【手続補正書】
【提出日】平成31年3月19日(2019.3.19)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
哺乳類の成長因子又は哺乳類のサイトカインをコードする核酸に作動的に連結された制御因子を含む遺伝子組み換えされたプロピオニバクテリウム・アクネス株を含む医薬組成物であって、前記プロピオニバクテリウム・アクネス株は前記哺乳類の成長因子又は哺乳類のサイトカインを発現し、前記プロピオニバクテリウム・アクネス株はＣＲＩＳＰＲ配列を含む、医薬組成物。
【請求項２】
請求項１に記載の遺伝子組み換えされたプロピオニバクテリウム・アクネスを含む組成物。
【請求項３】
（ａ）前記成長因子はホルモンである、
（ｂ）前記成長因子はヒト又はウシのホルモンである、
（ｃ）前記成長因子はソマトトロピンであり、好ましくは、当該ソマトトロピンは配列番号４５、配列番号４６、配列番号４７、配列番号４８又は配列番号４９を含む、
（ｄ）前記成長因子は前記プロピオニバクテリウム・アクネスによって分泌される、
（ｅ）前記成長因子はヒト成長因子である、
（ｆ）前記成長因子は、形質転換成長因子ベータ（ＴＧＦ−β）、血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ）、肝細胞成長因子（ＨＧＦ）、繊維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）、インシュリン様増殖因子１（ＩＧＦ１）、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、顆粒球単球コロニー刺激因子（ＧＭＣＳＦ）及び上皮成長因子（ＥＧＦ）からなる群から選択される、
（ｇ）前記成長因子は、配列番号６３から配列番号６９のいずれか１つを含む形質転換成長因子、又は配列番号７０を含む肝細胞成長因子である、
（ｈ）前記成長因子は、配列番号７１から配列番号９１のいずれか１つを含む血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ）である、
（ｉ）前記成長因子は、配列番号９３から配列番号１０２のいずれか１つを含む血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）である、
（ｊ）前記成長因子は、配列番号１０３から配列番号１０６のいずれか１つを含む上皮成長因子（ＥＧＦ）である、又は
（ｋ）前記成長因子は、配列番号１０７から配列番号１４４のいずれか１つを含む繊維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）である、
請求項１に記載の遺伝子組み換えされたプロピオニバクテリウム・アクネス。
【請求項４】
（ａ）前記プロピオニバクテリウム・アクネスは哺乳類のサイトカインを分泌する、
（ｂ）前記哺乳類サイトカインは免疫抑制性のサイトカインである、
（ｃ）前記哺乳類のサイトカインがヒトのサイトカインである、
（ｄ）前記サイトカインは、インターロイキン１０（ＩＬ−１０）、インターロイキン６（ＩＬ−６）、インターロイキン７（ＩＬ−７）及びインターロイキン８（ＩＬ−８）からなる群から選択され、好ましくは、前記サイトカインは、配列番号２４、配列番号２５、配列番号２６、配列番号２７および配列番号２８からなる群から選択される、又は
（ｅ）前記哺乳類のサイトカインはＩＬ−１０を含み、好ましくは、前記ＩＬ−１０は配列番号２５を含む、
請求項１に記載の遺伝子組み換えされたプロピオニバクテリウム・アクネス。
【請求項５】
前記プロピオニバクテリウム・アクネスはプロピオニバクテリウム・アクネスの株タイプＩＩリボタイプ６である、請求項１に記載の遺伝子組み換えされたプロピオニバクテリウム・アクネス。
【請求項６】
前記核酸は、哺乳類の成長因子又は哺乳類のサイトカインの発現を制御するように構成された誘導プロモータを含む、請求項１に記載の遺伝子組み換えされたプロピオニバクテリウム・アクネス。
【請求項７】
（ａ）前記核酸は、哺乳類の成長因子又は哺乳類のサイトカインの発現を指令する内在性プロモータによってコントロールされる、又は
（ｂ）前記核酸は、哺乳類の成長因子又は哺乳類のサイトカインの発現を指令ように構成された内在性プロモータを含み、好ましくは、前記誘導プロモータ又は内在性プロモータは、ｌａｃＺプロモータ若しくはｌａｃＺオペロン又はアラビノースオペロンプロモータを含む、
請求項１に記載の遺伝子組み換えされたプロピオニバクテリウム・アクネス。
【請求項８】
哺乳類の成長因子又は哺乳類のサイトカインをコードする核酸は、病原性のタンパクをコードする内因性遺伝子のすべて又は一部に挿入されている、請求項１に記載の遺伝子組み換えされたプロピオニバクテリウム・アクネス。
【請求項９】
内因性タンパクの発現を実質的に低減又は除去する、請求項１に記載の遺伝子組み換えされたプロピオニバクテリウム・アクネス。
【請求項１０】
病原性のタンパクの発現を実質的に低減又は除去し、好ましくは、前記病原性のタンパクは細胞内毒素及び／又は細胞外毒素を含み、又は、前記内因性の病原性タンパクは、グリセルアルデヒド３−リン酸デヒドロゲナーゼ（ＧＡＤＰＨ）タンパク又はｃＡＭＰタンパクを含む、請求項１に記載の遺伝子組み換えされたプロピオニバクテリウム・アクネス。
【請求項１１】
必須タンパクの発現を制御する誘導プロモータを含み、好ましくは、
（ａ）前記必須タンパクは、染色体複製化開始タンパクＤｎａＡ、ＦｔｓＡ、ＦｔｓＩ、ＦｔｓＬ、ＦｔｓＫ、ＦｔｓＮ、ＦｔｓＱ、ＦｔｓＷ、ＦｔｓＺ、ＺｉｐＡ、ａｒｏＥ、ａｔｐＤ、ｇｍｋ、ｇｕａＡ、ｌｅｐＡ、ｒｅｃＡ及びｓｏｄＡからなる群から選択される、
（ｂ）前記誘導プロモータは糖、好ましくは、ラクトースまたはアラビノースによって誘導可能であり、
（ｃ）前記誘導プロモータはアミノ酸によって誘導可能である、又は
（ｄ）前記誘導プロモータは合成アミノ酸によって誘導可能である、
請求項１に記載の遺伝子組み換えされたプロピオニバクテリウム・アクネス。
【請求項１２】
前記プロピオニバクテリウム・アクネスが複数の遺伝子修飾を有し、
前記プロピオニバクテリウム・アクネスは、
１）内因性タンパクの発現が実質的に低減又は除去される修飾、及び、
２）必須タンパクの発現を制御する誘導プロモータを有する、
請求項１に記載の遺伝子組み換えされたプロピオニバクテリウム・アクネス。
【請求項１３】
前記プロピオニバクテリウム・アクネスが複数の遺伝子修飾を有し、
前記プロピオニバクテリウム・アクネスは、
１）内因性タンパクの発現が実質的に低減又は除去される修飾、及び、
２）必須タンパクの発現を制御する誘導プロモータを有する、
請求項１に記載の複数の遺伝子組み換えされたプロピオニバクテリウム・アクネスを含む組成物。
【請求項１４】
プロピオニバクテリウム（Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ）・アクネス（ａｃｎｅｓ）種の遺伝子組み換えされたバクテリアであって、
ａ）哺乳類の成長因子であって、分泌されるものである哺乳類の成長因子、及び、
ｂ）染色体複製化開始タンパクＤｎａＡ、ＦｔｓＡ、ＦｔｓＩ、ＦｔｓＬ、ＦｔｓＫ、ＦｔｓＮ、ＦｔｓＱ、ＦｔｓＷ、ＦｔｓＺ、ＺｉｐＡ、ａｒｏＥ、ａｔｐＤ、ｇｍｋ、ｇｕａＡ、ｌｅｐＡ、ｒｅｃＡ及びｓｏｄＡからなる群から選択される必須タンパクの発現を指令する誘導プロモータであって、内因性のＣＡＭＰ２及び／又は内因性のＧＡＤＰＨタンパクの発現を遺伝子組み換えされたプロピオニバクテリウム・アクネスにおいて実質的に低減又は除去するものを含む、バクテリア。
【請求項１５】
プロピオニバクテリウム（Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ）・アクネス（ａｃｎｅｓ）種の遺伝子組み換えされたバクテリアであって、
ａ）ヒトＩＬ１０であって、分泌されるものであるＩＬ１０、及び、
ｂ）染色体複製化開始タンパクＤｎａＡ、ＦｔｓＡ、ＦｔｓＩ、ＦｔｓＬ、ＦｔｓＫ、ＦｔｓＮ、ＦｔｓＱ、ＦｔｓＷ、ＦｔｓＺ、ＺｉｐＡ、ａｒｏＥ、ａｔｐＤ、ｇｍｋ、ｇｕａＡ、ｌｅｐＡ、ｒｅｃＡ及びｓｏｄＡからなる群から選択される必須タンパクの発現を指令する誘導プロモータであって、内因性のＣＡＭＰ２及び／又は内因性のＧＡＤＰＨタンパクの発現を遺伝子組み換えされたプロピオニバクテリウム・アクネスにおいて実質的に低減又は除去するものを含む、バクテリア。
【請求項１６】
請求項１４又は１５に記載の遺伝子組み換えされたプロピオニバクテリウム・アクネスを含む組成物であって、好ましくは、
（ａ）前記組成物は哺乳動物に対する局所的投与又は粘膜投与のために構成されている、又は
（ｂ）前記組成物は糖又はアミノ酸を含み、前記誘導プロモータは、糖又はアミノ酸の存在により誘導又は促進される、
組成物。
【請求項１７】
皮膚又は爪の病気を治療する方法において用いられる、請求項１−１６のいずれかに記載の遺伝子組み換えされたプロピオニバクテリウム・アクネス又は組成物。