【手続補正書】
【提出日】平成30年11月28日(2018.11.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
炎症性腸疾患（ＩＢＤ）を有する対象が抗α４β７インテグリン薬剤治療に対する臨床的反応性を有することを予測する方法であって、
（ａ）前記対象から得た試料中のＴＮＦα、ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）、ＶＥＧＦ、アンジオポエチン−１（ＡＮＧ−１）、アンジオポエチン−２（ＡＮＧ−２）、アデノシンデアミナーゼ（ＡＤＡ）、血清α４β７インテグリン、ＩＬ−１２ｐ４０、Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）、マトリクスメタロプロテイナーゼ９（ＭＭＰ９）、ＭＡｄＣＡＭ−１、ＶＣＡＭ−１、ＩＣＡＭ−１、及びそれらの組合せからなる群から選択される少なくとも１つの予測マーカーの存在又はレベルを検出するステップ、並びに
（ｂ）対応する参照値と比較した、前記少なくとも１つの予測マーカーの高いレベル又は低いレベルに基づく予測マーカーのプロファイルに従って抗α４β７インテグリン薬剤治療への反応群又は非反応群として前記対象を分類するステップ
を含む方法。
【請求項２】
前記炎症性腸疾患が潰瘍性大腸炎（ＵＣ）又はクローン病（ＣＤ）である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
分類するステップが、前記予測マーカーのプロファイルに統計的解析を適用して、前記対象が抗α４β７インテグリン薬剤治療に対する反応群であるか非反応群であるかを判定するステップを含む、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
前記少なくとも１つの予測マーカーが、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３又はそれ以上の予測マーカーを含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
ＡＮＧ−１、ＡＤＡ、ＨＳＡ、ＩＬ−１２ｐ４０、ＭＭＰ９、ＩＣＡＭ−１、及び／又は血清α４β７インテグリンの前記レベルが対応する参照値より高い場合に、前記対象は反応群と分類される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
ＭａｄＣＡＭ−１、ＶＣＡＭ−１及び／又はＴＮＦαの前記レベルが対応する参照値より低い場合に、前記対象は反応群と分類される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
ＴＮＦα、ＶＥＧＦ、ＡＮＧ−２、ＣＲＰ、及び／又はＶＣＡＭ−１の前記レベルが対応する参照値より高い場合に、前記対象は非反応群と分類される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記少なくとも１つの予測マーカーの存在又はレベルを検出するステップが、近接二重検出アッセイ又は免疫アッセイを実施するステップを含む、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記近接二重検出アッセイが、協調的酵素増強反応免疫アッセイ（Ｃｏｌｌａｂｏｒａｔｉｖｅ  Ｅｎｚｙｍｅ  Ｅｎｈａｎｃｅｄ  Ｒｅａｃｔｉｖｅ  Ｉｍｍｕｎｏａｓｓａｙ（ＣＥＥＲ（商標）））である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記抗α４β７インテグリン薬剤がＥＮＴＹＶＩＯ（登録商標）（ベドリズマブ）である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記試料が全血、血清又は血漿試料からなる群から選択される、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記対象が抗ＴＮＦα薬剤に対して不十分な反応を有していたか、反応を喪失していたか、又は非耐性であった、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記抗ＴＮＦα薬剤がＲＥＭＩＣＡＤＥ（登録商標）（インフリキシマブ）、ＥＮＢＲＥＬ（登録商標）（エタネルセプト）、ＨＵＭＩＲＡ（登録商標）（アダリムマブ）、ＣＩＭＺＩＡ（登録商標）（セルトリズマブペゴル）、ＳＩＭＰＯＮＩ（登録商標）（ゴリムマブ）、ＳＴＥＬＡＲＡ（登録商標）（ウステキヌマブ）、及びそれらの組合せからなる群から選択されるメンバーである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記対象が、以前に前記抗α４β７インテグリン薬剤の投与を受けていない、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
前記予測マーカーのプロファイルに統計的解析を適用して、前記対象が前記抗α４β７インテグリン薬剤に対する自己抗体を発現するか否かを予測するステップをさらに含む、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
炎症性腸疾患（ＩＢＤ）を有する対象が抗α４β７インテグリン薬剤に対する自己抗体を発現する可能性がある否かを予測する方法であって、
（ａ）前記対象から得た試料中のＴＮＦα、ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）、ＶＥＧＦ、アンジオポエチン−１（ＡＮＧ−１）、アンジオポエチン−２（ＡＮＧ−２）、アデノシンデアミナーゼ（ＡＤＡ）、血清α４β７インテグリン、ＩＬ−１２ｐ４０、Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）、マトリクスメタロプロテイナーゼ９（ＭＭＰ９）、ＭＡｄＣＡＭ−１、ＶＣＡＭ−１、ＩＣＡＭ−１、及びそれらの組合せからなる群から選択される少なくとも１つの予測マーカーの存在又はレベルを検出するステップ、並びに
（ｂ）ステップ（ａ）の前記少なくとも１つの予測マーカーの存在又はレベルに統計的解析を適用して予測マーカーのプロファイルを作成し、前記対象が前記自己抗体を発現する可能性がある否かを判定するステップ
を含む方法。
【請求項１７】
前記炎症性腸疾患が潰瘍性大腸炎（ＵＣ）又はクローン病（ＣＤ）である、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記少なくとも１つの予測マーカーが、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３個又はそれ以上の予測マーカーを含む、請求項１６又は１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記少なくとも１つの予測マーカーの存在又はレベルを検出するステップが、近接二重検出アッセイ又は免疫アッセイを実施するステップを含む、請求項１６〜１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
前記近接二重検出アッセイが協調的酵素増強反応免疫アッセイ（ＣＥＥＲ（商標））である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
ＡＮＧ−１、ＡＤＡ、ＨＳＡ、ＩＬ−１２ｐ４０、ＭＭＰ９、ＩＣＡＭ−１、及び／又は血清α４β７インテグリンの前記レベルが対応する参照値より高い場合に、前記対象は自己抗体を発現する可能性がない、請求項１６〜２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
ＭａｄＣＡＭ−１、ＶＣＡＭ−１及び／又はＴＮＦαの前記レベルが対応する参照値より低い場合に、前記対象は自己抗体を発現する可能性がない、請求項１６〜２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
ＴＮＦα、ＶＥＧＦ、ＡＮＧ−２、ＣＲＰ、及び／又はＶＣＡＭ−１の前記レベルが対応する参照値より高い場合に、前記対象は自己抗体を発現する可能性がある、請求項１６〜２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
前記対象が以前に前記抗α４β７インテグリン薬剤の投与を受けている、請求項１６〜２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
前記対象から得た前記試料中の自己抗体の存在又はレベルを決定するステップをさらに含む、請求項１６〜２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
前記対象が自己抗体を発現する可能性がない場合に、前記対象が前記抗α４β７インテグリン薬剤を維持するか、又は維持するように推奨される、請求項１６〜２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
前記対象が自己抗体を発現する可能性がある場合に、前記対象が前記抗α４β７インテグリン薬剤を維持しないか、又は維持しないように推奨される、請求項１６〜２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８】
前記試料が全血、血清又は血漿試料からなる群から選択される、請求項１６〜２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２９】
前記対象が抗ＴＮＦα薬剤に対して不十分な反応を有していたか、反応を喪失していたか、又は非耐性であった、請求項１６〜２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３０】
前記抗ＴＮＦα薬剤がＲＥＭＩＣＡＤＥ（登録商標）（インフリキシマブ）、ＥＮＢＲＥＬ（登録商標）（エタネルセプト）、ＨＵＭＩＲＡ（登録商標）（アダリムマブ）、ＣＩＭＺＩＡ（登録商標）（セルトリズマブペゴル）、ＳＩＭＰＯＮＩ（登録商標）（ゴリムマブ）、ＳＴＥＬＡＲＡ（登録商標）（ウステキヌマブ）、及びそれらの組合せからなる群から選択されるメンバーである、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記抗α４β７インテグリン薬剤がＥＮＴＹＶＩＯ（登録商標）（ベドリズマブ）である、請求項１６〜３０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３２】
炎症性腸疾患（ＩＢＤ）を有する対象が抗α４β７インテグリン薬剤による治療コース中の後の時点において抗α４β７インテグリン薬剤に対する自己抗体を発現するか否かを予測する方法であって、
（ａ）前記対象から得た試料において第１の時点で少なくとも１つの予測マーカーの存在又はレベルを測定して、第１の予測マーカーのプロファイルを決定するステップであって、前記少なくとも１つの予測マーカーが、ＴＮＦα、ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）、ＶＥＧＦ、アンジオポエチン−１（ＡＮＧ−１）、アンジオポエチン−２（ＡＮＧ−２）、アデノシンデアミナーゼ（ＡＤＡ）、血清α４β７インテグリン、ＩＬ−１２ｐ４０、Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）、マトリクスメタロプロテイナーゼ９（ＭＭＰ９）、ＭＡｄＣＡＭ−１、ＶＣＡＭ−１、ＩＣＡＭ−１、及びそれらの組合せからなる群から選択される、ステップ、
（ｂ）前記対象から得た第２の試料において後の時点で同じ少なくとも１つの予測マーカーの存在又はレベルを測定して、第２の予測マーカーのプロファイルを決定するステップ、並びに
（ｃ）前記第１及び第２の予測マーカーのプロファイルに統計的解析を適用して、前記対象が前記治療コース中に前記抗α４β７インテグリン薬剤に対する自己抗体を発現するか否かを判定するステップ
を含む方法。
【請求項３３】
前記少なくとも１つの予測マーカーが、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３又はそれ以上の予測マーカーを含む、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
少なくとも１つの予測マーカーの存在又はレベルを検出するステップが、近接二重検出アッセイ又は免疫アッセイを実施するステップを含む、請求項３２又は３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記近接二重検出アッセイが協調的酵素増強反応免疫アッセイ（ＣＥＥＲ（商標））である、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記抗α４β７インテグリン薬剤がＥＮＴＹＶＩＯ（登録商標）（ベドリズマブ）である、請求項３２〜３５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３７】
前記後の時点が前記治療コース中の２、４、６、８、１０、１２、１６、２４、３２、４０、４８、又は５２週目である、請求項３２〜３６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３８】
炎症性腸疾患（ＩＢＤ）を有し、抗α４β７インテグリン薬剤の誘導治療を受けた後の対象に臨床的寛解を誘導する方法であって、
ＩＢＤを有し、対応するベースラインレベルと比較して血清α４β７インテグリンの高いレベル及び／又はＭａｄＣＡＭ−１の低いレベルを有する対象に抗α４β７インテグリン薬剤の維持療法を実施するステップを含む方法。
【請求項３９】
前記維持療法が前記治療コース中、８週ごとに前記抗α４β７インテグリン薬剤の用量を投与するステップを含む、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
炎症性腸疾患（ＩＢＤ）を有する対象に臨床的寛解を誘導する方法であって、
ＩＢＤを有し、対応する参照レベルと比較してＡＮＧ−１、ＡＤＡ、ＨＳＡ、ＩＬ−１２ｐ４０、ＭＭＰ９、ＩＣＡＭ−１、及び／又は血清α４β７インテグリンの高いレベル、及び／又はＭａｄＣＡＭ−１、ＶＣＡＭ−１及び／又はＴＮＦαの低いレベルを有する対象に抗α４β７インテグリン薬剤の誘導治療を実施するステップを含む方法。
【請求項４１】
前記誘導治療が前記治療コース中に０、２、及び６週目で約３００ｍｇの前記抗α４β７インテグリン薬剤の用量を投与するステップを含む、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
前記維持療法が前記治療コース中、８週ごとに約３００ｍｇの前記抗α４β７インテグリン薬剤の用量を投与するステップを含む、請求項３８に記載の方法。
【請求項４３】
抗α４β７インテグリン薬剤を用いる治療計画であって、
対象から得た試料中のＴＮＦα、ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）、ＶＥＧＦ、アンジオポエチン−１（ＡＮＧ−１）、アンジオポエチン−２（ＡＮＧ−２）、アデノシンデアミナーゼ（ＡＤＡ）、血清α４β７インテグリン、ＩＬ−１２ｐ４０、Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）、ＭＭＰ９、ＭＡｄＣＡＭ−１、ＶＣＡＭ−１、ＩＣＡＭ−１、及びそれらの組合せからなる群から選択される少なくとも１つの予測マーカーの存在又はレベルを測定するステップ、並びに
対応する参照値と比較した、前記少なくとも１つの予測マーカーの高いレベル又は低いレベルに基づく予測マーカーのプロファイルに従って前記抗α４β７インテグリン薬剤の治療計画を実施するステップ
を含む治療計画。
【請求項４４】
前記ＡＮＧ−１、ＡＤＡ、ＨＳＡ、ＩＬ−１２ｐ４０、ＭＭＰ９、ＩＣＡＭ−１及び／又は血清α４β７インテグリンのレベルが対応する参照値より高く、及び／又は前記ＭａｄＣＡＭ−１、ＶＣＡＭ−１、及び／又はＴＮＦαのレベルが対応する参照値より低い場合に、前記抗α４β７インテグリン薬剤の前記治療計画を実施する、請求項４３に記載の治療計画。
【請求項４５】
前記ＴＮＦα、ＶＥＧＦ、ＡＮＧ−２、ＣＲＰ、及び／又はＶＣＡＭ−１のレベルが対応する参照値より高い場合に、前記治療計画を実施しない、請求項４３に記載の治療計画。
【請求項４６】
前記治療計画が誘導治療計画を含む、請求項４４又は４５に記載の治療計画。
【請求項４７】
前記ＭａｄＣＡＭ−１のレベルが対応する参照値より低く、及び／又は血清α４β７インテグリンのレベルが対応する参照値より高い場合に、前記抗α４β７インテグリン薬剤の前記治療計画を実施する、請求項４３に記載の治療計画。
【請求項４８】
前記治療計画が維持治療計画を含む、請求項４７に記載の治療計画。
【請求項４９】
前記抗α４β７インテグリン薬剤がＥＮＴＹＶＩＯ（登録商標）（ベドリズマブ）である、請求項３８〜４８のいずれか一項に記載の方法又は治療計画。