【手続補正書】
【提出日】平成19年10月26日(2007.10.26)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
１）ポリメタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン、メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンとメタクリル酸アルキルとの共重合体、ポリメタクリロイルオキシエチルグルコシド、ポリメタクリロイル−Ｌ−リジンから選ばれる１種乃至２種以上の生体成分類似高分子と、２）コエンザイムＱ１０とを含有することを特徴とする、皮膚外用剤。
【請求項２】
グリチルリチン酸又はその塩、グリチルレチン酸エステルから選ばれる抗炎症成分を更に含有することを特徴とする、請求項１に記載の皮膚外用剤。
【請求項３】
化粧料乃至は医薬部外品であることを特徴とする請求項１又は２に記載の皮膚外用剤。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００１】
本発明は、皮膚外用剤に関し、詳しくはコエンザイムＱ１０の皮膚内貯留性を向上させた皮膚外用剤に関するものである。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００２】
コエンザイムＱ１０は、ユビキノン類の側鎖のイソプレン単位が１０のものであり、ユビデカレノンとも言われている補酵素の１種である。コエンザイムＱ１０は、虚血性心不全に対する作用があり医薬品としても使用されている。このコエンザイムＱ１０の生物活性は、活性酸素より細胞膜を守る抗酸化作用およびフリーラジカル捕捉作用があると考えられている。また、ミトコンドリア呼吸およびＡＴＰ産生を刺激することにより、病的細胞が細胞修復のために十分なエネルギーを生産できないことを相殺する能力に関係があると考えられて自然の皮膚老化過程を遅くする薬剤として化粧品にも利用されている。その他にも美肌作用・肌荒れ防止効果（例えば特許文献１を参照）があることが知られており、さらに抗酸化剤として化粧料への配合（例えば、特許文献２を参照）や美白剤としての
使用（例えば、特許文献３，特許文献４を参照）も知られている。このような種々の作用を有するコエンザイムＱ１０ではあるが、それを皮膚に適用したときにその経皮での吸収性が低いという欠点があった。このため製剤系に多量に、安定に含有させることを目的としたもの（例えば、特許文献５，特許文献６，特許文献７、特許文献８を参照）が知られている。一方、生体成分類似高分子としては、ホスホリルコリン構造を有するもの（例えば、特許文献９，特許文献１０，特許文献１１を参照）、糖構造を有するもの（例えば、特許文献１２を参照）、アミノ酸構造を有するもの（例えば、特許文献１３を参照）などが知られており、肌に対する保護効果などを有することが知られている。また、高分子化合物が、薬効成分などの経皮吸収性を増強することも知られている（例えば、特許文献１４を参照）。しかし、このような生体成分類似高分子が、薬剤の皮膚貯留性を向上させる作用を有していることは知られておらず、さらにコエンザイムＱ１０の皮膚貯留性を向上させることは全く知られていない。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００４】
本発明は、コエンザイムＱ１０の皮膚貯留性を向上させた皮膚外用剤を提供することを課題とする。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００５】
本発明者らは、上記課題を解決するため、鋭意研究を重ねた結果、コエンザイムＱ１０と特定の生体成分類似高分子を共存させることにより、コエンザイムＱ１０の皮膚貯留性が向上することを見いだし、本発明を完成させるに至った。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００６】
即ち、本発明は以下に示す通りである。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００７】
（１）１）ポリメタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン、メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンとメタクリル酸アルキルとの共重合体、ポリメタクリロイルオキシエチルグルコシド、ポリメタクリロイル―Ｌ―リジンから選ばれる１種乃至２種以上の生体成分類似高分子と、２）コエンザイムＱ１０とを含有することを特徴とする、皮膚外用剤。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００８】
（２）グリチルリチン酸又はその塩、グリチルレチン酸エステルから選ばれる抗炎症成分を更に含有することを特徴とする、（１）に記載の皮膚外用剤。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００９】
（３）化粧料乃至は医薬部外品であることを特徴とする（１）又は（２）に記載の皮膚外用剤。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１０】
本発明によれば、コエンザイムＱ１０の皮膚貯留性を向上させた皮膚外用剤を提供することができる。
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１１】
（１）本発明の必須成分である生体成分類似高分子
本発明の皮膚外用剤は、側鎖に特定の部分構造を有する生体成分類似高分
子を含有することを特徴とする。特定の部分構造とは、ホスホリルコリン基、糖残基、アミノ酸残基などである。この様な生体成分類似高分子として、ホスホリルコリン基を有するものとしてはメタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンを構成モノマーとする重合体乃至は共重合体が挙げられる。メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンを構成モノマーとする重合体乃至は共重合体は、皮膚上に保湿膜を形成して肌を保護する作用があることから、敏感な肌状態のヒトに使用するのに向いているものである。このようなメタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンを構成モノマーとする重合体（ホモ重合体）としては、市販品（日本油脂社製「Ｌｉｐｉｄｕｒｅ−ＨＭシリーズ」）があるので、これらを入手して使用することが可能であり、好ましい。また、メタクリルオキシエチルホスホリルコリンと共重合するメタクリル酸アルキルとしては、通常入手できるメタクリル酸アルキルが使用可能であるが、具体的にはメタクリル酸メチル、メタクリル酸エチル、メタクリル酸ブチル、メタクリル酸２−エチルヘキシル、メタクリル酸ラウリル、メタクリル酸ミリスチル、メタクリル酸ステアリルなどが例示できる。これらの単量体の内、メタクリル酸ブチルが特に好ましい。メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンとメタクリル酸アルキルの共重合体の単量体の組成比は９７：３〜４５：５５が好ましく例示できる。これより、メタクリル酸アルキル組成比が少なくなると、共重合体とする効果が無くなるし、逆に多くなると、水への馴染みが少なくなってしまう。また、メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンとメタクリル酸ブチルの共重合体としては、メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンとメタクリル酸ブチルのモル比が、およそ８０：２０であり、平均分子量が１００，０００〜１，０００，０００程度のメタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン・メタクリル酸ブチル共重合体の５％水溶液が市販されており、これ
らの市販品（日本油脂社製；Ｌｉｐｉｄｕｒｅ−ＰＭＢシリーズ）を入手して使用することも可能であり、好ましい。糖残基を有する生体成分類似高分子としては、ポリメタクリロイルオキシエチルグルコシドが挙げられ、このものは市販品（日本精化株式会社製「Ｐ−ＧＥＭＡ−Ｓ」）があるので、これを入手して使用することが可能であり、好ましい。また、その平均分子量は、１０，０００〜１，０００，０００のものが好ましい。アミノ酸残基を有する生体成分類似高分子としては、メタクリル酸に塩基性アミノ酸であるＬ−リジンが結合したメタクリロイル−Ｌ−リジンの重合体であるポリメタクリロイル−Ｌ−リジン（岐阜セラック製造所製）が挙げられる。また、その平均分子量は１，０００〜２００，０００のものが好ましい。これらの生体成分類似高分子の皮膚外用剤中での含有量は、０．０００１重量％〜５重量％が好ましく、０．００１重量％〜１重量％が更に好ましく、０．００２重量％〜０．３重量％が特に好ましい。
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１４】
（３）本発明の皮膚外用剤。
本発明の皮膚外用剤は、前記特定の生体成分類似高分子とコエンザイムＱ１０を必須成分として含有することを特徴としている。
【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１６】
尚、本発明の皮膚外用剤は、コエンザイムＱ１０を含有する皮膚外用剤に関するものであるが、コエンザイムＱ１０は、その抗酸化作用、を生かして医薬品の成分になっている様な成分であり、化粧料に適用した場合に、グリチルリチン酸ジカリウムのようなグリチルリチン酸塩類、グリチルレチン酸ステアリルのようなグリチルレチン酸エステル類などの抗炎症成分、アルコルビン酸リン酸エステル類、アスコルビン酸グルコシド、アルブチンなどの美白成分と組み合わせて医薬部外品として使用することも、本発明の効果的な使用法である。この場合の美白成分などの好ましい含有量は、美白効果が発現すると認められる濃度範囲が好ましく、アスコルビン酸リン酸エステル類であれば、３〜７．５質量％が好ましく、アスコルビン酸グルコシドであれば、３〜５質量％が好ましく、アルブチンであれば、２〜４質量％が好ましい。又、抗炎症成分の好ましい含有量は、グリチルリチン酸又はその塩であれば、０．０５〜０．１質量％、グリチルレチン酸ステアリルであれば、０．０５〜０．１質量％が好ましい。
【手続補正１４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２４】
（試験例１）
ヘアレスマウスの背部皮膚を採取し、余分な皮下組織を除去後、約３ｃｍφにカットし、これを拡散セル（開口部直径２ｃｍ）に固定した。拡散セルのリザーバーにはtriton-xを添加したＰＢＳを満たし、３７℃の水槽内に置き、リザーバー内に入れた、マグネチックスターラーにて撹拌した。この拡散セルの上側である皮膚部分に、各種サンプル（実施例１，実施例２、実施例３、実施例４、および比較例１、比較例２）を１ｇづつ載せ、開
放系にて放置した。４８時間後に、拡散セルより皮膚を外し、皮膚表面に残存している外用剤を拭い取った。皮膚を細かく裁断後、ホモジナイズし、クロロホルム／メタノール＝１／１にて抽出、クロロホルム層を採取後、窒素ガスを吹き付けて乾燥後、一定量のメタノールでメスアップして、液体クロマトグラフィー（ＯＤＳカラム ４．６ｍｍ×１５０ｍｍ、カラム温度３５℃、溶出溶媒；メタノール／エタノール（９９．５％）＝８／２、流速１ｍｌ／ｍｉｎ、紫外部検知 ２７５ｎｍ）にて定量し、皮膚中に貯留していたコエンザイムＱ１０の量を定量した。なお定量は、絶対検量線法にて行ない、製剤へのコエンザイムＱ１０の仕込量に対する皮膚貯留量の割合で評価した。結果を表１に示す。