【手続補正書】
【提出日】平成20年3月6日(2008.3.6)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
プロドラッグ部分に結合したイオンチャネル調節化合物を含むプロドラッグであって、前記イオンチャネル調節化合物が、その単離されたエナンチオマー異性体、ジアステレオマー異性および幾何異性体、ならびにその混合物として式（Ｉ）の化合物であり、
式（Ｉ）の化合物の少なくとも１個の結合価がプロドラッグ部分への結合で置換されている：
【化１】
2007531766.tif 000001
式中、各出現において独立して、
Ｘは、直接結合、−Ｃ（Ｒ６，Ｒ１４）−Ｙ−および−Ｃ（Ｒ１３）＝ＣＨ−から選択され、但し、Ｘが直接結合でありかつＡが式（ＩＩＩ）であるときに、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９のうちの少なくとも１つが水素ではなく；
Ｙは、直接結合、Ｏ、ＳおよびＣ１−Ｃ４アルキレンから選択され；
Ｒ１３は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アリールおよびベンジルから選択され；
Ｒ１およびＲ２は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８アルコキシアルキル、Ｃ１−Ｃ８ヒドロキシアルキル、およびＣ７−Ｃ１２アラルキルから独立して選択されるか；あるいは
Ｒ１およびＲ２は、式（Ｉ）でそれらが直接結合する窒素原子と一緒になって、式（ＩＩ）で示される環：
【化２】
2007531766.tif 000002
式中、式（ＩＩ）の環は、図示した窒素に加えて、炭素、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される３〜９個のさらなる環原子から形成される；ここでいずれかの２個の隣接する環原子は単結合または二重結合によって共に結合され、そしてさらなる炭素環原子のいずれか１個以上が水素、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３ヒドロキシアルキル、オキソ、Ｃ２−Ｃ４アシル、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルキルカルボキシ、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２０アルカノイルオキシから選択される１または２個の置換基によって置換され得るか、または置換されて酸素および硫黄から選択される１または２個のヘテロ原子を含有するスピロ５または６員複素環を形成する；そしていずれか２個の隣接するさらなる炭素環がＣ３−Ｃ８炭素環に縮合され得、そしてさらなる窒素環原子のいずれか１個以上が水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ４アシル、Ｃ２−Ｃ４ヒドロキシアルキルおよびＣ３−Ｃ８アルコキシアルキルから選択された置換基によって置換され得る
を形成するか；あるいは
Ｒ１およびＲ２は、式（Ｉ）でそれらが直接結合する窒素原子と一緒になって、３−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル、２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イルおよび３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−イルから選択される二環系を形成し得；
Ｒ３およびＲ４は、式（Ｉ）に示すシクロヘキサン環に３位、４位、５位または６位で独立して結合され、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ６アルコキシから独立して選択され、Ｒ３およびＲ４の両方がシクロヘキサン環原子に結合されるときに、酸素および硫黄から選択される１または２個のヘテロ原子を含有するスピロ５または６員複素環を共に形成し；
Ｒ５、Ｒ６およびＲ１４は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリールおよびベンジルから独立して選択されるか、あるいはＲ６およびＲ１４は、それらが結合する炭素と一緒になってスピロＣ３−Ｃ５シクロアルキルを形成し得；
Ａは、Ｃ５−Ｃ１２アルキル、Ｃ３−Ｃ１３炭素環、および式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）および（ＶＩＩＩ）より選択される環系から選択される：
【化３】
2007531766.tif 000003
式中、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、臭素、塩素、フッ素、カルボキシ、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メタンスルホンアミド、ニトロ、スルファミル、トリフルオロメチル、Ｃ２−Ｃ７アルカノイルオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６チオアルキルおよびＮ（Ｒ１５，Ｒ１６）から独立して選択され、式中、Ｒ１５およびＲ１６は、水素、アセチル、メタンスルホニルおよびＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択される；
【化４】
2007531766.tif 000004
式中、Ｒ１０およびＲ１１は、臭素、塩素、フッ素、カルボキシ、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メタンスルホンアミド、ニトロ、スルファミル、トリフルオロメチル、Ｃ２−Ｃ７アルカノイルオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６チオアルキル、およびＮ（Ｒ１５，Ｒ１６）から独立して選択され、式中、Ｒ１５およびＲ１６は、水素、アセチル、メタンスルホニルおよびＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択される；
【化５】
2007531766.tif 000005
式中、Ｒ１２は、臭素、塩素、フッ素、カルボキシ、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メタンスルホンアミド、ニトロ、スルファミル、トリフルオロメチル、Ｃ２−Ｃ７アルカノイルオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６チオアルキル、およびＮ（Ｒ１５，Ｒ１６）から独立して選択され、式中、Ｒ１５およびＲ１６は、水素、アセチル、メタンスルホニルおよびＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択される；そしてＺは、ＣＨ、ＣＨ２、Ｏ、ＮおよびＳから選択され、ここでＺは、ＺがＣＨまたはＮであるときに式（Ｉ）で示すように「Ｘ」に直接結合し得るか、あるいはＺは、ＺがＮであり、Ｒ１７が水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アリールおよびベンジルから選択されるときに、Ｒ１７に直接結合し得る；
【化６】
2007531766.tif 000006
、プロドラッグ。
【請求項２】
請求項１に記載のプロドラッグであって、前記式（Ｉ）のイオンチャネル調節化合物が、その単離されたエナンチオマー異性体、ジアステレオマー異性体および幾何異性体、あるいはその混合物として、以下：
（１Ｒ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ）−［２−（４−モルホリニル）−１−（２−ナフテンエトキシ）］シクロヘキサン；
（１Ｒ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ）−［２−（４−モルホリニル）−１−（１−ナフテンエトキシ）］シクロヘキサン；
（１Ｒ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ）−［２−（４−モルホリニル）−１−（４−ブロモフェネトキシ）］シクロヘキサン；
（１Ｒ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ）−［２−（４−モルホリニル）−１−［２−（２−ナフトキシ）エトキシ］］シクロヘキサン；
（１Ｒ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ）−［２−（４−モルホリニル）−１−［２−（４−ブロモフェノキシ）エトキシ］］シクロヘキサン；
（１Ｒ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ）−［２−（４−モルホリニル）−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）］シクロヘキサン；
（１Ｒ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ）−［２−（１−ピロリジニル）−１−（１−ナフテンエトキシ）］シクロヘキサン；
（１Ｒ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ）−［２−（４−モルホリニル）−１−（２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル））シクロヘキサン；
（１Ｒ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ）−［２−（４−モルホリニル）−１−（２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル））シクロヘキサン；
（１Ｒ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ）−［２−（４−モルホリニル）−１−（３−ブロモフェネトキシ）］シクロヘキサン；
（１Ｒ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ）−［２−（４−モルホリニル）−１−（２−ブロモフェネトキシ）］シクロヘキサン；
（１Ｒ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ）−［２−（４−モルホリニル）−１−（３−（３，４−ジメトキシフェニル）プロポキシ）］シクロヘキサン；
（１Ｒ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ）−［２−［ビス（２−メトキシエチル）アミニル］−１−（２−ナフテンエトキシ）］シクロヘキサン；
（１Ｒ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−モルホリニル）−１−（３，４−ジクロロフェネトキシ）シクロヘキサン；
（１Ｒ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−ケトピロリジニル）−１−（１−ナフテンエトキシ）シクロヘキサン；
（１Ｒ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１−アセチルピペラジニル）−１−（２−ナフテンエトキシ）シクロヘキサン；
（１Ｒ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−ケトピロリジニル）−１−（２，６−ジクロロフェネトキシ）シクロヘキサン；
（１Ｒ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ）−２−［１，４−ジオキサ−７−アザスピロ［４．４］ノニ−７−イル］−１−（１−ナフテンエトキシ）シクロヘキサン；
（１Ｒ，２Ｓ）／（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−モルホリニル）−１−［（２−トリフルオロメチル）フェネトキシ］シクロヘキサンモノヒドロクロライド；
（１Ｒ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−ケトピロリジニル）−１−［３−（シクロヘキシル）プロポキシ］シクロヘキサンモノヒドロクロライド；
（１Ｒ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−アセトキシピロリジニル）−１−（１−ナフテンエトキシ）シクロヘキサンモノヒドロクロライド；
（１Ｒ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−モルホリニル）−１−［（２，６−ジクロロフェニル）メトキシ］シクロヘキサンモノヒドロクロライド；
（１Ｒ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−ケトピロリジニル）−１−［（２，６−ジクロロフェニル）メトキシ］シクロヘキサンモノヒドロクロライド；
（１Ｒ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−ヒドロキシピロリジニル）−１−（２，６−ジクロロフェネトキシ）シクロヘキサンモノヒドロクロライド；
（１Ｒ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−ケトピロリジニル）−１−（２，２−ジフェニルエトキシ）シクロヘキサンモノヒドロクロライド；
（１Ｒ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−チアゾリジニル）−１−（２，６−ジクロロフェネトキシ）シクロヘキサンモノヒドロクロライド；
（１Ｒ，２Ｓ）／（１Ｓ，２Ｒ）−２−（３−ケトピロリジニル）−１−（１−ナフテンエトキシ）シクロヘキサンモノヒドロクロライド；および
（１Ｒ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−ヒドロキシピロリジニル）−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）シクロヘキサンモノヒドロクロライド；
からなる群より選択される、プロドラッグ。
【請求項３】
請求項１に記載のプロドラッグであって、前記イオンチャネル調節化合物が、式（ＩＡ）の化合物、あるいは溶媒和物、その薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、立体異性体、立体異性混合物、幾何異性体、結晶形またはアモルファス形、代謝産物、または代謝産物前駆体であり、式（ＩＡ）の化合物の少なくとも１個の結合価がプロドラッグ部分への結合によって置換されている：
【化７】
2007531766.tif 000007
式中、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９が水素、ヒドロキシおよびＣ１−Ｃ６アルコキシから独立して選択され、但し、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９すべてが水素ではあり得ない
、プロドラッグ。
【請求項４】
前記式（ＩＡ）の化合物が、ピロリジニル環上のヒドロキシ基内の水素によって占められた結合価の、プロドラッグ部分への結合による置換によってプロドラッグ部分に結合されている、請求項３に記載のプロドラッグ。
【請求項５】
前記式（ＩＡ）のイオンチャネル調節化合物が、以下：
（１Ｒ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）／（３Ｓ）−ヒドロキシピロリジニル］−１  −（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン；
（１Ｒ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン；
（１Ｒ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｓ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン；
（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｒ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン；
（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｓ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン；
（１Ｒ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン；
（１Ｒ，２Ｓ）−２−［（３Ｓ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン；
（１Ｓ，２Ｒ）−２−［（３Ｒ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン；
（１Ｓ，２Ｒ）−２−［（３Ｓ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン；
（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン；
（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｓ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン；および
（１Ｒ，２Ｓ）／（１Ｓ，２Ｒ）−２−［（３Ｒ）／（３Ｓ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン
からなる群より選択される、請求項４に記載のプロドラッグ。
【請求項６】
プロドラッグ部分に結合したイオンチャネル調節化合物を含むプロドラッグであって、前記イオンチャネル調節化合物が、その単離されたエナンチオマー異性体、ジアステレオマー異性体および幾何異性体、ならびにその混合物としての式（ＩＸ）の化合物、あるいはその溶媒和物または薬学的に受容可能な塩であり、
式（ＩＡ）の化合物の少なくとも１個の結合価がプロドラッグ部分への結合によって置換されている：
【化８】
2007531766.tif 000008
式中、各出現において独立して、
ｎは、１、３および４から選択され；
Ｑは、Ｏ（酸素）または−Ｏ−Ｃ（Ｏ）のいずれかであり；
Ｘは、直接結合、−Ｃ（Ｒ６，Ｒ１４）−Ｙ−および−Ｃ（Ｒ１３）＝ＣＨ−から選択され；
Ｙは、直接結合、Ｏ、ＳおよびＣ１−Ｃ４アルキレンから選択され；
Ｒ１３は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アリールおよびベンジルから選択され；
Ｒ１およびＲ２は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８アルコキシアルキル、Ｃ１−Ｃ８ヒドロキシアルキル、およびＣ７−Ｃ１２アラルキルから独立して選択されるか；あるいは
Ｒ１およびＲ２は、式（ＩＸ）でそれらが直接結合する窒素原子と一緒になって、式（ＩＩ）で示される環を形成するか：
【化９】
2007531766.tif 000009
式中、式（ＩＩ）の環は、図示した窒素に加えて、炭素、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される３〜９個のさらなる環原子から形成される；ここでいずれかの２個の隣接する環原子は単結合または二重結合によって共に結合され、そしてさらなる炭素環原子のいずれか１個以上が水素、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３ヒドロキシアルキル、オキソ、Ｃ２−Ｃ４アシル、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルキルカルボキシ、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２０アルカノイルオキシから選択される１または２個の置換基によって置換され得るか、または置換されて酸素および硫黄から選択される１または２個のヘテロ原子を含有するスピロ５または６員複素環を形成する；そしていずれか２個の隣接するさらなる炭素環がＣ３−Ｃ８炭素環に縮合され得、そしてさらなる窒素環原子のいずれか１個以上が水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ４アシル、Ｃ２−Ｃ４ヒドロキシアルキルおよびＣ３−Ｃ８アルコキシアルキルから選択された置換基によって置換され得る；あるいは
Ｒ１およびＲ２は、式（ＩＸ）でそれらが直接結合する窒素原子と一緒になって、３−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル、２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イルおよび３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−イルから選択される二環系を形成し得；
Ｒ３およびＲ４は、式（ＩＸ）に示すシクロヘキサン環に３位、４位、５位または６位に独立して結合され、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ６アルコキシから独立して選択され、Ｒ３およびＲ４の両方がシクロヘキサン環原子に結合されるときに、酸素および硫黄から選択される１または２個のヘテロ原子を含有するスピロ５または６員複素環を共に形成し；
Ｒ５、Ｒ６およびＲ１４は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリールおよびベンジルから独立して選択されるか、あるいはＲ６およびＲ１４は、それらが結合する炭素と一緒になってスピロＣ３−Ｃ５シクロアルキルを形成し得；
Ａは、Ｃ５−Ｃ１２アルキル、Ｃ３−Ｃ１３炭素環、および式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（Ｖｌ）、（ＶＩＩ）および（ＶＩＩＩ）から選択される環系から選択される：
【化１０】
2007531766.tif 000010
式中、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、臭素、塩素、フッ素、カルボキシ、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メタンスルホンアミド、ニトロ、スルファミル、トリフルオロメチル、Ｃ２−Ｃ７アルカノイルオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６チオアルキルおよびＮ（Ｒ１５，Ｒ１６）から独立して選択され、式中、Ｒ１５およびＲ１６は、水素、アセチル、メタンスルホニルおよびＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択される；
【化１１】
2007531766.tif 000011
式中、Ｒ１０およびＲ１１は、臭素、塩素、フッ素、カルボキシ、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メタンスルホンアミド、ニトロ、スルファミル、トリフルオロメチル、Ｃ２−Ｃ７アルカノイルオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６チオアルキル、およびＮ（Ｒ１５，Ｒ１６）から独立して選択され、式中、Ｒ１５およびＲ１６は、水素、アセチル、メタンスルホニルおよびＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択される；
【化１２】
2007531766.tif 000012
式中、Ｒ１２は、臭素、塩素、フッ素、カルボキシ、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メタンスルホンアミド、ニトロ、スルファミル、トリフルオロメチル、Ｃ２−Ｃ７アルカノイルオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６チオアルキル、およびＮ（Ｒ１５，Ｒ１６）から独立して選択され、式中、Ｒ１５およびＲ１６は、水素、アセチル、メタンスルホニルおよびＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択される；そしてＺは、ＣＨ、ＣＨ２、Ｏ、ＮおよびＳから選択され、ここでＺは、ＺがＣＨまたはＮであるときに式（ＩＸ）で示すように「Ｘ」に直接結合し得るか、あるいはＺは、ＺがＮであり、Ｒ１７が水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アリールおよびベンジルから選択されるときに、Ｒ１７に直接結合し得る；
【化１３】
2007531766.tif 000013
、プロドラッグ。
【請求項７】
前記式（ＩＸ）のイオンチャネル調節化合物が、以下：
（１Ｒ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−モルホリニル）−１−（２−ナフタレンエトキシ）シクロペンタンモノヒドロクロライド；および
（１Ｒ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−ケトピロリジニル）−１−（２，６−ジクロロフェネトキシ）シクロペンタンモノヒドロクロライド
からなる群より選択される、請求項６に記載のプロドラッグ。
【請求項８】
前記イオンチャネル調節化合物が、以下の式：
【化１４】
2007531766.tif 000014
の化合物Ａまたはその薬学的に受容可能な塩であって、
化合物Ａの少なくとも１個の結合価がプロドラッグ部分への結合によって置換されている；
請求項１に記載のプロドラッグ。
【請求項９】
化合物Ａが、ピロリジニル環上のヒドロキシ基内の水素によって占められた結合価の、プロドラッグ部分への結合による置換によってプロドラッグ部分に結合されている、請求項８に記載のプロドラッグ。
【請求項１０】
請求項１または６に記載のプロドラッグであって、前記プロドラッグ部分が、以下：
【化１５】
2007531766.tif 000015
【化１６】
2007531766.tif 000016
【化１７】
2007531766.tif 000017
【化１８】
2007531766.tif 000018
からなる群より選択され、
式中、各出現において独立して、：
Ｒ’およびＲ”は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択され；
各Ｒは、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニルおよび置換アルキニルからなる群より独立して選択され；
Ｒｗは、水溶性部分であり；
各Ｘ’は、Ｏ、ＮＨ、ＳまたはＣＨ２から独立して選択され；
ｎは、１〜１０の整数である
、プロドラッグ。
【請求項１１】
前記プロドラッグ部分が、リンカーを介してイオンチャネル調節化合物に結合されている、請求項１に記載のプロドラッグ。
【請求項１２】
請求項１に記載のプロドラッグであって、その単離されたエナンチオマー異性体、ジアステレオマー異性体および幾何異性体、ならびにその混合物として、以下の式（ＰＲＯ−Ｉ）：
【化１９】
2007531766.tif 000019
式中、各出現において独立して、
Ｘは、直接結合、−Ｃ（Ｒ６，Ｒ１４）−Ｙ−および−Ｃ（Ｒ１３）＝ＣＨ−から選択され、
Ｙは、直接結合、Ｏ、ＳおよびＣ１−Ｃ４アルキレンから選択され；
Ｒ１３は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アリールおよびベンジルから選択され；
Ｒ１およびＲ２は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８アルコキシアルキル、Ｃ１−Ｃ８ヒドロキシアルキル、およびＣ７−Ｃ１２アラルキルから独立して選択されるか；あるいは
Ｒ１およびＲ２は、式（ＰＲＯ−Ｉ）でそれらが直接結合する窒素原子と一緒になって、式（ＰＲＯ−ＩＩ）で示される環を形成するか：
【化２０】
2007531766.tif 000020
式中、式（ＰＲＯ−ＩＩ）の環は、図示した窒素に加えて、炭素、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される３〜９個のさらなる環原子から形成される；ここでいずれかの２個の隣接する環原子は単結合または二重結合によって共に結合され、そしてさらなる炭素環原子のいずれか１個以上が水素、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３ヒドロキシアルキル、オキソ、Ｃ２−Ｃ４アシル、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルキルカルボキシ、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２０アルカノイルオキシから選択される１または２個の置換基によって置換され得るか、または置換されて酸素および硫黄から選択される１または２個のヘテロ原子を含有するスピロ５または６員複素環を形成する；そしていずれか２個の隣接するさらなる炭素環がＣ３−Ｃ８炭素環に縮合され得、そしてさらなる窒素環原子のいずれか１個以上が水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ４アシル、Ｃ２−Ｃ４ヒドロキシアルキルおよびＣ３−Ｃ８アルコキシアルキルから選択された置換基によって置換され得る；あるいは
Ｒ１およびＲ２は、式（ＰＲＯ−Ｉ）でそれらが直接結合する窒素原子と一緒になって、３−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル、２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イルおよび３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−イルから選択される二環系を形成し得；
Ｒ３およびＲ４は、式（ＰＲＯ−Ｉ）に示すシクロヘキサン環に３位、４位、５位または６位に独立して結合され、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ６アルコキシから独立して選択され、Ｒ３およびＲ４の両方がシクロヘキサン環原子に結合されるときに、酸素および硫黄から選択される１または２個のヘテロ原子を含有するスピロ５または６員複素環を共に形成し；
Ｒ５、Ｒ６およびＲ１４は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリールおよびベンジルから独立して選択されるか、あるいはＲ６およびＲ１４は、それらが結合する炭素と一緒になってスピロＣ３−Ｃ５シクロアルキルを形成し得；
Ｚ’は、プロドラッグ部分であり；
Ａは、Ｃ５−Ｃ１２アルキル、Ｃ３−Ｃ１３炭素環、および式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（Ｖｌ）、（ＶＩＩ）および（ＶＩＩＩ）より選択される環系から選択される：
【化２１】
2007531766.tif 000021
式中、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、臭素、塩素、フッ素、カルボキシ、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メタンスルホンアミド、ニトロ、スルファミル、トリフルオロメチル、Ｃ２−Ｃ７アルカノイルオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６チオアルキルおよびＮ（Ｒ１５，Ｒ１６）から独立して選択され、式中、Ｒ１５およびＲ１６は、水素、アセチル、メタンスルホニルおよびＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択される；
【化２２】
2007531766.tif 000022
式中、Ｒ１０およびＲ１１は、臭素、塩素、フッ素、カルボキシ、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メタンスルホンアミド、ニトロ、スルファミル、トリフルオロメチル、Ｃ２−Ｃ７アルカノイルオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６チオアルキル、およびＮ（Ｒ１５，Ｒ１６）から独立して選択され、式中、Ｒ１５およびＲ１６は、水素、アセチル、メタンスルホニルおよびＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択される；
【化２３】
2007531766.tif 000023
式中、Ｒ１２は、臭素、塩素、フッ素、カルボキシ、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メタンスルホンアミド、ニトロ、スルファミル、トリフルオロメチル、Ｃ２−Ｃ７アルカノイルオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６チオアルキル、およびＮ（Ｒ１５，Ｒ１６）から独立して選択され、式中、Ｒ１５およびＲ１６は、水素、アセチル、メタンスルホニルおよびＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択される；そしてＺは、ＣＨ、ＣＨ２、Ｏ、ＮおよびＳから選択され、ここでＺは、ＺがＣＨまたはＮであるときに式（ＰＲＯ−Ｉ）で示すように「Ｘ」に直接結合し得るか、あるいはＺは、ＺがＮであり、Ｒ１７が水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アリールおよびベンジルから選択されるときに、Ｒ１７に直接結合し得る；
【化２４】
2007531766.tif 000024
を有する、プロドラッグ、あるいはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物。
【請求項１３】
請求項１に記載のプロドラッグであって、その単離されたエナンチオマー異性体、ジアステレオマー異性体および幾何異性体、ならびにその混合物として、以下の式（ＰＲＯ−ＩＡ）：
【化２５】
2007531766.tif 000025
式中、Ｚ’は、プロドラッグ部分であり；
Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、水素、ヒドロキシおよびＣ１−Ｃ６アルコキシから独立して選択され、但し、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９すべてが水素ではあり得ない；
を有する、プロドラッグ、あるいはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物。
【請求項１４】
請求項６に記載のプロドラッグであって、その単離されたエナンチオマー異性体、ジアステレオマー異性体および幾何異性体、ならびにその混合物として、以下の式（ＰＲＯ−ＩＸ）：
【化２６】
2007531766.tif 000026
式中、各出現において独立して、
ｎは、１、３および４から選択され；
Ｑは、Ｏ（酸素）または−Ｏ−Ｃ（Ｏ）のいずれかであり；
Ｘは、直接結合、−Ｃ（Ｒ６，Ｒ１４）−Ｙ−および−Ｃ（Ｒ１３）＝ＣＨ−から選択され；
Ｙは、直接結合、Ｏ、ＳおよびＣ１−Ｃ４アルキレンから選択され；
Ｒ１３は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アリールおよびベンジルから選択され；
Ｒ１およびＲ２は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８アルコキシアルキル、Ｃ１−Ｃ８ヒドロキシアルキル、およびＣ７−Ｃ１２アラルキルから独立して選択されるか；あるいは
Ｒ１およびＲ２は、式（ＰＲＯ−ＩＸ）でそれらが直接結合する窒素原子と一緒になって、式（ＰＲＯ−ＩＩ）で示される環を形成するか：
【化２７】
2007531766.tif 000027
式中、式（ＰＲＯ−ＩＩ）の環は、図示した窒素に加えて、炭素、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される３〜９個のさらなる環原子から形成される；ここでいずれかの２個の隣接する環原子は単結合または二重結合によって共に結合され、そしてさらなる炭素環原子のいずれか１個以上が水素、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３ヒドロキシアルキル、オキソ、Ｃ２−Ｃ４アシル、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルキルカルボキシ、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２０アルカノイルオキシから選択される１または２個の置換基によって置換され得るか、または置換されて酸素および硫黄から選択される１または２個のヘテロ原子を含有するスピロ５または６員複素環を形成する；そしていずれか２個の隣接するさらなる炭素環がＣ３−Ｃ８炭素環に縮合され得、そしてさらなる窒素環原子のいずれか１個以上が水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ４アシル、Ｃ２−Ｃ４ヒドロキシアルキルおよびＣ３−Ｃ８アルコキシアルキルから選択された置換基によって置換され得る；あるいは
Ｒ１およびＲ２は、式（ＰＲＯ−ＩＸ）でそれらが直接結合する窒素原子と一緒になって、３−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル、２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イルおよび３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−イルから選択される二環系を形成し得；
Ｒ３およびＲ４は、式（ＰＲＯ−ＩＸ）に示すシクロヘキサン環に３位、４位、５位または６位に独立して結合され、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ６アルコキシから独立して選択され、Ｒ３およびＲ４の両方がシクロヘキサン環原子に結合されるときに、酸素および硫黄から選択される１または２個のヘテロ原子を含有するスピロ５または６員複素環を共に形成し；
Ｒ５、Ｒ６およびＲ１４は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリールおよびベンジルから独立して選択されるか、あるいはＲ６およびＲ１４は、それらが結合する炭素と一緒になってスピロＣ３−Ｃ５シクロアルキルを形成し得；
Ｚ’は、プロドラッグ部分であり；
Ａは、Ｃ５−Ｃ１２アルキル、Ｃ３−Ｃ１３炭素環、および式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（Ｖｌ）、（ＶＩＩ）および（ＶＩＩＩ）から選択される環系から選択される：
【化２８】
2007531766.tif 000028
式中、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、臭素、塩素、フッ素、カルボキシ、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メタンスルホンアミド、ニトロ、スルファミル、トリフルオロメチル、Ｃ２−Ｃ７アルカノイルオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６チオアルキルおよびＮ（Ｒ１５，Ｒ１６）から独立して選択され、式中、Ｒ１５およびＲ１６は、水素、アセチル、メタンスルホニルおよびＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択される；
【化２９】
2007531766.tif 000029
式中、Ｒ１０およびＲ１１は、臭素、塩素、フッ素、カルボキシ、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メタンスルホンアミド、ニトロ、スルファミル、トリフルオロメチル、Ｃ２−Ｃ７アルカノイルオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６チオアルキル、およびＮ（Ｒ１５，Ｒ１６）から独立して選択され、式中、Ｒ１５およびＲ１６は、水素、アセチル、メタンスルホニルおよびＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択される；
【化３０】
2007531766.tif 000030
式中、Ｒ１２は、臭素、塩素、フッ素、カルボキシ、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メタンスルホンアミド、ニトロ、スルファミル、トリフルオロメチル、Ｃ２−Ｃ７アルカノイルオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６チオアルキル、およびＮ（Ｒ１５，Ｒ１６）から独立して選択され、式中、Ｒ１５およびＲ１６は、水素、アセチル、メタンスルホニルおよびＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択される；そしてＺは、ＣＨ、ＣＨ２、Ｏ、ＮおよびＳから選択され、ここでＺは、ＺがＣＨまたはＮであるときに式（ＰＲＯ−ＩＸ）で示すように「Ｘ」に直接結合し得るか、あるいはＺは、ＺがＮであり、Ｒ１７が水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アリールおよびベンジルから選択されるときに、Ｒ１７に直接結合し得る；
【化３１】
2007531766.tif 000031
を有する、プロドラッグ、あるいはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物。
【請求項１５】
以下の式（ＰＲＯ−Ａ）：
【化３２】
2007531766.tif 000032
式中、Ｚ’はプロドラッグ実体である；
を有する、請求項１に記載のプロドラッグ、あるいはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物。
【請求項１６】
Ｚ’が−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２である、請求項１５に記載のプロドラッグ。
【請求項１７】
請求項１〜１６のいずれか一項に記載のプロドラッグおよび薬学的に受容可能な賦形剤を含む薬学的組成物。
【請求項１８】
不整脈の処置または防止を必要とする被験体において不整脈を処置または防止するための組成物であって、治療有効量の請求項１〜１６のいずれか一項に記載のプロドラッグまたは請求項１７に記載の薬学的組成物を含有する、組成物。
【請求項１９】
被験体においてイオンチャネル活性を調節するための組成物であって、有効量の請求項１〜１６のいずれか一項に記載のプロドラッグまたは請求項１７に記載の薬学的組成物を含有する、組成物。