【手続補正書】
【提出日】令和1年6月28日(2019.6.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
有効量のクレミゾール、クレミゾールの重水素化類似体またはクレミゾール代謝産物を含む、対象の肝臓癌を予防または治療する方法に使用するための薬学的組成物。
【請求項２】
(i)肝臓癌が肝細胞癌であるか；または
(ii) 対象が非アルコール性脂肪性肝炎と診断されている、
請求項1記載の薬学的組成物。
【請求項３】
(i) クレミゾール、クレミゾールの重水素化類似体またはクレミゾール代謝産物が、0.5mg/kg〜50mg/kgの用量で投与されるように用いられるか；
(ii)クレミゾール、クレミゾールの重水素化類似体またはクレミゾール代謝産物が、0.5mg/kg〜50mg/kgの用量で、毎日、1日2回、または1日3回投与されるように用いられるか；
(iii) 1日1回、1日2回、または1日3回投与されるように用いられるか；
(iv) 経口投与されるように用いられるか；
(v) 前記治療の結果が、腫瘍を小さくすること、腫瘍の増殖を抑制すること、腫瘍の進行までの時間を長くすること、対象の無病生存期間を延長すること、転移を減らすこと、該対象の無増悪生存期間を増やすこと、または該対象の全生存期間を増やすことであるか；
(vi) 前記方法が対象に化学療法剤または他の癌治療を導入する段階をさらに含むか；または
(vii) 200mgの用量のクレミゾールが1日3回経口投与されるように、300mgの用量のクレミゾールが1日3回経口投与されるように、400mgの用量のクレミゾールが1日3回経口投与されるように、あるいは500mgの用量のクレミゾールが1日3回経口投与されるように用いられる、
請求項1記載の薬学的組成物。
【請求項４】
(i)肝臓癌を患っている対象中の腫瘍細胞の数を減少させるか；または
(ii) 前記方法が前記対象に化学療法剤を導入する段階をさらに含む、
請求項1記載の薬学的組成物。
【請求項５】
対象への投与後に活性化されるようにクレミゾールが修飾されている、請求項4記載の薬学的組成物。
【請求項６】
肝臓癌を発症するリスクを有している該対象において、肝臓癌発症の確率を有意に低下させる、請求項1記載の薬学的組成物。
【請求項７】
前記対象が：
非アルコール性脂肪性肝炎と診断されているか；
C型肝炎と診断されているか；
B型肝炎と診断されているか；または
肝硬変に罹患している、
請求項6記載の薬学的組成物。
【請求項８】
(i)クレミゾール、クレミゾールの重水素化類似体またはクレミゾール代謝産物が、0.5mg/kg〜50mg/kgの用量で投与されるように用いられるか；
(ii)クレミゾール、クレミゾールの重水素化類似体またはクレミゾール代謝産物が、0.5mg/kg〜50mg/kgの用量で、毎日、1日2回、または1日3回投与されるように用いられるか；
(iii) 経口投与されるように用いられるか；
(vi) 1日1回、1日2回、または1日3回投与されるように用いられるか；
(v) 対象のアラニンアミノトランスフェラーゼ血漿レベルを有意に低下させるか；
(vi) 前記対象が、有効量の抗NASH作用物質によっても治療されるか；
(vii) 前記方法が対象のインスリン感受性を高める有効量の薬剤を該対象に投与することによって、該対象のインスリン抵抗性を治療する段階をさらに含むか；
(viii) 前記方法が対象のコレステロールおよび/または高トリグリセリドを低下させる有効量の薬剤を該対象に投与することによって、該対象の高コレステロールおよび/または高トリグリセリドを治療する段階をさらに含むか；
(ix) 前記方法が有効量の抗ウイルス薬を対象に投与することによって、該対象のウイルス感染症を治療する段階をさらに含むか；
(x) 前記方法が有効量の抗線維化薬を対象に投与することによって、該対象の線維症を治療する段階をさらに含むか；または
(xi) 前記対象が、有効量のR-クロロキンによっても治療されるか；または
(xii) 前記対象が、有効量の、R-クロロキンの重水素化類似体、R-クロロキン代謝産物、R-ヒドロキシクロロキン、R-ヒドロキシクロロキンの重水素化類似体、またはR-ヒドロキシクロロキン代謝産物によっても治療される、
請求項6記載の薬学的組成物。
【請求項９】
(i) 抗NASH作用物質が、FXRアゴニスト、LOXL2阻害剤、カスパーゼプロテアーゼ阻害剤、システアミン重酒石酸塩、ガレクチン-3阻害剤、CCR2およびCCR5経路阻害剤、システイン枯渇剤、SGLT-2阻害剤、GLP-1、胆汁酸、合成脂肪酸および胆汁酸の結合体、サーチュイン刺激薬、免疫調節薬、またはPPARアゴニストを含むか；
(ii) インスリン感受性を高める薬剤が、メトホルミン、チアゾリジンジオン、ピオグリタゾン、またはロシグリタゾンを含むか；
(iii) コレステロールおよび/または高トリグリセリドを低下させる薬剤が、スタチン、胆汁酸封鎖剤、コレステロール吸収阻害剤、フィブリン酸誘導体、またはニコチン酸を含むか；
(iv) 抗ウイルス薬が、インターフェロンα-2b、ペグインターフェロンα-2a、エンテカビル、ラミブジン、アデホビル、テルビブジン、テノホビル、ソフォスブビル、レジパスビル、オムビタスビル、パリタプレビル、リトナビル、ダサブビル、グラゾプレビル、エルバスビル、アスナプレビル、デクラタスビル、またはベクラブビルを含む、インターフェロン、ヌクレオシド類似体、直接作用型抗ウイルス薬、または他の抗ウイルス薬を含むか；
(v) 抗線維化薬が、炎症を軽減するか、コラーゲン1合成を減少させるか、コラーゲンの分解を増加させるか、細胞外マトリックスの分解を増加させるか、アンギオテンシン変換酵素を阻害するか、AT1受容体を阻害するか、ET-1型A受容体を阻害するか、PPARγを阻害するか、またはTGF-βを阻害するか；または
(vi) 抗線維化薬が、コルチコステロイド、コルヒチン、ピルフェニドン、オルチプラズ、またはシリマリンを含む、
請求項8記載の薬学的組成物。
【請求項１０】
(i) 有効量のクレミゾール、クレミゾールの重水素化類似体またはクレミゾール代謝産物を含むか；または
(ii) 有効量のR-クロロキン、R-クロロキンの重水素化類似体、R-クロロキン代謝産物、R-ヒドロキシクロロキン、R-ヒドロキシクロロキンの重水素化類似体、またはR-ヒドロキシクロロキン代謝産物を含む、
対象の炎症性状態を治療する方法に使用するための薬学的組成物。
【請求項１１】
炎症性状態が：
(i) 非アルコール性脂肪性肝炎を患っている対象の肝臓の炎症であるか；または
(ii) 膵炎、炎症性腸疾患、原発性硬化性胆管炎、原発性胆汁性肝硬変、関節炎、狼瘡、喘息、乾癬、アレルギー、貧血、および線維筋痛症を含む、
請求項10記載の薬学的組成物。
【請求項１２】
(i) クレミゾール、クレミゾールの重水素化類似体またはクレミゾール代謝産物が、0.5mg/kg〜50mg/kgの用量で投与されるように用いられるか；
(ii)クレミゾール、クレミゾールの重水素化類似体またはクレミゾール代謝産物が、0.5mg/kg〜50mg/kgの用量で、毎日、1日2回、または1日3回投与されるように用いられるか；
(iii) R-クロロキン、R-クロロキンの重水素化類似体、R-クロロキン代謝産物、R-ヒドロキシクロロキン、R-ヒドロキシクロロキンの重水素化類似体、またはR-ヒドロキシクロロキン代謝産物が、0.5mg/kg〜50mg/kgの用量で、毎日、1日おき、または毎週投与されるように用いられるか；または
(iv) R-クロロキン、R-クロロキンの重水素化類似体、R-クロロキン代謝産物、R-ヒドロキシクロロキン、R-ヒドロキシクロロキンの重水素化類似体、またはR-ヒドロキシクロロキン代謝産物が、非アルコール性脂肪性肝炎を患っている対象の肝臓の炎症を治療するために、治療の最初の2日間、2倍負荷用量で毎日投与されるように用いられる、
請求項10または請求項11記載の薬学的組成物。
【請求項１３】
(i)対象において癌が発症する確率を有意に低下させるか；または
(ii) 炎症が非アルコール性脂肪性肝炎を患っている対象の肝臓の炎症であり、対象において肝臓癌が発症する確率を有意に低下させる、
請求項10または請求項11記載の薬学的組成物。
【請求項１４】
(i) 経口投与されるように用いられるか；
(ii) クレミゾール、クレミゾールの重水素化類似体またはクレミゾール代謝産物が、1日1回、1日2回、または1日3回投与されるように用いられるか
(iii) R-クロロキン、R-クロロキンの重水素化類似体、R-クロロキン代謝産物、R-ヒドロキシクロロキン、R-ヒドロキシクロロキンの重水素化類似体、またはR-ヒドロキシクロロキン代謝産物が、毎日、1日おき、または毎週投与されるように用いられる、
請求項10または請求項11記載の薬学的組成物。
【請求項１５】
(i) 炎症が非アルコール性脂肪性肝炎を患っている対象の肝臓の炎症であり、かつ：
(a) 正常な健常対照集団に関連付けられているレベルと比べて、対象の血漿中のアラニンアミノトランスフェラーゼ血漿レベルが高いことを特徴とするか；
(b) 組織学的試料における浸潤免疫細胞の複数の集中を特徴とする小葉の炎症であるか；
(c) 肝生検から得られた試料の検査から診断されるか；もしくは
(d) 超音波、コンピュータ断層撮影法、磁気共鳴画像法、血液検査、または過分極13C-NMR分光法を含むNMR分光法によって診断されるか；
(ii) 炎症が非アルコール性脂肪性肝炎を患っている対象の肝臓の炎症であり、かつ前記組成物が対象のアラニンアミノトランスフェラーゼ血漿レベルを有意に低下させるか；
(iii) 炎症が非アルコール性脂肪性肝炎を患っている対象の肝臓の炎症であり、かつ前記対象が、有効量の抗NASH作用物質によっても治療されるか；
(iv) 炎症が非アルコール性脂肪性肝炎を患っている対象の肝臓の炎症であり、かつ前記方法が、対象のインスリン感受性を高める有効量の薬剤を該対象に投与することによって、該対象のインスリン抵抗性を治療する段階をさらに含むか；
(v) 炎症が非アルコール性脂肪性肝炎を患っている対象の肝臓の炎症であり、かつ前記方法が、対象のコレステロールおよび/または高トリグリセリドを低下させる有効量の薬剤を該対象に投与することによって、該対象の高コレステロールおよび/または高トリグリセリドを治療する段階をさらに含むか；または
(vi) 前記組成物がクレミゾール、クレミゾールの重水素化類似体またはクレミゾール代謝産物を含み、かつ前記対象が有効量のCYP3A4阻害剤も投与される、
請求項10記載の薬学的組成物。
【請求項１６】
(i) 抗NASH作用物質が、FXRアゴニスト、LOXL2阻害剤、カスパーゼプロテアーゼ阻害剤、システアミン重酒石酸塩、ガレクチン-3阻害剤、CCR2およびCCR5経路阻害剤、システイン枯渇剤、SGLT-2阻害剤、GLP-1、胆汁酸、合成脂肪酸および胆汁酸の結合体、サーチュイン刺激薬、免疫調節薬、またはPPARアゴニストを含むか；
(ii) インスリン感受性を高める薬剤が、メトホルミン、チアゾリジンジオン、ピオグリタゾン、またはロシグリタゾンを含むか；
(iii) コレステロールおよび/または高トリグリセリドを低下させる薬剤がスタチン、胆汁酸封鎖剤、コレステロール吸収阻害剤、フィブリン酸誘導体、またはニコチン酸を含むか；または
(iv) CYP3A4阻害剤が、リトナビルまたはコビシスタットを含む、
請求項15記載の薬学的組成物。
【請求項１７】
(i) クレミゾール、クレミゾールの重水素化類似体またはクレミゾール代謝産物が、有効量のR-クロロキン、R-クロロキンの重水素化類似体、R-クロロキン代謝産物、R-ヒドロキシクロロキン、R-ヒドロキシクロロキンの重水素化類似体、またはR-ヒドロキシクロロキン代謝産物と組み合わせて投与されるように用いられるか；または
(ii) 炎症性状態が非アルコール性脂肪性肝炎を患っている対象の肝臓の炎症であり、かつR-クロロキン、R-クロロキンの重水素化類似体、R-クロロキン代謝産物、R-ヒドロキシクロロキン、R-ヒドロキシクロロキンの重水素化類似体、またはR-ヒドロキシクロロキン代謝産物が、有効量のクレミゾール、クレミゾールの重水素化類似体またはクレミゾール代謝産物と組み合わせて投与されるように用いられる、
請求項10または請求項11記載の薬学的組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１１】
本発明のいくつかの局面において、0.5〜50mg/kgのR-クロロキンが、対象に投与される。他の局面において、R-クロロキンは、1日1回、1日おきに1回、または1週1回、投与される。いくつかの局面において、R-クロロキンは、1週間、2週間、3週間、4週間、5週間、6週間、またはそれ以上の間、投与される。さらに別の局面において、R-クロロキンは、治療の最初の2日間は2倍負荷用量として毎日、続いて、治療の残りの期間、2倍負荷用量の半分である1回量として、投与される。
[本発明1001]
有効量のクレミゾールを対象に投与する段階を含む、
治療を必要とする非アルコール性脂肪性肝炎を患っている該対象の肝臓の炎症を治療するための方法。
[本発明1002]
前記有効量が、0.5mg/kg〜50mg/kgの用量を含む、本発明1001の方法。
[本発明1003]
前記有効量が、毎日、1日2回、または1日3回投与される0.5mg/kg〜50mg/kgの用量を含む、本発明1001の方法。
[本発明1004]
前記投与によって、対象において肝臓癌が発症する確率が有意に低下する、本発明1001の方法。
[本発明1005]
前記投与が経口的である、本発明1001の方法。
[本発明1006]
前記投与が1日1回、1日2回、または1日3回である、本発明1001の方法。
[本発明1007]
前記炎症が、正常な健常対照集団に関連付けられているレベルと比べて、対象の血漿中のアラニンアミノトランスフェラーゼ血漿レベルが高いことを特徴とする、本発明1001の方法。
[本発明1008]
前記対象の炎症が、組織学的試料における浸潤免疫細胞の複数の集中を特徴とする小葉の炎症である、本発明1001の方法。
[本発明1009]
前記対象の炎症が、肝生検から得られた試料の検査から診断される、本発明1001の方法。
[本発明1010]
前記対象の炎症が、超音波、コンピュータ断層撮影法、磁気共鳴画像法、血液検査、または過分極13C-NMR分光法を含むNMR分光法によって診断される、本発明1001の方法。
[本発明1011]
前記治療によって、対象のアラニンアミノトランスフェラーゼ血漿レベルが有意に低下する、本発明1001の方法。
[本発明1012]
前記対象が、有効量の抗NASH作用物質によっても治療される、本発明1001の方法。
[本発明1013]
抗NASH作用物質が、FXRアゴニスト、LOXL2阻害剤、カスパーゼプロテアーゼ阻害剤、システアミン重酒石酸塩、ガレクチン-3阻害剤、CCR2およびCCR5経路阻害剤、システイン枯渇剤、SGLT-2阻害剤、GLP-1、胆汁酸、合成脂肪酸および胆汁酸の結合体、サーチュイン刺激薬、免疫調節薬、またはPPARアゴニストを含む、本発明1033の方法。
[本発明1014]
対象のインスリン感受性を高める有効量の薬剤を該対象に投与することによって、該対象のインスリン抵抗性を治療する段階をさらに含む、本発明1001の方法。
[本発明1015]
前記薬剤が、メトホルミン、チアゾリジンジオン、ピオグリタゾン、またはロシグリタゾンを含む、本発明1014の方法。
[本発明1016]
対象のコレステロールおよび/または高トリグリセリドを低下させる有効量の薬剤を該対象に投与することによって、該対象の高コレステロールおよび/または高トリグリセリドを治療する段階をさらに含む、本発明1001の方法。
[本発明1017]
前記薬剤が、スタチン、胆汁酸封鎖剤、コレステロール吸収阻害剤、フィブリン酸誘導体、またはニコチン酸を含む、本発明1016の方法。
[本発明1018]
前記対象に、有効量のCYP3A4阻害剤も投与される、本発明1001の方法。
[本発明1019]
CYP3A4阻害剤が、リトナビルまたはコビシスタットを含む、本発明1018の方法。
[本発明1020]
前記対象が、有効量のR-クロロキンによっても治療される、本発明1001の方法。
[本発明1021]
前記対象が、有効量の、R-クロロキンの重水素化類似体、R-クロロキン代謝産物、R-ヒドロキシクロロキン、R-ヒドロキシクロロキンの重水素化類似体、またはR-ヒドロキシクロロキン代謝産物によっても治療される、本発明1001の方法。
[本発明1022]
有効量の、クレミゾールの重水素化類似体またはクレミゾール代謝産物を対象に投与する段階を含む、
治療を必要とする非アルコール性脂肪性肝炎を患っている該対象の肝臓の炎症を治療するための方法。
[本発明1023]
前記有効量が、0.5mg/kg〜50mg/kgの用量を含む、本発明1022の方法。
[本発明1024]
前記有効量が、毎日、1日2回、または1日3回投与される0.5mg/kg〜50mg/kgの用量を含む、本発明1022の方法。
[本発明1025]
前記投与によって、対象において肝臓癌が発症する確率が有意に低下する、本発明1022の方法。
[本発明1026]
前記投与が経口的である、本発明1022の方法。
[本発明1027]
前記投与が1日1回、1日2回、または1日3回である、本発明1022の方法。
[本発明1028]
前記炎症が、正常な健常対照集団に関連付けられているレベルと比べて、対象の血漿中のアラニンアミノトランスフェラーゼ血漿レベルが高いことを特徴とする、本発明1022の方法。
[本発明1029]
前記対象の炎症が、組織学的試料における浸潤免疫細胞の複数の集中を特徴とする小葉の炎症である、本発明1022の方法。
[本発明1030]
前記対象の炎症が、肝生検から得られた試料の検査から診断される、本発明1022の方法。
[本発明1031]
前記対象の炎症が、超音波、コンピュータ断層撮影法、磁気共鳴画像法、血液検査、または過分極13C-NMR分光法を含むNMR分光法によって診断される、本発明1022の方法。
[本発明1032]
前記治療によって、対象のアラニンアミノトランスフェラーゼ血漿レベルが有意に低下する、本発明1022の方法。
[本発明1033]
前記対象が、有効量の抗NASH作用物質によっても治療される、本発明1022の方法。
[本発明1034]
抗NASH作用物質が、FXRアゴニスト、LOXL2阻害剤、カスパーゼプロテアーゼ阻害剤、システアミン重酒石酸塩、ガレクチン-3阻害剤、CCR2およびCCR5経路阻害剤、システイン枯渇剤、SGLT-2阻害剤、GLP-1、胆汁酸、合成脂肪酸および胆汁酸の結合体、サーチュイン刺激薬、免疫調節薬、またはPPARアゴニストを含む、本発明1033の方法。
[本発明1035]
対象のインスリン感受性を高める有効量の薬剤を該対象に投与することによって、該対象のインスリン抵抗性を治療する段階をさらに含む、本発明1022の方法。
[本発明1036]
前記薬剤が、メトホルミン、チアゾリジンジオン、ピオグリタゾン、またはロシグリタゾンを含む、本発明1035の方法。
[本発明1037]
対象のコレステロールおよび/または高トリグリセリドを低下させる有効量の薬剤を該対象に投与することによって、該対象の高コレステロールおよび/または高トリグリセリドを治療する段階をさらに含む、本発明1022の方法。
[本発明1038]
前記薬剤が、スタチン、胆汁酸封鎖剤、コレステロール吸収阻害剤、フィブリン酸誘導体、またはニコチン酸を含む、本発明1037の方法。
[本発明1039]
前記対象に、有効量のCYP3A4阻害剤も投与される、本発明1022の方法。
[本発明1040]
CYP3A4阻害剤が、リトナビルまたはコビシスタットを含む、本発明1039の方法。
[本発明1041]
前記対象が、有効量のR-クロロキンによっても治療される、本発明1022の方法。
[本発明1042]
前記対象が、有効量の、R-クロロキンの重水素化類似体、R-クロロキン代謝産物、R-ヒドロキシクロロキン、R-ヒドロキシクロロキンの重水素化類似体、またはR-ヒドロキシクロロキン代謝産物によっても治療される、本発明1022の方法。
[本発明1043]
有効な量のR-クロロキンを対象に投与する段階を含む、治療を必要とする非アルコール性脂肪性肝炎を患っている該対象の肝臓の炎症を治療するための方法。
[本発明1044]
前記有効量が、0.5mg/kg〜50mg/kgの用量を含む、本発明1043の方法。
[本発明1045]
前記有効量が、毎日、1日おき、または毎週投与される0.5mg/kg〜50mg/kgの用量を含む、本発明1043の方法。
[本発明1046]
治療法の最初の2日間、毎日の2倍負荷用量も含む、本発明1043の方法。
[本発明1047]
前記投与によって、対象において肝臓癌が発症する確率が有意に低下する、本発明1043の方法。
[本発明1048]
前記投与が経口的である、本発明1043の方法。
[本発明1049]
前記投与が毎日、1日おき、または毎週である、本発明1043の方法。
[本発明1050]
前記炎症が、正常な健常対照集団に関連付けられているレベルと比べて、対象の血漿中のアラニンアミノトランスフェラーゼ血漿レベルが高いことを特徴とする、本発明1043の方法。
[本発明1051]
前記対象の炎症が、組織学的試料における浸潤免疫細胞の複数の集中を特徴とする小葉の炎症である、本発明1043の方法。
[本発明1052]
前記対象の炎症が、肝生検から得られた試料の検査から診断される、本発明1043の方法。
[本発明1053]
前記対象の炎症が、超音波、コンピュータ断層撮影法、磁気共鳴画像法、血液検査、または過分極13C-NMR分光法を含むNMR分光法によって診断される、本発明1043の方法。
[本発明1054]
前記治療によって、対象のアラニンアミノトランスフェラーゼ血漿レベルが有意に低下する、本発明1043の方法。
[本発明1055]
前記対象が、有効量の抗NASH作用物質によっても治療される、本発明1043の方法。
[本発明1056]
抗NASH作用物質が、FXRアゴニスト、LOXL2阻害剤、カスパーゼプロテアーゼ阻害剤、システアミン重酒石酸塩、ガレクチン-3阻害剤、CCR2およびCCR5経路阻害剤、システイン枯渇剤、SGLT-2阻害剤、GLP-1、胆汁酸、合成脂肪酸および胆汁酸の結合体、サーチュイン刺激薬、免疫調節薬、またはPPARアゴニストを含む、本発明1055の方法。
[本発明1057]
対象のインスリン感受性を高める有効量の薬剤を該対象に投与することによって、該対象のインスリン抵抗性も治療される、本発明1043の方法。
[本発明1058]
前記薬剤が、メトホルミン、チアゾリジンジオン、ピオグリタゾン、またはロシグリタゾンを含む、本発明1057の方法。
[本発明1059]
対象のコレステロールおよび/または高トリグリセリドを低下させる有効量の薬剤を該対象に投与する段階を含む、該対象の高コレステロールおよび/または高トリグリセリドも治療される、本発明1043の方法。
[本発明1060]
前記薬剤が、スタチン、胆汁酸封鎖剤、コレステロール吸収阻害剤、フィブリン酸誘導体、またはニコチン酸を含む、本発明1059の方法。
[本発明1061]
前記対象が、有効量のクレミゾールによっても治療される、本発明1043の方法。
[本発明1062]
前記対象が、有効量の、クレミゾールの重水素化類似体またはクレミゾール代謝産物によっても治療される、本発明1043の方法。
[本発明1063]
有効な量の、R-クロロキンの重水素化類似体、R-クロロキン代謝産物、R-ヒドロキシクロロキン、R-ヒドロキシクロロキンの重水素化類似体、またはR-ヒドロキシクロロキン代謝産物を対象に投与する段階を含む、治療を必要とする非アルコール性脂肪性肝炎を患っている該対象の肝臓の炎症を治療するための方法。
[本発明1064]
前記有効量が、0.5mg/kg〜50mg/kgの用量を含む、本発明1063の方法。
[本発明1065]
前記有効量が、毎日、1日おき、または毎週投与される0.5mg/kg〜50mg/kgの用量を含む、本発明1063の方法。
[本発明1066]
治療法の最初の2日間、毎日の2倍負荷用量も含む、本発明1063の方法。
[本発明1067]
前記投与によって、対象において肝臓癌が発症する確率が有意に低下する、本発明1063の方法。
[本発明1068]
前記投与が経口的である、本発明1063の方法。
[本発明1069]
前記投与が毎日、1日おき、または毎週である、本発明1063の方法。
[本発明1070]
前記炎症が、正常な健常対照集団に関連付けられているレベルと比べて、対象の血漿中のアラニンアミノトランスフェラーゼ血漿レベルが高いことを特徴とする、本発明1063の方法。
[本発明1071]
前記対象の炎症が、組織学的試料における浸潤免疫細胞の複数の集中を特徴とする小葉の炎症である、本発明1063の方法。
[本発明1072]
前記対象の炎症が、肝生検から得られた試料の検査から診断される、本発明1063の方法。
[本発明1073]
前記対象の炎症が、超音波、コンピュータ断層撮影法、磁気共鳴画像法、血液検査、または過分極13C-NMR分光法を含むNMR分光法によって診断される、本発明1063の方法。
[本発明1074]
前記治療によって、対象のアラニンアミノトランスフェラーゼ血漿レベルが有意に低下する、本発明1063の方法。
[本発明1075]
前記対象が、有効量の抗NASH作用物質によっても治療される、本発明1063の方法。
[本発明1076]
抗NASH作用物質が、FXRアゴニスト、LOXL2阻害剤、カスパーゼプロテアーゼ阻害剤、システアミン重酒石酸塩、ガレクチン-3阻害剤、CCR2およびCCR5経路阻害剤、システイン枯渇剤、SGLT-2阻害剤、GLP-1、胆汁酸、合成脂肪酸および胆汁酸の結合体、サーチュイン刺激薬、免疫調節薬、またはPPARアゴニストを含む、本発明1075の方法。
[本発明1077]
対象のインスリン感受性を高める有効量の薬剤を該対象に投与することによって、該対象のインスリン抵抗性も治療される、本発明1063の方法。
[本発明1078]
前記薬剤が、メトホルミン、チアゾリジンジオン、ピオグリタゾン、またはロシグリタゾンを含む、本発明1077の方法。
[本発明1079]
対象のコレステロールおよび/または高トリグリセリドを低下させる有効量の薬剤を該対象に投与する段階を含む、該対象の高コレステロールおよび/または高トリグリセリドも治療される、本発明1063の方法。
[本発明1080]
前記薬剤が、スタチン、胆汁酸封鎖剤、コレステロール吸収阻害剤、フィブリン酸誘導体、またはニコチン酸を含む、本発明1079の方法。
[本発明1081]
前記対象が、有効量のクレミゾールによっても治療される、本発明1063の方法。
[本発明1082]
前記対象が、有効量の、クレミゾールの重水素化類似体またはクレミゾール代謝産物によっても治療される、本発明1063の方法。
[本発明1083]
有効量のクレミゾールを対象に投与することによって、肝臓癌に罹患している該対象を治療するための方法。
[本発明1084]
肝臓癌が肝細胞癌である、本発明1083の方法。
[本発明1085]
前記対象が、非アルコール性脂肪性肝炎と診断されている、本発明1083の方法。
[本発明1086]
前記有効量が、0.5mg/kg〜50mg/kgの用量を含む、本発明1083の方法。
[本発明1087]
前記有効量が、1日1回、1日2回、または1日3回投与される0.5mg/kg〜50mg/kgの用量を含む、本発明1083の方法。
[本発明1088]
前記投与が1日1回、1日2回、または1日3回である、本発明1083の方法。
[本発明1089]
前記投与が経口的である、本発明1083の方法。
[本発明1090]
前記治療の結果が、腫瘍を小さくすること、腫瘍の増殖を抑制すること、腫瘍の進行までの時間を長くすること、対象の無病生存期間を延長すること、転移を減らすこと、該対象の無増悪生存期間を増やすこと、または該対象の全生存期間を増やすことである、本発明1083の方法。
[本発明1091]
前記対象に化学療法剤を導入する段階をさらに含む、本発明1083の方法。
[本発明1092]
前記対象がヒトである、本発明1083の方法。
[本発明1093]
有効量の、クレミゾールの重水素化類似体またはクレミゾール代謝産物を対象に投与することによって、肝臓癌に罹患している該対象を治療するための方法。
[本発明1094]
肝臓癌が肝細胞癌である、本発明1093の方法。
[本発明1095]
前記対象が、非アルコール性脂肪性肝炎と診断されている、本発明1093の方法。
[本発明1096]
前記有効量が、0.5mg/kg〜50mg/kgの用量を含む、本発明1093の方法。
[本発明1097]
前記有効量が、1日1回、1日2回、または1日3回投与される0.5mg/kg〜50mg/kgの用量を含む、本発明1093の方法。
[本発明1098]
前記投与が1日1回、1日2回、または1日3回である、本発明1093の方法。
[本発明1099]
前記投与が経口的である、本発明1093の方法。
[本発明1100]
前記治療の結果が、腫瘍を小さくすること、腫瘍の増殖を抑制すること、腫瘍の進行までの時間を長くすること、対象の無病生存期間を延長すること、転移を減らすこと、該対象の無増悪生存期間を増やすこと、または該対象の全生存期間を増やすことである、本発明1093の方法。
[本発明1101]
前記対象に化学療法剤を導入する段階をさらに含む、本発明1093の方法。
[本発明1102]
前記対象がヒトである、本発明1093の方法。
[本発明1103]
クレミゾールを含む有効量の薬学的組成物を対象に投与する段階を含む、
肝臓癌を患っている該対象中の腫瘍細胞の数を減少させる方法。
[本発明1104]
前記投与により、前記腫瘍が小さくなるか、前記腫瘍の増殖が抑制されるか、前記腫瘍の進行までの時間が長くなるか、前記対象の無病生存期間が延長されるか、転移が減るか、前記対象の無増悪生存期間が増えるか、または前記対象の全生存期間が増える、本発明1103の方法。
[本発明1105]
前記対象に化学療法剤を導入する段階をさらに含む、本発明1103の方法。
[本発明1106]
前記対象がヒトである、本発明1103の方法。
[本発明1107]
対象への投与後に活性化されるようにクレミゾールが修飾されている、本発明1103の方法。
[本発明1108]
クレミゾールの重水素化類似体またはクレミゾール代謝産物を含む有効量の薬学的組成物を対象に投与する段階を含む、
肝臓癌を患っている該対象中の腫瘍細胞の数を減少させる方法。
[本発明1109]
前記投与により、前記腫瘍が小さくなるか、前記腫瘍の増殖が抑制されるか、前記腫瘍の進行までの時間が長くなるか、前記対象の無病生存期間が延長されるか、転移が減るか、前記対象の無増悪生存期間が増えるか、または前記対象の全生存期間が増える、本発明1108の方法。
[本発明1110]
前記対象に化学療法剤を導入する段階をさらに含む、本発明1108の方法。
[本発明1111]
前記対象がヒトである、本発明1108の方法。
[本発明1112]
対象への投与後に活性化されるようにクレミゾールが修飾されている、本発明1108の方法。
[本発明1113]
有効量のクレミゾールをさらに含む薬学的組成物を対象に投与する段階を含む、
肝臓癌を発症するリスクを有している該対象において、肝臓癌発症の確率を有意に低下させるための方法。
[本発明1114]
前記対象が、非アルコール性脂肪性肝炎と診断されている、本発明1113の方法。
[本発明1115]
前記対象が、C型肝炎と診断されている、本発明1113の方法。
[本発明1116]
前記対象が、B型肝炎と診断されている、本発明1113の方法。
[本発明1117]
前記対象が肝硬変に罹患している、本発明1113の方法。
[本発明1118]
前記有効量が、0.5mg/kg〜50mg/kgの用量を含む、本発明1113の方法。
[本発明1119]
前記有効量が、毎日、1日2回、または1日3回投与される0.5mg/kg〜50mg/kgの用量を含む、本発明1113の方法。
[本発明1120]
前記投与が経口的である、本発明1113の方法。
[本発明1121]
前記投与が1日1回、1日2回、または1日3回である、本発明1113の方法。
[本発明1122]
前記治療によって、対象のアラニンアミノトランスフェラーゼ血漿レベルが有意に低下する、本発明1113の方法。
[本発明1123]
前記対象が、有効量の抗NASH作用物質によっても治療される、本発明1113の方法。
[本発明1124]
抗NASH作用物質が、FXRアゴニスト、LOXL2阻害剤、カスパーゼプロテアーゼ阻害剤、システアミン重酒石酸塩、ガレクチン-3阻害剤、CCR2およびCCR5経路阻害剤、システイン枯渇剤、SGLT-2阻害剤、GLP-1、胆汁酸、合成脂肪酸および胆汁酸の結合体、サーチュイン刺激薬、免疫調節薬、またはPPARアゴニストを含む、本発明1123の方法。
[本発明1125]
対象のインスリン感受性を高める有効量の薬剤を該対象に投与することによって、該対象のインスリン抵抗性を治療する段階をさらに含む、本発明1113の方法。
[本発明1126]
前記薬剤が、メトホルミン、チアゾリジンジオン、ピオグリタゾン、またはロシグリタゾンを含む、本発明1125の方法。
[本発明1127]
対象のコレステロールおよび/または高トリグリセリドを低下させる有効量の薬剤を該対象に投与することによって、該対象の高コレステロールおよび/または高トリグリセリドを治療する段階をさらに含む、本発明1113の方法。
[本発明1128]
前記薬剤が、スタチン、胆汁酸封鎖剤、コレステロール吸収阻害剤、フィブリン酸誘導体、またはニコチン酸を含む、本発明1127の方法。
[本発明1129]
有効量の抗ウイルス薬を対象に投与することによって、該対象のウイルス感染症を治療する段階をさらに含む、本発明1113の方法。
[本発明1130]
インターフェロンα-2b、ペグインターフェロンα-2a、エンテカビル、ラミブジン、アデホビル、テルビブジン、テノホビル、ソフォスブビル、レジパスビル、オムビタスビル、パリタプレビル、リトナビル、ダサブビル、グラゾプレビル、エルバスビル、アスナプレビル、デクラタスビル、またはベクラブビルを含む、インターフェロン、ヌクレオシド類似体、直接作用型抗ウイルス薬、または他の抗ウイルス薬を、前記抗ウイルス薬が含む、本発明1129の方法。
[本発明1131]
有効量の抗線維化薬を対象に投与することによって、該対象の線維症を治療する段階をさらに含む、本発明1113の方法。
[本発明1132]
抗線維化薬が、炎症を軽減するか、コラーゲン1合成を減少させるか、コラーゲンの分解を増加させるか、細胞外マトリックスの分解を増加させるか、アンギオテンシン変換酵素を阻害するか、AT1受容体を阻害するか、ET-1型A受容体を阻害するか、PPARγを阻害するか、またはTGF-βを阻害する、本発明1131の方法。
[本発明1133]
抗線維化薬が、コルチコステロイド、コルヒチン、ピルフェニドン、オルチプラズ、およびシリマリンを含む、本発明1131の方法。
[本発明1134]
前記対象が、有効量のR-クロロキンによっても治療される、本発明1113の方法。
[本発明1135]
前記対象が、有効量の、R-クロロキンの重水素化類似体、R-クロロキン代謝産物、R-ヒドロキシクロロキン、R-ヒドロキシクロロキンの重水素化類似体、またはR-ヒドロキシクロロキン代謝産物によっても治療される、本発明1113の方法。
[本発明1136]
クレミゾールの重水素化類似体またはクレミゾール代謝産物の有効量をさらに含む薬学的組成物を対象に投与する段階を含む、
肝臓癌を発症するリスクを有している対象において、肝臓癌発症の確率を有意に低下させるための方法。
[本発明1137]
前記対象が、非アルコール性脂肪性肝炎と診断されている、本発明1136の方法。
[本発明1138]
前記対象が、C型肝炎と診断されている、本発明1136の方法。
[本発明1139]
前記対象が、B型肝炎と診断されている、本発明1136の方法。
[本発明1140]
前記対象が肝硬変に罹患している、本発明1136の方法。
[本発明1141]
前記有効量が、0.5mg/kg〜50mg/kgの用量を含む、本発明1136の方法。
[本発明1142]
前記有効量が、毎日、1日2回、または1日3回投与される0.5mg/kg〜50mg/kgの用量を含む、本発明1136の方法。
[本発明1143]
前記投与が経口的である、本発明1136の方法。
[本発明1144]
前記投与が1日1回、1日2回、または1日3回である、本発明1136の方法。
[本発明1145]
前記治療によって、対象のアラニンアミノトランスフェラーゼ血漿レベルが有意に低下する、本発明1136の方法。
[本発明1146]
前記対象が、有効量の抗NASH作用物質によっても治療される、本発明1136の方法。
[本発明1147]
抗NASH作用物質が、FXRアゴニスト、LOXL2阻害剤、カスパーゼプロテアーゼ阻害剤、システアミン重酒石酸塩、ガレクチン-3阻害剤、CCR2およびCCR5経路阻害剤、システイン枯渇剤、SGLT-2阻害剤、GLP-1、胆汁酸、合成脂肪酸および胆汁酸の結合体、サーチュイン刺激薬、免疫調節薬、またはPPARアゴニストを含む、本発明1146の方法。
[本発明1148]
対象のインスリン感受性を高める有効量の薬剤を該対象に投与することによって、該対象のインスリン抵抗性を治療する段階をさらに含む、本発明1136の方法。
[本発明1149]
前記薬剤が、メトホルミン、チアゾリジンジオン、ピオグリタゾン、またはロシグリタゾンを含む、本発明1148の方法。
[本発明1150]
対象のコレステロールおよび/または高トリグリセリドを低下させる有効量の薬剤を該対象に投与することによって、該対象の高コレステロールおよび/または高トリグリセリドを治療する段階をさらに含む、本発明1136の方法。
[本発明1151]
前記薬剤が、スタチン、胆汁酸封鎖剤、コレステロール吸収阻害剤、フィブリン酸誘導体、またはニコチン酸を含む、本発明1150の方法。
[本発明1152]
有効量の抗ウイルス薬を対象に投与することによって、該対象のウイルス感染症を治療する段階をさらに含む、本発明1136の方法。
[本発明1153]
インターフェロンα-2b、ペグインターフェロンα-2a、エンテカビル、ラミブジン、アデホビル、テルビブジン、テノホビル、ソフォスブビル、レジパスビル、オムビタスビル、パリタプレビル、リトナビル、ダサブビル、グラゾプレビル、エルバスビル、アスナプレビル、デクラタスビル、またはベクラブビルを含む、インターフェロン、ヌクレオシド類似体、直接作用型抗ウイルス薬、または他の抗ウイルス薬を、前記抗ウイルス薬が含む、本発明1152の方法。
[本発明1154]
有効量の抗線維化薬を対象に投与することによって、該対象の線維症を治療する段階をさらに含む、本発明1136の方法。
[本発明1155]
抗線維化薬が、炎症を軽減するか、コラーゲン1合成を減少させるか、コラーゲンの分解を増加させるか、細胞外マトリックスの分解を増加させるか、アンギオテンシン変換酵素を阻害するか、AT1受容体を阻害するか、ET-1型A受容体を阻害するか、PPARγを阻害するか、またはTGF-βを阻害する、本発明1154の方法。
[本発明1156]
抗線維化薬が、コルチコステロイド、コルヒチン、ピルフェニドン、オルチプラズ、およびシリマリンを含む、本発明1154の方法。
[本発明1157]
前記対象が、有効量のR-クロロキンによっても治療される、本発明1136の方法。
[本発明1158]
前記対象が、有効量の、R-クロロキンの重水素化類似体、R-クロロキン代謝産物、R-ヒドロキシクロロキン、R-ヒドロキシクロロキンの重水素化類似体、またはR-ヒドロキシクロロキン代謝産物によっても治療される、本発明1136の方法。
[本発明1159]
有効量のクレミゾールを対象に投与する段階を含む、
治療を必要とする該対象の炎症性状態を治療するための方法。
[本発明1160]
前記炎症性状態が、膵炎、炎症性腸疾患、原発性硬化性胆管炎、原発性胆汁性肝硬変、関節炎、狼瘡、喘息、乾癬、アレルギー、貧血、および線維筋痛症を含む、本発明1159の方法。
[本発明1161]
前記有効量が、0.5mg/kg〜50mg/kgの用量を含む、本発明1159の方法。
[本発明1162]
前記有効量が、毎日、1日2回、または1日3回投与される0.5mg/kg〜50mg/kgの用量を含む、本発明1159の方法。
[本発明1163]
前記投与によって、対象において癌が発症する確率が有意に低下する、本発明1159の方法。
[本発明1164]
前記投与が経口的である、本発明1159の方法。
[本発明1165]
前記投与が1日1回、1日2回、または1日3回である、本発明1159の方法。
[本発明1166]
前記対象に、有効量のCYP3A4阻害剤も投与される、本発明1159の方法。
[本発明1167]
CYP3A4阻害剤が、リトナビルまたはコビシスタットを含む、本発明1166の方法。
[本発明1168]
前記対象が、有効量のR-クロロキンによっても治療される、本発明1159の方法。
[本発明1169]
前記対象が、有効量の、R-クロロキンの重水素化類似体、R-クロロキン代謝産物、R-ヒドロキシクロロキン、R-ヒドロキシクロロキンの重水素化類似体、またはR-ヒドロキシクロロキン代謝産物によっても治療される、本発明1159の方法。
[本発明1170]
前記対象がヒトである、本発明1159の方法。
[本発明1171]
有効量の、クレミゾールの重水素化類似体またはクレミゾール代謝産物を対象に投与する段階を含む、
治療を必要とする該対象の炎症性状態を治療するための方法。
[本発明1172]
炎症性状態が、膵炎、炎症性腸疾患、原発性硬化性胆管炎、原発性胆汁性肝硬変、関節炎、狼瘡、喘息、乾癬、アレルギー、貧血、および線維筋痛症を含む、本発明1171の方法。
[本発明1173]
前記有効量が、0.5mg/kg〜50mg/kgの用量を含む、本発明1171の方法。
[本発明1174]
前記有効量が、毎日、1日2回、または1日3回投与される0.5mg/kg〜50mg/kgの用量を含む、本発明1171の方法。
[本発明1175]
前記投与によって、対象において癌が発症する確率が有意に低下する、本発明1171の方法。
[本発明1176]
前記投与が経口的である、本発明1171の方法。
[本発明1177]
前記投与が1日1回、1日2回、または1日3回である、本発明1171の方法。
[本発明1178]
前記対象に、有効量のCYP3A4阻害剤も投与される、本発明1171の方法。
[本発明1179]
CYP3A4阻害剤が、リトナビルまたはコビシスタットを含む、本発明1178の方法。
[本発明1180]
前記対象が、有効量のR-クロロキンによっても治療される、本発明1171の方法。
[本発明1181]
前記対象が、有効量の、R-クロロキンの重水素化類似体、R-クロロキン代謝産物、R-ヒドロキシクロロキン、R-ヒドロキシクロロキンの重水素化類似体、またはR-ヒドロキシクロロキン代謝産物によっても治療される、本発明1171の方法。
[本発明1182]
前記対象がヒトである、本発明1171の方法。
[本発明1183]
有効量のR-クロロキンを対象に投与する段階を含む、治療を必要とする該対象の炎症性状態を治療するための方法。
[本発明1184]
炎症性状態が、膵炎、炎症性腸疾患、原発性硬化性胆管炎、原発性胆汁性肝硬変、関節炎、狼瘡、喘息、乾癬、アレルギー、貧血、および線維筋痛症を含む、本発明1183の方法。
[本発明1185]
前記有効量が、0.5mg/kg〜50mg/kgの用量を含む、本発明1183の方法。
[本発明1186]
前記有効量が、毎日、1日おき、または毎週投与される0.5mg/kg〜50mg/kgの用量を含む、本発明1183の方法。
[本発明1187]
前記投与によって、対象において癌が発症する確率が有意に低下する、本発明1183の方法。
[本発明1188]
前記投与が経口的である、本発明1183の方法。
[本発明1189]
前記投与が、1日1回、1日おきに1回、または週に1回である、本発明1183の方法。
[本発明1190]
前記対象がヒトである、本発明1183の方法。
[本発明1191]
有効量の、R-クロロキンの重水素化類似体、R-クロロキン代謝産物、R-ヒドロキシクロロキン、R-ヒドロキシクロロキンの重水素化類似体、またはR-ヒドロキシクロロキン代謝産物を対象に投与する段階を含む、治療を必要とする該対象の炎症性状態を治療するための方法。
[本発明1192]
炎症性状態が、膵炎、炎症性腸疾患、原発性硬化性胆管炎、原発性胆汁性肝硬変、関節炎、狼瘡、喘息、乾癬、アレルギー、貧血、および線維筋痛症を含む、本発明1191の方法。
[本発明1193]
前記有効量が、0.5mg/kg〜50mg/kgの用量を含む、本発明1191の方法。
[本発明1194]
前記有効量が、毎日、1日おき、または毎週投与される0.5mg/kg〜50mg/kgの用量を含む、本発明1191の方法。
[本発明1195]
前記投与によって、対象において癌が発症する確率が有意に低下する、本発明1191の方法。
[本発明1196]
前記投与が経口的である、本発明1191の方法。
[本発明1197]
前記投与が、1日1回、1日おきに1回、または週に1回である、本発明1191の方法。
[本発明1198]
前記対象がヒトである、本発明1191の方法。
[本発明1199]
前記有効量が、1日3回経口投与される200mgの用量を含む、本発明1083の方法。
[本発明1200]
前記有効量が、1日3回経口投与される300mgの用量を含む、本発明1083の方法。
[本発明1201]
前記有効量が、1日3回経口投与される400mgの用量を含む、本発明1083の方法。
[本発明1202]
前記有効量が、1日3回経口投与される500mgの用量を含む、本発明1083の方法。