【手続補正書】
【提出日】令和1年10月11日(2019.10.11)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＴＩＡ−１をコードするｍＲＮＡのレベルまたは翻訳を低減することが可能である、核酸ベースの阻害剤。
【請求項２】
少なくとも１カ所の化学修飾を含む、請求項１に記載の核酸ベースの阻害剤。
【請求項３】
配列番号１のヌクレオチド１５２６〜１５４５を含む第２の領域と少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０ヌクレオチド重複する、配列番号１のＴＩＡ−１核酸配列の第１の領域とハイブリダイズすることが可能である、請求項１または２に記載の核酸ベースの阻害剤。
【請求項４】
配列番号１のヌクレオチド１５２６〜１５４５を含む第２の領域の少なくとも０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、６０、７０、８０、９０、１００、２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００、または１０００ヌクレオチド以内である、配列番号１のＴＩＡ−１核酸配列の第１の領域とハイブリダイズすることが可能である、請求項１または２に記載の核酸ベースの阻害剤。
【請求項５】
配列番号２の配列、または配列番号２と比べて、１、２、３、４、もしくは５カ所を超えない、置換、挿入、もしくは欠失を有する配列を含む、請求項１または２に記載の核酸ベースの阻害剤。
【請求項６】
配列番号２とハイブリダイズすることが可能である配列をさらに含む、請求項５に記載の核酸ベースの阻害剤。
【請求項７】
配列番号２とハイブリダイズすることが可能である前記配列が、配列番号３と比べて、１、２、３、４、または５カ所を超えない、置換、挿入、または欠失を有する配列である、請求項６に記載の核酸ベースの阻害剤。
【請求項８】
配列番号４の配列、または配列番号４と比べて、１、２、３、４、５、６、７、８、９、もしくは１０カ所を超えない、置換、挿入、もしくは欠失を有する配列を含む、請求項１または２に記載の核酸ベースの阻害剤。
【請求項９】
二本鎖ＲＮＡ（ｄｓＲＮＡ）（例えば、ｓｉＲＮＡまたはｓｈＲＮＡ）、アンチセンスＲＮＡ、マイクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）、長鎖干渉ｄｓＲＮＡ（ｌｉＲＮＡ）、アプタマー、またはリボザイムを含む、請求項１から８のいずれかに記載の核酸ベースの阻害剤。
【請求項１０】
二本鎖領域を含む、請求項１から９のいずれかに記載の核酸ベースの阻害剤。
【請求項１１】
前記二本鎖領域が、約１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、または３０塩基対の長さである、請求項１０に記載の核酸ベースの阻害剤。
【請求項１２】
約１〜約３（例えば、約１、２、または３）ヌクレオチドの、１つまたは２つの突出末端を含む、請求項１０または１１に記載の核酸阻害剤。
【請求項１３】
１つまたは２つの平滑末端を含む、請求項１０から１２のいずれかに記載の核酸阻害剤。
【請求項１４】
一本鎖である、請求項１から５のいずれかに記載の核酸ベースの阻害剤。
【請求項１５】
ホスホロチオエートヌクレオチド間連結、２’−デオキシリボヌクレオチド、２’−Ｏ−メチルリボヌクレオチド、２’−デオキシ−２’−フルオロリボヌクレオチド、ユニバーサル塩基ヌクレオチド、非環状ヌクレオチド、５−Ｃ−メチルヌクレオチド、ならびに末端グリセリルおよび逆位デオキシ無塩基残基から選択される１または複数の化学修飾を含む、請求項１から１４のいずれかに記載の核酸ベースの阻害剤。
【請求項１６】
少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、または４０個の化学修飾ヌクレオチドを含む、請求項１から１５のいずれかに記載の核酸ベースの阻害剤。
【請求項１７】
１または複数のコンジュゲート部分を含む、請求項１から１６のいずれかに記載の核酸ベースの阻害剤。
【請求項１８】
前記コンジュゲート部分が、１または複数の切断可能な結合、例えば、ホスホジエステル連結を介して、核酸に付着している、請求項１７に記載の核酸ベースの阻害剤。
【請求項１９】
神経変性障害を処置するための、ＴＩＡ−１をコードするｍＲＮＡのレベルまたは翻訳を低減することが可能である、核酸ベースのＴＩＡ−１阻害剤を含む組成物。
【請求項２０】
神経変性障害を有する被験体を処置するための、ＴＩＡ−１をコードするｍＲＮＡを標的とする、核酸ベースの阻害剤を含む組成物。
【請求項２１】
前記核酸ベースの阻害剤が、請求項１から１８のいずれかに記載の核酸ベースの阻害剤である、請求項１９または２０に記載の組成物。
【請求項２２】
第２の抗神経変性剤または抗神経変性療法が、前記被験体へとさらに投与されることを特徴とする、請求項１９から２１のいずれかに記載の組成物。
【請求項２３】
前記被験体が、哺乳動物、例えば、ヒトである、請求項１９から２２のいずれかに記載の組成物。
【請求項２４】
前記神経変性障害が、アルツハイマー病である、請求項１９から２３のいずれかに記載の組成物。
【請求項２５】
前記神経変性障害が、タウオパチーである、請求項１９から２４のいずれかに記載の組成物。
【請求項２６】
前記神経変性障害が、運動ニューロン疾患、例えば、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）である、請求項１９から２５のいずれかに記載の組成物。
【請求項２７】
前記神経変性疾患が、前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）、パーキンソニズムを伴う前頭側頭型認知症（ＦＴＤＰ−１７）、前頭側頭葉認知症（ＦＴＬＤ−ＴＤＰ）、ハンチントン病、クロイツフェルト−ヤコブ病、および脊髄性筋萎縮症から選択される、請求項１９から２６のいずれかに記載の組成物。
【請求項２８】
全タウレベルが低下せず、例えば、タウレベルが増大する、請求項１９から２７のいずれかに記載の組成物。
【請求項２９】
ストレス顆粒が、タウタンパク質、例えば、ミスフォールディングしたタウタンパク質、例えば、抗体ＭＣ１により認識されるエピトープを含むタウタンパク質を含む、請求項１９から２８のいずれかに記載の組成物。
【請求項３０】
前記処置が、ストレス顆粒の安定性の低下、または溶解度の増大を含む、請求項１９から２９のいずれかに記載の組成物。
【請求項３１】
（例えば、非処置試料もしくは被験体と比較して、または処置を伴わない疾患について予測される経過と比較して）ストレス顆粒の数もしくはサイズを低減するか、ストレス顆粒の形成を阻害するか、またはストレス顆粒について陽性である細胞の数を低減するための、ＴＩＡ−１をコードするｍＲＮＡを標的とする、核酸ベースの阻害剤を含む組成物であって、前記組成物と細胞が接触させられることを特徴とする、組成物。
【請求項３２】
細胞生存を延ばすための、ＴＩＡ−１をコードするｍＲＮＡを標的とする、核酸ベースの阻害剤を含む組成物であって、前記組成物と前記細胞が接触させられることを特徴とする、組成物。
【請求項３３】
タウのミスフォールディングを阻害するための、ＴＩＡ−１をコードするｍＲＮＡを標的とする、核酸ベースの阻害剤を含む組成物であって、前記組成物とミスフォールディングしたタウを有する細胞が接触させられることを特徴とする、組成物。
【請求項３４】
請求項１から１８のいずれかに記載の核酸ベースの阻害剤と、前記核酸ベースの阻害剤を神経変性疾患を処置するのに使用するための指示とを含む、キット。
【請求項３５】
請求項１から１８のいずれかに記載の核酸ベースの阻害剤をコードするベクター。
【請求項３６】
プロモーター、選択マーカー、ポリアデニル化部位のうちの１または複数をさらに含む、請求項３５に記載のベクター。
【請求項３７】
ウイルスベクター、例えば、ＡＡＶベクターである、請求項３５または３６に記載のベクター。
【請求項３８】
請求項１から１８のいずれかに記載の複数の核酸ベースの阻害剤を含むかまたはコードする、請求項３５から３７のいずれかに記載のベクター。
【請求項３９】
請求項１から１８のいずれかに記載の核酸ベースの阻害剤と、１または複数の、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項４０】
請求項１から１８のいずれかに記載の核酸ベースの阻害剤を作製する方法であって、固相合成を実施して、複数のヌクレオチドを、あらかじめ規定された順序で重合させるステップを含み、これにより、前記核酸ベースの阻害剤を作製する方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３３２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３３２】
本明細書で引用される、全ての特許、特許出願、および刊行物は、参照によりそれらの全体において本明細書に組み込まれる。それらの全体における、これらの刊行物の開示は、本明細書で記載され特許請求される本発明の日付の、当業者に公知である当技術分野の最新技術について、より完全に記載するために、参照により本明細書に組み込まれる。
本発明の実施形態の例として、以下の項目が挙げられる。
（項目１）
ＴＩＡ−１をコードするｍＲＮＡのレベルまたは翻訳を低減することが可能である、核酸ベースの阻害剤。
（項目２）
少なくとも１カ所の化学修飾を含む、項目１に記載の核酸ベースの阻害剤。
（項目３）
配列番号１のヌクレオチド１５２６〜１５４５を含む第２の領域と少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０ヌクレオチド重複する、配列番号１のＴＩＡ−１核酸配列の第１の領域とハイブリダイズすることが可能である、項目１または２に記載の核酸ベースの阻害剤。
（項目４）
配列番号１のヌクレオチド１５２６〜１５４５を含む第２の領域の少なくとも０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、６０、７０、８０、９０、１００、２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００、または１０００ヌクレオチド以内である、配列番号１のＴＩＡ−１核酸配列の第１の領域とハイブリダイズすることが可能である、項目１または２に記載の核酸ベースの阻害剤。
（項目５）
配列番号２の配列、または配列番号２と比べて、１、２、３、４、もしくは５カ所を超えない、置換、挿入、もしくは欠失を有する配列を含む、項目１または２に記載の核酸ベースの阻害剤。
（項目６）
配列番号２とハイブリダイズすることが可能である配列をさらに含む、項目５に記載の核酸ベースの阻害剤。
（項目７）
配列番号２とハイブリダイズすることが可能である前記配列が、配列番号３と比べて、１、２、３、４、または５カ所を超えない、置換、挿入、または欠失を有する配列である、項目６に記載の核酸ベースの阻害剤。
（項目８）
配列番号４の配列、または配列番号４と比べて、１、２、３、４、５、６、７、８、９、もしくは１０カ所を超えない、置換、挿入、もしくは欠失を有する配列を含む、項目１または２に記載の核酸ベースの阻害剤。
（項目９）
二本鎖ＲＮＡ（ｄｓＲＮＡ）（例えば、ｓｉＲＮＡまたはｓｈＲＮＡ）、アンチセンスＲＮＡ、マイクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）、長鎖干渉ｄｓＲＮＡ（ｌｉＲＮＡ）、アプタマー、またはリボザイムを含む、前記項目のいずれかに記載の核酸ベースの阻害剤。
（項目１０）
二本鎖領域を含む、前記項目のいずれかに記載の核酸ベースの阻害剤。
（項目１１）
前記二本鎖領域が、約１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、または３０塩基対の長さである、項目１０に記載の核酸ベースの阻害剤。
（項目１２）
約１〜約３（例えば、約１、２、または３）ヌクレオチドの、１つまたは２つの突出末端を含む、項目１０または１１に記載の核酸阻害剤。
（項目１３）
１つまたは２つの平滑末端を含む、項目１０から１２のいずれかに記載の核酸阻害剤。
（項目１４）
一本鎖である、項目１から５のいずれかに記載の核酸ベースの阻害剤。
（項目１５）
ホスホロチオエートヌクレオチド間連結、２’−デオキシリボヌクレオチド、２’−Ｏ−メチルリボヌクレオチド、２’−デオキシ−２’−フルオロリボヌクレオチド、ユニバーサル塩基ヌクレオチド、非環状ヌクレオチド、５−Ｃ−メチルヌクレオチド、ならびに末端グリセリルおよび逆位デオキシ無塩基残基から選択される１または複数の化学修飾を含む、前記項目のいずれかに記載の核酸ベースの阻害剤。
（項目１６）
少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、または４０個の化学修飾ヌクレオチドを含む、前記項目のいずれかに記載の核酸ベースの阻害剤。
（項目１７）
１または複数のコンジュゲート部分を含む、前記項目のいずれかに記載の核酸ベースの阻害剤。
（項目１８）
前記コンジュゲート部分が、１または複数の切断可能な結合、例えば、ホスホジエステル連結を介して、核酸に付着している、項目１７に記載の核酸ベースの阻害剤。
（項目１９）
神経変性障害を処置するための、ＴＩＡ−１をコードするｍＲＮＡのレベルまたは翻訳を低減することが可能である、核酸ベースのＴＩＡ−１阻害剤。
（項目２０）
神経変性障害を有する被験体を処置する方法であって、前記被験体へと、治療有効量の、ＴＩＡ−１をコードするｍＲＮＡを標的とする、核酸ベースの阻害剤を投与するステップを含み、これにより、前記被験体を処置する方法。
（項目２１）
前記核酸ベースの阻害剤が、項目１から１８のいずれかに記載の核酸ベースの阻害剤である、項目１９または２０に記載の使用のための組成物または方法。
（項目２２）
第２の抗神経変性剤または抗神経変性療法を、前記被験体へと投与するステップをさらに含む、項目１９から２１のいずれかに記載の使用のための組成物または方法。
（項目２３）
前記被験体が、哺乳動物、例えば、ヒトである、項目１９から２２のいずれかに記載の使用のための組成物または方法。
（項目２４）
前記神経変性障害が、アルツハイマー病である、項目１９から２３のいずれかに記載の使用のための組成物または方法。
（項目２５）
前記神経変性障害が、タウオパチーである、項目１９から２４のいずれかに記載の使用のための組成物または方法。
（項目２６）
前記神経変性障害が、運動ニューロン疾患、例えば、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）である、項目１９から２５のいずれかに記載の使用のための組成物または方法。
（項目２７）
前記神経変性疾患が、前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）、パーキンソニズムを伴う前頭側頭型認知症（ＦＴＤＰ−１７）、前頭側頭葉認知症（ＦＴＬＤ−ＴＤＰ）、ハンチントン病、クロイツフェルト−ヤコブ病、および脊髄性筋萎縮症から選択される、項目１９から２６のいずれかに記載の使用のための組成物または方法。
（項目２８）
全タウレベルが低下せず、例えば、タウレベルが増大する、項目１９から２７のいずれかに記載の使用のための組成物または方法。
（項目２９）
ストレス顆粒が、タウタンパク質、例えば、ミスフォールディングしたタウタンパク質、例えば、抗体ＭＣ１により認識されるエピトープを含むタウタンパク質を含む、項目１９から２８のいずれかに記載の使用のための組成物または方法。
（項目３０）
ストレス顆粒の安定性の低下、または溶解度の増大を含む、項目１９から２９のいずれかに記載の使用のための組成物または方法。
（項目３１）
（例えば、非処置試料もしくは被験体と比較して、または処置を伴わない疾患について予測される経過と比較して）ストレス顆粒の数もしくはサイズを低減するか、ストレス顆粒の形成を阻害するか、またはストレス顆粒について陽性である細胞の数を低減する方法であって、細胞を、ＴＩＡ−１をコードするｍＲＮＡを標的とする、核酸ベースの阻害剤と接触させるステップを含む、方法。
（項目３２）
細胞生存を延ばす方法であって、前記細胞を、ＴＩＡ−１をコードするｍＲＮＡを標的とする、核酸ベースの阻害剤と接触させるステップを含む、方法。
（項目３３）
タウのミスフォールディングを阻害する方法であって、ミスフォールディングしたタウを有する細胞を、ＴＩＡ−１をコードするｍＲＮＡを標的とする、核酸ベースの阻害剤と接触させるステップを含む、方法。
（項目３４）
項目１から１８のいずれかに記載の核酸ベースの阻害剤と、前記核酸ベースの阻害剤を神経変性疾患を処置するのに使用するための指示とを含む、キット。
（項目３５）
項目１から１８のいずれかに記載の核酸ベースの阻害剤をコードするベクター。
（項目３６）
プロモーター、選択マーカー、ポリアデニル化部位のうちの１または複数をさらに含む、項目３５に記載のベクター。
（項目３７）
ウイルスベクター、例えば、ＡＡＶベクターである、項目３５または３６に記載のベクター。
（項目３８）
項目１から１８のいずれかに記載の複数の核酸ベースの阻害剤を含むかまたはコードする、項目３５から３７のいずれかに記載のベクター。
（項目３９）
項目１から１８のいずれかに記載の核酸ベースの阻害剤と、１または複数の、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物。
（項目４０）
項目１から１８のいずれかに記載の核酸ベースの阻害剤を作製する方法であって、固相合成を実施して、複数のヌクレオチドを、あらかじめ規定された順序で重合させるステップを含み、これにより、前記核酸ベースの阻害剤を作製する方法。