【手続補正書】
【提出日】平成20年9月25日(2008.9.25)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】  約２５未満のｐＫａを有する炭素酸のニトロシル化によって得られる、ニトロソ基が第３級炭素に結合している、モノマーベースで約２２５から約１,０００の範囲の分子量を有するＣ−ニトロソ化合物。
【請求項２】  水に可溶な、請求項１に記載のＣ−ニトロソ化合物。
【請求項３】  ニトロシル化された炭素に対してα位の炭素が、カルボニル基の一部である、請求項２に記載のＣ−ニトロソ化合物。
【請求項４】  モノマーベースで約２２５から約６００の範囲の分子量を有する、請求項３に記載のＣ−ニトロソ化合物。
【請求項５】  約１０未満のｐＫａを有する炭素酸のニトロシル化によって得られる、請求項４に記載のＣ−ニトロソ化合物。
【請求項６】  約１５から約２０の範囲のｐＫａを有する炭素酸のニトロシル化によって得られる、請求項４に記載のＣ−ニトロソ化合物。
【請求項７】  二量体の形態の、請求項１に記載のＣ−ニトロソ化合物。
【請求項８】  既存の薬剤の第３級炭素、またはその炭素酸のｐＫａを修飾するよう修飾された既存の薬剤の第３級炭素を、ニトロシル化することによって得られる、請求項１に定義したＣ−ニトロソ化合物。
【請求項９】  既存の薬剤の第３級炭素、またはその炭素酸のｐＫａを修飾するよう修飾された既存の薬剤の第３級炭素を、ニトロシル化することによって得られる、請求項２に定義したＣ−ニトロソ化合物。
【請求項１０】  既存の薬剤の第３級炭素、またはその炭素酸のｐＫａを修飾するよう修飾された既存の薬剤の第３級炭素を、ニトロシル化することによって得られる、請求項３に定義したＣ−ニトロソ化合物。
【請求項１１】  既存の薬剤の第３級炭素、またはその炭素酸のｐＫａを修飾するよう修飾された既存の薬剤の第３級炭素を、ニトロシル化することによって得られる、請求項４に定義したＣ−ニトロソ化合物。
【請求項１２】  既存の薬剤の第３級炭素、またはその炭素酸のｐＫａを修飾するよう修飾された既存の薬剤の第３級炭素を、ニトロシル化することによって得られる、請求項５に定義したＣ−ニトロソ化合物。
【請求項１３】  既存の薬剤の第３級炭素、またはその炭素酸のｐＫａを修飾するよう修飾された既存の薬剤の第３級炭素を、ニトロシル化することによって得られる、請求項６に定義したＣ−ニトロソ化合物。
【請求項１４】  二量化がニトロシル化の生成物を単離する間で自発的に進行する、既存の薬剤の第３級炭素、またはその炭素酸のｐＫａを修飾するよう修飾された既存の薬剤の第３級炭素を、ニトロシル化することによって得られる、請求項７に定義したＣ−ニトロソ化合物。
【請求項１５】  既存の薬剤が非ステロイド抗炎症剤である、請求項１３に定義したＣ−ニトロソ化合物。
【請求項１６】  非ステロイド抗炎症剤がイブプロフェンである、請求項１５に定義したＣ−ニトロソ化合物。
【請求項１７】  二量体の形態のニトロソケトイブプロフェンである、請求項１６に定義したＣ−ニトロソ化合物。
【請求項１８】  二量体の２−[４'−(α−ニトロソ)イソブチリルフェニル]プロピオン酸である、請求項１７に記載のＣ−ニトロソ化合物。
【請求項１９】  既存の薬剤が鎮痛剤である、請求項１３に定義したＣ−ニトロソ化合物。
【請求項２０】  既存の薬剤がＣＯＸ−２阻害剤である、請求項１３に定義したＣ−ニトロソ化合物。
【請求項２１】  既存の薬剤が抗狭心症薬である、請求項１３に定義したＣ−ニトロソ化合物。
【請求項２２】  既存の薬剤が抗高血圧薬である、請求項１３に定義したＣ−ニトロソ化合物。
【請求項２３】  既存の薬剤が利尿剤である、請求項１３に定義したＣ−ニトロソ化合物。
【請求項２４】  既存の薬剤がＡＣＥ阻害剤である、請求項１３に定義したＣ−ニトロソ化合物。
【請求項２５】  既存の薬剤が抗高コレステロール／抗高リポタンパク薬である、請求項１３に定義したＣ−ニトロソ化合物。
【請求項２６】  既存の薬剤がカルシウム・チャネル・ブロッカーである、請求項１３に定義したＣ−ニトロソ化合物。
【請求項２７】  既存の薬剤が制酸剤である、請求項１３に定義したＣ−ニトロソ化合物。
【請求項２８】  既存の薬剤が気管支拡張剤である、請求項１３に定義したＣ−ニトロソ化合物。
【請求項２９】  既存の薬剤がＮＭＤＡアンタゴニスト／骨格筋弛緩剤である、請求項１３に定義したＣ−ニトロソ化合物。
【請求項３０】  既存の薬剤が抗増殖／チューブリン結合薬である、請求項１３に定義したＣ−ニトロソ化合物。
【請求項３１】  既存の薬剤が抗結核薬である、請求項１３に定義したＣ−ニトロソ化合物。
【請求項３２】  既存の薬剤がＣＥＴＰ阻害剤である、請求項１３に定義したＣ−ニトロソ化合物。
【請求項３３】  既存の薬剤がＳＯＤ類似体(SOD mimetic)である、請求項１３に定義したＣ−ニトロソ化合物。
【請求項３４】  既存の薬剤がキサンチンオキシダーゼ阻害剤である、請求項１３に定義したＣ−ニトロソ化合物。
【請求項３５】  ５０,０００から５００,０００の範囲の重量平均分子量を有する、約２５未満のｐＫａの炭素酸から誘導されるＣ−ニトロソ部分を組み込んだ生体適合性ポリマー。
【請求項３６】  請求項３５に記載のポリマーでコートした医学的デバイス。
【請求項３７】  治療上効果的な量の請求項１５に定義した化合物、もしくはその水溶液を、炎症性疾患または痛みのある疾患の患者に投与することを含む、炎症性疾患または痛みのある疾患の患者を処置する方法。
【請求項３８】  治療上効果的な量の請求項１６に定義した化合物、もしくはその水溶液を、炎症性疾患または痛みのある疾患の患者に投与することを含む、炎症性疾患または痛みのある疾患の患者を処置する方法。
【請求項３９】  治療上効果的な量の請求項１７に定義した化合物、もしくはその水溶液を、炎症性疾患または痛みのある疾患の患者に投与することを含む、炎症性疾患または痛みのある疾患の患者を処置する方法。
【請求項４０】  治療上効果的な量の請求項１８に定義した化合物、もしくはその水溶液を、炎症性疾患または痛みのある疾患の患者に投与することを含む、炎症性疾患または痛みのある疾患の患者を処置する方法。
【請求項４１】  任意にグルタチオンの投与と共に、治療上効果的な量の請求項５に記載の化合物を、ニトロソグルタチオンが必要な患者に投与することを含む、ニトロソグルタチオンが必要な患者を処置する方法。
【請求項４２】  請求項３５に記載のポリマーと、凝固または血栓形成または細菌もしくはウイルスの感染の危険がある領域を接触させることを含む、凝固、または血栓形成、または細菌もしくはウイルスの感染の危険がある患者の予防方法。
【請求項４３】  患者が再狭窄を有しているか、または再狭窄の危険がある、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】  
【化１】
2004512318.tif 000001
[式中、ＸはＳ、Ｏ、またはＮＲ{式中、Ｒは１もしくはそれ以上の、２から１０個の炭素原子を含むアルコール、エーテル、エステル、またはアミドで置換された、または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルであって、かつ約１００から約１,０００の範囲の分子量を有するＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択される}である]の部分を含むＣ−ニトロソ化合物。
【請求項４５】  Ｃ−ニトロソ化合物が、
【化２】
2004512318.tif 000002
[式中、ＸはＳ、Ｏ、またはＮＲであり、ｎは０から４の範囲である]の構造を含む、請求項４４に記載のＣ−ニトロソ化合物、および相当するプロトン化された化合物。
【請求項４６】  第３級炭素原子および／または硫黄原子および／または酸素原子がニトロシル化されているＣＯＸ−２阻害剤。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１７】
従って、本発明の１つの具体的態様は、炎症性疾患もしくは痛みのある疾患を有する患者に、治療上効果的な(炎症および／または痛みの軽減)量の、約１５から約２５の範囲の、例えば１５から約２０のｐＫａの炭素酸を有する既存の非ステロイド抗炎症剤の第３級炭素を、ニトロシル化することによって得られるＣ−ニトロソ化合物か、またはＣ−ニトロソ化合物が好ましくは二量体の２−[４'−(α−ニトロソ)イソブチリルフェニル]プロピオン酸もしくはその水溶液である、このｐＫａの炭素酸を有する修飾されたＣ−ニトロソ化合物を投与することを含む、該患者を処置する方法を対象としている。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１９】
さらに、Ｃ−ニトロソ化合物であり、
【化３】
2004512318.tif 000003
[式中、ＸはＳ、Ｏ、またはＮＲである]の部分を含む化合物およびそのプロトン化された誘導体である、化合物の作用持続性を伸ばし、制御された生物活性を提供するのに有用な、見出された新しいクラスの化合物がある。これらの化合物は、例えばモノマーベースで約１００から１,０００の範囲の分子量を有する。これらの化合物は、本明細書中で、第２の具体的態様のＣ−ニトロソ化合物として述べられている。Rehse, K. et al., Arch. Pharm. Pharm. Med. Chem. 331, 79-84 (1998)の化合物は、本発明の化合物の新しいクラスから除外される。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３１】
“鎖原子”は、第３級炭素原子と環状部分を結合している原子を数えることによって計数され、水素原子および他の鎖上の置換基を除く。“環原子”は、環を形成する元素をかぞえることによって計数され、水素原子もしくは他の環上の置換基を除く。置換基Ｑに加えて、第３級炭素は置換基Ｑ'とＱ"に結合している。もしＱが第３級炭素原子に直接結合している炭素を含む、またはその炭素上に電子吸引基を有しないか、あるいはそれを有している場合でも、すくなくとも１つのＱ'およびＱ"が、好ましくは、第３級炭素原子に直接結合した炭素を含む電子吸引原子を含む、または該炭素上に１つの電子吸引基を有する。該炭素を含むかもしくは該炭素上に存在する電子吸引基は、例えばフッ素原子、カルボニル基自身、またはエステルの一部としてのカルボニル基、ニトロ、シアニド、ＣＦ３、またはＳＯ２Ｒ[式中ＲがＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ６−Ｃ２０アリールを含む]である。Ｑ'およびＱ"に関する限り、第３級炭素に対するα炭素の下流の如何なる原子も重要ではない。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３７】
本発明のＣ−ニトロシル化された化合物は、単離された際に、固体であり、非常に安定な二量体を形成し、従って本発明の化合物は、長い保存寿命を有し、環境温度で、酸素と光の存在下で、数ヶ月保存可能である。二量体は不活性であるが、該化合物は、水中では活性な単量体を形成する。該化合物は、即時に活性を示す水性の溶液として投与され得る。該化合物は、二量体として投与され、体内で二量体が溶解するのにつれて、徐放効果を提供し得る。従って、本発明の二量体は、化合物の寿命を延ばし、化合物の生理活性を調整することが見出されており、その放出速度が直接該化合物の活性に関係しない。二量化と、安定性の増大は、α−アシル Ｃ−ニトロソ化合物で非常に望ましい；このため、上記の好ましい選択は、ニトロシル化された炭素に対してα位の炭素が、ケトン基の一部である、Ｃ−ニトロソ化合物である。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３９】
本発明のＣ−ニトロソ化合物が、既存の薬剤またはその炭素酸のｐＫａを修飾するよう修飾された既存の薬剤の、第３級炭素をニトロシル化することによって得られる様々な具体的態様は、約１５から約２５の、例えば約１５から約２０の範囲のｐＫａを有する、既存の薬剤(例えば非ステロイド抗炎症剤、ＣＯＸ−２阻害剤、鎮痛剤、抗狭心症薬、抗高血圧薬、利尿剤、ＡＣＥ阻害剤、抗高コレステロール／抗高リポタンパク薬、カルシウム・チャネル・ブロッカー、制酸剤、気管支拡張剤、ＮＭＤＡアンタゴニスト／骨格筋弛緩剤、抗増殖／チューブリン結合剤、ＣＥＴＰ阻害剤、およびＳＯＤ類似体もしくはキサンチンオキシダーゼ阻害剤)、または約１５から約２５、例えば約１５から約２０の範囲の炭素酸のｐＫａを有するよう修飾された該薬剤のニトロシル化によって得られる、モノマーベースで２２５から６００の範囲の分子量を有するＣ−ニトロソ化合物を含む。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４０】
Ｃ−ニトロソ化合物が、既存の薬剤から得られる場合、Ｃ−ニトロソ化合物は、薬剤の機能を保持し、かつＮＯ供与弛緩効果を提供する。このことは、結果として共同作用的な効果を生じることもある。例えば、Ｃ−ニトロソ化合物がＣＯＸ−１とＣＯＸ−２を阻害する非ステロイド抗炎症剤から誘導された場合に、その結果は、既存のＮＳＡＩＤＳによるＣＯＸ−１阻害の利益があるが不利益はないＣＯＸ−１阻害剤、およびＣＯＸ−２阻害の利益を有するＣＯＸ−２阻害剤であり、かつ特定の利益のある効果(例えば尿失禁の改善、または前処置の介在など)を強化し得るか または新しく与え得る。本発明で合成された化合物は、ＣＯＸ−１とＣＯＸ−２を阻害するイブプロフェンから誘導された。合成において、イブプロフェンは、始めに１５から約２０のより低いｐＫａのケトイブプロフェンに変えられた。ニトロシル化された化合物、すなわち２−[４'−(α−ニトロソ)イソブチリルフェニル]プロピオン酸の二量体として単離されるニトロソケトイブプロフェンは、ＣＯＸ−１阻害を典型的に補助する病理学的な効果なしに、ＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２の阻害に利益を与える。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５５】
勃起機能不全を処置するのに有用なαアドレナリン受容体アゴニストに例示される、プラゾシンから誘導される本発明のＣ−ニトロソ化合物は、例えば：
【化１３】
2004512318.tif 000004
を含む。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９４】
ニフェジピンから誘導される本発明のＣ−ニトロソ化合物は、例えば：
【化５１】
2004512318.tif 000005
を含む。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１６８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１６８】
上記の反応スキームにおいて、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ６−Ｃ２０アリール、およびそれらの置換された誘導体(上記でＲ１およびＲ２に関して定義されたもの)であり、そしてＸは塩素または臭素であり、そしてＰＰＴＳはｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウムであり、そして“pyr”はピリジンである。この経路は、特に親炭素酸が特に低いｐＫａ値を有するもの、典型的には１５未満のもの、好ましくは１０未満のものである、炭素酸から誘導された化合物の製造に適している。より高いｐＫａを有する親炭素酸から誘導される化合物には、Ｃ−ニトロソ部分を２つの保護されたヒドロキシルアミンとしてマスクして製造することが望ましい；Ｃ−ニトロソ官能基は、例えば合成の遅い段階で、既存の薬剤に結合した後で、炭酸銀−セライトでの穏やかな酸化によって、脱マスキングされる。この方法の合成例を下記に示す。
【化１１２】
2004512318.tif 000006
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１７４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１７４】
上記の反応スキームにおいて、“ｐＰＴＳ”は、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウムであり、“ＬＤＡ”は、リチウム ジイソプロピルアミドであり、そして“ＰＧ”は保護基を意味し、Ｒ１とＲ２は同一もしくは異なっており、かつ上記の反応スキームに関するものと同じであり、そしてＸは塩素もしくは臭素である。製法を以下に簡単に記載する：２,３−ブタジオンのジオンは、モノケタールとして差別化され、そして標準の方法で求核置換によって置換される。シリルエノールエーテルを介したニトロシル化の後、ジアシル化されたヒドロキシルアミンがケタールの脱保護を優先的に起こすので、Ｃ−ニトロソ化合物の保護を行い、Ｃ−ニトロソ官能基を再生し、反応性のα−ブロモケトンへの臭素化を行う。
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１７７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１７７】
要約すると、本発明の化合物を製造するには、基本的な少なくとも２つの異なる方法がある。そのうちの１つが、Ｃ−ニトロシル化が可能な本発明の第１の具体的態様の官能基(ケトンもしくはジオン)を導入するために、元の薬剤を修飾することである。本方法によって、本発明で、ニトロソケトイブプロフェンを製造する。もう一方が、−ＣＮＯの形成が可能な薬剤に、部分もしくはフラグメントを結合させることである。後者を行う方法の一つが、ブロモケトンを経由して、エーテル、アミン、またはエステルを介して結合させることである。ブロモケトンを用いる代わりに、カルボン酸誘導体を、既存の薬剤のヒドロキシ基もしくはアミン基と反応させ、アミド結合またはエステル結合を得ることができる。
【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１８２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１８２】
上記のように、弱いＮＯ供与能を有する本発明の第１の具体的態様のＣ−ニトロソ化合物(約１５から約２０の範囲のｐＫａを有する炭素酸から製造)は、強い求核性の標的を特異的にニトロシル化することによって高い活性を示す。従って、高い求核性の環境において、タンパク質のチオールをニトロシル化するのに有用である。従って、ニトロシル化されたタンパク質が必要な患者、例えば高血圧、神経変性、および鎌状細胞疾患の痛みの発症を処置するのに有用である。
【手続補正１４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１８４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１８４】
上記のように、そして以下の利点の記載においてより詳細に述べるように、単離された本発明の第１の具体的態様のＣ−ニトロソ化合物の二量体の形態の安定性は、化合物の寿命を改善し、かつ調整された生理活性を提供する。この特徴は、徐放剤としての本化合物の使用を許す。該安定性はまた、プロドラッグとしての有用性を示唆する。ＮＯの自発的な放出が制御され得、かつ少量であるので、多くのＣ−ニトロソ化合物は、Ｃ−ニトロソ化合物から生物学的な標的へのＮＯキャリアーとして作用する小分子アクチベーターの、例えば低分子量チオール(適切な還元形で)などの存在下でのみ活性がある。
【手続補正１５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１９０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１９０】
我々は、イブプロフェン誘導体、すなわち二量体の２−[４'−(α−ニトロソ)イソブチリルフェニル]プロピオン酸を目的とする。好ましくは、それは丸薬、錠剤、またはカプセルなどとして、投与されるイブプロフェンの一部のみをＣ−ニトロソ誘導体として、例えばイブプロフェン誘導体の重量１に対して誘導体化されていないイブプロフェンの重量１,０００として、イブプロフェンベースで４００ｍｇを、１日に３回から４回で、Ｃ−ニトロソ化合物の濃度１ｎＭから１００μＭで、投与される。
【手続補正１６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１９２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１９２】
ＮＯ(もしくはニトロソニウムイオン)ドナーとしての、有機亜硝酸エステル (塩)および有機ニトロソチオールの使用の主な障害は、その不安定性である。例えば、ニトロソチオールは、素早く分解し、特に一酸化窒素ラジカルと硫黄ラジカルを与える。対称的に、第１の具体的態様のＣ−ニトロソ化合物は、二量化反応を起こし、固体の安定な二量体を生成する。上記のように、この二量化反応は、Ｃ−ニトロソ化合物の単離の間に自発的に進行し、そして二量化は、α−アシル Ｃ−ニトロソ化合物が非常に好ましい。一般的に、二量体は固体で安定で、酸素および光の存在下で、数カ月間環境温度で保存可能である。本発明のＣ−ニトロソ化合物は、保存安定性の立場から、第１の具体的態様のＯ−ニトロソ化合物およびＳ−ニトロソ化合物を超える、重要な利点がある。
【手続補正１７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１９８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１９８】
別の場合において、処置薬が約１５から約２５の、例えば約１５から約２０の範囲のｐＫａの炭素酸を有するニトロシル化された鎮痛剤、または約１５から約２５の範囲の、例えば約１５から約２０の範囲のｐＫａの炭素酸を有するよう修飾され、そしてニトロシル化された鎮痛剤であること以外、治療上効果的な量の上の文章で記載したＣ−ニトロソ化合物を投与することを含む、鎮痛剤で処置し得る疾患を有する患者を処置する方法を提供する。さらに別の場合において、処置薬が約１５から約２５の、例えば約１５から約２０の範囲のｐＫａの炭素酸を有するニトロシル化された抗狭心症薬、または該ｐＫａの炭素酸を有するよう修飾され、そしてニトロシル化された抗狭心症薬であること以外、上のパラグラフで記載したＣ−ニトロソ化合物を投与することを含む、狭心症を有する患者を処置する方法を提供する。
【手続補正１８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１９９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１９９】
さらに別の場合において、本発明の第１の具体的態様の化合物を提供するために、約１５から約２５の、例えば約１５から約２０の範囲のｐＫａの炭素酸を有し、または２５未満のｐＫａの炭素酸を含むよう修飾され、そしてニトロシル化された、抗高血圧薬、利尿剤、ＡＣＥ阻害剤、抗高コレステロール／抗高リポタンパク薬、カルシウム・チャネル・ブロッカー、制酸剤、気管支拡張剤、ＮＭＤＡアンタゴニスト／骨格筋弛緩剤、抗増殖／チューブリン結合薬、抗結核薬、ＣＥＴＰ阻害剤、ＳＯＤ類似体、またはキサンチンオキシダーゼ阻害剤は、該薬剤が適応される患者に、治療上効果的な量で投与される。
【手続補正１９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２０１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２０１】
本発明の第１の具体的態様のＣ−ニトロソ化合物、および約２５未満のｐＫａ値を有する他のＣ−ニトロソ化合物は、ＰＶＰ、ＰＶＰ−ウレタン共重合体；ハイドロゲル；ポリラクチドおよびポリラクチド−コ−ポリエチレングリコール；ポリアクリロニトリル、ポリアクリロニトリル／ポリアクリルアミド／ポリアクリル酸共重合体；ポリウレタン、ポリカーボネート、ポリエーテル、およびこれら３種の共重合体；シリコンポリマーおよび共重合体；澱粉および修飾された澱粉、セルロースおよびセルロース様物質を含む炭水化物ポリマー、キチンおよびキトサン、ヒアルロン酸、コンドロイチン、および硫酸コンドロイチンを含むグリコサミン・グリカンを含む、全ての生体適合性ポリマーに組み込まれ得る。該ポリマーは、約２５未満のｐＫａ値を有する炭素酸から誘導されるＣ−ニトロソ部分を組み込むために修飾されている。該Ｃ−ニトロソ部分は、垂れ下がったヒドロキシル基にエステルもしくはエーテルとして、垂れ下がったカルボン酸にエステルとして、または垂れ下がったアミノ部分にアミンもしくはアミドとして結合され得る。ニトロシル化されたポリマーは、それ自身様々な方法で製造され得る。ニトロシル化されたモノマーは、遊離ラジカル重合、イオン重合、複分解重合、またはリビング重合の何れかの間に、成長するポリマーに組み込まれ得る。あるいは、重合化が完了したポリマーは、例えばヒドロキシル化された、もしくはアミンを含むポリマーを、カルボン酸塩化物もしくはハロゲン化アルキルで処理することによって、カルボキシレートを含むポリマーをハロゲン化アルキルで処理することによって、合成後に上記の基を組み込むよう誘導体化され得る。最後に、Ｃ−ニトロソ前駆体は、例えばジオンもしくはビニルシランを含むモノマーを、遊離ラジカル重合、イオン重合、複分解重合、またはリビング重合によって成長するポリマー鎖に重合し得、そして重合後に、例えば酸性の亜硝酸イオン、四塩化チタン、および亜硝酸アルキルなどの、ニトロソニウムイオン源に、それぞれ曝露することによって、ニトロシル化し得る。
該ポリマーは、例えば５０,０００から５００,０００の範囲の重量平均分子量(光散乱法により決定)を有し得る。
【手続補正２０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２０２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２０２】
上記のように、本発明の１つの具体的態様は、５０,０００から５００,０００の範囲の重量平均分子量(光散乱法によって決定)を有する、２５未満のｐＫａを有する炭素酸から誘導されるＣ−ニトロソ部分を組み込んだポリマーを対象としている。“Ｃ−ニトロソ部分”という用語は、ポリマーの幾つかの部分が、２５未満のｐＫａを有する炭素酸から誘導されるＣ−ニトロソを含むことを意味する。ポリマーの種類は、上記のものであり、そして例えば、約２５未満のｐＫａを有する炭素酸から誘導されるＣ−ニトロソ部位を組み込んだヒドロキシル化された またはアミンを含む またはカルボキシレートを含むポリマーを含み、例えば約２５未満のｐＫａを有する炭素酸から誘導されるＣ−ニトロソ部位を含む、カルボン酸塩化物またはハロゲン化アルキルで誘導体化した、ヒドロキシル化された またはアミンを含むポリマー、または約２５未満のｐＫａを有する炭素酸から誘導されるＣ−ニトロソ部位を含む、ハロゲン化アルキルで誘導体化されたカルボキシレートを含むポリマーである。
【手続補正２１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２０３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２０３】
上記のように、本発明の別の具体的態様は、治療上効果的な、上のパラグラフに記載されたＣ−ニトロソ部位を組み込んだポリマーのコーティングを有する、医学的デバイスを対象としている。本具体的態様は、凝固を妨げるために上記のＣ−ニトロソ部位を組み込んだポリマーでコートされたステント、感染を防ぐために上記のＣ−ニトロソ部位を組み込んだポリマーでコートされたカテーテル、および感染および凝固を妨げるために上記のＣ−ニトロソ部位を組み込んだポリマーでコートされたドレーンを含む。
【手続補正２２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２０４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２０４】
我々は、Ｃ−ニトロソ部位を組み込んだ本発明のポリマーを利用する方法を対象としている。該方法は、例えば再狭窄を有するもしくはその危険がある患者に、Ｃ−ニトロソ部位を組み込んだ本発明のポリマーでコートしたステントを挿入することなどによって、凝固または血栓形成、または細菌もしくはウイルスの感染の危険がある領域の組織を 該ポリマーと接触させることを含む、凝固または血栓形成、または細菌もしくはウイルスの感染の危険がある患者の予防方法を含む。
【手続補正２３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２０５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２０５】
我々は、本発明の第２の具体的態様のＣ−ニトロソ化合物を目的とする。これらは、
【化１１８】
2004512318.tif 000007
[式中、ＸはＳ、Ｏ、またはＮＲ{式中、Ｒは、１もしくはそれ以上の、２から１０個の炭素原子を含むアルコール、エーテル；エステル、またはアミドで置換された、または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルであって；かつ例えば約１００から約１,０００の範囲の分子量を有するＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択される}である]の部分を含む。
【手続補正２４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２０８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２０８】
第２の具体的態様の化合物は、アルコール、チオール、またはアミンを含む、相当するＣ−ニトロソ化合物から自発的に形成される。例えば、化合物(１３５ａ)が、下記の合成経路によって形成される。
【化１２１】
2004512318.tif 000008
式中、Ｂｚはベンゾイルを表す。
【手続補正２５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２１０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２１０】
我々は、酸素または硫黄上の第３級炭素がニトロシル化されている、ＣＯＸ−２の阻害剤を対象とする態様を目的とする。
第３級炭素がニトロシル化されているＣＯＸ−２阻害剤の例は、上記の化合物(１１５)−(１２８)である。
【手続補正２６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２１３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２１３】
インドメタシンから誘導される化合物の例は、下記を含む。
【化１２３】
2004512318.tif 000009
【手続補正２７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２３２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２３２】
図６は、実施例１で合成されたニトロソケトイブプロフェンの結果を示す。図６は、図７で示したように、１０ｎＭでの弛緩効果と同じ効果を示すが、より高い濃度でもあまり高い活性を示さない(より高い濃度では平衡が不活性な二量体の方向に移動するため)。
【手続補正２８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２４１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２４１】
実施例６
６５歳の白人男性が、彼の湾曲冠状動脈中のステントの形成(development)の８日後に胸の痛みを発現し、再狭窄が血管造影法で確認される。動脈を再度開き、Ｃ−ニトロソ基が１０から２５の間のｐＫａを有する炭素酸から誘導される炭素に結合しているＣ−ニトロソ基を組み込んだポリマーで、Nir ステントをコートした。患者は症状の解消を伴ってよくなる。冠状動脈の血管造影を、翌年行い、バルブのリークを評価し、湾曲冠状動脈が塞がっていないことを明らかにする。Ｃ−ニトロソ基を組み込んだポリマーは、下記のように得られる：第２のモノマーがマスクされたアミン置換スチレンである、ポリイソブチレン共重合体を、アミンの反応性官能基を脱マスキングし、得られた遊離アミン基を、
【化１２６】
2004512318.tif 000010
と反応させることによって、スクシンイミドがＣ−ニトロソ化合物から外れ、残りのＣ−ニトロソ化合物が遊離アミン基とアミドを形成する。得られたポリマーは、生体適合性であり、約７５,０００の重量平均分子量を有する。