【手続補正書】
【提出日】令和1年11月13日(2019.11.13)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＰＤ‐１の１つ以上のエピトープに免疫特異的に結合できる１つ又は複数のエピトープ結合部位と、ＣＴＬＡ‐４の１つ以上のエピトープに免疫特異的に結合できる１つ又は複数のエピトープ結合部位との両方を有する、二重特異性分子であって、
前記分子は：
（Ａ）ＰＤ‐１に結合する抗体の重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメイン；並びに
（Ｂ）ＣＴＬＡ‐４に結合する抗体の重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメイン
を含み、
ここで前記分子は：
（ｉ）２つ、３つ、４つ若しくは５つのポリペプチド鎖を含む共有結合複合体である、ダイアボディ；又は
（ｉｉ）３つ、４つ、５つ又は６つ以上のポリペプチド鎖を含む共有結合複合体である、３価結合性分子
である、二重特異性分子。
【請求項２】
前記分子は、一方がＰＤ‐１に結合する前記抗体の前記重鎖可変ドメイン及び前記軽鎖可変ドメインを有し、もう一方がＣＴＬＡ‐４に結合する前記抗体の前記重鎖可変ドメイン及び前記軽鎖可変ドメインを有する、２つの単一特異性分子によって呈される活性に対して、増強された活性を呈する、請求項１に記載の二重特異性分子。
【請求項３】
前記分子は、前記分子の投与を必要とする被検体に投与した場合に、ＣＴＬＡ‐４に結合する単一特異性抗体の投与によって誘発される免疫関連有害事象（ｉｒＡＥ）よりも少ないｉｒＡＥを誘発する、請求項１又は２に記載の二重特異性分子。
【請求項４】
前記分子はＦｃ領域を含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載の二重特異性分子。
【請求項５】
前記Ｆｃ領域は、変異型Ｆｃ領域であって：
（Ａ）ＦｃγＲに対する前記変異型Ｆｃ領域の親和性を低減する１つ若しくは複数のアミノ酸修飾；及び／又は
（Ｂ）前記変異型Ｆｃ領域の血清半減期を向上させる１つ若しくは複数のアミノ酸修飾
を含む、変異型Ｆｃ領域である、請求項４に記載の二重特異性分子。
【請求項６】
ＦｃγＲに対する前記変異型Ｆｃ領域の親和性を低減する前記修飾は、Ｌ２３４Ａ；Ｌ２３５Ａ；又はＬ２３４Ａ及びＬ２３５Ａ（前記番号付与はＫａｂａｔ中のＥＵインデックスの番号付与である）の置換を含む、請求項５に記載の二重特異性分子。
【請求項７】
前記変異型Ｆｃ領域の血清半減期を向上させる前記修飾は、Ｍ２５２Ｙ；Ｍ２５２Ｙ及びＳ２５４Ｔ；Ｍ２５２Ｙ及びＴ２５６Ｅ；Ｍ２５２Ｙ、Ｓ２５４Ｔ及びＴ２５６Ｅ；又はＫ２８８Ｄ及びＨ４３５Ｋ（前記番号付与はＫａｂａｔ中のＥＵインデックスの番号付与である）の置換を含む、請求項５又は６に記載の二重特異性分子。
【請求項８】
前記分子は前記ダイアボディであり、ＰＤ‐１のエピトープに免疫特異的に結合できる２つのエピトープ結合部位と、ＣＴＬＡ‐４のエピトープに免疫特異的に結合できる２つのエピトープ結合部位とを含む、請求項１〜７のいずれか１項に記載の二重特異性分子。
【請求項９】
前記分子は前記３価結合性分子であり、ＰＤ‐１のエピトープに免疫特異的に結合できる２つのエピトープ結合部位と、ＣＴＬＡ‐４のエピトープに免疫特異的に結合できる１つのエピトープ結合部位とを含む、請求項１〜７のいずれか１項に記載の二重特異性分子の実施形態に関する。
【請求項１０】
前記分子は、細胞表面上に存在するＰＤ‐１及びＣＴＬＡ‐４分子に結合できる、請求項１〜９のいずれか１項に記載の二重特異性分子。
【請求項１１】
前記分子は、ＰＤ‐１及びＣＴＬＡ‐４分子に同時に結合できる、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の二重特異性分子。
【請求項１２】
前記分子は、免疫細胞の刺激を促進する、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の二重特異性分子。
【請求項１３】
前記免疫細胞の刺激は：
（Ａ）免疫細胞増殖；並びに／又は
（Ｂ）免疫細胞産生及び／若しくは少なくとも１つのサイトカインの放出；並びに／又は
（Ｃ）免疫細胞産生及び／若しくは少なくとも１つの溶解性分子の放出；並びに／又は
（Ｄ）少なくとも１つの活性化マーカの、免疫細胞発現
をもたらす、請求項１２に記載の二重特異性分子。
【請求項１４】
前記免疫細胞はＴリンパ球又はＮＫ細胞である、請求項１２又は１３に記載の二重特異性分子。
【請求項１５】
ＰＤ‐１のエピトープに免疫特異的に結合できる前記エピトープ結合部位は：
（Ａ）ＰＤ‐１  ｍＡｂ  ６‐Ｉ  ＶＨのＶＨドメイン（配列番号８６）及びＰＤ‐１  ｍＡｂ  ６‐ＳＱ  ＶＬのＶＬドメイン（配列番号８７）の６つのＣＤＲ；又は
（Ｂ）ＰＤ‐１  ｍＡｂ  １のＶＨドメイン（配列番号４７）及びＰＤ‐１  ｍＡｂ  １のＶＬドメイン（配列番号４８）の６つのＣＤＲ；又は
（Ｃ）ＰＤ‐１  ｍＡｂ  ２のＶＨドメイン（配列番号４９）及びＰＤ‐１  ｍＡｂ  ２のＶＬドメイン（配列番号５０）の６つのＣＤＲ；又は
（Ｄ）ＰＤ‐１  ｍＡｂ  ３のＶＨドメイン（配列番号５１）及びＰＤ‐１  ｍＡｂ  ３のＶＬドメイン（配列番号５２）の６つのＣＤＲ；又は
（Ｅ）ＰＤ‐１  ｍＡｂ  ４のＶＨドメイン（配列番号５３）及びＰＤ‐１  ｍＡｂ  ４のＶＬドメイン（配列番号５４）の６つのＣＤＲ；又は
（Ｆ）ＰＤ‐１  ｍＡｂ  ５のＶＨドメイン（配列番号５５）及びＰＤ‐１  ｍＡｂ  ５のＶＬドメイン（配列番号５６）の６つのＣＤＲ；又は
（Ｇ）ＰＤ‐１  ｍＡｂ  ６のＶＨドメイン（配列番号５７）及びＰＤ‐１  ｍＡｂ  ６のＶＬドメイン（配列番号５８）の６つのＣＤＲ；又は
（Ｈ）ＰＤ‐１  ｍＡｂ  ７のＶＨドメイン（配列番号５９）及びＰＤ‐１  ｍＡｂ  ７のＶＬドメイン（配列番号６０）の６つのＣＤＲ；又は
（Ｉ）ＰＤ‐１  ｍＡｂ  ８のＶＨドメイン（配列番号６１）及びＰＤ‐１  ｍＡｂ  ８のＶＬドメイン（配列番号６２）の６つのＣＤＲ
を含む、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の二重特異性分子。
【請求項１６】
ＣＴＬＡ‐４のエピトープに免疫特異的に結合できる１つ以上の前記エピトープ結合部位は：
（Ａ）ＣＴＬＡ‐４  ｍＡｂ  ３のＶＨドメイン（配列番号９０）及びＣＴＬＡ‐４  ｍＡｂ  ３のＶＬドメイン（配列番号９１）の６つのＣＤＲ；又は
（Ｂ）ＣＴＬＡ‐４  ｍＡｂ  １のＶＨドメイン（配列番号７６）及びＣＴＬＡ‐４  ｍＡｂ  １のＶＬドメイン（配列番号７７）の６つのＣＤＲ；又は
（Ｃ）ＣＴＬＡ‐４  ｍＡｂ  ２のＶＨドメイン（配列番号７８）及びＣＴＬＡ‐４  ｍＡｂ  ２のＶＬドメイン（配列番号７９）の６つのＣＤＲ
を含む、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の二重特異性分子。
【請求項１７】
ＰＤ‐１のエピトープに免疫特異的に結合できる前記エピトープ結合部位は：
（Ａ）ＰＤ‐１  ｍＡｂ  ６‐Ｉ  ＶＨのＶＨドメイン（配列番号８６）及びＰＤ‐１  ｍＡｂ  ６‐ＳＱ  ＶＬのＶＬドメイン（配列番号８７）；又は
（Ｂ）ＰＤ‐１  ｍＡｂ  １のＶＨドメイン（配列番号４７）及びＰＤ‐１  ｍＡｂ  １のＶＬドメイン（配列番号４８）；又は
（Ｃ）ＰＤ‐１  ｍＡｂ  ２のＶＨドメイン（配列番号４９）及びＰＤ‐１  ｍＡｂ  ２のＶＬドメイン（配列番号５０）；又は
（Ｄ）ＰＤ‐１  ｍＡｂ  ３のＶＨドメイン（配列番号５１）及びＰＤ‐１  ｍＡｂ  ３のＶＬドメイン（配列番号５２）；又は
（Ｅ）ＰＤ‐１  ｍＡｂ  ４のＶＨドメイン（配列番号５３）及びＰＤ‐１  ｍＡｂ  ４のＶＬドメイン（配列番号５４）；又は
（Ｆ）ＰＤ‐１  ｍＡｂ  ５のＶＨドメイン（配列番号５５）及びＰＤ‐１  ｍＡｂ  ５のＶＬドメイン（配列番号５６）；又は
（Ｇ）ＰＤ‐１  ｍＡｂ  ６のＶＨドメイン（配列番号５７）及びＰＤ‐１  ｍＡｂ  ６のＶＬドメイン（配列番号５８）；又は
（Ｈ）ＰＤ‐１  ｍＡｂ  ７のＶＨドメイン（配列番号５９）及びＰＤ‐１  ｍＡｂ  ７のＶＬドメイン（配列番号６０）；又は
（Ｉ）ＰＤ‐１  ｍＡｂ  ８のＶＨドメイン（配列番号６１）及びＰＤ‐１  ｍＡｂ  ８のＶＬドメイン（配列番号６２）
を含む、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の二重特異性分子。
【請求項１８】
ＣＴＬＡ‐４のエピトープに免疫特異的に結合できる１つ以上の前記エピトープ結合部位は：
（Ａ）ＣＴＬＡ‐４  ｍＡｂ  ３のＶＨドメイン（配列番号９０）及びＣＴＬＡ‐４  ｍＡｂ  ３のＶＬドメイン（配列番号９１）；又は
（Ｂ）ＣＴＬＡ‐４  ｍＡｂ  １のＶＨドメイン（配列番号７６）及びＣＴＬＡ‐４  ｍＡｂ  １のＶＬドメイン（配列番号７７）；又は
（Ｃ）ＣＴＬＡ‐４  ｍＡｂ  ２のＶＨドメイン（配列番号７８）及びＣＴＬＡ‐４  ｍＡｂ  ２のＶＬドメイン（配列番号７９）
を含む、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の二重特異性分子。
【請求項１９】
（Ａ）ＰＤ‐１のエピトープに免疫特異的に結合できる前記エピトープ結合部位が、ＰＤ‐１  ｍＡｂ  ６‐Ｉ  ＶＨのＶＨドメイン（配列番号８６）及びＰＤ‐１  ｍＡｂ  ６‐ＳＱのＶＬドメイン（配列番号８７）を含み；
（Ｂ）ＣＴＬＡ‐４のエピトープに免疫特異的に結合できる１つ以上の前記エピトープ結合部位が、ＣＴＬＡ‐４  ｍＡｂ  ３のＶＨドメイン（配列番号９０）及びＣＴＬＡ‐４  ｍＡｂ  ３のＶＬドメイン（配列番号９１）を含む、請求項１８に記載の二重特異性分子。
【請求項２０】
前記分子は：
（Ａ）配列番号９９を含む２つのポリペプチド鎖、及び配列番号１００を含む２つのポリペプチド鎖；又は
（Ｂ）配列番号１０４を含む１つのポリペプチド鎖、配列番号１０５を含む１つのポリペプチド鎖、配列番号１０６を含む１つのポリペプチド鎖、及び配列番号１０７を含む１つのポリペプチド鎖；又は
（Ｃ）配列番号１０１を含む２つのポリペプチド鎖、及び配列番号１００を含む２つのポリペプチド鎖；又は
（Ｄ）配列番号１０８を含む１つのポリペプチド鎖、配列番号１０５を含む１つのポリペプチド鎖、配列番号１０９を含む１つのポリペプチド鎖、及び配列番号１０７を含む１つのポリペプチド鎖；又は
（Ｅ）配列番号９５を含む２つのポリペプチド鎖、及び配列番号９６を含む２つのポリペプチド鎖；又は
（Ｆ）配列番号９７を含む２つのポリペプチド鎖、及び配列番号９８を含む２つのポリペプチド鎖；又は
（Ｇ）配列番号１０２を含む２つのポリペプチド鎖、及び配列番号１０３を含む２つのポリペプチド鎖
を含む、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の二重特異性分子。
【請求項２１】
配列番号９９を含む２つのポリペプチド鎖、及び配列番号１００を含む２つのポリペプチド鎖を含む、二重特異性分子。
【請求項２２】
配列番号１０４を含む１つのポリペプチド鎖、配列番号１０５を含む１つのポリペプチド鎖、配列番号１０６を含む１つのポリペプチド鎖、及び配列番号１０７を含む１つのポリペプチド鎖を含む、二重特異性分子。
【請求項２３】
配列番号１０１を含む２つのポリペプチド鎖、及び配列番号１００を含む２つのポリペプチド鎖を含む、二重特異性分子。
【請求項２４】
配列番号１０８を含む１つのポリペプチド鎖、配列番号１０５を含む１つのポリペプチド鎖、配列番号１０９を含む１つのポリペプチド鎖、及び配列番号１０７を含む１つのポリペプチド鎖を含む、二重特異性分子。
【請求項２５】
有効量の、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の二重特異性分子と、薬学的に許容可能なキャリアとを含む、医薬組成物。
【請求項２６】
薬剤として使用される、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の二重特異性分子、又は請求項２５に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
免疫仲介性応答の刺激を促進するため、又は抑制された免疫系に関連する疾患又は状態を治療するために使用される、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の二重特異性分子、又は請求項２５に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
前記疾患又は状態は、癌又は感染症である、請求項２７に記載の二重特異性分子、又は医薬組成物。
【請求項２９】
前記癌は：副腎癌；ＡＩＤＳ関連癌；胞巣状軟部肉腫；星細胞腫瘍；膀胱癌；骨癌；脳及び脊髄癌；転移性脳腫瘍；乳癌；頸動脈球腫瘍；子宮頸癌；軟骨肉腫；脊索腫；発色性腎細胞癌；明細胞癌；大腸癌；結腸直腸癌；皮膚良性線維性組織球腫；線維形成性小円形細胞腫瘍；上衣腫；ユーイング腫瘍；骨外性粘液型軟骨肉腫；骨性線維形成不全症；線維性骨異形成症；胆嚢若しくは胆管癌；消化器癌；妊娠性絨毛性疾患；胚細胞腫瘍；頭頸部癌；肝細胞癌；膵島細胞腫；カポジ肉腫；腎臓癌；白血病；脂肪腫／良性リポソーム腫瘍；脂肪肉腫／悪性リポソーム腫瘍；肝臓癌；リンパ腫；肺癌；髄芽腫；黒色腫；髄膜腫；多発性内分泌腫瘍；多発性骨髄腫；骨髄異形成症候群；神経芽細胞腫；神経内分泌腫瘍；卵巣癌；膵臓癌；乳頭状甲状腺癌；副甲状腺腫瘍；小児癌；末梢神経鞘腫瘍；褐色細胞腫；下垂体腫瘍；前立腺癌；後部ブドウ膜黒色腫；希少な血液学的障害；腎転移性癌；ラブドイド腫瘍；横紋筋肉腫；肉腫；皮膚癌；軟組織肉腫；扁平上皮細胞癌；胃癌；滑膜肉腫；精巣癌；胸腺癌；胸腺腫；甲状腺転移性癌；及び子宮癌の細胞からなる群から選択される癌細胞の存在を特徴とする、請求項２８に記載の二重特異性分子、又は医薬組成物。
【請求項３０】
前記感染症は、バクテリア性、菌類性、ウイルス性及び寄生虫性病原体の存在を特徴とする、請求項２８に記載の二重特異性分子、又は医薬組成物。
【請求項３１】
免疫仲介性応答の刺激を促進するための薬剤、又は抑制された免疫系に関連する疾患又は状態を治療するための薬剤の製造のための、請求項１〜２４及び２６〜３０のいずれか１項に記載の二重特異性分子、又は請求項２５〜３０のいずれか１項に記載の医薬組成物の使用。