(57)【要約】  生体活性なバイオセラミックス粉体を分散させた生体内分解吸収性ポリマーからなる複合多孔体であって、その内部に孔径が４０〜６００μｍの大気孔１と孔径が１μｍ以下の小気孔２を有し、少なくとも大気孔１の一部と小気孔２の一部が連続気孔を形成している複合多孔体とする。小気孔２は、大気孔１を囲む生体内分解吸収性ポリマーの壁３中及び壁面に形成される。また、全気孔の４０％以上が連続気孔を形成していることが好ましい。複合多孔体内部の大気孔１を囲む壁３は、その壁面（大気孔１の気孔内面）から壁内に伝導形成される骨組織と、壁３中の小気孔２の内面から周囲に向かって伝導形成される骨組織によって置換が進行するため、骨組織との置換率が高く、生体内で比較的短期間のうちに殆ど全てが骨組織に置換される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
生体活性なバイオセラミックス粉体を分散させた生体内分解吸収性ポリマーからなる複合多孔体であって、その内部に孔径が４０〜６００μｍの大気孔と孔径が１μｍ以下の小気孔を有し、少なくとも大気孔の一部と小気孔の一部が連続気孔を形成していることを特徴とする複合多孔体。
【請求項２】
全気孔の４０％以上が連続気孔を形成している請求項１に記載の複合多孔体。
【請求項３】
大気孔を囲む生体内分解吸収性ポリマーの壁中及び壁面に小気孔が形成されている請求項１に記載の複合多孔体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、生体骨組織再生用の足場（Ｓｃａｆｆｏｌｄ）、補綴材、ボーンフィラーなどの用途に適した複合多孔体に関する。
【背景技術】
【０００２】
本出願人は、生体骨組織再生用の足場などの用途に適した材料として、生体内分解吸収性ポリマー中にバイオセラミックス粉体が分散され、１００〜４００μｍの孔径を有する連続気孔が内部に形成され、表面と気孔内面にバイオセラミックス粉体の一部が露出している複合多孔体を既に提案した（特許文献１）。【０００３】
この複合多孔体は、生体骨の欠損部に埋め込むと、生体の体液との接触によって表面から加水分解が進行すると共に、連続気孔を通じて内部へ侵入する体液によって多孔体の内部からも加水分解が進行し、この加水分解と平行して、複合多孔体の表面や気孔内面に一部露出するバイオセラミックス粉体の骨伝導能により、比較的短期間のうちに骨組織が複合多孔体の表面や気孔内面に伝導形成されて奥に向かって成長し、複合多孔体の大部分が骨組織と置換して生体骨の欠損部が再生されるという優れた材料であった。
【特許文献１】特開２００３−１５９３２１号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は、気孔内面に骨組織を伝導形成して成長させることに加えて、気孔を囲む生体内分解吸収性ポリマーの壁中にも骨組織を伝導形成して成長させることにより、骨組織への置換率を上記の複合多孔体よりも高め、比較的短期間のうちに殆ど全てが骨組織に置換されて大きい骨欠損部でもほぼ確実に再生できる複合多孔体を提供することを解決課題としている。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
上記課題を解決するため、本発明に係る複合多孔体は、生体活性なバイオセラミックス粉体を分散させた生体内分解吸収性ポリマーからなる複合多孔体であって、その内部に孔径が４０〜６００μｍの大気孔と孔径が１μｍ以下の小気孔を有し、少なくとも大気孔の一部と小気孔の一部が連続気孔を形成していることを特徴とするものである。【０００６】
このような複合多孔体では、大気孔を囲む生体内分解吸収性ポリマーの壁中及び壁面に小気孔が形成されることになる。また、全気孔の４０％以上が連続気孔を形成していることが好ましい。【０００７】
本発明の複合多孔体を、例えば生体骨組織再生用の足場として生体骨の欠損部分に埋め込むと、体液が複合多孔体の表面に接触して複合多孔体を表面から加水分解すると共に、連続した大気孔を通じて体液が複合多孔体の内部まで侵入し、更に、大気孔を囲む生体内分解吸収性ポリマーの壁中に存在する連続した小気孔にも大気孔を囲む生体内分解吸収性ポリマーの壁面から侵入して、生体内分解吸収性ポリマーの壁を大気孔の気孔内面と小気孔の気孔内面から加水分解する。そして、この加水分解と平行して、体液に含まれている骨芽細胞などの骨形成細胞は、生体活性なバイオセラミックス粉体の骨伝導能や骨誘導能によって、複合多孔体の表面や大気孔の気孔内面や小気孔の気孔内面で増殖、成長し、特に、小気孔は内部に浸入する骨芽細胞などの骨形成細胞や骨成長因子を固定させて増殖、分化させるのに有効である。そのため、複合多孔体は、その表面から内方に向かって伝導形成される骨組織との置換が進行すると共に、複合多孔体内部の大気孔を囲む生体内分解吸収性ポリマーの壁においては、その壁面（つまり大気孔の気孔内面）から壁内に向かって伝導形成される骨組織と、壁中の小気孔の気孔内面から周囲に向かって伝導形成される骨組織とによる置換が同時に進行し、複合多孔体の全体が分解、吸収されて消失する頃には、複合多孔体の殆ど全てが骨組織と置換されるようになる。このように、本発明の複合多孔体は骨組織との置換率が高いため、生体骨の大きい欠損部に埋め込んでも、殆ど全てが骨組織に置換して欠損部をほぼ確実に再生することができる。【０００８】
これに対し、大気孔を囲む生体内分解吸収性ポリマーの壁中に小気孔が存在しない場合は、生体内分解吸収性ポリマーの壁が、その壁面から壁内に向かって伝導形成される骨組織と置換するだけであるから、該壁が消失するまでに骨組織との置換があまり進行しない。従って、骨組織と置換されない強度的に不足する部分が残るので、生体骨欠損部の再生が不十分になる恐れがあり、特に、欠損部が大きい場合にはその恐れが大である。【０００９】
また、全気孔の４０％未満が連続気孔であれば、体液の侵入する大気孔及び小気孔が少なすぎる可能性があるので、複合多孔体内部の大気孔を囲む生体内分解吸収性ポリマーの壁の加水分解や骨組織との置換が不十分になる場合があるが、請求項２の複合多孔体のように全気孔の４０％以上が連続気孔を形成していると、そのような心配がないので好ましい。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】本発明に係る複合多孔体の切断端面の構造を模式的に示す切断端面拡大図である。
【図２】本発明に係る複合多孔体の気孔の大きさ（孔径）の分布状態を示すグラフである。
【符号の説明】
【００１１】
１    大気孔
２    小気孔
３    大気孔を囲む生体内分解吸収性ポリマーの壁
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
以下、図面を参照して本発明の具体的な実施形態を詳述する。【００１３】
図１は本発明に係る複合多孔体の切断端面の構造を模式的に示す切断端面拡大図である。【００１４】
この複合多孔体は、生体活性なバイオセラミックス粉体を分散させた生体内分解吸収性ポリマーからなるもので、その内部に孔径が４０〜６００μｍの大気孔１と孔径が１μｍ以下の小気孔２を有しており、この小気孔２は大気孔１を囲む生体内分解吸収性ポリマーの壁３（換言すれば複合多孔体の骨格母体）中及び壁面に形成されている。そして、少なくとも大気孔１の一部と小気孔２の一部が連続気孔を形成し、全気孔の４０％以上が連続気孔となっている。【００１５】
なお、図１においては、大気孔１を明瞭に図示するため、大気孔１の気孔内面（上記の壁面）に表れる小気孔を省略しているが、大気孔１の気孔内面（上記の壁面）にも小気孔は形成されている。【００１６】
この複合多孔体の気孔率、即ち複合多孔体に対する全気孔の占める容積率は、２０〜９０％の範囲内とすることが必要である。気孔率が２０％未満では、複合多孔体を構成する生体内分解吸収性ポリマーの占める割合が大きいため、体液による加水分解及び伝導形成による骨組織との置換に時間がかかり、生体骨欠損部分の再生が遅くなるといった不都合を生じるし、９０％を越える場合は、生体内分解吸収性ポリマーが少な過ぎるため、複合多孔体そのものの強度や、骨組織と置換した後の骨再生部分の強度が不足するといった不都合を生じるからである。好ましい気孔率は５０〜８５％、更に好ましい気孔率は６０〜８０％であり、この範囲内であれば加水分解及び骨組織との置換が速やかに進行し、強度も十分であるため、比較的短期間のうちに骨欠損部分をほぼ確実に再生することができる。【００１７】
また、連続気孔の占める割合は、上記のように全気孔の４０％以上であることが好ましく、連続気孔が４０％以上であると、体液の侵入する大気孔１及び小気孔２が十分に多くあるため、複合多孔体内部の大気孔を囲む生体内分解吸収性ポリマーの壁３の加水分解や骨組織との置換が十分になり、本発明の目的を達成することが可能になる。連続気孔の占めるより好ましい割合は６０％以上であり、更に好ましい割合は７０％以上である。連続気孔の占める割合の上限は、技術的に連続気孔を形成できる最大限までであり、可能であれば１００％であってもよい。【００１８】
大気孔１は４０〜６００μｍの孔径を有するものであるが、骨芽細胞などの骨形成細胞を含んだ体液の侵入の良否を勘案すると、その平均孔径が１００〜３００μｍであることが好ましい。孔径が４０μｍより小さい場合は、骨芽細胞などの骨形成細胞を含んだ体液の侵入が遅くなるのに対し、孔径が４０μｍ以上、特に１００μｍ以上である場合は、骨芽細胞などの骨形成細胞を含んだ体液の侵入が速やかになる。一方、孔径が６００μｍより大きい場合は、毛管現象等による体液の侵入速度が遅くなるのに対し、孔径が６００μｍ以下、特に３００μｍ以下である場合は、毛管現象等による体液の侵入が速やかになり、短時間で体液が大気孔１を通じて複合多孔体の内部まで侵入するようになる。【００１９】
これに対し、大気孔１を囲む生体内分解吸収性ポリマーの壁３中及び壁面に形成された小気孔２は、０．０５〜１μｍの孔径を有する微細孔であって、その平均孔径は０．２μｍ前後である。かかる小気孔２は、生体内分解吸収性ポリマーの壁３中に均一に分散して形成されており、連続気孔になっている小気孔もあれば、独立気孔になっている小気孔もある。【００２０】
材料の生体内分解吸収性ポリマーとしては、既に実用されて安全性が確認されており、分解が比較的速く、多孔体となっても脆くない、非晶質もしくは結晶と非晶の混在したポリ−Ｄ，Ｌ−乳酸、Ｌ−乳酸とＤ，Ｌ−乳酸のブロック共重合体、乳酸とグリコール酸の共重合体、乳酸とｐ−ジオキサノンの共重合体、乳酸とカプロラクトンの共重合体、乳酸とエチレングリコールの共重合体、或いは、これらの混合物などが好ましく使用される。これらのポリマーは、生体内での分解吸収の期間を考慮すると、５万〜１００万の粘度平均分子量を有するものが適しており、そのなかでも１０万〜３０万の粘度平均分子量を有するものが好ましく使用される。【００２１】
上記の生体内分解吸収性ポリマーに分散させるバイオセラミックス粉体は、焼結したものに限らず、未仮焼、未焼成のものも含まれる。好ましいバイオセラミックス粉体としては、生体活性があり、良好な骨伝導能（骨誘導能を示すこともある）と良好な生体親和性を有する、生体内全吸収性の未仮焼、未焼成ハイドロキシアパタイト、未仮焼、未焼成リン酸カルシウム、ジカルシウムホスフェートハイドレイト、β−トリカルシウムホスフェート、テトラカルシウムホスフェート、オクタカルシウムホスフェート、カルサイト、セラバイタル、ジオプサイト、天然珊瑚等の粉体が使用される。また、これらの粉体の表面にアルカリ性の無機化合物や塩基性の有機物等を付着させたものも使用可能である。これらのうち、未仮焼、未焼成ハイドロキシアパタイト、β−トリカルシウムホスフェート、オクタカルシウムホスフェートは、生体活性が大きく、骨伝導能に優れ、生体親和性が高く、為害性が低く、短期間で生体に吸収されるので、極めて好ましく使用される。【００２２】
上記のバイオセラミックス粉体は、粒径が大きくなると活性が低下し、完全に吸収されるまでに長時間を要するので、１０μｍ未満の粒径を有するもの、特に３〜５μｍの平均粒径を有するものを使用することが好ましい。【００２３】
また、バイオセラミックス粉体の含有率は、４０〜９０質量％とすることが好ましい。４０質量％未満では、骨伝導能による骨組織の伝導形成が十分でないため、骨組織との置換率が低下するといった不都合を生じ、９０質量％を越えると、複合多孔体が脆弱化して、圧縮その他の機械的強度が低下するといった不都合を生じる。【００２４】
上記のバイオセラミックス粉体は、その少なくとも一部が壁３の壁面（大気孔１の気孔内面）や小気孔２の気孔内面に露出していることが多く、このように露出していると、バイオセラミックス粉体の骨伝導能による骨組織の伝導形成が早期に開始するため、生体骨組織再生用の足場としてより好ましい複合多孔体となる。【００２５】
以上のような複合多孔体は、例えば、以下の方法で製造される。先ず、揮発性溶媒に生体内分解吸収性ポリマーを溶解すると共に、バイオセラミックス粉体を混合して懸濁液を調整し、この懸濁液をスプレー等の手段で繊維化して繊維の絡み合った繊維集合体を形成する。そして、この繊維集合体を加圧して所望形状の繊維集合成形体となし、この繊維集合成形体を、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ジクロロエタン（ジクロロメタン）、クロロホルムなどの揮発性溶剤に浸漬する。このように浸漬すると、繊維集合成形体が半溶融状態となり、繊維が融合しながら実質的に繊維状の形態が消失してマトリクス化し、繊維空間が丸みを有する気孔となった複合多孔体に形態変化するので、成形体内部の溶媒をゆっくり真空状態にして吸引、除去すると、目的とする複合多孔体が製造される。この溶媒の真空吸引は、１０秒〜１０分程度の時間をかけてゆっくり真空状態にして行うことが好ましい。【００２６】
上記の方法で製造された複合多孔体、具体的には後述の実施例１で得られた、未仮焼、未焼成ハイドロキシアパタイトを７０質量％含むポリ−Ｄ，Ｌ−乳酸（粘度平均分子量：７．７万）の複合多孔体について、ＪＩＳ  Ｒ１６５５に準じて細孔評価を実施し、気孔の大きさ（孔径）の分布状態を調べたところ、図２のグラフに示すような分布曲線が得られた。この分布曲線から明らかなように、この複合多孔体は、４０〜３００μｍの孔径を有する大気孔が多いだけでなく、１μｍ以下の小気孔も多いことが分かる。このような１μｍ以下の小気孔は、β−トリカルシウムホスフェートを焼結したセラミックス多孔体では殆ど存在しない。そして、この分布曲線のように、大気孔の差分細孔容積のピークが１７０μｍ付近に存在して０．８ｍＬ／ｇであり、４０〜３００μｍの大気孔の差分細孔容積が０．２ｍＬ／ｇ以上、５０〜２５０μｍの大気孔の差分細孔容積が０．３ｍＬ／ｇ以上、８０〜２２０μｍの大気孔の差分細孔容積が０．４ｍＬ／ｇ以上である複合多孔体は、体液の浸入しやすい気孔が多数存在する観点から好ましい。また、この分布曲線のように小気孔の差分細孔容積のピークが０．２μｍ付近に存在して略０．２ｍＬ／ｇであり、０．０５〜１μｍの小気孔の差分細孔容積が０．０６ｍＬ／ｇ以上である複合多孔体は、浸入する骨形成細胞や骨成長因子を固定して増殖、分化できる小気孔が多数存在する観点から好ましい。【００２７】
また、上記の未仮焼、未焼成ハイドロキシアパタイトを７０質量％含むポリ−Ｄ，Ｌ−乳酸の複合多孔体（平均孔径１７０μｍ）について、全気孔内面の面積をμＣＴで測定したところ、２００ｃｍ２／ｃｍ３であり、これは、β−トリカルシウムホスフェートを焼結したセラミックス多孔体（全気孔内面の面積９５ｃｍ２／ｃｍ３）の約２倍である。そして、含有されている未仮焼、未焼成ハイドロキシアパタイトの全表面積を算出すると１７８０ｃｍ２／ｃｍ３である。【００２８】
上記のように１μｍ以下の小気孔が多く、全気孔内面の面積が大きいことは、骨誘導を促進し、内部に浸入する骨芽細胞などの骨形成細胞や骨成長因子を固定させて増殖、分化させるのに極めて有効である。しかも、小気孔に浸入する体液により分解吸収性ポリマーの分解、吸収が進むと、未仮焼、未焼成ハイドロキシアパタイトが次々に露出して顕在化し、骨形成細胞や骨成長因子の誘導される面積がますます大きくなるので、骨組織の成長は一層促進されることになる。その場合、カルシウムイオンとリン酸イオンの濃度が骨形成細胞に影響を及ぼすと言われているが、上記の未仮焼、未焼成ハイドロキシアパタイトの粒子はカルシウムとリン酸を構成成分とし、体液に溶解すると粒子表面がカルシウムイオンとリン酸イオンに取り囲まれたミクロの島となって多数存在することになるので、骨組織の成長に一層有利に作用すると考えられる。このような効果は、焼成された生体内非吸収性のバイオセラミックス粉体では得ることができない。【００２９】
以上説明したように、本発明の複合多孔体は、生体骨組織再生用の足場として生体骨の欠損部分に埋め込むと、体液による加水分解の進行に伴って、複合多孔体の表面から内部に向かって伝導形成される骨組織との置換が進行すると共に、複合多孔体内部の大気孔１を囲む生体内分解吸収性ポリマーの壁３の壁面（大気孔１の気孔内面）から壁内に向かって伝導形成される骨組織と、壁３中の小気孔２の気孔内面から周囲に向かって伝導形成される骨組織とによる置換が同時に進行し、小気孔がその内部に浸入する骨芽細胞などの骨形成細胞や骨成長因子を固定させて増殖、分化させるのに特に有効であるため、骨組織の置換率が高く、複合多孔体の全体が分解、吸収されて消失する頃には、複合多孔体の殆ど全てが骨組織と置換されるものである。従って、この複合多孔体は、生体骨組織再生用、特に、大きい骨欠損部の再生用の足場として極めて有効なものであり、その他の補綴材、ボーンフィラー、海綿骨の代替物などの用途にも好適に使用できるものである。【００３０】
次に、本発明の更に具体的な実施例を説明する。【００３１】
［実施例１］
粘度平均分子量が７．７万のポリ−Ｄ，Ｌ−乳酸（ＰＤＬＬＡ）（Ｄ−乳酸とＬ−乳酸のモル比５０／５０）をジクロロメタンに溶解したポリマー溶液（濃度：ＰＤＬＬＡ４ｇ／ジクロロメタン１００ｍｌ）と、平均粒径３μｍの未仮焼、未焼成のハイドロキシアパタイト粉粒（ｕ−ＨＡ）をエタノールに混和した混和液とを均一にホモジナイズすることによって、ｕ−ＨＡをＰＤＬＬＡ１００重量部に対して２３０重量部の割合となるように混合した懸濁液を調製した。【００３２】
スプレー器としてＨＰ−Ｅエアーブラシ（アネスト岩田(株)製）を使用し、これに上記の懸濁液を填装して、１．６ｋｇ／ｃｍ2の窒素ガスにより、約１２０ｃｍ離れたポリエチレン製の網体（１５０メッシュ）にスプレーして、繊維集合体を形成し、網体から繊維集合体を剥離した。この繊維集合体の繊維径は１．０μｍ程度、繊維長は１０〜２０ｍｍ程度、見掛け比重は０．２であった。【００３３】
この繊維集合体を適当な大きさに切断して、直径３０ｍｍ、深さ３０ｍｍの円筒雌型に充填し、繊維集合体の見掛け比重が０．５になるように雄型で圧縮することにより、直径３０ｍｍ、厚さ５ｍｍの円板状の繊維集合成形体を得た。【００３４】
次いで、エタノールを混合したジクロロメタンからなる溶媒に上記の繊維集合成形体を浸漬して該溶媒を成形体内部に浸透させ、６０℃で１０分放置した。その後、成形体内部の溶媒をゆっくり真空状態にして吸引することにより除去して、直径３０ｍｍ、厚さ５ｍｍ、ｕ−ＨＡの含有率７０重量％の複合多孔体を得た。この複合多孔体について、ＪＩＳ  Ｒ１６５５に準じて細孔評価を実施し、気孔の大きさ（孔径）の分布状態を調べた結果は前述の図２のグラフに示す通りであり、この複合多孔体は孔径が４０〜６００μｍの大気孔と孔径が１μｍ以下の小気孔を有するものであった。【００３５】
［実施例２］
実施例１と同様にして、直径３０ｍｍ、厚さ５ｍｍの円板状の繊維集合成形体を予備成形物として造り、これをギヤオーブン中で８０℃に加熱した後、直径の大きさが異なる縮径部を有するチャンバーに入れ、下部の直径が１０．６ｍｍの円筒に圧入した。【００３６】
次いで、この円柱ロッド状の繊維集合成形体を、周囲に孔の開いた同径のシリンジに充填し、その上面と下面から圧力を加えて円柱ロッド状の繊維集合成形体の高さが変わらない程度に圧迫しながら、１５重量％のメタノールを混合したジクロロメタンよりなる溶媒（６０℃）に１０分間浸漬した。その後、ゆっくり真空状態にして吸引することにより該溶媒を除去して複合多孔体を得た。
【産業上の利用可能性】
【００３７】
本発明の複合多孔体は、骨組織の置換率が高く、複合多孔体の全体が分解、吸収されて消失する頃には、複合多孔体の殆ど全てが骨組織と置換されるため、生体骨組織再生用、特に、大きい骨欠損部の再生用の足場として極めて有効なものであり、その他の補綴材、ボーンフィラー、海綿骨の代替物などの用途にも好適に使用し得るものである。
【図１】
2007032390.tif 000002
【図２】
2007032390.tif 000003
【国際調査報告】
2007032390.tif 000004
2007032390.tif 000005
2007032390.tif 000006
2007032390.tif 000007