(57)【要約】  （２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸またはその塩を含有し、発症から約５時間〜約７２時間経過後投与用の急性期脳梗塞治療剤は、脳梗塞患者、特にＮＩＨストロークスケールで２２以下のスコアを示す脳梗塞患者において、安全に、かつ急性期脳梗塞もしくはそれに伴う諸症状を改善することができるので、急性期脳梗塞の治療に有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸またはその塩を含有し、発症から約５時間〜約７２時間経過後投与用の急性期脳梗塞治療剤。
【請求項２】
急性期脳梗塞治療が、急性期脳梗塞に伴う神経症候、日常生活運動障害および／または機能障害の改善である請求項１記載の治療剤。
【請求項３】
急性期脳梗塞治療が、急性期脳梗塞に伴う意識障害、言語障害および／または手足の運動機能障害の改善である請求項１記載の治療剤。
【請求項４】
急性期脳梗塞が軽度〜中等度の急性期脳梗塞である請求項１記載の治療剤。
【請求項５】
急性期脳梗塞が中等度の急性期脳梗塞である請求項４記載の治療剤。
【請求項６】
急性期脳梗塞がＮＩＨストロークスケールで２２以下のスコアを示す急性期脳梗塞である請求項１記載の治療剤。
【請求項７】
急性期脳梗塞がＮＩＨストロークスケールで７〜２２のスコアを示す急性期脳梗塞である請求項６記載の治療剤。
【請求項８】
急性期脳梗塞がＮＩＨストロークスケールで７〜１８のスコアを示す急性期脳梗塞である請求項７記載の治療剤。
【請求項９】
静脈内投与剤である請求項１記載の治療剤。
【請求項１０】
（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸またはその塩の１回あたりの静脈内投与量が（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸量として約100ｍｇ〜約2000ｍｇである請求項９記載の治療剤。
【請求項１１】
持続投与剤である請求項１０記載の治療剤。
【請求項１２】
輸液バッグ投与用の剤である請求項１１記載の治療剤。
【請求項１３】
３０分間〜９０分間持続投与用である請求項１１記載の治療剤。
【請求項１４】
患者の体重１ｋｇあたりの静脈内投与量が約２ｍｇ〜約２０ｍｇである請求項９記載の治療剤。
【請求項１５】
患者の体重１ｋｇあたりの静脈内投与量が、約４ｍｇ、約６ｍｇ、約８ｍｇ、約１０ｍｇ、約１２ｍｇ、約１５ｍｇまたは約１８ｍｇである請求項１４記載の治療剤。
【請求項１６】
患者の体重１ｋｇあたりの静脈内投与量が、約８ｍｇまたは約１０ｍｇである請求項１５記載の治療剤。
【請求項１７】
投薬期間が、発症から約５時間〜約７２時間経過後の投与から１日〜100日間である請求項１記載の治療剤。
【請求項１８】
投薬期間が、発症から約５時間〜約７２時間経過後の投与から１日〜１０日間である請求項１７記載の治療剤。
【請求項１９】
投薬期間が、発症から約５時間〜約７２時間経過後の投与から５日〜７日間である請求項１８記載の治療剤。
【請求項２０】
１日１回投与用である請求項１記載の治療剤。
【請求項２１】
（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸を含有し、発症から約５時間〜約７２時間経過後の投与からの投薬期間が１日〜１０日間で、患者の体重１ｋｇあたりの静脈内投与量が約２ｍｇ〜約２０ｍｇである、１日１回輸液バッグで３０分間〜９０分間持続投与用の、ＮＩＨストロークスケールで２２以下のスコアを示す急性期脳梗塞の治療剤。
【請求項２２】
（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸を含有し、発症から約５時間〜約７２時間経過後の投与からの投薬期間が５日〜７日間で、患者の体重１ｋｇあたりの静脈内投与量が約８ｍｇまたは約１０ｍｇである、１日１回輸液バッグで３０分間〜９０分間持続投与用の、ＮＩＨストロークスケールで７〜２２のスコアを示す急性期脳梗塞に伴う、神経症候、日常生活運動障害および／または機能障害の改善剤。
【請求項２３】
（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸を含有し、発症から約５時間〜約７２時間経過後の投与からの投薬期間が５日〜７日間で、患者の体重１ｋｇあたりの静脈内投与量が約８ｍｇまたは約１０ｍｇである、１日１回輸液バッグで３０分間〜９０分間持続投与用の、ＮＩＨストロークスケールで１１〜１８のスコアを示す急性期脳梗塞に伴う、意識障害、言語障害および／または手足の運動機能障害の改善剤。
【請求項２４】
（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸またはその塩の有効量を、発症から約５時間〜約７２時間経過後に哺乳動物に投与することを特徴とする急性期脳梗塞の治療方法。
【請求項２５】
発症から約５時間〜約７２時間経過後投与用の急性期脳梗塞治療剤を製造するための（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸またはその塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、急性期脳梗塞を治療するために、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸またはその塩の有効量を発症から約５時間〜約７２時間経過後に投与する方法と、それに用いる急性期脳梗塞治療剤に関する。【０００２】
より詳しくは、急性期脳梗塞に伴う、神経症候、日常生活運動障害および／または機能障害を改善するために、とりわけ意識障害、言語障害および／または手足の運動機能障害を改善するために、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸またはその塩の有効量を発症から約５時間経過後で約７２時間経過前に投与する方法と、それに用いる急性期脳梗塞治療剤に関する。
【背景技術】
【０００３】
脳梗塞は、脳出血、クモ膜下出血とともに脳卒中の原因として挙げられる疾患である。脳梗塞は、脳血管の動脈硬化、あるいは運ばれてきた血栓によって脳血管が閉塞し、その先の血流が途絶えることにより脳細胞への栄養供給が途絶え、最終的には神経細胞の細胞死を招く神経変性疾患である。また脳梗塞の患者は急死を免れたとしても、しばしば半身麻痺や失語症等の神経細胞の機能障害による重大な後遺症を遺す。【０００４】
現在、脳梗塞治療の主流をなす、組織型プラスミノーゲンアクティベーター（ｔ−ＰＡ）あるいはその遺伝子組み換え体（ｒｔ−ＰＡ）を用いた血栓溶解療法は、脳血管を閉塞させている血栓を溶解させて血流再開を試みる非常に有用な方法である。しかし、数々の臨床試験の結果から、このような血栓溶解療法では、脳梗塞発症後３時間以内、いわゆる「超急性期」に薬剤を投与しなければならないという厳しい制限が設けられている。【０００５】
このように、脳梗塞の治療においては、脳梗塞発症後、ある治療が脳損傷の程度を軽減し、機能回復を促進し、長期的な結果を改善しうるある一定の期間が存在する。プルシネリらによって、「セラピューティック・タイム・ウィンドウ（Therapeutic time window）」（以下ＴＴＷと略記する。）と定義されたこの許容期間（Ann. NY Acad. Sci. USA, 835, 187-193, 1997）は、側副血行の発達具合によって、また個々の症例によっても異なるが、血栓溶解療法のそれは概ね脳梗塞発症後３時間程度であると考えられている。【０００６】
一方、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸を含むペンタン酸誘導体は、アストロサイトの機能改善作用を有することから脳卒中をはじめ、その他種々の疾患に有効であることが知られている。またその投与量は成人１人あたり１回に１〜1000ｍｇの範囲で１日１回から数回経口投与されるか、１回に0.1〜100ｍｇの範囲で１日１回から数回非経口投与されると記載されている（例えば、特許文献１参照）。【０００７】
さらに、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸は、脳梗塞の治療を目的として、発症後２週間以内、好ましくは２日以内〜５日以内、より好ましくは２４時間以内、特に好ましくは６時間以内に患者に投与されることが報告されている（例えば、特許文献２参照）。【０００８】
【特許文献１】欧州特許第０６３２００８号明細書
【特許文献２】国際公開第２００５／０３２５３７号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
一般に医薬品というものは、発症直後の比較的症状の緩やかな段階から投与し始めることで、病状の悪化を防ぎ、優れた治療効果をあげることが可能となる。特に脳梗塞の場合は顕著であり、不可逆的に変化した脳組織領域は、発症後経時的に拡大してしまうため、極めて迅速な処置が必要とされている。例えば、「心肺蘇生と救急心血管治療のための国際ガイドライン」には、脳梗塞発症時におけるｔ−ＰＡ療法について、「患者到着後１０分以内に臨床的評価を終え、４５分以内にＣＴの読影を完了させ、さらに治療の適応を判定し、１時間以内にｔ−ＰＡ静注療法を開始できるよう努力すべきである」と記載されている。しかしながら、脳梗塞によって昏倒した患者を病院に搬入し、脳梗塞という診断を得、適切な治療を開始するという全ての過程を３時間以内で行うことは極めて困難である。このような状況下、３時間以上の時間を経過した後であっても効果的に脳梗塞を治療することができる薬剤の開発が切望されていた。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者らは、発症から３時間以上を経過した後であっても効果的に脳梗塞を治療することができる薬剤を見出すべく鋭意検討した結果、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸は、発症直後から投与する場合に比べ、発症から約５時間以上経過した後に投与するほうが、より高い脳梗塞の治療効果が得られるという、従来の脳梗塞治療におけるセオリーを根本的に覆す化合物であることを見出し、この知見に基づいてさらに詳細に研究を行うことにより本発明を完成した。【００１１】
すなわち、本発明は、［１］（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸またはその塩を含有し、発症から約５時間〜約７２時間経過後投与用の急性期脳梗塞治療剤；［２］急性期脳梗塞治療が、急性期脳梗塞に伴う神経症候、日常生活運動障害および／または機能障害の改善である前記［１］記載の治療剤；［３］急性期脳梗塞治療が、急性期脳梗塞に伴う意識障害、言語障害および／または手足の運動機能障害の改善である前記［１］記載の治療剤；［４］急性期脳梗塞が軽度〜中等度の急性期脳梗塞である前記［１］記載の治療剤；［５］急性期脳梗塞が中等度の急性期脳梗塞である前記［４］記載の治療剤；［６］急性期脳梗塞がＮＩＨストロークスケールで２２以下のスコアを示す急性期脳梗塞である前記［１］記載の治療剤；［７］急性期脳梗塞がＮＩＨストロークスケールで７〜２２のスコアを示す急性期脳梗塞である前記［６］記載の治療剤；［８］急性期脳梗塞がＮＩＨストロークスケールで７〜１８のスコアを示す急性期脳梗塞である前記［７］記載の治療剤；［９］静脈内投与剤である前記［１］記載の治療剤；［１０］（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸またはその塩の１回あたりの静脈内投与量が（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸量として約100ｍｇ〜約2000ｍｇである前記［９］記載の治療剤；［１１］持続投与剤である前記［１０］記載の治療剤；［１２］輸液バッグ投与用の剤である前記［１１］記載の治療剤；［１３］３０分間〜９０分間持続投与用である前記［１１］記載の治療剤；［１４］患者の体重１ｋｇあたりの静脈内投与量が約２ｍｇ〜約２０ｍｇである前記［９］記載の治療剤；［１５］患者の体重１ｋｇあたりの静脈内投与量が、約４ｍｇ、約６ｍｇ、約８ｍｇ、約１０ｍｇ、約１２ｍｇ、約１５ｍｇまたは約１８ｍｇである前記［１４］記載の治療剤；［１６］患者の体重１ｋｇあたりの静脈内投与量が、約８ｍｇまたは約１０ｍｇである前記［１５］記載の治療剤；［１７］投薬期間が、発症から約５時間〜約７２時間経過後の投与から１日〜100日間である前記［１］記載の治療剤；［１８］投薬期間が、発症から約５時間〜約７２時間経過後の投与から１日〜１０日間である前記［１７］記載の治療剤；［１９］投薬期間が、発症から約５時間〜約７２時間経過後の投与から５日〜７日間である前記［１８］記載の治療剤；［２０］１日１回投与用である前記［１］記載の治療剤；［２１］（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸を含有し、発症から約５時間〜約７２時間経過後の投与からの投薬期間が１日〜１０日間で、患者の体重１ｋｇあたりの静脈内投与量が約２ｍｇ〜約２０ｍｇである、１日１回輸液バッグで３０分間〜９０分間持続投与用の、ＮＩＨストロークスケールで２２以下のスコアを示す急性期脳梗塞の治療剤；［２２］（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸を含有し、発症から約５時間〜約７２時間経過後の投与からの投薬期間が５日〜７日間で、患者の体重１ｋｇあたりの静脈内投与量が約８ｍｇまたは約１０ｍｇである、１日１回輸液バッグで３０分間〜９０分間持続投与用の、ＮＩＨストロークスケールで７〜２２のスコアを示す急性期脳梗塞に伴う、神経症候、日常生活運動障害および／または機能障害の改善剤；［２３］（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸��含有し、発症から約５時間〜約７２時間経過後の投与からの投薬期間が５日〜７日間で、患者の体重１ｋｇあたりの静脈内投与量が約８ｍｇまたは約１０ｍｇである、１日１回輸液バッグで３０分間〜９０分間持続投与用の、ＮＩＨストロークスケールで１１〜１８のスコアを示す急性期脳梗塞に伴う、意識障害、言語障害および／または手足の運動機能障害の改善剤；［２４］（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸またはその塩の有効量を、発症から約５時間〜約７２時間経過後に哺乳動物に投与することを特徴とする急性期脳梗塞の治療方法；および［２５］発症から約５時間〜約７２時間経過後投与用の急性期脳梗塞治療剤を製造するための（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸またはその塩の使用等に関する。
【発明の効果】
【００１２】
本発明の方法、ならびにその方法に用いる本発明の剤は、安全であり、急性期脳梗塞もしくはそれに伴う諸症状を顕著に改善することができる。本発明の剤は、従来の治療薬では治療困難であった発症後３時間以上が経過した症例においても効果を示すことから、医薬として実に有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
本発明において、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸は、式（Ｉ）
【化１】
2007072902.tif 000002
［式中、
【化２】
2007072902.tif 000003
はβ−配置であることを表す。］で示される化合物である。【００１４】
本発明において、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸の塩は、薬学的に許容される塩が好ましい。薬学的に許容される塩は、毒性の無い、水溶性のものが好ましい。（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸の適当な塩としては、例えば、無機塩基との塩、有機塩基との塩、塩基性天然アミノ酸との塩等が挙げられる。無機塩基との塩としては、例えば、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩等）、アンモニウム塩（例えば、テトラメチルアンモニウム塩、テトラブチルアンモニウム塩等）等が好ましい。有機塩基との塩としては、例えば、アルキルアミン（例えば、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン等）、複素環式アミン（例えば、ピリジン、ピコリン、ピペリジン等）、アルカノールアミン（例えば、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン等）、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、シクロペンチルアミン、ベンジルアミン、ジベンジルアミン、フェネチルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン等との塩が好ましい。塩基性天然アミノ酸との塩は、天然に存在し、精製することが可能な塩基性アミノ酸との塩であれば特に限定されないが、例えば、アルギニン、リジン、オルニチン、ヒスチジン等との塩が好ましい。【００１５】
（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸またはその塩は、それ自体公知の方法、例えば、欧州特許第0632008号明細書、国際公開第99/58513号パンフレット、国際公開第00/48982号パンフレット、特許第3032447号明細書、特許第3084345号明細書、国際公開第2003/051852号パンフレット、国際公開第2003/097851号パンフレット、国際公開第2004/092113号パンフレット、国際公開第2004/110972号パンフレット、国際公開第2005/105722号パンフレット等に記載された方法、これらに準ずる方法、またはコンプリヘンシヴ・オーガニック・トランスフォーメーションズ：ア・ガイド・トゥー・ファンクショナル・グループ・プレパレーションズ，セカンド・エディション（リチャードＣ．ラロック，ジョンワイリーアンドサンズＩｎｃ，１９９９）［Comprehensive Organic Transformations : A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition (Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999)］に記載された方法等に従って、またはそれらの方法を適宜組み合わせることにより製造することができる。反応の生成物は通常の精製手段、例えば、常圧下または減圧下における蒸留、シリカゲルまたはケイ酸マグネシウムを用いた高速液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、あるいはカラムクロマトグラフィーまたは洗浄、再結晶等の方法により精製することができる。また所望によって、凍結乾燥等の処理に付してもよい。【００１６】
本発明で用いられる（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸またはその塩は、実質的に純粋で単一な物質であるものに限定されず、不純物（例えば、製造工程に由来する副生成物、溶媒、原料等、または分解物等）を、医薬品原薬として許容される範囲であれば含有していてもよい。医薬品原薬として許容される不純物の含有量は、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸を用いるか、またはその塩を用いるかにより異なるし、また、その含有される不純物によっても異なるが、例えば、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸であれば、重金属（例えば、鉛、ビスマス、銅、カドミウム、アンチモン、錫、水銀等）は約２０ｐｐｍ以下、光学異性体であるＳ体は約1.49質量％以下、残留溶媒である２−プロパノールやヘプタンは合計約5000ｐｐｍ以下、水分は約0.2質量％以下であることが好ましい。本発明で用いられる（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸としては、特に、光学純度が約99％e.e.以上の（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸、とりわけ、光学純度が約99.3％e.e.以上の（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸が好適である。【００１７】
本発明は、急性期脳梗塞の治療を目的として、より具体的には急性期脳梗塞に伴う神経症候、日常生活運動障害および／または機能障害の改善を、とりわけ急性期脳梗塞に伴う意識障害、言語障害および／または手足の運動機能障害の改善を目的として、発症から約５時間〜約７２時間経過後に、前記（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸またはその塩（好ましくは（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸）の有効量を、好ましくは１回あたり約100ｍｇ〜約2000ｍｇのそれを投与することを特徴とする方法（以下、本発明の方法と略記する場合がある。）、ならびにその方法に用いる急性期脳梗塞治療剤（（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸またはその塩を含有し、発症から約５時間〜約７２時間経過後投与用の急性期脳梗塞治療剤：以下、本発明の剤と略記する場合がある。）を開示するものである。【００１８】
本発明において、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸またはその塩は、急性期脳梗塞の発症から約５時間〜約７２時間経過後に、対象とする哺乳動物（例えば、ヒトや非ヒト動物（例えば、サル、ヒツジ、ウシ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス等）、好ましくはヒト（患者）に対して投与される。なお、この「投与」は発症後に初めて行われる（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸またはその塩の投与、いわゆる「初回投与」を意味する。初回投与の時間は、発症から約５時間〜約７２時間の間であればどの時点であっても構わないが、例えば、発症から約５時間〜約４８時間の間が好ましく、発症から約５時間〜約２４時間の間がより好ましく、発症から約５時間〜約１２時間の間が特に好ましい。とりわけ、後述の実施例で示すように、発症から約5.5時間〜約６時間の間が好ましい。なお、本発明における「発症」とは、医学的見地から「発症」と診断される程度に症状が現れること、またはその時点を意味する。時間的な意味を有する「発症」という言葉は、医学的見地から「発症」と診断される時点であればどの時点であっても構わないが、概ね、例えば、後記の実施例１に記載の＜試験対象患者基準＞（ｃ）に示すように、最初の梗塞症状がみられた時点、もしくは梗塞症状の始まりの時点という意味で用いられる。【００１９】
本発明において、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸またはその塩を投与する方法は、急性期脳梗塞の治療を目的として、対象とする哺乳動物（好ましくは患者）にそれを投与可能な方法であれば特に限定されないが、急性期脳梗塞に対する好ましい治療効果を得るために、例えば、以下に例示するような投薬期間、投薬回数、投与経路、投与量等に従って投与することが好ましい。【００２０】
投薬期間は、発症から約５時間〜約７２時間後に行った投与（前記「初回投与」）を起点に任意の日数、継続して投薬しても構わない。また所望によって適当な休薬期間をおいて、間歇的に投与しても構わない。具体的な投薬期間としては、例えば、１日〜100日間等が挙げられる。好ましい投薬期間は、例えば、１日〜１４日間や、１日〜１０日間等であり、より好ましい投薬期間は、例えば、３日間、４日間、５日間、６日間または７日間等であり、最も好ましい投薬期間は、例えば、５日間、６日間または７日間等である。とりわけ、後述の実施例で示すように、５日間または７日間の投薬期間が好ましい。【００２１】
投薬回数は、前記の投薬期間中、任意の回数を投薬しても構わない。また、対象とする哺乳動物（好ましくは患者）の容態やその他の理由によって変更しても構わない。具体的な１日あたりの投薬回数としては、例えば、１回〜５回等が挙げられる。好ましい１日あたりの投薬回数は、例えば、１回〜３回等であり、より好ましい１日あたりの投薬回数は、例えば、１回〜２回等であり、最も好ましい１日あたりの投薬回数は、例えば、１回等である。【００２２】
投与経路は、対象とする哺乳動物（好ましくは患者）に投与可能なものであれば特に限定されないが、脳内への速やかな薬物移行が可能な投与経路、例えば、静脈内への投与等が好ましい。静脈内への投与には、静脈内への投与が可能な剤形、例えば、注射剤や輸液製剤等の静脈内投与剤に調製して用いることが好ましい。静脈内に投与可能な剤形とすることで、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸またはその塩による急性期脳梗塞の治療効果を速やかに得ることが可能となる。さらに、このような静脈内に投与可能な剤形として調製した（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸またはその塩は、持続投与剤として、例えば、注射筒や輸液バッグ等を用いて静脈内に持続投与することによって、急激な血中濃度の上昇に伴う副作用の回避や、所望によって、血中濃度等のコントロールを行うことも可能となる。持続投与の時間は特に限定されず、また患者の容態やその他の理由によって変更しても構わないが、例えば、約0.5時間（約３０分間）〜約４時間（約２４０分間）、好ましくは、約0.5時間（約３０分間）〜約1.5時間（約９０分間）、特に好ましくは、約１時間（約６０分間）程度をかけて持続投与することが好ましい。【００２３】
投与量は、生体で（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸またはその塩が顕著な毒性を示すことなく有効性を示す用量であれば如何なる用量であっても構わないが、前述したように、例えば、約100ｍｇ〜約2000ｍｇが好ましく、かかる範囲内であれば特に限定することなく用いることができる。特に、前述のように注射剤や輸液製剤として静脈内への投与を行う場合、投与量は対象とする哺乳動物（好ましくは患者）の体重によって規定することが好ましい。例えば、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸を静脈内に投与する場合、対象とする哺乳動物（好ましくは患者）の体重１ｋｇあたり、例えば、約２ｍｇ〜約２０ｍｇ等のそれを投与することが好ましい。より具体的な投与量としては、体重１ｋｇあたり、例えば、約４ｍｇ、約６ｍｇ、約８ｍｇ、約１０ｍｇ、約１２ｍｇ、約１５ｍｇまたは約１８ｍｇ等が挙げられる。より好ましい投与量としては、体重１ｋｇあたり、例えば、約４ｍｇ、約８ｍｇ、約１０ｍｇまたは約１２ｍｇ等が挙げられ、最も好ましい投与量としては、体重１ｋｇあたり、例えば、約８ｍｇまたは約１０ｍｇ等が挙げられる。また、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸の塩を静脈内に投与する場合は、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸の量として上記に示した投与量が好適である。【００２４】
本発明において、急性期脳梗塞の治療のために（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸またはその塩の有効量を投与する方法の好ましい一例としては、例えば、発症から約５時間〜約７２時間経過後の投与から１日〜１０日間の投薬期間中、患者の体重１ｋｇあたり（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸量として約２ｍｇ〜約２０ｍｇの（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸またはその塩を、１日１回〜３回（好ましくは１日１回）、輸液バッグを用いて静脈内に、約0.5時間〜約1.5時間（好ましくは約１時間）程度をかけて持続投与する方法等が挙げられる。より具体的には、後述の実施例にも記載されているように、発症から約５時間〜約７２時間経過後の投与から５日〜７日間の投薬期間中、患者の体重１ｋｇあたり（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸量として約８ｍｇまたは約１０ｍｇの（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸またはその塩を、１日１回、輸液バッグを用いて静脈内に、約１時間程度をかけて持続投与する方法等が挙げられる。【００２５】
本発明において、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸またはその塩を投与される対象は、急性期脳梗塞を発症している哺乳動物（例えば、ヒトや非ヒト動物（例えば、サル、ヒツジ、ウシ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス等）であれば特に限定されないが、とりわけヒトを対象とすることが好ましい。急性期脳梗塞を発症しているヒト（患者）は、如何なる患者でも構わないが、特に軽度〜中等度の、とりわけ中等度の急性期脳梗塞患者が好ましい。これらの分類は、急性期脳梗塞においてその障害の程度を判断する当技術分野で公知の様々な診断試験、例えば、グラスゴーアウトカムスケール（Glasgow Outcome Scale : GOS）、グラスゴーコーマスケール（Glasgow Coma Scale : GCS）、ランキンスケール（Rankin Scale : RS）、改変ランキンスケール（modified Rankin Scale : mRS）、能力障害関連スケール（Disability Rating Scale : DRS）、ヘミスフェリックストロークスケール（Hemispheric Stroke Scale）、スカンジナビアンストロークスケール（Scandinavian Stroke Scale）、カナディアンストロークスケール（Canadian Stroke Scale）、日本ストロークスケール（Japan Stroke Scale : JSS）、日本コーマスケール（Japan Coma Scale : JCS）、ストロークインパクトスケール（Stroke Impact Scale : SIS）、およびＮＩＨストロークスケール（NIH Stroke Scale : NIHSS）等を用いて判断することができる。これらの診断試験は公知の方法を用いて行うことができる。例えば、ＮＩＨストロークスケールの具体的な採点は、以下に記載の採点表（Question #1a、Question #1b、Question #1c、およびQuestion #2〜#11）に基づいて行われる。【００２６】
＜ＮＩＨストロークスケール採点表＞
Question #1a：意識水準
気管内挿管、言語的障壁あるいは口腔の外傷などによって評価が妨げられたとしても、患者の反応をどれか一つに評価選択すること。痛み刺激を加えられた際に患者が反射的姿勢以外には全く運動を呈さない場合のみ３点とする。
０点：完全に覚醒。的確に反応する。
１点：覚醒していないが簡単な刺激で覚醒し、命令に答えたり、反応したりできる。
２点：注意を向けさせるには繰り返す刺激が必要か、あるいは意識が混濁していて（常同的ではない）運動を生じさせるには強い刺激や痛み刺激が必要である。
３点：反射的運動や自立的反応しかみられないか、完全に無反応、弛緩状態、無反射状態である。【００２７】
Question #1b：意識障害（質問）
検査日の月名および年齢を尋ねる。返答は正解でなければならず、近似した答えは無効。失語症、混迷の患者は２点。気管内挿管、口腔外傷、強度の構音障害、言語的障壁あるいは失語症によらない何らかの問題のために患者が話すことができなければ、１点とする。最初の応答のみを評価し、検者は言語的あるいは非言語的てがかりを与えてはならない。
０点：両方の質問に正解。
１点：一方の質問に正解。
２点：両方とも不正解。【００２８】
Question #1c：意識障害（従命）
開閉眼を命じ、続いて手の開閉を命じる。もし手が使えないときは他の１段階命令に置換可。実行しようとする明らかな企図は見られるが、筋力低下のために完遂できないときは点を与える。患者が命令に反応しないときはパントマイムで示す。外傷、切断または他の身体的障害のある患者には適当な１段階命令に置き換える。最初の企図のみを評価する。
０点：両方とも可能。
１点：一方だけ可能。
２点：両方とも不可能。【００２９】
Question #2：最良の注視
水平運動のみ評価。随意的あるいは反射的（oculocephalic）眼球運動を評価。カロリックテストは行わない。共同偏視を有しているが、随意的あるいは反射的これを克服可能なら１点、単一のIII、IV、VIの麻痺を有するときは１点とする。すべての失語症患者で評価可能である。眼外傷、眼帯、病前からの盲、あるいは他の視野視力障害を有する患者は反射的運動あるいは適切な方法で評価する。視線を合わせ、患者の周りを横に動くことで注視麻痺の存在を検知できることがある。
０点：正常。
１点：注視が一側あるいは両側の眼球で異常であるが、固定した偏視や完全注視麻痺ではない。
２点：「人形の目」手技で克服できない固定した偏視や完全注視麻痺。【００３０】
Question #3：視野
対座法で評価する。視野（上下１／４）で動かしている指あるいはスレット(threat）で検査する。患者を励ましてもよいが、動いている指の方を適切に向くのなら０点、一側眼の盲や単眼の場合は健常側の視野を評価する。１／４盲を含む明らかな左右差が認められた時のみ１点。もし全盲であればどのような理由であっても３点とする。
０点：視野欠損なし。
１点：部分的半盲。
２点：完全半盲。
３点：両側性半盲（皮質盲を含む）。【００３１】
Question #4：顔面麻痺
歯を見せるか笑ってみせる、あるいは目を閉じるように命じるかパントマイムで示す。反応の悪い患者や理解力のない患者では痛み刺激に対する渋面の左右差でみる。顔面外傷、気管内挿管、包帯、あるいは他の身体的障壁のため顔面が隠れているときは、できるだけこれらを取り去って評価する。
０点：正常な対称的な動き。
１点：鼻唇溝の平坦化、笑顔の不対称。
２点：顔面下半分の完全あるいはほぼ完全な麻痺。
３点：顔面半分の動きがまったくない。【００３２】
Question #5：上肢の運動
上肢は９０°（座位）または４５°（仰臥位）に置く。失語症患者には声やパントマイムで示すが、痛み刺激は用いない。最初は非麻痺側から評価する。切断肢や肩の癒合があるときは９点とする。検者は９点とつけた理由を明記しておく。
０点：９０°（４５°）に１０秒間保持可能。
１点：９０°（４５°）に保持可能も、１０秒以内に下垂。ベッドを打つようには下垂しない。
２点：重力に抗せるが、９０°（４５°）まで挙上できない。
３点：重力に抗せない。ベッド上に落ちる。
４点：全く動きが見られない。
９点：切断、関節癒合。【００３３】
Question #6：下肢の運動
下肢は３０°（必ず仰臥位）に置く。失語症患者には声やパントマイムで示すが、痛み刺激は用いない。最初は非麻痺側から評価する。切断肢や股関節の癒合があるときは９点とする。検者は９点とつけた理由を明記しておく。
０点：３０°を５秒間保持可能。
１点：３０°を保持可能も、５秒以内に下垂。ベッドを打つようには下垂しない。
２点：重力に抗せるが、落下する。
３点：重力に抗せない。即座にベッド上に落ちる。
４点：全く動きが見られない。
９点：切断、関節癒合。【００３４】
Question #7：運動失調
指−鼻−指試験、踵−膝試験は両側で施行。開眼で評価し、視野障害がある場合は、健側の視野で評価する。筋力低下の存在を割り引いても存在するときのみ陽性とする。理解力のない患者、片麻痺の患者は０点、切断肢や関節癒合が存在する場合、９とする。検者は９点とした理由を明記する。全盲の場合は伸展位から鼻に触れることで評価する。
０点：なし。
１点：１肢に存在。
２点：２肢に存在。
９点：切断、関節癒合。【００３５】
Question #8：感覚
知覚または検査時の痛みに対する渋面、あるいは意識障害や失語症患者での痛み刺激からの逃避反応により評価する。半側感覚障害を正確に調べるのに必要な多くの身体部位（前腕、下肢、体幹、顔面）で評価すること。重篤あるいは完全な感覚障害が明白に示された時のみ２点を与える。従って、混迷あるいは失語症患者は１点または０点となる。脳幹部脳血管障害で両側の感覚障害がある場合、２点とする。無反応、四肢麻痺の患者２点とする。昏睡患者は２点とする。
０点：正常。
１点：痛みを鈍く感じるか、あるいは痛みは障害されているが触られていることはわかる。
２点：触られていることもわからない。【００３６】
Question #9：最良の言語
これより前の項目の評価を行っている間に言語に関する多くの情報が得られている。絵カードの中で起こっていることを尋ね、呼称カードの中の物品名を言わせ、文章カードを読ませる。言語理解はここでの反応およびこれ以前の評価時の命令に対する反応から判断する。もし、視覚障害によってこの検査ができないときは、手の中に置かれた物品の同定、復唱、発話を命ずる。挿管されている患者は書字するようにする。混迷や非協力的患者でも評価をし、昏睡患者、患者が完全に無言か１段階命令にまったく応じない場合は３点とする。
０点：正常。
１点：明らかな流暢性・理解力の障害はあるが、表出された思考、表出の形に重大な制限を受けていない。しかし、発語や理解の障害のために与えられた材料に関する会話が困難か不能である。患者の反応から答えを同定することが可能。
２点：コミュニケーションは全て断片的な表出からなり、検者に多くの決めつけ、聞き直し、推測が必要。交換される情報の範囲は限定的で、コミュニケーションに困難を感じる。患者の反応から答えを同定することが不可能。
３点：有効な発語や聴覚理解は全く認められない。【００３７】
Question #10：構音障害
もし患者が失語症でなかったら、前出のカード音読や単語の復唱をさせることから適切な発話の例を得なければならない。もし患者が失語症なら、自発語の構音の明瞭さを評価する。挿管、発話を妨げる他の身体的障壁があるときは９点とする。検者は９点とつけた理由を明記しておく。患者にこの項目の評価の理由を告げてはならない。
０点：正常。
１点：少なくともいくつかの単語で構音が異常で、悪くとも何らかの困難は伴うものの理解し得る。
２点：構音異常が強く、検者が理解不能である。
９点：挿管、身体的障壁。【００３８】
Question #11：消去現象と注意障害
これより前の項目を評価している間に無視を評価するための充分な情報を得られている。もし２点同時刺激を行うことを妨げる様な重篤な視覚異常がある場合、体性感覚による２点同時刺激で正常なら評価は正常とする。失語があっても両側に注意を向けているようにみえるとき、評価は正常とする。視空間無視や病態失認の存在は無視の証拠としてよい。無視は存在したときのみありと評価されるので、評価不能はありえない。
０点：正常。
１点：視覚、触覚、聴覚、視空間、あるいは自己身体に対する不注意。１つの感覚様式で２点同時刺激に対する消去現象。
２点：重度の半側不注意あるいは２つ以上の感覚様式に対する消去現象。一方の手を認識しない、または空間の一側にしか注意を向けない。【００３９】
また、例えば、日本コーマスケールの具体的な評価は、以下に記載の評価法に基づいて行われる。【００４０】
＜日本コーマスケール評価法＞
０：全く正常。
Ｉ．刺激しなくても覚醒している状態
１：大体意識清明だが、今一つはっきりしない。
２：時・人・場所が分からない（見当識障害）。
３：自分の名前、生年月日が分からない。
II．刺激すると覚醒する状態
１０：普通の呼びかけで容易に開眼。
２０：大きな声または体を揺さぶることにより開眼。
３０：痛み・刺激を加えつつ呼びかけを繰り返すとかろうじて開眼。
III．刺激しても覚醒しない状態
１００：痛み刺激に対してはらいのけるような動作をする。
２００：痛み刺激で少し手足を動かしたり顔をしかめる。
３００：痛み刺激に全く反応しない。【００４１】
またさらに、例えば、グラスゴーコーマスケールの具体的な評価は、以下に記載の評価法に基づいて、計１５点満点で行われる。
＜グラスゴーコーマスケール評価法＞
１．開眼
４点：自発的に開眼する。
３点：呼びかけで開眼する。
２点：痛み刺激を与えると開眼する。
１点：開眼しない。
２．言語反応
５点：見当識の保たれた会話。
４点：会話に混乱がある。
３点：混乱した単語のみ。
２点：理解不能の音声のみ。
１点：なし。
３．運動反応
６点：命令に従う。
５点：合目的な運動をする。
４点：逃避反応としての運動。
３点：異常な屈曲反応。
２点：伸展反応。
１点：全く動かない。【００４２】
本発明において、「軽度〜中等度の急性期脳梗塞」とは、概ね前記ＮＩＨストロークスケールで２２以下のスコアを示すものを意味する。また、「軽度の急性期脳梗塞」とは、概ね前記ＮＩＨストロークスケールで６以下のスコアを示すものを意味し、「中等度の急性期脳梗塞」とは、概ね前記ＮＩＨストロークスケールで７〜２２のスコアを示すものを意味する。【００４３】
本発明において、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸またはその塩は、「軽度〜中等度の急性期脳梗塞」、なかでも「中等度の急性期脳梗塞」に対し、より優れた治療効果を発揮することができる。前記したように、「中等度の急性期脳梗塞」は、ＮＩＨストロークスケールでいえば７〜２２のスコアを示すものを意味するため、この範囲内のスコアを示す急性期脳梗塞であればどのようなものに対しても、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸またはその塩は優れた治療効果を発揮することができる。例えば、ＮＩＨストロークスケールで７〜１８、１１〜２２、あるいは１１〜１８というように、任意の範囲のスコアを示す急性期脳梗塞に対して優れた治療効果を発揮することができる。（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸またはその塩は、ＮＩＨストロークスケールで７〜２２のスコアを示す急性期脳梗塞のうち、程度の比較的軽いもの、例えば、７〜１８のスコアを示す急性期脳梗塞に対して、より優れた治療効果を発揮することができる。【００４４】
また、ＮＩＨストロークスケールとは別の指標を用いれば、前記日本コーマスケールで０〜II−３０と評価される脳梗塞も、前記「軽度〜中等度の急性期脳梗塞」であるということができる。（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸またはその塩は、前記日本コーマスケールで０〜II−３０と評価される患者、特に０〜Ｉ−３やＩ−１〜II−３０と評価される患者に対しても優れた治療効果を発揮することができる。【００４５】
本発明において、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸またはその塩を投与される対象がヒトである場合、その急性期脳梗塞患者は、年齢が８０歳未満であることが好ましい。患者の年齢が８０歳未満、好ましくは７５歳未満であることで、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸またはその塩は、より優れた治療効果を発揮することができる。【００４６】
本発明において、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸またはその塩が、急性期脳梗塞の治療に有効であったか否かは、前記と同様、障害の程度を判断する当技術分野で公知の様々な診断試験を用いて評価してもよいし、また、物理的な脳の異常を検出する試験方法、例えば、ＣＡＴスキャンやＭＲＩ（magnetic resonance imaging）、頭蓋内圧の測定等を用いて評価してもよい。あるいは、これらを適宜組み合わせて行うこともできる。一般に、脳梗塞患者を対象として行う臨床試験においては、前記の診断試験を主要評価項目として行い、有効性の評価が行われる。また、所望によって副次的評価項目として、例えば、意識レベル、運動機能、バーセル・インデックス（Barthel Index）、概括安全度、転帰、頭部ＣＴ所見、頭部ＭＲＩ所見、血圧、脈拍数、体温、一般臨床検査等の公知の評価項目を公知の方法によって評価し、単独で、または主要評価項目と組み合わせて有効性の評価に用いてもよい。【００４７】
本発明において、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸またはその塩は、急性期脳梗塞に伴う神経症候、日常生活運動障害、機能障害等の症状に対しても優れた治療効果を示す。これらの症状には、例えば、手足の運動機能障害（例えば、反対側片麻痺、反対側四肢麻痺、交代性片麻痺、両側性四肢麻痺、不完全片麻痺、上下肢しびれ感、脱力、運動麻痺、閉じこめ症候群等）、感覚障害（例えば、知覚鈍麻、顔面神経麻痺等）、言語障害（例えば、失語（症）、構音障害、舌麻痺、舌の偏位、失認、失行、失読、無動性無言症、重度記憶障害等）、視覚障害（例えば、一過性失明（例えば、一過性黒内障等）、眼振、複視、視力障害、同名性半盲、眼球運動麻痺、全盲等）、バランス感覚の障害（例えば、小脳性失調、めまい、耳鳴、歩行困難等）、摂食・嚥下障害（例えば、嘔気、嘔吐等）、意識障害（例えば、昏睡、痙攀、精神異常等）、呼吸困難等が含まれる。（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸またはその塩は、これらのなかでも、特に急性期脳梗塞に伴う意識障害、言語障害、手足の運動機能障害に対して優れた治療効果を示す。言語障害や手足の運動機能障害に対する効果は、後述の実施例からも明らかである。なお、本発明でいう「治療」には、これらの障害の「治療」も含まれるものとする。【００４８】
本発明において、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸またはその塩は、他の脳梗塞治療薬と組み合わせて、併用薬として用いることもできる。このような薬物としては、例えば、ワーファリン（warfarin）、ヘパリン（heparin）、塩酸ファスジル水和物（fasudil hydrochloride hydrate）、アルガトロバン（argatroban）、オザグレルナトリウム（sodium ozagrel）、アルテプラーゼ（alteplase）、アルプロスタジルアルファデクス（alprostadil alfadex）、シロスタゾール（cilostazol）、バトロキソビン（batroxobin）、チソキナーゼ（tisokinase）、塩酸レバセカルニン（levacecarnine hydrochloride）、塩酸ジラゼプ（dilazep dihydrochloride）、タクロリムス水和物（tacrolimus hydrate）、エダラボン（edaravone）、モンテプラーゼ（monteplase）、塩酸サルポグレラート（sarpogrelate hydrochloride）、パミテプラーゼ（pamiteplase）、硫酸クロピドグレル（clopidogrel sulfate）、アスピリン（aspirin）、抗ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ抗体（abciximab）、アトロバスタチンカルシウム（atorvastatin calcium）、ビフェメラン（bifemelane）、シチコリン（citicoline）、ＤＭＰ−６４７、ジピリダモール−アスピリン合剤（dipyridamole + ASA）、活性化血液凝固第ＶＩＩ因子（Factor VIIa）、キシメラガトラン（ximelagatran）、イデベノン（idebenone）、インドブフェン（indobufen）、モノシアロガングリオシドＧＭ−１（monosialoganglioside GM-1）、ニコチン酸（nicotinic acid）、ニモジピン（nimodipine）、エプトテルミン（eptotermin alfa）、ボルテゾミブ（bortezomib）、ペリンドプリル（perindopril erbumine）、プロペントフィリン（propentofylline）、メシル酸ラサギリン（rasagiline mesylate）、トリフルサール（triflusal）、アニラセタム（aniracetam）、ラミプリル（ramipril）、プラバスタチン−アスピリン合剤（pravastatin + aspirin）、ダナパロイドナトリウム（danaparoid sodium）、エポプロステノール（epoprostenol）、ミナプリン（minaprine）、ピオグリタゾン（pioglitazone）、ニカラベン（nicaraven）、アセチルサリチル酸（ASA）、エファプロキシラルナトリウム（efaproxiral sodium）、ジスフェントンナトリウム（disufenton sodium）、プラスグレル（prasugrel）、アンクロッド（ancrod）、デキサナビノール（dexanabinol）、デスモテプラーゼ（desmoteplase）、ＭＣ−１、イドラパリナクスナトリウム（idraparinux sodium）、ＣＰＣ−２１１、３ＡＰＳ、ＹＹ−２８０、ＬＹ−２９３５５８、ＳＵＮ−Ｎ４０５７、Ｖ−１０１５３、メシル酸トラキソプロジル（traxoprodil mesylate）、ＩＬ−１ＲＡ（IL-1 receptor antagonist）、オディパーシル（odiparcil）、ＮＯＸ−１００、ＤＰ−ｂ９９、Ｓ−０１３９、ＥＮ−１００、マイクロプラスミン（microplasmin）、Ｂａｙ−５９−７９３９、ＳＧＳ−１１１、ＩＮＯ−１００１、ＰＡＮ−８１１、ＡＸ−２００、組織プラスミノーゲン活性化因子（tissue plasminogen activator : t-PA）、ＴＧ−１００−１１５、ＢＩＯ−００１、Ｓ−１８９８６、ＳＥＭＡＸ、ＫＡＩ−９８０３、ＴＰ−１０、ＢＧＣ−７２８、ＢＩＩＩ−８９０−ＣＬ、神経移植細胞（neuronal transplant cells）、ＤＨＥＡＳ、ＡＪＷ−２００、ＳＵＮ−Ｎ８０７５、ＴＳ−０１１、Ｅ−２０５１、ＯＮＯ−２２３１、ＤＹ−９７６０ｅ、ＭＬＮ−５１９、ＳＡ−４５０３、ＳＢ−２３４５５１、ＡＥＯＬ−１０１５０、ＮＭＥＤ−１６０、ＨＦ−０２２０、ＰＧＸ−１００、ＢＭＳ−５５４２１６、Ｇ��Ｔ−４６、エネカディン（enecadin）、ＮＨ−０２Ｄ、ＯＦＮＥ、ＮＭＤＡ／グリシンアンタゴニスト（NMDA/glycine antagonists）、ＤＦ−１６８１、ＣＩ−１０３４、ＢＡＹ−３８−７２７１、８１３８９３、ＴＰ−９２０１等が挙げられる。【００４９】
これら併用薬の中でも、ｔ−ＰＡをはじめとする血栓溶解薬と（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸またはその塩との組み合わせが特に好ましく用いられる。（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸またはその塩は急性期脳梗塞の発症から約５時間〜約７２時間経過後に投与することが好ましく、ｔ−ＰＡをはじめとする血栓溶解薬は発症から約３時間以内に投与することが好ましいので、例えば、「血栓溶解薬を含有し、発症から約３時間以内投与用の急性期脳梗塞治療剤と、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸またはその塩を含有し、発症から約５時間〜約７２時間経過後投与用の急性期脳梗塞治療剤とを組み合わせてなる医薬」として使用することもできる。すなわち、超急性期（例えば、発症から約３時間以内等）には、血栓溶解薬（例えば、ウロキナーゼ、アボキナーゼ（組織培養ウロキナーゼ）、天然型もしくは遺伝子組み換えｔ−ＰＡ（例えば、チソキナーゼ、アルテプラーゼ、モンテプラーゼ、パミテプラーゼ等）、プロプラスミノーゲンアクティベーター（例えば、ナサルプラーゼ等）等）等を用い、その後で（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸またはその塩を投与するという組み合わせの投与方法が可能である。このように組み合わせて投与を行う場合、ｔ−ＰＡの投与量および投与方法は、単独投与でのそれに準じればよい。例えば、ｔ−ＰＡの単独での投与量および投与方法は、例えば、脳梗塞発症後３時間以内に、患者の体重１ｋｇあたり約0.6ｍｇ〜約0.9ｍｇ（好ましくは約0.6ｍｇまたは約0.9ｍｇ）を非経口的に、好ましくは静脈内に投与するというものである。より具体的には、投与する総量の１０％を数分間（例えば、約１分間〜約２分間）で急速投与し、その後、残りを約１時間かけて投与するというものである。従って、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸またはその塩を含有してなる薬剤とｔ−ＰＡとを組み合わせて用いるには、例えば、脳梗塞発症後３時間以内に上記の方法でｔ−ＰＡを投与し、さらに、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸またはその塩を、発症から約５時間〜約７２時間経過後から、前記の（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸またはその塩の投薬期間、投薬回数、投与量、投与経路に準じて投与すればよい。【００５０】
なお、本発明においては、急性期脳梗塞の治療方法における一つの新しいアプローチとして、「遅延投与による急性期脳梗塞の治療方法」を開示することができる。この方法においては、脳梗塞発症から３時間以上を経過した患者に対しても、好ましくは発症から約５時間〜約７２時間経過後に投与を行うことで、優れた治療効果を得ることができる医薬（以下、遅延投与型急性期脳梗塞治療剤という）が用いられる。遅延投与型急性期脳梗塞治療剤に用いられる薬物としては、本発明で開示する（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸またはその塩の他に、脳梗塞の治療を目的として開発されている薬物であって、血液の凝固−線溶系に対して直接的に作用しない化合物群が挙げられる。このような化合物としては、例えば、塩酸ファスジル水和物（fasudil hydrochloride hydrate）、塩酸レバセカルニン（levacecarnine hydrochloride）、塩酸ジラゼプ（dilazep dihydrochloride）、タクロリムス水和物（tacrolimus hydrate）、エダラボン（edaravone）、アトロバスタチンカルシウム（atorvastatin calcium）、ビフェメラン（bifemelane）、シチコリン（citicoline）、イデベノン（idebenone）、モノシアロガングリオシドＧＭ−１（monosialoganglioside GM-1）、ニコチン酸（nicotinic acid）、エプトテルミン（eptotermin alfa）、ボルテゾミブ（bortezomib）、ペリンドプリル（perindopril erbumine）、プロペントキシフィリン（propentofylline）、メシル酸ラサギリン（rasagiline mesylate）、アニラセタム（aniracetam）、ラミプリル（ramipril）、プラバスタチン−アスピリン合剤（pravastatin + aspirin）、ミナプリン（minaprine）、ピオグリタゾン（pioglitazone）、ニカラベン（nicaraven）、アセチルサリチル酸（ASA）、エファプロキシラルナトリウム（efaproxiral sodium）、ジスフェントンナトリウム（disufenton sodium）、デキサナビノール（dexanabinol）、ＭＣ−１、ＣＰＣ−２１１、３ＡＰＳ、ＬＹ−２９３５５８、ＳＵＮ−Ｎ４０５７、メシル酸トラキソプロジル（traxoprodil mesylate）、ＩＬ−１ＲＡ（IL-1 receptor antagonist）、ＮＯＸ−１００、ＤＰ−ｂ９９、Ｓ−０１３９、ＥＮ−１００、ＳＧＳ−１１１、ＩＮＯ−１００１、ＰＡＮ−８１１、ＡＸ−２００、ＴＧ−１００−１１５、ＢＩＯ−００１、Ｓ−１８９８６、ＳＥＭＡＸ、ＫＡＩ−９８０３、ＴＰ−１０、ＢＩＩＩ−８９０−ＣＬ、ＤＨＥＡＳ、ＳＵＮ−Ｎ８０７５、ＴＳ−０１１、Ｅ−２０５１、ＯＮＯ−２２３１、ＤＹ−９７６０ｅ、ＭＬＮ−５１９、ＳＡ−４５０３、ＳＢ−２３４５５１、ＡＥＯＬ−１０１５０、ＮＭＥＤ−１６０、ＨＦ−０２２０、ＰＧＸ−１００、ＢＭＳ−５５４２１６、ＧＦＴ−４６、エネカディン（enecadin）、ＮＨ−０２Ｄ、ＯＦＮＥ、ＤＦ−１６８１、ＢＡＹ−３８−７２７１等が挙げられる。本発明で開示する（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸またはその塩の投与方法と同様に、これらの薬物を含む医薬を脳梗塞の発症から３時間以上経過後、好ましくは約５時間〜約７２時間経過後に投与し治療に用いた場合は、「遅延投与による急性期脳梗塞の治療方法」に含まれるものとする。【００５１】
［毒性］
後記の実施例にも示すように、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸またはその塩の毒性は非常に低いものであり、特に本発明で開示する用法・用量で哺乳動物、特にヒトに使用する限り、十分安全であると判断できる。【００５２】
［医薬品への適用］
本発明の方法、ならびにその方法に用いる本発明の剤は、哺乳動物（例えば、ヒト、非ヒト動物、例えば、サル、ヒツジ、ウシ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス等）等に用いることが可能である。特に、本発明で開示する用法・用量で、哺乳動物、好ましくはヒトに、静脈内投与（好ましくは、持続投与）することによって、急性期脳梗塞の好ましい治療効果を得ることができる。本発明で開示する用法・用量は、急性期脳梗塞患者の諸症状の改善効果を得るために好適である。本発明で開示する用法・用量は、従来の脳梗塞治療で用いられていたｔ−ＰＡ等の治療薬における投与時間の制限を克服したものであり、該用法・用量で得られる効果は著しく優れたものである。【００５３】
（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸またはその塩を生体に投与するためには、有効量の（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸またはその塩を生体内に投与可能なものであればいかなる剤形の組成物を用いても構わないが、通常、薬物の全身投与に用いられる剤形、例えば、錠剤、カプセル剤等の経口投与用製剤や、例えば、注射剤等の非経口投与用製剤に製剤化されて用いられる。本発明の剤においては、前記したように、とりわけ、患者に対する投与の容易さや、即効性と血中濃度管理の面等を考慮して、静脈内に投与することが可能な剤形、例えば、注射剤や、持続投与用の注射剤（いわゆる輸液製剤）等が好ましい。【００５４】
（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸またはその塩を注射剤や輸液製剤等の医薬組成物に調製する際に使用されるものとしては、一般的に注射剤に使用される金属塩（例えば、リン酸三ナトリウム、リン酸一水素二ナトリウム、炭酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム等）や、ｐＨ調節剤（例えば、水酸化ナトリウム等）の他、安定化剤、界面活性剤、緩衝剤、可溶化剤、抗酸化剤、消泡剤、等張化剤、乳化剤、懸濁化剤、保存剤、無痛化剤、溶解剤、溶解補助剤等の、例えば、薬事日報社2000年刊「医薬品添加物事典」（日本医薬品添加剤協会編集）等に記載されているような添加剤や、さらに、電解質類（例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、乳酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸マグネシウム等）、糖類（例えば、グルコース、果糖、ソルビトール、マンニトール、デキストラン等）、蛋白アミノ酸類（例えば、グリシン、アスパラギン酸、リジン等）、ビタミン類（例えば、ビタミンＢ１、ビタミンＣ等）等の一般的に輸液に用いられる成分等が挙げられる。
【実施例】
【００５５】
以下に、本発明の用法・用量を用いた（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸またはその塩による脳梗塞患者の臨床効果を、実施例および製剤例を挙げて詳述するが、本発明はこれらに限定されるものではない。【００５６】
実施例１：
臨床試験として、急性期脳梗塞の患者を対象に、以下の条件で二重盲検プラセボ対照並行群間比較試験を実施した。【００５７】
［対象］
以下の試験対象患者基準を満たし除外基準の何れにも該当しない、急性期脳梗塞患者８４１名。【００５８】
＜試験対象患者基準（inclusion criteria）＞
（ａ）１８歳以上の男性もしくは女性の患者；
（ｂ）急性皮質虚血性脳卒中の診断（例えば、失語、行動不能、疾病失認、無視、空間視覚障害等の少なくとも一つの皮質症状）がある患者；
（ｃ）最初の梗塞症状から６時間以内に、本試験によるランダム化を受け、ブラインド試験での最初の投与を受ける患者（もし患者が睡眠前にみられなかった梗塞症状で目覚めた場合、梗塞症状の始まりは睡眠開始時とみなす。もし、開始時が明確でない場合、梗塞症状の始まりは患者が最後に正常であった時とみなす。）；
（ｄ）測定可能で発生部位に応じた神経脱落が少なくとも６０分間みられている患者。この脱落は発症時からブラインド試験の最初の投与時まで、臨床的意義のある変動が無い状態で続いていること；
（ｅ）急性虚血性脳卒中との診断を受けるのと同等のＣＴ所見もしくはＭＲＩ所見が得られている患者。酌量すべき事情として、このＣＴもしくはＭＲＩによるスクリーニング／確認試験は、最初の投与の後（但し２回目の投与よりは前）であっても構わないものとする（もし、最初のＣＴで結論が得られない場合は次の投与の前に確認のＣＴスキャンを行うべきである）；
（ｆ）最初の投与前１時間以内に、ＮＩＨストロークスケールのスコアが１１以上２２以下である患者；
（ｇ）改変ランキンスケールで梗塞前のスコアが０（全く症状がない。）または１（症状はあるが重い障害は無い：日常の業務は全て遂行できる。）である患者；
（ｈ）患者あるいはその（地方条例で認められた）正式代表者からインフォームドコンセントを得ていること。【００５９】
＜除外基準（exclusion criteria）＞
（ａ）体重が125ｋｇ（275ポンド）を超えている患者；
（ｂ）臨床的に有意な質量効果の認められる脳浮腫、脳室の圧縮を伴う正中偏位、くも膜下出血、原発性の脳内および／または脳室内出血による急性神経症状という、非虚血性メカニズムの確証がＣＴスキャンおよび／またはＭＲＩ所見で得られている患者；
（ｃ）以下の３つの全てを満たす患者：
・意識レベルの低下（ＮＩＨストロークスケールQuestion #1aで２以上のスコア）；
・固定した偏視または完全注視麻痺（ＮＩＨストロークスケールQuestion #2で２のスコア）；および
・上肢、下肢の重い片麻痺（無動）（すなわち、手の運動に関するＮＩＨストロークスケールQuestion #5で４のスコアおよび足の運動に関するＮＩＨストロークスケールQuestion #6で４のスコア）；
（ｄ）治験担当医師がみて、急速に回復している神経学的な徴候、症状がみられる患者；
（ｅ）生命の存続を左右するような、あるいは臨床試験（機能転帰の評価）の実施の妨げになるような、重篤な合併症もしくは末期の全身性疾患を有する患者（ＨＩＶ／ＡＩＤＳを含む）；
（ｆ）神経学的スケールの観察を混乱させるような既往症のある患者；
（ｇ）精神に影響を及ぼす物質が関連した疾患の患者、日常生活動作を実行することができない既往の痴呆症患者またはアルコール乱用歴のある患者；
（ｈ）この試験のエントリー前３０日以内に他の臨床試験に参加した患者；
（ｉ）妊娠もしくは授乳中の患者。試験開始時に妊娠しておらず（尿中のヒトβ−絨毛性ゴナドトロピンが陰性）、投薬期間中を通じて禁欲を保つことに同意できる女性患者は試験に参加することができる；
（ｊ）肝機能に障害のある患者：ビリルビン＞２ｍｇ／ｍＬおよび／または腹水；
（ｋ）腎機能に障害のある患者：血清クレアチニン＞２ｍｇ／ｄＬ；
（ｌ）非代償性鬱血性心不全、定期的に非経口強心薬の投与を必要とする非代償性鬱血性心不全または頻繁に代償不全をきたす患者；
（ｍ）投与開始前の心電図でＰＲ間隔が220ミリ秒を超えている、またはベースラインで補正したＱＴ間隔が480ミリ秒を超えている患者、あるいは心室性不整脈、モービッツ１型またはそれ以上の房室ブロックの病歴がある患者；
（ｎ）以前に（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸の臨床試験に参加したことのある患者。【００６０】
［用法・用量］
いずれの群も、１時間の静脈内持続投与を約２４時間おきに計５回（投薬期間：５日間）。
（１）（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸４ｍｇ／ｋｇ／ｈｒ；
（２）（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸１０ｍｇ／ｋｇ／ｈｒ；
（３）プラセボ。【００６１】
［症例数］
（１）（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸４ｍｇ／ｋｇ／ｈｒ投与群：269名；
（２）（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸１０ｍｇ／ｋｇ／ｈｒ投与群：291名；
（３）プラセボ投与群：281名。【００６２】
［有効性評価項目］
(1) ＮＩＨストロークスケール（NIHSS）
評価方法：投与開始から約１ヶ月後または約３ヶ月後に、患者の症状を前記ＮＩＨストロークスケール採点表に従って評価した。
(2) 改変ランキンスケール（mRS）
評価方法：投与開始から約１ヶ月後または約３ヶ月後に、患者の症状を下記０〜５のグレードに分類し、採点した。
０：全く症状なし。
１：何らかの症状はあるが障害はない；通常の仕事や活動は全て行える。
２：軽微な障害；これまでの活動の全てはできないが身の周りの事は援助なしでできる。
３：中等度の障害；何らかの援助を要するが援助なしで歩行できる。
４：中等度から重度の障害；援助なしでは歩行できず、身の周りの事もできない。
５：重度の障害；ねたきり、失禁、全面的な介護。
(3) Barthel Index（BI）
評価方法：投与開始から約１ヶ月後または約３ヶ月後に、患者の症状を以下に記載の採点表に従って採点した。
１．食事
１０点：自立、自助具等の装着可。標準的時間内に食べ終える。
５点：部分介助（例えば、おかずを切って細かくしてもらう。）
０点：全介助。
２．車椅子からベッドへの移乗
１５点：自立、車椅子のブレーキやフットレストの操作も含む（歩行自立も含む）。
１０点：軽度の部分介助または監視を要する。
５点：座ることは可能であるが、ほぼ全介助。
０点：全介助または不可能。
３．整容
５点：自立（洗面、整髪、歯磨き、髭剃り）。
０点：部分介助または全介助。
４．トイレ動作
１０点：自立、衣服の操作、後始末を含む。ポータブル便器等を使用している場合はその洗浄も含む。
５点：部分介助。体を支える、衣服・後始末に介助を要する。
０点：全介助または不可能。
５．入浴
５点：自立。
０点：部分介助または全介助。
６．歩行
１５点：４５ｍ以上歩行。補装具（車椅子、歩行器は除く）の使用の有無は問わない。
１０点：４５ｍ以上の介助歩行。歩行器使用を含む。
５点：歩行不能の場合、車椅子にて４５ｍ以上の操作可能。
０点：上記以外。
７．階段昇降
１０点：自立（手すりや杖を使用してもよい）。
５点：介助または監視を要する。
０点：不能。
８．着替え
１０点：自立。靴、ファスナー、装具の着脱を含む。
５点：部分介助。標準的な時間内。半分以上は自分で行える。
０点：上記以外。
９．便調節
１０点：失禁なし。浣腸、座薬の取り扱いも可能。
５点：時に失禁あり。浣腸、座薬の取り扱いに介助を要する者も含む。
０点：上記以外。
１０．尿調節
１０点：失禁なし。尿器の取り扱いも可能。
５点：時に失禁あり。尿器の取り扱いに介助を要する者も含む。
０点：上記以外。
(4) Glasgow Outcome Scale（GOS）
評価方法：投与開始から約１ヶ月後または約３ヶ月後に、患者の症状を下記１〜５のグレードに分類し、採点した。
１：良好な回復：最小限の神経学的障害があってもなくても通常の自分自身での生活ができる。
２：中等度障害：神経学的または知的人格的障害を有するが、人の手を借りずに生活ができる。
３：重度障害：意識はあるが日常生活を営むには他人の手を全面的に煩わせる。
４：植物状態持続。
５：死亡。【００６３】
［安全性評価項目］
有害事象の発現率とその内容（症状・因果関係等）【００６４】
［解析］
上記の有効性評価項目と安全性評価項目の結果から、急性期脳梗塞患者に対する（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸静脈内持続投与の治療効果を評価した。また、その治療効果をより詳細に検討する目的で、投与開始から約３ヶ月後に、ストロークインパクトスケール（Stroke Impact Scale : SIS）の項目１ａ、１ｂ、１ｃ、１ｄおよび４ａを用いて、（ａ）上肢の力[Arm strength]、（ｂ）握力[Grip]、（ｃ）下肢の力[Leg]、（ｄ）足首より先の力[Ankle/foot]、および（ｅ）言語[Naming]のそれぞれに対する（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸静脈内持続投与の改善効果を評価した。なお、ストロークインパクトスケールは公知の評価方法であり、インターネット＜URL : www.chrp.org/, www.strokecenter.org/, www2.kumc.edu/coa/＞等から入手可能である。具体的には、１ａ、１ｂ、１ｃおよび１ｄの評価は、以下の設問
1. In the past week, how would you rate the strength of your....
a. Arm that was most affected by your stroke?
b. Grip of your hand that was most affected by your stroke?
c. Leg that was most affected by your stroke?
d. Foot/ankle that was most affected by your stroke?
に対し、A lot of strength、Quite a bit of strength、Some strength、A little strength、No strength at allの何れかの答えを選択する形式で行われ、その回答に応じてそれぞれ、５点、４点、３点、２点、１点が与えられる。
また、４ａの評価は、以下の設問
4. In the past week, how difficult was it to...
a. Say the name of someone who was in front of you?
に対し、Not difficult at all、A little difficult、Somewhat difficult、Very difficult、Extremely difficultの何れかの答えを選択する形式で行われ、その回答に応じてそれぞれ、５点、４点、３点、２点、１点が与えられる。【００６５】
［成績］
成績を以下に示す。
［有効性評価項目］
投与開始から３ヶ月後の改変ランキンスケール（mRS）で、その点数が０〜２になった患者数の割合を、プラセボ投与群と（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸１０ｍｇ／ｋｇ／ｈｒ投与群とで比較した結果、発症から5.5時間〜６時間経過後に投与した患者層では、プラセボ投与群では23.6％、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸１０ｍｇ／ｋｇ／ｈｒ投与群では31.5％であった。さらに、発症から5.5時間〜６時間経過後に投与した８０歳未満の患者層では、プラセボ投与群では28.8％、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸１０ｍｇ／ｋｇ／ｈｒ投与群では39.0％であり、発症から5.5時間〜６時間経過後に投与したＮＩＨストロークスケールで１１〜１８のスコアを示す８０歳未満の患者層では、プラセボ投与群では34.5％、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸１０ｍｇ／ｋｇ／ｈｒ投与群では46.0％であった。
（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸投与群ではプラセボ群に比して高い反応性が認められており、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸が急性期脳梗塞の治療に有効である結果が得られた。【００６６】
以下の表１には、ストロークインパクトスケールを用いた、（ａ）上肢の力[Arm strength]、（ｂ）握力[Grip]、（ｃ）下肢の力[Leg]、（ｄ）足首より先の力[Ankle/foot]、および（ｅ）言語[Naming]のそれぞれに対する（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸静脈内持続投与の改善効果を示す。ここで、Ｐ群はプラセボ投与群を、Ｌ群は（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸４ｍｇ／ｋｇ／ｈｒ投与群を、Ｈ群は（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸１０ｍｇ／ｋｇ／ｈｒ投与群を表し、各項目の評価結果は、「（評価点数が４点以上であった被験者数）／（評価した被験者数）」の形式で表示した。なお、この解析においては、発症から５時間以上経過後に投与したＮＩＨストロークスケールで３２以下のスコアを示す患者層を対象に解析したので、その患者数を評価した被験者数として用いる。括弧内のパーセンテージ（％）は、評価した被験者数において評価点数が４点以上であった被験者数の比率を示したものである。【００６７】
【表１】
2007072902.tif 000004
【００６８】
上記表１からも明らかなように、（ａ）上肢の力[Arm strength]、（ｂ）握力[Grip]、（ｃ）下肢の力[Leg]、（ｄ）足首より先の力[Ankle/foot]、および（ｅ）言語[Naming]のいずれの項目においても、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸投与群では、プラセボ投与群よりも評価点数が４点以上であった被験者数の比率が高く、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸を４ｍｇ／ｋｇ／ｈｒあるいは１０ｍｇ／ｋｇ／ｈｒで投与することにより、これらの各項目において優れた改善効果が認められた。従って、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸が急性期脳梗塞の症状の改善に有効であるということができる。【００６９】
［安全性評価項目］
（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸投与群とプラセボ群で発現頻度の異なる重篤な有害事象は認められなかった。また（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸の投与量に依存して発現頻度が上昇する副作用も認められなかった。【００７０】
実施例２：
臨床試験として、急性期脳梗塞の患者を対象に、以下の条件で二重盲検プラセボ対照並行群間比較用量反応試験を実施した。【００７１】
［対象］
以下の試験対象患者基準を満たし除外基準の何れにも該当しない、急性期脳梗塞患者４４８名。【００７２】
＜試験対象患者基準（inclusion criteria）＞
（ａ）性別：不問；
（ｂ）年齢：２０歳以上８０歳未満（同意取得時）；
（ｃ）体重：100ｋｇ未満；
（ｄ）入院・外来の別：入院（試験開始時）；
（ｅ）脳梗塞発症から投与開始までの時間が７２時間以内の患者；
（ｆ）入院直後の臨床症候あるいはコンピューター断層撮影（ＣＴもしくはＭＲＩ）で脳梗塞と診断された患者で、脳血管障害に基づく明らかな運動麻痺を有する患者；
（ｇ）今回の脳梗塞発症前には介助が必要でなかった患者；
（ｈ）今回の脳梗塞発症により改変ランキンスケールが３以上となった患者；
（ｉ）意識レベルがグラスゴーコーマスケールで７〜１４かつ日本コーマスケールでＩ−１〜II−３０の患者；
（ｊ）投与前の日本コーマスケールが１５以下、かつ投与前のＮＩＨストロークスケールが２２以下の患者。【００７３】
＜除外基準（exclusion criteria）＞
（ａ）深昏睡状態にあり、救命困難と考えられる患者；
（ｂ）症状の動揺が激しく、薬効評価が困難な患者；
（ｃ）患者の予後に影響すると推定される手術（血管内手術、結構再建術を含む）を施行予定の患者；
（ｄ）脳梗塞発症から試験開始までに併用禁止薬剤（血栓溶解薬、脳代謝賦活薬、脳血管拡張薬、抗凝血薬、抗血小板薬、脳保護薬等）を使用した患者；
（ｅ）総ビリルビンが3.0ｍｇ以上の患者およびAST（GOT）またはALT（GPT）が正常値の2.5倍以上（あるいは100ＩＵ／Ｌ以上）の患者；
（ｆ）血清クレアチニンが2ｍｇ／ｄL以上の患者；
（ｇ）重症心不全（NYHA分類III度（身体活動に高度の制限のある心疾患患者。軽い日常生活における身体活動でも疲れ、動悸、呼吸困難、狭心症状が起こる。）以上）の患者；
（ｈ）薬剤等による重篤なアレルギーの既往のある患者；
（ｉ）妊婦および妊娠の可能性のある患者、または授乳中の患者；
（ｊ）他の全ての治験薬の投与終了後６ヶ月を経過していない患者；
（ｋ）その他、治験責任医師または治験分担医師が治験対象として不適当と判断した患者。【００７４】
［用法・用量］
いずれの群も、１時間の静脈内持続投与を約２４時間おきに計７回（投薬期間：７日間）。
（１）（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸０．４ｍｇ／ｋｇ／ｈｒ；
（２）（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸４ｍｇ／ｋｇ／ｈｒ；
（３）（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸８ｍｇ／ｋｇ／ｈｒ；
（４）プラセボ。【００７５】
［症例数］
（１）（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸０．４ｍｇ／ｋｇ／ｈｒ投与群：102名；
（２）（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸４ｍｇ／ｋｇ／ｈｒ投与群：118名；
（３）（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸８ｍｇ／ｋｇ／ｈｒ投与群：113名；
（４）プラセボ投与群：115名。【００７６】
［有効性評価項目］
投与開始から約１ヶ月後または約３ヶ月後に、患者の症状を前記実施例１の［有効性評価項目］に記載の方法に従って評価した。【００７７】
［安全性評価項目］
有害事象の発現率とその内容（症状・因果関係等）【００７８】
［解析］
上記の有効性評価項目と安全性評価項目の結果から、急性期脳梗塞患者に対する（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸静脈内持続投与の治療効果を評価した。【００７９】
［成績］
成績を以下に示す。
［有効性評価項目］
投与開始から３ヶ月後の改変ランキンスケール（mRS）で、プラセボ投与群と（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸８ｍｇ／ｋｇ／ｈｒ投与群を比較した結果、mRSが０〜２を占める割合は、プラセボ投与群では45.8％であり、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸８ｍｇ／ｋｇ／ｈｒ投与群では58.1％であった。また、投与開始から１ヶ月後の改変ランキンスケール（mRS）で、プラセボ投与群と（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸８ｍｇ／ｋｇ／ｈｒ投与群を比較した結果、mRSが０〜２を占める割合は、プラセボ投与群では27.8％であり、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸８ｍｇ／ｋｇ／ｈｒ投与群では45.7％であった。さらに、投与開始から３ヶ月後の改変ランキンスケール（mRS）で、投与前の日本コーマスケール（JCS）がＩ−１〜Ｉ−３の患者層を用いてプラセボ投与群と（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸８ｍｇ／ｋｇ／ｈｒ投与群を比較した結果、mRSが０〜２を占める割合は、プラセボ投与群では50.7％であり、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸８ｍｇ／ｋｇ／ｈｒ投与群では69.1％であった。またさらに、投与開始から３ヶ月後の改変ランキンスケール（mRS）で、投与前の日本コーマスケール（JCS）がＩ−１〜Ｉ−３であり、かつ投与前のＮＩＨストロークスケールが７以上の患者層を用いてプラセボ投与群と（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸０．４、４、８ｍｇ／ｋｇ／ｈｒ投与群を比較した結果、mRSが０〜２を占める割合は、プラセボ投与群では42.4％であり、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸０．４ｍｇ／ｋｇ／ｈｒ投与群では48.1％、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸４ｍｇ／ｋｇ／ｈｒ投与群では47.9％、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸８ｍｇ／ｋｇ／ｈｒ投与群では63.0％であった。
いずれの患者層を対象としても、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸投与群ではプラセボ群に比して高い反応性が認められており、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸が急性期脳梗塞の治療に有効である結果が得られた。【００８０】
［安全性評価項目］
（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸投与群とプラセボ投与群で発現頻度の異なる重篤な有害事象は認められなかった。また（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸の投与量に依存して発現頻度が上昇する副作用も認められなかった。【００８１】
実施例３：
臨床試験として、急性期脳梗塞の患者を対象に、以下の条件で二重盲検プラセボ対照並行群間比較試験を実施した。【００８２】
［対象］
以下の試験対象患者基準を満たし除外基準の何れにも該当しない、急性期脳梗塞患者約７２０〜７５０名。【００８３】
＜試験対象患者基準（inclusion criteria）＞
（ａ）性別：不問；
（ｂ）年齢：２０歳以上８０歳未満（同意取得時）；
（ｃ）体重：100ｋｇ未満；
（ｄ）入院・外来の別：入院（試験開始時）；
（ｅ）脳梗塞発症から投与開始までの時間が７２時間以内の患者；
（ｆ）入院直後の臨床症候あるいはコンピューター断層撮影（ＣＴもしくはＭＲＩ）で脳梗塞と診断された患者で、脳血管障害に基づく明らかな運動麻痺を有する患者；
（ｇ）今回の脳梗塞発症により介助が必要となった患者；
（ｈ）投与直前の意識レベルが日本コーマスケールで０〜Ｉ−３の患者；
（ｉ）投与前ＮＩＨストロークスケールが７〜２２（７以上２２以下）の患者。【００８４】
＜除外基準（exclusion criteria）＞
（ａ）症状の動揺が激しく、薬効評価が困難な患者；
（ｂ）今回の脳梗塞発症前に改変ランキンスケールで３以上に相当する障害があった患者；
（ｃ）患者の予後に影響すると推定される手術（血管内手術、血行再建術を含む）を施行予定の患者；
（ｄ）脳梗塞発症前から試験開始までに併用禁止薬剤（血栓溶解薬、抗凝固薬、抗血小板薬、脳保護薬、脳代謝改善薬、脳循環改善薬等）を使用した患者；
（ｅ）総ビリルビンが3.0ｍｇ以上、またはAST（GOT）、ALT（GPT）が正常値の2.5倍以上（あるいは100ＩＵ／Ｌ以上）の患者；
（ｆ）血清クレアチニンが2.0ｍｇ／ｄＬ以上の患者；
（ｇ）重症心不全（NYHA分類III度（身体活動に高度の制限のある心疾患患者。軽い日常生活における身体活動でも疲れ、動悸、呼吸困難、狭心症状が起こる。）以上）の患者；
（ｈ）薬剤による重篤なアレルギー既往のある患者；
（ｉ）妊娠中、授乳中ならびに妊娠している可能性のある患者、または治験期間中に妊娠を希望している患者；
（ｊ）他の全ての治験薬の投与終了後４ヶ月を経過していない患者；
（ｋ）過去に（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸を投与されたことがある患者；
（ｌ）その他、治験責任医師または治験分担医師が治験対象として不適当と判断した患者。【００８５】
［用法・用量］
いずれの群も、１時間の静脈内持続投与を約２４時間おきに計７回（投薬期間：７日間）。
（１）（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸８ｍｇ／ｋｇ／ｈｒ；
（２）（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸１２ｍｇ／ｋｇ／ｈｒ；
（３）プラセボ。【００８６】
［症例数］
（１）（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸８ｍｇ／ｋｇ／ｈｒ投与群：約240〜250名；
（２）（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸１２ｍｇ／ｋｇ／ｈｒ投与群：約240〜250名；
（３）プラセボ投与群：約240〜250名。【００８７】
［有効性評価項目］
投与開始から約１ヶ月後または約３ヶ月後に、患者の症状を前記実施例１の［有効性評価項目］に記載の方法に従って評価した。【００８８】
［安全性評価項目］
有害事象の発現率とその内容（症状・因果関係等）【００８９】
［解析］
上記の有効性評価項目と安全性評価項目の結果から、急性期脳梗塞患者に対する（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸静脈内持続投与の治療効果を評価した。【００９０】
［成績］
成績を以下に示す。
［有効性評価項目］
（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸を８ｍｇ／ｋｇ／ｈｒあるいは１２ｍｇ／ｋｇ／ｈｒで投与することにより、有効性評価項目に示した項目において優れた改善効果が認められる。
［安全性評価項目］
（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸投与群とプラセボ投与群で発現頻度の異なる重篤な有害事象は認められない。また、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸の投与量に依存して発現頻度が上昇する副作用も認められない。【００９１】
製剤例：
（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸含有注射剤の製造
製剤例１
・（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸                                    2.0 ｋｇ
・リン酸三ナトリウム・１２水和物                                      3.54ｋｇ
注射用水に、上記の各成分を加え、注射用水を用いて４０Ｌとした。均一な溶液とした後、無菌フィルター（デュラポア0.22μｍメンブレン）で濾過し、２ｍＬずつプラスチックアンプルに充填し、高圧蒸気滅菌（123℃、１５分間）することで、１アンプル中100ｍｇの活性成分を含有するアンプル２万本を得た。【００９２】
製剤例２
・（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸                                    5.0 ｋｇ
・リン酸一水素二ナトリウム・１２水和物                                8.0 ｋｇ
・水酸化ナトリウム                                                    1.03ｋｇ
注射用水に、上記の各成分を加え、水酸化ナトリウムを適量加えてｐＨを8.4〜9.0に調整し、注射用水を用いて１００Ｌとした。均一な溶液とした後、無菌フィルター（デュラポア製0.22μｍメンブレン）で濾過し、１ｍLずつポリプロピレン製プラスチックアンプルに成形充填（ブローフィルシール）した。このアンプルを高圧蒸気滅菌（123℃、１５分間）することで、１アンプル中50ｍｇの活性成分を含有するアンプル９万５千本を得た。
【産業上の利用可能性】
【００９３】
本発明で開示する、「（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸またはその塩の有効量を、発症から約５時間〜約７２時間経過後に哺乳動物に投与することを特徴とする急性期脳梗塞の治療方法」ならびにその方法に用いる「（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸またはその塩を含有し、発症から約５時間〜約７２時間経過後投与用の急性期脳梗塞治療剤」は、安全で、しかも脳梗塞に伴う諸症状を顕著に改善することができる。（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸またはその塩を含有し、発症から約５時間〜約７２時間経過後投与用の急性期脳梗塞治療剤は、本発明で開示する用法・用量に準じて投与することにより、従来の治療薬では治療困難であった発症後３時間以上が経過した症例においても効果を示すことから、医薬として実に有用である。
【国際調査報告】
2007072902.tif 000005
2007072902.tif 000006
2007072902.tif 000007
2007072902.tif 000008
2007072902.tif 000009