【手続補正書】
【提出日】令和1年11月15日(2019.11.15)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2018534314.tif 000001
［式中、
Ｒ１は、
−  ＣＯ−ＮＲ１２Ｒ１３（Ｒ１２及びＲ１３はそれぞれ独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルから選択され、前記アルキル基は、１又は２以上のＲ１４基によって置換されていてもよく、前記ヘテロシクロアルキルは、１又は２以上のＲ１０基によって置換されていてもよく、或いはＲ１２とＲ１３はそれらが結合している窒素と一緒に連結して、１又は２以上の追加のヘテロ原子を含んでいてもよく、１又は２以上のＲ１０基によって置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基を形成する）、
−  ヒドロキシアルキル、
−  Ｈ、
−  ＮＨ２、
−  ＮＨ−アルキル（前記アルキル基は、１又は２以上のＲ１４基で置換されていてもよい）、
−  ＮＨ−ＣＯ−ヘテロシクロアルキル、
−  １又は２以上のＲ１０基によって置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、及び
−  １又は２以上のＲ１４基で置換されていてもよいアルコキシ
から選択され、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立して、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル及び（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１２’から選択され、
或いは、Ｒ２とＲ３は連結して、シクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基を形成し、これらのそれぞれが、１又は２以上のＲ１０基でさらに置換されていてもよく、
或いは、Ｒ４とＲ５は連結して、シクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基を形成し、これらのそれぞれは、１又は２以上のＲ１０基でさらに置換されていてもよく、
或いは、Ｒ２及びＲ３の一方は存在せず、Ｒ４及びＲ５の一方は存在せず、破線は二重結合であり、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＺ４はすべてＣであり、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９はそれぞれ独立して、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、アルコキシ、ＮＨＣＯ−アルキル、ハロ及びハロアルキルから選択され、或いは
Ｚ１、Ｚ３及びＺ４はすべてＣであり、Ｚ２はＮであり、Ｒ７は存在せず、Ｒ６、Ｒ８及びＲ９は上記に定義したとおりであり、又は
Ｚ２、Ｚ３及びＺ４はすべてＣであり、Ｚ１はＮであり、Ｒ６は存在せず、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は上記に定義したとおりであり、
ｎは１〜１０の整数であり、
Ｒ１２’はそれぞれ独立して、ＮＨ２、ＮＨＲ１０、ＮＲ１０Ｒ１１及びヘテロシクロアルキルから選択され、前記ヘテロシクロアルキルは、１又は２以上のＲ１０基によってさらに置換されていてもよく、
Ｒ１０及びＲ１１はそれぞれ独立して、アルキルであり、
Ｒ１４はそれぞれ独立して、ＯＨ、アルコキシ、ハロアルキル、ＮＨ２、ＮＨＲ１０、ＮＲ１０Ｒ１１、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルから選択され、前記ヘテロシクロアルキルは、１又は２以上のＲ１０基によってさらに置換されていてもよい］
の化合物、又は薬学的に許容されるその塩若しくはエステル。
【請求項２】
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＺ４がすべてＣである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５がそれぞれ独立して、Ｈ、アルキル、及び（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１２’から選択される、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５がすべてＨであり、或いは
Ｒ２及びＲ３が両方ともＨであり、Ｒ４及びＲ５が両方ともＭｅであり、又は
Ｒ２及びＲ３が両方ともＨであり、Ｒ４とＲ４が連結して、シクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基を形成する
請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９がそれぞれ独立して、Ｈ及びハロゲンから選択される、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＺ４がすべてＣであり、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９がすべてＨであり、又は
Ｒ６、Ｒ８及びＲ９がすべてＨであり、Ｒ７が、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル及びＣＦ３から選択され、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５がそれぞれ独立して、Ｈ、アルキル、及び（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１２’から選択される
請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５がそれぞれ独立して、Ｈ、ヒドロキシアルキル、アルキル、及び（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１２’から選択され、ｎが１又は２であり、Ｒ１２が、ＮＨ２、ＯＨ、ＮＭｅ、ＮＭｅ２、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル及び４−メチルピペラジン−１−イルから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１がＣＯ−ＮＲ１２Ｒ１３である、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１がＣＯ−ＮＲ１２Ｒ１３であり、
Ｒ１２及びＲ１３の一方がＨであり、他方が、
テトラヒドロピラン−４−イル、
ピペリジン−４−イル、
シクロプロピル、
テトラヒドロフラン−４−イル、
Ｎ−メチルピペリジン−４−イル、
ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＭｅ２、ピペリジン−４−イル、Ｎ−メチルピペリジン−４−イル、テトラヒドロフラニル、ＯＨ、ＣＦ３、ＯＭｅ及びピロリジン−１−イルから選択される１又は２以上の基によって置換されていてもよいアルキル
から選択され、或いは
Ｒ１２とＲ１３はそれらが結合している窒素と一緒に連結して、１又は２以上のＲ１０基で置換されていてもよいピペラジニル又はモルホリニル基を形成する
請求項１〜８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
式（II）
【化２】
2018534314.tif 000002
［式中、
Ｒｂは、アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルから選択され、これらのそれぞれは、ハロゲン及びアルコキシから選択される１又は２以上の基によって置換されていてもよく、
Ｒ１ａは、
−  ＣＯ−ＮＲ１２ａＲ１３ａ（Ｒ１２ａ及びＲ１３ａはそれぞれ独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル及び単環式又は二環式ヘテロシクロアルキルから選択され、前記アルキル基は、１又は２以上の（ＣＨ２）ｍＲ１４ａ基によって置換されていてもよく、前記ヘテロシクロアルキルは、Ｒ１０及び（ＣＨ２）ｍＲ１４ａから選択される１又は２以上の基によって置換されていてもよく、或いはＲ１２ａとＲ１３ａはそれらが結合している窒素と一緒に連結して、１又は２以上の追加のヘテロ原子を含んでいてもよく、Ｒ１０及び（ＣＨ２）ｍＲ１４ａから選択される１又は２以上の基によって置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基を形成する）、
−  ヒドロキシアルキル、
−  ＣＯＯＨ、及び
−  Ｈ
から選択され、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＺ４はすべてＣであり、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９はそれぞれ独立して、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、アルコキシ、ＮＨＣＯ−アルキル、ハロゲン及びハロアルキルから選択され、或いは
Ｚ１、Ｚ３及びＺ４はすべてＣであり、Ｚ２はＮであり、Ｒ７は存在せず、Ｒ６、Ｒ８及びＲ９は上記に定義したとおりであり、又は
Ｚ２、Ｚ３及びＺ４はすべてＣであり、Ｚ１はＮであり、Ｒ６は存在せず、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は上記に定義したとおりであり、
ｍは１〜１０の整数であり、
Ｒ１０及びＲ１１はそれぞれ独立して、アルキルであり、
Ｒ１４ａはそれぞれ独立して、ＣＯ２Ｒ１０、ＣＯＯＨ、ＯＨ、アルコキシ、ハロアルキル、ＮＨ２、ＮＨＲ１０、ＮＲ１０Ｒ１１、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルから選択され、前記ヘテロシクロアルキルは、１又は２以上のＲ１０基によってさらに置換されていてもよい］
の化合物、又は薬学的に許容されるその塩若しくはエステル。
【請求項１１】
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＺ４がすべてＣであり、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９がすべてＨであり、又は
Ｒ６、Ｒ８及びＲ９がすべてＨであり、Ｒ７がハロゲンである、
請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＺ４がすべてＣであり、Ｒ６、Ｒ８及びＲ９がすべてＨであり、Ｒ７がフルオロである、請求項１０又は１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒｂがアルキル、より好ましくはイソプロピルである、請求項１０〜１２のいずれかに記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１ａがＣＯ−ＮＲ１２ａＲ１３ａであり、
Ｒ１２ａ及びＲ１３ａの一方がＨであり、他方が、
−  ＮＲ１０Ｒ１１、ＣＯＯＨ、ＯＨ及びヘテロシクロアルキルから選択される１又は２以上の基で置換されていてもよいアルキル、及び
−  Ｒ１０及びＣＯ２Ｒ１０から選択される１又は２以上の基で置換されていてもよい単環又は二環式ヘテロシクロアルキル
から選択され、或いは
Ｒ１２ａとＲ１３ａはそれらが結合している窒素と一緒に連結して、Ｒ１０及び（ＣＨ２）ｍＲ１４ａから選択される１又は２以上の基によって置換されていてもよいピペリジニル基を形成する
請求項１０〜１３のいずれかに記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１ａが、ＮＲ１０Ｒ１１、並びにピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル及びテトラヒドロピラニルから選択されるヘテロシクロアルキル基から選択される１又は２以上の基によって置換されていてもよいアルキルであり、前記ヘテロシクロアルキル基は、１又は２以上のＲ１０基で置換されていてもよい、請求項１０〜１４のいずれかに記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１ａが、ピペリジニル、キヌクリジニル、アゼチジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル及びテトラヒドロピラニルから選択されるヘテロシクロアルキル基であり、これらのそれぞれは、１又は２以上のＲ１０基で置換されていてもよい、請求項１０〜１４のいずれかに記載の化合物。
【請求項１７】
以下、
【表１−１】
2018534314.tif 000003
【表１−２】
2018534314.tif 000004
【表１−３】
2018534314.tif 000005
【表１−４】
2018534314.tif 000006
【表１−５】
2018534314.tif 000007
【表１−６】
2018534314.tif 000008
【表１−７】
2018534314.tif 000009
【表１−８】
2018534314.tif 000010
【表１−９】
2018534314.tif 000011
【表１−１０】
2018534314.tif 000012
【表１−１１】
2018534314.tif 000013
【表１−１２】
2018534314.tif 000014
【表１−１３】
2018534314.tif 000015
【表１−１４】
2018534314.tif 000016
【表１−１５】
2018534314.tif 000017
【表１−１６】
2018534314.tif 000018
【表１−１７】
2018534314.tif 000019
【表１−１８】
2018534314.tif 000020
【表１−１９】
2018534314.tif 000021
【表１−２０】
2018534314.tif 000022
から選択される化合物及び薬学的に許容されるその塩又はエステル。
【請求項１８】
請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物と、薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項１９】
請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物を含む医薬品。
【請求項２０】
請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物を含む、制御されない細胞増殖（growth）、制御されない細胞増殖（proliferation）及び／若しくは制御されない細胞生存、不適切な細胞性免疫反応、又は不適切な細胞性炎症反応の疾患の治療剤。
【請求項２１】
請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物を含む、血液腫瘍、固形腫瘍及び／又はそれらの転移から選択される、より好ましくは白血病及び骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、頭頸部腫瘍、脳腫瘍及び脳転移、胸郭腫瘍、非小細胞及び小細胞肺腫瘍、胃腸腫瘍、内分泌腫瘍、乳房及び他の婦人科腫瘍、泌尿器系腫瘍、腎、膀胱及び前立腺腫瘍、皮膚腫瘍、及び肉腫、並びに／又はそれらの転移から選択される増殖性障害の治療剤。
【請求項２２】
請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物を含む、神経変性障害、好ましくはタウオパチー、さらにより好ましくはアルツハイマー病の治療剤又は予防剤。
【請求項２３】
請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物を含む、ＭＡＰキナーゼ相互作用セリン／トレオニンタンパク質キナーゼ（ＭＮＫ）活性異常によって起こる、それと関連がある、又はそれを伴う障害の治療剤。
【請求項２４】
制御されない細胞増殖（growth）、制御されない細胞増殖（proliferation）及び／若しくは制御されない細胞生存、不適切な細胞性免疫反応、又は不適切な細胞性炎症反応の疾患の治療薬、或いは神経変性障害、好ましくはタウオパチー、さらにより好ましくはアルツハイマー病の治療薬又は予防薬の調製における、請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項２５】
請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物を含む、哺乳動物における制御されない細胞増殖（growth）、制御されない細胞増殖（proliferation）及び／若しくは制御されない細胞生存、不適切な細胞性免疫反応、又は不適切な細胞性炎症反応の疾患、或いは神経変性障害、好ましくはタウオパチー、さらにより好ましくはアルツハイマー病の治療剤。
【請求項２６】
請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物を含む、ＭＡＰキナーゼ相互作用セリン／トレオニンタンパク質キナーゼ（ＭＮＫ）の阻害によって軽減される病状を有する哺乳動物の治療剤。
【請求項２７】
ＭＮＫを阻害することができるさらなる候補化合物を同定するアッセイにおける請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項２８】
請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物及びさらなる治療剤を含む組合せ。
【請求項２９】
第２の治療剤をさらに含む請求項１８に記載の医薬組成物。