【誤訳訂正書】
【提出日】平成31年2月28日(2019.2.28)
【誤訳訂正１】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０００２
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０００２】
ＣＳＦ−１ＲとＣＳＦ−１Ｒ抗体
ヒトＣＳＦ−１受容体（ＣＳＦ−１Ｒ；コロニー刺激因子１受容体；同義語：Ｍ−ＣＳＦ受容体；マクロファージコロニー刺激因子１受容体、Ｆｍｓがん原遺伝子、ｃ−ｆｍｓ、配列番号６２）が、１９８６以来知られている（Coussens, L., et al., Nature 320 (1986) 277-280）。ＣＳＦ−１Ｒは、増殖因子であり、ｃ−ｆｍｓがん原遺伝子によりコードされる（例えば、Roth, P. and Stanley, E.R., Curr. Top. Microbiol. Immunol. 181 (1992) 141-167に総説あり）。
【誤訳訂正２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００５１
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００５１】
二つのＰＤ−１リガンドは、発現パターンを異にしている。ＰＤ−Ｌ１は、マウスＴ及びＢ細胞、ＣＤ、マクロファージ、間葉系幹細胞及び骨髄由来のマスト細胞に恒常的に発現する。Yamazaki et al., J. Immunol. 169: 5538-45 (2002)。ＰＤ−Ｌ１は、広い範囲の非造血細胞（例えば、角膜細胞、肺細胞、血管上皮細胞、肝臓非実質細胞、間葉系幹細胞、膵島、胎盤のシンシチウム栄養芽層、ケラチノサイトなど）に発現され［Keir et al., Annu. Rev. Immunol. 26: 677-704 (2008)］、活性化後複数の細胞型において上方制御される。Ｉ型及びＩＩ型両方のインターフェロンＩＦＮがＰＤ−Ｌ１を上方制御する。Eppihimer et al., Microcirculation 9: 133-45 (2002); Schreiner et al., J. Neuroimmunol. 155: 172-82 (2004)。細胞株におけるＰＤ−Ｌ１の発現は、ＭｙＤ８８、ＴＲＡＦ６及びＭＥＫが抑制されると低下する。Liu et al., Blood 110: 296-304 (2007)。ＪＡＫ２は、ＰＤ−Ｌ１誘発にも関係するとされている。Lee et al., FEBS Lett. 580: 755-62 (2006); Liu et al., Blood 110: 296-304 (2007)。ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）及びＡｋｔシグナル伝達を修飾する細胞ホスファターゼであるホスファターゼテンシンホモログ（ＰＴＥＮ）の欠失又は抑制は、がんにおける転写後のＰＤ−Ｌ１発現を増加させた。Parsa et al., Nat. Med. 13: 84-88 (2007)。
【誤訳訂正３】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１９５
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１９５】
ＴＡＭ抑制アッセイ
ＴＡＭを、二工程プロトコールを用いて酵素分解後ＭＣ３８腫瘍の単一細胞懸濁液から濃縮した。単一細胞を、ＣＤ１１ｂ−ＦＩＴＣ（クローンＭ１／７０）で染色し、抗ＦＩＴＣビーズ（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ）によりＭＡＣＳカラムでポジティブに濃縮した。カラムからの除去時、抗ＦＩＴＣビーズは、製造者によって提供されるようにリリースバッファープロトコールを用いて分離された。最後に、ＴＡＭを、抗Ｌｙ６Ｇ及び抗Ｌｙ６Ｃポジティブ選択ビーズを付加することにより単離し、ＴＡＭ調製物から顆粒球性及び単球性細胞を除去した。最終的な細胞純度が分析され、それは通常＞９０％であった。その後、抗ＣＤ３及び可溶型抗ＣＤ２８でコーティングされたＵ字底型プレートにおいてＣＦＳＥで標識された全ＣＤ３＋Ｔ細胞まで、ＴＡＭを指示された比率で滴定した。３日間のインキュベーションの後、先述のようにブランクのＳｐｈｅｒｏビーズを用いてＣＦＳＥｌｏｗ細胞から細胞増殖を決定した（Hoves, S. et al. Monocyte-derived human macrophages mediate anergy in allogeneic T cells and induce regulatory T cells. J. Immunol. 177, 2691-2698 (2006)）。ＴＡＭの存在下において、ＣＤ３及びＣＤ２８の活性化によって誘導されたＴ細胞の増殖が抑制された。（図３参照）。
【誤訳訂正４】
【訂正対象書類名】図面
【訂正対象項目名】図２ｂ
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【図２ｂ】
2016531150.tif 000001
【誤訳訂正５】
【訂正対象書類名】図面
【訂正対象項目名】図２ｃ
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【図２ｃ】
2016531150.tif 000002
【誤訳訂正６】
【訂正対象書類名】図面
【訂正対象項目名】図２ｄ
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【図２ｄ】
2016531150.tif 000003
【誤訳訂正７】
【訂正対象書類名】特許請求の範囲
【訂正対象項目名】全文
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
同時にまたは順次的に投与されるヒトＰＤ−Ｌ１に結合する抗体と組み合わせて、がんを治療するための、ヒトＣＳＦ−１Ｒに結合する抗体を含む医薬であって、
当該ヒトＣＳＦ−１Ｒに結合する抗体が、
ａ）配列番号２３の重鎖可変ドメインＶＨと配列番号２４の軽鎖可変ドメインＶＬ、又は
ｂ）配列番号３１の重鎖可変ドメインＶＨと配列番号３２の軽鎖可変ドメインＶＬ、又は
ｃ）配列番号３９の重鎖可変ドメインＶＨと配列番号４０の軽鎖可変ドメインＶＬ、又は
ｄ）配列番号４７の重鎖可変ドメインＶＨと配列番号４８の軽鎖可変ドメインＶＬ、又は
ｅ）配列番号５５の重鎖可変ドメインＶＨと配列番号５６の軽鎖可変ドメインＶＬ
を含むことを特徴とし、
前記ヒトＰＤ−Ｌ１に結合する抗体が、
ａ）配列番号８９の重鎖可変ドメインＶＨと配列番号９２の軽鎖可変ドメインＶＬ、又は
ｂ）配列番号９０の重鎖可変ドメインＶＨと配列番号９３の軽鎖可変ドメインＶＬ、又は
ｃ）配列番号９０の重鎖可変ドメインＶＨと配列番号９４の軽鎖可変ドメインＶＬ、又は
ｄ）配列番号９０の重鎖可変ドメインＶＨと配列番号９５の軽鎖可変ドメインＶＬ、又は
ｅ）配列番号９０の重鎖可変ドメインＶＨと配列番号９６の軽鎖可変ドメインＶＬ、又は
ｆ）配列番号９０の重鎖可変ドメインＶＨと配列番号９７の軽鎖可変ドメインＶＬ、又は
ｇ）配列番号９０の重鎖可変ドメインＶＨと配列番号９８の軽鎖可変ドメインＶＬ、又は
ｈ）配列番号９０の重鎖可変ドメインＶＨと配列番号９９の軽鎖可変ドメインＶＬ、又は
ｉ）配列番号９０の重鎖可変ドメインＶＨと配列番号１００の軽鎖可変ドメインＶＬ、又は
ｊ）配列番号９０の重鎖可変ドメインＶＨと配列番号１０１の軽鎖可変ドメインＶＬ、又は
ｋ）配列番号９０の重鎖可変ドメインＶＨと配列番号１０２の軽鎖可変ドメインＶＬ、又は
ｌ）配列番号９０の重鎖可変ドメインＶＨと配列番号１０３の軽鎖可変ドメインＶＬ、又は
ｍ）配列番号９０の重鎖可変ドメインＶＨと配列番号１０４の軽鎖可変ドメインＶＬ、又は
ｎ）配列番号９０の重鎖可変ドメインＶＨと配列番号１０５の軽鎖可変ドメインＶＬ、又は
ｏ）配列番号９０の重鎖可変ドメインＶＨと配列番号１０６の軽鎖可変ドメインＶＬ、又は
ｐ）配列番号９１の重鎖可変ドメインＶＨと配列番号１０７の軽鎖可変ドメインＶＬ
を含むことを特徴とし
がんが、結腸がんまたは結腸直腸がんである、医薬。
【請求項２】
前記抗体が、ヒトＩｇＧ１サブクラス又はヒトＩｇＧ４サブクラスの抗体であることを特徴とする、請求項１に記載の医薬。
【請求項３】
前記抗体が、低下したエフェクター機能又は最少のエフェクター機能を有することを特徴とする、請求項１または２に記載の医薬。
【請求項４】
最少のエフェクター機能が、エフェクターを有さない（ｅｆｆｅｃｔｏｒｌｅｓｓ）Ｆｃ変異に起因していることを特徴とする、請求項３に記載の医薬。
【請求項５】
同時にまたは順次的に投与されるヒトＰＤ−Ｌ１に結合する抗体と組み合わせて、
ｉ）ＣＳＦ−１Ｒリガンド依存性及び／又はＣＳＦ−１リガンド非依存性ＣＳＦ−１Ｒ発現腫瘍細胞における細胞増殖を阻害する；及び／又は
ｉｉ）ＣＳＦ−１Ｒリガンド依存性及び／又はＣＳＦ−１Ｒリガンド非依存性ＣＳＦ−１Ｒ発現マクロファージ浸潤を有する腫瘍の細胞増殖を阻害する；
ための、ヒトＣＳＦ−１Ｒに結合する抗体を含む医薬組成物であって、
当該ヒトＣＳＦ−１Ｒに結合する抗体が、
ａ）配列番号２３の重鎖可変ドメインＶＨと配列番号２４の軽鎖可変ドメインＶＬ、又は
ｂ）配列番号３１の重鎖可変ドメインＶＨと配列番号３２の軽鎖可変ドメインＶＬ、又は
ｃ）配列番号３９の重鎖可変ドメインＶＨと配列番号４０の軽鎖可変ドメインＶＬ、又は
ｄ）配列番号４７の重鎖可変ドメインＶＨと配列番号４８の軽鎖可変ドメインＶＬ、又は
ｅ）配列番号５５の重鎖可変ドメインＶＨと配列番号５６の軽鎖可変ドメインＶＬ
を含むことを特徴とし、
前記ヒトＰＤ−Ｌ１に結合する抗体が、
ａ）配列番号８９の重鎖可変ドメインＶＨと配列番号９２の軽鎖可変ドメインＶＬ、又は
ｂ）配列番号９０の重鎖可変ドメインＶＨと配列番号９３の軽鎖可変ドメインＶＬ、又は
ｃ）配列番号９０の重鎖可変ドメインＶＨと配列番号９４の軽鎖可変ドメインＶＬ、又は
ｄ）配列番号９０の重鎖可変ドメインＶＨと配列番号９５の軽鎖可変ドメインＶＬ、又は
ｅ）配列番号９０の重鎖可変ドメインＶＨと配列番号９６の軽鎖可変ドメインＶＬ、又は
ｆ）配列番号９０の重鎖可変ドメインＶＨと配列番号９７の軽鎖可変ドメインＶＬ、又は
ｇ）配列番号９０の重鎖可変ドメインＶＨと配列番号９８の軽鎖可変ドメインＶＬ、又は
ｈ）配列番号９０の重鎖可変ドメインＶＨと配列番号９９の軽鎖可変ドメインＶＬ、又は
ｉ）配列番号９０の重鎖可変ドメインＶＨと配列番号１００の軽鎖可変ドメインＶＬ、又は
ｊ）配列番号９０の重鎖可変ドメインＶＨと配列番号１０１の軽鎖可変ドメインＶＬ、又は
ｋ）配列番号９０の重鎖可変ドメインＶＨと配列番号１０２の軽鎖可変ドメインＶＬ、又は
ｌ）配列番号９０の重鎖可変ドメインＶＨと配列番号１０３の軽鎖可変ドメインＶＬ、又は
ｍ）配列番号９０の重鎖可変ドメインＶＨと配列番号１０４の軽鎖可変ドメインＶＬ、又は
ｎ）配列番号９０の重鎖可変ドメインＶＨと配列番号１０５の軽鎖可変ドメインＶＬ、又は
ｏ）配列番号９０の重鎖可変ドメインＶＨと配列番号１０６の軽鎖可変ドメインＶＬ、又は
ｐ）配列番号９１の重鎖可変ドメインＶＨと配列番号１０７の軽鎖可変ドメインＶＬ
を含むことを特徴とする、
結腸がん又は結腸直腸がんの治療のための、医薬組成物。
【請求項６】
ＣＳＦ−１Ｒ発現腫瘍又はＣＳＦ−１Ｒ発現マクロファージ浸潤を有する腫瘍を有する患者を、同時にまたは順次的に投与されるヒトＰＤ−Ｌ１に結合する抗体と組み合わせて治療するための、ヒトＣＳＦ−１Ｒに結合する抗体を含む医薬組成物であって、腫瘍がＣＳＦ−１Ｒリガンドの増加によって特徴付けられ、
当該ヒトＣＳＦ−１Ｒに結合する抗体が、
ａ）配列番号２３の重鎖可変ドメインＶＨと配列番号２４の軽鎖可変ドメインＶＬ、又は
ｂ）配列番号３１の重鎖可変ドメインＶＨと配列番号３２の軽鎖可変ドメインＶＬ、又は
ｃ）配列番号３９の重鎖可変ドメインＶＨと配列番号４０の軽鎖可変ドメインＶＬ、又は
ｄ）配列番号４７の重鎖可変ドメインＶＨと配列番号４８の軽鎖可変ドメインＶＬ、又は
ｅ）配列番号５５の重鎖可変ドメインＶＨと配列番号５６の軽鎖可変ドメインＶＬ
を含むことを特徴とし、
前記ヒトＰＤ−Ｌ１に結合する抗体が、
ａ）配列番号８９の重鎖可変ドメインＶＨと配列番号９２の軽鎖可変ドメインＶＬ、又は
ｂ）配列番号９０の重鎖可変ドメインＶＨと配列番号９３の軽鎖可変ドメインＶＬ、又は
ｃ）配列番号９０の重鎖可変ドメインＶＨと配列番号９４の軽鎖可変ドメインＶＬ、又は
ｄ）配列番号９０の重鎖可変ドメインＶＨと配列番号９５の軽鎖可変ドメインＶＬ、又は
ｅ）配列番号９０の重鎖可変ドメインＶＨと配列番号９６の軽鎖可変ドメインＶＬ、又は
ｆ）配列番号９０の重鎖可変ドメインＶＨと配列番号９７の軽鎖可変ドメインＶＬ、又は
ｇ）配列番号９０の重鎖可変ドメインＶＨと配列番号９８の軽鎖可変ドメインＶＬ、又は
ｈ）配列番号９０の重鎖可変ドメインＶＨと配列番号９９の軽鎖可変ドメインＶＬ、又は
ｉ）配列番号９０の重鎖可変ドメインＶＨと配列番号１００の軽鎖可変ドメインＶＬ、又は
ｊ）配列番号９０の重鎖可変ドメインＶＨと配列番号１０１の軽鎖可変ドメインＶＬ、又は
ｋ）配列番号９０の重鎖可変ドメインＶＨと配列番号１０２の軽鎖可変ドメインＶＬ、又は
ｌ）配列番号９０の重鎖可変ドメインＶＨと配列番号１０３の軽鎖可変ドメインＶＬ、又は
ｍ）配列番号９０の重鎖可変ドメインＶＨと配列番号１０４の軽鎖可変ドメインＶＬ、又は
ｎ）配列番号９０の重鎖可変ドメインＶＨと配列番号１０５の軽鎖可変ドメインＶＬ、又は
ｏ）配列番号９０の重鎖可変ドメインＶＨと配列番号１０６の軽鎖可変ドメインＶＬ、又は
ｐ）配列番号９１の重鎖可変ドメインＶＨと配列番号１０７の軽鎖可変ドメインＶＬ
を含むことを特徴とする、
結腸がん又は結腸直腸がんの治療のための、医薬組成物。
【請求項７】
前記抗体が、ヒトＩｇＧ１サブクラス又はヒトＩｇＧ４サブクラスの抗体であることを特徴とする、請求項５または６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記抗体が、低下したエフェクター機能又は最少のエフェクター機能を有することを特徴とする、請求項５から７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
最少のエフェクター機能が、エフェクターを有さない（ｅｆｆｅｃｔｏｒｌｅｓｓ）Ｆｃ変異に起因していることを特徴とする、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
エフェクターを有さないＦｃ変異がＬ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ又はＬ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ／Ｐ３２９Ｇ又はＮ２９７Ａ又はＤ２６５Ａ／Ｎ２９７Ａであることを特徴とする、請求項９に記載の医薬組成物。