(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）2008013213.tif 000058［式中、ＲａおよびＲｂは、Ｃ１−６アルキル基などを示し、Ｘａは、メトキシ基またはフッ素原子を示し、Ｙは、ホスホノ基などを示し、Ａは、環状ラクタム誘導体を示す］で表される、シンナミド化合物の最適なプロドラッグを提供することができる。
2008013213.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2008013213.tif 000054
［式中、ＲａおよびＲｂは、同一または相異なって、水素原子またはＣ１−６アルキル基を示し、
Ｘａは、メトキシ基またはフッ素原子を示し、
Ｙは、−ＣＯ−（Ｏ）ｎ−Ｒｃ・Ｍａ−（式中、Ｒｃは、置換基群Ａ１から選択される同一または相異なって１ないし５の置換基で置換されてもよい、Ｃ１−６アルキル基、６ないし１４員芳香族炭化水素環基、５ないし１４員芳香族複素環基、６ないし１４員非芳香族炭化水素環基または５ないし１４員非芳香族複素環基を示し、ｎは、０または１を示し、Ｍａ−は、陰イオンを示す）、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｄ）２・Ｍａ−（式中、Ｒｄは、置換群Ａ２から選択される同一または相異なって１ないし３の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基を示し、Ｍａ−は、前記の意味を有する）、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２・Ｍａ−（式中、Ｍａ−は、前記の意味を有する）、−Ｐ（＝Ｏ）（−Ｏ−）（ＯＨ）または−Ｐ（＝Ｏ）（−Ｏ−）（−Ｏ−Ｍｂ＋）（式中、Ｍｂ＋は、陽イオンを示す）を示し、
Ａは、式（Ａ−１）
【化２】
2008013213.tif 000055
［式中、
（ａ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、同一または相異なって、水素原子またはＣ１−６アルキル基を示し、Ｘ１は、Ｃ１−６アルキレン基（該Ｃ１−６アルキレン基は、１ないし３の水酸基またはＣ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、１ないし３の水酸基で置換されてもよい）で置換されてもよい）を示し、Ｘ２は、酸素原子またはメチレン基（該メチレン基は、１または２のＣ１−６アルキル基で置換されてもよい）を示し、
Ａｒ１は、−Ｘ１−ａ−Ａｒ１−ａ（式中、Ａｒ１−ａは、置換基群Ａ２から選択される同一または相異なって１ないし３の置換基で置換されてもよい、６ないし１４員芳香族炭化水素環基または５ないし１４員芳香族複素環基を示し、Ｘ１−ａは、単結合または酸素原子を示す）を示すか、
（ｂ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＸ２は、前記の意味を有し、Ａｒ１−Ｘ１−は、ベンゼン環（該ベンゼン環は、置換基群Ａ２から選択される同一または相異なって１ないし３の置換基で置換されてもよい）が縮合したＣ３−８シクロアルキル基（該Ｃ３−８シクロアルキル基の１のメチレン基は酸素原子で置換されてもよい）を示す］
または式（Ａ−２）
【化３】
2008013213.tif 000056
［式中、
2008013213.tif 000057
は、単結合または二重結合を示し、Ａｒ２は、置換基群Ａ２から選択される同一または相異なって１ないし３の置換基で置換されてもよい、６ないし１４員芳香族炭化水素環基または５ないし１４員芳香族複素環基を示し、Ｒ５およびＲ６は、同一または相異なって、置換基群Ａ２から選択される基を示し、Ｚ１およびＺ２は、同一または相異なって、置換基群Ａ２から選択される同一または相異なって１もしくは２の置換基で置換されてもよい、メチレン基もしくはビニレン基、酸素原子またはＣ１−６アルキル基もしくはＣ１−６アシル基で置換されてもよいイミノ基を示し、ｐ、ｑおよびｒは、同一または相異なって、０ないし２の整数を示す］を示す］で表される化合物または薬理学的に許容される塩。
置換基群Ａ１：（１）水酸基、（２）シアノ基、（３）Ｃ３−８シクロアルコキシ基、（４）Ｃ１−６アルコキシ基（該Ｃ１−６アルコキシ基は、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、Ｃ３−８シクロアルキル基およびＣ３−８シクロアルコキシ基からなる群から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい）、（５）１または２のＣ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、１ないし３のハロゲン原子で置換されてよい）で置換されてもよいアミノ基、（６）１または２のＣ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、１ないし３のハロゲン原子で置換されてもよい）で置換されてもよいカルバモイル基。（７）カルボキシル基、（８）ピリジニル基および（９）糖残基。
置換基群Ａ２：（１）ハロゲン原子、（２）水酸基、（３）シアノ基、（４）Ｃ３−８シクロアルキル基、（５）Ｃ３−８シクロアルコキシ基、（６）Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基およびＣ３−８シクロアルコキシ基からなる群から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい）、（７）Ｃ１−６アルコキシ基（該Ｃ１−６アルコキシ基は、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、Ｃ３−８シクロアルキル基およびＣ３−８シクロアルコキシ基からなる群から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい）、（８）１または２のＣ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、１ないし３のハロゲン原子で置換されてよい）で置換されてもよいアミノ基および（９）１または２のＣ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、１ないし３のハロゲン原子で置換されてもよい）で置換されてもよいカルバモイル基。
【請求項２】
Ｘａは、メトキシ基を示す、請求項１記載の化合物または薬理学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｘａは、フッ素原子を示す、請求項１記載の化合物または薬理学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｙは、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２・Ｍａ−（式中、Ｍａ−は、陰イオンを示す）、−Ｐ（＝Ｏ）（−Ｏ−）（ＯＨ）または−Ｐ（＝Ｏ）（−Ｏ−）（−Ｏ−Ｍｂ＋）（式中、Ｍｂ＋は、陽イオンを示す）を示す、請求項１記載の化合物または薬理学的に許容される塩。
【請求項５】
Ａｒ１は、置換基群Ａ２から選択される同一または相異なって１ないし３の置換基で置換されてもよい、６ないし１４員芳香族炭化水素環基または５ないし１４員芳香族複素環基を示す、請求項１記載の化合物または薬理学的に許容される塩。
【請求項６】
Ａｒ１は、置換基群Ａ２から選択される同一または相異なって１ないし３の置換基で置換されてもよい、フェニル基またはピリジニル基を示す、請求項１記載の化合物または薬理学的に許容される塩。
【請求項７】
Ａｒ１は、フェニル基もしくはピリジニル基を示すか、または１ないし３のハロゲン原子で置換された、フェニル基もしくはピリジニル基を示す、請求項１記載の化合物または薬理学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｘ１は、＝ＣＨ−ＣＨ（ＯＨ）−Ｒ７（式中、Ｒ７は、Ｃ１−６アルキル基を示す）を示す、請求項１記載の化合物または薬理学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｘ２は、メチレン基を示す、請求項１記載の化合物または薬理学的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｘ２は、酸素原子を示す、請求項１記載の化合物または薬理学的に許容される塩。
【請求項１１】
Ｚ１およびＺ２は、同一または相異なって、１もしくは２の、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン原子もしくは水酸基で置換されてもよいメチレン基または酸素原子を示し、Ｒ５およびＲ６は、同一または相異なって、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン原子または水素原子を示す、請求項１記載の化合物または薬理学的に許容される塩。
【請求項１２】
Ｚ１およびＺ２は、同一または相異なって、メチレン基（該メチレン基は、１もしくは２の、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン原子または水酸基で置換されてもよい）を示し、ｐ、ｑおよびｒは、１を示す、請求項１１記載の化合物または薬理学的に許容される塩。
【請求項１３】
Ｚ１およびＺ２は、同一または相異なって、メチレン基（該メチレン基は、１もしくは２の、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン原子または水酸基で置換されてもよい）を示し、ｐおよびｑは、１を示し、ｒは、０を示す、請求項１１記載の化合物。
【請求項１４】
Ｚ１は、メチレン基（該メチレン基は、１もしくは２の、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン原子または水酸基で置換されてもよい）を示し、Ｚ２は、酸素原子を示し、ｐ、ｑおよびｒは、１を示す、請求項１１記載の化合物または薬理学的に許容される塩。
【請求項１５】
Ｚ１は、酸素原子を示し、Ｚ２は、メチレン基（該メチレン基は、１もしくは２の、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン原子または水酸基で置換されてもよい）を示し、ｐ、ｑおよびｒは、１を示す、請求項１１記載の化合物または薬理学的に許容される塩。
【請求項１６】
Ｚ１、Ｚ２は、酸素原子を示し、ｐ、ｑおよびｒは、１を示す、請求項１１記載の化合物または薬理学的に許容される塩。
【請求項１７】
Ａｒ２は、１ないし３のハロゲン原子で置換されたフェニル基を示す、請求項１１記載の化合物または薬理学的に許容される塩。
【請求項１８】
Ａｒ２は、２または３のハロゲン原子で置換されたフェニル基を示す、請求項１１記載の化合物または薬理学的に許容される塩。
【請求項１９】
Ｒ５およびＲ６は、同一または相異なって、１もしくは２の、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン原子または水素原子を示す、請求項１記載の化合物または薬理学的に許容される塩。
【請求項２０】
下記の群から選ばれる請求項１記載の化合物または薬理学的に許容される塩。
１）３−｛４−｛１−｛［（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−２−オキソピペリジン−（３Ｅ）−イリデンメチル｝−２−メトキシフェニル｝−５−メチル−１−（ホスホノオキシメチル）−３Ｈ−イミダゾール−１−イウム  トリフルオロ酢酸塩、
２）１−アセトキシメチル−３−｛４−｛１−［（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−２−オキソピペリジン−（３Ｅ）−イリデンメチル｝−２−メトキシフェニル｝−５−メチル−３Ｈ−イミダゾール−１−イウム  アイオダイド、
３）３−｛４−｛１−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）プロピル］−２−オキソピペリジン−（３Ｅ）−イリデンメチル｝−２−メトキシフェニル｝−５−メチル−１−（ホスホノオキシメチル）−３Ｈ−イミダゾール−１−イウム  トリフルオロ酢酸塩、
４）３−［２−フルオロ−４−［（Ｓ）−４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）プロピル］−６−メチル−３−オキソモルホリン−（２Ｚ）−イリデンメチル］フェニル］−５−メチル−１−ホスホノオキシメチル−３Ｈ−イミダゾール−１−イウム  トリフルオロ酢酸塩、
５）３−｛２−メトキシ−４−［（３Ｓ，８ａＳ）−５−オキソ−３−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ヘキサヒドロインドリジン−（６Ｅ）−イリデンメチル］フェニル｝−５−メチル−１−ホスホノオキシメチル−３Ｈ−イミダゾール−１−イウム  トリフルオロ酢酸塩、
６）３−｛４−｛（Ｓ）−４−［（Ｓ）−１−（２，６−ジフルオロピリジン−３−イル）エチル］−６−メチル−３−オキソモルホリン−（２Ｚ）−イリデンメチル｝−２−メトキシフェニル｝−５−メチル−１−ホスホノオキシメチル−３Ｈ−イミダゾール−１−イウム  クロライド、
７）３−｛４−｛［（３Ｓ，８ａＳ）−３−（４−クロロフェニル）−５−オキソヘキサヒドロインドリジン−（６Ｅ）−イリデンメチル］−２−メトキシフェニル｝−５−メチル−１−（ホスホノオキシメチル）−３Ｈ−イミダゾール−１−イウム  トリフルオロ酢酸塩、
８）３−｛４−｛（Ｓ）−４−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシプロピル］−６−メチル−３−オキソモルホリン−（２Ｚ）−イリデンメチル｝−２−フルオロフェニル｝−５−メチル−１−ホスホノオキシメチル−３Ｈ−イミダゾール−１−イウム  トリフルオロ酢酸塩、
９）３−｛２−メトキシ−４−［（６Ｓ，９ａＳ）−４−オキソ−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ヘキサヒドロキノリジン−（３Ｅ）−イリデンメチル］フェニル｝−５−メチル−１−（ホスホノオキシメチル）−３Ｈ−イミダゾール−１−イウム  トリフルオロ酢酸塩、
１０）３−｛２−メトキシ−４−［（４Ｒ，９ａＳ）−６−オキソ−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ヘキサヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−（７Ｅ）−イリデンメチル］フェニル｝−５−メチル−１−ホスホノオキシメチル−３Ｈ−イミダゾール−１−イウム  トリフルオロ酢酸塩、
１１）３−｛４−｛（Ｓ）−４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）プロピル］−６−メチル−３−オキソモルホリン−（２Ｚ）−イリデンメチル｝−２−メトキシフェニル］−５−メチル−１−（ホスホノオキシメチル）−３Ｈ−イミダゾール−１−イウム  トリフルオロ酢酸塩、
１２）３−｛４−［（６Ｓ，９ａＲ）−６−（４−クロロフェニル）−４−オキソヘキサヒドロキノリジン−（３Ｅ）−イリデンメチル］−２−メトキシフェニル｝−５−メチル−１−ホスホノオキシメチル−３Ｈ−イミダゾール−１−イウム  トリフルオロ酢酸塩、
１３）３−｛２−メトキシ−４−［（１Ｓ，６Ｒ，９ａＲ）−１−メチル−４−オキソ−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）テトラヒドロ［１，４］オキサジノ［３，４−ｃ］［１．４］オキサジン−（３Ｚ）−イリデンメチル］フェニル｝−５−メチル−１−ホスホノオキシメチル−３Ｈ−イミダゾール−１−イウム  トリフルオロ酢酸塩、
１４）３−｛４−［（１Ｓ，６Ｒ，９ａＲ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４−オキソテトラヒドロ［１，４］オキサジノ［３，４−ｃ］［１，４］オキサジン−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２−メトキシフェニル｝−５−メチル−１−ホスホノオキシメチル−３Ｈ−イミダゾール−１−イウム  トリフルオロ酢酸塩、
１５）３−｛２−メトキシ−４−［（１Ｓ，６Ｓ，８ａＲ）−１−メチル−４−オキソ−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−テトラヒドロピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−（３Ｚ）−イリデンメチル］フェニル｝−５−メチル−１−ホスホノオキシメチル−３Ｈ−イミダゾール−１−イウム  トリフルオロ酢酸塩、
１６）３−｛４−［（１Ｓ，６Ｒ，９ａＲ）−６−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−メチル−４−オキソテトラヒドロ［１，４］オキサジノ［３，４−ｃ］［１，４］オキサジン−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２−メトキシフェニル｝−５−メチル−１−ホスホノオキシメチル−３Ｈ−イミダゾール−１−イウム  トリフルオロ酢酸塩および
１７）３−｛４−［（６Ｒ，９ａＲ）−１，１−ジメチル−４−オキソ−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）テトラヒドロ［１，４］オキサジノ［３，４−ｃ］［１，４］オキサジン−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２−メトキシフェニル｝−５−メチル−１−ホスホノオキシメチル−３Ｈ−イミダゾール−１−イウム  トリフルオロ酢酸塩。
【請求項２１】
下記の群から選ばれる請求項１記載の化合物：
１）リン酸一水素１−｛４−［（Ｅ）−｛１−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−２−オキソピペリジン−３−イリデン｝メチル］−２−メトキシフェニル｝−４−メチル−１Ｈ−イミダゾ−ル−３−イオメチル、
２）リン酸一水素１−｛４−［（Ｅ）−｛１−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）プロピル］−２−オキソピペリジン−３−イリデン｝メチル］−２−メトキシフェニル｝−４−メチル−１Ｈ−イミダゾ−ル−３−イオメチル、
３）リン酸一水素１−｛２−フルオロ−４−［（Ｚ）−｛（６Ｓ）−４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）プロピル］−６−メチル−３−オキソモルホリン−２−イリデン｝メチル］フェニル｝−４−メチル−１Ｈ−イミダゾ−ル−３−イオメチル、
４）リン酸一水素１−（２−メトキシ−４−｛（Ｅ）−［（３Ｓ，８ａＳ）−５−オキソ−３−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ヘキサヒドロインドリジン−６（５Ｈ）−イリデン］メチル｝フェニル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾ−ル−３−イオメチル、
５）リン酸一水素１−｛４−［（Ｚ）−｛（６Ｓ）−４−［（１Ｓ）−１−（２，６−ジフルオロピリジン−３−イル）エチル］−６−メチル−３−オキソモルホリン−２−イリデン｝メチル］−２−メトキシフェニル｝−４−メチル−１Ｈ−イミダゾ−ル−３−イオメチル、
６）リン酸一水素１−（４−｛（Ｅ）−［（３Ｓ，８ａＳ）−３−（４−クロロフェニル）−５−オキソヘキサヒドロインソリジン−６（５Ｈ）−イリデン］メチル｝−２−メトキシフェニル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾ−ル−３−イオメチル、
７）リン酸一水素１−｛４−［（Ｚ）−｛（６Ｓ）−４−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシプロピル］−６−メチル−３−オキソモルホリン−２−イリデン｝メチル］−２−フルオロフェニル｝−４−メチル−１Ｈ−イミダゾ−ル−３−イオメチル、
８）リン酸一水素１−（２−メトキシ−４−｛（Ｅ）−［（６Ｓ，９ａＳ）−４−オキソ−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−キノリジン−３（４Ｈ）−イリデン］メチル｝フェニル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾ−ル−３−イオメチル、
９）リン酸一水素１−（２−メトキシ−４−｛（Ｅ）−［（４Ｒ、９ａＳ）−６−オキソ−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ヘキサヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−７（６Ｈ）−イリデン］メチル｝フェニル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾ−ル−３−イオメチル、
１０）リン酸一水素１−｛４−［（Ｚ）−｛（６Ｓ）−４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）プロピル］−６−メチル−３−オキソモルホリン−２−イリデン｝メチル］−２−メトキシフェニル｝−４−メチル−１Ｈ−イミダゾ−ル−３−イオメチル、
１１）リン酸一水素１−（４−｛（Ｅ）−［（６Ｓ，９ａＲ）−６−（４−クロロフェニル）−４−オキソヘキサヒドロ−２Ｈ−キノリジン−３（４Ｈ）−イリデン］メチル｝−２−メトキシフェニル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾ−ル−３−イオメチル、
１２）リン酸一水素１−（２−メトキシ−４−｛（Ｚ）−［（１Ｓ，６Ｒ，９ａＲ）−１−メチル−４−オキソ−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）テトラヒドロ−１Ｈ−［１，４］オキサジノ［３，４−ｃ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−イリデン］メチル｝フェニル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾ−ル−３−イオメチル、
１３）リン酸一水素１−（４−｛（Ｚ）−［（１Ｓ，６Ｒ，９ａＲ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４−オキソテトラヒドロ−１Ｈ−［１，４］オキサジノ［３，４−ｃ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−イリデン］メチル｝−２−メトキシフェニル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾ−ル−３−イオメチル、
１４）リン酸一水素１−（２−メトキシ−４−｛（Ｚ）−［（１Ｓ，６Ｓ，８ａＲ）−１−メチル−４−オキソ−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−イリデン］メチル｝フェニル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾ−ル−３−イオメチル、
１５）リン酸一水素１−（４−｛（Ｚ）−［（１Ｓ，６Ｒ，９ａＲ）−６−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−メチル−４−オキソテトラヒドロ−１Ｈ−［１，４］オキサジノ［３，４−ｃ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−イリデン］メチル｝−２−メトキシフェニル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾ−ル−３−イオメチルおよび  
１６）リン酸一水素  １−（４−｛（Ｚ）−［（６Ｒ，９ａＲ）−１，１−ジメチル−４−オキソ−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）テトラヒドロ−１Ｈ−［１，４］オキサジノ［３，４−ｃ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−イリデン］メチル｝−２−メトキシフェニル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾ−ル−３−イオメチル。
【請求項２２】
請求項１から２１のいずれか１項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする、薬剤。
【請求項２３】
アミロイドベータに起因する疾患の予防剤または治療剤である、請求項２２の薬剤。
【請求項２４】
アミロイドベータに起因する疾患が、アルツハイマー病、老年性痴呆、ダウン症またはアミロイドーシス症である、請求項２３記載の薬剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アルツハイマー病に代表されるアミロイドベータ（以下Ａβという）に起因する疾患の治療に有用であり、経口及び非経口的投与に適する新規な、シンナミド化合物のプロドラッグおよびそれを有効成分とする薬剤に関する。より詳細には、本発明は、シンナミド化合物分子のイミダゾール部分を４級塩化することにより、シンナミド化合物の水への溶解性が高められた新規な、シンナミド化合物のプロドラッグまたはその薬理学的に許容される塩およびそれらを有効成分とする薬剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
アミロイド前駆体タンパク（以下、ＡＰＰという。）の代謝産物であるＡβタンパクは、神経細胞の変性・脱落、さらには痴呆症状の発現に大きくかかわると考えられている。Ａβタンパクの主成分は、アミノ酸４０個からなるＡβ４０とＣ末が２アミノ酸増えたＡβ４２である。これらのＡβ４０および４２は、凝集性が高く、老人班の主要構成成分であり、さらに、家族性アルツハイマー病で見られるＡＰＰおよびプレセネリン遺伝子の変異は、これらのＡβ４０および４２を増加させることが知られている。このことから、ＡＰＰからＡβ４０および４２の産生を抑制する化合物は、アルツハイマー病に代表されるＡβに起因する疾患の治療剤または予防剤として期待されている。本発明者らは、優れた薬効を有するＡβ４０および４２の産生を抑制する非ペプチド性化合物として、シンナミド化合物を見出した（例えば、特許文献１）。【０００３】
一般に、化合物の薬剤としての有用性は、その低い水溶性により制限される場合がある。例えば、抗真菌剤として有名なアゾール系化合物は、その水への低い溶解性のため非経口投与剤型としての開発が妨げられることがあることは良く知られている。【０００４】
この問題に対処する方法が、例えば特許文献２に開示されているが、それによるとアゾール抗真菌剤のアゾール部分にホスホノオキシメチル基を結合することにより、その水溶性が増加することが記載されている。下記式で表される、同様のホスホノオキシメチル基あるいはその誘導体によるプロドラッグが、非特許文献１に記載されている。
【化１】
2008013213.tif 000003
【０００５】
またカンザス大学Ｓｔｅｌｌａ  Ｖａｌｅｎｔｉｎｏ教授らは、式（ＶＩａ）
【化２】
2008013213.tif 000004
[式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、親化合物の3級アミンまたは2級アミンを含む置換基であり、Ｒ４およびＲ５は、有機または無機残基である]で表される化合物を特許文献３で開示している（請求項４８頁３行目−４８頁１０行目）。この化合物は、第四級アミン中心に付随する外部アニオン（A)とホスフェート二重アニオン電荷に付随する外部カチオンを有することが一般的に記載されている（明細書第１８頁、第２８行−２４頁１１行目）。中でも、第４級アミンが芳香族系に分類される医薬化合物は、明細書第２２頁、第１行−２３頁３行目）に例示されている。例えばイミダゾリル基を含有するミコナゾールなどが例示されている。
しかしながら、列挙された化合物にも実施例の化合物にも本発明の特徴であるイミダゾリル基を含有するシンナミド誘導体の開示はなく、本発明化合物は、開示も示唆もされてない。 【０００６】
その他、特許文献４には、抗真菌性化合物のプロドラッグとして、例えば下記式の化合物が、記載されている。
【化３】
2008013213.tif 000005
[式中、Ｒ１はアルキル基などを、Ｒ２は水素原子、アルキル基などを、Ｒ７はトリアゾリル基、テトラゾリル基などを示す]【０００７】
前記の通り、４級アンモニウム塩型プロドラッグとしてアゾール系抗真菌剤が報告されているが、シンナミド化合物構造に共通して見られる、フェニルイミダゾール誘導体の４級塩型プロドラッグは未だ知られていない。
【特許文献１】国際公開第ＷＯ２００５／１１５９９０号パンフレット
【特許文献２】米国特許第６２３５７２８号公報
【特許文献３】国際公開第ＷＯ９９／３３８４６号パンフレット
【特許文献４】国際公開第ＷＯ９８／４３９７０号パンフレット
【非特許文献１】Ｙａｓｕｔｓｕｇｕ  Ｕｅｄａ，外２１名，Ｐｈｏｓｐｈｏｎｏｍｅｔｈｙｌ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｂｒｏａｄ  Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  ａｎｔｉｆｕｎｇａｌ  Ａｚｏｌｅ，Ｒａｖｕｃｏｎａｚｏｌｅ：  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  １３（２００３）  ３６６９−３６７２
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
上述の如く、ＡＰＰからＡβ４０および４２の産生を抑制するシンナミド化合物は、アルツハイマー病に代表されるＡβに起因する疾患の治療剤または予防剤として期待されている。シンナミド化合物の水への溶解性を高め、シンナミド化合物の薬剤としての有用性を更に高めるプロドラッグが求められている。
従って、本発明の課題は、シンナミド化合物の水への溶解性を高め、シンナミド化合物の薬剤としての有用性を更に高めた、シンナミド化合物のプロドラッグおよびそれを有効成分とする薬剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、鋭意検討を行い、シンナミド化合物の水溶性は、その分子のイミダゾール部分を４級塩化することにより、大きく改善されることを見出し、本発明を完成した。【００１０】
すなわち、本発明は、
式（Ｉ）
【化４】
2008013213.tif 000006
［式中、ＲａおよびＲｂは、同一または相異なって、水素原子またはＣ１−６アルキル基を示し、
Ｘａは、メトキシ基またはフッ素原子を示し、
Ｙは、−ＣＯ−（Ｏ）ｎ−Ｒｃ・Ｍａ−（式中、Ｒｃは、置換基群Ａ１から選択される同一または相異なって１ないし５の置換基で置換されてもよい、Ｃ１−６アルキル基、６ないし１４員芳香族炭化水素環基、５ないし１４員芳香族複素環基、６ないし１４員非芳香族炭化水素環基または５ないし１４員非芳香族複素環基を示し、ｎは、０または１を示し、Ｍａ−は、陰イオンを示す）、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｄ）２・Ｍａ−（式中、Ｒｄは、置換群Ａ２から選択される同一または相異なって１ないし３の置換基で置換されてもよい置換されてもよい、Ｃ１−６アルキル基を示し、Ｍａ−は、前記の意味を有する）、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２・Ｍａ−（式中、Ｍａ−は、前記の意味を有する）、  −Ｐ（＝Ｏ）（−Ｏ−）（ＯＨ）または−Ｐ（＝Ｏ）（−Ｏ−）（−Ｏ−Ｍｂ＋）（式中、Ｍｂ＋は、陽イオンを示す）を示し、
Ａは、式（Ａ−１）
【化５】
2008013213.tif 000007
［式中、
（ａ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、同一または相異なって、水素原子またはＣ１−６アルキル基を示し、Ｘ１は、Ｃ１−６アルキレン基（該Ｃ１−６アルキレン基は、１ないし３の水酸基またはＣ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、１ないし３の水酸基で置換されてもよい）で置換されてもよい）を示し、Ｘ２は、酸素原子またはメチレン基（該メチレン基は、１または２のＣ１−６アルキル基で置換されてもよい）を示し、
Ａｒ１は、−Ｘ１−ａ−Ａｒ１−ａ（式中、Ａｒ１−ａは、置換基群Ａ２から選択される同一または相異なって１ないし３の置換基で置換されてもよい、６ないし１４員芳香族炭化水素環基または５ないし１４員芳香族複素環基を示し、Ｘ１−ａは、単結合または酸素原子を示す）を示すか、
（ｂ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＸ２は、前記の意味を有し、Ａｒ１−Ｘ１−は、ベンゼン環（該ベンゼン環は、置換基群Ａ２から選択される同一または相異なって１ないし３の置換基で置換されてもよい）が縮合したＣ３−８シクロアルキル基（該Ｃ３−８シクロアルキル基の１のメチレン基は酸素原子で置換されてもよい）を示す］
または式（Ａ−２）
【化６】
2008013213.tif 000008
［式中、
2008013213.tif 000009
は、単結合または二重結合を示し、Ａｒ２は、置換基群Ａ２から選択される同一または相異なって１ないし３の置換基で置換されてもよい、６ないし１４員芳香族炭化水素環基または５ないし１４員芳香族複素環基を示し、Ｒ５およびＲ６は、同一または相異なって、置換基群Ａ２から選択される基を示し、Ｚ１およびＺ２は、同一または相異なって、置換基群Ａ２から選択される同一または相異なって１もしくは２の置換基で置換されてもよい、メチレン基もしくはビニレン基、酸素原子またはＣ１−６アルキル基もしくはＣ１−６アシル基で置換されてもよいイミノ基を示し、ｐ、ｑおよびｒは、同一または相異なって、０ないし２の整数を示す］を示す］で表される化合物または薬理学的に許容される塩；
置換基群Ａ１：（１）水酸基、（２）シアノ基、（３）Ｃ３−８シクロアルコキシ基、（４）Ｃ１−６アルコキシ基（該Ｃ１−６アルコキシ基は、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、Ｃ３−８シクロアルキル基およびＣ３−８シクロアルコキシ基からなる群から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい）、（５）１または２のＣ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、１ないし３のハロゲン原子で置換されてよい）で置換されてもよいアミノ基、（６）１または２のＣ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、１ないし３のハロゲン原子で置換されてもよい）で置換されてもよいカルバモイル基。（７）カルボキシル基、（８）ピリジニル基および（９）糖残基。
置換基群Ａ２：（１）ハロゲン原子、（２）水酸基、（３）シアノ基、（４）Ｃ３−８シクロアルキル基、（５）Ｃ３−８シクロアルコキシ基、（６）Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基およびＣ３−８シクロアルコキシ基からなる群から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい）、（７）Ｃ１−６アルコキシ基（該Ｃ１−６アルコキシ基は、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、Ｃ３−８シクロアルキル基およびＣ３−８シクロアルコキシ基からなる群から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい）、（８）１または２のＣ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、１ないし３のハロゲン原子で置換されてよい）で置換されてもよいアミノ基および（９）１または２のＣ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、１ないし３のハロゲン原子で置換されてもよい）で置換されてもよいカルバモイル基。
２）Ｘａは、メトキシ基を示す、上記１）記載の化合物または薬理学的に許容される塩；
３）Ｘａは、フッ素原子を示す、上記１）記載の化合物または薬理学的に許容される塩；
４）Ｙは、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２・Ｍａ−（式中、Ｍａ−は、陰イオンを示す）、−Ｐ（＝Ｏ）（−Ｏ−）（ＯＨ）または−Ｐ（＝Ｏ）（−Ｏ−）（−Ｏ−Ｍｂ＋）（式中、Ｍｂ＋は、陽イオンを示す）を示す、上記１）記載の化合物または薬理学的に許容される塩；
５）Ａｒ１は、置換基群Ａ２から選択される同一または相異なって１ないし３の置換基で置換されてもよい、６ないし１４員芳香族炭化水素環基または５ないし１４員芳香族複素環基を示す、上記１）記載の化合物または薬理学的に許容される塩；
６）Ａｒ１は、置換基群Ａ２から選択される同一または相異なって１ないし３の置換基で置換されてもよい、フェニル基またはピリジニル基を示す、上記１）記載の化合物または薬理学的に許容される塩；
７）Ａｒ１は、フェニル基もしくはピリジニル基を示すか、または１ないし３のハロゲン原子で置換された、フェニル基もしくはピリジニル基を示す、上記１）記載の化合物または薬理学的に許容される塩；
８）Ｘ１は、＝ＣＨ−ＣＨ（ＯＨ）−Ｒ７（式中、Ｒ７は、Ｃ１−６アルキル基を示す）を示す、上記１）記載の化合物または薬理学的に許容される塩；
９）Ｘ２は、メチレン基を示す、上記１）記載の化合物または薬理学的に許容される塩；
１０）Ｘ２は、酸素原子を示す、上記１）記載の化合物または薬理学的に許容される塩；
１１）Ｚ１およびＺ２は、同一または相異なって、１もしくは２の、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン原子もしくは水酸基で置換されてもよいメチレン基または酸素原子を示し、Ｒ５およびＲ６は、同一または相異なって、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン原子または水素原子を示す、上記１）記載の化合物または薬理学的に許容される塩；
１２）Ｚ１およびＺ２は、同一または相異なって、メチレン基（該メチレン基は、１もしくは２の、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン原子または水酸基で置換されてもよい）を示し、ｐ、ｑおよびｒは、１を示す、上記１１）記載の化合物または薬理学的に許容される塩；
１３）Ｚ１およびＺ２は、同一または相異なって、メチレン基（該メチレン基は、１もしくは２の、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン原子または水酸基で置換されてもよい）を示し、ｐおよびｑは、１を示し、ｒは、０を示す、上記１１）記載の化合物または薬理学的に許容される塩；
１４）Ｚ１は、メチレン基（該メチレン基は、１もしくは２の、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン原子または水酸基で置換されてもよい）を示し、Ｚ２は、酸素原子を示し、ｐ、ｑおよびｒは、１を示す、上記１１）記載の化合物または薬理学的に許容される塩；
１５）Ｚ１は、酸素原子を示し、Ｚ２は、メチレン基（該メチレン基は、１もしくは２の、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン原子または水酸基で置換されてもよい）を示し、ｐ、ｑおよびｒは、１を示す、上記１１）記載の化合物または薬理学的に許容される塩；
１６）Ｚ１、Ｚ２は、酸素原子を示し、ｐ、ｑおよびｒは、１を示す、上記１１）記載の化合物または薬理学的に許容される塩；
１７）Ａｒ２は、１ないし３のハロゲン原子で置換されたフェニル基を示す、上記１１）記載の化合物または薬理学的に許容される塩；
１８）Ａｒ２は、２または３のハロゲン原子で置換されたフェニル基を示す、上記１１）記載の化合物または薬理学的に許容される塩；
１９）Ｒ５およびＲ６は、同一または相異なって、１もしくは２の、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン原子または水素原子を示す、上記１）記載の化合物または薬理学的に許容される塩；
２０）下記の群から選ばれる上記１）記載の化合物または薬理学的に許容される塩：
１）３−｛４−｛１−｛［（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−２−オキソピペリジン−（３Ｅ）−イリデンメチル｝−２−メトキシフェニル｝−５−メチル−１−（ホスホノオキシメチル）−３Ｈ−イミダゾール−１−イウム  トリフルオロ酢酸塩、
２）１−アセトキシメチル−３−｛４−｛１−［（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−２−オキソピペリジン−（３Ｅ）−イリデンメチル｝−２−メトキシフェニル｝−５−メチル−３Ｈ−イミダゾール−１−イウム  アイオダイド、
３）３−｛４−｛１−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）プロピル］−２−オキソピペリジン−（３Ｅ）−イリデンメチル｝−２−メトキシフェニル｝−５−メチル−１−（ホスホノオキシメチル）−３Ｈ−イミダゾール−１−イウム  トリフルオロ酢酸塩、
４）３−［２−フルオロ−４−［（Ｓ）−４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）プロピル］−６−メチル−３−オキソモルホリン−（２Ｚ）−イリデンメチル］フェニル］−５−メチル−１−ホスホノオキシメチル−３Ｈ−イミダゾール−１−イウム  トリフルオロ酢酸塩、
５）３−｛２−メトキシ−４−［（３Ｓ，８ａＳ）−５−オキソ−３−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ヘキサヒドロインドリジン−（６Ｅ）−イリデンメチル］フェニル｝−５−メチル−１−ホスホノオキシメチル−３Ｈ−イミダゾール−１−イウム  トリフルオロ酢酸塩、
６）３−｛４−｛（Ｓ）−４−［（Ｓ）−１−（２，６−ジフルオロピリジン−３−イル）エチル］−６−メチル−３−オキソモルホリン−（２Ｚ）−イリデンメチル｝−２−メトキシフェニル｝−５−メチル−１−ホスホノオキシメチル−３Ｈ−イミダゾール−１−イウム  クロライド、
７）３−｛４−｛［（３Ｓ，８ａＳ）−３−（４−クロロフェニル）−５−オキソヘキサヒドロインドリジン−（６Ｅ）−イリデンメチル］−２−メトキシフェニル｝−５−メチル−１−（ホスホノオキシメチル）−３Ｈ−イミダゾール−１−イウム  トリフルオロ酢酸塩、
８）３−｛４−｛（Ｓ）−４−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシプロピル］−６−メチル−３−オキソモルホリン−（２Ｚ）−イリデンメチル｝−２−フルオロフェニル｝−５−メチル−１−ホスホノオキシメチル−３Ｈ−イミダゾール−１−イウム  トリフルオロ酢酸塩、
９）３−｛２−メトキシ−４−［（６Ｓ，９ａＳ）−４−オキソ−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ヘキサヒドロキノリジン−（３Ｅ）−イリデンメチル］フェニル｝−５−メチル−１−（ホスホノオキシメチル）−３Ｈ−イミダゾール−１−イウム  トリフルオロ酢酸塩、
１０）３−｛２−メトキシ−４−［（４Ｒ，９ａＳ）−６−オキソ−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ヘキサヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−（７Ｅ）−イリデンメチル］フェニル｝−５−メチル−１−ホスホノオキシメチル−３Ｈ−イミダゾール−１−イウム  トリフルオロ酢酸塩、
１１）３−｛４−｛（Ｓ）−４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）プロピル］−６−メチル−３−オキソモルホリン−（２Ｚ）−イリデンメチル｝−２−メトキシフェニル］−５−メチル−１−（ホスホノオキシメチル）−３Ｈ−イミダゾール−１−イウム  トリフルオロ酢酸塩、
１２）３−｛４−［（６Ｓ，９ａＲ）−６−（４−クロロフェニル）−４−オキソヘキサヒドロキノリジン−（３Ｅ）−イリデンメチル］−２−メトキシフェニル｝−５−メチル−１−ホスホノオキシメチル−３Ｈ−イミダゾール−１−イウム  トリフルオロ酢酸塩、
１３）３−｛２−メトキシ−４−［（１Ｓ，６Ｒ，９ａＲ）−１−メチル−４−オキソ−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）テトラヒドロ［１，４］オキサジノ［３，４−ｃ］［１．４］オキサジン−（３Ｚ）−イリデンメチル］フェニル｝−５−メチル−１−ホスホノオキシメチル−３Ｈ−イミダゾール−１−イウム  トリフルオロ酢酸塩、
１４）３−｛４−［（１Ｓ，６Ｒ，９ａＲ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４−オキソテトラヒドロ［１，４］オキサジノ［３，４−ｃ］［１，４］オキサジン−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２−メトキシフェニル｝−５−メチル−１−ホスホノオキシメチル−３Ｈ−イミダゾール−１−イウム  トリフルオロ酢酸塩、
１５）３−｛２−メトキシ−４−［（１Ｓ，６Ｓ，８ａＲ）−１−メチル−４−オキソ−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）テトラヒドロピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−（３Ｚ）−イリデンメチル］フェニル｝−５−メチル−１−ホスホノオキシメチル−３Ｈ−イミダゾール−１−イウム  トリフルオロ酢酸塩、
１６）３−｛４−［（１Ｓ，６Ｒ，９ａＲ）−６−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−メチル−４−オキソテトラヒドロ［１，４］オキサジノ［３，４−ｃ］［１，４］オキサジン−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２−メトキシフェニル｝−５−メチル−１−ホスホノオキシメチル−３Ｈ−イミダゾール−１−イウム  トリフルオロ酢酸塩および
１７）３−｛４−［（６Ｒ，９ａＲ）−１，１−ジメチル−４−オキソ−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）テトラヒドロ［１，４］オキサジノ［３，４−ｃ］［１，４］オキサジン−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２−メトキシフェニル｝−５−メチル−１−ホスホノオキシメチル−３Ｈ−イミダゾール−１−イウム  トリフルオロ酢酸塩；
２１）下記の群から選ばれる上記１）記載の化合物：
１）リン酸一水素１−｛４−［（Ｅ）−｛１−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−２−オキソピペリジン−３−イリデン｝メチル］−２−メトキシフェニル｝−４−メチル−１Ｈ−イミダゾ−ル−３−イオメチル、
２）リン酸一水素１−｛４−［（Ｅ）−｛１−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）プロピル］−２−オキソピペリジン−３−イリデン｝メチル］−２−メトキシフェニル｝−４−メチル−１Ｈ−イミダゾ−ル−３−イオメチル、
３）リン酸一水素１−｛２−フルオロ−４−［（Ｚ）−｛（６Ｓ）−４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）プロピル］−６−メチル−３−オキソモルホリン−２−イリデン｝メチル］フェニル｝−４−メチル−１Ｈ−イミダゾ−ル−３−イオメチル、
４）リン酸一水素１−（２−メトキシ−４−｛（Ｅ）−［（３Ｓ，８ａＳ）−５−オキソ−３−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ヘキサヒドロインドリジン−６（５Ｈ）−イリデン］メチル｝フェニル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾ−ル−３−イオメチル、
５）リン酸一水素１−｛４−［（Ｚ）−｛（６Ｓ）−４−［（１Ｓ）−１−（２，６−ジフルオロピリジン−３−イル）エチル］−６−メチル−３−オキソモルホリン−２−イリデン｝メチル］−２−メトキシフェニル｝−４−メチル−１Ｈ−イミダゾ−ル−３−イオメチル  、
６）リン酸一水素１−（４−｛（Ｅ）−［（３Ｓ，８ａＳ）−３−（４−クロロフェニル）−５−オキソヘキサヒドロインソリジン−６（５Ｈ）−イリデン］メチル｝−２−メトキシフェニル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾ−ル−３−イオメチル、
７）リン酸一水素１−｛４−［（Ｚ）−｛（６Ｓ）−４−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシプロピル］−６−メチル−３−オキソモルホリン−２−イリデン｝メチル］−２−フルオロフェニル｝−４−メチル−１Ｈ−イミダゾ−ル−３−イオメチル、
８）リン酸一水素１−（２−メトキシ−４−｛（Ｅ）−［（６Ｓ，９ａＳ）−４−オキソ−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−キノリジン−３（４Ｈ）−イリデン］メチル｝フェニル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾ−ル−３−イオメチル、  
９）リン酸一水素１−（２−メトキシ−４−｛（Ｅ）−［（４Ｒ、９ａＳ）−６−オキソ−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ヘキサヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−７（６Ｈ）−イリデン］メチル｝フェニル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾ−ル−３−イオメチル、
１０）リン酸一水素１−｛４−［（Ｚ）−｛（６Ｓ）−４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）プロピル］−６−メチル−３−オキソモルホリン−２−イリデン｝メチル］−２−メトキシフェニル｝−４−メチル−１Ｈ−イミダゾ−ル−３−イオメチル、
１１）リン酸一水素１−（４−｛（Ｅ）−［（６Ｓ，９ａＲ）−６−（４−クロロフェニル）−４−オキソヘキサヒドロ−２Ｈ−キノリジン−３（４Ｈ）−イリデン］メチル｝−２−メトキシフェニル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾ−ル−３−イオメチル、
１２）リン酸一水素１−（２−メトキシ−４−｛（Ｚ）−［（１Ｓ，６Ｒ，９ａＲ）−１−メチル−４−オキソ−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）テトラヒドロ−１Ｈ−［１，４］オキサジノ［３，４−ｃ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−イリデン］メチル｝フェニル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾ−ル−３−イオメチル、  
１３）リン酸一水素１−（４−｛（Ｚ）−［（１Ｓ，６Ｒ，９ａＲ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４−オキソテトラヒドロ−１Ｈ−［１，４］オキサジノ［３，４−ｃ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−イリデン］メチル｝−２−メトキシフェニル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾ−ル−３−イオメチル、  
１４）リン酸一水素１−（２−メトキシ−４−｛（Ｚ）−［（１Ｓ，６Ｓ，８ａＲ）−１−メチル−４−オキソ−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−イリデン］メチル｝フェニル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾ−ル−３−イオメチル、  
１５）リン酸一水素１−（４−｛（Ｚ）−［（１Ｓ，６Ｒ，９ａＲ）−６−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−メチル−４−オキソテトラヒドロ−１Ｈ−［１，４］オキサジノ［３，４−ｃ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−イリデン］メチル｝−２−メトキシフェニル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾ−ル−３−イオメチルおよび  
１６）リン酸一水素  １−（４−｛（Ｚ）−［（６Ｒ，９ａＲ）−１，１−ジメチル−４−オキソ−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）テトラヒドロ−１Ｈ−［１，４］オキサジノ［３，４−ｃ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−イリデン］メチル｝−２−メトキシフェニル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾ−ル−３−イオメチル；
２２）上記１）から２１）のいずれかに記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする、薬剤；
２３）アミロイドベータに起因する疾患の予防剤または治療剤である、上記２２）の薬剤；および
２４）アミロイドベータに起因する疾患が、アルツハイマー病、老年性痴呆、ダウン症またはアミロイドーシス症である、上記２３）記載の薬剤
に関する。
【発明の効果】
【００１１】
本発明の一般式（Ｉ）の化合物または薬理学的に許容される塩は、シンナミド化合物分子のイミダゾール部分を４級塩化することにより、シンナミド化合物の水への溶解性を高め、シンナミド化合物の薬剤としての有用性を更に高めた、シンナミド化合物のプロドラッグであって、ｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏにおいて活性本体であるシンナミド化合物に変換され得る化合物であり、Ａβに起因する疾患の予防剤または治療剤として極めて有用な文献未収載の新規な化合物である。【００１２】
以下に、本願明細書において記載する記号、用語等の意義を説明し、本発明を詳細に説明する。【００１３】
本願明細書中においては、化合物の構造式が便宜上一定の異性体を表すことがあるが、本発明は化合物の構造上生ずる総ての幾何異性体、不斉炭素に基づく光学異性体、立体異性体、互変異性体等の異性体および異性体混合物を含み、便宜上の式の記載に限定されるものではなく、いずれか一方の異性体でも混合物でもよい。したがって、分子内に不斉炭素原子を有し光学活性体およびラセミ体が存在することがあり得るが、本発明においては限定されず、いずれもが含まれる。さらに結晶多形が存在することもあるが同様に限定されず、いずれかの単一結晶形またはそれらの混合物であってもよく、あるいは非晶質体でもよく、無水物以外に溶媒和物であってもよい。【００１４】
本明細書において、「Ａβに起因する疾患」とは、アルツハイマー病（例えば、Ｋｌｅｉｎ  ＷＬ，外７名，Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ−ａｆｆｅｃｔｅｄ  ｂｒａｉｎ：  Ｐｒｅｓｅｎｃｅ  ｏｆ  ｏｌｉｇｏｍｅｒｉｃ  Ａβ  ｌｉｇａｎｄｓ  （ＡＤＤＬｓ）  ｓｕｇｇｅｓｔｓ  ａ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｂａｓｉｓ  ｆｏｒ  ｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  ｍｅｍｏｒｙ  ｌｏｓｓ，Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ＵＳＡ，２００３，Ｓｅｐ  ２，１００（１８），ｐ．１０４１７−１０４２２；  Ｎｉｔｓｃｈ  ＲＭ，外１６名，Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  ａｇａｉｎｓｔ  β−ａｍｙｌｏｉｄ  ｓｌｏｗ  ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｄｅｃｌｉｎｅ  ｉｎ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ，Ｎｅｕｒｏｎ，２００３，Ｍａｙ  ２２，３８（４），ｐ．５４７−５５４：  Ｊａｒｒｅｔｔ  ＪＴ，外２名，Ｔｈｅ  ｃａｒｂｏｘｙ  ｔｅｒｍｉｎｕｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  β  ａｍｙｌｏｉｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｉｓ  ｃｒｉｔｉｃａｌ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｓｅｅｄｉｎｇ  ｏｆ  ａｍｙｌｏｉｄ  ｆｏｒｍａｔｉｏｎ：  Ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｏｆ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒｓ’  ｄｉｓｅａｓｅ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９３，Ｍａｙ  １１，３２（１８），ｐ．４６９３−４６９７；  Ｇｌｅｎｎｅｒ  ＧＧ，外１名，Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ；  ｉｎｉｔｉａｌ  ｒｅｐｏｒｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｃｅｒｅｂｒｏｖａｓｃｕｌａｒ  ａｍｙｌｏｉｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ  ｒｅｓｅａｒｃｈ  ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，１９８４，Ｍａｙ  １６，１２０（３），ｐ．８８５−８９０；  Ｍａｓｔｅｒｓ  ＣＬ，外６名，Ａｍｙｌｏｉｄ  ｐｌａｑｕｅ  ｃｏｒｅ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｉｎ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ  ｄｉｓｅａｓｅ  ａｎｄ  Ｄｏｗｎ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ，Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ＵＳＡ，１９８５，Ｊｕｎｅ，８２（１２），ｐ．４２４５−４２４９；    Ｇｏｕｒａｓ  ＧＫ，外１１名，Ｉｎｔｒａｎｅｕｒｏｎａｌ  Ａβ４２  ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｂｒａｉｎ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｐａｔｈｏｌｏｇｙ，２０００，Ｊａｎ，１５６（１），ｐ．１５−２０；  Ｓｃｈｅｕｎｅｒ  Ｄ，外２０名，Ｓｅｃｒｅｔｅｄ  ａｍｙｌｏｉｄ  β−ｐｒｏｔｅｉｎ  ｓｉｍｉｌａｒ  ｔｏ  ｔｈａｔ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｓｅｎｉｌｅ  ｐｌａｑｕｅｓ  ｏｆ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｉｓ  ｉｎｃｒｅａｓｅｄ  ｉｎ  ｖｉｖｏ  ｂｙ  ｔｈｅ  ｐｒｅｓｅｎｉｌｉｎ  １  ａｎｄ  ２  ａｎｄ  ＡＰＰ  ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ｌｉｎｋｅｄ  ｔｏ  ｆａｍｉｌｉａｌ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ，Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１９９６，Ａｕｇ，２（８），ｐ．８６４−８７０；  Ｆｏｒｍａｎ  ＭＳ，外４名，Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｓｗｅｄｉｓｈ  ｍｕｔａｎｔ  ａｍｙｌｏｉｄ  ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｏｎ  β−ａｍｙｌｏｉｄ  ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ  ｉｎ  ｎｅｕｒｏｎｓ  ａｎｄ  ｎｏｎｎｅｕｒｏｎａｌ  ｃｅｌｌｓ，Ｔｈｅ  ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９７，Ｄｅｃ  １９，２７２（５１），ｐ．３２２４７−３２２５３参照）、老年性痴呆（例えば、Ｂｌａｓｓ  ＪＰ，Ｂｒａｉｎ  ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ａｎｄ  ｂｒａｉｎ  ｄｉｓｅａｓｅ：  Ｉｓ  ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ  ｔｈｅ  ｐｒｏｘｉｍａｔｅ  ｃａｕｓｅ  ｏｆ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ  ｄｅｍｅｎｔｉａ？    Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２００１，Ｄｅｃ  １，６６（５），ｐ．８５１−８５６参照）、前頭側頭型痴呆（例えば、Ｅｖｉｎ  Ｇ，他１１名，Ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅ  ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｓ  ｏｆ  ｐｒｅｓｅｎｉｌｉｎ−１  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ｆｒｏｎｔｏｔｅｍｐｏｒａｌ  ｄｅｍｅｎｔｉａ，Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒｔ，２００２，Ａｐｒ  １６，１３（５），ｐ．７１９−７２３参照）、ピック病（例えば、Ｙａｓｕｈａｒａ  Ｏ，外３名，Ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｍｙｌｏｉｄ  ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｉｎ  ｂｒａｉｎ  ｌｅｓｉｏｎｓ  ｏｆ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  Ｐｉｃｋ  ｄｉｓｅａｓｅ，Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９９４，Ａｐｒ  ２５，１７１（１−２），ｐ．６３−６６参照）、ダウン症（例えば、Ｔｅｌｌｅｒ  ＪＫ，外１０名，Ｐｒｅｓｅｎｃｅ  ｏｆ  ｓｏｌｕｂｌｅ  ａｍｙｌｏｉｄ  β−ｐｅｐｔｉｄｅ  ｐｒｅｃｅｄｅｓ  ａｍｙｌｏｉｄ  ｐｌａｑｕｅ  ｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｄｏｗｎ’ｓ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ，Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１９９６，Ｊａｎ，２（１），ｐ．９３−９５；Ｔｏｋｕｄａ  Ｔ，他６名，Ｐｌａｓｍａ  ｌｅｖｅｌｓ  ｏｆ  ａｍｙｌｏｉｄ  β  ｐｒｏｔｅｉｎｓ  Ａβ１−４０  ａｎｄ  Ａβ１−４２（４３）  ａｒｅ  ｅｌｅｖａｔｅｄ  ｉｎ  Ｄｏｗｎ’ｓ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ，Ａｎｎａｌｓ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，１９９７，Ｆｅｂ，４１（２），ｐ．２７１−２７３参照）、脳血管アンギオパチー（例えば、Ｈａｙａｓｈｉ  Ｙ，他９名，Ｅｖｉｄｅｎｃｅ  ｆｏｒ  ｐｒｅｓｅｎｉｌｉｎ−１  ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ  ｉｎ  ａｍｙｌｏｉｄ  ａｎｇｉｏｐａｔｈｙ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ−ａｆｆｅｃｔｅｄ  ｂｒａｉｎ，Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１９９８，Ａｐｒ  １３，７８９（２），ｐ．３０７−３１４；  Ｂａｒｅｌｌｉ  Ｈ，外１５名，Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｎｅｗ  ｐｏｌｙｃｌｏｎａｌ  ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｆｏｒ  ４０  ａｎｄ  ４２  ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄ−ｌｏｎｇ  ａｍｙｌｏｉｄ  β  ｐｅｐｔｉｄｅｓ：  ｔｈｅｉｒ  ｕｓｅ  ｔｏ  ｅｘａｍｉｎｅ  ｔｈｅ  ｃｅｌｌ  ｂｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ｐｒｅｓｅｎｉｌｉｎｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  ｉｍｍｕｎｏｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  ｓｐｏｒａｄｉｃ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ  ａｎｄ  ｃｅｒｅｂｒａｌ  ａｍｙｌｏｉｄ  ａｎｇｉｏｐａｔｈｙ  ｃａｓｅｓ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｍｅｄｉ��ｉｎｅ，１９９７，Ｏｃｔ，３（１０），ｐ．６９５−７０７；  Ｃａｌｈｏｕｎ  ＭＥ，外１０名，Ｎｅｕｒｏｎａｌ  ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｍｕｔａｎｔ  ａｍｙｌｏｉｄ  ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｒｅｓｕｌｔｓ  ｉｎ  ｐｒｏｍｉｎｅｎｔ  ｄｅｐｏｓｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｅｒｅｂｒｏｖａｓｃｕｌａｒ  ａｍｙｌｏｉｄ，Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ＵＳＡ，１９９９，Ｎｏｖ  ２３，９６（２４），ｐ．１４０８８−１４０９３；  Ｄｅｒｍａｕｔ  Ｂ，外１０名，Ｃｅｒｅｂｒａｌ  ａｍｙｌｏｉｄ  ａｎｇｉｏｐａｔｈｙ  ｉｓ  ａ  ｐａｔｈｏｇｅｎｉｃ  ｌｅｓｉｏｎ  ｉｎ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ  ｄｕｅ  ｔｏ  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｐｒｅｓｅｎｉｌｉｎ−１  ｍｕｔａｔｉｏｎ，Ｂｒａｉｎ，２００１，Ｄｅｃ，１２４（１２），ｐ．２３８３−２３９２参照）、遺伝性アミロイド性脳出血（オランダ型）（例えば、Ｃｒａｓ  Ｐ，他９名，Ｐｒｅｓｅｎｉｌｅ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ  ｄｅｍｅｎｔｉａ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｅｄ  ｂｙ  ａｍｙｌｏｉｄ  ａｎｇｉｏｐａｔｈｙ  ａｎｄ  ｌａｒｇｅ  ａｍｙｌｏｉｄ  ｃｏｒｅ  ｔｙｐｅ  ｓｅｎｉｌｅ  ｐｌａｑｕｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ＡＰＰ  ６９２Ａｌａ−−＞Ｇｌｙ  ｍｕｔａｔｉｏｎ，Ａｃｔａ  Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａ（Ｂｅｒｌ），１９９８，Ｓｅｐ，９６（３），ｐ．２５３−２６０；  Ｈｅｒｚｉｇ  ＭＣ，外１４名，Ａβ  ｉｓ  ｔａｒｇｅｔｅｄ  ｔｏ  ｔｈｅ  ｖａｓｃｕｌａｔｕｒｅ  ｉｎ  ａ  ｍｏｕｓｅ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  ｈｅｒｅｄｉｔａｒｙ  ｃｅｒｅｂｒａｌ  ｈｅｍｏｒｒｈａｇｅ  ｗｉｔｈ  ａｍｙｌｏｉｄｏｓｉｓ，Ｎａｔｕｒｅ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，２００４，Ｓｅｐ，７（９），ｐ．９５４−９６０；  ｖａｎ  Ｄｕｉｎｅｎ  ＳＧ，外５名，Ｈｅｒｅｄｉｔａｒｙ  ｃｅｒｅｂｒａｌ  ｈｅｍｏｒｒｈａｇｅ  ｗｉｔｈ  ａｍｙｌｏｉｄｏｓｉｓ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｏｆ  Ｄｕｔｃｈ  ｏｒｉｇｉｎ  ｉｓ  ｒｅｌａｔｅｄ  ｔｏ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ  ｄｉｓｅａｓｅ，Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ＵＳＡ，１９８７，Ａｕｇ，８４（１６），ｐ．５９９１−５９９４；  Ｌｅｖｙ  Ｅ，外８名，Ｍｕｔａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ  ａｍｙｌｏｉｄ  ｇｅｎｅ  ｉｎ  ｈｅｒｅｄｉｔａｒｙ  ｃｅｒｅｂｒａｌ  ｈｅｍｏｒｒｈａｇｅ，Ｄｕｔｃｈ  ｔｙｐｅ，Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９０，Ｊｕｎ  １，２４８（４９５９），ｐ．１１２４−１１２６参照）、認知障害（例えば、Ｌａｗｓ  ＳＭ，他７名，Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｂｅｔｗｅｅｎ  ｔｈｅ  ｐｒｅｓｅｎｉｌｉｎ−１  ｍｕｔａｔｉｏｎ  Ｇｌｕ３１８Ｇｌｙ  ａｎｄ  ｃｏｍｐｌａｉｎｔｓ  ｏｆ  ｍｅｍｏｒｙ  ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ，Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ａｇｉｎｇ，２００２，Ｊａｎ−Ｆｅｂ，２３（１），ｐ．５５−５８参照）、記憶障害・学習障害（例えば、Ｖａｕｃｈｅｒ  Ｅ，他５名，Ｏｂｊｅｃｔ  ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ  ｍｅｍｏｒｙ  ａｎｄ  ｃｈｏｌｉｎｅｒｇｉｃ  ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ  ｉｎ  ｍｉｃｅ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇ  ｈｕｍａｎ  ｐｒｅｓｅｎｉｌｉｎ  １  ｔｒａｎｓｇｅｎｅｓ，Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，２００２  Ｊｕｎ，１７５（２），ｐ．３９８−４０６；  Ｍｏｒｇａｎ  Ｄ，外１４名，Ａβ  ｐｅｐｔｉｄｅ  ｖａｃｃｉｎａｔｉｏｎ  ｐｒｅｖｅｎｔｓ  ｍｅｍｏｒｙ  ｌｏｓｓ  ｉｎ  ａｎ  ａｎｉｍａｌ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ，Ｎａｔｕｒｅ，２０００  Ｄｅｃ  ２１−２８，４０８（６８１５），ｐ．９８２−９８５；  Ｍｏｒａｎ  ＰＭ，外３名，Ａｇｅ−ｒｅｌａｔｅｄ  ｌｅａｒｎｉｎｇ  ｄｅｆｉｃｉｔｓ  ｉｎ  ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ  ｍｉｃｅ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇ  ｔｈｅ  ７５１−ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄ  ｉｓｏｆｏｒｍ  ｏｆ  ｈｕｍａｎ  β−ａｍｙｌｏｉｄ  ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ  ｐｒｏｔｅｉｎ，Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ＵＳＡ，１９９５，Ｊｕｎｅ  ６，９２（１２），ｐ．５３４１−５３４５参照）、類澱粉症（アミロイド−シス）、脳虚血（例えば、Ｌａｗｓ  ＳＭ，他７名，Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｂｅｔｗｅｅｎ  ｔｈｅ  ｐｒｅｓｅｎｉｌｉｎ−１  ｍｕｔａｔｉｏｎ  Ｇｌｕ３１８Ｇｌｙ  ａｎｄ  ｃｏｍｐｌａｉｎｔｓ  ｏｆ  ｍｅｍｏｒｙ  ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ，Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ａｇｉｎｇ，２００２，Ｊａｎ−Ｆｅｂ，２３（１），ｐ．５５−５８；  Ｋｏｉｓｔｉｎａｈｏ  Ｍ，外１０名，β−ａｍｙｌｏｉｄ  ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ  ｍｉｃｅ  ｔｈａｔ  ｈａｒｂｏｒ  ｄｉｆｆｕｓｅ  Ａβ  ｄｅｐｏｓｉｔｓ  ｂｕｔ  ｄｏ  ｎｏｔ  ｆｏｒｍ  ｐｌａｑｕｅｓ  ｓｈｏｗ  ｉｎｃｒｅａｓｅｄ  ｉｓｃｈｅｍｉｃ  ｖｕｌｎｅｒａｂｉｌｉｔｙ：  Ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ＵＳＡ，２００２，Ｆｅｂ  ５，９９（３），ｐ．１６１０−１６１５；  Ｚｈａｎｇ  Ｆ，外４名，Ｉｎ
ｃｒｅａｓｅｄ  ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ  ｔｏ  ｉｓｃｈｅｍｉｃ  ｂｒａｉｎ  ｄａｍａｇｅ  ｉｎ  ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ  ｍｉｃｅ  ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇ  ｔｈｅ  ａｍｙｌｏｉｄ  ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ  ｐｒｏｔｅｉｎ，Ｔｈｅ  ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，１９９７，Ｏｃｔ  １５，１７（２０），ｐ．７６５５−７６６１参照）、脳血管性痴呆（例えば、Ｓａｄｏｗｓｋｉ  Ｍ，外６名，Ｌｉｎｋｓ  ｂｅｔｗｅｅｎ  ｔｈｅ  ｐａｔｈｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ  ａｎｄ  ｖａｓｃｕｌａｒ  ｄｅｍｅｎｔｉａ，Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２００４，Ｊｕｎ，２９（６），ｐ．１２５７−１２６６参照）、眼筋麻痺（例えば、Ｏ’Ｒｉｏｒｄａｎ  Ｓ，他７名，Ｐｒｅｓｅｎｉｌｉｎ−１  ｍｕｔａｔｉｏｎ（Ｅ２８０Ｇ），ｓｐａｓｔｉｃ  ｐａｒａｐａｒｅｓｉｓ，ａｎｄ  ｃｒａｎｉａｌ  ＭＲＩ  ｗｈｉｔｅ−ｍａｔｔｅｒ  ａｂｎｏｒｍａｌｉｔｉｅｓ，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，２００２，Ｏｃｔ  ８，５９（７），ｐ．１１０８−１１１０参照）、多発性硬化症（例えば、Ｇｅｈｒｍａｎｎ  Ｊ，他４名，Ａｍｙｌｏｉｄ  ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ  ｐｒｏｔｅｉｎ  （ＡＰＰ）  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｉｎ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ  ｌｅｓｉｏｎｓ，Ｇｌｉａ，１９９５，Ｏｃｔ，１５（２），ｐ．１４１−１５１；  Ｒｅｙｎｏｌｄｓ  ＷＦ，外６名，Ｍｙｅｌｏｐｅｒｏｘｉｄａｓｅ  ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ  ｉｓ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ｇｅｎｄｅｒ  ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｒｉｓｋ  ｆｏｒ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ，Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，１９９９，Ｊａｎ，１５５（１），ｐ．３１−４１参照）、頭部外傷、頭蓋損傷（例えば、Ｓｍｉｔｈ  ＤＨ，他４名，Ｐｒｏｔｅｉｎ  ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｔｒａｕｍａｔｉｃ  ｂｒａｉｎ  ｉｎｊｕｒｙ，ＮｅｕｒｏＭｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２００３，４（１−２），ｐ．５９−７２参照）、失行症（例えば、Ｍａｔｓｕｂａｒａ−Ｔｓｕｔｓｕｉ  Ｍ，他７名，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｅｖｉｄｅｎｃｅ  ｏｆ  ｐｒｅｓｅｎｉｌｉｎ  １  ｍｕｔａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｆａｍｉｌｉａｌ  ｅａｒｌｙ  ｏｎｓｅｔ  ｄｅｍｅｎｔｉａ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，２００２，Ａｐｒ  ８，１１４（３），ｐ．２９２−２９８参照）、プリオン病、家族性アミロイドニューロパチー、トリプレットリピート病（例えば、Ｋｉｒｋｉｔａｄｚｅ  ＭＤ，他２名，Ｐａｒａｄｉｇｍ  ｓｈｉｆｔｓ  ｉｎ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ  ａｎｄ  ｏｔｈｅｒ  ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ：  ｔｈｅ  ｅｍｅｒｇｉｎｇ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｏｌｉｇｏｍｅｒｉｃ  ａｓｓｅｍｂｌｉｅｓ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２００２，Ｓｅｐ  １，６９（５），ｐ．５６７−５７７；  Ｅｖｅｒｔ  ＢＯ，他８名，Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｇｅｎｅｓ  ａｒｅ  ｕｐｒｅｇｌｕｌａｔｅｄ  ｉｎ  ｅｘｐａｎｄｅｄ  ａｔａｘｉｎ−３−ｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇ  ｃｅｌｌ  ｌｉｎｅｓ  ａｎｄ  ｓｐｉｎｏｃｅｒｅｂｅｌｌａｒ  ａｔａｘｉａ  ｔｙｐｅ  ３  ｂｒａｉｎｓ，Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，２００１，Ａｕｇ  １，２１（１５），ｐ．５３８９−５３９６；  Ｍａｎｎ  ＤＭ，他１名，Ｄｅｐｏｓｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｍｙｌｏｉｄ（Ａ４）  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｗｉｔｈｉｎ  ｔｈｅ  ｂｒａｉｎｓ  ｏｆ  ｐｅｒｓｏｎｓ  ｗｉｔｈ  ｄｅｍｅｎｔｉｎｇ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  ｏｔｈｅｒ  ｔｈａｎ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ  ａｎｄ  Ｄｏｗｎ’ｓ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ，Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９９０，Ｆｅｂ  ５，１０９（１−２），ｐ．６８−７５参照）、パーキンソン病  （例えば、Ｐｒｉｍａｖｅｒａ  Ｊ，外４名，Ｂｒａｉｎ  ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｍｙｌｏｉｄ−β  ｉｎ  Ｎｏｎ−Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ  Ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ，Ｊｏｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ，１９９９，Ｏｃｔ，１（３），ｐ．１８３−１９３参照）、レビー小体型痴呆（例えば、Ｇｉａｓｓｏｎ  ＢＩ，他２名，Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ａｍｙｌｏｉｄｏｇｅｎｉｃ  ｐｒｏｔｅｉｎｓ．  ＮｅｕｒｏＭｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２００３，４（１−２），ｐ．４９−５８；  Ｍａｓｌｉａｈ  Ｅ，外６名，β−ａｍｙｌｏｉｄ  ｐｅｐｔｉｄｅｓ  ｅｎｈａｎｃｅ  α−ｓｙｎｕｃｌｅｉｎ  ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｎｅｕｒｏｎａｌ  ｄｅｆｉｃｉｔｓ  ｉｎ  ａ  ｔｒａｎｃｇｅｎｉｃ  ｍｏｕｓｅ  ｍｏｄｅｌ  ｌｉｎｋｉｎｇ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ  ａｎｄ  Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ，Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ＵＳＡ，２００１，Ｏｃｔ  ９，９８（２１），ｐ．１２２４５−１２２５０；  Ｂａｒｒａｃｈｉｎａ  Ｍ，外６名，Ａｍｙｌｏｉｄ−β  ｄｅｐｏｓｉｔｉｏｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｃｅｒｅｂｒａｌ  ｃｏｒｔｅｘ  ｉｎ  Ｄｅｍｅｎｔｉａ  ｗｉｔｈ  Ｌｅｗｙ  ｂｏｄｉｅｓ  ｉｓ  ａｃｃｏｍｐａｎｉｅｄ  ｂｙ  ａ  ｒｅｌａｔｉｖｅ  ｉｎｃｒｅａｓｅ  ｉｎ  ＡβＰＰ  ｍＲＮＡ  ｉｓｏｆｏｒｍｓ  ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  ｔｈｅ  Ｋｕｎｉｔｚ  ｐｒｏｔｅａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，２００５，Ｆｅｂ，４６（３），ｐ．２５３−２６０；  Ｐｒｉｍａｖｅｒａ  Ｊ，外４名，Ｂｒａｉｎ  ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｍｙｌｏｉｄ−β  ｉｎ  Ｎｏｎ−Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ  Ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ，Ｊｏｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ，１９９９，Ｏｃｔ，１（３），ｐ．１８３−１９３参照）、パーキンソニズム・痴呆コンプレックス（例えば、Ｓｃｈｍｉｄｔ  ＭＬ，外６名，Ａｍｙｌｏｉｄ  ｐｌａｑｕｅｓ  ｉｎ  Ｇｕａｍ  ａｍｙｏｔｒｏｐｈｉｃ  ｌａｔｅｒａｌ  ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ／  ｐａｒｋｉｎｓｏｎｉｓｍ−ｄｅｍｅｎｔｉａ  ｃｏｍｐｌｅｘ  ｃｏｎｔａｉｎ  ｓｐｅｃｉｅｓ  ｏｆ  Ａβ  ｓｉｍｉｌａｒ  ｔｏ  ｔｈｏｓｅ  ｆｏｕｎｄ  ｉｎ  ｔｈｅ  ａｍｙｌｏｉｄ  ｐｌａｑｕｅｓ  ｏｆ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ  ���ｎｄ  ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｇｉｎｇ，Ａｃｔａ  Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａ  （Ｂｅｒｌ），１９９８，Ｆｅｂ，９５（２），ｐ．１１７−１２２；  Ｉｔｏ  Ｈ，外３名，Ｄｅｍｏｎｓｔｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  β  ａｍｙｌｏｉｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ−ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  ｎｅｕｒｏｆｉｂｒｉｌｌａｒｙ  ｔａｎｇｌｅｓ  ｉｎ  ｐａｒｋｉｎｓｏｎｉｓｍ−ｄｅｍｅｎｔｉａ  ｃｏｍｐｌｅｘ  ｏｎ  Ｇｕａｍ，Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  ａｐｐｌｉｅｄ  ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ，１９９１，Ｏｃｔ，１７（５），ｐ．  ３６５−３７３参照）、第１７番目染色体に連鎖する前側頭型痴呆・パーキンソニズム（例えば、Ｒｏｓｓｏ  ＳＭ，外３名，Ｃｏｅｘｉｓｔｅｎｔ  ｔａｕ  ａｎｄａｍｙｌｏｉｄ  ｐａｔｈｏｌｏｇｙ  ｉｎ  ｈｅｒｅｄｉｔａｒｙ  ｆｒｏｎｔｏｔｅｍｐｏｒａｌ  ｄｅｍｅｎｔｉａ  ｗｉｔｈ  ｔａｕ  ｍｕｔａｔｉｏｎｓ，Ａｎｎａｌｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２０００，９２０，ｐ．１１５−１１９参照）、嗜銀性グレイン型痴呆（例えば、Ｔｏｌｎａｙ  Ｍ，外４名，Ｌｏｗ  ａｍｙｌｏｉｄ（Ａβ）  ｐｌａｑｕｅ  ｌｏａｄ  ａｎｄ  ｒｅｌａｔｉｖｅ  ｐｒｅｄｏｍｉｎａｎｃｅ  ｏｆ  ｄｉｆｆｕｓｅ  ｐｌａｑｕｅｓ  ｄｉｓｔｉｎｇｕｉｓｈ  ａｒｇｙｒｏｐｈｉｌｉｃ  ｇｒａｉｎ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｆｒｏｍ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ，Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  ａｐｐｌｉｅｄ  ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ，１９９９，Ａｕｇ，２５（４），ｐ．２９５−３０５参照）、ニーマン・ピック病（例えば、Ｊｉｎ  ＬＷ，他３名，Ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ  ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｍｙｌｏｉｄｏｇｅｎｉｃ  ｆｒａｇｍｅｎｔｓ  ｏｆ  ａｍｙｌｏｉｄ−β  ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｉｎ  ｎｅｕｒｏｎｓ  ｗｉｔｈ  Ｎｉｅｍａｎｎ−Ｐｉｃｋ  ｔｙｐｅ  Ｃ  ｄｅｆｅｃｔｓ  ｉｓ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ｅｎｄｏｓｏｍａｌ  ａｂｎｏｒｍａｌｉｔｉｅｓ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ，２００４，Ｍａｒ，１６４（３），ｐ．９７５−９８５参照）、筋萎縮性側策硬化症（例えば、Ｓａｓａｋｉ  Ｓ，他１名，Ｉｍｍｕｎｏｒｅａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  β−ａｍｙｌｏｉｄ  ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｉｎ  ａｍｙｏｔｒｏｐｈｉｃ  ｌａｔｅｒａｌ  ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，Ａｃｔａ  Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａ（Ｂｅｒｌ），１９９９，Ｍａｙ，９７（５），ｐ．４６３−４６８；  Ｔａｍａｏｋａ  Ａ，他４名，Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ  ａｍｙｌｏｉｄ  β  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｓｋｉｎ  ｏｆ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ａｍｙｏｔｒｏｐｈｉｃ  ｌａｔｅｒａｌ  ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，２０００，Ａｕｇ，２４７（８），ｐ．６３３−６３５；  Ｈａｍｉｌｔｏｎ  ＲＬ，他１名，Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｐａｔｈｏｌｏｇｙ  ｉｎ  ａｍｙｏｔｒｏｐｈｉｃ  ｌａｔｅｒａｌ  ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，Ａｃｔａ  Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａ，２００４，Ｊｕｎ，１０７（６），ｐ．５１５−５２２；  Ｔｕｒｎｅｒ  ＢＪ，他６名，Ｂｒａｉｎ  β−ａｍｙｌｏｉｄａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ  ｍｉｃｅ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇ  ｍｕｔａｎｔ  ｓｕｐｅｒｏｘｉｄｅ  ｄｉｓｍｕｔａｓｅ  １，Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２００４，Ｄｅｃ，２９（１２），ｐ．２２８１−２２８６参照）、水頭症（例えば、Ｗｅｌｌｅｒ  ＲＯ，Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ｃｅｒｅｂｒｏｓｐｉｎａｌ  ｆｌｕｉｄ  ａｎｄ  ｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌ  ｆｌｕｉｄ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＣＮＳ：  Ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ  ｆｏｒ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ  ｄｉｓｅａｓｅ，ｐｒｉｏｎ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  ａｎｄ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，１９９８，Ｏｃｔ，５７（１０），ｐ．８８５−８９４；  Ｓｉｌｖｅｒｂｅｒｇ  ＧＤ，外４名，Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ，ｎｏｒｍａｌ−ｐｒｅｓｓｕｒｅ  ｈｙｄｒｏｃｅｐｈａｌｕｓ，ａｎｄ  ｓｅｎｅｓｃｅｎｔ  ｃｈａｎｇｅｓ  ｉｎ  ＣＳＦ  ｃｉｒｃｕｌａｔｏｒｙ  ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ：  ａ  ｈｙｐｏｔｈｅｓｉｓ，Ｌａｎｃｅｔ  ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，２００３，Ａｕｇ，２（８），ｐ．５０６−５１１；  Ｗｅｌｌｅｒ  ＲＯ，外３名，Ｃｅｒｅｂｒａｌ  ａｍｙｌｏｉｄ  ａｎｇｉｏｐａｔｈｙ：  Ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ａβ  ｉｎ  ｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌ  ｆｌｕｉｄ  ｄｒａｉｎａｇｅ  ｐａｔｈｗａｙｓ  ｉｎ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ，Ａｎｎａｌｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２０００，Ａｐｒ，９０３，ｐ．１１０−１１７；  Ｙｏｗ  ＨＹ，外１名，Ａ  ｒｏｌｅ  ｆｏｒ  ｃｅｒｅｂｒｏｖａｓｃｕｌａｒ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｉｎ  ｄｅｔｅｒｍｉｎｉｎｇ  ｔｈｅ  ｐａｔｔｅｒｎ  ｏｆ  β−ａｍｙｌｏｉｄ  ｄｅｐｏｓｉｔｉｏｎ  ｉｎ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  ａｐｐｌｉｅｄ  ｎｅ
ｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ，２００２，２８，ｐ．１４９；  Ｗｅｌｌｅｒ  ＲＯ，外４名，Ｃｅｒｅｂｒｏｖａｓｃｕｌａｒｄｉｓｅａｓｅ  ｉｓ  ａ  ｍａｊｏｒ  ｆａｃｔｏｒ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｆａｉｌｕｒｅ  ｏｆ  ｅｌｉｍｉｎａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ａβ  ｆｒｏｍ  ｔｈｅ  ａｇｉｎｇ  ｈｕｍａｎ  ｂｒａｉｎ，Ａｎｎａｌｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２００２，Ｎｏｖ，９７７，ｐ．１６２−１６８参照）、対不全麻痺（例えば、Ｏ’Ｒｉｏｒｄａｎ  Ｓ，他７名，Ｐｒｅｓｅｎｉｌｉｎ−１  ｍｕｔａｔｉｏｎ（Ｅ２８０Ｇ），ｓｐａｓｔｉｃ  ｐａｒａｐａｒｅｓｉｓ，ａｎｄ  ｃｒａｎｉａｌ  ＭＲＩ  ｗｈｉｔｅ−ｍａｔｔｅｒ  ａｂｎｏｒｍａｌｉｔｉｅｓ，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，２００２，Ｏｃｔ  ８，５９（７），ｐ．１１０８−１１１０；  Ｍａｔｓｕｂａｒａ−Ｔｓｕｔｓｕｉ  Ｍ，他７名，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｅｖｉｄｅｎｃｅ  ｏｆ  ｐｒｅｓｅｎｉｌｉｎ  １  ｍｕｔａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｆａｍｉｌｉａｌ  ｅａｒｌｙ  ｏｎｓｅｔ  ｄｅｍｅｎｔｉａ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，２００２，Ａｐｒ  ８，１１４（３），ｐ．２９２−２９８；  Ｓｍｉｔｈ  ＭＪ，他１１名，Ｖａｒｉａｂｌｅ  ｐｈｅｎｏｔｙｐｅ  ｏｆ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｗｉｔｈ  ｓｐａｓｔｉｃ  ｐａｒａｐａｒｅｓｉｓ，Ａｎｎａｌｓ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，２００１，４９（１），ｐ．１２５−１２９；  Ｃｒｏｏｋ  Ｒ，外１７名，Ａ  ｖａｒｉａｎｔ  ｏｆ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｗｉｔｈ  ｓｐａｓｔｉｃ  ｐａｒａｒｅｓｉｓ  ａｎｄ  ｕｎｕｓｕａｌ  ｐｌａｑｕｅｓ  ｄｕｅ  ｔｏ  ｄｅｌｅｔｉｏｎ  ｏｆ  ｅｘｏｎ  ９  ｏｆ  ｐｒｅｓｅｎｉｌｉｎ  １，Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１９９８，Ａｐｒ；４（４），ｐ．４５２−４５５参照）、進行性核上性麻痺（例えば、Ｂａｒｒａｃｈｉｎａ  Ｍ，外６名，Ａｍｙｌｏｉｄ−β  ｄｅｐｏｓｉｔｉｏｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｃｅｒｅｂｒａｌ  ｃｏｒｔｅｘ  ｉｎ  Ｄｅｍｅｎｔｉａ  ｗｉｔｈ  Ｌｅｗｙ  ｂｏｄｉｅｓ  ｉｓ  ａｃｃｏｍｐａｎｉｅｄ  ｂｙ  ａ  ｒｅｌａｔｉｖｅ  ｉｎｃｒｅａｓｅ  ｉｎ  ＡβＰＰ  ｍＲＮＡ  ｉｓｏｆｏｒｍｓ  ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  ｔｈｅ  Ｋｕｎｉｔｚ  ｐｒｏｔｅａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，２００５，Ｆｅｂ，４６（３），ｐ．２５３−２６０；  Ｐｒｉｍａｖｅｒａ  Ｊ，外４名，Ｂｒａｉｎ  ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｍｙｌｏｉｄ−β  ｉｎ  Ｎｏｎ−Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ  Ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ，Ｊｏｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ，１９９９，Ｏｃｔ，１（３），ｐ．１８３−１９３参照）、脳出血（例えば、Ａｔｗｏｏｄ  ＣＳ，他３名，Ｃｅｒｅｂｒｏｖａｓｃｕｌａｒ  ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔ  ｆｏｒ  ｓｅａｌａｎｔ，ａｎｔｉ−ｃｏａｇｕｌａｎｔ  ａｎｄ  ｒｅｍｏｄｅｌｉｎｇ  ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  ｔｈａｔ  ａｌｌｏｗ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅ  ｏｆ  ｖａｓｃｕｌａｒ  ｉｎｔｅｇｒｉｔｙ  ａｎｄ  ｂｌｏｏｄ  ｓｕｐｐｌｙ，Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，２００３，Ｓｅｐ，４３（１），ｐ．１６４−１７８；  Ｌｏｗｅｎｓｏｎ  ＪＤ，外２名，Ｐｒｏｔｅｉｎ  ａｇｉｎｇ：  Ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ  ａｍｙｌｏｉｄ  ｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ  ｒｅｐａｉｒ，Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１９９４，４（１），ｐ．３−８参照）、痙攣（例えば、Ｓｉｎｇｌｅｔｏｎ  ＡＢ，他１３名，Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ｅａｒｌｙ−ｏｎｓｅｔ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｃａｓｅｓ  ｂｅａｒｉｎｇ  ｔｈｅ  Ｔｈｒ１１３−１１４ｉｎｓ  ｐｒｅｓｅｎｉｌｉｎ−１  ｍｕｔａｔｉｏｎ，Ｂｒａｉｎ，２０００，Ｄｅｃ，１２３（Ｐｔ１２），ｐ．２４６７−２４７４参照）、軽度認知障害（例えば、Ｇａｔｔａｚ  ＷＦ，他４名，Ｐｌａｔｅｌｅｔ  ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐａｓｅ  Ａ２  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｉｎ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ  ａｎｄ  ｍｉｌｄ  ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒａｌ  Ｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎ，２００４，Ｍａｙ，１１１（５），ｐ．５９１−６０１；  Ａｓｓｉｎｉ  Ａ，外１４名，Ｐｌａｓｍａ  ｌｅｖｅｌｓ  ｏｆ  ａｍｙｌｏｉｄ  β−ｐｒｏｔｅｉｎ  ４２  ａｒｅ  ｉｎｃｒｅａｓｅｄ  ｉｎ  ｗｏｍｅｎ  ｗｉｔｈ  ｍｉｌｄ  ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｉｍｐａｒｉｍｅｎｔ，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，２００４，Ｓｅｐ  １４，６３（５），ｐ．８２８−８３１参照）、動脈硬化（例えば、Ｄｅ  Ｍｅｙｅｒ  ＧＲ，外８名，Ｐｌａｔｅｌｅｔ  ｐｈａｇｏｃｙｔｏｓｉｓ  ａｎｄ  ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ  ｏｆ  β−ａｍｙｌｏｉｄ  ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ａｓ  ａ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ｏｆ  ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｉｎ  ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  Ｒｅｓｅｒａｃｈ，２００２，Ｊｕｎ  １４，９０（１１），ｐ．１１９７−１２０４参照）等多岐に渡る。【００１５】
本明細書において、「Ｃ１−６アルキル基」とは、炭素数が１ないし６個のアルキル基を示し、好ましい基としては、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ターシャリーブチル基、ｎ−ペンチル基、ｉ−ペンチル基、ネオペンチル基、ｎ−ヘキシル基、１−メチルプロピル基、１，２−ジメチルプロピル基、１−エチルプロピル基、１−メチル−２−エチルプロピル基、１−エチル−２−メチルプロピル基、１，１，２−トリメチルプロピル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、１，１−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、２−エチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基等の直鎖または分枝状アルキル基が挙げられる。【００１６】
「６ないし１４員環式芳香族炭化水素環基」とは、炭素数６ないし１４の単環式、二環式または三環式芳香族炭化水素環基を示し、当該基における好ましい基としては、例えばフェニル基、インデニル基、ナフチル基、アズレニル基、ヘプタレニル基、ビフェニル基、フルオレニル基、フェナレニル基、フェナントレニル基、アントラセニル基等の単環式、二環式または三環式の６ないし１４員環式芳香族炭化水素環基が挙げられる。【００１７】
「５ないし１４員芳香族複素環基」とは、炭素数５ないし１４の単環式、二環式または三環式芳香族複素環基を示し、当該基における好ましい基としては、例えば（１）ピロリル基、ピリジニル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピラゾリニル基、イミダゾリル基、インドリル基、イソインドリル基、インドリジニル基、プリニル基、インダゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、キノリジニル基、フタラジニル基、ナフチリジニル基、キノキサリニル基、キナゾリニル基、シンノリニル基、プテリジニル基、イミダゾトリアジニル基、ピラジノピリダジニル基、アクリジニル基、フェナントリジニル基、カルバゾリル基、ペリミジニル基、フェナントロリニル基、フェナシル基等の含窒素芳香族複素環基、（２）チエニル基、ベンゾチエニル基等の含硫黄芳香族複素環基、（３）フリル基、ピラニル基、シクロペンタピラニル基、ベンゾフラニル基、イソベンゾフラニル基等の含酸素芳香族複素環基、（４）チアゾリル基、イソチアゾリル基、ベンズチアゾリニル基、ベンズチアジアゾリル基、フェノチアジニル基、イソキサゾリル基、フラザニル基、フェノキサジニル基、ピラゾロオキサゾリル基、イミダゾチアゾリル基、チエノフリル基、フロピロリル基、ピリドオキサジニル基等の如く窒素原子、硫黄原子および酸素原子からなる群から選ばれる２個以上の異種原子を含んでなる芳香族複素環基等が挙げられる。【００１８】
「６ないし１４員非芳香族炭化水素環基」とは、６ないしは１４個の炭素原子からなる環状の脂肪族炭化水素基を示し、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、スピロ［３．４］オクタニル基、デカンニル基、インダニル基、１−アセナフテニル基、シクロペンタシクロオクテニル基、ベンゾシクロオクテニル基、インデニル基、テトラヒドロナフチル基、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテニル基、１，４−ジヒドロナフタレニル基等が挙げられる。【００１９】
「５ないし１４員非芳香族複素環基」とは、１）環を構成する原子の数が５ないし１４であり、２）環を構成する原子中に１ないし５個の、例えば窒素原子、−Ｏ−または−Ｓ−等のヘテロ原子を含有し、３）環中に、一つまたは複数個の、カルボニル基、二重結合または三重結合を含んでいてもよく、５ないし１４員非芳香族複素単環基のみならず、芳香族炭化水素環基と縮合する飽和複素環基、または芳香族複素環基と縮合する飽和炭化水素環基もしくは飽和複素環基を示す。５ないし１４員非芳香族複素環基として具体的には例えばアゼチジニル環、ピロリジニル環、ピペリジニル環、アゼパニル環、アゾカニル環、テトラヒドロフラニル環、テトラヒドロピラニル環、モルホリニル環、チオモルホリニル環、ピペラジニル環、チアゾリジニル環、ジオキサニル環、イミダゾリニル環、チアゾリニル環、１，２−ベンゾピラニル環、イソクロマニル環、クロマニル環、インドリニル環、イソインドリニル環、アザインダニル基、アザテトラヒドロナフチル基、アザクロマニル基、テトラヒドロベンゾフラニル基、テトラヒドロベンゾチエニル基、２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チエニル基、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニル基、インダン−１−オンイル基、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタピラジニル基、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリジニル基、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリジニル基、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チエニル基、４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チエニル基、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレ−１−オンイル基、２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オンイル基、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オンイル基、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサピニル基等が挙げられる。【００２０】
「Ｃ１−６アルキレン基」とは、炭素数が１ないし６個のアルキレン基を示し、好ましい基としては、例えばメチレン基、エチレン基、プロピレン基、ブチレン基、ペンチレン基等が挙げられる。【００２１】
「Ｃ１−６アシル基」とは、炭素数１ないしは６個のアルキル基において一つの水素原子がカルボニル基で置換された基を示し、好ましい基としては、例えばアセチル基、プロピオニル基、ブチリル基などが挙げられる。【００２２】
「ベンゼン環が縮合したＣ３−８シクロアルキル環」とは、例えば式
【化７】
2008013213.tif 000010
などが挙げられる。これらの式におけるベンゼン環は、置換基群Ａ２から選択される同一または相異なって１ないし３の置換基で置換されてもよく、Ｃ３−８シクロアルキル基の１のメチレン基は酸素原子で置換されてもよい。【００２３】
式（Ａ−２）において、「Ｚ１は、メチレン基、ビニレン基、酸素原子またはＣ１−６アルキル基もしくはＣ１−６アシル基で置換されてもよいイミノ基を示す」とは、当該メチレン基、ビニレン基、酸素原子またはイミノ基を含む環状構造部分を具体的に図示すると、例えば式
【化８】
2008013213.tif 000011
などが挙げられる。これらの式の環状構造部分中の当該メチレン基およびビニレン基は置換群Ａ２から選択される同一もしくは相異なる１もしくは２の置換基で置換されてもよい。【００２４】
式（Ａ−２）において、「Ｚ２は、メチレン基、ビニレン基、酸素原子またはＣ１−６アルキル基もしくはＣ１−６アシル基で置換されてもよいイミノ基を示す」とは、当該メチレン基、ビニレン基、酸素原子またはイミノ基を含む環状構造部分を具体的に図示すると、例えば式
【化９】
2008013213.tif 000012
などが挙げられる。これらの式の環状構造部分中の当該メチレン基およびビニレン基は置換群Ａ２から選択される同一もしくは相異なる１もしくは２の置換基で置換されてもよい。【００２５】
上記した式（Ａ−２）において、Ｚ１またはＺ２が、「Ｃ１−６アルキル基もしくはＣ１−６アシル基で置換されてもよいイミノ基」を示す場合の当該イミノ基部分を更に具体的に図示すると、例えば式
【化１０】
2008013213.tif 000013
などが挙げられる。【００２６】
置換基群Ａ１とは、以下の基を示す。
（１）水酸基、（２）シアノ基、（３）Ｃ３−８シクロアルコキシ基、（４）Ｃ１−６アルコキシ基（該Ｃ１−６アルコキシ基は、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、Ｃ３−８シクロアルキル基およびＣ３−８シクロアルコキシ基からなる群から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい）、（５）１または２のＣ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、１ないし３のハロゲン原子で置換されてよい）で置換されてもよいアミノ基、（６）１または２のＣ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、１ないし３のハロゲン原子で置換されてもよい）で置換されてもよいカルバモイル基。（７）カルボキシル基、（８）ピリジニル基および（９）糖残基。
置換基群Ａ２とは以下の基を示す。
（１）ハロゲン原子、（２）水酸基、（３）シアノ基、（４）Ｃ３−８シクロアルキル基、（５）Ｃ３−８シクロアルコキシ基、（６）Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基およびＣ３−８シクロアルコキシ基からなる群から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい）、（７）Ｃ１−６アルコキシ基（該Ｃ１−６アルコキシ基は、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、Ｃ３−８シクロアルキル基およびＣ３−８シクロアルコキシ基からなる群から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい）、（８）１または２のＣ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、１ないし３のハロゲン原子で置換されてよい）で置換されてもよいアミノ基および（９）１または２のＣ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、１ないし３のハロゲン原子で置換されてもよい）で置換されてもよいカルバモイル基。【００２７】
ここで「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などを示し、好ましくはフッ素原子、塩素原子、臭素原子である。【００２８】
「Ｃ３−８シクロアルキル基」とは、炭素数３ないし８の環状アルキル基を示し、当該基における好ましい基としては、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基等が挙げられる。【００２９】
「Ｃ３−８シクロアルコキシ基」とは、炭素数３ないし８の環状アルキル基において、一つの水素原子が酸素原子に置換された基を示し、当該基における好ましい基としては、例えばシクロプロポキシ基、シクロブトキシ基、シクロペントキシ基、シクロヘキソキシ基、シクロヘプチロキシ基、シクロオクチロキシ基等が挙げられる。【００３０】
「Ｃ１−６アルキル基」とは、前記したと同様のを示し、好ましい基としては、前記したと同様の基が挙げられる。【００３１】
「Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基およびＣ３−８シクロアルコキシ基からなる群から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい）」の好ましい例としては、例えば、メチル基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシメチル基、シアノメチル基、エチル基、２−ヒドロキシエチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、３−ヒドロキシ−ｎ−プロピル基、ターシャリーブチル基、ｎ−ペンチル基、ｉ−ペンチル基、ネオペンチル基、ｎ−ヘキシル基、１−メチルプロピル基、１，２−ジメチルプロピル基、１−エチルプロピル基、１−メチル−２−エチルプロピル基、１−エチル−２−メチルプロピル基、１，１，２−トリメチルプロピル基、１−メチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、２−エチルブチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基などが挙げられる。【００３２】
「Ｃ１−６アルコキシ基」とは、炭素数１ないしは６個のアルキル基の、水素原子が酸素原子に置換された基を示し、好ましい基としては、例えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｉ−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｉ−ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ターシャリーブトキシ基、ｎ−ペントキシ基、ｉ−ペントキシ基、ｓｅｃ−ペントキシ基、ターシャリーペントキシ基、ｎ−ヘキソキシ基、ｉ−ヘキソキシ基、１，２−ジメチルプロポキシ基、２−エチルプロポキシ基、１−メチル−２−エチルプロポキシ基、１−エチル−２−メチルプロポキシ基、１，１，２−トリメチルプロポキシ基、１，１，２−トリメチルプロポキシ基、１，１−ジメチルブトキシ基、２，２−ジメチルブトキシ基、２−エチルブトキシ基、１，３−ジメチルブトキシ基、２−メチルペントキシ基、３−メチルペントキシ基、ヘキシルオキシ基等が挙げられる。【００３３】
「１または２のＣ１−６アルキル基で置換されてもよいアミノ基」とは、１または２の炭素数１ないしは６個のアルキル基で、その水素原子が置換されてもよいアミノ基を示し、置換されたアミノ基の好ましい基としては、例えばメチルアミノ基、ジメチルアミノ基、エチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ｎ−プロピルアミノ基、ジｎ−プロピルアミノ基等が挙げられる。【００３４】
「Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、１ないし３のハロゲン原子で置換されてよい）」とは、炭素数１ないしは６個のアルキル基で、その水素原子が１ないし３のハロゲン原子で置換されてもよいアルキル基を示し、置換されたアルキル基の好ましい基としては、例えばトリフルオロメチル基などが挙げられる。【００３５】
「１または２のＣ１−６アルキル基で置換されてもよい、カルバモイル基」とは、１または２の炭素数１ないしは６個のアルキル基で、その水素原子が置換されてもよいカルバモイル基を示し、置換されたカルバモイル基の好ましい基としては、例えばメチルカルバモイル基、ジメチルカルバモイル基、エチルカルバモイル基、ジエチルカルバモイル基、ｎ−プロピルカルバモイル基、ジｎ−プロピルカルバモイル基等が挙げられる。【００３６】
「Ｃ１−６アルコキシ基（該Ｃ１−６アルコキシ基は、１ないし５のハロゲン原子で置換されてよい）」とは、炭素数１ないしは６個のアルコキシ基で、その水素原子が１ないし３のハロゲン原子で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基を示し、置換されたＣ１−６アルコキシ基の好ましい基としては、例えばトリフルオロメトキシ基などが挙げられる。【００３７】
糖残基とは、グルコース、フルクトースなどの単糖、ショ糖などの２糖、３糖、オリゴ糖、多糖などの総称をいう。【００３８】
「メチレン基（該メチレン基は、１もしくは２の、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン原子または水酸基で置換されてもよい）」とは、具体的に図示すると、例えば式
【化１１】
2008013213.tif 000014
などが挙げられる。【００３９】
式（Ｉ）において、Ｙが、−ＣＯ−（Ｏ）ｎ−Ｒｃ・Ｍａ−、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｄ）２・Ｍａ−または−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２・Ｍａ−である場合の「Ｍａ−」とは、有機酸または無機酸から１プロトンを取り除くことにより得られるものを示し、例えば有機酸としては、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸などが挙げられ、例えば無機酸としては、塩酸、硫酸、燐酸、フッ化水素酸、臭化水素酸、沃化水素酸、水などが挙げられる。
具体的には、「Ｍａ−」としては、例えば、塩素イオン、臭素イオン、ヨウ素イオン、ＨＳＯ３−、ＨＳＯ４−、Ｈ２ＰＯ４−、ＯＨ−などが挙げられる。【００４０】
式（Ｉ）において、Ｙが、−Ｐ（＝Ｏ）（−Ｏ−）（−Ｏ−Ｍｂ＋）である場合の「Ｍｂ＋」とは、陽イオン、すなわち陽性に荷電した原子または原子団をいい、例えばナトリウムイオン、カリウムイオン、４級アンモニウムイオンなどが挙げられる。【００４１】
本明細書において、「薬理学的に許容される塩」とは、Ａβに起因する疾患の予防剤または治療剤となる一般式（Ｉ）の化合物と薬理学的に許容される塩を形成するものであれば特に限定されない。具体的には、例えば好ましくはハロゲン化水素酸塩（例えばフッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩等）、無機酸塩（例えば硫酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩、炭酸塩、重炭酸塩等）、有機カルボン酸塩（例えば酢酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩等）、有機スルホン酸塩（例えばメタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩等）、アミノ酸塩（例えばアスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等）、四級アミン塩、アルカリ金属塩（例えばナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（例えばマグネシウム塩、カルシウム塩等）等が挙げられる。【００４２】
次に、本発明の式（Ｉ）の化合物について説明する。【００４３】
式（Ｉ）の化合物において、
ＲａおよびＲｂが、水素原子もしくはＣ１−６アルキル基である化合物または薬理学的に許容される塩が好ましい。【００４４】
式（Ｉ）の化合物において、
Ｘａが、メトキシ基またはフッ素原子である化合物または薬理学的に許容される塩が好ましい。【００４５】
式（Ｉ）の化合物において、
Ｙが、−ＣＯ−（Ｏ）ｎ−Ｒｃ・Ｍａ−（式中、Ｒｃは、置換基群Ａ１から選択される同一または相異なって１ないし５の置換基で置換されてもよい、Ｃ１−６アルキル基、６ないし１４員芳香族炭化水素環基、５ないし１４員芳香族複素環基、６ないし１４員非芳香族炭化水素環基または５ないし１４員非芳香族複素環基を示し、ｎは、０または１を示し、Ｍａ−は、陰イオンを示す）、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｄ）２・Ｍａ−（式中、Ｒｄは、置換基群Ａ２から選択される同一または相異なって１ないし３の置換基で置換されてもよい、Ｃ１−６アルキル基を示し、Ｍａ−は、陰イオンを示す）、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２・Ｍａ−（式中、Ｍａ−は、陰イオンを示す）、  −Ｐ（＝Ｏ）（−Ｏ−）（ＯＨ）または−Ｐ（＝Ｏ）（−Ｏ−）（−Ｏ−Ｍｂ＋）（式中、Ｍｂ＋は、陽イオンを示す）である化合物または薬理学的に許容される塩が好ましく、
Ｙが、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｄ）２・Ｍａ−（式中、Ｒｄは、置換基群Ａ２から選択される同一または相異なって１ないし３の置換基で置換されてもよい、Ｃ１−６アルキル基を示し、Ｍａ−は、陰イオンを示す）、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２・Ｍａ−（式中、Ｍａ−は、陰イオンを示す）、−Ｐ（＝Ｏ）（−Ｏ−）（ＯＨ）または−Ｐ（＝Ｏ）（−Ｏ−）（−Ｏ−Ｍｂ＋）（式中、Ｍｂ＋は、陽イオンを示す）である化合物または薬理学的に許容される塩がより好ましく、
Ｙが、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２・Ｍａ−（式中、Ｍａ−は、陰イオンを示す）、−Ｐ（＝Ｏ）（−Ｏ−）（ＯＨ）または−Ｐ（＝Ｏ）（−Ｏ−）（−Ｏ−Ｍｂ＋）（式中、Ｍｂ＋は、陽イオンを示す）である化合物または薬理学的に許容される塩が最も好ましい。【００４６】
式（Ｉ）の化合物において、Ｙが、−ＣＯ−（Ｏ）ｎ−Ｒｃ・Ｍａ−である場合、Ｒｃが、置換基群Ａ１から選択される同一または相異なって１ないし５の置換基で置換されてもよい、Ｃ１−６アルキル基である、化合物または薬理学的に許容される塩が好ましく、
式（Ｉ）の化合物において、Ｙが、−ＣＯ−（Ｏ）ｎ−Ｒｃ・Ｍａ−である場合、Ｒｃが、（１）水酸基、（２）１または２のＣ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、１ないし３のハロゲン原子で置換されてよい）で置換されてもよいアミノ基、（３）カルボキシル基、（４）ピリジニル基および（５）糖鎖残基からなる群から選択される１ないし５の置換基で置換されてもよい、Ｃ１−６アルキル基である、化合物または薬理学的に許容される塩がより好ましい。【００４７】
式（Ｉ）の化合物において、Ｙが、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｄ）２・Ｍａ−である場合、Ｒｄが、置換基群Ａ２から選択される同一または相異なって１ないし３の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基である化合物または薬理学的に許容される塩が好ましく、
式（Ｉ）の化合物において、Ｙが、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｄ）２・Ｍａ−である場合、Ｒｄが、１ないし３の水酸基またはＣ１−６アルキル基で置換されてもよい、Ｃ１−６アルキル基である化合物または薬理学的に許容される塩がより好ましい。【００４８】
式（Ｉ）の化合物において、
Ａが、式（Ａ−１）および式（Ａ−２）で表される化合物または薬理学的に許容される塩が好ましい。【００４９】
式（Ａ−１）の化合物において、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、水素原子もしくはＣ１−６アルキル基である、化合物または薬理学的に許容される塩が好ましい。
式（Ａ−１）の化合物において、
Ｘ１が、Ｃ１−６アルキレン基（該Ｃ１−６アルキレン基は、１ないし３の水酸基またはＣ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、１ないし３の水酸基で置換されてもよい）で置換されてもよい）である化合物または薬理学的に許容される塩が好ましく、
Ｘ１が、＝ＣＨ−ＣＨ（ＯＨ）−Ｒ７（式中、Ｒ７は、Ｃ１−６アルキル基を示す）である化合物または薬理学的に許容される塩がより好ましい。【００５０】
式（Ａ−１）の化合物において、
Ａｒ１が、−Ｘ１−ａ−Ａｒ１−ａ（式中、Ａｒ１−ａは、置換基群Ａ２から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい、６ないし１４員芳香族炭化水素環基または５ないし１４員芳香族複素環基を示し、Ｘ１−ａは、単結合または酸素原子を示す）である化合物または薬理学的に許容される塩が好ましく、
Ａｒ１が、１ないし３のハロゲン原子で置換されてもよい、フェニル基またはピリジニル基である化合物または薬理学的に許容される塩がより好ましく、
Ａｒ１が、１ないし３のハロゲン原子で置換されてもよい、フェニル基である化合物または薬理学的に許容される塩が最も好ましい。【００５１】
式（Ａ−２）において、
Ｒ５およびＲ６が、同一または相異なって、下記置換基群Ａ２から選択される基である化合物または薬理学的に許容される塩が好ましく、
Ｒ５およびＲ６が、同一または相異なって、水素原子またはＣ１−６アルキル基である化合物または薬理学的に許容される塩が好ましい。【００５２】
式（Ａ−２）において、
Ｚ１およびＺ２が、同一もしくは相異なって、置換基群Ａ２から選択される１もしくは２の置換基で置換されてもよい、メチレン基もしくはビニレン基、酸素原子またはＣ１−６アルキル基もしくはＣ１−６アシル基で置換されてもよいイミノ基である化合物または薬理学的に許容される塩が好ましく、
Ｚ１およびＺ２が、同一もしくは相異なって、置換基群Ａ２から選択される１もしくは２の置換基で置換されてもよいメチレン基または酸素原子である化合物または薬理学的に許容される塩がより好ましく、
Ｚ１およびＺ２が、同一もしくは相異なって、１もしくは２のＣ１−６アルキル基もしくはハロゲン原子で置換されてもよいメチレン基または酸素原子である化合物または薬理学的に許容される塩が最も好ましい。【００５３】
式（Ａ−２）において、
Ａｒ２が、置換基群Ａ２から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい、６ないし１４員芳香族炭化水素環基または５ないし１４員芳香族複素環基である化合物または薬理学的に許容される塩が好ましく、
Ａｒ２が、１ないし３のハロゲン原子で置換されたフェニル基である化合物または薬理学的に許容される塩がより好ましい。【００５４】
式（Ａ−２）において、
ｐ、ｑおよびｒが、同一または相異なって、０ないし２の整数を示す化合物または薬理学的に許容される塩が好ましく、
ｐ、ｑおよびｒが、１を示す化合物またはｐ、ｑが１を示し、ｒが、０を示す化合物または薬理学的に許容される塩がより好ましい。【００５５】
本発明において、式（Ｉ）で表される化合物または薬理学的に許容される塩の好ましい具体的化合物として以下の化合物が挙げられる。
１）３−｛４−｛１−｛［（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−２−オキソピペリジン−（３Ｅ）−イリデンメチル｝−２−メトキシフェニル｝−５−メチル−１−（ホスホノオキシメチル）−３Ｈ−イミダゾール−１−イウム  トリフルオロ酢酸塩、
２）１−アセトキシメチル−３−｛４−｛１−［（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−２−オキソピペリジン−（３Ｅ）−イリデンメチル｝−２−メトキシフェニル｝−５−メチル−３Ｈ−イミダゾール−１−イウム  アイオダイド、
３）３−｛４−｛１−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）プロピル］−２−オキソピペリジン−（３Ｅ）−イリデンメチル｝−２−メトキシフェニル｝−５−メチル−１−（ホスホノオキシメチル）−３Ｈ−イミダゾール−１−イウム  トリフルオロ酢酸塩、
４）３−［２−フルオロ−４−［（Ｓ）−４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）プロピル］−６−メチル−３−オキソモルホリン−（２Ｚ）−イリデンメチル］フェニル］−５−メチル−１−ホスホノオキシメチル−３Ｈ−イミダゾール−１−イウム  トリフルオロ酢酸塩、
５）３−｛２−メトキシ−４−［（３Ｓ，８ａＳ）−５−オキソ−３−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ヘキサヒドロインドリジン−（６Ｅ）−イリデンメチル］フェニル｝−５−メチル−１−ホスホノオキシメチル−３Ｈ−イミダゾール−１−イウム  トリフルオロ酢酸塩、
６）３−｛４−｛（Ｓ）−４−［（Ｓ）−１−（２，６−ジフルオロピリジン−３−イル）エチル］−６−メチル−３−オキソモルホリン−（２Ｚ）−イリデンメチル｝−２−メトキシフェニル｝−５−メチル−１−ホスホノオキシメチル−３Ｈ−イミダゾール−１−イウム  クロライド、
７）３−｛４−｛［（３Ｓ，８ａＳ）−３−（４−クロロフェニル）−５−オキソヘキサヒドロインドリジン−（６Ｅ）−イリデンメチル］−２−メトキシフェニル｝−５−メチル−１−（ホスホノオキシメチル）−３Ｈ−イミダゾール−１−イウム  トリフルオロ酢酸塩、
８）３−｛４−｛（Ｓ）−４−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシプロピル］−６−メチル−３−オキソモルホリン−（２Ｚ）−イリデンメチル｝−２−フルオロフェニル｝−５−メチル−１−ホスホノオキシメチル−３Ｈ−イミダゾール−１−イウム  トリフルオロ酢酸塩、
９）３−｛２−メトキシ−４−［（６Ｓ，９ａＳ）−４−オキソ−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ヘキサヒドロキノリジン−（３Ｅ）−イリデンメチル］フェニル｝−５−メチル−１−（ホスホノオキシメチル）−３Ｈ−イミダゾール−１−イウム  トリフルオロ酢酸塩、
１０）３−｛２−メトキシ−４−［（４Ｒ，９ａＳ）−６−オキソ−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ヘキサヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−（７Ｅ）−イリデンメチル］フェニル｝−５−メチル−１−ホスホノオキシメチル−３Ｈ−イミダゾール−１−イウム  トリフルオロ酢酸塩、
１１）３−｛４−｛（Ｓ）−４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）プロピル］−６−メチル−３−オキソモルホリン−（２Ｚ）−イリデンメチル｝−２−メトキシフェニル］−５−メチル−１−（ホスホノオキシメチル）−３Ｈ−イミダゾール−１−イウム  トリフルオロ酢酸塩、
１２）３−｛４−［（６Ｓ，９ａＲ）−６−（４−クロロフェニル）−４−オキソヘキサヒドロキノリジン−（３Ｅ）−イリデンメチル］−２−メトキシフェニル｝−５−メチル−１−ホスホノオキシメチル−３Ｈ−イミダゾール−１−イウム  トリフルオロ酢酸塩、
１３）３−｛２−メトキシ−４−［（１Ｓ，６Ｒ，９ａＲ）−１−メチル−４−オキソ−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）テトラヒドロ［１，４］オキサジノ［３，４−ｃ］［１．４］オキサジン−（３Ｚ）−イリデンメチル］フェニル｝−５−メチル−１−ホスホノオキシメチル−３Ｈ−イミダゾール−１−イウム  トリフルオロ酢酸塩、
１４）３−｛４−［（１Ｓ，６Ｒ，９ａＲ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４−オキソテトラヒドロ［１，４］オキサジノ［３，４−ｃ］［１，４］オキサジン−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２−メトキシフェニル｝−５−メチル−１−ホスホノオキシメチル−３Ｈ−イミダゾール−１−イウム  トリフルオロ酢酸塩、
１５）３−｛２−メトキシ−４−［（１Ｓ，６Ｓ，８ａＲ）−１−メチル−４−オキソ−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）テトラヒドロピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−（３Ｚ）−イリデンメチル］フェニル｝−５−メチル−１−ホスホノオキシメチル−３Ｈ−イミダゾール−１−イウム  トリフルオロ酢酸塩、
１６）３−｛４−［（１Ｓ，６Ｒ，９ａＲ）−６−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−メチル−４−オキソテトラヒドロ［１，４］オキサジノ［３，４−ｃ］［１，４］オキサジン−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２−メトキシフェニル｝−５−メチル−１−ホスホノオキシメチル−３Ｈ−イミダゾール−１−イウム  トリフルオロ酢酸塩および
１７）３−｛４−［（６Ｒ，９ａＲ）−１，１−ジメチル−４−オキソ−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）テトラヒドロ［１，４］オキサジノ［３，４−ｃ］［１，４］オキサジン−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２−メトキシフェニル｝−５−メチル−１−ホスホノオキシメチル−３Ｈ−イミダゾール−１−イウム  トリフルオロ酢酸塩。【００５６】
本発明において、式（Ｉ）で表される好ましい化合物としては、以下の化合物が挙げられる。
１）リン酸一水素１−｛４−［（Ｅ）−｛１−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−２−オキソピペリジン−３−イリデン｝メチル］−２−メトキシフェニル｝−４−メチル−１Ｈ−イミダゾ−ル−３−イオメチル、
２）リン酸一水素１−｛４−［（Ｅ）−｛１−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）プロピル］−２−オキソピペリジン−３−イリデン｝メチル］−２−メトキシフェニル｝−４−メチル−１Ｈ−イミダゾ−ル−３−イオメチル、
３）リン酸一水素１−｛２−フルオロ−４−［（Ｚ）−｛（６Ｓ）−４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）プロピル］−６−メチル−３−オキソモルホリン−２−イリデン｝メチル］フェニル｝−４−メチル−１Ｈ−イミダゾ−ル−３−イオメチル、
４）リン酸一水素１−（２−メトキシ−４−｛（Ｅ）−［（３Ｓ，８ａＳ）−５−オキソ−３−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ヘキサヒドロインドリジン−６（５Ｈ）−イリデン］メチル｝フェニル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾ−ル−３−イオメチル、
５）リン酸一水素１−｛４−［（Ｚ）−｛（６Ｓ）−４−［（１Ｓ）−１−（２，６−ジフルオロピリジン−３−イル）エチル］−６−メチル−３−オキソモルホリン−２−イリデン｝メチル］−２−メトキシフェニル｝−４−メチル−１Ｈ−イミダゾ−ル−３−イオメチル  、
６）リン酸一水素１−（４−｛（Ｅ）−［（３Ｓ，８ａＳ）−３−（４−クロロフェニル）−５−オキソヘキサヒドロインソリジン−６（５Ｈ）−イリデン］メチル｝−２−メトキシフェニル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾ−ル−３−イオメチル、
７）リン酸一水素１−｛４−［（Ｚ）−｛（６Ｓ）−４−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシプロピル］−６−メチル−３−オキソモルホリン−２−イリデン｝メチル］−２−フルオロフェニル｝−４−メチル−１Ｈ−イミダゾ−ル−３−イオメチル、
８）リン酸一水素１−（２−メトキシ−４−｛（Ｅ）−［（６Ｓ，９ａＳ）−４−オキソ−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−キノリジン−３（４Ｈ）−イリデン］メチル｝フェニル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾ−ル−３−イオメチル、  
９）リン酸一水素１−（２−メトキシ−４−｛（Ｅ）−［（４Ｒ、９ａＳ）−６−オキソ−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ヘキサヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−７（６Ｈ）−イリデン］メチル｝フェニル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾ−ル−３−イオメチル、
１０）リン酸一水素１−｛４−［（Ｚ）−｛（６Ｓ）−４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）プロピル］−６−メチル−３−オキソモルホリン−２−イリデン｝メチル］−２−メトキシフェニル｝−４−メチル−１Ｈ−イミダゾ−ル−３−イオメチル、
１１）リン酸一水素１−（４−｛（Ｅ）−［（６Ｓ，９ａＲ）−６−（４−クロロフェニル）−４−オキソヘキサヒドロ−２Ｈ−キノリジン−３（４Ｈ）−イリデン］メチル｝−２−メトキシフェニル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾ−ル−３−イオメチル、
１２）リン酸一水素１−（２−メトキシ−４−｛（Ｚ）−［（１Ｓ，６Ｒ，９ａＲ）−１−メチル−４−オキソ−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）テトラヒドロ−１Ｈ−［１，４］オキサジノ［３，４−ｃ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−イリデン］メチル｝フェニル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾ−ル−３−イオメチル、  
１３）リン酸一水素１−（４−｛（Ｚ）−［（１Ｓ，６Ｒ，９ａＲ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４−オキソテトラヒドロ−１Ｈ−［１，４］オキサジノ［３，４−ｃ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−イリデン］メチル｝−２−メトキシフェニル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾ−ル−３−イオメチル、  
１４）リン酸一水素１−（２−メトキシ−４−｛（Ｚ）−［（１Ｓ，６Ｓ，８ａＲ）−１−メチル−４−オキソ−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−イリデン］メチル｝フェニル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾ−ル−３−イオメチル、  
１５）リン酸一水素１−（４−｛（Ｚ）−［（１Ｓ，６Ｒ，９ａＲ）−６−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−メチル−４−オキソテトラヒドロ−１Ｈ−［１，４］オキサジノ［３，４−ｃ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−イリデン］メチル｝−２−メトキシフェニル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾ−ル−３−イオメチルおよび  
１６）リン酸一水素  １−（４−｛（Ｚ）−［（６Ｒ，９ａＲ）−１，１−ジメチル−４−オキソ−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）テトラヒドロ−１Ｈ−［１，４］オキサジノ［３，４−ｃ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−イリデン］メチル｝−２−メトキシフェニル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾ−ル−３−イオメチル。【００５７】
以上が前記一般式（Ｉ）の化合物における好ましい態様であるが、本発明にかかる医薬の有効成分は本明細書記載の具体的な化合物のみに限定されるものではなく、一般式（Ｉ）の化合物の範囲に含まれる最大限にあらゆる態様を選ぶことができる。【００５８】
以下に、本発明の一般式（Ｉ）の化合物の製造方法について説明する。
一般式（Ｉ）
【化１２】
2008013213.tif 000015
［式中、Ａ、Ｘａ、Ｙ、ＲａおよびＲｂは前記と同じ意味を示す。］で表される化合物は、例えば以下の一般的製造法１および２の方法に従って合成される。なお、都合よく本発明の化合物を製造するにあたり各工程で好適な当業者に公知の保護基（例えば、Ｔ．Ｇｒｅｅｎｅら、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ．Ｉｎｃ．、ニューヨーク、１９９９年を参照）を選定し適宜保護反応工程及び脱保護反応工程を含むことはいうまでもない。【００５９】
［一般的製造法１］
本発明に係る一般式（Ｉ）の化合物の代表的な［一般的製造法１］について以下に説明する。
【化１３】
2008013213.tif 000016
［式中、Ａ、Ｘａ、Ｙ、ＲａおよびＲｂは前記と同じ意味を有し、Ｌ１はフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子、メタンスルホン酸エステル基、パラトルエンスルホン酸エステル基、トリフルオロメタンスルホン酸エステル基等のスルホン酸エステル基を、Ｐｒ１およびＰｒ２は水酸基の保護基（例えば、メチル基、エチル基、アリル基、ベンジル基、トリフェニルメチル基、ターシャリブチル基、プロピオニトリル基、トリクロロエチル基、トリメチルシリルエチル基等のアルキル基、フェニル基、キノリニル基等のアリール基、および、ターシャリブチルジメチルシリル基、ターシャリブチルジフェニルシリル基等のシリル基を示す。Ｍ１−は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲンアニオン基、およびメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸等の有機酸アニオン基を示す。］【００６０】
上記［一般的製造法１］は［工程１−１］に従い、化合物（１）と化合物（２）を縮合し、得られた化合物（３）を［工程１−２］で脱保護することにより、一般式（Ｉ）の化合物を製造する方法の一例である。【００６１】
［一般式（Ｉ）の化合物の調製］
一般式（Ｉ）の化合物は、［工程１−２］に従い化合物（３）を脱保護することにより調製することができる。すなわち、［工程１−２］は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定はされず、多くの文献に記載されている公知の手法を用いることができる。例えば、ｉ）酸加水分解反応、ｉｉ）塩基加水分解反応、ｉｉｉ）水素化分解反応、ｉｖ）還元分解反応、ｖ）光分解反応、ｖｉ）脱離反応等が挙げられる（例えば、Ｔ．Ｇｒｅｅｎｅら、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ．Ｉｎｃ．、ニューヨーク、１９９９年、６６０−７００頁を参照）。【００６２】
ｉ）の場合、好ましくは、例えば、化合物（３）を、化合物（３）に対して１．０−１００．０当量の酸存在下、溶媒中攪拌する方法が挙げられる。本反応は、Ｐｒ１およびＰｒ２がターシャリブチル基の場合に特に好ましい。本反応に使用する酸としては、出発原料により異なり、特に限定はされないが、好ましくは、例えば、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸等の有機酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸等の無機酸、三塩化ホウ素、三臭化ホウ素、三ヨウ化ホウ素等のルイス酸等である。使用する溶媒としては、出発原料および使用する酸をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、酢酸エチル、トルエン、アセトニトリル、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、エタノール、メタノール、プロパノール、塩化メチレン、クロロホルム、水等またはこれらの混合物である。場合によっては、酸を溶媒として使用する場合もある。反応温度は好ましくない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足りる温度とすべきであり、好ましくは、例えば、氷冷〜１００℃である。本反応は１〜２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術または／および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。【００６３】
ｉｉ）の場合、好ましくは、例えば、化合物（３）を、化合物（３）に対して１．０−１００．０当量の塩基存在下、溶媒中攪拌する方法が挙げられる。本反応に使用する塩基としては、出発原料により異なり、特に限定はされないが、好ましくは、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、アンモニア等である。使用する溶媒としては、出発原料および使用する塩基をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、エタノール、メタノール、プロパノール、水等またはこれらの混合物である。反応温度は好ましくない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足りる温度とすべきであり、好ましくは、例えば、室温〜１５０℃である。本反応は１〜２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術または／および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。【００６４】
ｉｉｉ）の場合、好ましくは、例えば、化合物（３）を、化合物（３）に対して０．０１−０．５当量の金属触媒存在下、常圧〜５ＭＰａの水素雰囲気下あるいは水素供与体存在下、溶媒中攪拌する方法が挙げられる。本反応に使用する金属触媒としては、出発原料により異なり、特に限定はされないが、好ましくは、例えば、パラジウム−炭素、ロジウム−炭素、ルテニウム−炭素、水酸化パラジウム、酸化白金等である。水素供与体としては、出発原料により異なり、特に限定はされないが、好ましくは、例えば、ギ酸、ギ酸アンモニウム、１，４−シクロヘキサヘキサジエン等である。使用する溶媒としては、出発原料および使用する金属触媒により異なり、特に限定されないが、好ましくは、例えば、酢酸エチル、クロロホルム、塩化メチレン、トルエン、ＴＨＦ、ジオキサン、エタノール、メタノール、プロパノール、水等またはこれらの混合物である。反応温度は好ましくない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足りる温度とすべきであり、好ましくは、例えば、室温〜１００℃である。本反応は１〜２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術または／および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。【００６５】
ｉｖ）の場合、好ましくは、例えば、化合物（３）を、化合物（３）に対して１．０−１０．０当量の金属試薬存在下、溶媒中攪拌する方法が挙げられる。本反応は、Ｐｒ１およびＰｒ２がトリクロロエチル基の場合に特に好ましい。本反応に使用する金属試薬としては、出発原料により異なり、特に限定はされないが、好ましくは、例えば、ナトリウム、亜鉛、銅、鉄、水銀等、またはこれらの混合錯体である。使用する溶媒としては、出発原料および使用する金属試薬により異なり、特に限定されないが、好ましくは、例えば、ＤＭＦ、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、アセトニトリル、液体アンモニア等、またはこれらの混合物である。反応温度は好ましくない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足りる温度とすべきであり、好ましくは、例えば、−７８〜１００℃である。本反応は１〜２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術または／および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。【００６６】
ｖ）の場合、好ましくは、例えば、化合物（３）を、光照射下、溶媒中攪拌する方法が挙げられる。本反応に使用する光源としては、出発原料により異なり、特に限定はされないが、好ましくは、例えば、水銀ランプ等紫外光源である。使用する溶媒としては、出発原料により異なり、特に限定されないが、好ましくは、例えば、トルエン、エタノール、メタノール、プロパノール等、またはこれらの混合物である。反応を効率的に進行させるために、好ましくは、例えば、化合物（３）に対して１．０−１００．０当量のピリジン等の塩基を加える場合もある。反応温度は好ましくない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足りる温度とすべきであり、好ましくは、例えば、−７８〜１００℃である。本反応は１〜２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術または／および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。【００６７】
ｖｉ）の場合、好ましくは、例えば、化合物（３）を、化合物（３）に対して１．０−１０．０当量の脱離化剤存在下、溶媒中攪拌する方法が挙げられる。本反応に使用する脱離化剤としては、出発原料により異なり、特に限定はされないが、好ましくは、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ルチジン等の塩基（この場合、Ｐｒ１およびＰｒ２は、プロピオニトリル基が特に好ましい。）、テトラブチルアンモニウムフルオライド、ピリジニウムフルオライド、フッ化水素酸等のフッ素アニオン試薬（ここにおいて、Ｐｒ１およびＰｒ２は、トリメチルシリルエチル基、ターシャリブチルジメチルシリル基、ターシャリブチルジフェニルシリル基が特に好ましい。）、ヨウ化トリメチルシラン、臭素化トリメチルシラン、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム等のハロゲンアニオン基（この場合、メチル基、エチル基、ベンジル基、フェニル基が特に好ましい。）等である。使用する溶媒としては、出発原料により異なり、特に限定されないが、好ましくは、例えば、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、１，４−ジオキサン、塩化メチレン、クロロホルム、アセトニトリル、トルエン、エタノール、メタノール、プロパノール、酢酸エチル、水等、または、これらの混合物である。反応温度は好ましくない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足りる温度とすべきであり、好ましくは、例えば、−７８〜１００℃である。本反応は１〜２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術または／および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。【００６８】
上記方法により得られた化合物は、必要によりイオン交換によって、所望の陰イオンＭａ−を有する一般式（Ｉ）の化合物に導くことができる。該イオン交換は、好ましくは、例えば、陰イオン型イオン交換樹脂の使用、あるいは、有機酸（好ましくは、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、クエン酸、マレイン酸等）もしくは無機酸（好ましくは、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等）で処理することによって行うことができる。あるいは、上記方法により得られた化合物を、逆相クロマトグラフィー（使用する担体としては、好ましくは、例えば、Ｃ１８シリカゲル等）で処理することにより、両極性イオン型の一般式（Ｉ）の化合物に導くこともできる。また、両極性イオン型の一般式（Ｉ）の化合物を、例えば、アルカリ金属塩（好ましくは、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等）または、アルカリ土類塩（好ましくは、例えば、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、酸化マグネシウム、酸化カルシウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム等）と処理することにより、所望の陽イオンＭｂ＋を有する一般式（Ｉ）の化合物に導くことができる。【００６９】
［化合物（３）の調製］
化合物（３）は、［工程１−１］に従い、化合物（１）と化合物（２）を縮合することにより調製することができる。すなわち、［工程１−１］は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定はされず、多くの文献に記載されている公知の手法を用いることができる（例えば、「日本化学会編実験化学講座（第２０巻）有機合成［ＩＩ］」、丸善株式会社、１９９２年７月、ｐ．２８４−２８８を参照。）。好ましくは、例えば、化合物（１）を、化合物（１）に対して０．１−１０．０当量の塩基存在下、化合物（１）に対して１．０−５．０当量の化合物（２）とを溶媒中攪拌する手法が挙げられる。本反応に使用する塩基としては、出発原料により異なり、特に限定はされないが、好ましくは、例えば、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ルチジン、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデセン等の有機アミン、水素化ナトリウム、水素化リチウム等の水素化アルカリ金属、あるいは、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等のアルカリ金属塩、アルカリ土類金属水酸化物等である。使用する溶媒としては、出発原料および使用する塩基をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトン、メチルエチルケトン、アセトニトリル、塩化メチレン、クロロホルム、エタノール、メタノール、プロパノール、水等、または、これらの混合物である。場合によっては、無溶媒あるいは塩基無添加で反応を行う場合もある。反応温度は好ましくない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足りる温度とすべきであり、好ましくは、例えば、氷冷〜１００℃である。本反応は１〜２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術または／および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。【００７０】
［化合物（１）の調製］
化合物（１）は、国際公開第ＷＯ２００５／１１５９９０号パンフレットに記載の公知の方法、または、下記参考例１ないし６の方法またはそれらに準ずる方法によって製造することができる。【００７１】
[参考例１］
【化１４】
2008013213.tif 000017
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ１（該Ｘ１に水酸基を含む場合保護基を有してもよい）、Ｘａ、Ｘ２およびＡｒ１は前記と同じ意味を示す。］【００７２】
上記［参考例１］はアルデヒド化合物（５）と、アルデヒド化合物（５）に対して０．３−３．０当量のアミド化合物（６ａ）を［工程３−１］でアルドール反応に付し、アルドール付加体（７ａ）に変換後、脱水反応に付し、化合物（１）を製造する方法の一例である。【００７３】
［アルドール付加体（７ａ）から化合物（１）への変換］
化合物（１）は、アルドール付加体（７ａ）を［工程３−２］の脱水反応で変換できる。すなわち、［工程３−２］の脱水反応は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定されず、多くの文献に記載されている公知の手法を用いることができる（例えば、「日本化学会編実験化学講座（第１９巻）有機合成［Ｉ］」、丸善株式会社、１９９２年６月、ｐ．１９４−２２６に記載）。好ましくは、例えば、ｉ）アルドール付加体（７ａ）を酸と処理する方法（例えば、「日本化学会編実験化学講座（第１９巻）有機合成［Ｉ］」、丸善株式会社、１９９２年６月、ｐ．１９４−１９６に記載）、ｉｉ）アルドール付加体（７ａ）のアルコール基をスルホン酸エステル基、カルボン酸エステル基、あるいはハロゲン原子等の脱離基に変換後、塩基と処理する方法（例えば、「日本化学会編実験化学講座（第１９巻）有機合成［Ｉ］」、丸善株式会社、１９９２年６月、ｐ．１９８−２０５に記載）が挙げられる。【００７４】
ｉ）の場合、使用する酸、溶媒および温度条件は、出発原料に異なり特に限定されるものではないが、アルドール付加体（７ａ）に対して０．１−１０当量の塩酸、硫酸、リン酸、硫化水素カリウム、シュウ酸、パラトルエンスルホン酸、３フッ化ホウ酸エーテル錯体、塩化チオニル、酸化アルミナ等が用いられる。無溶媒で行うこともあるが、溶媒としては、反応を阻害せず出発原料をある程度溶解する溶媒またはその混合物が用いられる。好ましくは、例えば水、アセトン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホロアミド等が用いられる。また、場合によっては、アルドール付加体（７ａ）に対して０．１−１０当量の酸とピリジン等の有機塩基との組み合わせが反応速度、反応収率を向上させることがある。反応温度は、好ましくない副生成物の形成を促進することなく、反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば室温〜２００℃である。好ましい反応条件では、この反応は、好ましくは、例えば０．５時間から２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または／および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。【００７５】
ｉｉ）の場合、脱離基として、好ましくは、例えば、アセチル基、メタンスルホン酸エステル基、パラトルエンスルホン酸エステル基、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられる。これらの脱離基に変換する手法としては、出発原料に異なり特に限定されず、当業者公知の方法を用いることができる。好ましくは、例えば、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、トルエン、ベンゼン等の無極性溶媒、テトラヒドロフランもしくはエチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒またはそれらの混合溶媒を用いることができ、好ましくは、例えばアルドール付加体（７ａ）に対して１．０−１０．０当量のアセチルクロリド、無水酢酸等のアセチル化剤、メタンスルホン酸クロリドもしくはパラトルエンスルホン酸クロリド等のスルホン酸エステル化剤、またはアルドール付加体（７ａ）に対して１．０−１０当量の塩化チオニル等のハロゲン化剤などを用いることができる。反応温度は、好ましくない副生成物の形成を促進することなく、反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば−７８〜１００℃である。好ましい反応条件では、この反応は、好ましくは、例えば１時間から２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または／および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。第２工程である脱離反応は、例えば、好ましくは、例えば塩化メチレン等のハロゲン系溶媒、トルエン等の無極性溶媒、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒、テトラヒドロフランもしくはエチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒またはその混合溶媒中、塩基として、好ましくは、例えばアルドール付加体（７ａ）に対して０．１−１０当量のジアザビシクロウンデセン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン等の有機塩基、水酸化テトラブチルアンモニウム等の４級アンモニウム塩、ナトリウムメトキシド、カリウムターシャリーブトキシド等のアルコールのアルカリ金属塩、水酸化ナトリウム等のアルカリ金属水酸化物、炭酸リチウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩またはリチウムジイソプロピルアミド等の有機金属試薬等を用いることが好ましい。
また、ピリジン等の有機塩基を溶媒として用いることも可能である。反応温度は、好ましくない副生成物の形成を促進することなく、反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば−７８〜１００℃である。好ましい反応条件では、この反応は、好ましくは、例えば１時間から２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または／および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。【００７６】
［アルドール付加体（７ａ）の調製］
アルドール付加体（７ａ）は、例えばアルデヒド化合物（５）とアミド化合物（６ａ）を［工程３−１］に従い調製することができる。すなわち、［工程３−１］のアルドール反応は、出発原料によって異なるが、本反応の条件であれば特に限定はされず、当業者に公知の手法を用いることができる（例えば「日本化学会編実験化学講座（第２０巻）有機合成［ＩＩ］」、丸善株式会社、１９９２年７月、ｐ．９４−１００に記載）。好ましくは、例えば、ｉ）アミド化合物（６ａ）を、アミド化合物（６ａ）に対して１．０−５．０当量のリチウムジイソプロピルアミド、水素化ナトリウムまたはナトリウムメトキシド等の塩基によって、アルカリ金属エノラートとした後、アルデヒド化合物（５）と反応させる手法（例えば「日本化学会編実験化学講座（第２０巻）有機合成［ＩＩ］」、丸善株式会社、１９９２年７月、ｐ．９７−９８に記載）、ｉｉ）アミド化合物（６ａ）を、アミド化合物（６ａ）に対して１．０−５．０当量のリチウムジイソプロピルアミド、水素化ナトリウムまたはナトリウムメトキシド等の塩基によって、アルカリ金属エノラートとし、好ましくは、例えばトリメチルクロロシランまたはターシャリーブチルジメチルクロロシラン等のハロゲン化ケイ素試薬と反応させ、一旦シリルエノールエーテルとした後、好ましくは、例えば４塩化チタンまたは３フッ化ホウ素等のルイス酸存在下、アルデヒド化合物（５）と反応させる手法等が挙げられる（例えば「日本化学会編実験化学講座（第２０巻）有機合成［ＩＩ］」、丸善株式会社、１９９２年７月、ｐ．９６−９７に記載）。
使用する溶媒および反応温度は、出発原料により異なり特に限定されるものではないが、反応を阻害せず出発原料をある程度溶解する溶媒またはその混合溶媒として、好ましくは、例えばテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンまたはジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタンまたはクロロホルム等のハロゲン系溶媒またはトルエンまたはキシレン等の非極性溶媒を用いることができる。反応温度は好ましくない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば−７８℃から室温である。好ましい反応条件では、この反応は、好ましくは、例えば０．５時間から２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または／および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。【００７７】
［アルデヒド化合物（５）の調製］
アルデヒド化合物（５）は、国際公開第ＷＯ２００５／１１５９９０号パンフレットに記載の公知の方法よって調整することができる。【００７８】
［アミド化合物（６ａ）の調製］
【化１５】
2008013213.tif 000018
［式中、Ｌ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ１（該Ｘ１に水酸基を含む場合保護基を有してもよい）、Ｘ２またはＡｒ１は前記と同じ意味を、Ｒ５０は１ないし３の保護基を有してもよい水酸基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基を示す。］【００７９】
上記反応式はアミド化合物（６ａ）の調製法の１例を示すものである。すなわち、（ｉ）市販されているかまたは当業者公知の方法を用いて調製したアミン化合物（８ａ）を出発原料として、［工程４−１］に従い化合物（８ｃ）に変換後、［工程４−２］でオキソモルホリン環を構築する方法、（ｉｉ）Ｘ１の置換基に少なくとも一つ以上の水素原子を含む場合、市販されているかまたは当業者公知の方法を用いて調製した化合物（８ｂ）を出発原料として、［工程４−３］に従い化合物（８ｃ）に変換後、［工程４−２］でオキソモルホリン環を構築する方法示すものである。【００８０】
［化合物（８ｃ）からアミド化合物（６ａ）への変換］
［工程４−２］は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定されず、当業者公知の方法で行うことができる。好ましくは、例えば化合物（８ｃ）と、化合物（８ｃ）に対して１．０−１０当量の化合物（８ｆ）を有機溶媒と塩基性水溶液の２相系反応溶媒で激しく攪拌することで都合よく反応が進行する。使用する溶媒および反応温度は、出発原料により異なり特に限定されるものではないが、反応を阻害せず出発原料をある程度溶解する溶媒が好ましく、好ましくは、例えば、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタンもしくはクロロホルム等のハロゲン系溶媒またはトルエンもしくはキシレン等の非極性溶媒を用いることができる。塩基性水溶液としては、好ましくは、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムまたは炭酸水素ナトリウム等のアルカリ金属塩の水溶液を用いることができる。反応温度は好ましくない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば−７８℃から室温である。好ましい反応条件では、この反応は、好ましくは、例えば０．５時間から２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または／および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。【００８１】
また、好ましくは、例えば化合物（８ｃ）と、化合物（８ｃ）に対して１．０−１０当量の化合物（８ｆ）を塩基性条件で混合することで都合よく反応が進行することもある。使用する溶媒および反応温度は、出発原料により異なり特に限定されるものではないが、反応を阻害せず出発原料をある程度溶解する溶媒が好ましく、好ましくは、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタンもしくはクロロホルム等のハロゲン系溶媒またはトルエンもしくはキシレン等の非極性溶媒を用いることができる。用いる塩基としては、出発原料により異なり特に限定されるものではないが、化合物（８ｃ）に対して１．０−１０当量が好ましく、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムまたは炭酸水素ナトリウム等のアルカリ金属塩、ジアザビシクロウンデセン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン等の有機塩基を用いることができる。反応温度は好ましくない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば−７８℃から室温である。好ましい反応条件では、この反応は、好ましくは、例えば０．５時間から２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または／および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。【００８２】
［化合物（８ｆ）の調製］
化合物（８ｆ）は、市販されているかまたは当業者公知の方法を用いて調製できる。化合物（８ｆ）としては、好ましくは、例えば、クロロアセチルクロライド、ブロモアセチルブロマイド等が挙げられる。【００８３】
［化合物（８ｃ）の調製］
化合物（８ｃ）は市販されているかあるいは当業者公知の方法で調製できる。好ましくは、例えば、（ｉ）市販されているかまたは当業者公知の方法を用いて調製したアミン化合物（８ａ）を出発原料として、［工程４−１］に従い調製するか、または、（ｉｉ）市販されているかまたは当業者公知の方法を用いて調製した化合物（８ｂ）を出発原料として、［工程４−３］に従い調製できる。【００８４】
［化合物（８ａ）から化合物（８ｃ）への変換］
［工程４−１］は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定されず、当業者公知の方法が挙げられる。好ましくは、例えば化合物（８ａ）と、化合物（８ａ）に対して１．０−１０当量のオキシラン化合物（８ｄ）を用いた開環反応が挙げられる。使用する溶媒および反応温度は、出発原料により異なり特に限定されるものではないが、反応を阻害せず出発原料をある程度溶解する溶媒またはその混合溶媒が好ましく、例えばジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、あるいはハロゲン系溶媒、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタンもしくはクロロホルム等のハロゲン系溶媒またはトルエンもしくはキシレン等の非極性溶媒を用いることができる。または、無溶媒でも良好な結果を与えることもある。反応温度は好ましくない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば、室温から３００℃である。好ましい反応条件では、この反応は、好ましくは、例えば０．５時間から２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または／および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。あるいは、好ましくは、例えば、三フッ化ほう素、チタンテトライソプロポキシド、過塩素酸リチウム等のルイス酸添加で都合よく反応が進行する場合もある（例えば、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、２００４年、１０巻、ｐ１５６３−１５６５を参照）。【００８５】
［化合物（８ａ）の調製］
市販されているかまたは当業者公知の方法を用いて調製できる。市販されていない場合、例えば文献記載の当業者公知の手法（例えば、「日本化学会編新実験化学講座（第１４巻）有機化合物の合成と反応［ＩＩＩ］」、丸善株式会社、１９７８年２月、ｐ．１３３２−１３９９を参照）で調製できる。好ましくは、例えばｉ）対応するカルボニル誘導体を還元的アミノ化反応にて化合物（８ａ）へと変換する方法、またはｉｉ）対応するカルボニル誘導体をアルコール誘導体へ還元後、当業者に公知の置換反応に付しアミン等価体（好ましくは例えばアジト基、イミド基など）を経て、当業者に公知の変換反応で化合物（８ａ）を調製する手法、またはｉｉｉ）対応するカルボニル誘導体をオキシム誘導体へ変換後、当業者に公知の還元反応にて調製する手法、またはｉｖ）対応するオレフィン化合物を酸化反応でアルコール誘導体へと変換し、当業者に公知の置換反応に付しアミン等価体（好ましくは例えばアジト基、イミド基など）を経て、当業者に公知の変換反応で化合物（８ａ）を調製する手法、またはｖ）対応するオレフィン化合物を付加反応でアミノアルコール誘導体へ変換し、当業者に公知の変換反応で化合物（８ａ）を調製する手法が挙げられる。また、化合物（８ａ）は光学活性体として市販されているもの、あるいは当業者に公知の手法で光学活性体として調製したもの（例えば、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ、１９９４年、９４巻、ｐ２４８３−２５４７，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、１９９６年、３７巻、ｐ３２１９−３２２２，Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、２０００年、２巻、ｐ２８２１−２８２４を参照）を用いることができ、本原料を出発原料とすることで、光学活性化合物として本発明の化合物を調製することもできる。【００８６】
［オキシラン化合物（８ｄ）の調製］
市販されているかまたは当業者公知の方法を用いて調製できる。市販されていない場合、例えば文献記載の当業者公知の手法（例えば、「日本化学会編新実験化学講座（第１４巻）有機化合物の合成と反応［Ｉ］」、丸善株式会社、１９７７年１１月、ｐ．５６７−６１１を参照））で調製できる。また、化合物（８ｄ）は光学活性体として市販されているもの、あるいは当業者に公知の手法で光学活性体として調製したもの（例えば、Ｋ．Ｂ．Ｓｈａｒｐｌｅｓｓら「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｂ．Ｍ．Ｔｒｏｓｔ，Ｐｅｒｇａｍｏｎ，１９９１年、７巻、３−２章を参照）を用いることができ、本原料を出発原料とすることで、光学活性化合物として本発明の化合物を調製することもできる。【００８７】
［化合物（８ｂ）から化合物（８ｃ）への変換］
［工程４−３］は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定されず、当業者公知の方法が挙げられる。好ましくは、例えば化合物（８ｂ）とカルボニル化合物（８ｅ）の還元的アミノ化反応が挙げられる（例えば「日本化学会編新実験化学講座（第１４巻）有機化合物の合成と反応［ＩＩＩ］」、丸善株式会社、１９７８年２月、ｐ．１３８０−１３８４に記載）。例えば、カルボニル化合物（８ｅ）と、カルボニル化合物（８ｅ）に対して０．５−５．０当量の化合物（８ｂ）とを、より好ましくは、例えば塩酸もしくは硫酸等の典型的無機酸、メタンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸もしくはカンファースルホン酸等の有機酸またはピリジニウムもしくはｐ−トルエンスルホネート等の有機酸塩類などの酸触媒（好ましくは、例えば、カルボニル化合物（８ｅ）に対して０．０１−０．５当量）の存在下、加熱還流による脱水反応で得られるイミン誘導体を、好ましくは、例えば、イミン誘導体に対して１．０−１０当量の水素化アルミニウムリチウムまたは水素化ホウ素ナトリウム等の金属水素化物で還元し所望のアミン誘導体を得る手法が好ましい。または、好ましくは、例えばチタニウムテトライソプロポキシドのルイス酸触媒（好ましくは例えばカルボニル化合物（８ｅ）に対して０．０１−０．５当量）の存在下、テトラヒドロフラン等の不活性溶媒中で処理後、カルボニル化合物（８ｅ）に対して１．０−１０当量の水素化ほう素ナトリウム等の金属水素化物で還元することができる。または、カルボニル誘導体（８ｅ）と、好ましくは、例えば、カルボニル化合物（８ｅ）に対して０．５−５．０当量の化合物（８ｂ）を、好ましくは、例えば、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、メタノールまたはエタノール等の不活性溶媒中で、好ましくは、例えば、カルボニル化合物（８ｅ）に対して１．０−１０当量のトリアセトキシ水素化ほう素ナトリウムまたはシアノ水素化ほう素ナトリウムの金属水素化物で還元し所望のアミン誘導体を得る手法も好ましい。都合よく反応を進行させるのに、好ましくは、例えば、カルボニル化合物（８ｅ）に対して１．０−１０当量の酢酸または塩酸などの酸性物質を添加することができる。反応温度は、出発原料により異なり特に限定されるものではないが、好ましくない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば室温から１００度である。好ましい反応条件では、この反応は、好ましくは、例えば０．５時間から２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または／および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。【００８８】
［化合物（８ｂ）の調製］
市販されているかまたは当業者公知の方法を用いて調製できる。市販されていない場合、例えば文献記載の当業者公知の手法（例えば、「日本化学会編新実験化学講座（第１４巻）有機化合物の合成と反応［ＩＩＩ］」、丸善株式会社、１９７８年２月、ｐ．１３３２−１３９９を参照））で調製できる。また、化合物（５ｂ）は光学活性体として市販されているもの、あるいは当業者に公知の手法で光学活性体として調製したもの（例えば、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、１９９６年、３７巻、ｐ３２１９−３２２２を参照）を用いることができ、本原料を出発原料とすることで、光学活性化合物として本発明の化合物を調製することもできる。【００８９】
［カルボニル化合物（８ｅ）の調製］
市販されているかまたは当業者公知の方法を用いて調製できる。市販されていない場合、例えば文献記載の当業者公知の手法（例えば、「日本化学会編新実験化学講座（第１４巻）有機化合物の合成と反応［ＩＩ］」、丸善株式会社、１９７７年１２月、ｐ．６３３−８７５を参照）で調製できる。【００９０】
［参考例２］
【化１６】
2008013213.tif 000019
［式中、Ａｒ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｌ１、Ｘａ、Ｘ１、Ｘ2は前記と同じ意味を、Ｌ３は、トリフェニルホスホニウム基、亜リン酸エステル基またはシリル基を、Ｖはメチル基、エチル基、ベンジル基、アリル基、トリフェニルメチル基、ターシャリーブチル基またはターシャリーブチルジメチルシリル基等のカルボキシル基の保護基を示す。］【００９１】
上記［参考例２］は、アルデヒド化合物（５）とアミド化合物（９ｂ）を［工程５−１］の縮合反応に付し、化合物（１）を調製する方法、または、アルデヒド化合物（５）とエステル化合物（９ａ）を［工程５−１］の縮合反応に付し、化合物（１０）を経て、［工程５−２］でアミン化合物（８ａ）と反応に付し、化合物（１）を調製する方法の一例である。【００９２】
［工程５−１］
［工程５−１］の縮合反応は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定されず、多くの文献に記載されている公知の手法を用いることができ、例えば、Ｗｉｔｔｉｇ反応、Ｈｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓ反応、またはＰｅｔｅｒｓｏｎ反応（例えば、「日本化学会編実験化学講座（第１９巻）有機合成［Ｉ］」、丸善株式会社、１９９２年６月、ｐ．５７−８５に記載）等が好ましい。【００９３】
Ｗｉｔｔｉｇ反応は、好ましくは、例えば、化合物（９ｂ）または（９ａ）（ここにおいて、Ｌ３はトリフェニルホスホニウムハライド塩）と、化合物（９ｂ）または（９ａ）に対して０．８−１．５当量のアルデヒド化合物（５）とを、化合物（９ｂ）または（９ａ）に対して１．０−５．０当量の塩基存在下、溶媒中攪拌する。本反応では、ｉ）化合物（９ｂ）または（９ａ）と塩基をまず処理し、リンイリドを形成させた後、アルデヒド体（５）を加える方法、ｉｉ）化合物（９ｂ）または（９ａ）とアルデヒド化合物（５）の共存下、塩基を加える方法がある。本反応は、操作性・攪拌効率の観点から溶媒の存在下に行うことが好ましく、用いる溶媒としては、出発原料、使用する塩基により異なり、また反応を阻害せず、出発原料をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、ニトロメタン、アセトニトリル、１−メチル−２−ピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の無極性溶媒、エタノール、メタノール等のアルコール系溶媒、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン系溶媒、水等または混合溶媒などがあげられる。使用する塩基としては、出発原料、溶媒により異なるが、好ましくは、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等のアルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩、ナトリウムメトキシド、カリウムターシャリーブトキシド等のアルコールのアルカリ金属塩、トリエチルアミン、ピリジン、ジアザビシクロノネン等の有機塩基、ブチルリチウム、リチウムジイソブチルアミド等の有機金属、水素化ナトリウム等の水素化アルカリ金属等が挙げられる。反応温度は、好ましくない副生成物の形成を促進することなく、反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば−７８〜１５０℃である。好ましい反応条件では、この反応は１時間から２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または／および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。【００９４】
Ｈｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓ反応は、好ましくは、例えば、化合物（９ｂ）または（９ａ）（ここにおいて、Ｌ３は亜リン酸エステル）と、化合物（９ｂ）または（９ａ）に対して０．８−１．５当量のアルデヒド化合物（１）とを、化合物（９ｂ）または（９ａ）に対して１．０−５．０当量の塩基存在下、溶媒中攪拌する。本反応では、ｉ）化合物（９ｂ）または（９ａ）と塩基をまず処理し、カルバニオンを形成させた後、アルデヒド化合物（５）を加える方法、ｉｉ）化合物（９ｂ）または（９ａ）とアルデヒド化合物（５）の共存下、塩基を加える方法がある。本反応は、操作性・攪拌効率の観点から溶媒の存在下に行うことが好ましく、用いる溶媒としては、出発原料、使用する塩基により異なり、また反応を阻害せず、出発原料をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば１−メチル−２−ピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の無極性溶媒、エタノール、メタノール等のアルコール系溶媒、水等またはそれらの混合溶媒を用いることができる。使用する塩基としては、出発原料、溶媒により異なるが、好ましくは、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等のアルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カトリウム、炭酸水素ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩、ナトリウムメトキシド、カリウムターシャリーブトキシド等のアルコールのアルカリ金属塩、トリエチルアミン、ピリジン、ジアザビシクロノネン等の有機塩基、ブチルリチウム、リチウムジイソブチルアミド等の有機金属、水素化ナトリウム等の水素化アルカリ金属またはナトリウムアミド等のアルカリ金属アンモニア塩等が挙げられる。反応温度は、好ましくない副生成物の形成を促進することなく、反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば−７８〜１５０℃である。好ましい反応条件では、この反応は、好ましくは、例えば１時間から２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または／および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。【００９５】
Ｐｅｔｅｒｓｏｎ反応は、好ましくは、例えば、化合物（９ｂ）または（９ａ）（ここにおいて、Ｌ３はシリル基）と、化合物（９ｂ）または（９ａ）に対して０．８−１．５当量のアルデヒド化合物（１）とを、化合物（９ｂ）または（９ａ）に対して１．０−５．０当量の塩基存在下、溶媒中攪拌する。本反応では、ｉ）化合物（９ｂ）または（９ａ）と塩基をまず処理し、カルバニオンを形成させた後、アルデヒド化合物（５）を加える方法、ｉｉ）化合物（９ｂ）または（９ａ）とアルデヒド化合物（５）の共存下、塩基を加える方法がある。本反応は、操作性・攪拌効率の観点から溶媒の存在下に行うことが好ましく、用いる溶媒としては、出発原料、使用する塩基により異なり、また反応を阻害せず、出発原料をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば１−メチル−２−ピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の無極性溶媒、エタノール、メタノール等のアルコール系溶媒、水等またはこれらの混合溶媒を用いることができる。使用する塩基としては、出発原料、溶媒により異なるが、好ましくは、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等のアルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩、ナトリウムメトキシド、カリウムターシャリーブトキシド等のアルコールのアルカリ金属塩、トリエチルアミン、ピリジン、ジアザビシクロノネン等の有機塩基、ブチルリチウム、リチウムジイソブチルアミド等の有機金属、水素化ナトリウム等の水素化アルカリ金属またはナトリウムアミド等のアルカリ金属アンモニア塩等が挙げられる。反応温度は、好ましくない副生成物の形成を促進することなく、反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば−７８〜１５０℃である。好ましい反応条件では、この反応は、好ましくは、例えば１時間から２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または／および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。【００９６】
［工程５−２］
［工程５−２］は、すなわち、化合物（１０）とアミン化合物（８ａ）を縮合することにより、化合物（１）を調製する方法の一例である。本工程は、例えばｉ）化合物（１０）を当業者に公知の方法で保護基を脱保護後（例えば、Ｔ．Ｇｒｅｅｎｅら、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ．Ｉｎｃ．、ニューヨーク、１９８１年を参照）、当業者に公知の方法でアミン化合物（８ａ）と脱水縮合し（例えば「日本化学会編新実験化学講座（第１４巻）有機化合物の合成と反応［ＩＩ］」、丸善株式会社、１９７８年２月、ｐ．１１３６−１１６２、「有機化学実験の手引き［４］」、化学同人、１９９０年９月、ｐ．２７−５２等に記載）、塩基性条件で処理することで化合物（１）に変換するか、またはｉｉ）化合物（１０）を当業者に公知の方法でアミン化合物（８ａ）とカップリング後、保護基を脱保護し、続く分子内アミド化反応に付し化合物（１）に変換する方法が挙げられる。また、本工程は適切な条件を選択することで化合物（１０）とアミン化合物（８ａ）から一工程で化合物（１）に変換することも可能である。【００９７】
［アミド化合物（９ｂ）の調製］
【化１７】
2008013213.tif 000020
［式中、Ａｒ１、Ｌ１、Ｌ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ１およびＸ２は前記と同じ意味を、Ｒ７は低級アルキル基を示す。］【００９８】
上記反応式はアミド化合物（９ｂ）の調製法の一例を示したものである。すなわち、アミド化合物（９ｂ）は、出発原料によって異なるが、当業者公知の手法で調製でき、好ましくは、例えば、出発原料としてアミド化合物（６ａ）から［工程６−１］に従い調製するか、あるいは出発原料として化合物（８ｃ）から［工程６−２］に従い、化合物（１１ｃ）に変換後、［工程６−３］で調製するか、あるいは出発原料として化合物（８ｊ）から［工程６−２］で化合物（８ｋ）に変換後、［工程６−４］で調製する手法が挙げられる。【００９９】
［アミド化合物（６ａ）からアミド化合物（９ｂ）への変換］
［工程６−１］は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定されず、当業者公知の方法をもちいることができる。好ましくは、例えば、［工程６−１］は、ｉ）Ｗｉｔｔｉｇ試薬（ここにおいて、Ｌ３はトリフェニルホスホニウム基）であり、アミド化合物（６ａ）を当業者公知の方法（例えば、「日本化学会編実験化学講座（第１９巻）有機合成［Ｉ］」、丸善株式会社、１９９２年６月、ｐ．４３０−４３８に記載）でハロゲン化後、トリフェニルホスフィンと反応する（例えば、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎ，１９６５年，１４巻，２７０頁を参照）手法である。あるいは、［工程６−１］は、ｉｉ）Ｈｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓ試薬（ここにおいて、Ｌ３は亜リン酸エステル）であり、アミド化合物（６ａ）を当業者公知の方法（例えば、「日本化学会編実験化学講座（第１９巻）有機合成［Ｉ］」、丸善株式会社、１９９２年６月、ｐ．４３０−４３８に記載）でハロゲン化後、アルキルホスフィナイトを用いたＡｒｂｕｚｏｖ反応（例えば、Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗ，１９８１年，８１巻，４１５頁を参照）あるいは金属ホスホナイトを用いたＢｅｃｋｅｒ反応（例えば、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，１９４５年，６７巻，１１８０頁を参照）等でアミド化合物（９ｂ）を調製する手法である。あるいは、［工程６−１］は、塩基存在下、アミド化合物（６ａ）とクロロホスフェイトから調製する手法も用いることもできる（例えば、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９８９年，５４巻，４７５０頁を参照）。あるいは、［工程６−１］は、ｉｉｉ）Ｐｅｔｅｒｓｏｎ試薬（ここにおいて、Ｌ３はシリル基）であり、塩基存在下、アミド化合物（６ａ）とトリアルキルシリルクロリドから調製する手法も用いることができる（例えば、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９８３年，２４８巻，５１頁を参照）。【０１００】
［アミド化合物（１１ｃ）からアミド化合物（９ｂ）への変換］
［工程６−３］は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定されず、当業者公知の方法をもちいることができる。好ましくは、例えば、［工程６−３］は、エステルカルボニル部位をアルコール体に還元（例えば、「日本化学会編実験化学講座（第２６巻）有機合成［ＶＩＩＩ］」、丸善株式会社、１９９２年４月、ｐ．１５９−２６６に記載）後、ハロゲン化合物に変換（例えば、「日本化学会編新実験化学講座（第１４巻）有機化合物の合成と反応［Ｉ］」、丸善株式会社、１９７７年１１月、ｐ．３３１−４５０に記載）し、Ｗｉｔｔｉｇ試薬（９ｂ）（例えば、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎ，１９６５年，１４巻，２７０頁を参照）にするか、あるいはＡｒｂｕｚｏｖ反応（例えば、Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗ，１９８１年，８１巻，４１５頁を参照）に付しＨｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓ試薬（９ｂ）とする手法が挙げられる。または、アルコール体をトリアリールリン臭化水素塩と反応させることでＷｉｔｔｉｇ試薬（９ｂ）（例えば、Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１９９６年，２６巻，ｐ．３０９１−３０９５，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，２００１年，４２巻，ｐ．１３０９−１３３１を参照）に変換することもできる。【０１０１】
［アミド化合物（１１ｃ）の調製］
アミド化合物（１１ｃ）は、出発原料によって異なるが、当業者公知の手法で調製できる。好ましくは、例えば化合物（８ｃ）を出発原料として、［工程６−２］を経て調製できる。本工程は好ましくは、例えば、化合物（８ｃ）と化合物（８ｃ）に対して１．０−１０当量の化合物（８ｇ）を有機溶媒と塩基性水溶液の２相系反応溶媒で激しく攪拌することで都合よく反応が進行する。使用する溶媒および反応温度は、出発原料により異なり特に限定されるものではないが、反応を阻害せず出発原料をある程度溶解する溶媒またはその混合溶媒が好ましく、有機溶媒としては、好ましくは、例えばジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタンもしくはクロロホルム等のハロゲン系溶媒またはトルエンもしくはキシレン等の非極性溶媒を用いることができる。塩基性水溶液として、１．０以上の当量を用いるのが好ましく、好ましくは、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムまたは炭酸水素ナトリウム等のアルカリ金属塩の水溶液を用いることができる。反応温度は好ましくない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば−７８℃から室温である。好ましい反応条件では、この反応は、好ましくは、例えば０．５時間から２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または／および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。【０１０２】
あるいは［工程６−２］は、好ましくは、例えば、トリエチルアミン、イソプロピルエチルアミンまたはピリジンなどの有機アミンなどの塩基存在下（好ましくは、例えば、化合物（８ｃ）に対して１．０−５．０当量）で、好ましくは、例えば、化合物（８ｃ）に対して１．０−５．０当量の化合物（８ｇ）と反応させる手法も用いることができる。使用する溶媒および反応温度は、出発原料により異なり特に限定されるものではないが、反応を阻害せず出発原料をある程度溶解する溶媒が好ましく、有機溶媒としては、好ましくは、例えばジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタンもしくはクロロホルム等のハロゲン系溶媒またはトルエンもしくはキシレン等の非極性溶媒を用いることができる。反応温度は好ましくない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば−７８℃から１００℃である。好ましい反応条件では、この反応は、好ましくは、例えば０．５時間から２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または／および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。【０１０３】
あるいは［工程６−２］は、化合物（８ｃ）と、化合物（８ｃ）に対して１．０−２０当量の化合物（８ｈ：Ｒ７は低級アルキル）を加熱することで都合よく反応が進行することもある。使用する溶媒および反応温度は、出発原料により異なり特に限定されるものではないが、反応を阻害せず出発原料をある程度溶解する溶媒またはその混合溶媒が好ましく、有機溶媒としては、好ましくは、例えばジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタンもしくは１，２−ジクロロベンゼン等のハロゲン系溶媒、トルエンもしくはキシレン等の非極性溶媒、ジメチルホルムアミドまたはＮ−メチルピロリドン等の極性溶媒またはメタノール、エタノール、２−プロパノールもしくはターシャリーブタノール等のアルコール性溶媒を用いることができる。あるいは無溶媒でも都合よく反応が進行することもある。反応温度は好ましくない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば５０℃から２００℃である。好ましい反応条件では、この反応は、好ましくは、例えば０．５時間から２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または／および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。【０１０４】
あるいは［工程６−２］は、化合物（８ｃ）と、化合物（８ｃ）に対して１．０−５．０当量の化合物（８ｉ）を用い、上記記載の反応条件もしくはその組み合わせで都合よく進行することもある。また、例えば、塩化テトラブチルアンモニウム、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム等の４級アンモニウム塩の相関移動触媒、または、例えばパラトルエンスルホン酸、カンファースルホン酸等の酸性化合物を添加することで、都合よく進行することもある。【０１０５】
［化合物（８ｇ）、（８ｈ）および（８ｉ）の調製］
化合物（８ｇ）、（８ｈ）および（８ｉ）は市販されているかあるいは当業者公知の方法で製造される。市販されていない場合は、対応するシュウ酸誘導体を当業者に公知の手法でエステル化あるいはハロゲン化することで調製できる。【０１０６】
［化合物（８ｋ）からオキソモルホリン化合物（９ｂ）への変換］
［工程６−４］は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定されず、当業者公知の方法をもちいることができる。好ましくは、例えば、化合物（８ｋ）のオレフィン部位を酸化的開裂反応と分子内環化反応でヘミアセタール誘導体へと変換し、ハロゲン化合物に変換（例えば、「日本化学会編新実験化学講座（第１４巻）有機化合物の合成と反応［Ｉ］」、丸善株式会社、１９７７年１１月、ｐ．３３１−４５０に記載）後、Ｗｉｔｔｉｇ試薬（２ｂ）（例えば、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎ，１９６５年，１４巻，２７０頁を参照）にするか、あるいはＡｒｂｕｚｏｖ反応（例えば、Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗ，１９８１年，８１巻，４１５頁を参照）に付しＨｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓ試薬（９ｂ）にする手法が挙げられる。または、ヘミアセタール誘導体をトリアリールリン臭化水素塩と反応させることでＷｉｔｔｉｇ試薬（９ｂ）（例えば、Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１９９６年，２６巻，ｐ．３０９１−３０９５，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，２００１年，４２巻，ｐ．１３０９−１３３１を参照）に変換することもできる。オレフィン部位の酸化的開裂反応は出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定されず、多くの文献に記載されている公知の手法を用いることができ、例えばオゾン酸化（例えば、「日本化学会編新実験化学講座（第１５巻）酸化と還元［Ｉ−２］」、丸善株式会社、１９７６年９月、ｐ．５６３−６０３に記載）が好ましい。好適な反応条件で酸化的開裂反応と分子内環化反応が連続して進行することもでき、化合物（９ｂ）を調製するのに都合がよい。【０１０７】
［化合物（８ｋ）の調製］
化合物（８ｋ）は、好ましくは、例えば、化合物（８ｊ）と、化合物（８ｊ）に対して、１．０−５．０当量の化合物（８ｉ）を用い、上記記載の［工程６−２］に従って調製できる。【０１０８】
［化合物（８ｊ）の調製］
化合物（８ｊ）は、市販されているかあるいは当業者公知の方法で製造される。市販されていない場合は、例えばＲ４とＸ１が結合し含窒素複素環を形成する場合アレニル基を有するアミン化合物またはスルホニルアミド化合物の金属触媒を用いた分子内ハイドロアミネーション反応（例えば、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ、２００３年，１２５巻，ｐ１１９５６、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，１９９８年，３９巻，ｐ．５４２１−５４２４を参照）が好ましい。本反応は出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定されず、金属触媒としては、好ましくは、例えば、出発原料に対して０．００１−０．１当量のパラジウム錯体であり、例えば酢酸パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、アリルパラジウムクロリドダイマーなどが挙げられる。または、好ましくは、例えば２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンなどのリン配位子を、好ましくは、例えば、出発原料に対して０．００１−０．１当量添加することで都合よく反応が進行することもある。または、好ましくは、例えば、出発原料に対して０．００１−１０当量の塩酸または酢酸等の添加で都合よく反応が進行することもある。使用する溶媒および反応温度は、出発原料により異なり特に限定されるものではないが、反応を阻害せず出発原料をある程度溶解する溶媒またはその混合溶媒が好ましく、有機溶媒としては、好ましくは、例えばジエチルエーテルもしくはテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、塩化メチレンもしくは１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、トルエンもしくはキシレン等の非極性溶媒、ジメチルホルムアミドまたはＮ−メチルピロリドン等の極性溶媒またはメタノール、エタノール、２−プロパノールもしくはターシャリーブタノール等のアルコール性溶媒を用いることができる。反応温度は好ましくない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば５０℃から２００℃である。好ましい反応条件では、この反応は、好ましくは、例えば０．５時間から２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または／および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。【０１０９】
［化合物（９ａ）の調製］
【化１８】
2008013213.tif 000021
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｖ、Ｌ１、Ｌ３およびＸ２は前記と同じ意味を、Ｌ４は、Ｌ１と同じ意味を示す。］【０１１０】
上記反応式は化合物（９ａ）の調製の一例を示したものである。すなわち、化合物（９ａ）は、市販されているか、または例えば上記反応式に示した当業者に公知の技術で得ることができる（例えばＣ．Ｐａｔｏｉｓら、「Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．」、１９９１年、２２巻、ｐ．２３９１またはＪ．Ａ．Ｊａｃｋｓｏｎら、「Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．」、１９８９年、２０巻、ｐ．５５５６に記載）。例えば、［工程７−１］は、塩基性条件下で、ホスホン酸エステル化合物（９ｃ）を、ホスホン酸エステル化合物（９ｃ）に対して１．０〜２．０当量の化合物（９ｄ）とを処理し、所望の化合物（９ａ）を得る工程である。または、例えば、［工程７−２］は、塩基性条件下で、化合物（９ｅ）を、化合物（９ｅ）に対して１．０〜２．０当量のエステル化合物（９ｆ）と処理し、所望の化合物（９ａ）を得る工程である。または、例えば、化合物（９ｇ）から、［工程７−１］と同様の［工程７−３］に従い、所望の化合物（９ａ）を得ることも可能である。【０１１１】
本工程で使用する塩基としては出発原料により異なり限定されるものではないが、例えば、水素化ナトリウム、ｎ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、ビス（トリメチルシリル）アミドリチウム、ビス（トリメチルシリル）アミドナトリウム等を出発原料に対して１．０〜１．５当量用いることが好ましい。本工程に用いる溶媒としては、出発原料により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えば、ヘキサン、トルエン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルりん酸トリアミドまたは前記記載の混合溶媒等が好ましい。反応温度は好ましくない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足りる温度とすべきであり、好ましくは−７８℃〜１５０℃である。好ましい反応条件では、この反応は１〜２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術または／および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。【０１１２】
本工程で使用するホスホン酸エステル化合物（９ｃ）、化合物（９ｄ）、化合物（９ｅ）、エステル化合物（９ｆ）および化合物（９ｇ）は市販されているかまたは当業者に公知の技術で得ることができる。
［参考例３］
【化１９】
2008013213.tif 000022
［式中、
2008013213.tif 000023
は、単結合または二重結合を示し、Ａｒ２、Ｚ１、Ｚ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｘａ、ｐ、ｑおよびｒは、前記と同じ意味を示す。］【０１１３】
［化合物（１）の調製］
化合物（１）は、アルドール付加体（７ｂ）を、［工程８−２］に従い調製することができる。すなわち、［工程８−２］の脱水反応は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定されず、多くの文献に記載されている公知の手法を用いることができる（例えば、「日本化学会編実験化学講座（第１９巻）有機合成［Ｉ］」、丸善株式会社、１９９２年６月、ｐ．１９４−２２６に記載）。好ましくは、例えば、ｉ）アルドール付加体（７ｂ）を、好ましくは、例えば、アルドール付加体（７ｂ）に対して０．１−１００．０当量の酸と処理する方法（例えば、「日本化学会編実験化学講座（第１９巻）有機合成［Ｉ］」、丸善株式会社、１９９２年６月、ｐ．１９４−１９６に記載）、ｉｉ）アルドール付加体（７ｂ）のアルコール基を、アセチル基等のカルボン酸エステル基、スルホン酸エステル基、あるいはハロゲン原子等の脱離基に変換後、好ましくは、例えば、アルドール付加体（７ｂ）に対して１．０−１０．０当量の塩基と処理する方法（例えば、「日本化学会編新実験化学講座（第１９巻）有機合成［Ｉ］」、丸善株式会社、１９９２年６月、ｐ．１９８−２０５に記載）が挙げられる。【０１１４】
ｉ）の場合、使用する酸、溶媒および温度条件は、出発原料に異なり特に限定されるものではないが、好ましくは、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、硫化水素カリウム、シュウ酸、パラトルエンスルホン酸、三フッ化ホウ酸エーテル錯体、塩化チオニル、酸化アルミナ等が用いられる。無溶媒で行うこともあるが、溶媒としては、反応を阻害せず出発原料をある程度溶解する溶媒またはその混合物が用いられる。好ましくは、例えば、トルエン、ベンゼン等の無極性溶媒、アセトン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホロアミド等の極性溶媒、クロロホルム、塩化メチレン等のハロゲン系溶媒または水等が用いられる。また、場合によっては、好ましくは、例えば、酸とピリジン等の有機塩基との組み合わせが反応速度、反応収率を向上させることがある。反応温度は、好ましくない副生成物の形成を促進することなく、反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば、室温〜２００℃である。好ましい反応条件では、この反応は、好ましくは、例えば、１時間から２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または／および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。【０１１５】
ｉｉ）の場合、脱離基として、好ましくは、例えば、アセチル基、メタンスルホン酸エステル基、パラトルエンスルホン酸エステル基、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられる。これらの脱離基に変換する手法としては、出発原料に異なり特に限定されず、当業者公知の方法を用いることができる。好ましくは、例えば、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、トルエン、ベンゼン等の無極性溶媒、テトラヒドロフラン、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒またはそれらの混合溶媒中、好ましくは、例えば、アルドール付加体（７ｂ）に対して１．０−１０．０当量のアセチルクロリド、無水酢酸等のアシル化剤、メタンスルホン酸クロリド、パラトルエンスルホン酸クロリド等のスルホン酸エステル化剤または塩化チオニル等のハロゲン化剤を用いることができる。また、この工程において、好ましくは、例えばピリジンまたはトリエチルアミン等の塩基を、好ましくは、例えば、アルドール付加体（７ｂ）に対して１．０−１０．０当量用いるか、あるいは反応溶媒として用いた場合に、効率よく目的物を得ることが出来る場合がある。反応温度は、好ましくない副生成物の形成を促進することなく、反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば、−７８〜１００℃である。好ましい反応条件では、この反応は、好ましくは、例えば、１時間から２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または／および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。第２工程である脱離反応は、好ましくは、例えば、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、トルエン、ベンゼン等の無極性溶媒、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒、テトラヒドロフラン、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒、またはそれらの混合溶媒中、塩基としては、好ましくは、例えば、ジアザビシクロウンデセン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン等の有機塩基、水酸化テトラブチルアンモニウム等の４級アンモニウム塩、ナトリウムメトキシド、カリウムターシャリブトキシド等のアルコールのアルカリ金属塩、水酸化ナトリウム等のアルカリ金属水酸化物、炭酸リチウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、リチウムジイソプロピルアミド等の有機金属試薬等を、例えば、アルドール付加体（７ｂ）に対して１．０−１０．０当量用いることが好ましい。また、ピリジン等の有機塩基を溶媒として用いることも可能である。反応温度は、好ましくない副生成物の形成を促進することなく、反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば、−７８〜１００℃である。好ましい反応条件では、この反応は、好ましくは、例えば、１時間から２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または／および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。【０１１６】
［アルドール付加体（７ｂ）の調製］
アルドール付加体（７ｂ）は、例えば、アルデヒド化合物（５）と、アルデヒド化合物（５）に対して１．０−５．０当量のラクタム化合物（６ｂ）から［工程８−１］に従い調製することができる。すなわち、［工程８−１］のアルドール反応は、出発原料によって異なるが、本反応の条件であれば特に限定はされず、当業者に公知の手法を用いることができる（例えば「日本化学会編実験化学講座（第２０巻）有機合成［ＩＩ］」、丸善株式会社、１９９２年７月、ｐ．９４−１００に記載）。好ましくは、例えば、ｉ）ラクタム化合物（６ｂ）を、好ましくは、例えば、ラクタム化合物（６ｂ）に対して１．０−５．０当量の塩基（好ましくは、例えば、リチウムジイソプロピルアミド、ブチルリチウム、ナトリウムアミド、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシ、またはカリウムターシャリブトキシド等）によって、アルカリ金属エノラートとした後、アルデヒド化合物（５）と反応させる手法（例えば「日本化学会編実験化学講座（第２０巻）有機合成［ＩＩ］」、丸善株式会社、１９９２年７月、ｐ．９７―９８に記載）、ｉｉ）ラクタム化合物（２）を、好ましくは、例えば、ラクタム化合物（６ｂ）に対して１．０−５．０当量の塩基（好ましくは、例えば、リチウムジイソプロピルアミド、ブチルリチウム、ナトリウムアミド、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、またはカリウムターシャリブトキシド等）によって、アルカリ金属エノラートとし、ハロゲン化ケイ素試薬（好ましくは、例えば、トリメチルクロロシランまたはターシャリブチルジメチルクロロシラン等）と反応させ、一旦シリルエノールエーテルとした後、好ましくは、例えば、ラクタム化合物（６ｂ）に対して０．０５−５．０当量のルイス酸存在下（好ましくは、例えば、四塩化チタンまたは三フッ化ホウ素等）、アルデヒド化合物（５）と反応させる手法等が挙げられる（例えば「日本化学会編実験化学講座（第２０巻）有機合成［ＩＩ］」、丸善株式会社、１９９２年７月、ｐ．９６―９７に記載）。使用する溶媒および反応温度は、出発原料により異なり特に限定されるものではないが、反応を阻害せず出発原料をある程度溶解する溶媒またはその混合溶媒として、好ましくは、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンもしくはジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタンもしくはクロロホルム等のハロゲン系溶媒またはトルエン、ベンゼン等の非極性溶媒を用いることができる。反応温度は好ましくない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば、−７８℃から室温である。好ましい反応条件では、この反応は、好ましくは、例えば０．５時間か２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または／および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。【０１１７】
［ラクタム化合物（２）の調製］
【化２０】
2008013213.tif 000024
［式中、
2008013213.tif 000025
は、単結合または二重結合を示し、Ａｒ２、Ｌ１、Ｚ１、Ｚ２、Ｒ５、Ｒ６、ｐ、ｑおよびｒは前記と同じ意味を、Ｌ５はメチルエステル基、エチルエステル基等のアルキルエステル基、アセチル基等のアルキルケトン基、フェニルメチルケトン基等のアラアルキルケトン基、ベンゾイル基等のアリールケトン基を、Ｌ６はメトキシ基、エトキシ基等のアルコキシ基を、Ｌ７はメチルカルバメート基、ベンジルカルバメート基あるいはターシャリブチルカルバメート基等のカルバメート系保護基、または、アセチル基等のアミド系保護基を、Ｌ８は臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子を、Ｌ９はニトリル基、メチルエステル基等のアルキルエステル基、アセチル基等のアルキルケトン基を、Ｌ１６は水素原子、メチル基、エチル基等のアルキル基、前記置換基群Ａ１から選択される１ないし３の置換基で置換されても良いフェニル基、メチルエステル基、エチルエステル基等のエステル基、ジメチルリン酸、ジエチルリン酸等のリン酸エステル基、メチルスルホニル基等のアルキルスルホニル基、あるいはフェニルスルホニル基等のアリールスルホニル基等を、Ｌ１７はアセチル基等のアルキルケトン基、ベンゾイル基等のアリールケトン基、ホルミル基、メチルエステル基、エチルエステル基等のアルキルエステル基、フェニルエステル基等のアリールエステル基を、Ｖ１は水素原子、あるいはベンジル基、メトキシメチル基、ターシャリブチルジメチルシリル基、ターシャリジフェニルシリル基などの水酸基の保護基を、Ｖ２は水素原子、メチルカーバメート、ベンジルカーバメート、ターシャリブチルカーバメート基等のカーバメート保護基を示す。］【０１１８】
上記反応式はラクタム化合物（６ｂ）の調製法の１例を示すものである。すなわち、（ｉ）市販されているかまたは当業者公知の方法（例えば、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ、１９９８年、９巻、ｐ４３６１を参照）を用いて調製したイミド化合物（１０ａ）を出発原料として、［工程９−１］に従いアルコキシラクタム化合物（１０ｂ）に変換後、［工程９−２］で増炭反応と閉環反応を連続的に行い、ラクタム化合物（６ｂ）を、調製する方法、または（ｉｉ）市販されているかまたは当業者公知の方法（例えば、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、１９８６年、２７巻、ｐ４５４９を参照）を用いて調製した４−ピリドン化合物（１０ｃ）を出発原料として、［工程９−３］に従いアシル化体（１０ｄ）に変換後、［工程９−４］で閉環しラクタム化合物（６ｂ）を調製する方法、または（ｉｉｉ）市販されているかまたは当業者公知の方法（例えば、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００４年、２３巻、ｐ４８２３を参照）を用いて調製したオキサゾリジン化合物（１０ｅ）を出発原料として、［工程９−５］に従いアミドアルコール化合物（１０ｆ）に変換後、［工程９−６］で閉環しラクタム化合物（６ｂ）を調製する方法、または（ｉｖ）市販されているかまたは当業者公知の方法（例えば、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、１９９８年、３９巻、ｐ５４２１、およびＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、２００４年、４５巻、ｐ４８９５を参照）を用いて調製したビニル基置換環状アミン化合物（１０ｇ）を出発原料として、［工程９−７］に従いアシル化体化合物（１０ｈ）に変換後、［工程９−８］で閉環しラクタム化合物（６ｂ）を調製する方法、または（ｖ）市販されているかまたは当業者公知の方法（例えば、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００１年、６６巻、ｐ８８６を参照）を用いて調製したシクロアルキルケトン化合物（１０ｉ）を出発原料として、［工程９−９］に従いアジド体化合物（１０ｊ）に変換後、［工程９−１０］で閉環しラクタム化合物（６ｂ）を調製する方法、または（ｖｉ）ビニル基置換環状アミン化合物（１０ｇ）を出発原料として、［工程９−１１］に従い化合物（１０ｋ）に変換後、［工程９−１２］で閉環しラクタム化合物（６ｂ）を調製する方法、または（ｖｉｉ）市販されているかまたは当業者公知の方法を用いて調製した化合物（１０ｌ）を出発原料として、［工程９−１３］に従い化合物（１０ｍ）に変換後、［工程９−１４］で窒素原子の脱保護反応と分子内還元的アミノ化反応に付し化合物（１０ｎ）とし、［工程９−１５］で酸素原子の脱保護反応を経て閉環しラクタム化合物（６ｂ）を調製する方法を示すものである。【０１１９】
［イミド化合物（１０ａ）からアルコキシラクタム化合物（１０ｂ）への変換］
［工程９−１］のイミド基の部分還元は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば、当業者公知の方法で行うことができる。好ましくは、例えば、イミド化合物（１０ａ）と、イミド化合物（１０ａ）に対して１．０〜５．０当量の水素化ホウ素ナトリウムをメタノール等のアルコール系溶媒中（例えば、「日本化学会編新実験化学講座（第２６巻）有機合成［ＶＩＩＩ］」、丸善株式会社、１９９２年４月、ｐ．２０７−２３７を参照）、または、イミド化合物（１０ａ）と、イミド化合物（１０ａ）に対して１．０〜５．０当量のボランをテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒中（例えば、「日本化学会編新実験化学講座（第２６巻）有機合成［ＶＩＩＩ］」、丸善株式会社、１９９２年４月、ｐ．２３７−２４８を参照）反応させ、その後、イミド化合物（１０ａ）に対して０．１−１０．０当量の硫酸等の無機酸存在下、メタノール等のアルコール系溶媒中で反応することにより所望のアルコシキラクタム化合物（１０ｂ）を得ることができる。または、好ましくは、例えば、イミド化合物（１０ａ）と、イミド化合物（１０ａ）に対して０．１−５．０当量の硫酸等の無機酸存在下、イミド化合物（１０ａ）に対して１．０〜５．０当量の水素化ホウ素ナトリウムとをメタノール等のアルコール系溶媒中攪拌することにより（例えば、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ、１９９８年、９巻、ｐ４３６１を参照）、１工程で所望のアルコキシラクタム化合物（１０ｂ）を得ることができる。反応温度は好ましくない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば、−７８℃から１００℃である。好ましい反応条件では、この反応は、好ましくは、例えば、１時間から２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または／および結晶化など当業者に公知の技術で除くことができる。【０１２０】
［アルコキシラクタム化合物（１０ｂ）からラクタム化合物（６ｂ）への変換］
［工程９−２］は、アルコキシラクタム化合物（１０ｂ）のＬ５を、Ｗｉｔｔｉｇ試薬（例えば、「日本化学会編実験化学講座（第２４巻）有機合成［ＶＩＩ］」、丸善株式会社、１９９２年９月、ｐ．２５４−２６２を参照）、Ｇｒｉｇｎａｒｄ試薬（例えば、「日本化学会編実験化学講座（第２４巻）有機合成［ＶＩ］」、丸善株式会社、１９９１年９月、ｐ．５９−７２を参照）、あるいはアルキルリチウム試薬（例えば、「日本化学会編実験化学講座（第２４巻）有機合成［ＶＩ］」、丸善株式会社、１９９１年９月、ｐ．９−５１を参照）と反応することによりオレフィン誘導体に導いた後、塩酸等の酸と反応することにより、所望のラクタム化合物（６ｂ）を得ることができる。好ましくは、例えば、アルコキシラクタム化合物（１０ｂ）と、アルコキシラクタム化合物（１０ｂ）に対して１．０−１０．０当量のセリウムクロリド存在下、アルコキシラクタム化合物（１０ｂ）に対して１．０−１０．０当量トリメチルシリルメチルマグネシウムクロリド等のＧｒｉｇｎａｒｄ試薬とを、テトラヒドロフランなどのエーテル溶媒中攪拌し、その後、塩酸等の無機酸と反応させること（例えば、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ、１９９８年、９巻、ｐ４３６１を参照）により、所望のラクタム化合物（６ｂ）を高収率で得ることができる。反応温度は好ましくない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば、−７８℃から１００℃である。好ましい反応条件では、この反応は、好ましくは、例えば、１時間から２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または／および結晶化など当業者に公知の技術で除くことができる。【０１２１】
［４−ピリドン化合物（１０ｃ）からアシル化体（１０ｄ）への変換］
［工程９−３］は、アミン部の脱保護反応とそれに続くアミド化反応よりなる。化合物（１０ｃ）の脱保護反応は、多くの公知の文献に記載されている脱保護反応を用いることができ（例えばＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ．「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ．Ｉｎｃ．、１９８１年を参照）、対応するカルバメート化合物（好ましくは、例えば、ターシャリーブチルカルバメート化合物、ベンジルカルバメート化合物、９−フルオレニルメチルカルバメート化合物等）から該アミン化合物を得る方法、または対応するアミド化合物（好ましくは、例えば、ホルムアミド化合物、アセタミド化合物、トリフルオロアセタミド化合物等）から該アミン化合物を得ることができる。本脱保護反応条件は出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定はされず、公知の手法を用いることができる。好ましい反応条件では、この反応は、好ましくは、例えば、１〜２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術または／および結晶化など当業者に公知の技術で除くことができる。アミド化反応は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定はされず、多くの文献に記載されている公知の手法を用いることができる（例えば「日本化学会編新実験化学講座（第１４巻）有機化合物の合成と反応［ＩＩ］」、丸善株式会社、１９７８年２月、ｐ．１１３６−１１６２に記載）。好ましくは、例えば、ｉ）該アミン化合物と、塩基性条件下、該アミン化合物に対して１．０−５．０当量の酸ハロゲン化合物とを反応させる手法（例えば「日本化学会編新実験化学講座（第１４巻）有機化合物の合成と反応［ＩＩ］」、丸善株式会社、１９７８年２月、ｐ．１１４２−１１４５に記載）、ｉｉ）該アミン化合物を、該アミン化合物に対して１．０−５．０当量のカルボン酸化合物とを、該アミン化合物に対して１．０−５．０当量の縮合剤を使用して反応させる手法などが挙げられる（例えば「有機化学実験の手引き［４］」、化学同人、１９９０年９月、ｐ．２７−５２に記載）。【０１２２】
ｉ）の場合、使用する塩基としては、出発原料により異なり特に限定されるものではないが、好ましくは、例えば、該アミン化合物に対して１．０−１００．０当量のピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ルチジン、キノリン、イソキノリン等である。使用する溶媒としては、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等をである。また、塩基を溶媒として使用する場合もある。あるいは、アルカリ水溶液、好ましくは、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水溶液を塩基とし、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒との２層分配系を用いることができる。反応温度は好ましくない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足りる温度とすべきであり、好ましくは、例えば氷冷〜１００℃である。好ましい反応条件では、この反応は、好ましくは、例えば１〜２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術または／および結晶化など当業者に公知の技術で除くことができる。【０１２３】
ｉｉ）の場合、使用する縮合剤としては、出発原料により異なり特に限定されるものではないが、好ましくは、例えば１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロりん酸塩、ジエチルシアノホスホネート、あるいはビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィニッククロリド等を、用いるカルボン酸に対して１．０−２．０当量適宜用いることができる。効率よく反応を進行させるために、好ましくは、例えばＮ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール等を、用いるカルボン酸化合物に対して１．０当量から２．０当量添加してもよい。本反応は操作性・攪拌効率の観点から溶媒の存在下に行うことが好ましく、用いる溶媒としては、出発原料、使用する縮合剤により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒またはテトラヒドロフラン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド等の極性溶媒を用いることができる。反応温度は好ましくない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足りる温度とすべきであり、好ましくは、例えば氷冷〜１００℃である。好ましい反応条件では、この反応は、好ましくは、例えば１〜２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術または／および結晶化など当業者に公知の技術で除くことができる。【０１２４】
［アシル化体化合物（１０ｄ）からラクタム化合物（６ｂ）への変換］
［工程９−４］は、ラジカル形成を経由する環化反応である。すなわち、好ましくは、例えば、化合物（１０ｄ）を、トルエン等の無極性溶媒中、好ましくは、例えば、化合物（１０ｄ）に対して０．１〜１．０当量の２，２−アゾビス（イソブチロニトリル）等のラジカル開始剤存在下、好ましくは、例えば、化合物（１０ｄ）に対して１．０−２．０当量のトリブチルスズ等のアルキルスズ試薬とを反応することにより、高収率で所望のラクタム化合物（６ｂ）を得ることができる。反応温度は好ましくない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足りる温度とすべきであり、好ましくは、例えば５０〜１５０℃である。好ましい反応条件では、この反応は、好ましくは、例えば１〜２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術または／および結晶化など当業者に公知の技術で除くことができる。また、環形成後、ケトン基を足場として、当業者公知の方法（例えば、還元反応（例えば「日本化学会編実験化学講座（第２６巻）有機合成［ＶＩＩＩ］、丸善株式会社、１９９２年４月、ｐ．１５９−２６６を参照）、付加反応（例えば、日本化学会編実験化学講座（第２５巻）有機合成［ＶＩＩ］、丸善株式会社、１９９１年９月、ｐ．９−７２を参照）、付加脱水反応（例えば、「日本化学会編実験化学講座（第１９巻）有機合成［Ｉ］」、丸善株式会社、１９９２年６月、ｐ．５７−８５を参照）など）により、Ｚ１を種々変換することも出来る。【０１２５】
［オキザゾリジン化合物（１０ｅ）からアミドアルコール化合物（１０ｆ）への変換］
［工程９−５］は、化合物（１０ｅ）からアミドアルコール化合物（１０ｆ）へ導くオキサゾリジン環の酸化開裂反応である。すなわち、好ましくは、例えば、化合物（１０ｅ）を、水とアセトンの混合液等の含水溶媒中、化合物（１０ｅ）に対して２．０−１０．０当量の過マンガン酸カリウムとを反応させる（例えば、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００４年、２３巻、ｐ４８２３を参照）、あるいは、好ましくは、例えば、化合物（１０ｅ）を、塩化メチレン等のハロゲン系溶媒中、化合物（１０ｅ）に対して１．０−１０．０当量の臭素と反応させる（例えば、Ｓｙｎｌｅｔｔ、１９９４年、２巻、１４３頁を参照）ことにより、高収率で所望のアミドアルコール化合物（１０ｆ）を得ることができる。本工程に用いる溶媒としては、出発原料、使用する酸化剤により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されない。また、反応温度は好ましくない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足りる温度とすべきであり、好ましくは、例えば氷冷〜１００℃である。好ましい反応条件では、この反応は、好ましくは、例えば１〜２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術または／および結晶化など当業者に公知の技術で除くことができる。【０１２６】
［アミドアルコール化合物（１０ｆ）からラクタム化合物（６ｂ）への変換］
［工程９−６］は、アミドアルコール化合物（１０ｆ）のＬ９の、アルコールまたはアミンへの変換と、それに続く環化反応よりなる。すなわち、アミドアルコール化合物（１０ｆ）のＬ９の、アルコールへの変換は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば、当業者公知の方法（例えば、「日本化学会編実験化学講座（第２０巻）有機合成反応［ＩＩ］」、丸善株式会社、１９９２年７月、ｐ．１−３０を参照）で行うことができる。また、アミドアルコール化合物（１０ｆ）のＬ９の、アミンへの変換は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば、当業者公知の方法（例えば、「日本化学会編実験化学講座（第２０巻）有機合成反応［ＩＩ］」、丸善株式会社、１９９２年７月、ｐ．２７９−３１８を参照）で行うことができる。該アルコール体あるいは該アミン体からの閉環反応は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば、当業者公知の方法（例えば、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｆｌｕｏｒｉｎｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９７年，２巻，１１９頁あるいはＳｃｉｅｎｔｉａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ，１９９６年，６４巻，３頁等を参照）で行うことができる。好ましくは、例えば、該アルコール体を、該アルコール体に対して０．１−１０当量のパラトルエンスルホン酸、カンファースルホン酸等の有機酸、または、硫酸、塩酸等の無機酸の存在下、溶媒中あるいは無溶媒で加熱することにより、ラクタム化合物（６ｂ）を高収率で得ることが出来る。該アミン体からの閉環反応は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば、当業者公知の方法（例えば、Ｐｅｔｒｏｃｈｅｍｉａ，１９９０年，３０巻，５６頁あるいはＷＯ２００３／０７６３８６、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９８２年，２３巻，２２９頁等を参照）で行うことができる。好ましくは、例えば、該アミン体を、該アミン体に対して０．１−１．０のテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、あるいはトリストリフェニルホスフィンルテニウム等の有機金属存在下、テトヒドロフラン、トルエン、塩化メチレン、あるいはジメチルホルムアミド等の溶媒中攪拌することにより、ラクタム化合物（６ｂ）を高収率で得ることができる。本工程に用いる溶媒としては、出発原料、使用する試薬により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないことは言うまでもない。また、反応温度は好ましくない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足りる温度とすべきであり、好ましくは、例えば氷冷〜１００℃である。好ましい反応条件では、この反応は、好ましくは、例えば１〜２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術または／および結晶化など当業者に公知の技術で除くことができる。【０１２７】
［ビニル基置換環状アミン化合物（１０ｇ）からアシル体化合物（１０ｈ）への変換］
アシル体化合物（１０ｈ）はビニル基置換環状アミン化合物（１０ｇ）を出発原料として、［工程９−７］に伏すことにより調製できる。すなわち、［工程９−７］は前記［工程９−３］と同様の方法である。【０１２８】
［アシル体化合物（１０ｈ）からラクタム化合物（６ｂ）への変換］
［工程９−８］は、Ｒｉｎｇ  ｃｌｏｓｉｎｇ  Ｍｅｔａｔｈｅｓｉｓ反応とそれに続く二重結合の修飾反応からなる。Ｒｉｎｇ  ｃｌｏｓｉｎｇ  Ｍｅｔａｔｈｅｓｉｓ反応は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば、当業者公知の方法（例えば、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９８２年，８巻，４９９頁あるいはＡｎｇｅｗａｎｄｔｅ  Ｃｈｅｍｉｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，２０００年，３９巻，３０１２頁等を参照）で行うことができる。二重結合修飾反応は、好ましくは、例えば、ｉ）接触水素化（例えば、「日本化学会編実験化学講座（第２６巻）有機合成反応［ＶＩＩＩ］」、丸善株式会社、１９９２年４月、ｐ．２５１−２６６参照）、ｉｉ）ヒドロホウ素化（例えば、「日本化学会編実験化学講座（第２６巻）有機合成反応［ＶＩＩ］」、丸善株式会社、１９９１年９月、ｐ．８３−１３４を参照）、ｉｉｉ）炭素−炭素二重結合の酸化（例えば、「日本化学会編実験化学講座（第２６巻）有機合成反応［Ｖ］」、丸善株式会社、１９９１年１０月、ｐ．２３７−２６７を参照）等で行うことができる。【０１２９】
Ｒｉｎｇ  Ｃｌｏｓｉｎｇ  Ｍｅｔａｔｈｅｓｉｓ反応は、好ましくは、例えば、該アシル体化合物（１０ｈ）を、該アシル体化合物（１０ｈ）に対し０．０１〜０．２当量の金属触媒下、溶媒中攪拌する手法が挙げられる。使用する溶媒として、好ましくは、例えば塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の無極性溶媒等、またはこれらの混合溶媒が挙げられる。使用する金属触媒としては、出発原料、溶媒により異なるが、好ましくは、例えばビス（トリシクロヘキシルホスフィン）ベンジリデン  ルテニウム（ＩＶ）ジクロリド、ベンジルデン［１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）−２−イミダゾリジニリデン］ジクロロ（トリシクロヘキシルホスフィン）ルテニウム（ＩＶ）、［１，３−ビス−（２，４，６−トリメチルフェニル）−２−イミダゾリジニリデン］ジクロロ（オルト−イソプロポキシフェニルメチリデン）ルテニウム（ＩＶ）、ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）−３−フェニル−１Ｈ−インデン−１−イリデンルテニウム（ＩＩ）ジクロライド等のルテニウム系触媒、または、２，６−ジイソプロピルフェニルイミドネオフィリデン  ビフェン  モリブデニウム（ＶＩ）、２，６−ジイソプロピルフェニルイミドネオフィリデン  モリブデニウム（ＶＩ）  ビス（ヘキサフルオロ−ターシャリ−ブトキシド）等のモリブデン系触媒等が用いられる。反応温度は、好ましくない副生成物の形成を促進することなく、反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば室温〜１００℃である。好ましい反応条件では、この反応は、好ましくは、例えば１時間から２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または／および結晶化など当業者に公知の技術で除くことができる。【０１３０】
［シクロアルキルケトン化合物（１０ｉ）からアジド化合物（１０ｊ）への変換］
［工程９−９］は、ｉ）芳香環アルファ位（−ＣＨ２−Ａｒ２）のハロゲン化反応と、ｉｉ）それに続くアジド導入反応からなる。【０１３１】
ｉ）のハロゲン化反応は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば、当業者公知の方法（例えば、「日本化学会編実験化学講座（第１９巻）有機合成反応［Ｉ］」、丸善株式会社、１９９２年６月、ｐ．４２２−４５８を参照）によって行うことができる。好ましくは、例えば、シクロアルキルケトン化合物（１０ｉ）を、シクロアルキルケトン化合物（１０ｉ）に対して１．０〜２．０当量のハロゲン化剤とを溶媒中攪拌する手法が挙げられる。使用するハロゲン化剤としては、好ましくは、例えば、Ｎ−ブロモサクシミド、臭素が挙げられる。また、好ましくは、例えば、シクロアルキルケトン化合物（１０ｉ）に対して０．０１−０．５当量のベンゾイルパーオキサイドもしくは２，２−アゾビス（イソブチロニトリル等のラジカル開始剤、または、好ましくは、例えばシクロアルキルケトン化合物（１０ｉ）に対して０．０１−０．５の当量の臭化水素酸等の酸触媒を添加することにより、反応を著しく促進させることができる場合もある。使用する溶媒としては、出発原料により異なり、また反応を阻害せず、出発原料をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、四塩化炭素、ベンゼン等が挙げられる。反応温度は、好ましくない副生成物の形成を促進することなく、反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば室温〜１５０℃である。好ましい反応条件では、この反応は、好ましくは、例えば１時間から２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または／および結晶化など当業者に公知の技術で除くことができる。【０１３２】
ｉｉ）のアジド化反応は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば、当業者公知の方法（例えば、「日本化学会編実験化学講座（第２０巻）有機合成反応［ＩＩ］」、丸善株式会社、１９９２年７月、ｐ．４１５−４２０を参照）によって行うことができる。好ましくは、例えば、該ハロゲン化体を、該ハロゲン化体に対して１．０〜５．０当量のアジド化剤とを溶媒中攪拌する。使用するアジド化剤としては、好ましくは、例えば、ナトリウムアジドもしくはトリメチルシリルアジド等が挙げられる。また、好ましくは、例えば、使用するアジド化剤に対して０．１−５．０当量のテトラブチルアンモニウムフルオライド等の４級アミン塩を用いることにより、反応が著しく促進する場合もある。使用する溶媒としては、出発原料により異なり、また反応を阻害せず、出発原料をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、クロロホルム、塩化メチレン等のハロゲン系溶媒、ベンゼン、トルエン等の無極性溶媒、アセトン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジン等の極性溶媒が挙げられる。反応温度は、好ましくない副生成物の形成を促進することなく、反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば室温〜１５０℃である。好ましい反応条件では、この反応は、好ましくは、例えば１時間から２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または／および結晶化など当業者に公知の技術で除くことができる。【０１３３】
［アジド化合物（１０ｊ）からラクタム化合物（６ｂ）への変換］
［工程９−１０］は、アジド化合物（１０ｊ）を、アジド化合物（１０ｊ）に対して１．０−１０．０当量の酸存在下溶媒中攪拌することにより、転位反応を起こし、ラクタム化合物（６ｂ）を調製する方法である。すなわち、本工程は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば、当業者公知の方法（例えば、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００１年、６６巻、ｐ８８６を参照）によって行うことができる。使用する酸としては、好ましくは、例えば、トリフルオロメタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、硫酸、塩酸等である。また、本反応は、使用する酸を溶媒として用いることも出来るが、操作性・攪拌効率の観点から溶媒の存在下に行うことが好ましく、用いる溶媒としては、出発原料により異なり、また反応を阻害せず、出発原料をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、クロロホルム、塩化メチレン等のハロゲン系溶媒、ベンゼン、トルエン等の無極性溶媒等が挙げられる。反応温度は、好ましくない副生成物の形成を促進することなく、反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば−７８から５０℃である。好ましい反応条件では、この反応は、好ましくは、例えば１時間から２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または／および結晶化など当業者に公知の技術で除くことができる。【０１３４】
［ビニル基置換環状アミン化合物（１０ｇ）から化合物（１０ｋ）への変換］
化合物（１０ｋ）はビニル基置換環状アミン化合物（１０ｇ）を出発原料として、［工程９−１１］に付することにより調製できる。すなわち、［工程９−１１］は、２重結合の還元反応とそれに続く増炭反応からなる。２重結合の還元反応は、多くの公知の文献に記載されている手法を用いることができ、好ましくは、例えばｉ）接触水素化反応（例えば、日本化学会編実験化学講座（第２６巻）有機合成反応［ＶＩＩＩ］」、丸善株式会社、１９９２年４月、ｐ．２５１−２６６を参照）、ｉｉ）金属および金属塩による還元（（例えば、日本化学会編実験化学講座（第２６巻）有機合成反応［ＶＩＩＩ］」、丸善株式会社、１９９２年４月、ｐ．１６５−１８５６参照）などが挙げられる。【０１３５】
ｉ）の場合、化合物（１０ｇ）を、化合物（１０ｇ）に対して０．０１−０．５当量の金属触媒存在下、水素源とともに溶媒中攪拌する手法が挙げられる。使用する金属触媒は、出発原料により異なり特に限定されるものではないが、好ましくは、例えば、パラジウム−炭素、ロジウム−炭素、ルテニウム−炭素、水酸化パラジウム、酸化白金、ラネイニッケル、Ｗｉｌｋｉｎｓｏｎ触媒等である。水素源としては、出発原料および使用する金属触媒により異なり特に限定されるものではないが、好ましくは、例えば、水素ガス、ギ酸、ギ酸アンモニウム、シクロヘキサジエン等である。使用する溶媒としては、出発原料、金属触媒により異なり特に限定されるものではないが、好ましくは、例えば、メタノール、エタノール、酢酸エチル、トルエン、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、クロロホルム、塩化メチレン、水またはそれらの混合物などである。また、反応を効率的に進行させるために、適宜、有機酸、無機酸、有機塩基を加えることもある。反応温度は、好ましくない副生成物の形成を促進することなく、反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば室温から１５０℃である。好ましい反応条件では、この反応は、好ましくは、例えば、１時間から２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または／および結晶化など当業者に公知の技術で除くことができる。【０１３６】
ｉｉ）の場合、化合物（１０ｇ）を、化合物（１０ｇ）に対して１．０−１０．０当量の金属あるいは金属塩存在下、溶媒中攪拌する方法が挙げられる。使用する金属あるいは金属塩としては、出発原料により異なり特に限定されるものではないが、好ましくは、例えばリチウム、ナトリウム等のアルカリ金属、マグネシウム、カルシウム等のアルカリ土類金属、あるいはそれらの塩である。使用する溶媒としては、出発原料および使用する金属により異なり特に限定されないが、好ましくは、例えば、アンモニア、メタノール、エタノール、ターシャリブタノール、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、水、およびそれらの混合物である。反応温度は、好ましくない副生成物の形成を促進することなく、反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば−７８から１００℃である。好ましい反応条件では、この反応は、好ましくは、例えば１時間から２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または／および結晶化など当業者に公知の技術で除くことができる。【０１３７】
２重結合の還元に続く増炭反応は、多くの公知の文献に記載されている手法を用いることができ、好ましくは、例えばｉ）Ｗｉｔｔｉｇ反応、ｉｉ）Ｈｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓ反応、ｉｉｉ）Ｐｅｔｅｒｓｏｎ反応（例えば、「日本化学会編実験化学講座（第１９巻）有機合成［Ｉ］」、丸善株式会社、１９９２年６月、ｐ．５７−８５に記載）等が挙げられる。【０１３８】
Ｗｉｔｔｉｇ反応は、好ましくは、例えば、化合物（１０ｇ）から導いたアルデヒド化合物と、アルデヒド化合物に対して１．０−５．０当量の塩基存在下、アルデヒド化合物に対して１．０−３．０当量の公知のＷｉｔｔｉｇ試薬とを溶媒中攪拌する手法が挙げられる。使用する溶媒としては、出発原料、使用する塩基により異なり、また反応を阻害せず、出発原料をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、ニトロメタン、アセトニトリル、１−メチル−２−ピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の無極性溶媒、エタノール、メタノール等のアルコール系溶媒、クロロホルム、塩化メチレン等のハロゲン系溶媒、水等、またはこれらの混合溶媒が用いられる。使用する塩基としては、出発原料、溶媒により異なるが、好ましくは、例えば水酸化ナトリウム、水酸化リチウム等のアルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩、ナトリウムメトキシド、カリウムターシャリブトキシド等のアルコールのアルカリ金属塩、トリエチルアミン、ピリジン、ジアザビシクロノネン等の有機塩基、ブチルリチウム、リチウムジイソブチルアミド等の有機金属、または、水素化ナトリウム等の水素化アルカリ金属等が挙げられる。反応温度は、好ましくない副生成物の形成を促進することなく、反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば−７８〜１５０℃である。好ましい反応条件では、この反応は、好ましくは、例えば１時間から２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または／および結晶化など当業者に公知の技術で除くことができる。【０１３９】
Ｈｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓ反応は、好ましくは、例えば、化合物（１０ｇ）から導いたアルデヒド化合物と、アルデヒド化合物に対して１．０−５．０当量の塩基存在下、アルデヒド化合物に対して１．０−３．０当量の公知のＨｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓ試薬とを溶媒中攪拌する手法が挙げられる。使用する溶媒としては、出発原料、使用する塩基により異なり、また反応を阻害せず、出発原料をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、１−メチル−２−ピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の無極性溶媒、エタノール、メタノール等のアルコール系溶媒、水等、またはこれらの混合溶媒が用いられる。使用する塩基としては、出発原料、溶媒により異なるが、好ましくは、例えば水酸化ナトリウム、水酸化リチウム等のアルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩、ナトリウムメトキシド、カリウムターシャリブトキシド等のアルコールのアルカリ金属塩、トリエチルアミン、ピリジン、ジアザビシクロノネン等の有機塩基、ブチルリチウム、リチウムジイソブチルアミド等の有機金属、水素化ナトリウム等の水素化アルカリ金属、または、ナトリウムアミド等のアルカリ金属アンモニア塩等が挙げられる。反応温度は、好ましくない副生成物の形成を促進することなく、反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば−７８〜１５０℃である。好ましい反応条件では、この反応は、好ましくは、例えば１時間から２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または／および結晶化など当業者に公知の技術で除くことができる。【０１４０】
Ｐｅｔｅｒｓｏｎ反応は、好ましくは、例えば、化合物（１０ｇ）から導いたアルデヒド化合物と、アルデヒド化合物に対して１．０−５．０当量の塩基存在下、アルデヒド化合物に対して１．０−３．０当量の公知のＰｅｔｅｒｓｏｎ試薬を溶媒中攪拌する手法が挙げられる。使用する溶媒としては、出発原料、使用する塩基により異なり、また反応を阻害せず、出発原料をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、１−メチル−２−ピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の無極性溶媒、エタノール、メタノール等のアルコール系溶媒、水等、またはこれらの混合溶媒が用いられる。使用する塩基としては、出発原料、溶媒により異なるが、好ましくは、例えば水酸化ナトリウム、水酸化リチウム等のアルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩、ナトリウムメトキシド、カリウムターシャリブトキシド等のアルコールのアルカリ金属塩、トリエチルアミン、ピリジン、ジアザビシクロノネン等の有機塩基、ブチルリチウム、リチウムジイソブチルアミド等の有機金属、水素化ナトリウム等の水素化アルカリ金属、またはナトリウムアミド等のアルカリ金属アンモニア塩等が挙げられる。反応温度は、好ましくない副生成物の形成を促進することなく、反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば−７８〜１５０℃である。好ましい反応条件では、この反応は、好ましくは、例えば１時間から２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または／および結晶化など当業者に公知の技術で除くことができる。【０１４１】
［化合物（１０ｋ）からラクタム化合物（６ｂ）への変換］
ラクタム化合物（６ｂ）は、化合物（１０ｋ）を出発原料として、［工程９−１２］に従い、分子内アミド化反応に付することにより調製できる。すなわち、［工程９−１２］は、前記［工程９−３］と同様の方法である。【０１４２】
［化合物（１０ｌ）から化合物（１０ｍ）への変換］
［工程９−１３］は、化合物（１０ｌ）を、市販もしくは当業者公知の方法により調製した有機金属試薬の求核反応に付すことにより、化合物（１０ｍ）を調製する方法である。すなわち、本工程は、出発原料により異なるが、本反応様の条件であれば、当業者公知の方法（例えば、「日本化学会編実験化学講座（第２５巻）有機合成［ＶＩＩ］」、丸善株式会社、１９９１年９月、ｐ．９−７２に記載）によって行うことができる。好ましくは、例えば、化合物（１０ｌ）を、化合物（１０ｌ）に対して０．５−５．０当量の有機金属試薬と溶媒中で攪拌する。使用する溶媒は、出発原料により異なり特に限定されるものではないが、反応を阻害せず出発原料をある程度溶解する溶媒またはその混合溶媒が好ましく、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、あるいはハロゲン系溶媒、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタンもしくはクロロホルム等のハロゲン系溶媒またはトルエンもしくはキシレン等の非極性溶媒を用いることができる。反応温度は、出発原料により異なり特に限定されるものではないが、好ましくない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば−７８度から５０度である。好ましい反応条件では、この反応は、好ましくは、例えば０．５時間から２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または／および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。あるいは、例えば、Ｒ５とＲ６でカルボニル基を形成した化合物（１０ｌ）を出発原料として使用することも好ましい。【０１４３】
［化合物（１０ｍ）から化合物（１０ｎ）への変換］
［工程９−１４］は、化合物（１０ｍ）を当業者公知の脱保護方法（例えば、Ｔ．Ｇｒｅｅｎｅら、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ．Ｉｎｃ．、ニューヨーク、１９８１年を参照）で窒素原子の保護基を脱保護後、分子内還元的アミノ化反応（例えば「日本化学会編新実験化学講座（第１４巻）有機化合物の合成と反応［ＩＩＩ］」、丸善株式会社、１９７８年２月、ｐ．１３８０−１３８４に記載）に付す２段階の工程が挙げられる。あるいは、好ましくは、例えばＲ５とＲ６でカルボニル基を形成した化合物（１０ｍ）を出発原料として使用し、本工程を行うことも可能である。【０１４４】
［化合物（１０ｎ）から化合物（６ｂ）への変換］
［工程９−１５］は、化合物（１０ｎ）の保護基Ｖ２の脱保護段階とそれに続くオキソモルホリン閉環段階からなる。脱保護段階としては、当業者公知の脱保護方法が挙げられる（例えば、Ｔ．Ｇｒｅｅｎｅら、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ．Ｉｎｃ．、ニューヨーク、１９８１年を参照）。また、例えば、Ｒ５およびＲ６が水素原子の場合、化合物（１０ｍ）をエステル誘導体（Ｒ５とＲ６でカルボニル基を形成）として調製した後、当業者に公知の還元反応も用いることが出来る。オキソモルホリン閉環段階は、［工程４−２］と同様である。【０１４５】
[参考例４］
【化２１】
2008013213.tif 000026
［式中、
2008013213.tif 000027
は、単結合または二重結合を示し、Ａｒ２、Ｚ１、Ｚ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｘａ、ｐ、ｑおよびｒは前記と同じ意味を、Ｌ１０はジエチルホスホニル基等の亜リン酸エステル基、トリフェニルホスホニウムブロミド等のホスホニウム塩、トリメチルシリル基等のシリル基、メチルエステル基、エチルエステル基等のエステル基、またはカルボキシル基を示す。］【０１４６】
上記［参考例４］はラクタム化合物（６ｂ）を［工程１０−１］に従い脱離基Ｌ１０を導入した後、アルデヒド化合物（５）と［工程１０−２］の縮合反応に付し、化合物（１）を製造する方法の一例である。【０１４７】
［化合物（１）の調製］
［工程１０−２］の縮合反応は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定されず、多くの文献に記載されている公知の手法を用いることができ、例えば、Ｗｉｔｔｉｇ反応、Ｈｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓ反応、Ｐｅｔｅｒｓｏｎ反応、またはＫｎｏｅｖｅｎａｇｅｌ反応等（例えば、「日本化学会編新実験化学講座（第１９巻）有機合成［Ｉ］」、丸善株式会社、１９９２年６月、ｐ．５７−８５に記載）が好ましい。【０１４８】
Ｗｉｔｔｉｇ反応は、好ましくは、例えば、化合物（１１）（ここにおいて、Ｌ１０はホスホニウム塩）と、好ましくは、例えば、化合物（１１）に対して０．５−２．０当量のアルデヒド化合物（５）と、好ましくは、例えば、化合物（１１）に対して１．０−５．０当量の塩基とを溶媒中攪拌する手法が挙げられる。本反応では、化合物（１１）と塩基をまず処理し、リンイリドを形成させた後、アルデヒド体（５）を加える方法、あるいは、化合物（１１）とアルデヒド化合物（５）の共存下、塩基を加える方法がある。使用する溶媒としては、出発原料、使用する塩基により異なり、また反応を阻害せず、出発原料をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、ニトロメタン、アセトニトリル、１−メチル−２−ピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の無極性溶媒、エタノール、メタノール等のアルコール系溶媒、クロロホルム、塩化メチレン等のハロゲン系溶媒、水等、またはこれらの混合溶媒が用いられる。使用する塩基としては、出発原料、溶媒により異なるが、好ましくは、例えば水酸化ナトリウム、水酸化リチウム等のアルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩、ナトリウムメトキシド、カリウムターシャリブトキシド等のアルコールのアルカリ金属塩、トリエチルアミン、ピリジン、ジアザビシクロノネン等の有機塩基、ブチルリチウム、リチウムジイソブチルアミド等の有機金属、または、水素化ナトリウム等の水素化アルカリ金属等が挙げられる。反応温度は、好ましくない副生成物の形成を促進することなく、反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば−７８〜１５０℃である。好ましい反応条件では、この反応は、好ましくは、例えば１時間から２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または／および結晶化など当業者に公知の技術で除くことができる。【０１４９】
Ｈｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓ反応は、好ましくは、例えば、化合物（１１）（ここにおいて、Ｌ１０は亜リン酸エステル基）と、好ましくは、例えば、化合物（１１）に対して０．５−２．０当量のアルデヒド化合物（５）と、好ましくは、例えば、化合物（１１）に対して１．０−５．０当量の塩基とを溶媒中攪拌する手法が挙げられる。本反応では、化合物（１１）と塩基をまず処理し、カルバニオンを形成させた後、アルデヒド体（５）を加える方法あるいは、化合物（１１）とアルデヒド化合物（５）の共存下、塩基を加える方法がある。使用する溶媒としては、出発原料、使用する塩基により異なり、また反応を阻害せず、出発原料をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、１−メチル−２−ピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の無極性溶媒、エタノール、メタノール等のアルコール系溶媒、水等、またはこれらの混合溶媒が用いられる。使用する塩基としては、出発原料、溶媒により異なるが、好ましくは、例えば水酸化ナトリウム、水酸化リチウム等のアルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩、ナトリウムメトキシド、カリウムターシャリブトキシド等のアルコールのアルカリ金属塩、トリエチルアミン、ピリジン、ジアザビシクロノネン等の有機塩基、ブチルリチウム、リチウムジイソブチルアミド等の有機金属、水素化ナトリウム等の水素化アルカリ金属、または、ナトリウムアミド等のアルカリ金属アンモニア塩等が挙げられる。反応温度は、好ましくない副生成物の形成を促進することなく、反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば−７８〜１５０℃である。好ましい反応条件では、この反応は、好ましくは、例えば１時間から２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または／および結晶化など当業者に公知の技術で除くことができる。【０１５０】
Ｐｅｔｅｒｓｏｎ反応は、好ましくは、例えば、化合物（１１）（ここにおいて、Ｌ１０はシリル基）と、好ましくは、例えば、化合物（１１）に対して０．５−２．０当量のアルデヒド化合物（５）と、好ましくは、例えば、化合物（１１）に対して１．０−５．０当量の塩基とを溶媒中攪拌する手法が挙げられる。本反応では、化合物（１１）と塩基をまず処理し、カルバニオンを形成させた後、アルデヒド体（５）を加える方法、あるいは、化合物（１１）とアルデヒド化合物（５）の共存下、塩基を加える方法がある。使用する溶媒としては、出発原料、使用する塩基により異なり、また反応を阻害せず、出発原料をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、１−メチル−２−ピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の無極性溶媒、エタノール、メタノール等のアルコール系溶媒、水等、またはこれらの混合溶媒が用いられる。使用する塩基としては、出発原料、溶媒により異なるが、好ましくは、例えば水酸化ナトリウム、水酸化リチウム等のアルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩、ナトリウムメトキシド、カリウムターシャリブトキシド等のアルコールのアルカリ金属塩、トリエチルアミン、ピリジン、ジアザビシクロノネン等の有機塩基、ブチルリチウム、リチウムジイソブチルアミド等の有機金属、水素化ナトリウム等の水素化アルカリ金属、またはナトリウムアミド等のアルカリ金属アンモニア塩等が挙げられる。反応温度は、好ましくない副生成物の形成を促進することなく、反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば−７８〜１５０℃である。好ましい反応条件では、この反応は、好ましくは、例えば１時間から２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または／および結晶化など当業者に公知の技術で除くことができる。【０１５１】
Ｋｎｏｅｖｅｎａｇｅｌ反応は、好ましくは、例えば、化合物（１１）（ここにおいて、Ｌ１０はエステル基またはカルボキシル基）と、好ましくは、例えば、化合物（１１）に対して０．５−２．０当量のアルデヒド化合物（５）と、好ましくは、例えば、化合物（１１）に対して１．０−５．０当量の塩基とを溶媒中攪拌する手法が挙げられる。本反応では、化合物（１１）と塩基をまず処理し、カルバニオンを形成させた後、アルデヒド体（５）を加える方法、あるいは、化合物（１１）とアルデヒド化合物（５）の共存下、塩基を加える方法がある。使用する溶媒としては、出発原料、使用する塩基により異なり、また反応を阻害せず、出発原料をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、１−メチル−２−ピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の無極性溶媒、エタノール、メタノール等のアルコール系溶媒、水等、またはこれらの混合溶媒が用いられる。使用する塩基としては、出発原料、溶媒により異なるが、好ましくは、例えば水酸化ナトリウム、水酸化リチウム等のアルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩、ナトリウムメトキシド、カリウムターシャリブトキシド等のアルコールのアルカリ金属塩、トリエチルアミン、ピリジン、ジアザビシクロノネン等の有機塩基、ブチルリチウム、リチウムジイソブチルアミド等の有機金属、水素化ナトリウム等の水素化アルカリ金属、またはナトリウムアミド等のアルカリ金属アンモニア塩等が挙げられる。反応温度は、好ましくない副生成物の形成を促進することなく、反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば−７８〜１５０℃である。好ましい反応条件では、この反応は、好ましくは、例えば１時間から２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または／および結晶化など当業者に公知の技術で除くことができる。【０１５２】
［化合物（１１）の調製］
化合物（１１）は、ラクタム化合物（６ｂ）を出発原料とし、［工程１０−１］に従い調製することができる。好ましくは、例えば、ｉ）Ｗｉｔｔｉｇ試薬（１１）（ここにおいて、Ｌ１０はホスホニウム塩）は、ラクタム化合物（６ｂ）を当業者公知の方法（例えば、「日本化学会編実験化学講座（第１９巻）有機合成［Ｉ］」、丸善株式会社、１９９２年６月、ｐ．４３０−４３８に記載）でハロゲン化後、トリフェニルフォスフィン等の有機りん化合物と反応することにより（例えば、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎ，１９６５年，１４巻，２７０頁を参照）調製することができる。ｉｉ）Ｈｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓ試薬（１１）（ここにおいて、Ｌ１０は、亜リン酸エステル）は、ラクタム化合物（６ｂ）を当業者公知の方法（例えば、「日本化学会編実験化学講座（第１９巻）有機合成［Ｉ］」、丸善株式会社、１９９２年６月、ｐ．４３０−４３８に記載）でハロゲン化後、アルキルホスフィナイトを用いたＡｒｂｕｚｏｖ反応（例えば、Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗ，１９８１年，８１巻，４１５頁を参照）あるいは金属ホスホナイトを用いたＢｅｃｋｅｒ反応（例えば、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，１９４５年，６７巻，１１８０頁を参照）等で調製することができる。または、塩基存在下、ラクタム化合物（６ｂ）とクロロホスフェイトから調製することもできる（例えば、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９８９年，５４巻，４７５０頁を参照）。ｉｉｉ）Ｐｅｔｅｒｓｏｎ試薬（１１）（ここにおいて、Ｌ１０はシリル基）は、塩基存在下、ラクタム化合物（６ｂ）とトリアルキルシリルクロリドから調製することができる（例えば、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９８３年，２４８巻，５１頁を参照）。ｉｖ）エステル体あるいはカルボン酸体（１１）（ここにおいて、Ｌ１０はエステル基またはカルボキシル基）は、塩基存在下、ラクタム化合物（６ｂ）と炭酸ジエステル、ハロゲン化炭酸エステル、二酸化炭素から調製することができる（例えば、「日本化学会編実験化学講座（第２２巻）有機合成［ＩＶ］」、丸善株式会社、１９９２年６月、ｐ．１４−３０、およびｐ．５４−７１に記載）。【０１５３】
［参考例５］
【化２２】
2008013213.tif 000028
［式中、
2008013213.tif 000029
は、単結合または二重結合を示し、Ａｒ２、Ｚ１、Ｚ２、Ｒ５、Ｒ６、ｐ、ｑ、Ｘａおよびｒは前記と同じ意味を、ｘおよびｙは０ないし２の整数を、Ｌ１１は塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子またはトリフレート基等のスルホン酸エステル基を、Ｌ１２はメチルエステル基、エチルエステル基等のエステル基またはカルボン酸を示す。］【０１５４】
上記［参考例５］は、ｉ）アルデヒド化合物（５）を［工程１１−１］、または［工程１１−４］を経由して［工程１１−５］に従い、化合物（１２）に導き、［工程１１−２］でアミン化合物（１６）と縮合反応に付し、アミド化合物（１３）に変換後、［工程１１−３］のＲｉｎｇ  Ｃｌｏｓｉｎｇ  Ｍｅｔａｔｈｅｓｉｓ反応とそれに続く２重結合の修飾反応に付し、化合物（１）を製造する方法、および、ｉｉ）アルデヒド化合物（５）を［工程１１−４］に従い、化合物（１４）に導き、［工程１１−６］でアミド化合物（１５）に変換後、［工程１１−７］のＨｅｃｋ反応とそれに続く２重結合の修飾反応に付し、化合物（１）を製造する方法の一例である。【０１５５】
［化合物（１）の調製］
ｉ）の場合、化合物（１）は、アミド化合物（１３）を［工程１１−３］に従い調製することができる。「工程１１−３」は、Ｒｉｎｇ  Ｃｌｏｓｉｎｇ  Ｍｅｔａｔｈｅｓｉｓ反応とそれに続く２重結合の修飾反応よりなる。すなわち、第一段階のＲｉｎｇ  ｃｌｏｓｉｎｇ  Ｍｅｔａｔｈｅｓｉｓ反応は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば、当業者公知の方法（例えば、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９８２年，８巻，４９９頁あるいはＡｎｇｅｗａｎｄｔｅ  Ｃｈｅｍｉｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，２０００年，３９巻，３０１２頁等を参照）で行うことができる。第二段階の二重結合修飾反応は、例えば、ｉ）接触水素化（例えば、「日本化学会編実験化学講座（第２６巻）有機合成反応［ＶＩＩＩ］」、丸善株式会社、１９９２年４月、ｐ．２５１−２６６参照）、ｉｉ）ヒドロホウ素化（例えば、「日本化学会編実験化学講座（第２６巻）有機合成反応［ＶＩＩ］」、丸善株式会社、１９９１年９月、ｐ．８３−１３４を参照）、ｉｉｉ）炭素−炭素二重結合の酸化（例えば、「日本化学会編実験化学講座（第２６巻）有機合成反応［Ｖ］」、丸善株式会社、１９９１年１０月、ｐ．２３７−２６７を参照）等で行うことができる。【０１５６】
Ｒｉｎｇ  Ｃｌｏｓｉｎｇ  Ｍｅｔａｔｈｅｓｉｓ反応は、好ましくは、例えば、アミド化合物（１３）を、アミド化合物（１３）に対して０．０１〜０．２当量の金属触媒下、溶媒中攪拌することにより、分子内閉環を行う手法である。使用する溶媒として、好ましくは、例えば塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒またはベンゼン、トルエン、キシレン等の無極性溶媒等、またはこれらの混合溶媒が挙げられる。使用する金属触媒としては、出発原料、溶媒により異なるが、好ましくは、例えばビス（トリシクロヘキシルホスフィン）ベンジリデン  ルテニウム（ＩＶ）ジクロリド、ベンジルデン［１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）−２−イミダゾリジニリデン］ジクロロ−（トリシクロヘキシルホスフィン）ルテニウム（ＩＶ）、［１，３−ビス−（２，４，６−トリメチルフェニル）−２−イミダゾリジニリデン］ジクロロ（オルト−イソプロポキシフェニルメチリデン）ルテニウム（ＩＶ）、ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）−３−フェニル−１Ｈ−インデン−１−イリデンルテニウム（ＩＩ）ジクロライド等のルテニウム系触媒、２，６−ジイソプロピルフェニルイミドネオフィリデン  ビフェン  モリブデニウム（ＶＩ）、２，６−ジイソプロピルフェニルイミドネオフィリデン  モリブデニウム（ＶＩ）  ビス（ヘキサフルオロ−ターシャリーブトキシド）等のモリブデン系触媒等が用いられる。反応温度は、好ましくない副生成物の形成を促進することなく、反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば室温〜１００℃である。好ましい反応条件では、この反応は、好ましくは、例えば１時間から２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または／および結晶化など当業者に公知の技術で除くことができる。【０１５７】
二重結合修飾反応は、好ましくは、例えば、接触水素化であり、Ｒｉｎｇ  Ｃｌｏｓｉｎｇ  Ｍｅｔａｔｈｅｓｉｓ反応から得られた閉環体に対して、好ましくは、例えば、閉環体に対して０．０１から０．２当量の金属触媒存在中、好ましくは、例えば１−１０気圧の水素気流下、該閉環体の還元反応を行う。本反応は、操作性・攪拌効率の観点から溶媒の存在下に行うことが好ましく、使用する溶媒として、好ましくは、例えば、エタノール、メタノール等のアルコール系溶媒、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の無極性溶媒、酢酸エチル、アセトニトリル等の極性溶媒等、またはこれらの混合溶媒が挙げられる。使用する金属触媒としては、出発原料、溶媒により異なるが、好ましくは、例えば白金、酸化白金、白金黒、ラネーニッケル、パラジウム−炭素等が用いられる。反応温度は、好ましくない副生成物の形成を促進することなく、反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば室温〜１００℃である。好ましい反応条件では、この反応は、好ましくは、例えば１時間から２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または／および結晶化など当業者に公知の技術で除くことができる。【０１５８】
ｉｉ）の場合、化合物（１）は、アミド化合物（１５）を［工程１１−７］に従い調製することができる。すなわち、［工程１１−７］は、Ｈｅｃｋ反応とそれに続く２重結合の修飾反応よりなる。すなわち、第一段階のＨｅｃｋ反応は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば、当業者公知の方法（例えば、「日本化学会編実験化学講座（第１９巻）有機合成反応［Ｉ］」、丸善株式会社、１９９２年６月、ｐ．１２３−１３２を参照）で行うことができる。第二段階の二重結合修飾反応は、例えば、ｉ）接触水素化（例えば、「日本化学会編実験化学講座（第２６巻）有機合成反応［ＶＩＩＩ］」、丸善株式会社、１９９２年４月、ｐ．２５１−２６６参照）、ｉｉ）ヒドロホウ素化（例えば、「日本化学会編実験化学講座（第２６巻）有機合成反応［ＶＩＩ］」、丸善株式会社、１９９１年９月、ｐ．８３−１３４を参照）、ｉｉｉ）炭素−炭素二重結合の酸化（例えば、「日本化学会編実験化学講座（第２６巻）有機合成反応［Ｖ］」、丸善株式会社、１９９１年１０月、ｐ．２３７−２６７を参照）等で行うことができる。【０１５９】
Ｈｅｃｋ反応は、好ましくは、例えば、化合物（１５）を、化合物（１５）に対して０．０１〜０．２当量の遷移金属触媒存在下、溶媒中攪拌する手法が挙げられる。使用する溶媒としては、出発原料、使用する遷移金属触媒により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えばアセトニトリル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、１−メチル−２−ピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が挙げられる。反応温度はカップリング反応を完結させるのに足りる温度とすべきであり、好ましくは、例えば室温〜１５０℃である。本反応は好ましくは不活性ガス雰囲気下で行い、より好ましくは窒素またはアルゴン雰囲気下で行う。遷移金属触媒としては、好ましくは例えばパラジウム錯体であり、より好ましくは、例えば酢酸パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）等の公知のパラジウム錯体が挙げられる。また、効率よく反応が進行させるために、使用する遷移金属触媒に対し、好ましくは、例えば１．０−５．０当量の燐配位子（好ましくは、例えばトリフェニルホスフィン、トリ−ｏ−トリールホスフィン、トリ−ターシャリーブチルホスフィン、２−（ジ−ターシャリーブチルホスフィノ）ビフェニル等）等を適宜添加することも好ましい。また、塩基の存在下で好ましい結果を与えることもあり、使用する塩基としては、本反応様のカップリング反応で使用されるものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、、化合物（１５）に対して０．１−５．０当量のトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルメチルアミン、テトラブチルアンモニウムクロリド等が挙げられる。好ましい反応条件では、この反応は、好ましくは、例えば１〜２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。【０１６０】
［アミド化合物（１３）の調製］
［工程１１−２］のアミド化反応は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定はされず、多くの文献に記載されている公知の手法を用いることができる（例えば「日本化学会編新実験化学講座（第１４巻）有機化合物の合成と反応［ＩＩ］」、丸善株式会社、１９７８年２月、ｐ．１１３６−１１６２に記載）。好ましくは、例えばｉ）化合物（１２）を酸ハロゲン化物に変換後、該酸ハロゲン化合物と塩基性条件でアミン化合物（１６）とを反応させる手法（例えば「日本化学会編新実験化学講座（第１４巻）有機化合物の合成と反応［ＩＩ］」、丸善株式会社、１９７８年２月、ｐ．１１４２−１１４５に記載）、ｉｉ）縮合剤を使用して化合物（１２）とアミン化合物（１６）とを反応させる手法等が挙げられる（例えば「有機化学実験の手引き［４］」、化学同人、１９９０年９月、ｐ．２７−５２に記載）。【０１６１】
ｉ）の場合、化合物（１２）の酸ハロゲン化物への変換反応は、好ましくは、例えば、化合物（１２）を、化合物（１２）に対して１．０−１０．０当量のハロゲン化剤存在下、溶媒中攪拌する手法が挙げられる。使用するハロゲン化剤としては、出発原料により異なり特に限定されないが、好ましくは、例えば、チオニルクロリド、五塩化りん、オキサリルクロリド等である。使用する溶媒としては、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、トルエン等である。また、化合物（１２）に対して０．１−１．０当量のピリジン等の有機塩基、あるいはジメチルホルムアミド等を適宜追加すると反応が効率的に進行する場合もある。反応温度は好ましくない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足りる温度とすべきであり、好ましくは、例えば氷冷〜１５０℃である。好ましい反応条件では、この反応は、好ましくは、例えば１〜２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術または／および結晶化など当業者に公知の技術で除くことができる。【０１６２】
続くカップリング反応は、好ましくは、例えば、該酸ハロゲン化物と、該ハロゲン化物に対して１．０−１００．０当量の塩基存在以下、該ハロゲン化物に対して１．０−５．０当量のアミン化合物（１６）を溶媒中攪拌する手法が挙げられる。使用する塩基としては、出発原料により異なり特に限定されるものではないが、好ましくは、例えば、ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ルチジン、キノリン、イソキノリン等である。使用する溶媒としては、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、トルエン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等である。また、塩基を溶媒として使用する場合もある。あるいは、アルカリ水溶液、好ましくは、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水溶液を塩基とし、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒との２層分配系を用いることができる。反応温度は好ましくない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足りる温度とすべきであり、好ましくは、例えば氷冷〜１００℃である。好ましい反応条件では、この反応は、好ましくは、例えば１〜２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術または／および結晶化など当業者に公知の技術で除くことができる。【０１６３】
ｉｉ）の場合、好ましくは、例えば、化合物（１２）と、化合物（１２）に対して１．０−５．０当量の縮合剤の存在下、化合物（１２）に対して１．０−５．０当量のアミン化合物（１６）とを溶媒中攪拌する手法が挙げられる。使用する縮合剤としては、出発原料により異なり特に限定されるものではないが、好ましくは、例えば１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロりん酸塩、ジエチルシアノホスホネート、あるいはビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィニッククロリド等である。効率よく反応を進行させるために、好ましくは、例えばＮ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール等を、化合物（１２）に対して１．０当量から２．０当量添加してもよい。本反応は操作性・攪拌効率の観点から溶媒の存在下に行うことが好ましく、用いる溶媒としては、出発原料、使用する縮合剤により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒またはテトラヒドロフラン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド等の極性溶媒を用いることができる。反応温度は好ましくない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足りる温度とすべきであり、好ましくは、例えば氷冷〜１００℃である。好ましい反応条件では、この反応は、好ましくは、例えば１〜２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術または／および結晶化など当業者に公知の技術で除くことができる。【０１６４】
［アミン化合物（１６）の調製］
使用するアミン化合物（１６）は、市販されているかあるいは当業者公知の方法（例えば、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、１９９８年、３９巻、ｐ５４２１を参照）で調製できる。【０１６５】
［化合物（１２）の調製］
化合物（１２）は、ｉ）アルデヒド化合物（５）を［工程１１−１］に従い調製すること、または、ｉｉ）アルデヒド化合物（５）を［工程１１−４］に従い、化合物（１４）（この場合、Ｌ１２はエステル基を示す。）に導いた後、［工程１１−５］に従い調製することができる。【０１６６】
［アルデヒド化合物（５）から化合物（１２）への変換］
［工程１１−１］は、アルデヒド化合物（５）を桂皮酸エステル化合物に導く第一段階と、それに続く該エステル基をカルボン酸基へ加水分解する第２段階からなる。桂皮酸エステル化合物は、当業者公知の方法（例えば、Ｗ．Ｓ．Ｗａｄｓｗｏｒｔｈ．Ｊｒ，Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，１９９７年，２５巻，７３頁を参照）により、アルデヒド化合物（５）と種々のＨｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓ試薬から調製できる。好ましくは、例えば、アルデヒド化合物（５）と、好ましくは、例えばアルデヒド化合物（５）に対して１．０−２．０当量の該Ｈｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓ試薬と、好ましくは、例えば１．０−５．０当量の塩基とを用いることにより、高収率で桂皮酸エステル化合物を得ることができる。該Ｈｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓ試薬は、当業者公知の方法で調製することができる。例えば、市販されているトリアルキルホスホノ酢酸のアルキル化（例えば、Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ，１９９１年，２２巻，２３９１頁を参照）、あるいは、アルファハロゲノ酢酸誘導体のアルキルホスフィナイトを用いたＡｒｂｕｚｏｖ反応（例えば、Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗ，１９８１年，８１巻，４１５頁を参照）あるいは金属ホスホナイトを用いたＢｅｃｋｅｒ反応（例えば、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，１９４５年，６７巻，１１８０頁を参照）等で調製することができる。使用する溶媒は、好ましくは、例えば、１−メチル−２−ピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の無極性溶媒、エタノール、メタノール等のアルコール系溶媒、水等、またはこれらの混合溶媒が用いられる。使用する塩基としては、出発原料、溶媒により異なるが、好ましくは、例えば水酸化ナトリウム、水酸化リチウム等のアルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩、ナトリウムメトキシド、カリウムターシャリブトキシドなどのアルコールのアルカリ金属塩、トリエチルアミン、ピリジン、ジアザビシクロノネン等の有機塩基、ブチルリチウム、リチウムジイソブチルアミド等の有機金属、水素化ナトリウム等の水素化アルカリ金属、または、ナトリウムアミド等のアルカリ金属アンモニア塩等が挙げられる。反応温度は、好ましくない副生成物の形成を促進することなく、反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば−７８〜１５０℃である。好ましい反応条件では、この反応は、好ましくは、例えば１時間から２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または／および結晶化など当業者に公知の技術で除くことができる。該桂皮酸エステル化合物を出発物質とする化合物（１２）への加水分解反応は、当業者公知の脱保護手法を用いることができる（例えばＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ．「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ．Ｉｎｃ．、１９８１年、ｐ１５４−１８６に記載）。【０１６７】
［化合物（１４）から化合物（１２）への変換］
化合物（１２）は、化合物（１４）を出発原料として、［工程１１−５］に従い、該当するアルケン化合物とカップリングすることにより調製することができる。すなわち、［工程１１−５］のカップリング反応は、当業者公知の手法を用いることができ、Ｈｅｃｋ反応（例えばＲ．Ｆ．Ｈｅｃｋ、「Ｏｒｇ．Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ．」、１９８２年、２７巻、ｐ．３４５を参照）、鈴木反応（例えばＡ．Ｓｕｚｕｋｉ、「Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．」、１９９５年、９５巻、ｐ．２４５７を参照）、Ｓｔｉｌｌｅカップリング反応（例えばＪ．Ｋ．Ｓｔｉｌｌｅ、「Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．」、１９８６年、２５巻、ｐ．５０８を参照）等が好ましい。【０１６８】
Ｈｅｃｋ反応は、好ましくは、例えばハロゲン化物、トリフレート化合物（１４）を、好ましくは、例えば、化合物（１４）に対して１．０〜５．０当量のアルケン化合物と、好ましくは、例えば、化合物（１４）に対して０．０１〜０．２当量の遷移金属触媒存在下でカップリング反応を行う。本反応は、操作性・攪拌効率の観点から溶媒の存在下に行うことが好ましく、用いる溶媒としては、出発原料、使用する遷移金属触媒により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えばアセトニトリル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、１−メチル−２−ピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が挙げられる。反応温度はカップリング反応を完結させるのに足りる温度とすべきであり、好ましくは、例えば室温〜１５０℃である。本反応は好ましくは不活性ガス雰囲気下で行い、より好ましくは窒素またはアルゴン雰囲気下で行う。遷移金属触媒としては、好ましくは、例えばパラジウム錯体であり、より好ましくは、例えば酢酸パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）等の公知のパラジウム錯体が挙げられる。また、効率よく反応を進行させるために、燐配位子（好ましくは、例えばトリフェニルホスフィン、トリ−ｏ−トリールホスフィン、トリ−ターシャリーブチルホスフィン、２−（ジ−ターシャリーブチルホスフィノ）ビフェニル等）等を適宜添加することもできる。また、塩基の存在下で好ましい結果を与えることもあり、使用する塩基としては、本反応様のカップリング反応で使用されるものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えばトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルメチルアミン、テトラブチルアンモニウムクロリド等が挙げられる。好ましい反応条件では、この反応は、好ましくは、例えば１〜２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。【０１６９】
鈴木反応は、好ましくは、例えばハロゲン化物、トリフレート化合物（１４）を、好ましくは、例えば、化合物（１４）に対して１．０−５．０当量のボロン酸化合物あるいはボロン酸エステル化合物等とを、好ましくは、例えば、化合物（１４）に対して０．０１〜０．５当量の遷移金属触媒存在下でカップリング反応を行う。本反応は、操作性・攪拌性の観点から溶媒の存在下に行うことが好ましく、用いる溶媒としては、出発原料、使用する遷移金属触媒により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えばアセトニトリル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、１−メチル−２−ピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、水等、またはそれらの混合溶媒が挙げられる。反応温度はカップリング反応を完結させるのに足りる温度とすべきであり、好ましくは、例えば室温〜２００℃である。本反応は好ましくは不活性ガス雰囲気下で行い、より好ましくは窒素またはアルゴン雰囲気下で行う。遷移金属触媒としては好ましくは公知のパラジウム錯体、より好ましくは、例えば酢酸パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）等の公知のパラジウム錯体が挙げられる。また、効率よく反応を進行させるために、燐配位子（好ましくは例えばトリフェニルホスフィン、トリ−ｏ−トリルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、トリ−ターシャリーブチルホスフィン等）等を適宜添加することができる。また効率よく反応を進行させるために、４級アンモニウム塩、好ましくは、例えば塩化テトラブチルアンモニウム、臭化テトラブチルアンモニウム等を適宜添加することができる。本反応は塩基の存在下において好ましい結果を得ることができ、この際、使用する塩基としては、出発原料、使用する溶媒などにより異なり特に限定されるものではないが、好ましくは、例えば水酸化ナトリウム、水酸化バリウム、フッ化カリウム、フッ化セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム等が挙げられる。好ましい反応条件では、この反応は、好ましくは、例えば１〜２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。【０１７０】
Ｓｔｉｌｌｅカップリング反応は、好ましくは、例えば、ハロゲン化物またはトリフレート化合物（１４）を、化合物（１４）に対して１．０−１０．０当量のトリアルキルすず化合物とを、好ましくは、例えば、化合物（１４）に対して０．０１〜０．２当量の遷移金属触媒存在下溶媒中攪拌する。また、効率よく反応を進行させるために、好ましくは、例えば、化合物（１４）に対して０．１〜５．０当量のハロゲン化銅（Ｉ）または／および塩化リチウムを適宜用いることができる。本反応に用いる溶媒としては、好ましくは、例えばトルエン、キシレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド等が挙げられる。反応温度はカップリング反応を完結させるのに足りる温度とすべきであり、好ましくは、例えば室温〜１００℃である。使用される遷移金属触媒はパラジウム錯体であり、好ましくは、例えば酢酸パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）等の公知のパラジウム錯体が挙げられ、より好ましくは、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）等が挙げられる。本反応は好ましくは不活性ガス雰囲気下で行い、より好ましくは窒素またはアルゴン雰囲気下で行う。好ましい反応条件では、この反応は、好ましくは、例えば１〜２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。【０１７１】
［化合物（５）から化合物（１４）への変換］
化合物（１４）は、化合物（５）を出発原料として、［工程１１−４］に従い、ハロゲン化ホスホノ酢酸とＨｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓ反応に付することにより調製できる（例えば、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒ，２０００年，２巻，１９７５頁を参照）。【０１７２】
［化合物（１４）から化合物（１５）への変換］
化合物（１５）は化合物（１４）を出発原料として、［工程１１−６］に従い調製することが出来る。［工程１１−６］ならびに使用するアミン化合物の調製は、前記［工程１１−２］と同様である。【０１７３】
【化２３】
2008013213.tif 000030
［式中、
2008013213.tif 000031
は、単結合または二重結合を示し、Ａｒ２、Ｚ１、Ｚ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｘａ、ｐ、ｑおよびｒは前記と同じ意味を、Ｌ１２は塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子あるいはメシル基、トシル基等のスルホン酸エステル基を、Ｌ１３はジエチルホスホニル基等の亜リン酸エステル基を、Ｌ１４およびＬ１５は水酸基、保護基を有する水酸基、アミノ基、または保護基を有するアミノ基を、Ｖ３はメチルエステル基、エチルエステル基等のエステル基、あるいはカルボン酸基を示す。］【０１７４】
上記［参考例６］はアルデヒド化合物（５）とＨｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓ試薬（１７）から［工程１２−１］に従い化合物（１８）に導き、［工程１２−２］のアミド化反応の後、［工程１２−３］に従いラクタム環を形成し、最後に［工程１２−４］で第２の環形成反応に付し、化合物（１）を製造する方法の一例である。【０１７５】
［化合物（１）の調製］
化合物（１）は、ラクタム化合物（２１）を［工程１２−４］に従い調製することができる。［工程１２−４］は、化合物（２１）のＬ１４およびＬ１５のアルコール基あるいはアミン基の脱保護反応とそれに続く閉環反応よりなる。脱保護反応は、多くの公知の文献に記載されている脱保護反応を用いることができる（例えばＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ．「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ．Ｉｎｃ．、１９８１年を参照）。閉環反応は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定されず、当業者公知の手法を用いることができる。好ましくは、例えば、ｉ）ジオールから環状エーテルの形成法（例えば、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｆｌｕｏｒｉｎｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９７年，２巻，１１９ページ、あるいは、Ｓｃｉｅｎｔｉａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ，１９９６年，６４巻，３頁等参照）、ｉｉ）アミノアルコールから環状アミンの形成法（Ｐｅｔｒｏｃｈｅｍｉａ，１９９０年，３０巻，５６頁あるいはＷＯ２００３／０７６３８６、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９８２年，２３巻，２２９頁等を参照）が挙げられる。より好ましくは、例えば、該脱保護体を、該脱保護体に対して０．１−１０当量のパラトルエンスルホン酸、カンファースルホン酸等の有機酸、または、硫酸、塩酸等の無機酸の存在下、溶媒中あるいは無溶媒で加熱することにより、または好ましくは、例えば該脱保護体を、該脱保護体に対して０．１−１．０のテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、トリストリフェニルホスフィンルテニウム等の有機金属存在下加熱することにより、化合物（１）を高収率で得ることができる。本工程に用いる溶媒としては、出発原料、使用する試薬により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジメチルスルホキシド、トルエン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、エタノール、メタノール、水等、またはそのらの混合溶媒である。反応温度は好ましくない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足りる温度とすべきであり、好ましくは、例えば氷冷〜１００℃である。好ましい反応条件では、この反応は、好ましくは、例えば１〜２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術または／および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。【０１７６】
［ラクタム化合物（２１）の調製］
ラクタム化合物（２１）は、シンナミド化合物（２０）を出発原料として、［工程１２−３］に従い、シンナミド化合物（２０）のＬ１２の脱離を伴う環化反応により調製できる。すなわち、例えば、化合物（２０）を、好ましくは、例えば、化合物（２０）に対して１．０〜５．０当量の塩基で処理することにより、所望のラクタム化合物（２１）を高収率で得ることができる。本反応は、操作性・攪拌効率の観点から溶媒の存在下に行うことが好ましく、用いる溶媒としては、出発原料、使用する塩基により異なり、また反応を阻害せず、出発原料をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、１−メチル−２−ピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の無極性溶媒、エタノール、メタノール等のアルコール系溶媒、水等、またはこれらの混合溶媒が用いられる。使用する塩基としては、出発原料、溶媒により異なるが、好ましくは、例えば水酸化ナトリウム、水酸化リチウム等のアルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩、ナトリウムメトキシド、カリウムターシャリブトキシド等のアルコールのアルカリ金属塩、トリエチルアミン、ピリジン、ジアザビシクロノネン等の有機塩基、ブチルリチウム、リチウムジイソブチルアミド等の有機金属、水素化ナトリウム等の水素化アルカリ金属、ナトリウムアミド等のアルカリ金属アンモニア塩等が挙げられる。反応温度は、好ましくない副生成物の形成を促進することなく、反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば−７８〜１５０℃である。好ましい反応条件では、この反応は、好ましくは、例えば１時間から２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または／および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。【０１７７】
［シンナミド化合物（２０）の調製］
シンナミド化合物（２０）は、［工程１２−２］のアミド化反応に従い、化合物（１８）と、好ましくは、例えば、化合物（１８）に対して１．０−５．０当量のアミン化合物（１９）から調製される。該アミド化反応は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定はされず、多くの文献に記載されている公知の手法を用いることができる（例えば「日本化学会編新実験化学講座（第１４巻）有機化合物の合成と反応［ＩＩ］」、丸善株式会社、１９７８年２月、ｐ．１１３６−１１６２に記載）。好ましくは、例えばｉ）化合物（１８）を酸ハロゲン化物に変換後、該酸ハロゲン化合物と塩基性条件でアミン化合物（１９）とを反応させる手法（例えば「日本化学会編新実験化学講座（第１４巻）有機化合物の合成と反応［ＩＩ］」、丸善株式会社、１９７８年２月、ｐ．１１４２−１１４５に記載）、ｉｉ）縮合剤を使用して化合物（１８）とアミン化合物（１９）とを反応させる手法等が挙げられる（例えば「有機化学実験の手引き［４］」、化学同人、１９９０年９月、ｐ．２７−５２に記載）。【０１７８】
ｉ）の場合、化合物（１８）の酸ハロゲン化物への変換反応は、好ましくは、例えば、化合物（１８）を、化合物（１８）に対して１．０−１０．０当量のハロゲン化剤存在下、溶媒中攪拌する手法が挙げられる。使用するハロゲン化剤としては、出発原料により異なり特に限定されないが、好ましくは、例えば、チオニルクロリド、五塩化りん、オキサリルクロリド等である。使用する溶媒としては、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、トルエン等である。また、化合物（１８）に対して０．１−１．０当量のピリジン等の有機塩基、あるいはジメチルホルムアミド等を適宜追加すると反応が効率的に進行する場合もある。反応温度は好ましくない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足りる温度とすべきであり、好ましくは、例えば氷冷〜１５０℃である。好ましい反応条件では、この反応は、好ましくは、例えば１〜２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術または／および結晶化など当業者に公知の技術で除くことができる。【０１７９】
続くカップリング反応は、好ましくは、例えば、該酸ハロゲン化物と、該ハロゲン化物に対して１．０−１００．０当量の塩基存在以下、該ハロゲン化物に対して１．０−５．０当量のアミン化合物（１９）とを溶媒中攪拌する手法が挙げられる。使用する塩基としては、出発原料により異なり特に限定されるものではないが、好ましくは、例えば、ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ルチジン、キノリン、イソキノリン等である。使用する溶媒としては、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、トルエン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等である。また、塩基を溶媒として使用する場合もある。あるいは、アルカリ水溶液、好ましくは、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水溶液を塩基とし、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒との２層分配系を用いることができる。反応温度は好ましくない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足りる温度とすべきであり、好ましくは、例えば氷冷〜１００℃である。好ましい反応条件では、この反応は、好ましくは、例えば１〜２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術または／および結晶化など当業者に公知の技術で除くことができる。【０１８０】
ｉｉ）の場合、好ましくは、例えば、化合物（１８）と、化合物（１８）に対して１．０−５．０当量の縮合剤の存在下、化合物（１８）に対して１．０−５．０当量のアミン化合物（１９）とを溶媒中攪拌する手法が挙げられる。使用する縮合剤としては、出発原料により異なり特に限定されるものではないが、好ましくは、例えば１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロりん酸塩、ジエチルシアノホスホネート、あるいはビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィニッククロリド等である。効率よく反応を進行させるために、好ましくは、例えばＮ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール等を、化合物（１８）に対して１．０当量から２．０当量添加してもよい。本反応は操作性・攪拌効率の観点から溶媒の存在下に行うことが好ましく、用いる溶媒としては、出発原料、使用する縮合剤により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒またはテトラヒドロフラン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド等の極性溶媒を用いることができる。反応温度は好ましくない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足りる温度とすべきであり、好ましくは、例えば氷冷〜１００℃である。好ましい反応条件では、この反応は、好ましくは、例えば１〜２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術または／および結晶化など当業者に公知の技術で除くことができる。【０１８１】
［アミン化合物（１９）の調製］
アミン化合物（１９）は市販されているか、または、当業者公知の手法で調製できる。市販されていない場合は、例えば対応するアルデヒド基をビニル基へ変換後、アミノヒドロキシ化することにより調製することができる（例えば、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，２００１年，１２３巻，１８６２頁を参照）。【０１８２】
［化合物（１８）の調製］
［工程１２−１］は、アルデヒド化合物（５）とＨｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓ試薬（１７）との縮合反応による桂皮酸エステル化合物の合成と、それに続くエステル基のカルボン酸への脱保護工程からなる。すなわち、Ｈｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓ反応は、アルデヒド化合物（５）を出発原料として、当業者公知の方法（例えば、「日本化学会編実験化学講座（第１９巻）有機合成［Ｉ］」、丸善株式会社、１９９２年６月、ｐ．５７−８５に記載）により調製される。好ましくは、アルデヒド化合物（５）と、好ましくは、例えば、アルデヒド化合物（５）に対して１．０−５．０当量のＨｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓ試薬（１７）とを、好ましくは、例えばアルデヒド化合物（５）に対して１．０−５．０当量の塩基存在下反応することにより、所望の桂皮酸エステル化合物が得られる。使用する溶媒は、出発原料および使用する試薬により異なり特に限定されないが、好ましくは、例えば１−メチル−２−ピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の無極性溶媒、エタノール、メタノール等のアルコール系溶媒、水等、またはこれらの混合溶媒が用いられる。使用する塩基としては、出発原料、溶媒により異なるが、好ましくは、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム等のアルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩、ナトリウムメトキシド、カリウムターシャリブトキシド等のアルコールのアルカリ金属塩、トリエチルアミン、ピリジン、ジアザビシクロノネン等の有機塩基、ブチルリチウム、リチウムジイソブチルアミド等の有機金属、水素化ナトリウム等の水素化アルカリ金属、または、ナトリウムアミド等のアルカリ金属アンモニア塩等が挙げられる。反応温度は、好ましくない副生成物の形成を促進することなく、反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば−７８〜１５０℃である。好ましい反応条件では、この反応は、好ましくは、例えば１時間から２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または／および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。該桂皮酸エステル化合物を出発原料とする化合物（１８）への加水分解反応は、当業者公知の脱保護手法を用いることができる（例えばＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ．「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ．Ｉｎｃ．、１９８１年、ｐ１５４−１８６に記載。）により調製される。好ましくは、例えば、該桂皮酸エステル化合物に対し、好ましくは、例えばメタノール、エタノール等のアルコール系溶媒中、好ましくは、例えば該桂皮酸エステル化合物に対して１．０−５０．０当量の水酸化ナトリウム、水酸化カリウムな等のアルカリ金属水酸化物存在下反応することにより、高収率で化合物（１８）を得ることが出来る。【０１８３】
［化合物（１７）の調製］
化合物（１７）は、市販されているか、市販されていない場合は、当業者公知の方法で調製することができる。例えば、市販されているトリアルキルホスホノ酢酸のアルキル化（例えば、Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ，１９９１年，２２巻，２３９１頁を参照）、あるいは、アルファハロゲノ酢酸誘導体のアルキルホスフィナイトを用いたＡｒｂｕｚｏｖ反応（例えば、Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗ，１９８１年，８１巻，４１５頁を参照）あるいは金属ホスホナイトを用いたＢｅｃｋｅｒ反応（例えば、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，１９４５年，６７巻，１１８０頁を参照）等で調製することができる。【０１８４】
［化合物（２）の調製］
化合物（２）は、市販されているか、または、当業者に公知の技術（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、２００２年、４３巻、ｐ．３７９３−３７９４、または、Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ、１９８４年、１４巻、ｐ．８５７−８６４を参照。）で得ることができる。【０１８５】
［一般的製造法２］
本発明に係る一般式（Ｉ）の化合物の代表的な［一般的製造法２］について以下に説明する。
【化２４】
2008013213.tif 000032
［式中、Ａ、Ｘａ、Ｙ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｌ１およびｎは前記と同じ意味を有し、Ｗは、置換されても良い、Ｃ１−６アルキル基、６ないし１４員環芳香族炭化水素基、５ないし１４員芳香族複素環基、６ないし１４員環非芳香族炭化水素基、５ないし１４員非芳香族複素環基を示し、適宜保護基を有する場合もある。］【０１８６】
上記［一般的製造法２］は［工程２−１］に従い、化合物（１）と化合物（４）を縮合することにより、一般式（Ｉ）の化合物を製造する方法の一例である。【０１８７】
［一般式（Ｉ）の化合物の調製］
一般式（Ｉ）の化合物は、［工程２−１］に従い調製することができる。［工程２−１］は、前記［工程１−１］と同様である。  また、Ｗが保護基を有する場合は、当業者に公知の手法（例えば、Ｔ．Ｇｒｅｅｎｅら、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ．Ｉｎｃ．、ニューヨーク、１９９９年を参照）により、適切に脱保護され、所望の一般式（Ｉ）の化合物に導くことができる。必要によりイオン交換によっては、上記方法により得られた化合物は、所望の陰イオンＭａ−を有する一般式（Ｉ）の化合物に導くことができる。該イオン交換は、好ましくは、例えば、陰イオン型イオン交換樹脂の使用または有機酸（例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、クエン酸、マレイン酸等）もしくは無機酸（好ましくは、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等）で処理することによって行うことができる。【０１８８】
［化合物（４）の調製］
化合物（４）は、市販されているか、または、当業者に公知の技術（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  １９７１年、１１巻、ｐ．５８８−５９０、Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ、１９９４年、２４巻、ｐ．７６７−７７２、または、特開平５−１９４５１７を参照。）で得ることができる。【０１８９】
本発明の一般式（Ｉ）の化合物またはその薬理学的に許容される塩は、優れた溶解性を有しており、本発明により、Ａβ産生抑制作用を有する、シンナミド化合物のプロドラッグとして、特にアルツハイマー病、ダウン症等のＡβが原因となる神経変性疾患の治療剤または予防剤を提供することができる。
なお本発明の化合物は、親シンナミド化合物の溶解性を向上させ、かつ酵素的・非酵素的に生理活性親化合物を遊離する。すなわちプロドラッグとして機能する。【０１９０】
本発明のＡβに起因する疾患の予防剤または治療剤は、慣用される方法により製剤化することが可能で、好ましい剤形としては、例えば錠剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、被覆錠剤、カプセル剤、シロップ剤、トローチ剤、吸入剤、坐剤、注射剤、軟膏剤、点眼剤、眼軟膏剤、点鼻剤、点耳剤、パップ剤、ローション剤等が挙げられる。製剤化には、通常用いられる例えば賦形剤、結合剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤や、必要により安定化剤、乳化剤、吸収促進剤、界面活性剤、ｐＨ調製剤、防腐剤、抗酸化剤等を使用することができ、一般に医薬品製剤の原料として用いられる成分を配合して常法により製剤化可能である。これらの成分としては例えば大豆油、牛脂、合成グリセライド等の動植物油；例えば流動パラフィン、スクワラン、固形パラフィン等の炭化水素；例えばミリスチン酸オクチルドデシル、ミリスチン酸イソプロピル等のエステル油；例えばセトステアリルアルコール、ベヘニルアルコール等の高級アルコール；シリコン樹脂；例えばシリコン油；ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ひまし油、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマー等の界面活性剤；例えばヒドロキシエチルセルロース、ポリアクリル酸、カルボキシビニルポリマー、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース等の水溶性高分子；例えばエタノール、イソプロパノール等の低級アルコール；例えばグリセリン、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ソルビトール等の多価アルコール；グルコース、ショ糖等の糖；例えば無水ケイ酸、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ケイ酸アルミニウム等の無機粉体、精製水等が挙げられる。賦形剤としては、例えば乳糖、コーンスターチ、白糖、ブドウ糖、マンニトール、ソルビット、結晶セルロース、二酸化ケイ素等が、結合剤としては、例えばポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、メチルセルロース、エチルセルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、シェラック、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリプロピレングリコール・ポリオキシエチレン・ブロックポリマー、メグルミン等が、崩壊剤としては、例えば澱粉、寒天、ゼラチン末、結晶セルロース、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸カルシウム、デキストリン、ペクチン、カルボキシメチルセルロース・カルシウム等が、滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ、硬化植物油等が、着色剤としては医薬品に添加することが許可されているものが、矯味矯臭剤としては、ココア末、ハッカ脳、芳香散、ハッカ油、竜脳、桂皮末等が用いられる。【０１９１】
例えば経口製剤は、有効成分である化合物もしくはその塩またはこれらの水和物と賦形剤、さらに必要に応じて例えば結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤等を加えた後、常法により例えば散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、被覆錠剤、カプセル剤等とする。錠剤・顆粒剤の場合には、例えば糖衣、その他必要により適宜コーティングすることはもちろん差支えない。シロップ剤や注射用製剤等の場合は、例えばｐＨ調製剤、溶解剤、等張化剤等と、必要に応じて溶解補助剤、安定化剤等を加えて、常法により製剤化する。また、外用剤の場合は、特に製法が限定されず、常法により製造することができる。使用する基剤原料としては、医薬品、医薬部外品、化粧品等に通常使用される各種原料を用いることが可能で、例えば動植物油、鉱物油、エステル油、ワックス類、高級アルコール類、脂肪酸類、シリコン油、界面活性剤、リン脂質類、アルコール類、多価アルコール類、水溶性高分子類、粘土鉱物類、精製水等の原料が挙げられ、必要に応じ、ｐＨ調製剤、抗酸化剤、キレート剤、防腐防黴剤、着色料、香料等を添加することができる。さらに、必要に応じて分化誘導作用を有する成分、例えば血流促進剤、殺菌剤、消炎剤、細胞賦活剤、ビタミン類、アミノ酸、保湿剤、角質溶解剤等の成分を配合することもできる。本発明にかかる治療剤・予防剤の投与量は、例えば症状の程度、年齢、性別、体重、投与形態・塩の種類、疾患の具体的な種類等に応じて異なるが、通常、成人の場合は１日あたり経口投与で、式（Ｉ）の化合物またはその薬理学的に許容される塩の量として、経口投与で約３０μｇないし１０ｇ、好ましくは１００μｇないし５ｇ、さらに好ましくは１ｍｇないし１ｇを、注射投与で約３０μｇないし１ｇ、好ましくは１００μｇないし５００ｍｇ、さらに好ましくは１００μｇないし３０ｍｇをそれぞれ１回または数回に分けて投与する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０１９２】
以下に、実施例および試験例をあげて、本発明をより詳細に説明するが、これらは例示的なものであって、本発明にかかるＡβに起因する疾患の予防剤または治療剤は如何なる場合も以下の具体例に制限されるものではない。当業者は、以下の実施例および試験例のみならず本願明細書にかかる特許請求の範囲に様々な変更を加えて本発明を最大限に実施することができ、かかる変更は本願明細書にかかる特許請求の範囲に含まれるものである。【０１９３】
以下の実施例においては下記の略号を使用する。
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド
ＤＭＥ：エチレングリコールジメチルエーテル
ＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ＥＤＣ：１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩
ＨＯＢＴ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＬＡＨ：リチウムアルミナムヒドリド
ＢＯＰＣｌ：Ｎ，Ｎ−ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸  クロリド
Ｇｒｕｂｂｓ触媒セカンドジェネレーション：トリシクロヘキシルホスフィン［１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）−４，５−ジヒドロイミダゾール−２−イリデン］［ベンジリデン］ルテニウム（ＩＶ）ジクロリド
ＴＭＥＤ：Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン
ＴＭＳＩ：ヨードトリメチルシラン
ｔ：ターシャリ
ｓ：セカンダリ
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＡＩＢＮ：２，２−アゾビス（イソブチロニトリル）
ＮＭＰ：1−メチル−２−ピロリジノン【０１９４】
実施例１
３−｛４−｛１−｛［（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−２−オキソピペリジン−（３Ｅ）−イリデンメチル｝−２−メトキシフェニル｝−５−メチル−１−（ホスホノオキシメチル）−３Ｈ−イミダゾール−１−イウム  トリフルオロ酢酸塩の合成
【化２５】
2008013213.tif 000033
窒素雰囲気下、クロロメチルジターシャリブチルホスフェイト（ＣＡＳ  Ｎｏ．２２９６２５−５０−７、１８５ｍｇ）、ヨウ化ナトリウム（２１４ｍｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（２１μＬ）のアセトン（４ｍＬ）溶液に、（Ｅ）−１−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ピペリジン−２−オン（ＣＡＳ＃８７０８４３−４２−８、２００ｍｇ）を加え、その反応液を６０℃で１時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣に塩化メチレン（０．２ｍＬ）とトリフルオロ酢酸（０．３ｍＬ）を加え、その溶液を室温で２．５時間撹拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣の２５％アセトニトリル水溶液を、逆相系Ｃ１８シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：０．１％トリフルオロ酢酸含有−３０％アセトニトリル水溶液）に付し、目的画分を濃縮後、凍結乾燥して、表題化合物２４７ｍｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：１．５８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．６３−１．９０（ｍ，２Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．８０−２．９０（ｍ，２Ｈ），２．９５−３．０５（ｍ，１Ｈ），３．３５−３．４２（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），５．９４（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），６．０８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），９．４２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）．【０１９５】
実施例２
リン酸一水素１−｛４−［（E）−｛１−［（１S）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−２−オキソピペリジン−３−イリデン｝メチル］−２−メトキシフェニル｝−４−メチル−１H−イミダゾ−ル−３−イオメチルの合成
【化２６】
2008013213.tif 000034
実施例１で得られた３−｛４−｛１−｛［（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−２−オキソピペリジン−（３Ｅ）−イリデンメチル｝−２−メトキシフェニル｝−５−メチル−１−（ホスホノオキシメチル）−３Ｈ−イミダゾール−１−イウム  トリフルオロ酢酸塩（１５０ｍｇ）の水溶液（４ｍＬ）を、逆相系Ｃ１８シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：水→３５％アセトニトリル水溶液）に付し、目的画分を濃縮後、凍結乾燥して、表題化合物１１２ｍｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：１．５９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．６３−１．９０（ｍ，２Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．７８−２．８５（ｍ，２Ｈ），２．９５−３．０４（ｍ，１Ｈ），３．３５−３．４２（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），５．８８（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），６．０９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），９．３８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）．【０１９６】
実施例３
１−アセトキシメチル−３−｛４−｛１−［（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−２−オキソピペリジン−（３Ｅ）−イリデンメチル｝−２−メトキシフェニル｝−５−メチル−３Ｈ−イミダゾール−１−イウム  アイオダイドの合成
【化２７】
2008013213.tif 000035
（Ｅ）−１−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ピペリジン−２−オン（ＣＡＳ  Ｎｏ．８７０８４３−４２−８、１００ｍｇ）とクロロメチルアセテート（０．０３ｍＬ）のＤＭＥ（２ｍＬ）溶液に、ヨウ化ナトリウム（５４ｍｇ）とＩＰＥＡ（０．０５ｍＬ）を加え、その反応液を８０℃で１時間攪拌した。反応液を室温まで放冷し、析出した固体を濾取した。得られた固体をジエチルエーテルで洗浄し、風乾することにより、標題化合物７０ｍｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４９２［Ｍ＋］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：１．５９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．６３−１．８０（ｍ，２Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．７９−２．８６（ｍ，２Ｈ），２．９４−３．０３（ｍ，１Ｈ），３．２０−３．４１（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），６．０９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．１９（ｓ，２Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２２（ｂｒｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｂｒｓ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｂｒｓ，１Ｈ）．【０１９７】
実施例４
３−｛４−｛１−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）プロピル］−２−オキソピペリジン−（３Ｅ）−イリデンメチル｝−２−メトキシフェニル｝−５−メチル−１−（ホスホノオキシメチル）−３Ｈ−イミダゾール−１−イウム  トリフルオロ酢酸塩の合成
【化２８】
2008013213.tif 000036
１，２，３−トリフルオロ−５−（（Ｅ）−プロペニル）ベンゼンの合成
窒素雰囲気下、１−ブロモ―３，４，５−トリフルオロベンゼン（８．５ｇ）、トランス−１−プロペン―１−イルボロン酸（４．１ｇ）のジオキサン（９５ｍＬ）と水（５ｍＬ）との溶液に、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（４．６６ｇ）とフッ化セシウム（２１．４ｇ）を加え、その反応液を８０℃で５時間撹拌した。反応液を室温に戻した後、反応液にヘキサンと水を加え、析出した不溶物を濾去し、有機層を分配した。得られた有機層を水で洗浄し、不溶物を再度濾去し、有機層を分配した。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン）で精製することにより、標題化合物５．８３ｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．８８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），６．１８（ｑｄ，Ｊ＝６．０，１６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２４（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８５−６．９６（ｍ，２Ｈ）．【０１９８】
（１Ｓ，２Ｓ）−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）プロパン−１，２−ジオールの合成
ＡＤ−Ｍｉｘ−α（４７．５ｇ）とメタンスルホナミド（３．２２ｇ）のターシャリーブタノール（１７０ｍＬ）と水（１７０ｍＬ）混合溶液へ、氷冷下、１，２，３−トリフルオロ−５−（（Ｅ）−プロペニル）ベンゼン（５．８３ｇ）を加え、この反応液を５℃で終夜撹拌した。次いで、反応液に亜硫酸ナトリウム（５１ｇ）を加え、この混合物を室温で１時間撹拌した。反応液を塩化メチレンで３回抽出した。合わせた有機層を２規定水酸化ナトリウム水溶液で洗浄後、水酸化ナトリウム層を塩化メチレンで再抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１−１：１）で精製することにより、標題化合物５．５４ｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．１２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），２．２０（ｂｒｓ，１Ｈ），２．７９（ｂｒｓ，１Ｈ），３．７８（ｑｄ，Ｊ＝６．４，６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９６−７．０５（ｍ，２Ｈ）．【０１９９】
（１Ｒ，２Ｓ）−１−アジド−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）プロパン−２−オールの合成
窒素雰囲気下、（１Ｓ，２Ｓ）−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）プロパン−１，２−ジオール（５．５４ｇ）の炭酸ジメチル（１５ｍＬ）溶液に、水酸化ナトリウムペレット（１１０ｍｇ）を加え、この反応液を７０℃で４５分間撹拌した。次いで、反応液の外温を１００℃に上げ、溶液中の炭酸ジメチルを窒素吹付けで除去した。さらに、残渣に炭酸ジメチル（５ｍＬ）を加え、炭酸ジメチルを窒素吹き付けで除去した。残渣にＴＨＦを加え、不溶物をセライト濾去した後、濾液を減圧下濃縮することにより、カーボネート体６．１３ｇを得た。
窒素雰囲気下、得られたカーボネート体のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、水（０．５ｍＬ）およびアジ化ナトリウム（１．９２ｇ）を加え、この反応液を１１０℃で終夜撹拌した。反応液を室温に戻した後、反応液にジエチルエーテルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を水（３回）、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１９：１→９：１）で精製することにより、標題化合物５．１６ｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．１４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．７９（ｂｒｓ，１Ｈ），３．９７（ｑｄ，Ｊ＝６．４，４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９６−７．０５（ｍ，２Ｈ）．【０２００】
［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）プロピル］カルバミン酸  ターシャリーブチルエステルの合成
窒素雰囲気下、（１Ｒ，２Ｓ）−１−アジド−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）プロパン−２−オール（５．１６ｇ）のＴＨＦ（７５ｍＬ）溶液に、トリフェニルホスフィン（５．８５ｇ）を加え、この反応液を室温で１０分間撹拌した。その後、反応液に水（５ｍＬ）を加え、この混合物を６０℃で３．５時間撹拌した。反応液を室温に戻した後、反応液にジターシャリーブチルジカーボネート（５．３５ｇ）を加え、この反応液を室温で４５分間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（トルエン：酢酸エチル＝９：１）で精製することにより、標題化合物を５．８８ｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．０７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ），４．１０（ｂｒｓ，１Ｈ），４．４７（ｂｒｓ，１Ｈ），５．４４（ｂｒｓ，１Ｈ），６．９２−７．０１（ｍ，２Ｈ）．【０２０１】
４−ニトロ安息香酸  （１Ｒ，２Ｒ）−２−ターシャリーブトキシカルボニルアミノ−１−メチル−２−（３，４，５−トリフルオロフェニル）  エチルエステルの合成
窒素雰囲気下、［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）プロピル］カルバミン酸  ターシャリーブチルエステル（５．８８ｇ）、４−ニトロ安息香酸（４．８４ｇ）およびトリフェニルホスフィン（７．５９ｇ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、氷冷下、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（６ｍＬ）を滴下し、この反応液を室温で２時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（トルエン：酢酸エチル＝９７：３）で精製した。得られた粉末をトルエン−ヘキサンでトリチュレーションして、標題化合物６．６９ｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３７（ｓ，９Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），４．８５（ｂｒｓ，１Ｈ），５．１６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），５．４１（ｑｄ，Ｊ＝６．４，６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９２−７．０１（ｍ，２Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）．【０２０２】
［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）プロピル］カルバミン酸  ターシャリーブチルエステルの合成
４−ニトロ安息香酸（１Ｒ，２Ｒ）−２−ターシャリーブトキシカルボニルアミノ−１−メチル−２−（３，４，５−トリフルオロフェニル）エチルエステル（７．０３ｇ）のメタノール（９０ｍＬ）とＴＨＦ（１０ｍＬ）の混合溶液に、炭酸カリウム粉末（６．４３ｇ）を加え、この反応液を室温で１時間撹拌した。反応液に酢酸エチルと水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水（２回）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣にジエチルエーテルを加え、不溶物を濾去し、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（トルエン：酢酸エチル＝６：１）で精製して、標題化合物４．４９ｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），４．０１（ｂｒｓ，１Ｈ），４．４８（ｂｒｓ，１Ｈ），５．３５（ｂｒｓ，１Ｈ），６．９０−７．００（ｍ，２Ｈ）．【０２０３】
（１Ｒ、２Ｒ）−１−アミノ−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）プロパン−２−オール  塩酸塩の合成
［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）プロピル］カルバミン酸  ターシャリーブチルエステル（４．４９ｇ）の酢酸エチル（５０ｍＬ）溶液に、４規定塩酸の酢酸エチル溶液（２０ｍＬ）を加え、その反応液を室温で５時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮することにより、標題化合物３．５ｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ２０６［Ｍ＋＋Ｈ］．【０２０４】
１−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）プロピル］−３−｛１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−（Ｅ）−メチリデン｝ピペリジン−２−オンの合成
（Ｅ）−５−クロロ−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］吉草酸  トリフルオロ酢酸塩（ＣＡＳ  Ｎｏ．８７０８５０−４０−１、３．６９ｇ）と（１Ｒ、２Ｒ）−１−アミノ−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）プロパン−２−オール  塩酸塩（１．９８ｇ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）溶液に、ＩＰＥＡ（４ｍＬ）、ＨＯＢＴ（１．１１ｇ）およびＥＤＣ（１．５７ｇ）を加え、その反応液を室温で３時間半攪拌した。反応液に酢酸エチルと飽和重曹水を加え、有機層を分配した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた固体をジイソプロピルエーテルで懸濁し、濾取することにより、縮合体を３．１６ｇ得た。上記縮合体（３．１６ｇ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液に、０℃下、水素化ナトリウム（４０％ミネラルオイル含有、２７８ｍｇ）を加え、反応液を室温で１５分間攪拌した。反応液に酢酸エチルと水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：クロマトレックスＮＨ；溶出溶媒：ヘプタン→酢酸エチル）で精製することにより、表題化合物２．３ｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），１．７６−１．９６（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．７８−２．８５（ｍ，２Ｈ），３．２３−３．３０（ｍ，１Ｈ），３．４９−３．５７（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），４．４３−４．５１（ｍ，１Ｈ），５．２４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｂｒｓ，１Ｈ），７．０３（ｂｒｓ，１Ｈ），７．０５（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，２Ｈ），７．０８（ｂｒｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ）．【０２０５】
３−｛４−｛１−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）プロピル］−２−オキソピペリジン−（３Ｅ）−イリデンメチル｝−２−メトキシフェニル｝−５−メチル−１−（ホスホノオキシメチル）−３Ｈ−イミダゾール−１−イウム  トリフルオロ酢酸塩の合成
１−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）プロピル］−３−｛１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−（Ｅ）−メチリデン｝ピペリジン−２−オン（６２ｍｇ）、クロロメチルジターシャリブチルホスフェイト（ＣＡＳ  Ｎｏ．２２９６２５−５０−７、５０ｍｇ）、ヨウ化ナトリウム（１９ｍｇ）およびＩＰＥＡ（０．０５ｍＬ）のＤＭＥ（３ｍＬ）溶液を８０℃で３時間攪拌した。反応液を室温まで放冷し、減圧下濃縮した。得られた残渣のクロロホルム（１ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を加え、その混合物を室温で３０分間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣を逆相系Ｃ１８シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：０．１％トリフルオロ酢酸含有  水−アセトニトリル系）で精製することにより、標題化合物３１ｍｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ５９６［Ｍ＋］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：１．２７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．６８−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．９０−２．０１（ｍ，１Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．７６−２．８５（ｍ，２Ｈ），３．２５−３．３９（ｍ，１Ｈ），３．６２−３．７２（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），４．３５−４．４５（ｍ，１Ｈ），５．５３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．８７（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１０−７．２０（ｍ，４Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），９．３７（ｓ，１Ｈ）．【０２０６】
実施例５
３−［２−フルオロ−４−［（Ｓ）−４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）プロピル］−６−メチル−３−オキソモルホリン−（２Ｚ）−イリデンメチル］フェニル］−５−メチル−１−ホスホノオキシメチル−３Ｈ−イミダゾール−１−イウム  トリフルオロ酢酸塩の合成
【化２９】
2008013213.tif 000037
３−フルオロ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアルデヒドの合成
３，４−ジフルオロベンズアルデヒド（４０．０ｇ）のＤＭＦ（５３３ｍＬ）溶液に、室温で４−メチルイミダゾール（４６．４ｇ）および炭酸カリウム（７８．０ｇ）を加え、この反応液を９０℃にて６時間撹拌した。反応液を室温に放冷後、反応液に酢酸エチルと水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン−酢酸エチル系）で精製し、さらにターシャリーブチルメチルエーテルにて固化させることにより、表題化合物１０．１ｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．３３（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，３Ｈ），７．０７（ｂｒｓ，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝７．２，７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７６−７．８２（ｍ，２Ｈ），７．８７（ｂｒｓ，１Ｈ），１０．０１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）．【０２０７】
［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ターシャリーブチルジフェニルシラニルオキシ）−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）プロピル］カルバミン酸  ターシャリーブチルエステルの合成
窒素雰囲気下、［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）プロピル］カルバミン酸  ターシャリーブチルエステル（６１０ｍｇ）とイミダゾール（８１７ｍｇ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、塩化ターシャリーブチルジフェニルシラン（２．０ｍＬ）を４回に分けて加え、この反応液を室温で３時間撹拌した。反応液に酢酸エチルと水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を１規定塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン：ジエチルエーテル  ４９：１→１９：１）で精製し、表題化合物６８４ｍｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．９５（ｓ，９Ｈ）１．１３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），４．０２（ｂｒｓ，１Ｈ），４．４６（ｂｒｓ，１Ｈ），５．３４（ｂｒｓ，１Ｈ），６．６９−６．８０（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．４６（ｍ，８Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）．【０２０８】
（１Ｒ，２Ｒ）−２−ターシャリーブチルジフェニルシラニルオキシ−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）プロピルアミンの合成
［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ターシャリーブチルジフェニルシラニルオキシ−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）プロピル］カルバミン酸  ターシャリーブチルエステル（３７０ｍｇ）の塩化メチレン（２ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を加え、この反応液を室温で１１時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した後、減圧下濃縮することにより、表題化合物２７５ｍｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．９３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．０２（ｓ，９Ｈ），３．８１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｄｑ，Ｊ＝４．８，６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８８−６．９７（ｍ，２Ｈ），７．３２−７．４６（ｍ，６Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）．【０２０９】
（Ｓ）−１−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ターシャリーブチルジフェニルシラニルオキシ−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）プロピルアミノ］プロパン−２−オールの合成
過塩素酸リチウム（７５０ｍｇ）のジエチルエーテル（１ｍＬ）懸濁液に、（Ｓ）−（−）−プロピレンオキシド（０．１ｍＬ）および（１Ｒ，２Ｒ）−２−ターシャリーブチルジフェニルシラニルオキシ−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）プロピルアミン（２１２ｍｇ）のジエチルエーテル（１ｍＬ）溶液を加え、この反応液を、窒素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。反応液に塩化メチレンと氷水を加え、有機層を分配した。水層を塩化メチレンで再抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル：ヘプタン  ９：１→４：１）で精製し、表題化合物１７２ｍｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．８３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），１．０６（ｓ，９Ｈ），１．０８（ｍ，３Ｈ），２．２０−２．５０（ｍ，３Ｈ），３．４７（ｂｒｓ，１Ｈ），３．５９（ｂｒｓ，１Ｈ），３．８６（ｂｒｓ，１Ｈ），６．７８−６．９５（ｍ，２Ｈ），７．３６−７．４８（ｍ，６Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，４Ｈ）．【０２１０】
（Ｓ）−４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ターシャリーブチルジフェニルシラニルオキシ−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）プロピル］−６−メチルモルホリン−２，３−ジオンの合成
窒素雰囲気下、（Ｓ）−１−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ターシャリーブチルジフェニルシラニルオキシ−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）プロピルアミノ］プロパン−２−オール（１７１ｍｇ）、ＴＥＡ（０．１７ｍＬ）および４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン（８ｍｇ）の塩化メチレン（２ｍＬ）溶液に、氷冷下、塩化オキザリル（４５μＬ）を滴下し、この反応液を同温で２時間撹拌した。反応液に氷水と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を水、１規定塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン：酢酸エチル  ９：１→３：１）で精製し、表題化合物９６ｍｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．０２（ｓ，９Ｈ），１．１９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），３．２０（ｄｄ，Ｊ＝５．６，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｄｑ，Ｊ＝５．６，６．０Ｈｚ，１Ｈ）４．６２（ｄｄｑ，Ｊ＝２．４，５．６，６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．５１（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８２−６．９４（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．５４（ｍ，６Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）．【０２１１】
（Ｓ）−４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ターシャリーブチルジフェニルシラニルオキシ−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）プロピル］−２−ヒドロキシ−６−メチルモルホリン−３−オンの合成
窒素雰囲気下、（Ｓ）−４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ターシャリーブチルジフェニルシラニルオキシ−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）プロピル］−６−メチルモルホリン−２，３−ジオン（９５ｍｇ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に、−２０℃下、１．０６モル  水素化トリ−ｓｅｃ−ブチルホウ素リチウムのＴＨＦ溶液（０．２５ｍＬ）を滴下し、この反応液を同温で３０分間撹拌した。反応液に５規定水酸化ナトリウム水溶液（０．０３ｍＬ）、３０％過酸化水素水（０．０７ｍＬ）を加え、この反応液を氷冷下１時間撹拌した。反応液に亜硫酸水素ナトリウム粉末（２０ｍｇ）を加え、この反応液を室温で３０分間撹拌した。反応液に飽和食塩水と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン：酢酸エチル  １：１）で精製し、表題化合物９３ｍｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．０１（ｓ，９Ｈ），１．１１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），１．１９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），２．８８および２．９９（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１２および３．４８（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１６および３．９１（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３５−４．５５（ｍ，２Ｈ），５．１１および５．３０（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），５．４０および５．４９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７９−６．９４（ｍ，２Ｈ），７．３８−７．５４（ｍ，６Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）．【０２１２】
（Ｚ）−（Ｓ）−２−［１−［３−フルオロ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）プロピル］−６−メチルモルホリン−３−オンの合成
窒素雰囲気下、（Ｓ）−４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ターシャリブチルジフェニルシラニルオキシ−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）プロピル］−２−ヒドロキシ−６−メチルモルホリン−３−オン（２．１６ｇ）とトリフェニルホスフィン臭化水素酸塩（１．６１ｇ）のアセトニトリル（７０ｍＬ）溶液を１時間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣のエタノール（８０ｍＬ）溶液に、３−フルオロ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアルデヒド（８６９ｍｇ）とＴＥＡ（２．６８ｍＬ）を加え、この反応液を窒素雰囲気下室温で１０時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣のトリフルオロ酢酸（３０ｍＬ）および塩化メチレン（３０ｍＬ）の混合溶液を室温で１３時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液へ注ぎ込んだ後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：クロマトレックスＮＨ；溶出溶媒：ヘプタン：酢酸エチル  １：１→酢酸エチル）で精製し、さらにヘプタン−酢酸エチルにて固化させることにより表題化合物１．３２ｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），３．１９（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６３（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４４−４．４９（ｍ，２Ｈ），５．３６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，６．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ）．【０２１３】
３−［２−フルオロ−４−［（Ｓ）−４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）プロピル］−６−メチル−３−オキソモルホリン−（２Ｚ）−イリデンメチル］フェニル］−５−メチル−１−ホスホノオキシメチル−３Ｈ−イミダゾール−１−イウム  トリフルオロ酢酸塩の合成
（Ｚ）−（Ｓ）−４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）プロピル］−２−［１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−６−メチルモルホリン−３−オン（２５ｍｇ）、クロロメチルジターシャリブチルホスフェイト（ＣＡＳ  Ｎｏ．２２９６２５−５０−７、２０ｍｇ）、ヨウ化ナトリウム（２３ｍｇ）およびＩＰＥＡ（０．０１ｍＬ）のアセトン（０．５ｍＬ）溶液を６０℃で２時間攪拌した。反応液を室温まで放冷し、不溶物を濾別後、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣に塩化メチレン−ＴＦＡ混合溶媒（１：１；２ｍＬ）を加え、その反応液を室温で１時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣を逆相系Ｃ１８シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：０．１％トリフルオロ酢酸含有−５０％アセトニトリル水溶液）で精製することにより、標題化合物１４ｍｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ６００［Ｍ＋］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：１．１９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，３Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），３．２０−３．３０（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｂｒｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４３−４．６１（ｍ，２Ｈ），５．３９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．９６（ｂｒｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），７．２２−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．５８−７．７０（ｍ，２Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），９．５３（ｓ，１Ｈ）．【０２１４】
実施例６
３−｛２−メトキシ−４−［（３Ｓ，８ａＳ）−５−オキソ−３−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ヘキサヒドロインドリジン−（６Ｅ）−イリデンメチル］フェニル｝−５−メチル−１−ホスホノオキシメチル−３Ｈ−イミダゾール−１−イウム  トリフルオロ酢酸塩の合成
【化３０】
2008013213.tif 000038
（２Ｒ，５Ｓ）−５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−カルボン酸  エチルエステルの合成
（Ｒ）−５−オキソ−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸  １−ターシャリーブチルエステル  ２−エチルエステル（ＣＡＳ．Ｎｏ．１２８８１１−４８−３；４．１ｇ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液に、−４０℃下、３，４，５−トリフルオロフェニルマグネシウムブロミド（０．３５Ｍ  ジエチルエーテル溶液；５５ｍＬ）を２０分かけて滴下し、この反応液を−４０℃で５時間攪拌した。この溶液に飽和塩化アンモニウム水と酢酸エチルを加え、反応液を室温まで昇温し、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン→ヘプタン：酢酸エチル  １：１）で精製し、（Ｒ）−２−ターシャリブトキシカルボニルアミノ−５−オキソ−５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ペンタン酸  エチルエステル４．８ｇ得た。得られた（Ｒ）−２−ターシャリブトキシカルボニルアミノ−５−オキソ−５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ペンタン酸  エチルエステルの酢酸エチル（３０ｍＬ）溶液に、４規定塩酸の酢酸エチル溶液（３０ｍＬ）を加え、この溶液を１６時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣に酢酸エチルと飽和重曹水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣の酢酸エチル（５０ｍＬ）溶液に、１０％パラジウム−炭素（１００ｍｇ）を加え、その反応液を１気圧の水素雰囲気下６時間攪拌した。反応液をセライト上で濾過し、濾液を減圧下濃縮することにより、標題化合物２．９１ｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ２７４［Ｍ＋＋Ｈ］．【０２１５】
［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−イル］メタノールの合成
（２Ｒ，５Ｓ）−５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−カルボン酸  エチルエステル（２．９１ｇ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、−１５℃下、ＬＡＨ（４８３ｍｇ）を１時間かけて加えた。その反応液を−１５℃で１９時間攪拌した。反応液に水（０．５ｍＬ）、５規定水酸化ナトリウム水溶液（０．５ｍＬ）および水（１．５ｍＬ）を順次加え、その混合物を室温で３０分間攪拌した。反応液をセライト上で濾過し、濾液を減圧下濃縮することにより、標題化合物２．４ｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ２３２［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５１−１．６３（ｍ，１Ｈ），１．６６−１．７７（ｍ，１Ｈ），１．８９−２．００（ｍ，１Ｈ），２．１０−２．２０（ｍ，１Ｈ），３．４３（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４７−３．５５（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）．【０２１６】
（Ｅ）−３−［（２Ｒ，５Ｓ）−１−（３−ブテノイル）−５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−イル］アクリル酸  エチルエステルの合成
［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−イル］メタノール（２．１７ｇ）とビニル酢酸（０．６７ｍＬ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（１．９５ｍＬ）とＢＯＰＣｌ（２．８５ｇ）を加え、その反応液を室温で１２時間攪拌した。反応液にトルエン：ＴＨＦ（１：１）混合液と１規定塩酸水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を１規定の水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。
オキザリルクロリド（１．７７ｇ）の塩化メチレン（１５ｍＬ）溶液に、−７８℃でＤＭＳＯ（１．１７ｇ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液を滴下し、その反応液を同温で２０分間攪拌した。この反応液に、前記の残渣のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液を−７８℃で滴下し、この反応液を同温で７０分攪拌した。この溶液にトリエチルアミン（６．５ｍＬ）を滴下し、その反応液を−７８℃で１時間攪拌した。反応液にトルエン−ＴＨＦ（１：１）混合液および飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、その混合物を室温に戻し、有機層を分配した。得られた有機層を１規定塩酸水、飽和重曹水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。
水素化ナトリウム（４０％ミネラルオイル含有、７４６ｍｇ）のＴＨＦ（７０ｍＬ）懸濁液に、０℃下、トリエチルホスホノ酢酸（３．７ｍＬ）を加え、その反応液を同温で１時間攪拌した。その反応液に、前記の残渣のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液を加え、その反応液を室温で１時間攪拌した。反応液に酢酸エチルおよび飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン→ヘプタン：酢酸エチル１：１）で精製することにより、標記化合物１．３３ｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ３６８［Ｍ＋＋Ｈ］．【０２１７】
（３Ｓ，８ａＲ）−３−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−２，３，６，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−インドリジン−５−オンの合成
（Ｅ）−３−［（２Ｒ，５Ｓ）−１−（３−ブテノイル）−５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−イル］アクリル酸  エチルエステル（１．３３ｇ）とＧｒｕｂｂｓ触媒セカンドジェネレーション（１５３ｍｇ）の塩化メチレン（６０ｍＬ）溶液を２時間加熱還流した。反応液を室温まで放冷した後、その反応液にトリエチルアミン（０．５ｍＬ）を加え、その混合物を１時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル１：１→酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物６８０ｍｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ２６８［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．７４−１．８６（ｍ，２Ｈ），２．１０−２．１８（ｍ，１Ｈ），２．２９−２．４２（ｍ，１Ｈ），２．９５−３．００（ｍ，２Ｈ）４．２２−４．３２（ｍ，１Ｈ），５．０１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），５．９８−６．０５（ｍ，１Ｈ），６．０７−６．３２（ｍ，１Ｈ），６．６７−６．７６（ｍ，２Ｈ）．【０２１８】
（３Ｓ，８ａＲ）−３−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ヘキサヒドロインドリジン−５−オンの合成
（３Ｓ，８ａＲ）−３−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−２，３，６，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−インドリジン−５−オン（６８０ｍｇ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液に、酸化白金（１００ｍｇ）を加え、その反応液を１気圧水素雰囲気下、室温で２．５時間攪拌した。反応液をセライト上で濾過し、濾液を減圧下濃縮することにより、標題化合物６８４ｍｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ２７０［Ｍ＋＋Ｈ］．【０２１９】
（Ｅ）−（３Ｓ）−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−（９Ｓ）−ヘキサヒドロインドリジン−５−オンの合成
（３Ｓ，８ａＲ）−３−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ヘキサヒドロインドリジン−５−オン（６８４ｍｇ）とＮ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルエチレンジアミン（１．３４ｍＬ）の塩化メチレン（１５ｍＬ）溶液に、ヨウ化トリメチルシラン（０．５４２ｍＬ）を０℃で滴下し、その反応液を０℃で３０分間攪拌した。反応液にヨウ素（９６７ｍｇ）を０℃で加え、その反応液を０℃で１時間攪拌した。反応液に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え、その混合物を室温に戻した後、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣の亜リン酸トリエチル（５ｍＬ）溶液を１２０℃で１時間攪拌した。反応液を室温まで放冷し、減圧下濃縮した。残渣のＴＨＦ（１５ｍＬ）とエタノール（３ｍＬ）の溶液に、３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアルデヒド（５４９ｍｇ）と水酸化リチウム一水和物（３１９ｍｇ）を加え、その反応液を室温で１５時間攪拌した。反応液に酢酸エチルおよび飽和食塩水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：クロマトレックスＮＨ；溶出溶媒：ヘプタン：酢酸エチル１：１→酢酸エチル→酢酸エチル：メタノール  ９：１）で精製することにより、標記化合物７６２ｍｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４６８［Ｍ＋＋Ｈ］．  １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６５−１．８７（ｍ，３Ｈ），２．０６−２．１４（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．３９（ｍ，５Ｈ），２．６９−２．８０（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｂｒｔ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７６−３．８５（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｓ、３Ｈ），５．１０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，６．４Ｈｚ，２Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｂｒｓ，１Ｈ），７．０８（ｂｒｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ）．【０２２０】
３−｛２−メトキシ−４−［（３Ｓ，８ａＳ）−５−オキソ−３−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ヘキサヒドロインドリジン−（６Ｅ）−イリデンメチル］フェニル｝−５−メチル−１−ホスホノオキシメチル−３Ｈ−イミダゾール−１−イウム  トリフルオロ酢酸塩の合成
（Ｅ）−（３Ｓ）−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−（９Ｓ）−ヘキサヒドロインドリジン−５−オン（１３０ｍｇ）、クロロメチルジターシャリブチルホスフェイト（ＣＡＳ  Ｎｏ．２２９６２５−５０−７、１０８ｍｇ）、ヨウ化ナトリウム（１２５ｍｇ）およびＩＰＥＡ（０．０５ｍＬ）のＤＭＥ（５ｍＬ）溶液を８０℃で２．５時間攪拌した。反応液を室温まで放冷し、減圧下濃縮した。得られた残渣のクロロホルム（１ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を加え、その混合物を室温で１時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣を逆相系Ｃ１８シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：０．１％トリフルオロ酢酸含有  水−アセトニトリル系）で精製することにより、標題化合物８０ｍｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ５７８［Ｍ＋］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：１．７０−１．８７（ｍ，３Ｈ），２．０８−２．１６（ｍ，１Ｈ），２．３３−２．４８（ｍ，２Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．８０−２．９３（ｍ，１Ｈ），３．１０−３．２０（ｍ，１Ｈ），３．８５−３．９５（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），５．１２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．９０（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９２−７．００（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｂｒｓ，１Ｈ），７．６７（ｂｒｓ，１Ｈ），９．４０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）．【０２２１】
実施例７
３−｛４−｛（Ｓ）−４−［（Ｓ）−１−（２，６−ジフルオロピリジン−３−イル）エチル］−６−メチル−３−オキソモルホリン−（２Ｚ）−イリデンメチル｝−２−メトキシフェニル｝−５−メチル−１−ホスホノオキシメチル−３Ｈ−イミダゾール−１−イウム  クロライドの合成
【化３１】
2008013213.tif 000039
１−（２，６−ジフルオピリジン−３−イル）エタノールの合成
窒素雰囲気下、ノルマルブチルリチウムヘキサン溶液（２．６２Ｍ，３６８ｍＬ）とテトラヒドロフラン（８００ｍＬ）の混合溶液に、−６０℃以下でジイソプロピルアミン（１３４ｍＬ）を滴下した。この反応液を−６０℃で３０分攪拌した後、反応液に２，６−ジフルオロピリジン（１００ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１００ｍＬ）を−６０℃以下で滴下した。この反応液を同温で１時間撹拌した後、反応液にアセトアルデヒド（９７．６ｍＬ）を滴下した。その後、２規定塩酸水（１０００ｍＬ）を反応液に滴下し、酢酸エチル（１０００ｍＬ）とトルエン（１０００ｍＬ）を加え、有機層を分配した。有機層を減圧下濃縮し、表題化合物を１２９ｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５１（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，３Ｈ），２．００（ｓ，１Ｈ），５．１３−５．１６（ｍ，１Ｈ），６．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄｄ，Ｊ＝１６．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ）．【０２２２】
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（２，６−ジフルオロピリジン−３−イル）エチルアミノ］プロパン−２−オール  （＋）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸塩の合成
臭化チオニル（３３７ｇ）のトルエン（１５００ｍＬ）溶液に、氷冷で、１−（２，６−ジフルオピリジン−３−イル）エタノール（２１６ｇ）のトルエン（３００ｍＬ）溶液を加え、その反応液を室温で３時間撹拌した。反応液に氷水とトルエンを加え、有機層を分配した。有機層を水（１０００ｍＬ）で３回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、シリカゲルパッドでろ過し、（Ｓ）−１−アミノ−２−プロパノール（１５７ｇ）、炭酸セシウム（１．２８ｋｇ）及びＤＭＦ（２５００ｍＬ）を加え、その反応液を室温で終夜撹拌した。反応液をろ過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をエタノール（１０００ｍＬ）で希釈後、その溶液に（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸（１５２ｇ）のエタノール（５００ｍＬ）溶液を加え、その反応液を室温で１時間攪拌した。析出した結晶をろ過し、エタノールで洗浄した。その結晶を８０℃で２時間乾燥し、エタノール（２０００ｍＬ）−ヘプタン（１０００ｍＬ）混合溶媒に懸濁後、その溶液を８０℃で加熱攪拌した。１時間後、反応液を室温まで放冷し、析出した結晶を濾過し、エタノールで洗浄し、８０℃で終夜乾燥することにより、表題化合物を１５５ｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．０２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），２．３６（ｓ，６Ｈ），２．３７−２．５１（ｍ，４Ｈ），３．６７−３．７１（ｍ，２Ｈ），４．１４−４．１６（ｍ，２Ｈ），５．６５（ｓ，２Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，４Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．４，Ｈｚ，４Ｈ），８．２７（ｄｄ，Ｊ＝１７．６，８．０Ｈｚ，２Ｈ）．【０２２３】
（Ｓ）−４−［（Ｓ）−１−（２，６−ジフルオロピリジン−３−イル）エチル］−６−メチルモルホリン−２，３−ジオンの合成
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（２，６−ジフルオロピリジン−３−イル）エチルアミノ］プロパン−２−オール（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸塩（１９９ｇ）に５規定水酸化ナトリウム水（４５０ｍＬ）、水（１０００ｍＬ）及び５０％トルエン−ＴＨＦ（２０００ｍＬ）を加え、有機層を分配した。水層を５０％トルエン−ＴＨＦ（８００ｍＬ）で３回抽出した。有機層を合わせて、減圧下濃縮後、残渣にシュウ酸ジエチル（２００ｍＬ）を加え、その反応液を１４０−１５０℃で加熱攪拌した。３時間後、反応液をトルエン（５００ｍＬ）で希釈し、攪拌下で氷冷した。析出した結晶を濾取し、トルエン及びジエチルエーテルで洗浄後風乾することにより、表題化合物を１０３ｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．７０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），３．３６（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５２（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７２−４．７８（ｍ，１Ｈ），５．５９（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，８．０Ｈｚ，１Ｈ）．【０２２４】
（Ｓ）−４−［（Ｓ）−１−（２，６−ジフルオロピリジン−３−イル）エチル］−２−ヒドロキシ−６−メチルモルホリン−３−オンの合成
（Ｓ）−４−［（Ｓ）−１−（２，６−ジフルオロピリジン−３−イル）エチル］−６−メチルモルホリン−２，３−ジオン（４．５ｇ）のＴＨＦ溶液に、−５０℃以下で１Ｍトリ−ｓ−ブチルヒドロほう酸リチウムのＴＨＦ溶液（２０ｍＬ）を滴下し、その反応液を２時間撹拌した。反応液に５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．６６ｍＬ）及び３０％過酸化水素水（６．７８ｍＬ）を−１０℃以下で順次滴下し、その反応液を１時間撹拌した。反応液に亜硫酸水素ナトリウム（５２０ｍｇ）を加え、その反応液を３０分撹拌した。反応液に飽和食塩水及び５０％トルエン−ＴＨＦを加え、有機層を分配した。水層を５０％トルエン−ＴＨＦで抽出した。有機層を合わせて減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル１：１→酢酸エチル）で精製し、表題化合物を４．５２ｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２．５８Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，０．４２Ｈ），１．６０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２．５８Ｈ），１．６２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，０．４２Ｈ），２．９０（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，８．８Ｈｚ，０．８６Ｈ），３．０９（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，８．８Ｈｚ，０．１４Ｈ），３．１１（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，２．１Ｈｚ，０．８６Ｈ），３．３１（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，２．１Ｈｚ，０．１４Ｈ），４．３９−４．４９（ｍ，１Ｈ），５．１４（ｓ，０．１４Ｈ），５．３０（ｓ，０．８６Ｈ），５．５０（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，０．１４Ｈ），５．７１（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，０．８６Ｈ），６．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，８．０Ｈｚ，１Ｈ）．【０２２５】
（Ｚ）−（Ｓ）−４−［（Ｓ）−１−（２，６−ジフルオロピリジン−３−イル）エチル］−２−｛１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン｝−６−メチルモルホリン−３−オンの合成
（Ｓ）−４−［（Ｓ）−１−（２，６−ジフルオロピリジン−３−イル）エチル］−２−ヒドロキシ−６−メチルモルホリン−３−オン（４．３ｇ）のアセトニトリル溶液にトリフェニルホスホニウムブロマイド（６．５２ｇ）を加え、その反応液を１時間加熱還流した。反応液にトリエチルアミン（５．２８ｍＬ）及び３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアルデヒド（３．４２ｇ）を加え、その反応液を１．５時間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮し、残渣を２Ｎ塩酸水及び酢酸エチルで希釈後、水層を分配した。有機層を２Ｎ塩酸水で洗浄後、全水層を合わせて、濃水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性にした。アルカリ性水溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を分配した。得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：クロマトレックスＮＨ；溶出溶媒：ヘプタン：酢酸エチル１：１→酢酸エチル）で精製し表題化合物を４．０６ｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４５５［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．６７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），３．２３（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４２（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），４．３７（ｍ，１Ｈ），５．７４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄｄ，Ｊ＝１．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），８．００（ｍ，１Ｈ）．【０２２６】
３−｛４−｛（Ｓ）−４−［（Ｓ）−１−（２，６−ジフルオロピリジン−３−イル）エチル］−６−メチル−３−オキソモルホリン−（２Ｚ）−イリデンメチル｝−２−メトキシフェニル｝−５−メチル−１−ホスホノオキシメチル−３Ｈ−イミダゾール−１−イウム  クロライドの合成
（Ｚ）−（Ｓ）−４−［（Ｓ）−１−（２，６−ジフルオロピリジン−３−イル）エチル］−２−｛１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン｝−６−メチルモルホリン−３−オン（５００ｍｇ）のアセトン（１０ｍＬ）溶液にクロロメチルジターシャリブチルホスフェイト（４２７ｍｇ）、ヨウ化ナトリウム（４９４ｍｇ）及びジイソプロピルエチルアミン（４７．１μＬ）を加え、この反応液を１時間加熱還流した。反応液を濾過後、濾液を減圧下濃縮し、残渣にトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を加え、その反応液を３０分間室温で撹拌した。反応液を減圧下濃縮後、酢酸エチルで希釈し、水酸化ナトリウム水溶液及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ８−９に調整し、有機層を分配した。水層を濃塩酸で酸性にし、クロロホルムで希釈した。析出した油状物を回収後、酢酸エチルにて固化し、表題化合物を１２９ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．３３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．９９（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），４．４０−４．４３（ｍ，１Ｈ），５．８５−５．８９（ｍ，３Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４７−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄｄ，Ｊ＝１７．６，８．４Ｈｚ，１Ｈ），９．６８（ｓ，１Ｈ）．【０２２７】
実施例８
３−｛４−［（３Ｓ，８ａＳ）−３−（４−クロロフェニル）−５−オキソヘキサヒドロインドリジン−（６E）−イリデンメチル］−２−メトキシフェニル｝−５−メチル−１−（ホスホノオキシメチル）−３Ｈ−イミダゾール−１−イウム  トリフルオロ酢酸塩の合成
【化３２】
2008013213.tif 000040
（Ｒ）−２−ターシャリーブトキシカルボニルアミノ−５−（４−クロロフェニル）−５−オキソペンタン酸  エチルエステルの合成
（Ｒ）−５−オキソピロリジン−１，２−ジカルボン酸  １−ターシャリーブチルエステル  ２−エチルエステル（ＣＡＳ．Ｎｏ．１２８８１１−４８−３；４．０ｇ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液に、−４０℃で４−クロロフェニルマグネシウムブロミド（１．０Ｍ  ジエチルエーテル溶液；１７．１ｍＬ）を２０分かけて滴下し、その反応液を−４０℃から０℃まで１時間攪拌した。この溶液に少量ずつ水を０℃で加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル系）で精製し、標記化合物を無色油状物として５．６ｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ３９２［Ｍ＋＋Ｎａ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：  １．２８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ），２．００−２．５０（ｍ，２Ｈ），２．９５−３．２０（ｍ，２Ｈ），４．１０−４．５０（ｍ，２Ｈ），４．１０−５．２０（ｍ，２Ｈ），７．４１−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．８６−７．９２（ｍ，２Ｈ）．【０２２８】
（Ｒ）−５−（４−クロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−カルボン酸  エチルエステルの合成
（Ｒ）−２−ターシャリーブトキシカルボニルアミノ−５−（４−クロロフェニル）−５−オキソペンタン酸  エチルエステル（５．６ｇ）の酢酸エチル（３０ｍＬ）溶液に、４Ｎ  塩酸−酢酸エチル溶液（３０ｍＬ）を室温で滴下し、この反応液を室温で２時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、黄色油状物５．０ｇを得た。この粗生成物の酢酸エチル（１００ｍＬ）溶液に、飽和重曹水（１００ｍＬ）を滴下し、この反応液を室温で２０分間攪拌した。反応液を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、標記化合物を淡黄色油状物として３．５ｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ５２５［２Ｍ＋＋Ｎａ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），２．１８−２．４３（ｍ，２Ｈ），２．９０−３．０３（ｍ，１Ｈ），３．０５−３．２０（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．８５−４．９５（ｍ，１Ｈ），７．３６−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．７９−７．８５（ｍ，２Ｈ）．【０２２９】
（２Ｒ，５Ｓ）−５−（４−クロロフェニル）ピロリジン−１，２−ジカルボン酸  １−ターシャリーブチルエステル  ２−エチルエステルの合成
（Ｒ）−５−（４−クロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−カルボン酸  エチルエステル（３．５ｇ）のメタノール（８０ｍＬ）−酢酸（２０ｍＬ）溶液に、−４５℃で水素化ホウ素ナトリウム（１．０５ｇ）を５分かけて加えた。反応液を−４５℃から０℃で３時間攪拌した。反応液にリン酸水素二ナトリウム水溶液を加え、この反応液を室温で２０分攪拌し、有機溶媒を減圧下留去した。残渣を酢酸エチルで抽出し、有機層を重曹水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、黄色油状物３．６ｇを得た。得られた油状物のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（７．４９ｍＬ）と二炭酸ジターシャリーブチル（３．７６ｇ）を加え、その反応液を室温で１時間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル系）で精製し、標記化合物３．３ｇを黄色油状物として得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ３７６［Ｍ＋＋Ｎａ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．１７  ａｎｄ  １．４１（ｓ，９Ｈ），１．２６−１．３８（ｍ，３Ｈ），１．８４−２．１０（ｍ，２Ｈ），２．１６−２．３６（ｍ，２Ｈ），４．２０−４．３０（ｍ，２Ｈ），４．３０−５．００（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．４５−７．６０（ｍ，２Ｈ）．【０２３０】
（２Ｓ，５Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−５−（（Ｅ）−２−メトキシカルボニルビニル）ピロリジン−１−カルボン酸  ターシャリーブチルエステルの合成
（２Ｒ，５Ｓ）−５−（４−クロロフェニル）ピロリジン−１，２−ジカルボン酸  １−ターシャリーブチルエステル  ２−エチルエステル（３．３ｇ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素リチウム（８１３ｍｇ）を０℃で加え、その反応液を室温で１２時間攪拌した。反応液を氷水に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、アルコール体３．０ｇを黄色油状物として得た。オキザリルクロリド（１．２４ｍＬ）のジクロロメタン（４０ｍＬ）溶液に、−７０℃でＤＭＳＯ（１．０９ｍＬ）を滴下し、その反応液を同温で３分間攪拌した。これに先のアルコール体（３．０ｇ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液を−６０℃で滴下し、その反応液を同温で１５分攪拌した。この溶液にトリエチルアミン（１０．７ｍＬ）を滴下し、その反応液を−６０℃から０℃まで３０分間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、アルデヒド体３．０ｇを淡黄色油状物として得た。トリメチルホスホノアセテート（２．６３ｇ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（６０％油状物、０．５７９ｇ）を室温で加え、その反応液を２０分間攪拌した。この溶液を先のアルデヒド（３．０ｇ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に室温で加え、その反応液を室温で１時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル系）で精製し、標記化合物２．８ｇを黄色油状物として得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ３８８［Ｍ＋＋Ｎａ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．００−１．５０（ｍ，９Ｈ），１．７５−１．９５（ｍ，２Ｈ），２．０５−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．３５（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），４．３０−５．００（ｍ，２Ｈ），５．９５−６．１０（ｍ，１Ｈ），６．９５−７．０５（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）．【０２３１】
（Ｅ）−３−［（２Ｒ，５Ｓ）−１−（３−ブテノイル）−５−（４−クロロフェニル）ピロリジン−２−イル］アクリル酸  メチルエステルの合成
（２Ｓ，５Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−５−（（Ｅ）−２−メトキシカルボニルビニル）ピロリジン−１−カルボン酸  ターシャリーブチルエステル（２．８ｇ）の酢酸エチル（５ｍＬ）溶液に、４Ｎ  塩酸−酢酸エチル溶液（１９．４ｍＬ）を室温で滴下し、その反応液を５０℃で３０分間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、黄色固体２．５ｇを得た。得られた黄色固体（２．５ｇ）、ビニル酢酸（１．１ｍＬ）およびトリエチルアミン（３．６３ｍＬ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）溶液に、ジエチル  シアノホスホネート（１．９７ｍＬ）を０℃で滴下し、その反応液を同温で２時間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を１Ｎ塩酸水溶液、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル系）で精製し、標記化合物２．２ｇを黄色油状物として得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ３３４［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３０−３．２０（ｍ，６Ｈ），３．７６  ａｎｄ  ３．７９（ｓ，３Ｈ），４．６０−５．２０（ｍ，４Ｈ），５．７０−６．２０（ｍ，２Ｈ），６．９０−７．４０（ｍ，５Ｈ）．【０２３２】
（３Ｓ，８ａＲ）−３−（４−クロロフェニル）−２，３，６，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−インドリジン−３−オンの合成
（Ｅ）−３−［（２Ｒ，５Ｓ）−１−（３−ブテノイル）−５−（４−クロロフェニル）ピロリジン−２−イル］アクリル酸  メチルエステル（２．２ｇ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液に、Ｇｒｕｂｂｓ触媒セカンドジェネレーション（５５９ｍｇ）を加え、窒素雰囲気下、その反応液を５時間加熱還流した。反応液を室温に戻し、反応液にトリエチルアミン（４ｍＬ）を加え、その反応液を２０分間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル系）で精製し、標記化合物１．３ｇを褐色油状物として得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ２４８［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．７０−１．９０（ｍ，２Ｈ），２．０５−２．１５（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．４５（ｍ，１Ｈ），２．９０−３．０５（ｍ，２Ｈ），４．２０−４．３５（ｍ，１Ｈ），５．１０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．９８−６．０４（ｍ，１Ｈ），６．０６−６．１２（ｍ，１Ｈ），７．００−７．０８（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．２８（ｍ，２Ｈ）．【０２３３】
（３Ｓ，８ａＳ）−３−（４−クロロフェニル）ヘキサヒドロインドリジン−５−オンの合成
（３Ｓ，８ａＲ）−３−（４−クロロフェニル）−２，３，６，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−インドリジン−３−オン（１．３ｇ）のメタノール（５０ｍＬ）溶液に、酸化白金（１５１ｍｇ）を加え、その反応液を水素雰囲気下、室温で５時間攪拌した。反応液から酸化白金をろ去し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル系）で精製し、標記化合物１．０ｇを淡褐色固体として得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ２５０［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５０−１．９０（ｍ，４Ｈ），１．９０−２．１０（ｍ，２Ｈ），２．１５−２．５０（ｍ，４Ｈ），３．５２−３．６５（ｍ，１Ｈ），５．０８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）．【０２３４】
［（３Ｓ，８ａＲ）−３−（４−クロロフェニル）−５−オキソオクタヒドロインドリジン−６−イル］ホスホン酸  ジエチルエステルの合成
（３Ｓ，８ａＳ）−３−（４−クロロフェニル）ヘキサヒドロインドリジン−５−オン（１．０ｇ）とＮ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルエチレンジアミン（２．０５ｍＬ）のジクロロメタン（４０ｍＬ）溶液に、ヨウ化トリメチルシラン（０．７６３ｍＬ）を０℃で滴下し、その反応液を０℃で３０分間攪拌した。反応液にヨウ素（１．３６ｇ）を０℃で加え、その反応液を同温で４０分間攪拌した。反応液を氷−チオ硫酸ナトリウム水溶液に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を１Ｎ塩酸と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、ヨウ素体を得た。
得られたヨウ素体の亜リン酸トリエチル（２０ｍＬ）溶液を１３０℃で２時間攪拌した。反応液を室温に戻し、減圧下濃縮し、標記化合物を２．５ｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ３８６［Ｍ＋＋Ｈ］．【０２３５】
（Ｅ）−（３Ｓ，８ａＳ）−３−（４−クロロフェニル）−６−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ヘキサヒドロインドリジン−５−オンの合成
３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアルデヒド（８７５ｍｇ）と［（３Ｓ，８ａＲ）−３−（４−クロロフェニル）−５−オキソオクタヒドロインドリジン−６−イル］ホスホン酸  ジエチルエステル（２．５ｇ）のテトラヒドロフラン（８ｍＬ）−エタノール（３０ｍＬ）混合溶液に、水酸化リチウム（３５５ｍｇ）を加え、その反応液を、遮光下、室温で５時間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル系）で精製し、標記化合物１．４３ｇを無色固体として得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４４８［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６６−１．８８（ｍ，３Ｈ），２．０２−２．１２（ｍ，１Ｈ），２．２６−２．４０（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．６８−２．８２（ｍ，１Ｈ），３．１０−３．２０（ｍ，１Ｈ），３．７６−３．９０（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），５．２０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），７．０２−７．１６（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２０−７．３４（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）．【０２３６】
３−｛４−［（３Ｓ，８ａＳ）−３−（４−クロロフェニル）−５−オキソヘキサヒドロインドリジン−（６E）−イリデンメチル］−２−メトキシフェニル｝−５−メチル−１−（ホスホノオキシメチル）−３Ｈ−イミダゾール−１−イウム  トリフルオロ酢酸塩の合成
窒素雰囲気下、クロロメチルジターシャリブチルホスフェイト（４３．５ｍｇ）、ヨウ化ナトリウム（５０．４ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４．８８μＬ）のアセトン（４ｍＬ）溶液に、（Ｅ）−（３Ｓ，８ａＳ）−３−（４−クロロフェニル）−６−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ヘキサヒドロインドリジン−５−オン（５０ｍｇ）を加え、この反応液を６０℃で１時間撹拌した。反応液を水冷後、反応液中の不溶物をろ去し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を加え、この反応液を室温で１時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣を逆相系Ｃ１８シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：０．１％トリフルオロ酢酸含有  水−アセトニトリル系）で精製することにより、標記化合物３２ｍｇを無色固体として得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ５５８［Ｍ＋］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：１．７０−１．９０（ｍ，３Ｈ），２．０５−２．１５（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．５０（ｍ，２Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．８０−２．９５（ｍ，１Ｈ），３．０５−３．２０（ｍ，１Ｈ），３．８５−４．００（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），５．１８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），５．９６（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），９．４５（ｓ，１Ｈ）．【０２３７】
実施例９
３−｛４−｛（Ｓ）−４−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシプロピル］−６−メチル−３−オキソモルホリン−（２Ｚ）−イリデンメチル｝−２−フルオロフェニル｝−５−メチル−１−ホスホノオキシメチル−３Ｈ−イミダゾール−１−イウム  トリフルオロ酢酸塩の合成
【化３３】
2008013213.tif 000041
（Ｓ）−４−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシプロピル］−２−｛１−［３−フルオロ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−（Ｚ）−メチリデン｝−６−メチルモルホリン−３−オンの合成
実施例４と同様の方法により、１−ブロモ−３，４−ジフルオロベンゼンを出発原料として、表題化合物１．１５ｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．４１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），２．２０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），３．１５（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５７（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４２−４．４８（ｍ，２Ｈ），５．３８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），７．１２−７．１８（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ）．【０２３８】
３−｛４−｛（Ｓ）−４−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシプロピル］−６−メチル−３−オキソモルホリン−（２Ｚ）−イリデンメチル｝−２−フルオロフェニル｝−５−メチル−１−ホスホノオキシメチル−３Ｈ−イミダゾール−１−イウム  トリフルオロ酢酸塩の合成
（Ｓ）−４−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシプロピル］−２−｛１−［３−フルオロ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−（Ｚ）−メチリデン｝−６−メチルモルホリン−３−オン（１００ｍｇ）、クロロメチルジターシャリブチルホスフェイト（ＣＡＳ  Ｎｏ．２２９６２５−５０−７、８２ｍｇ）、ヨウ化ナトリウム（９５ｍｇ）およびＩＰＥＡ（０．０４ｍＬ）のＤＭＥ（５ｍＬ）溶液を８０℃で２時間攪拌した。反応液を室温まで放冷し、減圧下濃縮した。得られた残渣のクロロホルム（１ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を加え、その混合物を室温で１時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣を逆相系Ｃ１８シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：０．１％トリフルオロ酢酸含有  水−アセトニトリル系）で精製することにより、標題化合物９０ｍｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ５８２［Ｍ＋］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：１．２５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），１．４１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），３．１８（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４０−４．４８（ｍ，１Ｈ），４．５１−４．６１（ｍ，１Ｈ），５．５３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．９３（ｂｒｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），６．７４（ｂｒｓ，１Ｈ），７．１６−７．２４（ｍ，２Ｈ），７．３０−７．３８（ｍ，１Ｈ），７．５２−７．６４（ｍ，３Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），９．５３（ｓ，１Ｈ）．【０２３９】
実施例１０
３−｛２−メトキシ−４−［（６Ｓ，９ａＳ）−４−オキソ−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ヘキサヒドロキノリジン−（３Ｅ）−イリデンメチル］フェニル｝−５−メチル−１−（ホスホノオキシメチル）−３Ｈ−イミダゾール−１−イウム  トリフルオロ酢酸塩の合成
【化３４】
2008013213.tif 000042
１−（４−ブロモブチリル）−２−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリジン−４−オンの合成
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ１９８６年２７巻４５４９−４５５２頁記載の方法に準じて、４−メトキシピリジン（１．５２ｍＬ）と３，４，５−トリフルオロフェニルマグネシウムブロマイド（０．３Ｍ、ＴＨＦ溶液、５０ｍＬ）および４−ブロモブチリルクロライド（１．７４ｍＬ）から表題化合物を１．０２ｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．２４−２．３１（ｍ，２Ｈ），２．７７−２．８８（ｍ，３Ｈ），３．０６−３．１８（ｍ，１Ｈ），３．５１−３．５５（ｍ，２Ｈ），５．４８（ｂｒｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．９８（ｂｒｓ，１Ｈ），６．８２−６．９０（ｍ，２Ｈ），７．７２（ｂｒｓ，１Ｈ）．【０２４０】
（４Ｓ＊，９ａＲ＊）−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ヘキサヒドロキノリジン−２，６−ジオンの合成
Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ１９９３年５８巻４１９８−４１９９頁記載の方法に準じて、１−（４−ブロモブチリル）−２−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリジン−４−オン（１．１５ｇ）と水素化トリブチルスズ（９７３μＬ）およびＡＩＢＮ（２０１ｍｇ）から表題化合物３３１ｍｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６１−１．６９（ｍ，１Ｈ），１．７２−１．８２（ｍ，１Ｈ），１．８７−１．９７（ｍ，１Ｈ），１．９９−２．０７（ｍ，１Ｈ），２．２３−２．３１（ｍ，１Ｈ），２．３９（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．８，３．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．４７−２．５７（ｍ，２Ｈ），２．８１（ｄｄｄ，Ｊ＝１５．２，７．２，０．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．９２（ｄｄｄ，Ｊ＝１５．２，２．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５２−３．５９（ｍ，１Ｈ），６．４５（ｂｒｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８８−６．９２（ｍ，２Ｈ）．【０２４１】
（６Ｓ＊，９ａＲ＊）−８−ヒドロキシ−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）オクタヒドロキノリジン−４−オンの合成
（６Ｓ＊，９ａＲ＊）−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ヘキサヒドロキノリジン−２，６−ジオン（３３１ｍｇ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、その反応液に水素化ホウ素ナトリウム（６４．１ｍｇ）を加え、その反応液を一時間攪拌した。反応液に水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、粗アルコール体３４０ｍｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５７−１．６４（ｍ，１Ｈ），１．７０−２．００（ｍ，３Ｈ），２．００−２．１２（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．６０（ｍ，５Ｈ），３．２８−３．３５（ｍ，１／２Ｈ），３．８１−３．８９（ｍ，１Ｈ），４．２３−４．２６（ｍ，１／２Ｈ），５．９１（ｂｒｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１／２Ｈ）、６．１５（ｂｒｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１／２Ｈ），６．８０−６．９４（ｍ，２Ｈ）．【０２４２】
（６Ｓ＊，９ａＳ＊）−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）オクタヒドロキノリジン−４−オンの合成
（６Ｓ＊，９ａＲ＊）−８−ヒドロキシ−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）オクタヒドロキノリジン−４−オン（１６１ｍｇ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、その反応液にトリエチルアミン（４５０μＬ）およびメタンスルホニルクロライド（１２５μＬ）を加え、反応液を室温で４時間半攪拌した。反応液に水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、粗メシル体を２０３ｍｇ得た。得られた粗メシル体２０３ｍｇのＮＭＰ（５．０ｍＬ）溶液に水素化ホウ素ナトリウム（２０４ｍｇ）を加え、反応液を１００℃まで昇温させ、２時間半攪拌した。反応液を室温に戻した後、反応液に水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン−酢酸エチル系）で精製することにより表題化合物７９ｍｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３８−２．００（ｍ，６Ｈ），２．１０−２．２２（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．３４（ｍ，１Ｈ），２．４２−２．６２（ｍ，２Ｈ），２．７４−２．８０（ｍ，１Ｈ），３．１９−３．３０（ｍ，２Ｈ），６．００−６．０５（ｂｒｓ，１Ｈ），６．７９−６．８３（ｍ，２Ｈ）．【０２４３】
（Ｅ）−（６Ｓ＊，９ａＳ＊）−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］オクタヒドロキノリジン−４−オンの合成
（６Ｓ＊，９ａＲ＊）−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）オクタヒドロキノリジン−４−オン（７９ｍｇ）のＴＨＦ（２．０ｍＬ）溶液に、０℃下ＬＤＡ（１．５Ｍ  ＴＨＦ溶液、３７２μＬ）を加えた。その反応液を０℃で１時間攪拌した後、その反応液に３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアルデヒド（６６．４ｍｇ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を加えた。この反応液を０℃でさらに３０分攪拌し、反応液に水、酢酸エチルを加え有機層を分配した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮することにより、粗アルドール付加体８８ｍｇを得た。粗アルドール付加体（８８ｍｇ）の塩化メチレン（３．０ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、その反応液にトリエチルアミン（１４７μＬ）およびメタンスルホニルクロライド（４０．９μＬ）を加え、その反応液を室温で２時間半攪拌した。反応液にナトリウムメトキシド（２８％、メタノール溶液、１０２μＬ）およびエタノール（１．０ｍＬ）を加え、反応液を室温で４０分間攪拌した。その反応液に水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン−酢酸エチル系→酢酸エチル−メタノール系）で精製することにより、粗アルドール付加体と表題化合物との混合物７２ｍｇ得た。得られた混合物７２ｍｇを再び塩化メチレン（３．０ｍＬ）に溶解させ、反応液を０℃まで冷却し、その反応液にトリエチルアミン（１４７μＬ）およびメタンスルホニルクロライド（６１．３μＬ）を加え、その反応液を室温で４時間１５分攪拌した。反応液にナトリウムメトキシド（２８％、メタノール溶液、１０２μＬ）およびエタノール（１．０ｍＬ）を加え、反応液を室温で２時間１５分攪拌した。その反応液に水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン−酢酸エチル系→酢酸エチル−メタノール系）で精製することにより表題化合物５４．０ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５１−１．８０（ｍ，５Ｈ），１．８８−２．０６（ｍ，２Ｈ），２．２６−２．３４（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．６９−２．７６（ｍ，１Ｈ），２．８６−２．９６（ｍ，１Ｈ），３．４０−３．４６（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），６．１２−６．１６（ｂｒｓ，１Ｈ），６．８６−６．９１（ｍ，２Ｈ），６．９６（ｂｒｓ，１Ｈ），７．０３−７．０５（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．７８−７．８４（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ）．【０２４４】
（Ｅ）−（６Ｓ，９ａＳ）−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］オクタヒドロキノリジン−４−オンおよび（Ｅ）−（６Ｒ，９ａＲ）−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］オクタヒドロキノリジン−４−オンの合成
上記で得られたラセミ体の（Ｅ）−（６Ｓ＊，９ａＳ＊）−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］オクタヒドロキノリジン−４−オン（５４ｍｇ）をダイセル製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ  ＡＤ−Ｈ（２ｃｍ×２５ｃｍ：移動相；ヘキサン：エタノール＝５０：５０）にて分取し、保持時間６．６分の表題光学活性体（１８．６ｍｇ；＞９９％ｅｅ）および保持時間７．８分の表題光学活性体（２１．０ｍｇ；＞９５％ｅｅ）を得た。
保持時間６．６分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５１−１．８０（ｍ，５Ｈ），１．８８−２．０６（ｍ，２Ｈ），２．２６−２．３４（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．６９−２．７６（ｍ，１Ｈ），２．８６−２．９６（ｍ，１Ｈ），３．４０−３．４６（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），６．１２−６．１６（ｂｒｓ，１Ｈ），６．８６−６．９１（ｍ，２Ｈ），６．９６（ｂｒｓ，１Ｈ），７．０３−７．０５（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．７８−７．８４（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ）．
保持時間７．８分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５１−１．８０（ｍ，５Ｈ），１．８８−２．０６（ｍ，２Ｈ），２．２６−２．３４（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．６９−２．７６（ｍ，１Ｈ），２．８６−２．９６（ｍ，１Ｈ），３．４０−３．４６（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），６．１２−６．１６（ｂｒｓ，１Ｈ），６．８６−６．９１（ｍ，２Ｈ），６．９６（ｂｒｓ，１Ｈ），７．０３−７．０５（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．７８−７．８４（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ）．【０２４５】
３−｛２−メトキシ−４−［（６Ｓ，９ａＳ）−４−オキソ−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−ヘキサヒドロキノリジン−（３Ｅ）−イリデンメチル］フェニル｝−５−メチル−１−（ホスホノオキシメチル）−３Ｈ−イミダゾール−１−イウム  トリフルオロ酢酸塩の合成
実施例１と同様の方法で、（Ｅ）−（６Ｓ，９ａＳ）−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］オクタヒドロキノリジン−４−オン（１３０ｍｇ）から、表記化合物２８ｍｇを無色固体として得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ５９２［Ｍ＋］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：１．５６−１．７８（ｍ，３Ｈ），１．８８−１．９８（ｍ，１Ｈ），２．０２−２．１２（ｍ，１Ｈ），２．３８−２．４５（ｍ，１Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．７４−２．８３（ｍ，１Ｈ），２．９０−２．９８（ｍ，１Ｈ），３．５０−３．５７（ｍ，２Ｈ），３．６６−３．６８（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），５．９３（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，２Ｈ），６．０１（ｂｒｓ，１Ｈ），７．０１−７．０５（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），９．４２（ｓ，１Ｈ）．【０２４６】
実施例１１
３−｛２−メトキシ−４−［（４Ｒ，９ａＳ）−６−オキソ−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ヘキサヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−（７Ｅ）−イリデンメチル］フェニル｝−５−メチル−１−ホスホノオキシメチル−３Ｈ−イミダゾール−１−イウム  トリフルオロ酢酸塩の合成
【化３５】
2008013213.tif 000043
（Ｓ）−５−ベンジルオキシメチルモルホリン−３−オンの合成
（Ｒ）−（＋）−２−アミノ−３−ベンジルオキシ−１−プロパノール（１０ｇ）のトルエン（１００ｍＬ）および２規定水酸化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）の混合溶液に、氷冷下、ブロモアセチルクロライド（５．０６ｍＬ）を加えた。その反応液を０℃で３０分間攪拌した後、さらに６０℃で１時間攪拌した。反応液を室温に戻した後、トルエン−ＴＨＦ（１：１）混合液を加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン−酢酸エチル系）で精製し、表題化合物を１．３６ｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．４２（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５４（ｄｄ，Ｊ＝９．２，５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｓ，２Ｈ），６．２９（ｂｓ，１Ｈ），７．２８−７．４０（ｍ，５Ｈ）．【０２４７】
（Ｓ）−３−ベンジルオキシメチル−５−オキソモルホリン−４−カルボン酸  ターシャリブチルエステルの合成
（Ｓ）−５−ベンジルオキシメチルモルホリン−３−オン（１．３６ｇ）のアセトニトリル（２５ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（１．７２ｍＬ）および４−ジメチルアミノピリジン（１８９ｍｇ）およびジターシャリブチルジカルボネート（２．０２ｇ）を加えた。その反応液を室温で２時間攪拌した後、その反応液に飽和食塩水と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン−酢酸エチル系）で精製し、表題化合物を１．６５ｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５０（ｓ，９Ｈ），３．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６８−３．７５（ｍ，２Ｈ），４．０８−４．２８（ｍ，４Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．３６（ｍ，５Ｈ）．【０２４８】
｛（Ｓ）−１−ベンジルオキシメチル−２−［２−オキソ−２−（３，４，５−トリフルオロフェニル）エトキシ］エチル｝カルバミン酸  ターシャリブチルエステルの合成
マグネシウム（２４９ｍｇ）のジエチルエーテル（５ｍＬ）懸濁液に、１−ブロモ−３，４，５−トリフルオロベンゼン（４４６μＬ）を４０℃で１０分かけて滴下し、その反応液を４０℃で１時間攪拌した。この溶液を、（Ｓ）−３−ベンジルオキシメチル−５−オキソモルホリン−４−カルボン酸  ターシャリブチルエステル（１．１ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液に−４０℃で１０分かけて滴下し、その反応液を−４０℃で１時間攪拌した。この溶液に少量ずつ飽和塩化アンモニウム水溶液を−４０℃で加え、反応液を室温に戻した。反応液に酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル系）で精製し、標題化合物を９５２ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４３（ｓ，９Ｈ），３．５４（ｄｄ，Ｊ＝９．２，６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６１−３．７１（ｍ，３Ｈ），３．９６（ｍ，１Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），５．０２（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．３５（ｍ，５Ｈ），７．５０−７．６２（ｍ，２Ｈ）．【０２４９】
［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）モルホリン−３−イル］メタノールの合成
｛（Ｓ）−１−ベンジルオキシメチル−２−［２−オキソ−２−（３，４，５−トリフルオロフェニル）エトキシ］エチル｝カルバミン酸  ターシャリブチルエステル（３．５５ｇ）の酢酸エチル（３０ｍＬ）溶液に、４規定塩酸−酢酸エチル溶液（３０ｍＬ）を室温で加えた。その反応液を室温で１時間攪拌した後、減圧下濃縮した。得られた残渣のメタノール（５０ｍＬ）溶液に、１０％パラジウム−炭素（５０％含水品、１６７ｍｇ）を加え、その反応液を、水素雰囲気下、室温で１８時間攪拌した。反応液中のパラジウム炭素を濾去し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン−酢酸エチル系）で精製し、表題化合物を１．５２ｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．１３−３．２２（ｍ，２Ｈ），３．３４（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０２−７．２５（ｍ，２Ｈ）．【０２５０】
１−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−ヒドロキシメチル−５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）モルホリン−４−イル］−（３−ブテン−１−オン）の合成
［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）モルホリン−３−イル］メタノール（１．５２ｇ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、ビニル酢酸（０．７８４ｍＬ）とＢＯＰＣｌ（２．３５ｇ）とトリエチルアミン（１．７１ｍＬ）を順次室温で加えた。その反応液を室温で２時間攪拌した後、反応液に１規定塩酸水溶液と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を１規定水酸化ナトリウム水溶液と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン−酢酸エチル系）で精製し、表題化合物を１．６６ｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ３１６［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．３０（ｍ，３Ｈ），３．４６（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１５−５．２９（ｍ，２Ｈ），５．６４（ｍ，１Ｈ），６．０１（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．３０（ｍ，２Ｈ）．【０２５１】
（Ｅ）−３−［（３Ｓ，５Ｒ）−４−（３−ブテノイル）−５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）モルホリン−３−イル］アクリル酸メチルエステルの合成
ジメチルスルホキシド（０．５７６ｍＬ）のジクロロメタン（４０ｍＬ）溶液に、−７８℃でオキザリルクロリド（０．６６４ｍＬ）を滴下し、反応液を同温で２０分間攪拌した。この反応液に、１−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−ヒドロキシメチル−５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）モルホリン−４−イル］−（３−ブテン−１−オン）（１．６ｇ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液を−７８℃で滴下し、反応液を同温で３０分攪拌した。この反応液にトリエチルアミン（３．５４ｍＬ）を滴下し、反応液を−７８℃で３０分間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後に室温に昇温し、酢酸エチルを加え有機層を分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮することにより、粗アルデヒド体を得た。トリメチルホスホノアセテート（１．４６ｍＬ）のＴＨＦ（３５ｍＬ）とＤＭＦ（８ｍＬ）混合溶液に、水素化ナトリウム（４０％ミネラルオイル含有、０．３０４ｇ）を０℃で加え、反応液を室温で３０分間攪拌した。この反応液に、前記で得られた粗アルデヒド体のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を０℃で加え、その反応液を室温で３０分間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン−酢酸エチル系）で精製し、表題化合物を１．２４ｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ３７０［Ｍ＋＋Ｈ］．【０２５２】
（４Ｒ，９ａＳ）−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−３，４，７，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６−オンの合成
（Ｅ）−３−［（３Ｓ，５Ｒ）−４−（３−ブテノイル）−５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）モルホリン−３−イル］アクリル酸メチルエステル（１．２４ｇ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液に、Ｇｒｕｂｂｓ触媒セカンドジェネレーション（２８５ｍｇ）を加え、窒素雰囲気下、その反応液を１．５時間加熱還流した。反応液を室温に戻し、反応液にトリエチルアミン（３ｍＬ）を加え、その反応液を１０分攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル系）で精製し、標記化合物２５０ｍｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ２８４［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．９１−３．１１（ｍ，２Ｈ），３．６２−３．６９（ｍ，２Ｈ），４．０６（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５０−４．６０（ｍ，１Ｈ），４．７６−４．８０（ｍ，１Ｈ），５．５７−５．６１（ｍ，１Ｈ），５．９３−６．０１（ｍ，１Ｈ），６．８３−６．９５（ｍ，２Ｈ）．【０２５３】
（４Ｒ，９ａＳ）−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ヘキサヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６−オンの合成
（４Ｒ，９ａＳ）−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−３，４，７，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２、１−ｃ］［１，４］オキサジン−６−オン（２５０ｍｇ）のメタノール（６ｍＬ）溶液に、酸化白金（２０．１ｍｇ）を加え、その反応液を水素雰囲気下、室温で２時間攪拌した。反応液をセライト上で濾過し、濾液を減圧下濃縮し、表題化合物２５２ｍｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ２８６［Ｍ＋＋Ｈ］．【０２５４】
［（４Ｒ，９ａＳ）−６−オキソ−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）オクタヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−７−イル］ホスホン酸ジエチルエステルの合成
窒素雰囲気下、（４Ｒ，９ａＳ）−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ヘキサヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６−オン（２５２ｍｇ）とＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（０．４６６ｍＬ）の塩化メチレン（６ｍＬ）溶液に、０℃でヨウ化トリメチルシラン（０．１８８ｍＬ）を加え、その反応液を氷冷下３０分間攪拌した。その反応液に、氷冷下、ヨウ素（３３６ｍｇ）を加え、その反応液を氷冷下１時間攪拌した。反応液に酢酸エチルとチオ硫酸ナトリウム飽和水溶液を加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮することにより、粗ヨウ素体を得た。得られた粗ヨウ素体に亜リン酸トリエチル（３ｍＬ）を加え、混合物を１２０℃で２時間攪拌した。反応液を室温まで放冷した後、反応液を減圧下濃縮することにより、表題化合物３７２ｍｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４２２［Ｍ＋＋Ｈ］．【０２５５】
（Ｅ）−（４Ｒ，９ａＳ）−７−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ヘキサヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６−オンの合成
［（４Ｒ，９ａＳ）−６−オキソ−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）オクタヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−７−イル］ホスホン酸ジエチルエステル（３７２ｍｇ）と３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアルデヒド（２２９ｍｇ）のテトラヒドロフラン（６ｍＬ）とエタノール（２ｍＬ）の混合溶液に、室温にて水酸化リチウム一水和物（６３．４ｍｇ）を加え、その反応液を室温で２時間攪拌した。その反応液に酢酸エチルと水を加え有機層を分配した。有機層を飽和食塩水にて洗浄した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：クロマトレックスＮＨ；溶出溶媒：ヘプタン−酢酸エチル系）で精製することにより、表題化合物１６３．２ｍｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４８４［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６０−１．７５（ｍ，１Ｈ），１．９６−２．０２（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．７２−２．８３（ｍ，１Ｈ），３．１２−３．２０（ｍ，１Ｈ），３．６２（ｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｄｄ，Ｊ＝４．０，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１０−４．１７（ｍ，１Ｈ），４．３２（ｄｄ，Ｊ＝３．６，１２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０２（ｄｄ，Ｊ＝３．６，４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９３−６．９４（ｍ，１Ｈ），６．９６−７．０５（ｍ，４Ｈ），７．２６−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）．【０２５６】
３−｛２−メトキシ−４−［（４Ｒ，９ａＳ）−６−オキソ−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ヘキサヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−（７Ｅ）−イリデンメチル］フェニル｝−５−メチル−１−ホスホノオキシメチル−３Ｈ−イミダゾール−１−イウム  トリフルオロ酢酸塩の合成
（Ｅ）−（４Ｒ，９ａＳ）−７−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ヘキサヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６−オン（２５ｍｇ）のＤＭＥ（１ｍＬ）溶液に、クロロメチルジターシャリブチルホスフェイト（ＣＡＳ  Ｎｏ．２２９６２５−５０−７、２０．１ｍｇ）、ヨウ化ナトリウム（２３．２ｍｇ）およびＩＰＥＡ（８．８６μＬ）を加え、８０℃で２時間攪拌した。反応液を室温まで放冷し、減圧下濃縮した。得られた残渣のクロロホルム（０．５ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を加え、その混合物を室温で２時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣を逆相系Ｃ１８シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：０．１％トリフルオロ酢酸含有  水−アセトニトリル系）で精製することにより、標題化合物（１０．５）ｍｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ５９４［Ｍ＋］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：１．６３−１．７３（ｍ，１Ｈ），２．００−２．０３（ｍ，１Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．８２−２．９０（ｍ，１Ｈ），３．０９−３．１４（ｍ，１Ｈ），３．６２−３．６８（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．９−３．９８（ｍ，１Ｈ），４．２６−４．３２（ｍ，１Ｈ），４．４０（ｄｄ，Ｊ＝３．６，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｓ，１Ｈ），５．９４（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１０−７．１５（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｂｒｓ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），９．４３（ｓ，１Ｈ）．【０２５７】
実施例１２
３−｛４−｛（Ｓ）−４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）プロピル］−６−メチル−３−オキソモルホリン−（２Ｚ）−イリデンメチル｝−２−メトキシフェニル｝−５−メチル−１−（ホスホノオキシメチル）−３Ｈ−イミダゾール−１−イウム  トリフルオロ酢酸塩の合成
【化３６】
2008013213.tif 000044
１，２，３−トリフルオロ−５−（（Ｅ）−プロペニル）ベンゼンの合成
窒素雰囲気下、１−ブロモ―３，４，５−トリフルオロベンゼン（８．５ｇ）およびｔｒａｎｓ−１−プロペン―１−イルボロン酸（４．１ｇ）のジオキサン（９５ｍＬ）と水（５ｍＬ）との混合溶液へ、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（４．６６ｇ）とフッ化セシウム（２１．４ｇ）を加え、その反応液を８０℃で５時間撹拌した。反応液を室温に戻した後、ヘキサンと水を加え、不溶物を濾去した。濾液の有機層を分配し、得られた有機層を水で洗浄後、不溶物を再度濾去した。濾液を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン）で精製することにより、表題化合物５．８３ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．８８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），６．１８（ｑｄ，Ｊ＝６．０，１６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２４（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８５−６．９６（ｍ，２Ｈ）．【０２５８】
（１Ｓ，２Ｓ）−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）プロパン−１，２−ジオールの合成
氷冷した、ＡＤ−Ｍｉｘ−α（４７．５ｇ）とメタンスルホナミド（３．２２ｇ）のターシャリーブタノール（１７０ｍＬ）と水（１７０ｍＬ）混合溶液へ、１，２，３−トリフルオロ−５−（（Ｅ）−プロペニル）ベンゼン（５．８３ｇ）を加え、その反応液を５℃で終夜撹拌した。次いで、反応液に亜硫酸ナトリウム（５１ｇ）を加え、その反応液を室温で１時間撹拌した。反応液を塩化メチレンで３回抽出した。合わせた有機層を２規定水酸化ナトリウム水溶液で洗浄後、水酸化ナトリウム層を塩化メチレンで再抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１−１：１）で精製することにより、表題化合物５．５４ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．１２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），２．２０（ｂｒｓ，１Ｈ），２．７９（ｂｒｓ，１Ｈ），３．７８（ｑｄ，Ｊ＝６．４，６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９６−７．０５（ｍ，２Ｈ）．【０２５９】
（１Ｒ，２Ｓ）−１−アジド−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）プロパン−２−オールの合成
窒素雰囲気下、（１Ｓ，２Ｓ）−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）プロパン−１，２−ジオール（５．５４ｇ）の炭酸ジメチル（１５ｍＬ）溶液へ、水酸化ナトリウムペレット（１１０ｍｇ）を加え、その反応液を７０℃で４５分間撹拌した。次いで、１００℃下、反応液から炭酸ジメチルを窒素を吹付けで除去した。さらに、残渣へ炭酸ジメチル（５ｍＬ）を加えた後、反応液から炭酸ジメチルを窒素吹き付けで除去した。残渣へＴＨＦを加え、その混合物中の不溶物をセライト上で濾去し、濾液を減圧下濃縮することにより、カーボネート体６．１３ｇを得た。
窒素雰囲気下、得られたカーボネート体のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液へ、水（０．５ｍＬ）およびアジ化ナトリウム（１．９２ｇ）を加え、その反応液を１１０℃で終夜撹拌した。反応液を室温に戻し、その反応液にジエチルエーテルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を、水（３回）および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１９：１−９：１）で精製することにより、表題化合物５．１６ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．１４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．７９（ｂｒｓ，１Ｈ），３．９７（ｑｄ，Ｊ＝６．４，４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９６−７．０５（ｍ，２Ｈ）．【０２６０】
［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）プロピル］カルバミン酸  ターシャリーブチルエステルの合成
窒素雰囲気下、（１Ｒ，２Ｓ）−１−アジド−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）プロパン−２−オール（５．１６ｇ）のＴＨＦ（７５ｍＬ）溶液へ、トリフェニルホスフィン（５．８５ｇ）を加え、その反応液を室温で１０分間撹拌した。反応液に水（５ｍＬ）を加え、その反応液を６０℃で３．５時間撹拌した。反応液を室温に戻した後、反応液にジターシャリーブチルジカーボネート（５．３５ｇ）を加え、その反応液を室温で４５分間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（トルエン：酢酸エチル＝９：１）で精製することにより、表題化合物を５．８８ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．０７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ），４．１０（ｂｒｓ，１Ｈ），４．４７（ｂｒｓ，１Ｈ），５．４４（ｂｒｓ，１Ｈ），６．９２−７．０１（ｍ，２Ｈ）．【０２６１】
４−ニトロ安息香酸  （１Ｒ，２Ｒ）−２−ターシャリーブトキシカルボニルアミノ−１−メチル−２−（３，４，５−トリフルオロフェニル）エチルエステルの合成
窒素雰囲気下、氷冷下に、［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）プロピル］カルバミン酸  ターシャリーブチルエステル（５．８８ｇ）、４−ニトロ安息香酸（４．８４ｇ）およびトリフェニルホスフィン（７．５９ｇ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液へ、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（６ｍＬ）を滴下し、その反応液を室温で２時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（トルエン：酢酸エチル＝９７：３）で精製し、得られた粉末をトルエン−ヘキサンでトリチュレーションすることにより、表題化合物６．６９ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３７（ｓ，９Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），４．８５（ｂｒｓ，１Ｈ），５．１６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），５．４１（ｑｄ，Ｊ＝６．４，６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９２−７．０１（ｍ，２Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）．【０２６２】
［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）プロピル］カルバミン酸  ターシャリーブチルエステルの合成
４−ニトロ安息香酸  （１Ｒ，２Ｒ）−２−ターシャリーブトキシカルボニルアミノ−１−メチル−２−（３，４，５−トリフルオロフェニル）エチルエステル（７．０３ｇ）のメタノール（９０ｍＬ）とＴＨＦ（１０ｍＬ）の混合溶液へ、炭酸カリウム粉末（６．４３ｇ）を加え、その反応液を室温で１時間撹拌した。反応液に酢酸エチルと水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水（２回）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣へジエチルエーテルを加え、不溶物を濾去し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（トルエン：酢酸エチル＝６：１）で精製することにより、表題化合物４．４９ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），４．０１（ｂｒｓ，１Ｈ），４．４８（ｂｒｓ，１Ｈ），５．３５（ｂｒｓ，１Ｈ），６．９０−７．００（ｍ，２Ｈ）．【０２６３】
［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ターシャリーブチルジフェニルシラニルオキシ）−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）プロピル］カルバミン酸  ターシャリーブチルエステルの合成
窒素雰囲気下、［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）プロピル］カルバミン酸  ターシャリーブチルエステル（６１０ｍｇ）とイミダゾール（８１７ｍｇ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液へ、塩化ターシャリーブチルジフェニルシラン（２．０ｍＬ）を４回に分けて加え、その反応液を室温で３時間撹拌した。反応液へ酢酸エチルおよび水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を、１規定塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ジエチルエーテル＝４９：１〜１９：１）で精製することにより、表題化合物６８４ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．９５（ｓ，９Ｈ）１．１３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），４．０２（ｂｒｓ，１Ｈ），４．４６（ｂｒｓ，１Ｈ），５．３４（ｂｒｓ，１Ｈ），６．６９−６．８０（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．４６（ｍ，８Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）．【０２６４】
（１Ｒ，２Ｒ）−２−ターシャリーブチルジフェニルシラニルオキシ−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）プロピルアミンの合成
［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ターシャリーブチルジフェニルシラニルオキシ−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）プロピル］カルバミン酸  ターシャリーブチルエステル（３７０ｍｇ）の塩化メチレン（２ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を加え、その反応液を室温で１１時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した後、減圧下濃縮することにより、表題化合物２７５ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．９３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．０２（ｓ，９Ｈ），３．８１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｄｑ，Ｊ＝４．８，６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８８−６．９７（ｍ，２Ｈ），７．３２−７．４６（ｍ，６Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）．【０２６５】
（Ｓ）−１−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ターシャリーブチルジフェニルシラニルオキシ−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）プロピルアミノ］プロパン−２−オールの合成
過塩素酸リチウム（７５０ｍｇ）のジエチルエーテル（１ｍＬ）懸濁液に、（Ｓ）−（−）−プロピレンオキシド（０．１ｍＬ）および（１Ｒ，２Ｒ）−２−ターシャリーブチルジフェニルシラニルオキシ−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）プロピルアミン（２１２ｍｇ）のジエチルエーテル（１ｍＬ）溶液を加え、その反応液を、窒素雰囲気下、室温で、終夜撹拌した。反応液に塩化メチレンと氷水を加え、撹拌した後、有機層を分配した。水層を塩化メチレンで再抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝９：１〜４：１）で精製することにより、表題化合物１７２ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．８３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），１．０６（ｓ，９Ｈ），１．０８（ｍ，３Ｈ），２．２０−２．５０（ｍ，３Ｈ），３．４７（ｂｒｓ，１Ｈ），３．５９（ｂｒｓ，１Ｈ），３．８６（ｂｒｓ，１Ｈ），６．７８−６．９５（ｍ，２Ｈ），７．３６−７．４８（ｍ，６Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，４Ｈ）．【０２６６】
（Ｓ）−４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ターシャリーブチルジフェニルシラニルオキシ−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）プロピル］−６−メチルモルホリン−２，３−ジオンの合成
窒素雰囲気下、氷冷下、（Ｓ）−１−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ターシャリーブチルジフェニルシラニルオキシ−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）プロピルアミノ］プロパン−２−オール（１７１ｍｇ）、ＴＥＡ（０．１７ｍＬ）および４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン（８ｍｇ）の塩化メチレン（２ｍＬ）溶液に、塩化オキザリル（４５μＬ）を滴下し、その反応液を同温で２時間撹拌した。反応液に氷水と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を水、１規定塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝９：１〜３：１）で精製することにより、表題化合物９６ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．０２（ｓ，９Ｈ），１．１９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），３．２０（ｄｄ，Ｊ＝５．６，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｄｑ，Ｊ＝５．６，６．０Ｈｚ，１Ｈ）４．６２（ｄｄｑ，Ｊ＝２．４，５．６，６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．５１（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８２−６．９４（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．５４（ｍ，６Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）．【０２６７】
（Ｓ）−４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ターシャリーブチルジフェニルシラニルオキシ−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）プロピル］−２−ヒドロキシ−６−メチルモルホリン−３−オンの合成
窒素雰囲気下、−２０℃下、（Ｓ）−４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ターシャリーブチルジフェニルシラニルオキシ−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）プロピル］−６−メチルモルホリン−２，３−ジオン（９５ｍｇ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に、１．０６モル  水素化トリ―ｓｅｃ−ブチルホウ素リチウムのＴＨＦ溶液（０．２５ｍＬ）を滴下し、その反応液を同温で３０分間撹拌した。反応液に５規定水酸化ナトリウム水溶液（０．０３ｍＬ）および３０％過酸化水素水（０．０７ｍＬ）を順次加え、その反応液を、氷冷下、１時間撹拌した。その反応液に亜硫酸水素ナトリウム粉末（２０ｍｇ）を加え、その反応液を室温で３０分間撹拌した。反応液へ飽和食塩水と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、表題化合物９３ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．０１（ｓ，９Ｈ），１．１１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），１．１９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），２．８８および２．９９（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１２および３．４８（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１６および３．９１（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３５−４．５５（ｍ，２Ｈ），５．１１および５．３０（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），５．４０および５．４９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７９−６．９４（ｍ，２Ｈ），７．３８−７．５４（ｍ，６Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）．【０２６８】
（Ｚ）−（Ｓ）−４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）プロピル］−２−［１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−６−メチルモルホリン−３−オンの合成
窒素雰囲気下、（Ｓ）−４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ターシャリブチルジフェニルシラニルオキシ−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）プロピル］−２−ヒドロキシ−６−メチル−モルホリン−３−オン（９２ｍｇ）およびトリフェニルホスフィン臭化水素酸塩（６８ｍｇ）のアセトニトリル（４ｍＬ）溶液を、１時間加熱還流した。反応液から溶媒を減圧下留去し、得られた残渣のエタノール（４ｍＬ）溶液に、３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアルデヒド（４０ｍｇ）およびＴＥＡ（０．１２ｍＬ）を加え、その反応液を、窒素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣にトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え、その反応液を室温で２時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液へ注ぎ込んだ後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：クロマトレックスＮＨ；溶出溶媒：ヘプタン：酢酸エチル＝１：１〜０：１）で精製し、表題化合物６１．９ｍｇを得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ５０２［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），３．２０（ｄｄ，Ｊ＝９．６，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６１（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），４．４２−４．５２（ｍ，２Ｈ），５．３５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），７．０６−７．１５（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ）．【０２６９】
３−｛４−｛（Ｓ）−４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）プロピル］−６−メチル−３−オキソモルホリン−（２Ｚ）−イリデンメチル｝−２−メトキシフェニル｝−５−メチル−１−（ホスホノオキシメチル）−３Ｈ−イミダゾール−１−イウム  トリフルオロ酢酸塩の合成
窒素雰囲気下、クロロメチルジターシャリブチルホスフェイト（ＣＡＳ  Ｎｏ．２２９６２５−５０−７、２０ｍｇ）、ヨウ化ナトリウム（２３ｍｇ）およびジイソプロピルアミン（５μＬ）のアセトン（１．５ｍＬ）溶液に、（Ｚ）−（Ｓ）−４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）プロピル］−２−［１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−６−メチルモルホリン−３−オン（２５ｍｇ）を加え、その反応液を６０℃で１時間４０分間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣へトリフルオロ酢酸（０．３ｍＬ）を加え、その反応液を室温で１５分間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣を逆相系Ｃ１８シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：０．１％トリフルオロ酢酸含有  水−アセトニトリル系）で精製することにより、表題化合物１９．７ｍｇを得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ６１２［Ｍ＋］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：１．２０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），１．４１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），３．２５（ｄｄ，Ｊ＝５．６，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｄｄ，Ｊ＝２．８，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），４．４５−４．６０（ｍ，２Ｈ），５．４０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．９０（ｓ，１Ｈ），５．９３（ｓ，１Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），７．２５−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），９．３８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）．【０２７０】
実施例１３
３−｛４−［（６Ｓ，９ａＲ）−６−（４−クロロフェニル）−４−オキソヘキサヒドロキノリジン−（３Ｅ）−イリデンメチル］−２−メトキシフェニル｝−５−メチル−１−ホスホノオキシメチル−３Ｈ−イミダゾール−１−イウム  トリフルオロ酢酸塩の合成
【化３７】
2008013213.tif 000045
（２Ｒ，６Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）ピペリジン−２−カルボン酸  メチルエステルの合成
窒素雰囲気下、（Ｒ）−６−オキソピペリジン−１，２−ジカルボン酸  １−ターシャリーブチルエステル（ＣＡＳ＃１８３８９０−３６−０、９．００ｇ）のＴＨＦ（１２０ｍＬ）溶液に、−７８℃にて４−クロロフェニルマグネシウムブロミド（１．０Ｍジエチルエーテル溶液、４２ｍＬ）を２０分間かけて加えた。反応液を−７８℃から−４０℃まで１．５時間撹拌し、その後−４０℃にて飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。得られた抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン−酢酸エチル系）で精製することにより、（Ｒ）−２−ターシャリーブトキシカルボニルアミノ−６−（４−クロロフェニル）−６−オキソヘキサン酸  メチルエステル（９．５３ｇ）を得た。（Ｒ）−２−ターシャリーブトキシカルボニルアミノ−６−（４−クロロフェニル）−６−オキソヘキサン酸  メチルエステル（９．５３ｇ）の酢酸エチル（９０ｍＬ）溶液に、室温にて４規定塩化水素−酢酸エチル溶液（９０ｍＬ）を加え、その反応液を室温にて１２時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え塩基性とした後、クロロホルムを加え、その反応液を室温にて２時間撹拌した。有機層を分配し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣のメタノール（１５０ｍＬ）溶液に、０℃にてシアノ水素化ホウ素ナトリウム（３．２９ｇ）次いで酢酸（４．２７ｍＬ）を加え、その反応液を０℃にて１時間さらに室温にて１時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出した。得られた抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン−酢酸エチル系）で精製し、さらにヘプタン−ジイソプロピルエーテル系にて固化させることにより、表題化合物２．４７ｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ２５４［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３８−１．６０（ｍ，３Ｈ），１．７２−１．７８（ｍ，１Ｈ），１．９６−２．０３（ｍ，１Ｈ），２．０５−２．１２（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｂｒｓ，１Ｈ），３．４９（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６３（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），７．２５−７．３４（ｍ，４Ｈ）．【０２７１】
［（２Ｒ，６Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）ピペリジン−２−イル］メタノールの合成
窒素雰囲気下、水素化リチウムアルミニウム（５０８ｍｇ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）懸濁液に、−２０℃下、（２Ｒ，６Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）ピペリジン−２−カルボン酸  メチルエステル（２．４７ｇ）を加え、反応液を−２０℃にて１時間撹拌した。反応液に−２０℃にて水（０．５１ｍＬ）、５規定水酸化ナトリウム水溶液（０．５１ｍＬ）および水（１．５３ｍＬ）を順次加え、その反応液を室温にて１５分間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加えた後、この反応液をセライト上で濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：クロマトレックスＮＨ；溶出溶媒：ヘプタン−酢酸エチル系）で精製することにより、表題化合物１．９０ｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ２２６［Ｍ＋＋Ｈ］．【０２７２】
（６Ｓ，９ａＲ）−６−（４−クロロフェニル）−３，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロキノリジン−４−オンの合成
［（２Ｒ，６Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）ピペリジン−２−イル］メタノール（２．３６ｇ）のＴＨＦ溶液に、０℃にてトリエチルアミン（２．２０ｍＬ）、ビニル酢酸（１．１６ｍＬ）およびＢＯＰＣｌ（３．４７ｇ）を順次加え、この反応液を室温にて５時間撹拌した。反応液に酢酸エチルおよびトルエンを加え、有機層を分配した。得られた有機層を、０．５規定塩酸、０．５規定水酸化ナトリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水にて順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮することにより、１−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−６−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］−（３−ブテン−１−オン）を得た。窒素雰囲気下、オキザリルクロリド（１．２０ｍＬ）のジクロロメタン（７０ｍＬ）溶液に−７８℃にてＤＭＳＯ（１．０４ｍＬ）を５分間かけて加え、−７８℃にて１０分間攪拌した。反応液に１−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−６−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］−（３−ブテン−１−オン）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液を−７８℃にて２０分間かけて加え、その反応液を−７８℃にて２０分間攪拌した。反応液にトリエチルアミン（７．６４ｍＬ）を−７８℃にて１０分間かけて加え、その後反応液を−７５℃〜−５０℃で１時間攪拌した。反応液を水に加え、酢酸エチルにて抽出した。得られた抽出液を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。６０％水素化ナトリウム（４１３ｍｇ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）−ＤＭＦ（１０ｍＬ）混合溶媒に、０℃にてトリメチル  ホスホノアセテート（２．７３ｍＬ）を加え、この反応液を室温にて３０分間撹拌した。反応液に上で得られた残渣（２．４１ｇ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を０℃にて加え、この反応液を室温にて３０分間撹拌した。反応液を冷却した塩化アンモニウム水溶液に加え、酢酸エチルで抽出した。得られた抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン−酢酸エチル系）で精製することにより、３−［（２Ｒ，６Ｓ）−１−（３−ブテノイル）−６−（４−クロロフェニル）ピペリジン−２−イル］アクリル酸  メチルエステルの低極性幾何異性体を０．６５ｇ、および高極性幾何異性体を１．１０ｇ得た。窒素雰囲気下、３−［（２Ｒ，６Ｓ）−１−（３−ブテノイル）−６−（４−クロロフェニル）ピペリジン−２−イル］アクリル酸  メチルエステルの低極性幾何異性体（０．６５ｇ）とＧｒｕｂｂｓ触媒セカンドジェネレーション（１５８ｍｇ）の塩化メチレン（６０ｍＬ）溶液を３時間加熱還流した。反応液を室温まで放冷後、反応液にトリエチルアミン（０．２６ｍＬ）を加え、その反応液を室温にて１０分間撹拌し、減圧下濃縮した。同様に、窒素雰囲気下、３−［（２Ｒ，６Ｓ）−１−（３−ブテノイル）−６−（４−クロロフェニル）ピペリジン−２−イル］アクリル酸  メチルエステルの高極性幾何異性体（１．１０ｇ）とＧｒｕｂｂｓ触媒セカンドジェネレーション（２６８ｍｇ）の塩化メチレン（１００ｍＬ）溶液を３時間加熱還流した。反応液を室温まで放冷後、反応液にトリエチルアミン（０．４４���Ｌ）を加え、その反応液を室温にて１０分間撹拌し、減圧下濃縮した。両幾何異性体から得られた残渣をあわせシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン−酢酸エチル系）で精製することにより、表題化合物１．０９ｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ２６２［Ｍ＋＋Ｈ］．【０２７３】
（６Ｓ，９ａＲ）−６−（４−クロロフェニル）オクタヒドロキノリジン−４−オンの合成
（６Ｓ，９ａＲ）−６−（４−クロロフェニル）−３，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロキノリジン−４−オン（１．０９ｇ）のメタノール（５０ｍＬ）溶液に、酸化白金（９５ｍｇ）を加え、その反応液を水素雰囲気下室温で１時間攪拌した。反応液をセライト上で濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン−酢酸エチル系）で精製することにより、表題化合物８７７ｍｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ２６４［Ｍ＋＋Ｈ］．【０２７４】
（６Ｓ，９ａＲ）−６−（４−クロロフェニル）−３−｛１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−（Ｅ）−メチリデン｝オクタヒドロキノリジン−４−オンの合成
窒素雰囲気下、（６Ｓ，９ａＲ）−６−（４−クロロフェニル）オクタヒドロキノリジン−４−オン（８７７ｍｇ）とＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（１．７６ｍＬ）の塩化メチレン（２５ｍＬ）溶液に、０℃にてヨウ化トリメチルシラン（０．７４ｍＬ）を加え、反応液を０℃にて３０分間攪拌した。反応液に０℃にてヨウ素（１．２６ｇ）を加え、反応液を０℃にて１時間攪拌した。反応液にチオ硫酸ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮することにより、（６Ｓ，９ａＲ）−６−（４−クロロフェニル）−３−ヨードオクタヒドロキノリジン−４−オンを得た。（６Ｓ，９ａＲ）−６−（４−クロロフェニル）−３−ヨードオクタヒドロキノリジン−４−オンと亜リン酸トリエチル（１０ｍＬ）の混合物を１２０℃で２時間攪拌した。反応液を室温まで放冷した後、反応液を減圧下濃縮することにより、［（６Ｓ，９ａＲ）−６−（４−クロロフェニル）−４−オキソオクタヒドロキノリジン−３−イル］リン酸  ジエチルエステルを得た。［（６Ｓ，９ａＲ）−６−（４−クロロフェニル）−４−オキソオクタヒドロキノリジン−３−イル］リン酸  ジエチルエステルと３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアルデヒド（８６９ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２１ｍＬ）とエタノール（７ｍＬ）の混合溶液に室温にて水酸化リチウム一水和物（４２２ｍｇ）を加え、反応液を室温で２時間攪拌した。反応液に酢酸エチルと飽和重曹水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：クロマトレックスＮＨ；溶出溶媒：ヘプタン−酢酸エチル系）、次いでシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン−酢酸エチル系次いで酢酸エチル−メタノール系）で精製することにより、表題化合物１．０７ｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４６２［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３３−１．８０（ｍ，５Ｈ），２．００−２．０９（ｍ，１Ｈ），２．１１−２．３０（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．６６−２．７８（ｍ，１Ｈ），３．０７−３．１７（ｍ，１Ｈ），３．７６−３．８７（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），５．５１（ｂｒｓ，１Ｈ），６．９２−６．９５（ｍ，１Ｈ），７．０２−７．０７（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｂｒｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２４−７．３２（ｍ，３Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｂｒｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）．【０２７５】
３−｛４−［（６Ｓ，９ａＲ）−６−（４−クロロフェニル）−４−オキソヘキサヒドロキノリジン−（３Ｅ）−イリデンメチル］−２−メトキシフェニル｝−５−メチル−１−ホスホノオキシメチル−３Ｈ−イミダゾール−１−イウム  トリフルオロ酢酸塩の合成
（６Ｓ，９ａＲ）−６−（４−クロロフェニル）−３−｛１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−（Ｅ）−メチリデン｝オクタヒドロキノリジン−４−オン（１００ｍｇ）、クロロメチルジターシャリブチルホスフェイト（ＣＡＳ  Ｎｏ．２２９６２５−５０−７、８４ｍｇ）、ヨウ化ナトリウム（９７ｍｇ）およびＩＰＥＡ（０．０１ｍＬ）のアセトン（２ｍＬ）溶液を６０℃で１時間攪拌した。反応液を室温まで放冷し、不溶物を濾別後、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣に塩化メチレン−ＴＦＡ混合溶媒（１：１；２ｍＬ）を加え、その反応液を室温で１時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣を逆相系Ｃ１８シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：０．１％トリフルオロ酢酸含有  水−アセトニトリル系）で精製することにより、標題化合物６０ｍｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ５７２［Ｍ＋］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：１．２７−１．３８（ｍ，１Ｈ），１．４９−１．８４（ｍ，４Ｈ），２．０５−２．１３（ｍ，１Ｈ），２．１８−２．４０（ｍ，２Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．７７−２．８９（ｍ，１Ｈ），３．０５−３．１３（ｍ，１Ｈ），３．８７−３．９５（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），５．４２−５．４６（ｍ，１Ｈ），５．９２（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２１−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．３０−７．３５（ｍ，３Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６６−７．７０（ｍ，２Ｈ），９．４１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）．【０２７６】
実施例１４
３−｛２−メトキシ−４−［（１Ｓ，６Ｒ，９ａＲ）−１−メチル−４−オキソ−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）テトラヒドロ［１，４］オキサジノ［３，４−ｃ］［１．４］オキサジン−（３Ｚ）−イリデンメチル］フェニル｝−５−メチル−１−ホスホノオキシメチル−３Ｈ−イミダゾール−１−イウム  トリフルオロ酢酸塩の合成
【化３８】
2008013213.tif 000046
（Ｒ）−５−（（Ｒ）−１−ベンジルオキシエチル）モルホリン−３−オンの合成
（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ベンジルオキシ−１−ヒドキシメチルプロピル）カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（８３．１ｇ，ＣＡＳ＃１３３５６５−４３−２）のトルエン（４００ｍＬ）溶液に５０％水酸化ナトリウム水溶液（４００ｍＬ）と硫酸水素テトラブチルアンモニウム（２４．１ｇ）を加えた。氷冷下、ｔ−ブチルブロモ酢酸エステル（１２５ｍＬ）を滴下し、同温で３時間撹拌した。その反応液に、水（５００ｍＬ）とトルエン（５００ｍＬ）を加え、有機層を分配し、ブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、減圧下溶媒を留去し、（（２Ｒ，３Ｒ）−３−ベンジルオキシ−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノブトキシ）酢酸ｔ−ブチルエステルを含む粗体（１２２．５ｇ）を得た。得られた粗体（１１８ｇ）にジクロロメタン（３１５ｍＬ）とトリフルオロ酢酸（３１５ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。減圧下溶媒留去し、メタノール（３５０ｍＬ）を加えた。氷冷下、チオニルクロリド（９６．９ｍＬ）を滴下し、室温で１時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣にメタノール（３１５ｍＬ）を加え、氷冷下、その溶液にナトリウムメトキシド（１６５ｍＬ，２８％メタノール溶液）を滴下した。減圧下溶媒を留去し、残渣に酢酸エチルと水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を１規定塩酸とブラインで順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。減圧下溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）にて精製し、表題化合物（６１．５７ｇ）を得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ２３６［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２１（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，３Ｈ），３．４４−３．５２（ｍ，３Ｈ），３．９０−４．９５（ｍ，１Ｈ），４．０４−４．２１（ｍ，２Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｂｒｓ，１Ｈ），７．２８−７．３８（ｍ，５Ｈ）．【０２７７】
（Ｒ）−３−（（Ｒ）−１−ベンジルオキシエチル）−５−オキソモルホリン−４−カルボン酸ｔ−ブチルエステルの合成
（Ｒ）−５−（（Ｒ）−１−ベンジルオキシエチル）モルホリン−３−オン（６１．６ｇ）のアセトニトリル（６００ｍＬ）溶液に、ジ−ｔ−ブチルジカルボナート（７４．４ｇ）、トリエチルアミン（７２．６ｍＬ）および４−ジメチルアミノピリジン（１．６ｇ）を順次加え、その反応液を室温で４時間撹拌した。その反応液にイミダゾール（８．９２ｇ）を加え、室温で３０分撹拌した。減圧下溶媒を留去し、酢酸エチルに希釈した。酢酸エチル溶液を冷やした０．１規定塩酸で３回洗浄し、次いでブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、減圧下溶媒を留去した。生じた固体をヘキサンで洗浄し、表題化合物（６９．９７ｇ）を得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），３．７４（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７７−３．８４（ｍ，１Ｈ），４．０９−４．２２（ｍ，４Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．３４（ｍ，５Ｈ）．【０２７８】
（（２Ｒ，３Ｒ）−３−ベンジルオキシ−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノブトキシ）酢酸の合成
（Ｒ）−３−（（Ｒ）−１−ベンジルオキシエチル）−５−オキソモルホリン−４−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（４０ｇ）のメタノール（２５０ｍＬ）溶液に２規定水酸化ナトリウム水溶液（２５０ｍＬ）を加え、その反応液を室温で３時間撹拌した。メタノールを減圧下留去し、残渣にエーテルを加え、水層を分配した。水層をエーテルで洗浄し、５％クエン酸水溶液でｐＨを４付近に調製した。その水層を酢酸エチルで２回抽出し、分取した有機層を水で２回洗浄した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、減圧下溶媒を留去し、表題化合物（４２．１ｇ）を得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ３７６［Ｍ＋＋Ｎａ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），３．５４−３．６３（ｍ，２Ｈ），３．７７−３．８０（ｂｒｍ，２Ｈ），４．０４（ｓ，１Ｈ），４．０４（ｓ，１Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｂｒｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．３６（ｍ，５Ｈ）．【０２７９】
｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−ベンジルオキシ−１−［（メトキシメチルカルバモイル）メトキシメチル］プロピル｝カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの合成
（（２Ｒ，３Ｒ）−３−ベンジルオキシ−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノブトキシ）酢酸（４２．１ｇ）のＤＭＦ（４００ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４１ｍＬ）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシアミン塩酸塩（１７．４ｇ）、ＥＤＣ（３４．３ｇ）およびＨＯＢＴ（２４．１ｇ）を順次加え、その反応液を室温で１６時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣に酢酸エチルと水を加え、有機層を分配した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカパッド（シリカゲル５００ｃｃ）に通した後、減圧下溶媒を留去し、表題化合物（４６．０ｇ）を得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４１９［Ｍ＋＋Ｎａ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），３．１７（ｓ，３Ｈ），３．５８（ｄｄ，Ｊ＝９．６，５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６３−３．６４（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），３．７８−３．８４（ｍ，１Ｈ），３．９０−３．９８（ｍ，１Ｈ），４．２４（ｓ，２Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．３３（ｍ，５Ｈ）．【０２８０】
｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−ベンジルオキシ−１−［２−オキソ−２−（３，４，５−トリフルオロフェニル）エトキシメチル］プロピル｝カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの合成
３，４，５−トリフルオロフェニルマグネシウムブロミドの調製：窒素雰囲気下、マグネシウム（１．５９ｇ）と沃素（一かけ）のジエチルエーテル（６５ｍＬ）懸濁液に、加熱しながら１−ブロモ−３，４，５−トリフルオロフェニル（７．４７ｍＬ）を加えた。還流が止んだ後、その反応液を室温で１時間撹拌した。
窒素雰囲気下、｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−ベンジルオキシ−１−［（メトキシメチルカルバモイル）メトキシメチル］プロピル｝カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（１０ｇ）のテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）溶液を−５０℃に冷却し、その溶液に、先に調製しておいた３，４，５−トリフルオロフェニルマグネシウムブロミドを滴下した。その反応液を４時間かけて−４０℃から０℃まで昇温させ、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。その混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカパッド（担体：シリカゲル、３００ｃｃ、溶出溶媒：酢酸エチル、１．５Ｌ）に通した。減圧下溶媒を留去し、表題化合物を含む粗体（１３．８９ｇ）を得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），３．５５−３．６２（ｍ，２Ｈ），３．７９−３．８６（ｍ，２Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５８−４．６３（ｍ，３Ｈ），４．８９（ｂｒｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．３４（ｍ，５Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝７．６，６．４Ｈｚ，２Ｈ）．【０２８１】
（Ｒ）−１−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）モルホリン−３−イル］エタノールの合成
｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−ベンジルオキシ−１−［２−オキソ−２−（３，４，５−トリフルオロフェニル）エトキシメチル］プロピル｝カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（１３．９ｇ、純度：約８４．９％）の酢酸エチル（２０ｍＬ）に、４規定塩酸／酢酸エチル溶液（６３ｍＬ）を加え、その反応液を室温で５時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣にメタノール（１００ｍＬ）と１０％パラジウム−炭素（１ｇ、５０％含水品）を加え、その反応液を、水素雰囲気下、１０時間撹拌した。セライト上で触媒を濾別し、濾液にメタノール（１００ｍＬ）と２０％水酸化パラジウム−炭素（１ｇ）を加え、その反応液を水素雰囲気下、８時間撹拌した。セライト上で触媒を濾別し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカパッド（担体：シリカゲル、５００ｃｃ、溶出溶媒：５％トリエチルアミン／酢酸エチル、６Ｌ）に通し、減圧下溶媒を留去した。残渣を酢酸エチルに希釈し、ブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。減圧下溶媒を留去し、表題化合物（３．９７ｇ）を得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ２６２［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１，２２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．９３（ｂｒｓ，１Ｈ），２．８８（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．０，６．８，３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１４（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３１（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．４，６．０，６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，６．４Ｈｚ，２Ｈ）．【０２８２】
（Ｓ）−１−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）モルホリン−３−イル］エタノールの合成
窒素雰囲気下、（Ｒ）−１−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）モルホリン−３イル］エタノール（２．２５ｇ）、トリフェニルホスフィン（４．５１ｇ）および４−ニトロ安息香酸（２．８８ｇ）を含むテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液に、氷冷下、ジイソプロピルアゾジカルボキシナート（３．３９ｍＬ）を滴下した。その反応液を同温で３０分、室温で２時間撹拌した。反応液に水と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル８／２→１／１）にて粗精製し、４−ニトロ安息香酸（Ｓ）−１−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）モルホリン−３−イル］エチルエステルの粗体（３．６ｇ）を得た。得られた粗体（３．５３ｇ）のメタノール（３００ｍＬ）溶液に、ナトリウムメトキシド（４．３９ｍＬ，２８％メタノール溶液）を加え、その反応液を室温で１時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、酢酸エチルと水を加え、有機層を分配した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル９／１→１／１）にて精製し、表題化合物（１．１９ｇ）を得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ２６２［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），２．２９（ｂｒｓ，１Ｈ），３．０３（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．４，３．６，３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１４（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４２（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７３−３．７９（ｍ，２Ｈ），３．７９−４．００（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，７．２Ｈｚ，２Ｈ）．【０２８３】
（１Ｓ，６Ｒ，９ａＲ）−１−メチル−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）テトラヒドロ［１，４］オキサジノ［３，４−ｃ］［１，４］オキサジン−３，４−ジオンの合成
（Ｓ）−１−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）モルホリン−３−イル］エタノール（１．１８ｇ）とピリジン（５ｍＬ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に、氷冷下、オキサリルクロリド（１．１８ｍＬ）を滴下し、その反応液を同温で３０分、室温で１時間撹拌した。反応液に水を加え、有機層を分配し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル→酢酸エチル）にて精製し、表題化合物（９１２ｍｇ）を得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ３１６［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），３．５０（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．０，４．４，４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６４−４．７０（ｍ，１Ｈ），４．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．０，６．４Ｈｚ，２Ｈ）．【０２８４】
（Ｚ）−（１Ｓ，６Ｒ，９ａＲ）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−１−メチル−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）テトラヒドロ［１，４］オキサジノ［３，４−ｃ］［１，４］オキサジン−４−オンの合成
（１Ｓ，６Ｒ，９ａＲ）−１−メチル−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）テトラヒドロ［１，４］オキサジノ［３，４−ｃ］［１，４］オキサジン−３，４−ジオン（９１２ｍｇ）を含むテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）溶液を−３０℃に冷却し、その溶液にＬ−セレクトライド（４．０ｍＬ，１．０２Ｍテトラヒドロフラン溶液）を滴下し、−２０℃〜−３０℃で２時間撹拌した。反応液に５規定水酸化ナトリウム水溶液（６０６μＬ）を加え、−２０℃〜０℃で２０分撹拌し、次いで過酸化水素水（２９４μＬ，３５％水溶液）を加え、０℃で２０分撹拌した。亜硫酸水素ナトリウム（３１６ｍｇ）を加え、室温で２０分撹拌後、酢酸エチルとブラインを加え、有機層を分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、減圧下溶媒を留去した。残渣にアセトニトリル（２５ｍＬ）とトリフェニルホスホニウムブロミド（１．０６ｇ）を加え、２時間加熱還流した。室温に戻し、３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアルデヒド（７２３ｍｇ）とトリエチルアミン（８４１μＬ）を加え、室温で１２時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、酢酸エチルにとブラインを加え、有機層を分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：クロマトレックスＮＨ、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル→酢酸エチル）にて粗精製し、更にエーテル／酢酸エチル／ヘプタン（４／１／２０）の混合溶媒で結晶化させ、表題化合物（７１４ｍｇ）を得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），３．５０（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），４．０３（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．６，３．６，３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｄｑ，Ｊ＝１３．２，３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，６．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝６，８Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ）．【０２８５】
３−｛２−メトキシ−４−［（１Ｓ，６Ｒ，９ａＲ）−１−メチル−４−オキソ−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）テトラヒドロ［１，４］オキサジノ［３，４−ｃ］［１．４］オキサジン−（３Ｚ）−イリデンメチル］フェニル｝−５−メチル−１−ホスホノオキシメチル−３Ｈ−イミダゾール−１−イウム  トリフルオロ酢酸塩の合成
（Ｚ）−（１Ｓ，６Ｒ，９ａＲ）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−１−メチル−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）テトラヒドロ［１，４］オキサジノ［３，４−ｃ］［１，４］オキサジン−４−オン（９５ｍｇ）、クロロメチルジターシャリブチルホスフェイト（ＣＡＳ  Ｎｏ．２２９６２５−５０−７、７３．７ｍｇ）、ヨウ化ナトリウム（８５．４ｍｇ）およびＩＰＥＡ（８．２μＬ）のアセトン（３ｍＬ）溶液を３時間加熱還流させた。反応液を室温まで放冷し、減圧下濃縮した。得られた残渣のクロロホルム（２ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を加え、その混合物を室温で２時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣を逆相系Ｃ１８シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：０．１％トリフルオロ酢酸含有  水−アセトニトリル系）で精製することにより、標題化合物（５３ｍｇ）を得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ６１０［Ｍ＋］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：１．５０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），２．５２（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，３Ｈ），３．５６（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），４．０６（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４５−４．５０（ｍ，１Ｈ），４．６６−４．７２（ｍ，１Ｈ），４．８０（ｄｄ、Ｊ＝８．０，５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．９４（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，６．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），９．４１（ｓ，１Ｈ）．【０２８６】
実施例１５
３−｛４−［（１Ｓ，６Ｒ，９ａＲ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４−オキソテトラヒドロ［１，４］オキサジノ［３，４−ｃ］［１，４］オキサジン−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２−メトキシフェニル｝−５−メチル−１−ホスホノオキシメチル−３Ｈ−イミダゾール−１−イウム  トリフルオロ酢酸塩の合成
【化３９】
2008013213.tif 000047
｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−ベンジルオキシ−１−［２−（４−クロロフェニル）−２−オキソエトキシメチル］プロピル｝カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの合成
｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−ベンジルオキシ−１−［（メトキシメチルカルバモイル）メトキシメチル］プロピル｝カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（２．４２ｇ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液を−４０℃に冷却し、その溶液に４−クロロフェニルマグネシウムブロミド（１８．３ｍＬ，１Ｍテトラヒドロフラン溶液）を滴下した。その反応液を−４０℃で１時間撹拌し、その後ゆっくり０度まで昇温させ、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。酢酸エチルで抽出し、有機層をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル９／１→１／１）にて精製し、表題化合物（２．６１ｇ）を得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４７０［Ｍ＋＋Ｎａ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：
１．２３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），３．５５−３．６５（ｍ，２Ｈ），３．７９−３．８６（ｍ，２Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５８−４．６４（ｍ，３Ｈ），４．９２（ｂｒｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．３２（ｍ，５Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．４ｚ，２Ｈ）．【０２８７】
（３Ｒ，５Ｒ）−３−（（Ｒ）−１−ベンジルオキシエチル）−５−（４−クロロフェニル）モルホリンの合成
｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−ベンジルオキシ−１−［２−（４−クロロフェニル）−２−オキソエトキシメチル］プロピル｝カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（２．６１ｇ）の４規定塩酸／酢酸エチル溶液（４０ｍＬ）を室温で１時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、メタノール（３０ｍＬ）を加えた。その溶液に、氷冷下、ナトリウムシアノボロヒドリド（７３３ｍｇ）を加え、その反応液を室温で終夜撹拌した。減圧下溶媒を留去し、酢酸エチルに希釈し、飽和重曹水、ブラインで順次洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル９５／５→３／２）にて精製し、表題化合物（１．４３５ｇ）を得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ３３２［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１，２０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），２．９７（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．４，８．４，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１８（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２４（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３７−３．４４（ｍ，１Ｈ），３．７４（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．０，１０．４，３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．３１（ｍ，９Ｈ）．【０２８８】
（Ｒ）−１−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（４−クロロフェニル）モルホリン−３−イル］エタノールの合成
（３Ｒ，５Ｒ）−３−（（Ｒ）−１−ベンジルオキシエチル）−５−（４−クロロフェニル）モルホリン（１．４４ｇ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に、ヨードトリメチルシラン（３．０７ｍＬ）を加え、その反応液を室温で１０時間撹拌した。その反応液にヨードトリメチルシラン（３．０７ｍＬ）を追加し、室温で４日間撹拌した。更に、ヨードトリメチルシラン（３．０７ｍＬ）を追加し、１日間撹拌した。更に、ヨードトリメチルシラン（３．０７ｍＬ）を追加し、室温で１０時間撹拌し、５規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、有機層を分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル）にて精製し、表題化合物（９０３ｍｇ）を得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），２．９０（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．０，５．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２２（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３６（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６０−３．６７（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｄｄ，Ｊ＝１０．４ｚ，３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．３６（ｍ，４Ｈ）．【０２８９】
４−ニトロ安息香酸（Ｓ）−１−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（４−クロロフェニル）モルホリン−３−イル］エチルエステルの合成
窒素雰囲気下、（Ｒ）−１−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（４−クロロフェニル）モルホリン−３−イル］エタノール（９０３ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（１．８１ｇ）および４−ニトロ安息香酸（１．１６ｇ）を含むテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に、氷冷下、ジイソプロピルアゾジカルボキシナート（１．３６ｍＬ）を滴下した。その反応液を同温で３０分、室温で２時間撹拌した。反応液に水と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル９／１→８／２→７／３）にて精製し、表題化合物（１．４６ｇ）を得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），３．２１（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３２（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．０，４．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４０（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９７−４．０２（ｍ，２Ｈ），５．１８−５．２４（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）．【０２９０】
（Ｓ）−１−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（４−クロロフェニル）モルホリン−３−イル］エタノールの合成
４−ニトロ安息香酸（Ｓ）−１−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（４−クロロフェニル）モルホリン−３−イル］エチルエステル（１．４６ｇ）のメタノール（４０ｍＬ）溶液に、ナトリウムメトキシド（１．９ｍＬ，２８％メタノール溶液）を加え、その反応液を室温で１時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣に酢酸エチルと水を加え、有機層を分配した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル９／１→１／３）にて精製し、表題化合物（８３３ｍｇ）を得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ２４２［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１。２２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），２．４９（ｂｒｓ，１Ｈ），３．０３（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．０，３．２，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．２０（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４６（ｄｄ，Ｊ＝３．２，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７４−３．７９（ｍ，２Ｈ），３．９６（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．３５（ｍ，４Ｈ）．【０２９１】
（１Ｓ，６Ｒ，９ａＲ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチルテトラヒドロ［１，４］オキサジノ［３，４−ｃ］［１，４］オキサジン−３，４−ジオンの合成
（Ｓ）−１−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（４−クロロフェニル）モルホリン−３−イル］エタノール（８３３ｍｇ）とピリジン（４ｍＬ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液に、氷冷下、オキサリルクロリド（８３３μＬ）を滴下し、その反応液を同温で３０分、室温で１時間撹拌した。反応液に水を加え、有機層を分配し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル→酢酸エチル）にて精製し、表題化合物（６８６ｍｇ）を得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ２９６［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），３．５２（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．２，４．０，４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６１−４．６７（ｍ，１Ｈ），４．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｓ，４Ｈ）．【０２９２】
（Ｚ）−（１Ｓ，６Ｒ，９ａＲ）−６−（４−クロロフェニル）−３−{１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン}−１−メチルテトラヒドロ［１，４］オキサジノ［３，４−ｃ］［１，４］オキサジン−４−オンの合成
（１Ｓ，６Ｒ，９ａＲ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチルテトラヒドロ［１，４］オキサジノ［３，４−ｃ］［１，４］オキサジン−３，４−ジオン（６８５ｍｇ）を含むテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液を−３０℃に冷却し、その溶液にＬ−セレクトライド（３．０１ｍＬ，１．０２Ｍテトラヒドロフラン溶液）を滴下し、−２０℃〜−３０℃で２時間撹拌した。反応液に５規定水酸化ナトリウム水溶液（４６０μＬ）を加え、−２０℃〜０℃で２０分撹拌し、次いで過酸化水素水（２２１μＬ，３５％水溶液）を加え、０℃で２０分撹拌した。亜硫酸水素ナトリウム（２３７ｍｇ）を加え、室温で２０分撹拌後、酢酸エチルとブラインを加え、有機層を分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、減圧下溶媒を留去した。残渣にアセトニトリル（１９．４ｍＬ）とトリフェニルホスホニウムブロミド（７９６ｍｇ）を加え、２時間加熱還流した。室温に戻し、３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアルデヒド（５４３ｍｇ）とトリエチルアミン（６３３μＬ）を加え、その反応液を室温で１２時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、酢酸エチルにとブラインを加え、有機層を分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：クロマトレックスＮＨ、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル→酢酸エチル）にて精製し、表題化合物（６４０ｍｇ）を得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４８０［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），３．５１（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．９９（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．６，４．０，４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５０−４．５６（ｍ，１Ｈ），４，８６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３２−７．３５（ｍ，６Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ）．【０２９３】
３−｛４−［（１Ｓ，６Ｒ，９ａＲ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４−オキソテトラヒドロ［１，４］オキサジノ［３，４−ｃ］［１，４］オキサジン−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２−メトキシフェニル｝−５−メチル−１−ホスホノオキシメチル−３Ｈ−イミダゾール−１−イウム  トリフルオロ酢酸塩の合成
（Ｚ）−（１Ｓ，６Ｒ，９ａＲ）−６−［４−クロロフェニル］−３−［１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−１−メチルテトラヒドロ［１，４］オキサジノ［３，４−ｃ］［１，４］オキサジン−４−オン（９３ｍｇ）、クロロメチルジターシャリブチルホスフェイト（ＣＡＳ  Ｎｏ．２２９６２５−５０−７、７２．１ｍｇ）、ヨウ化ナトリウム（８３．６ｍｇ）およびＩＰＥＡ（８．０μＬ）のアセトン（３ｍＬ）溶液を３時間加熱還流させた。反応液を室温まで放冷し、減圧下濃縮した。得られた残渣のクロロホルム（２ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を加え、その混合物を室温で２時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣を逆相系Ｃ１８シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：０．１％トリフルオロ酢酸含有  水−アセトニトリル系）で精製することにより、標題化合物（５３ｍｇ）を得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ５９０［Ｍ＋］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：１．４９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），３．５６−２．６２（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），４．０４（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．２，４．０，４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６６−４．７０（ｍ，１Ｈ），４．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．９８（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），９．４３（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）．【０２９４】
実施例１６
３−｛２−メトキシ−４−［（１Ｓ，６Ｓ，８ａＲ）−１−メチル−４−オキソ−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）テトラヒドロピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−（３Ｚ）−イリデンメチル］フェニル｝−５−メチル−１−ホスホノオキシメチル−３Ｈ−イミダゾール−１−イウム  トリフルオロ酢酸塩の合成
【化４０】
2008013213.tif 000048
（Ｒ）−５−オキソピロリジン−１，２−ジカルボン酸  １−ｔ−ブチルエステル  ２−エチルエステルの合成
Ｄ−ピログルタミン酸エチルエステル（２０ｇ）、トリエチルアミン（３５．２ｍＬ）とジ−ｔ−ブチルジカルボナート（３０．５ｇ）を含むテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）溶液に４−ジメチルアミノピリジン（１．５５ｇ）を加え、その反応液を室温で５時間撹拌した。反応液にイミダゾール（１．３ｇ）を加え、室温で３０分撹拌した。減圧下溶媒を留去した。残渣を酢酸エチルで希釈し、０．２規定塩酸で３回、ブラインで順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、減圧下溶媒を留去し、表題化合物（３１．０８ｇ）を得た。このもののの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ），１．９９−２．０６（ｍ，１Ｈ），２．２６−２．３７（ｍ，１Ｈ），２．４４−２．５２（ｍ，１Ｈ），２．５８−２．６８（ｍ，１Ｈ），４．２３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．５９（ｄｄ，Ｊ＝９．６，３・２Ｈｚ，１Ｈ）．【０２９５】
（Ｒ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−オキソ−５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）吉草酸  エチルエステルの合成
３，４，５−トリフルオロフェニルマグネシウムブロミドの調製：窒素雰囲気下、マグネシウム（１．７ｇ）と沃素（一かけ）のジエチルエーテル（６０ｍＬ）懸濁液に、１−ブロモ−３，４，５−トリフルオロフェニル（２ｍＬ）を加え、加熱した。更に、その反応液に１−ブロモ−３，４，５−トリフルオロフェニル（５．６ｍＬ）を滴下した。還流が止んだ後、反応液を室温で１時間撹拌した。
窒素雰囲気下、（Ｒ）−５−オキソピロリジン−１，２−ジカルボン酸  １−ｔ−ブチルエステル  ２−エチルエステル（１５ｇ）のテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）溶液に、−４０℃で先に調製した３，４，５−トリフルオロフェニルマグネシウムブロミドを滴下した。その反応液を同温で１時間撹拌した後に、飽和塩化アンモニウム水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカパッド（担体：クロマトレックス４００ｃｃ，溶出溶媒：酢酸エチル）に通し、溶出液を濃縮することによって、表題化合物（２２．３４ｇ）を得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４１２［Ｍ＋＋Ｎａ］．【０２９６】
（Ｒ）−５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−カルボン酸  エチルエステルの合成
（Ｒ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−オキソ−５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）吉草酸  エチルエステル（２２．２ｇ）の酢酸エチル（３０ｍＬ）溶液に４規定塩酸／酢酸エチル（１６３ｍＬ）を加え、その反応液を室温で３時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣に酢酸エチルと重曹水を加え、有機層を分配した。有機層をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。減圧下溶媒を留去し、表題化合物（１２．４ｇ）を得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ２７２［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），２．２４−２．３１（ｍ，１Ｈ），２．３３−２．４３（ｍ，１Ｈ），２．８６−２．９５（ｍ，１Ｈ），３．０３−３．１２（ｍ，１Ｈ），４．２３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．８７−４．９２（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，６．４Ｈｚ，２Ｈ）．【０２９７】
（２Ｒ，５Ｓ）−５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−カルボン酸  エチルエステルの合成
（Ｒ）−５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−カルボン酸  エチルエステル（１２．４ｇ）のエタノール（１７０ｍＬ）溶液に１０％パラジウム炭素（１．２ｇ，５０％含水品）を加え、その反応液を、水素雰囲気下、室温で１６時間撹拌した。触媒をセライト上で濾過し、濾液を濃縮し、表題化合物（１１．９８ｇ）を得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．６１−１．６９（ｍ，１Ｈ），２．０５−２．２１（ｍ，３Ｈ），３．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｄｄ，Ｊ＝７．２，７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，６．４Ｈｚ，２Ｈ）．【０２９８】
（２Ｒ，５Ｓ）−５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−１，２−ジカルボン酸  １−ｔ−ブチルエステル  ２−エチルエステルの合成
（２Ｒ，５Ｓ）−５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−カルボン酸エチルエステル（１１．９８ｇ）、トリエチルアミン（１０．５ｍＬ）とジ−ｔ−ブチルジカルボナート（１３．４ｇ）を含むジメチルホルムアミド（１２０ｍＬ）溶液を、室温で５時間撹拌した。反応混合物にイミダゾール（１．７９ｇ）を加え、室温で２０分撹拌した。その反応混合物に水と酢酸エチルを加え、有機層を分配し、０．２規定塩酸（２回）、ブラインで順次洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカパッドに通し、濾液を濃縮することにより、表題化合物（１６．４ｇ）を得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ３９６［Ｍ＋＋Ｎａ］．
（Ｓ）−２−（（Ｒ）−ヒドロキシメチル）−５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボン酸  ｔ−ブチルエステルの合成
（２Ｒ，５Ｓ）−５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−１，２−ジカルボン酸  １−ｔ−ブチルエステル  ２−エチルエステル（６ｇ）のテトラヒドロフラン（８０ｍＬ）溶液に、氷冷下、リチウムボロヒドリド（５５４ｍｇ）を加え、その反応液を同温で３０分、室温で１３時間撹拌した。反応液に水と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。減圧下溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル）にて精製し、表題化合物（４．６５ｇ）を得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ３５４［Ｍ＋＋Ｎａ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２６（ｓ，９Ｈ），１．７８−１．８３（ｍ，１Ｈ），２．０１−２．０６（ｍ，２Ｈ），２．２４−２．３０（ｍ，１Ｈ），３．７１−３．８３（ｍ，２Ｈ），４．０８−４．１４（ｍ，１Ｈ），４．４６（ｂｒｓ，１Ｈ），４．７５（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，６．４Ｈｚ，２Ｈ）．【０２９９】
（Ｓ）−２−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボン酸  ｔ−ブチルエステルの合成
ジメチルスルホキシド（１．６８ｍＬ）を含むテトラヒドロフラン（９０ｍＬ）溶液を−７８℃に冷却し、その溶液にオキサリルクロリド（１．８８ｍＬ）を滴下した。その反応液を同温で５分撹拌後、（Ｓ）−２−（（Ｒ）−ヒドロキシメチル）−５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボン酸  ｔ−ブチルエステル（４．６５ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を滴下した。その反応液を同温で４０分撹拌した後、トリエチルアミン（８．７ｍＬ）を加え、−７８℃から室温で１時間撹拌した。反応液に塩化アンモニウム水と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。減圧下溶媒を留去し、残渣にテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）を加え、−７８℃に冷却した。その反応液にメチルマグネシウムブロミド（１７．３ｍＬ，０．９７Ｍテトラヒドロフラン溶液）を滴下し、同温で１時間撹拌した。反応液に塩化アンモニウム水と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥させ、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル）にて精製し、表題化合物（３．７１ｇ）を得た。これらの物性値はそれぞれ以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ３６８［Ｍ＋＋Ｎａ］．【０３００】
（Ｒ）−１−［（Ｓ）−５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−イル］エタノールの合成
（Ｓ）−２−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボン酸  ｔ−ブチルエステル（３．７１ｇ）の酢酸エチル（２０ｍＬ）溶液に、４規定塩酸／酢酸エチル（２６．８ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、５規定水酸化ナトリウム水溶液とジクロロメタンを加え、有機層を分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、減圧下溶媒を留去し、表題化合物（２．６ｇ）を得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ２４６［Ｍ＋＋Ｈ］．【０３０１】
（１Ｓ，４Ｒ，６Ｓ）−１−メチル−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）テトラヒドロピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−３，４−ジオンの合成
（Ｒ）−１−［（Ｓ）−５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−イル］エタノール（２．６ｇ）のシュウ酸ジエチル（１４．３ｍＬ）溶液を、１２０℃で４時間撹拌した。反応液を室温に戻し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル→酢酸エチル）にて精製し、表題化合物（８６０ｍｇ）を得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．８４−１．９５（ｍ，１Ｈ），２．１５−２．２３（ｍ，２Ｈ），２．４３−２．５４（ｍ，１Ｈ），４．３９−４．４４（ｍ，１Ｈ），４．８７−４．９３（ｍ，１Ｈ），５．０８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９２−７．００（ｍ，２Ｈ）．【０３０２】
（Ｚ）−（１Ｓ，６Ｓ，８ａＲ）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−１−メチル−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）テトラヒドロピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−４オンの合成
（１Ｓ，４Ｒ，６Ｓ）−１−メチル−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）テトラヒドロピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−３，４−ジオン（８６０ｍｇ）を含むテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）溶液に、氷冷下、Ｌ−セレクトライド（３．７８ｍＬ，１．０２Ｍテトラヒドロフラン溶液）を滴下し、その反応液を同温で１時間撹拌した。反応液に５規定水酸化ナトリウム水溶液（５７０μＬ）を加え、０℃で２０分撹拌し、次いで過酸化水素水（２７９μＬ，３５％水溶液）を加え、０℃で２０分撹拌した。亜硫酸水素ナトリウム（２９８ｍｇ）を加え、室温で２０分撹拌後、酢酸エチルとブラインを加え、有機層を分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、減圧下溶媒を留去した。残渣にアセトニトリル（２５ｍＬ）とトリフェニルホスホニウムブロミド（１ｇ）を加え、その反応液を１時間加熱還流した。反応液を室温に戻し、３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアルデヒド（６８３ｍｇ）とトリエチルアミン（７９６μＬ）を加え、その反応液を室温で１０時間撹拌した。反応液に酢酸エチルにとブラインを加え、有機層を分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、減圧下溶媒を留去し、残渣シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２回、担体：クロマトレックスＮＨ，溶出溶媒：ヘプタン／酢酸エチル→酢酸エチル及び担体：クロマトレックス，溶出溶媒：ヘプタン／酢酸エチル→酢酸エチル→酢酸エチル／メタノール）にて精製し、表題化合物（７００ｍｇ）を得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４８４［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．７７−１．８８（ｍ，１Ｈ），２．００−２．０５（ｍ，１Ｈ），２．１１−２．１７（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．３５−２．４６（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），４．２４（ｄｄｄ，Ｊ＝９．２，４．８，４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７８−４．８４（ｍ，１Ｈ），５．０６（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｄｄ，Ｊ＝１．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，６．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ,Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）．【０３０３】
３−｛２−メトキシ−４−［（１Ｓ，６Ｓ，８ａＲ）−１−メチル−４−オキソ−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）テトラヒドロピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−（３Ｚ）−イリデンメチル］フェニル｝−５−メチル−１−ホスホノオキシメチル−３Ｈ−イミダゾール−１−イウム  トリフルオロ酢酸塩の合成
（Ｚ）−（１Ｓ，６Ｓ，８ａＲ）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−１−メチル−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）テトラヒドロピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−４オン（１００ｍｇ）、クロロメチルジターシャリブチルホスフェイト（ＣＡＳ  Ｎｏ．２２９６２５−５０−７、７７．５ｍｇ）、ヨウ化ナトリウム（８９．８ｍｇ）およびＩＰＥＡ（８．６μＬ）のアセトン（３ｍＬ）溶液を３時間加熱還流させた。反応液を室温まで放冷し、減圧下濃縮した。得られた残渣のクロロホルム（２ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を加え、その混合物を室温で２時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣を逆相系Ｃ１８シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：０．１％トリフルオロ酢酸含有  水−アセトニトリル系）で精製することにより、標題化合物（６５ｍｇ）を得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ５９４［Ｍ＋］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：１．４８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．８８−２．０４（ｍ，２Ｈ），２．１４−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．４２−２．５２（ｍ，１Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），４．３２（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．６，５．２，４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９１−４．９７（ｍ，１Ｈ），５．１０（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．９８（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，６．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），９．４４（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）．【０３０４】
実施例１７
３−｛４−［（１Ｓ，６Ｒ，９ａＲ）−６−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−メチル−４−オキソテトラヒドロ［１，４］オキサジノ［３，４−ｃ］［１，４］オキサジン−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２−メトキシフェニル｝−５−メチル−１−ホスホノオキシメチル−３Ｈ−イミダゾール−１−イウム  トリフルオロ酢酸塩の合成
【化４１】
2008013213.tif 000049
｛（Ｓ）−２−ベンジルオキシメチル−１−［２−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソエトキシメチル］エチル｝カルバミン酸  ｔ−ブチルエステルの合成
３，４−ジフルオロフェニルマグネシウムブロミドの調製：窒素雰囲気下、マグネシウム（１．４７ｇ）と沃素（一カケ）を含むテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）の懸濁液に１−ブロモ−３，４−ジフルオロベンゼン（１．４６ｍＬ）を滴下し、その反応液を加温した。反応が始まったら、反応液に１−ブロモ−３，４−ジフルオロベンゼン（１０．２ｍＬ）を滴下し、更に室温で１時間撹拌した。
窒素雰囲気下、（Ｓ）−３−ベンジルオキシメチル−５−オキソモルホリン−４−カルボン酸  ｔ−ブチルエステル（１６．２ｇ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液を−４０℃に冷却し、その溶液に先に調整しておいた３，４−ジフルオロフェニルマグネシウムブロミドを滴下した。反応液を同温で３０分撹拌した後に、飽和塩化アンモニウム水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、減圧下溶媒を留去し、表題化合物（２２．２ｇ）を得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４５８［Ｍ＋＋Ｎａ］．【０３０５】
（３Ｒ，５Ｓ）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−ヒドロキシメチルモルホリン−４−カルボン酸  ９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステルの合成
｛（Ｓ）−２−ベンジルオキシメチル−１−［２−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソエトキシメチル］エチル｝カルバミン酸  ｔ−ブチルエステル（２６．８ｇ）の酢酸エチル（５０ｍＬ）溶液に４規定塩酸／酢酸エチル溶液（１００ｍＬ）を加え、室温で２．５時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、トルエン共沸を２回行った。残渣にエーテル／ヘプタン混合溶液（１／１，３００ｍＬ）を加え、不溶物をスパーテルで刺激し、固化させた。上澄みをデカンテーションし、残渣を減圧乾燥した。残渣のメタノール（２００ｍＬ）溶液に、１０％パラジウム炭素（９．１ｇ，５０％含水品）を加え、その反応液を水素雰囲気下、１８時間撹拌した。触媒を濾去し、減圧下溶媒を留去した。残渣に酢酸エチルと飽和重層水を加え、有機層を分配し、ブラインで洗浄した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、減圧下溶媒を留去した。残渣にテトラヒドロフラン（１２０ｍＬ）と飽和重層水（１２０ｍＬ）を加え、氷冷下、９−フルオレニルメチルクロロホルメート（１６．６ｇ）加え、その反応液を室温に戻し、１４時間撹拌した。反応液に酢酸エチルと水を加え、有機層を分配し、ブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。減圧下溶媒を留去し、残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）に希釈し、ヘプタン（５ｍＬ）を加え、４℃で４日間静置した。析出した固体を濾取することにより表題化合物（７．１９ｇ）を得た。濾液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル４／１→１／１）にて精製し、再度、酢酸エチルで固化させ、濾取することにより表題化合物を（３．６９ｇ）を得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４５２［Ｍ＋＋Ｈ］．【０３０６】
（３Ｒ，５Ｒ）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−（１−ヒドロキシエチル）モルホリン４−カルボン酸  ９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステルの合成
窒素雰囲気下、ジメチルスルホキシド（５３０μＬ）を含むテトラヒドロフラン（３５ｍＬ）溶液を−７８℃に冷却した。反応液にオキサリルクロリド（６０８μＬ）を滴下し、同温で５分間撹拌した。反応液に（３Ｒ，５Ｓ）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−ヒドロキシメチルモルホリン−４−カルボン酸  ９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル（２．５ｇ）を含むテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）溶液を滴下し、その反応液を同温で３０分撹拌した。反応液にトリエチルアミン（３．７ｍＬ）を加え、同温で３０分、室温で１時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に希釈し、−７８℃に冷却した。その反応液にメチルマグネシウムブロミド（８．３３ｍＬ，０．９７Ｍテトラヒドロフラン溶液）を滴下し、同温で１時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル  ９５／５→１／１）にて精製し、表題化合物（９５０ｍｇ）を得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４８８［Ｍ＋＋Ｎａ］．【０３０７】
１−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（３，４−ジフルオロフェニル）モルホリン−３−イル］エタノールの合成
（３Ｒ，５Ｒ）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−（１−ヒドロキシエチル）モルホリン４−カルボン酸  ９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル（９５０ｍｇ）のアセトニトリル（１６ｍＬ）溶液にジエチルアミン（４ｍＬ）を加え、その反応液を室温で１時間撹拌した。反応液にトルエン（２０ｍＬ）を加え、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル  ４／１→１／１）にて精製し、表題化合物（４２４ｍｇ）を得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ２４４［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），３．００−３．４８（ｍ，３Ｈ），３．７３−３．８０（ｍ，２Ｈ），３．９０−４．０３（ｍ，２Ｈ），７．０８−７．１２（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．２９（ｍ，１Ｈ）．【０３０８】
（１Ｓ，６Ｒ，９ａＲ）−６−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−メチルテトラヒドロ［１，４］オキサジノ［３，４−ｃ］［１，４］オキサジン−３，４−ジオンの合成
１−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（３，４−ジフルオロフェニル）モルホリン−３−イル］エタノール（４２４ｍｇ）とピリジン（２ｍＬ）のジクロロメタン（８ｍＬ）溶液に、氷冷下、オキサリルクロリド（４１７μＬ）を滴下し、その反応液を同温で３０分撹拌した。反応液に水を加え、有機層を分配し、硫酸マグネシウムにて乾燥させ、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル  ９／１→１／４）にて精製し、表題化合物（３５３ｍｇ）を得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ２９８［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），３．５１（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，４．４Ｈｚ，１Ｈ），４，１８（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．６，４．０，４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｄｑ，Ｊ＝１３．２，３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８６（ｄｄ，Ｊ＝７．２，５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１３−７．２３（ｍ，３Ｈ）．【０３０９】
（Ｚ）−（１Ｓ，６Ｒ，９ａＲ）−６−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−１−メチルテトラヒドロ［１，４］オキサジノ［３，４−ｃ］［１，４］オキサジン−４−オンの合成
（１Ｓ，６Ｒ，９ａＲ）−６−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−メチルテトラヒドロ［１，４］オキサジノ［３，４−ｃ］［１，４］オキサジン−３，４−ジオン（３５３ｍｇ）を含むテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を−３０℃に冷却し、その溶液にＬ−セレクトライド（１．５５ｍＬ，１．０６Ｍテトラヒドロフラン溶液）を滴下し、−２０℃〜−３０℃で２時間撹拌した。反応液に５規定水酸化ナトリウム水溶液（２３５μＬ）を加え、−２０℃〜０℃で２０分撹拌し、次いで過酸化水素水（１１４μＬ，３５％水溶液）を加え、０℃で２０分撹拌した。亜硫酸水素ナトリウム（１２２ｍｇ）を加え、室温で２０分撹拌後、酢酸エチルとブラインを加え、有機層を分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、減圧下溶媒を留去した。残渣にアセトニトリル（１０ｍＬ）とトリフェニルホスホニウムブロミド（４１０ｍｇ）を加え、２時間加熱還流した。反応液を室温に戻し、３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアルデヒド（２８０ｍｇ）とトリエチルアミン（３２６μＬ）を加え、その反応液を室温で１２時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣に酢酸エチルにとブラインを加え、有機層を分配した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：クロマトレックスＮＨ、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル→酢酸エチル）精製し、表題化合物（２７０ｍｇ）を得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４８２［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），３．５１（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，８．４ｚ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），４．００（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．６，３．６，３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｄｑ，Ｊ＝１３．２，２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，４．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），７．１０−７．２３（ｍ，４Ｈ），７．３３−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）．【０３１０】
３−｛４−［（１Ｓ，６Ｒ，９ａＲ）−６−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−メチル−４−オキソテトラヒドロ［１，４］オキサジノ［３，４−ｃ］［１，４］オキサジン−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２−メトキシフェニル｝−５−メチル−１−ホスホノオキシメチル−３Ｈ−イミダゾール−１−イウム  トリフルオロ酢酸塩の合成
（Ｚ）−（１Ｓ，６Ｒ，９ａＲ）−６−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチルイミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−１−メチルテトラヒドロ［１，４］オキサジノ［３，４−ｃ］［１，４］オキサジン−４−オン（３０ｍｇ）、クロロメチルジターシャリブチルホスフェイト（ＣＡＳ  Ｎｏ．２２９６２５−５０−７、２３．３ｍｇ）、ヨウ化ナトリウム（２６．９ｍｇ）およびＩＰＥＡ（２．６μＬ）のアセトン（１ｍＬ）溶液を３時間加熱還流させた。反応液を室温まで放冷し、減圧下濃縮した。得られた残渣のクロロホルム（２ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を加え、その混合物を室温で２時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣を逆相系Ｃ１８シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：０．１％トリフルオロ酢酸含有  水−アセトニトリル系）で精製することにより、標題化合物（１１ｍｇ）を得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ５９２［Ｍ＋］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：１．４９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），３．５８（ｄｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），４．０５（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．６，４．０，４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６９（ｄｄ，Ｊ＝６．８，３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８３−４．８８（ｍ，１Ｈ），５．９６（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），７．２１−７．３３（ｍ，３Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），９．４２（ｓ，１Ｈ）．【０３１１】
実施例１８
３−｛４−［（６Ｒ，９ａＲ）−１，１−ジメチル−４−オキソ−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）テトラヒドロ［１，４］オキサジノ［３，４−ｃ］［１，４］オキサジン−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２−メトキシフェニル｝−５−メチル−１−ホスホノオキシメチル−３Ｈ−イミダゾール−１−イウム  トリフルオロ酢酸塩の合成
【化４２】
2008013213.tif 000050
（３Ｒ，５Ｒ）−３−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）モルホリン−４−カルボン酸  ベンジルエステルの合成
（Ｒ）−１−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）モルホリン−３−イル］エタノール（２ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に、飽和重曹水（２０ｍＬ）とクロロギ酸ベンジル（１．３１ｍＬ）を加えた。反応液を室温で１６時間撹拌後、クロロギ酸ベンジル（１．３３ｍＬ）を追加し、更に２０時間撹拌した。水と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル）にて精製し、表題化合物（８８０ｍｇ）を得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．１４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），３．５８−３，６４（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ，４．３９（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１７（ｂｒｍ，１Ｈ），５．２０（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２７（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．３８（ｍ，７Ｈ）．【０３１２】
（３Ｒ，５Ｒ）−３−アセチル−５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）モルホリン−４−カルボン酸  ベンジルエステルの合成
ジメチルスルホキシド（０．２２ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（１５ｍＬ）を−７８℃に冷却し、その溶液にオキサリルクロリド（２４６μＬ）を滴下した。その反応液を同温で５分撹拌し、（３Ｒ，５Ｒ）−３−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）モルホリン−４−カルボン酸  ベンジルエステル（８８０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を滴下した。その反応液を同温で１時間撹拌し、トリエチルアミン（１．５４ｍＬ）を加えた。反応液を室温に戻し、１時間撹拌した。反応液に塩化アンモニウム水と酢酸エチルを加え、有機層を分配し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。減圧下溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル）にて精製し、表題化合物（８００ｍｇ）を得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６３（ｓ，３Ｈ），３．６２（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｂｒｍ，１Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｂｒｓ，１Ｈ），５．２１（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２９（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．３８（ｍ，７Ｈ）．【０３１３】
１−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）モルホリン−３−イル］エタノンの合成
（３Ｒ，５Ｒ）−３−アセチル−５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）モルホリン−４−カルボン酸  ベンジルエステル（８００ｍｇ）と１０％パラジウム−炭素（５０％含水品、７９．２ｍｇ）のエタノール（１５ｍＬ）の懸濁液を、水素雰囲気下で１５分間撹拌した。触媒をセライト上で濾別し、濾液を濃縮し、表題化合物（５２９ｍｇ）を得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ２６０［Ｍ＋＋Ｈ］．【０３１４】
２−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）モルホリン−３−イル］プロパン−２−オールの合成
１−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）モルホリン−３−イル］エタノン（５２９ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下、０℃でメチルマグネシウムブロミド（０．９７Ｍテトラヒドロフラン溶液、４．６３ｍＬ）を滴下した。その反応液を同温で１時間撹拌後、塩化アンモニウム水と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル）にて精製し、表題化合物（３３０ｍｇ）を得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ２７６［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２５（ｓ，６Ｈ），２．００（ｓ，１Ｈ），２．１７（ｂｒｓ，１Ｈ），２．９１（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１１（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３５（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９０−３．９７（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，６．４Ｈｚ，２Ｈ）．【０３１５】
（６Ｒ，９ａＲ）−１，１−ジメチル−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）テトラヒドロ［１，４］オキサジノ［３，４−ｃ］［１，４］オキサジン−３，４−ジオンの合成
２−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）モルホリン−３−イル］プロパン−２−オール（３３０ｍｇ）とピリジン（２ｍＬ）のクロロホルム（１０ｍＬ）溶液に、氷冷下、オキサリルクロリド（２０５μＬ）を滴下した。その反応液を同温で１時間撹拌し、室温で更に２時間撹拌した。反応液に水を加え、有機層を分配した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル）にて精製し、表題化合物（２６０ｍｇ）を得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ３３０［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５０（ｓ，３Ｈ），１．５５（ｓ，３Ｈ），３．５２（ｄｄ、Ｊ＝１１．６，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，６．４Ｈｚ，２Ｈ）．【０３１６】
（６Ｒ，９ａＲ）−３−［１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル−（Ｚ）−メチリデン］−１，１−ジメチル−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）テトラヒドロ［１，４］オキサジノ［３，４−ｃ］［１，４］オキサジン−４−オンの合成
氷冷下、（６Ｒ，９ａＲ）−１，１−ジメチル−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）テトラヒドロ［１，４］オキサジノ［３，４−ｃ］［１，４］オキサジン−３，４−ジオン（２６０ｍｇ）を含むテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に、Ｌ−セレクトライド（１．１４ｍＬ，１．０２Ｍテトラヒドロフラン溶液）を滴下し、その反応液を同温で１時間撹拌した。反応液に５規定水酸化ナトリウム水溶液（１７３μＬ）を加え、同温で２０分撹拌し、次いで過酸化水素水（３０５μＬ，３５％水溶液）を加え、同温で２０分撹拌した。亜硫酸水素ナトリウム（３２８ｍｇ）を加え、室温で２０分撹拌後、酢酸エチルとブラインを加え、有機層を分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、減圧下溶媒を留去した。残渣にアセトニトリル（１０ｍＬ）とトリフェニルホスホニウムブロミド（３０２ｍｇ）を加え、１時間加熱還流した。反応液を室温に戻し、３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアルデヒド（２０６ｍｇ）とトリエチルアミン（２４０μＬ）を加え、その反応液を室温で２０時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、酢酸エチルにとブラインを加え、有機層を分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン／酢酸エチル→酢酸エチル）にて精製し、表題化合物（２１０ｍｇ）を得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ５１４［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４９（ｓ，３Ｈ），１．５２（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ），３．５０（ｄｄ，Ｊ＝７．２，７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），４．０５（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８５（ｄｄ，Ｊ＝７．６，４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｄｄ，Ｊ＝０．８，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，６．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）．【０３１７】
３−｛４−［（６Ｒ，９ａＲ）−１，１−ジメチル−４−オキソ−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）テトラヒドロ［１，４］オキサジノ［３，４−ｃ］［１，４］オキサジン−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２−メトキシフェニル｝−５−メチル−１−ホスホノオキシメチル−３Ｈ−イミダゾール−１−イウム  トリフルオロ酢酸塩の合成
（６Ｒ，９ａＲ）−３−［１−［３−メトキシ−４−（４−メチルイミダゾール−１−イル）フェニル−（Ｚ）−メチリデン］−１，１−ジメチル−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）テトラヒドロ［１，４］オキサジノ［３，４−ｃ］［１，４］オキサジン−４−オン（６０ｍｇ）、クロロメチルジターシャリブチルホスフェイト（ＣＡＳ  Ｎｏ．２２９６２５−５０−７、４６．５ｍｇ）、ヨウ化ナトリウム（５３．９ｍｇ）およびＩＰＥＡ（５．２μＬ）のアセトン（２ｍＬ）溶液を３時間加熱還流させた。反応液を室温まで放冷し、減圧下濃縮した。得られた残渣のクロロホルム（２ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を加え、その混合物を室温で２時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣を逆相系Ｃ１８シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：０．１％トリフルオロ酢酸含有  水−アセトニトリル系）で精製することにより、標題化合物（１５ｍｇ）を得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ６２４［Ｍ＋］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：１．５３（ｓ，３Ｈ），１．５５（ｓ，３Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），３．５７−３．６４（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），４．０９（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８４（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．０２（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，６．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４６−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），９．４６（ｓ，１Ｈ）．【０３１８】
本発明者らは、本発明の一般式（Ｉ）の化合物の有用性を示すために、以下の試験を行った。【０３１９】
試験例１
溶解性試験
精密に秤取した数ｍｇの被検化合物に対して下記の試験液を０．１から１．３ｍＬ添加し、数十秒から数分間の攪拌操作で分散・溶解させた。その後、遠心分離あるいはメンブラン濾過操作で上清を分取し、ＨＰＬＣ−ＵＶ法により定量した上清中の試料濃度を各試験液に対する見かけの溶解度とした。
ｐＨ  ５：  Ｄｉｌｕｔｅｄ  Ｍｃｌｌｖａｉｎｅ  ｂｕｆｆｅｒ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ  （ＫＡＮＴＯ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．  Ｉｎｃ．）
ｐＨ  ７：  ＧＩＢＣＯＴＭ  （Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ−ｂｕｆｆｅｒｅｄ  ｓａｌｉｎｅ，Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）【０３２０】
得られた結果を表１、表２および表３に示した。
【表１】
2008013213.tif 000051
【表２】
2008013213.tif 000052
【表３】
2008013213.tif 000053
【０３２１】
表１、表２および表３の結果から分かるように、本発明の化合物は、水への溶解性が極めて高いものである。【０３２２】
試験例２
ｉｎ  ｖｉｔｒｏ変換実験
ヒト胎盤アルカリホスファターゼの水溶液（５０００  Ｕｎｉｔｓ／Ｌ）を調製し、この溶液を５分間プレインキュベーションした。この溶液に、最終的に、  ０．１  ｍｇ／ｍＬになるよう被検化合物を添加した。反応液を１０分間インキュベーションした後、この溶液に等量の氷冷アセトニトリルを加え、その反応液を攪拌し、反応を停止させた。その後、反応液の遠心操作を行い、得られた上清をＨＰＬＣで分析した。この結果、ｉｎ  ｖｉｔｒｏにおいて被検化合物が活性本体に変換することを確認した。【０３２３】
試験例３
ｉｎ  ｖｉｖｏ変換実験
ラットに被検化合物の水溶液を経口投与し、投与後２４時間までの血漿中濃度推移を調べた。採血は経時的に行い、ヘパリン処理したシリンジを用いて頸静脈より約０．２ｍＬの血液を採取した。その後、採取した血液から遠心分離で血漿を分取し、得られた血漿をＨＰＬＣ−ＭＳ法で分析した。この結果、被検化合物がｉｎ  ｖｉｖｏにおいて活性本体に変換することを確認した。
【産業上の利用可能性】
【０３２４】
本発明の一般式（Ｉ）の化合物は、Ａβ４０およびＡβ４２産生低下作用を有するため、特にアルツハイマー病、ダウン症等のＡβが原因となる神経変性疾患の予防剤または治療剤であるシンナミド化合物のプロドラッグとして有用である。
【国際調査報告】
2008013213.tif 000059
2008013213.tif 000060
2008013213.tif 000061
2008013213.tif 000062