(57)【要約】  アデノシン５´三リン酸又は生理学的に許容されるその塩を含有し、長期保存後においても有効成分含有量が高度に維持された固形製剤であって、２５℃における水分活性が０．２８Ａｗ以下であり、好ましくは錠剤の形態、特に好ましくはフィルムコーティング錠の形態の固形製剤。【特許請求の範囲】
【請求項１】
アデノシン５´三リン酸又は生理学的に許容されるその塩を含有する固形製剤であって、２５℃における水分活性が０．２８Ａｗ以下である固形製剤。
【請求項２】
アデノシン５´三リン酸又は生理学的に許容されるその塩の固形製剤における含有量が固形製剤の全質量に対して１〜８０質量％である請求項１に記載の固形製剤。
【請求項３】
錠剤の形態である請求項１又は２に記載の固形製剤。
【請求項４】
通気型コーティング機を用いたフィルムコーティングにより水分活性を調節したフィルムコーティング錠の形態である請求項３に記載の固形製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、安定なアデノシン５´三リン酸又は生理学的に許容されるその塩を含有する固形製剤に関する。より具体的には、長期保存後においても有効成分含有量が高度に維持された保存安定性に優れたアデノシン５´三リン酸又は生理学的に許容されるその塩を含有する固形製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
アデノシン５´三リン酸は高エネルギーリン酸結合を有する化合物であり、アデノシン５´二リン酸とリン酸に加水分解される際に大量のエネルギーを放出する。生体内においては、アデノシン５´三リン酸は主として反応のエネルギー供給源として利用されているほか、リン酸供与体として代謝反応に関与している。【０００３】
アデノシン５´三リン酸の医薬品としての利用に関しては、例えば頭部外傷後遺症、心不全、調節性眼精疲労における調節機能の安定化、消化管機能低下のみられる慢性胃炎等に対する治療剤としての利用が知られている。また、筋トルクを増大させ、筋疲労を低減するために有効な量のアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）を含有する組成物も知られている（特許文献１）。アデノシン５´三リン酸を含有する固形製剤として市販されているものとしては、例えば、アデホス錠（興和株式会社）、ＡＴＰ腸溶錠“第一”（第一製薬株式会社）などが挙げられる。【０００４】
しかしながら、アデノシン５´三リン酸は水に対して不安定で分解しやすく、長期間の保存により製剤中の有効成分含有量が経時的に低下するため、流通段階においてシリカゲル等の乾燥剤を使用するか、あるいは冷蔵保存を行っているが、この付加的な保存手段を採用するために乾燥剤充填に伴う製造コストが増加し、あるいは流通過程での冷蔵により取り扱い性が悪化するという問題がある。また、乾燥剤のシリカゲルを需要者が誤飲してしまうおそれもあった。ＡＤＰなどの誘導体の安定化方法として特開昭４９−８７６８４号公報には水分含量４．０％以下に調節することを特徴とする安定化方法が開示されているが、この方法はＡＤＰなどの誘導体の結晶に含まれる水分含量を調節することにより安定化を達成するものであり（同公報の実施例１）、固形製剤中におけるＡＴＰの安定化を目的としたものではない。
【特許文献１】特表２００４−５３５４１７号公報
【特許文献２】特開昭４９−８７６８４号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の課題は、アデノシン５´三リン酸又は生理学的に許容されるその塩を含有する固形製剤であって、長期保存後においても有効成分含有量が高度に維持された安定な固形製剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、アデノシン５´三リン酸又は生理学的に許容されるその塩を含有する固形製剤において、２５℃における水分活性を０．２８Ａｗ以下とすることによって、長期間保存後においても固形製剤中におけるアデノシン５´三リン酸又は生理学的に許容されるその塩の含有量がほとんど減少しない安定な固形製剤を提供できることを見出した。本発明は上記の知見を基にして完成された。【０００７】
すなわち本発明は、アデノシン５´三リン酸又は生理学的に許容されるその塩を含有する固形製剤であって、２５℃における水分活性が０．２８Ａｗ以下である固形製剤を提供するものである。
本発明の好ましい態様によれば、アデノシン５´三リン酸又は生理学的に許容されるその塩の固形製剤における含有量が固形製剤の全質量に対して１〜８０質量％である上記の固形製剤；錠剤の形態である上記の固形製剤；通気型コーティング機を用いたフィルムコーティングにより水分活性を調節したフィルムコーティング錠の形態の上記固形製剤が提供される。
【発明の効果】
【０００８】
本発明の固形製剤は、長期保存後においてもアデノシン５´三リン酸又は生理学的に許容されるその塩の含有量が高度に維持されており、優れた保存安定性を有するという特徴がある。本発明の固形製剤によれば、乾燥剤充填のための製造コスト上昇や流通段階における煩雑な冷蔵保存を回避することができ、乾燥剤の誤飲のおそれもない。本発明の固形製剤は長期保存時に膨脹による外観変化を生じることがなく、また固形製剤間で付着を生じることもない。本発明の固形製剤では長期保存後の膨脹が抑制される結果、製品の保管時や輸送時における錠剤の破損などが生じないという優れた効果を奏する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
本発明の固形製剤に用いられるアデノシン５´三リン酸又は生理学的に許容されるその塩は公知の物質であり、当業者において容易に入手できる。アデノシン５´三リン酸の生理学的に許容される塩の種類は特に限定されないが、例えばナトリウム塩若しくはカリウム塩等のアルカリ金属塩、又はマグネシウム塩若しくはカルシウム塩等のアルカリ土類金属塩が挙げられる。これらのうち、アデノシン５´三リン酸二ナトリウムが特に好ましい。【００１０】
本発明において「水分活性」とはアデノシン５´三リン酸及び／又はその塩を含有する固形製剤中に含まれる全水分中の自由水（水分にはその形態から結合水又は自由水に分類される。結合水は固形製剤中の構成成分と強固に結合しているのに対し、自由水は温度や湿度等の変化で容易に移動や蒸発を生じる。）の割合を示すパラメーターである。水分活性は、該固形製剤を入れた一定温度の密閉容器内の水蒸気圧をＰとし、純水の蒸気圧をＰ０としたとき、Ｐ／Ｐ０で算出することができる。固形製剤の２５℃における水分活性は公知の方法を用いて容易に測定することができ、例えばアクアラブＣＸ−３ＴＥ（デカゴン社製）を用いて測定することができる。【００１１】
本発明の固形製剤は２５℃における水分活性が０．２８Ａｗ以下であり、好ましくは０．０８Ａｗ〜０．２８Ａｗの範囲、より好ましくは０．０９Ａｗ〜０．２８Ａｗの範囲、さらに好ましくは０．１０Ａｗ〜０．２８Ａｗの範囲である。上記の範囲内の水分活性を有する本発明の固形製剤は、有効成分であるアデノシン５´三リン酸又は生理学的に許容されるその塩の含有量が長期間保存後においても高度に維持され、高い有効成分含有量を維持できる。【００１２】
固形製剤の水分活性を上記範囲内とするには、例えば固形製剤を２５℃における水分活性が０．２８Ａｗ以下となるまで乾燥させればよい。より具体的には例えば、固形製剤をパン型コーティング機、通気型コーティング機、又は流動層コーティング機などのコーティング機で乾燥させ、コーティング処理とともに固形製剤中の水分を調節するか、あるいは固形製剤を減圧乾燥機や箱型乾燥機に入れて乾燥させ、所定の水分活性に調整するなどの方法を採用することができる。あるいは固形製剤をシリカゲル等と一定期間保存し、所定の水分活性に調整してもよい。もっとも、水分活性の調節方法は上記の特定の方法に限定されることはなく、当業者が適宜選択できる。【００１３】
本発明の固形製剤の形態は特に限定されず、適宜の形態を選択することができるが、例えば錠剤、顆粒剤、細粒剤などの経口投与用の固形製剤が好ましい。
本発明の固形製剤におけるアデノシン５´三リン酸又は生理学的に許容されるその塩の含有量は特に限定されないが、例えば、固形製剤の全質量に対して１〜８０質量％が好ましく、１．５〜７５質量％がより好ましく、２〜７０質量％が特に好ましい。【００１４】
本発明の固形製剤は、アデノシン５´三リン酸又は生理学的に許容されるその塩に加えて他の医薬活性成分を含有していてもよい。このような医薬活性成分としては、例えば、カフェイン類、ビタミン類、又は生薬類等が挙げられる。これらの医薬活性成分は単独で本発明の固形製剤に配合してもよく、あるいは２種以上を配合してもよい。【００１５】
カフェイン類としては、例えば、無水カフェインや、カフェイン、安息香酸ナトリウムカフェイン等が挙げられる。ビタミン類としては、例えば、ビタミンＢ１、ビタミンＢ２、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２、ビタミンＣ、ヘスペリジン及びその誘導体並びにそれらの塩類等が挙げられる。生薬類としては、例えば、オキソアミヂン、マオウ、ナンテンジツ、オウヒ、オンジ、カンゾウ、キキョウ、シャゼンシ、シャゼンソウ、石蒜、セネガ、バイモ、ウイキョウ、オウバク、オウレン、ガジュツ、カミツレ、ケイヒ、ゲンチアナ、ゴオウ、獣胆(ユウタンを含む)、シャジン、ショウキョウ、ソウジュツ、チョウジ、チンピ、ビャクジュツ、地竜、チクセツニンジン、ニンジン等が挙げられる。【００１６】
アデノシン５´三リン酸又は生理学的に許容されるその塩を含有する本発明の固形製剤の製造には、１種又は２種以上の製剤用添加物を使用してもよい。製剤用添加物の種類は特に限定されないが、例えば、賦形剤、結合剤、崩壊剤、又は滑沢剤等を使用することができる。【００１７】
賦形剤としては、例えば、乳糖、デンプン類、結晶セルロース、蔗糖、マンニトール、軽質無水ケイ酸、硬化油等が挙げられる。結合剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ゼラチン、アルファー化デンプン、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、プルラン等が挙げられる。崩壊剤としては、例えば、カルメロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、トウモロコシ澱粉、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク等が挙げられる。【００１８】
本発明の固形製剤はその表面にフィルム形成されていることが望ましい。フィルム形成高分子としては、メタアクリル酸コポリマーＬ、メタアクリル酸コポリマーＬＤ、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート等を用いることができる。フィルム形成させる際に、クエン酸トリエチル、ポリエチレングリコール等の可塑剤、タルク、酸化チタン、黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄、法定色素、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素等の粉体を配合することもできる。これら粉体を配合することにより、固形製剤の隠蔽及び遮光を達成でき、あるいは固形製剤を着色することもできる。固形製剤が錠剤の場合には、フィルム形成した後、さらに糖衣錠又はドライコーティング錠とすることもできる。【００１９】
本発明の固形製剤は公知の方法で製造できる。例えば、アデノシン５´三リン酸又は生理学的に許容されるその塩を含有する錠剤の場合、アデノシン５´三リン酸又は生理学的に許容されるその塩にその他の医薬活性成分や製剤用添加物を加え、常法により顆粒化した後、打錠機にて圧縮成形して製造することができる。さらに固形製剤をフィルムコーティングする場合には、コーティング液を固形製剤に対して塗布又は噴霧する等の一般的な方法でコーティングを行うことができる。特に、噴霧コーティング方法を採用することが簡便で好ましい。例えば、ドリアコータ（パウレック社製）やハイコータ（フロイント産業社製）等の通気型コーティング機を用い、アデノシン５´三リン酸又は生理学的に許容されるその塩を含有する素錠にフィルムコーティングを施し、その際に所定の水分活性に調整することにより本発明の固形製剤を製造することができる。固形製剤の表面に艶が要求される場合には、常法に従ってカルナウバロウ等によるワックス掛けを施すことが好ましい。【００２０】
本発明の固形製剤は、アデノシン５´三リン酸又は生理学的に許容されるその塩に期待される薬効の発現を目的として患者に予防及び／又は治療の目的で投与することができる。例えば、頭部外傷後遺症、心不全、又は消化管機能低下を伴う慢性胃炎の予防及び／又は治療のための医薬として、あるいは調節性眼精疲労における調節機能の安定化のための医薬として投与することができる。さらに、特願２００５−１５５３１９号明細書に開示されるように疲労回復のための医薬としても利用できる。
【実施例】
【００２１】
以下に、実施例によって本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
例１
アデノシン５’三リン酸二ナトリウム６００ｇ、チアミンジスルフィド２４０ｇ、塩酸ピリドキシン２４０ｇ、シアノコバラミン０．６ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース２４０ｇ、結晶セルロース４０３４．４ｇ、カルメロース６００ｇを混合し、これにエタノール１１００ｇを加え、造粒、乾燥、及び整粒し、これにステアリン酸マグネシウム４５ｇを加え打錠用顆粒とした。この打錠用顆粒を圧縮成形し、１錠２００ｍｇ（φ８ｍｍ）の素錠を得た。
この素錠に、精製水２４００ｇ、メタアクリル酸コポリマーＬＤ４１０ｇ、タルク１２３ｇ、クエン酸トリエチル６１．６ｇ、酸化チタン５．４ｇを溶解、分散したフィルムコーティング液を通気型コーティング機（ドリアコータＤＲＣ−６５０ＤＳ型  株式会社パウレック）で１錠２２０ｍｇのフィルムコーティング錠とし、上記通気型コーティング機で水分活性を０．２８Ａｗ（２５℃）に調整して本発明の固形製剤を得た。なお、２５℃における水分活性はアクアラブＣＸ−３ＴＥ（デカゴン社製）を用いて測定した。【００２２】
例２
例１と同様にフィルムコーティング錠を得て、通気型コーティング機で水分活性を０．２４に調整した。
例３
例１と同様にフィルムコーティング錠を得て、通気型コーティング機で水分活性を０．１９に調整した。
例４
例１と同様にフィルムコーティング錠を得て、通気型コーティング機で水分活性を０．１５に調整した。
例５
例５と同様にフィルムコーティング錠を得て、通気型コーティング機で水分活性を０．１１に調整した。【００２３】
例６（比較例）
例１と同様にフィルムコーティング錠を得て、通気型コーティング機で水分活性を０．３７に調整した。
例７（比較例）
例１と同様にフィルムコーティング錠を得て、通気型コーティング機で水分活性を０．２９に調整した。【００２４】
試験例１：アデノシン５’三リン酸二ナトリウムの残存率
例１〜７で得た錠剤を各１００錠ずつ５号規格ビンに入れて密栓した後、６０℃で一ヶ月保存した。保存後のアデノシン５’三リン酸二ナトリウム含量をＨＰＬＣ法にて測定し、イニシャルからの残存率を算出した。
試験例２：外観変化率
例１〜７で得た錠剤を各１００錠ずつ５号規格ビンに入れて密栓した後、６０℃で一ヶ月保存し、外観変化率を算出した。外観変化率は以下の式から求めた。
外観変化率（％）＝（６０℃一箇月後の錠厚−イニシャル錠厚）/イニシャル錠厚×１００（％）
試験例３：付着の程度
例１〜７で得た錠剤を各１００錠ずつ５号規格ビンに入れて密栓した後、６０℃で一ヶ月保存し、錠剤の付着の程度を評価した。評価には以下の基準を適用した。
２：強度の付着  １：軽度の付着  ０：付着を認めない
試験例１〜３の結果を表１に示す。【００２５】
【表１】
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【００２６】
２５℃における水分活性がそれぞれ０．３７及び０．２９Ａｗである例６及び７の錠剤（比較例）に比べて、２５℃における水分活性が０．２８Ａｗ以下である例１〜５の錠剤では６０℃で一ヶ月保存した後においてもアデノシン５´三リン酸の残存率が顕著に高く、アデノシン５´三リン酸又は生理学的に許容されるその塩の含有量が長期間保存後においても十分に維持されていた。また、実施例１〜５の錠剤においては錠剤の膨脹及び付着が顕著に抑制されていた。【００２７】
例８
アデノシン５’三リン酸二ナトリウム６００ｇ、チアミンジスルフィド２４０ｇ、塩酸ピリドキシン２４０ｇ、リボフラビン１５ｇ、シアノコバラミン０．６ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース２４０ｇ、硬化油３００ｇ、結晶セルロース３７１９．４ｇ、カルメロース６００ｇを混合し、これにエタノール１０００ｇを加え、造粒、乾燥、整粒し、これにステアリン酸マグネシウム４５ｇを加え打錠用顆粒とした。この打錠用顆粒を圧縮成形し、１錠２００ｍｇ（φ８ｍｍ）の素錠を得た。
この素錠に、精製水２４００ｇ、メタアクリル酸コポリマーＬＤ４１０．１ｇ、タルク１２３ｇ、クエン酸トリエチル６１．５ｇ、酸化チタン５．４ｇ、黄色三二酸化鉄０．９ｇを溶解、分散したフィルムコーティング液を通気型コーティング機（ドリアコータＤＲＣ−６５０ＤＳ型  株式会社パウレック）で１錠２２０ｍｇのフィルムコーティング錠とし、上記通気型コーティング機で水分活性を０．２２Ａｗ（２５℃）に調整して本発明の固形製剤を得た。
【産業上の利用可能性】
【００２８】
本発明の固形製剤は、長期保存後においてもアデノシン５´三リン酸又は生理学的に許容されるその塩の含有量が高度に維持されており、優れた保存安定性を有するという特徴がある。
【国際調査報告】
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