(57)【要約】  ＴＬＲシグナル阻害物質、好ましくは式（Ｉ）または式（II）2007123186.tif 0000812007123186.tif 000082（式中、各記号の定義は明細書記載のとおりである。）で表される化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグを含有してなる、ＩＬ−８等の種々のサイトカインや炎症性メディエーターの産生抑制剤、ＣＯＸ−II等の発現抑制剤、あるいはＡＴＦ２等の種々のリン酸化酵素の阻害剤。
2007123186.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＴＬＲシグナル阻害物質を含有してなる、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−８、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２、ＩＬ−１７、ＭＩＰ−２、ＫＣ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＦＮ−γおよびプロスタグランジンＥ２から選ばれる少なくとも一種の因子の産生抑制剤。
【請求項２】
ＩＬ−２、ＩＬ−３およびプロスタグランジンＥ２から選ばれる少なくとも一種の因子の産生が抑制される、請求項１記載の剤。
【請求項３】
ＴＬＲシグナル阻害物質を含有してなる、ＣＯＸ−ＩＩ、ＩＬ−１０、ＩＬ−１８、ＭＣＰ−１／３、ＭＩＰ−２、ＲＡＮＴＥＳ、Ｐ２Ｘ４、プラスミノーゲン・アクチベーター・インヒビター、Ｇ−ＣＳＦ、Ｆａｓ抗原、ＴＮＦ受容体、Ｆｃ受容体、ガレクチン−９、ヒスチジンデカルボキシラーゼ、ＩＬ−１受容体アンタゴニストおよびＭＭＰ−９から選ばれる少なくとも一種の発現抑制剤。
【請求項４】
ＣＯＸ−ＩＩ、ＩＬ−１８、ＭＣＰ−１／３、ＲＡＮＴＥＳ、Ｐ２Ｘ４、プラスミノーゲン・アクチベーター・インヒビター、Ｇ−ＣＳＦ、Ｆａｓ抗原、ＴＮＦ受容体、Ｆｃ受容体、ガレクチン−９、ヒスチジンデカルボキシラーゼ、ＩＬ−１受容体アンタゴニストおよびＭＭＰ−９から選ばれる少なくとも一種の発現が抑制される、請求項３記載の剤。
【請求項５】
ＴＬＲシグナル阻害物質を含有してなる、ＡＴＦ２、ＪＮＫ、ｐ３８ＭＡＰキナーゼ、ＩκＢα、ＥＲＫ１／２、ｐ９０ＲＳＫ、ＳＴＡＴ２およびｐ７０ Ｓ６キナーゼから選ばれる少なくとも一種のリン酸化酵素の阻害剤。
【請求項６】
ＡＴＦ２、ｐ９０ＲＳＫ、ＳＴＡＴ２およびｐ７０ Ｓ６キナーゼから選ばれる少なくとも一種のリン酸化酵素が阻害される、請求項５記載の剤。
【請求項７】
ＴＬＲシグナル阻害物質が、式（Ｉ）：
【化１】
2007123186.tif 000071
［式中、Ｒは置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、式：−ＯＲ１（式中、Ｒ１は水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基または式：
【化２】
2007123186.tif 000072
（式中、Ｒ１ｂおよびＲ１ｃは同一または異なって、水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基を示し、
Ｒ０は水素原子または脂肪族炭化水素基を示すか、あるいはＲとＲ０とは結合して結合手を形成し、
環Ａ1は（１）置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、（２）置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、（３）式：−ＯＲ１１（式中、Ｒ１１は水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基および（４）ハロゲン原子からなる群より選ばれる１〜４個の置換基で置換されていてもよいシクロアルケンを示し、
Ａｒは置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を示し、
式：
【化３】
2007123186.tif 000073
で表される基は、式：
【化４】
2007123186.tif 000074
で表される基を示し、
ｎは１〜４の整数を示す。］で表される化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグ、または、
式（II）：
【化５】
2007123186.tif 000075
［式中、Ｒ１’は置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、式：−ＯＲ１a’（式中、Ｒ１ａ’は水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基または式：
【化６】
2007123186.tif 000076
（式中、Ｒ１ｂ’およびＲ１ｃ’は同一または異なって、水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基を示し、
Ｘはメチレン基、ＮＨ、硫黄原子または酸素原子を示し、
Ｙは置換基を有していてもよいメチレン基または置換基を有していてもよいＮＨを示し、環Ａ’は（１）置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、（２）置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、（３）式：−ＯＲ２’（式中、Ｒ２’は水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基および（４）ハロゲン原子からなる群より選ばれる１乃至４個の置換基を有していてもよい５ないし８員環を示し、Ａｒ’は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を示し、
式：
【化７】
2007123186.tif 000077
で表される基は式：
【化８】
2007123186.tif 000078
で表される基を示し、
ｓは０乃至２の整数を示し、
ｔは１乃至３の整数を示し、
ｓとｔの和は４以下である；
ただし、Ｘがメチレン基の場合、Ｙは置換基を有していてもよいメチレン基を示す。］で表される化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグである請求項１〜６のいずれか一項に記載の剤。
【請求項８】
式(I)が、式（Ｉａ)：
【化９】
2007123186.tif 000079
［式中、Ｒ１ａはＣ１−６アルキルを、Ｒ２ａは水素原子またはＣ１−６アルキルを、Ａｒａは１または２個のハロゲン原子で置換されたフェニル基を示す。］であり、式(II)が、式(IIa)：
【化１０】
2007123186.tif 000080
［式中、Ｒ１ａ’’はＣ１−６アルキルを、Ｘａがメチレン基または酸素原子を、Ｙａがメチレン基または−ＮＨ−を、Ａｒａ’がハロゲン原子およびＣ１−６アルコキシ基より選ばれる１または２個の置換基を有していてもよいフェニル基を示す。］である請求項７記載の剤。
【請求項９】
抗菌薬、抗真菌薬、非ステロイド性抗炎症薬、ステロイド薬、抗凝血薬および抗セプシス薬からなる群より選ばれる少なくとも１種の薬物と組み合わせて使用する、請求項１〜６のいずれか一項に記載の剤。
【請求項１０】
哺乳動物に対して、ＴＬＲシグナル阻害物質の有効量を投与することを特徴とする、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−８、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２、ＩＬ−１７、ＭＩＰ−２、ＫＣ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＦＮ−γおよびプロスタグランジンＥ２から選ばれる少なくとも一種の因子の産生を抑制する方法。
【請求項１１】
ＩＬ−２、ＩＬ−３およびプロスタグランジンＥ２から選ばれる少なくとも一種の因子の産生が抑制される、請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−８、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２、ＩＬ−１７、ＭＩＰ−２、ＫＣ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＦＮ−γおよびプロスタグランジンＥ２から選ばれる少なくとも一種の因子の産生抑制剤を製造するためのＴＬＲシグナル阻害物質の使用。
【請求項１３】
産生抑制剤が、ＩＬ−２、ＩＬ−３およびプロスタグランジンＥ２から選ばれる少なくとも一種の因子に対するものである、請求項１２記載の使用。
【請求項１４】
哺乳動物に対して、ＴＬＲシグナル阻害物質の有効量を投与することを特徴とするＣＯＸ−ＩＩ、ＩＬ−１０、ＩＬ−１８、ＭＣＰ−１／３、ＭＩＰ−２、ＲＡＮＴＥＳ、Ｐ２Ｘ４、プラスミノーゲン・アクチベーター・インヒビター、Ｇ−ＣＳＦ、Ｆａｓ抗原、ＴＮＦ受容体、Ｆｃ受容体、ガレクチン−９、ヒスチジンデカルボキシラーゼ、ＩＬ−１受容体アンタゴニストおよびＭＭＰ−９から選ばれる少なくとも一種の発現を抑制する方法。
【請求項１５】
ＣＯＸ−ＩＩ、ＩＬ−１８、ＭＣＰ−１／３、ＲＡＮＴＥＳ、Ｐ２Ｘ４、プラスミノーゲン・アクチベーター・インヒビター、Ｇ−ＣＳＦ、Ｆａｓ抗原、ＴＮＦ受容体、Ｆｃ受容体、ガレクチン−９、ヒスチジンデカルボキシラーゼ、ＩＬ−１受容体アンタゴニストおよびＭＭＰ−９から選ばれる少なくとも一種の発現が抑制される、請求項１４記載の方法。
【請求項１６】
ＣＯＸ−ＩＩ、ＩＬ−１０、ＩＬ−１８、ＭＣＰ−１／３、ＭＩＰ−２、ＲＡＮＴＥＳ、Ｐ２Ｘ４、プラスミノーゲン・アクチベーター・インヒビター、Ｇ−ＣＳＦ、Ｆａｓ抗原、ＴＮＦ受容体、Ｆｃ受容体、ガレクチン−９、ヒスチジンデカルボキシラーゼ、ＩＬ−１受容体アンタゴニストおよびＭＭＰ−９から選ばれる少なくとも一種の発現抑制剤を製造するためのＴＬＲシグナル阻害物質の使用。
【請求項１７】
発現抑制剤が、ＣＯＸ−ＩＩ、ＩＬ−１８、ＭＣＰ−１／３、ＲＡＮＴＥＳ、Ｐ２Ｘ４、プラスミノーゲン・アクチベーター・インヒビター、Ｇ−ＣＳＦ、Ｆａｓ抗原、ＴＮＦ受容体、Ｆｃ受容体、ガレクチン−９、ヒスチジンデカルボキシラーゼ、ＩＬ−１受容体アンタゴニストおよびＭＭＰ−９から選ばれる少なくとも一種に対するものである、請求項１６記載の使用。
【請求項１８】
哺乳動物に対して、ＴＬＲシグナル阻害物質の有効量を投与することを特徴とする、ＡＴＦ２、ＪＮＫ、ｐ３８ＭＡＰキナーゼ、ＩκＢα、ＥＲＫ１／２、ｐ９０ＲＳＫ、ＳＴＡＴ２およびｐ７０ Ｓ６キナーゼから選ばれる少なくとも一種のリン酸化酵素の阻害方法。
【請求項１９】
ＡＴＦ２、ｐ９０ＲＳＫ、ＳＴＡＴ２およびｐ７０ Ｓ６キナーゼから選ばれる少なくとも一種のリン酸化酵素が阻害される、請求項１８記載の方法。
【請求項２０】
ＡＴＦ２、ＪＮＫ、ｐ３８ＭＡＰキナーゼ、ＩκＢα、ＥＲＫ１／２、ｐ９０ＲＳＫ、ＳＴＡＴ２およびｐ７０ Ｓ６キナーゼから選ばれる少なくとも一種のリン酸化酵素の阻害剤を製造するためのＴＬＲシグナル阻害物質の使用。
【請求項２１】
阻害剤が、ＡＴＦ２、ｐ９０ＲＳＫ、ＳＴＡＴ２およびｐ７０ Ｓ６キナーゼから選ばれる少なくとも一種のリン酸化酵素に対するものである、請求項２０記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＴＬＲシグナル阻害物質を含有するＩＬ−１０等の種々のサイトカインや炎症性メディエーターの産生抑制剤およびＣＯＸ−ＩＩ等の発現抑制剤などに関する。
【発明の背景】
【０００２】
特許文献１には、（ｉ）式：
【０００３】
【化１】
2007123186.tif 000003
【０００４】
［式中、Ｒは置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、式：−ＯＲ１（式中、Ｒ１は水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基または式：
【０００５】
【化２】
2007123186.tif 000004
【０００６】
（式中、Ｒ１ｂは水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を、Ｒ１ｃはＲ１ｂと同一または異なって、水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基を示し、
Ｒ０は水素原子または脂肪族炭化水素基を示すか、あるいはＲ１とＲ０は一緒になって結合手を形成し、
環Ａは（１）置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、（２）置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、（３）式：−ＯＲ１１（式中、Ｒ１１は水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基および（４）ハロゲン原子から選ばれる１〜４個で置換されたシクロアルケンを示し、Ａｒは置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を示し、
式：
【０００７】
【化３】
2007123186.tif 000005
【０００８】
で表される基は、式：
【０００９】
【化４】
2007123186.tif 000006
【００１０】
で表される基を示し、
ｎは１〜４の整数を示す。］で表される化合物、および
（ii）式：
【００１１】
【化５】
2007123186.tif 000007
【００１２】
［式中、Ｒａは置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、式：−ＯＲ１ａ（式中、Ｒ１ａは水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基または式：
【００１３】
【化６】
2007123186.tif 000008
【００１４】
（式中、Ｒ４ａおよびＲ５ａは同一または異なって、水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基を示し、
Ｒ０ａは水素原子または脂肪族炭化水素基を示すか、あるいはＲａとＲ０ａは一緒になって結合手を形成し、
Ａｒａは置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を示し、
式：
【００１５】
【化７】
2007123186.tif 000009
【００１６】
で表される基は、式：
【００１７】
【化８】
2007123186.tif 000010
【００１８】
で表される基を示し、
ｎは１〜４の整数を示す。］で表される化合物、これらの化合物の塩並びにこれらのプロドラッグが、
また、特許文献２には、式：
【００１９】
【化９】
2007123186.tif 000011
【００２０】
［式中、Ｒ１は置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、式：−ＯＲ１ａ（式中、Ｒ１ａは水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基または式：
【００２１】
【化１０】
2007123186.tif 000012
【００２２】
（式中、Ｒ１ｂおよびＲ１ｃは同一または異なって、水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基を示し、
Ｘはメチレン基、ＮＨ、硫黄原子または酸素原子を示し、
Ｙは置換基を有していてもよいメチレン基または置換基を有していてもよいＮＨを示し、環Ａは（１）置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、（２）置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、（３）式：−ＯＲ２（式中、Ｒ２は水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基および（４）ハロゲン原子からなる群より選ばれる１乃至４個の置換基を有していてもよい５ないし８員環を示し、
Ａｒは置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を示し、
式：
【００２３】
【化１１】
2007123186.tif 000013
【００２４】
で表される基は式：
【００２５】
【化１２】
2007123186.tif 000014
【００２６】
で表される基を示し、
ｍは０乃至２の整数を示し、
ｎは１乃至３の整数を示し、
ｍとｎの和は４以下である；
ただし、Ｘがメチレン基の場合、Ｙは置換基を有していてもよいメチレン基を示す。］で表される化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグが、一酸化窒素（ＮＯ）産生抑制作用およびＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−６などの炎症性サイトカイン産生抑制作用を有しており、心疾患、自己免疫疾患、炎症性疾患、中枢神経系疾患、感染性疾患、セプシス、セプティックショックなどの疾患の予防・治療剤として有用であることが、それぞれ記載されている。
特許文献３には、上記の化合物がＴＬＲシグナル阻害剤、重症セプシスの予防・治療剤として有用であることが記載されている。
【特許文献１】国際公開第９９／４６２４２号パンフレット
【特許文献２】国際公開第０１／１０８２６号パンフレット
【特許文献３】国際公開第０３／８４５２７号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２７】
本発明は、ＩＬ−１０等の種々のサイトカインや炎症性メディエーターの産生抑制またはＣＯＸ−II等の発現抑制に有効な医薬を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００２８】
本発明者等は、上記の目的を解決するために鋭意検討を重ねた結果、ＴＬＲシグナル阻害物質が予想外にもＩＬ−１０等の種々のサイトカインや炎症性メディエーターの産生やＣＯＸ−II等の発現を効率良く抑制することを見出した。本発明者らは、この知見に基づいてさらに研究を重ねた結果、本発明を完成するに至った。【００２９】
すなわち、本発明は、
［１］ＴＬＲシグナル阻害物質を含有してなる、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−８、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２、ＩＬ−１７、ＭＩＰ−２、ＫＣ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＦＮ−γおよびプロスタグランジンＥ２から選ばれる少なくとも一種の因子の産生抑制剤；
［２］ＴＬＲシグナル阻害物質を含有してなる、ＣＯＸ−ＩＩ、ＩＬ−１０、ＩＬ−１８、ＭＣＰ−１／３、ＭＩＰ−２、ＲＡＮＴＥＳ、Ｐ２Ｘ４、プラスミノーゲン・アクチベーター・インヒビター、Ｇ−ＣＳＦ、Ｆａｓ抗原、ＴＮＦ受容体、Ｆｃ受容体、ガレクチン−９、ヒスチジンデカルボキシラーゼ、ＩＬ−１受容体アンタゴニストおよびＭＭＰ−９から選ばれる少なくとも一種の発現抑制剤；
［３］ＴＬＲシグナル阻害物質を含有してなる、ＡＴＦ２、ＪＮＫ、ｐ３８ＭＡＰキナーゼ、ＩκＢα、ＥＲＫ１／２、ｐ９０ＲＳＫ、ＳＴＡＴ２およびｐ７０ Ｓ６キナーゼから選ばれる少なくとも一種のリン酸化酵素の阻害剤；
［４］ＴＬＲシグナル阻害物質が、式（Ｉ）：【００３０】
【化１３】
2007123186.tif 000015
【００３１】
［式中、Ｒは置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、式：−ＯＲ１（式中、Ｒ１は水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基または式：【００３２】
【化１４】
2007123186.tif 000016
【００３３】
（式中、Ｒ１ｂおよびＲ１ｃは同一または異なって、水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基を示し、
Ｒ０は水素原子または脂肪族炭化水素基を示すか、あるいはＲとＲ０とは結合して結合手を形成し、
環Ａ1は（１）置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、（２）置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、（３）式：−ＯＲ１１（式中、Ｒ１１は水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基および（４）ハロゲン原子からなる群より選ばれる１〜４個の置換基で置換されていてもよいシクロアルケンを示し、
Ａｒは置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を示し、
式：【００３４】
【化１５】
2007123186.tif 000017
【００３５】
で表される基は、式：【００３６】
【化１６】
2007123186.tif 000018
【００３７】
で表される基を示し、
ｎは１〜４の整数を示す。］で表される化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグ、または、
式（II）：【００３８】
【化１７】
2007123186.tif 000019
【００３９】
［式中、Ｒ１’は置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、式：−ＯＲ１a’（式中、Ｒ１ａ’は水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基または式：【００４０】
【化１８】
2007123186.tif 000020
【００４１】
（式中、Ｒ１ｂ’およびＲ１ｃ’は同一または異なって、水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基を示し、
Ｘはメチレン基、ＮＨ、硫黄原子または酸素原子を示し、
Ｙは置換基を有していてもよいメチレン基または置換基を有していてもよいＮＨを示し、環Ａ’は（１）置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、（２）置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、（３）式：−ＯＲ２’（式中、Ｒ２’は水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基および（４）ハロゲン原子からなる群より選ばれる１乃至４個の置換基を有していてもよい５ないし８員環を示し、Ａｒ’は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を示し、
式：【００４２】
【化１９】
2007123186.tif 000021
【００４３】
で表される基は式：【００４４】
【化２０】
2007123186.tif 000022
【００４５】
で表される基を示し、
ｓは０乃至２の整数を示し、
ｔは１乃至３の整数を示し、
ｓとｔの和は４以下である；
ただし、Ｘがメチレン基の場合、Ｙは置換基を有していてもよいメチレン基を示す。］で表される化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグである上記［１］〜［３］のいずれかに記載の剤；
［５］式(I)が、式（Ｉａ)：【００４６】
【化２１】
2007123186.tif 000023
【００４７】
［式中、Ｒ１ａはＣ１−６アルキルを、Ｒ２ａは水素原子またはＣ１−６アルキルを、Ａｒａは１または２個のハロゲン原子で置換されたフェニル基を示す。］であり、式(II)が、式(IIa)：【００４８】
【化２２】
2007123186.tif 000024
【００４９】
［式中、Ｒ１ａ’’はＣ１−６アルキルを、Ｘａがメチレン基または酸素原子を、Ｙａがメチレン基または−ＮＨ−を、Ａｒａ’がハロゲン原子およびＣ１−６アルコキシ基より選ばれる１または２個の置換基を有していてもよいフェニル基を示す。］である上記［４］記載の剤；
［６］抗菌薬、抗真菌薬、非ステロイド性抗炎症薬、ステロイド薬、抗凝血薬および抗セプシス薬からなる群より選ばれる少なくとも１種の薬物と組み合わせて使用する、上記［１］〜［３］のいずれかに記載の剤；【００５０】
［７］哺乳動物に対して、ＴＬＲシグナル阻害物質の有効量を投与することを特徴とする、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−８、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２、ＩＬ−１７、ＭＩＰ−２、ＫＣ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＦＮ−γおよびプロスタグランジンＥ２から選ばれる少なくとも一種の因子の産生を抑制する方法；【００５１】
［８］ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−８、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２、ＩＬ−１７、ＭＩＰ−２、ＫＣ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＦＮ−γおよびプロスタグランジンＥ２から選ばれる少なくとも一種の因子の産生抑制剤を製造するためのＴＬＲシグナル阻害物質の使用；
［９］哺乳動物に対して、ＴＬＲシグナル阻害物質の有効量を投与することを特徴とするＣＯＸ−ＩＩ、ＩＬ−１０、ＩＬ−１８、ＭＣＰ−１／３、ＭＩＰ−２、ＲＡＮＴＥＳ、Ｐ２Ｘ４、プラスミノーゲン・アクチベーター・インヒビター、Ｇ−ＣＳＦ、Ｆａｓ抗原、ＴＮＦ受容体、Ｆｃ受容体、ガレクチン−９、ヒスチジンデカルボキシラーゼ、ＩＬ−１受容体アンタゴニストおよびＭＭＰ−９から選ばれる少なくとも一種の発現を抑制する方法；【００５２】
［１０］ＣＯＸ−ＩＩ、ＩＬ−１０、ＩＬ−１８、ＭＣＰ−１／３、ＭＩＰ−２、ＲＡＮＴＥＳ、Ｐ２Ｘ４、プラスミノーゲン・アクチベーター・インヒビター、Ｇ−ＣＳＦ、Ｆａｓ抗原、ＴＮＦ受容体、Ｆｃ受容体、ガレクチン−９、ヒスチジンデカルボキシラーゼ、ＩＬ−１受容体アンタゴニストおよびＭＭＰ−９から選ばれる少なくとも一種の発現抑制剤を製造するためのＴＬＲシグナル阻害物質の使用；
［１１］哺乳動物に対して、ＴＬＲシグナル阻害物質の有効量を投与することを特徴とする、ＡＴＦ２、ＪＮＫ、ｐ３８ＭＡＰキナーゼ、ＩκＢα、ＥＲＫ１／２、ｐ９０ＲＳＫ、ＳＴＡＴ２およびｐ７０ Ｓ６キナーゼから選ばれる少なくとも一種のリン酸化酵素の阻害方法；
［１２］ＡＴＦ２、ＪＮＫ、ｐ３８ＭＡＰキナーゼ、ＩκＢα、ＥＲＫ１／２、ｐ９０ＲＳＫ、ＳＴＡＴ２およびｐ７０ Ｓ６キナーゼから選ばれる少なくとも一種のリン酸化酵素の阻害剤を製造するためのＴＬＲシグナル阻害物質の使用；【００５３】
［１３］哺乳動物に対して、上記［１］から［３］のいずれかに記載の剤を投与することを含む、感染性疾患、心疾患、自己免疫疾患、炎症性疾患、中枢神経系疾患、免疫機能低下症、重症セプシスを含むセプシス、セプティックショック、敗血症、エンドトキシンショック、エキソトキシンショック、全身性炎症反応症候群（SIRS）、代償性抗炎症反応症候群（CARS）、熱傷、外傷、手術後合併症、心不全、ショック、低血圧、リウマチ関節炎、骨関節炎、胃炎、潰瘍性大腸炎、消化性潰瘍、ストレス性胃潰瘍、クローン病、自己免疫疾患、臓器移植後の組織障害および拒絶反応、虚血再潅流障害、急性冠微小血管塞栓、播種性血管内血液凝固（ＤＩＣ）を含むショック性血管塞栓、虚血性脳障害、動脈硬化、悪性貧血、ファンコニー貧血症、鎌形赤血球性貧血病、膵炎、ネフローゼ症候群、腎炎、腎不全、インシュリン依存性糖尿病、インシュリン非依存性糖尿病、肝性ポルフィリン症、アルコール中毒、パーキンソン病、慢性白血病、急性白血病、腫瘍、骨髄腫、幼児および成人性呼吸窮迫症候群、肺気腫、痴呆、アルツハイマー病、多発性硬化症、ビタミンＥ欠乏性、老化、サンバーン、筋ジストロフィー、心筋炎、心筋症、心筋梗塞、心筋梗塞後遺症、骨粗鬆症、肺炎、肝炎、乾癬、疼痛、白内障、インフルエンザ感染症、マラリア、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染症、放射線障害、火傷、高カルシウム血症、硬直性脊椎炎、骨減少症、骨ペーチェット病、骨軟化症、骨折、急性バクテリア髄膜炎、ヘリコバクター・ピロリ感染症、侵襲性ブドウ状球菌感染症、結核、全身性真菌感染症、単純ヘルペスウイルス感染症、水痘−帯状疱疹ウイルス感染症、ヒトパピローマウイルス感染症、急性ウイルス脳炎、脳炎、髄膜炎、感染症に伴う免疫機能低下、喘息、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、逆流性食道炎、発熱、高コレステロール血症、高グリセリド血症、高脂血症、糖尿病性合併症、糖尿病性腎症、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、痛風、胃アトニー、痔疾、全身性エリテマトーデス、脊髄損傷、不眠症、統合失調症、癲癇、肝硬変、肝不全、不安定狭心症、心弁膜症、透析による血小板減少症または低血圧症、急性虚血性脳卒中、急性期脳血栓症、癌転移、膀胱癌、乳癌、子宮頸部癌、大腸癌、胃癌、卵巣癌、前立腺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、悪性黒色腫、ホジキン病、非ホジキン性リンパ腫及び抗癌剤や免疫抑制剤投与による副作用から選ばれる少なくとも一種の疾患あるは状態の予防および/または治療方法；および【００５４】
［１４］哺乳動物に対して、上記［１］から［３］のいずれかに記載の剤を投与することを含む、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、肺線維症、自己免疫性溶血性貧血、髄膜炎、炎症性肺疾患（珪肺、肺サルコイドーシス及び肺結核を含む）、子宮内膜症、悪液質（感染による悪液質、癌性悪液質及び後天性免疫不全症候群による悪液質を含む）、癌性疼痛、アジソン病、炎症による急性痛、慢性炎症に伴う痛み、術後痛（切開創の痛み、深部痛、内臓痛及び術後慢性痛を含む）、筋肉痛（慢性痛疾患に伴う筋肉痛及び肩こりを含む）、関節痛、歯痛、顎関節痛、頭痛（偏頭痛、緊張型頭痛、発熱に伴う頭痛及び高血圧に伴う頭痛を含む）、内臓痛（心臓痛、狭心痛、腹痛、腎臓の痛み、尿管の痛み、膀胱の痛み、産婦人科領域の痛み（中間痛、月経困難及び陣痛を含む）、神経痛（椎間板ヘルニア、神経根痛、帯状疱疹後神経痛及び三叉神経痛を含む）、反射性交感神経性萎縮症、複雑局所痛症候群、下垂体膿瘍、甲状腺炎、腹膜炎及び結節性紅斑を含む）、アレルギー性結膜炎、花粉症、金属アレルギー、滲出性中耳炎、メニエール病、接触皮膚炎、アナフィラキシー、蕁麻疹、重症筋無力症、シェーグレン症候群、バセドー病、白血球異常、腎尿細管間質障害（繊維化した病態を含む）、急性冠状動脈症候群、粥状硬化性大動脈瘤、心臓アナフィラキシー、深部静脈血栓症、眼科疾患（翼状片、春期カタル及びドライアイを含む）、食物アレルギー、NUD（Non Ulcer Dyspepsia）、胃MALTリンパ腫、非ステロイド系抗炎症剤に起因する潰瘍、胃酸過多、手術後ストレスによる胃酸過多および潰瘍、肥満症、浮腫、肉芽種、アトピー性脊髄炎、神経線維腫及び鼻粘膜過敏症から選ばれる少なくとも一種の疾患あるは状態の予防および/または治療方法；に関する。
【発明の効果】
【００５５】
本発明のＴＬＲシグナル阻害物質を含有する医薬組成物は、ＩＬ−１０等の種々のサイトカインや炎症性メディエーターの産生抑制剤、ＣＯＸ−II等の発現抑制剤などとして有用である。
【図面の簡単な説明】
【００５６】
【図１−１】図１−１は、マウスマクロファージ系細胞におけるLPS添加後のリン酸化蛋白質（ＡＴＦ２）に対する被検化合物１の効果を示すグラフである。triplicate測定値の平均値を表示。平均±標準誤差（試験例５、例数３）。
【図１−２】図１−２は、マウスマクロファージ系細胞におけるLPS添加後のリン酸化蛋白質（ＪＮＫ）に対する被検化合物１の効果を示すグラフである。triplicate測定値の平均値を表示。平均±標準誤差（試験例５、例数３）。
【図１−３】図１−３は、マウスマクロファージ系細胞におけるLPS添加後のリン酸化蛋白質（ｐ３８ＭＡＰＫ）に対する被検化合物１の効果を示すグラフである。triplicate測定値の平均値を表示。平均±標準誤差（試験例５、例数３）。
【図１−４】図１−４は、マウスマクロファージ系細胞におけるLPS添加後のリン酸化蛋白質（ＩκＢα）に対する被検化合物１の効果を示すグラフである。triplicate測定値の平均値を表示。平均±標準誤差（試験例５、例数３）。
【図１−５】図１−５は、マウスマクロファージ系細胞におけるLPS添加後のリン酸化蛋白質（ＥＲＫ１／２）に対する被検化合物１の効果を示すグラフである。triplicate測定値の平均値を表示。平均±標準誤差（試験例５、例数３）。
【図１−６】図１−６は、マウスマクロファージ系細胞におけるLPS添加後のリン酸化蛋白質（ｐ９０ＲＳＫ）に対する被検化合物１の効果を示すグラフである。triplicate測定値の平均値を表示。平均±標準誤差（試験例５、例数３）。
【図１−７】図１−７は、マウスマクロファージ系細胞におけるLPS添加後のリン酸化蛋白質（ＳＴＡＴ２）に対する被検化合物１の効果を示すグラフである。triplicate測定値の平均値を表示。平均±標準誤差（試験例５、例数３）。
【図１−８】図１−８は、マウスマクロファージ系細胞におけるLPS添加後のリン酸化蛋白質（ｐ７０ Ｓ６Ｋｉｎａｓｅ）に対する被検化合物１の効果を示すグラフである。triplicate測定値の平均値を表示。平均±標準誤差（試験例５、例数３）。
【図２】図２は、ＬＰＳのＰＢＭＣへの結合に対する被検化合物１、抗ＣＤ１４抗体および抗ＣＣＲ５抗体の効果を示すグラフである。LPS単独のtriplicate測定値の平均値を100%として、他群のtriplicate測定値の%の平均値を表示。平均±標準誤差（試験例６、異なる4人の血液から得たPBMCを用いた4回の独立した試験の成績）。
【００５７】
本発明において、ＴＬＲシグナルとは、任意のToll-like receptorが微生物の菌体成分などを認識して生体防御反応を誘導するためのシグナル伝達をいい、例えば、公知のＴＬＲ１〜ＴＬＲ１０を介したシグナル伝達が挙げられ、なかでもＴＬＲ４を介したシグナル伝達が好適である。【００５８】
本発明において、ＴＬＲシグナル阻害物質としては、例えば、ペプチド性化合物（例えば、抗ＴＬＲ抗体、ＴＬＲ阻害ペプチド、抗ＭＩＦ（migration inhibitory factor）抗体、ＭＩＦ阻害ペプチドなど）、あるいは非ペプチド性化合物などが用いられる。【００５９】
非ペプチド性化合物としては、上記のいずれかのＴＬＲを介したシグナル伝達を阻害し得るものであれば特に制限はない。ＴＬＲ４を介したシグナル伝達を特異的に阻害し得るものが好ましいが、他のＴＬＲシグナルを特異的に阻害するものや、複数種のＴＬＲを阻害し得るものもまた好ましい。例えば、分子量約１０００以下、好ましくは約５００以下の低分子の非ペプチド性化合物が用いられ、なかでも後述するシクロアルケン骨格を有する化合物または化合物Ａが好ましく用いられる。【００６０】
本発明に用いられるシクロアルケン骨格を有する化合物（以下、シクロアルケン化合物と略記する。）としては、例えば、下記式(I)及び式(II)で表される化合物（以下、これらをまとめて化合物Ａと略記する）、それらの塩並びにそれらのプロドラッグ等が好ましい。【００６１】
以下、上記化合物について詳細に説明する。
本明細書において、Ｒは置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、式：−ＯＲ１（式中、Ｒ１は水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基、または式：【００６２】
【化２３】
2007123186.tif 000025
【００６３】
（式中、Ｒ1bおよびＲ1cは同一または異なって、水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基を示すか、あるいはＲ０と一緒になって結合手を形成し、とりわけ、式：−ＯＲ１［Ｒ１は前記と同意義を示す。］で表される基が好ましい。
ＲとＲ０が一緒になって結合手を示しているとき、式（Ｉ）で表される化合物は、式：【００６４】
【化２４】
2007123186.tif 000026
【００６５】
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］で表すことができ、具体的には、式：【００６６】
【化２５】
2007123186.tif 000027
【００６７】
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］または【００６８】
【化２６】
2007123186.tif 000028
【００６９】
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］で表すことができる。
Ｒが、式：−ＯＲ１［式中、Ｒ１は前記と同意義を示す。］で表される基であるとき、式（Ｉ）で表される化合物は、式：【００７０】
【化２７】
2007123186.tif 000029
【００７１】
［式中、Ｒ２は水素原子または脂肪族炭化水素基を、その他の各記号は前記と同意義を示す。］で表すことができ、具体的には、式：【００７２】
【化２８】
2007123186.tif 000030
【００７３】
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］または【００７４】
【化２９】
2007123186.tif 000031
【００７５】
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］で表すことができる。
式（Ｉ）で表される化合物としては式（Icc）または式（Inn）で表される化合物が好ましい。【００７６】
Ｒ、Ｒ1、Ｒ11、Ｒ1b、Ｒ1cで表される「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」の「脂肪族炭化水素基」、Ｒ０、Ｒ２で表される「脂肪族炭化水素基」としては、例えば、アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アルケニル基、アルキニル基などが好ましい。【００７７】
該アルキル基としては、例えば、直鎖もしくは分枝状の炭素数１〜２０のアルキル基（例、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ドデシル基など）などが好ましく、とりわけ、例えば、炭素数１〜６の低級アルキル基（例、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基など）などが好ましい。【００７８】
該シクロアルキル基としては、例えば、炭素数３〜１０のシクロアルキル基（例、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基など）などが好ましく、とりわけ、例えば、炭素数３〜６のシクロアルキル基（例、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基など）などが好ましい。【００７９】
該シクロアルキルアルキル基としては、例えば、炭素数４〜１２のシクロアルキルアルキル基（例、シクロプロピルメチル基、シクロペンチルメチル基、シクロヘキシルメチル基、シクロヘプチルメチル基など）などが好ましく、とりわけ、例えば、炭素数４〜８（なかでも４〜７）のシクロアルキルアルキル基（例、シクロプロピルメチル基、シクロペンチルメチル基、シクロヘキシルメチル基など）などが好ましい。【００８０】
該アルケニル基としては、例えば、炭素数３〜６の低級アルケニル基（例、プロペニル基、ブテニル基、ペンテニル基など）などが好ましく、とりわけ、例えば、炭素数３または４の低級アルケニル基（例、プロペニル基、ブテニル基など）などが好ましい。【００８１】
該アルキニル基としては、例えば、炭素数３〜６の低級アルキニル基（例、プロピニル基、ブチニル基、ペンチニル基など）などが好ましく、とりわけ、例えば、炭素数３または４の低級アルキニル基（例、プロピニル基、ブチニル基など）などが好ましい。【００８２】
前記「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」の「置換基」としては、例えば、複素環基、オキソ基、水酸基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ3-10（なかでもＣ3-6）シクロアルキルオキシ基、Ｃ6-10アリールオキシ基、Ｃ7-19（なかでもＣ7-12）アラルキルオキシ基、複素環オキシ基、Ｃ1-6アルキルチオ基（該硫黄原子がオキシド化されていてもよい）、Ｃ3-10（なかでもＣ3-6）シクロアルキルチオ基（該硫黄原子がオキシド化されていてもよい）、Ｃ6-10アリールチオ基（該硫黄原子がオキシド化されていてもよい）、Ｃ7-19（なかでもＣ7-12）アラルキルチオ基（該硫黄原子がオキシド化されていてもよい）、複素環チオ基、複素環スルフィニル基、複素環スルホニル基、ニトロ基、ハロゲン原子、シアノ基、カルボキシル基、Ｃ1-10（なかでもＣ1-6）アルコキシ−カルボニル基、Ｃ3-6シクロアルキルオキシ−カルボニル基、Ｃ6-10アリールオキシ−カルボニル基、Ｃ7-19（なかでもＣ7-12）アラルキルオキシ−カルボニル基、複素環オキシカルボニル基、Ｃ6-10アリール−カルボニル基、Ｃ1-6アルカノイル基、Ｃ3-5アルケノイル基、Ｃ6-10アリール−カルボニルオキシ基、Ｃ2-6アルカノイルオキシ基、Ｃ3-5アルケノイルオキシ基、置換基を有していてもよいカルバモイル基、置換基を有していてもよいチオカルバモイル基、置換基を有していてもよいカルバモイルオキシ基、Ｃ1-6アルカノイルアミノ基、Ｃ6-10アリール−カルボニルアミノ基、Ｃ1-10（なかでもＣ1-6）アルコキシ−カルボキサミド基、Ｃ6-10アリールオキシ−カルボキサミド基、Ｃ7-19（なかでもＣ7-12）アラルキルオキシ−カルボキサミド基、Ｃ1-10（なかでもＣ1-6）アルコキシ−カルボニルオキシ基、Ｃ6-10アリールオキシ−カルボニルオキシ基、Ｃ7-19（なかでもＣ7-12）アラルキルオキシ−カルボニルオキシ基、Ｃ3-10（なかでもＣ3-6）シクロアルキルオキシ−カルボニルオキシ基、置換基を有していてもよいウレイド基、置換基を有していてもよいＣ6-10アリール基などが用いられる。
これらの置換基は前記「脂肪族炭化水素基」の置換可能な部位に置換されており、該置換基は１個に限定されず、同一または異なって複数個（好ましくは２〜４個）であってもよい。【００８３】
「Ｃ1-6アルコキシ基」としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、tert−ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基などが、「Ｃ3-10シクロアルキルオキシ基」としては、例えば、シクロプロピルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基などが、「Ｃ6-10アリールオキシ基」としては、例えば、フェノキシ基、ナフチルオキシ基などが、「Ｃ7-19アラルキルオキシ基」としては、例えば、ベンジルオキシ基、１−フェニルエチルオキシ基、２−フェニルエチルオキシ基、ベンズヒドリルオキシ基、１−ナフチルメチルオキシ基などが、「Ｃ1-6アルキルチオ基（該硫黄原子がオキシド化されていてもよい）」としては、例えば、メチルチオ基、エチルチオ基、ｎ−プロピルチオ基、ｎ−ブチルチオ基、メチルスルフィニル基、メチルスルホニル基などが、「Ｃ3-10シクロアルキルチオ基（該硫黄原子がオキシド化されていてもよい）」としては、例えば、シクロプロピルチオ基、シクロヘキシルチオ基、シクロペンチルスルフィニル基、シクロヘキシルスルホニル基などが、「Ｃ6-10アリールチオ基（該硫黄原子がオキシド化されていてもよい）」としては、例えば、フェニルチオ基、ナフチルチオ基、フェニルスルフィニル基、フェニルスルホニル基などが、「Ｃ7-19アラルキルチオ基（該硫黄原子がオキシド化されていてもよい）」としては、例えば、ベンジルチオ基、フェニルエチルチオ基、ベンズヒドリルチオ基、ベンジルスルフィニル基、ベンジルスルホニル基などが、「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が、「Ｃ1-10アルコキシ−カルボニル基」としては、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ｎ−ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、tert−ブトキシカルボニル基などが、「Ｃ3-6シクロアルキルオキシ−カルボニル基」としては、例えば、シクロプロピルオキシカルボニル基、シクロペンチルオキシカルボニル基、シクロヘキシルオキシカルボニル基などが、「Ｃ6-10アリールオキシ−カルボニル基」としては、例えば、フェノキシカルボニル基、ナフチルオキシカルボニル基などが、「Ｃ7-19アラルキルオキシ−カルボニル基」としては、例えば、ベンジルオキシカルボニル基、ベンズヒドリルオキシカルボニル基、２−フェネチルオキシカルボニル基などが、「Ｃ6-10アリール−カルボニル基」としては、例えば、ベンゾイル基、ナフトイル基などが、「Ｃ1-6アルカノイル基」としては、例えば、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、バレリル基、ピバロイル基などが、「Ｃ3-5アルケノイル基」としては、例えば、アクリロイル基、クロトノイル基などが、「Ｃ6-10アリール−カルボニルオキシ基」としては、例えば、ベンゾイルオキシ基、ナフトイルオキシ基などが、「Ｃ2-6アルカノイルオキシ基」としては、例えば、アセトキシ基、プロピオニルオキシ基、ブチリルオキシ基、バレリルオキシ基、ピバロイルオキシ基などが、「Ｃ3-5アルケノイルオキシ基」としては、例えば、アクリロイルオキシ基、クロトノイルオキシ基などが用いられる。【００８４】
「置換基を有していてもよいカルバモイル基」としては、例えば、Ｃ1-4アルキル（例、メチル、エチルなど）、フェニル、Ｃ1-7アシル（例、アセチル、プロピオニル、ベンゾイルなど）、Ｃ1-4アルコキシ−フェニル（例、メトキシフェニルなど）などから選ばれた１または２個の置換基で置換されていてもよい、カルバモイル基あるいは環状アミノ（例えば、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルなど）カルボニル基などが用いられ、具体的には、例えば、カルバモイル基、Ｎ−メチルカルバモイル基、Ｎ−エチルカルバモイル基、Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイル基、Ｎ,Ｎ−ジエチルカルバモイル基、Ｎ−フェニルカルバモイル基、Ｎ−アセチルカルバモイル基、Ｎ−ベンゾイルカルバモイル基、Ｎ−（ｐ−メトキシフェニル）カルバモイル基、１−ピロリジニルカルボニル基、ピペリジノカルボニル基、１−ピペラジニルカルボニル基、モルホリノカルボニル基などが用いられる。「置換基を有していてもよいチオカルバモイル基」としては、例えば、Ｃ1-4アルキル（例、メチル、エチルなど）、フェニルなどから選ばれた１または２個の置換基で置換されていてもよいチオカルバモイル基が用いられ、具体的には、例えば、チオカルバモイル基、Ｎ−メチルチオカルバモイル基、Ｎ−フェニルチオカルバモイル基などが用いられる。「置換基を有していてもよいカルバモイルオキシ基」としては、例えば、Ｃ1-4アルキル（例、メチル、エチルなど）、フェニルなどから選ばれた１または２個の置換基で置換されていてもよいカルバモイルオキシ基が用いられ、具体的には、例えば、カルバモイルオキシ基、Ｎ−メチルカルバモイルオキシ基、Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシ基、Ｎ−エチルカルバモイルオキシ基、Ｎ−フェニルカルバモイルオキシ基などが用いられる。【００８５】
「Ｃ1-6アルカノイルアミノ基」としては、例えば、アセトアミド基、プロピオンアミド基、ブチロアミド基、バレロアミド基、ピバロアミド基などが、「Ｃ6-10アリール−カルボニルアミノ基」としては、例えば、ベンズアミド基、ナフトアミド基、フタルイミド基などが、「Ｃ1-10アルコキシ−カルボキサミド基」としては、例えば、メトキシカルボキサミド（ＣＨ3ＯＣＯＮＨ−）基、エトキシカルボキサミド基、tert−ブトキシカルボキサミド基などが、「Ｃ6-10アリールオキシ−カルボキサミド基」としては、例えば、フェノキシカルボキサミド（Ｃ6Ｈ5ＯＣＯＮＨ−）基などが、「Ｃ7-19アラルキルオキシ−カルボキサミド基」としては、例えば、ベンジルオキシカルボキサミド（Ｃ6Ｈ5ＣＨ2ＯＣＯＮＨ−）基、ベンズヒドリルオキシカルボキサミド基などが、「Ｃ1-10アルコキシ−カルボニルオキシ基」としては、例えば、メトキシカルボニルオキシ基、エトキシカルボニルオキシ基、ｎ−プロポキシカルボニルオキシ基、イソプロポキシカルボニルオキシ基、ｎ−ブトキシカルボニルオキシ基、tert−ブトキシカルボニルオキシ基、ｎ−ペンチルオキシカルボニルオキシ基、ｎ−ヘキシルオキシカルボニルオキシ基などが、「Ｃ6-10アリールオキシ−カルボニルオキシ基」としては、例えば、フェノキシカルボニルオキシ基、ナフチルオキシカルボニルオキシ基などが、「Ｃ7-19アラルキルオキシ−カルボニルオキシ基」としては、例えば、ベンジルオキシカルボニルオキシ基、１−フェニルエチルオキシカルボニルオキシ基、２−フェニルエチルオキシカルボニルオキシ基、ベンズヒドリルオキシカルボニルオキシ基などが、「Ｃ3-10シクロアルキルオキシ−カルボニルオキシ基」としては、例えば、シクロプロピルオキシカルボニルオキシ基、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ基などが用いられる。【００８６】
「置換基を有していてもよいウレイド基」としては、例えば、Ｃ1-4アルキル基（例、メチル基、エチル基など）、フェニル基などから選ばれた１〜３個（なかでも１または２個）の置換基で置換されていてもよいウレイド基が用いられ、例えばウレイド基、１−メチルウレイド基、３−メチルウレイド基、３,３−ジメチルウレイド基、１,３−ジメチルウレイド基、３−フェニルウレイド基などが用いられる。【００８７】
「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」の「置換基」として、複素環基、複素環オキシ基、複素環チオ基、複素環スルフィニル基、複素環スルホニル基または複素環オキシカルボニル基が用いられる場合、該複素環基は複素環に結合している水素原子を１個とりのぞいてできる基を表し、例えば窒素原子（オキシド化されていてもよい）、酸素原子、硫黄原子などのヘテロ原子を１〜数個、好ましくは１〜４個含む５〜８員環（なかでも５〜６員環）基、またはその縮合環基を示す。このような複素環基としては、例えばピロリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、１,２,３−トリアゾリル基、１,２,４−トリアゾリル基、テトラゾリル基、フリル基、チエニル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、１,２,３−オキサジアゾリル基、１,２,４−オキサジアゾリル基、１,２,５−オキサジアゾリル基、１,３,４−オキサジアゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、１,２,３−チアジアゾリル基、１,２,４−チアジアゾリル基、１,２,５−チアジアゾリル基、１,３,４−チアジアゾリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、インドリル基、ピラニル基、チオピラニル基、ジオキシニル基、ジオキソリル基、キノリル基、ピリド〔２,３−ｄ〕ピリミジル基、１,５−，１,６−，１,７−，１,８−，２,６−または２,７−ナフチリジル基、チエノ〔２,３−ｄ〕ピリジル基、ベンゾピラニル基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロピラニル基、ジオキソラニル基、ジオキサニル基などが用いられる。
これら複素環基は、Ｃ1-4アルキル（例、メチル、エチルなど）、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ1-4アルコキシ（例、メトキシ、エトキシなど）などから選ばれた１〜３個の置換基によって置換可能な部位に置換されていてもよい。【００８８】
「置換基を有していてもよいＣ6-10アリール基」の「Ｃ6-10アリール基」としては、例えば、フェニル基、ナフチル基などが用いられる。該Ｃ6-10アリール基は、前記「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」の「置換基」（置換基を有していてもよいＣ6-10アリール基を除く）から選ばれた置換基で置換可能な部位が置換されていてもよい。それらの置換基は、該置換基は１個に限定されず、同一または異なって複数個（好ましくは２〜４個）であってもよい。【００８９】
また、「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」は、置換基が脂肪族炭化水素基と一緒になって置換されていてもよい縮合環基を形成していてもよく、このような縮合環基としてはインダニル基、１,２,３,４−テトラヒドロナフチル基などが用いられる。この縮合環基は、前記「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」の「置換基」から選ばれた置換基で置換可能な部位が置換されていてもよい。それらの置換基は、該縮合環基の置換可能な部位に置換されており、該置換基は１個に限定されず、同一または異なって複数個（好ましくは２〜４個）であってもよい。【００９０】
上記「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」の中で、Ｒ、Ｒ1、Ｒ11、Ｒ1b、Ｒ1cの好ましい例示としては、置換基を有していてもよい炭素数１〜６の低級アルキル基（例、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、tert−ブトキシカルボニルメチル基、ヒドロキシエチル基など）などが挙げられ、なかでも、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基などが好ましく、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基などがより好ましく、特にエチル基などが好ましい。【００９１】
Ｒで表される「置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基」における「芳香族炭化水素基」としては、炭素数６乃至１４の芳香族炭化水素基（例、フェニル基、ナフチル基、アンスリル基、インデニル基など）などが好ましく、とりわけ、例えば、炭素数６乃至１０のアリール基（例、フェニル基、ナフチル基など）などが好ましく、なかでもフェニル基などが特に好ましい。【００９２】
Ｒで表される「置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基」における「置換基」としては、例えば、ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、低級（Ｃ1-4）アルキル基（例、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基など）、低級（Ｃ1-4）アルコキシ基（例、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基など）、低級（Ｃ1-4）アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基など）、カルボキシル基、ニトロ基、シアノ基、水酸基、アシルアミノ基（例、アセチルアミノ基、プロピオニルアミノ基、ブチリルアミノ基などの炭素数１乃至４のアルカノイルアミノ基など）、炭素数３乃至６のシクロアルキル基（例、シクロプロピル基、シクロペンチル基など）、炭素数６乃至１０のアリール基（例、フェニル基、ナフチル基、インデニル基など）、ハロゲノ低級（Ｃ1-4）アルキル基（例、トリフルオロメチル基、トリフルオロエチル基など）、ハロゲノ低級（Ｃ1-4）アルコキシ基（例、トリフルオロメトキシ基、１,１,２,２−テトラフルオロエトキシ基、２,２,３,３,３−ペンタフルオロプロポキシ基など）、低級（Ｃ1-4）アルキルチオ基（例、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基など）、低級（Ｃ1-4）アルカンスルホニル基（例、メタンスルホニル基、エタンスルホニル基、プロパンスルホニル基など）、低級（Ｃ1-4）アルカノイル基（例、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基など）、５員の芳香族複素環基（例、１,２,３−トリアゾリル基、１,２,４−トリアゾリル基、テトラゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアジアゾリル基、チエニル基、フリル基など）、カルバモイル基、低級（Ｃ1-4）アルキル−カルバモイル基（例、メチルカルバモイル基、ジメチルカルバモイル基、プロピルカルバモイル基など）、低級（Ｃ1-4）アルコキシ−カルボニル−低級（Ｃ1-4）アルキル−カルバモイル基（例、ブトキシカルボニルメチルカルバモイル基、エトキシカルボニルメチルカルバモイル基など）、１,３−ジアシルグアニジノ−低級（Ｃ1-4）アルキル基（例、１,３−ジアセチルグアニジノメチル、１,３−ビス−（tert−ブトキシカルボニル）グアニジノメチルなど）などが、好ましくはハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、低級（Ｃ1-4）アルキル基（例、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基など）などが、より好ましくはフッ素原子、塩素原子、メチル基が用いられる。
これらの置換基は該芳香族炭化水素基の置換可能な部位に置換されており、置換基の数は１乃至５個が好ましく、１乃至３個がより好ましく、１乃至２個がとりわけ好ましい。該置換基が２個以上存在するときはそれら置換基は同一であってもよいし、異なっていてもよい。【００９３】
Ｒで表される「置換基を有していてもよい複素環基」における「複素環基」は、例えば窒素原子（オキシド化されていてもよい）、酸素原子、硫黄原子などのヘテロ原子を１乃至数個、好ましくは１乃至４個含む５乃至８員環（なかでも５乃至６員環）基およびその縮合環基を示す。このような複素環基としては、例えばピロリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、１,２,３−トリアゾリル基、１,２,４−トリアゾリル基、テトラゾリル基、フリル基、チエニル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、１,２,３−オキサジアゾリル基、１,２,４−オキサジアゾリル基、１,２,５−オキサジアゾリル基、１,３,４−オキサジアゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、１,２,３−チアジアゾリル基、１,２,４−チアジアゾリル基、１,２,５−チアジアゾリル基、１,３,４−チアジアゾリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、インドリル基、ピラニル基、チオピラニル基、ジオキシニル基、ジオキソリル基、キノリル基、ピリド〔２,３−ｄ〕ピリミジル基、１,５−，１,６−，１,７−，１,８−，２,６−または２,７−ナフチリジル基、チエノ〔２,３−ｄ〕ピリジル基、ベンゾピラニル基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロピラニル基、ジオキソラニル基、ジオキサニル基などが用いられる。
これら複素環基は、Ｃ1-4アルキル（例、メチル、エチルなど）、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ1-4アルコキシ（例、メトキシ、エトキシなど）などから選ばれた１乃至３個の置換基によって置換可能な部位に置換されていてもよい。【００９４】
Ａｒで表される「置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基」における「芳香族炭化水素基」としては、炭素数６〜１４の芳香族炭化水素基（例、フェニル基、ナフチル基、アンスリル基、インデニル基など）などが好ましく、とりわけ、例えば、炭素数６〜１０のアリール基（例、フェニル基、ナフチル基など）などが好ましく、なかでもフェニル基などが特に好ましい。【００９５】
Ａｒ、Ａｒaで表される「置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基」における「置換基」としては、例えば、ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、低級（Ｃ1-4）アルキル基（例、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基など）、低級（Ｃ1-4）アルコキシ基（例、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基など）、低級（Ｃ1-4）アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基など）、カルボキシル基、ニトロ基、シアノ基、水酸基、アシルアミノ基（例、アセチルアミノ基、プロピオニルアミノ基、ブチリルアミノ基などの炭素数１〜４のアルカノイルアミノ基など）、炭素数３〜６のシクロアルキル基（例、シクロプロピル基、シクロペンチル基など）、炭素数６〜１０のアリール基（例、フェニル基、ナフチル基、インデニル基など）、ハロゲノ低級（Ｃ1-4）アルキル基（例、トリフルオロメチル基、トリフルオロエチル基など）、ハロゲノ低級（Ｃ1-4）アルコキシ基（例、トリフルオロメトキシ基、１,１,２,２−テトラフルオロエトキシ基、２,２,３,３,３−ペンタフルオロプロポキシ基など）、低級（Ｃ1-4）アルキルチオ基（例、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基など）、低級（Ｃ1-4）アルカンスルホニル基（例、メタンスルホニル基、エタンスルホニル基、プロパンスルホニル基など）、低級（Ｃ1-4）アルカノイル基（例、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基など）、５員の芳香族複素環基（例、１,２,３−トリアゾリル基、１,２,４−トリアゾリル基、テトラゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアジアゾリル基、チエニル基、フリル基など）、カルバモイル基、低級（Ｃ1-4）アルキル−カルバモイル基（例、メチルカルバモイル基、ジメチルカルバモイル基、プロピオニルカルバモイル基など）、低級（Ｃ1-4）アルコキシ−カルボニル−低級（Ｃ1-4）アルキル−カルバモイル基（例、ブトキシカルボニルメチルカルバモイル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチルカルバモイル基、エトキシカルボニルメチルカルバモイル基など）、１,３−ジアシルグアニジノ−低級（Ｃ1-4）アルキル基（例、１,３−ジアセチルグアニジノメチル、１,３−ビス−（tert−ブトキシカルボニル）グアニジノメチルなど）などが、好ましくはハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、低級（Ｃ1-4）アルキル基（例、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基など）などが、より好ましくはフッ素原子、塩素原子、メチル基が用いられる。
これらの置換基は該芳香族炭化水素基の置換可能な部位に置換されており、置換基の数は１〜５個が好ましく、１〜３個がより好ましく、１〜２個がとりわけ好ましい。該置換基が２個以上存在するときはそれら置換基は同一であってもよいし、異なっていてもよい。【００９６】
Ａｒとして、具体的には、例えば、フェニル基、ハロゲノフェニル基、低級（Ｃ1-4）アルキルフェニル基、低級（Ｃ1-4）アルコキシフェニル基、低級（Ｃ1-4）アルコキシ−カルボニルフェニル基、カルボキシフェニル基、ニトロフェニル基、シアノフェニル基、ハロゲノ低級（Ｃ1-4）アルキルフェニル基、ハロゲノ低級（Ｃ1-4）アルコキシフェニル基、低級（Ｃ1-4）アルカノイルフェニル基、５員の芳香族複素環基で置換されたフェニル基、低級（Ｃ1-4）アルコキシ−カルボニル−低級（Ｃ1-4）アルキル−カルバモイルフェニル基、１,３−ジアシルグアニジノ−低級（Ｃ1-4）アルキルフェニル基、ハロゲン原子および低級（Ｃ1-4）アルキル基で置換されたフェニル基、ハロゲン原子および低級（Ｃ1-4）アルコキシ−カルボニル基で置換されたフェニル基、ハロゲン原子およびシアノ基で置換されたフェニル基、ハロゲン原子および５員の芳香族複素環で置換されたフェニル基、ハロゲン原子および低級（Ｃ1-4）アルコキシ−カルボニル−低級（Ｃ1-4）アルキル−カルバモイル基で置換されたフェニル基などが用いられる。【００９７】
Ａｒとしては、置換基を有していてもよいフェニル基が好ましく、中でもハロゲノフェニル基、低級（Ｃ1-4）アルキルフェニル基、ハロゲン原子および低級（Ｃ1-4）アルコキシカルボニル基で置換されたフェニル基、ハロゲン原子および低級（Ｃ1-4）アルキル基で置換されたフェニル基などが好ましく用いられる。
Ａｒとしては、式：【００９８】
【化３０】
2007123186.tif 000032
【００９９】
［式中、Ｒ4およびＲ5は同一または異なってハロゲン原子または低級（Ｃ1−4）アルキル基を、ｎは０〜２の整数を示す。］で表される基がより好ましく、Ｒ4およびＲ5の少なくとも一方がハロゲン原子であるものがさらに好ましい。
Ｒ4およびＲ5で示されるハロゲン原子としては、フッ素原子または塩素原子が好ましい。【０１００】
該ハロゲノフェニル基としては、例えば、２,３−ジフルオロフェニル基、２,３−ジクロロフェニル基、２,４−ジフルオロフェニル基、２,４−ジクロロフェニル基、２,５−ジフルオロフェニル基、２,５−ジクロロフェニル基、２,６−ジフルオロフェニル基、２,６−ジクロロフェニル基、３,４−ジフルオロフェニル基、３,４−ジクロロフェニル基、３,５−ジフルオロフェニル基、３,５−ジクロロフェニル基、２−フルオロフェニル基、２−クロロフェニル基、３−フルオロフェニル基、３−クロロフェニル基、４−フルオロフェニル基、４−クロロフェニル基、４−クロロ−２−フルオロフェニル基、２−クロロ−４−フルオロフェニル基、４−ブロモ−２−フルオロフェニル基、２,３,４−トリフルオロフェニル基、２,４,５−トリフルオロフェニル基、２,４,６−トリフルオロフェニルなどが用いられる。【０１０１】
該低級（Ｃ1-4）アルキルフェニル基としては、例えば、２−エチルフェニル基、２,６−ジイソプロピルフェニル基などが好ましく用いられ、該低級（Ｃ1-4）アルコキシフェニル基としては、例えば４−メトキシフェニルなどが好ましく用いられる。【０１０２】
該低級（Ｃ1-4）アルコキシ−カルボニルフェニル基としては、例えば、２−エトキシカルボニルフェニル基、２−メトキシカルボニルフェニル基、４−メトキシカルボニルフェニル基などが好ましく用いられ、該ハロゲノ低級（Ｃ1-4）アルキルフェニル基としては、例えば、２−トリフルオロメチルフェニル基などが好ましく用いられ、該ハロゲノ低級（Ｃ1-4）アルコキシフェニル基としては、例えば、２−トリフルオロメトキシフェニル基、４−（２,２,３,３,３−ペンタフルオロプロポキシ）フェニル基などが好ましく用いられる。【０１０３】
該低級（Ｃ1-4）アルカノイルフェニル基としては、例えば、２−アセチルフェニル基などが好ましく用いられ、該５員の芳香族複素環基で置換されたフェニル基としては、例えば、４−（２Ｈ−１,２,３−トリアゾール−２−イル）フェニル基、４−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）フェニル基、４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル基、４−（１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル基などが好ましく用いられ、該低級（Ｃ1-4）アルコキシ−カルボニル−低級（Ｃ1-4）アルキル−カルバモイルフェニル基としては、例えば、４−（Ｎ−エトキシカルボニルメチルカルバモイル）フェニル基などが好ましく用いられ、該１,３−ジアシルグアニジノ−低級（Ｃ1-4）アルキルフェニル基としては、例えば、４−（１,３−ビス−tert−ブトキシカルボニルグアニジノメチル）フェニル基などが好ましく用いられる。【０１０４】
該ハロゲン原子および低級（Ｃ1-4）アルキル基で置換されたフェニル基としては、例えば、２−フルオロ−４−メチルフェニル基、２−クロロ−４−メチルフェニル基、４−フルオロ−２−メチルフェニル基などが好ましく用いられ、該ハロゲン原子および低級（Ｃ1-4）アルコキシ−カルボニル基で置換されたフェニル基としては、例えば、２−クロロ−４−メトキシカルボニルフェニル基などが好ましく用いられ、該ハロゲン原子とシアノ基で置換されたフェニル基としては、２−クロロ−４−シアノフェニル基などが好ましく用いられ、該ハロゲン原子と５員の芳香族複素環基で置換されたフェニル基としては、例えば、２−フルオロ−４−（１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル）フェニルなどが好ましく用いられ、該ハロゲン原子および低級（Ｃ1-4）アルコキシ−カルボニル−低級（Ｃ1-4）アルキル−カルバモイル基で置換されたフェニル基としては、例えば、２−クロロ−４−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニルメチルカルバモイル）フェニル基、２−クロロ−４−（Ｎ−エトキシカルボニルメチルカルバモイル）フェニル基などが好ましく用いられる。【０１０５】
さらに具体的に、Ａｒとしては、とりわけフェニル基、１〜３個（なかでも１〜２個）のハロゲン原子で置換されたフェニル基（例、２,３−ジフルオロフェニル基、２,３−ジクロロフェニル基、２,４−ジフルオロフェニル基、２,４−ジクロロフェニル基、２,５−ジフルオロフェニル基、２,５−ジクロロフェニル基、２,６−ジフルオロフェニル基、２,６−ジクロロフェニル基、３,４−ジフルオロフェニル基、３,４−ジクロロフェニル基、３,５−ジフルオロフェニル基、３,５−ジクロロフェニル基、４−ブロモ−２−フルオロフェニル基、２−フルオロフェニル基、２−クロロフェニル基、３−フルオロフェニル基、３−クロロフェニル基、４−フルオロフェニル基、４−クロロフェニル基、２−フルオロ−４−クロロフェニル基、２−クロロ−４−フルオロフェニル基、２,３,４−トリフルオロフェニル基、２,４,５−トリフルオロフェニル基など）、ハロゲン原子および低級（Ｃ1-4）アルキル基で置換されたフェニル基（例、２−クロロ−４−メチルフェニル基、４−フルオロ−２−メチルフェニル基など）などが好ましい。なかでも、１〜３個（なかでも１〜２個）のハロゲン原子で置換されたフェニル基（例、２,３−ジクロロフェニル基、２,４−ジフルオロフェニル基、２,４−ジクロロフェニル基、２,６−ジクロロフェニル基、２−フルオロフェニル基、２−クロロフェニル基、３−クロロフェニル基、２−クロロ−４−フルオロフェニル基、２,４,５−トリフルオロフェニル基など）、ハロゲン原子および低級（Ｃ1-4）アルキル基で置換されたフェニル基（例、２−クロロ−４−メチルフェニル基、４−フルオロ−２−メチルフェニル基など）などが好ましい。特に、２,４−ジフルオロフェニル基、２−クロロフェニル基、２−クロロ−４−フルオロフェニル基、２−クロロ−４−メチルフェニル基などが好ましく、２,４−ジフルオロフェニル基、２−クロロ−４−フルオロフェニル基などが好ましい。【０１０６】
本明細書において環Ａ1は（i）置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、（ii）置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、（iii）式：−ＯＲ11（式中、Ｒ11は水素原子または置換基を有していていもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基および（iv）ハロゲン原子から選ばれる１〜４個で置換されていてもよいシクロアルケンを示すが、（i）置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、（ii）置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基および（iv）ハロゲン原子から選ばれる１〜４個で置換されていてもよいシクロアルケンが好ましい。【０１０７】
これら(i)〜(iv)の置換基は、環Ａ1上の置換可能な炭素原子上に置換しており、環Ａ1が複数個の置換基で置換されている場合、それらの置換基の種類は同一であっても異なっていてもよい。また、同一の炭素原子上に２個の置換基が置換していてもよく、異なった炭素原子上に複数の置換基が置換していてもよい。【０１０８】
環Ａ1の置換基である「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」としては、例えば、前述のＲなどで表される「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」と同様のものを用いることができる。【０１０９】
環Ａ1の置換基である「置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基」としては、例えば、前述のＡｒで表される「置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基」と同様のものを用いることができる。【０１１０】
環Ａ1の置換基である「置換基を有していてもよい複素環基」としては、例えば、前述のＲなどで表される「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」の「置換基」である「複素環基」と同様のものを用いることができる。【０１１１】
環Ａ1の置換基としては、１または２個のＣ1-6アルキル基（例、メチル基、tert-ブチル基などのＣ1-4アルキル基）、フェニル基、ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）などが好ましく用いられる。
ｎで表される１〜４の整数としては、１〜３が好ましく、とりわけ２が好ましい。【０１１２】
式（Ｉ）で表される化合物としては、式(Ibb')で表されるものが好ましく、式（Inn）で表されるものがより好ましい。
さらに式(Ibb')または式（Inn）で表される化合物としては、Ｒ1が置換基を有していてもよい低級アルキル基（より好ましくはＲ1はＣ1-6アルキル基）であり、Ｒ2が水素原子または低級（Ｃ1-6）アルキル基であり、Ａｒが置換基を有していてもよいフェニル基（より好ましくはＡｒは１または２個のハロゲン原子で置換されたフェニル基）であり、ｎが１、２または３（より好ましくはｎは２）であるものが好ましい。
式(I)で表される化合物としては、式(Ia)：【０１１３】
【化３１】
2007123186.tif 000033
【０１１４】
［式中、Ｒ1ａはＣ1-6アルキルを、Ｒ2ａは水素原子またはＣ1-6アルキルを、Ａｒａは１または２個のハロゲン原子で置換されたフェニル基を示す。］で表される化合物が好ましい。【０１１５】
式（I）で表される化合物としては、具体的には、後述する参考例Ｂで得られる化合物などが用いられ、なかでも
(1) d-エチル  6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート、
(2) エチル  6-[N-(2-クロロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート、
(3) エチル  6-[N-(2-クロロ-4-メチルフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート、および
(4) エチル  (6R)-6-[(2-クロロ-4-フルオロアニリノ)スルホニル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート並びにこれらの塩などが好ましい。【０１１６】
式（II）の化合物について詳細に説明する。
Ｒ1'で表される「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」「置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基」および「置換基を有していてもよい複素環基」は、Ｒにおけるこれらと同様のものを用いることができる。【０１１７】
Ｒ1a'で示される「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」としては、例えば、前述のＲで表される「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」と同様のものを用いることができる。Ｒ1a'としては、例えば、置換基を有していてもよい炭素数１乃至６の低級アルキル基（例、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、tert−ブトキシカルボニルメチル基、ヒドロキシエチル基など）などが好ましく用いられ、なかでも、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基などが好ましく用いられる。とりわけ、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基などが好ましく、なかでもエチル基などが好ましい。【０１１８】
Ｒ1b'およびＲ1c'で示される「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」としては、例えば、前述のＲで表される「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」と同様のものを用いることができる。Ｒ1b'およびＲ1c'としては、例えば、置換基を有していてもよい炭素数１乃至６の低級アルキル基（例、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、tert−ブトキシカルボニルメチル基、ヒドロキシエチル基など）などが好ましく用いられ、なかでも、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基などが好ましく用いられる。とりわけ、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基などが好ましく、なかでもエチル基などが好ましい。【０１１９】
Ｒ1'としては、例えば、置換基を有していてもよい炭素数１乃至６の低級アルキル基（例、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、tert−ブトキシカルボニルメチル基、ヒドロキシエチル基など）などが好ましく用いられ、なかでも、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基などが好ましく用いられる。とりわけ、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基などが好ましく、なかでもエチル基などが好ましい。【０１２０】
Ｙで示される「換基を有していてもよいメチレン基」における「置換基」としては、たとえば、Ｃ1-6アルキル基（例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基など）、ヒドロキシ置換−Ｃ1-6アルキル基（例えば、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基など）、Ｃ1-4アルコキシ−カルボニル−Ｃ1-4アルキル基（例えば、メトキシカルボニルメチル基、エトキシカルボニルメチル基、tert−ブトキシカルボニルメチル基、メトキシカルボニルエチル基、エトキシカルボニルエチル基、tert−ブトキシカルボニルエチル基など）などが挙げられ、なかでもメチル基が好ましいが、とりわけ無置換のメチレンが好ましい。【０１２１】
Ｙで示される「置換基を有していてもよいＮＨ」における「置換基」としては、Ｃ1-6アルキル基（例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基など）、ヒドロキシ置換−Ｃ1-6アルキル基（例えば、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基など）、Ｃ1-4アルコキシ−カルボニル−Ｃ1-4アルキル基（例えば、メトキシカルボニルメチル基、エトキシカルボニルメチル基、tert−ブトキシカルボニルメチル基、メトキシカルボニルエチル基、エトキシカルボニルエチル基、tert−ブトキシカルボニルエチル基など）などが挙げられ、なかでもメチル基が好ましいが、とりわけ無置換のＮＨが好ましい。【０１２２】
Ａｒ'で表される「置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基」においては、Ａｒにおける「置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基」と同様のものを用いることができる。
特に、Ａｒ'は、Ａｒと同様なものが好ましいが、とりわけ式（ｃ）【０１２３】
【化３２】
2007123186.tif 000034
【０１２４】
［式中、Ｒ3'はハロゲン原子または低級アルキル基を示し、環Ｂ'はさらに１ないし４個のハロゲン原子で置換されていてもよい。］で表される基が好ましく、式（ｃ１）【０１２５】
【化３３】
2007123186.tif 000035
【０１２６】
［式中、Ｒ3a'およびＲ3b'は同一または異なって、ハロゲン原子を示す。］で表される基がさらに好ましい。【０１２７】
式（ｃ）中、Ｒ3'で示されるハロゲン原子および環Ｂ'の置換基であるハロゲン原子及び式（ｃ１）中、Ｒ3a'およびＲ3b'で示されるハロゲン原子としては、フッ素原子または塩素原子が好ましい。式（ｃ）中、Ｒ3'で示される低級アルキル基としては、例えばメチル、エチル、プロピルなどのＣ1-4アルキル基が挙げられる。式（ｃ）で表される基のなかでも、２,４−ジフルオロフェニル基、２−クロロ−４−フルオロフェニル基、２−メチル−４−クロロフェニル基などが好ましく、式（ｃ１）で表される基のなかでも、２,４−ジフルオロフェニル基、２−クロロ−４−フルオロフェニル基などが好ましい。【０１２８】
Ｘはメチレン基、ＮＨ、硫黄原子または酸素原子を示すが、なかでもメチレン基または酸素原子が好ましい。【０１２９】
環Ａ'は式：−ＣＯ−Ｒ1'（式中、Ｒ1'は前記と同意義である。）で表される基及び式：−ＳＯ2−Ｙ−Ａｒ'（式中、ＹおよびＡｒ'は前記と同意義である。）で表される基で置換されており、さらに（i）置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、（ii）置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、（iii）式：−ＯＲ2'（式中、Ｒ2'は前記と同意義を示す。）で表される基および（iv）ハロゲン原子からなる群より選ばれる１乃至４個の置換基で置換されていてもよい５〜８員環を示すが、（i）置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、（ii）置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基および（iv）ハロゲン原子から選ばれる１乃至４個の置換基で置換されていてもよい５〜８員環が好ましい。【０１３０】
これらの置換基は、環Ａ'上の置換可能な位置に置換しうる。環を構成するＸがＮＨまたはメチレン基である場合には該ＮＨまたは該メチレン基にも置換可能である。環Ａ'が複数個の置換基で置換されている場合、それらの置換基の種類は同一であっても異なっていてもよい。また、同一の炭素原子上に２個の置換基が置換していてもよい。【０１３１】
環Ａ'の置換基である「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」および「置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基」としては、例えば、前述のＲにおけるそれらと同様のものが挙げられる。【０１３２】
Ｒ2'における「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」としては、例えば、前述のＲにおけるそれらと同様のものが挙げられる。【０１３３】
環Ａ'の置換基としては、１または２個のＣ1-6アルキル基（例、メチル基、tert-ブチル基などのＣ1-4アルキル基）、フェニル基、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）などが好ましく用いられる。【０１３４】
ｓは０ないし２の整数を、ｔは１ないし３の整数を示し、ｓとｔの和は４以下であるが、ｓが１、ｔが１であるのが好ましい。
式：【０１３５】
【化３４】
2007123186.tif 000036
【０１３６】
で表される基は式：【０１３７】
【化３５】
2007123186.tif 000037
【０１３８】
で表される基を示す。【０１３９】
式(II)で表される化合物としては、例えば、次の化合物などが好ましい。
（１）Ｒ1'が式：−ＯＲ1a'（Ｒ1a'がＣ1-6アルキル基を示す）で表される基であり、
式：【０１４０】
【化３６】
2007123186.tif 000038
【０１４１】
で表される基が式：【０１４２】
【化３７】
2007123186.tif 000039
【０１４３】
で表される基であり、
Ｘがメチレンまたは酸素原子であり、
Ｙがメチレンまたは−ＮＨ−であり、かつ
Ａｒ'がハロゲン原子およびＣ1-6アルコキシより選ばれる１または２個の置換基を有していてもよいフェニル基である化合物(II)、即ち、式(IIa)：【０１４４】
【化３８】
2007123186.tif 000040
【０１４５】
［式中、Ｒ1a''はＣ1-6アルキルを、Ｘａがメチレン基または酸素原子を、Ｙａがメチレン基または−ＮＨ−を、Ａｒａ'がハロゲン原子およびＣ1-6アルコキシ基より選ばれる１または２個の置換基を有していてもよいフェニル基を示す。］で表される化合物。【０１４６】
（２）Ｒ1'が式：−ＯＲ1a'（Ｒ1a'がＣ1-6アルキル基を示す）で表される基であり、
式：【０１４７】
【化３９】
2007123186.tif 000041
【０１４８】
で表される基が式：【０１４９】
【化４０】
2007123186.tif 000042
【０１５０】
で表される基であり、
ＸおよびＹが共にメチレンであるか、またはＸが酸素原子でＹが−ＮＨ−であり、かつ
Ａｒ'が２個のハロゲン原子を有していてもよいフェニル基（例、２−クロロ−４−フルオロフェニル基など）である化合物(II)。【０１５１】
（３）エチル  6-(ベンジルスルホニル)-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物１)、
エチル  6-[(4-メトキシベンジル)スルホニル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物２)、
エチル  6-[(2,4-ジフルオロベンジル)スルホニル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物３)、
エチル  6-[(2-クロロ-4-フルオロベンジル)スルホニル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物４)、
エチル  (-)-6-[(2-クロロ-4-フルオロベンジル)スルホニル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物５)、
エチル  (＋)-6-[(2-クロロ-4-フルオロベンジル)スルホニル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物６)、
エチル  3-[(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキシラート(化合物７)、および
エチル  3-[(2-クロロ-4-フルオロフェニル)スルファモイル]-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキシラート(化合物８)。【０１５２】
（４）エチル  6-[(2-クロロ-4-フルオロベンジル)スルホニル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート（化合物４）、
エチル  (＋)-6-[(2-クロロ-4-フルオロベンジル)スルホニル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物６)、および
エチル  3-[(2-クロロ-4-フルオロフェニル)スルファモイル]-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキシラート（化合物８）。【０１５３】
式（I）、(II)で表される化合物において立体異性体が存在する場合は、それぞれの立体異性体並びにそれら立体異性体の混合物の何れもが本発明に包含されるものである。
さらに、式（I）で表される化合物が式（Icc）または（Inn）で表される化合物である場合及び式（II）で表される化合物の式(b)が式(b1)であり、ｓおよびｔが１である場合は、それぞれシクロアルケンもしくはシクロヘキセン環内の不斉炭素に基づく、光学異性体が存在するが、それぞれの光学異性体ならびにそれら光学異性体の混合物のいずれもが本発明に包含されるものである。【０１５４】
本発明の医薬に用いられる化合物Ａは、例えば、無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩などにすることができる。無機塩基との塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩、アンモニウム塩などが用いられ、有機塩基との塩としては、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が用いられる。無機酸との塩としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が用いられ、有機酸との塩としては、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマール酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩が用いられる。塩基性アミノ酸との塩としては、例えば、アルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が用いられ、酸性アミノ酸との塩としては、例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が用いられる。【０１５５】
化合物Ａまたはその塩のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸などによる反応により化合物Ａに変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解などを起こして化合物Ａに変化する化合物、胃酸などにより加水分解などを起こして化合物Ａに変化する化合物をいう。化合物Ａのプロドラッグとしては、化合物Ａのアミノ基がアシル化、アルキル化、りん酸化された化合物（例、化合物Ａのアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、２−ヒドロキシプロピオニル化、２−アセトキシプロピオニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、ｔｅｒｔ−ブチル化された化合物など）；化合物Ａの水酸基がアシル化、アルキル化、りん酸化、ほう酸化された化合物（例、化合物Ａの水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物など）；化合物Ａのカルボキシル基がエステル化、アミド化された化合物（例、化合物Ａのカルボキシル基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物など）；などが挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって、化合物Ａから製造することができる。
また、化合物Ａのプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような、生理的条件で化合物Ａに変化するものであってもよい。【０１５６】
化合物（I）またはその塩あるいはそのプロドラッグは、自体公知の方法、例えば、ＷＯ９９／４６２４２に記載の製造法あるいはそれに準じる方法に従って、また化合物(II)またはその塩あるいはそのプロドラッグは、ＷＯ０１／１０８２６に記載の製造法あるいはそれに準じる方法に従って製造することができる。【０１５７】
また、光学活性化合物またはその塩が、鏡像体を含んでいる場合には、これを通常の分離方法、例えば、光学活性酸（例、カンファースルホン酸など）または光学活性塩基（例、１−メチルベンジルアミンなど）との塩を生成させるジアステレオマー塩法や、光学活性なホスト分子（例、1,6-ビス（2-クロロフェニル）-1,6-ジフェニルヘキサ-2,4-ジイン−１，６−ジオール）を用いる包接化合物法や、各種クロマトグラフィー（例、光学活性カラムを用いる液体クロマトグラフィーなど）、分別再結晶などの分離手段によって、光学的に純粋な化合物を得ることができる。【０１５８】
化合物Ａまたはその塩あるいはそのプロドラッグ（以下、包括的に化合物Ａという）は水和物であっても無水和物であってもよい。
また、化合物Ａは同位元素（例、3Ｈ、14Ｃ、35Ｓ、125Ｉなど）などで標識されていてもよい。【０１５９】
本発明におけるシクロアルケン化合物および化合物Ａを含むＴＬＲシグナル阻害物質は、人体に対する安全性が高く、医薬（例えば、各種疾病の予防・治療剤）、動物薬などとして、哺乳動物(例、ラット、マウス、モルモット、サル、ウシ、イヌ、ブタ、ヒト等)に用いられる。【０１６０】
本発明におけるＴＬＲシグナル阻害物質は、低毒性であり、ＩＬ（Interleukin）−２、ＩＬ−３、ＩＬ−８、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２、ＩＬ−１７、ＭＩＰ（macrophage inflammatory protein）−２、ＫＣ（keratinocyte derived-chemokine）、ＧＭ−ＣＳＦ（granulocyte-macrophage colony-stimulating factor）、ＩＦＮ（interferon）−γおよびプロスタグランジンＥ２などから選ばれる因子の産生抑制剤または発現抑制剤などとして有用である。本発明におけるＴＬＲシグナル阻害物質は、これら因子の１種の産生または発現を抑制してもよく、２種以上を抑制してもよい。【０１６１】
また、本発明におけるＴＬＲシグナル阻害物質は、低毒性であり、ＡＴＦ２（Activated transcription factor 2）、ＪＮＫ（c-Jun N-terminal kinase）、ｐ３８ＭＡＰキナーゼ（mitogen-activated protein kinase）、ＩκＢα、ＥＲＫ１／２、ｐ９０ＲＳＫ、ＳＴＡＴ２（Signal transducer and activator of transcription 2）およびｐ７０ Ｓ６キナーゼなどから選ばれるリン酸化酵素の阻害剤（例、活性阻害剤、産生抑制剤、発現抑制剤）などとしても有用である。本発明におけるＴＬＲシグナル阻害物質は、これらリン酸化酵素の１種を阻害してもよく、２種以上を阻害してもよい。【０１６２】
さらに、本発明におけるＴＬＲシグナル阻害物質は、低毒性であり、ＣＯＸ−ＩＩ（cyclooxygenase-II）、ＩＬ−１０、ＭＣＰ（monocyte chemoattractant protein）−１／３、ＭＩＰ−１α、ＲＡＮＴＥＳ（regulated on activation normal T cell expressed and secreted）、プラスミノーゲン・アクチベーター・インヒビター（plasminogen activator inhibitor）、Ｇ−ＣＳＦ（granulocyte colony-stimulating factor）、Ｆａｓ抗原（Fas antigen）、ＭＩＦ（migration inhibition factor）、ＭＭＰ（マトリックスメタロプロテアーゼ）−９、Ａ２０、アデノシンＡ２ｂ受容体（Adenisine A2b receptor）、アルギニンサクシネート合成酵素（argininosuccinate synthetase）、ｂｃｌ−３、カスパーゼ−１１（Caspase-11）、ＣＣＲ１（chemokine receptor 1）、サイトカイン誘導ＳＨ２含有タンパク質（Cytokine inducible SH-2-containing protein）、Ｆｃ受容体（Fc receptor）、ガレクチン−９（Galectin-9）、グアニレート結合タンパク質−２（Guanylate binding protein-2）、ヒスチジンデカルボキシラーゼ（histidine decarboxylase）、ＩＬ−１β、ＩＬ−１受容体アンタゴニスト（IL-1 receptor antagonist）、ＩＬ−１８、ＩＬ−４受容体（IL-4 receptor）、ＩＬ−６、誘導性ＮＯ合成酵素（induciblenitric oxide synthase）、インターフェロン調節因子（Interferon regulatory factor）、ＩＰ−１０（interferon-γ inducible protein-10）、ＪＡＫ２（Janus kinase 2）、ＭＨＣ（major histocompatibility complex）、ＭＣＰ−３、ＭＩＰ−２、Ｐ２Ｘ４、リン酸化酵素ＰＡＣ１（phosphatase PAC1）、血清アミロイドＡ（serum amyloid A）、ＴＮＦ受容体（TNF receptor）、ＴＮＦ受容体関連因子（TNF receptor associated factor）など、特にＣＯＸ−ＩＩ、ＩＬ−１０、ＭＣＰ−１／３、ＭＩＰ−２、ＲＡＮＴＥＳ、Ｐ２Ｘ４、プラスミノーゲン・アクチベーター・インヒビター、Ｇ−ＣＳＦ、Ｆａｓ抗原、ＴＮＦ受容体、Ｆｃ受容体、ガレクチン−９、ヒスチジンデカルボキシラーゼ、ＩＬ−１受容体アンタゴニストまたはＭＭＰ−９の発現抑制剤剤などとして有用である。本発明におけるＴＬＲシグナル阻害物質は、これらの１種の発現を抑制してもよく、２種以上を抑制してもよい。【０１６３】
さらに、本発明におけるＴＬＲシグナル阻害物質は、低毒性であり、例えば、アポトーシス（Apoptosis）、細胞死受容体（Death receptor）、Akt/PKB（Protein kinase B）、MAPキナーゼ（Mitogen-activated protein kinase）、Ｇ−タンパク（G-protein）、細胞周期制御（Cell cycle control）、転写制御（Translation control）、タンパクアシル化（Protein acetylation）、プロテアソーム（Proteasome）、Wnt/β-カテニン（Wnt/β-Catenin）、細胞骨格（Cytoskeletal）、インシュリン受容体（Insulin receptor）、Erb/Her、Ｂ細胞受容体（B-cell receptor）、Ｔ細胞受容体（T-cell receptor）、NF-κB（nuclear factor-κ B）、TGF-β（transforming growth factor-beta）、Jak/Stat（Janus kinase/signal transducer and activator of transcription）、シクロオキシゲナーゼ（Cyclooxygenase）、リポキシゲナーゼ（Lipoxygenase）、eIF4E 結合タンパク（ eIF4E binding protein）、Ableson タンパクチロシンキナーゼ（Ableson protein tyrosine kinase）、アデニレートシクラーゼＡ（Adenylate cyclase）、ヒストンアセチルトランスフェラーゼ（A histone acetyltransferase）、ADAP（Adhesion and degranulation adaptor protein）、抗原（Antigen）、プログラム細胞死タンパク−８（Programmed cell death protein 8）、AKT8 ウィルス発癌遺伝子細胞ホモログ（AKT8 virus oncogene cellular homolog）、AMPK（AMP-activated protein kinase）、アデノシンヌクレオチド転移チャネル（Adenine nucleotide translocation channel）、ＡＰ-１（Activator protein 1） (c-jun and c-fos)、APAF-1（Apoptotic protease activating factor 1）、ＡＰＣ（Adenomatous polyposis coli）、β−APP（β-Amyloid precursor protein）、APP（Acute phase proteins）、APS（ Adapter protein with a PH and SH2 domain）、ASP（Agouti switch protein）、ＡＳＫ（Apoptosis signal-regulating kinase） (例えば、ASK1)、Atf2（Activating transcription factor 2）、ＡＴＭ（Ataxia telangiectasia-mutated protein kinase）、ATR（ATM and Rad3-related protein kinase）、 BAFF／ BLyS（B cell activating factor of TNF family/ BLyS）、BAM32（B-cell adaptor molecule 32 kDa）、BCAP（B-cell adaptor for PI3K）、Bcl10（B-cell leukemia 10 protein）、Bcl-2関連タンパクA1（Bcl-2-related protein A1）、BID（A BH3 domain-only death agonist protein）、 Blimp-1（B-lymphocyte-induced maturation protein 1）、BLyS /BAFF （B lymphocyte stimulator/ BAFF）、 BR3/BAFF-R （BLyS receptor 3/ BAFF-R）、 BRCA（Breast cancer growth suppressor protein）、Btk（Bruton's tyrosine kinase）、β- TrCP（β-transducin repeat-containing protein）、 GRF2（Guanine nucleotide-releasing factor 2）、CAD（Caspase-activated deoxyribonuclease）、カルモデュリン（Calmodulin）、 CaMK（Calcium/calmodulin-dependent kinase）、cAMP（Cyclic adenosine monophosphate）、CAP（c-Cbl-associated protein）、p130CAS（Crk-associated substrate）、 Caspases（Cysteine proteases with aspartate specificity）、カベオリン（Caveolin）、v-Cbl 発癌遺伝子の細胞ホモログ（Cellular homologue of the v-Cbl oncogene）、CBP（CREB binding protein）、CDC（Cell division control protein）、CDK1（cyclin-dependent kinase 1）、CDK1（Cyclin-dependent kinase 1）、ユビキノン共役（Ｅ２）酵素（A ubiquitin conjugating (E2) enzyme）、キナーゼ結合シャペロン（A kinase-binding chaperone）、Rho ファミリー低分子GTPase（Small GTPase of Rho family）、CDK（Cyclin-dependent kinase）、CHK（Checkpoint kinase）、CHOP-10（C/EBP homologous protein 10）、c-IAP（Cellular inhibitor of apoptosis protein）、Cip（CDK-interacting protein）、CIS（Cytokine inducible SH2-containing protein）、カゼインキナーゼ（Casein kinase）、v-myb細胞ホモログ（Cellular homologue of avian myeloblastosis virus oncogene）、c-myc 細胞ホモログ（Cellular homologue of avian myelocytomatosis virus oncogene）、ＣＯＴ（Cancer osaka thyroid）, S/T キナーゼ（a S/T kinase）、 cPLA2（Cytoplasmic phospholipase A2）、CREB（cAMP response element-binding protein）、CT10肉腫発癌遺伝子細胞ホモログ（CT10 sarcoma oncogene cellular homolog）、CTMP（Carboxyl-terminal modulator protein）、ジアシルグリセロール（Diacylglycerol）、DAPキナーゼ（Death-associated protein kinase）、Daxx（Fas death domain-associated protein）、DIABLO（Direct IAP binding protein with low pI）、 DAPキナーゼ（DNA-activated protein kinase）、E2F 転写因子ファミリーのメンバー（Member of the E2F transcription factor family）、ＤＣＰ４（Deleted in pancreatic cancer locus 4）(Smad4)、細胞死受容体（Death receptor）、Dishevelled、E2F- and DP-様サブユニットを含む転写因子ファミリー（Transcription factor family including E2F- and DP-like subunits）、eEF(Eukaryotic elongation factor)、細胞死受容体３（Death receptor 3）、二本鎖ＲＮＡ（Double-stranded RNA）、ＥＦ（Eukaryotic elongation factor）、ＥＧＲ１（Early growth response protein 1）、eIF（Eukaryotic initiation factor）、Ets ドメインタンパク（Ets domain protein）、ENaC（Epithelial sodium channel）、Epac（Exchange protein activated by cAMP）、小胞体（Endoplasmic reticulum）、エストロゲン受容体（Estrogen receptor）、ERK（Extracellular signal-regulated kinase）、C-ets-1 タンパク（C-ets-1 protein）、転写因子（a transcription factor）、FADD（Fas-associated protein with death domain）、FAK（Focal adhesion kinase）、Fc-γ RII-b（Immunoglobulin γ Fc region receptor II-B）、FKHR（Forkhead in rhabdomyosarcoma）、FLIP（FLICE (Caspase-8) inhibitory protein）、FRAP（FKBP12-rapamycin-associated protein）、FRS2（Lipid anchored Grb2 binding protein activated by FGF receptor）、Src ファミリープロトオンコジーンタンパクキナーゼ（A Src family proto-oncogene tyrosine-protein kinase）、Gab1（GRB2-associated binder-1）、GADD34（Growth arrest and DNA damage protein 34）、GADD45（Growth arrest and DNA damage protein 45）、GAPs（GTPase activating proteins）、IFNγ-活性化配列（IFNγ-activated sequences）、gas遺伝子２（Growth arrest-specific gene 2）、GCK（Germinal center kinase）、GCS2（General control of amino acid biosynthesis protein 2）、S/T キナーゼ（an S/T kinase）、GCS5（General control of amino acid biosynthesis protein 5）、GEF（Guanine nucleotide exchange factor）、グルコーストランスポータータイプ４（Glucose transporter type 4）、GPCRs（G-protein coupled receptor）、Grb2（Growth factor receptor-bound protein 2）、Grb10（Growth factor receptor-bound protein 10）、GRIP（Glucocorticoid receptor interacting protein）、GRK（G-protein coupled receptor kinase）、GSK-3β（Glycogen synthase kinase-3β）、ヒストンデアセチラーゼ（Histone deacetylase）、HMG（High mobility group）、HPK（Hematopoietic progenitor kinase）、HRI（Hemin-regulated inhibitor）、HRKタンパク（Harakiri protein）、Hrk（an activator of apoptosis）、HSP27（Heat shock protein 27）、IAP（Inhibitor of apoptosis）、ICAD（Inhibitor of caspase-activated deoxyribonuclease）、NF-κB阻害因子（Inhibitor of NF-κB）、IκB キナーゼ（IκB kinase）、CDK4阻害因子（Inhibitor of CDK4）、IRS（Insulin receptor substrate） (例えば、IRS-1)、ISRE（Interferon-stimulated response element）、JAK（Janus-family tyrosine kinase）、JIP1（JNK interacting protein 1）、JNK（Jun N-terminal kinase）、KSR（Kinase suppressor of Ras）、DLC（Dynein light chain, cytoplasmic）、DSP（Dual-specificity phosphatase）、MALT1（Mucosa-associated lymphoma translocation protein 1）、MAPKAPK-2（MAP kinase activated protein kinase 2）、MDM2（Murine double minute 2）, ｐ５３関連発癌遺伝子（a p53-associated oncogene）、MEF-2（Myocyte enhancer factor 2）、MAPK/Erk キナ��ゼ（MAPK/Erk kinase）、MAPK/Erk キナーゼキナーゼ（MAPK/Erk kinase kinase）、mIg（Membrane immunoglobulin）、MKP（MAP kinase phosphatase）、MLK（Mixed lineage kinase）、MNK（MAP kinase interacting kinase）、MP1（MEK partner 1）、MSK1（Mitogen and stress activated kinase 1）、mTOR（Mammalian target of rapamycin）、MDF（Myogenic determination factor）、DYRK（A dual-specificity protein kinase）、Nck アダプタータンパク（Nck adaptor protein）、NCoR（Nuclear receptor corepressor）、NF-AT（Nuclear factor of activated T-cells）、NFκＢ（Nuclear factor κ B）、NIK（Nuclear factor κ B induced kinase）、Damageiタンパク（Damagei protein）、アポトーシス誘導性BH3含有タンパク（a proapoptotic BH3-containing protein）、Oct-2（Octamer-binding transcription factor 2）、p19ARF（p19 alternative reading frame protein）、TS（a tumor suppressor）、ヒストンアセチルトランスフェラーゼ（A histone acetyltransferase）、癌抑制性タンパク（Tumor suppressor protein that protects from DNA damage）、RSK（90 kDa ribosomal S6 kinase）、PABP（Poly(A) tail-binding protein）、PAIP1および2（Polyadenylate binding protein interacting proteins 1 and 2）、PARP（Poly(ADP-ribose)polymerase）、パキシリン（Paxillin）、 PCAF（p300/CBP-associated factor）、p/CIP（p300/CBP-interacting protein）、 CGI-PDE B（cGMP-inhibited 3',5'-cyclic phosphodiesterase B）、PDK（3-phosphoinositide-dependent protein kinase）、PEK（Pancreatic eukaryotic initiation factor 2α-subunit kinase）、PERK（Type I transmembrane ER-resident protein kinase）、 PI3K（Phosphoinositide 3 kinase）、 PIAS（Protein inhibitors of activated Stats）、 PtdIns(3,4)P2（Phosphatidylinositol 3,4-bisphosphate）、 PtdIns(3,4,5)P3（Phosphatidylinositol 3,4,5-trisphosphate）、PKA（Protein kinase A）、PKC（Protein kinase C）、 PKR（dsRNA-dependent serine/threonine protein kinase）、 PLC-β（Phospholipase C β）、 PLC-γ（Phospholipase C γ）、 Plk-1（Polo-like kinase 1）、 PLA2（Phospholipase 2A）、ホスホプロテインホスファターゼ-1（Phospho-protein phosphatase 1）、ホスホプロテインホスファターゼ-2A（Phospho-protein phosphatase 2A）、 PPARγ（Peroxisome proliferator-activated receptor γ）、 PR（Progesterone receptor）、 PRAK（p38 regulated activated kinase）、 PRK2（Protein kinase C-related kinase 2）、 PTEN（Phosphatase and tensin homologue deleted on chromosome 10）、 PUMA（p53 upregulated modulator of apoptosis）、 PYK2（Proline-rich tyrosine kinase 2）、 RAIDD（RIP-associated ICH/CED-3-homologous protein with a death domain）、 Ras関連タンパク RAP-1A（Ras-related protein RAP-1A）、 RasGRP（Ras guanyl nucleotide releasing protein）、 pRB(Retinoblastoma protein )、 TS（a tumor suppressor）、 RGS（Regulator of G-protein signaling）、 RIP（Receptor-interacting protein）、 ROCK（Rho-associated, coiled-coil-containing protein kinase）、 RTK(Receptor tyrosine kinase )、 RXR（Retinoid X receptor）、SSUリボソームタンパクS6（Small subunit ribosomal protein S6）、 SAPK（Stress-activated protein kinase）、SCF（Skp-cdc53-F-box ubiquitin ligase complex）、SGK（Serum/glucocorticoid-regulated kinase）、Shc (SH2-containing col
lagen-related proteins）、 SHP-1（SH2-containing phosphatase 1）、 SHP-2（SH2-containing phosphatase 2）、転写コレプレッサー（A transcriptional corepressor）、 SKP2(S-phase kinase associated protein 2 )、 SMAC(Second mitochondria-derived activator of caspase )、 Smad（Contraction of Sma and Mad (Mothers against decapentaplegic)）、 SMRT（Silencing mediator of retinoic acid and thyroid hormone receptor）、 SNAREs（Soluble N-ethylmaleimide attachment protein receptors）、 SOCS（Suppressor of cytokine signalling）、 Sos（Son of sevenless） GEF（guanine nucleotide exchange factor）、 SRC-1（Steroid receptor coactivator 1）、 SRF(Serum response factor )、 STAT(Signal transducer and activator of transcription )、チロシンプロテインキナーゼSyk（Tyrosine-protein kinase Syk）、 Synip（Syntaxin 4 interacting protein）、 TAB（TAK1 binding protein）、 TAFs（TBP-associated factors）、 TAK（TGF β activated kinase）、タリン（Talin）、 tBid（Truncated Bid）、 TBP（TATA-binding protein）、 GTP結合タンパク TC10（GTP-binding protein TC10）、 ThF（T-cell factor）、 TF（Transcription factor）、 TH（Tyrosine hydroxylase）、 Tip（HIV-1-Tat interactive protein）、TNF（Tumor necrosis factor）、 TR（Thyroid hormone receptor）、 TRADD（TNF receptor-1-associated death domain protein）、 TRAF(TNF receptor-associated factor 2 )、onc Fプロト癌遺伝子（The onc F proto-oncogene）、ABL、ACTR2B、AKT1、AKT2、ALK、ALK1 (ACVRL1)、ANPα(NPR1)、ARG (ABL2)、ATM、ATR、AurA、AurB、Axl、BCR、BMPR1A、BMPR2、B-RAF、BRD4、BRK、BTK、BUB1、BUBR1 (BUB1B)、CDC2 (CDK1)、CDK2、CDK4、CDK6、CDK9、CHK1、CHK2、CK1δ and CK1α、CK1ε (CSNK1ε)、CK2α1 and CK2α2 (CSNK2α1/2)、COT/TPL2、CTK/MATK、CYGD (GUCY2D)、CYGF (GUCY2F)、DAPK1、DMPK1、DNAPK、Dyrk1A、eEF2K (CaMKIII)、EGFR、Eph family、EphA1、EphA2、EphA3 (HEK)、EphB2、EphB4 (HTK)、Erk5 (BMK1)、FAK (PTK2)、FER、FES、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、FGR、FLT1 (VEGFR1)、FLT3、FLT4 (VEGFR3)、FMS (CSF1R)、FRAP (mTOR)、FYN、GSK3α およびGSK3β、Her2 (ErbB2)、Her3 (ErbB3)、Her4 (ErbB4)、HGK (ZC1)、HIPK1、HIPK2、IGF1R、IKKα、IKKβ、ILK、INSR、IRAK2、IRAK4、JAK1、JAK2、JAK3、JNK1、JNK3、KDR (FLK1, VEGFR2)、KIT、LATS1、LATS2、LCK、LIMK1、LKB1 (STK11)、LYN、MEK1,2、MER、MET、MISR2 (AMHR2)、MKK3 (MAP2K3)、MKK4 (MAP2K4)、skMLCK (MYLK2)、MLK4、MST4、MYO3A、NEK1、NEK2、NEK8、p38 (α,β,γ,δ)、PAK3、PAK4、PDGFRα、PDGFRβ、PEK (PERK)、PHKγ2、PIM1、PIM2、PIM3、PINK1、PKCα、PKCβ、PKCδ、PKCε、PKCη、PKCγ、PKCθ、PKR (PRKR)、PLK1、PRKX、PRKY、RAF1 (c-Raf)、RET、RHOK、RNAseL、ROCK1、ROCK2、RON、ROR2、ROS、p70S6K (RPS6KB1)、RSK2 (RPS6KA3)、SGK1、SRC、SYK、TGFβR1 (ALK5)、TGFβR2、TIE2 (TEK)、TRKA (NTRK1)、TRKB (NTRK2)、TRKC (NTRK3)、TYK2、TYRO3 (SKY)、WNK1、WNK4、YES、ZAP70、CCL5、CCL15/Leukotactin、CCL22、CCL28、CINC-1、CXCL 11、Eotaxin、Fractalkine、Gro α-γ、Gro-β および-γ、Gro-1、ICOS、IFN-γ、IL-1a、IL-1b、IL-1 receptor antagonist、IL-2、IL-6、IL-8、IL-9、IL-10、IL-11、IL-12 (p40)、IL-13、IL-15、β-Interferon、、KC、LIX (mouse)、ENA-78 (CXCL5) およびGCP-2 (CXCL6) (human)、 LTA（Lymphotoxin α）、 LTB（Lymphotoxinβ）、MCP-1/JE、MIP-1α,β、aka (LAG-1)、MIP-2、MIP-3α/CCL20、mob-1、ＥＮＡ-７８（Neutrophil activating peptide-78）、RANTES、TCA3、Ｔ細胞活性遺伝子３（T-cell activation gene 3）、TNFα、TNFβ、TRAIL (aka Apo2 ligand)、TFF3 (Treefoil factor)、VEGI、免疫受容体（Immunoreceptors）、B7.1 (CD80)、BRL-1、CCR5、CCR7、CD137、CD154、CD3γ、CD86、CD23（Fc epsilon receptor II） 、ICOS、 IL-2受容体α鎖（IL-2 receptorα-chain）、イムノグロブリンCγ1（Immunoglobulin Cγ1）、イムノグロブリンγ1（Immunoglobulin γ1）、イムノグロブリンγ4(Immunoglobulin γ4 )、イムノグロブリン重鎖（Immunoglobulin heavy chain）、イムノグロブリンＫ軽鎖（Immunoglobulin k light chain）、インバリアント鎖ＩＩ(Invariant Chain II )、キニンＢ１受容体（Kinin B1 Receptor）、ＭＨＣクラスＩ(H-2Kb)（MHC class I (H-2Kb)）、ＭＨＣクラスＩ HLA-B7（MHC Class I HLA-B7）、β-2ミクログロブリン（β2 Microglobulin）、Nod2、 pIgR（Polymeric Ig receptor）、Ｔ細胞受容体β鎖（T-cell receptorβ chain）、Ｔ細胞受容体/CD3γ（T-cell receptor/CD3γ）、TLR-2、TLR9、 TNF-受容体（TNF-Receptor）、p75/80 (CD120B)、抗原提示に関与するタンパク（Proteins involved in antigen presentation）補体Ｂ（Complement B）、補体成分３（Complement component 3）、補体受容体２（Complement Receptor 2）、プロテアソームサブユニットLMP2（Proteasome Subunit LMP2）、ペプチドトランスポーターTAP1（Peptide Transporter TAP1）、タパシン（Tapasin）、細胞接着分子（Cell adhesion molecules）、DC-SIGN、ELAM-1 (CD62E, E-セレクチン（E-selectin）)、エンドグリン（Endoglin）、フィブロネクチン（Fibronectin）、ICAM-1、MadCAM-1、 P-セレクチン（P-selectin）、テネイシン-C（Tenascin-C）、VCAM-1、 APP（Acute phase proteins）、アンジオテンシノーゲン（Angiotensinogen）、β-デフェンシン-2（β-defensin-2）、C4b 結合タンパク（C4b binding protein）、補体因子Ｂ（Complement factor B）、補体因子Ｃ４（Complement factor C4）、 CRP（C-reactive protein）、 LBP（Lipopolysaccharide binding protein）、ペントラキシンPTX3（Pentraxin PTX3）、 SAAs（Serum amyloid A proteins ）(SAA1, SAA2, SAA3)、組織因子-1（Tissue factor-1）、u-PA（Urokinase-type plasminogen activator）、ストレス応答遺伝子（Stress response genes）、アンジオテンシンII（Angiotensin II）、CYP2E1、CYP2C11、COX-2、フェリチンH鎖（Ferritin H chain）、5-リポキシゲナーゼ（5-Lipoxygenase (guinea pig)）、12-リポキシゲナーゼ（12-Lipoxygenase）、iNOS（Inducible NO-Synthase）、MAP4K1、Cu/Zn SOD、Mn SOD、NQO1（NAD(P)H quinone oxidoreductase (DT-diaphorase)）、ホスホリパーゼA2（Phospholipase A2）、A1アデノシン受容体（A1 adenosine receptor）、ADAM19、アミロライド感受性ナトリウムチャネル（Amiloride-sensitive sodium channel）、α2B-アドレナリン受容体（α2B-adrenergic receptor）、ブラジキニンB1-受容体（Bradykinin B1-Receptor）、CD23、CD69、 EGFR（Epidermal Growth Factor Receptor）、ErbB2、 Gal1受容体（Gal1 Receptor）、Lox-1、Mdr1、μ-オピオイド受容体（μ-opioid receptor）、ニューロペプチドY-Y1受容体（Neuropeptide Y-Y1 receptor）、 NMDA受容体サブユニット 2A（NMDA receptor subunit 2A NMDA受容体サブユニット 2A ）(rat)、 NMDA受容体サブユニットNR-1（NMDA receptor subunit NR-1(GRIN1 gene)）、 PAF受容体1（PAF receptor 1）、RAGE（receptor for advanced glycation end products）、アポトーシス調節因子（Regulators of apoptosis）、Bax、Bfl1/A1、Bcl-xL、Bcl-2、B7-H1、カスパーゼ-11（Caspase-11）、Nr13、c-FLIP、CD95 (Fas)、 FAP-1（Fas-associated phosphatase-1）、 Fas-リガンド（Fas-Ligand）、IAPs、IEX-1L、TRAF-1、TRAF-2、 T2BP（TRAF-2 binding protein）(Carp)、増殖因子，リガンドおよびその調節因子（Growth factors, ligands, and their modulators）、アンジオポエチン（Angiopoietin）、BMP-2、G-CSF、GM-CSF、HGF/SF、EPO、IGFBP-1、IGFBP-2、M-CSF (CSF-1)、NK-1R、NK4、 PDGF B 鎖（PDGF B chain）、PlGF、プロエンケファリン（Proenkephalin）、プロラクチン（Prolactin）、幹細胞因子（Stem Cell Factor）、トロンボスポンジン-1（Thrombospondin-1 (TSP-1)）、トロンボスポンジン-2（Thrombospondin-2 (THBS2)）、VEGF C、 ERGs（Early response genes）、B94、Egr-1、p22/PRG1、p62、TIEG、転写因子（Transcription factors）、A20、アンドロゲン受容体（Androgen receptor）、CDX1、c-fos (fish gene)、c-myb、c-myc、c-rel、E2F3a、Elf3、ELYS、ETR101、Gata-3、グルココルチコイド受容体（Glucocorticoid receptor）、IRF-1、IRF-2、IRF-4、IRF-7、IkB-α、IkB-ε、junB、Mail、nfkb2、nfkb1、NURR1、p53、relb、Snail、Sox9、Stat5a、Tfec、WT1、アデノウィルス(E3 region)（Adenovirus (E3 region)）、トリ白血病ウイルス（Avian Leukosis Virus）、ウシ白血病ウイルス（Bovine Leukemia Virus）、CMV、EBV (Wp promoter)、HBV (pregenomic promoter)、HIV-1、HSV、JC Virus、HPV type 16、SIV、SV-40、ABC トランスポーター（ABC Transporters）、 N-アセチルグルコサミニルトランスフェラーゼI（N-acetylglucosaminyltransferase I (rat gene)）、ADH、 ARP1（ARF-related protein-1）、アルギニノコハク酸シンターゼ（Argininosuccinate synthetase）、アロマターゼ（Aromatase (promoter II)）、α1ACT、BACE、カテプシンB(Cathepsin B )、カテプシンL(Cathepsin L )、セラミドグリコシルトランスフェラーゼ（Ceramide glycosyltransferase）、キチナーゼ３様タンパク（Chitinase 3-like protein）、 CRAD1（cis-retinoid/androgen dehydrogenase type 1）、 CRAD2（cis-retinoid/androgen dehydrogenasetype 2）、コラゲナーゼ１（Collagenase 1）、Cu/Zn-SOD、ジヒドロジオールデヒドロゲナーゼ（Dihydrodiol dehydrogenase）、DYPD、DNASIL2、EL、ENO2、GAD67、 GD3-シンターゼ（GD3-synthase）、ゼラチナーゼB（Gelatinase B）、GSTP1-1、GCL（Glutamate-cysteine ligase）、GCLC、 GCLM（Glutamate-cysteine ligase modifier）、γ グルタミルシステインシンターゼ（γ glutamylcysteine synthetase）、グルコースl-6-リン酸デヒドロゲナーゼ（Glucose l-6-phosphate dehydrogenase）、 sGCα(1)（Soluble Guanylyl cyclaseα(1)）、ヘパラナーゼ（Heparanase）、HO-1、ヒアルロン酸シンターゼ（Hyaluronan synthase）、11bHSD2、H+-K+ATPase α2、ヨウドサイロニンデヨウジナーゼ（Iodothyronine deiodinase）(type 2)、 L-PGDS（Lipocalin-type prostaglandin D synthase）、リソザイム（Lysozyme）、Mthfr、MKP-1、MMP-3（matrix metalloproteinaase-3）、MMP-9（matrix metalloproteinase-9）、iNOS、PDE7A1、PIM-1、Plk3、PP5、PKCdelta、PLCdelta 1、PTGIS、プロスタグランジンシンターゼ（prostaglandin synthase）、PGES、プロスタグランジンEシンターゼ（prostaglandin E synthase）、RACK1、REV3、セルピン2A （Serpin 2A）、SIAT1、SNARK、SUV3、TERT (mouse)、トランスグルタミナーゼ（Transglutaminase）、 type II-sPLA2（Type II-secreted phospholipase A2）、キサンチンデヒドロゲナーゼ（Xanthine Dehydrogenase）、AβH-J-J、α-1-AGP（α-1 acid glycoprotein）、α-フェトプロテイン（α-fetoprotein）、AMH、β-アミロイド（β-amyloid）、アポリポタンパクC III （Apolipoprotein C III）、アポリポタンパクE(Apolipoprotein E)、バイグリカン（Biglycan）、BRCA2、カバオリン-1（Caveolin-1）、クローン330（Clone 330）、クローン156（Clone 156）、クローン68（Clone 68）、p21-CIP1、クローディン-2（Claudin-2）、α2(I) コラーゲン（α2(I) collagen）、コネキシン32（Connexin32）、サイクリンD1(Cyclin D1 )、サイクリンD2(Cyclin D2)、サイクリンD3(Cyclin D3)、DMT1、エンドセリン1（Endothelin 1）、エフリン-A1（Ephrin-A1）、第ＶＩＩＩ因子（Factor VIII）、フェリチン重鎖（Ferritin Heavy Chain）、Gadd45β、Galpha i2、GIF、ガラクチン3（Galectin 3）、GBP-1、ε-Globin、GS3686、HMG14、 K3ケラチン（K3 Keratin）、K6ケラチン（K6 Keratin）、 K15ケラチン（K15 Keratin）、ラクトフェリン（Lactoferrin）、ラミニンB2鎖
（Laminin B2 Chain）、Mts1、MNE1、Mucin (MUC-2)、Mx1 (bovine)、Naf1、 NGAL（Neutrophil gelatinase-associated lipocalin）、NLF1、p11、PA28、PAI-1、Pax8、PCBD、パーフォリン（Perforin）、PGK1、POMC、rnCGM3（Pregnancy-specific glycoprotein）、プロダイノルフィン（Prodynorphin）、 PSA（Prostate-specific antigen）、RAG-1、RAG-2、RICK、S100A6 (カルサイクリン（calcyclin）)、SH3BGRL、スペルゲン-1（Spergen-1）、SWS1、シンデカン-4（Syndecan-4）、TAUT、TASK-2、 TFPI-2（Tissue factor pathway inhibitor-2）、トランスフェリン（Transferrin (mosquito)）、TRIF、UBE2M、UCP-2、ウロプラキンIb （Uroplakin Ib）、 CYP27B1（25-hydroxyvitamin D3 1α hydroxylase）、ビメンチン（Vimentin）、α1-アンチトリプシン（α1-antitrypsin）、ラジカル類（例、オキシドラジカル（oxide radicals）、 NO(nitric oxide)、一酸化炭素（carbon oxide））、Lipid mediators（例、プロスタグランジン類（Prostaglandins）、トロンボキサン類（Tromboxanes）、ロイコトリエン類（Leukotrienes）、セラミド類（Ceramides））などの阻害剤あるいは誘導抑制薬としても有用である。【０１６４】
したがって、本発明におけるＴＬＲシグナル阻害物質は、例えば、感染性疾患、心疾患、自己免疫疾患、炎症性疾患、中枢神経系疾患、免疫機能低下症などの疾患、例えば重症セプシスを含むセプシス、セプティックショック、敗血症、エンドトキシンショック、エキソトキシンショック、全身性炎症反応症候群（SIRS）、代償性抗炎症反応症候群（CARS）、熱傷、外傷、手術後合併症、心不全、ショック、低血圧、リウマチ関節炎、骨関節炎、胃炎、潰瘍性大腸炎、消化性潰瘍、ストレス性胃潰瘍、クローン病、自己免疫疾患、臓器移植後の組織障害および拒絶反応、虚血再潅流障害、急性冠微小血管塞栓、ショック性血管塞栓（播種性血管内血液凝固（ＤＩＣ）など）、虚血性脳障害、動脈硬化、悪性貧血、ファンコニー貧血症、鎌形赤血球性貧血病、膵炎、ネフローゼ症候群、腎炎、腎不全、インシュリン依存性糖尿病、インシュリン非依存性糖尿病、肝性ポルフィリン症、アルコール中毒、パーキンソン病、慢性白血病、急性白血病、腫瘍、骨髄腫、幼児および成人性呼吸窮迫症候群、肺気腫、痴呆、アルツハイマー病、多発性硬化症、ビタミンＥ欠乏性、老化、サンバーン、筋ジストロフィー、心筋炎、心筋症、心筋梗塞、心筋梗塞後遺症、骨粗鬆症、肺炎、肝炎、乾癬、疼痛、白内障、インフルエンザ感染症、マラリア、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染症、放射線障害、火傷、高カルシウム血症、硬直性脊椎炎、骨減少症、骨ペーチェット病、骨軟化症、骨折、急性バクテリア髄膜炎、ヘリコバクター・ピロリ感染症、侵襲性ブドウ状球菌感染症、結核、全身性真菌感染症、単純ヘルペスウイルス感染症、水痘−帯状疱疹ウイルス感染症、ヒトパピローマウイルス感染症、急性ウイルス脳炎、脳炎、髄膜炎、感染症に伴う免疫機能低下、喘息、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、逆流性食道炎、発熱、高コレステロール血症、高グリセリド血症、高脂血症、糖尿病性合併症、糖尿病性腎症、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、痛風、胃アトニー、痔疾、全身性エリテマトーデス、脊髄損傷、不眠症、統合失調症、癲癇、肝硬変、肝不全、不安定狭心症、心弁膜症、透析による血小板減少症または低血圧症、急性虚血性脳卒中、急性期脳血栓症、癌転移、膀胱癌、乳癌、子宮頸部癌、大腸癌、胃癌、卵巣癌、前立腺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、悪性黒色腫、ホジキン病、非ホジキン性リンパ腫、抗癌剤や免疫抑制剤投与による副作用、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、肺線維症、自己免疫性溶血性貧血、髄膜炎、炎症性肺疾患（例、珪肺、肺サルコイドーシス、肺結核）、子宮内膜症、悪液質（例、感染による悪液質、癌性悪液質、後天性免疫不全症候群による悪液質）、癌性疼痛、アジソン病、炎症による急性痛、慢性炎症に伴う痛み、術後痛（切開創の痛み、深部痛、内臓痛、術後慢性痛など）、筋肉痛（慢性痛疾患に伴う筋肉痛、肩こりなど）、関節痛、歯痛、顎関節痛、頭痛（偏頭痛、緊張型頭痛、発熱に伴う頭痛、高血圧に伴う頭痛）、内臓痛（心臓痛、狭心痛、腹痛、腎臓の痛み、尿管の痛み、膀胱の痛み、産婦人科領域の痛み（中間痛、月経困難、陣痛）、神経痛（椎間板ヘルニア、神経根痛、帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛）、反射性交感神経性萎縮症、複雑局所痛症候群、下垂体膿瘍、���状腺炎、腹膜炎、結節性紅斑）、アレルギー性結膜炎、花粉症、金属アレルギー、滲出性中耳炎、メニエール病、接触皮膚炎、アナフィラキシー、蕁麻疹、重症筋無力症、シェーグレン症候群、バセドー病、白血球異常、腎尿細管間質障害（繊維化した病態を含む）、急性冠状動脈症候群、粥状硬化性大動脈瘤、心臓アナフィラキシー、深部静脈血栓症、眼科疾患（例、翼状片、春期カタル、ドライアイなど）、食物アレルギー、NUD（Non Ulcer Dyspepsia）、胃MALTリンパ腫、非ステロイド系抗炎症剤に起因する潰瘍、胃酸過多、手術後ストレスによる胃酸過多および潰瘍、肥満症、浮腫、肉芽種、アトピー性脊髄炎、神経線維腫、鼻粘膜過敏症などの予防・治療剤としても使用することができる。また、本発明のＴＬＲシグナル阻害物質は、体外受精の効率化に使用することもできる。【０１６５】
ＴＬＲシグナル阻害物質は他の薬物と併用して使用することができる。そのような併用薬としては、例えば、抗菌薬、抗真菌薬、非ステロイド性抗炎症薬、ステロイド薬、抗凝血薬、抗血小板薬、血栓溶解薬、免疫調節薬、抗原虫薬、鎮咳・去たん薬、鎮静薬、麻酔薬、麻薬拮抗薬、抗潰瘍薬、高脂血症治療薬、動脈硬化症治療薬、HDL増加薬、不安定プラーク安定化薬、心筋保護薬、甲状腺機能低下症治療薬、ネフローゼ症候群治療薬、慢性腎不全治療薬、利尿薬、高血圧治療薬、心不全治療薬、筋弛緩薬、抗てんかん薬、強心薬、血管拡張薬、血管収縮薬、不整脈治療薬、糖尿病治療薬、昇圧薬、精神安定薬、抗精神病薬、アルツハイマー病治療薬、抗パーキンソン薬、筋萎縮性脊髄側索硬化症治療薬、神経栄養因子、抗うつ薬、精神分裂病治療薬、抗腫瘍薬、ビタミン薬、ビタミン誘導体、関節炎治療薬、抗リウマチ薬、抗アレルギー薬、抗喘息薬、アトピー性皮膚炎治療薬、アレルギー性鼻炎治療薬、頻尿・尿失禁治療薬、タンパク質分解薬、タンパク質分解酵素阻害薬、抗ＳＩＤＳ薬、抗セプシス薬、抗セプティックショック薬、エンドトキシン拮抗薬あるいは抗体、シグナル伝達阻害薬、炎症性メディエーター作用抑制薬、炎症性メディエーター作用抑制抗体、炎症性メディエーター産生抑制薬、抗炎症性メディエーター作用抑制薬、抗炎症性メディエーター作用抑制抗体、抗炎症性メディエーター産生抑制薬、α１アドレナリン作動薬などが挙げられ、なかでも抗菌薬、抗真菌薬、非ステロイド性抗炎症薬、ステロイド薬、抗凝血薬、制吐剤、メトヘモグロビン上昇防止剤などが好ましい。具体的には以下のものが挙げられる。【０１６６】
（１）抗菌薬
(i)サルファ剤
スルファメチゾール、スルフィソキサゾール、スルファモノメトキシン、スルファメチゾール、サラゾスルファピリジン、スルファジアジン銀など。
(ii)キノリン系抗菌薬
ナリジクス酸、ピペミド酸三水和物、エノキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、トシル酸トスフロキサシン、塩酸シプロフロキサシン、塩酸ロメフロキサシン、スパルフロキサシン、フレロキサシンなど。
(iii)抗結核薬
イソニアジド、エタンブトール（塩酸エタンブトール）、パラアミノサリチル酸（パラアミノサリチル酸カルシウム）、ピラジナミド、エチオナミド、プロチオナミド、リファンピシン、硫酸ストレプトマイシン、硫酸カナマイシン、サイクロセリンなど。
(iv)抗酸菌薬
ジアフェニルスルホン、リファンピシリンなど。
(v)抗ウイルス薬
イドクスウリジン、アシクロビル、ビタラビン、ガンシクロビルなど。
(vi)抗ＨＩＶ薬
ジドブジン、ジダノシン、ザルシタビン、硫酸インジナビルエタノール付加物、リトナビルなど。
(vii)抗スピロヘータ薬
(viii)抗生物質
塩酸テトラサイクリン、アンピシリン、ピペラシリン、ゲンタマイシン、ジベカシン、カネンドマイシン、リビドマイシン、トブラマイシン、アミカシン、フラジオマイシン、シソマイシン、テトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、ロリテトラサイクリン、ドキシサイクリン、アンピシリン、ピペラシリン、チカルシリン、セファロチン、セファピリン、セファロリジン、セファクロル、セファレキシン、セフロキサジン、セファドロキシル、セファマンドール、セフォトアム、セフロキシム、セフォチアム、セフォチアムヘキセチル、セフロキシムアキセチル、セフジニル、セフジトレンピボキシル、セフタジジム、セフピラミド、セフスロジン、セフメノキシム、セフポドキシムプロキセチル、セフピロム、セファゾプラン、セフェピム、セフスロジン、セフメノキシム、セフメタゾール、セフミノクス、セフォキシチン、セフブペラゾン、ラタモキナセフ、フロモキセフ、セファゾリン、セフォタキシム、セフォペラゾン、セフチゾキシム、モキサラクタム、チエナマイシン、スルファゼシン、アズスレオナムまたはそれらの塩、グリセオフルビン、ランカシジン類〔ジャーナル・オブ・アンチバイオティックス（J．Antibiotics），３８，８７７−８８５（１９８５）〕など。【０１６７】
（２）抗真菌薬
(i)ポリエチレン系抗生物質（例、アムホテリシンＢ、ナイスタチン、トリコマイシン）
(ii)グリセオフルビン、ピロールニトリンなど
(iii)シトシン代謝拮抗薬（例、フルシトシン）
(iv)イミダゾール誘導体（例、エコナゾール、クロトリマゾール、硝酸ミコナゾール、ビホナゾール、クロコナゾール）
(v)トリアゾール誘導体（例、フルコナゾール、イトラコナゾール、アゾール系化合物〔２−〔（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル〕−４−〔４−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）フェニル〕−３（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアゾロン〕
(vi)チオカルバミン酸誘導体（例、トリナフトール）
(vii)エキノカンジン系誘導体（例、カスポファンジン、ミカファンジン、アニデュラファンジン）など。【０１６８】
（３）非ステロイド性抗炎症薬
アセトアミノフェン、フェナセチン、エテンザミド、スルピリン、アンチピリン、ミグレニン、アスピリン、メフェナム酸、フルフェナム酸、ジクロフェナックナトリウム、ロキソプロフェンナトリウム、フェニルブタゾン、インドメタシン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、フルルビプロフェン、フェンブフェン、プラノプロフェン、フロクタフェニン、エピリゾール、塩酸チアラミド、ザルトプロフェン、メシル酸ガベキサート、メシル酸カモスタット、ウリナスタチン、コルヒチン、プロベネジド、スルフィンピラゾン、ベンズブロマロン、アロプリノール、金チオリンゴ酸ナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、塩酸モルヒネ、サリチル酸、アトロピン、スコポラミン、モルヒネ、ペチジン、レボルファイノール、ケトプロフェン、ナプロキセン、オキシモルフォンまたはその塩など。【０１６９】
（４）ステロイド薬
デキサメサゾン、ヘキセストロール、メチマゾール、ベタメサゾン、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオシノロンアセトニド、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、酢酸コルチゾン、ヒドロコルチゾン、フルオロメトロン、プロピオン酸ベクロメタゾン、エストリオールなど。【０１７０】
（５）抗凝血薬
ヘパリンナトリウム、クエン酸ナトリウム、活性化プロテインC、組織因子経路阻害剤、アンチトロンビンIII、ダルテパリンナトリウム、ワルファリンカリウム、アルガトロバン、ガベキサート、クエン酸ナトリウムなど。【０１７１】
（６）抗血小板薬
オザクレルナトリウム、イコサペンタ酸エチル、ベラプロストナトリウム、アルプロスタジル、塩酸チクロピジン、ペントキシフィリン、ジピリダモールなど。【０１７２】
（７）血栓溶解薬
チソキナーゼ、ウロキナーゼ、ストレプトキナーゼなど。【０１７３】
（８）免疫調節薬
シクロスポリン、タクロリムス、グスペリムス、アザチオプリン、抗リンパ血清、乾燥スルホ化免疫グロブリン、エリスロポイエチン、コロニー刺激因子、インターロイキン、インターフェロンなど。【０１７４】
（９）抗原虫薬
メトロニダゾール、チニダゾール、クエン酸ジエチルカルバマジン、塩酸キニーネ、硫酸キニーネなど。【０１７５】
（１０）鎮咳・去たん薬
塩酸エフェドリン、塩酸ノスカピン、リン酸コデイン、リン酸ジヒドロコデイン、塩酸イソプロテレノール、塩酸エフェドリン、塩酸メチルエフェドリン、塩酸ノスカピン、アロクラマイド、クロルフェジアノール、ピコペリダミン、クロペラスチン、プロトキロール、イソプロテレノール、サルブタモール、テレプタリン、オキシペテバノール、塩酸モルヒネ、臭化水素酸デキストロペトルファン、塩酸オキシコドン、リン酸ジモルファン、ヒベンズ酸チペピジン、クエン酸ペントキシベリン、塩酸クロフェダノール、ベンゾナテート、グアイフェネシン、塩酸ブロムヘキシン、塩酸アンブロキソール、アセチルシステイン、塩酸エチルシステイン、カルボシステインなど。【０１７６】
（１１）鎮静薬
塩酸クロルプロマジン、硫酸アトロピン、フェノバルビタール、バルビタール、アモバルビタール、ペントバルビタール、チオペンタールナトリウム、チアミラールナトリウム、ニトラゼパム、エスタゾラム、フルラザパム、ハロキサゾラム、トリアゾラム、フルニトラゼパム、ブロムワレリル尿素、抱水クロラール、トリクロホスナトリウムなど。【０１７７】
（１２）麻酔薬
（１２−１）局所麻酔薬
塩酸コカイン、塩酸プロカイン、リドカイン、塩酸ジブカイン、塩酸テトラカイン、塩酸メピバカイン、塩酸ブピバカイン、塩酸オキシブプロカイン、アミノ安息香酸エチル、オキセサゼイン）など。
（１２−２）全身麻酔薬
(i)吸入麻酔薬（例、エーテル、ハロタン、亜酸化窒素、インフルラン、エンフルラン）、
(ii)静脈麻酔薬（例、塩酸ケタミン、ドロペリドール、チオペンタールナトリウム、チアミラールナトリウム、ペントバルビタール）など。【０１７８】
（１３）麻薬拮抗薬
レバロルファン、ナロルフィン、ナロキソンまたはその塩など。【０１７９】
（１４）抗潰瘍薬
メタクロプロミド、塩酸ヒスチジン、ランソプラゾール、メトクロプラミド、ピレンゼピン、シメチジン、ラニチジン、ファモチジン、ウロガストリン、オキセサゼイン、プログルミド、オメプラゾール、スクラルファート、スルピリド、セトラキサート、ゲファルナート、アルジオキサ、テプレノン、プロスタグランジンなど。【０１８０】
（１５）高脂血症治療薬
HMG-CoA還元酵素阻害薬(例、フルバスタチン、セリバスタチン、アトルバスタチンなど)、フィブラート系薬剤（例、シンフィブラート、クロフィブラートアルミニウム、クリノフィブラート、フェノフィブラートなど）、胆汁酸吸着薬（例、コレスチラミンなど）、ニコチン酸製剤（例、ニコモール、ニセリトロール、ニコチン酸トコフェロールなど）、プロブコール及びその誘導体、多価不飽和脂肪酸誘導体（例、イコサペント酸エチル、ポリエンフォスファチジルコリン、メリナミドなど）、植物ステロール（例、ガンマ−オリザノール、ソイステロールなど）、エラスターゼ、デキストラン硫酸ナトリウム、スクワレン合成酵素阻害薬、スクワレンエポキシダーゼ阻害薬、CETP阻害薬、２−クロロ−３−〔４−（２−メチル−２−フェニルプロポキシ）フェニル〕プロピオン酸エチル〔ケミカル・アンド・ファーマシューティカル・ブレティン（Chem.  Pharm. Bull），３８，２７９２−２７９６（１９９０）〕、LDL受容体増加薬、コレステロール吸収阻害薬（Ezetimibeなど）、MTP阻害薬、回腸胆汁酸トランスポーター阻害薬、SCAPリガンド、FXRリガンドなど。【０１８１】
（１６）動脈硬化症治療薬
ＭＭＰ阻害薬、キマーゼ阻害薬、ACAT阻害薬（Avasimibe, Eflucimibeなど）、apoAI Milanoとその類似物質、スカベンジャー受容体阻害薬、15-リポキシゲナーゼ阻害薬、ホスホリパーゼA2阻害薬、ABCA1活性加薬、LXRリガンド、スフィンゴミエリナーゼ阻害薬、パラオキソナーゼ活性加薬、エストロジェン受容体作動薬など。【０１８２】
（１７）HDL増加薬
スクワレン合成酵素阻害薬、CETP阻害薬、LPL活性化薬など。【０１８３】
（１８）不安定プラーク安定化薬
ＭＭＰ阻害薬、キマーゼ阻害薬、ACAT阻害薬、リピド・リッチ・プラーク退縮剤など。【０１８４】
（１９）心筋保護薬
心臓ＡＴＰ−Ｋ用口薬、エンドセリン拮抗薬、ウロテンシン拮抗薬など。【０１８５】
（２０）甲状腺機能低下症治療薬
乾燥甲状腺（チレオイド），レボチロキシンナトリウム（チラージンＳ），リオチロニジンナトリウム（サイロニン、チロミン）など。【０１８６】
（２１）ネフローゼ症候群治療薬
プレドニゾロン（プレドニン），コハク酸プレドニゾロンナトリウム（プレドニン），コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム（ソル・メドロール），ベタメタゾン（リンデロン）など。【０１８７】
（２２）慢性腎不全治療薬
利尿薬〔例、フロセミド（ラシックス），ブメタニド（ルネトロン），アゾセミド（ダイアート）〕、降圧薬〔例、ＡＣＥ阻害薬、マレイン酸エナラプリル（レニベース）、Ｃa 拮抗薬（マニジピン）、α受容体遮断薬、ＡＩＩ拮抗薬（カンデサルタン）〕など。【０１８８】
（２３）利尿薬
サイアザイド系利尿薬（ベンチルヒドロクロロチアジド、シクロペンチアジド、エチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、メチクロチアジド、ペンフルチアジド、ポリチアジド、トリクロルメチアジドなど）、ループ利尿薬（クロルタリドン、クロフェナミド、インダパミド、メフルシド、メチクラン、ソトラゾン、トリバミド、キネタゾン、メトラゾン、フロセミドなど）、カリウム保持性利尿薬（スピロノラクトン、トリアムテレンなど）。【０１８９】
（２４）高血圧治療薬
(i)交感神経抑制薬
α２刺激薬（例、クロニジン、グアナベンズ、グアンファシン、メチルドパなど）、神経節遮断薬（例、ヘキサメトニウム、トリメタファンなど）、シナプス前遮断剤（例、アルサーオキシロン、ジメチルアミノレセルピナート、レシナミン、レセルピン、シロシンゴピンなど）、ニューロン遮断薬（例、ベタニジン、グアネチジンなど）、α１遮断薬（例、ブナゾシン、ドキサゾシン、プラゾシン、テラゾシン、ウラピジルなど）、β遮断薬（例、プルプラノロール、ナドロール、チモロール、ニプラジロール、ブニトロロール、インデノロール、ペンブトロール、カルテオロール、カルベジロール、ピンドロール、アセブトロール、アテノロール、ビソプロロール、メトプロロール、ラベタロール、アモスラロール、アロチノロールなど）など。
(ii)血管拡張薬
カルシウムチャンネル拮抗薬（例、マニジピン、ニカルジピン、ニルバジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、ベニジピン、アムロジピン、アラニジピンなど）、フタラジン誘導体（例、ブトララジン、カドララジン、エカラジン、ヒドララジン、トドララジンなど）など。
(iii)ACE阻害薬
アラセプリル、カプトプリル、シラザプリル、デラプリル、エナラプリル、リジノプリル、テモカプリル、トランドラプリル、キナプリル、イミダプリル、ベナゼプリル、ベリンドプリルなど。
(iv)AII拮抗薬
ロサルタン、カンデサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、イルベサルタン、フォラサルタンなど。
(v)利尿薬（例えば前述の利尿薬など）【０１９０】
（２５）心不全治療薬
強心薬（例、ジギトキシン、ジゴキシン、メチルジゴキシン、ラナトシドＣ、プロスシラリジンなど）、α、β刺激薬（例、エピネフリン、ノルエピネフリン、イソプロテレノール、ドパミン、ドカルパミン、ドブタミン、デノパミンなど）、ホスホジエステラーゼ阻害薬（例、アムリノン、ミルリノン、塩酸オルプリノンなど）カルシウムチャンネル感受性増強薬（例、ピモベンタンなど）、硝酸薬（例、ニトログリセリン、硝酸イソソルビドなど）、ACE阻害薬（例えば前述のACE阻害薬など）、利尿薬（例えば前述の利尿薬など）、カルペリチド、ユビデカレノン、ベスナリノン、アミノフィリンなど。【０１９１】
（２６）筋弛緩薬
プリジノール、ツボクラリン、パンクロニウム、塩酸トルペリゾン、カルバミン酸クロルフェネシン、バクロフェン、クロルメザノン、メフェネシン、クロゾキサゾン、エペリゾン、チザニジンなど。【０１９２】
（２７）抗てんかん薬
フェニトイン、エトサクシミド、アセタゾラミド、クロルジアゼポキシド、トリペタジオン、カルバマゼピン、フェノバルビタール、プリミドン、スルチアム、パルプロ酸ナトリウム、クロナゼパム、ジアゼパム、ニトラゼパムなど。【０１９３】
（２８）強心薬
トランスバイオキソカンファー、テレフィロール、アミノフィリン、エチレフリン、ドパミン、ドブタミン、デノパミン、アミノフィリン、ベシナリン、アムリノン、ピモベンダン、ユビデカレノン、ジギトキシン、ジゴキシン、メチルジゴキシン、ラナトシドＣ、Ｇ−ストロファンチンなど。【０１９４】
（２９）血管拡張薬
オキシフェドリン、ジルチアゼム、トラゾリン、ヘキソベンジン、バメタン、クロニジン、メチルドパ、グアナベンズなど。【０１９５】
（３０）血管収縮薬
ドパミン、ドブタミンデノパミンなど。【０１９６】
（３１）不整脈治療薬
(i)ナトリウムチャンネル遮断薬（例、キニジン、プロカインアミド、ジソピラミド、アジマリン、シベンゾリン、リドカイン、ジフェニルヒダントイン、メキシレチン、プロパフェノン、フレカイニド、ピルジカイニド、フェニトインなど）、
(ii)β遮断薬（例、プロプラノロール、アルプレノロール、プフェトロール、オクスプレノロール、アテノール、アセブトロール、メトプロロール、ビソプロロール、ピンドロール、カルテオロール、アロチロールなど）、
(iii)カリウムチャンネル遮断薬（例、アミオダロンなど）、
(iv)カルシウムチェンネル遮断薬（例、ベラパミル、ジルチアゼムなど）など。【０１９７】
（３２）昇圧薬
ドパミン、ドブタミン、デノパミン、ジギトキシン、ジゴキシン、メチルジゴキシン、ラナトシドＣ、Ｇ−ストロファンチンなど。【０１９８】
（３３）糖尿病治療薬
スルホニル尿素剤（例、トルブタミド、クロルプロパミド、グリクロピラミド、アセトヘキサミド、トラザミド、グリベンクラミド、グリブゾールなど）、ビグアナイド剤（例、塩酸メトホルミン、塩酸ブホルミンなど）、α−グルコシダーゼ阻害薬（例、ボグリボース、アカルボースなど）、インスリン抵抗性改善薬（例、ピオグリタゾン、ロジグリタゾン、トログリタゾンなど）、インスリン、グルカゴン、糖尿病性合併症治療薬（例、エパルレスタットなど）など。【０１９９】
（３４）精神安定薬
ジアゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム、クロルジアゼポキシド、メダゼパム、オキサゾラム、クロキサゾラム、クロチアゼパム、ブロマゼパム、エチゾラム、フルジアゼパム、ヒドロキシジンなど。【０２００】
（３５）抗精神病薬
塩酸クロルプロマジン、プロクロルペラジン、トリフロペラジン、塩酸チオリダジン、マレイン酸ペルフェナジン、エナント酸フルフェナジン、マレイン酸プロクロルペラジン、マレイン酸レボメプロマジン、塩酸プロメタジン、ハロペリドール、ブロムペリドール、スピペロン、レセルピン、塩酸クロカプラミン、スルピリド、ゾテピンなど。【０２０１】
（３６）アルツハイマー病治療薬
(i)ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン、ＴＡＫ−１４７等のコリンエステラーゼ阻害剤、
(ii)イデベノン、メマンチン、ビンポセチン等の脳機能賦活薬など。【０２０２】
（３７）抗パーキンソン薬
Ｌ−ドーパ、デプレニル、カルビドパ＋レボドパ、ペルゴライド、ロピニロール、カベルゴリン、プラミペキソール、エンタカプロン、ラザベミドなど。【０２０３】
（３８）筋萎縮性脊髄側索硬化症治療薬
リルゾール、メカセルミン、ガバペンチンなど。【０２０４】
（３９）抗うつ薬
イミプラミン、クロミプラミン、ノキシプチリン、フェネルジン、塩酸アミトリプチリン、塩酸ノルトリプチリン、アモキサピン、塩酸ミアンセリン、塩酸マプロチリン、スルピリド、マレイン酸フルボキサミン、塩酸トラゾドンなど。【０２０５】
（４０）精神分裂病治療薬
オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、イロペリドンなど。【０２０６】
（４１）抗腫瘍薬
６−Ｏ−（Ｎ−クロロアセチルカルバモイル）フマギロール、ブレオマイシン、メトトレキサート、アクチノマイシンＤ、マイトマイシンＣ、ダウノルビシン、アドリアマイシン、ネオカルチノスタチン、シトシンアラビノシド、フルオロウラシル、テトラヒドロフリル−５−フルオロウラシル、ピシバニール、レンチナン、レバミゾール、ベスタチン、アジメキソン、グリチルリチン、塩酸ドキソルビシン、塩酸アクラルビシン、塩酸ブレオマイシン、硫酸ヘプロマイシン、硫酸ビンクリスチン、硫酸ビンブラスチン、塩酸イリノテカン、シクロフォスファミド、メルファラン、ズスルファン、チオテパ、塩酸プロカルバジン、シスプラチン、アザチオプリン、メルカプトプリン、テガフール、カルモフール、シタラビン、メチルテストステロン、プロピオン酸テストステロン、エナント酸テストステロン、メピチオスタン、ホスフェストロール、酢酸クロルマジノン、酢酸エユープリン、酢酸ブセレリンなど。【０２０７】
（４２）ビタミン薬
(i)ビタミンＡ類：ビタミンＡ1、ビタミンＡ2およびパルミチン酸レチノール
(ii)ビタミンＤ類：ビタミンＤ1、Ｄ2、Ｄ3、Ｄ4およびＤ5
(iii)ビタミンＥ類：α−トコフェロール、β−トコフェロール、γ−トコフェロール、δ−トコフェロール、ニコチン酸dl−α−トコフェロール
(iv)ビタミンＫ類：ビタミンＫ1、Ｋ2、Ｋ3およびＫ4
(v)葉酸（ビタミンＭ）
(vi)ビタミンＢ類：ビタミンＢ1、ビタミンＢ2、ビタミンＢ3、ビタミンＢ5、ビタミンＢ6およびビタミンＢ12
(vii)ビオチン（ビタミンＨ）など。【０２０８】
（４３）ビタミン誘導体
ビタミンの各種誘導体、例えば、アスコルビン酸、５，６−トランス−コレカルシフェロール、２，５−ヒドロキシコレカルシフェロール、１−α−ヒドロキシコレカルシフェロールなどのビタミンＤ3誘導体、５，６−トランス−エルゴカルシフェロール等のビタミンＤ2誘導体など。【０２０９】
（４４）抗アレルギー薬
ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン、トリペレナミン、メトジラミン、クレミゾール、ジフェニルピラリン、メトキシフェナミン、クロモグリク酸ナトリウム、トラニラスト、レピリナスト、アンレキサノクス、イブジラスト、ケトチフェン、テルフェナジン、メキタジン、アセラスチン、エピナスチン、塩酸オザグレル、プランルカスト水和物、セラトロダストなど。【０２１０】
（４５）抗喘息薬
塩酸イソプレナリン、硫酸サルブタモール、塩酸プロカテロール、硫酸テルブタリン、塩酸トリメトキノール、塩酸ツロブテロール、硫酸オルシプレナリン、臭化水素酸フェノテロール、塩酸エフェドリン、臭化イプロトロピウム、臭化オキシトロピウム、臭化フルトロピウム、テオフィリン、アミノフィリン、クロモグリク酸ナトリウム、トラニラスト、レピリナスト、アンレキサノン、イブジラスト、ケトチフェン、テルフェナジン、メキタジン、アゼラスチン、エピナスチン、塩酸オザグレル、プランルカスト水和物、セラトロダスト、デキサメタゾン、プレドニゾロン、ヒドロコルチアオン、プロピオン酸ベクロペタゾンなど。【０２１１】
（４６）アトピー性皮膚炎治療薬
クロモグリク酸ナトリウムなど。【０２１２】
（４７）アレルギー性鼻炎治療薬
クロモグリク酸ナトリウム、マレイン酸クロルフェニラミン、酒石酸アリメマジン、フマル酸クレマスチン、塩酸ホモクロルシクリジン、テルフェナジン、メキタジンなど。【０２１３】
（４８）頻尿・尿失禁治療薬
塩酸フラボキサートなど。【０２１４】
（４９）抗セプシス薬
ｒBPI-21（バクテリシダルパーミアビリティ  インクリージング  プロテイン）、BI-51017（アンチトロンビンIII）、SC-59735（ｒTFPI）、r-ＰＡＦアセチルヒドラーゼ、LY-203638（r-活性化プロテインＣ）、抗ＴＮＦ−α抗体、抗ＣＤ１４抗体、CytoFab、アルカリフォスファターゼ（LPS不活性化剤）等のペプチド性化合物、JTE-607、E-5531、E-5564、S-5920、FR-167653、ONO-1714、ONO-5046(sivelestat)、GW-273629、RWJ-67657、GR-270773、NOX-100、GR-270773、NOX-100、INO-1001等の非ペプチド性化合物など。【０２１５】
（５０）冠動脈バイパス術後の予後改善薬
E-5564など。【０２１６】
（５１）制吐剤
フェノリアジン誘導体、5-HT3受容体アンタゴニストなど。【０２１７】
（５２）メトヘモグロビン上昇防止剤
メチレンブルー、アスコルビン酸など。【０２１８】
（５３）その他
ヒドロキシカム、ダイアセリン、メゲストロール酢酸、ニセロゴリン、プロスタグランジン類など。【０２１９】
ＴＬＲシグナル阻害物質（特に、シクロアルケン化合物または化合物Ａ）と他の薬物とを併用した場合、次のような効果を有する。
（１）ＴＬＲシグナル阻害物質や併用薬物を単独投与した場合よりも、これらの投与量を軽減することができる。
（２）相乗的な治療効果が得られる。
（３）菌感染などの疾患に伴い発症する種々の疾患に対して、広く治療効果を発揮する。（４）ＴＬＲシグナル阻害物質の副作用を軽減できる。【０２２０】
併用に際しては、ＴＬＲシグナル阻害物質と併用薬物の投与時期は限定されず、ＴＬＲシグナル阻害物質またはその医薬組成物と併用薬物またはその医薬組成物とを、投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。併用薬物の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせ等により適宜選択することができる。【０２２１】
併用の投与形態は、特に限定されず、投与時に、ＴＬＲシグナル阻害物質と併用薬物とが組み合わされていればよい。このような投与形態としては、例えば、（１）ＴＬＲシグナル阻害物質またはその医薬組成物と併用薬物とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、（２）ＴＬＲシグナル阻害物質またはその医薬組成物と併用薬物またはその医薬組成物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与、（３）ＴＬＲシグナル阻害物質またはその医薬組成物と併用薬物またはその医薬組成物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、（４）ＴＬＲシグナル阻害物質またはその医薬組成物と併用薬物またはその医薬組成物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、（５）ＴＬＲシグナル阻害物質またはその医薬組成物と併用薬物またはその医薬組成物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、ＴＬＲシグナル阻害物質またはその医薬組成物；併用薬物またはその医薬組成物の順序での投与、あるいは逆の順序での投与）などが挙げられる。【０２２２】
本発明の併用剤におけるＴＬＲシグナル阻害物質と併用薬物との配合比は、投与対象、投与ルート、疾患等により適宜選択することができる。
例えば、本発明の併用剤におけるＴＬＲシグナル阻害物質の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１ないし９９．８重量％、好ましくは約０．１ないし５０重量％、さらに好ましくは約０．５ないし２０重量％程度である。【０２２３】
本発明の併用剤における併用薬物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１ないし９９．８重量％、好ましくは約０．１ないし５０重量％、さらに好ましくは約０．５ないし２０重量％程度である。
本発明の併用剤における担体等の添加剤の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約１ないし９９．９８重量％、好ましくは約１０ないし９０重量％程度である。
また、ＴＬＲシグナル阻害物質および併用薬物をそれぞれ別々に製剤化する場合も同様の含有量でよい。【０２２４】
ＴＬＲシグナル阻害物質をヒトに投与する場合、それ自体あるいは適宜の薬理学的に許容される担体、賦形剤、希釈剤などと混合し、経口投与剤（例、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤など）、非経口投与剤（例、注射剤、外用剤（例、経鼻投与製剤、経皮投与製剤など）、坐剤（例、直腸坐剤、膣坐剤など）などの医薬組成物として経口的または非経口的に安全に投与することができる。【０２２５】
これらの製剤は、例えば、製剤の製造において通常一般に用いられる自体公知の方法を適用することにより製造することができる。製剤中のＴＬＲシグナル阻害物質の配合割合は、その形態によっても異なるが、例えば前記した経口投与剤においては約１０ないし約９５重量％が好ましく、例えば前記した非経口投与剤では約０.００１ないし約９５重量％が好ましい。【０２２６】
例えば注射剤は、ＴＬＲシグナル阻害物質を可溶化剤（例、β−シクロデキストリン類など）、分散剤（例、ツイーン（Tween）８０（アトラスパウダー社製、米国）、ＨＣＯ６０（日光ケミカルズ製）、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸ナトリウムなど）、保存剤（例、メチルパラベン、プロピルパラベン、ベンジルアルコール、クロロブタノールなど）、等張化剤（例、塩化ナトリウム、グリセリン、ソルビトール、ブドウ糖など）などとともに常法に従って水性注射剤にすることもでき、あるいは植物油（例、オリーブ油、ゴマ油、ラッカセイ油、綿実油、コーン油など）、プロピレングリコールなどに、適宜溶解、懸濁あるいは乳化して油性注射剤に成形することもできる。【０２２７】
経口投与製剤は、ＴＬＲシグナル阻害物質に、例えば、賦形剤（例、乳糖、白糖、デンプンなど）、崩壊剤（例、デンプン、炭酸カルシウムなど）、結合剤（例、デンプン、アラビアゴム、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロースなど）または滑沢剤（例、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール6000など）などを適宜添加して圧縮成形し、次いで必要に応じて、味のマスキング、腸溶性あるいは持続性の目的のための自体公知の方法でのコーティングなどを施すことにより製造することもできる。コーティング剤としては、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリオキシエチレングリコール、ツイーン80、プルロニック F68、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシメチルセルロースアセテートサクシネート、オイドラギッド（ローム社製、西ドイツ、メタアクリル酸、アクリル酸共重合）、色素（例、酸化チタン、ベンガラなど）などが適宜用いられる。【０２２８】
ＴＬＲシグナル阻害物質は、固状、半固状あるいは液状の外用剤としても用いることができる。
例えば、固状の外用剤は、ＴＬＲシグナル阻害物質をそのまま、あるいは賦形剤（例、グリコール、マンニトール、デンプン、微結晶セルロースなど）、増粘剤（例、天然ガム類、セルロース誘導体、アクリル酸重合体など）などを添加、混合し、粉状の組成物とすることにより製造されることもできる。半固状の外用剤は、常法に従って製造し、水性または油性のゲル剤、あるいは軟膏剤として用いることが好ましい。液状の外用剤は、注射剤の製造に用いる手段あるいはそれに準じた手段により、油性あるいは水性の懸濁剤とすることにより製造されることもできる。【０２２９】
また、固状、半固状または液状の外用剤に、pＨ調節剤（例、炭酸、リン酸、クエン酸、塩酸、水酸化ナトリウムなど）、防腐剤（例、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、塩化ベンザルコニウムなど）などを適宜加えてもよい。具体的には、例えばワセリン、ラノリンなどを基剤として、１ｇあたりＴＬＲシグナル阻害物質を通常約０.１乃至約１００mg含有する軟膏剤として、用いることもできる。【０２３０】
ＴＬＲシグナル阻害物質は、油性または水性の固状、半固状あるいは液状の坐剤とすることもできる。坐剤を製造する際の油性基剤としては、例えば高級脂肪酸のグリセライド（例、カカオ脂、ウィテップゾール類（ダイナマイトノーベル社製）など）、中級脂肪酸（例、ミグリオール酸（ダイナマイトノーベル社製）など）、あるいは植物油（例、ゴマ油、大豆油、綿実油など）などが適宜用いられる。また水性基剤としては、例えばポリエチレングリコール類、プロピレングリコールなどが用いられ、水性ゲル基剤としては、例えば天然ガム類、セルロース誘導体、ビニール重合体、アクリル酸重合体などが適宜用いられる。【０２３１】
本発明においては、シクロアルケン化合物または化合物Ａ（特に、参考例Ｂ６６の化合物７２（エチル (6R)-6-[(2-クロロ-4-フルオロアニリノ)スルホニル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート）またはその塩を、当該化合物および緩衝剤を含有するｐＨが約３.７〜約５．５に調整された乳化組成物（以下、乳化組成物Ａと略記する）として使用するのが望ましい。【０２３２】
乳化組成物Ａによれば、シクロアルケン化合物または化合物Ａ（以下、本発明の化合物）を、乳化剤で構成された組成物の成分として有効に使用できる。
本発明の化合物は油相の中に液体状態または固体状態で存在していてもよく、乳化組成物Ａは水中油型（Ｏ／Ｗ型）またはＳ／Ｏ／Ｗ型の乳化組成物である。【０２３３】
乳化組成物Ａは、例えば、乳化剤を用いて製造することができる。
乳化組成物Ａは、具体的には、油成分、乳化剤、および本発明の化合物を含む分散相粒子と、この分散相粒子が分散された緩衝剤を含む水とで構成されている。分散相粒子とは、互いに混ざり合わない２つの液体のうちの一方が、他方に微粒子として存在する分散相である。【０２３４】
油成分としては、製薬技術分野における脂肪乳剤の調製に通常用いられる製薬上許容され得る全ての油脂類が使用可能である。油脂類としては、例えば、植物油、植物油の部分水素添加油、エステル交換反応で得られる油脂（単酸基グリセライド（simple glyceride）又は混酸基グリセライド（mixed glyceride））、および中鎖脂肪酸グリセリンエステルなどが挙げられる。【０２３５】
前記油脂類には、炭素数６〜３０程度（好ましくは６〜２２程度）の脂肪酸のグリセリンエステルが含まれる。前記脂肪酸としては、例えば、カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ベヘン酸などの飽和脂肪酸、パルミトオレイン酸、オレイン酸、リノール酸、アラキドン酸、エイコサペンタン酸、ドコサヘキサエン酸などの不飽和脂肪酸が例示される。【０２３６】
植物油のうち好ましい油成分には、例えば、大豆油、綿実油、ナタネ油、ピーナッツ油、サフラワー油、ゴマ油、米ヌカ油、コーン胚芽油、ヒマワリ油、ケシ油、オリーブ油などの植物油などが含まれる。これらの植物油のうち大豆油などが好ましく用いられる。【０２３７】
また、油脂類として、炭素数６〜１４程度（好ましくは８〜１２程度）の中鎖脂肪酸のトリグリセライドも使用可能である。好ましい中鎖脂肪酸グリセリンエステルには、例えば、「ミグリオール８１０」、「ミグリオール８１２」（ともにヒュルス（Ｈｕｌｓ）社製、ミツバ貿易（株）から入手できる）などのカプリル酸／カプリン酸トリグリセライド（Caprylic/Capric triglycerides）、例えば、「パナセート８００」（日本油脂（株）製）などのカプリル酸トリグリセライド（グリセリントリカプリル酸エステル）などが含まれる。【０２３８】
乳化組成物Ａにおける油成分の使用量は、組成物全体に対して、例えば、約１〜約３０重量％、好ましくは約２〜約２５重量％、さらに好ましくは約２．５〜約２２．５重量％程度である。【０２３９】
前記乳化剤としては、製薬上許容されるいずれの乳化剤を使用することができる。特に、製薬上許容されるリン脂質および非イオン性界面活性剤が好適である。乳化剤は、それぞれ単独で又は二種以上の混合物として使用できる。【０２４０】
リン脂質には、例えば、天然で得られるリン脂質（例えば、卵黄レシチン、大豆レシチンなど）、これらの水素添加生成物、又は合成的に得られるリン脂質（例えば、フォスファチジルコリン、フォスファチジルエタノールアミン類、フォスファチジン酸、フォスファチジルセリン、フォスファチジルイノシトール、フォスファチジルグリセロールなど）などが含まれる。これらのリン脂質のうち、卵黄レシチン、大豆レシチン、並びに卵黄および大豆由来のフォスファチジルコリンが好ましい。特に好ましいリン脂質はレシチンである。さらに合成リン脂質の中では、アニオン性リン脂質が好ましく、アニオン性合成リン脂質としては、具体的には、ジミリストイルフォスファチジルグリセロール、ジパルミトイルフォスファチジルグリセロール、ジステアロイルフォスファチジルグリセロール、ジオレオイルフォスファチジルグリセロール、オレオイルパルミトイルフォスファチジルグリセロール、ジオクタノイルフォスファチジン酸、ジデカノイルフォスファチジン酸、ジラウロイルフォスファチジン酸、ジミリストイルフォスファチジン酸、ジパルミトイルフォスファチジン酸、ジヘプタデカノイルフォスファチジン酸、ジステアロイルフォスファチジン酸、ジオレオイルフォスファチジン酸、アラキドニルステアロイルフォスファチジン酸、ジパルミトイルフォスファチジルセリン、ジオレオイルフォスファチジルセリン、ジミリストイルフォスファチジルイノシトール、ジパルミトイルフォスファチジルイノシトール、ジステアロイルフォスファチジルイノシトール、ジオレオイルフォスファチジルイノシトール、ジミリストイルフォスファチジルセリン、ジステアロイルフォスファチジルセリンなどのアニオン性合成リン脂質が用いられ、特にジミリストイルフォスファチジルグリセロールが好適である。
これらアニオン性合成リン脂質は、自体公知の方法を用いて化学合成することもできるし、精製により得ることもできる。【０２４１】
非イオン性界面活性剤としては、分子量８００〜２００００程度の高分子界面活性剤、例えば、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン共重合体、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンアルキルアリールエーテル、硬化ヒマシ油ポリオキシエチレン誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン誘導体、ポリオキシエチレンソルビトール誘導体、ポリオキシエチレンアルキルエーテルサルフェートなどが挙げられる。【０２４２】
リン脂質および非イオン性界面活性剤の乳化剤は、それぞれ単独で又は二種以上の混合物として使用できる。また、市販されているリン脂質を使用しても良い。
乳化組成物Ａにおける乳化剤の総使用量は、組成物全体に対して、通常約０．１〜約１０％（Ｗ／Ｖ）、好ましくは約０．２〜約７％（Ｗ／Ｖ）、さらに好ましくは約０．５〜約５％（Ｗ／Ｖ）程度である。このうちアニオン性合成リン脂質は、組成物全体に対して約０．０００１〜約５％（Ｗ／Ｖ）程度である。【０２４３】
乳化組成物Ａにおいて、油成分に対する乳化剤の割合は、例えば、約０．１〜約１５０重量％、好ましくは約０．５〜約１２５重量％、さらに好ましくは約１〜約１００重量％程度である。乳化剤は、油成分に対して、通常約１〜約１５重量％、特に約１〜約１０重量％程度使用される場合が多い。【０２４４】
本発明の乳化組成物Ａで使用される水は、医薬品として許容されるものであれば、特に制限はなく、例えば精製水、注射用水（注射用蒸留水）などが挙げられる。医薬品以外を製造する場合は、特に制限はない。
乳化組成物Ａにおける水の使用量は、組成物全体に対して、通常約４０〜約９９％（Ｗ／Ｖ）、好ましくは約５５〜約９８．８％（Ｗ／Ｖ）程度である。【０２４５】
乳化組成物Ａは、本発明の化合物（主薬）、油成分および乳化剤から成る分散相成分を、水と混合して乳化することにより調製でき、緩衝剤は乳化前に水相に添加してもよく、乳化後に乳化組成物に添加してもよい。必要に応じて、前記主薬の安定性を向上させるための安定化剤、浸透圧を調整するための等張化剤、乳化力を向上させるための乳化補助剤、乳化剤の安定性を向上させるための乳化安定剤などの添加剤を添加してもよい。【０２４６】
安定化剤としては、例えば、抗酸化剤（例えば、アスコルビン酸、トコフェロール、ソルビン酸、レチノールなど）、キレート剤（例えば、エデト酸、クエン酸、酒石酸など、およびその塩）などが挙げられる。安定化剤の使用量は、乳化組成物Ａ全体に対して、通常約０．００００１〜約１０％（Ｗ／Ｖ）、好ましくは約０．０００１〜約５％（Ｗ／Ｖ）程度である。【０２４７】
等張化剤には、例えば、グリセリン、糖アルコール、単糖類、二糖類、アミノ酸、デキストラン、アルブミンなどが含まれる。これらの等張化剤は一種又は二種以上混合して使用できる。【０２４８】
乳化補助剤としては、例えば、炭素数６〜３０程度の脂肪酸、これら脂肪酸の塩、前記脂肪酸のモノグリセリドなどが挙げられる。前記脂肪酸には、例えば、カプロン酸、カプリン酸、カプリル酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ベヘン酸、パルミトオレイン酸、オレイン酸、リノール酸、アラキドン酸、エイコサペンタン酸、ドコサヘキサエン酸などが含まれ、脂肪酸の塩には、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩などが含まれる。【０２４９】
乳化安定剤としては、例えば、コレステロール、コレステロールエステル、トコフェロール、アルブミン、脂肪酸アミド誘導体、多糖類、多糖類の脂肪酸エステルの誘導体などが使用できる。【０２５０】
乳化組成物Ａにおける本発明の化合物の濃度は、化合物の薬理活性又は血中動態により異なるが、通常、約０．００１〜約５％（Ｗ／Ｖ）、好ましくは約０．０１〜約２％（Ｗ／Ｖ）、さらに好ましくは約０．１〜約１．５％（Ｗ／Ｖ）程度である。また、乳化組成物Ａにおける本発明の化合物の含有量を組成物１００ｍｌ中、約１〜約５０００ｍｇ、好ましくは約１０〜約２０００ｍｇ、さらに好ましくは約１００〜約１５００ｍｇに設定することもできる。また、本発明の化合物の含有量を組成物全体に対して、約０．００１〜約９５重量％、好ましくは約０．０１〜約３０重量％、さらに好ましくは約０．１〜約３重量％に調整することもできる。【０２５１】
また、油成分と乳化剤とで構成された分散相に対する本発明の化合物の割合（重量％）は、通常、約０．００４７〜約２４％、好ましくは約０．０４７〜約９．４％程度である。【０２５２】
乳化組成物Ａは、ｐＨが約３．７〜約５．５、好ましくは約３．７〜約５．０、より好ましくは約４．０〜約５．０に調整されている。
ｐＨの調整剤としては、例えば、リン酸、炭酸、クエン酸、塩酸、水酸化ナトリウムなどが用いられるが、特に塩酸、水酸化ナトリウムなどが好ましい。【０２５３】
前記緩衝剤としては、製薬上許容されるいずれの緩衝剤も使用することができる。例えば、酢酸、氷酢酸、乳酸、クエン酸、リン酸、炭酸、ヒスチジン、グリシン、バルビタール、フタル酸、アジピン酸、アスコルビン酸、マエイン酸、コハク酸、酒石酸、グルタミン酸、安息香酸、アスパラギン酸およびその塩（例、カリウム、ナトリウムなど）、具体的には酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、リン酸１水素２ナトリウム、リン酸２水素１ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、さらに塩酸や水酸化ナトリウムなどを構成成分とする緩衝剤が好ましい。また、それぞれの緩衝剤を組み合わせて使用しても良い。特に、酢酸緩衝剤、氷酢酸緩衝剤、乳酸緩衝剤、クエン酸緩衝剤、リン酸緩衝剤より選ばれる１または２以上の緩衝剤を使用することが好ましい。
緩衝剤としては、（ｉ）酢酸または氷酢酸と酢酸ナトリウムの組み合わせ（酢酸緩衝剤または氷酢酸緩衝剤）、または（ii）乳酸と乳酸ナトリウムの組合せ（乳酸緩衝剤）などが好ましく用いられる。
緩衝剤の濃度は、通常約１００ｍＭ以下であり、具体的には約０．１ｍＭ〜約１００ｍＭ、好ましくは約０．２〜約５０ｍＭ、より好ましくは約５ｍＭ〜約４０ｍＭである。【０２５４】
ｐＨ調整剤とは、溶液のｐＨを目標とするｐＨに調整するために、添加する酸あるいはアルカリの化合物である。
一般的に注射剤に配合するｐＨ調整剤の配合量は、微量であり、日本で市販されている脂肪乳剤中のｐＨ調整剤としての水酸化ナトリウムの配合量は約０．５ｍＭ以下が多い。溶液の調整時に目的としたｐＨに調整可能であるが、酸あるいはアルカリの追加により溶液のｐＨが変化し易く、ｐＨを維持することは困難である。【０２５５】
緩衝剤とは、酸あるいはアルカリを添加した場合のｐＨの変化を緩める作用、すなわち緩衝作用を有している化合物である。多くの場合、弱酸とその塩、または弱塩基とその塩の混合溶液である。
乳化組成物Ａでは、緩衝剤を配合することにより、遊離脂肪酸の発生に影響を受けず、高圧蒸気滅菌時、長期間保存時に、乳化組成物のｐＨを一定に維持することが可能である。
一般的な注射剤に使用される緩衝剤の配合量は、緩衝作用を目的とする、例えば、日本で市販されている溶液注射剤中の酢酸緩衝剤の配合量は、約０．２ｍＭ〜約１００ｍＭ程度である。【０２５６】
乳化組成物Ａは、例えば、注射用組成物として使用するのが好ましい。
乳化組成物Ａは、基本的には公知の方法又はそれに準じる方法に従って製造できる。特に、乳化には、慣用の乳化技術が利用できるが、本発明の化合物を予め油成分に溶解乃至分散させておくのが好ましい。すなわち、油成分と乳化剤とを含む分散相（１）と、本発明の化合物（２）との混合液を、水中に分散することにより、Ｏ／Ｗ型またはＳ／Ｏ／Ｗ型乳剤で構成された組成物を製造できる。緩衝剤の添加は、乳化前に水相に加えても、乳化後に乳剤に加えても製造できる。【０２５７】
さらに好ましい方法には、例えば、主薬、油成分、乳化剤、必要によっては等張化剤などの添加剤を含む混合液と、緩衝剤を含む水との不均質混合液を、乳化機を用いて均質化処理して粗乳化液を調製し、必要に応じて水を添加し、更に上記乳化機を用いて均質化処理した後、フィルターなどの濾過手段で大粒子を除去することにより、水中油型組成物を調製する方法が含まれる。前記混合液は、加温、例えば、約３０〜約９０℃、好ましくは約４０〜約８０℃程度の温度に加温して主薬を溶解又は分散する場合が多い。また、前記混合液と水との不均質混合液を乳化するための乳化機としては、慣用の装置、例えば、加圧噴射型ホモジナイザー、超音波ホモジナイザーなどのホモジナイザー、高速回転型ミキサーなどのホモミキサーなどが使用できる。粒子径が約５μｍ以上の大粒子を除去するため、均質化処理した乳化液は、フィルターなどの濾過手段に供する場合が多い。【０２５８】
乳化組成物Ａにおいて、本発明の化合物が溶解した分散相の粒度分布は、例えば、約０．０１〜約７μｍ、好ましくは約０．０２〜約５μｍ程度である場合が多い。さらに、エマルジョンの安定性および投与後の生体内分布の観点から、本発明の化合物が溶解した分散相粒子の平均粒子径は、例えば、約０．０２５〜約０．７μｍ、好ましくは約０．０５〜約０．４μｍ程度である。【０２５９】
本明細書において使用される平均粒子径とは、体積分布に基づく平均粒子径を意味し、分散相粒子をレーザー回折・錯乱法を測定原理としてレーザー回折式粒度分布測定装置により測定した平均粒子径である。【０２６０】
乳化組成物Ａは、自体公知の方法を用いて、パイロゲンを除去することができる。
乳化組成物Ａは、必要に応じて、窒素ガス置換した後、滅菌、密封される。
乳化組成物Ａは緩衝剤を加えてｐＨを約３．７〜約５．５に調整させているので、オートクレーブ等で滅菌した後も、また長期間保存した後も、組成物のｐＨや分散相粒子の平均粒子径がほとんど変化せず安定であり、本発明の化合物および乳化組成物Ａの安定性が優れている。また、乳化組成物Ａは、オートクレーブ等で滅菌した後も、また長期間保存した後も、可視的に認められる遊離の油滴は生じず、分散相粒子とこの分散相粒子が分散された水とが相分離せず安定である。【０２６１】
さらに、乳化組成物Ａは、本発明の化合物の濃度を高めることができるとともに、分散相粒子の粒子径を制御することにより、血液での滞留性、血管透過性および炎症部位に対する移行性を高めることができる。そのため、本発明の化合物の体内動態・体内分布を改善できるとともに、標的化が可能になり、より有効で副作用が抑制された薬物の投与が可能となる。従って、乳化組成物Ａは、特に、静脈内投与により対象疾患を治療する上で有用である。【０２６２】
ＴＬＲシグナル阻害物質としてシクロアルケン化合物または化合物Ａを使用した場合の投与量は、年齢、体重、症状、剤形、投与方法、投与期間などにより異なるが、例えば、炎症性疾患の患者（成人、体重約６０ｋｇ）一人あたり、通常、化合物Ａ等として１日約０．０１ないし約１０００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．０１ないし約１００ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約０．１ないし約１００ｍｇ／ｋｇ、とりわけ約０．１ないし約５０ｍｇ／ｋｇを、なかでも約１．５ないし約３０ｍｇ／ｋｇを１日１回から数回に分けて経口または非経口投与される。もちろん、前記したように投与量は種々の条件で変動するので、前記投与量より少ない量で十分な場合もあり、また範囲を超えて投与する必要のある場合もある。【０２６３】
本発明の併用剤の投与量は、化合物の種類、年齢、体重、症状、剤形、投与方法、投与期間などにより異なるが、例えば、炎症性疾患の患者（成人、体重約６０ｋｇ）一人あたり、通常、ＴＬＲシグナル阻害物質および併用薬物として、それぞれ１日約０．０１ないし約１０００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．０１ないし約１００ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約０．１ないし約１００ｍｇ／ｋｇ、とりわけ約０．１ないし約５０ｍｇ／ｋｇを、なかでも約１．５ないし約３０ｍｇ／ｋｇを１日１回から数回に分けて静脈投与される。もちろん、前記したように投与量は種々の条件で変動するので、前記投与量より少ない量で十分な場合もあり、また範囲を超えて投与する必要のある場合もある。【０２６４】
併用薬物は、副作用が問題とならない範囲でどのような量を設定することも可能である。併用薬物としての一日投与量は、症状の程度、投与対象の年齢、性別、体重、感受性差、投与の時期、間隔、医薬製剤の性質、調剤、種類、有効成分の種類などによって異なり、特に限定されないが、薬物の量として通常、たとえば経口投与で哺乳動物１ｋｇ体重あたり約０．００１〜２０００ｍｇ、好ましくは約０．０１〜５００ｍｇ、さらに好ましくは、約０．１〜１００ｍｇ程度であり、これを通常１日１〜４回に分けて投与する。【０２６５】
本発明の併用剤を投与するに際しては、同時期に投与してもよいが、併用薬物を先に投与した後、ＴＬＲシグナル阻害物質を投与してもよいし、ＴＬＲシグナル阻害物質を先に投与し、その後で併用薬物を投与してもよい。時間差をおいて投与する場合、時間差は投与する有効成分、剤形、投与方法により異なるが、例えば、併用薬物を先に投与する場合、併用薬物を投与した後１分〜３日以内、好ましくは１０分〜１日以内、より好ましくは１５分〜１時間以内にＴＬＲシグナル阻害物質を投与する方法が挙げられる。ＴＬＲシグナル阻害物質を先に投与する場合、ＴＬＲシグナル阻害物質を投与した後、１分〜１日以内、好ましくは１０分〜６時間以内、より好ましくは１５分から１時間以内に併用薬物を投与する方法が挙げられる。
【実施例】
【０２６６】
以下、参考例、実施例および試験例を記載し、本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されない。
1Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、内部基準としてテトラメチルシランを用いてバリアンジェミニ２００（２００ＭＨｚ）型スペクトルメーターで測定し、全δ値をppm で示した。混合溶媒において（  ）内に示した数値は、各溶媒の容量混合比である。％は、特記しない限り重量パーセントを意味する。またシリカゲルクロマトグラフィーにおける溶媒の比は、混合する溶媒の容量比を示す。【０２６７】
高極性ジアステレオマーとは、同一条件下（例えば、溶媒として酢酸エチル／ヘキサンなどを用いることができる）で、順相薄層クロマトグラフィーのＲｆ値を比較した場合にＲｆ値が小さいほうのジアステレオマーを意味し、低極性ジアステレオマーとはＲｆ値が大きいほうのジアステレオマーを意味する。
融点は柳本社製融点測定装置を用いて測定した。粉末Ｘ線結晶回折のデータは線源としてＣｕ−Ｋα1線を用い、ＲＩＮＴ２５００型（理学電気（株））を用いて測定した。【０２６８】
実施例中の各記号は次のような意味を有する。
ｓ：シングレット、ｄ：ダブレット、ｔ：トリプレット、ｑ：クワルテット、ｄｄ：ダブルダブレット、ｔｔ：トリプルトリプレット、ｍ：マルチプレット、ｂｒ：幅広い、Ｊ：カップリング定数
以下の参考例ＡはＷＯ９９／４６２４２の参考例に、参考例ＢはＷＯ９９／４６２４２の実施例に、参考例ＣはＷＯ０１／１０８２６の参考例に、参考例ＤはＷＯ０１／１０８２６の実施例に従って製造できる。【０２６９】
〔参考例Ａ〕
参考例Ａ１  エチル 2-スルホ-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート
参考例Ａ２  エチル 2-クロロスルホニル-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート
参考例Ａ３  エチル 2-クロロスルホニル-1-シクロペンテン-1-カルボキシラート
参考例Ａ４  エチル 2-クロロスルホニル-1-シクロヘプテン-1-カルボキシラート
参考例Ａ５  6-[N-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボン酸 ナトリウム塩
参考例Ａ６  1-(3-フルオロ-4-ニトロフェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール
参考例Ａ７  1-(4-アミノ-3-フルオロフェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール
参考例Ａ８  4-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-3-クロロ安息香酸 メチルエステル
参考例Ａ９  4-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-3-クロロ安息香酸
参考例Ａ１０  tert-ブチル N-(4-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-クロロベンゾイル)グリシナート
参考例Ａ１１  tert-ブチル N-(4-アミノ-3-クロロベンゾイル)グリシナート
参考例Ａ１２  6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボン酸
参考例Ａ１３  エチル  2-メルカプト-5-フェニル-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート
参考例Ａ１４  エチル  2-クロロスルホニル-5-フェニル-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート
参考例Ａ１５  エチル  5-tert-ブチル-2-メルカプト-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート
参考例Ａ１６  エチル  5-tert-ブチル-2-クロロスルホニル-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート
参考例Ａ１７  エチル  5,5-ジメチル-2-メルカプト-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート
参考例Ａ１８  エチル  2-クロロスルホニル-5,5-ジメチル-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート【０２７０】
〔参考例Ｂ〕
参考例Ｂ１  エチル 6-[N-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート（化合物1)
参考例Ｂ２  エチル 6-[N-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-N-メチルスルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート（化合物2)
参考例Ｂ３  エチル 6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート（化合物3)
参考例Ｂ４  エチル 6-[N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート（化合物4)
参考例Ｂ５  エチル 6-[N-(4-ニトロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート（化合物5）
参考例Ｂ６  エチル 6-(N-フェニルスルファモイル)-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート（化合物6)
エチル2-(N-フェニルスルファモイル)-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート（化合物7)
参考例Ｂ７  エチル 2-[N-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート（化合物9）
参考例Ｂ８  2-(4-メトキシフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1,2−ベンゾイソチアゾール−3（2Ｈ）−オン 1,1−ジオキシド（化合物67）
エチル2-[N-(4-メトキシフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート（化合物8)
参考例Ｂ９  エチル 6-[N-(2-フルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート（化合物10)
参考例Ｂ１０  エチル 6-[N-(3-フルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート（化合物11）【０２７１】
参考例Ｂ１１  2−(4−フルオロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1,2−ベンズイソチアゾール−3（2Ｈ）−オン 1,1−ジオキシド（化合物68）
エチル6-[N-(4-フルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート（化合物12)
エチル2-[N-(4-フルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート（化合物18)
参考例Ｂ１２  エチル 6-[N-(2,6-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート（化合物13)
参考例Ｂ１３  エチル 6-[N-(2,3-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート（化合物14)
参考例Ｂ１４  エチル 6-[N-(2,5-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート（化合物15)
参考例Ｂ１５  エチル 6-[N-(3,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート（化合物16)
参考例Ｂ１６  エチル 6-[N-(3,5-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート（化合物17)
参考例Ｂ１７  l-エチル 6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物19)
d-エチル 6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物20)
参考例Ｂ１８  エチル 6-[N-(2-エトキシカルボニルフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物21)
参考例Ｂ１９  メチル 6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物22)
参考例Ｂ２０  プロピル 6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物23)【０２７２】
参考例Ｂ２１  メチル 6-[N-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物24)
参考例Ｂ２２  イソプロピル 6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物25)
参考例Ｂ２３  エチル 6-[N-(2-メトキシカルボニルフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物26)
参考例Ｂ２４  エチル 6-[N-(2-フルオロ-4-メチルフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物27)
参考例Ｂ２５  エチル 6-[N-(2-クロロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (化合物28)
参考例Ｂ２６  エチル 6-[N-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (化合物29)
参考例Ｂ２７  エチル 6-[N-(4-クロロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (化合物 30)
参考例Ｂ２８  エチル 6-[N-(2,3,4-トリフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (化合物31)
参考例Ｂ２９  イソブチル 6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物32)
参考例Ｂ３０  ブチル 6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物33)【０２７３】
参考例Ｂ３１  エチル 6-[N-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (化合物34)
参考例Ｂ３２  エチル 6-[N-(2,4-ジクロロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (化合物35)
参考例Ｂ３３  エチル 6-[N-(2-アセトキシフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (化合物36)
参考例Ｂ３４  エチル 6-[N-(3-クロロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (化合物37)
参考例Ｂ３５  エチル 6-[N-(2,3-ジクロロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (化合物38)
参考例Ｂ３６  エチル 6-[N-(2-エチルフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (化合物39)
参考例Ｂ３７  エチル 6-[N-[4-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル]スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (化合物40)
参考例Ｂ３８  エチル 6-[N-(2,5-ジクロロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (化合物41)
参考例Ｂ３９  エチル 6-[N-(2-トリフルオロメトキシフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物42)
参考例Ｂ４０  エチル 6-[N-(2,4,5-トリフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (化合物43)【０２７４】
参考例Ｂ４１  エチル 6-[N-[4-(2H-テトラゾール-2-イル)フェニル]スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (化合物44)
参考例Ｂ４２  エチル 6-[N-(2-クロロ-4-メチルフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (化合物45)
参考例Ｂ４３  エチル 6-[N-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (化合物46)
参考例Ｂ４４  エチル 6-[N-(2,6-ジクロロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (化合物47)
参考例Ｂ４５  エチル 6-[N-[4-(1H-テトラゾール-1-イル)フェニル]スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (化合物48)
参考例Ｂ４６  エチル 6-[N-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)フェニル]スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (化合物49)
参考例Ｂ４７  エチル 6-[N-(2-トリフルオロメチルフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (化合物50)
参考例Ｂ４８  エチル 6-[N-(4-メトキシカルボニルフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (化合物51)
参考例Ｂ４９  ベンジル 6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物52)
参考例Ｂ５０  エチル 6-[N-[4-[2,3-ビス(tert-ブトキシカルボニル)グアニジノメチル]フェニル]スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物53)【０２７５】
参考例Ｂ５１  エチル 6-[N-(2-クロロ-4-メトキシカルボニルフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (化合物54)
参考例Ｂ５２  エチル 6-[N-(2-クロロ-4-シアノフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (化合物55)
参考例Ｂ５３  2-ヒドロキシエチル 6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物56)
参考例Ｂ５４  エチル 6-[N-[2-フルオロ-4-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)フェニル]スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (化合物57)
参考例Ｂ５５  エチル 2-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロペンテン-1-カルボキシラート(化合物66)
エチル5-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロペンテン-1-カルボキシラート(化合物58)
参考例Ｂ５６  tert-ブチル [6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-イル]カルボニルオキシアセタート(化合物59)
参考例Ｂ５７  [6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-イル]カルボニルオキシ酢酸(化合物60)
参考例Ｂ５８  エチル 7-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘプテン-1-カルボキシラート(化合物61)
参考例Ｂ５９  エチル 6-[N-[2-クロロ-4-(N-tert-ブトキシカルボニルメチルカルバモイル)フェニル]スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (化合物62)
参考例Ｂ６０  エチル 6-[N-[2-クロロ-4-(N-エトキシカルボニルメチルカルバモイル)フェニル]スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (化合物63)【０２７６】
参考例Ｂ６１  エチル 5-[N-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロペンテン-1-カルボキシラート(化合物64)
参考例Ｂ６２  2-[4-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロポキシ)フェニル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1,2-ベンズイソチアゾール-3(2H)-オン  1,1-ジオキシド (化合物69)
参考例Ｂ６３  エチル 7-[N-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘプテン-1-カルボキシラート(化合物65)
参考例Ｂ６４  2-(2,4-ジフルオロフェニル)-5,6,7,7a-テトラヒドロ-1,2-ベンゾイソチアゾール-3(2H)-オン 1,1-ジオキシド(化合物70)
参考例Ｂ６５  エチル 6-[N-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (化合物29)
参考例Ｂ６６  エチル (6S)-6-[(2-クロロ-4-フルオロアニリノ)スルホニル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(l-エチル 6-[N-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート)(化合物71)
エチル(6R)-6-[(2-クロロ-4-フルオロアニリノ)スルホニル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(d-エチル 6-[N-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート)(化合物72)
参考例Ｂ６７  エチル  6-[N-(2-ブロモ-4-フルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物73)
参考例Ｂ６８  エチル  6-[N-(4-ブロモ-2-クロロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物74)
参考例Ｂ６９  エチル  6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-3-フェニル-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラートの高極性ジアステレオマー(化合物75)および低極性ジアステレオマー(化合物76)
参考例Ｂ７０  エチル  6-[N-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)スルファモイル]-3-フェニル-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラートの高極性ジアステレオマー(化合物77)および低極性ジアステレオマー(化合物78)【０２７７】
参考例Ｂ７１  エチル  6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-3-tert-ブチル-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラートの高極性ジアステレオマー (化合物79)および低極性ジアステレオマー (化合物80)
参考例Ｂ７２  エチル  6-[N-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)スルファモイル]-3-tert-ブチル-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラートの高極性ジアステレオマー (化合物81)および低極性ジアステレオマー (化合物82)
参考例Ｂ７３  エチル  6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-3,3-ジメチル-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物83)
参考例Ｂ７４  エチル  6-[N-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)スルファモイル]-3,3-ジメチル-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物84)
参考例Ｂ７５  エチル  3-ブロモ-6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (化合物85)
化合物１〜８５の化学構造式を表１〜表１２に示す。【０２７８】
【表１】
2007123186.tif 000043
【０２７９】
【表２】
2007123186.tif 000044
【０２８０】
【表３】
2007123186.tif 000045
【０２８１】
【表４】
2007123186.tif 000046
【０２８２】
【表５】
2007123186.tif 000047
【０２８３】
【表６】
2007123186.tif 000048
【０２８４】
【表７】
2007123186.tif 000049
【０２８５】
【表８】
2007123186.tif 000050
【０２８６】
【表９】
2007123186.tif 000051
【０２８７】
【表１０】
2007123186.tif 000052
【０２８８】
【表１１】
2007123186.tif 000053
【０２８９】
【表１２】
2007123186.tif 000054
【０２９０】
〔参考例Ｃ〕
参考例Ｃ１  エチル  6-(ベンジルスルファニル)-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート参考例Ｃ２  エチル  6-[(4-メトキシベンジル)スルファニル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート
参考例Ｃ３  エチル  6-[(2,4-ジフルオロベンジル)スルファニル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート
参考例Ｃ４  エチル  6-[(2-クロロ-4-フルオロベンジル)スルファニル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート
参考例Ｃ５  エチル  5-ヒドロキシ-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキシラート
参考例Ｃ６  エチル  5-スルファニル-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキシラート
参考例Ｃ７  4-(エトキシカルボニル)-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-スルホン酸
参考例Ｃ８  エチル  5-(クロロスルホニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキシラート【０２９１】
〔参考例Ｄ〕
参考例Ｄ１  エチル  6-(ベンジルスルホニル)-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物１')
参考例Ｄ２  エチル  6-[(4-メトキシベンジル)スルホニル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物２')
参考例Ｄ３  エチル  6-[(2,4-ジフルオロベンジル)スルホニル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物３')
参考例Ｄ４  エチル  6-[(2-クロロ-4-フルオロベンジル)スルホニル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物４')
参考例Ｄ５  エチル  (-)-6-[(2-クロロ-4-フルオロベンジル)スルホニル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物５')
エチル  (＋)-6-[(2-クロロ-4-フルオロベンジル)スルホニル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物６')
参考例Ｄ６  エチル  3-[(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキシラート(化合物７')
参考例Ｄ７  エチル  3-[(2-クロロ-4-フルオロフェニル)スルファモイル]-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキシラート(化合物８')【０２９２】
化合物１'〜８'の化学構造式を表１３、表１４に示す。【０２９３】
【表１３】
2007123186.tif 000055
【０２９４】
【表１４】
2007123186.tif 000056
【０２９５】
実施例１
大豆油２２０ｇに参考例Ｂ６６の化合物７２を１１ｇ溶解し、卵黄レシチン１３．２ｇおよびジミリストイルフォスファチジルグリセロール２．２ｇを溶解した。グリセリン２４．７ｇを蒸留水に溶解し、最終濃度が酢酸１１．２ｍＭ、酢酸ナトリウム８．８ｍＭとなるように酢酸緩衝剤を混合溶解した。これらを混合し、粗乳化後、高圧ホモジュナイザー（ラニーベンチトップホモジュナイザー）を用いて８０００ｐｓｉの圧力で、精乳化した。得られた乳化組成物を、２０ｍＬ用バイアルに２０ｍＬ充填後、窒素置換し、ゴム栓およびプラスチックキャップで密栓し、１２１℃以上で１５分間以上オートクレーブ滅菌処理し、上記処方１の組成を有する乳化組成物を得た。【０２９６】
次に、対照として、大豆油３４０ｇに化合物７２を１７ｇ溶解し、卵黄レシチン２０．４ｇおよびジミリストイルフォスファチジルグリセロール３．４ｇを溶解した。グリセリン３８．２５ｇを蒸留水に溶解した。これらを混合し、粗乳化後、高圧ホモジュナイザー（ラニーベンチトップホモジュナイザー）を用いて８０００ｐｓｉの圧力で、精乳化した。得られた乳化組成物を、２０ｍＬ用バイアルに２０ｍＬ充填後、窒素置換し、ゴム栓およびプラスチックキャップで密栓し、１２１℃以上で１５分間以上オートクレーブ滅菌処理し、上記対照処方２の組成を有する乳化組成物を得た。それぞれの処方を表１５に示す。【０２９７】
【表１５】
2007123186.tif 000057
【０２９８】
実施例２
実施例１で得られた処方１及び対照処方２の乳化組成物を、２５℃に保存し、経時的に、性状、ｐＨ、平均粒子径を測定した。粒子径は、Ｍａｌｖｅｒｎ Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ  Ｓで測定した。その結果を、表１６に示す。【０２９９】
【表１６】
2007123186.tif 000058
【０３００】
酢酸緩衝剤を含む処方１では、滅菌前後でｐＨが変化せず、２５℃での長期保存においても、ｐＨがほとんど変化せず、処方１は性状、ｐＨ、平均粒子径とも安定であった。対照処方２では、滅菌前後でｐＨが、４．６から４．０に低下し、さらに２５℃で３箇月の保存により、ｐＨが３．６に低下した。ｐＨの低下により、乳化組成物の不安定化が起こり、２５℃で６箇月の保存により、分散相粒子と、分散相粒子が分散した水が、相分離起こしたため性状が不適となり、平均粒子径が０．８μｍに増加した。このように化合物７２含有の乳化組成物に、酢酸緩衝剤を配合することにより、滅菌時のpH低下、長期保存時のpH低下を改善することが可能となった。【０３０１】
実施例３
大豆油１２ｋｇに化合物７２を６００ｇ溶解し、精製卵黄レシチン７２０ｇおよびジミリストイルフォスファチジルグリセロール１２０ｇを５０〜６０℃で溶解した。蒸留水２０ｋｇにグリセリン１３５０ｇを溶解し、氷酢酸４０．３５ｇ、酢酸ナトリウム・３水和物７１．８５ｇを５０〜６０℃で混合溶解した。これらを混合し、ホモジュナイザーポリトロン（ULTRA TURRAX）を用いて５分間粗乳化した。次に、高圧ホモジュナイザーMicronLab40（APV Gaulin）を用いて８０００ｐｓｉの圧力、８パスで精乳化した。化合物７２の溶解および乳化は、窒素気流下で実施した。得られた乳化組成物をポアサイズ４．５μｍのメンブレンフィルターでろ過し、２０ｍＬ用バイアルに２０ｍＬ充填後、窒素置換し、ゴム栓およびプラスチックキャップで密栓した。これを１２１℃以上で１５分間以上オートクレーブ滅菌処理し、上記組成を有する乳化組成物処方３を得た。【０３０２】
次に、対照として、大豆油１２ｋｇに化合物７２を６００ｇ溶解し、精製卵黄レシチン７２０ｇおよびジミリストイルフォスファチジルグリセロール１２０ｇを５０〜６０℃で溶解した。蒸留水３５ｋｇにグリセリン１３５０ｇを５０〜６０℃で混合溶解した。これらを混合し、ホモジュナイザーポリトロン（ULTRA TURRAX）を用いて５分間粗乳化した。
次に、高圧ホモジュナイザーMicronLab40（APV Gaulin）を用いて８０００ｐｓｉの圧力、８パスで精乳化した。化合物７２の溶解および乳化は、窒素気流下で実施した。得られた乳化組成物をポアサイズ５μmのメンブレンフィルターでろ過し、２０ｍＬ用バイアルに２０ｍＬ充填後、窒素置換し、ゴム栓およびプラスチックキャップで密栓した。これを１２１℃以上で１５分間以上オートクレーブ滅菌処理し、上記組成を有する乳化組成物の対照処方４を得た。それぞれの処方を表１７に示す。【０３０３】
【表１７】
2007123186.tif 000059
【０３０４】
実施例４
実施例３で得られた処方３及び対照処方４の乳化組成物を、２５℃に保存し、経時的に、性状、ｐＨ、平均粒子径を測定した。処方３の平均粒子径は、Ｍａｌｖｅｒｎ Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ  ２０００、対照処方４はＭａｌｖｅｒｎ Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ  Ｓで測定した。その結果を、表１８に示す。【０３０５】
【表１８】
2007123186.tif 000060
【０３０６】
酢酸緩衝剤を含む処方３では、乳化滅菌前後でｐＨが一定で、２５℃で１８箇月の長期保存後もｐＨが低下せず、性状および平均粒子径も変化はなく、非常に安定であった。
対照処方４では、２５℃で３箇月保存後に、ｐＨが低下し、６箇月保存後には乳化組成物表面に遊離の油滴を認めたため性状が不適となり、平均粒子径も３．６μｍに増加した。したがって、このように化合物７２含有の乳化組成物に、２０ｍＭの酢酸緩衝剤を配合することにより、乳化組成物の調製時、滅菌時、長期保存時にｐＨが低下しない乳化組成物を得ることができた。これにより、著しく安定な乳化組成物を調製することが可能となった。【０３０７】
実施例５
対照処方２と同一比率で、種々の緩衝剤を含んでいる全量２５ｍLの処方を調整するため、グリセリンと蒸留水からなる水相に、種々の濃度の緩衝剤を加えて溶解した。それぞれの緩衝剤の組成は、酢酸緩衝剤は酢酸と酢酸ナトリウム、乳酸緩衝剤は乳酸と乳酸ナトリウム、クエン酸緩衝剤はクエン酸とクエン酸ナトリウム、リン酸−クエン酸緩衝剤はリン酸１水素２ナトリウムとクエン酸、リン酸緩衝剤はリン酸２水素１ナトリウムとリン酸１水素２ナトリウム、炭酸緩衝剤は炭酸ナトリウムと炭酸水素ナトリウムからなり、表１９−２２に記載の濃度で配合した。次に、大豆油に、化合物７２、卵黄レシチンおよびジミリストイルフォスファチジルグリセロールを溶解した。これらを混合し、ホモジュナイザー（Ultraturrax T25 S1-Janke & Kunkel blade homogenizer）で粗乳化後、ソニケーター(Vibracell Ultrasonicator)で乳化組成物を調製した。得られた乳化組成物をポアサイズ５μmのメンブレンフィルターでろ過し、２０ｍＬ用バイアルに２０ｍＬ充填後、窒素置換し、ゴム栓およびプラスチックキャップで密栓し、１２１℃以上で１５分間以上オートクレーブ滅菌処理し、種々の緩衝剤を配合する乳化組成物を得た。各乳化組成物のｐＨを、オートクレーブ処理前および実施後で調査した。【０３０８】
その結果を表１９〜２２に示す。化合物７２を配合する乳化組成物は、酢酸緩衝剤、乳酸緩衝剤、クエン酸緩衝剤、リン酸―クエン酸緩衝剤を５ｍＭから３２ｍＭで配合することにより、高圧蒸気滅菌処理によりｐＨがほとんど変化しないｐＨ４〜５の乳化組成物が得られた。
また、緩衝液を配合して乳化組成物のｐＨを６に調整した場合は、リン酸緩衝剤、炭酸緩衝剤、クエン酸緩衝剤を使用した際でも、高圧蒸気滅菌処理によりｐＨが著しく低下した。炭酸緩衝剤では、高圧蒸気滅菌前においてｐＨが約７に変動した。【０３０９】
【表１９】
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【０３１０】
【表２０】
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【０３１１】
【表２１】
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【０３１２】
【表２２】
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【０３１３】
比較例１
対照処方２と同一比率で、ｐＨ調整剤として水酸化ナトリウムを種々の濃度で含んでいる全量２５ｍLの処方を調整するため、グリセリンと蒸留水からなる水相に、水酸化ナトリウムの最終濃度が０、０．５、０．７５、１、１．５、２．０ｍＭとなるようにそれぞれ溶解した。次に、大豆油に、化合物７２、卵黄レシチンおよびジミリストイルフォスファチジルグリセロールを溶解した。これらを混合し、ホモジュナイザー（Ultraturrax T25 S1-Janke & Kunkel blade homogenizer）で粗乳化後、ソニケーター(Vibracell Ultrasonicator)で乳化組成物を調製した。得られた乳化組成物をポアサイズ５μｍのメンブレンフィルターでろ過し、２０ｍＬ用バイアルに２０ｍＬ充填後、窒素置換し、ゴム栓およびプラスチックキャップで密栓し、１２１℃以上で１５分間以上オートクレーブ滅菌処理し、ｐＨ調整剤として種々の濃度の水酸化ナトリウムを配合する乳化組成物を得た。各乳化組成物のｐＨを、オートクレーブ処理前および実施後で調査した。
その結果を表２３に示す。化合物７２を配合する乳化組成物は、無配合を含め、全ての濃度の水酸化ナトリウムを配合した場合に、滅菌後に著しいｐＨの低下を示した。【０３１４】
【表２３】
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【０３１５】
試験例１  LPS刺激による遺伝子誘導に対する発現抑制作用
マウスマクロファージ系細胞株RAW264.7細胞をTLR4アゴニストであるリポポリサッカライド（LPS）による種々のメディエーター産生に対する被験化合物１（参考例Ｂ６６の化合物７２）の抑制効果を調べた。実験前日、細胞が5x105個/ｍLになるように10％非働化ウシ胎児血清添加RPMI1640培地に懸濁後プレートに播種し、37℃、5％CO2/95％空気下で一晩培養した後、培地を1％非働化ウシ胎児血清添加RPMI1640培地に交換し、被験化合物１（終濃度100nM）及びLPS（終濃度10 ng/mL）を添加した。6時間培養後、定法によりRNAを調製しDNA Chip (Mu73A, Affimetrix社)及びGene Spring ver.4を用いて遺伝子解析を行なった。なお、被験物質は10ｍMとなるようにN,N‐ジメチルホルムアミドに溶かしたものを培地で希釈し添加した。解析した遺伝子の代表例の結果を表２４に示す。被験化合物１はLPS刺激により変動が見られた遺伝子については、解析したほぼ全ての遺伝子変動を抑制した。【０３１６】
【表２４−１】
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【０３１７】
【表２４−２】
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【０３１８】
試験例２  LPS刺激マクロファージからのメディエーター産生抑制作用
マウスマクロファージ系細胞株RAW264.7細胞を用い、TLR4アゴニストであるリポポリサッカライド（LPS）による種々のメディエーター産生に対する被験化合物１（参考例Ｂ６６の化合物７２）の抑制効果を調べた。実験前日、細胞が5x105個/ｍLになるように10％非働化ウシ胎児血清添加RPMI1640培地に懸濁し、96ウェルマイクロプレートに0.2mL/ウェルで播種した。37℃、5％CO2/95％空気下で一晩培養した後、培地を1％非働化ウシ胎児血清添加RPMI1640培地に交換し、被験化合物１、LPS（終濃度10 ng/mL）を添加した。更に一晩培養後、培養上清中のサイトカイン、ケモカイン、プロスタグランジンE2はELISAで、亜硝酸イオン（NOの安定代謝物）濃度は2,3-diaminonaphthaleneを用いた蛍光法で定量した。なお、被験化合物１は10ｍMとなるようにN，N‐ジメチルホルムアミドに溶かし、0.1mMとなるように1％非働化ウシ胎児血清添加RPMI1640培地で希釈し、さらに終濃度の10倍濃度となるまで培地で希釈し1/10添加した。結果を表２５に示す。被験化合物１は調べた全てのメディエーター産生を同等のIC50で抑制した。【０３１９】
【表２５】
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【０３２０】
試験例３  ヒト末梢血単核球からのメディエーター産生抑制作用
健常人３名から常法により末梢血単核球を分離し、10％非働化ウシ胎児血清添加RPMI1640培地に懸濁した後、8x104個/ウエルになるように96ウェルマイクロプレートに播種した。被験化合物２（参考例Ｄ７の化合物８’）、LPS（終濃度10 ng/mL）及びINFα (終濃度1U/mL)を添加し一晩培養後、培養上清中のTNF-α、IL-6及びIL-8を市販のELISAキットで定量した。なお、被験物質は10ｍMとなるようにN,N‐ジメチルホルムアミドに溶かした後終濃度の10倍濃度となるまで培地で希釈し1/10添加した。結果を表２６に示す。被検化合物２はTNFα、IL-6及びIL-8産生を同等のIC50で抑制した。また、3名の末梢血単核球において抑制活性の差は見られなかった。【０３２１】
【表２６】
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【０３２２】
試験例4  LPS刺激マクロファージからのサイトカイン産生抑制作用
マウスマクロファージ系細胞株RAW264.7細胞を用い、TLR4アゴニストであるリポポリサッカライド（LPS）による種々のサイトカイン産生に対する被験化合物１（参考例Ｂ６６の化合物７２）の抑制効果を調べた。実験前日、細胞が1x106個/ｍLになるように10％非働化ウシ胎児血清添加RPMI1640培地に懸濁し、96ウェルマイクロプレートに0.1mL/ウェルで播種した。37℃、5％CO2/95％空気下で一晩培養した後、培地を交換し、被験化合物１（終濃度100nM）、LPS（終濃度10 ng/mL）を添加した。更に一晩培養後、培養上清中のサイトカイン含量をBioPlexサイトカインアッセイ(バイオラッド社)で定量した。なお、被験化合物１は10ｍMとなるようにジメチルスルホキシド（DMSO）に溶かし、0.1mMとなるように1％非働化ウシ胎児血清添加RPMI1640培地で希釈し、さらに終濃度の10倍濃度となるまで培地で希釈し1/10添加した。結果を表２７に示す。被験化合物１はLPS添加によって発現が増加した全てのサイトカイン産生を抑制した。【０３２３】
【表２７】
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【０３２４】
試験例5  LPS刺激後の細胞内シグナル伝達に対する阻害作用
マウスマクロファージ系細胞株RAW264.7細胞を用い、TLR4アゴニストであるリポポリサッカライド（LPS）による種々のサイトカイン産生に対する被験化合物１（参考例Ｂ６６の化合物７２）の抑制効果を調べた。実験前日、細胞が1x106個/ｍLになるように10％非働化ウシ胎児血清添加RPMI1640培地に懸濁し、96ウェルマイクロプレートに0.1mL/ウェルで播種した。37℃、5％CO2/95％空気下で一晩培養した後、培地を交換し、被験化合物１、LPS（終濃度10 ng/mL）を添加した。LPS添加後、1、3、10、20、30分後に氷冷した洗浄緩衝液（バイオラッド社）を0.1mL/ウェル添加し、その後、氷冷したセルリシス緩衝液0.075mL/ウェル添加し、マイナス８０℃のフリーザーに一晩保存した。４℃で融解した後、ウェル中の溶液を1.5mL エッペンドルフチューブに移し、4500rpm、10分間、４℃で遠心した。上清を取得し、Bioplexリン酸化蛋白質アッセイ（バイオラッド社）により、リン酸化蛋白質の定量を行った。なお、被験化合物１は10ｍMとなるようにジメチルスルホキシド（DMSO）に溶かし、0.1mMとなるように1％非働化ウシ胎児血清添加RPMI1640培地で希釈し、さらに終濃度の10倍濃度となるまで培地で希釈し1/10添加した。結果を図1に示す。被験化合物１は調べた全てのLPSシグナル伝達に関与する蛋白質のリン酸化を抑制した。【０３２５】
試験例6  PBMC（Peripheral blood mononuclear cells (末梢血単核球)）へのLPSの結合に及ぼす影響
常法により末梢血単核球を分離し、被検化合物1（参考例Ｂ６６の化合物７２）、抗ヒトCD14モノクローナル抗体MEM-18、抗ヒトCCR5モノクローナル抗体2D7（陰性コントロール）を4℃で30分間作用させた。その後細胞に1%ヒト血清存在下で蛍光ラベルLPS（E. coli O55:B5、Alexa Fluor(R) 488 標識、50 ng/mL）を37 ℃で45分間作用させた。細胞を洗浄後フローサイトメトリーにより10,000個の細胞について蛍光ラベルLPSの結合を調べた。結果を図２に示す。蛍光ラベルLPSのPBMCへの結合は、PBMCを抗ヒトCD14モノクローナル抗体で前処理することにより顕著に抑制された。一方、被検化合物１では10 μMの添加でも蛍光ラベルLPSの結合を全く阻害しなかった（図2）。
【産業上の利用可能性】
【０３２６】
本発明のＴＬＲシグナル阻害物質を含有する医薬組成物は、ＩＬ−８等の種々のサイトカインや炎症性メディエーターの産生抑制作用、ＣＯＸ−II等の発現抑制作用などを有し、感染性疾患、心疾患、自己免疫疾患等の種々の疾患の予防・治療剤として有用である。
本出願は、日本で出願された特願２００６−１１７２７０を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含されるものである。
本発明がその好ましい態様を参照して提示又は記載される一方、本明細書中において、添付の請求の範囲で包含される発明の範囲を逸脱することなく、形態や詳細の様々な変更をなし得ることは当業者に理解されるであろう。本明細書中に示され又は参照されたすべての特許、特許公報及びその他の刊行物は、参照によりその全体が取り込まれる。
【図１−１】
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【図１−２】
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【図１−３】
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【図１−４】
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【図１−５】
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【図１−６】
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【図１−７】
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【図１−８】
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【図２】
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【国際調査報告】
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