(57)【要約】  以下に示すI型11βヒドロキシステロイド脱水素酵素阻害剤として有用な化合物を提供する。  式：2007058346.tif 000158（式中、Ｒ１は置換されていてもよいアルキル等であり、Ｒ２及びＲ４のいずれか一方は、式：−Ｙ−Ｒ５（式中、Ｙは−O−等であり、Ｒ５は置換されたアルキル（置換基としては、置換されていてもよいシクロアルキル等）、置換されていてもよい分枝状のアルキル等）で示される基であり、Ｒ２及びＲ４の他方は、水素または置換されていてもよいアルキルであり、Ｒ３は、式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ−Ｒ６（式中、Ｚは−ＮＲ７−、または−ＮＲ７−Ｗ−で示される基であり、Ｒ６は置換されていてもよいシクロアルキル等であり、Ｒ７は水素または置換されていてもよいアルキルであり、Ｗは置換されていてもよいアルキレンである）で示される基であり、Ｘは＝Ｎ−等である、但し、Ｒ２が２−（モルホリノ）エトキシ、Ｒ３がN−（１−アダマンチル）カルバモイル、かつＲ１がベンジルの場合を除く。）で示される化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
2007058346.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2007058346.tif 000156
（式中、Ｒ１は置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリールまたは置換されていてもよいヘテロサイクルであり、
Ｒ２及びＲ４のいずれか一方は、式：−Ｙ−Ｒ５（式中、Ｙは−O−または−Ｓ−であり、Ｒ５は置換された直鎖状のアルキル（置換基としては、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリールまたは置換されていてもよいヘテロサイクル）、置換されていてもよい分枝状のアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリールまたは置換されていてもよいヘテロサイクルである）で示される基であり、Ｒ２及びＲ４の他方は、水素または置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリールまたは置換されていてもよいヘテロサイクルであり、
Ｒ３は、式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ−Ｒ６（式中、Ｚは−ＮＲ７−または−ＮＲ７−Ｗ−で示される基であり、Ｒ６は置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、または置換されていてもよいヘテロサイクルであり、Ｒ７は水素または置換されていてもよいアルキルであるか、またはＲ６とＲ７は一緒になって置換されていてもよい環を形成していてもよく、Ｗは置換されていてもよいアルキレンである）で示される基であり、
Ｘは＝Ｎ−または＝ＣＲ８−であり、Ｒ８は水素または置換されていてもよいアルキルである、但し、Ｒ２が２−（モルホリノ）エトキシ、Ｒ３がN−（１−アダマンチル）カルバモイル、かつＲ１がベンジルの場合を除く。）で示される化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ１が置換されたアルキル（置換基としては、置換されていてもよいアミノまたは置換されていてもよいヘテロサイクル）である請求項１記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項３】
Ｒ１が置換されたエチル（置換基としては、置換されていてもよいアミノまたは置換されていてもよいヘテロサイクル）である請求項１記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項４】
Ｒ１が非置換アルキルである請求項１記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項５】
Ｒ２が式：−Ｙ−Ｒ５（式中、Ｙ及びＲ５は請求項１と同義）である請求項１記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項６】
Ｙが−O−である請求項５記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項７】
Ｒ５が置換された直鎖状のアルキル（置換基としては、置換されていてもよいシクロアルキル）である請求項５または６記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項８】
Ｒ５が置換された直鎖状のメチル（置換基としては、置換されていてもよいシクロアルキル）である請求項７記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項９】
前記置換されていてもよいシクロアルキルが、置換されていてもよいシクロヘキシルである請求項７または８記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項１０】
Ｒ５が分枝状のアルキルである請求項５または６記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項１１】
Ｚが−ＮＲ７−（式中、Ｒ７は請求項１と同義）である請求項１記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項１２】
Ｒ７が水素である請求項１１記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項１３】
Ｒ６が置換されていてもよいシクロアルキルである請求項１記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項１４】
Ｒ６がアダマンチルである請求項１３記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項１５】
R3が式（ II ）：
【化２】
2007058346.tif 000157
である請求項１３記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項１６】
Ｘが＝Ｎ−である請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項１７】
Ｒ１が、式：−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−Ｒ１１−Ｒ１２であり、
R９およびR１０はそれぞれ独立して水素、置換されていてもよいアルキルまたはハロゲンであり、またはR９とR１０は隣接する炭素原子と一緒になって置換されていてもよい環を形成していてもよく、
R１１は−（CH2）ｎ―（ここでｎは０〜３の整数）であり、
R１２は水素、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロサイクル、置換されていてもよいアルキルオキシカルボニル、置換されていてもよいアリールアルキルカルボニル、置換されていてもよいカルバモイル、置換されていてもよいチオカルバモイル、置換されていてもよいアルキルスルホニル、置換されていてもよいアリールスルホニル、置換されていてもよいスルファモイル、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいカルバモイルオキシ、置換されていてもよいアルキルオキシもしくは置換されていてもよいアルキルチオである）で示される基、
式：−C（＝O）−NR１３R１４（ここでR１３およびR１４はそれぞれ独立して水素、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロサイクル、置換されていてもよいアルキルスルホニル、置換されていてもよいアリールスルホニル、置換されていてもよいヘテロアリールスルホニル、置換されていてもよいヘテロサイクルスルホニルもしくはR１３とR１４は隣接する窒素原子と一緒になって置換されていてもよい環を形成していてもよい）で示される基または、
式：−NR１５R１６（ここでR１５およびR１６はそれぞれ独立して水素、カルボキシ、ヒドロキシ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロサイクル、置換されていてもよいアシル、置換されていてもよいカルバモイル、置換されていてもよいチオカルバモイル、置換されていてもよいアルキルスルホニル、置換されていてもよいアリールスルホニル、置換されていてもよいアルキルオキシカルボニル、置換されていてもよいスルファモイル、もしくはR１５とR１６は隣接する窒素原子と一緒になって置換されていてもよい環を形成していてもよい）で示される基である請求項１記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項１８】
Ｒ１が、式：−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−Ｒ１１−Ｒ１２（  式中、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は請求項１７と同義）で示される基である請求項１記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項１９】
R９およびR１０がそれぞれ独立して置換されていてもよいアルキルまたはR９とR１０は隣接する炭素原子と一緒になって置換されていてもよい環を形成していてもよい、請求項１７または１８記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項２０】
R１１が−（CH2）n−（ここでnは０〜１の整数）である請求項１７〜１９のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項２１】
R１２がカルボキシ、シアノまたはヘテロサイクルである請求項１７〜２０のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項２２】
R１２が式：−C（＝O）−NR１３R１４（ここでR１３およびR１４はそれぞれ独立して水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアルキルスルホニル、置換されていてもよいアリールスルホニル、置換されていてもよいヘテロアリールスルホニル、置換されていてもよいヘテロサイクルスルホニルもしくは置換されていてもよいヘテロサイクルまたはR１３とR１４は隣接する窒素原子と一緒になって置換されていてもよい環を形成していてもよい）で示される基である、請求項１７〜２０のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項２３】
R１２が式：−NR１５R１６（式中R１５およびR１６は請求項１７と同義）で示される基である、請求項１７〜２０のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項２４】
Ｒ１５が式：−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’（式中、Ｒ’は置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアミノまたは置換されていてもよいアルキルオキシである）で示される基である、請求項２３記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項２５】
請求項１〜２４のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物。
【請求項２６】
糖尿病の治療薬及び/もしくは予防薬である請求項２５記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はI型11βヒドロキシステロイド脱水素酵素（11βhydroxysteroid dehydrogenase type 1）（以下、11β−HSD−1とする）阻害活性を有し、医薬として有用な化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
11β−HSD−１は、不活性型ステロイドである11β−デヒドロステロイドを活性型ステロイドに変換する酵素であり、生体の基礎代謝において重要な意義を有すると考えられている（非特許文献１）。また、11β−HSD−１ノックアウトマウスでは肥満やストレスに伴う高血糖に対して抵抗性を有する（非特許文献２）。さらに、ヒトにおいても11β−HSD−１阻害薬であるカルベノキソロンを投与すると同様の現象が認められた（非特許文献３）。
これらの知見は、この酵素の選択的阻害剤はインスリン非依存性糖尿病や肥満における治療薬としての可能性を示唆するものである（非特許文献４）。【０００３】
特許文献１には、ピラゾール誘導体が、除草剤として有用であることが記載されている。特許文献２には、ピラゾール誘導体が、農薬として有用であることが記載されている。特許文献３には、ピラゾール誘導体が、除草剤として有用であることが記載されている。特許文献４には、ピラゾール誘導体が、殺虫剤として有用であることが記載されている。特許文献５には、ピラゾール誘導体が、殺虫剤として有用であることが記載されている。特許文献６には、ピラゾール誘導体が、農薬として有用であることが記載されている。特許文献７には、ピラゾール誘導体が、除草剤として有用であることが記載されている。これらの特許文献に記載された化合物はいずれも４位に置換されたアリール基、置換されたアリールアルキル基、置換されたヘテロアリール基およびアルキル基からなる郡から選択されるいずれかの置換基で置換されたカルバモイル基を有しており、本発明化合物と異なる。
また特許文献８には、統合失調症に有用であるピラゾール化合物が記載されているが、５位が直鎖状のアルキルオキシであり、本発明の化合物と異なる。
さらに特許文献９には、以下に示すピラゾール誘導体が、カンナビノイドレセプターに対してアゴニスト作用を有することが記載されているが、この化合物が11β−HSD−1阻害活性を有することは記載されていない。
【化１】
2007058346.tif 000003
【０００４】
【非特許文献１】Clin.Endocrinol 、１９９６年、第４４巻、４９３ページ
【非特許文献２】Proc.Nat.Acad.Sci.USA、１９９７年、第９４巻、１４９２４ページ
【非特許文献３】J.Clin.Endocrinol.Metab. 、１９９５年、第８０巻、３１５５ページ
【非特許文献４】ランセット(Lancet)、１９９７年、第３４９巻、１２１０ページ
【特許文献１】国際公開第ＷＯ０５／０７０８８９号パンフレット
【特許文献２】国際公開第ＷＯ０２／０９６８８２号パンフレット
【特許文献３】国際公開第ＷＯ９３／２５５３５号パンフレット
【特許文献４】特開平０６−０２５１９９
【特許文献５】特開平０３−２２３２５６
【特許文献６】特開平０１−２０７２８９
【特許文献７】特開昭６０−２１４７８５
【特許文献８】ＵＳ４２２６８７７
【特許文献９】国際公開第ＷＯ９８／４１５１９号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の目的は、優れたI型11βヒドロキシステロイド脱水素酵素阻害剤を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、
（１）
式（Ｉ）：
【化２】
2007058346.tif 000004
（式中、Ｒ１は置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリールまたは置換されていてもよいヘテロサイクルであり、
Ｒ２及びＲ４のいずれか一方は、式：−Ｙ−Ｒ５（式中、Ｙは−O−または−Ｓ−であり、Ｒ５は置換された直鎖状のアルキル（置換基としては、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリールまたは置換されていてもよいヘテロサイクル）、置換されていてもよい分枝状のアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリールまたは置換されていてもよいヘテロサイクルである）で示される基であり、Ｒ２及びＲ４の他方は、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリールまたは置換されていてもよいヘテロサイクルであり、
Ｒ３は、式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ−Ｒ６（式中、Ｚは−ＮＲ７−または−ＮＲ７−Ｗ−で示される基であり、Ｒ６は置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、または置換されていてもよいヘテロサイクルであり、Ｒ７は水素または置換されていてもよいアルキルであるか、またはＲ６とＲ７は一緒になって置換されていてもよい環を形成していてもよく、Ｗは置換されていてもよいアルキレンである）で示される基であり、
Ｘは＝Ｎ−または＝ＣＲ８−であり、Ｒ８は水素または置換されていてもよいアルキルである、但し、Ｒ２が２−（モルホリノ）エトキシ、Ｒ３がN−（１−アダマンチル）カルバモイル、かつＲ１がベンジルの場合を除く。）で示される化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
（２）Ｒ１が置換されたアルキル（置換基としては、置換されていてもよいアミノまたは置換されていてもよいヘテロサイクル）である前記（１）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
（３）Ｒ１が置換されたエチル（置換基としては、置換されていてもよいアミノまたは置換されていてもよいヘテロサイクル）である前記（１）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
（４）Ｒ１が非置換アルキルである前記（１）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
（５）Ｒ２が式：−Ｙ−Ｒ５（式中、Ｙ及びＲ５は前記（１）と同義）である前記（１）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
（６）Ｙが−O−である前記（５）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
（７）Ｒ５が置換された直鎖状のアルキル（置換基としては、置換されていてもよいシクロアルキル）である前記（５）または（６）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
（８）Ｒ５が置換された直鎖状のメチル（置換基としては、置換されていてもよいシクロアルキル）である前記（７）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
（９）前記置換されていてもよいシクロアルキルが、置換されていてもよいシクロヘキシルである前記（７）または（８）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
（１０）Ｒ５が分枝状のアルキルである前記（５）または（６）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
（１１）Ｚが−ＮＲ７−（式中、Ｒ７は前記（１）と同義）である前記（１）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
（１２）Ｒ７が水素である前記（１１）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
（１３）Ｒ６が置換されていてもよいシクロアルキルである前記（１）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
（１４）Ｒ６がアダマンチルである前記（１３）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
（１５）
R3が式（ II ）：
【化３】
2007058346.tif 000005
である前記（１３）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
（１６）Ｘが＝Ｎ−である前記（１）〜（１５）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
（１７）Ｒ１が、式：−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−Ｒ１１−Ｒ１２であり、
R９およびR１０はそれぞれ独立して水素、置換されていてもよいアルキルまたはハロゲンであり、またはR９とR１０は隣接する炭素原子と一緒になって置換されていてもよい環を形成していてもよく、
R１１は−（CH2）ｎ―（ここでｎは０〜３の整数）であり、
R１２は水素、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロサイクル、置換されていてもよいアルキルオキシカルボニル、置換されていてもよいアリールアルキルカルボニル、置換されていてもよいカルバモイル、置換されていてもよいチオカルバモイル、置換されていてもよいアルキルスルホニル、置換されていてもよいアリールスルホニル、置換されていてもよいスルファモイル、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいカルバモイルオキシ、置換されていてもよいアルキルオキシもしくは置換されていてもよいアルキルチオである）で示される基、
式：−C（＝O）−NR１３R１４（ここでR１３およびR１４はそれぞれ独立して水素、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロサイクル、置換されていてもよいアルキルスルホニル、置換されていてもよいアリールスルホニル、置換されていてもよいヘテロアリールスルホニル、置換されていてもよいヘテロサイクルスルホニルもしくはR１３とR１４は隣接する窒素原子と一緒になって置換されていてもよい環を形成していてもよい）で示される基または、
式：−NR１５R１６（ここでR１５およびR１６はそれぞれ独立して水素、カルボキシ、ヒドロキシ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロサイクル、置換されていてもよいアシル、置換されていてもよいカルバモイル、置換されていてもよいチオカルバモイル、置換されていてもよいアルキルスルホニル、置換されていてもよいアリールスルホニル、置換されていてもよいアルキルオキシカルボニル、置換されていてもよいスルファモイル、もしくはR１５とR１６は隣接する窒素原子と一緒になって置換されていてもよい環を形成していてもよい）で示される基である前記（１）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
（１８）Ｒ１が、式：−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−Ｒ１１−Ｒ１２（式中、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は前記（１７）と同義）で示される基である前記（１）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
（１９）R９およびR１０がそれぞれ独立して置換されていてもよいアルキルまたはR９とR１０は隣接する炭素原子と一緒になって置換されていてもよい環を形成していてもよい、前記（１７）または（１８）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
（２０）R１１が−（CH2）n−（ここでnは０〜１の整数）である前記（１７）〜（１９）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
（２１）R１２がカルボキシ、シアノまたはヘテロサイクルである前記（１７）〜（２０）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
（２２）R１２が式：−C（＝O）−NR１３R１４（ここでR１３およびR１４はそれぞれ独立して水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアルキルスルホニル、置換されていてもよいアリールスルホニル、置換されていてもよいヘテロアリールスルホニル、置換されていてもよいヘテロサイクルスルホニルもしくは置換されていてもよいヘテロサイクルまたはR１３とR１４は隣接する窒素原子と一緒になって置換されていてもよい環を形成していてもよい）で示される基である、前記（１７）〜（２０）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
（２３）R１２が式：−NR１５R１６（式中R１５およびR１６は前記（１７）と同義）で示される基である、前記（１７）〜（２０）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
（２４）Ｒ１５が式：−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’（式中、Ｒ’は置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアミノまたは置換されていてもよいアルキルオキシである）で示される基である、前記（２３）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
（２５）前記（１）〜（２４）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物、
（２６）糖尿病の治療薬及び/もしくは予防薬である前記（２５）記載の医薬組成物、に関する。
本発明化合物の特徴としては、以下の特徴を挙げることができる。
１）含窒素５員へテロ環を有すること、
２）上記５員へテロ環が置換基（−Ｙ−Ｒ５）を有すること、
３）Ｒ５は置換されたアルキル（置換基としては、置換されたシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリールまたは置換されていてもよいヘテロサイクル）、置換されていてもよい分枝状のアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリールまたは置換されていてもよいヘテロサイクルであるであること、
４）上記５員へテロ環に、置換基（−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ−Ｒ６）を有すること
５）Ｒ６は置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、または置換されていてもよいヘテロサイクルであるか、またはＲ７と一緒になって置換されていてもよい環を形成していてもよく、
６）上記５員へテロ環の窒素原子上に、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリールまたは置換されていてもよいヘテロサイクルを有する。
【発明の効果】
【０００７】
本発明化合物は、I型11βヒドロキシステロイド脱水素酵素阻害作用を有するので、本発明化合物を含む医薬組成物は、医薬品、特に高脂血症、糖尿病、肥満、動脈硬化、アテローム性動脈硬化、高血糖および／またはシンドロームＸの治療および／または予防のための医薬として非常に有用である。また、本発明化合物は、I型11βヒドロキシステロイド脱水素酵素を選択的に阻害する。また、本発明化合物のうち、特に好ましい化合物は、代謝安定性がよく、薬物代謝酵素の誘導も少なく、他の薬剤を代謝する薬物代謝酵素の阻害も小さく、また、経口吸収性の高い化合物であり、それらの化合物は、特に医薬として有用である。また、更にクリアランスが小さく、半減期が薬効を発現するために十分長い化合物も包含される。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
本明細書中で用いる用語を以下に説明する。各用語は単独で又は他の用語と一緒になって以下の意義を有する。
「アルキル」は、炭素数１〜１０個の直鎖状又は分枝状のアルキル基を意味し、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ぺンチル、イソぺンチル、ネオぺンチル、tert-ぺンチル、n-ヘキシル、イソヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチル、n-ノニル、n-デシル等が挙げられる。好ましくは、炭素数１〜６または１〜４個のアルキルであり、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ぺンチル、イソぺンチル、ネオぺンチル、tert-ぺンチル、n-ヘキシル、イソヘキシルが挙げられる。
「直鎖状のアルキル」は、炭素数１〜１０個の直鎖状のアルキル基を意味し、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、n-ブチル、n-ぺンチル、n-ヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチル、n-ノニル、n-デシルが挙げられる。好ましくは、炭素数１〜６または１〜４個の直鎖状のアルキルである。
「分枝状のアルキル」は、炭素数３〜１０個の分枝状のアルキル基を意味し、例えば、イソプロピル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、イソぺンチル、ネオぺンチル、tert-ぺンチル、イソヘキシル等が挙げられる。好ましくは、炭素数３〜６の分枝状のアルキルである。
「アルキレン」は、上記「アルキル」から誘導される２価の基を意味し、炭素数１〜１０個の直鎖状又は分枝状のアルキレンを意味する。特に、メチレン、エチレン、プロピレン、トリメチレン、テトラメチレン、エチルエチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレンなどが好ましい。
「アルケニル」は、上記「アルキル」に１個又はそれ以上（例えば、１〜３個）の二重結合を有する炭素数２〜８個の直鎖状又は分枝状のアルケニルを意味し、例えば、ビニル、1-プロペニル、2-プロペニル、1-ブテニル、2-ブテニル、3-ブテニル、1,3-ブタジエニル、3-メチル-2-ブテニル等が挙げられる。
「アルキニル」は、上記「アルキル」に１個又はそれ以上（例えば、１〜３個）の三重結合を有する炭素数２〜８個の直鎖状又は分枝状のアルキニルを意味し、例えば、エチニル等が挙げられる。なお、アルキニルは、さらに１〜３個の二重結合を有していてもよい。
「シクロアルキル」は、炭素数３〜１５の環状飽和炭化水素基（橋かけ環式炭化水素基も含む）を意味し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルや、橋かけ環式炭化水素基（以下に例を示す）が挙げられる。
【化４】
2007058346.tif 000006
「シクロアルケニル」は、炭素数３〜７個の環状の不飽和脂肪族炭化水素基（橋かけ環式炭化水素基も含む）を意味し、例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルが挙げられ、好ましくはシクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニルである。また、上記に例示した橋かけ環式炭化水素基の環内に不飽和結合を有する基も含まれる。
「アリール」は、単環芳香族炭化水素基（例：フェニル）及び多環芳香族炭化水素基（例：  １−ナフチル、２−ナフチル、１−アントリル、２−アントリル、９−アントリル、１−フェナントリル、２−フェナントリル、３−フェナントリル、４−フェナントリル、９−フェナントリル等）を意味する。好ましくは、フェニル又はナフチル（１−ナフチル、２−ナフチル）が挙げられる。
「ヘテロアリール」は、単環芳香族複素環式基及び縮合芳香族複素環式基を意味する。
単環芳香族複素環式基は、酸素原子、硫黄原子、および／又は窒素原子を環内に１〜４個含んでいてもよい５〜８員の芳香環から誘導される、置換可能な任意の位置に結合手を有していてもよい基を意味する。
縮合芳香族複素環式基は、酸素原子、硫黄原子、および／又は窒素原子を環内に１〜４個含んでいてもよい５〜８員の芳香環が、１〜４個の５〜８員の芳香族炭素環もしくは他の５〜８員の芳香族ヘテロ環と縮合している、置換可能な任意の位置に結合手を有していてもよい基を意味する。
「ヘテロアリール」としては、例えば、フリル（例：  ２−フリル、３−フリル）、チエニル（例：  ２−チエニル、３−チエニル）、ピロリル（例：  １−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル）、イミダゾリル（例：  １−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル）、ピラゾリル（例：  １−ピラゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル）、トリアゾリル（例：  １，２，４−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾリール−３−イル、１，２，４−トリアゾール−４−イル）、テトラゾリル（例：１−テトラゾリル、２−テトラゾリル、５−テトラゾリル）、オキサゾリル（例：２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル）、イソキサゾリル（例：３−イソキサゾリル、４−イソキサゾリル、５−イソキサゾリル）、チアゾリル（例：２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル）、チアジアゾリル、イソチアゾリル（例：３−イソチアゾリル、４−イソチアゾリル、５−イソチアゾリル）、ピリジル（例：２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、ピリダジニル（例：３−ピリダジニル、４−ピリダジニル）、ピリミジニル（例：２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル）、フラザニル（例：３−フラザニル）、ピラジニル（例：２−ピラジニル）、オキサジアゾリル（例：１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）、ベンゾフリル（例：２−ベンゾ［ｂ］フリル、３−ベンゾ［ｂ］フリル、４−ベンゾ［ｂ］フリル、５−ベンゾ［ｂ］フリル、６−ベンゾ［ｂ］フリル、７−ベンゾ［ｂ］フリル）、ベンゾチエニル（例：２−ベンゾ［ｂ］チエニル、３−ベンゾ［ｂ］チエニル、４−ベンゾ［ｂ］チエニル、５−ベンゾ［ｂ］チエニル、６−ベンゾ［ｂ］チエニル、７−ベンゾ［ｂ］チエニル）、ベンズイミダゾリル（例：１−ベンゾイミダゾリル、２−ベンゾイミダゾリル、４−ベンゾイミダゾリル、５−ベンゾイミダゾリル）、ジベンゾフリル、ベンゾオキサゾリル、キノキサリル（例：２−キノキサリニル、５−キノキサリニル、６−キノキサリニル）、シンノリニル（例：３−シンノリニル、４−シンノリニル、５−シンノリニル、６−シンノリニル、７−シンノリニル、８−シンノリニル）、キナゾリル（例：２−キナゾリニル、４−キナゾリニル、５−キナゾリニル、６−キナゾリニル、７−キナゾリニル、８−キナゾリニル）、キノリル（例：２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、５−キノリル、６−キノリル、７−キノリル、８−キノリル）、フタラジニル（例：１−フタラジニル、５−フタラジニル、６−フタラジニル）、イソキノリル（例：１−イソキノリル、３−イソキノリル、４−イソキノリル、５−イソキノリル、６−イソキノリル、７−イソキノリル、８−イソキノリル）、プリル、プテリジニル（例：２−プテリジニル、４−プテリジニル、６−プテリジニル、７−プテリジニル）、カルバゾリル、フェナントリジニル、アクリジニル（例：１−アクリジニル、２−アクリジニル、３−アクリジニル、４−アクリジニル、９−アクリジニル）、インドリル（例：１−インドリル、２−インドリル、３−インドリル、４−インドリル、５−インドリル、６−インドリル、７−インドリル）、イソインドリル、ファナジニル（例：１−フェナジニル、２−フェナジニル）又はフェノチアジニル（例：１−フェノチアジニル、２−フェノチアジニル、３−フェノチアジニル、４−フェノチアジニル）等が挙げられる。
「ヘテロサイクル」は、酸素原子、硫黄原子、及び／又は窒素原子を環内に１〜４個含んでいてもよく、置換可能な任意の位置に結合手を有していてもよい５〜８員の非芳香族複素環式基を意味する。また、そのような非芳香族複素環式基がさらに炭素数１〜５のアルキレン鎖または炭素数２〜５のアルケニレン鎖で置換され、縮合環（ビシクロ環を含む）、スピロ環を形成していてもよく、シクロアルカン（５〜６員が好ましい）やベンゼン環が縮合していてもよい。非芳香族であれば、飽和でも不飽和でもよい。好ましくは５〜８員環である。例えば、１−ピロリニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、１−イミダゾリニル、２−イミダゾリニル、４−イミダゾリニル、１−イミダゾリジニル、２−イミダゾリジニル、４−イミダゾリジニル、１−ピラゾリニル、３−ピラゾリニル、４−ピラゾリニル、１−ピラゾリジニル、３−ピラゾリジニル、４−ピラゾリジニル、ピペリジノ、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル、１−ピペラジニル、２−ピペラジニル、２−モルホリニル、３−モルホリニル、モルホリノ、テトラヒドロピラニルや、以下の基が例示される。各環は置換されていてもよい。
【化５】
2007058346.tif 000007
【０００９】
Ｒ６とＲ７が一緒になって形成する置換されていてもよい環とは、Ｒ７が結合する窒素原子を環内に含む５〜８員の環を意味する。該環は、Ｒ７が結合する窒素原子から出た結合手を介して、隣接するカルボニル基の炭素原子に結合する。環の構成原子としては、上記窒素原子以外に、炭素原子、酸素原子、硫黄原子などが挙げられる。酸素原子、硫黄原子、及び／又は窒素原子を環内に１〜４個含んでいてもよい。また、そのような環がさらに炭素数１〜５のアルキレン鎖または炭素数２〜５のアルケニレン鎖で置換され、縮合環（ビシクロ環を含む）、スピロ環を形成していてもよく、シクロアルカン（５〜６員が好ましい）やベンゼン環が縮合していてもよい。環は、飽和でも不飽和でもよい。好ましくは５〜８員環である。例えば、１−ピロリニル、１−ピロリジニル、１−イミダゾリニル、１−イミダゾリジニル、１−ピラゾリニル、１−ピラゾリジニル、ピペリジノ、１−ピペラジニル、モルホリノや、例えば、以下の基が例示される。各環は置換されていてもよい。
【化６】
2007058346.tif 000008
【００１０】
Ｒ９とＲ１０が隣接する炭素原子と一緒になって形成する環としては、３〜１５員の飽和または不飽和の炭化水素環や、酸素原子、硫黄原子、および／または窒素原子を該炭化水素環内に１〜４個含んだ３〜１５員の飽和または不飽和のヘテロ環を意味する。非芳香環が好ましく、そのような環としては、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロプロペン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテンや、それらに酸素原子、硫黄原子、および／または窒素原子を該炭化水素環内に１〜４個含んだ飽和または不飽和のヘテロ環が例示される。
たとえば、式：−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−（式中、Ｒ９とＲ１０は隣接する炭素原子と一緒になって環を形成する）としては、以下の基があげられる。各環は、置換されていてもよい。
【化７】
2007058346.tif 000009
【００１１】
Ｒ１３とＲ１４が隣接する窒素原子と一緒になって形成する環、Ｒ１５とＲ１６が隣接する窒素原子と一緒になって形成する環としては、窒素原子以外に、酸素原子、硫黄原子、及び／又は窒素原子を環内に１〜４個含んでいてもよい３〜１５員の非芳香族複素環を意味する。また、そのような非芳香族複素環がさらに炭素数１〜４のアルキル鎖で架橋されていてもよく、シクロアルカン（５〜６員環が好ましい）やベンゼン環が縮合していてもよい。非芳香族であれば、飽和でも不飽和でもよい。好ましくは５〜８員環である。たとえば、式：−ＮＲ１３Ｒ１４（式中、Ｒ１３とＲ１４は隣接する窒素原子と一緒になって環を形成する）で示される基、式：−ＮＲ１５Ｒ１６（式中、Ｒ１５とＲ１６は隣接する窒素原子と一緒になって環を形成する）で示される基としては、１−ピロリニル、１−ピロリジニル、１−イミダゾリニル、１−イミダゾリジニル、１−ピラゾリニル、１−ピラゾリジニル、ピペリジノ、モルホリノや、以下の基が例示される。各環は、置換されていてもよい。
【化８】
2007058346.tif 000010
【００１２】
「置換されていてもよいシクロアルキル」、「置換されていてもよいシクロアルケニル」、「置換されていてもよいアリール」、「置換されていてもよいヘテロアリール」、「置換されていてもよいヘテロサイクル」、「置換されていてもよいアルキル」、「置換されていてもよいアルキレン」、「置換されていてもよいアルケニル」、「置換されていてもよいアルキニル」、「置換された直鎖状のアルキル」、「置換されていてもよい分枝状のアルキル」、「Ｒ６とＲ７が一緒になって形成する置換されていてもよい環」、「置換されていてもよいイミノ」「R９とR１０が隣接する炭素原子と一緒になって形成する置換されていてもよい環」、「R１３とR１４が隣接する窒素原子と一緒になって形成する置換されていてもよい環」、「R１５とR１６が隣接する窒素原子と一緒になって形成する置換されていてもよい環」、「置換されていてもよいメチレン」における置換基としては、例えば、
ヒドロキシ、カルボキシ、ハロゲン（例：Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、
置換されていてもよいアルキル（例：メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ハロゲン化アルキル（例：ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、  ＣＨ２ＣＣｌ３））、
置換されていてもよいアルキルチオ（例：メチルチオ）、
置換されていてもよいアルキルスルホニル（例：メタンスルホニル、エタンスルホニル）、
置換されていてもよいカルバモイル（例：置換されていてもよいアルキルカルバモイル（例：メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル）、置換されていてもよいアルキルスルホニルカルバモイル）、
置換されていてもよいアルケニル（例：ビニル）、
置換されていてもよいアルケニルオキシ（例：ビニルオキシ、アリルオキシ）、
アルキニル（例：エチニル）、
置換されていてもよいシクロアルキル（例：シクロプロピル）、
置換されていてもよいシクロアルケニル（例：シクロプロペニル）、
置換されていてもよいアルキルオキシ（例：メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、カルボキシメチルオキシ）、
置換されていてもよいアルキルオキシカルボニル（例：メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、ニトロ、ニトロソ、
置換されていてもよいアミノ（例：アルキルアミノ（例：メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ）、アシルアミノ（例：置換されていてもよいアルキルカルボニルアミノ、置換されていてもよいアリールカルボニルアミノ、置換されていてもよいヘテロアリールカルボニルアミノ、置換されていてもよいヘテロサイクルカルボニルアミノ）、置換されていてもよいアリールアルキルアミノ（例：ベンジルアミノ、トリチルアミノ）、ヒドロキシアミノ、置換されていてもよいアルキルオキシカルボニルアミノ、置換されていてもよいアルキルスルホニルアミノ、置換されていてもよいカルバモイルアミノ、置換されていてもよいアリールスルホニルアミノ、置換されていてもよいアリールアミノ）、
アジド、
置換されていてもよいアリール（例：フェニル）、
置換されていてもよいアリールアルキル（例：ベンジル）、
置換されていてもよいヘテロアリール、
置換されていてもよいヘテロサイクル、
シアノ、イソシアノ、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、メルカプト、
置換されていてもよいスルファモイル、
アシル（例：ホルミル、置換されていてもよいアルキルカルボニル、置換されていてもよいアルケニルカルボニル、置換されていてもよいアリールカルボニル、置換されていてもよいヘテロアリールカルボニル、置換されていてもよいヘテロサイクルカルボニル）、
ホルミルオキシ、ハロホルミル、オキザロ、チオホルミル、チオカルボキシ、
ジチオカルボキシ、置換されていてもよいチオカルバモイル、
スルフィノ、スルフォ、スルホアミノ、ヒドラジノ、アジド、ウレイド、アミジノ、
グアニジノ、フタルイミド、オキソ、アルキレン、
アルキレンジオキシ（−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−等）、置換されていてもよいヘテロサイクルカルボニル、リン酸エステル基（たとえば、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＥｔ）２）、置換されていてもよいシクロアルキルチオ、置換されていてもよいアルールチオ、置換されていてもよいヘテロアリールチオ、
置換されていてもよいヘテロアリールオキシ、置換されていてもよいアリールオキシ、
置換されていてもよいヘテロサイクロオキシ、置換されていてもよいイミノ、
置換されていてもよいアルキルスルホニル、置換されていてもよいアリールスルホニル、
置換されていてもよいアルキルスルフィニル、置換されていてもよいアリールスルフィニル、置換されていてもよいアルキルカルボニルオキシ、置換されていてもよいアリールカルボニルオキシ、置換されていてもよいヘテロアリールカルボニルオキシ、置換されていてもよいヘテロサイクルカルボニルオキシ、
置換されていてもよいアルキルカルボニル、
置換されていてもよいアリールカルボニル、
置換されていてもよいヘテロアリールカルボニル、
置換されていてもよいアリールオキシカルボニル、
置換されていてもよいヘテロアリールオキシカルボニル、
置換されていてもよいヘテロサイクルオキシカルボニル、
置換されていてもよいメチレン
等からなる群から選択される、１〜４個の当該置換基で置換されていてもよい。
「置換されていてもよいアルキルスルホニル」、「置換されていてもよいアルキルスルフィニル」、「置換されていてもよいアルキルオキシ」、「置換されていてもよいアルキルスルホニルアミノ」、「置換されていてもよいアルキルカルボニルオキシ」、「置換されていてもよいアルキルカルボニル」、「置換されていてもよいアルキルオキシカルボニル」、「置換されていてもよいアルキルオキシカルボニルアミノ」、「置換されていてもよいアルキルチオ」、「置換されていてもよいアルキルカルバモイル」、「置換されていてもよいアルキルスルホニルカルバモイル」のアルキル部分は、上記「アルキル」と同意義であり、上記「置換されていてもよいアルキル」の置換基と同様の基で置換されていてもよい。
「置換されていてもよいアルケニルカルボニル」、「置換されていてもよいアルケニルオキシ」のアルケニル部分は、上記「アルケニル」と同意義であり、上記「置換されていてもよいアルケニル」の置換基と同様の基で置換されていてもよい。
「置換されていてもよいシクロアルキルチオ」のシクロアルキル部分は、上記「シクロアルキル」と同意義であり、上記「置換されていてもよいシクロアルキル」の置換基と同様の基で置換されていてもよい。
「置換されていてもよいアリールスルホニル」、「置換されていてもよいアリールスルフィニル」、「置換されていてもよいアリールスルホニルアミノ」、「置換されていてもよいアリールカルボニルオキシ」、「置換されていてもよいアリールオキシカルボニル」、「置換されていてもよいアリールカルボニル」、「置換されていてもよいアリールアミノ」、「置換されていてもよいアルールチオ」、「置換されていてもよいアリールオキシ」のアリール部分は、上記「アリール」と同意義であり、上記「置換されていてもよいアリール」の置換基と同様の基で置換されていてもよい。
「置換されていてもよいヘテロアリールカルボニルオキシ」、「置換されていてもよいヘテロアリールカルボニル」、「置換されていてもよいヘテロアリールオキシカルボニル」、
「置換されていてもよいヘテロアリールチオ」、「置換されていてもよいヘテロアリールオキシ」のヘテロアリール部分は、上記「ヘテロアリール」と同意義であり、上記「置換されていてもよいヘテロアリール」の置換基と同様の基で置換されていてもよい。
「置換されていてもよいヘテロサイクルカルボニルオキシ」、「置換されていてもよいヘテロサイクルオキシカルボニル」、「置換されていてもよいヘテロサイクルカルボニル」、「置換されていてもよいヘテロサイクロオキシ」のヘテロサイクル部分は、上記「ヘテロサイクル」と同意義であり、上記「置換されていてもよいヘテロサイクル」の置換基と同様の基で置換されていてもよい。
「置換されていてもよいアリールアルキルアミノ」のアリール部分は上記「アリール」と同意義であり、アルキル部分は上記「アルキル」と同意義であり、アリール部分は上記「置換されていてもよいアリール」の置換基と同様の基で置換されていてもよく、アルキル部分は上記「置換されていてもよいアルキル」の置換基と同様の基で置換されていてもよい。
「置換されていてもよいアミノ」、「置換されていてもよいカルバモイルアミノ」、「置換されていてもよいカルバモイル」、「置換されていてもよいチオカルバモイル」、「置換されていてもよいスルファモイル」、「置換されていてもよいイミノ」の置換基としては、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、アシル、ヒドロキシ、置換されていてもよいアルキルスルホニル、置換されていてもよいアルキルスルフィニル、置換されていてもよいアリールスルホニル、置換されていてもよいアリールスルフィニル、置換されていてもよいアミノなどがあげられる。
「置換されていてもよいアルキルスルホニル」、「置換されていてもよいアルキルスルフィニル」、「置換されていてもよいアリールスルホニル」、「置換されていてもよいアリールスルフィニル」の置換基としては、置換されていてもよいアルキルや置換していてもよいアリールの置換基と同じ置換基をあげることができる。
アシルとは、ホルミル、置換されていてもよいアルキルカルボニル、置換されていてもよいアルケニルカルボニル、置換されていてもよいアリールカルボニル、置換されていてもよいヘテロアリールカルボニル、置換されていてもよいヘテロサイクルカルボニルを意味する。
「置換されていてもよいアルキルカルボニル」、「置換されていてもよいアルケニルカルボニル」、「置換されていてもよいアリールカルボニル」、「置換されていてもよいヘテロアリールカルボニル」、「置換されていてもよいヘテロサイクルカルボニル」の置換基としては、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換していてもよいアリール、置換していてもよいヘテロアリール、置換していてもよいヘテロサイクルの置換基と同じ置換基をあげることができる。
アリールアルキルとは、上記アリールが１〜３個置換した上記アルキルを意味する。【００１３】
Ｒ１は置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリールまたは置換されていてもよいヘテロサイクルであり、
好ましくは、置換されたアルキル（置換基としては、置換されていてもよいアミノまたは置換されていてもよいヘテロサイクル）、非置換アルキル、式：−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−Ｒ１１−Ｒ１２で示される基、または式：−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−Ｒ１１−Ｒ１２で示される基（ここで、R９およびR１０はそれぞれ独立して水素、置換されていてもよいアルキルまたはハロゲンであり、またはR９とR１０は隣接する炭素原子と一緒になって置換されていてもよい環を形成していてもよく、R１１は−（ＣＨ２）ｎ―（ここでｎは０〜３の整数）であり、R１２は水素、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロサイクル、置換されていてもよいアルキルオキシカルボニル、置換されていてもよいアリールアルキルカルボニル、置換されていてもよいカルバモイル、置換されていてもよいチオカルバモイル、置換されていてもよいアルキルスルホニル、置換されていてもよいアリールスルホニル、置換されていてもよいスルファモイル、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいカルバモイルオキシ、置換されていてもよいアルキルオキシもしくは置換されていてもよいアルキルチオである）で示される基、式：−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１３Ｒ１４（ここでＲ１３およびＲ１４はそれぞれ独立して水素、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロサイクル、置換されていてもよいアルキルスルホニル、置換されていてもよいアリールスルホニル、置換されていてもよいヘテロアリールスルホニル、置換されていてもよいヘテロサイクルスルホニルもしくはR１３とR１４は隣接する窒素原子と一緒になって置換されていてもよい環を形成していてもよい）で示される基または、式：−ＮＲ１５Ｒ１６（ここでＲ１５およびＲ１６はそれぞれ独立して水素、カルボキシ、ヒドロキシ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロサイクル、置換されていてもよいアシル、置換されていてもよいカルバモイル、置換されていてもよいチオカルバモイル、置換されていてもよいアルキルスルホニル、置換されていてもよいアリールスルホニル、置換されていてもよいアルキルオキシカルボニル、置換されていてもよいスルファモイル、もしくはR１５とR１６は隣接する窒素原子と一緒になって置換されていてもよい環を形成していてもよい）で示される基である。）である。
Ｒ２及びＲ４のいずれか一方は、式：−Ｙ−Ｒ５（式中、Ｙは−Ｏ−または−Ｓ−であり、Ｒ５は置換された直鎖状のアルキル（置換基としては、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリールまたは置換されていてもよいヘテロサイクル）、置換されていてもよい分枝状のアルキル、置換されていてもよいアルケニルまたは置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリールまたは置換されていてもよいヘテロサイクルである）で示される基であり、
Ｒ２及びＲ４の他方は、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリールまたは置換されていてもよいヘテロサイクルである。
好ましくはＲ２が、式：−Ｙ−Ｒ５（式中、Ｒ５は前記（１）と同義）であり、さらに好ましくは、Ｙが−Ｏ−であり、Ｒ５が置換された直鎖状のアルキル（置換基としては、置換されていてもよいシクロアルキル）である。このとき、該アルキルとしては、好ましくは、メチル、エチル、プロピル（特にメチル）であり、該シクロアルキルとしては、好ましくは、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル（特に、シクロヘキシル）である。
Ｒ３は、式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ−Ｒ６（式中、Ｚは−ＮＲ７−または−ＮＲ７−Ｗ−で示される基であり、Ｒ６は置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、または置換されていてもよいヘテロサイクルであり、Ｒ７は水素または置換されていてもよいアルキルであるか、またはＲ６とＲ７は一緒になって置換されていてもよい環を形成していてもよく、Ｗは置換されていてもよいアルキレンである）で示される基である。
このときＺについては、好ましくは、−ＮＲ７−（式中、Ｒ７は前記（１）と同義）であり、さらに好ましくは−ＮＨ−である。またＲ６については、好ましくは、置換されていてもよいシクロアルキルであり、さらに好ましくはアダマンチル（特に、２−アダマンチル）である。
Ｘは＝Ｎ−または＝ＣＲ８−（Ｒ８は水素または置換されていてもよいアルキルである。）であり、好ましくは、＝Ｎ−である。【００１４】
Ｒ１としては、例えば、以下の基も好ましい。
【化９】
2007058346.tif 000011
（上記構造式中、Ｒはそれぞれ独立して置換されていてもよいアルキル、Ｔｅｔはテトラゾリル）
【化１０】
2007058346.tif 000012
（上記、構造式中、ｎは１から３のいずれかの整数値を表す。）
【化１１】
2007058346.tif 000013
（上記構造式中、Ｒは置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール）【００１５】
式：−Ｖ−Ｒ５で示される基としては、例えば、以下の基も好ましい。
【化１２】
2007058346.tif 000014
【００１６】
Ｒ５の置換されたアルキルの置換基としては、Ａ）置換されていてもよいシクロアルキル（例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル）、Ｂ）置換されていてもよいシクロアルケニル（例えば、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル）、Ｃ）置換されていてもよいアリール（フェニル、ナフチル）、Ｄ）ヘテロアリール（例えば、ピリジル、イミダゾリル）、Ｅ）置換されていてもよいヘテロサイクル（例えば、４−ピペリジル、２−ピロリジニル、モルホリノ、２−モルホリニル、ピペリジノ、３，５−ジメチルモルホリノ、ピペラジニル、Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−３−ピペリジニル、１−ピロリジニル、テトラヒドロピラニル）などが好ましい。【００１７】
Ｒ６の置換されていてもよいシクロアルキルとしては、例えば、以下の基が好ましい。
【化１３】
2007058346.tif 000015
【化１４】
2007058346.tif 000016
【００１８】
本発明化合物の製薬上許容される塩としては、以下の塩が挙げられる。
塩基性塩として、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩；トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ブロカイン塩、メグルミン塩、ジエタノールアミン塩またはエチレンジアミン塩等の脂肪族アミン塩；N,N-ジベンジルエチレンジアミン、ベネタミン塩等のアリールアルキルアミン塩；ピリジン塩、ピコリン塩、キノリン塩、イソキノリン塩等のヘテロ環芳香族アミン塩；テトラメチルアンモニウム塩、テトラエチルアモニウム塩、ベンジルトリメチルアンモニウム塩、ベンジルトリエチルアンモニウム塩、ベンジルトリブチルアンモニウム塩、メチルトリオクチルアンモニウム塩、テトラブチルアンモニウム塩等の第４級アンモニウム塩；アルギニン塩、リジン塩等の塩基性アミノ酸塩等が挙げられる。
酸性塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、過塩素酸塩等の無機酸塩；酢酸塩、プロピオン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩等の有機酸塩；メタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩；アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等の酸性アミノ酸等が挙げられる。【００１９】
溶媒和物とは、本発明化合物またはその製薬上許容される塩の溶媒和物を意味し、例えば、アルコール（例：エタノール）和物や水和物等が挙げられる。水和物としては、１水和物、２水和物等を挙げることができる。【００２０】
本発明化合物の一般的製造法を以下に例示する。各記号の意味は、上記（１）に記載の基と同意義である。また、抽出、精製などは、通常の有機化学の実験で行う処理を行えばよい。【００２１】
【化１５】
2007058346.tif 000017
（式中、Ｒ１、Ｒ５及びＲ６は前記と同意義、Ｒ１０は保護基（アルキルなど）、Ｒ１１は保護基（ベンジルなど）、Ｘは脱離基（ハロゲンなど））【００２２】
第一工程
式（ＩＩ−１）で示される化合物に、Ｒ１ＮＨ２ＮＨ２を反応させ、式（ＩＩ−２）で示される化合物を製造する工程である。
反応溶媒としては、Ｒ１０ＯＨを用いることができる。本工程は、室温または加熱還流下で行うことができる。【００２３】
第二工程
式（ＩＩ−２）で示される化合物に、Ｒ１１Ｘを反応させ、式（ＩＩ−３）で示される化合物を製造する工程である。
Ｒ１１Ｘとしては、ベンジルハライドなどを用いることができる。
本工程は塩基の存在下で行うことが好ましく、室温または加熱還流下で行うことができる。反応溶媒としては、アセトン、ジメチルホルムアミドなどを用いることができる。【００２４】
第三工程
式（ＩＩ−３）で示される化合物を加水分解して、式（ＩＩ−４）で示される化合物を製造する工程である。
本工程は、含水溶媒下で行うことができ、塩基の存在下で行うことができる。含水溶媒しては、含水アルコール、含水テトラヒドロフランなどを用いることができ、それらの混合溶媒も用いることもできる。塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムなどを用いることができる。本工程は、室温または加熱還流下で行うことができる。好ましくは、室温である。【００２５】
第四工程
式（ＩＩ−４）で示される化合物にＲ６ＮＨＲ７を反応させて、式（ＩＩ−５）で示される化合物を製造する工程である。
本工程は、カルボン酸とアミンの縮合反応として知られている反応条件を用いて行うことができる。例えば、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣＤ）や、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＷＳＣＩ）などを縮合剤として用いることができる。なお、添加剤として、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）や、３，４−ジヒドロ−ヒドロキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン（ＨＯＯＢｔ）などを用いることができる。
反応溶媒としては、ジメチルホルムアミドなどを用いることができる。本工程は、室温で行うことができる。
なお、Ｒ６ＮＨ２を反応させて、アミド化後、Ｒ７Ｘを塩基の存在下で反応させて、Ｒ７基を導入することもできる。また、Ｒ６ＮＨＲ７の代わりに、Ｒ６ＷＮＨＲ７を用いることもできる。【００２６】
第五工程
式（ＩＩ−５）で示される化合物の保護基を脱保護して、式（ＩＩ−６）で示される化合物を製造する工程である。
Ｒ１１がベンジル基である場合は、接触還元により脱保護することができる。
溶媒としては、アルコールを用いることができる。本工程は、水素気流下、触媒としてパラジウム炭素（５〜１０％）を用いて行うことができる。【００２７】
第六工程
式（ＩＩ−６）で示される化合物に、Ｒ５Ｘを反応させ、式（Ｉ−１）で示される化合物を製造する工程である。
本工程は、塩基存在下で行うことができる、塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムなどを用いることができる。
本工程は、室温または過熱還流下で行うことができる。溶媒としては、ジメチルホルムアミドなどを用いることができる。【００２８】
本発明化合物のＸが＝ＣＲ８−である化合物についても、上記（ＩＩ−２）で示される化合物のピラゾール環をピロール環とした化合物を用いて、その後上記の工程に準じて合成することができる。【００２９】
本発明化合物の各種の置換基は、(1) Alan R.Katriszly et al., Comprehensive Heterocyclic Chemistry  (2) Alan R.Katriszly et al., Comprehensive Heterocyclic Chemistry II  (3) RODD'S CHEMISTRY OF CARBON COMPOUNDS VOLUME IV HETEROCYCLIC COMPOUNDS等を参考にして、導入することができる。【００３０】
本発明化合物は、優れたI型11βヒドロキシステロイド脱水素酵素阻害活性を有する。従って、I型11βヒドロキシステロイド脱水素酵素が関与する疾患、特に、高脂血症、糖尿病、肥満、動脈硬化、アテローム性動脈硬化、高血糖および／またはシンドロームＸなどの疾患の治療または予防に用いることができる。特に、糖尿病の治療または予防おいては、有用である。【００３１】
本発明に使用される化合物は、経口的又は非経口的に投与することができる。経口投与による場合、本発明に使用される化合物は通常の製剤、例えば、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤等の固形剤；水剤；油性懸濁剤；又はシロップ剤若しくはエリキシル剤等の液剤のいずれかの剤形としても用いることができる。非経口投与による場合、本発明に使用される化合物は、水性又は油性懸濁注射剤、点鼻液として用いることができる。その調製に際しては、慣用の賦形剤、結合剤、滑沢剤、水性溶剤、油性溶剤、乳化剤、懸濁化剤、保存剤、安定剤等を任意に用いることができる。特に、経口剤として使用する場合が好ましい。
本発明に使用される化合物の製剤は、治療有効量の本発明に使用される化合物を製薬上許容される担体または希釈剤とともに組み合わせる（例：混合する）ことによって製造される。本発明に使用される化合物の製剤は、周知の、容易に入手できる成分を用いて既知の方法により製造される。
本発明に使用される化合物の投与量は、投与方法、患者の年齢、体重、状態及び疾患の種類によっても異なるが、通常、経口投与の場合、成人１日あたり約０．０５ｍｇ〜３０００ｍｇ、好ましくは、約０．１ｍｇ〜１０００ｍｇを、要すれば分割して投与すればよい。また、非経口投与の場合、成人１日あたり約０．０１ｍｇ〜１０００ｍｇ、好ましくは、約０．０５ｍｇ〜５００ｍｇを投与する。また投与においては他の治療剤と併用することもできる。
以下に実施例を示し、本発明をさらに詳しく説明するが、これらは本発明を限定するものではない。
【実施例１】
【００３２】
【化１６】
2007058346.tif 000018
化合物１（50.0g）のエタノール（150ml）溶液に、氷冷下メチルヒドラジン（13.5ml）を滴下し、室温で1時間攪拌後、4時間加熱還流した。溶媒を減圧留去して得られた固体をヘキサンで洗浄し化合物２（34.2g）を得た。
化合物２（20.0g）のジメチルホルムアミド(200ml)溶液に炭酸カリウム(48.7g)とベンジルブロマイド(15.4ml)を加え室温で4時間攪拌した。不溶物をろ過により除去し、濾液を酢酸エチル−0.1N塩酸水溶液にあけ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を0.1N塩酸水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイーで精製し化合物３(24.0g)を得た。
氷例下、化合物３(24.0g)のメタノール(150ml)−テトラヒドロフラン(30ml)−水(130ml)溶液に4N水酸化リチウム水溶液(100ml)を加え室温で30分間、60℃で3時間攪拌した。反応液を氷例下2N塩酸水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して化合物４（18.9g）を結晶で得た。
【化１７】
2007058346.tif 000019
化合物４(2.32g)、2−アミノアダマンタン塩酸塩（2.25g）と1‐ヒドロキシベンゾトリアゾール（405mg）のジメチルホルムアミド(25ml)溶液にトリエチルアミン（3.35ml）と1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(2.30g)を順次加え、室温で一晩攪拌した。反応液を0.1N塩酸水溶液−酢酸エチルにあけ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイーで精製し化合物Ａ−４(3.12g)を得た。
【実施例２】
【００３３】
【化１８】
2007058346.tif 000020
化合物Ａ−４(1.00g)のエタノール（10ml）溶液に5%パラジウム−炭素（174mg）を加え、1気圧水素下4時間攪拌した。不溶物をセライトろ過で除き、濾液を減圧濃縮して化合物５(711mg)を固体で得た。
化合物５(110mg)のジメチルホルムアミド（1.5ml）溶液に炭酸カリウム(165mg)とブロモシクロヘキサン(59μl)を加え、マイクロウェーブ照射下、150℃で1時間半加熱攪拌した。反応液を0.1N塩酸水溶液−酢酸エチルにあけ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイーで精製し化合物Ａ−６(16mg)を得た。
【実施例３】
【００３４】
【化１９】
2007058346.tif 000021
化合物２にオキシ塩化リンを反応させ、化合物６を得た。化合物６に炭酸セシウムの存在下ベンゼンチオールを反応させ、化合物Ａ−２を得た。
【実施例４】
【００３５】
【化２０】
2007058346.tif 000022
実施例３のベンゼンチオールの代わりにフェノールを用いることにより、化合物Ａ−３を得た。
【実施例５】
【００３６】
【化２１】
2007058346.tif 000023
実施例１と同様の方法で３及びその位置異性体３’を合成した。
【化２２】
2007058346.tif 000024
化合物３’を用いて、化合物Ａ−５を合成した。
【実施例６】
【００３７】
【化２３】
2007058346.tif 000025
化合物Ａ−４を接触還元して、化合物５を得た。得られた化合物に炭酸カリウム存在下でシクロヘキシルブロマイドを反応させ、化合物Ａ−６を得た。
【実施例７】
【００３８】
【化２４】
2007058346.tif 000026
実施例６で得た化合物５にフェネチルブロマイドを反応させ、化合物Ａ−７を得た。なお、実施例６及び７に示したハライド以外にも各種ハライドを反応させ、本発明化合物を合成することができる。同様にしてC−３６〜３８、４１を合成した。
【実施例８】
【００３９】
【化２５】
2007058346.tif 000027
化合物１を出発原料として、実施例１のＭｅＮＨＮＨ２の代わりにＨＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＮＨ２を用いて、化合物８及び８’を合成した。得られた化合物８に２−アダマンタナミンを反応させ、化合物Ａ−８を合成した。
【実施例９】
【００４０】
【化２６】
2007058346.tif 000028
上記のスキームにしたがって、化合物Ａ−３３を合成した。また、アダマンタンアミンの代わりに、ヒドロキシアダマンタンアミンを使用してC−７０を合成した。
【実施例１０】
【００４１】
【化２７】
2007058346.tif 000029
得られた化合物Ａ−３３にトリエチルアミン存在下メシルクロライドを反応させ、化合物Ｂ−１を得た。化合物Ｂ−１に各種アミンを反応させ、化合物Ａ−４０、Ａ−４１、Ａ−４２、Ａ−４４、Ａ−４５、Ａ−４６を合成した。また、Ａ−３３より同様にしてC−１、２、１２〜２８、５１〜５３、８４、１０１、１０２、１０８〜１１０を合成した。さらにＡ−４４よりＣ−３〜６、１１を合成した。
【実施例１１】
【００４２】
【化２８】
2007058346.tif 000030
光延反応を用いて、化合物６に各種ベンジルアルコールを反応させ、化合物Ａ−２１、Ａ−２２、Ａ−２３、Ａ−２４を合成した。
【実施例１２】
【００４３】
【化２９】
2007058346.tif 000031
化合物６に、炭酸セシウムの存在下、各種ベンジルブロマイドを反応させ、化合物Ａ−２６、Ａ−２７、Ａ−２８を合成した。
【実施例１３】
【００４４】
【化３０】
2007058346.tif 000032
化合物Ａ−２６をアルカリ加水分解し、化合物Ａ−２９を得た。
【実施例１４】
【００４５】
【化３１】
2007058346.tif 000033
化合物４に１−アミノピペリジンを反応させ、化合物Ａ−２５を合成した。同様にして、化合物Ａ−１３、Ａ−１４、Ａ―１９、Ａ−２０、Ａ−２９、Ａ−３４、Ａ−３５を合成した。
【実施例１５】
【００４６】
【化３２】
2007058346.tif 000034
化合物６を出発原料として、光延反応やアルキレーション反応を用いて、化合物Ａ−７、Ａ−１３、Ａ−１４、Ａ−１９、Ａ−２０、Ａ−２２、Ａ−２３、Ａ２４、Ａ−２６、Ａ−２７、Ａ−２８、Ａ−２９、Ａ−３４、Ａ−３５、Ａ−５１、Ａ−５２、Ａ−５９〜６５を合成した。
【実施例１６】
【００４７】
【化３３】
2007058346.tif 000035
化合物１１に水酸化ナトリウムを反応させ、化合物１２を得た。
【化３４】
2007058346.tif 000036
化合物１２に各種アミンをＨＯＢｔ、ＷＳＣ存在下で縮合させ、化合物Ａ−３６を得た。同様に、化合物Ａ−３７、Ａ−３８、Ａ−４７〜５０、Ａ−５３、Ａ−５５、Ａ−５７、Ａ−５８、Ａ−６６、Ａ−６７、C−７〜１０、４５、５４〜５８を合成した。
【実施例１７】
【００４８】
【化３５】
2007058346.tif 000037
化合物Ａ−５０によう化メチル、よう化ナトリウムを反応させ、化合物Ａ−５４、５５を合成した。上記の方法と同様にして、化合物Ａ−４７〜４９、５７、５８、６６、６７を合成した。
【実施例１８】
【００４９】
【化３６】
2007058346.tif 000038
化合物Ａ−８にトリエチルアミンの存在下、メシルクロライドを反応させ、化合物Ｂ−２を得た。化合物Ｂ−２にフタルイミドカリウムを反応させ、化合物Ｂ−９を得た。
【実施例１９】
【００５０】
【化３７】
2007058346.tif 000039
化合物Ｂ−２にアジ化ナトリウムを反応させ、化合物１４を得た。化合物１４にシクロヘキシルメチルブロマイドを反応させ、化合物Ｂ−３及び化合物１５を得た。
【実施例２０】
【００５１】
【化３８】
2007058346.tif 000040
化合物Ｂ−３を接触還元し、塩酸を用いて化合物Ａ−３０（塩酸塩）を得た。これをさらにアミド化してC−６１及び６２を合成した。
【実施例２１】
【００５２】
【化３９】
2007058346.tif 000041
【実施例２２】
【００５３】
【化４０】
2007058346.tif 000042
上記のスキームに従い、化合物Ａ−３３を出発原料として用いて、化合物Ｂ−６及びＢ−７を合成した。
【実施例２３】
【００５４】
【化４１】
2007058346.tif 000043
上記のスキームに従い、化合物Ｃ−３９、４０、４２、７２、７３、７４、７５、７６を合成した。同様にして、Ｃ−７９、８１、１５１〜１５３を合成した。
【実施例２４】
【００５５】
【化４２】
2007058346.tif 000044
上記のスキームに従い、化合物Ｃ−４６、４７、５９、６０を合成した。
【実施例２５】
【００５６】
【化４３】
2007058346.tif 000045
上記のスキームに従い、化合物Ｃ−３０を合成した。
【実施例２６】
【００５７】
【化４４】
2007058346.tif 000046
上記のスキームに従い、化合物Ｃ−４８、４９、５０を合成した。同様にして、化合物Ｃ−１２６〜１２８を合成した。
【実施例２７】
【００５８】
【化４５】
2007058346.tif 000047
上記のスキームに従い、化合物Ｃ−４３、６６、７７、７８、１３３を合成した。
【実施例２８】
【００５９】
【化４６】
2007058346.tif 000048
上記のスキームに従い、化合物Ｃ−６７、６８、６９、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１３２、Ｅ−３３を合成した。
【実施例２９】
【００６０】
【化４７】
2007058346.tif 000049
化合物１７ (5.7g)の酢酸エチル溶液(160ml)にIBX(7.5g)を加え、6時間加熱還流を行った。反応終了後、不溶物をろ過し、溶媒を留去して化合物１８ (5.6g)を得た。精製することなく次の反応に用いた。
化合物１８ (5.6g)のテトラヒドロフラン溶液(40ml)にホスホニウム塩 (13.5g)を加え、そこにトリエチルアミン(3.4g)を20分かけて滴下した。その後、室温で3時間攪拌した。反応終了後、水(40ml)を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物１９ (5.2g)を得た。
ジイソプロピルアミン(1.3ml)のテトラヒドロフラン溶液(60ml)を-78℃に冷却し、n-ブチルリチウム(3.25ml、2.8Mへキサン溶液)を滴下した。同温度にて30分間攪拌した後に、化合物１９ (2.8g)のテトラヒドロフラン溶液(40ml)を加え、更に30分間攪拌した。次にヨードメタン(1.4ml)を加え、0℃まで徐々に昇温した。3時間後、飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物２０ (2.42g)を得た。
化合物２０(173mg)のテトラヒドロフラン(4ml)―メタノール(2ml)混合液に4N水酸化リチウム水溶液(0.9ml)を加え、室温にて24時間攪拌した。反応終了後、2N塩酸水溶液を加え酸性とした後に、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、化合物２１ (181mg)を得た。精製することなく次の反応に用いた。
化合物２１(181mg)のジメチルホルムアミド溶液にヒドロキシアダマンタンアミン(94mg)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(118mg)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(21mg)、トリエチルアミン(121μl)を加え、室温にて24時間攪拌した。反応終了後、2N塩酸水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物２２ (176mg)を得た。
化合物２２ (176mg)のジクロロメタン溶液(3ml)に、4N 塩酸／ジオキサン溶液(2ml)を加え、室温にて26時間攪拌した。反応終了後、ジイソプロピルエーテルで希釈し、析出した結晶を濾取した。ジイソプロピルエーテルで洗浄し、乾燥した後に化合物C-182 (120mg)を得た。
化合物Ｃ−１８２ (55mg)のジメチルホルムアミド溶液(1ml)に1,1'-カルボニルジイミダゾール(30mg)を加え、室温にて45分間攪拌した。次に28％アンモニア水溶液(0.2ml)を加え、更に1時間30分攪拌した。反応終了後、水で希釈し酢酸エチルで抽出した。有機層を0.1N塩酸水溶液、飽和食塩水の順に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた結晶をジイソプロピルエーテルで洗浄し、Ｃ−１４４(35mg)を得た。
化合物Ｃ−１４４ (118mg)のテトラヒドロフラン(4.4ml)―メタノール(0.4ml)混合液に10% パラジウム炭素(40mg)を加え、水素ガス気流下、3.5時間攪拌した。反応終了後、パラジウム炭素をろ過し、溶媒を留去し、Ｃ−１８１ (117mg)を得た。
同様にして、化合物Ｃ−１４７、１６０、１６３、１８７、１９５を合成した。
【実施例３０】
【００６１】
【化４８】
2007058346.tif 000050
化合物23 (19.4g)のジクロロメタン溶液(100ml)にトリフルオロ酢酸(50ml)を加え、室温にて3時間攪拌した。反応終了後、溶媒を留去し、水(100ml)で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、化合物24 (16.6g)を得た。
化合物24 (16.6g)のトルエン溶液(70ml)にトリエチルアミン(5.67g)、ジフェニルホスフォリルアジド(14.7g)を加え、100℃で3時間攪拌した。反応終了後、トルエン(70ml)で希釈し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。このまま次の反応に用いた。
上で得られた化合物25をトルエン(30ml)に溶解し、4-メトキシベンジルアルコール(10.6g)を加え50℃で24時間攪拌した。反応終了後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物26 (19.2g)を得た。
化合物26 (19.2g)のジクロロメタン溶液(100ml)に、アニソール(13.6g)、トリフルオロ酢酸(20ml)を加え、室温で2時間攪拌した。反応終了後、溶媒を留去し、1N 塩酸水溶液(50ml)、水(60ml)で希釈した。水層をヘキサンで洗浄した後に、2N 水酸化ナトリウム水溶液(30ml)を加えてアルカリ性とした。酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去し、化合物27 (9.6g)を得た。
化合物27 (9.6g)のジクロロメタン溶液(50ml)にピリジン(3.9g)、無水酢酸(4.0g)を加え、室温にて2時間攪拌した。反応終了後、クロロホルムで希釈し、有機層を2N 塩酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物28 (7.1g)を得た。
化合物28(7.1g)のテトラヒドロフラン(20ml)―メタノール(20ml)混合液に、2N 水酸化リチウム水溶液(21ml)を加え、室温にて16時間攪拌した。反応終了後、2N 塩酸水溶液を加えて酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、化合物29(6.3g)を得た。
化合物29 (102ｍg)のジクロロメタン溶液(2ml)に、ヒドロキシアダマンタンアミン(81mg)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(82mg)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(14mg)、トリエチルアミン(115μl)を加え、室温にて13時間攪拌した。反応終了後、2N塩酸水溶液を加えて酸性とし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物Ｃ−２０２ (123mg)を得た。
同様にして、化合物Ｃ−１９４、２０４を合成した。
【実施例３１】
【００６２】
【化４９】
2007058346.tif 000051
化合物30 (400mg)のトルエン溶液(8ml)にトリエチルアミン(180μl)、ジフェニルホスフォリルアジド(279μl)を加え、100℃で2時間攪拌した。その後0℃に冷却し、28％アンモニア水溶液(2ml)を加え、室温にて80分間攪拌した。反応終了後、水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物31 (303mg)を得た。
化合物31 (303ｍg)のテトラヒドロフラン(3ml)―メタノール(1.5ml)混合液に、2N 水酸化リチウム水溶液(0.68ml)を加え、室温にて19時間攪拌した。反応終了後、水で希釈し、水層をジエチルエーテルで洗浄した。次に、2N 塩酸水溶液を加えて酸性とし、酢酸エチルとテトラヒドロフランの混合液で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた結晶を酢酸エチル―ヘキサン混合液で洗浄し、化合物32 (193ｍg)を得た。
化合物32 (193ｍg)のジメチルホルムアミド溶液(4ml)に、ヒドロキシアダマンタンアミン(152mg)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(155mg)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(26mg)、トリエチルアミン(217μl)を加え、室温にて18時間攪拌した。反応終了後、2N塩酸水溶液を加えて酸性とし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物Ｃ−１８６(36mg)を得た。
化合物Ｃ−１８６ (25mg)のテトラヒドロフラン(1ml)―メタノール(0.1ml)混合液に10% パラジウム炭素(12mg)を加え、水素ガス気流下、24時間攪拌した。反応終了後、パラジウム炭素をろ過し、溶媒を留去し、Ｃ−１８４(25mg)を得た。
同様にして、Ｃ−１８３、１８５、１９８、１９９を合成した。
【実施例３２】
【００６３】
【化５０】
2007058346.tif 000052
化合物24より実施例２９の方法に従って合成した化合物33 (149ｍg)のジクロロメタン溶液(3ml)にピリジン(74μl)、無水トリフルオロ酢酸(98μl)を加え、室温にて45分間攪拌した。反応終了後、塩酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、化合物34 (141ｍg)を得た。
以下、先に記載した方法に従い、化合物Ｃ−１９２を合成した。
【実施例３３】
【００６４】
【化５１】
2007058346.tif 000053
化合物35 (200ｍg)のジクロロメタン溶液(4ml)に1,1'-カルボニルジイミダゾール(200mg)を加え、室温にて2時間攪拌した。次に、反応液を0℃に冷却し、アセトヒドラジド(69mg)のジクロロメタン溶液(2ml)を加え、室温にて2時間攪拌した。反応終了後、塩酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた結晶をヘキサンで洗浄し、化合物36 (190ｍg)を得た。
化合物36 (140ｍg)のテトラヒドロフラン溶液(2.8ml)にBurgess Reagent(259mg)を加え、マイクロウェーブ照射下、120℃で15分間反応を行った。反応終了後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物37 (126ｍg)を得た。
以下、先に記載した方法に従い、化合物Ｃ−１９０、１９１を合成した。
【実施例３４】
【００６５】
【化５２】
2007058346.tif 000054
化合物38 (198ｍg)のトルエン溶液(2ml)に2-クロロエタノール(103μl)、トリエチルアミン(2 drops)を加え、室温にて24時間反応を行った。反応終了後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物39 (215ｍg)を得た。
化合物39 (211ｍg)のテトラヒドロフラン(4ml)―ジメチルホルムアミド(4ml)混合液に、0℃で水素化ナトリウム(32mg, 60% oil suspension)を加え、室温にて140分間攪拌した。反応終了後、塩酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物40 (191ｍg)を得た。
以下、先に記載した方法に従い、化合物Ｃ−２０１、２０３を合成した。
【実施例３５】
【００６６】
【化５３】
2007058346.tif 000055
化合物41 (237ｍg)のテトラヒドロフラン溶液(3ml)に0℃でトリエチルアミン(152μl)、クロロ炭酸エチル(84μl)を加え、室温にて1時間攪拌した。次に、0℃にて水素化ほう素ナトリウム(69mg)、水(1ml)を加え、20分間攪拌した。反応終了後、塩酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物42(185ｍg)を得た。
化合物42 (185ｍg)のジクロロメタン溶液(5ml)を-78℃に冷却し、DAST(102μl)を加え、同温度で30分攪拌した。反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物43 (62ｍg)を得た。
以下、先に記載した方法に従い、化合物Ｃ−１７９を合成した。
【実施例３６】
【００６７】
【化５４】
2007058346.tif 000056
化合物Ｃ−１８２を用いて、先に記載した方法に従いカルボン酸の還元を行い、化合物Ｃ−１９３を合成した。
同様にして、化合物Ｃ−１６２を合成した。また、実施例２９に従い、化合物Ｃ−１６２を用いて化合物Ｃ−１６４を合成した。
【実施例３７】
【００６８】
【化５５】
2007058346.tif 000057
上記のスキームに従い、化合物Ｃ−１５９を合成した。
【実施例３８】
【００６９】
【化５６】
2007058346.tif 000058
上記のスキームに従い、化合物Ｃ−１９６を合成した。
【実施例３９】
【００７０】
【化５７】
2007058346.tif 000059
上記のスキームに従い、化合物Ｃ−１９７を合成した。各試薬量、反応温度、反応時間、反応溶媒などは、通常同様の反応を行う際と同じ反応条件で行うことができる。
【実施例４０】
【００７１】
【化５８】
2007058346.tif 000060
上記のスキームに従い、化合物Ｃ−２０５を合成した。各試薬量、反応温度、反応時間、反応溶媒などは、通常同様の反応を行う際と同じ反応条件で行うことができる。
【実施例４１】
【００７２】
【化５９】
2007058346.tif 000061
上記のスキームに従い、化合物Ｃ−２０７を合成した。各試薬量、反応温度、反応時間、反応溶媒などは、通常同様の反応を行う際と同じ反応条件で行うことができる。
【実施例４２】
【００７３】
【化６０】
2007058346.tif 000062
上記のスキームに従い、化合物Ｃ−２０８から化合物Ｃ−２０９を合成した。試薬量、反応温度、反応時間、反応溶媒などは、通常同様の反応を行う際と同じ反応条件で行うことができる。
【実施例４３】
【００７４】
【化６１】
2007058346.tif 000063
上記のスキームに従い、化合物Ｃ−１３０、１３１、２００、２０６を合成した。各試薬量、反応温度、反応時間、反応溶媒などは、通常同様の反応を行う際と同じ反応条件で行うことができる。
【実施例４４】
【００７５】
【化６２】
2007058346.tif 000064
エトキシメチレンマロン酸ジエチル(21.6g)のエタノール溶液(80ml)を-4℃に冷却し、そこへ、ヒドラジンエタノール(8g)のエタノール溶液(20ml)を約30分かけて滴下した。その後、40℃にて1時間攪拌後、溶媒を留去し、クロロホルムに溶解した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後に溶媒を留去した。残渣をエタノール(80ml)に溶解し、18時間過熱還流を行い、反応終了後、溶媒を留去して化合物45(18.5g)を得た。
化合物45 (6.3g)のジメチルホルムアミド溶液(30ml)に、炭酸セシウム(15.4g)、臭化イソブチル(5.6g)を加え、70℃で3時間攪拌した。反応終了後、水(60ml)を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去して、化合物46 (5.7g)を得た。
化合物46(8.0g)のメタノール溶液(70ml)に、2N水酸化ナトリウム水溶液(60ml)を加え、室温にて24時間攪拌した。反応終了後、2N塩酸水溶液(65ml)を加え酸性とした後に酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた結晶をジイソプロピルエーテルで洗浄し、化合物47 (6,0g)を得た。
化合物47 (5.0g)のジメチルホルムアミド溶液(50ml)に2-アダマンタンアミン塩酸塩(5.35g)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(5.04g)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(3.55g)、トリエチルアミン(7.6ml)を加え、室温にて24時間攪拌した。反応終了後、2N 塩酸水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物48 (4.0g)を得た。
化合物48(4.0g)の酢酸エチル溶液(80ml)にIBX(6.2g)を加え、6時間加熱還流を行った。反応終了後、不溶物をろ過し、溶媒を留去して化合物49 (4.0g)を得た。精製することなく次の反応に用いた。
化合物49 (4.0g)のテトラヒドロフラン溶液(50ml)に、(カルベトキシエチリデン)トリフェニルホスホラン(5.27g)を加え、室温にて4時間攪拌した。反応終了後、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物50 (3.9g)を得た。
ジイソプロピルアミン(2.72ml)のテトラヒドロフラン溶液(40ml)を-78℃に冷却し、n-ブチルリチウム(12.2ml、1.59Mへキサン溶液)を滴下した。同温度にて45分間攪拌した後に、化合物50 (3.9g)のテトラヒドロフラン溶液(40ml)を加え、更に1時間攪拌した。次にヨードメタン(0.6ml)を加え、1時間30分攪拌した。反応終了後、2N塩酸水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物51 (2.4g)を得た。
化合物51 (280mg)のテトラヒドロフラン(2.5ml)―メタノール(2.5ml)混合液に2N水酸化ナトリウム水溶液(2.5ml)を加え、室温にて1時間攪拌した。反応終了後、2N塩酸水溶液を加え酸性とした後に、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、化合物Ｃ−１３７(259mg)を得た。
化合物Ｃ−１３７(141mg)のジメチルホルムアミド溶液(3ml)にN-(2-アミノエチル)カルバミン酸tert-ブチル(68mg)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(76mg)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(53mg)を加え、室温にて24時間攪拌した。反応終了後、2N 塩酸水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物52 (146mg)を得た。
化合物52 (146mg)のジオキサン溶液(1.5ml)に、4N 塩酸／ジオキサン溶液(1.5ml)を加え、室温にて3時間攪拌した。反応終了後、ジイソプロピルエーテルで希釈し、析出した結晶を濾取した。ジイソプロピルエーテルで洗浄し、乾燥した後に化合物Ｃ−１３４ (94mg)を得た。
同様の方法により、化合物Ｃ−１２９、化合物Ｄ−１３〜３５を合成した。
【実施例４５】
【００７６】
【化６３】
2007058346.tif 000065
化合物Ｃ−１３７(118mg)のエタノール溶液(3ml)に10% パラジウム炭素(12mg)を加え、水素ガス気流下、5時間攪拌した。反応終了後、パラジウム炭素をろ過し、溶媒を留去し、C-138(116mg)を得た。以下、常法に従い、化合物Ｃ−１３５を合成した。
また、同様の方法により、化合物Ｃ−１３９、Ｄ１〜１２を合成した。
【実施例４６】
【００７７】
【化６４】
2007058346.tif 000066
化合物Ｃ−１３７と同様の合成に従い、化合物Ｃ−１４２を合成し、次に常法に従い化合物Ｃ−１４９、１５０、１５４〜１５６、１７５へと導いた。
【実施例４７】
【００７８】
【化６５】
2007058346.tif 000067
化合物Ｃ−１３７と同様の合成に従い、化合物Ｃ−１４３を合成し、次に常法に従い化合物Ｃ−１４７、１４８、１５７へと導いた。
【実施例４８】
【００７９】
【化６６】
2007058346.tif 000068
化合物Ｃ−１３７を出発原料にして、化合物Ｃ−１８４（実施例３１）の合成を参考にして、上記化合物を合成した。
【実施例４９】
【００８０】
【化６７】
2007058346.tif 000069
上記のスキームに従い、化合物Ｃ−１７７、１７８を合成した。
【実施例５０】
【００８１】
【化６８】
2007058346.tif 000070
化合物Ｃ−１９３と同様の合成に従い（実施例３６）、化合物Ｃ−１３７を出発原料として、化合物Ｃ−１６８を合成した。また、先に述べた方法に従い、化合物Ｃ−１７２へ導いた。
【実施例５１】
【００８２】
【化６９】
2007058346.tif 000071
化合物C-191の合成に従い（実施例３３）、化合物C-137より化合物C-180を合成した。
【実施例５２】
【００８３】
【化７０】
2007058346.tif 000072
化合物Ｃ−１１９を加水分解し、化合物Ｃ−８８を得た。さらに、化合物Ｃ−８８を接触還元し、化合物Ｃ−８９を得た。
【実施例５３】
【００８４】
【化７１】
2007058346.tif 000073
上記スキームに従い、化合物Ｃ−８８を出発原料にして、化合物Ｃ−９１を合成した。
【化７２】
2007058346.tif 000074
上記と同様にして、以下の化合物を合成した。
【実施例５４】
【００８５】
【化７３】
2007058346.tif 000075
上記のスキームに従い、化合物５３、５４を得た。化合物５３を出発原料にして、化合物Ｃ−１２０を得た。
【実施例５５】
【００８６】
【化７４】
2007058346.tif 000076
上記の出発原料を塩基で加水分解し、化合物５５、５６を得た。化合物５５にアミンを縮合させ、保護基を塩酸で脱保護し、化合物Ｃ−１２５を得た。化合物５６にアミンを縮合させ、保護基を塩酸で脱保護し、化合物Ｃ−１２４を得た。
【実施例５６】
【００８７】
【化７５】
2007058346.tif 000077
上記のスキームに従い、化合物Ｃ−１２１を得た。
【実施例５７】
【００８８】
【化７６】
2007058346.tif 000078
上記のスキームに従い、化合物Ｃ−１２３、１２２を得た。
【実施例５８】
【００８９】
【化７７】
2007058346.tif 000079
上記のスキームに従い、化合物Ｃ−１３６を得た。
【実施例５９】
【００９０】
【化７８】
2007058346.tif 000080
上記のスキームに従い、化合物Ｃ−２１０、２１１得た。
【実施例６０】
【００９１】
【化７９】
2007058346.tif 000081
上記のスキームに従い、化合物Ｃ−２９、３１を得た。同様にして、化合物Ｃ−１０４を合成した。
【実施例６１】
【００９２】
【化８０】
2007058346.tif 000082
上記のスキームに従い、化合物Ｃ−３２を合成し、１、１‘−カルボニルジイミダゾールを反応させ、化合物Ｃ−３３を得た。
【実施例６２】
【００９３】
【化８１】
2007058346.tif 000083
化合物Ｃ−３２に、ピリジン存在下で塩化チオニルを反応させ、化合物Ｃ−３４を合成した。
【実施例６３】
【００９４】
【化８２】
2007058346.tif 000084
上記スキームに従い、化合物Ｃ−３５を合成した。
【実施例６４】
【００９５】
【化８３】
2007058346.tif 000085
上記スキームに従い、化合物Ｃ−６５を合成した。
【実施例６５】
【００９６】
【化８４】
2007058346.tif 000086
上記スキームに従い、化合物Ｃ−１０５を合成した。
【実施例６６】
【００９７】
【化８５】
2007058346.tif 000087
上記スキームに従い、化合物Ｃ−１０６を合成した。
【実施例６７】
【００９８】
【化８６】
2007058346.tif 000088
上記スキームに従い、化合物Ｃ−１０７を合成した。
【実施例６８】
【００９９】
【化８７】
2007058346.tif 000089
化合物Ｃ−１８５ (300mg)のシクロロメタン溶液(20ml)を-78℃に冷却し、DAST(168μl)を加えた。同温度にて1時間攪拌し、反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に反応液を注いだ。酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物Ｃ−２２０(270mg)を得た。
同様にして、化合物Ｃ−１４４を出発原料にして、化合物Ｃ−２１９を合成した。
【実施例６９】
【０１００】
【化８８】
2007058346.tif 000090
化合物Ｃ−１８５ (250mg)のテトラヒドロフラン溶液(2.5ml)を-45℃に冷却し、クロロスルホニルイソシアナート(69μ)を加え、-25℃で3時間攪拌した。次に炭酸水素ナトリウム(221mg)、水(50μl)を加え、室温にて1時間攪拌した。酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物Ｃ−２１４ (220mg)を得た。
同様にして化合物Ｃ−２０２を出発原料にして、化合物Ｃ−２３１を、また、化合物Ｃ−２１６を出発原料にして。化合物Ｃ−２３６を合成した。
【０１０１】
上記の実施例に従って合成した化合物を以下の表に示す（表中のＣlＨはＨＣlと同義である）。各化合物については、ＮＭＲ、質量分析、融点の測定結果を示した。
【表１】
2007058346.tif 000091
【表２】
2007058346.tif 000092
【表３】
2007058346.tif 000093
【表４】
2007058346.tif 000094
【表５】
2007058346.tif 000095
【表６】
2007058346.tif 000096
【表７】
2007058346.tif 000097
【表８】
2007058346.tif 000098
【表９】
2007058346.tif 000099
【表１０】
2007058346.tif 000100
【表１１】
2007058346.tif 000101
【表１２】
2007058346.tif 000102
【表１３】
2007058346.tif 000103
【表１４】
2007058346.tif 000104
【表１５】
2007058346.tif 000105
【表１６】
2007058346.tif 000106
【表１７】
2007058346.tif 000107
【表１８】
2007058346.tif 000108
【表１９】
2007058346.tif 000109
【表２０】
2007058346.tif 000110
【表２１】
2007058346.tif 000111
【表２２】
2007058346.tif 000112
【表２３】
2007058346.tif 000113
【表２４】
2007058346.tif 000114
【表２５】
2007058346.tif 000115
【表２６】
2007058346.tif 000116
【表２７】
2007058346.tif 000117
【表２８】
2007058346.tif 000118
【表２９】
2007058346.tif 000119
【表３０】
2007058346.tif 000120
【表３１】
2007058346.tif 000121
【表３２】
2007058346.tif 000122
【表３３】
2007058346.tif 000123
【表３４】
2007058346.tif 000124
【表３５】
2007058346.tif 000125
【表３６】
2007058346.tif 000126
【表３７】
2007058346.tif 000127
【表３８】
2007058346.tif 000128
【表３９】
2007058346.tif 000129
【表４０】
2007058346.tif 000130
【表４１】
2007058346.tif 000131
【表４２】
2007058346.tif 000132
【表４３】
2007058346.tif 000133
【表４４】
2007058346.tif 000134
【表４５】
2007058346.tif 000135
【表４６】
2007058346.tif 000136
【表４７】
2007058346.tif 000137
【表４８】
2007058346.tif 000138
【表４９】
2007058346.tif 000139
【表５０】
2007058346.tif 000140
【表５１】
2007058346.tif 000141
【表５２】
2007058346.tif 000142
【表５３】
2007058346.tif 000143
【表５４】
2007058346.tif 000144
【表５５】
2007058346.tif 000145
【表５６】
2007058346.tif 000146
【表５７】
2007058346.tif 000147
【表５８】
2007058346.tif 000148
【表５９】
2007058346.tif 000149
【表６０】
2007058346.tif 000150
【表６１】
2007058346.tif 000151
【表６２】
2007058346.tif 000152
【表６３】
2007058346.tif 000153
【表６４】
2007058346.tif 000154
【０１０２】
（試験例１）
11β-HSD1阻害剤の評価法（ヒト11β-HSD1 に対する化合物の評価）
基質にはコルチゾン（5μM）を用い、50 mM リン酸ナトリウム緩衝液（pH 7.6）、ウシ血清アルブミン(1mg/ml)、NADPH (0.42mg/ml)、グルコース−6−リン酸 (1.26 mg/ml)、グルコース−6−リン酸デヒドリゲナーゼ、阻害剤、基質、酵素で構成される反応溶液中で反応を行なった（全量で10μl）。37℃、２時間反応後、XL-665標識コルチゾール溶液 (5μl)、Cryptate標識抗コルチゾール抗体溶液 (5μl) 添加し、室温で2時間反応後、蛍光強度（HTRF法）を測定した。実験ごとに濃度既知のコルチゾールで作成した標準曲線からコルチゾール濃度を算出した。
阻害剤を含まない時に生成されたコルチゾールまたはコルチコステロン濃度をコントロール値とし、阻害剤の各濃度でのコントロール値に対する阻害率をプロットした阻害曲線から阻害剤の11β-HSD1 に対する50%阻害濃度（IC50値）を算出した。
（試験例２）
11β-HSD1阻害剤の評価法（マウス 11β-HSD1に対する化合物の評価）
基質には１１−デヒドロコルチコステロン（10μM）を用い、50 mM リン酸ナトリウム緩衝液（pH 7.6）、ウシ血清アルブミン(1 mg/ml)、NADPH (0.42 mg/ml)、グルコース−6−リン酸 (1.26 mg/ml)、グルコース−6−リン酸デヒドリゲナーゼ、阻害剤、基質、酵素で構成される反応溶液中で反応を行なった（全量で10μl）。37℃、2時間反応後、XL-665標識コルチコステロン溶液 (5μl)、Cryptate標識抗コルチコステロン抗体溶液 (5 μl) 添加し、室温で2時間反応後、蛍光強度を測定した（HTRF法）。実験ごとに濃度既知のコルチコステロンで作成した標準曲線からコルチコステロン濃度を算出した。
阻害剤を含まない時に生成されたコルチゾールまたはコルチコステロン濃度をコントロール値とし、阻害剤の各濃度でのコントロール値に対する阻害率をプロットした阻害曲線から阻害剤の11β-HSD1 に対する50%阻害濃度（IC50値）を算出した。【０１０３】
試験例１及び２の結果を以下の表に示す。
【表６５】
2007058346.tif 000155
【０１０４】
（試験例３）
糖尿病に対する11β-HSD1 阻害剤の経口吸収性の検討実験材料と方法
（１）使用動物 ６週齢の雄性Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ Ｊｃｌマウスを日本クレアより購入し、１週間の予備飼育の後、７週齢で実験に使用した。
（２）飼育条件 マウスは、飼育環境として温度は２３±２℃、湿度は５５±１０％に設定され、照明は８：００〜２０：００点灯、２０：００〜８：００消灯のサイクルに設定されている。予備飼育中、実験期間中は固形飼料（ＣＥ−２、日本クレア）および滅菌水道水を自由摂取させた。
（３）個体およびケージの識別 マウスの尾に油性インクで個体番号を記し識別を行った。ケージには試験責任者名、入荷日、系統、性別、供給元を記したラベルを付け、予備飼育中は２０匹／ケージで飼育した。実験開始後は３匹／ケージで飼育した。
（４）投与量、群分けの設定 経口投与、静脈内投与の投与量により、以下のように群を設定した。
経口投与 ２０ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝３）
静脈内投与 ５ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝３）
（５）投与液の調製 調製法は以下に示した。経口投与媒体として、０.５％メチルセルロース（１５００ｃP）を用い懸濁液を調整した。静脈内投与媒体として、N，N-ジメチルアセトアミド／ポリエチレングリコール４００（＝１／２）を用い、可溶化溶液を調整した。
（６）投与方法 経口投与は、１０ｍL／ｋｇの割合で経口ゾンデにより強制的に胃内に投与した。静脈内投与は、２．５ｍL／ｋｇの割合でガラスシリンジにより尾静脈から投与した。
（７）評価項目 採血は心臓からの時点採血とし、血漿中薬物濃度をＨＰＬＣまたはＬＣ/ＭＳ/ＭＳを用いて測定した。
（８）統計解析 血漿中濃度推移について、非線型最小プログラムＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（登録商標）を用いて血漿中濃度‐時間曲線下面積（ＡＵＣ）を算出し、経口投与群と静脈内投与群のＡＵＣからバイオアベイラビリティを算出した。【０１０５】
以下に示す製剤例１〜８は例示にすぎないものであり、発明の範囲を何ら限定することを意図するものではない。「活性成分」なる用語は、本発明化合物、それらの製薬的に許容される塩、又はそれらの水和物を意味する。【０１０６】
（製剤例１）
硬質ゼラチンカプセルは次の成分を用いて製造する：
用量
（ｍｇ／カプセル）
活性成分                            ２５０
デンプン（乾燥）                    ２００
ステアリン酸マグネシウム              １０        
合計                                ４６０ｍｇ【０１０７】
（製剤例２）
錠剤は下記の成分を用いて製造する：
用量
（ｍｇ／錠剤）
活性成分                            ２５０
セルロース（微結晶）                ４００
二酸化ケイ素（ヒューム）              １０
ステアリン酸                            ５      
合計                                ６６５ｍｇ
成分を混合し、圧縮して各重量６６５ｍｇの錠剤にする。【０１０８】
（製剤例３）
活性成分６０ｍｇを含む錠剤は次のように製造する：
活性成分                                          ６０ｍｇ
デンプン                                          ４５ｍｇ
微結晶性セルロース                                ３５ｍｇ
ポリビニルピロリドン（水中１０％溶液）              ４ｍｇ
ナトリウムカルボキシメチルデンプン                  ４．５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                            ０．５ｍｇ
滑石                                                １ｍｇ    
合計                                            １５０ｍｇ
活性成分、デンプン、およびセルロースはＮｏ．４５メッシュＵ．Ｓ．のふるいにかけて、十分に混合する。ポリビニルピロリドンを含む水溶液を得られた粉末と混合し、ついで混合物をＮｏ．１４メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通す。このようにして得た顆粒を５０℃で乾燥してＮｏ．１８メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通す。あらかじめＮｏ．６０メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通したナトリウムカルボキシメチルデンプン、ステアリン酸マグネシウム、および滑石をこの顆粒に加え、混合した後、打錠機で圧縮して各重量１５０ｍｇの錠剤を得る。【０１０９】
（製剤例４）
活性成分８０ｍｇを含むカプセル剤は次のように製造する：
活性成分                                          ８０ｍｇ
デンプン                                          ５９ｍｇ
微結晶性セルロース                                ５９ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                            ２ｍｇ    
合計                                            ２００ｍｇ
活性成分、デンプン、セルロース、およびステアリン酸マグネシウムを混合し、Ｎｏ．４５メッシュＵ．Ｓ．のふるいに通して硬質ゼラチンカプセルに２００ｍｇずつ充填する。【０１１０】
（製剤例５）
活性成分２２５ｍｇを含む坐剤は次のように製造する：
活性成分                                        ２２５ｍｇ
飽和脂肪酸グリセリド                          ２０００ｍｇ    
合計                                          ２２２５ｍｇ
活性成分をＮｏ．６０メッシュＵ．Ｓ．のふるいに通し、あらかじめ必要最小限に加熱して融解させた飽和脂肪酸グリセリドに懸濁する。ついでこの混合物を、みかけ２ｇの型に入れて冷却する。【０１１１】
（製剤例６）
活性成分５０ｍｇを含む懸濁剤は次のように製造する：
活性成分                                          ５０ｍｇ
ナトリウムカルボキシメチルセルロース              ５０ｍｇ
シロップ                                      １．２５ｍｌ
安息香酸溶液                                  ０．１０ｍｌ
香料                                                ｑ．ｖ．
色素                                                ｑ．ｖ．
精製水を加え合計                                    ５ｍｌ
活性成分をＮｏ．４５メッシュＵ．Ｓ．のふるいにかけ、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよびシロップと混合して滑らかなペーストにする。安息香酸溶液および香料を水の一部で希釈して加え、攪拌する。ついで水を十分量加えて必要な体積にする。【０１１２】
（製剤例７）
静脈用製剤は次のように製造する：
活性成分                                        １００ｍｇ
飽和脂肪酸グリセリド                          １０００ｍｌ
上記成分の溶液は通常、１分間に１ｍｌの速度で患者に静脈内投与される。
【手続補正書】
【提出日】平成20年10月14日(2008.10.14)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2007058346.tif 000159
（式中、Ｒ１は置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリールまたは置換されていてもよいヘテロサイクルであり、
Ｒ２は、式：−Ｙ−Ｒ５（式中、Ｙは−O−または−Ｓ−であり、Ｒ５は置換された直鎖状のアルキル（置換基としては、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリールまたは置換されていてもよいヘテロサイクル）、置換されていてもよい分枝状のアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリールまたは置換されていてもよいヘテロサイクルである）で示される基であり、Ｒ４は、水素または置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリールまたは置換されていてもよいヘテロサイクルであり、
Ｒ３は、式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ−Ｒ６（式中、Ｚは−ＮＲ７−または−ＮＲ７−Ｗ−で示される基であり、Ｒ６は置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、または置換されていてもよいヘテロサイクルであり、Ｒ７は水素または置換されていてもよいアルキルであるか、またはＲ６とＲ７は一緒になって置換されていてもよい環を形成していてもよく、Ｗは置換されていてもよいアルキレンである）で示される基であり、
Ｘは＝Ｎ−または＝ＣＲ８−であり、Ｒ８は水素または置換されていてもよいアルキルである、但し、Ｒ２が２−（４−モルホリノ）エトキシ、２−、３−、もしくは４−ピリジルメトキシ、１−メチルピペリジニル−２−メトキシ、ベンジルオキシまたは４−置換ベンジルオキシであり、かつＲ３がＮ−（１−アダマンチル）カルバモイル、Ｎ−（２−アダマンチル）カルバモイルまたはＮ−（３−ノルアダマンチル）カルバモイルの場合を除く。）で示される化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ１が置換されたアルキル（置換基としては、置換されていてもよいアミノまたは置換されていてもよいヘテロサイクル）である請求項１記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項３】
Ｒ１が置換されたエチル（置換基としては、置換されていてもよいアミノまたは置換されていてもよいヘテロサイクル）である請求項１記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項４】
Ｒ１が非置換アルキルである請求項１記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項５】
Ｙが−O−である請求項１記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項６】
Ｒ５が置換された直鎖状のアルキル（置換基としては、置換されていてもよいシクロアルキル）である請求項５記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項７】
Ｒ５が置換された直鎖状のメチル（置換基としては、置換されていてもよいシクロアルキル）である請求項６記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項８】
前記置換されていてもよいシクロアルキルが、置換されていてもよいシクロヘキシルである請求項６または７記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項９】
Ｒ５が分枝状のアルキルである請求項５記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項１０】
Ｚが−ＮＲ７−（式中、Ｒ７は請求項１と同義）である請求項１記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項１１】
Ｒ７が水素である請求項１０記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項１２】
Ｒ６が置換されていてもよいシクロアルキルである請求項１記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項１３】
Ｒ６がアダマンチルである請求項１２記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項１４】
R3が式（ II ）：
【化２】
2007058346.tif 000160
である請求項１２記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項１５】
Ｘが＝Ｎ−である請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項１６】
Ｒ１が、式：−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−Ｒ１１−Ｒ１２であり、
R９およびR１０はそれぞれ独立して水素、置換されていてもよいアルキルまたはハロゲンであり、またはR９とR１０は隣接する炭素原子と一緒になって置換されていてもよい環を形成していてもよく、
R１１は−（CH2）ｎ―（ここでｎは０〜３の整数）であり、
R１２は水素、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロサイクル、置換されていてもよいアルキルオキシカルボニル、置換されていてもよいアリールアルキルカルボニル、置換されていてもよいカルバモイル、置換されていてもよいチオカルバモイル、置換されていてもよいアルキルスルホニル、置換されていてもよいアリールスルホニル、置換されていてもよいスルファモイル、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいカルバモイルオキシ、置換されていてもよいアルキルオキシもしくは置換されていてもよいアルキルチオである）で示される基、
式：−C（＝O）−NR１３R１４（ここでR１３およびR１４はそれぞれ独立して水素、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロサイクル、置換されていてもよいアルキルスルホニル、置換されていてもよいアリールスルホニル、置換されていてもよいヘテロアリールスルホニル、置換されていてもよいヘテロサイクルスルホニルもしくはR１３とR１４は隣接する窒素原子と一緒になって置換されていてもよい環を形成していてもよい）で示される基または、
式：−NR１５R１６（ここでR１５およびR１６はそれぞれ独立して水素、カルボキシ、ヒドロキシ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロサイクル、置換されていてもよいアシル、置換されていてもよいカルバモイル、置換されていてもよいチオカルバモイル、置換されていてもよいアルキルスルホニル、置換されていてもよいアリールスルホニル、置換されていてもよいアルキルオキシカルボニル、置換されていてもよいスルファモイル、もしくはR１５とR１６は隣接する窒素原子と一緒になって置換されていてもよい環を形成していてもよい）で示される基である請求項１記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項１７】
Ｒ１が、式：−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−Ｒ１１−Ｒ１２（  式中、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は請求項１６と同義）で示される基である請求項１記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項１８】
R９およびR１０がそれぞれ独立して置換されていてもよいアルキルまたはR９とR１０は隣接する炭素原子と一緒になって置換されていてもよい環を形成していてもよい、請求項１６または１７記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項１９】
R１１が−（CH2）n−（ここでnは０〜１の整数）である請求項１６〜１８のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項２０】
R１２がカルボキシ、シアノまたはヘテロサイクルである請求項１６〜１９のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項２１】
R１２が式：−C（＝O）−NR１３R１４（ここでR１３およびR１４はそれぞれ独立して水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアルキルスルホニル、置換されていてもよいアリールスルホニル、置換されていてもよいヘテロアリールスルホニル、置換されていてもよいヘテロサイクルスルホニルもしくは置換されていてもよいヘテロサイクルまたはR１３とR１４は隣接する窒素原子と一緒になって置換されていてもよい環を形成していてもよい）で示される基である、請求項１６〜１９のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項２２】
R１２が式：−NR１５R１６（式中R１５およびR１６は請求項１６と同義）で示される基である、請求項１６〜１９のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項２３】
Ｒ１５が式：−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’（式中、Ｒ’は置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアミノまたは置換されていてもよいアルキルオキシである）で示される基である、請求項２２記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項２４】
請求項１〜２３のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物。
【請求項２５】
糖尿病の治療薬及び/もしくは予防薬である請求項２４記載の医薬組成物。
【手続補正書】
【提出日】平成21年1月23日(2009.1.23)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2007058346.tif 000161
（式中、Ｒ１は置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリールまたは置換されていてもよいヘテロサイクルであり、
Ｒ２は、式：−Ｙ−Ｒ５（式中、Ｙは−O−または−Ｓ−であり、Ｒ５は置換された直鎖状のアルキル（置換基としては、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリールまたは置換されていてもよいヘテロサイクル）、置換されていてもよい分枝状のアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリールまたは置換されていてもよいヘテロサイクルである）で示される基であり、Ｒ４は、水素または置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニルまたは置換されていてもよいヘテロサイクルであり、
Ｒ３は、式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ−Ｒ６（式中、Ｚは−ＮＲ７−または−ＮＲ７−Ｗ−で示される基であり、Ｒ６は置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、または置換されていてもよいヘテロサイクルであり、Ｒ７は水素または置換されていてもよいアルキルであり、Ｗは置換されていてもよいアルキレンである）で示される基であり、
Ｘは＝Ｎ−である、但し、Ｒ２が２−（４−モルホリノ）エトキシ、２−、３−、もしくは４−ピリジルメトキシ、１−メチルピペリジニル−２−メトキシ、ベンジルオキシまたは４−置換ベンジルオキシであり、かつＲ３がＮ−（１−アダマンチル）カルバモイル、Ｎ−（２−アダマンチル）カルバモイルまたはＮ−（３−ノルアダマンチル）カルバモイルの場合を除く。）で示される化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ４が水素である請求項１記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項３】
Ｒ１が置換されたアルキル（置換基としては、置換されていてもよいアミノまたは置換されていてもよいヘテロサイクル）である請求項１または２記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項４】
Ｒ１が置換されたエチル（置換基としては、置換されていてもよいアミノまたは置換されていてもよいヘテロサイクル）である請求項１または２記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項５】
Ｒ１が非置換アルキルである請求項１または２記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項６】
Ｙが−O−である請求項１または２記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項７】
Ｒ５が置換された直鎖状のアルキル（置換基としては、置換されていてもよいシクロアルキル）である請求項６記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項８】
Ｒ５が置換された直鎖状のメチル（置換基としては、置換されていてもよいシクロアルキル）である請求項７記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項９】
前記置換されていてもよいシクロアルキルが、置換されていてもよいシクロヘキシルである請求項７または８記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項１０】
Ｒ５が分枝状のアルキルである請求項６記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項１１】
Ｚが−ＮＲ７−（式中、Ｒ７は請求項１と同義）である請求項１または２記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項１２】
Ｒ７が水素である請求項１１記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項１３】
Ｒ６が置換されていてもよいシクロアルキルである請求項１または２記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項１４】
Ｒ６がアダマンチルである請求項１３記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項１５】
R3が式（ II ）：
【化２】
2007058346.tif 000162
である請求項１３記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項１６】
Ｒ１が、式：−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−Ｒ１１−Ｒ１２であり、
R９およびR１０はそれぞれ独立して水素、置換されていてもよいアルキルまたはハロゲンであり、またはR９とR１０は隣接する炭素原子と一緒になって置換されていてもよい環を形成していてもよく、
R１１は−（CH2）ｎ―（ここでｎは０〜３の整数）であり、
R１２は水素、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロサイクル、置換されていてもよいアルキルオキシカルボニル、置換されていてもよいアリールアルキルカルボニル、置換されていてもよいカルバモイル、置換されていてもよいチオカルバモイル、置換されていてもよいアルキルスルホニル、置換されていてもよいアリールスルホニル、置換されていてもよいスルファモイル、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいカルバモイルオキシ、置換されていてもよいアルキルオキシもしくは置換されていてもよいアルキルチオである）で示される基、
式：−C（＝O）−NR１３R１４（ここでR１３およびR１４はそれぞれ独立して水素、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロサイクル、置換されていてもよいアルキルスルホニル、置換されていてもよいアリールスルホニル、置換されていてもよいヘテロアリールスルホニル、置換されていてもよいヘテロサイクルスルホニルもしくはR１３とR１４は隣接する窒素原子と一緒になって置換されていてもよい環を形成していてもよい）で示される基または、
式：−NR１５R１６（ここでR１５およびR１６はそれぞれ独立して水素、カルボキシ、ヒドロキシ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロサイクル、置換されていてもよいアシル、置換されていてもよいカルバモイル、置換されていてもよいチオカルバモイル、置換されていてもよいアルキルスルホニル、置換されていてもよいアリールスルホニル、置換されていてもよいアルキルオキシカルボニル、置換されていてもよいスルファモイル、もしくはR１５とR１６は隣接する窒素原子と一緒になって置換されていてもよい環を形成していてもよい）で示される基である請求項１または２記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項１７】
Ｒ１が、式：−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−Ｒ１１−Ｒ１２（  式中、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は請求項１６と同義）で示される基である請求項１または２記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項１８】
R９およびR１０がそれぞれ独立して置換されていてもよいアルキルまたはR９とR１０は隣接する炭素原子と一緒になって置換されていてもよい環を形成していてもよい、請求項１６または１７記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項１９】
R１１が−（CH2）n−（ここでnは０〜１の整数）である請求項１６〜１８のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項２０】
R１２がカルボキシ、シアノまたはヘテロサイクルである請求項１６〜１９のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項２１】
R１２が式：−C（＝O）−NR１３R１４（ここでR１３およびR１４はそれぞれ独立して水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアルキルスルホニル、置換されていてもよいアリールスルホニル、置換されていてもよいヘテロアリールスルホニル、置換されていてもよいヘテロサイクルスルホニルもしくは置換されていてもよいヘテロサイクルまたはR１３とR１４は隣接する窒素原子と一緒になって置換されていてもよい環を形成していてもよい）で示される基である、請求項１６〜１９のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項２２】
R１２が式：−NR１５R１６（式中R１５およびR１６は請求項１６と同義）で示される基である、請求項１６〜１９のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項２３】
Ｒ１５が式：−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’（式中、Ｒ’は置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアミノまたは置換されていてもよいアルキルオキシである）で示される基である、請求項２２記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項２４】
請求項１〜２３のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物。
【請求項２５】
糖尿病の治療薬及び/もしくは予防薬である請求項２４記載の医薬組成物。
【国際調査報告】
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