【手続補正書】
【提出日】令和1年11月7日(2019.11.7)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療有効量の（３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−Ｎ−［（３Ｒ，６Ｓ）−６−カルバモイルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］−６”−クロロ−４’−（２−クロロ−３−フルオロピリジン−４−イル）−４，４−ジメチル−２”−オキソ−１”，２”−ジヒドロジスピロ［シクロヘキサン−１，２’−ピロリジン−３’，３”−インドール］−５’−カルボキサミドまたはその塩と薬学的に許容される担体とを含む、それを必要とする患者における急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を処置することに用いるための医薬組成物。
【請求項２】
塩がｐ−トルエンスルホン酸塩一水和物である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
患者から得られた試料中の図１に列挙した１７７個の遺伝子の群から選択される少なくとも１つの遺伝子またはすべての遺伝子の発現レベルを測定することによって、ＡＭＬが処置に対して感受性であると予測されている、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
患者から得られた試料中の図１に列挙した１７７個の遺伝子の発現レベルを測定することによって、ＡＭＬが処置に対して感受性であると予測されている、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
患者から得られた試料中の図１に列挙したＥＤＡ２ＲおよびＳＰＡＴＡ１８を除く１７５個の遺伝子の発現レベルを測定することによって、ＡＭＬが処置に対して感受性であると予測されている、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項６】
患者から得られた試料中のＢＡＸ、Ｃ１ＱＢＰ、ＦＤＸＲ、ＧＡＭＴ、ＲＰＳ２７Ｌ、ＳＬＣ２５Ａ１１、ＴＰ５３、ＴＲＩＡＰ１、ＺＭＡＴ３、ＡＥＮ、Ｃ１２ｏｒｆ５、ＧＲＳＦ１、ＥＩＦ２Ｄ、ＭＰＤＵ１、ＳＴＸ８、ＴＳＦＭ、ＤＩＳＣ１、ＳＰＣＳ１、ＰＲＰＦ８、ＲＣＢＴＢ１、ＳＰＡＧ７、ＴＩＭＭ２２、ＴＮＦＲＳＦ１０Ｂ、ＡＣＡＤＳＢ、ＤＤＢ２、ＦＡＳ、ＧＤＦ１５、ＧＲＥＢ１、ＰＤＥ１２、ＰＯＬＨ、Ｃ１９ｏｒｆ６０、ＨＨＡＴ、ＩＳＣＵ、ＭＤＭ２、ＭＥＤ３１、ＭＥＴＲＮ、ＰＨＬＤＡ３、ＣＤＫＮ１Ａ、ＳＥＳＮ１およびＸＰＣからなる群から選択される少なくとも１つの遺伝子またはすべての遺伝子の発現レベルを測定することによって、ＡＭＬが処置に対して感受性であると予測されている、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項７】
患者から得られた試料中のＲＰＳ２７Ｌ、ＦＤＸＲ、ＣＤＫＮ１ＡおよびＡＥＮの群から選択される少なくとも１つの遺伝子またはすべての遺伝子の発現レベルを測定することによって、ＡＭＬが処置に対して感受性であると予測されている、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項８】
患者から得られた試料中のＢＡＸ、ＲＰＳ２７Ｌ、ＥＤＡ２Ｒ、ＸＰＣ、ＤＤＢ２、ＦＤＸＲ、ＭＤＭ２、ＣＤＫＮ１Ａ、ＴＲＩＡＰ１、ＢＢＣ３、ＣＣＮＧ１、ＴＮＦＲＳＦ１０Ｂ、およびＣＤＫＮ２Ａからなる群から選択される少なくとも１つの遺伝子またはすべての遺伝子の発現レベルを測定することによって、ＡＭＬが処置に対して感受性であると予測されている、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項９】
患者から得られた試料中のＢＡＸ、ＲＰＳ２７Ｌ、ＸＰＣ、ＤＤＢ２、ＦＤＸＲ、ＭＤＭ２、ＣＤＫＮ１Ａ、ＡＥＮ、ＲＲＭ２Ｂ、ＳＥＳＮ１、ＣＣＮＧ１、ＺＭＡＴ３、およびＴＮＦＲＳＦ１０Ｂからなる群から選択される少なくとも１つの遺伝子またはすべての遺伝子の発現レベルを測定することによって、ＡＭＬが処置に対して感受性であると予測されている、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
患者が、処置するＡＭＬ細胞のゲノム中に野性型ＴＰ５３遺伝子を有する、請求項３、４、５、６、７、８または９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
患者から得られた試料中の、図１に列挙した１７７個の遺伝子の群から選択される少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つまたはすべての遺伝子の発現レベルを測定することを含む、ＡＭＬに罹患している患者におけるＡＭＬのＭＤＭ２ｉ処置に対する感受性を予測する方法であって、
ＭＤＭ２ｉが（３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−Ｎ−［（３Ｒ，６Ｓ）−６−カルバモイルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］−６”−クロロ−４’−（２−クロロ−３−フルオロピリジン−４−イル）−４，４−ジメチル−２”−オキソ−１”，２”−ジヒドロジスピロ［シクロヘキサン−１，２’−ピロリジン−３’，３”−インドール］−５’−カルボキサミドまたはその塩である、方法。
【請求項１２】
患者から得られた試料中の、図１に列挙した１７７個の遺伝子の群からＥＤＡ２ＲおよびＳＰＡＴＡ１８を除く１７５個の遺伝子の群から選択される少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つまたはすべての遺伝子の発現レベルを測定することを含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
ＢＡＸ、Ｃ１ＱＢＰ、ＦＤＸＲ、ＧＡＭＴ、ＲＰＳ２７Ｌ、ＳＬＣ２５Ａ１１、ＴＰ５３、ＴＲＩＡＰ１、ＺＭＡＴ３、ＡＥＮ、Ｃ１２ｏｒｆ５、ＧＲＳＦ１、ＥＩＦ２Ｄ、ＭＰＤＵ１、ＳＴＸ８、ＴＳＦＭ、ＤＩＳＣ１、ＳＰＣＳ１、ＰＲＰＦ８、ＲＣＢＴＢ１、ＳＰＡＧ７、ＴＩＭＭ２２、ＴＮＦＲＳＦ１０Ｂ、ＡＣＡＤＳＢ、ＤＤＢ２、ＦＡＳ、ＧＤＦ１５、ＧＲＥＢ１、ＰＤＥ１２、ＰＯＬＨ、Ｃ１９ｏｒｆ６０、ＨＨＡＴ、ＩＳＣＵ、ＭＤＭ２、ＭＥＤ３１、ＭＥＴＲＮ、ＰＨＬＤＡ３、ＣＤＫＮ１Ａ、ＳＥＳＮ１およびＸＰＣからなる群から選択される少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つまたはすべての遺伝子の発現レベルを測定することを含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
ＲＰＳ２７Ｌ、ＦＤＸＲ、ＣＤＫＮ１ＡおよびＡＥＮの遺伝子発現レベルを測定することを含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項１５】
ＡＭＬがそのゲノム中に野生型ＴＰ５３遺伝子を有するか否かを決定することをさらに含む、請求項１１から１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
ＡＭＬがそのゲノム中に変異型ＴＰ５３遺伝子を有するか否かを決定することを含む、ＡＭＬに罹患している患者におけるＭＤＭ２ｉ処置に対する感受性を予測する方法であって、
ＡＭＬが変異型ＴＰ５３遺伝子を有する場合、患者は耐性であると予測され、
ＡＭＬが野生型ＴＰ５３遺伝子を有する場合、続いて、ＡＭＬにおいて図１で示した１７７個の遺伝子群から選択される少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つまたはすべての遺伝子の発現レベルを測定して当該患者のシグネチャースコアを求め、
ＡＭＬが所定のカットオフ値と比べて低いシグネチャースコアを有する場合、患者は耐性であると予測され、
ＡＭＬが所定のカットオフ値に比べて高いシグネチャースコアを有する場合、患者は感受性であると予測される、方法。
【請求項１７】
ＢＡＸ、Ｃ１ＱＢＰ、ＦＤＸＲ、ＧＡＭＴ、ＲＰＳ２７Ｌ、ＳＬＣ２５Ａ１１、ＴＰ５３、ＴＲＩＡＰ１、ＺＭＡＴ３、ＡＥＮ、Ｃ１２ｏｒｆ５、ＧＲＳＦ１、ＥＩＦ２Ｄ、ＭＰＤＵ１、ＳＴＸ８、ＴＳＦＭ、ＤＩＳＣ１、ＳＰＣＳ１、ＰＲＰＦ８、ＲＣＢＴＢ１、ＳＰＡＧ７、ＴＩＭＭ２２、ＴＮＦＲＳＦ１０Ｂ、ＡＣＡＤＳＢ、ＤＤＢ２、ＦＡＳ、ＧＤＦ１５、ＧＲＥＢ１、ＰＤＥ１２、ＰＯＬＨ、Ｃ１９ｏｒｆ６０、ＨＨＡＴ、ＩＳＣＵ、ＭＤＭ２、ＭＥＤ３１、ＭＥＴＲＮ、ＰＨＬＤＡ３、ＣＤＫＮ１Ａ、ＳＥＳＮ１およびＸＰＣからなる群から選択される少なくとも１つの遺伝子またはすべての遺伝子の発現レベルを測定する、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
ＲＰＳ２７Ｌ、ＦＤＸＲ、ＣＤＫＮ１ＡおよびＡＥＮからなる群から選択される少なくとも１つの遺伝子またはすべての遺伝子の発現レベルを測定する、請求項１６または１７に記載の方法。
【請求項１９】
ＢＡＸ、ＲＰＳ２７Ｌ、ＥＤＡ２Ｒ、ＸＰＣ、ＤＤＢ２、ＦＤＸＲ、ＭＤＭ２、ＣＤＫＮ１Ａ、ＴＲＩＡＰ１、ＢＢＣ３、ＣＣＮＧ１、ＴＮＦＲＳＦ１０Ｂ、およびＣＤＫＮ２Ａからなる群から選択される少なくとも１つの遺伝子またはすべての遺伝子の発現レベルを測定する、請求項１６から１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
ＢＡＸ、ＲＰＳ２７Ｌ、ＸＰＣ、ＤＤＢ２、ＦＤＸＲ、ＭＤＭ２、ＣＤＫＮ１Ａ、ＡＥＮ、ＲＲＭ２Ｂ、ＳＥＳＮ１、ＣＣＮＧ１、ＺＭＡＴ３、およびＴＮＦＲＳＦ１０Ｂからなる群から選択される少なくとも１つの遺伝子またはすべての遺伝子の発現レベルを測定する、請求項１６から１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
ＭＤＭ２ｉが、（３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−Ｎ−［（３Ｒ，６Ｓ）−６−カルバモイルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］−６”−クロロ−４’−（２−クロロ−３−フルオロピリジン−４−イル）−４，４−ジメチル−２”−オキソ−１”，２”−ジヒドロジスピロ［シクロヘキサン−１，２’−ピロリジン−３’，３”−インドール］−５’−カルボキサミドまたはその塩である、請求項１６から２０のいずれか一項に記載の方法。