【手続補正書】
【提出日】令和1年10月31日(2019.10.31)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
−  アミノ酸配列ＧＦＴＦＳＴＡＤＭＧ（配列番号５）であるＣＤＲ１（Abmに従う）と；
−  アミノ酸配列ＲＩＳＧＩＤＧＴＴＹ（配列番号６）であるＣＤＲ２（Abmに従う）と；
−  アミノ酸配列ＰＲＹＡＤＱＷＳＡＹＤＹ（配列番号４）であるＣＤＲ３（Abmに従う）と；
を有し、
−  少なくとも８５％、好ましくは少なくとも９０％、より好ましくは少なくとも９５％の配列番号１のアミノ酸配列との配列同一性の度合（その中の存在し得るいずれかのＣ末端延長およびＣＤＲは、配列同一性の度合を決定するために考慮しない）；
および／または
−  配列番号１のアミノ酸配列との、７つ以下の、例えば５つ以下の、好ましくは３つ以下の、例えば３つ、２つ、または１つの「アミノ酸の違い」（本願において定義される通り。存在し得る位置（単数または複数）１１、８９、１１０、または１１２の上で一覧化されている変異のいずれかを考慮せず、存在し得るいずれかのＣ末端延長を考慮しない）（その中の前記アミノ酸の違いは、存在する場合には、フレームワークおよび／またはＣＤＲ内に存在し得るが、好ましくはＣＤＲではなくフレームワーク内のみに存在する）；
を有し、
任意に：
−  Ｃ末端延長（Ｘ）ｎ
を有し、
式中、ｎは１から１０、好ましくは１から５、例えば１、２、３、４、または５であり（好ましくは１または２、例えば１）；各Ｘは独立して選ばれる（好ましくは天然に存在する）アミノ酸残基であり、好ましくはアラニン（Ａ）、グリシン（Ｇ）、バリン（Ｖ）、ロイシン（Ｌ）、またはイソロイシン（Ｉ）からなる群から独立して選ばれ；
その中の：
−  位置１１のアミノ酸残基は好ましくはＬまたはＶから選ばれ；かつ
−  位置８９のアミノ酸残基は好ましくは好適にＴ、Ｖ、またはＬから選ばれ；かつ
−  位置１１０のアミノ酸残基は好ましくは好適にＴ、Ｋ、またはＱから選ばれ；かつ
−  位置１１２のアミノ酸残基は好ましくは好適にＳ、Ｋ、またはＱから選ばれ；
その結果、（ｉ）位置８９がＴであるか；または（ｉｉ）位置８９がＬでありかつ位置１１がＶであるか；または（ｉｉｉ）位置８９がＬでありかつ位置１１０がＫもしくはＱであるか；または（ｉｖ）位置８９がＬでありかつ位置１１２がＫもしくはＱであるか；または（ｖ）位置８９がＬでありかつ位置１１がＶでありかつ位置１１０がＫもしくはＱであるか；または（ｖｉ）位置８９がＬでありかつ位置１１がＶでありかつ位置１１２がＫもしくはＱであるか；または（ｖｉｉ）位置１１がＶでありかつ位置１１０がＫもしくはＱであるか；または（ｖｉｉ）位置１１がＶでありかつ位置１１２がＫもしくはＱである、
免疫グロブリン単一可変ドメイン（ＩＳＶＤ）。
【請求項２】
位置４９のアミノ酸残基がアラニンであり、および/または位置７４のアミノ酸残基がセリンであり、および/または
位置７３のアミノ酸残基がＮ位置７５のアミノ酸残基がＫである、請求項１に記載のＩＳＶＤ。
【請求項３】
ＩＳＶＤが、配列番号４０、３９、３６、３７、３８、４１、および６１〜６８からなる群、特に配列番号４０、３９、および３６、最も具体的には配列番号４０から選ばれる、請求項１または２に記載のＩＳＶＤ。
【請求項４】
位置１のＤと、好ましくはＣ末端アラニン残基であるＣ末端延長Ｘ（ｎ）とを有する、請求項３に記載の免疫グロブリン単一可変ドメイン。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか一項に記載の少なくとも１つのＩＳＶＤを含む、化合物。
【請求項６】
請求項１〜４のいずれか一項に記載の少なくとも２つのＩＳＶＤを含み、前記少なくとも２つのＩＳＶＤが同じであっても異なっていてもよい、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
少なくとも２つのＩＳＶＤが、独立して、配列番号８〜４１、６１〜６６、および６９からなる群から選ばれる、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
前記化合物が、血清タンパク質結合部分をさらに含み、前記血清タンパク質結合部分が血清アルブミンに結合する、請求項５〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
血清蛋白質結合性部分が血清アルブミン結合性ＩＳＶＤであり、血清アルブミン結合性ＩＳＶＤが、本質的に４つのフレームワーク領域（それぞれＦＲ１からＦＲ４）および３つの相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１からＣＤＲ３）からなり、その中のＣＤＲ１がＳＦＧＭＳであり、ＣＤＲ２がＳＩＳＧＳＧＳＤＴＬＹＡＤＳＶＫＧであり、ＣＤＲ３がＧＧＳＬＳＲである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
血清アルブミン結合性ＩＳＶＤが、Ａｌｂ８、Ａｌｂ２３、Ａｌｂ１２９、Ａｌｂ１３２、Ａｌｂ１１、Ａｌｂ１１（Ｓ１１２Ｋ）−Ａ、Ａｌｂ８２、Ａｌｂ８２−Ａ、Ａｌｂ８２−ＡＡ、Ａｌｂ８２−ＡＡＡ、Ａｌｂ８２−Ｇ、Ａｌｂ８２−ＧＧ、Ａｌｂ８２−ＧＧＧ、Ａｌｂ９２、およびＡｌｂ２２３を含む、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
請求項１〜４のいずれか一項に記載のＩＳＶＤまたは請求項５〜１０のいずれか一項に記載の化合物を含むか、または、本質的にそれからなり、さらに、任意に１つ以上のペプチド性リンカーによって連結された１つ以上の他の基、残基、部分、または結合ユニットを含み、１つ以上の他の基、残基、部分、または結合ユニットが、ポリエチレングリコール分子、血清蛋白質またはその断片、血清蛋白質に結合し得る結合ユニット、Ｆｃ部分、および血清蛋白質に結合し得る小型の蛋白質またはペプチドからなる群から選ばれる、構築物。
【請求項１２】
請求項１〜４のいずれか一項に記載のＩＳＶＤ、請求項５〜１０のいずれか一項に記載の化合物、および／または請求項１１に記載の構築物を含む、組成物。
【請求項１３】
さらに、少なくとも１つの医薬的に許容される担体、希釈剤もしくは賦形剤、および／またはアジュバントを含み、任意に、１つ以上のさらなる医薬的に活性なポリペプチドおよび／または化合物を含み、医薬組成物である、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
医薬としての使用のための、請求項１２または１３に記載の組成物、請求項１１に記載の構築物、請求項１〜４のいずれか一項に記載のＩＳＶＤ、または請求項５〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
消化管の疾患および／または障害の処置への使用のための、請求項１２〜１４のいずれか一項に記載の組成物、請求項１１に記載の構築物、請求項１〜４のいずれか一項に記載のＩＳＶＤ、または請求項５〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、過敏性腸症候群、クローン病、潰瘍性大腸炎、粘膜炎、アフタ性口内炎、セリアック病、消化管の外傷、および／または消化管の癌の処置への使用のための、請求項１２〜１５のいずれか一項に記載の組成物、請求項１１に記載の構築物、請求項１〜４のいずれか一項に記載のＩＳＶＤ、または請求項５〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
ａ）１つ以上のプロテアーゼによってＩＳＶＤを断片に分解するステップと；
ｂ）ステップａ）の断片を例えばＬＣ−ＭＳなどの好適な手段によって分析するステップと；
を含み、
それによって、胃内分解に対するＩＳＶＤの安定性を付与するアミノ酸残基（単数または複数）を同定する、
胃内分解に対するＩＳＶＤの安定性を付与するアミノ酸残基を同定する方法。
【請求項１８】
請求項１７に記載のステップａ）およびｂ）、次に：
ｃ）胃内分解に対するＩＳＶＤの安定性を付与するアミノ酸残基（単数または複数）を変異させることと；
ｄ）請求項１７に記載のステップａ）およびｂ）を繰り返すことと；
を含み、
それによって、１つ以上の断片の不在が、胃内分解に対するＩＳＶＤの向上した安定性を指示する、
胃内分解に対するＩＳＶＤの安定性を向上させる方法。