(57)【要約】If電流阻害剤を有効成分として含有する心房細動治療剤を提供することを課題とする。本発明の解決手段は、If電流阻害剤を有効成分として含有する心房細動治療剤に関する。特に(-)-N-{2-[(R)-3-(6,7-ジメトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)ピペリジノ]エチル}-4-フルオロベンズアミド一リン酸を有効成分として含有する心房細動治療剤を解決手段とする。本発明の有効成分は、心房細動治療剤として従来用いられているＣａ拮抗薬のベラパミル、及びβブロッカーのアテノロールと比較して、より心房細動治療剤として好適な性質を有している。【特許請求の範囲】
【請求項１】
If電流阻害剤を有効成分として含有する心房細動治療剤。
【請求項２】
If電流阻害剤が(-)-N-{2-[(R)-3-(6,7-ジメトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)ピペリジノ]エチル}-4-フルオロベンズアミド、ザテブラジン、イバブラジン、又はそれらの塩から選択される化合物である、請求の範囲第１項記載の心房細動治療剤。
【請求項３】
(-)-N-{2-[(R)-3-(6,7-ジメトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)ピペリジノ]エチル}-4-フルオロベンズアミド、又はその塩を有効成分として含有する心房細動治療剤。
【請求項４】
(-)-N-{2-[(R)-3-(6,7-ジメトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)ピペリジノ]エチル}-4-フルオロベンズアミド一リン酸を有効成分として含有する心房細動治療剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は医薬、殊にIf電流阻害剤を有効成分として含有する心房細動治療剤に関する。特に本発明は(-)-N-{2-[(R)-3-(6,7-ジメトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)ピペリジノ]エチル}-4-フルオロベンズアミド一リン酸を有効成分として含有する心房細動治療剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
我が国において、心房細動の頻度は加齢とともに増加し、65歳以上の約6％が心房細動に罹患していると推計される。心房細動は無秩序かつ高頻度に心房が興奮する病態であり、致死性不整脈ではないものの、頻脈の持続による心機能障害の発生や自覚症状の発現によるQOL（クオリティ・オブ・ライフ）の著しい低下があるため、厳格な管理が求められている。更に、血流のうっ帯により心房血栓が発生し、これに起因する脳塞栓症は致死的であり、たとえ救命されたとしても麻痺などの神経障害が残存し、より著しくQOLを低下させる。これは高齢化社会を迎えた本邦において解決すべき深刻な問題である。
心房細動は一般に細動が持続している時間によって発作性、持続性、永続性に分けられる。特に永続性心房細動は洞調律を回復するのが困難であり、心房の無秩序な興奮が心室に伝播し、不規則かつ高頻度に心室が収縮する状態が持続する。したがって、心房細動治療剤を用いて、心房と心室の間に存在する房室結節の刺激伝導を一部遮断して心室拍動を規則的かつ低頻度にする治療法（心室拍動調整治療）が選択される。現在、この心室拍動調整治療には、房室結節機能を抑制するβブロッカー(代表的薬剤としてアテノロール)、又はＣａ拮抗薬（代表的薬剤としてベラパミル)が用いられているが、これらの既存薬剤は全身循環に対する作用、例えば心抑制作用や血圧低下作用を有することが問題とされている。なお、ここで洞調律とは洞房結節の歩調取りにより、心臓が拍動している状態を意味する。
心臓洞房結節のペースメーカー細胞では、ナトリウムイオンやカリウムイオンを透過させ、膜電位の過分極やβ受容体刺激により活性化されるイオン電流の存在が確認されており、If電流（Ifcurrent）と呼ばれている（Difrancesco D. et al. J. Physiol. 377: 61-88, 1986, Irisawa H, et al. Physiol. Rev. 73:197-227,1993; DiFracesco D., Annu. Rev. Physiol., 55: 455-472, 1993）。このIf電流は洞房結節に自発的な電気的興奮を生じさせることが知られている。If電流阻害剤はこの電気的興奮の頻度を低下させることから、心拍数低下剤として有用であることは知られていたが、これまでに房室結節の機能を抑制し、心房細動の心室拍動数調整をする心房細動治療剤として有用であることは知られていなかった。また、特許文献１にはIf電流阻害剤であるイソキノリン誘導体又はその塩が、心拍数低下作用を有することが記載されている。しかしながら、それらの化合物が心房細動の治療に有用であることは記載されていないばかりか、心房細動の治療に用いられ得ることを示す薬理データも一切記載されていない。【０００３】
【特許文献１】国際公開パンフレットＷＯ００/７５１３３号
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明の課題は、If電流阻害剤を有効成分とする心房細動治療剤として有用かつ副作用のないことが期待される医薬を提供することにある。特に本発明の課題は(-)-N-{2-[(R)-3-(6,7-ジメトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)ピペリジノ]エチル}-4-フルオロベンズアミド一リン酸を有効成分として含有する心房細動治療剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
発明者等はIf電流阻害剤について鋭意検討した結果、それらのIf電流阻害剤は心房細動治療剤として有用であることを確認し本発明を完成した。また、特に下記構造式で示す(-)-N-{2-[(R)-3-(6,7-ジメトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)ピペリジノ]エチル}-4-フルオロベンズアミド一リン酸（以下「化合物Ａ」ということがある）が心房細動治療剤として特に有用であることを確認し本発明を完成した。即ち本発明はIf電流阻害剤を有効成分として含有する心房細動治療剤、特に化合物Ａを有効成分とする心房細動治療剤に関する。
【化１】
2007023775.tif 000002
【発明の効果】
【０００６】
本発明は心房細動治療剤を提供するものとして有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
本発明の好ましい態様は、If電流阻害剤を有効成分として含有する心房細動治療剤であり、更に好ましい態様は、化合物Ａを有効成分として含有する心房細動治療剤である。具体的には下記の通りである。
[１]If電流阻害剤を有効成分として含有する心房細動治療剤。
[２]If電流阻害剤が(-)-N-{2-[(R)-3-(6,7-ジメトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)ピペリジノ]エチル}-4-フルオロベンズアミド、ザテブラジン、イバブラジン、又はそれらの塩から選択される化合物である、[１]記載の心房細動治療剤。
[３](-)-N-{2-[(R)-3-(6,7-ジメトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)ピペリジノ]エチル}-4-フルオロベンズアミド、又はその塩を有効成分として含有する心房細動治療剤。
[４](-)-N-{2-[(R)-3-(6,7-ジメトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)ピペリジノ]エチル}-4-フルオロベンズアミド一リン酸を有効成分として含有する心房細動治療剤。
更に本発明を詳述する。
「If電流阻害剤」とは、If電流を阻害する化合物をいう。化合物Ａ、ザテブラジン（Zatebradine）、イバブラジン（Ivabradine）等のIf電流阻害剤が挙げられる。If電流阻害剤として最も好ましくは化合物Ａである。
「心房細動治療剤」とは、房室結節を抑制し、心房細動が持続している時の心室拍動状態を適正に保つ薬剤である。【０００８】
化合物Ａは特許文献１に記載された方法により、あるいはそれに準じた製法により容易に入手可能である。また、ザテブラジンは米国特許第４４９０３６９号に記載された方法により、イバブラジンは欧州特許５３４８５９号に記載された方法により、あるいはそれらに準じた製法により容易に入手可能である。
化合物Ａは一リン酸塩であるが、(-)-N-{2-[(R)-3-(6,7-ジメトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)ピペリジノ]エチル}-4-フルオロベンズアミドはリン酸塩のほか、酸との塩を形成することができる。かかる塩が製薬学的に許容され得る塩である限りにおいて本発明に包含される。具体的には、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、塩酸、硫酸、硝酸等の無機酸や、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、アスパラギン酸、又はグルタミン酸等の有機酸との塩が挙げられる。なお、(-)-N-{2-[(R)-3-(6,7-ジメトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)ピペリジノ]エチル}-4-フルオロベンズアミドには、フリー体又はその製薬学的に許容され得る塩の各種の水和物や溶媒和物、及び結晶多形を有する物質も包含する。【０００９】
本発明の製剤は、当分野において通常用いられている薬剤用担体、賦形剤等を用いて通常使用されている方法によって調製することができる。投与は錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤等による経口投与、又は、関節内、静脈内、筋肉内等の注射剤、坐剤、点眼剤、眼軟膏、経皮用液剤、軟膏剤、経皮用貼付剤、経粘膜液剤、経粘膜貼付剤、吸入剤等による非経口投与のいずれの形態であってもよい。
本発明による経口投与のための固体組成物としては、錠剤、散剤、顆粒剤等が用いられる。このような固体組成物においては、1種又は2種以上の有効成分を、少なくとも1種の不活性な希釈剤、例えば乳糖、マンニトール、ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、及び/又はメタケイ酸アルミン酸マグネシウム等と混合される。組成物は、常法に従って、不活性な希釈剤以外の添加剤、例えばステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤や繊維素グリコール酸カルシウムのような崩壊剤、安定化剤、溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤又は丸剤は必要によりショ糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートなどの糖衣又は胃溶性若しくは腸溶性物質のフィルムで被膜してもよい。
経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤又はエリキシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば精製水又はエタノールを含む。当該液体組成物は不活性な希釈剤以外に可溶化剤、湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。【００１０】
非経口投与のための注射剤は、無菌の水性又は非水性の溶液剤、懸濁剤又は乳濁剤を含有する。水性の溶液剤又は懸濁剤としては、例えば注射用蒸留水又は生理食塩液が含まれる。非水溶性の溶液剤又は懸濁剤としては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール又はオリーブ油のような植物油、エタノールのようなアルコール類、又はポリソルベート８０（局方名）等がある。このような組成物は、さらに等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、又は溶解補助剤を含んでもよい。これらは例えばバクテリア保留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合又は照射によって無菌化される。また、これらは無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解又は懸濁して使用することもできる。
経鼻剤等の経粘膜剤は固体、液体又は半固体状のものが用いられ、従来公知の方法に従って製造することができる。例えば公知のpH調整剤、防腐剤、増粘剤や賦形剤が適宜添加され、固体、液体若しくは半固体状に成形される。経鼻剤は通常のスプレー器具、点鼻容器、チューブ、又は鼻腔内挿入具等を用いて投与される。
本発明に用いられる薬剤は、心房細動を有する患者に対し投与される。1日の投与量は、通常経口投与の場合、約0.01〜1000mg、好ましくは0.1〜300mg/kg、更に好ましくは0.1〜100mgが適当であり、これを一日1回で、あるいは2乃至4回に分けて投与する。静脈内投与される場合は、1日の投与量は、体重当たり約0.001〜100mgが適当で、1日1回乃至複数回に分けて投与する。投与量は症状、年令、性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定される。【００１１】
［実施例］
以下、実施例に基づき本発明を更に詳細に説明する。
実施例１
イヌ心臓房室結節機能抑制試験
1.実験方法
試験には雄性ビーグル犬を使用した。ハロセン麻酔下に左大腿動脈より電極カテーテルを挿入し、その先端をヒス束無冠尖に留置し、ヒス束心電図を記録した。右大腿静脈に留置したシースイントロデューサーを介してペーシング用カテーテルを挿入し、その先端を右心房内壁に固定した。四肢には体表面心電図記録用の電極を装着し、第二誘導心電図を記録した。薬物は左大腿静脈に留置したシースイントロデューサーを介して投与した。
2.薬物
化合物Ａ及びイバブラジンは0.1mg/kgの用量を静脈内に投与した。対照化合物であるベラパミルは0.1mg/kgの用量を静脈内に投与した。溶媒を投与した群をコントロール群とした。【００１２】
3.評価項目および統計処理
手術を終了してから安定期間をおいた後、洞調律時および400msecおよび300msecの間隔で右心房をペーシングした時のヒス束心電図ＡＨ間隔を測定した。化合物Ａ0.1mg/kgを静脈内投与し、1時間後に上述のヒス束心電図ＡＨ間隔を測定した。対照薬剤ベラパミルはその投与前と投与30分後に上述のヒス束心電図ＡＨ間隔を測定した。化合物の作用は洞調律時および400msecおよび300msecの間隔で右心房をペーシングした時の各ヒス束心電図ＡＨ間隔の薬物投与前値からの変化量で示し、コントロール群との比較（Student’s t 検定）を実施した。有意水準は5％とした。なお、ヒス束心電図ＡＨ間隔とは、電気的興奮が心房から房室結節を通過してヒス束に到達する時間を意味する。
4.結果および考察  
結果を図1に示す。ヒス束心電図ＡＨ間隔は房室結節の刺激伝導機能を表す指標である。化合物Ａの投与により洞調律時のヒス束心電図ＡＨ間隔には作用がなかったが、ペーシングによる高頻度刺激条件下のヒス束心電図ＡＨ間隔は、有意水準1％で有意に延長された。この結果は高頻度刺激条件下において化合物Ａが心臓房室結節機能を抑制したことを示している。イバブラジン（Ivabradine）は、有意水準5％で有意差がつかなかったものの、全体的に化合物Ａと同様の結果を示した。しかしながら、化合物Ａは400msecおよび300msecの間隔で右心房をペーシングした時のＡＨ間隔を有意水準1％で有意に延長したことにより、イバブラジンよりも良好なプロフィールを有していると考えられる。心房細動は心房が高頻度興奮する病態であることから、化合物Ａは心房細動時に心臓房室結節機能を抑制することにより、心室拍動数を適切な範囲に調整できる。
一方、対照化合物であるＣａ拮抗薬ベラパミル（Verapamil）の結果を図２に示す。ベラパミルは洞調律時およびペーシングによる高頻度刺激下双方のヒス束心電図ＡＨ間隔を有意に延長した。臨床においてベラパミルは房室ブロックを誘発することが知られているが、これは洞調律時においても心臓房室結節を抑制することに起因すると推測される。
以上をまとめると、化合物Ａ及びイバブラジンは高頻度時の心臓房室結節機能を抑制するが、洞調律時の房室結節機能を抑制しない。この薬理的特質は既存薬のベラパミルと明らかに異なっている。従って、化合物Ａ及びイバブラジンは房室ブロックを引き起こさずに心房細動時の心室拍動を調整することができると考えられ、臨床現場において心房細動治療薬として有用な薬物になり得ると期待される。【００１３】
実施例2
麻酔ブタ心室拍動数測定試験
1.試験方法
試験には雄性ブタ(Landrace/White F1)を用いた。ペントバルビタール麻酔下に右側第4肋間より開胸し、露出させた右心房表面に電気刺激用電極を縫着した。四肢には体表面心電図記録用の電極を装着し、第二誘導心電図を記録した。右大腿静脈には薬物投与用カテーテルを留置した。
2.薬物
化合物Ａは0.3 mg/kgの用量を静脈内に投与した。対照化合物のβブロッカーであるアテノロール（Atenolol）は1 mg/kgの用量を静脈内に投与した。溶媒を投与した群をコントロール群とした。【００１４】
3.評価項目および統計処理
電気刺激用電極を介して右心房に50Hzのバースト刺激を加え、1分間当たりの心室拍動数を体表面心電図のR波として計測した。化合物Ａあるいは対照薬剤を投与して、30分後に再び右心房に50Hzバースト刺激を加え、その時の1分間当たりの体表面心電図のR波を計測した。化合物の作用は1分間あたりの体表面心電図R波の薬剤投与前値からの変化量として示し、コントロール群との比較にはStudent’s t 検定を実施した。有意水準は５％とした。
4.結果および考察
結果を図3に示す。化合物Ａ（0.3 mg/kg）は50Hzのバースト刺激時の心室拍動数を有意に減少させた。この結果は化合物Ａが房室結節を抑制して心房高頻度興奮の一部を心室に伝えないようにしたため、心室の拍動数が減少したと推測できる。また、化合物Ａの心室拍動調整作用は対照薬剤のアテノロール（1 mg/kg）の3分の1の用量で十分に発現していた。従って、化合物Ａは臨床上心房細動時の心室拍動調整に有効であり、心房細動治療剤として有用と考えられる。また、その作用は既存薬アテノロールと比較して、３倍以上強いと考えられる。【００１５】
以上より化合物Ａは、心房細動治療剤として従来用いられているＣａ拮抗薬のベラパミルと比較して副作用が少ないことが期待され、また、βブロッカーのアテノロールと比較してより好適な性質を有していることから、臨床上心房細動の治療に有効であると考えられる。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】図１は麻酔イヌにおける化合物Ａのヒス束心電図ＡＨ間隔に対する作用を示す。図１中sinus rhythmは洞調律を示す。Pacingは心房ペーシング（電気刺激）を示す。Pacing (msec)の 400、300は、それぞれ心房を400あるいは300 msecの間隔でペーシングした状態を示す。msecは1000分の1秒を示す。Delta AH interval(msec)は、化合物Ａあるいはイバブラジンの投与前後におけるヒス束心電図ＡＨ間隔の差を示す。Vehicleは溶媒投与コントロール群を、Compound Aは化合物Ａを、Ivabradineはイバブラジンを意味する。＊＊は、危険率1％未満で、コントロール群と比較して有意な差があることを意味する。
【図２】図２は麻酔イヌにおけるベラパミル（対照薬剤）のヒス束心電図ＡＨ間隔に対する作用を示す。図２中Verapamilはベラパミル（対照薬剤）を意味する。その他の記号は図１と同じ意味を示す。
【図３】図３は麻酔ブタにおける心房バースト刺激下での心室拍動数に対する化合物Ａの作用を示す。図３中Change of the number of R waves(firings/min)は、薬物投与前後における１分間あたりの体表面心電図Ｒ波の数の差を示す。Atenololはアテノロールを示す。＊は、危険率5％未満で、コントロール群と比較して有意な差があることを意味する。その他の記号は図1と同じ意味を示す。
【図１】
2007023775.tif 000003
【図２】
2007023775.tif 000004
【図３】
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【国際調査報告】
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