【手続補正書】
【提出日】平成31年3月14日(2019.3.14)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
結晶形態（Ａ）の式（Ｉ）の化合物であって、
【化１】
2018508549.tif 000001
該化合物のＸ線回折パターンが、７．５、１２．４、１５．１、１８．５、１８．７、２２．９、２４．７、及び２６．５で２シータ角度のピーク最大値を示すことを特徴とする、
前記化合物。
【請求項２】
結晶形態（Ａ）の式（Ｉ）の化合物であって、該化合物のラマンスペクトルが、３０７５、２９２８、２９１８、２２３６、２２１６、１６４６、１６０５、１１９５、及び１００４ｃｍ−１でバンド最大値を示すことを特徴とする、前記化合物。
【請求項３】
結晶形態（Ａ）の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、１種または複数の結晶形態でまたは溶媒和物として存在する式（Ｉ）の化合物を、アルコール、好ましくはエタノールから晶出し、その後、該得られる結晶ペーストを５０〜８０℃に加熱し、この温度でさらに２〜５時間撹拌することを特徴とする、前記方法。
【請求項４】
疾病の治療のための、請求項１から３のいずれか１項に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項５】
肺及び心臓血管系の疾患の治療及び／または予防のための、ならびに創傷治癒、特に慢性創傷の治癒を促進するための、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
肺動脈性肺高血圧症（ＰＡＨ）及び他の形の肺高血圧症（ＰＨ）の、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の、急性肺損傷（ＡＬＩ）の、急性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）の、肺気腫の、アルファ−１−アンチトリプシン欠損症（ＡＡＴＤ）の、嚢胞性線維症（ＣＦ）の、気管支拡張症の治療及び／または予防のための、ならびに創傷治癒、特に慢性創傷の治癒を促進するための、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項７】
含有される前記式（Ｉ）の化合物の合計量に対して９０ｗｔパーセント超で、請求項１から３のいずれか１項に記載の結晶形態（Ａ）の式（Ｉ）の化合物を含有する医薬。
【請求項８】
肺及び心臓血管系の疾患の治療用、ならびに創傷治癒、特に慢性創傷の治癒の促進用の医薬を製造するための、請求項１から３のいずれか１項に記載の結晶形態（Ａ）の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項９】
式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、以下
【化２】
2018508549.tif 000002
式（ＩＸ）の化合物を
【化３】
2018508549.tif 000003
ａ−１）メチル化剤及び塩基の存在下、反応させて、式（ＸＶＩ）の化合物を形成させ
【化４】
2018508549.tif 000004
次いで
ａ−２）式（ＸＶＩ）の化合物を、パラジウム触媒及び第二級アミン塩基の存在下、反応させて、式（ＸＸＶＩ）の化合物を形成させ
【化５】
2018508549.tif 000005
式中、Ｒ１はメチルであり、
あるいは
ｂ−１）パラジウム触媒及び第二級アミン塩基の存在下、反応させて、式（ＸＸＶＩ）の化合物を形成させ、式中、Ｒ１は水素であり；
次いで
ｃ）式中Ｒ１が水素またはメチルである式（ＸＸＶＩ）の化合物を、キナアルカロイド及び溶媒の存在下、反応させて、式（ＸＸＶＩＩＩ）及び（ＸＸＩＸ）の化合物を形成させ
【化６】
2018508549.tif 000006
式中、式（ＸＸＶＩＩＩ）及び式（ＸＸＩＸ）のＲ１は、水素であるか、あるいは式（ＸＸＶＩＩＩ）及び式（ＸＸＩＸ）のＲ１は、メチルであり；次いで
ｄ）式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物を単離し；次いで
ｅ）式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物を、強酸の存在下、反応させて、式（ＸＸＶＩＩ）の化合物を形成させ
【化７】
2018508549.tif 000007
式中、Ｒ１は、水素またはメチルであり；次いで
ｂ−２）式（ＸＸＶＩＩ）の化合物のＲ１が水素である場合、式（ＸＸＶＩＩ）の化合物を、ハロゲン化アリルまたはスルホン酸アリル及び塩基の存在下、反応させて、式（Ｘ）の化合物を形成させ
【化８】
2018508549.tif 000008
次いで
ｂ−３）式（Ｘ）の化合物を、メチル化剤及び塩基の存在下、反応させて、式（ＸＸＩＩＩ）の化合物を形成させ
【化９】
2018508549.tif 000009
次いで
ｂ−４）式（ＸＸＩＩＩ）の化合物を、パラジウム触媒及び第二級アミン塩基の存在下、反応させて、式（ＸＸＶＩＩ）の化合物を形成させ
【化１０】
2018508549.tif 000010
式中、Ｒ１は、メチルであり；次いで
ｆ）式中Ｒ１がメチルである式（ＸＸＶＩＩ）の化合物を、活性化試薬の存在下、反応させて、式（ＸＩＸ）の化合物を形成させ
【化１１】
2018508549.tif 000011
次いで
ｇ）式（ＸＩＸ）の化合物を、脱水剤の存在下、反応させて、式（Ｉ）の化合物を形成させ；
及び任意選択で、反応工程ｃ）後に、式（ＸＸＩＸ）の化合物を単離し
【化１２】
2018508549.tif 000012
式中、Ｒ１は水素であり、これを、工程ｅ）に従って、強酸の存在下、反応させて、式（ＸＸＸ）の化合物を形成させ
【化１３】
2018508549.tif 000013
次いで、式（ＸＸＸ）の化合物を、反応工程ｂ−２）に従って、ハロゲン化アリルまたはスルホン酸アリル及び塩基の存在下、反応させて、式（ＸＸＸＩ）の化合物を形成させ
【化１４】
2018508549.tif 000014
次いで
ｈ）式（ＸＸＸＩ）の化合物を、溶媒中、強い非求核塩基の存在下で、同時に加熱しながら、反応させて、式（ＩＸ）のラセミ体を形成させ
【化１５】
2018508549.tif 000015
次いで、式（ＩＸ）の化合物を、該上記の反応工程ｓｂ−１）、ｃ）、ｄ）、ｅ）、ｂ−２）、ｂ−３）、ｂ−４）、ｆ）、及びｇ）に従って反応させて、式（Ｉ）の化合物を形成させ；
及び必要であれば、式（ＸＸＩＸ）の化合物を単離する反応工程、反応工程ｅ）による、強酸の存在下での式（ＸＸＩＸ）の化合物の反応により、式（ＸＸＸ）の化合物を形成する反応工程、式（ＸＸＸ）の化合物をその後、反応工程ｂ−２）により、ハロゲン化アリルまたはスルホン酸アリル及び塩基の存在下、式（ＸＸＸＩ）の化合物を形成させる反応工程、ならびに次いで、反応工程ｈ）、ｂ−１）、ｃ）、ｄ）、ｅ）、ｂ−２）、ｂ−３）、ｂ−４）、ｆ）、及びｇ）を、１回または複数回繰り返し行うことを特徴とする、
前記方法。
【請求項１０】
式（ＸＸＶＩ）、（ＸＸＶＩＩ）、（ＸＸＶＩＩＩ）、及び（ＸＸＩＸ）のＲ１はメチルであり、かつ前記方法は、前記反応工程ａ−１）、ａ−２）、ｃ）、ｄ）、ｅ）、ｆ）、及びｇ）を含むことを特徴とする、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
式（ＸＸＶＩ）、（ＸＸＶＩＩ）、（ＸＸＶＩＩＩ）、及び（ＸＸＩＸ）のＲ１は水素であり、かつ前記方法は、前記反応工程ｂ−１）、ｃ）、ｄ）、ｅ）、ｂ−２）、ｂ−３）、ｂ−４）、ｆ）、及びｇ）を含むことを特徴とする、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
反応工程ｃ）の後、式（ＸＸＩＸ）の化合物を単離し、これを反応工程ｅ）により、強酸の存在下、反応させて、式（ＸＸＸ）の化合物を形成させ；次いで、式（ＸＸＸ）の化合物を反応工程ｂ−２）により、ハロゲン化アリルまたはスルホン酸アリル及び塩基の存在下、反応させて、式（ＸＸＸＩ）の化合物を形成させ；次いで、
ｈ）式（ＸＸＸＩ）の化合物を、溶媒中、強い非求核塩基の存在下で、同時に加熱しながら、反応させて、式（ＩＸ）のラセミ体を形成させ；次いで
式（ＩＸ）の化合物を、該上記の反応工程ｂ−１）、ｃ）、ｄ）、ｅ）、ｂ−２）、ｂ−３）、ｂ−４）、ｆ）、及びｇ）により反応させて、式（Ｉ）の化合物を形成させ；
及び必要であれば、式（ＸＸＩＸ）の化合物を単離する反応工程、反応工程ｅ）による、強酸の存在下での式（ＸＸＩＸ）の化合物の反応により、式（ＸＸＸ）の化合物を形成する反応工程、式（ＸＸＸ）の化合物をその後、反応工程ｂ−２）により、ハロゲン化アリルまたはスルホン酸アリル及び塩基の存在下、反応させて、式（ＸＸＸＩ）の化合物を形成させる反応工程、ならびに次いで、反応工程ｈ）、ｂ−１）、ｃ）、ｄ）、ｅ）、ｂ−２）、ｂ−３）、ｂ−４）、ｆ）、及びｇ）を、１回または複数回繰り返し行うことを特徴とする、
請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記結晶形態（Ａ）の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、請求項９から１２のいずれか１項に記載の方法に従って式（Ｉ）の化合物を調製し、該式（Ｉ）の化合物を、請求項９または１１に記載の反応工程ｇ）由来の前記有機相から、アルコール中、好ましくはエタノール中で結晶化させ、次いで該得られる結晶ペーストを５０〜８０℃に加熱し、これをこの温度でさらに２〜５時間撹拌することを特徴とする、前記調製方法。
【請求項１４】
式（ＸＸＶＩＩ）の化合物の製造方法であって、
【化１６】
2018508549.tif 000016
以下、
ｃ）式（ＸＸＶＩ）の化合物を
【化１７】
2018508549.tif 000017
キナアルカロイド及び溶媒の存在下、反応させて、式（ＸＸＶＩＩＩ）及び（ＸＸＩＸ）の化合物を形成させ
【化１８】
2018508549.tif 000018
ｄ）次いで、式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物を単離し；次いで
ｅ）式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物を、強酸の存在下、反応させて、式（ＸＸＶＩＩ）の化合物を形成させ、
式中、式（ＸＸＶＩ）、（ＸＸＶＩＩ）、（ＸＸＶＩＩＩ）、及び（ＸＸＩＸ）の化合物のＲ１は、水素またはメチルであることを特徴とする、
前記調製方法。
【請求項１５】
反応工程ｃ）の前記キナアルカロイドは、キニーネ及びキニジンからなる群より選択されることを特徴とする、請求項９から１２、及び１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６】
反応工程ｃ）の前記溶媒は、酢酸のＣ２−Ｃ５アルキルエステル、Ｃ１−Ｃ６アルコール、及びＣ１−Ｃ６アルコールと水の混合物から選択されることを特徴とする、請求項９から１２、及び１４及び１５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７】
反応工程ｃ）について、Ｒ１＝メチルである式（ＸＸＶＩ）の化合物の反応の場合、キニジンが前記キナアルカロイドとして使用され、かつ酢酸ｎ−ブチルが前記溶媒として使用され、かつＲ１＝水素である式（ＸＸＶＩ）の化合物の反応の場合、キニーネが前記キナアルカロイドとして使用され、かつイソプロパノールと水の混合物が使用されることを特徴とする、請求項９から１２、及び１４から１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８】
工程ａ−１）及びｂ−３）において、硫酸ジメチルが前記メチル化剤として使用され、かつビス（トリメチルシリル）アミドナトリウムが前記塩基として使用されることを特徴とする、請求項９から１２、及び１４から１７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９】
反応工程ａ−２）及びｂ−４）において、リガンドとしてトリフェニルホスフィンを持つ酢酸パラジウムが前記パラジウム触媒として使用され、かつモルホリンが前記第二級アミン塩基として使用されることを特徴とする、請求項９から１２、及び１４から１８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２０】
式（ＶＩ）の化合物の製造方法であって、
【化１９】
2018508549.tif 000019
式（ＸＶ）の化合物を、
【化２０】
2018508549.tif 000020
ＮａＳＯ２Ｍｅ及びＤＭＳＯまたはスルホランの存在下、４０〜６０℃で反応させて、式（ＶＩ）の化合物を形成させることを特徴とする、
前記方法。
【請求項２１】
前記反応は、前記式（ＸＶ）の化合物の重量に対して３〜５倍過剰のＤＭＳＯまたはスルホラン中で行われることを特徴とする、請求項９に記載の方法。
【請求項２２】
式（ＸＸＶＩＩ）の化合物
【化２１】
2018508549.tif 000021
式中、Ｒ１は、水素またはメチルである、
ならびに、その塩及び溶媒和物。