(57)【要約】  本発明は、高用量の脂溶性薬物を含有し、乾式打錠法によって製造可能な口腔内での崩壊性に優れた口腔内崩壊錠およびその製造方法を提供する。本発明によれば、脂溶性薬物を多孔性物質に吸着させて製造した顆粒に、糖アルコール、結晶セルロースおよび滑沢剤を均一に混合したものを打錠することによって得られる口腔内速崩錠剤が開示される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
脂溶性薬物を吸着剤に吸着させた顆粒、糖類、結晶セルロースおよび滑沢剤を含む混合物を打錠することを特徴とする口腔内速崩錠。
【請求項２】
脂溶性薬物が、ビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＫ、テプレノン、コエンザイムＱの１種以上である請求項１に記載の口腔内速崩錠。
【請求項３】
脂溶性薬物が油状薬物である請求項１に記載の口腔内速崩錠。
【請求項４】
油状薬物がビタミンＡ、ビタミンＥまたはテプレノンであることを特徴とする請求項３に記載の口腔内速崩錠。
【請求項５】
錠剤重量の５〜７５重量％の脂溶性薬物を含むことを特徴とする請求項１〜４のいずれかに記載の口腔内速崩錠。
【請求項６】
吸着剤がケイ酸カルシウム、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸の１種以上である請求項１〜５のいずれかに記載の口腔内速崩錠。
【請求項７】
糖類が糖アルコールである請求項１〜６のいずれかに記載の口腔内速崩錠。
【請求項８】
糖アルコールがエリスリトールまたはマンニトールである請求項７に記載の口腔内速崩錠。
【請求項９】
糖アルコールがマンニトールである請求項７に記載の口腔内速崩錠。
【請求項１０】
糖アルコールの平均粒子径が３００〜７００μｍである、請求項７〜９のいずれかに記載の口腔内速崩錠。
【請求項１１】
糖アルコールの含有量が錠剤重量の５〜５０重量％であることを特徴とする請求項７〜１０のいずれかに記載の口腔内速崩錠。
【請求項１２】
糖アルコール１重量部に対して結晶セルロースを１〜２０重量部含むことを特徴とする請求項７〜１１のいずれかに記載の口腔内速崩錠。
【請求項１３】
脂溶性薬物１重量部に対して吸着剤を０．１〜１０重量部含むことを特徴とする請求項１〜１２のいずれかに記載の口腔内速崩錠。
【請求項１４】
脂溶性薬物１重量部に対して吸着剤を０．５〜２重量部含むことを特徴とする請求項１〜１２のいずれかに記載の口腔内速崩錠。
【請求項１５】
錠剤硬度が３０Ｎ以上でかつ日本薬局方第１４版に記載の崩壊試験法において、崩壊時間が３０秒以内であることを特徴とする請求項１〜１４のいずれかに記載の口腔内速崩錠。
【請求項１６】
脂溶性薬物を吸着剤に吸着させた顆粒に、糖類、結晶セルロースおよび滑沢剤を添加・混合し、打錠することを特徴とする口腔内速崩錠の安定化方法。
【請求項１７】
脂溶性薬物を吸着剤に吸着させた顆粒に、糖類、結晶セルロースおよび滑沢剤を添加・混合し、打錠することを特徴とする口腔内速崩錠の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、脂溶性薬物、特に油状薬物を含有する口腔内速崩錠に関する。さらに詳しくは、本発明は、高含量の脂溶性薬物を配合した口腔内速崩錠に関する。
【背景技術】
【０００２】
口腔内速崩錠は、口腔内の唾液によって速やかに崩壊する錠剤であり、嚥下力の弱い高齢者や小児にとって服用しやすい剤形である。さらに、服用時に水を必要としないため、時と場所を選ばず服用することができるという利点がある。【０００３】
従来より、口腔内速崩錠に関しては種々の検討がなされており、多数の報告がある。例えば、液体窒素で冷却した円柱状のアルミ型に、加水分解ゼラチン水溶液に懸濁した薬物を入れ、凍結後、減圧して製造する口腔内崩壊錠（例えば、特許文献１参照）、寒天水溶液に懸濁した薬物、乳糖、マンニトールを鋳型に入れ、減圧して水分を除く速崩錠（例えば、特許文献２参照）が知られている。しかし、これらの方法には、特別な設備を必要としたり、コストが高かったり、十分な錠剤硬度が得られなかったりするなどの欠点がある。【０００４】
また、薬効成分と糖類と糖類の表面が湿る程度の水分とを含む混合物を打錠する口腔内溶解型錠剤が開示されている（例えば、特許文献３参照）。この方法を使用した場合、薬物を含む湿性粉体が打錠機の臼や杵に貼りついたり、錠剤重量のばらつきが大きくなったりすることがある。また、脂溶性の薬物、特に油状薬物を高含量配合すると、錠剤表面に薬物が滲み出しやすくなってしまう。【０００５】
特許文献４には、脂溶性物質を水溶性高分子物質で乳化し、さらに吸着剤を加えて懸濁液とし、これを噴霧乾燥して粉末化し、賦形剤、崩壊剤、結合剤等を添加して打錠した錠剤が記載されている。また、特許文献５には、テプレノンをケイ酸類に吸着させて、これに賦形剤、崩壊剤、結合剤等を加えて水又は有機溶媒で造粒し、乾燥・整粒後、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤等を加えて打錠した錠剤が記載されている。
これらの方法を使用すると粉末を打錠した際に、脂溶性薬物の滲み出しを効果的に抑制することができるが、錠剤の崩壊時間は長くなり、口腔内崩壊型の錠剤を製造することはできない。【０００６】
特許文献６には、平均粒子径３０μｍ以下の糖アルコール又は糖類、活性成分及び崩壊剤を造粒し、ステアリン酸マグネシウムを添加して圧縮する錠剤、及び平均粒子径３０μｍ以下の糖アルコール又は糖類、活性成分、崩壊剤、崩壊助剤を混合して圧縮し、崩壊助剤を揮発させて得られる錠剤が開示されている。
特許文献７には、活性成分、平均粒子径が３０〜３００μｍの糖又は糖アルコール、崩壊剤及びセルロース類を含有してなる速崩壊性固形製剤が記載されている。また、特許文献８には、結晶セルロースと糖アルコールを５：５〜３．５：６．５の範囲で含み、崩壊剤を含まない口腔内速崩壊性錠剤が記載されている。しかし、これらの錠剤に、主薬として脂溶性薬物を配合すると、打錠した際に薬物が滲み出し、打錠機の杵や臼に貼り付いてしまったり、十分な硬度が得られなかったり、崩壊時間が長かったりするため、口腔内速崩錠として実用的ではない。【０００７】
【特許文献１】特開昭５３−４４６１９号公報
【特許文献２】ＷＯ９３／１２７６９号
【特許文献３】特開平５−２７１０５４号公報
【特許文献４】特開２００３−３１３１４５号公報
【特許文献５】特開２０００−１６９３４号公報
【特許文献６】ＷＯ９７／４７２８７号
【特許文献７】特開２００１−５８９４４号公報
【特許文献８】特開平１１−１９９５１７号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
上記のように、口腔内速崩錠に関する報告は多数あるものの、脂溶性薬物を含有させると、打錠しても十分な硬度が得られなかったり、保管中に脂溶性薬物が錠剤の表面に滲み出したり、崩壊時間が延長したり、薬物が不安定で分解してしまう場合がある。したがって、高用量の脂溶性薬物を含む、実用性のある口腔内速崩錠は未だ実現できていないのが現状である。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
そこで、本発明者らは、かかる状況に鑑み、脂溶性薬物を含有する口腔内速崩錠を鋭意検討した結果、下記の構成とすることによって上記の課題を解決できることを見出し、本発明を完成させるに至った。【００１０】
すなわち本発明は、脂溶性薬物を吸着剤に吸着させた顆粒、糖類、結晶セルロースおよび滑沢剤を含む混合物を打錠することを特徴とする口腔内速崩錠である。
さらに、本発明には以下の態様も含まれる。
（１）脂溶性薬物が、ビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＫ、テプレノン、コエンザイムＱの１種以上である上記口腔内速崩錠。
（２）脂溶性薬物が油状薬物である上記口腔内速崩錠。
（３）油状薬物がビタミンＡ、ビタミンＥまたはテプレノンである上記口腔内速崩錠。
（４）錠剤重量の５〜７５重量％の脂溶性薬物を含む上記口腔内速崩錠。
（５）吸着剤がケイ酸カルシウム、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸の１種以上である上記口腔内速崩錠。
（６）糖類が糖アルコールである上記口腔内速崩錠。
（７）糖アルコールがエリスリトールまたはマンニトールである上記口腔内速崩錠。
（８）糖アルコールがマンニトールである上記口腔内速崩錠。
（９）糖アルコールの平均粒子径が３００〜７００μｍである上記口腔内速崩錠。
（１０）糖アルコールの含有量が錠剤重量の５〜５０重量％である上記口腔内速崩錠。
（１１）糖アルコール１重量部に対して結晶セルロースを１〜２０重量部含む上記口腔内速崩錠。
（１２）脂溶性薬物１重量部に対して吸着剤を０．１〜１０重量部含む上記口腔内速崩錠。
（１３）脂溶性薬物１重量部に対して吸着剤を０．５〜２重量部含む上記口腔内速崩錠。
（１４）錠剤硬度が３０Ｎ以上で、かつ日本薬局方第１４版に記載の崩壊試験法において、崩壊時間が３０秒以内であることを特徴とする上記口腔内速崩錠。
（１５）脂溶性薬物を吸着剤に吸着させた顆粒に、糖類、結晶セルロースおよび滑沢剤を添加・混合し、打錠することを特徴とする口腔内速崩錠の安定化方法。
（１６）脂溶性薬物を吸着剤に吸着させた顆粒に、糖類、結晶セルロースおよび滑沢剤を添加・混合し、打錠することを特徴とする口腔内速崩錠の製造方法。【００１１】
なお、本発明で用いる用語「口腔内速崩錠」とは、口溶け時間（健康な成人男子及び女子の口腔内の唾液で錠剤が完全に崩壊するまでの時間）は、錠剤自体の厚みにも依存するが、通常、５〜１２０秒、好ましくは５〜６０秒、より好ましくは５〜４０秒程度である。
【発明の効果】
【００１２】
本発明によれば、脂溶性薬物を吸着剤に吸着させた顆粒とし、該顆粒、糖類、結晶セルロースおよび滑沢剤とを組み合わせた混合物を打錠して得られる錠剤が、短い崩壊時間を示すとともに、十分な強度と薬物の滲み出しのない口腔内速崩錠が提供される。特に、本発明に係る口腔内速崩錠には、脂溶性薬物を錠剤重量に対して５〜７５重量％の高い濃度で、且つ安定に含有させることができる。また、口腔内で簡単に崩壊するため、嚥下力の低い老齢者や小児でも簡単に服用することができる。また、製造中、保管中の脂溶性薬物の滲み出しを防止することができる。さらに、十分な錠剤硬度が得られるため、保管中や輸送中の錠剤の損耗を防ぐことができる。このように、本発明に係る口腔内速崩錠は、優れた口腔内速崩錠を製造することができる。また、本発明に係る口腔内速崩錠を製造する際には、特別な装置を必要とせず、通常の打錠機を使用して製造することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
本発明の実施の形態について説明するが、以下の実施形態は、本発明を説明するための例示であり、本発明をこの実施形態にのみ限定する趣旨ではない。本発明は、その要旨を逸脱しない限り、さまざまな形態で実施することができる。【００１４】
本発明における脂溶性薬物は、常温で固体、液状または油状のものである。
このような脂溶性薬物は特に限定されないが、例えば、レチノール、レチノイン酸等のビタミンＡ群やカロチン類、コレカルシフェロール、エルゴカルシフェロール等のビタミンＤ群、トコフェロール、トコトリエノール等のビタミンＥ群、フィトナジオン、メナキノン、メナジオン等のビタミンＫ群、ユビキノン等の補酵素Ｑ類、テプレノン等のテルペン類、エイコサぺンタエン酸、ドコサヘキサエン酸、ニフェジピン、ゲファルナート、プラウノトール、クロフィブラート、ニトログリセリン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、アミオダロン、シンバスタチン、インドメタシンファルネシル、肝油等を挙げることができる。好ましくは、ビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＫ、テプレノン、コエンザイムＱ、インドメタシンファルネシルであり、特に好ましくは、常温で油状のビタミンＡ、ビタミンＥ、テプレノン、インドメタシンファルネシルである。
脂溶性薬物の錠剤重量に対する含有量は、５〜７５重量％とすることができる。好ましくは５〜５０重量％、さらに好ましくは５〜３０重量％である。【００１５】
本発明において吸着剤は、主薬である脂溶性薬物を吸着・保持させる目的で使用する。吸着剤としては、例えばケイ酸カルシウム、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸、ケイ酸マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等のケイ酸類を挙げることができる。好ましくは、ケイ酸カルシウム、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸である。
ケイ酸カルシウムとしてはフローライトＲ（トクヤマ）、含水二酸化ケイ素としてはサイリシア（富士シリシア）、カープレックス（塩野義製薬）、軽質無水ケイ酸としては、AEROSIL（日本アエロジル）等が市販されており、容易に入手することができる。
吸着剤の使用量は、脂溶性薬物１重量部に対して、０．１〜１０重量部、好ましくは０．５〜２重量部である。【００１６】
本発明において糖類とは、糖または糖アルコールを意味する。糖の例としては、ショ糖、果糖、ブドウ糖、トレハロース、オリゴ糖、ラフィノース等を挙げることができる。また、糖アルコールとしては、キシリトール、エリスリトール、ラクチトール、マンニトール、マルチトール、ソルビトール、還元パラチノース等を挙げることができる。好ましくは糖アルコールであり、さらに好ましくは、エリスリトールまたはマンニトールである。【００１７】
糖または糖アルコールの平均粒子径は、通常、５０〜１５００μｍであり、好ましくは１５０〜８００μｍであり、さらに好ましくは３００〜７００μｍである。例えば、糖アルコールとしてマンニトールを使用する場合には、マンニットＳ（東和化成；平均粒子径170μm）、Pearlitol  DC400（ロケットジャパン；平均粒子径４００μｍ）、Pearlitol  DC500（ロケットジャパン；平均粒子径５００μｍ）などが市販されており容易に入手することができる
錠剤重量に対する糖または糖アルコールの配合量は、５〜５０重量％、好ましくは２０〜５０重量％である。【００１８】
本発明において結晶セルロースとは、植物を原料として得たα−セルロースを、解重合・精製したものであり、アビセルPH101、アビセルPH102、セオラス（旭化成ケミカルズ）、ファーマセル101（五協産業）などが市販されており、容易に入手可能である。
錠剤重量に対する結晶セルロースの配合量は、２０〜７０重量％、好ましくは３０〜６０重量％である。【００１９】
本発明において、糖アルコールと結晶セルロースの配合比率は、糖アルコール１重量部に対して結晶セルロース１〜２０重量部である。糖アルコールを結晶セルロースより多く配合すると、打錠した際に十分な硬度が得られなかったり、硬度が十分であっても崩壊時間が長くなったりするので好ましくない。【００２０】
本発明において滑沢剤とは、医薬品分野で通常使用されるものを意味する。例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、タルク、合成ケイ酸マグネシウム、カルナウバロウ、硬化油、マイクロクリスタリンワックス等を挙げることができる。
錠剤重量に対する滑沢剤の配合量は、０．０５〜１重量％、好ましくは０．１〜０．５重量％である。【００２１】
本発明における口腔内速崩錠には、上記の他に、本発明の目的を妨げない限り、通常、錠剤を製造する際に使用する結合剤、崩壊剤、嬌味剤、着色剤、酸化防止剤等の賦形剤を配合することができる。【００２２】
結合剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、ポビドン、コポリビドン、アラビアゴム、グァーガム、コーンスターチ等を挙げることができる。【００２３】
崩壊剤としては、例えば、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等を挙げることができる。【００２４】
矯味剤としては、例えば、アスパルテーム、ステビア、カカオ末、カンゾウ、グリチルリチン酸二カリウム、メントール、ボルネオール等を挙げることができる。【００２５】
着色剤としては、例えば、黄色三二酸化鉄、赤色三二酸化鉄、ベンガラ、カルミン、リン酸リボフラビンナトリウム、コチニール、カロチン、食用青色１号等を挙げることができる。【００２６】
酸化防止剤としては、例えば、アスコルビン酸、エリソルビン酸、トコフェロール類、没食子酸プロピル等を挙げることができる。【００２７】
本発明に係る口腔内速崩錠の製造方法は以下の通りである。
まず、脂溶性薬物を、必要に応じてポリビニルピロリドンやポリビニルアルコール等の結合剤を加えた水溶液を加えて乳化させたものを、ケイ酸類等の吸着剤に添加して、脂溶性薬物を吸着させる。これに精製水等を加え造粒し、顆粒を製造する。この際、適宜選択したコーティング剤で顆粒の表面を被覆してもよい。また、ケイ酸類を顆粒化してから脂溶性薬物を噴霧してもよい。
この吸着顆粒に、マンニトールやエリスリトール等の糖類、結晶セルロースおよび滑沢剤を加え、十分に混合した後、打錠する。この際、結合剤、崩壊剤、甘味剤、矯味剤、着色剤等の賦形剤を適宜加えてもよい。【００２８】
本発明に係る口腔内速崩錠の製造方法における打錠は、一般に錠剤の成型または造粒に使用される装置が用いられる。具体的には、単発打錠機やロータリー式打錠機等を用いることができる。打錠の際の打圧は、通常、５０〜１００００ｋｇ、好ましくは１００〜５０００ｋｇ、より好ましくは２００〜３０００ｋｇである。【００２９】
本発明に係る口腔内速崩錠は、その硬度（錠剤硬度計による測定値：単位はＮ）は、通常、１０〜１００Ｎ、好ましくは２０〜１００Ｎ、より好ましくは３０〜１００Ｎである。また、本発明に係る口腔内速崩錠の崩壊時間（日本薬局方第１４版記載の崩壊試験法による測定値）は、５〜１２０秒、好ましくは５〜６０秒、より好ましくは５〜３０秒である。【００３０】
実施例
以下に実施例を挙げて詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されない。【００３１】
実施例１
ポリビニルアルコール  72g（ゴーセノール、日本合成化学）を精製水  720gに溶解後、テプレノン  300g、トコフェロール  1.5gを入れて、万能ホモジナイザー（ポリトロン、小林交易）を使用して乳化させた。この乳化液および含水二酸化ケイ素  300g（サイリシア350、富士シリシア化学）を、攪拌型混合機（10Lスーパーミキサー、(株)カワタ）に入れて造粒した。この造粒物を流動層乾燥機（フローコーターFLO−5、フロイント産業）で乾燥後、パワーミル（昭和技研）で整粒して吸着顆粒を得た。
この吸着顆粒  340gを攪拌型混合機（10Lスーパーミキサー、(株)カワタ）に入れ、さらに９％メチルセルロース水溶液  220g、精製水、含水二酸化ケイ素  25gを加えて、顆粒にコーティングさせた。
コーティング顆粒  112gに、メントール香料  0.7g（メントールコートンAL21717、小川香料）、ステアリン酸マグネシウム  2g（太平化学産業）、結晶セルロース  320g（アビセルPH101、旭化成工業）、マンニトール  210g（マンニットＳ、東和化成）およびコーンスターチ  50gを添加して、十分に混合した後、ロータリー式打錠機（AP-15、畑鐵工所）を使用して打圧1000kgで打錠し、１錠当たり695mgの錠剤を得た。【００３２】
実施例２
ケイ酸カルシウム  500g（フローライトＲ、トクヤマ）を攪拌型混合機（25Lバーチカルミキサー、(株)パウレック）に入れ、これにテプレノン  1010g、トコフェロール  2gを添加して吸着させたのち、精製水を加えて造粒した。これを流動層乾燥機（フローコーターFLO−5、フロイント産業）で乾燥後、パワーミルで整粒して吸着顆粒を得た。
この吸着顆粒  150gと、マンニトール  336g（Pearlitol  DC400、ロケットジャパン）、結晶セルロース  512g（アビセルPH101、旭化成工業）、コーンスターチ  80g、ケイ酸カルシウム  50g、フマル酸ステアリルナトリウム  3.2g（木村産業）を混合し、ロータリー式打錠機を使用して打圧650kgで打錠し、１錠当たり566mgの錠剤を得た。【００３３】
実施例３
ケイ酸カルシウム  1000gを攪拌型混合機に入れ、これにテプレノン  1000g、トコフェロール  2gを添加して吸着させた後、精製水を加えて造粒した。これを流動層乾燥機（フローコーターFLO−5、フロイント産業）で乾燥後、パワーミルで整粒して吸着顆粒を得た。
この吸着顆粒  300gと、マンニトール  504g（Pearlitol  DC500、ロケットジャパン）、結晶セルロース  768g（アビセルPH102、旭化成工業）、コーンスターチ  120g、フマル酸ステアリルナトリウム  4.8gを混合し、ロータリー式打錠機を使用して打圧550kgで打錠し、１錠当たり566mgの錠剤を得た。【００３４】
実施例４
ケイ酸カルシウム  500gを攪拌型混合機に入れ、これにテプレノン  1000g、トコフェロール  2gを添加して吸着させた後、200gのヒドロキシプロピルセルロース（HPC−L、日本曹達）を精製水に溶解した液を加えて造粒した。これを流動層乾燥機（フローコーターFLO−5、フロイント産業）で乾燥後、パワーミルで整粒して吸着顆粒を得た。
この吸着顆粒  255gと、マンニトール  504g（Pearlitol  DC500）、結晶セルロース  768g（アビセルPH102）、ケイ酸カルシウム  75g、コーンスターチ  120g、フマル酸ステアリルナトリウム  4.8gを混合し、ロータリー式打錠機を使用して打圧380kgで打錠し、１錠当たり576mgの錠剤を得た。【００３５】
実施例５
ケイ酸カルシウム  700gを攪拌型混合機に入れ、これにトコフェロール  700gを添加して吸着させたのち、ヒドロキシプロピルセルロース140gを適量の精製水に溶解した液を加えて造粒した。これを流動層乾燥機（フローコーターFLO−5、フロイント産業）で乾燥後、パワーミルで整粒して吸着顆粒を得た。
この吸着顆粒  440gと、マンニトール  600g（Pearlitol  DC500）、結晶セルロース  920g（アビセルPH102）、コーンスターチ  160g、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース  100g、含水二酸化ケイ素  100g、アスパルテーム  60g、香料  2.4gを混合した。この混合物  100gに対し、ステアリン酸マグネシウム  1.5gを添加して混合したものを、オートグラフ（AG−5000：島津製作所）を使用して打圧600kgで打錠し、１錠当たり600mgの錠剤を得た。【００３６】
実施例６
含水二酸化ケイ素  400gを攪拌型混合機に入れ、これにメナテトレノン  400gを添加して吸着させたのち、ヒドロキシプロピルセルロース  80gに適量の精製水に溶解した液を加えて造粒した。これを棚式乾燥機で乾燥後、パワーミルで整粒して吸着顆粒を得た。
この吸着顆粒  440gと、マンニトール  600g（Pearlitol  DC500）、結晶セルロース  920g（アビセルPH102）、コーンスターチ  160g、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース  100g、含水二酸化ケイ素  100g、アスパルテーム  60g、香料  2.4g、ステアリン酸マグネシウム  8gを混合し、オートグラフ（AG−5000：島津製作所）を使用して打圧600kgで打錠し、１錠当たり600mgの錠剤を得た。【００３７】
比較例１
含水二酸化ケイ素  50gを攪拌型混合機（10Lスーパーミキサー）に入れ、これにテプレノン  50g、トコフェロール  0.1gを添加して吸着させた。さらに結晶セルロース  360g（アビセルPH101）、エリスリトール  237g（日研化学）を添加して混合後、精製水を加えて造粒した。これを流動層乾燥機（フローコーターFLO−5、フロイント産業（株））で乾燥後、パワーミルで整粒して吸着顆粒を得た。
この吸着顆粒  697.1gに、ステビア  0.4g（丸善製薬）、メントールコートン  0.7g（小川香料）、ステアリン酸マグネシウム  2.0g（太平化学産業）を添加して混合した後、ロータリー式打錠機（AP−13、畑鐵工所）を使用して打圧330kgで打錠し、１錠当たり700mgの錠剤を得た。【００３８】
比較例２
含水二酸化ケイ素  100g（サイリシア350）を攪拌型混合機（20Lスーパーミキサー）に入れ、これにテプレノン  100g、トコフェロール  0.2gを添加して吸着させた。さらに結晶セルロース  660g（アビセルPH102）、マンニトール  534.8g（マンニットＰ、東和化成）を添加して混合後、精製水を加えて造粒した。これをフローコーターで乾燥後、パワーミルで整粒して吸着顆粒を得た。
この吸着顆粒  1046.25gに、メントールコートン  1.05g、ステアリン酸マグネシウム  3gを添加して混合した後、ロータリー式打錠機（AP−13）を使用して打圧800kgで打錠し、１錠当たり700mgの錠剤を得た。【００３９】
比較例３
ポリビニルアルコール  72gを精製水  720gに溶解後、テプレノン  300g、トコフェロール  1.5gを加えて乳化させた（ポリトロン、小林交易）。この乳化液および含水二酸化ケイ素（サイリシア350、富士シリシア化学）300gを攪拌型混合機（10Lスーパーミキサー、(株)カワタ）に入れて造粒させた。この造粒物をフローコーターで乾燥後、パワーミルで整粒して吸着顆粒を得た。
この吸着顆粒  340gを攪拌型混合機（10Lスーパーミキサー、(株)カワタ）に入れ、さらに９％メチルセルロース水溶液  220g、精製水、含水二酸化ケイ素  25gを加えて顆粒にコーティングさせた。
この顆コーティング顆粒  325gにマンニトール  790g（マンニットＰ）を加え、18％ポビドン−エタノール溶液で練合したものを、直径9.5mm、厚さ4.0mmの鋳型に充填し、湿製錠打錠機（特開平8-19588号公報参照）を使用して35kgの圧力をかけて製錠し、これを乾燥させて１錠当たり300mgの錠剤を得た。【００４０】
比較例４
ポリビニルアルコール  72gを精製水  500gに溶解後、テプレノン  300g、トコフェロール  0.6gを加えて乳化させた。攪拌型混合機（10Lスーパーミキサー）に含水二酸化ケイ素 300gを入れた後、乳化液と適量の精製水を投入して攪拌し造粒させた。これを乾燥・整粒して顆粒を得た。この顆粒  340gに、さらに９％ポリビニルアルコール水溶液  264gとサイリシア  24gを加えて吸着させた後、乾燥させて吸着顆粒とした。
一方、エリスリトール  400g、結晶セルロース  600g（アビセルPH101）、コーンスターチ  100gを攪拌型混合機で混合後、精製水を添加して造粒し、乾燥および整粒を行って、賦形剤顆粒を製造した。
上記の吸着顆粒  201.6g、賦形剤顆粒  990g、メントールコートン  1.3g、ステビア  2.7gおよびステアリン酸マグネシウム  3.6gを十分に混合し、ロータリー式打錠機（AP−15、畑鐵工所）を使用して打圧1000kgで打錠し、１錠当たり684mgの錠剤を得た。【００４１】
試験例１
実施例１〜６および比較例１〜４の錠剤について、日本薬局方第１４版に記載の崩壊試験法に従って、崩壊時間を測定した。また、各錠剤について木屋式硬度計（KHT-20N型、藤原製作所）を使用して硬度を測定した。その結果を表１および２に示す。【００４２】
【表１】
2007072840.tif 000002
【００４３】
【表２】
2007072840.tif 000003
【００４４】
上記の通り、本発明に係る口腔内速崩錠は、十分な硬度を有し、かつ崩壊時間が非常に短い優れた製剤であることが明らかになった。なお、比較例２の錠剤は硬度、崩壊時間は優れていたが、後述の通り、薬物の滲み出しが見られるものであった。【００４５】
試験例２
実施例１〜４、比較例１〜４の錠剤を、温度60℃、相対湿度75％の条件下で１週間保存し、錠剤表面上への薬物の滲み出しの有無を目視で調べた。その結果を表３に示した。【００４６】
【表３】
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【００４７】
実施例７
ケイ酸カルシウム  4kgを攪拌型混合機（100Lスーパーミキサー、(株)カワタ）に入れ、これにテプレノン  4.08kg、トコフェロール  8gを添加して吸着させた後、ヒドロキシプロピルセルロース（HPC−L）0.8kgを精製水で溶解した液を添加して造粒した。これを流動層乾燥機（フローコーターFLO−15、フロイント産業）で乾燥し、パワーミルで整粒して吸着顆粒を得た。
この吸着顆粒  444.4gと、含水二酸化ケイ素(サイリシア、富士シリシア化学)100g、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ、信越化学工業）100g、マンニトール  600g（Pearlitol  DC500、ロケットジャパン）、結晶セルロース  920g（アビセルPH102、旭化成工業）、コーンスターチ  160g、アスパルテーム（味の素）60g、黄色酸化鉄（純正化学）1.2g、フマル酸ステアリルナトリウム  12gを混合し、ロータリー式打錠機を使用して打圧900kgで打錠し、１錠当たり600mgの錠剤を得た。【００４８】
実施例８
含水二酸化ケイ素  47.25kgを攪拌型混合機（1000Lスーパーミキサー、（株）カワタ）に入れ、ヒドロキシプロピルセルロース  9.45kgを適量の精製水で溶解した液を添加して造粒した。流動層乾燥機（フローコーターFLO-120、フロイント産業）で乾燥した後、整粒機（スピードミル300、昭和技研）で整粒した顆粒にテプレノン  45kgとトコフェロール  0.09kgを流動層乾燥機で吸着して吸着顆粒を得た。この吸着顆粒に含水二酸化ケイ素  11.25kg（サイリシア）、結晶セルロース103.95kg（セオラス802、旭化成工業）、マンニトール  67.5kg（Pearlitol  DC500）、コーンスターチ  18.00kg、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース  11.25kg、アスパルテーム  6.75kg、フマル酸ステアリルナトリウム  1.35kgを混合したものを、ロータリー式打錠機を使用して打圧2100kgで打錠し、１錠当たり  607mgの錠剤を得た。【００４９】
比較例５
実施例７の低置換度ヒドロキシプロピルセルロースをクロスポビドン（ポリプラスドンＸＬ、アイエスピー・ジャパン）に、マンニトール（Pearlitol  DC500）600gをマンニトールS（東和化成）1080gに、結晶セルロース920gを440gに変更した以外は同様にして、１錠当たり600mgの錠剤を得た。【００５０】
比較例６
実施例７のコーンスターチおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを添加せず、マンニトールを600gから1060gに、結晶セルロースを920gから720gに変更した以外は同様にして、１錠当たり600mgの錠剤を得た。【００５１】
試験例３
実施例７および実施例８、ならびに比較例５および６の錠剤について、試験例１と同様の方法で硬度および崩壊時間を測定した。その結果を表４に示す。【００５２】
【表４】
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【００５３】
上記の通り、比較例５の錠剤は、崩壊時間は短いものの、十分な硬度を得ることができず摩損しやすいものであった。また、比較例６の錠剤は実施例７および実施例８の錠剤よりも崩壊時間が長く、硬度も低かった。
【産業上の利用可能性】
【００５４】
本発明によれば、脂溶性薬物を吸着剤に吸着させた顆粒とし、該顆粒、糖類、結晶セルロースおよび滑沢剤とを組み合わせた混合物を打錠して得られる錠剤が、短い崩壊時間を示すとともに、十分な強度と薬物の滲み出しのない口腔内速崩錠が提供される。
【国際調査報告】
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