【手続補正書】
【提出日】平成20年10月20日(2008.10.20)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2008518975.tif 000001
または、その薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物もしくは立体異性体であって、
ここで、
Ｒ１は、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、またはＣ１−４アルコキシであり；
Ｒ２は、Ｃ３−４アルキル、またはＣ３−６シクロアルキルであり；
Ｒ３は、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルコキシ、ヒドロキシ置換Ｃ１−４アルキル、または−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂであり；
Ｒ４は、水素、またはＣ１−４アルキルであり；
Ｘは、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（Ｒ１１）Ｏ２、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−ＯＲ１５、−ＮＲ８Ｒ１６、シアノ、−ＳＲ１５、ＣＦ３、ピリジニル、ピロリル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，１−ジオキソイソチアゾリジニル、イミダゾリル、インドリル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、およびピペリジニルから選択され、ここで、ピロリジニルはオキソによって必要に応じて置換され、ピペリジニルは１〜３個のハロによって必要に応じて置換され；
Ｒ５は、水素、またはＣ１−４アルキルであり、ここで、Ｃ１−４アルキルは、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルコキシ、またはシアノによって必要に応じて置換され；
Ｒ６とＲ７は、水素、ヒドロキシ、ハロ、およびＣ１−４アルキルから独立して選択され、ここで、Ｃ１−４アルキルは、ヒドロキシ、またはＣ１−３アルコキシによって必要に応じて置換され；
Ｒ８は、水素またはＣ１−４アルキルであるか；
あるいは、Ｒ５とＲ８、Ｒ５とＲ６、またはＲ６とＲ８は一緒になって、Ｃ２−５アルキレニルを形成し、ここで、Ｃ２−５アルキレニルは、ヒドロキシ、ハロ、ヒドロキシ置換Ｃ１−３アルキル、またはＣ１−３アルコキシによって必要に応じて置換されるか；
あるいはＲ３とＲ５は一緒になって、−ＯＣＨ２ＣＨ２−を形成するか；
あるいはＲ５とＲ６は一緒になって、−（ＣＨ２）ｑ−Ｑ−（ＣＨ２）ｑを形成し、ここでＱは酸素またはイオウであり、ｑは独立して０、１、または２であり；
Ｒ９は、水素、フラニル、またはＣ１−４アルキルであり、ここで、Ｃ１−４アルキルは、ヒドロキシ、または１〜３個のハロによって必要に応じて置換され；
Ｒ１０は、水素、またはＣ１−４アルキルであり、ここで、Ｃ１−４アルキルは、−ＳＯ２Ｒｃ、Ｃ３−６シクロアルキルによって、または、１〜３個のハロによって必要に応じて置換されるか；
あるいはＲ８とＲ１０は一緒になって、Ｃ３アルキレニルを形成し；
Ｒ１１は、水素、Ｃ１−４アルキル、または−ＮＲｂＲｃであるか；
あるいはＲ５とＲ１１またはＲ６とＲ１１は一緒になって、Ｃ２−５アルキレニルを形成し；
Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４は独立して、水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１５は、水素、またはＣ１−４アルキルであり、ここで、Ｃ１−４アルキルは、ヒドロキシによって必要に応じて置換され；
あるいはＲ５とＲ１５は一緒になって、Ｃ１−４アルキレニルを形成し；
Ｒ１６は、−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ１７であり、ここで、ｒは０、１、２、または３であり；
Ｒ１７は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）−モルホリニル、ピリジニル、ピロリル、モルホリニル、およびテトラヒドロフラニルから選択され、ここで、Ｃ１−３アルコキシはヒドロキシによって必要に応じて置換され；
Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃは独立して、水素またはＣ１−３アルキルであり；そして
ｎは、１、２、３、または４であり；
ただし、ｎが１の場合、Ｘは炭素−炭素結合を形成し、該炭素原子は置換基Ｒ６およびＲ７を保有する、化合物、または、その薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物もしくは立体異性体。
【請求項２】
Ｘが、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（Ｒ１１）Ｏ２、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−ＯＲ１５、およびシアノから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ５が、水素またはＣ１−４アルキルであり、ここで、Ｃ１−４アルキルは、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルコキシ、またはシアノによって必要に応じて置換され；
Ｒ６およびＲ７が、水素、ヒドロキシ、ハロ、およびＣ１−４アルキルから独立して選択され、ここで、Ｃ１−４アルキルは、ヒドロキシ、またはＣ１−３アルコキシによって必要に応じて置換され；
Ｒ８が、水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１０が、水素、またはＣ１−４アルキルであり、ここで、Ｃ１−４アルキルは、−ＳＯ２Ｒｃ、Ｃ３−６シクロアルキルによって、または、１〜３個のハロによって必要に応じて置換され；
Ｒ１１が、水素、Ｃ１−４アルキル、または−ＮＲｂＲｃであり；そして
Ｒ１５が、水素、またはＣ１−４アルキルであり、ここで、Ｃ１−４アルキルは、ヒドロキシによって必要に応じて置換される、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２がＣ３−４アルキルである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
ｎが２または３である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
ｎが２である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
式（ＩＩ）：
【化２】
2008518975.tif 000002
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物もしくは立体異性体である、請求項１に記載の化合物であって、ここで、
Ｒ１は、水素、ハロ、またはＣ１−３アルキルであり；
Ｒ２はＣ３−４アルキルであり；
Ｒ３は、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルコキシ、ヒドロキシ置換Ｃ１−２アルキル、または−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂであり；
Ｒ５は、水素、Ｃ１−３アルキル、または、末端位置においてヒドロキシもしくはシアノによって置換されるＣ１−３アルキルであり；
Ｒ６は水素であり；
Ｘは、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（Ｒ１１）Ｏ２、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＯＲ１５、およびシアノから選択され；
Ｒ８は、水素またはＣ１−３アルキルであり；
Ｒ９は、水素またはＣ１−３アルキルであり；
Ｒ１０は、水素またはＣ１−３アルキルであり、ここで、Ｃ１−３アルキルは、−ＳＯ２Ｒｃによって必要に応じて置換され、ここで、ＲｃはＣ１−３アルキルであり；
Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５は独立して、水素またはＣ１−３アルキルであるか；
あるいは、Ｒ５とＲ８、Ｒ５とＲ６、またはＲ５とＲ１１は一緒になって、Ｃ２アルキレニルを形成する、化合物。
【請求項８】
Ｒ１が水素であり；
Ｒ２がＣ３−４アルキルであり；
Ｒ３が、ヒドロキシ、メトキシ、ヒドロキシメチル、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、または−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２であり；
Ｒ６が水素であり；
Ｘが、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（Ｒ１１）Ｏ２、および−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４から選択され；
Ｒ５とＲ８とは一緒になってＣ２アルキレニルを形成し；
Ｒ９が、水素またはＣ１−３アルキルであり；
Ｒ１０が、水素、Ｃ１−３アルキル、またはメタンスルホニルメチルであり；
Ｒ５とＲ１１とは一緒になってＣ２アルキレニルを形成し；そして
Ｒ１３とＲ１４は独立して、水素またはＣ１−３アルキルである、
、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
前記化合物が式（ＩＩＩ）：
【化３】
2008518975.tif 000003
の化合物である、請求項１、７または８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
前記化合物が式（ＩＶ）：
【化４】
2008518975.tif 000004
の化合物である、請求項１、７または８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
前記化合物が式（Ｖ）：
【化５】
2008518975.tif 000005
の化合物である、請求項１、７または８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
前記化合物が、以下：
１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［２−ヒドロキシ−３−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）プロピル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝アミド；
１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−｛２−ヒドロキシ−３−［４−（プロパン−２−スルホニル）ピペラジン−１−イル］プロピル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）アミド；
１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［３−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−２−ヒドロキシプロピル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝アミド；
１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）プロピル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝アミド；
１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）プロピル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝アミド；
１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［３−（４−メタンスルホニルメタンスルホニルピペラジン−１−イル）−２−メトキシプロピル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝アミド；
１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−メトキシプロピル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝アミド；
１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［３−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−２−メトキシプロピル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝アミド；
メチルカルバミン酸２−｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−３−［（１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボニル）アミノ］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル｝−１−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル−メチル）エチルエステル；
メチルカルバミン酸１−（４−ジメチルカルバモイルピペラジン−１−イルメチル）−２−｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−３−［（１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボニル）アミノ］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル｝エチルエステル；
メチルカルバミン酸１−［３−（アセチルメチルアミノ）ピロリジン−１−イルメチル］−２−｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−３−［（１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボニル）アミノ］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル｝エチルエステル；
メチルカルバミン酸１−（４−アセチルピペラジン−１−イルメチル）−２−｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−３−［（１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボニル）アミノ］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル｝エチルエステル；
メチルカルバミン酸（Ｒ）−２−｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−３−［（１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボニル）アミノ］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル｝−１−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イルメチル）エチルエステル；
１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［３−ヒドロキシ−２−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イルメチル）プロピル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝アミド、ならびに
それらの薬学的に受容可能な塩および溶媒和物および立体異性体から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
治療有効量の、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物、および薬学的に受容可能なキャリアを含む、薬学的組成物。
【請求項１４】
消化管の運動性低下障害の処置において使用するための、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
５−ＨＴ４受容体活性と関連する医学的状態を有する哺乳動物を処置するための組成物であって、薬学的に受容可能なキャリアおよび請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物を含む、組成物。
【請求項１６】
前記医学的状態が、過敏性腸管症候群、慢性便秘、機能性消化不良、胃排出遅延、胃食道逆流疾患、胃不全麻痺、術後腸閉塞、腸管擬似閉塞、および、薬物誘発性通過遅延から選択される、請求項１５に記載の組成物。
【請求項１７】
哺乳動物において消化管の運動性低下障害を処置するための組成物であって、薬学的に受容可能なキャリアおよび請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物を含む、組成物。
【請求項１８】
前記運動性低下障害が、慢性便秘、便秘が優勢な過敏性腸管症候群、糖尿病性胃不全麻痺および特発性胃不全麻痺、および、機能性消化不良から選択される、請求項１７に記載の組成物。
【請求項１９】
式（Ｉ）：
【化６】
2008518975.tif 000006
の化合物、またはその塩もしくは立体異性体を調製するためのプロセスであって、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ｎ、およびＸは請求項１において規定したとおりであり、該プロセスは、
（ａ）Ｌ’が陰イオンである、式（ＶＩ）：
【化７】
2008518975.tif 000007
の化合物を、式（ＶＩＩ）：
【化８】
2008518975.tif 000008
の化合物と反応させること；あるいは、
（ｂ）式（ＶＩＩＩ）：
【化９】
2008518975.tif 000009
の化合物を、式（ＩＸ）：
【化１０】
2008518975.tif 000010
の化合物と反応させること
により、式（Ｉ）の化合物、またはその塩もしくは立体異性体を提供する工程を包含する、プロセス。
【請求項２０】
式（Ｉ）：
【化１１】
2008518975.tif 000011
の化合物、またはその塩もしくは立体異性体を調製するためのプロセスであって、ここで、Ｒ３はヒドロキシであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ｎ、およびＸは、請求項１において規定したとおりであり、該プロセスは、
請求項１９において規定した工程（ａ）または工程（ｂ）、あるいは
（ｃ）式（Ｘ）：
【化１２】
2008518975.tif 000012
の化合物またはその塩を、式（ＶＩＩ）の化合物およびＬが脱離基である式（ＸＩ）：
【化１３】
2008518975.tif 000013
の化合物と反応させること、あるいは
（ｄ）式（Ｘ）の化合物を、式（ＸＩＩ）：
【化１４】
2008518975.tif 000014
の化合物と反応させることにより、式（Ｉ）の化合物、またはその塩もしくは立体異性体を提供する工程を包含する、プロセス。