【手続補正書】
【提出日】平成19年1月29日(2007.1.29)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式１に表される化合物、そのアシル化体、アルキル化体、硫酸エステル体又はそれらの配糖体乃至は生理的に許容されるこれらの塩からなる、負荷ストレス軽減剤。
【化１】
2001213778.tif 000001
式１
（但し、式中、Ａは式２に表される部分構造を示し、Ｒ１は水酸基又は酸素原子を表し、Ｒ２は存在しないか、水素原子又はアルキル基を表し、Ｒ３は水素原子又はアルキル基を表し、Ｒ４は水素原子、分子内のカルボキシル基とエステル形成可能な水酸基、水酸基を有していても良いアルキル基を表し、Ｒ５、Ｒ６は水素原子、水酸基、水酸基を有していても良い直鎖、分岐構造又は環状構造を有する炭化水素基、Ｒ５とＲ６の同一の酸素原子又は分子内の他の炭素原子と結合可能な、カルボキシル基及び水酸基から選ばれる１個乃至は２個以上の置換基を有していても良い、アルキル基を表し、Ｒ７、Ｒ８はそれぞれ独立に水素原子、水酸基又は酸素原子を表し、Ｒ９は水素原子又はＲ８と同一の酸素原子を
表し、Ｒ１０、Ｒ１１はそれぞれ独立に水素原子、水酸基を有していても良いアルキル基又はＲ１０とＲ１１が同一のメチレン基を表し、Ｒ１２は水素原子又は水酸基を表し、破線の結合はあっても無くても良いものとする。）
【化２】
2001213778.tif 000002
式２
（但し、式中ｎは０又は１の整数を表し、Ｒ１３、Ｒ１４はそれぞれ独立に、水素原子又は分子内あるいは分子外の水酸基とエステル結合を形成しても良いカルボキシル基を表す。）
【請求項２】
式１に表される化合物が次式３に表される、ステロイド乃至はその誘導体である、請求項１に記載の負荷ストレス軽減剤。
【化３】
2001213778.tif 000003
式３
（但し、式中Ｒ１は水酸基又は酸素原子を表し、Ｒ２は存在しないか、水素原子又はアルキル基を表し、Ｒ３、Ｒ４はそれぞれ独立に水素原子又はアルキル基を表し、Ｒ５は水酸基、Ｒ６と同一の酸素原子又はカルボキシル基及び水酸基から選ばれる１個乃至は２個以上の置換基を有していても良いアルキル基を表し、Ｒ６は水素原子、水酸基又はＲ５と同一の酸素原子を表し、Ｒ７、Ｒ８はそれぞれ独立に水素原子、水酸基又は酸素原子を表し、破線の結合はあっても無くても良いものとする。）
【請求項３】
１７β−エストラジオール（化合物１）、エストロン（化合物２）、エストリオール（化合物３）、エクィリン（化合物４）、エクィレニン（化合物５）、コルチゾール（化合物６）、コルチゾン（化合物７）、コルチコステロン（化合物８）、シムノール（化合物９）、カンペステロール（化合物１０）、スチグマステロール（化合物１１）、β−シトステロール（化合物１２）、エルゴステロール（化合物１３）、ジンセノサイドＲｂ1（化合物１４）、ジンセノサイドＲｅ（化合物１５）又はポリポルステロンＡ（化合物１６）、乃至は生理的に許容されるこれらの塩からなる、負荷ストレス軽減剤。
【化４】
2001213778.tif 000004
化合物１
【化５】
2001213778.tif 000005
化合物２
【化６】
2001213778.tif 000006
化合物３
【化７】
2001213778.tif 000007
化合物４
【化８】
2001213778.tif 000008
化合物５
【化９】
2001213778.tif 000009
化合物６
【化１０】
2001213778.tif 000010
化合物７
【化１１】
2001213778.tif 000011
化合物８
【化１２】
2001213778.tif 000012
化合物９
【化１３】
2001213778.tif 000013
化合物１０
【化１４】
2001213778.tif 000014
化合物１１
【化１５】
2001213778.tif 000015
化合物１２
【化１６】
2001213778.tif 000016
化合物１３
【化１７】
2001213778.tif 000017
化合物１４
【化１８】
2001213778.tif 000018
化合物１５
【化１９】
2001213778.tif 000019
化合物１６
【請求項４】
次式４に表されるウルソール酸関連物質、そのアシル化体、アルキル化体、硫酸エステル体又はそれらの配糖体乃至は生理的に許容されるこれらの塩からなる、負荷ストレス軽減剤。
【化２０】
2001213778.tif 000020
式４
（但し、式中Ｒ１は水酸基又は酸素原子を表し、Ｒ２は水酸基又は水素原子を表し、Ｒ３、Ｒ４はそれぞれ独立にアルキル基を表し、Ｒ５は水素原子又は同一分子内のカルボキシル基と結合を形成しても良い水酸基を表し、Ｒ６、Ｒ７はそれぞれ独立に水素原子、アルキル基又は水酸基を表し、Ｒ１０は水素原子又は水酸基を表し、Ｒ１１はエステル化されていても良いカルボキシル基、水酸基を有していても良いアルキル基又は水酸基を表し、Ｒ１２は水酸基を有していても良いアルキル基又はカルボキシル基を表し、Ｒ１３、Ｒ１４は水酸基を有していても良いアルキル基を表し、かつ、Ｒ１３とＲ１４は同一の基を表すものであっても良い。又、Ａは下記の式５に表される基を表す。）
【化２１】
2001213778.tif 000021
式５
（但し、式中ｎは０又は１の整数を表し、Ｒ１５、Ｒ１６はそれぞれ独立に、水素原子又は分子内あるいは分子外の水酸基とエステル結合を形成しても良いカルボキシル基を表す。）
【請求項５】
ウルソール酸（化合物１７）、イレクジノールＢ（化合物１８）、２３−ヒドロキシウルソール酸（化合物１９）、２７−トランス−ｐ−クマロイルオキシウルソール酸（化合物２０）、ゴンガノサイドＡ（化合物２１）、ゴンガノサイドＢ（化合物２２）、ゴンガノサイドＣ（化合物２３）、ゴンガノサイドＤ（化合物２４）、ゴンガノサイドＥ（化合物２５）、ゴンガノサイドＦ（化合物２６）、ゴンガノサイドＧ（化合物２７）、オレアノール酸（化合物２８）、モロン酸（化合物２９）、ヘデラゲニン（化合物３０）、α−ヘデリン（化合物３１）、エピポモール酸（化合物３２）、マスリン酸（化合物３３）、ユースカフィン酸（化合物３４）、トルメントン酸（化合物３５）、イレクジノールＡ（化合物３６）、イレクジノールＣ（化合物３７）、メチル−２１α−ヒドロキシウルソレート（化合物３８）２α，１９α−ジヒドロキシ−３−オキソ−１２−ウルセン−２８−オイックアシド（化合物３９）、ウバオール（化合物４０）、ウルモイドール（化合物４１）又はマルトシルウルソール酸−３−α−アラビノシド（化合物４２）、乃至は生理的に許容されるこれらの塩からなる、負荷ストレス軽減剤。
【化２２】
2001213778.tif 000022
化合物１７
【化２３】
2001213778.tif 000023
化合物１８
【化２４】
2001213778.tif 000024
化合物１９
【化２５】
2001213778.tif 000025
化合物２０
【化２６】
2001213778.tif 000026
化合物２１
【化２７】
2001213778.tif 000027
化合物２２
【化２８】
2001213778.tif 000028
化合物２３
【化２９】
2001213778.tif 000029
化合物２４
【化３０】
2001213778.tif 000030
化合物２５
【化３１】
2001213778.tif 000031
化合物２６
【化３２】
2001213778.tif 000032
化合物２７
【化３３】
2001213778.tif 000033
化合物２８
【化３４】
2001213778.tif 000034
化合物２９
【化３５】
2001213778.tif 000035
化合物３０
【化３６】
2001213778.tif 000036
化合物３１
【化３７】
2001213778.tif 000037
化合物３２
【化３８】
2001213778.tif 000038
化合物３３
【化３９】
2001213778.tif 000039
化合物３４
【化４０】
2001213778.tif 000040
化合物３５
【化４１】
2001213778.tif 000041
化合物３６
【化４２】
2001213778.tif 000042
化合物３７
【化４３】
2001213778.tif 000043
化合物３８
【化４４】
2001213778.tif 000044
化合物３９
【化４５】
2001213778.tif 000045
化合物４０
【化４６】
2001213778.tif 000046
化合物４１
【化４７】
2001213778.tif 000047
化合物４２
【請求項６】
請求項１〜５何れか１項に記載の負荷ストレス軽減剤を含有することを特徴とする、ストレス対応用の皮膚外用剤。
【請求項７】
ストレスの対応が、ストレスによる皮膚機能の低下の予防であることを特徴とする、請求項６に記載の皮膚外用剤。
【請求項８】
化粧料であることを特徴とする、請求項６又は７に記載の皮膚外用剤。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００６】
【化４８】
2001213778.tif 000048
式１
（但し、式中、Ａは式２に表される部分構造を示し、Ｒ１は水酸基又は酸素原子を表し、Ｒ２は存在しないか、水素原子又はアルキル基を表し、Ｒ３は水素原子又はアルキル基を表し、Ｒ４は水素原子、分子内のカルボキシル基とエステル形成可能な水酸基、水酸基を有していても良いアルキル基を表し、Ｒ５、Ｒ６は水素原子、水酸基、水酸基を有していても良い直鎖、分岐構造又は環状構造を有する炭化水素基、Ｒ５とＲ６の同一の酸素原子又は分子内の他の炭素原子と結合可能な、カルボキシル基及び水酸基から選ばれる１個乃至は２個以上の置換基を有していても良い、アルキル基を表し、Ｒ７、Ｒ８はそれぞれ独立に水素原子、水酸基又は酸素原子を表し、Ｒ９は水素原子又はＲ８と同一の酸素原子を表し、Ｒ１０、Ｒ１１はそれぞれ独立に水素原子、水酸基を有していても良いアルキル基又はＲ１０とＲ１１が同一のメチレン基を表し、Ｒ１２は水素原子又は水酸基を表し、破
線の結合はあっても無くても良いものとする。）
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００９】
【化５１】
2001213778.tif 000049
式４
（但し、式中Ｒ１は水酸基又は酸素原子を表し、Ｒ２は水酸基又は水素原子を表し、Ｒ３、Ｒ４はそれぞれ独立にアルキル基を表し、Ｒ５は水素原子又は同一分子内のカルボキシル基と結合を形成しても良い水酸基を表し、Ｒ６、Ｒ７はそれぞれ独立に水素原子、アルキル基又は水酸基を表し、Ｒ１０は水素原子又は水酸基を表し、Ｒ１１はエステル化されていても良いカルボキシル基、水酸基を有していても良いアルキル基又は水酸基を表し、Ｒ１２は水酸基を有していても良いアルキル基又はカルボキシル基を表し、Ｒ１３、Ｒ１４は水酸基を有していても良いアルキル基を表し、かつ、Ｒ１３とＲ１４は同一の基を表すものであっても良い。又、Ａは下記の式５に表される基を表す。）
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１０】
【化５２】
2001213778.tif 000050
式５
（但し、式中ｎは０又は１の整数を表し、Ｒ１５、Ｒ１６はそれぞれ独立に、水素原子又は分子内あるいは分子外の水酸基とエステル結合を形成しても良いカルボキシル基を表す。）
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１６】
【化５７】
2001213778.tif 000051
化合物５
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４９】
＜実施例１＞
動物実験を組み立てて、過密ストレスと皮膚機能の関係及びそれに対する本発明の負荷ストレス軽減剤の作用を調べた。即ち、１２週齢のＳｋｈ−１マウス（雄性）を正常群は１ケージ当たり５匹（１匹当たり９５．２ｃｍ2）で飼育し、過密ストレス群は１ケージ当たり２１匹（１匹当たり２２．７ｃｍ2）で飼育した。飼育期間は１週間とした。この間、検体投与群は毎日検体を背部に０．１ｍｌ塗布した。検体としては０．０１％及び０．０５％のウルソール酸５０％水溶液を用いた。ノーマル群はこのストレス負荷期間に通常の飼育法にて飼育した。その後、背部を剃毛した後ストリッピングし、散逸水量計を用いて皮膚からの散逸水量を測定した。測定はストリッピング後、０日、１日、２日、３日に行った。結果を表１に示す。尚、単位はｇ／ｍ2／ｈである。１日後より、過密ストレス群の散逸水量は、正常群に比して有意に増大していることがわかる。これは、ストレスの影響により皮膚バリア機能が低下しているためである。しかしながら本発明の負荷ストレス軽減剤を投与した群は何れも散逸水分量の上昇が抑制されており、皮膚バリア機能への負荷ストレスの悪影響は軽減されていることがわかる。又、念のために少数の動物を用いて、ストレス負荷期間にストレスを負荷せず、検体を投与したものは、ノーマル群と殆ど同じ挙動を示し、散逸水分量測定時には、検体の影響が消えており、前記作用が本発明の負荷ストレス軽減剤の抗炎症効果によるものではないことが支持された。これより、本発明の負荷ストレス軽減剤は、負荷されたストレスの悪影響を軽減する作用に優れることがわかる。