【誤訳訂正書】
【提出日】平成31年3月14日(2019.3.14)
【誤訳訂正１】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】発明の名称
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【発明の名称】ＥＴＣ１００２及びエゼチミブを含む固定用量組合せ物及び製剤並びに心血管疾患を処置するか又は心血管疾患のリスクを低減させる方法
【誤訳訂正２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０００４
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０００４】
ETC-1002は、肝臓のアデノシン三リン酸シトレートリアーゼを直接阻害して、コレステロールのデノボ合成を低減させ且つLDL受容体発現を増加させることによって、低密度リポタンパク質コレステロール(LDL-C)を低下させる薬剤である。1日120mg〜240mgの用量で投与されたETC-1002は、2型糖尿病を有する患者及び筋肉に関連するスタチン不耐性を有する患者を含む種々の高コレステロール血症集団の第2a相臨床試験において、LDL-Cを27%〜43%まで低減させた。本出願は、本明細書に開示されている、試験結果に基づいてETC-1002及びエゼチミブの固定用量組合せ物を使用する方法に関して、スタチンに関連する筋肉症状の病歴を有する又は有さない高コレステロール血症患者の中で、エゼチミブ(EZE)単剤療法に対してETC-1002単剤療法(1日120mg又は180mg)及びEZE 10mgと組み合わせたETC-1002の有効性及び安全性を比較したことを開示している。
【誤訳訂正３】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０００７
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０００７】
本出願は、ETC-1002及びエゼチミブの固定用量組合せ物を使用してコレステロールを低下させる方法も開示する。進行中の試験での観察に基づくと、ETC-1002及び固定投薬量のエゼチミブの併用療法は、ETC-1002単独の療法、又は固定の低投薬量から中程度投薬量の1種以上のスタチンと組み合わせた療法に対して、比較的有効且つ安全である。当然のことながら、固定投薬量のETC-1002及びエゼチミブの併用療法は、スタチンに関連する筋肉症状の病歴を有する又は有さない患者において、スタチン又はETC-1002の単剤療法(1日120mg又は180mg)に対しても有意に優れている。併用療法は、急性の高コレステロール血症患者においても、有意に優れた有効性及び安全性プロファイルを示す。
【誤訳訂正４】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００１１
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００１１】
利点及び有用性
簡潔に言えば、以下により詳細に記載されているように、本明細書に記載されているのは、組成物、前記組成物を作製する方法並びにエゼチミブ及びETC-1002の固定用量組合せ物を使用して心血管疾患を処置するか又は心血管疾患のリスクを低減させるための方法である。この手法に対する利点は多数あり、これらに限定されないが、エゼチミブ及びETC-1002の固定用量組合せ物で処置した患者において、患者がエゼチミブ又はETC-1002のいずれか単独で処置された場合よりも、コレステロール及び低密度リポタンパク質のレベルの低減が増大することを含む。上述したように、スタチンは、心血管疾患の予防及び処置の基本であるが、患者の5%〜29%においてスタチンに伴う筋肉症状を生じさせる場合がある。高コレステロール血症患者においてスタチンを中止すると、心血管リスクが高まるため、スタチンに伴う筋肉症状は重要な臨床問題である。不耐性のためにスタチン処置を中止する患者は、スタチン療法を継続する患者と比較して、8年生存率が減少する傾向を示す。したがって、筋肉に関するスタチン不耐性を示す患者に対して、心血管療法に対する重大な必要性が存在する。
【誤訳訂正５】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００４３
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００４３】
療法
本明細書で開示されているのは、固定用量のETC-1002又はその類似体及び固定用量のエゼチミブ又はその類似体の固定用量組合せ物をそれを必要とする対象に投与することを含む方法であって、任意選択で、ETC-1002を120mgの固定用量又は180mgの固定用量で投与し、エゼチミブを10mgの固定用量で投与する方法である。
【誤訳訂正６】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００５５
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００５５】
本明細書で開示されているのはまた、対象における心血管疾患を処置するか又は心血管疾患のリスクを低減させる方法であって、固定用量のETC-1002又はその類似体及び固定用量のエゼチミブ又はその類似体の固定用量組合せ物をそれを必要とする対象に投与することを含み、任意選択で、ETC-1002を120mgの固定用量又は180mgの固定用量で投与し、エゼチミブを10mgの固定用量で投与し、任意選択で、対象における低密度リポタンパク質コレステロール(LDL-C)のレベルを、プラセボ、120mgの固定用量のETC-1002、180mgの固定用量のETC-1002、又は10mgの固定用量のエゼチミブを受けている対照の対象のものより低下させ、任意選択で、対象が高コレステロール血症を有する方法である。
【誤訳訂正７】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００６５
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００６５】
化合物
エゼチミブ及びETC-1002の組合せ物が、本明細書に記載されている。
【誤訳訂正８】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００８６
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００８６】
医薬組成物
心血管疾患を処置するための方法も本発明に包含される。本発明の前記方法は、治療有効量のエゼチミブ及びETC-1002を投与することを含む。エゼチミブ及びETC-1002の固定用量組合せ物は、医薬組成物において製剤化することができる。これらの組成物は、薬学的に許容される賦形剤、担体、緩衝剤、安定剤又は当業者によく知られた他の材料を含むことができる。このような材料は、非毒性であるべきであり、活性成分の有効性を妨げない。担体又は他の材料の正確な性質は、投与経路、例えば経口、静脈内、皮膚又は皮下、鼻、筋肉内、腹腔内経路によって変わりうる。
【誤訳訂正９】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１１２
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１１２】
[実施例1]
単独又はEZEと組み合わせたETC-1002は、ベースラインから、12週目まで、EZE単剤療法よりもLDL-Cを低減させた。
LDL-Cの低減は、ETC-1002を120mg(43%)又は180mg(48%)とEZE(p<0.0001対EZE単独、両比較)の組合せ物で最も大きかった(表2)。ETC-1002とEZEの組合せ物による処置効果は、LDL-Cに関するこれら個々の効果の合計にほぼ等しかった。LDL-Cの低減は若干あったが、有意ではなく、ETC-1002を120mg単独(27%)よりも180mg単独(30%)の方が高かった(p=0.15)。ETC-1002に関するLDL-Cのパーセント低減は、スタチン不耐性とスタチン耐性の患者で同様であった(図2)。LDL-Cの低減は、明らかであり、処置の2週間後も一定であった(図3)。ETC-1002は単独で、LDL-Cを30%まで低減させ、これはEZE単剤療法で達成される低減よりも有意に大きかった。LDL-Cの低減の平均値が最も大きかったのは、43%及び48%に達するものであり、それぞれ、ETC-1002を120mg又は180mgとEZEの組合せ物で生じた。ETC-1002、EZE、及びその組合せに関するLDL-Cの減少は、処置の2週間以内に起こり、試験の間を通して維持された。スタチン不耐性患者のLDL-Cの低減は、スタチン耐性の患者のものと同様であった。この知見によって、注目すべきことに、スタチン不耐性の患者が、スタチン耐性の患者より心血管疾患に対する高いベースラインリスクを有したと考えられ、それぞれ、28%対12%がNCEP ATP III基準で「高い」又は「非常に高い」と分類された。
【誤訳訂正１０】
【訂正対象書類名】特許請求の範囲
【訂正対象項目名】全文
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
固定用量のETC-1002又はその類似体及び固定用量のエゼチミブ又はその類似体の固定用量組合せ物をそれを必要とする対象に投与することを含む方法であって、任意選択で、ETC-1002を120mgの固定用量又は180mgの固定用量で投与し、エゼチミブを10mgの固定用量で投与し、任意選択で、対象における心血管疾患を処置するか又は心血管疾患のリスクを低減させる方法。
【請求項２】
対象における超低密度リポタンパク質(VLDL)のレベルが、プラセボ、120mgの固定用量のETC-1002、180mgの固定用量のETC-1002、又は10mgの固定用量のエゼチミブを受けている対照の対象のものより低い、請求項1に記載の方法。
【請求項３】
対象におけるVLDL粒子の数が、プラセボ、120mgの固定用量のETC-1002、180mgの固定用量のETC-1002、又は10mgの固定用量のエゼチミブを受けている対照の対象のものより低い、請求項1に記載の方法。
【請求項４】
対象におけるVLDL粒子のサイズが、プラセボ、120mgの固定用量のETC-1002、180mgの固定用量のETC-1002、又は10mgの固定用量のエゼチミブを受けている対照の対象のものより低い、請求項1に記載の方法。
【請求項５】
対象におけるアポリポタンパク質A-1(ApoA1)のレベルが、プラセボ、120mgの固定用量のETC-1002、180mgの固定用量のETC-1002、又は10mgの固定用量のエゼチミブを受けている対照の対象のものより高い、請求項1に記載の方法。
【請求項６】
対象におけるアポリポタンパク質A-1(ApoA1)のレベルが、プラセボ、120mgの固定用量のETC-1002、180mgの固定用量のETC-1002、又は10mgの固定用量のエゼチミブを受けている対照の対象のものと比較して有意に変化していない、請求項1に記載の方法。
【請求項７】
対象におけるアポリポタンパク質A-1(ApoA1)に対するアポリポタンパク質B(ApoB)の比が、プラセボ、120mgの固定用量のETC-1002、180mgの固定用量のETC-1002、又は10mgの固定用量のエゼチミブを受けている対照の対象のものより低い、請求項1に記載の方法。
【請求項８】
対象における心血管疾患を処置するか又は心血管疾患のリスクを低減させる方法であって、固定用量のETC-1002又はその類似体及び固定用量のエゼチミブ又はその類似体の固定用量組合せ物をそれを必要とする対象に投与することを含み、任意選択で、ETC-1002を120mgの固定用量又は180mgの固定用量で投与し、エゼチミブを10mgの固定用量で投与し、任意選択で、対象が高コレステロール血症を有する方法。
【請求項９】
対象における超低密度リポタンパク質(VLDL)のレベルを、プラセボ、120mgの固定用量のETC-1002、180mgの固定用量のETC-1002、又は10mgの固定用量のエゼチミブを受けている対照の対象のものより低下させる、請求項8に記載の方法。
【請求項１０】
対象におけるVLDL粒子の数を、プラセボ、120mgの固定用量のETC-1002、180mgの固定用量のETC-1002、又は10mgの固定用量のエゼチミブを受けている対照の対象のものより低下させる、請求項8に記載の方法。
【請求項１１】
対象におけるVLDL粒子のサイズを、プラセボ、120mgの固定用量のETC-1002、180mgの固定用量のETC-1002、又は10mgの固定用量のエゼチミブを受けている対照の対象のものより低下させる、請求項8に記載の方法。
【請求項１２】
対象におけるアポリポタンパク質A-1(ApoA1)のレベルを、プラセボ、120mgの固定用量のETC-1002、180mgの固定用量のETC-1002、又は10mgの固定用量のエゼチミブを受けている対照の対象のものより高く増加させる、請求項8に記載の方法。
【請求項１３】
対象におけるアポリポタンパク質A-1(ApoA1)のレベルを、プラセボ、120mgの固定用量のETC-1002、180mgの固定用量のETC-1002、又は10mgの固定用量のエゼチミブを受けている対照の対象のものと比較して有意に変化させない、請求項8に記載の方法。
【請求項１４】
対象におけるアポリポタンパク質A-1(ApoA1)に対するアポリポタンパク質B(ApoB)の比を、プラセボ、120mgの固定用量のETC-1002、180mgの固定用量のETC-1002、又は10mgの固定用量のエゼチミブを受けている対照の対象のものより低下させる、請求項8に記載の方法。
【請求項１５】
対象がヒトである、請求項8に記載の方法。