【手続補正書】
【提出日】平成20年5月30日(2008.5.30)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者サンプルで、クロザピンに感受性を示すバイオマーカー存在に基づいて選択される、選択された患者集団の統合失調症の処置のための医薬の製造におけるクロザピンの使用。
【請求項２】
該バイオマーカーが、ドーパミントランスポーター１(ＳＬＣ６Ａ３；ＤＡＴ１)遺伝子の３’非翻訳領域(ＵＴＲ)に位置する数の異なる縦列反復配列(ＶＮＴＲ)多型である、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
該バイオマーカーがさらに、GenBank配列受託番号AF119117.1の４１３７０位のＳＬＣ６Ａ３  Ｅｘｏｎ９  Ａ５９Ｇにおいて多型部位を含む、請求項２に記載の使用。
【請求項４】
(ａ)患者から体液または他の組織のサンプルを得ること、そして
(ｂ)患者の体液または組織に存在するＳＬＣ６Ａ３遺伝子の２個のコピーについて、ＳＬＣ６Ａ３遺伝子(ｈＤＡＴ１遺伝子)の３’ＵＴＲ領域に存在する数の異なる縦列反復配列(ＶＮＴＲ)多型の同一性を決定する段階を含み、ここで：
(ｉ)ＳＬＣ６Ａ３遺伝子の両コピーが、ＶＮＴＲ多型において９個またはそれ以下の反復対立遺伝子を有するとき、該患者は、自殺行動に関して、クロザピン処置に対する低応答者であると予測され；
(ｉｉ)ＳＬＣ６Ａ３遺伝子の一方のコピーが、ＶＮＴＲ多型において９個またはそれ以下の反復対立遺伝子を有し、そして他方のコピーがＶＮＴＲ多型において１０個またはそれ以上の反復対立遺伝子を有するとき、該患者は、自殺行動に関して、クロザピン処置に対する高応答者であると予測され；そして
(ｉｉｉ)ＳＬＣ６Ａ３遺伝子の両コピーが、ＶＮＴＲ多型において１０個またはそれ以上の反復対立遺伝子を有するとき、該患者は、自殺行動に関して、クロザピン処置に対する高応答者であると予測される、
クロザピン処置に対する患者応答性を予測する方法。
【請求項５】
さらに：
(c)患者の体液または組織に存在するＳＬＣ６Ａ３遺伝子の２個のコピーについて、GenBank配列受託番号AF119117.1の４１３７０位のＳＬＣ６Ａ３  Ｅｘｏｎ９  Ａ５９Ｇにおける多型部位でのヌクレオチド対の同一性を決定する段階を含み、ここで：
(ｉ)両ヌクレオチド対がＡＴであるとき、該患者をＡＡと分類し、該患者はリスクカテゴリーＩであると見なし；
(ｉｉ)一方のヌクレオチド対がＡＴであり、他方がＧＣであるとき、該患者をＧＡと分類し、該患者はリスクカテゴリーIIであると見なし；そして
(ｉｉｉ)両ヌクレオチド対がＧＣであるとき、該患者をＧＧと分類し、該患者はリスクカテゴリーIIIであると見なす、
請求項４に記載の方法。
【請求項６】
さらに：
(ｄ)該患者がリスクカテゴリーIIまたはIIIであるとき、処置中、特別に自殺／自己破壊的な行動の予防措置をとる
段階を含む、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
該体液が血液である、請求項４から６のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
クロザピン処置に対する応答性を予測する方法であって、
該患者のＳＬＣ６Ａ３遺伝子の３’ＵＴＲ領域における、数の異なる縦列反復配列(ＶＮＴＲ)多型の同定のための代用マーカーが存在するか否かを同定する段階を含み、ここで：
(ｉ)ＳＬＣ６Ａ３遺伝子の両コピーのための代用マーカーがＶＮＴＲ多型において９個またはそれ以下の反復対立遺伝子を有するとき、該患者は、自殺行動に関して、クロザピン処置に対する低応答者であると予測され；
(ｉｉ)ＳＬＣ６Ａ３遺伝子の一方のコピーのための代用マーカーがＶＮＴＲ多型において９個またはそれ以下の反復対立遺伝子を有し、そして他方のコピーがＶＮＴＲ多型において１０個またはそれ以上の反復対立遺伝子を有するとき、該患者は、自殺行動に関して、クロザピン処置に対する高応答者であると予測され；そして
(ｉｉｉ)ＳＬＣ６Ａ３遺伝子の両コピーのための代用マーカーがＶＮＴＲ多型において１０個またはそれ以上の反復対立遺伝子を有すると示すとき、該患者は、自殺行動に関して、クロザピン処置に対する高応答者であると予測される、
方法。
【請求項９】
クロザピン処置感受性を予測するためのキットであって、
(ａ)ＳＬＣ６Ａ３遺伝子の３’ＵＴＲ領域に存在する、数の異なる縦列反復配列(ＶＮＴＲ)多型を同定する手段；および
(ｂ)Ｅｘｏｎ９  Ａ５９Ｇ多型部位でのＳＬＣ６Ａ３多型部位の遺伝子多型パターンを同定する手段
を含むキット。
【請求項１０】
さらにＤＮＡサンプル回収手段を含む、請求項９に記載のキット。
【請求項１１】
ＳＬＣ６Ａ３多型部位での遺伝子多型パターンの同定手段がＳＬＣ６Ａ３遺伝子型オリゴヌクレオチドを含む、請求項９または１０に記載のキット。
【請求項１２】
ＳＬＣ６Ａ３遺伝子型プライマー組成物が、対立遺伝子特異的プライマー対の少なくとも２セットを含む、請求項１１に記載のキット。
【請求項１３】
ＳＬＣ６Ａ３遺伝子型オリゴヌクレオチドが、別の容器に包装されている、請求項１１または１２に記載のキット。
【請求項１４】
さらに体液サンプル回収手段を含む、請求項９から１３のいずれかに記載のキット。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００７】
１つの態様において、本発明は、個体のドーパミントランスポーター１遺伝子(ＤＡＴ１遺伝子；ＳＬＣ６Ａ３遺伝子)の３’非翻訳領域(ＵＴＲ)に存在する、数の異なる縦列反復配列(ＶＮＴＲ)多型の決定を含む。ＳＬＣ６Ａ３遺伝子は、染色体５ｐ１５.３に位置する。他の態様において、本発明は、個体に存在するＳＬＣ６Ａ３遺伝子(ＤＡＴ１遺伝子)の２個のコピーについて、Ｅｘｏｎ  ９上の多型部位５９  Ａ→Ｇでのヌクレオチド対の同一性を決定することを含む。多型５９  Ａ→Ｇは、GenBank配列番号AF119117.1の４１３７０位(配列番号２)である(配列番号１は、GenBank配列番号AF119117.1の４１３４１−４１４０１位の配列を提供する。)。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１２】
他の態様において、本発明は、(ａ)患者の体液または組織中のＳＬＣ６Ａ３遺伝子発現生成物の存在に関してアッセイすることを含む、自殺または自己破壊的行動のリスクがあるまたはあるかもしれない個体の処置法を提供し、ここで、(ｉ)ＳＬＣ６Ａ３遺伝子発現生成物が、高いまたは少なくとも中程度のリスクのある遺伝子型を示す濃度であることが判明したとき、該患者は、他の同類の医薬よりもむしろクロザピンで処理し、そして、処置中個体を入院させることをより真剣に考慮するか、他の自殺予防法を提供する；そして(ｉｉ)ＳＬＣ６Ａ３遺伝子発現生成物の濃度が、個体を低いリスクであると見なすことを示すとき、患者管理は、患者にとってそれほど煩わしいものである必要はない。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５８】
故に、この方法は、種々の程度の確率で、特異的患者をどのグループに入れ、次に遺伝子型グループへのこのような割り当てによって個体が入れられるべきリスクカテゴリーを決定するものである、決定を可能にする。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２１０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２１０】
後向き薬理遺伝学分析は、ＤＡＴ１遺伝子の３’ＵＴＲ領域における数の異なる縦列反復配列(ＶＮＴＲ)多型とクロザピン処置による統合失調症または統合失調性感情障害を有する患者の薬剤応答との潜在的関係を評価することを試みていた。