(57)【要約】次の一般式（ＩＩ）、2008016175.tif 000045  （式中、Ｒ１３は炭素数１〜８のアルキル基他を表し、  ｐは１〜４の整数を表し、  Ａ１は置換基として炭素数１〜８のアルキル基、又はハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基を有するチアゾール、オキサゾール等を表し、  Ｂ１は炭素数２〜４のアルキレン鎖を表し、  そして、Ｒ１１及びＲ１２は同一又は異なっていても良く水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子、又はハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基を表す。）  で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩をＰＰＡＲの活性化剤として使用する。
2008016175.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の一般式（Ｉ）、
2008016175.tif 000042
（式中、Ｗ１及びＷ２は同一又は異なっていても良くＣＨ又は窒素原子を表し、
ＸはＮＲ３又はＣＲ４Ｒ５を表し、ここで、Ｒ３は炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基で置換された炭素数１〜８のアルキル基、３〜７員環のシクロアルキル基で置換された炭素数１〜８のアルキル基、フェニル基で置換された炭素数１〜８のアルキル基、炭素数２〜８のアシル基又は炭素数２〜８のアルケニル基を表し、
Ｒ４及びＲ５は同一又は異なっていても良く水素原子又は炭素数１〜８のアルキル基を表し、
Ｙは−（ＣＲ６Ｒ７）ｎ−を表し、ここでＲ６及びＲ７は同一又は異なっていても良く水素原子又は炭素数１〜８のアルキル基を表し、そしてｎは１〜４の整数を表し、
Ｚはカルボキシル基又はテトラゾリル基を表し、
Ａは置換基として炭素数１〜８のアルキル基、３〜７員環のシクロアルキル基、炭素数２〜８のアルケニル基、炭素数２〜８のアルキニル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、３〜７員環のシクロアルキル基で置換された炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルコキシ基、炭素数６〜１０のアリール基、ヘテロ５若しくは６員環、アラルキル基（アリール部分の炭素数は６〜１０で、アルキレン部分の炭素数は１〜８）又はヘテロ５若しくは６員環で置換された炭素数１〜８のアルキル基から選ばれるものを有していてもよい、チアゾール、オキサゾール、イミダゾール、ピラゾール、チオフェン、フラン、ピロール、ピリジン若しくはピリミジンから選ばれるヘテロ５若しくは６員環又はベンゼン環を表し、
Ｂは結合手又は、置換基として炭素数１〜８のアルキル基、３〜７員環のシクロアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基若しくはハロゲン原子から選ばれるものを有していてもよい炭素数１〜８のアルキレン鎖を表し、ここで、炭素数が２以上のアルキレン鎖の場合は、二重結合又は三重結合を有していても良く、
Ｄは窒素原子又はＣＨを表し、
Ｅは酸素原子又は硫黄原子を表し、
Ｒ１及びＲ２は同一又は異なっていても良く水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数２〜８のアルケニル基、炭素数２〜８のアルキニル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルコキシ基、水酸基、ニトロ基、炭素数２〜８のアシル基、炭素数６〜１０のアリール基又はヘテロ５若しくは６員環を表し、
そして、ｍは０〜３の整数を表す。）
で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｗ１及びＷ２が共にＣＨである請求の範囲１に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項３】
ＸがＣＲ４Ｒ５である請求の範囲１又は２に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項４】
ＸがＣＨ２である請求の範囲１又は２に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項５】
ＸがＮＲ３である請求の範囲１又は２に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項６】
ＸがＮ（炭素数１〜８のアルキル基）である請求の範囲１又は２に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項７】
ＸがＮ（メチル基）である請求の範囲１又は２に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項８】
ＹがＣＨ２である請求の範囲１〜７の何れかの項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｚがカルボキシル基である請求の範囲１〜８の何れかの項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項１０】
Ａが置換基として炭素数１〜８のアルキル基、炭素数２〜８のアルケニル基、炭素数２〜８のアルキニル基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、炭素数６〜１０のアリール基又はヘテロ５若しくは６員環から選ばれるものを有していてもよいチアゾール又はオキサゾールである請求の範囲１〜９の何れかの項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項１１】
Ａが置換基として炭素数１〜８のアルキル基を有するチアゾール又はオキサゾールである請求の範囲１〜９の何れかの項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項１２】
Ａが置換基として炭素数１〜８のアルキル基、炭素数２〜８のアルケニル基、炭素数２〜８のアルキニル基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、炭素数６〜１０のアリール基又はヘテロ５若しくは６員環から選ばれるものを有していてもよいピラゾールである請求の範囲１〜９の何れかの項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項１３】
Ａが置換基として炭素数１〜８のアルキル基を有するピラゾールである請求の範囲１〜９の何れかの項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項１４】
Ｂがエチレン鎖である請求の範囲１〜１３の何れかの項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項１５】
Ｄが窒素原子で、Ｅが酸素原子である請求の範囲１〜１４の何れかの項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項１６】
Ｒ１及びＲ２が同一又は異なっていても良く水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数２〜８のアルケニル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、又はハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルコキシ基である請求の範囲１〜１５の何れかの項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項１７】
Ｒ１及びＲ２が同一又は異なっていても良く水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子、又はハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基である請求の範囲１〜１５の何れかの項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項１８】
ｍが０である請求の範囲１〜１７の何れかの項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項１９】
次の一般式（ＩＩ）、
2008016175.tif 000043
（式中、Ｒ１３は炭素数１〜８のアルキル基又はハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基を表し、
ｐは１〜４の整数を表し、
Ａ１は置換基として炭素数１〜８のアルキル基、又はハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基を有するチアゾール、オキサゾール、ピリジン、ピリミジン又はベンゼン環を表し、
Ｂ１は炭素数２〜４のアルキレン鎖を表し、
そして、Ｒ１１及びＲ１２は同一又は異なっていても良く水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子、又はハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基を表す。）
で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項２０】
Ｎ（Ｒ１３）（（ＣＨ２）ｐ−ＣＯ２Ｈ）の置換位置がベンズイソキサゾールの６位である請求の範囲１９に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項２１】
Ｒ１３がメチル基である請求の範囲１９又は２０に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項２２】
ｐが１である請求の範囲１９〜２１の何れかの項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項２３】
Ａ１が置換基として炭素数１〜８のアルキル基、又はハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基を有するチアゾール、オキサゾール又はベンゼン環である請求の範囲１９〜２２の何れかの項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項２４】
Ａ１が置換基として炭素数１〜８のアルキル基を有するチアゾール又はオキサゾールである請求の範囲１９〜２２の何れかの項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項２５】
Ｂ１がエチレン鎖である請求の範囲１９〜２４の何れかの項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項２６】
Ｒ１１が炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子、又はハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基である請求の範囲１９〜２５の何れかの項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項２７】
Ｒ１２が、水素原子、炭素数１〜８のアルキル基又はハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基である請求の範囲１９〜２６の何れかの項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項２８】
請求の範囲１９の一般式（ＩＩ）において、
Ｒ１３が炭素数１〜８のアルキル基で、
ｐが１で、
Ａ１が置換基として炭素数１〜８のアルキル基を有するチアゾールで、
Ｂ１がエチレン鎖で、
Ｒ１１が炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子、又はハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基で、
そしてＲ１２が、水素原子、炭素数１〜８のアルキル基又はハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基である化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項２９】
次の一般式（ＩＩＩ）、
2008016175.tif 000044
（式中、Ｒ２３は炭素数１〜８のアルキル基又はハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基を表し、
ｑは１〜４の整数を表し、
Ｒ２０は炭素数１〜８のアルキル基を表し、
Ｂ２は炭素数２〜４のアルキレン鎖を表し、
そして、Ｒ２１及びＲ２２は同一又は異なっていても良く水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子又はハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基を表す。）
で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項３０】
Ｎ（Ｒ２３）（（ＣＨ２）ｑ−ＣＯ２Ｈ）の置換位置がベンズイソキサゾールの６位である請求の範囲２９に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項３１】
Ｒ２３がメチル基である請求の範囲２９又は３０に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項３２】
ｑが１である請求の範囲２９〜３１の何れかの項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項３３】
Ｂ２がエチレン鎖である請求の範囲２９〜３２の何れかの項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項３４】
Ｒ２１が炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子、又はハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基である請求の範囲２９〜３３の何れかの項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項３５】
Ｒ２２が水素原子、炭素数１〜８のアルキル基又はハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基である請求の範囲２９〜３４の何れかの項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項３６】
請求の範囲１〜３５の何れかの項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するペルオキシソーム増殖剤活性化受容体（以下、ＰＰＡＲと略す。）の活性化剤。
【請求項３７】
ＰＰＡＲがＰＰＡＲδである請求の範囲３６記載の活性化剤。
【請求項３８】
請求の範囲１〜３５の何れかの項に記載の化合物又はその塩と少なくとも１つの製薬学的に許容される賦形剤を含有する製薬組成物。
【請求項３９】
請求の範囲１〜３５の何れかの項に記載の化合物又はその塩を必要とする患者に治療学的な有効量を投与することを特徴とするＰＰＡＲの活性化方法。
【請求項４０】
ＰＰＡＲがＰＰＡＲδである請求項３９記載の活性化方法。
【請求項４１】
請求の範囲１〜３５の何れかの項に記載の化合物又はその塩を必要とする患者に治療学的な有効量を投与することを特徴とするＰＰＡＲに媒介される疾患の治療および／または予防方法。
【請求項４２】
ＰＰＡＲに媒介される疾患が、高脂血症、脂質異常症、高コレステロール血症、高ＴＧ血症、低ＨＤＬ血症、高ＬＤＬ  ａｎｄ／ｏｒ  ｎｏｎ−ＨＤＬ血症、高ＶＬＤＬ血症、リポタンパク異常症、低アポリポタンパクＡ−Ｉ血症、アテローム動脈硬化症、動脈硬化性疾患、冠動脈性疾患、脳血管障害、末梢血管障害、メタボリック・シンドローム、シンドロームＸ、内臓脂肪型肥満を含む肥満、糖尿病、高血糖、インスリン抵抗性、耐糖能異常、高インスリン血症、糖尿病性合併症、心不全、心筋梗塞、心筋症、高血圧、脂肪肝、非アルコール性脂肪肝炎、血栓、アルツハイマー病、神経変性疾患、脱髄性疾患、多発性硬化症、副腎白質ジストロフィー、皮膚炎、乾癬、にきび、皮膚老化、発毛異常、炎症、関節炎、喘息、過敏性腸症候群、潰瘍性大腸炎、クローン病、膵炎並びに結腸癌、大腸癌、皮膚癌、乳癌、前立腺癌、卵巣癌及び肺がんを含む癌であることを特徴とする請求の範囲４１に記載の治療および／または予防方法。
【請求項４３】
ＰＰＡＲに媒介される疾患が種々の脂質異常症、メタボリック・シンドローム、内臓脂肪型肥満を含む肥満、アテローム動脈硬化症およびその関連疾患又は糖尿病であることを特徴とする請求の範囲４１に記載の治療および／または予防方法。
【請求項４４】
ＰＰＡＲがＰＰＡＲδである請求の範囲４１〜４３記載の治療および／または予防方法。
【請求項４５】
ＰＰＡＲに媒介される疾患の治療および／または予防のための請求の範囲１〜３５の何れかの項に記載の化合物又はその塩の使用。
【請求項４６】
ＰＰＡＲに媒介される疾患が高脂血症、脂質異常症、高コレステロール血症、高ＴＧ血症、低ＨＤＬ血症、高ＬＤＬ  ａｎｄ／ｏｒ  ｎｏｎ−ＨＤＬ血症、高ＶＬＤＬ血症、リポタンパク異常症、低アポリポタンパクＡ−Ｉ血症、アテローム動脈硬化症、動脈硬化性疾患、冠動脈性疾患、脳血管障害、末梢血管障害、メタボリック・シンドローム、シンドロームＸ、内臓脂肪型肥満を含む肥満、糖尿病、高血糖、インスリン抵抗性、耐糖能異常、高インスリン血症、糖尿病性合併症、心不全、心筋梗塞、心筋症、高血圧、脂肪肝、非アルコール性脂肪肝炎、血栓、アルツハイマー病、神経変性疾患、脱髄性疾患、多発性硬化症、副腎白質ジストロフィー、皮膚炎、乾癬、にきび、皮膚老化、発毛異常、炎症、関節炎、喘息、過敏性腸症候群、潰瘍性大腸炎、クローン病、膵炎並びに結腸癌、大腸癌、皮膚癌、乳癌、前立腺癌、卵巣癌及び肺がんを含む癌である請求の範囲４５に記載の使用。
【請求項４７】
ＰＰＡＲに媒介される疾患が種々の脂質異常症、メタボリック・シンドローム、内臓脂肪型肥満を含む肥満、アテローム動脈硬化症およびその関連疾患又は糖尿病である請求の範囲４５に記載の使用。
【請求項４８】
ＰＰＡＲがＰＰＡＲδである請求の範囲４５〜４７記載の使用。
【請求項４９】
Ｎ−［３−［２−［４−ヘキシル−２−（４−メチルフェニル）チアゾール−５−イル］エチル］−５−メチルベンゾイソキサゾール−６−イル］−Ｎ−メチルグリシン、
Ｎ−［３−［２−［４−イソプロピル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］チアゾール−５−イル］エチル］ベンゾイソキサゾール−６−イル］−Ｎ−メチルグリシン、
Ｎ−［３−［２−［４−イソプロピル−２−［４−（トリフルオロメチルフェニル）チアゾール−５−イル］エチル］−５−メチルベンゾイソキサゾール−６−イル］−Ｎ−メチルグリシン、
Ｎ−［３−［２−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イソプロピルオキサゾール−４−イル］エチル］−５−メチルベンゾイソキサゾール−６−イル］−Ｎ−メチルグリシン、
Ｎ−［３−［２−［１−イソプロピル−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］エチル］−５−メチルベンゾイソキサゾール−６−イル］−Ｎ−メチルグリシン
及び３−［３−［２−［４−イソプロピル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］チアゾール−５−イル］エチル］−５−メチルベンゾイソキサゾール−６−イル］プロピオン酸
から選ばれる化合物又はその塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はペルオキシソーム増殖剤活性化受容体（ＰＰＡＲ）の活性化剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体（ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ  ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ  ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ：ＰＰＡＲ）はこれまで大きく分けて３つのサブタイプの存在が知られており、ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲγ及びＰＰＡＲδと称せられている。（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９１，ｐ７３３５−７３５９，１９９４：非特許文献１）
そして、これまで種々の化合物について、ＰＰＡＲ各サブタイプの転写活性化作用、さらには血糖降下、脂質代謝改善作用等に関する報告がなされている。
たとえば、脂質代謝改善作用を有する選択的なα  ａｇｏｎｉｓｔとしてＧＷ−５９０７３５（ＧＳＫ）、ＫＲＰ−１０１（キョーリン）及びＮＳ−２２０（Ｒｏｃｈｅ−日本新薬）などが報告されている。（Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，３０９（３）：９７０，Ｊｕｎ  ２００１：非特許文献２）
また、ＰＰＡＲγとＰＰＡＲαのｄｕａｌ  ａｇｏｎｉｓｔ活性を示す薬物も多数知られており、ＴＺＤ（チアゾリジンジオン）誘導体の次式、
2008016175.tif 000003
で表されるＫＲＰ−２９７（Ｋｙｏｒｉｎ）や非ＴＺＤ誘導体のＭｕｒａｇｌｉｔａｚａｒ（ＢＭＳ），Ｔｅｓａｇｌｉｔａｚａｒ（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）等が報告されている。尚、これらの化合物はＰＰＡＲｙの作用を主作用とし、糖尿病治療薬として開発されおり、ＰＰＡＲαの活性は必ずしも強くはないと報告されている。
また、ＰＰＡＲδ選択的ａｇｏｎｉｓｔとしてはフェノキシ酢酸タイプの次式、
2008016175.tif 000004
で表されるＧＷ−５０１５１６（ＧＳＫ）が知られており、現在、脂質代謝改善剤として開発が進行中である旨の報告がなされている。（ＷＯ  ０１／６０３：特許文献１、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１３（２００３）１５１７−１５２１：非特許文献３）
またこの特許文献１には、次式
2008016175.tif 000005
で表されるフェニルプロピオン酸タイプ及びフェニルグリシンタイプの化合物も記載されている。
一方、本発明者らも、次式、
2008016175.tif 000006
で表されるベンズイソキサゾール誘導体がＰＰＡＲδの転写活性化作用を有することを見いだし特許出願している。（ＷＯ  ０３／０３３４９３：特許文献２）
ところで、上記非特許文献３には、フェニルプロピオン酸タイプのＰＰＡＲδ活性はフェノキシ酢酸タイプに比べ３０倍程度弱い旨の記載がある。
なお、上記特許文献１及び非特許文献３には、フェニルグリシンタイプの具体的な薬効が記載されていない。
後記一般式（Ｉ）、（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）で表される本発明化合物は上記ＧＷ−５０１５１６等とは、構造上の明確な相違があり、また上述した公知文献にもこれらの化合物の記載はなされていない。
【発明の開示】
【０００３】
本発明の目的は、ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体の活性化作用を有する下記一般式（Ｉ）、（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）で表される化合物を提供することにある。
本発明者らは鋭意研究を行った結果、下記一般式（Ｉ）、（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）で表される化合物が、優れたペルオキシソーム増殖剤活性化受容体の活性化作用を有することを見いだし、本発明を完成した。
（ｉ）  即ち、本発明は、次の一般式（Ｉ）、
2008016175.tif 000007
（式中、Ｗ１及びＷ２は同一又は異なっていても良くＣＨ又は窒素原子を表し、
ＸはＮＲ３又はＣＲ４Ｒ５を表し、ここで、Ｒ３は炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基で置換された炭素数１〜８のアルキル基、３〜７員環のシクロアルキル基で置換された炭素数１〜８のアルキル基、フェニル基で置換された炭素数１〜８のアルキル基、炭素数２〜８のアシル基又は炭素数２〜８のアルケニル基を表し、Ｒ４及びＲ５は同一又は異なっていても良く水素原子又は炭素数１〜８のアルキル基を表し、
Ｙは−（ＣＲ６Ｒ７）ｎ−を表し、ここでＲ６及びＲ７は同一又は異なっていても良く水素原子又は炭素数１〜８のアルキル基を表し、そしてｎは１〜４の整数を表し、
Ｚはカルボキシル基又はテトラゾリル基を表し、
Ａは置換基として炭素数１〜８のアルキル基、３〜７員環のシクロアルキル基、炭素数２〜８のアルケニル基、炭素数２〜８のアルキニル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、３〜７員環のシクロアルキル基で置換された炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルコキシ基、炭素数６〜１０のアリール基、ヘテロ５若しくは６員環、アラルキル基（アリール部分の炭素数は６〜１０で、アルキレン部分の炭素数は１〜８）又はヘテロ５若しくは６員環で置換された炭素数１〜８のアルキル基から選ばれるものを有していてもよい、チアゾール、オキサゾール、イミダゾール、ピラゾール、チオフェン、フラン、ピロール、ピリジン若しくはピリミジンから選ばれるヘテロ５若しくは６員環又はベンゼン環を表し、
Ｂは結合手又は、置換基として炭素数１〜８のアルキル基、３〜７員環のシクロアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基若しくはハロゲン原子から選ばれるものを有していてもよい炭素数１〜８のアルキレン鎖を表し、ここで、炭素数が２以上のアルキレン鎖の場合は、二重結合又は三重結合を有していても良く、
Ｄは窒素原子又はＣＨを表し、
Ｅは酸素原子又は硫黄原子を表し、
Ｒ１及びＲ２は同一又は異なっていても良く水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数２〜８のアルケニル基、炭素数２〜８のアルキニル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルコキシ基、水酸基、ニトロ基、炭素数２〜８のアシル基、炭素数６〜１０のアリール基又はヘテロ５若しくは６員環を表し、
そして、ｍは０〜３の整数を表す。）
で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩に関する。
（ｉｉ）  また、本発明は、次の一般式（ＩＩ）、
2008016175.tif 000008
（式中、Ｒ１３は炭素数１〜８のアルキル基又はハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基を表し、
ｐは１〜４の整数を表し、
Ａ１は置換基として炭素数１〜８のアルキル基、又はハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基を有するチアゾール、オキサゾール、ピリジン、ピリミジン又はベンゼン環を表し、
Ｂ１は炭素数２〜４のアルキレン鎖を表し、
そして、Ｒ１１及びＲ１２は同一又は異なっていても良く水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子、又はハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基を表す。）
で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩に関する。
（ｉｉｉ）  また、本発明は、次の一般式（ＩＩＩ）、
2008016175.tif 000009
（式中、Ｒ２３は炭素数１〜８のアルキル基又はハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基を表し、
ｑは１〜４の整数を表し、
Ｒ２０は炭素数１〜８のアルキル基を表し、
Ｂ２は炭素数２〜４のアルキレン鎖を表し、
そして、Ｒ２１及びＲ２２は同一又は異なっていても良く水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子又はハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基を表す。）
で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩に関する。
（ｉｖ）  また本発明は、上記一般式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）で表される化合物又はその塩を有効成分として含有するペルオキシソーム増殖剤活性化受容体（ＰＰＡＲ）の活性化剤に関する。
（ｖ）  また本発明は、上記一般式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）で表される化合物又はその塩と少なくとも１つの製薬学的に許容される賦形剤を含有する製薬組成物に関する。
（ｖｉ）  また本発明は、上記一般式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）で表される化合物又はその塩を必要とする患者に治療学的な有効量を投与することを特徴とするＰＰＡＲの活性化方法に関する。
（ｖｉｉ）  また本発明は、上記一般式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）で表される化合物又はその塩を必要とする患者に治療学的な有効量を投与することを特徴とするＰＰＡＲに媒介される疾患の治療および／または予防方法に関する。
（ｖｉｉｉ）  また本発明は、ＰＰＡＲに媒介される疾患が、高脂血症、脂質異常症、高コレステロール血症、高ＴＧ血症、低ＨＤＬ血症、高ＬＤＬ  ａｎｄ／ｏｒ  ｎｏｎ−ＨＤＬ血症、高ＶＬＤＬ血症、リポタンパク異常症、低アポリポタンパクＡ−Ｉ血症、アテローム動脈硬化症、動脈硬化性疾患、冠動脈性疾患、脳血管障害、末梢血管障害、メタボリック・シンドローム、シンドロームＸ、内臓脂肪型肥満を含む肥満、糖尿病、高血糖、インスリン抵抗性、耐糖能異常、高インスリン血症、糖尿病性合併症、心不全、心筋梗塞、心筋症、高血圧、脂肪肝、非アルコール性脂肪肝炎、血栓、アルツハイマー病、神経変性疾患、脱髄性疾患、多発性硬化症、副腎白質ジストロフィー、皮膚炎、乾癬、にきび、皮膚老化、発毛異常、炎症、関節炎、喘息、過敏性腸症候群、潰瘍性大腸炎、クローン病、膵炎並びに結腸癌、大腸癌、皮膚癌、乳癌、前立腺癌、卵巣癌及び肺がんを含む癌であることを特徴とする前記（ｖｉｉ）に記載の治療および／または予防方法に関する。
（ｉｘ）  また本発明は、ＰＰＡＲに媒介される疾患が種々の脂質異常症、メタボリック・シンドローム、内臓脂肪型肥満を含む肥満、アテローム動脈硬化症およびその関連疾患又は糖尿病であることを特徴とする前記（ｖｉｉ）に記載の治療および／または予防方法に関する。
（ｘ）  また本発明は、ＰＰＡＲに媒介される疾患の治療および／または予防のための上記一般式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）で表される化合物又はその塩の使用に関する。
（ｘｉ）  また本発明は、ＰＰＡＲに媒介される疾患が高脂血症、脂質異常症、高コレステロール血症、高ＴＧ血症、低ＨＤＬ血症、高ＬＤＬ  ａｎｄ／ｏｒ  ｎｏｎ−ＨＤＬ血症、高ＶＬＤＬ血症、リポタンパク異常症、低アポリポタンパクＡ−Ｉ血症、アテローム動脈硬化症、動脈硬化性疾患、冠動脈性疾患、脳血管障害、末梢血管障害、メタボリック・シンドローム、シンドロームＸ、内臓脂肪型肥満を含む肥満、糖尿病、高血糖、インスリン抵抗性、耐糖能異常、高インスリン血症、糖尿病性合併症、心不全、心筋梗塞、心筋症、高血圧、脂肪肝、非アルコール性脂肪肝炎、血栓、アルツハイマー病、神経変性疾患、脱髄性疾患、多発性硬化症、副腎白質ジストロフィー、皮膚炎、乾癬、にきび、皮膚老化、発毛異常、炎症、関節炎、喘息、過敏性腸症候群、潰瘍性大腸炎、クローン病、膵炎並びに結腸癌、大腸癌、皮膚癌、乳癌、前立腺癌、卵巣癌及び肺がんを含む癌である前記（ｘ）に記載の使用に関する。
（ｘｉｉ）  また本発明は、ＰＰＡＲに媒介される疾患が種々の脂質異常症、メタボリック・シンドローム、内臓脂肪型肥満を含む肥満、アテローム動脈硬化症およびその関連疾患又は糖尿病である前記（ｘ）に記載の使用に関する。
（ｘｉｉｉ）  さらにまた本発明は、ＰＰＡＲがＰＰＡＲδである前記（ｉｖ）〜（ｘｉｉ）の発明に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００４】
次に本発明を詳細に説明する。
上記一般式（Ｉ）においてＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、並びにＡのヘテロ５若しくは６員環又はベンゼン環が有していても良い置換基及びＢの炭素数１〜８のアルキレン鎖が有していても良い置換基の炭素数１〜８のアルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｉ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基又はヘキシル基等が挙げられる。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＡのヘテロ５若しくは６員環又はベンゼン環が有していても良い置換基の炭素数２〜８のアルケニル基としては、ビニル基又はアリル基等が挙げられる。
Ｒ１、Ｒ２及びＡのヘテロ５若しくは６員環又はベンゼン環が有していても良い置換基の炭素数２〜８のアルキニル基としては、プロパルギル基等が挙げられる。
Ｒ１、Ｒ２並びにＡのヘテロ５若しくは６員環又はベンゼン環が有していても良い置換基及びＢの炭素数１〜８のアルキレン鎖が有していても良い置換基の炭素数１〜８のアルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、ｉ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基又はヘキシルオキシ基等が挙げられる。
Ｒ１、Ｒ２及びＢの炭素数１〜８のアルキレン鎖が有していても良い置換基のハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、又は臭素原子等が挙げられる。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３並びにＡのヘテロ５若しくは６員環又はベンゼン環が有していても良い置換基のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基としては、１〜３個のフッ素原子、塩素原子若しくは臭素原子等のハロゲン原子により置換されたメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基又はｔ−ブチル基等が挙げられ、好ましくはトリフルオロメチル基、クロロメチル基、２−クロロエチル基、２−ブロモエチル基又は２−フルオロエチル基等が挙げられる。
Ｒ１、Ｒ２並びにＡのヘテロ５若しくは６員環又はベンゼン環が有していても良い置換基のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルコキシ基としては１〜３個のフッ素原子、塩素原子若しくは臭素原子等のハロゲン原子により置換されたメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロピルオキシ基、ブチルオキシ基又はｔ−ブチルオキシ基等が挙げられ、好ましくはトリフルオロメチルオキシ基、クロロメチルオキシ基、２−クロロエチルオキシ基、２−ブロモエチルオキシ基又は２−フルオロエチルオキシ基等が挙げられる。
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３の炭素数２〜８のアシル基としては、アセチル基又はプロピオニル基等が挙げられる。
Ｒ１、Ｒ２及びＡのヘテロ５若しくは６員環又はベンゼン環が有していても良い置換基の炭素数６〜１０のアリール基としては、フェニル基等が挙げられる。
Ｒ１、Ｒ２及びＡのヘテロ５若しくは６員環又はベンゼン環が有していても良い置換基のヘテロ５若しくは６員環としては、ピリジル基等が挙げられる。
Ｒ３の炭素数１〜８のアルコキシ基で置換された炭素数１〜８のアルキル基としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、ｉ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基又はヘキシルオキシ基等で置換されたメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｉ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基又はヘキシル基等が挙げられる。
Ａのヘテロ５若しくは６員環又はベンゼン環が有していても良い置換基及びＢの炭素数１〜８のアルキレン鎖が有していても良い置換基の３〜７員環のシクロアルキル基としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、又はシクロヘキシル基等が挙げられる。
Ｒ３及びＡのヘテロ５若しくは６員環又はベンゼン環が有していても良い置換基の３〜７員環のシクロアルキル基で置換された炭素数１〜８のアルキル基としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等で置換されたメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｉ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基又はヘキシル基等が挙げられる。
Ｒ３のフェニル基で置換された炭素数１〜８のアルキル基としては、ベンジル基、フェネチル基等が挙げられる。
Ａのヘテロ５若しくは６員環又はベンゼン環が有していても良い置換基のアラルキル基（アリール部分の炭素数は６〜１０で、アルキレン部分の炭素数は１〜８）としては、ベンジル基が挙げられる。
Ａのヘテロ５若しくは６員環又はベンゼン環が有していても良い置換基のヘテロ５若しくは６員環で置換された炭素数１〜８のアルキル基としては、ピリジルメチル基等が挙げられる。
上記一般式（ＩＩ）中のＲ１１、Ｒ１２、Ｒ１３及びＡ１のヘテロ５若しくは６員環又はベンゼン環が有していても良い置換基の炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基の例示としては、上記一般式（Ｉ）中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３及びＡのヘテロ５若しくは６員環又はベンゼン環が有していてもよい置換基で例示したものと同じものが挙げられる。
また、上記一般式（ＩＩＩ）中のＲ２１、Ｒ２２及びＲ２３の炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基の例示としては、上記一般式（Ｉ）中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３及びＡのヘテロ５若しくは６員環又はベンゼン環が有していてもよい置換基で例示したものと同じものが挙げられる。
また、上記一般式（ＩＩＩ）中のＲ２０の炭素数１〜８のアルキル基の例示としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｉ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基又はヘキシル基等が挙げられる。
なお、上記一般式（Ｉ）中のＲ１、Ｒ２、一般式（ＩＩ）中のＲ１１、Ｒ１２及び一般式（ＩＩＩ）中のＲ２１、Ｒ２２については、Ｒ１等が置換しているベンゼン環等に、同一又は異なったものが１〜３個存在していても良い。
さらに、本発明化合物としては、次に示す化合物が好ましい。
（１）本発明化合物としては、Ｗ１及びＷ２が共にＣＨである上記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩が好ましい。
（２）本発明化合物としては、ＸがＣＲ４Ｒ５である上記一般式（Ｉ）で表される化合物、又は上記（１）記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩が好ましい。
（３）本発明化合物としては、ＸがＣＨ２である上記一般式（Ｉ）で表される化合物、又は上記（１）記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩が好ましい。
（４）本発明化合物としては、ＸがＮＲ３である上記一般式（Ｉ）で表される化合物、又は上記（１）記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩が好ましい。
（５）本発明化合物としては、ＸがＮ（炭素数１〜８のアルキル基）である上記−般式（Ｉ）で表される化合物、又は上記（１）記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩が好ましい。
（６）本発明化合物としては、ＸがＮ（メチル基）である上記一般式（Ｉ）で表される化合物、又は上記（１）記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩が好ましい。
（７）本発明化合物としては、ＹがＣＨ２である上記一般式（Ｉ）で表される化合物、又は上記（１）〜（６）の何れかに記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩が好ましい。
（８）本発明化合物としては、Ｚがカルボキシル基である上記一般式（Ｉ）で表される化合物、又は上記（１）〜（７）の何れかに記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩が好ましい。
（９）本発明化合物としては、Ａが置換基として炭素数１〜８のアルキル基、炭素数２〜８のアルケニル基、炭素数２〜８のアルキニル基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、炭素数６〜１０のアリール基又はへテロ５若しくは６員環から選ばれるものを有していてもよいチアゾール又はオキサゾールである上記一般式（Ｉ）で表される化合物、又は上記（１）〜（８）の何れかに記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩が好ましい。
（１０）本発明化合物としては、Ａが置換基として炭素数１〜８のアルキル基を有するチアゾール又はオキサゾールである上記一般式（Ｉ）で表される化合物、又は上記（１）〜（８）の何れかに記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩が好ましい。
（１１）本発明化合物としては、Ａが置換基として炭素数１〜８のアルキル基、炭素数２〜８のアルケニル基、炭素数２〜８のアルキニル基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、炭素数６〜１０のアリール基又はヘテロ５若しくは６員環から選ばれるものを有していてもよいピラゾールである上記一般式（Ｉ）で表される化合物、又は上記（１）〜（８）の何れかに記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩が好ましい。
（１２）本発明化合物としては、Ａが置換基として炭素数１〜８のアルキル基を有するピラゾールである上記一般式（Ｉ）で表される化合物、又は上記（１）〜（８）の何れかに記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩が好ましい。
（１３）本発明化合物としては、Ｂがエチレン鎖である上記一般式（Ｉ）で表される化合物、又は上記（１）〜（１２）の何れかに記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩が好ましい。
（１４）本発明化合物としては、Ｄが窒素原子で、Ｅが酸素原子である上記一般式（Ｉ）で表される化合物、又は上記（１）〜（１３）の何れかに記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩が好ましい。
（１５）本発明化合物としては、Ｒ１及びＲ２が同一又は異なっていても良く水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数２〜８のアルケニル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、又はハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルコキシ基である上記一般式（Ｉ）で表される化合物、又は上記（１）〜（１４）の何れかに記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩が好ましい。
（１６）本発明化合物としては、Ｒ１及びＲ２が同一又は異なっていても良く水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子、又はハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基である上記一般式（Ｉ）で表される化合物、又は上記（１）〜（１５）の何れかに記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩が好ましい。
（１７）本発明化合物としては、ｍが０である上記一般式（Ｉ）で表される化合物、又は上記（１）〜（１６）の何れかに記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩が好ましい。
（１８）本発明化合物としては、Ｎ（Ｒ１３）（（ＣＨ２）ｐ−ＣＯ２Ｈ）の置換位置がベンズイソキサゾールの６位である上記一般式（ＩＩ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩が好ましい。
（１９）本発明化合物としては、Ｒ１３がメチル基である上記一般式（ＩＩ）で表される化合物、又は上記（１８）記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩が好ましい。
（２０）本発明化合物としては、ｐが１である上記一般式（ＩＩ）で表される化合物、又は上記（１８）又は（１９）記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩が好ましい。
（２１）本発明化合物としては、Ａ１が置換基として炭素数１〜８のアルキル基、又はハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基を有するチアゾール、オキサゾール又はベンゼン環である上記一般式（ＩＩ）で表される化合物、又は上記（１８）〜（２０）の何れかに記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩が好ましい。
（２２）本発明化合物としては、Ａ１が置換基として炭素数１〜８のアルキル基を有するチアゾール又はオキサゾールである上記一般式（ＩＩ）で表される化合物、又は上記（１８）〜（２０）の何れかに記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩が好ましい。
（２３）本発明化合物としては、Ｂ１がエチレン鎖である上記一般式（ＩＩ）で表される化合物、又は上記（１８）〜（２２）の何れかに記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩が好ましい
（２４）本発明化合物としては、Ｒ１１が炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子、又はハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基である上記一般式（ＩＩ）で表される化合物、又は上記（１８）〜（２３）の何れかに記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩が好ましい。
（２５）本発明化合物としては、Ｒ１２が、水素原子、炭素数１〜８のアルキル基又はハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基である上記一般式（ＩＩ）で表される化合物、又は上記（１８）〜（２４）の何れかに記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩が好ましい。
（２６）本発明化合物としては、上記一般式（ＩＩ）で、Ｒ１３が炭素数１〜８のアルキル基で、ｐが１で、Ａ１が置換基として炭素数１〜８のアルキル基を有するチアゾールで、Ｂ１がエチレン鎖で、Ｒ１１が炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子、又はハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基で、そしてＲ１２が、水素原子、炭素数１〜８のアルキル基又はハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基である化合物又はその薬理学的に許容される塩が好ましい。
（２７）本発明化合物としては、Ｎ（Ｒ２３）（（ＣＨ２）ｑ−ＣＯ２Ｈ）の置換位置がベンズイソキサゾールの６位である上記一般式（ＩＩＩ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩が好ましい。
（２８）本発明化合物としては、Ｒ２３がメチル基である上記一般式（ＩＩＩ）で表される化合物、又は上記（２７）記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩が好ましい。
（２９）本発明化合物としては、ｑが１である上記一般式（ＩＩＩ）で表される化合物、又は上記（２７）又は（２８）記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩が好ましい。
（３０）本発明化合物としては、Ｂ２がエチレン鎖である上記一般式（ＩＩＩ）で表される化合物、又は上記（２７）〜（２９）記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩が好ましい。
（３１）本発明化合物としては、Ｒ２１が炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子、又はハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基である上記一般式（ＩＩＩ）で表される化合物、又は上記（２７）〜（３０）記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩が好ましい。
（３２）本発明化合物としては、Ｒ２２が、水素原子、炭素数１〜８のアルキル基又はハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基である上記一般式（ＩＩＩ）で表される化合物、又は上記（２７）〜（３１）記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩が好ましい。
上記一般式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）で表される本発明化合物は、薬理学的に許容される塩であってもよく、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム等のアルカリ金属塩、更にはリジン、アルギニン、ＴＨＡＭなどの有機アミン塩が挙げられる。
また本発明化合物は、光学活性体、シス、トランスの幾何異性体等が存在する場合もあるが、何れも本発明に含まれる。
次に上記一般式（Ｉ）で表される本発明化合物の合成方法を以下に示す。
製法１（Ｘ＝ＮＲ３の場合）
2008016175.tif 000010
（式中、Ｑ１，Ｑ２及びＱ３はハロゲン原子やＯＴｓ、ＯＭｓなどの脱離基を表し、Ａｃはアセチル基を表し、Ｒは低級アルキル基を表し、そしてＷ１、Ｗ２、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、ｍ、及びｎは前記の通り）
一般式（ｃ）で表される化合物は、一般式（ａ）で表される化合物と一般式（ｂ）で表される化合物とをＴＨＦ等の反応に関与しない溶媒中、ＬＤＡ等の塩基の存在下、反応させることにより得ることができる。
得られた一般式（ｃ）で表される化合物と一般式（ｄ）で表される化合物をＤＭＦ等の反応に関与しない溶媒中、水素化ナトリウム等の塩基の存在下で反応させることで、一般式（ｅ）で化合物を得ることができる。次いで、一般式（ｅ）で表される化合物を塩酸−酢酸で脱アセチル化することにより、一般式（ｆ）で表される化合物を得ることができる。
一般式（ｆ）で表される化合物と一般式（ｇ）で表される化合物とをＤＭＦ等の反応に関与しない溶媒中、ジイソプロピルアミン等の塩基の存在下で反応させることで、一般式（ｈ）で表される化合物を得ることができる。次いで、一般式（ｈ）で表される化合物を水、エタノール等の反応に関与しない溶媒中、水酸化リチウム等の存在下、加水分解反応に付すことで本発明化合物である一般式（ｉ）で表される本発明化合物を得ることができる。
製法２（Ｘ＝ＣＨ２の場合）
2008016175.tif 000011
（式中、Ａｃはアセチル基を表し、Ｒは低級アルキル基を表し、そしてＷ１、Ｗ２、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｒ１、Ｒ２及びｍは前記の通り）
上記一般式（Ｉ）、（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）で表される本発明化合物は、上記の合成方法、後記の実施例の他、前記の特許文献及び公知文献等を参考にして製造することもできる。
本発明化合物例を表１〜１５に示す。
（１）次の一般式（１）、
2008016175.tif 000012
（式中、Ｘ，Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４及びｎは表１及び２記載のものを表す。）
で表される本発明化合物。
【表１】
2008016175.tif 000013
【表２】
2008016175.tif 000014
（２）次の一般式（２）、
2008016175.tif 000015
（式中、Ｘ，Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４及びｎは表３及び４記載のものを表す。）
で表される本発明化合物。
【表３】
2008016175.tif 000016
【表４】
2008016175.tif 000017
（３）次の一般式（３）、
2008016175.tif 000018
（式中、Ｘ，Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４及びｎは表５記載のものを表す。）
で表される本発明化合物。
【表５】
2008016175.tif 000019
（４）次の一般式（４）、
2008016175.tif 000020
（式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４及びｎは表６記載のものを表す。）
で表される本発明化合物。
【表６】
2008016175.tif 000021
（５）次の一般式（５）、
2008016175.tif 000022
（式中、Ｄ、Ｅ、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３及びＲ４／Ｒ５は表７記載のものを表す。）
で表される本発明化合物。
【表７】
2008016175.tif 000023
（６）次の一般式（６）、
2008016175.tif 000024
（式中、Ｄ、Ｅ、Ｒ１，Ｒ２、Ｒ３及びＲ４／Ｒ５は表８記載のものを表す。）
で表される本発明化合物。
【表８】
2008016175.tif 000025
（７）次の一般式（７）、
2008016175.tif 000026
（式中、Ｗ、Ｒ１，Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｋ及びｌは表９記載のものを表す。）
で表される本発明化合物。
【表９】
2008016175.tif 000027
（８）次の一般式（８）、
2008016175.tif 000028
（式中、Ｗ、Ｒ１，Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｋ及びｌは表１０記載のものを表す。）
で表される本発明化合物。
【表１０】
2008016175.tif 000029
（９）次の一般式（９）
2008016175.tif 000030
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ１，Ｒ２、Ｒ３及びｎは表１１，１２記載のものを表す。）
で表される本発明化合物。
【表１１】
2008016175.tif 000031
【表１２】
2008016175.tif 000032
（１０）次の一般式（１０）、
2008016175.tif 000033
（式中、Ｘ、Ｒ１，Ｒ２、Ｒ３、ｍ及びｎは表１３，１４記載のものを表す。）
で表される本発明化合物。
【表１３】
2008016175.tif 000034
【表１４】
2008016175.tif 000035
（１１）次の一般式（１１）、
2008016175.tif 000036
（式中、Ｘ、Ｒ１，Ｒ２、Ｒ３及びｎは表１５記載のものを表す。）
で表される本発明化合物。
【表１５】
2008016175.tif 000037
次に本発明の薬理効果について述べる。
本発明化合物のＰＰＡＲ活性化作用は、以下のように測定した。
ＣＶ−１細胞に受容体発現プラスミド（ｐＳＧ５−ＧＡＬ４−ｈＰＰＡＲα  ｏｒ  γ  ｏｒ  δ  ＬＢＤ），ルシフェラーゼ発現プラスミド（ｐＵＣ８−ＭＨ１００×４−ＴＫ−Ｌｕｃ）及びβ−ガラクトシダーゼ（ｐＣＭＸ−β−ＧＡＬ）発現プラスミドを導入した。リポフェクション試薬ＤＭＲＩＥ−Ｃ，Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎ  ２０００（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を用いて遺伝子導入を行った後，供試化合物存在下で４０時間培養した。可溶化細胞をルシフェラーゼ活性及びβ−ＧＡＬ活性測定に用いた。ルシフェラーゼ活性はβ−ＧＡＬ活性で補正し，ＧＷ−５９０７３５（ＰＰＡＲ  α  選択的ａｇｏｎｉｓｔ），Ｒｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ（ＰＰＡＲ  γ  選択的ａｇｏｎｉｓｔ），ＧＷ−５０１５１６（ＰＰＡＲ  δ選択的ａｇｏｎｉｓｔ）で処理した細胞のルシフェラーゼ活性値を１００％として，相対的なリガンド活性を算出した。  （実施例７）
表１６から明らかなように実施例１〜５記載の本発明化合物は優れたＰＰＡＲδ活性化作用を示した。さらに、実施例１、３，５記載の本発明化合物は優れたＰＰＡＲα活性化作用をも示した。なお、実施例１〜５記載の本発明化合物はＰＰＡＲγ活性化作用を示さなかった。
実施例７と同様な試験を行った結果、表１７から明らかなように実施例２及び３記載の本発明化合物は、ＰＰＡＲδの活性化作用は強く、一方、ＰＰＡＲγ活性化作用は弱かった。
同じく表１８から明らかなように実施例６記載の本発明化合物は、優れたＰＰＡＲδの活性化作用を有していた。
従って、本発明の一般式（Ｉ）、（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）で表される化合物は、優れたＰＰＡＲδ活性化作用を有することから、糖尿病、血糖降下剤、肥満、シンドロームＸ，高コレステロール血症、高リポ蛋白血症等の代謝異常疾患、高脂血症、動脈硬化症、心不全、心筋症、非アルコール性脂肪肝炎、循環器系疾患、過食症、虚血性疾患、肺ガン、乳がん、結腸ガン、大腸ガン、卵巣ガン等の悪性腫瘍、アルツハイマー病、炎症性疾患等の予防、あるいは治療剤として期待される。
また、ＰＰＡＲα活性化作用を有する本発明化合物は、高脂血症治療剤、動脈硬化症治療剤として期待される。
本発明化合物は、ヒトに対して一般的な経口投与又は非経口投与のような適当な投与方法によって投与することができる。
製剤化するためには、製剤の技術分野における通常の方法で錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、懸濁剤、注射剤、坐薬等の剤型に製造することができる。
これらの調製には、通常の賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、色素、希釈剤などが用いられる。ここで、賦形剤としては、乳糖、Ｄ−マンニトール、結晶セルロース、ブドウ糖などが、崩壊剤としては、デンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム（ＣＭＣ−Ｃａ）などが、滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、タルクなどが、結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ゼラチン、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などが挙げられる。
投与量は通常成人においては、注射剤で有効成分である本発明化合物を１日約０．１ｍｇ〜１００ｍｇ，経口投与で１日１ｍｇ〜２０００ｍｇであるが、年齢、症状等により増減することができる。
次に、実施例を挙げ本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【実施例】
【０００５】
実施例１
Ｎ−［３−［２−［４−ヘキシル−２−（４−メチルフェニル）チアゾール−５−イル］エチル］−５−メチルベンゾイソキサゾール−６−イル］−Ｎ−メチルグリシン
（１）Ｎ−［３−［２−［４−ヘキシル−２−（４−メチルフェニル）チアゾール−５−イル］エチル］−５−メチルベンゾイソキサゾール−６−イル］アセトアミド
Ｎ−（３，５−ジメチルベンゾイソキサゾール−６−イル）アセトアミド（３５０ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（１２ｍＬ）に懸濁させ、窒素雰囲気下、−７８℃にて２ＭのＬＤＡ（２．１５ｍＬ、４．３０ｍｍｏｌ）を３０分かけて滴下した。同温で２０分撹拌後、５−クロロメチル−４−ヘキシル−２−（４−メチルフェニル）チアゾール（６３４ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン溶液（８ｍＬ）を３０分かけて滴下した。同条件下で１時間撹拌した後室温に戻し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−に付し、ヘキサン：酢酸エチル（１：１，ｖ／ｖ）流分より表題化合物（３７７ｍｇ，収率４６％）を黄色結晶として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
０．８７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），
１．２−１．４（６Ｈ，ｍ），
１．５−１．７（２Ｈ，ｍ），
２．２６（３Ｈ、ｓ），
２．３１（３Ｈ，ｓ），
２．３８（３Ｈ，ｓ），
２．５９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），
３．２−３．４（４Ｈ，ｍ），
７．１４（１Ｈ，ｓ），
７．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．２６（１Ｈ，ｓ），
７．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
８．３９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．
（２）Ｎ−［３−［２−［４−ヘキシル−２−（４−メチルフェニル）チアゾール−５−イル］エチル］−５−メチルベンゾイソキサゾール−６−イル］−Ｎ−メチルアセトアミド
上記で得たＮ−［３−［２−［４−ヘキシル−２−（４−メチルフェニル）チアゾール−５−イル］エチル］−５−メチルベンゾイソキサゾール−６−イル］アセトアミド（３００ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（４．５ｍＬ）に溶解し、氷冷下、６０％水素化ナトリウム（３０ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ）を加えた。同条件下で１０分間攪拌した後、ヨウ化メチル（０．０８ｍＬ，１．２６ｍｍｏｌ）を加えた。同条件で２時間撹拌した後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を分取し、飽和食塩水及び水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン：酢酸エチル（１：１，ｖ／ｖ）流分より、表題化合物（２１４ｍｇ，収率６９％）を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），
１．２−１．４（６Ｈ，ｍ），
１．６−１．７（２Ｈ，ｍ），
１．７５（３Ｈ，ｓ），
２．２６（３Ｈ，ｓ），
２．３８（３Ｈ，ｓ），
２．６１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），
３．２１（３Ｈ，ｓ），
３．２−３．４（４Ｈ，ｍ），
７．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．３７（１Ｈ，ｓ），
７．３９（１Ｈ，ｓ），
７．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）．
（３）３−［２−［４−ヘキシル−２−（４−メチルフェニル）チアゾール−５−イル］エチル］−５−メチル−６−メチルアミノベンゾイソキサゾール
上記で得られたＮ−［３−［２−［４−ヘキシル−２−（４−メチルフェニル）チアゾール−５−イル］エチル］−５−メチルベンゾイソキサゾール−６−イル］−Ｎ−メチル−アセトアミド（２１４ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）を１Ｎ−塩酸（１０ｍＬ）及び酢酸（５ｍＬ）に懸濁させ、２０時間加熱還流した。室温まで放冷後、氷水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン：酢酸エチル（３：１，ｖ／ｖ）流分より、表題化合物（１００ｍｇ，収率５１％）を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
０．８７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），
１．２−１．４（６Ｈ，ｍ），
１．５−１．７（２Ｈ，ｍ），
２．１６（３Ｈ，ｓ），
２．３７（３Ｈ，ｓ），
２．６２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），
２．９５（３Ｈ，ｓ），
３．１−３．４（４Ｈ，ｍ），
６．６１（１Ｈ，ｓ）
７．１１（１Ｈ，ｓ），
７．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）．
（４）Ｎ−［３−［２−［４−ヘキシル−２−（４−メチルフェニル）チアゾール−５−イル］エチル］−５−メチルベンゾイソキサゾール−６−イル］−Ｎ−メチル−グリシン  エチルエステル
上記で得られた３−［２−［４−ヘキシル−２−（４−メチルフェニル）チアゾール−５−イル］エチル］−５−メチル−６−メチルアミノベンゾイソキサゾール（１００ｍｇ，０．２２３ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．０８ｍＬ，０．４５ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（２ｍＬ）に懸濁させ、２−ブロモ酢酸エチル（０．０５ｍＬ，０．４５ｍｍｏｌ）を加えて４０時間加熱還流した。室温まで放冷し、氷水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を分取し、水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン：酢酸エチル（６：１，ｖ／ｖ）流分より、表題化合物（７１ｍｇ，収率６０％）を黄色結晶として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
０．８７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），
１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），
１．２−１．４（６Ｈ，ｍ），
１．５−１．７（２Ｈ，ｍ），
２．３５（３Ｈ，ｓ），
２．３８（３Ｈ，ｓ），
２．６３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），
２．９４（３Ｈ，ｓ），
３．２−３．４（４Ｈ，ｍ），
３．７８（２Ｈ，ｓ），
４．１８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），
７．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．２１（１Ｈ，ｓ），
７．２６（１Ｈ，ｓ），
７．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）．
（５）Ｎ−［３−［２−［４−ヘキシル−２−（４−メチルフェニル）チアゾール−５−イル］エチル］−５−メチルベンゾイソキサゾール−６−イル］−Ｎ−メチルグリシン
上記で得たＮ−［３−［２−［４−ヘキシル−２−（４−メチルフェニル）チアゾール−５−イル］エチル］−５−メチルベンゾイソキサゾール］−６−イル］−Ｎ−メチルグリシン  エチルエステル（７１ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）をエタノール（１ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）混液に懸濁させ、水酸化リチウム一水和物（１１ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）を加え、４時間加熱還流した。室温まで放冷後、氷水及び１Ｎ塩酸を加えて酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。得られた残渣を酢酸エチル−ヘキサンで再結晶したのち減圧乾燥して、表題化合物（４４ｍｇ，収率６５％）を淡黄色結晶として得た。
融点  １４０−１４２℃
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：５０６（Ｍ＋１）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
０．８７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），
１．２−１．４（６Ｈ，ｍ），
１．５−１．７（２Ｈ，ｍ），
２．３７（３Ｈ，ｓ），
２．３８（３Ｈ，ｓ），
２．６１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），
２．９２（３Ｈ，ｓ），
３．２−３．４（４Ｈ，ｍ），
３．８０（２Ｈ，ｓ），
７．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．２６（１Ｈ，ｓ），
７．２８（１Ｈ，ｓ），
７．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）．
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：３８５５，３７４５，３６２９，２９２７，２８６０，２５０７，２３４５，１７２６，１６２２，１５４７，１５１８，１４５８，１４５２，１３７３，１３３０，１２４２，１２０３，１１０９，１０５９，９７８，９４３，８６４，８１６，８１４
実施例２
Ｎ−［３−［２−［４−イソプロピル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］チアゾール−５−イル］エチル］ベンゾイソキサゾール−６−イル］−Ｎ−メチルグリシン
（１）Ｎ−［３−［２−［４−イソプロピル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］チアゾール−５−イル］エチル］ベンゾイソキサゾール−６−イル］アセトアミド
５−クロロメチル−４−イソプロピル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］チアゾール及びＮ−（３−メチルベンズイソキサゾール−６−イル）アセトアミドを用い、実施例１（１）と同様の手法を用いて、表題化合物を得た。
微黄色アモルファス
収率２０％
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．２４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），
２．２３（３Ｈ，ｓ），
３．０−３．１（１Ｈ，ｍ），
３．２−３．４（４Ｈ，ｍ），
７．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，Ｊ＝９Ｈｚ），
７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），
７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），
７．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
８．０７（１Ｈ，ｂｒｓ）．
（２）Ｎ−［３−［２−［４−イソプロピル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］チアゾール−５−イル］エチル］ベンゾイソキサゾール−６−イル］−Ｎ−メチルアセトアミド
上記で得られたＮ−［３−［２−［４−イソプロピル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］チアゾール−５−イル］エチル］ベンゾイソキサゾール−６−イル］アセトアミドを用い、実施例１（２）と同様の手法で表題化合物を粗体で得た。
（３）３−［２−［４−イソプロピル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］チアゾール−５−イル］エチル］−６−メチルアミノベンゾイソキサゾール
上記で得られたＮ−［３−［２−［４−イソプロピル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］チアゾール−５−イル］エチル］ベンゾイソキサゾール−６−イル］−Ｎ−メチルアセトアミドを用い、実施例１（３）と同様の手法で表題化合物を得た。
微褐色結晶
収率６５％（２工程収率）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．２５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），
２．９０（３Ｈ，ｓ），
３．０−３．１（１Ｈ，ｍ），
３．２−３．４（４Ｈ，ｍ），
４．１８（１Ｈ，ｂｒｓ），
６．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，Ｊ＝９Ｈｚ），
６．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），
７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），
７．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）．
（４）Ｎ−［３−［２−［４−イソプロピル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］チアゾール−５−イル］エチル］ベンゾイソキサゾール−６−イル］−Ｎ−メチルグリシン  エチルエステル
上記で得られた３−［２−［４−イソプロピル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］チアゾール−５−イル］エチル］−６−メチルベンゾイソキサゾールを用い、実施例１（４）と同様の手法で表題化合物を得た。
褐色アモルファス
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．２４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），
１．２６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），
３．０−３．１（１Ｈ，ｍ），
３．１５（３Ｈ，ｓ），
３．２−３．４（４Ｈ，ｍ），
４．１３（２Ｈ，ｓ），
４．１９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），
６．６−６．８（２Ｈ，ｍ），
７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），
７．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
８．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）．
（５）Ｎ−［３−［２−［４−イソプロピル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］チアゾール−５−イル］エチル］ベンゾイソキサゾール−６−イル］−Ｎ−メチルグリシン
上記で得られたＮ−［３−［２−［４−イソプロピル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］チアゾール−５−イル］エチル］ベンゾイソキサゾール−６−イル］−Ｎ−メチルグリシン  エチルエステルを用い、実施例１（５）と同様の手法で表題化合物を得た。
微黄色結晶
収率２３％（２工程）
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：５０４（Ｍ＋１）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．２５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），
３．０−３．１（１Ｈ，ｍ），
３．１６（３Ｈ，ｓ），
３．２−３．４（４Ｈ，ｍ），
４．２０（２Ｈ，ｓ），
６．６−６．８（２Ｈ，ｍ），
７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），
７．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
８．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）．
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：２９６９，２９３１，２８７３，１７３７，１７２０，１６２５，１５８９，１５１９，１４７５，１４５７，１４２５，１３７８，１３２６，１２８０，１２３８，１２３４，１１８７，１１６２，１１０８，１０８５，１０６４，１０４１，１０１４，１００６，９７９，９５６，８８７．
実施例３
Ｎ−［３−［２−［４−イソプロピル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］チアゾール−５−イル］エチル］−５−メチルベンゾイソキサゾール−６−イル］−Ｎ−メチルグリシン
（１）Ｎ−［３−［２−［４−イソプロピル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］チアゾール−５−イル］エチル］−５−メチルベンゾイソキサゾール−６−イル］アセトアミド
５−クロロメチル−４−イソプロピル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］チアゾール及びＮ−（３，５−ジメチルベンゾイソキサゾール−６−イル）アセトアミドを用い、実施例１（１）と同様の手法を用いて、表題化合物を得た。
微黄色結晶
収率３４％
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．２５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），
２．２６（３Ｈ，ｓ），
２．３２（３Ｈ，ｓ），
３．０−３．２（１Ｈ，ｍ），
３．２−３．４（４Ｈ，ｍ），
７．１２（１Ｈ，ｓ），
７．２６（１Ｈ，ｓ），
７．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）．
８．４０（１Ｈ，ｂｒｓ）
（２）Ｎ−［３−［２−［４−イソプロピル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］チアゾール−５−イル］エチル］−５−メチルベンゾイソキサゾール−６−イル］−Ｎ−メチルアセトアミド
上記で得られたＮ−［３−［２−［４−イソプロピル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］チアゾール−５−イル］エチル］−５−メチルベンゾイソキサゾール−６−イル］アセトアミドを用い、実施例１（２）と同様の手法で表題化合物を得た。
褐色アモルファス
収率８３％
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．２２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），
１．２４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），
１．７６（３Ｈ，ｓ），
２．２７（３Ｈ，ｓ），
３．０−３．２（１Ｈ，ｍ），
３．２１（３Ｈ，ｓ），
３．３−３．５（４Ｈ，ｍ），
７．３８（１Ｈ，ｓ），
７．４０（１Ｈ，ｓ），
７．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
８．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）．
（３）３−［２−［４−イソプロピル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］チアゾール−５−イル］エチル］−５−メチル−６−メチルアミノベンゾイソキサゾール
上記で得られたＮ−［３−［２−［４−イソプロピル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］チアゾール−５−イル］エチル］−５−メチルベンゾイソキサゾール−６−イル］−Ｎ−メチルアセトアミドを用い、実施例１（３）と同様の手法で表題化合物を得た。
無色油状物
収率６６％
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．２５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），
２．１７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），
２．９６（３Ｈ，ｓ），
３．０−３．２（１Ｈ，ｍ），
３．２−３．４（４Ｈ，ｍ），
３．９−４．１（１Ｈ，ｂｒｓ），
６．６１（１Ｈ，ｓ），
７．１１（１Ｈ，ｓ），
７．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
８．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）．
（４）Ｎ−［３−［２−［４−イソプロピル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］チアゾール−５−イル］エチル］−５−メチルベンゾイソキサゾール−６−イル］−Ｎ−メチルグリシン  エチルエステル
上記で得られた３−［２−［４−イソプロピル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］チアゾール−５−イル］エチル］−５−メチル−６−メチルアミノベンゾイソキサゾールを用い、実施例１（４）と同様の手法で表題化合物を粗体で得た。
微褐色油状物
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．２−１．３（９Ｈ，ｍ），
２．３７（３Ｈ，ｓ），
２．９４（３Ｈ，ｓ），
３．０−３．２（１Ｈ，ｍ），
３．２−３．４（４Ｈ，ｍ），
３．７８（２Ｈ，ｓ），
４．１２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），
７．２１（１Ｈ，ｓ），
７．２４（１Ｈ，ｓ），
７．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
８．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）．
（５）Ｎ−［３−［２−［４−イソプロピル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］チアゾール−５−イル］エチル］−５−メチルベンゾイソキサゾール−６−イル］−Ｎ−メチルグリシン
上記で得られたＮ−［３−［２−［４−イソプロピル−２−［（４−（トリフルオロメチル）フェニル］チアゾール−５−イル］エチル］−５−メチルベンゾイソキサゾール−６−イル］−Ｎ−メチルグリシン  エチルエステルを用い、実施例１（５）と同様の手法で表題化合物を得た。
微黄色油状物
収率１７％（２工程）
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：５１８（Ｍ＋１）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．２５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），
２．３６（３Ｈ，ｓ），
２．９２（３Ｈ，ｓ），
３．０２（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，Ｊ＝７Ｈｚ），
３．２−３．５（４Ｈ，ｍ），
３．８１（２Ｈ，ｓ），
７．２５（１Ｈ，ｓ），
７．２７（１Ｈ，ｓ），
７．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）．
実施例４
Ｎ−［３−［２−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イソプロピルオキサゾール−４−イル］エチル］−５−メチルベンゾイソキサゾール−６−イル］−Ｎ−メチルグリシン
（１）Ｎ−［３−［２−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イソプロピルオキサゾール−４−イル］エチル］−５−メチルベンゾイソキサゾール−６−イル］アセトアミド
４−クロロメチル−２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イソプロピルオキサゾール及びＮ−（３，５−ジメチルベンズイソキサゾール−６−イル）アセトアミドを用い、実施例１（１）と同様の手法を用いて、表題化合物を得た。
白色結晶
収率４５％
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．１０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），
２．２４（３Ｈ，ｂｒ  ｓ），
２．２６（３Ｈ，ｓ），
２．９２（１Ｈ，ｍ），
３．０５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），
３．３３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），
７．１６（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），
７．２８（１Ｈ，ｓ），
７．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，９Ｈｚ），
７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），
７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），
８．３４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．
（２）Ｎ−［３−［２−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イソプロピルオキサゾール−４−イル］エチル］−５−メチルベンゾイソキサゾール−６−イル］−Ｎ−メチルアセトアミド
上記で得られたＮ−［３−［２−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イソプロピルオキサゾール−４−イル］エチル］−５−メチルベンゾイソキサゾール−６−イル］アセトアミドを用い、実施例１（２）と同様の手法で表題化合物を得た。
無色アモルファス
収率９７％
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．０９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），
１．１１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），
１．７５（３Ｈ，ｓ），
２．２１（３Ｈ，ｓ），
２．８−３．０（１Ｈ，ｍ），
３．０−３．１（２Ｈ，ｍ），
３．１９（３Ｈ，ｓ），
３．３−３．５（２Ｈ，ｍ），
７．３−７．４（２Ｈ，ｍ），
７．４２（１Ｈ，ｓ），
７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），
７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）．
（３）３−［２−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イソプロピルオキサゾール−４−イル］エチル］−５−メチル−６−メチルアミノベンゾイソキサゾール
上記で得られたＮ−［３−［２−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イソプロピルオキサゾール−４−イル］エチル］−５−メチルベンゾイソキサゾール−６−イル］−Ｎ−メチルアセトアミドを用い、実施例１（３）と同様の手法で表題化合物を得た。
茶色油状物
収率４３％
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．１０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），
１．１１（３Ｈ、ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），
２．１０（３Ｈ，ｓ），
２．８−３．０（４Ｈ，ｍ），
２．９−３．１（２Ｈ，ｍ），
３．２−３．３（２Ｈ，ｍ），
６．５７（１Ｈ，ｓ），
７．１０（１Ｈ，ｓ），
７．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１，８Ｈｚ），
７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ），
７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）．
（４）Ｎ−［３−［２−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イソプロピルオキサゾール−４−イル］エチル］−５−メチルベンゾイソキサゾール−６−イル］−Ｎ−メチルグリシン  エチルエステル
上記で得られた３−［２−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イソプロピルオキサゾール−４−イル］エチル］−５−メチル−６−メチルアミノベンゾイソキサゾールを用い、実施例１（４）と同様の手法で表題化合物を得た。
黄色油状物
収率４０％
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．１０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），
１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），
２．２８（３Ｈ，ｓ），
２．８−３．０（１Ｈ，ｍ），
２．９３（３Ｈ，ｓ），
３．０−３．１（２Ｈ，ｍ），
３．２−３．４（２Ｈ，ｍ），
３．７６（２Ｈ，ｓ），
４．１７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），
７．１７（１Ｈ，ｓ），
７．２３（１Ｈ，ｓ），
７．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ），
７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），
７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）．
（５）Ｎ−［３−［２−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イソプロピルオキサゾール−４−イル］エチル］−５−メチルベンゾイソキサゾール−６−イル］−Ｎ−メチルグリシン
上記で得られたＮ−［３−［２−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イソプロピルオキサゾール−４−イル］エチル］−５−メチルベンゾイソキサゾール−６−イル］−Ｎ−メチルグリシン  エチルエステルを用い、実施例１（５）と同様の手法で表題化合物を得た。
白色結晶
収率５３％
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：５０２（Ｍ＋１）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．１０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），
２．３０（３Ｈ，ｓ），
２．９０（３Ｈ，ｓ），
２．９−３．０（１Ｈ，ｍ），
３．０−３．１（２Ｈ，ｍ），
３．２−３．４（２Ｈ，ｍ），
３．７８（２Ｈ，ｓ），
７．２２（１Ｈ，ｓ），
７．２８（１Ｈ，ｓ），
７．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ），
７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），
７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）．
実施例５
Ｎ−［３−［２−［１−イソプロピル−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］エチル］−５−メチルベンゾイソキサゾール−６−イル］−Ｎ−メチルグリシン
（１）Ｎ−［３−［２−［１−イソプロピル−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］エチル］−５−メチルベンゾイソキサゾール−６−イル］アセトアミド
５−クロロメチル−１−イソプロピル−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール及びＮ−（３，５−ジメチルベンズイソキサゾール−６−イル）アセトアミドを用い、実施例１（１）と同様の手法を用いて、表題化合物を得た。
微黄色アモルファス
収率６１％
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．４７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），
２．２７（３Ｈ，ｂｒ  ｓ），
２．３２（３Ｈ，ｓ），
３．２−３．４（４Ｈ，ｍ），
４．３−４．５（１Ｈ，ｍ），
６．４４（１Ｈ，ｓ），
７．１１（１Ｈ，ｓ），
７．２４（１Ｈ，ｓ），
７．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
８．４２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．
（２）Ｎ−［３−［２−［１−イソプロピル−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］エチル］−５−メチルベンゾイソキサゾール−６−イル］−Ｎ−メチルアセトアミド
上記で得られたＮ−［３−［２−［１−イソプロピル−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］エチル］−５−メチルベンゾイソキサゾール−６−イル］アセトアミドを用い、実施例１（２）と同様の手法で表題化合物を得た。
淡黄色アモルファス
定量的収率
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．４８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），
１．４９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），
１．７６（３Ｈ，ｓ），
２．２７（３Ｈ，ｓ），
３．２１（３Ｈ，ｓ），
３．２−３．４（４Ｈ，ｍ），
４．４−４．５（１Ｈ，ｍ），
６．４６（１Ｈ，ｓ），
７．３９（１Ｈ，ｓ），
７．４０（１Ｈ，ｓ），
７．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）．
（３）３−［２−［１−イソプロピル−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］エチル］−５−メチル−６−メチルアミノベンゾイソキサゾール
上記で得られたＮ−［３−［２−［１−イソプロピル−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］エチル］−５−メチルベンゾイソキサゾール−６−イル］−Ｎ−メチルアセトアミドを用い、実施例１（３）と同様の手法で表題化合物を得た。
淡黄色結晶
収率８０％
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．４８（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），
２．１６（３Ｈ，ｓ），
２．９６（３Ｈ，ｓ），
３．１−３．３（４Ｈ，ｍ），
４．４−４．５（１Ｈ，ｍ），
６．４６（１Ｈ，ｓ），
６．６１（１Ｈ，ｓ），
７．１０（１Ｈ，ｓ），
７．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）．
（４）Ｎ−［３−［２−［１−イソプロピル−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］エチル］−５−メチルベンゾイソキサゾール−６−イル］−Ｎ−メチルグリシン  エチルエステル
上記で得られた３−［２−［１−イソプロピル−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］エチル］−５−メチル−６−メチルアミノベンゾイソキサゾールを用い、実施例１（４）と同様の手法で表題化合物を得た。
黄色結晶
収率４４％
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），
１．４８（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），
２．３５（３Ｈ，ｓ），
２．９５（３Ｈ，ｓ），
３．１−３．４（４Ｈ，ｍ），
３．７９（２Ｈ，ｓ），
４．１８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），
４．４−４．５（１Ｈ，ｍ），
６．４５（１Ｈ，ｓ），
７．２１（１Ｈ，ｓ），
７．２４（１Ｈ，ｓ），
７．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）．
（５）Ｎ−［３−［２−［１−イソプロピル−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］エチル］−５−メチルベンゾイソキサゾール−６−イル］−Ｎ−メチルグリシン
上記で得られたＮ−［３−［２−［１−イソプロピル−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］エチル］−５−メチルベンゾイソキサゾール−６−イル］−Ｎ−メチルグリシン  エチルエステルを用い、実施例１（５）と同様の手法で表題化合物を得た。
淡黄色結晶
融点  １３１−１３３℃
収率７４％
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：５０１（Ｍ＋１）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．４８（６Ｈ、ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），
２．３７（３Ｈ，ｓ），
２．９３（３Ｈ，ｓ），
３．２−３．４（４Ｈ，ｍ），
３．８２（２Ｈ，ｓ），
４．４−４．５（１Ｈ，ｍ），
６．４５（１Ｈ，ｓ），
７．２６（１Ｈ，ｓ），
７．２７（１Ｈ，ｓ），
７．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）．
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：２９７８，２８７７，２５７１，１７１６，１６２０，１５５２，１５１８，１４５６，１４３９，１３７５，１３２７，１２５９，１２４２，１２１３，１２０９，１１６３，１１１３，１０７２，１０６８，１０５９，１０１６，９６２，８４５，８２７，７９１
実施例６
３−［３−［２−［４−イソプロピル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］チアゾール−５−イル］エチル］−５−メチルベンゾイソキサゾール−６−イル］プロピオン酸
（１）Ｎ−［３−［２−［４−イソプロピル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］チアゾール−５−イル］エチル］−５−メチルベンゾイソキサゾール−６−イル］アセトアミド
５−クロロメチル−４−イソプロピル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］チアゾール及びＮ−（３，５−ジメチルベンゾイソキサゾール−６−イル）アセトアミドを用い、実施例１（１）と同様の手法で表題化合物を得た。
微黄色結晶
収率３４％
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．２５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），
２．２６（３Ｈ，ｓ），
２．３２（３Ｈ，ｓ），
３．０−３．２（１Ｈ，ｍ），
３．２−３．４（４Ｈ，ｍ），
７．１２（１Ｈ，ｓ），
７．２６（１Ｈ，ｓ），
７．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
８．４０（１Ｈ，ｂｒｓ）．
（２）６−アミノ−３−［２−［４−イソプロピル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］チアゾール−５−イル］エチル］−５−メチルベンゾイソキサゾール
実施例１（３）と同様の手法で表題化合物を得た。
微黄色結晶
収率９４％
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．２５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），
２．２１（３Ｈ，ｓ），
３．０−３．２（１Ｈ，ｍ），
３．２−３．４（４Ｈ，ｍ），
４．０１（２Ｈ，ｂｒｓ），
６．７５（１Ｈ，ｓ），
７．１４（１Ｈ，ｓ），
７．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
８．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）．
（３）２−クロロ−３−［３−［２−［４−イソプロピル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］チアゾール−５−イル］エチル］−５−メチルベンゾイソキサゾール−６−イル］プロピオン酸メチル
上記で得た６−アミノ−３−［２−［４−イソプロピル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］チアゾール−５−イル］エチル］−５−メチルベンゾイソキサゾール（４４５ｍｇ、０．８９２ｍｍｏｌ）をアセトン（３ｍＬ）−水（１ｍＬ）に溶解し、外温を０℃まで冷却した。濃塩酸（０．２７ｍＬ）を滴下後、水（０．２ｍＬ）に溶解した亜硝酸ナトリウム（９４ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を加え３０分間撹拌した。室温まで放置後、アクリル酸メチル（０．７ｍＬ、７．８１ｍｍｏｌ）と酸化第一銅（１４ｍｇ）を加え４５℃（外温）で３０分間激しく撹拌した。
室温まで放冷後、反応溶液に水および飽和重曹水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水、水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去後、得られた残渣ををシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン：酢酸エチル（５：１、ｖ／ｖ）流分より表題化合物（２１０ｍｇ、収率３８％）を褐色油状物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．２３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），
２．４１（３Ｈ，ｓ），
２．９−３．１（１Ｈ，ｍ），
３．２−３．５（５Ｈ，ｍ），
３．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７，１４Ｈｚ），
３．７７（３Ｈ，ｓ），
４．４７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），
７．３０（１Ｈ，ｓ），
７．４０（１Ｈ，ｓ），
７．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
８．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）．
（４）３−［３−［２−［４−イソプロピル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］チアゾール−５−イル］エチル］−５−メチルベンゾイソキサゾール−６−イル］アクリル酸メチル
上記で得られた２−クロロ−３−［３−［２−［４−イソプロピル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］チアゾール−５−イル］エチル］−５−メチルベンゾイソキサゾール−６−イル］プロピオン酸メチル（１９５ｍｇ，０．３５４ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解した後、０．５Ｎナトリウムメトキシド（０．７１ｍＬ）を加えた。１２時間加熱還流した後、室温まで放冷し氷水および１Ｎ塩酸を加えた。酢酸エチルで抽出後、有機層を水および飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付しヘキサン：酢酸エチル（４：１，ｖ／ｖ）流分より、表題化合物（１２０ｍｇ，収率６６％）を淡褐色結晶として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．２４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），
２．４８（３Ｈ，ｓ），
２．９−３．１（１Ｈ，ｍ），
３．２−３．５（４Ｈ，ｍ），
３．８４（３Ｈ，ｓ），
６．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ），
７．３２（１Ｈ，ｓ），
７．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．７１（１Ｈ，ｓ），
７．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ）．
（５）３−［３−［２−［４−イソプロピル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］チアゾール−５−イル］エチル］−５−メチルベンゾイソキサゾール−６−イル］アクリル酸
実施例１（５）と同様の手法で表題化合物を得た。
微黄色粉末
収率  ６２％
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．２４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），
２．５０（３Ｈ，ｓ），
３．０−３．１（１Ｈ，ｍ），
３．３−３．５（４Ｈ，ｍ），
６．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ），
７．３４（１Ｈ，ｓ），
７．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．７５（１Ｈ，ｓ），
８．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ）．
（６）３−［３−［２−［４−イソプロピル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］チアゾール−５−イル］エチル］−５−メチルベンゾイソキサゾール−６−イル］プロピオン酸
上記で得られた３−［３−［２−［４−イソプロピル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］チアゾール−５−イル］エチル］−５−メチルベンゾイソキサゾール−６−イル］プロピオン酸（２５ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）、エタノール（２．５ｍＬ）、及びヒドラジン一水和物（５０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を混合し、３時間加熱還流した。室温まで放冷後、１Ｎ塩酸を加えた。酢酸エチルで抽出後、有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。得られた残渣を酢酸エチル−ヘキサンで再結晶したのち減圧乾燥して、表題化合物（１４ｍｇ，収率５６％）を黄色結晶として得た。
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：５０３（Ｍ＋１）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．２４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），
２．３９（３Ｈ，ｓ），
２．７１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），
３．０−３．１（３Ｈ、ｍ），
３．２−３．４（４Ｈ，ｍ），
７．２９（１Ｈ，ｓ），
７．３８（１Ｈ，ｓ），
７．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）．
実施例７  薬理実験
Ｉ．試験方法
ＰＰＡＲ活性化作用の測定
トランスフェクション
試験化合物のＰＰＡＲ活性化作用を以下のように測定した。ＣＶ−１細胞（ＡＴＣＣ（Ａｍｅｒｉｃａｎ  ｔｙｐｅ  ｃｕｌｔｕｒｅ  ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ））に受容体発現プラスミド（ｐＳＧ５−ＧＡＬ４−ｈＰＰＡＲα  ｏｒ  γ  ｏｒ  δ  ＬＢＤ），ルシフェラーゼ発現プラスミド（ｐＵＣ８−ＭＨ１００×４−ＴＫ−Ｌｕｃ）及びβ−ガラクトシダーゼ（ｐＣＭＸ−β−ＧＡＬ）発現プラスミド（Ｋｌｉｅｗｅｒ，Ｓ．Ａ．ｅｔ．Ａｌ．，（１９９２）Ｎａｔｕｒｅ，３５８：７７１−７７４）を導入した。リポフェクション試薬ＤＭＲＩＥ−Ｃ，Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎ  ２０００（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を用いて遺伝子導入を行った後，供試化合物存在下で４０時間培養した。可溶化細胞をルシフェラーゼ活性及びβ−ＧＡＬ活性測定に用いた。ルシフェラーゼ活性はβ−ＧＡＬ活性で補正し，ＧＷ−５９０７３５（ＰＰＡＲ  α  選択的ａｇｏｎｉｓｔ），Ｒｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ（ＰＰＡＲ  γ  選択的ａｇｏｎｉｓｔ），ＧＷ−５０１５１６（ＰＰＡＲ  δ選択的ａｇｏｎｉｓｔ）で処理した細胞のルシフェラーゼ活性値を１００％として，相対的なリガンド活性を算出した。
ＩＩ．試験結果
【表１６】
2008016175.tif 000038
ＩＡ：Ｉｎａｃｔｉｖｅ
ＰＰＡＲ活性：対照薬を１００％とした時の試験化合物１０−７Ｍでの相対値
α：ＧＷ−５９０７３５  １０−６Ｍ
γ：Ｒｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ  １０−５Ｍ
δ：ＧＷ−５０１５１６  １０−７Ｍ
表１６から明らかなように実施例１〜５記載の本発明化合物は優れたＰＰＡＲδ活性化作用を示した。さらに、実施例１、３，５記載の化合物は優れたＰＰＡＲα活性化作用をも示した。なお、実施例１〜５記載の本発明化合物はＰＰＡＲγ活性化作用を示さなかった。
実施例８  薬理実験
Ｉ．試験方法
実施例７に記載の方法と同様な方法で、ＰＰＡＲの活性化作用を測定した。その結果を表１７に示す。
試験化合物は、次の一般式、
2008016175.tif 000039
（式中、Ｒ及びＲ３は表１７記載のとおり）
記載のものを使用した。
ＩＩ．試験結果
【表１７】
2008016175.tif 000040
ＰＰＡＲ活性：対照薬を１００％とした時の試験化合物の相対値を計算し、その相対値が５０％を示す試験化合物の濃度をＥＣ５０（μＭ）として算出した。
α：ＧＷ−５９０７３５  １０−６Ｍ
γ：Ｒｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ  １０−５Ｍ
δ：ＧＷ−５０１５１６  １０−７Ｍ
比較化合物：特許文献２の実施例８記載化合物
表１７から明らかなように実施例２及び３記載の本発明化合物は、比較化合物に比べ、ＰＰＡＲδの活性化作用は強く、一方、ＰＰＡＲγ活性化作用は弱かった。
実施例９  薬理実験
Ｉ．試験方法
実施例７に記載の方法と同様な方法で、実施例６記載の化合物に関し、ＰＰＡＲδの活性化作用を測定した。その結果を表１８に示す。
ＩＩ．試験結果
【表１８】
2008016175.tif 000041
ＩＡ：Ｉｎａｃｔｉｖｅ
ＰＰＡＲ活性：対照薬を１００％とした時の試験化合物１０−７Ｍでの相対値
α：ＧＷ−５９０７３５  １０−６Ｍ
γ：Ｒｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ  １０−５Ｍ
δ：ＧＷ−５０１５１６  １０−７Ｍ
表１８から明らかなように実施例６記載の本発明化合物は、優れたＰＰＡＲδ活性化作用を有している。
【国際調査報告】
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