【手続補正書】
【提出日】平成20年11月10日(2008.11.10)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
プロテインキナーゼＡおよび／またはプロテインキナーゼＢにより媒介される病状または症状の治療または予防において使用される化合物であって、下記式（Ｉ）の化合物、その塩、その溶媒和物、その互変異性体、またはそのＮ‐オキシド：
【化１】
2008519087.tif 000001
〔上記式中、
環Ｑは、ベンゼン環であり、
Ｊ２‐Ｊ１は、基Ｎ＝ＣＲ７または基Ｒ１ａＮ‐ＣＯであり、
Ｇは、ＯＨまたはＮＲ５Ｒ６であり、
Ｅは、ＣＯＮＲ７、ＮＲ７ＣＯ、Ｃ（Ｒ８）＝Ｃ（Ｒ８）、（Ｘ）ｍ（ＣＲ８Ｒ８ａ）ｎから選択される結合原子または基であり、ここでＸはＯ、Ｓ、およびＮＲ７から選択され、但しＪ２‐Ｊ１が、基Ｒ１ａＮ‐ＣＯである場合、ＥはＮＲ７ＣＯ以外であり、
ｍおよびｎは、各々０または１であるが、但しｍおよびｎの合計は１または２であり、  Ａは結合であり、Ｒ４およびＲ４ａは存在しないか、あるいはＡは１〜７の炭素原子を含有する飽和炭化水素リンカー基であり、前記リンカー基はＥとＧとの間において５原子の最大鎖長を有し、ここで前記リンカー基Ａにおける炭素原子の一つは場合により酸素原子または窒素原子により置き換えられ、前記リンカー基Ａの炭素原子はオキソ、フッ素、およびヒドロキシから選択される１以上の置換基を場合により有しているが、但しヒドロキシ基およびオキソ基が存在する場合には基Ｇに対してα位の炭素原子には位置せず、
Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ２、およびＲ３は各々独立して水素、ハロゲン、Ｃ１‐６ヒドロカルビル（ハロゲン、ヒドロキシ、またはＣ１‐２アルコキシによって場合により置換されていてもよい）、シアノ、ＣＯＮＨＲ８、ＮＨ２、ＮＨＣＯＲ１０、およびＮＨＣＯＮＨＲ１０から選択され、
Ｒ４は、水素またはＣ１‐４アルキルであり、
Ｒ４ａは、水素、Ｃ１‐４アルキル、または基Ｒ９であり、
Ｒ５およびＲ６は、水素、基Ｒ９、およびＣ１‐４ヒドロカルビル（ハロゲン、Ｃ１‐２アルコキシ、または基Ｒ９によって場合により置換されていてもよい）から各々選択され、またはＮＲ５Ｒ６は、４〜７環員を有して場合によりＯおよびＮから選択される第二のヘテロ原子環員を含有する飽和単環ヘテロ環式基を形成し、
Ｒ７は、水素およびＣ１‐４アルキルから選択され、
Ｒ８およびＲ８ａは、水素と、１以上のフッ素原子によって場合により置換された飽和Ｃ１‐４ヒドロカルビルとから選択され、
Ｒ９は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される３以下の環ヘテロ原子を含有する単環もしくは二環炭素環式またはヘテロ環式基であり、
またはＲ４およびＲ４ａは、基Ａの原子または介在する基Ａの原子と一緒になって、４〜７環員を有して場合によりＯおよびＮから選択される第二のヘテロ原子環員を含有する飽和単環ヘテロ環式基を形成し、
またはＲ５およびＲ６のうち一方は、それらが結合されている窒素原子と、Ｒ４と、前記リンカー基Ａからの１以上の原子とが一緒になって、４〜７環員を有して場合によりＯおよびＮから選択される第二のヘテロ原子環員を含有する飽和単環ヘテロ環式基を形成し、
またはＲ４は、Ｒ７またはＲ８と、介在する基ＡおよびＥの原子とが一緒になって、４〜７環員を有して場合によりＯおよびＮから選択される第二のヘテロ原子環員を含有する飽和単環ヘテロ環式基を形成し、
またはＲ５およびＲ６のうち一方は、それらが結合されている窒素原子と、Ｒ７またはＲ８と、介在する基ＡおよびＥの原子とが一緒になって、４〜７環員を有して場合によりＯおよびＮから選択される第二のヘテロ原子環員を含有する飽和単環ヘテロ環式基を形成し、
Ｒ１０は、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノまたはジＣ１‐４ヒドロカルビルアミノ、基Ｒａ‐Ｒｂから選択される１以上の置換基によって場合により各々置換されたフェニルまたはベンジルであり、ここでＲａは結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃ、またはＮＲｃＳＯ２であり、およびＲｂは水素、３〜１２環員を有するヘテロ環式基、およびヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノまたはジＣ１‐４ヒドロカルビルアミノ、３〜１２環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基から選択される１以上の置換基によって場合により置換されたＣ１‐８ヒドロカルビル基から選択され、Ｃ１‐８ヒドロカルビル基の１以上の炭素原子はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、またはＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１によって場合により置き換えられ、
Ｒｃは、水素およびＣ１‐４ヒドロカルビルから選択され、および
Ｘ１はＯ、Ｓ、またはＮＲｃであり、Ｘ２は＝Ｏ、＝Ｓ、または＝ＮＲｃである〕。
【請求項２】
下記式（Ｉａ）の化合物、その塩、その溶媒和物、その互変異性体、またはそのＮ‐オキシド：
【化２】
2008519087.tif 000002
〔上記式中、
環Ｑは、ベンゼン環であり、
Ｊ２‐Ｊ１は、基Ｎ＝ＣＲ７または基Ｒ１ａＮ‐ＣＯであり、
Ｇは、ＯＨまたはＮＲ５Ｒ６であり、
Ｅは、ＣＯＮＲ７、ＮＲ７ＣＯ、Ｃ（Ｒ８）＝Ｃ（Ｒ８）、（Ｘ）ｍ（ＣＲ８Ｒ８ａ）ｎから選択される結合原子または基であり、ここでＸはＯ、Ｓ、およびＮＲ７から選択され、但しＪ２‐Ｊ１が基Ｒ１ａＮ‐ＣＯである場合、ＥはＮＲ７ＣＯ以外であり、
ｍおよびｎは、各々０または１であるが、但しｍおよびｎの合計は１または２であり、  Ａは結合であり、Ｒ４およびＲ４ａは存在しないか、あるいはＡは１〜７の炭素原子を含有する飽和炭化水素リンカー基であり、前記リンカー基はＥとＧとの間において５原子の最大鎖長を有し、ここで前記リンカー基Ａにおける炭素原子の一つは場合により酸素原子または窒素原子により置き換えられ、前記リンカー基Ａの炭素原子はオキソ、フッ素、およびヒドロキシから選択される１以上の置換基を場合により有しているが、但しヒドロキシ基およびオキソ基が存在する場合には基Ｇに対してα位の炭素原子には位置せず、
部分Ａ‐Ｅは、環Ｑと、基Ｇの窒素原子または酸素原子との間において２原子の最少鎖長を有し、
Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ２、およびＲ３は、各々独立して水素、ハロゲン、Ｃ１‐６ヒドロカルビル（ハロゲン、ヒドロキシ、またはＣ１‐２アルコキシによって場合により置換されていてもよい）、シアノ、ＣＯＮＨＲ８、およびＮＨ２から選択され、但しＡが結合であり、ＥがＣＯＮＲ７である場合、Ｒ２はベンゼン環Ｑにおいて数値８と番号付けされた炭素原子に結合され、
Ｒ４は、水素またはＣ１‐４アルキルであり、
Ｒ４ａは、基Ｒ９であり、
Ｒ５およびＲ６は、水素、基Ｒ９、およびハロゲン、Ｃ１‐２アルコキシまたは基Ｒ９によって場合により置換されたＣ１‐４ヒドロカルビルから各々選択され、またはＮＲ５Ｒ６は、４〜７環員を有して場合によりＯおよびＮから選択される第二のヘテロ原子環員を含有する飽和単環ヘテロ環式基を形成し、
Ｒ７は、水素およびＣ１‐４アルキルから選択され、
Ｒ８およびＲ８ａは、水素と、１以上のフッ素原子によって場合により置換された飽和Ｃ１‐４ヒドロカルビルとから選択され、
Ｒ９は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される３以下の環ヘテロ原子を含有する単環もしくは二環炭素環式またはヘテロ環式基であり、
またはＲ４およびＲ４ａは、基Ａの原子または介在する基Ａの原子と一緒になって、４〜７環員を有して場合によりＯおよびＮから選択される第二のヘテロ原子環員を含有する飽和単環ヘテロ環式基を形成し、
またはＲ５およびＲ６のうち一方は、それらが結合されている窒素原子と、Ｒ４と、前記リンカー基Ａからの１以上の原子とが一緒になって、４〜７環員を有して場合によりＯおよびＮから選択される第二のヘテロ原子環員を含有する飽和単環ヘテロ環式基を形成し、
またはＲ４は、Ｒ７またはＲ８と、介在する基ＡおよびＥの原子とが一緒になって、４〜７環員を有して場合によりＯおよびＮから選択される第二のヘテロ原子環員を含有する飽和単環ヘテロ環式基を形成し、
またはＲ５およびＲ６のうち一方は、それらが結合されている窒素原子と、Ｒ７またはＲ８と、介在する基ＡおよびＥの原子とが一緒になって、４〜７環員を有して場合によりＯおよびＮから選択される第二のヘテロ原子環員を含有する飽和単環ヘテロ環式基を形成し、
但し：
（ａ）Ｊ２‐Ｊ１が基Ｒ１ａＮ‐ＣＯである場合、ＥはＣＨ＝ＣＨ、（Ｘ′）ｍ（ＣＨ２）ｎから選択される結合原子または基Ｅ′であり、ここでＸはＯおよびＳから選択され、および／またはＲ５およびＲ６のうち一方は、それらが結合されている窒素原子と、Ｒ４と、前記リンカー基Ａからの１以上の原子とが一緒になって、４〜７環員を有して場合によりＯおよびＮから選択される第二のヘテロ原子環員を含有する飽和単環ヘテロ環式基を形成し、
（ｂ）Ａが結合である場合、ＧおよびＥは一緒になって、数値７と番号付けされた位置において環Ｑに結合された基Ｒ６Ｒ５ＮＣ（Ｏ）ＮＨ‐を形成し、ここでＲ５およびＲ６のうち少なくとも一方は水素以外であり、
（ｃ）Ｒ４が、Ｒ７と、介在する基ＡおよびＥの原子とが一緒になってピペリジン環を形成し、Ｇがピペリジン環の３位に直接結合されたＮＲ５Ｒ６である場合、Ｒ４ａはシクロアルキル以外であり、
（ｄ）Ｊ２‐Ｊ１が、基Ｎ＝Ｃ（Ｍｅ）である場合、部分Ｒ６Ｒ５Ｎ‐Ａ（Ｒ４）（Ｒ４ａ）‐Ｅ‐は数値６と番号付けされた炭素原子において環Ｑに結合された２‐フェニル‐３‐ヒドロキシプロピル基以外であり、
（ｅ）ＧがＯＨであり、Ｊ２‐Ｊ１が基Ｎ＝ＣＲ７である場合、Ｒ７は３以上の炭素原子を有するアルキル基以外であり、
（ｆ）Ｒ５およびＲ６のうち一方が、それらが結合されている窒素原子と、Ｒ７と、介在する基ＡおよびＥの原子とが一緒になって、飽和単環ヘテロ環式基を形成している場合、Ｊ２‐Ｊ１は基ＨＮ‐ＣＯ以外であり、
（ｇ）Ｅが（Ｘ）ｍ（ＣＲ８Ｒ８ａ）ｎであり、ｍが０およびｎが１である場合、Ｊ２‐Ｊ１は基ＨＮ‐ＣＯ以外であり、および
（ｈ）部分Ｒ６Ｒ５Ｎ‐Ａ（Ｒ４）（Ｒ４ａ）‐Ｅ‐が２‐モルホリノエトキシ基である場合、Ｊ２‐Ｊ１は基ＨＮ‐ＣＯ以外である〕。
【請求項３】
Ｊ２‐Ｊ１が基Ｎ＝ＣＨまたは基Ｒ１ａＮ‐ＣＯである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
ＧがＮＲ５Ｒ６である、請求項２または３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ５およびＲ６が独立して水素およびメチルから選択される、請求項２〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
部分Ｅ‐Ａ（Ｒ４）（Ｒ４ａ）‐Ｇ‐が：
（ｉ）
【化３】
2008519087.tif 000003
（式中、ｔおよびｕは各々０、１、２、または３であるが、但しｔおよびｕの合計は２〜４の範囲内である）、と
（ii）
【化４】
2008519087.tif 000004
（式中、ｖおよびｗは各々０、１、２、または３であるが、但しｖおよびｗの合計は２〜５の範囲内である）
とから選択される、請求項２〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ９がフェニル、ナフチル、チエニル、フラン、ピリミジン、およびピリジンから選択されるアリールまたはヘテロアリール基である、請求項２〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
前記アリールまたはヘテロアリール基が非置換またはヒドロキシ、Ｃ１‐４アシルオキシ、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、シアノ、各々がＣ１‐２アルコキシまたはヒドロキシによって場合により置換されたＣ１‐４ヒドロカルビルオキシおよびＣ１‐４ヒドロカルビル、Ｃ１‐４アシルアミノ、ベンゾイルアミノ、ピロリジノカルボニル、ピペリジノカルボニル、モルホリノカルボニル、ピペラジノカルボニル、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１または２のヘテロ原子を含有する５および６員ヘテロアリール基（前記ヘテロアリール基は１以上のＣ１‐４アルキル置換基によって場合により置換されている）、フェニル、ピリジル、およびフェノキシから選択される５以下の置換基により置換され、ここで前記フェニル、ピリジル、およびフェノキシ基は、Ｃ１‐２アシルオキシ、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、シアノ、各々がメトキシまたはヒドロキシによって場合により置換されたＣ１‐２ヒドロカルビルオキシおよびＣ１‐２ヒドロカルビルから選択される一、二、または三つの置換基によって場合により各々置換されているものである、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
前記アリールまたはヘテロアリール基が非置換であるか、あるいはヒドロキシ、Ｃ１‐４アシルオキシ、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、シアノ、各々がＣ１‐２アルコキシまたはヒドロキシによって場合により置換されたＣ１‐４ヒドロカルビルオキシおよびＣ１‐４ヒドロカルビルから選択される５以下の置換基により置換される、請求項７または８に記載の化合物。
【請求項１０】
ＥがＣＯＮＲ７およびＮＲ７ＣＯから選択され、ここでＲ７が水素であり、またはＥがＣＨ＝ＣＨである、請求項２〜４および７〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が各々水素である、請求項２〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
下記式（II）の化合物、その塩、その溶媒和物、その互変異性体、またはそのＮ‐オキシド：
【化５】
2008519087.tif 000005
（上記式中、Ｒ１〜Ｒ６、Ａ、Ｅ、Ｊ１、およびＪ２が請求項２またはその従属項において定義されたものと同義である）。
【請求項１３】
下記式（IV）の請求項１２に記載の化合物、その塩、その溶媒和物、その互変異性体、またはそのＮ‐オキシド：
【化６】
2008519087.tif 000006
【請求項１４】
ＥがＣＯＮＨおよびＨＮＣＯから選択される、請求項２またはその従属項に記載の化合物。
【請求項１５】
４‐アミノ‐２‐（３，４‐ジクロロフェニル）‐Ｎ‐（４‐オキソ‐３，４‐ジヒドロキナゾリン‐７‐イル）ブチルアミド、
２‐（４‐クロロフェニル）‐４‐メチルアミノ‐Ｎ‐（４‐オキソ‐３，４‐ジヒドロキナゾリン‐７‐イル）ブチルアミド、
４‐オキソ‐３，４‐ジヒドロキナゾリン‐７‐カルボン酸〔３‐アミノ‐１‐（４‐クロロフェニル）プロピル〕アミド、
４‐フェニルピペリジン‐４‐カルボン酸（４‐オキソ‐３，４‐ジヒドロキナゾリン‐７‐イル）アミド、
７‐〔４‐アミノメチル‐４‐（４‐クロロフェニル）ピペリジン‐１‐イル〕‐３Ｈ‐キナゾリン‐４‐オン、
（Ｓ）‐４‐アミノ‐２‐（３，４‐ジクロロフェニル）‐Ｎ‐（４‐オキソ‐３，４‐ジヒドロキナゾリン‐７‐イル）ブチルアミド、
（Ｒ）‐４‐アミノ‐２‐（３，４‐ジクロロフェニル）‐Ｎ‐（４‐オキソ‐３，４‐ジヒドロキナゾリン‐７‐イル）ブチルアミド、
４‐（４‐クロロフェニル）ピペリジン‐４‐カルボン酸（４‐オキソ‐３，４‐ジヒドロキナゾリン‐７‐イル）アミド、
７‐〔４‐アミノメチル‐４‐（４‐クロロフェニル）ピペリジン‐１‐イル〕‐２‐メチル‐３Ｈ‐キナゾリン‐４‐オン、
７‐〔４‐〔アミノ（４‐クロロフェニル）メチル〕ピペリジン‐１‐イル〕‐３Ｈ‐キナゾリン‐４‐オン、
７‐〔４‐（４‐クロロフェニル）ピペリジン‐４‐イルメトキシ〕‐１‐メチル‐１Ｈ‐キナゾリン‐２，４‐ジオン、
７‐〔４‐アミノ‐４‐（４‐クロロベンジル）ピペリジン‐１‐イル〕‐３Ｈ‐キナゾリン‐４‐オン、
７‐〔２‐〔４‐（４‐クロロフェニル）ピペリジン‐４‐イル〕ビニル〕‐３Ｈ‐キナゾリン‐４‐オン、
７‐〔４‐アミノ‐４‐（４‐クロロフェニル）ピペリジン‐１‐イル〕‐３Ｈ‐キナゾリン‐４‐オン、
７‐〔４‐アミノメチル‐４‐（４‐クロロベンジル）ピペリジン‐１‐イル〕‐３Ｈ‐キナゾリン‐４‐オン、および
７‐〔４‐アミノメチル‐４‐（４‐クロロベンジル）ピペリジン‐１‐イル〕‐１‐メチル‐１Ｈ‐キナゾリン‐２，４‐ジオン
からなる群より選択される化合物、それらの塩、それらの溶媒和物、それらの互変異性体、またはそれらのＮ‐オキシド。
【請求項１６】
塩またはＮ‐オキシドの形態である、請求項２〜１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
プロテインキナーゼＡおよび／またはプロテインキナーゼＢにより媒介される病状または症状の予防または治療用の薬剤の製造のための、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１８】
異常細胞成長または異常阻止細胞死から生じる病状または症状の予防または治療用の薬剤の製造のための、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１９】
請求項２またはその従属項に記載の化合物と、薬学上許容される担体とを含んでなる、医薬組成物。
【請求項２０】
請求項２〜１６のいずれか一項に記載の化合物の製造方法であって、下記を含んでなる方法：
（ａ）ＥがＣＯＮＲ７である場合は、アミド形成条件下において、式（Ｘ）の化合物と、式（XI）の化合物またはその活性化誘導体との反応：
【化７】
2008519087.tif 000007
（ｂ）ＥがＮＲ７ＣＯである場合は、アミド形成条件下において、式(XII)の化合物またはその活性化誘導体と、式(XIII)の化合物との反応：
【化８】
2008519087.tif 000008
（ｃ）ＥがＯまたはＳである場合は、塩基の存在下において、式(XIV)の化合物またはそのＮ‐保護形と、式（XV）の化合物との反応：
【化９】
2008519087.tif 000009
（式中、Ｌ１はフッ素のような脱離基または原子であり、Ｘ４はＯＨ、ＳＨ、またはそれらのアニオンである）、
（ｄ）ＥがＯまたはＳである場合は、塩基の存在下において、式(XIVａ)の化合物またはそのＮ‐保護形と、式（XVａ）の化合物との反応：
【化１０】
2008519087.tif 000010
（式中、Ｌ２は臭素のような脱離基または原子であり、Ｘ４はＯＨ、ＳＨ、またはそれらのアニオンである）、
（ｅ）ＥがＮＲ７である場合は、式(XIV)の化合物と式(XIII)の化合物との反応（(XIII)および(XIV)は前記において定義したものと同義である）、
（ｆ）ＥがＣＯＮＲ７あり、Ａが結合あり、Ｒ４およびＲ４ａが存在せず、Ｒ５が水素である場合は、尿素形成条件下において、式（Ｘ）の化合物と式Ｒ６ＮＣＯの化合物との反応、
（ｇ）ＥがＣＲ８Ｒ８ａである場合は、パラジウム触媒および／または銅触媒のような遷移金属触媒の存在下において、式(XVI)の化合物（Ａ′は基Ａの残基であり、Ｒｘは水素、メチル、またはエチルである）と、式(XVIIａ)または(XVIIｂ)の化合物（Ｈａｌは臭素のようなハロゲンである）とのカップリング：
【化１１】
2008519087.tif 000011
（ｈ）ＥがＯ、Ｓ、またはＮＲ７である場合は、パラジウムまたは銅触媒の存在下において、式(XVII)の化合物またはそのＮ‐保護誘導体と式（XIII）または（XV）の化合物との反応、
（ｉ）場合により、式（Ｉ）のある化合物から式（Ｉ）の他の化合物への変換。