(57)【要約】  下記一般式（I）〜（III）で表される化合物を一重項酸素発生剤の有効成分とする。2007023766.tif 000028一般式（I）において、R1〜R14の少なくとも１つは下記（i）〜（iv）より選ばれる置換基であり、一般式（II）において、R1〜R16の少なくとも１つは下記（i）〜（iv）より選ばれる置換基であり、一般式（III）において、R1〜R12の少なくとも１つは下記（i）〜（iv）より選ばれる置換基である。2007023766.tif 000029一般式（i）〜（iv）において、Ra、Rb、Rcは独立して水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、フェニル、メトキシ、エトキシ、トリメチルシリルより選ばれる置換基である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式一般式（I）〜（III）で表される化合物群から選ばれる１種類以上の化合物を含む、一重項酸素発生剤：
【化１】
2007023766.tif 000022
一般式（I）において、R1〜R14の少なくとも１つは下記（i）〜（iv）より選ばれる置換基であり、一般式（II）において、R1〜R16の少なくとも１つは下記（i）〜（iv）より選ばれる置換基であり、一般式（III）において、R1〜R12の少なくとも１つは下記（i）〜（iv）より選ばれる置換基である。
【化２】
2007023766.tif 000023
一般式（i）〜（iv）において、Ra、Rb、Rcは独立して水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、フェニル、メトキシ、エトキシ、トリメチルシリルより選ばれる置換基である。
【請求項２】
一般式（I）において前記（i）〜（iv）より選ばれる置換基以外のR1〜R14の少なくとも１つがSO3-あるいはCOO-を有する置換基であり、一般式（II）において前記（i）〜（iv）より選ばれる置換基以外のR1〜R16の少なくとも１つがSO3-あるいはCOO-を有する置換基であり、一般式（III）において前記（i）〜（iv）より選ばれる置換基以外のR1〜R12のうちの少なくとも１つがSO3-あるいはCOO-を有する置換基である、請求項１に記載の一重項酸素発生剤。
【請求項３】
下記式一般式（III）で表される１種類以上の化合物を含む、一重項酸素発生剤：
【化３】
2007023766.tif 000024
一般式（III）において、R1〜R12の少なくとも１つは下記（i）〜（iv）より選ばれる置換基である。
【化４】
2007023766.tif 000025
一般式（i）〜（iv）において、Ra、Rb、Rcは独立して水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、フェニル、メトキシ、エトキシ、トリメチルシリルより選ばれる置換基である。
【請求項４】
一般式（III）において前記（i）〜（iv）より選ばれる置換基以外のR1〜R12のうちの少なくとも１つがSO3-あるいはCOO-を有する置換基である、請求項３に記載の一重項酸素発生剤。
【請求項５】
一般式（III）で表される化合物が、下記式（IV）〜(VII)のいずれかで表される化合物である請求項３に記載の一重項酸素発生剤。
【化５】
2007023766.tif 000026
【請求項６】
がん治療薬である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の一重項酸素発生剤。
【請求項７】
下記一般式（VIII）〜（X）で表される化合物：
【化６】
2007023766.tif 000027
一般式（VIII）〜（X）において、Ra、Rb、Rcは独立して水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、フェニル、メトキシ、エトキシ、トリメチルシリルより選ばれる置換基である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は含ケイ素置換基を導入した一重項酸素発生剤に関する。本発明はまた、該一重項酸素発生剤を含むがん治療薬に関する。
【背景技術】
【０００２】
癌などの患者に一重項酸素を発生しうる化合物（増感色素）を投与し、適当な波長の光を照射して一重項酸素を発生させることにより、悪性細胞を破壊して疾患を治療する方法（光線力学療法（photodynamic therapy））が知られている。このような治療方法においては、従来、ポルフィリン類縁体・フタロシアニン誘導体・ヒポクレリン誘導体・ヒペリシン誘導体などが用いられていた（例えば、特許文献１，２、非特許文献１参照）。しかしながら、ケイ素を含む置換基を有する化合物を用いた例はほとんど知られていなかった。
【特許文献１】特開2002-523509号公報
【特許文献２】特開2004-002438号公報
【非特許文献１】Coordination Chemistry Reviews, 248 (2004), p321-350
【発明の開示】
【０００３】
本発明は、一重項酸素を効率よく発生することができ、癌などの治療に好適に用いられる一重項酸素発生剤を提供することを課題とする。
【０００４】
本発明者は上記課題を解決すべく鋭意検討を行った。その結果、ポルフィリン類縁体やフタロシアニン誘導体などの化合物にケイ素を含む置換基を導入することで、一重項酸素の発生効率が上昇することを見出した。さらに、このような含ケイ素置換基を導入した化合物を用いることで癌などの治療に有用な一重項酸素発生剤が得られることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００５】
すなわち、本発明は以下の通りである。
下記式一般式（I）〜（III）で表される化合物群から選ばれる１種類以上の化合物を含む、一重項酸素発生剤：
【化１】
2007023766.tif 000002
一般式（I）において、R1〜R14の少なくとも１つは下記（i）〜（iv）より選ばれる置換基であり、一般式（II）において、R1〜R16の少なくとも１つは下記（i）〜（iv）より選ばれる置換基であり、一般式（III）において、R1〜R12の少なくとも１つは下記（i）〜（iv）より選ばれる置換基である。
【化２】
2007023766.tif 000003
一般式（i）〜（iv）において、Ra、Rb、Rcは独立して水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、フェニル、メトキシ、エトキシ、トリメチルシリルより選ばれる置換基である。
また、一般式（I）において前記（i）〜（iv）より選ばれる置換基以外のR1〜R14の少なくとも１つがSO3-あるいはCOO-を有する置換基であり、一般式（II）において前記（i）〜（iv）より選ばれる置換基以外のR1〜R16の少なくとも１つがSO3-あるいはCOO-を有する置換基であり、一般式（III）において前記（i）〜（iv）より選ばれる置換基以外のR1〜R12のうちの少なくとも１つがSO3-あるいはCOO-を有する置換基であることが好ましい。
（I）〜（III）の化合物のうちでは、（III）の化合物が好ましく、下記式（IV）、（V）、（VI）または（VII）で表される化合物が特に好ましい。
【化３】
2007023766.tif 000004
本発明はまた、上記の一重項酸素発生剤を含むがん治療薬を提供する。
本発明はまた、上記化合物を患者に投与し、該化合物に光を照射して一重項酸素を発生させる方法を提供する。
本発明はまた、上記化合物の一重項酸素発生剤としての使用を提供する。
【０００６】
本発明はまた、下記式一般式（VIII）〜（X）で表される化合物を提供する。
【化４】
2007023766.tif 000005
一般式（VIII）〜（X）において、Ra、Rb、Rcは独立して水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、フェニル、メトキシ、エトキシ、トリメチルシリルより選ばれる置換基である。
なお、これらの化合物は、下記のSiSiTPP、Si2TPP、SiTPPSの合成法に準じて合成することができる。
【図面の簡単な説明】
【０００７】
【図１】SiTPPによる一重項酸素のスペクトルと5,10,15,20-テトラフェニルポルフィリン (TPP)による一重項酸素のスペクトルを示す図。
【図２】SiTPPによる一重項酸素のスペクトルとペリナフテノン（PN）による一重項酸素のスペクトルを示す図。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
以下に本発明を詳しく説明する。
本発明において、「一重項酸素発生剤」とは、光を照射することによって一重項酸素を発生しうる物質をいう。
本発明の一重項酸素発生剤は下記式一般式（I）〜（III）で表される化合物群から選ばれる１種類以上の化合物を含む。
【化５】
2007023766.tif 000006
【０００９】
一般式（I）において、R1〜R14の少なくとも１つは下記（i）〜（iv）より独立して選ばれる置換基であり、一般式（II）において、R1〜R16の少なくとも１つは下記（i）〜（iv）より独立して選ばれる置換基であり、一般式（III）において、R1〜R12の少なくとも１つは下記（i）〜（iv）より独立して選ばれる置換基である。
（i）〜（iv）の中では、（iii）または（iv）が好ましく、（iii）が特に好ましい。式（iii）においては、４位に１個、あるいは３および５位に２個の-SiRaRbRcが導入されていることが特に好ましい。
【化６】
2007023766.tif 000007
一般式（i）〜（iv）において、Ra、Rb、Rcは独立して水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、フェニル、メトキシ、エトキシ、トリメチルシリルより選ばれる置換基である。
なお、上記一般式（I）〜（III）の化合物においては、Ｒn（ｎは１〜１６の整数）の少なくとも１つが（i）〜（iv）より選ばれる置換基であればよく、それ以外のＲnの種類は特に制限されない。それ以外のＲnとして好ましくは、下記の置換基が挙げられる。
-H、-COOH（-COO-）、-CH2COOH（-CH2COO-）、-CH2CH2COOH（-CH2CH2COO-）、-OH、-SO3H（-SO3-）、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2COCH2CH(CH2COOH)COOH（-CH2COCH2CH(CH2COO-)COO-）
SO3-あるいはCOO-を導入することにより化合物に水溶性を付与することができるため、それ以外のＲnには少なくとも１つのSO3-あるいはCOO-を有する置換基が含まれることが好ましい。
なお、SO3-やCOO-はNa+、K+、Mg2+、Ca2+などのイオンが配位していてもよいし、水素原子が結合していてもよい。
ＲnとしてSO3-やCOO-を含む置換基を有する化合物は、SO3-やCOO-を含む置換基を有する公知のポルフィリン類縁体などにおいて含ケイ素置換基を導入することにより得ることができる。【００１０】
上記一般式（I）で表される化合物は、例えば、次のようにして合成することができる。
【化７】
2007023766.tif 000008
【００１１】
上記一般式（II）で表される化合物は、例えば、次のようにして合成することができる。
【化８】
2007023766.tif 000009
【００１２】
上記一般式（III）で表される化合物は、例えば、次のようにして合成することができる。
【化９】
2007023766.tif 000010
なお、一般式（III）で表される化合物においては、Ｒ3、Ｒ6、Ｒ9、Ｒ12が上記（iii）または（iv）の置換基であることが好ましく、Ｒ3、Ｒ6、Ｒ9、Ｒ12が上記（iii）の置換基であることがより好ましい。【００１３】
本発明の一重項酸素発生剤として特に好ましくは、下記式（IV）で表される5,10,15,20-テトラキス(4-トリメチルシリルフェニル)ポルフィリン（SiTPP）、または下記式（V）で表される5,10,15,20-テトラキス(4-ペンタメチルジシリルフェニル)ポルフィリン（SiSiTPP）が挙げられる。
【化１０】
2007023766.tif 000011
【００１４】
これらの化合物は、例えば、以下のようにして合成することができる。
【化１１】
2007023766.tif 000012
【００１５】
本発明の一重項酸素発生剤として別の特に好ましい形態としては、下記式（VI）で表される5,10,15,20-テトラキス(3,5-ビストリメチジシリルフェニル)ポルフィリン（Si2TPP）、または下記式（VII）で表される5,10,15,20-テトラキス(3-トリメチジシリル-5-スルホフェニル)ポルフィリン（SiTPPS）が挙げられる。
【化１２】
2007023766.tif 000013
【００１６】
これらの化合物は、例えば、以下のようにして合成することができる。
【化１３】
2007023766.tif 000014
【化１４】
2007023766.tif 000015
【００１７】
本発明の一重項酸素発生剤は、医薬製剤の製造法で一般的に用いられている公知の手段に従って、上記一般式（I）〜（III）から選択される化合物をそのままあるいは薬理学的に許容される担体と混合して、例えば、錠剤、液剤、注射剤等の医薬製剤として、経口的または非経口的（例、局所、静脈投与等）に投与することができる。なお、一般式（I）〜（III）の化合物はがん組織に蓄積しやすいため、単独で投与してもよいが、リポソームなどを用いた薬品輸送システム(DDS)の手法により、標的組織に到達しやすいような形で投与してもよい。
なお、一般式（I）〜（III）の化合物は環の中心にＺｎ2+、Ｃｕ2+(II)、Ｃａ2+、Ｍｇ2+などの金属やＳｉＲ2が結合したものを用いることもできる。【００１８】
一般式（I）〜（III）の化合物の製剤中の含有量は、製剤全体の約０.０１ないし約１００重量％である。一般式（I）〜（III）の化合物の投与量は、投与対象、対象臓器、症状、投与方法などにより異なり特に制限されないが、一般的に、一回の投与あたり、約０.１〜１０００ｍｇ、好ましくは約１．０〜１００ｍｇである。【００１９】
薬理学的に許容される担体としては、例えば固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤及び崩壊剤、あるいは液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤及び無痛化剤等が挙げられる。更に必要に応じ、通常の防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、吸着剤、湿潤剤等の添加物を適宜、適量用いることもできる。【００２０】
一重項酸素を発生させて光線力学療法（photodynamic therapy）に用いるためには、一般式（I）〜（III）の化合物を投与した後に、適当な波長の光を照射する。
照射時間は、患者の年齢や性別、疾患の種類や程度、光源と患部との距離などによって適宜選定される。波長は一重項酸素を発生させうる波長であれば特に制限されないが、光線力学療法を行う場合は６００〜８００ｎｍが好ましい。照射は体外から行ってもよいし、光ファイバーなどを標的組織近傍に挿入して行ってもよい。また、白血病患者から骨髄を取り出して、インビトロで一般式（I）〜（III）の化合物による処理をし、処理された骨髄を患者に戻すというような態様も含む。【００２１】
一重項酸素を発生させることにより細胞を破壊することができる。したがって、本発明の一重項酸素発生剤を適用することのできる疾患は、一重項酸素を発生させて細胞を破壊することによって治療されうるものであれば特に制限されないが、癌、移植片対宿主疾患、移植片拒絶、自己免疫疾患およびＴ細胞仲介性免疫アレルギー、細菌の感染症、ウイルス感染、加齢性黄斑変性、にきびなどが例示される。このなかでは、癌が特に好ましい。癌の種類は特に制限されないが、肺癌、悪性リンパ腫(例えば、細網肉腫、リンパ肉腫、ホジキン病等)、消化器癌（例えば、胃癌、胆のう・胆管癌、膵臓癌、肝癌、結腸癌、直腸癌等）、乳癌、卵巣癌、播種性多発性骨髄腫、膀胱癌、白血病（例えば、慢性骨髄性白血病の急性転化を含む急性白血病等）、腎臓癌、および前立腺癌等が例示される。
【実施例】
【００２２】
以下に実施例を示し、本発明をさらに具体的に説明する。もっとも、本発明は下記実施例に限定されるものではない。【００２３】
＜5,10,15,20-テトラキス(4-トリメチルシリルフェニル)ポルフィリンの合成＞
Bao-Hui Ye and Yosinori Naruta, Tetrahedron 59 (2003) 3593-3601に記載された方法に従って5,10,15,20-テトラキス(4-トリメチルシリルフェニル)ポルフィリン（SiTPP）を合成した。
具体的には、以下の手順で合成した。
1,4-ジブロモベンゼンをジエチルエーテル中、-78℃で等量のn-ブチルリチウムでリチオ化し、次いでクロロトリメチルシランと反応させたところ、88%の収率でp-ブロモトリメチルシリルベンゼンが得られた。これをジエチルエーテル中、等量のn-ブチルリチウムでリチオ化し、次いで室温で乾燥N,N,-ジメチルホルムアミド存在下で反応させることにより、p-トリメチルシリルベンズアルデヒドが75%の収率で得られた。
これをクロロホルムに溶かし、等量のピロールを加え、10分間窒素吹き込んだ。これにBF3(OEt2を加え室温で反応させた。その後、2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-1,4-ベンゾキノンと反応させたところ、48%の収率で5,10,15,20-テトラキス(4-トリメチルシリルフェニル)ポルフィリン(SiTPP)（式IV）が得られた。
【化１５】
2007023766.tif 000016
【００２４】
＜5,10,15,20-テトラキス(4-ペンタメチルジシリルフェニル)ポルフィリンの合成＞
5,10,15,20-テトラキス(4-ペンタメチルジシリルフェニル)ポルフィリン(SiSiTPP)は、以下の手順で合成した。
1,4-ジブロモベンゼンをジエチルエーテル中、-78℃で等量のn-ブチルリチウムでリチオ化し、次いでクロロペンタメチルジシランと反応させたところ、p-ブロモトリメチルシリルベンゼンが得られた。
これをジエチルエーテル中、等量のn-ブチルリチウムでリチオ化し、次いで室温で乾燥N,N,-ジメチルホルムアミド存在下で反応させることにより、p-ペンタメチルジシリルベンズアルデヒドが得られた。
これをクロロホルムに溶かし、等量のピロールを加え、10分間窒素吹き込んだ。これにBF3(OEt2を加え室温で反応させた。その後、2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-1,4-ベンゾキノンと反応させたところ、5,10,15,20-テトラキス(4-ペンタメチルジシリルフェニル)ポルフィリン(SiSiTPP)（式V）が得られた。
【化１６】
2007023766.tif 000017
【００２５】
＜5,10,15,20-テトラキス(3,5-ビストリメチジシリルフェニル)ポルフィリンの合成＞
5,10,15,20-テトラキス(3,5-ビストリメチジシリルフェニル)ポルフィリン(Si2TPP)は、以下の手順で合成した。
1,3,5-トリブロモベンゼンをジエチルエーテル中、-78℃で等量のn-ブチルリチウムでリチオ化し、次いでクロロペンタメチルジシランと反応させたところ、1-ブロモ-3,5-ビストリメチルシリルベンゼンが得られた。
これをジエチルエーテル中、等量のn-ブチルリチウムでリチオ化し、次いで室温で乾燥N,N,-ジメチルホルムアミド存在下で反応させることにより、3,5-ビストリメチルシリルベンズアルデヒドが得られた。
これをクロロホルムに溶かし、等量のピロールを加え、10分間窒素吹き込んだ。これにBF3(OEt2を加え室温で反応させた。その後、2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-1,4-ベンゾキノンと反応させたところ、5,10,15,20-テトラキス(3,5-ビストリメチジシリルフェニル)ポルフィリン(Si2TPPS)（式VI）が得られた。
【化１７】
2007023766.tif 000018
【００２６】
＜5,10,15,20-テトラキス(3-トリメチジシリル-5-スルホフェニル)ポルフィリンの合成＞
5,10,15,20-テトラキス(3-トリメチジシリル-5-スルホフェニル)ポルフィリン(SiTPPS)は、以下の手順で合成した。
5,10,15,20-テトラキス(3,5-ビストリメチジシリルフェニル)ポルフィリン(Si2TPPS)（式VI）を四塩化炭素中でClSO3SiMe3と反応させた後、1N NaOH水溶液を加えたところ、5,10,15,20-テトラキス(3-トリメチジシリル-5-スルホフェニル)ポルフィリン(SiTPPS)（式VII）が得られた。
【化１８】
2007023766.tif 000019
【００２７】
比較対照の化合物として、以下の5,10,15,20-テトラフェニルポルフィリン (TPP)、およびペリナフテノン（PN）を用いた。
【化１９】
2007023766.tif 000020
【００２８】
＜一重項酸素の発生＞
TPPおよびSiTPPのそれぞれの化合物をエタノール中に吸光度０．１の濃度で溶解した後、YAG LASER（Lotis TII LS-2137U）を用いて３５５ｎｍの光を照射した。一重項酸素の測定には、近赤外用光電子倍増管(浜松ホトニクスR5509-42)を用いた自作の赤外発光測定装置を用いた。なお、測定は17回行い、その平均値を図１に示した。
結果を図１に示した。λmax＝1270nmの位置に、化合物によって増感された一重項酸素のりん光スペクトルが測定された。SiTPPによる一重項酸素の量は、TPPの1.58倍であった。これにより、TPPにSiを含む置換基を導入することにより一重項酸素の発生効率が上昇することがわかった。具体的には、TPPの励起三重項状態から一重項酸素を生成する効率は60%〜70%程度であるが、トリメチルシリル基を導入することにより90%〜100%に増加し、全体の光増感効率としては30%も向上していることがわかった。
なお、エタノール溶液中にアルゴンガス（Ar）を注入した場合は、りん光はほとんど発生せず、このことから、観察されたスペクトルは一重項酸素によるものであることが確かめられた。【００２９】
また、同様の方法によって、SiTTPによる一重項酸素のスペクトルとPNによる一重項酸素のスペクトルを比較した（図２）。その結果、SiTPPによる一重項酸素の量は、PNの0.81倍であることがわかった。PNによる一重項酸素生成の量子収率Φは、0.94であることが報告されている（J. Phys. Chem., 1995, vol. 99, p9825-9830）。これから計算するとSiTTPのΦは0.77であることがわかった。【００３０】
さらに、SiTPPの4個のトリメチルシリル基を-SiMe2SiMe3に置換した化合物を合成し、上記と同様にしてこの化合物の一重項酸素のスペクトルを測定した。その結果、表１に示すように、TPPに-SiMe2SiMe3基を導入することにより、SiTPP同様、量子効率が約30％増加することがわかった。【００３１】
それぞれのTPP化合物の一重項酸素生成の量子収率を表１にまとめた。
【表１】
2007023766.tif 000021
【００３２】
さらに、上記で合成したSi2TPP、SiTPPSについても、上記と同様にして一重項酸素のスペクトルを測定した。その結果、一重項酸素生成効率は、Si2TPP、SiTPPSについて、それぞれ0.76、0.69であった。
【産業上の利用可能性】
【００３３】
本発明の含ケイ素置換基を導入した化合物は一重項酸素を効率よく発生させることができ、癌等の疾患の治療に有用である。本発明の化合物は600〜800nmの可視光でも励起することができるため、人体への浸透距離も長く、深部においても一重項酸素を発生させることができるという利点も有している。
【図１】
2007023766.tif 000030
【図２】
2007023766.tif 000031
【国際調査報告】
2007023766.tif 000032
2007023766.tif 000033
2007023766.tif 000034