【手続補正書】
【提出日】平成30年12月18日(2018.12.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記化学式（１）のアミノ酸配列を含み、天然形グルカゴンとｐＩ（等電点）が同一ではないグルカゴン誘導体：
［化１］
Ｘ１-Ｘ２-ＱＧＴＦ-Ｘ７-ＳＤＹＳ-Ｘ１２-Ｘ１３-Ｘ１４-Ｘ１５-Ｘ１６-Ｘ１７-Ｘ１８-Ｘ１９-Ｘ２０-Ｘ２１-Ｆ-Ｘ２３-Ｘ２４-Ｗ-Ｌ-Ｘ２７-Ｘ２８-Ｔ（１）
前記式において、
Ｘ１が、ヒスチジン、デスアミノ-ヒスチジン（desamino-histidine）、ジメチル-ヒスチジン（N-dimethyl-histidine）、ベータ-ヒドロキシイミダゾプロピオン酸（beta-hydroxyimidazopropionic acid）、４-イミダゾ酢酸（4-imidazoacetic acid）、ベータ-カルボキシイミダゾプロピオン酸（beta-carboxyimidazopropionic acid）、トリプトファン、チロシンまたは不存在であり;
Ｘ２が、α-メチル-グルタミン酸（α-methyl-glutamic acid）、Ａｉｂ（aminoisobutyric acid）、Ｄ-アラニン、グリシン、Ｓａｒ（N-methylglycine）、セリンまたはＤ-セリンであり;
Ｘ７が、スレオニンまたはバリンであり;
Ｘ１２が、リジンまたはシステインであり;
Ｘ１３が、チロシンまたはシステインであり;
Ｘ１４が、ロイシンまたはシステインであり;
Ｘ１５が、アスパラギン酸、グルタミン酸またはシステインであり;
Ｘ１６が、グルタミン酸、アスパラギン酸、セリン、α-メチル-グルタミン酸またはシステインであり;
Ｘ１７が、アスパラギン酸、グルタミン、グルタミン酸、リジン、アルギニン、セリン、バリンまたはシステインであり;
Ｘ１８が、アスパラギン酸、グルタミン、グルタミン酸、アルギニンまたはシステインであり;
Ｘ１９が、アラニンまたはシステインであり;
Ｘ２０が、リジン、グルタミン酸、グルタミン、アスパラギン酸、リジンまたはシステインであり;
Ｘ２１が、アスパラギン酸、グルタミン酸、バリンまたはシステインであり;
Ｘ２３が、バリンまたはアルギニンであり;
Ｘ２４が、バリン、ロイシン、グルタミンまたはアルギニンであり;
Ｘ２７が、イソロイシンまたはメチオニンであり;
Ｘ２８が、アルギニンまたはアスパラギンである。
（但し、前記化学式（１）のアミノ酸配列が配列番号：１と同一である場合は除く）。
【請求項２】
化学式（１）のアミノ酸配列において、
Ｘ１が、ヒスチジンまたはトリプトファン、チロシンまたは不存在であり;
Ｘ２が、セリンまたはＡｉｂ（aminoisobutyric acid）であり;
Ｘ７が、スレオニンまたはバリンであり;
Ｘ１２が、リジンまたはシステインであり;
Ｘ１３が、チロシンまたはシステインであり;
Ｘ１４が、ロイシンまたはシステインであり;
Ｘ１５が、アスパラギン酸またはシステインであり;
Ｘ１６が、グルタミン酸、アスパラギン酸、セリンまたはシステインであり;
Ｘ１７が、アスパラギン酸、グルタミン酸、リジン、アルギニン、バリンまたはシステインであり;
Ｘ１８が、アスパラギン酸、グルタミン酸、アルギニンまたはシステインであり;
Ｘ１９が、アラニンまたはシステインであり;
Ｘ２０が、リジン、グルタミン酸、グルタミン、アスパラギン酸、リジンまたはシステインであり;
Ｘ２１が、アスパラギン酸、グルタミン酸、バリンまたはシステインであり;
Ｘ２３が、バリンまたはアルギニンであり;
Ｘ２４が、バリン、ロイシンまたはグルタミンであり;
Ｘ２７が、イソロイシンまたはメチオニンであり;
Ｘ２８が、アルギニンまたはアスパラギンである（但し、前記化学式（１）のアミノ酸配列が配列番号：１と同一である場合は除く）、請求項１に記載のグルカゴン誘導体。
【請求項３】
前記グルカゴン誘導体が、グルカゴン受容体刺激活性がある、請求項１に記載のグルカゴン誘導体。
【請求項４】
前記グルカゴン誘導体が、配列番号２〜３４のアミノ酸配列で構成された群から選択されたアミノ酸配列を含むものである、請求項１に記載のグルカゴン誘導体。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか一項に記載のグルカゴン誘導体をコードするポリヌクレオチド。
【請求項６】
請求項１〜４のいずれか一項に記載のグルカゴン誘導体を有効成分として含む低血糖の予防または治療用薬学的組成物。
【請求項７】
請求項１〜４のいずれか一項に記載のグルカゴン誘導体を有効成分として含む肥満の予防または治療用薬学的組成物。
【請求項８】
薬学的に許容可能な担体をさらに含む、請求項６に記載の薬学的組成物。
【請求項９】
薬学的に許容可能な担体をさらに含む、請求項７に記載の薬学的組成物。
【請求項１０】
前記薬学的組成物が、単独または他の肥満予防または治療効果を示す薬学的製剤と併用して投与されるものである、請求項７に記載の薬学的組成物。
【請求項１１】
前記薬学的組成物が、肥満予防または治療効果を示す薬学的製剤をさらに含む、請求項７に記載の薬学的組成物。
【請求項１２】
前記肥満予防または治療効果を示す薬学的製剤が、ＧＬＰ-１受容体アゴニスト（agonist）、ＧＩＰ（glucose-dependent insulinotropic peptide）受容体拮抗剤（antagonist）、レプチン（Leptin）受容体アゴニスト、ＤＰＰ-ＩＶ阻害剤、Ｙ５受容体拮抗剤、ＭＣＨ（Melanin-concentrating hormone）受容体拮抗剤、Ｙ２/３/４受容体アゴニスト、ＭＣ３/４受容体アゴニスト、胃/膵臓リパーゼ（gastric/ pancreatic lipase）阻害剤、５ＨＴ２ｃアゴニスト、β３Ａ受容体アゴニスト、アミリン（Amylin）受容体アゴニスト、グレリン（Ghrelin）拮抗剤及びグレリン受容体拮抗剤、ＦＧＦ１、ＦＧＦ２１受容体アゴニスト、ＣＣＫ（Cholecystokinin）受容体アゴニスト、ＰＰ（Pancreatic polypeptide）受容体アゴニスト、ドーパミン再吸収阻害剤、及びこれらの組み合わせからなる群から選択されるものである、請求項１０に記載の薬学的組成物。
【請求項１３】
前記肥満予防または治療効果を示す薬学的製剤が、ＧＬＰ-１受容体アゴニスト（agonist）、ＧＩＰ（glucose-dependent insulinotropic peptide）受容体拮抗剤（antagonist）、レプチン（Leptin）受容体アゴニスト、ＤＰＰ-ＩＶ阻害剤、Ｙ５受容体拮抗剤、ＭＣＨ（Melanin-concentrating hormone）受容体拮抗剤、Ｙ２/３/４受容体アゴニスト、ＭＣ３/４受容体アゴニスト、胃/膵臓リパーゼ（gastric/ pancreatic lipase）阻害剤、５ＨＴ２ｃアゴニスト、β３Ａ受容体アゴニスト、アミリン（Amylin）受容体アゴニスト、グレリン（Ghrelin）拮抗剤及びグレリン受容体拮抗剤、ＦＧＦ１、ＦＧＦ２１受容体アゴニスト、ＣＣＫ（Cholecystokinin）受容体アゴニスト、ＰＰ（Pancreatic polypeptide）受容体アゴニスト、ドーパミン再吸収阻害剤、及びこれらの組み合わせからなる群から選択されるものである、請求項１１に記載の薬学的組成物。
【請求項１４】
低血糖または肥満の予防または治療用医薬品の製造における、請求項１〜４のいずれか一項に記載のグルカゴン誘導体の、またはそれを含む医薬組成物の使用。
【請求項１５】
請求項１〜４のいずれか一項に記載のグルカゴン誘導体を有効成分として含む組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５４】
前記表２に示したように、配列番号：１の天然グルカゴンが６．８のｐＩを有する反面、本発明によるグルカゴン誘導体は約４〜９範囲のｐＩを有し、改善された物性を示した。本発明によるグルカゴン誘導体は天然グルカゴンとは異なるｐＩを有するため、溶液ｐＨ条件により改善された溶解度及び高い安定性を示すことができる。
したがって、本発明によるグルカゴン誘導体は低血糖治療剤として使用すると、患者順応度を高めることができ、他の抗肥満治療剤、例えばＧＬＰ−１受容体拮抗剤、ＧＩＰ（glucose-dependent insulinotropic peptide）受容体拮抗剤などとの併用投与に適合して低血糖及び肥満治療剤として有用に使用することができる。
以上の説明から、本発明が属する技術分野の当業者は、本発明がその技術的思想や必須の特徴を変更せず、他の具体的な形態で実施されることを理解できるだろう。これに関連して、以上で記述した実施例はすべての面で例示的なものであり、限定的なものではないものと理解しなければならない。本発明の範囲は、前記の詳細な説明ではなく、後述する特許請求の範囲の意味及び範囲そしてその等価概念から導き出されるすべての変更または変形された形態が本発明の範囲に含まれるものと解釈されるべきである。
次に、本発明の好ましい態様を示す。
１．  下記化学式（１）のアミノ酸配列を含み、天然形グルカゴンとｐＩが同一ではないグルカゴン誘導体：
［化１］
Ｘ１-Ｘ２-ＱＧＴＦ-Ｘ７-ＳＤＹＳ-Ｘ１２-Ｘ１３-Ｘ１４-Ｘ１５-Ｘ１６-Ｘ１７-Ｘ１８-Ｘ１９-Ｘ２０-Ｘ２１-Ｆ-Ｘ２３-Ｘ２４-Ｗ-Ｌ-Ｘ２７-Ｘ２８-Ｔ（１）
前記式において、
Ｘ１が、ヒスチジン、デスアミノ-ヒスチジン（desamino-histidine）、ジメチル-ヒスチジン（N-dimethyl-histidine）、ベータ-ヒドロキシイミダゾプロピオン酸（beta-hydroxyimidazopropionic acid）、４-イミダゾ酢酸（4-imidazoacetic acid）、ベータ-カルボキシイミダゾプロピオン酸（beta-carboxyimidazopropionic acid）、トリプトファン、チロシンまたは不存在であり;
Ｘ２が、α-メチル-グルタミン酸（α-methyl-glutamic acid）、Ａｉｂ（aminoisobutyric acid）、Ｄ-アラニン、グリシン、Ｓａｒ（N-methylglycine）、セリンまたはＤ-セリンであり;
Ｘ７が、スレオニンまたはバリンであり;
Ｘ１２が、リジンまたはシステインであり;
Ｘ１３が、チロシンまたはシステインであり;
Ｘ１４が、ロイシンまたはシステインであり;
Ｘ１５が、アスパラギン酸、グルタミン酸またはシステインであり;
Ｘ１６が、グルタミン酸、アスパラギン酸、セリン、α-メチル-グルタミン酸またはシステインであり;
Ｘ１７が、アスパラギン酸、グルタミン、グルタミン酸、リジン、アルギニン、セリン、バリンまたはシステインであり;
Ｘ１８が、アスパラギン酸、グルタミン、グルタミン酸、アルギニンまたはシステインであり;
Ｘ１９が、アラニンまたはシステインであり;
Ｘ２０が、リジン、グルタミン酸、グルタミン、アスパラギン酸、リジンまたはシステインであり;
Ｘ２１が、アスパラギン酸、グルタミン酸、バリンまたはシステインであり;
Ｘ２３が、バリンまたはアルギニンであり;
Ｘ２４が、バリン、ロイシン、グルタミンまたはアルギニンであり;
Ｘ２７が、イソロイシンまたはメチオニンであり;
Ｘ２８が、アルギニンまたはアスパラギンである。
（但し、前記化学式（１）のアミノ酸配列が配列番号：１と同一である場合は除く）。
２．  化学式（１）のアミノ酸配列において、
Ｘ１が、ヒスチジンまたはトリプトファン、チロシンまたは不存在であり;
Ｘ２が、セリンまたはＡｉｂ（aminoisobutyric acid）であり;
Ｘ７が、スレオニンまたはバリンであり;
Ｘ１２が、リジンまたはシステインであり;
Ｘ１３が、チロシンまたはシステインであり;
Ｘ１４が、ロイシンまたはシステインであり;
Ｘ１５が、アスパラギン酸またはシステインであり;
Ｘ１６が、グルタミン酸、アスパラギン酸、セリンまたはシステインであり;
Ｘ１７が、アスパラギン酸、グルタミン酸、リジン、アルギニン、バリンまたはシステインであり;
Ｘ１８が、アスパラギン酸、グルタミン酸、アルギニンまたはシステインであり;
Ｘ１９が、アラニンまたはシステインであり;
Ｘ２０が、リジン、グルタミン酸、グルタミン、アスパラギン酸、リジンまたはシステインであり;
Ｘ２１が、アスパラギン酸、グルタミン酸、バリンまたはシステインであり;
Ｘ２３が、バリンまたはアルギニンであり;
Ｘ２４が、バリン、ロイシンまたはグルタミンであり;
Ｘ２７が、イソロイシンまたはメチオニンであり;
Ｘ２８が、アルギニンまたはアスパラギンである（但し、前記化学式（１）のアミノ酸配列が配列番号：１と同一である場合は除く）、上記１に記載のグルカゴン誘導体。
３．  前記グルカゴン誘導体が、グルカゴン受容体刺激活性がある、上記１に記載のグルカゴン誘導体。
４．  前記グルカゴン誘導体が、配列番号２〜３４のアミノ酸配列で構成された群から選択されたアミノ酸配列を含むものである、上記１に記載のグルカゴン誘導体。
５．  上記１〜４のいずれか一項に記載のグルカゴン誘導体をコードするポリヌクレオチド。
６．  上記１〜４のいずれか一項に記載のグルカゴン誘導体を有効成分として含む低血糖の予防または治療用薬学的組成物。
７．  上記１〜４のいずれか一項に記載のグルカゴン誘導体を有効成分として含む肥満の予防または治療用薬学的組成物。
８．  薬学的に許容可能な担体をさらに含む、上記６に記載の薬学的組成物。
９．  薬学的に許容可能な担体をさらに含む、上記７に記載の薬学的組成物。
１０．  前記薬学的組成物が、単独または他の肥満予防または治療効果を示す薬学的製剤と併用して投与されるものである、上記７に記載の薬学的組成物。
１１．  前記薬学的組成物が、肥満予防または治療効果を示す薬学的製剤をさらに含む、上記７に記載の薬学的組成物。
１２．  前記肥満予防または治療効果を示す薬学的製剤をＧＬＰ-１受容体アゴニスト（agonist）、ＧＩＰ（glucose-dependent insulinotropic peptide）受容体拮抗剤（antagonist）、レプチン（Leptin）受容体アゴニスト、ＤＰＰ-ＩＶ阻害剤、Ｙ５受容体拮抗剤、ＭＣＨ（Melanin-concentrating hormone）受容体拮抗剤、Ｙ２/３/４受容体アゴニスト、ＭＣ３/４受容体アゴニスト、胃/膵臓リパーゼ（gastric/ pancreatic lipase）阻害剤、５ＨＴ２ｃアゴニスト、β３Ａ受容体アゴニスト、アミリン（Amylin）受容体アゴニスト、グレリン（Ghrelin）拮抗剤及びグレリン受容体拮抗剤、ＦＧＦ１、ＦＧＦ２１受容体アゴニスト、ＣＣＫ（Cholecystokinin）受容体アゴニスト、ＰＰ（Pancreatic polypeptide）受容体アゴニスト、ドーパミン再吸収阻害剤、及びこれらの組み合わせからなる群から選択されるものである、上記１０に記載の薬学的組成物。
１３．  前記肥満予防または治療効果を示す薬学的製剤をＧＬＰ-１受容体アゴニスト（agonist）、ＧＩＰ（glucose-dependent insulinotropic peptide）受容体拮抗剤（antagonist）、レプチン（Leptin）受容体アゴニスト、ＤＰＰ-ＩＶ阻害剤、Ｙ５受容体拮抗剤、ＭＣＨ（Melanin-concentrating hormone）受容体拮抗剤、Ｙ２/３/４受容体アゴニスト、ＭＣ３/４受容体アゴニスト、胃/膵臓リパーゼ（gastric/ pancreatic lipase）阻害剤、５ＨＴ２ｃアゴニスト、β３Ａ受容体アゴニスト、アミリン（Amylin）受容体アゴニスト、グレリン（Ghrelin）拮抗剤及びグレリン受容体拮抗剤、ＦＧＦ１、ＦＧＦ２１受容体アゴニスト、ＣＣＫ（Cholecystokinin）受容体アゴニスト、ＰＰ（Pancreatic polypeptide）受容体アゴニスト、ドーパミン再吸収阻害剤、及びこれらの組み合わせからなる群から選択されるものである、上記１１に記載の薬学的組成物。
１４．    上記１〜４のいずれか一項に記載のグルカゴン誘導体またはこれを含む薬学的組成物を個体に投与する段階を含む、低血糖または肥満の予防または治療方法。
１５．  低血糖または肥満の予防または治療用医薬品の製造における、上記１〜４のいずれか一項に記載のグルカゴン誘導体の用途。