【手続補正書】
【提出日】平成20年3月13日(2008.3.13)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
細胞の表面に発現するＣＤ４０抗原に特異的に結合し得る抗体またはその抗原結合フラグメントであって、該抗体またはその抗原結合フラグメントは、有意なＣＤ４０アゴニスト活性を有さず、該ＣＤ４０抗原への該抗体の結合がＣ４ｂ結合タンパク質（Ｃ４ＢＰ）媒介性ＣＤ４０シグナル伝達をブロックする、抗体またはその抗原結合フラグメント。
【請求項２】
前記抗体がモノクローナル抗体である、請求項１に記載の抗体。
【請求項３】
前記モノクローナル抗体が完全にヒトの抗ＣＤ４０モノクローナル抗体である、請求項２に記載の抗体。
【請求項４】
モノクローナル抗体がヒト化抗ＣＤ４０モノクローナル抗体である、請求項２に記載の抗体。
【請求項５】
前記モノクローナル抗体が、免疫学的に活性なキメラ抗ＣＤ４０モノクローナル抗体である、請求項２に記載の抗体。
【請求項６】
前記抗体が前記ＣＤ４０抗原に、少なくとも約１０−６Ｍ〜約１０−１２Ｍの親和性（ＫＤ）で結合する、請求項１に記載の抗体。
【請求項７】
前記抗体の抗原結合フラグメントが、Ｆａｂフラグメント、Ｆ（ａｂ’）２フラグメント、Ｆｖフラグメントおよび単鎖Ｆｖフラグメントからなる群から選択される、請求項１に記載の抗体。
【請求項８】
前記抗体が、Ｃ４ＢＰよりも高い親和性でＣＤ４０上のＣ４ＢＰ結合部位の少なくとも一部に結合する、請求項１に記載の抗体。
【請求項９】
前記抗体またはその抗原結合フラグメントの前記ＣＤ４０抗原への結合が、前記Ｃ４ＢＰの該ＣＤ４０抗原への結合を立体的に阻害することにより、Ｃ４ＢＰ媒介性ＣＤ４０シグナル伝達をブロックする、請求項１に記載の抗体。
【請求項１０】
前記抗体またはその抗原結合フラグメントが、前記ＣＤ４０抗原上のＣ４ＢＰ結合部位の少なくとも一部に対して競合することにより、該Ｃ４ＢＰの該ＣＤ４０抗原への結合を競合的に阻害する、請求項１に記載の抗体。
【請求項１１】
前記抗体またはその抗原結合フラグメントの前記ＣＤ４０抗原への結合が、前記Ｃ４ＢＰリガンドが該ＣＤ４０抗原に結合する場合のＣＤ４０シグナル変換を妨げる、請求項１に記載の抗体。
【請求項１２】
前記抗体またはその抗原結合フラグメントが組換えにより産生された、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の抗体またはその抗原結合フラグメント。
【請求項１３】
請求項２に記載のモノクローナル抗体を産生し得る、ハイブリドーマ細胞株。
【請求項１４】
ＣＤ４０上のＣ４ｂ結合タンパク質（Ｃ４ＢＰ）結合部位の少なくとも一部に結合する、アンタゴニスト抗ＣＤ４０抗体。
【請求項１５】
前記抗体が完全にヒトの抗体である、請求項１４に記載の抗体。
【請求項１６】
前記抗体が有意なＣＤ４０アゴニスト活性を有さない、請求項１４に記載の抗体。
【請求項１７】
前記抗体またはその抗原結合フラグメントの前記ＣＤ４０抗原への結合が、前記Ｃ４ＢＰの該ＣＤ４０抗原への結合を立体的に阻害することにより、Ｃ４ＢＰ媒介性ＣＤ４０シグナル伝達をブロックする、請求項１４に記載の抗体。
【請求項１８】
前記抗体またはその抗原結合フラグメントが、ＣＤ４０抗原上のＣ４ＢＰ結合部位の少なくとも一部に対して競合することにより、Ｃ４ＢＰのＣＤ４０抗原に対する結合を競合的に阻害する、請求項１４に記載の抗体。
【請求項１９】
前記抗体またはその抗原結合フラグメントの前記ＣＤ４０抗原への結合が、前記Ｃ４ＢＰが該ＣＤ４０抗原に結合する場合の該ＣＤ４０シグナル変換を妨げる、請求項１４に記載の抗体。
【請求項２０】
前記抗体が、Ｃ４ＢＰよりも高い親和性でＣＤ４０上の前記Ｃ４ＢＰ結合部位の少なくとも一部に結合する、請求項１４に記載の抗体。
【請求項２１】
ＣＤ４０発現細胞のＣＤ４０指向性の活性の阻害方法であって、該ＣＤ４０指向性の活性は、細胞表面に発現するＣＤ４０抗原にＣ４ｂ結合タンパク質（Ｃ４ＢＰ）の結合により媒介され、該方法は、該細胞を、有効量の該ＣＤ４０抗原に特異的に結合し得る抗ＣＤ４０抗体またはその抗原結合フラグメントと接触させる工程を包含し、該抗ＣＤ４０抗体またはその抗原結合フラグメントは有意なＣＤ４０アンタゴニスト活性を有さず、該ＣＤ４０を発現する細胞上の該ＣＤ４０抗原への該抗体の結合が、Ｃ４ＢＰ媒介性ＣＤ４０シグナル伝達をブロックすることにより、該ＣＤ４０指向性の活性を阻害する、方法。
【請求項２２】
前記ＣＤ４０指向性の活性が、細胞増殖、細胞分化、抗体産生、細胞記憶発生、アイソタイプスイッチング、細胞間接着、サイトカインの分泌、メタロプロテアーゼの分泌および細胞接着分子の発現からなる群から選択される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記ＣＤ４０発現細胞が正常Ｂ細胞であり、阻害される前記ＣＤ４０指向性の活性が、細胞増殖、細胞分化および抗体産生からなる群から選択される、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記ＣＤ４０発現細胞が悪性Ｂ細胞または固形腫瘍のＣＤ４０発現腫瘍細胞であり、阻害される前記ＣＤ４０指向性の活性が細胞増殖である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２５】
前記抗ＣＤ４０抗体またはその抗原結合フラグメントの前記ＣＤ４０抗原への結合が、前記Ｃ４ＢＰの該ＣＤ４０抗原への結合を立体的に阻害することにより、Ｃ４ＢＰ媒介性ＣＤ４０シグナル変換をブロックする、請求項２１に記載の方法。
【請求項２６】
前記抗ＣＤ４０抗体またはその抗原結合フラグメントが、前記ＣＤ４０抗原の前記Ｃ４ＢＰ結合部位の少なくとも一部に対して競合することにより、Ｃ４ＢＰの該ＣＤ４０抗原への結合を競合的に阻害する、請求項２１に記載の方法。
【請求項２７】
前記抗ＣＤ４０抗体またはその抗原結合フラグメントの前記ＣＤ４０抗原への結合が、前記Ｃ４ＢＰが該ＣＤ４０抗原に結合する場合のＣＤ４０シグナル変換を妨げる、請求項２１に記載の方法。
【請求項２８】
前記抗ＣＤ４０抗体がモノクローナル抗体である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２９】
前記モノクローナル抗体が完全にヒトの抗ＣＤ４０モノクローナル抗体である、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記モノクローナル抗体がヒト化抗ＣＤ４０モノクローナル抗体である、請求項２８に記載の方法。
【請求項３１】
前記モノクローナル抗体が免疫的に活性なキメラ抗ＣＤ４０モノクローナル抗体である、請求項２８に記載の方法。
【請求項３２】
前記抗ＣＤ４０抗体が、前記ＣＤ４０抗原に、少なくとも約１０−６Ｍ〜約１０−１２Ｍの親和性（ＫＤ）で結合する、請求項２１に記載の方法。
【請求項３３】
前記抗原結合フラグメントが、Ｆａｂフラグメント、Ｆ（ａｂ’）２フラグメント、Ｆｖフラグメントおよび単鎖Ｆｖフラグメントからなる群から選択される、請求項２１に記載の方法。
【請求項３４】
ＣＤ４０関連疾患の処置を必要とする被験体においてＣＤ４０関連疾患を処置するための組成物であって、
請求項１〜１２および請求項１４〜２０のいずれか１項に記載の抗体またはその抗原結合フラグメント
を含む、組成物。
【請求項３５】
前記ＣＤ４０関連疾患が癌である、請求項３４に記載の組成物。
【請求項３６】
前記癌が、非ホジキンリンパ腫、慢性リンパ性白血病、多発性骨髄腫、Ｂ細胞リンパ腫、高悪性度のＢ細胞リンパ腫、中悪性度のＢ細胞リンパ腫、低悪性度のＢ細胞リンパ腫、Ｂ細胞急性リンパ芽球性白血病、骨髄芽球性白血病、ホジキン病、プラズマ細胞腫、濾胞性リンパ腫、濾胞性小切断リンパ腫、濾胞性大細胞リンパ腫、濾胞性混合小切断リンパ腫、びまん性小切断細胞リンパ腫、びまん性小リンパ球性リンパ腫、前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、辺縁層リンパ腫、粘膜関連リンパ組織リンパ腫、単球様Ｂ細胞リンパ腫、脾リンパ腫、毛様細胞様白血病、びまん性大細胞リンパ腫、縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、リンパ腫様肉芽腫症、血管内リンパ腫症、びまん性混合細胞リンパ腫、びまん性大細胞リンパ腫、免疫芽球性リンパ腫、バーキットリンパ腫、ＡＩＤＳ関連リンパ腫およびマントル細胞リンパ腫からなる群から選択される癌からなる群から選択されるＢ細胞関連癌である、請求項３５に記載の組成物。
【請求項３７】
前記癌が、ＣＤ４０抗原を発現する腫瘍細胞を含む固形腫瘍である、請求項３５に記載の組成物。
【請求項３８】
前記固形腫瘍が、肺癌、乳癌、卵巣癌、皮膚癌、結腸癌、膀胱癌、肝臓癌、胃癌、前立腺癌、腎細胞癌、鼻咽頭癌、扁平上皮癌、甲状腺乳頭癌、子宮頸癌、および肉腫からなる群から選択される、請求項３７に記載の組成物。
【請求項３９】
請求項３６〜３８のうちのいずれか１項に記載の組成物であって、前記被験体に、癌の処置における使用が意図される少なくとも１種類の他の癌療法と組合わせて投与されることを特徴とし、該少なくとも１種類の他の療法は、手術、放射線療法、化学療法、他の抗癌モノクローナル抗体療法、低分子ベースの癌療法、ワクチンベースの療法、免疫療法ベースの癌療法およびステロイド療法から選択される、組成物。
【請求項４０】
前記ＣＤ４０関連疾患が炎症性疾患または自己免疫疾患である、請求項３４に記載の組成物。
【請求項４１】
前記炎症性疾患または自己免疫疾患が、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、円盤状狼瘡、ループス腎炎、サルコイドーシス、若年性関節炎、関節リウマチ、乾癬性関節炎、ライター症候群、強直性脊椎炎、痛風性関節炎、器官または組織移植片の拒絶反応、対宿主性移植片病、多発性硬化症、高ＩｇＥ症候群、結節性多発性動脈炎、原発性胆汁性肝硬変、炎症性大腸炎、クローン病、セリアック病（グルテン感受性腸症）、自己免疫性肝炎、悪性貧血、自己免疫性溶血性貧血、乾癬、強皮症、重症筋無力症、自己免疫性血小板減少性紫斑病、自己免疫性甲状腺炎、グレーブス病、ハシモト甲状腺炎、免疫複合体病、慢性疲労免疫機能障害症候群（ＣＦＩＤＳ）、多発性筋炎および皮膚筋炎、クリオグロブリン血症、血栓溶解、心筋症、尋常性天疱瘡、肺間質性線維症、サルコイドーシス、Ｉ型糖尿病およびＩＩ型糖尿病、１型遅延型過敏症、２型遅延型過敏症、３型遅延型過敏症および４型遅延型過敏症、アレルギーまたはアレルギー疾患、喘息、チャーグ−ストラウス症候群（アレルギー性肉芽腫）、アトピー性皮膚炎、アレルギー性および刺激性の接触皮膚炎、蕁麻疹、ＩｇＥ媒介性アレルギー、アテローム性動脈硬化症、脈管炎、突発性炎症性筋障害、溶血性疾患、アルツハイマー病および慢性炎症性脱髄性多発神経障害からなる群から選択される、請求項４０の組成物。
【請求項４２】
前記器官または組織移植片が、心臓、肺、腎臓、膵臓、皮膚および骨髄からなる群から選択される、請求項４１に記載の組成物。
【請求項４３】
前記組成物が、前記被験体に、手術、器官潅流、放射線療法、ステロイド療法、非ステロイド療法、抗生物質療法、抗真菌療法、ホルモン療法、サイトカイン療法、皮膚用薬剤による療法、免疫抑制療法、他の抗炎症性モノクローナル抗体療法からなる群から選択される少なくとも１種類の他の療法と組合わせて投与されることを特徴とする、請求項４１に記載の組成物。
【請求項４４】
前記ＣＤ４０関連疾患が器官または組織移植片の拒絶反応であり、前記組成物が、シクロスポリン、ＦＫ５０６、ラパマイシン、コルチコステロイド、ＣＴＬＡ４−Ｉｇおよび抗Ｂリンパ球刺激物質抗体と組合わせて前記被験体に投与されることを特徴とする、請求項４３に記載の組成物。
【請求項４５】
Ｃ４ＢＰと、ＣＤ４０に結合する抗体との間の競合結合アッセイを実施する工程を包含する、Ｃ４ＢＰのＣＤ４０抗原への結合を阻害する抗体の同定方法。
【請求項４６】
ヒトＣＤ４０発現細胞の表面に発現するヒトＣＤ４０抗原に特異的に結合し得るヒトモノクローナル抗体であって、該モノクローナル抗体は有意なアゴニスト活性を有さず、ＣＤ４０抗原への該抗体の結合が該細胞のＣ４ＢＰ媒介性ＣＤ４０シグナル伝達をブロックする、ヒトモノクローナル抗体。