【手続補正書】
【提出日】令和1年8月1日(2019.8.1)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2018528200.tif 000001
（Ｉ）
［式中、
環Ａは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびヘテロシクリルから選択され、
環Ｂは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリルから選択され、
Ｌ１は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１）−、−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｏ）−†、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１）−†、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−Ｎ（Ｒ１）−†、−Ｎ（Ｒ１）−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−†、−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−†、および−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１）−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−†から選択され、ここで、「†」は、環Ａに結合しているＬ１の部分を表し、Ｌ１の各アルキレン部分は互いに独立して０〜５個出現するＲ’で置換され、
Ｌ２はそれぞれ、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１）−＊、−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−＊、および−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１）−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−＊から選択され、ここで、「＊」は、環Ｂに結合しているＬ２の部分を表し、Ｌ２の各アルキレン部分は互いに独立して０〜５個出現するＲ’で置換され、
ＲＡはそれぞれ独立して、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、ハロ、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ニトロ、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１、−ＳＲ１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ１）、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ１）、−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ１）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ１）、−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１、−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１、−Ｎ（Ｒ１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１、および−Ｐ（Ｏ）（Ｒ１）（Ｒ１）から選択され、ここで、ＲＡの各々のそれぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、アラルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルの部分は、互いに独立して、０〜５個出現するＲａで置換されるか、または２個のＲＡは、それらが結合している炭素原子（複数可）と共に結合して、０〜５個出現するＲａで独立して置換されたシクロアルキル環もしくはヘテロシクリル環を形成し、
ＲＢはそれぞれ独立して、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、ハロ、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ニトロ、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１、−ＳＲ１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ１）、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ１）、−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ１）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ１）、−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１、−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１、−Ｎ（Ｒ１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１、および−Ｐ（Ｏ）（Ｒ１）（Ｒ１）から選択され、ここで、ＲＢの各々のそれぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、アラルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルの部分は、互いに独立して、０〜５個出現するＲａで置換されるか、または２個のＲＢは、それらが結合している炭素原子（複数可）と共に結合して、０〜５個出現するＲａで独立して置換されたシクロアルキル環もしくはヘテロシクリル環を形成し、
各Ｒ１は互いに独立して、水素、ヒドロキシル、ハロ、チオール、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６チオアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルから選択され、ここで、Ｒ１のそれぞれのアルキル、チオアルキル、アルコキシル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルの部分は互いに独立して０〜５個出現するＲｂで置換されるか、または２個のＲ１は、それらが結合している原子（複数可）と共に結合して、０〜５個出現するＲｂで独立して置換されたシクロアルキル環もしくはヘテロシクリル環を形成し、
ＲａおよびＲｂはそれぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、およびシアノから選択され、ここで、ＲａおよびＲｂのそれぞれのアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルの部分は、互いに独立して０〜５個出現するＲ’で置換され、
各Ｒ’は互いに独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、シクロアルキルおよびシアノから選択されるか、または２個のＲ’は、それらが結合している原子（複数可）と共に結合して、シクロアルキル環もしくはヘテロシクリル環を形成し、かつ
ｐは、０、１、２、３、４、または５であり、
ｑは、０、１、２、３、または４である］
の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項２】
環Ａは、シクロアルキル、ヘテロシクリル、およびシクロアルケニルから選択される、請求項１に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項３】
環Ａは、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、およびシクロペンテニルから選択される、請求項２に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項４】
環Ｂは、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルから選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項５】
環Ｂは、フェニル、ピリジル、およびピロリジニルから選択される、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
各Ｌ１は、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｎ（Ｒ１）−であり、Ｌ２は−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−＊または−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１）−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−＊であり、ここで、Ｌ２の各アルキレン部分は独立して０〜５個出現するＲ’で置換される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｌ１は−ＮＨ−であり、かつ
Ｌ２は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）−＊、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−＊、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）−＊、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ２−＊、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ３）−＊、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＤ３）ＣＨ２−＊、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＦ３）−＊、および
【化２】
2018528200.tif 000002
から選択される、請求項６に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｌ１は−ＮＨ−であり、Ｌ２は−Ｃ（Ｏ）−であり、かつ環Ｂはピロリジン−１−イルである、請求項１に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項９】
各Ｒ１は互いに独立して、水素、および０〜５個出現するＲｂで置換されるＣ１−Ｃ６アルキルから選択される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項１０】
各Ｒ１は互いに独立して、水素および−ＣＨ３から選択される、請求項９に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項１１】
ＲＡおよびＲＢはそれぞれ互いに独立して、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、ハロ、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ニトロ、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、−ＳＲ１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ１）、−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ１）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ１）、−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１、−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、および−Ｎ（Ｒ１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１から選択され、ここで、各Ｒａおよび各ＲＢのそれぞれのアルキル、アルコキシル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールの部分は互いに独立して、０〜５個出現するＲＡで置換されるか、または２個のＲＡもしくは２個のＲＢは、それらが結合している炭素原子（複数可）と共に結合して、０〜５個出現するＲａで独立して置換されたシクロアルキル環もしくはヘテロシクリル環を形成する、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項１２】
各ＲＡは互いに独立して、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、ハロ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ１）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、シアノ、オキセタニル、およびＣ１−Ｃ６ヒドロキシアルキルから選択されるか、または２個のＲＡは、隣接する環Ａの環炭素原子に結合している２個のＲＡが互いに結合して、環Ａに縮合したＣ３−Ｃ６シクロアルキルを形成する、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項１３】
各ＲＡは互いに独立して、ヒドロキシル、フルオロ、オキセタン−３−イル、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、および−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３から選択されるか、または隣接する環Ａの環炭素原子に結合している２個のＲＡが互いに結合して、環Ａに縮合したシクロプロピルを形成する、請求項１２に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項１４】
各ＲＢは互いに独立して、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、アリール、ヘテロアリール、オキソ、およびＣ１−Ｃ６ハロアルコキシから選択される、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項１５】
環Ｂはピロリジニルであり、少なくとも１つのＲＢは任意選択で置換されたアリールまたはヘテロアリールである、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項１６】
環Ｂはピロリジニルであり、少なくとも１つのＲＢは、２，３，５−トリフルオルフェニル（ｔｒｉｆｌｕｏｒｐｈｅｎｙｌ）、２，３−ジフルオロフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、２−クロロ−５−フルオロフェニル、２−クロロ−５−フルオロピリジン−３−イル、２−シアノ−５−フルオロフェニル、２−フルオロ−５−クロロフェニル、２−メトキシ−３，５−ジフルオロフェニル、２−メトキシ−５−フルオロピリジン−３−イル、２−トリフルオロメトキシ−５−フルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、３−クロロ−５−フルオロフェニル、３−シアノ−５−フルオロフェニル、３−ジフルオロメトキシ−５−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、５−フルオロピリジン−３−イル、およびフェニルから選択される、請求項１５に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項１７】
環Ｂはピロリジニルではなく、各ＲＢは互いに独立して、クロロ、フルオロ、オキソ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、シアノ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、および−ＯＣＨＦ２から選択される、請求項１〜７および９〜１３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項１８】
前記化合物は、式（Ｉａ）：
【化３】
2018528200.tif 000003
（Ｉａ）
の化合物、またはその薬理学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
前記化合物は、式（ＩＩ）
【化４】
2018528200.tif 000004
（ＩＩ）
［式中、
Ｒ１ａは、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、
Ｒ１ｂは、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、かつ
環Ａ、環Ｂ、Ｒ’、ＲＡ、ＲＢ、ｐおよびｑは、請求項１に定義されるとおりである］
の化合物、またはその薬理学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
【化５】
2018528200.tif 000005
【化６】
2018528200.tif 000006
【化７】
2018528200.tif 000007
【化８】
2018528200.tif 000008
【化９】
2018528200.tif 000009
【化１０】
2018528200.tif 000010
【化１１】
2018528200.tif 000011
【化１２】
2018528200.tif 000012
【化１３】
2018528200.tif 000013
【化１４】
2018528200.tif 000014
【化１５】
2018528200.tif 000015
【化１６】
2018528200.tif 000016
【化１７】
2018528200.tif 000017
【化１８】
2018528200.tif 000018
【化１９】
2018528200.tif 000019
【化２０】
2018528200.tif 000020
【化２１】
2018528200.tif 000021
【化２２】
2018528200.tif 000022
【化２３】
2018528200.tif 000023
【化２４】
2018528200.tif 000024
【化２５】
2018528200.tif 000025
【化２６】
2018528200.tif 000026
【化２７】
2018528200.tif 000027
【化２８】
2018528200.tif 000028
【化２９】
2018528200.tif 000029
【化３０】
2018528200.tif 000030
【化３１】
2018528200.tif 000031
【化３２】
2018528200.tif 000032
【化３３】
2018528200.tif 000033
【化３４】
2018528200.tif 000034
【化３５】
2018528200.tif 000035
【化３６】
2018528200.tif 000036
【化３７】
2018528200.tif 000037
【化３８】
2018528200.tif 000038
【化３９】
2018528200.tif 000039
【化４０】
2018528200.tif 000040
【化４１】
2018528200.tif 000041
【化４２】
2018528200.tif 000042
【化４３】
2018528200.tif 000043
【化４４】
2018528200.tif 000044
【化４５】
2018528200.tif 000045
【化４６】
2018528200.tif 000046
【化４７】
2018528200.tif 000047
【化４８】
2018528200.tif 000048
【化４９】
2018528200.tif 000049
【化５０】
2018528200.tif 000050
【化５１】
2018528200.tif 000051
【化５２】
2018528200.tif 000052
【化５３】
2018528200.tif 000053
【化５４】
2018528200.tif 000054
【化５５】
2018528200.tif 000055
【化５６】
2018528200.tif 000056
【化５７】
2018528200.tif 000057
【化５８】
2018528200.tif 000058
【化５９】
2018528200.tif 000059
から選択される化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項２１】
薬理学的に許容される担体および請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩を含む、医薬組成物。
【請求項２２】
【化６０】
2018528200.tif 000060
である化合物、またはその薬理学的に許容される塩
【請求項２３】
【化６１】
2018528200.tif 000061
である化合物、またはその薬理学的に許容される塩
【請求項２４】
【化６２】
2018528200.tif 000062
である化合物、またはその薬理学的に許容される塩
【請求項２５】
【化６３】
2018528200.tif 000063
である化合物、またはその薬理学的に許容される塩
【請求項２６】
【化６４】
2018528200.tif 000064
である化合物、またはその薬理学的に許容される塩
【請求項２７】
神経栄養因子チロシン受容体キナーゼ（ＮＴＲＫ）の異常活性により誘発された病態を患う対象を治療するための、請求項２１に記載の組成物。
【請求項２８】
癌治療に対する抵抗性を生じている対象を治療するための、請求項２１に記載の組成物。
【請求項２９】
非小細胞肺癌、乳癌、黒色腫、低悪性度および高悪性度の神経膠腫、膠芽腫、小児星細胞腫、大腸癌、甲状腺乳頭癌、膵臓腺癌、頭頸部癌、胆管癌、急性骨髄性白血病、乳腺分泌癌、唾液腺癌、ならびにｓｐｉｔｚｏｉｄ新生物からなる群から選択される病態を患う対象を治療するための、請求項２１に記載の組成物。