(57)【要約】  γ−ポリグルタミン酸化学架橋体を有効成分として含む臓器癒着防止剤、および前記臓器癒着防止剤を、手術後癒着を防止したい局所臓器表面に、および場合によってその周辺に、接触または付着させることを特徴とする臓器癒着防止方法が開示されている。本発明によれば、臓器表面の癒着を効果的に防止することができ、体内で吸収されて安全性が高く、かつ製造が容易で実用性の高い臓器癒着防止剤およびそれを用いた臓器の癒着防止方法が提供される。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
γ−ポリグルタミン酸化学架橋体を有効成分として含んでなる、臓器癒着防止剤。
【請求項２】
前記γ−ポリグルタミン酸化学架橋体が、架橋剤とγ−ポリグルタミン酸とを、該架橋剤の総ｍｏｌ数と該γ−ポリグルタミン酸の構成単位であるグルタミン酸の総ｍｏｌ数とで表した比率で１：１００〜１：２の範囲で使用して製造されたものである、請求項１に記載の臓器癒着防止剤。
【請求項３】
前記比率が１：４０〜３：８である、請求項２に記載の臓器癒着防止剤。
【請求項４】
前記比率が１：３５〜１：１０である、請求項２に記載の臓器癒着防止剤。
【請求項５】
前記γ−ポリグルタミン酸化学架橋体が、ポリエポキシ化合物、ポリオール、ポリアミン、ポリイソシアナート、ジオール、ジアミン、およびジイソシアナートからなる群から選択される架橋剤によって化学架橋されたものである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の臓器癒着防止剤。
【請求項６】
前記ポリエポキシ化合物が、（ポリ）エチレングリコールジグリシジルエーテル、（ポリ）プロピレングリコールジグリシジルエーテル、Ｃ３−８アルカンジオール、またはＣ３−８アルカンジイソシアナートである、請求項５に記載の臓器癒着防止剤。
【請求項７】
前記架橋剤が、ジエチレングリコールジグリシジルエーテル、エチレングリコールジグリシジルエーテル、１，６−ヘキサンジオール、またはヘキサメチレンジイソシアナートである、請求項６に記載の臓器癒着防止剤。
【請求項８】
前記γ−ポリグルタミン酸化学架橋体が、γ−ポリグルタミン酸またはその塩と架橋剤とを溶媒中で反応させることにより得られるものである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の臓器癒着防止剤。
【請求項９】
前記臓器癒着防止剤が、粉末、顆粒、溶液、ゾル状、ゲル状、またはシート状である、請求項１に記載の臓器癒着防止剤。
【請求項１０】
請求項１に記載の臓器癒着防止剤を、手術後癒着を防止したい局所臓器表面、および場合によってその周辺に、接触または付着させることを特徴とする、臓器の癒着防止方法。
【請求項１１】
前記臓器表面が湿潤状態にある、請求項１０に記載の臓器の癒着防止方法。
【請求項１２】
臓器癒着防止剤としての、γ−ポリグルタミン酸化学架橋体の使用。
【発明の詳細な説明】
【関連出願】
【０００１】
本出願は、２００６年５月１６日に出願された日本国特許出願２００６−１３６９９１号の優先権を主張するものであり、この日本出願の明細書は引用することにより本願の開示の一部とされる。
【発明の背景】
【０００２】
技術分野
本発明は、臓器癒着防止剤およびそれを用いた癒着防止方法に関し、さらに詳しくは、臓器表面の癒着を効果的に防止することができ、体内で吸収されて安全性が高く、かつ製造が容易な臓器癒着防止剤、およびそれを用いた癒着防止方法に関する。
【０００３】
背景技術
臓器は、相対抗する面で接触している場合であっても、一般的には自由に移動離開しうる状態にある。しかし、手術やその他何らかの原因で生じる炎症により、臓器間に癒着が起こることがあり、それにより局所臓器の機能低下などの続発症をもたらすことがある。臓器癒着が生じた場合には再手術が必要となり、患者への負担が増加するため、その手術は非常に困難なものとなる。
【０００４】
したがって、このような臓器の癒着を防止するための癒着防止基材がこれまでに提案されている。
【０００５】
癒着防止基材は、非吸収性のものと吸収性のものに大別される。非吸収性のものとしては、シリコンのシート、ゴアテックス（ＧｏｒｅＴｅｘ：商品名）シート、ポリビニルアルコールと所定の水溶性高分子からなる混合高分子の含水ゲルのフィルムからなる臓器癒着防止用フィルム（特開平８−２６６６１５号公報、この公報の開示内容は引用することにより本願の開示の一部とされる）などがある。これらのシートは、障害部位に貼り付けられることにより物理的に障害部位を隔てるので、当然癒着が防止されるが、体内に吸収されないため、人工物が体内に残ってしまう問題がある。
【０００６】
また、貼り付けられた非吸収シートやフィルム自体が臓器と癒着し、機能障害をもたらすこともある。この場合、例え再度手術を行なったとしても癒着したシート等を除去できないことになってしまう。
【０００７】
そこで、体内に吸収され、安全性の高い吸収性の基材の開発が進められている。
【０００８】
吸収性の基材としては、ゼラチン、フィブリン糊、ヒアルロン酸およびその塩、またはセルロースの他、ポリ（γ−グルタミン酸）塩のカルボキシアニオンにキトサンなどが水素結合してなるポリ（γ−グルタミン酸）塩複合体からなる癒着防止材（特開平１１−２７６５７２号公報、この公報の開示内容は引用することにより本願の開示の一部とされる）、生体内で利用される高分子にトリアリルイソシアヌレートなどの多官能トリアジン化合物を含有させた放射線滅菌可能な医用材料（特開２００３−６９５号公報、この公報の開示内容は引用することにより本願の開示の一部とされる）等が提案されている。
【０００９】
さらに、ポリ（γ−グルタミン酸）を単独の高分子として架橋して得られるポリ（γ−グルタミン酸）架橋体としては、γ線によるポリ（γ−グルタミン酸）放射線架橋体（特開平６−３２２３５８号公報、この公報の開示内容は引用することにより本願の開示の一部とされる）、化学反応により得られるポリ（γ−グルタミン酸）の高分子ゲル（特開平６−２５６２２０号公報、この公報の開示内容は引用することにより本願の開示の一部とされる）、ポリ（γ−グルタミン酸）がポリプロピレングリコールまたはポリエチレンイミンとの化学反応によるポリ（γ−グルタミン酸）グラフト化物（特開平４−２９８５３３号公報、この公報の開示内容は引用することにより本願の開示の一部とされる）などが提案されている。さらに、特開平１１−３４３３３９号公報および特開２００２−１２８８９９号公報（これら公報の開示内容は引用することにより本願の開示の一部とされる）にもポリ（γ−グルタミン酸）架橋体の開示がある。しかしながら、これらの文献には術後の癒着防止剤としての用途の開示はなされていない。
【００１０】
また、本発明者らの一部は、吸水性ポリγ−グルタミン酸架橋体を含んでなる癒着防止材の先行出願を行っている（ＰＣＴ／ＪＰ２００５／０２１０９４号、この公報の開示内容は引用することにより本願の開示の一部とされる）。
【発明の概要】
【００１１】
本発明者らは、今般、ポリ（γ−グルタミン酸）（以下、γ−ポリグルタミン酸と記載する）化学架橋体が、臓器の癒着防止に有用であることを見出した。本発明はかかる知見に基づくものである。
【００１２】
従って、本発明は、臓器癒着防止剤（材）および前記癒着防止剤を用いた癒着防止方法の提供をその目的としている。
【００１３】
そして、本発明の一つの態様によれば、γ−ポリグルタミン酸化学架橋体を有効成分として含んでなる、臓器癒着防止剤が提供される。
【００１４】
また、本発明の別の態様によれば、前記臓器癒着防止剤を、手術後癒着を防止したい局所臓器表面に、および場合によってその周辺に、接触または付着させることを特徴とする、臓器の癒着防止方法が提供される。
【００１５】
本発明の一つの態様によれば、γ−ポリグルタミン酸化学架橋体の利用は、その製造が容易であり、また、周囲の水分によって容易に流されない程度の粘度を有し、また創面からの滲出液を効果的に吸収することができる点で有利である。また、γ−ポリグルタミン酸化学架橋体は、体内で吸収され、副作用の心配が無く、高い安全性を有する点でも有利である。さらに、本発明の一つの態様によれば、γ−ポリグルタミン酸化学架橋体は、手術後等の局所臓器表面の癒着を効果的に防止するだけでなく、少量の出血であれば止血できるとの利点も有する。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】は、実施例１におけるγ−ポリグルタミン酸化学架橋体無処置の癒着状況を示す。
【図２】は、実施例１におけるγ−ポリグルタミン酸化学架橋体の癒着防止状況を示す。
【発明の具体的説明】
【００１７】
本発明において用いられるγ−ポリグルタミン酸化学架橋体とは、側鎖にカルボキシル基を有する生分解性のγ−ポリグルタミン酸を、同一分子内にカルボキシル基と反応する二個以上の官能基を有する化合物（すなわち、架橋剤）により、化学反応により架橋されてなる吸水性高分子をいう。
【００１８】
γ−ポリグルタミン酸化学架橋体は、親水性ポリマー分子であるγ−ポリグルタミン酸が架橋を形成してマトリックス構造を取り、その中に水分を保持する能力を持つものである。本発明の好ましい態様によれば、γ−ポリグルタミン酸化学架橋体はゲル状態であることが好ましいが、架橋反応後の溶液がゲル化されない状態でも、γ−ポリグルタミン酸化学架橋体は臓器癒着防止効果を有する限り、本発明において利用可能である。γ−ポリグルタミン酸化学架橋体の吸水性は、その重量の数百倍以上の水を保持できる。
【００１９】
上記γ−ポリグルタミン酸が架橋を形成するとは、γ−ポリグルタミン酸に、別のγ−ポリグルタミン酸が直接架橋したり、架橋剤を介して別のγ−ポリグルタミン酸が架橋したりすること等をいう。
【００２０】
ここで、γ−ポリグルタミン酸とは、グルタミン酸の重合体であり、Ｄ型およびＬ型のグルタミン酸がγ位で連結した、好ましくは分子量２０〜２００万の酸性の水溶性高分子を意味する。γ−ポリグルタミン酸は塩の形態とされていてもよく、その例としてはアルカリ金属、アルカリ土類金属の塩が挙げられる。また、このγ−ポリグルタミン酸は、Ｄ型のグルタミン酸のみからなるもの、またはＬ型のグルタミン酸のみからなるものであってもよい。
【００２１】
γ−ポリグルタミン酸は納豆の粘性物質の主成分であることから、古来より食用に供されており、生物に対する安全性は確立されている。また、土壌中で生分解されることから、環境汚染の原因となる危険性もない。また、この化合物は肌の保湿性に有効であることが認められ、化粧品にも使用されている。
【００２２】
γ−ポリグルタミン酸化学架橋体は、γ−ポリグルタミン酸と架橋剤とを、さらに必要に応じて縮合剤の存在下、化学反応によりγ−ポリグルタミン酸同士を架橋することにより製造することができる。反応の条件は、架橋剤や必要に応じて用いる縮合剤の量や種類に応じて適宜条件を選択して行なうことができる。
【００２３】
γ−ポリグルタミン酸化学架橋体の製造は、具体的には、特開平４−２９８５３３号公報、特開平６−２５６２２０号公報、特開平１１−３４３３３９号公報、および特開２００２−１２８８９９号公報等に記載の方法に従って行うことができる。すなわち、原料であるγ−ポリグルタミン酸またはその塩と、同一分子内にカルボキシル基と反応し得る官能基を二個以上有する化合物（架橋剤）とを、溶媒中で直接反応させ、あるいは架橋剤と共に縮合剤を用いて溶媒中で反応させることにより、γ−ポリグルタミン酸化学架橋体を得ることができる。
【００２４】
未架橋のγ−ポリグルタミン酸は、特に限定されず、例えばバチルス・ズブチルス、バチルス・アントラシス、バチルス・メガテリウム、またはバチルス・ナットウ等のバチルス属微生物により産生されたもの（例えば、Biosci．Biotech．,56，1031〜1035（1992）および特開平１−１７４３９７号公報、これら文献の開示内容は引用することにより本願の開示の一部とされる）であっても良く、化学合成法などにより得られるものであっても良い。また、得られたγ−ポリグルタミン酸の精製法について特に限定されないが、例えば、特開平７−３１６２８６号公報に記載の方法に従って行うことができる（この特許文献の開示内容は引用することにより本願の開示の一部とされる）。
【００２５】
本発明において用いられるγ−ポリグルタミン酸化学架橋体の製造に用いられる架橋剤は、γ−ポリグルタミン酸の構成単位であるグルタミン酸（以下、モノマー単位ともいう）の中のカルボキシル基と架橋剤の官能基とが反応してγ−ポリグルタミン酸化学架橋体が得られる限り、特に限定されないが、その具体例としては例えばポリエポキシ化合物、ポリオール、ポリアミン、またはポリイソシアナート、並びにジオール、ジアミン、およびジイソシアナートなどが挙げられる。なお、上記モノマー単位は、下記式で表される。
【００２６】
【化１】
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【００２７】
本発明の好ましい態様によれば、モノマー単位であるグルタミン酸中のカルボキシル基の総数と架橋剤の分子数との比率を制御することにより所望の性状のγ−ポリグルタミン酸架橋体を得ることができる。
【００２８】
本発明の好ましい態様によれば、γ−ポリグルタミン酸化学架橋体は、架橋剤とγ−ポリグルタミン酸とを、該架橋剤の総ｍｏｌ数と該γ−ポリグルタミン酸の構成単位であるグルタミン酸（モノマー単位）の総ｍｏｌ数とで表した比率で１：１００〜１：２の範囲で使用して製造されたものであることが好ましい。架橋剤の使用量がこの範囲にあることで十分な架橋反応が進行し、また高い吸水率を確保することができる。本発明の好ましい態様によれば、上記比率は、より好ましくは１：４０〜３：８、さらに好ましくは１：３５〜１：１０である。
【００２９】
架橋剤としてのポリエポキシ化合物の具体例としては、（ポリ）エチレングリコールジグリシジルエーテル（分子内のエチレングリコール単位の数は、好ましくは１〜６、より好ましくは１〜４）、（ポリ）プロピレングリコールジグリシジルエーテル（分子内のプロピレングリコール単位の数は、好ましくは１〜６、より好ましくは１〜４）、グリセリンジグリシジルエーテル（好ましくは、グリセリン−１，３−ジグリシジルエーテル）等が挙げられる。本発明の好ましい態様によれば、下記の化学式で示される（ポリ）エチレングリコールジグリシジルエーテルが好ましく、より好ましくはジエチレングリコールジグリシジルエーテル（下記式中ｎ＝２）、エチレングリコールジグリシジルエーテル（下記式中ｎ＝１）が挙げられる。
【００３０】
【化２】
2007132785.tif 000004
（式中、ｎは１〜６の整数を表し、好ましくは１〜４の整数を表す）  
【００３１】
また、ポリオール、ポリアミン、ポリイソシアナートとしては、ジオール、ジアミン、またはジイソシアナートなどの官能基を二個有するものが好ましく、Ｃ３−８アルカンジオール、Ｃ３−８アルカンジイソシアナートがより好ましい例として挙げられ、さらに好ましい例としては１，６−ヘキサンジオールまたはヘキサメチレンジイソシアナートが挙げられる。
【００３２】
γ−ポリグルタミン酸の構成単位であるグルタミン酸の中のカルボキシル基と、架橋剤中の水酸基とを反応させる場合、縮合剤の利用が好ましく、その例としてはジメチルアミノピリジン、ジシクロヘキシルカルボジイミドが挙げられる。
【００３３】
本発明において架橋剤は市販の試薬(例えば、ALDRICH社、東京化成工業社などから供給される)をそのまま用いても良く、また適宜精製して使用することもできる。
【００３４】
架橋剤としてポリエポキシ化合物を用いてγ−ポリグルタミン酸化学架橋体を製造する場合は、例えば以下の方法により製造することができる。
【００３５】
すなわち、非架橋のγ−ポリグルタミン酸および炭酸水素ナトリウム等の塩基性化合物、あるいは非架橋のγ−ポリグルタミン酸塩を室温で溶媒に溶解した後、ここにポリエポキシ化合物を添加・撹拌して反応させることにより、無色透明なγ−ポリグルタミン酸化学架橋体を得ることができる。
【００３６】
この場合、添加・撹拌する際の温度は０〜１００℃の範囲で適宜設定することができる。
【００３７】
また、使用できる溶媒は特に限定はされないが、その例としては水またはジメチルスルホキシドなどが挙げられ、特に水が好ましい。
【００３８】
架橋剤としてジオールを用いてγ−ポリグルタミン酸化学架橋体を製造する場合は、例えば以下の方法により製造することができる。
【００３９】
すなわち、非架橋のγ−ポリグルタミン酸とジオールを溶媒中で、必要に応じて縮合剤（例えば、ジメチルアミノピリジンおよび／またはジシクロヘキシルカルボジイミド）の存在下、−６０〜８０℃程度の温度で０．１〜４８時間縮合反応させることによって製造することができる。
【００４０】
ここで使用できる溶媒としては高極性溶媒が好ましく、例えばN,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、またはN-メチルピロリドンなどが挙げられ、特にN,N-ジメチルホルムアミドが好ましい。
【００４１】
上記のようにして架橋することにより製造されたγ−ポリグルタミン酸化学架橋体は、必要に応じて常法により未反応のγ−ポリグルタミン酸、架橋剤、および縮合剤などを除去した後、本発明において用いることができる。
【００４２】
本発明において、γ−ポリグルタミン酸化学架橋体をそのまま、または他の成分を場合によって添加して、臓器癒着防止剤として用いる。本発明による臓器癒着防止剤は、γ−ポリグルタミン酸化学架橋体を有効成分として含有し、臓器癒着防止の効果を奏する限りにおいて、γ−ポリグルタミン酸化学架橋体の含有割合について特に限定されず、また、必要に応じて安定剤、酸化防止剤、着色剤等の薬学的に許容される添加剤を含有させることができる。
【００４３】
また、本発明において、γ−ポリグルタミン酸化学架橋体の形態は特に限定されず、例えばそのままのゲル状で用いることができ、また凍結乾燥法などにより粉末状として用いてもよい。
【００４４】
また、本発明による癒着防止剤の形態について特に限定はなく、γ−ポリグルタミン酸化学架橋体を含み、例えば粉末、顆粒、溶液、ゾル状、ゲル（ゼリー）状、またはシート状とされてよい。本発明の好ましい態様によれば、ある程度固体状のものが好ましい場合があり、操作性の点からは粉末が最も好ましい。
【００４５】
さらに、本発明による癒着防止剤は、癒着防止に有効な他の成分、例えばフィブリン糊やヒアルロン酸ナトリウム、癒着形成に関連する分子を標的とした分子標的治療薬などと混合して用いることもできる。また、他のシート状癒着防止基材の表面に包埋させることによる組み合わせ使用も可能である。
【００４６】
本発明による癒着防止剤は、局所臓器表面の癒着を効果的に防止するとともに局所臓器表面の外傷部分の治癒を早め、副作用がなく体内で吸収されるので、安全性が高い。また、少量の出血程度なら止血できる可能性もあり、このような効果は従来の癒着防止剤にはない。
【００４７】
また、本発明の別の態様によれば、臓器の癒着防止方法が提供される。本発明による臓器の癒着防止方法は、上記癒着防止剤を、手術後癒着防止したい局所臓器表面、および場合によってその周辺に、接触または付着させることを特徴とする。ここで、接触または付着させるとは、癒着防止したい局所臓器表面、および場合によってその周辺に癒着防止剤を塗布または散布することなどにより接触、または付着させることを意味する。
【００４８】
局所臓器表面とは、外科的手術等の手術や、その他何らかの原因で炎症が生じ、癒着を防止する必要性の生じた臓器の表面の全部もしくは一部を意味する。
【００４９】
臓器の部位や種類などについて、特に限定されないが、ヒトの他、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ等の実験動物、家畜等の哺乳動物の体表（外皮）以外の臓器であることが好ましい。例えば、胃、小腸、または大腸などの消化器官、子宮または卵巣等の生殖器官、心臓、肺などの呼吸器官、筋肉、骨、または靭帯などの運動器官、眼球などの感覚器官などを挙げることができる。
【００５０】
臓器の手術内容は特に限定されないが、上記局所臓器表面が手術の直接的な対象であっても良く、また手術の直接的な対象ではないが手術の結果、傷ついた部分であっても良い。
【００５１】
局所臓器表面の状態についても、特に限定されないが、本発明の癒着防止剤は吸水性であるので、湿潤状態であっても流されることなく適用することができる。
【００５２】
本発明による臓器の癒着防止方法において、癒着防止剤を、手術後癒着を防止したい局所臓器表面に、および場合によってその周辺に、接触または付着させる方法において、癒着防止剤の形態や有効成分の割合については、臓器の種類、外傷部分の状態により適宜定めることができる。本発明の癒着防止剤は副作用がなく、安全性が高いので、癒着防止剤の局所臓器表面への接触量は、表面を覆う程度とすることができる。
【００５３】
本発明による臓器の癒着防止の効果は、癒着防止剤がゲル状の場合を例にとって説明すると、癒着防止剤を局所臓器表面（例えば、湿潤状態とする）に塗布した後、１週間経過した時点で、癒着の有無を目視で観察することにより行なう。本発明によれば、一般的に、塗布してから４８時間程度の時点で、癒着防止剤の存在が肉眼的に観察できなくなる。なお、臓器の種類や臓器表面の状態にもよるが、この時点で癒着が生じていなければ、癒着が有効に防止されていると判断できる。
【実施例】
【００５４】
以下、本発明を実施例により以下具体的に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。【００５５】
製造例１
非架橋のγ−ポリグルタミン酸（以下、非架橋ＰＧＡという。製造番号：９０６３０、分子量：３２．０万(プルランを標準物質としてゲル浸透クロマトグラフィー−光散乱検出法 (ＧＰＣ)により測定)）２ｇ(モノマー単位であるグルタミン酸の総ｍｏｌ数として１５．５ｍｍｏｌに相当する)に純水１５．５ｍＬと炭酸水素ナトリウム０．６５ｇを加え、完全に溶解させた。この溶液に架橋剤として、ジエチレングリコールジグリシジルエーテル（ｎ＝２、試験区１〜６）またはエチレングリコールジグリシジルエーテル（ｎ＝１、試験区７〜９）（いずれも、ALDRICH社製）を添加し、８０℃で１．５時間撹拌させながら反応を行った。その結果、得られた反応液の性状は以下の通りであった。なお、ここで架橋剤の分子数：γ−ポリグルタミン酸中に含まれるカルボキシル基の総数＝使用された架橋剤の総ｍｏｌ数：使用されたγ−ポリグルタミン酸の構成単位であるグルタミン酸の総ｍｏｌ数、である。【００５６】
【表１】
2007132785.tif 000005
【００５７】
反応終了後、生成したゲルに炭酸水素ナトリウム０．６５ｇと純水を適量加え、ゲルを膨潤させた後、７２時間、減圧０．０８Torrの条件下で凍結乾燥し、γ−ポリグルタミン酸化学架橋体（以下、ＰＧＡ−ＣＣＣということもある。）を得た。【００５８】
製造例２
非架橋ＰＧＡ (製造例１と同一ロット) ２ｇおよび、１，６−ヘキサンジオール０．７８ｍｍｏｌ（架橋剤）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド (ＤＭＦ) ３１ｍＬに溶解した後、氷冷下触媒（縮合剤）としてジメチルアミノピリジン３．１２ｍｍｏｌ、ジシクロヘキシルカルボジイミド塩酸塩３．１２ｍｍｏｌを加え、８０℃で１．５時間撹拌させながら反応を行った。その結果、γ−ポリグルタミン酸が架橋されてゲル状となった。【００５９】
反応終了後、生成したゲルに純水を適量加え、ゲルを膨潤させた後、７２時間、減圧０．０８Torrの条件下で凍結乾燥し、ＰＧＡ−ＣＣＣを得た。【００６０】
製造例３
非架橋ＰＧＡ(製造例１と同一ロット）２ｇに純水１５．５ｍＬと炭酸水素ナトリウム０．６５ｇを加え、完全に溶解させた。この溶液に、架橋剤として、下記表２に示す規定添加量のエチレングリコールジグリシジルエーテル（ethylene glycol diglycidyl ether、ALDRICH社製を蒸留により精製、密度１．１２g/cm3）を添加し、８０℃で２時間撹拌させながら反応を行った。【００６１】
反応終了後、生成したゲルに炭酸水素ナトリウム０．３２５ｇと純水を適量加え、ゲルを膨潤させた後、７２時間、減圧０．０８Torrの条件下で凍結乾燥し、ＰＧＡ−ＣＣＣを得た。【００６２】
その結果、ゲルの性状は下記表２に示されるとおり、試験区１〜２は粘性のあるゲルであり、試験区３は緩いゲルであり、試験区４〜７は水っぽいゲルであった。【００６３】
製造した試験区１〜４の各試料約０．１ｇを精密に量り、１Ｌビーカー内に入れ、これに脱イオン水１Ｌを加え、アルミホイルでビーカー上部を覆い、温度の影響を避けて、５℃の低温室内で一晩静置した。２Ｌビーカーの上に、四重に重ねたガーゼ（日局、タイプＩ）を被せ、その上から１Ｌビ一カーの中身を静かに注いだ。全量を注いだ後、１Ｌビーカー内にゲルが残った場合はスパーテルでかき取り、ガーゼの上に載せた。１時間静置後、ガーゼに残ったゲルを、風体重量を測定した５００ｍＬビーカーに入れた。ガーゼにこびり付いたゲルもスパーテルでかきとり、５００ｍＬビーカーに入れた。このときの５００ｍＬビーカーの総重量から風体重量を差し引いて、得られる数値を吸水量とした。さらに、次式によって吸水率（単位：ｇ／ｇ）を求めた。その結果は下記表２に示されるとおり、得られたγ−ポリグルタミン酸化学架橋体の吸水率は数百程度と高い値を示した。
【数１】
2007132785.tif 000006
【００６４】
【表２】
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【００６５】
実施例１：臓器の癒着防止効果
ＰＧＡ−ＣＣＣの臓器の癒着防止効果を確認するため、製造例１で製造した試験区２のＰＧＡ−ＣＣＣを用い、ＰＧＡ−ＣＣＣ無処置のもの（対照）と比較した。【００６６】
donryuラット(雄、５〜７週齢)を２匹用いた。全身麻酔下で開腹して(腹部正中切開)、大腸の回盲部直上の腹壁を約１×２cmに渡って切除した。次に、回盲部を腹腔外へ取り出し、その漿膜面を小出血班ができるまでガーゼによる擦加を行った。さらにドライヤーで温風を約２０秒間当てた後、約１０分間室内気で乾燥させた。【００６７】
そして、回盲部の擦加部分と腹膜および腹壁を切除した部分に、ＰＧＡ−ＣＣＣ ０．２ｇを塗布した。【００６８】
約１週間後に開腹して、上記表１のＰＧＡ−ＣＣＣの試験区２の癒着の程度を観察したところ、２匹とも癒着が全く見られず、臓器の癒着防止の効果があることが確認された。なお、約１週間後に開腹した際のＰＧＡ−ＣＣＣ無処置の状況は図１に、ＰＧＡ−ＣＣＣの癒着防止の状況は図２に示されるとおりであった。【００６９】
実施例２：臓器の癒着防止効果
製造例３で製造した試験区1〜５のＰＧＡ−ＣＣＣを用い、実施例1と同様の方法で臓器の癒着防止効果を確認した。【００７０】
約１週間後に開腹して、各群の癒着の程度を観察し、癒着がなかったものを「なし」、鈍的に剥離可能であったものを「軽度」、鋭的に剥離可能であったものを「中度」、および剥離により臓器が損傷する程度の癒着があったものを「高度」として評価した。下記表３に示したように、無処置群では、実施例１と同様に全ての個体で高度で、試験区１〜５の全ての試験区で全５例とも癒着が全く見られず、臓器の癒着防止の効果があることが確認された。【００７１】
【表３】
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【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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