【手続補正書】
【提出日】平成31年3月28日(2019.3.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
図４に記載のＶ３、Ｖ５、およびＶ１から選択されるポリペプチド構造の１つを有するＲＯＲ１（ＮＴＲＫＲ１）特異的キメラ抗原レセプター（ＣＡＲ）であって、前記構造は、モノクローナル抗ＲＯＲ１抗体由来のＶＨおよびＶＬを含む細胞外リガンド結合ドメイン、ヒンジ、ＣＤ８α膜貫通ドメイン、ならびに４−１ＢＢ由来のＣＤ３ζシグナリングドメインおよび共刺激ドメインを含む細胞質ドメイン、を含み、
前記細胞外リガンド結合ドメインが、
−  配列番号５４（ＣＤＲ−Ｈ１）、配列番号５５（ＣＤＲ−Ｈ２）、および配列番号５６（ＣＤＲ−Ｈ３）のマウスモノクローナル抗体Ｈ１０由来のＣＤＲを含む可変重鎖ＶＨと、
−  配列番号５９（ＣＤＲ−Ｌ１）、配列番号６０（ＣＤＲ−Ｌ２）、および配列番号６１（ＣＤＲ−Ｌ３）のマウスモノクローナル抗体Ｈ１０由来のＣＤＲを含む可変軽鎖ＶＬとを含む；または、
前記細胞外リガンド結合ドメインが、
−  配列番号２８（ＣＤＲ−Ｈ１）、配列番号２９（ＣＤＲ−Ｈ２）、および配列番号３０（ＣＤＲ−Ｈ３）のマウスモノクローナル抗体Ｄ１０由来のＣＤＲを含む可変重鎖ＶＨと、
−  配列番号３３（ＣＤＲ−Ｌ１）、配列番号３４（ＣＤＲ−Ｌ２）、および配列番号３５（ＣＤＲ−Ｌ３）のマウスモノクローナル抗体Ｄ１０由来のＣＤＲを含む可変軽鎖ＶＬとを含む、ＲＯＲ１（ＮＴＲＫＲ１）特異的キメラ抗原レセプター（ＣＡＲ）。
【請求項２】
前記ＣＤ８α膜貫通ドメインが配列番号６に記載のアミノ酸と少なくとも８０％の配列同一性を有する、請求項１に記載のＲＯＲ１（ＮＴＲＫＲ１）特異的キメラ抗原レセプター（ＣＡＲ）。
【請求項３】
ヒンジが、ＣＤ８αヒンジ、ＩｇＧ１ヒンジ、およびＦｃγＲＩＩＩαヒンジから選択される、請求項１または２に記載のＲＯＲ１（ＮＴＲＫＲ１）特異的キメラ抗原レセプター（ＣＡＲ）。
【請求項４】
ヒンジが、それぞれ構造Ｖ３、Ｖ５、およびＶ１に関する配列番号４（ＣＤ８α）、配列番号５（ＩｇＧ１）、および配列番号３（ＦｃγＲＩＩＩα）と、少なくとも８０％の配列同一性を共有する、請求項１または２に記載のＲＯＲ１（ＮＴＲＫＲ１）特異的キメラ抗原レセプター（ＣＡＲ）。
【請求項５】
配列番号４に記載のアミノ酸配列と少なくとも８０％の配列同一性を有するＣＤ８αヒンジと、配列番号６に記載のアミノ酸配列と少なくとも８０％の配列同一性を有するＣＤ８α膜貫通ドメインとを含むポリペプチド構造Ｖ３を有する、請求項１〜３のいずれか１項に記載のＲＯＲ１（ＮＴＲＫＲ１）特異的キメラ抗原レセプター（ＣＡＲ）。
【請求項６】
配列番号５に記載のアミノ酸配列と少なくとも８０％の配列同一性を有するＩｇＧ１ヒンジと、配列番号６に記載のアミノ酸配列と少なくとも８０％の配列同一性を有するＣＤ８α膜貫通ドメインとを含むポリペプチド構造Ｖ５を有する、請求項１〜３のいずれか１項に記載のＲＯＲ１（ＮＴＲＫＲ１）特異的キメラ抗原レセプター（ＣＡＲ）。
【請求項７】
配列番号３に記載のアミノ酸配列と少なくとも８０％の配列同一性を有するＦｃγＲＩＩＩαヒンジと、配列番号６に記載のアミノ酸配列と少なくとも８０％の配列同一性を有するＣＤ８α膜貫通ドメインとを含むポリペプチド構造Ｖ１を有する、請求項１〜３のいずれか１項に記載のＲＯＲ１（ＮＴＲＫＲ１）特異的キメラ抗原レセプター（ＣＡＲ）。
【請求項８】
前記細胞外リガンド結合ドメインが、ＶＨ鎖およびＶＬ鎖を含み、これらの鎖が、それぞれ配列番号５３（Ｈ１０−ＶＨ）および配列番号５８（Ｈ１０−ＶＬ）と、少なくとも８０％の配列同一性を有する、請求項１〜７のいずれか１項に記載のＲＯＲ１（ＮＴＲＫＲ１）特異的キメラ抗原レセプター（ＣＡＲ）。
【請求項９】
前記細胞外リガンド結合ドメインが、ＶＨ鎖およびＶＬ鎖を含み、これらの鎖が、それぞれ配列番号２７（Ｄ１０−ＶＨ）および配列番号３２（Ｄ１０−ＶＬ）と、少なくとも８０％の配列同一性を有する、請求項１〜７のいずれか１項に記載のＲＯＲ１（ＮＴＲＫＲ１）特異的キメラ抗原レセプター（ＣＡＲ）。
【請求項１０】
前記細胞外リガンド結合ドメインが、ヒト化されたＨ１０抗体またはＤ１０抗体由来のＶＨ鎖およびＶＬ鎖を含む、請求項１〜９のいずれか１項に記載のＲＯＲ１（ＮＴＲＫＲ１）特異的キメラ抗原レセプター（ＣＡＲ）。
【請求項１１】
前記細胞外リガンド結合ドメインが、ＶＨ鎖およびＶＬ鎖を含み、
−  ＶＨ鎖が、配列番号５７でコードされるポリペプチドを有し、
−  ＶＬ鎖が、配列番号６２でコードされるポリペプチドを有する、請求項１０に記載のＲＯＲ１（ＮＴＲＫＲ１）特異的キメラ抗原レセプター（ＣＡＲ）。
【請求項１２】
前記細胞外リガンド結合ドメインが、
−  配列番号３１でコードされるポリペプチドを有するＶＨ鎖を有し、
−  配列番号３６でコードされるポリペプチドを有するＶＬ鎖を有する、請求項１０に記載のＲＯＲ１（ＮＴＲＫＲ１）特異的キメラ抗原レセプター（ＣＡＲ）。
【請求項１３】
前記ＣＡＲポリペプチドが、配列番号１１７（Ｈ１０ｖ３−ＣＡＲ配列）と、少なくとも８０％の配列同一性を共有する、請求項１に記載のＲＯＲ１（ＮＴＲＫＲ１）特異的キメラ抗原レセプター（ＣＡＲ）。
【請求項１４】
前記ＣＡＲポリペプチドが、配列番号９３（Ｄ１０ｖ３−ＣＡＲ配列）と、少なくとも８０％の配列同一性を共有する、請求項１に記載のＲＯＲ１（ＮＴＲＫＲ１）特異的キメラ抗原レセプター（ＣＡＲ）。
【請求項１５】
前記ＣＡＲポリペプチドが、それぞれ配列番号９５（Ｄ１０ｖ５−ＣＡＲ配列）と、少なくとも８０％の配列同一性を共有する、請求項１に記載のＲＯＲ１（ＮＴＲＫＲ１）特異的キメラ抗原レセプター（ＣＡＲ）。
【請求項１６】
４−１ＢＢ由来の共刺激ドメインが、配列番号８と、少なくとも８０％の同一性を有する、請求項１〜１５のいずれか１項に記載のＲＯＲ１（ＮＴＲＫＲ１）特異的キメラ抗原レセプター（ＣＡＲ）。
【請求項１７】
前記ＣＤ３ζシグナリングドメインが、配列番号９と、少なくとも８０％の同一性を有する、請求項１〜１６のいずれか１項に記載のＲＯＲ１（ＮＴＲＫＲ１）特異的キメラ抗原レセプター（ＣＡＲ）。
【請求項１８】
シグナルペプチドをさらに含む、請求項１〜１７のいずれか１項に記載のＲＯＲ１（ＮＴＲＫＲ１）特異的キメラ抗原レセプター（ＣＡＲ）。
【請求項１９】
前記ＣＡＲが、配列番号１１７（Ｈ１０ｖ３−ＣＡＲ配列）、配列番号９３（Ｄ１０ｖ３−ＣＡＲ配列）または配列番号９５（Ｄ１０ｖ５−ＣＡＲ配列）のアミノ酸配列を有する、請求項１に記載のＲＯＲ１（ＮＴＲＫＲ１）特異的キメラ抗原レセプター（ＣＡＲ）。
【請求項２０】
請求項１〜１８のいずれか１項に記載のＲＯＲ１（ＮＴＲＫＲ１）特異的キメラ抗原レセプター（ＣＡＲ）をコードする、ポリヌクレオチド。
【請求項２１】
請求項２０に記載のポリヌクレオチドを含む、発現ベクター。
【請求項２２】
請求項１〜１８のいずれか１項に記載のＲＯＲ１特異的キメラ抗原レセプターを、細胞の表面膜に発現する、遺伝子操作された免疫細胞。
【請求項２３】
炎症性Ｔリンパ球、細胞障害性Ｔリンパ球、調節性Ｔリンパ球、またはヘルパーＴリンパ球に由来する、請求項２２に記載の遺伝子操作された免疫細胞。
【請求項２４】
前記免疫細胞において、ＴＣＲの発現が抑制されている、請求項２２または２３に記載の遺伝子操作された免疫細胞。
【請求項２５】
前記細胞が少なくとも１つの免疫抑制薬または化学療法薬に対する耐性を付与するよう変異されている、請求項２２〜２４のいずれか１項に記載の遺伝子操作された免疫細胞。
【請求項２６】
癌の治療のための医薬の製造における、請求項２２〜２５のいずれか１項に記載の遺伝子操作された免疫細胞の使用。
【請求項２７】
ＲＯＲ１発現細胞によって特徴づけられる前悪性または悪性のがん状態の治療のための医薬の製造における、請求項２２〜２５のいずれか１項に記載の遺伝子操作された免疫細胞の使用。
【請求項２８】
血液がんの状態の治療のための医薬の製造における、請求項２２〜２５のいずれか１項に記載の遺伝子操作された免疫細胞の使用。
【請求項２９】
慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、ｔ（１；１９）染色体転座を伴う急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）からなる群から選ばれる血液がんの状態の治療のための医薬の製造における、請求項２２〜２５のいずれか１項に記載の遺伝子操作された免疫細胞の使用。
【請求項３０】
充実性腫瘍の治療のための医薬の製造における、請求項２２〜２５のいずれか１項に記載の遺伝子操作された免疫細胞の使用。