【手続補正書】
【提出日】平成20年7月18日(2008.7.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
微粒子構築物を含む組成物であって、
前記微粒子構築物は、
両親媒性安定化剤、及び、
以下の式：
（活性成分−リンカー）ｎ−疎水性成分    （１）
但し、ｎは、１〜１００の整数であり；
「活性成分（ａｃｔｉｖｅ）」は、所望の活性を有する１又は２以上の化合物であり；
「リンカー」は、共有結合、有機分子の二価の残基、又は、キレート剤であり；及び
「疎水性成分」は、水溶液に難溶性である有機分子の残基である、
の抱合体
を含み、
（ａ）  前記１又は２以上の活性成分は、医薬、食用品又は診断剤以外である；又は
（ｂ）  前記微粒子構築物は、少なくとも２つの異なる活性治療剤を含む；又は
（ｃ）  前記組成物は、少なくとも２つの噴射流の高速マイクロ混合（micromixing）によって得られ、１又は２以上の噴射流は、両親媒性安定化剤と式（１）の抱合体の溶液を含み、他方の噴射流は、該抱合体と該両親媒性安定化剤の疎水性部分に対する抗溶媒を含み、これらの噴射流は、高速で供給される；又は
（ｄ）  前記疎水性成分は、８００Ｄａ超の分子量を有するポリマーであるか、又は、疎水性ビタミン類、カロテノイド類、レチノール類、葉酸、ジヒドロホラート、コレカルシフェロール、カルシトリオール、ヒドロキシコレカルシフェロール、エルゴカルシフェロール、α−トコフェロール、α−トコフェロールアセテート、α−トコフェロールニコチナート、及び、エストラジオールから選択される天然産物である
ことを特徴とする組成物。
【請求項２】
前記１又は２以上の活性成分は、医薬、食用品又は診断剤以外であること
を特徴とする請求項１の組成物。
【請求項３】
前記微粒子構築物は、少なくとも２つの異なる活性治療剤を含むこと
を特徴とする請求項１の組成物。
【請求項４】
前記組成物は、少なくとも２つの噴射流の高速マイクロ（限定容量）混合（micromixing）によって得られ、１又は２以上の噴射流は、両親媒性安定化剤と式（１）の抱合体の溶液を含み、他方の１以上の噴射流は、該抱合体と該両親媒性安定化剤の疎水性部分に対する抗溶媒を含み、これらの噴射流は、高速で供給されること
を特徴とする請求項１の組成物。
【請求項５】
前記疎水性成分は、８００Ｄａ超の分子量を有するポリマーであるか、又は、疎水性ビタミン類、カロテノイド類、レチノール類、葉酸、ジヒドロホラート、コレカルシフェロール、カルシトリオール、ヒドロキシコレカルシフェロール、エルゴカルシフェロール、α−トコフェロール、α−トコフェロールアセテート、α−トコフェロールニコチナート、及び、エストラジオールから選択される天然産物であること
を特徴とする請求項１の組成物。
【請求項６】
ｎは２〜１００の整数であること
を特徴とする請求項１〜５の何れかの組成物。
【請求項７】
前記１又は２以上の活性成分は、色素、インク、トナー、殺虫薬、粘弾性剤、除草剤、蛍光プローブ、日焼け止め、芳香剤、又は、香味化合物であること
を特徴とする請求項２又は６の組成物。
【請求項８】
前記疎水性成分は、ビタミンＥ、ビタミンＡ、ビタミンＫ、又は、レチノールであること；又は
前記疎水性成分は、ポリカプロラクトン、ポリ乳酸、ポリスチレン、ポリブタジエン、ポリカプロン酸、ポリメチルベンジラート、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）、ポリ（グリコリド）、ポリ（ヒドロキシブチラート）、ポリ（アルキルカルボナート）、ポリ（オルトエステル）、ポリエステル類、ポリ（ヒドロキシ吉草酸）、又はこれらのコポリマーであること；及び／又は
前記両親媒性安定化剤は、メトキシポリエチレングリコール（ｍＰＥＧ）−ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、ｍＰＥＧ−ポリスチレン、ｍＰＥＧ−ポリブタジエン、ポリアクリル酸−ポリブチルアクリラート、又は、ｍＰＥＧ−ポリラクタート、又は、ポリエチレンオキシド、ポリプロピレンオキシド若しくはポリブチレンオキシドのブロックコポリマーであるか、又は、コポリマー又はゼラチンであること
を特徴とする請求項１〜７の何れかの組成物。
【請求項９】
前記リンカーは、有機分子の二価の残基であり、及び、該有機分子は、加水分解切断部位及び／又は酵素的切断部位若しくは光分解切断部位を含み、又は
前記リンカーは、キレーターであること
を特徴とする請求項１〜８の何れかの組成物。
【請求項１０】
前記微粒子構築物は、被検体に投与されると非拮抗的比率で維持される少なくとも２つの異なる活性治療剤を含むこと
を特徴とする請求項３、６〜９の何れかの組成物。
【請求項１１】
前記微粒子構築物は、１０３〜１０７の式（１）の抱合体を含むこと
を特徴とする請求項１〜１０の何れかの組成物。
【請求項１２】
前記微粒子構築物は、５μｍ未満の平均直径を有すること
を特徴とする請求項１〜１１の何れかの組成物。
【請求項１３】
乳濁液の剤形であること
を特徴とする請求項１〜１２の何れかの組成物。
【請求項１４】
併用療法のための薬剤を調製するための請求項１０の組成物の使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００６】
医薬品及びその他の化合物のための徐放性システム及び微粒子キャリア（particulate carriers）に関する文献は、広範にあり、以下に実例となる文書のみを説明する。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２５】
それゆえ、一態様において、本発明は、
両親媒性安定化剤、及び、次式の抱合体を含む微粒子構築物を指向する。
（活性成分−リンカー）ｎ−疎水性成分    （１）
但し、ｎは、１〜１００の整数であり；且つ
但し、「活性成分（ａｃｔｉｖｅ）」は、所望の活性を有する化合物を意味し；
「リンカー」は、共有結合、有機分子の二価の残基、又は、キレート剤であり；且つ
「疎水性成分」は、水溶液に難溶性である有機分子の残基である。
更に、更なる一態様において、本発明は、
微粒子構築物を含む組成物であって、前記微粒子構築物は、
両親媒性安定化剤、及び、
以下の式：
（活性成分−リンカー）ｎ−疎水性成分    （１）
但し、ｎは、１〜１００の整数であり；
「活性成分（ａｃｔｉｖｅ）」は、所望の活性を有する１又は２以上の化合物であり；
「リンカー」は、共有結合、有機分子の二価の残基、又は、キレート剤であり；及び
「疎水性成分」は、水溶液に難溶性である有機分子の残基である、
の抱合体
を含み、
（ａ）  前記１又は２以上の活性成分は、医薬、食用品又は診断剤以外である；又は
（ｂ）  前記微粒子構築物は、少なくとも２つの異なる活性治療剤を含む；又は
（ｃ）  前記組成物は、少なくとも２つの噴射流の高速マイクロ混合（micromixing）によって得られ、１又は２以上の噴射流は、両親媒性安定化剤と式（１）の抱合体の溶液を含み、他方の噴射流は、該抱合体と該両親媒性安定化剤の疎水性部分に対する抗溶媒を含み、これらの噴射流は、高速で供給される；又は
（ｄ）  前記疎水性成分は、８００Ｄａ超の分子量を有するポリマーであるか、又は、疎水性ビタミン類、カロテノイド類、レチノール類、葉酸、ジヒドロホラート、コレカルシフェロール、カルシトリオール、ヒドロキシコレカルシフェロール、エルゴカルシフェロール、α−トコフェロール、α−トコフェロールアセテート、α−トコフェロールニコチナート、及び、エストラジオールから選択される天然産物である
ことを特徴とする（形態１・基本構成）。
（形態２）  更に、本発明の組成物において、前記１又は２以上の活性成分は、医薬、食用品又は診断剤以外であることが好ましい。
（形態３）  更に、本発明の組成物において、前記微粒子構築物は、少なくとも２つの異なる活性治療剤を含むことが好ましい。
（形態４）  更に、本発明の組成物において、前記組成物は、少なくとも２つの噴射流の高速マイクロ（限定容量）混合（micromixing）によって得られ、１又は２以上の噴射流は、両親媒性安定化剤と式（１）の抱合体の溶液を含み、他方の１以上の噴射流は、該抱合体と該両親媒性安定化剤の疎水性部分に対する抗溶媒を含み、これらの噴射流は、高速で供給されることが好ましい。
（形態５）  更に、本発明の組成物において、前記疎水性成分は、８００Ｄａ超の分子量を有するポリマーであるか、又は、疎水性ビタミン類、カロテノイド類、レチノール類、葉酸、ジヒドロホラート、コレカルシフェロール、カルシトリオール、ヒドロキシコレカルシフェロール、エルゴカルシフェロール、α−トコフェロール、α−トコフェロールアセテート、α−トコフェロールニコチナート、及び、エストラジオールから選択される天然産物であることが好ましい。
（形態６）  更に、本発明の組成物において、ｎは２〜１００の整数であることが好ましい。
（形態７）  更に、本発明の組成物において、前記１又は２以上の活性成分は、色素、インク、トナー、殺虫薬、粘弾性剤、除草剤、蛍光プローブ、日焼け止め、芳香剤、又は、香味化合物であることが好ましい。
（形態８）  更に、本発明の組成物において、前記疎水性成分は、ビタミンＥ、ビタミンＡ、ビタミンＫ、又は、レチノールであること；又は
前記疎水性成分は、ポリカプロラクトン、ポリ乳酸、ポリスチレン、ポリブタジエン、ポリカプロン酸、ポリメチルベンジラート、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）、ポリ（グリコリド）、ポリ（ヒドロキシブチラート）、ポリ（アルキルカルボナート）、ポリ（オルトエステル）、ポリエステル類、ポリ（ヒドロキシ吉草酸）、又はこれらのコポリマーであること；及び／又は
前記両親媒性安定化剤は、メトキシポリエチレングリコール（ｍＰＥＧ）−ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、ｍＰＥＧ−ポリスチレン、ｍＰＥＧ−ポリブタジエン、ポリアクリル酸−ポリブチルアクリラート、又は、ｍＰＥＧ−ポリラクタート、又は、ポリエチレンオキシド、ポリプロピレンオキシド若しくはポリブチレンオキシドのブロックコポリマーであるか、又は、コポリマー又はゼラチンであることが好ましい。
（形態９）  更に、本発明の組成物において、前記リンカーは、有機分子の二価の残基であり、及び、該有機分子は、加水分解切断部位及び／又は酵素的切断部位若しくは光分解切断部位を含み、又は
前記リンカーは、キレーターであることが好ましい。
（形態１０）更に、本発明の組成物において、前記微粒子構築物は、被検体に投与されると非拮抗的比率で維持される少なくとも２つの異なる活性治療剤を含むことが好ましい。
（形態１１）  更に、本発明の組成物において、前記微粒子構築物は、１０３〜１０７の式（１）の抱合体を含むことが好ましい。
（形態１２）  更に、本発明の組成物において、前記微粒子構築物は、５μｍ未満の平均直径を有することが好ましい。
（形態１３）  更に、本発明の組成物において、乳濁液の剤形であることが好ましい。
（形態１４）  更に、本発明の組成物は、併用療法のための薬剤を調製するための使用することが好ましい。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７２】
前記粒子性構築物の形成
多数の方法が、本発明の前記粒子性構築物の形成のために使用し得る。一つの特に有用な方法が、Johnson, B.K., et al, AlChE Journal (2003) 49:2264−2282及び米国特許公開公報２００４／００９１５４６によって記述された「ナノ沈殿（Nano Precipitation）」と呼ばれる方法であり、引用により本書に組み込まれる。この方法は、大きさが制御され、ポリマーが安定化され且つ保護された、疎水性有機物のナノ粒子を高い積載と収率で産生し得る。前記ナノ沈殿技術は、疎水性有機物の核形成と成長が静止した両親媒性二元ブロック共ポリマーに基づく。適した溶媒に溶解された両親媒性二元ブロック共ポリマーは、一つのブロックについての前記溶媒の質が低下した場合に、ミセルを形成し得る。そのような溶媒の質の変化を達成するために、接線方向流混合セル（tangential flow mixing cell）（ボルテックスミキサー）が使用される。前記ボルテックスミキサーは、水混和性溶媒中に溶解された前記二元ブロック共ポリマーと活性剤とを含む一つの噴射流が、該活性剤と該共ポリマーの疎水性ブロックに対し抗溶媒である水を含むもう一つの噴射流で、高速で混合される限定された容量のチャンバ−から成る。この方法に関わる前記の急速混合と高エネルギ−消失は、粒子の核形成と成長の時間尺度よりも短い時間尺度を供給し、それが、他の技術によっては実現できない含量積載とサイズ分布の活性剤付随ナノ粒子の形成に導く。ナノ沈殿を介してナノ粒子形成がなされる場合、凝集の開始に先立ち、全ての成分が高い過飽和レベルへの到達を許容するのに十分急速に、混合が生じる。それゆえ、前記活性剤とポリマーが同時に沈降し、そして、緩徐な溶媒交換に基づく広範に使用されている技術（例えば、透析）で見られる低い活性剤取り込みと凝集の制限を克服する。前記ナノ沈殿法は、前記成分の化学的特異性に対し非感受性であり、普遍的なナノ粒子形成技術となる。