【手続補正書】
【提出日】令和1年10月18日(2019.10.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の式の化合物：
【化１】
2018531954.tif 000001
（式中、
【化２】
2018531954.tif 000002
は、ハロ、オキソ、シアノ、Ｒ６、ＯＲ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、Ｃ１〜３アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、ＮＲ６Ｒ７、ＮＨ３＋、Ｃ１〜３アルキル−ＮＲ７Ｒ８、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ６、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ３〜６シクロアルキル、ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜３アルキル−ＯＲ７、ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜３アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ１〜３アルキル−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ７、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＨＳＯ２Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８およびＮＨＣＯＮＨ−Ｃ１−３アルキル−ヘテロシクリルからなる群から独立して選択される１つ〜３つの基により置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールである；
【化３】
2018531954.tif 000003
は、ハロ、シアノ、オキシド、オキソ、シクロプロピル、Ｒ６、ＯＲ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、Ｃ１〜３アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７およびＮＲ６Ｒ７からなる群から独立して選択される１つ〜３つの基により置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールである；
Ｗは、ＮまたはＮ＋Ｏ−である；
Ｙ−Ｘは、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨＣ（Ｏ）ＯＲ７−ＮＲ６−、−ＣＲ６Ｒ７−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６−、−ＣＨＣ（Ｏ）Ｒ７−ＮＲ６−、−ＣＨＣ（Ｏ）ＯＲ７−ＣＨ２−、−ＣＨＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７−ＮＲ６−、−ＣＨＣＲ６Ｒ７ＯＲ８−ＮＲ６−、−ＣＨＣＲ６Ｒ７−ＮＲ６Ｒ７−ＮＲ６−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６−、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ６−または−ＳＯ２ＮＲ６−である；
Ｚは、Ｃ３〜８アルキレンまたはＣ３〜８アルケニレンであり、ただし、前記アルキレンおよびアルケニレンにおける炭素原子の１個または２個が、Ｏ、ＮＲ６、Ｃ＝Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２により置換される場合がある；
Ｒ１は、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜６シクロアルキルまたはヘテロアルキルであり、ただし、前記アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基およびヘテロシクリル基は、ハロ、ニトロ、シアノ、オキソ、Ｒ６、ＯＲ６、Ｃ（Ｏ）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１〜３アルキル−ＮＲ６Ｒ７、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ７、Ｃ（ＮＨ）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ３〜６シクロアルキルおよびヘテロアリール（これは、ハロ、シアノ、シクロプロピル、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７またはＲ６により置換されていてもよい）からなる群から独立して選択される１つ〜４つの置換基により置換されていてもよい；
Ｒ２は、水素、シアノ、ハロ、Ｒ６またはＯＲ６である；
Ｒ３は、水素、シアノ、ハロ、Ｒ６またはＯＲ６である；
それぞれのＲ４は独立して、Ｃ１〜６アルキル、ＣＯ２Ｒ６、ＣＯＲ６またはＣＯＮＲ７Ｒ８であり、ただし、前記アルキルは、１つ〜３つのハロにより置換されていてもよい；
Ｒ５は、水素、ハロまたはＣ１〜６アルキルである；
あるいは、Ｒ４の１つと、Ｒ５とは、それらの間の原子と一緒になって、３員〜６員の環を形成することができる；
それぞれのＲ６は独立して、水素、または、ハロおよびヒドロキシからなる群から独立して選択される１つ〜３つの基により置換されていてもよいＣ１〜６アルキルである；
それぞれのＲ７は独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、ただし、前記アルキル基は、ハロおよびヒドロキシからなる群から独立して選択される１つ〜３つの基により置換されていてもよい；
それぞれのＲ８は独立して、水素またはＣ１〜６アルキルである；
Ｒａは、水素、ヒドロキシまたはＯ（Ｃ１〜６アルキル）である；
ｎは、０と３との間の整数である）、
またはその医薬的に許容され得る塩。
【請求項２】
下記式の請求項１に記載の化合物：
【化４】
2018531954.tif 000004
（式中、
【化５】
2018531954.tif 000005
は、ハロ、オキソ、シアノ、Ｒ６、ＯＲ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、Ｃ１〜３アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、ＮＲ６Ｒ７、ＮＨ３＋、Ｃ１〜３アルキル−ＮＲ７Ｒ８、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ６、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ３〜６シクロアルキル、ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜３アルキル−ＯＲ７、ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜３アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ１〜３アルキル−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ７、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＨＳＯ２Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８およびＮＨＣＯＮＨ−Ｃ１−３アルキル−ヘテロシクリルからなる群から独立して選択される１つ〜３つの基により置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールである；
【化６】
2018531954.tif 000006
は、ハロ、シアノ、オキシド、オキソ、シクロプロピル、Ｒ６、ＯＲ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、Ｃ１〜３アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７およびＮＲ６Ｒ７からなる群から独立して選択される１つ〜３つの基により置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールである；
Ｒ１は、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜６シクロアルキルまたはヘテロアルキルであり、ただし、前記アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基およびヘテロシクリル基は、ハロ、ニトロ、シアノ、オキソ、Ｒ６、ＯＲ６、Ｃ（Ｏ）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１〜３アルキル−ＮＲ６Ｒ７、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ７、Ｃ（ＮＨ）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ３〜６シクロアルキルおよびヘテロアリール（これは、ハロ、シアノ、シクロプロピル、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７またはＲ６により置換されていてもよい）からなる群から独立して選択される１つ〜４つの置換基により置換されていてもよい；
Ｒ２は、水素、シアノ、ハロ、Ｒ６またはＯＲ６である；
Ｒ３は、水素、シアノ、ハロ、Ｒ６またはＯＲ６である；
Ｒ４は、Ｃ１〜６アルキル、ＣＯ２Ｒ６、ＣＯＲ６またはＣＯＮＲ７Ｒ８であり、ただし、前記アルキルは、１つ〜３つのハロにより置換されていてもよい；
Ｒ６は、水素、または、ハロおよびヒドロキシからなる群から独立して選択される１つ〜３つの基により置換されていてもよいＣ１〜６アルキルである；
Ｒ７は、水素、または、ハロおよびヒドロキシからなる群から独立して選択される１つ〜３つの基により置換されていてもよいＣ１〜６アルキルである；
Ｒ８は、水素またはＣ１〜６アルキルである；
Ｒａは、水素、ヒドロキシまたはＯ（Ｃ１〜６アルキル）である；
ｎは、０と３との間の整数である）、
またはその医薬的に許容され得る塩。
【請求項３】
【化７】
2018531954.tif 000007
が、フェニル、イミダゾリル、ピリジニルおよびピリミジニルからなる群から選択され、ただし、前記基は、ハロ、オキシド、Ｒ６およびシクロプロピルからなる群から独立して選択される１つ〜３つの基により置換されていてもよい、請求項１または２に記載の化合物、またはその医薬的に許容され得る塩。
【請求項４】
【化８】
2018531954.tif 000008
が、ハロ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６およびＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ６からなる群から独立して選択される１つ〜３つの基により置換されていてもよいフェニルである、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物、またはその医薬的に許容され得る塩。
【請求項５】
Ｒ１が、クロロ、フルオロ、ヨード、メチル、シクロプロピル、ＯＣＦ３、ＯＣＦ２、ＣＦ３、ＣＦ２およびヘテロアリール（これは、ハロ、シアノ、シクロプロピル、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、メチル、ＣＦ３またはＣＦ２により置換されていてもよい）からなる群から独立して選択される１つ〜４つの置換基により置換されていてもよいアリールである、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物、またはその医薬的に許容され得る塩。
【請求項６】
Ｒ１が、ハロ、シクロプロピルおよびテトラゾリルからなる群から独立して選択される１つ〜３つの置換基により置換されていてもよいフェニルである、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物、またはその医薬的に許容され得る塩。
【請求項７】
Ｒａが水素またはヒドロキシである、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物、またはその医薬的に許容され得る塩。
【請求項８】
下記の化合物から選択される請求項１の化合物：
【化９】
2018531954.tif 000009
2018531954.tif 000010
2018531954.tif 000011
2018531954.tif 000012
2018531954.tif 000013
2018531954.tif 000014
2018531954.tif 000015
2018531954.tif 000016
またはその医薬的に許容され得る塩。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれかに記載される化合物またはその医薬的に許容され得る塩と、医薬的に許容され得るキャリアとを含む医薬組成物。
【請求項１０】
血液における血栓形成を抑制するための、または、血液における血栓形成を処置するための、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
血液における血栓形成を防止するための、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
静脈血栓塞栓症および肺塞栓症を哺乳動物において処置するための、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
深部静脈血栓症を哺乳動物において処置するための、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
血栓塞栓性脳卒中をヒトにおいて処置するための、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
トロンビンを哺乳動物において阻害するための、血栓形成を哺乳動物において抑制するための、血栓形成を哺乳動物において処置するための、または、血栓形成を哺乳動物において防止するための医薬品の製造における、請求項１〜８のいずれかに記載される化合物またはその医薬的に許容され得る塩の使用。
【請求項１６】
治療において使用されるための請求項１〜８のいずれかに記載される化合物。