(57)【要約】  てんかんの薬物治療において、抗てんかん薬の副作用や薬物抵抗性等の問題点を改善する薬物ないし薬剤の開発が切望されていた。  本発明は、ロイコトリエン受容体拮抗薬を含んでなり、抗てんかん薬と組み合わせて投与されることを特徴とする抗てんかん薬の抗てんかん作用増強剤、あるいは、ロイコトリエン受容体拮抗薬と抗てんかん薬を含んでなる抗てんかん作用の増強された抗てんかん剤に関する。ロイコトリエン受容体拮抗薬、特に副作用の少ない、薬物相互作用を起こさないプランルカスト水和物と、抗てんかん薬を組み合わせて投与することによって、当該抗てんかん薬の抗てんかん作用が増強される効果、例えば、抗てんかん薬の投与量を低減させる効果、抗てんかん薬の副作用を改善させる効果、てんかん発作の回数を低減させる効果、てんかん発作の程度を改善させる効果等が得られる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ロイコトリエン受容体拮抗薬を含んでなり、抗てんかん薬と組み合わせて投与されることを特徴とする抗てんかん薬の抗てんかん作用増強剤。
【請求項２】
ロイコトリエン受容体拮抗薬と抗てんかん薬を含んでなる抗てんかん作用の増強された抗てんかん剤。
【請求項３】
ロイコトリエン受容体拮抗薬がプランルカスト水和物である請求の範囲第１項または第２項記載の剤。
【請求項４】
抗てんかん薬の投与量低減剤である請求の範囲第１項または第２項記載の剤。
【請求項５】
抗てんかん薬の副作用改善剤である請求の範囲第４項記載の剤。
【請求項６】
てんかん発作の回数低減剤である請求の範囲第１項または第２項記載の剤。
【請求項７】
てんかん発作の程度改善剤である請求の範囲第１項または第２項記載の剤。
【請求項８】
抗てんかん薬がフェノバルビタール、プリミドン、フェニトイン、エトトイン、トリメタジオン、アセタゾラミド、スルチアム、エトスクシミド、アセチルフェネトライド、ニトラゼパム、ジアゼパム、クロナゼパム、クロバザム、カルバマゼピン、バルプロ酸ナトリウム、ゾニサミドおよびガバペンチンからなる群より選択される１種以上である請求の範囲第１項または第２項記載の剤。
【請求項９】
抗てんかん薬がフェノバルビタール、プリミドン、フェニトイン、エトスクシミド、ジアゼパム、クロナゼパム、クロバザム、カルバマゼピン、バルプロ酸ナトリウムおよびゾニサミドからなる群より選択される１種以上である請求の範囲第８項記載の剤。
【請求項１０】
抗てんかん薬がフェノバルビタール、フェニトイン、エトスクシミド、クロナゼパム、クロバザム、カルバマゼピン、バルプロ酸ナトリウムおよびゾニサミドからなる群より選択される１種以上である請求の範囲第９項記載の剤。
【請求項１１】
プランルカスト水和物の１日当たりの投与量が１１２．５ｍｇ〜４５０ｍｇである請求の範囲第３項記載の剤。
【請求項１２】
プランルカスト水和物の患者の体重１ｋｇ当たりの１日当たりの投与量が２ｍｇ〜１０ｍｇである請求の範囲第３項記載の剤。
【請求項１３】
フェニトインの１日当たりの投与量が２００ｍｇ〜３００ｍｇである請求の範囲第８項記載の剤。
【請求項１４】
フェニトインの１日当たりの投与量が２０ｍｇ〜３００ｍｇである請求の範囲第８項記載の剤。
【請求項１５】
ロイコトリエン受容体拮抗薬がプランルカスト水和物であり、その１日当たりの投与量が１１２．５ｍｇ〜４５０ｍｇであって、抗てんかん薬がフェニトインであり、その１日当たりの投与量が２００ｍｇ〜３００ｍｇである請求の範囲第１項または第２項記載の剤。
【請求項１６】
ロイコトリエン受容体拮抗薬がプランルカスト水和物であり、その患者の体重１ｋｇ当たりの１日当たりの投与量が２ｍｇ〜１０ｍｇであって、抗てんかん薬がフェニトインであり、その１日当たりの投与量が２０ｍｇ〜３００ｍｇである請求の範囲第１項または第２項記載の剤。
【請求項１７】
バルプロ酸ナトリウムの１日当たりの投与量が３００ｍｇ〜２５００ｍｇである請求の範囲第８項記載の剤。
【請求項１８】
ロイコトリエン受容体拮抗薬がプランルカスト水和物であり、その１日当たりの投与量が１１２．５ｍｇ〜４５０ｍｇであって、抗てんかん薬がバルプロ酸ナトリウムであり、その１日当たりの投与量が３００ｍｇ〜２５００ｍｇである請求の範囲第１項または第２項記載の剤。
【請求項１９】
ロイコトリエン受容体拮抗薬がプランルカスト水和物であり、その体重１ｋｇ当たりの１日当たりの投与量が２ｍｇ〜１０ｍｇであって、抗てんかん薬がバルプロ酸ナトリウムであり、その１日当たりの投与量が３００ｍｇ〜２５００ｍｇである請求の範囲第１項または第２項記載の剤。
【請求項２０】
ロイコトリエン受容体拮抗薬を含有してなる、抗てんかん薬の抗てんかん作用増強剤。
【請求項２１】
ロイコトリエン受容体拮抗薬がプランルカスト水和物であり、その１日当たりの投与量が１１２．５ｍｇ〜４５０ｍｇである請求の範囲第２０項記載の剤。
【請求項２２】
ロイコトリエン受容体拮抗薬がプランルカスト水和物であり、その体重１ｋｇ当たりの１日当たりの投与量が２ｍｇ〜１０ｍｇである請求の範囲第２０項記載の剤。
【請求項２３】
さらに、抗不安薬、抗けいれん薬、筋弛緩薬、抗ミオクローヌス薬、炭酸脱水素酵素阻害薬、５−リポキシゲナーゼ阻害薬、抗生物質、ステロイド薬、ＡＣＴＨ製剤、ビタミンＢ６製剤およびＴＲＨ製剤から選択される１種以上を組み合わせて投与される請求の範囲第１項または第２項記載の剤。
【請求項２４】
ロイコトリエン受容体拮抗薬と抗てんかん薬を組み合わせて哺乳動物に投与することを特徴とする、哺乳動物における抗てんかん薬の抗てんかん作用増強方法。
【請求項２５】
抗てんかん薬と組み合わせて用いることを特徴とする抗てんかん薬の抗てんかん作用増強剤を製造するためのロイコトリエン受容体拮抗薬の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗てんかん作用増強剤等に関する。
より詳しくは、ロイコトリエン受容体拮抗薬を含んでなり、抗てんかん薬と組み合わせて投与されることを特徴とする抗てんかん薬の抗てんかん作用増強剤、ロイコトリエン受容体拮抗薬と抗てんかん薬を含んでなる抗てんかん作用の増強された抗てんかん剤、および上記薬物の使用等に関する。
【背景技術】
【０００２】
てんかん（ｅｐｉｌｅｐｓｙ）とは、様々な原因により起こる大脳の慢性疾患であり、大脳の神経細胞の過剰な活動に由来する反復性の発作（てんかん発作：ｅｐｉｌｅｐｔｉｃ  ｓｅｉｚｕｒｅ）を主徴とし、それに変化に富んだ臨床および検査の異常を伴うものと定義されている。てんかんは、国際抗てんかん連盟（Ｉｎｔｅｒｎａｌｔｉｏｎａｌ  Ｌｅａｇｕｅ  Ａｇａｉｎｓｔ  Ｅｐｉｌｅｐｓｙ：ＩＬＡＥ）による国際分類にしたがって、局在関連性てんかん、全般性てんかんに大別される（非特許文献１参照）。また、てんかん発作は、大脳に生じたてんかん焦点からてんかん性放電が脳内に広がる様式によって全般発作、部分発作に分類される（非特許文献２参照）。てんかんの大半は１５歳までに発症し、特に乳幼児期に発症が多いことが知られている。てんかんの発症原因は現在、未知な点が多いが、これまでに、ニューロンの興奮系の亢進、抑制系の減弱、チャネル異常等がその原因の一部とされている。最近になって、免疫系の破綻がその発症に関与しているという報告がなされた（非特許文献３参照）。【０００３】
てんかんは有病率０．５〜１％の頻度の高い神経疾患である。現在の臨床現場では、てんかん発作をいかに抑制するかがてんかん患者治療の重要な課題であり、それを第一に治療戦略が立てられ、その中で抗てんかん薬を用いる薬物療法がまず優先され、これまで種々の抗てんかん薬が市販されてきている。しかしながら、これら薬物療法には、既存の抗てんかん薬では薬物抵抗性により、発作の抑制が困難となる、いわゆる難治性のてんかんが存在するため、複数の抗てんかん薬を組み合わせて長期間に亘り使用せざるを得ないという問題点がある。さらに、このような状況から、抗てんかん薬の持つ副作用により、投与中断を余儀なくされる患者も多い。例えば、部分発作に多く使用されているカルバマゼピンは、肝障害、眠気、皮疹等の副作用があり、全般発作に多く使用されているバルプロ酸ナトリウムは、体重増加、振戦、脱毛等の副作用が挙げられ、特に小児てんかん患者においては、これらの副作用は非常に重大な問題となっている。この点から、既に一つ以上の抗てんかん薬を投与している患者に対して、抗てんかん作用を増強し、ひいては抗てんかん薬の投与量を低減させることによって、副作用を改善することのできる新たなてんかん治療に用いられる併用薬の開発が望まれている。【０００４】
一方、４−オキソ−８−［４−（４−フェニルブトキシ）ベンゾイルアミノ］−２−（テトラゾール−５−イル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン・半水和物（一般名：プランルカスト水和物）は、ロイコトリエン受容体拮抗薬として知られており（特許文献１参照）、また気管支喘息やアレルギー性鼻炎の治療薬として実際に臨床適用されており、十分な安全性が確認されている薬物である。さらに、プランルカスト水和物は、片頭痛（特許文献２参照）、滲出性中耳炎（特許文献３参照）等の治療薬としての用途が見出されてきている。しかしながら、これらの文献には、ロイコトリエン受容体拮抗薬、なかでも、プランルカスト水和物がてんかんに有効であること、特に既存の抗てんかん薬と併用することによって、抗てんかん作用を増強できることは記載も示唆もなされていない。【０００５】
【特許文献１】特開昭６１−０５０９７７号公報
【特許文献２】特開２００４−１６８７１８号公報
【特許文献３】国際公開第２００５／５８８７９号パンフレット
【非特許文献１】エピレプシア（Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ）、第３０巻、３８９〜３９９ページ、１９８９年
【非特許文献２】エピレプシア（Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ）、第２２巻、４８９〜５０１ページ、１９８１年
【非特許文献３】クリニカル・アンド・デベロップメント・イムノロジー（Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ＆  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ）、第１１巻、２４１〜２５２ページ、２００４年
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
てんかんの薬物治療においては、複数の抗てんかん薬及びてんかん治療に用いられる他の薬剤を併用して投与することが一般的に行われており、それらの抗てんかん薬に由来する副作用や薬物抵抗性が問題となっていた。そこで、これらの問題点を改善する薬物ないし薬剤の開発が切望されていた。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、上記した目的を達成するべく鋭意検討を行った結果、驚くべきことにロイコトリエン受容体拮抗薬、特にプランルカスト水和物と、後述する抗てんかん薬を組み合わせて用いることで、当該抗てんかん薬の抗てんかん作用が増強されることを見出し、本発明を完成させた。【０００８】
すなわち、本発明は
［１］ロイコトリエン受容体拮抗薬を含んでなり、抗てんかん薬と組み合わせて投与されることを特徴とする抗てんかん薬の抗てんかん作用増強剤、
［２］ロイコトリエン受容体拮抗薬と抗てんかん薬を含んでなる抗てんかん作用の増強された抗てんかん剤、
［３］ロイコトリエン受容体拮抗薬がプランルカスト水和物である前記［１］または［２］に記載の剤、
［４］抗てんかん薬の投与量低減剤である前記［１］または［２］に記載の剤、
［５］抗てんかん薬の副作用改善剤である前記［４］に記載の剤、
［６］てんかん発作の回数低減剤である前記［１］または［２］に記載の剤、
［７］てんかん発作の程度改善剤である前記［１］または［２］に記載の剤、
［８］抗てんかん薬がフェノバルビタール、プリミドン、フェニトイン、エトトイン、トリメタジオン、アセタゾラミド、スルチアム、エトスクシミド、アセチルフェネトライド、ニトラゼパム、ジアゼパム、クロナゼパム、クロバザム、カルバマゼピン、バルプロ酸ナトリウム、ゾニサミドおよびガバペンチンからなる群より選択される１種以上である前記［１］または［２］に記載の剤、
［９］抗てんかん薬がフェノバルビタール、プリミドン、フェニトイン、エトスクシミド、ジアゼパム、クロナゼパム、クロバザム、カルバマゼピン、バルプロ酸ナトリウムおよびゾニサミドからなる群より選択される１種以上である前記［８］に記載の剤、
［１０］抗てんかん薬がフェノバルビタール、フェニトイン、エトスクシミド、クロナゼパム、クロバザム、カルバマゼピン、バルプロ酸ナトリウムおよびゾニサミドからなる群より選択される１種以上である前記［９］に記載の剤、
［１１］プランルカスト水和物の１日当たりの投与量が約１１２．５ｍｇ〜約４５０ｍｇである前記［３］に記載の剤、
［１２］プランルカスト水和物の患者の体重１ｋｇ当たりの１日当たりの投与量が約２ｍｇ〜約１０ｍｇである前記［３］に記載の剤、
［１３］フェニトインの１日当たりの投与量が約２００ｍｇ〜約３００ｍｇである前記［８］に記載の剤、
［１４］フェニトインの１日当たりの投与量が約２０ｍｇ〜約３００ｍｇである前記［８］に記載の剤、
［１５］ロイコトリエン受容体拮抗薬がプランルカスト水和物であり、その１日当たりの投与量が約１１２．５ｍｇ〜約４５０ｍｇであって、抗てんかん薬がフェニトインであり、その１日当たりの投与量が約２００ｍｇ〜約３００ｍｇである前記［１］または［２］に記載の剤、
［１６］ロイコトリエン受容体拮抗薬がプランルカスト水和物であり、その患者の体重１ｋｇ当たりの１日当たりの投与量が約２ｍｇ〜約１０ｍｇであって、抗てんかん薬がフェニトインであり、その１日当たりの投与量が約２０ｍｇ〜約３００ｍｇである前記［１］または［２］に記載の剤、
［１７］バルプロ酸ナトリウムの１日当たりの投与量が約３００ｍｇ〜約２５００ｍｇである前記［８］に記載の剤、
［１８］ロイコトリエン受容体拮抗薬がプランルカスト水和物であり、その１日当たりの投与量が約１１２．５ｍｇ〜約４５０ｍｇであって、抗てんかん薬がバルプロ酸ナトリウムであり、その１日当たりの投与量が約３００ｍｇ〜約２５００ｍｇである前記［１］または［２］に記載の剤、
［１９］ロイコトリエン受容体拮抗薬がプランルカスト水和物であり、その体重１ｋｇ当たりの１日当たりの投与量が約２ｍｇ〜約１０ｍｇであって、抗てんかん薬がバルプロ酸ナトリウムであり、その１日当たりの投与量が約３００ｍｇ〜約２５００ｍｇである前記［１］または［２］に記載の剤、
［２０］ロイコトリエン受容体拮抗薬を含有してなる、抗てんかん薬の抗てんかん作用増強剤、
［２１］ロイコトリエン受容体拮抗薬がプランルカスト水和物であり、その１日当たりの投与量が約１１２．５ｍｇ〜約４５０ｍｇである前記［２０］に記載の剤、
［２２］ロイコトリエン受容体拮抗薬がプランルカスト水和物であり、その体重１ｋｇ当たりの１日当たりの投与量が約２ｍｇ〜約１０ｍｇである前記［２０］に記載の剤、
［２３］さらに、抗不安薬、抗けいれん薬、筋弛緩薬、抗ミオクローヌス薬、炭酸脱水素酵素阻害薬、５−リポキシゲナーゼ阻害薬、抗生物質、ステロイド薬、ＡＣＴＨ製剤、ビタミンＢ６製剤およびＴＲＨ製剤から選択される１種以上を組み合わせて投与される前記［１］または［２］に記載の剤、
［２４］ロイコトリエン受容体拮抗薬と抗てんかん薬を組み合わせて哺乳動物に投与することを特徴とする、哺乳動物における抗てんかん薬の抗てんかん作用増強方法、
［２５］抗てんかん薬と組み合わせて用いることを特徴とする抗てんかん薬の抗てんかん作用増強剤を製造するためのロイコトリエン受容体拮抗薬の使用、
［２６］ロイコトリエン受容体拮抗薬と抗てんかん薬を組み合わせてなる薬物を哺乳動物に投与することを特徴とする、哺乳動物における抗てんかん作用の増強された抗てんかん方法、および
［２７］抗てんかん作用の増強された抗てんかん剤を製造するためのロイコトリエン受容体拮抗薬と抗てんかん薬を組み合わせてなる薬物の使用
等に関する。
【発明の効果】
【０００９】
本発明において、ロイコトリエン受容体拮抗薬、特に副作用の少ない、薬物相互作用を起こさないプランルカスト水和物と、抗てんかん薬との併用がもたらす相乗効果により、１種のまたは２種以上組み合わせた抗てんかん薬のみの投与による効果と比較して、抗てんかん作用を増強する効果、例えば、抗てんかん薬の投与量を低減させる効果、抗てんかん薬の副作用を改善させる効果、てんかん発作の回数を低減させる効果、てんかん発作の程度を改善する効果等が得られる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
本発明において、ロイコトリエン受容体拮抗薬としては、例えば、プランルカスト水和物（Ｐｒａｎｌｕｋａｓｔ  ｈｙｄｒａｔｅ）、モンテルカストナトリウム（Ｍｏｎｔｅｌｕｋａｓｔ  ｓｏｄｉｕｍ）、ザフィルルカスト（Ｚａｆｉｒｌｕｋａｓｔ）、アブルカスト（Ａｂｌｕｋａｓｔ）、ポビルカスト（Ｐｏｂｉｌｕｋａｓｔ）、スルカスト（Ｓｕｌｕｋａｓｔ）、イラルカストナトリウム（Ｉｒａｌｕｋａｓｔ  ｓｏｄｉｕｍ）、ベルルカスト（Ｖｅｒｌｕｋａｓｔ）、リトルカスト（Ｒｉｔｏｌｕｋａｓｔ）、シナルカスト（Ｃｉｎａｌｕｋａｓｔ）、ピロドマスト（Ｐｉｒｏｄｏｍａｓｔ）、トメルカスト（Ｔｏｍｅｌｕｋａｓｔ）、ドクアラスト（Ｄｏｑｕａｌａｓｔ）、ＭＫ−５７１、ＬＹ−２０３６４７、ＷＹ−４６０１６、ＷＹ−４８４２２、ＷＹ−４９３５３、ＷＹ−４９４５１、ＲＧ−１２５５３、ＭＤＬ−４３２９１、ＣＧＰ−４４０４４Ａ、ＲＧ−１４５２４、ＬＹ−２８７１９２、ＬＹ−２９０３２４、Ｌ−６９５４９９、ＲＰＲ−１０５７３５Ｂ、ＷＡＹ−１２５００７、ＯＴ−４００３、ＬＭ−１３７６、ＬＹ−２９０１５４、ＳＲ−２５６６、Ｌ−７４０５１５、ＬＭ−１４５３、ＣＰ−１９５４９４、ＬＭ−１４８４、ＣＲ−３４６５、Ｌ−６４８０５１、ＲＧ−１２５２５、ＲＧ−７１５２、ＳＫ＆Ｆ−１０６２０３、ＳＲ−２６４０、ＷＹ−５０２９５、ＭＣＣ−８４７、ＢＡＹ−ｘ−７１９５、ＣＧＰ−４４８２６、ＦＫ−０１１、ＹＭ−１５８、ＭＥＮ−９１５０７、ＫＣＡ−７５７、ＲＳ−６０１、ＲＳ−６３５、Ｓ−３６４９６、ＺＤ−３５２３、ＤＳ−４５７４、ＡＳ−３５、ＹＭ−５７１５８、ＭＣＩ８２６、ＮＺ−１０７、４４１４−ＣＥＲＭ、ＹＭ−１６６３８、Ｗｙ−４８２５２、Ｗｙ−４４３２９、Ｗｙ−４８０９０、ＶＵＦ−４６７９、ＳＭ−１１０４４、ＳＣ−３９０７０、ＯＴ−３４７３、Ｎ−２４０１、ＬＹ−２４３３６４、Ｌ−６４９９２３、ＤＰ−１９３４、ＹＭ−１７５５１、Ｗｙ−４７１２０、ＶＵＦ−Ｋ−８７０７、ＳＫ＆Ｆ−８８０４６、ＳＫ＆Ｆ−１０１１３２、ＳＫ＆Ｆ−１０２９２２、ＬＹ−１３７６１７、ＬＹ−１６３４４３、ＬＹ−３０２９０５、Ｌ−６４７４３８、Ｌ−７０８７３８、ＫＹ−２３４、ＦＰＬ−５５７１２、ＣＰ−２８８８８６、Ｓ−３６５２７、ＣＳ−６１５、ＭＤＬ−１９３０１Ｄ、ＳＣＨ−４０１２０、ＺＤ−３７０５等が挙げられる。好ましくは、プランルカスト水和物、モンテルカストナトリウム、ザフィルルカストが挙げられ、より好ましくはプランルカスト水和物が挙げられる。また、これらのロイコトリエン受容体拮抗薬は、公知の方法によって製造できる。例えば、モンテルカストナトリウムの製造は欧州特許公開第０４８０７１７号、ザフィルルカストの製造は欧州特許公開第０１９９５４３号の明細書に記載の方法に準じて行うことができる。
以上のロイコトリエン受容体拮抗薬は例示であって、これらに限定されるものではない。また、ロイコトリエン受容体拮抗薬には、現在までに見出されているものだけでなく、今後見出されるものも含まれる。【００１１】
本発明に用いるプランルカスト水和物は式（Ａ）
【化１】
2007123234.tif 000002
で示される４−オキソ−８−［４−（４−フェニルブトキシ）ベンゾイルアミノ］−２−（テトラゾール−５−イル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン・半水和物である。プランルカスト水和物の製造は、例えば特開昭６１−０５０９７７号、特開平０３−０９５１４４号及び特開平０５−２７９３０５号等の明細書に記載の方法に準じて行うことができる。【００１２】
本発明において、てんかん（ｅｐｉｌｅｐｓｙ）とは、過度のニューロンの放電による発作的な脳の機能障害を特徴とする大脳の慢性疾患を意味する。具体的には、国際抗てんかん連盟（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｌｅａｇｕｅ  Ａｇａｉｎｓｔ  Ｅｐｉｌｅｐｓｙ：ＩＬＡＥ）による国際分類にしたがって、（１）局在関連性（焦点性、局所性、部分性）てんかん（Ｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ−ｒｅｌａｔｅｄ  （ｆｏｃａｌ、ｌｏｃａｌ、ｐａｒｔｉａｌ）ｅｐｉｌｅｐｓｉｅｓ）、（２）全般性てんかん（Ｇｅｎｅｒａｌｉｚｅｄ  ｅｐｉｌｅｐｓｉｅｓ）、（３）焦点性か全般性か不明なてんかん（Ｅｐｉｌｅｐｓｉｅｓ  ｕｎｄｅｔｅｒｍｉｎｅｄ  ｗｈｅｔｈｅｒ  ｆｏｃａｌ  ｏｒ  ｇｅｎｅｒａｌｉｚｅｄ）または（４）特殊症候群（Ｓｐｅｃｉａｌ  ｓｙｎｄｒｏｍｅｓ）に大別される（エピレプシア（Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ）、第３０巻、３８９〜３９９ページ、１９８９年）。【００１３】
局在関連性てんかんは、さらに（１）特発性（Ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ）局在関連性てんかん、（２）症候性（Ｓｙｍｐｔｏｍａｔｉｃ）局在関連性てんかん、（３）潜因性（Ｃｒｙｐｔｏｇｅｎｉｃ）局在関連性てんかんに分けられる。特発性局在関連性てんかんには、例えば、中心側頭部に棘波をもつ良性小児てんかん（Ｂｅｎｉｇｎ  ｃｈｉｌｄｈｏｏｄ  ｅｐｉｌｅｐｓｙ  ｗｉｔｈ  ｃｅｎｔｒｏｔｅｍｐｏｒａｌ  ｓｐｉｋｅ）、後頭部に突発波をもつ小児てんかん（Ｃｈｉｌｄｈｏｏｄ  ｅｐｉｌｅｐｓｙ  ｗｉｔｈ  ｏｃｃｉｐｉｔａｌ  ｐａｒｏｘｙｓｍｓ）、原発性読書てんかん（Ｐｒｉｍａｒｙ  ｒｅａｄｉｎｇ  ｅｐｉｌｅｐｓｙ）等が挙げられる。症候性局在関連性てんかんには、例えば、小児慢性進行性持続性部分てんかん（コシェニコフ症候群）（Ｃｈｒｏｎｉｃ  ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ  ｅｐｉｌｅｐｓｉａ  ｐａｒｔｉａｌｉｓ  ｃｏｎｔｉｎｕａ  ｏｆ  ｃｈｉｌｄｈｏｏｄ（Ｋｏｊｅｗｎｉｋｏｗ’ｓ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ））、特異な発作誘発様式をもつてんかん（Ｓｙｎｄｒｏｍｅｓ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｅｄ  ｂｙ  ｓｅｉｚｕｒｅｓ  ｗｉｔｈ  ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｍｏｄｅｓ  ｏｆ  ｐｒｅｃｉｐｉｔａｔｉｏｎ）、側頭葉てんかん（Ｔｅｍｐｏｒａｌ  ｌｏｂｅ  ｅｐｉｌｅｐｓｙ）、前頭葉てんかん（Ｆｒｏｎｔａｌ  ｌｏｂｅ  ｅｐｉｌｅｐｓｙ）、頭頂葉てんかん（Ｐａｒｉｅｔａｌ  ｌｏｂｅ  ｅｐｉｌｅｐｓｙ）、後頭葉てんかん（Ｏｃｃｉｐｉｔａｌ  ｌｏｂｅ  ｅｐｉｌｅｐｓｙ）等が挙げられる。【００１４】
全般性てんかんは、さらに（１）特発性全般性てんかん、（２）潜因性あるいは症候性全般性てんかん、（３）症候性全般性てんかんに分けられる。特発性全般性てんかんには、例えば、良性家族性新生児けいれん（Ｂｅｎｉｇｎ  ｎｅｏｎａｔａｌ  ｆａｍｉｌｉａｌ  ｃｏｎｖｕｌｓｉｏｎｓ）、良性新生児けいれん（Ｂｅｎｉｇｎ  ｎｅｏｎａｔａｌ  ｃｕｎｖｕｌｓｉｏｎｓ）、乳児期良性ミオクローヌス性てんかん（Ｂｅｎｉｇｎ  ｍｙｏｃｌｏｎｉｃ  ｅｐｉｌｅｐｓｙ  ｉｎ  ｉｎｆａｎｃｙ）、小児期欠神てんかん（ピクノレプシー）（Ｃｈｉｌｄｆｏｏｄ  ａｂｓｅｎｃｅ  ｅｐｉｌｅｐｓｙ  （ｐｙｋｎｏｌｅｐｓｙ））、若年性欠神てんかん（Ｊｕｖｅｎｉｌｅ  ａｂｓｅｎｃｅ  ｅｐｉｌｅｐｓｙ）、若年性ミオクローヌス性てんかん（衝撃小発作）（Ｊｕｖｅｎｉｌｅ  ｍｙｏｃｌｏｎｉｃ  ｅｐｉｌｅｐｓｙ（ｉｍｐｕｌｓｉｖｅ  ｐｅｔｉｔ  ｍａｌ））、覚醒時大発作てんかん（Ｅｐｉｌｅｐｓｙ  ｗｉｔｈ  ｇｒａｎｄ  ｍａｌ  ｓｅｉｚｕｒｅｓ  ｏｎ  ａｗａｋｅｎｉｎｇ）、上記以外の特発性全般性てんかん（Ｏｔｈｅｒ  ｇｅｎｅｒａｌｉｚｅｄ  ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ  ｅｐｉｌｅｐｓｉｅｓ  ｎｏｔ  ｄｅｆｉｎｅｄ  ａｂｏｖｅ）、特異な発作誘発様式をもつてんかん（Ｅｐｉｌｅｐｓｉｅｓ  ｗｉｔｈ  ｓｅｉｚｕｒｅｓ  ｐｒｅｃｉｐｉｔａｔｅｄ  ｂｙ  ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｍｏｄｅｓ  ｏｆ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ）等が挙げられる。潜因性あるいは症候性全般性てんかんには、例えば、ウエスト症候群（点頭てんかん）（Ｗｅｓｔ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ（ｉｎｆａｎｔｉｌｅ  ｓｐａｓｍｓ））、レノックス・ガストー症候群（Ｌｅｎｎｏｘ−Ｇａｓｔａｕｔ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、ミオクローヌス性失立発作てんかん（Ｅｐｉｌｅｐｓｙ  ｗｉｔｈ  ｍｙｏｃｌｏｎｉｃ−ａｓｔａｔｉｃ  ｓｅｉｚｕｒｅｓ）、ミオクローヌス性欠神てんかん（Ｅｐｉｌｅｐｓｙ  ｗｉｔｈ  ｍｙｏｃｌｏｎｉｃ  ａｂｓｅｎｃｅｓ）等が挙げられる。症候性全般性てんかんには、例えば、早期ミオクローヌス脳症（Ｅａｒｌｙ  ｍｙｏｃｌｏｎｉｃ  ｅｎｃｅｐｈａｌｏｐａｔｈｙ）、サプレッション−バーストを伴う早期乳児期てんかん性脳症（大田原症候群）（Ｅａｒｌｙ  ｉｎｆａｎｔｉｌｅ  ｅｐｉｌｅｐｔｉｃ  ｅｎｃｅｐｈａｌｏｐａｔｈｙ  ｗｉｔｈ  ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｂｕｒｓｔ）、上記以外の症候性全般てんかん（Ｏｔｈｅｒ  ｓｙｍｐｔｏｍａｔｉｃ  ｇｅｎｅｒａｌｉｚｅｄ  ｅｐｉｌｅｐｓｉｅｓ  ｎｏｔ  ｄｅｆｉｎｅｄ  ａｂｏｖｅ）、特異的症候群（Ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｓｙｎｄｒｏｍｅｓ）等が挙げられる。【００１５】
焦点性か全般性か不明なてんかんとしては、例えば、新生児発作（Ｎｅｏｎａｔａｌ  ｓｅｉｚｕｒｅｓ）、乳児期重症ミオクローヌス性てんかん（Ｄｒａｖｅｔ症候群）（Ｓｅｖｅｒｅ  ｍｙｏｌｏｎｉｃ  ｅｐｉｌｅｐｓｙ  ｉｎ  ｉｎｆａｎｃｙ（Ｄｒａｖｅｔ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ））、徐波睡眠中に持続性棘徐波を持つてんかん（Ｅｐｉｌｅｐｓｙ  ｗｉｔｈ  ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ  ｓｐｉｋｅ−ｗａｖｅｓ  ｄｕｒｉｎｇ  ｓｌｏｗ  ｗａｖｅ  ｓｌｅｅｐ）、獲得性てんかん性失語症（ランドウ−クレフナー症候群）（Ａｃｑｕｉｒｅｄ  ｅｐｉｌｅｐｔｉｃ  ａｐｈａｓｉａ（Ｌａｎｄａｕ−Ｋｌｅｆｆｎｅｒ−ｓｙｎｄｒｏｍｅ））、上記以外の未決定てんかん（Ｏｔｈｅｒ  ｕｎｄｅｔｅｒｍｉｎｅｄ  ｅｐｉｌｅｐｓｉｅｓ  ｎｏｔ  ｄｅｆｉｎｅｄ  ａｂｏｖｅ）等が挙げられる。【００１６】
特殊症候群としては、例えば、熱性けいれん（Ｆｅｂｒｉｌｅ  ｃｏｎｖｕｌｓｉｏｎｓ）、孤発性発作あるいは孤発性てんかん重積（Ｉｓｏｌａｔｅｄ  ｓｅｉｚｕｒｅｓ  ｏｒ  ｉｓｏｌａｔｅｄ  ｓｔａｔｕｓ  ｅｐｉｌｅｐｔｉｃｕｓ）、アルコール、薬物、子癇、非ケトン性高グリシン血症等の急性代謝性あるいは中毒性障害のある場合にのみ見られる発作（Ｓｅｉｚｕｒｅｓ  ｏｃｃｕｒｒｉｎｇ  ｏｎｌｙ  ｗｈｅｎ  ｔｈｅｒｅ  ｉｓ  ａｎ  ａｃｕｔｅ  ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  ｏｒ  ｔｏｘｉｃ  ｅｖｅｎｔ  ｄｕｅ  ｔｏ  ｆａｃｔｏｒｓ  ｓｕｃｈ  ａｓ  ａｌｃｏｈｏｌ，  ｄｒｕｇｓ，  ｅｃｌａｍｐｓｉａ，  ｎｏｎｋｅｔｏｔｉｃ  ｈｙｐｅｒｇｌｙｃｅｍｉａ）等が挙げられる。【００１７】
本発明において、てんかんとして好ましくは、症候性局在関連性てんかん、症候性全般性てんかん等が挙げられ、症候性局在関連性てんかんとして好ましくは、側頭葉てんかん、前頭葉てんかん、頭頂葉てんかん、後頭葉てんかん等が挙げられ、症候性全般性てんかんとして好ましくは、ウエスト症候群、レノックス・ガストー症候群等が挙げられる。
また、本発明におけるてんかんは、上記の通り分類したてんかんの種類に拘わらず、そのてんかんの発症時期によって、乳幼児期、または小児期に発症するてんかんである小児てんかん、または成人で発症するてんかんである成人てんかんとも分類され、小児てんかんが好ましい。【００１８】
さらに、本発明において、てんかんはその発症の原因が遺伝的素因によるもの（先天性）、脳の器質的な病変等に起因するもの（後天性）等に分けられる。本発明において、脳の器質的な病変に起因するてんかんが好ましい。その病変を引き起こす疾患としては、例えば、脳浮腫（例えば、子癇、高血圧性脳症等）、脳低酸素症（例えば、アダムス・ストークス症候群、息止め、一酸化炭素中毒、頚動脈洞過敏症、脳梗塞等）、脳外傷（例えば、出生時損傷、頭蓋骨折等）、中枢神経系の感染症（例えば、ＡＩＤＳ、脳膿瘍、脳嚢虫症、脳炎（例：ラスムッセン脳炎（Ｒａｓｍｕｓｓｅｎ  ｅｎｃｅｐｈａｌｉｔｉｓ）、急性播種性脳脊髄炎（自己免疫性脳炎）等）、熱帯熱マラリア、髄膜炎、神経梅毒、狂犬病、破傷風、トキソプラズマ症等）、拡張性脳病変（例えば、頭蓋内出血、癌等）、異常高熱（例えば、急性全身感染症、熱中症等）、代謝障害（例えば、高血糖、高ナトリウム血症、低カルシウム血症、低血糖、低マグネシウム血症、低ナトリウム血症、副甲状腺機能低下症、フェニルケトン尿症等）、けいれん性または毒性のある薬物（例えば、アルコール、カンフル、クロロキン、コカイン、鉛、ペンチレンテトラゾール、ピクロトキシン、ストリキニーネ等）の使用によりもたらされる疾患等が挙げられる。好ましくは、脳外傷、中枢神経系の感染症等に起因するてんかんが挙げられる。より好ましくは、中枢神経系の感染症、なかでも脳炎に起因するてんかんが挙げられる。【００１９】
本発明において、てんかんの症状としては、てんかん発作等が挙げられる。てんかん発作は、上記と同様に部分（焦点、局所）発作（Ｐａｒｔｉａｌ  （ｆｏｃａｌ，  ｌｏｃａｌ）ｓｅｉｚｕｒｅｓ）、全般発作（Ｇｅｎｅｒａｌｉｚｅｄ  ｓｅｉｚｕｒｅｓ）に大別される（エピレプシア（Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ）、第２２巻、４８９〜５０１ページ、１９８１年）。部分発作には、例えば、単純部分発作（Ｓｉｍｐｌｅ  ｐａｒｔｉａｌ  ｓｅｉｚｕｒｅｓ）、複雑部分発作（Ｃｏｍｐｌｅｘ  ｐａｒｔｉａｌ  ｓｅｉｚｕｒｅｓ）（例えば、自動症（ａｕｔｏｍａｔｉｓｍ）等が挙げられる。）、部分発作から二次性全般発作に進展するもの（Ｐａｒｉａｌ  ｓｅｉｚｕｒｅｓ  ｅｖｏｌｖｉｎｇ  ｔｏ  ｓｅｃｏｎｄａｒｉｌｙ  ｇｅｎｅｒａｌｉｚｅｄ  ｓｅｉｚｕｒｅｓ）等が挙げられる。全般発作には、例えば、欠神発作（Ａｂｓｅｎｃｅ  ｓｅｉｚｕｒｅｓ）、非定型欠神発作（Ａｔｙｐｉｃａｌ  ａｂｓｅｎｃｅ）、ミオクロニー発作（Ｍｙｏｃｌｏｎｉｃ  ｓｅｉｚｕｒｅｓ）、間代性発作（Ｃｌｏｎｉｃ  ｓｅｉｚｕｒｅｓ）、強直性発作（Ｔｏｎｉｃ  ｓｅｉｚｕｒｅｓ）、強直性間代性発作（Ｔｏｎｉｃ−ｃｌｏｎｉｃ  ｓｅｉｚｕｒｅｓ）、脱力発作（失立）（Ａｔｏｎｉｃ  ｓｅｉｚｕｒｅｓ  （Ａｓｔａｔｉｃ））等が挙げられる。これらのてんかん発作には、当業者にとって明らかなように、てんかん発作が持続して継続する発作重積型のてんかん発作も挙げられる。【００２０】
本発明において、抗てんかん薬のうち、例えば、バルビツール酸系抗てんかん薬として、フェノバルビタール（ｐｈｅｎｏｂａｒｂｉｔａｌ）、プリミドン（ｐｒｉｍｉｄｏｎｅ）、ヒダントイン系抗てんかん薬として、フェニトイン（ｐｈｅｎｙｔｏｉｎ）、ホスフェニトイン（ｆｏｓｐｈｅｎｙｔｏｉｎ）、エトトイン（ｅｔｈｏｔｏｉｎ）、フェニトイン・フェノバルビタール配合剤（ｐｈｅｎｙｔｏｉｎ  ＋  ｐｈｅｎｏｂａｒｂｉｔａｌ、例えばフェニトイン・フェノバルビタール（２：１）配合剤、フェニトイン・フェノバルビタール（２．５：１）配合剤、フェニトイン・フェノバルビタール（３：１）配合剤）、オキサゾリジン系抗てんかん薬として、トリメタジオン（ｔｒｉｍｅｔｈａｄｉｏｎｅ）、スルフォンアミド系抗てんかん薬として、アセタゾラミド（ａｃｅｔａｚｏｌａｍｉｄｅ）、スルチアム（ｓｕｌｔｈｉａｍｅ）、ゾニサミド（ｚｏｎｉｓａｍｉｄｅ）、トピラマート（ｔｏｐｉｒａｍａｔｅ）、スクシミド系抗てんかん薬として、エトスクシミド（ｅｔｈｏｓｕｘｉｍｉｄｅ）、アセチル尿素系抗てんかん薬として、アセチルフェネトライド（ａｃｅｔｙｌｐｈｅｎｅｔｕｒｉｄｅ）、ベンゾジアゼピン系抗てんかん薬として、ニトラゼパム（ｎｉｔｒａｚｅｐａｍ）、ジアゼパム（ｄｉａｚｅｐａｍ）、クロナゼパム（ｃｌｏｎａｚｅｐａｍ）、クロバザム（ｃｌｏｂａｚａｍ）、イミノスチルベン系抗てんかん薬として、カルバマゼピン（ｃａｒｂａｍａｚｅｐｉｎｅ）、オキシカルバゼピン（ｏｘｃａｒｂａｚｅｐｉｎｅ）、分枝脂肪酸系抗てんかん薬として、バルプロ酸（ｖａｌｐｒｏｉｃ  ａｃｉｄ）、バルプロ酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｖａｌｐｒｏａｔｅ）、ジバルプロエックスナトリウム（ｄｉｖａｌｐｒｏｅｘ  ｓｏｄｉｕｍ、バルプロ酸およびバルプロ酸ナトリウムの１：１の配合剤）、アミノ酸誘導体系抗てんかん薬として、ガバペンチン（ｇａｂａｐｅｎｔｉｎ）、プレガバリン（ｐｒｅｇａｂａｌｉｎ）、ビガバトリン（ｖｉｇａｂａｔｒｉｎ）、チアガビン（ｔｉａｇａｂｉｎｅ）、ラコサミド（ｌａｃｏｓａｍｉｄｅ）、その他の抗てんかん薬として、ラモトリジン（ｌａｍｏｔｒｉｇｉｎｅ）、フェルバマート（ｆｅｌｂａｍａｔｅ）、レベチラセタム（ｌｅｖｅｔｉｒａｃｅｔａｍ）、ルフィナマイド（ｒｕｆｉｎａｍｉｄｅ）、ロシガモン（ｌｏｓｉｇａｍｏｎｅ）、カリスバマート（ｃａｒｉｓｂａｍａｔｅ）、ガナキソロン（ｇａｎａｘｏｌｏｎｅ）、ラコサミド（ｌａｃｏｓａｍｉｄｅ）等が挙げられる。
これらの抗てんかん薬の中でも、好ましくは、フェノバルビタール、プリミドン、フェニトイン、エトトイン、トリメタジオン、アセタゾラミド、スルチアム、エトスクシミド、アセチルフェネトライド、ニトラゼパム、ジアゼパム、クロナゼパム、クロバザム、カルバマゼピン、バルプロ酸ナトリウム、ゾニサミド、ガバペンチン等が挙げられ、より好ましくは、フェノバルビタール、プリミドン、フェニトイン、エトスクシミド、ジアゼパム、クロナゼパム、クロバザム、カルバマゼピン、バルプロ酸ナトリウム、ゾニサミドが挙げられ、特に好ましくはフェノバルビタール、フェニトイン、エトスクシミド、クロナゼパム、クロバザム、カルバマゼピン、バルプロ酸ナトリウム、ゾニサミド等が挙げられる。【００２１】
また、本発明において、抗てんかん薬のもつ作用に着目すると、抗てんかん薬としては、例えば、ナトリウムチャネル阻害作用をもつ抗てんかん薬として、フェニトイン（ｐｈｅｎｙｔｏｉｎ）、フェニトイン・フェノバルビタール配合剤（ｐｈｅｎｙｔｏｉｎ  ＋  ｐｈｅｎｏｂａｒｂｉｔａｌ、例えばフェニトイン・フェノバルビタール（２：１）配合剤、フェニトイン・フェノバルビタール（２．５：１）配合剤、フェニトイン・フェノバルビタール（３：１）配合剤）、ホスフェニトイン（ｆｏｓｐｈｅｎｙｔｏｉｎ）、カルバマゼピン（ｃａｒｂａｍａｚｅｐｉｎｅ）、オキシカルバゼピン（ｏｘｃａｒｂａｚｅｐｉｎｅ）、バルプロ酸（ｖａｌｐｒｏｉｃ  ａｃｉｄ）、バルプロ酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｖａｌｐｒｏａｔｅ）、ジバルプロエックスナトリウム（ｄｉｖａｌｐｒｏｅｘ  ｓｏｄｉｕｍ、バルプロ酸およびバルプロ酸ナトリウムの１：１の配合剤）、ラモトリジン（ｌａｍｏｔｒｉｇｉｎｅ）、ゾニサミド（ｚｏｎｉｓａｍｉｄｅ）、フェルバマート（ｆｅｌｂａｍａｔｅ）、トピラマート（ｔｏｐｉｒａｍａｔｅ）、ルフィナマイド（ｒｕｆｉｎａｍｉｄｅ）、カルシウムチャネル阻害作用をもつ抗てんかん薬として、エトスクシミド（ｅｔｈｏｓｕｘｉｍｉｄｅ）、ラモトリジン（ｌａｍｏｔｒｉｇｉｎｅ）、ゾニサミド（ｚｏｎｉｓａｍｉｄｅ）、カルシウムチャネルα２δ阻害作用をもつ抗てんかん薬として、ガバペンチン（ｇａｂａｐｅｎｔｉｎ）、プレガバリン（ｐｒｅｇａｂａｌｉｎ）、ＧＡＢＡ（γ-アミノ酪酸（Ｇａｍｍａ−Ａｍｉｎｏ  Ｂｕｔｙｒｉｃ  Ａｃｉｄ））機能増強作用をもつ抗てんかん薬として、バルプロ酸（ｖａｌｐｒｏｉｃ  ａｃｉｄ）、バルプロ酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｖａｌｐｒｏａｔｅ）、ジバルプロエックスナトリウム（ｄｉｖａｌｐｒｏｅｘ  ｓｏｄｉｕｍ、バルプロ酸およびバルプロ酸ナトリウムの１：１の配合剤）、フェノバルビタール（ｐｈｅｎｏｂａｒｂｉｔａｌ）、フェニトイン・フェノバルビタール配合剤（ｐｈｅｎｙｔｏｉｎ  ＋  ｐｈｅｎｏｂａｒｂｉｔａｌ、例えばフェニトイン・フェノバルビタール（２：１）配合剤、フェニトイン・フェノバルビタール（２．５：１）配合剤、フェニトイン・フェノバルビタール（３：１）配合剤）、クロナゼパム（ｃｌｏｎａｚｅｐａｍ）、プリミドン（ｐｒｉｍｉｄｏｎｅ）、ＧＡＢＡアミノ基転移酵素阻害作用をもつ抗てんかん薬として、ビガバトリン（ｖｉｇａｂａｔｒｉｎ）、ＧＡＢＡ取り込み阻害作用をもつ抗てんかん薬として、チアガビン（ｔｉａｇａｂｉｎｅ）、ＧＡＢＡ受容体モジュレーターの作用をもつ抗てんかん薬として、ニトラゼパム（ｎｉｔｒａｚｅｐａｍ）、ロシガモン（ｌｏｓｉｇａｍｏｎｅ）、ＧＡＢＡ  Ａ受容体作動作用をもつ抗てんかん薬として、ガナキソロン（ｇａｎａｘｏｌｏｎｅ）、炭酸脱水酵素阻害作用をもつ抗てんかん薬として、アセタゾラミド（ａｃｅｔａｚｏｌａｍｉｄｅ）、ベンゾジアゼピン受容体阻害作用をもつ抗てんかん薬として、ジアゼパム（ｄｉａｚｅｐａｍ）、クロバザム（ｃｌｏｂａｚａｍ）、ムスカリン受容体作動作用をもつ抗てんかん薬として、レベチラセタム（ｌｅｖｅｔｉｒａｃｅｔａｍ）、その他の抗てんかん薬として、エトトイン（ｅｔｈｏｔｏｉｎ）、トリメタジオン（ｔｒｉｍｅｔｈａｄｉｏｎｅ）、スルチアム（ｓｕｌｔｈｉａｍｅ）、アセチルフェネトライド（ａｃｅｔｙｌｐｈｅｎｅｔｕｒｉｄｅ）、ラコサミド（ｌａｃｏｓａｍｉｄｅ）、カリスバマート（ｃａｒｉｓｂａｍａｔｅ）、ラコサミド（ｌａｃｏｓａｍｉｄｅ）等が挙げられる。
以上の抗てんかん薬は例示であって、これらに限定されるものではない。また、抗てんかん薬には、現在までに見出されているものだけでなく、今後見出されるものも含まれる。【００２２】
本発明において、ロイコトリエン受容体拮抗薬と抗てんかん薬を組み合わせて用いること（以下、本発明の薬物併用と略記することがある。）により、後記するような、例えば、当該抗てんかん薬の有する抗てんかん作用を増強すること等の効果が得られる。ここで、ロイコトリエン受容体拮抗薬および抗てんかん薬は、それぞれ１種用いるか、または２種以上を適宜組み合わせて用いてもよい。また、本明細書において、ロイコトリエン受容体拮抗薬を含有してなる、てんかんの予防および／または治療および／または症状改善についても開示する。この剤は、抗てんかん薬を組み合わせて用いることなく、ロイコトリエン受容体拮抗薬のみを用いて、てんかんの予防および／または治療および／または症状改善するものである。この場合、ロイコトリエン受容体拮抗薬の投与量は後記されるプランルカスト水和物、モンテルカストまたはザフィルルカストの投与量の記載に準じればよい。【００２３】
本発明の薬物併用にあたっては、１つの製剤中に、ロイコトリエン受容体拮抗薬、抗てんかん薬および一般的に使用される添加剤（製剤基剤）を配合した配合剤の形態で投与してもよく、別々の製剤にして投与する形態、すなわち併用剤として投与してもよい。本発明の薬物併用としては、併用剤として投与することが好ましい。併用剤として投与する場合には、同時に投与しても時間差をおいて投与してもよい。また、時間差をおいて投与するときは、ロイコトリエン受容体拮抗薬を先に投与し、抗てんかん薬を後に投与してもよいし、抗てんかん薬を先に投与し、ロイコトリエン受容体拮抗薬を後に投与してもかまわず、それぞれの投与方法、１日当たりの投与回数は同じでも異なっていてもよい。また、それぞれの投与方法は経口投与でも非経口投与でもよく、ロイコトリエン受容体拮抗薬が経口投与されるときに、抗てんかん薬が経口投与でも非経口投与でもよく、ロイコトリエン受容体拮抗薬が非経口投与されるときに、抗てんかん薬が経口投与でも非経口投与でもよく、ロイコトリエン受容体拮抗薬が経口投与されるときに、抗てんかん薬が経口投与されることが好ましい。また、本発明の薬物併用におけるロイコトリエン受容体拮抗薬と抗てんかん薬との重量比は特に限定されない。【００２４】
本発明において、「ロイコトリエン受容体拮抗薬を含んでなり、抗てんかん薬と組み合わせて投与される」とは、ロイコトリエン受容体拮抗薬と抗てんかん薬を別々の製剤にして組み合わせて投与する形態、すなわち併用剤として投与されることを意味する。併用剤として投与する場合には、前記した様に同時に投与しても時間差をおいて投与してもよく、時間差をおいて投与するときは、ロイコトリエン受容体拮抗薬を先に投与し、抗てんかん薬を後に投与してもよいし、抗てんかん薬を先に投与し、ロイコトリエン受容体拮抗薬を後に投与してもよい。また、それぞれの投与方法は前記したように経口投与でも非経口投与でもよく、ロイコトリエン受容体拮抗薬が経口投与されるときに、抗てんかん薬が経口投与でも非経口投与でもよく、ロイコトリエン受容体拮抗薬が非経口投与されるときに、抗てんかん薬が経口投与でも非経口投与でもよく、ロイコトリエン受容体拮抗薬が経口投与されるときに、抗てんかん薬が経口投与されることが好ましい。【００２５】
本発明において、「ロイコトリエン受容体拮抗薬と抗てんかん薬を含んでなる」とは、ロイコトリエン受容体拮抗薬、抗てんかん薬および一般的に使用される添加剤（製剤基剤）を配合した配合剤の形態を意味する。また、投与方法については、この場合、前記したように経口投与でも非経口投与でもよい。【００２６】
本発明において、「ロイコトリエン受容体拮抗薬を含有してなる、抗てんかん薬の抗てんかん作用増強剤」とは、ロイコトリエン受容体拮抗薬と抗てんかん薬が組み合わせて用いられ、併用される抗てんかん薬の抗てんかん作用を増強する剤を意味する。この場合、ロイコトリエン受容体拮抗薬と併用される抗てんかん薬は、前記した配合剤または併用剤の形態で投与されてもよく、併用剤として投与することが好ましい。併用剤として投与する場合において、前記した様に同時に投与しても時間差をおいて投与してもよい。また、投与方法については、この場合、前記したように経口投与でも非経口投与でもよい。【００２７】
本発明において、「ロイコトリエン受容体拮抗薬と抗てんかん薬を組み合わせて哺乳動物に投与する」とは、ロイコトリエン受容体拮抗薬と併用される抗てんかん薬を組み合わせて後記される哺乳動物に対して投与することを意味する。この場合、ロイコトリエン受容体拮抗薬と併用される抗てんかん薬は、前記した配合剤または併用剤の形態で投与されてもよく、併用剤として投与することが好ましい。併用剤として投与する場合において、前記した様に同時に投与しても時間差をおいて投与してもよい。また、投与方法については、この場合、前記したように経口投与でも非経口投与でもよい。【００２８】
本発明において、ロイコトリエン受容体拮抗薬と抗てんかん薬を組み合わせて用いられる配合剤または併用剤としての投与量は、年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等により異なるが、経口投与の場合、通常、成人一人当たり、１回につき、それぞれ１ｍｇから５０００ｍｇの範囲で１日１回から数回経口投与される。非経口投与の場合は、成人一人当たり、１回につき、それぞれ０．１ｍｇから５００ｍｇの範囲で１日１回から数回非経口投与される。非経口投与が静脈内投与の場合、１日１時間から２４時間の範囲で静脈内に持続投与される。【００２９】
本発明の薬物併用または単独投与に用いるプランルカスト水和物の投与量は、例えば、成人１日当たりでは、約２５ｍｇ〜約２５００ｍｇ、好ましくは、約１１２．５ｍｇ〜約４５０ｍｇ、より好ましくは、約２２５ｍｇ〜約４５０ｍｇである。
プランルカスト水和物の投与方法としては経口投与が好ましく、１日１回から数回、好ましくは１日１回から４回、さらに好ましくは１日１回から２回経口投与されるのが好ましい。また、１回当たり、１〜数個のカプセル剤で経口投与してもよく、好ましくは１回当たり、１〜２個のカプセル剤で経口投与するのが好ましい。【００３０】
また、プランルカスト水和物の小児に対する投与量としては、小児患者の体重１ｋｇ当たり約２ｍｇ〜約１０ｍｇが好ましく、より好ましくは体重１ｋｇ当たり約５ｍｇ〜約８ｍｇであり、さらに好ましくは体重１ｋｇ当たり約７ｍｇである。ただし、１日当たりの投与量は最大で約４５０ｍｇとすることが好ましい。また、体重１２ｋｇ以上１８ｋｇ未満の小児患者に対しては、プランルカスト水和物を１日当たり約５０ｍｇ〜約１００ｍｇ投与するのが好ましく、より好ましくは約５０ｍｇまたは約１００ｍｇである。体重１８ｋｇ以上２５ｋｇ未満の小児患者に対しては、プランルカスト水和物を１日当たり約７０ｍｇ〜約１４０ｍｇ投与するのが好ましく、より好ましくは約７０ｍｇまたは約１４０ｍｇである。体重２５ｋｇ以上３５ｋｇ未満の小児患者に対しては、プランルカスト水和物を１日当たり約１００ｍｇ〜約２００ｍｇ投与するのが好ましく、より好ましくは約１００ｍｇまたは約２００ｍｇである。体重３５ｋｇ以上４５ｋｇ未満の小児患者に対しては、プランルカスト水和物を１日当たり約１４０ｍｇ〜約２８０ｍｇ投与するのが好ましく、より好ましくは約１４０ｍｇまたは約２８０ｍｇである。なお、プランルカスト水和物を小児に対して投与するには、プランルカスト水和物のドライシロップ剤（例えば、商品名：オノンドライシロップ等）を用いるのが好ましい。【００３１】
本発明の薬物併用または単独投与に用いるザフィルルカストの投与量および投与方法としては、例えば、１日当たり約２０ｍｇ〜約１００ｍｇを１日２回に分けて経口投与する方法等が挙げられる。もちろん、年齢、症状に応じて適宜増減してもよい。【００３２】
本発明の薬物併用または単独投与に用いるモンテルカストの投与量および投与方法としては、例えば、成人の場合、１日当たり約８ｍｇ〜約１２ｍｇを１日１回経口投与する方法等が挙げられる。小児の場合、１日当たり約３ｍｇ〜約７ｍｇを１日１回経口投与する方法等が挙げられる。【００３３】
本発明の薬物併用に用いる抗てんかん薬の投与量および投与方法は、臨床上用いられている用法用量等が好ましく、以下に各抗てんかん薬の投与量および投与方法を例示する。
本発明の薬物併用に用いるバルプロ酸ナトリウムの投与量および投与方法としては、例えば、１日当たり約３００ｍｇ〜約２５００ｍｇを１日２〜３回に分けて経口投与する方法等が挙げられる。ただし、年齢、症状に応じて適宜増減してもよい。【００３４】
本発明の薬物併用に用いるゾニサミドの投与量および投与方法としては、成人の場合、最初１日当たり約１００ｍｇ〜約２００ｍｇを１日１回もしくは１日２〜３回に分けて経口投与し、以後１〜２週毎に増量して通常１日量約２００ｍｇ〜約４００ｍｇまで漸増し、１日１回もしくは１日２〜３回に分けて経口投与し、最高１日量は約６００ｍｇまでとする方法等が挙げられる。小児の場合、最初１日当たり約２ｍｇ／ｋｇ（ｍｇ／ｋｇとは、体重１ｋｇ当たりのｍｇ数を表わす単位である。以下同じ。）〜約４ｍｇ／ｋｇを１日１回もしくは１日２〜３回に分けて経口投与し、以後１〜２週毎に増量して通常１日量約４ｍｇ／ｋｇ〜約８ｍｇ／ｋｇまで漸増し、１日１回もしくは１日２〜３回に分けて経口投与し、最高１日量は約１２ｍｇ／ｋｇまでとする方法等が挙げられる。【００３５】
本発明の薬物併用に用いるフェニトインの投与量および投与方法としては、成人の場合、１日当たり約２００ｍｇ〜約３００ｍｇを１日１回もしくは１日２〜３回に分けて経口投与する方法等が挙げられる。小児では１日当たり約２０ｍｇ〜約３００ｍｇの範囲で経口投与を行い、より詳しくは、学童の場合、１日当たり約１００ｍｇ〜約３００ｍｇ、幼児の場合、１日当たり約５０ｍｇ〜約２００ｍｇ、乳児の場合、１日当たり約２０ｍｇ〜約１００ｍｇをそれぞれ１日１回もしくは１日２〜３回に分けて経口投与する方法等が挙げられる。【００３６】
本発明の薬物併用に用いるクロバザムの投与量および投与方法としては、成人の場合、１日当たり約１０ｍｇより開始し、症状に応じて徐々に増量し、維持量は１日当たり約１０ｍｇ〜約３０ｍｇを１日１回もしくは１日２〜３回に分けて経口投与し、症状に応じて適宜増減し、最高１日量は約４０ｍｇまでとする方法等が挙げられる。小児の場合、１日当たり約０．２ｍｇ／ｋｇの投与より開始し、症状に応じて徐々に増量し、維持量は１日当たり約０．２ｍｇ／ｋｇ〜約０．８ｍｇ／ｋｇを１日１回もしくは１日２〜３回に分けて経口投与し、症状に応じて適宜増減し、最高１日量は約１．０ｍｇ／ｋｇとする方法等が挙げられる。【００３７】
本発明の薬物併用に用いるクロナゼパムの投与量および投与方法としては、成人または小児の場合、１日当たり約０．５ｍｇ〜約１ｍｇを１日１回もしくは１日２〜３回に分けて投与し、以後、症状に応じて至適効果が得られるまで徐々に増量し、維持量は１日当たり約２ｍｇ〜約６ｍｇを１日１〜３回に分けて経口投与する方法等挙げられる。乳児または幼児の場合、１日当たり体重１ｋｇ当たり約０．０２５ｍｇを１日１回もしくは１日２〜３回に分けて投与し、以後、症状に応じて至適効果が得られるまで徐々に増量し、維持量は１日当たり体重１ｋｇ当たり約０．１ｍｇを１日１回もしくは１日２〜３回に分けて経口投与する方法等が挙げられる。【００３８】
本発明の薬物併用に用いるカルバマゼピンの投与量および投与方法としては、成人の場合、１日当たり約２００ｍｇ〜約４００ｍｇを１日１回もしくは２回に分けて経口投与を開始し、症状に応じて徐々に増量し、通常１日当たり約６００ｍｇ、最高１日当たり約１２００ｍｇまで増量する方法等が挙げられる。小児の場合、年齢、症状に応じて、通常１日当たり約１００ｍｇ〜約７００ｍｇを１日１回もしくは複数回に分けて経口投与する方法等が挙げられる。【００３９】
本発明の薬物併用に用いるフェノバルビタールの投与量および投与方法としては、成人の場合、１日当たり約３０ｍｇ〜約２００ｍｇを１日１回もしくは４回に分けて経口投与する方法等が挙げられる。小児の場合、年齢、症状に応じて適宜増減して１日１回もしくは複数回に分けて経口投与する方法等が挙げられる。【００４０】
本発明の薬物併用に用いるエトスクシミドの投与量および投与方法としては、成人の場合、１日当たり約４５０ｍｇ〜約１０００ｍｇを１日２〜３回に分けて経口投与する方法等が挙げられる。小児の場合、１日当たり約１５０ｍｇ〜約６００ｍｇを１日１回もしくは１日２〜３回に分けて経口投与する方法等が挙げられる。【００４１】
また、当業者にとって明らかなように、上記した抗てんかん薬の投与量は、例示したものに限定されず、年齢、症状、併用薬との組合せ等に応じて適宜増減してもかまわない。
本発明の薬物併用に用いる抗てんかん薬の投与方法は、特に限定されないが、経口投与、静脈内投与、直腸内投与等が好ましい。【００４２】
本発明の薬物併用に用いられるロイコトリエン受容体拮抗薬と抗てんかん薬との組合せとして好ましくは、例えば、ロイコトリエン受容体拮抗薬としてのプランルカスト水和物と、抗てんかん薬としてのフェノバルビタール、プリミドン、フェニトイン、エトトイン、トリメタジオン、アセタゾラミド、スルチアム、エトスクシミド、アセチルフェネトライド、ニトラゼパム、ジアゼパム、クロナゼパム、クロバザム、カルバマゼピン、バルプロ酸ナトリウム、ゾニサミドおよびガバペンチンからなる群より選択される１種以上との組合せが挙げられ、より好ましくは、例えば、ロイコトリエン受容体拮抗薬としてのプランルカスト水和物と、抗てんかん薬としてのフェノバルビタール、プリミドン、フェニトイン、エトスクシミド、ジアゼパム、クロナゼパム、クロバザム、カルバマゼピン、バルプロ酸ナトリウムおよびゾニサミドからなる群より選択される１種以上との組合せが挙げられ、特に好ましくは、例えば、ロイコトリエン受容体拮抗薬としてのプランルカスト水和物と、フェノバルビタール、フェニトイン、エトスクシミド、クロナゼパム、クロバザム、カルバマゼピン、バルプロ酸ナトリウムおよびゾニサミドからなる群より選択される１種以上との組合せが挙げられる。ここで、当該抗てんかん薬を２種以上用いる場合の好ましい態様としては、後記実施例に示すように、例えば、ゾニサミド、バルプロ酸ナトリウム、フェニトインおよびクロバザムとの組合せ、バルプロ酸ナトリウム、フェニトインおよびクロナゼパムとの組合せ、フェニトインおよびカルバマゼピンとの組合せ、バルプロ酸ナトリウムおよびフェノバルビタールとの組合せ、フェニトイン、カルバマゼピンおよびフェノバルビタールとの組合せ等が挙げられる。当業者にとって明らかなように、２種以上の抗てんかん薬の組合せとしては、ここに列挙したものに限定されず、通常てんかんの治療に用いられる組合せも本発明の薬物併用に用いることができる。【００４３】
また、上記に例示した本発明の薬物併用に用いられる好ましい組合せにおける、各薬物の投与量は、当業者にとって明らかなように、上記したプランルカスト水和物の成人における投与量と各抗てんかん薬の成人における投与量、またはプランルカスト水和物の小児における投与量と各抗てんかん薬の小児における投与量を組み合わせて適用することができる。具体的には、（１）プランルカスト水和物の１日当たりの投与量を約１１２．５ｍｇ〜約４５０ｍｇとし、フェニトインの１日当たりの投与量を約２００ｍｇ〜約３００ｍｇとする組合せ、（２）プランルカスト水和物の患者の体重１ｋｇ当たりの１日当たりの投与量を約２ｍｇ〜約１０ｍｇとし、フェニトインの１日当たりの投与量を約２０ｍｇ〜約３００ｍｇとする組合せ、（３）プランルカスト水和物の１日当たりの投与量を約１１２．５ｍｇ〜約４５０ｍｇとし、バルプロ酸ナトリウムの投与量を約３００ｍｇ〜約２５００ｍｇとする組合せ、（４）プランルカスト水和物の患者の体重１ｋｇ当たりの１日当たりの投与量を約２ｍｇ〜約１０ｍｇとし、バルプロ酸ナトリウムの投与量を約３００ｍｇ〜約２５００ｍｇとする組合せ、（５）プランルカスト水和物の１日当たりの投与量を約１１２．５ｍｇ〜約４５０ｍｇとし、フェニトインの１日当たりの投与量を約２００ｍｇ〜約３００ｍｇとし、バルプロ酸ナトリウムの投与量を約３００ｍｇ〜約２５００ｍｇとする組合せおよび（６）プランルカスト水和物の患者の体重１ｋｇ当たりの１日当たりの投与量を約２ｍｇ〜約１０ｍｇとし、フェニトインの１日当たりの投与量を約２０ｍｇ〜約３００ｍｇとし、バルプロ酸ナトリウムの投与量を約３００ｍｇ〜約２５００ｍｇとする組合せ等が挙げられるが、本発明はこれらの組み合わせに限定されるものではない。
もちろん上記した本発明の薬物併用に用いられる各薬物の投与量は、種々の条件、例えば、年齢、性別、体重、症状、組み合わせる抗てんかん薬の種類等により変動するので、上記投与量より少ない量で十分な場合もあるし、また範囲を越えて投与の必要な場合もある。【００４４】
本発明の薬物併用によってもたらされる効果としては、ロイコトリエン受容体拮抗薬、特にプランルカスト水和物と、抗てんかん薬を組み合わせて用いることによって生じる相乗効果によるもの、すなわち、抗てんかん作用増強効果である。抗てんかん作用増強効果としては、例えば、抗てんかん薬の投与量低減、抗てんかん薬の副作用改善、てんかん発作の回数低減、てんかん発作の程度改善、薬物抵抗性の抑制、小児てんかん患者における発達障害の改善、脳機能減退の抑制、脳神経細胞死の抑制、興奮毒性を誘導するサイトカインの抑制等も含まれる。ここに列挙した効果は、１種に限らず２種以上を同時に発現するものであってもよい。【００４５】
本発明において、抗てんかん作用増強剤とは、１種のまたは２種以上組み合わせた抗てんかん薬のみの投与による効果と比較して、その効果を相体的に増強および／または促進する剤、および／または薬効発現の時期を短縮させる効果、すなわち速い薬効発現効果を有する剤を意味する。【００４６】
本発明において、抗てんかん作用増強剤には、抗てんかん薬の投与量低減剤、抗てんかん薬の副作用改善剤、てんかん発作の回数低減剤、てんかん発作の程度改善剤、薬物抵抗性の抑制剤、小児てんかん患者における発達障害の改善剤、脳機能減退の抑制剤、脳神経細胞死の抑制剤、および興奮性毒性を誘導するサイトカインの抑制剤も含まれる。【００４７】
本発明において、抗てんかん薬の投与量低減剤とは、１種のまたは２種以上組み合わせた抗てんかん薬のみの投与による効果と比較して、期待される効果を下げることなく薬効を十分に維持しつつ、当該抗てんかん薬の投与量を低減する効果を有する剤を意味する。本発明の薬物併用に用いる抗てんかん薬の投与量を低減することによって、当該抗てんかん薬に由来する副作用の低減、回避等の好ましい効果が期待できる。【００４８】
本発明において、抗てんかん薬の副作用改善剤とは、抗てんかん薬を用いた治療において起こり得る種々の好ましくない作用を改善する効果を有する剤を意味する。そのような副作用としては、例えば、肝障害、眠気、皮疹、体重増加、振戦、脱毛、記銘力障害、歯肉増殖、再生不良性貧血、頭痛、血小板減少、複視、めまい、眼振、胃腸障害、悪心、構語障害、白血球減少、顆粒球減少、皮膚炎、全身性エリテマトーデス（Ｓｙｓｔｅｍｉｃ  Ｌｕｐｕｓ  Ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ；ＳＬＥ）、掻痒症、知覚異常、巨赤芽球性貧血、骨減少症、多毛、腺腫、嘔吐、錯乱等が挙げられる。【００４９】
本発明において、てんかん発作の回数低減剤とは、１種のまたは２種以上組み合わせた抗てんかん薬のみの投与による効果と比較して、抗てんかん薬の投与量を増やすことなくてんかん発作の回数を低減させる効果を有する剤を意味する。【００５０】
本発明において、てんかん発作の程度改善剤とは、１種のまたは２種以上組み合わせた抗てんかん薬のみの投与による効果と比較して、抗てんかん薬の投与量を増やすことなくてんかん発作の症状の程度を改善させる効果を有する剤を意味する。そのようなてんかん発作の症状とは、例えば、てんかん発作によって起こる身体の強直、けいれん、脱力、異常感覚、意識消失、意識混濁、意識減損、しびれ感覚、耳鳴、幻聴、幻覚、顔面蒼白、紅潮、立毛、瞳孔散大、眼瞼の不随意運動、呼吸抑制、唾液分泌、めまい、発汗、吐き気、記憶障害、認知障害、大声をあげること、繰り返しうなずくこと、手足を激しく動かすこと等が挙げられる。また、てんかん発作の症状の程度を改善させるとは、前記したてんかん発作の症状の強度の低減、時間の短縮、回数の低減等を意味する。【００５１】
本発明において、発達障害とは、てんかんの原因となる発達障害、てんかんと合併する発達障害またはてんかん発作後に生じる発達障害を意味し、そのような発達障害としては、例えば、学習障害（Ｌｅａｒｎｉｎｇ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒ：ＬＤ）、脳性麻痺、精神遅滞、広汎性発達障害（例えば、自閉症、アスペルガー症候群等）、注意欠陥・多動性障害（Ａｔｔｅｎｔｉｏｎ  Ｄｅｆｉｃｉｔ／Ｈｙｐｅｒａｃｔｉｖｉｔｙ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒ：ＡＤＨＤ）等が挙げられる。【００５２】
本発明において、本発明の薬物併用による抗てんかん作用を評価する方法としては、一般的に臨床で用いられる公知の評価方法が挙げられ、例えば、てんかん発作の回数や程度の観察、脳波検査（Ｅｌｅｃｔｒｏｅｎｃｅｐｈａｌｏｇｒａｍ：ＥＥＧ）、ＡＤＬ（日常生活動作：Ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ  ｏｆ  Ｄａｉｌｙ  Ｌｉｖｉｎｇ）評価法（例えば、Ｂａｒｔｈｅｌ  Ｉｎｄｅｘ、Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｃｅ  Ｍｅａｓｕｒｅ（ＦＩＭ）等）、知能指数（Ｉｎｔｅｌｌｉｇｅｎｃｅ  Ｑｕｏｔｉｅｎｔ：ＩＱ）の測定等が挙げられる。【００５３】
本発明において、「予防」とはてんかん発作が発現する前兆を感知した際に投与することによって、てんかん発作の発現を抑えることを、「治療」とはてんかん発作の再発を防ぐことによって、寛解に至らしめることを、「症状改善」とはてんかん発作の回数、程度等を低減もしくは低下させることを、「薬物相互作用」とは複数の薬物が併用して投与される場合、薬物の吸収、分布、蛋白結合、代謝及び排泄において影響を及ぼすことや、薬物の薬理作用の増強あるいは減弱、副作用の増強、新しい副作用の出現または原疾患の増悪などが生じることを意味する。【００５４】
［毒性］
本発明の薬物併用に用いるプランルカスト水和物の毒性は極めて低いものであり、医薬品として使用するために十分安全であることが確認された。例えば、プランルカスト水和物の急性毒性として、最小致死量は、マウス、ラット（いずれも雌雄）に対して経口または皮下投与した場合、２０００ｍｇ／ｋｇ以上であった。【００５５】
［医薬品への適用］
本発明の薬物併用により、てんかんの治療において、当該抗てんかん薬を単独で投与した場合と比較して、上記したような抗てんかん作用を増強するという有用な効果が得られる。
本発明の薬物併用は、哺乳動物（ヒトおよびヒト以外の動物（例えば、サル、ヒツジ、ウシ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス等）等）に適用することが可能である。特に、哺乳動物、好ましくはヒトに、経口投与または非経口投与することによって、抗てんかん作用を増強する効果、例えば抗てんかん薬の投与量を低減させる効果、てんかん発作の回数を低減させる効果、てんかん発作の程度を改善させる効果等を得ることができる。また、ロイコトリエン受容体拮抗薬を単独で投与した場合にも、てんかんの予防、治療および／または症状改善効果を得ることが期待できる。さらに、ロイコトリエン受容体拮抗薬は、抗てんかん薬の補助剤としても使用することができる。
ここで、抗てんかん薬の補助剤とは、抗てんかん薬と常に併用投与することを前提とし、上記した本発明の薬物併用によってもたらされる効果を有する剤、すなわち抗てんかん薬の抗てんかん作用増強剤に該当する。【００５６】
本発明の薬物併用は、さらに１）本発明の薬物併用の有する効果の補完および／または増強、２）本発明の薬物併用に伴う動態、吸収の改善、投与量の低減、および／または３）本発明の薬物併用に伴う副作用の軽減のために他の薬物と組み合わせて、併用薬として投与してもよい。
当該他の薬物は、低分子化合物であってもよく、また高分子の蛋白、ポリペプチド、ポリヌクレオチド（ＤＮＡ、ＲＮＡ、遺伝子）、アンチセンス、デコイ、抗体であるか、またはワクチン等であってもよい。他の薬物の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明の薬物併用におけるロイコトリエン受容体拮抗薬および抗てんかん薬の投与量と、他の薬物の投与量との比は、投与対象の年齢および体重、投与方法、投与時間、対象疾患、症状、組み合わせなどにより適宜選択することができる。例えば、本発明の薬物併用におけるロイコトリエン受容体拮抗薬および抗てんかん薬の合計投与量１重量部に対し、他の薬物の投与量を０．０１乃至１００重量部とすればよい。他の薬物は以下に示す同種群および異種群から任意に１種または２種以上を適宜の割合で組み合わせて投与してもよい。【００５７】
当該他の薬物としては、例えば、抗不安薬、抗けいれん薬、筋弛緩薬、抗ミオクローヌス薬、炭酸脱水素酵素阻害薬、５−リポキシゲナーゼ阻害薬、抗生物質、ステロイド薬、副腎皮質刺激ホルモン（Ａｄｒｅｎｏｃｏｒｔｉｃｏｔｒｏｐｉｃ  ｈｏｒｍｏｎｅ：ＡＣＴＨ）製剤、ビタミンＢ６製剤、甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン（Ｔｈｙｒｏｔｏｒｐｉｎ−Ｒｅｌｅａｓｉｎｇ  ｈｏｒｍｏｎｅ：ＴＲＨ）製剤等が挙げられる。【００５８】
抗不安薬としては、例えば、γ−オリザノール（γ−ｏｒｙｚａｎｏｌ）、アルプラゾラム（ａｌｐｒａｚｏｌａｍ）、エチゾラム（ｅｔｉｚｏｌａｍ）、オキサゼパム（ｏｘａｚｅｐａｍ）、オキサゾラム（ｏｘａｚｏｌａｍ）、クエン酸タンドスピロン（ｔａｎｄｏｓｐｉｒｏｎｅ  ｃｉｔｒａｔｅ）、クロキサゾラム（ｃｌｏｘａｚｏｌａｍ）、クロチアゼパム（ｃｌｏｔｉａｚｅｐａｍ）、クロラゼプ酸二カリウム（ｃｌｏｒａｚｅｐａｔｅ  ｄｉｐｏｔａｓｓｉｕｍ）、クロルジアゼポキシド（ｃｈｌｏｒｄｉａｚｅｐｏｘｉｄｅ）、ジアゼパム（ｄｉａｚｅｐａｍ）、トフィソパム（ｔｏｆｉｓｏｐａｍ）、トリアゾラム（ｔｒｉａｚｏｌａｍ）、パモ酸ヒドロキシジン（ｈｙｄｒｏｘｙｚｉｎｅ  ｐａｍｏａｔｅ）、塩酸ヒドロキシジン（ｈｙｄｒｏｘｙｚｉｎｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、塩酸ヒドロキシルジン（ｈｙｄｒｏｘｙｚｉｎｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、プラゼパム（ｐｒａｚｅｐａｍ）、フルジアゼパム（ｆｌｕｄｉａｚｅｐａｍ）、フルタゾラム（ｆｌｕｔａｚｏｌａｍ）、フルトプラゼパム（ｆｌｕｔｏｐｒａｚｅｐａｍ）、フルニトラゼパム（ｆｌｕｎｉｔｒａｚｅｐａｍ）、ブロマゼパム（ｂｒｏｍａｚｅｐａｍ）、メキサゾラム（ｍｅｘａｚｏｌａｍ）、メダゼパム（ｍｅｄａｚｅｐａｍ）、ロフラゼプ酸エチル（ｅｔｈｙｌ  ｌｏｆｌａｚｅｐａｔｅ）、ロラゼパム（ｌｏｒａｚｅｐａｍ）等が挙げられる。【００５９】
抗けいれん薬としては、例えば、カルバマゼピン（ｃａｒｂａｍａｚｅｐｉｎｅ）、フェニトイン（ｐｈｅｎｙｔｏｉｎ）、エトトイン（ｅｔｈｏｔｏｉｎ）、フェノバルビタール（ｐｈｅｎｏｂａｒｂｉｔａｌ）、メホバルビタール（ｍｅｐｈｏｂａｒｂｉｔａｌ）、メタルビタール（ｍｅｔｈａｒｂｉｔａｌ）、プリミドン（ｐｒｉｍｉｄｏｎｅ）、トリメタジオン（ｔｒｉｍｅｔｈａｄｉｏｎｅ）、アセチルフェネトライド（ａｃｅｔｙｌｐｈｅｎｅｔｕｒｉｄｅ）、エトスクシミド（ｅｔｈｏｓｕｘｉｍｉｄｅ）、バルプロ酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｖａｌｐｒｏａｔｅ）、アセタゾラミド（ａｃｅｔａｚｏｌａｍｉｄｅ）、ゾニサミド（ｚｏｎｉｓａｍｉｄｅ）、ジアゼパム（ｄｉａｚｅｐａｍ）、クロナゼパム（ｃｌｏｎａｚｅｐａｍ）等が挙げられる。【００６０】
筋弛緩薬としては、例えば、塩酸トルペリゾン（ｔｏｌｐｅｒｉｓｏｎｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、クロルゾキサゾン（ｃｈｌｏｒｚｏｘａｚｏｎｅ）、クロルメザノン（ｃｈｌｏｒｍｅｚａｎｏｎｅ）、メトカルバモール（ｍｅｔｈｏｃａｒｂａｍｏｌ）、フェンプロバメート（ｐｈｅｎｐｒｏｂａｍａｔｅ）、メシル酸プリジノール（ｐｒｉｄｉｎｏｌ  ｍｅｓｉｌａｔｅ）、カルバミン酸クロルフェネシン（ｃｈｌｏｒｐｈｅｎｅｓｉｎ  ｃａｒｂａｍａｔｅ）、バクロフェン（ｂａｃｌｏｆｅｎ）、塩酸エペリゾン（ｅｐｅｒｉｓｏｎｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、アフロクアロン（ａｆｌｏｑｕａｌｏｎｅ）、塩酸チザニジン（ｔｉｚａｎｉｄｉｎｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、塩化アルクロニウム（ａｌｃｕｒｏｎｉｕｍ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）、塩化スキサメトニウム（ｓｕｘａｍｅｔｈｏｎｉｕｍ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）、塩化ツボクラリン（ｔｕｂｏｃｕｒａｒｉｎｅ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）、ダントロレンナトリウム（ｄａｎｔｒｏｌｅｎｅ  ｓｏｄｉｕｍ）、臭化パンクロニウム（ｐａｎｃｕｒｏｎｉｕｍ  ｂｒｏｍｉｄｅ）、臭化ベクロニウム（ｖｅｃｕｒｏｎｉｕｍ  ｂｒｏｍｉｄｅ）、臭化ブチルスコポラミン（ｓｃｏｐｏｌａｍｉｎｅ  ｂｕｔｙｌｂｒｏｍｉｄｅ）等が挙げられる。【００６１】
抗ミオクローヌス薬としては、例えば、ピラセタム（ｐｉｒａｃｅｔａｍ）等が挙げられる。
炭酸脱水素酵素阻害薬としては、例えば、アセタゾラミド（ａｃｅｔａｚｏｌａｍｉｄｅ）、ジクロフェナミド（ｄｉｃｌｏｆｅｎａｍｉｄｅ）、ブリンゾラミド（ｂｒｉｎｚｏｌａｍｉｄｅ）、メタゾラミド（ｍｅｔｈａｚｏｌａｍｉｄｅ）、塩酸ドルゾラミド（ｄｏｒｚｏｌａｍｉｄｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）等が挙げられる。
５−リポキシゲナーゼ阻害薬としては、例えば、ＡＢＴ−７６１、Ａ−６４０７７、Ａ−７８７７３等が挙げられる。
抗生物質としては、例えば、ミノサイクリン（ｍｙｎｏｃｙｃｌｉｎｅ）、ドキシサイクリン（ｄｏｘｙｃｙｃｌｉｎｅ）、クロルテトラサイクリン（ｃｈｌｏｒｔｅｔｒａｃｙｃｌｉｎｅ）、オキシテトラサイクリン（ｏｘｙｔｅｔｒａｃｙｃｌｉｎｅ）、テトラサイクリン（ｔｅｔｒａｃｙｃｌｉｎｅ）等が挙げられる。【００６２】
ステロイド薬としては、例えば、アムシノニド（ａｍｃｉｎｏｎｉｄｅ）、ジフルプレドナート（ｄｉｆｌｕｐｒｅｄｎａｔｅ）、ジプロピオン酸ベタメタゾン（ｂｅｔａｍｅｔｈａｓｏｎｅ  ｄｉｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）、デキサメタゾン（ｄｅｘａｍｅｔｈａｓｏｎｅ）、トリアムシノロン（ｔｒｉａｍｃｉｎｏｌｏｎｅ）、トリアムシノロンアセトニド（ｔｒｉａｍｃｉｎｏｌｏｎｅ  ａｃｅｔｏｎｉｄｅ）、ヒドロコルチゾン（ｈｙｄｒｏｃｏｒｔｉｓｏｎｅ）、フランカルボン酸モメタゾン（ｍｏｍｅｔａｓｏｎｅ  ｆｕｒｏａｔｅ）、フルオシノニド（ｆｌｕｏｃｉｎｏｎｉｄｅ）、プレドニゾロン（ｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ）、プロピオン酸クロベタゾール（ｃｌｏｂｅｔａｓｏｌ  ｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）、プロピオン酸デキサメタゾン（ｄｅｘａｍｅｔｈａｓｏｎｅ  ｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）、プロピオン酸デプロドン（ｄｅｐｒｏｄｏｎｅ  ｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）、ベタメタゾン（ｂｅｔａｍｅｔｈａｓｏｎｅ）、メチルプレドニゾロン（ｍｅｔｈｙｌｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ）、リン酸デキサメタゾンナトリウム（ｄｅｘａｍａｔｈａｓｏｎｅ  ｓｏｄｉｕｍ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、リン酸ベタメタゾンナトリウム（ｂｅｔａｍｅｔｈａｓｏｎｅ  ｓｏｄｉｕｍ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、吉草酸ベタメタゾン（ｂｅｔａｍｅｔｈａｓｏｎｅ  ｖａｌｅｒａｔｅ）、酢酸ジフロラゾン（ｄｉｆｌｏｒａｓｏｎｅ  ｄｉａｃｅｔａｔｅ）、酢酸デキサメタゾン（ｄｅｘａｍｅｔｈａｓｏｎｅ  ａｃｅｔａｔｅ）、酢酸パラメタゾン（ｐａｒａｍｅｔｈａｓｏｎｅ  ａｃｅｔａｔｅ）等が挙げられる。【００６３】
ＡＣＴＨ製剤としては、例えば、酢酸テトラコサクチド（ｔｅｔｒａｃｏｓａｃｔｉｄｅ  ａｃｅｔａｔｅ）等が挙げられる。
ビタミンＢ６製剤としては、例えば、塩酸ピリドキシン（ｐｙｒｉｄｏｘｉｎｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、リン酸ピリドキサール（ｐｙｒｉｄｏｘａｌ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）等が挙げられる。
ＴＲＨ製剤としては、例えば、タルチレリン（ｔａｌｔｉｒｅｌｉｎ）、酒石酸プロチレリン（ｐｒｏｔｉｒｅｌｉｎ  ｔａｒｔｒａｔｅ）等が挙げられる。【００６４】
また、当該他の薬物には、上記した各薬物のメカニズムに基づいて、現在までに見出されているものだけでなく、今後見出されるものも含まれる。【００６５】
（１）本発明の薬物併用の際に用いる薬物（配合剤または併用剤に用いる薬物）、（２）プランルカスト水和物を含有してなる薬物、または（３）本発明の薬物併用にさらに他の薬物を組み合わせてなる薬物（配合剤または併用剤に用いる薬物）（以下、これらを本発明の薬物と略記することがある。）を経口投与する際には、それぞれ経口投与のための内服用固形剤、内服用液剤として用いられる。【００６６】
経口投与のための内服用固形剤には、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、ドライシロップ剤等が含まれる。カプセル剤には、ハードカプセル剤およびソフトカプセル剤が含まれる。
このような内服用固形剤においては、薬物はそのままか、または添加剤と混合や造粒（例えば、攪拌造粒法、流動層造粒法、乾式造粒法等）され、常法に従って製剤化（例えば、カプセル充填、打錠等）して用いられる。添加剤は１種あるいは２種以上を適宜配合して用いてもよい。添加剤としては、例えば賦形剤（例えば、ラクトース、マンニトール、グルコース、微結晶セルロース、トウモロコシデンプン等）、結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等）、分散剤（例えば、トウモロコシデンプン等）、崩壊剤（例えば、繊維素グリコール酸カルシウム等）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム等）、安定剤、溶解補助剤（例えば、グルタミン酸、アスパラギン酸等）、水溶性高分子（例えば、セルロース類（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース等）、合成高分子類（例えば、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール等）等）、甘味剤（例えば、白糖、粉糖、ショ糖、果糖、ブドウ糖、乳糖、還元麦芽糖水アメ、粉末還元麦芽糖水アメ、ブドウ糖果糖液糖、果糖ブドウ糖液糖、ハチミツ、ソルビトール、マルチトール、マンニトール、キシリトール、エリスリトール、アスパルテーム、サッカリン、サッカリンナトリウム等）が挙げられる。また、必要によりコーティング剤（例えば、白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等）で被覆していてもよいし、また２以上の層で被覆していてもよい。さらにゼラチンのような吸収されうる物質のカプセルを用いてもよい。【００６７】
経口投与のための内服用液剤には、薬剤的に許容される水剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤等が含まれる。このような液剤においては、薬物が、一般的に用いられる希釈剤（例えば、精製水、エタノールまたはそれらの混液等）に溶解、懸濁または乳化される。さらにこの液剤は、湿潤剤、懸濁化剤、乳化剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、保存剤、緩衝剤等を含有していてもよい。【００６８】
本発明の薬物を非経口投与する際には、それぞれ非経口投与のための注射剤、外用剤、吸入剤として用いられる。【００６９】
非経口投与のための注射剤としては、すべての注射剤を包含する。例えば、筋肉への注射剤、静脈内への注射剤、静脈内への点滴剤等を含む。
非経口投与のための注射剤としては、溶液、懸濁液、乳濁液および用時溶剤に溶解または懸濁して用いる固形の注射剤等を包含する。注射剤は、薬物を溶剤に溶解、懸濁または乳化して調製する。溶剤としては、例えば、注射用蒸留水、生理食塩水、植物油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、エタノールのようなアルコール類等およびそれらの組み合わせ等が用いられる。さらにこの注射剤は、安定剤、溶解補助剤（例えば、グルタミン酸、アスパラギン酸、ポリソルベート８０（登録商標）等）、懸濁化剤、乳化剤、無痛化剤、緩衝剤、保存剤等を含んでいてもよい。これらは最終工程において滅菌するか無菌操作法によって調製される。また無菌の固形剤、例えば、凍結乾燥品を調製し、用時に無菌の注射用蒸留水または他の溶剤に溶解して使用することもできる。【００７０】
非経口投与の中で、外用剤の剤形には、例えば、軟膏剤、ゲル剤、クリーム剤、湿布剤、貼付剤、リニメント剤、噴霧剤、吸入剤、スプレー剤、点眼剤および点鼻剤等が含まれる。これらは薬物を含み、公知の方法または通常使用されている処方により製造、調製される。【００７１】
軟膏剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、薬物を基剤に研和、または溶融させて製造、調製される。軟膏基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、高級脂肪酸類または高級脂肪酸エステル類（アジピン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、アジピン酸エステル、ミリスチン酸エステル、パルミチン酸エステル、ステアリン酸エステル、オレイン酸エステル等）、ロウ類（ミツロウ、鯨ロウ、セレシン等）、界面活性剤（ポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸エステル等）、高級アルコール類（セタノール、ステアリルアルコール、セトステアリルアルコール等）、シリコン油類（ジメチルポリシロキサン等）、炭化水素類（親水ワセリン、白色ワセリン、精製ラノリン、流動パラフィン等）、グリコール類（エチレングリコール、ジエチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、マクロゴール等）、植物油類（ヒマシ油、オリーブ油、ごま油、テレピン油等）、動物油類（ミンク油、卵黄油、スクワラン、スクワレン等）、水、吸収促進剤、かぶれ防止剤から選ばれるものの１種または２種以上を混合して用いられる。さらに、保湿剤、保存剤、安定化剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。【００７２】
ゲル剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、薬物を基剤に溶融させて製造、調製される。ゲル基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、低級アルコール類（エタノール、イソプロピルアルコール等）、ゲル化剤（カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース等）、中和剤（トリエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン等）、界面活性剤（モノステアリン酸ポリエチレングリコール等）、ガム類、水、吸収促進剤、かぶれ防止剤から選ばれるものの１種または２種以上を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。【００７３】
クリーム剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、薬物を基剤に溶融または乳化させて製造、調製される。クリーム基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、高級脂肪酸エステル類、低級アルコール類、炭化水素類、多価アルコール類（プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール等）、高級アルコール類（２−ヘキシルデカノール、セタノール等）、乳化剤（ポリオキシエチレンアルキルエーテル類、脂肪酸エステル類等）、水、吸収促進剤、かぶれ防止剤から選ばれるものの１種または２種以上を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。【００７４】
湿布剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、薬物を基剤に溶融させ、練合物とし支持体上に展延塗布して製造される。湿布基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、増粘剤（ポリアクリル酸、ポリビニルピロリドン、アラビアゴム、デンプン、ゼラチン、メチルセルロース等）、湿潤剤（尿素、グリセリン、プロピレングリコール等）、充填剤（カオリン、酸化亜鉛、タルク、カルシウム、マグネシウム等）、水、溶解補助剤、粘着付与剤、かぶれ防止剤から選ばれるものの１種または２種以上を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。【００７５】
貼付剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、薬物を基剤に溶融させ、支持体上に展延塗布して製造される。貼付剤用基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、高分子基剤、油脂、高級脂肪酸、粘着付与剤、かぶれ防止剤から選ばれるものの１種または２種以上を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。【００７６】
リニメント剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、薬物を水、アルコール（エタノール、ポリエチレングリコール等）、高級脂肪酸、グリセリン、セッケン、乳化剤、懸濁化剤等から選ばれるものの１種または２種以上に溶解、懸濁または乳化させて製造、調製される。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。【００７７】
噴霧剤、吸入剤、およびスプレー剤は、一般的に用いられる希釈剤以外に亜硫酸水素ナトリウムのような安定剤と等張性を与えるような緩衝剤、例えば、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウムあるいはクエン酸のような等張剤を含有していてもよい。スプレー剤の製造方法は、例えば、米国特許第２，８６８，６９１  号および同第３，０９５，３５５  号に詳しく記載されている。また、エアゾル剤としても構わない。【００７８】
非経口投与のための吸入剤としては、エアゾル剤、吸入用粉末剤または吸入用液剤が含まれ、当該吸入用液剤は用時に水または他の適当な媒体に溶解または懸濁させて使用する形態であってもよい。これらの吸入剤は公知の方法に準じて製造される。
例えば、吸入用液剤の場合には、防腐剤（塩化ベンザルコニウム、パラベン等）、着色剤、緩衝化剤（リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム等）、等張化剤（塩化ナトリウム、濃グリセリン等）、増粘剤（カルボキシビニルポリマー等）、吸収促進剤などを必要に応じて適宜選択して調製される。【００７９】
吸入用粉末剤の場合には、滑沢剤（ステアリン酸およびその塩等）、結合剤（デンプン、デキストリン等）、賦形剤（乳糖、セルロース等）、着色剤、防腐剤（塩化ベンザルコニウム、パラベン等）、吸収促進剤などを必要に応じて適宜選択して調製される。
吸入用液剤を投与する際には通常噴霧器（アトマイザー、ネブライザー）が使用され、吸入用粉末剤を投与する際には通常粉末薬剤用吸入投与器が使用される。【００８０】
非経口投与のためのその他の剤形としては、薬物を含み、常法により処方される直腸内投与のための坐剤および腟内投与のためのペッサリー等が含まれる。
【実施例】
【００８１】
以下に、本発明の薬物併用を、臨床薬理試験例および製剤例を挙げて具体的に詳述するが、本発明はこれらに限定されるものではない。また当然ではあるが、本発明の範囲を逸脱しない範囲で種々の条件を変化させてもよい。【００８２】
［臨床薬理試験例］
下記に示す８例のてんかん患者に対して、本発明の薬物併用による抗てんかん作用の増強効果、抗てんかん薬の投与量を低減させる効果、抗てんかん薬の副作用を改善させる効果、てんかん発作の回数を低減させる効果、てんかん発作の程度を改善する効果を臨床薬理試験によって確認した。本発明の薬物併用に用いた具体的な薬物、投与量、投与方法、投与間隔は個々の試験例に示す通りである。各試験例において、特に断らない限り、各抗てんかん薬の投与量は、プランルカスト水和物の併用投与開始前後で、投与量および投与方法は変更しなかった。また、以下に記載される全ての薬物の投与量の値は、商品名とともに記載されている場合であっても、商品としての量ではなく薬物としての投与量を表わすものである。【００８３】
試験例１
１歳８ヶ月（体重  １１ｋｇ）のＷｅｓｔ症候群から変容した局在関連性てんかんであり、喘息を併発していた小児に、抗てんかん薬のゾニサミド（商品名：エクセグラン）１１０ｍｇ（１日量）を１日２回に分けて投与していた。その後、前記ゾニサミドの投与に加えて、プランルカスト水和物（商品名：オノンドライシロップ）を８０ｍｇ（１日量）を１日２回に分けて、ゾニサミドと併用投与した。
その結果、プランルカスト水和物を併用する前のてんかん発作の回数は、１日当たり１０回であったが、プランルカスト水和物との併用投与を開始してから１〜２週間程度で発作が完全に抑制された。【００８４】
試験例２
８歳の脳炎後のてんかん（局在関連性てんかん）の小児に、抗てんかん薬として、ゾニサミド（１日量９０ｍｇ、１日２回）、バルプロ酸ナトリウム（商品名：デパケンシロップ、１日量５００ｍｇ、１日２回）、フェニトイン（商品名：フェニトイン散、１日量２２０ｍｇ、１日２回）およびクロバザム（商品名：マイスタン細粒、１日量７ｍｇ、１日２回）、および抗生物質としてミノマイシン（商品名：ミノペン顆粒、１日量２５ｍｇ、１日２回）とを併用投与していた。その後、前記抗てんかん薬および抗生物質の併用投与に加えて、プランルカスト水和物（商品名：オノンドライシロップ）１００ｍｇ（１日量）を１日２回に分けて併用投与した。その際、ゾニサミドの用量を１日量８０ｍｇへ減量した。
その結果、プランルカスト水和物を併用する前の発作回数は、１日当たり１０〜２０回も見られたが、プランルカスト水和物との併用投与を開始してから２〜３日後でてんかん発作の回数の減少が見られ始め、１日当たり７〜８回に減少した。また、１日１回まで激減することも観察された。さらに、痙攣の程度も軽くなった。発作の症状改善に伴いＡＤＬが改善し、通学できるようになった。【００８５】
試験例３
３０歳の強直発作の連続性発作を有する症候性全般性てんかんの成人に、抗てんかん薬として、バルプロ酸ナトリウム徐放剤（商品名：デパケンＲ、１日量２４００ｍｇ、１日２回）、フェニトイン（１日量２００ｍｇ、１日２回）およびクロナゼパム（商品名：リボトリール、１日量０．５ｍｇ、１日１回）、および抗けいれん薬としてジアゼパム（商品名：ホリゾン、１０ｍｇ／回、頓用）とを併用投与していた。その後、前記抗てんかん薬および抗けいれん薬の併用投与に加えて、プランルカスト水和物（商品名：オノンカプセル）４５０ｍｇ（１日量、１日４カプセル）を１日２回（１回２カプセル）に分けて併用投与した。
その結果、プランルカスト水和物を併用する前では、月４〜５回見られた連続性の発作が、プランルカスト水和物との併用投与を開始してから約半月後に、月１回程度にまで減少した。
【００８６】
試験例４
８歳の局在関連性てんかんであり、アレルギー性結膜炎および鼻炎を併発していた小児に、抗てんかん薬として、フェニトイン（１日量１７５ｍｇ、１日２回）、カルバマゼピン（商品名：テグレトール顆粒、１日量１８５ｍｇ、１日２回）、および発作時には抗けいれん薬としてジアゼパム（１０ｍｇ／回、頓用）とを併用投与していた。その後、前記抗てんかん薬および抗けいれん薬の併用投与に加えて、プランルカスト水和物（商品名：オノンドライシロップ）１５０ｍｇ（１日量）を１日２回に分けて併用投与した。
その結果、プランルカスト水和物の併用前では、週４〜５回発作が見られていたが、併用投与開始後１０日目で週１回の発作に減少した。さらに、投与開始後１ヶ月目には月２回の発作に減少した。【００８７】
試験例５
６歳の局在関連性てんかんであり、喘息を合併していた小児に、抗てんかん薬として、バルプロ酸ナトリウム（１日量３２５ｍｇ、１日２回）およびフェノバルビタール（１日量１０５ｍｇ、１日２回）、および喘息治療薬として、プランルカスト水和物（商品名：オノンドライシロップ、１日量１１２．５ｍｇ、１日２回）を併用投与していた。その後、プランルカスト水和物の投与量を１日量１４０ｍｇに増量し、それと同時にフェノバルビタールの投与量を１日量１００ｍｇに減量した。
各薬物の投与量変更後、１〜２週間でてんかん発作の頻度が、変更前と比較して、日中の意識減損を主体とする複雑部分発作及び夜間等の痙攣性の複雑部分発作の発作回数が半分に減少し、重積状態を脱した。発作の症状改善に伴いＡＤＬが改善し、通学できるようになった。【００８８】
試験例６
２６歳のＷｅｓｔ症候群（症候性全般てんかん症候群）で発病し、スパスムス（ｓｐａｓｍｓ）と部分発作を併有する成人女性に、抗てんかん薬として、フェニトイン（１日量２７５ｍｇ、１日２回）を投与していた。その後、前記フェニトインの投与に加えて、プランルカスト水和物（商品名：オノンカプセル）１１２．５ｍｇ（１日量、１回１カプセル、１日１回）を併用投与した。
その結果、プランルカスト水和物の併用投与開始後、１０日目で１日２回の両方のてんかん発作が、２日に１回程度の頻度に減少し、月経に伴う発作の悪化がなくなった。【００８９】
試験例７
６歳の発作重積型の脳炎後のてんかん（局在関連性てんかん）であり、気管支炎を合併していた小児に、抗てんかん薬として、フェニトイン（１日量２２５ｍｇ、１日２回）、カルバマゼピン（１日量７００ｍｇ、１日２回）およびフェノバルビタール（１日量１１５ｍｇ、１日２回）、および抗生物質としてミノマイシン（１日量３０ｍｇ、１日２回）を併用投与していた。その後、前記抗てんかん薬および抗生物質の併用投与に加えて、プランルカスト水和物（商品名：オノンカプセル）のカプセルを割って中身を取り出し、その１３５ｍｇ（１日量、１日１．２カプセル）を併用投与した。
その結果、プランルカスト水和物の併用投与開始前は、発作重積状態で１日当たり頻回に発作があり、１日１回抗けいれん薬としてジアゼパム（商品名：ダイアップ坐薬）を用いる状況であったが、併用投与開始後１０日目で、発作回数が１日当たり２回に減少し、重積状態を脱した。また、ジアゼパムを用いるまでもなくなった。そのため、ジアゼパムの副作用である眠気、唾液分泌亢進などの症状が改善した。【００９０】
試験例８
５歳の前頭葉てんかん（局在関連性てんかん）の小児に、抗てんかん薬として、フェニトイン（１日量２００ｍｇ、１日２回）を投与していた。その後、前記フェニトインに加えて、プランルカスト水和物（商品名：オノンドライシロップ）１５０ｍｇ（１日量）を１日２回に分けて、フェニトインと併用投与した。
その結果、プランルカスト水和物の併用投与開始後、１週間で１日数回あったてんかん発作が、２日に１回に減少した。また、２ヶ月間てんかん発作が起こらない時期も観察された。さらに、発達障害の改善が見られ、精神発達の伸びも改善している。【００９１】
上記した各試験例から明らかなように、１種以上の抗てんかん薬等を既に投与しているてんかん患者に、さらにプランルカスト水和物を併用投与することによって、抗てんかん作用を増強したり、抗てんかん薬の投与量を低減したり、抗てんかん薬の副作用を改善したり、てんかん発作の回数を低減したり、てんかん発作の程度を改善する効果等が得られることがわかった。【００９２】
［製剤例］
以下、本発明の薬物併用に用いるプランルカスト水和物の具体的な製剤例を開示するが、本発明はこれらに限定されるものではない。【００９３】
製剤例１：カプセル剤の製造
プランルカスト水和物（４０ｋｇ）、乳糖（１９ｋｇ）および添加剤（適量）を常法にしたがって噴霧乾燥造粒し、造粒物１ｋｇ中、プランルカスト水和物を６２５ｍｇ含有する造粒物を得た。得られた造粒物を１カプセル中、プランルカスト水和物の含量が１１２．５ｍｇになるように３号カプセルに常法にしたがって充填することにより、プランルカスト水和物を含有するカプセル剤を得た。【００９４】
製剤例２：ドライシロップ剤の製造
プランルカスト水和物（１０ｋｇ）、白糖（８０ｋｇ）および添加剤（適量）を常法にしたがって顆粒剤を調製し、顆粒剤１ｇ中、プランルカスト水和物を１００ｍｇ含有するドライシロップ剤を得た。
【産業上の利用可能性】
【００９５】
本発明において、ロイコトリエン受容体拮抗薬、特にプランルカスト水和物と、抗てんかん薬を組み合わせて投与することによって、１種のまたは２種以上組み合わせた抗てんかん薬のみの投与による効果と比較して、抗てんかん作用を増強する効果、例えば、抗てんかん薬の投与量を低減させる効果、抗てんかん薬の副作用を改善させる効果、てんかん発作の回数を低減させる効果、てんかん発作の程度を改善する効果等が得られる。
【国際調査報告】
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