【手続補正書】
【提出日】平成19年11月22日(2007.11.22)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
2007512282.tif 000001
〔式中、
Ｒ１は−ＣＨ２−Ｘ、−Ｏ−Ｘまたは−Ｓ(Ｏ)０−２−Ｘであるか；または
Ｒ１は−ＮＲ８−Ｘ、−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)−Ｘまたは−ＮＲ８Ｓ(Ｏ)２−Ｘであり、ここで
Ｒ８は水素または低級アルキルであり；そして
Ｘは−(ＣＨ２)ｍ−(ＣＲ９Ｒ１０)ｐ−(ＣＨ２)ｎ−Ｚ−(ＣＨ２)ｑ−Ｗであり、ここで
ｍ、ｎおよびｑは、独立して０または１から５の整数であり；
ｐは０または１であり；
Ｒ９およびＲ１０は、独立して水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシまたはシクロアルキルであるか；または
Ｒ９およびＲ１０は一体となってアルキレンであり、それは、それらが結合している炭素原子と一体となって３−から６−員環を形成し；
Ｚは結合であるか；または
ＺはＯ、Ｓ(Ｏ)０−２、または−ＮＲ１１−であり、ここで、
Ｒ１１は水素または低級アルキルである。ただし、ｍ、ｎおよびｐが全て０であるとき、Ｒ１は−ＣＨ２−Ｘであり；
Ｗはアリールまたはヘテロシクリルであり；
Ｒ２は水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシまたは低級アルコキシであり；
Ｌは結合であるか；または
Ｌは−(ＣＨ２)ｓ−Ｏ−(ＣＨ２)ｖ−であり、ここで、
ｓおよびｖは、独立して０または１から３の整数であるか；または
Ｌは−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−ＯＣ(Ｏ)−、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ１２−、−ＮＲ１２−、−ＮＲ１３Ｃ(Ｏ)−、−ＮＲ１３Ｃ(Ｏ)Ｏ−または−ＮＲ１３Ｃ(Ｏ)ＮＲ１２−であり、ここで、
Ｒ１２およびＲ１３は、独立して水素または低級アルキルであり；
Ｒ３は水素、ヒドロキシ、ハロゲンまたはシアノである。ただし、Ｌは結合であるか；または
Ｒ３は所望により置換されていてよい低級アルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリールまたはヘテロシクリルであるか；または
Ｒ３およびＲ１２は一体となってアルキレンであり、それは、それらが結合している窒素原子と一体となって５−から６−員環を形成し；
Ｒ４は水素、所望により置換されていてよい低級アルキルまたはアリールであり；
Ｒ５およびＲ６は、独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、所望により置換されていてよい低級アルキル、低級アルコキシまたはシクロアルキルであるか；または
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している炭素原子と一体となって５−から６−員芳香族性またはヘテロ芳香環を形成する。ただし、Ｒ５およびＲ６は、互いに隣接した炭素原子に結合するか；または
Ｒ５およびＲ６は一体となってアルキレンであり、それは、それらが結合している炭素原子と一体となって縮合５−から７−員環を形成する。ただし、Ｒ５およびＲ６は、互いに隣接した炭素原子に結合しているか；または
Ｃ−Ｒ５およびＣ−Ｒ６は窒素で置換されていてよく；
Ｒ７は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、所望により置換されていてよい低級アルキル、低級アルコキシ、シクロアルキル、アルカノイル、アルキルオキシアルコキシ、アルカノイルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、カルバモイル、チオール、アルキルチオ、アルキルチオノ、スルホニル、スルホンアミド、スルファモイル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリール、アルケニル、アルキニル、アラルコキシ、ヘテロシクリル(インドリル、イミダゾリル、フリル、チエニル、チアゾリル、ピロリジル、ピリジル、ピリミジル、ピペリジル、モルホリニルおよびテトラゾリルを含む)であるか；または
Ｒ７およびＲ６は一体となってＯ、Ｓ(Ｏ)０−２、−ＮＲ１４−、−(ＣＨ２)１−２−、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｓ(Ｏ)０−２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｓ(Ｏ)０−２−、−ＮＲ１４−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＲ１４−、−Ｓ(Ｏ)０−２−ＮＲ１４−または−ＮＲ１４−Ｓ(Ｏ)０−２−であり、ここで、
Ｒ１４は水素または低級アルキルである。ただし、Ｒ６は２'位に位置するか；または
Ｃ−Ｒ７は窒素で置換されていてよく；
Ｙは−(ＣＨ２)ｒ−、−Ｏ−(ＣＨ２)ｒ−、−(ＣＨ２)ｒ−Ｏ−、−Ｓ０−２−(ＣＨ２)ｒ−または−(ＣＨ２)ｒ−Ｓ０−２−であり、ここで、
ｒは０または１から３の整数であり；
Ｑは、それが結合している原子と一体となって５−から６−員単環式芳香族性またはヘテロ芳香環を形成するか；または
Ｑは、それが結合している原子と一体となって７−から１２−員二環式芳香族性またはヘテロ環式環を形成する。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１が−ＣＨ２−Ｘ、−Ｏ−Ｘまたは−Ｓ(Ｏ)０−２−Ｘであるか；または
Ｒ１が−ＮＲ８−Ｘ、−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)−Ｘまたは−ＮＲ８Ｓ(Ｏ)２−Ｘであり、ここで、
Ｒ８が水素または低級アルキルであり；そして
Ｘが−(ＣＨ２)ｍ−(ＣＲ９Ｒ１０)ｐ−(ＣＨ２)ｎ−Ｚ−(ＣＨ２)ｑ−Ｗであり、ここで、
ｍおよびｎが、独立して０または１から５の整数であり；
ｐが０または１であり；
ｑが０であり；
Ｒ９およびＲ１０が、独立して水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシまたはシクロアルキルであるか；または
Ｒ９およびＲ１０が一体となってアルキレンであり、それは、それらが結合している炭素原子と一体となって３−から６−員環を形成し；
Ｚが結合であるか；または
ＺがＯ、Ｓ(Ｏ)０−２、または−ＮＲ１１−であり、ここで、
Ｒ１１が水素または低級アルキルである。ただし、ｍ、ｎおよびｐが全て０であるときＲ１は−ＣＨ２−Ｘであり；
Ｗがアリールまたはヘテロシクリルであり；
Ｒ２が水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシまたは低級アルコキシであり；
Ｌが結合であるか；または
Ｌが−(ＣＨ２)ｓ−Ｏ−(ＣＨ２)ｖ−であり、ここで、
ｓおよびｖが０であるか；または
Ｌが−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−ＯＣ(Ｏ)−、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ１２−、−ＮＲ１２−、−ＮＲ１３Ｃ(Ｏ)−、−ＮＲ１３Ｃ(Ｏ)Ｏ−または−ＮＲ１３Ｃ(Ｏ)ＮＲ１２−であり、ここで、
Ｒ１２およびＲ１３が、独立して水素または低級アルキルであり；
Ｒ３が水素、ハロゲンまたはシアノである。ただし、Ｌは結合であるか；または
Ｒ３が所望により置換されていてよい低級アルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリールまたはヘテロシクリルであるか；または
Ｒ３およびＲ１２が一体となってアルキレンであり、それは、それらが結合している窒素原子と一体となって５−から６−員環を形成し；
Ｒ４が水素、所望により置換されていてよい低級アルキルまたはアリールであり；
Ｒ５およびＲ６は、独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、所望により置換されていてよい低級アルキル、低級アルコキシまたはシクロアルキルであるか；または
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している炭素原子と一体となって５−から６−員芳香族性またはヘテロ芳香環を形成する。ただし、Ｒ５およびＲ６は、互いに隣接した炭素原子に結合するか；または
Ｒ５およびＲ６は一体となってアルキレンであり、それは、それらが結合している炭素原子と一体となって縮合５−から７−員環を形成する。ただし、Ｒ５およびＲ６は、互いに隣接した炭素原子に結合するか；または
Ｒ７が水素、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、所望により置換されていてよい、低級アルキル、低級アルコキシまたはシクロアルキルであるか；または
Ｒ７およびＲ６が一体となってＯ、Ｓ(Ｏ)０−２、−ＮＲ１４−、−(ＣＨ２)１−２−、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｓ(Ｏ)０−２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｓ(Ｏ)０−２−、−ＮＲ１４−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＲ１４−、−Ｓ(Ｏ)０−２−ＮＲ１４−または−ＮＲ１４−Ｓ(Ｏ)０−２−であり、ここで、
Ｒ１４が水素または低級アルキルである。ただし、Ｒ６は２'位に位置し；
Ｙが−(ＣＨ２)ｒ−であり、ここで、
ｒが０であり；
Ｑが、それが結合している炭素原子と一体となって５−から６−員単環式芳香族性またはヘテロ芳香環を形成するか；または
Ｑが、それが結合している炭素原子と一体となって９−から１０−員二環式芳香族性またはヘテロ環式環を形成する；
請求項１記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
式
【化２】
2007512282.tif 000002
〔式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｌ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＱは、請求項２で定義の意味を有する。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
式
【化３】
2007512282.tif 000003
〔式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｌ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＱは、請求項２で定義の意味を有する。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項２記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が−ＣＨ２−Ｘ、−Ｏ−Ｘまたは−Ｓ−Ｘであるか；または
Ｒ１が−ＮＲ８−Ｘ、−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)−Ｘまたは−ＮＲ８Ｓ(Ｏ)２−Ｘであり、ここで、
Ｒ８が水素または低級アルキルであり；そして
Ｘが−(ＣＨ２)ｍ−(ＣＲ９Ｒ１０)ｐ−(ＣＨ２)ｎ−Ｚ−Ｗであり、ここで、
ｍおよびｎが、独立して０または１もしくは２の整数であり；
ｐが０または１であり；
Ｒ９およびＲ１０が、独立して水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシまたはシクロアルキルであるか；または
Ｒ９およびＲ１０が一体となってアルキレンであり、それは、それらが結合している炭素原子と一体となって３−から６−員環を形成し；
Ｚが結合であるか；または
ＺがＯ、Ｓ(Ｏ)０−２、または−ＮＲ１１−であり、ここで、
Ｒ１１が水素または低級アルキルである。ただし、ｍ、ｎおよびｐが全て０であるとき、Ｒ１は−ＣＨ２−Ｘであり；
Ｗがアリールまたはヘテロシクリルであり；
Ｒ２が水素、ハロゲンまたはヒドロキシであり；
Ｌが結合であり；
Ｒ３が水素またはハロゲンであり；
Ｒ４が水素、所望により置換されていてよい低級アルキルまたはアリールであり；
Ｒ５およびＲ６が、独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、所望により置換されていてよい低級アルキル、低級アルコキシまたはシクロアルキルであり；
Ｒ７が水素、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、所望により置換されていてよい低級アルキル、低級アルコキシまたはシクロアルキルであるか；または
Ｒ７およびＲ６が一体となってＯ、Ｓ(Ｏ)０−２、−ＮＲ１４−、−(ＣＨ２)１−２−、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｓ(Ｏ)０−２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｓ(Ｏ)０−２−、−ＮＲ１４−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＲ１４−、−Ｓ(Ｏ)０−２−ＮＲ１４−または−ＮＲ１４−Ｓ(Ｏ)０−２−であり、ここで、
Ｒ１４が水素または低級アルキルである。ただし、Ｒ６は２'位に位置し；
Ｑが、それが結合している原子と一体となって５−から６−員単環式芳香族性またはヘテロ芳香環を形成するか；または
Ｑが、それが結合している原子と一体となって９−から１０−員二環式芳香族性またはヘテロ環式環を形成する；
請求項４の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ１が−ＣＨ２−Ｘ、−Ｏ−Ｘまたは−Ｓ−Ｘであるか；または
Ｒ１が−ＮＲ８−Ｘ、−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)−Ｘまたは−ＮＲ８Ｓ(Ｏ)２−Ｘであり、ここで、
Ｒ８が水素または低級アルキルであり；そして
Ｘが−(ＣＨ２)ｍ−(ＣＲ９Ｒ１０)ｐ−(ＣＨ２)ｎ−Ｚ−Ｗであり、ここで、
ｍおよびｎが、独立して０または１もしくは２の整数であり；
ｐが０または１であり；
Ｒ９およびＲ１０が、独立して水素または低級アルキルであるか；または
Ｚが結合であるか；または
ＺがＯ、Ｓ(Ｏ)０−２、または−ＮＲ１１−であり、ここで、
Ｒ１１が水素または低級アルキルである。ただし、ｍ、ｎおよびｐが全て０であるとき、Ｒ１は−ＣＨ２−Ｘであり；
Ｗがアリールまたはヘテロシクリルであり；
Ｒ２が水素、ハロゲンまたはヒドロキシであり；
Ｌが結合であり；
Ｒ３が水素またはハロゲンであり；
Ｒ４が水素であり；
Ｒ５およびＲ６が、独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、所望により置換されていてよい低級アルキル、低級アルコキシまたはシクロアルキルであり；
Ｒ７が水素、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、所望により置換されていてよい低級アルキル、低級アルコキシまたはシクロアルキルであるか；または
Ｒ７およびＲ６が一体となってＯ、Ｓ(Ｏ)０−２、−ＮＲ１４−、−(ＣＨ２)１−２−、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｓ(Ｏ)０−２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｓ(Ｏ)０−２−、−ＮＲ１４−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＲ１４−、−Ｓ(Ｏ)０−２−ＮＲ１４−または−ＮＲ１４−Ｓ(Ｏ)０−２−であり、ここで、
Ｒ１４が水素または低級アルキルである。ただし、Ｒ６は２'位に位置し；
Ｑが、それが結合している原子と一体となって５−から６−員単環式芳香族性またはヘテロ芳香環を形成するか；または
Ｑが、それが結合している原子と一体となって９−から１０−員二環式芳香族性またはヘテロ環式環を形成する；
請求項５の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ１が−ＮＲ８−Ｘ、−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)−Ｘまたは−ＮＲ８Ｓ(Ｏ)２−Ｘであり、ここで、
Ｒ８が水素または低級アルキルである；
請求項６の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｑが、それが結合している炭素原子と一体となってピリジルまたはピリミジニル環を形成する；
請求項６の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｑが、それが結合している炭素原子と一体となってチエニル、フリル、ピロリルまたはインドリル環を形成する；
請求項６の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
式
【化４】
2007512282.tif 000004
〔式中、
Ｒ１は−ＣＨ２−Ｘ、−Ｏ−Ｘまたは−Ｓ−Ｘであるか；または
Ｒ１は−ＮＲ８−Ｘ、−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)−Ｘまたは−ＮＲ８Ｓ(Ｏ)２−Ｘであり、ここで、
Ｒ８は水素または低級アルキルであり；そして
Ｘは−(ＣＨ２)ｍ−(ＣＲ９Ｒ１０)ｐ−(ＣＨ２)ｎ−Ｚ−Ｗであり、ここで、
ｍ、ｎおよびｐは、独立して０または１であり；
Ｒ９は水素であり；
Ｒ１０は水素または低級アルキルであり；
Ｚは結合であるか；または
ＺはＯ、Ｓ(Ｏ)０−２、または−ＮＲ１１−であり、ここで、
Ｒ１１は水素または低級アルキルである。ただし、ｍ、ｎおよびｐが全て０であるとき、Ｒ１は−ＣＨ２−Ｘであり；
Ｗはアリールまたはヘテロシクリルであり；
Ｒ２は水素であり；
Ｒ３は水素またはハロゲンであり；
Ｒ５およびＲ６は、独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、所望により置換されていてよい低級アルキル、低級アルコキシまたはシクロアルキル；
Ｒ７は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、所望により置換されていてよい低級アルキル、低級アルコキシまたはシクロアルキルであるか；または
Ｒ７およびＲ６が一体となってＯ、Ｓ(Ｏ)０−２、−ＮＲ１４−、−(ＣＨ２)１−２−、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｓ(Ｏ)０−２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−Ｓ(Ｏ)０−２−、−ＮＲ１４−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＲ１４−、−Ｓ(Ｏ)０−２−ＮＲ１４−または−ＮＲ１４−Ｓ(Ｏ)０−２−であり、ここで、
Ｒ１４は水素または低級アルキルである。ただし、Ｒ６は２'位に位置し；
Ｒ１５は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、所望により置換されていてよい低級アルキル、低級アルコキシまたはシクロアルキルである。〕
の化合物である、請求項５記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
Ｒ１が−Ｏ−Ｘまたは−Ｓ−Ｘであり；そして
Ｘが−(ＣＨ２)ｍ−(ＣＲ９Ｒ１０)ｐ−(ＣＨ２)ｎ−Ｚ−Ｗであり、ここで、
ｍが１であり；
ｎおよびｐが０であり；
Ｚが結合であり；
Ｗがアリールまたはヘテロシクリルであり；
Ｒ３が水素またはハロゲンであり；
Ｒ５が水素、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、所望により置換されていてよい低級アルキル、低級アルコキシまたはシクロアルキルであり；
Ｒ６が水素であり；
Ｒ７が水素であり；
Ｒ１５が水素、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、所望により置換されていてよい低級アルキル、低級アルコキシまたはシクロアルキルである；
請求項１０記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
Ｒ３が水素である；
請求項１１記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
Ｗが単環式アリールである；
請求項１２記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
ｐが１であり；
Ｒ９およびＲ１０は一体となってアルキレンであり、それは、それらが結合している炭素原子と一体となって３−から６−員環を形成する；
請求項５記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
式
【化５】
2007512282.tif 000005
〔式中、
Ｒ１は−ＣＨ２−Ｘ、−Ｏ−Ｘまたは−Ｓ−Ｘであるか；または
Ｒ１は−ＮＲ８−Ｘ、−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)−Ｘまたは−ＮＲ８Ｓ(Ｏ)２−Ｘであり、ここで、
Ｒ８は水素または低級アルキルであり；そして
Ｘは−(ＣＨ２)ｍ−ＣＲ９Ｒ１０−(ＣＨ２)ｎ−Ｚ−Ｗであり、ここで、
ｍおよびｎは１であり；
Ｚは結合であるか；または
ＺはＯ、Ｓ(Ｏ)０−２、または−ＮＲ１１−であり、ここで、
Ｒ１１は水素または低級アルキルである。ただし、ｍ、ｎおよびｐが全て０であるとき、Ｒ１は−ＣＨ２−Ｘであり；
Ｗはアリールまたはヘテロシクリルであり；
Ｒ２は水素であり；
Ｒ３は水素またはハロゲンであり；
Ｒ５およびＲ６は、独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、所望により置換されていてよい低級アルキル、低級アルコキシまたはシクロアルキルであり；
Ｒ７は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、所望により置換されていてよい低級アルキル、低級アルコキシまたはシクロアルキルであるか；または
Ｒ７およびＲ６が一体となってＯ、Ｓ(Ｏ)０−２、−ＮＲ１４−、−(ＣＨ２)１−２−、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｓ(Ｏ)０−２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｓ(Ｏ)０−２−、−ＮＲ１４−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＲ１４−、−Ｓ(Ｏ)０−２−ＮＲ１４−または−ＮＲ１４−Ｓ(Ｏ)０−２−であり、ここで、
Ｒ１４は水素または低級アルキルである。ただし、Ｒ６は２'位に位置し；
Ｒ１５は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、所望により置換されていてよい低級アルキル、低級アルコキシまたはシクロアルキルである。〕
の化合物である、請求項１４記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
Ｒ１が−Ｏ−Ｘまたは−Ｓ−Ｘであり；そして
Ｘが−ＣＨ２−ＣＲ９Ｒ１０−ＣＨ２−Ｚ−Ｗであり、ここで、
Ｚが結合であり；
Ｗがアリールであり；
Ｒ３が水素であり；
Ｒ５が水素、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、所望により置換されていてよい低級アルキル、低級アルコキシまたはシクロアルキルであり；
Ｒ６が水素であり；
Ｒ７が水素であり；
Ｒ１５が水素、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、所望により置換されていてよい低級アルキル、低級アルコキシまたはシクロアルキルである；
請求項１５記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１７】
治療的有効量の請求項１記載の化合物を１個またはそれ以上の薬学的に許容される担体と共に含む、医薬組成物。
【請求項１８】
治療的有効量の請求項１記載の化合物を、治療的有効量の抗糖尿病剤、抗高脂血症剤、抗肥満剤または抗高血圧剤と組み合わせて含む、医薬組成物。
【請求項１９】
高血圧、アテローム性動脈硬化症、不安定冠状動脈症候群、鬱血性心不全、心肥大、心線維症、梗塞後心筋症、不安定冠状動脈症候群、拡張期機能不全、慢性腎臓病、肝線維症、腎症、脈管障害およびニューロパシーのような糖尿病に起因する合併症、冠血管の疾患、血管形成術後再狭窄、上昇した眼内圧、緑内障、異常な血管増殖、高アルドステロン症、認知障害、アルツハイマー、認知症、不安状態および認知の障害の処置のための、請求項１７または１８記載の医薬組成物。
【請求項２０】
医薬として使用するための、請求項１７または１８記載の医薬組成物。
【請求項２１】
レニン活性と関連する状態の処置用医薬の製造のための、請求項１７または１８記載の医薬組成物の使用。
【請求項２２】
レニン活性と関連する状態の処置用医薬組成物の製造のための、請求項１記載の化合物の使用。
【請求項２３】
レニン活性と関連する状態が高血圧、アテローム性動脈硬化症、不安定冠状動脈症候群、鬱血性心不全、心肥大、心線維症、梗塞後心筋症、不安定冠状動脈症候群、拡張期機能不全、慢性腎臓病、肝線維症、腎症、脈管障害およびニューロパシーのような糖尿病に起因する合併症、冠血管の疾患、血管形成術後再狭窄、上昇した眼内圧、緑内障、異常な血管増殖、高アルドステロン症、認知障害、アルツハイマー、認知症、不安状態および認知の障害から選択される、請求項２１または２２記載の使用。
【請求項２４】
医薬として使用するための、請求項１記載の化合物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２８】
“ヘテロシクリル”、“ヘテロシクロ”または“ヘテロ環式環”なる用語は、例えば、４−から７−員単環式、７−から１２−員二環式または１０−から１５−員三環式環系であり、かつ、少なくとも１個のヘテロ原子を少なくとも１個の炭素原子含有環中に有する、所望により置換されていてよい、完全に飽和されたまたは不飽和の、芳香族性または非芳香族性環状基である。ヘテロ環式基のヘテロ原子を含む各環は、１個、２個または３個の窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択されるヘテロ原子を含み得て、ここで、窒素および硫黄ヘテロ原子はまた所望により酸化されていてよい。該ヘテロ環式基はヘテロ原子または炭素原子で結合し得る。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３２】
“ヘテロシクリル”、“ヘテロシクロ”または“ヘテロ環式環”なる用語は、置換ヘテロ環式基を含む。置換ヘテロ環式基は、下記から成る群から選択される１個、２個または３個の置換基で置換されたヘテロ環式基を意味する：
(ａ)アルキル；
(ｂ)ヒドロキシ(または保護されたヒドロキシ)；
(ｃ)ハロ；
(ｄ)オキソ、すなわち、＝Ｏ；
(ｅ)所望により置換されていてよいアミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ；
(ｆ)アルコキシ；
(ｇ)シクロアルキル；
(ｈ)カルボキシ；
(ｉ)ヘテロシクロオキシ；
(ｊ)アルコキシカルボニル、例えば非置換低級アルコキシカルボニル；
(ｋ)メルカプト；
(ｌ)ニトロ；
(ｍ)シアノ；
(ｎ)スルファモイルまたはスルホンアミド；
(ｏ)アリール；
(ｐ)アルカノイルオキシ；
(ｑ)アロイルオキシ；
(ｒ)アリールチオ；
(ｓ)アリールオキシ；
(ｔ)アルキルチオ；
(ｕ)ホルミル；
(ｖ)カルバモイル；そして
(ｗ)アラルキル。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３９】
下記の化合物の群は排他的と見なしてはならず、むしろ、例えば、一般的定義をより具体的な定義に置き換えるために、これらの化合物の群の一部を内部交換でき、または上記の定義と交換でき、または、適当であれば除去できる。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４２】
さらに好ましいのは、式
【化２】
2007512282.tif 000006
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｌ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＱは、上記で定義の意味を有する。〕
を有する、式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩である。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４３】
さらに好ましいのはまた、式
【化３】
2007512282.tif 000007
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｌ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＱは、上記で定義の意味を有する。〕
を有する、式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩である。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６２】
式(IIａ)(式中、Ｐｇが低級アルコキシカルボニル、例えば、ｔ−ブトキシカルボニルまたはエトキシカルボニルのような保護基である)の化合物を、SuzukiまたはStilleカップリング条件下、式(III)の化合物に変換でき、例えば、式(IIａ)の化合物を、式
【化７】
2007512282.tif 000008
(式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ１５は上記で定義の意味を有する)
のボロン酸と、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)のようなパラジウム触媒および炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムのような塩基の存在下、適当な溶媒、例えば、水、ジメトキシエタン、アセトニトリル、メタノール、エタノールまたはＴＨＦ、またはそれらの溶媒の混合物中、反応させ得る。所望により、Suzuki反応を、リチウムクロライドのような添加剤の存在下で行い得る。式(VI)のボロン酸は、既知であるか、または、それらが新規であるならば、それらは当分野で既知の方法を使用して製造し得る。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６５】
あるいは、式(IV)(式中、Ｐｇ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ１５が上記で定義の意味を有する)の化合物は、式(III)の化合物から、Rich et al. in Organic Letters, 2001, 3, 2317-2320に記載の通りの、または国際ＰＣＴ特許出願ＷＯ００／６３１７３に記載の通りの、不斉ジヒドロキシル化とその後の接触還元を含む反応シーケンスから、高エナンチオ選択性で得ることができる。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６７】
最後に、Ｐｇ、Ｘ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ１５が上記で定義の意味を有する式(Ｖ)の化合物を、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１５が上記で定義の意味を有し、そしてＲ１が−Ｏ−Ｘであり、ここで、Ｘが上記で定義の意味を有する式(ＩＣ')の化合物、またはその薬学的に許容される塩に、保護基の除去により、例えば、Ｐｇがｔ−ブトキシカルボニルであるとき、トリフルオロ酢酸(ＴＦＡ)または塩酸(ＨＣｌ)のような酸での処理により、またはＰｇがエトキシカルボニルであるとき、水性水酸化ナトリウムまたはカリウムのような塩基での処理により変換できる。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６９】
スキーム２に説明の通り、式(IIｂ)(式中、Ｐｇが上記の通り保護基であり、そしてＲ１６およびＲ１７が低級アルキルであるか、またはＲ１６およびＲ１７が一体となってアルキレンであり、ホウ素および酸素原子と一体となって５−または６−員環を形成し、好ましくは、Ｒ１６およびＲ１７が一体となって１,１,２,２−テトラメチルエチレンである)の化合物を、Suzukiカップリングの条件下、式(VIII)の化合物から変換でき、例えば、式(IIｂ)の化合物を、式
【化６】
2007512282.tif 000009
(式中、Ｒ５およびＲ６は上記で定義の意味を有する)の化合物で、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)のようなパラジウム触媒および炭酸ナトリウムまたはカリウムのような塩基の存在下、適当な溶媒、例えば、水、ジメトキシエタン、アセトニトリル、メタノール、エタノールまたはＴＨＦ、またはそれらの溶媒の混合物中、処理できる。所望により、Suzuki反応をリチウムクロライドのような添加剤の存在下で行い得る。式(IIｂ)および(XI)の化合物は、既知であるか、または、それらが新規であるならば、それらは当分野で既知の方法を使用して製造し得る。
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９９】
該医薬組成物は、治療的有効量の上記の本発明の化合物を、単独でまたは、例えば、各々当分野で報告されている通りの有効量の、他の治療剤との、組み合わせで含み得る。このような治療剤は：
ａ)抗糖尿病剤、例えばインシュリン、インシュリン誘導体および模倣物；インシュリン分泌促進剤、例えばスルホニルウレア、例えば、グリピジド、グリブリドおよびアマリール；インシュリン分泌性スルホニルウレア受容体リガンド、例えばメグリチニド、例えば、ナテグリニドおよびレパグリニド；ペルオキソーム増殖因子活性化受容体(ＰＰＡＲ)リガンド；タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ(ＰＴＰ−１Ｂ)阻害剤、例えばＰＴＰ−１１２；ＧＳＫ３(グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３)阻害剤、例えばＳＢ−５１７９５５、ＳＢ−４１９５０５２、ＳＢ−２１６７６３、ＮＮ−５７−０５４４１およびＮＮ−５７−０５４４５；ＲＸＲリガンド、例えばＧＷ−０７９１およびＡＧＮ−１９４２０４；ナトリウム依存性グルコース共輸送体阻害剤、例えばＴ−１０９５；グリコーゲンホスホリラーゼＡ阻害剤、例えばＢＡＹ  Ｒ３４０１；ビグアナイド、例えばメトホルミン；アルファ−グルコシダーゼ阻害剤、例えばアカルボース；ＧＬＰ−１(グルカゴン様ペプチド−１)、ＧＬＰ−１類似体、例えばエキセンジン−４およびＧＬＰ−１模倣物；およびＤＰＰＩＶ(ジペプチジルペプチダーゼIV)阻害剤、例えばＬＡＦ２３７；
ｂ)抗高脂血症剤、例えば３−ヒドロキシ−３−メチル−グルタリルコエンザイムＡ(ＨＭＧ−ＣｏＡ)レダクターゼ阻害剤、例えば、ロバスタチン、ピタバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、メバスタチン、ベロスタチン、フルバスタチン、デルバスタチン、アトロバスタチン、ロスバスタチンおよびリバスタチン；スクアレンシンターゼ阻害剤；ＦＸＲ(ファルネソイドＸ受容体)およびＬＸＲ(肝臓Ｘ受容体)リガンド；コレスチラミン；フィブラート；ニコチン酸およびアスピリン；
ｃ)抗肥満剤、例えばオルリスタット；そして
ｄ)抗高血圧剤、例えば、ループ利尿剤、例えばエタクリン酸、フロセミドおよびトルセミド；アンギオテンシン変換酵素(ＡＣＥ)阻害剤、例えばベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ペリノドプリル、キナプリル、ラミプリルおよびトランドラプリル；Ｎａ−Ｋ−ＡＴＰａｓｅ膜ポンプの阻害剤、例えばジゴキシン；中性エンドペプチダーゼ(ＮＥＰ)阻害剤；ＡＣＥ／ＮＥＰ阻害剤、例えばオマパトリラート、サムパトリラートおよびファシドトリル；アンギオテンシンIIアンタゴニスト、例えばカンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、テルミサルタンおよびバルサルタン、特にバルサルタン；β−アドレナリン受容体ブロッカー、例えばアセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、メトプロロール、ナドロール、プロプラノロール、ソタロールおよびチモロール；強心剤、例えばジゴキシン、ドブタミンおよびミルリノン；カルシウムチャネルブロッカー、例えばアムロジピン、ベプリジル、ジルチアゼム、フェロジピン、ニカルジピン、ニモジピン、ニフェジピン、ニソルジピンおよびベラパミル；アルドステロン受容体アンタゴニスト；およびアルドステロンシンターゼ阻害剤を含む。
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１７５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１７５】
Ｄ. (３Ｒ,４Ｒ)−４−ビフェニル−３−イル−３−[２−(３−メトキシ−プロポキシ)−４−メチル−ベンジルオキシ]−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル
標題Ｃ化合物、(３Ｒ,４Ｒ)−４−ビフェニル−３−イル−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル(１５０mg、０.４５mmol)および水素化ナトリウム(鉱油中６０％分散、３０mg、０.６８mmol)の１０mLの乾燥ＤＭＦ中の懸濁液を、１０分、６０℃でアルゴン下撹拌する。室温に冷却後、１−ブロモメチル−２−(３−メトキシ−プロポキシ)−４−メチル−ベンゼン(２５２mg、０.９mmol)を添加し、混合物をさらに３時間、６０℃で撹拌する。Ｈ２Ｏ添加後、水性層を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮する。残渣を分取ＨＰＬＣ(Macherey-Nagel 250/4 nucleosil 100-10 C18カラム、２０：８０  ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ、１１分間、次いで１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡで５.５分、４０mL／分)で精製する。所望の生成物を含む合わせたフラクションに１Ｍ  水性炭酸ナトリウム溶液を添加し、アセトニトリルを減圧下除去する。得られる水性懸濁液を酢酸エチルで２回抽出する。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、標題化合物を得る。ＭＳ  ５３５.２[Ｍ＋１８]；Ｒｔ(ＨＰＬＣ、Nucleosil C18、１０：９０−１００：０  ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ、５分以内、次いで１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ)：７.２９分。
【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１７６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１７６】
Ｅ. (３Ｒ,４Ｒ)−４−ビフェニル−３−イル−３−[２−(３−メトキシ−プロポキシ)−４−メチル−ベンジルオキシ]−ピペリジン
標題Ｄ化合物、(３Ｒ,４Ｒ)−４−ビフェニル−３−イル−３−[２−(３−メトキシ−プロポキシ)−４−メチル−ベンジルオキシ]−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル(５０mg、０.９５mmol)の２mLの無水エタノール溶液に、水酸化ナトリウムの２mLの１０％水性溶液を添加する。得られる混合物を１７０℃で４５分、マイクロ波中で加熱する。溶媒を減圧下除去し、得られる水性懸濁液を塩化メチレンで２回抽出する。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮する。残渣を分取ＨＰＬＣ(Macherey-Nagel 250/4 nucleosil 100-10 C18カラム、２０：８０  ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ、１１分間、次いで１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡで５.５分、４０mL／分)で精製する。所望の生成物を含む合わせたフラクションに１Ｍ  水性炭酸ナトリウム溶液を添加し、アセトニトリルを減圧下除去する。得られる水性懸濁液を酢酸エチルで２回抽出する。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、標題化合物を無色油状物として得る。該化合物のアセトニトリル溶液を凍結乾燥する。ＭＳ  ４４６.１[Ｍ＋Ｈ]。Ｒｔ(ＨＰＬＣ、Nucleosil C18、１０：９０−１００：０  ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ、５分以内、次いで１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ)：５.４８分。
【手続補正１４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１８８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１８８】
Ｂ. ２−(３−メトキシ−プロポキシ)−４−メチル−ベンズアルデヒド
２−ヒドロキシ−４−メチルベンズアルデヒド(３ｇ、２１.６mmol)、炭酸カリウム(１４.９ｇ、１０７.８mmol)および標題Ａ化合物、トルエン−４−スルホン酸３−メトキシ−プロピルエステル(８.０７ｇ、３２.４mmol)のＤＭＦ(５０mL)溶液を、５０℃で３時間撹拌する。溶媒を減圧下濃縮し、Ｈ２Ｏを添加し、水性層を酢酸エチルで２回抽出する。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮して、標題化合物を３０％の残存トシレートと共に得る：Ｒｔ(ＨＰＬＣ、Nucleosil C18、１０：９０−１００：０  ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ、５分以内、次いで１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ)：５.２５、５.３９分。混合物をさらにそのまま次工程に使用する。
【手続補正１５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１９１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１９１】
実施例４３
１−ブロモメチル−２−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゼン
【化５４】
2007512282.tif 000010
Ａ. ２−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアルデヒド
２−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド(１.５ｇ、１２.１６mmol)、炭酸カリウム(８.４ｇ、６０.８mmol)およびトルエン−４−スルホン酸３−メトキシ−プロピルエステル(１４.８５ｇ、６０.８mmol)のＤＭＦ(３０mL)溶液を、５０℃で３時間撹拌する。溶媒を減圧下濃縮し、Ｈ２Ｏを添加し、水性層を酢酸エチルで２回抽出する。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮する。残渣のシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ４／１から１／２)での精製により、標題化合物を５０％の残存トシレートと共に得る：ＭＳ  １９５.０[Ｍ＋Ｈ]。Ｒｔ(ＨＰＬＣ、Nucleosil C18、１０：９０−１００：０  ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ、５分以内、次いで１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ)：５.０８分。混合物をさらにそのまま次工程に使用する。