(57)【要約】  本発明は、ヘモグロビンのアロステリック調整剤（たとえば、エファプロキシラール）を有効成分とすることを特徴とする慢性心不全における運動耐容能低下の改善剤である。本発明の改善剤は、心機能に影響を与えることなく、慢性心不全における運動耐容能低下を改善して、慢性心不全患者のＱＯＬを向上させることができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヘモグロビンのアロステリック調整剤を有効成分とすることを特徴とする慢性心不全における運動耐容能低下の改善剤。
【請求項２】
ヘモグロビンのアロステリック調整剤が、一般式
【化１】
2007123126.tif 000009
（上記式中、ＸおよびＺの各々がＣＨ２、ＮＨまたはＯであるとともに、ＸがＣＨ２のときＺがＮＨまたはＯであり、ＸがＮＨのときＺがＣＨ２またはＯであり、ＸがＯのときＺがＮＨまたはＣＨ２であり、Ｒ１〜Ｒ５が互いに同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子または置換もしくは非置換のＣ１−３アルキル基であり、Ｒ６およびＲ７が互いに同一または異なって、水素原子またはＣ１−２アルキル基であるか、あるいはＲ６およびＲ７が末端で結合してＣ４−６のアルキレン基を形成しており、Ｒ８が水素原子または置換もしくは非置換のＣ１−３アルキル基である。）
で示される化合物またはその薬理学的に許容しえる塩である請求の範囲第１項に記載の改善剤。
【請求項３】
ヘモグロビンのアロステリック調整剤が、一般式
【化２】
2007123126.tif 000010
（上記式中、Ｒ１〜Ｒ５が互いに同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子または置換もしくは非置換のＣ１−３アルキル基であり、Ｒ６およびＲ７が互いに同一または異なって、水素原子またはＣ１−２アルキル基であるか、あるいはＲ６およびＲ７が末端で結合してＣ４−６のアルキレン基を形成しており、Ｒ８が水素原子または置換もしくは非置換のＣ１−３アルキル基である。）
で示される化合物またはその薬理学的に許容しえる塩である請求の範囲第１項に記載の改善剤。
【請求項４】
ヘモグロビンのアロステリック調整剤が、一般式
【化３】
2007123126.tif 000011
（上記式中、Ｒ2’およびＲ４’は互いに同一または異なって、塩素原子またはメチル基である。）
で示される化合物またはその薬理学的に許容しえる塩である請求の範囲第１項に記載の改善剤。
【請求項５】
ヘモグロビンのアロステリック調整剤が、２−［４−［（３，５−ジメチルアニリノカルボニル）−メチル］フェノキシ］−２−メチルプロピオン酸またはその薬理学的に許容しえる塩である請求の範囲第１項の改善剤。
【請求項６】
運動耐容能の低下をきたしている慢性心不全患者にヘモグロビンのアロステリック調整剤を投与して該患者の運動耐容能低下を改善する方法。
【請求項７】
慢性心不全における運動耐容能低下の改善剤を製造するための、ヘモグロビンのアロステリック調整剤の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は慢性心不全における運動耐容能低下の改善剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
心不全（heart failure）は、心機能の異常によって末消臓器組織の需要に応じた血液の供給ができなくなったり、臓器間で血液分布の不均衡が生じた結果生じる“臨床症候群”と定義され、各種器質的心疾患末期における共通の病態である。かかる心不全は、時間的経過から見ると、急性心筋梗塞のように急激に発症するもの(急性心不全)と長期間にわたって徐々に心筋の障害が進行し顕在化してくるもの（慢性心不全）とがある。
慢性心不全の治療に関しては３つの目標があり、それは（１）症状の緩和、（２）延命、そして（３）クオリティー・オブ・ライフ（ＱＯＬ）の向上である。慢性心不全の徴候で最も普遍的なのは運動耐容能の低下であり、運動耐容能が低下するとＱＯＬが悪くなる。従来、「いかに長く生きるか」という量的なとらえ方が中心であったが、近年、「精神的、身体的にいかに良く生きるか」という質的なとらえ方、すなわちＱＯＬの概念に配慮した治療展開が重視されるようになってきた。また、心機能を向上する強心剤は予後を悪化することが明らかになり、新たな薬剤の開発が望まれている。【０００３】
一方、ヘモグロビン（Ｈｂ）はαグロブリンとβグロブリンからなる四量体タンパク質であり、その酸素（Ｏ２）に対する親和性は、肺におけるガス交換と末梢組織における酸素輸送にとって極めて重要な意味を有している。
また、ヘモグロビンのアロステリック構造は酸素に対する親和性に関与しており、このアロステリック構造を調整する化合物が種々知られている。例えば、特許文献１および２には、アロステリック調整に有用な化合物として、２−［４−［（３，５−ジメチルアニリノカルボニル）メチル］フェノキシ］−２−メチルプロピオン酸（ＲＳＲ１３）を含む各種フェノキシプロピオン酸誘導体が記載されている。そして、これら文献には、このようなフェノキシプロピオン酸誘導体が抗虚血剤として、あるいは癌治療におけるＸ線照射の効果増強剤として、さらには血液交替品の製造及び血液貯蔵における抗脂肪血剤として価値があることが記載されている。
【特許文献１】日本特許第３０２３４２２号明細書
【特許文献２】日本公表２００３−５２９５４３号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明の目的は、慢性心不全患者のＱＯＬを向上させる薬剤、すなわち、慢性心不全における運動耐容能低下を改善する薬剤を提供することにある。特に、本発明の目的は、慢性心不全の患者の心機能に影響を与えることなく、運動耐容能低下を改善する薬剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは、上記課題を解決すべく種々研究を重ねた結果、ヘモグロビンのアロステリック調整剤が、心機能に影響を与えることなく、慢性心不全における運動耐容能低下を顕著に改善しうることを見出し、さらに検討して本発明を完成するに到った。【０００６】
すなわち、本発明は、
［１］  ヘモグロビンのアロステリック調整剤を有効成分とすることを特徴とする慢性心不全における運動耐容能低下の改善剤、
［２］  ヘモグロビンのアロステリック調整剤が、一般式
【化１】
2007123126.tif 000002
（上記式中、ＸおよびＺの各々がＣＨ２、ＮＨまたはＯであるとともに、ＸがＣＨ２のときＺがＮＨまたはＯであり、ＸがＮＨのときＺがＣＨ２またはＯであり、ＸがＯのときＺがＮＨまたはＣＨ２であり、Ｒ１〜Ｒ５が互いに同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子または置換もしくは非置換のＣ１−３アルキル基であり、Ｒ６およびＲ７が互いに同一または異なって、水素原子またはＣ１−２アルキル基であるか、あるいはＲ６およびＲ７が末端で結合してＣ４−６のアルキレン基を形成しており、Ｒ８が水素原子または置換もしくは非置換のＣ１−３アルキル基である。）
で示される化合物またはその薬理学的に許容しえる塩である前記［１］に記載の改善剤、【０００７】
［３］  ヘモグロビンのアロステリック調整剤が、一般式
【化２】
2007123126.tif 000003
（上記式中、記号は前記と同一の意味を有する。）
で示される化合物またはその薬理学的に許容しえる塩である前記［１］に記載の改善剤、【０００８】
［４］  ヘモグロビンのアロステリック調整剤が、一般式
【化３】
2007123126.tif 000004
（上記式中、Ｒ２’およびＲ４’は互いに同一または異なって、塩素原子またはメチル基である。）
で示される化合物またはその薬理学的に許容しえる塩である前記［１］に記載の改善剤、【０００９】
［５］  ヘモグロビンのアロステリック調整剤が２−［４−［（３，５−ジメチルアニリノカルボニル）−メチル］フェノキシ］−２−メチルプロピオン酸またはその薬理学的に許容しえる塩である前記［１］の改善剤、
［６］  運動耐容能の低下をきたしている慢性心不全患者にヘモグロビンのアロステリック調整剤を投与して該患者の運動耐容能低下を改善する方法、および
［７］  慢性心不全における運動耐容能低下の改善剤を製造するための、ヘモグロビンのアロステリック調整剤の使用、
に関する。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
図１は、慢性心不全マウスの運動能におよぼすＲＳＲ１３の影響を示す。図Ａは投与薬物（化合物ＲＳＲ１３）の構造式を示す。図Ｂは慢性心不全のないマウスに薬物を投与したときの運動能（走行距離）を示し、図Ｃおよび図Ｄは慢性心不全マウスに薬物を投与したときの運動能(休憩時間と走行距離)を示す。
【符号の説明】
【００１１】
Ｃ：対照群
Ｒ：薬物投与群
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
本発明は慢性心不全における運動耐容能低下の改善剤であって、ヘモグロビンのアロステリック調整剤を有効成分とすることを特徴とする。【００１３】
(有効成分)
本発明に使用されるヘモグロビンのアロステリック調整剤としては、既知のヘモグロビンのアロステリック調整剤を使用することができる。そのようなアロステリック調整剤としては、特許第３０２３４２２号明細書に記載されている一般式［Ｉ］
【化４】
2007123126.tif 000005
（ただし、記号は前記と同一の意味を有する。）
で示される化合物またはその薬理学的に許容しえる化合物が好適にあげられる。【００１４】
上記化合物［Ｉ］のうち、ＸがＮＨであり、ＸがＣＨ２である一般式［Ｉａ］：
【化５】
2007123126.tif 000006
（ただし、記号は前記と同一の意味を有する。）
で示される化合物またはその薬理学的に許容しえる化合物が好適にあげられる。【００１５】
さらに、上記化合物［Ｉａ］のうち、Ｒ１、Ｒ３およびＲ５が水素原子であり、Ｒ６およびＲ７がメチル基である一般式［Ｉｂ］：
【化６】
2007123126.tif 000007
（上記式中、Ｒ２’およびＲ４’は互いに同一または異なって、塩素原子またはメチル基である。）
で示される化合物またはその薬理学的に許容しえる化合物が好適にあげられる。【００１６】
上記化合物［Ｉｂ］の具体例としては、たとえば２−［４−［（３，５−ジメチルアニリノカルボニル）−メチル］フェノキシ］−２−メチルプロピオン酸（ＲＳＲ１３、一般名：Ｅｆａｐｒｏｘｉｒａｌ）、２−［４−［（３，５−ジクロロアニリノカルボニル）−メチル］フェノキシ］−２−メチルプロピオン酸（ＲＳＲ４）、２−［４−［（３−クロロ−５−メチルアニリノカルボニル）−メチル］フェノキシ］−２−メチルプロピオン酸［ＫＤＤ８６］、またはそれらの薬理学的に許容しえる塩（たとえば、ナトリウム塩）があげられる。
これらのうち、とりわけ、２−［４−［（３，５−ジメチルアニリノカルボニル）−メチル］フェノキシ］−２−メチルプロピオン酸（ＲＳＲ１３、一般名：Ｅｆａｐｒｏｘｉｒａｌ）、またはその薬理学的に許容しえる塩（たとえば、ナトリウム塩）が好ましい。【００１７】
上記化合物［Ｉ］は、特許第３０２３４２２号明細書や特表２００３−５２９５４３号公報に記載の方法によって合成することができる。【００１８】
（慢性心不全における運動耐容能低下の改善作用の確認）
本発明で使用されるヘモグロビンのアロステリック調整剤が慢性心不全における運動耐容能低下の改善作用を有していることは、次の手法で確認することができた。
まず、正常マウスを用いて、該マウスの運動能におよぼす薬物の影響を検討した。すなわち、薬物（例えば、ＲＳＲ１３）を注射してから３０分後、水平面のトレッドミルで１５ｍ／分の速度で３０分間運動試験を始めた。その後、３０分毎に５°ずつ勾配を上げていった。最初の３０分は、薬物非投与の正常マウス（対照マウス：Ｃ）はＲＳＲ１３処置の正常マウス（処置マウス：Ｒ）と同様の距離を走行したが、その後は、ＲＳＲ１３処置マウスは対照マウスよりも長い距離を走行することができた（図１Ｂ参照）。【００１９】
次に、慢性心不全モデルマウス（心筋梗塞マウス）の運動能におよぼす薬物（例えば、ＲＳＲ１３）の影響を検討した。左冠状動脈を結紮してから４週間後、心室拡張、心機能異常および肺水腫を示した、慢性心不全状態にある心筋梗塞マウスに、ＲＳＲ１３または賦形剤を注射した（ｎ＝４／群）。ＲＳＲ１３処置群は、心拍数、血圧、および心臓サイズや心臓機能の心臓エコー検査パラメータに関して影響は全くなかった。その後、走行速度を１２．５ｍ／分にした以外は、ＲＳＲ処置正常マウスに対して行ったのと同様に、運動試験を行った。３日後、運動試験を再度行った。ただし、各群は前のセッションで受けた処置と反対の処置を行った。該試験を４回繰り返した。６０分までは、ＲＳＲ１３投与マウス（処置マウス：Ｒ）および賦形剤投与マウス（対照マウス：Ｃ）ともに、合計休憩時間および合計走行距離はほぼ同程度であったが、６０分〜９０分では、ＲＳＲ１３投与マウス（Ｒ）は、賦形剤投与マウス（Ｃ）に比べて、有意に短い合計休憩時間、および有意に長い合計走行距離を示した（図１Ｃ、Ｄ参照）。すなわち、６０分〜９０分までの３０分間の走行距離は、ＲＳＲ処置群で３４４．７±１９．７ｍ、対照群で２６７．６±３３．９ｍであった。
これらの結果から、ヘモグロビンのアロステリック調整剤の投与により、慢性心不全における運動耐容能低下の改善・向上が図られることが明らかになった。【００２０】
（使用方法）
本発明の有効成分であるヘモグロビンのアロステリック調整剤を慢性心不全における運動耐容能低下の改善剤として使用する場合、自体公知の方法に従い、経口投与または非経口投与のいずれも可能であり、薬学的に許容される担体と混合し、通常、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤など固形製剤として経口投与されるか、静脈内、皮下、筋肉内などに注射剤、坐薬または舌下錠などとして非経口投与される。また、舌下錠、マイクロカプセル等の徐放製剤として、舌下、皮下および筋肉内などに投与してもよい。
ヘモグロビンのアロステリック調整剤、たとえば化合物［Ｉ］の投与量は、投与対象、投与ルート、心不全における運動耐容能低下の程度などによっても異なり、特に限定されないが、成人の心不全患者に投与する場合、通常１回量として、約０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ程度であり、これらの投与量を症状に応じて１日約１〜３回程度投与するのが望ましい。
本発明の改善剤中の有効成分の含有量は、改善剤全体の約０．０１〜１００重量％である。【００２１】
上記薬学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が用いられ、固形製剤における賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、結合剤；液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤などとして配合される。また必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤などの製剤添加物を用いることもできる。【００２２】
上記賦形剤としては、例えば乳糖、デンプン、結晶セルロース、白糖、ブドウ糖、マンニトール、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムなどがあげられる。上記崩壊剤としては、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、結晶セルロース、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウムなどがあげられる。上記結合剤としては、例えばヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、エチルセルロース、ブドウ糖、白糖などがあげられる。上記滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、マクロゴール、水素添加植物油などがあげられる。【００２３】
上記溶剤としては、例えば注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油などがあげられる。上記溶解補助剤としては、例えばポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムなどがあげられる。上記懸濁化剤としては、例えばステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリンなどの界面活性剤があげられる。上記等張化剤としては、例えば塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトールなどが挙げられる。上記緩衝剤としては、例えばリン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩などの緩衝液などが挙げられる。無痛化剤としては、例えばベンジルアルコールなどが挙げられる。上記防腐剤としては、例えばパラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸などが挙げられる。上記抗酸化剤としては、例えば亜硫酸塩、アスコルビン酸などが挙げられる。
【実施例】
【００２４】
（１）慢性心不全マウス（心筋梗塞マウス)の作成
全ての実験は、８〜９週齢の雄性の野生型マウスに対して行った。マウスをペントバルビタールナトリウム（５０ｍｇ／ｋｇ、腹腔内投与）で麻酔し、左冠状動脈（ＬＣＡ）の基点から約１ｍｍ末梢側を、絹糸（７−０タイプ）で結紮して、心筋梗塞処置を施した（Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ｒｅｓ  Ｃｏｍｍｕｎ，３３３，５６２（２００５）；Ｎａｔｕｒｅ，４３４，６５２（２００５）；Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ，１００，１５８８３（２００３）参照）。なお、対照には野生型マウスに擬似手術を施した。【００２５】
（２）エコーによる心臓学的検討
擬似手術または心筋梗塞（ＭＩ）処置してから４週間後、２．５％のアベルチン（８μｌ／ｇ）で麻酔したマウスに対して、超音波検査装置（ＳＯＮＯＳ−５５００、１５ＭＨｚ線形変換器装備、Ｐｈｉｌｉｐｓ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｙｓｔｅｍｓ社）を用いて、心臓エコー検査を行った（Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ，１００，１５８８３（２００３）参照）。２次元胸骨傍短軸像で心臓を撮像し、乳頭筋のレベルで、心室中央（ｍｉｄｖｅｎｔｒｉｃｌｅ）のＭモード心臓エコー図を記録した。
この検査により、擬似手術マウス（対照マウス）および心筋梗塞（ＭＩ）マウスにおけるイン・ビボ心臓の大きさおよび機能の生理学的パラメータを求めた。結果は下記表１の通りである。【００２６】
【表１】
2007123126.tif 000008
表中の記号は次の通りである。
ＬＶＩＤｄ：心臓拡張期左心室内径、ＬＶＩＤｓ：心臓収縮期左心室内径、ＦＳ：左心室径短縮率、ＩＶＳｄ：心臓拡張期心室中隔厚み、ＬＶＰＷｄ：心臓拡張期左心室後壁厚み、ｂｐｍ：１分当たり心拍数。【００２７】
上記結果から、心筋梗塞手術後４週間後に、慢性心不全の状態が生じていることが分かる。【００２８】
（３）薬物の評価
（１）１２週齢の雄性の野生マウスを、まず初めに１０分間、３日間にわたって毎日３回訓練した。トレッドミルの速度は、１５ｍ／分であった。この訓練の後、３週間にわたって、１５ｍ／分の速度で３０分間の運動を１週間に５回、マウスに対して行った。Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ，３４，７５２（１９９１）に記載の方法で合成した２−［４−［（３，５−ジメチルアニリノカルボニル）−メチル］フェノキシ］−２−メチルプロピオン酸ナトリウム（化合物ＲＳＲ１３）を、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）およびＴｒｉｓ／Ｈｅｐｅｓ緩衝液（ｐＨ７．４）中に溶解させ、静脈内に１５０ｍｇ／ｋｇの投与量で注射した。注射して３０分後に、運動試験を行った。この運動試験は、１５ｍ／分の速度で、まず水平面で３０分間、続いて５°の傾斜面で３０分間、最後は１０°の傾斜面で３０分間、マウスを走行させることにより行った。
この条件で０から３０分まで、３０分から６０分まで、および６０分から９０分までの各走行距離（ｍ）を求め、平均±標準誤差（ｎ＝４）を算出した。その結果は図１のＢの通りである。【００２９】
図１のＢから、ＲＳＲ１３投与群（Ｒ：黒棒）は、薬物を投与しない対照群（Ｃ：白棒）に比べて、走行距離が有意に長いことがわかる（＊Ｐ＜０．０５）。すなわち、３０分〜６０分の走行距離は、対照群（Ｃ）で２６８．９±３８．７ｍ、ＲＳＲ１３投与群（Ｒ）で３８４．９±１８．０ｍであり、６０〜９０分の走行距離は、対照群（Ｃ）で１４６．７±３９．２ｍ；ＲＳＲ投与群（Ｒ）で３７０．０±２１．９ｍであった。
（２）左冠状動脈結紮してから４週間後、ＲＳＲ１３または賦形剤をマウス（各々ｎ＝４）に注射し、注射してから３０分後、水平面上で１２．５ｍ／分の速度で３０分間の運動試験を始め、その後３０分毎に５°ずつ勾配を増やしていった。３日後、運動試験を再度行ったが、各群に前のセッションで用いたものと反対の処理を施した。試験を４回繰り返した。各３０分間の休憩時間および走行距離の合計を求め、平均±標準誤差を算出した。その結果は図１のＣおよびＤの通りである。【００３０】
図１のＣおよびＤから、ＲＳＲ１３投与群（Ｒ：黒棒）は、薬物を投与しない対照群（Ｃ：白棒）に比べて、６０分までは休憩時間および走行距離ともに差はなかったが、６０分から９０分までの休憩時間および走行距離については、有意な差があったことがわかる（＊Ｐ＜０．０５）。すなわち、６０分から９０分までの３０分間の走行距離は、ＲＳＲ処置群で３４４．７±１９．７ｍ、対照群で２６７．６±３３．９ｍであった。【００３１】
（３）以上の結果から、ＲＳＲ１３は慢性心不全における運動耐容能低下の改善作用があることがわかる。
【産業上の利用可能性】
【００３２】
本発明の慢性心不全における運動耐容能低下の改善剤は、慢性心不全患者のＱＯＬを向上させることができるため、医薬、医療、福祉産業に利用可能である。
【図１】
2007123126.tif 000012
【手続補正書】
【提出日】平成19年12月6日(2007.12.6)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式
【化１】
2007123126.tif 000013
（上記式中、ＸおよびＺの各々がＣＨ２、ＮＨまたはＯであるとともに、ＸがＣＨ２のときＺがＮＨまたはＯであり、ＸがＮＨのときＺがＣＨ２またはＯであり、ＸがＯのときＺがＮＨまたはＣＨ２であり、Ｒ１〜Ｒ５が互いに同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子または置換もしくは非置換のＣ１−３アルキル基であり、Ｒ６およびＲ７が互いに同一または異なって、水素原子またはＣ１−２アルキル基であるか、あるいはＲ６およびＲ７が末端で結合してＣ４−６のアルキレン基を形成しており、Ｒ８が水素原子または置換もしくは非置換のＣ１−３アルキル基である。）
で示される化合物またはその薬理学的に許容しえる塩を有効成分とすることを特徴とする慢性心不全における運動耐容能低下の改善剤。
【請求項２】
（削除）
【請求項３】
有効成分が、一般式
【化２】
2007123126.tif 000014
（上記式中、Ｒ１〜Ｒ５が互いに同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子または置換もしくは非置換のＣ１−３アルキル基であり、Ｒ６およびＲ７が互いに同一または異なって、水素原子またはＣ１−２アルキル基であるか、あるいはＲ６およびＲ７が末端で結合してＣ４−６のアルキレン基を形成しており、Ｒ８が水素原子または置換もしくは非置換のＣ１−３アルキル基である。）
で示される化合物またはその薬理学的に許容しえる塩である請求の範囲第１項に記載の改善剤。
【請求項４】
有効成分が、一般式
【化３】
2007123126.tif 000015
（上記式中、Ｒ２’およびＲ４’は互いに同一または異なって、塩素原子またはメチル基である。）
で示される化合物またはその薬理学的に許容しえる塩である請求の範囲第１項に記載の改善剤。
【請求項５】
有効成分が、２−［４−［（３，５−ジメチルアニリノカルボニル）−メチル］フェノキシ］−２−メチルプロピオン酸またはその薬理学的に許容しえる塩である請求の範囲第１項の改善剤。
【請求項６】
運動耐容能の低下をきたしている慢性心不全患者に請求の範囲第１項に記載の化合物［Ｉ］またはその薬理学的に許容しえる塩を投与して該患者の運動耐容能低下を改善する方法。
【請求項７】
慢性心不全における運動耐容能低下の改善剤を製造するための、請求の範囲第１項に記載の化合物［Ｉ］またはその薬理学的に許容しえる塩の使用。
【国際調査報告】
2007123126.tif 000016
2007123126.tif 000017
2007123126.tif 000018
2007123126.tif 000019
2007123126.tif 000020
2007123126.tif 000021