【誤訳訂正書】
【提出日】平成20年4月4日(2008.4.4)
【誤訳訂正１】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００５２
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００５２】
著者らが、言うことには、これらの２つのストラテジーは、驚いたことに、タンパク質が、アミノ酸置換に寛容性があることを明かにした。著者らは、さらに、アミノ酸変化が、タンパク質において特定のアミノ酸位置において許容的であるようであることを示す。例えば、多くの埋没した（タンパク質の三次構造内に）アミノ酸残基は、非極性側鎖を必要とするが、表面側鎖のわずかな特徴は、一般に保存されている。さらに、寛容性の保存的アミノ酸置換としては、脂肪族または疎水性のアミノ酸  Ａｌａ、Ｖａｌ、ＬｅｕおよびＩｌｅの置換；ヒドロキル残基  ＳｅｒおよびＴｈｒの置換；酸性残基  ＡｓｐおよびＧｌｕの置換；アミド残基  ＡｓｎおよびＧｌｎの置換；塩基性残基  Ｌｙｓ、ＡｒｇおよびＨｉｓの置換；芳香族残基  Ｐｈｅ  ＴｙｒおよびＴｒｐの置換ならびに小サイズアミノ酸  Ａｌａ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、ＭｅｔおよびＧｌｙの置換が挙げられる。
【誤訳訂正２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００７１
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００７１】
多くのコンピューターアルゴリズムは、より大きなタンパク質におけるペプチドの同定に関し記載されている。これは、特定のＭＨＣクラスＩ分子またはＭＨＣクラスＩＩ分子に対するペプチド結合モチーフの必要性を満たし得る。ＭＨＣ分子の過剰な多形性のために、異なるペプチドは、しばしば、異なるＭＨＣ分子に結合する。表１〜３は、３つの異なるアルゴリズムを使用してＭＨＣ結合ペプチドであることが推定されるＣ３５ペプチドを列挙する。詳細には、表１および表５は、ＳＹＦＰＥＩＴＨＩウェブサイト（ｗｙｓｉｗｙｇ：／／３５／ｈｔｔｐ：／／１３４．２．９６．２２１／ｓｃｒｉｐｔｓ／ｈｌａｓｅｒｖｅｒ．ｄｌｌ／ＥｐＰｒｅｄｉｃｔ．ｈｔｍ）において見られ、そしてＲａｍｍｅｎｓｅｅ，Ｈ．Ｇ．，Ｂａｃｈｍａｎｎ，Ｊ．  およびＳｔｅｖａｎｏｖｉｃ，Ｓ．による本「ＭＨＣ  Ｌｉｇａｎｄｓ  ａｎｄ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｍｏｔｉｆｓ」（Ｃｈａｐｍａｎ＆Ｈａｌｌ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  １９９７）に基づく法則を使用して推定されたＣ３５  ＨＬＡクラスＩエピトープおよびＣ３５  ＨＬＡクラスＩＩエピトープを列挙する。表２は、ウェブ（ｈｔｔｐ：／／ｂｉｍａｓ．ｄｃｒｔ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｃｇｉ−ｂｉｎ／ｍｏｌｂｉｏ／ｋｅｎ＿ｐａｒｋｅｒ＿ｃｏｍｂｏｆｏｒｍ）において利用可能なＮＩＨ  ＢＩＭＡＳプログラムを使用するＣ３５配列由来の推定ＭＨＣ結合ペプチドを列挙する。最後に、表３および６は、Ｔエピトーププログラムによって同定されたＣ３５ペプチドを列挙し、これは、複数の異なるＭＨＣクラスＩＩ分子に結合し得るペプチドの推定のためのプログラムである。Ｔエピトープを使用して、４つのＣ３５ペプチドは、種々のＨＬＡクラスＩＩ分子に結合する候補であるようだとして同定された。一般に、これらのペプチドは、ＨＬＡクラスＩに結合するペプチドよりも長く、そして複数のＨＬＡクラスＩＩ分子への結合の点で、さらに重複する。
【誤訳訂正３】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１８５
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１８５】
ＨＬＡ−Ａ＊１１０１
１位にＧ、Ｋ、またはＲを有する任意の変化したペプチド
２位のアンカーにＩ、Ｌ、Ｍ、Ｑ、Ｔ、Ｖ、Ｙを有する任意の変化したペプチド
３位にＦ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、Ｙを有する任意の変化したペプチド
７位にＦ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｗ、またはＹを有する任意の変化したペプチド
９位のアンカーにＫまたはＲを有する任意の変化したペプチド
以下の位置の有害な残基が、置換される任意の変化したペプチド：
Ｐ１：Ｄ、Ｅ、Ｐ
Ｐ２：Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｈ、Ｋ、Ｎ、Ｒ、Ｓ、Ｗ
Ｐ７：Ｋ、Ｒ
Ｐ９：Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｓ、Ｔ。
【誤訳訂正４】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１８６
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１８６】
ＨＬＡ−Ａ２４
１位にＫまたはＲを有する任意の変化したペプチド
２位のアンカーにＦまたはＹを有する任意の変化したペプチド
３位にＥ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、またはＶを有する任意の変化したペプチド
４位にＤ、Ｅ、またはＰを有する任意の変化したペプチド
５位にＩ、Ｌ、またはＶを有する任意の変化したペプチド
６位にＦを有する任意の変化したペプチド
７位にＮまたはＱを有する任意の変化したペプチド
８位にＥまたはＫを有する任意の変化したペプチド
９位のアンカーにＦ、Ｉ、Ｌ、またはＭを有する任意の変化したペプチド
以下の位置の有害な残基が、置換される任意の変化したペプチド：
Ｐ１：Ｐ
Ｐ２：Ｄ、Ｅ、Ｈ、Ｋ、Ｒ
Ｐ９：Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｈ、Ｋ、Ｐ、Ｑ、Ｒ。
【誤訳訂正５】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１９５
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１９５】
ＨＬＡ−Ｂ＊３５０１（８マーペプチド）
１位にＫまたはＲを有する任意の変化したペプチド
２位のアンカーにＡ、Ｐ、またはＳを有する任意の変化したペプチド
３位にＫまたはＲを有する任意の変化したペプチド
４位にＤまたはＥを有する任意の変化したペプチド
５位にＤまたはＥを有する任意の変化したペプチド
８位のアンカーにＦ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、またはＹを有する任意の変化したペプチド
以下の位置の有害な残基が、置換される任意の変化したペプチド：
Ｐ１：Ｐ
Ｐ２：Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｈ、Ｋ、Ｒ、Ｗ、Ｙ
Ｐ３：Ｄ、Ｅ
Ｐ８：Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｋ、Ｐ、Ｑ、Ｒ。
【誤訳訂正６】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１９９
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１９９】
ＨＬＡ−Ｂ＊３９０２
２位のアンカーにＫまたはＱを有する任意の変化したペプチド
５位にＦ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、またはＹを有する任意の変化したペプチド
９位のアンカーにＦ、Ｌ、またはＭを有する任意の変化したペプチド
以下の位置の有害な残基が、置換される任意の変化したペプチド：
Ｐ１：Ｐ
Ｐ２：Ｄ、Ｅ
Ｐ３：Ｋ、Ｒ
Ｐ９：Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｈ、Ｋ、Ｐ、Ｑ、Ｒ。
【誤訳訂正７】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０４１４
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０４１４】
Ｂａｌｂ／ｃＢｙＪ（Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｓ）マウスを、２×１０６の照射した（６，５００ｃＧｙ）ＢＣＡ３４細胞で腹腔内免疫した。２週間後、このマウスを、２×１０６の照射ＢＣＡ３４細胞の皮下注射によりブーストした。２回目の免疫の１週間後、脾細胞を収集し、１２個に分け、そして１ウェルにつき６×１０５の照射した（１０，０００ｃＧｙ）マイトマイシンＣ処理したＢＣＡ３４細胞と共に１２ウェルプレート中で培養した。１週間間隔で、生存Ｔ細胞を、Ｌｙｍｐｈｏｌｙｔｅ−Ｍ（Ａｃｃｕｒａｔｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ、Ｗｅｓｔｂｕｒｙ、ＮＹ）を使用して精製し、そして１ウェルにつき１．５×１０６のＴ細胞で、１２のウェルプレート中で培養した。各ウェルに、６×１０５の照射したマイトマイシンＣで処理したＢＣＡ３４細胞と共に、４×１０６の照射した（５０００ｃＧｙ）Ｂａｌｂ／ｃ脾臓もまた添加した。
【誤訳訂正８】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０４３１
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０４３１】
ＣＴＬは、主要組織適合遺伝子複合体（ＭＨＣ）分子によって提示されるペプチドとして、抗原を認識するので、これらのクラスＩ  ＭＨＣ制限腫瘍特異的ＣＤ８＋Ｔ細胞によって認識されるペプチドエピトープを同定することが、目的であった。改変されたアミノ酸（Ｉｌｅ５４）が、ＣＴＬによって認識されたペプチド中に含まれることが、恐らく考えられた。この仮説が、Ｈ２．１６（ｖＨ２１９９）の第１の１９９ｂｐ（６３個のアミノ酸）に対してのみ、ワクチンウイルスクローン組換え体が、腫瘍特異的ＣＴＬ（Ｓｍｉｔｈら、未公開のデータ）によって溶解するために、Ｂ／Ｃ．Ｎを感作し得たことを、実証により支持された。ペプチド結合モチーフのコンピュータスクリーニングにより、クラスＩ  ＭＨＣ分子に対して高い親和性で結合し得る（Ｋｄ）（図１２<#fig12>）、この領域内でコードされた２つのエピトープが存在することを提案した（Ｐａｒｋｅｒら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  １５２：１６３（１９９４））。これらの２つのペプチドであるＬ３４５−５４（Ｉ５４）およびＬ３４８−５６（Ｉ５４）を合成し、そして腫瘍特異的ＣＴＬによって溶解するようにＢ／Ｃ．Ｎを感作するための能力について試験した。図７Ａに示されるように、ペプチドＬ３４８−５６（Ｉ５４）を、溶解するようにＢ／Ｃ．Ｎを感作する一方で、Ｌ３４５−５４（Ｉ５４）および野生型Ｌ３４８−５６（Ｔ５４）は、感作しなかった。１０ｎＭのＬ３４８−５６（Ｉ５４）は、ＣＴＬによって溶解するように標的を感作するのに十分である一方で、１００ｍＭのＬ３４８−５６（Ｔ５４）は、そうではないことを決定した（図７Ｂ）。これらの結果により、ペプチドＬ３４８−５６（Ｉ５４）は、腫瘍特異的ＣＴＬによって認識される標的エピトープであることを実証する。
【誤訳訂正９】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０４４６
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０４４６】
（結果）
（Ｃ３５の特徴付け）：クローンＣ３５の配列は、ヒト乳房腫瘍細胞において差次的に発現され、Ｇｅｎｂａｎｋにおいていずれの公知配列とも相同ではないが、相同なＥＳＴ配列（プロトタイプ寄託番号Ｗ５７５６９）が同定された。相同なヒトＥＳＴフラグメントは、脳、肺および腎臓（Ａ＃  ＡＡ９５４６９６）、Ｓｏａｒｅｓ  卵巣（Ａ＃  ＡＡ２８５０８９）および副甲状腺腫瘍（Ａ＃  Ｗ３７４３２）、子宮内膜腫瘍（Ａ＃ＡＡ３３７０７１）、および結腸癌腫（Ａ＃  ＡＡ３１３４２２）を含む、ＮＣＩ  ＣＧＡＰ  （Ｃａｎｃｅｒ  Ｇｅｎｏｍｅ  Ａｎａｔｏｍｙ  Ｐｒｏｊｅｃｔ）ライブラリーに存在する。１１５アミノ酸タンパク質（図１０Ａ）をコードするオープンリーディングフレームを同定した。全長遺伝子を、乳房線腫細胞株ＳＫＢＲ３のｃＤＮＡライブラリーから単離した。細胞株ＳＫＢＲ３、２１ＭＴ２−Ｄ、およびＨ１６Ｎ２由来の全長転写物の配列決定は、ｃＤＮＡに点変異がないこと；転写物がＣ３５ｈｉ細胞株ならびにＣ３５ｌｏ細胞株において１００％相同であることを確認した。Ｃ３５遺伝子は、ヒト染色体１７ｑ１２（Ａ＃  ＡＣ０４０９３３）およびマウス染色体１１（Ａ＃  ＡＣ０６４８０３）に整列する。エキソンは、ｃＤＮＡ  ＥＳＴ配列との相同性、ならびにＧＲＡＩＬ予測から推定した。興味深いことに、Ｃ３５の遺伝子は、Ｈｅｒ２／ｎｅｕ発癌遺伝子の１０００塩基対以内であり、成長因子レセプター結合タンパク質７（ＧＲＢ７）（細胞サイクルを活性化することに関与し、そして食道癌腫において過剰発現されるチロシンキナーゼ）についての遺伝子の２０００ｂｐ以内である（Ｔａｎａｋａ，Ｓ．ら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１０２：８２１−２７（１９９８））（図１０Ｂ）。Ｈｅｒ２／ｎｅｕタンパク質過剰発現は、３０％乳房腫瘍における遺伝子増幅と相関しており、そして乏しい臨床的予後と関連する（Ｓｌａｍｏｎ，Ｄ．Ｊ．ら、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２３５：１７７−８２（１９８７））。
【誤訳訂正１０】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０４５３
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０４５３】
Ｃ３５は、正常なヒト組織において低い基礎的なレベルで発現される自己タンパク質である。従って、ヒトＴ細胞が癌腫に特徴的な発現のレベルにおいてヒトＴ細胞がＣ３５に対して耐性がある場合に決定することが必要であった。寛容を排除するための唯一の方法は、応答を示すことにより、そして臨床試験の短い応答を示すための唯一の方法は、インビトロ刺激による。ヒトＴ細胞および自己樹状細胞は、正常なドナー由来のＰＢＬから誘導された。Ｔ細胞を、Ｃ３５  ｃＤＮＡのレトロウイルスまたはポックスウイルス組換え体に感染した自己樹状細胞を用いた代替の刺激によってプライムされた。刺激のいくつかのサイクルに続くインビトロで回収されるＣＴＬを、それらがＣ３５＋標的腫瘍細胞を溶解する能力について（図１５）かまたは抗原誘導活性化に応答してサイトカインを分泌する能力について（図１６）分析される。標的は、Ｃ３５および／またはＨＬＡ−Ａ２．１を内因的に発現するか、またはＣ３５組換え哺乳動物発現ベクターを用いた標準的なトランスフェクションによって、またはＣ３５組換えワクシニアウイルスで感染によってこれらのタンパク質を発現するように操作されたかのいずれかである。以前の研究は、ワクシニアウイルスによるタンパク質発現が、ペプチドをＭＨＣ−Ｉプロセシング経路に標的化させる効率的な手段であることを示した（Ｍｏｓｓ，Ｂ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２５２：１６６２−６７（１９９１）。
【誤訳訂正１１】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０４８７
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０４８７】
Ｃ３５はまた、持続放出系によって適切に投与される。持続放出性の組成物の適切な例としては、成形品の形態（例えば、フィルム、またはマイクロカプセル）の半透性のポリマーマトリクスが挙げられる。持続放出マトリクスとしては、ポリラクチド（米国特許第３，７７３，９１９号、ＥＰ  ５８，４８１）、Ｌ−グルタミン酸とγ−エチル−Ｌ−グルタメートとの共重合体（Ｓｉｄｍａｎ，Ｕら、Ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒｓ  ２２：５４７−５５６（１９８３））、ポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリレート）（Ｒ．Ｌａｎｇｅｒら、Ｊ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｍａｔｅｒ．Ｒｅｓ．１５：１６７−２７７（１９８１）およびＲ．Ｌａｎｇｅｒ，Ｃｈｅｍ．Ｔｅｃｈ．１２：９８−１０５（１９８２））、エチレンビニルアセテート（Ｒ．Ｌａｎｇｅｒら）またはポリ−Ｄ−（−）−３−ヒドロキシ酪酸（ＥＰ  １３３，９８８）が挙げられる。持続放出性組成物また、リポソームに封入された（ｌｉｐｏｓｏｍａｌｌｙ  ｅｎｔｒａｐｐｅｄ）Ｃ３５ポリペプチドを含む。Ｃ３５を含むリポソームは、それ自体、公知の方法により調製される：ＤＥ３，２１８，１２１；Ｅｐｓｔｅｉｎら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８２：３６８８−３６９２（１９８５）；Ｈｗａｎｇら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，７７：４０３０−４０３４（１９８０）；ＥＰ  ５２，３２２；ＥＰ  ３６，６７６；ＥＰ  ８８，０４６；ＥＰ  １４３，９４９；ＥＰ  １４２，６４１；日本国特許出願８３−１１８００８；米国特許第４，４８５，０４５号および同第４，５４４，５４５号；およびＥＰ  １０２，３２４。通常、リポソームは、脂質含有量が約３０ｍｏｌパーセントコレステロールより多い小さな（約２００〜８００Å）単層型であり、選択された割合は、最適な分泌ポリペプチド療法について調整される。
【誤訳訂正１２】
【訂正対象書類名】図面
【訂正対象項目名】図９Ｂ
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【図９Ｂ】
2004502408.tif 000001
【誤訳訂正１３】
【訂正対象書類名】図面
【訂正対象項目名】図９Ｃ
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【図９Ｃ】
2004502408.tif 000002
【誤訳訂正１４】
【訂正対象書類名】図面
【訂正対象項目名】図１１Ａ
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【図１１Ａ】
2004502408.tif 000003