【手続補正書】
【提出日】令和1年9月26日(2019.9.26)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
第１のオリゴマー化合物及び第２のオリゴマー化合物を含む二本鎖であって、
前記第１のオリゴマー化合物は、１０〜３０個の結合されたヌクレオシドからなる第１の修飾オリゴヌクレオチドを含み、かつ前記第２のオリゴマー化合物の核酸塩基配列及び肝外核酸標的に相補的な核酸塩基配列を有し、
前記第２のオリゴマー化合物は、１０〜３０個の結合されたヌクレオシド及びコンジュゲート基からなる第２の修飾オリゴヌクレオチドを含み、
前記コンジュゲート基は、コンジュゲート部分及びコンジュゲートリンカーを含み、
前記コンジュゲート部分は、コレステロールであり、前記コンジュゲートリンカーは、少なくとも１つの切断可能部分を含む、前記二本鎖。
【請求項２】
前記肝外核酸標的が、肝臓で有意なレベルで発現していない、請求項１に記載の二本鎖。
【請求項３】
前記肝外核酸標的が平滑筋で発現している、請求項１〜２のいずれか一項に記載の二本鎖。
【請求項４】
前記第１の修飾オリゴヌクレオチドが、いかなる２’−デオキシヌクレオシドも有していない、請求項１〜３のいずれか一項に記載の二本鎖。
【請求項５】
前記第１の修飾オリゴヌクレオチドが、二環式糖部分を含む修飾ヌクレオシドを少なくとも１つ含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載の二本鎖。
【請求項６】
前記第１の修飾オリゴヌクレオチドが、２’−４’架橋を有する二環式糖部分を含む修飾ヌクレオシドを少なくとも１つ含み、前記２’−４’架橋は、−Ｏ−ＣＨ２−及び−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）−から選択される、請求項５に記載の二本鎖。
【請求項７】
前記第１の修飾オリゴヌクレオチドが、２’−ＭＯＥまたは２’−Ｏ−メチル修飾糖部分を含む非二環式糖部分を含む修飾ヌクレオシドを少なくとも１つ含む、請求項４〜６のいずれか一項に記載の二本鎖。
【請求項８】
前記第１の修飾オリゴヌクレオチドが、
１〜５個の結合された５’−ヌクレオシドからなる５’領域と、
６〜１０個の結合された中央領域ヌクレオシドからなる中央領域と、
１〜５個の結合された３’領域ヌクレオシドからなる３’領域と
を有する糖モチーフを含み、
前記５’領域、前記３’領域及び前記中央領域の前記ヌクレオシドは、連続しており、前記中央領域ヌクレオシドのそれぞれは、非修飾ＤＮＡ糖部分を含む、請求項１〜３または５〜７のいずれか一項に記載の二本鎖。
【請求項９】
前記５’領域ヌクレオシドのそれぞれ及び前記３’領域ヌクレオシドのそれぞれが修飾糖部分を含む、請求項８に記載の二本鎖。
【請求項１０】
前記第１の修飾オリゴヌクレオチドが、少なくとも１つの修飾ヌクレオシド間結合を含み；前記第１の修飾オリゴヌクレオチドが、少なくとも１つの非修飾ホスホジエステルヌクレオシド間結合を含み；各ヌクレオシド間結合が、非修飾ホスホジエステルヌクレオシド間結合またはホスホロチオエートヌクレオシド間結合のいずれかである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の二本鎖。
【請求項１１】
前記第１の修飾オリゴヌクレオチドが、少なくとも１つの修飾ヌクレオシド間結合を含み；前記第１の修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合が修飾ヌクレオシド間結合であり；各ヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の二本鎖。
【請求項１２】
前記第１の修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシドの各核酸塩基が、非修飾核酸塩基であるか、５−メチルシトシンであるかのいずれかである、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の二本鎖。
【請求項１３】
前記第２の修飾オリゴヌクレオチドが、修飾ヌクレオシドを少なくとも１つ含み；
前記第２の修飾オリゴヌクレオチドが、
１〜５個の結合された５’−ヌクレオシドからなる５’領域と、
６〜１０個の結合された中央領域ヌクレオシドからなる中央領域と、
１〜５個の結合された３’領域ヌクレオシドからなる３’領域と
を含む糖モチーフを有し、
前記５’領域、前記３’領域及び前記中央領域の前記ヌクレオシドは、連続しており、前記中央領域ヌクレオシドのそれぞれは、非修飾２’−デオキシ糖部分を含む、請求項１０４〜１２のいずれか一項に記載の二本鎖。
【請求項１４】
前記５’領域ヌクレオシドのそれぞれ及び前記３’領域ヌクレオシドのそれぞれが修飾糖部分を含む、請求項１３に記載の二本鎖。
【請求項１５】
前記コンジュゲートリンカーがリン酸基を含む、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の二本鎖。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３５８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３５８】
本明細書に記載の特定の化合物（例えば、修飾オリゴヌクレオチド）は、１つ以上の不斉中心を有することから、エナンチオマー、ジアステレオマー及び他の立体異性体構造を生じる。これらは、絶対立体化学の観点から、（Ｒ）もしくは（Ｓ）、αもしくはβ（糖アノマーなどの場合）、または（Ｄ）もしくは（Ｌ）（アミノ酸などの場合）などで定義され得る。本明細書で提供される化合物には、別の記載がない限り、そのラセミ形態及び光学的に純粋な形態を含む、全ての可能な異性体が含まれる。同様に、特に指定のない限り、全てのシス及びトランス異性体ならびに互変異性形態も含まれる。特に指示がない限り、本明細書に記載の化合物は、対応する塩形態を含むことが意図される。
国際出願時の特許請求の範囲
〔項１〕
第１のオリゴマー化合物及び第２のオリゴマー化合物を含む二本鎖であって、
前記第１のオリゴマー化合物は、１０〜３０個の結合されたヌクレオシドからなる第１の修飾オリゴヌクレオチドを含み、かつ前記第２のオリゴマー化合物の核酸塩基配列及び肝外核酸標的に相補的な核酸塩基配列を有し、
前記第２のオリゴマー化合物は、１０〜３０個の結合されたヌクレオシド及びコンジュゲート基からなる第２の修飾オリゴヌクレオチドを含み、
前記コンジュゲート基は、コンジュゲート部分及びコンジュゲートリンカーを含み、
前記コンジュゲート部分は、コレステロールであり、前記コンジュゲートリンカーは、少なくとも１つの切断可能部分を含む、前記二本鎖。
〔項２〕
第１のオリゴマー化合物及び第２のオリゴマー化合物を含む二本鎖であって、
前記第１のオリゴマー化合物は、１０〜３０個の結合されたヌクレオシドからなる第１の修飾オリゴヌクレオチドを含み、かつ前記第２のオリゴマー化合物の核酸塩基配列及び肝外核酸標的または肝臓核酸標的に相補的な核酸塩基配列を有し、
前記第２のオリゴマー化合物は、１０〜３０個の結合されたヌクレオシド及びコンジュゲート基からなる第２の修飾オリゴヌクレオチドを含み、
前記修飾オリゴヌクレオチドは、
５’末端の１〜４個の２’−Ｏメチル−修飾ヌクレオシド；
それぞれが非修飾ＲＮＡ糖部分を含む１０〜１５個の中央ヌクレオシド；及び
３’末端の１〜４個の２’−Ｏメチル−修飾ヌクレオシド
以外の糖モチーフを有し、
前記コンジュゲート基は、コンジュゲート部分及びコンジュゲートリンカーを含み、
前記コンジュゲート部分は、コレステロールであり、前記コンジュゲートリンカーは、少なくとも１つの切断可能部分を含む、前記二本鎖。
〔項３〕
第１のオリゴマー化合物及び第２のオリゴマー化合物を含む二本鎖であって、
前記第１のオリゴマー化合物は、１０〜３０個の結合されたヌクレオシドからなる第１の修飾オリゴヌクレオチドを含み、かつ前記第２のオリゴマー化合物の核酸塩基配列及び肝外核酸標的または肝臓核酸標的に相補的な核酸塩基配列を有し、
前記第２のオリゴマー化合物は、１０〜３０個の結合されたヌクレオシド及びコンジュゲート基からなる第２の修飾オリゴヌクレオチドを含み、
前記コンジュゲート基は、コンジュゲート部分及びコンジュゲートリンカーを含み、
前記コンジュゲート部分は、コレステロールであり、前記コンジュゲートリンカーは、少なくとも１つの切断可能部分を含む、前記二本鎖。
〔項４〕
前記肝外核酸標的が、肝臓で有意なレベルで発現していない、請求項１〜３のいずれか一項に記載の二本鎖。
〔項５〕
前記肝外核酸標的が、肝臓で有意なレベルで発現している、請求項１〜３のいずれか一項に記載の二本鎖。
〔項６〕
前記肝外核酸標的が、白色脂肪細胞、褐色脂肪細胞、脂肪細胞、マクロファージ、がん細胞、腫瘍細胞、平滑筋細胞、リンパ球、心筋細胞及び肺細胞から選択される少なくとも１種の肝外細胞型で発現している、請求項１〜５のいずれか一項に記載の二本鎖。
〔項７〕
前記肝外核酸標的が、少なくとも２種の肝外細胞型で発現している、請求項１〜６のいずれか一項に記載の二本鎖。
〔項８〕
前記肝外核酸標的が、少なくとも３種の肝外細胞型で発現している、請求項１〜７のいずれか一項に記載の二本鎖。
〔項９〕
前記肝外核酸標的が、少なくとも４種の肝外細胞型で発現している、請求項１〜８のいずれか一項に記載の二本鎖。
〔項１０〕
前記肝外核酸標的が白色脂肪細胞で発現している、請求項１〜９のいずれか一項に記載の二本鎖。
〔項１１〕
前記肝外核酸標的が褐色脂肪細胞で発現している、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の二本鎖。
〔項１２〕
前記肝外核酸標的が脂肪細胞で発現している、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の二本鎖。
〔項１３〕
前記肝外核酸標的がマクロファージで発現している、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の二本鎖。
〔項１４〕
前記肝外核酸標的ががん細胞で発現している、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の二本鎖。
〔項１５〕
前記肝外核酸標的が腫瘍細胞で発現している、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の二本鎖。
〔項１６〕
前記肝外核酸標的が平滑筋細胞で発現している、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の二本鎖。
〔項１７〕
前記肝外核酸標的が心筋細胞で発現している、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の二本鎖。
〔項１８〕
前記肝外核酸標的がリンパ球で発現している、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の二本鎖。
〔項１９〕
前記肝外核酸標的が、骨格筋、心筋、平滑筋、脂肪、白色脂肪、褐色脂肪、脾臓、骨、腸、副腎、精巣、卵巣、膵臓、下垂体、前立腺、皮膚、子宮、膀胱、脳、糸球体、遠位尿細管上皮、乳房、肺、心臓、腎臓、神経節、前頭皮質、脊髄、三叉神経節、座骨神経、後根神経節、副睾丸脂肪、横隔膜及び結腸から選択される少なくとも１種の肝外組織で発現している、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の二本鎖。
〔項２０〕
前記肝外核酸標的が少なくとも２種の肝外組織で発現している、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の二本鎖。
〔項２１〕
前記肝外核酸標的が少なくとも３種の肝外組織で発現している、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の二本鎖。
〔項２２〕
前記肝外核酸標的が少なくとも４種の肝外組織で発現している、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の二本鎖。
〔項２３〕
前記肝外核酸標的が骨格筋で発現している、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の二本鎖。
〔項２４〕
前記肝外核酸標的が心筋で発現している、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の二本鎖。
〔項２５〕
前記肝外核酸標的が平滑筋で発現している、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の二本鎖。
〔項２６〕
前記肝外核酸標的が副睾丸脂肪で発現している、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の二本鎖。
〔項２７〕
前記肝外核酸標的が白色脂肪組織で発現している、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の二本鎖。
〔項２８〕
前記肝外核酸標的が脾臓で発現している、請求項１〜２７のいずれか一項に記載の二本鎖。
〔項２９〕
前記肝外核酸標的が骨で発現している、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の二本鎖。
〔項３０〕
前記肝外核酸標的が骨髄で発現している、請求項１〜２９のいずれか一項に記載の二本鎖。
〔項３１〕
前記肝外核酸標的が腸で発現している、請求項１〜３０のいずれか一項に記載の二本鎖。
〔項３２〕
前記肝外核酸標的が副腎組織で発現している、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の二本鎖。
〔項３３〕
前記肝外核酸標的が精巣で発現している、請求項１〜３２のいずれか一項に記載の二本鎖。
〔項３４〕
前記肝外核酸標的が卵巣で発現している、請求項１〜３３のいずれか一項に記載の二本鎖。
〔項３５〕
前記肝外核酸標的が膵臓で発現している、請求項１〜３４のいずれか一項に記載の二本鎖。
〔項３６〕
前記肝外核酸標的が下垂体で発現している、請求項１〜３５のいずれか一項に記載の二本鎖。
〔項３７〕
前記肝外核酸標的が前立腺で発現している、請求項１〜３６のいずれか一項に記載の二本鎖。
〔項３８〕
前記肝外核酸標的が皮膚で発現している、請求項１〜３７のいずれか一項に記載の二本鎖。
〔項３９〕
前記肝外核酸標的が子宮で発現している、請求項１〜３８のいずれか一項に記載の二本鎖。
〔項４０〕
前記肝外核酸標的が膀胱で発現している、請求項１〜３９のいずれか一項に記載の二本鎖。
〔項４１〕
前記肝外核酸標的が脳で発現している、請求項１〜４０のいずれか一項に記載の二本鎖。
〔項４２〕
前記肝外核酸標的が糸球体で発現している、請求項１〜４１のいずれか一項に記載の二本鎖。
〔項４３〕
前記肝外核酸標的が遠位尿細管上皮で発現している、請求項１〜４２のいずれか一項に記載の二本鎖。
〔項４４〕
前記肝外核酸標的が乳房で発現している、請求項１〜４３のいずれか一項に記載の二本鎖。
〔項４５〕
前記肝外核酸標的が肺で発現している、請求項１〜４４のいずれか一項に記載の二本鎖。
〔項４６〕
前記肝外核酸標的が心臓で発現している、請求項１〜４５のいずれか一項に記載の二本鎖。
〔項４７〕
前記肝外核酸標的が腎臓で発現している、請求項１〜４６のいずれか一項に記載の二本鎖。
〔項４８〕
前記肝外核酸標的が結腸で発現している、請求項１〜４７のいずれか一項に記載の二本鎖。
〔項４９〕
前記肝外核酸標的が神経節で発現している、請求項１〜４８のいずれか一項に記載の二本鎖。
〔項５０〕
前記肝外核酸標的が前頭皮質で発現している、請求項１〜４９のいずれか一項に記載の二本鎖。
〔項５１〕
前記肝外核酸標的が脊髄で発現している、請求項１〜５０のいずれか一項に記載の二本鎖。
〔項５２〕
前記肝外核酸標的が三叉神経節で発現している、請求項１〜５１のいずれか一項に記載の二本鎖。
〔項５３〕
前記肝外核酸標的が座骨神経で発現している、請求項１〜５２のいずれか一項に記載の二本鎖。
〔項５４〕
前記肝外核酸標的が後根神経節で発現している、請求項１〜５３のいずれか一項に記載の二本鎖。
〔項５５〕
前記肝外核酸標的が内因性ＲＮＡ転写産物である、請求項１〜５４のいずれか一項に記載の二本鎖。
〔項５６〕
前記ＲＮＡ転写産物がｐｒｅ−ｍＲＮＡである、請求項５５に記載の二本鎖。
〔項５７〕
前記ＲＮＡ転写産物がｍＲＮＡである、請求項５５に記載の二本鎖。
〔項５８〕
前記ＲＮＡ転写産物が毒性ＲＮＡである、請求項５５に記載の二本鎖。
〔項５９〕
前記ＲＮＡ転写産物が非コードＲＮＡである、請求項５５に記載の二本鎖。
〔項６０〕
前記ＲＮＡ転写産物がｍｉｃｒｏＲＮＡである、請求項５５に記載の二本鎖。
〔項６１〕
前記肝外核酸標的がウイルス核酸である、請求項１〜５４のいずれか一項に記載の二本鎖。
〔項６２〕
前記肝外核酸標的が、ＡＴＧＬ、ＣＤ４０、ＴＮＦ−α、ＣＤ３６、ＤＭＰＫ、ＤＮＭ２、ＤＭＤ、ＤＵＸ４、ＬＭＮＡ、ＺＦＮ９、ＳＧＬＴ２及びＧＣＣＲから選択される、請求項１〜５８のいずれか一項に記載の二本鎖。
〔項６３〕
前記肝外核酸標的が、アンドロゲン受容体（ＡＲ）、ＡＮＧＰＴＬ３、ＤＧＡＴ２、ｅＩＦ４Ｅ、第ＸＩ因子、ＦＧＦＲ４、ＧＣＣＲ、ＧＣＧＲ、ＧＨＲ、ＰＴＰ１Ｂ、ＳＭＲＴ、ＳＴＡＴ３、Ｔｈｅｍ１、ＴＲＰＶ４、ＦＴＯ、ＭＣ４Ｒ、ＴＭＥＭ１８、ＫＣＴＤ１５、ＧＮＰＤＡ２、ＳＨ２Ｂ１、ＭＴＣＨ２、ＮＥＧＲ１、ＢＤＮＦ、ＥＴＶ５、レプチン、レプチン受容体、ＦＡＩＭ２、ＫＣＮＭＡ１、ＭＡＦ、ＮＲＸＮ３、ＴＦＡＰ２Ｂ、ＭＳＲＡ、ＡＧＰＡＴ２、ＢＳＣＬ２、ＡＫＴ２、ＰＰＡＲγ、ＬＭＮＡ、ＺＭＰＳＴＥ２４、ＤＧＡＴ１、ＴＮＦα、ＩＬ−６、レジスチン、ＰＡＩ−１、ＴＢＣ１Ｄ１、ＭＥＴＡＰ２、ＶＥＧＦ、ＡＩＦ−１、ＪＮＫ１、ＣＢ１、ＲＩＰ１４０、ＴＩＦ２、ＡＮＧＰＴ１、ＡＮＧＰＴ２、ＥＩＦ４ＥＢＰ２、ＣＤＫ５、ＳＬＣ１３Ａ５、ペリリピン１、ペリリピン２、ペリリピン３、ペリリピン４、ＨＧＦ、ＧＤＦ３、ＴＮＫｓ、ＫＡＴＮＡ１、ＣｈＲＥＢＰ、ＡＴＦ４、ＢＡＳＰ−１、ＮＮＭＴから選択される、請求項１〜５８のいずれか一項に記載の二本鎖。
〔項６４〕
前記肝外核酸標的が、アンドロゲン受容体（ＡＲ）、ＡＮＧＰＴＬ３、ＤＧＡＴ２、ｅＩＦ４Ｅ、第ＸＩ因子、ＦＧＦＲ４、ＧＣＣＲ、ＧＣＧＲ、ＧＨＲ、ＰＴＰ１Ｂ、ＳＭＲＴ、ＳＴＡＴ３、Ｔｈｅｍ１、ＴＲＰＶ４、ＦＴＯ、ＭＣ４Ｒ、ＴＭＥＭ１８、ＫＣＴＤ１５、ＧＮＰＤＡ２、ＳＨ２Ｂ１、ＭＴＣＨ２、ＮＥＧＲ１、ＢＤＮＦ、ＥＴＶ５、レプチン、レプチン受容体、ＦＡＩＭ２、ＫＣＮＭＡ１、ＭＡＦ、ＮＲＸＮ３、ＴＦＡＰ２Ｂ、ＭＳＲＡ、ＡＧＰＡＴ２、ＢＳＣＬ２、ＡＫＴ２、ＰＰＡＲγ、ＬＭＮＡ、ＺＭＰＳＴＥ２４、ＤＧＡＴ１、ＴＮＦα、ＩＬ−６、レジスチン、ＰＡＩ−１、ＴＢＣ１Ｄ１、ＭＥＴＡＰ２、ＶＥＧＦ、ＡＩＦ−１、ＪＮＫ１、ＣＢ１、ＲＩＰ１４０、ＴＩＦ２、ＡＮＧＰＴ１、ＡＮＧＰＴ２、ＥＩＦ４ＥＢＰ２、ＣＤＫ５、ＳＬＣ１３Ａ５、ペリリピン１、ペリリピン２、ペリリピン３、ペリリピン４、ＨＧＦ、ＧＤＦ３、ＴＮＫｓ、ＫＡＴＮＡ１、ＣｈＲＥＢＰ、ＡＴＦ４、ＢＡＳＰ−１、ＮＮＭＴのいずれか以外である、請求項１〜６１のいずれか一項に記載の二本鎖。
〔項６５〕
前記第１の修飾オリゴヌクレオチドが、前記肝外核酸標的の核酸塩基配列に対して、前記修飾オリゴヌクレオチドの全核酸塩基配列にわたって比較したとき、少なくとも８０％相補的である核酸塩基配列を有する、請求項１〜６４のいずれか一項に記載の二本鎖。
〔項６６〕
前記第１の修飾オリゴヌクレオチドが、前記肝外核酸標的の核酸塩基配列に対して、前記修飾オリゴヌクレオチドの全核酸塩基配列にわたって比較したとき、少なくとも９０％相補的である核酸塩基配列を有する、請求項６５に記載の二本鎖。
〔項６７〕
前記第１の修飾オリゴヌクレオチドが、前記肝外核酸標的の核酸塩基配列に対して、前記修飾オリゴヌクレオチドの全核酸塩基配列にわたって比較したとき、１００％相補的である核酸塩基配列を有する、請求項６５に記載の二本鎖。
〔項６８〕
前記第１の修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２または２３の核酸塩基配列のいずれかのうちの少なくとも８個の連続した核酸塩基を有する、請求項１〜５５のいずれか一項に記載の二本鎖。
〔項６９〕
前記第１の修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２または２３の核酸塩基配列のいずれかのうちの少なくとも９個の連続した核酸塩基を有する、請求項１〜５５のいずれか一項に記載の二本鎖。
〔項７０〕
前記第１の修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２または２３の核酸塩基配列のいずれかのうちの少なくとも１０個の連続した核酸塩基を有する、請求項１〜５５のいずれか一項に記載の二本鎖。
〔項７１〕
前記第１の修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２または２３のうちのいずれかの核酸塩基配列からなる、請求項１〜５５のいずれか一項に記載の二本鎖。
〔項７２〕
前記第１の修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２または２３の核酸塩基配列のいずれかのうちの少なくとも１２個の連続した核酸塩基を有する、請求項１〜５５のいずれか一項に記載の二本鎖。
〔項７３〕
前記第１の修飾オリゴヌクレオチドが、いかなる２’−デオキシヌクレオシドも有していない、請求項１〜７２のいずれか一項に記載の二本鎖。
〔項７４〕
前記第１の修飾オリゴヌクレオチドが、修飾ヌクレオシドを少なくとも１つ含む、請求項１〜７２のいずれか一項に記載の二本鎖。
〔項７５〕
前記第１の修飾オリゴヌクレオチドが、修飾糖部分を含む修飾ヌクレオシドを少なくとも１つ含む、請求項７４に記載の二本鎖。
〔項７６〕
前記第１の修飾オリゴヌクレオチドが、二環式糖部分を含む修飾ヌクレオシドを少なくとも１つ含む、請求項７５に記載の二本鎖。
〔項７７〕
前記第１の修飾オリゴヌクレオチドが、２’−４’架橋を有する二環式糖部分を含む修飾ヌクレオシドを少なくとも１つ含み、前記２’−４’架橋は、−Ｏ−ＣＨ２−及び−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）−から選択される、請求項７６に記載の二本鎖。
〔項７８〕
前記第１の修飾オリゴヌクレオチドが、修飾非二環式糖部分を含む修飾ヌクレオシドを少なくとも１つ含む、請求項７３〜７７のいずれか一項に記載の二本鎖。
〔項７９〕
前記第１の修飾オリゴヌクレオチドが、２’−ＭＯＥまたは２’−Ｏ−メチル修飾糖部分を含む非二環式糖部分を含む修飾ヌクレオシドを少なくとも１つ含む、請求項７８に記載の二本鎖。
〔項８０〕
前記第１の修飾オリゴヌクレオチドが、糖代替物を含む修飾ヌクレオシドを少なくとも１つ含む、請求項７３〜７９のいずれか一項に記載の二本鎖。
〔項８１〕
前記第１の修飾オリゴヌクレオチドが、モルホリノ、ＰＮＡ、Ｆ−ＨＮＡ、ＴＨＰまたは修飾ＴＨＰから選択される糖代替物を含む修飾ヌクレオシドを少なくとも１つ含む、請求項８０に記載の二本鎖。
〔項８２〕
前記第１の修飾オリゴヌクレオチドが、
１〜５個の結合された５’−ヌクレオシドからなる５’領域と、
６〜１０個の結合された中央領域ヌクレオシドからなる中央領域と、
１〜５個の結合された３’領域ヌクレオシドからなる３’領域とを有する糖モチーフを含み、
前記５’領域、前記３’領域及び前記中央領域の前記ヌクレオシドは、連続しており、前記中央領域ヌクレオシドのそれぞれは、非修飾ＤＮＡ糖部分を含む、請求項１〜７２または７４〜８１のいずれか一項に記載の二本鎖。
〔項８３〕
前記５’領域ヌクレオシドのそれぞれ及び前記３’領域ヌクレオシドのそれぞれが修飾糖部分を含む、請求項８２に記載の二本鎖。
〔項８４〕
前記第１の修飾オリゴヌクレオチドが、少なくとも１つの修飾ヌクレオシド間結合を含む、請求項１〜８３のいずれか一項に記載の二本鎖。
〔項８５〕
前記第１の修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合が修飾ヌクレオシド間結合である、請求項８４に記載の二本鎖。
〔項８６〕
少なくとも１つのヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、請求項８４または８５に記載の二本鎖。
〔項８７〕
前記第１の修飾オリゴヌクレオチドが、少なくとも１つの非修飾ホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、請求項８４または８６に記載の二本鎖。
〔項８８〕
各ヌクレオシド間結合が、非修飾ホスホジエステルヌクレオシド間結合またはホスホロチオエートヌクレオシド間結合のいずれかである、請求項８７に記載の二本鎖。
〔項８９〕
各ヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、請求項８５に記載の二本鎖。
〔項９０〕
前記第１の修飾オリゴヌクレオチドが、少なくとも１つの修飾核酸塩基を含む、請求項１〜８９のいずれか一項に記載の二本鎖。
〔項９１〕
前記第１の修飾核酸塩基が５−メチルシトシンである、請求項９０に記載の二本鎖。
〔項９２〕
前記第１の修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシドの各核酸塩基が、非修飾核酸塩基であるか、５−メチルシトシンであるかのいずれかである、請求項１〜９１のいずれか一項に記載の二本鎖。
〔項９３〕
前記第１の修飾オリゴヌクレオチドが、１２〜２２個の結合されたヌクレオシドからなる、請求項１〜９２のいずれか一項に記載の二本鎖。
〔項９４〕
前記第１の修飾オリゴヌクレオチドが、１２〜２０個の結合されたヌクレオシドからなる、請求項１〜９２のいずれか一項に記載の二本鎖。
〔項９５〕
前記第１の修飾オリゴヌクレオチドが、１４〜２０個の結合されたヌクレオシドからなる、請求項１〜９２のいずれか一項に記載の二本鎖。
〔項９６〕
前記第１の修飾オリゴヌクレオチドが、１６〜２０個の結合されたヌクレオシドからなる、請求項１〜９２のいずれか一項に記載の二本鎖。
〔項９７〕
前記第１の修飾オリゴヌクレオチドが、１８〜２０個の結合されたヌクレオシドからなる、請求項１〜９２のいずれか一項に記載の二本鎖。
〔項９８〕
前記第１の修飾オリゴヌクレオチドが、２０個の結合されたヌクレオシドからなる、請求項１〜９２のいずれか一項に記載の二本鎖。
〔項９９〕
前記第１の修飾オリゴヌクレオチドが、１９個の結合されたヌクレオシドからなる、請求項１〜９２のいずれか一項に記載の二本鎖。
〔項１００〕
前記第１の修飾オリゴヌクレオチドが、１８個の結合されたヌクレオシドからなる、請求項１〜９２のいずれか一項に記載の二本鎖。
〔項１０１〕
前記第１の修飾オリゴヌクレオチドが、１７個の結合されたヌクレオシドからなる、請求項１〜９２のいずれか一項に記載の二本鎖。
〔項１０２〕
前記第１の修飾オリゴヌクレオチドが、１６個の結合されたヌクレオシドからなる、請求項１〜９２のいずれか一項に記載の二本鎖。
〔項１０３〕
前記第２の修飾オリゴヌクレオチドが、いかなる２’デオキシヌクレオシドも有していない、請求項１〜１０２のいずれか一項に記載の二本鎖。
〔項１０４〕
前記第２の修飾オリゴヌクレオチドが、修飾ヌクレオシドを少なくとも１つ含む、請求項１〜１０３のいずれか一項に記載の二本鎖。
〔項１０５〕
前記第２の修飾オリゴヌクレオチドが、修飾糖部分を含む修飾ヌクレオシドを少なくとも１つ含む、請求項１０４に記載の二本鎖。
〔項１０６〕
前記第２の修飾オリゴヌクレオチドが、二環式糖部分を含む修飾ヌクレオシドを少なくとも１つ含む、請求項１０５に記載の二本鎖。
〔項１０７〕
前記第２の修飾オリゴヌクレオチドが、２’−４’架橋を有する二環式糖部分を含む修飾ヌクレオシドを少なくとも１つ含み、前記２’−４’架橋は、−Ｏ−ＣＨ２−及び−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）−から選択される、請求項１０６に記載の二本鎖。
〔項１０８〕
前記第２の修飾オリゴヌクレオチドが、修飾非二環式糖部分を含む修飾ヌクレオシドを少なくとも１つ含む、請求項１０３〜１０７のいずれか一項に記載の二本鎖。
〔項１０９〕
前記第１の修飾オリゴヌクレオチドが、２’−ＭＯＥまたは２’−Ｏ−メチル修飾を含む非二環式糖部分を含む修飾ヌクレオシドを少なくとも１つ含む、請求項１０８に記載の二本鎖。
〔項１１０〕
前記第２の修飾オリゴヌクレオチドが、２’−ＯＭｅを含むヌクレオシドを全く含まない、請求項１０３〜１０９のいずれか一項に記載の二本鎖。
〔項１１１〕
前記第２の修飾オリゴヌクレオチドが、糖代替物を含む修飾ヌクレオシドを少なくとも１つ含む、請求項１０３〜１１０のいずれか一項に記載の二本鎖。
〔項１１２〕
前記第２の修飾オリゴヌクレオチドが、モルホリノ、ＰＮＡ、Ｆ−ＨＮＡ、ＴＨＰまたは修飾ＴＨＰから選択される糖代替物を含む修飾ヌクレオシドを少なくとも１つ含む、請求項１１１に記載の二本鎖。
〔項１１３〕
前記第２の修飾オリゴヌクレオチドが、
１〜５個の結合された５’−ヌクレオシドからなる５’領域と、
６〜１０個の結合された中央領域ヌクレオシドからなる中央領域と、
１〜５個の結合された３’領域ヌクレオシドからなる３’領域とを含む糖モチーフを有し、
前記５’領域、前記３’領域及び前記中央領域の前記ヌクレオシドは、連続しており、前記中央領域ヌクレオシドのそれぞれは、非修飾２’−デオキシ糖部分を含む、請求項１０４〜１１２のいずれか一項に記載の二本鎖。
〔項１１４〕
前記５’領域ヌクレオシドのそれぞれ及び前記３’領域ヌクレオシドのそれぞれが修飾糖部分を含む、請求項１１３に記載の二本鎖。
〔項１１５〕
前記第２の修飾オリゴヌクレオチドの前記５’領域ヌクレオシド及び前記３’領域ヌクレオシドが、Ｆ−ＲＮＡ修飾ヌクレオシド、２’−ＭＯＥ修飾ヌクレオシド、ＬＮＡヌクレオシド及びｃＥｔヌクレオシドから選択される、請求項１１４に記載の二本鎖。
〔項１１６〕
前記第２の修飾オリゴヌクレオチドが、２’−デオキシヌクレオシド及び２’−ＭＯＥ修飾ヌクレオシドを交互に含む糖モチーフを有する、請求項１０４〜１１２のいずれか一項に記載の二本鎖。
〔項１１７〕
前記第２の修飾オリゴヌクレオチドが、少なくとも１つの修飾ヌクレオシド間結合を含む、請求項１０３〜１１６のいずれか一項に記載の二本鎖。
〔項１１８〕
前記第２の修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合が修飾ヌクレオシド間結合である、請求項１１７に記載の二本鎖。
〔項１１９〕
前記第２のオリゴヌクレオチドの少なくとも１つのヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、請求項１１７または１１８に記載の二本鎖。
〔項１２０〕
前記第２の修飾オリゴヌクレオチドが、少なくとも１つの非修飾ホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、請求項１１７または１１９に記載の二本鎖。
〔項１２１〕
前記第２のオリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合が、非修飾ホスホジエステルヌクレオシド間結合またはホスホロチオエートヌクレオシド間結合のいずれかである、請求項１２０に記載の二本鎖。
〔項１２２〕
前記第２のオリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、請求項１１８に記載の二本鎖。
〔項１２３〕
前記第２のオリゴヌクレオチドが、非修飾ホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む中央領域を有する、請求項１１７または１１９〜１２１のいずれか一項に記載の二本鎖。
〔項１２４〕
前記第２のオリゴヌクレオチドが、一端または両端に、１または２個の末端ホスホロチオエート結合を有する、請求項１２３に記載の二本鎖。
〔項１２５〕
前記第２の修飾オリゴヌクレオチドが、少なくとも１つの修飾核酸塩基を含む、請求項１０３〜１２４のいずれか一項に記載の二本鎖。
〔項１２６〕
前記第２の修飾核酸塩基が５−メチルシトシンである、請求項１２５に記載の二本鎖。
〔項１２７〕
前記第２の修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシドの各核酸塩基が、非修飾核酸塩基であるか、５−メチルシトシンであるかのいずれかである、請求項１０３〜１２６のいずれか一項に記載の二本鎖。
〔項１２８〕
前記第２の修飾オリゴヌクレオチドが、１２〜２２個の結合されたヌクレオシドからなる、請求項１０３〜１２７のいずれか一項に記載の二本鎖。
〔項１２９〕
前記第２の修飾オリゴヌクレオチドが、１２〜２０個の結合されたヌクレオシドからなる、請求項１０３〜１２７のいずれか一項に記載の二本鎖。
〔項１３０〕
前記第２の修飾オリゴヌクレオチドが、１４〜２０個の結合されたヌクレオシドからなる、請求項１０３〜１２７のいずれか一項に記載の二本鎖。
〔項１３１〕
前記第２の修飾オリゴヌクレオチドが、１６〜２０個の結合されたヌクレオシドからなる、請求項１０３〜１２７のいずれか一項に記載の二本鎖。
〔項１３２〕
前記第２の修飾オリゴヌクレオチドが、１８〜２０個の結合されたヌクレオシドからなる、請求項１０３〜１２７のいずれか一項に記載の二本鎖。
〔項１３３〕
前記第２の修飾オリゴヌクレオチドが、２０個の結合されたヌクレオシドからなる、請求項１０３〜１２７のいずれか一項に記載の二本鎖。
〔項１３４〕
前記第２の修飾オリゴヌクレオチドが、１９個の結合されたヌクレオシドからなる、請求項１０３〜１２７のいずれか一項に記載の二本鎖。
〔項１３５〕
前記第２の修飾オリゴヌクレオチドが、１８個の結合されたヌクレオシドからなる、請求項１０３〜１２７のいずれか一項に記載の二本鎖。
〔項１３６〕
前記第２の修飾オリゴヌクレオチドが、１７個の結合されたヌクレオシドからなる、請求項１０３〜１２７のいずれか一項に記載の二本鎖。
〔項１３７〕
前記第２の修飾オリゴヌクレオチドが、１６個の結合されたヌクレオシドからなる、請求項１０３〜１２７のいずれか一項に記載の二本鎖。
〔項１３８〕
前記コンジュゲートリンカーが１〜５個のリンカーヌクレオシドを含む、請求項１〜１３７のいずれか一項に記載の二本鎖。
〔項１３９〕
前記コンジュゲートリンカーが３個のリンカーヌクレオシドを含む、請求項１３８に記載の二本鎖。
〔項１４０〕
前記３個のリンカーヌクレオシドがＴＣＡモチーフを有する、請求項１３９に記載の二本鎖。
〔項１４１〕
１〜５個のリンカーヌクレオシドがＴＣＡモチーフを含まない、請求項１３８に記載の二本鎖。
〔項１４２〕
前記コンジュゲート基がリンカーヌクレオシドを含まない、請求項１〜１３７のいずれか一項に記載の二本鎖。
〔項１４３〕
前記コンジュゲートリンカーがヘキシルアミノ基を含む、請求項１〜１４２のいずれか一項に記載の二本鎖。
〔項１４４〕
前記コンジュゲートリンカーがポリエチレングリコール基を含む、請求項１〜１４３のいずれか一項に記載の二本鎖。
〔項１４５〕
前記コンジュゲートリンカーがトリエチレングリコール基を含む、請求項１〜１４４のいずれか一項に記載の二本鎖。
〔項１４６〕
前記コンジュゲートリンカーがリン酸基を含む、請求項１〜１４５のいずれか一項に記載の二本鎖。
〔項１４７〕
前記コンジュゲートリンカーが、
【化１】
2018528783.tif 000001
を含み、
Ｘは、前記コンジュゲート部分に直接的または間接的に結合し、
Ｙは、前記第２の修飾オリゴヌクレオチドに直接的または間接的に結合している、請求項１〜１４６のいずれか一項に記載の二本鎖。
〔項１４８〕
ＸがＯを含む、請求項１４７に記載の二本鎖。
〔項１４９〕
Ｙがリン酸基を含む、請求項１４７または１４８に記載の二本鎖。
〔項１５０〕
前記コンジュゲートリンカーが、
【化２】
2018528783.tif 000002
を含み、
Ｘは、前記コンジュゲート部分に直接的または間接的に結合し、
Ｔ１は、結合基、ヌクレオシドまたは修飾オリゴヌクレオチドを含む、請求項１〜１４６のいずれか一項に記載の二本鎖。
〔項１５１〕
前記コンジュゲートリンカーが、
【化３】
2018528783.tif 000003
を含み、
Ｘは、前記コンジュゲート部分に直接的または間接的に結合し、
Ｔ１は、ヌクレオチドまたは修飾オリゴヌクレオチドを含み、Ｂｘは、修飾または非修飾核酸塩基である、請求項１〜１４６のいずれか一項に記載の二本鎖。
〔項１５２〕
前記コンジュゲート基が、前記第２の修飾オリゴヌクレオチドの５’末端で第３の修飾オリゴヌクレオチドに結合している、請求項１〜１５１のいずれか一項に記載の二本鎖。
〔項１５３〕
前記コンジュゲート基が、前記第２の修飾オリゴヌクレオチドの５’末端で第４の修飾オリゴヌクレオチドに結合している、請求項１〜１５１のいずれか一項に記載の二本鎖。
〔項１５４〕
前記コンジュゲート基が、前記第２の修飾オリゴヌクレオチドの５’末端で第５の修飾オリゴヌクレオチドに結合している、請求項１〜１５１のいずれか一項に記載の二本鎖。
〔項１５５〕
前記コンジュゲート基が、前記第２の修飾オリゴヌクレオチドの３’末端で第３の修飾オリゴヌクレオチドに結合している、請求項１〜１５１のいずれか一項に記載の二本鎖。
〔項１５６〕
前記コンジュゲート基が、前記第２の修飾オリゴヌクレオチドの３’末端で第４の修飾オリゴヌクレオチドに結合している、請求項１〜１５１のいずれか一項に記載の二本鎖。
〔項１５７〕
前記コンジュゲート基が、前記第２の修飾オリゴヌクレオチドの３’末端で第５の修飾オリゴヌクレオチドに結合している、請求項１〜１５１のいずれか一項に記載の二本鎖。
〔項１５８〕
前記コンジュゲート基が、前記第２の修飾オリゴヌクレオチドの５’末端で第６の修飾オリゴヌクレオチドに結合している、請求項１〜１５１のいずれか一項に記載の二本鎖。
〔項１５９〕
前記コンジュゲート基が、前記第２の修飾オリゴヌクレオチドの３’末端で第６の修飾オリゴヌクレオチドに結合している、請求項１〜１５１のいずれか一項に記載の二本鎖。
〔項１６０〕
前記コンジュゲート基が、前記第２の修飾オリゴヌクレオチドの非修飾ヌクレオシドに結合している、請求項１〜１５１のいずれか一項に記載の二本鎖。
〔項１６１〕
前記コンジュゲート基が、前記第２の修飾オリゴヌクレオチドの５’末端で前記第２の修飾オリゴヌクレオチドに結合している、請求項１〜１６０のいずれか一項に記載の二本鎖。
〔項１６２〕
前記コンジュゲート基が、前記第２の修飾オリゴヌクレオチドの３’末端で前記第２の修飾オリゴヌクレオチドに結合している、請求項１〜１６０のいずれか一項に記載の二本鎖。
〔項１６３〕
末端基を含む、請求項１〜１６２のいずれか一項に記載の二本鎖。
〔項１６４〕
請求項１〜１６３のいずれか一項に記載の二本鎖からなる、アンチセンス化合物。
〔項１６５〕
請求項１〜１６３のいずれか一項に記載の二本鎖を含む、アンチセンス化合物。
〔項１６６〕
ＲＮａｓｅ  Ｈアンチセンス化合物である、請求項１６４または１６５に記載のアンチセンス化合物。
〔項１６７〕
ＲＮＡｉアンチセンス化合物である、請求項１６４または１６５に記載のアンチセンス化合物。
〔項１６８〕
前記肝外核酸標的の量または活性を、標準セルアッセイで１．０ｎＭの濃度で試験したとき、少なくとも２０％減少させることができる、請求項１６４〜１６７のいずれか一項に記載のアンチセンス化合物。
〔項１６９〕
前記肝外核酸標的の量または活性を、標準セルアッセイで少なくとも４０％減少させることができる、請求項１６８に記載のアンチセンス化合物。
〔項１７０〕
前記肝外核酸標的の量または活性を、標準セルアッセイで少なくとも８０％減少させることができる、請求項１６８に記載のアンチセンス化合物。
〔項１７１〕
前記肝外核酸標的の肝外組織における量または活性を、標準動物実験で１００ｍｇ／ｋｇの用量で与えたとき、少なくとも２０％減少させることができる、請求項１６４〜１７０のいずれか一項に記載のアンチセンス化合物。
〔項１７２〕
前記肝外核酸標的の前記肝外組織における量または活性を少なくとも４０％減少させることができる、請求項１７１に記載のアンチセンス化合物。
〔項１７３〕
前記肝外核酸標的の前記肝外組織における量または活性を少なくとも８０％減少させることができる、請求項１７１に記載のアンチセンス化合物。
〔項１７４〕
前記肝外核酸標的のＲＮＡプロセシングを変更する、請求項１６４または１６５に記載のアンチセンス化合物。
〔項１７５〕
請求項１〜１６３のいずれか一項に記載の二本鎖に細胞を接触させることを含む、方法。
〔項１７６〕
請求項１６４〜１７４のいずれか一項に記載のアンチセンス化合物に細胞を接触させることを含む、方法。
〔項１７７〕
細胞中の肝外核酸標的の量または活性を調節する方法であって、前記細胞を請求項１〜１７４のいずれか一項に記載の二本鎖またはアンチセンス化合物に接触させることを含み、それにより、前記細胞中の前記肝外核酸標的の量または活性を調節する、前記方法。
〔項１７８〕
前記肝外核酸標的の前記量または活性が減少する、請求項１７７に記載の方法。
〔項１７９〕
前記細胞がｉｎ  ｖｉｔｒｏである、請求項１７５〜１７８のいずれか一項に記載の方法。
〔項１８０〕
前記細胞が動物内にある、請求項１７５〜１７８のいずれか一項に記載の方法。
〔項１８１〕
前記動物がヒトである、請求項１８０に記載の方法。
〔項１８２〕
細胞中の肝臓核酸標的の量または活性を調節する方法であって、前記細胞を請求項１〜１７４のいずれか一項に記載の二本鎖またはアンチセンス化合物に接触させることを含み、それにより、前記細胞中の前記肝臓核酸標的の量または活性を調節する、前記方法。
〔項１８３〕
前記肝外核酸標的の前記量または活性が減少する、請求項１８２に記載の方法。
〔項１８４〕
前記細胞がｉｎ  ｖｉｔｒｏである、請求項１８２または１８３に記載の方法。
〔項１８５〕
前記細胞が動物内にある、請求項１８２または１８３に記載の方法。
〔項１８６〕
前記動物がヒトである、請求項１８５に記載の方法。
〔項１８７〕
請求項１〜１６３のいずれか一項に記載の二本鎖と、薬学的に許容される担体または希釈剤とを含む、医薬組成物。
〔項１８８〕
請求項１６４〜１７４のいずれか一項に記載のアンチセンス化合物と、薬学的に許容される担体または希釈剤とを含む、医薬組成物。
〔項１８９〕
請求項１８７または１８８に記載の医薬組成物を動物に投与することを含む、方法。
〔項１９０〕
肝外核酸標的に関連する疾患を治療する方法であって、前記肝外核酸標的に関連する疾患を発症している個体またはそのリスクのある個体に、治療上有効な量の請求項１８７または１８８に記載の医薬組成物を投与することを含み、これにより、前記肝外核酸標的に関連する疾患を治療する、前記方法。
〔項１９１〕
前記肝外核酸標的が、ＡＴＧＬ、ＣＤ４０、ＣＤ３６、ＤＭＰＫ、ＤＮＭ２、ＤＭＤ、ＤＵＸ４、ＬＭＮＡ、ＺＦＮ９、ＳＧＬＴ２またはＧＣＣＲから選択される、請求項１９０に記載の方法。
〔項１９２〕
前記肝外核酸標的の転写産物が、アンドロゲン受容体（ＡＲ）、ＡＮＧＰＴＬ３、ＤＧＡＴ２、ｅＩＦ４Ｅ、第ＸＩ因子、ＦＧＦＲ４、ＧＣＣＲ、ＧＣＧＲ、ＧＨＲ、ＰＴＰ１Ｂ、ＳＭＲＴ、ＳＴＡＴ３、Ｔｈｅｍ１、ＴＲＰＶ４、ＦＴＯ、ＭＣ４Ｒ、ＴＭＥＭ１８、ＫＣＴＤ１５、ＧＮＰＤＡ２、ＳＨ２Ｂ１、ＭＴＣＨ２、ＮＥＧＲ１、ＢＤＮＦ、ＥＴＶ５、レプチン、レプチン受容体、ＦＡＩＭ２、ＫＣＮＭＡ１、ＭＡＦ、ＮＲＸＮ３、ＴＦＡＰ２Ｂ、ＭＳＲＡ、ＡＧＰＡＴ２、ＢＳＣＬ２、ＡＫＴ２、ＰＰＡＲγ、ＬＭＮＡ、ＺＭＰＳＴＥ２４、ＤＧＡＴ１、ＴＮＦα、ＩＬ−６、レジスチン、ＰＡＩ−１、ＴＢＣ１Ｄ１、ＭＥＴＡＰ２、ＶＥＧＦ、ＡＩＦ−１、ＪＮＫ１、ＣＢ１、ＲＩＰ１４０、ＴＩＦ２、ＡＮＧＰＴ１、ＡＮＧＰＴ２、ＥＩＦ４ＥＢＰ２、ＣＤＫ５、ＳＬＣ１３Ａ５、ペリリピン１、ペリリピン２、ペリリピン３、ペリリピン４、ＨＧＦ、ＧＤＦ３、ＴＮＫｓ、ＫＡＴＮＡ１、ＣｈＲＥＢＰ、ＡＴＦ４、ＢＡＳＰ−１、ＮＮＭＴから選択される、請求項１９０に記載の方法。
〔項１９３〕
前記肝外核酸標的の転写産物が、アンドロゲン受容体（ＡＲ）、ＡＮＧＰＴＬ３、ＤＧＡＴ２、ｅＩＦ４Ｅ、第ＸＩ因子、ＦＧＦＲ４、ＧＣＣＲ、ＧＣＧＲ、ＧＨＲ、ＰＴＰ１Ｂ、ＳＭＲＴ、ＳＴＡＴ３、Ｔｈｅｍ１、ＴＲＰＶ４、ＦＴＯ、ＭＣ４Ｒ、ＴＭＥＭ１８、ＫＣＴＤ１５、ＧＮＰＤＡ２、ＳＨ２Ｂ１、ＭＴＣＨ２、ＮＥＧＲ１、ＢＤＮＦ、ＥＴＶ５、レプチン、レプチン受容体、ＦＡＩＭ２、ＫＣＮＭＡ１、ＭＡＦ、ＮＲＸＮ３、ＴＦＡＰ２Ｂ、ＭＳＲＡ、ＡＧＰＡＴ２、ＢＳＣＬ２、ＡＫＴ２、ＰＰＡＲγ、ＬＭＮＡ、ＺＭＰＳＴＥ２４、ＤＧＡＴ１、ＴＮＦα、ＩＬ−６、レジスチン、ＰＡＩ−１、ＴＢＣ１Ｄ１、ＭＥＴＡＰ２、ＶＥＧＦ、ＡＩＦ−１、ＪＮＫ１、ＣＢ１、ＲＩＰ１４０、ＴＩＦ２、ＡＮＧＰＴ１、ＡＮＧＰＴ２、ＥＩＦ４ＥＢＰ２、ＣＤＫ５、ＳＬＣ１３Ａ５、ペリリピン１、ペリリピン２、ペリリピン３、ペリリピン４、ＨＧＦ、ＧＤＦ３、ＴＮＫｓ、ＫＡＴＮＡ１、ＣｈＲＥＢＰ、ＡＴＦ４、ＢＡＳＰ−１、ＮＮＭＴから選択されない、請求項１９０に記載の方法。
〔項１９４〕
肝外核酸標的に関連する疾患の少なくとも１つの症状が改善する、請求項１９０〜１９３のいずれか一項に記載の方法。
〔項１９５〕
前記疾患が、糖尿病、メタボリックシンドローム、心臓病、筋ジストロフィー、筋強直性ジストロフィー、ベッカー型筋ジストロフィー、先天性筋ジストロフィー、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、遠位型筋ジストロフィー、エメリ・ドレフュス型筋ジストロフィー、顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー、肢帯型筋ジストロフィーまたは眼咽頭型筋ジストロフィーから選択される、請求項１９０〜１９４のいずれか一項に記載の方法。
〔項１９６〕
前記肝外核酸標的の量または活性が、肝臓以外の少なくとも１種の組織種で調節される、請求項１８９〜１９５のいずれか一項に記載の方法。
〔項１９７〕
前記肝外核酸標的の量または活性が、少なくとも２種の組織種で調節される、請求項１９６に記載の方法。
〔項１９８〕
前記少なくとも２種の組織種のうちの少なくとも１種が、肝臓、骨格筋、心筋、平滑筋、脂肪、白色脂肪、脾臓、骨、腸、副腎、精巣、卵巣、膵臓、下垂体、前立腺、皮膚、子宮、膀胱、脳、糸球体、遠位尿細管上皮、乳房、肺、心臓、腎臓、神経節、前頭皮質、脊髄、三叉神経節、座骨神経、後根神経節、副睾丸脂肪、横隔膜及び結腸から選択される、請求項１９７に記載の方法。
〔項１９９〕
少なくとも２種の組織種が、肝臓、骨格筋、心筋、平滑筋、脂肪、白色脂肪、脾臓、骨、腸、副腎、精巣、卵巣、膵臓、下垂体、前立腺、皮膚、子宮、膀胱、脳、糸球体、遠位尿細管上皮、乳房、肺、心臓、腎臓、神経節、前頭皮質、脊髄、三叉神経節、座骨神経、後根神経節、副睾丸脂肪、横隔膜及び結腸から選択される、請求項１９８に記載の方法。
〔項２００〕
治療上有効な量の請求項１８７または１８８に記載の医薬組成物を対象に投与することを含み、これにより、２種以上の組織中の標的核酸の量または活性を調節する、多組織疾患または病態を治療する方法。
〔項２０１〕
治療上有効な量の請求項１８７または１８８に記載の医薬組成物を対象に投与することを含み、これにより、２種以上の細胞型中の標的核酸の量または活性を調節する、疾患または病態を治療する方法。
〔項２０２〕
治療上有効な量の請求項１８７または１８８に記載の医薬組成物を対象に投与することを含み、これにより、２種以上の細胞型中の標的核酸の量または活性を調節する、多組織疾患または病態を治療する方法。
〔項２０３〕
前記２種以上の細胞型が、肝細胞、白色脂肪細胞、褐色脂肪細胞、脂肪細胞、マクロファージ、がん細胞、腫瘍細胞、平滑筋細胞、リンパ球及び心筋細胞から選択される、請求項２０１または２０２に記載の方法。
〔項２０４〕
前記医薬組成物が皮下投与される、請求項１８９〜２０３のいずれか一項に記載の方法。
〔項２０５〕
前記医薬組成物が静脈内投与される、請求項１８９〜２０３のいずれか一項に記載の方法。
〔項２０６〕
前記医薬組成物が非経口投与される、請求項１８９〜２０３のいずれか一項に記載の方法。
〔項２０７〕
前記医薬組成物が腹腔内投与される、請求項１８９〜２０３のいずれか一項に記載の方法。
〔項２０８〕
第１のオリゴマー化合物及び第２のオリゴマー化合物を含む二本鎖であって、
前記第１のオリゴマー化合物は、１０〜３０個の結合されたヌクレオシドからなる第１の修飾オリゴヌクレオチドを含み、かつ前記第２のオリゴマー化合物の核酸塩基配列及びＣＮＳまたは神経系で発現している肝外核酸標的に相補的な核酸塩基配列を有し、
前記第２のオリゴマー化合物は、１０〜３０個の結合されたヌクレオシド及びコンジュゲート基からなる第２の修飾オリゴヌクレオチドを含み、
前記コンジュゲート基は、コンジュゲート部分及びコンジュゲートリンカーを含み、
前記コンジュゲート部分は、脂質、ビタミン、ステロイド、Ｃ５〜Ｃ３０飽和アルキル基、Ｃ５〜Ｃ３０不飽和アルキル基、脂肪酸及び親油基から選択され、前記コンジュゲートリンカーは、少なくとも１つの切断可能部分を含む、前記二本鎖。
〔項２０９〕
第１のオリゴマー化合物及び第２のオリゴマー化合物を含む二本鎖であって、
前記第１のオリゴマー化合物は、１０〜３０個の結合されたヌクレオシドからなる第１の修飾オリゴヌクレオチドを含み、かつ前記第２のオリゴマー化合物の核酸塩基配列、ならびにＣＮＳまたは神経系及び肝細胞で発現している肝外核酸標的に相補的な核酸塩基配列を有し、
前記第２のオリゴマー化合物は、１０〜３０個の結合されたヌクレオシド及びコンジュゲート基からなる第２の修飾オリゴヌクレオチドを含み、
前記修飾オリゴヌクレオチドは
５’末端の１〜４個の２’−Ｏメチル−修飾ヌクレオシド；
それぞれが非修飾ＲＮＡ糖部分を含む１０〜１５個の中央ヌクレオシド；及び
３’末端の１〜４個の２’−Ｏメチル−修飾ヌクレオシド以外の糖モチーフを有し、
前記コンジュゲート基は、コンジュゲート部分及びコンジュゲートリンカーを含み、
前記コンジュゲート部分は、脂質、ビタミン、ステロイド、Ｃ５〜Ｃ３０飽和アルキル基、Ｃ５〜Ｃ３０不飽和アルキル基、脂肪酸及び親油基から選択され、前記コンジュゲートリンカーは、少なくとも１つの切断可能部分を含む、前記二本鎖。
〔項２１０〕
第１のオリゴマー化合物及び第２のオリゴマー化合物を含む二本鎖であって、
前記第１のオリゴマー化合物は、１０〜３０個の結合されたヌクレオシドからなる第１の修飾オリゴヌクレオチドを含み、かつ前記第２のオリゴマー化合物の核酸塩基配列及びＣＮＳまたは神経系で発現している肝外核酸標的または肝臓核酸標的に相補的な核酸塩基配列を有し、
前記第２のオリゴマー化合物は、１０〜３０個の結合されたヌクレオシド及びコンジュゲート基からなる第２の修飾オリゴヌクレオチドを含み、
前記コンジュゲート基は、コンジュゲート部分及びコンジュゲートリンカーを含み、
前記コンジュゲート部分は、脂質、ステロイド、Ｃ５〜Ｃ３０飽和アルキル基、Ｃ５〜Ｃ３０不飽和アルキル基、脂肪酸、及びビタミン以外の親油基から選択され、前記コンジュゲートリンカーは、少なくとも１つの切断可能部分を含む、前記二本鎖。
〔項２１１〕
前記肝外核酸標的が、肝臓で有意なレベルで発現していない、請求項２０８〜２１０のいずれか一項に記載の二本鎖。
〔項２１２〕
前記肝外核酸標的が、肝臓で有意なレベルで発現している、請求項２０８〜２１１のいずれか一項に記載の二本鎖。
〔項２１３〕
前記肝外核酸標的が、少なくとも２種の肝外細胞型で発現している、請求項２０８〜２１２のいずれか一項に記載の二本鎖。
〔項２１４〕
前記肝外核酸標的が、少なくとも３種の肝外細胞型で発現している、請求項２０８〜２１３のいずれか一項に記載の二本鎖。
〔項２１５〕
前記肝外核酸標的が、少なくとも４種の肝外細胞型で発現している、請求項２０８〜２１４のいずれか一項に記載の二本鎖。
〔項２１６〕
前記肝外核酸標的がマクロファージで発現している、請求項２０８〜２１５のいずれか一項に記載の二本鎖。
〔項２１７〕
前記肝外核酸標的ががん細胞で発現している、請求項２０８〜２１５のいずれか一項に記載の二本鎖。
〔項２１８〕
前記肝外核酸標的が腫瘍細胞で発現している、請求項２０８〜２１５のいずれか一項に記載の二本鎖。
〔項２１９〕
前記肝外核酸標的がリンパ球で発現している、請求項２０８〜２１５のいずれか一項に記載の二本鎖。
〔項２２０〕
前記肝外核酸標的が、神経節、前頭皮質、脊髄、三叉神経節、座骨神経または後根神経節から選択される少なくとも１種の肝外組織で発現している、請求項２０８〜２１９のいずれか一項に記載の二本鎖。
〔項２２１〕
前記肝外核酸標的が脳で発現している、請求項２０８〜２１９のいずれか一項に記載の二本鎖。
〔項２２２〕
前記肝外核酸標的が糸球体で発現している、請求項２０８〜２１９のいずれか一項に記載の二本鎖。
〔項２２３〕
前記肝外核酸標的が遠位尿細管上皮で発現している、請求項２０８〜２１９のいずれか一項に記載の二本鎖。
〔項２２４〕
前記肝外核酸標的が神経節で発現している、請求項２０８〜２１９のいずれか一項に記載の二本鎖。
〔項２２５〕
前記肝外核酸標的が前頭皮質で発現している、請求項２０８〜２１９のいずれか一項に記載の二本鎖。
〔項２２６〕
前記肝外核酸標的が脊髄で発現している、請求項２０８〜２１９のいずれか一項に記載の二本鎖。
〔項２２７〕
前記肝外核酸標的が三叉神経節で発現している、請求項２０８〜２１９のいずれか一項に記載の二本鎖。
〔項２２８〕
前記肝外核酸標的が座骨神経で発現している、請求項２０８〜２１９のいずれか一項に記載の二本鎖。
〔項２２９〕
前記肝外核酸標的が後根神経節で発現している、請求項２０８〜２１９のいずれか一項に記載の二本鎖。
〔項２３０〕
前記肝外核酸標的が内因性ＲＮＡ転写産物である、請求項２０８〜２２９のいずれか一項に記載の二本鎖。
〔項２３１〕
前記ＲＮＡ転写産物がｐｒｅ−ｍＲＮＡである、請求項２３０に記載の二本鎖。
〔項２３２〕
前記ＲＮＡ転写産物がｍＲＮＡである、請求項２３０に記載の二本鎖。
〔項２３３〕
前記ＲＮＡ転写産物が毒性ＲＮＡである、請求項２３０に記載の二本鎖。
〔項２３４〕
前記ＲＮＡ転写産物が非コードＲＮＡである、請求項２３０に記載の二本鎖。
〔項２３５〕
前記ＲＮＡ転写産物がｍｉｃｒｏＲＮＡである、請求項２３０に記載の二本鎖。
〔項２３６〕
前記肝外核酸標的がウイルス核酸である、請求項２０８〜２３０のいずれか一項に記載の二本鎖。
〔項２３７〕
前記肝外核酸標的が、ＡＴＧＬ、ＣＤ４０、ＴＮＦ−α、ＣＤ３６、ＤＭＰＫ、ＤＮＭ２、ＤＭＤ、ＤＵＸ４、ＬＭＮＡ、ＺＦＮ９、ＳＧＬＴ２及びＧＣＣＲから選択される、請求項２０８〜２３６のいずれか一項に記載の二本鎖。
〔項２３８〕
前記肝外核酸標的が、アンドロゲン受容体（ＡＲ）、ＡＮＧＰＴＬ３、ＤＧＡＴ２、ｅＩＦ４Ｅ、第ＸＩ因子、ＦＧＦＲ４、ＧＣＣＲ、ＧＣＧＲ、ＧＨＲ、ＰＴＰ１Ｂ、ＳＭＲＴ、ＳＴＡＴ３、Ｔｈｅｍ１、ＴＲＰＶ４、ＦＴＯ、ＭＣ４Ｒ、ＴＭＥＭ１８、ＫＣＴＤ１５、ＧＮＰＤＡ２、ＳＨ２Ｂ１、ＭＴＣＨ２、ＮＥＧＲ１、ＢＤＮＦ、ＥＴＶ５、レプチン、レプチン受容体、ＦＡＩＭ２、ＫＣＮＭＡ１、ＭＡＦ、ＮＲＸＮ３、ＴＦＡＰ２Ｂ、ＭＳＲＡ、ＡＧＰＡＴ２、ＢＳＣＬ２、ＡＫＴ２、ＰＰＡＲγ、ＬＭＮＡ、ＺＭＰＳＴＥ２４、ＤＧＡＴ１、ＴＮＦα、ＩＬ−６、レジスチン、ＰＡＩ−１、ＴＢＣ１Ｄ１、ＭＥＴＡＰ２、ＶＥＧＦ、ＡＩＦ−１、ＪＮＫ１、ＣＢ１、ＲＩＰ１４０、ＴＩＦ２、ＡＮＧＰＴ１、ＡＮＧＰＴ２、ＥＩＦ４ＥＢＰ２、ＣＤＫ５、ＳＬＣ１３Ａ５、ペリリピン１、ペリリピン２、ペリリピン３、ペリリピン４、ＨＧＦ、ＧＤＦ３、ＴＮＫｓ、ＫＡＴＮＡ１、ＣｈＲＥＢＰ、ＡＴＦ４、ＢＡＳＰ−１、ＮＮＭＴから選択される、請求項２０８〜２３６のいずれか一項に記載の二本鎖。
〔項２３９〕
前記肝外核酸標的が、アンドロゲン受容体（ＡＲ）、ＡＮＧＰＴＬ３、ＤＧＡＴ２、ｅＩＦ４Ｅ、第ＸＩ因子、ＦＧＦＲ４、ＧＣＣＲ、ＧＣＧＲ、ＧＨＲ、ＰＴＰ１Ｂ、ＳＭＲＴ、ＳＴＡＴ３、Ｔｈｅｍ１、ＴＲＰＶ４、ＦＴＯ、ＭＣ４Ｒ、ＴＭＥＭ１８、ＫＣＴＤ１５、ＧＮＰＤＡ２、ＳＨ２Ｂ１、ＭＴＣＨ２、ＮＥＧＲ１、ＢＤＮＦ、ＥＴＶ５、レプチン、レプチン受容体、ＦＡＩＭ２、ＫＣＮＭＡ１、ＭＡＦ、ＮＲＸＮ３、ＴＦＡＰ２Ｂ、ＭＳＲＡ、ＡＧＰＡＴ２、ＢＳＣＬ２、ＡＫＴ２、ＰＰＡＲγ、ＬＭＮＡ、ＺＭＰＳＴＥ２４、ＤＧＡＴ１、ＴＮＦα、ＩＬ−６、レジスチン、ＰＡＩ−１、ＴＢＣ１Ｄ１、ＭＥＴＡＰ２、ＶＥＧＦ、ＡＩＦ−１、ＪＮＫ１、ＣＢ１、ＲＩＰ１４０、ＴＩＦ２、ＡＮＧＰＴ１、ＡＮＧＰＴ２、ＥＩＦ４ＥＢＰ２、ＣＤＫ５、ＳＬＣ１３Ａ５、ペリリピン１、ペリリピン２、ペリリピン３、ペリリピン４、ＨＧＦ、ＧＤＦ３、ＴＮＫｓ、ＫＡＴＮＡ１、ＣｈＲＥＢＰ、ＡＴＦ４、ＢＡＳＰ−１、ＮＮＭＴのいずれか以外である、請求項２０８〜２３８のいずれか一項に記載の二本鎖。
〔項２４０〕
前記第１の修飾オリゴヌクレオチドが、前記肝外核酸標的の核酸塩基配列に対して、前記修飾オリゴヌクレオチドの全核酸塩基配列にわたって比較したとき、少なくとも８０％相補的である核酸塩基配列を有する、請求項２０８〜２３９のいずれか一項に記載の二本鎖。
〔項２４１〕
前記第１の修飾オリゴヌクレオチドが、前記肝外核酸標的の核酸塩基配列に対して、前記修飾オリゴヌクレオチドの全核酸塩基配列にわたって比較したとき、少なくとも９０％相補的である核酸塩基配列を有する、請求項２４０に記載の二本鎖。
〔項２４２〕
前記第１の修飾オリゴヌクレオチドが、前記肝外核酸標的の核酸塩基配列に対して、前記修飾オリゴヌクレオチドの全核酸塩基配列にわたって比較したとき、１００％相補的である核酸塩基配列を有する、請求項２４０に記載の二本鎖。
〔項２４３〕
前記第１の修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２または２３の核酸塩基配列のいずれかのうちの少なくとも８個の連続した核酸塩基を有する、請求項２０８〜２３０のいずれか一項に記載の二本鎖。
〔項２４４〕
前記第１の修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２または２３の核酸塩基配列のいずれかのうちの少なくとも９個の連続した核酸塩基を有する、請求項２０８〜２３０のいずれか一項に記載の二本鎖。
〔項２４５〕
前記第１の修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２または２３の核酸塩基配列のいずれかのうちの少なくとも１０個の連続した核酸塩基を有する、請求項２０８〜２３０のいずれか一項に記載の二本鎖。
〔項２４６〕
前記第１の修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２または２３のうちのいずれかの核酸塩基配列からなる、請求項２０８〜２３０のいずれか一項に記載の二本鎖。
〔項２４７〕
前記第１の修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２または２３の核酸塩基配列のいずれかのうちの少なくとも１２個の連続した核酸塩基を有する、請求項２０８〜２３０のいずれか一項に記載の二本鎖。
〔項２４８〕
前記第１の修飾オリゴヌクレオチドが、いかなる２’−デオキシヌクレオシドも有していない、請求項２０８〜２４７のいずれか一項に記載の二本鎖。
〔項２４９〕
前記第１の修飾オリゴヌクレオチドが、修飾ヌクレオシドを少なくとも１つ含む、請求項２０８〜２４８のいずれか一項に記載の二本鎖。
〔項２５０〕
前記第１の修飾オリゴヌクレオチドが、修飾糖部分を含む修飾ヌクレオシドを少なくとも１つ含む、請求項２４９に記載の二本鎖。
〔項２５１〕
前記第１の修飾オリゴヌクレオチドが、二環式糖部分を含む修飾ヌクレオシドを少なくとも１つ含む、請求項２５０に記載の二本鎖。
〔項２５２〕
前記第１の修飾オリゴヌクレオチドが、２’−４’架橋を有する二環式糖部分を含む修飾ヌクレオシドを少なくとも１つ含み、前記２’−４’架橋は、−Ｏ−ＣＨ２−及び−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）−から選択される、請求項２５１に記載の二本鎖。
〔項２５３〕
前記第１の修飾オリゴヌクレオチドが、修飾非二環式糖部分を含む修飾ヌクレオシドを少なくとも１つ含む、請求項２４９〜２５２のいずれか一項に記載の二本鎖。
〔項２５４〕
前記第１の修飾オリゴヌクレオチドが、２’−ＭＯＥまたは２’−Ｏ−メチル修飾糖部分を含む非二環式糖部分を含む修飾ヌクレオシドを少なくとも１つ含む、請求項２５３に記載の二本鎖。
〔項２５５〕
前記第１の修飾オリゴヌクレオチドが、糖代替物を含む修飾ヌクレオシドを少なくとも１つ含む、請求項２４８〜２５４のいずれか一項に記載の二本鎖。
〔項２５６〕
前記第１の修飾オリゴヌクレオチドが、モルホリノ、ＰＮＡ、Ｆ−ＨＮＡ、ＴＨＰまたは修飾ＴＨＰから選択される糖代替物を含む修飾ヌクレオシドを少なくとも１つ含む、請求項２５５に記載の二本鎖。
〔項２５７〕
前記第１の修飾オリゴヌクレオチドが、
１〜５個の結合された５’−ヌクレオシドからなる５’領域と、
６〜１０個の結合された中央領域ヌクレオシドからなる中央領域と、
１〜５個の結合された３’領域ヌクレオシドからなる３’領域とを有する糖モチーフを含み、
前記５’領域、前記３’領域及び前記中央領域の前記ヌクレオシドは、連続しており、前記中央領域ヌクレオシドのそれぞれは、非修飾ＤＮＡ糖部分を含む、請求項２０８〜２５６のいずれか一項に記載の二本鎖。
〔項２５８〕
前記５’領域ヌクレオシドのそれぞれ及び前記３’領域ヌクレオシドのそれぞれが修飾糖部分を含む、請求項２５７に記載の二本鎖。
〔項２５９〕
前記第１の修飾オリゴヌクレオチドが、少なくとも１つの修飾ヌクレオシド間結合を含む、請求項２０８〜２５８のいずれか一項に記載の二本鎖。
〔項２６０〕
前記第１の修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合が修飾ヌクレオシド間結合である、請求項２５９に記載の二本鎖。
〔項２６１〕
少なくとも１つのヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、請求項２５８または２５９に記載の二本鎖。
〔項２６２〕
前記第１の修飾オリゴヌクレオチドが、少なくとも１つの非修飾ホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、請求項２５９または２６１に記載の二本鎖。
〔項２６３〕
各ヌクレオシド間結合が、非修飾ホスホジエステルヌクレオシド間結合またはホスホロチオエートヌクレオシド間結合のいずれかである、請求項２６２に記載の二本鎖。
〔項２６４〕
各ヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、請求項２６１に記載の二本鎖。
〔項２６５〕
前記第１の修飾オリゴヌクレオチドが、少なくとも１つの修飾核酸塩基を含む、請求項２０８〜２６４のいずれか一項に記載の二本鎖。
〔項２６６〕
前記第１の修飾核酸塩基が５−メチルシトシンである、請求項２６５に記載の二本鎖。
〔項２６７〕
前記第１の修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシドの各核酸塩基が、非修飾核酸塩基であるか、５−メチルシトシンであるかのいずれかである、請求項２０８〜２６６のいずれか一項に記載の二本鎖。
〔項２６８〕
前記第１の修飾オリゴヌクレオチドが、１２〜２２個の結合されたヌクレオシドからなる、請求項２０８〜２６７のいずれか一項に記載の二本鎖。
〔項２６９〕
前記第１の修飾オリゴヌクレオチドが、１２〜２０個の結合されたヌクレオシドからなる、請求項２０８〜２６７のいずれか一項に記載の二本鎖。
〔項２７０〕
前記第１の修飾オリゴヌクレオチドが、１４〜２０個の結合されたヌクレオシドからなる、請求項２０８〜２６７のいずれか一項に記載の二本鎖。
〔項２７１〕
前記第１の修飾オリゴヌクレオチドが、１６〜２０個の結合されたヌクレオシドからなる、請求項２０８〜２６７のいずれか一項に記載の二本鎖。
〔項２７２〕
前記第１の修飾オリゴヌクレオチドが、１８〜２０個の結合されたヌクレオシドからなる、請求項２０８〜２６７のいずれか一項に記載の二本鎖。
〔項２７３〕
前記第１の修飾オリゴヌクレオチドが、２０個の結合されたヌクレオシドからなる、請求項２０８〜２６７のいずれか一項に記載の二本鎖。
〔項２７４〕
前記第１の修飾オリゴヌクレオチドが、１９個の結合されたヌクレオシドからなる、請求項２０８〜２６７のいずれか一項に記載の二本鎖。
〔項２７５〕
前記第１の修飾オリゴヌクレオチドが、１８個の結合されたヌクレオシドからなる、請求項２０８〜２６７のいずれか一項に記載の二本鎖。
〔項２７６〕
前記第１の修飾オリゴヌクレオチドが、１７個の結合されたヌクレオシドからなる、請求項２０８〜２６７のいずれか一項に記載の二本鎖。
〔項２７７〕
前記第１の修飾オリゴヌクレオチドが、１６個の結合されたヌクレオシドからなる、請求項２０８〜２６７のいずれか一項に記載の二本鎖。
〔項２７８〕
前記第２の修飾オリゴヌクレオチドが、いかなる２’デオキシヌクレオシドも有していない、請求項２０８〜２７７のいずれか一項に記載の二本鎖。
〔項２７９〕
前記第２の修飾オリゴヌクレオチドが、修飾ヌクレオシドを少なくとも１つ含む、請求項２０８〜２７７のいずれか一項に記載の二本鎖。
〔項２８０〕
前記第２の修飾オリゴヌクレオチドが、修飾糖部分を含む修飾ヌクレオシドを少なくとも１つ含む、請求項２７９に記載の二本鎖。
〔項２８１〕
前記第２の修飾オリゴヌクレオチドが、二環式糖部分を含む修飾ヌクレオシドを少なくとも１つ含む、請求項２８０に記載の二本鎖。
〔項２８２〕
前記第２の修飾オリゴヌクレオチドが、２’−４’架橋を有する二環式糖部分を含む修飾ヌクレオシドを少なくとも１つ含み、前記２’−４’架橋は、−Ｏ−ＣＨ２−及び−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）−から選択される、請求項２８１に記載の二本鎖。
〔項２８３〕
前記第２の修飾オリゴヌクレオチドが、修飾非二環式糖部分を含む修飾ヌクレオシドを少なくとも１つ含む、請求項２７９〜２８２のいずれか一項に記載の二本鎖。
〔項２８４〕
前記第１の修飾オリゴヌクレオチドが、２’−ＭＯＥまたは２’−Ｏ−メチル修飾を含む非二環式糖部分を含む修飾ヌクレオシドを少なくとも１つ含む、請求項２８３に記載の二本鎖。
〔項２８５〕
前記第２の修飾オリゴヌクレオチドが、２’−ＯＭｅを含むヌクレオシドを全く含まない、請求項２７８〜２８４のいずれか一項に記載の二本鎖。
〔項２８６〕
前記第２の修飾オリゴヌクレオチドが、糖代替物を含む修飾ヌクレオシドを少なくとも１つ含む、請求項２７８〜２８５のいずれか一項に記載の二本鎖。
〔項２８７〕
前記第２の修飾オリゴヌクレオチドが、モルホリノ、ＰＮＡ、Ｆ−ＨＮＡ、ＴＨＰまたは修飾ＴＨＰから選択される糖代替物を含む修飾ヌクレオシドを少なくとも１つ含む、請求項２８６に記載の二本鎖。
〔項２８８〕
前記第２の修飾オリゴヌクレオチドが、
１〜５個の結合された５’−ヌクレオシドからなる５’領域と、
６〜１０個の結合された中央領域ヌクレオシドからなる中央領域と、
１〜５個の結合された３’領域ヌクレオシドからなる３’領域とを有する糖モチーフを含み、
前記５’領域、前記３’領域及び前記中央領域の前記ヌクレオシドは、連続しており、前記中央領域ヌクレオシドのそれぞれは、非修飾２’−デオキシ糖部分を含む、請求項２８７〜２８７のいずれか一項に記載の二本鎖。
〔項２８９〕
前記５’領域ヌクレオシドのそれぞれ及び前記３’領域ヌクレオシドのそれぞれが修飾糖部分を含む、請求項２８８に記載の二本鎖。
〔項２９０〕
前記第２の修飾オリゴヌクレオチドの前記５’領域ヌクレオシド及び前記３’領域ヌクレオシドが、Ｆ−ＲＮＡ修飾ヌクレオシド、２’−ＭＯＥ修飾ヌクレオシド、ＬＮＡヌクレオシド及びｃＥｔヌクレオシドから選択される、請求項２８９に記載の二本鎖。
〔項２９１〕
前記第２の修飾オリゴヌクレオチドが、２’−デオキシヌクレオシド及び２’−ＭＯＥ修飾ヌクレオシドを交互に含む糖モチーフを有する、請求項２８７〜２８４のいずれか一項に記載の二本鎖。
〔項２９２〕
前記第２の修飾オリゴヌクレオチドが、少なくとも１つの修飾ヌクレオシド間結合を含む、請求項２８７〜２９１のいずれか一項に記載の二本鎖。
〔項２９３〕
前記第２の修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合が修飾ヌクレオシド間結合である、請求項２９２に記載の二本鎖。
〔項２９４〕
前記第２のオリゴヌクレオチドの少なくとも１つのヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、請求項２９２または２９３に記載の二本鎖。
〔項２９５〕
前記第２の修飾オリゴヌクレオチドが、少なくとも１つの非修飾ホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、請求項２９２または２９４に記載の二本鎖。
〔項２９６〕
前記第２のオリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合が、非修飾ホスホジエステルヌクレオシド間結合またはホスホロチオエートヌクレオシド間結合のいずれかである、請求項２９５に記載の二本鎖。
〔項２９７〕
前記第２のオリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、請求項２９４に記載の二本鎖。
〔項２９８〕
前記第２のオリゴヌクレオチドが、非修飾ホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む中央領域を有する、請求項２９４または２９６に記載の二本鎖。
〔項２９９〕
前記第２のオリゴヌクレオチドが、一端または両端に、１または２個の末端ホスホロチオエート結合を有する、請求項２９８に記載の二本鎖。
〔項３００〕
前記第２の修飾オリゴヌクレオチドが、少なくとも１つの修飾核酸塩基を含む、請求項２４３〜２９９のいずれか一項に記載の二本鎖。
〔項３０１〕
前記第２の修飾核酸塩基が５−メチルシトシンである、請求項３００に記載の二本鎖。
〔項３０２〕
前記第２の修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシドの各核酸塩基が、非修飾核酸塩基であるか、５−メチルシトシンであるかのいずれかである、請求項２４３〜３０１のいずれか一項に記載の二本鎖。
〔項３０３〕
前記第２の修飾オリゴヌクレオチドが、１２〜２２個の結合されたヌクレオシドからなる、請求項２４３〜３０２のいずれか一項に記載の二本鎖。
〔項３０４〕
前記第２の修飾オリゴヌクレオチドが、１２〜２０個の結合されたヌクレオシドからなる、請求項２４３〜３０２のいずれか一項に記載の二本鎖。
〔項３０５〕
前記第２の修飾オリゴヌクレオチドが、１４〜２０個の結合されたヌクレオシドからなる、請求項２４３〜３０２のいずれか一項に記載の二本鎖。
〔項３０６〕
前記第２の修飾オリゴヌクレオチドが、１６〜２０個の結合されたヌクレオシドからなる、請求項２４３〜３０２のいずれか一項に記載の二本鎖。
〔項３０７〕
前記第２の修飾オリゴヌクレオチドが、１８〜２０個の結合されたヌクレオシドからなる、請求項２４３〜３０２のいずれか一項に記載の二本鎖。
〔項３０８〕
前記第２の修飾オリゴヌクレオチドが、２０個の結合されたヌクレオシドからなる、請求項２４３〜３０２のいずれか一項に記載の二本鎖。
〔項３０９〕
前記第２の修飾オリゴヌクレオチドが、１９個の結合されたヌクレオシドからなる、請求項２４３〜３０２のいずれか一項に記載の二本鎖。
〔項３１０〕
前記第２の修飾オリゴヌクレオチドが、１８個の結合されたヌクレオシドからなる、請求項２４３〜３０２のいずれか一項に記載の二本鎖。
〔項３１１〕
前記第２の修飾オリゴヌクレオチドが、１７個の結合されたヌクレオシドからなる、請求項２４３〜３０２のいずれか一項に記載の二本鎖。
〔項３１２〕
前記第２の修飾オリゴヌクレオチドが、１６個の結合されたヌクレオシドからなる、請求項２４３〜３０２のいずれか一項に記載の二本鎖。
〔項３１３〕
前記コンジュゲートリンカーが１〜５個のリンカーヌクレオシドを含む、請求項２０８〜３１２のいずれか一項に記載の二本鎖。
〔項３１４〕
前記コンジュゲートリンカーが３個のリンカーヌクレオシドを含む、請求項３１３に記載の二本鎖。
〔項３１５〕
前記３個のリンカーヌクレオシドがＴＣＡモチーフを有する、請求項３１４に記載の二本鎖。
〔項３１６〕
１〜５個のリンカーヌクレオシドがＴＣＡモチーフを含まない、請求項３１３に記載の二本鎖。
〔項３１７〕
前記コンジュゲート基がリンカーヌクレオシドを含まない、請求項２０８〜３１６のいずれか一項に記載の二本鎖。
〔項３１８〕
前記コンジュゲートリンカーがヘキシルアミノ基を含む、請求項２０８〜３１７のいずれか一項に記載の二本鎖。
〔項３１９〕
前記コンジュゲートリンカーがポリエチレングリコール基を含む、請求項２０８〜３１７のいずれか一項に記載の二本鎖。
〔項３２０〕
前記コンジュゲートリンカーがトリエチレングリコール基を含む、請求項２０８〜３１７のいずれか一項に記載の二本鎖。
〔項３２１〕
前記コンジュゲートリンカーがリン酸基を含む、請求項２０８〜３２１のいずれか一項に記載の二本鎖。
〔項３２２〕
前記コンジュゲートリンカーが、
【化４】
2018528783.tif 000004
を含み、
Ｘは、前記コンジュゲート部分に直接的または間接的に結合し、
Ｙは、前記第２の修飾オリゴヌクレオチドに直接的または間接的に結合している、請求項２０８〜３１８のいずれか一項に記載の二本鎖。
〔項３２３〕
ＸがＯを含む、請求項３２２に記載の二本鎖。
〔項３２４〕
Ｙがリン酸基を含む、請求項３２２または３２３に記載の二本鎖。
〔項３２５〕
前記コンジュゲートリンカーが、
【化５】
2018528783.tif 000005
を含み、
Ｘは、前記コンジュゲート部分に直接的または間接的に結合し、
Ｔ１は、結合基、ヌクレオシドまたは修飾オリゴヌクレオチドを含む、請求項２０８〜３１７のいずれか一項に記載の二本鎖。
〔項３２６〕
前記コンジュゲートリンカーが、
【化６】
2018528783.tif 000006
を含み、
Ｘは、前記コンジュゲート部分に直接的または間接的に結合し、
Ｔ１は、ヌクレオチドまたは修飾オリゴヌクレオチドを含み、Ｂｘは、修飾または非修飾核酸塩基である、請求項２０８〜１１７のいずれか一項に記載の二本鎖。
〔項３２７〕
前記コンジュゲート基が、前記第２の修飾オリゴヌクレオチドの５’末端で第３の修飾オリゴヌクレオチドに結合している、請求項２０８〜３２６のいずれか一項に記載の二本鎖。
〔項３２８〕
前記コンジュゲート基が、前記第２の修飾オリゴヌクレオチドの５’末端で第４の修飾オリゴヌクレオチドに結合している、請求項２０８〜３２６のいずれか一項に記載の二本鎖。
〔項３２９〕
前記コンジュゲート基が、前記第２の修飾オリゴヌクレオチドの５’末端で第５の修飾オリゴヌクレオチドに結合している、請求項２０８〜３２６のいずれか一項に記載の二本鎖。
〔項３３０〕
前記コンジュゲート基が、前記第２の修飾オリゴヌクレオチドの３’末端で第３の修飾オリゴヌクレオチドに結合している、請求項２０８〜３２６のいずれか一項に記載の二本鎖。
〔項３３１〕
前記コンジュゲート基が、前記第２の修飾オリゴヌクレオチドの３’末端で第４の修飾オリゴヌクレオチドに結合している、請求項２０８〜３２６のいずれか一項に記載の二本鎖。
〔項３３２〕
前記コンジュゲート基が、前記第２の修飾オリゴヌクレオチドの３’末端で第５の修飾オリゴヌクレオチドに結合している、請求項２０８〜３２６のいずれか一項に記載の二本鎖。
〔項３３３〕
前記コンジュゲート基が、前記第２の修飾オリゴヌクレオチドの５’末端で第６の修飾オリゴヌクレオチドに結合している、請求項２０８〜３２６のいずれか一項に記載の二本鎖。
〔項３３４〕
前記コンジュゲート基が、前記第２の修飾オリゴヌクレオチドの３’末端で第６の修飾オリゴヌクレオチドに結合している、請求項２０８〜３２６のいずれか一項に記載の二本鎖。
〔項３３５〕
前記コンジュゲート基が、前記第２の修飾オリゴヌクレオチドの非修飾ヌクレオシドに結合している、請求項２０８〜３２６のいずれか一項に記載の二本鎖。
〔項３３６〕
前記コンジュゲート基が、前記第２の修飾オリゴヌクレオチドの５’末端で前記第２の修飾オリゴヌクレオチドに結合している、請求項２０８〜３２６のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
〔項３３７〕
前記コンジュゲート基が、前記第２の修飾オリゴヌクレオチドの３’末端で前記第２の修飾オリゴヌクレオチドに結合している、請求項２０８〜３２６のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
〔項３３８〕
末端基を含む、請求項２０８〜３３７のいずれか一項に記載の二本鎖。
〔項３３９〕
請求項２０８〜３３８のいずれか一項に記載の二本鎖からなる、アンチセンス化合物。
〔項３４０〕
請求項２０８〜３３８のいずれか一項に記載の二本鎖を含む、アンチセンス化合物。
〔項３４１〕
ＲＮａｓｅ  Ｈアンチセンス化合物である、請求項３３９または３４０に記載のアンチセンス化合物。
〔項３４２〕
ＲＮＡｉアンチセンス化合物である、請求項３３９または３４０に記載のアンチセンス化合物。
〔項３４３〕
前記肝外核酸標的の量または活性を、標準セルアッセイで１．０ｎＭの濃度で試験したとき、少なくとも２０％減少させることができる、請求項３３９〜３４２のいずれか一項に記載のアンチセンス化合物。
〔項３４４〕
前記肝外核酸標的の量または活性を、標準セルアッセイで少なくとも４０％減少させることができる、請求項３４３に記載のアンチセンス化合物。
〔項３４５〕
前記肝外核酸標的の量または活性を、標準セルアッセイで少なくとも８０％減少させることができる、請求項３４３に記載のアンチセンス化合物。
〔項３４６〕
前記肝外核酸標的の肝外組織における量または活性を、標準動物実験で１００ｍｇ／ｋｇの用量で与えたとき、少なくとも２０％減少させることができる、請求項３４０〜３４５のいずれか一項に記載のアンチセンス化合物。
〔項３４７〕
前記肝外核酸標的の前記肝外組織における量または活性を少なくとも４０％減少させることができる、請求項３４６に記載のアンチセンス化合物。
〔項３４８〕
前記肝外核酸標的の前記肝外組織における量または活性を少なくとも８０％減少させることができる、請求項３４６に記載のアンチセンス化合物。
〔項３４９〕
前記肝外核酸標的のＲＮＡプロセシングを変更する、請求項３３９または３４０に記載のアンチセンス化合物。
〔項３５０〕
請求項２０８〜３３８のいずれか一項に記載の二本鎖に細胞を接触させることを含む、方法。
〔項３５１〕
請求項３３９〜３５０のいずれか一項に記載のアンチセンス化合物に細胞を接触させることを含む、方法。
〔項３５２〕
細胞中の肝外核酸標的の量または活性を調節する方法であって、前記細胞を請求項２０８〜３４９のいずれか一項に記載の二本鎖またはアンチセンス化合物に接触させることを含み、それにより、前記細胞中の前記肝外核酸標的の量または活性を調節する、前記方法。
〔項３５３〕
前記肝外核酸標的の前記量または活性が減少する、請求項３５２に記載の方法。
〔項３５４〕
前記細胞がｉｎ  ｖｉｔｒｏである、請求項３５０〜３５３のいずれか一項に記載の方法。
〔項３５５〕
前記細胞が動物内にある、請求項３５０〜３５３のいずれか一項に記載の方法。
〔項３５６〕
前記動物がヒトである、請求項３５５に記載の方法。
〔項３５７〕
細胞中の肝臓核酸標的の量または活性を調節する方法であって、前記細胞を請求項２０８〜３４９のいずれか一項に記載の二本鎖またはアンチセンス化合物に接触させることを含み、それにより、前記細胞中の前記肝臓核酸標的の量または活性を調節する、前記方法。
〔項３５８〕
前記肝外核酸標的の前記量または活性が減少する、請求項３５７に記載の方法。
〔項３５９〕
前記細胞がｉｎ  ｖｉｔｒｏである、請求項３５７または３５８に記載の方法。
〔項３６０〕
前記細胞が動物内にある、請求項３５７または３５８に記載の方法。
〔項３６１〕
前記動物がヒトである、請求項３６０に記載の方法。
〔項３６２〕
請求項２０８〜３３８のいずれか一項に記載の二本鎖と、薬学的に許容される担体または希釈剤とを含む、医薬組成物。
〔項３６３〕
請求項３３９〜３４９のいずれか一項に記載のアンチセンス化合物と、薬学的に許容される担体または希釈剤とを含む、医薬組成物。
〔項３６４〕
請求項３６２または３６３に記載の医薬組成物を動物に投与することを含む、方法。
〔項３６５〕
肝外核酸標的に関連する疾患を治療する方法であって、前記肝外核酸標的に関連する疾患を発症している個体またはそのリスクのある個体に、治療上有効な量の請求項３６２または３６３に記載の医薬組成物を投与することを含み、これにより、前記肝外核酸標的に関連する疾患を治療する、前記方法。
〔項３６６〕
前記肝外核酸標的が、ＡＴＧＬ、ＣＤ４０、ＣＤ３６、ＤＭＰＫ、ＤＮＭ２、ＤＭＤ、ＤＵＸ４、ＬＭＮＡ、ＺＦＮ９、ＳＧＬＴ２またはＧＣＣＲから選択される、請求項３６５に記載の方法。
〔項３６７〕
前記肝外核酸標的の転写産物が、アンドロゲン受容体（ＡＲ）、ＡＮＧＰＴＬ３、ＤＧＡＴ２、ｅＩＦ４Ｅ、第ＸＩ因子、ＦＧＦＲ４、ＧＣＣＲ、ＧＣＧＲ、ＧＨＲ、ＰＴＰ１Ｂ、ＳＭＲＴ、ＳＴＡＴ３、Ｔｈｅｍ１、ＴＲＰＶ４、ＦＴＯ、ＭＣ４Ｒ、ＴＭＥＭ１８、ＫＣＴＤ１５、ＧＮＰＤＡ２、ＳＨ２Ｂ１、ＭＴＣＨ２、ＮＥＧＲ１、ＢＤＮＦ、ＥＴＶ５、レプチン、レプチン受容体、ＦＡＩＭ２、ＫＣＮＭＡ１、ＭＡＦ、ＮＲＸＮ３、ＴＦＡＰ２Ｂ、ＭＳＲＡ、ＡＧＰＡＴ２、ＢＳＣＬ２、ＡＫＴ２、ＰＰＡＲγ、ＬＭＮＡ、ＺＭＰＳＴＥ２４、ＤＧＡＴ１、ＴＮＦα、ＩＬ−６、レジスチン、ＰＡＩ−１、ＴＢＣ１Ｄ１、ＭＥＴＡＰ２、ＶＥＧＦ、ＡＩＦ−１、ＪＮＫ１、ＣＢ１、ＲＩＰ１４０、ＴＩＦ２、ＡＮＧＰＴ１、ＡＮＧＰＴ２、ＥＩＦ４ＥＢＰ２、ＣＤＫ５、ＳＬＣ１３Ａ５、ペリリピン１、ペリリピン２、ペリリピン３、ペリリピン４、ＨＧＦ、ＧＤＦ３、ＴＮＫｓ、ＫＡＴＮＡ１、ＣｈＲＥＢＰ、ＡＴＦ４、ＢＡＳＰ−１、ＮＮＭＴから選択される、請求項３６５に記載の方法。
〔項３６８〕
前記肝外核酸標的の転写産物が、アンドロゲン受容体（ＡＲ）、ＡＮＧＰＴＬ３、ＤＧＡＴ２、ｅＩＦ４Ｅ、第ＸＩ因子、ＦＧＦＲ４、ＧＣＣＲ、ＧＣＧＲ、ＧＨＲ、ＰＴＰ１Ｂ、ＳＭＲＴ、ＳＴＡＴ３、Ｔｈｅｍ１、ＴＲＰＶ４、ＦＴＯ、ＭＣ４Ｒ、ＴＭＥＭ１８、ＫＣＴＤ１５、ＧＮＰＤＡ２、ＳＨ２Ｂ１、ＭＴＣＨ２、ＮＥＧＲ１、ＢＤＮＦ、ＥＴＶ５、レプチン、レプチン受容体、ＦＡＩＭ２、ＫＣＮＭＡ１、ＭＡＦ、ＮＲＸＮ３、ＴＦＡＰ２Ｂ、ＭＳＲＡ、ＡＧＰＡＴ２、ＢＳＣＬ２、ＡＫＴ２、ＰＰＡＲγ、ＬＭＮＡ、ＺＭＰＳＴＥ２４、ＤＧＡＴ１、ＴＮＦα、ＩＬ−６、レジスチン、ＰＡＩ−１、ＴＢＣ１Ｄ１、ＭＥＴＡＰ２、ＶＥＧＦ、ＡＩＦ−１、ＪＮＫ１、ＣＢ１、ＲＩＰ１４０、ＴＩＦ２、ＡＮＧＰＴ１、ＡＮＧＰＴ２、ＥＩＦ４ＥＢＰ２、ＣＤＫ５、ＳＬＣ１３Ａ５、ペリリピン１、ペリリピン２、ペリリピン３、ペリリピン４、ＨＧＦ、ＧＤＦ３、ＴＮＫｓ、ＫＡＴＮＡ１、ＣｈＲＥＢＰ、ＡＴＦ４、ＢＡＳＰ−１、ＮＮＭＴから選択されない、請求項３６５に記載の方法。
〔項３６９〕
肝外核酸標的に関連する疾患の少なくとも１つの症状が改善する、請求項３６５〜３６８のいずれか一項に記載の方法。
〔項３７０〕
治療上有効な量の請求項３６２または３６３に記載の医薬組成物を対象に投与することを含み、これにより、２種以上の組織中の標的核酸の量または活性を調節する、多組織疾患または病態を治療する方法。
〔項３７１〕
治療上有効な量の請求項３６２または３６３に記載の医薬組成物を対象に投与することを含み、これにより、２種以上の細胞型中の標的核酸の量または活性を調節する、疾患または病態を治療する方法。
〔項３７２〕
治療上有効な量の請求項３６２または３６３に記載の医薬組成物を対象に投与することを含み、これにより、２種以上の細胞型中の標的核酸の量または活性を調節する、多組織疾患または病態を治療する方法。
〔項３７３〕
前記２種以上の細胞型が、肝細胞、白色脂肪細胞、褐色脂肪細胞、脂肪細胞、マクロファージ、がん細胞、腫瘍細胞、平滑筋細胞、リンパ球及び心筋細胞から選択される、請求項３７１または３７２に記載の方法。
〔項３７４〕
前記医薬組成物が皮下投与される、請求項３７０〜３７３のいずれか一項に記載の方法。
〔項３７５〕
前記医薬組成物が静脈内投与される、請求項３７０〜３７３のいずれか一項に記載の方法。
〔項３７６〕
前記医薬組成物が非経口投与される、請求項３７０〜３７３のいずれか一項に記載の方法。
〔項３７７〕
前記医薬組成物が腹腔内投与される、請求項３７０〜３７３のいずれか一項に記載の方法。