【手続補正書】
【提出日】平成20年6月16日(2008.6.16)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の構造式：
2008504264.tif 000001
（式中、
Yは共有結合または置換もしくは非置換の直鎖のヒドロカルビル基であり；
R1〜R4は独立して‐H、脂肪族基、置換の脂肪族基、アリール基もしくは置換のアリール基であるか、またはR1およびR3はそれらが結合する炭素原子および窒素原子と一緒になって、および／またはR2およびR4はそれらが結合する炭素原子および窒素原子と一緒になって、任意に芳香環に縮合した非芳香族複素環を形成し；
Zは-Oまたは-Sであり；ならびに
M+は薬学的に許容され得る一価の陽イオンであり、およびM2+は薬学的に許容され得る二価の陽イオンである）
で表される化合物。
【請求項２】
薬学的に許容され得る陽イオンがNa+またはK+である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
ZはOであり、R1およびR2は同じであり、ならびにR3およびR4は同じである、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Yは-C(R5R6)-であり；
R1およびR2がそれぞれ置換または非置換のフェニル基であり；
R3およびR4はそれぞれメチルまたはエチルであり、R5は‐Hであり、およびR6は‐H、またはメチルである、
請求項３記載の化合物。
【請求項５】
R1およびR2で表されるフェニル基が、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4ハロアルコキシ、フェニル、ベンジル、ピリジル、-OH、-NH2、-F、-Cl、-Br、-I、-NO2または-CNと任意に置換される、請求項４記載の化合物。
【請求項６】
Yは-CR5R6-であり；R1およびR2は両方とも少なくとも１つのアルキル基で任意に置換されるC3〜C8シクロアルキル基であり；R3およびR4は両方ともアルキル基であり；R5は‐Hであり；ならびにR6は‐Hまたはメチルである、請求項３記載の化合物。
【請求項７】
以下の構造式：
2008504264.tif 000002
（式中、
R1およびR2は両方ともフェニルであり；R3およびR4は両方ともメチルであり；R5およびR6は両方とも-Hである；
R1およびR2は両方ともフェニルであり；R3およびR4は両方ともエチルであり；R5およびR6は両方とも-Hである；
R1およびR2は両方とも4-シアノフェニルであり；R3およびR4は両方ともメチルであり；R5はメチルであり；R6は-Hである；
R1およびR2は両方とも4-メトキシフェニルであり；R3およびR4は両方ともメチルであり；R5およびR6は両方とも-Hである；
R1およびR2は両方ともフェニルであり；R3およびR4は両方ともメチルであり；R5はメチルであり；R6は-Hである；
R1およびR2は両方ともフェニルであり；R3およびR4は両方ともエチルであり；R5はメチルであり；R6は-Hである；
R1およびR2は両方とも4-シアノフェニルであり；R3およびR4は両方ともメチルであり；R5およびR6は両方とも-Hである；
R1およびR2は両方とも2,5-ジメトキシフェニルであり；R3およびR4は両方ともメチルであり；R5およびR6は両方とも-Hである；
R1およびR2は両方とも2,5-ジメトキシフェニルであり；R3およびR4は両方ともメチルであり；R5はメチルであり；R6は-Hである；
R1およびR2は両方とも3-シアノフェニルであり；R3およびR4は両方ともメチルであり；R5およびR6は両方とも-Hである；
R1およびR2は両方とも3-フルオロフェニルであり；R3およびR4は両方ともメチルであり；R5およびR6は両方とも-Hである；
R1およびR2は両方とも4-クロロフェニルであり；R3およびR4は両方ともメチルであり；R5はメチルであり；R6は-Hである；
R1およびR2は両方とも2-メトキシフェニルであり；R3およびR4は両方ともメチルであり；R5およびR6は両方とも-Hである；
R1およびR2は両方とも3-メトキシフェニルであり；R3およびR4は両方ともメチルであり；R5およびR6は両方とも-Hである；
R1およびR2は両方とも2,3-ジメトキシフェニルであり；R3およびR4は両方ともメチルであり；R5およびR6は両方とも-Hである；
R1およびR2は両方とも2,3-ジメトキシフェニルであり；R3およびR4は両方ともメチルであり；R5はメチルであり；R6は-Hである；
R1およびR2は両方とも2,5-ジフルオロフェニルであり；R3およびR4は両方ともメチルであり；R5およびR6は両方とも-Hである；
R1およびR2は両方とも2,5-ジフルオロフェニルであり；R3およびR4は両方ともメチルであり；R5はメチルであり；R6は-Hである；
R1およびR2は両方とも2,5-ジクロロフェニルであり；R3およびR4は両方ともメチルであり；R5およびR6は両方とも-Hである；
R1およびR2は両方とも2,5-ジメチルフェニルであり；R3およびR4は両方ともメチルであり；R5およびR6は両方とも-Hである；
R1およびR2は両方とも2,5-ジメトキシフェニルであり；R3およびR4は両方ともメチルであり；R5およびR6は両方とも-Hである；
R1およびR2は両方ともフェニルであり；R3およびR4は両方ともメチルであり；R5およびR6は両方とも-Hである；R1およびR2は両方とも2,5-ジメトキシフェニルであり；R3およびR4は両方ともメチルであり；R5はメチルであり；R6は-Hである；
R1およびR2は両方ともシクロプロピルであり；R3およびR4は両方ともメチルであり；R5およびR6は両方とも-Hである；
R1およびR2は両方ともシクロプロピルであり；R3およびR4は両方ともエチルであり；R5およびR6は両方とも-Hである；
R1およびR2は両方ともシクロプロピルであり；R3およびR4は両方ともメチルであり；R5はメチルであり；R6は-Hである；
R1およびR2は両方とも1-メチルシクロプロピルであり；R3およびR4は両方ともメチルであり；R5およびR6は両方とも-Hである；
R1およびR2は両方とも1-メチルシクロプロピルであり；R3およびR4は両方ともメチルであり；R5はメチルであり、およびR6は-Hである；
R1およびR2は両方とも1-メチルシクロプロピルであり；R3およびR4は両方ともメチルであり；R5はエチルであり、およびR6は-Hである；
R1およびR2は両方とも1-メチルシクロプロピルであり；R3およびR4は両方ともメチルであり；R5はn-プロピルであり、およびR6は-Hである；
R1およびR2は両方とも1-メチルシクロプロピルであり；R3およびR4は両方ともメチルであり；R5およびR6は両方ともメチルである；
R1およびR2は両方とも1-メチルシクロプロピルであり；R3およびR4は両方ともエチルであり；R5およびR6は両方とも-Hである；
R1およびR2は両方とも1-メチルシクロプロピルであり；R3はメチルであり、およびR4はエチルであり；R5およびR6は両方とも-Hである；
R1およびR2は両方とも2-メチルシクロプロピルであり；R3およびR4は両方ともメチルであり；R5およびR6は両方とも-Hである；
R1およびR2は両方とも2-フェニルシクロプロピルであり；R3およびR4は両方ともメチルであり；R5およびR6は両方とも-Hである；
R1およびR2は両方とも1-フェニルシクロプロピルであり；R3およびR4は両方ともメチルであり；R5およびR6は両方とも-Hである；
R1およびR2は両方ともシクロブチルであり；R3およびR4は両方ともメチルであり；R5およびR6は両方とも-Hである；
R1およびR2は両方ともシクロペンチルであり；R3およびR4は両方ともメチルであり；R5およびR6は両方とも-Hである；
R1およびR2は両方ともシクロヘキシルであり；R3およびR4は両方ともメチルであり；R5およびR6は両方とも-Hである；
R1およびR2は両方ともシクロヘキシルであり；R3およびR4は両方ともフェニルであり；R5およびR6は両方とも-Hである；
R1およびR2は両方ともメチルであり；R3およびR4は両方ともメチルであり；R5およびR6は両方とも-Hである；
R1およびR2は両方ともメチルであり；R3およびR4は両方ともt-ブチルであり；R5およびR6は両方とも-Hである；
R1およびR2は両方ともメチルであり；R3およびR4は両方ともフェニルであり；R5およびR6は両方とも-Hである；
R1およびR2は両方ともt-ブチルであり；R3およびR4は両方ともメチルであり；R5およびR6は両方とも-Hである；
R1およびR2は両方ともエチルであり；R3およびR4は両方ともメチルであり；R5およびR6は両方とも-Hである；または
R1およびR2は両方ともn-プロピルであり；R3およびR4は両方ともメチルであり；R5およびR6は両方とも-Hである）
で表される化合物。
【請求項８】
以下の構造式：
2008504264.tif 000003
で表される、請求項１記載の化合物。
【請求項９】
2008504264.tif 000004
より選ばれる構造式で表される、請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
薬学的に許容され得る担体または希釈剤、および請求項１〜９いずれか記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１１】
癌を患う被験体の処置のための医薬の製造における請求項１〜９いずれか記載の化合物の使用。
【請求項１２】
癌が多剤耐性癌である、請求項１１記載の使用。
【請求項１３】
該化合物が微小管を安定させる抗癌剤と同時投与される、請求項１１記載の使用。
【請求項１４】
該化合物がタキソールまたはタキソールのアナログと同時投与される、請求項１３記載の使用。
【請求項１５】
中性ビス（チオ-ヒドラジドアミド）、有機溶媒、および塩基を合わせ、ビス（チオ-ヒドラジドアミド）溶液を形成する工程、ならびに
該溶液および有機アンチソルベントを合わせ、それによりビス（チオ-ヒドラジドアミド）溶液からビス（チオ-ヒドラジドアミド）の二塩を沈殿させる工程を含む、ビス（チオ-ヒドラジドアミド）二塩の調製方法であって、
中性ビス(チオ-ヒドラジドアミド)が、以下の構造式：
2008504264.tif 000005
（式中、
Yは、共有結合または任意に置換された直鎖ヒドロカルビル基である；
R1〜R4は、独立して、-H、任意に置換された脂肪族基、任意に置換されたアリール基、またはR1およびR3が、これらが結合した炭素および窒素原子と一緒になって、および／またはR2およびR4が、これらが結合した炭素および窒素原子と一緒になって、任意に芳香族環に縮合された非芳香族複素環を形成する；ならびに
ZはOまたはSである）
で表される、方法。
【請求項１６】
有機溶媒がC1〜C4脂肪族アルコール、C1〜C4脂肪族ケトン、C2〜C4脂肪族エーテル、C2〜C4脂環式エーテル、ジオキサンジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、N-メチルピロリドン、グリコール、アルキルグリコールエーテル、ジオキサン、およびアセトニトリルから選択される、請求項１５記載の方法。
【請求項１７】
塩基がアミン、水酸化アンモニウム、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属C1〜C6アルコキシド、アルカリ金属アミド、アルカリ金属水素化物、アルキルアルカリ金属、またはアリールアルカリ金属である、請求項１５記載の方法。
【請求項１８】
有機アンチソルベントがC5〜C10アルカン、C5〜C10シクロアルカン、C3〜C10アルキルエステル、C3〜C10アルキルエーテル、ベンゼン、トルエン、およびキシレンから選択される、請求項１５記載の方法。
【請求項１９】
中性ビス（チオ-ヒドラジドアミド）が有機溶媒に実質的に不溶性である、請求項１５記載の方法。
【請求項２０】
中性ビス(チオ-ヒドラジドアミド)を、まず、有機溶媒と合わせて混合物を形成し、塩基を混合物に添加してビス(チオ-ヒドラジドアミド)溶液を形成する請求項１９記載の方法であって、１リットルの有機溶媒あたり約0.25〜約2.5モルの中性ビス(チオ-ヒドラジドアミド)を合わせ、約2〜約5モル当量の塩基が使用される、方法。
【請求項２１】
中性ビス(チオ-ヒドラジドアミド)が、以下の構造式：
2008504264.tif 000006
（式中、
R1およびR2がともにフェニルである; R3およびR4がともにメチルである; R5およびR6がともに-Hである;
R1およびR2がともにフェニルである; R3およびR4がともにエチルである; R5およびR6がともに-Hである;
R1およびR2がともに4-シアノフェニルである; R3およびR4がともにメチルである; R5がメチルである; R6が-Hである;
R1およびR2がともに4-メトキシフェニルである; R3およびR4がともにメチルである; R5およびR6がともに-Hである;
R1およびR2がともにフェニルである; R3およびR4がともにメチルである; R5がメチルである; R6が-Hである;
R1およびR2がともにフェニルである; R3およびR4がともにエチルである; R5がメチルである; R6が-Hである;
R1およびR2がともに4-シアノフェニルである; R3およびR4がともにメチルである; R5およびR6がともに-Hである;
R1およびR2がともに2,5-ジメトキシフェニルである; R3およびR4がともにメチルである; R5およびR6がともに-Hである;
R1およびR2がともに2,5-ジメトキシフェニルである; R3およびR4がともにメチルである; R5がメチルである; R6が-Hである;
R1およびR2がともに3-シアノフェニルである; R3およびR4がともにメチルである; R5およびR6がともに-Hである;
R1およびR2がともに3-フルオロフェニルである; R3およびR4がともにメチルである; R5およびR6がともに-Hである;
R1およびR2がともに4-クロロフェニルである; R3およびR4がともにメチルである; R5がメチルである; R6が-Hである;
R1およびR2がともに2-メトキシフェニルである; R3およびR4がともにメチルである; R5およびR6がともに-Hである;
R1およびR2がともに3-メトキシフェニルである; R3およびR4がともにメチルである; R5およびR6がともに-Hである;
R1およびR2がともに2,3-ジメトキシフェニルである; R3およびR4がともにメチルである; R5およびR6がともに-Hである;
R1およびR2がともに2,3-ジメトキシフェニルである; R3およびR4がともにメチルである; R5がメチルである; R6が-Hである;
R1およびR2がともに2,5-ジフルオロフェニルである; R3およびR4がともにメチルである; R5およびR6がともに-Hである;
R1およびR2がともに2,5-ジフルオロフェニルである; R3およびR4がともにメチルである; R5がメチルである; R6が-Hである;
R1およびR2がともに2,5-ジクロロフェニルである; R3およびR4がともにメチルである; R5およびR6がともに-Hである;
R1およびR2がともに2,5-ジメチルフェニルである; R3およびR4がともにメチルである; R5およびR6がともに-Hである;
R1およびR2がともに2,5-ジメトキシフェニルである; R3およびR4がともにメチルである; R5およびR6がともに-Hである;
R1およびR2がともにフェニルである; R3およびR4がともにメチルである; R5およびR6がともに-Hである;
R1およびR2がともに2,5-ジメトキシフェニルである; R3およびR4がともにメチルである; R5がメチルである; R6が-Hである;
R1およびR2がともにシクロプロピルである; R3およびR4がともにメチルである; R5およびR6がともに-Hである;
R1およびR2がともにシクロプロピルである; R3およびR4がともにエチルである; R5およびR6がともに-Hである;
R1およびR2がともにシクロプロピルである; R3およびR4がともにメチルである; R5がメチルである; R6が-Hである;
R1およびR2がともに1-メチルシクロプロピルである; R3およびR4がともにメチルである; Y’が結合である;
R1およびR2がともに1-メチルシクロプロピルである; R3およびR4がともにメチルである; R5およびR6がともに-Hである;
R1およびR2がともに1-メチルシクロプロピルである; R3およびR4がともにメチルである; R5がメチルである、ならびにR6が-Hである;
R1およびR2がともに1-メチルシクロプロピルである; R3およびR4がともにメチルである; R5がエチルである、ならびにR6が-Hである;
R1およびR2がともに1-メチルシクロプロピルである; R3およびR4がともにメチルである; R5がn-プロピルであり、R6が-Hである;
R1およびR2がともに1-メチルシクロプロピルである; R3およびR4がともにメチルである; R5およびR6がともにメチルである;
R1およびR2がともに1-メチルシクロプロピルである; R3およびR4がともにエチルである; R5およびR6がともに-Hである;
R1およびR2がともに1-メチルシクロプロピルである; R3がメチルである、ならびにR4がエチルである; R5およびR6がともに-Hである;
R1およびR2がともに2-メチルシクロプロピルである; R3およびR4がともにメチルである; R5およびR6がともに-Hである;
R1およびR2がともに2-フェニルシクロプロピルである; R3およびR4がともにメチルである; R5およびR6がともに-Hである;
R1およびR2がともに1-フェニルシクロプロピルである; R3およびR4がともにメチルである; R5およびR6がともに-Hである;
R1およびR2がともにシクロブチルである; R3およびR4がともにメチルである; R5およびR6がともに-Hである;
R1およびR2がともにシクロペンチルである; R3およびR4がともにメチルである; R5およびR6がともに-Hである;
R1およびR2がともにシクロヘキシルである; R3およびR4がともにメチルである; R5およびR6がともに-Hである;
R1およびR2がともにシクロヘキシルである; R3およびR4がともにフェニルである; R5およびR6がともに-Hである;
R1およびR2がともにメチルである; R3およびR4がともにメチルである; R5およびR6がともに-Hである;
R1およびR2がともにメチルである; R3およびR4がともにt-ブチルである; R5およびR6がともに-Hである;
R1およびR2がともにメチルである; R3およびR4がともにフェニルである; R5およびR6がともに-Hである;
R1およびR2がともにt-ブチルである; R3およびR4がともにメチルである; R5およびR6がともに-Hである;
R1およびR2がエチルである; R3およびR4がともにメチルである; R5およびR6がともに-Hである; または
R1およびR2がともにn-プロピルである; R3およびR4がともにメチルである; R5およびR6がともに-Hである）
で表される、請求項２０記載の方法。
【請求項２２】
中性ビス(チオ-ヒドラジドアミド)が、
2008504264.tif 000007
である、請求項１５記載の方法。
【請求項２３】
ビス(チオ-ヒドラジドアミド)が、
2008504264.tif 000008
である、請求項１５記載の方法。
【請求項２４】
中性ビス(チオ-ヒドラジドアミド)を、メタノール、エタノール、アセトン、およびメチルエチルケトンから選択される有機溶媒と合わせて混合物を作製する工程；
水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドおよびカリウムエトキシドから選択される少なくとも２当量の塩基を混合物に添加し、それにより、ビス(チオ-ヒドラジドアミド)溶液を形成する工程;ならびに
該溶液を、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、石油エーテル、酢酸エチル、およびジエチルエーテルから選択される有機アンチソルベントと合わせ、ビス(チオ-ヒドラジドアミド)溶液からビス(チオ-ヒドラジドアミド)の二塩を沈殿させる工程
を含む、請求項１５記載の方法。
【請求項２５】
中性ビス(チオ-ヒドラジドアミド)が、
2008504264.tif 000009
である、請求項２４記載の方法。
【請求項２６】
中性ビス(チオ-ヒドラジドアミド)、有機溶媒および塩基を合わせてビス(チオ-ヒドラジドアミド)溶液を形成する工程;ならびに
ビス(チオ-ヒドラジドアミド)の二塩をビス(チオ-ヒドラジドアミド)溶液から分離する工程
を含む、ビス(チオ-ヒドラジドアミド)二塩の調製方法であって、
中性ビス(チオ-ヒドラジドアミド)が、以下の構造式：
2008504264.tif 000010
（式中、
Yは、共有結合または任意に置換された直鎖ヒドロカルビル基である;
R1〜R4は、独立して、-H、任意に置換された脂肪族基、任意に置換されたアリール基、またはR1およびR3が、これらが結合した炭素および窒素原子と一緒になって、および／またはR2およびR4が、これらが結合した炭素および窒素原子と一緒になって、任意に芳香族環に縮合された非芳香族複素環を形成する;ならびに
ZはOまたはSである）
で表される、方法。
【請求項２７】
以下の構造式：
2008504264.tif 000011
（式中、M+は薬学的に許容され得る一価の陽イオンであり、M2+は薬学的に許容され得る二価の陽イオンである）
で表される、請求項１記載の化合物。
【請求項２８】
以下の構造式：
2008504264.tif 000012
で表される、請求項２７記載の化合物。
【請求項２９】
M+がK+またはNa+である、請求項２８記載の化合物。
【請求項３０】
以下の構造式：
2008504264.tif 000013
で表される、請求項１記載の化合物。
【請求項３１】
薬学的に許容され得る担体または希釈剤、および以下の構造式：
2008504264.tif 000014
（式中、M+は薬学的に許容され得る一価の陽イオンであり、M2+は薬学的に許容され得る二価の陽イオンである）
で表される化合物を含む、医薬組成物。
【請求項３２】
化合物が、以下の構造式：
2008504264.tif 000015
で表される、請求項３１記載の医薬組成物。
【請求項３３】
M+がK+またはNa+である、請求項３２記載の医薬組成物。
【請求項３４】
薬学的に許容され得る担体または希釈剤、および以下の構造式：
2008504264.tif 000016
で表される化合物を含む、医薬組成物。
【請求項３５】
癌を患う被験体の処置のための医薬の製造における、以下の構造式：
2008504264.tif 000017
（式中、M+は薬学的に許容され得る一価の陽イオンであり、M2+は薬学的に許容され得る二価の陽イオンである）
で表される化合物の使用。
【請求項３６】
被験体がヒトである、請求項３５記載の使用。
【請求項３７】
癌が黒色腫である、請求項３６記載の使用。
【請求項３８】
化合物が以下の構造式：
2008504264.tif 000018
で表される、請求項３７記載の使用。
【請求項３９】
M+がK+またはNa+である、請求項３８記載の使用。
【請求項４０】
癌が黒色腫である、請求項３９記載の使用。
【請求項４１】
黒色腫を患う被験体の処置のための医薬の製造における、以下の構造式：
2008504264.tif 000019
で表される化合物の使用。
【請求項４２】
被験体がヒトである、請求項４１記載の使用。