【手続補正書】
【提出日】令和1年6月21日(2019.6.21)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2019516718.tif 000001
の化合物または薬学的に許容可能なその塩であって、
式中、
Ｘは、４〜１２員飽和または部分飽和単環、架橋環またはスピロ環であり、前記飽和または部分飽和単環は、１個または複数のＲ８で任意に置換されてもよく；
Ｙは結合、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ５であり；
Ｒ１は、
【化２】
2019516718.tif 000002
または
【化３】
2019516718.tif 000003
であり；
Ｒ２は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、アルキルアミニルアルキル、ジアルキルアミニルアルキル、−Ｚ−ＮＲ５Ｒ１０、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、前記Ｚ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルのそれぞれは、１個または複数のＲ９で任意に置換されてもよく；
Ｚは、Ｃ１−Ｃ４アルキレンであり；
それぞれのＲ３は、独立にＣ１−Ｃ３アルキル、オキソ、またはハロアルキルであり；
Ｌは、結合、−Ｃ（Ｏ）−、またはＣ１−Ｃ３アルキレンであり；
Ｒ４は、水素、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキルまたはヘテロアリールであり、該シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキルおよびヘテロアリールのそれぞれは、１個または複数のＲ６またはＲ７で任意に置換されてもよく；
それぞれのＲ５は、独立に、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ６は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、前記シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールのそれぞれは、１個または複数のＲ７で任意に置換されてもよく；
それぞれのＲ７は、独立に、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アミノ、シアノ、ヘテロアルキル、ヒドロキシアルキルまたはＱ−ハロアルキルであり、ＱはＯまたはＳであり；
Ｒ８は、オキソ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、ヘテロアルキル、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ（Ｒ５）２であり、前記Ｃ１−Ｃ３アルキルは、シアノ、ハロゲン、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）２、またはヘテロアリールで任意に置換されてもよく；
それぞれのＲ９は、独立に、水素、オキソ、アシル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アラルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アルコキシ、ジアルキルアミニル、ジアルキルアミドアルキル、またはジアルキルアミニルアルキルであり、前記１−Ｃ６アルキルは、シクロアルキルで任意に置換されてもよく；
それぞれのＲ１０は、独立に、水素、アシル、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ヘテロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり；
ＲＡは、非存在、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
それぞれのＲＢは、独立に、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、アルキルアミニルアルキル、ジアルキルアミニルアルキルまたはヘテロシクリルアルキルであり；
ｍは、ゼロであるか、１または２の整数であり；
ｐは、１または２であり、
さらに、
【化４】
2019516718.tif 000004
が三重結合である場合、ＲＡは存在せず、ＲＢは存在し、ｐは１であるか、
または、
【化５】
2019516718.tif 000005
が二重結合である場合、ＲＡは存在し、ＲＢは存在し、ｐは２であるか、またはＲＡ、ＲＢおよびそれらが結合している炭素原子は、１個または複数のＲ７で任意に置換されてもよい５〜８員部分飽和シクロアルキルを形成する、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩。
【請求項２】
Ｒ１−Ｘは、
【化６】
2019516718.tif 000006
であり、前記ピペラジニル環はＲ８で任意に置換されてもよい、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１は、
【化７】
2019516718.tif 000007
であり、
【化８】
2019516718.tif 000008
は三重結合であり、ＲＡは存在せず、ｐは１であり、ＲＢはＣ１−Ｃ３アルキルであるか、または
【化９】
2019516718.tif 000009
は二重結合であり、ＲＡは水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり、ｐは２であり、それぞれのＲＢは独立に、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ジアルキルアミニルアルキルまたはヘテロシクリルアルキルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
ＹはＯである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２はヘテロシクリルアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
前記ヘテロシクリルアルキルのヘテロシクリルは、独立に、アゼチジニル、メチルアゼチジニル、ジフルオロアゼチジニル、テトラヒドロピラン、ピロリジニル、メチルピロリジニル、ジメチルピロリジニル、イソプロピルピロリジニル、シクロアルキルアルキルピロリジニル、ヒドロキシピロリジニル、フルオロピロリジニル、ジフルオロピロリジニル、メトキシエチルピロリジニル、（Ｎ−メチル）メトキシピロリジニル、ピペラジニル、ジメチルアミニルピロリジニル、モルホリニル、メチルモルホリニル、１，４−オキサゼパニル、ピペルジニル、メチルピペリジニル、アシルピペルジニル、シアノピペルジニル、シクロアルキルピペルジニル、ハロピペルジニル、ジハロピペルジニル、フルオロピペルジニル、ジフルオロピペルジニル、アルコキシピペルジニル、ピロリドニル、ピペリジノニル、チオモルホリニル−１，１−ジオキシド、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル、またはアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イルである、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２は、−ＺＲ５Ｒ１０である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ４は、１個または複数のＲ７で任意に置換されてもよいアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
前記アリールは、１個または複数のＲ７で任意に置換されてもよいフェニルおよびナフチルからなる群から選択される、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ４は、ヘテロアリールである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
前記ヘテロアリールは、ピリジニル、インドリル、インダゾリル、キノリニル、イソキノリニルまたはベンゾ［ｄ］チアゾリルである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ４は、１個または複数のＲ７で任意に置換されてもよいアラルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｌは結合である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ８は、−ＯＲ５、シアノまたはヘテロアリールで任意に置換されてもよいヘテロアルキル、Ｃ２−Ｃ４アルキニルまたはＣ１−Ｃ３アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ８は−ＯＲ５で置換されたＣ１−Ｃ３アルキルである、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ８はオキサゾリルメチルである、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１８】
式Ｉ−Ｂ：
【化１０】
2019516718.tif 000010
からなり、前記ピペリジニル環はＲ８で任意に置換されてもよく、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ９、Ｌおよびｍは、請求項１で定義された通りである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ２はヘテロシクリルアルキルである、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
前記ヘテロシクリルアルキルのヘテロシクリル部分は、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、１，４−オキサゼパニル、チオモルホリニル−１．１−ジオキシド、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル、またはアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イルであり、それぞれは、１個または複数のＲ９で任意に置換されてもよい、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ８は、−ＯＲ５、シアノまたはヘテロアリールで任意に置換されてもよいヘテロアルキル、Ｃ２−Ｃ４アルキニルまたはＣ１−Ｃ３アルキルである、請求項１８〜２０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｌは結合であり、Ｒ４はそれぞれ、１個または複数のＲ６またはＲ７で任意に置換されてもよいアリールまたはヘテロアリールである、請求項１８〜２１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ１−Ｘは、
【化１１】
2019516718.tif 000011
であり、式中、ＡおよびＢは、スピロ環系であり、ＡおよびＢは同じまたは異なり、１個または複数のＲ８で任意に置換されてもよい４〜６員飽和環系を独立に表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ４は、１個または複数のＲ７で任意に置換されてもよいアリールである、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
前記アリールは、１個または複数のＲ７で任意に置換されてもよいフェニルおよびナフチルからなる群から選択される、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｌは結合である、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２７】
ＡおよびＢにより形成される前記スピロ環系は、下記からなる群から選択される、請求項２３に記載の化合物
【化１２】
2019516718.tif 000012
【請求項２８】
Ｒ４は、フェニルまたはナフチルであり、それぞれのフェニルおよびナフチルは、１個または複数のＲ９で任意に置換されてもよい、請求項１に記載の化合物。
【請求項２９】
下記からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物
【化１３】
2019516718.tif 000013
2019516718.tif 000014
2019516718.tif 000015
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2019516718.tif 000031
2019516718.tif 000032
2019516718.tif 000033
2019516718.tif 000034
【請求項３０】
治療有効量の、請求項１に記載の化合物、および薬学的に許容可能な賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項３１】
細胞のＫＲａｓ  Ｇ１２Ｃ活性を阻害する方法において使用される、有効量の、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容可能なその塩を含む医薬組成物であって、前記方法が、ＫＲａｓ  Ｇ１２Ｃ活性の阻害が望ましい前記細胞を、有効量の、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容可能なその塩と接触させることを含む、医薬組成物。
【請求項３２】
癌を処置する方法において使用される、治療有効量の、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容可能なその塩を含む医薬組成物であって、前記方法が、治療有効量の、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容可能なその塩を、単独で、または薬学的に許容可能なキャリア、賦形剤または希釈剤と組み合わせて、癌の患者に投与することを含む、医薬組成物。
【請求項３３】
前記癌が下記からなる群から選択される、請求項３２に記載の医薬組成物。心臓：肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫および奇形腫；肺：気管支原性癌（扁平上皮細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌）、肺胞（細気管支）癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨腫様過誤腫、中皮腫；消化管：食道（扁平上皮細胞癌、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（癌腫、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓（導管腺癌、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ビポーマ）、小腸（腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋肉腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸（腺癌、腺管腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋肉腫）；尿生殖路：腎臓（腺癌、ウィルムス腫瘍（腎芽細胞腫）、リンパ腫、白血病）、膀胱および尿道（扁平上皮細胞癌、移行上皮癌、腺癌）、前立腺（腺癌、肉腫）、精巣（精上皮腫、奇形腫、胎児性癌、奇形癌、絨毛癌、肉腫、間質細胞癌、線維腫、線維腺腫、腺腫様腫瘍、脂肪腫）；肝臓：ヘパトーマ（肝細胞癌）、胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫；胆道系：胆嚢癌、乳頭癌、胆管癌；骨：骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨大細胞腫瘍脊索腫、骨軟骨腫（骨軟骨性外骨症）、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨腫および巨細胞腫；神経系：頭蓋（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳（星状細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、上衣腫、胚細胞腫（松果体腫）、多形膠芽腫、乏突起細胞腫、シュワン腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍）、脊髄（神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）；婦人科：子宮（子宮内膜癌（漿液性嚢胞腺癌、粘液性嚢胞腺癌、未分類癌腫）、顆粒膜卵胞膜細胞腫、セルトリ−ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰（扁平上皮細胞癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、黒色腫）、膣（明細胞癌、扁平上皮細胞癌、ブドウ状肉腫（胎児性横紋筋肉腫）、卵管（癌腫）；血液学的：血液（骨髄性白血病（急性および慢性）、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫（悪性リンパ腫）；皮膚：悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮細胞癌、カポジ肉腫、異形成母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬；および副腎：神経芽腫。
【請求項３４】
前記癌は、ＫＲａｓ  Ｇ１２Ｃ関連癌である、請求項３２に記載の医薬組成物。
【請求項３５】
前記癌は非小細胞肺癌である、請求項３２に記載の医薬組成物。
【請求項３６】
癌の処置を必要としている患者において癌を処置する方法において使用される、治療有効量の、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容可能なその塩を含む医薬組成物であって、前記方法が、（ａ）前記癌はＫＲａｓ  Ｇ１２Ｃ変異に関連する（例えば、ＫＲａｓ  Ｇ１２Ｃ関連癌である）ことを判定すること；および（ｂ）前記患者に治療有効量の、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容可能なその塩を投与することを含む、医薬組成物。