【手続補正書】
【提出日】平成31年4月8日(2019.4.8)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＣＤ１９の発現に関連する疾患を有する対象の、ＣＤ２２、ＣＤ１０、ＣＤ３４、ＦＬＴ−３、ＲＯＲ１、ＣＤ７９ｂ、ＣＤ１７９ｂまたはＣＤ７９ａを阻害する１つまたは複数のＢ細胞阻害剤と組み合わせての処置において使用するための、ＣＤ１９に結合するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）ポリペプチド（ＣＤ１９  ＣＡＲ）を発現する細胞または細胞集団を含む組成物であって、任意に、前記対象が、１つまたは複数のＢ細胞阻害剤を受けたことがあるか、受けているか、または受ける予定である、組成物。
【請求項２】
前記１つまたは複数のＢ細胞阻害剤が：
（ｉ）ＣＤ２２、ＣＤ１０、ＣＤ３４、ＦＬＴ−３、ＲＯＲ１、ＣＤ７９ｂ、ＣＤ１７９ｂまたはＣＤ７９ａから選択される１つまたは複数のポリペプチド；および／または
（ｉｉ）ＣＤ２２ポリペプチド、
に結合するＣＡＲポリペプチドを発現する有効な数の細胞または細胞集団を含む、請求項１に記載の使用のための組成物。
【請求項３】
ＣＤ１９  ＣＡＲを発現する細胞または細胞集団が、前記１つまたは複数のＢ細胞阻害剤と同時に、その前に、またはその後に対象に投与されるものである、請求項１または２に記載の使用のための組成物。
【請求項４】
前記対象が、ＣＤ１９  ＣＡＲを発現する１つまたは複数の細胞または細胞集団での処置後に再発したか、または再発したものとして同定される、任意に、
（ａ）前記対象が、完全応答の後、血液、骨髄（＞５％）もしくは任意の髄外部位における１もしくは複数の芽球再出現に基づき、再発したか、もしくは再発したものとして同定される；
（ｂ）前記対象が、所定の閾値より高い、任意に、１％、２％、３％、４％、５％もしくは１０％を上回るＣＤ１９−芽球の検出に基づき、再発したか、もしくは再発したものとして同定される；
（ｃ）前記対象が、ＭＩＲ１９９Ａ１、ＭＩＲ１２０３、ＩＴＭ２ＣもしくはＨＬＡ−ＤＱＢ１の１つもしくは複数のＲＮＡレベルの増加に基づき、再発したか、もしくは再発したものとして同定される；または
（ｄ）前記対象が、ＰＰＩＡＬ４Ｄ、ＴＴＴＹ１０、ＴＸＬＮＧ２Ｐ、ＭＩＲ４６５０−１、ＫＤＭ５Ｄ、ＵＳＰ９Ｙ、ＰＲＫＹ、ＲＰＳ４Ｙ２、ＲＰＳ４Ｙ１、ＮＣＲＮＡ００１８５、ＳＵＬＴ１Ｅ１またはＥＩＦ１ＡＹの１つもしくは複数のＲＮＡレベルの減少に基づき、再発したか、再発したものとして同定される、
請求項１〜３のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
【請求項５】
処置が、その対象においてリンパ球枯渇を行うこと、任意にＣＤ１９  ＣＡＲを発現する細胞または細胞集団を投与する前に、リンパ球枯渇を行うことをさらに含み、任意に、前記リンパ球枯渇が、メルファラン、シトキサン、シクロホスファミドまたはフルダラビンの１つまたは複数を投与することを含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
【請求項６】
前記ＣＤ１９  ＣＡＲが、
（ａ）ＣＤ１９結合ドメインと、膜貫通ドメインと、刺激ドメインを含む細胞内シグナル伝達ドメインとを含む抗体または抗体フラグメントを含み、前記ＣＤ１９結合ドメインが、表２または３に列挙したいずれかのＣＤ１９  ｓｃＦｖまたは軽鎖結合ドメインアミノ酸配列の軽鎖相補性決定領域１（ＬＣ  ＣＤＲ１）、軽鎖相補性決定領域２（ＬＣ  ＣＤＲ２）および軽鎖相補性決定領域３（ＬＣ  ＣＤＲ３）、ならびに表２または３に列挙したいずれかのＣＤ１９  ｓｃＦｖまたは重鎖結合ドメインアミノ酸配列の重鎖相補性決定領域１（ＨＣ  ＣＤＲ１）、重鎖相補性決定領域２（ＨＣ  ＣＤＲ２）および重鎖相補性決定領域３（ＨＣ  ＣＤＲ３）を含む；
（ｂ）配列番号２５のＬＣ  ＣＤＲ１、配列番号２６のＬＣ  ＣＤＲ２、配列番号２７のＬＣ  ＣＤＲ３、配列番号１９のＨＣ  ＣＤＲ１、配列番号２０〜２３のいずれかのＨＣ  ＣＤＲ２および配列番号２４のＨＣ  ＣＤＲ３を含む抗ＣＤ１９結合ドメインを含む；
（ｃ）表２または３に列挙したｓｃＦＶのいずれかの軽鎖可変領域、および表２または３に列挙したｓｃＦｖのいずれかの重鎖可変領域を含む；または
（ｄ）配列番号１、配列番号２、配列番号３、配列番号４、配列番号５、配列番号６、配列番号７、配列番号８、配列番号９、配列番号１０、配列番号１１および配列番号１２からなる群から選択される配列、もしくはそれらと９５〜９９％の同一性を有する配列、または配列番号５８のポリペプチド、もしくはそれと９５〜９９％の同一性を有する配列を含む、
請求項１〜５のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
【請求項７】
Ｂ細胞阻害剤がＣＤ２２  ＣＡＲを含み、前記ＣＤ２２  ＣＡＲが、
（ａ）ＣＤ２２結合ドメインと、膜貫通ドメインと、細胞内シグナル伝達ドメインとを含む抗体または抗体フラグメントを含み、前記ＣＤ２２結合ドメインが、表８Ａまたは８Ｂに列挙したいずれかのＣＤ２２軽鎖結合ドメインアミノ酸配列のＬＣ  ＣＤＲ１、ＬＣ  ＣＤＲ２およびＬＣ  ＣＤＲ３、ならびに表７Ａ、７Ｂまたは７Ｃに列挙したいずれかのＣＤ２２重鎖結合ドメインアミノ酸配列のＨＣ  ＣＤＲ１、ＨＣ  ＣＤＲ２およびＨＣ  ＣＤＲ３を含む；
（ｂ）表８Ｂに記載されたＣＤ２２  ＣＡＲ２２−６５軽鎖結合ドメインアミノ酸配列のＬＣ  ＣＤＲ１、ＬＣ  ＣＤＲ２およびＬＣ  ＣＤＲ３、ならびに表７Ｂに記載されたＣＤ２２  ＣＡＲ２２−６５重鎖結合ドメインアミノ酸配列のＨＣ  ＣＤＲ１、ＨＣ  ＣＤＲ２およびＨＣ  ＣＤＲ３を含む；
（ｃ）表１０Ａもしくは１０Ｂに列挙したいずれかの軽鎖可変領域、および／または表９Ａもしくは９Ｂに列挙したいずれかの重鎖可変領域を含む；または
（ｄ）下記（ｉ）および／または（ｉｉ）を含む抗ＣＤ２２結合ドメインを含む：
（ｉ）配列番号６９０のアミノ酸配列、または配列番号６９０と９５〜９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤ２２  ＣＡＲ２２−６５軽鎖可変領域；
（ｉｉ）配列番号６８０のアミノ酸配列、または配列番号６８０と９５〜９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤ２２  ＣＡＲ２２−６５重鎖可変領域、
ここで、任意にＢ細胞阻害剤はｓｃＦｖを含むＣＡＲを含む、
請求項１〜５のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
【請求項８】
ＣＤ２２  ＣＡＲが、（Ｇｌｙ４−Ｓｅｒ）ｎリンカーを含むＣＤ２２結合ドメインを含み、ここでｎは、１、２、３、または４（配列番号５３）である、請求項５に記載の使用のための組成物。
【請求項９】
ＣＤ１９  ＣＡＲ、またはＣＤ２２  ＣＡＲが：
（ｉ）Ｔ細胞受容体のアルファ、ベータまたはゼータ鎖、ＣＤ２８、ＣＤ３イプシロン、ＣＤ４５、ＣＤ４、ＣＤ５、ＣＤ８、ＣＤ９、ＣＤ１６、ＣＤ２２、ＣＤ３３、ＣＤ３７、ＣＤ６４、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１３４、ＣＤ１３７およびＣＤ１５４からなる群より選択されるタンパク質の膜貫通ドメインを含む；
（ｉｉ）ヒンジ領域によって膜貫通ドメインに接続される抗原結合ドメイン、ここでヒンジ領域は、任意に配列番号１４、またはそれと９５〜９９％の同一性を有する配列を含む、を含む；
（ｉｉｉ）ＯＸ４０、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤＳ、ＩＣＡＭ−１、ＬＦＡ−１（ＣＤ１１ａ／ＣＤ１８）、ＩＣＯＳ（ＣＤ２７８）、および４−１ＢＢ（ＣＤ１３７）からなる群から選択されるタンパク質から得られる機能的なシグナル伝達ドメインを含む共刺激ドメイン、ここで、共刺激ドメインは、任意に配列番号１６または配列番号５１の配列を含む、を含む；
（ｉｖ）４−１ＢＢの機能的なシグナル伝達ドメインおよび／またはＣＤ３ゼータの機能的なシグナル伝達ドメイン、任意に配列番号１６の配列、および／または配列番号１７もしくは配列番号４３の配列、を含む細胞内シグナル伝達ドメインを含む；および／または
（ｖ）任意に配列番号１３の配列を含む、リーダー配列を含む、
請求項６または７に記載の使用のための組成物。
【請求項１０】
ＣＤ１９  ＣＡＲまたはＣＤ２２ＣＡＲを発現する前記細胞または細胞集団が、免疫エフェクター細胞、任意にＴ細胞および／またはＮＫ細胞を含む、請求項１〜９のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
【請求項１１】
（ａ）ＣＤ１９発現に関連する前記疾患が、
（ｉ）がん、腫瘍もしくは悪性腫瘍などの増殖性疾患、
（ｉｉ）脊髄形成異常、骨髄異形成症候群もしくは前白血病状態などの前がん状態、
（ｉｉｉ）ＣＤ１９の発現に関連する非がん関連の徴候；あるいは
（ｉｖ）血液がん、急性白血病、Ｂ細胞急性リンパ性白血病（ＢＡＬＬ）、Ｔ細胞急性リンパ性白血病（ＴＡＬＬ）、小リンパ球性白血病（ＳＬＬ）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、慢性白血病、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、非ホジキンリンパ腫、または骨髄腫；あるいは、
（ｂ）ＣＤ１９陰性のがん、任意にＣＤ１９陰性の再発がんである、
請求項１〜１０のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
【請求項１２】
処置が、
（ａ）ＣＤ１９  ＣＡＲまたはＣＤ２２  ＣＡＲを発現する細胞の効能を増加させる薬剤；
（ｂ）ＣＤ１９  ＣＡＲまたはＣＤ２２  ＣＡＲを発現する細胞の投与に関連する１つもしくは複数の副作用を改善する薬剤；
（ｃ）ＣＤ１９と関連する疾患を処置する薬剤；または
（ｄ）チェックポイント阻害剤
を投与することをさらに含む、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
【請求項１３】
対象が、ＣＤ１９陰性がん細胞、および／または
（ｉ）ＣＤ２２；または
（ｉｉ）ＣＤ１０、ＣＤ２０、ＣＤ３４、ＣＤ１２３、ＦＬＴ−３、ＲＯＲ１、ＣＤ７９ｂ、ＣＤ１７９ｂまたはＣＤ７９ａ、
の１つまたは複数に関して陽性であるがん細胞を有する、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
【請求項１４】
処置が、
対象がＣＤ１９陰性がん細胞を有するかどうか、および／または対象が、
（ｉ）ＣＤ２２；または
（ｉｉ）ＣＤ１０、ＣＤ２０、ＣＤ３４、ＣＤ１２３、ＦＬＴ−３、ＲＯＲ１、ＣＤ７９ｂ、ＣＤ１７９ｂまたはＣＤ７９ａ、
の１つまたは複数に関して陽性であるがん細胞を有するかどうかを判定する工程をさらに含む、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
【請求項１５】
処置が、対象に、がん細胞が陽性のＣＤ２２、ＣＤ１０、ＣＤ３４、ＦＬＴ−３、ＲＯＲ１、ＣＤ７９ｂ、ＣＤ１７９ｂまたはＣＤ７９ａの１つまたは複数の阻害剤を投与することを含む、請求項１３または１４に記載の使用のための組成物。
【請求項１６】
別々に、または混合された、
（ｉ）ＣＤ１９に結合するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）ポリペプチド（ＣＤ１９  ＣＡＲ）を発現する１つまたは複数の細胞；および
（ｉｉ）ＣＤ２２、ＣＤ１０、ＣＤ３４、ＦＬＴ−３またはＲＯＲ１の１つまたは複数の阻害剤から選択される１つまたは複数のＢ細胞阻害剤
を含む組成物。
【請求項１７】
（ｉ）ＣＤ１９に結合するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）ポリペプチド（ＣＤ１９  ＣＡＲ）をコードする第一の核酸、および
（ｉｉ）ＣＤ２２、ＣＤ１０、ＣＤ３４、ＦＬＴ−３、ＲＯＲ１、ＣＤ７９ｂ、ＣＤ１７９ｂまたはＣＤ７９ａの１つまたは複数から選択されるＢ細胞抗原に結合するＣＡＲポリペプチドをコードする第二の核酸、
を含み、前記第一の核酸および第二の核酸が同じまたは別々の核酸分子中にある、組成物。
【請求項１８】
免疫エフェクター細胞の集団、および
（ｉ）ＣＤ１９に結合するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）ポリペプチド（ＣＤ１９  ＣＡＲ）をコードする第一の核酸、またはそのようなＣＡＲポリペプチドを含む第一のポリペプチド、および
（ｉｉ）ＣＤ２２、ＣＤ１０、ＣＤ３４、ＦＬＴ−３、ＲＯＲ１、ＣＤ７９ｂ、ＣＤ１７９ｂまたはＣＤ７９ａの１つまたは複数から選択されるＢ細胞抗原に結合するＣＡＲ分子をコードする第二の核酸、またはそのようなＣＡＲ分子を含む第二のポリペプチド
を含む組成物。
【請求項１９】
（ａ）前記第一の核酸または第一のポリペプチドと前記第二の核酸または第二のポリペプチドが、各々、第一の免疫エフェクター細胞内に含有され、任意に、第一の免疫エフェクター細胞によって発現され；
（ｂ）前記組成物が、前記第一の核酸もしくは第一のポリペプチドを含有する、任意に発現する第一の免疫エフェクター細胞、および前記第二の核酸もしくは第二のポリペプチドを含有する、任意に発現する第二の免疫エフェクター細胞を含む；または
（ｃ）前記組成物が、前記第一の核酸もしくは第一のポリペプチドと、前記第二の核酸もしくは第二のポリペプチドの両方を含む、任意に発現する、細胞を含まない、
ここで、任意に、免疫エフェクター細胞の集団は、ヒトＴ細胞、ＣＤ８＋Ｔ細胞、および／またはＮＫ細胞を含む、
請求項１８に記載の組成物。
【請求項２０】
ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＣＴＬＡ４、ＴＩＭ３、ＣＥＡＣＡＭ、ＬＡＧ３、ＶＩＳＴＡ、ＢＴＬＡ、ＴＩＧＩＴ、ＬＡＩＲ１、ＣＤ１６０、２Ｂ４、またはそれらのフラグメントから選択される阻害分子を含む第一のポリペプチド；および
任意に４−１ＢＢ、ＣＤ２７、またはＣＤ２８に由来する、共刺激細胞内シグナル伝達ドメイン、および／または、任意にＣＤ３ゼータに由来する、一次シグナル伝達ドメインを含む細胞内シグナル伝達ドメインを含む第二のポリペプチド、
を含む阻害分子をさらに含む、請求項１９に記載の組成物。
【請求項２１】
請求項１７〜１９のいずれか一項に記載の核酸を含むベクター。
【請求項２２】
キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）ポリペプチドをコードする単離核酸であって（ＣＤ２２  ＣＡＲ核酸）、ＣＡＲポリペプチドが、ＣＤ２２結合ドメインと、膜貫通ドメインと、細胞内シグナル伝達ドメインとを含み、
ＣＤ２２結合ドメインが、
（ｉ）配列番号６４７の軽鎖相補性決定領域１（ＬＣ  ＣＤＲ１）、配列番号６５８の軽鎖相補性決定領域２（ＬＣ  ＣＤＲ２）、および配列番号６６９の軽鎖相補性決定領域、ならびに配列番号４９７または配列番号１３４４の重鎖相補性決定領域１（ＨＣ  ＣＤＲ１）、配列番号５０８または配列番号１３５３の重鎖相補性決定領域２（ＨＣ  ＣＤＲ２）、および配列番号５１９または配列番号１３６２の重鎖相補性決定領域３（ＨＣ  ＣＤＲ３）を含む；または
（ｉｉ）配列番号６４８のＬＣ  ＣＤＲ１、配列番号６５９のＬＣ  ＣＤＲ２、配列番号６７０のＬＣ  ＣＤＲ３、配列番号４９８または配列番号１３４５のＨＣ  配列番号５０９または配列番号１３５４のＨＣ  ＣＤＲ２および配列番号５２０または配列番号１３６３のＨＣ  ＣＤＲ３を含む、
単離ＣＤ２２  ＣＡＲ核酸。
【請求項２３】
請求項２２に記載の単離ＣＤ２２  ＣＡＲ核酸であって、コードされたＣＤ２２結合ドメインが：
（ｉ）配列番号６９０の軽鎖可変領域、または配列番号６９０の軽鎖可変領域と９５〜９９％の同一性を有する軽鎖可変領域、および／または配列番号６８０の重鎖可変領域、または配列番号６８０の重鎖可変領域と９５〜９９％の同一性を有する重鎖可変領域を含む；または
（ｉｉ）配列番号６８９の軽鎖可変領域、または配列番号６８９の軽鎖可変領域と９５〜９９％の同一性を有する軽鎖可変領域、および／または配列番号６７９の重鎖可変領域、または配列番号６７９の重鎖可変領域と９５〜９９％の同一性を有する重鎖可変領域を含む、
単離ＣＤ２２  ＣＡＲ核酸。
【請求項２４】
ＣＤ２２結合ドメインと、膜貫通ドメインと、細胞内シグナル伝達ドメインとを含む単離ＣＡＲポリペプチド（ＣＤ２２  ＣＡＲポリペプチド）であって、ＣＤ２２結合ドメインが、
（ｉ）配列番号６４７の軽鎖相補性決定領域１（ＬＣ  ＣＤＲ１）、配列番号６５８の軽鎖相補性決定領域２（ＬＣ  ＣＤＲ２）、および配列番号６６９の軽鎖相補性決定領域、ならびに配列番号４９７または配列番号１３４４の重鎖相補性決定領域１（ＨＣ  ＣＤＲ１）、配列番号５０８または配列番号１３５３の重鎖相補性決定領域２（ＨＣ  ＣＤＲ２）、および配列番号５１９または配列番号１３６２の重鎖相補性決定領域３（ＨＣ  ＣＤＲ３）を含む；または
（ｉｉ）配列番号６４８のＬＣ  ＣＤＲ１、配列番号６５９のＬＣ  ＣＤＲ２、配列番号６７０のＬＣ  ＣＤＲ３、配列番号４９８または配列番号１３４５のＨＣ  配列番号５０９または配列番号１３５４のＨＣ  ＣＤＲ２および配列番号５２０または配列番号１３６３のＨＣ  ＣＤＲ３を含む、
単離ＣＤ２２  ＣＡＲポリペプチド。
【請求項２５】
請求項２４に記載の単離ＣＤ２２  ＣＡＲポリペプチドであって、ＣＤ２２結合ドメインが：
（ｉ）配列番号６９０の軽鎖可変領域、または配列番号６９０の軽鎖可変領域と９５〜９９％の同一性を有する軽鎖可変領域、および／または配列番号６８０の重鎖可変領域、または配列番号６８０の重鎖可変領域と９５〜９９％の同一性を有する重鎖可変領域を含む；または
（ｉｉ）配列番号６８９の軽鎖可変領域、または配列番号６８９の軽鎖可変領域と９５〜９９％の同一性を有する軽鎖可変領域、および／または配列番号６７９の重鎖可変領域、または配列番号６７９の重鎖可変領域と９５〜９９％の同一性を有する重鎖可変領域を含む、
単離ＣＤ２２  ＣＡＲポリペプチド。
【請求項２６】
ＣＤ２２結合ドメインが、（Ｇｌｙ４−Ｓｅｒ）ｎリンカーを含み、ここでｎは、１、２、３、または４（配列番号５３）である、請求項２４または２５に記載の単離ＣＤ２２  ＣＡＲポリペプチド。
【請求項２７】
ＣＤ２２  ＣＡＲを含む細胞の有効量を対象に投与することを含む、ＣＤ２２の発現に関連する疾患を有する対象の処置に使用するための、請求項２２または２３に記載のＣＤ２２  ＣＡＲ核酸、または請求項２４〜２６のいずれか一項に記載のＣＤ２２  ＣＡＲポリペプチド、を含む細胞。
【請求項２８】
ＣＤ２２  ＣＡＲ核酸またはＣＤ２２  ＣＡＲポリペプチドを含む細胞の有効量を対象に投与することを含む、ＣＤ２２の発現に関連する疾患を有する対象の処置に使用するための医薬の製造における、請求項２２または２３に記載のＣＤ２２  ＣＡＲ核酸、または請求項２４〜２６のいずれか一項に記載のＣＤ２２  ＣＡＲポリペプチド、を含む細胞。
【請求項２９】
請求項２２または２３に記載のＣＤ２２  ＣＡＲポリペプチドをコードする核酸；請求項２４〜２６のいずれか一項に記載のＣＤ２２  ＣＡＲポリペプチド；または請求項２７または２８に記載のＣＤ２２  ＣＡＲポリペプチドを発現する細胞、を含む医薬組成物。