【手続補正書】
【提出日】平成20年9月11日(2008.9.11)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物
β−（Ａｒ）ｎ−（Ｌ）ｍ−Ｘ          （Ｉ）
あるいはそれらの薬学的に受容可能な同等物、異性体または異性体混合物であって、ここで：
ｍは、０または１である；
ｎは、０または１である；
βは、２−アミノ−１−ヒドロキシエタ−１−イルラジカル、Ｎ−置換−２−アミノ−１−ヒドロキシエタ−１−イルラジカル、Ｎ−Ｎ−二置換−２−アミノ−１−ヒドロキシエタ−１−イルラジカル、３−アミノ−２−ヒドロキシプロポキシラジカル、Ｎ−置換−３−アミノ−２−ヒドロキシプロポキシラジカル、またはＮ−Ｎ−二置換−３−アミノ−２−ヒドロキシプロポキシラジカルである；
Ａｒは、各存在において、同一または異なり、個々に、アリールラジカルおよびヘテロアリールラジカルから選択され、該アリールおよびヘテロアリールラジカルは、非置換であるか、あるいは、別個に、置換基で置換されており、該置換基は、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４から選択される；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、別個に、Ｃ１〜Ｃ８アルキルラジカル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルラジカル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニルラジカル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニルラジカル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニルラジカル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキニルラジカル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、ハロラジカル、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロエチル基、ペンタフルオロエチル基、トリフルオロメトキシ基、−ＮＲ５Ｒ６基、アシルアミノアルキルラジカル、−ＮＨＳＯ２Ｒ１基または−ＮＨＣＯＮＨＲ１基であり、ここで、該アルキル、アルケニルおよびアルキニルラジカルの１個またはそれ以上の−ＣＨ２−基は、必要に応じて、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−および／または−ＮＲ５−で置き換えられており、そして該アルキル、アルケニルおよびアルキニルラジカルは、非置換であるか、あるいは１個またはそれ以上の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、オキソ基およびヒドロキシル基から選択される；
Ｒ５およびＲ６は、別個に、孤立電子対、水素ラジカル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルラジカル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニルラジカルまたはＣ２〜Ｃ８アルキニルラジカルであり、ここで、該アルキル、アルケニルおよびアルキニルラジカルは、非置換であるか、あるいはフェニルラジカルまたは置換フェニルラジカルで置換されている；
Ｒ１は、水素ラジカル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルラジカル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルラジカル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニルラジカル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニルラジカル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニルラジカルまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキニルラジカルである；
Ｌは、直接結合、Ｃ１〜Ｃ１２アルキレンラジカル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニレンラジカルまたはＣ２〜Ｃ１２アルキニレンラジカルであり、ここで、該アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレンラジカルの１個またはそれ以上の−ＣＨ２−基は、必要に応じて、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ５−、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキレンおよび／またはＣ３〜Ｃ８ヘテロシクロアルキレンで置き換えられており、そして該アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレンラジカルは、非置換であるか、あるいは１個またはそれ以上の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、オキソ基およびヒドロキシル基から選択される；そして
Ｘは、式Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｏ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｕ、Ｖ、ＷまたはＹの部分である：
【化１】
2008521806.tif 000001
【化２】
2008521806.tif 000002
Ｘは、いずれか１個のＲを介して、Ｌに結合される；そして
ここで、部分Ａ〜Ｙの１個のＲ基は、ｍが１であるとき、ＸとＬとの間で共有結合を形成し、あるいはｎが１であり、そしてｍが０であるとき、ＸとＡｒとの間で共有結合を形成し、あるいはｎが０であり、そしてｍが０であるとき、Ｘとβとの間で共有結合を形成する；そして部分Ａ〜Ｙの残りの各Ｒ基は、別個に、水素ラジカル、ハロラジカル、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、アミノ基、ＮＲ５Ｒ６基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシラジカル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオラジカル、ＣＯＯＲ１ラジカル、Ｃ１〜Ｃ１２アルキルラジカル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニルラジカルおよびＣ２〜Ｃ１２アルキニルラジカルから選択され、ここで、該アルキル、アルケニルおよびアルキニルラジカルの１個またはそれ以上の−ＣＨ２−基は、必要に応じて、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−および／または−ＮＲ５−で置き換えられており、そして該アルキル、アルケニルおよびアルキニルラジカルは、非置換であるか、あるいは１個またはそれ以上の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、オキソ基およびヒドロキシル基から選択され、
ここで、該化合物は、以下の１つまたはそれ以上を含む：
（ｉ）１個またはそれ以上のＲ２、Ｒ３またはＲ４は、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルラジカル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニルラジカル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキニルラジカル、トリフルオロエチル基、ペンタフルオロエチル基、およびトリフルオロメトキシ基から選択される；
（ｉｉ）Ｌは、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキレンおよび／またはＣ３〜Ｃ８ヘテロシクロアルキレンから選択される；そして
（ｉｉｉ）Ｘは、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｕ、Ｖ、ＷおよびＹから選択される、
化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な同等物、異性体または異性体混合物。
【請求項２】
式（Ｉ）のＡｒが、それぞれ別個に、Ａｒ１、Ａｒ２、Ａｒ３、Ａｒ４、Ａｒ５、Ａｒ６およびＡｒ７基から選択される、請求項１に記載の化合物：
【化３】
2008521806.tif 000003
ここで、αは、Ａｒがβ、ＬおよびＸに結合し得る位置を示す、
化合物。
【請求項３】
Ｘが、式Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｏ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｕ、Ｖ、ＷおよびＹの部分から選択され、ここで、Ａｒが、Ａｒ７基であり、そしてＺが、結合である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
式（Ｉ）のＡｒが、フェニルラジカルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
前記フェニルラジカルが、非置換である、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
式（Ｉ）のＡｒが、Ａｒ７基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ａｒ７基のＺが、結合である、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ａｒ７のＵ１が、−ＮＨ−である、請求項６に記載の化合物。
【請求項９】
１個またはそれ以上の式（Ｉ）のβ、前記Ｎ−置換−２−アミノ−１−ヒドロキシエタ−１−イルラジカル、前記Ｎ−Ｎ−二置換−２−アミノ−１−ヒドロキシエタ−１−イルラジカル、前記Ｎ−置換−３−アミノ−２−ヒドロキシプロポキシラジカル、または前記Ｎ−Ｎ−二置換−３−アミノ−２−ヒドロキシプロポキシラジカルが、このようなラジカルに結合できる任意の基で置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
式（Ｉ）のβが、式（β１）のラジカルおよび式（β２）のラジカルから選択される、請求項１に記載の化合物：
−ＣＨＯＨＣＨ２ＮＺ１Ｚ２          （β１）；および
−ＯＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ２ＮＺ１Ｚ２    （β２）；
ここで、Ｚ１およびＺ２は、別個に、水素ラジカル、Ｒ１ラジカル、および−ＣＨ２ＣＨ２−Ｙ１−Ｒ１ラジカルから選択される；そして、ここで、Ｙ１は、−ＮＨＣＯ−ラジカル、−ＮＨＣＯＮＨ−ラジカル、および−ＮＨＳＯ２−ラジカルから選択される、
化合物。
【請求項１１】
式（Ｉ）のβが、−ＯＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ２ＮＺ１Ｚ２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
式（Ｉ）のＺ１およびＺ２が、別個に、水素ラジカルおよびＲ１ラジカルから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｚ１が、水素であり、そしてＺ２が、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｚ２が、イソプロピルまたは第三級ブチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
式（Ｉ）のＬが、Ｃ１〜Ｃ１２アルキレンラジカルから選択され、ここで、該アルキレンラジカルの１個またはそれ以上の−ＣＨ２−基が、−Ｏ−および／または−ＮＲ５−で置き換えられているか、および／または該アルキレンラジカルが、１個またはそれ以上のオキソ基で置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｌが、−（ＣＨ２）ｐＯ（ＣＨ２）ｑＯ−、−（ＣＨ２）ｐＯ−、−（ＣＨ２）ｐＮＨ（ＣＯ）（ＣＨ２）ｑＯ−および−（ＣＨ２）ｐ（ＣＯ）ＮＨ（ＣＨ２）ｑＮＨ（ＣＯ）（ＣＨ２）ｒＯ−から選択され、ここで、ｐ、ｑおよびｒが、別個に、０、１、２、３または４である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｌが、−（ＣＨ２）ｐＯ（ＣＨ２）ｑＯ−であり、そして、ここで、ｑが、１、２、３または４である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
ｐが、０または１である、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｌが、−Ｏ（ＣＨ２）３Ｏ−または−ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）３Ｏ−である、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｌが、−（ＣＨ２）ｐＯ−であり、そして、ここで、ｐが、１、２、３または４である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｌが、−（ＣＨ２）２Ｏ−である、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｌが、−（ＣＨ２）ｐＮＨ（ＣＯ）（ＣＨ２）ｑＯ−であり、ここで、ｐおよびｑが、別個に、１、２、３または４であり、さらなる実施態様では、ｐが、０または１であり、さらに他の実施態様では、Ｌが、−ＣＨ２ＮＨ（ＣＯ）ＣＨ２Ｏ−または−（ＣＨ２）２ＮＨ（ＣＯ）ＣＨ２Ｏ−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｌが、−（ＣＨ２）ｐ（ＣＯ）ＮＨ（ＣＨ２）ｑＮＨ（ＣＯ）（ＣＨ２）ｒＯ−であり、そして、ここで、ｑおよびｒが、別個に、１、２、３または４である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２４】
ｐが、０または１である、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｌが、−（ＣＯ）ＮＨ（ＣＨ２）２ＮＨ（ＣＯ）ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２（ＣＯ）ＮＨ（ＣＨ２）２ＮＨ（ＣＯ）ＣＨ２Ｏ−、または−（ＣＨ２）２（ＣＯ）ＮＨ（ＣＨ２）２ＮＨ（ＣＯ）ＣＨ２Ｏ−である、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｌが、Ｃ１〜Ｃ１２アルキレンラジカル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニレンラジカルおよびＣ２〜Ｃ１２アルキニレンラジカルからなる群から選択され、ここで、該アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレンラジカルの１個またはそれ以上の−ＣＨ２−基が、−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキレンおよび／またはＣ３〜Ｃ８ヘテロシクロアルキレンで置き換えられている、請求項１に記載の化合物。
【請求項２７】
式（Ｉ）のＸが、式Ｒ、ＳおよびＴ、Ｕ、Ｖ、ＷおよびＹの部分からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２８】
式（Ｉ）のＸが、式Ｓの部分から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２９】
式（Ｉ）のＸが、式Ｊの部分から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３０】
式（Ｉ）の部分Ａ〜ＹのＲ基が、別個に、水素ラジカル；Ｃ１〜Ｃ１２アルキルラジカル；Ｃ２〜Ｃ１２アルケニルラジカル；Ｃ２〜Ｃ１２アルキニルラジカル、ハロラジカルおよびシアノ基からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３１】
式（Ｉ）の部分Ａ〜ＹのＲ基が、別個に、水素ラジカルおよびハロラジカルから選択される、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３２】
式（Ｉ）の部分Ａ〜ＹのＲ基が、別個に、水素ラジカルおよびクロロラジカルから選択される、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３３】
式（Ｉ）のＲ１が、水素ラジカル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルラジカル、Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキルラジカル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルラジカル、Ｃ２〜Ｃ６シクロアルケニルラジカル、およびＣ２〜Ｃ６アルキニルラジカルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３４】
式（Ｉ）のＲ２、Ｒ３およびＲ４が、別個に、シアノ基；ニトロ基；ハロラジカル；水素ラジカル；トリフルオロメチル基；アシルアミノアルキルラジカル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基；Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ基；Ｃ１〜Ｃ８アルキルラジカル；Ｃ２〜Ｃ８アルケニルラジカル；およびＣ２〜Ｃ８アルキニルラジカルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３５】
前記アシルアミノアルキルラジカルが、Ｃ１〜Ｃ６を有するアルキル鎖を含有する、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３６】
式（Ｉ）のＲ５およびＲ６が、別個に、孤立電子対；水素ラジカル；Ｃ１〜Ｃ８アルキルラジカル；Ｃ２〜Ｃ８アルケニルラジカル；およびＣ２〜Ｃ８アルキニルラジカルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３７】
前記化合物が、
Ｎ−（２−｛２−［２−クロロ−４−（６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）−フェノキシ］−アセチルアミノ｝−エチル）−２−（４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノプロポキシ）−フェニル］−アセトアミド（７）、
Ｎ−（２−｛２−［２−クロロ−４−（６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）−フェノキシ］−アセチルアミノ｝−エチル）−２−（４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ−プロポキシ）−フェニル］−アセトアミド（１２ｂ）
Ｎ−（２−｛２−［２−クロロ−４−（６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）−フェノキシ］−アセチルアミノ｝−エチル）−２−（４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノプロポキシ）−フェニル］−ベンズアミド（１２ａ）、
４−（（Ｓ）−３−第三級ブチルアミノ−２−ヒドロキシ−プロポキシ）−Ｎ−（２−｛２−［２−クロロ−４−（６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）−フェノキシ］−アセチルアミノ｝−エチル）−ベンズアミド（１３）、
２−［２−クロロ−４−（６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリダジン−３−イル）−フェノキシ］−Ｎ−［４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ−プロポキシ）−ベンジル］−アセトアミド（１７ａ）、
Ｎ−［４−（３−第三級ブチルアミノ−２−ヒドロキシ−プロポキシ）−ベンジル］−２−［２−クロロ−４−（６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリダジン−３−イル）−フェノキシ］−アセトアミド（１７ｂ）、
２−［２−クロロ−４−（６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリダジン−３−イル）−フェノキシ］−Ｎ−｛２−［４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ−プロポキシ）−フェニル］−エチル｝−アセトアミド（１７ｃ）、
Ｎ−｛２−［４−（３−第三級ブチルアミノ−２−ヒドロキシ−プロポキシ）−フェニル］−エチル｝−２−［２−クロロ−４−（６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリダジン−３−イル）−フェノキシ］−アセトアミド（１７ｄ）、
Ｎ−｛２−［４−（（Ｓ）−３−第三級ブチルアミノ−２−ヒドロキシ−プロポキシ）−フェニル］−エチル｝−２−［４−（６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリダジン−３−イル）−フェノキシ］−アセトアミド（２１）、
６−（３−クロロ−４−｛３−［４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ−プロポキシ）−ベンジルオキシ］−プロポキシ｝−フェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（３１ａ）、
６−（４−｛３−［４−（３−第三級ブチルアミノ−２−ヒドロキシ−プロポキシ）−ベンジルオキシ］−プロポキシ｝−３−クロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（３１ｂ）、
６−（３−クロロ−４−｛２−［４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ−プロポキシ）−フェニル］−エトキシ｝−フェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（３７ａ）、
６−（４−｛２−［４−（３−第三級ブチルアミノ−２−ヒドロキシ−プロポキシ）−フェニル］−エトキシ｝−３−クロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（３７ｂ）、
６−［３−クロロ−４−（３−｛２−［４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ−プロポキシ）−フェニル］−エトキシ｝−プロポキシ）−フェニル］−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（４６ａ）、
６−［４−（３−｛２−［４−（（Ｓ）−３−第三級ブチルアミノ−２−ヒドロキシ−プロポキシ）−フェニル］−エトキシ｝−プロポキシ）−３−クロロ−フェニル］−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（４６ｂ）、
２’｛３−［４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ−プロポキシ）−フェノキシ］−プロポキシ｝−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−［３，４’］ビピリジニル−５−カルボニトリル、
６’−｛３−［４−２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ−プロポキシ）−フェノキシ］−プロポキシ｝−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−［３，３’］ビピリジニル−５−カルボニトリル、
６−［３−クロロ−４−（２−｛［４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ−プロポキシ）−９Ｈ−カルバゾール−１−イル］−メチル−アミノ］−エトキシ）−フェニル］−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
６−［４−（２−｛［４−（３−第三級ブチルアミノ−２−ヒドロキシ−プロポキシ）−９Ｈ−カルバゾール−１−イル］−メチル−アミノ｝−エトキシ）−３−クロロ−フェニル］−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、および
６−（３−クロロ−４−｛２−［（４−｛２−ヒドロキシル−３−［２−（２−メトキシ−フェノキシ）−エチルアミノ］−プロポキシ｝−９Ｈ−カルバゾール−１−イル）−メチル−アミノ］−エトキシ｝−フェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３８】
請求項１〜３７のいずれか１項に記載の化合物と薬学的に受容可能なキャリアとを含有する、医薬組成物。
【請求項３９】
前記組成物が、静脈投与のために処方されている、請求項３８に記載の医薬組成物。
【請求項４０】
前記組成物が、経口投与のために処方されている、請求項３８に記載の医薬組成物。
【請求項４１】
β−アドレナリン作用性受容体を阻害するか、および／またはホスホジエステラーゼを阻害するための、請求項３８に記載の医薬組成物。
【請求項４２】
カルシウム恒常性を制御するための、請求項３８に記載の医薬組成物。
【請求項４３】
カルシウム恒常性の無制御が関係している疾患、障害または病態を治療するための、請求項３８に記載の医薬組成物。
【請求項４４】
前記疾患、障害または病態が、以下：循環器病、卒中、てんかん、眼科障害および片頭痛からなる群から選択される、請求項４３に記載の医薬組成物。
【請求項４５】
前記循環器病が、以下：心不全、高血圧症、ＳＡ／ＡＶ結節障害、不整脈、肥大性大動脈弁下狭窄、狭心症、慢性心不全、および鬱血性心不全からなる群から選択される、請求項４４に記載の医薬組成物。
【請求項４６】
鬱血性心不全を治療するための、請求項３８に記載の医薬組成物。
【請求項４７】
高血圧症を治療するための、請求項３８に記載の医薬組成物。