【手続補正書】
【提出日】令和1年9月26日(2019.9.26)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下：
【化９】
2018534256.tif 000001
を含む、化合物であって、式中、
Ｒ１は、アルキル鎖、（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨＯＨ−アルキル、ＣＨＯＨ−アルキン、（ＣＨ２）ｎＯＭｅ、（ＣＨ２）ｎＰＯ（ＯＨ）２およびそのエステル、ＣＨ＝ＣＨＰＯ（ＯＨ）２およびそのエステル、（ＣＨ２ＣＨ２）ｎＰＯ（ＯＨ）２およびそのエステル、ならびに（ＣＨ２）ｎＯＰＯ（ＯＨ）２およびそのエステル、（ＣＨ２）ｎＰＯ３およびそのエステルから選択される任意選択の官能基であり、ここで、Ｍｅは、アルキル、アルケン、またはアルキンであり、
Ｒ２は、脂肪族鎖（Ｃ６〜Ｃ１４）であり、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アジド（Ｎ３）、エーテル、ＮＯ２、またはシアニド（ＣＮ）を含む、モノ、ジ、トリ、またはテトラ芳香族置換基であり、
ｎは、１〜３から選択される、独立して選択される整数であり、
フェニルは、複素環アミンの周囲の３〜５位の間で動いてもよい、
化合物。
【請求項２】
以下：
【化１０】
2018534256.tif 000002
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
（２Ｒ，３Ｒ）、（２Ｒ，３Ｓ）、（２Ｒ，４Ｒ）、（２Ｒ，４Ｓ）、（２Ｓ，３Ｒ）、（２Ｓ，３Ｓ）、（２Ｓ，４Ｒ）、または（２Ｓ，４Ｓ）である立体化学を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
ヒト新生物細胞に対して、細胞傷害効果を有することが可能であり、前記細胞傷害効果は、前記ヒト新生物細胞の生存百分率の低減によって定義される、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
前記細胞傷害効果が、１０マイクロモル濃度未満の局所的５０％阻害濃度（ＩＣ５０）で達成され、前記局所的ＩＣ５０は、前記ヒト新生物細胞の前記生存百分率を５０％に等しい値まで低減する前記化合物の濃度によって定義される、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
前記ヒト新生物細胞が、少なくとも１つの新生物に由来し、前記少なくとも１つの新生物が、群：結腸がん、前立腺がん、肺がん、膵臓がん、乳がん、および白血病のうちの１つまたは複数から選択される、請求項４に記載の化合物。
【請求項７】
前記ヒト新生物細胞が、少なくとも１つの新生物特徴によって特徴付けられ、前記少なくとも１つの新生物特徴は、群：成長が遅い、成長が速い、侵攻性、悪性、Ｒａｓ陽性、ＰＴＥＮ陰性、良性、転移性、結節性、および特発性のうちの１つまたは複数から選択される、請求項４に記載の化合物。
【請求項８】
ヒト細胞に対して、生体エネルギーストレスを及ぼすことが可能であり、前記生体エネルギーストレスは、前記ヒト細胞にとって利用可能である少なくとも１つの栄養素の減少によって特徴付けられ、前記少なくとも１つの栄養素は、群：グルコース、アミノ酸、ヌクレオチド、および脂質のうちの１つまたは複数から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
前記ヒト細胞が、新生物細胞および非新生物細胞を含み、前記生体エネルギーストレスが、非新生物細胞と比較して、前記新生物細胞において、より大きな割合の細胞死をもたらす、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
ヒト新生物細胞を含む腫瘍の成長を阻害することが可能であり、成長は、少なくとも１つの成長評価によって定義され、前記少なくとも１つの成長評価は、群：腫瘍直径における増加、腫瘍バイオルミネセンスにおける増加、腫瘍体積における増加、腫瘍質量における増加、または新生物細胞増殖速度における増加のうちの１つまたは複数から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
１マイクロモル濃度未満またはそれに等しい局所的化合物濃度で、ヒト細胞におけるスフィンゴシン−１リン酸（Ｓ１Ｐ）受容体１、２、３、４、および５を活性化することができない、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
ヒト障害を処置するための医薬であって、前記医薬は、
治療有効量の、以下：
【化１１】
2018534256.tif 000003
を含む、１つまたは複数のアザ環式拘束スフィンゴ脂質様小分子化合物を含有する医薬製剤を含み、式中、
Ｒ１は、アルキル鎖、（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨＯＨ−アルキル、ＣＨＯＨ−アルキン、（ＣＨ２）ｎＯＭｅ、（ＣＨ２）ｎＰＯ（ＯＨ）２およびそのエステル、ＣＨ＝ＣＨＰＯ（ＯＨ）２およびそのエステル、（ＣＨ２ＣＨ２）ｎＰＯ（ＯＨ）２およびそのエステル、ならびに（ＣＨ２）ｎＯＰＯ（ＯＨ）２およびそのエステル、（ＣＨ２）ｎＰＯ３およびそのエステルから選択される任意選択の官能基であり、ここで、Ｍｅは、アルキル、アルケン、またはアルキンであり、
Ｒ２は、脂肪族鎖（Ｃ６〜Ｃ１４）であり、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アジド（Ｎ３）、エーテル、ＮＯ２、またはシアニド（ＣＮ）を含む、モノ、ジ、トリ、またはテトラ芳香族置換基であり、
ｎは、１〜３から選択される、独立して選択される整数であり、
フェニルは、５員複素環アミンの周囲の３〜５位の間で動いてもよい、
医薬。
【請求項１３】
前記１つまたは複数のアザ環式拘束スフィンゴ脂質様小分子化合物が、
【化１２】
2018534256.tif 000004
を含む、請求項１２に記載の医薬。
【請求項１４】
前記ヒト障害が、少なくとも１つの新生物であり、前記少なくとも１つの新生物は、群：結腸がん、前立腺がん、肺がん、膵臓がん、乳がん、および白血病のうちの１つまたは複数から選択される、請求項１２に記載の医薬。
【請求項１５】
前記１つまたは複数のアザ環式拘束スフィンゴ脂質様小分子化合物が、ヒト新生物細胞に対して、細胞傷害効果を有することが可能であり、前記細胞傷害効果は、前記ヒト新生物細胞の生存百分率の低減によって定義される、請求項１２に記載の医薬。
【請求項１６】
前記細胞傷害効果が、１０マイクロモル濃度未満の局所的５０％阻害濃度（ＩＣ５０）で達成され、前記局所的ＩＣ５０は、前記ヒト新生物細胞の前記生存百分率を５０％に等しい値まで低減する前記１つまたは複数のアザ環式拘束スフィンゴ脂質様小分子化合物の濃度によって定義される、請求項１５に記載の医薬。
【請求項１７】
前記ヒト障害が、少なくとも１つの新生物特徴によって特徴付けられ、前記少なくとも１つの新生物特徴は、群：成長が遅い、成長が速い、侵攻性、悪性、Ｒａｓ陽性、ＰＴＥＮ陰性、良性、転移性、結節性、および特発性のうちの１つまたは複数から選択される、請求項１２に記載の医薬。
【請求項１８】
前記１つまたは複数のアザ環式拘束スフィンゴ脂質様小分子化合物が、ヒト細胞に対して、生体エネルギーストレスを及ぼすことが可能であり、前記生体エネルギーストレスは、前記ヒト細胞にとって利用可能である少なくとも１つの栄養素の減少によって特徴付けられ、前記少なくとも１つの栄養素は、群：グルコース、アミノ酸、ヌクレオチド、および脂質のうちの１つまたは複数から選択される、請求項１２に記載の医薬。
【請求項１９】
前記ヒト細胞が、新生物細胞および非新生物細胞を含み、前記生体エネルギーストレスが、前記非新生物細胞と比較して、前記新生物細胞において、より大きな割合の細胞死をもたらす、請求項１８に記載の医薬。
【請求項２０】
前記医薬製剤が、ヒト新生物細胞を含む腫瘍の成長を阻害することが可能であり、成長は、少なくとも１つの成長評価によって定義され、前記少なくとも１つの成長評価は、群：腫瘍直径における増加、腫瘍バイオルミネセンスにおける増加、腫瘍体積における増加、腫瘍質量における増加、および新生物細胞増殖速度における増加のうちの１つまたは複数から選択される、請求項１２に記載の医薬。
【請求項２１】
前記１つまたは複数のアザ環式拘束スフィンゴ脂質様小分子化合物が、１マイクロモル濃度未満またはそれに等しい局所的化合物濃度で、スフィンゴシン−１リン酸（Ｓ１Ｐ）受容体１、２、３、４、および５を活性化することができない、請求項１２に記載の医薬。
【請求項２２】
前記１つまたは複数のアザ環式拘束スフィンゴ脂質様小分子化合物が、ヒト被験体の身体内に取り込まれた場合、前記ヒト被験体における有効用量で、徐脈を誘発することができない、請求項１２に記載の医薬。
【請求項２３】
新生物を処置するための、少なくとも１つのＦＤＡ承認化合物をさらに含む、請求項１２に記載の医薬。
【請求項２４】
前記少なくとも１つのＦＤＡ承認化合物が、群：メトトレキセート、ゲムシタビン、タモキシフェン、タキソール、ドセタキセル、およびエンザルタミドのうちの１つまたは複数から選択される、請求項２３に記載の医薬。
【請求項２５】
前記ヒト障害が、肥満である、請求項１２に記載の医薬。
【請求項２６】
ヒト被験体が、少なくとも１つのヒト障害を有すると診断されている、請求項１２に記載の医薬。
【請求項２７】
前記処置が、ＦＤＡ承認標準治療と組み合わされる、請求項１２に記載の医薬。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４１】
発明を実施するための形態および特許請求の範囲は、以下の図およびデータグラフを参照することでより完全に理解されることになるが、これらは、本発明の例示的実施形態として提示されるものであり、本発明の範囲を完全に列挙するものとして解釈されるべきではない。
特定の実施形態では、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
以下：
【化９】
2018534256.tif 000005
を含む、化合物であって、式中、
Ｒ１は、アルキル鎖、（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨＯＨ−アルキル、ＣＨＯＨ−アルキン、（ＣＨ２）ｎＯＭｅ、（ＣＨ２）ｎＰＯ（ＯＨ）２およびそのエステル、ＣＨ＝ＣＨＰＯ（ＯＨ）２およびそのエステル、（ＣＨ２ＣＨ２）ｎＰＯ（ＯＨ）２およびそのエステル、ならびに（ＣＨ２）ｎＯＰＯ（ＯＨ）２およびそのエステル、（ＣＨ２）ｎＰＯ３およびそのエステルから選択される任意選択の官能基であり、ここで、Ｍｅは、アルキル、アルケン、またはアルキンであり、
Ｒ２は、脂肪族鎖（Ｃ６〜Ｃ１４）であり、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アジド（Ｎ３）、エーテル、ＮＯ２、またはシアニド（ＣＮ）を含む、モノ、ジ、トリ、またはテトラ芳香族置換基であり、
ｎは、１〜３から選択される、独立して選択される整数であり、
フェニルは、複素環アミンの周囲の３〜５位の間で動いてもよい、
化合物。
（項目２）
以下：
【化１０】
2018534256.tif 000006
である、項目１に記載の化合物。
（項目３）
（２Ｒ，３Ｒ）、（２Ｒ，３Ｓ）、（２Ｒ，４Ｒ）、（２Ｒ，４Ｓ）、（２Ｓ，３Ｒ）、（２Ｓ，３Ｓ）、（２Ｓ，４Ｒ）、または（２Ｓ，４Ｓ）である立体化学を有する、項目１に記載の化合物。
（項目４）
ヒト新生物細胞に対して、細胞傷害効果を有することが可能であり、前記細胞傷害効果は、前記ヒト新生物細胞の生存百分率の低減によって定義される、項目１に記載の化合物。
（項目５）
前記細胞傷害効果が、１０マイクロモル濃度未満の局所的５０％阻害濃度（ＩＣ５０）で達成され、前記局所的ＩＣ５０は、前記ヒト新生物細胞の前記生存百分率を５０％に等しい値まで低減する前記化合物の濃度によって定義される、項目４に記載の化合物。
（項目６）
前記ヒト新生物細胞が、少なくとも１つの新生物に由来し、前記少なくとも１つの新生物が、群：結腸がん、前立腺がん、肺がん、膵臓がん、乳がん、および白血病のうちの１つまたは複数から選択される、項目４に記載の化合物。
（項目７）
前記ヒト新生物細胞が、少なくとも１つの新生物特徴によって特徴付けられ、前記少なくとも１つの新生物特徴は、群：成長が遅い、成長が速い、侵攻性、悪性、Ｒａｓ陽性、ＰＴＥＮ陰性、良性、転移性、結節性、および特発性のうちの１つまたは複数から選択される、項目４に記載の化合物。
（項目８）
ヒト細胞に対して、生体エネルギーストレスを及ぼすことが可能であり、前記生体エネルギーストレスは、前記ヒト細胞にとって利用可能である少なくとも１つの栄養素の減少によって特徴付けられ、前記少なくとも１つの栄養素は、群：グルコース、アミノ酸、ヌクレオチド、および脂質のうちの１つまたは複数から選択される、項目１に記載の化合物。
（項目９）
前記ヒト細胞が、新生物細胞および非新生物細胞を含み、前記生体エネルギーストレスが、非新生物細胞と比較して、前記新生物細胞において、より大きな割合の細胞死をもたらす、項目８に記載の化合物。
（項目１０）
ヒト新生物細胞を含む腫瘍の成長を阻害することが可能であり、成長は、少なくとも１つの成長評価によって定義され、前記少なくとも１つの成長評価は、群：腫瘍直径における増加、腫瘍バイオルミネセンスにおける増加、腫瘍体積における増加、腫瘍質量における増加、または新生物細胞増殖速度における増加のうちの１つまたは複数から選択される、項目１に記載の化合物。
（項目１１）
１マイクロモル濃度未満またはそれに等しい局所的化合物濃度で、ヒト細胞におけるスフィンゴシン−１リン酸（Ｓ１Ｐ）受容体１、２、３、４、および５を活性化することができない、項目１に記載の化合物。
（項目１２）
ヒト障害を処置するための医薬であって、前記医薬は、
治療有効量の、以下：
【化１１】
2018534256.tif 000007
を含む、１つまたは複数のアザ環式拘束スフィンゴ脂質様小分子化合物を含有する医薬製剤を含み、式中、
Ｒ１は、アルキル鎖、（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨＯＨ−アルキル、ＣＨＯＨ−アルキン、（ＣＨ２）ｎＯＭｅ、（ＣＨ２）ｎＰＯ（ＯＨ）２およびそのエステル、ＣＨ＝ＣＨＰＯ（ＯＨ）２およびそのエステル、（ＣＨ２ＣＨ２）ｎＰＯ（ＯＨ）２およびそのエステル、ならびに（ＣＨ２）ｎＯＰＯ（ＯＨ）２およびそのエステル、（ＣＨ２）ｎＰＯ３およびそのエステルから選択される任意選択の官能基であり、ここで、Ｍｅは、アルキル、アルケン、またはアルキンであり、
Ｒ２は、脂肪族鎖（Ｃ６〜Ｃ１４）であり、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アジド（Ｎ３）、エーテル、ＮＯ２、またはシアニド（ＣＮ）を含む、モノ、ジ、トリ、またはテトラ芳香族置換基であり、
ｎは、１〜３から選択される、独立して選択される整数であり、
フェニルは、５員複素環アミンの周囲の３〜５位の間で動いてもよい、
医薬。
（項目１３）
前記１つまたは複数のアザ環式拘束スフィンゴ脂質様小分子化合物が、
【化１２】
2018534256.tif 000008
を含む、項目１２に記載の医薬。
（項目１４）
前記ヒト障害が、少なくとも１つの新生物であり、前記少なくとも１つの新生物は、群：結腸がん、前立腺がん、肺がん、膵臓がん、乳がん、および白血病のうちの１つまたは複数から選択される、項目１２に記載の医薬。
（項目１５）
前記１つまたは複数のアザ環式拘束スフィンゴ脂質様小分子化合物が、ヒト新生物細胞に対して、細胞傷害効果を有することが可能であり、前記細胞傷害効果は、前記ヒト新生物細胞の生存百分率の低減によって定義される、項目１２に記載の医薬。
（項目１６）
前記細胞傷害効果が、１０マイクロモル濃度未満の局所的５０％阻害濃度（ＩＣ５０）で達成され、前記局所的ＩＣ５０は、前記ヒト新生物細胞の前記生存百分率を５０％に等しい値まで低減する前記１つまたは複数のアザ環式拘束スフィンゴ脂質様小分子化合物の濃度によって定義される、項目１５に記載の医薬。
（項目１７）
前記ヒト障害が、少なくとも１つの新生物特徴によって特徴付けられ、前記少なくとも１つの新生物特徴は、群：成長が遅い、成長が速い、侵攻性、悪性、Ｒａｓ陽性、ＰＴＥＮ陰性、良性、転移性、結節性、および特発性のうちの１つまたは複数から選択される、項目１２に記載の医薬。
（項目１８）
前記１つまたは複数のアザ環式拘束スフィンゴ脂質様小分子化合物が、ヒト細胞に対して、生体エネルギーストレスを及ぼすことが可能であり、前記生体エネルギーストレスは、前記ヒト細胞にとって利用可能である少なくとも１つの栄養素の減少によって特徴付けられ、前記少なくとも１つの栄養素は、群：グルコース、アミノ酸、ヌクレオチド、および脂質のうちの１つまたは複数から選択される、項目１２に記載の医薬。
（項目１９）
前記ヒト細胞が、新生物細胞および非新生物細胞を含み、前記生体エネルギーストレスが、前記非新生物細胞と比較して、前記新生物細胞において、より大きな割合の細胞死をもたらす、項目１８に記載の医薬。
（項目２０）
前記医薬製剤が、ヒト新生物細胞を含む腫瘍の成長を阻害することが可能であり、成長は、少なくとも１つの成長評価によって定義され、前記少なくとも１つの成長評価は、群：腫瘍直径における増加、腫瘍バイオルミネセンスにおける増加、腫瘍体積における増加、腫瘍質量における増加、および新生物細胞増殖速度における増加のうちの１つまたは複数から選択される、項目１２に記載の医薬。
（項目２１）
前記１つまたは複数のアザ環式拘束スフィンゴ脂質様小分子化合物が、１マイクロモル濃度未満またはそれに等しい局所的化合物濃度で、スフィンゴシン−１リン酸（Ｓ１Ｐ）受容体１、２、３、４、および５を活性化することができない、項目１２に記載の医薬。
（項目２２）
前記１つまたは複数のアザ環式拘束スフィンゴ脂質様小分子化合物が、ヒト被験体の身体内に取り込まれた場合、前記ヒト被験体における有効用量で、徐脈を誘発することができない、項目１２に記載の医薬。
（項目２３）
新生物を処置するための、少なくとも１つのＦＤＡ承認化合物をさらに含む、項目１２に記載の医薬。
（項目２４）
前記少なくとも１つのＦＤＡ承認化合物が、群：メトトレキセート、ゲムシタビン、タモキシフェン、タキソール、ドセタキセル、およびエンザルタミドのうちの１つまたは複数から選択される、項目２３に記載の医薬。
（項目２５）
前記ヒト障害が、肥満である、項目１２に記載の医薬。
（項目２６）
ヒト障害を処置する方法であって、前記方法は、
治療有効量の、以下：
【化１３】
2018534256.tif 000009
を含む、１つまたは複数のアザ環式拘束スフィンゴ脂質様小分子化合物を含有する医薬製剤を、ヒト被験体に投与することを含み、式中、
Ｒ１は、アルキル鎖、（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨＯＨ−アルキル、ＣＨＯＨ−アルキン、（ＣＨ２）ｎＯＭｅ、（ＣＨ２）ｎＰＯ（ＯＨ）２およびそのエステル、ＣＨ＝ＣＨＰＯ（ＯＨ）２およびそのエステル、（ＣＨ２ＣＨ２）ｎＰＯ（ＯＨ）２およびそのエステル、ならびに（ＣＨ２）ｎＯＰＯ（ＯＨ）２およびそのエステル、（ＣＨ２）ｎＰＯ３およびそのエステルから選択される任意選択の官能基であり、ここで、Ｍｅは、アルキル、アルケン、またはアルキンであり、
Ｒ２は、脂肪族鎖（Ｃ６〜Ｃ１４）であり、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アジド（Ｎ３）、エーテル、ＮＯ２、またはシアニド（ＣＮ）を含む、モノ、ジ、トリ、またはテトラ芳香族置換基であり、
ｎは、１〜３から選択される、独立して選択される整数であり、
フェニルは、複素環アミンの周囲の３〜５位の間で動いてもよい、
方法。
（項目２７）
前記１つまたは複数のアザ環式拘束スフィンゴ脂質様小分子化合物が、
【化１４】
2018534256.tif 000010
を含む、項目２６に記載の処置する方法。
（項目２８）
前記ヒト被験体を、少なくとも１つのヒト障害を有すると診断することをさらに含む、項目２６に記載の処置する方法。
（項目２９）
前記少なくとも１つのヒト障害が、新生物であり、前記新生物は、群：結腸がん、前立腺がん、肺がん、膵臓がん、乳がん、および白血病のうちの１つまたは複数から選択される、項目２８に記載の方法。
（項目３０）
前記少なくとも１つのヒト障害が、肥満である、項目２８に記載の方法。
（項目３１）
前記医薬製剤が、前記ヒト被験体において徐脈を刺激しない、項目２６に記載の処置する方法。
（項目３２）
前記医薬製剤が、ヒト新生物細胞を含む腫瘍の成長を阻害し、成長は、少なくとも１つの成長評価によって定義され、前記少なくとも１つの成長評価は、群：腫瘍直径における増加、腫瘍バイオルミネセンスにおける増加、腫瘍体積における増加、腫瘍質量における増加、および新生物細胞増殖速度における増加のうちの１つまたは複数から選択される、項目２６に記載の処置する方法。
（項目３３）
前記ヒト障害が、少なくとも１つの新生物特徴によって特徴付けられ、前記少なくとも１つの新生物特徴は、群：成長が遅い、成長が速い、侵攻性、悪性、Ｒａｓ陽性、ＰＴＥＮ陰性、良性、転移性、結節性、および特発性のうちの１つまたは複数から選択される、項目２６に記載の処置する方法。
（項目３４）
前記処置が、ＦＤＡ承認標準治療と組み合わされる、項目２６に記載の処置する方法。
（項目３５）
前記医薬製剤が、少なくとも１つのＦＤＡ承認化合物と組み合わされる、項目２６に記載の処置する方法。
（項目３６）
少なくとも１つのＦＤＡ承認化合物が、群：メトトレキセート、ゲムシタビン、タモキシフェン、タキソール、ドセタキセル、およびエンザルタミドのうちの１つまたは複数から選択される、項目３４に記載の処置する方法。