(57)【要約】5-メチル‐2‐(ピペラジン-1-イル)ベンゼンスルホン酸  無水物及び一水和物の新規な結晶を提供する。本発明は、粉末X線回折スペクトルにおいて特定の回折ピーク有する5-メチル‐2‐(ピペラジン-1-イル)ベンゼンスルホン酸  無水物のI形結晶およびII形結晶に関するものである。また、粉末X線回折スペクトルにおいて特定の回折ピーク有する5-メチル‐2‐(ピペラジン-1-イル)ベンゼンスルホン酸  一水物のII形結晶およびIII形結晶に関するものである。【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の(a)及び（b）で特徴付けられる5-メチル‐2‐(ピペラジン-1-イル)ベンゼンスルホン酸  無水物。
（a）粉末X線回折パターンにおいて、ブラッグ角（２θ）6.4°、13.0°、16.7°、19.5°、19.8°（それぞれ±0.2°）から選ばれる少なくとも１つに回折ピークを有する。
（b）粉末X線回折パターンにおいて、ブラッグ角（２θ）14.0°、14.7°及び19.1°（それぞれ±0.2°）のいずれにも回折ピークを有さない。
【請求項２】
粉末X線回折パターンにおいて、ブラッグ角（２θ）16.7°及び19.5°（それぞれ±0.2°）に回折ピークを有する請求項１に記載の5-メチル‐2‐(ピペラジン-1-イル)ベンゼンスルホン酸  無水物。
【請求項３】
粉末X線回折パターンにおいて、ブラッグ角（２θ）6.4°、16.7°及び19.5°（それぞれ±0.2°）に回折ピークを有する請求項１に記載の5-メチル‐2‐(ピペラジン-1-イル)ベンゼンスルホン酸  無水物。
【請求項４】
粉末X線回折パターンにおいて、ブラッグ角（２θ）6.4°、13.0°、16.7°及び19.5°（それぞれ±0.2°）に回折ピークを有する請求項１に記載の5-メチル‐2‐(ピペラジン-1-イル)ベンゼンスルホン酸  無水物。
【請求項５】
粉末X線回折パターンにおいて、ブラッグ角（２θ）6.4°、13.0°、16.7°、19.5°及び19.8°（それぞれ±0.2°）に回折ピークを有する請求項１に記載の5-メチル‐2‐(ピペラジン-1-イル)ベンゼンスルホン酸  無水物。
【請求項６】
図１の粉末X線回折パターンにおけるブラッグ角（２θ）からなる粉末X線パターンと実質的に同一の粉末X線回折パターンを有する5-メチル‐2‐(ピペラジン-1-イル)ベンゼンスルホン酸  無水物。
【請求項７】
図８の重量変動曲線と実質的に同一の重量変動曲線を有する5-メチル‐2‐(ピペラジン-1-イル)ベンゼンスルホン酸  無水物。
【請求項８】
図８の重量変動曲線と実質的に同一の重量変動曲線を有する請求項１〜６のいずれかに記載の5-メチル‐2‐(ピペラジン-1-イル)ベンゼンスルホン酸  無水物。
【請求項９】
相対湿度５０％における重量変動が約6％以上である5-メチル‐2‐(ピペラジン-1-イル)ベンゼンスルホン酸  無水物。
【請求項１０】
相対湿度５０％における重量変動が約6％以上である請求項１〜６のいずれかに記載の5-メチル‐2‐(ピペラジン-1-イル)ベンゼンスルホン酸  無水物。
【請求項１１】
以下の（c）及び（d）で特徴付けられる5-メチル‐2‐(ピペラジン-1-イル)ベンゼンスルホン酸  無水物。
（c）粉末X線回折パターンにおいて、ブラッグ角（２θ）6.3°、9.8°、12.8°、14.0°、14.7°、19.1°（それぞれ±0.2°）から選ばれる少なくとも1つに回折ピークを有する。
（d）粉末X線回折パターンにおいて、ブラッグ角（２θ）16.7°及び19.5°（それぞれ±0.2°）のいずれにも回折ピークを有さない。
【請求項１２】
粉末X線回折パターンにおいて、ブラッグ角（２θ）14.0°及び14.7°（それぞれ±0.2°）に回折ピークを有する請求項１１に記載の5-メチル‐2‐(ピペラジン-1-イル)ベンゼンスルホン酸  無水物。
【請求項１３】
粉末X線回折パターンにおいて、ブラッグ角（２θ）14.0°、14.7°及び19.1°（それぞれ±0.2°）に回折ピークを有する請求項１１に記載の5-メチル‐2‐(ピペラジン-1-イル)ベンゼンスルホン酸  無水物。
【請求項１４】
粉末X線回折パターンにおいて、ブラッグ角（２θ）6.3°、14.0°、14.7°及び19.1°（それぞれ±0.2°）に回折ピークを有する請求項１１に記載の5-メチル‐2‐(ピペラジン-1-イル)ベンゼンスルホン酸  無水物。
【請求項１５】
粉末X線回折パターンにおいて、ブラッグ角（２θ）6.3°、9.8°、14.0°、14.7°及び19.1°（それぞれ±0.2°）に回折ピークを有する請求項１１に記載の5-メチル‐2‐(ピペラジン-1-イル)ベンゼンスルホン酸  無水物。
【請求項１６】
図２の粉末X線回折パターンにおけるブラッグ角（２θ）からなる粉末X線パターンと実質的に同一の粉末X線回折パターンを有する5-メチル‐2‐(ピペラジン-1-イル)ベンゼンスルホン酸  無水物。
【請求項１７】
図９の重量変動曲線と実質的に同一の重量変動曲線を有する5-メチル‐2‐(ピペラジン-1-イル)ベンゼンスルホン酸  無水物。
【請求項１８】
図９の重量変動曲線と実質的に同一の重量変動曲線を有する請求項１１〜１６のいずれかに記載の5-メチル‐2‐(ピペラジン-1-イル)ベンゼンスルホン酸  無水物。
【請求項１９】
相対湿度５０％における重量変動が約2％以下という特徴を有する5-メチル‐2‐(ピペラジン-1-イル)ベンゼンスルホン酸  無水物。
【請求項２０】
相対湿度５０％における重量変動が約2％以下という特徴を有する請求項１１〜１６のいずれかに記載の5-メチル‐2‐(ピペラジン-1-イル)ベンゼンスルホン酸  無水物。
【請求項２１】
以下の(e)及び（f）で特徴付けられる5-メチル‐2‐(ピペラジン-1-イル)ベンゼンスルホン酸  一水和物。
（e）粉末X線回折パターンにおいて、ブラッグ角（２θ）7.3°、14.0°、15.5°、19.1°、21.7°及び26.2°（それぞれ±0.2°）から選ばれる少なくとも１つに回折ピークを有する。
（f）粉末X線回折パターンにおいて、ブラッグ角（２θ）13.3°、25.4°及び27.6°（それぞれ±0.2°）のいずれにも回折ピークを有さない。
【請求項２２】
図１０の粉末X線回折パターンにおけるブラッグ角（２θ）からなる粉末X線パターンと実質的に同一の粉末X線回折パターンを有する5-メチル‐2‐(ピペラジン-1-イル)ベンゼンスルホン酸  一水和物。
【請求項２３】
以下の(g)及び（h）で特徴付けられる5-メチル‐2‐(ピペラジン-1-イル)ベンゼンスルホン酸  一水和物。
（g）粉末X線回折パターンにおいて、ブラッグ角（２θ）7.4°、14.7°、18.9°、19.4°及び22.3°（それぞれ±0.2°）から選ばれる少なくとも１つに回折ピークを有する。
（h）粉末X線回折パターンにおいて、ブラッグ角（２θ）13.3°、13.7°、15.6°、25.4°及び27.6°（それぞれ±0.2°）のいずれにも回折ピークを有さない。
【請求項２４】
図１１の粉末X線回折パターンにおけるブラッグ角（２θ）からなる粉末X線パターンと実質的に同一の粉末X線回折パターンを有する5-メチル‐2‐(ピペラジン-1-イル)ベンゼンスルホン酸  一水和物。
【請求項２５】
請求項１〜２０のいずれかに記載の5-メチル‐2‐(ピペラジン-1-イル)ベンゼンスルホン酸  無水物から成る医薬原体。
【請求項２６】
請求項２１〜２４のいずれかに記載の5-メチル‐2‐(ピペラジン-1-イル)ベンゼンスルホン酸  一水和物から成る医薬原体。
【請求項２７】
請求項１〜２０のいずれかに記載の5-メチル‐2‐(ピペラジン-1-イル)ベンゼンスルホン酸  無水物を有効成分とする医薬組成物。
【請求項２８】
請求項２１〜２４のいずれかに記載の5-メチル‐2‐(ピペラジン-1-イル)ベンゼンスルホン酸  一水和物を有効成分とする医薬組成物。
【請求項２９】
虚血性心疾患又は虚血性循環器障害の予防又は／及び治療に用いる請求項２７又は請求項２８に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
筋梗塞、狭心症、心不全、高血圧、不整脈、心筋症、心拡張障害、神経系障害、脳血管障害、虚血性脳血管障害又は糖尿病由来の虚血性心疾患における心不全若しくは不整脈の予防又は／及び治療に用いる請求項２７又は請求項２８に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
循環器障害の予防又は／及び治療のための薬剤であって、経皮的冠動脈インターベーションを受ける患者に投与する請求項２７又は請求項２８に記載の医薬組成物。
【請求項３２】
5-メチル‐2‐(ピペラジン-1-イル)ベンゼンスルホン酸の溶媒和物を、水を含む溶媒を用いて晶析または懸洗を行い、得られた結晶について、乾燥を行うことを特徴とする請求項１〜１０のいずれかに記載の5-メチル‐2‐(ピペラジン-1-イル)ベンゼンスルホン酸  無水物I形結晶の製造方法。
【請求項３３】
5-メチル‐2‐(ピペラジン-1-イル)ベンゼンスルホン酸の溶媒和物を、水を含まない溶媒を用いて晶析または懸洗を行うことを特徴とする請求項１１〜２０のいずれかに記載の5-メチル‐2‐(ピペラジン-1-イル)ベンゼンスルホン酸  無水物II形結晶の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、5-メチル‐2‐(ピペラジン-1-イル)ベンゼンスルホン酸の新規な結晶多形及びこれを有効成分とする医薬に関する。
【背景技術】
【０００２】
ある物質が２種以上の結晶構造に結晶化する能力はポリモルフィズム（polymorphism）として知られ、個々の結晶形は結晶多形と呼ばれている。たとえ同一化合物であっても、結晶多形が異なると、保存安定性や溶解性などの物性が全く異なる場合がある。その化合物が医薬品として使用される場合においては、これらの物性の違いが作用効果に影響を与える可能性があるため、医薬品として使用する化合物が結晶多形を有するのか否かを検討することは有用である。【０００３】
下記一般式（Ｉ）【０００４】
【化１】
2008010566.tif 000002
【０００５】
（式中、Ｒ1 は水素原子、Ｃ1−Ｃ6 のアルキル基、Ｃ3−Ｃ7 のシクロアルキル基、Ｃ1−Ｃ4 のハロゲン化アルキル基、ハロゲン原子、又はＣ6−Ｃ12のアリール基を表し；Ｒ2 は水素原子、Ｃ1−Ｃ6 のアルキル基、又はシアノ基、ニトロ基、Ｃ1−Ｃ6 のアルコキシ基、ハロゲン原子、Ｃ1−Ｃ6 のアルキル基、及びアミノ基からなる群から選ばれる１又は２以上の置換基を有していても良いＣ7−Ｃ12のアラルキル基を表し；ｎは１から４の整数を表す）
で表されるアミノベンゼンスルホン酸誘導体もしくはその塩又はそれらの水和物もしくは溶媒和物は、心筋又は血管平滑筋の細胞内カルシウムイオンの過蓄積を抑制することが知られている（特許文献１）。これらの化合物のうち、下記式（II）【０００６】
【化２】
2008010566.tif 000003
【０００７】
で表される5-メチル‐2‐(ピペラジン-1-イル)ベンゼンスルホン酸（特許文献１では、2-(1-ピペラジニル)-5-メチルベンゼンスルホン酸と表現；特許文献１の実施例に開示された化合物No.12の物質；以下、「化合物A」と称することもある。）は、心筋細胞内へのカルシウムイオンの過剰流入を顕著に抑制するとともに、高い安全性を有しており、心疾患の治療剤及び／又は予防剤の有効成分として極めて有用であることが期待されている。【０００８】
一方、化合物Aに関し、特許文献１の実施例1に記載された方法に従うと、化合物Aは無水物として得られることが特許文献２に記載されている。そして、特許文献２の図２及び図４にはそれぞれ化合物Aの無水物の示差熱分析および粉末X線回折の図が記載されている。しかし、これらの記載には化合物Aの無水物が結晶多形を有するのか、仮に結晶多形を有していたとしてもどのような結晶多形を有するのかについては記載されていない。【０００９】
更に、特許文献２には化合物Aの一水和物が記載されている。そして、特許文献２の図１及び図３にそれぞれ化合物Aの一水和物の示差熱分析および粉末X線回折の図が記載されている。しかし、これらの記載には化合物Aの一水和物が結晶多形を有するのか、仮に結晶多形を有していたとしてもどのような結晶多形を有するのかについては記載されていない。
【特許文献１】特開平3-7263号公報、欧州特許出願公開第390654号明細書
【特許文献２】特開平9−221479号公報、欧州特許出願公開0779283号明細書
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明の課題は、5-メチル‐2‐(ピペラジン-1-イル)ベンゼンスルホン酸  無水物の新規な結晶（以下、本明細書において、2種の結晶形態のうち一方を無水物I形結晶といい、他方を無水物II形結晶という）を提供することにある。【００１１】
本発明の課題は、5-メチル‐2‐(ピペラジン-1-イル)ベンゼンスルホン酸  一水和物の新規な結晶（以下、本明細書において、2種の結晶形態のうち一方を一水和物II形結晶といい、他方を一水和物III形結晶という）を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明者らは上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、5-メチル‐2‐(ピペラジン-1-イル)ベンゼンスルホン酸  無水物のI形結晶及びII形結晶、更に一水和物II形結晶及びIII形結晶を見出し、本発明を完成するに到った。【００１３】
即ち、本発明の要旨は以下の通りである。
（１）以下の(a)及び（b）で特徴付けられる5-メチル‐2‐(ピペラジン-1-イル)ベンゼンスルホン酸  無水物。
（a）粉末X線回折パターンにおいて、ブラッグ角（２θ）6.4°、13.0°、16.7°、19.5°、19.8°（それぞれ±0.2°）から選ばれる少なくとも１つに回折ピークを有する。
（b）粉末X線回折パターンにおいて、ブラッグ角（２θ）14.0°、14.7°及び19.1°（それぞれ±0.2°）のいずれにも回折ピークを有さない。
（２）粉末X線回折パターンにおいて、ブラッグ角（２θ）16.7°及び19.5°（それぞれ±0.2°）に回折ピークを有する前記（１）に記載の5-メチル‐2‐(ピペラジン-1-イル)ベンゼンスルホン酸  無水物。
（３）粉末X線回折パターンにおいて、ブラッグ角（２θ）6.4°、16.7°及び19.5°（それぞれ±0.2°）に回折ピークを有する前記（１）に記載の5-メチル‐2‐(ピペラジン-1-イル)ベンゼンスルホン酸  無水物。
（４）粉末X線回折パターンにおいて、ブラッグ角（２θ）6.4°、13.0°、16.7°及び19.5°（それぞれ±0.2°）に回折ピークを有する前記（１）に記載の5-メチル‐2‐(ピペラジン-1-イル)ベンゼンスルホン酸  無水物。
（５）粉末X線回折パターンにおいて、ブラッグ角（２θ）6.4°、13.0°、16.7°、19.5°及び19.8°（それぞれ±0.2°）に回折ピークを有する前記（１）に記載の5-メチル‐2‐(ピペラジン-1-イル)ベンゼンスルホン酸  無水物。
（６）図１の粉末X線回折パターンにおけるブラッグ角（２θ）からなる粉末X線パターンと実質的に同一の粉末X線回折パターンを有する5-メチル‐2‐(ピペラジン-1-イル)ベンゼンスルホン酸  無水物。
（７）図８の重量変動曲線と実質的に同一の重量変動曲線を有する5-メチル‐2‐(ピペラジン-1-イル)ベンゼンスルホン酸  無水物。
（８）図８の重量変動曲線と実質的に同一の重量変動曲線を有する前記（１）〜前記（６）のいずれかに記載の5-メチル‐2‐(ピペラジン-1-イル)ベンゼンスルホン酸  無水物。
（９）相対湿度５０％における重量変動が約6％以上である5-メチル‐2‐(ピペラジン-1-イル)ベンゼンスルホン酸  無水物。
（１０）相対湿度５０％における重量変動が約6％以上である前記（１）〜前記（６）のいずれかに記載の5-メチル‐2‐(ピペラジン-1-イル)ベンゼンスルホン酸  無水物。
（１１）以下の（c）及び（d）で特徴付けられる5-メチル‐2‐(ピペラジン-1-イル)ベンゼンスルホン酸  無水物。
（c）粉末X線回折パターンにおいて、ブラッグ角（２θ）6.3°、9.8°、12.8°、14.0°、14.7°、19.1°（それぞれ±0.2°）から選ばれる少なくとも1つに回折ピークを有する。
（d）粉末X線回折パターンにおいて、ブラッグ角（２θ）16.7°及び19.5°（それぞれ±0.2°）のいずれにも回折ピークを有さない。
（１２）粉末X線回折パターンにおいて、ブラッグ角（２θ）14.0°及び14.7°（それぞれ±0.2°）に回折ピークを有する前記（１１）に記載の5-メチル‐2‐(ピペラジン-1-イル)ベンゼンスルホン酸  無水物。
（１３）粉末X線回折パターンにおいて、ブラッグ角（２θ）14.0°、14.7°及び19.1°（それぞれ±0.2°）に回折ピークを有する前記（１１）に記載の5-メチル‐2‐(ピペラジン-1-イル)ベンゼンスルホン酸  無水物。
（１４）粉末X線回折パターンにおいて、ブラッグ角（２θ）6.3°、14.0°、14.7°及び19.1°（それぞれ±0.2°）に回折ピークを有する前記（１１）に記載の5-メチル‐2‐(ピペラジン-1-イル)ベンゼンスルホン酸  無水物。
（１５）粉末X線回折パターンにおいて、ブラッグ角（２θ）6.3°、9.8°、14.0°、14.7°及び19.1°（それぞれ±0.2°）に回折ピークを有する前記（１１）に記載の5-メチル‐2‐(ピペラジン-1-イル)ベンゼンスルホン酸  無水物。
（１６）図２の粉末X線回折パターンにおけるブラッグ角（２θ）からなる粉末X線パターンと実質的に同一の粉末X線回折パターンを有する5-メチル‐2‐(ピペラジン-1-イル)ベンゼンスルホン酸  無水物。
（１７）図９の重量変動曲線と実質的に同一の重量変動曲線を有する5-メチル‐2‐(ピペラジン-1-イル)ベンゼンスルホン酸  無水物。
（１８）図９の重量変動曲線と実質的に同一の重量変動曲線を有する前記（１１）〜前記（１６）のいずれかに記載の5-メチル‐2‐(ピペラジン-1-イル)ベンゼンスルホン酸  無水物。
（１９）相対湿度５０％における重量変動が約2％以下という特徴を有する5-メチル‐2‐(ピペラジン-1-イル)ベンゼンスルホン酸  無水物。
（２０）相対湿度５０％における重量変動が約2％以下という特徴を有する前記（１１）〜前記（２０）のいずれかに記載の5-メチル‐2‐(ピペラジン-1-イル)ベンゼンスルホン酸  無水物。
（２１）以下の(e)及び（f）で特徴付けられる5-メチル‐2‐(ピペラジン-1-イル)ベンゼンスルホン酸  一水和物。
（e）粉末X線回折パターンにおいて、ブラッグ角（２θ）7.3°、14.0°、15.5°、19.1°、21.7°及び26.2°（それぞれ±0.2°）から選ばれる少なくとも１つに回折ピークを有する。
（f）粉末X線回折パターンにおいて、ブラッグ角（２θ）13.3°、25.4°及び27.6°（それぞれ±0.2°）のいずれにも回折ピークを有さない。
（２２）図１０の粉末X線回折パターンにおけるブラッグ角（２θ）からなる粉末X線パターンと実質的に同一の粉末X線回折パターンを有する5-メチル‐2‐(ピペラジン-1-イル)ベンゼンスルホン酸  一水和物。
（２３）以下の(g)及び（h）で特徴付けられる5-メチル‐2‐(ピペラジン-1-イル)ベンゼンスルホン酸  一水和物。
（g）粉末X線回折パターンにおいて、ブラッグ角（２θ）7.4°、14.7°、18.9°、19.4°及び22.3°（それぞれ±0.2°）から選ばれる少なくとも１つに回折ピークを有する。
（h）粉末X線回折パターンにおいて、ブラッグ角（２θ）13.3°、13.7°、15.6°、25.4°及び27.6°（それぞれ±0.2°）のいずれにも回折ピークを有さない。
（２４）図１１の粉末X線回折パターンにおけるブラッグ角（２θ）からなる粉末X線パターンと実質的に同一の粉末X線回折パターンを有する5-メチル‐2‐(ピペラジン-1-イル)ベンゼンスルホン酸  一水和物。
（２５）前記（１）〜前記（２０）のいずれかに記載の5-メチル‐2‐(ピペラジン-1-イル)ベンゼンスルホン酸  無水物から成る医薬原体。
（２６）前記（２１）〜前記（２４）のいずれかに記載の5-メチル‐2‐(ピペラジン-1-イル)ベンゼンスルホン酸  一水和物から成る医薬原体。
（２７）前記（１）〜前記（２０）のいずれかに記載の5-メチル‐2‐(ピペラジン-1-イル)ベンゼンスルホン酸  無水物を有効成分とする医薬組成物。
（２８）前記（２１）〜前記（２４）のいずれかに記載の5-メチル‐2‐(ピペラジン-1-イル)ベンゼンスルホン酸  一水和物を有効成分とする医薬組成物。
（２９）虚血性心疾患又は虚血性循環器障害の予防又は／及び治療に用いる前記（２７）又は前記（２８）に記載の医薬組成物。
（３０）筋梗塞、狭心症、心不全、高血圧、不整脈、心筋症、心拡張障害、神経系障害、脳血管障害、虚血性脳血管障害又は糖尿病由来の虚血性心疾患における心不全若しくは不整脈の予防又は／及び治療に用いる前記（２７）又は前記（２８）に記載の医薬組成物。
（３１）循環器障害の予防又は／及び治療のための薬剤であって、経皮的冠動脈インターベーションを受ける患者に投与する前記（２７）又は前記（２８）に記載の医薬組成物。
（３２）5-メチル‐2‐(ピペラジン-1-イル)ベンゼンスルホン酸の溶媒和物を、水を含む溶媒を用いて晶析または懸洗を行い、得られた結晶について、乾燥を行うことを特徴とする前記（１）〜前記（１０）のいずれかに記載の5-メチル‐2‐(ピペラジン-1-イル)ベンゼンスルホン酸  無水物I形結晶の製造方法。
（３３）5-メチル‐2‐(ピペラジン-1-イル)ベンゼンスルホン酸の溶媒和物を、水を含まない溶媒を用いて晶析または懸洗を行うことを特徴とする前記（１１）〜前記（２０）のいずれかに記載の5-メチル‐2‐(ピペラジン-1-イル)ベンゼンスルホン酸  無水物のII形結晶の製造方法。
【発明の効果】
【００１４】
本発明によれば、5-メチル‐2‐(ピペラジン-1-イル)ベンゼンスルホン酸  無水物の新規な結晶多形である無水物I形結晶及び無水物II形結晶を提供することができる。【００１５】
本発明によれば、5-メチル‐2‐(ピペラジン-1-イル)ベンゼンスルホン酸  一水和物の新規な結晶多形である一水和物II形結晶及び一水和物III形結晶を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】無水物I形結晶の粉末X線回折パターンを示す図である。
【図２】無水物II形結晶の粉末X線回折パターンを示す図である。
【図３】特開平3-7263号公報の実施例１に記載された無水晶の粉末X線回折パターンを示す図である。
【図４】無水物I形結晶の熱分析測定結果を示す図である。
【図５】無水物II形結晶の熱分析測定結果を示す図である。
【図６】無水物I形結晶の赤外吸収スペクトルを示す図である。
【図７】無水物II形結晶の赤外吸収スペクトルを示す図である。
【図８】無水物I形結晶の各相対湿度における重量変動測定結果を示す図である。図中の実線は相対湿度の上昇（5%RH→95%RH）を示し、点線は相対湿度の下降（95%RH→5%RH）を示す。
【図９】無水物II形結晶の各相対湿度における重量変動測定結果を示す図である。図中の実線は相対湿度の上昇（5%RH→95%RH）を示し、点線は相対湿度の下降（95%RH→5%RH）を示す。
【図１０】一水和物II形結晶の粉末X線回折パターンを示す図である。
【図１１】一水和物III形結晶の粉末X線回折パターンを示す図である。
【図１２】一水和物II形結晶の熱分析測定結果を示す図である。
【図１３】一水和物III形結晶の熱分析測定結果を示す図である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】
以下に本発明を詳細に説明する。【００１８】
本発明の無水物I形結晶及び無水物II形結晶は、前記式（II）で表される5-メチル‐2‐(ピペラジン-1-イル)ベンゼンスルホン酸の無水物の結晶多形であり、両者は異なる物理学的特徴を有する。【００１９】
本発明の無水物I形結晶は、無水物II形結晶には存在しない、無水物I形結晶に特有の以下の物理学的特徴を有する。すなわち、以下の（a）及び（b）で特徴付けられる。
（a）粉末X線回折パターンにおいて、ブラッグ角（２θ）6.4°、13.0°、16.7°、19.5°、19.8°（それぞれ±0.2°）から選ばれる少なくとも１つに回折ピークを有すること。
（b）粉末X線回折パターンにおいて、ブラッグ角（２θ）14.0°、14.7°及び19.1°（それぞれ±0.2°）のいずれにも回折ピークを有さないこと。【００２０】
さらに、本発明の無水物I形結晶は、粉末X線回折パターンにおいて、ブラッグ角（２θ）16.7°及び19.5°（それぞれ±0.2°）に回折ピークを有することが好ましい。【００２１】
本発明の無水物II形結晶は、無水物I形結晶には存在しない、無水物II形結晶に特有の以下の物理学的特徴を有する。すなわち、以下の（c）及び（d）で特徴付けられる。
（c）粉末X線回折パターンにおいて、ブラッグ角（２θ）6.3°、9.8°、12.8°、14.0°、14.7°、19.1°（それぞれ±0.2°）から選ばれる少なくとも1つに回折ピークを有すること。
（d）粉末X線回折パターンにおいて、ブラッグ角（２θ）16.7°及び19.5°（それぞれ±0.2°）のいずれにも回折ピークを有さないこと。【００２２】
さらに本発明の無水物II形結晶は、粉末X線回折パターンにおいて、ブラッグ角（２θ）14.0°、14.7°及び19.1°（それぞれ±0.2°）に回折ピークを有することが望ましい。【００２３】
本発明の一水和物II形結晶は、一水和物III形結晶には存在しない、一水和物II形結晶に特有の以下の物理学的特徴を有する。すなわち、以下の（e）及び（f）で特徴付けられる。
（e）粉末X線回折パターンにおいて、ブラッグ角（２θ）7.3°、14.0°、15.5°、19.1°、21.7°及び26.2°（それぞれ±0.2°）から選ばれる少なくとも１つに回折ピークを有すること。
（f）粉末X線回折パターンにおいて、ブラッグ角（２θ）13.3°、25.4°及び27.6°（それぞれ±0.2°）のいずれにも回折ピークを有さないこと。【００２４】
さらに、本発明の一水和物II形結晶は、粉末X線回折パターンにおいて、ブラッグ角（２θ）14.0°、15.5°及び26.2°（それぞれ±0.2°）に回折ピークを有することが好ましい。【００２５】
本発明の一水和物III形結晶は、一水和物II形結晶には存在しない、一水和物III形結晶に特有の以下の物理学的特徴を有する。すなわち、以下の（g）及び（h）で特徴付けられる。
（g）粉末X線回折パターンにおいて、ブラッグ角（２θ）7.4°、14.7°、18.9°、19.4°及び22.3°（それぞれ±0.2°）から選ばれる少なくとも１つに回折ピークを有すること。
（h）粉末X線回折パターンにおいて、ブラッグ角（２θ）13.3°、13.7°、15.6°、25.4°及び27.6°（それぞれ±0.2°）のいずれにも回折ピークを有さないこと。【００２６】
さらに、本発明の一水和物III形結晶は、粉末X線回折パターンにおいて、ブラッグ角（２θ）14.7°、18.9°及び22.3°（それぞれ±0.2°）に回折ピークを有することが好ましい。【００２７】
本発明において、粉末X線回折パターンとは、例えばRINT2500型粉末X線装置（理学電機）や粉末X線回折装置（Bruker社製）を用いて、以下の条件で測定されるX線回折パターンが挙げられる。しかし、厳密にはこの装置や方法に限定されない。
X線源      ：    Cu
フィルター  ：    Ni
管電圧      ：    40kV
管電流      ：    300mA
発散スリット：    1/2°
散乱スリット：    1/2°
受光スリット：    0.15mm
走査範囲    ：    3〜40°  2θ
ステップ幅  ：    0.02°
サンプリング時間：    1.00秒
サンプル回転速度：    60rpm
スキャンスピード：    0.02°/sec
これらの装置を用いて5-メチル‐2‐(ピペラジン-1-イル)ベンゼンスルホン酸の無水物の結晶を解析した場合において、それぞれのデータのパターンが全体的に類似するものは、本発明の結晶に含まれるものである。例えば、無水物I形結晶に、通常の測定方法では検出できない程度の量の無水物II形結晶が混合していた場合においても、本発明の無水物I形結晶であると解されるべきであり、また、無水物II形結晶に、通常の測定方法では検出できない程度の量の無水物I形結晶が混合していた場合においても、本発明の無水物II形結晶であると解されるべきである。【００２８】
また、5-メチル‐2‐(ピペラジン-1-イル)ベンゼンスルホン酸の一水和物の結晶を解析した場合において、それぞれのデータのパターンが全体的に類似するものは、本発明の結晶に含まれるものである。例えば、一水和物II形結晶に、通常の測定方法では検出できない程度の量の一水和物III形結晶が混合していた場合においても、本発明の一水和物II形結晶であると解されるべきであり、また、一水和物III形結晶に、通常の測定方法では検出できない程度の量の一水和物II形結晶が混合していた場合においても、本発明の一水和物III形結晶であると解されるべきである。【００２９】
粉末X線回折パターンにて結晶の同一性を認定する場合には、ブラッグ角（2θ）における個々の回折ピークの有無や全体的なパターンが重要であり、相対強度は結晶成長の方向、粒子の大きさ、測定条件において多少変りうる。従って、本発明の結晶の粉末X線回折パターンと全体的に類似するものは、本発明の結晶に含まれると解されるべきであり、特に同一の面間隔に回折ピークが認められるものは、本発明に含まれるものである。【００３０】
本発明の無水物I形結晶は、相対湿度50％における重量変動が約6％以上であることを特徴とする。また、本発明の無水物II形結晶は、相対湿度50％における重量変動が約2％以下であることを特徴とする。【００３１】
本発明において、相対湿度0％から95％までに範囲について、各相対湿度において5分間の重量変動が0.03%以下となった場合に、又は、各相対湿度において3時間経過した場合に、5％刻みで湿度を上昇または下降させ、各相対湿度における重量変動を測定して重量変動曲線を作成する。【００３２】
例えば、本発明の無水物においては、その重量変動曲線において、相対湿度50％における重量変動が約6％以上である場合には、本発明の無水物I形結晶であると解され、相対湿度50％における重量変動が約2％以下である場合には、本発明の無水物II形結晶であると解される。【００３３】
上記の重量変動は、実施例で示したように、例えばSGA-100型水分吸着装置（VTI社製）を用いて測定することができる。相対湿度の値の誤差は装置性能に依存するが、本装置においては±1％程度である。【００３４】
本発明における「重量変動」とは、以下の計算式で算出される値をいう。【００３５】
重量変動(%)＝（（RM-DM）/DM）)*100
ただし、     
DM：相対湿度0%にて十分に乾燥させたときの試料重量(mg)
RM:各種相対湿度における平衡状態での試料重量(mg)
本発明における無水物II形結晶は、前述の特許文献１の実施例1に記載されている方法に従って得られる5-メチル‐2‐(ピペラジン-1-イル)ベンゼンスルホン酸  無水物（以下、「公知物１」と称することもある。）と比較して、吸湿性が乏しく、結晶学的に安定であるという利点がある。従って、医薬品の原体として使用するのに有用である。【００３６】
本発明における無水物I形結晶は、日常の相対湿度である４０〜６０％において重量変化に乏しい5-メチル‐2‐(ピペラジン-1-イル)ベンゼンスルホン酸を提供できる利点があり、より操作性に富む。【００３７】
本発明における一水和物II形結晶、および一水和物III形結晶のいずれも、熱分析測定において80℃付近まで目立った吸発熱のピークは観測されず、安定な結晶であることが確認された。これにより本発明の新規の結晶は医薬品の原薬として安定的に供給することができる。【００３８】
本発明の結晶の製造方法としては、特に限定されないが、例えば、以下の実施例に示すように、特許文献２の例１に記載の方法で得られる5-メチル‐2‐(ピペラジン-1-イル)ベンゼンスルホン酸  一水和物を乾燥する工程や、当該物質を溶媒に溶解後、晶析させる工程、当該物質の溶液を濃縮し晶析させる工程を含むものが挙げられる。好ましくは、固体物質を懸濁状態のまま溶媒中で攪拌する工程を含むものが挙げられる。【００３９】
上記の溶媒とは、N,N-ジメチルホルムアミド、酢酸エチル、クロロホルム、シクロヘキサン、エタノール、メタノール、アセトン、アセトニトリル、水等通常の医薬品の製造上許容される各種溶媒又はそれらの混合溶媒が挙げられる。
無水物I形結晶を製造する方法としてより好ましくは、5-メチル‐2‐(ピペラジン-1-イル)ベンゼンスルホン酸  一水和物について水を含む溶媒を用いて晶析または懸洗を行い、得られた結晶について乾燥を行う方法が挙げられる。
本発明において、「懸洗」とは、懸濁状態のまま固体物質を溶媒中にて攪拌する操作を言う。
本発明において、「乾燥」とは、固体物質に対して、加熱又は（及び）減圧又は（及び）気流の吹き付け等により固体物質に吸着した溶媒を除去する操作を言う。好ましくは加熱（80℃以上）または減圧状態（例えば1mmHg以下）にて、乾燥を行うことが好ましい。
無水物II形結晶を製造する方法としてより好ましくは、5-メチル‐2‐(ピペラジン-1-イル)ベンゼンスルホン酸  一水和物について水を含まない溶媒を用いて晶析または懸洗を行う方法が挙げられる。
本発明において、「水を含まない溶媒」とは、水分含量が0.2％以下の有機溶媒をいい、好ましくは、N,N-ジメチルホルムアミド等が挙げられる。【００４０】
本発明の結晶を利用することで、無水物I形結晶及び無水物II形結晶を任意の割合で含む混合物を得ることができる。例えば、上記製造方法により得られた、無水物I形結晶と無水物II形結晶を所望の割合で混合することで、無水物I形結晶及び無水物II形結晶を任意の割合で含む混合物を得ることが可能である。
本発明の結晶を医薬品として投与する場合は、常法によりヒトに経口又は非経口で適用される。経口投与のための剤形としては、顆粒剤、細粒剤、散剤、錠剤、硬カプセル剤、軟カプセル剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤又は液剤等が挙げられる。また、非経口投与のための剤形としては、注射剤、坐剤、経皮剤等が挙げられる。【００４１】
本発明の結晶を有効成分とする医薬組成物には、上記剤形中において、固体、もしくは液体の医薬用担体又は賦形剤、安定剤、潤滑剤、甘味剤、保存剤、懸濁化剤等の通常用いられる医薬用添加剤とともに含まれており、予防上及び／又は治療上の有効成分の担体成分に対する含有割合は１重量％−９０重量％の範囲が好ましい。【００４２】
本発明の結晶は、心筋又は血管平滑筋の細胞内カルシウムイオン過蓄積の抑制作用、ナトリウム／カルシウム交換系の阻害作用、細胞内ナトリウムイオン過蓄積の抑制作用を有する。従って、本発明の結晶を有効成分とする医薬は、細胞内カルシウムイオン過蓄積及び／又は細胞内ナトリウムイオン過蓄積に起因する循環器系疾患等の治療及び/又は予防に有用である。【００４３】
また、本発明の結晶を有効成分とする医薬は、虚血性心疾患や虚血性循環器障害の治療及び／又は予防に有効であり、好ましくは、心筋梗塞、狭心症、心不全、高血圧、不整脈、心筋症、心拡張障害、神経系障害、脳血管障害、虚血性脳血管障害、糖尿病由来の虚血性心疾患における心不全若しくは不整脈等の治療及び／又は予防に有効である。【００４４】
本発明の結晶を有効成分とする医薬は、循環器障害の予防又は／及び治療のための薬剤であって、経皮的冠動脈インターベーションを受ける患者に投与するための薬剤として有効であり、当該患者の心筋梗塞等の治療に有効である。【００４５】
本発明における虚血性循環器障害とは、血栓形成等による何らかの原因により血管が途絶されることにより生じる循環器の障害であり、具体的には心筋梗塞又は狭心症を挙げることができる。本発明において心筋梗塞の好ましい態様としてはST上昇型心筋梗塞（STEMI）を挙げることができる。【００４６】
本発明の結晶を有効成分として用いる場合の投与量は、予防や治療の目的、予防や治療すべき疾患の種類、患者の症状、体重、年齢や性別等を考慮して適宜各有効成分毎に決定すればよいが、通常の場合、成人一日あたり非経口投与により０．００１ｍｇ〜１００ｍｇ程度、経口投与により０．０１ｍｇ〜１０００ｍｇ程度を投与することができる。このような投与量を１日あたり１〜数回に分けて投与するのが望ましい。【００４７】
また、上記で挙げた疾患の予防及び／又は治療の際に、通常使用され得る他の薬剤を併用することも可能である。
【実施例】
【００４８】
以下、実施例により本発明についてさらに詳細に説明するが、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。【００４９】
（測定機器、方法の略称等の説明）
実施例１、２や試験例１〜４においては、各結晶形態の確認には、粉末X線回折装置（理学電機製）RINT2500、熱分析装置（セイコーインスツルメンツ製）TG/DTA6200や水分吸着装置（VTI社製）SGA-100を用いた。粉末X線回折図の測定は、室温にて、X線源にCuを用いて、３〜４０°の２θ角度範囲を測定した。熱分析の測定は、乾燥窒素ガスを毎分300mLの気流中において、30〜350℃までを毎分2℃の昇温速度条件にて測定をした。【００５０】
実施例３、４や試験例５、６において、結晶形態の確認として、粉末X線回折装置（Bruker社製）GADDS検出器システム及び熱分析装置（Mettler-Toledo社製）DSC822eシステムを用いた。【００５１】
粉末X線回折図の測定は、室温にてモノクロメータにCuKαを用いて、1.5〜41.5°の２θ角度範囲を測定した。【００５２】
熱分析の測定は、毎分50mLの乾燥窒素ガスの気流中、25〜300℃までの温度範囲で毎分20℃の昇温速度条件にて測定した。【００５３】
重量変動測定は、相対湿度0％〜95%の範囲について各相対湿度条件において５分間の重量変動が0.03%以下となった場合に、又は、各相対湿度において３時間経過した場合に、5%刻みで湿度を上昇又は下降させて、その時の各相対湿度における重量変化を測定して、重量変動曲線を作成した。なお、本実施例中の「RH」とは「相対湿度（Relative Humidity）」を示す。【００５４】
なお、以下の実施例で示した5-メチル‐2‐(ピペラジン-1-イル)ベンゼンスルホン酸  一水和物（以下、「カルダレット」と称することもある。）は、特許文献２の例１に記載の方法に従って製造したものを使用した。【００５５】
（実施例１）5-メチル‐2‐(ピペラジン-1-イル)ベンゼンスルホン酸  無水物のI形結晶
5-メチル‐2‐(ピペラジン-1-イル)ベンゼンスルホン酸  一水和物を150℃で2時間加熱し結晶を得た。本結晶は、空気中ですぐに水を吸収して、一水和物に転移してしまうため、各測定において適切な方法で乾燥した。
（実施例２）5-メチル‐2‐(ピペラジン-1-イル)ベンゼンスルホン酸  無水物のII形結晶
5-メチル‐2‐(ピペラジン-1-イル)ベンゼンスルホン酸  一水和物 3.5gにN,N-ジメチルホルムアミド100mLを加え、懸濁液のまま室温にて１時間攪拌し、得られたものをろ過した。その後105℃で2時間減圧乾燥し結晶を得た。
（試験例１）粉末X線回折測定
5-メチル‐2‐(ピペラジン-1-イル)ベンゼンスルホン酸  一水和物を測定前に2時間減圧乾燥した試料をサンプル１（無水物I形結晶）とし、速やか（減圧乾燥後、１０分程度内）に粉末X線回折測定を行った。
実施例２で得られた結晶をサンプル２（無水物II形結晶）とし、粉末X線回折測定を行った。
粉末X線回折は以下の条件で測定した。
装置        ：RINT2500型粉末X線装置（理学電機）
X線源      ：    Cu
フィルター  ：    Ni
管電圧      ：    40kV
管電流      ：    300mA
発散スリット：    1/2°
散乱スリット：    1/2°
受光スリット：    0.15mm
走査範囲    ：    3〜40°  2θ
ステップ幅  ：    0.02°
サンプリング時間：    0.50秒
サンプル回転速度：    60rpm
スキャンスピード：    0.04°/sec
サンプル１（無水物I形結晶）、サンプル２（無水物II形結晶）の粉末X線回折パターンをそれぞれ図1、図2に示す。サンプル１（無水物I形結晶）の粉末X線回折パターンの回折ピーク値（2θ）を表１に、サンプル２（無水物II形結晶）の粉末X線回折パターンの回折ピーク値（2θ）を表２に示す。
なお、公知物の粉末X線回折図を図３に、回折ピーク値（2θ）を表３に示す。【００５６】
【表１】
2008010566.tif 000004
【００５７】
上記のうち、6.4°、13.0°、13.2°、16.7°、19.5°、19.8°が特徴的なピークである。【００５８】
【表２】
2008010566.tif 000005
【００５９】
上記のうち、6.3°、9.8°、12.8°、14.0°、14.7°、19.1°、20.5°、21.0°が特徴的なピークである。【００６０】
【表３】
2008010566.tif 000006
【００６１】
測定の結果、サンプル1（無水物I形結晶）の結晶、サンプル２（無水物II形結晶）の結晶は、公知物と異なる粉末X線回折パターンを示すことが明らかとなった。
（試験例２）熱分析測定
一水和物5mgをアルミオープンパンに乗せた後、一度150℃まで温度を上げ30分間保持し、室温に温度を戻した試料をサンプル３（I形結晶）とし、熱分析測定を開始した。
実施例２で得られたサンプル２を5mg量り、アルミオープンパンにのせ、熱分析測定を行った。各測定は以下の条件で行った。
装置      ：セイコーインスツルメンツ  TG/DTA6200
昇温速度  ： 2℃／分
雰囲気    ：窒素気流下  毎分300mL
測定温度  ： 30℃〜150℃
サンプル３（無水物I形結晶）、サンプル２（無水物II形結晶）の熱分析測定結果をそれぞれ図4、図5に示す。サンプル３（無水物I形結晶）、サンプル２（無水物II形結晶）ともに、約270℃付近での融解（分解）による重量減少および吸熱が観測された。
（試験例３）赤外吸収スペクトル測定
5-メチル‐2‐(ピペラジン-1-イル)ベンゼンスルホン酸  一水和物を測定前に150℃で2時間減圧乾燥した試料をサンプル５（無水物I形結晶）とし、窒素置換したグローブボックス内でKCl錠剤成型を行った。その後、予め窒素にて置換したサンプルブースに調整したKCl錠剤を速やかにセットし、赤外吸収スペクトル測定を行った。
実施例２で得られたサンプル２（無水物II形結晶）について、赤外吸収スペクトルをKCl錠剤法にて測定した。
装置      ：Spectrum One (Perkin Elmer)
測定範囲  ：4000〜400cm-1
分解能    ：2.00cm-1
サンプル５（無水物I形結晶）、サンプル２（無水物II形結晶）の赤外吸収スペクトルをそれぞれ図6、図7に示す。
（試験例４）各相対湿度における重量変動測定
5-メチル‐2‐(ピペラジン-1-イル)ベンゼンスルホン酸  一水和物をサンプルブース内で、80℃の窒素置換下、60分乾燥加熱を行った試料をサンプル７（無水物I形結晶）とし、5%RHから重量変動測定を行った。
実施例２で得られたサンプル２（無水物II形結晶）について、サンプルブース内で、80℃の窒素置換下、60分の加熱乾燥工程を経た後、5%RHから重量変動測定を開始した。
サンプル７（無水物I形結晶）、サンプル8（無水物II形結晶）の重量変動曲線をそれぞれ図8、図9に示す。
サンプル７（無水物I形結晶）は、5％RHから95%RHに湿度が上昇する過程において、10%RHから吸湿が始まり、50%RHで約6.0%の重量増加が認められた（図８：実線）。この重量変化は、一水和物への転移を示していると考えられる（理論値（7.03%）。吸湿後は95%RHから5%RHまで湿度を下げても重量変動が認められなかった（図８：点線）。従って、水和水は脱離しなかったことがわかる。
サンプル2（無水物II形結晶）は、5%RHから95%RHに湿度を上げる過程中、0〜50%RHの範囲においては、重量変動は約2．0％であり、殆ど吸湿性が認められないことが判明した。60%RH付近で約6.5%の重量増加が認められた（図９：実線）。吸湿後は95%RHから5%RHまで湿度を下げても重量変動が認められないことから水和水は脱離しなかったことがわかる（図９：点線）。【００６２】
上記の結果より、本発明の無水物I形結晶は、相対湿度50％における重量変動が約６％であり、日常の湿度条件である40〜60％RHにおいて重量変動に乏しいことがわかる。【００６３】
また、本発明の無水物II形結晶は、相対湿度50％における重量変動が約2％以下であり、吸湿性に乏しく、結晶学的に安定であることがわかる。【００６４】
（実施例３）5-メチル‐2‐(ピペラジン-1-イル)ベンゼンスルホン酸  一水和物のII形結晶
25mgの5-メチル‐2‐(ピペラジン-1-イル)ベンゼンスルホン酸  一水和物にメタノール 約1mLを徐々に加えながら80℃に加温し攪拌し、系内が懸濁状態であることを確認した後、熱時ろ過を行い、80℃における飽和溶液を調製した。この飽和溶液を徐々に冷却（2℃/hr）をして4℃にて72時間結晶を熟成させ、白色の固体を得た。
（実施例４）5-メチル‐2‐(ピペラジン-1-イル)ベンゼンスルホン酸  一水和物のIII形結晶
25mgの5-メチル‐2‐(ピペラジン-1-イル)ベンゼンスルホン酸  一水和物にホルムアミド 約0.4mLを徐々に加えながら80℃に加温し攪拌し、系内が懸濁状態であることを確認した後、熱時ろ過を行い、80℃における飽和溶液を調製する。この飽和溶液に、ホルムアミドの体積の４倍量の水を加えて黄褐色の固体を得た。【００６５】
（試験例５）粉末X線回折測定
実施例３、４及び５で得られた固体を、それぞれサンプル８（一水和物II形結晶）、サンプル９（一水和物III形結晶）とし、以下の条件で粉末X線回折を測定した。
測定条件
装置        ：Bruker 社製  D8
X線源      ：CuKα
検出器      ：GADDS(Hi-STAR)
測定範囲    ：1.5〜41.5°（２θ）
測定温度    ：室温
サンプル８（一水和物II形結晶）及びサンプル９（一水和物III形結晶）の粉末X線回折パターンをそれぞれ図１０及び図１１に示す。
サンプル８（一水和物II形結晶）の特徴的なピークは２θで表わされる回折角度として7.3、14.0、15.5、19.1、21.7及び26.2°（それぞれ±0.2°）であった。このX線回折図のパターンは、これまでに知られている5-メチル‐2‐(ピペラジン-1-イル)ベンゼンスルホン酸の結晶X線回折図のパターンと全く異なるものであり、新規の結晶であることが確認された。
サンプル９（一水和物III形結晶）の特徴的なピークは２θで表わされる回折角度として7.4、14.7、18.9、19.4及び22.3°（それぞれ±0.2°）であった。このX線回折図のパターンは、これまでに知られている5-メチル‐2‐(ピペラジン-1-イル)ベンゼンスルホン酸の結晶X線回折図のパターンと全く異なるものであり、新規の結晶であることが確認された。【００６６】
（試験例６）熱分析測定
実施例３及び４で得られた固体を、それぞれサンプル８（一水和物II形結晶）、サンプル９（一水和物III形結晶）とし、以下の条件で熱分析測定を実施した。
測定条件
装置      ：Metter-Toledo社製  DSC822e
昇温速度  ：20℃/min
雰囲気    ：乾燥窒素ガス  50mL/min
測定温度  ：２５〜３００℃
サンプル８（一水和物II形結晶）、サンプル９（一水和物III形結晶）の熱分析測定結果をそれぞれ図１２及び図１３に示す。
サンプル８（一水和物II形結晶）、サンプル９（一水和物III形結晶）のいずれも、80℃付近まで目立った吸発熱のピークは観測されず安定な結晶であることが確認された。また、これらの熱分析測定におけるヒートグラムは、図４及び図５に示したヒートグラムと異なっており、新規の結晶であることが確認された。これにより本発明の新規の結晶は医薬品の原薬として安定的に供給することができる。
【産業上の利用可能性】
【００６７】
本発明によれば、心疾患の予防又は治療剤の有効成分として有効であることが期待されている2-(1-ピペラジニル)-5-メチルベンゼンスルホン酸  無水物の新規な結晶多形であるI形結晶及びII形結晶を提供することができる。【００６８】
また、本発明によれば、心疾患の予防又は治療剤の有効成分として有効であることが期待されている2-(1-ピペラジニル)-5-メチルベンゼンスルホン酸  一水和物の新規な結晶多形であるII形結晶及びIII形結晶を提供することができる。【００６９】
本出願は、日本で出願された特願２００６−２０００７２を基礎としており、その内容は、本明細書にすべて包含されるものである。 
【図１】
2008010566.tif 000007
【図２】
2008010566.tif 000008
【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【国際調査報告】
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