(57)【要約】要約  本願発明は、下記式2007063868.tif 000339で代表されるアリールメチレンウレア誘導体およびその薬理学的に許容しうる塩を有効性成分とする医薬に関する。本願発明のアリールメチレンウレア誘導体およびその薬理学的に許容しうる塩は、炎症性腸疾患および過活動膀胱の治療あるいは予防に有用である。
2007063868.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
2007063868.tif 000332
［式中、
Ａは、一般式（II）、(III)、(IV)又は（V）を表し、
【化２】
2007063868.tif 000333
（ここで、
Ｒ２〜Ｒ１１は、それぞれ独立して、水素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、ニトロ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、フェニル、ベンジル、カルボキシ、カルバモイル、チオカルバモイル、ホルミル、炭素数１から８のアルキル（直鎖状、分枝状又は一部若しくは全体が環化していてもよく、一部がフッ素、塩素、臭素及び／又はヨウ素で任意に置換されていてもよい。全請求の範囲において、「炭素数１から８のアルキル」という語は、他に定義がない限り、直鎖状、分枝状又は一部若しくは全体が環化していてもよく、一部がフッ素、塩素、臭素及び／又はヨウ素で任意に置換されていてもよい炭素数１から８のアルキルを意味する）、炭素数１から８のヒドロキシアルキル（直鎖状、分枝状又は一部が環化していてもよい。全請求の範囲において、「炭素数１から８のヒドロキシアルキル」という語は、他に定義がない限り、直鎖状、分枝状又は一部が環化していてもよい炭素数１から８のヒドロキシアルキルを意味する）又は炭素数１から８のアルコキシ（直鎖状、分枝状又は一部が環化していてもよい。全請求の範囲において、「炭素数１から８のアルコキシ」という語は、他に定義がない限り、直鎖状、分枝状又は一部が環化していてもよい炭素数１から８のアルコキシを意味する）
を表し、
Ｔ1は、−Ｏ−、−Ｓ−、又は−ＮＲ１２−
（ここで、Ｒ１２は、水素、炭素数１から８のアルキル、炭素数１から８のヒドロキシアルキル、炭素数１から８のアルコキシ又は炭素数１から８のアルキルスルファニル（直鎖状、分枝状又は一部が環化していてもよい。全請求の範囲において、「炭素数１から８のアルキルスルファニル」という語は、他に定義がない限り、直鎖状、分枝状又は一部が環化していてもよい炭素数１から８のアルキルスルファニルを意味する）を表す。）
を表し、
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ１３−又は−ＣＨ２−
（ここで、Ｒ１３は、水素、炭素数１から８のアルキル、炭素数１から８のヒドロキシアルキル、又は炭素数１から８のアルコキシを表す。）
を表し、
Ａｒ１は、ピラゾール、チオフェン、フラン、ピロール、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、オキサジアゾール又はチアジアゾール
（これらは、それぞれ以下から独立して選ばれる１又は複数の置換基を任意に有していてもよい。シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、ニトロ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、フェニル、ベンジル、カルボキシ、カルバモイル、チオカルバモイル、ホルミル、炭素数１から８のアルキル、炭素数２から８のアルケニル（直鎖状、分枝状又は一部が環化していてもよい。全請求の範囲において、「炭素数２から８のアルケニル」という語は、他に定義がない限り、直鎖状、分枝状又は一部が環化していてもよい炭素数２から８のアルケニルを意味する）、炭素数２から８のアルキニル（直鎖状、分枝状又は一部が環化していてもよい。全請求の範囲において、「炭素数２から８のアルキニル」という語は、他に定義がない限り、直鎖状、分枝状又は一部が環化していてもよい炭素数２から８のアルキニルを意味する）、炭素数１から８のヒドロキシアルキル、炭素数１から８のアルコキシ、炭素数１から１６のアルキルアミノ（独立して選ばれる炭素数１から８のアルキル１個もしくは２個によって置換されたアミノ基のことを示し、該アルキル基は直鎖状、分枝状又は一部若しくは全部が環化していてもよい。全請求の範囲において、「炭素数１から１６のアルキルアミノ」という語は、他に定義がない限り、独立して選ばれる炭素数１から８のアルキル１個もしくは２個によって置換されたアミノ基のことを示し、該アルキル基は直鎖状、分枝状又は一部若しくは全部が環化していてもよいアルキルアミノを意味する）、炭素数１から８のアルキルスルファニル及び５から１０員環の芳香族複素環（炭素原子以外に、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１から３種のヘテロ原子を１から５個含む５から１０員の単環もしくは二環式複素環アリールを意味する。全請求の範囲において、「５から１０員環の芳香族複素環」という語は、他に定義がない限り、炭素原子以外に、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１から３種のヘテロ原子を１から５個含む５から１０員の単環もしくは二環式複素環アリールを意味する）、
（これらの置換基は、さらに以下から独立して選ばれる１又は複数の置換基を任意に有していてもよい。シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、ニトロ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、フェニル、ベンジル、カルボキシ、ベンジルオキシ、カルバモイル、チオカルバモイル、ホルミル、炭素数１から８のアルキル、炭素数２から８のアルケニル、炭素数２から８のアルキニル、炭素数１から８のヒドロキシアルキル、炭素数１から８のアルコキシ、炭素数１から８のアルコキシカルボニル、炭素数１から８のヒドロキシアルキルオキシ（直鎖状、分枝状又は一部が環化していてもよい。全請求の範囲において、「炭素数１から８のヒドロキシアルキルオキシ」という語は、他に定義がない限り、直鎖状、分枝状又は一部が環化していてもよい炭素数１から８のヒドロキシアルキルオキシを意味する）、炭素数１から１６のアルキルアミノ、炭素数１から８のアルキルスルファニル、炭素数１から８のアルキルスルホニル（直鎖状、分枝状又は一部が環化していてもよい。全請求の範囲において、「炭素数１から８のアルキルスルホニル」という語は、他に定義がない限り、直鎖状、分枝状又は一部が環化していてもよい炭素数１から８のアルキルスルホニルを意味する）、トリフルオロメタンスルホニル、炭素数１から８のアルキルでアルキル化されたスルホンアミド及び５から１０員環の芳香族複素環）
を表し、
Ａｒ２は、一般式（VI）又は一般式（VII）
【化３】
2007063868.tif 000334
［式中、Ｙ１からＹ8はそれぞれ独立して、Ｎ、又はＣＲ１４を表し、Ｙ１からＹ４のうち、少なくとも２つはＮであり、Ｙ5からＹ8のうち、少なくとも２つはＮである。
（ここで、Ｒ１４は、以下から独立して選ばれる。
水素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、ニトロ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、フェニル、ベンジル、カルボキシ、カルバモイル、チオカルバモイル、ホルミル、炭素数１から８のアルキル、炭素数２から８のアルケニル、炭素数２から８のアルキニル、炭素数１から８のヒドロキシアルキル、炭素数１から８のアルコキシ、炭素数１から１６のアルキルアミノ、炭素数１から８のアルキルスルファニル及び５から１０員環の芳香族複素環
（これらの置換基は、さらに以下から独立して選ばれる１又は複数の置換基を任意に有していてもよい。
シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、ニトロ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、フェニル、ベンジル、カルボキシ、カルバモイル、チオカルバモイル、ホルミル、炭素数１から８のアルキル、炭素数２から８のアルケニル、炭素数２から８のアルキニル、炭素数１から８のヒドロキシアルキル、炭素数１から８のアルコキシ、炭素数１から１６のアルキルアミノ、炭素数１から８のアルキルスルファニル及び５から１０員環の芳香族複素環）
を表し、
Ｒ１は、
水素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、ニトロ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、フェニル、ベンジル、カルボキシ、カルバモイル、チオカルバモイル、ホルミル、ホルミルアミノ、アミノスルホニル、フェノキシ、インダン、炭素数１から８のアルキル、炭素数２から８のアルケニル、炭素数２から８のアルキニル、炭素数１から８のヒドロキシアルキル、炭素数１から８のアルコキシ、炭素数１から１６のアルキルアミノ、炭素数１から１６のヒドロキシアルキルアミノ（独立して選ばれる炭素数１から８のヒドロキシアルキル１個もしくは２個によって置換されたアミノ基）、炭素数１から８のアルキルスルファニル、炭素数１から８のアルキルスルフィニル（直鎖状、分枝状又は一部が環化していてもよい。全請求の範囲において、「炭素数１から８のアルキルスルフィニル」という語は、他に定義がない限り、直鎖状、分枝状又は一部が環化していてもよい炭素数１から８のアルキルスルフィニルを意味する）、炭素数１から８のアルキルスルホニル、炭素数６から１４のアリールスルファニル、炭素数６から１４のアリールスルフィニル、炭素数６から１４のアリールスルホニル、炭素数１から８のアルキルでアルキル化されたアミド、炭素数１から８のアルキルでアルキル化されたスルホンアミド、炭素数１から８のアルキルでアルキル化されたカルバメート、炭素数１から８のアルキルでアルキル化されたウレア、カルボキシル化された炭素数１から８のアルキル、炭素数１から８のアルコキシカルボニル、炭素数１から８のアルキルを含むアルキルカルボニル、５から１０員環の芳香族複素環、５から１０員環の単環複素環（炭素原子以外に、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１から３種のヘテロ原子を１から５個含む５〜１０員の単環複素環アリール、又はその一部もしくは全部が飽和したものであって、任意で環の一部にカルボニル基を含んでいてもよい。全請求の範囲において、「５から１０員環の単環複素環」という語は、他に定義がない限り、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１から３種のヘテロ原子を１から５個含む５〜１０員の単環複素環アリール又はその一部もしくは全部が飽和したものであって、任意で環の一部にカルボニル基を含んでいてもよい単環複素環を意味する）又は５から１０員環の二環式複素環（炭素原子以外に、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１から３種のヘテロ原子を１から５個含む５〜１０員の二環式複素環アリール又はその一部もしくは全部が飽和したもの。全請求の範囲において、「５から１０員環の二環式複素環」という語は、他に定義がない限り、炭素原子以外に、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１から３種のヘテロ原子を１から５個含む５〜１０員の二環式複素環アリール又はその一部もしくは全部が飽和した二環式複素環を意味する）、
（これらの置換基は、以下から独立して選ばれる１又は複数の置換基を任意に有していてもよい。
シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、ニトロ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、フェニル、ベンジル、カルボキシ、カルバモイル、チオカルバモイル、ホルミル、ホルミルアミノ、アミノスルホニル、フェノキシ、インダン、炭素数１から８のアルキル、炭素数２から８のアルケニル、炭素数２から８のアルキニル、炭素数１から８のヒドロキシアルキル、炭素数１から８のアルコキシ、炭素数１から１６のアルキルアミノ、炭素数１から１６のヒドロキシアルキルアミノ、炭素数１から８のアルキルスルファニル、炭素数１から８のアルキルスルフィニル、炭素数１から８のアルキルスルホニル、炭素数６から１４のアリールスルファニル、炭素数６から１４のアリールスルフィニル、炭素数６から１４のアリールスルホニル、炭素数１から８のアルキルでアルキル化されたアミド、炭素数１から８のアルキルでアルキル化されたスルホンアミド、炭素数１から８のアルキルでアルキル化されたカルバメート、炭素数１から８のアルキルでアルキル化されたウレア、カルボキシル化された炭素数１から８のアルキル、炭素数１から８のアルコキシカルボニル、炭素数１から８のアルキルカルボニル、５から１０員環の芳香族複素環、５から１０員環の単環複素環、５から１０員環の二環式複素環、炭素数１から８のアルキレン（直鎖状、分枝状又は一部が環化していてもよい。全請求の範囲において、「炭素数１から８のアルキレン」という語は、他に定義がない限り、直鎖状、分枝状又は一部が環化していてもよい炭素数１から８のアルキレンを意味する）、炭素数２から８のアルケニレン（直鎖状、分枝状又は一部が環化していてもよい。全請求の範囲において、「炭素数１から８のアルケニレン」という語は、他に定義がない限り、直鎖状、分枝状又は一部が環化していてもよい炭素数１から８のアルケニレンを意味する）、及び炭素数１から８のアルキレンジオキシ（直鎖状、分枝状又は一部が環化していてもよい。全請求の範囲において、「炭素数１から８のアルキレンジオキシ」という語は、他に定義がない限り、直鎖状、分枝状又は一部が環化していてもよい炭素数１から８のアルキレンジオキシを意味する）
（これらの置換基は、さらに以下から独立して選ばれる１又は複数の置換基を任意に有していてもよい。
シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、ニトロ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、フェニル、ベンジル、カルボキシ、カルバモイル、チオカルバモイル、ホルミル、ホルミルアミノ、アミノスルホニル、インダン、炭素数１から８のアルキル、炭素数１から８のヒドロキシアルキル、炭素数１から８のアルコキシ、炭素数１から１６のアルキルアミノ、炭素数１から１６のヒドロキシアルキルアミノ、炭素数１から８のアルキルでアルキル化されたアミド、炭素数１から８のアルキルでアルキル化されたカルバメート、カルボキシル化された炭素数１から８のアルキル、炭素数１から８のアルコキシカルボニル、炭素数１から８のアルキルカルボニル、５から１０員環の単環複素環、５から１０員環の二環式複素環、５から１０員環の芳香族複素環及び炭素数１から８のアルキレンジオキシ）
を表す。］
で示されるアリールメチレンウレア誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項２】
前記一般式（Ｉ）において、
Ａは、一般式（II）又は(III)
（ここで、Ｔ1は−Ｓ−を表し、Ｒ２〜Ｒ７は、それぞれ独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード又は炭素数１から８のアルキルを表す。）であり、
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ１３−又は−ＣＨ２−
（ここで、Ｒ１３は、水素又は炭素数１から８のアルキルを表す。）であり、
Ａｒ１は、ピラゾール、チオフェン、オキサゾール、チアゾール、オキサジアゾール又はチアジアゾール
（これらは、それぞれ以下から独立して選ばれる１又は複数の置換基を任意に有していてもよい。フェニル、炭素数１から８のアルキル、炭素数１から８のヒドロキシアルキル、ピリジル及びフリル
（フェニル、ピリジル又はフリルは、さらに以下から独立して選ばれる１又は複数の置換基を任意に有していてもよい。ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、カルボキシ、ベンジルオキシ、炭素数１から８のアルキル、炭素数１から８のアルコキシ、炭素数１から８のアルコキシカルボニル、炭素数１から８のヒドロキシアルキルオキシ、炭素数１から１６のアルキルアミノ、炭素数１から８のアルキルスルファニル、炭素数１から８のアルキルスルホニル、トリフルオロメタンスルホニル及び炭素数１から８のアルキルでアルキル化されたスルホンアミド））であり、
Ａｒ２が、一般式(VIII)、(IX)、(X)又は(XI)
【化４】
2007063868.tif 000335
［式中、Ｒ１５〜Ｒ２２はそれぞれ独立して水素又は炭素数１から８のアルキルを表す。］
であり、
Ｒ１は、
水素、アミノ、メルカプト、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、炭素数１から１６のアルキルアミノ、炭素数１から１６のヒドロキシアルキルアミノ、炭素数１から８のアルキルスルファニル、５から１０員環の芳香族複素環、５から１０員環の単環複素環又は５から１０員環の二環式複素環
（これらの置換基は、以下から独立して選ばれる１又は複数の置換基を任意に有していてもよい。
シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、フェニル、ベンジル、カルボキシ、カルバモイル、炭素数１から８のアルキル、炭素数１から８のヒドロキシアルキル、炭素数１から８のアルコキシ、炭素数１から１６のアルキルアミノ、炭素数１から１６のヒドロキシアルキルアミノ、炭素数１から８のアルキルでアルキル化されたアミド、カルボキシル化された炭素数１から８のアルキル、炭素数１から８のアルコキシカルボニル、炭素数１から８のアルキルカルボニル、５から１０員環の芳香族複素環、５から１０員環の単環複素環、５から１０員環の二環式複素環及び炭素数１から８のアルキレンジオキシ
（これらの置換基は、さらに以下から独立して選ばれる１又は複数の置換基を任意に有していてもよい。
シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、フェニル、ベンジル、カルボキシ、カルバモイル、炭素数１から８のアルキル、炭素数１から８のヒドロキシアルキル、炭素数１から８のアルコキシ、炭素数１から１６のアルキルアミノ、炭素数１から１６のヒドロキシアルキルアミノ、炭素数１から８のアルキルでアルキル化されたアミド、カルボキシル化された炭素数１から８のアルキル、炭素数１から８のアルコキシカルボニル、炭素数１から８のアルキルカルボニル、５から１０員環の単環複素環、５から１０員環の二環式複素環、５から１０員環の芳香族複素環及び炭素数１から８のアルキレンジオキシ））
である請求項１記載のアリールメチレンウレア誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項３】
一般式（Ｉ）において、
Ａｒ１が一般式(XII)
【化５】
2007063868.tif 000336
［式中、Ｒ２３は
ｔ−ブチル、ｔ−ペンチル、ネオペンチル、シクロプロピル、シクロペンチル、フリル又は２−メチルフリルであり、
Ｒ２４は
フェニル又はピリジル
（これらは以下から独立して選ばれる１又は複数の置換基を任意に有していてもよい。ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、カルボキシ、ベンジルオキシ、炭素数１から８のアルキル、炭素数１から８のアルコキシ、炭素数１から８のアルコキシカルボニル、炭素数１から８のヒドロキシアルキルオキシ、炭素数１から１６のアルキルアミノ、炭素数１から８のアルキルスルファニル、炭素数１から８のアルキルスルホニル、トリフルオロメタンスルホニル及び炭素数１から８のアルキルでアルキル化されたスルホンアミド）
を表す。］
で表されるピラゾールであり、
Ｘが−Ｏ−又は−ＣＨ２−
である請求項１または２に記載のアリールメチレンウレア誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項４】
一般式（Ｉ）において、
前記炭素数１から８のアルキルでアルキル化されたウレアが、(炭素数１から８のアルキル)−ＮＨＣＯＮＨ−を示すものであり、
Ａｒ１が任意に有し得る１又は複数の置換基がさらに任意に有し得る前記１又は複数の置換基が、
シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、ニトロ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、フェニル、ベンジル、カルボキシ、カルバモイル、チオカルバモイル、ホルミル、炭素数１から８のアルキル、炭素数２から８のアルケニル、炭素数２から８のアルキニル、炭素数１から８のヒドロキシアルキル、炭素数１から８のアルコキシ、炭素数１から１６のアルキルアミノ、炭素数１から８のアルキルスルファニル及び５から１０員環の芳香族複素環
から独立して選ばれるものであり、
Ｒ１が任意に有し得る１又は複数の置換基がさらに任意に有し得る前記１又は複数の置換基が、
シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、ニトロ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、フェニル、ベンジル、カルボキシ、カルバモイル、チオカルバモイル、ホルミル、ホルミルアミノ、アミノスルホニル、インダン、炭素数１から８のアルキル、炭素数１から８のヒドロキシアルキル、炭素数１から８のアルコキシ、炭素数１から１６のアルキルアミノ、炭素数１から１６のヒドロキシアルキルアミノ、炭素数１から８のアルキルでアルキル化されたカルバメート、５から１０員環の単環複素環、５から１０員環の二環式複素環及び５から１０員環の芳香族複素環
から独立して選ばれるものである、請求項１記載のアリールメチレンウレア誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項５】
一般式（Ｉ）において、
Ａｒ１が一般式(XII)
【化６】
2007063868.tif 000337
［式中、Ｒ２３は
ｔ−ブチル、ｔ−ペンチル、ネオペンチル、シクロプロピル、シクロペンチル、フリル又は２−メチルフリルであり、
Ｒ２４は
フェニル又はピリジル
（これらは以下から独立して選ばれる１又は複数の置換基を任意に有していてもよい。ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、カルボキシ、炭素数１から８のアルキル、炭素数１から８のアルコキシ、炭素数１から１６のアルキルアミノ及び炭素数１から８のアルキルスルファニル）
を表す。］
で表されるピラゾールであり、
Ｘが−Ｏ−又は−ＣＨ２−
である請求項４記載のアリールメチレンウレア誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項６】
一般式（Ｉ）において、
Ａｒ１が一般式(XII)
（ここで、Ｒ２３はｔ−ブチルであり、Ｒ２４は４−メチルフェニル又は４−メチル−３−ヒドロキシフェニルである）
で表されるピラゾールであり、
Ｘが−Ｏ−
である請求項４又は５記載のアリールメチレンウレア誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項７】
一般式（Ｉ）において、
Ａｒ２が、一般式(VIII)又は(IX)
【化７】
2007063868.tif 000338
（ここで、Ｒ１５〜Ｒ１８はそれぞれ独立して水素又はメチルを表す。）
である請求項１ないし６のいずれか１項に記載のアリールメチレンウレア誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項８】
一般式（I）において、
Ａが一般式（II）
（ここで、Ｒ２、Ｒ４は水素であり、
Ｒ３、Ｒ５はそれぞれ独立して水素、フルオロ、クロロ、メチル又はトリフルオロメチルから選ばれる。）
である請求項１ないし７のいずれか１項に記載のアリールメチレンウレア誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項９】
一般式(I)において、Ｒ１が
クロロ、メチルスルファニル、モルホリノ、３−カルバモイルピペリジノ、４−カルバモイルピペリジノ、４−アセチルピペラジノ、３−(ジメチルアミノ)プロピルアミノ、３−(ジエチルアミノ)プロピルアミノ、３−(２−オキソ−ピロリジン−１−イル)プロピルアミノ、４−メチルピペラジノ、４−（２−メトキシエチル）ピペラジノ、又は２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチルアミノ
である請求項１ないし８のいずれか１項に記載のアリールメチレンウレア誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項１０】
請求項１ないし９のいずれか１項に記載のアリールメチレンウレア誘導体又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含んでなる医薬。
【請求項１１】
請求項１ないし９のいずれか１項に記載のアリールメチレンウレア誘導体又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含んでなる炎症性腸疾患の治療又は予防剤。
【請求項１２】
請求項１ないし９のいずれか１項に記載のアリールメチレンウレア誘導体又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含んでなる過活動膀胱の治療又は予防剤。
【請求項１３】
請求項１ないし９のいずれか１項に記載のアリールメチレンウレア誘導体又はその薬理学的に許容される塩の有効量を、炎症性腸疾患又はそれを必要とするヒトに投与することを含む、炎症性腸疾患の治療又は予防方法。
【請求項１４】
請求項１ないし９のいずれか１項に記載のアリールメチレンウレア誘導体又はその薬理学的に許容される塩の有効量を、過活動膀胱患者又はそれを必要とするヒトに投与することを含む、過活動膀胱の治療又は予防方法。
【請求項１５】
請求項１ないし９のいずれか１項に記載のアリールメチレンウレア誘導体又はその薬理学的に許容される塩の、炎症性腸疾患の治療又は予防剤の製造のための使用。
【請求項１６】
請求項１ないし９のいずれか１項に記載のアリールメチレンウレア誘導体又はその薬理学的に許容される塩の、過活動膀胱の治療又は予防剤の製造のための使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アリールメチレンウレア誘導体およびその医薬用途、特に治療もしくは予防剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
炎症性腸疾患は、未だ原因不明の難治性腸疾患の総称であり、主に潰瘍性大腸炎およびクローン病が含まれる。潰瘍性大腸炎は、主として大腸粘膜の傷害により、びらんや潰瘍を伴う。その病変は、おもに粘膜の下層に認められる。一方、クローン病は全消化管いずれの部位にも病変を生じうる原因不明の突発性の慢性腸炎であり、その炎症は深い潰瘍や穿孔などが見られ、組織学的には非乾酪性肉芽腫を特徴とする。口腔から肛門まで全消化管に発症の可能性がある。両疾患の原因としては、免疫学的異常、遺伝学的異常、環境因子、消化管の血管やリンパ管の障害などが挙げられるが、複数の因子が複雑に絡み合って病態を形成しており、根本的な原因は未だ不明である。【０００３】
潰瘍性大腸炎は、粘血便、血便、下痢、腹痛、食欲不振、吸収障害による体重減少、全身倦怠感、貧血、頻脈などの臨床症状を呈する。また、クローン病は、下痢、腹痛、発熱、全身倦怠、下血、体重減少、貧血、イレウス症状、悪心、腹膜炎などの臨床症状を呈する。【０００４】
潰瘍性大腸炎の薬物治療は、サラゾスルファピリジンや5-アミノサリチル酸が一般的に使用されている。中等症以上の患者に対しては、プレドニゾロンを中心とした副腎皮質ステロイド、アザチオプリンなどの免疫抑制剤が用いられる。薬物療法の他には、血球成分除去療法もしくは外科療法がある。クローン病の治療は、栄養療法、薬物療法、外科療法を組み合わせて行う。薬物療法は５−アミノサリチル酸製剤、副腎皮質ステロイドや免疫抑制剤が用いられる。しかし、これらの薬剤や薬物療法は、効果および副作用の点で十分ではなく、治療効果の向上のため更なる薬剤が望まれている。【０００５】
近年、炎症性腸疾患の進展への炎症性サイトカインの関与が注目されている。そのため、炎症性サイトカイン（TNFα、IL-1、IL-6、IL-8、IL-12、IL-18等）の産生抑制、あるいはサイトカインを中和する薬剤の研究が活発に行われている。炎症性サイトカインのうち、既に腫瘍壊死因子α（TNFα）を標的とした生物製剤による治療が実用化されており、クローン病における抗TNFα抗体療法や可溶性TNFα受容体療法が、重症患者の病変改善やステロイドの減量に有効性を示している。しかし、感染等の副作用を示すため、使用に際しては注意深い観察が必要である。TNFα以外にも、IL-6やIL-2、IL-12を標的とした生物製剤の臨床試験が試みられているが、効果および安全性の証明は今後の課題である。【０００６】
このように、現在知られている炎症性腸疾患治療薬は、医薬として十分とは言えず、さらに炎症性腸疾患の発症メカニズムが十分に解明されたと言えない現在においては、治療もしくは予防効果の向上のための、経口投与可能な優れた薬剤の開発が望まれている。【０００７】
一方、近年の高齢人口の増加に伴い、過活動膀胱に苦しむ患者は急増しており、薬物療法におけるニーズは高まりつつある。過活動膀胱とは、２００２年の国際尿禁制学会で「尿意切迫感を有する状態を意味し、通常、頻尿・夜間頻尿を伴い切迫性尿失禁の有無は問わない」と定義された病的状態である。その原因は様々であるが、神経因性過活動膀胱と非神経因性過活動膀胱に大別される。【０００８】
神経因性過活動膀胱は、下部尿路に対する神経支配に障害がある場合に引き起こされ、その原因としては、脳血管障害、脳腫瘍、脳外傷、脳炎、脳腫瘍、正常圧水頭症、認知症、パーキンソン病、線条体黒質変性症、進行性核上性麻痺、オリーブ・橋・小脳萎縮症、Shy-Drager症候群、脊髄損傷、脊髄脳血管障害、脊髄腫瘍、脊髄炎、頸髄圧迫性疾患、脊髄空洞症、多発性硬化症、二分脊椎、脊髄髄膜瘤、Tetherrd cord症候群、ミエロパチー等がある。【０００９】
非神経因性過活動膀胱は、臨床的に明らかな神経障害がない場合の過活動膀胱で、その原因としては、前立腺肥大のような下部尿路閉塞疾患、加齢、骨盤底筋群障害などが挙げられるが、多くは病因が特定できない特発性である。【００１０】
過活動膀胱に対する既存治療薬は、抗コリン系薬剤のみであり、その治療効果は、排尿筋に存在するムスカリン３（M3）受容体の活性化を阻害し、排尿筋の収縮力を減弱させることに基づくが、同時にその他臓器のムスカリン受容体を阻害することにより、口渇・便秘・めまい・頻脈など多臓器における副作用がともなう。また、排尿時における排尿筋自体の収縮をも抑制し、このことは残尿量の増加といった副作用をも引き起こす。このように、現在知られている過活動膀胱治療薬は、医薬として十分とは言えず、より満足度の高い新薬の開発が望まれている。【００１１】
炎症性腸疾患治療薬として研究中のものとして、特許文献１に下記の式【００１２】
【化１】
2007063868.tif 000003
【００１３】
［式中、Ａｒ１、Ａｒ２は、芳香族炭化水素（炭素数６〜１４）又は芳香族ヘテロ環を表し、Ｒ６〜Ｒ１０は、水素原子、アルキル、アルケニル、アルキレンシクロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、飽和ヘテロサイクル、CH２−ハロゲン、CH(ハロゲン) ２、C(ハロゲン) ３、NO２、(CH２) ｎCNなどを表し、E、G、M、Q、Uは、Ｃ又はＮを表し、ｐ、ｒは、０から５の整数を表し、ｑは、０から４の整数を表し、Ｘは、結合又は炭素鎖などを表し、Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−アルキルなどを表す。］
で示される化合物又はその塩が報告されている。【００１４】
本発明の一部が、特許文献１に文言上含まれている。しかし、特許文献１には、Ｘの置換位置がオルトとなる実施例、具体例は記載されておらず、また発明の好ましい形態にもメタ、パラ置換が好ましいと記載されているのみでオルト置換には全く触れられていない。またＡｒ２の具体例、実施例で示されている構造はピリジンのみで、他の構造についての具体的記載がない。【００１５】
また、炎症性腸疾患治療薬および過活動膀胱治療薬ではないが、構造類似化合物として特許文献２に下記の式【００１６】
【化２】
2007063868.tif 000004
【００１７】
［式中、Ａ１は、アリーレン、縮環シクロアルキルアリーレン、縮環ヘテロシクリルアリーレン、縮環シクロアルキルヘテロアリーレン、縮環ヘテロシクリルヘテロアリーレンを表し、Ｌ１は、 -D-C1-6-アルキレン-E-、-D-C2-6-アルケニレン-E-、 -D-C2-6-アルキニレン-E-、-D-シクロアルキレン-E-、 -D-ヘテロシクレン-E-、 -O-、 -S-、 -S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-NH-、-N(アルキル)-、-C(=N-OH)-、-C(=N-O−アルキル)-を表し、D、Eは、-O-、-S-を表し、Ｇ１は、C1-6-アルキル、C3-10-シクロアルキル、C3-10-シクロアルキル-C1-6-アルキレン-、 C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-10-シクロアルキルアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、縮環シクロアルキルヘテロアリール、  縮環ヘテロシクリルアリール、縮環アリールヘテロシクリル、縮環シクロアルキルアリールを表し、Ｌ２は、C1-6-アルキレン、C2-6-アルケニレン、C2-6-アルキニレン-NR２０-、-C1-6-アルキレン-NR２０-、-C2-6-アルケニレン-NR２０-、-C2-6-アルキレン-NR２０-を表し、Ｌ３は、-C(O)-、-C(O)-C(O)-、-C(O)CH2C(O)、-S(O)2-を表し、R２０は、水素原子、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、シクロアルキル−アルキレン、アリール−アルキレン、ヘテロアリール−アルキレンを表し、Ｒ１は、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、シクロアルキル−アルキレン、アリール−アルキレン、ヘテロアリール−アルキレンなどを表し、Ｇ２は、ヘテロアリール、縮環ヘテロシクリルヘテロアリール、縮環シクロアルキルヘテロアリールなどを表す。］
で示される化合物が、グルコキナーゼ阻害剤として報告されている。
本発明の一部が、特許文献２に文言上含まれている。しかし、ヘテロ環置換基を有するウレア誘導体の具体的記載はない。【００１８】
【特許文献１】国際公開第０４／０３７７８９号パンフレット
【特許文献２】国際公開第０４／００２４８１号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１９】
本発明は、炎症性腸疾患および過活動膀胱の治療もしくは予防に有用な医薬品が切望されていることに鑑み、炎症性腸疾患および過活動膀胱の治療もしくは予防のための医薬として有用な低分子化合物を提供することを目的としている。
【課題を解決するための手段】
【００２０】
本発明者らは、鋭意検討した結果、一般式（Ｉ）に示すアリールメチレンウレア誘導体もしくはそれらの薬学的に許容される塩が、炎症性腸疾患および過活動膀胱の治療もしくは予防のための医薬として有効な低分子化合物であることを見いだし、発明を完成するに至った。【００２１】
すなわち本発明は、一般式（Ｉ）【００２２】
一般式（Ｉ）【００２３】
【化３】
2007063868.tif 000005
【００２４】
［式中、
Ａは、一般式（II）、(III)、(IV)又は（V）を表し、【００２５】
【化４】
2007063868.tif 000006
【００２６】
（ここで、
Ｒ２〜Ｒ１１は、それぞれ独立して、水素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、ニトロ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、フェニル、ベンジル、カルボキシ、カルバモイル、チオカルバモイル、ホルミル、炭素数１から８のアルキル（直鎖状、分枝状又は一部若しくは全体が環化していてもよく、一部がフッ素、塩素、臭素及び／又はヨウ素で任意に置換されていてもよい。本明細書及び請求の範囲において、「炭素数１から８のアルキル」という語は、他に定義がない限り、直鎖状、分枝状又は一部若しくは全体が環化していてもよく、一部がフッ素、塩素、臭素及び／又はヨウ素で任意に置換されていてもよい炭素数１から８のアルキルを意味する）、炭素数１から８のヒドロキシアルキル（直鎖状、分枝状又は一部が環化していてもよい。本明細書及び請求の範囲において、「炭素数１から８のヒドロキシアルキル」という語は、他に定義がない限り、直鎖状、分枝状又は一部が環化していてもよい炭素数１から８のヒドロキシアルキルを意味する）又は炭素数１から８のアルコキシ（直鎖状、分枝状又は一部が環化していてもよい。本明細書及び請求の範囲において、「炭素数１から８のアルコキシ」という語は、他に定義がない限り、直鎖状、分枝状又は一部が環化していてもよい炭素数１から８のアルコキシを意味する）
を表し、
Ｔ1は、−Ｏ−、−Ｓ−、又は−ＮＲ１２−
（ここで、Ｒ１２は、水素、炭素数１から８のアルキル、炭素数１から８のヒドロキシアルキル、炭素数１から８のアルコキシ又は炭素数１から８のアルキルスルファニル（直鎖状、分枝状又は一部が環化していてもよい。本明細書及び請求の範囲において、「炭素数１から８のアルキルスルファニル」という語は、他に定義がない限り、直鎖状、分枝状又は一部が環化していてもよい炭素数１から８のアルキルスルファニルを意味する）を表す。）
を表し、
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ１３−又は−ＣＨ２−
（ここで、Ｒ１３は、水素、炭素数１から８のアルキル、炭素数１から８のヒドロキシアルキル、又は炭素数１から８のアルコキシを表す。）
を表し、
Ａｒ１は、ピラゾール、チオフェン、フラン、ピロール、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、オキサジアゾール又はチアジアゾール
（これらは、それぞれ以下から独立して選ばれる１又は複数の置換基を任意に有していてもよい。シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、ニトロ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、フェニル、ベンジル、カルボキシ、カルバモイル、チオカルバモイル、ホルミル、炭素数１から８のアルキル、炭素数２から８のアルケニル（直鎖状、分枝状又は一部が環化していてもよい。本明細書及び請求の範囲において、「炭素数２から８のアルケニル」という語は、他に定義がない限り、直鎖状、分枝状又は一部が環化していてもよい炭素数２から８のアルケニルを意味する）、炭素数２から８のアルキニル（直鎖状、分枝状又は一部が環化していてもよい。本明細書及び請求の範囲において、「炭素数２から８のアルキニル」という語は、他に定義がない限り、直鎖状、分枝状又は一部が環化していてもよい炭素数２から８のアルキニルを意味する）、炭素数１から８のヒドロキシアルキル、炭素数１から８のアルコキシ、炭素数１から１６のアルキルアミノ（独立して選ばれる炭素数１から８のアルキル１個もしくは２個によって置換されたアミノ基のことを示し、該アルキル基は直鎖状、分枝状又は一部若しくは全部が環化していてもよい。本明細書及び請求の範囲において、「炭素数１から１６のアルキルアミノ」という語は、他に定義がない限り、独立して選ばれる炭素数１から８のアルキル１個もしくは２個によって置換されたアミノ基のことを示し、該アルキル基は直鎖状、分枝状又は一部若しくは全部がが環化していてもよいアルキルアミノを意味する）、炭素数１から８のアルキルスルファニル及び５から１０員環の芳香族複素環（炭素原子以外に、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１から３種のヘテロ原子を１から５個含む５から１０員の単環もしくは二環式複素環アリールを意味する。本明細書及び請求の範囲において、「５から１０員環の芳香族複素環」という語は、他に定義がない限り、炭素原子以外に、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１から３種のヘテロ原子を１から５個含む５から１０員の単環もしくは二環式複素環アリールを意味する）、
（これらの置換基は、さらに以下から独立して選ばれる１又は複数の置換基を任意に有していてもよい。シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、ニトロ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、フェニル、ベンジル、カルボキシ、ベンジルオキシ、カルバモイル、チオカルバモイル、ホルミル、炭素数１から８のアルキル、炭素数２から８のアルケニル、炭素数２から８のアルキニル、炭素数１から８のヒドロキシアルキル、炭素数１から８のアルコキシ、炭素数１から８のアルコキシカルボニル、炭素数１から８のヒドロキシアルキルオキシ（直鎖状、分枝状又は一部が環化していてもよい。本明細書及び請求の範囲において、「炭素数１から８のヒドロキシアルキルオキシ」という語は、他に定義がない限り、直鎖状、分枝状又は一部が環化していてもよい炭素数１から８のヒドロキシアルキルオキシを意味する）、炭素数１から１６のアルキルアミノ、炭素数１から８のアルキルスルファニル、炭素数１から８のアルキルスルホニル（直鎖状、分枝状又は一部が環化していてもよい。本明細書及び請求の範囲において、「炭素数１から８のアルキルスルホニル」という語は、他に定義がない限り、直鎖状、分枝状又は一部が環化していてもよい炭素数１から８のアルキルスルホニルを意味する）、トリフルオロメタンスルホニル、炭素数１から８のアルキルでアルキル化されたスルホンアミド及び５から１０員環の芳香族複素環）
を表し、
Ａｒ２は、一般式（VI）又は一般式（VII）【００２７】
【化５】
2007063868.tif 000007
【００２８】
［式中、Ｙ１からＹ8はそれぞれ独立して、Ｎ、又はＣＲ１４を表し、Ｙ１からＹ４のうち、少なくとも２つはＮであり、Ｙ5からＹ8のうち、少なくとも２つはＮである。
（ここで、Ｒ１４は、以下から独立して選ばれる。
水素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、ニトロ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、フェニル、ベンジル、カルボキシ、カルバモイル、チオカルバモイル、ホルミル、炭素数１から８のアルキル、炭素数２から８のアルケニル、炭素数２から８のアルキニル、炭素数１から８のヒドロキシアルキル、炭素数１から８のアルコキシ、炭素数１から１６のアルキルアミノ、炭素数１から８のアルキルスルファニル及び５から１０員環の芳香族複素環
（これらの置換基は、さらに以下から独立して選ばれる１又は複数の置換基を任意に有していてもよい。
シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、ニトロ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、フェニル、ベンジル、カルボキシ、カルバモイル、チオカルバモイル、ホルミル、炭素数１から８のアルキル、炭素数２から８のアルケニル、炭素数２から８のアルキニル、炭素数１から８のヒドロキシアルキル、炭素数１から８のアルコキシ、炭素数１から１６のアルキルアミノ、炭素数１から８のアルキルスルファニル及び５から１０員環の芳香族複素環）
を表し、【００２９】
Ｒ１は、
水素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、ニトロ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、フェニル、ベンジル、カルボキシ、カルバモイル、チオカルバモイル、ホルミル、ホルミルアミノ、アミノスルホニル、フェノキシ、インダン、炭素数１から８のアルキル、炭素数２から８のアルケニル、炭素数２から８のアルキニル、炭素数１から８のヒドロキシアルキル、炭素数１から８のアルコキシ、炭素数１から１６のアルキルアミノ、炭素数１から１６のヒドロキシアルキルアミノ（独立して選ばれる炭素数１から８のヒドロキシアルキル１個もしくは２個によって置換されたアミノ基）、炭素数１から８のアルキルスルファニル、炭素数１から８のアルキルスルフィニル（直鎖状、分枝状又は一部が環化していてもよい。本明細書及び請求の範囲において、「炭素数１から８のアルキルスルフィニル」という語は、他に定義がない限り、直鎖状、分枝状又は一部が環化していてもよい炭素数１から８のアルキルスルフィニルを意味する）、炭素数１から８のアルキルスルホニル、炭素数６から１４のアリールスルファニル、炭素数６から１４のアリールスルフィニル、炭素数６から１４のアリールスルホニル、炭素数１から８のアルキルでアルキル化されたアミド、炭素数１から８のアルキルでアルキル化されたスルホンアミド、炭素数１から８のアルキルでアルキル化されたカルバメート、炭素数１から８のアルキルでアルキル化されたウレア、カルボキシル化された炭素数１から８のアルキル、炭素数１から８のアルコキシカルボニル、炭素数１から８のアルキルを含むアルキルカルボニル、５から１０員環の芳香族複素環、５から１０員環の単環複素環（炭素原子以外に、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１から３種のヘテロ原子を１から５個含む５〜１０員の単環複素環アリール、又はその一部もしくは全部が飽和したものであって、任意で環の一部にカルボニル基を含んでいてもよい。本明細書及び請求の範囲において、「５から１０員環の単環複素環」という語は、他に定義がない限り、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１から３種のヘテロ原子を１から５個含む５〜１０員の単環複素環アリール又はその一部もしくは全部が飽和したものであって、任意で環の一部にカルボニル基を含んでいてもよい単環複素環を意味する）又は５から１０員環の二環式複素環（炭素原子以外に、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１から３種のヘテロ原子を１から５個含む５〜１０員の二環式複素環アリール又はその一部もしくは全部が飽和したもの。本明細書及び請求の範囲において、「５から１０員環の二環式複素環」という語は、他に定義がない限り、炭素原子以外に、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１から３種のヘテロ原子を１から５個含む５〜１０員の二環式複素環アリール又はその一部もしくは全部が飽和した二環式複素環を意味する）、
（これらの置換基は、以下から独立して選ばれる１又は複数の置換基を任意に有していてもよい。
シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、ニトロ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、フェニル、ベンジル、カルボキシ、カルバモイル、チオカルバモイル、ホルミル、ホルミルアミノ、アミノスルホニル、フェノキシ、インダン、炭素数１から８のアルキル、炭素数２から８のアルケニル、炭素数２から８のアルキニル、炭素数１から８のヒドロキシアルキル、炭素数１から８のアルコキシ、炭素数１から１６のアルキルアミノ、炭素数１から１６のヒドロキシアルキルアミノ、炭素数１から８のアルキルスルファニル、炭素数１から８のアルキルスルフィニル、炭素数１から８のアルキルスルホニル、炭素数６から１４のアリールスルファニル、炭素数６から１４のアリールスルフィニル、炭素数６から１４のアリールスルホニル、炭素数１から８のアルキルでアルキル化されたアミド、炭素数１から８のアルキルでアルキル化されたスルホンアミド、炭素数１から８のアルキルでアルキル化されたカルバメート、炭素数１から８のアルキルでアルキル化されたウレア、カルボキシル化された炭素数１から８のアルキル、炭素数１から８のアルコキシカルボニル、炭素数１から８のアルキルカルボニル、５から１０員環の芳香族複素環、５から１０員環の単環複素環、５から１０員環の二環式複素環、炭素数１から８のアルキレン（直鎖状、分枝状又は一部が環化していてもよい。本明細書及び請求の範囲において、「炭素数１から８のアルキレン」という語は、他に定義がない限り、直鎖状、分枝状又は一部が環化していてもよい炭素数１から８のアルキレンを意味する）、炭素数２から８のアルケニレン（直鎖状、分枝状又は一部が環化していてもよい。本明細書及び請求の範囲において、「炭素数１から８のアルケニレン」という語は、他に定義がない限り、直鎖状、分枝状又は一部が環化していてもよい炭素数１から８のアルケニレンを意味する）、及び炭素数１から８のアルキレンジオキシ（直鎖状、分枝状又は一部が環化していてもよい。本明細書及び請求の範囲において、「炭素数１から８のアルキレンジオキシ」という語は、他に定義がない限り、直鎖状、分枝状又は一部が環化していてもよい炭素数１から８のアルキレンジオキシを意味する）
（これらの置換基は、さらに以下から独立して選ばれる１又は複数の置換基を任意に有していてもよい。
シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、ニトロ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、フェニル、ベンジル、カルボキシ、カルバモイル、チオカルバモイル、ホルミル、ホルミルアミノ、アミノスルホニル、インダン、炭素数１から８のアルキル、炭素数１から８のヒドロキシアルキル、炭素数１から８のアルコキシ、炭素数１から１６のアルキルアミノ、炭素数１から１６のヒドロキシアルキルアミノ、炭素数１から８のアルキルでアルキル化されたアミド、炭素数１から８のアルキルでアルキル化されたカルバメート、カルボキシル化された炭素数１から８のアルキル、炭素数１から８のアルコキシカルボニル、炭素数１から８のアルキルカルボニル、５から１０員環の単環複素環、５から１０員環の二環式複素環、５から１０員環の芳香族複素環及び炭素数１から８のアルキレンジオキシ）
を表す。］
で示されるアリールメチレンウレア誘導体又はその薬理学的に許容される塩を提供する。さらに、本発明は、上記本発明のアリールメチレンウレア誘導体又はその薬理学的に許容される塩を含有する医薬を提供する。さらに、本発明は、上記本発明のアリールメチレンウレア誘導体又はその薬理学的に許容される塩を含有する炎症性腸疾患および過活動膀胱の治療又は予防剤を提供する。
【発明の効果】
【００３０】
本発明に開示されるアリールメチレンウレア誘導体は、従来の低分子化合物と比較して優れた炎症性腸疾患および過活動膀胱の治療もしくは予防効果を有する。
【図面の簡単な説明】
【００３１】
【図１】律動性膀胱収縮回数（律動性膀胱収縮反応の指標）の変化率で示した本発明の化合物（実施例２）の効果である（静脈内投与）。
【図２】律動性膀胱収縮回数（律動性膀胱収縮反応の指標）の変化率で示した本発明の化合物（実施例９）の効果である（静脈内投与）。
【図３】シクロフォスファミド誘発膀胱炎ラットの排尿頻度（Ａ）および排尿収縮圧（Ｂ）に対する本発明の化合物（実施例２）の効果である（静脈内投与）。
【図４】シクロフォスファミド誘発膀胱炎ラットの排尿頻度（Ａ）および排尿収縮圧（Ｂ）に対する本発明の化合物（実施例８１）の効果である（静脈内投与）。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３２】
本明細書及び特許請求の範囲において、置換基を表す化学式中、単結合を表す一重線の先端に直交して接する波線は、その接する単結合で該置換基と、該置換基を含む一般式中の他の構造とが結合することを示す。例えば、一般式（I）中のＡとして挙げた、一般式（II）中に存在する二つの波線のうち、左側の波線と接する単結合は、一般式（I）中のウレア構造に連結する炭素原子と結合する単結合であり、右側の波線と接する単結合は、Ｘと結合する単結合である。同様に、一般式（I）中のＡｒ２として挙げた、一般式（VI）中に存在する二つの波線のうち、左側の波線と接する単結合はＸと結合する単結合であり、右側の波線と接する単結合はＲ１と結合する単結合である。【００３３】
本発明においては、特に指示しない限り異性体はこれをすべて包含する。例えば、アルキル、アルコキシおよびアルキレンには直鎖のものおよび分枝鎖のものが含まれる。さらに、二重緒合、環、縮合環における異性体（Ｅ体、Ｚ体、シス体、トランス体)、不斉炭素の存在等による異性体（Ｒ体、Ｓ体、α体、β体、エナンチオマー、ジアステレオマー)、旋光性を有する光学活性体（Ｄ体、Ｌ体、ｄ体、ｌ体）、クロマトグラフ分離による極性体（高極性体、低極性体)、平衡化合物、これらの任意の割合の混合物、ラセミ混合物は、すべて本発明に含まれる。【００３４】
本発明において、
炭素数１から８のアルキルとしては、直鎖のもの、分枝鎖のもの、一部又は全体が環化したものが包含される。一部がフッ素、塩素、臭素及び／又はヨウ素で置換されていてもよい。例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ｔ−ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、トリクロロメチル、トリクロロエチルおよびこれらの異性体等が挙げられる。【００３５】
炭素数２から８のアルケニルとしては、直鎖のもの、分枝鎖のもの、一部又は全体が環化したものが包含される。例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、ブタジエニル、ペンテニル、ペンタジエニル、ヘキセニル、ヘキサジエニル、ヘプテニル、ヘプタジエニル、オクテニル、オクタジエニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプタジエニル、シクロオクタジエニル等が挙げられる。【００３６】
炭素数２から８のアルキニルとしては、直鎖のもの、分枝鎖のもの、一部又は全体が環化したものが包含される。例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ブタジイニル、ペンチニル、ペンタジイニル、ヘキシニル、ヘキサジイニル、ヘプチニル、ヘプタジイニル、オクチニル、オクタジイニルおよびこれらの異性体等が挙げられる。【００３７】
炭素数１から８のアルキレンとしては、直鎖のもの、分枝鎖のもの、一部が環化したものが包含される。例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、ジメチルエチレン、テトラメチルエチレンおよびこれらの異性体等が挙げられる。【００３８】
炭素数２から８のアルケニレンとしては、直鎖のもの、分枝鎖のもの、一部が環化したものが包含される。例えば、エテニレン、プロペニレン、ブテニレンおよびこれらの異性体等が挙げられる。【００３９】
炭素数１から８のアルキレンジオキシとしては、直鎖のもの、分枝鎖のもの、一部が環化したものが包含される。例えば、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、プロピレンジオキシ、ジメチルエチレンジオキシ、テトラメチルエチレンジオキシ、シクロペンタン−１，１−ジオキシ、シクロヘキサン−１，１−ジオキシおよびこれらの異性体等が挙げられる。【００４０】
炭素数１から８のヒドロキシアルキルとしては、直鎖のもの、分枝鎖のもの、一部が環化したものが包含される。例えば、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル、ヒドロキシペンチル、ヒドロキシヘキシル、ヒドロキシヘプチル、ヒドロキシオクチル、ヒドロキシシクロプロピル、ヒドロキシシクロブチル、ヒドロキシシクロペンチル、ヒドロキシシクロヘキシル、ヒドロキシシクロヘプチル、ヒドロキシシクロオクチル、ヒドロキシシクロプロピルメチル、ヒドロキシシクロプロピルエチル、ヒドロキシシクロヘキシルメチル、ヒドロキシシクロヘキシルエチルおよびこれらの異性体等が挙げられる。【００４１】
炭素数１から８のアルコキシとしては、直鎖のもの、分枝鎖のもの、一部が環化したものが包含される。例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ、シクロプロポキシ、シクロブトキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ、シクロオクチルオキシ、シクロプロピルメトキシ、シクロプロピルエトキシ、シクロヘキシルメトキシおよびこれらの異性体等が挙げられる。【００４２】
炭素数１から１６のアルキルアミノとは、独立して選ばれる炭素数１から８のアルキル（上記定義に同じ）１個もしくは２個によって置換されたアミノ基のことを示し、アルキル基には直鎖のもの、分枝鎖のもの、一部又は全体が環化したものが包含される。例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、ｓｅｃ−ブチルアミノ、イソブチルアミノ、ｔ−ブチルアミノ、ペンチルアミノ、ヘキシルアミノ、ヘプチルアミノ、オクチルアミノ、シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロペンチルアミノ、シクロヘキシルアミノ、シクロヘプチルアミノ、シクロオクチルアミノ、（シクロプロピルメチル）アミノ、（シクロプロピルエチル）アミノ、（シクロヘキシルメチル）アミノ、（シクロヘキシルエチル）アミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノ、メチル−エチル−アミノ、メチル−プロピル−アミノ、エチル−プロピル−アミノ、シクロプロピル−メチル−アミノ、シクロプロピル−エチル−アミノ、シクロヘキシル−メチル−アミノ、シクロヘキシル−エチル−アミノ、アジリジン、トリフルオロエチルアミノ、メチル−ｔ−ブチル−アミノ、イソプロピル−ｔ−ブチル−アミノ、エチル−イソプロピル−アミノおよびこれらの異性体等が挙げられる。【００４３】
炭素数１から１６のヒドロキシアルキルアミノとは、独立して選ばれる炭素数１から８のヒドロキシアルキル（上記定義に同じ）１個もしくは２個によって置換されたアミノ基のことを示し、ヒドロキシアルキルには、直鎖のもの、分枝鎖のもの、一部又は全体が環化したものが包含される。例えば、ヒドロキシメチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、ヒドロキシプロピルアミノ、ヒドロキシブチルアミノ、ヒドロキシペンチルアミノ、ヒドロキシヘキシルアミノ、ヒドロキシヘプチルアミノ、ヒドロキシオクチルアミノ、ヒドロキシシクロプロピルアミノ、ヒドロキシシクロブチルアミノ、ヒドロキシシクロペンチルアミノ、ヒドロキシシクロヘキシルアミノ、ヒドロキシシクロヘプチルアミノ、ヒドロキシシクロオクチルアミノ、（ヒドロキシシクロプロピルメチル）アミノ、（ヒドロキシシクロプロピルエチル）アミノ、（ヒドロキシシクロヘキシルメチル）アミノ、（ヒドロキシシクロヘキシルエチル）アミノ、ジ（ヒドロキシメチル）アミノ、ジ（ヒドロキシエチル）アミノ、ジ（ヒドロキシプロピル）アミノ、ジ（ヒドロキシブチル）アミノおよびこれらの異性体等が挙げられる。【００４４】
炭素数１から８のアルキルスルファニルとしては、直鎖のもの、分枝鎖のもの、一部が環化したものが包含される。例えばメチルスルファニル、エチルスルファニル、プロピルスルファニル、ブチルスルファニル、ペンチルスルファニル、ヘキシルスルファニル、ヘプチルスルファニル、オクチルスルファニル、シクロプロピルスルファニル、シクロブチルスルファニル、シクロペンチルスルファニル、シクロヘキシルスルファニル、シクロヘプチルスルファニル、シクロオクチルスルファニル、シクロプロピルメチルスルファニル、シクロプロピルエチルスルファニル、シクロヘキシルメチルスルファニル、シクロヘキシルエチルスルファニルおよびこれらの異性体等が挙げられる。【００４５】
炭素数１から８のアルキルスルフィニルとしては、直鎖のもの、分枝鎖のもの、一部が環化したものが包含される。例えばメチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、ブチルスルフィニル、ペンチルスルフィニル、ヘキシルスルフィニル、ヘプチルスルフィニル、オクチルスルフィニル、シクロプロピルスルフィニル、シクロブチルスルフィニル、シクロペンチルスルフィニル、シクロヘキシルスルフィニル、シクロヘプチルスルフィニル、シクロオクチルスルフィニル、シクロプロピルメチルスルフィニル、シクロプロピルエチルスルフィニル、シクロヘキシルメチルスルフィニル、シクロヘキシルエチルスルフィニルおよびこれらの異性体等が挙げられる。【００４６】
炭素数１から８のアルキルスルホニルとしては、直鎖のもの、分枝鎖のもの、一部が環化したものが包含される。例えばメチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、ブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、ヘキシルスルホニル、ヘプチルスルホニル、オクチルスルホニル、シクロプロピルスルホニル、シクロブチルスルホニル、シクロペンチルスルホニル、シクロヘキシルスルホニル、シクロヘプチルスルホニル、シクロオクチルスルホニル、シクロプロピルメチルスルホニル、シクロプロピルエチルスルホニル、シクロヘキシルメチルスルホニル、シクロヘキシルエチルスルホニルおよびこれらの異性体等が挙げられる。【００４７】
炭素数６から１４のアリールスルファニルとしては、例えばベンゼンスルファニル、トルエンスルファニル、ピリジンスルファニル、ナフタレンスルファニル等が挙げられる。【００４８】
炭素数６から１４のアリールスルフィニルとしては、例えばベンゼンスルフィニル、トルエンスルフィニル、ピリジンスルフィニル、ナフタレンスルフィニル等が挙げられる。【００４９】
炭素数６から１４のアリールスルホニルとしては、例えばベンゼンスルホニル、トルエンスルホニル、ピリジンスルホニル、ナフタレンスルホニル等が挙げられる。【００５０】
炭素数１から８のアルキルでアルキル化されたアミドとは、アミドに炭素数１から８のアルキル（上記定義に同じ）が置換したもので、（炭素数１から８のアルキル）−ＣＯＮＨ−、（炭素数１から８のアルキル）−ＮＨＣＯ−、（炭素数１から８のアルキル）−ＣＯＮ（炭素数１から８のアルキル）−あるいは（炭素数１から８のアルキル）−Ｎ（炭素数１から８のアルキル）−ＣＯ−を示す。例えば、アセトアミド、プロピオンアミド、ｎ−ブチルアミド、ピバロイルアミド、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、プロピルカルバモイル、イソプロピルカルバモイル、ブチルカルバモイル、Ｎ−メチルアセトアミド、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイルおよびこれらの異性体等が挙げられる。【００５１】
炭素数１から８のアルキルでアルキル化されたスルホンアミドとは、スルホンアミドに炭素数１から８のアルキル（上記定義に同じ）が置換したもので、（炭素数１から８のアルキル）−ＳＯ２ＮＨ−又は、（炭素数１から８のアルキル）−ＮＨＳＯ２−を示す。例えば、メチルスルホンアミド、エチルスルホンアミド、プロピルスルホンアミド、ブチルスルホンアミド、ペンチルスルホンアミド、ヘキシルスルホンアミド、ヘプチルスルホンアミド、オクチルスルホンアミド、シクロプロピルスルホンアミド、シクロブチルスルホンアミド、シクロペンチルスルホンアミド、シクロヘキシルスルホンアミド、シクロヘプチルスルホンアミド、シクロオクチルスルホンアミド、シクロプロピルメチルスルホンアミド、シクロプロピルエチルスルホンアミド、シクロヘキシルメチルスルホンアミド、シクロヘキシルエチルスルホンアミド、メチルアミノスルホニル、エチルアミノスルホニル、プロピルアミノスルホニル、ブチルアミノスルホニル、ペンチルアミノスルホニル、ヘキシルアミノスルホニル、ヘプチルアミノスルホニル、オクチルアミノスルホニル、シクロプロピルアミノスルホニル、シクロブチルアミノスルホニル、シクロペンチルアミノスルホニル、シクロヘキシルアミノスルホニル、シクロヘプチルアミノスルホニル、シクロオクチルアミノスルホニル、シクロプロピルメチルアミノスルホニル、シクロプロピルエチルアミノスルホニル、シクロヘキシルメチルアミノスルホニル、シクロヘキシルエチルアミノスルホニルおよびこれらの異性体等が挙げられる。【００５２】
炭素数１から８のアルキルでアルキル化されたカルバメートとは、ウレタンに炭素数１から８のアルキル（上記定義に同じ）が置換したもので、（炭素数１から８のアルキル）−ＯＣＯＮＨ−又は、（炭素数１から８のアルキル）−ＮＨＣＯＯ−を示す。例えば、メチルカルバメート、エチルカルバメート、プロピルカルバメート、イソプロピルカルバメート、ｎ−ブチルカルバメート、ｓｅｃ−ブチルカルバメート、イソブチルカルバメート、ｔ−ブチルカルバメート、メチルカルバモイルオキシ、エチルカルバモイルオキシ、プロピルカルバモイルオキシ、イソプロピルカルバモイルオキシ、ｎ−ブチルカルバモイルオキシ、ｓｅｃ−ブチルカルバモイルオキシ、イソブチルカルバモイルオキシ、ｔ−ブチルカルバモイルオキシおよびこれらの異性体等が挙げられる。【００５３】
炭素数１から８のアルキルでアルキル化されたウレアとは、ウレアに炭素数１から８のアルキル（上記定義に同じ）が置換したもので、（炭素数１から８のアルキル）−ＮＨＣＯＮＨ−、−Ｎ（炭素数１から８のアルキル）ＣＯＮＨ２を示す。例えば、メチルウレア、エチルウレア、プロピルウレア、イソプロピルウレア、ｎ−ブチルウレア、ｓｅｃ−ブチルウレア、イソブチルウレア、ｔ−ブチルウレアおよびこれらの異性体等が挙げられる。【００５４】
カルボキシル化された炭素数１から８のアルキルとは、炭素数１から８のアルキル（上記定義に同じ）にカルボキシル基が置換したもので、−（炭素数１から８のアルキル）−ＣＯＯＨを示す。例えば、カルボキシメチル、カルボキシエチル、カルボキシプロピル、カルボキシブチルおよびこれらの異性体等が挙げられる。【００５５】
カルバモイルとは、−ＣＯＮＨ２を示す。【００５６】
チオカルバモイルとは、−ＣＳＮＨ２を示す。【００５７】
炭素数１から８のアルコキシカルボニルとは、カルボニルに炭素数１から８のアルコキシ（上記定義に同じ）が置換したもので、（炭素数１から８のアルコキシ）−ＣＯ−を示す。例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル、ヘプチルオキシカルボニル、オクチルオキシカルボニル、シクロプロポキシカルボニル、シクロブトキシカルボニル、シクロペンチルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル、シクロヘプチルオキシカルボニル、シクロオクチルオキシカルボニル、シクロプロピルメトキシカルボニル、シクロプロピルエトキシカルボニル、シクロヘキシルメトキシカルボニルおよびこれらの異性体等が挙げられる。【００５８】
炭素数１から８のアルキルカルボニルとは、カルボニルに炭素数１から８のアルキル（上記定義に同じ）が置換したもので、−ＣＯ−（炭素数１から８のアルキル）を示す。例えば、メチルカルボニル（アセチル）、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ｎ−ブチルカルボニル、ｓｅｃ−ブチルカルボニル、ｔ−ブチルカルボニル（ピバロイル）、ペンチルカルボニル、ヘキシルカルボニル、ヘプチルカルボニル、オクチルカルボニル、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、シクロヘプチルカルボニル、シクロオクチルカルボニル、シクロプロピルメチルカルボニル、シクロプロピルエチルカルボニル、シクロヘキシルメチルカルボニル、シクロヘキシルエチルカルボニル、トリフルオロメチルカルボニルおよびこれらの異性体等が挙げられる。【００５９】
５から１０員環の芳香族複素環とは、炭素原子以外に、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１から３種のヘテロ原子を１から５個含む５から１０員の単環もしくは二環式複素環アリールである。例えば、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、トリアジン、フラン、ピラン、チオフェン、チオピラン、チエピン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、オキサジアゾ一ル、インドール、イソインドール、インドリジン、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、イソベンゾチオフェン、インダゾール、キノリン、イソキノリン、キノリジン、プリン、フタラジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール等が挙げられる。【００６０】
５から６員環の芳香族複素環とは、炭素原子以外に、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１から３種のヘテロ原子を１から４個含む５から６員の単環アリールである。例えば、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、トリアジン、フラン、ピラン、チオフェン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール等が挙げられる。【００６１】
５から１０員環の単環複素環とは、炭素原子以外に、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１から３種のヘテロ原子を１から５個含む５〜１０員の単環複素環アリール、又はその一部もしくは全部が飽和したものである。環の一部にカルボニル基を含んでいてもよい。例えば、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、アゼピン、ジアゼピン、フラン、ピラン、オキセピン、チオフェン、チオピラン、チエピン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、オキサジアゾ一ル、オキサジン、オキサジアジン、オキサゼピン、オキサジアゼピン、チアジアゾール、チアジン、チアジアジン、チアゼピン、チアジアゼピン、ピロリン、ジヒドロピロール、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリアジン、トリアゾリン、トリアゾリジン、テトラゾリン、テトラゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ピペリジン−４−オン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ピペラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、パーヒドロアゼピン、ジヒドロジアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、パーヒドロジアゼピン、ピペリジン−２−オン、ピロリジン−２−オン、アゼパン−２−オン、アゾカン−２−オン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロオキセピン、テトラヒドロオキセピン、パーヒドロオキセピン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロチオピラン、テトラヒドロチオピラン、ジヒドロチエピン、テトラヒドロチエピン、パーヒドロチエピン、ジヒドロオキサゾール、テトラヒドロオキサゾール(オキサゾリジン)、ジヒドロイソオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール(イソオキサゾリジン)、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール(チアゾリジン)、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール(イソチアゾリジン)、ジヒドロフラザン、テトラヒドロフラザン、ジヒドロオキサジアゾール、テトラヒドロオキサジアゾール(オキサジアゾリジン)、ジヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサジン、ジヒドロオキサジアジン、テトラヒドロオキサジアジン、ジヒドロオキサゼピン、テトラヒドロオキサゼピン、パーヒドロオキサゼピン、ジヒドロオキサジアゼピン、テトラヒドロオキサジアゼピン、パーヒドロオキサジアゼピン、ジヒドロチアジアゾール、テトラヒドロチアジアゾール(チアジアゾリジン)、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、テトラヒドロチアジアジン、ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、パーヒドロチアゼピン、ジヒドロチアジアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン、パーヒドロチアジアゼピン、モルホリン、チオモルホリン、オキサチアン、オキサチオラン、ジオキソラン、ジオキサン等が挙げられる。【００６２】
５から１０員環の二環式複素環とは、炭素原子以外に、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１から３種のヘテロ原子を１から５個含む５〜１０員の二環式複素環アリール、又はその一部もしくは全部が飽和したものである。例えば、インドール、イソインドール、インドリジン、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、イソベンゾチオフェン、インダゾール、キノリン、イソキノリン、キノリジン、プリン、フタラジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、クロメン、ベンゾフラザン、ベンゾチアジアゾール、ベンゾトリアゾール、インドリン、イソインドリン、ジヒドロベンゾフラン、パーヒドロベンゾフラン、ジヒドロイソベンゾフラン、パーヒドロイソベンゾフラン、ジヒドロベンゾチオフェン、パーヒドロベンゾチオフェン、ジヒドロイソベンゾチオフェン、パーヒドロイソベンゾチオフェン、ジヒドロインダゾール、パーヒドロインダゾール、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、パーヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、パーヒドロイソキノリン、ジヒドロフタラジン、テトラヒドロフタラジン、パーヒドロフタラジン、ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロキノキサリン、パーヒドロキノキサリン、ジヒドロキナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、パーヒドロキナゾリン、ジヒドロシンノリン、テトラヒドロシンノリン、パーヒドロシンノリン、ベンゾオキサチアン、ジヒドロベンゾオキサジン、ジヒドロベンゾチアジン、ピラジノモルホリン、ジヒドロベンゾオキサゾール、パーヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、パーヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾイミダゾール、パーヒドロベンゾイミダゾール、ジオキサインダン、ベンゾジオキサン、ベンゾジオキソール、ベンゾジオキシン、ベンゾ［１，４］ジオキシン、ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン、クロマン、クロメン等が挙げられる。【００６３】
炭素数１から８のヒドロキシアルキルオキシとしては、直鎖のもの、分枝鎖のもの、一部が環化したものが包含される。例えば、ヒドロキシメチルオキシ、ヒドロキシエチルオキシ、ヒドロキシプロピルオキシ、ヒドロキシブチルオキシ、ヒドロキシペンチルオキシ、ヒドロキシヘキシルオキシ、ヒドロキシヘプチルオキシ、ヒドロキシオクチルオキシ、ヒドロキシシクロプロピルオキシ、ヒドロキシシクロブチルオキシ、ヒドロキシシクロペンチルオキシ、ヒドロキシシクロヘキシルオキシ、ヒドロキシシクロヘプチルオキシ、ヒドロキシシクロオクチルオキシ、ヒドロキシシクロプロピルメチルオキシ、ヒドロキシシクロプロピルエチルオキシ、ヒドロキシシクロヘキシルメチルオキシ、ヒドロキシシクロヘキシルエチルオキシおよびこれらの異性体等が挙げられる。【００６４】
本発明においてはすべての薬理学的に許容される塩を包含する。一般式(I)で示される本発明アリールメチレンウレア誘導体は、公知の方法で相当する塩に変換される。塩は毒性のない、水溶性のものが好ましい。適当な塩としては、アルカリ金属(カリウム、ナトリウム等)の塩、アルカリ土類金属(カルシウム、マグネシウム等)の塩、アンモニウム塩、薬学的に許容される有機アミン(テトラメチルアンモニウム、トリエチルアミン、メチルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ｔ−ブチルアミン、シクロペンチルアミン、ベンジルアミン、フェネチルアミン、ピペリジン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリス(ヒドロキシメチル)アミン、リジン、アルギニン、N−メチル−D−グルカミン等)の塩が挙げられる。【００６５】
一般式(I)で示される本発明アリールメチレンウレア誘導体は、公知の方法で相当する酸付加塩に変換される。酸付加塩は毒性のない、水溶性のものが好ましい。適当な酸付加塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩のような無機酸塩、もしくは酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、グルクロン酸塩、グルコン酸塩のような有機酸塩が挙げられる。【００６６】
また、一般式(I)で示される本発明化含物もしくはその薬理学的に許容される塩は、公知の方法により溶媒和物に変換することもできる。溶媒和物は非毒性かつ水溶性であることが好ましい。適当な溶媒和物としては、例えば、水、アルコール系の溶媒（例えば、エタノール等）のような溶媒和物が挙げられる。【００６７】
本発明の一般式(I)で示されるアリールメチレンウレア誘導体のうち、好ましい形態は以下の通りである。【００６８】
Ａとしては、一般式（II）〜（V）であるが、一般式（II）又は一般式（III）が好ましく、特に一般式（II）が好ましい。【００６９】
Ｒ２〜Ｒ１１としては、水素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、ニトロ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、フェニル、ベンジル、カルボキシ、カルバモイル、チオカルバモイル、ホルミル、炭素数１から８のアルキル、炭素数１から８のヒドロキシアルキル又は炭素数１から８のアルコキシであるが、水素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、フェニル、炭素数１から８のアルキル、炭素数１から３のヒドロキシアルキルあるいは炭素数１から８のアルコキシが好ましく、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード又は炭素数１から８のアルキルがより好ましく、水素、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル又はメチルが最も好ましい。【００７０】
Ｔ１としては、−Ｏ−、−Ｓ−、又は−ＮＲ１２−（Ｒ１２は前記と同じ）であるが、−Ｏ−あるいは−Ｓ−が好ましく、−Ｓ−がより好ましい。【００７１】
Ｘとしては、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ１３−（Ｒ１３は前記と同じ）又は−ＣＨ２−であるが、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ１３−（Ｒ１３は水素又は炭素数１から８のアルキルを表す。）又は−ＣＨ２−が好ましく、−Ｏ−、又は−ＣＨ２−がより好ましく、−Ｏ−が最も好ましい。【００７２】
Ａｒ１としては、ピラゾール、チオフェン、フラン、ピロール、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、オキサジアゾール又はチアジアゾールであるが、ピラゾール、チオフェン、オキサゾール、チアゾール、オキサジアゾール又はチアジアゾールが好ましく、一般式(XII)【００７３】
【化６】
2007063868.tif 000008
【００７４】
［式中、Ｒ２３は
ｔ−ブチル、ｔ−ペンチル、ネオペンチル、シクロプロピル、シクロペンチル、フリル又は２−メチルフリルであり、
Ｒ２４は
フェニル又はピリジル（これらは以下から独立して選ばれる１又は複数の置換基を有していてもよい。ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、カルボキシ、ベンジルオキシ、炭素数１から８のアルキル、炭素数１から８のアルコキシ、炭素数１から８のアルコキシカルボニル、炭素数１から８のヒドロキシアルキルオキシ、炭素数１から１６のアルキルアミノ、炭素数１から８のアルキルスルファニル、炭素数１から８のアルキルスルホニル、トリフルオロメタンスルホニル及び炭素数１から８のアルキルでアルキル化されたスルホンアミド）
を表す。］
で示されるピラゾールがより好ましい。【００７５】
Ａｒ１の置換基としては、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、ニトロ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ベンジル、カルボキシ、カルバモイル、チオカルバモイル、ホルミル、炭素数１から８のアルキル、炭素数２から８のアルケニル、炭素数２から８のアルキニル、炭素数１から８のヒドロキシアルキル、炭素数１から８のアルコキシ、炭素数１から１６のアルキルアミノ、炭素数１から８のアルキルスルファニル、フェニル又は５から１０員環の芳香族複素環（これらの置換基は、さらに以下から独立して選ばれる１又は複数の置換基を有していてもよい。シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、ニトロ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、フェニル、ベンジル、カルボキシ、ベンジルオキシ、カルバモイル、チオカルバモイル、ホルミル、炭素数１から８のアルキル、炭素数２から８のアルケニル、炭素数２から８のアルキニル、炭素数１から８のヒドロキシアルキル、炭素数１から８のアルコキシ、炭素数１から８のアルコキシカルボニル、炭素数１から８のヒドロキシアルキルオキシ、炭素数１から１６のアルキルアミノ、炭素数１から８のアルキルスルファニル、炭素数１から８のアルキルスルホニル、トリフルオロメタンスルホニル、炭素数１から８のアルキルでアルキル化されたスルホンアミド及び５から１０員環の芳香族複素環）であるが、フェニル、炭素数１から８のアルキル、炭素数１から８のヒドロキシアルキル、ピリジル又はフリル（フェニル、ピリジル又はフリルは、さらに以下から独立して選ばれる１又は複数の置換基を有していてもよい。ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、カルボキシ、ベンジルオキシ、炭素数１から８のアルキル、炭素数１から８のアルコキシ、炭素数１から８のアルコキシカルボニル、炭素数１から８のヒドロキシアルキルオキシ、炭素数１から１６のアルキルアミノ、炭素数１から８のアルキルスルファニル、炭素数１から８のアルキルスルホニル、トリフルオロメタンスルホニル及び炭素数１から８のアルキルでアルキル化されたスルホンアミド）が好ましく、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｔ−ペンチル、ネオペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、フェニル、ピリジル、フリル、２−メチルフリル、３−メチルフリル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、４−エチルフェニル、３−ヒドロキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、４−メチル−３−ヒドロキシフェニル、４−メチル−２−ヒドロキシフェニル、４−メチル−３−アミノフェニル、４−メチル−３−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、３−ベンジルオキシフェニル、３−アミノフェニル、２−メチルピリジル、３−メチルピリジルあるいは４−メチルピリジルがより好ましい。【００７６】
置換基の数は１から３が好ましく、２がより好ましい。【００７７】
Ｒ２３としてはｔ−ブチル、ｔ−ペンチル、ネオペンチル、シクロプロピル、シクロペンチル、フリル又は２−メチルフリルであるが、ｔ−ブチル、ｔ−ペンチル、ネオペンチル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フリルが好ましく、ｔ−ブチル、ｔ−ペンチル、シクロペンチルがより好ましく、ｔ−ブチルが最も好ましい。【００７８】
Ｒ２４としてはフェニル又はピリジル（これらは以下から独立して選ばれる１又は複数の置換基を有していてもよい。ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、カルボキシ、ベンジルオキシ、炭素数１から８のアルキル、炭素数１から８のアルコキシ、炭素数１から８のアルコキシカルボニル、炭素数１から８のヒドロキシアルキルオキシ、炭素数１から１６のアルキルアミノ、炭素数１から８のアルキルスルファニル、炭素数１から８のアルキルスルホニル、トリフルオロメタンスルホニル又は炭素数１から８のアルキルでアルキル化されたスルホンアミド）であるが、フェニル、ピリジル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、２−メチルピリジル、３−メチルピリジル、４−メチル−３−ヒドロキシフェニル又は４−メチルピリジルが好ましく、フェニル、４−メチルフェニル、４−メチル−３−ヒドロキシフェニル又は４−メチルピリジルがより好ましく、４−メチルフェニル又は４−メチル−３−ヒドロキシフェニルが最も好ましい。【００７９】
Ａｒ２としては、一般式(VI)あるいは一般式(VII)であるが、一般式(VIII)、(IX)、(X)又は(XI)【００８０】
【化７】
2007063868.tif 000009
【００８１】
［式中、Ｒ１５〜Ｒ２２はそれぞれ独立して水素又は炭素数１から８のアルキルを表す。］が好ましく、一般式(VIII)又は(IX)がより好ましい。【００８２】
Ｒ１５〜Ｒ２２は水素又は炭素数１から８のアルキルであるが、水素又はメチル基が好ましい。【００８３】
Ｒ１としては、水素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、ニトロ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、フェニル、ベンジル、カルボキシ、カルバモイル、チオカルバモイル、ホルミル、ホルミルアミノ、アミノスルホニル、フェノキシ、インダン、炭素数１から８のアルキル、炭素数２から８のアルケニル、炭素数２から８のアルキニル、炭素数１から８のヒドロキシアルキル、炭素数１から８のアルコキシ、炭素数１から１６のアルキルアミノ、炭素数１から１６のヒドロキシアルキルアミノ、炭素数１から８のアルキルスルファニル、炭素数１から８のアルキルスルフィニル、炭素数１から８のアルキルスルホニル、炭素数６から１４のアリールスルファニル、炭素数６から１４のアリールスルフィニル、炭素数６から１４のアリールスルホニル、炭素数１から８のアルキルでアルキル化されたアミド、炭素数１から８のアルキルでアルキル化されたスルホンアミド、炭素数１から８のアルキルでアルキル化されたカルバメート、炭素数１から８のアルキルでアルキル化されたウレア、カルボキシル化された炭素数１から８のアルキル、炭素数１から８のアルコキシカルボニル、炭素数１から８のアルキルカルボニル、５から１０員環の芳香族複素環、５から１０員環の単環複素環又は５から１０員環の二環式複素環【００８４】
（これらの置換基は、以下から独立して選ばれる１又は複数の置換基を有していてもよい。シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、ニトロ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、フェニル、ベンジル、カルボキシ、カルバモイル、チオカルバモイル、ホルミル、ホルミルアミノ、アミノスルホニル、フェノキシ、インダン、炭素数１から８のアルキル、炭素数２から８のアルケニル、炭素数２から８のアルキニル、炭素数１から８のヒドロキシアルキル、炭素数１から８のアルコキシ、炭素数１から１６のアルキルアミノ、炭素数１から１６のヒドロキシアルキルアミノ、炭素数１から８のアルキルスルファニル、炭素数１から８のアルキルスルフィニル、炭素数１から８のアルキルスルホニル、炭素数６から１４のアリールスルファニル、炭素数６から１４のアリールスルフィニル、炭素数６から１４のアリールスルホニル、炭素数１から８のアルキルでアルキル化されたアミド、炭素数１から８のアルキルでアルキル化されたスルホンアミド、炭素数１から８のアルキルでアルキル化されたカルバメート、炭素数１から８のアルキルでアルキル化されたウレア、カルボキシル化された炭素数１から８のアルキル、炭素数１から８のアルコキシカルボニル、炭素数１から８のアルキルカルボニル、５から１０員環の芳香族複素環、５から１０員環の単環複素環、５から１０員環の二環式複素環、炭素数１から８のアルキレン、炭素数２から８のアルケニレン及び炭素数１から８のアルキレンジオキシ
（これらの置換基は、さらに以下から独立して選ばれる１又は複数の置換基を有していてもよい。シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、ニトロ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、フェニル、ベンジル、カルボキシ、カルバモイル、チオカルバモイル、ホルミル、ホルミルアミノ、アミノスルホニル、インダン、炭素数１から８のアルキル、炭素数１から８のヒドロキシアルキル、炭素数１から８のアルコキシ、炭素数１から１６のアルキルアミノ、炭素数１から１６のヒドロキシアルキルアミノ、炭素数１から８のアルキルでアルキル化されたアミド、炭素数１から８のアルキルでアルキル化されたカルバメート、カルボキシル化された炭素数１から８のアルキル、炭素数１から８のアルコキシカルボニル、炭素数１から８のアルキルカルボニル、５から１０員環の単環複素環、５から１０員環の二環式複素環、５から１０員環の芳香族複素環及び炭素数１から８のアルキレンジオキシ））
であるが、水素、アミノ、メルカプト、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、炭素数１から１６のアルキルアミノ、炭素数１から１６のヒドロキシアルキルアミノ、炭素数１から８のアルキルスルファニル、５から１０員環の芳香族複素環、５から１０員環の単環複素環又は５から１０員環の二環式複素環【００８５】
（これらの置換基は、以下から独立して選ばれる１又は複数の置換基を有していてもよい。シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、フェニル、ベンジル、カルボキシ、カルバモイル、炭素数１から８のアルキル、炭素数１から８のヒドロキシアルキル、炭素数１から８のアルコキシ、炭素数１から１６のアルキルアミノ、炭素数１から１６のヒドロキシアルキルアミノ、炭素数１から８のアルキルでアルキル化されたアミド、カルボキシル化された炭素数１から８のアルキル、炭素数１から８のアルコキシカルボニル、炭素数１から８のアルキルカルボニル、５から１０員環の芳香族複素環、５から１０員環の単環複素環、５から１０員環の二環式複素環及び炭素数１から８のアルキレンジオキシ（これらの置換基は、さらに以下から独立して選ばれる１又は複数の置換基を有していてもよい。シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、フェニル、ベンジル、カルボキシ、カルバモイル、炭素数１から８のアルキル、炭素数１から８のヒドロキシアルキル、炭素数１から８のアルコキシ、炭素数１から１６のアルキルアミノ、炭素数１から１６のヒドロキシアルキルアミノ、炭素数１から８のアルキルでアルキル化されたアミド、カルボキシル化された炭素数１から８のアルキル、炭素数１から８のアルコキシカルボニル、炭素数１から８のアルキルカルボニル、５から１０員環の単環複素環、５から１０員環の二環式複素環、５から１０員環の芳香族複素環及び炭素数１から８のアルキレンジオキシ））
が好ましく、クロロ、メチルスルファニル、モルホリノ、３−カルバモイルピペリジノ、４−カルバモイルピペリジノ、４−アセチルピペラジノ、３−(ジメチルアミノ)プロピルアミノ、３−(ジエチルアミノ)プロピルアミノ、３−(２−オキソ−ピロリジン−１−イル)プロピルアミノ、４−メチルピペラジノ、４−（２−メトキシエチル）ピペラジノ、又は２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチルアミノがより好ましく、３−(２−オキソ−ピロリジン−１−イル)プロピルアミノ、モルホリノ、４−アセチルピペラジノ、４−メチルピペラジノ又は４−（２−メトキシエチル）ピペラジノが最も好ましい。【００８６】
Ｒ１が有していてもよい置換基としては、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、ニトロ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、フェニル、ベンジル、カルボキシ、カルバモイル、チオカルバモイル、ホルミル、ホルミルアミノ、アミノスルホニル、フェノキシ、インダン、炭素数１から８のアルキル、炭素数２から８のアルケニル、炭素数２から８のアルキニル、炭素数１から８のヒドロキシアルキル、炭素数１から８のアルコキシ、炭素数１から１６のアルキルアミノ、炭素数１から１６のヒドロキシアルキルアミノ、炭素数１から８のアルキルスルファニル、炭素数１から８のアルキルスルフィニル、炭素数１から８のアルキルスルホニル、炭素数６から１４のアリールスルファニル、炭素数６から１４のアリールスルフィニル、炭素数６から１４のアリールスルホニル、炭素数１から８のアルキルでアルキル化されたアミド、炭素数１から８のアルキルでアルキル化されたスルホンアミド、炭素数１から８のアルキルでアルキル化されたカルバメート、炭素数１から８のアルキルでアルキル化されたウレア、カルボキシル化された炭素数１から８のアルキル、炭素数１から８のアルコキシカルボニル、炭素数１から８のアルキルカルボニル、５から１０員環の芳香族複素環、５から１０員環の単環複素環、５から１０員環の二環式複素環、炭素数１から８のアルキレン、炭素数２から８のアルケニレン又は炭素数１から８のアルキレンジオキシ（これらの置換基は、さらに以下から独立して選ばれる１又は複数の置換基を有していてもよい。シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、ニトロ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、フェニル、ベンジル、カルボキシ、カルバモイル、チオカルバモイル、ホルミル、ホルミルアミノ、アミノスルホニル、インダン、炭素数１から８のアルキル、炭素数１から８のヒドロキシアルキル、炭素数１から８のアルコキシ、炭素数１から１６のアルキルアミノ、炭素数１から１６のヒドロキシアルキルアミノ、炭素数１から８のアルキルでアルキル化されたアミド、炭素数１から８のアルキルでアルキル化されたカルバメート、カルボキシル化された炭素数１から８のアルキル、炭素数１から８のアルコキシカルボニル、炭素数１から８のアルキルカルボニル、５から１０員環の単環複素環、５から１０員環の二環式複素環、５から１０員環の芳香族複素環及び炭素数１から８のアルキレンジオキシ）であるが、【００８７】
シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、フェニル、ベンジル、カルボキシ、カルバモイル、炭素数１から８のアルキル、炭素数１から８のヒドロキシアルキル、炭素数１から８のアルコキシ、炭素数１から１６のアルキルアミノ、炭素数１から１６のヒドロキシアルキルアミノ、炭素数１から８のアルキルでアルキル化されたアミド、カルボキシル化された炭素数１から８のアルキル、炭素数１から８のアルコキシカルボニル、炭素数１から８のアルキルカルボニル、５から１０員環の芳香族複素環、５から１０員環の単環複素環、５から１０員環の二環式複素環、又は炭素数１から８のアルキレンジオキシ（これらの置換基は、さらに以下から独立して選ばれる１又は複数の置換基を有していてもよい。シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、フェニル、ベンジル、カルボキシ、カルバモイル、炭素数１から８のアルキル、炭素数１から８のヒドロキシアルキル、炭素数１から８のアルコキシ、炭素数１から１６のアルキルアミノ、炭素数１から１６のヒドロキシアルキルアミノ、炭素数１から８のアルキルでアルキル化されたアミド、カルボキシル化された炭素数１から８のアルキル、炭素数１から８のアルコキシカルボニル、炭素数１から８のアルキルカルボニル、５から１０員環の単環複素環、５から１０員環の二環式複素環、５から１０員環の芳香族複素環及び炭素数１から８のアルキレンジオキシ）
が好ましく、【００８８】
シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、ニトロ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、フェニル、ベンジル、カルボキシ、カルバモイル、チオカルバモイル、炭素数１から５のアルキル、炭素数１から８のアルキルアミノ、炭素数１から５のヒドロキシアルキル、炭素数１から５のアルコキシ、炭素数１から５のアルキル化されたアミド、炭素数１から８のアルキルでアルキル化されたカルバメート、炭素数１から５のアルキルカルボニルあるいは５から１０員環の単環複素環（これらの置換基は、さらに以下から独立して選ばれる１から３の置換基を有していてもよい。シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、ニトロ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、フェニル、ベンジル、カルボキシ、カルバモイル、チオカルバモイル、炭素数１から５のアルキル、炭素数１から５のヒドロキシアルキル、炭素数１から５のアルコキシ）がより好ましい。【００８９】
Ｒ１は１又は複数の置換基を有していてもよいが、有していてもよい置換基の数としては、１から５が好ましく、１から３がより好ましい。【００９０】
上記した好ましい化合物の中でも、とりわけ、Ａが一般式(II)又は一般式(III)、特にＲ２〜Ｒ７が水素、フルオロ、クロロ、ブロモ又はメチルであり、一般式(III)においてＴ１がＳであるものが好ましい。その中でも、Ａｒ１が一般式(XII)で表されるもの、特に一般式(XII)中のＲ２３がt-ブチル、Ｒ２４が４-メチルフェニル又は４-メチル−３−ヒドロキシフェニルであるものが好ましい。さらに、その中でもＸが−Ｏ−であるものが好ましい。【００９１】
過活動性膀胱の治療または予防で用いられるアリールメチレンウレア誘導体としては、一般式（I）において、Ａが一般式(II)又は一般式(III)（ここで式中のＴ１、Ｒ２〜Ｒ７は前記定義に同じ）で表されるものが好ましく、特にＴ１が−Ｓ−、Ｒ２〜Ｒ７がそれぞれ独立して水素、フルオロ、クロロ、ブロモ又はメチルがより好ましい。また、Ａｒ１が一般式(XII)（ここで式中のＲ２３、Ｒ２４は前記定義に同じ）で表されるものが好ましく、特にＲ２３がt-ブチル、Ｒ２４が４-メチルフェニル又は４-メチル−３−ヒドロキシフェニルであるものが好ましく、Ｘは−Ｏ−が好ましく、Ａｒ２は一般式（VIII）又は（IX）（ここで式中のＲ１５〜Ｒ１８は前記定義に同じ）で表されるものが好ましい。さらに、Ｒ１はクロロ、メチルスルファニル、モルホリノ、３−カルバモイルピペリジノ、４−カルバモイルピペリジノ、４−アセチルピペラジノ、３−(ジメチルアミノ)プロピルアミノ、３−(ジエチルアミノ)プロピルアミノ、３−(２−オキソ−ピロリジン−１−イル)プロピルアミノ、４−メチルピペラジノ、４−（２−メトキシエチル）ピペラジノ、又は２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチルアミノが好ましく、とりわけモルホリノが好ましい。【００９２】
本発明のアリールメチレンウレア誘導体のうち、好ましいものとしては、下記一般式（Ia）から（Idd）に含まれる化合物が挙げられる。なお、本明細書において、化学式（基を表す化学式を包含する）中、先端に何も結合していない一重線（例えば、下記一般式（Ia）中のフェニル基の４位の一重線や、ピラゾール環に結合した炭素原子に結合している３本の一重線等）は、メチル基を意味する。【００９３】
【化８】
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【００９４】
【化９】
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【００９５】
【化１０】
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【００９６】
【化１１】
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【００９７】
【化１２】
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【００９８】
【化１３】
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【００９９】
【化１４】
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【０１００】
【化１５】
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【０１０１】
【化１６】
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【０１０２】
【化１７】
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【０１０３】
【化１８】
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【０１０４】
【化１９】
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【０１０５】
【化２０】
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【０１０６】
【化２１】
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【０１０７】
【化２２】
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【０１０８】
【化２３】
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【０１０９】
【化２４】
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【０１１０】
【化２５】
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【０１１１】
【化２６】
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【０１１２】
【化２７】
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【０１１３】
【化２８】
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【０１１４】
【化２９】
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【０１１５】
【化３０】
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【０１１６】
【化３１】
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【０１１７】
【化３２】
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【０１１８】
【化３３】
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【０１１９】
【化３４】
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【０１２０】
【化３５】
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【０１２１】
【化３６】
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【０１２２】
【化３７】
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【０１２３】
上記一般式（Ia）から（Idd）中の置換基Ｒの具体例を以下に示す。なお、置換基を表す以下の化学式中、単結合の先端に直交して接する波線の定義は前記の通りであり（すなわち、具体的には、波線と接する単結合は、ピリミジン環中の炭素原子とＲとを結ぶ単結合を示す）、また、不斉炭素原子と原子団を結ぶ波線は単結合を意味し、かつ、該単結合は、原子団が不斉炭素原子を中心としてとり得る立体配置のいずれをも包含することを意味する。
【０１２４】
【化３８】
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【０１２５】
【化３９】
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【０１２６】
【化４０】
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【０１２７】
【化４１】
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【０１２８】
【化４２】
2007063868.tif 000044
【０１２９】
【化４３】
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【０１３０】
【化４４】
2007063868.tif 000046
【０１３１】
本発明の一般式(I)で示されるアリールメチレンウレア誘導体もしくはその薬理学的に許容される塩は、以下の工程で合成できる。【０１３２】
【化４５】
2007063868.tif 000047
【０１３３】
［式中、Ｌ１は、Ｃｌ、フェノキシ、ｐ―ニトロフェノキシ、ｏ―ニトロフェノキシもしくは２，２，２―トリクロロエトキシを表し、他の記号は前記と同じである］【０１３４】
上記反応式中の反応は公知の方法によって行われる。化合物（XIV）は、化合物（XIII）とクロロホルメート試薬を塩基の存在下、適当な溶媒中で縮合させることにより合成できる。【０１３５】
クロロホルメート試薬としては、ホスゲン、ジホスゲン、トリホスゲン、フェニルクロロホルメート、ｐ−ニトロフェニルクロロホルメート、ｏ−ニトロフェニルクロロホルメート、２，２，２―トリクロロエチルクロロホルメート等が挙げられる。好ましくは、トリホスゲン、ｐ−ニトロフェニルクロロホルメート、ｏ−ニトロフェニルクロロホルメート、２，２，２―トリクロロエチルクロロホルメートが用いられる。塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の有機アミン系塩基、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基があげられる。好ましくは、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、水酸化ナトリウム、炭酸カリウムが用いられる。溶媒としては、例えば、水、メタノール、エタノール等のプロトン性溶媒、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、１−メチル−２−ピロリジノン等の非プロトン性双極性溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、ＴＨＦ、ＤＭＥ、ジオキサン等のエーテル系溶媒、ジクロロエタン、クロロホルム、２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、これらの混合溶媒が挙げられる。好ましくは、ＤＭＦ、ＴＨＦ、水と酢酸エチルの混合溶媒が用いられる。反応温度は−４０℃から１４０℃の範囲が考えられ、中でも０℃から８０℃が好ましい。反応時間は反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、通常１分から３０時間程度で満足すべき結果が得られる。【０１３６】
上記反応式中、出発原料として用いる一般式（XIII）で表される化合物は公知であるか、あるいは公知の方法（例えば、国際公開第９９／２３０９１号明細書記載の方法など）により容易に製造することができる。【０１３７】
【化４６】
2007063868.tif 000048
【０１３８】
［式中の記号は前記と同じである］【０１３９】
上記反応式中の反応は公知の方法によって行われる。化合物（XVI）は、化合物（XIV）と化合物（XV）を、塩基の存在下、適当な溶媒中で縮合させることにより合成できる。【０１４０】
塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の有機アミン系塩基、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基があげられる。好ましくは、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンが用いられる。溶媒としては、例えばＤＭＦ、ＤＭＳＯ、１−メチル−２−ピロリジノン等の非プロトン性双極性溶媒、ＴＨＦ、ＤＭＥ、ジオキサン等のエーテル系溶媒、ジクロロエタン、クロロホルム、２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒が挙げられる。好ましくは、ＤＭＦ、ＴＨＦが用いられる。反応温度は−４０℃から１４０℃の範囲が考えられ、中でも１０℃から８０℃が好ましい。反応時間は反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、通常１分から３０時間程度で満足すべき結果が得られる。【０１４１】
また、化合物（XIV）の代わりに化合物（XIV）を塩基の存在下適当な溶媒中で加熱させることにより容易に精製させることのできるイソシアネート体を単離して使用することもできる。塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の有機アミン系塩基、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基があげられる。好ましくは、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムが用いられる。溶媒としては、例えばＤＭＦ、ＤＭＳＯ、１−メチル−２−ピロリジノン等の非プロトン性双極性溶媒、ＴＨＦ、ＤＭＥ、ジオキサン等のエーテル系溶媒、ジクロロエタン、クロロホルム、２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒が挙げられる。好ましくは、ＤＭＦ、ＴＨＦが用いられる。反応温度は−４０℃から１４０℃の範囲が考えられ、中でも１０℃から８０℃が好ましい。反応時間は反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、通常１分から３０時間程度で満足すべき結果が得られる。【０１４２】
上記反応式中、出発原料として用いる一般式（XV）で表される化合物は公知であるか、参考例に示す方法あるいは公知の方法（例えば、国際公開第０４／０３７７８９号明細書記載の方法など）により容易に製造することができる。【０１４３】
【化４７】
2007063868.tif 000049
【０１４４】
［式中、Ｌ2は、Ｃｌ、Ｂｒ、ｐ―トルエンスルホニルオキシ、メタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシを表し、他の記号は前記と同じである］【０１４５】
上記反応式中の反応は公知の方法によって行われる。化合物（I）は、化合物（XVI）と化合物（XVII）を、塩基の存在下、適当な溶媒中で縮合させることにより合成できる。【０１４６】
塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の有機アミン系塩基、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基があげられる。好ましくは、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンが用いられる。溶媒としては、例えばアセトン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、１−メチル−２−ピロリジノン等の非プロトン性双極性溶媒、ＴＨＦ、ＤＭＥ、ジオキサン等のエーテル系溶媒、ジクロロエタン、クロロホルム、２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、水が挙げられる。好ましくは、アセトン、メタノール、エタノール、ＤＭＦ、ＴＨＦ、水が用いられる。反応温度は−４０℃から１４０℃の範囲が考えられ、中でも１０℃から８０℃が好ましい。反応時間は反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、通常１分から３０時間程度で満足すべき結果が得られる。【０１４７】
上記反応式中、出発原料として用いる一般式（XVII）で表される化合物は市販もしくは公知であるか、あるいは公知の方法（例えば、新実験化学講座（丸善）に記載の方法など）により容易に製造することができる。【０１４８】
【化４８】
2007063868.tif 000050
【０１４９】
［式中、Ｌ３は、Ｃｌ、Ｂｒ、ｐ―トルエンスルホニルオキシ、メタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシを表し、他の記号は前記と同じである］【０１５０】
上記反応式中の反応は公知の方法によって行われる。化合物（XIX）は、化合物（XVI）と化合物（XVIII）を塩基の存在下、適当な溶媒中で縮合させることにより合成できる。【０１５１】
塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の有機アミン系塩基、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基があげられる。好ましくは、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンが用いられる。溶媒としては、例えばアセトン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、１−メチル−２−ピロリジノン等の非プロトン性双極性溶媒、ＴＨＦ、ＤＭＥ、ジオキサン等のエーテル系溶媒、ジクロロエタン、クロロホルム、２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、水が挙げられる。好ましくは、アセトン、メタノール、エタノール、ＤＭＦ、ＴＨＦ、水が用いられる。反応温度は−４０℃から１４０℃の範囲が考えられ、中でも１０℃から８０℃が好ましい。反応時間は反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、通常１分から３０時間程度で満足すべき結果が得られる。【０１５２】
上記反応式中、出発原料として用いる一般式（XVIII）で表される化合物は市販もしくは公知であるか、あるいは公知の方法（例えば、新実験化学講座（丸善）に記載の方法など）により容易に製造することができる。【０１５３】
【化４９】
2007063868.tif 000051
【０１５４】
［式中、Ｒ１−Ｈは、前記定義Ｒ１のうち、１級および２級アミン、アルコール、メルカプト基のようなプロトン供与基を有するものを示し、他の記号は前記と同じである］【０１５５】
上記反応式中の反応は公知の方法によって行われる。化合物（I）は、化合物（XIX）と化合物（XX）を、塩基の存在下、適当な溶媒中で縮合させることにより合成できる。【０１５６】
塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の有機アミン系塩基、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基があげられる。好ましくは、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンが用いられる。溶媒としては、例えばＤＭＦ、ＤＭＳＯ、１−メチル−２−ピロリジノン等の非プロトン性双極性溶媒、ＴＨＦ、ＤＭＥ、ジオキサン等のエーテル系溶媒、ジクロロエタン、クロロホルム、２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒が挙げられる。好ましくは、メタノール、エタノール、ＤＭＦ、ＴＨＦが用いられる。反応温度は−４０℃から１４０℃の範囲が考えられ、中でも１０℃から８０℃が好ましい。反応時間は反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、通常１分から３０時間程度で満足すべき結果が得られる。【０１５７】
また、化合物（I）は、化合物（XIX）と化合物（XX）を、塩基と金属触媒の存在下、適当な溶媒中で縮合させることにより合成できる。塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の有機アミン系塩基、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基があげられる。好ましくは、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンが用いられる。金属触媒としては、Ｃｕ、ＣｕＩ、ＣｕＣｌ、Ｐｄ、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４があげられる。好ましくは、Ｃｕ、ＣｕＩが用いられる。溶媒としては、例えばＤＭＦ、ＤＭＳＯ、１−メチル−２−ピロリジノン等の非プロトン性双極性溶媒、ＴＨＦ、ＤＭＥ、ジオキサン等のエーテル系溶媒、ピリジン等の芳香族性溶媒が挙げられる。好ましくは、ピリジン、ＤＭＦが用いられる。反応温度は−４０℃から１４０℃の範囲が考えられ、中でも１０℃から１００℃が好ましい。反応時間は反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、通常１分から３０時間程度で満足すべき結果が得られる。上記反応式中、反応剤として用いる一般式（XX）で表される化合物は市販あるいは公知である。【０１５８】
本発明の一般式(I)で示されるアリールメチレンウレア誘導体（記号は前記定義に同じ）【０１５９】
【化５０】
2007063868.tif 000052
【０１６０】
のその薬理学的に許容される塩への変換は、一般式(I)で示されるアリールメチレンウレア誘導体を酸（塩酸、硝酸および硫酸などの無機酸、酢酸やマレイン酸などの有機酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機スルホン酸、アスパラギン酸などの酸性アミノ酸）や塩基（水酸化ナトリウムなどの無機塩基、トリエチルアミンなどの有機塩基、リジンなどの塩基性アミノ酸など）にて適当な溶媒中で処理する通常の方法により行うことができる。溶媒としては、例えばＤＭＦ、ＤＭＳＯ、１−メチル−２−ピロリジノン等の非プロトン性双極性溶媒、ＴＨＦ、ＤＭＥ、ジオキサン等のエーテル系溶媒、ジクロロエタン、クロロホルム、２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒が挙げられる。好ましくは、メタノール、エタノール、ＴＨＦが用いられる。反応温度は−４０℃から１４０℃の範囲が考えられ、中でも１０℃から８０℃が好ましい。反応時間は反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、通常１分から３０時間程度で満足すべき結果が得られる。【０１６１】
本明細書中の各反応について、反応生成物は通常の精製手段、例えば常圧下もしくは減圧下における蒸留、シリカゲルを用いる高速液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィーあるいはカラムクロマトグラフィーもしくは洗浄、再結晶、再沈殿などの方法により精製することができる。精製は各反応毎に行ってもよいし、いくつかの反応終了後に行ってもよい。本発明におけるその他の出発物質および各試薬は、それ自体が市販されているかあるいは公知である。【０１６２】
本発明のアリールメチレンウレア誘導体もしくはその薬理学的に許容される塩は、炎症性腸疾患（例えば、潰瘍性大腸炎およびクローン病）および過活動膀胱の治療もしくは予防のための医薬として有効である。【０１６３】
本発明における炎症性腸疾患の優れた改善作用は、適切な動物モデルを用いて評価できる。炎症性腸疾患の適切な動物モデルとしては、例えばネズミのデキストラン硫酸ナトリウム（ＤＳＳ）誘発モデル（例えば、Laboratory Investig., 69, 238-249 (1993)参照）、CD45RBHi細胞移入SCIDマウスモデル（例えば、Immunity, 1, 553-562 (1994)参照）、IL-10ノックアウトマウス（例えば、Cell, 75, 203-205 (1993)参照）の他、TNBS誘発モデルや自然発症モデル（例えば、J. Gastroenterol, 37, 409-17(2002)参照）等が挙げられるが、これには限定されない。これらの大腸炎を発症したモデルに対する効果は、体重減少、下痢、血便、大腸肥厚、白血球浸潤、血液中の炎症マーカー蛋白質（CRP、血清アミロイドＡ）の変動を指標とすることができる。【０１６４】
また、本発明のアリールメチレンウレア誘導体の効果は、炎症性腸疾患の進展に関与する物質、例えば、炎症性サイトカインや炎症性メディエーターの産生量に対する効果を指標にしうる。これらの抑制効果の評価は、例えば適切な刺激（例えば、エンドトキシンやイオノマイシンなど）を加えた細胞の培養上清中に産生されたサイトカイン量やメディエーター量を定量することによるが、これには限定されない。評価に用いる細胞としては、例えば末梢血液、単離した各種血球細胞（単核球、好中球、血小板など）やヒト単球細胞株THP-1、マウス単球細胞株RAW264.7等を用いることが好ましいが、これには限定されない。また、定量する炎症性サイトカインやメディエーターとしては、例えばIL-1β、IL-6、IL-8、IL-10、IL-18、TNFα、TNF-β、TXB2、LTB4等があげられる。これらのサイトカインやメディエーターの定量方法としては、enzyme-linked immunoassay（ELISA）、homogeneous time-resolved fluorescence（HTRF）、Radioimmunoassay（RIA）法等のうち、いずれを用いてもよい。これらの測定により、本発明のアリールメチレンウレア誘導体が、炎症性サイトカインや炎症性メディエーターの産生抑制作用に必要であることを確認することができる。【０１６５】
また、本発明における過活動性膀胱の優れた改善作用は、適切な動物モデルを用いて評価することができる。頻尿の適切な動物モデルとしては、ラット律動性膀胱収縮モデル（例えば、Eur J Pharmacol（2000）395, 241-246.）やシクロフォスファミド誘発膀胱炎ラット（例えば、J Pharmacol Sci（2004）95, 458-465）のシストメトリーが挙げられ、これらの膀胱収縮頻度や排尿頻度を指標として評価することができるが、評価方法はこれらに限られるものではない。【０１６６】
本発明のアリールメチレンウレア誘導体は、哺乳動物（たとえば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、イヌ、サル、ヒト等）に対する、炎症性腸疾患および過活動性膀胱の治療もしくは予防に有用な医薬品として用いることができる。臨床で使用する際には、薬剤はフリー体もしくはその塩自体でもよく、また薬理学的に許容される担体もしくは希釈剤は、例えば、結合剤（シロップ、ゼラチン、アラビアゴム、ソルビトール、ポリビニルクロリド、トラガント等）、賦形剤（砂糖、乳糖、コーンスターチ、リン酸カルシウム、ソルビトール、グリシン等）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール、タルク、シリカ等）等が適宜混合されていてもよい。投与形態としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤などによる経口剤、吸入剤、注射剤、座剤、液剤などによる非経口剤、あるいは軟膏剤、クリーム剤、パップ剤などによる局所投与などを挙げることができる。これらの製剤は一般的に知られている製法によって作ることができる。本発明の薬剤は本発明のアリールメチレンウレア誘導体もしくはその薬理学的に許容される塩を０．００１〜９９重量％、より好ましくは０．０１〜７０重量％含有することが望ましい。用量は症状、年齢、体重、性別、投与方法等に応じて適宜選択されるが、成人に対して、注射剤の場合、有効成分量として１日０．０１ｍｇ〜５ｇ、経口剤の場合０．１ｍｇ〜１０ｇであり、それぞれ１回もしくは数回に分けて投与することができる。【０１６７】
本発明のアリールメチレンウレア誘導体は、炎症性腸疾患の治療もしくは予防効果の補完もしくは増強、投与量の低減のために他の薬剤と適量配合もしくは併用して使用することもできる。本発明のアリールメチレンウレア誘導体と併用し得る薬剤は、例えば、アミノサリチル酸製剤（サラゾピリン、メサラジン等）およびその誘導体、プロスタグランジン合成酵素阻害薬、ステロイド（プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、ベタメタゾン、ブデゾニド等）、免疫抑制薬（メルカプトプリン、メトトレキサート、アザチオプリン、シクロスポリン、タクロリムス等）、蛋白分解酵素阻害薬（ウリナスタチン等）、ロイコトリエン産生阻害薬、ロイコトリエン受容体拮抗薬、ＴＮＦα拮抗薬、ＩＬ−６拮抗薬、接着分子阻害薬、５−リポキシゲナーゼ阻害薬、エラスターゼ阻害薬、メタロプロテアーゼ阻害薬、ＰＤＥ阻害薬、活性酸素消去薬、活性酸素産生抑制薬、粘膜保護薬、粘膜修復薬、副腎皮質刺激ホルモン、抗生物質（メトロニダゾール等）等が挙げられる。【０１６８】
また、本発明のアリールメチレンウレア誘導体を含んでなる過活動膀胱の治療又は予防剤は、治療もしくは予防効果の補完もしくは増強、投与量の低減のために他の薬剤と適量配合もしくは併用して使用することもできる。本発明のアリールメチレンウレア誘導体と併用し得る薬剤は、例えば、他の排尿障害の予防または治療薬が挙げられる。【０１６９】
他の排尿障害の予防又は治療剤としては、例えばプロパンセリン(Propantheline)、オキシブチニン(Oxybutynin)、プロピベリン(Propiverine)、トルテロジン(Tolterodine)、テミベリン(Temiverine)、トロスピウム(Trospium)、ダリフェナシン(Darifenacin)、ソリフェナシン(Solifenacin)、KRP-197などの抗コリン薬、フラボキセート(Flavoxate)などの平滑筋弛緩薬、NS-8、ZD-0947、KW-7158、ABT-598、WAY-151616などのカリウムチャネルオープナー、ニフェジピン(Nifedipine)、フルナリジン(Flunarizine)などのカルシウムチャネル拮抗薬、バクロフェン(Baclofen)、ジアゼパム(Diazepam)、ランペリソン(Lanperisone)などの骨格筋弛緩薬、イミプラミン(Imipramine)、デシプラミン(Desipramine)、フルオキセチン(Fluoxetine)、フルボキサミン(Fluvoxamine)、ミルナシプラン(Milnacipran)、パロキセチン(Paroxetine)、デュロキセチン(Duloxetine)などの抗うつ薬、デスモプレシン(Desmopressin)などのバゾプレッシン作動薬、TAK-637、SR-48968、Talnetantなどのタキキニン拮抗薬、クレンブテロール(Clenbuterol)、KUC-7483などのβ作動薬、カプサイシン、レジニフェラトキシンなどのバニロイド作動薬、ONO-8711、ONO-8992などのPGE拮抗薬、FlurbiprofenなどのCOX阻害薬、R-450などのα1作動薬、ドキサゾシン(Doxazosin)、インドラミン(Indramin)、テラゾシン(Terazosin)、ウラピジル(Urapidil)、アルフゾシン(Alfuzosin)、プラゾシン(Prazosin)、ナフトピジル(Naftopidil)、タムスロシン(Tamsulosin)、セロドシン(Selodosin)、フィドキソシン(Fiduxosin)、KMD-3213などのα1拮抗薬などを挙げることができる。
【実施例】
【０１７０】
以下、参考例および実施例によって本発明を詳述するが、これらの例は単なる実施例であって、本発明はこれらに限定されるものではない。【０１７１】
以下の参考例、実施例中の「室温」は通常約１０℃ないし約３５℃を示す。ＮＭＲの箇所に示されているカッコ内の溶媒は、測定に使用した溶媒を示している。【０１７２】
その他の本文中で用いられている略号は下記の意味を示す。
ｓ：シングレット
ｄ：ダブレット
ｔ：トリプレット
ｑ：カルテット
ｄｄ：ダブルダブレット
ｂｒ：ブロ−ド
Ｊ：カップリング定数
Ｈｚ：ヘルツ
ＣＤＣｌ３：重クロロホルム
ＣＤ３ＯＤ：重メタノ−ル
１Ｈ−ＮＭＲ：プロトン核磁気共鳴
ＭＳ：質量分析
ＥＳＩ：電子スプレ−イオン化法(Electron Spray Ionization)
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド【０１７３】
参考例１
３−ｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−アミン塩酸塩【０１７４】
【化５１】
2007063868.tif 000053
【０１７５】
４,４−ジメチル−３−オキソプロパンニトリル（８５．０ｇ）とｐ−トルヒドラジン塩酸塩（７６．０ｇ）をメタノ−ル（３５０ｍＬ）に加え、１５時間穏やかに還流させた。メタノ−ルを留去し、残渣にジエチルエ−テルを加えて結晶化させた。結晶をグラスフィルタ−で濾取し、少量のジエチルエ−テルで洗浄して目的物（１０８．３ｇ，収率８５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３)：δ ７.４２ (ｄ, ２Ｈ, Ｊ = ８.２ Ｈｚ), ７.２４ (ｄ, ２Ｈ, Ｊ = ８.２ Ｈｚ), ５.５１ (ｓ, １Ｈ), ３.６９ (ｂｒ, ２Ｈ), ２.３８ (ｓ, ３Ｈ), １.３０ (ｓ, ９Ｈ)
ＭＳ (ＥＳＩ)：２３０ (Ｍ＋Ｈ＋)【０１７６】
参考例２
３−(フラン−２−イル)−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−アミン塩酸塩【０１７７】
【化５２】
2007063868.tif 000054
【０１７８】
３−(フラン−２−イル)−３−オキソプロパンンニトリル（４．１０ｇ）とｐ−トルヒドラジン塩酸塩（５．３０ｇ）をエタノール（５０ｍＬ）に加え、４時間穏やかに還流させた。エタノールを留去し、残渣を酢酸エチルから再結晶して目的物（７．７０ｇ，収率９２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３)：δ ７.４４ (ｄｄ, １Ｈ, Ｊ = ０.８, １.７ Ｈｚ), ７.４２ (ｄ, ２Ｈ, Ｊ = ８.３ Ｈｚ), ７.２７ (ｄ, ２Ｈ, Ｊ = ８.３ Ｈｚ), ７.３０ (ｂｒ, １Ｈ), ６.４５ (ｄｄ, １Ｈ, Ｊ = １.７, ３.４ Ｈｚ), ５.９３ (ｓ, １Ｈ), ２.３８ (ｓ, ３Ｈ)
ＭＳ (ＥＳＩ)：２４０ (Ｍ＋Ｈ＋)【０１７９】
参考例３
Ｎ−(４−クロロ−２−シアノフェニル)ホルムアミド【０１８０】
【化５３】
2007063868.tif 000055
【０１８１】
無水酢酸（１４ｍＬ）とギ酸（６．０ｍＬ）を６０℃で３時間攪拌したものを、２−アミノ−５−クロロベンゾニトリル（１．１ｇ）とギ酸エチル（５．６ｍＬ）で調製した溶液に加え室温で１時間攪拌した。析出した固体をヘキサンでろ過、洗浄して目的物（１．１ｇ，収率９１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３)：δ ８.５０ (ｓ, １Ｈ), ８.４７ (ｄ, １Ｈ, Ｊ = ９.５ Ｈｚ), ７.５９−７.５７ (ｍ, ２Ｈ)
ＭＳ (ＥＳＩ)：１７９, １８１ (Ｍ−Ｈ)【０１８２】
参考例４
２−(アミノメチル)−４−クロロ−Ｎ−メチルベンゼンアミン【０１８３】
【化５４】
2007063868.tif 000056
【０１８４】
アルゴン置換した５０ｍＬ二口フラスコにＮ−(４−クロロ−２−シアノフェニル)ホルムアミド（５９ｍｇ）を量り取り、脱水ＴＨＦ（２．５ｍＬ）を加え溶液とした。ここへ、ボラン−ＴＨＦ錯体のＴＨＦ溶液（１．２ｍＬ）を加え室温で４５分攪拌した。蒸留水を加え反応をクエンチし、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（４ｍＬ）を加えた後有機溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をジクロロメタン（７ｍＬ）で３回抽出し、有機層をまとめて無水硫酸ナトリウムで脱水した。得られた残渣を０．５ｍｍＴＬＣ板（酢酸エチル／メタノ−ル＝１５／１）にて精製して目的物（２６ｍｇ，収率４６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３)：δ ７.１４ (ｄｄ, １Ｈ, Ｊ = ８.７, ２.０ Ｈｚ), ７.００ (ｄ, １Ｈ, Ｊ = ２.０ Ｈｚ), ６.５４ (ｄ, １Ｈ, Ｊ = ８.７ Ｈｚ), ３.８４ (ｓ, ２Ｈ), ２.８３ (ｓ, ３Ｈ)【０１８５】
参考例５
２,２,２−トリクロロエチル ３−ｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イルカルバメ−ト【０１８６】
【化５５】
2007063868.tif 000057
【０１８７】
３−ｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−アミン塩酸塩（７５．０ｇ）を酢酸エチル（５００ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。水酸化ナトリウム（３０ｇ）の水溶液（２５０ｍＬ）を加え、２,２,２−トリクロロエチルクロロホルメ−ト（８５．０ｇ）を０℃で１時間かけて滴下した。室温で９０分間反応させて後、有機層を分離した。水層は、酢酸エチル（１００ｍＬ）で２回抽出し、有機層をまとめて水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。濃縮して得られた残渣をｎ−ヘキサンで洗浄して目的物（９７．８ｇ，収率８６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３)：δ ７.３４ (ｄ, ２Ｈ, Ｊ = ８.３ Ｈｚ), ７.２９ (ｄ, ２Ｈ, Ｊ = ８.３ Ｈｚ), ６.８０ (ｂｒ, １Ｈ), ６.４２ (ｂｒ, １Ｈ), ４.８１ (ｂｒ, ２Ｈ), ２.４１ (ｓ, ３Ｈ), １.３４ (ｓ, ９Ｈ)
ＭＳ (ＥＳＩ)：４０４, ４０６, ４０８ (Ｍ＋Ｈ＋)【０１８８】
参考例６
２,２,２−トリクロロエチル３−(フラン−２−イル) −１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イルカルバメ−ト【０１８９】
【化５６】
2007063868.tif 000058
【０１９０】
３−(フラン−２−イル) −１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン塩酸塩（１．６７ｇ）を酢酸エチル（３０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を加え、２,２,２−トリクロロエチルクロロホルメート（２．０ｍＬ）を０℃で滴下した。室温で６０分間反応させて後、有機層を分離した。水層は、酢酸エチルで抽出し、有機層をまとめて水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／９〜３／７）にて精製して目的物（２．４８ｇ，収率９９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３)：δ ７.４７ (ｄ, １Ｈ, Ｊ = １.７ Ｈｚ), ７.４１−７.３２ (ｍ, ４Ｈ), ６.９１ (ｂｒ, １Ｈ), ６.８０ (ｂｒ, １Ｈ), ６.７３ (ｄ, １Ｈ, Ｊ = ３.２ Ｈｚ), ６.４７ (ｄｄ, １Ｈ, Ｊ = １.７, ３.２ Ｈｚ), ４.８３ (ｓ, ２Ｈ), ２.４３ (ｓ, ３Ｈ)
ＭＳ (ＥＳＩ)：４１４ (Ｍ＋Ｈ＋)【０１９１】
参考例７
ｏ−ヒドロキシベンジルアミン【０１９２】
【化５７】
2007063868.tif 000059
【０１９３】
ｏ−シアノフェノ−ル（３．００ｇ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に１ＭボランＴＨＦ錯体ＴＨＦ溶液（２５．０ｍＬ）を−７８℃で加え、０℃で１時間攪拌した。トリエタノ−ルアミン（３．４０ｇ）と水（３０ｍＬ）を加え、充分攪拌した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液は飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）、飽和食塩水（１５ｍＬ）で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去して目的物（２．７７ｇ，収率９０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤ３ＯＤ)：δ ７.０８ (ｍ, ２Ｈ), ６.７４ (ｍ, ２Ｈ), ３.８４ (ｓ, ２Ｈ)
ＭＳ (ＥＳＩ)：１２４ (Ｍ＋Ｈ＋)【０１９４】
参考例８
２−(アミノメチル)−４−フルオロフェノ−ル【０１９５】
【化５８】
2007063868.tif 000060
【０１９６】
参考例７と同様手順に従って、５−フルオロ−２−ヒドロキシベンゾニトリル（４５７ｍｇ）から目的物（２６３ｍｇ，収率５６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３)：δ ６.８８−６.６８ (ｍ, ３Ｈ), ４.０９ (ｓ, ２Ｈ)
ＭＳ (ＥＳＩ)：１４２ (Ｍ＋Ｈ＋)【０１９７】
参考例９
１−(２−ヒドロキシベンジル) −３−(３−ｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イル)ウレア【０１９８】
【化５９】
2007063868.tif 000061
【０１９９】
ｏ−ヒドロキシベンジルアミン（３６９ｍｇ）のＤＭＳＯ（１５ｍＬ）溶液に２,２,２−トリクロロエチル ３−ｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イルカルバメ−ト（１２１３ｍｇ）とジイソプロピルエチルアミン（０．６５ｍＬ）を加え、６０℃で２４時間攪拌した。反応混合液に飽和塩化アンモニウムを加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液は無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／３）にて精製して目的物（８０８ｍｇ，収率７１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３)：δ ９.１２ (ｂｒ, １Ｈ), ７.２４−６.７９ (ｍ, ８Ｈ), ６.２０ (ｓ, ２Ｈ), ５.６１ (ｔ, １Ｈ, Ｊ = ６.３ Ｈｚ), ４.３０ (ｄ, ２Ｈ, Ｊ = ６.３ Ｈｚ), ２.３３ (ｓ, ３Ｈ), １.３３ (ｓ, ９Ｈ)
ＭＳ (ＥＳＩ)：３７９ (Ｍ＋Ｈ＋)【０２００】
参考例１０
１−(２−ニトロベンジル)−３−(３−ｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イル)ウレア【０２０１】
【化６０】
2007063868.tif 000062
【０２０２】
参考例９と同様手順に従って、２,２,２−トリクロロエチル ３−ｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イルカルバメ−ト（１．３ｇ）と２−ニトロベンジルアミンの塩酸塩（６５１ｍｇ）から目的物（１．２ｇ，収率９５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３)：δ ８.０４−７.４３ (ｍ, ４Ｈ), ７.２８ (ｄ, ２Ｈ, Ｊ = ８.４ Ｈｚ), ７.１７ (ｄ, ２Ｈ, Ｊ = ８.４ Ｈｚ), ６.２１ (ｓ, １Ｈ), ６.２０ (ｓ, １Ｈ), ５.８４ (ｔ, １Ｈ, Ｊ = ６.４ Ｈｚ), ４.６０ (ｄ, ２Ｈ, Ｊ = ６.４ Ｈｚ), ２.３４ (ｓ, ３Ｈ), １.３３ (ｓ, ９Ｈ)
ＭＳ (ＥＳＩ)：４０８ (Ｍ＋Ｈ＋)【０２０３】
参考例１１
１−(２−アミノベンジル)−３−(３−ｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イル)ウレア【０２０４】
【化６１】
2007063868.tif 000063
【０２０５】
１−(２−ニトロベンジル)−３−(３−ｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イル)ウレア（１．１ｇ）に、パラジウム炭素（１３３ｍｇ）、メタノ−ル（２７ｍＬ）、ＴＨＦ（１３ｍＬ）を加え、１気圧の水素雰囲気下一晩攪拌した。反応溶液にジクロロメタンを加え、セライトろ過し有機溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をヘキサンでろ過、洗浄して目的物（９５６ｍｇ，収率９３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤ３ＯＤ)：δ ７.３１−６.６０ (ｍ, ８Ｈ), ６.３０ (ｓ, １Ｈ), ４.２３ (ｓ, ２Ｈ), ２.３９ (ｓ, ３Ｈ), １.３１ (ｓ, ９Ｈ)
ＭＳ (ＥＳＩ)：３７８ (Ｍ＋Ｈ＋)【０２０６】
参考例１２
１−(５−クロロ−２−(メチルアミノ)ベンジル)−３−(３−ｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イル)ウレア【０２０７】
【化６２】
2007063868.tif 000064
【０２０８】
参考例９と同様手順に従って、２,２,２−トリクロロエチル ３−ｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イルカルバメ−ト（７９ｍｇ）と２−(アミノメチル)−４−クロロ−Ｎ−メチルベンゼンアミン（２６ｍｇ）から目的物（４５ｍｇ，収率７１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤ３ＯＤ)：δ ７.３０−７.２５ (ｍ, ４Ｈ), ７.０９ (ｄｄ, １Ｈ, Ｊ = ８.６, ２.４ Ｈｚ), ６.９９ (ｄ, １Ｈ, Ｊ = ２.４ Ｈｚ), ６.５４ (ｄ, １Ｈ, Ｊ = ８.６ Ｈｚ), ６.２９ (ｓ, １Ｈ), ４.１６ (ｓ, ２Ｈ), ２.７５ (ｓ, ３Ｈ), ２.３８ (ｓ, ３Ｈ), １.３１ (ｓ, ９Ｈ)
ＭＳ (ＥＳＩ)：４２４, ４２６ (Ｍ−Ｈ)【０２０９】
参考例１３
１−(５−フルオロ−２−ヒドロキシベンジル) −３−(３−ｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イル)ウレア【０２１０】
【化６３】
2007063868.tif 000065
【０２１１】
参考例９と同様手順に従って、２,２,２−トリクロロエチル ３−ｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イルカルバメ−ト（６２８ｍｇ）と２−(アミノメチル)−４−フルオロフェノ−ル（２６３ｍｇ）から目的物（５２０ｍｇ，収率８５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３)：δ ９.０１ (ｂｒ, １Ｈ), ７.１９−６.６８ (ｍ, ７Ｈ), ６.３８ (ｂｒ, １Ｈ), ６.２０ (ｓ, １Ｈ), ５.７４ (ｂｒ, １Ｈ), ４.２０ (ｄ, ２Ｈ, Ｊ = ６.６ Ｈｚ), ２.３１ (ｓ, ３Ｈ), １.３１ (ｓ, ９Ｈ)
ＭＳ (ＥＳＩ)：３９７ (Ｍ＋Ｈ＋)【０２１２】
参考例１４
３−（２−クロロピリミジン−４−イルオキシ）チオフェン−２−カルボン酸メチル【０２１３】
【化６４】
2007063868.tif 000066
【０２１４】
２,４−ジクロロピリミジン（４０８ｍｇ）と３−ヒドロキシチオフェン−２−カルボン酸メチル（４７５ｍｇ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に無水炭酸カリウム（６００ｍｇ）を室温で２０時間撹拌した。反応混合液を５％クエン酸水溶液にあけ、酢酸エチルで抽出した。抽出液は無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去した。得られた残渣を酢酸エチル／ｎ−ヘキサンより再結晶にて精製して目的物（４６２ｍｇ，収率６２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３)：δ ８.４８ (ｄ, １Ｈ, Ｊ = ５.６ Ｈｚ), ７.５４ (ｄ, １Ｈ, Ｊ = ５.６ Ｈｚ), ６.９９ (ｄ, １Ｈ, Ｊ = ５.６ Ｈｚ), ６.９５ (ｄ, １Ｈ, Ｊ = ５.６ Ｈｚ), ３.７７ (ｓ, ３Ｈ)
ＭＳ (ＥＳＩ)：２７１, ２７３ (Ｍ＋Ｈ＋)【０２１５】
参考例１５
３−（２−モルホリノピリミジン−４−イルオキシ）チオフェン−２−カルボン酸メチル【０２１６】
【化６５】
2007063868.tif 000067
【０２１７】
３−（２−クロロピリミジン−４−イルオキシ）チオフェン−２−カルボン酸メチル（３２３ｍｇ）のエタノ−ル（１．２ｍＬ）溶液にモルホリン（０．２１ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／２）にて精製して目的物（２５０ｍｇ，収率６５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３)：δ ８.２２ (ｄ, １Ｈ, Ｊ = ５.４ Ｈｚ), ７.４８ (ｄ, １Ｈ, Ｊ = ５.４ Ｈｚ), ６.９６ (ｄ, １Ｈ, Ｊ = ５.４ Ｈｚ), ６.２２ (ｄ, １Ｈ, Ｊ = ５.４ Ｈｚ), ３.７８ (ｓ, ３Ｈ), ３.６９−３.６２ (ｍ, ８Ｈ)
ＭＳ (ＥＳＩ)：３２０, ３２２ (Ｍ＋Ｈ＋)【０２１８】
参考例１６
３−（２−モルホリノピリミジン−４−イルオキシ）チオフェン−２−カルボン酸【０２１９】
【化６６】
2007063868.tif 000068
【０２２０】
３−（２−モルホリノピリミジン−４−イルオキシ）チオフェン−２−カルボン酸メチル（２４０ｍｇ）のＴＨＦ（１．２ｍＬ）溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．８ｍＬ）を加えて室温で４時間撹拌した。反応混合液に１Ｎ塩酸（２ｍＬ）を加えた後、クロロホルム／メタノ−ル（１０／１）混合溶液で抽出した。抽出液は無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去して目的物（２５０ｍｇ，収率１００％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３)：δ ８.２３ (ｄ, １Ｈ, Ｊ = ５.４ Ｈｚ), ７.５４ (ｄ, １Ｈ, Ｊ = ５.４ Ｈｚ), ６.９７ (ｄ, １Ｈ, Ｊ = ５.４ Ｈｚ), ６.２１ (ｄ, １Ｈ, Ｊ = ５.４ Ｈｚ), ３.７７−３.６２ (ｍ, ８Ｈ)
ＭＳ (ＥＳＩ)：３０６, ３０８ (Ｍ＋Ｈ＋)【０２２１】
参考例１７
３−（２−モルホリノピリミジン−４−イルオキシ）チオフェン−２−カルボン酸アミド【０２２２】
【化６７】
2007063868.tif 000069
【０２２３】
３−（２−モルホリノピリミジン−４−イルオキシ）チオフェン−２−カルボン酸（２３５ｍｇ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、（ベンゾトリアゾ−ル−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウム  ヘキサフルオロホスフェ−ト（５９７ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾ−ル（１５５ｍｇ）、塩化アンモニウム（８２ｍｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．５５ｍＬ）を加えて室温で１時間撹拌した。反応混合液に飽和塩化アンモニウムを加え、ジクロロメタンで抽出した。抽出液は無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝２／１）にて精製して目的物（１６５ｍｇ，収率７０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３)：δ ８.２７ (ｄ, １Ｈ, Ｊ = ５.４ Ｈｚ), ７.４７ (ｄ, １Ｈ, Ｊ = ５.４ Ｈｚ), ６.９９ (ｄ, １Ｈ, Ｊ = ５.４ Ｈｚ), ６.７１ (ｂｒ, １Ｈ), ６.２０ (ｄ, １Ｈ, Ｊ = ５.４ Ｈｚ), ５.８２ (ｂｒ, １Ｈ), ３.７０ (ｂｒ, ８Ｈ)
ＭＳ (ＥＳＩ)：３０５, ３０７ (Ｍ＋Ｈ＋)【０２２４】
参考例１８
３−ｔ−ペンチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−アミン塩酸塩【０２２５】
【化６８】
2007063868.tif 000070
【０２２６】
ＴＨＦ（６ｍＬ）に２,２−ジメチルブタン酸（２.２０ｍＬ）を溶解させ、メタノ−ル（４ｍＬ）を加えた。０℃に冷却し、トリメチルシリルジアゾメタン（１３.２ｍＬ）を添加した後室温で３日間撹拌した。反応溶液を減圧下留去して２,２−ジメチルブタン酸メチル（１.７９ｇ，収率７８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３)：δ ３.６６ (ｓ, ３Ｈ), １.５６ (ｑ, ２Ｈ, Ｊ = ７.５ Ｈｚ), １.１６ (ｓ, ６Ｈ), ０.８３ (ｔ, ３Ｈ, Ｊ = ７.５Ｈｚ)【０２２７】
アルゴン置換した５０ｍＬ二口フラスコに水素化ナトリウム（１.０４ｇ）を量り取り、ヘキサン（１０ｍＬ）で３回洗浄し乾燥した。ここへ脱水ＴＨＦ（１５ｍＬ）を加え７５℃に加熱した後、別途２,２−ジメチルブタン酸メチル（２.３４ｇ）、脱水アセトニトリル（１.２５ｍＬ）および脱水ＴＨＦ（１０ｍＬ）を用いて調製した溶液を加え７５ ℃で一晩撹拌した。反応溶液に酢酸エチル（２０ｍＬ）、１Ｍ塩酸水溶液（２０ｍＬ）を加え抽出した。得られた有機層を蒸留水（２５ｍＬ）、飽和食塩水（２５ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水、減圧下留去した。得られた残渣とｐ−トリルヒドラジン塩酸塩（１.４５ｇ）をメタノ−ル（２０ｍＬ）に溶解し３晩還流し、反応溶液を減圧下留去した。得られた残渣をエ−テルでろ過、洗浄することにより目的物（２.３８ｇ，収率４７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (ＤＭＳＯ−ｄ６)：δ ７.４７−７.３９ (ｍ, ４Ｈ), ５.６０ (ｓ, １Ｈ), ２.３９ (ｓ, ３Ｈ), １.６０ (ｑ, ２Ｈ, Ｊ = ７.５ Ｈｚ), １.２３ (ｓ, ６Ｈ), ０.７７ (ｔ, ３Ｈ, Ｊ = ７.５ Ｈｚ)
ＭＳ (ＥＳＩ)：２４４ (Ｍ＋Ｈ＋)【０２２８】
参考例１９
２,２,２−トリクロロエチル３−ｔ−ペンチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イルカルバメ−ト【０２２９】
【化６９】
2007063868.tif 000071
【０２３０】
酢酸エチル（２０ｍＬ）に３−ｔ−ペンチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−アミン塩酸塩（２.３８ｇ）を加え０℃に冷却した後、別途水酸化ナトリウム（８５１ｍｇ）と蒸留水（１０ｍＬ）を用いて調製した溶液を加えた。０℃下３０分撹拌し、２,２,２−トリクロロエチルクロロホルメ−ト（１.６４ｍＬ）を添加した後室温で一晩撹拌した。反応溶液を抽出し、得られた水層を酢酸エチル（２０ｍＬ）で２回抽出した後、有機層をまとめて蒸留水（３０ｍＬ）で２回洗浄、無水硫酸ナトリウムで脱水、減圧下留去した。得られた残渣をヘキサンでろ過、洗浄することにより目的物（１.７８ｇ，収率５０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３)：δ ７.３５−７.２６ (ｍ, ４Ｈ), ６.３９ (ｓ, １Ｈ), ４.８１ (ｓ, ２Ｈ), ２.４１ (ｓ, ３Ｈ), １.６６ (ｑ, ２Ｈ, Ｊ = ７.５ Ｈｚ), １.３０ (ｓ, ６Ｈ), ０.８２ (ｔ, ３Ｈ, Ｊ = ７.５ Ｈｚ)【０２３１】
参考例２０
１−(２−ヒドロキシベンジル)−３−(３−ｔ−ペンチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イル)ウレア【０２３２】
【化７０】
2007063868.tif 000072
【０２３３】
アセトニトリル（１０ｍＬ）に２,２,２−トリクロロエチル３−ｔ−ペンチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イルカルバメ−ト（６１２ｍｇ）と２−ヒドロキシベンジルアミン（１５０ｍｇ）を溶解させた後、ジイソプロピルエチルアミン（３８２μＬ）を加え６０℃で１３時間攪拌した。反応溶液を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（酢酸エチル／n−ヘキサン＝１／３→１／１）にて精製し目的物（４５５ｍｇ，収率９５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３)：δ ９.１１ (ｓ, １Ｈ), ７.２４−６.７９ (ｍ, ８Ｈ), ６.２１ (ｓ, １Ｈ), ６.１６ (ｓ, １Ｈ), ５.６３ (ｔ, １Ｈ, Ｊ = ６.４ Ｈｚ), ４.２９ (ｄ, ２Ｈ, Ｊ = ６.４ Ｈｚ), ２.３２ (ｓ, ３Ｈ), １.６４ (ｑ, ２Ｈ, Ｊ = ７.５ Ｈｚ), １.２７ (ｓ, ６Ｈ), ０.８２ (ｔ, ３Ｈ, Ｊ = ７.５ Ｈｚ)
ＭＳ (ＥＳＩ)：３９３ (Ｍ＋Ｈ＋)【０２３４】
参考例２１
３−シクロペンチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−アミン塩酸塩【０２３５】
【化７１】
2007063868.tif 000073
【０２３６】
−１０℃に冷却したメタノ−ル（３５ｍＬ）に塩化チオニル（３.２３ｍＬ）を加え３０分撹拌し、シクロペンタンカルボン酸（３.００ｍＬ）を添加した後、−１０℃下１時間、室温で１２時間撹拌した。反応溶液を減圧下留去し、得られた残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した。ジクロロメタン（５ｍＬ）で３回抽出し、有機層をまとめて無水硫酸ナトリウムで脱水、減圧下留去することによりシクロペンタン酸メチル（２.５５ｇ，収率７２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３)：δ ３.６７ (ｓ, ３Ｈ), ２.７７−２.６９ (ｍ, １Ｈ), １.９３−１.５３ (ｍ, ８Ｈ)【０２３７】
アルゴン置換した１００ｍＬ三口フラスコに水素化ナトリウム（５６２ｍｇ）を量り取り、ヘキサン（５ｍＬ）で３回洗浄し乾燥した。ここへ脱水ＴＨＦ（７ｍＬ）を加え７５℃に加熱した後、別途シクロペンタン酸メチル（１.１０ｇ）、脱水アセトニトリル（５８６μＬ）および脱水ＴＨＦ（５ｍＬ）を用いて調製した溶液を加え７５ ℃で１３時間撹拌した。反応溶液に酢酸エチル（１０ｍＬ）、１Ｍ塩酸水溶液（１０ｍＬ）を加え抽出した。得られた水層を酢酸エチル（１０ｍＬ）で３回抽出し、有機層をまとめて無水硫酸ナトリウムで脱水、減圧下留去した。得られた残渣とｐ−トリルヒドラジン塩酸塩（５２４ｍｇ）をメタノ−ル（８ｍＬ）に溶解し１２.５時間還流し、反応溶液を減圧下留去した。得られた残渣をエ−テルでろ過、洗浄することにより目的物（８２５ｍｇ，収率３５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (ＤＭＳＯ−ｄ６)：δ ７.４６−７.３７ (ｍ, ４Ｈ), ５.５９ (ｓ, １Ｈ), ３.００−２.９６ (ｍ, １Ｈ), ２.３８ (ｓ, ３Ｈ), １.９９−１.６０ (ｍ, ８Ｈ)
ＭＳ (ＥＳＩ)：２４２ (Ｍ＋Ｈ＋)【０２３８】
参考例２２
２,２,２−トリクロロエチル３−シクロペンチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イルカルバメ−ト【０２３９】
【化７２】
2007063868.tif 000074
【０２４０】
酢酸エチル（７ｍＬ）に３−シクロペンチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−アミン塩酸塩（８２５ｍｇ）を加え０℃に冷却した後、別途水酸化ナトリウム（２９７ｍｇ）と蒸留水（７ｍＬ）を用いて調製した溶液を加えた。０℃下３０分撹拌し、２,２,２−トリクロロエチルクロロホルメ−ト（５７２μＬ）を添加した後室温で１３時間撹拌した。反応溶液を抽出し、得られた水層を酢酸エチル（７ｍＬ）で２回抽出した後、有機層をまとめて蒸留水（１０ｍＬ）で２回洗浄、無水硫酸ナトリウムで脱水、減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（酢酸エチル／n−ヘキサン＝１／５０→２／９）にて精製し目的物（１.２９ｇ，定量的）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３)：δ ７.３５−７.２９ (ｍ, ４Ｈ), ６.８２ (ｂｒ, １Ｈ), ６.３８ (ｓ, １Ｈ), ４.８１ (ｓ, ２Ｈ), ３.１４−３.０６ (ｍ, １Ｈ), ２.４１ (ｓ, ３Ｈ), ２.０９−１.６５ (ｍ, ８Ｈ)【０２４１】
参考例２３
１−(２−ヒドロキシベンジル)−３−(３−シクロペンチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イル)ウレア【０２４２】
【化７３】
2007063868.tif 000075
【０２４３】
アセトニトリル（３ｍＬ）に２,２,２−トリクロロエチル３−シクロペンチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イルカルバメ−ト（１３０ｍｇ）と２−ヒドロキシベンジルアミン（５０.０ｍｇ）を溶解させた後、ジイソプロピルエチルアミン（８１.６ μＬ）を加え６０℃で１４時間攪拌した。反応溶液を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（酢酸エチル／n−ヘキサン＝２／３→３／２）にて精製し目的物（１０２ｍｇ，収率８４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３)：δ ９.０９ (ｂｒ, １Ｈ), ７.２４−６.７９ (ｍ, ８Ｈ), ６.２２ (ｓ, １Ｈ), ６.１５ (ｓ, １Ｈ), ５.６２ (ｔ, １Ｈ, Ｊ = ６.４ Ｈｚ), ４.２９ (ｄ, ２Ｈ, Ｊ = ６.４ Ｈｚ), ３.１１−３.０２ (ｍ, １Ｈ), ２.３４ (ｓ, ３Ｈ), ２.１０−１.６４ (ｍ, ８Ｈ)
ＭＳ (ＥＳＩ)：３９１ (Ｍ＋Ｈ＋)【０２４４】
参考例２４
３−シクロプロピル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−アミン塩酸塩【０２４５】
【化７４】
2007063868.tif 000076
【０２４６】
アルゴン置換した１００ｍＬ三口フラスコに水素化ナトリウム（７７５ｍｇ）を量り取り、ヘキサン（６ｍＬ）で３回洗浄し乾燥した。ここへ脱水ＴＨＦ（８ｍＬ）を加え７５℃に加熱した後、別途シクロプロパン酸メチル（１.１１ｇ）、脱水アセトニトリル（７５７μＬ）および脱水ＴＨＦ（５ｍＬ）を用いて調製した溶液を加え７５ ℃で１７.５時間撹拌した。反応溶液に酢酸エチル（１０ｍＬ）、１Ｍ塩酸水溶液（１０ｍＬ）を加え抽出した。得られた水層を酢酸エチル（１０ｍＬ）で３回抽出し、有機層をまとめて無水硫酸ナトリウムで脱水、減圧下留去した。得られた残渣とｐ−トリルヒドラジン塩酸塩（１.２２ｇ）をメタノ−ル（１６ｍＬ）に溶解し１５.５時間還流し、反応溶液を減圧下留去した。得られた残渣をエ−テルでろ過し、ろ液を減圧下留去することにより目的物（１.３０ｇ，収率４７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (ＤＭＳＯ−ｄ６)：δ ７.４５−７.３７ (ｍ, ４Ｈ), ５.４８ (ｓ, １Ｈ), ２.３８ (ｓ, ３Ｈ), １.９４−１.８８ (ｍ, １Ｈ), １.０６−１.０２ (ｍ, ２Ｈ), ０.８７−０.８３ (ｍ, ２Ｈ)【０２４７】
参考例２５
２,２,２−トリクロロエチル３−シクロプロピル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イルカルバメ−ト【０２４８】
【化７５】
2007063868.tif 000077
【０２４９】
酢酸エチル（１２ｍＬ）に３−シクロプロピル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−アミン塩酸塩（１.３０ｇ）を加え０℃に冷却した後、別途水酸化ナトリウム（５２５ｍｇ）と蒸留水（１２ｍＬ）を用いて調製した溶液を加えた。０℃下３０分撹拌し、２,２,２−トリクロロエチルクロロホルメ−ト（１.０１ｍＬ）を添加した後室温で１８時間撹拌した。反応溶液を抽出し、得られた水層を酢酸エチル（１２ｍＬ）で２回抽出した後、有機層をまとめて蒸留水（１５ｍＬ）で２回洗浄、無水硫酸ナトリウムで脱水、減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（酢酸エチル／n−ヘキサン＝１／３→１／２→酢酸エチル）にて精製し、ジクロロメタン、ヘキサン、エ−テル溶媒系で固体を析出させた後、ヘキサンでろ過、洗浄することにより目的物（１.４６ｇ，収率７１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３)：δ ７.３４−７.２８ (ｍ, ４Ｈ), ６.８４ (ｂｒ, １Ｈ), ６.１９ (ｓ, １Ｈ), ４.８０ (ｓ, ２Ｈ), ２.４１ (ｓ, ３Ｈ), １.９９−１.９３ (ｍ, １Ｈ), ０.９７−０.７８ (ｍ, ４Ｈ)【０２５０】
参考例２６
１−(２−ヒドロキシベンジル)−３−(３−シクロプロピル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)ウレア【０２５１】
【化７６】
2007063868.tif 000078
【０２５２】
アセトニトリル（３ｍＬ）に２,２,２−トリクロロエチル３−シクロプロピルル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イルカルバメ−ト（１００ｍｇ）と２−ヒドロキシベンジルアミン（４１.２ｍｇ）を溶解させた後、ジイソプロピルエチルアミン（６７.２μＬ）を加え６０℃で１３時間攪拌した。反応溶液にエ−テル、ヘキサンを添加した後、析出した固体をヘキサンでろ過、洗浄することにより目的物（８６.８ｍｇ，収率９３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３＋ ＣＤ３ＯＤ)：δ ７.２６−６.７９ (ｍ, ８Ｈ), ６.０７ (ｓ, １Ｈ), ４.２７ (ｓ, １Ｈ), ２.３６ (ｓ, ３Ｈ), １.９５−１.８９ (ｍ, １Ｈ), ０.９６−０.７４ (ｍ, ４Ｈ)【０２５３】
参考例２７
３−ネオペンチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−アミン塩酸塩【０２５４】
【化７７】
2007063868.tif 000079
【０２５５】
アルゴン置換した１００ｍＬ三口フラスコに水素化ナトリウム（６２９ｍｇ）を量り取り、ヘキサン（６ｍＬ）で３回洗浄し乾燥した。ここへ脱水ＴＨＦ（８ｍＬ）を加え７５℃に加熱した後、別途３,３−ジメチルブタン酸エチル（１.３０ｇ）、脱水アセトニトリル（６１５μＬ）および脱水ＴＨＦ（５ｍＬ）を用いて調製した溶液を加え７５℃で２１時間撹拌した。反応溶液に酢酸エチル（１０ｍＬ）、１Ｍ塩酸水溶液（１０ｍＬ）を加え抽出した。得られた水層を酢酸エチル（１２ｍＬ）で３回抽出し、有機層をまとめて無水硫酸ナトリウムで脱水、減圧下留去した。得られた残渣とｐ−トリルヒドラジン塩酸塩（１.２３ｇ）をメタノ−ル（１６ｍＬ）に溶解し８８.５時間還流し、反応溶液を減圧下留去した。得られた残渣をヘキサンでろ過し、ろ液を減圧下留去した後、エ−テルでろ過、洗浄することにより目的物（８０７ｍｇ，収率３２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (ＤＭＳＯ−ｄ６)：δ ７.４７−７.４０ (ｍ, ４Ｈ), ５.６１ (ｓ, １Ｈ), ２.４６ (ｓ, ２Ｈ), ２.３９ (ｓ, ３Ｈ), ０.９５ (ｓ, ９Ｈ)
ＭＳ (ＥＳＩ)：２４４ (Ｍ＋Ｈ＋)【０２５６】
参考例２８
２,２,２−トリクロロエチル３−ネオペンチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イルカルバメ−ト【０２５７】
【化７８】
2007063868.tif 000080
【０２５８】
酢酸エチル（７ｍＬ）に３−ネオペンチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−アミン塩酸塩（８０７ｍｇ）を加え０℃に冷却した後、別途水酸化ナトリウム（２８８ｍｇ）と蒸留水（７ｍＬ）を用いて調製した溶液を加えた。０℃下３０分撹拌し、２,２,２−トリクロロエチルクロロホルメ−ト（５５６μＬ）を添加した後室温で２０.５時間撹拌した。反応溶液を抽出し、得られた水層を酢酸エチル（７ｍＬ）で２回抽出した後、有機層をまとめて蒸留水（１０ｍＬ）で２回洗浄、無水硫酸ナトリウムで脱水、減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（酢酸エチル／n−ヘキサン＝１／３→１／２）にて精製し、ヘキサン、エ−テル溶媒系で固体を析出させた後、ヘキサンでろ過、洗浄することにより目的物（６８３ｍｇ，収率５７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３)：δ ７.３５−７.２９ (ｍ, ４Ｈ), ６.８２ (ｂｒ, １Ｈ), ６.３５ (ｓ, １Ｈ), ４.８１ (ｓ, ２Ｈ), ２.５３ (ｓ, ２Ｈ), ２.４２ (ｓ, ３Ｈ), ０.９９ (ｓ, ９Ｈ)【０２５９】
参考例２９
１−(２−ヒドロキシベンジル) −３−(３−ネオペンチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)ウレア【０２６０】
【化７９】
2007063868.tif 000081
【０２６１】
アセトニトリル（３ｍＬ）に２,２,２−トリクロロエチル３−ネオペンチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イルカルバメ−ト（１３１ｍｇ）と２−ヒドロキシベンジルアミン（５０.０ｍｇ）を溶解させた後、ジイソプロピルエチルアミン（８１.６μＬ）を加え６０℃で１４時間攪拌した。反応溶液を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（酢酸エチル／n−ヘキサン＝２／３→３／２）にて精製し目的物（１２７ｍｇ，定量的）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３)：δ ９.０６ (ｂｒ, １Ｈ), ７.２３−６.７９ (ｍ, ８Ｈ), ６.２４ (ｓ, １Ｈ), ６.１３ (ｓ, １Ｈ), ５.６３ (ｔ, １Ｈ, Ｊ = ６.４ Ｈｚ), ４.２９ (ｄ, ２Ｈ, Ｊ = ６.４ Ｈｚ), ２.５１ (ｓ, ２Ｈ), ２.３４ (ｓ, ３Ｈ), ０.９７ (ｓ, ９Ｈ)
ＭＳ (ＥＳＩ)：３９３ (Ｍ＋Ｈ＋)【０２６２】
参考例３０
３−(２−メチルフラン−３−イル)−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−アミン塩酸塩【０２６３】
【化８０】
2007063868.tif 000082
【０２６４】
３−(２−メチル−３−フリル)−３−オキソプロパンニトリル（６５６ｍｇ）とｐ−トリルヒドラジン塩酸塩（６６３ｍｇ）をメタノ−ル（８ｍＬ）に溶解し２２時間還流し、反応溶液を減圧下留去した。得られた残渣をエ−テルでろ過、洗浄することにより目的物（１.１６ｇ，収率９６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (ＤＭＳＯ−ｄ６)：δ ７.５７ (ｓ, １Ｈ), ７.５３−７.３５ (ｍ, ４Ｈ), ６.７２ (ｓ, １Ｈ), ５.７９ (ｓ, １Ｈ), ２.４９ (ｓ, ３Ｈ), ２.３８ (ｓ, ３Ｈ)
ＭＳ (ＥＳＩ)：２５４ (Ｍ＋Ｈ＋)【０２６５】
参考例３１
２,２,２−トリクロロエチル３−(２−メチルフラン−３−イル)−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イルカルバメ−ト【０２６６】
【化８１】
2007063868.tif 000083
【０２６７】
酢酸エチル（１４ｍＬ）に３−(２−メチルフラン−３−イル)−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−アミン塩酸塩（１.１６ｇ）を加え０℃に冷却した後、別途水酸化ナトリウム（４００ｍｇ）と蒸留水（１４ｍＬ）を用いて調製した溶液を加えた。０℃下３０分撹拌し、２,２,２−トリクロロエチルクロロホルメ−ト（７７２μＬ）を添加した後室温で１５時間撹拌した。反応溶液を抽出し、得られた水層を酢酸エチル（１４ｍＬ）で２回抽出した後、有機層をまとめて蒸留水（１５ｍＬ）で２回洗浄、無水硫酸ナトリウムで脱水、減圧下留去した。得られた残渣をヘキサンでろ過、洗浄することにより目的物（１.６５ｇ，収率９６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤ３ＯＤ)：δ ７.４１−７.３０ (ｍ, ４Ｈ), ７.３６ (ｄ, １Ｈ, Ｊ = ２.０ Ｈｚ), ６.６７ (ｄ, １Ｈ, Ｊ = ２.０ Ｈｚ), ６.５２ (ｓ, １Ｈ), ４.８２ (ｓ, ２Ｈ), ２.５０ (ｓ, ３Ｈ), ２.４０ (ｓ, ３Ｈ)【０２６８】
参考例３２
１−(２−ヒドロキシベンジル) −３−(３−(２−メチルフラン−３−イル) −１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)ウレア【０２６９】
【化８２】
2007063868.tif 000084
【０２７０】
アセトニトリル（３ｍＬ）に２,２,２−トリクロロエチル３−(２−メチルフラン−３−イル)−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イルカルバメ−ト（１３４ｍｇ）と２−ヒドロキシベンジルアミン（５０.０ｍｇ）を溶解させた後、ジイソプロピルエチルアミン（８１.６μＬ）を加え６０℃で１４時間攪拌した。反応溶液を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（酢酸エチル／n−ヘキサン＝２／３→３／２）にて精製し目的物（１１７ｍｇ，収率９３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３)：δ ９.０４ (ｂｒ, １Ｈ), ７.３１ (ｄ, １Ｈ, Ｊ = １.７ Ｈｚ), ７.２９−６.７９ (ｍ, ８Ｈ), ６.６４ (ｄ, １Ｈ, Ｊ = １.７ Ｈｚ), ６.４３ (ｓ, １Ｈ), ６.２５ (ｓ, １Ｈ), ５.６１ (ｔ, １Ｈ, Ｊ = ６.５ Ｈｚ), ４.３０ (ｄ, ２Ｈ, Ｊ = ６.５ Ｈｚ), ２.５５ (ｓ, ３Ｈ), ２.３６ (ｓ, ３Ｈ)
ＭＳ (ＥＳＩ)：４０３ (Ｍ＋Ｈ＋)【０２７１】
参考例３３
３−シクロヘキシル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−アミン塩酸塩【０２７２】
【化８３】
2007063868.tif 000085
【０２７３】
アルゴン置換した１００ｍＬ三口フラスコに水素化ナトリウム（５４０ｍｇ）を量り取り、ヘキサン（５ｍＬ）で３回洗浄し乾燥した。ここへ脱水ＴＨＦ（６ｍＬ）を加え７５℃に加熱した後、別途シクロヘキサンカルボン酸エチル（１.１０ｇ）、脱水アセトニトリル（５２８μＬ）および脱水ＴＨＦ（５ｍＬ）を用いて調製した溶液を加え、脱水ＴＨＦ（３０ｍＬ）を添加した後７５ ℃で２０時間撹拌した。反応溶液に酢酸エチル（１５ｍＬ）、１Ｍ塩酸水溶液（１５ｍＬ）を加え、有機層を減圧下留去した。得られた水層を酢酸エチル（１５ｍＬ）で３回抽出し、有機層をまとめて無水硫酸ナトリウムで脱水、減圧下留去した。得られた残渣とｐ−トリルヒドラジン塩酸塩（５５７ｍｇ）をメタノ−ル（１０ｍＬ）に溶解し１５時間還流し、反応溶液を減圧下留去した。得られた残渣をエ−テルでろ過、洗浄することにより目的物（９９８ｍｇ，収率４４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (ＤＭＳＯ−ｄ６)：δ ７.４８−７.４０ (ｍ, ４Ｈ), ５.６７ (ｓ, １Ｈ), ２.６８−２.６１ (ｍ, １Ｈ), ２.４０ (ｓ, ３Ｈ), １.９３−１.１７ (ｍ, １０Ｈ)
ＭＳ (ＥＳＩ)：２５６ (Ｍ＋Ｈ＋)【０２７４】
参考例３４
２,２,２−トリクロロエチル３−シクロヘキシル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イルカルバメ−ト【０２７５】
【化８４】
2007063868.tif 000086
【０２７６】
酢酸エチル（１０ｍＬ）に３−シクロヘキシル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−アミン塩酸塩（９９８ｍｇ）を加え０℃に冷却した後、別途水酸化ナトリウム（３４２ｍｇ）と蒸留水（１０ｍＬ）を用いて調製した溶液を加えた。０℃下３０分撹拌し、２,２,２−トリクロロエチルクロロホルメ−ト（６５９μＬ）を添加した後室温で１８.５時間撹拌した。反応溶液を抽出し、得られた水層を酢酸エチル（１０ｍＬ）で２回抽出した後、有機層をまとめて蒸留水（１０ｍＬ）で２回洗浄、無水硫酸ナトリウムで脱水、減圧下留去した。得られた残渣からヘキサン、エ−テル溶媒系で固体を析出させた後、ヘキサンでろ過、洗浄することにより目的物（１.３１ｇ，収率８９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３)：δ ７.３５−７.２８ (ｍ, ４Ｈ), ６.８３ (ｂｒ, １Ｈ), ６.３７ (ｓ, １Ｈ), ４.８１ (ｓ, ２Ｈ), ２.７０−２.６３ (ｍ, １Ｈ), ２.４１ (ｓ, ３Ｈ), ２.０３−１.２４ (ｍ, １０Ｈ)【０２７７】
参考例３５
１−(２−ヒドロキシベンジル)−３−(３−シクロヘキシル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)ウレア【０２７８】
【化８５】
2007063868.tif 000087
【０２７９】
アセトニトリル（３ｍＬ）に２,２,２−トリクロロエチル３−シクロヘキシル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イルカルバメ−ト（１００ｍｇ）と２−ヒドロキシベンジルアミン（３７.２ｍｇ）を溶解させた後、ジイソプロピルエチルアミン（６０.７μＬ）を加え６０℃で１５.５時間攪拌した。反応溶液を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（酢酸エチル／n−ヘキサン＝１／２→１／１）にて精製し目的物（８５.２ｍｇ，収率９１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３)：δ ９.１３ (ｂｒ, １Ｈ), ７.２７−６.７９ (ｍ, ８Ｈ), ６.１４ (ｓ, １Ｈ), ６.１０ (ｓ, １Ｈ), ５.５５ (ｔ, １Ｈ, Ｊ = ６.４ Ｈｚ), ４.３１ (ｄ, ２Ｈ, Ｊ = ６.４ Ｈｚ), ２.６８−２.６１ (ｍ, １Ｈ), ２.３５ (ｓ, ３Ｈ), ２.０４−１.１９ (ｍ, １０Ｈ)
ＭＳ (ＥＳＩ)：４０５ (Ｍ＋Ｈ＋)【０２８０】
参考例３６
１−(３−ｔ−ブチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イル)−３−(２,２,２−トリクロロエチル)ウレア【０２８１】
【化８６】
2007063868.tif 000088
【０２８２】
酢酸エチル（１０ｍＬ）に３−ｔ−ブチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−アミン塩酸塩（１.０４ｇ）を加え０℃に冷却した後、別途水酸化ナトリウム（４１３ｍｇ）と蒸留水（１０ｍＬ）を用いて調製した溶液を加えた。０℃下３０分撹拌し、２,２,２−トリクロロエチルクロロホルメ−ト（７９６μＬ）を添加した後室温で２０時間撹拌した。反応溶液を抽出し、得られた水層を酢酸エチル（１０ｍＬ）で２回抽出した後、有機層をまとめて蒸留水（１０ｍＬ）で２回洗浄、無水硫酸ナトリウムで脱水、減圧下留去した。得られた残渣をヘキサンでろ過、洗浄することにより目的物（１.３６ｇ，収率８４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３)：δ ７.５３−７.３９ (ｍ, ４Ｈ), ６.８１ (ｂｒ, １Ｈ), ６.４４ (ｓ, １Ｈ), ４.８２ (ｓ, ２Ｈ), １.３５ (ｓ, ９Ｈ)【０２８３】
参考例３７
１−(２−ヒドロキシベンジル)−３−(３−ｔ−ブチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)ウレア【０２８４】
【化８７】
2007063868.tif 000089
【０２８５】
アセトニトリル（３ｍＬ）に１−(３−ｔ−ブチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イル)−３−(２,２,２−トリクロロエチル)ウレア（１２２ｍｇ）と２−ヒドロキシベンジルアミン（５０.０ｍｇ）を溶解させた後、ジイソプロピルエチルアミン（８１.６μＬ）を加え６０℃で１４時間攪拌した。反応溶液を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（酢酸エチル／n−ヘキサン＝２／３→３／２）にて精製し目的物（１１６ｍｇ，定量的）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３)：δ ９.０７ (ｂｒ, １Ｈ), ７.３６−６.７９(ｍ, ９Ｈ), ６.２６ (ｓ, １Ｈ), ６.２２ (ｓ, １Ｈ), ５.６４ (ｔ, １Ｈ, Ｊ = ６.５ Ｈｚ), ４.３０ (ｄ, ２Ｈ, Ｊ = ６.５ Ｈｚ), １.３３ (ｓ, ９Ｈ)
ＭＳ (ＥＳＩ)：３６５ (Ｍ＋Ｈ＋)【０２８６】
参考例３８
１−(２−ヒドロキシベンジル)−３−(３−(フラン−２−イル)−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)ウレア【０２８７】
【化８８】
2007063868.tif 000090
【０２８８】
アセトニトリル（３ｍＬ）に２,２,２−トリクロロエチル３−(フラン−２−イル)−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イルカルバメ−ト（１００ｍｇ）と２−ヒドロキシベンジルアミン（３８.６ｍｇ）を溶解させた後、ジイソプロピルエチルアミン（６３.０μＬ）を加え６０℃で１３時間攪拌した。反応溶液を減圧下留去し、酢酸エチル、エ−テル及びヘキサンを添加し固体を析出させた後、ヘキサンでろ過、洗浄することにより目的物（８７.５ｍｇ，収率９３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３)：δ ９.００ (ｂｒ, １Ｈ), ７.４６ (ｄ, １Ｈ, Ｊ = １.７ Ｈｚ), ７.２５−６.７９ (ｍ, ８Ｈ), ６.７３ (ｄ, １Ｈ, Ｊ = ３.３ Ｈｚ), ６.６０ (ｓ, １Ｈ), ６.４８ (ｄｄ, １Ｈ, Ｊ = １.７, ３.３ Ｈｚ), ６.３１ (ｓ, １Ｈ), ５.７０ (ｔ, １Ｈ, Ｊ = ６.６ Ｈｚ), ４.３２ (ｄ, ２Ｈ, Ｊ = ６.６ Ｈｚ), ２.３６ (ｓ, ３Ｈ), ２.０４−１.１９ (ｍ, １０Ｈ)【０２８９】
参考例３９
２−(アミノメチル)−４−メチルフェノ−ル【０２９０】
【化８９】
2007063868.tif 000091
【０２９１】
アルゴン置換した５０ｍＬ二口フラスコに水素化ナトリウム（１.０８ｇ）を量り取り、脱水ＤＭＦ（７.０ｍＬ）を加え０℃に冷却した。ここへ２−ヒドロキシエチルメチルスルホン（９９７μＬ）を加え、別途２−フルオロ−５−メチルベンゾニトリル（１.１１ｇ）と脱水ＤＭＦ（３.０ｍＬ）を用いて調製した溶液を加えた後室温で１５.５時間撹拌した。反応溶液を０℃に冷却し、１Ｍ塩酸水溶液（１２ｍＬ）を加え酢酸エチル（１５ｍＬ）で３回抽出し、有機層をまとめて無水硫酸ナトリウムで脱水、減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（酢酸エチル／n−ヘキサン＝１／４→２／３）にて精製し、脱水ＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解させ０℃に冷却した。ここへボランＴＨＦ錯体ＴＨＦ溶液（２３.９ｍＬ）を加え０℃下３０分撹拌した後室温で１５時間撹拌した。反応溶液に蒸留水を過剰に添加し、トリエタノ−ルアミン（４.２８ｇ）を加えた後有機溶媒を減圧下留去した。析出した固体を蒸留水、酢酸エチル、エ−テルでろ過、洗浄することにより目的物（８９１ｍｇ,収率７９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤ３ＯＤ)：δ ６.９８−６.６９ (ｍ, ３Ｈ), ３.９１ (ｓ, ２Ｈ), ２.２２ (ｓ, ３Ｈ)【０２９２】
参考例４０
１−(２−ヒドロキシ−５−メチルベンジル)−３−(３−ｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)ウレア【０２９３】
【化９０】
2007063868.tif 000092
【０２９４】
アセトニトリル（３.５ｍＬ）に２,２,２−トリクロロエチル３−ｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イルカルバメ−ト（１００ｍｇ）と２−(アミノメチル)−４−メチルフェノ−ル（５１.４ｍｇ）を溶解させた後、ジイソプロピルエチルアミン（１２７μＬ）を加え６０℃で１６時間攪拌した。反応溶液を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝３／１７→２／３）にて精製し目的物（１０２ｍｇ，収率６９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３)：δ ８.８８ (ｂｒ, １Ｈ), ７.２４−６.８２ (ｍ, ７Ｈ), ６.１９ (ｓ, １Ｈ), ６.１１ (ｓ, １Ｈ), ５.５５ (ｔ, １Ｈ, Ｊ = ６.５ Ｈｚ), ４.２６ (ｄ, ２Ｈ, Ｊ = ６.５ Ｈｚ), ２.３４ (ｓ, ３Ｈ), ２.２４ (ｓ, ３Ｈ), １.３３ (ｓ, ９Ｈ)
ＭＳ (ＥＳＩ)：３９３ (Ｍ＋Ｈ＋)【０２９５】
参考例４１
２−(アミノメチル)−４−(トリフルオロメチル)フェノ−ル【０２９６】
【化９１】
2007063868.tif 000093
【０２９７】
アルゴン置換した５０ｍＬ二口フラスコに水素化ナトリウム（７８９ｍｇ）を量り取り、脱水ＤＭＦ（７.０ｍＬ）を加え０℃に冷却した。ここへ２−ヒドロキシエチルメチルスルホン（７３２μＬ）を加え、別途２−フルオロ−５−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル（１.１４ｇ）と脱水ＤＭＦ（３.０ｍＬ）を用いて調製した溶液を加えた後室温で１５.５時間撹拌した。反応溶液を０℃に冷却し、１Ｍ塩酸水溶液（１２ｍＬ）を加え酢酸エチル（１５ｍＬ）で３回抽出し、有機層をまとめて無水硫酸ナトリウムで脱水、減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（酢酸エチル／n−ヘキサン＝３／７→９／１１）にて精製し、脱水ＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解させ０℃に冷却した。ここへボランＴＨＦ錯体ＴＨＦ溶液（１７.３ｍＬ）を加え０℃下３０分撹拌した後室温で１５時間撹拌した。反応溶液に蒸留水を過剰に添加し、トリエタノ−ルアミン（３.１０ｇ）を加えた後有機溶媒を減圧下留去した。得られた水層を酢酸エチル（２０ｍＬ）で３回抽出し、有機層をまとめて無水硫酸ナトリウムで脱水、減圧下留去した。得られた残渣を酢酸エチル、エ−テルでろ過、洗浄することにより目的物（７５２ｍｇ,収率６５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤ３ＯＤ)：δ ７.３９−６.７７ (ｍ, ３Ｈ), ３.９５ (ｓ, ２Ｈ)【０２９８】
参考例４２
１−(２−ヒドロキシ−５−(トリフルオロメチル)ベンジル)−３−(３−ｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)ウレア【０２９９】
【化９２】
2007063868.tif 000094
【０３００】
アセトニトリル（３.５ｍＬ）に２,２,２−トリクロロエチル３−ｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イルカルバメ−ト（１６８ｍｇ）と２−(アミノメチル)−４−(トリフルオロメチル)フェノ−ル（６１.０ｍｇ）を溶解させた後、ジイソプロピルエチルアミン（１０８μＬ）を加え６０℃で１６時間攪拌した。反応溶液を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（酢酸エチル／n−ヘキサン＝１／９→３／７）にて精製し目的物（１２５ｍｇ，収率８８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３)：δ ９.９０ (ｂｒ, １Ｈ), ７.４８−６.９７ (ｍ, ７Ｈ), ６.２２ (ｓ, １Ｈ), ６.２１ (ｓ, １Ｈ), ５.５９ (ｔ, １Ｈ, Ｊ = ６.４ Ｈｚ), ４.３０ (ｄ, ２Ｈ, Ｊ = ６.４ Ｈｚ), ２.３２ (ｓ, ３Ｈ), １.３４ (ｓ, ９Ｈ)
ＭＳ (ＥＳＩ)：４４７ (Ｍ＋Ｈ＋)【０３０１】
参考例４３
Ｎ−(５−クロロ−２−ヒドロキシベンジル)−２−クロロアセトアミド【０３０２】
【化９３】
2007063868.tif 000095
【０３０３】
酢酸（２ｍＬ）と硫酸（２ｍＬ）の混合溶媒に４−クロロフェノ−ル（５３９ｍｇ）とＮ−ヒドロキシメチル−２−クロロアセトアミド（５１８ｍｇ）を溶解し、室温で１７時間撹拌した。反応溶液を過剰の氷水に加え、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で中和した後、酢酸エチル（５０ｍＬ）で３回抽出し、有機層をまとめて無水硫酸ナトリウムで脱水、減圧下留去した。得られた残渣をメタノ−ル、エ−テルでろ過、洗浄し、ろ液を減圧下留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィ−（酢酸エチル／n−ヘキサン＝１／３→１／１）にて精製し目的物（５３８ｍｇ，収率５５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤ３ＯＤ)：δ ７.１５−６.７４ (ｍ, ３Ｈ), ４.３６ (ｓ, ２Ｈ), ４.１０ (ｓ, ２Ｈ)
ＭＳ (ＥＳＩ)：２３４ (Ｍ＋Ｈ＋)【０３０４】
参考例４４
２−(アミノメチル)−４−クロロフェノ−ル【０３０５】
【化９４】
2007063868.tif 000096
【０３０６】
ＴＨＦ（１.５ｍＬ）と１Ｍ塩酸水溶液（４.０ｍＬ）の混合溶媒にＮ−(５−クロロ−２−ヒドロキシベンジル)−２−クロロアセトアミド（５３５ｍｇ）を溶解し、３７時間還流した。反応溶液を１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で中和した後、酢酸エチル（８ｍＬ）で９回抽出し、有機層をまとめて無水硫酸ナトリウムで脱水、減圧下留去した。得られた残渣を酢酸エチル、エ−テルでろ過、洗浄することにより目的物（５１３ｍｇ，定量的）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤ３ＯＤ)：δ ７.３１−６.８６ (ｍ, ３Ｈ), ４.０６ (ｓ, ２Ｈ)
ＭＳ (ＥＳＩ)：１５８ (Ｍ＋Ｈ＋)【０３０７】
参考例４５
１−(２−ヒドロキシ−５−クロロベンジル)−３−(３−ｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)ウレア【０３０８】
【化９５】
2007063868.tif 000097
【０３０９】
アセトニトリル（６.５ｍＬ）に２,２,２−トリクロロエチル３−ｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イルカルバメ−ト（３３４ｍｇ）と２−(アミノメチル)−４−クロロフェノ−ル（１００ｍｇ）を溶解させた後、ジイソプロピルエチルアミン（２１６μＬ）を加え６０℃で１８時間攪拌した。反応溶液を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（酢酸エチル／n−ヘキサン＝３／１７→７／１３）にて精製し目的物（１７４ｍｇ，収率６６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３)：δ ９.３３ (ｂｒ, １Ｈ), ７.２２−６.８４ (ｍ, ７Ｈ), ６.２２ (ｓ, １Ｈ), ６.２０ (ｓ, １Ｈ), ５.５９ (ｔ, １Ｈ, Ｊ = ６.５ Ｈｚ), ４.２１ (ｄ, ２Ｈ, Ｊ = ６.５ Ｈｚ), ２.３２ (ｓ, ３Ｈ), １.３３ (ｓ, ９Ｈ)
ＭＳ (ＥＳＩ)：４１３ (Ｍ＋Ｈ＋)【０３１０】
参考例４６
Ｎ−(３−クロロ−５−フルオロ−２−ヒドロキシベンジル)−２−クロロアセトアミド【０３１１】
【化９６】
2007063868.tif 000098
【０３１２】
酢酸（２ｍＬ）と硫酸（２ｍＬ）の混合溶媒に２−クロロ−４−フルオロフェノ−ル（６３２ｍｇ）とＮ−ヒドロキシメチル−２−クロロアセトアミド（５３３ｍｇ）を溶解し、室温で１８時間撹拌した。反応溶液を過剰の氷水に加え、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で中和した後、酢酸エチル（３０ｍＬ）で３回抽出し、有機層をまとめて無水硫酸ナトリウムで脱水、減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（酢酸エチル／n−ヘキサン＝１／４→２／３）にて精製し目的物（８４３ｍｇ，収率７８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３)：δ ７.７２ (ｓ, １Ｈ), ７.３４ (ｂｒ, １Ｈ), ７.０９−６.８６ (ｍ, ２Ｈ), ４.４５ (ｄ, ２Ｈ, Ｊ = ６.６ Ｈｚ), ４.１１ (ｓ, ２Ｈ)
ＭＳ (ＥＳＩ)：２５２ (Ｍ＋Ｈ＋)【０３１３】
参考例４７
２−(アミノメチル)−６−クロロ−４−フルオロフェノ−ル【０３１４】
【化９７】
2007063868.tif 000099
【０３１５】
ＴＨＦ（１.０ｍＬ）と１Ｍ塩酸水溶液（６.０ｍＬ）の混合溶媒にＮ−(３−クロロ−５−フルオロ−２−ヒドロキシベンジル)−２−クロロアセトアミド（８４３ｍｇ）を溶解し、６４時間還流した。反応溶液を１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で中和した後、酢酸エチル（１２ｍＬ）で９回抽出し、有機層をまとめて無水硫酸ナトリウムで脱水、減圧下留去した。得られた残渣を酢酸エチル、エ−テルでろ過、洗浄することにより目的物（４１９ｍｇ，収率７１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤ３ＯＤ)：δ ７.０４−６.８１ (ｍ, ２Ｈ), ３.９９ (ｓ, ２Ｈ)
ＭＳ (ＥＳＩ)：１７６ (Ｍ＋Ｈ＋)【０３１６】
参考例４８
１−(３−クロロ−５−フルオロ−２−ヒドロキシベンジル)−３−(３−ｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)ウレア【０３１７】
【化９８】
2007063868.tif 000100
【０３１８】
アセトニトリル（７ｍＬ）に２,２,２−トリクロロエチル３−ｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イルカルバメ−ト（３６６ｍｇ）と２−(アミノメチル)−６−クロロ−４−フルオロフェノ−ル（１２２ｍｇ）を溶解させた後、ジイソプロピルエチルアミン（２３０μＬ）を加え６０℃で９時間攪拌した。反応溶液を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（酢酸エチル／n−ヘキサン＝３／１７→２／３）にて精製し目的物（３０１ｍｇ，定量的）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３)：δ ８.７５ (ｂｒ, １Ｈ), ７.２４−６.６６ (ｍ, ６Ｈ), ６.３０ (ｓ, １Ｈ), ６.２１ (ｓ, １Ｈ), ５.６２ (ｔ, １Ｈ, Ｊ = ６.２ Ｈｚ), ４.２６ (ｄ, ２Ｈ, Ｊ = ６.２ Ｈｚ), ２.３３ (ｓ, ３Ｈ), １.３３ (ｓ, ９Ｈ)
ＭＳ (ＥＳＩ)：４３１ (Ｍ＋Ｈ＋)【０３１９】
参考例４９
ｐ−クロロフェニルヒドラジン塩酸塩【０３２０】
【化９９】
2007063868.tif 000101
【０３２１】
ピバロイルアセトニトリル（９７９ｍｇ)とｐ−クロロフェニルヒドラジン塩酸塩（１.００ｇ）をメタノ−ル（５ｍＬ）に溶解し１６時間還流し、反応溶液を減圧下留去した。得られた残渣をエ−テルでろ過、洗浄することにより目的物（１.５８ｇ，収率９９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (ＤＭＳＯ−ｄ６)：δ ７.６３ (ｂｒ, ４Ｈ), ５.６０ (ｓ, １Ｈ), １.２７ (ｓ, ９Ｈ)
ＭＳ (ＥＳＩ)：２５０ (Ｍ＋Ｈ＋)【０３２２】
参考例５０
２,２,２−トリクロロエチル３−ｔ−ブチル−１−(４−クロロフェニル)−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イルカルバメ−ト【０３２３】
【化１００】
2007063868.tif 000102
【０３２４】
酢酸エチル（１０ｍＬ）に３−ｔ−ブチル−１−(４−クロロフェニル)−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−アミン塩酸塩（１.５８ｇ）を加え０℃に冷却した後、別途水酸化ナトリウム（５５２ｍｇ）と蒸留水（５ｍＬ）を用いて調製した溶液を加えた。０℃下３０分撹拌し、２,２,２−トリクロロエチルクロロホルメ−ト（１.０６ｍＬ）を添加した後室温で１８時間撹拌した。反応溶液を抽出し、得られた水層を酢酸エチル（１０ｍＬ）で２回抽出した後、有機層をまとめて無水硫酸ナトリウムで脱水、減圧下留去した。得られた残渣をヘキサンでろ過、洗浄することにより目的物（２.０１ｇ，収率８６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３)：δ ７.４７−７.４２ (ｍ, ４Ｈ), ６.７３ (ｂｒ, １Ｈ), ６.４０ (ｓ, １Ｈ), ４.８１ (ｓ, ２Ｈ), １.３３ (ｓ, ９Ｈ)【０３２５】
参考例５１
１−(２−ヒドロキシベンジル)−３−(３−ｔ−ブチル−１−(４−クロロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)ウレア【０３２６】
【化１０１】
2007063868.tif 000103
【０３２７】
アセトニトリル（６ｍＬ）に２,２,２−トリクロロエチル３−ｔ−ブチル−１−(４−クロロフェニル)−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イルカルバメ−ト（３２４ｍｇ）と２−ヒドロキシベンジルアミン（１２２ｍｇ）を溶解させた後、ジイソプロピルエチルアミン（１９９μＬ）を加え６０℃で８時間攪拌した。反応溶液を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（酢酸エチル／n−ヘキサン＝１／４→７／１３）にて精製し目的物（３１０ｍｇ，定量的）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３)：δ ８.９０ (ｂｒ, １Ｈ), ７.３４−６.７９ (ｍ, ８Ｈ), ６.４４ (ｓ, １Ｈ), ６.２１ (ｓ, １Ｈ), ５.５６ (ｔ, １Ｈ, Ｊ = ６.５ Ｈｚ), ４.２８ (ｄ, ２Ｈ, Ｊ = ６.５ Ｈｚ), １.３２ (ｓ, ９Ｈ)【０３２８】
参考例５２
３−ｔ−ブチル−１−(ピリジン−３−イル)−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−アミン【０３２９】
【化１０２】
2007063868.tif 000104
【０３３０】
塩酸（２５ｍＬ）に３−アミノピリジン（４.００ｇ）を加え−５ ℃に冷却し、別途亜硝酸ナトリウム（３.３０ｇ）と蒸留水（８ｍＬ）を用いて調製した溶液を加え０℃下１時間撹拌した。−５ ℃に冷却し、ここへ別途塩化第一スズ二水和物（２４.０ｇ）と塩酸（１２ｍＬ）を用いて調製した溶液を加え０℃で６時間撹拌した。反応溶液をろ過し、得られた固体を氷と混合した後５０％水酸化カリウム水溶液を用いてｐＨを１０以上にし、酢酸エチルでろ過した。ろ液を抽出し、得られた水層を酢酸エチル（６０ｍＬ）で６回抽出した後、有機層をまとめて無水硫酸ナトリウムで脱水、減圧下留去した。得れらた残渣とピバロイルアセトニトリル（２.６１ｇ）をメタノ−ル（１２ｍＬ）に溶解し２０時間還流し、反応溶液を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（酢酸エチル／n−ヘキサン＝３／２→酢酸エチル）にて精製し目的物（２.５１ｇ，収率２７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３)：δ ８.９１ (ｄ, １Ｈ, Ｊ = ２.６ Ｈｚ), ８.５４ (ｄｄ, １Ｈ, Ｊ = １.６, ４.８ Ｈｚ), ７.９６ (ｄｄｄ, １Ｈ, Ｊ = １.６, ２.６, ８.２ Ｈｚ), ７.４０ (ｄｄ, １Ｈ, Ｊ = ４.８, ８.２ Ｈｚ), ５.８２ (ｓ, １Ｈ), ３.７２ (ｂｒ, ２Ｈ), １.３１ (ｓ, ９Ｈ)【０３３１】
参考例５３
２,２,２−トリクロロエチル３−ｔ−ブチル−１−(ピリジン−３−イル)−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イルカルバメ−ト【０３３２】
【化１０３】
2007063868.tif 000105
【０３３３】
酢酸エチル（２０ｍＬ）に３−ｔ−ブチル−１−(ピリジン−３−イル)−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−アミン（２.５１ｇ）を加え、別途水酸化ナトリウム（６９６ｍｇ）と蒸留水（１０ｍＬ）を用いて調製した溶液を加えた後、２,２,２−トリクロロエチルクロロホルメ−ト（２.２４ｍＬ）を添加し室温で１６時間撹拌した。ここへ水酸化ナトリウム（６９６ｍｇ）と蒸留水（５ｍＬ）を用いて調製した溶液を加え、２,２,２−トリクロロエチルクロロホルメ−ト（２.２４ｍＬ）を添加し室温で６８時間撹拌した後、さらに水酸化ナトリウム（１.１６ｇ）と蒸留水（１０ｍＬ）を用いて調製した溶液を加え、２,２,２−トリクロロエチルクロロホルメ−ト（３.８３ｍＬ）を添加し室温で５時間撹拌した。反応溶液を抽出し、得られた水層を酢酸エチル（２０ｍＬ）で２回抽出した後、有機層をまとめて無水硫酸ナトリウムで脱水、減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（酢酸エチル／n−ヘキサン＝１／１）にて精製し目的物（３.１５ｇ，収率６９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３)：δ ８.７６ (ｄ, １Ｈ, Ｊ = ２.３ Ｈｚ), ８.５１ (ｄｄ, １Ｈ, Ｊ = １.４, ４.８ Ｈｚ), ７.８８ (ｄｄｄ, １Ｈ, Ｊ = １.４, ２.３, ８.２ Ｈｚ), ７.４０ (ｄｄ, １Ｈ, Ｊ = ４.８, ８.２ Ｈｚ), ６.４４ (ｓ, １Ｈ), ４.８０ (ｓ, ２Ｈ), １.３５ (ｓ, ９Ｈ)【０３３４】
参考例５４
１−(２−ヒドロキシベンジル)−３−(３−ｔ−ブチル−１−(ピリジン−３−イル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)ウレア【０３３５】
【化１０４】
2007063868.tif 000106
【０３３６】
アセトニトリル（６ｍＬ）に２,２,２−トリクロロエチル３−ｔ−ブチル−１−(ピリジン−３−イル)−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イルカルバメ−ト（３５４ｍｇ）と２−ヒドロキシベンジルアミン（１４５ｍｇ）を溶解させた後、ジイソプロピルエチルアミン（２３６μＬ）を加え６０℃で１６時間攪拌した。析出した固体をろ過し、冷却したアセトニトリルで洗浄し目的物（２６２ｍｇ，収率７９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３)：δ ９.１４ (ｂｒ, １Ｈ), ８.５６−７.２２ (ｍ, ４Ｈ), ７.７３ (ｂｒ, １Ｈ), ７.１８−６.７５ (ｍ, ４Ｈ), ６.３８ (ｓ, １Ｈ), ６.０８ (ｔ, １Ｈ, Ｊ = ６.２ Ｈｚ), ４.２９ (ｄ, ２Ｈ, Ｊ = ６.２ Ｈｚ), １.３３ (ｓ, ９Ｈ)【０３３７】
参考例５５
１−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−１,２−ジカルボブトキシ−ヒドラジン【０３３８】
【化１０５】
2007063868.tif 000107
【０３３９】
アルゴン置換した５００ｍＬ三口フラスコに４−ブロモ−２−メチルアニソ−ル（５.１４ｇ）を量り取り、脱水ＴＨＦ（７５ｍＬ）を加え−７８ ℃に冷却した後、２.６６ Ｍノルマルブチルリチウムヘキサン溶液（１１.５ｍＬ）を添加し−７８ ℃下１時間撹拌した。ここへ別途アゾジカルボン酸ジ−ｔ−ブチル（７.０６ｇ）と脱水ＴＨＦ（２０ｍＬ）を用いて調製した溶液を加え−７８ ℃下１時間撹拌した後、室温で２時間撹拌した。反応溶液に蒸留水（１５ｍＬ）を加え減圧下留去し、得られた残渣に飽和食塩水（１５０ｍＬ）を加えた後、エ−テル（１５０ｍＬ）で３回抽出し、有機層をまとめて無水硫酸ナトリウムで脱水、減圧下留去した。エ−テル、ヘキサンを添加し固体を析出させた後、ヘキサンでろ過、洗浄することにより目的物（５.３９ｇ，収率６０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３)：δ ７.１８−６.７４ (ｍ, ３Ｈ), ３.８１ (ｓ, ３Ｈ), ２.１９ (ｓ, ３Ｈ), １.４９ (ｓ, １８Ｈ)【０３４０】
参考例５６
１−(４−メトキシ−３−メチルフェニル)ヒドラジン塩酸塩【０３４１】
【化１０６】
2007063868.tif 000108
【０３４２】
１,４−ジオキサン（６ｍＬ）に１−(４−メトキシ−３−メチルフェニル)ヒドラジン−１,２−ジカルボン酸ジ−ｔ−ブチル（５.３９ｇ）を溶解させた後、４Ｍ塩酸ジオキサン溶液を添加し室温で２７時間撹拌した。反応溶液を減圧下留去し、得られた残渣にエ−テル（３０ｍＬ）を加え０℃下３０分撹拌した後、エ−テルでろ過、洗浄することにより目的物（２.７４ｇ，収率９５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (ＤＭＳＯ−ｄ６)：δ ６.８９−６.８２ (ｍ, ３Ｈ), ３.７３ (ｓ, ３Ｈ), ２.１２ (ｓ, ３Ｈ)【０３４３】
参考例５７
３−ｔ−ブチル−１−(４−メトキシ−３−メチルフェニル)−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−アミン塩酸塩【０３４４】
【化１０７】
2007063868.tif 000109
【０３４５】
ピバロイルアセトニトリル（２.５５ｇ)と１−(４−メトキシ−３−メチルフェニル)ヒドラジン塩酸塩（２.７４ｇ）をメタノ−ル（１５ｍＬ）に溶解し６２時間還流し、反応溶液を減圧下留去した。得られた残渣をエ−テルでろ過、洗浄することにより目的物（４.１１ｇ，収率９６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (ＤＭＳＯ−ｄ６)：δ ７.４１−７.１４ (ｍ, ４Ｈ), ５.６４ (ｓ, １Ｈ), ３.８７ (ｓ, ３Ｈ), ２.２２ (ｓ, ３Ｈ), １.３０ (ｓ, ９Ｈ)【０３４６】
参考例５８
２,２,２−トリクロロエチル３−ｔ−ブチル−１−(４−メトキシ−３−メチルフェニル)−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イルカルバメ−ト【０３４７】
【化１０８】
2007063868.tif 000110
【０３４８】
酢酸エチル（２０ｍＬ）に３−ｔ−ブチル−１−(４−メトキシ−３−メチルフェニル)−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−アミン塩酸塩（４.１１ｇ）を加え０℃に冷却した後、別途水酸化ナトリウム（１.３９ｇ）と蒸留水（１０ｍＬ）を用いて調製した溶液を加えた。０℃下３０分撹拌し、２,２,２−トリクロロエチルクロロホルメ−ト（２.６８ｍＬ）を添加した後室温で１３時間撹拌した。反応溶液を抽出し、得られた水層を酢酸エチル（２０ｍＬ）で２回抽出した後、有機層をまとめて無水硫酸ナトリウムで脱水、減圧下留去した。得られた残渣をヘキサンでろ過、洗浄することにより目的物（３.９７ｇ，収率６６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３)：δ ７.２３−６.８９ (ｍ, ３Ｈ), ６.８１ (ｂｒ, １Ｈ), ６.４０ (ｓ, １Ｈ), ４.８１ (ｓ, ２Ｈ), ３.８８ (ｓ, ３Ｈ), ２.２５ (ｓ, ３Ｈ), １.３４ (ｓ, ９Ｈ)【０３４９】
参考例５９
１−(２−ヒドロキシベンジル)−３−(３−ｔ−ブチル−１−(４−メトキシ−３−メチルフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)ウレア【０３５０】
【化１０９】
2007063868.tif 000111
【０３５１】
アセトニトリル（１５ｍＬ）に２,２,２−トリクロロエチル３−ｔ−ブチル−１−(４−メトキシ−３−メチルフェニル)−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イルカルバメ−ト（９１３ｍｇ）と２−ヒドロキシベンジルアミン（３３６ｍｇ）を溶解させた後、ジイソプロピルエチルアミン（５４９μＬ）を加え６０℃で１１時間攪拌した。析出した固体をろ過し、エ−テルで洗浄し目的物（８４５ｍｇ，収率９９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３＋ＤＭＳＯ−ｄ６)：δ ９.４８ (ｂｒ, １Ｈ), ７.８４ (ｓ, １Ｈ), ７.２１−６.７６ (ｍ, ８Ｈ), ６.３５ (ｓ, １Ｈ), ４.２９ (ｄ, ２Ｈ, Ｊ = ６.４ Ｈｚ), ３.８４ (ｓ, ３Ｈ), ２.２０ (ｓ, ３Ｈ), １.３１ (ｓ, ９Ｈ)【０３５２】
参考例６０
３−メトキシ−４−メチルアニリン【０３５３】
【化１１０】
2007063868.tif 000112
【０３５４】
メタノ−ル（８ｍＬ）とＴＨＦ（４ｍＬ）に２−メチル−５−ニトロアニソ−ル（２.００ｇ）とパラジウム炭素（６５０ｍｇ）を加え、１気圧の水素雰囲気下室温で２１時間撹拌した。反応溶液をセライトろ過し、ろ液を減圧下留去し目的物（１.６７ｇ，定量的）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３)：δ ６.９０−６.２０ (ｍ, ３Ｈ), ３.７７ (ｓ, ３Ｈ), ３.５５ (ｂｒ, ２Ｈ), ２.１０ (ｓ, ３Ｈ)【０３５５】
参考例６１
３−ｔ−ブチル−１−(３−メトキシ−４−メチルフェニル)−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−アミン塩酸塩【０３５６】
【化１１１】
2007063868.tif 000113
【０３５７】
塩酸（７.５ｍＬ）に３−メトキシ−４−メチルアニリン（１.６７ｇ）を加え−５℃に冷却し、別途亜硝酸ナトリウム（９２４ｍｇ）と蒸留水（２.５ｍＬ）を用いて調製した溶液を加え０℃下１時間撹拌した。−５ ℃に冷却し、ここへ別途塩化第一スズ二水和物（６.８７ｇ）と塩酸（３.６ｍＬ）を用いて調製した溶液を加え０℃で６時間撹拌した。反応溶液をろ過し、得られた固体を氷と混合した後５０％水酸化カリウム水溶液を用いてｐＨを１０以上にし、酢酸エチルでろ過した。ろ液を抽出し、得られた水層を酢酸エチル（３０ｍＬ）で３回抽出した後、有機層をまとめて無水硫酸ナトリウムで脱水、減圧下留去した。得れらた残渣とピバロイルアセトニトリル（１.４４ｇ）をメタノ−ル（１０ｍＬ）に溶解し１２時間還流し、反応溶液を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（酢酸エチル／n−ヘキサン＝３／１７→２／３）にて精製し、ジクロロメタンに溶解した後、塩酸を用いて塩化した。有機溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をエ−テルでろ過、洗浄することにより目的物（１.３９ｇ，収率３９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (ＤＭＳＯ−ｄ６)：δ ７.３８−７.０４ (ｍ, ３Ｈ), ５.６６ (ｓ, １Ｈ), ３.８７ (ｓ, ３Ｈ), ２.２２ (ｓ, ３Ｈ), １.３１ (ｓ, ９Ｈ)【０３５８】
参考例６２
２,２,２−トリクロロエチル３−ｔ−ブチル−１−(３−メトキシ−４−メチルフェニル)−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イルカルバメ−ト【０３５９】
【化１１２】
2007063868.tif 000114
【０３６０】
酢酸エチル（７ｍＬ）に３−ｔ−ブチル−１−(３−メトキシ−４−メチルフェニル)−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−アミン塩酸塩（１.３８ｇ）を加え０℃に冷却した後、別途水酸化ナトリウム（４６７ｍｇ）と蒸留水（３.５ｍＬ）を用いて調製した溶液を加えた。０℃下３０分撹拌し、２,２,２−トリクロロエチルクロロホルメ−ト（８９９μＬ）を添加した後室温で１１時間撹拌した。反応溶液を抽出し、得られた水層を酢酸エチル（７ｍＬ）で２回抽出した後、有機層をまとめて無水硫酸ナトリウムで脱水、減圧下留去した。得られた残渣をヘキサンでろ過、洗浄することにより目的物（１.５３ ｇ，収率７５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３)：δ ７.２３−６.９２ (ｍ, ３Ｈ), ６.９０ (ｓ, １Ｈ), ６.４３ (ｓ, １Ｈ), ４.８１ (ｓ, ２Ｈ), ３.８６ (ｓ, ３Ｈ), ２.２５ (ｓ, ３Ｈ), １.３５ (ｓ, ９Ｈ)【０３６１】
参考例６３
１−(２−ヒドロキシベンジル)−３−(３−ｔ−ブチル−１−(３−メトキシ−４−メチルフェニル)−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イル)ウレア【０３６２】
【化１１３】
2007063868.tif 000115
【０３６３】
アセトニトリル（１５ｍＬ）に２,２,２−トリクロロエチル３−ｔ−ブチル−１−(３−メトキシ−４−メチルフェニル)−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イルカルバメ−ト（９１０ｍｇ）と２−ヒドロキシベンジルアミン（３３５ｍｇ）を溶解させた後、ジイソプロピルエチルアミン（５４７μＬ）を加え６０℃で８時間攪拌した。析出した固体をろ過し、エ−テルで洗浄し目的物（８５０ｍｇ，収率９９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３＋ＤＭＳＯ−ｄ６)：δ ９.４２ (ｂｒ, １Ｈ), ８.０３ (ｓ, １Ｈ), ７.１６−６.７６ (ｍ, ８Ｈ), ６.３８ (ｓ, １Ｈ), ４.３０ (ｄ, １Ｈ, Ｊ = ６.１ Ｈｚ), ３.７８ (ｓ, ３Ｈ), ２.２１ (ｓ, ３Ｈ), １.３２ (ｓ, ９Ｈ)【０３６４】
参考例６４
３−(ベンジルオキシ)−４−メチルアニリン【０３６５】
【化１１４】
2007063868.tif 000116
【０３６６】
ＤＭＦ（１５ｍＬ）に５−ニトロ−２−メチルフェノ−ル（２.０７ｇ）を溶解させ、炭酸カリウム（２.８０ｇ）を加え０℃に冷却した後、ベンジルブロマイド（２.０９ｍＬ）を加え室温で１６時間撹拌した。反応溶液をセライトろ過し、ろ液を減圧下留去した。得られた残渣に蒸留水（１５ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で３回抽出した後、有機層をまとめて無水硫酸ナトリウムで脱水、減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（酢酸エチル／n−ヘキサン＝１／３）で精製した。これをエタノ−ル（２５ｍＬ）、ＴＨＦ（１５ｍＬ）、蒸留水（５ｍＬ）に溶解させ、塩化アンモニウム（３.６１ｇ）と鉄粉（３.７７ｇ）を加え１６時間還流した。反応溶液をセライトろ過し、ろ液を減圧下留去した。得られた残渣に飽和炭酸水ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（３０ｍＬ）で３回抽出した後、有機層をまとめて無水硫酸ナトリウムで脱水、減圧下留去して目的物（２.８５ｇ，収率９９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３)：δ ７.４４−７.２４ (ｍ, ５Ｈ), ６.９２ (ｄ, １Ｈ, Ｊ = ７.９ Ｈｚ), ６.２８ (ｄ, １Ｈ, Ｊ = ２.０ Ｈｚ), ６.２３ (ｄｄ, １Ｈ, Ｊ = ２.０, ７.９ Ｈｚ), ５.０２ (ｓ, ２Ｈ), ３.５３ (ｂｒ, ２Ｈ), ２.１７ (ｓ, ３Ｈ)
ＭＳ (ＥＳＩ)：２１４ (Ｍ＋Ｈ＋)【０３６７】
参考例６５
１−(３−(ベンジルオキシ)−４−メチルフェニル)−３−ｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−アミン【０３６８】
【化１１５】
2007063868.tif 000117
【０３６９】
塩酸（８ｍＬ）に３−(ベンジルオキシ)−４−メチルアニリン（２.８５ｇ）を加え−５ ℃に冷却し、別途亜硝酸ナトリウム（１.０１ｇ）と蒸留水（３ｍＬ）を用いて調製した溶液を加え０℃下１時間撹拌した。−５ ℃に冷却し、ここへ別途塩化スズ二水和物（７.５４ｇ）と塩酸（４ｍＬ）を用いて調製した溶液を加え０℃で５時間撹拌した。反応溶液をろ過し、得られた固体を氷と混合した後５０％水酸化カリウム水溶液を用いてｐＨを１０以上にし、酢酸エチルでろ過した。ろ液を抽出し、得られた水層を酢酸エチル（４０ｍＬ）で４回抽出した後、有機層をまとめて無水硫酸ナトリウムで脱水、減圧下留去した。得れらた残渣とピバロイルアセトニトリル（１.３８ｇ）をメタノ−ル（１０ｍＬ）に溶解し１６時間還流し、反応溶液を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（酢酸エチル／n−ヘキサン＝１／４→１／３）にて精製し目的物（９５９ｍｇ，収率２１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３)：δ ７.４６−７.０１ (ｍ, ８Ｈ), ５.４９ (ｓ, １Ｈ), ５.１１ (ｓ, ２Ｈ), ３.６５ (ｂｒ, ２Ｈ), ２.２９ (ｓ, ３Ｈ), １.３１ (ｓ, ９Ｈ)
ＭＳ (ＥＳＩ)：３３６ (Ｍ＋Ｈ＋)【０３７０】
参考例６６
２,２,２−トリクロロエチル１−(３−(ベンジルオキシ)−４−メチルフェニル)−３−ｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イルカルバメ−ト【０３７１】
【化１１６】
2007063868.tif 000118
【０３７２】
酢酸エチル（８ｍＬ）に１−(３−(ベンジルオキシ)−４−メチルフェニル)−３−ｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−アミン（９５９ｍｇ）を加えた後、別途水酸化ナトリウム（１７２ｍｇ）と蒸留水（４ｍＬ）を用いて調製した溶液を加えた。０℃冷却し、２,２,２−トリクロロエチルクロロホルメ−ト（５５１μＬ）を添加した後室温で１７時間撹拌した。反応溶液を抽出し、得られた水層を酢酸エチル（８ｍＬ）で２回抽出した後、有機層をまとめて無水硫酸ナトリウムで脱水、減圧下留去した。得られた残渣をヘキサンでろ過、洗浄することにより目的物（１.０６ｇ，収率７３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３)：δ ７.４６−６.９２ (ｍ, ８Ｈ), ６.８７ (ｂｒ, １Ｈ), ６.４３ (ｂｒ, １Ｈ), ５.１０ (ｓ, ２Ｈ), ４.８１ (ｓ, ２Ｈ), ２.３１ (ｓ, ３Ｈ), １.３５ (ｓ, ９Ｈ)【０３７３】
参考例６７
１−(２−ヒドロキシベンジル)−３−(１−(３−(ベンジルオキシ)−４−メチルフェニル)−３−ｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)ウレア【０３７４】
【化１１７】
2007063868.tif 000119
【０３７５】
アセトニトリル（７ｍＬ）に２,２,２−トリクロロエチル１−(３−(ベンジルオキシ)−４−メチルフェニル)−３−ｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イルカルバメ−ト（４９９ｍｇ）と２−ヒドロキシベンジルアミン（１５６ｍｇ）を溶解させた後、ジイソプロピルエチルアミン（２５５μＬ）を加え６０℃で１２時間攪拌した。ここへＤＭＳＯ（０.５ｍＬ）を添加し６０℃で３時間撹拌した後、反応溶液を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（酢酸エチル／n−ヘキサン＝１／３→１／１）にて精製し目的物（４３８ｍｇ，収率９３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３)：δ ９.１４ (ｂｒ, １Ｈ), ７.４２−６.７７ (ｍ, １２Ｈ), ６.２２ (ｓ, １Ｈ), ６.２０ (ｓ, １Ｈ), ５.５０ (ｔ, １Ｈ, Ｊ = ６.５ Ｈｚ), ５.００ (ｓ, ２Ｈ), ４.２８ (ｄ, ２Ｈ, Ｊ = ６.５ Ｈｚ), ２.２５ (ｓ, ３Ｈ), １.３３ (ｓ, ９Ｈ)【０３７６】
参考例６８
２,２−ジメチルプロパン酸２−(４−メチルフェニル)−２−オキソエチル【０３７７】
【化１１８】
2007063868.tif 000120
【０３７８】
ＤＭＦ（１５ｍＬ）に２−ブロモ−４'−メチルアセトフェノン（３.２７ｇ）とピバリン酸（２.０４ｇ）を溶解させた後、炭酸カリウム（３.１８ｇ）を加え８０℃で１４時間攪拌した。反応溶液をろ過し、ろ液を減圧下留去した後、蒸留水（２０ｍＬ）を加えジクロロメタン（２０ｍＬ）で３回抽出し、有機層をまとめて無水硫酸ナトリウムで脱水、減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（クロロホルム／n−ヘキサン＝７／１３→クロロホルム）にて精製し目的物（３.２０ｇ，収率８９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３)：δ ７.８２−７.２６ (ｍ, ４Ｈ), ５.３０ (ｓ, ２Ｈ), ２.４２ (ｓ, ３Ｈ), １.３１ (ｓ, ９Ｈ)【０３７９】
参考例６９
２−ｔ−ブチル−４−ｐ−トリルオキサゾ−ル【０３８０】
【化１１９】
2007063868.tif 000121
【０３８１】
酢酸（２ｍＬ）に２,２−ジメチルプロパン酸２−(４−メチルフェニル)−２−オキソエチル（９３０ｍｇ）と酢酸アンモニウム（３.０６ｇ）を加え９０℃で１６時間攪拌した。反応溶液に飽和炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、エ−テル（１０ｍＬ）で３回抽出し、有機層をまとめて無水硫酸ナトリウムで脱水、減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（n−ヘキサン→クロロホルム／n−ヘキサン＝３／７）にて精製し目的物（２３１ｍｇ，収率２７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３)：δ ７.７５ (ｓ, １Ｈ), ７.６２−７.１８ (ｍ, ４Ｈ), ２.３６ (ｓ, ３Ｈ), １.４２ (ｓ, ９Ｈ)【０３８２】
参考例７０
２−ｔ−ブチル−４−ｐ−トリルオキサゾ−ル−５−カルボン酸【０３８３】
【化１２０】
2007063868.tif 000122
【０３８４】
アルゴン置換した１００ｍＬナスフラスコに２−ｔ−ブチル−４−ｐ−トリルオキサゾ−ル（２３１ｍｇ）を量り取り、脱水ＴＨＦ（３ｍＬ）を加え−７８℃に冷却した後、２.６６Ｍノルマルブチルリチウムヘキサン溶液（４８４μＬ）を添加し−７８℃下１時間撹拌した。ここへドライアイスを加え−７８℃下１.５時間撹拌した。反応溶液に過剰の蒸留水を加え減圧下留去し、得られた水層をジクロロメタン（１０ｍＬ）で３回抽出した。得られた水層を１Ｍ塩酸水溶液でｐＨを酸性にした後、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で３回抽出し、有機層をまとめて無水硫酸ナトリウムで脱水、減圧下留去することにより目的物（２４６ｍｇ，収率８８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３)：δ ７.９４−７.２３ (ｍ, ４Ｈ), ２.４０ (ｓ, ３Ｈ), １.４８ (ｓ, ９Ｈ)
ＭＳ (ＥＳＩ)：２６０ (Ｍ＋Ｈ＋)【０３８５】
参考例７１
１−(２−ヒドロキシベンジル)−３−(２−ｔ−ブチル−４−ｐ−トリルオキサゾール−５−イル)ウレア【０３８６】
【化１２１】
2007063868.tif 000123
【０３８７】
トルエン（２.５ｍＬ）に２−ｔ−ブチル−４−ｐ−トリルオキサゾ−ル−５−カルボン酸（２４１ｍｇ）とジフェニルホスホリルアジド（２４０μＬ）を溶解させた後、トリエチルアミン（１９４μＬ）を加え室温で１時間、８０℃で２時間撹拌した。ここへ、２−ヒドロキシベンジルアミン（１４９ｍｇ）とアセトニトリル（３.０ｍＬ）を添加し６０℃で１５時間撹拌した。反応溶液を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（酢酸エチル／n−ヘキサン＝１／９→３／７）にて精製し目的物（７３.８ｍｇ，収率２１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３)：δ ８.９９ (ｂｒ, １Ｈ), ７.６２−６.７３ (ｍ, ８Ｈ), ６.３０ (ｓ, １Ｈ), ５.４２ (ｔ, １Ｈ, Ｊ = ６.５ Ｈｚ), ４.２５ (ｄ, ２Ｈ, Ｊ = ６.５ Ｈｚ), ２.３２ (ｓ, ３Ｈ), １.３９ (ｓ, ９Ｈ)
ＭＳ (ＥＳＩ)：３８０ (Ｍ＋Ｈ＋)【０３８８】
参考例７２
２,２,２−トリクロロエチル５−ｔ−ブチル−１,３,４−チアジアゾ−ル−２−イルカルバメ−ト【０３８９】
【化１２２】
2007063868.tif 000124
【０３９０】
ＴＨＦ（２５ｍＬ）に２−アミノ−５−ｔ−ブチル−１,３,４−チアジアゾ−ル（１.００ｇ）、トリエチルアミン（１.３３ｍＬ）と２,２,２−トリクロロエチルクロロホルメ−ト（１.２３ｍＬ）を溶解した後室温で１６時間撹拌した。反応溶液を減圧下留去し、得られた残渣に蒸留水（１５ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１５ｍＬ）で３回抽出した後、有機層をまとめて無水硫酸ナトリウムで脱水、減圧下留去した。得られた残渣をヘキサンでろ過、洗浄し、得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（酢酸エチル／n−ヘキサン＝１／４→９／１１）にて精製し目的物（１.３１ｇ，収率６２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３)：δ ４.９２ (ｓ, ２Ｈ), １.４６ (ｓ, ９Ｈ)【０３９１】
参考例７３
１−(２−ヒドロキシベンジル)−３−(５−ｔ−ブチル−１,３,４−チアジアゾール−２−イル)ウレア【０３９２】
【化１２３】
2007063868.tif 000125
【０３９３】
アセトニトリル（１２ｍＬ）に２,２,２−トリクロロエチル５−ｔ−ブチル−１,３,４−チアジアゾ−ル−２−イルカルバメ−ト（３１２ｍｇ）と２−ヒドロキシベンジルアミン（１５０ｍｇ）を溶解させた後、ジイソプロピルエチルアミン（２４５μＬ）を加え６０℃で４４時間攪拌した。反応溶液を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（酢酸エチル／n−ヘキサン＝１／１→４／１）にて精製し目的物（２０８ｍｇ，収率７３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３)：δ ７.２３−６.８３ (ｍ, ４Ｈ), ４.４４ (ｄ, ２Ｈ, Ｊ = ６.４ Ｈｚ), １.４７ (ｓ, ９Ｈ)
ＭＳ (ＥＳＩ)：３０７ (Ｍ＋Ｈ＋)【０３９４】
参考例７４
２,２,２−トリクロロエチル５−(フラン−２−イル)−１,３,４−オキサジアゾ−ル−２−イルカルバメ−ト【０３９５】
【化１２４】
2007063868.tif 000126
【０３９６】
ＴＨＦ（２５ｍＬ）に２−アミノ−５−(２−フリル)−１,３,４−オキサジアゾ−ル（９８１ｍｇ）、トリエチルアミン（１.３６ｍＬ）と２,２,２−トリクロロエチルクロロホルメ−ト（１.１６ｍＬ）を溶解した後室温で２０時間撹拌した。反応溶液を減圧下留去し、得られた残渣に蒸留水（１５ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１５ｍＬ）で３回抽出した後、有機層をまとめて無水硫酸ナトリウムで脱水、減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（酢酸エチル／n−ヘキサン＝１／４→１１／９）にて精製し目的物（６６６ｍｇ，収率３１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３)：δ ７.６４ (ｄ, １Ｈ, Ｊ = １.７ Ｈｚ), ７.１６ (ｄ, １Ｈ, Ｊ = ３.４ Ｈｚ), ６.６０ (ｄｄ, １Ｈ, Ｊ = １.７, ３.４ Ｈｚ), ４.９０ (ｓ, ２Ｈ)【０３９７】
参考例７５
１−(２−ヒドロキシベンジル)−３−(５−(フラン−２−イル)−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)ウレア【０３９８】
【化１２５】
2007063868.tif 000127
【０３９９】
アセトニトリル（１２ｍＬ）に２,２,２−トリクロロエチル５−(フラン−２−イル)−１,３,４−オキサジアゾ−ル−２−イルカルバメ−ト（３２０ｍｇ）と２−ヒドロキシベンジルアミン（１５７ｍｇ）を溶解させた後、ジイソプロピルエチルアミン（２５６μＬ）を加え６０℃で１６時間攪拌した。析出した固体をろ過し、エ−テル、ヘキサンで洗浄し目的物（２５９ｍｇ，収率８８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤ３ＯＤ)：δ ７.７７ (ｄ, １Ｈ, Ｊ = １.５ Ｈｚ), ７.２２−６.７６ (ｍ, ５Ｈ), ６.６７ (ｄｄ, １Ｈ, Ｊ = １.５, ３.５ Ｈｚ), ４.４５ (ｓ, ２Ｈ)
ＭＳ (ＥＳＩ)：３０１ (Ｍ＋Ｈ＋)【０４００】
参考例７６
２,２,２−トリクロロエチル４−ｔ−ブチルチアゾ−ル−２−イルカルバメ−ト【０４０１】
【化１２６】
2007063868.tif 000128
【０４０２】
ＴＨＦ（２５ｍＬ）に２−アミノ−４−ｔ−ブチルチアゾ−ル（１.０２ｇ）、トリエチルアミン（１.１８ｍＬ）と２,２,２−トリクロロエチルクロロホルメ−ト（８９９μＬ）を溶解した後室温で１７時間撹拌した。反応溶液を減圧下留去し、得られた残渣に蒸留水（１５ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１５ｍＬ）で３回抽出した後、有機層をまとめて無水硫酸ナトリウムで脱水、減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（酢酸エチル／n−ヘキサン＝１／１９→１／３）にて精製し目的物（１.１６ｇ，収率５３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３)：δ ６.５５ (ｓ, １Ｈ), ４.８７ (ｓ, ２Ｈ), １.２９ (ｓ, ９Ｈ)【０４０３】
参考例７７
１−(２−ヒドロキシベンジル)−３−(４−ｔ−ブチルチアゾール−２−イル)ウレア【０４０４】
【化１２７】
2007063868.tif 000129
【０４０５】
アセトニトリル（１２ｍＬ）に２,２,２−トリクロロエチル４−ｔ−ブチルチアゾ−ル−２−イルカルバメ−ト（３８０ｍｇ）と２−ヒドロキシベンジルアミン（１８３ｍｇ）を溶解させた後、ジイソプロピルエチルアミン（２９９μＬ）を加え６０℃で４４時間攪拌した。反応溶液を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（酢酸エチル／n−ヘキサン＝１／４→２／３）にて精製し目的物（３２７ｍｇ，収率９４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３)：δ ７.２７−６.８４ (ｍ, ５Ｈ), ６.３７ (ｓ, １Ｈ), ６.３６ (ｓ, １Ｈ), ４.４７ (ｄ, ２Ｈ, Ｊ = ６.６ Ｈｚ), １.２９ (ｓ, ９Ｈ)
ＭＳ (ＥＳＩ)：３０６ (Ｍ＋Ｈ＋)【０４０６】
参考例７８
２,２,２−トリクロロエチル４−メチルオキサゾ−ル−２−イルカルバメ−ト【０４０７】
【化１２８】
2007063868.tif 000130
【０４０８】
酢酸エチル（８ｍＬ）に４−メチル−１,３−オキサゾ−ル−２−アミン（５２２ｍｇ）を加えた後、別途水酸化ナトリウム（３２０ｍｇ）と蒸留水（８ｍＬ）を用いて調製した溶液を加え、２,２,２−トリクロロエチルクロロホルメ−ト（９５３μＬ）を添加した後室温で１２時間撹拌した。反応溶液を抽出し、得られた水層を酢酸エチル（１０ｍＬ）で２回抽出した後、有機層をまとめて無水硫酸ナトリウムで脱水、減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（酢酸エチル／n−ヘキサン＝７／３→１１／９）にて精製し目的物（５０１ｍｇ，収率３４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３)：δ ７.１８ (ｄ, １Ｈ, Ｊ = １.２ Ｈｚ), ４.８７ (ｓ, ２Ｈ), ２.１９ (ｄ, ３Ｈ, Ｊ = １.２ Ｈｚ)【０４０９】
参考例７９
１−(２−ヒドロキシベンジル)−３−(４−メチルオキサゾール−２−イル)ウレア【０４１０】
【化１２９】
2007063868.tif 000131
【０４１１】
アセトニトリル（７.０ｍＬ）に２,２,２−トリクロロエチル４−メチルオキサゾ−ル−２−イルカルバメ−ト（２５２ｍｇ）と２−ヒドロキシベンジルアミン（１４８ｍｇ）を溶解させた後、ジイソプロピルエチルアミン（２４１μＬ）を加え６０℃で１７時間攪拌した。反応溶液を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（酢酸エチル／n−ヘキサン＝３／７→１／１）にて精製し目的物（１４２ｍｇ，収率６２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３)：δ ９.２１−９.１６ (ｍ, ２Ｈ), ８.５４ (ｂｒ, １Ｈ), ７.２４−６.８３ (ｍ, ５Ｈ), ４.４７ (ｄ, ２Ｈ, Ｊ = ６.４ Ｈｚ), ２.１０ (ｄ, ３Ｈ, Ｊ = １.２ Ｈｚ)
ＭＳ (ＥＳＩ)：２４８ (Ｍ＋Ｈ＋)【０４１２】
参考例８０
５−ｔ−ブチル−２−（６−メチルピリジン−３イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン【０４１３】
【化１３０】
2007063868.tif 000132
【０４１４】
６−メチルピリジン−３−イルアミン（１．１３ｇ）の６Ｎ塩酸（１０ｍＬ）溶液に亜硝酸ナトリウム（７７０ｍｇ）の水溶液（５ｍＬ）を加え、０℃で１時間撹拌した。続いてＳｎＣｌ２−２Ｈ２Ｏ（５．９０ｇ）の６Ｎ塩酸（１０ｍＬ）溶液を加え、０℃で４時間撹拌した。５Ｎ ＮａＯＨ水溶液（２５ｍＬ）を加えて、ｐＨ＞９とし、酢酸エチルで抽出した。有機層をまとめて、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を留去して得られた残渣に４，４−ジメチル−３−オキソペンタンニトリル（１．３５ｇ）とエタノール（１５ｍＬ）に加え、６０℃で１５時間撹拌した。エタノールを留去し、残渣を飽和重曹水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層をまとめて、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝３／２〜３／１）にて精製して目的物（５６６ｍｇ，収率２３．５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３)：δ ８.７４ (ｄ, １Ｈ, Ｊ=２.５ Ｈｚ), ７.８１ (ｄｄ, １Ｈ, Ｊ=２.５, ８.１ Ｈｚ), ７.２５ (ｄ, １Ｈ, Ｊ=８.１ Ｈｚ), ５.５６ (ｓ, １Ｈ), ３.６８ (ｓ, ２Ｈ), ２.５９ (ｓ, ３Ｈ), １.３１(ｓ, ９Ｈ)
ＭＳ (ＥＳＩ)：２３１ (Ｍ＋Ｈ＋)【０４１５】
参考例８１
（５−ｔ−ブチル−２−（６−メチルピリジン−３イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルバミン酸  ２，２，２−トリクロロエチルエステル【０４１６】
【化１３１】
2007063868.tif 000133
【０４１７】
５−ｔ−ブチル−２−（６−メチルピリジン−３イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（５６６ｍｇ）を酢酸エチル（１５ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ）を加え、２，２，２−トリクロロエチルクロロホルメート（１．０ｇ）を滴下し、０℃で２．５時間、室温で２８時間撹拌後、有機層を分離した。水層は酢酸エチル（１００ｍＬ）で２回抽出し、有機層をまとめて、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／１〜１／０）にて精製して目的物（６０６ｍｇ，収率６０．７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３)：δ ８.６２ (ｄ, １Ｈ, Ｊ=２.５ Ｈｚ), ７.７５ (ｄｄ, １Ｈ, Ｊ=２.５, ８.１ Ｈｚ), ７.２７ (ｄ, １Ｈ, Ｊ=８.１ Ｈｚ), ７.１７ (ｓ, １Ｈ), ６.４３ (ｓ, １Ｈ), ４.７９ (ｓ, ２Ｈ), ２.５８ (ｓ, ３Ｈ), １.３４ (ｓ, ９Ｈ)
ＭＳ (ＥＳＩ)：４０５, ４０７, ４０９ (Ｍ＋Ｈ＋)、４０３, ４０５, ４０７ (Ｍ−Ｈ＋)【０４１８】
参考例８２
１−(２−ヒドロキシベンジル)−３−(３−ｔ−ブチル−１−(６−メチルピリジン−３−イル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)ウレア【０４１９】
【化１３２】
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【０４２０】
アセトニトリル（３ｍＬ）に２,２,２−トリクロロエチル３−ｔ−ブチル−１−(６−メチルピリジン−３−イル)−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イルカルバメ−ト（１０５ｍｇ）と２−ヒドロキシベンジルアミン（４１.４ｍｇ）を溶解させた後、ジイソプロピルエチルアミン（６７.６μＬ）を加え６０℃で１３時間攪拌した。反応溶液を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（酢酸エチル／n−ヘキサン＝１／１→４／１）にて精製し目的物（７８.５ｍｇ，収率８０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３)：δ ９.０９ (ｂｒ, １Ｈ), ８.３７−６.７４ (ｍ, ７Ｈ), ７.９２ (ｂｒ, １Ｈ), ６.４１ (ｓ, １Ｈ), ６.０７ (ｔ, １Ｈ, Ｊ = ６.４ Ｈｚ), ４.２９ (ｄ, ２Ｈ, Ｊ = ６.４ Ｈｚ), ２.２８ (ｓ, ３Ｈ), １.３３ (ｓ, ９Ｈ)【０４２１】
参考例８３
２−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−メチル−５−フルオロベンジル）アセトアミド【０４２２】
【化１３３】
2007063868.tif 000135
【０４２３】
２−メチル−４−フルオロフェノール（５．００ｇ）と２−クロロ−Ｎ−ヒドロキシメチルアセトアミド（６．０２ｇ）とを酢酸（４．０ｍＬ）に溶解し、濃硫酸（４．０ｍＬ）を加えて室温で１６時間撹拌した。反応液を氷水にあけ、酢酸エチルで抽出した。抽出液は水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧留去して目的物（８．８０ｇ，収率９０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３)：δ ８.５７ (ｓ, １Ｈ), ７.３８ (ｂｓ, １Ｈ), ６.８４ (ｄｄ, １Ｈ, Ｊ=２.９, ８.８ Ｈｚ), ６.７０ (ｄｄ, １Ｈ, Ｊ=２.９, ８.３ Ｈｚ), ４.３７ (ｄ, ２Ｈ, Ｊ = ６.６ Ｈｚ), ４.１１ (ｓ, ２Ｈ), ２.２５ (ｓ, ３Ｈ).
ＭＳ (ＥＳＩ)：２３２, ２３４ (Ｍ＋Ｈ＋), ２３０, ２３２ (Ｍ−Ｈ＋).【０４２４】
参考例８４
２−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３，５−ジフルオロベンジル）アセトアミド【０４２５】
【化１３４】
2007063868.tif 000136
【０４２６】
２，４−ジフルオロフェノール（５．００ｇ）と２−クロロ−Ｎ−ヒドロキシメチルアセトアミド（６．０４ｇ）とを酢酸（４．０ｍＬ）に溶解し、濃硫酸（４．０ｍＬ）を加えて室温で１７時間撹拌した。反応液を氷水にあけ、酢酸エチルで抽出した。抽出液は水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／１）にて精製して目的物（４．３８ｇ，収率４８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３)：δ ８.１０ (ｂｓ, １Ｈ), ７.４１ (ｂｓ, １Ｈ), ６.８３ (ｍ, １Ｈ), ６.７２ (ｍ, １Ｈ), ４.４３ (ｄ, ２Ｈ, Ｊ = ６.３ Ｈｚ), ４.１２ (ｓ, ２Ｈ).
ＭＳ (ＥＳＩ)：２３６, ２３８ (Ｍ＋Ｈ＋), ２３４, ２３６ (Ｍ−Ｈ＋).【０４２７】
参考例８５
２−ヒドロキシ−３−メチル−５−フルオロベンジルアミン【０４２８】
【化１３５】
2007063868.tif 000137
【０４２９】
２−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−メチル−５−フルオロベンジル）アセトアミド（８．８０ｇ）をエタノール（１０ｍＬ）と１規定塩酸水溶液（５０ｍＬ）に溶かし、８０℃で４日間攪拌した。反応液を室温に冷却し、重曹で中和後、酢酸エチルで抽出した。抽出液は水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧留去した。得られた残渣を酢酸エチルより再結晶して目的物（４．３２ｇ，収率７３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (ＤＭＳＯ−ｄ６)：δ ６.８７ (ｄｄ, １Ｈ, Ｊ=３.１, ９.２ Ｈｚ), ６.８１ (ｄｄ, １Ｈ, Ｊ=３.１, ９.２ Ｈｚ), ３.９１ (ｓ, ２Ｈ), ２.１３ (ｓ, ３Ｈ).  ＭＳ (ＥＳＩ)：１５６ (Ｍ＋Ｈ＋), １５４ (Ｍ−Ｈ＋).【０４３０】
参考例８６
２−ヒドロキシ−３，５−ジフルオロベンジルアミン【０４３１】
【化１３６】
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【０４３２】
２−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３，５−ジフルオロベンジル）アセトアミド（４．３０ｇ）をエタノール（３０ｍＬ）と１規定塩酸水溶液（３０ｍＬ）に溶かし、８０℃で４日間攪拌した。反応液を室温に冷却し、重曹で中和後、酢酸エチルで抽出した。抽出液は水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧留去した。得られた残渣を酢酸エチルより再結晶して目的物（２．６７ｇ，収率９２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (ＤＭＳＯ−ｄ６)：δ ６.９９ (ｍ, １Ｈ), ６.７９ (ｍ, １Ｈ), ３.８８ (ｓ, ２Ｈ).  
ＭＳ (ＥＳＩ)：１６０ (Ｍ＋Ｈ＋), １５８ (Ｍ−Ｈ＋).【０４３３】
参考例８７
１−(２−ヒドロキシ−３−メチル−５−フルオロベンジル)−３−(３−ｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)ウレア【０４３４】
【化１３７】
2007063868.tif 000139
【０４３５】
２−ヒドロキシ−３−メチル−５−フルオロベンジルアミン（１．１８ｇ）のＤＭＳＯ（２．０ｍＬ）溶液に２,２,２−トリクロロエチル ３−ｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルカルバメート（２．５２ｇ）とジイソプロピルエチルアミン（１．５０ｍＬ）を加え、５０℃で６時間攪拌した。反応混合液に５％クエン酸水溶液にあけ、酢酸エチルで抽出した。抽出液は水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／９〜１／１）にて精製して目的物（２．３１ｇ，収率９０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３)：δ ９.０５ (ｂｒ, １Ｈ), ７.２３ (ｄ, ２Ｈ, Ｊ=８.４ Ｈｚ), ７.１４ (ｄ, ２Ｈ, Ｊ=８.４ Ｈｚ), ６.８１ (ｄｄ, １Ｈ, Ｊ=３.０, ８.８ Ｈｚ), ６.５５ (ｄｄ, １Ｈ, Ｊ=３.０, ７.６ Ｈｚ), ６.２３ (ｓ, １Ｈ), ６.２０ (ｓ, １Ｈ), ５.５８ (ｔ, １Ｈ, Ｊ = ６.４ Ｈｚ), ４.２２ (ｄ, ２Ｈ, Ｊ = ６.４ Ｈｚ), ２.３３ (ｓ, ３Ｈ), ２.２５ (ｓ, ３Ｈ), １.３３ (ｓ, ９Ｈ)
ＭＳ (ＥＳＩ)：４１１ (Ｍ＋Ｈ＋), ４０９ (Ｍ−Ｈ＋).【０４３６】
参考例８８
１−(２−ヒドロキシ−３，５−ジフルオロベンジル)−３−(３−ｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)ウレア【０４３７】
【化１３８】
2007063868.tif 000140
【０４３８】
２−ヒドロキシ−３，５−ジフルオロベンジルアミン（１．１１ｇ）のＤＭＳＯ（２．０ｍＬ）溶液に２,２,２−トリクロロエチル ３−ｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルカルバメート（２．９０ｇ）とジイソプロピルエチルアミン（１．５０ｍＬ）を加え、５５℃で９時間攪拌した。反応混合液に５％クエン酸水溶液にあけ、酢酸エチルで抽出した。抽出液は水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝３／７〜１／１）にて精製して目的物（１．７３ｇ，収率６０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３)：δ ８.９３ (ｂｒ, １Ｈ), ７.５９ (ｄ, ２Ｈ, Ｊ=８.０ Ｈｚ), ７.１７ (ｄ, ２Ｈ, Ｊ=８.０ Ｈｚ), ６.８０ (ｍ, １Ｈ), ６.５５ (ｍ, １Ｈ), ６.２１ (ｓ, １Ｈ), ６.１８ (ｂｓ, １Ｈ), ５.５４ (ｔ, １Ｈ, Ｊ = ６.６ Ｈｚ), ４.２６ (ｄ, ２Ｈ, Ｊ = ６.６ Ｈｚ), ２.３４ (ｓ, ３Ｈ), １.３４ (ｓ, ９Ｈ)
ＭＳ (ＥＳＩ)：４１５ (Ｍ＋Ｈ＋), ４１３ (Ｍ−Ｈ＋).【０４３９】
参考例８９
２−((トリブチルスタニル)メチル)ベンゾニトリル【０４４０】
【化１３９】
2007063868.tif 000141
【０４４１】
２−シアノベンジルブロミド（１ｇ）のトルエン（１０ｍＬ）溶液にビストリブチルスズ（２．５８ｍＬ）とテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（１７７ｍｇ）を加え、１２０℃で２時間攪拌した。反応液を濾過し、得られた濾液を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／２０）にて精製して目的物（１．０８ｇ，収率５２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３)：δ ７.４８ (ｄ, １Ｈ, Ｊ = ６.６ Ｈｚ), ７.３３−７.３７ (ｍ, １Ｈ), ７.０８ (ｄ, １Ｈ, Ｊ = ８.０ Ｈｚ), ７.０３ (ｔ, １Ｈ, Ｊ = ７.６), ２.５５ (ｓ, ２Ｈ), １.６５−１.７０ (ｍ, ２Ｈ), １.２０−１.５８ (ｍ, １６Ｈ), ０.８０−１.０２ (ｍ, ９Ｈ)
ＭＳ (ＥＳＩ)：４０８ (Ｍ＋Ｈ＋)【０４４２】
参考例９０
２−((２−クロロピリミジン−４−イル)メチル)ベンゾニトリル【０４４３】
【化１４０】
2007063868.tif 000142
【０４４４】
２−((トリブチルスタニル)メチル)ベンゾニトリル（１．０８ｇ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に２，４−ジクロロピリミジン（４１６ｍｇ）とジフェニルホスフィンパラジウムジクロリド（１７７ｍｇ）を加え、１２０℃で２時間攪拌した。反応液に飽和重曹水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｎ塩酸水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を濾過、得られた濾液を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／２）にて精製して目的物（２５４ｍｇ，収率４２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３)：δ ８.５５ (ｄ, １Ｈ, Ｊ = ５.１ Ｈｚ), ７.６９ (ｄ, １Ｈ, Ｊ = ７.８ Ｈｚ), ７.６０ (ｔ, １Ｈ, Ｊ = ７.６ Ｈｚ), ７.４９ (ｄ, １Ｈ, Ｊ = ７.８ Ｈｚ), ７.４２ (ｔ, １Ｈ, Ｊ = ７.８ Ｈｚ), ７.２１ (ｄ, １Ｈ, Ｊ = ４.９ Ｈｚ), ４.３４ (ｓ, ２Ｈ)
ＭＳ (ＥＳＩ)：２３０ (Ｍ＋Ｈ＋)【０４４５】
参考例９１
(２−((２−クロロピリミジン−４−イル)メチル)フェニル)メタンアミン【０４４６】
【化１４１】
2007063868.tif 000143
【０４４７】
２−((２−クロロピリミジン−４−イル)メチル)ベンゾニトリル（２５２ｍｇ）のメタノール（５ｍＬ）溶液に塩化コバルト（II）・６水和物（６２９ｍｇ）と水素化ホウ素ナトリウム（１６６ｍｇ）を加え、室温で３０分攪拌した。反応液に飽和重曹水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を濾過、得られた濾液を減圧下留去し、残渣（１０６ｍｇ，収率４１％）を得た。
ＭＳ (ＥＳＩ)：２３４ (Ｍ＋Ｈ＋)【０４４８】
参考例９２
１−(２−ヒドロキシベンジル)−３−(３−ｔ−ブチル−１−(４−イソプロピルフェニル)−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イル)ウレア【０４４９】
【化１４２】
2007063868.tif 000144
【０４５０】
ｏ−ヒドロキシベンジルアミン（１８５ｍｇ）のアセトニトリル（６ｍＬ）溶液に２,２,２−トリクロロエチル ３−ｔ−ブチル−１−(４−イソプロピルフェニル)−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イルカルバメ−ト（６５０ｍｇ）とジイソプロピルエチルアミン（０．４０ｍＬ）を加え、６０℃で２時間攪拌した。反応混合液を減圧留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝０／１０→５／５）にて精製して目的物（６０３ｍｇ，収率９９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３)：δ ９.１７ (ｂｒ, １Ｈ), ７.２７-６.７９ (ｍ, ８Ｈ), ６.１９ (ｓ, １Ｈ), ６.１４ (s, １Ｈ), ５.６１ (ｔ, １Ｈ, Ｊ = ６.３ Ｈz), ４.３３ (ｄ, ２Ｈ, Ｊ = ６.３ Ｈz), ２.９１ (ｄｑ, １Ｈ, Ｊ = ６.８ Ｈz), １.３３ (ｓ, ９Ｈ), １.２３ (ｄ, ６Ｈ, Ｊ = ６.８ Ｈz).
ＭＳ (ＥＳＩ)：４０７ (Ｍ＋Ｈ＋).【０４５１】
参考例９３
１−(２−ヒドロキシベンジル)−３−(３−ｔ−ブチル−１−(４−メトキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イル)ウレア【０４５２】
【化１４３】
2007063868.tif 000145
【０４５３】
ｏ−ヒドロキシベンジルアミン（２７１ｍｇ）のアセトニトリル（９ｍＬ）溶液に２,２,２−トリクロロエチル ３−ｔ−ブチル−１−(４−メトキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イルカルバメ−ト（９２６ｍｇ）とジイソプロピルエチルアミン（０．５８ｍＬ）を加え、６０℃で６時間攪拌した。反応混合液を減圧留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝０／１０→６／４）にて精製して目的物（６９８ｍｇ，収率８１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３)：δ ９.１４ (ｂｒ, １Ｈ), ７.２７-６.７９ (ｍ, ８Ｈ), ６.１８ (ｓ, １Ｈ), ６.０５ (ｓ, １Ｈ), ５.５５ (ｔ, １Ｈ, Ｊ = ６.３ Ｈz), ４.３２ (ｄ, ２Ｈ, Ｊ = ６.３ Ｈz), ３.８０ (ｓ, ３Ｈ), １.３３ (ｓ, ９Ｈ).
ＭＳ (ＥＳＩ)：３９５ (Ｍ＋Ｈ＋).【０４５４】
参考例９４
メチル３−(５−(３−(２−ヒドロキシベンジル)ウレイド)−３−ｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ベンゾエート【０４５５】
【化１４４】
2007063868.tif 000146
【０４５６】
ｏ−ヒドロキシベンジルアミン（１３９ｍｇ）のアセトニトリル（４．５ｍＬ）溶液にメチル３−(３−ｔ−ブチル−５−((２,２,２−トリクロロエトキシ)カルボニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ベンゾエート（５０７ｍｇ）とジイソプロピルエチルアミン（０．３０ｍＬ）を加え、６０℃で終夜攪拌した。反応混合液を減圧留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝０／１０→５／５）にて精製して目的物（３８３ｍｇ，収率８０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３)：δ ９.０１ (ｂｒ, １Ｈ), ８.０６-６.７７ (ｍ, ８Ｈ), ６.３７ (ｓ, １Ｈ), ６.２６ (ｓ, １Ｈ), ５.６３ (ｔ, １Ｈ, Ｊ = ６.３ Ｈz), ４.２９ (ｄ, ２Ｈ, Ｊ = ６.３ Ｈz), ３.９０ (ｓ, ３Ｈ), １.３４ (ｓ, ９Ｈ).
ＭＳ (ＥＳＩ)：４２３ (Ｍ＋Ｈ＋).【０４５７】
参考例９５
１−(２−ヒドロキシベンジル)−３−(３−ｔ−ブチル−１−(３−メトキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イル)ウレア【０４５８】
【化１４５】
2007063868.tif 000147
【０４５９】
ｏ−ヒドロキシベンジルアミン（３８３ｍｇ）のアセトニトリル（１２ｍＬ）溶液に２,２,２−トリクロロエチル ３−ｔ−ブチル−１−(３−メトキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イルカルバメ−ト（１３１０ｍｇ）とジイソプロピルエチルアミン（０．８２ｍＬ）を加え、６０℃で６時間攪拌した。反応混合液を減圧留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝０／１０→５／５）にて精製して目的物（７８６ｍｇ，収率６４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３)：δ ９.１３ (ｂｒ, １Ｈ), ７.２９-６.７９ (ｍ, ８Ｈ), ６.２３ (ｓ, １Ｈ), ６.２０ (ｓ, １Ｈ), ５.５９ (ｔ, １Ｈ, Ｊ = ６.６ Ｈz), ４.３２ (ｄ, ２Ｈ, Ｊ = ６.６ Ｈz), ３.７３ (ｓ, ３Ｈ), １.３４ (ｓ, ９Ｈ).
ＭＳ (ＥＳＩ)：３９５ (Ｍ＋Ｈ＋).【０４６０】
参考例９６
１−(２−ヒドロキシベンジル)−３−(３−ｔ−ブチル−１−(３−(２−ヒドロキシエトキシ)フェニル)−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イル)ウレア【０４６１】
【化１４６】
2007063868.tif 000148
【０４６２】
ｏ−ヒドロキシベンジルアミン（７５ｍｇ）のアセトニトリル（２．５ｍＬ）溶液に２,２,２−トリクロロエチル ３−ｔ−ブチル−１−(３−(２−ヒドロキシエトキシ)フェニル)−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イルカルバメ−ト（２７５ｍｇ）とジイソプロピルエチルアミン（０．１６ｍＬ）を加え、６０℃で６時間攪拌した。反応混合液を減圧留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝３／７→１０／０）にて精製して目的物（２０３ｍｇ，収率７８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３)：δ ９.１２ (ｂｒ, １Ｈ), ７.２２-６.７４ (ｍ, ８Ｈ), ６.５９ (ｓ, １Ｈ), ６.２５ (ｓ, １Ｈ), ５.９８ (ｔ, １Ｈ, Ｊ = ６.３ Ｈz), ４.２７ (ｄ, ２Ｈ, Ｊ = ６.３ Ｈz), ３.９４-３.８５ (ｍ, ４Ｈ), ２.６８ (ｂｒ, １Ｈ), １.３２ (ｓ, ９Ｈ).
ＭＳ (ＥＳＩ)：４２５ (Ｍ＋Ｈ＋).【０４６３】
参考例９７
１−(２−ヒドロキシベンジル)−３−(３−ｔ−ブチル−１−(４−エチルフェニル)−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イル)ウレア【０４６４】
【化１４７】
2007063868.tif 000149
【０４６５】
ｏ−ヒドロキシベンジルアミン（１６１ｍｇ）のアセトニトリル（５ｍＬ）溶液に２,２,２−トリクロロエチル ３−ｔ−ブチル−１−(４−エチルフェニル)−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イルカルバメ−ト（５４８ｍｇ）とジイソプロピルエチルアミン（０．３５ｍＬ）を加え、６０℃で終夜攪拌した。反応混合液を減圧留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝２／８→５／５）にて精製して目的物（３９５ｍｇ，収率７７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３)：δ ９.１５ (ｂｒ, １Ｈ), ７.２６-６.７９ (ｍ, ８Ｈ), ６.２０ (ｓ, １Ｈ), ６.１３ (ｓ, １Ｈ), ５.５８ (ｔ, １Ｈ, Ｊ = ６.６ Ｈz), ４.３２ (ｄ, ２Ｈ, Ｊ = ６.６ Ｈz), ２.６４ (ｑ, ２Ｈ, Ｊ = ７.６ Ｈz), １.３３ (ｓ, ９Ｈ), １.２２ (ｔ, ３Ｈ, Ｊ = ７.６ Ｈz).
ＭＳ (ＥＳＩ)：３９３ (Ｍ＋Ｈ＋).【０４６６】
参考例９８
１−(２−ヒドロキシベンジル)−３−(３−ｔ−ブチル−１−(３−(ジメチルアミノ)フェニル)−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イル)ウレア【０４６７】
【化１４８】
2007063868.tif 000150
【０４６８】
ｏ−ヒドロキシベンジルアミン（２４６ｍｇ）のアセトニトリル（８ｍＬ）溶液に２,２,２−トリクロロエチル ３−ｔ−ブチル−１−(３−(ジメチルアミノ)フェニル)−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イルカルバメ−ト（８６８ｍｇ）とジイソプロピルエチルアミン（０．５２ｍＬ）を加え、６０℃で終夜攪拌した。反応混合液を減圧留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝０／１０→５／５）にて精製して目的物（６８２ｍｇ，収率８４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３)：δ ９.２５ (ｂｒ, １Ｈ), ７.２３−６.６０ (ｍ, ８Ｈ), ６.２４ (ｓ, １Ｈ), ６.２２ (ｓ, １Ｈ), ５.６３ (ｔ, １Ｈ, Ｊ = ６.６ Ｈｚ), ４.３２ (ｄ, ２Ｈ, Ｊ = ６.６ Ｈｚ), ２.８８ (ｓ, ６Ｈ), １.３４ (ｓ, ９Ｈ)
ＭＳ (ＥＳＩ)：４０８ (Ｍ＋Ｈ＋)【０４６９】
参考例９９
１−(２−ヒドロキシベンジル)−３−(３−ｔ−ブチル−１−(３−(メチルチオ)フェニル)−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イル)ウレア【０４７０】
【化１４９】
2007063868.tif 000151
【０４７１】
ｏ−ヒドロキシベンジルアミン（３０８ｍｇ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液に２,２,２−トリクロロエチル ３−ｔ−ブチル−１−(３−(メチルチオ)フェニル)−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イルカルバメ−ト（１０９２ｍｇ）とジイソプロピルエチルアミン（０．６５ｍＬ）を加え、６０℃で終夜攪拌した。反応混合液を減圧留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝０／１０→３／７）にて精製して目的物（８８１ｍｇ，収率８６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３)：δ ９.０８ (ｂｒ, １Ｈ), ７.２８−６.７９ (ｍ, ８Ｈ), ６.２５ (ｓ, １Ｈ), ６.２３ (ｓ, １Ｈ), ５.６１ (ｔ, １Ｈ, Ｊ = ６.３ Ｈｚ), ４.３１ (ｄ, ２Ｈ, Ｊ = ６.３ Ｈｚ), ２.４１ (ｓ, ３Ｈ), １.３４ (ｓ, ９Ｈ)
ＭＳ (ＥＳＩ)：４１１ (Ｍ＋Ｈ＋)【０４７２】
参考例１００
１−(２−ヒドロキシベンジル)−３−(３−ｔ−ブチル−１−(３−(メチルスルフォニル)フェニル)−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イル)ウレア【０４７３】
【化１５０】
2007063868.tif 000152
【０４７４】
１−(２−ヒドロキシベンジル)−３−(３−ｔ−ブチル−１−(３−(メチルチオ)フェニル)−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イル)ウレア（１６５ｍｇ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液を０℃まで冷却し、３−クロロ過安息香酸（１７３ｍｇ）を加えた。この混合液を室温まで昇温して１時間攪拌した後、再び０℃まで冷却して亜硫酸ナトリウム水溶液を加えた。室温で１０分攪拌した後、反応混合液を減圧留去した。得られた残渣に酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層は無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝３／７→１０／０）にて精製して目的物（１２３ｍｇ，収率６９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３)：δ ８.８４ (ｂｒ, １Ｈ), ７.９６−６.７５ (ｍ, ９Ｈ), ６.３１ (ｓ, １Ｈ), ５.９４ (ｔ, １Ｈ, Ｊ = ６.１ Ｈｚ), ４.２３ (ｄ, ２Ｈ, Ｊ = ６.１ Ｈｚ), ２.９３ (ｓ, ３Ｈ), １.３２ (ｓ, ９Ｈ)
ＭＳ (ＥＳＩ)：４４３ (Ｍ＋Ｈ＋)【０４７５】
参考例１０１
１−(２−ヒドロキシベンジル)−３−(３−ｔ−ブチル−１−(３−(トリフルオロメチルスルフォニル)フェニル)−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イル)ウレア【０４７６】
【化１５１】
2007063868.tif 000153
【０４７７】
ｏ−ヒドロキシベンジルアミン（４７１ｍｇ）のアセトニトリル（１５ｍＬ）溶液に２,２,２−トリクロロエチル ３−ｔ−ブチル−１−(３−(トリフルオロメチルスルフォニル)フェニル)−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イルカルバメ−ト（２０００ｍｇ）とジイソプロピルエチルアミン（１ｍＬ）を加え、６０℃で２時間攪拌した。反応混合液を減圧留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝３／７→７／３）にて精製して目的物（１３３０ｍｇ，収率７０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３)：δ ８.６６ (ｂｒ, １Ｈ), ８.１８−６.７８ (ｍ, ８Ｈ), ６.７３ (ｓ, １Ｈ), ６.２８ (ｓ, １Ｈ), ５.６２ (ｔ, １Ｈ, Ｊ = ６.３ Ｈｚ), ４.２６ (ｄ, ２Ｈ, Ｊ = ６.３ Ｈｚ), １.３４ (ｓ, ９Ｈ)
ＭＳ (ＥＳＩ)：４９７ (Ｍ＋Ｈ＋)【０４７８】
参考例１０２
２,２,２−トリクロロエチル ３−ｔ−ブチル−１−(４−イソプロピルフェニル)−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イルカルバメ−ト【０４７９】
【化１５２】
2007063868.tif 000154
【０４８０】
３−ｔ−ブチル−１−(４−イソプロピルフェニル)−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−アミン塩酸塩（９３０ｍｇ）の酢酸エチル（５ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、１.８Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２.５ｍＬ）を加えた。０℃で３０分撹拌した後、２,２,２−トリクロロエチルクロロホルメ−ト（０.５８ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合溶液を酢酸エチルで抽出し、得られた有機層は飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（酢酸エチル／n−ヘキサン＝０／１０→２／８）にて精製して目的物（１.２４ｇ，収率９６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３)：δ７.３８−７.３３ (ｍ, ４Ｈ), ６.９０ (ｓ, １Ｈ), ６.４１ (ｓ, １Ｈ), ４.８１ (ｓ, ２Ｈ), ２.９６ (ｄｑ, １Ｈ, Ｊ = ６.８,６.８ Ｈｚ), １.３４ (ｓ, ９Ｈ), １.２７ (ｄ, ６Ｈ, Ｊ = ６.８ Ｈｚ)
ＭＳ (ＥＳＩ)：４３２ (Ｍ＋Ｈ＋)【０４８１】
参考例１０３
２,２,２−トリクロロエチル ３−ｔ−ブチル−１−(４−メトキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イルカルバメ−ト【０４８２】
【化１５３】
2007063868.tif 000155
【０４８３】
３−ｔ−ブチル−１−(４−メトキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−アミン塩酸塩（５.４３ｇ）の酢酸エチル（３４ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、１.８Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１７ｍＬ）を加えた。０℃で３０分撹拌した後、２,２,２−トリクロロエチルクロロホルメ−ト（３.７０ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合溶液を酢酸エチルで抽出し、得られた有機層は飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧留去した。得られた残渣にヘキサンを加え、析出している固体をろ過、洗浄することにより目的物（７.３３ｇ，収率９０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３)：δ７.３８−６.９９ (ｍ, ４Ｈ), ６.７３ (ｓ, １Ｈ), ６.４１ (ｓ, １Ｈ), ４.８１ (ｓ, ２Ｈ), ３.８６ (ｓ, ３Ｈ), １.３４ (ｓ, ９Ｈ)
ＭＳ (ＥＳＩ)：４２０ (Ｍ＋Ｈ＋)【０４８４】
参考例１０４
メチル３−(３−ｔ−ブチル−５−( (２,２,２−トリクロロエトキシ)カルボニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ベンゾエート【０４８５】
【化１５４】
2007063868.tif 000156
【０４８６】
メチル３−(５−アミノ−３−ｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ベンゾエート塩酸塩（８９１ｍｇ）の酢酸エチル（５ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、１.８Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２.５ｍＬ）を加えた。０℃で３０分撹拌した後、２,２,２−トリクロロエチルクロロホルメ−ト（０.５５ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合溶液を酢酸エチルで抽出し、得られた有機層は飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（酢酸エチル／n−ヘキサン＝０／１０→３／７）にて精製して目的物（１２８２ｍｇ，収率９８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３)：δ８.１５−７.５６ (ｍ, ４Ｈ), ６.７８ (ｓ, １Ｈ), ６.４２ (ｓ, １Ｈ), ４.８０ (ｓ, ２Ｈ), ３.９４ (ｓ, ３Ｈ), １.３５ (ｓ, ９Ｈ)
ＭＳ (ＥＳＩ)：４４８ (Ｍ＋Ｈ＋)【０４８７】
参考例１０５
２,２,２−トリクロロエチル ３−ｔ−ブチル−１−(３−メトキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イルカルバメ−ト【０４８８】
【化１５５】
2007063868.tif 000157
【０４８９】
３−ｔ−ブチル−１−(３−メトキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−アミン塩酸塩（１.１２ｇ）の酢酸エチル（６ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（３ｍＬ）を加えた。０℃で３０分撹拌した後、２,２,２−トリクロロエチルクロロホルメ−ト（０.７７ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合溶液を酢酸エチルで抽出し、得られた有機層は飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（酢酸エチル／n−ヘキサン＝０／１０→２／８）にて精製して目的物（１.３５ｇ，収率８０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３)：δ７.４２−６.９３ (ｍ, ４Ｈ), ６.８９ (ｓ, １Ｈ), ６.４４ (ｓ, １Ｈ), ４.８２ (ｓ, ２Ｈ), ３.８５ (ｓ, ３Ｈ), １.３５ (ｓ, ９Ｈ)
ＭＳ (ＥＳＩ)：４２０ (Ｍ＋Ｈ＋)【０４９０】
参考例１０６
２,２,２−トリクロロエチル ３−ｔ−ブチル−１−(３−(２−ヒドロキシエトキシ)フェニル)−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イルカルバメ−ト【０４９１】
【化１５６】
2007063868.tif 000158
【０４９２】
２−(３−(５−アミノ−３−ｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−１−イル)フェノキシ)エタノール塩酸塩（１.１２ｇ）の酢酸エチル（３ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、１.８Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１.５ｍＬ）を加えた。０℃で３０分撹拌した後、２,２,２−トリクロロエチルクロロホルメ−ト（０.３４ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合溶液を酢酸エチルで抽出し、得られた有機層は飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（酢酸エチル／n−ヘキサン＝０／１０→１０／０）にて精製して目的物（７３２ｍｇ，収率９２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３)：δ７.４２−６.９５ (ｍ, ４Ｈ), ６.８９ (ｓ, １Ｈ), ６.４４ (ｓ, １Ｈ), ４.８２ (ｓ, ２Ｈ), ４.１５−３.９８ (ｍ, ４Ｈ), １.３５ (ｓ, ９Ｈ)
ＭＳ (ＥＳＩ)：４５０ (Ｍ＋Ｈ＋)【０４９３】
参考例１０７
２,２,２−トリクロロエチル ３−ｔ−ブチル−１−(４−エチルフェニル)−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イルカルバメ−ト【０４９４】
【化１５７】
2007063868.tif 000159
【０４９５】
３−ｔ−ブチル−１−(４−エチルフェニル)−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−アミン塩酸塩（１.０４ｇ）の酢酸エチル（５.４ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２.７ｍＬ）を加えた。０℃で３０分撹拌した後、２,２,２−トリクロロエチルクロロホルメ−ト（０.６９ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合溶液を酢酸エチルで抽出し、得られた有機層は飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（酢酸エチル／n−ヘキサン＝０／１０→２／８）にて精製して目的物（１.５５ｇ，収率９９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３)：δ７.３８−７.３１ (ｍ, ４Ｈ), ６.８３ (ｓ, １Ｈ), ６.４２ (ｓ, １Ｈ), ４.８１ (ｓ, ２Ｈ), ２.７０ (ｑ, ２Ｈ, Ｊ = ７.６ Ｈｚ), １.３４ (ｓ, ９Ｈ), １.２６ (ｔ, ３Ｈ, Ｊ = ７.６ Ｈｚ)
ＭＳ (ＥＳＩ)：４１８ (Ｍ＋Ｈ＋)【０４９６】
参考例１０８
２,２,２−トリクロロエチル ３−ｔ−ブチル−１−(３−(ジメチルアミノ)フェニル)−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イルカルバメ−ト【０４９７】
【化１５８】
2007063868.tif 000160
【０４９８】
３−ｔ−ブチル−１−(３−(ジメチルアミノ)フェニル)−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−アミン塩酸塩（１.１５ｇ）の酢酸エチル（７ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（３.５ｍＬ）を加えた。０℃で３０分撹拌した後、２,２,２−トリクロロエチルクロロホルメ−ト（０.８６ｍＬ）を加え、室温で６時間撹拌した。反応混合溶液を酢酸エチルで抽出し、得られた有機層は飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（酢酸エチル／n−ヘキサン＝０／１０→３／７）にて精製して目的物（８７６ｍｇ，収率４５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３)：δ７.３５−６.７３ (ｍ, ５Ｈ), ６.４５ (ｓ, １Ｈ), ４.８２ (ｓ, ２Ｈ), ２.９９ (ｓ, ６Ｈ), １.３５ (ｓ, ９Ｈ)
ＭＳ (ＥＳＩ)：４３３ (Ｍ＋Ｈ＋)【０４９９】
参考例１０９
２,２,２−トリクロロエチル ３−ｔ−ブチル−１−(３−(メチルチオ)フェニル)−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イルカルバメ−ト【０５００】
【化１５９】
2007063868.tif 000161
【０５０１】
３−ｔ−ブチル−１−(３−(メチルチオ)フェニル)−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−アミン塩酸塩（１.２５ｇ）の酢酸エチル（６.４ｍＬ）溶液を０ ℃に冷却し、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（３.２ｍＬ）を加えた。０ ℃で３０分撹拌した後、２,２,２−トリクロロエチルクロロホルメ−ト（０.８０ｍＬ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合溶液を酢酸エチルで抽出し、得られた有機層は飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧留去した。得られた残渣にヘキサンを加え、析出している固体をろ過、洗浄することにより目的物（１.１６ｇ，収率６３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３)：δ７.４１−７.２０ (ｍ, ４Ｈ), ６.８１ (ｓ, １Ｈ), ６.４３ (ｓ, １Ｈ), ４.８２ (ｓ, ２Ｈ), ２.５１ (ｓ, ３Ｈ), １.３５ (ｓ, ９Ｈ)
ＭＳ (ＥＳＩ)：４３６ (Ｍ＋Ｈ＋)【０５０２】
参考例１１０
２,２,２−トリクロロエチル ３−ｔ−ブチル−１−(３−(トリフルオロメチルスルフォニル)フェニル)−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イルカルバメ−ト【０５０３】
【化１６０】
2007063868.tif 000162
【０５０４】
３−ｔ−ブチル−１−(３−(トリフルオロメチルスルフォニル)フェニル)−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−アミン塩酸塩（２.１３ｇ）の酢酸エチル（９ｍＬ）溶液を０ ℃に冷却し、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（４.５ｍＬ）を加えた。０ ℃で３０分撹拌した後、２,２,２−トリクロロエチルクロロホルメ−ト（１.１５ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合溶液を酢酸エチルで抽出し、得られた有機層は飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（酢酸エチル／n−ヘキサン＝０／１０→２／８）にて精製して目的物（３.１０ｇ，収率９８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３)：δ８.２０−７.７７ (ｍ, ４Ｈ), ６.７８ (ｓ, １Ｈ), ６.４０ (ｓ, １Ｈ), ４.７７ (ｓ, ２Ｈ), １.３５ (ｓ, ９Ｈ)
ＭＳ (ＥＳＩ)：５２２ (Ｍ＋Ｈ＋)【０５０５】
参考例１１１
３−ｔ−ブチル−１−(４−イソプロピルフェニル)−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−アミン塩酸塩【０５０６】
【化１６１】
2007063868.tif 000163
【０５０７】
４,４−ジメチル−３−オキソペンタンニトリル（３７６ｍｇ）と４−イソプロピルフェニルヒドラジン塩酸塩（５６０ｍｇ）をメタノ−ル（１.５ｍＬ）に加え、終夜還流させた。メタノ−ルを留去し、残渣にジエチルエ−テルを加えて結晶化させた。結晶を濾取、洗浄して目的物（９５２ｍｇ，収率９９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３)：δ ７.４９ (ｄ, ２Ｈ, Ｊ = ８.１ Ｈｚ), ７.４０ (ｄ, ２Ｈ, Ｊ = ８.１ Ｈｚ), ５.６９ (ｓ, １Ｈ), ４.７５ (ｂｒ, ２Ｈ), ２.９６ (ｄｑ, １Ｈ, Ｊ = ７.１,    ７.１ Ｈｚ), １.４７ (ｓ, ９Ｈ) , １.２１ (ｄ, ６Ｈ, Ｊ = ７.１ Ｈｚ)
ＭＳ (ＥＳＩ)：２５８ (Ｍ＋Ｈ＋)【０５０８】
参考例１１２
３−ｔ−ブチル−１−(４−メトキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−アミン塩酸塩【０５０９】
【化１６２】
2007063868.tif 000164
【０５１０】
４,４−ジメチル−３−オキソペンタンニトリル（２.５０ｇ）と４−メトキシフェニルヒドラジン塩酸塩（３.４９ｇ）をメタノ−ル（１０ｍＬ）に加え、終夜還流させた。メタノ−ルを留去し、残渣にジエチルエ−テルを加えて結晶化させた。結晶を濾取、洗浄して目的物（５.４３ｇ，収率９６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３)：δ ７.４３ (ｄ, ２Ｈ, Ｊ = ９.０ Ｈｚ), ７.００ (ｄ, ２Ｈ, Ｊ = ９.０ Ｈｚ), ５.７６ (ｓ, １Ｈ), ５.３０ (ｂｒ, ２Ｈ), ３.８３ (ｓ, ３Ｈ), １.４２ (ｓ, ９Ｈ) 
ＭＳ (ＥＳＩ)：２４６ (Ｍ＋Ｈ＋)【０５１１】
参考例１１３
メチル３−(５−アミノ−３−ｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ベンゾエート塩酸塩【０５１２】
【化１６３】
2007063868.tif 000165
【０５１３】
４,４−ジメチル−３−オキソペンタンニトリル（４０１ｍｇ）と３−ヒドラジニル安息香酸エチル塩酸塩（７２５ｍｇ）をメタノ−ル（１.５ｍＬ）に加え、終夜還流させた。メタノ−ルを留去し、残渣にジエチルエ−テルを加えて結晶化させた。結晶を濾取、洗浄して目的物（８９３ｍｇ，収率８６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤ３ＯＤ)：δ ８.２８−７.７７ (ｍ, ４Ｈ), ３.９６ (ｓ, ３Ｈ), １.３８ (ｓ, ９Ｈ) 
ＭＳ (ＥＳＩ)：２７４ (Ｍ＋Ｈ＋)【０５１４】
参考例１１４
３−ｔ−ブチル−１−(３−メトキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−アミン塩酸塩【０５１５】
【化１６４】
2007063868.tif 000166
【０５１６】
４,４−ジメチル−３−オキソペンタンニトリル（６２８ｍｇ）と３−メトキシフェニルヒドラジン塩酸塩（８７６ｍｇ）をメタノ−ル（２.５ｍＬ）に加え、終夜還流させた。メタノ−ルを留去し、残渣にジエチルエ−テルを加えて結晶化させた。結晶を濾取、洗浄して目的物（１.１３ｇ，収率８０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤ３ＯＤ)：δ ７.５８−７.１１ (ｍ, ４Ｈ), ３.８８ (ｓ, ３Ｈ), １.３７ (ｓ, ９Ｈ) 
ＭＳ (ＥＳＩ)：２４６ (Ｍ＋Ｈ＋)【０５１７】
参考例１１５
２−(３−(５−アミノ−３−ｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−１−イル) フェノキシ)エタノール塩酸塩【０５１８】
【化１６５】
2007063868.tif 000167
【０５１９】
４,４−ジメチル−３−オキソペンタンニトリル（２２９ｍｇ）と２−(３−ヒドラジニルフェノキシ)エタノール塩酸塩（３７４ｍｇ）をメタノ−ル（１ｍＬ）に加え、終夜還流させた。メタノ−ルを留去し、残渣にジエチルエ−テルを加えて結晶化させた。結晶を濾取、洗浄して目的物（５７０ｍｇ，収率９９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤ３ＯＤ)：δ ７.５８−７.１１ (ｍ, ４Ｈ), ４.１３ (ｔ, ２Ｈ, Ｊ = ４.６ Ｈｚ), ３.８９ (ｔ, ２Ｈ, Ｊ = ４.６ Ｈｚ), １.３７ (ｓ, ９Ｈ) 
ＭＳ (ＥＳＩ)：２７６ (Ｍ＋Ｈ＋)【０５２０】
参考例１１６
３−ｔ−ブチル−１−(４−エチルフェニル)−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−アミン塩酸塩【０５２１】
【化１６６】
2007063868.tif 000168
【０５２２】
４,４−ジメチル−３−オキソペンタンニトリル（４５１ｍｇ）と１−(４−エチルフェニル)ヒドラジン塩酸塩（６２２ｍｇ）をメタノ−ル（２ｍＬ）に加え、終夜還流させた。メタノ−ルを留去し、残渣にジエチルエ−テルを加えて結晶化させた。結晶を濾取、洗浄して目的物（１.０４ｇ，収率９９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤ３ＯＤ)：δ ７.５２−７.４５ (ｍ, ４Ｈ), ２.７７ (ｑ, ２Ｈ, Ｊ = ７.６ Ｈｚ), １.３７ (ｓ, ９Ｈ), １.２８ (ｔ, ３Ｈ, Ｊ = ７.６ Ｈｚ) 
ＭＳ (ＥＳＩ)：２４４ (Ｍ＋Ｈ＋)【０５２３】
参考例１１７
３−ｔ−ブチル−１−(３−(ジメチルアミノ)フェニル)−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−アミン塩酸塩【０５２４】
【化１６７】
2007063868.tif 000169
【０５２５】
Ｎ，Ｎ―ジメチルアミノ―１，３−フェニレンジアミン二塩酸塩（２.５０ｇ）の塩酸（７．５ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、別途亜硝酸ナトリウム（９０７ｍｇ）と蒸留水（２．５ｍＬ）を用いて調製した溶液を加えて０℃下１時間撹拌した。この溶液に塩化第一スズ二水和物（５．６９ｇ）と塩酸（３．６ｍＬ）を用いて調製した溶液を加えて、０℃で５時間撹拌した。反応溶液をろ過し、得られた固体を氷と混合した後５０％水酸化カリウム水溶液を用いてｐＨを１０以上にした。ここに酢酸エチルを加えてろ過した後、有機層と水層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。得られた有機層をまとめて無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下留去した。得られた１−(３−ジメチルアミノフェニル)ヒドラジン塩酸塩（１.５２ｇ）と４,４−ジメチル−３−オキソペンタンニトリル（１.２６ｇ）をメタノ−ル（５ｍＬ）に加え、終夜還流させた。メタノ−ルを留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（酢酸エチル／n−ヘキサン＝０／１０→５／５）にて精製して目的物（１.１５ｇ，収率３７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３)：δ ７.２９−６.６５ (ｍ, ４Ｈ), ５.５０ (ｓ, １Ｈ), ３.７６ (ｂｒ, ２Ｈ), ２.９８ (ｓ, ６Ｈ), １.３２ (ｓ, ９Ｈ) 
ＭＳ (ＥＳＩ)：２５９ (Ｍ＋Ｈ＋)【０５２６】
参考例１１８
３−ｔ−ブチル−１−(３−(メチルチオ)フェニル)−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−アミン塩酸塩【０５２７】
【化１６８】
2007063868.tif 000170
【０５２８】
４,４−ジメチル−３−オキソペンタンニトリル（１.１０ｇ）と１−(３−(メチルチオ)フェニル)ヒドラジン塩酸塩（１.６９ｇ）をメタノ−ル（４.５ｍＬ）に加え、終夜還流させた。メタノ−ルを留去し、残渣にジエチルエ−テルを加えて結晶化させた。結晶を濾取、洗浄して目的物（１.５５ｇ，収率５９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤ３ＯＤ)：δ ７.５８−７.２９ (ｍ, ４Ｈ), ２.５５ (ｓ, ３Ｈ) , １.３７ (ｓ, ９Ｈ) 
ＭＳ (ＥＳＩ)：２６２ (Ｍ＋Ｈ＋)【０５２９】
参考例１１９
３−ｔ−ブチル−１−(３−(トリフルオロメチルスルフォニル)フェニル)−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−アミン塩酸塩【０５３０】
【化１６９】
2007063868.tif 000171
【０５３１】
３−(トリフルオロメチルスルフォニル)アニリン（２.２５ｇ）の塩酸（６．３ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、別途亜硝酸ナトリウム（７５９ｍｇ）と蒸留水（２ｍＬ）を用いて調製した溶液を加えて０℃下１時間撹拌した。この溶液に塩化第一スズ二水和物（４．７４ｇ）と塩酸（３ｍＬ）を用いて調製した溶液を加えて、０℃で５時間撹拌した。反応溶液をろ過し、得られた固体を氷と混合した後５０％水酸化カリウム水溶液を用いてｐＨを１０以上にした。ここに酢酸エチルを加えてろ過した後、有機層と水層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。得られた有機層をまとめて無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下留去した。得られた１−(３−(トリフルオロメチルスルフォニル)フェニル)ヒドラジン塩酸塩（１.４４ｇ）と４,４−ジメチル−３−オキソペンタンニトリル（７５１ｍｇ）をメタノ−ル（３ｍＬ）に加え、終夜還流させた。メタノ−ルを留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（酢酸エチル／n−ヘキサン＝０／１０→３／７）にて精製して目的物（２.１３ｇ，収率６０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３)：δ ８.３９−７.５２ (ｍ, ４Ｈ), ５.６３ (ｓ, １Ｈ), ３.７２ (ｂｒ, ２Ｈ), １.３１ (ｓ, ９Ｈ) 
ＭＳ (ＥＳＩ)：３４８ (Ｍ＋Ｈ＋)【０５３２】
参考例１２０
３−ヒドラジニル安息香酸エチル塩酸塩【０５３３】
【化１７０】
2007063868.tif 000172
【０５３４】
ナスフラスコに３−ヨード安息香酸エチル（１.１０ｇ）、１−カルボブトキシヒドラジン（６３５ｍｇ）、よう化銅(I)（３８ｍｇ）、１,１０−フェナンスロリン（１４４ｍｇ）、炭酸セシウム（１.８３ｇ）、ＤＭＦ（４ｍＬ）を順に加えた後、容器内をアルゴン置換し、８０℃で２０時間攪拌した。得られた反応溶液をろ過し、酢酸エチルで洗浄した。ろ液を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（酢酸エチル／n−ヘキサン＝０／１０→３／７）にて精製した。得られた化合物に塩化水素−メタノール溶液（６．５ｍＬ）加えて、室温で一晩撹拌した。反応溶液を減圧下留去し、得られた残渣にエ−テル（３ｍＬ）を加え０℃で３０分撹拌した。その後ろ過し、エ−テルで洗浄することにより目的物（８０３ｍｇ，収率８０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤ３ＯＤ)：δ ７.６９−７.１８ (ｍ, ４Ｈ), ４.３６ (ｑ, ２Ｈ, Ｊ = ７.１ Ｈz), １.３８ (ｔ, ３Ｈ, Ｊ = ７.１ Ｈz)【０５３５】
参考例１２１
１−(３−メトキシフェニル)ヒドラジン塩酸塩【０５３６】
【化１７１】
2007063868.tif 000173
【０５３７】
ナスフラスコに３−ヨードアニソール（１.１７ｇ）、１−カルボブトキシヒドラジン（７９３ｍｇ）、よう化銅(I)（４８ｍｇ）、１,１０−フェナンスロリン（１８０ｍｇ）、炭酸セシウム（１.９６ｇ）、ＤＭＦ（５ｍＬ）を順に加えた後、容器内をアルゴン置換し、８０℃で２１時間攪拌した。得られた反応溶液をろ過し、酢酸エチルで洗浄した。ろ液を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（酢酸エチル／n−ヘキサン＝０／１０→３／７）にて精製した。得られた化合物に塩化水素−メタノール溶液（１０ｍＬ）加えて、室温で一晩撹拌した。反応溶液を減圧下留去し、得られた残渣にエ−テル（５ｍＬ）を加え０℃で３０分撹拌した。その後ろ過し、エ−テルで洗浄することにより目的物（９０１ｍｇ，収率９９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤ３ＯＤ)：δ ７.２５−６.５２ (ｍ, ４Ｈ), ３.７８ (ｓ, ３Ｈ)【０５３８】
参考例１２２
２−(３−ヒドラジニルフェノキシ)エタノール塩酸塩【０５３９】
【化１７２】
2007063868.tif 000174
【０５４０】
３−ヨードフェノール（１.１０ｇ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（２４０ｍｇ）と(２−ブロモエトキシ)−ｔ−ブチルジメチルシラン（１.１ｍＬ）を加え、４０℃で一晩攪拌した。反応溶液に飽和食塩水を加えて、酢酸エチルで抽出した後、有機層をまとめて無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（酢酸エチル／n−ヘキサン＝０／１０→２／８）にて精製してｔ−ブチル(２−(３−ヨードフェノキシ)エトキシ)ジメチルシラン（０.９５ｇ，収率５０％）を得た。この化合物をナスフラスコに加え、さらに１−カルボブトキシヒドラジン（３９７ｍｇ）、よう化銅(I)（２４ｍｇ）、１,１０−フェナンスロリン（９０ｍｇ）、炭酸セシウム（１.１４ｇ）、ＤＭＦ（２.５ｍＬ）を順に加えた後、容器内をアルゴン置換し、８０℃で２１時間攪拌した。得られた反応溶液をろ過し、酢酸エチルで洗浄した。ろ液を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（酢酸エチル／n−ヘキサン＝０／１０→３／７）にて精製した。得られた化合物に塩化水素−メタノール溶液（４.５ｍＬ）加えて、室温で一晩撹拌した。反応溶液を減圧下留去し、得られた残渣にエ−テル（２ｍＬ）を加え０℃で３０分撹拌した。その後ろ過し、エ−テルで洗浄することにより目的物（３７８ｍｇ，収率９９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤ３ＯＤ)：δ ７.２５−６.５２ (ｍ, ４Ｈ), ４.０３ (ｔ, ２Ｈ, Ｊ = ４.６ Ｈz), ３.８６ (ｔ, ２Ｈ, Ｊ = ４.６ Ｈz)【０５４１】
参考例１２３
１−(４−エチルフェニル)ヒドラジン塩酸塩【０５４２】
【化１７３】
2007063868.tif 000175
【０５４３】
１−ブロモ−４−エチルベンゼン（１.８５ｇ）の脱水ＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液を−７８℃に冷却した後、２.７１Ｍノルマルブチルリチウムヘキサン溶液（４.５ｍＬ）を加えて−７８ ℃下１時間撹拌した。この混合溶液にアゾジカルボン酸ジ−ｔ−ブチル（２.３０ｇ）の脱水ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を加え−７８ ℃下１時間撹拌した後、室温でさらに２時間撹拌した。反応溶液に蒸留水（３ｍＬ）を加えた後、減圧下留去した。得られた残渣に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層をまとめて無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（酢酸エチル／n−ヘキサン＝０／１０→３／７）にて精製して１−(４−エチルフェニル)−１,２−ジカルボブトキシ−ヒドラジン（１.９８ｇ，収率５９％）を得た。この化合物に塩化水素−メタノール溶液（１２ｍＬ）加えて、室温で一晩撹拌した。反応溶液を減圧下留去し、得られた残渣にエ−テル（６ｍＬ）を加え０℃で３０分撹拌した。その後ろ過し、エ−テルで洗浄することにより目的物（６６３ｍｇ，収率６５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤ３ＯＤ)：δ ７.１９−６.８９ (ｍ, ４Ｈ), ２.５９ (ｑ, ２Ｈ, Ｊ = ７.６ Ｈz), １.１９ (ｔ, ３Ｈ, Ｊ = ７.６ Ｈz)【０５４４】
参考例１２４
１−(３−(メチルチオ)フェニル)ヒドラジン塩酸塩【０５４５】
【化１７４】
2007063868.tif 000176
【０５４６】
３−ブロモチオアニソ−ル（３.０５ｇ）の脱水ＴＨＦ（３５ｍＬ）溶液を−７８ ℃に冷却した後、２.７１ Ｍｎ−ブチルリチウムヘキサン溶液（６.６ｍＬ）を加えて−７８ ℃下１時間撹拌した。この混合溶液にアゾジカルボン酸ジ−ｔ−ブチル（３.４６ｇ）の脱水ＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液を加え−７８ ℃下１時間撹拌した後、室温でさらに３時間撹拌した。反応溶液に蒸留水（５ｍＬ）を加えた後、減圧下留去した。得られた残渣に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層をまとめて無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（酢酸エチル／n−ヘキサン＝０／１０→３／７）にて精製して１−(３−(メチルチオ)フェニル)−１,２−ジカルボブトキシ−ヒドラジン（３.３３ｇ，収率６３％）を得た。この１−(３−(メチルチオ)フェニル)−１,２−ジカルボブトキシ−ヒドラジン（２.２５ｇ）に塩化水素−メタノール溶液（１２ｍＬ）加えて、室温で一晩撹拌した。反応溶液を減圧下留去し、得られた残渣にエ−テル（６ｍＬ）を加え０℃で３０分撹拌した。その後ろ過し、エ−テルで洗浄することにより目的物（１.６９ｇ，収率９９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤ３ＯＤ)：δ ７.２６−６.７１ (ｍ, ４Ｈ), ２.４７ (ｓ, ３Ｈ)【０５４７】
参考例１２５
１−(５−フルオロ−２−ヒドロキシベンジル)−３−(３−ｔ−ペンチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イル)ウレア【０５４８】
【化１７５】
2007063868.tif 000177
【０５４９】
アセトニトリル（１０ｍＬ）に２,２,２−トリクロロエチル３−ｔ−ペンチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イルカルバメ−ト（６２３ｍｇ）と２−(アミノメチル)−４−フルオロフェノ−ル（１７５ｍｇ）を溶解させた後、ジイソプロピルエチルアミン（３８９μＬ）を加え６０℃で１３時間攪拌した。反応溶液を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（酢酸エチル／n−ヘキサン＝１／３→１／１）にて精製し目的物（４９０ｍｇ，収率９６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３)：δ ９.０３ (ｓ, １Ｈ), ７.２３−６.６９ (ｍ, ７Ｈ), ６.２１ (ｓ, １Ｈ), ６.１７ (ｓ, １Ｈ), ５.５７ (ｔ, １Ｈ, Ｊ = ６.４ Ｈｚ), ４.２３ (ｄ, ２Ｈ, Ｊ = ６.４ Ｈｚ), ２.３３ (ｓ, ３Ｈ), １.６５ (ｑ, ２Ｈ, Ｊ = ７.４ Ｈｚ), １.２８ (ｓ, ６Ｈ), ０.８２ (ｔ, ３Ｈ, Ｊ = ７.４ Ｈｚ)
ＭＳ (ＥＳＩ)：４１１ (Ｍ＋Ｈ＋)【０５５０】
実施例１
１−(２−(２−クロロピリミジン−４−イルオキシ)ベンジル)−３−(３−ｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イル)ウレア【０５５１】
【化１７６】
2007063868.tif 000178
【０５５２】
２,４−ジクロロピリミジン（１．１３ｇ）のアセトン（１５ｍＬ）溶液を０℃まで冷却し、１−(２−ヒドロキシベンジル)−３−(３−ｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イル)ウレア（２．８８ｇ）と水酸化ナトリウム（３３０ｍｇ）の水（１５ｍＬ）溶液を加えた。この反応混合液を室温まで昇温させて、２４時間攪拌した。反応混合液に飽和塩化アンモニウムを加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液は無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／３）にて精製して目的物（２．３２ｇ，収率６２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３)：δ ８.４０ (ｄ, １Ｈ, Ｊ = ５.６ Ｈｚ), ７.３５−７.０３ (ｍ, ８Ｈ), ６.７７ (ｄ, １Ｈ, Ｊ = ５.６ Ｈｚ), ６.２０ (ｓ, １Ｈ), ６.０７ (ｓ, １Ｈ), ５.２６ (ｔ, １Ｈ, Ｊ = ５.９ Ｈｚ), ４.２８ (ｄ, ２Ｈ, Ｊ = ５.９ Ｈｚ), ２.３４ (ｓ, ３Ｈ), １.３０ (ｓ, ９Ｈ)
ＭＳ (ＥＳＩ)：４９１ (Ｍ＋Ｈ＋)【０５５３】
実施例２
１−(２−(２−モルホリノピリミジン−４−イルオキシ)ベンジル)−３−(３−ｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イル)ウレア【０５５４】
【化１７７】
2007063868.tif 000179
【０５５５】
１−(２−(２−クロロピリミジン−４−イルオキシ)ベンジル)−３−(３−ｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イル)ウレア（２０ｍｇ）のエタノ−ル（０．１ｍＬ）溶液にモルホリン（０．００５ｍＬ）と炭酸ナトリウム（１３ｍｇ）を加え、６０℃で１時間攪拌した。反応液を濾過し、少量のエタノ−ルで洗浄した。得られた濾液を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝２／１）にて精製して目的物（１３ｍｇ，収率５９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３)：δ ８.０８ (ｄ, １Ｈ, Ｊ = ５.６ Ｈｚ), ７.２５−６.９８ (ｍ, ８Ｈ), ６.１２ (ｓ, １Ｈ), ５.９６ (ｓ, １Ｈ), ５.８９ (ｄ, １Ｈ, Ｊ = ５.６ Ｈｚ), ５.１９ (ｔ, １Ｈ, Ｊ = ５.９ Ｈｚ), ４.２６ (ｄ, ２Ｈ, Ｊ = ５.９ Ｈｚ), ３.５９−３.５３ (ｍ, ８Ｈ), ２.２９ (ｓ, ３Ｈ), １.２５ (ｓ, ９Ｈ)
ＭＳ (ＥＳＩ)：５４２ (Ｍ＋Ｈ＋)【０５５６】
実施例３
１−(２−(２−クロロピリミジン−４−イルアミノ)ベンジル)−３−(３−ｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イル)ウレア【０５５７】
【化１７８】
2007063868.tif 000180
【０５５８】
１−(２−アミノベンジル)−３−(３−ｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イル)ウレア（４５０ｍｇ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に２,４−ジクロロピリミジン（７９ｍｇ）とＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０９ｍＬ）を加え、６０℃で４時間攪拌した。反応混合液を室温まで冷却した後、飽和塩化アンモニウムを加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液は無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝２／１）にて精製して目的物（３３０ｍｇ，収率５７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３)：δ ８.０６ (ｄ, １Ｈ, Ｊ = ５.９ Ｈｚ), ７.４０−７.０８ (ｍ, ８Ｈ), ６.５９ (ｄ, １Ｈ, Ｊ = ５.９ Ｈｚ), ６.１９ (ｓ, １Ｈ), ６.０７ (ｓ, １Ｈ), ５.４２ (ｔ, １Ｈ, Ｊ = ６.３ Ｈｚ), ４.３５ (ｄ, ２Ｈ, Ｊ = ６.３ Ｈｚ), ２.３３ (ｓ, ３Ｈ), １.３４ (ｓ, ９Ｈ)
ＭＳ (ＥＳＩ)：４９０ (Ｍ＋Ｈ＋)【０５５９】
実施例４
１−(２−(６−クロロピリミジン−４−イルオキシ)ベンジル)−３−(３−ｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イル)ウレア【０５６０】
【化１７９】
2007063868.tif 000181
【０５６１】
４,６−ジクロロピリミジン（７９ｍｇ）のアセトン（１ｍＬ）溶液を０℃まで冷却し、１−(２−ヒドロキシベンジル)−３−(３−ｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イル)ウレア（１９０ｍｇ）と水酸化ナトリウム（２２ｍｇ）の水（１ｍＬ）溶液を加えた。この反応混合液を室温まで昇温させて、一晩攪拌した。反応混合液に飽和塩化アンモニウムを加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液は無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／５）にて精製して目的物（１５８ｍｇ，収率６４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３)：δ ８.４３ (ｓ, １Ｈ), ７.３８−７.０３ (ｍ, ８Ｈ), ６.９３ (ｓ, １Ｈ), ６.１７ (ｓ, １Ｈ), ６.０５ (ｓ, １Ｈ), ５.２１ (ｔ, １Ｈ, Ｊ = ５.９ Ｈｚ), ４.３０ (ｄ, ２Ｈ, Ｊ = ５.９ Ｈｚ), ２.３６ (ｓ, ３Ｈ), １.３３ (ｓ, ９Ｈ)
ＭＳ (ＥＳＩ)：４９１ (Ｍ＋Ｈ＋)【０５６２】
実施例５
１−(２−(６−モルホリノピリミジン−４−イルオキシ)ベンジル)−３−(３−ｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イル)ウレア【０５６３】
【化１８０】
2007063868.tif 000182
【０５６４】
１−(２−(６−クロロピリミジン−４−イルオキシ)ベンジル)−３−(３−ｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イル)ウレア（３１ｍｇ）のエタノ−ル（０．１ｍＬ）溶液にモルホリン（０．０１ｍＬ）と炭酸ナトリウム（２０ｍｇ）を加え、室温で６時間攪拌した。反応液を濾過し、少量のエタノ−ルで洗浄した。得られた濾液を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝２／１）にて精製して目的物（３１ｍｇ，収率９１％）を得た。
無色結晶，ｍｐ．１２８．５℃
１Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３)：δ ８.０５ (ｓ, １Ｈ), ７.３２−６.９９ (ｍ, ８Ｈ), ６.２０ (ｓ, ２Ｈ), ５.８９ (ｓ, １Ｈ), ５.５０ (ｔ, １Ｈ, Ｊ = ５.６ Ｈｚ), ４.２９ (ｄ, ２Ｈ, Ｊ = ５.６ Ｈｚ), ３.７５−３.５４ (ｍ, ８Ｈ), ２.３５ (ｓ, ３Ｈ), １.３２ (ｓ, ９Ｈ)
ＭＳ (ＥＳＩ)：５４２ (Ｍ＋Ｈ＋)
元素分析：計算値（Ｃ３０Ｈ３５Ｎ７Ｏ３＋１．５Ｈ２Ｏ）
Ｃ：６３．３６，Ｈ：６．７４，Ｎ：１７．２４
実測値  Ｃ：６３．４９，Ｈ：６．３９，Ｎ：１６．９４【０５６５】
実施例６
１−(２−(２−(３−(２−オキソ−ピロリジン−１−イル)プロピルアミノ)ピリミジン−４−イルオキシ)ベンジル)−３−(３−ｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イル)ウレア【０５６６】
【化１８１】
2007063868.tif 000183
【０５６７】
１−(２−(２−クロロピリミジン−４−イルオキシ)ベンジル)−３−(３−ｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イル)ウレア（１８７ｍｇ）のエタノ−ル（０．６ｍＬ）溶液にＮ−(３−アミノプロピル)−２−ピロリジノン（０．０８ｍＬ）と炭酸ナトリウム（８１ｍｇ）を加え、６０℃で３時間攪拌した。反応液を濾過し、少量のエタノ−ルで洗浄した。得られた濾液を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝２／１）にて精製して目的物（１１８ｍｇ，収率５２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３)：δ ８.０６ (ｄ, １Ｈ, Ｊ = ５.６ Ｈｚ), ７.８３ (ｓ, １Ｈ), ７.５２ (ｂｒ, １Ｈ), ７.３５−６.９８ (ｍ, ８Ｈ), ６.３９ (ｓ, １Ｈ), ６.１４ (ｄ, １Ｈ, Ｊ = ５.６ Ｈｚ), ５.３３ (ｔ, １Ｈ, Ｊ = ５.９ Ｈｚ), ４.３７ (ｄ, ２Ｈ, Ｊ = ５.９ Ｈｚ), ３.４４−３.０３ (ｍ, １０Ｈ), ２.３３ (ｓ, ３Ｈ), １.８７−１.８３ (ｍ, ２Ｈ), １.３３ (ｓ, ９Ｈ)
ＭＳ (ＥＳＩ)：５９７ (Ｍ＋Ｈ＋)【０５６８】
実施例７
１−(２−(２−(４−メチルピペラジン−１−イル)ピリミジン−４−イルオキシ)ベンジル)−３−(３−ｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イル)ウレア【０５６９】
【化１８２】
2007063868.tif 000184
【０５７０】
１−(２−(２−クロロピリミジン−４−イルオキシ)ベンジル)−３−(３−ｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イル)ウレア（１８７ｍｇ）のエタノ−ル（０．６ｍＬ）溶液に１−メチルピペラジン（０．０６５ｍＬ）と炭酸ナトリウム（８１ｍｇ）を加え、６０℃で１時間攪拌した。反応液を濾過し、少量のエタノ−ルで洗浄した。得られた濾液を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝２／１）にて精製して目的物（１２２ｍｇ，収率５８％）を得た。無色結晶，ｍｐ．１４９．５℃
１Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３)：δ ８.１３ (ｄ, １Ｈ, Ｊ = ５.６ Ｈｚ), ７.３３−７.０６ (ｍ, ８Ｈ), ６.２０ (ｓ, １Ｈ), ６.０１ (ｓ, １Ｈ), ５.９０ (ｄ, １Ｈ, Ｊ = ５.６ Ｈｚ), ５.２８ (ｔ, １Ｈ, Ｊ = ６.１ Ｈｚ), ４.３３ (ｄ, ２Ｈ, Ｊ = ６.１ Ｈｚ), ３.６６ (ｂｒ, ４Ｈ), ２.３５−２.３８ (ｍ, ７Ｈ), ２.２９ (ｓ, ３Ｈ), １.３２ (ｓ, ９Ｈ)
ＭＳ (ＥＳＩ)：５５５ (Ｍ＋Ｈ＋)
元素分析：計算値（Ｃ３１Ｈ３８Ｎ８Ｏ２）
Ｃ：６７．１２，Ｈ：６．９１，Ｎ：２０．２０
実測値  Ｃ：６６．９８，Ｈ：６．８８，Ｎ：２０．１０【０５７１】
実施例８
１−(２−(２−クロロピリミジン−４−イルオキシ)−５−フルオロベンジル)−３−(３−ｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イル)ウレア【０５７２】
【化１８３】
2007063868.tif 000185
【０５７３】
２,４−ジクロロピリミジン（１８６ｍｇ）のＤＭＦ（２．５ｍＬ）溶液を０℃まで冷却し、１−(５−フルオロ−２−ヒドロキシベンジル)−３−(３−ｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イル)ウレア（４９５ｍｇ）と１規定水酸化ナトリウム（１．２５ｍＬ）水溶液を加えた。この反応混合液を室温まで昇温させて、３時間攪拌した。反応混合液に飽和塩化アンモニウムを加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液は無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／３）にて精製して目的物（３６２ｍｇ，収率５７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３)：δ ８.４４ (ｄ, １Ｈ, Ｊ = ５.６ Ｈｚ), ７.３２−６.９６ (ｍ, ７Ｈ), ６.８２ (ｄ, １Ｈ, Ｊ = ５.６ Ｈｚ), ６.２２ (ｓ, １Ｈ), ６.１３ (ｓ, １Ｈ), ５.２５ (ｔ, １Ｈ, Ｊ = ５.９ Ｈｚ), ４.２６ (ｄ, ２Ｈ, Ｊ = ５.９ Ｈｚ), ２.３６ (ｓ, ３Ｈ), １.３３ (ｓ, ９Ｈ)
ＭＳ (ＥＳＩ)：５０９ (Ｍ＋Ｈ＋)【０５７４】
実施例９
１−(２−(２−モルホリノピリミジン−４−イルオキシ)−５−フルオロベンジル)−３−(３−ｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イル)ウレア【０５７５】
【化１８４】
2007063868.tif 000186
【０５７６】
１−(２−(２−クロロピリミジン−４−イルオキシ)−５−フルオロベンジル)−３−(３−ｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イル)ウレア（４１ｍｇ）のエタノ−ル（０．１ｍＬ）溶液にモルホリン（０．０１ｍＬ）と炭酸ナトリウム（２５ｍｇ）を加え、６０℃で１時間攪拌した。反応液を濾過し、少量のエタノ−ルで洗浄した。得られた濾液を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝２／１）にて精製して目的物（４１ｍｇ，収率９１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３)：δ ８.１６ (ｄ, １Ｈ, Ｊ = ５.６ Ｈｚ), ７.３２−６.９６ (ｍ, ７Ｈ), ６.１９ (ｓ, １Ｈ), ６.００ (ｄ, １Ｈ, Ｊ = ５.６ Ｈｚ), ５.９９ (ｓ, １Ｈ), ５.１８ (ｔ, １Ｈ, Ｊ = ５.９ Ｈｚ), ４.２９ (ｄ, ２Ｈ, Ｊ = ５.９ Ｈｚ), ３.６６−３.５８ (ｍ, ８Ｈ), ２.３８ (ｓ, ３Ｈ), １.３３ (ｓ, ９Ｈ)
ＭＳ (ＥＳＩ)：５６０ (Ｍ＋Ｈ＋)【０５７７】
実施例１０
１−(２−(２−(４−アセチルピペラジン−１−イル)ピリミジン−４−イルオキシ)ベンジル)−３−(３−ｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イル)ウレア 【０５７８】
【化１８５】
2007063868.tif 000187
【０５７９】
１−(２−(２−クロロピリミジン−４−イルオキシ)ベンジル)−３−(３−ｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イル)ウレア（１５０ｍｇ）のエタノ−ル（０．５ｍＬ）溶液に１−アセチルピペラジン（５８ｍｇ）と炭酸ナトリウム（６３ｍｇ）を加え、６０℃で１時間攪拌した。反応液を濾過し、少量のエタノ−ルで洗浄した。得られた濾液を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝２／１）にて精製して目的物（９５ｍｇ，収率５３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３)：δ ８.１６ (ｄ, １Ｈ, Ｊ = ５.６ Ｈｚ), ７.３３−７.０６ (ｍ, ８Ｈ), ６.２０ (ｓ, １Ｈ), ６.０３ (ｓ, １Ｈ), ５.９９ (ｄ, １Ｈ, Ｊ = ５.６ Ｈｚ), ５.２７ (ｔ, １Ｈ, Ｊ = ５.９ Ｈｚ), ４.３４ (ｄ, ２Ｈ, Ｊ = ５.９ Ｈｚ), ３.６６−３.４０ (ｍ, ８Ｈ), ２.３８ (ｓ, ３Ｈ), ２.０９ (ｓ, ３Ｈ), １.３２ (ｓ, ９Ｈ)
ＭＳ (ＥＳＩ)：５８３ (Ｍ＋Ｈ＋)【０５８０】
実施例１１
１−(２−(２−(３−(ジメチルアミノ)プロピルアミノ)ピリミジン−４−イルオキシ)ベンジル)−３−(３−ｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イル)ウレア【０５８１】
【化１８６】
2007063868.tif 000188
【０５８２】
１−(２−(２−クロロピリミジン−４−イルオキシ)ベンジル)−３−(３−ｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イル)ウレア（１５０ｍｇ）のエタノ−ル（０．５ｍＬ）溶液にＮ,Ｎ−ジメチル−１,３−プロパンジアミン（０．０６ｍＬ）と炭酸ナトリウム（６３ｍｇ）を加え、６０℃で３時間攪拌した。反応液を濾過し、少量のエタノ−ルで洗浄した。得られた濾液を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝２／１）にて精製して目的物（６０ｍｇ，収率３５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３)：δ ８.０９ (ｄ, １Ｈ, Ｊ = ５.６ Ｈｚ), ７.３６−７.０４ (ｍ, ８Ｈ), ６.３６ (ｂｒ, １Ｈ), ６.２３ (ｓ, １Ｈ), ５.９８ (ｄ, １Ｈ, Ｊ = ５.６ Ｈｚ), ５.５５ (ｂｒ, １Ｈ), ４.３４ (ｄ, ２Ｈ, Ｊ = ５.６ Ｈｚ), ３.２７−３.１９ (ｍ, ２Ｈ), ２.３７ (ｓ, ３Ｈ), ２.２４−２.２０ (ｍ, ２Ｈ), ２.１２ (ｂｒ, ６Ｈ), １.６０ (ｂｒ, ２Ｈ), １.３２ (ｓ, ９Ｈ)
ＭＳ (ＥＳＩ)：５５７ (Ｍ＋Ｈ＋)【０５８３】
実施例１２
１−(２−(２−(４−(２−メトキシエチル)ピペラジン−１−イル)ピリミジン−４−イルオキシ)ベンジル)−３−(３−ｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イル)ウレア【０５８４】
【化１８７】
2007063868.tif 000189
【０５８５】
１−(２−(２−クロロピリミジン−４−イルオキシ)ベンジル)−３−(３−ｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)ウレア（２２７ｍｇ）のエタノール（１．０ｍＬ）溶液に１−（２−メトキシエチル）ピペラジン（８０ｍｇ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５ｍＬ）を加え、室温で４日間攪拌した。反応混合液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液は水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去した。得られた残渣をアミン型シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／１〜２／１）にて精製して目的物（２１２ｍｇ，収率７６．５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３)：δ ８.１３ (ｄ, １Ｈ, Ｊ = ５.６ Ｈｚ), ７.３４−７.０６ (ｍ, ８Ｈ), ６.２０ (ｓ, １Ｈ), ５.９９ (ｓ, １Ｈ), ５.９０ (ｄ, １Ｈ, Ｊ = ５.６ Ｈｚ), ５.２８ (ｔ, １Ｈ, Ｊ = ５.９ Ｈｚ), ４.３４ (ｄ, ２Ｈ, Ｊ = ５.９ Ｈｚ), ３.６８ (ｂｒ, ４Ｈ), ３.５１ (ｔ, ２Ｈ, Ｊ = ５.６ Ｈｚ), ３.３５ (ｓ, ３Ｈ), ２.５７ (ｔ, ２Ｈ, Ｊ = ５.６ Ｈｚ), ２.４６−２.４４ (ｍ, ４Ｈ), ２.３７ (ｓ, ３Ｈ), １.３２ (ｓ, ９Ｈ)
ＭＳ (ＥＳＩ)：５９９ (Ｍ＋Ｈ＋)【０５８６】
実施例１３
１−(４−(２−(((((３−ｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イル)アミノ)カルボニル)アミノ)メチル)フェノキシ)ピリミジン−２−イル)−ピペリジン−３−カルボン酸アミド【０５８７】
【化１８８】
2007063868.tif 000190
【０５８８】
１−(２−(２−クロロピリミジン−４−イルオキシ)ベンジル)−３−(３−ｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イル)ウレア（１５０ｍｇ）のエタノ−ル（０．５ｍＬ）溶液に３−ピペリジンカルボキサミド（５９ｍｇ）と炭酸ナトリウム（６３ｍｇ）を加え、６０℃で３時間攪拌した。反応液を濾過し、少量のエタノ−ルで洗浄した。得られた濾液を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝２／１）にて精製して目的物（５０ｍｇ，収率２８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤ３ＯＤ)：δ ８.１４ (ｄ, １Ｈ, Ｊ = ５.６ Ｈｚ), ７.３３−７.０６ (ｍ, ８Ｈ), ６.２６ (ｓ, １Ｈ), ６.１４ (ｄ, １Ｈ, Ｊ = ５.６ Ｈｚ), ４.３２−４.２７ (ｍ, ２Ｈ), ４.２４ (ｓ, ２Ｈ), ２.９２−２.８１ (ｍ, ２Ｈ), ２.４１ (ｓ, ３Ｈ), ２.２９−２.２２ (ｍ, １Ｈ), １.８８−１.３１ (ｍ, ４Ｈ), １.３０ (ｓ, ９Ｈ)
ＭＳ (ＥＳＩ)：５８３ (Ｍ＋Ｈ＋)【０５８９】
実施例１４
１−(４−(２−(((((３−ｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イル)アミノ)カルボニル)アミノ)メチル)フェノキシ)ピリミジン−２−イル)−ピペリジン−４−カルボン酸アミド【０５９０】
【化１８９】
2007063868.tif 000191
【０５９１】
１−(２−(２−クロロピリミジン−４−イルオキシ)ベンジル)−３−(３−ｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イル)ウレア（１５０ｍｇ）のエタノ−ル（０．５ｍＬ）溶液に４−ピペリジンカルボキサミド（５９ｍｇ）と炭酸ナトリウム（６３ｍｇ）を加え、６０℃で３時間攪拌した。反応液を濾過し、少量のエタノ−ルで洗浄した。得られた濾液を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝２／１）にて精製して目的物（７０ｍｇ，収率３９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤ３ＯＤ)：δ ８.１３ (ｄ, １Ｈ, Ｊ = ５.６ Ｈｚ), ７.３４−７.０７ (ｍ, ８Ｈ), ６.２６ (ｓ, １Ｈ), ６.１２ (ｄ, １Ｈ, Ｊ = ５.６ Ｈｚ), ４.４６−４.４３ (ｍ, ２Ｈ), ４.２４ (ｓ, ２Ｈ), ２.８０−２.７３ (ｍ, ２Ｈ), ２.４６−２.４０ (ｍ, ４Ｈ), １.７３−１.６８ (ｍ, ２Ｈ), １.５４−１.４４ (ｍ, ２Ｈ), １.３０ (ｓ, ９Ｈ)
ＭＳ (ＥＳＩ)：５８３ (Ｍ＋Ｈ＋)【０５９２】
実施例１５
１−((３−(２−モルホリノピリミジン−４−イルオキシ)チオフェン−２−イル)メチル)−３−(３−ｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イル)ウレア【０５９３】
【化１９０】
2007063868.tif 000192
【０５９４】
３−（２−モルホリニルピリミジン−４−イルオキシ）チオフェン−２−カルボン酸アミド（８０ｍｇ）のＴＨＦ（１．３ｍＬ）溶液にボランＴＨＦ溶液（１．０Ｍ，０．７８ｍＬ）を加えて０℃で３０分間撹拌した。反応混合液に水（１．５ｍＬ）とジエタノ−ルアミン（０．０７５ｍＬ）を加え、ジクロロメタンで抽出した。抽出液は無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去して（３−（２−モルホリノピリミジン−４−イルオキシ）チオフェン−２−イル）メタンアミン（４７ｍｇ）を得た。【０５９５】
この化合物をＤＭＳＯ（０．６ｍＬ）に溶かした後、２,２,２−トリクロロエチル ３−ｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イルカルバメ−ト（６０ｍｇ）とジイソプロピルエチルアミン（０．０４ｍＬ）を加え、室温で一晩攪拌した。反応混合液に飽和塩化アンモニウムを加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液は無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝２／１）にて精製して目的物（１５ｍｇ、収率１８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３)：δ ８.１６ (ｄ, １Ｈ, Ｊ = ５.４ Ｈｚ), ７.３０−７.２０ (ｍ, ４Ｈ), ７.１８ (ｄ, １Ｈ, Ｊ = ５.４ Ｈｚ), ６.８３ (ｄ, １Ｈ, Ｊ = ５.４ Ｈｚ), ６.２０ (ｓ, １Ｈ), ６.０４ (ｂｒ, １Ｈ), ６.０３ (ｄ, １Ｈ, Ｊ = ５.４ Ｈｚ), ５.２６ (ｔ, １Ｈ, Ｊ = ５.６ Ｈｚ), ４.４５ (ｄ, ２Ｈ, Ｊ = ５.６ Ｈｚ), ３.６９−３.６５ (ｍ, ８Ｈ), ２.３７ (ｓ, ３Ｈ), １.３２ (ｓ, ９Ｈ)
ＭＳ (ＥＳＩ)：５４８ (Ｍ＋Ｈ＋)【０５９６】
実施例１６
１−(２−(６−クロロピリダジン−３−イルオキシ)ベンジル)−３−(３−ｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イル)ウレア【０５９７】
【化１９１】
2007063868.tif 000193
【０５９８】
１−(２−ヒドロキシベンジル)−３−(３−ｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)ウレア（１１２ｍｇ）と３，６−ジクロロピリダジン（３６４ｍｇ）のジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）溶液に無水炭酸カリウム（２１０ｍｇ）を加えて、室温で４時間、６０℃で１５時間撹拌した。反応混合液に５％クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液は無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／１）にて精製して目的物（９８ｍｇ，収率６８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３)：δ ７.４６ (ｄ, １Ｈ, Ｊ = ９.０ Ｈｚ), ７.３６−７.１４ (ｍ, ８Ｈ), ７.０７ (ｄ, １Ｈ, Ｊ = ８.１ Ｈｚ), ６.２５ (ｓ, １Ｈ), ６.２１ (ｓ, １Ｈ), ５.３０ (ｔ, １Ｈ, Ｊ = ５.６ Ｈｚ), ４.３５ (ｄ, ２Ｈ, Ｊ = ５.６ Ｈｚ), ２.３５ (ｓ, ３Ｈ), １.３３ (ｓ, ９Ｈ)
ＭＳ (ＥＳＩ)：４９１, ４９３ (Ｍ＋Ｈ＋)【０５９９】
実施例１７
１−(２−(２−(メチルチオ)ピリミジン−４−イルオキシ)ベンジル)−３−(３−ｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イル)ウレア【０６００】
【化１９２】
2007063868.tif 000194
【０６０１】
１−(２−ヒドロキシベンジル)−３−(３−ｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)ウレア（２３ｍｇ）と４−クロロー２−メチルスルファニルピリミジン（３０ｍｇ）のジメチルホルムアミド（０．２ｍＬ）溶液に無水炭酸カリウム（１５ｍｇ）を加えて、室温で２２時間撹拌した。反応混合液に５％クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液は無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝３／１）にて精製して目的物（３０ｍｇ，収率９８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３)：δ ８.３５ (ｄ, １Ｈ, Ｊ = ５.６ Ｈｚ), ７.３９−７.０２ (ｍ, ８Ｈ), ６.５１ (ｄ, １Ｈ, Ｊ = ５.６ Ｈｚ), ６.２６ (ｓ, １Ｈ), ６.０９ (ｓ, １Ｈ), ５.２９ (ｔ, １Ｈ, Ｊ = ５.６ Ｈｚ), ４.３２ (ｄ, ２Ｈ, Ｊ = ５.６ Ｈｚ), ２.３７ (ｓ, ３Ｈ), ２.２７(ｓ, ３Ｈ), １.３２ (ｓ, ９Ｈ)
ＭＳ (ＥＳＩ)：５０３ (Ｍ＋Ｈ＋)【０６０２】
実施例１８
１−(２−(２−(３−(ジエチルアミノ)プロピルアミノ)ピリミジン−４−イルオキシ)ベンジル)−３−(３−ｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イル)ウレア【０６０３】
【化１９３】
2007063868.tif 000195
【０６０４】
１−(２−(２−クロロピリミジン−４−イルオキシ)ベンジル)−３−(３−ｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イル)ウレア（２９４ｍｇ）のエタノール（２．０ｍＬ）溶液にＮ,Ｎ−ジエチル−１,３−プロパンジアミン（１０９ｍｇ）と炭酸ナトリウム（１９０ｍｇ）を加え、６０℃で１１時間攪拌した。反応混合液を減圧留去し、得られた残渣をアミン型シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／１〜１／０）にて精製して目的物（８０ｍｇ，収率２３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３)：δ ８.０８ (ｄ, １Ｈ, Ｊ = ５.６ Ｈｚ), ７.３３−７.０４ (ｍ, ８Ｈ), ６.２２ (ｓ, １Ｈ), ５.９８ (ｂｒ, １Ｈ), ５.９４ (ｄ, １Ｈ, Ｊ = ５.６ Ｈｚ), ５.４９ (ｂｒ, １Ｈ), ４.３２ (ｄ, ２Ｈ, Ｊ = ５.９ Ｈｚ), ３.２６ (ｂｒ, ２Ｈ), ２.４６−２.３８ (ｍ, ６Ｈ), ２.３６ (ｓ, ３Ｈ), １.６０ (ｂｒ, ２Ｈ), １.３２ (ｓ, ９Ｈ), ０.９５ (ｔ, ６Ｈ, Ｊ = ７.１ Ｈｚ)
ＭＳ (ＥＳＩ)：５８５ (Ｍ＋Ｈ＋)
元素分析：計算値（Ｃ３３Ｈ４４Ｎ８Ｏ２＋０．６Ｈ２Ｏ）
Ｃ：６６．５５，Ｈ：７．６５，Ｎ：１８．８１
実測値  Ｃ：６６．９４，Ｈ：７．６５，Ｎ：１８．４４【０６０５】
実施例１９
１−(５−クロロ−２−((２−クロロピリミジン−４−イル)メチルアミノ)ベンジル)−３−(３−ｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イル)ウレア【０６０６】
【化１９４】
2007063868.tif 000196
【０６０７】
実施例１と同様手順に従って、１−(５−クロロ−２−(メチルアミノ)ベンジル)−３−(３−ｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イル)ウレア（４５ｍｇ）と２，４−ジクロロピリミジン（２４ｍｇ）から目的物（６．１ｍｇ，収率１１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤ３ＯＤ)：δ ７.９４ (ｄ, １Ｈ, Ｊ = ６.４Ｈｚ), ７.４４−７.２２ (ｍ, ７Ｈ), ６.５７ (ｄ, １Ｈ, Ｊ = ６.４ Ｈｚ), ６.２４ (ｓ, １Ｈ), ４.１４ (ｓ, ２Ｈ), ３.８２ (ｓ, ３Ｈ), ２.４０ (ｓ, ３Ｈ), １.３１ (ｓ, ９Ｈ)
ＭＳ (ＥＳＩ)：５３６, ５３８ (Ｍ−Ｈ)【０６０８】
実施例２０
１−(２−(２−(２−(１−メチルピロリジン−２−イル)エチルアミノ)ピリミジン−４−イルオキシ)ベンジル)−３−(３−ｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イル)ウレア【０６０９】
【化１９５】
2007063868.tif 000197
【０６１０】
１−(２−(２−クロロピリミジン−４−イルオキシ)ベンジル)−３−(３−ｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イル)ウレア（１４３ｍｇ）のエタノール（１．０ｍＬ）溶液に２−(２−アミノエチル)−１−メチルピロリジン（５２ｍｇ）と炭酸ナトリウム（９３ｍｇ）を加え、６０℃で１９時間攪拌した。反応混合液を減圧留去し、蒸留水（３ｍＬ）を加えた後、ジクロロメタン（５ｍＬ×３）で抽出した。得られた有機層は無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下留去した。得られた残渣をアミン型シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝９７／３〜１００／０、酢酸エチル／メタノール＝４０／１）にて精製して目的物（１８ｍｇ，収率１１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３)：δ ８.０９ (ｄ, １Ｈ, Ｊ = ５.７Ｈｚ), ７.３８−７.０４ (ｍ, ８Ｈ), ６.２３ (ｓ, １Ｈ), ６.１８ (ｓ, １Ｈ), ６.０１ (ｄ, １Ｈ, Ｊ = ５.７ Ｈｚ), ５.５１ (ｂｒ, １Ｈ), ４.３６−４.２９ (ｍ, ３Ｈ), ３.２５−３.１９ (ｍ, ２Ｈ), ２.９５−２.８９ (ｍ, ２Ｈ), ２.３７ (ｓ, ６Ｈ), ２.２０ (ｂｒ, ５Ｈ), ２.１４−２.０２ (ｍ, ２Ｈ), １.３３ (ｓ, ９Ｈ)
ＭＳ (ＥＳＩ)：５８３ (Ｍ＋Ｈ＋)【０６１１】
実施例２１
１−(２−(２−クロロピリミジン−４−イルオキシ)ベンジル)−３−(３−ｔ−ペンチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イル)ウレア【０６１２】
【化１９６】
2007063868.tif 000198
【０６１３】
アセトン（１４.１ｍＬ）に１−(２−ヒドロキシベンジル)−３−(３−ｔ−ペンチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イル)ウレア（４２７ｍｇ）と２,４−ジクロロピリミジン（２１１ｍｇ）を溶解させた後、０.１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１４.１ｍＬ）を加え室温で１７時間撹拌した。反応溶液を減圧下留去し、水層をジクロロメタン（１０ｍＬ）で３回抽出した後、有機層をまとめて無水硫酸ナトリウムで脱水、減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（酢酸エチル／n−ヘキサン＝３／７→１／１）にて精製し、ヘキサン洗浄することにより目的物（４７２ｍｇ，収率８６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３)：δ ８.４２ (ｄ, １Ｈ, Ｊ = ５.６ Ｈｚ), ７.３８−７.０６ (ｍ, ８Ｈ), ６.８０ (ｄ, １Ｈ, Ｊ = ５.６ Ｈｚ), ６.２０ (ｓ, １Ｈ), ６.０４ (ｓ, １Ｈ), ５.２３ (ｔ, １Ｈ, Ｊ = ５.５ Ｈｚ), ４.３１ (ｄ, ２Ｈ, Ｊ = ５.５ Ｈｚ), ２.３７ (ｓ, ３Ｈ), １.６４ (ｑ, ２Ｈ, Ｊ = ７.５ Ｈｚ), １.２８ (ｓ, ６Ｈ), ０.８０ (ｔ, ３Ｈ, Ｊ = ７.５ Ｈｚ)
ＭＳ (ＥＳＩ)：５０５ (Ｍ＋Ｈ＋)【０６１４】
実施例２２
１−(２−(２−モルホリノピリミジン−４−イルオキシ)ベンジル)−３−(３−ｔ−ペンチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イル)ウレア【０６１５】
【化１９７】
2007063868.tif 000199
【０６１６】
１−(２−(２−クロロピリミジン−４−イルオキシ)ベンジル)−３−(３−ｔ−ペンチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イル)ウレア（４４５ｍｇ）をエタノ−ル（１０ｍＬ）に溶解させ、モルホリン（２００μＬ）を加えた後室温で１９時間撹拌した。反応溶液を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（酢酸エチル／n−ヘキサン＝７／１３→３／２）にて精製し目的物（４４５ｍｇ，収率９１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３)：δ ８.１５ (ｄ, １Ｈ, Ｊ = ５.６ Ｈｚ), ７.３２−７.０５ (ｍ, ８Ｈ), ６.１７ (ｓ, １Ｈ), ６.０２ (ｓ, １Ｈ), ５.９６ (ｄ, １Ｈ, Ｊ = ５.６ Ｈｚ), ５.２４ (ｔ, １Ｈ, Ｊ = ６.０ Ｈｚ), ４.３２ (ｄ, ２Ｈ, Ｊ = ６.０ Ｈｚ), ３.６６−３.６０ (ｍ, ８Ｈ), ２.３７ (ｓ, ３Ｈ), １.６３ (ｑ, ２Ｈ, Ｊ = ７.５ Ｈｚ), １.２８ (ｓ, ６Ｈ), ０.８０ (ｔ, ３Ｈ, Ｊ = ７.５ Ｈｚ)【０６１７】
実施例２３
１−(２−(２−クロロピリミジン−４−イルオキシ)ベンジル)−３−(３−シクロペンチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イル)ウレア【０６１８】
【化１９８】
2007063868.tif 000200
【０６１９】
アセトン（２.５８ｍＬ）に１−(２−ヒドロキシベンジル)−３−(３−シクロペンチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イル)ウレア（７７.５ｍｇ）と２,４−ジクロロピリミジン（３８.４ｍｇ）を溶解させた後、０.１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２.５８ｍＬ）を加え室温で１６時間撹拌した。反応溶液を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（酢酸エチル／n−ヘキサン＝１／２→１／１）にて精製し目的物（６７.７ｍｇ，収率６８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３)：δ ８.４３ (ｄ, １Ｈ, Ｊ = ５.６ Ｈｚ), ７.３７−７.０６ (ｍ, ８Ｈ), ６.８０ (ｄ, １Ｈ, Ｊ = ５.６ Ｈｚ), ６.１７ (ｓ, １Ｈ), ６.１０ (ｓ, １Ｈ), ５.２９ (ｔ, １Ｈ, Ｊ = ６.０ Ｈｚ), ４.３１ (ｄ, ２Ｈ, Ｊ = ６.０ Ｈｚ), ３.１１−３.０３ (ｍ, １Ｈ), ２.３７ (ｓ, ３Ｈ), ２.０７−１.６５ (ｍ, ８Ｈ)
ＭＳ (ＥＳＩ)：５０３ (Ｍ＋Ｈ＋)【０６２０】
実施例２４
１−(２−(２−モルホリノピリミジン−４−イルオキシ)ベンジル)−３−(３−シクロペンチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イル)ウレア【０６２１】
【化１９９】
2007063868.tif 000201
【０６２２】
１−(２−(２−クロロピリミジン−４−イルオキシ)ベンジル)−３−(３−シクロペンチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イル)ウレア（５２.９ｍｇ）と炭酸ナトリウム（３３.４ｍｇ）をエタノ−ル（０.８ｍＬ）に混合し、モルホリン（１２.９μＬ）を加えた後４０℃で３６時間撹拌した。反応溶液をろ過、ろ液を減圧下留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（酢酸エチル／n−ヘキサン＝２／３→２／１）にて精製し目的物（５４.２ｍｇ，収率９３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３)：δ ８.１４ (ｄ, １Ｈ, Ｊ = ５.６ Ｈｚ), ７.３２−７.０５ (ｍ, ８Ｈ), ６.２２ (ｓ, １Ｈ), ６.１５ (ｓ, １Ｈ), ５.９５ (ｄ, １Ｈ, Ｊ = ５.６ Ｈｚ), ５.３６ (ｔ, １Ｈ, Ｊ = ５.８ Ｈｚ), ４.３１ (ｄ, ２Ｈ, Ｊ = ５.８ Ｈｚ), ３.６６−３.５９ (ｍ, ８Ｈ), ３.１０−３.０２ (ｍ, １Ｈ), ２.３５ (ｓ, ３Ｈ), ２.０９−１.６６ (ｍ, ８Ｈ)
ＭＳ (ＥＳＩ)：５５４ (Ｍ＋Ｈ＋)【０６２３】
実施例２５
１−(２−(２−クロロピリミジン−４−イルオキシ)ベンジル)−３−(３−シクロプロピル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イル)ウレア【０６２４】
【化２００】
2007063868.tif 000202
【０６２５】
アセトン（２.５２ｍＬ）に１−(２−ヒドロキシベンジル)−３−(３−シクロプロピル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イル)ウレア（７０.２ｍｇ）と２,４−ジクロロピリミジン（３７.５ｍｇ）を溶解させた後、０.１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２.５２ｍＬ）を加え室温で６３.５時間撹拌した。反応溶液を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（酢酸エチル／n−ヘキサン＝１／１→７／３）にて精製し、ヘキサン洗浄することにより目的物（８１.５ｍｇ，収率８９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３)：δ ８.４２ (ｄ, １Ｈ, Ｊ = ５.９ Ｈｚ), ７.３７−７.０５ (ｍ, ８Ｈ), ６.７９ (ｄ, １Ｈ, Ｊ = ５.９ Ｈｚ), ６.２１ (ｓ, １Ｈ), ６.００ (ｓ, １Ｈ), ５.３７ (ｔ, １Ｈ, Ｊ = ５.８ Ｈｚ), ４.２８ (ｄ, ２Ｈ, Ｊ = ５.８ Ｈｚ), ２.３５ (ｓ, ３Ｈ), １.９５−１.８８ (ｍ, １Ｈ), ０.９５−０.７５ (ｍ, ４Ｈ)
ＭＳ (ＥＳＩ)：４７５ (Ｍ＋Ｈ＋)【０６２６】
実施例２６
１−(２−(２−モルホリノピリミジン−４−イルオキシ)ベンジル)−３−(３−シクロプロピル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イル)ウレア【０６２７】
【化２０１】
2007063868.tif 000203
【０６２８】
１−(２−(２−クロロピリミジン−４−イルオキシ)ベンジル)−３−(３−シクロプロピル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イル)ウレア（４９.０ｍｇ）をエタノ−ル（０.８ｍＬ）に溶解させ、モルホリン（２３.５μＬ）を加えた後室温で８５時間撹拌した。反応溶液を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（酢酸エチル／n−ヘキサン＝１／１→４／１）にて精製し目的物（４４.６ｍｇ，収率８２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３)：δ ８.１６ (ｄ, １Ｈ, Ｊ = ５.５ Ｈｚ), ７.３２−７.０６ (ｍ, ８Ｈ), ６.０５ (ｓ, １Ｈ), ５.９８ (ｄ, １Ｈ, Ｊ = ５.５ Ｈｚ), ５.９６ (ｓ, １Ｈ), ５.２７ (ｔ, １Ｈ, Ｊ = ５.９ Ｈｚ), ４.３２ (ｄ, ２Ｈ, Ｊ = ５.９ Ｈｚ), ３.６５−３.６０ (ｍ, ８Ｈ), ２.３７ (ｓ, ３Ｈ), １.９６−１.８９ (ｍ, １Ｈ), ０.９６−０.７５ (ｍ, ４Ｈ)【０６２９】
実施例２７
１−(２−(２−クロロピリミジン−４−イルオキシ)ベンジル)−３−(３−ネオペンチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イル)ウレア【０６３０】
【化２０２】
2007063868.tif 000204
【０６３１】
アセトン（２.７８ｍＬ）に１−(２−ヒドロキシベンジル)−３−(３−ネオペンチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イル)ウレア（８３.８ｍｇ）と２,４−ジクロロピリミジン（４１.４ｍｇ）を溶解させた後、０.１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２.７８ｍＬ）を加え室温で１６時間撹拌した。反応溶液を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（酢酸エチル／n−ヘキサン＝１／２→１／１）にて精製し目的物（８２.３ｍｇ，収率７６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３)：δ ８.４２ (ｄ, １Ｈ, Ｊ = ５.７ Ｈｚ), ７.３８−７.０５ (ｍ, ８Ｈ), ６.８０ (ｄ, １Ｈ, Ｊ = ５.７ Ｈｚ), ６.１５ (ｓ, ２Ｈ), ５.３１ (ｔ, １Ｈ, Ｊ = ５.７ Ｈｚ), ４.３０ (ｄ, ２Ｈ, Ｊ = ５.７ Ｈｚ), ２.５０ (ｓ, ２Ｈ), ２.３６ (ｓ, ３Ｈ), ０.９７ (ｓ, ９Ｈ)
ＭＳ (ＥＳＩ)：５０５ (Ｍ＋Ｈ＋)【０６３２】
実施例２８
１−(２−(２−モルホリノピリミジン−４−イルオキシ)ベンジル)−３−(３−ネオペンチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イル)ウレア【０６３３】
【化２０３】
2007063868.tif 000205
【０６３４】
１−(２−(２−クロロピリミジン−４−イルオキシ)ベンジル)−３−(３−ネオペンチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イル)ウレア（６０.４ｍｇ）と炭酸ナトリウム（３８.０ｍｇ）をエタノ−ル（０.８ｍＬ）に混合し、モルホリン（１４.６μＬ）を加えた後４０℃で３６時間撹拌した。反応溶液をろ過、ろ液を減圧下留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（酢酸エチル／n−ヘキサン＝２／３→２／１）にて精製し目的物（６１.２ｍｇ，収率９２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３)：δ ８.１５ (ｄ, １Ｈ, Ｊ = ５.６ Ｈｚ), ７.３２−７.０５ (ｍ, ８Ｈ), ６.１１ (ｓ, ２Ｈ), ５.９７ (ｄ, １Ｈ, Ｊ = ５.６ Ｈｚ), ５.２８ (ｔ, １Ｈ, Ｊ = ５.９ Ｈｚ), ４.３２ (ｄ, ２Ｈ, Ｊ = ５.９ Ｈｚ), ３.６６−３.５９ (ｍ, ８Ｈ), ２.５０ (ｓ, ２Ｈ), ２.３７ (ｓ, ３Ｈ), ０.９７ (ｓ, ９Ｈ)
ＭＳ (ＥＳＩ)：５５６ (Ｍ＋Ｈ＋)【０６３５】
実施例２９
１−(２−(２−クロロピリミジン−４−イルオキシ)ベンジル)−３−(３−(２−メチルフラン−３−イル)−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イル)ウレア【０６３６】
【化２０４】
2007063868.tif 000206
【０６３７】
アセトン（２.７９ｍＬ）に１−(２−ヒドロキシベンジル)−３−(３−(２−メチルフラン−３−イル)−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イル)ウレア（８６.５ｍｇ）と２,４−ジクロロピリミジン（４１.６ｍｇ）を溶解させた後、０.１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２.７９ｍＬ）を加え室温で１６時間撹拌した。反応溶液を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（酢酸エチル／n−ヘキサン＝２／３→３／２）にて精製し目的物（８５.９ｍｇ，収率７８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３)：δ ８.４１ (ｄ, １Ｈ, Ｊ = ５.６ Ｈｚ), ７.３８−７.０５ (ｍ, ８Ｈ), ７.３０ (ｄ, １Ｈ, Ｊ = ２.０ Ｈｚ), ６.８０ (ｄ, １Ｈ, Ｊ = ５.６ Ｈｚ), ６.６６ (ｄ, １Ｈ, Ｊ = ２.０ Ｈｚ), ６.４６ (ｓ, １Ｈ), ６.２０ (ｓ, １Ｈ), ５.３４ (ｔ, １Ｈ, Ｊ = ５.７ Ｈｚ), ４.３２ (ｄ, ２Ｈ, Ｊ = ５.７ Ｈｚ), ２.５４ (ｓ, ３Ｈ), ２.３９ (ｓ, ２Ｈ)
ＭＳ (ＥＳＩ)：５１５ (Ｍ＋Ｈ＋)【０６３８】
実施例３０
１−(２−(２−モルホリノピリミジン−４−イルオキシ)ベンジル)−３−(３−(２−メチルフラン−３−イル)−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イル)ウレア【０６３９】
【化２０５】
2007063868.tif 000207
【０６４０】
１−(２−(２−クロロピリミジン−４−イルオキシ)ベンジル)−３−(３−(２−メチルフラン−３−イル)−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イル)ウレア（５７.７ｍｇ）と炭酸ナトリウム（３５.６ｍｇ）をエタノ−ル（０.８ｍＬ）に混合し、モルホリン（１３.７μＬ）を加えた後４０℃で３６時間撹拌した。反応溶液をろ過、ろ液を減圧下留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（酢酸エチル／n−ヘキサン＝２／３→７／３）にて精製し目的物（５３.８ｍｇ，収率８５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３)：δ ８.１１ (ｄ, １Ｈ, Ｊ = ５.５ Ｈｚ), ７.３４−７.０５ (ｍ, ９Ｈ), ６.６５ (ｄ, １Ｈ, Ｊ = ２.０ Ｈｚ), ６.４３ (ｓ, １Ｈ), ６.２２ (ｓ, １Ｈ), ５.９４ (ｄ, １Ｈ, Ｊ = ５.５ Ｈｚ), ５.３８ (ｔ, １Ｈ, Ｊ = ５.９ Ｈｚ), ４.３３ (ｄ, ２Ｈ, Ｊ = ５.９ Ｈｚ), ３.６３−３.５７ (ｍ, ８Ｈ), ２.５４ (ｓ, ３Ｈ), ２.３８ (ｓ, ３Ｈ) 
ＭＳ (ＥＳＩ)：５６６ (Ｍ＋Ｈ＋)【０６４１】
実施例３１
１−(２−(２−クロロピリミジン−４−イルオキシ)ベンジル)−３−(３−シクロヘキシル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イル)ウレア【０６４２】
【化２０６】
2007063868.tif 000208
【０６４３】
アセトン（２.２６ｍＬ）に１−(２−ヒドロキシベンジル)−３−(３−シクロヘキシル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イル)ウレア（７０.３ｍｇ）と２,４−ジクロロピリミジン（３３.７ｍｇ）を溶解させた後、０.１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２.２６ｍＬ）を加え室温で１３.５時間撹拌した。反応溶液を減圧下留去し、得られた水層をジクロロメタン（５ｍＬ）で３回抽出した後、有機層をまとめて無水硫酸ナトリウムで脱水、減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（酢酸エチル／n−ヘキサン＝２／３→１／１）にて精製し、ヘキサン洗浄することにより目的物（７４.１ｍｇ，収率８３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３)：δ ８.４２ (ｄ, １Ｈ, Ｊ = ５.６ Ｈｚ), ７.３６−７.０６ (ｍ, ８Ｈ), ６.８１ (ｄ, １Ｈ, Ｊ = ５.６ Ｈｚ), ６.１６ (ｓ, １Ｈ), ６.０４ (ｓ, １Ｈ), ５.２５ (ｔ, １Ｈ, Ｊ = ５.６ Ｈｚ), ４.３３ (ｄ, ２Ｈ, Ｊ = ５.６ Ｈｚ), ２.６７−２.６１ (ｍ, １Ｈ), ２.３８ (ｓ, ３Ｈ), ２.０１−１.２６ (ｍ, １０Ｈ)
ＭＳ (ＥＳＩ)：５１７ (Ｍ＋Ｈ＋)【０６４４】
実施例３２
１−(２−(２−モルホリノピリミジン−４−イルオキシ)ベンジル)−３−(３−シクロヘキシル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イル)ウレア【０６４５】
【化２０７】
2007063868.tif 000209
【０６４６】
１−(２−(２−クロロピリミジン−４−イルオキシ)ベンジル)−３−(３−シクロヘキシル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イル)ウレア（５９.０ｍｇ）と炭酸ナトリウム（３６.３ｍｇ）をエタノ−ル（０.７ｍＬ）に混合し、モルホリン（１４.０μＬ）を加えた後４０℃で４５時間撹拌した。反応溶液をろ過、ろ液を減圧下留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（酢酸エチル／n−ヘキサン＝１／１→酢酸エチル）にて精製し目的物（５９.８ｍｇ，収率９２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３)：δ ８.１５ (ｄ, １Ｈ, Ｊ = ５.６ Ｈｚ), ７.３３−７.０６ (ｍ, ８Ｈ), ６.１３ (ｓ, １Ｈ), ６.０２ (ｓ, １Ｈ), ５.９７ (ｄ, １Ｈ, Ｊ = ５.６ Ｈｚ), ５.２６ (ｔ, １Ｈ, Ｊ = ６.０ Ｈｚ), ４.３３ (ｄ, ２Ｈ, Ｊ = ６.０ Ｈｚ), ３.６６−３.６１ (ｍ, ８Ｈ), ２.６６−２.６０ (ｍ, １Ｈ), ２.３７ (ｓ, ３Ｈ), ２.００−１.２３ (ｍ, １０Ｈ)
ＭＳ (ＥＳＩ)：５６８ (Ｍ＋Ｈ＋)【０６４７】
実施例３３
１−(２−(２−クロロピリミジン−４−イルオキシ)ベンジル)−３−(３−ｔ−ブチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イル)ウレア【０６４８】
【化２０８】
2007063868.tif 000210
【０６４９】
アセトン（２.８６ｍＬ）に１−(２−ヒドロキシベンジル)−３−(３−ｔ−ブチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イル)ウレア（８０.３ｍｇ）と２,４−ジクロロピリミジン（４２.７ｍｇ）を溶解させた後、０.１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２.８６ｍＬ）を加え室温で１６時間撹拌した。反応溶液を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（酢酸エチル／n−ヘキサン＝１／２→１／１）にて精製し目的物（８３.７ｍｇ，収率８０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３)：δ ８.４２ (ｄ, １Ｈ, Ｊ = ５.７ Ｈｚ), ７.４４−７.０５ (ｍ, ９Ｈ), ６.８０ (ｄ, １Ｈ, Ｊ = ５.７ Ｈｚ), ６.２５ (ｓ, １Ｈ), ６.１６ (ｓ, １Ｈ), ５.３１ (ｔ, １Ｈ, Ｊ = ５.５ Ｈｚ), ４.３１ (ｄ, ２Ｈ, Ｊ = ５.５ Ｈｚ), １.３３ (ｓ, ９Ｈ)
ＭＳ (ＥＳＩ)：４７７ (Ｍ＋Ｈ＋)【０６５０】
実施例３４
１−(２−(２−モルホリノピリミジン−４−イルオキシ)ベンジル)−３−(３−ｔ−ブチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イル)ウレア【０６５１】
【化２０９】
2007063868.tif 000211
【０６５２】
１−(２−(２−クロロピリミジン−４−イルオキシ)ベンジル)−３−(３−ｔ−ブチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イル)ウレア（６２.７ｍｇ）と炭酸ナトリウム（５５.７ｍｇ）をエタノ−ル（０.８ｍＬ）に混合し、モルホリン（１６.１μＬ）を加えた後４０℃で３６時間撹拌した。反応溶液をろ過、ろ液を減圧下留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（酢酸エチル／n−ヘキサン＝１／１→２／１）にて精製し目的物（６３.３ｍｇ，収率９１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３)：δ ８.１５ (ｄ, １Ｈ, Ｊ = ５.６ Ｈｚ), ７.４５−７.０６ (ｍ, ９Ｈ), ６.２２ (ｓ, １Ｈ), ６.０７ (ｓ, １Ｈ), ５.９６ (ｄ, １Ｈ, Ｊ = ５.６ Ｈｚ), ５.２８ (ｔ, １Ｈ, Ｊ = ６.０ Ｈｚ), ４.３３ (ｄ, ２Ｈ, Ｊ = ６.０ Ｈｚ), ３.６６−３.６０ (ｍ, ８Ｈ), １.３３ (ｓ, ９Ｈ)
ＭＳ (ＥＳＩ)：５２８ (Ｍ＋Ｈ＋)【０６５３】
実施例３５
１−(２−(２−クロロピリミジン−４−イルオキシ)ベンジル)−３−(３−(フラン−２−イル)−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イル)ウレア【０６５４】
【化２１０】
2007063868.tif 000212
【０６５５】
アセトン（２.１５ｍＬ）に１−(２−ヒドロキシベンジル)−３−(３−(フラン−２−イル)−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イル)ウレア（６４.２ｍｇ）と２,４−ジクロロピリミジン（３２.０ｍｇ）を溶解させた後、０.１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２.１５ｍＬ）を加え室温で６３.５時間撹拌した。反応溶液を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（酢酸エチル／n−ヘキサン＝１／１→７／３）にて精製し目的物（７０.９ｍｇ，収率８６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３)：δ ８.４０ (ｄ, １Ｈ, Ｊ = ５.６ Ｈｚ), ７.４５ (ｄｄ, １Ｈ, Ｊ = ０.７, １.８ Ｈｚ), ７.３９−７.０５ (ｍ, ８Ｈ), ６.８１ (ｄ, １Ｈ, Ｊ = ５.６ Ｈｚ), ６.７１ (ｄｄ, １Ｈ, Ｊ = ０.７, ３.３ Ｈｚ), ６.６２ (ｓ, １Ｈ), ６.４７ (ｄｄ, １Ｈ, Ｊ = １.８, ３.３ Ｈｚ), ６.２７ (ｓ, １Ｈ), ５.４１ (ｔ, １Ｈ, Ｊ = ５.７ Ｈｚ), ４.３２ (ｄ, ２Ｈ, Ｊ = ５.７ Ｈｚ), ２.３８ (ｓ, ３Ｈ)
ＭＳ (ＥＳＩ)：５０１ (Ｍ＋Ｈ＋)【０６５６】
実施例３６
１−(２−(２−モルホリノピリミジン−４−イルオキシ)ベンジル)−３−(３−(フラン−２−イル)−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イル)ウレア【０６５７】
【化２１１】
2007063868.tif 000213
【０６５８】
１−(２−(２−クロロピリミジン−４−イルオキシ)ベンジル)−３−(３−(フラン−２−イル)−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イル)ウレア（５０.０ｍｇ）をエタノ−ル（０.８ｍＬ）に溶解させ、モルホリン（２２.７μＬ）を加えた後室温で８５時間撹拌した。反応溶液を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（酢酸エチル／n−ヘキサン＝１／１→４／１）にて精製し目的物（４７.３ｍｇ，収率８６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３)：δ ８.１２ (ｄ, １Ｈ, Ｊ = ５.６ Ｈｚ), ７.４６ (ｄ, １Ｈ, Ｊ = ２.０ Ｈｚ), ７.３５−７.０６ (ｍ, ８Ｈ), ６.７１ (ｄ, １Ｈ, Ｊ = ３.２ Ｈｚ), ６.５７ (ｓ, １Ｈ), ６.４７ (ｄｄ, １Ｈ, Ｊ = ２.０, ３.２ Ｈｚ), ６.２１ (ｓ, １Ｈ), ５.９７ (ｄ, １Ｈ, Ｊ = ５.６ Ｈｚ), ５.３８ (ｔ, １Ｈ, Ｊ = ５.９ Ｈｚ), ４.３４ (ｄ, ２Ｈ, Ｊ = ５.９ Ｈｚ), ３.６３−３.５８ (ｍ, ８Ｈ), ２.３８ (ｓ, ３Ｈ)【０６５９】
実施例３７
１−(２−(２−クロロピリミジン−４−イルオキシ)ベンジル)−３−(３−ｔ−ブチル−１−(６−メチルピリジン−３−イル)−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イル)ウレア【０６６０】
【化２１２】
2007063868.tif 000214
【０６６１】
アセトン（１.７４ｍＬ）に１−(２−ヒドロキシベンジル)−３−(３−ｔ−ブチル−１−(６−メチルピリジン−３−イル)−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イル)ウレア（５１.０ｍｇ）と２,４−ジクロロピリミジン（２６.０ｍｇ）を溶解させた後、０.１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１.７４ｍＬ）を加え室温で６３.５時間撹拌した。反応溶液を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（酢酸エチル／n−ヘキサン＝７／３→酢酸エチル）にて精製し目的物（５７.２ｍｇ，収率８７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３)：δ ８.４９−７.０３ (ｍ, ８Ｈ), ８.３９ (ｄ, １Ｈ, Ｊ = ５.６ Ｈｚ), ６.７４ (ｄ, １Ｈ, Ｊ = ５.６ Ｈｚ), ６.３５ (ｓ, １Ｈ), ５.７０ (ｔ, １Ｈ, Ｊ = ５.７ Ｈｚ), ４.３１ (ｄ, ２Ｈ, Ｊ = ５.７ Ｈｚ), ２.４１ (ｓ, ３Ｈ), １.３２ (ｓ, ９Ｈ)
ＭＳ (ＥＳＩ)：４９２ (Ｍ＋Ｈ＋)【０６６２】
実施例３８
１−(２−(２−モルホリノピリミジン−４−イルオキシ)ベンジル)−３−(３−ｔ−ブチル−１−(６−メチルピリジン−３−イル)−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イル)ウレア【０６６３】
【化２１３】
2007063868.tif 000215
【０６６４】
１−(２−(２−クロロピリミジン−４−イルオキシ)ベンジル)−３−(３−ｔ−ブチル−１−(６−メチルピリジン−３−イル)−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イル)ウレア（４０.６ｍｇ）をエタノ−ル（０.８ｍＬ）に溶解させ、モルホリン（１８.８μＬ）を加えた後室温で８５時間撹拌した。反応溶液を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（酢酸エチル／n−ヘキサン＝９／１→酢酸エチル）にて精製し目的物（２９.１ｍｇ，収率６５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３)：δ ８.５３−６.８４ (ｍ, ８Ｈ), ８.１３ (ｄ, １Ｈ, Ｊ = ５.５ Ｈｚ), ６.３３ (ｓ, １Ｈ), ５.９１ (ｄ, １Ｈ, Ｊ = ５.５ Ｈｚ), ５.５１ (ｔ, １Ｈ, Ｊ = ５.８ Ｈｚ), ４.３２ (ｄ, ２Ｈ, Ｊ = ５.８ Ｈｚ), ３.６５−３.５９ (ｍ, ８Ｈ), ２.４６ (ｓ, ３Ｈ), １.３３ (ｓ, ９Ｈ)【０６６５】
実施例３９
１−(２−(２−クロロピリミジン−４−イルオキシ)−５−メチルベンジル)−３−(３−ｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イル)ウレア【０６６６】
【化２１４】
2007063868.tif 000216
【０６６７】
アセトン（２.３４ｍＬ）に１−(２−ヒドロキシ−５−メチルベンジル)−３−(３−ｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イル)ウレア（７０.６ｍｇ）と２,４−ジクロロピリミジン（３４.８ｍｇ）を溶解させた後、０.１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２.３４ｍＬ）を加え室温で２０時間撹拌した。反応溶液を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（酢酸エチル／n−ヘキサン＝１／４→１／１）にて精製し目的物（７７.９ｍｇ，収率８６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３)：δ ８.４０ (ｄ, １Ｈ, Ｊ = ５.７ Ｈｚ), ７.３０−６.９３ (ｍ, ７Ｈ), ６.７７ (ｄ, １Ｈ, Ｊ = ５.７ Ｈｚ), ６.２４ (ｓ, １Ｈ), ６.０７ (ｓ, １Ｈ), ５.２８ (ｔ, １Ｈ, Ｊ = ５.７ Ｈｚ), ４.２６ (ｄ, ２Ｈ, Ｊ = ５.７ Ｈｚ), ２.３６ (ｓ, ３Ｈ), ２.３５ (ｓ, ３Ｈ), １.３３ (ｓ, ９Ｈ)
ＭＳ (ＥＳＩ)：５０５ (Ｍ＋Ｈ＋)【０６６８】
実施例４０
１−(２−(２−モルホリノピリミジン−４−イルオキシ)−５−メチルベンジル)−３−(３−ｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イル)ウレア【０６６９】
【化２１５】
2007063868.tif 000217
【０６７０】
１−(２−(２−クロロピリミジン−４−イルオキシ)−５−メチルベンジル)−３−(３−ｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イル)ウレア（５２.６ｍｇ）をエタノ−ル（１.０ｍＬ）に溶解させ、モルホリン（２３.７μＬ）を加えた後室温で６４時間撹拌した。反応溶液を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（酢酸エチル／n−ヘキサン＝７／１３→１１／９）にて精製し目的物（５０.７ｍｇ，収率８８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３)：δ ８.１３ (ｄ, １Ｈ, Ｊ = ５.６ Ｈｚ), ７.３０−６.９４ (ｍ, ７Ｈ), ６.２０ (ｓ, １Ｈ), ５.９８ (ｓ, １Ｈ), ５.９３ (ｄ, １Ｈ, Ｊ = ５.６ Ｈｚ), ５.２５ (ｔ, １Ｈ, Ｊ = ５.９ Ｈｚ), ４.２９ (ｄ, ２Ｈ, Ｊ = ５.９ Ｈｚ), ３.６６−３.６３ (ｍ, ８Ｈ), ２.３６ (ｓ, ３Ｈ), ２.３４ (ｓ, ３Ｈ), １.３３ (ｓ, ９Ｈ)
ＭＳ (ＥＳＩ)：５５６ (Ｍ＋Ｈ＋)【０６７１】
実施例４１
１−(２−(２−クロロピリミジン−４−イルオキシ)−５−(トリフルオロメチル)ベンジル)−３−(３−ｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イル)ウレア【０６７２】
【化２１６】
2007063868.tif 000218
【０６７３】
アセトン（２.３５ｍＬ）に１−(２−ヒドロキシ−５−(トリフルオロメチル)ベンジル)−３−(３−ｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イル)ウレア（８０.６ｍｇ）と２,４−ジクロロピリミジン（３５.０ｍｇ）を溶解させた後、０.１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２.３５ｍＬ）を加え室温で８８時間撹拌した。反応溶液を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（酢酸エチル／n−ヘキサン＝１／４→１／１）にて精製し目的物（５６.６ｍｇ，収率５６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３)：δ ８.４８ (ｄ, １Ｈ, Ｊ = ５.６ Ｈｚ), ７.６５−７.１９ (ｍ, ７Ｈ), ６.９０ (ｄ, １Ｈ, Ｊ = ５.６ Ｈｚ), ６.２１ (ｓ, １Ｈ), ６.０９ (ｓ, １Ｈ), ５.３０ (ｔ, １Ｈ, Ｊ = ５.８ Ｈｚ), ４.３８ (ｄ, ２Ｈ, Ｊ = ５.８ Ｈｚ), ２.３５ (ｓ, ３Ｈ), １.３２ (ｓ, ９Ｈ)
ＭＳ (ＥＳＩ)：５５９ (Ｍ＋Ｈ＋)【０６７４】
実施例４２
１−(２−(２−モルホリノピリミジン−４−イルオキシ)−５−(トリフルオロメチル)ベンジル)−３−(３−ｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イル)ウレア【０６７５】
【化２１７】
2007063868.tif 000219
【０６７６】
１−(２−(２−クロロピリミジン−４−イルオキシ)−５−(トリフルオロメチル)ベンジル)−３−(３−ｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イル)ウレア（３７.０ｍｇ）をエタノ−ル（０.８ｍＬ）に溶解させ、モルホリン（１５.１μＬ）を加えた後室温で６４時間撹拌した。反応溶液を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（酢酸エチル／n−ヘキサン＝７／１３→１１／９）にて精製し目的物（２８.２ｍｇ，収率７０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３)：δ ８.２０ (ｄ, １Ｈ, Ｊ = ５.５ Ｈｚ), ７.６４−７.１９ (ｍ, ７Ｈ), ６.１８ (ｓ, １Ｈ), ６.０７ (ｄ, １Ｈ, Ｊ = ５.５ Ｈｚ), ５.９９ (ｓ, １Ｈ), ５.２８ (ｔ, １Ｈ, Ｊ = ６.０ Ｈｚ), ４.４１ (ｄ, ２Ｈ, Ｊ = ６.０ Ｈｚ), ３.６６−３.５８ (ｍ, ８Ｈ), ２.３６ (ｓ, ３Ｈ), １.３３ (ｓ, ９Ｈ)
ＭＳ (ＥＳＩ)：６１０ (Ｍ＋Ｈ＋)【０６７７】
実施例４３
１−(２−(２−クロロピリミジン−４−イルオキシ)−５−クロロベンジル)−３−(３−ｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イル)ウレア【０６７８】
【化２１８】
2007063868.tif 000220
【０６７９】
アセトン（４.２８ｍＬ）に１−(２−ヒドロキシ−５−クロロベンジル)−３−(３−ｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イル)ウレア（１３６ｍｇ）と２,４−ジクロロピリミジン（６３.７ｍｇ）を溶解させた後、０.１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（４.２８ｍＬ）を加え室温で１６時間撹拌した。反応溶液を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（酢酸エチル／n−ヘキサン＝１／４→９／１１）にて精製し目的物（１４２ｍｇ，収率８２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３)：δ ８.４５ (ｄ, １Ｈ, Ｊ = ５.６ Ｈｚ), ７.３４−７.０１ (ｍ, ７Ｈ), ６.８４ (ｄ, １Ｈ, Ｊ = ５.６ Ｈｚ), ６.２３ (ｓ, １Ｈ), ６.０８ (ｓ, １Ｈ), ５.２５ (ｔ, １Ｈ, Ｊ = ５.９ Ｈｚ), ４.２８ (ｄ, ２Ｈ, Ｊ = ５.９ Ｈｚ), ２.３６ (ｓ, ３Ｈ), １.３３ (ｓ, ９Ｈ)
ＭＳ (ＥＳＩ)：５２５ (Ｍ＋Ｈ＋)【０６８０】
実施例４４
１−(２−(２−モルホリノピリミジン−４−イルオキシ)−５−クロロベンジル)−３−(３−ｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イル)ウレア【０６８１】
【化２１９】
2007063868.tif 000221
【０６８２】
１−(２−(２−クロロピリミジン−４−イルオキシ)−５−クロロベンジル)−３−(３−ｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イル)ウレア（１１４ｍｇ）をエタノ−ル（３.０ｍＬ）に溶解させ、モルホリン（４９.３μＬ）を加えた後室温で１８時間撹拌した。反応溶液を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（酢酸エチル／n−ヘキサン＝７／１３→１１／９）にて精製し目的物（１０５ｍｇ，収率８４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３)：δ ８.１７ (ｄ, １Ｈ, Ｊ = ５.５ Ｈｚ), ７.３２−７.００ (ｍ, ７Ｈ), ６.１９ (ｓ, １Ｈ), ６.０２ (ｓ, １Ｈ), ６.０２ (ｄ, １Ｈ, Ｊ = ５.５ Ｈｚ), ５.２２ (ｔ, １Ｈ, Ｊ = ６.１ Ｈｚ), ４.３０ (ｄ, ２Ｈ, Ｊ = ６.１ Ｈｚ), ３.６７−３.５９ (ｍ, ８Ｈ), ２.３７ (ｓ, ３Ｈ), １.３３ (ｓ, ９Ｈ)
ＭＳ (ＥＳＩ)：５７６ (Ｍ＋Ｈ＋)【０６８３】
実施例４５
１−(３−クロロ−２−(２−クロロピリミジン−４−イルオキシ)−５−フルオロベンジル)−３−(３−ｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イル)ウレア【０６８４】
【化２２０】
2007063868.tif 000222
【０６８５】
アセトン（８.３ｍＬ）に１−(３−クロロ−５−フルオロ−２−ヒドロキシベンジル)−３−(３−ｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イル)ウレア（２７５ｍｇ）と２,４−ジクロロピリミジン（１２４ｍｇ）を溶解させた後、０.１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（８.３ｍＬ）を加え室温で４１時間撹拌した。反応溶液を減圧下留去し、水層をジクロロメタン（１０ｍＬ）で３回抽出した後、有機層をまとめて無水硫酸ナトリウムで脱水、減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（酢酸エチル／n−ヘキサン＝３／７→１／１）にて精製し、ヘキサン洗浄することにより目的物（２６２ｍｇ，収率７６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３)：δ ８.４８ (ｄ, １Ｈ, Ｊ = ５.６ Ｈｚ), ７.３３−６.８６ (ｍ, ６Ｈ), ６.９２ (ｄ, １Ｈ, Ｊ = ５.６ Ｈｚ), ６.２２ (ｓ, １Ｈ), ６.１５ (ｓ, １Ｈ), ５.２４ (ｔ, １Ｈ, Ｊ = ６.０ Ｈｚ), ４.２７ (ｄ, ２Ｈ, Ｊ = ６.０ Ｈｚ), ２.３７ (ｓ, ３Ｈ), １.３３ (ｓ, ９Ｈ)
ＭＳ (ＥＳＩ)：５４３ (Ｍ＋Ｈ＋)【０６８６】
実施例４６
１−(３−クロロ−２−(２−モルホリノピリミジン−４−イルオキシ)−５−フルオロベンジル)−３−(３−ｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イル)ウレア【０６８７】
【化２２１】
2007063868.tif 000223
【０６８８】
１−(３−クロロ−２−(２−クロロピリミジン−４−イルオキシ)−５−フルオロベンジル)−３−(３−ｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イル)ウレア（２３９ｍｇ）をエタノ−ル（５ｍＬ）に溶解させ、モルホリン（１００μＬ）を加えた後室温で１９時間撹拌した。反応溶液を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（酢酸エチル／n−ヘキサン＝２／３→３／２）にて精製し目的物（２４９ｍｇ，収率９６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３)：δ ８.２０ (ｄ, １Ｈ, Ｊ = ５.６ Ｈｚ), ７.３３−６.８６ (ｍ, ６Ｈ), ６.１９ (ｓ, １Ｈ), ６.１１ (ｄ, １Ｈ, Ｊ = ５.６ Ｈｚ), ６.０５ (ｓ, １Ｈ), ５.１７ (ｔ, １Ｈ, Ｊ = ６.１ Ｈｚ), ４.２７ (ｄ, ２Ｈ, Ｊ = ６.１ Ｈｚ), ３.６４−３.５３ (ｍ, ８Ｈ), ２.３７ (ｓ, ３Ｈ), １.３４ (ｓ, ９Ｈ)
ＭＳ (ＥＳＩ)：５９４ (Ｍ＋Ｈ＋)【０６８９】
実施例４７
１−(２−(２−クロロピリミジン−４−イルオキシ)−５−フルオロベンジル)−３−(３−ｔ−ペンチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イル)ウレア【０６９０】
【化２２２】
2007063868.tif 000224
【０６９１】
アセトン（１４.４ｍＬ）に１−(５−フルオロ−２−ヒドロキシベンジル)−３−(３−ｔ−ペンチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イル)ウレア（４５４ｍｇ）と２,４−ジクロロピリミジン（２１４ｍｇ）を溶解させた後、０.１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１４.４ｍＬ）を加え室温で１７時間撹拌した。反応溶液を減圧下留去し、水層をジクロロメタン（１０ｍＬ）で３回抽出した後、有機層をまとめて無水硫酸ナトリウムで脱水、減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（酢酸エチル／n−ヘキサン＝３／７→１／１）にて精製し、ヘキサン洗浄することにより目的物（５２９ｍｇ，収率９２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３)：δ ８.４２ (ｄ, １Ｈ, Ｊ = ５.６ Ｈｚ), ７.３０−６,９４ (ｍ, ７Ｈ), ６.８１ (ｄ, １Ｈ, Ｊ = ５.６ Ｈｚ), ６.２６ (ｓ, １Ｈ), ６.１９ (ｓ, １Ｈ), ５.３２ (ｔ, １Ｈ, Ｊ = ６.０ Ｈｚ), ４.２３ (ｄ, ２Ｈ, Ｊ = ６.０ Ｈｚ), ２.３４ (ｓ, ３Ｈ), １.６４ (ｑ, ２Ｈ, Ｊ = ７.４ Ｈｚ), １.２８ (ｓ, ６Ｈ), ０.８１ (ｔ, ３Ｈ, Ｊ = ７.４ Ｈｚ)
ＭＳ (ＥＳＩ)：５２３ (Ｍ＋Ｈ＋)【０６９２】
実施例４８
１−(２−(２−モノホリノピリミジン−４−イルオキシ)−５−フルオロベンジル)−３−(３−ｔ−ペンチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イル)ウレア【０６９３】
【化２２３】
2007063868.tif 000225
【０６９４】
１−(２−(２−クロロピリミジン−４−イルオキシ)−５−フルオロベンジル)−３−(３−ｔ−ペンチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イル)ウレア（４８１ｍｇ）をエタノ−ル（１０ｍＬ）に溶解させ、モルホリン（２０９μＬ）を加えた後室温で１９時間撹拌した。反応溶液を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（酢酸エチル／n−ヘキサン＝７／１３→３／２）にて精製し目的物（４８１ｍｇ，収率９１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３)：δ ８.１５ (ｄ, １Ｈ, Ｊ = ５.４ Ｈｚ), ７.３１−６.９５ (ｍ, ７Ｈ), ６.１７ (ｓ, １Ｈ), ６.１２ (ｓ, １Ｈ), ５.９９ (ｄ, １Ｈ, Ｊ = ５.４ Ｈｚ), ５.２１ (ｔ, １Ｈ, Ｊ = ６.０ Ｈｚ), ４.２７ (ｄ, ２Ｈ, Ｊ = ６.０ Ｈｚ), ３.６６−３.５８ (ｍ, ８Ｈ), ２.３６ (ｓ, ３Ｈ), １.６４ (ｑ, ２Ｈ, Ｊ = ７.５ Ｈｚ), １.２８ (ｓ, ６Ｈ), ０.８１ (ｔ, ３Ｈ, Ｊ = ７.５ Ｈｚ)
ＭＳ (ＥＳＩ)：５７４ (Ｍ＋Ｈ＋)【０６９５】
実施例４９
１−(２−(２−クロロピリミジン−４−イルオキシ)ベンジル)−３−(３−ｔ−ブチル−１−(４−クロロフェニル)−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イル)ウレア【０６９６】
【化２２４】
2007063868.tif 000226
【０６９７】
アセトン（８.７３ｍＬ）に１−(２−ヒドロキシベンジル)−３−(３−ｔ−ブチル−１−(４−クロロフェニル)−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イル)ウレア（２６８ｍｇ）と２,４−ジクロロピリミジン（１３０ｍｇ）を溶解させた後、０.１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（８.７３ｍＬ）を加え室温で１６時間撹拌した。反応溶液を減圧下留去し、水層をジクロロメタン（１０ｍＬ）で３回抽出した後、有機層をまとめて無水硫酸ナトリウムで脱水、減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（酢酸エチル／n−ヘキサン＝３／７→１／１）にて精製し、ヘキサン洗浄することにより目的物（２８９ｍｇ，収率８４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３)：δ ８.４１ (ｄ, １Ｈ, Ｊ = ５.６ Ｈｚ), ７.４０−７.０４ (ｍ, ８Ｈ), ６.７７ (ｄ, １Ｈ, Ｊ = ５.６ Ｈｚ), ６.４４ (ｓ, １Ｈ), ６.２２ (ｓ, １Ｈ), ５.３７ (ｔ, １Ｈ, Ｊ = ５.６ Ｈｚ), ４.２５ (ｄ, ２Ｈ, Ｊ = ５.６ Ｈｚ), １.３１ (ｓ, ９Ｈ)【０６９８】
実施例５０
１−(２−(２−モノホリノピリミジン−４−イルオキシ)ベンジル)−３−(３−ｔ−ブチル−１−(４−クロロフェニル)−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イル)ウレア【０６９９】
【化２２５】
2007063868.tif 000227
【０７００】
１−(２−(２−クロロピリミジン−４−イルオキシ)ベンジル)−３−(３−ｔ−ブチル−１−(４−クロロフェニル)−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イル)ウレア（２４９ｍｇ）をエタノ−ル（５ｍＬ）に溶解させ、モルホリン（１１１μＬ）を加えた後室温で１３時間撹拌した。反応溶液を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（酢酸エチル／n−ヘキサン＝３／７→１１／９）にて精製し目的物（２５４ｍｇ，収率９３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３)：δ ８.１４ (ｄ, １Ｈ, Ｊ = ５.５ Ｈｚ), ７.４０−７.０５ (ｍ, ８Ｈ), ６.２８ (ｓ, １Ｈ), ６.２１ (ｓ, １Ｈ), ５.９４ (ｄ, １Ｈ, Ｊ = ５.５ Ｈｚ), ５.２７ (ｔ, １Ｈ, Ｊ = ６.０ Ｈｚ), ４.３０ (ｄ, ２Ｈ, Ｊ = ６.０ Ｈｚ), ３.６５−３.６０ (ｍ, ８Ｈ), １.３２ (ｓ, ９Ｈ)
ＭＳ (ＥＳＩ)：５６２ (Ｍ＋Ｈ＋)【０７０１】
実施例５１
１−(２−(２−クロロピリミジン−４−イルオキシ)ベンジル)−３−(３−ｔ−ブチル−１−(ピリジン−３−イル)−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イル)ウレア【０７０２】
【化２２６】
2007063868.tif 000228
【０７０３】
アセトン（８.４５ｍＬ）に１−(２−ヒドロキシベンジル)−３−(３−ｔ−ブチル−１−(ピリジン−３−イル)−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イル)ウレア（２３７ｍｇ）と２,４−ジクロロピリミジン（１２６ｍｇ）を溶解させた後、０.１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（８.４５ｍＬ）を加え室温で１７時間撹拌した。析出した固体をろ過し、蒸留水、アセトンで順次洗浄し目的物（２３２ｍｇ，収率７５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３)：δ ８.６７−７.８３ (ｍ, ３Ｈ), ８.３８ (ｄ, １Ｈ, Ｊ = ５.７ Ｈｚ), ７.３５−７.０３ (ｍ, ５Ｈ), ７.１２ (ｓ, １Ｈ), ６.７６ (ｄ, １Ｈ, Ｊ = ５.７ Ｈｚ), ６.３３ (ｓ, １Ｈ), ５.７１ (ｔ, １Ｈ, Ｊ = ５.９ Ｈｚ), ４.３０ (ｄ, ２Ｈ, Ｊ = ５.９ Ｈｚ), １.３２ (ｓ, ９Ｈ)【０７０４】
実施例５２
１−(２−(２−モノホリノピリミジン−４−イルオキシ)ベンジル)−３−(３−ｔ−ブチル−１−(ピリジン−３−イル)−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イル)ウレア【０７０５】
【化２２７】
2007063868.tif 000229
【０７０６】
１−(２−(２−クロロピリミジン−４−イルオキシ)ベンジル)−３−(３−ｔ−ブチル−１−(ピリジン−３−イル)−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イル)ウレア（２０５ｍｇ）をエタノ−ル（５ｍＬ）に溶解させ、モルホリン（９７.５μＬ）を加えた後４０℃で１５時間撹拌した。反応溶液を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（酢酸エチル／n−ヘキサン＝１／１→酢酸エチル）にて精製し目的物（２１２ｍｇ，収率９４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３)：δ ８.７１−７.８２ (ｍ, ３Ｈ), ８.１２ (ｄ, １Ｈ, Ｊ = ５.５ Ｈｚ), ７.３３−７.０４ (ｍ, ５Ｈ), ６.９４ (ｓ, １Ｈ), ６.３３ (ｓ, １Ｈ), ５.９２ (ｄ, １Ｈ, Ｊ = ５.５ Ｈｚ), ５.５９ (ｔ, １Ｈ, Ｊ = ５.９ Ｈｚ), ４.３１ (ｄ, ２Ｈ, Ｊ = ５.９ Ｈｚ), ３.６５−３.５８ (ｍ, ８Ｈ), １.３３ (ｓ, ９Ｈ)
ＭＳ (ＥＳＩ)：５２９ (Ｍ＋Ｈ＋)【０７０７】
実施例５３
１−(２−(２−クロロピリミジン−４−イルオキシ)ベンジル)−３−(３−ｔ−ブチル−１−(４−メトキシ−３−メチルフェニル)−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イル)ウレア【０７０８】
【化２２８】
2007063868.tif 000230
【０７０９】
アセトン（２６.１ｍＬ）に１−(２−ヒドロキシベンジル)−３−(３−ｔ−ブチル−１−(４−メトキシ−３−メチルフェニル)−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イル)ウレア（８１９ｍｇ）と２,４−ジクロロピリミジン（３８８ｍｇ）を溶解させた後、０.１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２６.１ｍＬ）を加え室温で１７時間、４０℃で２１時間撹拌した。ＤＭＳＯ（１００ｍＬ）と２,４−ジクロロピリミジン（１９０ｍｇ）を添加し５０℃で１４時間撹拌した後、２,４−ジクロロピリミジン（１９０ｍｇ）を加え６０℃で４時間撹拌した。反応溶液を減圧下留去し、得られた残渣に蒸留水（１５ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（１５ｍＬ）で３回抽出した後、有機層をまとめて無水硫酸ナトリウムで脱水、減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（酢酸エチル／n−ヘキサン＝３／７→１／１→７／３）にて精製し目的物（５０１ｍｇ，収率４８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３)：δ ８.４１ (ｄ, １Ｈ, Ｊ = ５.９ Ｈｚ), ７.３５−６.８０ (ｍ, ７Ｈ), ６.８０ (ｄ, １Ｈ, Ｊ = ５.９ Ｈｚ), ６.２２ (ｓ, １Ｈ), ６.２０ (ｓ, １Ｈ), ５.３８ (ｔ, １Ｈ, Ｊ = ５.７ Ｈｚ), ４.３１ (ｄ, ２Ｈ, Ｊ = ５.７ Ｈｚ), ３.８４ (ｓ, ３Ｈ), ２.２０ (ｓ, ３Ｈ), １.３２ (ｓ, ９Ｈ)【０７１０】
実施例５４
１−(２−(２−モルホリノピリミジン−４−イルオキシ)ベンジル)−３−(３−ｔ−ブチル−１−(４−メトキシ−３−メチルフェニル)−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イル)ウレア【０７１１】
【化２２９】
2007063868.tif 000231
【０７１２】
１−(２−(２−クロロピリミジン−４−イルオキシ)ベンジル)−３−(３−ｔ−ブチル−１−(４−メトキシ−３−メチルフェニル)−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イル)ウレア（４７４ｍｇ）をエタノ−ル（１０ｍＬ）に溶解させ、モルホリン（２０７μＬ）を加えた後室温で１９時間撹拌した。反応溶液を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（酢酸エチル／n−ヘキサン＝９／１１→７／３）にて精製し目的物（４３５ｍｇ，収率８４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３)：δ ８.１５ (ｄ, １Ｈ, Ｊ = ５.５ Ｈｚ), ７.３２−６.７９ (ｍ, ７Ｈ), ６.１８ (ｓ, １Ｈ), ６.０６ (ｓ, １Ｈ), ５.９６ (ｄ, １Ｈ, Ｊ = ５.５ Ｈｚ), ５.３０ (ｔ, １Ｈ, Ｊ = ５.９ Ｈｚ), ４.３２ (ｄ, ２Ｈ, Ｊ = ５.９ Ｈｚ), ３.８４ (ｓ, ３Ｈ), ３.６５−３.６１ (ｍ, ８Ｈ), ２.２０ (ｓ, ３Ｈ), １.３２ (ｓ, ９Ｈ)【０７１３】
実施例５５
１−(２−(２−クロロピリミジン−４−イルオキシ)ベンジル)−３−(３−ｔ−ブチル−１−(３−メトキシ−４−メチルフェニル)−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イル)ウレア【０７１４】
【化２３０】
2007063868.tif 000232
【０７１５】
アセトン（６.０ｍＬ）、ＤＭＳＯ（４０ｍＬ）に１−(２−ヒドロキシベンジル)−３−(３−ｔ−ブチル−１−(３−メトキシ−４−メチルフェニル)−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イル)ウレア（８２４ｍｇ）と２,４−ジクロロピリミジン（６０１ｍｇ）を溶解させた後、０.１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（３０.３ｍＬ）を加え６０℃で４時間撹拌した。反応溶液を減圧下留去し、得られた残渣に蒸留水（１５ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（１５ｍＬ）で３回抽出した後、有機層をまとめて無水硫酸ナトリウムで脱水、減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（酢酸エチル／n−ヘキサン＝３／７→３／２）にて精製し目的物（８９３ｍｇ，収率８５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３)：δ ８.４０ (ｄ, １Ｈ, Ｊ = ５.６ Ｈｚ), ７.３７−６.８４ (ｍ, ７Ｈ), ６.７９ (ｄ, １Ｈ, Ｊ = ５.６ Ｈｚ), ６.２４ (ｓ, ２Ｈ), ５.３１ (ｔ, １Ｈ, Ｊ = ５.８ Ｈｚ), ４.２９ (ｄ, ２Ｈ, Ｊ = ５.８ Ｈｚ), ３.７７ (ｓ, ３Ｈ), ２.２０ (ｓ, ３Ｈ), １.３３ (ｓ, ９Ｈ)
ＭＳ (ＥＳＩ)：５２１ (Ｍ＋Ｈ＋)【０７１６】
実施例５６
１−(２−(２−モルホリノピリミジン−４−イルオキシ)ベンジル)−３−(３−ｔ−ブチル−１−(３−メトキシ−４−メチルフェニル)−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イル)ウレア【０７１７】
【化２３１】
2007063868.tif 000233
【０７１８】
１−(２−(２−クロロピリミジン−４−イルオキシ)ベンジル)−３−(３−ｔ−ブチル−１−(３−メトキシ−４−メチルフェニル)−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イル)ウレア（８６３ｍｇ）をエタノ−ル（１９ｍＬ）に溶解させ、モルホリン（３７７μＬ）を加えた後室温で１９時間撹拌した。反応溶液を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（酢酸エチル／n−ヘキサン＝９／１１→７／３）にて精製し目的物（８８４ｍｇ，収率９３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３)：δ ８.１４ (ｄ, １Ｈ, Ｊ = ５.５ Ｈｚ), ７.３２−６.８４ (ｍ, ７Ｈ), ６.２４ (ｓ, １Ｈ), ６.２１ (ｓ, １Ｈ), ５.９５ (ｄ, １Ｈ, Ｊ = ５.５ Ｈｚ), ５.３３ (ｔ, １Ｈ, Ｊ = ６.０ Ｈｚ), ４.３１ (ｄ, ２Ｈ, Ｊ = ６.０ Ｈｚ), ３.７６ (ｓ, ３Ｈ), ３.６６−３.６０ (ｍ, ８Ｈ), ２.２１ (ｓ, ３Ｈ), １.３３ (ｓ, ９Ｈ)【０７１９】
実施例５７
１−(２−(２−クロロピリミジン−４−イルオキシ)ベンジル)−３−(１−(３−(ベンジルオキシ)−４−メチルフェニル)−３−ｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イル)ウレア【０７２０】
【化２３２】
2007063868.tif 000234
【０７２１】
アセトン（１２ｍＬ）に１−(２−ヒドロキシベンジル)−３−(１−(３−(ベンジルオキシ)−４−メチルフェニル)−３−ｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イル)ウレア（４１４ｍｇ）と２,４−ジクロロピリミジン（１６５ｍｇ）を溶解させた後、０.１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１１.１ｍＬ）を加え室温で１３時間撹拌した。反応溶液を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（酢酸エチル／n−ヘキサン＝１／３→１／１）にて精製し目的物（３９７ｍｇ，収率７８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３)：δ ８.３９ (ｄ, １Ｈ, Ｊ = ５.６ Ｈｚ), ７.４２−６.８７ (ｍ, １２Ｈ), ６.７７ (ｄ, １Ｈ, Ｊ = ５.６ Ｈｚ), ６.２４ (ｓ, １Ｈ), ６.２２ (ｓ, １Ｈ), ５.２３ (ｔ, １Ｈ, Ｊ = ５.９ Ｈｚ), ５.０２ (ｓ, ２Ｈ), ４.２８ (ｄ, ２Ｈ, Ｊ = ５.９ Ｈｚ), ２.２７ (ｓ, ３Ｈ), １.３３ (ｓ, ９Ｈ)【０７２２】
実施例５８
１−(２−(２−モルホリノピリミジン−４−イルオキシ)ベンジル)−３−(１−(３−(ベンジルオキシ)−４−メチルフェニル)−３−ｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イル)ウレア【０７２３】
【化２３３】
2007063868.tif 000235
【０７２４】
１−(２−(２−クロロピリミジン−４−イルオキシ)ベンジル)−３−(１−(３−(ベンジルオキシ)−４−メチルフェニル)−３−ｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イル)ウレア（３７２ｍｇ）をエタノ−ル（１０ｍＬ）に溶解させ、モルホリン（１４２μＬ）を加えた後室温で１２時間、４０℃で５時間撹拌した。反応溶液を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（酢酸エチル／n−ヘキサン＝１／３→１／１）にて精製し目的物（３４９ｍｇ，収率８６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３)：δ ８.１４ (ｄ, １Ｈ, Ｊ = ５.５ Ｈｚ), ７.４２−６.８８ (ｍ, １２Ｈ), ６.２２ (ｓ, １Ｈ), ６.１１ (ｓ, １Ｈ), ５.９５ (ｄ, １Ｈ, Ｊ = ５.５ Ｈｚ), ５.１８ (ｔ, １Ｈ, Ｊ = ５.９ Ｈｚ), ５.０３ (ｓ, ２Ｈ), ４.３１ (ｄ, ２Ｈ, Ｊ = ５.９ Ｈｚ), ３.６４−３.６０ (ｍ, ８Ｈ), ２.２８ (ｓ, ３Ｈ), １.３３ (ｓ, ９Ｈ)
ＭＳ (ＥＳＩ)：６４８ (Ｍ＋Ｈ＋)【０７２５】
実施例５９
１−(２−(２−モルホリノピリミジン−４−イルオキシ)ベンジル)−３−(３−ｔ−ブチル−１−(３−ヒドロキシ−４−メチルフェニル)−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イル)ウレア【０７２６】
【化２３４】
2007063868.tif 000236
【０７２７】
メタノ−ル（３ｍＬ）に１−(２−(２−モルホリノピリミジン−４−イルオキシ)ベンジル)−３−(１−(３−(ベンジルオキシ)−４−メチルフェニル)−３−ｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イル)ウレア（１６０ｍｇ）とパラジウム炭素（１５.０ｍｇ）を加え、１気圧の水素雰囲気下室温で１０時間撹拌した。反応溶液をセライトろ過し、ろ液を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（酢酸エチル／n−ヘキサン＝７／３→３／２）にて精製し目的物（１３８ｍｇ，定量的）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３)：δ ８.２９ (ｂｒ, １Ｈ), ８.１６ (ｄ, １Ｈ, Ｊ = ５.６ Ｈｚ), ７.３６−６.６５ (ｍ, ７Ｈ), ６.２７ (ｓ, １Ｈ), ６.１９ (ｓ, １Ｈ), ５.９９ (ｄ, １Ｈ, Ｊ = ５.６ Ｈｚ), ５.１３ (ｔ, １Ｈ, Ｊ = ５.６ Ｈｚ), ４.３１ (ｄ, ２Ｈ, Ｊ = ５.６ Ｈｚ), ３.５８−３.５７ (ｍ, ８Ｈ), ２.１７ (ｓ, ３Ｈ), １.３０ (ｓ, ９Ｈ)
ＭＳ (ＥＳＩ)：５５８ (Ｍ＋Ｈ＋)【０７２８】
実施例６０
１−(２−(２−クロロピリミジン−４−イルオキシ)ベンジル)−３−(２−ｔ−ブチル−４−ｐ−トリルオキサゾ−ル−５−イル)ウレア【０７２９】
【化２３５】
2007063868.tif 000237
【０７３０】
アセトン（２.５ｍＬ）に１−(２−ヒドロキシベンジル)−３−(２−ｔ−ブチル−４−ｐ−トリルオキサゾ−ル−５−イル)ウレア（７２.３ｍｇ）と２,４−ジクロロピリミジン（３６.９ｍｇ）を溶解させた後、０.１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２.４８ｍＬ）を加え室温で１３時間撹拌した。反応溶液を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（酢酸エチル／n−ヘキサン＝１／４→２／３）にて精製し目的物（４９.０ｍｇ，収率５２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３)：δ ８.３９ (ｄ, １Ｈ, Ｊ = ５.６ Ｈｚ), ７.７２−７.１６ (ｍ, ８Ｈ), ６.７０ (ｄ, １Ｈ, Ｊ = ５.６ Ｈｚ), ６.１６ (ｓ, １Ｈ), ５.０９ (ｔ, １Ｈ, Ｊ = ６.３ Ｈｚ), ４.３２ (ｄ, ２Ｈ, Ｊ = ６.３ Ｈｚ), ２.３６ (ｓ, ３Ｈ), １.３９ (ｓ, ９Ｈ)
ＭＳ (ＥＳＩ)：４９２ (Ｍ＋Ｈ＋)【０７３１】
実施例６１
１−(２−(２−モノホリノピリミジン−４−イルオキシ)ベンジル)−３−(２−ｔ−ブチル−４−ｐ−トリルオキサゾ−ル−５−イル)ウレア【０７３２】
【化２３６】
2007063868.tif 000238
【０７３３】
１−(２−(２−クロロピリミジン−４−イルオキシ)ベンジル)−３−(２−ｔ−ブチル−４−ｐ−トリルオキサゾ−ル−５−イル)ウレア（４９.０ｍｇ）をエタノ−ル（１.５ｍＬ）に溶解させ、モルホリン（２２.７μＬ）を加えた後室温で１２時間撹拌した。反応溶液を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（酢酸エチル／n−ヘキサン＝２／３→１３／７）にて精製し目的物（３９.１ｍｇ，収率７２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３)：δ ８.１１ (ｄ, １Ｈ, Ｊ = ５.５ Ｈｚ), ７.７３−６.９９ (ｍ, ８Ｈ), ６.１５ (ｓ, １Ｈ), ５.８７ (ｄ, １Ｈ, Ｊ = ５.５ Ｈｚ), ５.０９ (ｔ, １Ｈ, Ｊ = ６.０ Ｈｚ), ４.３３ (ｄ, ２Ｈ, Ｊ = ６.０ Ｈｚ), ３.６６−３.５９ (ｍ, ８Ｈ), ２.３６ (ｓ, ３Ｈ), １.３９ (ｓ, ９Ｈ)【０７３４】
実施例６２
１−(２−(２−クロロピリミジン−４−イルオキシ)ベンジル)−３−(５−ｔ−ブチル−１,３,４−チアジアゾ−ル−２−イル)ウレア【０７３５】
【化２３７】
2007063868.tif 000239
【０７３６】
アセトン（６.８３ｍＬ）に１−(２−ヒドロキシベンジル)−３−(５−ｔ−ブチル−１,３,４−チアジアゾ−ル−２−イル)ウレア（１６１ｍｇ）と２,４−ジクロロピリミジン（１０２ｍｇ）を溶解させた後、０.１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（６.８３ｍＬ）を加え室温で８９時間撹拌した。反応溶液を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（酢酸エチル／n−ヘキサン＝３／１→酢酸エチル）にて精製し目的物（２０８ｍｇ，収率９５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３)：δ ８.３５ (ｄ, １Ｈ, Ｊ = ５.６ Ｈｚ), ７.５３−７.１０ (ｍ, ４Ｈ), ６.８０ (ｄ, １Ｈ, Ｊ = ５.６ Ｈｚ), ４.４８ (ｄ, ２Ｈ, Ｊ = ５.６ Ｈｚ), １.３８ (ｓ, ９Ｈ)
ＭＳ (ＥＳＩ)：４１９ (Ｍ＋Ｈ＋)【０７３７】
実施例６３
１−(２−(２−モノホリノピリミジン−４−イルオキシ)ベンジル)−３−(５−ｔ−ブチル−１,３,４−チアジアゾ−ル−２−イル)ウレア【０７３８】
【化２３８】
2007063868.tif 000240
【０７３９】
１−(２−(２−クロロピリミジン−４−イルオキシ)ベンジル)−３−(５−ｔ−ブチル−１,３,４−チアジアゾ−ル−２−イル)ウレア（１４５ｍｇ）をエタノ−ル（５.０ｍＬ）に溶解させ、モルホリン（７８.７μＬ）を加えた後室温で１９時間撹拌した。反応溶液を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（酢酸エチル／n−ヘキサン＝１／１→酢酸エチル）にて精製し目的物（９８.６ｍｇ，収率６１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３)：δ ８.１０ (ｄ, １Ｈ, Ｊ = ５.５ Ｈｚ), ７.５０−７.０８ (ｍ, ４Ｈ), ６.０６ (ｄ, １Ｈ, Ｊ = ５.５ Ｈｚ), ４.４９ (ｄ, ２Ｈ, Ｊ = ５.６ Ｈｚ), ３.６３−３.５９ (ｍ, ８Ｈ), １.３７ (ｓ, ９Ｈ)
ＭＳ (ＥＳＩ)：４７０ (Ｍ＋Ｈ＋)【０７４０】
実施例６４
１−(２−(２−クロロピリミジン−４−イルオキシ)ベンジル)−３−(５−(フラン−２−イル)−１,３,４−オキサジアゾ−ル−２−イル)ウレア【０７４１】
【化２３９】
2007063868.tif 000241
【０７４２】
アセトン（８.４０ｍＬ）に１−(２−ヒドロキシベンジル)−３−(５−(フラン−２−イル)−１,３,４−オキサジアゾ−ル−２−イル)ウレア（１９４ｍｇ）と２,４−ジクロロピリミジン（１２５ｍｇ）を溶解させた後、０.１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（８.４０ｍＬ）を加え室温で８９時間撹拌した。２,４−ジクロロピリミジン（６２.０ｍｇ）を加え４０℃で５４時間、さらに２,４−ジクロロピリミジン（６２.０ｍｇ）を加え４０℃で４４時間攪拌した。反応溶液を減圧下留去し、得られた残渣をメタノ−ルでろ過、洗浄することにより目的物（１３６ｍｇ，収率５１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤ３ＯＤ)：δ ８.４７ (ｄ, １Ｈ, Ｊ = ５.７ Ｈｚ), ７.７９ (ｄｄ, １Ｈ, Ｊ = ０.７, １.８ Ｈｚ), ７.５５−７.１４ (ｍ, ５Ｈ), ７.０７ (ｄ, １Ｈ, Ｊ = ５.７ Ｈｚ), ６.６８ (ｄｄ, １Ｈ, Ｊ = １.８, ３.５ Ｈｚ), ４.４７ (ｓ, ２Ｈ)
ＭＳ (ＥＳＩ)：４１３ (Ｍ＋Ｈ＋)【０７４３】
実施例６５
１−(２−(２−モノホリノピリミジン−４−イルオキシ)ベンジル)−３−(５−(フラン−２−イル)−１,３,４−オキサジアゾ−ル−２−イル)ウレア【０７４４】
【化２４０】
2007063868.tif 000242
【０７４５】
１−(２−(２−クロロピリミジン−４−イルオキシ)ベンジル)−３−(５−(フラン−２−イル)−１,３,４−オキサジアゾ−ル−２−イル)ウレア（９９.５ｍｇ）をエタノ−ル（４.０ｍＬ）に溶解させ、モルホリン（５４.８μＬ）を加えた後室温で１６時間撹拌し、６０℃で２１時間撹拌した。反応溶液を減圧下留去し、得られた残渣をメタノ−ル、エ−テルで洗浄し目的物（１１９ｍｇ，定量的）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤ３ＯＤ)：δ ８.１１ (ｄ, １Ｈ, Ｊ = ５.６ Ｈｚ), ７.８０ (ｄｄ, １Ｈ, Ｊ = ０.７, １.８ Ｈｚ), ７.５０−７.０８ (ｍ, ４Ｈ), ７.１４ (ｄｄ, １Ｈ, Ｊ = ０.７, ３.５ Ｈｚ), ６.６８ (ｄｄ, １Ｈ, Ｊ = １.８, ３.５ Ｈｚ), ６.２５ (ｄ, １Ｈ, Ｊ = ５.６ Ｈｚ), ４.４６ (ｓ, ２Ｈ), ３.８８−３.２０ (ｍ, ８Ｈ)
ＭＳ (ＥＳＩ)：４６４ (Ｍ＋Ｈ＋)【０７４６】
実施例６６
１−(２−(２−クロロピリミジン−４−イルオキシ)ベンジル)−３−(４−ｔ−ブチルチアゾ−ル−２−イル)ウレア【０７４７】
【化２４１】
2007063868.tif 000243
【０７４８】
アセトン（９.０２ｍＬ）に１−(２−ヒドロキシベンジル)−３−(４−ｔ−ブチルチアゾ−ル−２−イル)ウレア（２１２ｍｇ）と２,４−ジクロロピリミジン（１３４ｍｇ）を溶解させた後、０.１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（９.０２ｍＬ）を加え室温で８９時間撹拌した。反応溶液を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（酢酸エチル／n−ヘキサン＝２／３→１３／７）にて精製し目的物（２２８ｍｇ，収率７９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３)：δ ８.３９ (ｄ, １Ｈ, Ｊ = ５.６ Ｈｚ), ７.５３−７.１０ (ｍ, ４Ｈ), ６.８１ (ｄ, １Ｈ, Ｊ = ５.６ Ｈｚ), ６.３１ (ｓ, １Ｈ), ４.４７ (ｄ, ２Ｈ, Ｊ = ５.６ Ｈｚ), １.２２ (ｓ, ９Ｈ)
ＭＳ (ＥＳＩ)：４１８ (Ｍ＋Ｈ＋)【０７４９】
実施例６７
１−(２−(２−モノホリノピリミジン−４−イルオキシ)ベンジル)−３−(４−ｔ−ブチルチアゾ−ル−２−イル)ウレア【０７５０】
【化２４２】
2007063868.tif 000244
【０７５１】
１−(２−(２−クロロピリミジン−４−イルオキシ)ベンジル)−３−(４−ｔ−ブチルチアゾ−ル−２−イル)ウレア（１４７ｍｇ）をエタノ−ル（５.０ｍＬ）に溶解させ、モルホリン（７９.９μＬ）を加えた後室温で１９時間撹拌した。反応溶液を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（酢酸エチル／n−ヘキサン＝７／３→３／２）にて精製し目的物（１４７ｍｇ，収率８９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３)：δ ８.１５ (ｄ, １Ｈ, Ｊ = ５.６ Ｈｚ), ７.５２−７.０９ (ｍ, ４Ｈ), ６.３１ (ｓ, １Ｈ), ６.０７ (ｄ, １Ｈ, Ｊ = ５.６ Ｈｚ), ４.４９ (ｄ, ２Ｈ, Ｊ = ５.６ Ｈｚ), ３.６７−３.６０ (ｍ, ８Ｈ), １.２２ (ｓ, ９Ｈ)
ＭＳ (ＥＳＩ)：４７０ (Ｍ＋Ｈ＋)【０７５２】
実施例６８
１−(２−(２−クロロピリミジン−４−イルオキシ)ベンジル)−３−(４−メチルオキサゾ−ル−２−イル)ウレア【０７５３】
【化２４３】
2007063868.tif 000245
【０７５４】
アセトン（５.２６ｍＬ）に１−(２−ヒドロキシベンジル)−３−(４−メチルオキサゾ−ル−２−イル)ウレア（１００ｍｇ）と２,４−ジクロロピリミジン（７８.３ｍｇ）を溶解させた後、０.１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（５.２６ｍＬ）を加え室温で６４時間撹拌した。反応溶液を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（酢酸エチル／n−ヘキサン＝１／１→７／３→酢酸エチル）にて精製し目的物（２９.１ｍｇ，収率２０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３)：δ ８.８０ (ｔ, １Ｈ, Ｊ = ５.９ Ｈｚ), ８.３９ (ｄ, １Ｈ, Ｊ = ５.７ Ｈｚ), ８.１４ (ｂｒ, １Ｈ), ７.５４−７.１０ (ｍ, ４Ｈ), ６.９９ (ｄ, １Ｈ, Ｊ = １.０ Ｈｚ), ６.８１ (ｄ, １Ｈ, Ｊ = ５.７ Ｈｚ), ４.５１ (ｄ, ２Ｈ, Ｊ = ５.９ Ｈｚ), ２.０５ (ｄ, ３Ｈ, Ｊ = １.０ Ｈｚ)
ＭＳ (ＥＳＩ)：３６０ (Ｍ＋Ｈ＋)【０７５５】
実施例６９
１−(２−(２−モノホリノピリミジン−４−イルオキシ)ベンジル)−３−(４−メチルオキサゾ−ル−２−イル)ウレア【０７５６】
【化２４４】
2007063868.tif 000246
【０７５７】
１−(２−(２−クロロピリミジン−４−イルオキシ)ベンジル)−３−(４−メチルオキサゾ−ル−２−イル)ウレア（２１.５ｍｇ）をエタノ−ル（１.０ｍＬ）に溶解させ、モルホリン（１３.６μＬ）を加えた後室温で１２時間、４０℃で８時間撹拌した。反応溶液を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（酢酸エチル／n−ヘキサン＝３／７→７／３）にて精製し目的物（１９.１ｍｇ，収率７８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３)：δ ８.７９ (ｔ, １Ｈ, Ｊ = ６.１ Ｈｚ), ８.１６ (ｄ, １Ｈ, Ｊ = ５.６ Ｈｚ), ７.８９ (ｂｒ, １Ｈ), ７.５１−７.０８ (ｍ, ４Ｈ), ６.９９ (ｄ, １Ｈ, Ｊ = １.２ Ｈｚ), ６.１０ (ｄ, １Ｈ, Ｊ = ５.６ Ｈｚ), ４.５１ (ｄ, ２Ｈ, Ｊ = ６.１ Ｈｚ), ３.６７−３.６０ (ｍ, ８Ｈ), ２.０４ (ｄ, ３Ｈ, Ｊ = １.２ Ｈｚ)
ＭＳ (ＥＳＩ)：４１１ (Ｍ＋Ｈ＋)【０７５８】
実施例７０
１−(２−(２−クロロピリミジン−４−イルオキシ)ベンジル)−３−(５−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−４−メチルオキサゾ−ル−２−イル)ウレア【０７５９】
【化２４５】
2007063868.tif 000247
【０７６０】
アセトン（５.２６ｍＬ）に１−(２−ヒドロキシベンジル)−３−(５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−４−メチルオキサゾ−ル−２−イル)ウレア（１００ｍｇ）と２,４−ジクロロピリミジン（７８.３ｍｇ）を溶解させた後、０.１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（５.２６ｍＬ）を加え室温で６４時間撹拌した。反応溶液を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（酢酸エチル／n−ヘキサン＝１／１→７／３→酢酸エチル）にて精製し目的物（８３.２ｍｇ，収率４９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３)：δ ８.７１ (ｔ, １Ｈ, Ｊ = ５.９ Ｈｚ), ８.３７ (ｄ, １Ｈ, Ｊ = ５.７ Ｈｚ), ７.７２ (ｂｒ, １Ｈ), ７.５３−７.０８ (ｍ, ４Ｈ), ６.７８ (ｄ, １Ｈ, Ｊ = ５.７ Ｈｚ), ４.４９ (ｄ, ２Ｈ, Ｊ = ５.９ Ｈｚ), ２.１５ (ｓ, ３Ｈ), １.５７ (ｓ, ６Ｈ)
ＭＳ (ＥＳＩ)：４１８ (Ｍ＋Ｈ＋)【０７６１】
実施例７１
１−(２−(２−モノホリノピリミジン−４−イルオキシ)ベンジル)−３−(５−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−４−メチルオキサゾ−ル−２−イル)ウレア【０７６２】
【化２４６】
2007063868.tif 000248
【０７６３】
１−(２−(２−クロロピリミジン−４−イルオキシ)ベンジル)−３−(５−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−４−メチルオキサゾ−ル−２−イル)ウレア（６６.７ｍｇ）をエタノ−ル（２.５ｍＬ）に溶解させ、モルホリン（３６.３μＬ）を加えた後室温で２１時間撹拌した。反応溶液を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（酢酸エチル→酢酸エチル／メタノ−ル＝９／１）にて精製し目的物（６８.２ｍｇ，収率９１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３)：δ ８.７０ (ｔ, １Ｈ, Ｊ = ６.１ Ｈｚ), ８.１０ (ｄ, １Ｈ, Ｊ = ５.６ Ｈｚ), ７.７４ (ｂｒ, １Ｈ), ７.４９−７.０６ (ｍ, ４Ｈ), ６.０５ (ｄ, １Ｈ, Ｊ = ５.６ Ｈｚ), ４.４９ (ｄ, ２Ｈ, Ｊ = ６.１ Ｈｚ), ３.６７−３.５９ (ｍ, ８Ｈ), ２.１３ (ｓ, ３Ｈ), １.５６ (ｓ, ６Ｈ)
ＭＳ (ＥＳＩ)：４６９ (Ｍ＋Ｈ＋)【０７６４】
実施例７２
Ｎ−（１−（４−（２−（３−（５−ｔ−ブチル−２−ｐ−トルイル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）ウレイドメチル）フェノキシ）ピリミジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド【０７６５】
【化２４７】
2007063868.tif 000249
【０７６６】
１−(２−(２−クロロピリミジン−４−イルオキシ)ベンジル)−３−(３−ｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)ウレア（２１０ｍｇ）のエタノール（２．０ｍＬ）溶液にＮ−メチル−Ｎ−ピロリジン−３−イルアセトアミド（１０５ｍｇ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５０ｍＬ）を加え、室温で２日間攪拌した。反応混合液に５％クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液は水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）にて精製して目的物（１６０ｍｇ，収率６２．５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３)：δ ８.１６ (ｄ, １Ｈ, Ｊ=６.０Ｈｚ), ７.３５−７.１６ (ｍ, ６Ｈ), ７.０７ (ｄ, １Ｈ, Ｊ=６.０Ｈｚ), ６.２３ (ｓ, １Ｈ), ５.９８ (ｂｓ, １Ｈ), ５.３３ (ｂｓ, １Ｈ), ４.３７ (ｍ, ４Ｈ), ３.６４ (ｂｒ, ２Ｈ), ２.８７ (ｓ, ３Ｈ), ２.８２ (ｓ, １Ｈ), ２.３７ (ｓ, ３Ｈ), ２.０１ (ｂｒ, ３Ｈ), １.３２ (ｓ, ９Ｈ), １.２９ (ｍ, ２Ｈ)
ＭＳ (ＥＳＩ)：５９７ (Ｍ＋Ｈ＋)、５９５ (Ｍ−Ｈ＋)【０７６７】
実施例７３
１−(５−ｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)―３−(２−(２−（３−ジメチルアミノプロピル）メチルアミノ)ピリミジン−４−イルオキシ)ベンジル)−ウレア【０７６８】
【化２４８】
2007063868.tif 000250
【０７６９】
１−(２−(２−クロロピリミジン−４−イルオキシ)ベンジル)−３−(３−ｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)ウレア（２２９ｍｇ）のエタノール（１．０ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ，Ｎ‘−トリメチルプロパンー１，３−ジアミン（７６ｍｇ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５０ｍＬ）を加え、室温で３日間攪拌した。反応混合液に５％クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液は水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去した。得られた残渣をアミン型シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）にて精製して目的物（１０４ｍｇ，収率３９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３)：δ ８.１６ (ｄ, １Ｈ, Ｊ=５.４Ｈｚ), ７.３５−７.１６ (ｍ, ６Ｈ), ７.０４ (ｄ, １Ｈ, Ｊ=７.６Ｈｚ), ６.２６ (ｓ, １Ｈ), ６.０４ (ｓ, １Ｈ), ５.８５ (ｂｒ, １Ｈ), ４.３５ (ｄ, ２Ｈ, Ｊ=５.８Ｈｚ), ３.１７ (ｂｒ, ２Ｈ), ３.０３ (ｓ, ３Ｈ), ２.３７ (ｓ, ３Ｈ), ２.０１ (ｂｓ, ８Ｈ), １.５０ (ｂｓ, ２Ｈ), １.３３ (ｓ, ９Ｈ)
ＭＳ (ＥＳＩ)：５７１ (Ｍ＋Ｈ＋)、５６９ (Ｍ−Ｈ＋)【０７７０】
実施例７４
１−（４−（２−（３−(５−ｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−ウレイドメチル）フェノキシ）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−３−カルボン酸ジエチルアミド【０７７１】
【化２４９】
2007063868.tif 000251
【０７７２】
１−(２−(２−クロロピリミジン−４−イルオキシ) ベンジル)−３−(３−ｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)ウレア（２０５ｍｇ）のエタノール（１．０ｍＬ）溶液にピペリジン−３−カルボン酸ジエチルアミド（９７ｍｇ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１０ｍＬ）を加え、室温で４日間攪拌した。反応混合液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液は水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝２／１）にて精製して目的物（２５６ｍｇ，収率９６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３)：δ ８.１２ (ｄ, １Ｈ, Ｊ = ５.６ Ｈｚ), ７.３３−７.１６ (ｍ, ７Ｈ), ７.０５ (ｄ, １Ｈ, Ｊ =７.１ Ｈｚ), ６.３９ (ｓ, １Ｈ), ６.２４ (ｓ, １Ｈ), ５.９７ (ｄ, １Ｈ, Ｊ=５.６ Ｈｚ), ５.３９ (ｔ, １Ｈ, Ｊ=５.８ Ｈｚ), ４.４０−４.２０ (ｍ, ４Ｈ), ３.４０−２.９０ (ｍ, ６Ｈ), ２.４８ (ｍ, １Ｈ), ２.３６ (ｓ, ３Ｈ), １.７８ (ｍ, ２Ｈ), １.６５ (ｍ, １Ｈ), １.３９ (ｍ, １Ｈ), １.３２ (ｓ, ９Ｈ), １.１０ (ｔ, ３Ｈ, Ｊ=５.７ Ｈｚ), １.０１ (ｔ, ３Ｈ, Ｊ=７.１ Ｈｚ)
ＭＳ (ＥＳＩ)：６３９ (Ｍ＋Ｈ＋)、６３７ (Ｍ−Ｈ＋)【０７７３】
実施例７５
１−（４−（２−（３−(５−ｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−ウレイドメチル）−４−フルオロフェノキシ）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−３−カルボン酸ジエチルアミド【０７７４】
【化２５０】
2007063868.tif 000252
【０７７５】
１−(２−(２−クロロピリミジン−４−イルオキシ) −５−フルオロベンジル)−３−(３−ｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)ウレア（１７４ｍｇ）のエタノール（１．０ｍＬ）溶液にピペリジンー３−カルボン酸ジエチルアミド（１００ｍｇ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１０ｍＬ）を加え、室温で４日間攪拌した。反応混合液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液は水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝２／１）にて精製して目的物（１７３ｍｇ，収率７７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３)：δ ８.１２ (ｄ, １Ｈ, Ｊ = ５.５ Ｈｚ), ７.３１ (ｄ, ２Ｈ, Ｊ = ８.４ Ｈｚ), ７.１９ (ｄ, ２Ｈ, Ｊ = ８.４ Ｈｚ), ７.０３−６.９０ (ｍ, ３Ｈ), ６.５１ (ｓ, １Ｈ), ６.２５ (ｓ, １Ｈ), ６.００ (ｄ, １Ｈ, Ｊ=５.５ Ｈｚ), ５.４１ (ｔ, １Ｈ, Ｊ=５.９ Ｈｚ), ４.３７−４.０８ (ｍ, ４Ｈ), ３.３７−２.９８ (ｍ, ６Ｈ), ２.４８ (ｍ, １Ｈ), ２.３６ (ｓ, ３Ｈ), １.７８−１.７０ (ｍ, ２Ｈ), １.６７ (ｍ, １Ｈ), １.４０ (ｍ, １Ｈ), １.３３ (ｓ, ９Ｈ), １.１１ (ｔ, ３Ｈ, Ｊ=７.１Ｈｚ), １.０１ (ｔ, ３Ｈ, Ｊ=７.１Ｈｚ)
ＭＳ (ＥＳＩ)：６５７ (Ｍ＋Ｈ＋)、６５５ (Ｍ−Ｈ＋)【０７７６】
実施例７６
１−（５−ｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（５−フルオロー２−（２−（２−ヒドロキシメチルモルホリン−４−イル）ピリミジン−４−イルオキシ）ベンジル）ウレア【０７７７】
【化２５１】
2007063868.tif 000253
【０７７８】
１−(２−(２−クロロピリミジン−４−イルオキシ) −５−フルオロベンジル)−３−(３−ｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)ウレア（１１４ｍｇ）のエタノール（２．０ｍＬ）溶液にモルホリン−２−イルメタノール（３２ｍｇ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１０ｍＬ）を加え、室温で１日間攪拌した。反応混合液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液は水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／１〜１／０）にて精製して目的物（１１６ｍｇ，収率８８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３)：δ ８.１６ (ｄ, １Ｈ, Ｊ = ５.６ Ｈｚ), ７.３３ (ｄ, ２Ｈ, Ｊ = ８.２ Ｈｚ), ７.２３ (ｄ, ２Ｈ, Ｊ = ８.２ Ｈｚ), ７.０３−６.９１ (ｍ, ３Ｈ), ６.２１ (ｓ, １Ｈ), ６.１１ (ｂｓ, １Ｈ), ６.０３ (ｄ, １Ｈ, Ｊ=５.６ Ｈｚ), ５.２４ (ｔ, １Ｈ, Ｊ=６.２ Ｈｚ), ４.３０ (ｍ, ２Ｈ), ４.２５ (ｂｒ, ２Ｈ), ３.９２ (ｍ, １Ｈ), ３.５２ (ｍ, ４Ｈ), ２.９８ (ｔ, １Ｈ, Ｊ=７.７Ｈｚ), ２.７５ (ｍ, １Ｈ), ２.３８ (ｓ, ３Ｈ), ２.２０ (ｂｒ, １Ｈ), １.３３ (ｓ, ９Ｈ)
ＭＳ (ＥＳＩ)：５９０ (Ｍ＋Ｈ＋)、５８８ (Ｍ−Ｈ＋)【０７７９】
実施例７７
１−(５−ｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル) −３−（２−（２−クロロー５−ニトロピリミジン−４−イルーオキシ）ベンジル）ウレア【０７８０】
【化２５２】
2007063868.tif 000254
【０７８１】
１−(２−ヒドロキシベンジル)−３−(３−ｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)ウレア（９９５ｍｇ）と２，４−ジクロロ−５−ニトロピリミジン（５９５ｍｇ）のアセトン（１０ｍＬ）―水（６．０ｍＬ）溶液に水酸化ナトリウム（１３０ｍｇ）を加えて、室温で２０時間撹拌した。反応混合液に５％クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液は無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／４〜３／２）にて精製して目的物（６９０ｍｇ，収率４９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３)：δ ９.１４ (ｓ, １Ｈ), ７.４５−７.１５ (ｍ, ８Ｈ), ６.２０ (ｓ, １Ｈｚ), ６.０３ (ｓ, １Ｈ), ５.４０ (ｔ, １Ｈ, Ｊ = ６.１ Ｈｚ), ４.３３ (ｄ, ２Ｈ, Ｊ = ６.１ Ｈｚ), ２.３５ (ｓ, ３Ｈ), １.３２ (ｓ, ９Ｈ)
ＭＳ (ＥＳＩ)：５３６, ５３８ (Ｍ＋Ｈ＋)、５３４, ５３６ (Ｍ−Ｈ＋)【０７８２】
実施例７８
１−(５−ｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)―３−(２−(６−（２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチルアミノ）ピリミジン−４−イルオキシ)ベンジル)ウレア【０７８３】
【化２５３】
2007063868.tif 000255
【０７８４】
１−(２−(６−クロロピリミジン−４−イルオキシ)ベンジル)−３−(３−ｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)ウレア（１９１ｍｇ）のエタノール（２．０ｍＬ）溶液に２−（１−メチルピロリジンー２−イル）エチルアミン（１４１ｍｇ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０５０ｍＬ）を加え、室温で３．５時間、６５℃で２２時間攪拌した。反応混合液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液は水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去した。得られた残渣をアミン型シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）にて精製して目的物（１５１ｍｇ，収率６７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３)：δ ８.０４ (ｓ, １Ｈ), ７.３６−７.１７ (ｍ, ７Ｈ), ７.０３ (ｄ, １Ｈ, Ｊ=７.４Ｈｚ), ６.２１ (ｓ, １Ｈ), ６.１２ (ｂｓ, ２Ｈ), ５.６７ (ｓ, １Ｈ), ５.４９ (ｔ, １Ｈ, Ｊ=５.９Ｈｚ), ４.３４ (ｄ, ２Ｈ, Ｊ=５.９Ｈｚ), ３.３０ (ｂｒ, ２Ｈ), ３.０７ (ｍ, １Ｈ), ２.３７ (ｓ, ３Ｈ), ２.３２ (ｓ, ３Ｈ), ２.２７ (ｍ, １Ｈ), ２.２０−１.７０ (ｍ, ６Ｈ), ２.１５ (ｍ, １Ｈ), １.３２ (ｓ, ９Ｈ)
ＭＳ (ＥＳＩ)：５８３ (Ｍ＋Ｈ＋)【０７８５】
実施例７９
１−(５−ｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル) −３−(２−(６−（３−（２−オキソピロリジンー１−イル）プロピルアミノ）ピリミジン−４−イルオキシ)ベンジル)ウレア【０７８６】
【化２５４】
2007063868.tif 000256
【０７８７】
１−(２−(６−クロロピリミジン−４−イルオキシ)ベンジル)−３−(３−ｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)ウレア（４００ｍｇ）のエタノール（２．６ｍＬ）溶液に１−（３−アミノプロピル）ピロリジンー２−オン（１．３８ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４２８ｍＬ）を加え、５０℃で７時間攪拌した。反応混合液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液は水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去した。得られた残渣を逆層ＨＰＬＣにて精製して目的物（１８６ｍｇ，収率３８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３)：δ ８.１１ (ｓ, １Ｈ), ７.４６ (ｄｄ, １Ｈ, Ｊ=１.５, ７.６ Ｈｚ), ７.３４−７.２５ (ｍ, ３Ｈ), ７.２１ (ｄｔ, １Ｈ, Ｊ=１.２, ７.５ Ｈｚ), ７.１６ (ｄ, ２Ｈ, Ｊ=８.０ Ｈｚ), ７.０３ (ｄｔ, １Ｈ, Ｊ=１.２, ８.０ Ｈｚ), ６.９８ (ｓ, １Ｈ), ６.２９ (ｓ, １Ｈ), ５.７７ (ｓ, １Ｈ), ５.５９ (ｓ, １Ｈ), ５.５１ (ｔ, １Ｈ, Ｊ=６.０ Ｈｚ), ４.３４ (ｄ, ２Ｈ, Ｊ=６.０ Ｈｚ), ３.３３ (ｔ, ２Ｈ, Ｊ=７.１Ｈｚ), ３.２９ (ｂｒ, ２Ｈ), ３.２４ (ｔ, ２Ｈ, Ｊ=６.４Ｈｚ), ２.３５ (ｓ, ３Ｈ), ２.２２ (ｔ, ２Ｈ, Ｊ=８.１Ｈｚ), １.９９ (ｍ, ２Ｈ), １.７３ (ｍ, ２Ｈ), １.３２ (ｓ, ９Ｈ)
ＭＳ (ＥＳＩ)：５９７ (Ｍ＋Ｈ＋)、５９５ (Ｍ−Ｈ＋)【０７８８】
実施例８０
１−(５−ｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル) −３−(２−(６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イルオキシ)ベンジル)ウレア【０７８９】
【化２５５】
2007063868.tif 000257
【０７９０】
１−(２−(６−クロロピリミジン−４−イルオキシ)ベンジル)−３−(３−ｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)ウレア（４００ｍｇ）のエタノール（２．６ｍＬ）溶液に１−メチルピペラジン（１．３８ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４２８ｍＬ）を加え、５０℃で７時間攪拌した。反応混合液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液は水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去した。得られた残渣を逆層ＨＰＬＣにて精製して目的物（３８５ｍｇ，収率８５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３)：δ ８.０７ (ｓ, １Ｈ), ７.３６−７.１７ (ｍ, ７Ｈ), ７.０２ (ｄ, １Ｈ, Ｊ=８.１ Ｈｚ), ６.２１ (ｓ, １Ｈ), ５.９９ (ｂｓ, １Ｈ), ５.９３ (ｓ, １Ｈ), ５.４５ (ｔ, １Ｈ, Ｊ=５.６Ｈｚ), ４.３４ (ｄ, ２Ｈ, Ｊ=５.６Ｈｚ), ３.６２ (ｂｒ, ４Ｈ), ２.４５ (ｔ, ４Ｈ, Ｊ=５.１Ｈｚ), ２.３７ (ｓ, ３Ｈ), ２.３４ (ｓ, ３Ｈ), １.３３ (ｓ, ９Ｈ)
ＭＳ (ＥＳＩ)：５５５ (Ｍ＋Ｈ＋)【０７９１】
実施例８１
１−（６−（２−（３−(５−ｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−ウレイドメチル）フェノキシ）ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボン酸アミド【０７９２】
【化２５６】
2007063868.tif 000258
【０７９３】
１−(２−(６−クロロピリミジン−４−イルオキシ)ベンジル)−３−(３−ｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)ウレア（４００ｍｇ）のエタノール（２．６ｍＬ）溶液にピペリジン−４−カルボン酸アミド（１．３８ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４２８ｍＬ）を加え、５０℃で７時間攪拌した。反応混合液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液は水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去した。得られた残渣を逆層ＨＰＬＣにて精製して目的物（３２６ｍｇ，収率６９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３)：δ ８.０６ (ｓ, １Ｈ), ７.３４−７.１４ (ｍ, ７Ｈ), ７.０２ (ｄ, １Ｈ, Ｊ=８.０ Ｈｚ), ６.６９ (ｂｓ, １Ｈ),  ６.４９ (ｂｓ, １Ｈ), ６.２４ (ｓ, １Ｈ), ５.８２ (ｂｓ, １Ｈ), ５.７５ (ｍ, １Ｈ), ５.３３ (ｓ, １Ｈ), ４.３５ (ｄｄ, １Ｈ, Ｊ=６.０, １４.８ Ｈｚ), ４.１９ (ｄｄ, １Ｈ, Ｊ=５.２, １４.８ Ｈｚ), ４.００ (ｍ, ２Ｈ), ３.３２ (ｍ, １Ｈ), ３.０７ (ｍ, １Ｈ), ２.３３ (ｓ, ３Ｈ), ２.１２ (ｍ, １Ｈ), １.８８ (ｍ, ２Ｈ), １.６６ (ｍ, １Ｈ), １.４５ (ｍ, １Ｈ), １.３１ (ｓ, ９Ｈ),
ＭＳ (ＥＳＩ)：５８３ (Ｍ＋Ｈ＋)、５８１ (Ｍ−Ｈ＋)【０７９４】
実施例８２
１−（６−（２−（３−(５−ｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−ウレイドメチル）フェノキシ）ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−カルボン酸アミド【０７９５】
【化２５７】
2007063868.tif 000259
【０７９６】
１−(２−(６−クロロピリミジン−４−イルオキシ)ベンジル)−３−(３−ｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)ウレア（４００ｍｇ）のエタノール（２．６ｍＬ）溶液にピペリジン−３−カルボン酸アミド（１．３８ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４２８ｍＬ）を加え、５０℃で７時間攪拌した。反応混合液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液は水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去した。得られた残渣を逆層ＨＰＬＣにて精製して目的物（４１４ｍｇ，収率８７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３)：δ ８.０８ (ｓ, １Ｈ), ７.３４−７.１５ (ｍ, ７Ｈ), ７.０２ (ｄ, １Ｈ, Ｊ=８.０ Ｈｚ), ６.２７ (ｂｓ, １Ｈ),  ６.２１ (ｂｓ, １Ｈ), ５.９２ (ｓ, １Ｈ), ５.５４ (ｓ, １Ｈ), ５.５２ (ｔ, １Ｈ, Ｊ=５.６ Ｈｚ), ４.３３ (ｓ, １Ｈ), ４.３２ (ｄ, ２Ｈ, Ｊ=５.６ Ｈｚ), ３.７６ (ｍ, ２Ｈ), ２.９５ (ｍ, ２Ｈ), ２.４２ (ｍ, １Ｈ), ２.３６ (ｓ, ３Ｈ), １.８９ (ｍ, ２Ｈ), １.６９ (ｍ, ２Ｈ), １.３２ (ｓ, ９Ｈ),
ＭＳ (ＥＳＩ)：５８３ (Ｍ＋Ｈ＋)【０７９７】
実施例８３
１−(５−ｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル) −３−(２−(６−（２，３−ジヒドロキシプロピル）メチルアミノ）ピリミジン−４−イルオキシ)ベンジル)ウレア【０７９８】
【化２５８】
2007063868.tif 000260
【０７９９】
１−(２−(６−クロロピリミジン−４−イルオキシ)ベンジル)−３−(３−ｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)ウレア（４００ｍｇ）のエタノール（２．６ｍＬ）溶液に３−メチルアミノプロパン−１，２−ジオール（１．３８ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４２８ｍＬ）を加え、５０℃で７時間攪拌した。反応混合液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液は水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去した。得られた残渣を逆層ＨＰＬＣにて精製して目的物（３２０ｍｇ，収率７０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３)：δ ８.０５ (ｓ, １Ｈ), ７.３６−７.１７ (ｍ, ７Ｈ), ７.０３ (ｄ, １Ｈ, Ｊ=８.０ Ｈｚ), ６.２１ (ｓ, １Ｈ), ６.０４ (ｂｓ, １Ｈ), ５.８７ (ｓ, １Ｈ), ５.４０ (ｔ, １Ｈ, Ｊ=５.６ Ｈｚ), ４.３５ (ｄ, ２Ｈ, Ｊ=５.６ Ｈｚ), ３.８３ (ｍ, １Ｈ), ３.５６−３.４０ (ｍ, ４Ｈ), ３.０２ (ｓ, ３Ｈ), ２.３７ (ｓ, ３Ｈ), １.３２ (ｓ, ９Ｈ)
ＭＳ (ＥＳＩ)：５６０ (Ｍ＋Ｈ＋)【０８００】
実施例８４
１−(５−ｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル) −３−(２−(６−（４−ヒドロキシメチルピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イルオキシ)ベンジル)ウレア【０８０１】
【化２５９】
2007063868.tif 000261
【０８０２】
１−(２−(６−クロロピリミジン−４−イルオキシ)ベンジル)−３−(３−ｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)ウレア（４００ｍｇ）のエタノール（２．６ｍＬ）溶液にピペリジン−４−イルメタノール（１．３８ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４２８ｍＬ）を加え、５０℃で７時間攪拌した。反応混合液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液は水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去した。得られた残渣を逆層ＨＰＬＣにて精製して目的物（４００ｍｇ，収率８６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３)：δ ８.０７ (ｓ, １Ｈ), ７.３５−７.０３ (ｍ, ７Ｈ), ７.０２ (ｄ, １Ｈ, Ｊ=８.０ Ｈｚ), ６.２１ (ｓ, １Ｈ),  ６.０６ (ｂｓ, １Ｈ), ５.９４ (ｓ, １Ｈ), ５.４６ (ｔ, １Ｈ, Ｊ=５.８ Ｈｚ), ４.３５ (ｂｓ, １Ｈ), ４.３４ (ｄ, ２Ｈ, Ｊ=５.８ Ｈｚ), ３.５２ (ｔ, ２Ｈ, Ｊ=５.６ Ｈｚ), ２.８５ (ｔ, ２Ｈ, Ｊ=６.５ Ｈｚ), ２.３７ (ｓ, ３Ｈ), １.９０−１.８０ (ｍ, ４Ｈ), １.３３ (ｓ, ９Ｈ),
１.２５−１.１５ (ｍ, １Ｈ) 
ＭＳ (ＥＳＩ)：５７０ (Ｍ＋Ｈ＋)【０８０３】
実施例８５
１−(２−(２−クロロピリミジン−４−イルオキシ) −３−メチル−５−フルオロベンジル)−３−(３−ｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)ウレア【０８０４】
【化２６０】
2007063868.tif 000262
【０８０５】
２，４−ジクロロピリミジン（０．９５ｇ）のアセトン（１０ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、１−(２−ヒドロキシ−３−メチル−５−フルオロベンジル)−３−(３−ｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)ウレア（２．３１ｇ）と１規定水酸化ナトリウム水溶液（７．０ｍＬ）を加えた。この反応混合液を室温まで昇温させて、２４時間攪拌した。反応混合液に５％クエン酸水溶液にあけ、酢酸エチルで抽出した。抽出液は水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／２）にて精製して目的物（２．９４ｇ，収率１００％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３)：δ ８.４３ (ｄ, １Ｈ, Ｊ = ５.６ Ｈｚ), ７.３１ (ｄ, ２Ｈ, Ｊ = ８.３ Ｈｚ), ７.２１ (ｄ, ２Ｈ, Ｊ = ８.３ Ｈｚ), ６.８９ (ｄｄ, １Ｈ, Ｊ = ３.２, ８.６ Ｈｚ), ６.８０ (ｄ, １Ｈ, Ｊ = ５.６ Ｈｚ), ６.７７ (ｄｄ, １Ｈ, Ｊ = ３.２, ８.６ Ｈｚ),  ６.６１ (ｓ, １Ｈ), ６.２３ (ｓ, １Ｈ), ５.３４ (ｔ, １Ｈ, Ｊ = ５.９ Ｈｚ), ４.２８ (ｄ, ２Ｈ, Ｊ = ５.９ Ｈｚ), ２.３６ (ｓ, ３Ｈ), ２.０８ (ｓ, ３Ｈ), １.２５ (ｓ, ９Ｈ).
ＭＳ (ＥＳＩ)：５２３, ５２５ (Ｍ＋Ｈ＋), ５２１, ５２３ (Ｍ−Ｈ＋)【０８０６】
実施例８６
１−(２−(２−クロロピリミジン−４−イルオキシ) −３，５−ジフルオロベンジル)−３−(３−ｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)ウレア【０８０７】
【化２６１】
2007063868.tif 000263
【０８０８】
２，４−ジクロロピリミジン（０．９１ｇ）のアセトン（１０ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、１−(２−ヒドロキシ−３，５−ジフルオロベンジル)−３−(３−ｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)ウレア（１．７０ｇ）と１規定水酸化ナトリウム水溶液（６．０ｍＬ）を加えた。この反応混合液を室温まで昇温させて、２４時間攪拌した。反応混合液に５％クエン酸水溶液にあけ、酢酸エチルで抽出した。抽出液は水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／２）にて精製して目的物（２．０７ｇ，収率９４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３)：δ ８.４７ (ｄ, １Ｈ, Ｊ = ５.６ Ｈｚ), ７.３１ (ｄ, ２Ｈ, Ｊ = ８.０ Ｈｚ), ７.２２ (ｄ, ２Ｈ, Ｊ = ８.０ Ｈｚ), ６.９３ (ｄ, １Ｈ, Ｊ = ５.６ Ｈｚ), ６.８７ (ｍ, １Ｈ), ６.７５ (ｍ, １Ｈ), ６.２１ (ｓ, ２Ｈ), ５.２２ (ｔ, １Ｈ, Ｊ = ６.０ Ｈｚ), ４.３１ (ｄ, ２Ｈ, Ｊ = ６.０ Ｈｚ), ２.３７ (ｓ, ３Ｈ), １.３３ (ｓ, ９Ｈ).
ＭＳ (ＥＳＩ)：５２６, ５２８ (Ｍ＋Ｈ＋), ５２４, ５２６ (Ｍ−Ｈ＋)【０８０９】
実施例８７
１−(２−(２−モルホリノピリミジン−４−イルオキシ) −３−メチル−５−フルオロベンジル)−３−(３−ｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)ウレア【０８１０】
【化２６２】
2007063868.tif 000264
【０８１１】
１−(２−(２−クロロピリミジン−４−イルオキシ) −３−メチル−５−フルオロベンジル)−３−(３−ｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)ウレア（３４２ｍｇ）のエタノール（２．０ｍＬ）溶液にモルホリン（０．５０ｍＬ）を加え、室温で６時間攪拌した。反応液を５％クエン酸水溶液にあけ、酢酸エチルで抽出した。抽出液は水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／１〜１／０）にて精製して目的物（１９２ｍｇ，収率５１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３)：δ ８.１５ (ｄ, １Ｈ, Ｊ = ５.６ Ｈｚ), ７.３２ (ｄ, ２Ｈ, Ｊ = ８.２ Ｈｚ), ７.２３ (ｄ, ２Ｈ, Ｊ = ８.２ Ｈｚ), ６.８６ (ｄｄ, １Ｈ, Ｊ = ３.２, ８.８ Ｈｚ), ６.８０ (ｄｄ, １Ｈ, Ｊ = ２.８, ８.６ Ｈｚ), ６.２１ (ｓ, １Ｈ), ５.９８ (ｄ, １Ｈ, Ｊ = ５.６ Ｈｚ), ５.９７ (ｓ, １Ｈ), ５.１６ (ｔ, １Ｈ, Ｊ = ６.１ Ｈｚ), ４.２３ (ｄ, ２Ｈ, Ｊ = ６.１ Ｈｚ), ３.６５ (ｍ, ４Ｈ), ３.５６ (ｂｒ, ４Ｈ), ２.３８ (ｓ, ３Ｈ), ２.０８ (ｓ, ３Ｈ), １.３４ (ｓ, ９Ｈ).
ＭＳ (ＥＳＩ)：５７４ (Ｍ＋Ｈ＋), ５７２ (Ｍ−Ｈ＋)【０８１２】
実施例８８
１−(２−(２−モルホリノピリミジン−４−イルオキシ) −３，５−ジフルオロベンジル)−３−(３−ｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)ウレア【０８１３】
【化２６３】
2007063868.tif 000265
【０８１４】
１−(２−(２−クロロピリミジン−４−イルオキシ) −３，５−ジフルオロベンジル)−３−(３−ｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)ウレア（２７２ｍｇ）のエタノール（２．０ｍＬ）溶液にモルホリン（０．５０ｍＬ）を加え、室温で２４時間攪拌した。反応液を５％クエン酸水溶液にあけ、酢酸エチルで抽出した。抽出液は水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／１〜１／０）にて精製して目的物（２２６ｍｇ，収率７６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３)：δ ８.２０ (ｄ, １Ｈ, Ｊ = ５.６ Ｈｚ), ７.３１ (ｄ, ２Ｈ, Ｊ = ８.５ Ｈｚ), ７.２１ (ｄ, ２Ｈ, Ｊ = ８.５ Ｈｚ), ６.８４ (ｍ, １Ｈ), ６.７７ (ｍ, １Ｈ), ６.１９ (ｓ, １Ｈ), ６.１４ (ｄ, １Ｈ, Ｊ = ５.６ Ｈｚ), ６.０１ (ｓ, １Ｈ), ５.１６ (ｔ, １Ｈ, Ｊ = ６.２ Ｈｚ), ４.３１ (ｄ, ２Ｈ, Ｊ = ６.２ Ｈｚ), ３.６３ (ｍ, ４Ｈ), ３.５４ (ｂｒ, ４Ｈ), ２.３８ (ｓ, ３Ｈ), １.３４ (ｓ, ９Ｈ).
ＭＳ (ＥＳＩ)：５７８ (Ｍ＋Ｈ＋), ５７６ (Ｍ−Ｈ＋)【０８１５】
実施例８９
１−(２−((２−クロロピリミジン−４−イル)メチル)ベンジル)−３−(３−ｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)ウレア【０８１６】
【化２６４】
2007063868.tif 000266
【０８１７】
(２−((２−クロロピリミジン−４−イル)メチル)フェニル)メタンアミン（１０６ｍｇ）のアセトニトリル（５ｍＬ）溶液に２,２,２−トリクロロエチル  ３−ｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルカルバメート（２２０ｍｇ）とジイソプロピルエチルアミン（１５８μＬ）を加え、６０℃で２時間攪拌した。反応液に１規定塩酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を濾過、得られた濾液を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝３／１）にて精製して目的物（７４ｍｇ，収率３３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３)：δ ８.４８ (ｄ, １Ｈ, Ｊ = ４.９ Ｈｚ), ７.３３−７.３５ (ｍ, １Ｈ), ７.２２−７.２７ (ｍ, ４Ｈ), ７.１２−７.１８ (ｍ, ４Ｈ), ６.３８ (ｂｒｓ, １Ｈ), ６.３５ (ｓ, １Ｈ), ６.２８ (ｂｒｓ, １Ｈ), ４.４５ (ｄ, ２Ｈ, Ｊ = ５.４ Ｈｚ), ４.０８ (ｓ, ２Ｈ), ２.３５(ｓ, ３Ｈ), １.３２(ｓ, ９Ｈ)
ＭＳ (ＥＳＩ)：４８９ (Ｍ＋Ｈ＋)【０８１８】
実施例９０
１−(２−((２−モルホリノピリミジン−４−イル)メチル)ベンジル)−３−(３−ｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)ウレア【０８１９】
【化２６５】
2007063868.tif 000267
【０８２０】
１−(２−((２−クロロピリミジン−４−イル)メチル)ベンジル)−３−(３−ｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)ウレア（１７ｍｇ）のアセトニトリル（２ｍＬ）溶液にモルホリン（２２μＬ）とジイソプロピルエチルアミン（２１μＬ）を加え、６０℃で２時間攪拌した。反応液に飽和重曹水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を濾過、得られた濾液を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝５／１）にて精製して目的物（１６ｍｇ，収率８６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３)：δ ８.１４ (ｄ, １Ｈ, Ｊ = ５.１ Ｈｚ), ７.１８−７.３０(ｍ, ８Ｈ), ６.２６ (ｄ, １Ｈ, Ｊ = ４.９), ６.２２ (ｓ, １Ｈ), ６.００ (ｓ, １Ｈ), ５.２５ (ｂｒｓ, １Ｈ), ４.４４ (ｄ, ２Ｈ, Ｊ = ５.６ Ｈｚ), ３.９３ (ｓ, ２Ｈ), ３.６９ (ｓ, ８Ｈ), ２.３７ (ｓ, ３Ｈ), １.３２(ｓ, ９Ｈ)
ＭＳ (ＥＳＩ)：５４０ (Ｍ＋Ｈ＋)【０８２１】
実施例９１
１−(２−(６−クロロピリミジン−４−イルオキシ)−５−フルオロベンジル)−３−(３−ｔ−ブチル−１−p−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)ウレア【０８２２】
【化２６６】
2007063868.tif 000268
【０８２３】
４,６−ジクロロピリミジン（２５４ｍｇ）のＤＭＦ（３．５ｍＬ）溶液を０℃まで冷却し、１−(５−フルオロ−２−ヒドロキシベンジル)−３−(３−ｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イル)ウレア（６７５ｍｇ）と１規定水酸化ナトリウム水溶液（１．８ｍＬ）を加えた。この反応混合液を５０℃まで昇温させて、一晩攪拌した。反応混合液に飽和塩化アンモニウムを加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液は無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／２）にて精製して目的物（６４８ｍｇ，収率７５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３)：δ ８.４２ (ｓ, １Ｈ), ７.３１−６.９４ (ｍ, ８Ｈ), ６.１８ (ｓ, １Ｈ), ６.０７ (ｓ, １Ｈ), ５.１８ (ｔ, １Ｈ, Ｊ = ５.９ Ｈｚ), ４.２５ (ｄ, ２Ｈ, Ｊ = ５.９ Ｈｚ), ２.３７ (ｓ, ３Ｈ), １.３４ (ｓ, ９Ｈ)
ＭＳ (ＥＳＩ)：５０９ (Ｍ＋Ｈ＋)【０８２４】
実施例９２
１−(５−フルオロ−２−(６−モルホリノピリミジン−４−イルオキシ)ベンジル)−３−(３−ｔ−ブチル−１−p−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)ウレア【０８２５】
【化２６７】
2007063868.tif 000269
【０８２６】
１−(２−(６−クロロピリミジン−４−イルオキシ)−５−フルオロベンジル)−３−(３−ｔ−ブチル−１−p−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)ウレア（９３ｍｇ）のエタノ−ル（０．５ｍＬ）溶液にモルホリン（０．０３ｍＬ）と炭酸ナトリウム（２０ｍｇ）を加え、室温で一晩攪拌した。反応液を濾過し、少量のエタノ−ルで洗浄した。得られた濾液を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／２）にて精製して目的物（８３ｍｇ，収率８１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３)：δ ８.０７ (ｓ, １Ｈ), ７.２９-６.９８ (ｍ, ７Ｈ), ６.２０ (ｓ, １Ｈ), ６.０６ (ｓ, １Ｈ), ５.９１ (ｓ, １Ｈ), ５.４１ (ｔ, １Ｈ, Ｊ = ５.９ Ｈz), ４.２８ (ｄ, ２Ｈ, Ｊ = ５.９ Ｈz), ３.７７-３.７４ (ｍ, ４Ｈ), ３.５８-３.５６ (ｍ, ４Ｈ), ２.３７ (ｓ, ３Ｈ), １.３３ (ｓ, ９Ｈ).
ＭＳ (ＥＳＩ)：５６０ (Ｍ＋Ｈ＋).【０８２７】
実施例９３
１−(２−(２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イルオキシ)ベンジル)−３−(３−ｔ−ブチル−１−p−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)ウレア【０８２８】
【化２６８】
2007063868.tif 000270
【０８２９】
２,４−ジクロロ−５−メチルピリミジン（８２ｍｇ）のアセトン（１ｍＬ）溶液を０℃まで冷却し、１−(２−ヒドロキシベンジル)−３−(３−ｔ−ブチル−１−p−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)ウレア（１８９ｍｇ）と１規定水酸化ナトリウム水溶液（０．６ｍＬ）を加えた。この反応混合液を室温まで昇温させて、一晩攪拌した。反応混合液に飽和塩化アンモニウムを加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液は無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／１）にて精製して目的物（１６８ｍｇ，収率６７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３)：δ ８.２５ (ｓ, １Ｈ), ７.３７-７.０４ (ｍ, ８Ｈ), ６.２３ (ｓ, １Ｈ), ６.０５ (ｓ, １Ｈ), ５.２２ (ｔ, １Ｈ, Ｊ = ５.６ Ｈz), ４.３１ (ｄ, ２Ｈ, Ｊ = ５.６ Ｈz), ２.３５ (ｓ, ３Ｈ), ２.２９ (ｓ, ３Ｈ), １.３２ (ｓ, ９Ｈ).
ＭＳ (ＥＳＩ)：５０５ (Ｍ＋Ｈ＋).【０８３０】
実施例９４
１−(２−(５−メチル−２−モルホリノピリミジン−４−イルオキシ)ベンジル)−３−(３−ｔ−ブチル−１−p−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)ウレア【０８３１】
【化２６９】
2007063868.tif 000271
【０８３２】
１−(２−(２−クロロ−５−メチルピリジン−４−イルオキシ)ベンジル)−３−(３−ｔ−ブチル−１−p−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)ウレア（１３０ｍｇ）のエタノ−ル（３ｍＬ）溶液にモルホリン（０．０３ｍＬ）と炭酸ナトリウム（２８ｍｇ）を加え、６０℃で３時間攪拌した。反応液を濾過し、少量のエタノ−ルで洗浄した。得られた濾液を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／２）にて精製して目的物（１４１ｍｇ，収率９９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３)：δ ８.０１ (ｓ, １Ｈ), ７.３１-７.０８ (ｍ, ８Ｈ), ６.１８ (ｓ, １Ｈ), ５.９４ (ｓ, １Ｈ), ５.１３ (ｔ, １Ｈ, Ｊ = ５.９ Ｈz), ４.３４ (ｄ, ２Ｈ, Ｊ = ５.９ Ｈz), ３.６０-３.５８ (ｍ, ４Ｈ), ３.４４-３.４２ (ｍ, ４Ｈ), ２.３７ (ｓ, ３Ｈ), ２.１０ (ｓ, ３Ｈ), １.３１ (ｓ, ９Ｈ).
ＭＳ (ＥＳＩ)：５５６ (Ｍ＋Ｈ＋).【０８３３】
実施例９５
１−(２−(２−クロロ−６−メチルピリミジン−４−イルオキシ)ベンジル)−３−(３−ｔ−ブチル−１−p−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)ウレア【０８３４】
【化２７０】
2007063868.tif 000272
【０８３５】
２,４−ジクロロ−６−メチルピリミジン（８２ｍｇ）のアセトン（１ｍＬ）溶液を０℃まで冷却し、１−(２−ヒドロキシベンジル)−３−(３−ｔ−ブチル−１−p−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)ウレア（１８９ｍｇ）と１規定水酸化ナトリウム水溶液（０．６ｍＬ）を加えた。この反応混合液を室温まで昇温させて、一晩攪拌した。反応混合液に飽和塩化アンモニウムを加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液は無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／１）にて精製して目的物（１５６ｍｇ，収率６２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３)：δ ７.３６-７.０３ (ｍ, ８Ｈ), ６.６２ (ｓ, １Ｈ), ６.２５ (ｓ, １Ｈ), ６.０６ (ｓ, １Ｈ), ５.２８ (ｔ, １Ｈ, Ｊ = ５.６ Ｈz), ４.３１ (ｄ, ２Ｈ, Ｊ = ５.６ Ｈz), ２.４６ (ｓ, ３Ｈ), ２.３７ (ｓ, ３Ｈ), １.３２ (ｓ, ９Ｈ).
ＭＳ (ＥＳＩ)：５０５ (Ｍ＋Ｈ＋).【０８３６】
実施例９６
１−(２−(６−クロロ−２−メチルピリミジン−４−イルオキシ)ベンジル)−３−(３−ｔ−ブチル−１−p−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)ウレア【０８３７】
【化２７１】
2007063868.tif 000273
【０８３８】
４,６−ジクロロ−２−メチルピリミジン（８２ｍｇ）のアセトン（１ｍＬ）溶液を０℃まで冷却し、１−(２−ヒドロキシベンジル)−３−(３−ｔ−ブチル−１−p−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)ウレア（１８９ｍｇ）と１規定水酸化ナトリウム水溶液（０．６ｍＬ）を加えた。この反応混合液を室温まで昇温させて、一晩攪拌した。反応混合液に飽和塩化アンモニウムを加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液は無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／１）にて精製して目的物（２２６ｍｇ，収率９０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３)：δ ７.３６-７.０４ (ｍ, ８Ｈ), ６.６１ (ｓ, １Ｈ), ６.２０ (ｓ, １Ｈ), ６.０４ (ｓ, １Ｈ), ５.２３ (ｔ, １Ｈ, Ｊ = ５.９ Ｈz), ４.３１ (ｄ, ２Ｈ, Ｊ = ５.９ Ｈz), ２.４８ (ｓ, ３Ｈ), ２.３７ (ｓ, ３Ｈ), １.３２ (ｓ, ９Ｈ).
ＭＳ (ＥＳＩ)：５０５ (Ｍ＋Ｈ＋).【０８３９】
実施例９７
１−(２−(６−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イルオキシ)ベンジル)−３−(３−ｔ−ブチル−１−p−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)ウレア【０８４０】
【化２７２】
2007063868.tif 000274
【０８４１】
４,６−ジクロロ−５−メチルピリミジン（８２ｍｇ）のアセトン（１ｍＬ）溶液を０℃まで冷却し、１−(２−ヒドロキシベンジル)−３−(３−ｔ−ブチル−１−p−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)ウレア（１８９ｍｇ）と１規定水酸化ナトリウム水溶液（０．６ｍＬ）を加えた。この反応混合液を室温まで昇温させて、一晩攪拌した。反応混合液に飽和塩化アンモニウムを加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液は無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／１）にて精製して目的物（１６６ｍｇ，収率６６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３)：δ ８.１９ (ｓ, １Ｈ), ７.３７-７.０２ (ｍ, ８Ｈ), ６.１４ (ｓ, １Ｈ), ５.９５ (ｓ, １Ｈ), ５.１１ (ｔ, １Ｈ, Ｊ = ５.６ Ｈz), ４.３１ (ｄ, ２Ｈ, Ｊ = ５.６ Ｈz), ２.３９ (ｓ, ３Ｈ), ２.３７ (ｓ, ３Ｈ), １.３２ (ｓ, ９Ｈ).
ＭＳ (ＥＳＩ)：５０５ (Ｍ＋Ｈ＋).【０８４２】
実施例９８
１−(２−(６−メチル−２−モルホリノピリミジン−４−イルオキシ)ベンジル)−３−(３−ｔ−ブチル−１−p−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)ウレア【０８４３】
【化２７３】
2007063868.tif 000275
【０８４４】
１−(２−(２−クロロ−６−メチルピリミジン−４−イルオキシ)ベンジル)−３−(３−ｔ−ブチル−１−p−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)ウレア（１３０ｍｇ）のエタノ−ル（０．３ｍＬ）溶液にモルホリン（０．０３ｍＬ）と炭酸ナトリウム（２８ｍｇ）を加え、６０℃で３時間攪拌した。反応液を濾過し、少量のエタノ−ルで洗浄した。得られた濾液を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／２）にて精製して目的物（１３２ｍｇ，収率９２％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３)：δ ７.３３-７.０５ (ｍ, ８Ｈ), ６.２０ (ｓ, １Ｈ), ５.９５ (ｓ, １Ｈ), ５.８１ (ｓ, １Ｈ), ５.２５ (ｔ, １Ｈ, Ｊ = ５.９ Ｈz), ４.３３ (ｄ, ２Ｈ, Ｊ = ５.９ Ｈz), ３.６６-３.６１ (ｍ, ８Ｈ), ２.３７ (ｓ, ３Ｈ), ２.２５ (ｓ, ３Ｈ), １.３２ (ｓ, ９Ｈ).
ＭＳ (ＥＳＩ)：５５６ (Ｍ＋Ｈ＋).【０８４５】
実施例９９
１−(２−(２−メチル−６−モルホリノピリミジン−４−イルオキシ)ベンジル)−３−(３−ｔ−ブチル−１−p−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)ウレア【０８４６】
【化２７４】
2007063868.tif 000276
【０８４７】
１−(２−(６−クロロ−２−メチルピリミジン−４−イルオキシ)ベンジル)−３−(３−ｔ−ブチル−１−p−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)ウレア（１３０ｍｇ）のエタノ−ル（０．３ｍＬ）溶液にモルホリン（０．０３ｍＬ）と炭酸ナトリウム（２８ｍｇ）を加え、６０℃で３時間攪拌した。反応液を濾過し、少量のエタノ−ルで洗浄した。得られた濾液を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／１）にて精製して目的物（９１ｍｇ，収率６４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３)：δ ７.３６-７.００ (ｍ, ８Ｈ), ６.２３ (ｓ, １Ｈ), ６.１６ (ｓ, １Ｈ), ５.５５ (ｓ, １Ｈ), ５.５２ (ｔ, １Ｈ, Ｊ = ５.６ Ｈz), ４.３２ (ｄ, ２Ｈ, Ｊ = ５.６ Ｈz), ３.７１-３.６９ (ｍ, ４Ｈ), ３.５１-３.４９ (ｍ, ４Ｈ), ２.３６ (ｓ, ３Ｈ), ２.２８ (ｓ, ３Ｈ), １.３１ (ｓ, ９Ｈ).
ＭＳ (ＥＳＩ)：５５６ (Ｍ＋Ｈ＋).【０８４８】
実施例１００
１−(２−(５−メチル−６−モルホリノピリミジン−４−イルオキシ)ベンジル)−３−(３−ｔ−ブチル−１−p−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)ウレア【０８４９】
【化２７５】
2007063868.tif 000277
【０８５０】
１−(２−(６−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イルオキシ)ベンジル)−３−(３−ｔ−ブチル−１−p−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)ウレア（１３０ｍｇ）のエタノ−ル（０．３ｍＬ）溶液にモルホリン（０．０３ｍＬ）と炭酸ナトリウム（２８ｍｇ）を加え、６０℃で一晩攪拌した。反応液を濾過し、少量のエタノ−ルで洗浄した。得られた濾液を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／１）にて精製して目的物（９０ｍｇ，収率６３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３)：δ ８.０３ (ｓ, １Ｈ), ７.３４-６.９７ (ｍ, ８Ｈ), ６.１６ (ｓ, １Ｈ), ５.９８ (ｓ, １Ｈ), ５.３０ (ｔ, １Ｈ, Ｊ = ５.４ Ｈz), ４.３２ (ｄ, ２Ｈ, Ｊ = ５.４ Ｈz), ３.８３-３.８１ (ｍ, ４Ｈ), ３.４１-３.３８ (ｍ, ４Ｈ), ２.３６ (ｓ, ３Ｈ), ２.１９ (ｓ, ３Ｈ), １.３１ (ｓ, ９Ｈ).
ＭＳ (ＥＳＩ)：５５６ (Ｍ＋Ｈ＋).【０８５１】
実施例１０１
(Ｒ)−１−(５−フルオロ−２−(２−(２−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−１−イル)ピリミジン−４−イルオキシ)ベンジル)−３−(３−ｔ−ブチル−１−p−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)ウレア【０８５２】
【化２７６】
2007063868.tif 000278
【０８５３】
１−(２−(２−クロロピリミジン−４−イルオキシ)−５−フルオロベンジル)−３−(３−ｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イル)ウレア（５１ｍｇ）のエタノ−ル（０．１ｍＬ）溶液に(Ｒ)−(−)−２−ピロリジンメタノール（０．０１５ｍＬ）と炭酸ナトリウム（３２ｍｇ）を加え、６０℃で２時間攪拌した。反応液を濾過し、少量のエタノ−ルで洗浄した。得られた濾液を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／１）にて精製して目的物（５７ｍｇ，収率９９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３)：δ ８.１０ (ｂｒｓ, １Ｈ), ７.３２-６.９７ (ｍ, ７Ｈ), ６.４５ (ｂｒｓ, １Ｈ), ６.２４ (ｓ, １Ｈ), ６.０７ (ｂｒｓ, １Ｈ), ５.４９ (ｂｒｓ, １Ｈ), ４.３０ (ｂｒｓ, ２Ｈ), ３.６５-３.２５ (ｍ, ４Ｈ), ２.３６ (ｓ, ３Ｈ), ２.０４-１.５８ (ｍ, ６Ｈ), １.３２ (ｓ, ９Ｈ).
ＭＳ (ＥＳＩ)：５７４ (Ｍ＋Ｈ＋).【０８５４】
実施例１０２
(Ｓ)−１−(５−フルオロ−２−(２−(２−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−１−イル)ピリミジン−４−イルオキシ)ベンジル)−３−(３−ｔ−ブチル−１−p−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)ウレア【０８５５】
【化２７７】
2007063868.tif 000279
【０８５６】
１−(２−(２−クロロピリミジン−４−イルオキシ) −５−フルオロベンジル)−３−(３−ｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イル)ウレア（５１ｍｇ）のエタノ−ル（０．１ｍＬ）溶液に(S)−(＋)−２−ピロリジンメタノール（０．０１５ｍＬ）と炭酸ナトリウム（３２ｍｇ）を加え、６０℃で２時間攪拌した。反応液を濾過し、少量のエタノ−ルで洗浄した。得られた濾液を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝３／２）にて精製して目的物（５７ｍｇ，収率９９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３)：δ ８.１２ (ｂｒｓ, １Ｈ), ７.３２-６.９７ (ｍ, ７Ｈ), ６.４６ (ｂｒｓ, １Ｈ), ６.２４ (ｓ, １Ｈ), ６.０７ (ｂｒｓ, １Ｈ), ５.５２ (ｂｒｓ, １Ｈ), ４.２９ (ｂｒｓ, ２Ｈ), ３.６０-３.１７ (ｍ, ４Ｈ), ２.３６ (ｓ, ３Ｈ), ２.０４-１.５６ (ｍ, ６Ｈ), １.３２ (ｓ, ９Ｈ).
ＭＳ (ＥＳＩ)：５７４ (Ｍ＋Ｈ＋).【０８５７】
実施例１０３
(Ｓ)−メチル１−(４−(２−((３ −(３−ｔ−ブチル−１−p−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル) ウレイド)メチル) −４−フルオロフェノキシ)ピリミジン−２−イル)ピロリジン−２−カルボキシレート【０８５８】
【化２７８】
2007063868.tif 000280
【０８５９】
Ｌ-プロリンメチルエステル塩酸塩（２５ｍｇ）のエタノ−ル（０．１ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（０．０２ｍＬ）を加えて攪拌した後、１−(２−(２−クロロピリミジン−４−イルオキシ) −５−フルオロベンジル)−３−(３−ｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イル)ウレア（５１ｍｇ）と炭酸ナトリウム（３２ｍｇ）を加え、６０℃で２時間攪拌した。反応液を濾過し、少量のエタノ−ルで洗浄した。得られた濾液を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝３／２）にて精製して目的物（８８ｍｇ，収率７３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３)：δ ８.１８ (ｄ, １Ｈ, Ｊ = ５.４ Ｈz), ７.３１-６.９５ (ｍ, ７Ｈ), ６.９０ (ｓ, １Ｈ), ６.３７ (ｓ, １Ｈ), ６.２８ (ｄ, １Ｈ, Ｊ = ５.４ Ｈz), ４.８８ (ｔ, １Ｈ, Ｊ = ６.１ Ｈz), ４.２７ (ｄ, ２Ｈ, Ｊ = ６.１ Ｈz), ４.００-３.９７ (ｍ, １Ｈ), ３.５７-３.５１ (ｍ, ２Ｈ), ３.２７ (ｓ, ３Ｈ), ２.３３ (ｓ, ３Ｈ), ２.１９-１.７２ (ｍ, ４Ｈ), １.３３ (ｓ, ９Ｈ).
ＭＳ (ＥＳＩ)：６０２ (Ｍ＋Ｈ＋).【０８６０】
実施例１０４
１−(５−フルオロ−２−(２−(４−オキソピペリジン−１−イル)ピリミジン−４−イルオキシ)ベンジル)−３−(３−ｔ−ブチル−１−p−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)ウレア【０８６１】
【化２７９】
2007063868.tif 000281
【０８６２】
４−ピペリドン一水和物塩酸塩（２６ｍｇ）のエタノ−ル（０．１ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（０．０２ｍＬ）を加えて攪拌した後、１−(２−(２−クロロピリミジン−４−イルオキシ) −５−フルオロベンジル)−３−(３−ｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イル)ウレア（５１ｍｇ）と炭酸ナトリウム（３２ｍｇ）を加え、６０℃で２時間攪拌した。反応液を濾過し、少量のエタノ−ルで洗浄した。得られた濾液を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝３／２）にて精製して目的物（４６ｍｇ，収率８０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３)：δ ８.２０ (ｄ, １Ｈ, Ｊ = ５.６ Ｈz), ７.３２-６.９５ (ｍ, ７Ｈ), ６.１９ (ｓ, １Ｈ), ６.０７ (ｓ, １Ｈ), ６.０６ (ｄ, １Ｈ, Ｊ = ５.６ Ｈz), ５.２０ (ｔ, １Ｈ, Ｊ = ５.９ Ｈz), ４.３０ (ｄ, ２Ｈ, Ｊ = ５.９ Ｈz), ３.９１ (ｂｒｓ, ４Ｈ), ２.４１-２.３８ (ｍ, ４Ｈ), ２.３７ (ｓ, ３Ｈ), １.３３ (ｓ, ９Ｈ).
ＭＳ (ＥＳＩ)：５７２ (Ｍ＋Ｈ＋).【０８６３】
実施例１０５
１−(２−(２,６−ジメトキシピリミジン−４−イルオキシ)ベンジル)−３−(３−ｔ−ブチル−１−p−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)ウレア【０８６４】
【化２８０】
2007063868.tif 000282
【０８６５】
６−クロロ−２,４−ジメトキシピリミジン（８８ｍｇ）のアセトン（１ｍＬ）溶液を０℃まで冷却し、１−(２−ヒドロキシベンジル)−３−(３−ｔ−ブチル−１−p−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)ウレア（１８９ｍｇ）と１規定水酸化ナトリウム水溶液（０．６ｍＬ）を加えた。この反応混合液を室温まで昇温させて一晩攪拌し、さらに６０℃で６時間攪拌した。反応混合液に飽和塩化アンモニウムを加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液は無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝２／３）にて精製して目的物（２１ｍｇ，収率８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３)：δ ７.３３-７.０４ (ｍ, ８Ｈ), ６.３３ (ｓ, １Ｈ), ６.２３ (ｓ, １Ｈ), ５.６７ (ｓ, １Ｈ), ５.４６ (ｔ, １Ｈ, Ｊ = ５.９ Ｈz), ４.３４ (ｄ, ２Ｈ, Ｊ = ５.９ Ｈz), ３.９３ (ｓ, ３Ｈ), ３.８１ (ｓ, ３Ｈ), ２.３７ (ｓ, ３Ｈ), １.３２ (ｓ, ９Ｈ).
ＭＳ (ＥＳＩ)：５１７ (Ｍ＋Ｈ＋).【０８６６】
実施例１０６
１−(２−(２−(４−オキソピペリジン−１−イル)ピリミジン−４−イルオキシ)ベンジル)−３−(３−ｔ−ブチル−１−p−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)ウレア【０８６７】
【化２８１】
2007063868.tif 000283
【０８６８】
４−ピペリドン一水和物塩酸塩（５１５ｍｇ）のエタノ−ル（２ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（０．４５ｍＬ）を加えて攪拌した後、１−(２−(２−クロロピリミジン−４−イルオキシ)ベンジル)−３−(３−ｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イル)ウレア（９８２ｍｇ）と炭酸ナトリウム（２１２ｍｇ）を加え、６０℃で２時間攪拌した。反応液を濾過し、少量のエタノ−ルで洗浄した。得られた濾液を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／２→２／１）にて精製して目的物（９９６ｍｇ，収率９０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３)：δ ８.１９ (ｄ, １Ｈ, Ｊ = ５.６ Ｈz), ７.３３-７.０６ (ｍ, ８Ｈ), ６.２０ (ｓ, １Ｈ), ６.０３ (ｄ, １Ｈ, Ｊ = ５.６ Ｈz), ５.９７ (ｓ, １Ｈ), ５.２３ (ｔ, １Ｈ, Ｊ = ５.９ Ｈz), ４.３５ (ｄ, ２Ｈ, Ｊ = ５.９ Ｈz), ３.９３-３.９０ (ｍ, ４Ｈ), ２.４２-２.３９ (ｍ, ４Ｈ), ２.３７ (ｓ, ３Ｈ), １.３２ (ｓ, ９Ｈ).
ＭＳ (ＥＳＩ)：５５４ (Ｍ＋Ｈ＋).【０８６９】
実施例１０７
１−(２−(２−クロロピリミジン−４−イルオキシ)ベンジル)−３−(３−ｔ−ブチル−１−(４−イソプロピルフェニル)−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イル)ウレア【０８７０】
【化２８２】
2007063868.tif 000284
【０８７１】
２,４−ジクロロピリミジン（１４９ｍｇ）のアセトン（１．１ｍＬ）溶液を０℃まで冷却し、１−(２−ヒドロキシベンジル)−３−(３−ｔ−ブチル−１−(４−イソプロピルフェニル)−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イル)ウレア（４０７ｍｇ）と１規定水酸化ナトリウム水溶液（１．１ｍＬ）を加えた。この反応混合液を室温まで昇温させて、一晩攪拌した。反応混合液に飽和塩化アンモニウムを加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液は無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／１）にて精製して目的物（３７８ｍｇ，収率７３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３)：δ ８.４３ (ｄ, １Ｈ, Ｊ = ５.６ Ｈz), ７.３８-７.０６ (ｍ, ８Ｈ), ６.８１ (ｄ, １Ｈ, Ｊ = ５.６ Ｈz), ６.２４ (ｓ, １Ｈ), ６.０８ (ｓ, １Ｈ), ５.２９ (ｔ, １Ｈ, Ｊ = ５.９ Ｈz), ４.３３ (ｄ, ２Ｈ, Ｊ = ５.９ Ｈz), ２.９３ (ｄｑ, １Ｈ, Ｊ = ６.８, ６.８ Ｈz), １.３２ (ｓ, ９Ｈ), １.２４ (ｄ, ６Ｈ, Ｊ = ６.８ Ｈz).
ＭＳ (ＥＳＩ)：５１９ (Ｍ＋Ｈ＋).【０８７２】
実施例１０８
１−(２−(２−モルホリノピリミジン−４−イルオキシ)ベンジル)−３−(３−ｔ−ブチル−１−(４−イソプロピルフェニル)−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イル)ウレア【０８７３】
【化２８３】
2007063868.tif 000285
【０８７４】
１−(２−(２−クロロピリミジン−４−イルオキシ)ベンジル)−３−(３−ｔ−ブチル−１−(４−イソプロピルフェニル)−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イル)ウレア（１３０ｍｇ）のエタノ−ル（０．５ｍＬ）溶液にモルホリン（０．０３５ｍＬ）と炭酸ナトリウム（２７ｍｇ）を加え、６０℃で５時間攪拌した。反応液を濾過し、少量のエタノ−ルで洗浄した。得られた濾液を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／１）にて精製して目的物（１４１ｍｇ，収率９９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３)：δ ８.１５ (ｄ, １Ｈ, Ｊ = ５.６ Ｈz), ７.３６-７.０７ (ｍ, ８Ｈ), ６.２０ (ｓ, １Ｈ), ５.９７ (ｄ, １Ｈ, Ｊ = ５.６ Ｈz), ５.９６ (ｓ, １Ｈ), ５.２６ (ｔ, １Ｈ, Ｊ = ５.９ Ｈz), ４.３５ (ｄ, ２Ｈ, Ｊ = ５.９ Ｈz), ３.６７-３.６０ (ｍ, ８Ｈ), ２.９４ (ｄｑ, １Ｈ, Ｊ = ６.８, ６.８ Ｈz), １.３３ (ｓ, ９Ｈ), １.２５ (ｄ, ６Ｈ, Ｊ = ６.８ Ｈz).
ＭＳ (ＥＳＩ)：５７０ (Ｍ＋Ｈ＋).【０８７５】
実施例１０９
１−(２−(２−クロロピリミジン−４−イルオキシ)ベンジル)−３−(３−ｔ−ブチル−１−(４−メトキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イル)ウレア【０８７６】
【化２８４】
2007063868.tif 000286
【０８７７】
２,４−ジクロロピリミジン（１４９ｍｇ）のアセトン（１．１ｍＬ）溶液を０℃まで冷却し、１−(２−ヒドロキシベンジル)−３−(３−ｔ−ブチル−１−(４−メトキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イル)ウレア（３９５ｍｇ）と１規定水酸化ナトリウム水溶液（１．１ｍＬ）を加えた。この反応混合液を室温まで昇温させて、一晩攪拌した。反応混合液に飽和塩化アンモニウムを加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液は無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／１）にて精製して目的物（４３８ｍｇ，収率８６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３)：δ ８.４２ (ｄ, １Ｈ, Ｊ = ５.９ Ｈz), ７.３８-６.８９ (ｍ, ８Ｈ), ６.８０ (ｄ, １Ｈ, Ｊ = ５.９ Ｈz), ６.２１ (ｓ, １Ｈ), ６.０７ (ｓ, １Ｈ), ５.２７ (ｔ, １Ｈ, Ｊ = ５.９ Ｈz), ４.３１ (ｄ, ２Ｈ, Ｊ = ５.９ Ｈz), ３.８２ (ｓ, ３Ｈ), １.３２ (ｓ, ９Ｈ).
ＭＳ (ＥＳＩ)：５０７ (Ｍ＋Ｈ＋).【０８７８】
実施例１１０
１−(２−(２−モルホリノピリミジン−４−イルオキシ)ベンジル)−３−(３−ｔ−ブチル−１−(４−メトキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イル)ウレア【０８７９】
【化２８５】
2007063868.tif 000287
【０８８０】
１−(２−(２−クロロピリミジン−４−イルオキシ)ベンジル)−３−(３−ｔ−ブチル−１−(４−メトキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イル)ウレア（２２５ｍｇ）のエタノ−ル（１ｍＬ）溶液にモルホリン（０．０６５ｍＬ）と炭酸ナトリウム（５３ｍｇ）を加え、６０℃で３時間攪拌した。反応液を濾過し、少量のエタノ−ルで洗浄した。得られた濾液を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／１）にて精製して目的物（２５６ｍｇ，収率９１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３)：δ ８.１５ (ｄ, １Ｈ, Ｊ = ５.６ Ｈz), ７.３３-６.８９ (ｍ, ８Ｈ), ６.１８ (ｓ, １Ｈ), ５.９７ (ｄ, １Ｈ, Ｊ = ５.６ Ｈz), ５.９６ (ｓ, １Ｈ), ５.２４ (ｔ, １Ｈ, Ｊ = ５.９ Ｈz), ４.３３ (ｄ, ２Ｈ, Ｊ = ５.９ Ｈz), ３.８２ (ｓ, ３Ｈ), ３.６６-３.５９ (ｍ, ８Ｈ), １.３２ (ｓ, ９Ｈ).
ＭＳ (ＥＳＩ)：５５８ (Ｍ＋Ｈ＋).【０８８１】
実施例１１１
メチル３−(５−(３−(２−(２−クロロピリミジン−４−イルオキシ)ベンジル)ウレイド)−３−ｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ベンゾエート【０８８２】
【化２８６】
2007063868.tif 000288
【０８８３】
２,４−ジクロロピリミジン（１２７ｍｇ）のアセトン（０．９ｍＬ）溶液を０℃まで冷却し、メチル３−(５−(３−(２−ヒドロキシベンジル)ウレイド)−３−ｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ベンゾエート（３６０ｍｇ）と１規定水酸化ナトリウム水溶液（０．９ｍＬ）を加えた。この反応混合液を室温まで昇温させて、一晩攪拌した。反応混合液に飽和塩化アンモニウムを加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液は無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／１）にて精製して目的物（２８７ｍｇ，収率６３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３)：δ ８.４１ (ｄ, １Ｈ, Ｊ = ５.６ Ｈz), ８.１１-７.０４ (ｍ, ８Ｈ), ６.７９ (ｄ, １Ｈ, Ｊ = ５.６ Ｈz), ６.２９ (ｓ, １Ｈ), ６.２７ (ｓ, １Ｈ), ５.３７ (ｔ, １Ｈ, Ｊ = ５.９ Ｈz), ４.３０ (ｄ, ２Ｈ, Ｊ = ５.９ Ｈz), ３.８９ (ｓ, ３Ｈ), １.３３ (ｓ, ９Ｈ).
ＭＳ (ＥＳＩ)：５３５ (Ｍ＋Ｈ＋).【０８８４】
実施例１１２
メチル３−(５−(３−(２ −(２−モルホリノピリミジン−４−イルオキシ) ベンジル)ウレイド) − ３−ｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ベンゾエート【０８８５】
【化２８７】
2007063868.tif 000289
【０８８６】
メチル３−(５−(３−(２ −(２−クロロピリミジン−４−イルオキシ) ベンジル)ウレイド) − ３−ｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ベンゾエート（２３５ｍｇ）のエタノ−ル（１ｍＬ）溶液にモルホリン（０．０５５ｍＬ）と炭酸ナトリウム（４７ｍｇ）を加え、６０℃で２時間攪拌した。反応液を濾過し、少量のエタノ−ルで洗浄した。得られた濾液を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／１）にて精製して目的物（２３１ｍｇ，収率９０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３)：δ ８.１４ (ｄ, １Ｈ, Ｊ = ５.６ Ｈz), ８.１３-７.０５ (ｍ, ８Ｈ), ６.２５ (ｓ, １Ｈ), ６.１０ (ｓ, １Ｈ), ５.９６ (ｄ, １Ｈ, Ｊ = ５.６ Ｈz), ５.３１ (ｔ, １Ｈ, Ｊ = ５.９ Ｈz), ４.３３ (ｄ, ２Ｈ, Ｊ = ５.９ Ｈz), ３.９１ (ｓ, ３Ｈ), ３.６７-３.５９ (ｍ, ８Ｈ), １.３３ (ｓ, ９Ｈ).
ＭＳ (ＥＳＩ)：５８６ (Ｍ＋Ｈ＋).【０８８７】
実施例１１３
１−(２−(２−クロロピリミジン−４−イルオキシ)ベンジル)−３−(３−ｔ−ブチル−１−(３−メトキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イル)ウレア【０８８８】
【化２８８】
2007063868.tif 000290
【０８８９】
２,４−ジクロロピリミジン（２８５ｍｇ）のアセトン（２ｍＬ）溶液を０℃まで冷却し、１−(２−ヒドロキシベンジル)−３−(３−ｔ−ブチル−１−(３−メトキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イル)ウレア（７５３ｍｇ）と１規定水酸化ナトリウム水溶液（２ｍＬ）を加えた。この反応混合液を室温まで昇温させて、一晩攪拌した。反応混合液に飽和塩化アンモニウムを加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液は無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／１）にて精製して目的物（９１５ｍｇ，収率９５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３)：δ ８.４１ (ｄ, １Ｈ, Ｊ = ５.９ Ｈz), ７.３７-６.８５ (ｍ, ８Ｈ), ６.８０ (ｄ, １Ｈ, Ｊ = ５.９ Ｈz), ６.２５ (ｓ, １Ｈ), ６.２４ (ｓ, １Ｈ), ５.３２ (ｔ, １Ｈ, Ｊ = ５.９ Ｈz), ４.３０ (ｄ, ２Ｈ, Ｊ = ５.９ Ｈz), ３.７８ (ｓ, ３Ｈ), １.３３ (ｓ, ９Ｈ).
ＭＳ (ＥＳＩ)：５０７ (Ｍ＋Ｈ＋).【０８９０】
実施例１１４
１−(２−(２−モルホリノピリミジン−４−イルオキシ)ベンジル)−３−(３−ｔ−ブチル−１−(３−メトキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イル)ウレア【０８９１】
【化２８９】
2007063868.tif 000291
【０８９２】
１−(２−(２−クロロピリミジン−４−イルオキシ)ベンジル)−３−(３−ｔ−ブチル−１−(３−メトキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イル)ウレア（７８６ｍｇ）のエタノ−ル（３ｍＬ）溶液にモルホリン（０．２０ｍＬ）と炭酸ナトリウム（１６５ｍｇ）を加え、６０℃で２時間攪拌した。反応液を濾過し、少量のエタノ−ルで洗浄した。得られた濾液を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／１）にて精製して目的物（８４５ｍｇ，収率９８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３)：δ ８.１５ (ｄ, １Ｈ, Ｊ = ５.６ Ｈz), ７.３３-６.８７ (ｍ, ８Ｈ), ６.２２ (ｓ, １Ｈ), ６.０５ (ｓ, １Ｈ), ５.９７ (ｄ, １Ｈ, Ｊ = ５.６ Ｈz), ５.２５ (ｔ, １Ｈ, Ｊ = ５.９ Ｈz), ４.３４ (ｄ, ２Ｈ, Ｊ = ５.９ Ｈz), ３.７９ (ｓ, ３Ｈ), ３.６６-３.５９ (ｍ, ８Ｈ), １.３３ (ｓ, ９Ｈ).
ＭＳ (ＥＳＩ)：５５８ (Ｍ＋Ｈ＋).【０８９３】
実施例１１５
１−(２−(２−モルホリノピリミジン−４−イルオキシ)ベンジル)−３−(３−ｔ−ブチル−１−(３−(２−ヒドロキシエトキシ)フェニル)−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イル)ウレア【０８９４】
【化２９０】
2007063868.tif 000292
【０８９５】
１−(２−(２−クロロピリミジン−４−イルオキシ)ベンジル)−３−(３−ｔ−ブチル−１−(３−(２−ヒドロキシエトキシ)フェニル)−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イル)ウレア（４７ｍｇ）のエタノ−ル（０．３ｍＬ）溶液にモルホリン（０．０１２ｍＬ）と炭酸ナトリウム（９．３ｍｇ）を加え、６０℃で６時間攪拌した。反応液を濾過し、少量のエタノ−ルで洗浄した。得られた濾液を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝２／１）にて精製して目的物（３９ｍｇ，収率７６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３)：δ ８.１５ (ｄ, １Ｈ, Ｊ = ５.６ Ｈz), ７.３５-６.８６ (ｍ, ８Ｈ), ６.２５ (ｓ, １Ｈ), ６.２２ (ｓ, １Ｈ), ５.９６ (ｄ, １Ｈ, Ｊ = ５.６ Ｈz), ５.４０ (ｔ, １Ｈ, Ｊ = ５.９ Ｈz), ４.３３ (ｄ, ２Ｈ, Ｊ = ５.９ Ｈz), ４.０６ (ｔ, ２Ｈ, Ｊ = ４.４ Ｈz), ３.９３ (ｂｒｓ, ２Ｈ), ３.６６-３.５８ (ｍ, ８Ｈ), ２.５１ (ｂｒｓ, １Ｈ), １.３２ (ｓ, ９Ｈ).
ＭＳ (ＥＳＩ)：５８８ (Ｍ＋Ｈ＋).【０８９６】
実施例１１６
ソジウム３−(５−(３−(２ −(２−モルホリノピリミジン−４−イルオキシ) ベンジル)ウレイド) − ３−ｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ベンゾエート【０８９７】
【化２９１】
2007063868.tif 000293
【０８９８】
メチル３−(５−(３−(２ −(２−モルホリノピリミジン−４−イルオキシ) ベンジル)ウレイド) − ３−ｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ベンゾエート（５８ｍｇ）をＴＨＦ（１.０ｍＬ）に溶解させ、０．１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１．０ｍＬ）を加えた後室温で終夜撹拌した。反応溶液に水を加え、エーテルで抽出をした。得られた水層を減圧留去して目的物（５８ｍｇ，収率９９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤ３ＯＤ)：δ ８.１５ (ｄ, １Ｈ, Ｊ = ５.６ Ｈz), ８.００-７.０５ (ｍ, ８Ｈ), ６.３２ (ｓ, １Ｈ), ６.１８ (ｄ, １Ｈ, Ｊ = ５.６ Ｈz), ４.２５ (ｓ, ２Ｈ), ３.５８-３.４８ (ｍ, ８Ｈ), １.３１ (ｓ, ９Ｈ).
ＭＳ (ＥＳＩ)：５７０ (Ｍ-Ｎa＋).【０８９９】
実施例１１７
１−(２−(２−モルホリノピリミジン−４−イルオキシ)ベンジル)−３−(３−ｔ−ブチル−１−(３−ヒドロキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イル)ウレア【０９００】
【化２９２】
2007063868.tif 000294
【０９０１】
アルゴン置換した５０ｍＬナスフラスコに１−(２−(２−モルホリノピリミジン−４−イルオキシ)ベンジル)−３−(３−ｔ−ブチル−１−(３−メトキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イル)ウレア（２２３ｍｇ）と脱水ジクロロメタン（５ｍＬ）を加え、０ ℃に冷却した。この溶液に１.０Ｍ ＢＢｒ３ジクロロメタン溶液（５ｍＬ）を滴下した後、室温まで昇温し、２時間撹拌した。反応溶液に１５％エチレンジアミン水溶液（２５ｍＬ）を加えた後、６Ｍ塩酸水溶液で加え、酸性溶液とした。得られた溶液を有機層と水層に分離した後、水層を酢酸エチル（２０ｍＬ）で３回抽出した。得られたすべての有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（酢酸エチル／n−ヘキサン＝３／７→７／３）にて精製して目的物（３５ｍｇ，収率１６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３)：δ ８.１３ (ｄ, １Ｈ, Ｊ = ５.９ Ｈz), ７.３５-６.７３ (ｍ, ８Ｈ), ６.３７ (ｓ, １Ｈ), ６.２９ (ｓ, １Ｈ), ５.９７ (ｄ, １Ｈ, Ｊ = ５.９ Ｈz), ５.２９ (ｔ, １Ｈ, Ｊ = ５.６ Ｈz), ４.３０ (ｄ, ２Ｈ, Ｊ = ５.６ Ｈz), ３.６０-３.５４ (ｍ, ８Ｈ), １.３１ (ｓ, ９Ｈ).
ＭＳ (ＥＳＩ)：５４４ (Ｍ＋Ｈ＋).【０９０２】
実施例１１８
１−(２−(２−クロロピリミジン−４−イルオキシ)ベンジル)−３−(３−ｔ−ブチル−１−(４−エチルフェニル)−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イル)ウレア【０９０３】
【化２９３】
2007063868.tif 000295
【０９０４】
２,４−ジクロロピリミジン（１３４ｍｇ）のアセトン（０．９ｍＬ）溶液を０℃まで冷却し、１−(２−ヒドロキシベンジル)−３−(３−ｔ−ブチル−１−(４−エチルフェニル)−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イル)ウレア（３５２ｍｇ）と１規定水酸化ナトリウム水溶液（０．９ｍＬ）を加えた。この反応混合液を室温まで昇温させて、一晩攪拌した。反応混合液に飽和塩化アンモニウムを加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液は無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／１）にて精製して目的物（４０５ｍｇ，収率８９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３)：δ ８.４２ (ｄ, １Ｈ, Ｊ = ５.６ Ｈz), ７.３７-７.０５ (ｍ, ８Ｈ), ６.８０ (ｄ, １Ｈ, Ｊ = ５.６ Ｈz), ６.２３ (ｓ, １Ｈ), ６.０９ (ｓ, １Ｈ), ５.２９ (ｔ, １Ｈ, Ｊ = ５.９ Ｈz), ４.３２ (ｄ, ２Ｈ, Ｊ = ５.９ Ｈz), ２.６６ (ｑ, ２Ｈ, Ｊ = ７.６ Ｈz), １.３３ (ｓ, ９Ｈ), １.２３ (ｔ, ３Ｈ, Ｊ = ７.６ Ｈz).
ＭＳ (ＥＳＩ)：５０５ (Ｍ＋Ｈ＋).【０９０５】
実施例１１９
１−(２−(２−モルホリノピリミジン−４−イルオキシ)ベンジル)−３−(３−ｔ−ブチル−１−(４−エチルフェニル)−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イル)ウレア【０９０６】
【化２９４】
2007063868.tif 000296
【０９０７】
１−(２−(２−クロロピリミジン−４−イルオキシ)ベンジル)−３−(３−ｔ−ブチル−１−(４−エチルフェニル)−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イル)ウレア（１７７ｍｇ）のエタノ−ル（１ｍＬ）溶液にモルホリン（０．０４６ｍＬ）と炭酸ナトリウム（３８ｍｇ）を加え、６０℃で２時間攪拌した。反応液を濾過し、少量のエタノ−ルで洗浄した。得られた濾液を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／１）にて精製して目的物（１５８ｍｇ，収率８１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３)：δ ８.１５ (ｄ, １Ｈ, Ｊ = ５.６ Ｈz), ７.３４-７.０６ (ｍ, ８Ｈ), ６.２０ (ｓ, １Ｈ), ５.９７ (ｓ, １Ｈ), ５.９７ (ｄ, １Ｈ, Ｊ = ５.６ Ｈz), ５.２５ (ｔ, １Ｈ, Ｊ = ５.９ Ｈz), ４.３４ (ｄ, ２Ｈ, Ｊ = ５.９ Ｈz), ３.６７-３.５９ (ｍ, ８Ｈ), ２.６７ (ｑ, ２Ｈ, Ｊ = ７.６ Ｈz), １.３３ (ｓ, ９Ｈ), １.２４ (ｔ, ３Ｈ, Ｊ = ７.６ Ｈz).
ＭＳ (ＥＳＩ)：５５６ (Ｍ＋Ｈ＋).【０９０８】
実施例１２０
１−(２−(２−クロロピリミジン−４−イルオキシ)ベンジル)−３−(３−ｔ−ブチル−１−(３−(ジメチルアミノ)フェニル)−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イル)ウレア【０９０９】
【化２９５】
2007063868.tif 000297
【０９１０】
２,４−ジクロロピリミジン（１９４ｍｇ）のアセトン（１．５ｍＬ）溶液を０℃まで冷却し、１−(２−ヒドロキシベンジル)−３−(３−ｔ−ブチル−１−(３−(ジメチルアミノ)フェニル)−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イル)ウレア（５３０ｍｇ）と１規定水酸化ナトリウム水溶液（１．５ｍＬ）を加えた。この反応混合液を室温まで昇温させて、一晩攪拌した。反応混合液に飽和塩化アンモニウムを加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液は無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／１）にて精製して目的物（５３３ｍｇ，収率７９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３)：δ ８.４１ (ｄ, １Ｈ, Ｊ = ５.６ Ｈz), ７.３６-７.０５ (ｍ, ５Ｈ), ６.７９ (ｄ, １Ｈ, Ｊ = ５.６ Ｈz), ６.７１-６.６５ (ｍ, ３Ｈ), ６.２５ (ｓ, ２Ｈ), ５.３３ (ｔ, １Ｈ, Ｊ = ５.９ Ｈz), ４.３１ (ｄ, ２Ｈ, Ｊ = ５.９ Ｈz), ２.９３ (ｓ, ６Ｈ), １.３３ (ｓ, ９Ｈ).
ＭＳ (ＥＳＩ)：５２０ (Ｍ＋Ｈ＋).【０９１１】
実施例１２１
１−(２−(２−モルホリノピリミジン−４−イルオキシ)ベンジル)−３−(３−ｔ−ブチル−１−(３−(ジメチルアミノ)フェニル)−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イル)ウレア【０９１２】
【化２９６】
2007063868.tif 000298
【０９１３】
１−(２−(２−クロロピリミジン−４−イルオキシ)ベンジル)−３−(３−ｔ−ブチル−１−(３−(ジメチルアミノ)フェニル)−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イル)ウレア（１５６ｍｇ）のエタノ−ル（１ｍＬ）溶液にモルホリン（０．０４０ｍＬ）と炭酸ナトリウム（３２ｍｇ）を加え、６０℃で３時間攪拌した。反応液を濾過し、少量のエタノ−ルで洗浄した。得られた濾液を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／１）にて精製して目的物（１６３ｍｇ，収率９５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３)：δ ８.１５ (ｄ, １Ｈ, Ｊ = ５.６ Ｈz), ７.３６-６.６７ (ｍ, ８Ｈ), ６.２２ (ｓ, １Ｈ), ６.１４ (ｓ, １Ｈ), ５.９７ (ｄ, １Ｈ, Ｊ = ５.６ Ｈz), ５.２９ (ｔ, １Ｈ, Ｊ = ５.９ Ｈz), ４.３５ (ｄ, ２Ｈ, Ｊ = ５.９ Ｈz), ３.６７-３.５９ (ｍ, ８Ｈ), ２.９４ (ｓ, ６Ｈ), １.３３ (ｓ, ９Ｈ).
ＭＳ (ＥＳＩ)：５７１ (Ｍ＋Ｈ＋).【０９１４】
実施例１２２
１−(２−(２−クロロピリミジン−４−イルオキシ)ベンジル)−３−(３−ｔ−ブチル−１−(３−(メチルチオ)フェニル)−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イル)ウレア【０９１５】
【化２９７】
2007063868.tif 000299
【０９１６】
２,４−ジクロロピリミジン（６７ｍｇ）のアセトン（０．５ｍＬ）溶液を０℃まで冷却し、１−(２−ヒドロキシベンジル)−３−(３−ｔ−ブチル−１−(３−(メチルチオ)フェニル)−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イル)ウレア（１８３ｍｇ）と１規定水酸化ナトリウム水溶液（０．５ｍＬ）を加えた。この反応混合液を室温まで昇温させて、一晩攪拌した。反応混合液に飽和塩化アンモニウムを加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液は無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／１）にて精製して目的物（１８３ｍｇ，収率７８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３)：δ ８.４２ (ｄ, １Ｈ, Ｊ = ５.９ Ｈz), ７.３７-７.０５ (ｍ, ８Ｈ), ６.８０ (ｄ, １Ｈ, Ｊ = ５.９ Ｈz), ６.２５ (ｓ, １Ｈ), ６.２０ (ｓ, １Ｈ), ５.３３ (ｔ, １Ｈ, Ｊ = ５.９ Ｈz), ４.３１ (ｄ, ２Ｈ, Ｊ = ５.９ Ｈz), ２.４５ (ｓ, ３Ｈ), １.３３ (ｓ, ９Ｈ).
ＭＳ (ＥＳＩ)：５２３ (Ｍ＋Ｈ＋).【０９１７】
実施例１２３
１−(２−(２−モルホリノピリミジン−４−イルオキシ)ベンジル)−３−(３−ｔ−ブチル−１−(３−(メチルチオ)フェニル)−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イル)ウレア【０９１８】
【化２９８】
2007063868.tif 000300
【０９１９】
１−(２−(２−クロロピリミジン−４−イルオキシ)ベンジル)−３−(３−ｔ−ブチル−１−(３−(メチルチオ)フェニル)−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イル)ウレア（１３０ｍｇ）のエタノ−ル（１ｍＬ）溶液にモルホリン（０．０３５ｍＬ）と炭酸ナトリウム（２７ｍｇ）を加え、６０℃で３時間攪拌した。反応液を濾過し、少量のエタノ−ルで洗浄した。得られた濾液を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／１）にて精製して目的物（１４２ｍｇ，収率９９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３)：δ ８.１５ (ｄ, １Ｈ, Ｊ = ５.６ Ｈz), ７.３３-７.０６ (ｍ, ８Ｈ), ６.２３ (ｓ, １Ｈ), ６.０９ (ｓ, １Ｈ), ５.９６ (ｄ, １Ｈ, Ｊ = ５.６ Ｈz), ５.３０ (ｔ, １Ｈ, Ｊ = ５.９ Ｈz), ４.３４ (ｄ, ２Ｈ, Ｊ = ５.９ Ｈz), ３.６７-３.５９ (ｍ, ８Ｈ), ２.４５ (ｓ, ３Ｈ), １.３３ (ｓ, ９Ｈ).
ＭＳ (ＥＳＩ)：５７４ (Ｍ＋Ｈ＋).【０９２０】
実施例１２４
１−(２−(２−クロロピリミジン−４−イルオキシ)ベンジル)−３−(３−ｔ−ブチル−１−(３−(メチルスルフォニル)フェニル)−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イル)ウレア【０９２１】
【化２９９】
2007063868.tif 000301
【０９２２】
２,４−ジクロロピリミジン（４１ｍｇ）のアセトン（０．３ｍＬ）溶液を０℃まで冷却し、１−(２−ヒドロキシベンジル)−３−(３−ｔ−ブチル−１−(３−(メチルスルフォニル)フェニル)−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イル)ウレア（１２３ｍｇ）と１規定水酸化ナトリウム水溶液（０．３ｍＬ）を加えた。この反応混合液を室温まで昇温させて、一晩攪拌した。反応混合液に飽和塩化アンモニウムを加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液は無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／１）にて精製して目的物（１００ｍｇ，収率６５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３)：δ ８.４２ (ｄ, １Ｈ, Ｊ = ５.６ Ｈz), ８.０６-７.０５ (ｍ, ８Ｈ), ６.８１ (ｄ, １Ｈ, Ｊ = ５.６ Ｈz), ６.５３ (ｓ, １Ｈ), ６.３２ (ｓ, １Ｈ), ５.６０ (ｔ, １Ｈ, Ｊ = ５.６ Ｈz), ４.３１ (ｄ, ２Ｈ, Ｊ = ５.６ Ｈz), ３.０４ (ｓ, ３Ｈ), １.３３ (ｓ, ９Ｈ).
ＭＳ (ＥＳＩ)：５５５ (Ｍ＋Ｈ＋).【０９２３】
実施例１２５
１−(２−(２−モルホリノピリミジン−４−イルオキシ)ベンジル)−３−(３−ｔ−ブチル−１−(３−(メチルスルフォニル)フェニル)−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イル)ウレア【０９２４】
【化３００】
2007063868.tif 000302
【０９２５】
１−(２−(２−クロロピリミジン−４−イルオキシ)ベンジル)−３−(３−ｔ−ブチル−１−(３−(メチルスルフォニル)フェニル)−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イル)ウレア（５６ｍｇ）のエタノ−ル（０．４ｍＬ）溶液にモルホリン（０．０１５ｍＬ）と炭酸ナトリウム（１１ｍｇ）を加え、６０℃で３時間攪拌した。反応液を濾過し、少量のエタノ−ルで洗浄した。得られた濾液を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／１）にて精製して目的物（５０ｍｇ，収率８２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３)：δ ８.１５ (ｄ, １Ｈ, Ｊ = ５.６ Ｈz), ８.０６-７.０４ (ｍ, ８Ｈ), ６.６６ (ｓ, １Ｈ), ６.３４ (ｓ, １Ｈ), ５.９５ (ｄ, １Ｈ, Ｊ = ５.６ Ｈz), ５.７５ (ｔ, １Ｈ, Ｊ = ５.９ Ｈz), ４.３１ (ｄ, ２Ｈ, Ｊ = ５.９ Ｈz), ３.６８-３.５９ (ｍ, ８Ｈ), ３.０５ (ｓ, ３Ｈ), １.３３ (ｓ, ９Ｈ).
ＭＳ (ＥＳＩ)：６０６ (Ｍ＋Ｈ＋).【０９２６】
実施例１２６
１−(２−(２−クロロピリミジン−４−イルオキシ)ベンジル)−３−(３−ｔ−ブチル−１−(３−(トリフルオロメチルスルフォニル)フェニル)−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イル)ウレア【０９２７】
【化３０１】
2007063868.tif 000303
【０９２８】
２,４−ジクロロピリミジン（２２４ｍｇ）のアセトン（１．５ｍＬ）溶液を０℃まで冷却し、１−(２−ヒドロキシベンジル)−３−(３−ｔ−ブチル−１−(３−(トリフルオロメチルスルフォニル)フェニル)−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イル)ウレア（７４５ｍｇ）と１規定水酸化ナトリウム水溶液（１．５ｍＬ）を加えた。この反応混合液を室温まで昇温させて、一晩攪拌した。反応混合液に飽和塩化アンモニウムを加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液は無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／２）にて精製して目的物（６９０ｍｇ，収率７６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３)：δ ８.４２ (ｄ, １Ｈ, Ｊ = ５.６ Ｈz), ８.２２-７.０４ (ｍ, ８Ｈ), ６.８０ (ｓ, １Ｈ), ６.７９ (ｄ, １Ｈ, Ｊ = ５.６ Ｈz), ６.２４ (ｓ, １Ｈ), ５.５０ (ｔ, １Ｈ, Ｊ = ５.９ Ｈz), ４.２６ (ｄ, ２Ｈ, Ｊ = ５.９ Ｈz), １.３２ (ｓ, ９Ｈ).
ＭＳ (ＥＳＩ)：６０９ (Ｍ＋Ｈ＋).【０９２９】
実施例１２７
１−(２−(２−モルホリノピリミジン−４−イルオキシ)ベンジル)−３−(３−ｔ−ブチル−１−(３−(トリフルオロメチルスルフォニル)フェニル)−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イル)ウレア【０９３０】
【化３０２】
2007063868.tif 000304
【０９３１】
１−(２−(２−モルホリノピリミジン−４−イルオキシ)ベンジル)−３−(３−ｔ−ブチル−１−(３−(トリフルオロメチルスルフォニル)フェニル)−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イル)ウレア（１３４ｍｇ）のエタノ−ル（０．５ｍＬ）溶液にモルホリン（０．０３０ｍＬ）と炭酸ナトリウム（２３ｍｇ）を加え、６０℃で３時間攪拌した。反応液を濾過し、少量のエタノ−ルで洗浄した。得られた濾液を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／１）にて精製して目的物（１２８ｍｇ，収率８８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３)：δ ８.２３ (ｓ, １Ｈ), ８.１５ (ｄ, １Ｈ, Ｊ = ５.６ Ｈz), ８.０６-７.０５ (ｍ, ７Ｈ), ６.４４ (ｓ, １Ｈ), ６.２７ (ｓ, １Ｈ), ５.９５ (ｄ, １Ｈ, Ｊ = ５.６ Ｈz), ５.４４ (ｔ, １Ｈ, Ｊ = ５.９ Ｈz), ４.３１ (ｄ, ２Ｈ, Ｊ = ５.９ Ｈz), ３.６７-３.５９ (ｍ, ８Ｈ), １.３３ (ｓ, ９Ｈ).
ＭＳ (ＥＳＩ)：６６０ (Ｍ＋Ｈ＋).【０９３２】
実施例１２８
１−(２−(２−(ブチルアミノ)ピリミジン−４−イルオキシ)ベンジル)−３−(３−ｔ−ブチル−１−p−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)ウレア【０９３３】
【化３０３】
2007063868.tif 000305
【０９３４】
１−(２−(２−クロロピリミジン−４−イルオキシ)ベンジル)−３−(３−ｔ−ブチル−１−p−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)ウレア（３０ｍｇ）のエタノ−ル（０．２ｍＬ）溶液にｎ−ブチルアミン（２４ｍｇ）と炭酸ナトリウム（６ｍｇ）を加え、６０℃で３時間攪拌した。反応液を濾過し、少量のエタノ−ルで洗浄した。得られた濾液を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／１）にて精製して目的物（３ｍｇ，収率９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤ３ＯＤ)：δ ８.０４ (ｄ, １Ｈ, Ｊ = ５.６ Ｈz), ７.３３-７.０６ (ｍ, ８Ｈ), ６.２７ (ｓ, １Ｈ), ６.１２ (ｄ, １Ｈ, Ｊ = ５.６ Ｈz), ４.２３ (ｓ, ２Ｈ), ３.１２ (ｂｒｓ, ２Ｈ), ２.４０ (ｓ, ３Ｈ), １.３７-０.８４ (ｍ, １６Ｈ)
ＭＳ (ＥＳＩ)：５２８ (Ｍ＋Ｈ＋)【０９３５】
実施例１２９
１−(２−(２−(シクロヘキシル(メチル)アミノ)ピリミジン−４−イルオキシ)ベンジル)−３−(３−ｔ−ブチル−１−p−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)ウレア【０９３６】
【化３０４】
2007063868.tif 000306
【０９３７】
１−(２−(２−クロロピリミジン−４−イルオキシ)ベンジル)−３−(３−ｔ−ブチル−１−p−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)ウレア（３０ｍｇ）のエタノ−ル（０．２ｍＬ）溶液にＮ−メチルシクロヘキシルアミン（１２ｍｇ）と炭酸ナトリウム（６ｍｇ）を加え、６０℃で３時間攪拌した。反応液を濾過し、少量のエタノ−ルで洗浄した。得られた濾液を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／１）にて精製して目的物（１８ｍｇ，収率５１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤ３ＯＤ)：δ ８.１１ (ｄ, １Ｈ, Ｊ = ５.６ Ｈz), ７.３３-７.０７ (ｍ, ８Ｈ), ６.２７ (ｓ, １Ｈ), ６.１２ (ｄ, １Ｈ, Ｊ = ５.６ Ｈz), ４.２４ (ｓ, ２Ｈ), ４.１０ (ｂｒｓ, １Ｈ), ２.８２ (ｓ, ３Ｈ), ２.４０ (ｓ, ３Ｈ), １.６９ (ｂｒｓ, ２Ｈ), １.４８ (ｂｒｓ, ３Ｈ), １.４０-１.３８ (ｍ, ２Ｈ), １.３２-１.２８(ｍ, １０Ｈ), １.０９ (ｂｒｓ, ２Ｈ)
ＭＳ (ＥＳＩ)：５６８ (Ｍ＋Ｈ＋)【０９３８】
実施例１３０
１−(２−(２−(４−オキソピペリジン−１−イル)ピリミジン−４−イルオキシ)ベンジル)−３−(１−(３−(ベンジルオキシ)−４−メチルフェニル)−３−ｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イル)ウレア【０９３９】
【化３０５】
2007063868.tif 000307
【０９４０】
４−ピペリドン一水和物塩酸塩（５１５ｍｇ）のエタノ−ル（２ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（０．４２ｍＬ）を加えて攪拌した後、１−(２−(２−クロロピリミジン−４−イルオキシ)ベンジル)−３−(１−(３−(ベンジルオキシ)−４−メチルフェニル)−３−ｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イル)ウレア（１１９４ｍｇ）と炭酸ナトリウム（２１２ｍｇ）を加え、６０℃で５時間攪拌した。反応液を濾過し、少量のエタノ−ルで洗浄した。得られた濾液を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／１）にて精製して目的物（１.１０ｇ，収率８３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３)：δ ８.１８ (ｄ, １Ｈ, Ｊ = ５.６ Ｈｚ), ７.４３−６.８９ (ｍ, １２Ｈ), ６.２２ (ｓ, １Ｈ), ６.０５ (ｓ, １Ｈ), ６.０２ (ｄ, １Ｈ, Ｊ = ５.６ Ｈｚ), ５.１４ (ｔ, １Ｈ, Ｊ = ６.１ Ｈｚ), ５.０４ (ｓ, ２Ｈ), ４.３４ (ｄ, ２Ｈ, Ｊ = ６.１ Ｈｚ), ３.９３−３.８９ (ｍ, ４Ｈ), ２.４１−２.３８ (ｍ, ４Ｈ), ２.２８ (ｓ, ３Ｈ), １.３３ (ｓ, ９Ｈ)
ＭＳ (ＥＳＩ)：６６０ (Ｍ＋Ｈ＋)【０９４１】
実施例１３１
１−(２−(２−(４−オキソピペリジン−１−イル)ピリミジン−４−イルオキシ)ベンジル) −３−(３−ｔ−ブチル−１−(３−ヒドロキシ−４−メチルフェニル)−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イル)ウレア 【０９４２】
【化３０６】
2007063868.tif 000308
【０９４３】
１−(２−(２−(４−オキソピペリジン−１−イル)ピリミジン−４−イルオキシ)ベンジル)−３−(１−(３−(ベンジルオキシ)−４−メチルフェニル)−３−ｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イル)ウレア（１６５ｍｇ）のメタノ−ル（１ｍＬ）溶液にパラジウム炭素（１７ｍｇ）を加え、水素雰囲気下室温で終夜撹拌した。反応溶液をセライトろ過し、ろ液を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（酢酸エチル／n−ヘキサン＝３／７→７／３）にて精製し目的物（１５３ｍｇ，収率９９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３)：δ ８.２０ (ｄ, １Ｈ, Ｊ = ５.６ Ｈｚ), ８.１１ (ｂｒ, １Ｈ), ７.３５−６.６９ (ｍ, ７Ｈ), ６.２４ (ｓ, １Ｈ), ６.２０ (ｓ, １Ｈ), ６.０４ (ｄ, １Ｈ, Ｊ = ５.６ Ｈｚ), ５.１７ (ｔ, １Ｈ, Ｊ = ５.６ Ｈｚ), ４.３３ (ｄ, ２Ｈ, Ｊ = ５.６ Ｈｚ), ３.９０−３.８６ (ｍ, ４Ｈ), ２.３８−２.３５ (ｍ, ４Ｈ), ２.１７ (ｓ, ３Ｈ), １.３０ (ｓ, ９Ｈ)
ＭＳ (ＥＳＩ)：５７０ (Ｍ＋Ｈ＋)【０９４４】
実施例１３２−２６０
１−(２−(２−置換ピリミジン−４−イルオキシ)ベンジル)−３−(３−ｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イル)ウレア
上記した一般式(Ia)で示される化合物の具体例は、実施例２と同様手順に従って、１−(２−(２−クロロピリミジン−４−イルオキシ)ベンジル)−３−(３−ｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イル)ウレアより合成した。【０９４５】
【化３０７】
2007063868.tif 000309
【０９４６】
【表１−１】
2007063868.tif 000310
【０９４７】
【表１−２】
2007063868.tif 000311
【０９４８】
【表１−３】
2007063868.tif 000312
【０９４９】
【表１−４】
2007063868.tif 000313
【０９５０】
【表１−５】
2007063868.tif 000314
【０９５１】
【表１−６】
2007063868.tif 000315
【０９５２】
【表１−７】
2007063868.tif 000316
【０９５３】
実施例２６１−３９２
１−(２−(６−置換ピリミジン−４−イルオキシ)ベンジル)−３−(３−ｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イル)ウレア
上記した一般式(Ib)で示される化合物の具体例は、実施例５と同様手順に従って、１−(２−(６−クロロピリミジン−４−イルオキシ)ベンジル)−３−(３−ｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イル)ウレアより合成した。【０９５４】
【化３０８】
2007063868.tif 000317
【０９５５】
【表２−１】
2007063868.tif 000318
【０９５６】
【表２−２】
2007063868.tif 000319
【０９５７】
【表２−３】
2007063868.tif 000320
【０９５８】
【表２−４】
2007063868.tif 000321
【０９５９】
【表２−５】
2007063868.tif 000322
【０９６０】
【表２−６】
2007063868.tif 000323
【０９６１】
【表２−７】
2007063868.tif 000324
【０９６２】
実施例３９３−４５０
１−(２−(２−置換ピリミジン−４−イルオキシ)−５−フルオロベンジル)−３−(３−ｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イル)ウレア
上記した一般式(Ic)で示される化合物の具体例は、実施例９と同様手順に従って、１−(２−(２−クロロピリミジン−４−イルオキシ)−５−フルオロベンジル)−３−(３−ｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イル)ウレアより合成した。【０９６３】
【化３０９】
2007063868.tif 000325
【０９６４】
【表３−１】
2007063868.tif 000326
【０９６５】
【表３−２】
2007063868.tif 000327
【０９６６】
【表３−３】
2007063868.tif 000328
【０９６７】
実施例４５１
ヒト全血を用いたサイトカイン産生阻害活性
ヒト全血を用いて、リポポリサッカライド (ＬＰＳ)刺激によるＴＮＦα産生に対する本発明のアリ−ルメチレンウレア誘導体の抑制作用を検討した。【０９６８】
実験方法
９６ウェル平底プレ−ト中で、本発明の化合物とヒト血液を混合した後、リポポリサッカライド（ＬＰＳ）を加えて３７ ℃、５時間反応させた。反応終了後、１５分間室温で遠心分離し、その上清を回収した。上清中のＴＮＦα量の測定には、human cytokine kit（CIS biointernational）を用いた。その結果を表４に示す。【０９６９】
【表４】
2007063868.tif 000329
【０９７０】
表４の結果から明らかな通り、本発明の化合物は、ヒトにおいて炎症性サイトカインの１種であるＴＮＦα産生の抑制効果を有する。【０９７１】
実施例４５２
マウスデキストラン硫酸ナトリウム（ＤＳＳ）誘発大腸炎モデルに対する化合物の抑制効果（その１）
７−９週齢の雌性ＢＡＬＢ/ｃ系マウス（日本ＳＬＣ）に、３w/v％のデキストラン硫酸ナトリウム（ＤＳＳ）を５日〜７日間、滅菌蒸留水を５日間自由飲水させ、これを３回繰返して大腸炎を惹起した。非惹起（バックグラウンド）群には滅菌蒸留水を自由飲水させた。試験開始後２７日から３１日目まで、実施例２に示される化合物を３０ｍｇ／ｋｇでマウスに連日経口投与し、Murthyらの方法（例えば、Dig Diｓ Sci., ３８, １７２２ (１９９３)参照）に従って直腸出血をスコアリング（０：潜血反応陰性、２：潜血反応陽性、４：明らかな出血）した。【０９７２】
試験開始後３２日目（試験終了日）の大腸炎非惹起群のスコアが０であるのに対し、大腸炎惹起群のスコアは１．２±０．２まで上昇した。これに対し、実施例２に示される化合物投与群のスコアは０．２±０．１で統計学的に有意（ｐ＜０．０１）に低値となり、症状の明らかな改善が認められた。【０９７３】
比較例１
一方、実施例２の化合物に代えて国際公開公報ＷＯ０４／０３７７８９に含まれる化合物１−(４−(ピリジン−４−イルオキシ)ベンジル)−３−(３−ｔ−ブチルイソオキサゾ−ル−５−イル)ウレア（構造式を下記に示す）を投与したことを除き、実施例４５２と同様に試験を行なった。試験開始後３２日目（試験終了日）の大腸炎非惹起群のスコアが０であるのに対し、大腸炎惹起群のスコアは１．２±０．２まで上昇した。これに対し、１−(４−(ピリジン−４−イルオキシ)ベンジル)−３−(３−ｔ−ブチルイソオキサゾ−ル−５−イル)ウレア投与群のスコアは１．１±０．２であり、統計学的な有意差はなくスコアの改善は認められなかった。【０９７４】
【化３１０】
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【０９７５】
この結果から明らかな通り、本発明の化合物は優れた炎症性腸疾患治療効果を有する。【０９７６】
実施例４５３
マウスデキストラン硫酸ナトリウム（ＤＳＳ）誘発大腸炎モデルに対する化合物の抑制効果（その２）
７−９週齢の雌性ＢＡＬＢ/ｃ系マウス（日本ＳＬＣ）に、３w/v％のデキストラン硫酸ナトリウム（ＤＳＳ）を５日〜７日間、滅菌蒸留水を５日間自由飲水させ、これを３回繰返して大腸炎を惹起した。非惹起（バックグラウンド）群には滅菌蒸留水を自由飲水させた。試験開始後２７日から３１日目まで、実施例１０に示される化合物を３０ｍｇ／ｋｇでマウスに連日経口投与し、Murthyらの方法（例えば、Dig Dis Sci., ３８, １７２２ (１９９３)参照）に従って直腸出血をスコアリング（０：潜血反応陰性、２：潜血反応陽性、４：明らかな出血）した。【０９７７】
試験開始後３２日目（試験終了日）の大腸炎非惹起群のスコアが０であるのに対し、大腸炎惹起群のスコアは１．０±０．３まで上昇した。これに対し、実施例１０に示される化合物投与群のスコアは０．６±０．３で明らかに低値を示し、症状の顕著な改善が認められた。【０９７８】
比較例２
一方、実施例１０の化合物に代えて国際公開公報ＷＯ０４／０３７７８９に含まれる化合物１−(４−(ピリジン−４−イルオキシ) ベンジル)−３−(５−ｔ−ブチルイソオキサゾ−ル−３−イル)ウレア（構造式を下記に示す）を投与したことを除き、実施例４５３と同様に試験を行った。試験開始後３２日目（試験終了日）の大腸炎非惹起群のスコアが０であるのに対し、大腸炎惹起群のスコアは１．２±０．２まで上昇した。これに対し、化合物１−(４−(ピリジン−４−イルオキシ) ベンジル)−３−(５−ｔ−ブチルイソオキサゾ−ル−３−イル)ウレア投与群のスコアは１．３±０．３であり、統計学的な有意差はなくスコアの改善は認められなかった。【０９７９】
【化３１１】
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【０９８０】
この結果から明らかな通り、本発明の化合物は優れた炎症性腸疾患治療効果を有する。【０９８１】
実施例４５４
ラット律動性膀胱収縮運動に対する抑制効果
麻酔ラット律動性膀胱収縮モデルを用い、排尿筋過反射に対する本発明のアリールメチレンウレア誘導体の抑制作用を検討した。【０９８２】
実験方法
ＳＤ系雌性ラットをウレタン（１．０ ｇ/ｋｇ）の腹腔内投与により麻酔した。ラットの外尿道口から生理食塩液を満たしたポリエチレンチューブを膀胱まで挿入し結紮固定した。同チューブの他端は３方活栓を介することにより、一方は膀胱内圧測定用として圧トランスデューサに接続し、もう一方は膀胱内生理食塩液投与用シリンジに接続した。手術終了３０分後、膀胱内に生理食塩液を適宜注入することで律動的な膀胱収縮を惹起した。安定した律動性膀胱収縮が得られた後、被験化合物溶液或いはその溶媒を尾静脈から０．５ｍＬ／ｋｇの容量で投与し、膀胱収縮頻度に対する作用を検討した。被験化合物として、実施例２および実施例９の化合物を用いた。【０９８３】
結果
その結果を図１および図２に示した。図中、縦軸は化合物投与前後10分間における律動性膀胱収縮回数を示す。図１中**は溶媒群との比較で統計学的に有意である（p<0.01）ことを示す（多重比較検定（パラメトリックWilliams検定）、或いは対応のないt-検定）。また、図２中*は溶媒群との比較で統計学的に有意である（p<0.05）ことを示す（多重比較検定（パラメトリックWilliams検定）、或いは対応のないt-検定）。実施例２の化合物は、３ｍｇ/ｋｇ（ｉ．ｖ．）から用量依存的に律動性膀胱収縮を抑制した。また、実施例９の化合物も、１０ｍｇ/ｋｇ（ｉ．ｖ．）で統計学的有意に律動性膀胱収縮を抑制した。このことは実施例２および実施例９の化合物が排尿反射径路を抑制しうること、すなわち過活動膀胱に対して有効であることを示している。【０９８４】
実施例４５５
シクロフォスファミド誘発ラット過活動膀胱モデルに対する効果
求心性知覚C-線維過活動に伴う過活動膀胱（頻尿）モデルとして知られるシクロフォスファミド誘発膀胱炎ラットを用い、膀胱内圧曲線に及ぼす影響を検討した。【０９８５】
実験方法
前日（１８時間前）ラットにシクロフォスファミド(１５０ｍｇ/ｋｇ)を腹腔内投与することで膀胱炎を惹起した。翌日、ＳＤ系雌性ラットをウレタン（１．０ ｇ/ｋｇ）の腹腔内投与により麻酔した。下腹部に小切開を施し、両輸尿管を結紮し、腎臓側の輸尿管に小切開を施した。次に、膀胱の頂部に切開を施し、生理食塩液を満たしたポリエチレンチューブを挿入留置した。同チューブの他端は３方活栓を介することにより、一方は膀胱内圧測定用として圧トランスデューサに接続し、もう一方は膀胱内生理食塩液注入用として持続注入機に接続した。手術終了３０分後、膀胱内に生理食塩液を持続注入（３．６ｍＬ／ｈｒ）することで連続的な膀胱内圧曲線を得た。被験化合物溶液或いはその溶媒は注入開始１分前に尾静脈から０．５ｍＬ／ｋｇの容量で投与した。膀胱内に生理食塩液を注入開始２０分間の排尿頻度および排尿収縮圧に対する作用を溶媒群と比較検討した。被験化合物として、実施例２および実施例８１の化合物を用いた。【０９８６】
結果
その結果を図３および図４に示した。図中、（A）の縦軸は、20分間の排尿回数（回）を、（B）の縦軸は20分間の排尿収縮圧の平均値（cmH2O）を示す。図３中###は疑似処置群とシクロフォスファミド処置群の比較で統計学的に有意である（p<0.001）ことを示す（対応のないt検定）。また、図３中*は溶媒群との比較で統計学的に有意である（p<0.05）ことを示す（多重比較検定（パラメトリックWilliams検定））。また、図４中、##は疑似処置群とシクロフォスファミド処置群の比較で統計学的に有意である（p<0.01）ことを示す（対応のないt検定）。実施例２の化合物は、シクロフォスファミド誘発膀胱炎ラットで認められた排尿頻度の増加を３ｍｇ/ｋｇから用量依存的に減少させた（図３−Ａ）。また、シクロフォスファミド誘発膀胱炎ラットで観察される排尿頻度の増加は、実施例８１に記載の化合物（３ｍｇ/ｋｇ）の投与により低減された（図４−Ａ）。このことは実施例２の化合物が求心性知覚C-線維過活動に伴うとされる排尿反射亢進状態を抑制し、抗頻尿効果をもたらすことを示している。また、一方で、排尿収縮圧には影響を及ぼさず、このことは排尿期における残尿量増加等の副作用が起こりにくいことも示唆している（図３−Ｂ、４−Ｂ）。【０９８７】
実施例４５４と実施例４５５の結果から明らかな通り、本発明の化合物は優れた過活動性膀胱治療効果を有する。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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