(57)【要約】  ２‐ベンジル‐５‐（４‐クロロフェニル）‐６‐［４‐（メチルチオ）フェニル］‐２Ｈ‐ピリダジン‐３‐オンの溶出性および吸着効率に優れた製剤とその製造方法を提供するものである。  本発明は、２‐ベンジル‐５‐（４‐クロロフェニル）‐６‐［４‐（メチルチオ）フェニル］‐２Ｈ‐ピリダジン‐３‐オンがスルホン酸基を有するシリカに吸着されている、２‐ベンジル‐５‐（４‐クロロフェニル）‐６‐［４‐（メチルチオ）フェニル］‐２Ｈ‐ピリダジン‐３‐オンとスルホン酸基を有するシリカとの複合体、並びに２‐ベンジル‐５‐（４‐クロロフェニル）‐６‐［４‐（メチルチオ）フェニル］‐２Ｈ‐ピリダジン‐３‐オンとスルホン酸基を有するシリカとを、超臨界流体又は亜臨界流体の存在下に混合する工程、及び該混合物から超臨界流体又は亜臨界流体を除去する工程を含む、前記複合体の製造方法を提供する。本発明は、超難水溶性の薬物である化合物１を効率的にシリカに吸着させることができ、またそのシリカに吸着した化合物１の溶出性に優れた製剤を提供することができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
２‐ベンジル‐５‐（４‐クロロフェニル）‐６‐［４‐（メチルチオ）フェニル］‐２Ｈ‐ピリダジン‐３‐オンがスルホン酸基を有するシリカに吸着されている、２‐ベンジル‐５‐（４‐クロロフェニル）‐６‐［４‐（メチルチオ）フェニル］‐２Ｈ‐ピリダジン‐３‐オンとスルホン酸基を有するシリカとの複合体。
【請求項２】
２‐ベンジル‐５‐（４‐クロロフェニル）‐６‐［４‐（メチルチオ）フェニル］‐２Ｈ‐ピリダジン‐３‐オンとスルホン酸基を有するシリカとを超臨界流体又は亜臨界流体の存在下に混合する工程、及び該混合物から超臨界流体又は亜臨界流体を除去する工程を含む、請求の範囲第１項に記載の複合体の製造方法。
【請求項３】
超臨界流体又は亜臨界流体が超臨界状態又は亜臨界状態の二酸化炭素である、請求の範囲第２項に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、溶出性及び吸着効率に優れた、２‐ベンジル‐５‐（４‐クロロフェニル）‐６‐［４‐（メチルチオ）フェニル］‐２Ｈ‐ピリダジン‐３‐オンとシリカとの複合体及びその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
２‐ベンジル‐５‐（４‐クロロフェニル）‐６‐［４‐（メチルチオ）フェニル］‐２Ｈ‐ピリダジン‐３‐オン（以下、化合物１と称する）は優れたインターロイキン‐１β産生抑制作用を有する医薬化合物であり、免疫系疾患、炎症性疾患、虚血性疾患等の予防及び治療薬として有用である（特許文献１）。しかしこの化合物は極めて水に溶け難く、製剤からの溶出性が低いため、当該化合物を含む製剤設計において、化合物１の溶出性の改善は重要な課題であった。【０００３】
この化合物１の製剤からの溶出性を改善する方法として、化合物１及びシリカ等の多孔体を含有する組成物を、二酸化炭素の超臨界流体又は亜臨界流体を用いて処理する方法（特許文献２）が知られている。しかし、かかる方法によっても、化合物１のシリカ多孔体への吸着効率は高いとは言えず、更なる吸着効率の改善が必要であった。【０００４】
シリカへの薬物の吸着効率を改善する方法としては、シリカのシラノール基へのカルボキシル基、アミノ基、メチル基、オクタデシル基等の官能基の導入が有用であると考えられている。しかし、化合物１の吸着効率は、これらの官能基をシリカに導入すると、改善されずにむしろ低下する結果となった。
【特許文献１】特許３３３５１３２号公報
【特許文献２】ＷＯ２００４／０９６２８０号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、化合物１の溶出性及び吸着効率に優れた製剤とその製造方法を提供することを目的とするものである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、スルホン酸基を有するシリカと化合物１とを超臨界流体又は亜臨界流体の存在下に反応させることで、前記の課題を解決できることを見出し、下記の各発明を完成した。【０００７】
（１）２‐ベンジル‐５‐（４‐クロロフェニル）‐６‐［４‐（メチルチオ）フェニル］‐２Ｈ‐ピリダジン‐３‐オンがスルホン酸基を有するシリカに吸着されている、２‐ベンジル‐５‐（４‐クロロフェニル）‐６‐［４‐（メチルチオ）フェニル］‐２Ｈ‐ピリダジン‐３‐オンとスルホン酸基を有するシリカとの複合体。【０００８】
（２）２‐ベンジル‐５‐（４‐クロロフェニル）‐６‐［４‐（メチルチオ）フェニル］‐２Ｈ‐ピリダジン‐３‐オンとスルホン酸基を有するシリカとを超臨界流体又は亜臨界流体の存在下に混合する工程、及び該混合物から超臨界流体又は亜臨界流体を除去する工程を含む、（１）に記載の複合体の製造方法。【０００９】
（３）超臨界流体又は亜臨界流体が超臨界状態又は亜臨界状態の二酸化炭素である、（２）に記載の製造方法。
【発明の効果】
【００１０】
本発明は、超難水溶性の薬物である化合物１を効率的にシリカに吸着させることができ、またそのシリカに吸着した化合物１の溶出性に優れた製剤を提供することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
本発明で使用する化合物１は、例えば特許文献１に記載の方法に従って調整することが可能である。また、本発明で使用するスルホン酸基を有するシリカは、例えば、シラノール基を有するシリカをチオール基やフェニル基を有するシランカップリング剤で処理し、次いで酸化反応やスルホン化反応処理することにより調製されるものを利用することができる。具体例としては、ナーゲル社のＮｕｃｌｅｏｓｉｌ  １００−ＳＡ（登録商標）を挙げることができる。【００１２】
スルホン酸基を有するシリカの平均細孔直径は、１〜１０００ｎｍが好ましく、２〜５００ｎｍが更に好ましく、２〜２００ｎｍが特に好ましい。なお、平均細孔直径は、例えば水銀圧入法により測定することができる。【００１３】
またスルホン酸基を有するシリカの比表面積は、１〜２０００ｍ２／ｇが好ましく、１０〜１８００ｍ２／ｇが更に好ましく、５０〜１５００ｍ２／ｇが特に好ましい。なお、比表面積は、例えばガス吸着法により測定することができる。【００１４】
さらに、スルホン酸基を有するシリカの官能基数は、０．０１〜１００個／ｎｍ２が好ましく、０．１〜２０個／ｎｍ２が更に好ましく、０．５〜１０個／ｎｍ２が特に好ましい。【００１５】
本発明の化合物１とスルホン酸基を有するシリカとの複合体は、後述する様に超臨界流体又は亜臨界流体の存在下に化合物１とスルホン酸基を有するシリカとを混合することによって得られる様な、化合物１がスルホン酸基を有するシリカに吸着した構造を有する。【００１６】
本発明の複合体の重量平均粒子径は、１μｍ以上、好ましくは１〜２０００μｍ、特に好ましくは３〜５００μｍである。なお、重量平均粒子径はレーザー回折法等で測定することができる。【００１７】
また本発明の複合体における化合物１の含有量は、複合体重量あたり０．１〜９１質量％が好ましく、１〜６７質量％が更に好ましく、２〜５０質量％が特に好ましい。【００１８】
本発明は、上記に説明した化合物１とスルホン酸基を有するシリカとの複合体の製造方法を提供する。この方法は、化合物１とスルホン酸基を有するシリカとを超臨界流体又は亜臨界流体の存在下に混合する工程、及び該混合物から超臨界流体又は亜臨界流体を除去する工程を含む。  
本発明で使用する超臨界流体とは、気体と液体が共存できる限界の温度・圧力（臨界点）を超えた状態にある、気体の拡散性と液体の溶解性を持つ単一相となった流体である。臨界点とは、例えば、J. W. Tom 及びP. G. Debenedettiによる 「Particle Formation with Supercritical Fluids-A Review」,ジャーナル オブ エアロゾール サイエンス（J. Aerosol Sci.）, 22(5), 555-584頁、1991年のFig.1に詳細に記載されたものをいい、臨界点における圧力並びに温度をそれぞれ臨界圧力（Pc）、臨界温度(Tc)と言う。【００１９】
また亜臨界流体とは、温度又は圧力の一方が上記臨界圧力（Pc）又は臨界温度(Tc)を越えている状態にある流体をいう。【００２０】
超臨界流体としては、水、二酸化炭素（CO２）、窒素（N２）、亜酸化窒素（N２O）、キセノン、六フッ化イオウ（SF６）などが挙げられるが、本発明においては二酸化炭素の利用が特に好ましい。二酸化炭素は、液体二酸化炭素、気体の二酸化炭素、ドライアイスであってよい。なお、二酸化炭素の臨界点は圧力が約７．３８ＭＰａ、温度が約３１．０℃である。この臨界点以上の超臨界流体CO２は液体に近い密度をもち、油などの非極性物質の溶解性が大きく、一方気体のように粘度が低く、拡散性に優れ、物質移動が容易である。【００２１】
本発明の製造方法は、化合物１とスルホン酸基を有するシリカとを超臨界流体又は亜臨界流体の存在下で混合する工程を含む。【００２２】
かかる工程において化合物１とスルホン酸基を有するシリカの配合重量比は、１：０．１〜１０００が好ましく、１：０．５〜１００が更に好ましく、１：１〜５０が特に好ましい。また、化合物１と超臨界流体又は亜臨界流体との重量比は１：１〜１００００００が好ましく、１：１０〜１０００００が更に好ましく、１：５０〜５００００が特に好ましい。【００２３】
化合物１とスルホン酸基を有するシリカとを超臨界流体又は亜臨界流体の存在下で混合する時間は１分〜２４時間が好ましく、０．５〜１２時間が更に好ましく、１〜８時間が特に好ましい。また、混合時の超臨界流体又は亜臨界流体の温度は−４０〜１００℃が好ましく、０〜８０℃が更に好ましく、１０〜６０℃が特に好ましい。さらに混合時の超臨界流体又は亜臨界流体の処理圧力は１〜５０ＭＰａが好ましく、１〜４０ＭＰａが更に好ましく、６〜３０ＭＰａが特に好ましい。【００２４】
超臨界流体又は亜臨界流体の存在下での化合物１とスルホン酸基を有するシリカとの混合は、例えば（１）耐圧性の容器に化合物１とスルホン酸基を有するシリカとを入れ、ここに超臨界流体又は亜臨界流体として使用する物質を充填した後、該容器中の温度、圧力を該物質が超臨界状態又は亜臨界状態となる温度、圧力に保持する、（２）耐圧性の容器に化合物１とスルホン酸基を有するシリカとを入れ、該容器中の温度を超臨界流体又は亜臨界流体として使用する物質が超臨界状態又は亜臨界状態となる温度で、該物質を超臨界状態又は亜臨界状態の圧力となるように容器に充填して、該物質を超臨界状態又は亜臨界状態にする、等によって行うことができる。【００２５】
上記の混合を終えた後、超臨界流体又は亜臨界流体を反応系から適当な方法によって除去すれば、本発明の複合体を回収することができる。超臨界流体又は亜臨界流体の反応系からの除去は、例えばかかる流体を反応容器から排出してもよく、また温度及び圧力を当該流体の臨界温度及び臨界圧力より低くして、超臨界状態あるいは亜臨界状態を消失させることで超臨界流体及び亜臨界流体の存在を除去してもよい。【００２６】
以上の製造方法において、本発明の有用性を妨げない限り、適当な溶剤、高分子化合物、界面活性剤その他の医薬品添加物として許容される各種成分を所望に応じて利用することが可能である。【００２７】
溶剤としては、水；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジオキサン、ジエトキシエタン、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等の有機塩素系有機溶剤；アセトニトリル、プロピオニトリル等のアルキルニトリル類；ニトロメタン、ニトロエタン等のニトロアルカン類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類；アセトン等のケトン類；酢酸、オレイン酸等の脂肪酸；メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；又はこれらの混合溶媒等が挙げられる。【００２８】
高分子化合物としては、プルラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アルギン酸ナトリウム、キサンタンガム、ポリビニルピロリドン、カルボキシビニルポリマー、メチルセルロース、寒天、ゼラチン等が挙げられる。【００２９】
界面活性剤としては、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンラウリルエーテル等のポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（ポリソルベート）、モノステアリン酸ソルビタン等のソルビタン脂肪酸エステル等の非イオン性界面活性剤、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、塩化セチルピリジニウム等の陽イオン性界面活性剤、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム等の陰イオン性界面活性剤等が挙げられる。また、アンモニウムカルボキシレートパーフルオロエーテル等のフッ素基を有する界面活性剤等が挙げられる。【００３０】
また本発明の複合体は、そのままでも医薬用製剤として使用できるが、通常医薬用製剤に使用される添加剤を加えて経口用製剤及び非経口用製剤にすることもできる。【００３１】
経口用製剤の添加剤としては、乳糖、結晶セルロース、白糖、マンニトール、軽質無水ケイ酸、リン酸水素カルシウム等の賦形剤；メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、プルラン等の結合剤；クロスカルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等の崩壊剤；ステアリン酸マグネシウム、タルク等の滑沢剤；タール色素、三二酸化鉄等の着色剤；ステビア、アスパルテーム、香料等の矯味剤等が例示される。【００３２】
非経口用製剤の添加剤としては、ベンジルアルコール等の一価アルコール、濃グリセリン、1,3- ブチレングリコール等の多価アルコール、アジピン酸ジイソプロピル、トリアセチン等のエステル類、クロタミトン等のケトン類、オレイン酸、ヒマシ油等の油脂類等の溶媒；ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等のセルロース類、白糖、β−シクロデキストリン等の多糖類、ソルビトール、マンニトール等の糖アルコール類、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリアクリル酸等の合成高分子等の水溶性高分子；ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム等の陰イオン性界面活性剤、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、塩化セチルピリジニウム等の陽イオン性界面活性剤、モノステアリン酸グリセリン、ショ糖脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル等の非イオン性界面活性剤等の界面活性剤；ミリスチン酸イソプロピル等のエステル類、L-メントール、dL−カンフル等のテルペン類、オレイン酸等の高級脂肪酸等の吸収促進剤；パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピル等のフェノール性物質、クロロブタノール、フェニルエチルアルコール等の中性物質、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム等の逆性石けん、ビタミンＥ、ブチルヒドロキシアニソール等の抗酸化剤、アスコルビン酸、亜硫酸水素ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム等の還元剤、クエン酸又は酒石酸及びその塩、レシチン、エチレンジアミン四酢酸（エデト酸）等のキレート剤等の安定化剤；リン酸、酢酸、ホウ酸、コハク酸、フタル酸及びその塩、グリシン、水酸化ナトリウム等のｐＨ調整剤；ポリアクリル酸（ナトリウム）、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、カルボキシビニルポリマー、ゼラチン、デンプン等の基剤等が例示される。【００３３】
本発明の製剤の形態としては、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤等の経口用製剤や注射剤、坐剤、膣剤、舌下剤、インプラント剤、点眼剤、スプレー剤等の非経口用製剤が例示される。
【図面の簡単な説明】
【００３４】
【図１】実施例１の複合体、比較例１〜比較例４の複合体ならびに比較例５の物理混合物における、単位官能基あたりの薬物吸着数を示すグラフである。
【実施例】
【００３５】
本発明を、実施例及び比較例により更に具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。【００３６】
［実施例１］（スルホン酸基）
０．２０６ｇの化合物１と、４ｇのスルホン酸基を有するシリカ（比表面積１１０ｍ２／ｇ、単位表面積あたりの官能基数０．９個/ｎｍ２）とを耐圧性容器（容積５００ｍＬ）に入れた。さらに、該耐圧性容器内温度６０℃の時、該耐圧性容器内圧力が１８ＭＰａになるように、液化二酸化炭素ボンベより該耐圧性容器に液化二酸化炭素を導入した。６０℃、１８ＭＰａの条件にて該耐圧性容器内を攪拌し、これを５時間保持した。その後静置し、二酸化炭素を排出することにより、本発明の複合体を得た。【００３７】
［比較例１］（シラノール基）
０．３ｇの化合物１、４ｇのシラノール基を有するシリカ（比表面積１６０ｍ２／ｇ、単位表面積あたりの官能基数５．０個/ｎｍ２）を耐圧性容器（容積５００ｍＬ）に入れた。さらに、該耐圧性容器内温度６０℃の時、該耐圧性容器内圧力が１８ＭＰａになるように、液化二酸化炭素ボンベより該耐圧性容器に液化二酸化炭素を導入した。６０℃、１８ＭＰａの条件にて該耐圧性容器内を攪拌し、これを５時間保持した。その後静置し、二酸化炭素を排出することにより、比較例１の複合体を得た。【００３８】
［比較例２］（メチル基）
０．１５ｇの化合物１、４ｇのメチル基を有するシリカ（比表面積８０ｍ２／ｇ、単位表面積あたりの官能基数８.５個/ｎｍ２）を耐圧性容器（容積５００ｍＬ）に入れた。さらに、該耐圧性容器内温度６０℃の時、該耐圧性容器内圧力が１８ＭＰａになるように、液化二酸化炭素ボンベより該耐圧性容器に液化二酸化炭素を導入した。６０℃、１８ＭＰａの条件にて該耐圧性容器内を攪拌し、これを５時間保持した。その後静置し、二酸化炭素を排出することにより、比較例２の複合体を得た。【００３９】
［比較例３］（オクタデシル基）
０．１３１ｇの化合物１、４ｇのオクタデシル基を有するシリカ（比表面積７０ｍ２／ｇ、単位表面積あたりの官能基数２.７個/ｎｍ２）を耐圧性容器（容積５００ｍＬ）に入れた。さらに、該耐圧性容器内温度６０℃の時、該耐圧性容器内圧力が１８ＭＰａになるように、液化二酸化炭素ボンベより該耐圧性容器に液化二酸化炭素を導入した。６０℃、１８ＭＰａの条件にて該耐圧性容器内を攪拌し、これを５時間保持した。その後静置し、二酸化炭素を排出することにより、比較例３の複合体を得た。【００４０】
［比較例４］（アミノ基）
０．１５ｇの化合物１、４ｇのアミノ基を有するシリカ（比表面積８０ｍ２／ｇ、単位表面積あたりの官能基数４.２個/ｎｍ２）を耐圧性容器（容積５００ｍＬ）に入れた。さらに、該耐圧性容器内温度６０℃の時、該耐圧性容器内圧力が１８ＭＰａになるように、液化二酸化炭素ボンベより該耐圧性容器に液化二酸化炭素を導入した。６０℃、１８ＭＰａの条件にて該耐圧性容器内を攪拌し、これを５時間保持した。その後静置し、二酸化炭素を排出することにより、比較例４の複合体を得た。【００４１】
［比較例５］（スルホン酸基、物理混合物）
０．２０６ｇの化合物１、４ｇのスルホン酸基を有するシリカを乳鉢で混合し、比較例５の物理混合物を得た。【００４２】
＜単位官能基あたりの薬物吸着効率評価＞
実施例１、比較例１〜４並びに比較例５で得た複合体ならびに物理混合物について薬物吸着量を測定し、単位官能基あたりの薬物吸着数（効率）を算出した。なお、単位官能基あたりの薬物吸着数とは、官能基1個あたりに吸着した薬物分子数であり、以下の式より求めた。【００４３】
単位官能基あたりの薬物吸着数（個/官能基1個）
＝（薬物吸着量（ｇ）÷ 薬物分子量×アボガドロ数）÷（シリカ比表面積（ｍ２／ｇ）×シリカ重量（ｇ）×単位表面積あたりの官能基数（個/ｍ２）
この結果、実施例１の複合体における単位官能基あたりの化合物１の吸着効率は、比較例１〜比較例４の複合体ならびに比較例５の物理混合物のそれに比べて高いことがわかった（図１）。【００４４】
また、本発明の複合体からの化合物１の溶出性が良好であることが確認できた。
【図１】
2007142259.tif 000002
【国際調査報告】
2007142259.tif 000003
2007142259.tif 000004