【手続補正書】
【提出日】平成20年6月18日(2008.6.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)
【化１】
2008503531.tif 000001
｛式中
Ｒ１は、
・  水素原子；
・  ハロゲン原子およびヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、オキソ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、アシルアミノ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、カルバモイルまたはモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基から選択される一つまたはそれ以上の置換基により所望により置換されていてよいアルキル、アルケニルまたはアルキニル基：
を表し；
Ｒ２は、
・  ハロゲン原子；
・  ハロゲン原子およびフェニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、オキソ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、アシルアミノ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、カルバモイルまたはモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基から選択される一つまたはそれ以上の置換基により所望により置換されていてよいアルキルおよびアルキレン基
・  フェニル、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、ニトロ、シアノ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルファモイル、アシル、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、アシルアミノ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル、ウレイド、Ｎ'−アルキルウレイド、Ｎ',Ｎ'−ジアルキルウレイド、アルキルスルファミド、アミノスルホニル、モノ−もしくはジ−アルキルアミノスルホニル、シアノ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシ基：
から選択される一つまたはそれ以上の置換基により所望により置換されていてよい単環式のまたは多環式のヘテロアリール基を表し；
Ｒ３は式：
G-L1-(CRR')n-
[式中、
ｎは０〜６の整数であり
ＲおよびＲ'は水素原子および低級アルキル基からなる群より独立して選択されて
Ｌ１は直接結合、−ＣＯ−、−ＮＲ''−、−ＮＲ''−ＣＯ−、−Ｏ(ＣＯ)ＮＲ''−、−ＮＲ''(ＣＯ)Ｏ−、−Ｏ(ＣＯ)−、−Ｏ(ＣＯ)Ｏ−、−(ＣＯ)Ｏ−および−Ｏ(Ｒ''Ｏ)(ＰＯ)Ｏ−基(式中、Ｒ''は水素原子および低級アルキル基からなる群より選択される)からなる群より選択されるリンカーであり
Ｇは水素原子ならびにアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、アリール、アリールアルキル、およびヘテロアリール基から選択され、当該基は、
・  ハロゲン原子；
・  ハロゲン原子から選択される一つもしくはそれ以上の置換基により所望により置換されていてよいアルキルおよびアルケニル基；そして
・  ヒドロキシ、アルキレンジオキシ、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルファモイル、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、アシルアミノ、ニトロ、アシル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル、ウレイド、Ｎ'−アルキルウレイド、Ｎ',Ｎ'−ジアルキルウレイド、アルキルスルファミド、アミノスルホニル、モノ−もしくはジ−アルキルアミノスルホニル、シアノ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシ基：
から選択される一つまたはそれ以上の置換基で所望により置換されていてよい。
ただし、Ｒ３が水素原子では無い]
基を表し、
Ｒ４は、
・  ハロゲン原子；
・  ハロゲン原子およびフェニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、オキソ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、アシルアミノ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基から選択される一つまたはそれ以上の置換基により所望により置換されていてよいアルキルならびにアルケニル基；そして
・  ヒドロキシ、アルキレンジオキシ、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルファモイル、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、アシルアミノ、ニトロ、アシル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル、ウレイド、Ｎ'−アルキルウレイド、Ｎ',Ｎ'−ジアルキルウレイド、アルキルスルファミド、アミノスルホニル、モノ−もしくはジ−アルキルアミノスルホニル、シアノ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシ基：
から選択される一つまたはそれ以上の置換基により所望により置換されていてよい単環式のまたは多環式のアリールまたはヘテロアリール基を表す}
の化合物ならびにそれらの薬学的に許容される塩またはＮ−オキシド。
【請求項２】
Ｒ１が水素原子；ならびにハロゲン原子ならびにヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、ヒドロキシカルボニルおよびアルコキシカルボニル基から選択される一つもしくはそれ以上の置換基により所望により置換されていてよい低級アルキル基からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２がハロゲン原子およびヒドロキシ、低級アルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシ、アルキレンジオキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシ、アシル、アシルオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、アシルアミノ、カルバモイルまたはモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシ基から選択される一つまたはそれ以上の置換基により所望により置換されていてよいヘテロアリール基である、請求項１〜２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２がＮを含むヘテロアリール基である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２がハロゲン原子および低級アルキル基から選択される一つもしくはそれ以上の置換基により所望により置換されていてよい、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３が、
G-L1-(CRR')n-
[式中、
ｎは０〜３の整数であり
ＲおよびＲ'は水素原子および低級アルキル基からなる群より独立して選択されて
Ｌ１は直接結合、−ＣＯ−、−Ｏ(ＣＯ)−、−Ｏ(ＣＯ)Ｏ−および−(ＣＯ)Ｏ−からなる群より選択されるリンカーであり；そして
Ｇは水素原子ならびにアルキル、シクロアルキル、複素環、アリールおよびヘテロアリール基から選択され、当該基は、
・  ハロゲン原子；
・  ハロゲン原子から選択される一つもしくはそれ以上の置換基により所望により置換されていてよいアルキルおよびアルケニル基；そして
・  ヒドロキシ、アルキレンジオキシ、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルファモイル、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、アシルアミノ、ニトロ、アシル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル、ウレイド、Ｎ'−アルキルウレイド、Ｎ',Ｎ'−ジアルキルウレイド、アルキルスルファミド、アミノスルホニル、モノ−もしくはジ−アルキルアミノスルホニル、シアノ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシ基：
から選択される一つまたはそれ以上の置換基で所望により置換されていてよい]
を表す、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３が、
G-L1-(CRR')n-
[式中、
ｎは０〜３の整数であり
ＲおよびＲ'は水素原子およびメチル基からなる群より独立して選択されて
Ｌ１は直接結合、−ＣＯ−、−Ｏ(ＣＯ)−、−Ｏ(ＣＯ)Ｏ−および−(ＣＯ)Ｏ−からなる群より選択されるリンカーであり；そして
Ｇはアルキル、シクロアルキル、複素環、アリールおよびヘテロアリール基から選択され、当該基は一つもしくはそれ以上のハロゲン原子で所望により置換されていてよい]
を表す、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
請求項７に記載の化合物であって、Ｒ３が、
G-L1-(CRR')n-
[式中、
ｎは０もしくは１であり
Ｒは水素原子であり
Ｒ'は水素原子もしくはメチル基であり
Ｌ１は直接結合、−Ｏ(ＣＯ)Ｏ−および−(ＣＯ)Ｏ−からなる群より選択されるリンカーであり；そして
Ｇはアルキルおよびシクロアルキル基から選択され、当該基は一つのハロゲン原子で所望により置換されていてよい]
を表す、化合物。
【請求項９】
Ｒ４が、
・  ハロゲン原子；
・  ハロゲン原子およびヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、アシルアミノ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基から選択される一つまたはそれ以上の置換基により所望により置換されていてよいアルキル基；そして
・  ヒドロキシ、アルキレンジオキシ、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルファモイル、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、アシルアミノ、ニトロ、アシル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル、ウレイド、Ｎ'−アルキルウレイド、Ｎ',Ｎ'−ジアルキルウレイド、アルキルスルファミド、アミノスルホニル、モノ−もしくはジ−アルキルアミノスルホニル、シアノ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシ基：
から選択される一つまたはそれ以上の置換基により所望により置換されていてよいフェニル、ピリジルまたはチエニル基を表す、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ４がハロゲン原子および低級アルキル基から選択される一つもしくはそれ以上の置換基により所望により置換されていてよい、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ４がフェニル基である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−(キノリン−５−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸４−(メトキシカルボニル)ベンジル
１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−(キノリン−５−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸ベンジル
１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−(キノリン−５−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸２−(ベンジルオキシ)−２−オキソエチル
１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−(キノリン−５−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸２−エトキシ−２−オキソエチル
１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−(キノリン−５−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸２−オキソ−２−ピロリジン−１−イルエチル
１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−(キノリン−５−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸３−アミノ−３−オキソプロピル
１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−(キノリン−５−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸２−(ジメチルアミノ)エチル
１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−(キノリン−５−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸２−[(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ]エチル
１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−(キノリン−５−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸２−(アセチルオキシ)エチル
１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−(キノリン−５−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸３−フルオロベンジル
１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−(キノリン−５−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸[(２,２−ジメチルプロパノイル)オキシ]メチル
１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−(キノリン−５−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸２−オキソ−２−ピリジン−４−イルエチル
１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−(キノリン−５−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸２−(ジメチルアミノ)−２−オキソエチル
１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−(キノリン−５−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸２−アミノエチル
１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸エチル
１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸２−(ベンジルオキシ)−２−オキソエチル
１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸(ブチリルオキシ)メチル
１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸３−オキソ−１,３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−１−イル
１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸(アセチルオキシ)メチル
１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸１−(アセチルオキシ)エチル
１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸２−(ジメチルアミノ)−２−オキソエチル
１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸ベンジル
１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸[(２,２−ジメチルプロパノイル)オキシ]メチル
１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸１−(アセチルオキシ)−１−メチルエチル
１−エチル−５−[(４−メチルピリジン−３−イル)アミノ]−６−オキソ−３−フェニル−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸エチル
１−エチル−５−[(４−メチルピリジン−３−イル)アミノ]−６−オキソ−３−フェニル−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸[(２,２−ジメチルプロパノイル)オキシ]メチル
１−エチル−５−[(４−メチルピリジン−３−イル)アミノ]−６−オキソ−３−フェニル−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸１−[(エトキシカルボニル)オキシ]エチル
１−エチル−５−[(４−メチルピリジン−３−イル)アミノ]−６−オキソ−３−フェニル−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸２−(ベンジルオキシ)−２−オキソエチル
１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸１−[(エトキシカルボニル)オキシ]エチル
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−３−フェニル−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸エチル
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−３−フェニル−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸[(２,２−ジメチルプロパノイル)オキシ]メチル
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−３−フェニル−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸１−(アセチルオキシ)エチル
({[１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−イル]カルボニル}オキシ)酢酸
１−エチル−３−(３−メチルフェニル)−６−オキソ−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸エチル
１−エチル−３−(３−メチルフェニル)−６−オキソ−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸[(２,２−ジメチルプロパノイル)オキシ]メチル
１−エチル−３−(３−フルオロフェニル)−６−オキソ−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸エチル
１−エチル−３−(３−フルオロフェニル)−６−オキソ−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸(ブチリルオキシ)メチル
１−エチル−３−(４−フルオロフェニル)−６−オキソ−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸エチル
１−エチル−３−(４−フルオロフェニル)−６−オキソ−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸(ブチリルオキシ)メチル
５−[(２−クロロピリジン−３−イル)アミノ]−１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸エチル
１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸メチル
１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−(キノリン−５−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸メチル
１−エチル−６−オキソ−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−３−(２−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸エチル
１−エチル−６−オキソ−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−３−(２−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸２−(アセチルオキシ)エチル
１−エチル−６−オキソ−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−３−(２−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸２−[(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ]エチル
１−エチル−６−オキソ−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−３−(２−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸２−エトキシ−２−オキソエチル
１−エチル−６−オキソ−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−３−(２−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸２−(ベンジルオキシ)−２−オキソエチル
１−エチル−６−オキソ−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−３−(２−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸ベンジル
１−エチル−５−(４−メチルピリジン−３−イルアミノ)−６−オキソ−３−チエン−２−イル−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸エチル
１−エチル−５−[(４−メチルピリジン−３−イル)アミノ]−６−オキソ−３−(２−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸２−(アセチルオキシ)エチル
１−エチル−５−[(４−メチルピリジン−３−イル)アミノ]−６−オキソ−３−(２−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸２−[(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ]エチル
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−３−(２−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸エチル
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−３−(２−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸２−(アセチルオキシ)エチル
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−３−(２−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸２−[(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ]エチル
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−３−(２−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸２−エトキシ−２−オキソエチル
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−３−(２−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸２−(ベンジルオキシ)−２−オキソエチル
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−３−(２−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸ベンジル
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−３−(３−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸エチル
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−３−(３−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸２−(アセチルオキシ)エチル
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−３−(３−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸２−[(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ]エチル
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−３−(３−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸２−エトキシ−２−オキソエチル
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−３−(３−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸２−(ベンジルオキシ)−２−オキソエチル
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−３−(２−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸４−フルオロベンジル
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−３−(２−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸４−(メトキシカルボニル)ベンジル
１−エチル−３−(４−メチルフェニル)−６−オキソ−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸エチル
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−３−(４−メチルフェニル)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸エチル
１−エチル−３−(４−メチルフェニル)−５−[(４−メチルピリジン−３−イル)アミノ]−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸エチル
１−エチル−３−(４−メチルフェニル)−６−オキソ−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸[(２,２−ジメチルプロパノイル)オキシ]メチル
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−３−(４−メチルフェニル)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸[(２,２−ジメチルプロパノイル)オキシ]メチル
１−エチル−３−(４−メチルフェニル)−５−[(４−メチルピリジン−３−イル)アミノ]−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸[(２,２−ジメチルプロパノイル)オキシ]メチル
１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸１−[(イソプロポキシカルボニル)オキシ]エチル
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−３−フェニル−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸１−[(イソプロポキシカルボニル)オキシ]エチル
１−エチル−５−[(４−メチルピリジン−３−イル)アミノ]−６−オキソ−３−フェニル−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸１−[(イソプロポキシカルボニル)オキシ]エチル
１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸１−{[(シクロヘキシルオキシ)カルボニル]オキシ}エチル
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−３−フェニル−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸１−{[(シクロヘキシルオキシ)カルボニル]オキシ}エチル
１−エチル−５−[(４−メチルピリジン−３−イル)アミノ]−６−オキソ−３−フェニル−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸１−{[(シクロヘキシルオキシ)カルボニル]オキシ}エチル
１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−(チエノ[２,３−ｃ]ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸エチル
１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−(チエノ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸エチル
１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−(チエノ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸[(２,２−ジメチルプロパノイル)オキシ]メチル
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−３−(３−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸７−エトキシ−７−オキソヘプチル
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−３−(３−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸６−エトキシ−６−オキソヘキシル
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−３−(３−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸３−アミノ−３−オキソプロピル
１−エチル−５−[(４−メチルピリジン−３−イル)アミノ]−６−オキソ−３−(２−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸２−エトキシ−２−オキソエチル
１−エチル−５−[(４−メチルピリジン−３−イル)アミノ]−６−オキソ−３−(２−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸２−(ベンジルオキシ)−２−オキソエチル
１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸１−{[(１−エチルプロポキシ)カルボニル]オキシ}エチル
１−エチル−５−[(４−メチルピリジン−３−イル)アミノ]−６−オキソ−３−フェニル−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸１−{[(１−エチルプロポキシ)カルボニル]オキシ}エチル
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−３−フェニル−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸１−{[(１−エチルプロポキシ)カルボニル]オキシ}エチル
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−３−フェニル−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸(ブチリルオキシ)メチル
１−エチル−５−[(４−メチルピリジン−３−イル)アミノ]−６−オキソ−３−フェニル−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸(アセチルオキシ)メチル
１−エチル−５−[(４−メチルピリジン−３−イル)アミノ]−６−オキソ−３−(２−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸ベンジル
１−エチル−５−[(４−メチルピリジン−３−イル)アミノ]−６−オキソ−３−(２−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸４−(メトキシカルボニル)ベンジル
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−３−フェニル−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸(イソブチリルオキシ)メチル
１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸(イソブチリルオキシ)メチル
１−エチル−６−オキソ−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−３−(２−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸４−フルオロベンジル
１−エチル−６−オキソ−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−３−(２−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸４−(メトキシカルボニル)ベンジル
１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸[(イソプロポキシカルボニル)オキシ]メチル
１−エチル−６−オキソ−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−３−(２−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸７−エトキシ−７−オキソヘプチル
１−エチル−６−オキソ−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−３−(２−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸６−エトキシ−６−オキソヘキシル
１−エチル−５−[(４−メチルピリジン−３−イル)アミノ]−６−オキソ−３−(２−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸４−フルオロベンジル
１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸(５−メチル−２−オキソ−１,３−ジオキソール−４−イル)メチル
１−エチル−５−[(４−メチルピリジン−３−イル)アミノ]−６−オキソ−３−(３−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸エチル
１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸クロロメチル
１−エチル−５−[(４−メチルピリジン−３−イル)アミノ]−６−オキソ−３−フェニル−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸{[(シクロヘキシルオキシ)カルボニル]オキシ}メチル
１−エチル−５−[(４−メチルピリジン−３−イル)アミノ]−６−オキソ−３−フェニル−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸(５−メチル−２−オキソ−１,３−ジオキソール−４−イル)メチル
１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸[(２,２−ジメチルブタノイル)オキシ]メチル
１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸({Ｎ−[(ベンジルオキシ)カルボニル]−Ｌ−バリル}オキシ)メチル
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−３−フェニル−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸(５−メチル−２−オキソ−１,３−ジオキソール−４−イル)メチル
１−エチル−６−オキソ−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−３−(３−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸エチル
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−３−フェニル−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸{[(シクロヘキシルオキシ)カルボニル]オキシ}メチル
１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸{[(シクロヘキシルオキシ)カルボニル]オキシ}メチル
１−エチル−５−[(４−メチルピリジン−３−イル)アミノ]−６−オキソ−３−(３−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸２−(アセチルオキシ)エチル
１−エチル−５−[(４−メチルピリジン−３−イル)アミノ]−６−オキソ−３−(３−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸２−[(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ]エチル
１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸{[(１−エチルプロポキシ)カルボニル]オキシ}メチル
１−エチル−５−[(４−メチルピリジン−３−イル)アミノ]−６−オキソ−３−フェニル−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸(イソブチリルオキシ)メチル
１−エチル−６−オキソ−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−３−(３−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸２−(アセチルオキシ)エチル
１−エチル−６−オキソ−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−３−(３−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸２−[(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ]エチル
１−エチル−６−オキソ−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−３−(３−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸２−エトキシ−２−オキソエチル
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−３−フェニル−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸[(イソプロポキシカルボニル)オキシ]メチル
１−エチル−６−オキソ−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−３−(３−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸２−(ベンジルオキシ)−２−オキソエチル
１−エチル−５−[(４−メチルピリジン−３−イル)アミノ]−６−オキソ−３−(３−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸２−エトキシ−２−オキソエチル
１−エチル−５−[(４−メチルピリジン−３−イル)アミノ]−６−オキソ−３−(３−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸２−(ベンジルオキシ)−２−オキソエチル
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−３−フェニル−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸{[(１−エチルプロポキシ)カルボニル]オキシ}メチル
１−エチル−５−[(４−メチルピリジン−３−イル)アミノ]−６−オキソ−３−(３−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸ベンジル
１−エチル−６−オキソ−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−３−(３−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸ベンジル
１−エチル−５−[(４−メチルピリジン−３−イル)アミノ]−６−オキソ−３−フェニル−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸[(イソプロポキシカルボニル)オキシ]メチル
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−３−(２−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸６−エトキシ−６−オキソヘキシル
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−３−(２−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸７−エトキシ−７−オキソヘプチル
Ｎ−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−Ｌ−ロイシン酸({[１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−イル]カルボニル}オキシ)メチル
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−３−フェニル−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸２−メトキシ−２−オキソエチル
１−エチル−６−オキソ−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−３−(３−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸４−フルオロベンジル
１−エチル−６−オキソ−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−３−(３−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸４−(メトキシカルボニル)ベンジル
１−エチル−５−[(４−メチルピリジン−３−イル)アミノ]−６−オキソ−３−フェニル−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸(ブチリルオキシ)メチル
１−エチル−５−[(４−メチルピリジン−３−イル)アミノ]−６−オキソ−３−(２−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸６−エトキシ−６−オキソヘキシル
１−エチル−５−[(４−メチルピリジン−３−イル)アミノ]−６−オキソ−３−フェニル−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸{[(１−エチルプロポキシ)カルボニル]オキシ}メチル
１−エチル−５−[(４−メチルピリジン−３−イル)アミノ]−６−オキソ−３−(２−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸７−エトキシ−７−オキソヘプチル
Ｌ−ロイシン酸({[１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−イル]カルボニル}オキシ)メチル
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−３−(３−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸ベンジル
１−エチル−５−[(４−メチルピリジン−３−イル)アミノ]−６−オキソ−３−(３−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸３−アミノ−３−オキソプロピル
１−エチル−５−[(４−メチルピリジン−３−イル)アミノ]−６−オキソ−３−(３−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸４−フルオロベンジル
１−エチル−５−[(４−メチルピリジン−３−イル)アミノ]−６−オキソ−３−(３−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸４−(メトキシカルボニル)ベンジル
１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸[(２−メチルブタノイル)オキシ]メチル
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−３−(３−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸４−(メトキシカルボニル)ベンジル
１−エチル−５−[(４−メチルピリジン−３−イル)アミノ]−６−オキソ−３−(３−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸７−エトキシ−７−オキソヘプチル
１−エチル−６−オキソ−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−３−(３−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸７−エトキシ−７−オキソヘプチル
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−３−(３−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸４−フルオロベンジル
１−エチル−５−[(４−メチルピリジン−３−イル)アミノ]−６−オキソ−３−(３−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸６−エトキシ−６−オキソヘキシル
１−エチル−６−オキソ−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−３−(３−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸６−エトキシ−６−オキソヘキシル
１−エチル−５−(１,７−ナフチリジン−５−イルアミノ)−６−オキソ−３−フェニル−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸１−{[(シクロヘキシルオキシ)カルボニル]オキシ}エチル
１−エチル−６−オキソ−３−ピリジン−４−イル−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸ベンジル
モルホリン−４−カルボン酸({[１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−イル]カルボニル}オキシ)メチル
１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸{[(メチルアミノ)カルボニル]オキシ}メチル
１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸{[(ジメチルアミノ)カルボニル]オキシ}メチル
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−３−フェニル−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸(アセチルオキシ)メチル
１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸[(ジブトキシホスホリル)オキシ]メチル
１−エチル−６−オキソ−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−３−(２−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸(アセチルオキシ)メチル
１−エチル−６−オキソ−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−３−(２−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸[(イソプロポキシカルボニル)オキシ]メチル
１−エチル−６−オキソ−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−３−(２−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸{[(シクロヘキシルオキシ)カルボニル]オキシ}メチル
１−エチル−５−[(４−メチルピリジン−３−イル)アミノ]−６−オキソ−３−(２−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸(アセチルオキシ)メチル
１−エチル−５−[(４−メチルピリジン−３−イル)アミノ]−６−オキソ−３−(２−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸[(イソプロポキシカルボニル)オキシ]メチル
１−エチル−５−[(４−メチルピリジン−３−イル)アミノ]−６−オキソ−３−(２−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸{[(シクロヘキシルオキシ)カルボニル]オキシ}メチル
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−３−(２−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸(アセチルオキシ)メチル
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−３−(２−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸[(イソプロポキシカルボニル)オキシ]メチル
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−３−(２−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸{[(シクロヘキシルオキシ)カルボニル]オキシ}メチル
１−エチル−６−オキソ−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−３−(３−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸{[(シクロヘキシルオキシ)カルボニル]オキシ}メチル
１−エチル−５−[(４−メチルピリジン−３−イル)アミノ]−６−オキソ−３−フェニル−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸１−{[(シクロヘキシルオキシ)カルボニル]オキシ}エチル−鏡像異性体１
１−エチル−５−[(４−メチルピリジン−３−イル)アミノ]−６−オキソ−３−フェニル−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸１−{[(シクロヘキシルオキシ)カルボニル]オキシ}エチル−鏡像異性体２
１−エチル−５−[(４−メチルピリジン−３−イル)アミノ]−６−オキソ−３−フェニル−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸クロロメチル
１−エチル−５−[(４−メチルピリジン−３−イル)アミノ]−６−オキソ−３−フェニル−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸(プロピオニルオキシ)メチル
１−エチル−３−(４−フルオロフェニル)−６−オキソ−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸{[(１−エチルプロポキシ)カルボニル]オキシ}メチル
１−エチル−３−(４−フルオロフェニル)−６−オキソ−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸{[(シクロヘキシルオキシ)カルボニル]オキシ}メチル
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−３−フェニル−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸クロロメチル
１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸(プロピオニルオキシ)メチル
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−３−フェニル−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸(プロピオニルオキシ)メチル
１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸(ペンタノイルオキシ)メチル
１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸２−オキソ−１,３−ジオキソラン−４−イル
１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸フルオロメチル
１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸１−{[(シクロヘキシルオキシ)カルボニル]オキシ}エチル−鏡像異性体１
１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸１−{[(シクロヘキシルオキシ)カルボニル]オキシ}エチル−鏡像異性体２
およびそれらの薬学的に許容される塩；
の一つである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
薬学的に許容される賦形剤もしくは担体と混合して請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物を含んでいる医薬組成物。
【請求項１４】
ホスホジエステラーゼ４の阻害による改善に感受性である病的状態もしくは疾患の処置または予防のための医薬品の製造における、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１５】
医薬品が喘息、慢性閉塞性肺疾患、関節リウマチ、アトピー性皮膚炎、乾癬もしくは過敏性大腸疾患である障害の処置または予防において使用するためである、請求項１４に記載の使用。
【請求項１６】
ホスホジエステラーゼ４の阻害による改善に感受性である病的状態もしくは疾患を有する対象を処置するための方法であって、当該対象に請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物の有効量を投与することを含む、方法。
【請求項１７】
病的状態または疾患が喘息、慢性閉塞性肺疾患、関節リウマチ、アトピー性皮膚炎、乾癬もしくは過敏性大腸疾患である、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
ヒトもしくは動物の処置において同時の、別々のまたは遂次的な使用のために、
(i)請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物；ならびに
(ii)(ａ)ステロイド、(ｂ)免疫抑制薬剤、(ｃ)Ｔ細胞受容体ブロッカー、(ｄ)抗炎症性薬物、(ｅ)β２-アドレナリンアゴニストおよび(ｆ)Ｍ３ムスカリン受容体のアンタゴニストから選択されるもう一つの化合物：
を含んでいる併用製品。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１３】
Ｒ４は、
・  ハロゲン原子；
・  ハロゲン原子およびフェニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、オキソ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、アシルアミノ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基から選択される一つまたはそれ以上の置換基により所望により置換されていてよいアルキルならびにアルケニル基；そして
・  ヒドロキシ、アルキレンジオキシ、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルファモイル、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、アシルアミノ、ニトロ、アシル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル、ウレイド、Ｎ'−アルキルウレイド、Ｎ',Ｎ'−ジアルキルウレイド、アルキルスルファミド、アミノスルホニル、モノ−もしくはジ−アルキルアミノスルホニル、シアノ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシ基：
から選択される一つまたはそれ以上の置換基により所望により置換されていてよい単環式のまたは多環式のアリールまたはヘテロアリール基を表す｝
の新規の化合物およびそれらの薬学的に許容される塩もしくはＮ−オキシドを提供する。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９５】
本発明のなおもう一つの態様にしたがって、式(Ｉ)の化合物では、Ｒ３が、
G-L1-(CRR')n-
[式中、
ｎは０もしくは１、好ましくは１であり
Ｒは水素原子であり、
Ｒ'は水素原子もしくはメチル基であり
Ｌ１は、直接結合、−Ｏ(ＣＯ)Ｏ−および−(ＣＯ)Ｏ−からなる群より選択されるリンカーであり；そして
Ｇはアルキルおよびシクロアルキル基から選択され、当該基は一つのハロゲン原子で所望により置換されていてよい]
を表す。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９７】
本発明のもう一つの態様では、式(Ｉ)の化合物：
【化２】
2008503531.tif 000002
[式中
Ｒ１はエチル基を表し、
Ｒ２は、ハロゲン原子および低級アルキル基から選択される一つの置換基により所望により置換されていてよいＮを含むヘテロアリール基である。
Ｒ３は：
G-L1-(CRR')n-
(式中、
ｎは０もしくは１、好ましくは１であり
Ｒは水素原子であり
Ｒ'は水素原子もしくはメチル基であり
Ｌ１は、直接結合、−Ｏ(ＣＯ)Ｏ−および−(ＣＯ)Ｏ−からなる群より選択されるリンカーであり；そして
Ｇはアルキルおよびシクロアルキル基から選択され、当該基は一つのハロゲン原子で所望により置換されていてよい)を表し；そして
Ｒ４はフェニル基を表す]
ならびに薬学的に許容される塩またはＮ−オキシドは、局所適用用製剤における使用に好ましい。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９８】
本発明の特定の個別の化合物には：
１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−(キノリン−５−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸４−(メトキシカルボニル)ベンジル
１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−(キノリン−５−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸ベンジル
１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−(キノリン−５−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸２−(ベンジルオキシ)−２−オキソエチル
１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−(キノリン−５−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸２−エトキシ−２−オキソエチル
１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−(キノリン−５−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸２−オキソ−２−ピロリジン−１−イルエチル
１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−(キノリン−５−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸３−アミノ−３−オキソプロピル
１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−(キノリン−５−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸２−(ジメチルアミノ)エチル
１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−(キノリン−５−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸２−[(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ]エチル
１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−(キノリン−５−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸２−(アセチルオキシ)エチル
１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−(キノリン−５−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸３−フルオロベンジル
１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−(キノリン−５−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸[(２,２−ジメチルプロパノイル)オキシ]メチル
１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−(キノリン−５−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸２−オキソ−２−ピリジン−４−イルエチル
１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−(キノリン−５−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸２−(ジメチルアミノ)−２−オキソエチル
１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−(キノリン−５−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸２−アミノエチル
１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸エチル
１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸２−(ベンジルオキシ)−２−オキソエチル
１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸(ブチリルオキシ)メチル
１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸３−オキソ−１,３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−１−イル
１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸(アセチルオキシ)メチル
１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸１−(アセチルオキシ)エチル
１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸２−(ジメチルアミノ)−２−オキソエチル
１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸ベンジル
１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸[(２,２−ジメチルプロパノイル)オキシ]メチル
１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸１−(アセチルオキシ)−１−メチルエチル
１−エチル−５−[(４−メチルピリジン−３−イル)アミノ]−６−オキソ−３−フェニル−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸エチル
１−エチル−５−[(４−メチルピリジン−３−イル)アミノ]−６−オキソ−３−フェニル−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸[(２,２−ジメチルプロパノイル)オキシ]メチル
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１００
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１００】
１−エチル−６−オキソ−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−３−(２−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸２−エトキシ−２−オキソエチル
１−エチル−６−オキソ−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−３−(２−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸２−(ベンジルオキシ)−２−オキソエチル
１−エチル−６−オキソ−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−３−(２−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸ベンジル
１−エチル−５−(４−メチルピリジン−３−イルアミノ)−６−オキソ−３−チエン−２−イル−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸エチル
１−エチル−５−[(４−メチルピリジン−３−イル)アミノ]−６−オキソ−３−(２−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸２−(アセチルオキシ)エチル
１−エチル−５−[(４−メチルピリジン−３−イル)アミノ]−６−オキソ−３−(２−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸２−[(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ]エチル
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−３−(２−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸エチル
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−３−(２−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸２−(アセチルオキシ)エチル
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−３−(２−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸２−[(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ]エチル
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−３−(２−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸２−エトキシ−２−オキソエチル
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−３−(２−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸２−(ベンジルオキシ)−２−オキソエチル
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−３−(２−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸ベンジル
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−３−(３−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸エチル
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−３−(３−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸２−(アセチルオキシ)エチル
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−３−(３−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸２−[(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ]エチル
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−３−(３−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸２−エトキシ−２−オキソエチル
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−３−(３−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸２−(ベンジルオキシ)−２−オキソエチル
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−３−(２−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸４−フルオロベンジル
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−３−(２−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸４−(メトキシカルボニル)ベンジル
１−エチル−３−(４−メチルフェニル)−６−オキソ−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸エチル
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−３−(４−メチルフェニル)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸エチル
１−エチル−３−(４−メチルフェニル)−５−[(４−メチルピリジン−３−イル)アミノ]−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸エチル
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０２】
１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸１−{[(１−エチルプロポキシ)カルボニル]オキシ}エチル
１−エチル−５−[(４−メチルピリジン−３−イル)アミノ]−６−オキソ−３−フェニル−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸１−{[(１−エチルプロポキシ)カルボニル]オキシ}エチル
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−３−フェニル−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸１−{[(１−エチルプロポキシ)カルボニル]オキシ}エチル
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−３−フェニル−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸(ブチリルオキシ)メチル
１−エチル−５−[(４−メチルピリジン−３−イル)アミノ]−６−オキソ−３−フェニル−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸(アセチルオキシ)メチル
１−エチル−５−[(４−メチルピリジン−３−イル)アミノ]−６−オキソ−３−(２−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸ベンジル
１−エチル−５−[(４−メチルピリジン−３−イル)アミノ]−６−オキソ−３−(２−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸４−(メトキシカルボニル)ベンジル
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−３−フェニル−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸(イソブチリルオキシ)メチル
１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸(イソブチリルオキシ)メチル
１−エチル−６−オキソ−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−３−(２−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸４−フルオロベンジル
１−エチル−６−オキソ−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−３−(２−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸４−(メトキシカルボニル)ベンジル
１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸[(イソプロポキシカルボニル)オキシ]メチル
１−エチル−６−オキソ−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−３−(２−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸７−エトキシ−７−オキソヘプチル
１−エチル−６−オキソ−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−３−(２−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸６−エトキシ−６−オキソヘキシル
１−エチル−５−[(４−メチルピリジン−３−イル)アミノ]−６−オキソ−３−(２−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸４−フルオロベンジル
１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸(５−メチル−２−オキソ−１,３−ジオキソール−４−イル)メチル
１−エチル−５−[(４−メチルピリジン−３−イル)アミノ]−６−オキソ−３−(３−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸エチル
１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸クロロメチル
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０６】
１−エチル−６−オキソ−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−３−(３−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸６−エトキシ−６−オキソヘキシル
１−エチル−５−(１,７−ナフチリジン−５−イルアミノ)−６−オキソ−３−フェニル−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸１−{[(シクロヘキシルオキシ)カルボニル]オキシ}エチル
１−エチル−６−オキソ−３−ピリジン−４−イル−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸ベンジル
モルホリン−４−カルボン酸({[１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−イル]カルボニル}オキシ)メチル
１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸{[(メチルアミノ)カルボニル]オキシ}メチル
１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸{[(ジメチルアミノ)カルボニル]オキシ}メチル
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−３−フェニル−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸(アセチルオキシ)メチル
１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸[(ジブトキシホスホリル)オキシ]メチル
１−エチル−６−オキソ−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−３−(２−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸(アセチルオキシ)メチル
１−エチル−６−オキソ−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−３−(２−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸[(イソプロポキシカルボニル)オキシ]メチル
１−エチル−６−オキソ−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−３−(２−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸{[(シクロヘキシルオキシ)カルボニル]オキシ}メチル
１−エチル−５−[(４−メチルピリジン−３−イル)アミノ]−６−オキソ−３−(２−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸(アセチルオキシ)メチル
１−エチル−５−[(４−メチルピリジン−３−イル)アミノ]−６−オキソ−３−(２−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸[(イソプロポキシカルボニル)オキシ]メチル
１−エチル−５−[(４−メチルピリジン−３−イル)アミノ]−６−オキソ−３−(２−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸{[(シクロヘキシルオキシ)カルボニル]オキシ}メチル
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−３−(２−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸(アセチルオキシ)メチル
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−３−(２−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸[(イソプロポキシカルボニル)オキシ]メチル
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−３−(２−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸{[(シクロヘキシルオキシ)カルボニル]オキシ}メチル
１−エチル−６−オキソ−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−３−(３−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸{[(シクロヘキシルオキシ)カルボニル]オキシ}メチル
１−エチル−５−[(４−メチルピリジン−３−イル)アミノ]−６−オキソ−３−フェニル−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸１−{[(シクロヘキシルオキシ)カルボニル]オキシ}エチル−鏡像異性体１
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０８】
顕著な興味があるのは：
１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸[(２,２−ジメチルプロパノイル)オキシ]メチル
１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸[(２,２−ジメチルプロパノイル)オキシ]メチル
１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸２−(ベンジルオキシ)−２−オキソエチル
１−エチル−５−[(４−メチルピリジン−３−イル)アミノ]−６−オキソ−３−フェニル−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸２−(ベンジルオキシ) −２−オキソエチル
１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸(ブチリルオキシ)メチル
１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸３−オキソ−１,３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−１−イル
１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸(アセチルオキシ)メチル
１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸１−(アセチルオキシ)エチル
１−エチル−３−(３−メチルフェニル)−６−オキソ−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸[(２,２−ジメチルプロパノイル)オキシ]メチル
１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸１−(アセチルオキシ)−１−メチルエチル
１−エチル−３−(３−メチルフェニル)−６−オキソ−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸[(２,２−ジメチルプロパノイル)オキシ]メチル
１−エチル−３−(４−メチルフェニル)−５−[(４−メチルピリジン−３−イル)アミノ]−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸[(２,２−ジメチルプロパノイル)オキシ]メチル
１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−(チエノ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸[(２,２−ジメチルプロパノイル)オキシ]メチル
１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸１−[(イソプロポキシカルボニル)オキシ]エチル
１−エチル−６−オキソ−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−３−(２−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸２−(ベンジルオキシ)−２−オキソエチル
１−エチル−６−オキソ−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−３−(２−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸２−エトキシ−２−オキソエチル
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−３−(３−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸２−(アセチルオキシ)エチル
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−３−(２−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸２−(アセチルオキシ)エチル
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−３−(４−メチルフェニル)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸[(２,２−ジメチルプロパノイル)オキシ]メチル
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１７】
あるいは、式(IIａ)(式中、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は上記で定義の通りである)の５−アミノ−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸エステルとボロン酸(IV)(式中、Ｒ２は上記で定義の通りである)を縮合させ、化合物(Ｉａ)を得る。化合物(IIｂ)(式中、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は上記で定義の通りである)を用いる同一の反応は、化合物(XX)を生じる。反応は、ジオキサン、塩化メチレンもしくはテトラヒドロフランのような不活性溶媒の中で酢酸第二銅のような銅塩の存在下に、有機塩基、好ましくはトリエチルアミンのようなアミン塩基の存在下に、−２０℃から溶媒の沸点までの温度において行われる。
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１７９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１７９】
製造例１７
３−オキソ−３−チオフェン−２−イルプロピオン酸エチル
トルエン(２０ｍｌ)中の炭酸ジエチル(３９.６ｍｌ、３２７ｍｍｏｌ)を６０℃に加熱した。この温度において、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド(１４.３ｇ、１２８ｍｍｏｌ)を少しずつ加え、そして、一旦添加が終わると、６５℃で半時間加熱した。次いで、温度を７５℃に上げて、トルエン(２０ｍｌ)中の２−アセチルチオフェン(１０.０ｇ、７９ｍｍｏｌ)を滴下して加えた。反応混合液を８０℃で４５分間加熱し、次いで、室温に達せさせて、最後に水の中に注いだ。酢酸エチルでの逐次的な抽出の後で、有機相を硫酸ナトリウムの上で乾燥させ、ろ過して、蒸発させた。暗色の油１４.２ｇが望ましい最終生成物(９０％収率)として得られた。
δ(CDCl3): 1.25 (t, 3H), 3.90 (s, 2H), 4.20 (q, 2H), 7.1 (m, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.75 (m, 1H)。
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１８０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１８０】
製造例１８
５−オキソ−４−(チオフェン−２−カルボニル)−２,５−ジヒドロイソオキサゾール−３−カルボン酸エチル
ナトリウム(６.４ｇ、０.２８ｍｏｌ)をエタノール(１６５ｍｌ)中に室温で溶解した。この溶液を氷浴の中で冷却して、エタノール(２０ｍｌ)中の製造例１７の表題生成物(２７.５ｇ、０.１４ｍｏｌ)を滴下して加えた。０℃で攪拌下に１５分後に、エタノール(４０ｍｌ)中のクロロキシミド酢酸エチル(２１.１ｇ、０.１４ｍｏｌ)を滴下して加えた。０℃で攪拌下に１.５時間後に、反応混合液を室温に達せさせて、これらの条件下に終夜放置した。エタノールを減圧下に除去して、残渣を水の中に懸濁した。次いで、この反応混合液を２Ｎ  ＨＣｌで中和して、Ｅｔ２Ｏで一度洗浄した。次いで、水相を５Ｎ  ＨＣｌで酸性化して、黄色の固体を沈殿させ、それをろ過して、Ｅｔ２Ｏで洗浄した。望ましい最終生成物１６.４ｇが単離された(４４％収率)。
δ(CDCl3): 1.50 (t, 3H), 2.20 (bs, 1H), 4.60 (q, 2H), 7.25 (m, 1H), 7.85 (m, 1H), 9.0 (bs, 1H)。
【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１８９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１８９】
製造例２７
１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−(キノリン−５−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸
乾燥ジクロロメタン(４０ｍｌ)中の製造例５の表題化合物(１.０ｇ、３.８ｍｍｏｌ)、キノリン−５−ボロン酸(１.３３ｇ、７.７ｍｍｏｌ)、無水の酢酸第二銅(１.０５ｇ、７.７ｍｍｏｌ)、トリエチルアミン(２.１２ｍｌ、１５.４ｍｍｏｌ)および活性化分子篩(２ｇ、４Å)の混合液を、空気暴露下に室温で２４時間攪拌した。次いで、酢酸(０.８８ｍｌ、１５.４ｍｍｏｌ)を加えて、反応混合液をろ過した。最後に、溶媒を減圧下に除去した。生じた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ジクロロメタン−酢酸エチル−メタノール)により精製して、表題生成物(５８６ｍｇ、３５％収率)を得た。
LRMS: m/Z 387 (M+1)+。
保持時間：９分。
δ(DMSO-d6): 1.36 (t, 3H), 4.20 (q, 2H), 7.33 (m, 6H), 7.63 (m, 2H), 7.88 (m, 1H), 8.41 (m, 1H), 8.90 (m, 1H), 9.13 (m, 1H), 12.46 (s, 1H)。
【手続補正１４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２０５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２０５】
製造例４３
１−エチル−３−(４−メチルフェニル)−６−オキソ−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸
エタノール(３ｍｌ)中の実施例６５の表題生成物(３５０ｍｇ、０.９２ｍｏｌ)の攪拌した懸濁液に、２Ｎ  ＮａＯＨ(０.７８ｍｌ、１.５７ｍｏｌ)を滴下して加えて、生じた混合液を６０℃で３時間攪拌した。次いで、それを冷却させて、溶媒を減圧下に除去した。残渣を水(２０ｍｌ)の中に再溶解して、溶液を２Ｎ  ＨＣｌでｐＨ＝２に調整した。かくして得られた固体をろ過し、エチルエーテルで洗浄して、乾燥させて、表題生成物(４８％)を得た。
δ(DMSO-d6): 1.32 (t, 3H), 2.32 (s, 3H), 4.16 (q, 2H), 7.18 (d, 2H), 7.26 (m, 1H), 7.28 (d, 2H), 7.45 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.98 (s, 1H)。
LRMS: m/Z 351 (M+1)+。
保持時間：９分。
【手続補正１５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２０８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２０８】
製造例４６
炭酸１−クロロエチルイソプロピル
ジクロロメタン(３０ｍｌ)中のイソプロパノール(１.０９ｇ、１８.２７ｍｍｏｌ)およびピリジン(１.４５ｇ、１８.３５ｍｍｏｌ)の溶液に−７８℃で、クロロギ酸１−クロロエチル(２.６６ｇ、１８.６０ｍｍｏｌ)をアルゴン下に滴下して加えた(１０分)。添加後に、冷却浴を除去して、混合液を室温に暖めさせて、その温度で終夜攪拌した。反応液をさらに別のジクロロメタン(２０ｍｌ)で希釈し、食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥させた。溶媒の減圧下の除去は、表題化合物を無色の油(３ｇ、９７％収率)として得た。
δ(CDCl3): 1.33 (d, 3H), 1.35 (d, 3H), 1.84 (d, 3H), 4.95 (m, 1H), 6.43 (q, 1H)。
【手続補正１６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２５０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２５０】
実施例１９
１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸(アセチルオキシ)メチル
実施例１７の実験手順に従って、製造例２８の表題生成物および酢酸ブロモメチルから固体(７４％)として得られた。
LRMS: m/Z 409 (M+1)+。
保持時間：１３分。
δ(CDCl3): 1.45 (t, 3H), 1.92 (s, 3H), 4.31 (q, 2H), 5.01 (s, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.37 (m, 5H), 7.56 (m, 1H), 8.00 (s, 1H), 8.49 (s, 2H)。
【手続補正１７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２６１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２６１】
実施例３２
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−３−フェニル−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸１−(アセチルオキシ)エチル
実施例１７の実験手順に従って、製造例３０の表題生成物および酢酸１−クロロエチル (Helv. Chim. Acta, 1978, 61, 192)から固体(５０％)として得られた。
LRMS: m/Z 473 (M+1)+。
保持時間：１６分。
δ(DMSO-d6): 0.40 (d, 3H), 1.38 (t, 3H), 1.71 (s, 3H), 4.23 (q, 2H), 5.39 (q, 1H), 7.27 (m, 2H), 7.35 (m, 3H), 7.73 (t, 1H), 7.84 (t, 1H), 8.00 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.30 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 9.43 (s, 1H)。
【手続補正１８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２６９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２６９】
実施例４０
５−[(２−クロロピリジン−３−イル)アミノ]−１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸エチル
製造例２７の実験手順に従って、製造例４の表題生成物および２−クロロピリジン−３−ボロン酸から固体(２７％)として得られた。
LRMS: m/Z 399 (M+1)+。
保持時間：１５分。
δ(CDCl3): 0.89 (t, 3H), 1.42 (t, 3H), 3.55 (q, 2H), 4.32 (q, 2H), 7.18 (m, 1H), 7.38 (m, 5H), 7.42 (d, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.22 (m, 1H)。
【手続補正１９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２７１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２７１】
実施例４２
１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−(キノリン−５−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸メチル
製造例２７の実験手順に従って、製造例１６ｂの表題生成物および５−キノリンボロン酸から固体(５６％)として得られた。
LRMS: m/Z 401 (M+1)+。
保持時間：１４分。
δ(CDCl3): 1.61 (t, 3H), 2.69 (s, 3H), 4.48 (q, 2H), 7.45 (m, 6H), 7.61 (m, 1H), 7.74 (t, 1H), 8.14 (m, 2H), 8.62 (d, 1H), 9.11 (m, 1H)。
【手続補正２０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３２４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３２４】
実施例１３２および１３３
(−)−１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸１−{[(シクロヘキシルオキシ)カルボニル]オキシ}エチル
(＋)−１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸１−{[(シクロヘキシルオキシ)カルボニル]オキシ}エチル
メタノール(２０ｍＬ)中の実施例７４の表題生成物(２.００ｇ)の溶液を、３００ｎｍ
でのＵＶ検出を持って１７ｍＬ／分でアセトニトリル(ギ酸０.１％を含む)／水、９：１で溶離している、Chiralpak AD-H半分取(２５０×２０ｍｍ、５μｍ)ＨＰＬＣカラムの上に注入(２０×１ｍＬ)した。５.５分の保持時間を有する更に早く溶離している鏡像異性体(鏡像異性体１、実施例１３２)および８.０分の保持時間を有する更に遅く溶離している鏡像異性体(鏡像異性体２、実施例１３３)を持って、鏡像異性体を分離した。溶離液を濃縮して、鏡像異性体を白色の固体として得た：鏡像異性体１(８０８ｍｇ)、鏡像異性体２(７６７ｍｇ)。
実施例１３２、鏡像異性体１
LRMS: m/Z 507 (M+1)+。
保持時間(１ｍＬ／分でヘキサン／エタノール、６：４で溶離している、Chiralpak AD-H(２５０×４.６ｍｍ)分析用ＨＰＬＣカラムを用いるクロマトグラフィー分析)：９.７分。
ｅｅ：９８.１％
[＜]Ｄ＝−５２.６(ｃ １.０、ＡｃＣＮ)
実施例１３３、鏡像異性体２
LRMS: m/Z 507 (M+1)+。
保持時間(１ｍＬ／分でヘキサン／エタノール、６：４で溶離している、Chiralpak AD-H(２５０×４.６ｍｍ)分析用ＨＰＬＣカラムを用いるクロマトグラフィー分析)：１５.１分。
ｅｅ：９９.３％
[＜]Ｄ＝＋５７.９(ｃ １.０、ＡｃＣＮ)
【手続補正２１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３２６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３２６】
実施例１３５
１−エチル−５−[(４−メチルピリジン−３−イル)アミノ]−６−オキソ−３−フェニル−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸(アセチルオキシ)エチル
実施例７１の手順に従って、製造例２９の表題化合物および酢酸ブロモメチルエステルから固体(７１％)として得られた。
LRMS: m/Z 423 (M+1)+。
保持時間：１４分。
【手続補正２２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３３０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３３０】
実施例１３９
１−エチル−５−[(４−メチルピリジン−３−イル)アミノ]−６−オキソ−３−フェニル−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸{[(１−エチルプロポキシ)カルボニル]オキシ}エチル
実施例７１の手順に従って、製造例２９の表題化合物および炭酸クロロメチルエステル１−エチル−プロピルエステルから固体(９％)として得られた。
融点１２３.７−１２４.３℃。
δ(DMSO-d6): 0.81 (t, 6H), 1.33 (t, 3H), 1.55 (m, 4H), 2.21 (s, 3H), 4.18 (q, 2H), 4.46 (m, 1H), 4.72 (s, 1H), 7.26-7.37 (m, 6H), 8.23 (s, 1H), 8.32 (d, 1H), 9.09 (s, 1H)。
【手続補正２３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３４２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３４２】
実施例１５１
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−３−フェニル−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸(アセチルオキシ)メチル
実施例１７の実験手順に従って、製造例３０の表題生成物および酢酸ブロモメチルエステルから固体(１３％)として得られた。ポリマー支持されたジイソプロピルエチルアミンを炭酸カリウムの代わりに塩基として使用した。
融点１３３.５−１３４.４℃。
δ(DMSO-d6): 1.38 (t, 3H), 1.76 (s, 3H), 3.05 (s, 2H), 4.25 (m, 4H), 7.23 (m, 2H), 7.33 (m, 3H), 7.75 (t, 1H), 7.83 (t, 1H), 7.98 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.30 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 9.44 (s, 1H)。
【手続補正２４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３６１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３６１】
実施例１７８
１−エチル−５−(１,７−ナフチリジン−５−イルアミノ)−６−オキソ−３−フェニル−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸１−{[(シクロヘキシルオキシ)カルボニル]オキシ}エチル
実施例１７の実験手順に従って、製造例５２の表題生成物および炭酸シクロヘキシルエステル１−クロロ−エチルエステルから固体(２０％)として得られた。
融点１１１.８−１１３.７℃。
δ(DMSO-d6): 0.51 (d, 3H), 1.25-1.39 (m, 9H), 1.62 (m, 2H), 1.75 (m,2H), 4.18 (m, 2H), 4.32 (m, 1H), 5.42 (m, 1H), 7.26 (m, 2H), 7.34 (m, 3H), 7.81 (m, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.43 (d,1H), 9.08 (m, 1H), 9.26 (1H), 9.49 (s, 1H)。
【手続補正２５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３７０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３７０】
組成物例４
クリームの製造例
【表５０】
2008503531.tif 000003
水中油エマルジョンクリームを、従来の方法を用いて、上でリストされる成分で調製する。