【手続補正書】
【提出日】平成31年4月1日(2019.4.1)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＰＤ−１とＰＤ−Ｌ１との間の相互作用を遮断する抗体を含んでなる、癌を治療するための医薬組成物であって、前記医薬組成物が、薬学的に有効な量のＦＧＦＲ阻害剤と組み合わせて患者に投与されるものであり、ここで、前記医薬組成物および前記ＦＧＦＲ阻害剤が、前記患者からの生体試料中に１つ以上のＦＧＦＲ変異体が存在している場合に投与される、医薬組成物。
【請求項２】
前記医薬組成物および前記ＦＧＦＲ阻害剤を投与する前に、生体試料中での１つ以上のＦＧＦＲ変異体の存在の評価が行われる、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記医薬組成物および前記ＦＧＦＲ阻害剤を投与する前に、生体試料中でのＰＤ−Ｌ１発現の評価が行われる、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記１つ以上のＦＧＦＲ変異体および前記ＰＤ−Ｌ１のための生体試料が、同一の生体試料である、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記１つ以上のＦＧＦＲ変異体のための生体試料が、ＰＤ−Ｌ１発現のための生体試料とは異なる、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記生体試料が、血液、リンパ液、骨髄、固形腫瘍試料またはそれらの任意の組み合わせである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
ＰＤ−Ｌ１発現が生体試料中で低度な場合に、前記医薬組成物および前記ＦＧＦＲ阻害剤の投与が行なわれる、請求項１〜６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記癌が、肺癌、膀胱癌、胃癌、乳癌、卵巣癌、頭頚部癌、食道癌、膠芽腫またはそれらの任意の組み合わせである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記肺癌が、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）腺癌、ＮＳＣＬＣ扁平上皮癌、小細胞肺癌またはそれらの任意の組み合わせである、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記１つ以上のＦＧＦＲ変異体が、ＦＧＦＲ突然変異、ＦＧＦＲ増幅、ＦＧＦＲ融合遺伝子またはそれらの組み合わせを含んでなる、請求項１〜９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記ＦＧＦＲ融合遺伝子が、ＦＧＦＲ２：ＡＦＦ３；ＦＧＦＲ２：ＢＩＣＣ１；ＦＧＦＲ２：ＣＡＳＰ７；ＦＧＦＲ２：ＣＣＤＣ６；ＦＧＦＲ２：ＯＦＤｌ；ＦＧＦＲ３：ＢＡＩＡＰ２Ｌ１；ＦＧＦＲ３：ＴＡＣＣ３−イントロン；ＦＧＦＲ３：ＴＡＣＣ３Ｖ１；ＦＧＦＲ３：ＴＡＣＣ３Ｖ３；またはそれらの組み合わせである、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記ＦＧＦＲ突然変異が、ＦＧＦＲ３Ｒ２４８Ｃ、ＦＧＦＲ３Ｓ２４９Ｃ、ＦＧＦＲ３Ｇ３７０Ｃ、ＦＧＦＲ３Ｙ３７３Ｃ、またはそれらの組み合わせである、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記ＰＤ−１とＰＤ−Ｌ１との間の相互作用を遮断する抗体が、抗ＰＤ−１抗体、抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはそれらの組み合わせである、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記ＦＧＦＲ阻害剤が、式（Ｉ）：
【化１】
2018511611.tif 000001
の化合物またはその薬学的に許容可能な塩である、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
ＰＤ−１とＰＤ−Ｌ１との間の相互作用を遮断する抗体を含んでなる、癌の治療のための医薬組成物であって、
ａ）該抗体の有効性のモニタリングに基づいて、該抗体が効果的でなく、かつ
ｂ）患者からの生体試料中に１つ以上のＦＧＦＲ変異体が存在しているかの評価に基づいて、１つ以上のＦＧＦＲ変異体が該試料中に存在している場合に、薬学的に有効な量のＦＧＦＲ阻害剤が該患者にさらに投与される、医薬組成物。
【請求項１６】
前記生体試料を評価することが、前記生体試料中でＰＤ−Ｌ１の発現レベルを測定することをさらに含んでなり、かつ、ＰＤ−Ｌ１の発現レベルが低度な場合に、ＦＧＦＲ阻害剤の投与が行われる、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記１つ以上のＦＧＦＲ変異体および前記ＰＤ−Ｌ１のための生体試料が、同一の生体試料である、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前記１つ以上のＦＧＦＲ変異体のための生体試料が、ＰＤ−Ｌ１発現のための生体試料とは異なる、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
前記生体試料が、血液、リンパ液、骨髄、固形腫瘍試料またはそれらの任意の組み合わせである、請求項１７または１８に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
前記癌が、肺癌、膀胱癌、胃癌、乳癌、卵巣癌、頭頚部癌、食道癌、膠芽腫またはそれらの任意の組み合わせである、請求項１７〜１９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
前記肺癌が、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）腺癌、ＮＳＣＬＣ扁平上皮癌、小細胞肺癌またはそれらの任意の組み合わせである、請求項２０に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
前記１つ以上のＦＧＦＲ変異体が、ＦＧＦＲ突然変異、ＦＧＦＲ増幅、ＦＧＦＲ融合遺伝子またはそれらの組み合わせを含んでなる、請求項１７〜２１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
前記ＦＧＦＲ融合遺伝子が、ＦＧＦＲ２：ＡＦＦ３；ＦＧＦＲ２：ＢＩＣＣ１；ＦＧＦＲ２：ＣＡＳＰ７；ＦＧＦＲ２：ＣＣＤＣ６；ＦＧＦＲ２：ＯＦＤ１；ＦＧＦＲ３：ＢＡＩＡＰ２Ｌ１：ＦＧＦＲ３：ＴＡＣＣ３−イントロン；ＦＧＦＲ３：ＴＡＣＣ３Ｖ１；ＦＧＦＲ３：ＴＡＣＣ３Ｖ３；またはそれらの組み合わせである、請求項２２に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
前記ＦＧＦＲ突然変異が、ＦＧＦＲ３Ｒ２４８Ｃ、ＦＧＦＲ３Ｓ２４９Ｃ、ＦＧＦＲ３Ｇ３７０Ｃ、ＦＧＦＲ３Ｙ３７３Ｃ、またはそれらの組み合わせである、請求項２２に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
前記ＰＤ−１とＰＤ−Ｌ１との間の相互作用を遮断する抗体が、抗ＰＤ−１抗体、抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはそれらの組み合わせである、請求項１７〜２４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
前記ＦＧＦＲ阻害剤が、式（Ｉ）：
【化２】
2018511611.tif 000002
の化合物またはその薬学的に許容可能な塩である、請求項１７〜２５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
患者からの生体試料中に１つ以上のＦＧＦＲ変異体が存在している前記患者における癌の治療に使用するための、ＰＤ−１とＰＤ−Ｌ１との間の相互作用を遮断する抗体およびＦＧＦＲ阻害剤の組み合わせ物。
【請求項２８】
前記使用工程の前に、生体試料中での１つ以上のＦＧＦＲ変異体の存在を評価することをさらに含んでなる、請求項２７に記載の使用のための組み合わせ物。
【請求項２９】
前記患者から得られた生体試料中でのＰＤ−Ｌ１発現を評価することをさらに含んでなる、請求項２７または２８に記載の使用のための組み合わせ物。
【請求項３０】
前記１つ以上のＦＧＦＲ変異体および前記ＰＤ−Ｌ１のための生体試料が、同一の生体試料である、請求項２９に記載の使用のための組み合わせ物。
【請求項３１】
前記１つ以上のＦＧＦＲ変異体のための生体試料が、ＰＤ−Ｌ１発現のための生体試料とは異なる、請求項２９に記載の使用のための組み合わせ物。
【請求項３２】
前記生体試料が、血液、リンパ液、骨髄、固形腫瘍試料またはそれらの任意の組み合わせである、請求項２７〜３１のいずれか一項に記載の使用のための組み合わせ物。
【請求項３３】
ＰＤ−Ｌ１発現が生体試料中で低度な場合に、前記使用工程が行なわれる、請求項２７〜３２のいずれか一項に記載の使用のための組み合わせ物。
【請求項３４】
前記癌が、肺癌、膀胱癌、胃癌、乳癌、卵巣癌、頭頚部癌、食道癌、膠芽腫またはそれらの任意の組み合わせである、請求項２７〜３３のいずれか一項に記載の使用のための組み合わせ物。
【請求項３５】
前記肺癌が、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）腺癌、ＮＳＣＬＣ扁平上皮癌、小細胞肺癌またはそれらの任意の組み合わせである、請求項３４に記載の使用のための組み合わせ物。
【請求項３６】
前記１つ以上のＦＧＦＲ変異体が、ＦＧＦＲ突然変異、ＦＧＦＲ増幅、ＦＧＦＲ融合遺伝子またはそれらの組み合わせを含んでなる、請求項２７〜３５のいずれか一項に記載の使用のための組み合わせ物。
【請求項３７】
前記ＦＧＦＲ融合遺伝子が、ＦＧＦＲ２：ＡＦＦ３；ＦＧＦＲ２：ＢＩＣＣ１；ＦＧＦＲ２：ＣＡＳＰ７；ＦＧＦＲ２：ＣＣＤＣ６；ＦＧＦＲ２：ＯＦＤｌ；ＦＧＦＲ３：ＢＡＩＡＰ２Ｌ１；ＦＧＦＲ３：ＴＡＣＣ３−イントロン；ＦＧＦＲ３：ＴＡＣＣ３Ｖ１；ＦＧＦＲ３：ＴＡＣＣ３Ｖ３；またはそれらの組み合わせである、請求項３６に記載の使用のための組み合わせ物。
【請求項３８】
前記ＦＧＦＲ突然変異が、ＦＧＦＲ３Ｒ２４８Ｃ、ＦＧＦＲ３Ｓ２４９Ｃ、ＦＧＦＲ３Ｇ３７０Ｃ、ＦＧＦＲ３Ｙ３７３Ｃ、またはそれらの組み合わせである、請求項３６に記載の使用のための組み合わせ物。
【請求項３９】
前記ＰＤ−１とＰＤ−Ｌ１との間の相互作用を遮断する抗体が、抗ＰＤ−１抗体、抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはそれらの組み合わせである、請求項２７〜３８のいずれか一項に記載の使用のための組み合わせ物。
【請求項４０】
前記ＦＧＦＲ阻害剤が、式（Ｉ）：
【化３】
2018511611.tif 000003
の化合物またはその薬学的に許容可能な塩である、請求項２７〜３９のいずれか一項に記載の使用のための組み合わせ物。
【請求項４１】
患者における癌の治療に使用するための、ＰＤ−１とＰＤ−Ｌ１との間の相互作用を遮断する抗体およびＦＧＦＲ阻害剤の組み合わせ物であって、
前記癌の治療が、
薬学的に有効な量のＰＤ−１とＰＤ−Ｌ１との間の相互作用を遮断する抗体を投与すること、
前記抗体の有効性のモニタリングすること、および
前記抗体が効果的でない場合には、前記患者からの生体試料中に１つ以上のＦＧＦＲ変異体が存在しているかを評価し、続いて、１つ以上のＦＧＦＲ変異体が該試料中に存在している場合に、薬学的に有効な量のＦＧＦＲ阻害剤を前記患者に投与すること
を含んでなる、組み合わせ物。
【請求項４２】
前記評価工程が、前記生体試料中でＰＤ−Ｌ１の発現レベルを測定することをさらに含んでなり、かつ、ＰＤ−Ｌ１の発現レベルが低度な場合に、第２の投与工程が、ＦＧＦＲ阻害剤を投与することを含んでなる、請求項４１に記載の使用のための組み合わせ物。
【請求項４３】
前記１つ以上のＦＧＦＲ変異体および前記ＰＤ−Ｌ１のための生体試料が、同一の生体試料である、請求項４２に記載の使用のための組み合わせ物。
【請求項４４】
前記１つ以上のＦＧＦＲ変異体のための生体試料が、ＰＤ−Ｌ１発現のための生体試料とは異なる、請求項４２に記載の使用のための組み合わせ物。
【請求項４５】
前記生体試料が、血液、リンパ液、骨髄、固形腫瘍試料またはそれらの任意の組み合わせである、請求項４３または４４に記載の使用のための組み合わせ物。
【請求項４６】
前記癌が、肺癌、膀胱癌、胃癌、乳癌、卵巣癌、頭頚部癌、食道癌、膠芽腫またはそれらの任意の組み合わせである、請求項４３〜４５のいずれか一項に記載の使用のための組み合わせ物。
【請求項４７】
前記肺癌が、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）腺癌、ＮＳＣＬＣ扁平上皮癌、小細胞肺癌またはそれらの任意の組み合わせである、請求項４６に記載の使用のための組み合わせ物。
【請求項４８】
前記１つ以上のＦＧＦＲ変異体が、ＦＧＦＲ突然変異、ＦＧＦＲ増幅、ＦＧＦＲ融合遺伝子またはそれらの組み合わせを含んでなる、請求項４３〜４７のいずれか一項に記載の使用のための組み合わせ物。
【請求項４９】
前記ＦＧＦＲ融合遺伝子が、ＦＧＦＲ２：ＡＦＦ３；ＦＧＦＲ２：ＢＩＣＣ１；ＦＧＦＲ２：ＣＡＳＰ７；ＦＧＦＲ２：ＣＣＤＣ６；ＦＧＦＲ２：ＯＦＤ１；ＦＧＦＲ３：ＢＡＩＡＰ２Ｌ１：ＦＧＦＲ３：ＴＡＣＣ３−イントロン；ＦＧＦＲ３：ＴＡＣＣ３Ｖ１；ＦＧＦＲ３：ＴＡＣＣ３Ｖ３；またはそれらの組み合わせである、請求項４８に記載の使用のための組み合わせ物。
【請求項５０】
前記ＦＧＦＲ突然変異が、ＦＧＦＲ３Ｒ２４８Ｃ、ＦＧＦＲ３Ｓ２４９Ｃ、ＦＧＦＲ３Ｇ３７０Ｃ、ＦＧＦＲ３Ｙ３７３Ｃ、またはそれらの組み合わせである、請求項４８に記載の使用のための組み合わせ物。
【請求項５１】
前記ＰＤ−１とＰＤ−Ｌ１との間の相互作用を遮断する抗体が、抗ＰＤ−１抗体、抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはそれらの組み合わせである、請求項４３〜５０のいずれか一項に記載の使用のための組み合わせ物。
【請求項５２】
前記ＦＧＦＲ阻害剤が、式（Ｉ）：
【化４】
2018511611.tif 000004
の化合物またはその薬学的に許容可能な塩である、請求項４３〜５１のいずれか一項に記載の使用のための組み合わせ物。