【手続補正書】
【提出日】平成19年4月24日(2007.4.24)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式〔Ｉ〕
【化１】
2005068138.tif 000001
〔式中、環Ａおよび環Ｂはそれぞれ置換されていてもよいベンゼン環を示し、環Ｃはさらに置換されていてもよい芳香環を示し、Ｒ１は置換されていてもよい水酸基で置換されていてもよい低級アルキル基を示し、Ｘ1aは結合手または置換されていてもよい低級アルキレンを示し、Ｘ1bは結合手または置換されていてもよい低級アルキレンを示し、Ｘ２は結合手、−Ｏ−または−Ｓ−を示し、Ｘ３は結合手または置換されていてもよい二価の炭化水素基を示し、Ｙはエステル化またはアミド化されていてもよいカルボキシル基を示す。〕で表される化合物またはその塩。
【請求項２】
Ｘ1bが結合手であって、Ｙがエステル化されていてもよいカルボキシル基である請求項１記載の化合物。
【請求項３】
環Ａがハロゲン原子で置換されたベンゼン環である請求項１記載の化合物。
【請求項４】
環Ｂが低級アルコキシ基で置換されたベンゼン環である請求項１記載の化合物。
【請求項５】
環Ｃがさらに置換されていてもよい単環式芳香族複素環である請求項１記載の化合物。
【請求項６】
環Ｃがさらに置換されていてもよいベンゼン環である請求項１記載の化合物。
【請求項７】
環Ｃがさらに置換されていてもよい脱プロトン化しうる水素原子を有さない芳香環である請求項１記載の化合物。
【請求項８】
Ｘ１aがＣ１−３アルキレンである請求項１記載の化合物。
【請求項９】
Ｘ２が結合手である請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
Ｘ３がＣ１−４アルキレンである請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
式〔Ｉ〕が、式〔Ｉａ〕
【化２】
2005068138.tif 000002
〔式中、各記号は請求項１記載と同意義を示す。〕である請求項１記載の化合物。
【請求項１２】
3−(2−｛3−[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]プロピル｝−1,3−チアゾ−ル−5−イル)プロピオン酸、3−(2−｛2−[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]エチル｝−1,3−チアゾ−ル−4−イル)プロピオン酸、またはそれらの塩。
【請求項１３】
3-(2−｛[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]メチル｝−1,3−オキサゾ−ル−5−イル)プロピオン酸、2-(2−｛[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−イソブチル−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]メチル｝−1,3−オキサゾ−ル−5−イル)酢酸、またはそれらの塩。
【請求項１４】
5−(3−｛[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]メチル｝−1,2,4−オキサジアゾ−ル−5−イル)ペンタン酸、5−(3−｛[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]メチル｝−1,2,4−オキサジアゾ−ル−5−イル)ペンタン酸、5−(3−｛[(3R,5S)−1−(3−アセトキシ−2,2−ジメチルプロピル)− 7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]メチル｝−1,2,4−オキサジアゾ−ル−5−イル)ペンタン酸、またはそれらの塩。
【請求項１５】
請求項１記載の化合物のプロドラッグ。
【請求項１６】
請求項１記載の化合物またはそのプロドラッグを含有してなる医薬。
【請求項１７】
請求項１記載の化合物またはそのプロドラッグとコレステロ−ル低下薬とを組み合わせてなる医薬。
【請求項１８】
スクアレン合成酵素阻害剤である請求項１６または１７記載の医薬。
【請求項１９】
トリグリセライド低下剤である請求項１６または１７記載の医薬。
【請求項２０】
脂質低下剤である請求項１６または１７記載の医薬。
【請求項２１】
高脂血症の予防治療剤である請求項１６または１７記載の医薬。
【請求項２２】
高密度リポタンパク−コレステロ−ル上昇剤である請求項１６または１７記載の医薬。
【請求項２３】
式
【化３】
2005068138.tif 000003
〔式中、Ｚ１は芳香族複素環形成反応に関与する官能基を示し、他の記号は請求項１記載と同意義を示す。〕で表される化合物またはその塩と
【化４】
2005068138.tif 000004
〔式中、Ｚ２は芳香族複素環形成反応に関与する官能基を示し、他の記号は請求項１記載と同意義を示す。〕で表される化合物またはその塩とを反応させることを特徴とする式〔Ｉ’〕
【化５】
2005068138.tif 000005
〔式中、環Ｃ’はさらに置換されていてもよい芳香族複素環を示し、他の記号は請求項１記載と同意義を示す。〕で表される化合物またはその塩の製造方法。
【請求項２４】
スクアレン合成酵素阻害剤の製造のための請求項１記載の化合物またはそのプロドラッグの使用。
【請求項２５】
トリグリセライド低下剤の製造のための請求項１記載の化合物またはそのプロドラッグの使用。
【請求項２６】
脂質低下剤の製造のための請求項１記載の化合物またはそのプロドラッグの使用。
【請求項２７】
高脂血症の予防治療剤の製造のための請求項１記載の化合物またはそのプロドラッグの使用。
【請求項２８】
高密度リポタンパク−コレステロ−ル上昇剤の製造のための請求項１記載の化合物またはそのプロドラッグの使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００６】
すなわち、本発明は、
（１）式〔Ｉ〕
【化１】
2005068138.tif 000006
〔式中、環Ａおよび環Ｂはそれぞれ置換されていてもよいベンゼン環を示し、環Ｃはさらに置換されていてもよい芳香環を示し、Ｒ１は置換されていてもよい水酸基で置換されていてもよい低級アルキル基を示し、Ｘ1aは結合手または置換されていてもよい低級アルキレンを示し、Ｘ1bは結合手または置換されていてもよい低級アルキレンを示し、Ｘ２は結合手、−Ｏ−または−Ｓ−を示し、Ｘ３は結合手または置換されていてもよい二価の炭化水素基を示し、Ｙはエステル化またはアミド化されていてもよいカルボキシル基を示す。〕で表される化合物またはその塩；
（２）Ｘ1bが結合手であって、Ｙがエステル化されていてもよいカルボキシル基である前記（１）記載の化合物；
（３）環Ａがハロゲン原子で置換されたベンゼン環である前記（１）記載の化合物；
（４）環Ｂが低級アルコキシ基で置換されたベンゼン環である前記（１）記載の化合物；
（５）環Ｃがさらに置換されていてもよい単環式芳香族複素環である前記（１）記載の化合物；
（６）環Ｃがさらに置換されていてもよいベンゼン環である前記（１）記載の化合物；
（７）環Ｃがさらに置換されていてもよい脱プロトン化しうる水素原子を有さない芳香環である前記（１）記載の化合物；
（８）Ｘ１aがＣ１−３アルキレンである前記（１）記載の化合物；
（９）Ｘ２が結合手である前記（１）記載の化合物；
（１０）Ｘ３がＣ１−４アルキレンである前記（１）記載の化合物；
（１１）式〔Ｉ〕が、式〔Ｉａ〕
【化２】
2005068138.tif 000007
〔式中、各記号は前記１記載と同意義を示す。〕である前記１記載の化合物；
（１２）3−(2−｛3−[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]プロピル｝−1,3−チアゾ−ル−5−イル)プロピオン酸、3−(2−｛2−[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]エチル｝−1,3−チアゾ−ル−4−イル)プロピオン酸、またはそれらの塩；
（１３）3-(2−｛[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]メチル｝−1,3−オキサゾ−ル−5−イル)プロピオン酸、2-(2−｛[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−イソブチル−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]メチル｝−1,3−オキサゾ−ル−5−イル)酢酸、またはそれらの塩；
（１４）5−(3−｛[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]メチル｝−1,2,4−オキサジアゾ−ル−5−イル)ペンタン酸、5−(3−｛[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]メチル｝−1,2,4−オキサジアゾ−ル−5−イル)ペンタン酸、5−(3−｛[(3R,5S)−1−(3−アセトキシ−2,2−ジメチルプロピル)− 7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]メチル｝−1,2,4−オキサジアゾ−ル−5−イル)ペンタン酸、またはそれらの塩；
（１５）前記（１）記載の化合物のプロドラッグ；
（１６）前記（１）記載の化合物またはそのプロドラッグを含有してなる医薬；
（１７）前記（１）記載の化合物またはそのプロドラッグとコレステロ−ル低下薬とを組み合わせてなる医薬；
（１８）スクアレン合成酵素阻害剤である前記（１６）または（１７）記載の医薬；
（１９）トリグリセライド低下剤である前記（１６）または（１７）記載の医薬；
（２０）脂質低下剤である前記（１６）または（１７）記載の医薬；
（２１）高脂血症の予防治療剤である前記（１６）または（１７）記載の医薬；
（２２）高密度リポタンパク−コレステロ−ル上昇剤である前記（１６）または（１７）記載の医薬；
（２３）式
【化３】
2005068138.tif 000008
〔式中、Ｚ１は芳香族複素環形成反応に関与する官能基を示し、他の記号は前記（１）記載と同意義を示す。〕で表される化合物またはその塩と
【化４】
2005068138.tif 000009
〔式中、Ｚ２は芳香族複素環形成反応に関与する官能基を示し、他の記号は前記（１）記載と同意義を示す。〕で表される化合物またはその塩とを反応させることを特徴とする式〔Ｉ’〕
【化５】
2005068138.tif 000010
〔式中、環Ｃ’はさらに置換されていてもよい芳香族複素環を示し、他の記号は前記（１）記載と同意義を示す。〕で表される化合物またはその塩の製造方法；
（２４）スクアレン合成酵素阻害剤の製造のための前記（１）記載の化合物またはそのプロドラッグの使用；
（２５）トリグリセライド低下剤の製造のための前記（１）記載の化合物またはそのプロドラッグの使用；
（２６）脂質低下剤の製造のための前記（１）記載の化合物またはそのプロドラッグの使用；
（２７）高脂血症の予防治療剤の製造のための前記（１）記載の化合物またはそのプロドラッグの使用；
（２８）高密度リポタンパク−コレステロ−ル上昇剤の製造のための前記（１）記載の化合物またはそのプロドラッグの使用；などに関する。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１８】
式〔Ｉ〕で表される化合物としては、3−(2−｛3−[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]プロピル｝−1,3−チアゾ−ル−5−イル)プロピオン酸、3−(2−｛2−[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]エチル｝−1,3−チアゾ−ル−4−イル)プロピオン酸、3-(2−｛[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]メチル｝−1,3−オキサゾ−ル−5−イル)プロピオン酸、2-(2−｛[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−イソブチル−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]メチル｝−1,3−オキサゾ−ル−5−イル)酢酸、5−(3−｛[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]メチル｝−1,2,4−オキサジアゾ−ル−5−イル)ペンタン酸、5−(3−｛[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]メチル｝−1,2,4−オキサジアゾ−ル−5−イル)ペンタン酸、5−(3−｛[(3R,5S)−1−(3−アセトキシ−2,2−ジメチルプロピル)− 7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]メチル｝−1,2,4−オキサジアゾ−ル−5−イル)ペンタン酸などがとりわけ好ましく用いられる。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２５】
工程１において、式〔II'〕で表される化合物またはその誘導体と式〔III〕で表される化合物より、式〔IV〕で表される化合物を製造する方法としては、たとえば、式〔II'〕で表される化合物と式〔III〕で表される化合物を共存させた状態で、一般的に知られる脱水縮合剤で縮合させる方法、式〔II'〕で表される化合物のカルボン酸を一般的に知られる活性化法で活性化させ、式〔III〕で表される化合物と反応させる方法、あるいは、式〔II'〕で表される化合物の誘導体を式〔III〕で表される化合物と反応させる方法などがあげられる。
脱水縮合剤としては、たとえば、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、カルボニルジイミダゾ−ル、１Ｈ−ベンゾトリアゾ−ル１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム  ヘキサフルオロホスフェ−トなどがあげられる。
カルボン酸の活性化法としては、たとえば、クロロギ酸エステルやピバロイルクロライドなどで酸無水物にする方法、塩化オキザリルまたは塩化チオニルなどで酸クロライドにする方法、あるいは、1−ヒドロキシルベンゾトリアゾ−ルを脱水縮合剤などでエステルにする方法などがあげられる。
式〔II'〕で表される化合物の誘導体を式〔III〕で表される化合物と反応させる方法としては、たとえば、式〔II'〕で表される化合物のエステル誘導体を〔III〕で表される化合物と共存させて加熱する方法などがあげられる。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３９】
糖尿病治療薬：キネダック，ベンフィル，ヒュ−マリン，オイグルコン，グリミクロン，ダオニ−ル，ノボリン，モノタ−ド，インシュリン類，グルコバイ，ジメリン，ラスチノン，バシルコン，デアメリンＳ，イスジリン類，インスリン抵抗性改善薬（チアゾリジン系および非チアゾリジリジン系ＰＰＡＲアゴニスト：ピオグリタゾン、アバンデイア、ＫＲＰ−２９７、ＴＡＫ−５５９、ＭＣＣ−５５５等、イソキサゾリジン系薬剤：ＪＴＴ−５０１等）、ビグアナイド系薬剤（例、ミチグリニド等）、インスリン分泌促進薬（例、スルホニルウレア剤等）、α−グルコシダ−ゼ阻害薬（例、ボグリボ−ス等）、β３−アゴニスト（例、ＴＡＫ−６７７等）、インスリン製剤等；
甲状腺機能低下症治療薬：乾燥甲状腺（チレオイド），レボチロキシンナトリウム（チラ−ジンＳ），リオチロニ ンナトリウム（サイロニン、チロナミン）；
ネフロ−ゼ症候群治療薬：プレドニゾロン（プレドニン），コハク酸プレドニゾロンナトリウム（プレドニン），コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム（ソル・メドロ−ル），ベタメタゾン（リンデロン）；
抗凝固療法剤：ジピリダモ−ル（ベルサンチン），塩酸ジラゼプ（コメリアン）等；
慢性腎不全治療薬：利尿薬〔例、フロセミド（ラシックス），ブメタニド（ルネトロン），アゾセミド（ダイア−ト）等〕、ＡＣＥ阻害薬〔例、マレイン酸エナラプリル（レニベ−ス）等〕、アンジオテンシンII受容体拮抗薬〔例、カンデサルタンシレキセチル（ブロプレス）、ロサルタンカリウム（ニュ−ロタン）、バルサルタン（デイオバン）、イルベサルタン等〕およびＣａ拮抗薬（マニンヒロン）、α受容体遮断薬などと組み合わせて、好ましくは経口投与で使用し得る。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４０】
高脂血症は動脈硬化症を増悪させ、高血圧症を引き起こすから、化合物（Ｉ）は高血圧症の治療・予防にも適しており、その際化合物（Ｉ）は単独、あるいは以下に例示する薬剤と組合わせて投与することができる。この場合の可能な組合わせは、例えばアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬〔例、ロサルタンカリウム（ニュ−ロタン）、カンデサルタンレキセチル（ブロプレス）等〕、ＡＣＥ阻害薬〔例、マレイン酸エナラプリル（レニベ−ス）、リシノプリル（ゼストリル、ロンゲス）、塩酸デラプリル（アデカット）、カプトプリル等〕、カルシウム拮抗薬〔例、ベシル酸アムロジピン（アムロジン、ノルバスク）、塩酸マニジピン（カルスロット）等〕、降圧利尿剤、α受容体遮断薬、β受容体遮断薬などが挙げられる。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４２】
化合物（Ｉ）の更に可能な用途は、血栓形成の抑制である。血中トリグリセライド値と血液凝固に関与する第VII因子とは正相関し、ω−３系脂肪酸の摂取によりトリグリセライドが低下すると共に、凝固は抑制されることから、高トリグリセライド血症が血栓形成を促進する。また、正脂血症者よりも高脂血症患者のＶＬＤＬが血管内皮細胞からのプラスミノ−ゲンアクチベ−タインヒビタ−分泌を強く増加させたことから、トリグリセライド（以下ＴG）が線溶能を低下させるとも考えられる。それゆえ、ＴG低下作用から考えて、化合物（Ｉ）は血栓形成の予防および治療に適している。その際それらは単独で、または既知の下記治療薬と組み合わせて、好ましくは経口投与で使用し得る。
血栓形成予防治療薬：血液凝固阻止薬〔例、ヘパリンナトリウム，ヘパリンカルシウム，ワルファリンカルシウム（ワ−ファリン）等〕，血栓溶解薬〔例、ウロキナ−ゼ〕，抗血小板薬〔例、アスピリン，スルフィンピラゾン（アンツ−ラン），ジピリダモ−ル（ペルサンチン），チクロピジン（パナルジン），シロスタゾ−ル（プレタ−ル），クロピドグレル等〕
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４５】
さらに、化合物（Ｉ）は、血糖低下作用を示し、肥満型糖尿病ラットにおいて血糖低下作用を示すことから、インスリン抵抗性を改善する。それらの生物学的性質を考えると、高血糖症およびそれから生じる続発症、例えば、糖尿病性腎症および腎不全期に認められる合併症、貧血、骨代謝異常、嘔吐、悪心、食欲不振、下痢などの循環器疾患、神経障害などの神経症状、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、糖尿病性血管障害並びにインスリン抵抗性およびそれから生じる、例えば高血圧症や耐糖能異常、さらにその続発症、例えば、心臓病、心不全、虚血性心疾患、脳虚血、間欠性跛行、壊疽等の治療および予防に特に適している。
これらの疾患の治療において、本発明の高密度リポタンパク−コレステロ−ル上昇剤は単独で予防治療のために使用されてもよく、またその他の血糖低下薬または降圧薬と共に使用されてもよく、この場合、これらの化合物は経口製剤（口腔内崩壊錠を含む）として投与されることが好ましく、また必要により直腸製剤として坐薬の形態で投与されてもよい。この場合組み合わせが可能な成分としては、例えば、（１）インスリン製剤（例えば、ヒトインスリン等）、（２）スルホニルウレア剤（例えば、グリベンクラミド、グリクラジド、グリメピリド等）、（３）α−グルコシダ−ゼ阻害剤（例えば、ボグリボ−ス、アカルボ−ス等）、（４）インスリン感受性増強剤（例えば、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン等）、（５）アルド−ス還元酵素阻害剤（例えば、エパルレスタット、トルレスタット等）、グリケ−ション阻害剤（例えば、アミノグアニジン等）等が挙げられる。
婦人科疾患治療薬（更年期障害治療薬（結合型エストロゲン、エストラジオ−ル、エナント酸テストステロン、吉草酸エストラジオ−ル等）、乳癌治療薬（クエン酸タモキシフェン等）、子宮内膜症・子宮筋腫治療薬（酢酸リュ−プロレリン、ダナゾ−ル等）等）との組み合わせ、あるいはこれら薬剤と糖尿病治療薬との組み合わせも可能である。
更に降圧剤との組み合わせが可能であり、例えば、（１）利尿薬（例えば、フロセミド、スピロノラクトン等）、（２）交感神経抑制薬（例えば、アテノロ−ル等）、（３）アンジオテンシンII受容体拮抗薬（例えば、ロサルタン、カンデサルタンシレキセチル、バルサルタン、イルベサルタン、オルメサルタン等）、（４）アンジオテンシンＩ変換酵素阻害薬（例えば、マレイン酸エナラプリル、塩酸デラプリル等）、（５）カルシウム拮抗薬（例えば、ニフェジピン、塩酸マニジピン、ベシル酸アムロジピン等）等が挙げられる。
また慢性心不全治療薬との組み合わせが可能であり、例えば（１）β受容体遮断薬、（２）ＡＣＥ阻害薬〔例、マレイン酸エナラプリル（レニベ−ス）、リシノプリル（ロンゲス、ゼストリル）等〕、（３）アンジオテンシンII受容体拮抗薬〔例、カンデサルタンシレキセチル（ブロプレス）、バルサルタン、ロサルタン等〕、（４）アルドステロン拮抗薬（スピロノラクトン、エプレレノン）、（５）エンドセリン拮抗薬、（６）Ｎａ−Ｈ交換阻害薬（７）Ｎａ−Ｃａ交換阻害薬、（８）ＭＣＣ−１３５等が挙げられる。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７１】
2−｛[(3R,5S)−1−(3−アセトキシ−2,2−ジメチルプロピル)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]メチル｝−1,3−チアゾ−ル−5−カルボン酸
【化３４】
2005068138.tif 000011
実施例16で得られた2−｛[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]メチル｝−1,3−チアゾ−ル−5−酢酸 (1.0 g, 1.78 mmol) のTHF (10 ml) 溶液に室温でピリジン (0.9 ml, 8.91 mol) を加えた後、塩化アセチル (0.38 ml, 5.35 mmol) を滴下し、1時間攪拌した。ピリジン (0.3 ml, 3.71 mmol) を加えた後、塩化アセチル (0.1 ml, 1.41 mmol) を追加して更に30 分撹拌した。水 (5 ml) を加え、室温で19時間撹拌した後、反応液を酢酸エチルで抽出した。有機層を1N 塩酸、水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下濃縮することにより2−｛[(3R,5S)−1−(3−アセトキシ−2,2−ジメチルプロピル)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]メチル｝−1,3−チアゾ−ル−5−カルボン酸 (0.76 g) を淡褐色非結晶性粉末として得た。
1H−NMR (CDCl3) δ： 0.95 (3H, s), 1.02 (3H, s), 2.03 (3H, s), 3.42−3.63 (3H, m), 3.63 (3H, s), 3.73 (1H, d, J = 11.1 Hz), 3.70−3.90 (1H, m), 3.85 (1H, d, J = 11.1 Hz), 3.89 (3H, s), 4.55 (1H, d, J = 14.1 Hz), 4.50−4.60 (1H, m), 6.29 (1H, s), 6.63 (1H, d, J = 2.7 Hz), 6.98 (1H, dd, J = 1.5, 8.1 Hz), 7.08 (1H, dd, J = 1.5, 8.1 Hz), 7.17 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.29 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.34 (1H, dd, J = 2.7, 9.0 Hz), 8.76 (1H, s)。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７２】
3−(2−｛[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]メチル｝−1,3−チアゾ−ル−5−イル)−3−ヒドロキシプロピオン酸
【化３５】
2005068138.tif 000012
（1）実施例17で得られた2−｛[(3R,5S)−1−(3−アセトキシ−2,2−ジメチルプロピル)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]メチル｝−1,3−チアゾ−ル−5−カルボン酸 (0.75 g, 1.24 mmol) のTHF (10 ml) 溶液に室温で1,1'−カルボニルジイミダゾ−ル (0.24 g, 1.49 mol) を加え、1時間撹拌した。マロン酸モノエチルカリウム (0.23 g, 1.37 mmol) および塩化マグネシウム (0.13 g, 1.37 mmol) を加え、55 ℃ で1 時間撹拌した。放冷後、1N 塩酸 (3 ml) を加え酢酸エチル (150 ml) で抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト〔展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル (67：33−1：1)〕で精製することにより3−(2−｛[(3R,5S)−1−(3−アセトキシ−2,2−ジメチルプロピル)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−2−オキソ −1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]メチル｝−1,3−チアゾ−ル−5−イル)−3−オキソプロピオン酸エチル (0.59 g, 0.88 mmol, 71%) を無色非結晶性粉末として得た。
1H−NMR (CDCl3) δ： 0.94 (3H, s), 1.03 (3H, s), 1.26 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.03 (3H, s), 3.54 (1H, d, J = 14.1 Hz), 3.58−3.80 (2H, m), 3.60 (3H, s), 3.73 (1H, d, J = 10.8 Hz), 3.84 (1H, d, J = 10.8 Hz), 3.87 (3H, s), 3.93 (1H, d, J = 15.9 Hz), 4.00 (1H, d, J = 15.9 Hz), 4.12 (2H, q, J = 7.5 Hz), 4.50 (1H, t, J = 6.6 Hz), 4.54 (1H, d, J = 14.1 Hz), 6.28 (1H, s), 6.56 (1H, s), 6.89−7.00 (2H, m), 7.10 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.30−7.34 (2H, m), 8.74 (1H, s)。
（2）実施例18−(1)で得られた3−(2−｛[(3R,5S)−1−(3−アセトキシ−2,2−ジメチルプロピル)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−2−オキソＩ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]メチル｝−1,3−チアゾ−ル−5−イル)−3−オキソプロピオン酸エチル (0.59 g, 0.88 mmol) のエタノ−ル (20 ml) 懸濁液を−20℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム (36 mg, 0.96 mmol) を加えた。2 時間撹拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液 (5 ml) を加えて酢酸エチル (150 ml) で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト〔展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル (55：45−35：65)〕で精製することにより3−(2−｛[(3R,5S)−1−(3−アセトキシ−2,2−ジメチルプロピル)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]メチル｝−1,3−チアゾ−ル−5−イル)−3−ヒドロキシプロピオン酸エチル (0.49 g) を無色粉末として得た。
1H−NMR (CDCl3) δ： 0.92 (3H, s), 0.97 (3H, s), 1.26 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.04 (3H, s), 2.77 (1H, dd, J = 5.1, 15.9 Hz), 2.94 (1H, dd, J = 9.0, 15.9 Hz), 3.05−3.21 (2H, m), 3.42 (1H, d, J = 14.1 Hz), 3.62 (3H, s), 3.66 (1H, d, J = 11.7 Hz), 3.82 (1H, d, J = 11.7 Hz), 3.89 (3H, s), 4.12 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.42 (1H, d, J = 14.1 Hz), 4.30−4.52 (1H, m), 4.62−4.71 (1H, m), 5.62−5.80 (1H, m), 6.26 (1H, s), 6.62 (1H, d, J = 2.1 Hz), 6.98 (1H, dd, J = 2.4, 7.2 Hz), 7.10−7.26 (3H, m), 7.30 (1H, dd, J = 2.1, 8.7 Hz), 8.55 (1H, s)。
（3）実施例18−(2)で得られた3−(2−｛[(3R,5S)−1−(3−アセトキシ−2,2−ジメチルプロピル)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]メチル｝−1,3−チアゾ−ル−5−イル)−3−ヒドロキシプロピオン酸エチル (0.06 g, 0.09 mmol)、1N 水酸化ナトリウム水溶液 (0.5ml) およびエタノ−ル (1ml) の混合物を室温 で2時間撹拌した。これを1N 塩酸 (0.6 ml) で酸性化後、酢酸エチル (40ml) を加えた。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下濃縮して得られた結晶をへキサンで洗浄することにより、3−(2−｛[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]メチル｝−1,3−チアゾ−ル−5−イル)−3−ヒドロキシプロピオン酸 (0.05 g) を白色結晶として得た。
1H−NMR (CDCl3) δ： 0.66 (3H, s), 1.00 (3H, s), 2.73 (1H, dd, J = 5.1, 16.2 Hz), 2.81 (1H, dd, J = 8.4, 16.2 Hz), 3.14 (1H, d, J = 12.0 Hz), 3.19 (1H, dd, J = 5.4, 14.1 Hz), 3.36 (1H, d, J = 14.1 Hz), 3.48 (1H, dd, J = 7.8, 14.1 Hz), 3.60 (1H, d, J = 12.0 Hz), 3.61 (3H, s), 3.89 (3H, s), 4.41 (1H, d, J = 14.1 Hz), 4.50 (1H, dd, J = 5.4, 7.8 Hz), 5.64 (1H, dd, J = 5.1, 8.4 Hz), 6.18 (1H, s), 6.56 (1H, d, J = 2.1 Hz), 6.95−7.03 (2H, m), 7.16 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.29 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.35 (1H, dd, J = 2.1, 9.0 Hz), 8.59 (1H, s)。
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８３】
3-(2−｛[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]メチル｝−1,3−オキサゾ−ル−5−イル)プロピオン酸
【化４６】
2005068138.tif 000013
（1）実施例27−(1)と同様にして3-(2−｛[(3R,5S)−1−(3−アセトキシ−2,2−ジメチルプロピル)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]メチル｝−1,3−オキサゾ−ル−5−イル)プロピオン酸メチルを得た。
1H−NMR (CDCl3) δ： 0.94 (3H, s), 1.03 (3H, s), 2.03 (3H, s), 2.64 (2H, t, J = 7.4 Hz), 2.96 (2H, t, J = 7.4 Hz), 3.21 (1H, dd, J = 7.0, 15.4 Hz), 3.33 (1H, dd, J = 6.6, 15.4 Hz), 3.54 (1H, d, J = 14.2 Hz), 3.61 (3H, s), 3.69 (3H, s), 3.73 (1H, d, J = 11.0 Hz), 3.85 (1H, d, J = 11.0 Hz), 3.89 (3H, s), 4.41 (1H, dd, J = 6.6, 7.0 Hz), 4.58 (1H, d, J = 14.2 Hz), 6.30 (1H, s), 6.60 (1H, s), 6.65 (1H, s), 6.95−7.33 (5H, m).
（2）実施例29−(1)で得られた(2−｛[(3R,5S)−1−(3−アセトキシ−2,2−ジメチルプロピル)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]メチル｝−1,3−オキサゾ−ル−5−イル)プロピオン酸メチル(0.11 g, 0.175 mmol)、1N 水酸化ナトリウム水溶液 (0.5ml) およびエタノ−ル (2ml) の混合物を60℃ で30分間攪拌した。これを水 (50ml) で希釈し、酸性化後、酢酸エチル (50ml) で2回抽出した。これを飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をエタノ−ル−ヘキサン (1：1) から再結晶して精製することにより (2−｛[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]メチル｝−1,3−オキサゾ−ル−5−イル)プロピオン酸 (50 mg, 0.0873 mmol, 50%) を無色粉末として得た。
1H−NMR (CDCl3) δ： 0.65 (3H, s), 1.05 (3H, s), 2.67 (2H, t, J = 7.0 Hz), 2.95 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.16 (1H, d, J = 12.8 Hz), 3.22 (1H, dd, J = 7.0, 15.8 Hz), 3.37 (1H, dd, J = 6.6, 15.8 Hz), 3.39 (1H, d, J = 15.4 Hz), 3.62 (3H, s), 3.63 (1H, d, J = 12.8 Hz), 3.89 (3H, s), 4.44 (1H, dd, J = 6.6, 7.0 Hz), 4.48 (1H, d, J = 15.4 Hz), 6.19 (1H, s), 6.59 (1H, s), 6.68 (1H, s), 6.96−7.36 (5H, m).
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８８】
2-(2−｛[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−イソブチル−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]メチル｝−1,3−オキサゾ−ル−5−イル)酢酸
【化５１】
2005068138.tif 000014
実施例29と同様にして表題化合物を得た。
1H−NMR (CDCl3) δ： 0.92 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.00 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.95−2.09 (1H, m), 3.32−3.41 (3H, m), 3.57 (3H, s), 3.69 (2H, s), 3.87 (3H, s), 4.37 (1H, t, J = 7.8, 13.8 Hz), 4.46 (1H, t, J = 6.3 Hz), 6.19 (1H, s), 6.60 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.90 (1H, s), 6.92−7.36 (5H, m)。
【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０５】
1−｛2−[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]エチル｝−1H−ピラゾ−ル−3−カルボン酸
【化６８】
2005068138.tif 000015
実施例50−(2)で得られた1−｛2−[(3R,5S)−1−(3−アセトキシ−2,2−ジメチルプロピル)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]エチル｝−1H−ピラゾ−ル−3−カルボン酸メチル (0.17 g, 0.28 mmol)、1N 水酸化ナトリウム水溶液 (1.0 ml) およびエタノ−ル (5 ml) の混合物を室温 で3時間撹拌した。更に1N 水酸化ナトリウム水溶液 (1.5 ml) を追加して3時間撹拌した。これを1N 塩酸 (2.8 ml) で酸性化後、酢酸エチル (80 ml) を加えた。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下濃縮して得られた結晶を酢酸エチル−へキサンで再結晶することにより、1−｛2−[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]エチル｝−1H−ピラゾ−ル−3−カルボン酸 (0.12 g) を白色結晶として得た。
1H−NMR (CDCl3) δ： 0.63 (3H, s), 1.05 (3H, s), 2.30−2.50 (2H, m), 3.15 (1H, d, J = 11.1 Hz), 3.36 (1H, d, J = 14.4 Hz), 3.60 (1H, d, J = 11.1 Hz), 3.61 (3H, s), 3.82 (1H, t, J = 6.6 Hz), 3.90 (3H, s), 4.30−4.50 (3H, m), 6.15 (1H, s), 6.61 (1H, s), 6.75−6.87 (1H, m), 7.15−7.50 (5H, m)。
【手続補正１４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０９】
(5−｛[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]メチル｝−1,3,4−オキサジアゾ−ル−2−イル)酢酸
【化７２】
2005068138.tif 000016
（1）2−[(3R,5S)− 1−(3−アセトキシ−2,2−ジメチルプロピル)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)− 2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]酢酸 (10 g) とトリエチルアミン (3.2 ml) のTHF (100 ml) 溶液にピバロイルクロリド (2.8 ml) を0℃ で添加し、0℃ で30分間攪拌した。0℃ で反応液に3−ヒドラジノ−3−オキソプロピオン酸エチル (3.5 g) を添加し、さらにトリエチルアミン (3.2 ml)を滴下した。室温で2時間攪拌後、反応液を酢酸エチル (50ml) で希釈した。これを0.1N 塩酸、5% 硫酸水素カリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトで精製することにより3−(2−｛[(3R,5S)−1−(3−アセトキシ−2,2−ジメチルプロピル)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]アセチル｝ヒドラジノ))−3−オキソプロピオン酸エチル (2.5 g) を無色油状物質として得た。
1H−NMR (CDCl3) δ： 0.94 (3H, s), 1.00 (3H, s), 1.25 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.02 (3H, s), 2.70−2.77 (1H, m), 2.92−3.00 (1H, m), 3.39 (2H, s), 3.53 (1H, d, J = 14.2 Hz), 3.60 (3H, s), 3.69−3.87 (2H, m), 3.88 (3H, s), 4.19 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.22−4.39 (1H, m), 4.54 (1H, d, J = 14.4 Hz), 6.25 (1H, s), 6.63 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.96−6.99 (1H, s), 7.15−7.24 (2H, m), 7.28−7.35(2H, m)。
（2）実施例55−(1)で得られた3−(2−｛[(3R,5S)−1−(3−アセトキシ−2,2−ジメチルプロピル)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)− 2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]アセチル｝ヒドラジノ))−3−オキソプロピオン酸エチル (3.7 g)のDME (50 ml) 溶液にオキシ塩化リン (0.8 ml) を加え、一晩還流した。反応液を減圧下濃縮し、炭酸カリウム水溶液にあけ、酢酸エチルで抽出した。これを飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトで精製することにより5−(2−｛[(3R,5S)−1−(3−アセトキシ−2,2−ジメチルプロピル)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1,2,3,5−テトラヒドロ−2−オキソ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]メチル｝−1,3,4−オキサジアゾ−ル−2−イル)酢酸エチル (1.2 g) を黄色油状物質として得た。
1H−NMR (CDCl3) δ： 0.95 (3H, s), 1.02 (3H, s), 1.26 (3H, t, J = 6.9 Hz), 2.03 (3H, s), 3.31−3.57 (3H, m), 3.61 (3H, s), 3.75−3.87 (2H, m), 3.88 (3H, s), 3.91 (2H, s), 4.17 (2H, q, J = 6.9 Hz), 4.46−4.57 (2H, m), 6.30 (1H, s), 6.61 (1H, d, J = 2.1 Hz), 6.95−6.98 (1H, m), 7.05−7.19 (2H, m), 7.33−7.34(2H, m)。
（3）実施例55−(2)で得られた5−(2−｛[(3R,5S)−1−(3−アセトキシ−2,2−ジメチルプロピル)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1,2,3,5−テトラヒドロ−2−オキソ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]メチル｝−1,3,4−オキサジアゾ−ル−2−イル)酢酸エチル (1.1 g) 、1N 水酸化ナトリウム水溶液 (9.35ml) およびメタノ−ル (20ml) の混合物を室温で30分間攪拌した。これを水 (50ml) で希釈し、酸性化後、クロロホルム (50ml) で2回抽出した。これを飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトで精製することにより(5−｛[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]メチル｝−1,3,4−オキサジアゾ−ル−2−イル)酢酸(0.19 g) を白色結晶として得た。
1H−NMR (DMSO−d6) δ： 0.63 (3H, s), 0.92 (3H, s), 3.12−3.16(2H, m), 3.38−3.44 (2H, m), 3.56 (3H, s), 3.61−3.79 (2H, m), 3.85 (3H, s), 4.24−4.50 (3H, m), 6.14 (1H, s), 6.55 (1H, s), 6.92−6.95 (1H, m), 7.12−7.17 (2H, m), 7.31−7.37(2H, m)。
【手続補正１５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１０】
(5−｛[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]メチル｝−1,3,4−チアジアゾ−ル−2−イル)酢酸
【化７３】
2005068138.tif 000017
（1）実施例55−(1)で得られた3−(2−｛[(3R,5S)−1−(3−アセトキシ−2,2−ジメチルプロピル)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)− 2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]アセチル｝ヒドラジノ))−3−オキソプロピオン酸エチル (1.0 g) とロ−ソン試薬 (0.96 g) のTHF (50 ml) 溶液を80℃ で1時間攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。これを飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトで精製することにより2−(5−｛[(3R,5S)−1−(3−アセトキシ−2,2−ジメチルプロピル)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1,2,3,5−テトラヒドロ−2−オキソ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]メチル｝−1,3,4−チアジアゾ−ル−2−イル)酢酸エチル (0.8 g) を白色不定形結晶として得た。
1H−NMR (CDCl3) δ： 0.95 (3H, s), 1.02 (3H, s), 1.30 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.03 (3H, s), 3.51−3.58 (1H, m), 3.62 (3H, s), 3.66−3.87 (4H, m), 3.89 (3H, s), 4.11−4.16 (2H, m), 4.24 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.35 (1H, t, J = 6.4 Hz), 4.55 (1H, d, J = 14.3 Hz), 6.32 (1H, s), 6.61 (1H, d, J = 1.9 Hz), 6.99 (1H, dd, J = 2.3, 7.5 Hz), 7.17−7.20 (2H, m), 7.30−7.32(2H, m)。
（2）実施例56−(1)で得られた2−(5−｛[(3R,5S)−1−(3−アセトキシ−2,2−ジメチルプロピル)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1,2,3,5−テトラヒドロ−2−オキソ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]メチル｝−1,3,4−チアジアゾ−ル−2−イル)酢酸エチル (0.9 g) 、1N 水酸化ナトリウム水溶液 (8.0ml) およびメタノ−ル (20ml) の混合物を室温で30分間攪拌した。これを水 (50ml) で希釈し、酸性化後、クロロホルム (50ml) で2回抽出した。これを飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトで精製することにより2−(5−｛[(3R,5S)−1−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1,2,3,5−テトラヒドロ−2−オキソ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]メチル｝−1,3,4−チアジアゾ−ル−2−イル)酢酸  (0.19 g) を白色結晶として得た。
1H−NMR (DMSO−d6) δ： 0.76 (3H, s), 0.84 (3H, s), 3.06−3.18 (2H, m), 3.35−3.49 (2H, m), 3.52 (3H, s), 3.66−3.71 (1H, m), 3.78 (2H, s), 3.84 (3H, s), 4.26−4.35 (2H, m), 6.14 (1H, s), 6.38 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.06−7.22 (3H, m), 7.51−7.55 (1H, m), 7.71(1H, d, J = 9.0 Hz)。
【手続補正１６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１１】
3−(5−｛[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]メチル｝−1,3,4−チアジアゾ−ル−2−イル)プロピオン酸
【化７４】
2005068138.tif 000018
（1）2−[(3R,5S)− 1−(3−アセトキシ−2,2−ジメチルプロピル)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)− 2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]酢酸 (10 g) とトリエチルアミン (3.2 ml) のTHF (100 ml) 溶液にピバロイルクロリド (2.8 ml) を0℃ で添加し、0℃ で30分間攪拌した。0℃ で反応液に4−ヒドラジノ−4−オキソブタン酸エチル (3.7 g) を添加し、さらにトリエチルアミン (3.2 ml)を滴下した。室温で2時間攪拌後、反応液を酢酸エチル (50ml) で希釈した。これを0.1N 塩酸、5% 硫酸水素カリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトで精製することにより4−(2−｛ [(3R,5S)−1−(3−アセトキシ−2,2−ジメチイルプロピル)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1,2,3,5−テトラヒドロ−2−オキソ−4,1−ベンズオキサゼピン3−イル]アセチル｝ヒドラジノ)−４−オキソブタン酸エチル (3.6 g) を無色油状物質として得た。
1H−NMR (CDCl3) δ： 0.95 (3H, s), 1.00 (3H, s), 1.25 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.03 (3H, s), 2.54 (3H, t, J = 6.4 Hz), 2.66−2.75 (3H, m), 2.89−2.97 (1H, m), 3.54 (1H, d, J = 14.3 Hz), 3.61 (3H, s), 3.69−3.88 (2H, m), 3.89 (3H, s), 4.15 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.33−4.38 (1H, m), 4.54 (1H, d, J = 13.9 Hz), 6.26 (1H, s), 6.64 (1H, d, J = 1.9 Hz), 6.97−7.00 (1H, s), 7.16−7.23 (2H, m), 7.32−7.36(2H, m), 8.11 (1H, brd), 8.31 (1H, brd)。
（2）実施例57−(1)で得られた4−(2−｛ [(3R,5S)−1−(3−アセトキシ−2,2−ジメチイルプロピル)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1,2,3,5−テトラヒドロ−2−オキソ−4,1−ベンズオキサゼピン3−イル]アセチル｝ヒドラジノ)−４−オキソブタン酸エチル (1.0 g) とロ−ソン試薬 (0.92 g) のTHF (50 ml) 溶液を80℃ で1時間攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。これを飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトで精製することにより3−(5−｛[(3R,5S)−1−(3−アセトキシ−2,2−ジメチルプロピル)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)− 2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]メチル｝−1,3,4−チアジアゾ−ル−2−イル)プロピオン酸エチル (0.7 g) を白色粉末として得た。
1H−NMR (CDCl3) δ： 0.95 (3H, s), 1.02 (3H, s), 1.29 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.03 (3H, s), 2.85 (2H, t, J = 7.4 Hz), 3.37 (3H, t, J = 7.4 Hz), 3.48−3.55 (2H, m), 3.62 (3H, s), 3.65−3.87 (2H, m), 3.90 (3H, s), 4.15 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.35 (1H, t, J = 6.4 Hz), 4.54 (1H, d, J = 14.3 Hz), 6.31 (1H, s), 6.61 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.98−7.01 (1H, m), 7.13−7.23 (2H, m), 7.28−7.35(2H, m)。
（3）実施例57−(2)で得られた3−(5−｛[(3R,5S)−1−(3−アセトキシ−2,2−ジメチルプロピル)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)− 2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]メチル｝−1,3,4−チアジアゾ−ル−2−イル)プロピオン酸エチル (0.7 g) 、1N 水酸化ナトリウム水溶液 (8.0ml) およびメタノ−ル (20ml) の混合物を室温で30分間攪拌した。これを水 (50ml) で希釈し、酸性化後、クロロホルム (50ml) で2回抽出した。これを飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトで精製することにより3−(5−｛[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]メチル｝−1,3,4−チアジアゾ−ル−2−イル)プロピオン酸(0.19 g) を白色結晶として得た。
1H−NMR (DMSO−d6) δ： 0.78 (3H, s), 0.88 (3H, s), 2.75 (3H, t, J = 7.0 Hz), 3.08−3.20 (2H, m) 3.26 (3H, t, J = 7.0 Hz), 3.49−3.52 (1H, m), 3.53 (3H, s), 3.67−3.81 (1H, m), 3.85 (3H, s), 4.27−4.37 (2H, m) 4.58 (1H, brs), 6.16 (1H, s), 6.40 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.02−7.05 (1H, m), 7.14−7.26 (2H, m), 7.54 (1H, dd, J = 2.6, 8.7 Hz), 7.72(1H, d, J = 8.7 Hz)。
【手続補正１７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１６５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１６５】
3−(2−｛2−[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(3−ヒドロキシ-2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]エチル｝−1,3−チアゾ−ル−4−イル)−3−ヒドロキシプロピオン酸
【化１２８】
2005068138.tif 000019
実施例18と同様にして表題化合物を得た。
1H−NMR (CDCl3)δ： 0.64 (3H, s), 1.05 (3H, s), 2.18−2.42 (2H, m), 2.73−2.82 (1H, m), 2.82−2.96 (2H, m), 3.00−3.22 (2H, m), 3.15 (1H, d, J = 12.0 Hz), 3.37 (1H, d, J = 13.8 Hz), 3.61 (3H, s), 3.62 (1H, d, J = 12.0 Hz), 3.89 (3H, s), 3.90−4.01 (1H, m), 4.47 (1H, d, J = 13.8 Hz), 5.10−5.17 (1H, m), 6.15 (1H, s), 6.60 (1H, d, J = 2.1 Hz), 6.95−7.01 (1H, m), 7.07 (1H, s), 7.15−7.21 (2H, m), 7.31 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.36 (1H, dd, J = 2.1, 8.7 Hz)。
【手続補正１８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１７７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１７７】
(2−｛3−[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン-3−イル]プロピル｝−1,3−チアゾ−ル−4−イル)酢酸
【化１４０】
2005068138.tif 000020
（1）水素化ナトリウム (0.88 g, 22 mmol) の THF (108 ml) 懸濁液にシアノメチルホスホン酸ジエチル (3.88 ml, 24 mmol) を 0℃ で滴下した。30分間攪拌した後、酢酸 3−[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−2−オキソ−3−(2−オキソエチル)−2,3−ジヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン1(5H)−イル]−2,2−ジメチルプロピル (10.8 g, 20 mmol) を加えた。1時間攪拌した後、酢酸エチルで希釈して、飽和塩化アンモニウム、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をメタノ−ル (105 ml) に溶解し、マグネシウム (2.4 g, 100 mmol) を加え2時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈した後、1N塩酸、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下濃縮した。残渣を塩化メチレン (68 ml) に溶解し、トリエチルアミン (3.69 ml, 26.6 mmol)、塩化アセチル (1.51 ml, 21.2 mmol) を加え2時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精製して酢酸 3−[(3R,5S)−7−クロロ−3−(3−シアノプロピル)−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン1(5H)−イル]−2,2−ジメチルプロピル (5.5 g, 10.4 mmol, 52%) を得た。
1H−NMR (CDCl3)δ：0.94 (3 H, s) 1.02 (3 H, s) 1.66−2.41 (9 H, m) 3.47−3.93 (10 H, m) 4.56 (1 H, d, J=14.13 Hz) 6.25 (1 H, s) 6.64 (1 H, d, J=2.26 Hz) 6.99 (1 H, dd, J=7.25, 2.35 Hz) 7.14−7.39 (4 H, m)。
（2）実施例123−(1)で得られた酢酸3−[(3R,5S)−7−クロロ−3−(3−シアノプロピル)−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン1(5H)−イル]−2,2−ジメチルプロピル (5.3 g, 10 mmol) を4N塩酸−酢酸エチル溶液 (53 ml) に溶解し、ジチオリン酸水素 O,O'−ジエチル (2.01 ml, 12 mmol) を加えて終夜攪拌した。反応液を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精製して酢酸 2−[(3R,5S)−3−(4−アミノ−4−チオキソブチル)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン1(5H)−イル]−1,1−ジメチルエチル (2.8 g, 4.97 mmol, 50%) を得た。
MS (ES+) [M+1] 563。
（3）実施例123−(2)で得られた酢酸 2−[(3R,5S)−3−(4−アミノ−4−チオキソブチル)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン1(5H)−イル]−1,1−ジメチルエチル (0.563 g, 1.0 mmol) をエタノ−ル (10 ml) に溶解し、4−クロロ−3−オキソブタン酸エチル (0.243 ml, 1.8 mmol)を加えて90℃ で2時間攪拌した。反応液を室温に冷却した後、１N水酸化ナトリウム水溶液 (5 ml) を加え5時間攪拌した。水層に5% 硫酸水素カリウム水溶液を加えて酸性化後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥し減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精製して表題化合物 (0.3 g, 0.498 mmol, 50%) を得た。
1H−NMR (DMSO−d6)δ：0.76 (3 H, s) 0.83 (3 H, s) 1.63−1.86 (4 H, m) 2.90 (2 H, t, J=6.78 Hz,) 3.02−3.20 (2 H, m) 3.51 (3 H, s) 3.64 (1 H, d, J=14.13 Hz) 3.78−3.87 (5 H, m) 4.31 (1 H, d, J=14.13 Hz) 4.53 (1 H, t, J=5.09 Hz) 6.05 (1 H, s) 6.38 (1 H, d, J=2.45 Hz) 7.15 (2 H, d, J=7.91 Hz) 7.21−7.28 (1 H, m) 7.41 (1 H, s) 7.51 (1 H, dd, J=8.76, 2.54 Hz) 7.66 (1 H, d, J=8.85 Hz)。
【手続補正１９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１９０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１９０】
5−(3−｛[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]メチル｝−1,2,4−オキサジアゾ−ル−5−イル)ペンタン酸
【化１５３】
2005068138.tif 000021
（1）[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]酢酸 (46.19 g, 0.100 mol) のDMF (500 ml) 溶液に塩酸1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(23.0 g, 0.120 mol)とアンモニウム 1H−1,2,3−ベンゾトリアゾ−ル−1−オラ−ト（18.26 g, 0.120 mol）を加えて20時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮した後、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−にて精製し、酢酸エチル−ヘキサンより再結晶して、2−[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]アセトアミド（32.43 g）を結晶として得た。
1H−NMR (CDCl3) δ： 0.95 (9 H, s), 2.65 − 2.73 (1 H, m), 2.84 − 2.92 (1 H, m), 3.37 (1 H, d, J=13.8 Hz), 3.62 (3 H, s), 3.89 (3 H, s), 4.39 (1 H, dd, J=7.3, 5.9 Hz), 4.50 (1 H, d, J=13.9 Hz), 5.27 (1 H, s), 5.86 (1 H, s), 6.28 (1 H, s), 6.61 (1 H, d, J=2.1 Hz), 6.99 (1 H, dd, J=6.7, 3.1 Hz), 7.18 − 7.23 (2 H, m), 7.31 − 7.36 (2 H, m)
（2）実施例136−(1)で得た2−[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]アセトアミド（14.0 g, 0.0304 mol）のアセトニトリル（140 ml）溶液に1−1'−カルボニルビス−1H−イミダゾ−ル（9.85 g, 0.0607 mol）と臭化アリル（20.7 ml, 0.243 mol）を加えて3時間加熱還流した。放冷後、反応液を酢酸エチルで抽出し、1N塩酸水溶液、飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した。抽出液をシリカゲルろ過した後、減圧下濃縮し、残渣を酢酸エチル−ヘキサンより再結晶して、[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]アセトニトリル（12.31 g）を得た。
1H−NMR (CDCl3) δ： 0.95 (9 H, s), 2.78 − 2.88 (1 H, m), 2.89 − 2.99 (1 H, m), 3.38 (1 H, d, J=13.9 Hz), 3.63 (3 H, s), 3.90 (3 H, s), 4.21 (1 H, dd, J=7.6, 5.6 Hz), 4.51 (1 H, d, J=13.9 Hz), 6.30 (1 H, s), 6.65 (1 H, d, J=2.1 Hz), 7.01 (1 H, d, J=7.9 Hz), 7.19 − 7.41 (4 H, m)
（3）塩酸ヒドロキシルアミン（11.77 g, 0.169 mol）のDMSO（150 ml）溶液に氷冷下トリエチルアミン（23.66 ml, 0.169 mol）を滴下し、30分間攪拌した。沈殿物をろ去した後、ろ液に実施例136−（2）で得た[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]アセトニトリル（15.0g, 0.0339 mol）を加え、80℃で4時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮して、2−[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]−N'−ヒドロキシエタンイミドアミド（17.5 g）をアモルファスとして得た。精製せずに次の反応に用いた。
1H−NMR (CDCl3) δ： 0.95 (9 H, s), 2.56 − 2.64 (1 H, m), 2.79 (1 H, dd, J=14.4, 7.1 Hz), 3.36 (1 H, d, J=13.9 Hz), 3.60 − 3.65 (3 H, m), 3.89 (3 H, s), 4.07 − 4.14 (1 H, m), 4.50 (1 H, d, J=13.9 Hz), 4.98 (2 H, s), 6.25 − 6.29 (1 H, m), 6.60 (1 H, d, J=2.1 Hz), 6.99 (1 H, dd, J=5.9, 3.9 Hz), 7.16 − 7.23 (2 H, m), 7.29 − 7.35 (2 H, m)。
（４）実施例136−(3)で得られた2−[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]−N'−ヒドロキシエタンイミドアミド (1.67 g, 3.5 mmol) のTHF (15 ml) 溶液にトリエチルアミン(0.83 ml, 5.95 mmol)と6−クロロ−6−オキソヘキサン酸メチル (0.69 ｇ, 3.85 mmol)を氷冷下滴下し、室温で2.5時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮した後、水 (15 ml) を加え、11時間加熱還流した。反応液を酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−にて精製して、5−(3−｛[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]メチル｝−1,2,4−オキサジアゾ−ル−5−イル)ペンタン酸メチル (1.04 g) を得た。
1H−NMR (CDCl3) δ： 0.95 (9 H, s), 1.63 − 1.91 (4 H, m), 2.36 (2 H, t, J=7.2 Hz), 2.87 (2 H, t, J=7.4 Hz), 3.20 − 3.42 (3 H, m), 3.62 (3 H, s), 3.67 (3 H, s), 3.88 (3 H, s), 4.43 (1 H, t, J=6.8 Hz), 4.51 (1 H, d, J=13.9 Hz), 6.31 (1 H, s), 6.58 (1 H, s), 6.97 (1 H, dd, J=8.0, 1.6 Hz), 7.07 (1 H, dd, J=7.7, 1.5 Hz), 7.15 (1 H, t, J=7.9 Hz), 7.29 − 7.37 (2 H, m)。
(5) 実施例136−(4)で得られた5−(3−｛[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]メチル｝−1,2,4−オキサジアゾ−ル−5−イル)ペンタン酸メチル (1.04 g, 1.73 mmol) のエタノ−ル溶液 (10 ml) に2N水酸化ナトリウム水溶液 (2.60 ml, 5.20 mmol) を添加し、13時間攪拌した。反応液を水で希釈した後、ジエチルエ−テルで洗浄した。抽出液を6N塩酸水溶液で酸性にした後、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−にて精製して、5−(3−｛[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−( 2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]メチル｝−1,2,4−オキサジアゾ−ル−5−イル)ペンタン酸(0.89 g) を得た。
1H−NMR (CDCl3) δ： 0.95 (9H, s), 1.66−1.93 (4H, m), 2.39 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2.88 (2H, t, J = 7.4 Hz), 3.19−3.41 (3H, m), 3.62 (3H, s), 3.88 (3H, s), 4.43 (1H, t, J = 6.8 Hz), 4.51 (1H, d, J = 13.9 Hz), 6.31 (1H, s), 6.58 (1H, d, J = 1.5 Hz), 6.96 (1H, dd, J = 7.9, 1.7 Hz), 7.07 (1H, dd, J = 7.8, 1.6 Hz), 7.14 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.28−7.37 (2H, m)。
【手続補正２０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２０８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２０８】
5−(3−｛[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]メチル｝−1,2,4−オキサジアゾ−ル−5−イル)ペンタン酸
【化１７１】
2005068138.tif 000022
(1) 実施例58−(1)で得られた酢酸 3−[(3R,5S)−3−[(2Z)−2−アミノ−2−(ヒドロキシイミノ)エチル]−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−1(5H)−イル]−2,2−ジメチルプロピル (2.67 g, 5.0 mmol) のTHF (25 ml) 溶液にトリエチルアミン(1.2 ml, 8.5 mmol)と6−クロロ−6−オキソヘキサン酸メチル (0.98 g, 5.5 mmol)を氷冷下滴下し、氷冷下で40分間、室温で1.5時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮した後、水 (25 ml) を加え、18時間加熱還流した。反応液を酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−にて精製して、5−(3−｛[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]メチル｝−1,2,4−オキサジアゾ−ル−5−イル)ペンタン酸メチル (1.73g) を得た。
1H−NMR (CDCl3) δ： 0.94 (3 H, s), 1.03 (3 H, s), 1.65 − 1.90 (4 H, m), 2.03 (3 H, s), 2.35 (2 H, t, J=7.2 Hz), 2.86 (2 H, t, J=7.3 Hz), 3.29 (2 H, ddd, J=30.5, 15.6, 6.7 Hz), 3.55 (1 H, d, J=13.9 Hz), 3.61 (3 H, s), 3.67 (3 H, s), 3.74 (1 H, d, J=11.1 Hz), 3.85 (1 H, d, J=11.1 Hz), 3.88 (3 H, s), 4.42 (1 H, t, J=6.7 Hz), 4.58 (1 H, d, J=14.1 Hz), 6.30 (1 H, s), 6.61 (1 H, d, J=1.5 Hz), 6.97 (1 H, dd, J=7.9, 1.7 Hz), 7.07 (1 H, dd, J=7.8, 1.6 Hz), 7.14 (1 H, t, J=7.9 Hz), 7.29 − 7.38 (2 H, m)。
(2) 実施例154−(1)で得られた5−(3−｛[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]メチル｝−1,2,4−オキサジアゾ−ル−5−イル)ペンタン酸メチル (1.73 g, 2.63 mmol) のエタノ−ル溶液 (17 ml) に2N水酸化ナトリウム水溶液 (5.25 ml, 10.5 mmol) を添加し、2時間攪拌した。反応液を水で希釈した後、ジエチルエ−テルで洗浄した。抽出液を6N塩酸水溶液で酸性にした後、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−にて精製した後、酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、5−(3−｛[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]メチル｝−1,2,4−オキサジアゾ−ル−5−イル)ペンタン酸(1.06 g) を得た。
1H−NMR (CDCl3) δ： 0.65 (3H, s), 1.04 (3H, s), 1.66−1.93 (4H, m), 2.39 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.88 (2H, t, J = 7.4 Hz), 3.12−3.28 (2H, m), 3.33−3.44 (2H, m), 3.57−3.67 (4H, m), 3.89 (3H, s), 4.40−4.53 (2H, m), 6.19 (1H, s), 6.60 (1H, d, J = 1.7 Hz), 6.98 (1H, dd, J = 8.1, 1.7 Hz), 7.09 (1H, dd, J = 7.7, 1.5 Hz), 7.16 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.32−7.41 (2H, m)。
【手続補正２１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２１７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２１７】
3−(5−｛[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトシフェニル)−1−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]メチル｝−1,3,4−オキサジアゾ−ル−2−イルプロピオン酸
【化１８０】
2005068138.tif 000023
(1) 実施例57−(1)で得られた(4S)−4−(2−｛ [(3R,5S)−1−(3−アセトキシ−2,2−ジメチルプロピル)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1,2,3,5−テトラヒドロ−2−オキソ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]アセチル｝ヒドラジノ)−４−オキソブタン酸エチル(0.25 g, 0.38 mmol)のジクロロメタン（4 ml）溶液に−10℃でピリジン（0.067 ml, 0.83 mmol）およびトリフルオロメタンスルホン酸無水物（0.13 ml, 0.79 mmol）を加え1時間撹拌した。0℃で更に1時間撹拌後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（5 ml）を加えジクロロメタン（80 ml）で抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト〔展開溶媒：ヘキサン酢酸エチル (3：2)〕で精製することにより3−(5−｛[(3R,5S)−1−(3−アセトキシ−2,2−ジメチルプロピル)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]メチル｝−1,3,4−オキサジアゾ−ル−2−イル)プロピオン酸エチル (0.16 g, 0.25 mmol, 66%) を無色非結晶性粉末として得た。
1H−NMR (CDCl3)δ： 0.95 (3H, s), 1.03 (3H, s), 1.26 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.03 (3H, s), 2.80−2.90 (2H, m), 3.14 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.29 (1H, dd, J =  7.2, 15.9 Hz), 3.43 (1H, dd, J = 6.6, 15.9 Hz), 3.55 (1H, d, J = 14.1 Hz), 3.62 (3H, s), 3.73 (1H, d, J = 10.8 Hz), 3.85 (1H, d, J = 10.8 Hz), 3.89 (3H, s), 4.16 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.42−4.93 (1H, m), 4.55 (1H, d, J = 14.1 Hz), 6.31 (1H, s), 6.63 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.98 (1H, dd, J = 1.5, 8.1 Hz), 7.07 (1H, dd, J = 1.5, 8.1), 7.18 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.32 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.36 (1H, dd, J = 1.8, 8.4 Hz)。
(2) 実施例163−(1)で得られた3−(5−｛[(3R,5S)−1−(3−アセトキシ−2,2−ジメチルプロピル)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]メチル｝−1,3,4−オキサジアゾ−ル−2−イル)プロピオン酸エチル(0.1 g, 0.16 mmol) 、1N 水酸化ナトリウム水溶液 (0.6 ml) およびエタノ−ル (5 ml) の混合物を室温で2時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、水（50 ml）で希釈し、ジエチルエ−テル（10 ml）で洗浄した。水層を1N 塩酸水溶液（1 ml）で酸性化後、酢酸エチル (35 ml) で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮することにより3−(5−｛[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトシフェニル)−1−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]メチル｝−1,3,4−オキサジアゾ−ル−2−イル）プロピオン酸(67 mg, 0.12 mmol, 75%) を白色結晶として得た。
1H−NMR (CDCl3)δ： 0.65 (3H, s), 1.04 (3H, s), 2.89 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.14 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.17 (1H, d, J = 11.7 Hz), 3.29 (1H, dd, J = 6.3, 15.9 Hz), 3.61 (3H, s), 3.62 (1H, d, J = 11.7 Hz), 3.89 (3H, s), 4.46 (1H, d, J = 14.4 Hz), 4.44−4.52 (1H, m), 6.20 (1H, s), 6.61 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.99 (1H, dd, J = 1.5, 8.1 Hz), 7.07 (1H, dd, J = 1.5, 8.1 Hz), 7.18 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.32−7.42 (2H, m)。
【手続補正２２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２２６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２２６】
カプセル剤
（１） 3−(4−｛[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]アセチル｝フェニル)プロピオン酸    １０ｍg
（２）ラクト−ス                                          ９０ｍg
（３）微結晶セルロ−ス                                    ７０ｍg
（４）ステアリン酸マグネシウム                            １０ｍg
１カプセル      １８０ｍg
（１）、（２）と（３）および（４）の１／２を混和した後、顆粒化する。これに残りの（４）を加えて全体をゼラチンカプセルに封入する。
【手続補正２３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２３０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２３０】
錠剤
（１） 3−(4−｛[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]アセチル｝フェニル)プロピオン酸    １０ｍg
（２）ラクト−ス                                          ３５ｍg
（３）コ−ンスタ−チ                                    １５０ｍg
（４）微結晶セルロ−ス                                    ３０ｍg
（５）ステアリン酸マグネシウム                              ５ｍg
１錠            ２３０ｍg
（１）、（２）、（３）、（４）の２／３および（５）の１／２を混和後、顆粒化する。残りの（４）および（５）をこの顆粒に加えて錠剤に加圧成形する。
【手続補正２４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２３４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２３４】
注射剤
（１） 3−(4−｛[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]アセチル｝フェニル)プロピオン酸    １０ｍg
（２）イノシット                                        １００ｍg
（３）ベンジルアルコ−ル                                  ２０ｍg
１アンプル      １３０ｍg
（１）、（２）、（３）を全量２mlになるように、注射用蒸留水に溶かし、アンプルに封入する。全工程は無菌状態で行う。