【手続補正書】
【提出日】平成31年2月22日(2019.2.22)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
必要とする対象動物における固形悪性腫瘍を治療するための医薬組成物であって、治療的に有効な量の不活化改変ワクシニアアンカラウイルス（不活化MVA）及び治療的に有効な量の免疫チェックポイント遮断剤を含む、医薬組成物。
【請求項２】
必要とする対象動物における固形悪性腫瘍を治療するための医薬組成物であって、治療的に有効な量の不活化改変ワクシニアアンカラウイルス（不活化MVA）を含む、医薬組成物。
【請求項３】
治療が下記の1つ以上を含む、請求項1又は2に記載の医薬組成物：
未治療のコントロール対象動物と比べて、
前記対象動物の免疫系を誘発して前記腫瘍に対する免疫応答を増大させること；
前記腫瘍のサイズを縮小すること；
前記腫瘍を根絶すること；
前記腫瘍の増殖を阻害すること；
前記腫瘍の転移を阻害すること；及び
転移腫瘍を縮小するか、又は根絶すること。
【請求項４】
前記腫瘍が、不活化MVAのデリバリー部位に位置する腫瘍、又は前記部位及び前記対象動物の身体の他の場所の両方に位置する腫瘍を含む、請求項3に記載の医薬組成物。
【請求項５】
不活化MVAが下記の1つ以上を含む対象動物における抗腫瘍応答を誘発する、請求項1又は2に記載の医薬組成物：
未治療のコントロール対象動物と比べて、
前記腫瘍内及び/又は腫瘍流入領域リンパ節の細胞傷害性CD8+T細胞を増加させること；
I型IFNの誘発を介して、前記腫瘍に浸潤する樹状細胞の成熟を誘発すること；
腫瘍細胞を認識する前記対象動物の活性化CD4+エフェクターT細胞を前記腫瘍内で又は全身的に誘発すること；
免疫抑制（調節）CD4+T細胞を前記腫瘍内で減少させること；
前記腫瘍の細胞を誘発してそれらの表面にMHCクラスIを発現させ、さらにI型IFNを産生させること。
【請求項６】
前記腫瘍が原発性若しくは転移性メラノーマ又は原発性若しくは転移性結腸癌腫である、請求項1−5のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記不活化MVAが腫瘍内又は静脈内注射によって非経口的にデリバリーされるように処方される、請求項1−6のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記不活化MVAが、各投与につき約105−約1010プラーク形成単位（pfu）の範囲内の投薬量でデリバリーされるよう処方される、請求項1−7のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記不活化MVAが熱不活化MVA、又は、UV不活化MVAである、請求項1−8のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
1カ月に1回から1週間に1回またはそれ以上の範囲の頻度で反復して、数カ月又は数年、或いは最大耐性用量に到達するまで無期限に継続して、投与される、請求項1又は2に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記不活化MVAが対象動物に腫瘍内及び／又は静脈内にデリバリーされるように処方され、前記免疫チェックポイント遮断剤が対象動物に腫瘍内及び／又は静脈内に投与されるように処方される、請求項1に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
免疫チェックポイント遮断剤が、CTLA-4とそのリガンド、PD-1とそのリガンド、PD-L1、PD-L2、TIGIT、LAG3、B7-H3、B7-H4、TIM3、ICOS、BTLA及びCD28からなる群から選択される、１つ以上のチェックポイントタンパク質の活性を調整する、請求項1に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
不活化MVAが、免疫チェックポイント遮断剤と別に、連続的に、又は同時に、対象動物にデリバリーされる、請求項1に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
不活化MVAが、腫瘍抗原をコード又は発現する異種核酸を含まない、請求項1又は2に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
不活化MVAと免疫チェックポイント遮断剤が、腫瘍の治療において相乗的な効果を有する、請求項1に記載の医薬組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５５】
以下の全ての引用文献の内容は参照によりその全体が本明細書に含まれる。
参考文献：
2018510143.tif 000001
2018510143.tif 000002
2018510143.tif 000003
2018510143.tif 000004
2018510143.tif 000005
2018510143.tif 000006
本発明のまた別の態様は、以下のとおりであってもよい。
〔１〕1つ以上の固形悪性腫瘍を罹患する対象動物を治療する方法であって、前記腫瘍の細胞に、不活化改変ワクシニアアンカラ（不活化MVA）をデリバリーし、それによって腫瘍を治療する工程を含む、前記方法。
〔２〕量が下記の1つ以上の達成に有効である前記〔1〕に記載の方法：
g．前記対象動物の免疫系を誘発して前記腫瘍に対する免疫応答を増大させること；
h．前記腫瘍のサイズを縮小すること；
i．前記腫瘍を根絶すること；
j．前記腫瘍の増殖を阻害すること；
k．前記腫瘍の転移を阻害すること；及び
l．転移腫瘍を縮小するか、又は根絶すること。
〔３〕前記腫瘍が、不活化MVAのデリバリー部位に位置する腫瘍、又は前記部位及び前記対象動物の身体の他の場所の両方に位置する腫瘍を含む、前記〔2〕に記載の方法。
〔４〕前記免疫応答が下記の1つ以上を含む、前記〔1〕−〔3〕のいずれか1項に記載の方法：
f．前記腫瘍内及び/又は腫瘍流入領域リンパ節の細胞傷害性CD8+T細胞を増加させること；
g．I型IFNの誘発を介して、前記腫瘍に浸潤する樹状細胞の成熟を誘発すること；
h．腫瘍細胞を認識する前記対象動物の活性化CD4+エフェクターT細胞を前記腫瘍内で又は全身的に誘発すること；
i．免疫抑制（調節）CD4+T細胞を前記腫瘍内で減少させること；
j．前記腫瘍の細胞を誘発してそれらの表面にMHCクラスIを発現させ、さらにI型IFNを産生させること。
〔５〕前記腫瘍が原発性若しくは転移性メラノーマ又は原発性若しくは転移性結腸癌腫である、前記〔1〕−〔4〕のいずれか1項に記載の方法。
〔６〕前記不活化MVAのデリバリーが離れた時間間隔で反復される、前記〔1〕−〔5〕のいずれか1項に記載の方法。
〔７〕前記反復デリバリーが、数週間、数カ月又は数年、或いは利益が持続するかぎり又は最大耐性用量に到達するまで無期限に継続する、前記〔6〕に記載の方法。
〔８〕前記不活化MVAのデリバリーが非経口ルートによる、前記〔1〕−〔7〕のいずれか1項に記載の方法。
〔９〕前記不活化MVAのデリバリーが腫瘍内又は静脈内注射による、前記〔8〕に記載の方法。
〔１０〕前記対象動物が人間である、前記〔1〕−〔9〕のいずれか1項に記載の方法。
〔１１〕前記不活化MVAが、各投与につき約105−1010プラーク形成単位（pfu）の範囲内の投薬量でデリバリーされる、前記〔1〕−〔10〕のいずれか1項に記載の方法。
〔１２〕前記不活化MVAが、各投与につき約106から約109プラーク形成単位（pfu）の範囲内の投薬量でデリバリーされる、前記〔11〕に記載の方法。
〔１３〕前記デリバリーが1カ月に1回から1週間に2回の範囲内の頻度で反復される、前記〔1〕−〔12〕のいずれか1項に記載の方法。
〔１４〕前記デリバリーが1週間毎に1回反復される、前記〔13〕に記載の方法。
〔１５〕前記不活化MVAがUV不活化MVAである、前記〔1〕−〔14〕のいずれか1項以上に記載の方法。
〔１６〕前記不活化MVAが熱不活化MVAである、前記〔1〕−〔14〕のいずれか1項に記載の方法。
〔１７〕エフェクターT細胞の前記誘発及び活性化が前記腫瘍内の調節CD4+細胞の減少を伴う、前記〔4〕に記載の方法。
〔１８〕前記不活化MVAが、I型IFNの誘発を介して前記腫瘍に浸潤する樹状細胞の成熟を誘発する、前記〔4〕に記載の方法。
〔１９〕前記不活化MVAが、感染腫瘍細胞で、MHCクラスIの発現及びI型インターフェロンの誘発を誘発する、前記〔4〕に記載の方法。
〔２０〕対象動物における固形悪性腫瘍を治療する方法であって、前記対象動物の免疫系を誘発して前記腫瘍に対する免疫応答を増大させるために有効な量の不活化MVAを前記対象動物の腫瘍細胞にデリバリーする工程を含む、前記方法。
〔２１〕前記免疫応答が全身性である、前記〔20〕に記載の方法。
〔２２〕前記免疫応答が、下記の1つ以上を達成するか又は達成の一助となる、前記〔20〕に記載の方法：
前記腫瘍のサイズの縮小、前記腫瘍の根絶、腫瘍増殖又は転移増殖の阻害。
〔２３〕前記不活化MVAが下記の1つ以上の達成に有効である、前記〔20〕又は〔21〕に記載の方法：
m．前記対象動物の免疫系を誘発して前記腫瘍に対する免疫応答を増大させること；
n．前記腫瘍のサイズを縮小すること；
o．前記腫瘍を根絶すること；
p．前記腫瘍の増殖を阻害すること；
q．前記腫瘍の転移を阻害すること；及び
r．転移腫瘍を縮小するか、又は根絶すること。
〔２４〕前記腫瘍が、不活化MVAのデリバリー部位に位置する腫瘍、又は前記部位及び前記対象動物の身体の他の場所の両方に位置する腫瘍を含む、前記〔23〕に記載の方法。
〔２５〕前記免疫応答が下記の1つ以上を含む、前記〔20〕−〔24〕のいずれか1項に記載の方法：
k．前記腫瘍内及び/又は腫瘍流入領域リンパ節の細胞傷害性CD8+T細胞を増加させること；
l．I型IFNの誘発を介して、前記腫瘍に浸潤する樹状細胞の成熟を誘発すること；
m．腫瘍細胞を認識する前記対象動物の活性化CD4+エフェクターT細胞を前記腫瘍内で又は全身的に誘発すること；
n．免疫抑制（調節）CD4+T細胞を前記腫瘍内で減少させること；
o．前記腫瘍細胞を誘発してそれらの表面にMHCクラスIを発現させ、さらにI型IFNを産生させること。
〔２６〕前記腫瘍が原発性若しくは転移性メラノーマ又は原発性若しくは転移性結腸癌である、前記〔20〕−〔25〕のいずれか１項に記載の方法。
〔２７〕前記不活化MVAのデリバリーが離れた時間間隔で反復される、前記〔20〕−〔25〕のいずれか1項に記載の方法。
〔２８〕前記反復デリバリーが、数週間、数カ月又は数年、或いは利益が持続するかぎり又は最大耐性用量に到達するまで無期限に継続する、前記〔27〕に記載の方法。
〔２９〕前記不活化MVAのデリバリーが非経口ルートによる、前記〔20〕−〔28〕のいずれか1項に記載の方法。
〔３０〕前記不活化MVAのデリバリーが腫瘍内又は静脈内注射による、前記〔29〕に記載の方法。
〔３１〕前記対象動物が人間である、前記〔20〕−〔30〕のいずれか1項に記載の方法。
〔３２〕前記不活化MVAが、各投与につき約105−1010プラーク形成単位（pfu）の範囲内の投薬量でデリバリーされる、前記〔31〕に記載の方法。
〔３３〕前記不活化MVAが、各投与につき約106から約109プラーク形成単位（pfu）の範囲内の投薬量でデリバリーされる、前記〔32〕に記載の方法。
〔３４〕前記デリバリーが1カ月に1回から1週間に2回の範囲内の頻度で反復される、前記〔20〕−〔33〕のいずれか1項に記載の方法。
〔３５〕前記デリバリーが1週間毎に1回反復される、前記〔34〕に記載の方法。
〔３６〕前記不活化MVAがUV不活化MVAである、前記〔20〕−〔35〕のいずれか1項以上に記載の方法。
〔３７〕前記不活化MVAが熱不活化MVAである、前記〔20〕−〔35〕のいずれか1項に記載の方法。
〔３８〕対象動物における悪性腫瘍を治療する方法であって、前記対象動物の免疫系を誘発して前記腫瘍に対する免疫応答を増大させるために有効な量の不活化MVAを前記対象動物の腫瘍細胞にデリバリーする工程、及び、腫瘍細胞、間質細胞又は腫瘍浸潤免疫細胞によって引き出されて腫瘍内の免疫抑制メカニズムを遮断するために有効な免疫チェックポイント遮断剤の第二の量を前記対象動物に一体的に投与する工程を含む、前記方法。
〔３９〕前記投与が非経口ルートによる、前記〔38〕に記載の方法。
〔４０〕前記デリバリーが腫瘍内注射により、かつ前記投与が静脈内ルートによる、前記〔39〕に記載の方法。
〔４１〕前記デリバリー及び前記投与の両方が静脈内ルートによる、前記〔39〕に記載の方法。
〔４２〕前記デリバリー及び前記投与の両方が腫瘍内注射による、前記〔39〕に記載の方法。
〔４３〕前記免疫チェックポイント遮断剤が、PD-1阻害剤、PD-L1阻害剤及びCTLA4阻害剤から成る群から選択される、前記〔38〕に記載の方法。
〔４４〕前記阻害剤の各々が抗体である、前記〔44〕に記載の方法。
〔４５〕前記腫瘍が原発性若しくは転移性メラノーマ又は原発性若しくは転移性結腸癌である、前記〔38〕に記載の方法。
〔４６〕それぞれが、離れた間隔を有するそれ自身の投与スケジュールにしたがって、前記不活化MVAがデリバリーされ、前記免疫チェックポイント遮断剤が投与される、前記〔38〕−〔46〕のいずれか１項に記載の方法。
〔４７〕前記不活化MVAの第一の用量が最初にデリバリーされ、ある時間の経過後に前記免疫チェックポイント遮断剤の第一の用量が投与される、前記〔47〕に記載の方法。
〔４８〕前記デリバリー及び投与が同じ全期間を通して並行して実施される、前記〔48〕又は〔49〕に記載の方法。
〔４９〕前記不活化MVA及び前記免疫チェックポイント遮断剤の一方又は両方が、数週間、数カ月又は数年の期間、或いは利益が持続するかぎり又は最大耐性用量に到達しないかぎり無期限にそれぞれデリバリー及び投与される、前記〔48〕に記載の方法。
〔５０〕前記不活化MVAが、各投与につき約105−1010プラーク形成単位（pfu）の範囲内の投薬量でデリバリーされる、前記〔38〕又は〔48〕に記載の方法。
〔５１〕前記不活化MVAが、各投与につき約106から約109プラーク形成単位（pfu）の範囲内の投薬量でデリバリーされる、前記〔51〕に記載の方法。
〔５２〕前記不活化MVAデリバリーが1カ月に1回から1週間に2回の範囲内の頻度で反復される、前記〔47〕−〔52〕のいずれか1項に記載の方法。
〔５３〕前記不活化MVAデリバリーが1週間毎に1回反復される、前記〔53〕に記載の方法。
〔５４〕前記不活化MVAがUV不活化MVAである、前記〔38〕−〔54〕のいずれか1項に記載の方法。
〔５５〕前記不活化MVAが熱不活化MVAである、前記〔38〕−〔54〕のいずれか1項に記載の方法。
〔５６〕前記不活化MVA及び前記免疫チェックポイント遮断剤が同時に投与される、前記〔38〕に記載の方法。
〔５７〕前記不活化MVA及び前記免疫チェックポイント遮断剤が同じ組成物で投与される、前記〔57〕に記載の方法。
〔５８〕前記不活化MVA及び前記免疫チェックポイント遮断剤が腫瘍内にデリバリーされる、前記〔57〕に記載の方法。
〔５９〕前記不活化MVA及び前記免疫チェックポイント遮断剤が連続的に投与される、前記〔38〕に記載の方法。
〔６０〕前記不活化MVA及び前記免疫チェックポイント遮断剤が腫瘍内にデリバリーされる、前記〔60〕に記載の方法。