【手続補正書】
【提出日】平成31年3月18日(2019.3.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
液性腫瘍を処置することを必要とするヒト被験体において該液性腫瘍を処置するための、ペプチド模倣大環状分子または薬学的に許容されるその塩を含む組成物であって、該ペプチド模倣大環状分子または薬学的に許容されるその塩が、該ヒト被験体のｐ５３経路におけるタンパク質に結合し、該液性腫瘍が、ｐ５３非活性化変異を有さず、該ヒト被験体が、該液性腫瘍の別の処置に対して難治性である、組成物。
【請求項２】
前記ペプチド模倣大環状分子が、表３、表３ａ、表３ｂ、および表３ｃのいずれかのアミノ酸配列と少なくとも約６０％同一であるアミノ酸配列を含み、該ペプチド模倣大環状分子が、式（Ｉ）
【化６３】
2018516844.tif 000001
（式中、
各Ａ、Ｃ、およびＤは、独立に、アミノ酸であり、
各Ｂは、独立に、アミノ酸、
【化６４】
2018516844.tif 000002
、［−ＮＨ−Ｌ３−ＣＯ−］、［−ＮＨ−Ｌ３−ＳＯ２−］、または［−ＮＨ−Ｌ３−］であり、
各Ｅは、独立に、Ａｌａ（アラニン）、Ｄ−Ａｌａ（Ｄ−アラニン）、Ａｉｂ（α−アミノイソ酪酸）、Ｓａｒ（Ｎ−メチルグリシン）、およびＳｅｒ（セリン）からなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｒ１およびＲ２は、独立に、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルであるか（非置換であるか、またはハロ−で置換されている）、または前記ＤもしくはＥアミノ酸の１つのアルファ位に結合している大環状分子を形成するリンカーＬ’を形成し、
各Ｒ３は、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアリール、またはヘテロシクロアリールであり（Ｒ５により任意選択で置換されている）、
各ＬおよびＬ’は、独立に、大環状分子を形成するリンカーであり、
各Ｌ３は、独立に、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、シクロアリーレン、ヘテロシクロアリーレン、または［−Ｒ４−Ｋ−Ｒ４−］ｎであり、それぞれＲ５により任意選択で置換されており、
各Ｒ４は、独立に、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンであり、
各Ｋは、独立に、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＯ、ＣＯ２、またはＣＯＮＲ３であり、
各Ｒ５は、独立に、ハロゲン、アルキル、−ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＳＲ６、−ＳＯＲ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＣＯ２Ｒ６、蛍光部分、放射性同位体または治療剤であり、
各Ｒ６は、独立に、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、蛍光部分、放射性同位体または治療剤であり、
各Ｒ７は、独立に、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリールもしくはヘテロシクロアリールであるか（Ｒ５により任意選択で置換されている）、またはＤ残基を有する環式構造の一部であり、
各Ｒ８は、独立に、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリールもしくはヘテロシクロアリールであるか（Ｒ５により任意選択で置換されている）、またはＥ残基を有する環式構造の一部であり、
各ｖは、独立に、０〜１０００の整数であり、
各ｗは、独立に、３〜１０００の整数であり、
ｕは、１〜１０の整数であり、
各ｘ、ｙおよびｚは、独立に、０〜１０の整数であり、
各ｎは、独立に、１〜５の整数である）
を有することを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
（ｉ）前記ペプチド模倣大環状分子または薬学的に許容されるその塩が、ｐ５３タンパク質とＭＤＭ２タンパク質との間の相互作用を妨害する、
（ｉｉ）前記ペプチド模倣大環状分子または薬学的に許容されるその塩が、ｐ５３とＭＤＭＸタンパク質との間の相互作用を妨害する、または
（ｉｉｉ）前記ペプチド模倣大環状分子または薬学的に許容されるその塩が、ＭＤＭ２および／またはＭＤＭＸタンパク質に結合する
ことを特徴とする、請求項１または請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
前記液性腫瘍が野生型ｐ５３タンパク質を発現する、または前記液性腫瘍がｐ５３機能獲得型変異を有することを特徴とする、請求項１〜３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５】
約０．５〜約１０ｍｇの前記ペプチド模倣大環状分子または薬学的に許容されるその塩が、前記ヒト被験体の体重１キログラム当たりで使用されることを特徴とする、請求項１〜４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６】
前記ペプチド模倣大環状分子または薬学的に許容されるその塩が、静脈内投与用に製剤化されることを特徴とする、請求項１〜５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項７】
前記液性腫瘍が、骨髄異形成症候群、急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、新生物または慢性骨髄増殖性障害であることを特徴とする、請求項１〜６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項８】
（ｉ）前記液性腫瘍が、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である、または
（ｉｉ）前記液性腫瘍が、ＨＰＶ陽性がんではない、または
（ｉｉｉ）前記液性腫瘍が、末梢Ｔ細胞リンパ腫である、または
（ｉｖ）前記液性腫瘍が、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）である、または
（ｖｉ）前記液性腫瘍が、慢性リンパ球性白血病／小リンパ球性白血病、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、ワルデンストレームマクログロブリン血症、脾性辺縁帯リンパ腫、形質細胞骨髄腫、形質細胞腫、単クローン性免疫グロブリン沈着症、重鎖病、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、ｍａｌｔリンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（ｎｍｚｌ）、濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、バーキットリンパ腫／白血病、Ｔ細胞前リンパ球性白血病、Ｔ細胞大型顆粒リンパ球性白血病、侵攻性ＮＫ細胞白血病、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫、節外性ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫、鼻型、腸症型Ｔ細胞リンパ腫、肝脾Ｔ細胞リンパ腫、芽球性ＮＫ細胞リンパ腫、菌状息肉症／セザリー症候群、原発性皮膚ＣＤ３０陽性Ｔ細胞リンパ増殖性障害、原発性皮膚未分化大細胞リンパ腫、リンパ腫様丘疹症、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫、分類不能未分化大細胞型リンパ腫、古典的ホジキンリンパ腫（結節硬化型、混合細胞型、リンパ球豊富型、リンパ球減少型または非減少型）、または結節性リンパ球優位型ホジキンリンパ腫である
ことを特徴とする、請求項１〜７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項９】
式（Ｉ）について、
（ｉ）ｘ＋ｙ＋ｚ＝６である、または
（ｉｉ）ｕが、１である
ことを特徴とする、請求項２に記載の組成物。
【請求項１０】
前記ペプチド模倣大環状分子が、式
【化６５】
2018516844.tif 000003
（式中、
Ｘａａ３、Ｘａａ５、Ｘａａ６、Ｘａａ７、Ｘａａ８、Ｘａａ９、およびＸａａ１０のそれぞれは、個々にアミノ酸であり、Ｘａａ３、Ｘａａ５、Ｘａａ６、Ｘａａ７、Ｘａａ８、Ｘａａ９、およびＸａａ１０の少なくとも３つは、配列Ｐｈｅ３−Ｘ４−Ｈｉｓ５−Ｔｙｒ６−Ｔｒｐ７−Ａｌａ８−Ｇｌｎ９−Ｌｅｕ１０−Ｘ１１−Ｓｅｒ１２（配列番号８）またはＰｈｅ３−Ｘ４−Ｇｌｕ５−Ｔｙｒ６−Ｔｒｐ７−Ａｌａ８−Ｇｌｎ９−Ｌｅｕ１０／Ｃｂａ１０−Ｘ１１−Ａｌａ１２（配列番号９）の対応する位置のアミノ酸と同じアミノ酸であり、各Ｘ４およびＸ１１は、独立に、アミノ酸であり、
各Ｄは、独立に、アミノ酸であり、
各Ｅは、独立に、Ａｌａ（アラニン）、Ｄ−Ａｌａ（Ｄ−アラニン）、Ａｉｂ（α−アミノイソ酪酸）、Ｓａｒ（Ｎ−メチルグリシン）、およびＳｅｒ（セリン）からなる群から選択されるアミノ酸であり、
Ｒ１およびＲ２は、独立に、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルであるか（非置換であるか、またはハロ−で置換されている）、または前記ＤもしくはＥアミノ酸の１つのアルファ位に結合している大環状分子を形成するリンカーＬ’を形成し、
各ＬまたはＬ’は、独立に、大環状分子を形成するリンカーであり、
各Ｒ５は、独立に、ハロゲン、アルキル、−ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＳＲ６、−ＳＯＲ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＣＯ２Ｒ６、蛍光部分、放射性同位体または治療剤であり、
各Ｒ６は、独立に、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、蛍光部分、放射性同位体または治療剤であり、
Ｒ７は、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリールもしくはヘテロシクロアリールであるか（Ｒ５により任意選択で置換されている）、またはＤ残基を有する環式構造の一部であり、
Ｒ８は、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリールもしくはヘテロシクロアリールであるか（Ｒ５により任意選択で置換されている）、またはＥ残基を有する環式構造の一部であり、
ｖは、１〜１０００の整数であり、
ｗは、０〜１０００の整数である）
を有することを特徴とする、請求項１〜７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１１】
（ｉ）Ｘａａ５が、Ｇｌｕまたはそのアミノ酸類似体である、
（ｉｉ）Ｘａａ３が、Ｐｈｅである、または
（ｉｉｉ）［Ｄ］ｖが、−Ｌｅｕ１−Ｔｈｒ２である
ことを特徴とする、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
（ｉ）Ｌが、アルキレン、アルケニレン、またはアルキニレンである、または
（ｉｉ）Ｌが、アルキレン、例えばＣ３〜Ｃ１６アルキレンもしくはＣ１０〜Ｃ１４アルキレンである
ことを特徴とする、請求項２〜１０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１３】
Ｌが、式−Ｌ１−Ｌ２−
（式中、
（ｉ）Ｌ１およびＬ２は、独立に、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、シクロアリーレン、ヘテロシクロアリーレン、または［−Ｒ４−Ｋ−Ｒ４−］ｎであり、それぞれＲ５により任意選択で置換されており、
各Ｒ４は、独立に、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンであり、各各Ｋは、独立に、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＯ、ＣＯ２、またはＣＯＮＲ３であり、
各Ｒ３は、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアリール、またはヘテロシクロアリールであり（Ｒ５により任意選択で置換されている）、
ｎは、１〜５の整数である
（ｉｉ）Ｌ１およびＬ２が、独立に、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、シクロアリーレン、またはヘテロシクロアリーレンであり、それぞれＲ５により任意選択で置換されている、または
（ｉｉｉ）Ｌ１およびＬ２が、独立に、アルキレンまたはアルケニレンである）
を有することを特徴とする、請求項２〜１０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１４】
各Ｅが、独立に、Ａｌａ（アラニン）、Ｓｅｒ（セリン）またはそれらの類似体であることを特徴とする、請求項２〜１３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１５】
（ｉ）ｗが、３〜１０である、または
（ｉｉ）ｗが、３〜６である、または
（ｉｉｉ）ｗが、６〜１０である、または
（ｉｖ）ｗが、６である、または
（ｖ）ｖが、１〜１０である、または
（ｖｉ）ｖが、２〜５である、
請求項２〜１４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１６】
（ｉ）Ｒ１およびＲ２が、独立に、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、またはヘテロシクロアルキルである（非置換であるか、またはハロ−で置換されている）、または
（ｉｉ）Ｒ１とＲ２の両方が、−Ｈである、または
（ｉｉｉ）Ｒ１およびＲ２のそれぞれが、独立に、アルキルである、または
（ｉｖ）Ｒ１とＲ２の両方が、メチルである、または
（ｉｖ）前記ペプチド模倣大環状分子または薬学的に許容されるその塩が、アミノ酸類似体である少なくとも１つのアミノ酸を含む、
請求項２〜１４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１７】
前記ペプチド模倣大環状分子が、配列番号１６３
【化６６】
2018516844.tif 000004
、配列番号１２４
【化６７】
2018516844.tif 000005
、配列番号１２３
【化６８】
2018516844.tif 000006
、配列番号１０８
【化６９】
2018516844.tif 000007
、配列番号３９７
【化７０】
2018516844.tif 000008
、配列番号３４０
【化７１】
2018516844.tif 000009
、配列番号４５４
【化７２】
2018516844.tif 000010
、配列番号３６０
【化７３】
2018516844.tif 000011
、配列番号８０
【化７４】
2018516844.tif 000012
、配列番号７８
【化７５】
2018516844.tif 000013
、配列番号１６
【化７６】
2018516844.tif 000014
、配列番号１６９
【化７７】
2018516844.tif 000015
、配列番号３２４
【化７８】
2018516844.tif 000016
、配列番号２５８
【化７９】
2018516844.tif 000017
、配列番号４４６
【化８０】
2018516844.tif 000018
、配列番号３５８
【化８１】
2018516844.tif 000019
、配列番号４６４
【化８２】
2018516844.tif 000020
、配列番号４６６
【化８３】
2018516844.tif 000021
、配列番号４６７
【化８４】
2018516844.tif 000022
、配列番号３７６
【化８５】
2018516844.tif 000023
、配列番号４７１
【化８６】
2018516844.tif 000024
、配列番号４７３
【化８７】
2018516844.tif 000025
、配列番号４７５
【化８８】
2018516844.tif 000026
、配列番号４７６
【化８９】
2018516844.tif 000027
、配列番号４８１
【化９０】
2018516844.tif 000028
、配列番号４８２
【化９１】
2018516844.tif 000029
、配列番号４８７
【化９２】
2018516844.tif 000030
、配列番号５７２
【化９３】
2018516844.tif 000031
、配列番号５７２
【化９４】
2018516844.tif 000032
、および配列番号１５００
【化９５】
2018516844.tif 000033
からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１８】
（ｉ）前記ペプチド模倣大環状分子または薬学的に許容されるその塩が、表３、表３ａ、表３ｂ、および表３ｃのいずれかのアミノ酸配列と少なくとも約７０％同一であるアミノ酸配列を含む、または
（ｉｉ）前記ペプチド模倣大環状分子または薬学的に許容されるその塩が、表３、表３ａ、表３ｂ、および表３ｃのいずれかのアミノ酸配列と少なくとも約８０％同一であるアミノ酸配列を含む、または
（ｉｉｉ）前記ペプチド模倣大環状分子または薬学的に許容されるその塩が、表３、表３ａ、表３ｂ、および表３ｃのいずれかのアミノ酸配列と少なくとも約９０％同一であるアミノ酸配列を含む、または
（ｉｖ）前記ペプチド模倣大環状分子または薬学的に許容されるその塩が、表３、表３ａ、表３ｂ、および表３ｃのいずれかのアミノ酸配列と少なくとも約９５％同一であるアミノ酸配列を含む
ことを特徴とする、請求項２〜１６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１９】
前記ペプチド模倣大環状分子が、アミノ酸配列Ｘａａ３−Ｘａａ４−Ｘａａ５−Ｘａａ６−Ｘａａ７−Ｘａａ８−Ｘａａ９−Ｘａａ１０−Ｘａａ１１−Ｘａａ１２
（式中、
Ｘａａ３が、Ｐｈｅまたはその類似体であり、
Ｘａａ４およびＸａａ１１が、独立に、架橋アミノ酸であり、
Ｘａａ５が、Ｇｌｕ、Ｈｉｓまたはその類似体であり、
Ｘａａ６が、Ｔｙｒまたはその類似体であり、
Ｘａａ７が、Ｔｒｐまたはその類似体であり、
Ｘａａ８が、Ａｌａまたはその類似体であり、
Ｘａａ９が、Ｇｌｎまたはその類似体であり、
Ｘａａ１０が、Ｌｅｕ、Ｃｂａまたはその類似体であり、
Ｘａａ１２が、Ｓｅｒ、Ａｌａまたはその類似体である）
を含むことを特徴とする、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２０】
液性腫瘍を処置することを必要とするヒト被験体において該液性腫瘍を処置するための、ペプチド模倣大環状分子または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物であって、該ペプチド模倣大環状分子または薬学的に許容されるその塩が、該ヒト被験体のｐ５３経路におけるＭＤＭ２またはＭＤＭＸタンパク質に結合し、該液性腫瘍が、ｐ５３非活性化変異を有さず、該ヒト被験体が、該液性腫瘍の別の処置に対して難治性であり、該液性腫瘍が、白血病、液性リンパ腫または骨髄腫である、医薬組成物。
【請求項２１】
前記ペプチド模倣大環状分子が、表３、表３ａ、表３ｂ、および表３ｃのいずれかのアミノ酸配列と少なくとも約６０％同一であるアミノ酸配列を含み、該ペプチド模倣大環状分子が、式（Ｉ）
【化６３】
2018516844.tif 000034
（式中、
各Ａ、Ｃ、およびＤは、独立に、アミノ酸であり、
各Ｂは、独立に、アミノ酸、
【化６４】
2018516844.tif 000035
、［−ＮＨ−Ｌ３−ＣＯ−］、［−ＮＨ−Ｌ３−ＳＯ２−］、または［−ＮＨ−Ｌ３−］であり、
各Ｅは、独立に、Ａｌａ（アラニン）、Ｄ−Ａｌａ（Ｄ−アラニン）、Ａｉｂ（α−アミノイソ酪酸）、Ｓａｒ（Ｎ−メチルグリシン）、およびＳｅｒ（セリン）からなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｒ１およびＲ２は、独立に、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルであるか（非置換であるか、またはハロ−で置換されている）、または前記ＤもしくはＥアミノ酸の１つのアルファ位に結合している大環状分子を形成するリンカーＬ’を形成し、
各Ｒ３は、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアリール、またはヘテロシクロアリールであり（Ｒ５により任意選択で置換されている）、
各ＬおよびＬ’は、独立に、大環状分子を形成するリンカーであり、
各Ｌ３は、独立に、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、シクロアリーレン、ヘテロシクロアリーレン、または［−Ｒ４−Ｋ−Ｒ４−］ｎであり、それぞれＲ５により任意選択で置換されており、
各Ｒ４は、独立に、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンであり、
各Ｋは、独立に、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＯ、ＣＯ２、またはＣＯＮＲ３であり、
各Ｒ５は、独立に、ハロゲン、アルキル、−ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＳＲ６、−ＳＯＲ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＣＯ２Ｒ６、蛍光部分、放射性同位体または治療剤であり、
各Ｒ６は、独立に、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、蛍光部分、放射性同位体または治療剤であり、
各Ｒ７は、独立に、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリールもしくはヘテロシクロアリールであるか（Ｒ５により任意選択で置換されている）、またはＤ残基を有する環式構造の一部であり、
各Ｒ８は、独立に、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリールもしくはヘテロシクロアリールであるか（Ｒ５により任意選択で置換されている）、またはＥ残基を有する環式構造の一部であり、
各ｖは、独立に、０〜１０００の整数であり、
各ｗは、独立に、３〜１０００の整数であり、
ｕは、１〜１０の整数であり、
各ｘ、ｙおよびｚは、独立に、０〜１０の整数であり、
各ｎは、独立に、１〜５の整数である）
を有することを特徴とする、請求項２０に記載の医薬組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９４】
本発明の新規な特徴を、添付の特許請求の範囲において詳細に示す。本発明の特徴および利点は、本発明の原理が利用される例示的な実施形態を記載する以下の詳細な説明および以下の添付の図を参照することによってより良好に理解されよう。
特定の実施形態では、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
ｐ５３非活性化変異が欠如していると決定された液性腫瘍を処置することを必要とするヒト被験体において該液性腫瘍を処置する方法であって、該ヒト被験体に、治療有効量のペプチド模倣大環状分子または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物を投与するステップを含み、該ペプチド模倣大環状分子が、ＭＤＭ２タンパク質および／またはＭＤＭＸタンパク質に結合する、方法。
（項目２）
ｐ５３非活性化変異が欠如している液性腫瘍を処置することを必要とするヒト被験体において該液性腫瘍を処置する方法であって、該ヒト被験体に、治療有効量のペプチド模倣大環状分子または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物を投与するステップを含み、該ペプチド模倣大環状分子が、ＭＤＭ２タンパク質および／またはＭＤＭＸタンパク質に結合する、方法。
（項目３）
ｐ５３遺伝子にｐ５３非活性化変異を有している液性腫瘍を処置することを必要とするヒト被験体において該液性腫瘍を処置する方法であって、該ヒト被験体に、治療有効量のペプチド模倣大環状分子または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物を投与するステップを含み、該ペプチド模倣大環状分子が、ＭＤＭ２タンパク質および／またはＭＤＭＸタンパク質に結合する、方法。
（項目４）
液性腫瘍を処置することを必要とするヒト被験体において液性腫瘍を処置する方法であって、該ヒト被験体に、治療有効量のペプチド模倣大環状分子または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物を投与するステップを含み、該ペプチド模倣大環状分子が、ＭＤＭ２タンパク質および／またはＭＤＭＸタンパク質に結合し、該液性腫瘍が、ｐ５３タンパク質の発現に対して陰性ではない（例えば、野生型ｐ５３タンパク質または部分的機能性を有する変異型ｐ５３タンパク質を発現する液性腫瘍）、方法。
（項目５）
液性腫瘍を処置することを必要とするヒト被験体において液性腫瘍を処置する方法であって、該ヒト被験体に、治療有効量のペプチド模倣大環状分子または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物を投与するステップを含み、該ペプチド模倣大環状分子が、ＭＤＭ２タンパク質および／またはＭＤＭＸタンパク質に結合し、該液性腫瘍が、機能獲得型変異を有するｐ５３タンパク質（例えば、超アポトーシス性ｐ５３）を発現する、方法。
（項目６）
液性腫瘍を処置することを必要とするヒト被験体において液性腫瘍を処置する方法であって、該ヒト被験体に、治療有効量のペプチド模倣大環状分子または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物を投与するステップを含み、該ペプチド模倣大環状分子が、ＭＤＭ２タンパク質および／またはＭＤＭＸタンパク質に結合し、該液性腫瘍が、部分的な機能喪失を引き起こす変異を有するｐ５３タンパク質を発現する、方法。
（項目７）
液性腫瘍を処置することを必要とするヒト被験体において液性腫瘍を処置する方法であって、該ヒト被験体に、治療有効量のペプチド模倣大環状分子または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物を投与するステップを含み、該ペプチド模倣大環状分子が、ＭＤＭ２タンパク質および／またはＭＤＭＸタンパク質に結合し、該液性腫瘍の細胞が、ｐ５３遺伝子の単一ゲノムコピーだけからｐ５３を発現する、方法。
（項目８）
液性腫瘍を処置することを必要とするヒト被験体において液性腫瘍を処置する方法であって、該ヒト被験体に、治療有効量のペプチド模倣大環状分子または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物を投与するステップを含み、該ペプチド模倣大環状分子が、ＭＤＭ２タンパク質および／またはＭＤＭＸタンパク質に結合し、該液性腫瘍が、１つまたは複数のサイレント変異を有するｐ５３タンパク質を発現する、方法。
（項目９）
液性腫瘍を処置することを必要とするヒト被験体において液性腫瘍を処置する方法であって、該ヒト被験体に、治療有効量のペプチド模倣大環状分子または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物を投与するステップを含み、該ペプチド模倣大環状分子が、ＭＤＭ２タンパク質および／またはＭＤＭＸタンパク質に結合し、該液性腫瘍の細胞が、ｐ５３発現に対して陰性である、方法。
（項目１０）
前記液性腫瘍の細胞が、前記ｐ５３遺伝子の１つのコピーにおいて前記ｐ５３非活性化変異を有する、項目３に記載の方法。
（項目１１）
前記液性腫瘍の細胞が、ｐ５３遺伝子の第２のコピーにおいて第２のｐ５３非活性化変異を有する、項目１０に記載の方法。
（項目１２）
前記ｐ５３遺伝子の１つのコピーにおける前記ｐ５３非活性化変異が、ｐ５３遺伝子の前記第２のコピーにおける前記第２のｐ５３非活性化変異と同じである、項目１１に記載の方法。
（項目１３）
前記ｐ５３遺伝子の１つのコピーにおける前記ｐ５３非活性化変異が、ｐ５３遺伝子の前記第２のコピーにおける前記第２のｐ５３非活性化変異とは異なる、項目１１に記載の方法。
（項目１４）
前記ｐ５３遺伝子における前記ｐ５３非活性化変異が、該ｐ５３遺伝子からのｐ５３タンパク質の発現の欠如をもたらすか、または部分的な機能喪失を有する部分的なｐ５３タンパク質の発現をもたらす、項目３および１０から１３のいずれか一項に記載の方法。
（項目１５）
ｐ５３遺伝子の前記第２のコピーにおける前記第２のｐ５３非活性化変異が、該ｐ５３遺伝子からのｐ５３タンパク質の発現の欠如をもたらすか、または部分的な機能喪失を有する部分的なｐ５３タンパク質の発現をもたらす、項目３および１０から１３のいずれか一項に記載の方法。
（項目１６）
前記液性腫瘍の前記細胞が、ｐ５３遺伝子のコピーにおいて少なくとも１つの変異を有し、該変異が、該ｐ５３遺伝子の該コピーから発現したｐ５３タンパク質の活性を、非変異型ｐ５３遺伝子のコピーから発現した野生型ｐ５３と比較して、排除または低減する、項目３から１５のいずれか一項に記載の方法。
（項目１７）
液性腫瘍を処置することを必要とするヒト被験体において液性腫瘍を処置する方法であって、該ヒト被験体に、治療有効量のペプチド模倣大環状分子または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物を投与するステップを含み、該ペプチド模倣大環状分子が、ＭＤＭ２タンパク質および／またはＭＤＭＸタンパク質に結合する、方法。
（項目１８）
前記ペプチド模倣大環状分子が、ｐ５３とＭＤＭ２およびＭＤＭＸとの間の相互作用を妨害する、項目１から１７のいずれか一項に記載の方法。
（項目１９）
前記医薬組成物を投与する前の前記液性腫瘍における前記ｐ５３非活性化変異の欠如を決定するステップを含む、項目１から１８のいずれか一項に記載の方法。
（項目２０）
前記ｐ５３非活性化変異の欠如を決定する前記ステップが、前記液性腫瘍における野生型ｐ５３の存在を確認するステップを含む、項目１９に記載の方法。
（項目２１）
前記液性腫瘍におけるｐ５３機能獲得型変異の存在を決定するステップを含む、項目１から１８のいずれか一項に記載の方法。
（項目２２）
前記液性腫瘍におけるｐ５３の非活性化変異の存在を決定するステップを含む、項目２から１８のいずれか一項に記載の方法。
（項目２３）
前記液性腫瘍におけるｐ５３のコピー喪失変異の存在を決定するステップを含む、項目２から１８のいずれか一項に記載の方法。
（項目２４）
前記液性腫瘍におけるＰ５３の部分的な機能喪失変異の存在を決定するステップを含む、項目２から１８のいずれか一項に記載の方法。
（項目２５）
前記医薬組成物を投与する前の前記液性腫瘍における前記ｐ５３非活性化変異の欠如を確認するステップをさらに含む、項目１から２４のいずれか一項に記載の方法。
（項目２６）
前記ｐ５３非活性化変異の欠如を確認する前記ステップが、前記液性腫瘍における野生型ｐ５３の存在を確認するステップを含む、項目２５に記載の方法。
（項目２７）
前記液性腫瘍におけるｐ５３機能獲得型変異の存在を確認するステップを含む、項目１から１８のいずれか一項に記載の方法。
（項目２８）
前記液性腫瘍におけるｐ５３の非活性化変異の存在を確認するステップを含む、項目２から１８のいずれか一項に記載の方法。
（項目２９）
前記液性腫瘍におけるｐ５３のコピー喪失変異の存在を確認するステップを含む、項目２から１８のいずれか一項に記載の方法。
（項目３０）
前記液性腫瘍におけるＰ５３の部分的な機能喪失変異の存在を確認するステップを含む、項目２から１８のいずれか一項に記載の方法。
（項目３１）
前記決定するステップまたは前記確認するステップが、前記医薬組成物の投与前、１〜１５カ月以内に実施される、項目１９から３０のいずれか一項に記載の方法。
（項目３２）
前記決定するステップまたは前記確認するステップが、前記医薬組成物の投与前、１〜１２カ月以内に実施される、項目１９から３０のいずれか一項に記載の方法。
（項目３３）
前記決定するステップまたは前記確認するステップが、前記医薬組成物の投与前、１〜３カ月以内に実施される、項目１９から３０のいずれか一項に記載の方法。
（項目３４）
前記決定するステップまたは前記確認するステップが、前記医薬組成物の投与前、１カ月以内に実施される、項目１９から３０のいずれか一項に記載の方法。
（項目３５）
前記決定するステップまたは前記確認するステップが、前記医薬組成物の投与前、２１日以内に実施される、項目１９から３０のいずれか一項に記載の方法。
（項目３６）
前記決定するステップまたは前記確認するステップが、前記医薬組成物の投与の最大約１年前に実施される、項目１９から３０のいずれか一項に記載の方法。
（項目３７）
前記決定するステップまたは前記確認するステップが、前記医薬組成物の投与の最大約２年前に実施される、項目１９から３０のいずれか一項に記載の方法。
（項目３８）
前記決定するステップまたは前記確認するステップが、前記医薬組成物の投与の最大約３年前に実施される、項目１９から３０のいずれか一項に記載の方法。
（項目３９）
前記処置が、前記ヒト被験体において、ｐ５３経路を再活性化し、液性がん細胞の増殖を低減し、ｐ５３タンパク質を増大し、ｐ２１を増大し、かつ／またはアポトーシスを増大する、前記項目のいずれか一項に記載の方法。
（項目４０）
前記医薬組成物が、週２回または３回投与される、項目１から３９のいずれか一項に記載の方法。
（項目４１）
前記医薬組成物が、週２回投与される、項目１から３９のいずれか一項に記載の方法。
（項目４２）
前記医薬組成物が、２週間または３週間ごとに１回投与される、項目１から３９のいずれか一項に記載の方法。
（項目４３）
前記医薬組成物が、１週間または２週間ごとに１回投与される、項目１から３９のいずれか一項に記載の方法。
（項目４４）
前記医薬組成物が、２１日サイクルの１日目、４日目、８日目、および１１日目に投与される、項目１から３９のいずれか一項に記載の方法。
（項目４５）
前記医薬組成物が、２８日サイクルの１日目、８日目、および１５日目に投与される、項目１から３９のいずれか一項に記載の方法。
（項目４６）
前記治療有効量が、前記ヒト被験体の体重１キログラム当たり約０．５〜約３０ｍｇである、項目１から４５のいずれか一項に記載の方法。
（項目４７）
前記治療有効量が、前記ヒト被験体の体重１キログラム当たり約０．５〜約２０ｍｇである、項目１から４５のいずれか一項に記載の方法。
（項目４８）
前記治療有効量が、前記ヒト被験体の体重１キログラム当たり約０．５〜約１０ｍｇである、項目１から４５のいずれか一項に記載の方法。
（項目４９）
前記治療有効量が、前記ヒト被験体の体重１キログラム当たり約０．０４ｍｇ、約０．０８ｍｇ、約０．１６ｍｇ、約０．３２ｍｇ、約０．６４ｍｇ、約１．２５ｍｇ、約１．２８ｍｇ、約１．９２ｍｇ、約２．５ｍｇ、約３．５６ｍｇ、約３．７５ｍｇ、約５．０ｍｇ、約７．１２ｍｇ、約７．５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１４．２４ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、または約３０ｍｇである、項目１から４５のいずれか一項に記載の方法。
（項目５０）
前記治療有効量が、前記ヒト被験体の体重１キログラム当たり約１．９２ｍｇ、約３．７５ｍｇ、約７．５ｍｇ、約１５．０ｍｇ、または約３０．０ｍｇであり、前記医薬組成物が、週２回投与される、項目１から４５のいずれか一項に記載の方法。
（項目５１）
前記治療有効量が、前記ヒト被験体の体重１キログラム当たり約１．２８ｍｇ、約２．５６ｍｇ、約５．０ｍｇ、約１０ｍｇ、または約２０ｍｇであり、前記医薬組成物が、週２回投与される、項目１から４５のいずれか一項に記載の方法。
（項目５２）
前記治療有効量が、前記ヒト被験体の体重１キログラム当たり約１．９２ｍｇ、約３．７５ｍｇ、約７．５ｍｇ、約１５．０ｍｇ、または約３０．０ｍｇであり、前記医薬組成物が、週１回投与される、項目１から４５のいずれか一項に記載の方法。
（項目５３）
前記治療有効量が、前記ヒト被験体の体重１キログラム当たり約１．２８ｍｇ、約２．５６ｍｇ、約５．０ｍｇ、約１０ｍｇ、または約２０ｍｇであり、前記医薬組成物が、週１回投与される、項目１から４５のいずれか一項に記載の方法。
（項目５４）
前記治療有効量が、前記ヒト被験体の体重１キログラム当たり約１．９２ｍｇ、約３．７５ｍｇ、約７．５ｍｇ、約１５．０ｍｇ、または約３０．０ｍｇであり、前記医薬組成物が、１日１回、７日間で３回、５回または７回投与される、項目１から４５のいずれか一項に記載の方法。
（項目５５）
前記医薬組成物が、１日１回、７日間で７回、静脈内投与される、項目５４に記載の方法。
（項目５６）
前記治療有効量が、前記ヒト被験体の体重１キログラム当たり約１．２８ｍｇ、約２．５６ｍｇ、約５．０ｍｇ、約１０ｍｇ、または約２０ｍｇであり、前記医薬組成物が、１日１回、７日間で３回、５回または７回投与される、項目１から４５のいずれか一項に記載の方法。
（項目５７）
前記医薬組成物が、１日１回、７日間で７回、静脈内投与される、項目５６に記載の方法。
（項目５８）
前記医薬組成物が、０．２５時間、０．５時間、１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、または１２時間かけて投与される、項目１から５７のいずれか一項に記載の方法。
（項目５９）
前記医薬組成物が、０．２５〜２．０時間かけて投与される、項目１から５７のいずれか一項に記載の方法。
（項目６０）
前記医薬組成物が、１時間かけて徐々に投与される、項目１から５７のいずれか一項に記載の方法。
（項目６１）
前記医薬組成物が、２時間かけて徐々に投与される、項目１から５７のいずれか一項に前記項目のいずれか一項に記載の方法。
（項目６２）
前記処置が、処置開始後１カ月以内に、液性がん細胞の数を約９５％、９０％、８５％、８０％、７５％、７０％、６５％、６０％、５５％、５０％、４５％、４０％、３５％、３０％、２５％、２０％、１５％、１０％、または５％低減する、項目１から６１のいずれか一項に記載の方法。
（項目６３）
前記処置が、処置開始後１カ月以内に、液性がん細胞の数を少なくとも６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、または９５％低減する、項目１から６１のいずれか一項に記載の方法。
（項目６４）
前記処置が、処置開始後１年以内に、液性がん細胞の数を約９５％、９０％、８５％、８０％、７５％、７０％、６５％、６０％、５５％、５０％、４５％、４０％、３５％、３０％、２５％、２０％、１５％、１０％、または５％低減する、項目１から６１のいずれか一項に記載の方法。
（項目６５）
前記処置が、処置開始後１年以内に、液性がん細胞の数を少なくとも６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、または９５％低減する、項目１から６１のいずれか一項に記載の方法。
（項目６６）
前記処置が、処置開始後６カ月以内に、液性がん細胞の数を約９５％、９０％、８５％、８０％、７５％、７０％、６５％、６０％、５５％、５０％、４５％、４０％、３５％、３０％、２５％、２０％、１５％、１０％、または５％低減する、項目１から６１のいずれか一項に記載の方法。
（項目６７）
前記処置が、処置開始後６カ月以内に、液性がん細胞の数を少なくとも６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、または９５％低減する、項目１から６１のいずれか一項に記載の方法。
（項目６８）
前記処置が、処置開始後３カ月以内に、液性がん細胞の数を約９５％、９０％、８５％、８０％、７５％、７０％、６５％、６０％、５５％、５０％、４５％、４０％、３５％、３０％、２５％、２０％、１５％、１０％、または５％低減する、項目１から６１のいずれか一項に記載の方法。
（項目６９）
前記処置が、処置開始後３カ月以内に、液性がん細胞の数を少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％低減する、項目１から６１のいずれか一項に記載の方法。
（項目７０）
前記液性がんが、安定疾患である、項目６２から６９のいずれか一項に記載の方法。
（項目７１）
前記処置が、前記ヒト被験体が前記医薬組成物で処置されなかった場合の該ヒト被験体の予測生存期間と比較して、該ヒト被験体の生存期間を延長する、項目１から７０のいずれか一項に記載の方法。
（項目７２）
前記ヒト被験体の生存期間の前記延長が、少なくとも３０日である、項目７１に記載の方法。
（項目７３）
前記ヒト被験体の生存期間の前記延長が、少なくとも３カ月である、項目７１に記載の方法。
（項目７４）
前記ヒト被験体の生存期間の前記延長が、少なくとも６カ月である、項目７１に記載の方法。
（項目７５）
前記ヒト被験体の生存期間の前記延長が、少なくとも１年である、項目７１に記載の方法。
（項目７６）
前記医薬組成物のｉｎ  ｖｉｖｏ循環半減期が、約１時間、約２時間、約３時間、約４時間、約５時間、約６時間、約７時間、約８時間、約９時間、約１０時間または約１２時間である、項目１から７５のいずれか一項に記載の方法。
（項目７７）
前記医薬組成物のｉｎ  ｖｉｖｏ循環半減期が、約４時間である、項目１から７５のいずれか一項に記載の方法。
（項目７８）
前記医薬組成物のｉｎ  ｖｉｖｏ循環半減期が、約６時間である、項目１から７５のいずれか一項に記載の方法。
（項目７９）
前記医薬組成物の生体組織半減期が、約１時間、約２時間、約３時間、約４時間、約５時間、約６時間、約７時間、約８時間、約９時間、約１０時間または約１２時間である、項目１から７８のいずれか一項に記載の方法。
（項目８０）
前記医薬組成物の生体組織半減期が、約１０時間である、項目１から７８のいずれか一項に記載の方法。
（項目８１）
前記ヒト被験体が、前記液性がんの１つまたは複数の他の処置に対して難治性および／または不耐性である、前記項目のいずれか一項に記載の方法。
（項目８２）
前記ヒト被験体が、前記液性がんの少なくとも１つの過去の処置および／または治療が不成功に終わっている、前記項目のいずれか一項に記載の方法。
（項目８３）
前記液性がんが、野生型ｐ５３タンパク質を発現する、前記項目のいずれか一項に記載の方法。
（項目８４）
前記液性がんが、液性リンパ腫、白血病、および骨髄腫からなる群から選択される、前記項目のいずれか一項に記載の方法。
（項目８５）
前記液性がんが、液性リンパ腫である、前記項目のいずれか一項に記載の方法。
（項目８６）
前記液性がんが、白血病である、前記項目のいずれか一項に記載の方法。
（項目８７）
前記液性がんが、骨髄腫である、前記項目のいずれか一項に記載の方法。
（項目８８）
前記液性がんが、ＨＰＶ陽性がんではない、項目８４から８７のいずれか一項に記載の方法。
（項目８９）
前記液性がんが、ＨＰＶ陽性子宮頸がん、ＨＰＶ陽性肛門がんまたはＨＰＶ陽性頭頸部がん、例えば口腔咽頭がんではない、項目８４に記載の方法。
（項目９０）
前記医薬組成物が、静脈内投与される、前記項目のいずれか一項に記載の方法。
（項目９１）
前記医薬組成物に加えて、治療有効量の少なくとも１つの追加の治療剤および／または治療手技を前記ヒト被験体に施すステップをさらに含む、前記項目のいずれか一項に記載の方法。
（項目９２）
前記ヒト被験体が、前記処置に対して完全奏効を示す、前記項目のいずれか一項に記載の方法。
（項目９３）
前記ヒト被験体が、前記処置に対して部分奏効を示す、前記項目のいずれか一項に記載の方法。
（項目９４）
前記液性がんが、進行性疾患である、前記項目のいずれか一項に記載の方法。
（項目９５）
前記液性がんが、安定疾患である、前記項目のいずれか一項に記載の方法。
（項目９６）
投与された前記医薬組成物の臨床活性を決定するステップをさらに含む、前記項目のいずれか一項に記載の方法。
（項目９７）
前記臨床活性が、コンピューター断層撮影法（ＣＴ）、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）、および骨スキャンからなる群から選択される画像化法によって決定される、項目９６に記載の方法。
（項目９８）
１つまたは複数の特定の時点において前記ヒト被験体から生体試料を得、分析手順を用いて該生体試料を分析するステップをさらに含む、前記項目のいずれか一項に記載の方法。
（項目９９）
前記分析手順が、血液化学分析、染色体転座分析、針生検、組織生検、蛍光インサイツハイブリダイゼーション、臨床検査バイオマーカー分析、免疫組織化学的染色法、フローサイトメトリー、またはそれらの組合せである、項目９８に記載の方法。
（項目１００）
前記分析手順の結果を作表および／または作図するステップをさらに含む、項目９８に記載の方法。
（項目１０１）
前記１つまたは複数の特定の時点が、前記医薬組成物を前記ヒト被験体に投与する前の時点を含む、項目９８に記載の方法。
（項目１０２）
前記１つまたは複数の特定の時点が、前記医薬組成物を前記ヒト被験体に投与した後の時点を含む、項目９８に記載の方法。
（項目１０３）
前記１つまたは複数の特定の時点が、前記医薬組成物を前記ヒト被験体に投与する前の時点および投与した後の時点を含む、項目９８に記載の方法。
（項目１０４）
前記医薬組成物を前記ヒト被験体に投与する前および投与した後に収集された前記生体試料を比較するステップをさらに含む、項目１０３に記載の方法。
（項目１０５）
前記１つまたは複数の特定の時点が、前記医薬組成物を前記ヒト被験体に投与する前および投与した後の複数の時点を含む、項目９８に記載の方法。
（項目１０６）
前記複数の時点で収集された前記生体試料を比較するステップをさらに含む、項目１０５に記載の方法。
（項目１０７）
前記生体試料が、バイオマーカー評価のために使用される、項目９８に記載の方法。
（項目１０８）
前記生体試料が、薬物動態評価のために使用される、項目９８に記載の方法。
（項目１０９）
前記薬物動態評価が、前記特定の時点における前記生体試料中の前記ペプチド模倣大環状分子および／またはその代謝産物のレベルを研究することを含む、項目１０８に記載の方法。
（項目１１０）
前記生体試料が、血液試料または骨髄試料である、項目１０９に記載の方法。
（項目１１１）
前記生体試料が、薬力学的評価のために使用される、項目９８に記載の方法。
（項目１１２）
前記薬力学的評価が、前記特定の時点における前記生体試料中のｐ５３、ＭＤＭ２、ＭＤＭＸ、ｐ２１および／またはカスパーゼのレベルを研究することを含む、項目１１１に記載の方法。
（項目１１３）
前記生体試料が、液性がん細胞被検物である、項目１１２に記載の方法。
（項目１１４）
前記生体試料が、免疫原性アッセイのために使用される、項目９８に記載の方法。
（項目１１５）
前記医薬組成物を前記ヒト被験体に投与する前の、該ヒト被験体における少なくとも１つの循環腫瘍細胞（ＣＴＣ）または単核血球（ＭＮＢＣ）を選択および／または同定するステップをさらに含む、前記項目のいずれか一項に記載の方法。
（項目１１６）
１つまたは複数の特定の時点における循環腫瘍細胞（ＣＴＣ）または単核血球（ＭＮＢＣ）の数を測定するステップをさらに含み、循環腫瘍細胞（ＣＴＣ）または単核血球（ＭＮＢＣ）の数が、該特定の時点における前記少なくとも１つの循環腫瘍細胞（ＣＴＣ）または単核血球（ＭＮＢＣ）の総数である、項目１１５に記載の方法。
（項目１１７）
ベースライン直径和を測定するステップをさらに含み、該ベースライン直径和が、前記医薬組成物を前記ヒト被験体に投与する前の、前記少なくとも１つの循環腫瘍細胞（ＣＴＣ）または単核血球（ＭＮＢＣ）の該直径の和である、項目１１６に記載の方法。
（項目１１８）
前記処置が、前記少なくとも１つの循環腫瘍細胞（ＣＴＣ）または単核血球（ＭＮＢＣ）を消失させる、項目１１５に記載の方法。
（項目１１９）
前記処置の後、ＣＴＣおよび／またはＭＮＢＣの数が低減する、前記項目のいずれか一項に記載の方法。
（項目１２０）
前記１つまたは複数の特定の時点が、前記処置後の時点を含む、項目１１７に記載の方法。
（項目１２１）
前記処置後の前記時点におけるＣＴＣおよび／またはＭＮＢＣの数が、ＣＴＣおよび／またはＭＮＢＣのベースライン数より少なくとも３０％少ない、項目１２０に記載の方法。
（項目１２２）
前記処置が、ＣＴＣおよび／またはＭＮＢＣのベースライン数を参照として、前記１つまたは複数の特定の時点におけるＣＴＣおよび／またはＭＮＢＣの数を十分に増大せず、かつ十分に低減しない、項目１１７に記載の方法。
（項目１２３）
前記ペプチド模倣大環状分子が、チトクロムＰ４５０アイソフォームの阻害剤ではない、前記項目のいずれか一項に記載の方法。
（項目１２４）
前記処置が、用量制限血小板減少症を本質的にもたらさない、前記項目のいずれか一項に記載の方法。
（項目１２５）
前記処置が、正常な造血器官および／または組織において、有害効果を本質的に引き起こさない、前記項目のいずれか一項に記載の方法。
（項目１２６）
前記処置が、前記ヒト被験体において、おそらく、ほぼ確実に、または確実に前記医薬組成物の投与に関係し得る有害事象を本質的に引き起こさない、前記項目のいずれか一項に記載の方法。
（項目１２７）
前記処置が、前記ヒト被験体において、おそらく、ほぼ確実に、または確実に前記医薬組成物の投与に関係し得る重篤な有害事象を本質的に引き起こさない、前記項目のいずれか一項に記載の方法。
（項目１２８）
前記液性がんにおけるｐ５３非活性化変異の欠如が、前記ｐ５３タンパク質をコードする核酸のＤＮＡ配列決定によって決定される、前記項目のいずれか一項に記載の方法。
（項目１２９）
前記液性がんにおけるｐ５３非活性化変異の欠如が、ＲＮＡアレイベースの試験によって決定される、前記項目のいずれか一項に記載の方法。
（項目１３０）
前記液性がんにおけるｐ５３非活性化変異の欠如が、ＲＮＡ分析によって決定される、前記項目のいずれか一項に記載の方法。
（項目１３１）
前記液性がんにおけるｐ５３非活性化変異の欠如が、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）によって決定される、前記項目のいずれか一項に記載の方法。
（項目１３２）
前記ｐ５３非活性化変異が、前記タンパク質のＤＮＡ結合ドメインにおける変異を含む、前記項目のいずれか一項に記載の方法。
（項目１３３）
前記ｐ５３非活性化変異が、ミスセンス変異を含む、前記項目のいずれか一項に記載の方法。
（項目１３４）
前記ｐ５３非活性化変異が、優性非活性化変異である、前記項目のいずれか一項に記載の方法。
（項目１３５）
前記ｐ５３非活性化変異が、Ｖ１７３Ｌ、Ｒ１７５Ｈ、Ｇ２４５Ｃ、Ｒ２４８Ｗ、Ｒ２４９ＳおよびＲ２７３Ｈからなる群から選択される１つまたは複数の変異を含む、前記項目のいずれか一項に記載の方法。
（項目１３６）
前記ｐ５３非活性化変異が、表１に示される変異の１つまたは複数を含む、前記項目のいずれか一項に記載の方法。
（項目１３７）
ｐ５３非活性化変異が欠如していると決定されたヒト被験体における液性がんを処置する方法であって、該ヒト被験体に、該ヒト被験体の体重１キログラム当たり０．５〜２０ｍｇのペプチド模倣大環状分子または薬学的に許容されるその塩を、２８日サイクルの１日目、８日目および１５日目に投与するステップを含む、方法。
（項目１３８）
前記ヒト被験体の体重１キログラム当たり０．５〜１０ｍｇの前記ペプチド模倣大環状分子または薬学的に許容されるその塩が、該ヒト被験体に投与される、項目１３７に記載の方法。
（項目１３９）
８日目および／または１５日目に投与される前記ペプチド模倣大環状分子の量が、１日目に投与される前記ペプチド模倣大環状分子の量を超える、項目１３７に記載の方法。
（項目１４０）
８日目および／または１５日目に投与される前記ペプチド模倣大環状分子の量が、１日目に投与される前記ペプチド模倣大環状分子の量に等しい、項目１３７に記載の方法。
（項目１４１）
１日目および／または８日目に投与される前記ペプチド模倣大環状分子の量が、１５日目に投与される前記ペプチド模倣大環状分子の量を超える、項目１３７に記載の方法。
（項目１４２）
１日目、８日目および１５日目に、等量の前記ペプチド模倣大環状分子が投与される、項目１３７に記載の方法。
（項目１４３）
前記２８日サイクルが、２回または３回反復される、項目１３７から１４２のいずれか一項に記載の方法。
（項目１４４）
ｐ５３非活性化変異が欠如していると決定されたヒト被験体における液性がんを処置する方法であって、該ヒト被験体に、該ヒト被験体の体重１キログラム当たり０．２５〜１０ｍｇのペプチド模倣大環状分子または薬学的に許容されるその塩を、２１日サイクルの１日目、４日目、８日目および１１日目に投与するステップを含む、方法。
（項目１４５）
前記ヒト被験体の体重１キログラム当たり０．２５〜５ｍｇの前記ペプチド模倣大環状分子または薬学的に許容されるその塩が、前記ヒト被験体に投与される、項目１４４に記載の方法。
（項目１４６）
４日目、８日目および／または１１日目に投与される前記ペプチド模倣大環状分子の量が、１日目に投与される前記ペプチド模倣大環状分子の量を超える、項目１４４に記載の方法。
（項目１４７）
４日目、８日目および／または１１日目に投与される前記ペプチド模倣大環状分子の量が、１日目に投与される前記ペプチド模倣大環状分子の量に等しい、項目１４４に記載の方法。
（項目１４８）
１日目、４日目、および／または８日目に投与される前記ペプチド模倣大環状分子の量が、１１日目に投与される前記ペプチド模倣大環状分子の量を超える、項目１４４に記載の方法。
（項目１４９）
１日目、４日目、８日目および１５１日目に、等量の前記ペプチド模倣大環状分子が投与される、項目１４４に記載の方法。
（項目１５０）
前記２１日サイクルが、２回または３回反復される、項目１４４から１４９のいずれか一項に記載の方法。
（項目１５１）
前記ペプチド模倣大環状分子が、表３、表３ａ、表３ｂ、および表３ｃのいずれかのアミノ酸配列と少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、または少なくとも約９５％同一であるアミノ酸配列を含み、式
【化６３】
2018516844.tif 000036
（式中、
各Ａ、Ｃ、およびＤは、独立に、アミノ酸であり、
各Ｂは、独立に、アミノ酸、
【化６４】
2018516844.tif 000037
、［−ＮＨ−Ｌ３−ＣＯ−］、［−ＮＨ−Ｌ３−ＳＯ２−］、または［−ＮＨ−Ｌ３−］であり、
各Ｅは、独立に、Ａｌａ（アラニン）、Ｄ−Ａｌａ（Ｄ−アラニン）、Ａｉｂ（α−アミノイソ酪酸）、Ｓａｒ（Ｎ−メチルグリシン）、およびＳｅｒ（セリン）からなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｒ１およびＲ２は、独立に、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルであるか（非置換であるか、またはハロ−で置換されている）、または前記ＤもしくはＥアミノ酸の１つのアルファ位に結合している大環状分子を形成するリンカーＬ’を形成し、
各Ｒ３は、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアリール、またはヘテロシクロアリールであり（Ｒ５により任意選択で置換されている）、
各ＬおよびＬ’は、独立に、式−Ｌ１−Ｌ２−の大環状分子を形成するリンカーであり、各Ｌ３は、独立に、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、シクロアリーレン、ヘテロシクロアリーレン、または［−Ｒ４−Ｋ−Ｒ４−］ｎであり、それぞれＲ５により任意選択で置換されており、
各Ｒ４は、独立に、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンであり、各Ｋは、独立に、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＯ、ＣＯ２、またはＣＯＮＲ３であり、
各Ｒ５は、独立に、ハロゲン、アルキル、−ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＳＲ６、−ＳＯＲ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＣＯ２Ｒ６、蛍光部分、放射性同位体または治療剤であり、
各Ｒ６は、独立に、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、蛍光部分、放射性同位体または治療剤であり、
各Ｒ７は、独立に、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリールもしくはヘテロシクロアリールであるか（Ｒ５により任意選択で置換されている）、またはＤ残基を有する環式構造の一部であり、
各Ｒ８は、独立に、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリールもしくはヘテロシクロアリールであるか（Ｒ５により任意選択で置換されている）、またはＥ残基を有する環式構造の一部であり、
各ｖは、独立に、整数であり、
各ｗは、独立に、３〜１０００の整数であり、
ｕは、１〜１０の整数であり、
各ｘ、ｙおよびｚは、独立に、０〜１０の整数であり、
各ｎは、独立に、１〜５の整数である）
を有する、前記項目のいずれか一項に記載の方法。
（項目１５２）
前記ペプチド模倣大環状分子が、式
【化６５】
2018516844.tif 000038
（式中、
Ｘａａ３、Ｘａａ５、Ｘａａ６、Ｘａａ７、Ｘａａ８、Ｘａａ９、およびＸａａ１０のそれぞれは、個々にアミノ酸であり、Ｘａａ３、Ｘａａ５、Ｘａａ６、Ｘａａ７、Ｘａａ８、Ｘａａ９、およびＸａａ１０の少なくとも３つは、配列Ｐｈｅ３−Ｘ４−Ｈｉｓ５−Ｔｙｒ６−Ｔｒｐ７−Ａｌａ８−Ｇｌｎ９−Ｌｅｕ１０−Ｘ１１−Ｓｅｒ１２またはＰｈｅ３−Ｘ４−Ｇｌｕ５−Ｔｙｒ６−Ｔｒｐ７−Ａｌａ８−Ｇｌｎ９−Ｌｅｕ１０／Ｃｂａ１０−Ｘ１１−Ａｌａ１２の対応する位置のアミノ酸と同じアミノ酸であり、各Ｘ４およびＸ１１は、独立に、アミノ酸であり、
各Ｄは、独立に、アミノ酸であり、
各Ｅは、独立に、Ａｌａ（アラニン）、Ｄ−Ａｌａ（Ｄ−アラニン）、Ａｉｂ（α−アミノイソ酪酸）、Ｓａｒ（Ｎ−メチルグリシン）、およびＳｅｒ（セリン）からなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｒ１およびＲ２は、独立に、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルであるか（非置換であるか、またはハロ−で置換されている）、または前記ＤもしくはＥアミノ酸の１つのアルファ位に結合している大環状分子を形成するリンカーＬ’を形成し、
各ＬまたはＬ’は、独立に、大環状分子を形成するリンカーであり、
各Ｒ５は、独立に、ハロゲン、アルキル、−ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＳＲ６、−ＳＯＲ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＣＯ２Ｒ６、蛍光部分、放射性同位体または治療剤であり、
各Ｒ６は、独立に、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、蛍光部分、放射性同位体または治療剤であり、
各Ｒ７は、独立に、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリールもしくはヘテロシクロアリールであるか（Ｒ５により任意選択で置換されている）、またはＤ残基を有する環式構造の一部であり、
各Ｒ８は、独立に、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリールもしくはヘテロシクロアリールであるか（Ｒ５により任意選択で置換されている）、またはＥ残基を有する環式構造の一部であり、
ｖは、１〜１０００の整数であり、
ｗは、０〜１０００の整数である）
を有する、前記項目のいずれか一項に記載の方法。
（項目１５３）
前記大環状分子を形成するリンカーの少なくとも１つが、式−Ｌ１−Ｌ２−
（式中、
Ｌ１およびＬ２は、独立に、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、シクロアリーレン、ヘテロシクロアリーレン、または［−Ｒ４−Ｋ−Ｒ４−］ｎであり、それぞれＲ５により任意選択で置換されており、
各Ｒ４は、独立に、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンであり、各Ｋは、独立に、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＯ、ＣＯ２、またはＣＯＮＲ３であり、
各Ｒ３は、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアリール、またはヘテロシクロアリールであり（Ｒ５により任意選択で置換されている）、
ｎは、１〜５の整数である）
を有する、項目１５１または１５２に記載の方法。
（項目１５４）
ｗが、３〜１０００、例えば３〜５００、３〜２００、３〜１００、３〜５０、３〜３０、３〜２０、または３〜１０の整数である、項目１５１に記載の方法。
（項目１５５）
Ｘａａ５が、Ｇｌｕまたはそのアミノ酸類似体である、項目１５１に記載の方法。
（項目１５６）
各Ｅが、独立に、Ａｌａ（アラニン）、Ｓｅｒ（セリン）またはそれらの類似体である、項目１５１から１５５のいずれか一項に記載の方法。
（項目１５７）
［Ｄ］ｖが、−Ｌｅｕ１−Ｔｈｒ２である、項目１５１から１５６のいずれか一項に記載の方法。
（項目１５８）
ｗが、３〜１０である、項目１５１から１５７のいずれか一項に記載の方法。
（項目１５９）
ｗが、３〜６である、項目１５１から１５７のいずれか一項に記載の方法。
（項目１６０）
ｗが、６〜１０である、項目１５１から１５７のいずれか一項に記載の方法。
（項目１６１）
ｗが、６である、項目１５１から１５７のいずれか一項に記載の方法。
（項目１６２）
ｖが、１〜１０である、項目１５１から１６１のいずれか一項に記載の方法。
（項目１６３）
ｖが、２〜１０である、項目１５１から１６１のいずれか一項に記載の方法。
（項目１６４）
ｖが、２〜５である、項目１５１から１６１のいずれか一項に記載の方法。
（項目１６５）
ｖが、２である、項目１５１から１６１のいずれか一項に記載の方法。
（項目１６６）
Ｌ１およびＬ２が、独立に、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、シクロアリーレン、またはヘテロシクロアリーレンであり、それぞれＲ５により任意選択で置換されている、項目１５１または１５３に記載の方法。
（項目１６７）
Ｌ１およびＬ２が、独立に、アルキレンまたはアルケニレンである、項目１５１または１５３に記載の方法。
（項目１６８）
Ｌが、アルキレン、アルケニレン、またはアルキニレンである、項目１５１または１５２に記載の方法。
（項目１６９）
Ｌが、アルキレンである、項目１５１または１５２に記載の方法。
（項目１７０）
Ｌが、Ｃ３〜Ｃ１６アルキレンである、項目１５１または１５２に記載の方法。
（項目１７１）
Ｌが、Ｃ１０〜Ｃ１４アルキレンである、項目１５１または１５２に記載の方法。
（項目１７２）
Ｒ１およびＲ２が、独立に、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、またはヘテロシクロアルキルである（非置換であるか、またはハロ−で置換されている）、項目１５１のいずれか一項に記載の方法。
（項目１７３）
Ｒ１およびＲ２が、Ｈである、項目１５１のいずれか一項に記載の方法。
（項目１７４）
Ｒ１およびＲ２が、独立に、アルキルである、項目１５１のいずれか一項に記載の方法。
（項目１７５）
Ｒ１およびＲ２が、メチルである、項目１５１のいずれか一項に記載の方法。
（項目１７６）
ｘ＋ｙ＋ｚ＝６である、項目１５１に記載の方法。
（項目１７７）
ｕが、１である、項目１５１に記載の方法。
（項目１７８）
前記ペプチド模倣大環状分子が、アミノ酸類似体である少なくとも１つのアミノ酸を含む、項目１５１から１７７のいずれか一項に記載の方法。
（項目１７９）
前記ペプチド模倣大環状分子が、式
【化６６】
2018516844.tif 000039
または薬学的に許容されるその塩を有する、項目１５１に記載の方法。
（項目１８０）
前記ペプチド模倣大環状分子が、式
【化６７】
2018516844.tif 000040
または薬学的に許容されるその塩を有する、項目１５１に記載の方法。
（項目１８１）
前記ペプチド模倣大環状分子が、式
【化６８】
2018516844.tif 000041
または薬学的に許容されるその塩を有する、項目１５１に記載の方法。
（項目１８２）
前記ペプチド模倣大環状分子が、式
【化６９】
2018516844.tif 000042
または薬学的に許容されるその塩を有する、項目１５１に記載の方法。
（項目１８３）
前記ペプチド模倣大環状分子が、式
【化７０】
2018516844.tif 000043
または薬学的に許容されるその塩を有する、項目１５１に記載の方法。
（項目１８４）
前記ペプチド模倣大環状分子が、式
【化７１】
2018516844.tif 000044
または薬学的に許容されるその塩を有する、項目１５１に記載の方法。
（項目１８５）
前記ペプチド模倣大環状分子が、式
【化７２】
2018516844.tif 000045
または薬学的に許容されるその塩を有する、項目１５１に記載の方法。
（項目１８６）
前記ペプチド模倣大環状分子が、式
【化７３】
2018516844.tif 000046
または薬学的に許容されるその塩を有する、項目１５１に記載の方法。
（項目１８７）
前記ペプチド模倣大環状分子が、式
【化７４】
2018516844.tif 000047
または薬学的に許容されるその塩を有する、項目１５１に記載の方法。
（項目１８８）
前記ペプチド模倣大環状分子が、式
【化７５】
2018516844.tif 000048
または薬学的に許容されるその塩を有する、項目１５１に記載の方法。
（項目１８９）
前記ペプチド模倣大環状分子が、式
【化７６】
2018516844.tif 000049
または薬学的に許容されるその塩を有する、項目１５１に記載の方法。
（項目１９０）
前記ペプチド模倣大環状分子が、式
【化７７】
2018516844.tif 000050
または薬学的に許容されるその塩を有する、項目１５１に記載の方法。
（項目１９１）
前記ペプチド模倣大環状分子が、式
【化７８】
2018516844.tif 000051
または薬学的に許容されるその塩を有する、項目１５１に記載の方法。
（項目１９２）
前記ペプチド模倣大環状分子が、式
【化７９】
2018516844.tif 000052
または薬学的に許容されるその塩を有する、項目１５１に記載の方法。
（項目１９３）
前記ペプチド模倣大環状分子が、式
【化８０】
2018516844.tif 000053
または薬学的に許容されるその塩を有する、項目１５１に記載の方法。
（項目１９４）
前記ペプチド模倣大環状分子が、式
【化８１】
2018516844.tif 000054
または薬学的に許容されるその塩を有する、項目１５１に記載の方法。
（項目１９５）
前記ペプチド模倣大環状分子が、式
【化８２】
2018516844.tif 000055
または薬学的に許容されるその塩を有する、項目１５１に記載の方法。
（項目１９６）
前記ペプチド模倣大環状分子が、式
【化８３】
2018516844.tif 000056
または薬学的に許容されるその塩を有する、項目１５１に記載の方法。
（項目１９７）
前記ペプチド模倣大環状分子が、式
【化８４】
2018516844.tif 000057
または薬学的に許容されるその塩を有する、項目１５１に記載の方法。
（項目１９８）
前記ペプチド模倣大環状分子が、式
【化８５】
2018516844.tif 000058
または薬学的に許容されるその塩を有する、項目１５１に記載の方法。
（項目１９９）
前記ペプチド模倣大環状分子が、式
【化８６】
2018516844.tif 000059
または薬学的に許容されるその塩を有する、項目１５１に記載の方法。
（項目２００）
前記ペプチド模倣大環状分子が、式
【化８７】
2018516844.tif 000060
または薬学的に許容されるその塩を有する、項目１５１に記載の方法。
（項目２０１）
前記ペプチド模倣大環状分子が、式
【化８８】
2018516844.tif 000061
または薬学的に許容されるその塩を有する、項目１５１に記載の方法。
（項目２０２）
前記ペプチド模倣大環状分子が、式
【化８９】
2018516844.tif 000062
または薬学的に許容されるその塩を有する、項目１５１に記載の方法。
（項目２０３）
前記ペプチド模倣大環状分子が、式
【化９０】
2018516844.tif 000063
または薬学的に許容されるその塩を有する、項目１５１に記載の方法。
（項目２０４）
前記ペプチド模倣大環状分子が、式
【化９１】
2018516844.tif 000064
または薬学的に許容されるその塩を有する、項目１５１に記載の方法。
（項目２０５）
前記ペプチド模倣大環状分子が、式
【化９２】
2018516844.tif 000065
または薬学的に許容されるその塩を有する、項目１５１に記載の方法。
（項目２０６）
前記ペプチド模倣大環状分子が、式
【化９３】
2018516844.tif 000066
または薬学的に許容されるその塩を有する、項目１５１に記載の方法。
（項目２０７）
前記ペプチド模倣大環状分子が、式
【化９４】
2018516844.tif 000067
または薬学的に許容されるその塩を有する、項目１５１に記載の方法。
（項目２０８）
前記ペプチド模倣大環状分子が、式
【化９５】
2018516844.tif 000068
または薬学的に許容されるその塩を有する、項目１５１に記載の方法。
（項目２０９）
ｐ５３非活性化変異が欠如しているヒト被験体において、１つまたは複数の液性がんバイオマーカーを同定する方法であって、該ヒト被験体に、治療有効量のペプチド模倣大環状分子を投与するステップを含む、方法。
（項目２１０）
前記バイオマーカーが、ｐ５３ステータス、ＭＤＭ２発現レベルまたはＭＤＭＸ発現レベルである、項目２０９に記載の方法。