【手続補正書】
【提出日】平成20年2月1日(2008.2.1)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
リゾ脂質誘導体から選択される活性薬剤物質を投与するための脂質をベースとした薬物送達系であって、
該活性薬剤物質が該脂質をベースとした系内でプロドラッグの形態で存在しており、
該プロドラッグは、
(ａ)炭素原子数７以上の長さの脂肪族基と炭素原子数７以上の有機基、および
(ｂ)親水性部分
を有する脂質誘導体であり、
更に、該プロドラッグは、上記脂肪族基が実質的な影響を受けることなく上記有機基が加水分解的に切断され得、それによって、リゾホスホリパーゼに対する基質ではないリゾ脂質誘導体の形態で活性薬剤物質が遊離する程度に細胞外ホスホリパーゼＡ２の基質となり、
上記系はリポポリマーまたは糖脂質を含んでおり、それによって、該系はその表面上に親水性鎖を有する、
上記薬物送達系。
【請求項２】
リポポリマーまたは糖脂質が脂質誘導体の一部である、請求項１に記載の薬物送達系。
【請求項３】
リポポリマーのポリマーが、ポリエチレングリコール、ポリ(乳酸)、ポリ(グリコール酸)、ポリ(乳酸)／ポリ(グリコール酸)コポリマー、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリメトキサゾリン、ポリエチルオキサゾリン、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド、ポリメタクリルアミド、ポリジメチルアクリルアミドおよび誘導体化セルロースから選択される、請求項１または２に記載の薬物送達系。
【請求項４】
加水分解的に切断され得る上記有機基が、補助薬剤物質であるか、または上記活性薬剤物質の効力調整剤である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の薬物送達系。
【請求項５】
上記プロドラッグが、下記式：
【化１】
2003522193.tif 000001
［式中、
ＸおよびＺは、互いに独立して、Ｏ、ＣＨ２、ＮＨ、ＮＭｅ、Ｓ、Ｓ(Ｏ)およびＳ(Ｏ)２から選択され；
Ｙは、-ＯＣ(Ｏ)-であり、その際、該Ｙは、酸素原子またはカルボニル炭素原子を介してＲ２に結合しており；
Ｒ１は、式Ｙ１Ｙ２で表される脂肪族基であり；
Ｒ２は、炭素原子数７以上の有機基であり；
Ｙ１は、-(ＣＨ２)ｎ１-(ＣＨ=ＣＨ)ｎ２-(ＣＨ２)ｎ３-(ＣＨ=ＣＨ)ｎ４-(ＣＨ２)ｎ５-(ＣＨ=ＣＨ)ｎ６-(ＣＨ２)ｎ７-(ＣＨ=ＣＨ)ｎ８-(ＣＨ２)ｎ９［ここで、ｎ１＋２ｎ２＋ｎ３＋２ｎ４＋ｎ５＋２ｎ６＋ｎ７＋２ｎ８＋ｎ９の合計は９〜２９の整数であり、ｎ１は０または１〜２９の整数であり、ｎ３は０または１〜２０の整数であり、ｎ５は０または１〜１７の整数であり、ｎ７は０または１〜１４の整数であり、ｎ９は０または１〜１１の整数であり、ｎ２、ｎ４、ｎ６およびｎ８の各々はそれぞれ独立して０または１である］であり、Ｙ２はＣＨ３またはＣＯ２Ｈであるが、その際、Ｙ１-Ｙ２の各々は独立してハロゲンまたはＣ1-4アルキルで置換されていてもよく；
Ｒ３は、ホスファチジン酸（ＰＯ２-ＯＨ）、ホスファチジン酸誘導体、ホスファチジン酸の生物学的等価物およびその誘導体から選択される］
で表される脂質誘導体である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の薬物送達系。
【請求項６】
Ｒ２が炭素原子数７以上の長さを有する脂肪族基である、請求項５に記載の薬物送達系。
【請求項７】
Ｒ２が式Ｙ１Ｙ２で表される基である、請求項６に記載の薬物送達系。
【請求項８】
上記プロドラッグの少なくとも一部分が請求項５〜７で定義される式で表され、式中Ｒ３が、ポリエチレングリコール、ポリ(乳酸)、ポリ(グリコール酸)、ポリ(乳酸)／ポリ(グリコール酸)コポリマー、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリメトキサゾリン、ポリエチルオキサゾリン、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド、ポリメタクリルアミド、ポリジメチルアクリルアミドおよび誘導体化セルロースから選択されるポリマーが共有結合により結合しているホスファチジン酸誘導体である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の薬物送達系。
【請求項９】
プロドラッグが、脱水した脂質をベースとした系全体の１５〜１００ｍｏｌ％を構成する、請求項１〜８のいずれか１項に記載の薬物送達系。
【請求項１０】
リポポリマーが、脱水した系全体の１〜５０ｍｏｌ％を構成する、請求項１〜９のいずれか１項に記載の薬物送達系。
【請求項１１】
脂質をベースとした系がリポソームの形態である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の薬物送達系。
【請求項１２】
第二の薬剤物質を含有するリポソームの形態である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の薬物送達系。
【請求項１３】
第二の薬剤物質が、（ｉ）抗癌剤、（ii）抗生物質および抗真菌剤、並びに（iii）抗炎症剤から選択される治療用および／または予防用活性物質である、請求項１２に記載の薬物送達系。
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれか１項に記載の脂質をベースとした薬物送達系および場合によっては製薬上許容される担体を含有する医薬組成物。
【請求項１５】
医薬としての使用するための、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の脂質をベースとした薬物送達系。
【請求項１６】
哺乳動物組織における細胞外ホスホリパーゼＡ２活性の局所的増大が関与する疾患または症状の治療用薬剤を調製するための、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の脂質をベースとした薬物送達系の使用。
【請求項１７】
疾患または症状が炎症性症状および癌からなる群から選択される、請求項１６に記載の使用。
【請求項１８】
癌の種類が、脳腫瘍、乳癌、肺癌、大腸癌、卵巣癌、白血病、リンパ腫、肉腫および癌腫から成る群から選択される、請求項１７に記載の使用。
【請求項１９】
細胞外ホスホリパーゼＡ２の活性が、当該組織における正常な活性レベルと比較して、２５％以上増大している、請求項１６〜１８のいずれか１項に記載の使用。
【請求項２０】
第二の薬剤物質を投与するための脂質をベースとした薬物送達系であって、該第二の薬剤物質は該系に組み込まれており、該系は、(ａ)炭素原子数７以上の長さの脂肪族基と炭素原子数７以上の有機基、および(ｂ)親水性部分を有する脂質誘導体を含有し、更に、該脂質誘導体は、上記脂肪族基が実質的な影響を受けることなく上記有機基が加水分解的に切断され得、それによって、有機酸断片または有機アルコール断片、およびリゾホスホリパーゼに対する基質ではないリゾ脂質断片が生じる程度に細胞外ホスホリパーゼＡ２の基質となり、上記系はリポポリマーまたは糖脂質を含んでおり、それによって、該系はその表面上に親水性鎖を有する、
上記薬物送達系。
【請求項２１】
リポポリマーまたは糖脂質が脂質誘導体の一部である、請求項２０に記載の薬物送達系。
【請求項２２】
リポポリマーのポリマーが、ポリエチレングリコール、ポリ(乳酸)、ポリ(グリコール酸)、ポリ(乳酸)／ポリ(グリコール酸)コポリマー、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリメトキサゾリン、ポリエチルオキサゾリン、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド、ポリメタクリルアミド、ポリジメチルアクリルアミドおよび誘導体化セルロースから選択される、請求項２０または２１に記載の薬物送達系。
【請求項２３】
加水分解的に切断され得る上記有機基が、補助薬剤物質であるか、または上記第二の薬剤物質の効力調整剤である、請求項２０〜２２のいずれか１項に記載の薬物送達系。
【請求項２４】
上記脂質誘導体が、下記式：
【化２】
2003522193.tif 000002
［式中、
ＸおよびＺは、互いに独立して、Ｏ、ＣＨ２、ＮＨ、ＮＭｅ、Ｓ、Ｓ(Ｏ)およびＳ(Ｏ)２から選択され；
Ｙは、-ＯＣ(Ｏ)-であり、その際、該Ｙは、酸素原子またはカルボニル炭素原子を介してＲ２に結合しており；
Ｒ１は、式Ｙ１Ｙ２で表される脂肪族基であり；
Ｒ２は、炭素原子数７以上の有機基であり；
Ｙ１は、-(ＣＨ２)ｎ１-(ＣＨ=ＣＨ)ｎ２-(ＣＨ２)ｎ３-(ＣＨ=ＣＨ)ｎ４-(ＣＨ２)ｎ５-(ＣＨ=ＣＨ)ｎ６-(ＣＨ２)ｎ７-(ＣＨ=ＣＨ)ｎ８-(ＣＨ２)ｎ９［ここで、ｎ１＋２ｎ２＋ｎ３＋２ｎ４＋ｎ５＋２ｎ６＋ｎ７＋２ｎ８＋ｎ９の合計は９〜２９の整数であり、ｎ１は０または１〜２９の整数であり、ｎ３は０または１〜２０の整数であり、ｎ５は０または１〜１７の整数であり、ｎ７は０または１〜１４の整数であり、ｎ９は０または１〜１１の整数であり、ｎ２、ｎ４、ｎ６およびｎ８の各々はそれぞれ独立して０または１である］であり、Ｙ２はＣＨ３またはＣＯ２Ｈであるが、その際、Ｙ１-Ｙ２の各々は独立してハロゲンまたはＣ1-4アルキルで置換されていてもよく；
Ｒ３は、ホスファチジン酸（ＰＯ２-ＯＨ）、ホスファチジン酸誘導体、ホスファチジン酸の生物学的等価物およびその誘導体から選択される］
で表される脂質誘導体である、請求項２０〜２３のいずれか１項に記載の薬物送達系。
【請求項２５】
Ｒ２が炭素原子数７以上の長さを有する脂肪族基である、請求項２４に記載の薬物送達系。
【請求項２６】
Ｒ２が式Ｙ１Ｙ２で表される基である、請求項２５に記載の薬物送達系。
【請求項２７】
上記プロドラッグの少なくとも一部分が請求項２４で定義される式で表され、式中Ｒ３が、ポリエチレングリコール、ポリ(乳酸)、ポリ(グリコール酸)、ポリ(乳酸)／ポリ(グリコール酸)コポリマー、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリメトキサゾリン、ポリエチルオキサゾリン、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド、ポリメタクリルアミド、ポリジメチルアクリルアミドおよび誘導体化セルロースから選択されるポリマーが共有結合により結合しているホスファチジン酸誘導体である、請求項２０〜２６のいずれか１項に記載の薬物送達系。
【請求項２８】
脂質誘導体が脱水した系全体の１５〜１００ｍｏｌ％を構成する、請求項２０〜２７のいずれか１項に記載の薬物送達系。
【請求項２９】
リポポリマーが脱水した系全体の２〜５０ｍｏｌ％を構成する、請求項２０〜２８のいずれか１項に記載の薬物送達系。
【請求項３０】
上記系がリポソームの形態である、請求項２０〜２９のいずれか１項に記載の薬物送達系。
【請求項３１】
第二の薬剤物質が、（ｉ）抗癌剤、（ii）抗生物質および抗真菌剤、並びに（iii）抗炎症剤から選択される治療用および／または予防用活性物質である、請求項２０〜３０のいずれか１項に記載の薬物送達系。
【請求項３２】
請求項２０〜３１のいずれか１項に記載の薬物送達系および場合によっては製薬上許容される担体を含有する医薬組成物。
【請求項３３】
医薬としての使用するための、請求項２０〜３１のいずれか１項に記載の薬物送達系。
【請求項３４】
哺乳動物組織における細胞外ホスホリパーゼＡ２活性の局所的増大が関与する疾患または症状の治療用薬剤を調製するための、請求項２０〜３１のいずれか１項に記載の薬物送達系の使用。
【請求項３５】
疾患または症状が炎症性症状および癌からなる群から選択される、請求項３４に記載の使用。
【請求項３６】
癌の種類が、脳腫瘍、乳癌、肺癌、大腸癌、卵巣癌、白血病、リンパ腫、肉腫および癌腫から成る群から選択される、請求項３５に記載の使用。
【請求項３７】
細胞外ホスホリパーゼＡ２の活性が、当該組織における正常な活性レベルと比較して、２５％以上増大している、請求項３５または３６に記載の使用。
【請求項３８】
下記式：
【化３】
2003522193.tif 000003
［式中、
ＸおよびＺは、互いに独立して、Ｏ、ＣＨ２、ＮＨ、ＮＭｅ、Ｓ、Ｓ(Ｏ)およびＳ(Ｏ)２から選択され；
Ｙは、-ＯＣ(Ｏ)-であり、その際、該Ｙは、酸素原子またはカルボニル炭素原子を介してＲ２に結合しており；
Ｒ１は、式Ｙ１Ｙ２で表される脂肪族基であり；
Ｒ２は、炭素原子数７以上の有機基であり；
Ｙ１は、-(ＣＨ２)ｎ１-(ＣＨ=ＣＨ)ｎ２-(ＣＨ２)ｎ３-(ＣＨ=ＣＨ)ｎ４-(ＣＨ２)ｎ５-(ＣＨ=ＣＨ)ｎ６-(ＣＨ２)ｎ７-(ＣＨ=ＣＨ)ｎ８-(ＣＨ２)ｎ９［ここで、ｎ１＋２ｎ２＋ｎ３＋２ｎ４＋ｎ５＋２ｎ６＋ｎ７＋２ｎ８＋ｎ９の合計は９〜２９の整数であり、ｎ１は０または１〜２９の整数であり、ｎ３は０または１〜２０の整数であり、ｎ５は０または１〜１７の整数であり、ｎ７は０または１〜１４の整数であり、ｎ９は０または１〜１１の整数であり、ｎ２、ｎ４、ｎ６およびｎ８の各々はそれぞれ独立して０または１である］であり、Ｙ２はＣＨ３またはＣＯ２Ｈであるが、その際、Ｙ１-Ｙ２の各々は独立してハロゲンまたはＣ1-4アルキルで置換されていてもよく；
Ｒ３は、親水性ポリマーが結合しているホスファチジン酸誘導体から選択される］
で表される脂質誘導体。
【請求項３９】
上記親水性ポリマーが、ポリエチレングリコール、ポリ(乳酸)、ポリ(グリコール酸)、ポリ(乳酸)／ポリ(グリコール酸)コポリマー、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリメトキサゾリン、ポリエチルオキサゾリン、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド、ポリメタクリルアミド、ポリジメチルアクリルアミドおよび誘導体化セルロースから選択される、請求項３８に記載の脂質誘導体。
【請求項４０】
ＸおよびＺがＯである、請求項３８または３９に記載の脂質誘導体。
【請求項４１】
ＸおよびＺがＯであり；
Ｒ１およびＲ２が独立して、アルキル基(ＣＨ２)ｎＣＨ３（式中、ｎは、１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７，１８，１９，２０，２１，２２，２３，２４，２５，２６，２７，２８または２９である）から選択され；
Ｙは-ＯＣ(Ｏ)-であって、カルボニル炭素原子を介してＲ２に結合している請求項３８〜４０のいずれか１項に記載の脂質誘導体。
【請求項４２】
請求項３８〜４１のいずれか１項に記載の脂質誘導体および場合によっては製薬上許容される担体を含有する医薬組成物。
【請求項４３】
上記脂質誘導体が、リポソームまたはミセルの形態で分散している、請求項４２に記載の医薬組成物。
【請求項４４】
医薬としての使用するための、請求項３８〜４１のいずれか１項に記載の脂質誘導体。
【請求項４５】
哺乳動物組織における細胞外ホスホリパーゼＡ２活性の局所的増大が関与する疾患または症状の治療用薬剤を調製するための、請求項３８〜４１のいずれか１項に記載の脂質誘導体の使用。
【請求項４６】
疾患または症状が炎症性症状および癌からなる群から選択される、請求項４５に記載の使用。
【請求項４７】
癌の種類が、脳腫瘍、乳癌、肺癌、大腸癌、卵巣癌、白血病、リンパ腫、肉腫および癌腫から成る群から選択される、請求項４６に記載の使用。