【手続補正書】
【提出日】令和1年10月24日(2019.10.24)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンタルトレート二水和物を含み、少なくとも純度９８％である、化合物。
【請求項２】
Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンタルトレート二水和物を含み、４−Ｎ−ブチル−６−［（３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンをさらに１％未満含む、化合物。
【請求項３】
４−Ｎ−ブチル−６−［（３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンが、４−Ｎ−ブチル−６−［（３Ｒ）−３−メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
４−Ｎ−ブチル−６−［（３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンをさらに０．９５％、０．９０％、０．８５％、０．８０％、０．７５％、０．７０％、０．６５％、０．６０％、０．５５％、０．５０％、０．４５％、０．４０％、０．３５％、０．３０％、０．２９％、０．２８％、０．２７％、０．２６％、０．２５％、０．２４％、０．２３％、０．２２％、０．２１％、０．２０％、０．１５％、０．１０％、または０．０５％未満含む、請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
メタノールをさらに０．５％未満含む、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
２θが約６．７°、９．２°、２２．４°、および２４．４°のＰＸＲＤピークによって区別されるＮ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンタルトレート二水和物の多形を含む、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
多形が、２θが約１３．５°、１８．７°および３０．０°のさらなる３つのピークを含む、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物および１種もしくは複数の薬学的に許容される担体または賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項９】
請求項８に記載の医薬組成物の有効量を含む剤形であって、カプセル中の粉末の形態、カプセル剤、錠剤、液体、散剤、口中錠、咀嚼剤、多粒子状物およびナノ粒子状物、ゲル剤、固溶体、リポソーム、ナノ粒子、フィルム、小卵形の剤形、スプレー剤、注射剤、および液剤からなる群から選択される、剤形。
【請求項１０】
有効量の請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物の、Ｈ４によって媒介される疾患または状態を治療するための薬剤の製造のための使用。
【請求項１１】
前記Ｈ４によって媒介される疾患または状態が、乾癬、アトピー性皮膚炎、または他のそう痒性状態である、請求項１０に記載の使用。
【請求項１２】
Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンタルトレート二水和物またはＮ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンの有効量の、カルシニューリン阻害薬、抗インターロイキン１７（抗ＩＬ−１７）薬、抗インターロイキン４受容体（抗ＩＬ−４Ｒ）薬、抗インターロイキン−３１（抗ＩＬ−３１）薬、およびそれらの組合せからなる群から選択される１種または複数の追加の治療薬と組み合わせる、Ｈ４によって媒介される状態を治療するための薬剤の製造のための使用。
【請求項１３】
前記Ｈ４によって媒介される疾患または状態が、乾癬、アトピー性皮膚炎、または他のそう痒性状態である、請求項１２に記載の使用。
【請求項１４】
Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）ピリミジン−２，４−ジアミンタルトレート二水和物またはＮ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンを含む組成物の有効量の、Ｈ４によって媒介される疾患または状態を治療するための薬剤を製造するための使用であって、前記Ｈ４によって媒介される状態が、アトピー性皮膚炎、じんま疹、尿毒症性そう痒、乾癬性関節炎、回転性めまい、黄斑変性障害、肥満細胞症、炎症性エリテマトーデス、全身性エリテマトーデス、水疱性障害、膠原病、乾癬性病変、脂漏性皮膚炎または接触皮膚炎、湿疹、そう痒、酒さ、結節性痒疹、肥厚性瘢痕、ケロイド瘢痕形成、強皮症、項部息肉性毛嚢炎、川崎病、シェーグレン・ラルソン症候群、グローバー病、第１度熱傷、第２度熱傷、第３度熱傷、第４度熱傷、皮膚性ムチン沈着症、日光角化症、神経因性疼痛、耳鳴、ぶどう膜炎、糖尿病性腎症および多発性硬化症からなる群から選択される、使用。
【請求項１５】
薬剤が、経口、局所、静脈内、動脈内、眼内、腹腔内、くも膜下腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、または皮下投与形態である、請求項１４に記載の使用。
【請求項１６】
Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンタルトレート二水和物を生成する方法であって、
ａ）Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンタルトレートの水溶液から、Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン２，４−ジアミンタルトレートを結晶化するステップと、
ｂ）結晶化された材料を単離するステップと、
ｃ）単離された材料の含水量が、６から１０％の間であり、存在する任意の有機溶媒が、単離された材料の＜０．５％を占めるときまで、湿性不活性ガス流下で、単離された材料を乾燥チャンバ―中で乾燥するステップとを含み、
前記単離された材料が、Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンタルトレート二水和物を含む、方法。
【請求項１７】
Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンの薬学的にまたは獣医学的に許容される塩であって、前記薬学的にまたは獣医学的に許容される塩が、ゲンチジン酸塩、サリチル酸塩、二塩酸塩、およびエタンジスルホン酸塩からなる群から選択される、組成物。
【請求項１８】
３０ｍｇ以下のＮ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくは水和物の、アトピー性皮膚炎を治療するための薬剤の製造のための使用。
【請求項１９】
Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンが、Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンタルトレート二水和物として投与される、請求項１８に記載の使用。
【請求項２０】
Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンが、少なくとも純度９８％である、請求項１８に記載の使用。
【請求項２１】
薬剤が、４−Ｎ−ブチル−６−［（３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンをさらに１％未満含む、請求項１８に記載の使用。
【請求項２２】
４−Ｎ−ブチル−６−［（３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンが、４−Ｎ−ブチル−６−［（３Ｒ）−３−メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンである、請求項２１に記載の使用。
【請求項２３】
治療有効量のＮ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンおよび１種もしくは複数の薬学的に許容される担体、賦形剤または添加剤を含む錠剤。
【請求項２４】
治療有効量が、
ａ）１から１００ｍｇ、
ｂ）１から６０ｍｇ；または
ｃ）３０ｍｇから選択される、請求項２３に記載の錠剤。
【請求項２５】
Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンが、Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンタルトレート二水和物の形態である、請求項２３に記載の錠剤。
【請求項２６】
請求項２３から２５のいずれか一項に記載の錠剤の、アトピー性皮膚炎を治療するための薬剤の製造のための使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３７７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３７７】
均等論
本出願は、その精神または本質的な特徴から逸脱することなく、他の特定の形態で具現することができる。したがって、前述の実施形態は、あらゆる点において、本明細書に記載した本出願で限定するものではなく、例示的なものと考えるべきである。したがって、本出願の範囲は、前述の説明によるものではなく、添付した特許請求の範囲により示され、特許請求の範囲の意味および等価の範囲に入るすべての変更は、その中に包含することを目的とする。
本発明は、以下の態様を含む。
［１］
Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンタルトレート二水和物を含み、少なくとも純度９８％である、組成物。
［２］
Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンタルトレート二水和物を含み、４−Ｎ−ブチル−６−［（３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンをさらに１％未満含む、組成物。
［３］
４−Ｎ−ブチル−６−［（３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンが、４−Ｎ−ブチル−６−［（３Ｒ）−３−メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンである、［２］に記載の組成物。
［４］
４−Ｎ−ブチル−６−［（３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンをさらに０．９５％、０．９０％、０．８５％、０．８０％、０．７５％、０．７０％、０．６５％、０．６０％、０．５５％、０．５０％、０．４５％、０．４０％、０．３５％、０．３０％、０．２９％、０．２８％、０．２７％、０．２６％、０．２５％、０．２４％、０．２３％、０．２２％、０．２１％、０．２０％、０．１５％、０．１０％、または０．０５％未満含む、［２］に記載の組成物。
［５］
不純物を０．２６％未満含む、［４］に記載の組成物。
［６］
メタノールをさらに０．５％未満含む、［２］に記載の組成物。
［７］
メタノールを０．４５％、０．４％、０．３５％、０．３％、０．２５％、０．２％、０．１５％、０．１％、または０．０５％未満含む、［６］に記載の組成物。
［８］
メタノールを約０．１％から約０．５％の間で含む、［６］に記載の組成物。
［９］
メタノールを０．１〜０．２％、０．１〜０．３％、０．１〜０．４％、０．２〜０．３％、０．２〜０．４％、０．２〜０．５％、０．３〜０．４％、０．３〜０．５％、または０．４〜０．５％の間で含む、［８］に記載の組成物。
［１０］
２θが約６．７、９．２、２２．４、および２４．４°のＰＸＲＤピークによって区別されるＮ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンタルトレート二水和物の多形を含む、［１］または［２］に記載の組成物。
［１１］
多形が、２θが約１３．５°および１８．７°のさらなる２つのピークを含む、［１０］に記載の組成物。
［１２］
多形が、２θが約２０．９°、２１．４°、２６．８°、および３０．０°のさらなる４つのピークを含む、［１１］に記載の組成物。
［１３］
多形が、２θが約１１．４°、１５．６°、２５．０°、および２６．１°のさらなる４つのピークを含む、［１２］に記載の組成物。
［１４］
多形が、２θが約１７．０°、２１．８°、および２２．０°のさらなる３つのピークを含む、［１３］に記載の組成物。
［１５］
２θが約１７．０°、２１．８°、および２６．１°のＰＸＲＤピークによって区別されるＮ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンタルトレート二水和物の多形を含む、［１］または［２］に記載の組成物。
［１６］
［１］に記載の組成物および１種もしくは複数の薬学的に許容される担体または賦形剤を含む、医薬組成物。
［１７］
［２］に記載の組成物および１種もしくは複数の薬学的に許容される担体または賦形剤を含む、医薬組成物。
［１８］
［１０］に記載の組成物および１種もしくは複数の薬学的に許容される担体または賦形剤を含む、医薬組成物。
［１９］
［１］もしくは［２］に記載の組成物または［１６］、［１７］、もしくは［１８］に記載の医薬組成物の有効量を含む剤形であって、カプセル中の粉末の形態、カプセル剤、錠剤、液体、散剤、口中錠、咀嚼剤、多粒子状物およびナノ粒子状物、ゲル剤、固溶体、リポソーム、ナノ粒子、フィルム、小卵形の剤形、スプレー剤、注射剤、および液剤からなる群から選択される、剤形。
［２０］
カプセル中の粉末の形態である、［１９］に記載の剤形。
［２１］
錠剤である、［１９］に記載の剤形。
［２２］
［１］に記載の組成物、［１６］、１７］、もしくは１８］に記載の医薬組成物、または［１９］に記載の剤形の有効量を、それを必要とする患者に投与するステップを含む、Ｈ４によって媒介される疾患または状態を治療する方法。
［２３］
Ｈ４によって媒介される疾患または状態が、炎症性皮膚疾患、そう痒性疾患、呼吸器疾患、心疾患、胃腸管の炎症性疾患、がん、関節疾患、腎疾患、疼痛性障害、過活動膀胱状態、前庭障害、黄斑変性障害、炎症性眼疾患、ならびに免疫不全および炎症性障害が関与する他の疾患からなる群から選択される、［２２］に記載の方法。
［２４］
ａ）炎症性皮膚疾患が、アトピー性皮膚炎または乾癬であり；
ｂ）そう痒性疾患が、じんま疹または尿毒症性そう痒であり；
ｃ）呼吸器疾患が、喘息、慢性閉塞性気道疾患、またはアレルギー性鼻炎であり；
ｄ）心疾患が、心筋虚血であり；
ｅ）胃腸管の炎症性疾患が、クローン病または潰瘍性大腸炎であり；
１）関節疾患が、関節リウマチまたは乾癬性関節炎であり；
ｇ）腎疾患が、糖尿病性腎症であり、
ｈ）疼痛性障害が、炎症性疼痛または神経因性疼痛であり；
ｉ）前庭障害が、回転性めまいまたは耳鳴であり；
ｊ）炎症性眼疾患が、結膜炎またはぶどう膜炎であり；または
ｋ）免疫不全および炎症性障害が関与する他の疾患が、多発性硬化症、肥満細胞症、または炎症性もしくは全身性エリテマトーデスである、［２３］に記載の方法。
［２５］
Ｈ４によって媒介される疾患または状態が、アトピー性皮膚炎、水疱性障害、膠原病、乾癬、乾癬性病変、脂漏性皮膚炎または接触皮膚炎、湿疹、じんま疹、そう痒、尿毒症性そう痒、酒さ、結節性痒疹、肥厚性瘢痕、ケロイド瘢痕形成、強皮症、項部息肉性毛嚢炎、川崎病、シェーグレン・ラルソン症候群、グローバー病、第１度熱傷、第２度熱傷、第３度熱傷、第４度熱傷、皮膚性ムチン沈着症、日光角化症、有棘細胞癌または黒色腫からなる群から選択される、［２３］に記載の方法。
［２６］
疾患または状態が、乾癬、アトピー性皮膚炎、または他のそう痒性状態である、［２５］に記載の方法。
［２７］
組成物、医薬組成物、または剤形が、経口、局所、静脈内、動脈内、眼内、腹腔内、くも膜下腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、または皮下投与経路によって患者に投与される、［２２］に記載の方法。
［２８］
組成物、医薬組成物、または剤形が、１日１回患者に投与される、［２７］に記載の方法。
［２９］
組成物、医薬組成物、または剤形が、約１ｍｇから約６０ｍｇの用量で投与される、［２２］に記載の方法。
［３０］
組成物、医薬組成物、または剤形が、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、または６０ｍｇの用量で投与される、［２９］に記載の方法。
［３１］
組成物、医薬組成物、または剤形が、約１０から約６０ｍｇの用量で投与される、［２９］に記載の方法。
［３２］
組成物、医薬組成物、または剤形が、約５ｍｇから約５０ｍｇの用量で投与される、［２９］に記載の方法。
［３３］
組成物、医薬組成物、または剤形が、約１ｍｇから約１０ｍｇの用量で投与される、［２９］に記載の方法。
［３４］
組成物、医薬組成物、または剤形が、約３ｍｇから約１５ｍｇの用量で投与される、［２９］に記載の方法。
［３５］
組成物、医薬組成物、または剤形が、約５ｍｇから約２０ｍｇの用量で投与される、［２９］に記載の方法。
［３６］
組成物、医薬組成物、または剤形が、約１０ｍｇから約３０ｍｇの用量で投与される、［２９］に記載の方法。
［３７］
組成物、医薬組成物、または剤形が、約０．００５から約１００ｍｇ／ｍｌの投与量で、静脈内に、皮下に、または眼球内に投与される、［２７］に記載の方法。
［３８］
剤形が、約０．００５、０．００６、０．００７、０．００８、０．００９、０．０１、０．０２、０．０３、０．０４、０．０５、０．０６、０．０７、０．０８、０．０９、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、または１００ｍｇ／ｍｌの用量で投与される、［３７］に記載の方法。
［３９］
組成物、医薬組成物、または剤形が、約０．０５から約１００ｍｇ／ｍｌの用量で投与される、［３７］に記載の方法。
［４０］
組成物、医薬組成物、または剤形が、約０．０１から約９０ｍｇ／ｍｌの用量で投与される、［３７］に記載の方法。
［４１］
組成物、医薬組成物、または剤形が、約０．００５から約１０ｍｇ／ｍｌの用量で投与される、［３７］に記載の方法。
［４２］
組成物、医薬組成物、または剤形が、約０．０５から約１５ｍｇ／ｍｌの用量で投与される、［３７に記載の方法。
［４３］
組成物、医薬組成物、または剤形が、約０．５から約２０ｍｇ／ｍｌの用量で投与される、［３７］に記載の方法。
［４４］
組成物、医薬組成物、または剤形が、約１０から約３０ｍｇ／ｍｌの用量で投与される、［３７］に記載の方法。
［４５］
組成物、医薬組成物または剤形が、１種または複数の追加の治療薬と共に患者に投与される、［２２］に記載の方法。
［４６］
１種または複数の追加の治療薬が、ヒスタミンＨ１受容体アンタゴニスト；ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト；ヒスタミンＨ２受容体アンタゴニスト；ロイコトリエンアンタゴニスト；ホスホジエステラーゼ阻害薬；神経伝達物質再取り込み阻害薬；５−リポ酸素添加酵素（５−ＬＯ）阻害薬；５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ＦＬＡＰ）阻害薬；α１−およびα２−アドレノセプターアゴニスト血管収縮薬交感神経刺激薬；ムスカリンＭ３受容体アンタゴニストまたは抗コリン薬；β２−アドレノセプターアゴニスト；二作用性β２／Μ３薬；キサンチン；非ステロイド性抗炎症薬；ケトチフェン；ＣＯＸ−１阻害薬（ＮＳＡＩＤ）およびＣＯＸ−２選択的阻害薬；経口の、吸入される鼻腔内および局所糖質コルチコステロイド；内因性炎症性実体に対して活性があるモノクローナル抗体；抗腫瘍壊死因子（抗−ＴＮＦ−α）薬；ＶＬＡ−４アンタゴニストを含めた接着分子阻害薬；キニン−Ｂ１−およびＢ２−受容体アンタゴニスト；免疫抑制薬；マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰｓ）の阻害薬；タキキニンＮＫ１、ＮＫ２およびＮＫ３受容体アンタゴニスト；エラスターゼ阻害薬；アデノシンＡ２ａ受容体アゴニスト；ウロキナーゼの阻害薬；ドーパミン受容体に作用する化合物；ＮＦκｂ経路の修飾薬；粘液溶解薬または鎮咳薬として分類される薬剤；抗生物質；サイトカインシグナル伝達経路の修飾薬；プロスタグランジン経路の修飾薬；ケモカイン受容体ＣＸＣＲ１およびＣＸＣＲ２のアンタゴニスト；ケモカイン受容体ＣＣＲ３、ＣＣＲ４およびＣＣＲ５のアンタゴニスト；サイトゾルおよび可溶性ホスホリパーゼＡ２（ｃＰＬＡ２およびｓＰＬＡ２）の阻害薬；ホスホイノシチド−３−キナーゼの阻害薬；ＨＤＡＣ阻害薬；ｐ３８阻害薬；ＣＸＣＲ２アンタゴニスト；カルシニューリン阻害薬；抗インターロイキン１７（抗ＩＬ−１７）薬；抗インターロイキン４受容体（抗ＩＬ４Ｒ）薬；抗インターロイキン３１（抗ＩＬ−３１）薬；ＣＲＴＨ２アンタゴニスト；およびそれらの組合せからなる群から選択される、［４５］に記載の方法。
［４７］
１種または複数の追加の治療薬が、ヒスタミンＨ１受容体アンタゴニストである、［４６］に記載の方法。
［４８］
ヒスタミンＨ１受容体アンタゴニストが、フェキソフェナジン、セチリジン、レボセチリジン、ロラタジン、デスロラタジン、メピラミン、およびジフェンヒドラミンからなる群から選択される、［４６］に記載の方法。
［４９］
１種または複数の追加の治療薬が、ロイコトリエンアンタゴニストである、［４６］に記載の方法。
［５０］
ロイコトリエンアンタゴニストが、モンテルカスト、ザフィルルカスト、およびプランルカストからなる群から選択される、［４９］に記載の方法。
［５１］
１種または複数の追加の治療薬が、ＣＲＴＨ２アンタゴニストである、［４６］に記載の方法。
［５２］
ＣＲＴＨ２アンタゴニストが、ＡＤＣ３６８０、ＮＶＰ−ＱＡＶ６８０、およびＯＣ４５９からなる群から選択される、［５１］に記載の方法。
［５３］
１種または複数の追加の治療薬が、ホスホジエステラーゼ阻害薬である、［４６］に記載の方法。
［５４］
ホスホジエステラーゼ阻害薬が、ＰＤＥ４ホスホジエステラーゼ阻害薬である、［５３］に記載の方法。
［５５］
ＰＤＥ４ホスホジエステラーゼ阻害薬が、アプレミラストおよびロフルミラストからなる群から選択される、［５４］に記載の方法。
［５６］
Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンタルトレート二水和物またはＮ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンを含む組成物の有効量を、カルシニューリン阻害薬、抗インターロイキン１７（抗ＩＬ−１７）薬、抗インターロイキン４受容体（抗ＩＬ−４Ｒ）薬、抗インターロイキン−３１（抗ＩＬ−３１）薬、およびそれらの組合せからなる群から選択される１種または複数の追加の治療薬と組み合わせて、それを必要とする患者に投与するステップを含む、Ｈ４によって媒介される状態を治療する方法。
［５７］
Ｈ４によって媒介される疾患または状態が、炎症性皮膚疾患、そう痒性疾患、呼吸器疾患、心疾患、胃腸管の炎症性疾患、がん、関節疾患、腎疾患、疼痛性障害、過活動膀胱状態、前庭障害、黄斑変性障害、炎症性眼疾患、ならびに免疫不全および炎症性障害が関与する他の疾患からなる群から選択される、［５６］に記載の方法。
［５８］
ａ）炎症性皮膚疾患が、アトピー性皮膚炎または乾癬であり；
ｂ）そう痒性疾患が、じんま疹または尿毒症性そう痒であり；
ｃ）呼吸器疾患が、喘息、慢性閉塞性気道疾患、またはアレルギー性鼻炎であり；
ｄ）心疾患が、心筋虚血であり；
ｅ）胃腸管の炎症性疾患が、クローン病または潰瘍性大腸炎であり；
ｆ）関節疾患が、関節リウマチまたは乾癬性関節炎であり；
ｇ）腎疾患が、糖尿病性腎症であり、
ｈ）疼痛性障害が、炎症性疼痛または神経因性疼痛であり；
ｉ）前庭障害が、回転性めまいまたは耳鳴であり；
ｊ）炎症性眼疾患が、結膜炎またはぶどう膜炎であり；または
ｋ）免疫不全および炎症性障害が関与する他の疾患が、多発性硬化症、肥満細胞症、または炎症性もしくは全身性エリテマトーデスである、［５７］に記載の方法。
［５９］
Ｈ４によって媒介される疾患または状態が、アトピー性皮膚炎、水疱性障害、膠原病、乾癬、乾癬性病変、脂漏性皮膚炎または接触皮膚炎、湿疹、じんま疹、そう痒、尿毒症性そう痒、酒さ、結節性痒疹、肥厚性瘢痕、ケロイド瘢痕形成、強皮症、項部息肉性毛嚢炎、川崎病、シェーグレン・ラルソン症候群、グローバー病、第１度熱傷、第２度熱傷、第３度熱傷、第４度熱傷、皮膚性ムチン沈着症、日光角化症、有棘細胞癌または黒色腫からなる群から選択される、［５７］に記載の方法。
［６０］
疾患または状態が、乾癬、アトピー性皮膚炎、または他のそう痒性状態である、［５９］に記載の方法。
［６１］
組成物、医薬組成物、または剤形が、経口、局所、静脈内、動脈内、眼内、腹腔内、くも膜下腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、または皮下投与経路によって患者に投与される、［５６］に記載の方法。
［６２］
組成物、医薬組成物、または剤形が、１日１回患者に投与される、［６１］に記載の方法。
［６３］
組成物、医薬組成物、または剤形が、約１ｍｇから約６０ｍｇの用量で投与される、［５６］に記載の方法。
［６４］
組成物、医薬組成物、または剤形が、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、または６０ｍｇの用量で投与される、［６３］に記載の方法。
［６５］
組成物、医薬組成物、または剤形が、約１０から約６０ｍｇの用量で投与される、［６３］に記載の方法。
［６６］
組成物、医薬組成物、または剤形が、約５ｍｇから約５０ｍｇの用量で投与される、［６３］に記載の方法。
［６７］
組成物、医薬組成物、または剤形が、約１ｍｇから約１０ｍｇの用量で投与される、［６３］に記載の方法。
［６８］
組成物、医薬組成物、または剤形ｍが、約３ｍｇから約１５ｍｇの用量で投与される、［６３］に記載の方法。
［６９］
組成物、医薬組成物、または剤形が、約５ｍｇから約２０ｍｇの用量で投与される、［６３］に記載の方法。
［７０］
組成物、医薬組成物、または剤形が、約１０ｍｇから約３０ｍｇの用量で投与される、［６３］に記載の方法。
［７１］
組成物、医薬組成物、または剤形が、約０．００５から約１００ｍｇ／ｍｌの投与量で、静脈内に、皮下に、または眼球内に投与される、［５６］に記載の方法。
［７２］
組成物、医薬組成物、または剤形が、約０．００５、０．００６、０．００７、０．００８、０．００９、０．０１、０．０２．０．０３、０．０４、０．０５、０．０６、０．０７、０．０８、０．０９、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、または１００ｍｇ／ｍｌの用量で投与される、［７１］に記載の方法。
［７３］
組成物、医薬組成物、または剤形が、約０．０５から約１００ｍｇ／ｍｌの用量で投与される、［７１］に記載の方法。
［７４］
組成物、医薬組成物、または剤形が、約０．０１から約９０ｍｇ／ｍｌの用量で投与される、［７１］に記載の方法。
［７５］
組成物、医薬組成物、または剤形が、約０．００５から約１０ｍｇ／ｍｌの用量で投与される、［７１］に記載の方法。
［７６］
組成物、医薬組成物、または剤形が、約０．０５から約１５ｍｇ／ｍｌの用量で投与される、［７１］に記載の方法。
［７７］
組成物、医薬組成物、または剤形が、約０．５から約２０ｍｇ／ｍｌの用量で投与される、［７１］に記載の方法。
［７８］
組成物、医薬組成物、または剤形が、約１０から約３０ｍｇ／ｍｌの用量で投与される、［７１］に記載の方法。
［７９］
Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）ピリミジン−２，４−ジアミンタルトレート二水和物またはＮ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンを含む組成物の有効量を、それを必要とする患者に投与するステップを含む、Ｈ４によって媒介される状態を治療する方法であって、前記Ｈ４によって媒介される状態が、アトピー性皮膚炎、じんま疹、尿毒症性そう痒、乾癬性関節炎、回転性めまい、黄斑変性障害、肥満細胞症、炎症性エリテマトーデス、全身性エリテマトーデス、水疱性障害、膠原病、乾癬性病変、脂漏性皮膚炎または接触皮膚炎、湿疹、そう痒、酒さ、結節性痒疹、肥厚性瘢痕、ケロイド瘢痕形成、強皮症、項部息肉性毛嚢炎、川崎病、シェーグレン・ラルソン症候群、グローバー病、第１度熱傷、第２度熱傷、第３度熱傷、第４度熱傷、皮膚性ムチン沈着症、日光角化症、神経因性疼痛、耳鳴、ぶどう膜炎、糖尿病性腎症および多発性硬化症からなる群から選択される、
方法。
［８０］
組成物、医薬組成物、または剤形が、経口、局所、静脈内、動脈内、眼内、腹腔内、くも膜下腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、または皮下投与経路によって患者に投与される、［７９］に記載の方法。
［８１］
組成物、医薬組成物、または剤形が、１日１回患者に投与される、［８０］に記載の方法。
［８２］
組成物、医薬組成物、または剤形が、約１ｍｇから約６０ｍｇの用量で投与される、［７９］に記載の方法。
［８３］
組成物、医薬組成物、または剤形が、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、または６０ｍｇの用量で投与される、［８２］に記載の方法。
［８４］
組成物、医薬組成物、または剤形が、約１０から約６０ｍｇの用量で投与される、［８２］に記載の方法。
［８５］
組成物、医薬組成物、または剤形が、約５ｍｇから約５０ｍｇの用量で投与される、［８３］に記載の方法。
［８６］
組成物、医薬組成物、または剤形が、約１ｍｇから約１０ｍｇの用量で投与される、［８３］に記載の方法。
［８７］
組成物、医薬組成物、または剤形が、約３ｍｇから約１５ｍｇの用量で投与される、［８３］に記載の方法。
［８８］
組成物、医薬組成物、または剤形が、約５ｍｇから約２０ｍｇの用量で投与される、［８３］に記載の方法。
［８９］
組成物、医薬組成物、または剤形が、約１０ｍｇから約３０ｍｇの用量で投与される、［８３］に記載の方法。
［９０］
組成物、医薬組成物、または剤形が、約０．００５から約１００ｍｇ／ｍｌの投与量で、静脈内に、皮下に、または眼球内に投与される、［８１］に記載の方法。
［９１］
組成物、医薬組成物、または剤形が、約０．００５、０．００６、０．００７、０．００８、０．００９、０．０１、０．０２、０．０３、０．０４、０．０５、０．０６、０．０７、０．０８、０．０９、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、または１００ｍｇ／ｍｌの用量で投与される、［９０］に記載の方法。
［９２］
組成物、医薬組成物、または剤形が、約０．０５から約１００ｍｇ／ｍｌの用量で投与される、［９０］に記載の方法。
［９３］
組成物、医薬組成物、または剤形が、約０．０１から約９０ｍｇ／ｍｌの用量で投与される、［９０］に記載の方法。
［９４］
組成物、医薬組成物、または剤形が、約０．００５から約１０ｍｇ／ｍｌの用量で投与される、［９０］に記載の方法。
［９５］
組成物、医薬組成物、または剤形が、約０．０５から約１５ｍｇ／ｍｌの用量で投与される、［９０］に記載の方法。
［９６］
組成物、医薬組成物、または剤形が、約０．５から約２０ｍｇ／ｍｌの用量で投与される、［９０］に記載の方法。
［９７］
組成物、医薬組成物、または剤形が、約１０から約３０ｍｇ／ｍｌの用量で投与される、［９０］に記載の方法。
［９８］
Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンタルトレート二水和物を生成する方法であって、
ａ）Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンタルトレートの水溶液から、Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン２，４−ジアミンタルトレートを結晶化するステップと、
ｂ）結晶化された材料を単離するステップと、
ｃ）単離された材料の含水量が、６から１０％の間であり、存在する任意の有機溶媒が、単離された材料の＜０．５％を占めるときまで、湿性不活性ガス流下で、単離された材料を乾燥するステップとを含み、
前記単離された材料が、Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンタルトレート二水和物を含む、方法。
［９９］
単離された材料が、Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンタルトレート二水和物の多形を含む、［９８］に記載の方法。
［１００］
多形が、２θが約６．７、９．２、２２．４、および２４．４°のＰＸＲＤピークによって区別される、［９９］に記載の方法。
［１０１］
多形が、２θが約１３．５°および１８．７°の２つのさらなるピークを含む、［１００］に記載の方法。
［１０２］
多形が、２θが約２０．９°、２１．４°、２６．８°、および３０．０°の４つのさらなるピークを含む、［１０１］に記載の方法。
［１０３］
水溶液が、有機溶媒で処理される、［９８］に記載の方法。
［１０４］
有機溶媒が、アルコールである、［１０３］に記載の方法。
［１０５］
有機溶媒が、メタノールである、［１０４］に記載の方法。
［１０６］
不活性ガスが、窒素である、［９８］に記載の方法。
［１０７］
乾燥チャンバー中の相対水湿度が、ＲＨ約４０％を超える、［９８］に記載の方法。
［１０８］
乾燥チャンバー中の相対水湿度が、ＲＨ約５０から９９％の間である、［９８］に記載の方法。
［１０９］
乾燥チャンバー中の相対水湿度が、ＲＨ約６０から約８０％の間である、［１０８］に記載の方法。
［１１０］
乾燥チャンバー中の相対水湿度が、ＲＨ約６９から９９％の間である、［９８］に記載の方法。
［１１１］
Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンタルトレートが、Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンタルトレートの水溶液を、徐々に冷却することにより結晶化させる、［９８］に記載の方法。
［１１２］
Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンタルトレートの多形が、Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンタルトレートの多形の水溶液を徐々に冷却することにより結晶化させる、［９９］に記載の方法。
［１１３］
ａ）Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン（２Ｒ，３Ｒ）−タルトレートのある量を、ある容量の精製水に加えて、第１の溶液を生成するステップと５０℃を超える温度まで加温するステップと；
ｂ）第１の溶液に有機溶媒を充てんして、第２の溶液を生成するステップと；
ｃ）第２の溶液を４０〜６０℃まで冷却して、スラリーを生成するステップと；
ｄ）スラリーを２０〜３５℃まで徐々に冷却するステップと；
ｅ）スラリーを単離するステップと；
ｆ）単離された材料を洗浄するステップと；
ｇ）単離された材料の含水量が、６から１０％の間であり、存在する任意の有機溶媒が、単離された材料が＜０．５％を占めるときまで、湿性不活性ガス流下で単離された材料を乾燥するステップとを含み；
前記単離された材料が、Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンタルトレート二水和物の多形を含む、［９８］に記載の方法。
［１１４］
ａ）Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン（２Ｒ，３Ｒ）−タルトレートのある量を、ある容量の精製水に加えて、第１の溶液を生成するステップと５０℃を超える温度まで加温するステップと；
ｂ）第１の溶液に有機溶媒を充てんして、第２の溶液を生成するステップと；
ｃ）第２の溶液を約４０〜６０℃まで冷却して、スラリーを生成するステップと；
ｄ）スラリーを２０〜３５℃まで徐々に冷却するステップと；
ｅ）スラリーを単離するステップと；
ｆ）単離された材料を洗浄するステップと；
ｇ）単離された材料の含水量が、６から１０％の間であり、存在する任意の有機溶媒が、単離された材料が＜０．５％を占めるときまで、湿性不活性ガス流下で単離された材料を乾燥するステップとを含み；
前記単離された材料が、Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンタルトレート二水和物の多形を含む、［９９］に記載の方法。
［１１５］
ステップａ）が、約５５℃から約６５℃の温度範囲で行われる、［１１３］に記載の方法。
［１１６］
ステップａ）が、約５５℃から約６５℃の温度範囲で行われる、［１１４］に記載の方法。
［１１７］
ステップｃ）において、溶液が、約２０から約６０分間にわたって、約５０℃まで冷却される、［１１３］に記載の方法。
［１１８］
ステップｃ）において、溶液が、約２０から約６０分間にわたって、約５０℃まで冷却される、［１１４］に記載の方法。
［１１９］
溶液が、続いて、溶液が、約２０から約６０分間にわたって、約４０℃まで冷却される、［１１５］に記載の方法。
［１２０］
溶液が、続いて、溶液が、２０から６０分間にわたって、約４０℃まで冷却される、［１１６］に記載の方法。
［１２１］
溶液が、続いて、２０から６０分間にわたって、約３０℃まで冷却される、［１１９］に記載の方法。
［１２２］
溶液が、続いて、２０から６０分間にわたって、約３０℃まで冷却される、［１２０］に記載の方法。
［１２３］
単離された材料の有機溶媒含有量が、核磁気共鳴（ＮＭＲ）またはガスクロマトグラフィー（ＧＣ）を用いて決定される、［９８］に記載の方法。
［１２４］
有機溶媒が、アルコールである、［１１３］または［１１４］に記載の方法。
［１２５］
アルコールが、メタノールである、［１２４］に記載の方法。
［１２６］
不活性ガスが、窒素である、［１１３］または［１１４］に記載の方法。
［１２７］
乾燥チャンバー中の相対水湿度が、ＲＨ約＞４０％を超える、［１１３］または［１１４］に記載の方法。
［１２８］
乾燥チャンバー中の相対水湿度が、ＲＨ約５０から９９％の間である、［１２７］に記載の方法。
［１２９］
乾燥チャンバー中の相対水湿度が、ＲＨ約６０から約８０％である、［１２８］に記載の方法。
［１３０］
Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンの薬学的にまたは獣医学的に許容される塩を含む組成物であって、前記薬学的にまたは獣医学的に許容される塩が、ゲンチジン酸塩、サリチル酸塩、二塩酸塩、およびエタンジスルホン酸塩からなる群から選択される、組成物。
［１３１］
Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンゲンチセートを含む、［１３０］に記載の組成物。
［１３２］
Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンサリチレートを含む、［１３０］に記載の組成物。
［１３３］
Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンジヒドロクロリド水和物を含む、［１３０］に記載の組成物。
［１３４］
Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンエタンジスルホネート水和物を含む、［１３０］に記載の組成物。
［１３５］
［１３０］から［１３４］のいずれかに記載の組成物および薬学的に許容される担体または賦形剤を含む、医薬組成物。
［１３６］
［１３０］から［１３４］のいずれかに記載の組成物または［１３５］に記載の医薬組成物の有効量を含む剤形であって、カプセル中の粉末の形態、カプセル剤、錠剤、液体、散剤、口中錠、咀嚼剤、多粒子状物およびナノ粒子状物、ゲル剤、固溶体、リポソーム、ナノ粒子、フィルム、小卵形の剤形、スプレー剤、注射剤、および液剤からなる群から選択される、剤形。
［１３７］
［１３０］から［１３４］のいずれかに記載の組成物、［１３５］に記載の医薬組成物、または［１３６］に記載の剤形の有効量を、それを必要とする患者に投与するステップを含む、Ｈ４によって媒介される状態を治療する方法。
［１３８］
Ｈ４によって媒介される疾患または状態が、炎症性皮膚疾患、そう痒性疾患、呼吸器疾患、心疾患、胃腸管の炎症性疾患、がん、関節疾患、腎疾患、疼痛性障害、過活動膀胱状態、前庭障害、黄斑変性障害、炎症性眼疾患、ならびに免疫不全および炎症性障害が関与する他の疾患からなる群から選択される、［１３７］に記載の方法。
［１３９］
ａ）炎症性皮膚疾患が、アトピー性皮膚炎または乾癬であり；
ｂ）そう痒性疾患が、じんま疹または尿毒症性そう痒であり；
ｃ）呼吸器疾患が、喘息、慢性閉塞性気道疾患、またはアレルギー性鼻炎であり；
ｄ）心疾患が、心筋虚血であり；
ｅ）胃腸管の炎症性疾患が、クローン病または潰瘍性大腸炎であり；
ｆ）関節疾患が、関節リウマチまたは乾癬性関節炎であり；
ｇ）腎疾患が、糖尿病性腎症であり、
ｈ）疼痛性障害が、炎症性疼痛または神経因性疼痛であり；
ｉ）前庭障害が、回転性めまいまたは耳鳴であり；
ｊ）炎症性眼疾患が、結膜炎またはぶどう膜炎であり；または
ｋ）免疫不全および炎症性障害が関与する他の疾患が、多発性硬化症、肥満細胞症、または炎症性もしくは全身性エリテマトーデスである、［１３８］に記載の方法。
［１４０］
Ｈ４によって媒介される疾患または状態が、アトピー性皮膚炎、水疱性障害、膠原病、乾癬、乾癬性病変、脂漏性皮膚炎または接触皮膚炎、湿疹、じんま疹、そう痒、尿毒症性そう痒、酒さ、結節性痒疹、肥厚性瘢痕、ケロイド瘢痕形成、強皮症、項部息肉性毛嚢炎、川崎病、シェーグレン・ラルソン症候群、グローバー病、第１度熱傷、第２度熱傷、第３度熱傷、第４度熱傷、皮膚性ムチン沈着症、日光角化症、有棘細胞癌または黒色腫からなる群から選択される、［１３８］に記載の方法。
［１４１］
疾患または状態が、乾癬、アトピー性皮膚炎、または他のそう痒性状態である、［１３７］に記載の方法。
［１４２］
組成物、医薬組成物、または剤形が、経口、局所、静脈内、動脈内、眼内、腹腔内、くも膜下腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、または皮下投与経路によって患者に投与される、［１３７］に記載の方法。
［１４３］
組成物、医薬組成物、または剤形が、１日１回患者に投与される、［１４２］に記載の方法。
［１４４］
組成物、医薬組成物、または剤形が、約１ｍｇから約６０ｍｇの用量で投与される、［１３７］に記載の方法。
［１４５］
組成物、医薬組成物、または剤形が、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、または６０ｍｇの用量で投与される、［１４４］に記載の方法。
［１４６］
組成物、医薬組成物、または剤形が、約１０ｍｇから約６０ｍｇの用量で投与される、［１４４］に記載の方法。
［１４７］
組成物、医薬組成物、または剤形が、約５ｍｇから約５０ｍｇの用量で投与される、［１４４］に記載の方法。
［１４８］
組成物、医薬組成物、または剤形が、約１ｍｇから約１０ｍｇの用量で投与される、［１４４］に記載の方法。
［１４９］
組成物、医薬組成物、または剤形が、約３ｍｇから約１５ｍｇの用量で投与される、［１４４］に記載の方法。
［１５０］
組成物、医薬組成物、または剤形が、約５ｍｇから約２０ｍｇの用量で投与される、［１４４］に記載の方法。
［１５１］
組成物、医薬組成物、または剤形が、約１０ｍｇから約３０ｍｇの用量で投与される、［１４４］に記載の方法。
［１５２］
組成物、医薬組成物、または剤形が、約０．００５〜１００ｍｇ／ｍｌの投与量で、静脈内に、皮下に、または眼球内に投与される、［１４２］に記載の方法。
［１５３］
組成物、医薬組成物、または剤形が、約０．００５、０．００６、０．００７、０．００８、０．００９、０．０１、０．０２、０．０３、０．０４、０．０５、０．０６、０．０７、０．０８、０．０９、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、または１００ｍｇ／ｍｌの用量で投与される、［１５２］に記載の方法。
［１５４］
組成物、医薬組成物、または剤形が、約０．０５から約１００ｍｇ／ｍｌの用量で投与される、［１５２］に記載の方法。
［１５５］
組成物、医薬組成物、または剤形が、約０．０１から約９０ｍｇ／ｍｌの用量で投与される、［１５２］に記載の方法。
［１５６］
組成物、医薬組成物、または剤形が、約０．００５から約１０ｍｇ／ｍｌの用量で投与される、［１５２］に記載の方法。
［１５７］
組成物、医薬組成物、または剤形が、約０．０５から約１５ｍｇ／ｍｌの用量で投与される、［１５２］に記載の方法。
［１５８］
組成物、医薬組成物、または剤形が、約０．５から約２０ｍｇ／ｍｌの用量で投与される、［１５２］に記載の方法。
［１５９］
組成物、医薬組成物、または剤形が、約１０から約３０ｍｇ／ｍｌの用量で投与される、［１５２］に記載の方法。
［１６０］
組成物、医薬組成物または剤形が、１種または複数の追加の治療薬と共に患者に投与される、［１３７］に記載の方法。
［１６１］
１種または複数の追加の治療薬が、ヒスタミンＨ１受容体アンタゴニスト；ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト；ヒスタミンＨ２受容体アンタゴニスト；ロイコトリエンアンタゴニスト；ホスホジエステラーゼ阻害薬；神経伝達物質再取り込み阻害薬；５−リポ酸素添加酵素（５−ＬＯ）阻害薬；５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ＦＬＡＰ）阻害薬；α１−およびα２−アドレノセプターアゴニスト血管収縮薬交感神経刺激薬；ムスカリンＭ３受容体アンタゴニストまたは抗コリン薬；β２−アドレノセプターアゴニスト；二作用性β２／Μ３薬；キサンチン；非ステロイド性抗炎症薬；ケトチフェン；ＣＯＸ−１阻害薬（ＮＳＡＩＤ）およびＣＯＸ−２選択的阻害薬；経口の、吸入される鼻腔内および局所糖質コルチコイド；内因性炎症性実体に対して活性があるモノクローナル抗体；抗腫瘍壊死因子（抗−ＴＮＦ−α）薬；ＶＬＡ−４アンタゴニストを含めた接着分子阻害薬；キニン−Ｂ１−およびＢ２−受容体アンタゴニスト；免疫抑制薬；マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰｓ）の阻害薬；タキキニンＮＫ１、ＮＫ２およびＮＫ３受容体アンタゴニスト；エラスターゼ阻害薬；アデノシンＡ２ａ受容体アゴニスト；ウロキナーゼの阻害薬；ドーパミン受容体に作用する化合物；ＮＦκｂ経路の修飾薬；粘液溶解薬または鎮咳薬として分類される薬剤；抗生物質；サイトカインシグナル伝達経路の修飾薬；プロスタグランジン経路の修飾薬；ケモカイン受容体ＣＸＣＲ１およびＣＸＣＲ２のアンタゴニスト；ケモカイン受容体ＣＣＲ３、ＣＣＲ４およびＣＣＲ５のアンタゴニスト；サイトゾルおよび可溶性ホスホリパーゼＡ２（ｃＰＬＡ２およびｓＰＬＡ２）の阻害薬；ホスホイノシチド−３−キナーゼの阻害薬；ＨＤＡＣ阻害薬；ｐ３８阻害薬；ＣＸＣＲ２アンタゴニスト；カルシニューリン阻害薬；抗インターロイキン１７（抗ＩＬ−１７）薬；抗インターロイキン４受容体（抗ＩＬ４Ｒ）薬；抗インターロイキン３１（抗ＩＬ−３１）薬；ＣＲＴＨ２アンタゴニスト；およびそれらの組合せからなる群から選択される、［１６０］に記載の方法。
［１６２］
１種または複数の追加の治療薬が、ヒスタミンＨ１受容体アンタゴニストである、［１６１］に記載の方法。
［１６３］
ヒスタミンＨ１受容体アンタゴニストが、フェキソフェナジン、セチリジン、レボセチリジン、ロラタジン、デスロラタジン、メピラミン、およびジフェンヒドラミンからなる群から選択される、［１６２］に記載の方法。
［１６４］
１種または複数の追加の治療薬が、ロイコトリエンアンタゴニストである、［１６１］に記載の方法。
［１６５］
ロイコトリエンアンタゴニストが、モンテルカスト、ザフィルルカスト、およびプランルカストからなる群から選択される、［１６４］に記載の方法。
［１６６］
１種または複数の追加の治療薬が、ＣＲＴＨ２アンタゴニストである、［１６１］に記載の方法。
［１６７］
ＣＲＴＨ２アンタゴニストが、ＡＤＣ３６８０、ＮＶＰ−ＱＡＶ６８０、およびＯＣ４５９からなる群から選択される、［１６６］に記載の方法。
［１６８］
１種または複数の追加の治療薬が、ホスホジエステラーゼ阻害薬である、［１６１］に記載の方法。
［１６９］
ホスホジエステラーゼ阻害薬が、ＰＤＥ４ホスホジエステラーゼ阻害薬である、［１６８］に記載の方法。
［１７０］
ＰＤＥ４ホスホジエステラーゼ阻害薬が、アプレミラストおよびロフルミラストからなる群から選択される、［１６９］に記載の方法。
［１７１］
３０ｍｇ以下のＮ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくは水和物を、患者に１日１回投与するステップを含む、患者においてアトピー性皮膚炎を治療する方法。
［１７２］
１５ｍｇから３０ｍｇのＮ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくは水和物を、患者に１日１回投与するステップを含む、患者においてアトピー性皮膚炎を治療する方法。
［１７３］
５ｍｇから１５ｍｇのＮ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくは水和物を、患者に１日１回投与するステップを含む、患者においてアトピー性皮膚炎を治療する方法。
［１７４］
１ｍｇから５ｍｇのＮ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくは水和物を、患者に１日１回投与するステップを含む、患者においてアトピー性皮膚炎を治療する方法。
［１７５］
３０ｍｇのＮ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくは水和物を、患者に１日１回投与するステップを含む、患者においてアトピー性皮膚炎を治療する方法。
［１７６］
Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくは水和物が、経口投与される、［１７１］から［１７５］のいずれかに記載の方法。
［１７７］
Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくは水和物が、カプセル中の粉末、カプセル剤、錠剤、液体、粉末、口中錠、咀嚼剤、多粒子状物およびナノ粒子状物、ゲル、固溶体、リポソーム、ナノ粒子、フィルム、小卵形の剤形、スプレー剤、および液剤からなる群から選択される形態である、［１７１］から［１７６］のいずれかに記載の方法。
［１７８］
Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンが、Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンタルトレート二水和物として投与される、［１７１］から１７７］のいずれかに記載の方法。
［１７９］
Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンが、少なくとも純度９８％である、［１７１］から１７８］のいずれかに記載の方法。
［１８０］
錠剤が、４−Ｎ−ブチル−６−［（３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンをさらに１％未満含む、［１７１］から［１７９］のいずれかに記載の方法。
［１８１］
４−Ｎ−ブチル−６−［（３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンが、４−Ｎ−ブチル−６−［（３Ｒ）−３−メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンである、［１８０］に記載の方法。
［１８２］
治療有効量のＮ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンおよび１種もしくは複数の薬学的に許容される担体、賦形剤または添加剤を含む錠剤。
［１８３］
治療有効量が、
ａ）１から１００ｍｇ、
ｂ）１から６０ｍｇ；または
ｃ）３０ｍｇから選択される、［１８２］に記載の錠剤。
［１８４］
Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンが、Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンタルトレート二水和物の形態である、［１８２］または［１８３］に記載の錠剤。
［１８５］
Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンタルトレート二水和物を、１から１７５ｍｇの間で含む、［１８２］から［１８４］のいずれかに記載の錠剤。
［１８６］
Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンタルトレート二水和物を１から１１０ｍｇの間で含む、［１８２］から［１８５］のいずれかに記載の錠剤。
［１８７］
Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンタルトレート二水和物を約５２ｍｇ含む、［１８２］から［１８６］のいずれかに記載の錠剤。
［１８８］
Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンタルトレート二水和物を約１７．２ｍｇ含む、［１８２］から［１８６］のいずれかに記載の錠剤。
［１８９］
Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンタルトレート二水和物を約５．２ｍｇ含む、［１８２］から［１８６］のいずれかに記載の錠剤。
［１９０］
Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンタルトレート二水和物を約１．７ｍｇ含む、［１８２］から１８６］のいずれかに記載の錠剤。
［１９１］
乾式造粒製剤方法によって調製される、［１８２］から［１９０］のいずれかに記載の錠剤。
［１９２］
湿式造粒製剤方法によって調製される、［１８２］から［１９０］のいずれかに記載の錠剤。
［１９３］
直接圧縮製剤方法によって調製される、［１８２］から［１９０］のいずれかに記載の錠剤。
［１９４］
微結晶セルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、無水リン酸二カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、または任意のその組合せをさらに含む、［１８２］から［１９３］のいずれかに記載の錠剤。
［１９５］
ａ）Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンタルトレート二水和物約２５．７５重量％；
ｂ）微結晶セルロース約４７．４重量％；および
ｃ）無水リン酸二カルシウム約１７．８５重量％を含む、錠剤。
［１９６］
クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、または任意のその組合せをさらに含む、［１９５］に記載の錠剤。
［１９７］
ａ）クロスカルメロースナトリウム約８重量％；および
ｂ）ステアリン酸マグネシウム約１重量％をさらに含む、［１９５］または［１９６］に記載の錠剤。
［１９８］
ａ）Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンタルトレート二水和物約５１．５重量％；
ｂ）微結晶セルロース約１９．７５重量％；および
ｃ）無水リン酸二カルシウム約１９．７５重量％を含む、錠剤。
［１９９］
デンプングリコール酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、または任意のその組合せをさらに含む、［１９８］に記載の錠剤。
［２００］
［１８２］から［１９９］のいずれかに記載の錠剤を、患者に１日１回投与するステップを含む、患者においてアトピー性皮膚炎を治療する方法。