【手続補正書】
【提出日】平成20年9月8日(2008.9.8)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】  ５−メチル−２−（２’−クロロ−６’−フルオロアニリノ）フェニル酢酸またはその薬学的に許容される塩を含有してなるシクロオキシゲナーゼ−２依存性疾患または症状を処置するための組成物であって、当該疾患または症状を約２４時間処置するための即時放出型医薬組成物である、組成物。
【請求項２】  ５−メチル−２−（２’−クロロ−６’−フルオロアニリノ）フェニル酢酸またはその薬学的に許容される塩を約６０重量％ないし９０重量％、例えば、６０重量％ないし７０重量％含有してなる請求項１に記載の組成物。
【請求項３】  組成物が５−メチル−２−（２’−クロロ−６’−フルオロアニリノ）フェニル酢酸またはその薬学的に許容される塩を約６５重量％含有してなる請求項１または２に記載の組成物。
【請求項４】  １日１回経口投与するための請求項１〜３のいずれかに記載の組成物。
【請求項５】  組成物に放出時間延長性を付与する十分な水不溶性または高分子成分を含まない請求項１〜４のいずれかに記載の組成物。
【請求項６】  ５−メチル−２−（２’−クロロ−６’−フルオロアニリノ）フェニル酢酸またはその薬学的に許容される塩を約５０ｍｇないし約１２００ｍｇ含有してなる請求項１〜５のいずれかに記載の組成物。
【請求項７】  ５−メチル−２−（２’−クロロ−６’−フルオロアニリノ）フェニル酢酸またはその薬学的に許容される塩を約５０ｍｇないし約４００ｍｇ含有してなる請求項１〜６のいずれかに記載の組成物。
【請求項８】  ５−メチル−２−（２’−クロロ−６’−フルオロアニリノ）フェニル酢酸またはその薬学的に許容される塩を約４００ｍｇ含有してなる請求項１〜７のいずれかに記載の組成物。
【請求項９】  錠剤である請求項１〜８のいずれかに記載の組成物。
【請求項１０】  微結晶性セルロース、ラクトース１水和物、クロスカメロース・ナトリウム、ポビドン、二酸化チタニウム、およびステアリン酸マグネシウムを含有してなる請求項１〜９のいずれかに記載の組成物。
【請求項１１】  ５−メチル−２−（２’−クロロ−６’−フルオロアニリノ）フェニル酢酸約２００ｍｇ、微結晶性セルロース約１０３.４ｍｇ、ラクトース約４６.６ｍｇ、ポビドン約１６ｍｇ、二酸化チタニウム約１６ｍｇ、クロスカメロース・ナトリウム約１６ｍｇ、およびステアリン酸マグネシウム約２ｍｇを含有してなる請求項１〜１０のいずれかに記載の組成物。
【請求項１２】  ５−メチル−２−（２’−クロロ−６’−フルオロアニリノ）フェニル酢酸の有効量および５−メチル−２−（２’−クロロ−６’−フルオロアニリノ）ベンジルアルコール０.０１重量％ないし２重量％を含有してなる請求項１〜１１のいずれかに記載の組成物。
【請求項１３】  シクロオキシゲナーゼ−２依存性疾患または症状を処置する方法であって、請求項１〜１２のいずれかに記載の組成物をヒトに投与することを含む方法。
【請求項１４】  ａ）請求項１〜１３のいずれか１項に記載の組成物、および
ｂ）５−メチル−２−（２’−クロロ−６’−フルオロアニリノ）フェニル酢酸またはその薬学的に許容される塩を含有してなる請求項１〜１３のいずれかに記載の１種以上の医薬組成物を１日１回経口投与すべしと指示する印刷説明書
を含んでなる医薬パッケージ。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００７】
他の局面において、本発明はヒトに対するシクロオキシゲナーゼ−２依存性疾患または症状の処置用医薬パッケージまたは組成物であって、該組成物が、
（ａ）５−メチル−２−（２’−クロロ−６’−フルオロアニリノ）フェニル酢酸またはその薬学的に許容される塩を含有してなる１種以上の即時放出型医薬組成物を含んでなり、その場合の１種以上の即時放出型医薬組成物は約２４時間該疾患を処置するための５−メチル−２−（２’−クロロ−６’−フルオロアニリノ）フェニル酢酸の有効量を含有してなるものである組成物；および
（ｂ）５−メチル−２−（２’−クロロ−６’−フルオロアニリノ）フェニル酢酸を含有してなる１種以上の即時放出型医薬組成物を１日１回経口投与すべしと指示する印刷説明書；
を含んでなる医薬パッケージまたは組成物を目的とする。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１１】
このように、本発明はヒトに対するシクロオキシゲナーゼ−２依存性疾患または症状を処置するための組成物を目的とするものであって、５−メチル−２−（２’−クロロ−６’−フルオロアニリノ）フェニル酢酸またはその薬学的に許容される塩を含有してなる１種以上の即時放出型医薬組成物を含んでなり、その場合の１種以上の即時放出型医薬組成物が、約２４時間該疾患を処置するための５−メチル−２−（２’−クロロ−６’−フルオロアニリノ）フェニル酢酸の有効量を含有してなるものである組成物および５−メチル−２−（２’−クロロ−６’−フルオロアニリノ）フェニル酢酸を含有してなる１種以上の即時放出型医薬組成物を１日１回経口投与すべしと指示する印刷説明書を含んでなる。好ましくは、該即時放出型組成物は当該組成物に放出時間延長性を付与する十分な水不溶性または高分子成分を含まない。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１５】
非即時放出型薬物製剤は本発明の範囲内のものではなく、また本発明にて使用するものでもないが、これら製剤は取分け遅延放出型および持続放出型製剤を包含する。持続放出型製剤はさらに延長放出型と制御放出型製剤に分類することができる。遅延放出系は単一の投与形状に包含させた１種以上の即時放出単位からの薬物の繰り返し断続的投与を使用する系である。遅延放出型製剤の例は、復効錠とカプセル、および腸溶錠を包含し、その場合の適時放出は防御コーティングにより達成する。遅延放出型製剤は薬物の均一な血中血漿濃度を生じ得ず、また維持し得ないが、むしろ薬物の血中血漿濃度に断続的なピークとトラフを生じ、それが両方とも望ましくは薬物の治療範囲内にある。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１８】
拡散システムにおいて、薬物の放出速度は水不溶性ポリマーを通過するその拡散により決定される。拡散の手段には２つのタイプ；薬物のコアが高分子膜で囲まれているリザーバー・デバイス、および溶解もしくは分散した薬物を不活性高分子マトリックス全体に均一に分布させるマトリックス・デバイスがある。リザーバー型デバイスを調製するために使用する一般的方法は、薬物粒子のマイクロカプセル化および全錠剤または粒子のプレスコーティングである。一般に、マイクロカプセル化により被覆された粒子は、該薬物がコーティングフィルムに含有されるか、またはマイクロカプセルの核に包含されるシステムを形成する。水不溶性コーティングとして単一または併合して一般に使用される材料は、硬化ゼラチン、メチルまたはエチルセルロース、ポリヒドロキシメタクリル酸エステル、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニル酢酸エステル、およびワックスである。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１９】
マトリックス手段は一般に薬物とマトリックス材料とを混合し、次いでその混合物を圧縮して錠剤とすることにより製造する。ワックスマトリックスを使用する場合、薬物は一般に溶融したワックスに分散し、次いでそれを凝結させ、顆粒化して圧縮し、核物質とする。マトリックスシステムは一般に薬物−マトリックスコア上に被覆したプライミング用量の(priming dose)薬物を有する。マトリックス手段の調製に使用する主なタイプの材料は、不溶性可塑剤、親水性ポリマー、および脂肪化合物である。可塑性マトリックスはアクリル酸メチル−メタクリル酸メチル、塩化ポリビニル、およびポリエチレンである。親水性ポリマーはメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびカルボキシメチルセルロースナトリウムである。脂肪化合物はカルナウバロウおよびトリステアリン酸グリセリドである。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２０】
殆どの溶解型持続放出製剤がカプセル化された溶解システムまたはマトリックス溶解システムである。カプセル化された溶解剤は薬物の粒子または顆粒を様々な厚さの低速溶解性ポリマーで被覆するか、またはマイクロカプセル化により調製することができる。マイクロカプセル化の一般的方法はコアセルベーションであり、この方法は親水性物質をコロイド分散液に添加することからなる。親水性物質は懸濁した粒子を被覆するが、広範な種類の天然および合成ポリマー、例えば、セラック、ワックス、デンプン、セルロースアセテートフタレート（またはブチレート）またはポリビニルピロリドンなどから選択することができる。コーティング材料を一旦溶解させ、マイクロカプセル内部の薬物の全量が直ちに溶解・吸収されるようにして、被覆の厚さおよび溶解速度を調節することにより薬物放出の調整を可能とする。もし３層ないし４層のコーティング層を製剤構成マイクロカプセルに使用するならば、薬物は予め規定された異なる時間帯に放出され、遅延放出脈流効果が得られる。もし厚さを一定範囲とするならば、より定常的な血中薬物濃度を達成し得る。カプセル化された粒子は加圧して錠剤とするか、またはカプセル内に取り込む。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２２】
浸透性勾配による製剤は薬物を持続放出性とするためにも使用されている。一般に、かかる製剤は水分を透過し得るが薬物を透過しない、薬物の核を取り巻く膜から構成される。該膜は小さな搬送用開口部を有する。水分は半透膜を通過して流入し、薬物を溶解し、薬物は搬送開口部から製剤外部へ放出される。半透膜として使用し得る材料は、ポリビニルアルコール、ポリウレタン、酢酸セルロース、エチルセルロース、および塩化ポリビニルなどである。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３４】
【表１】
2004527458.tif 000001
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３５】
上記表１は５−メチル−２−（２’−クロロ−６’−フルオロアニリノ）フェニル酢酸の即時放出型フィルム被覆錠、約２５０,０００錠のバッチについての処方を示したものである。錠剤の調製には、二酸化チタニウムを水に分散し、次いでポビドンを添加して２０分間混合し、ポビドン／二酸化チタニウム懸濁液を調製する。薬物、ラクトース、微結晶性セルロース、およびクロスカルメロースを高速せん断ミキサー（例えば、コレット・グラール（Collette Gral））中で５分間混合して、薬物混合物を形成する。薬物混合物を高速せん断ミキサー中、ポビドン／二酸化チタニウム懸濁液で顆粒化する。該懸濁液を３ｋｇ／分の速度で薬物混合物中に送出する。該懸濁液をすべて添加した後、得られた混合物をさらに９０秒混合する。湿潤顆粒化物を流動床乾燥機で乾燥する；その際の送入空気温度を５０℃とする。残留水分目標値は３.５％である（許容範囲は２.５〜４.５％）。乾燥顆粒化物は破砕機（発振機）と３０メッシュのスクリーンを用いてスクリーンに通す。前工程を繰り返し、２回目の顆粒化を実施する。
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３８】
【表２】
2004527458.tif 000002
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４０】
実施例２
ヒトにおける５−メチル−２−（２’−クロロ−６’−フルオロアニリノ）フェニル酢酸の活性
膝または腰部の一次骨関節症の患者において、５−メチル−２−（２’−クロロ−６’−フルオロアニリノ）フェニル酢酸を４種の投与処方につき、ジクロフェナックを比較対照として、４週間の多施設無作為二重盲検二重偽薬コントロール並行群試験（治験）を実施する。患者は１８〜７５才の男女とし、この研究に組み込むためのスクリーニングに先立ち、アメリカリウマチ学会基準により規定された膝または腰部の骨関節症であると臨床的に、また放射線により診断され、患部関節に少なくとも４００ｍｍ（目視アナログ段階標準）の疼痛強度を有する患者である。患者５８４人を無作為に振り分け、５０ｍｇ、１００ｍｇもしくは２００ｍｇの５−メチル−２−（２’−クロロ−６’−フルオロアニリノ）フェニル酢酸、または７５ｍｇのジクロフェナックを１日２回経口投与するか、または４００ｍｇの５−メチル−２−（２’−クロロ−６’−フルオロアニリノ）フェニル酢酸を１日１回、またはプラシーボを経口投与する。薬物およびプラシーボはカプセルとして投与する。比較対照のジクロフェナックは延長放出型の錠剤であるが、プラシーボに合わせてカプセルに包み込む。処置期間は２８日間である。
【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４４】
５−メチル−２−（２’−クロロ−６’−フルオロアニリノ）フェニル酢酸がトラフ値となる血漿濃度を図３に示す。１日２回投与群において認められるトラフ値は略投与量に比例して増大する；例えば、１日１回４００ｍｇ投与群のトラフは１日２回５０ｍｇ投与群のトラフと同様である（図４も参照）。ｔmaxは一般に２ないし３時間目に起こる。ＡＵＣ０−６は０日と２８日目で同じであり（表３）、５−メチル−２−（２’−クロロ−６’−フルオロアニリノ）フェニル酢酸が急速に血漿中で定常状態に達することを示唆する。ＶＡＳ疼痛スコアのプロットは治験０日（図５）と２８日目（図６）に投与後経時的に描出する。治験０日には、各投与群において、プラシーボを除き、ＶＡＳスコアが時間とともに減少し、投与後４時間または６時間目に最大に達する。２８日目には、投与群すべてがベースラインからのＶＡＳの変化に増大を示し、すべての活性投与群の平均値はプラシーボよりも良好である。０日のデータとは異なって、２８日目のＶＡＳスコアは、投与後経時的に比較的一定である。驚くことではないが、ＶＡＳ疼痛測定における変動性を仮定すれば、用量−作用を明らかにするのは容易でない。しかし、１日１回４００ｍｇ投与は測定期間全般にわたり最善の平均スコアを与えた。表４は７日目、１４日目、および２８日目のＶＡＳの結果をまとめたものである。
【手続補正１４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４６】
１日１回４００ｍｇ投与、０日における平均血漿中濃度に対するベースラインからのＶＡＳの平均変化をプロットすると、逆時計回りのヒステレシスループを描く（図７）。理論に拘束されないが、このような現象は作用分画における薬物の作用から生じる可能性がある。２８日目までＶＡＳスコアはそのサンプル抽出期間を通して比較的一定であり、従って、血漿中濃度と作用の間には直接の関係がないと思われる。５−メチル−２−（２’−クロロ−６’−フルオロアニリノ）フェニル酢酸４００ｍｇの１日１回投与は、２００ｍｇ１日２回投与と同じ、またはより良好な疼痛軽減を生じる。２８日目、２４時間前（一次評価項目）に対し露呈後２４時間のＶＡＳ疼痛測定値をプロットすると、０.１２のｒ２と正の相関を示す（図８）。
【手続補正１５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４７】
実施例３
高圧縮４００ｍｇ薬物負荷
高薬物負荷４００ｍｇ活性剤組成物を開発するために、高速せん断顆粒化法および噴霧顆粒化法について並行して評価する。薬物をポビドン溶液で顆粒化する。ポビドン濃度は４％（９６％薬物負荷）および８％（９２％薬物負荷）として用いる。顆粒化物を乾燥し、２０メッシュ（０.８４ｍｍ）を通過させ破砕する（参照：レミントン（Remington）：薬剤学の科学と実務（The Science and Practice of Pharmacy）１９版、第２巻、１６０６ページ）。６０メッシュ（０.２５ｍｍ）および８０メッシュ（０.１７５ｍｍ）に残存する顆粒部分を混合し、カーバー型圧縮機で圧縮する。丸型１１ｍｍ平坦表面の斜角縁型押し機を用いて、圧縮力２〜１０ＫＮ（キロニュートン）を負荷して圧縮プロフィールを作成する。張力を増大させ、破砕に至るまでの成型物の硬度を測定し、評価する。圧縮力を２ＫＮから１０ＫＮに増加すると、成型物はより硬くなり、張力は７８Ｎ（ニュートン）から１３８Ｎの範囲となる。評価は２回実施する。８％ポビドンで顆粒化した成型物の張力は４％ポビドンで顆粒化した成型物よりもわずかに高い。しかし、噴霧顆粒化または高速せん断顆粒化で調製した顆粒間に観察される硬度値には有意差がない。
【手続補正１６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４８】
さらに実験を実施し、これらの顆粒化物を適切な製剤に加工処理し、圧縮性について評価する。３種の異なる薬物負荷レベルを評価する。薬物負荷は、活性成分を８５％、７５％、および６５％として検討する。これを高速せん断顆粒化法および噴霧顆粒化法の両法について実施する。薬物はポビドン溶液で顆粒化する。次いで、顆粒化物を乾燥し、製粉する。以下の成分を製粉した顆粒に流動粉末として加える：微結晶性セルロース（ＰＨ１０２）、クロスカルメロース・ナトリウム、およびステアリン酸マグネシウム。混合物は適切な型押しサイズを用い、ベータ（Beta）プレスで圧縮し、圧縮性を検討する。
【手続補正１７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５１】
４００ｍｇ錠剤製剤の評価は、薬物４００ｍｇ含有の６１５ｍｇを核単位重量としたが、薬物負荷は６５.０４％であり、ポビドンを結合剤とする。崩壊剤（クロスカルメロース・ナトリウム）は内顆粒部分と外顆粒部分に等分する。外顆粒部分は錠剤を崩壊させて顆粒とし、内顆粒部分は顆粒をさらに微細な粒子に変換させ、溶解と放出を容易にする。増量剤の微結晶性セルロース（ＰＨ１０２）は、滑沢剤として使用されるステアリン酸マグネシウム同様に、外部顆粒用に添加する。３種の製剤ファクターを３つの異なるレベルで検討し、５種の反応を評価する。それを表５に示す。
【手続補正１８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５２】
【表５】
2004527458.tif 000003
【手続補正１９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５５】
以下の工程条件を８回の実験すべてについて同様に維持する。これら条件は：
装置：１０Ｌグラール（Gral）ミキサー、ＧＰＣＧ−１乾燥機、フレウイット（Frewitt）粉砕機、４Ｑt Ｖ−ブレンダー、ベータ（Beta）プレス
水分量：薬物、クロスカルメロース・ナトリウムおよびポビドン総重量の１８.５％
結合剤添加速度：すべてのバッチについて３分３０秒
顆粒化時間：３０秒ないし２分間
乾燥温度：５０℃
残存水分：０.５％ないし２％（％ＬＯＤ）
メッシュサイズ：ＵＳ標準１８（１.０ｍｍ）
錠剤型押し機：１７Ｘ６.７ｍｍオバロイド（Ovaloid）、一方を型押しし、他方を９８４としたＮＶＴＲＤ装備
錠剤プレス：重力供給フレームを有するベータプレス
錠剤プレス速度：７５〜８０ＲＰＭ
【手続補正２０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６５】
【表１１】
2004527458.tif 000004
【手続補正２１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】図面の簡単な説明
【補正方法】追加
【補正の内容】
【図面の簡単な説明】
【図１】治験２８日目の投与量に対するＡＵＣτのプロット。
【図２】治験２８日目の１日２回投与群におけるＣｍａｘのプロット。
【図３】治験２８日目の５−メチル−２−（２’−クロロ−６’−フルオロアニリノ）フェニル酢酸の血漿濃度のトラフ値の帯状プロット。
【図４】治験２８日目の時間に対する５−メチル−２−（２’−クロロ−６’−フルオロアニリノ）フェニル酢酸の平均血漿濃度のプロット。
【図５】治験０日目での経時的平均ＶＡＳスコアのプロット。
【図６】治験２８日目での経時的平均ＶＡＳスコアのプロット。
【図７】４００ｍｇ  １日１回投与群における５−メチル−２−（２’−クロロ−６’−フルオロアニリノ）フェニル酢酸の血漿濃度に対する典型的なＶＡＳスコアのプロット。
【図８】治験２８日目の２４時間にわたるＡＵＣに対する前２４時間の最大疼痛からのＶＡＳスコアの変化のプロット。