【手続補正書】
【提出日】平成20年10月9日(2008.10.9)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
中枢神経系損傷を治療又は予防するための医薬組成物であって、３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）プロピオンアミド及びシクロプロパンカルボン酸｛２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−２−メタンスルホニル−エチル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル｝−アミドからなる群から選択されるPDE4モジュレータ、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは立体異性体を含む、前記医薬組成物。
【請求項２】
中枢神経系損傷を治療又は予防するための医薬組成物であって、PDE4モジュレータ、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは立体異性体を含み、該PDE4モジュレータが式（Ｉ）の化合物を含む、前記医薬組成物：
【化１】
2008518924.tif 000001
（式中、ｎは、１、２又は３の値を有し；
Ｒ５は、非置換、又はニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、炭素数１〜１０個のアルキル、炭素数１〜１０個のアルキル、及びハロからなる群からそれぞれ独立に選択される１から４個の置換基で置換されたｏ−フェニレンであり；
Ｒ７は、（ｉ）フェニル、又はニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素数１〜１０個のアルキル、炭素数１〜１０個のアルコキシ、及びハロからなる群からそれぞれ互いに独立に選択される１つ又は複数の置換基で置換されたフェニル、（ｉｉ）非置換、又はニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素数１〜１０個のアルキル、炭素数１〜１０個のアルコキシ、及びハロからなる群からそれぞれ互いに独立に選択される１つ又は３つの置換基で置換されたベンジル、（ｉｉｉ）ナフチル、及び（ｉｖ）ベンジルオキシであり；
Ｒ１２は、−ＯＨ、炭素数１〜１２個のアルコキシ；又は
【化２】
2008518924.tif 000002
であり：
（式中、Ｒ８は、水素、又は炭素数１〜１０個のアルキルであり；
Ｒ９は、水素、炭素数１〜１０個のアルキル、−ＣＯＲ１０又は−ＳＯ２Ｒ１０であり、Ｒ１０は、水素、炭素数１〜１０個のアルキル、又はフェニルである。）。）。
【請求項３】
中枢神経系損傷を治療又は予防するための医薬組成物であって、PDE4モジュレータ、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは立体異性体を含み、該PDE4モジュレータが式（ＩＩ）の化合物を含む、前記医薬組成物：
【化３】
2008518924.tif 000003
（式中、Ｒ１及びＲ２の各々は、互いに独立に、水素、低級アルキルである、或いはＲ１及びＲ２は、それぞれが結合している示した炭素原子と一緒になって、非置換、又はニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、炭素数１〜１０個のアルキル、炭素数１〜１０個のアルコキシ、及びハロからなる群からそれぞれ独立に選択される１から４個の置換基で置換されたｏ−フェニレン、ｏ−ナフチレン又はシクロヘキセン−１，２−ジイルであり；
Ｒ３は、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素数１〜１０個のアルキル、炭素数１〜１０個のアルコキシ、炭素数１〜１０個のアルキルチオ、ベンジルオキシ、炭素数３〜６個のシクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ６−シクロアルキリデンメチル、Ｃ３〜Ｃ１０−アルキリデンメチル、インダニルオキシ及びハロからなる群から選択される１から４個の置換基で置換されたフェニルであり；
Ｒ４は、水素、炭素数１〜６個のアルキル、フェニル又はベンジルであり；
Ｒ４’は、水素、又は炭素数１〜６個のアルキルであり；
Ｒ５は、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＯ−、−ＳＯ２−、−Ｓ−又は−ＮＨＣＯ−であり；及び
ｎは、０、１又は２の値を有する。）。
【請求項４】
中枢神経系損傷を治療又は予防するための医薬組成物であって、PDE4モジュレータ、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは立体異性体を含み、該PDE4モジュレータが式（ＩＩＩ）の化合物を含む、前記医薬組成物：
【化４】
2008518924.tif 000004
（式中、＊で示される炭素原子は、キラルの中心を構成し、
Ｙは、Ｃ＝Ｏ、ＣＨ２、ＳＯ２又はＣＨ２Ｃ＝Ｏであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の各々が、互いに独立に、水素、ハロ、炭素数１〜４個のアルキル、炭素数１〜４個のアルコキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、又は−ＮＲ８Ｒ９であり、或いは隣接した炭素原子上のＲ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４のいずれか２つは、示したフェニレン環と一緒になって、ナフチリデンであり；
Ｒ５及びＲ６の各々が、互いに独立に、水素、炭素数１〜４個のアルキル、炭素数１〜４個のアルコキシ、シアノ、又は炭素数１８個以下のシクロアルコキシであり；
Ｒ７は、ヒドロキシ、炭素数１〜８個のアルキル、フェニル、ベンジル又はＮＲ８’Ｒ９’であり；
Ｒ８及びＲ９の各々が、互いに独立に、水素、炭素数１〜８個のアルキル、フェニル又はベンジルである、或いはＲ８及びＲ９の一方が水素であり、他方が水素、−ＣＯＲ１０又は−ＳＯ２Ｒ１０である、或いはＲ８及びＲ９は、一緒になって、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン又は−ＣＨ２ＣＨ２Ｘ１ＣＨ２ＣＨ２−であり、Ｘ１は、−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＨ−であり；
Ｒ８’及びＲ９’の各々が、互いに独立に、水素、炭素数１〜８個のアルキル、フェニル又はベンジルである、或いはＲ８’及びＲ９’の一方が水素であり、他方が−ＣＯＲ１０’又は−ＳＯ２Ｒ１０’である、或いはＲ８’及びＲ９’は、一緒になって、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン又は−ＣＨ２ＣＨ２Ｘ２ＣＨ２ＣＨ２−（式中、Ｘ２は、−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＨ−である。）である。）。
【請求項５】
第２の活性薬剤をさらに含む、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項６】
第２の活性薬剤をさらに含む、請求項２記載の医薬組成物。
【請求項７】
第２の活性薬剤をさらに含む、請求項３記載の医薬組成物。
【請求項８】
第２の活性薬剤をさらに含む、請求項４記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記PDE4モジュレータが鏡像異性的に純粋である、請求項１〜８のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記第２の活性薬剤が、抗炎症剤、ステロイド、cAMP類似体、血圧降下剤、抗痙攣剤、繊維素溶解剤、抗血小板薬、抗精神病薬、抗鬱薬、ベンゾジアゼピン、ブスピロン、刺激剤、アマンタジン、利尿剤、バルビタール酸塩、免疫抑制剤又は免疫調節剤である、請求項５〜９のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記中枢神経系損傷が、一次脳損傷、二次脳損傷、外傷性脳損傷、局所性脳損傷、びまん性軸索損傷、頭部損傷、振盪、振盪後症候群、脳挫傷及び裂傷、硬膜下血腫、表皮血腫、外傷後てんかん、慢性植物状態、完全脊髄損傷、不完全脊髄損傷、急性脊髄損傷、亜急性脊髄損傷、慢性脊髄損傷、脊髄中心症候群、ブラウン−セカール症候群、脊髄前部症候群、脊髄円錐症候群及び馬尾症候群、神経性ショック又は脊髄ショックである、請求項１〜１０のいずれか１項記載の医薬組成物。