【手続補正書】
【提出日】平成20年5月14日(2008.5.14)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
医薬上活性な化合物、バルサルタンまたはその医薬上許容される塩を製造する方法であって、次の工程：
ａ）２５℃〜１５０℃の温度で、非プロトン性有機溶媒と有機塩基または無機塩基の存在下で、式（II）の化合物のＹ基を式（III）：
【化１】
2007533727.tif 000001
［式中、
Ｘはハロゲンまたは−ＯＳＯ２Ｒ基を意味し、ＲはＣＦ３、トリル、メチルまたはＦである；
Ｙは式（III）の化合物のアミンにより置換され得る脱離基を意味し；かつ
Ｒ１はカルボン酸の保護基を意味する］
の保護Ｌ−バリンにより置換して式（IV）：
【化２】
2007533727.tif 000002
［式中、ＸおよびＲ１は上記定義の意味を有する。ただし、ＸがＣｌであるとき、Ｒ１はメチル以外のものである］
の化合物を得る工程；
ｂ）式（IV）の化合物のＲ１基を脱保護して式（Ｖ）：
【化３】
2007533727.tif 000003
の化合物を得る工程；
ｃ）有機塩基または無機塩基の存在下、−２０〜４０℃の温度で、式（Ｖ）の化合物を非プロトン性有機溶媒中の塩化バレロイルでＮ−アシル化して式（VI）：
【化４】
2007533727.tif 000004
の化合物を得る工程；
ｄ）水性もしくは極性有機溶媒、または水と水混和性溶媒の混合物から選択される溶媒中、式（VII）の化合物のテトラゾール環と塩を形成し得る有機塩基または無機塩基の存在下、２５〜１５０℃の温度で、パラジウム触媒、および必要であればリガンドを伴って、式（VI）の化合物を式（VII）：
【化５】
2007533727.tif 000005
の２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルボロン酸と結合させて式（Ｉ）：
【化６】
2007533727.tif 000006
のバルサルタン、および最後に必要があればその医薬上許容される塩を得る工程
を含むことを特徴とする、方法。
【請求項２】
前記工程ａ）において前記置換が、４０〜１００℃の温度で、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）と、トリアルキルアミンから選択される有機塩基、好ましくはＤＩＰＥＡ、またはこの置換反応で放出されるＨＹを受容し得る無機塩基から選択される無機塩基の存在下で行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記工程ｂ）において前記脱保護が酸または塩基媒体中での加水分解により行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記工程ｃ）において前記Ｎ−アシル化が、ＮａＨＣＯ３の存在下、−１０〜１０℃の温度にて、テトラヒドロフラン中で行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
式（IV）：
【化７】
2007533727.tif 000007
［式中、Ｘはハロゲンまたは−ＯＳＯ２Ｒ基を意味し、ＲはＣＦ３、トリル、メチルまたはＦであり、かつ、Ｒ１はカルボン酸の保護基である。ただし、ＸがＦ、ＢｒまたはＣｌであるとき、Ｒ１はメチル以外のものである］
の合成中間体。
【請求項６】
式（Ｖ）：
【化８】
2007533727.tif 000008
［式中、Ｘはハロゲンまたは−ＯＳＯ２Ｒ基を意味し、ＲはＣＦ３、トリル、メチルまたはＦである］
の合成中間体。
【請求項７】
式（VI）：
【化９】
2007533727.tif 000009
［式中、Ｘはハロゲンまたは−ＯＳＯ２Ｒ基を意味し、ＲはＣＦ３、トリル、メチルまたはＦである］の合成中間体。
【請求項８】
式（Ｖ）の合成中間体を製造する方法であって、
ａ）２５℃〜１５０℃の温度で、非プロトン性有機溶媒と、この置換反応で放出されるＨＹ酸を受容し得る有機塩基または無機塩基の存在下で、式（II）の化合物のＹ基を、式（VIII）：
【化１０】
2007533727.tif 000010
［式中、
Ｘはハロゲンまたは−ＯＳＯ２Ｒ基を意味し、ＲはＣＦ３、トリル、メチルまたはＦであり；
Ｙは化合物VIIIのアミンにより置換され得る脱離基を意味し；かつ
Ｒ１は水素またはトリメチルシリル（ＴＭＳ）基を意味する］
のトリメチルシリル（ＴＭＳ）基により保護されたＬ−バリンにより置換して、式（IX）：
【化１１】
2007533727.tif 000011
（式中、ＸおよびＲ１は上記定義の意味を有する）
の化合物を得ること；その後、
ｂ）水性の「後処理」で式（IX）の化合物のＴＭＳ基を脱保護して、最終的に式（Ｖ）：
【化１２】
2007533727.tif 000012
の化合物を得ること
を含むことを特徴とする、方法。
【請求項９】
工程ａ）およびｂ）が「ワンポット」反応で行われる、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
シリル化剤が１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン（ＨＭＤＳ）であり、「ワンポット」反応が
ａ）極性溶媒中で、Ｌ−バリンのｐ−トルエンスルホネートを予め形成すること；
ｂ）無水条件下、非プロトン性有機溶媒の存在下で、そのＬ−バリンのｐ−トルエンスルホネートを１当量の１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン（ＨＭＤＳ）で「in situ」保護すること；
ｃ）前記非プロトン性有機溶媒中、２５〜１５０℃の温度、有機塩基の存在下で、式（II）の化合物のＹ基を置換すること；
ｄ）水性の「後処理」でトリメチルシリル基を加水分解すること
を含む、請求項８または９に記載の方法。
【請求項１１】
前記工程ａ）において前記極性溶媒がアルコールまたは水である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記工程ｃ）において前記置換が４０〜１００℃の温度、ＤＩＰＥＡから選択されるトリアルキルアミン型の有機塩基の存在下で起こる、請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
シリル化剤がＮ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（ＢＳＡ）であるとき、「ワンポット」反応が
ａ）無水条件下、非プロトン性有機溶媒の存在下で、Ｌ−バリンのカルボン酸を１当量のＮ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（ＢＳＡ）で「in situ」保護すること；
ｂ）２５〜１５０℃の温度、有機塩基の存在下で、式（II）の化合物の前記の基を置換すること；および
ｃ）水性の「後処理」でトリメチルシリル基を加水分解して式（Ｖ）の化合物を得ること
を含む、請求項８または９に記載の方法。
【請求項１４】
前記工程ａ）において前記有機溶媒がＤＭＦである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記工程ｂ）において前記置換が４０〜１００℃の温度、ＤＩＰＥＡから選択されるトリアルキルアミン型の有機塩基の存在下で起こる、請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
式（VI）の合成中間体を製造する方法であって、式（Ｖ）の化合物のカルボン酸を保護することなく、非プロトン性有機溶媒と有機塩基または無機塩基の存在下、−２０〜４０℃の温度で、塩化バレロイル：
【化１３】
2007533727.tif 000013
を用いてＮ−アシル化して式（VI）：
【化１４】
2007533727.tif 000014
（式中、Ｘは前記定義の意味を有する。）
の化合物を得ることからなることを特徴とする、方法。
【請求項１７】
前記非プロトン性有機溶媒がテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）であり、前記無機塩基がＮａＨＣＯ３である、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記アシル化が−１０〜１０℃の温度で行われる、請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
式Ｉのバルサルタンを製造する方法であって、水性もしくは極性有機溶媒、または水と水混和性溶媒の混合物から選択される溶媒、テトラゾール環と塩を形成し得る有機塩基または無機塩基の存在下、２５〜１５０℃の温度で、触媒量のパラジウム化合物の存在下で、式（VI）の中間体を式（VII）：
【化１５】
2007533727.tif 000015
（式中、Ｘは前記定義の意味を有する。）
の化合物と結合させることからなることを特徴とする、方法。
【請求項２０】
前記反応が５０℃〜１００℃の温度で行われる、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記結合が、パラジウム化合物が反応媒体に可溶な場合には均質相で行われ、パラジウム化合物が反応媒体に不溶な場合には不均質相で行われる、請求項１９に記載の方法。
【請求項２２】
パラジウム化合物が反応媒体に可溶な場合に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、Ｐｄ（ＡｃＯ）２から選択される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
パラジウム化合物が反応媒体に不溶な場合に、Ｐｄ／Ｃが用いられ、かつ、結合反応が触媒量のリガンドの存在下で行われる、請求項２１に記載の方法。
【請求項２４】
前記リガンドがホスフィン型のもの、好ましくはトリフェニルホスフィンまたは水溶性ホスフィンである、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記の水溶性ホスフィンが３，３’，３”−ホスフィニジナトリス（ベンゼンスルホネート）三ナトリウム塩である、請求項２４に記載の方法。