(57)【要約】  本願は、４−置換オキシアゼチジノン誘導体から４−置換アゼチジノン誘導体を効率的かつ簡便に、工業的に有利な方法で製造することを課題とする。この課題は、従来の、４−置換オキシアゼチジノン誘導体を、４−アセトキシアゼチジノン誘導体に変換し、４−置換アゼチジノン誘導体とする工程を、４−置換オキシアゼチジノン誘導体と、カルボニル化合物のエノラートと反応させて、４−置換アゼチジノン誘導体とすることにより解決することができる。これにより、１工程で４−置換アゼチジノン誘導体に変換することができる。とりわけ、チタン化合物及び塩基から調製したチタンエノラートを用いると、収率よく反応が進行する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）：
【化１】
2007142207.tif 000048
（式中、Ｒ1は水素原子、置換されていてもよい炭素数１〜１０のアルキル基、置換されていてもよい炭素数７〜２０のアラルキル基、置換されていてもよい炭素数６〜２０のアリール基、置換されていてもよい炭素数２〜１０のアルケニル基、置換されていてもよい炭素数２〜１０のアルキニル基を示し、Ｒ2は置換されていてもよいシリル基、水素原子、置換されていてもよい炭素数１〜１０のアルキル基、置換されていてもよい炭素数７〜２０のアラルキル基、置換されていてもよい炭素数６〜２０のアリール基、置換されていてもよい炭素数２〜１０のアルケニル基、置換されていてもよい炭素数２〜１０のアルキニル基を示し、Ｒ3は水素原子またはＮの保護基を示す。）で示される４−置換オキシアゼチジノン誘導体と一般式（２）：
【化２】
2007142207.tif 000049
（式中、Ｒ4は水素原子または炭素数１〜４の低級アルキル基を示し、Ｒ5は置換されていてもよい炭素数１〜１０のアルキル基、置換されていてもよい炭素数７〜２０のアラルキル基、置換されていてもよい炭素数６〜２０のアリール基、置換されていてもよい炭素数２〜１０のアルケニル基、置換されていてもよい炭素数２〜１０のアルキニル基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいチオール基を示す。）で示されるカルボニル化合物のエノラートを反応させることを特徴とする、一般式（３）：
【化３】
2007142207.tif 000050
（式中、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は前記と同じ。）で示される４−置換アゼチジノン誘導体の製造方法。
【請求項２】
前記式（２）で表される化合物のエノラートがチタンエノラートである請求項１記載の製造方法。
【請求項３】
チタンエノラートを一般式（４）：
ＴｉＸnＲ6m    （４）
（式中、Ｘはハロゲン原子を示し、Ｒ6は炭素数１〜４の低級アルキル基、炭素数１〜４の低級アルキルオキシ基、置換基されていてもよいフェノキシ基、置換基されていてもよいアルキルスルホニルオキシ基、置換基されていてもよいアリールスルホニルオキシ基またはシクロペンタジエニル基を示し、ｎ及びｍはそれぞれ０〜４の整数で、かつ、ｎ＋ｍ＝４を示す。）で示されるチタン化合物及び塩基の存在下で調製することを特徴とする請求項２記載の製造方法。
【請求項４】
前記式（４）で示されるチタン化合物がテトラクロロチタンまたはテトラブロモチタンである請求項３記載の製造方法。
【請求項５】
Ｒ2がトリメチルシリル基またはメチル基である請求項１〜４のいずれかに記載の製造方法。
【請求項６】
塩基が第３級アミンである請求項３〜５のいずれかに記載の製造方法。
【請求項７】
Ｒ4がメチル基である請求項１〜６のいずれかに記載の製造方法。
【請求項８】
Ｒ1が、水酸基が保護された１−ヒドロキシエチル基である請求項１〜７のいずれかに記載の製造方法。
【請求項９】
前記式（３）で示される４−置換アゼチジノン誘導体が、一般式（６）：
【化４】
2007142207.tif 000051
（式中、＊は不斉炭素原子を示し、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は前記と同じ。ただし、Ｒ4が水素である場合を除く）で示される立体配置を有する光学活性４−置換アゼチジノン誘導体である請求項１〜８のいずれかに記載の製造方法。
【請求項１０】
Ｒ5が一般式（７）：
【化５】
2007142207.tif 000052
（式中、Ｒ7は電子求引性基を示し、Ｒ8は炭素数１〜１２のアルキル基、炭素数２〜５のアルケニル基、置換されていてもよいシリル基、置換されていてもよい炭素数６〜１０のアリール基、置換されていてもよい炭素数７〜１１のアラルキル基を示す。また、Ｒ7とＲ8は隣接する窒素原子と一緒になって複素環を形成してもよい。）で示される置換基である請求項１〜９のいずれかに記載の製造方法。
【請求項１１】
前記式（７）で表される化合物が一般式（８）、（９）、（１０）：
【化６】
2007142207.tif 000053
【化７】
2007142207.tif 000054
【化８】
2007142207.tif 000055
（式中、Ｘは酸素原子、硫黄原子またはＮＲ12基[Ｒ12は水素原子、炭素数１〜４のアルキル基またはフェニル基を示す。]を示し、Ｙは酸素原子、硫黄原子、ＮＲ13基[Ｒ13は水素原子、炭素数１〜４のアルキル基またはフェニル基を示す。]または置換されていてもよいメチレン基を示し、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11はそれぞれ炭素数１〜１２のアルキル基、炭素数２〜５のアルケニル基、置換されていてもよい炭素数６〜１０のアリール基、置換されていてもよい炭素数７〜１１のアラルキル基を示し、Ｒ8は前記と同じ。また、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11はそれぞれＲ8と一緒になって複素環を形成してもよい。）で示される置換基から選択される一つである請求項１０に記載の製造方法。
【請求項１２】
Ｘ及びＹが酸素原子である請求項１１記載の製造方法。
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれかに記載の製造方法で得られた前記式（３）で示される４−置換アゼチジノン誘導体を加水分解することを特徴とする、一般式（５）：
【化９】
2007142207.tif 000056
（式中、Ｒ1、Ｒ3及びＲ4は前記と同じ。）で示されるカルボン酸誘導体の製造方法。
【請求項１４】
加水分解反応において生成するＲ5Ｈ（Ｒ5は前記に同じ）を回収する工程を含む請求項１３記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はカルバペネム系化合物の合成中間体として重要な４−置換アゼチジノン誘導体の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
カルバペネム系化合物の合成中間体として一般式（１１）：【０００３】
【化１０】
2007142207.tif 000002
【０００４】
（式中、Ｒ1は水素原子、置換されていてもよい炭素数１〜１０のアルキル基、置換されていてもよい炭素数７〜２０のアラルキル基、置換されていてもよい炭素数６〜２０のアリール基、置換されていてもよい炭素数２〜１０のアルケニル基、置換されていてもよい炭素数２〜１０のアルキニル基を示し、Ｒ4は水素原子または炭素数１〜４の低級アルキル基を示す。）で示されるカルボン酸誘導体が重要で、その製造方法がいくつか提案されている。【０００５】
その中で、例えば、一般式（１２）：【０００６】
【化１１】
2007142207.tif 000003
【０００７】
（式中、Ｒ1は前記と同じ。）で示される４−アセトキシアゼチジノン誘導体を種々のカルボン酸アミド誘導体の金属エノラートと反応させ、４位のアセトキシ基を置換して、一般式（１３）：【０００８】
【化１２】
2007142207.tif 000004
【０００９】
（式中、Ｒ7は電子求引性基を示し、Ｒ8は炭素数１〜１２のアルキル基、炭素数２〜５のアルケニル基、置換されていてもよいシリル基、置換されていてもよい炭素数６〜１０のアリール基、置換されていてもよい炭素数７〜１１のアラルキル基を示し、Ｒ1及びＲ4は前記と同じ。また、Ｒ7とＲ8は隣接する窒素原子と一緒になって複素環を形成してもよい。）で示されるアミド誘導体を合成し、これを加水分解する方法が数多く知られている（特許文献１、特許文献２、特許文献３）。【００１０】
上記のように４−アセトキシアゼチジノン誘導体（１２）とカルボン酸アミド誘導体の金属エノラートを反応させる場合、アゼチジノン環の４位は、通常アシルオキシ基のような脱離性のよい置換基が必要とされる。【００１１】
一方、上記製造方法で原料として使用している４−アセトキシアゼチジノン誘導体（１２）の製造方法としては、例えば、次のような方法が知られている。
（ｉ）メチル−２−（Ｎ−ベンゾイルアミノメチル）−３−オキソブチレートを不斉還元して得られる光学活性アルコールから合成する方法（非特許文献１）。
（ｉｉ）６−アミノペニシラン酸から合成する方法（非特許文献２）。
（ｉｉｉ）スレオニンから合成する方法（非特許文献３）。
（ｉｖ）アスパラギン酸から合成する方法（非特許文献４）。
（ｖ）メチル（Ｒ）−３−ヒドロキシブチレートを原料として（３Ｒ，４Ｒ）−４−トリメチルシリルオキシ−３−（（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル）アゼチジン−２−オンを合成し、アゼチジノン環の４位のトリメチルシリルオキシ基をアセトキシ基に変換する方法（特許文献４、特許文献５、特許文献６、特許文献７）。
【特許文献１】特開平７−７０１１６
【特許文献２】特開平７−８２２４８
【特許文献３】特公平５−５８６３０
【特許文献４】特公平５−５７２６４
【特許文献５】特公平７−１０７０７２
【特許文献６】特開昭６１−１８７９１
【特許文献７】特開昭６３−２３３９８９
【非特許文献１】有機合成化学協会誌、第５７巻第５号、３８７項（１９９９年）
【非特許文献２】Chem. Parm. Bull., 29, 2899(1981)
【非特許文献３】Tetrahedron, 39, 2399 (1983)
【非特許文献４】Tetrahedron Lett., 23, 2293 (1982)
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
しかしながら、（ｉ）から（ｉｖ）のいずれの方法においても、β−ラクタム環の４位にアセトキシ基を導入するために、酢酸水銀や四酢酸鉛等の毒性を有する重金属化合物や、爆発の危険性のある過酸等を用いており、これらの方法は工業的に有利な製造法とは言いがたい。また、（ｖ）の方法は、工業的に適した製造法ではあるが、β−ラクタム環の４位にアセトキシ基を導入する工程において、比較的高価で悪臭を有するピリジンを大過剰量使用するため経済的に有利でない。【００１３】
このように、一般式（１１）で示されるカルボン酸誘導体を製造するには、その原料製造法に問題点を有する４−アセトキシアゼチジノン誘導体（１２）を使用しなければならず、工業的製法としては、解決すべき課題を有している。従って、本発明は、上記現状に鑑み、より効率的かつ経済的であり、工業的に好適に実施することができるカルボン酸誘導体（１１）またはその前駆体の製造方法を提供することを目的とするものである。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明者らは、かかる課題を解決するために種々研究を重ねた結果、一般式（１）：【００１５】
【化１３】
2007142207.tif 000005
【００１６】
（式中、Ｒ1は水素原子、置換されていてもよい炭素数１〜１０のアルキル基、置換されていてもよい炭素数７〜２０のアラルキル基、置換されていてもよい炭素数６〜２０のアリール基、置換されていてもよい炭素数２〜１０のアルケニル基、置換されていてもよい炭素数２〜１０のアルキニル基を示し、Ｒ2は置換されていてもよいシリル基、水素原子、置換されていてもよい炭素数１〜１０のアルキル基、置換されていてもよい炭素数７〜２０のアラルキル基、置換されていてもよい炭素数６〜２０のアリール基、置換されていてもよい炭素数２〜１０のアルケニル基、置換されていてもよい炭素数２〜１０のアルキニル基を示し、Ｒ3は水素原子またはＮの保護基を示す。）で示される４−置換オキシアゼチジノン誘導体を、４−アセトキシアゼチジノン誘導体（一般式（１２））に変換することなく、１工程で４−置換アゼチジノン誘導体に変換することができる方法を発明するに至った。【００１７】
また、本方法で得られる４−置換アゼチジノン誘導体を加水分解すると、カルバペネム系化合物の合成中間体として有用な前記式（１１）で表される化合物を得ることができる。【００１８】
すなわち、本発明は、前記式（１）で示される４−置換オキシアゼチジノン誘導体と一般式（２）：【００１９】
【化１４】
2007142207.tif 000006
【００２０】
（式中、Ｒ4は水素原子または炭素数１〜４の低級アルキル基を示し、Ｒ5は置換されていてもよい炭素数１〜１０のアルキル基、置換されていてもよい炭素数７〜２０のアラルキル基、置換されていてもよい炭素数６〜２０のアリール基、置換されていてもよい炭素数２〜１０のアルケニル基、置換されていてもよい炭素数２〜１０のアルキニル基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいチオール基を示す。）で示されるカルボニル化合物のエノラートを反応させることを特徴とする、一般式（３）：【００２１】
【化１５】
2007142207.tif 000007
【００２２】
（式中、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は前記と同じ。）で示される４−置換アゼチジノン誘導体の製造方法に関する。【００２３】
また、本発明は、上記方法で得られた前記式（３）で示される４−置換アゼチジノン誘導体を加水分解することを特徴とする、一般式（５）：【００２４】
【化１６】
2007142207.tif 000008
【００２５】
（式中、Ｒ1、Ｒ3及びＲ4は前記と同じ。）で示されるカルボン酸誘導体の製造方法に関する。
【発明の効果】
【００２６】
本発明にかかる方法によれば、４−置換アゼチジノン誘導体を従来より短工程で合成でき、工業的に有利に製造することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２７】
以下、本発明について詳細に説明する。
まず、本発明で用いる化合物について説明する。本発明で用いる４−置換オキシアゼチジノン誘導体（１）：【００２８】
【化１７】
2007142207.tif 000009
【００２９】
におけるＲ1は水素原子、置換されていてもよい炭素数１〜１０のアルキル基、置換されていてもよい炭素数７〜２０のアラルキル基、置換されていてもよい炭素数６〜２０のアリール基、置換されていてもよい炭素数２〜１０のアルケニル基、置換されていてもよい炭素数２〜１０のアルキニル基を示す。Ｒ1の置換基としては、例えば、塩素原子、臭素原子、水酸基、ニトロ基、メトキシ基、メチル基等が挙げられる。Ｒ1の具体例としては、例えば、水素原子、メチル基、エチル基、水酸基が保護された１−ヒドロキシエチル基、ビニル基、フェニル基等が挙げられ、なかでも水酸基が保護された１−ヒドロキシエチル基が好ましい。このとき、水酸基の保護基としては、例えば、ペプチド化学やβ−ラクタム化合物の分野で通常用いられる水酸基の保護基全てが挙げられる。即ち、例えば、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基等のシリル基、ベンジル基等のアラルキル基、メトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基等のアルコキシカルボニル基、アセチル基、ピバロイル基、ベンゾイル基等のアシル基、メトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基等のアセタール型保護基等が挙げられる。なかでも、カルバペネム系化合物の化学において汎用され、容易かつ安価に脱保護できるｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基が好ましい。【００３０】
また、Ｒ2は置換されていてもよいシリル基、置換されていてもよい炭素数１〜１０のアルキル基、置換されていてもよい炭素数７〜２０のアラルキル基、置換されていてもよい炭素数６〜２０のアリール基を示す。Ｒ2の置換基としては、例えば、塩素原子、臭素原子、水酸基、ニトロ基、メトキシ基、メチル基等が挙げられる。Ｒ2の具体例としては、例えば、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ベンジル基、フェニル基等が挙げられ、なかでもトリメチルシリル基及びメチル基が好ましい。【００３１】
また、Ｒ3は水素原子またはＮの保護基を示し、Ｎの保護基としては、例えば、β−ラクタム化合物の分野で通常用いられるＮの保護基全てが挙げられる。即ち、例えば、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基等のシリル基、ベンジル基、２，４−ジメトキシベンジル基、ジ−（ｐ−アニシル）メチル基等のベンジル基、フェニル基、ｐ−アニシル基等のアリール基、メトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基等のアルコキシカルボニル基、アセチル基、ピバロイル基、ベンゾイル基等のアシル基、メトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基、アセトキシメチル基等のアセタール型保護基、２−ニトロフェニルスルホニル基、ｐ−トルエンスルホニル基、クロロスルホニル基等のスルホニル基、メトキシ、ベンジルオキシ基等のアルコキシ基、水酸基等が挙げられる。【００３２】
本発明で用いる４−置換オキシアゼチジノン誘導体（１）の製造方法としては、特に制限されないが、例えば、特公平５−５７２６４、特公平７−１０７０７２、特開昭６１−１８７９１及び特開昭６３−２３３９８９に記載のある方法あるいはこれに準ずる方法が挙げられる。【００３３】
本発明で用いるカルボニル化合物（２）：【００３４】
【化１８】
2007142207.tif 000010
【００３５】
におけるＲ4は水素原子または炭素数１〜４の低級アルキル基を示し、例えば、水素原子、メチル基、エチル基、イソプロピル基等が挙げられ、なかでも水素原子またはメチル基が好ましい。【００３６】
また、Ｒ5は置換されていてもよい炭素数１〜１０のアルキル基、置換されていてもよい炭素数７〜２０のアラルキル基、置換されていてもよい炭素数６〜２０のアリール基、置換されていてもよい炭素数２〜１０のアルケニル基、置換されていてもよい炭素数２〜１０のアルキニル基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいチオール基を示す。Ｒ5の置換基としては特に制限されないが、例えば、塩素原子、臭素原子、水酸基、ニトロ基、メトキシ基、メチル基等が挙げられる。Ｒ5の具体例としては、例えば、メチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、メトキシカルボニルメチル基、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルメチル基、１−ジアゾ−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）メチル基、イソブチルオキシカルボニルオキシメチル基等の置換されていてもよいアルキル基、ベンジル基等の置換されていてもよいアラルキル基、フェニル基等の置換されていてもよいアリール基、ジベンジルアミノ基、ジフェニルアミノ基、Ｎ−（（Ｒ）−１−フェネチル）−Ｎ−エトキシカルボニルアミノ基等の置換されていてもよいアミノ基、メトキシ基、フェノキシ基、ｐ−ニトロフェノキシ基等の置換されていてもよい水酸基、メチルチオ基、フェニルチオ基、ｐ−ニトロフェニルチオ基、ｐ−クロロフェニルチオ基等の置換されていてもよいチオール基が挙げられ、中でも置換されていてもよいアミノ基が好ましい。【００３７】
置換されていてもよいアミノ基の具体例としては、一般式（７）：【００３８】
【化１９】
2007142207.tif 000011
【００３９】
で示される置換基があげられる。【００４０】
Ｒ7は電子求引性基を示し、例えば、アセチル基、ピバロイル基、ベンゾイル基等のアシル基、エトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基等のアルコキシカルボニル基、メタンスルホニル基、ベンゼンスルホニル基、ｐ−トルエンスルホニル基等のスルホニル基、下記式（１９）：【００４１】
【化２０】
2007142207.tif 000012
【００４２】
で表される置換基、下記式（２０）：【００４３】
【化２１】
2007142207.tif 000013
【００４４】
で表される置換基、下記式（２１）：【００４５】
【化２２】
2007142207.tif 000014
【００４６】
で表される置換基などが挙げられる。【００４７】
前記式（１９）、（２０）及び（２１）において、Ｘは酸素原子、硫黄原子またはＮＲ12基（Ｒ12は水素原子、炭素数１〜４のアルキル基またはフェニル基を示す。）を示し、Ｙは酸素原子、硫黄原子、ＮＲ13基（Ｒ13は水素原子、炭素数１〜４のアルキル基またはフェニル基を示す。）または置換されていてもよいメチレン基を示し、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11はそれぞれ炭素数１〜１２のアルキル基、炭素数２〜５のアルケニル基、置換されていてもよい炭素数６〜１０のアリール基、置換されていてもよい炭素数７〜１１のアラルキル基を示し、例えば、メチル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、シクロヘキシル基等のアルキル基、イソプロペニル基、２−ブテニル基等のアルケニル基、フェニル基、４−クロロフェニル基、ナフチル基等のアリール基、ベンジル基、１−フェネチル基等のアラルキル基が挙げられる。【００４８】
前記式（１９）で表される置換基の具体例としては、エトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基などのアルコキシカルボニル基があげられ、前記式（２０）で表される置換基の具体例としては、アセチル基、ピバロイル基、ベンゾイル基などのアシル基があげられ、前記式（２１）で表される置換基の具体例としては、メタンスルホニル基、ベンゼンスルホニル基、ｐ−トルエンスルホニル基などのスルホニル基があげられる。なかでも経済的な観点からピバロイル基、ベンゾイル基、エトキシカルボニル基が好ましい。【００４９】
前記式（７）で表される置換基において、Ｒ8は炭素数１〜１２のアルキル基、炭素数２〜５のアルケニル基、置換されていてもよいシリル基、置換されていてもよい炭素数６〜１０のアリール基、置換されていてもよい炭素数７〜１１のアラルキル基を示し、例えば、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、シクロヘキシル基等のアルキル基、イソプロペニル基、２−ブテニル基等のアルケニル基、トリメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基等のシリル基、フェニル基、ナフチル基等のアリール基、ベンジル基、１−フェネチル基等のアラルキル基が挙げられる。なかでも立体選択的な反応を行う観点から、ｔｅｒｔ−ブチル基、シクロヘキシル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、フェニル基、１−フェネチル基が好ましい。【００５０】
Ｒ7とＲ8が、隣接する窒素原子と一緒になって環を形成している場合も、本発明において好ましい態様である。Ｒ7が前記式（１９）〜（２１）で表される置換基である場合は、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11はそれぞれＲ8と一緒になって環を形成していてもよい。前記式（７）で表される置換基においてＲ7が一般式（１９）で表される置換基である一般式（８）：【００５１】
【化２３】
2007142207.tif 000015
【００５２】
の置換基を有するカルボニル化合物（２）の具体例としては、例えば、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−プロピオニルカルバミン酸エチル、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−プロピオニルカルバミン酸エチル、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−プロピオニルカルバミン酸エチル、Ｎ−フェニル−Ｎ−プロピオニルカルバミン酸エチル、Ｎ−（（Ｒ）−１−フェネチル）−Ｎ−プロピオニルカルバミン酸エチル、Ｎ−（（Ｓ）−１−フェネチル）−Ｎ−プロピオニルカルバミン酸エチル、Ｎ−（（Ｒ）−１−フェネチル）−Ｎ−プロピオニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、Ｎ−（（Ｓ）−１−フェネチル）−Ｎ−プロピオニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−プロピオニルチオカルバミン酸エチル、Ｎ−（（Ｒ）−１−フェネチル）−Ｎ−プロピオニルチオカルバミン酸エチル等を挙げることができる。【００５３】
前記式（７）で表される置換基においてＲ7が一般式（２０）で表される置換基である一般式（９）：【００５４】
【化２４】
2007142207.tif 000016
【００５５】
の置換基を有するカルボニル化合物（２）の具体例としては、例えば、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−プロピオニルベンズアミド、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−プロピオニルベンズアミド、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−プロピオニルベンズアミド、Ｎ−フェニル−Ｎ−プロピオニルベンズアミド、Ｎ−（（Ｒ）−１−フェネチル）−Ｎ−プロピオニルベンズアミド、Ｎ−（（Ｓ）−１−フェネチル）−Ｎ−プロピオニルベンズアミド、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ピバロイルプロピオンアミド、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−ピバロイルプロピオンアミド、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−ピバロイルプロピオンアミド、Ｎ−フェニル−Ｎ−ピバロイルプロピオンアミド、Ｎ−（（Ｒ）−１−フェネチル）−Ｎ−ピバロイルプロピオンアミド、Ｎ−（（Ｓ）−１−フェネチル）−Ｎ−ピバロイルプロピオンアミド、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−プロピオニルチオベンズアミド等を挙げることができる。【００５６】
前記式（７）で表される置換基においてＲ7が一般式（２０）で表される置換基である一般式（１０）：【００５７】
【化２５】
2007142207.tif 000017
【００５８】
の置換基を有するカルボニル化合物（２）の具体例としては、例えば、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｐ−トルエンスルホニルプロピオンアミド、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−ｐ−トルエンスルホニルプロピオンアミド、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−ｐ−トルエンスルホニルプロピオンアミド、Ｎ−フェニル−Ｎ−ｐ−トルエンスルホニルプロピオンアミド、Ｎ−（（Ｒ）−１−フェネチル）−Ｎ−ｐ−トルエンスルホニルプロピオンアミド、Ｎ−（（Ｓ）−１−フェネチル）−Ｎ−ｐ−トルエンスルホニルプロピオンアミド等を挙げることができる。【００５９】
前記式（７）で表される置換基においてＲ7が一般式（１９）〜（２１）で表される化合物である場合に、Ｒ8がＲ9，Ｒ10またはＲ11と一緒になって複素環を形成している場合のカルボニル化合物（２）の例としては、下記一般式（１４）〜（１８）で示される置換基があげられる。【００６０】
【化２６】
2007142207.tif 000018
【００６１】
【化２７】
2007142207.tif 000019
【００６２】
【化２８】
2007142207.tif 000020
【００６３】
【化２９】
2007142207.tif 000021
【００６４】
【化３０】
2007142207.tif 000022
【００６５】
（式中、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18、Ｒ19はそれぞれ炭素数１〜１２のアルキル基、炭素数２〜５のアルケニル基、置換されていてもよい炭素数６〜１０のアリール基、置換されていてもよい炭素数７〜１１のアラルキル基を示し、Ｘ及びＹは前記と同じ。また、Ｒ14とＲ15、Ｒ16とＲ17、Ｒ18とＲ19は一緒になって環を形成してもよく、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18、Ｒ19及びこれらの置換基の付け根の隣接する２個の炭素原子と一緒になって環を形成してもよい。）で示される置換基から選択される一つであってもよい。【００６６】
Ｘ及びＹの具体例は前記と同じであり、なかでも酸素原子が好ましい。Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18、Ｒ19は、例えば、メチル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、シクロヘキシル基等のアルキル基、イソプロペニル基、２−ブテニル基等のアルケニル基、フェニル基、４−クロロフェニル基、ナフチル基等のアリール基、ベンジル基、１−フェネチル基等のアラルキル基が挙げられる。Ｒ14とＲ15、Ｒ16とＲ17、Ｒ18とＲ19は一緒になって、例えば、シクロヘキサン環等の環を形成してもよい。また、隣接する２個の炭素原子にそれぞれ結合するＲ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18、Ｒ19及びこれらの置換基の付け根の隣接する２個の炭素原子と一緒になって、例えば、置換基を有してもよいシクロヘキサン環、置換基を有してもよいベンゼン環等の環を形成してもよい。【００６７】
一般式（１４）の置換基を有するカルボニル化合物（２）の具体例としては、例えば、４，４−ジメチル−３−プロピオニルオキサゾリジン−２−オン、（Ｓ）−４−フェニル−３−プロピオニルオキサゾリジン−２−オン、（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−プロピオニルオキサゾリジン−２−オン、（Ｓ）−４−ベンジル−３−プロピオニルオキサゾリジン−２−オン、（Ｓ）−４−メチル−３−プロピオニルオキサゾリジン−２−オン、（Ｓ）−４−エチル−３−プロピオニルオキサゾリジン−２−オン、（Ｓ）−４−イソプロピル−３−プロピオニルオキサゾリジン−２−オン、（４Ｓ，５Ｒ）−ジフェニル−３−プロピオニルオキサゾリジン−２−オン、４，４−ジメチル−３−プロピオニルオキサゾリジン−２−チオン、４，４−ジメチル−３−プロピオニルチアゾリジン−２−オン、４，４−ジメチル−３−プロピオニルチアゾリジン−２−チオン、１−プロピオニル−５，５−ジメチルピロリジン−２−オン等を挙げることができ、なかでも収率、立体選択性の観点から、（Ｓ）−４−ベンジル−３−プロピオニルオキサゾリジン−２−オン、（Ｓ）−４−イソプロピル−３−プロピオニルオキサゾリジン−２−オンが好ましい。【００６８】
一般式（１５）の置換基を有するカルボニル化合物（２）の具体例としては、例えば、４，４−ジメチル−３−プロピオニル−テトラヒドロ−１，３−オキサジン−２−オン、１−プロピオニル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾキサジン−２−オン等が挙げられる。【００６９】
一般式（１６）の置換基を有するカルボニル化合物（２）の具体例としては、例えば、５，５−ジメチル−３−プロピオニル−２，２−ペンタメチレン−１，３−オキサジン−４−オン、１−プロピオニルピペリジン−２−オン等が挙げられる。【００７０】
一般式（１７）の置換基を有するカルボニル化合物（２）の具体例としては、例えば、Ｎ−プロピオニル−ボルナン−１０，２−スルタム等が挙げられる。【００７１】
一般式（１８）の置換基を有するカルボニル化合物（２）の具体例としては、例えば、Ｎ−プロピオニル−２，１−ベンゾチアジン―２，２―ジオキシド等が挙げられる。【００７２】
一般式（７）、（８）、（９）、（１０）、（１４）、（１５）、（１６）、（１７）及び（１８）の置換基を有するカルボニル化合物（２）の製造方法としては、特に制限されないが、例えば、特開平７−９７３８１明細書、特公平５−５８６３０明細書に記載の方法あるいはこれに準ずる方法が挙げられる。【００７３】
また、カルボニル化合物（２）のＲ4が炭素数１〜４の低級アルキル基である場合、合成される４−置換アゼチジノン誘導体（３）：【００７４】
【化３１】
2007142207.tif 000023
【００７５】
（式中、Ｒ1，Ｒ3，Ｒ4およびＲ5は前記に同じ）の４位の側鎖上の１位が不斉炭素となる。その立体配置は特に制限されず、Ｒ配置でもＳ配置でも、それらの混合物でもよいが、なかでも、カルバペネム系化合物の合成中間体としては、下記に示す一般式（６）：【００７６】
【化３２】
2007142207.tif 000024
【００７７】
（式中、＊は不斉炭素原子を示し、Ｒ1は水素原子、置換されていてもよい炭素数１〜１０のアルキル基、置換されていてもよい炭素数７〜２０のアラルキル基、置換されていてもよい炭素数６〜２０のアリール基、置換されていてもよい炭素数２〜１０のアルケニル基、置換されていてもよい炭素数２〜１０のアルキニル基を示し、Ｒ3は水素原子またはＮの保護基を示し、Ｒ4は炭素数１〜４の低級アルキル基を示し、Ｒ5は置換されていてもよい炭素数１〜１０のアルキル基、置換されていてもよい炭素数７〜２０のアラルキル基、置換されていてもよい炭素数６〜２０のアリール基、置換されていてもよい炭素数２〜１０のアルケニル基、置換されていてもよい炭素数２〜１０のアルキニル基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいチオール基を示す。）で示される立体配置を有する光学活性４−置換アゼチジノン誘導体が好ましい。【００７８】
本発明で用いるカルボニル化合物（２）のカルボニル基のα位の水素を引き抜き、対応するエノラートを発生させることにより、４−置換オキシアゼチジノン誘導体（１）と反応することができる。通常、エノラートとしては金属エノラートが好ましく、例えば、リチウムエノラート、ナトリウムエノラート、マグネシウムエノラート、亜鉛エノラート、チタンエノラート、ジルコニウムエノラート、ハフニウムエノラート、鉄エノラート、スズエノラート、アンチモンエノラート、シリルエノラート、ホウ素エノラート、アルミニウムエノラートなどが挙げられ、なかでも収率、経済性の観点からチタンエノラートが好ましい。【００７９】
エノラートを発生させる方法としては、特に制限はないが、例えば、金属塩基を使用することができる。金属塩基としては、ｎ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム、フェニルリチウム等のアルキル金属化合物、ｎ−ブチルマグネシウムブロミド、ｔ−ブチルマグネシウムブロミド等のグリニア化合物、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド等の金属アミド化合物、水素化ナトリウム等の水素化金属化合物、ナトリウムエトキシド、カリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド等の金属アルコキシドが挙げられる。金属塩基の使用量は、特に制限されるものではないが、通常、カルボニル化合物（２）１モルに対して１モル以上を用いて反応を実施することができる。経済性の面から一般的には１０．０モル以下の使用が好ましいが、より好ましくは８．０モル以下である。【００８０】
種々の金属化合物と塩基を用いることにより、望む金属エノラートを形成することがもできる。用いる金属化合物としては、一般式（４）：
ＴｉＸnＲ6m       （４）
で示されるチタン化合物、三塩化鉄等の鉄化合物、テトラクロロジルコニウム等のジルコニウム化合物、塩化アルミニウム等のアルミニウム化合物、四塩化スズ等のスズ化合物、五塩化アンチモン等のアンチモン化合物、四塩化ハフニウム等のハフニウム化合物、塩化マグネシウム等のマグネシウム化合物、塩化亜鉛等の亜鉛化合物、トリメチルシリルクロリド等のシリル化合物、ジエチルホウ素トリフラート等のホウ素化合物が挙げられ、なかでも、収率、経済性の観点から前記式（４）で表されるチタン化合物が望ましい。本発明で用いるチタン化合物（４）において、Ｘはハロゲン原子を示し、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられ、なかでも収率、経済性の観点から塩素原子及び臭素原子が好ましい。【００８１】
また、Ｒ6は炭素数１〜４の低級アルキル基、炭素数１〜４の低級アルキルオキシ基、置換基を有していてもよいフェノキシ基、アルキルスルホニルオキシ基、アリールスルホニルオキシ基またはシクロペンタジエニル基を示し、例えば、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、フェノキシ基、トリフルオロメタンスルホニル基、メタンスルホニル基、ｐ−トルエンスルホニル基、シクロペンタジエニル基が挙げられ、なかでも収率、経済性の観点から、トリフルオロメタンスルホニル基、メタンスルホニル基、ｐ−トルエンスルホニル基が好ましい。チタン化合物（４）の具体例としては、例えば、テトラクロロチタン、テトラブロモチタン、ジイソプロピルジクロロチタン、イソプロピルトリクロロチタン等が挙げられ、なかでも経済性の観点から、テトラクロロチタンまたはテトラブロモチタンが好ましい。また、これらを２種以上混合して用いても良い。混合する場合、混合割合に特に制限はない。前記式（４）で表される化合物としては、テトラクロロチタン、テトラブロモチタン、イソプロピルトリクロロチタンなどがあげられる。【００８２】
塩基としては、例えば、エチルアミン、アニリン、ベンジルアミン等の第１級アミン、ジエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ピペリジン、モルホリン、イミダゾール等の第２級アミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリ−ｎ−ブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ｎ−エチルモルホリン、ジメチルアニリン、４−ジメチルアミノピリジン、２，６−ルチジン、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデス−７−エン、１，４−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタン等の第３級アミンが挙げられ、なかでも収率、経済性の観点から、トリエチルアミン、トリ−ｎ−ブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の第３級アミンが好ましい。【００８３】
用いる金属化合物の使用量は、特に制限されるものではないが、通常、カルボニル化合物（２）１モルに対して１モル以上を用いて反応を実施することができる。好ましくは２．５モル以上であり、さらに好ましくは３モル以上であり、とりわけ４モル以上である。経済性の面から一般的には１０．０モル以下の使用が好ましいが、より好ましくは８．０モル以下である。【００８４】
塩基の使用量は、特に制限されるものではないが、通常、カルボニル化合物（２）１モルに対して１モル以上を用いて反応を実施することができる。好ましくは２．５モル以上であり、さらに好ましくは３モル以上であり、とりわけ４モル以上である。経済性の面から一般的には１０．０モル以下の使用が好ましいが、より好ましくは８．０モル以下である。【００８５】
４−置換オキシアゼチジノン誘導体（１）がアルキルシリルオキシ基等のルイス酸に弱い官能基を有している場合、収率の観点から、チタン化合物（４）と塩基は互いに等モル量を用いることが好ましい。【００８６】
次に本発明の方法について説明する。【００８７】
カルボニル化合物（２）の使用量は、特に制限されるものではないが、通常、４−置換オキシアゼチジノン誘導体（１）１モルに対して１モル以上を用いて反応を実施することができる。経済性の面から一般的には１０．０モル以下の使用が好ましいが、より好ましくは５．０モル以下、さらに好ましくは３．０モル以下である。【００８８】
本発明における前記式（１）で表される化合物とカルボニル化合物（２）のエノラートとの反応は、溶媒中混合することで進行するが、別途前記式（４）で表される化合物及び前述の塩基を存在させて反応させることが好ましい。【００８９】
この場合、カルボニル化合物（２）のエノラート形成に、チタン化合物（４）と塩基を使用すると、収率の観点から、チタン化合物（４）と塩基はカルボニル化合物（２）よりも過剰モル量となっている。その過剰分のモル量（チタン化合物（４）または塩基のモル量からカルボニル化合物（２）のモル量を差し引いた値）としては、４−置換オキシアゼチジノン誘導体（１）１モルに対して、２モル以上、好ましくは３モル以上、とりわけ４モル以上の使用が好ましい。上限は２０モル以下が好ましく、１５モル以下がさらに好ましい。【００９０】
カルボニル化合物（２）のエノラートをチタン化合物および塩基を用いて形成しない場合、別途反応に存在させる前記式（４）で表される化合物の使用量は特に制限されないが、４−置換オキシアゼチジノン誘導体（１）１モルに対して２モル以上が好ましく、３モル以上がさらに好ましく、とりわけ４モル以上の使用が好ましい。上限は２０モル以下が好ましく、１５モル以下がさらに好ましい。【００９１】
本発明の反応における反応溶媒は、化合物（２）のエノラート調製時を含め、反応を阻害しない溶媒であれば特に制限はないが、例えば、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、石油エーテル等の炭化水素系溶媒、酢酸エチル、酢酸メチル等のエステル系溶媒、トルエン、ベンゼン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系溶媒、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、 Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド系溶媒、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド系溶媒、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素、クロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素系溶媒が挙げられ、なかでも、反応収率の観点から、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素、クロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、トルエン、ベンゼン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒が好ましい。また、これら溶媒の２種以上を混合して用いても良い。混合溶媒を用いる場合、混合割合に特に制限はない。【００９２】
４−置換オキシアゼチジノン誘導体（１）、化合物（２）のエノラート、反応溶媒の添加順序に制限はなく、例えば、化合物（１）と化合物（２）が溶解した反応溶媒にエノラートを調製するための試薬を添加して反応を開始してもよいし、化合物（２）のエノラートを調製した溶液に、化合物（１）を添加してもよい。化合物（１）と化合物（２）のエノラートの反応に、化合物（４）と塩基を用いる場合もその添加順序に制限はなく、化合物（２）のエノラートを調製した溶液に、化合物（１）を添加して、さらに化合物（４）と塩基を追加して、逐次添加、分割添加などを実施してもよい。【００９３】
反応を行う際の４−置換オキシアゼチジノン誘導体（１）の濃度は用いる反応溶媒によって異なるが、一般的には１〜５０％（ｇ／ｍｌ、以下同様）で反応を実施することができ、好ましくは３〜３０％である。【００９４】
反応時の反応温度は、カルボニル化合物（２）のエノラートの反応性、反応溶媒の種類により異なるが、通常は用いる反応溶剤の凝固点から沸点以下の範囲である。反応を短時間で完了させるためには温度を高めて実施する方が良く、副反応を抑える観点からは温度は低く設定して実施する方が良い。一般的には−４０〜１００℃であり、更に好適には−２０〜４０℃である。【００９５】
反応時の反応時間は、カルボニル化合物（２）のエノラートの反応性、反応溶媒の種類及び反応温度により異なるが、反応温度を−２０〜４０℃で実施した場合、通常１〜３０時間程度である。【００９６】
本反応に用いる４−置換オキシアゼチジノン（１）、カルボニル化合物（２）またはそのエノラート、チタン化合物（４）、塩基、反応溶媒等の混合順序は任意であり、特に制限されず、例えば、カルボニル化合物（２）、チタン化合物（４）及び塩基の混合物に、４−置換オキシアゼチジノン（１）を添加してもよいし、４−置換オキシアゼチジノン（１）に、カルボニル化合物（２）、チタン化合物（４）及び塩基の混合物を添加してもよい。【００９７】
本反応の後処理としては、反応液から生成物を取得するための一般的な処理を行えば良い。例えば、反応終了後の反応液に水、塩酸、アルカリ水等を添加し、一般的な抽出溶媒、例えば、酢酸エチル、ジエチルエーテル、塩化メチレン、トルエン、ヘキサン等を用いて抽出操作を行う。得られた抽出液から反応溶媒及び抽出溶媒を減圧留去すると、目的物が得られる。このようにして得られる生成物は、必要であれば、シリカゲルクロマトグラフィーや蒸留、再結晶等の一般的精製を行い、さらに純度を高めても良い。
また、単離せずにそのまま次の反応に使用してもよい。【００９８】
さらに、前述の製造方法により得られた４−置換アゼチジノン誘導体（３）において、Ｒ5が置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいチオール基の場合、４−置換アゼチジノン誘導体（３）を加水分解させ、一般式（５）：【００９９】
【化３３】
2007142207.tif 000025
【０１００】
（式中、Ｒ1は水素原子、置換されていてもよい炭素数１〜１０のアルキル基、置換されていてもよい炭素数７〜２０のアラルキル基、置換されていてもよい炭素数６〜２０のアリール基、置換されていてもよい炭素数２〜１０のアルケニル基、置換されていてもよい炭素数２〜１０のアルキニル基を示し、Ｒ3は水素原子またはＮの保護基を示し、Ｒ4は水素原子または炭素数１〜４の低級アルキル基を示す。）で示されるカルボン酸誘導体を製造することができる。【０１０１】
本反応では、反応速度を加速するため、塩基を添加してもよい。用いる塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化マグネシウム等の水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸塩が挙げられ、なかでも収率、経済性の観点から、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムが好ましい。【０１０２】
塩基の使用量は、特に制限されるものではないが、通常、４−置換アゼチジノン誘導体（３）１モルに対して１モル以上を用いて反応を実施することができる。経済性の面から一般的には１０．０モル以下の使用が好ましいが、より好ましくは４．０モル以下である。【０１０３】
さらに本反応では、収率を向上させるため、過酸化水素を添加してもよい。過酸化水素の使用量は、特に制限されるものではないが、通常、４−置換アゼチジノン誘導体（３）１モルに対して１モル以上を用いて反応を実施することができる。経済性の面から一般的には１０．０モル以下の使用が好ましいが、より好ましくは５．０モル以下である。【０１０４】
本反応における反応溶媒は、反応を阻害しない溶媒であれば特に制限はないが、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール系溶媒、アセトン等のケトン系溶媒、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、石油エーテル等の炭化水素系溶媒、酢酸エチル、酢酸メチル等のエステル系溶媒、トルエン、ベンゼン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系溶媒、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、 Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド系溶媒、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド系溶媒、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素、クロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素系溶媒または水が挙げられ、なかでも、反応収率の観点から、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール系溶媒、アセトン等のケトン系溶媒または水が好ましい。また、これら溶媒の２種以上を混合して用いても良い。混合溶媒を用いる場合、混合割合に特に制限はない。【０１０５】
反応を行う際の４−置換アゼチジノン誘導体（３）の濃度は用いる反応溶媒によって異なるが、一般的には１〜５０％で反応を実施することができ、好ましくは３〜３０％である。【０１０６】
反応時の反応温度は、用いる塩基の種類と量、反応溶媒の種類により異なるが、通常は用いる反応溶剤の凝固点から沸点以下の範囲である。反応を短時間で完了させるためには温度を高めて実施する方が良く、副反応を抑える観点からは温度は低く設定して実施する方が良い。一般的には−４０〜１００℃であり、更に好適には−２０〜４０℃である。【０１０７】
反応時の反応時間は、用いる塩基の種類や量、反応溶媒の種類及び反応温度により異なるが、反応温度を−２０〜４０℃で実施した場合、通常１〜３０時間程度である。【０１０８】
本反応に用いる４−置換アゼチジノン誘導体（３）、塩基、過酸化水素、反応溶媒等の混合順序は任意であり、特に制限されない。【０１０９】
本反応の後処理としては、反応液から生成物を取得するための一般的な処理を行えば良い。例えば、反応終了後の反応液に水、塩酸、アルカリ水等を添加し、一般的な抽出溶媒、例えば、酢酸エチル、ジエチルエーテル、塩化メチレン、トルエン、ヘキサン等を用いて抽出操作を行う。得られた抽出液から反応溶媒及び抽出溶媒を減圧留去すると、目的物が得られる。このようにして得られる生成物は、必要であれば、シリカゲルクロマトグラフィーや蒸留、再結晶等の一般的精製を行い、さらに純度を高めても良い。また、単離せずにそのまま次の反応に使用してもよい。【０１１０】
また、必要により本加水分解反応において生成するＲ5Ｈをカルボン酸誘導体（５）と分離し、回収することもできる。回収方法としては、例えば、カルボン酸誘導体（５）をナトリウムやリチウム等の金属塩とし、水に溶解させた後、本水溶液中からＲ5Ｈを結晶化させて、分離させる方法や、一般的な抽出溶媒、例えば、酢酸エチル、ジエチルエーテル、塩化メチレン、トルエン、ヘキサン等を用いて抽出操作を行い、Ｒ5Ｈを水層から分離する方法が挙げられる。このようにして得られるＲ5Ｈは、必要であれば、シリカゲルクロマトグラフィーや蒸留、再結晶等の一般的精製を行い、さらに純度を高めても良い。また、単離せずにそのまま次の反応に使用してもよい。【０１１１】
上記方法により回収したＲ5Ｈとアシル化剤とを反応させることにより、カルボニル化合物（２）を製造することができる。Ｒ5Ｈを使用したカルボニル化合物（２）の製造方法としては、特に制限されないが、例えば、特開平７−９７３８１明細書、特公平５−５８６３０明細書に記載の方法あるいはこれに準ずる方法が挙げられる。
【実施例】
【０１１２】
以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。【０１１３】
（実施例１）３−［（Ｓ）−２−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−２−オキソアゼチジン−４−イル］プロピオニル］−４，４−ジメチルオキサゾリジン−２−オン及び３−［（Ｒ）−２−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−２−オキソアゼチジン−４−イル］プロピオニル］−４，４−ジメチルオキサゾリジン−２−オンの製造【０１１４】
【化３４】
2007142207.tif 000026
【０１１５】
４，４−ジメチル−３−プロピオニルオキサゾリジン−２−オン（１２８．４ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１．３０ｍｌ）溶液に四塩化チタン（５６９．０ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（０．２５ｍｌ）溶液を０℃で加えた。同温度で３０分撹拌を続けた後、トリエチルアミン（３０３．６ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（０．２５ｍｌ）溶液を加え、次いで（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−４−トリメチルシリルオキシアゼチジン−２−オン（１５８．８ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（０．５０ｍｌ）溶液を加えた。次に反応混合物を０℃で２時間撹拌した後、室温に昇温し、さらに５時間撹拌した。【０１１６】
得られた混合液を０℃の水（１５ｍｌ）に撹拌しながら添加した。有機層を分液した後、水層をさらにジクロロメタン１０ｍｌで３回抽出し、有機層を合わせた。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して、粗生成物２３９．９ｍｇを得た。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｍｅｒｃｋ社Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ６０、ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）により精製し、標題の化合物（１８４．５ｍｇ、収率９３％、β−メチル誘導体：α−メチル誘導体＝１３．０：８７．０）を得た。【０１１７】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3／ｐｐｍ）：δ０．０８，０．０９（ｓ，６Ｈ），０．８９（ｓ，９Ｈ），１．２４（ｄ，J＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．２６（ｄ，J＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．５６（ｓ，３Ｈ），１．５７（ｓ，３Ｈ），２．８０−２．８２（ｍ，１Ｈ），３．６８−３．７３（ｍ，１Ｈ），３．８３−３.８６（ｍ，１Ｈ），４．０１−４．２２（ｍ，３Ｈ），５．８３（ｂｓ，１Ｈ）。【０１１８】
（実施例２）３−［（Ｒ）−２−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−２−オキソアゼチジン−４−イル］プロピオニル］−４，４−ジメチルオキサゾリジン−２−チオン及び３−［（Ｓ）−２−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−２−オキソアゼチジン−４−イル］プロピオニル］−４，４−ジメチルオキサゾリジン−２−チオンの製造【０１１９】
【化３５】
2007142207.tif 000027
【０１２０】
４，４−ジメチル−３−プロピオニルオキサゾリジン−２−チオン（１４０．４ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１．３０ｍｌ）溶液に四塩化チタン（５６９．０ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（０．２５ｍｌ）溶液を０℃で加えた。同温度で３０分撹拌を続けた後、トリエチルアミン（３０３．６ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（０．２５ｍｌ）溶液を加え、次いで（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−４−トリメチルシリルオキシアゼチジン−２−オン（１５８．８ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（０．５０ｍｌ）溶液を加えた。次に反応混合物を０℃で２時間撹拌した後、室温に昇温し、さらに１４時間撹拌した。得られた混合液を０℃の水（１５ｍｌ）に撹拌しながら添加した。有機層を分液した後、水層をさらにジクロロメタン１０ｍｌで３回抽出し、有機層を合わせた。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して、粗生成物２５１．０ｍｇを得た。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｍｅｒｃｋ社Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ６０、ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）により精製し、標題の化合物（１２８．６ｍｇ、収率６２％、β−メチル誘導体：α−メチル誘導体＝８１．３：１８．７）を得た。【０１２１】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3／ｐｐｍ）：δ０．０７，０．０８（ｓ，６Ｈ），０．８８（ｓ，９Ｈ），１．２２（ｄ，J＝６．１Ｈｚ，３Ｈ），１．２４（ｄ，J＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．５６（ｓ，３Ｈ），１．５７（ｓ，３Ｈ），３．１０−３．１１（ｍ，１Ｈ），３．９６−３．９７（ｍ，１Ｈ），４．１７−４．２０（ｍ，３Ｈ），４．９６−５．００（ｍ，１Ｈ），５．９５（ｂｓ，１Ｈ）。【０１２２】
（実施例３）３−［（Ｒ）−２−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−２−オキソアゼチジン−４−イル］プロピオニル］−（４Ｓ）−４−メチルオキサゾリジン−２−オンの製造【０１２３】
【化３６】
2007142207.tif 000028
【０１２４】
（４Ｓ）−４−メチル−３−プロピオニルオキサゾリジン−２−オン（１１７．９ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１．３０ｍｌ）溶液に四塩化チタン（５６９．０ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（０．２５ｍｌ）溶液を０℃で加えた。同温度で３０分撹拌を続けた後、トリエチルアミン（３０３．６ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（０．２５ｍｌ）溶液を加え、次いで（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−４−トリメチルシリルオキシアゼチジン−２−オン（１５８．８ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（０．５０ｍｌ）溶液を加えた。次に反応混合物を室温に昇温し、さらに６時間撹拌した。得られた混合液を０℃の水（１５ｍｌ）に撹拌しながら添加した。有機層を分液した後、水層をさらにジクロロメタン１０ｍｌで３回抽出し、有機層を合わせた。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して、粗生成物２３９．５ｍｇを得た。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｍｅｒｃｋ社Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ６０、ヘキサン：酢酸エチル＝３：２）により精製し、標題の化合物（１７４．０ｍｇ、収率９０％、β−メチル誘導体：α−メチル誘導体＝９５．６：４．４）を得た。【０１２５】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3／ｐｐｍ）：δ０．０６，０．０７（ｓ，６Ｈ），０．８７（ｓ，９Ｈ），１．２０（ｄ，J＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．２１（ｄ，J＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），１．４０（ｄ，J＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），３．０１−３．０２（ｍ，１Ｈ），３．９１−３．９２（ｍ，１Ｈ），４．００−４．０２（ｍ，１Ｈ），４．１８−４．２１（ｍ，２Ｈ），４．４１−４．４５（ｍ，１Ｈ），４．５５−４．５９（ｍ，１Ｈ），５．９８（ｂｓ，１Ｈ）。【０１２６】
（実施例４）３−［（Ｒ）−２−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−２−オキソアゼチジン−４−イル］プロピオニル］−（４Ｓ）−４−エチルオキサゾリジン−２−オンの製造【０１２７】
【化３７】
2007142207.tif 000029
【０１２８】
（４Ｓ）−４−エチル−３−プロピオニルオキサゾリジン−２−オン（１２８．４ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１．３０ｍｌ）溶液に四塩化チタン（５６９．０ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（０．２５ｍｌ）溶液を０℃で加えた。同温度で３０分撹拌を続けた後、トリエチルアミン（３０３．６ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（０．２５ｍｌ）溶液を加え、次いで（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−４−トリメチルシリルオキシアゼチジン−２−オン（１５８．８ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（０．５０ｍｌ）溶液を加えた。次に反応混合物を室温に昇温し、さらに６時間撹拌した。得られた混合液を０℃の水（１５ｍｌ）に撹拌しながら添加した。有機層を分液した後、水層をさらにジクロロメタン１０ｍｌで３回抽出し、有機層を合わせた。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して、粗生成物２４７．８ｍｇを得た。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｍｅｒｃｋ社Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ６０、ヘキサン：酢酸エチル＝３：２）により精製し、標題の化合物（１８６．４ｍｇ、収率９４％、β−メチル誘導体：α−メチル誘導体＝９７．９：２．１）を得た。【０１２９】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3／ｐｐｍ）：δ０．０６，０．０７（ｓ，６Ｈ），０．８７（ｓ，９Ｈ），０．９３（ｔ，J＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．１９（ｄ，J＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．２２（ｄ，J＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），１．７２（ｑ，J＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．０１−３．０３（ｍ，１Ｈ），３．９１−３．９３（ｍ，１Ｈ），４．１３−４．２４（ｍ，３Ｈ），４．３６−４．４７（ｍ，２Ｈ），５．９８（ｂｓ，１Ｈ）。【０１３０】
（実施例５）３−［（Ｒ）−２−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−２−オキソアゼチジン−４−イル］プロピオニル］−（４Ｓ）−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オンの製造【０１３１】
【化３８】
2007142207.tif 000030
【０１３２】
（４Ｓ）−４−イソプロピル−３−プロピオニルオキサゾリジン−２−オン（１３８．９ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１．３０ｍｌ）溶液に四塩化チタン（５６９．０ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（０．２５ｍｌ）溶液を０℃で加えた。同温度で３０分撹拌を続けた後、トリエチルアミン（３０３．６ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（０．２５ｍｌ）溶液を加え、次いで（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−４−トリメチルシリルオキシアゼチジン−２−オン（１５８．８ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（０．５０ｍｌ）溶液を加えた。次に反応混合物を室温に昇温し、さらに６時間撹拌した。得られた混合液を０℃の水（１５ｍｌ）に撹拌しながら添加した。有機層を分液した後、水層をさらにジクロロメタン１０ｍｌで３回抽出し、有機層を合わせた。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して、粗生成物２８５．９ｍｇを得た。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｍｅｒｃｋ社Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ６０、ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）により精製し、標題の化合物（１９２．９ｍｇ、収率９３％、β−メチル誘導体：α−メチル誘導体＝９８．４：１．６）を得た。【０１３３】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3／ｐｐｍ）：δ０．０６，０．０７（ｓ，６Ｈ），０．８７−０．９３（ｍ，１５Ｈ），１．１８（ｄ，J＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．２３（ｄ，J＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），２．３１−２．３８（ｍ，１Ｈ），３．０２−３．０４（ｍ，１Ｈ），３．９３−３．９４（ｍ，１Ｈ），４．２０−４．２９（ｍ，４Ｈ），４．４１−４．４５（ｍ，１Ｈ），５．９５（ｂｓ，１Ｈ）。【０１３４】
（実施例６）３−［（Ｒ）−２−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−２−オキソアゼチジン−４−イル］プロピオニル］−（４Ｓ）−４−フェニルオキサゾリジン−２−オンの製造【０１３５】
【化３９】
2007142207.tif 000031
【０１３６】
（４Ｓ）−４−フェニル−３−プロピオニルオキサゾリジン−２−オン（１６４．４ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１．３０ｍｌ）溶液に四塩化チタン（５６９．０ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（０．２５ｍｌ）溶液を−２０℃で加えた。同温度で３０分撹拌を続けた後、トリエチルアミン（３０３．６ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（０．２５ｍｌ）溶液を加え、次いで（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−４−トリメチルシリルオキシアゼチジン−２−オン（１５８．８ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（０．５０ｍｌ）溶液を加えた。次に反応混合物を室温に昇温し、さらに９．５時間撹拌した。得られた混合液を０℃の水（１５ｍｌ）に撹拌しながら添加した。有機層を分液した後、水層をさらにジクロロメタン１０ｍｌで３回抽出し、有機層を合わせた。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して、粗生成物２８０．１ｍｇを得た。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｍｅｒｃｋ社Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ６０、ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）により精製し、標題の化合物（１８６．８ｍｇ、収率８４％、β−メチル誘導体：α−メチル誘導体＝９１．０：９．０）を得た。【０１３７】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3／ｐｐｍ）：δ０．０３，０．０４（ｓ，６Ｈ），０．８６（ｓ，９Ｈ），１．０６（ｄ，J＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），１．１９（ｄ，J＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），２．７８−２．８０（ｍ，１Ｈ），３．８８−３．９０（ｍ，１Ｈ），４．０９−４．１３（ｍ，１Ｈ），４．１９−４．２２（ｍ，１Ｈ），４．２７−４．３０（ｍ，１Ｈ），４．７１（ｔ，J＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．３９−５．４３（ｍ，１Ｈ），５．８０（ｂｓ，１Ｈ），７．２４−７．４０（ｍ，５Ｈ）．
（実施例７）３−［（Ｒ）−２−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−２−オキソアゼチジン−４−イル］プロピオニル］−（４Ｓ，５Ｒ）−４，５−ジフェニルオキサゾリジン−２−オンの製造【０１３８】
【化４０】
2007142207.tif 000032
【０１３９】
（４Ｓ，５Ｒ）−４，５−ジフェニル−３−プロピオニルオキサゾリジン−２−オン（１１８．３ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１．００ｍｌ）溶液に四塩化チタン（３１１．２ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（０．２５ｍｌ）溶液を０℃で加えた。同温度で３０分撹拌を続けた後、トリエチルアミン（１６１．８ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（０．２５ｍｌ）溶液を加え、次いで（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−４−トリメチルシリルオキシアゼチジン−２−オン（８９．１ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（０．５０ｍｌ）溶液を加えた。次に反応混合物を室温に昇温し、さらに２４時間撹拌した。得られた混合液を０℃の水に撹拌しながら添加した。有機層を分液した後、水層をさらにジクロロメタンで３回抽出し、有機層を合わせた。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して、粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｍｅｒｃｋ社Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ６０、ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）により精製し、標題の化合物（８２．３ｍｇ、収率５９％、β−メチル誘導体：α−メチル誘導体＝９１．２：８．８）を得た。【０１４０】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3／ｐｐｍ）：δ０．０５，０．０６（ｓ，６Ｈ），０．８８（ｓ，９Ｈ），１．１２（ｄ，３Ｈ），１．２６（ｄ，３Ｈ），２．８９（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｍ，１Ｈ），５．６４（ｄ，１Ｈ），５．９２（ｍ，２Ｈ），６．８３（ｍ，２Ｈ），６．９５（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｍ，６Ｈ）。【０１４１】
（実施例８）１−［（Ｒ）−２−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−２−オキソアゼチジン−４−イル］プロピオニル］−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾキサジン−２−オンの製造【０１４２】
【化４１】
2007142207.tif 000033
【０１４３】
１−プロピオニル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾキサジン−２−オン（１５３．７ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１．３０ｍｌ）溶液に四塩化チタン（５７４．９ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（０．２５ｍｌ）溶液を０℃で加えた。同温度で３０分撹拌を続けた後、トリエチルアミン（３０４．３ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（０．２５ｍｌ）溶液を加え、次いで（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−４−トリメチルシリルオキシアゼチジン−２−オン（１６６．７ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（０．５０ｍｌ）溶液を加えた。次に反応混合物を室温に昇温し、さらに２２時間撹拌した。得られた混合液を０℃の水に撹拌しながら添加した。有機層を分液した後、水層をさらにジクロロメタンで３回抽出し、有機層を合わせた。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して、粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｍｅｒｃｋ社Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ６０、ヘキサン：酢酸エチル＝３：２）により精製し、標題の化合物（１３７．１ｍｇ、収率６３％、β−メチル誘導体：α−メチル誘導体＝８３．８：１６．２）を得た。【０１４４】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3／ｐｐｍ）：δ０．０７，０．０８（ｓ，６Ｈ），０．８６（ｓ，９Ｈ），１．２１（ｄ，３Ｈ），１．３３（ｄ，３Ｈ），３．０９（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｍ，１Ｈ），４．２１（ｍ，１Ｈ），５．１８（ｄ，２Ｈ），６．０４（ｂｓ，１Ｈ），７．２６（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｍ，１Ｈ），７．７４（ｄ，１Ｈ）。
（実施例９）３−［（Ｒ）−２−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−２−オキソアゼチジン−４−イル］プロピオニル］−（４Ｓ）−４−ベンジルオキサゾリジン−２−オンの製造【０１４５】
【化４２】
2007142207.tif 000034
【０１４６】
（４Ｓ）−４−ベンジル−３−プロピオニルオキサゾリジン−２−オン（５２４．８ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３．９０ｍｌ）溶液に四塩化チタン（１７０７．１ｍｇ、９．００ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（０．７５ｍｌ）溶液を０℃で加えた。同温度で３０分撹拌を続けた後、トリエチルアミン（９１０．７ｍｇ、９．００ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（０．７５ｍｌ）溶液を加え、次いで（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−４−トリメチルシリルオキシアゼチジン−２−オン（４７６．４ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１．５０ｍｌ）溶液を加えた。次に反応混合物を室温に昇温し、１９時間撹拌した。得られた混合液を０℃の水（３０ｍｌ）に撹拌しながら添加した。有機層を分液後、この有機層をＨＰＬＣ分析した結果、標題の化合物（６２８．４ｍｇ、収率９１％、β−メチル誘導体：α−メチル誘導体＝９９．０：１．０）を含有していた。【０１４７】
［ＨＰＬＣ分析条件］カラム：ＣＯＳＭＯＳＩＬ５Ｃ１８ＡＲ、カラム温度：２５℃、移動相：水／アセトニトリル＝４／６、流速：１ｍｌ／ｍｉｎ、検出波長：２１０ｎｍ、保持時間：β−メチル誘導体＝２３．０分、α−メチル誘導体＝３１．４分。【０１４８】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3／ｐｐｍ）：δ０．０８，０．０９（ｓ，６Ｈ），０．８９（ｓ，９Ｈ），１．２２（ｄ，J＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．２４（ｄ，J＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），２．６９（ｄｄ，J＝１０．０Ｈｚ，J＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．０７（ｄｄ，J＝３．９Ｈｚ，J＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３２（ｄｄ，J＝１３．２Ｈｚ，J＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｄｄ，J＝４．１Ｈｚ，J＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１７−４．２５（ｍ，４Ｈ），４．６３−４．６９（ｍ，１Ｈ），５．９５（ｂｓ，１Ｈ），７．２０−７．３５（ｍ，５Ｈ）。【０１４９】
（実施例１０）３−［（Ｒ）−２−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−２−オキソアゼチジン−４−イル］プロピオニル］−（４Ｓ）−４−ベンジルオキサゾリジン−２−オンの製造【０１５０】
【化４３】
2007142207.tif 000035
【０１５１】
（４Ｓ）−４−ベンジル−３−プロピオニルオキサゾリジン−２−オン（６９９．８ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５．２０ｍｌ）溶液に四塩化チタン（２２８０．０ｍｇ、１２．００ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１．００ｍｌ）溶液を室温で加えた。同温度で３０分撹拌を続けた後、トリエチルアミン（１２１０．０ｍｇ、１２．００ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１．００ｍｌ）溶液を加え、次いで（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−４−トリメチルシリルオキシアゼチジン−２−オン（６３５．１ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２．００ｍｌ）溶液を加え、２４時間撹拌した。得られた混合液を０℃の水（６０ｍｌ）に撹拌しながら添加した。有機層を分液後、この有機層をＨＰＬＣ分析した結果、標題の化合物（８４６．３ｍｇ、収率９２％、β−メチル誘導体：α−メチル誘導体＝９８．９：１．１）を含有していた。【０１５２】
（実施例１１）３−［（Ｒ）−２−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−２−オキソアゼチジン−４−イル］プロピオニル］−（４Ｓ）−４−ベンジルオキサゾリジン−２−オンの製造【０１５３】
【化４４】
2007142207.tif 000036
【０１５４】
（４Ｓ）−４−ベンジル−３−プロピオニルオキサゾリジン−２−オン（１１．０７ｇ、０．０４７ｍｏｌ）の塩化メチレン（１１０ｍｌ）溶液に四塩化チタン（３５．３０ｇ、０．１８６ｍｏｌ）を−２０℃で加えた後、トリエチルアミン（１８．８２ｇ、０．１８６ｍｏｌ）を加え、０℃で３０分撹拌を続けた。次いで（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−４−トリメチルシリルオキシアゼチジン−２−オン（１０．００ｇ、０．０３１ｍｏｌ）の塩化メチレン（２０ｍｌ）溶液を加えた。次に反応混合物を３５℃に昇温し、２０時間撹拌した。得られた混合液に０℃の水（１００ｍｌ）を撹拌しながら添加した。有機層を分液後、この有機層をＨＰＬＣ分析した結果、標題の化合物（１２．０９ｇ、収率８５％、β−メチル誘導体：α−メチル誘導体＝９８．５：１．５）を含有していた。【０１５５】
（実施例１２〜１４）３−［（Ｒ）−２−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−２−オキソアゼチジン−４−イル］プロピオニル］−（４Ｓ）−４−ベンジルオキサゾリジン−２−オンの製造【０１５６】
【化４５】
2007142207.tif 000037
【０１５７】
下記表１に示した溶媒を用いて、（４Ｓ）−４−ベンジル−３−プロピオニルオキサゾリジン−２−オンと（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−４−トリメチルシリルオキシアゼチジン−２−オンとを実施例９と同様に処理して標題の化合物を得た。【０１５８】
【表１】
2007142207.tif 000038
【０１５９】
（実施例１５〜２４）３−［（Ｒ）−２−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−２−オキソアゼチジン−４−イル］プロピオニル］−（４Ｓ）−４−ベンジルオキサゾリジン−２−オンの製造【０１６０】
【化４６】
2007142207.tif 000039
【０１６１】
下記表２に示した使用量の（４Ｓ）−４−ベンジル−３−プロピオニルオキサゾリジン−２−オン（Ａ）、四塩化チタン、トリエチルアミンと（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−４−トリメチルシリルオキシアゼチジン−２−オンとを実施例９と同様に処理して標題の化合物を得た（表２中において、倍モル量は（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−４−トリメチルシリルオキシアゼチジン−２−オン１モルに対するモル量を表す。）。【０１６２】
【表２】
2007142207.tif 000040
【０１６３】
（実施例２５）（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−４−［（Ｒ）−１−カルボキシエチル］−２−アゼチジノンの製造【０１６４】
【化４７】
2007142207.tif 000041
【０１６５】
実施例９と同様の方法で得られた３−［（Ｒ）−２−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−２−オキソアゼチジン−４−イル］プロピオニル］−（４Ｓ）−４−ベンジルオキサゾリジン−２−オン（６．６７ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）のメタノール（３３．９４ｍｌ）溶液に３５％過酸化水素水（２．１１ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）を−７℃で加えた。そこへ３０％水酸化ナトリウム水溶液（３．０８ｇ、１．８１ｍｏｌ）を−６℃で加えた。同温度で３時間攪拌を続けた後、得られた混合液に１０％亜硫酸ナトリウム水溶液（２１．４７ｇ、１６．９８ｍｍｏｌ）を−６℃で加えた。２Ｎ硫酸でｐＨを９．２に調整した後、トルエン（４９．４５ｇ）で（Ｓ）−４−ベンジル−２−オキサゾリジノンを抽出し、回収した。再度トルエン（４９．１２ｇ）で（Ｓ）−４−ベンジル−２−オキサゾリジノンを抽出回収して、標題の化合物（３．７８ｇ、１２．５ｍｍｏｌ、収率８６．７％）を含む水溶液（５４．７４ｇ）を取得した。【０１６６】
［ＨＰＬＣ分析条件］カラム：ＹＭＣＯＤＳ−Ａ３０３、カラム温度２５℃、移動相：水／アセトニトリル／リン酸＝５００／５００／１、流速１ｍｌ／ｍｉｎ、検出波長２１０ｎｍ、保持時間：標題の化合物＝２０ｍｉｎ。【０１６７】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3／ｐｐｍ）：δ０．０８，０．０９（ｓ，６Ｈ），０．８７（ｓ，９Ｈ），１．２０（ｄ，３Ｈ），１．２７（ｄ，３Ｈ），２．７５（ｍ，１Ｈ），３．０３（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｍ，１Ｈ），６．２０（ｂｓ，１Ｈ）。【０１６８】
（実施例２６）（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−４−［（Ｒ）−１−カルボキシエチル］−２−アゼチジノンの製造【０１６９】
【化４８】
2007142207.tif 000042
【０１７０】
実施例１１と同様の方法で得られた３−［（Ｒ）−２−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−２−オキソアゼチジン−４−イル］プロピオニル］−（４Ｓ）−４−ベンジルオキサゾリジン−２−オン（３．００ｇ、６．５１ｍｍｏｌ）のメタノール（１７．４３ｇ）溶液に３５％過酸化水素水（０．９５ｇ、９．７０ｍｍｏｌ）を−９℃で加えた。そこへ２．５％水酸化リチウム水溶液（７．８９ｇ、８．３５ｍｍｏｌ）を−９℃で加えた。−５℃付近で３時間攪拌を続けた後、得られた混合液に５％亜硫酸ナトリウム水溶液（１５．０４ｇ、５．９５ｍｍｏｌ）を−５℃で加えた。その後、６０％硫酸（０．２４ｇ）でｐＨを９．１に調整した後、塩化メチレン（２４．６１ｇ）で（Ｓ）−４−ベンジル−２−オキサゾリジノンを抽出し、回収した。再度塩化メチレン（２５．４１ｇ）で（Ｓ）−４−ベンジル−２−オキサゾリジノンを抽出回収して、標題の化合物（１．６４ｇ、５．４４ｍｍｏｌ、収率８３．６％）を含む水溶液（３５．５４ｇ）を得た。【０１７１】
（実施例２７）    （３Ｓ，４Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−４−［（Ｒ）−１−カルボキシエチル］−２−アゼチジノンの製造【０１７２】
【化４９】
2007142207.tif 000043
【０１７３】
実施例１７と同様の方法で得られた３−［（Ｒ）−２−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−２−オキソアゼチジン−４−イル］プロピオニル］−（４Ｓ）−４−ベンジルオキサゾリジン−２−オン（３．５１ｇ、７．６２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３３．７４ｇ）／水（７．８９ｇ）混合溶液に３５％過酸化水素水（１．０５ｇ、３０．８６ｍｍｏｌ）を１℃で加えた。そこへ２．５％水酸化リチウム水溶液（１１．８３ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を１℃で加えた。同温度で２時間攪拌を続けた後、５％亜硫酸ナトリウム水溶液（７６．６１ｇ、３０．３８ｍｍｏｌ）を２℃で加えた。２Ｎ硫酸でｐＨを９．０に調整した後、塩化メチレン（２７．２０ｇ）で（Ｓ）−４−ベンジル−２−オキサゾリジノンを抽出し、回収した。再度塩化メチレン（３１．３４ｇ）で（Ｓ）−４−ベンジル−２−オキサゾリジノンを抽出回収して、標題の化合物（２．２１ｇ、７．３３ｍｍｏｌ、９６．２％）を含む水溶液（１１７．７６ｇ）を得た。【０１７４】
（実施例２８）（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−４−［（Ｒ）−１−カルボキシエチル］−２−アゼチジノンの製造【０１７５】
【化５０】
2007142207.tif 000044
【０１７６】
実施例９と同様の方法で得られた３−［（Ｒ）−２−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−２−オキソアゼチジン−４−イル］プロピオニル］−（４Ｓ）−４−ベンジルオキサゾリジン−２−オン（４．０９ｇ、８．８８ｍｏｌ）のメタノール（４５．７７ｇ）／水（８．９１ｇ）混合溶液に３５％過酸化水素水（３．４３ｇ、３５．２９ｍｍｏｌ）を１℃で加えた。そこへ２．５％水酸化リチウム水溶液（１３．７０ｇ、１４．２０ｍｍｏｌ）を１℃で加えた。同温度で２時間攪拌を続けた後、５％亜硫酸ナトリウム水溶液（８９．４９ｇ、３５．５０ｍｍｏｌ）を１℃で加えた。続いて、２Ｎ硫酸でｐＨ９．２に調整した後、塩化メチレン（３０．０１ｇ）で（Ｓ）−４−ベンジル−２−オキサゾリジノンを抽出し、回収した。再度塩化メチレン（２８．５８ｇ）で（Ｓ）−４−ベンジル−２−オキサゾリジノンを抽出回収して、標題の化合物（２．５７ｇ、８．５２ｍｍｏｌ、収率９５．６％）を含む水溶液（１５９．７８ｇ）を得た。【０１７７】
（実施例２９）（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−４−［（Ｒ）−１−カルボキシエチル］−２−アゼチジノンの製造【０１７８】
【化５１】
2007142207.tif 000045
【０１７９】
実施例１７と同様の方法で得られた３−［（Ｒ）−２−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−２−オキソアゼチジン−４−イル］プロピオニル］−（４Ｓ）−４−ベンジルオキサゾリジン−２−オン（５．７１ｇ、１２．４０ｍｍｏｌ）のメタノール（４５．２２ｇ）溶液に３５％過酸化水素水（４．８８ｇ、５０．２６ｍｍｏｌ）を１℃で加えた。そこへ３０％水酸化ナトリウム水溶液（２．６５ｇ、１９．８８ｍｍｏｌ）を３℃で加えた。１℃で２時間攪拌を続けた後、５％亜硫酸ナトリウム水溶液（９９．３３ｇ、３９．４０ｍｍｏｌ）を１℃で加えた。続いて、２Ｎ硫酸でｐＨ９．１に調整した後、塩化メチレン（４５．８０ｇ）で（Ｓ）−４−ベンジル−２−オキサゾリジノンを抽出し、回収した。再度塩化メチレン（４４．９０ｇ）で（Ｓ）−４−ベンジル−２−オキサゾリジノンを抽出回収して、標題の化合物（３．５８ｇ、１１．８８ｍｍｏｌ、収率９５．９％）を含む水溶液を得た。【０１８０】
（実施例３０）Ｎ−［（Ｒ）−２−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−２−オキソアゼチジン−４−イル］プロピオニル］−Ｎ−（（Ｓ）−１−フェネチル）カルバミン酸エチル及びＮ−［（Ｓ）−２−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−２−オキソアゼチジン−４−イル］プロピオニル］−Ｎ−（（Ｓ）−１−フェネチル）カルバミン酸エチルの製造【０１８１】
【化５２】
2007142207.tif 000046
【０１８２】
Ｎ−（（Ｓ）−１−フェネチル）−Ｎ−プロピオニルカルバミン酸エチル（１１２．５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１．５ｍｌ）溶液に四塩化チタン（３５１．９ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（０．５ｍｌ）溶液を０℃で加えた。同温度で３０分撹拌を続けた後、トリエチルアミン（１８２．２ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（０．５ｍｌ）溶液を加え、次いで（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−４−トリメチルシリルオキシアゼチジン−２−オン（９５．８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（０．５ｍｌ）溶液を加えた。次に反応混合物を室温に昇温し、２０時間撹拌した。得られた混合液を０℃の水に撹拌しながら添加した。有機層を分液した後、水層をさらにジクロロメタンで３回抽出し、有機層を合わせた。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して、粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｍｅｒｃｋ社Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ６０、ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）により精製し、標題の化合物（１２０．１ｍｇ、収率８４％、β−メチル誘導体：α−メチル誘導体＝２０．３：７９．７）を取得した。【０１８３】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3／ｐｐｍ）：δ０．０８，０．０９（ｓ，６Ｈ），０．８９（ｓ，９Ｈ），１．０５（ｔ，３Ｈ），１．２０−１．２２（ｄ，３Ｈ），１．２５−１．３０（ｄ，３Ｈ），１．６９（ｄ，３Ｈ），２．７６−２．９４（ｍ，１Ｈ），３．６３−３．８０（ｍ，１Ｈ），３．８３−４．１９（ｍ，４Ｈ），５．８３−５．９１（ｓ，１Ｈ），５．９３−５．９９（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．３５（ｍ，５Ｈ）。【０１８４】
（実施例３１）Ｎ−［（Ｒ）−２−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−２−オキソアゼチジン−４−イル］プロピオニル］−Ｎ−（（Ｒ）−１−フェネチル）カルバミン酸エチル及びＮ−［（Ｓ）−２−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−２−オキソアゼチジン−４−イル］プロピオニル］−Ｎ−（（Ｒ）−１−フェネチル）カルバミン酸エチルの製造【０１８５】
【化５３】
2007142207.tif 000047
【０１８６】
Ｎ−（（Ｒ）−１−フェネチル）−Ｎ−プロピオニルカルバミン酸エチル（１１２．８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１．５ｍｌ）溶液に四塩化チタン（３４５．５ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（０．５ｍｌ）溶液を０℃で加えた。同温度で３０分撹拌を続けた後、トリエチルアミン（１８２．１ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（０．５ｍｌ）溶液を加え、次いで（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−４−トリメチルシリルオキシアゼチジン−２−オン（９４．８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（０．５ｍｌ）溶液を加えた。次に反応混合物を室温に昇温し、２８時間撹拌した。得られた混合液を０℃の水に撹拌しながら添加した。有機層を分液した後、水層をさらにジクロロメタンで３回抽出し、有機層を合わせた。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して、粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｍｅｒｃｋ社Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ６０、ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）により精製し、標題の化合物（９７．２ｍｇ、収率６８％、β−メチル誘導体：α−メチル誘導体＝５３．０：４７．０）を取得した。【０１８７】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3／ｐｐｍ）：δ０．０８，０．０９（ｓ，６Ｈ），０．８９（ｓ，９Ｈ），１．００−１．０８（ｔ，３Ｈ），１．２０−１．３３（ｍ，６Ｈ），１．６９−１．７２（ｍ，３Ｈ），２．７２−３．１０（ｍ，１Ｈ），３．４０−４．２５（ｍ，５Ｈ），５．５２−６．０１（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．３５（ｍ，５Ｈ）。
【手続補正書】
【提出日】平成20年12月2日(2008.12.2)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５６】
前記式（７）で表される置換基においてＲ7が一般式（２１）で表される置換基である一般式（１０）：
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５９】
前記式（７）で表される置換基においてＲ7が一般式（１９）〜（２１）で表される置換基である場合に、Ｒ8がＲ9，Ｒ10またはＲ11と一緒になって複素環を形成している場合の置換基（７）の例としては、下記一般式（１４）〜（１８）で示される置換基があげられる。
【国際調査報告】
2007142207.tif 000057
2007142207.tif 000058
2007142207.tif 000059
2007142207.tif 000060
2007142207.tif 000061
2007142207.tif 000062