【手続補正書】
【提出日】令和1年6月21日(2019.6.21)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I')の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体:
2018522879.tif 000001
式中、
R1は(C6〜C10)アリール、あるいは、1個または2個の5〜7員環とN、O、およびSより選択される1〜4個のヘテロ原子とを含むヘテロアリールであり、該アリールおよびヘテロアリールはそれぞれ1個または複数のR11で置換されていてもよく;
各R11は独立して(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)ハロアルキル、(C1〜C4)アルコキシ、(C1〜C4)ハロアルコキシ、ハロゲン、NO2、OH、CN、C(O)R13、C(O)OR13、C(O)NR13R14、NR13R14、(C3〜C7)シクロアルキル、5〜7員環とN、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子とを含むヘテロシクリル、(C6〜C10)アリール、ならびに、1個または2個の5〜7員環とN、O、およびSより選択される1〜4個のヘテロ原子とを含むヘテロアリールより選択され、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールはそれぞれ1個または複数のR12で置換されていてもよく;
各R12は独立して(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)ハロアルキル、(C1〜C4)アルコキシ、(C1〜C4)ハロアルコキシ、ハロゲン、NO2、OH、CN、(C3〜C7)シクロアルキル、5〜7員環とN、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子とを含むヘテロシクリル、(C6〜C10)アリール、ならびに、1個または2個の5〜7員環とN、O、およびSより選択される1〜4個のヘテロ原子とを含むヘテロアリールより選択され、該アリールおよびヘテロアリールはそれぞれ、(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシ、(C1〜C4)ハロアルキル、(C1〜C4)ハロアルコキシ、ハロゲン、NH2、NH(C1〜C4)アルキル、N((C1〜C4)アルキル)2、(C3〜C7)シクロアルキル、ならびに、5〜7員環とN、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子とを含むヘテロシクリルより独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
各R13は独立してH、(C1〜C4)アルキル、(C3〜C7)シクロアルキル、ならびに、5〜7員環とN、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子とを含むヘテロシクリルより選択され、該アルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクリルはそれぞれ、(C1〜C4)アルキル、ハロゲン、OH、NH2、NH(C1〜C4)アルキル、N((C1〜C4)アルキル)2、ならびに、5〜7員環とN、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子とを含むヘテロシクリルより独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
各R14は独立してHまたは(C1〜C3)アルキルであり;
R2はHまたは(C1〜C3)アルキルであり;
R3はHまたは(C1〜C3)アルキルであり;
R4は(C1〜C3)アルキルまたは
2018522879.tif 000002
であり;
X1はNまたはCR6であり;
R6はH、(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)ハロアルキル、(C1〜C4)アルコキシ、(C1〜C4)ハロアルコキシ、ハロゲン、NO2、NH2、(CH2)qOH、S(O)rR23、またはCNであり;
各R7は独立して(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)ハロアルキル、(C1〜C4)アルコキシ、(C1〜C4)ハロアルコキシ、ハロゲン、NO2、NH2、(CH2)qOH、S(O)rR23、およびCNより選択され;
R5はNR15R16であり;
R5'はHまたは(C1〜C4)アルキルであり;
R15はHまたは(C1〜C3)アルキルであり;
R16は(C6〜C10)アリール、または、5〜7員環とN、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子とを含むヘテロアリールであり、該アリールおよびヘテロアリールはそれぞれ1個または複数のR18で置換されていてもよく; あるいは、
R15およびR16は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N、O、およびSより選択される1個または2個のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよくかつ1個または複数のオキソ基で置換されていてもよい、5員または6員ヘテロシクリルを形成し、該ヘテロシクリルは、1個または複数のR19で置換されていてもよいフェニル環と縮合しており;
各R18は独立して(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシ、(C1〜C4)ハロアルキル、(C1〜C4)ハロアルコキシ、ハロゲン、C(O)O(C1〜C4)アルキル、NO2、C(O)NH(C1〜C4)アルキル、NH2、NH(C1〜C4)アルキル、およびN((C1〜C4)アルキル)2より選択され、該アルキルは、ハロゲン、OH、NH2、NH(C1〜C4)アルキル、およびN((C1〜C4)アルキル)2より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
各R19は独立してハロゲン、O(CH2)1〜3-OH、(C3〜C7)シクロアルキル、(C4〜C7)シクロアルケニル、(C6〜C10)アリール、NH-(C6〜C10)アリール、ならびに、1個または2個の5〜7員環とN、O、およびSより選択される1〜4個のヘテロ原子とを含むヘテロアリールより選択され、該アリールおよびヘテロアリールはそれぞれ1個または複数のR20で置換されていてもよく; あるいは、
2個のR19は、それらが結合している原子と一緒になって、1個または複数のR20で置換されていてもよい(C6〜C10)アリールを形成し;
各R20は独立して(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシ、(C1〜C4)ハロアルキル、(C1〜C4)ハロアルコキシ、ハロゲン、C(O)OH、C(O)O(C1〜C4)アルキル、C(O)NR21R22、O(CH2)1〜3-OH、NH2、OH、CN、O(CH2)0〜3-(C6〜C10)アリール、ならびに、5〜7員環とN、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子とを含む(CH2)0〜3-ヘテロシクリルより選択され、該ヘテロシクリルは、(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシ、(C1〜C4)ハロアルキル、(C1〜C4)ハロアルコキシ、ハロゲン、NH2、NH(C1〜C4)アルキル、N((C1〜C4)アルキル)2、S(O)2NH2、(CH2)sOH、C(O)(CH2)sOH、およびC(O)O(C1〜C4)アルキル)より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
R21はHまたは(C1〜C3)アルキルであり;
R22はH、あるいは、NH2、NH(C1〜C4)アルキル、N((C1〜C4)アルキル)2、ならびに、5〜7員環とN、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子とを含むヘテロシクリルより独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい(C1〜C4)アルキルであり; あるいは、
R21およびR22は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N、O、およびSより選択される1〜2個のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい5員または6員ヘテロシクリルを形成し;
R23はHまたはNH2であり;
mおよびnはそれぞれ独立して0または1であり;
各rおよび各qは独立して0、1、または2であり;
各sは1または2であり;
pは0、1、2、3または4であるが;
但し、mが0であり、nが0であり、pが0であり、R15およびR16がそれらが結合している窒素原子と一緒になって非置換イソインドリノンを形成し、かつR6がHである場合、R1は
2018522879.tif 000003
ではなく; 
但し、R4は4-フルオロ-2-ヒドロキシフェニルではない。
【請求項２】
mが0である、請求項1記載の化合物。
【請求項３】
R5が、1〜3個のR19で置換されていてもよい
2018522879.tif 000004
である、請求項1〜2のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４】
1個のR19がフェニル、あるいは、1個または2個の5〜7員環とN、O、およびSより選択される1〜4個のヘテロ原子とを含むヘテロアリールであり、該フェニルおよびヘテロアリールがそれぞれ1個または複数のR20で置換されていてもよい、請求項1〜3のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５】
R20がハロゲン、O(CH2)1〜3-OH、または、5〜7員環とN、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子とを含む置換されていてもよい(CH2)0〜3-ヘテロシクリルである、請求項1〜4のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６】
R20がピペラジニル、あるいは、(C1〜C4)アルキル、S(O)2NH2、(CH2)sOH、およびC(O)(CH2)sOHより独立して選択される1個または複数の置換基で置換されたピペラジニルである、請求項1〜5のいずれか一項記載の化合物。
【請求項７】
R1が
2018522879.tif 000005
である、請求項1〜6のいずれか一項記載の化合物。
【請求項８】
R4が、2個以上のR7で置換されたフェニルである、請求項1〜7のいずれか一項記載の化合物。
【請求項９】
少なくとも1個のR7がハロゲンであるか、あるいは、少なくとも1個のR7がハロゲンでありかつ少なくとも1個のR7がOHである、請求項1〜8のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１０】
nが0である、請求項1〜9のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１１】
nが1である、請求項1〜10のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１２】
下記構造
2018522879.tif 000006
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体。
【請求項１３】
以下：
2018522879.tif 000007
2018522879.tif 000008
2018522879.tif 000009
2018522879.tif 000010
2018522879.tif 000011
2018522879.tif 000012
2018522879.tif 000013
2018522879.tif 000014
2018522879.tif 000015
2018522879.tif 000016
2018522879.tif 000017
2018522879.tif 000018
2018522879.tif 000019
2018522879.tif 000020
2018522879.tif 000021
2018522879.tif 000022
2018522879.tif 000023
2018522879.tif 000024
2018522879.tif 000025
2018522879.tif 000026
2018522879.tif 000027
2018522879.tif 000028
2018522879.tif 000029
より選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体。
【請求項１４】
請求項1〜13のいずれか一項記載の化合物と薬学的に許容される担体とを含む、薬学的組成物。
【請求項１５】
有効量の請求項1〜13のいずれか一項記載の化合物を含む、対象におけるキナーゼを阻害するための薬学的組成物。
【請求項１６】
有効量の請求項1〜13のいずれか一項記載の化合物を含む、対象における上皮成長因子受容体(EGFR)を阻害するための薬学的組成物。
【請求項１７】
有効量の請求項1〜13のいずれか一項記載の化合物を含む、対象における疾患を処置または予防するための薬学的組成物。
【請求項１８】
疾患ががんまたは増殖性疾患である、請求項17記載の薬学的組成物。
【請求項１９】
請求項1〜13のいずれか一項記載の化合物を含む、EGFRが関与する疾患を処置または予防するための薬学的組成物。
【請求項２０】
EGFRが関与する疾患を処置または予防するための医薬の製造における、請求項1〜13のいずれか一項記載の化合物の使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３７】
本出願全体を通じて引用されるすべての参考資料(参考文献、発行特許、公開特許出願、および同時係属中の特許出願を含む)の内容は、その全体が参照により明確に本明細書に組み入れられる。別途定義がない限り、本明細書において使用されるすべての技術用語および科学用語は、当業者に一般公知の意味と一致する。
[本発明1001]
式(I')の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体:
2018522879.tif 000030
式中、
R1は(C6〜C10)アリール、あるいは、1個または2個の5〜7員環とN、O、およびSより選択される1〜4個のヘテロ原子とを含むヘテロアリールであり、該アリールおよびヘテロアリールはそれぞれ1個または複数のR11で置換されていてもよく;
各R11は独立して(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)ハロアルキル、(C1〜C4)アルコキシ、(C1〜C4)ハロアルコキシ、ハロゲン、NO2、OH、CN、C(O)R13、C(O)OR13、C(O)NR13R14、NR13R14、(C3〜C7)シクロアルキル、5〜7員環とN、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子とを含むヘテロシクリル、(C6〜C10)アリール、ならびに、1個または2個の5〜7員環とN、O、およびSより選択される1〜4個のヘテロ原子とを含むヘテロアリールより選択され、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールはそれぞれ1個または複数のR12で置換されていてもよく;
各R12は独立して(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)ハロアルキル、(C1〜C4)アルコキシ、(C1〜C4)ハロアルコキシ、ハロゲン、NO2、OH、CN、(C3〜C7)シクロアルキル、5〜7員環とN、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子とを含むヘテロシクリル、(C6〜C10)アリール、ならびに、1個または2個の5〜7員環とN、O、およびSより選択される1〜4個のヘテロ原子とを含むヘテロアリールより選択され、該アリールおよびヘテロアリールはそれぞれ、(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシ、(C1〜C4)ハロアルキル、(C1〜C4)ハロアルコキシ、ハロゲン、NH2、NH(C1〜C4)アルキル、N((C1〜C4)アルキル)2、(C3〜C7)シクロアルキル、ならびに、5〜7員環とN、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子とを含むヘテロシクリルより独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
各R13は独立してH、(C1〜C4)アルキル、(C3〜C7)シクロアルキル、ならびに、5〜7員環とN、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子とを含むヘテロシクリルより選択され、該アルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクリルはそれぞれ、(C1〜C4)アルキル、ハロゲン、OH、NH2、NH(C1〜C4)アルキル、N((C1〜C4)アルキル)2、ならびに、5〜7員環とN、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子とを含むヘテロシクリルより独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
各R14は独立してHまたは(C1〜C3)アルキルであり;
R2はHまたは(C1〜C3)アルキルであり;
R3はHまたは(C1〜C3)アルキルであり;
R4は(C1〜C3)アルキルまたは
2018522879.tif 000031
であり;
X1はNまたはCR6であり;
R6はH、(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)ハロアルキル、(C1〜C4)アルコキシ、(C1〜C4)ハロアルコキシ、ハロゲン、NO2、NH2、(CH2)qOH、S(O)rR23、またはCNであり;
各R7は独立して(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)ハロアルキル、(C1〜C4)アルコキシ、(C1〜C4)ハロアルコキシ、ハロゲン、NO2、NH2、(CH2)qOH、S(O)rR23、およびCNより選択され;
R5はNR15R16であり;
R5'はHまたは(C1〜C4)アルキルであり;
R15はHまたは(C1〜C3)アルキルであり;
R16は(C6〜C10)アリール、または、5〜7員環とN、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子とを含むヘテロアリールであり、該アリールおよびヘテロアリールはそれぞれ1個または複数のR18で置換されていてもよく; あるいは、
R15およびR16は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N、O、およびSより選択される1個または2個のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよくかつ1個または複数のオキソ基で置換されていてもよい、5員または6員ヘテロシクリルを形成し、該ヘテロシクリルは、1個または複数のR19で置換されていてもよいフェニル環と縮合しており;
各R18は独立して(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシ、(C1〜C4)ハロアルキル、(C1〜C4)ハロアルコキシ、ハロゲン、C(O)O(C1〜C4)アルキル、NO2、C(O)NH(C1〜C4)アルキル、NH2、NH(C1〜C4)アルキル、およびN((C1〜C4)アルキル)2より選択され、該アルキルは、ハロゲン、OH、NH2、NH(C1〜C4)アルキル、およびN((C1〜C4)アルキル)2より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
各R19は独立してハロゲン、O(CH2)1〜3-OH、(C3〜C7)シクロアルキル、(C4〜C7)シクロアルケニル、(C6〜C10)アリール、NH-(C6〜C10)アリール、ならびに、1個または2個の5〜7員環とN、O、およびSより選択される1〜4個のヘテロ原子とを含むヘテロアリールより選択され、該アリールおよびヘテロアリールはそれぞれ1個または複数のR20で置換されていてもよく; あるいは、
2個のR19は、それらが結合している原子と一緒になって、1個または複数のR20で置換されていてもよい(C6〜C10)アリールを形成し;
各R20は独立して(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシ、(C1〜C4)ハロアルキル、(C1〜C4)ハロアルコキシ、ハロゲン、C(O)OH、C(O)O(C1〜C4)アルキル、C(O)NR21R22、O(CH2)1〜3-OH、NH2、OH、CN、O(CH2)0〜3-(C6〜C10)アリール、ならびに、5〜7員環とN、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子とを含む(CH2)0〜3-ヘテロシクリルより選択され、該ヘテロシクリルは、(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシ、(C1〜C4)ハロアルキル、(C1〜C4)ハロアルコキシ、ハロゲン、NH2、NH(C1〜C4)アルキル、N((C1〜C4)アルキル)2、S(O)2NH2、(CH2)sOH、C(O)(CH2)sOH、およびC(O)O(C1〜C4)アルキル)より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
R21はHまたは(C1〜C3)アルキルであり;
R22はH、あるいは、NH2、NH(C1〜C4)アルキル、N((C1〜C4)アルキル)2、ならびに、5〜7員環とN、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子とを含むヘテロシクリルより独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい(C1〜C4)アルキルであり; あるいは、
R21およびR22は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N、O、およびSより選択される1〜2個のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい5員または6員ヘテロシクリルを形成し;
R23はHまたはNH2であり;
mおよびnはそれぞれ独立して0または1であり;
各rおよび各qは独立して0、1、または2であり;
各sは1または2であり;
pは0、1、2、3または4であるが;
但し、mが0であり、nが0であり、pが0であり、R15およびR16がそれらが結合している窒素原子と一緒になって非置換イソインドリノンを形成し、かつR6がHである場合、R1は
2018522879.tif 000032
ではなく; 
但し、R4は4-フルオロ-2-ヒドロキシフェニルではない。
[本発明1002]
mが0である、本発明1001の化合物。
[本発明1003]
R5が、1〜3個のR19で置換されていてもよい
2018522879.tif 000033
である、前記本発明のいずれかの化合物。
[本発明1004]
1個のR19がフェニル、あるいは、1個または2個の5〜7員環とN、O、およびSより選択される1〜4個のヘテロ原子とを含むヘテロアリールであり、該フェニルおよびヘテロアリールがそれぞれ1個または複数のR20で置換されていてもよい、前記本発明のいずれかの化合物。
[本発明1005]
R20がハロゲン、O(CH2)1〜3-OH、または、5〜7員環とN、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子とを含む置換されていてもよい(CH2)0〜3-ヘテロシクリルである、前記本発明のいずれかの化合物。
[本発明1006]
R20がピペラジニル、あるいは、(C1〜C4)アルキル、S(O)2NH2、(CH2)sOH、およびC(O)(CH2)sOHより独立して選択される1個または複数の置換基で置換されたピペラジニルである、前記本発明のいずれかの化合物。
[本発明1007]
R1が
2018522879.tif 000034
である、前記本発明のいずれかの化合物。
[本発明1008]
R4が、2個以上のR7で置換されたフェニルである、前記本発明のいずれかの化合物。
[本発明1009]
少なくとも1個のR7がハロゲンであるか、あるいは、少なくとも1個のR7がハロゲンでありかつ少なくとも1個のR7がOHである、前記本発明のいずれかの化合物。
[本発明1010]
nが0である、前記本発明のいずれかの化合物。
[本発明1011]
nが1である、前記本発明のいずれかの化合物。
[本発明1012]
下記構造
2018522879.tif 000035
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体。
[本発明1013]
本発明1001〜1012のいずれかの化合物と薬学的に許容される担体とを含む、薬学的組成物。
[本発明1014]
キナーゼを阻害する方法であって、それを必要とする対象に有効量の本発明1001〜1012のいずれかの化合物を投与する段階を含む方法。
[本発明1015]
上皮成長因子受容体(EGFR)を阻害する方法であって、それを必要とする対象に有効量の本発明1001〜1012のいずれかの化合物を投与する段階を含む方法。
[本発明1016]
疾患を処置または予防する方法であって、それを必要とする対象に有効量の本発明1001〜1012のいずれかの化合物を投与する段階を含む方法。
[本発明1017]
疾患ががんまたは増殖性疾患である、本発明1016の方法。
[本発明1018]
EGFRが関与する疾患を処置または予防するための医薬の製造における使用のための、本発明1001〜1012のいずれかの化合物。
[本発明1019]
EGFRが関与する疾患の処置または予防における、本発明1001〜1012のいずれかの化合物の使用。