【手続補正書】
【提出日】平成20年4月2日(2008.4.2)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】患者のアルツハイマー病の進行を予防、遅延、または逆転させる薬剤の製造におけるAβ42低下物質の使用であって、前記Aβ42低下物質が、血漿、CSFまたは脳中のAβ42レベルを低下させるのに十分な用量で投与される前記使用。
【請求項２】前記Aβ42低下物質が、血漿中のAβ42レベルを低下させる、請求項１に記載の使用。
【請求項３】前記Aβ42低下物質が、Aβ40レベルに影響を及ぼすことなく、Aβ42レベルを低下させ、Aβ38レベルを増加させる、請求項１または２に記載の使用。
【請求項４】イソプロスタン、M-CSF、MCP-1、Tau、P-tau181、Aβ42、Aβ38、およびAβ40から選択される生物学的マーカーが、前記Aβ42低下物質の投与前および／または後に患者から得られる血漿またはCSFのサンプル中で分析される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の使用。
【請求項５】(1)Aβ42の血漿またはCSF中濃度、(2)Aβ40の血漿またはCSF中濃度、(3)Aβ38の血漿またはCSF中濃度、(4)Aβ34、Aβ36、Aβ37、またはAβ39の濃度(5)Aβ42/Aβ40濃度比、(6)Aβ40とAβ37、Aβ38およびAβ39のうちの１つとの濃度比、ならびに(7)血漿またはCSF中のAβペプチドの全濃度のうちの少なくとも１つが、前記Aβ42低下物質の投与前および／または後にモニターされる、請求項１〜４のいずれか１項に記載の使用。
【請求項６】前記Aβ42低下物質がNSAIDまたはその誘導体もしくは類似体である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の使用。
【請求項７】前記Aβ42低下物質が、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、カルプロフェン、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、インドメタシンおよび硫化スリンダクならびにその誘導体および類似体から成る群から選択されるNSAIDの構造誘導体である、請求項６に記載の使用。
【請求項８】前記Aβ42低下物質が、フルルビプロフェンまたはその誘導体もしくは類似体である、請求項７に記載の使用。
【請求項９】前記Aβ42低下物質が、(a)フェニル環上のプロピオン酸置換基の位置が改変されている、(b)プロピオン酸置換基と反対側のフェニル環上の置換基の位置または種類が改変されている、(c)2つのフェニル環をつなぐ結合が改変されている、(d)酢酸置換基がカルボン酸または他の誘導体に改変されている、あるいは(e)これらの改変の任意の組合せを有するフルルビプロフェン誘導体である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１０】前記Aβ42低下物質が、(a)フェニル環上のプロピオン酸置換基の位置が改変されている、(b)プロピオン酸置換基と反対側のフェニル環上の置換基の位置または種類が改変されている、(c)2つのフェニル環をつなぐ結合が改変されている、(d)酢酸置換基が改変されている、あるいは(e)これらの改変の任意の組合せを有するフェノプロフェンまたはカルプロフェン誘導体である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１１】前記Aβ42低下物質が、(a)フェニル環上のカルボン酸置換基の位置が改変されている、(b)カルボン酸置換基と反対側のフェニル環上の置換基の位置または種類が改変されている、(c)2つのフェニル環をつなぐ結合が改変されている、(d)カルボン酸置換基がプロピオン酸または他の誘導体に改変されている、あるいは(e)これらの改変の任意の組合せを有するメクロフェナム酸またはフルフェナム酸誘導体である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１２】前記Aβ42低下物質が、(a)インドメタシン上のカルボン酸基が他の置換基に改変されている、および／または(b)インドール窒素上の置換基が改変されているインドメタシン誘導体である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１３】前記Aβ42低下物質が、(a)硫化スリンダクのメチルチオ誘導体が他の置換基に改変されている、(b)プロピオン酸基が他の置換基に改変されている、(c)フッ化物部分が他の置換基に改変されている、あるいは(d)これらの改変の任意の組合せを有する硫化スリダク誘導体である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１４】前記Aβ42低下物質が、COX-1、COX-2、またはCOX-1とCOX-2との両方を阻害する活性を欠失している、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１５】前記薬剤が、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤または抗酸化剤も含む、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１６】前記患者が、アルツハイマー病と診断されていない、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１７】前記患者に、アルツハイマー病の遺伝性素因がない、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１８】前記患者が、軽度のアルツハイマー病を有しており、より重度のアルツハイマー病の進行が予防される、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１９】
(a)フルルビプロフェン、フェノプロフェン、カルプロフェン、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、インドメタシン、および硫化スリンダク、ならびにそれらの類似体および誘導体から成る群から選択されるAβ42低下物質、
ここで、前記Aβ42低下物質は、血漿、CSFまたは脳中のAβ42レベルを低下させるのに十分な用量で存在する；そして
(b)アセチルコリンエステラーゼ阻害剤を含む医薬組成物。
【請求項２０】
(a)フルルビプロフェン、フェノプロフェン、カルプロフェン、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、インドメタシン、および硫化スリンダクならびにそれらの類似体および誘導体から成る群から選択されるAβ42低下物質、
ここで、前記Aβ42低下物質は、血漿、CSFまたは脳中のAβ42レベルを低下させるのに十分な用量で存在する；そして
(b)抗酸化剤を含む医薬組成物。
【請求項２１】前記Aβ42低下物質が、(a)フェニル環上のプロピオン酸置換基の位置が改変されている、(b)プロピオン酸置換基と反対側のフェニル環上の置換基の位置または種類が改変されている、(c)2つのフェニル環をつなぐ結合が改変されている、(d)酢酸置換基がカルボン酸または他の誘導体に改変されている、あるいは(e)これらの改変の任意の組合せを有するフルルビプロフェン誘導体である、請求項１９または２０に記載の医薬組成物。
【請求項２２】前記Aβ42低下物質が、(a)フェニル環上のプロピオン酸置換基の位置が改変されている、(b)プロピオン酸置換基と反対側のフェニル環上の置換基の位置または種類が改変されている、(c)2つのフェニル環をつなぐ結合が改変されている、(d)酢酸置換基が改変されている、あるいは(e)これらの改変の任意の組合せを有するフェノプロフェンまたはカルプロフェン誘導体である、請求項１９または２０に記載の医薬組成物。
【請求項２３】前記Aβ42低下物質が、(a)フェニル環上のカルボン酸置換基の位置が改変されている、(b)カルボン酸置換基と反対側のフェニル環上の置換基の位置または種類が改変されている、(c)2つのフェニル環をつなぐ結合が改変されている、(d)カルボン酸置換基がプロピオン酸または他の誘導体に改変されている、あるいは(e)これらの改変の任意の組合せを有するメクロフェナム酸またはフルフェナム酸誘導体である、請求項１９または２０に記載の医薬組成物。
【請求項２４】前記Aβ42低下物質が、(a)インドメタシン上のカルボン酸基が他の置換基に改変されている、および／または(b)インドール窒素上の置換基が改変されているインドメタシン誘導体である、請求項１９または２０に記載の医薬組成物。
【請求項２５】前記Aβ42低下物質が、(a)硫化スリンダクのメチルチオ誘導体が他の置換基に改変されている、(b)プロピオン酸基が他の置換基に改変されている、(c)フッ化物部分が他の置換基に改変されている、あるいは(d)これらの改変の任意の組合せを有する硫化スリンダク誘導体である、請求項１９または２０に記載の医薬組成物。
【請求項２６】アルツハイマー病の進行を予防、遅延、または逆転させるのに有用なAβ42低下物質を同定する方法であって、
(a)候補Aβ42低下物質を同定するステップ;
(b)前記候補Aβ42低下物質を、APPプロセシング活性が生じる条件下で、APPおよびAPPプロセシング活性を含む生物学的組成物と接触させるステップ;
(c)前記候補Aβ42低下物質と接触させた前記生物学的組成物中のAβ42のレベルと前記候補Aβ42低下物質と接触させなかった生物学的組成物中のAβ42のレベルとを比較するステップ;
(d)前記候補Aβ42低下物質と接触させなかった前記生物学的組成物中のAβ42のレベルと比較して、前記候補Aβ42低下物質と接触させた前記生物学的組成物中にAβ42のレベルの低下、Aβ38のレベルの増加、Aβ40のレベルの不変が認められる場合、アルツハイマー病の予防、遅延、または逆転に有用であるAβ42低下物質として、前記候補Aβ42低下物質を同定するステップを含む、
前記方法。
【請求項２７】アルツハイマー病の進行を予防、遅延、または逆転させるのに有用なAβ42低下物質を同定する方法であって、
(a)NSAID、NSAID誘導体、またはNSAID類似体である候補Aβ42低下物質を同定するステップ;
(b)前記候補Aβ42低下物質を、APPプロセシング活性が生じる条件下で、APPおよびAPPプロセシング活性を含む生物学的組成物と接触させるステップ;
(c)前記候補Aβ42低下物質と接触させた前記生物学的組成物中のAβ42のレベルと前記候補Aβ42低下物質と接触させなかった生物学的組成物中のAβ42のレベルとを比較するステップ;
(d)前記候補Aβ42低下物質と接触させなかった前記生物学的組成物中のAβ42のレベルと比較して、前記候補Aβ42低下物質と接触させた前記生物学的組成物中にAβ42のレベルの低下、Aβ38のレベルの増加、Aβ40のレベルの不変が認められる場合、アルツハイマー病の予防、遅延、または逆転に有用であるAβ42低下物質として、前記候補Aβ42低下物質を同定するステップを含む、前記方法。
【請求項２８】アルツハイマー病の進行を予防、遅延、または逆転させるのに有用なAβ42低下物質を同定する方法であって、
(a)候補Aβ42低下物質を同定するステップ;
(b)前記候補Aβ42低下物質を、Aβ42異化作用が生じる条件下で、Aβ42およびAβ42異化活性を含む生物学的組成物と接触させるステップ;
(c)前記候補Aβ42低下物質と接触させた前記生物学的組成物中のAβ42のレベルと前記候補Aβ42低下物質と接触させなかった生物学的組成物中のAβ42のレベルとを比較するステップ；
(d)前記候補Aβ42低下物質と接触させなかった前記生物学的組成物中のAβ42のレベルと比較して、前記候補Aβ42低下物質と接触させた前記生物学的組成物中にAβ42のレベルの低下、Aβ38のレベルの増加、Aβ40のレベルの不変が認められる場合、アルツハイマー病の予防、遅延、または逆転に有用であるAβ42低下物質として、前記候補Aβ42低下物質を同定するステップを含む、前記方法。
【請求項２９】Aβ34、Aβ36、Aβ37、Aβ38、およびAβ39のうちの１つ以上のレベルが増加する、請求項２６〜２８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３０】Aβ38のレベルが増加する、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】Aβ40のレベルが不変である、請求項２６〜３０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３２】前記生物学的組成物が無細胞組成物である、請求項２６〜３１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３３】前記無細胞組成物が、精製された酵素調製物、部分的に精製された酵素調製物または細胞溶解物を含む、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】前記生物学的組成物がin vitro細胞由来組成物である、請求項２６〜３１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３５】前記生物学的組成物がin vivo動物由組成物である、請求項２６〜３１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３６】前記候補Aβ42低下物質が、NSAIDまたはその誘導体もしくは類似体である、請求項２６〜３５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３７】前記候補Aβ42低下物質が、アミノカルボン酸、アリール酢酸、およびアリールプロピオン酸のNSAID誘導体およびNSAID類似体から成る群から選択される、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】前記候補Aβ42低下物質が、NPPB、メフェナム酸、APHS、レスベラトロール、SC560、NS398、グアイアズレン、ケトロラク、ベンジダミン、ケトプロフェン、フェンブフェン、イソキシカム（isoixicam）、テノキシカム、トルフェナム酸、アセメタシン、ニフルム酸、ダプソーン、硫化スリンダク、ニメスリド、スキシブゾン、アセチルサリチル酸、カルプロフェン、セレコキシブ、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、ナプロキセン、スリンダク、ジクロフェナク、ピロキシカム、ケトプロフェン、ジフルニサル、ナブメトン、エトドラク、メロキシカム、フルフェナム酸、メクロフェナム酸、およびインドメタシンから成る群から選択される、請求項２６〜３７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３９】前記候補Aβ42低下物質が、(a)フェニル環上のプロピオン酸置換基の位置が改変されている、(b)プロピオン酸置換基と反対側のフェニル環上の置換基の位置または種類が改変されている、(c)2つのフェニル環をつなぐ結合が改変されている、(d)酢酸置換基がカルボン酸または他の誘導体に改変されている、あるいは(e)これらの改変の任意の組合せを有するフルルビプロフェン誘導体である、請求項２６〜３８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４０】前記候補Aβ42低下物質が、a)フェニル環上のプロピオン酸置換基の位置が改変されている、(b)プロピオン酸置換基と反対側のフェニル環上の置換基の位置または種類が改変されている、(c)2つのフェニル環をつなぐ結合が改変されている、(d)酢酸置換基が改変されている、あるいは(e)これらの改変の任意の組合せを有するフェノプロフェンまたはカルプロフェン誘導体である、請求項２６〜３８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４１】前記候補Aβ42低下物質が、(a)フェニル環上のカルボン酸置換基の位置が改変されている、(b)カルボン酸置換基と反対側のフェニル環上の置換基の位置または種類が改変されている、(c)2つのフェニル環をつなぐ結合が改変されている、(d)カルボン酸置換基がプロピオン酸または他の誘導体に改変されている、あるいは(e)これらの改変の任意の組合せを有するメクロフェナム酸またはフルフェナム酸誘導体である、請求項２６〜３８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４２】前記候補Aβ42低下物質が、(a)インドメタシン上のカルボン酸基が他の置換基に改変されている、および／または(b)インドール窒素上の置換基が改変されているインドメタシン誘導体である、請求項２６〜３８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４３】前記候補Aβ42低下物質が、(a)硫化スリンダクのメチルチオ誘導体が他の置換基に改変されている、(b)プロピオン酸置換基が他の置換基に改変されている、(c)フッ化物部分が他の置換基に改変されている、あるいは(d)これらの改変の任意の組合せを有する硫化スリンダク誘導体である、請求項２６〜３８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４４】前記候補Aβ42低下物質が、COX-1、COX-2、またはCOX-1とCOX-2との両方を阻害する活性を欠失している、請求項２６〜４３のいずれか１項に記載の方法。