【手続補正書】
【提出日】平成20年3月13日(2008.3.13)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】  デルタ肝炎ウイルスに感染した宿主における、デルタ肝炎感染症を治療するための医薬組成物であって、宿主中のＢ型肝炎表面抗原のレベルを治療前の値に比べて１００分の１以下に低下させる、有効量のヌクレオシドまたはヌクレオシド類似体化合物、あるいはその薬剤として許容される塩またはプロドラッグを含む、前記医薬組成物。
【請求項２】  前記化合物が
【化１】
2003528138.tif 000001
（式中、Ｒは５−メチルウラシル（チミンとも呼ばれる）であり、Ｒ’は水素、アシル、アルキル、一リン酸、二リン酸、三リン酸、または５’−エーテル脂質もしくは５’−リン脂質を含む安定化させたリン酸誘導体である）であるか、あるいはその薬剤として許容される塩またはプロドラッグである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】  前記化合物が２’−フルオロ−５−メチル−β−Ｌ−アラビノフラノシル−ウリジン、あるいはその薬剤として許容される塩またはプロドラッグである、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】  前記化合物が鏡像異性的に富化された形で投与される、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項５】  デルタ肝炎ウイルスに感染した宿主における、デルタ肝炎感染症を治療するための医薬組成物であって、宿主中のｐｒｅＳ１抗原のレベルを治療前の値に比べて１００分の１以下に低下させる、有効量のヌクレオシドまたはヌクレオシド類似体化合物、あるいはその薬剤として許容される塩またはプロドラッグを含む、前記医薬組成物。
【請求項６】  ＨＤＶに感染した宿主を治療するための医薬組成物であって、感染した宿主中のＨＢｓＡｇを、血清または血漿中で測定したとき約１マイクログラム／ミリリットル以下に減少させる、有効量のヌクレオシドまたはヌクレオシド類似体を含む、前記医薬組成物。
【請求項７】  ＨＤＶに感染した宿主を治療するための医薬組成物であって、（ｉ）ペプチド、抗体、ホルモン、リボザイム、核酸、タンパク質、またはサイトカインを含む、天然に存在する生物材料および所望の活性を保持するその誘導体でなく、かつ（ｉｉ）タンパク質プレニルトランスフェラーゼ阻害剤またはサイモシンα−１でない、感染した宿主中のＨＢｓＡｇを少なくとも約１００分の１以下に減少させる、あるいは感染した宿主中のＨＢｓＡｇを、血清または血漿中で測定したとき約１マイクログラム／ミリリットル以下に減少させる、有効量の分子量５００未満の非ヌクレオシド有機小分子を含む、前記医薬組成物。
【請求項８】  ＨＤＶに感染した宿主を治療するための医薬組成物であって、（ｉ）ペプチド、抗体、ホルモン、リボザイム、核酸、タンパク質、またはサイトカインを含む、天然に存在する生物材料および所望の活性を保持するその誘導体ではなく、かつ（ｉｉ）タンパク質プレニルトランスフェラーゼ阻害剤またはサイモシンα−１はでない、感染した宿主中のｐｒｅＳ１抗原を少なくとも約１００分の１以下に減少させる、有効量の分子量５００未満の非ヌクレオシド有機小分子を含む、前記医薬組成物。
【請求項９】  ＨＤＶ感染症の治療に有効な化合物をスクリーニングする方法であって、前記化合物がＢ型肝炎表面抗原の発現を、ｉｎ  ｖｉｖｏまたはｉｎ  ｖｉｔｒｏで、治療前の値に比べて１００分の１以下、あるいは血清または血漿中で測定したとき１マイクログラム／ミリリットル以下に抑制するかどうかを評価することを含む、前記方法。
【請求項１０】  ＨＤＶ感染症の治療に有効な化合物をスクリーニングする方法であって、前記化合物がｐｒｅＳ１抗原の発現を、ｉｎ  ｖｉｖｏまたはｉｎ  ｖｉｔｒｏで、治療前の値に比べて１００分の１以下に抑制するかどうかを評価することを含む、前記方法。
【請求項１１】  Ｂ型肝炎表面ｐｒｅＳ１抗原を標的にする少なくとも１種のアンチセンスオリゴヌクレオチドを含む、ＨＤＶ感染症を治療するための医薬組成物。
【請求項１２】  前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが、（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ．：１）ＣＴＴＡＧＧＡＣＴＡＣＡＣＴＡＣＡＡＧＡＧ；（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ．：２）ＧＡＣＴＡＣＡＣＴＡＣＡＡＧＡＧ；（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ．：３）ＡＧＧＡＣＴＡＣＡＣＴＡＣＡＡＧＡＧＧＴＡ；（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ．：４）ＴＡＣＡＣＴＡＣＡＡＧＡＧＧＴＡ；（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ．：５）ＴＣＴＴＣＣＣＣＡＧＧＡＴＣＣＴ；（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ．：６）ＴＴＴＧＧＧＧＣＧＧＡＣＡＴＴＧ；（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ．：７）ＣＣＴＡＡＧＡＡＣＡＧＴＴＧＴＴ；（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ．：８）ＧＴＡＣＡＡＧＴＣＧＣＧＴＣＣＣＡＧＧ；（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ．：９）ＴＡＧＧＡＧＣＴＣＴＴＣＴＡＡＣ；（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ．：１０）ＴＡＴＴＣＣＣＴＡＧＴＣＴＴＧＴ；（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ．：１１）ＣＡＡＧＡＧＧＴＡＣＡＡＧＴＣ；（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ．：１２）ＣＧＡＣＣＡＣＣＴＴＴＣＴＡＡＧＡＣＧＧＧ；（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ．：１３）ＣＣＴＴＴＣＴＡＡＧＡＣＧＧＧ；（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ．：１４）ＴＡＡＧＡＣＧＧＧＧＴＡ；（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ．：１５）ＧＡＣＧＧＧＧＴＡＣＧＡＣＡＴ；および（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ．：１６）ＧＴＡＣＧＡＣＡＴＣＴＡＧＡＡからなる群から選択される、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】  前記アンチセンス配列が、（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ．：１７）ＣＣＴＧＡＴＧＴＧＡＴＧＴＴＣＴＣＣＡＴ；（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ．：１８）ＧＡＡＣＴＧＧＡＧＣＣＡＣＣＡＧＣＡＧＧ；（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ．：１９）ＧＡＡＡＧＡＴＴＣＧＴＣＣＣＣＡＴＧＣ；および（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ．：２０）ＣＣＡＣＴＧＣＡＴＧＧＣＣＴＧＡＧＧＡＴＧからなる群から選択される、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１４】  ヌクレオシドまたはヌクレオシド類似体を含めて、ＨＤＶ感染症の治療に有効な化合物を同定する方法であって、ａ）ウッドチャック肝炎ウイルスに慢性的に感染し、ウッドチャックに適合されたＨＤＶ接種材料にも感染したウッドチャックに試験化合物を投与するステップと、ｂ）試験化合物で治療した動物で発現した肝炎表面抗原のレベルをモニターするステップと、ｃ）試験化合物で治療した動物の肝炎表面抗原のレベルを、試験化合物で治療していない対照動物と比較するステップと、ｄ）肝炎表面抗原のレベルが、試験化合物で治療していない動物の肝炎表面抗原のレベルよりも有意に低い、好ましい実施形態では血清中で１マイクログラム／ミリリットル以下である化合物を、ステップ（ｃ）で選択するステップを含む、前記方法。
【請求項１５】  試験化合物で治療された動物で肝炎表面抗原とＤ型肝炎ＲＮＡのレベルが同時に低下する、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】  ヌクレオシドまたはヌクレオシド類似体を含めて、ＨＤＶ感染症の治療に有効な化合物を同定する方法であって、ａ）ヒトＢ型肝炎ウイルスを感染させた２．２．１５細胞などのｉｎ  ｖｉｔｒｏの細胞に、試験化合物を投与するステップと、ｂ）試験化合物で治療した細胞で発現した肝炎表面抗原のレベルをモニターするステップと、ｃ）試験化合物で治療した動物の肝炎表面抗原のレベルを、試験化合物で治療していない対照動物と比較するステップと、ｄ）肝炎表面抗原のレベルが、試験化合物で治療していない肝炎表面抗原のレベルよりも有意に低い、好ましい実施形態では、対照に比べて１００分の１以下である化合物をステップ（ｃ）で選択するステップを含む、前記方法。
【請求項１７】  前記化合物に加えて更に、宿主中のＢ型肝炎表面抗原またはｐｒｅＳ１抗原のレベルを減少させる、あるいはデルタ肝炎感染症を他の方法で治療することが知られている他の薬剤を組み合わせて、または交互的に含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１８】  前記薬剤がリボザイム；インターロイキン、インターフェロンを含むサイトカイン；Ｂ型肝炎表面抗原に対する抗体あるいはＢ型肝炎表面抗原発現の転写制御因子または他のメディエーター；Ｂ型肝炎表面抗原あるいはＢ型肝炎表面抗原発現の転写制御因子または他のメディエーター；タンパク質−プレニルトランスフェラーゼ阻害剤またはサイモシンα−１からなる群から選択される、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項１９】  前記薬剤がＢ型肝炎表面抗原またはｐｒｅＳ１抗原の発現を阻害するアンチセンスオリゴヌクレオチドである、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２０】  前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが、配列番号１、配列番号２、配列番号３、配列番号４、配列番号５、配列番号６、配列番号７、配列番号８、配列番号９、配列番号１０、配列番号１１、配列番号１２、配列番号１３、配列番号１４、配列番号１５、配列番号１６、配列番号１７、配列番号１８、配列番号１９、および配列番号２０からなる群から選択される配列を有する、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２１】  ヌクレオシドまたはヌクレオシド類似体を含めて、ＨＤＶ感染症の治療に有効な化合物を同定する方法であって、ａ）Ｂ型肝炎表面抗原またはｐｒｅＳ１抗原と、デルタ肝炎の両方を発現するようにトランスフェクションを行ったｉｎ  ｖｉｔｒｏの細胞に、試験化合物を投与するステップと、ｂ）試験化合物で治療した細胞の細胞内で発現した、また、培地に分泌されたＢ型肝炎表面抗原またはｐｒｅＳ１抗原、およびデルタ肝炎ウイルスのレベルをモニターするステップと、ｃ）試験化合物で治療した細胞から分泌されたＢ型肝炎表面抗原またはｐｒｅＳ１抗原、およびデルタ肝炎ウイルスのレベルを、試験化合物で治療していない対照細胞と比較するステップと、ｄ）肝炎表面抗原またはｐｒｅＳ１抗原およびデルタ肝炎ウイルスの分泌レベルが、試験化合物で治療していない細胞から分泌されるＢ型肝炎表面抗原のレベルよりも有意に低い化合物を、ステップ（ｃ）で選択するステップを含む、前記方法。
【請求項２２】  デルタ肝炎感染症に感染した宿主の治療におけるヌクレオシドまたはヌクレオシド類似体、あるいはその薬剤として許容される塩またはプロドラッグの使用であって、化合物が宿主中のＢ型肝炎表面抗原のレベルを治療前の値に比べて１００分の１以下に低下させる、前記使用。
【請求項２３】  前記化合物が、
【化２】
2003528138.tif 000002
（式中、Ｒは５−メチルウラシル（チミンとも呼ばれる）であり、Ｒ’は水素、アシル、アルキル、一リン酸、二リン酸、三リン酸、または５’−エーテル脂質もしくは５’−リン脂質を含む安定化させたリン酸誘導体である）であるか、あるいはその薬剤として許容される塩またはプロドラッグである、請求項２２に記載の使用。
【請求項２４】  前記化合物が、２’−フルオロ−５−メチル−β−Ｌ−アラビノフラノシル−ウリジン、あるいはその薬剤として許容される塩またはプロドラッグである、請求項２３に記載の使用。
【請求項２５】  前記化合物を鏡像異性的に富化された形で投与する、請求項２２に記載の使用。
【請求項２６】  デルタ肝炎ウイルスに感染した宿主の治療におけるヌクレオシドまたはヌクレオシド類似体化合物、あるいはその薬剤として許容される塩またはプロドラッグの使用であって、化合物が宿主中のｐｒｅＳ１抗原のレベルを治療前の値に比べて１００分の１以下に低下させる、前記使用。
【請求項２７】  Ｂ型肝炎に感染した宿主の治療におけるヌクレオシドまたはヌクレオシド類似体化合物、あるいはそのプロドラッグまたは薬剤として許容される塩の使用であって、化合物が感染した宿主中のＢ型肝炎表面抗原のレベルを、血清または血漿中で測定したとき約１マイクログラム／ミリリットル以下に低下させる、前記使用。
【請求項２８】  デルタ肝炎に感染した宿主を治療するための、（ｉ）ペプチド、抗体、ホルモン、リボザイム、核酸、タンパク質、またはサイトカインを含む、天然に存在する生物材料および所望の活性を保持するその誘導体ではなく、かつ（ｉｉ）タンパク質プレニルトランスフェラーゼ阻害剤およびサイモシンα−１ではない、分子量５００未満の非ヌクレオシド有機小分子の使用であって、分子が感染した宿主中のＨＢｓＡｇを少なくとも約１００分の１以下に減少させる、あるいは感染した宿主中のＨＢｓＡｇを、血清または血漿中で測定したとき約１マイクログラム／ミリリットル以下に減少させる、前記使用。
【請求項２９】  デルタ肝炎に感染した宿主を治療するための、（ｉ）ペプチド、抗体、ホルモン、リボザイム、核酸、タンパク質、またはサイトカインを含む、天然に存在する生物材料および所望の活性を保持するその誘導体ではなく、かつ（ｉｉ）タンパク質プレニルトランスフェラーゼ阻害剤およびサイモシンα−１ではない、分子量５００未満の非ヌクレオシド有機小分子の使用であって、分子が感染した宿主中のｐｒｅＳ１抗原を少なくとも約１００分の１以下に減少させる、前記使用。
【請求項３０】  デルタ肝炎ウイルスに感染した宿主を治療するための、Ｂ型肝炎表面抗原を標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチドの使用。
【請求項３１】  前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが、（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ．：１）ＣＴＴＡＧＧＡＣＴＡＣＡＣＴＡＣＡＡＧＡＧ；（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ．：２）ＧＡＣＴＡＣＡＣＴＡＣＡＡＧＡＧ；（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ．：３）ＡＧＧＡＣＴＡＣＡＣＴＡＣＡＡＧＡＧＧＴＡ；（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ．：４）ＴＡＣＡＣＴＡＣＡＡＧＡＧＧＴＡ；（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ．：５）ＴＣＴＴＣＣＣＣＡＧＧＡＴＣＣＴ；（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ．：６）ＴＴＴＧＧＧＧＣＧＧＡＣＡＴＴＧ；（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ．：７）ＣＣＴＡＡＧＡＡＣＡＧＴＴＧＴＴ；（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ．：８）ＧＴＡＣＡＡＧＴＣＧＣＧＴＣＣＣＡＧＧ；（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ．：９）ＴＡＧＧＡＧＣＴＣＴＴＣＴＡＡＣ；（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ．：１０）ＴＡＴＴＣＣＣＴＡＧＴＣＴＴＧＴ；（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ．：１１）ＣＡＡＧＡＧＧＴＡＣＡＡＧＴＣ；（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ．：１２）ＣＧＡＣＣＡＣＣＴＴＴＣＴＡＡＧＡＣＧＧＧ；（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ．：１３）ＣＣＴＴＴＣＴＡＡＧＡＣＧＧＧ；（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ．：１４）ＴＡＡＧＡＣＧＧＧＧＴＡ；（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ．：１５）ＧＡＣＧＧＧＧＴＡＣＧＡＣＡＴ；および（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ．：１６）ＧＴＡＣＧＡＣＡＴＣＴＡＧＡＡからなる群から選択される、請求項３０に記載の使用。
【請求項３２】  前記アンチセンス配列が、（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ．：１７）ＣＣＴＧＡＴＧＴＧＡＴＧＴＴＣＴＣＣＡＴ；（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ．：１８）ＧＡＡＣＴＧＧＡＧＣＣＡＣＣＡＧＣＡＧＧ；（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ．：１９）ＧＡＡＡＧＡＴＴＣＧＴＣＣＣＣＡＴＧＣ；および（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ．：２０）ＣＣＡＣＴＧＣＡＴＧＧＣＣＴＧＡＧＧＡＴＧからなる群から選択される、請求項３０に記載の使用。
【請求項３３】  デルタ肝炎感染症に感染した宿主の治療用の薬物の製造におけるヌクレオシドまたはヌクレオシド類似体、あるいはその薬剤として許容される塩またはプロドラッグの使用であって、化合物が宿主中のＢ型肝炎表面抗原のレベルを治療前の値に比べて１００分の１以下に低下させる、前記使用。
【請求項３４】  デルタ肝炎感染症に感染した宿主の治療用の薬物の製造におけるヌクレオシドまたはヌクレオシド類似体化合物、あるいはその薬剤として許容される塩またはプロドラッグの使用であて、化合物が宿主中のｐｒｅＳ１抗原のレベルを治療前の値に比べて１００分の１以下に低下させる、前記使用。
【請求項３５】  薬物の製造におけるヌクレオシドまたはヌクレオシド類似体化合物、あるいはそのプロドラッグまたは薬剤として許容される塩の使用であって、前記化合物が感染した宿主中のＢ型肝炎表面抗原のレベルを、血清または血漿中で測定したとき約１マイクログラム／ミリリットル以下に低下させる、前記使用。
【請求項３６】  デルタ肝炎に感染した宿主を治療するための薬物の製造における、（ｉ）ペプチド、抗体、ホルモン、リボザイム、核酸、タンパク質、またはサイトカインを含む、天然に存在する生物材料および所望の活性を保持するその誘導体ではなく、かつ（ｉｉ）タンパク質プレニルトランスフェラーゼ阻害剤およびサイモシンα−１ではない、分子量５００未満の非ヌクレオシド有機小分子の使用であって、分子が感染した宿主中のＨＢｓＡｇを少なくとも約１００分の１以下に減少させる、あるいは感染した宿主中のＨＢｓＡｇを、血清または血漿中で測定したとき約１マイクログラム／ミリリットル以下に減少させる、前記使用。
【請求項３７】  デルタ肝炎に感染した宿主を治療するための薬物の製造における、（ｉ）ペプチド、抗体、ホルモン、リボザイム、核酸、タンパク質、またはサイトカインを含む、天然に存在する生物材料および所望の活性を保持するその誘導体ではなく、かつ（ｉｉ）タンパク質プレニルトランスフェラーゼ阻害剤およびサイモシンα−１ではない、分子量５００未満の非ヌクレオシド有機小分子の使用であって、前記分子が、感染した宿主中のｐｒｅＳ１抗原を少なくとも約１００分の１以下に減少させる、前記使用。
【請求項３８】  デルタ肝炎ウイルスに感染した宿主を治療用の薬物の製造における、Ｂ型肝炎表面抗原を標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチドの使用。