【手続補正書】
【提出日】平成31年4月15日(2019.4.15)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式：
【化１】
2018512127.tif 000001
（配列番号３３）
またはその塩に従う、修飾オリゴヌクレオチド。
【請求項２】
以下の式：
【化２】
2018512127.tif 000002
（配列番号３３）
に従う、修飾オリゴヌクレオチド。
【請求項３】
前記式のナトリウム塩である、請求項１に記載の修飾オリゴヌクレオチド。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか１項に記載の修飾オリゴヌクレオチド、及び薬学的に許容される担体又は希釈剤を含む、医薬組成物。
【請求項５】
薬学的に許容される希釈剤がリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）である、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
医薬組成物が、本質的に前記修飾オリゴヌクレオチド及びリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）からなる、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項７】
修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物であって、
該修飾オリゴヌクレオチドが、５’ウイングセグメント、中央のギャップセグメント、及び３’ウイングセグメントからなるギャップマーであり、
５’ウイングセグメントが、４個の２’−Ｏ−メトキシエチルヌクレオシドからなり、
中央のギャップセグメントが、８個のβ−Ｄ−デオキシリボヌクレオシドからなり、
３’ウイングセグメントが、６個の２’−Ｏ−メトキシエチルヌクレオシドからなり、
該修飾オリゴヌクレオチドが核酸塩基配列５’−ＧＣＣＣＣＴＡＧＣＧＣＧＣＧＡＣＴＣ−３’（配列番号３３）を有し、各シトシンが５−メチルシトシンであり、該修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合が、５’から３’に、ｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｏｓｓであり、ここで、各ｓはホスホロチオエート結合であり、各ｏはホスホジエステル結合である、上記化合物。
【請求項８】
修飾オリゴヌクレオチドが共役基に共有結合している、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
請求項７又は８に記載の化合物、及び薬学的に許容される担体又は希釈剤を含む、医薬組成物。
【請求項１０】
薬学的に許容される希釈剤がリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）である、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
医薬組成物が、本質的に前記修飾オリゴヌクレオチド及びリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）からなる、請求項９に記載の医薬組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３６５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３６５】
実施例１４：非ヒト霊長類におけるヒトＣ９ＯＲＦ７２を標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチドの耐容性
雌性カニクイザル（２〜６ｋｇ）に、髄腔内ボーラス注射（１ｍＬの低速ボーラス、続いて０．２５ｍＬのフラッシュ）により、１、１４及び２８日目に３５ｍｇのアンチセンスオリゴヌクレオチドを３回投与した。各処置群には４匹のサルが含まれていた。最終投与の２週間後、動物を屠殺し、種々のＣＮＳ組織でＲＴ−ＰＣＲを行った。ＡＩＦ１の発現レベルを炎症の尺度として測定し、ＧＦＡＰの発現レベルをグリア細胞活性化の尺度として測定した。結果をＧＡＤＰＨに対して正規化し、ＩＳＩＳ番号８０１２８７、８０２４５９、及び８０６６７９について、以下の表のＰＢＳ対照（１．０）と比較して提示した。
【表１７】
2018512127.tif 000003
ある態様において、本発明は以下であってもよい。
［態様１］１２〜３０の連結したヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含み、配列番号２２〜５５の核酸塩基配列のいずれかの、少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１１、少なくとも１２、少なくとも１３、少なくとも１４、少なくとも１５、少なくとも１６、少なくとも１７、または少なくとも１８の連続した核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する化合物。
［態様２］前記修飾オリゴヌクレオチドの核塩基配列は、配列番号１または２に対して、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％相補的である、態様１に記載の化合物。
［態様３］前記修飾オリゴヌクレオチドは一本鎖修飾オリゴヌクレオチドである、態様１または２のいずれかに記載の化合物。
［態様４］前記修飾オリゴヌクレオチドが、少なくとも１つの修飾ヌクレオシド間結合を含む、態様１〜３のいずれかに記載の化合物。
［態様５］前記少なくとも１つの修飾ヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、態様４に記載の化合物。
［態様６］前記修飾オリゴヌクレオチドが、少なくとも１つのホスホジエステル結合を含む、態様４及び５に記載の化合物。
［態様７］各ヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、態様４に記載の化合物。
［態様８］少なくとも１つのヌクレオシドが修飾核酸塩基を含む、態様１〜７のいずれかに記載の化合物。
［態様９］前記修飾核酸塩基が５−メチルシトシンである、態様８に記載の化合物。
［態様１０］少なくとも１つの修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシドが修飾糖を含む、態様１〜９のいずれかに記載の化合物。
［態様１１］修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシドが修飾糖を含む、態様１０に記載の化合物。
［態様１２］前記少なくとも１つの修飾糖が二環式糖である、態様１０または１１に記載の化合物。
［態様１３］前記二環式糖が前記糖の４’位と２’位との間の化学架橋を含み、前記化学架橋は４’−ＣＨ（Ｒ）−Ｏ−２’及び４’−（ＣＨ２）２−Ｏ−２’から選択され、式中、Ｒは独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、及びＣ１−Ｃ６アルコキシである、態様１２に記載の化合物。
［態様１４］前記化学架橋が４’−ＣＨ（Ｒ）−Ｏ−２’であり、Ｒがメチルである、態様１３に記載の化合物。
［態様１５］前記化学架橋が４’−ＣＨ（Ｒ）−Ｏ−２’であり、ＲがＨである、態様１３に記載の化合物。
［態様１６］前記化学架橋が４’−ＣＨ（Ｒ）−Ｏ−２’であり、Ｒが−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３である、態様１３に記載の化合物。
［態様１７］前記少なくとも１つの修飾糖が２’−Ｏ−メチルエチル基を含む、態様１０または１１に記載の化合物。
［態様１８］前記修飾オリゴヌクレオチドがギャップマーである、態様１〜１０または１２〜１６のいずれかに記載の化合物。
［態様１９］前記ギャップマーは３−８−７  ＭＯＥギャップマー、３−１０−７  ＭＯＥギャップマー、４−８−６ＭＯＥギャップマー、４−１０−６  ＭＯＥギャップマー、６−１０−４  ＭＯＥギャップマー、６−８−４ＭＯＥギャップマー、７−８−３ＭＯＥギャップマー、または７−１０−３  ＭＯＥギャップマーのいずれかである、態様１８に記載の化合物。
［態様２０］前記修飾オリゴヌクレオチドは、次のいずれかのパターン：ｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｏｏｓｓ，  ｓｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｏｓｓ，  ｓｏｏｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ，  ｓｏｏｏｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓ，  ｓｏｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ，  ｓｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｏｓｓ，  ｓｏｏｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ，  ｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｏｓｓ，  ｓｏｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ，  ｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｏｏｓｓ，  ｏｒ  ｓｏｏｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓでヌクレオシド間結合を含み、式中、
ｓ＝ホスホロチオエート結合、及び、
ｏ＝ホスホジエステル結合である、態様５に記載の化合物。
［態様１９］先行態様のいずれかに記載の化合物またはその塩及び薬学的に許容される担体または希釈剤の少なくとも一方を含む組成物。
［態様２０］Ｃ９ＯＲＦ７２アンチセンス転写産物特異的阻害剤をさらに含む、態様１９に記載の組成物。
［態様２１］前記Ｃ９ＯＲＦ７２アンチセンス転写産物特異的阻害剤はアンチセンス化合物である、態様２０に記載の組成物。
［態様２２］前記アンチセンス化合物が修飾オリゴヌクレオチドである、態様２１に記載の組成物。
［態様２３］前記修飾オリゴヌクレオチドが一本鎖である、態様２２に記載の組成物。
［態様２４］前記修飾オリゴヌクレオチドがＣ９ＯＲＦ７２アンチセンス転写産物に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または少なくとも１００％相補的である核酸塩基配列を有する、態様２２または２３に記載の組成物。
［態様２５］前記Ｃ９ＯＲＦ７２アンチセンス転写産物は、配列番号１８の核酸塩基配列を有する、態様２４に記載の組成物。
［態様２６］先行態様のいずれかに記載の化合物または組成物を動物に投与することを含む、方法。
［態様２７］前記動物がヒトである、態様２６に記載の方法。
［態様２８］前記化合物の投与が、Ｃ９ＯＲＦ７２関連疾患を予防する、治療する、改善する、またはその進行を遅延させる、態様２６及び２７に記載の方法。
［態様２９］前記Ｃ９ＯＲＦ７２関連疾患がヘキサヌクレオチド反復伸長によって引き起こされる、態様２８に記載の方法。
［態様３０］前記Ｃ９ＯＲＦ７２関連疾患は、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、前頭側頭型痴呆（ＦＴＤ）、大脳皮質基底核変性症症候群（ＣＢＤ）、非定型パーキンソン症候群、及びオリーブ橋小脳変性症（ＯＰＣＤ）である、態様２８に記載の方法。
［態様３１］前記投与が核内フォーカスを減少させる、態様２６〜３０に記載の方法。
［態様３２］前記投与が、Ｃ９ＯＲＦ７２関連ＲＡＮ翻訳産物の発現を減少させる、態様２６〜３１に記載の方法。
［態様３３］前記Ｃ９ＯＲＦ７２関連のＲＡＮ翻訳産物は、ポリ（グリシン−プロリン）、ポリ（グリシン−アラニン）、及びポリ（グリシン−アルギニン）のいずれかである、態様３２に記載の方法。
［態様３４］神経変性疾患を治療するための医薬品の製造のための、態様１〜３３のいずれかに記載の化合物または組成物の使用。
［態様３５］以下の式に従う修飾オリゴヌクレオチドまたはその塩からなる化合物。
【化３１】
2018512127.tif 000004
［態様３６］以下の式に従う修飾オリゴヌクレオチドのナトリウム塩からなる組成物。
【化３２】
2018512127.tif 000005
［態様３７］以下の式に従う修飾オリゴヌクレオチドまたはその塩からなる化合物。
【化３３】
2018512127.tif 000006
［態様３８］以下の式に従う修飾オリゴヌクレオチドのナトリウム塩からなる組成物。
【化３４】
2018512127.tif 000007
［態様３９］以下の式に従う修飾オリゴヌクレオチドまたはその塩からなる化合物。
【化３５】
2018512127.tif 000008
［態様４０］以下の式に従う修飾オリゴヌクレオチドのナトリウム塩からなる組成物。
【化３６】
2018512127.tif 000009
［態様４１］以下の式に従う修飾オリゴヌクレオチドまたはその塩からなる化合物。
【化３７】
2018512127.tif 000010
［態様４２］以下の式に従う修飾オリゴヌクレオチドのナトリウム塩からなる組成物。
【化３８】
2018512127.tif 000011
［態様４３］哺乳類におけるヒトＣ９ＯＲＦ７２  ｍＲＮＡまたはタンパク質発現を減少させることができる、態様１〜２５または３５〜４２のいずれかに記載の化合物または組成物。
［態様４４］筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、前頭側頭型痴呆（ＦＴＤ）、大脳皮質基底核変性症症候群（ＣＢＤ）、非定型パーキンソン症候群、またはオリーブ橋小脳変性症（ＯＰＣＤ）のいずれかの少なくとも１つの症状を改善することができる、態様１〜２５または３５〜４２のいずれかに記載の化合物または組成物。
［態様４５］ＡＬＳの症状が運動障害、不安、及び脱神経のいずれかである、態様４４に記載の化合物または組成物。
［態様４６］疾患の進行を遅延させることができる、態様１〜２５または３５〜４２のいずれかに記載の化合物または組成物。
［態様４７］生存期間を延長することができる、態様１〜２５または３５〜４２のいずれかに記載の化合物または組成物。
［態様４８］Ｃ９ＯＲＦ７２関連ＲＡＮ翻訳産物を減少させることができる、態様１〜２５または３５〜４２のいずれかに記載の化合物または組成物。
［態様４９］Ｃ９ＯＲＦ７２病原性関連ｍＲＮＡ変異体を選択的に減少させることができる、態様１〜２５または３５〜４２のいずれかに記載の化合物または組成物。
［態様５０］核内フォーカスを減少させることができる、態様１〜２５または３５〜４２のいずれかに記載の化合物または組成物。
［態様５１］以下の式に従う修飾オリゴヌクレオチドまたはその塩からなる化合物。
【化３９】
2018512127.tif 000012
［態様５２］態様５１に記載の化合物を動物に投与することを含む方法。
［態様５３］前記動物がヒトである、態様５２に記載の方法。
［態様５４］前記投与がＣ９ＯＲＦ７２を阻害する、態様５３に記載の方法。
［態様５５］前記投与が、Ｃ９ＯＲＦ７２関連疾患を予防する、治療する、改善する、またはその進行を遅延させる、態様５３に記載の方法。
［態様５６］前記Ｃ９ＯＲＦ７２関連疾患がヘキサヌクレオチド反復伸長によって引き起こされる、態様５５に記載の方法。
［態様５７］前記Ｃ９ＯＲＦ７２関連疾患は、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、前頭側頭型痴呆（ＦＴＤ）、大脳皮質基底核変性症症候群（ＣＢＤ）、非定型パーキンソン症候群、またはオリーブ橋小脳変性症（ＯＰＣＤ）のいずれかである、態様５５に記載の方法。
［態様５８］前記投与が核内フォーカスを減少させる、態様５３に記載の方法。
［態様５９］前記投与が、Ｃ９ＯＲＦ７２関連ＲＡＮ翻訳産物の発現を減少させる、態様５３に記載の方法。
［態様６０］前記Ｃ９ＯＲＦ７２関連のＲＡＮ翻訳産物は、ポリ（グリシン−プロリン）、ポリ（グリシン−アラニン）、及びポリ（グリシン−アルギニン）のいずれかである、態様５９に記載の方法。
［態様６１］以下の式に従う修飾オリゴヌクレオチドのナトリウム塩からなる組成物。
【化４０】
2018512127.tif 000013
［態様６２］態様６０に記載の組成物を動物に投与することを含む、方法。
［態様６３］前記動物がヒトである、態様６２に記載の方法。
［態様６４］前記投与がＣ９ＯＲＦ７２を阻害する、態様６３に記載の方法。
［態様６５］前記投与が、Ｃ９ＯＲＦ７２関連疾患を予防する、治療する、改善する、またはその進行を遅延させる、態様６２に記載の方法。
［態様６６］前記Ｃ９ＯＲＦ７２関連疾患がヘキサヌクレオチド反復伸長によって引き起こされる、態様６５に記載の方法。
［態様６７］前記Ｃ９ＯＲＦ７２関連疾患は、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、前頭側頭型痴呆（ＦＴＤ）、大脳皮質基底核変性症症候群（ＣＢＤ）、非定型パーキンソン症候群、またはオリーブ橋小脳変性症（ＯＰＣＤ）のいずれかである、態様６５に記載の方法。
［態様６８］前記投与が核内フォーカスを減少させる、態様６３に記載の方法。
［態様６９］前記投与が、Ｃ９ＯＲＦ７２関連ＲＡＮ翻訳産物の発現を減少させる、態様６３に記載の方法。
［態様７０］前記Ｃ９ＯＲＦ７２関連のＲＡＮ翻訳産物は、ポリ（グリシン−プロリン）、ポリ（グリシン−アラニン）、及びポリ（グリシン−アルギニン）のいずれかである、態様６９に記載の方法。