【手続補正書】
【提出日】平成30年12月6日(2018.12.6)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
３つのＶＨ相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む少なくとも１つの重鎖可変領域ＶＨを含む、ＴＡＲ−ＤＮＡ結合タンパク質４３ｋＤａ（ＴＤＰ−４３）に特異的に結合する抗原結合性構築物であって、
（ｉ）前記ＶＨが、
（ａ）Ｅ６＿ＶＨ１  ＣＤＲ１、Ｅ６＿ＶＨ７  ＣＤＲ１、Ｃ１０＿ＶＨ３  ＣＤＲ１及びＣ１０＿ＶＨ４  ＣＤＲ１から選択されるＣＤＲ；
（ｂ）Ｅ６＿ＶＨ１  ＣＤＲ２、Ｅ６＿ＶＨ７  ＣＤＲ２、Ｃ１０＿ＶＨ３  ＣＤＲ２及びＣ１０＿ＶＨ４  ＣＤＲ２から選択されるＣＤＲ；並びに／又は
（ｃ）Ｅ６＿ＶＨ１  ＣＤＲ３、Ｅ６＿ＶＨ７  ＣＤＲ３、Ｃ１０＿ＶＨ３  ＣＤＲ３及びＣ１０＿ＶＨ４  ＣＤＲ３から選択されるＣＤＲ
のうちの１つ、２つ又は３つを含むか；
あるいは
（ｉｉ）前記ＶＨが、
（ａ）Ｅ６＿ＶＨ１  ＣＤＲ１、Ｅ６＿ＶＨ７  ＣＤＲ１、Ｃ１０＿ＶＨ３  ＣＤＲ１及びＣ１０＿ＶＨ４  ＣＤＲ１から選択されるＣＤＲＨ１；
（ｂ）Ｅ６＿ＶＨ１  ＣＤＲ２、Ｅ６＿ＶＨ７  ＣＤＲ２、Ｃ１０＿ＶＨ３  ＣＤＲ２及びＣ１０＿ＶＨ４  ＣＤＲ２から選択されるＣＤＲ２Ｈ２；並びに／又は、
（ｃ）Ｅ６＿ＶＨ１  ＣＤＲ３、Ｅ６＿ＶＨ７  ＣＤＲ３、Ｃ１０＿ＶＨ３  ＣＤＲ３及びＣ１０＿ＶＨ４  ＣＤＲ３から選択されるＶＨ  ＣＤＲＨ３
に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一である、１つ、２つ又は３つのＶＨ  ＣＤＲを含む、
抗原結合性構築物。
【請求項２】
（ａ）Ｅ６＿ＶＨ１、Ｅ６＿ＶＨ７、Ｃ１０＿ＶＨ３又はＣ１０＿ＶＨ４のＶＨ；あるいは
（ｂ）Ｅ６＿ＶＨ１、Ｅ６＿ＶＨ７、Ｃ１０＿ＶＨ３又はＣ１０＿ＶＨ４のＶＨに対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一であるＶＨ
を含む、請求項１に記載の抗原結合性構築物。
【請求項３】
可変軽鎖領域ＶＬをさらに含み、前記ＶＬが３つのＶＬ  ＣＤＲを含み、
（ｉ）前記ＶＬが、
（ａ）Ｅ６＿Ｖκ９  ＣＤＲ１及びＣ１０＿Ｖκ３  ＣＤＲ１から選択されるＣＤＲ；
（ｂ）Ｅ６＿Ｖκ９  ＣＤＲ２及びＣ１０＿Ｖκ３  ＣＤＲ２から選択されるＣＤＲ；並びに／又は、
（ｃ）Ｅ６＿Ｖκ９  ＣＤＲ３及びＣ１０＿Ｖκ３  ＣＤＲ３から選択されるＣＤＲ
のうちの１つ、２つ又は３つのＣＤＲを含むか；
あるいは
（ｉｉ）前記ＶＬが、
（ａ）Ｅ６＿Ｖκ９  ＣＤＲ１及びＣ１０＿Ｖκ３  ＣＤＲ１から選択されるＣＤＲ；
（ｂ）Ｅ６＿Ｖκ９  ＣＤＲ２及びＣ１０＿Ｖκ３  ＣＤＲ２から選択されるＣＤＲ；並びに／又は、
（ｃ）Ｅ６＿Ｖκ９  ＣＤＲ３及びＣ１０＿Ｖκ３  ＣＤＲ３から選択されるＣＤＲに対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一である、１つ、２つ又は３つのＶＬ  ＣＤＲを含む、
請求項１又は２に記載の抗原結合性構築物。
【請求項４】
（ａ）Ｅ６＿ＶＨ１のＣＤＲ１（配列番号７）、ＣＤＲ２（配列番号８）及びＣＤＲ３（配列番号９）、並びにＥ６＿Ｖκ９のＣＤＲ１（配列番号１３）、ＣＤＲ２（配列番号１４）及びＣＤＲ３（配列番号１５）；
（ｂ）Ｅ６＿ＶＨ７のＣＤＲ１（配列番号１０）、ＣＤＲ２（配列番号１１）及びＣＤＲ３（配列番号１２）、並びにＥ６＿Ｖκ９のＣＤＲ１（配列番号１３）、ＣＤＲ２（配列番号１４）及びＣＤＲ３（配列番号１５）；
（ｃ）Ｃ１０＿ＶＨ３のＣＤＲ１（配列番号１６）、ＣＤＲ２（配列番号１７）及びＣＤＲ３（配列番号１８）、並びにＣ１０＿Ｖκ３のＣＤＲ１（配列番号２２）、ＣＤＲ２（配列番号２３）及びＣＤＲ３（配列番号２４）；並びに、
（ｄ）Ｃ１０＿ＶＨ４のＣＤＲ１（配列番号１９）、ＣＤＲ２（配列番号２０）及びＣＤＲ３（配列番号２１）、並びにＣ１０＿Ｖκ３のＣＤＲ１（配列番号２２）、ＣＤＲ２（配列番号２３）及びＣＤＲ３（配列番号２４）
から選択される６つのＣＤＲを含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の抗原結合性構築物。
【請求項５】
抗原結合ポリペプチドを含み、前記抗原結合ポリペプチドが、
（ａ）Ｅ６＿Ｖκ９若しくはＣ１０＿Ｖκ３のＶＬか；又は
（ｂ）Ｅ６＿Ｖκ９若しくはＣ１０＿Ｖκ３のＶＬに対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一であるＶＬ；
及び／あるいは、
（ｃ）Ｅ６＿ＶＨ１若しくはＥ６＿ＶＨ７のＶＨ領域と、Ｅ６＿Ｖκ９のＶＬ領域とか；又は、
（ｄ）Ｃ１０＿ＶＨ３若しくはＣ１０＿ＶＨ４のＶＨ領域と、Ｃ１０＿Ｖκ３のＶＬ領域と、
を含む、請求項３又は４に記載の抗原結合性構築物。
【請求項６】
ｉ）Ｅ６＿ＶＨ７のＶＨ及びＥ６＿Ｖκ９のＶＬ；
ｉｉ）Ｅ６＿ＶＨ１のＶＨ及びＥ６＿Ｖκ９のＶＬ；
ｉｉｉ）Ｃ１０＿ＶＨ３のＶＨ及びＣ１０＿Ｖκ３のＶＬ；又は、
ｉｖ）Ｃ１０＿ＶＨ４のＶＨ及びＣ１０＿Ｖκ３のＶＬ
を含む、請求項４又は５に記載の抗原結合性構築物。
【請求項７】
ＶＨとＶＬとの間にペプチドリンカーを含み、任意選択的に、前記リンカーがアミノ酸配列ＳＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳ（配列番号４７）を含む、請求項３〜６のいずれか一項に記載の抗原結合性構築物。
【請求項８】
Ｅ６＿ＶＨ７Ｖκ９、Ｅ６＿ＶＨｌＶκ９、Ｃ１０＿ＶＨ３Ｖκ３及びＣ１０＿ＶＨ４Ｖκ３の少なくとも１つを含む、請求項３〜７のいずれか一項に記載の抗原結合性構築物。
【請求項９】
ＭＧＤＮＤＩＨＦＡＦＬＳＴＧＶＨＳＱＶＱ（配列番号４８）であってもよい分泌シグナルペプチドを含む、請求項１〜８のいずれか一項に記載の抗原結合性構築物。
【請求項１０】
（ａ）ｓｃＦｖフォーマット、Ｆａｂフォーマット、単一ドメイン抗体フォーマット、若しくは（Ｆａｂ’）２フォーマットを有する、請求項３〜９のいずれか一項；
（ｂ）Ｆｃドメインを有する、請求項１〜９のいずれか一項；及び／又は
（ｃ）ヒト化されている、請求項１〜９のいずれか一項
に記載の抗原結合性構築物。
【請求項１１】
（ａ）ＶＨ及びＶＬを含む、ＴＤＰ−４３のＲＲＭ−１ドメインに特異的に結合する抗原結合性構築物であって、前記構築物は、細胞内で発現される場合、
ｉ）細胞内ＴＤＰ−４３ポリペプチドとＨｅｋ２９３細胞の細胞ＮＦ−κＢ  ｐ６５ポリペプチドの相互作用を１０％以上低減し；又は、
ｉｉ）ＬＰＳへの応答の際のＢＶ−２細胞におけるＮＦ−κＢの活性化を１０％以上低減し；又は、
ｉｉｉ）Ｎｅｕｒｏ２Ａ細胞における核ＴＤＰ−４３のレベルを低減し；又は、
ｉｖ）ＴＮＦアルファへの応答の際のＨｅｋ２９３細胞におけるＴＤＰ−４３のリジンアセチル化を１０％以上低減し；又は、
ｖ）エタクリン酸とインキュベートしたＨｅｋ２９３細胞におけるＴＤＰ−４３の不溶性を低減し、
前記構築物は、請求項４〜１０のいずれか一項に記載のものであってもよい、抗原結合性構築物か；あるいは
（ｂ）Ｅ６＿ＶＨｌＶκ９、Ｅ６＿ＶＨ７Ｖκ９、Ｃ１０＿ＶＨ３Ｖκ３又はＣ１０＿ＶＨ４Ｖκ３のいずれかの、ＴＤＰ−４３又はＴＤＰ−４３のＲＲＭ−１ドメインへの結合を５０％以上ブロックする抗原結合性構築物
である、抗原結合性構築物。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれか一項に記載の抗原結合性構築物と、医薬的に許容される添加剤とを含む医薬組成物。
【請求項１３】
請求項１２に記載の医薬組成物；又は
医薬品の製造における、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の抗原結合性構築物、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の少なくとも１つの抗原結合性構築物をコードする少なくとも１つの核酸配列を含むアデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）ベクター、若しくは請求項１２に記載の医薬組成物の使用
であって、
前記医薬組成物又は前記医薬品は、
（ａ）ＴＤＰ−４３タンパク質障害を特徴とする疾患若しくは障害を治療若しくは予防するため；又は
（ｂ）ＴＤＰ−４３タンパク質障害を特徴とする疾患若しくは障害であって、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、アルツハイマー病、運動ニューロン疾患、パーキンソン病、前頭側頭脳葉変性症（ＦＴＬＤ）、軽度認知障害（ＭＣＩ）、レーヴィ小体疾患、脳損傷及び脳虚血から選択される疾患若しくは障害を治療若しくは予防するため
に使用される、医薬組成物又は使用。
【請求項１４】
請求項１〜１１のいずれか一項に記載の抗原結合性構築物をコードするポリヌクレオチドを含む宿主細胞を、抗原結合性構築物の発現に適した条件下で培養するステップと、前記構築物を精製するステップとを含む、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の抗原結合性構築物を製造する方法。
【請求項１５】
請求項１〜１１のいずれか一項に記載の抗原結合性構築物の少なくとも１つをコードする少なくとも１つの核酸配列を含む、ポリヌクレオチド若しくは単離されたポリヌクレオチドのセット；１つ若しくは複数の前記ポリヌクレオチド若しくはポリヌクレオチドのセットを含む、ベクター若しくはベクターのセット；前記ポリヌクレオチド若しくはポリヌクレオチドのセットを含む単離細胞；又は請求項１〜１１のいずれか一項に記載の抗原結合性構築物と使用説明書とを含むキット。