【手続補正書】
【提出日】平成31年4月24日(2019.4.24)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
天然に存在しないＨＶＥＭタンパク質およびＦｃタンパク質を含む融合タンパク質であって、前記ＨＶＥＭタンパク質の細胞外ドメインおよび前記Ｆｃタンパク質を含む融合タンパク質。
【請求項２】
ＢＴＬＡアゴニストである、請求項１に記載の融合タンパク質。
【請求項３】
前記ＨＶＥＭタンパク質に少なくとも１つの変異を含み、必要に応じて、前記変異が、Ｓ５８Ｒ、Ｓ５８Ｋ、Ｓ５８Ｑ、Ｇ６８Ｔ、Ｌ７０Ｄ、Ｌ７０Ｅ、Ｌ７０Ｎ、Ｌ７０Ｗ、Ｌ９０Ａおよびそれらの組合せから選択され、必要に応じて、前記融合タンパク質が、前記ＨＶＥＭタンパク質に、Ｓ５８Ｒ、Ｓ５８Ｋ、Ｓ５８Ｑ、Ｇ６８Ｔ、Ｌ７０Ｄ、Ｌ７０Ｅ、Ｌ７０Ｎ、Ｌ７０Ｗ、Ｌ９０Ａおよびそれらの組合せから選択される少なくとも１つの変異をさらに含む、請求項１に記載の融合タンパク質。
【請求項４】
前記ＨＶＥＭタンパク質に、
ａ）  Ｓ５８Ｒ；
ｂ）  Ｓ５８Ｋ；
ｃ）  Ｓ５８Ｑ；
ｄ）  Ｌ７０Ｄ；
ｅ）  Ｌ７０Ｅ；
ｆ）  Ｌ７０Ｎ；
ｇ）  Ｌ９０Ａ；
ｈ）  Ｓ５８ＲおよびＬ９０Ａ；
ｉ）  Ｓ５８ＲおよびＧ８６Ｔ；
ｊ）  Ｓ５８ＲおよびＬ７０Ｗ；
ｋ）  Ｓ５８Ｒ、Ｌ７０ＤおよびＬ９０Ａ；
ｌ）  Ｓ５８Ｒ、Ｇ６８ＴおよびＬ９０Ａ；
ｍ）  Ｓ５８Ｒ、Ｌ７０ＷおよびＬ９０Ａ；
ｎ）  Ｓ５８Ｒ、Ｇ６８Ｔ、Ｌ７０ＤおよびＬ９０Ａ；ならびに
ｏ）  Ｓ５８Ｒ、Ｇ６８Ｔ、Ｌ７０ＷおよびＬ９０Ａ
からなる群より選択される少なくとも１つの変異を含む、請求項１に記載の融合タンパク質。
【請求項５】
前記Ｆｃタンパク質が、ＩｇＡ、ＩｇＧ、ＩｇＤ、ＩｇＥおよびＩｇＭからなる群より選択され、必要に応じて、前記Ｆｃタンパク質が、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３およびＩｇＧ４からなる群より選択されるか、または前記ＩｇＧ  Ｆｃタンパク質がヒトのものである、請求項１に記載の融合タンパク質。
【請求項６】
天然に存在しないＨＶＥＭタンパク質およびＦｃタンパク質を含む融合タンパク質ならびに薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項７】
前記融合タンパク質がＢＴＬＡアゴニストであるか、または前記融合タンパク質が前記ＨＶＥＭタンパク質の細胞外ドメインおよびＦｃタンパク質を含む、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記融合タンパク質が前記ＨＶＥＭタンパク質に少なくとも１つの変異を含み、必要に応じて、前記変異が、Ｓ５８Ｒ、Ｓ５８Ｋ、Ｓ５８Ｑ、Ｇ６８Ｔ、Ｌ７０Ｄ、Ｌ７０Ｅ、Ｌ７０Ｎ、Ｌ７０Ｗ、Ｌ９０Ａおよびそれらの組合せから選択され、必要に応じて、前記融合タンパク質が前記ＨＶＥＭタンパク質に、Ｓ５８Ｒ、Ｓ５８Ｋ、Ｓ５８Ｑ、Ｇ６８Ｔ、Ｌ７０Ｄ、Ｌ７０Ｅ、Ｌ７０Ｎ、Ｌ７０Ｗ、Ｌ９０Ａおよびそれらの組合せから選択される少なくとも１つの変異をさらに含む、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記融合タンパク質が前記ＨＶＥＭタンパク質に、
ａ）  Ｓ５８Ｒ；
ｂ）  Ｓ５８Ｋ；
ｃ）  Ｓ５８Ｑ；
ｄ）  Ｌ７０Ｄ；
ｅ）  Ｌ７０Ｅ；
ｆ）  Ｌ７０Ｎ；
ｇ）  Ｌ９０Ａ；
ｈ）  Ｓ５８ＲおよびＬ９０Ａ；
ｉ）  Ｓ５８ＲおよびＧ８６Ｔ；
ｊ）  Ｓ５８ＲおよびＬ７０Ｗ；
ｋ）  Ｓ５８Ｒ、Ｌ７０ＤおよびＬ９０Ａ；
ｌ）  Ｓ５８Ｒ、Ｇ６８ＴおよびＬ９０Ａ；
ｍ）  Ｓ５８Ｒ、Ｌ７０ＷおよびＬ９０Ａ；
ｎ）  Ｓ５８Ｒ、Ｇ６８Ｔ、Ｌ７０ＤおよびＬ９０Ａ；ならびに
ｏ）  Ｓ５８Ｒ、Ｇ６８Ｔ、Ｌ７０ＷおよびＬ９０Ａ
からなる群より選択される少なくとも１つの変異を含む、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記Ｆｃタンパク質が、ＩｇＡ、ＩｇＧ、ＩｇＤ、ＩｇＥおよびＩｇＭからなる群より選択され、必要に応じて、前記Ｆｃタンパク質が、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３およびＩｇＧ４からなる群より選択されるか、または必要に応じて、前記ＩｇＧ  Ｆｃタンパク質がヒトのものである、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
ＢＴＬＡ関連障害を処置するための、天然に存在しないＨＶＥＭタンパク質およびＦｃタンパク質を含む融合タンパク質を含む、組成物。
【請求項１２】
前記ＢＴＬＡ関連障害ががんまたは自己免疫性疾患もしくは障害であり、必要に応じて、前記自己免疫性疾患または障害が、アジソン病、筋萎縮性側索硬化症、クローン病、クッシング症候群、真性糖尿病１型、移植片対宿主病、グレーブス病、ギランバレー症候群、エリテマトーデス、多発性硬化症、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、サルコイドーシス、強皮症、全身性エリテマトーデス、移植拒絶および血管炎からなる群より選択されるか、または必要に応じて、前記がんが、前立腺、結腸、腹部、骨、乳房、消化器系、肝臓、膵臓、腹膜、内分泌腺（副腎、副甲状腺、脳下垂体、精巣、卵巣、胸腺、甲状腺）、目、頭頸部、神経（中枢および末梢）、リンパ系、骨盤、皮膚、軟部組織、脾臓、胸部および尿生殖器管からなる群より選択される、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
ＢＴＬＡシグナル伝達が増加するか、または前記融合タンパク質がＢＴＬＡアゴニストであるか、または前記融合タンパク質が前記ＨＶＥＭタンパク質の細胞外ドメインおよびＦｃタンパク質を含むか、または前記融合タンパク質が配列番号２のアミノ酸残基３９〜１６１およびＦｃタンパク質を含み、必要に応じて、前記Ｆｃタンパク質が、ＩｇＡ、ＩｇＧ、ＩｇＤ、ＩｇＥおよびＩｇＭからなる群より選択され、必要に応じて、前記Ｆｃタンパク質が、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３およびＩｇＧ４からなる群より選択され、必要に応じて、前記ＩｇＧ  Ｆｃタンパク質がヒトのものである、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１４】
前記融合タンパク質が前記ＨＶＥＭタンパク質に少なくとも１つの変異を含み、必要に応じて、前記変異が、Ｓ５８Ｒ、Ｓ５８Ｋ、Ｓ５８Ｑ、Ｇ６８Ｔ、Ｌ７０Ｄ、Ｌ７０Ｅ、Ｌ７０Ｎ、Ｌ７０Ｗ、Ｌ９０Ａおよびそれらの組合せから選択され、必要に応じて、前記融合タンパク質が前記ＨＶＥＭタンパク質に、Ｓ５８Ｒ、Ｓ５８Ｋ、Ｓ５８Ｑ、Ｇ６８Ｔ、Ｌ７０Ｄ、Ｌ７０Ｅ、Ｌ７０Ｎ、Ｌ７０Ｗ、Ｌ９０Ａおよびそれらの組合せから選択される少なくとも１つの変異をさらに含む、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１５】
前記融合タンパク質が前記ＨＶＥＭタンパク質に、
ａ）  Ｓ５８Ｒ；
ｂ）  Ｓ５８Ｋ；
ｃ）  Ｓ５８Ｑ；
ｄ）  Ｌ７０Ｄ；
ｅ）  Ｌ７０Ｅ；
ｆ）  Ｌ７０Ｎ；
ｇ）  Ｌ９０Ａ；
ｈ）  Ｓ５８ＲおよびＬ９０Ａ；
ｉ）  Ｓ５８ＲおよびＧ８６Ｔ；
ｊ）  Ｓ５８ＲおよびＬ７０Ｗ；
ｋ）  Ｓ５８Ｒ、Ｌ７０ＤおよびＬ９０Ａ；
ｌ）  Ｓ５８Ｒ、Ｇ６８ＴおよびＬ９０Ａ；
ｍ）  Ｓ５８Ｒ、Ｌ７０ＷおよびＬ９０Ａ；
ｎ）  Ｓ５８Ｒ、Ｇ６８Ｔ、Ｌ７０ＤおよびＬ９０Ａ；ならびに
ｏ）  Ｓ５８Ｒ、Ｇ６８Ｔ、Ｌ７０ＷおよびＬ９０Ａ
からなる群より選択される少なくとも１つの変異を含む、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１６】
前記組成物が、さらに免疫応答モジュレータまたは化学療法剤と共に投与されることを特徴とし、必要に応じて、前記免疫応答モジュレータが、エイコサノイド、サイトカイン、プロスタグランジン、インターロイキン、ケモカイン、チェックポイント調節因子、ＴＮＦスーパーファミリーメンバー、ＴＮＦ受容体スーパーファミリーメンバーおよびインターフェロンからなる群より選択されるか、または前記免疫応答モジュレータが、ＣＸＣＬ−８、ＣＣＬ２、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＣＣＬ５、ＣＣＬ１１、ＣＸＣＬ１０、ＩＬ１、ＩＬ２、ＩＬ３、ＩＬ４、ＩＬ５、ＩＬ６、ＩＬ７、ＩＬ８、ＩＬ９、ＩＬ１０、ＩＬ１１、ＩＬ１２、ＩＬ１３、ＩＬ１５、ＩＬ１７、ＩＬ１７、ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−β、ＩＦＮ−ε、ＩＦＮ−γ、Ｇ−ＣＳＦ、ＴＮＦ−α、ＣＴＬＡ４、ＣＤ２０、ＰＤ１、ＰＤ１Ｌ１、ＰＤ１Ｌ２、ＩＣＯＳ、ＣＤ２００、ＣＤ５２、ＬＴα、ＬＴαβ、ＬＩＧＨＴ、ＣＤ２７Ｌ、４１ＢＢＬ、ＦａｓＬ、Ｏｘ４０Ｌ、Ａｐｒｉｌ、ＴＬ１Ａ、ＣＤ３０Ｌ、ＴＲＡＩＬ、ＲＡＮＫＬ、ＢＡＦＦ、ＴＷＥＡＫ、ＣＤ４０Ｌ、ＥＤＡ１、ＥＤＡ２、ＡＰＰ、ＮＧＦ、ＴＮＦＲ１、ＴＮＦＲ２、ＬＴβＲ、ＨＶＥＭ、ＣＤ２７、４−１ＢＢ、Ｆａｓ、Ｏｘ４０、ＡＩＴＲ、ＤＲ３、ＣＤ３０、ＴＲＡＩＬ−Ｒ１、ＴＲＡＩＬ−Ｒ２、ＴＲＡＩＬ−Ｒ３、ＴＲＡＩＬ−Ｒ４、ＲＡＮＫ、ＢＡＦＦＲ、ＴＡＣＩ、ＢＣＭＡ、Ｆｎ１４、ＣＤ４０、ＥＤＡＲ  ＸＥＤＡＲ、ＤＲ６、ＤｃＲ３、ＮＧＦＲ−ｐ７５、およびＴａｊからなる群より選択されるか、または前記免疫応答モジュレータが、トシリズマブ（Ａｃｔｅｍｒａ）、ＣＤＰ８７０（Ｃｉｍｚｉａ）、エンテラセプト（Ｅｎｂｒｅｌ）、アダリムマブ（Ｈｕｍｉｒａ）、Ｋｉｎｅｒｅｔ、アバタセプト（Ｏｒｅｎｃｉａ）、インフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ）、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ）、ゴリムマブ（Ｓｉｍｐｏｎｉ）、Ａｖｏｎｅｘ、Ｒｅｂｉｆ、ＲｅｃｉＧｅｎ、Ｐｌｅｇｒｉｄｙ、Ｂｅｔａｓｅｒｏｎ、Ｃｏｐａｘｏｎｅ、Ｎｏｖａｔｒｏｎｅ、ナタリズマブ（Ｔｙｓａｂｒｉ）、フィンゴリモド（Ｇｉｌｅｎｙａ）、テリフルノミド（Ａｕｂａｇｉｏ）、ＢＧ１２、Ｔｅｃｆｉｄｅｒａおよびアレムツズマブ（Ｃａｍｐａｔｈ、Ｌｅｍｔｒａｄａ）からなる群より選択されるか、または前記化学療法剤が、アクチノマイシン、アザシチジン、アザチオプリン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、カルボプラチン、カペシタビン、シスプラチン、クロラムブシル、シクロホスファミド、シタラビン、ダウノルビシン、ドセタキセル、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、エピルビシン、エポチロン、エトポシド、フルオロウラシル、ゲムシタビン、ヒドロキシ尿素、イダルビシン、イマチニブ、イリノテカン、メクロレタミン、メルカプトプリン、メトトレキセート、ミトキサントロン、オキサリプラチン、パクリタキセル、ペメトレキセド、テニポシド、チオグアニン、トポテカン、バルルビシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、パニツママブ、Ｅｒｂｉｔｕｘ（セツキシマブ）、マツズマブ、ＩＭＣ−ＩＩＦ８、ＴｈｅｒａＣＩＭ  ｈＲ３、デノスマブ、Ａｖａｓｔｉｎ（ベバシズマブ）、Ｈｕｍｉｒａ（アダリ��マブ）、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（トラスツズマブ）、Ｒｅｍｉｃａｄｅ（インフリキシマブ）、リツキシマブ、Ｓｙｎａｇｉｓ（パリビズマブ）、Ｍｙｌｏｔａｒｇ（ゲムツズマブオキソガミシン）、Ｒａｐｔｉｖａ（エファリズマブ）、Ｔｙｓａｂｒｉ（ナタリズマブ）、Ｚｅｎａｐａｘ（ダクリキシマブ）、ＮｅｕｔｒｏＳｐｅｃ（テクネチウム（９９ｍＴｃ）ファノレソマブ）、トシリズマブ、ＰｒｏｓｔａＳｃｉｎｔ（インジウム−ＩＩＩ標識カプロマブペンデチド）、Ｂｅｘｘａｒ（トシツモマブ）、Ｚｅｖａｌｉｎ（イットリウム９０にコンジュゲートしたイブリツモマブチウキセタン（ＩＤＥＣ−Ｙ２Ｂ８））、Ｘｏｌａｉｒ（オマリズマブ）、ＭａｂＴｈｅｒａ（リツキシマブ）、ＲｅｏＰｒｏ（アブシキシマブ）、ＭａｂＣａｍｐａｔｈ（アレムツズマブ）、Ｓｉｍｕｌｅｃｔ（バシリキシマブ）、ＬｅｕｋｏＳｃａｎ（スレソマブ）、ＣＥＡ−Ｓｃａｎ（アルシツモマブ）、Ｖｅｒｌｕｍａ（ノフェツモマブ）、Ｐａｎｏｒｅｘ（エドレコロマブ）、アレムツズマブ、ＣＤＰ８７０およびナタリズマブからなる群より選択される、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１７】
ＥＲＫ１／２および／またはＺＡＰ７０／Ｓｙｋのリン酸化が低減されるか、または全体の細胞リン酸化およびＳＨＰ２のリン酸化が誘導される、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１８】
細胞におけるＢＴＬＡシグナル伝達をモジュレートするｉｎ  ｖｉｔｒｏ方法であって、ＢＴＬＡ発現細胞を天然に存在しないＨＶＥＭタンパク質およびＦｃタンパク質を含む融合タンパク質と接触させ、それによってＢＴＬＡシグナル伝達をモジュレートすることを含む、方法。
【請求項１９】
前記ＢＴＬＡシグナル伝達が増加するか、または前記融合タンパク質が前記ＨＶＥＭタンパク質の細胞外ドメインおよびＦｃタンパク質を含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記融合タンパク質が前記ＨＶＥＭタンパク質に少なくとも１つの変異を含み、必要に応じて、前記変異が、Ｓ５８Ｒ、Ｓ５８Ｋ、Ｓ５８Ｑ、Ｇ６８Ｔ、Ｌ７０Ｄ、Ｌ７０Ｅ、Ｌ７０Ｎ、Ｌ７０Ｗ、Ｌ９０Ａおよびそれらの組合せから選択され、必要に応じて、前記融合タンパク質が前記ＨＶＥＭタンパク質に、Ｓ５８Ｒ、Ｓ５８Ｋ、Ｓ５８Ｑ、Ｇ６８Ｔ、Ｌ７０Ｄ、Ｌ７０Ｅ、Ｌ７０Ｎ、Ｌ７０Ｗ、Ｌ９０Ａおよびそれらの組合せから選択される少なくとも１つの変異をさらに含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記融合タンパク質が前記ＨＶＥＭタンパク質に、
ａ）  Ｓ５８Ｒ；
ｂ）  Ｓ５８Ｋ；
ｃ）  Ｓ５８Ｑ；
ｄ）  Ｌ７０Ｄ；
ｅ）  Ｌ７０Ｅ；
ｆ）  Ｌ７０Ｎ；
ｇ）  Ｌ９０Ａ；
ｈ）  Ｓ５８ＲおよびＬ９０Ａ；
ｉ）  Ｓ５８ＲおよびＧ８６Ｔ；
ｊ）  Ｓ５８ＲおよびＬ７０Ｗ；
ｋ）  Ｓ５８Ｒ、Ｌ７０ＤおよびＬ９０Ａ；
ｌ）  Ｓ５８Ｒ、Ｇ６８ＴおよびＬ９０Ａ；
ｍ）  Ｓ５８Ｒ、Ｌ７０ＷおよびＬ９０Ａ；
ｎ）  Ｓ５８Ｒ、Ｇ６８Ｔ、Ｌ７０ＤおよびＬ９０Ａ；ならびに
ｏ）  Ｓ５８Ｒ、Ｇ６８Ｔ、Ｌ７０ＷおよびＬ９０Ａ
からなる群より選択される少なくとも１つの変異を含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項２２】
前記Ｆｃタンパク質が、ＩｇＡ、ＩｇＧ、ＩｇＤ、ＩｇＥおよびＩｇＭからなる群より選択され、必要に応じて、前記Ｆｃタンパク質が、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３およびＩｇＧ４からなる群より選択されるか、または前記ＩｇＧ  Ｆｃタンパク質がヒトのものである、請求項１８に記載の方法。
【請求項２３】
ＥＲＫ１／２および／またはＺＡＰ７０／Ｓｙｋのリン酸化が低減されるか、または全体の細胞リン酸化およびＳＨＰ２のリン酸化が誘導される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２４】
前少なくとも１つの変異が、配列番号２のアミノ酸残基５８、６８、７０および／または９０の変異である、請求項３に記載の融合タンパク質。
【請求項２５】
前記ＨＶＥＭタンパク質における前記少なくとも１つの変異が、Ｓ５８Ｒ、Ｇ６８Ｔ、Ｌ７０ＷおよびＬ９０Ａを含む、請求項４に記載の融合タンパク質。
【請求項２６】
対象における自己免疫性疾患または障害を処置するための、請求項１に記載の融合タンパク質を含む組成物。
【請求項２７】
対象におけるがんまたは自己免疫性疾患もしくは障害を処置するための、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
変異Ｓ５８Ｒ、Ｇ６８Ｔ、Ｌ７０ＷおよびＬ９０Ａを含むヘルペスウイルス侵入メディエータ（ＨＶＥＭ）タンパク質。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１６】
一実施形態では、本発明は、細胞におけるＢＴＬＡシグナル伝達をモジュレートする方法であって、ＢＴＬＡ発現細胞を天然に存在しないＨＶＥＭタンパク質およびＦｃタンパク質などの融合タンパク質と接触させ、それによってＢＴＬＡシグナル伝達をモジュレートすることを含む方法を提供する。１つでは、ＢＴＬＡシグナル伝達は増加する。別の態様では、融合タンパク質は、ＨＶＥＭタンパク質の細胞外ドメインおよびＦｃタンパク質を含む。別の態様では、融合タンパク質はＨＶＥＭタンパク質に少なくとも１つの変異を含む。追加の態様では、変異はＳ５８Ｒ、Ｓ５８Ｋ、Ｓ５８Ｑ、Ｇ６８Ｔ、Ｌ７０Ｄ、Ｌ７０Ｅ、Ｌ７０Ｎ、Ｌ７０Ｗ、Ｌ９０Ａまたはその組合せである。追加の態様では、融合タンパク質はＨＶＥＭタンパク質に少なくとも１つの変異、例えばＳ５８Ｒ、Ｓ５８Ｋ、Ｓ５８Ｑ、Ｇ６８Ｔ、Ｌ７０Ｄ、Ｌ７０Ｅ、Ｌ７０Ｎ、Ｌ７０Ｗ、Ｌ９０Ａまたはその組合せをさらに含む。別の態様では、融合タンパク質はＨＶＥＭタンパク質に少なくとも２つ、３つ、４つまたはそれを超える変異、例えばＳ５８Ｒ、Ｓ５８Ｋ、Ｓ５８Ｑ、Ｇ６８Ｔ、Ｌ７０Ｄ、Ｌ７０Ｅ、Ｌ７０Ｎ、Ｌ７０Ｗ、Ｌ９０Ａまたはその組合せを含む。ある特定の態様では、融合タンパク質はＨＶＥＭタンパク質に少なくとも１つの変異、例えばＳ５８Ｒ；Ｓ５８Ｋ；Ｓ５８Ｑ；Ｌ７０Ｄ；Ｌ７０Ｅ；Ｌ７０Ｎ；Ｌ９０Ａ；Ｓ５８ＲおよびＬ９０Ａ；Ｓ５８Ｒ、Ｌ７０ＤおよびＬ９０Ａ；Ｓ５８ＲおよびＧ６８Ｔ；Ｓ５８ＲおよびＬ７０Ｗ；Ｓ５８Ｒ、Ｇ６８ＴおよびＬ９０Ａ；Ｓ５８Ｒ、Ｌ７０ＷおよびＬ９０Ａ；Ｓ５８Ｒ、Ｇ６８Ｔ、Ｌ７０ＤおよびＬ９０Ａ；またはＳ５８Ｒ、Ｇ６８Ｔ、Ｌ７０ＷおよびＬ９０Ａを含む。一態様では、Ｆｃタンパク質は、ＩｇＡ、ＩｇＧ、ＩｇＤ、ＩｇＥまたはＩｇＭである。別の態様では、Ｆｃタンパク質は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３またはＩｇＧ４である。具体的な態様では、ＩｇＧ  Ｆｃタンパク質はヒトのものである。一態様では、ＥＲＫ１／２および／またはＺＡＰ７０／Ｓｙｋのリン酸化が低減される。別の態様では、全体の細胞リン酸化およびＳＨＰ２のリン酸化が誘導される。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
（項目１）
天然に存在しないＨＶＥＭタンパク質およびＦｃタンパク質を含む融合タンパク質であって、前記ＨＶＥＭタンパク質の細胞外ドメインおよび前記Ｆｃタンパク質を含む融合タンパク質。
（項目２）
ＢＴＬＡアゴニストである、項目１に記載の融合タンパク質。
（項目３）
前記ＨＶＥＭタンパク質に少なくとも１つの変異を含む、項目１に記載の融合タンパク質。
（項目４）
前記変異が、Ｓ５８Ｒ、Ｓ５８Ｋ、Ｓ５８Ｑ、Ｇ６８Ｔ、Ｌ７０Ｄ、Ｌ７０Ｅ、Ｌ７０Ｎ、Ｌ７０Ｗ、Ｌ９０Ａおよびそれらの組合せから選択される、項目３に記載の融合タンパク質。
（項目５）
前記ＨＶＥＭタンパク質に、Ｓ５８Ｒ、Ｓ５８Ｋ、Ｓ５８Ｑ、Ｇ６８Ｔ、Ｌ７０Ｄ、Ｌ７０Ｅ、Ｌ７０Ｎ、Ｌ７０Ｗ、Ｌ９０Ａおよびそれらの組合せから選択される少なくとも１つの変異をさらに含む、項目４に記載の融合タンパク質。
（項目６）
前記ＨＶＥＭタンパク質に、
ａ）  Ｓ５８Ｒ；
ｂ）  Ｓ５８Ｋ；
ｃ）  Ｓ５８Ｑ；
ｄ）  Ｌ７０Ｄ；
ｅ）  Ｌ７０Ｅ；
ｆ）  Ｌ７０Ｎ；
ｇ）  Ｌ９０Ａ；
ｈ）  Ｓ５８ＲおよびＬ９０Ａ；
ｉ）  Ｓ５８ＲおよびＧ８６Ｔ；
ｊ）  Ｓ５８ＲおよびＬ７０Ｗ；
ｋ）  Ｓ５８Ｒ、Ｌ７０ＤおよびＬ９０Ａ；
ｌ）  Ｓ５８Ｒ、Ｇ６８ＴおよびＬ９０Ａ；
ｍ）  Ｓ５８Ｒ、Ｌ７０ＷおよびＬ９０Ａ；
ｎ）  Ｓ５８Ｒ、Ｇ６８Ｔ、Ｌ７０ＤおよびＬ９０Ａ；ならびに
ｏ）  Ｓ５８Ｒ、Ｇ６８Ｔ、Ｌ７０ＷおよびＬ９０Ａ
からなる群より選択される少なくとも１つの変異を含む、項目１に記載の融合タンパク質。
（項目７）
前記Ｆｃタンパク質が、ＩｇＡ、ＩｇＧ、ＩｇＤ、ＩｇＥおよびＩｇＭからなる群より選択される、項目１に記載の融合タンパク質。
（項目８）
前記Ｆｃタンパク質が、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３およびＩｇＧ４からなる群より選択される、項目７に記載の融合タンパク質。
（項目９）
前記ＩｇＧ  Ｆｃタンパク質がヒトのものである、項目７に記載の融合タンパク質。
（項目１０）
天然に存在しないＨＶＥＭタンパク質およびＦｃタンパク質を含む融合タンパク質ならびに薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
（項目１１）
前記融合タンパク質がＢＴＬＡアゴニストである、項目１０に記載の医薬組成物。
（項目１２）
前記融合タンパク質が前記ＨＶＥＭタンパク質の細胞外ドメインおよびＦｃタンパク質を含む、項目１０に記載の医薬組成物。
（項目１３）
前記融合タンパク質が前記ＨＶＥＭタンパク質に少なくとも１つの変異を含む、項目１０に記載の医薬組成物。
（項目１４）
前記変異が、Ｓ５８Ｒ、Ｓ５８Ｋ、Ｓ５８Ｑ、Ｇ６８Ｔ、Ｌ７０Ｄ、Ｌ７０Ｅ、Ｌ７０Ｎ、Ｌ７０Ｗ、Ｌ９０Ａおよびそれらの組合せから選択される、項目１３に記載の医薬組成物。
（項目１５）
前記融合タンパク質が前記ＨＶＥＭタンパク質に、Ｓ５８Ｒ、Ｓ５８Ｋ、Ｓ５８Ｑ、Ｇ６８Ｔ、Ｌ７０Ｄ、Ｌ７０Ｅ、Ｌ７０Ｎ、Ｌ７０Ｗ、Ｌ９０Ａおよびそれらの組合せから選択される少なくとも１つの変異をさらに含む、項目１４に記載の医薬組成物。
（項目１６）
前記融合タンパク質が前記ＨＶＥＭタンパク質に、
ａ）  Ｓ５８Ｒ；
ｂ）  Ｓ５８Ｋ；
ｃ）  Ｓ５８Ｑ；
ｄ）  Ｌ７０Ｄ；
ｅ）  Ｌ７０Ｅ；
ｆ）  Ｌ７０Ｎ；
ｇ）  Ｌ９０Ａ；
ｈ）  Ｓ５８ＲおよびＬ９０Ａ；
ｉ）  Ｓ５８ＲおよびＧ８６Ｔ；
ｊ）  Ｓ５８ＲおよびＬ７０Ｗ；
ｋ）  Ｓ５８Ｒ、Ｌ７０ＤおよびＬ９０Ａ；
ｌ）  Ｓ５８Ｒ、Ｇ６８ＴおよびＬ９０Ａ；
ｍ）  Ｓ５８Ｒ、Ｌ７０ＷおよびＬ９０Ａ；
ｎ）  Ｓ５８Ｒ、Ｇ６８Ｔ、Ｌ７０ＤおよびＬ９０Ａ；ならびに
ｏ）  Ｓ５８Ｒ、Ｇ６８Ｔ、Ｌ７０ＷおよびＬ９０Ａ
からなる群より選択される少なくとも１つの変異を含む、項目１０に記載の医薬組成物。
（項目１７）
前記Ｆｃタンパク質が、ＩｇＡ、ＩｇＧ、ＩｇＤ、ＩｇＥおよびＩｇＭからなる群より選択される、項目１０に記載の医薬組成物。
（項目１８）
前記Ｆｃタンパク質が、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３およびＩｇＧ４からなる群より選択される、項目１７に記載の医薬組成物。
（項目１９）
前記ＩｇＧ  Ｆｃタンパク質がヒトのものである、項目１７に記載の医薬組成物。
（項目２０）
ＢＴＬＡ関連障害を処置する方法であって、それを必要とする対象に天然に存在しないＨＶＥＭタンパク質およびＦｃタンパク質を含む融合タンパク質を投与し、それによって前記ＢＴＬＡ関連障害を処置することを含む、方法。
（項目２１）
前記ＢＴＬＡ関連障害ががんまたは自己免疫性疾患もしくは障害である、項目２０に記載の方法。
（項目２２）
前記自己免疫性疾患または障害が、アジソン病、筋萎縮性側索硬化症、クローン病、クッシング症候群、真性糖尿病１型、移植片対宿主病、グレーブス病、ギランバレー症候群、エリテマトーデス、多発性硬化症、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、サルコイドーシス、強皮症、全身性エリテマトーデス、移植拒絶および血管炎からなる群より選択される、項目２１に記載の方法。
（項目２３）
前記がんが、前立腺、結腸、腹部、骨、乳房、消化器系、肝臓、膵臓、腹膜、内分泌腺（副腎、副甲状腺、脳下垂体、精巣、卵巣、胸腺、甲状腺）、目、頭頸部、神経（中枢および末梢）、リンパ系、骨盤、皮膚、軟部組織、脾臓、胸部および尿生殖器管からなる群より選択される、項目２１に記載の方法。
（項目２４）
ＢＴＬＡシグナル伝達が増加する、項目２０に記載の方法。
（項目２５）
前記融合タンパク質がＢＴＬＡアゴニストである、項目２０に記載の方法。
（項目２６）
前記融合タンパク質が前記ＨＶＥＭタンパク質の細胞外ドメインおよびＦｃタンパク質を含む、項目２０に記載の方法。
（項目２７）
前記融合タンパク質が配列番号２のアミノ酸残基３９〜１６１およびＦｃタンパク質を含む、項目２０に記載の方法。
（項目２８）
前記Ｆｃタンパク質が、ＩｇＡ、ＩｇＧ、ＩｇＤ、ＩｇＥおよびＩｇＭからなる群より選択される、項目２６または２７のいずれかに記載の方法。
（項目２９）
前記Ｆｃタンパク質が、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３およびＩｇＧ４からなる群より選択される、項目２８に記載の方法。
（項目３０）
前記ＩｇＧ  Ｆｃタンパク質がヒトのものである、項目２８に記載の方法。
（項目３１）
前記融合タンパク質が前記ＨＶＥＭタンパク質に少なくとも１つの変異を含む、項目２０に記載の方法。
（項目３２）
前記変異が、Ｓ５８Ｒ、Ｓ５８Ｋ、Ｓ５８Ｑ、Ｇ６８Ｔ、Ｌ７０Ｄ、Ｌ７０Ｅ、Ｌ７０Ｎ、Ｌ７０Ｗ、Ｌ９０Ａおよびそれらの組合せから選択される、項目３１に記載の方法。
（項目３３）
前記融合タンパク質が前記ＨＶＥＭタンパク質に、Ｓ５８Ｒ、Ｓ５８Ｋ、Ｓ５８Ｑ、Ｇ６８Ｔ、Ｌ７０Ｄ、Ｌ７０Ｅ、Ｌ７０Ｎ、Ｌ７０Ｗ、Ｌ９０Ａおよびそれらの組合せから選択される少なくとも１つの変異をさらに含む、項目３２に記載の方法。
（項目３４）
前記融合タンパク質が前記ＨＶＥＭタンパク質に、
ａ）  Ｓ５８Ｒ；
ｂ）  Ｓ５８Ｋ；
ｃ）  Ｓ５８Ｑ；
ｄ）  Ｌ７０Ｄ；
ｅ）  Ｌ７０Ｅ；
ｆ）  Ｌ７０Ｎ；
ｇ）  Ｌ９０Ａ；
ｈ）  Ｓ５８ＲおよびＬ９０Ａ；
ｉ）  Ｓ５８ＲおよびＧ８６Ｔ；
ｊ）  Ｓ５８ＲおよびＬ７０Ｗ；
ｋ）  Ｓ５８Ｒ、Ｌ７０ＤおよびＬ９０Ａ；
ｌ）  Ｓ５８Ｒ、Ｇ６８ＴおよびＬ９０Ａ；
ｍ）  Ｓ５８Ｒ、Ｌ７０ＷおよびＬ９０Ａ；
ｎ）  Ｓ５８Ｒ、Ｇ６８Ｔ、Ｌ７０ＤおよびＬ９０Ａ；ならびに
ｏ）  Ｓ５８Ｒ、Ｇ６８Ｔ、Ｌ７０ＷおよびＬ９０Ａ
からなる群より選択される少なくとも１つの変異を含む、項目２０に記載の方法。
（項目３５）
免疫応答モジュレータまたは化学療法剤を投与することをさらに含む、項目２０に記載の方法。
（項目３６）
前記免疫応答モジュレータが、エイコサノイド、サイトカイン、プロスタグランジン、インターロイキン、ケモカイン、チェックポイント調節因子、ＴＮＦスーパーファミリーメンバー、ＴＮＦ受容体スーパーファミリーメンバーおよびインターフェロンからなる群より選択される、項目３５に記載の方法。
（項目３７）
前記免疫応答モジュレータが、ＣＸＣＬ−８、ＣＣＬ２、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＣＣＬ５、ＣＣＬ１１、ＣＸＣＬ１０、ＩＬ１、ＩＬ２、ＩＬ３、ＩＬ４、ＩＬ５、ＩＬ６、ＩＬ７、ＩＬ８、ＩＬ９、ＩＬ１０、ＩＬ１１、ＩＬ１２、ＩＬ１３、ＩＬ１５、ＩＬ１７、ＩＬ１７、ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−β、ＩＦＮ−ε、ＩＦＮ−γ、Ｇ−ＣＳＦ、ＴＮＦ−α、ＣＴＬＡ４、ＣＤ２０、ＰＤ１、ＰＤ１Ｌ１、ＰＤ１Ｌ２、ＩＣＯＳ、ＣＤ２００、ＣＤ５２、ＬＴα、ＬＴαβ、ＬＩＧＨＴ、ＣＤ２７Ｌ、４１ＢＢＬ、ＦａｓＬ、Ｏｘ４０Ｌ、Ａｐｒｉｌ、ＴＬ１Ａ、ＣＤ３０Ｌ、ＴＲＡＩＬ、ＲＡＮＫＬ、ＢＡＦＦ、ＴＷＥＡＫ、ＣＤ４０Ｌ、ＥＤＡ１、ＥＤＡ２、ＡＰＰ、ＮＧＦ、ＴＮＦＲ１、ＴＮＦＲ２、ＬＴβＲ、ＨＶＥＭ、ＣＤ２７、４−１ＢＢ、Ｆａｓ、Ｏｘ４０、ＡＩＴＲ、ＤＲ３、ＣＤ３０、ＴＲＡＩＬ−Ｒ１、ＴＲＡＩＬ−Ｒ２、ＴＲＡＩＬ−Ｒ３、ＴＲＡＩＬ−Ｒ４、ＲＡＮＫ、ＢＡＦＦＲ、ＴＡＣＩ、ＢＣＭＡ、Ｆｎ１４、ＣＤ４０、ＥＤＡＲ  ＸＥＤＡＲ、ＤＲ６、ＤｃＲ３、ＮＧＦＲ−ｐ７５、およびＴａｊからなる群より選択される、項目３５に記載の方法。
（項目３８）
前記免疫応答モジュレータが、トシリズマブ（Ａｃｔｅｍｒａ）、ＣＤＰ８７０（Ｃｉｍｚｉａ）、エンテラセプト（Ｅｎｂｒｅｌ）、アダリムマブ（Ｈｕｍｉｒａ）、Ｋｉｎｅｒｅｔ、アバタセプト（Ｏｒｅｎｃｉａ）、インフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ）、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ）、ゴリムマブ（Ｓｉｍｐｏｎｉ）、Ａｖｏｎｅｘ、Ｒｅｂｉｆ、ＲｅｃｉＧｅｎ、Ｐｌｅｇｒｉｄｙ、Ｂｅｔａｓｅｒｏｎ、Ｃｏｐａｘｏｎｅ、Ｎｏｖａｔｒｏｎｅ、ナタリズマブ（Ｔｙｓａｂｒｉ）、フィンゴリモド（Ｇｉｌｅｎｙａ）、テリフルノミド（Ａｕｂａｇｉｏ）、ＢＧ１２、Ｔｅｃｆｉｄｅｒａおよびアレムツズマブ（Ｃａｍｐａｔｈ、Ｌｅｍｔｒａｄａ）からなる群より選択される、項目３５に記載の方法。
（項目３９）
前記化学療法剤が、アクチノマイシン、アザシチジン、アザチオプリン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、カルボプラチン、カペシタビン、シスプラチン、クロラムブシル、シクロホスファミド、シタラビン、ダウノルビシン、ドセタキセル、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、エピルビシン、エポチロン、エトポシド、フルオロウラシル、ゲムシタビン、ヒドロキシ尿素、イダルビシン、イマチニブ、イリノテカン、メクロレタミン、メルカプトプリン、メトトレキセート、ミトキサントロン、オキサリプラチン、パクリタキセル、ペメトレキセド、テニポシド、チオグアニン、トポテカン、バルルビシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、パニツママブ、Ｅｒｂｉｔｕｘ（セツキシマブ）、マツズマブ、ＩＭＣ−ＩＩＦ８、ＴｈｅｒａＣＩＭ  ｈＲ３、デノスマブ、Ａｖａｓｔｉｎ（ベバシズマブ）、Ｈｕｍｉｒａ（アダリムマブ）、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（トラスツズマブ）、Ｒｅｍｉｃａｄｅ（インフリキシマブ）、リツキシマブ、Ｓｙｎａｇｉｓ（パリビズマブ）、Ｍｙｌｏｔａｒｇ（ゲムツズマブオキソガミシン）、Ｒａｐｔｉｖａ（エファリズマブ）、Ｔｙｓａｂｒｉ（ナタリズマブ）、Ｚｅｎａｐａｘ（ダクリキシマブ）、ＮｅｕｔｒｏＳｐｅｃ（テクネチウム（９９ｍＴｃ）ファノレソマブ）、トシリズマブ、ＰｒｏｓｔａＳｃｉｎｔ（インジウム−ＩＩＩ標識カプロマブペンデチド）、Ｂｅｘｘａｒ（トシツモマブ）、Ｚｅｖａｌｉｎ（イットリウム９０にコンジュゲートしたイブリツモマブチウキセタン（ＩＤＥＣ−Ｙ２Ｂ８））、Ｘｏｌａｉｒ（オマリズマブ）、ＭａｂＴｈｅｒａ（リツキシマブ）、ＲｅｏＰｒｏ（アブシキシマブ）、ＭａｂＣａｍｐａｔｈ（アレムツズマブ）、Ｓｉｍｕｌｅｃｔ（バシリキシマブ）、ＬｅｕｋｏＳｃａｎ（スレソマブ）、ＣＥＡ−Ｓｃａｎ（アルシツモマブ）、Ｖｅｒｌｕｍａ（ノフェツモマブ）、Ｐａｎｏｒｅｘ（エドレコロマブ）、アレムツズマブ、ＣＤＰ８７０およびナタリズマブからなる群より選択される、項目３５に記載の方法。
（項目４０）
ＥＲＫ１／２および／またはＺＡＰ７０／Ｓｙｋのリン酸化が低減される、項目２０に記載の方法。
（項目４１）
全体の細胞リン酸化およびＳＨＰ２のリン酸化が誘導される、項目２０に記載の方法。
（項目４２）
対象における免疫応答をモジュレートする方法であって、前記対象に天然に存在しないＨＶＥＭタンパク質およびＦｃタンパク質を含む融合タンパク質を投与し、それによって前記免疫応答をモジュレートすることを含む、方法。
（項目４３）
前記融合タンパク質がＢＴＬＡアゴニストである、項目４２に記載の方法。
（項目４４）
前記融合タンパク質が前記ＨＶＥＭタンパク質の細胞外ドメインおよびＦｃタンパク質を含む、項目４２に記載の方法。
（項目４５）
前記融合タンパク質が前記ＨＶＥＭタンパク質に少なくとも１つの変異を含む、項目４４に記載の方法。
（項目４６）
前記変異が、Ｓ５８Ｒ、Ｓ５８Ｋ、Ｓ５８Ｑ、Ｇ６８Ｔ、Ｌ７０Ｄ、Ｌ７０Ｅ、Ｌ７０Ｎ、Ｌ７０Ｗ、Ｌ９０Ａおよびそれらの組合せから選択される、項目４５に記載の方法。
（項目４７）
前記融合タンパク質が前記ＨＶＥＭタンパク質に、Ｓ５８Ｒ、Ｓ５８Ｋ、Ｓ５８Ｑ、Ｇ６８Ｔ、Ｌ７０Ｄ、Ｌ７０Ｅ、Ｌ７０Ｎ、Ｌ７０Ｗ、Ｌ９０Ａおよびそれらの組合せから選択される少なくとも１つの変異をさらに含む、項目４６に記載の方法。
（項目４８）
前記融合タンパク質が前記ＨＶＥＭタンパク質に、
ａ）  Ｓ５８Ｒ；
ｂ）  Ｓ５８Ｋ；
ｃ）  Ｓ５８Ｑ；
ｄ）  Ｌ７０Ｄ；
ｅ）  Ｌ７０Ｅ；
ｆ）  Ｌ７０Ｎ；
ｇ）  Ｌ９０Ａ；
ｈ）  Ｓ５８ＲおよびＬ９０Ａ；
ｉ）  Ｓ５８ＲおよびＧ８６Ｔ；
ｊ）  Ｓ５８ＲおよびＬ７０Ｗ；
ｋ）  Ｓ５８Ｒ、Ｌ７０ＤおよびＬ９０Ａ；
ｌ）  Ｓ５８Ｒ、Ｇ６８ＴおよびＬ９０Ａ；
ｍ）  Ｓ５８Ｒ、Ｌ７０ＷおよびＬ９０Ａ；
ｎ）  Ｓ５８Ｒ、Ｇ６８Ｔ、Ｌ７０ＤおよびＬ９０Ａ；ならびに
ｏ）  Ｓ５８Ｒ、Ｇ６８Ｔ、Ｌ７０ＷおよびＬ９０Ａ
からなる群より選択される少なくとも１つの変異を含む、項目４２に記載の方法。
（項目４９）
前記Ｆｃタンパク質が、ＩｇＡ、ＩｇＧ、ＩｇＤ、ＩｇＥおよびＩｇＭからなる群より選択される、項目４２に記載の方法。
（項目５０）
前記Ｆｃタンパク質が、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３およびＩｇＧ４からなる群より選択される、項目４９に記載の方法。
（項目５１）
前記ＩｇＧ  Ｆｃタンパク質がヒトのものである、項目４９に記載の方法。
（項目５２）
ＢＴＬＡシグナル伝達が増加する、項目４２に記載の方法。
（項目５３）
ＥＲＫ１／２および／またはＺＡＰ７０／Ｓｙｋのリン酸化が低減される、項目４２に記載の方法。
（項目５４）
全体の細胞リン酸化およびＳＨＰ２のリン酸化が誘導される、項目４２に記載の方法。
（項目５５）
前記対象がＢＴＬＡ関連疾患または障害を有する、項目４２に記載の方法。
（項目５６）
前記ＢＴＬＡ関連疾患ががんまたは自己免疫性疾患もしくは障害である、項目５４に記載の方法。
（項目５７）
細胞におけるＢＴＬＡシグナル伝達をモジュレートする方法であって、ＢＴＬＡ発現細胞を天然に存在しないＨＶＥＭタンパク質およびＦｃタンパク質を含む融合タンパク質と接触させ、それによってＢＴＬＡシグナル伝達をモジュレートすることを含む、方法。
（項目５８）
前記ＢＴＬＡシグナル伝達が増加する、項目５７に記載の方法。
（項目５９）
前記融合タンパク質が前記ＨＶＥＭタンパク質の細胞外ドメインおよびＦｃタンパク質を含む、項目５７に記載の方法。
（項目６０）
前記融合タンパク質が前記ＨＶＥＭタンパク質に少なくとも１つの変異を含む、項目５９に記載の方法。
（項目６１）
前記変異が、Ｓ５８Ｒ、Ｓ５８Ｋ、Ｓ５８Ｑ、Ｇ６８Ｔ、Ｌ７０Ｄ、Ｌ７０Ｅ、Ｌ７０Ｎ、Ｌ７０Ｗ、Ｌ９０Ａおよびそれらの組合せから選択される、項目６０に記載の方法。
（項目６２）
前記融合タンパク質が前記ＨＶＥＭタンパク質に、Ｓ５８Ｒ、Ｓ５８Ｋ、Ｓ５８Ｑ、Ｇ６８Ｔ、Ｌ７０Ｄ、Ｌ７０Ｅ、Ｌ７０Ｎ、Ｌ７０Ｗ、Ｌ９０Ａおよびそれらの組合せから選択される少なくとも１つの変異をさらに含む、項目６１に記載の方法。
（項目６３）
前記融合タンパク質が前記ＨＶＥＭタンパク質に、
ａ）  Ｓ５８Ｒ；
ｂ）  Ｓ５８Ｋ；
ｃ）  Ｓ５８Ｑ；
ｄ）  Ｌ７０Ｄ；
ｅ）  Ｌ７０Ｅ；
ｆ）  Ｌ７０Ｎ；
ｇ）  Ｌ９０Ａ；
ｈ）  Ｓ５８ＲおよびＬ９０Ａ；
ｉ）  Ｓ５８ＲおよびＧ８６Ｔ；
ｊ）  Ｓ５８ＲおよびＬ７０Ｗ；
ｋ）  Ｓ５８Ｒ、Ｌ７０ＤおよびＬ９０Ａ；
ｌ）  Ｓ５８Ｒ、Ｇ６８ＴおよびＬ９０Ａ；
ｍ）  Ｓ５８Ｒ、Ｌ７０ＷおよびＬ９０Ａ；
ｎ）  Ｓ５８Ｒ、Ｇ６８Ｔ、Ｌ７０ＤおよびＬ９０Ａ；ならびに
ｏ）  Ｓ５８Ｒ、Ｇ６８Ｔ、Ｌ７０ＷおよびＬ９０Ａ
からなる群より選択される少なくとも１つの変異を含む、項目５７に記載の方法。
（項目６４）
前記Ｆｃタンパク質が、ＩｇＡ、ＩｇＧ、ＩｇＤ、ＩｇＥおよびＩｇＭからなる群より選択される、項目５７に記載の方法。
（項目６５）
前記Ｆｃタンパク質が、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３およびＩｇＧ４からなる群より選択される、項目６４に記載の方法。
（項目６６）
前記ＩｇＧ  Ｆｃタンパク質がヒトのものである、項目６４に記載の方法。
（項目６７）
ＥＲＫ１／２および／またはＺＡＰ７０／Ｓｙｋのリン酸化が低減される、項目５７に記載の方法。
（項目６８）
全体の細胞リン酸化およびＳＨＰ２のリン酸化が誘導される、項目５７に記載の方法。