【手続補正書】
【提出日】平成30年12月20日(2018.12.20)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
化学療法耐性であるがんを有する患者を識別する方法であって、前記方法は、
（ａ）前記患者から得た試料中の１つまたは複数の間質シグネチャー遺伝子の発現レベルを決定すること、
（ｂ）前記１つまたは複数の間質シグネチャー遺伝子の発現レベルを、がん種における前記１つまたは複数の間質シグネチャー遺伝子の発現の中央値レベルと比較すること、及び
（ｃ）前記患者のがんが化学療法耐性であるかどうか決定することであって、がん種における前記１つまたは複数の間質シグネチャー遺伝子の発現の中央値レベルよりも高い前記患者の試料の前記１つまたは複数の間質シグネチャー遺伝子の発現は、前記患者が、化学療法耐性であるがんを有していることを示す、前記決定すること、
を含む、方法。
【請求項２】
前記患者のがんが、前記１つまたは複数の間質シグネチャー遺伝子をがん種における前記１つまたは複数の間質シグネチャー遺伝子の発現の７５パーセンタイルを超えるレベルで発現すると決定されているとき、前記患者は、化学療法耐性であるがんを有する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記１つまたは複数の間質シグネチャー遺伝子が、ＰＯＳＴＮ、ＬＯＸ、ＴＩＭＰ３、ＦＡＰ、ＢＧＮ、ＦＧＦ１、ＦＮ１、ＡＮＧＰＴＬ２、ＡＣＴＡ２、ＭＭＰ１１、ＲＢＰ４、ＣＤ３６、ＰＬＶＡＰ、ＰＥＣＡＭ１、ＧＺＭＫ、ＣＤ２４７、ＡＢＣＣ９、ＰＣＯＬＣＥ、ＣＤ１Ｃ、ＭＳ４Ａ１、ＣＤ４４、ＰＭＥＰＡ１、ＩＬ７Ｒ、ＦＢＬＮ１、ＴＷＩＳＴ１、ＩＤ１、ＲＡＣ２、ＧＦＲＡ１、ＣＣＲ７、ＭＡＮ１Ａ１、ＥＶＩ２Ａ、ＰＴＰＲＣ  ＣＤ４５ＲＡ、ＦＣＲＬ５、ＮＮＭＴ、ＣＤ２７、ＳＬＡ、ＴＤＯ２、ＮＵＡＫ１、またはＣＯＬ４Ａ１を含む、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記１つまたは複数の間質シグネチャー遺伝子が、ＰＯＳＴＮ、ＦＡＰ及びＬＯＸ；ＰＯＳＴＮ及びＦＡＰ；ＰＯＳＴＮ及びＴＩＭＰ３；ＰＯＳＴＮ及びＬＯＸ；ＰＯＳＴＮ、ＦＡＰ、及びＴＩＭＰ３；ＰＯＳＴＮ、ＴＩＭＰ３、及びＬＯＸ；またはＰＯＳＴＮ、ＦＡＰ、ＴＩＭＰ３、及びＬＯＸである、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記１つまたは複数の間質シグネチャー遺伝子が、ＰＯＳＴＮ、ＦＡＰ及びＬＯＸである、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記試料が、腫瘍組織試料、血液試料、または血清試料である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
化学療法耐性である前記がんが、白金耐性であるがんである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
前記方法が、投与前診断を提供するために、化学療法薬を投与する前に行われる、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
前記患者が化学療法を受けたことがない、または前記患者が現在化学療法を受けている、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
前記患者が、化学療法耐性であるがんを有していると決定されるとき、ＶＥＧＦアンタゴニストの投与から利益を受けうると前記患者を識別するステップをさらに含む、請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
前記患者が化学療法耐性であるがんを有していると決定される場合、前記患者がＶＥＧＦアンタゴニストを投与される、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
前記ＶＥＧＦアンタゴニストが、抗ＶＥＧＦ抗体である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記抗ＶＥＧＦ抗体が、ベバシズマブである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記患者が、化学療法耐性であるがんを有していると決定されるとき、間質標的療法から利益を受けうると患者を識別するステップをさらに含む、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
前記患者が化学療法耐性であるがんを有していると決定される場合、前記患者が間質標的薬を投与される、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６】
前記間質標的薬が、抗ペリオスチン（ＰＯＳＴＮ）抗体である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記患者が、化学療法耐性であるがんを有していると決定されるとき、免疫療法から利益を受けうると患者を識別するステップをさらに含む、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８】
前記患者が化学療法耐性であるがんを有していると決定される場合、前記患者が免疫調節薬を投与される、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９】
前記免疫調節薬が、ＴＤＯ２、ＣＤ３６、ＧＺＭＫ、ＣＤ２４７、ＣＤ１Ｃ、ＣＳＦ１Ｒ、ＩＤＯ１、ＩＬ７Ｒ、またはＣＣＲ７アンタゴニストを含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記がんが、原発性、進行性、難治性、または再発性である、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２１】
前記がんが、婦人科がんである、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２２】
前記婦人科がんが、卵巣がん、腹膜がん、卵管がん、子宮頸がん、子宮内膜がん、腟がん、または外陰がんである、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記がんが、結腸直腸がん、乳がん、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、腎がん（腎細胞がん）、または脳がん（神経膠芽腫）から成る群から選択される、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２４】
化学療法感受性であるがんを有する患者を識別する方法であって、前記方法は、
（ａ）前記患者から得た試料中の１つまたは複数の間質シグネチャー遺伝子の発現レベルを決定すること、
（ｂ）前記１つまたは複数の間質シグネチャー遺伝子の発現レベルを、がん種における前記１つまたは複数の間質シグネチャー遺伝子の発現の中央値レベルと比較すること、及び
（ｃ）前記患者が、化学療法感受性のがんを有するかどうかを決定することであって、がん種における前記１つまたは複数の間質シグネチャー遺伝子の発現の中央値レベル未満のレベルの前記患者の試料における前記１つまたは複数の間質シグネチャー遺伝子の発現は、前記患者が、化学療法感受性であるがんを有していることを示す、前記決定すること、
を含む、前記方法。
【請求項２５】
前記患者のがんが、がん種における前記１つまたは複数の間質シグネチャー遺伝子の発現の２５パーセンタイル未満のレベルで前記１つまたは複数の間質シグネチャー遺伝子を発現すると決定されているとき、前記患者が、化学療法感受性であるがんを有している、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記１つまたは複数の間質シグネチャー遺伝子が、ＰＯＳＴＮ、ＬＯＸ、ＴＩＭＰ３、ＦＡＰ、ＢＧＮ、ＦＧＦ１、ＦＮ１、ＡＮＧＰＴＬ２、ＡＣＴＡ２、ＭＭＰ１１、ＲＢＰ４、ＣＤ３６、ＰＬＶＡＰ、ＰＥＣＡＭ１、ＧＺＭＫ、ＣＤ２４７、ＡＢＣＣ９、ＰＣＯＬＣＥ、ＣＤ１Ｃ、ＭＳ４Ａ１、ＣＤ４４、ＰＭＥＰＡ１、ＩＬ７Ｒ、ＦＢＬＮ１、ＴＷＩＳＴ１、ＩＤ１、ＲＡＣ２、ＧＦＲＡ１、ＣＣＲ７、ＭＡＮ１Ａ１、ＥＶＩ２Ａ、ＰＴＰＲＣ／ＣＤ４５ＲＡ、ＦＣＲＬ５、ＮＮＭＴ、ＣＤ２７、ＳＬＡ、ＴＤＯ２、ＮＵＡＫ１、またはＣＯＬ４Ａ１を含む、請求項２４または２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記１つまたは複数の間質シグネチャー遺伝子が、ＰＯＳＴＮ、ＦＡＰ、及びＬＯＸ；ＰＯＳＴＮ及びＦＡＰ；ＰＯＳＴＮ及びＴＩＭＰ３；ＰＯＳＴＮ及びＬＯＸ；ＰＯＳＴＮ、ＦＡＰ、及びＴＩＭＰ３；ＰＯＳＴＮ、ＴＩＭＰ３、及びＬＯＸ；またはＰＯＳＴＮ、ＦＡＰ、ＴＩＭＰ３、及びＬＯＸである、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記１つまたは複数の間質シグネチャー遺伝子が、ＰＯＳＴＮ、ＦＡＰ、及びＬＯＸである、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記試料が、腫瘍組織試料、血液試料、または血清試料である、請求項２４〜２８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３０】
前記患者が化学療法感受性であるがんを有していると決定される場合、前記患者が化学療法レジメンの１つまたは複数の化学療法薬を投与される、請求項２４〜２９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３１】
（ｉ）前記１つまたは複数の化学療法薬が、ＨＥＲ抗体、腫瘍関連抗原に対する抗体、抗ホルモン化合物、心保護薬、サイトカイン、ＥＧＦＲ標的薬、抗血管新生薬、チロシンキナーゼ阻害薬、ＣＯＸ阻害薬、非ステロイド系抗炎症薬、ファルネシル基転移酵素阻害薬、がん胎児蛋白ＣＡ  １２５と結合する抗体、Ｈｅｒ２ワクチン、ＨＥＲ標的薬、ｒａｆまたはｒａｓ阻害薬、リポソームドキソルビシン、トポテカン、タキサン、二重チロシンキナーゼ阻害薬、ＴＬＫ２８６、ＥＭＤ−７２００、悪心を治療する医薬品、皮疹を予防または治療する医薬品または標準的にきび治療、下痢を治療または予防する医薬品、体温降下薬、及び造血因子から成る群から選択される；
（ｉｉ）前記１つまたは複数の化学療法薬が、ゲムシタビン、カルボプラチン、オキサリプラチン、イリノテカン、フルオロピリミジン（例えば５−ＦＵ）、パクリタキセル（例えばｎａｂ−パクリタキセル）、ドセタキセル、トポテカン、カペシタビン、レコボリン（ｌｅｃｏｖｏｒｉｎ）、テモゾロミド、インターフェロン−アルファ、またはリポソームドキソルビシン（例えばペグ化リポソームドキソルビシン）である；
（ｉｉｉ）前記化学療法レジメンが、カルボプラチン及びパクリタキセル；カルボプラチン及びゲムシタビン；またはパクリタキセル、トポテカン、もしくはペグ化リポソームドキソルビシンを含む；
（ｉｖ）前記化学療法レジメンが、カペシタビン及びパクリタキセル；またはカペシタビン及びドセタキセルを含む；
（ｖ）前記化学療法レジメンが、テモゾロミド及び任意に放射線療法を含む；
（ｖｉ）前記化学療法レジメンが、フルオロピリミジン、イリノテカン、シスプラチン；フルオロピリミジン及びオキサリプラチン；フルオロピリミジン及びイリノテカン；フルオロピリミジン、レコボリン（ｌｅｃｏｖｏｒｉｎ）、及びオキサリプラチン；またはイロノテカン（ｉｒｏｎｏｔｅｃａｎ）、フルオロピリミジン及びロイコボリンを含む；
（ｖｉｉ）前記化学療法レジメンが、パクリタキセル及びトポテカン、またはパクリタキセル及びシスプラチンを含む；または
（ｖｉｉｉ）前記化学療法レジメンが、インターフェロン−アルファ２ａを含む
請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記がんが、原発性、進行性、難治性、または再発性である、請求項２４〜３１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３３】
前記がんが、婦人科がんである、請求項２４〜３２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３４】
前記婦人科がんが、卵巣がん、腹膜がん、卵管がん、子宮頸がん、子宮内膜がん、腟がん、または外陰がんである、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記がんが、結腸直腸がん、乳がん、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、腎がん（腎細胞がん）、または脳がん（神経膠芽腫）から成る群から選択される、請求項２４〜３２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３６】
ＶＥＧＦアンタゴニストまたは免疫調節薬の投与から利益を受けうる、がんにり患した患者を識別する方法であって、前記方法は、
（ａ）前記患者から得た試料中の１つまたは複数の間質シグネチャー遺伝子の発現レベルを決定することであって、がん種における前記１つまたは複数の間質シグネチャー遺伝子の発現の中央値を超えるレベルの前記１つまたは複数の間質シグネチャー遺伝子の発現が、前記患者がＶＥＧＦアンタゴニストまたは免疫調節薬の投与から利益を受けうることを示す、前記決定すること、及び任意に、
（ｂ）前記患者が前記ＶＥＧＦアンタゴニストまたは免疫調節薬を投与されること、
を含む、前記方法。
【請求項３７】
前記ＶＥＧＦアンタゴニストが、抗ＶＥＧＦ抗体である、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記抗ＶＥＧＦ抗体が、ベバシズマブである、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
前記免疫調節薬が、ＴＤＯ２、ＣＤ３６、ＧＺＭＫ、ＣＤ２４７、ＣＤ１Ｃ、ＣＳＦ１Ｒ、ＩＤＯ１、ＩＬ７Ｒ、またはＣＣＲ７アンタゴニストを含む、請求項３６に記載の方法。
【請求項４０】
１つまたは複数の化学療法薬が、前記患者に投与される、請求項３６〜３９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４１】
前記患者のがんが、がん種における前記１つまたは複数の間質シグネチャー遺伝子の発現の７５パーセンタイルを超えるレベルで前記１つまたは複数の間質シグネチャー遺伝子を発現すると決定されている、請求項３６〜４０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４２】
前記１つまたは複数の間質シグネチャー遺伝子が、ＰＯＳＴＮ、ＬＯＸ、ＴＩＭＰ３、ＦＡＰ、ＢＧＮ、ＦＧＦ１、ＦＮ１、ＡＮＧＰＴＬ２、ＡＣＴＡ２、ＭＭＰ１１、ＲＢＰ４、ＣＤ３６、ＰＬＶＡＰ、ＰＥＣＡＭ１、ＧＺＭＫ、ＣＤ２４７、ＡＢＣＣ９、ＰＣＯＬＣＥ、ＣＤ１Ｃ、ＭＳ４Ａ１、ＣＤ４４、ＰＭＥＰＡ１、ＩＬ７Ｒ、ＦＢＬＮ１、ＴＷＩＳＴ１、ＩＤ１、ＲＡＣ２、ＧＦＲＡ１、ＣＣＲ７、ＭＡＮ１Ａ１、ＥＶＩ２Ａ、ＰＴＰＲＣ  ＣＤ４５ＲＡ、ＦＣＲＬ５、ＮＮＭＴ、ＣＤ２７、ＳＬＡ、ＴＤＯ２、ＮＵＡＫ１、及びＣＯＬ４Ａ１から成る群から選択される、請求項３６〜４１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４３】
前記１つまたは複数の間質シグネチャー遺伝子が、ＰＯＳＴＮ、ＦＡＰ、及びＬＯＸ；ＰＯＳＴＮ及びＦＡＰ；ＰＯＳＴＮ及びＴＩＭＰ３；ＰＯＳＴＮ及びＬＯＸ；ＰＯＳＴＮ、ＦＡＰ、及びＴＩＭＰ３；ＰＯＳＴＮ、ＴＩＭＰ３、及びＬＯＸ；またはＰＯＳＴＮ、ＦＡＰ、ＴＩＭＰ３、及びＬＯＸである、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
前記１つまたは複数の間質シグネチャー遺伝子が、ＰＯＳＴＮ、ＦＡＰ、及びＬＯＸである、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
前記がんが、化学療法耐性、化学療法感受性、原発性、進行性、難治性、または再発性である、請求項３６〜４４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４６】
前記がんが、婦人科がんである、請求項３６〜４５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４７】
前記婦人科がんが、卵巣がん、腹膜がん、卵管がん、子宮頸がん、子宮内膜がん、腟がん、または外陰がんである、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
前記がんが、結腸直腸がん、乳がん、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、腎がん（腎細胞がん）、または脳がん（神経膠芽腫）から成る群から選択される、請求項３６〜４５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４９】
患者の卵巣がんのステージを決定する方法であって、前記方法は、前記患者から得た試料のＰＯＳＴＮの発現レベルを決定することであって、対照に対して、前記患者の試料で、増加したレベルのＰＯＳＴＮの発現を検出することが、進行期の卵巣がんであることを示す、前記決定すること、を含む、前記方法。
【請求項５０】
（ｉ）前記対照が、卵巣がんを有する患者集団の中で、中央値レベルのＰＯＳＴＮ発現である；
（ｉｉ）前記対照が、ＦＩＧＯステージＩまたはＦＩＧＯステージＩＩ卵巣がんを有する患者集団の中で、中央値レベルのＰＯＳＴＮ発現である；
（ｉｉｉ）前記患者が進行期の卵巣がんを有することが決定される場合、前記患者が療法を施される；または
（ｉｖ）進行期の卵巣がんが、ＦＩＧＯ卵巣がんステージＩＩＩまたはＩＶであり、任意選択的に前記試料が、腫瘍組織試料、血液試料、または血清試料である
請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
ＶＥＧＦアンタゴニストまたは免疫調節薬を含む、患者におけるがんを治療するための医薬であって、患者のがんが、１つまたは複数の間質シグネチャー遺伝子を、がん種における前記１つまたは複数の間質シグネチャー遺伝子の発現の中央値レベルより高いレベルで発現すると決定されている、医薬。
【請求項５２】
前記ＶＥＧＦアンタゴニストが、抗ＶＥＧＦ抗体である、請求項５１に記載の医薬。
【請求項５３】
前記抗ＶＥＧＦ抗体が、ベバシズマブである、請求項５２に記載の医薬。
【請求項５４】
前記免疫調節薬が、ＴＤＯ２、ＣＤ３６、ＧＺＭＫ、ＣＤ２４７、ＣＤ１Ｃ、ＣＳＦ１Ｒ、ＩＤＯ１、ＩＬ７Ｒ、またはＣＣＲ７アンタゴニストを含む、請求項５１に記載の医薬。
【請求項５５】
間質標的薬を含む、患者におけるがんを治療するための医薬であって、患者のがんが、１つまたは複数の間質シグネチャー遺伝子を、がん種における前記１つまたは複数の間質シグネチャー遺伝子の発現の中央値レベルを超えるレベルで発現すると決定されている、医薬。
【請求項５６】
１つまたは複数の化学療法剤とともに投与されるために製剤化されている、請求項５１〜５５のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項５７】
患者のがんが、１つまたは複数の間質シグネチャー遺伝子を、がん種における前記１つまたは複数の間質シグネチャー遺伝子の発現の７５パーセンタイルを超えるレベルで発現すると決定されている、請求項５１〜５６のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項５８】
前記１つまたは複数の間質シグネチャー遺伝子が、ＰＯＳＴＮ、ＬＯＸ、ＴＩＭＰ３、ＦＡＰ、ＢＧＮ、ＦＧＦ１、ＦＮ１、ＡＮＧＰＴＬ２、ＡＣＴＡ２、ＭＭＰ１１、ＲＢＰ４、ＣＤ３６、ＰＬＶＡＰ、ＰＥＣＡＭ１、ＧＺＭＫ、ＣＤ２４７、ＡＢＣＣ９、ＰＣＯＬＣＥ、ＣＤ１Ｃ、ＭＳ４Ａ１、ＣＤ４４、ＰＭＥＰＡ１、ＩＬ７Ｒ、ＦＢＬＮ１、ＴＷＩＳＴ１、ＩＤ１、ＲＡＣ２、ＧＦＲＡ１、ＣＣＲ７、ＭＡＮ１Ａ１、ＥＶＩ２Ａ、ＰＴＰＲＣ  ＣＤ４５ＲＡ、ＦＣＲＬ５、ＮＮＭＴ、ＣＤ２７、ＳＬＡ、ＴＤＯ２、ＮＵＡＫ１、及びＣＯＬ４Ａ１からなる群から選択される、請求項５１〜５７の何れか１項に記載の医薬。
【請求項５９】
前記１つまたは複数の間質シグネチャー遺伝子が、ＰＯＳＴＮ、ＦＡＰ、及びＬＯＸ；ＰＯＳＴＮ及びＦＡＰ；ＰＯＳＴＮ及びＴＩＭＰ３；ＰＯＳＴＮ及びＬＯＸ；ＰＯＳＴＮ、ＦＡＰ、及びＴＩＭＰ３；ＰＯＳＴＮ、ＴＩＭＰ３、及びＬＯＸ；またはＰＯＳＴＮ、ＦＡＰ、ＴＩＭＰ３、及びＬＯＸである、請求項５８に記載の医薬。
【請求項６０】
前記１つまたは複数の間質シグネチャー遺伝子が、ＰＯＳＴＮ、ＦＡＰ、及びＬＯＸである、請求項５９に記載の医薬。
【請求項６１】
前記がんが、化学療法耐性、化学療法感受性、原発性、進行性、難治性、または再発性である、請求項５１〜６０のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項６２】
前記がんが、婦人科がんである、請求項５１〜６１のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項６３】
前記婦人科がんが、卵巣がん、腹膜がん、卵管がん、子宮頸がん、子宮内膜がん、腟がん、または外陰がんである、請求項６２に記載の医薬。
【請求項６４】
前記がんが、結腸直腸がん、乳がん、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、腎がん（腎細胞がん）、または脳がん（神経膠芽腫）から成る群から選択される、請求項５１〜６１のいずれか１項に記載の医薬。