【手続補正書】
【提出日】令和1年11月14日(2019.11.14)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＢＤＮＦにより誘導されるおよび／またはＮＴ−４により誘導されるＴｒｋＢの促進作用を増強する、ＴｒｋＢ結合アゴニスト。
【請求項２】
細胞表面のＴｒｋＢレベルを維持する、ＴｒｋＢ結合アゴニスト。
【請求項３】
ＴｒｋＢのＤ５ドメインのβシートＡとＧ、およびβシートＡとＡ’の間の領域に含まれるエピトープと結合する、ＴｒｋＢ結合アゴニスト。
【請求項４】
ａ）ヒトＴｒｋＢの以下の残基：Ｔｈｒ２９０、Ｇｌｕ２９３、Ｓｅｒ２９４、Ａｓｐ３５８、Ｓｅｒ３７５、Ｌｙｓ３７２、Ｇｌｎ３７３およびＧｌｕ３４１のうち１以上と相互作用するか；
ｂ）Ｔ２８８、Ｉ２８９、Ｔ２９０、Ｆ２９１、Ｌ２９２、Ｅ２９３、Ｓ２９４、Ｋ３０８、Ｄ３５８、Ｅ３７１、Ｋ３７２、Ｑ３７３、Ｉ３７４、およびＳ３７５からなる群から選択されるヒトＴｒｋＢ由来残基の４．５Å以内に接近するか；
ｃ）Ｅ２１０、Ｆ２８５、Ｔ２８８、Ｔ２９０、Ｆ２９１、Ｅ２９３、Ｄ３７０およびＫ３７２（全長ヒトＴｒｋＢに従ってナンバリング）の群から選択される残基が変異したヒトＴｒｋＢ細胞外ドメインと、突然変異を持たないヒトＴｒｋＢ細胞外ドメインに比べて変更された親和性で結合するか；
ｄ）ヒトＴｒｋＢと結合し、かつ非複合体形成ヒトＴｒｋＢに由来する対応するペプチドに比べて重水素結合に対してより耐性のある、残基２８４〜２９１（全長ヒトＴｒｋＢに従ってナンバリング）由来配列の一部または全部を含有するヒトＴｒｋＢに由来するペプチドを生じるか；または
ｅ）配列番号７１に示されるアミノ酸配列を有するペプチドと結合する、
ＴｒｋＢ結合アゴニスト。
【請求項５】
ＴｒｋＢの膜近接領域（Ｗ３８１−Ｈ４３０）内に含まれるエピトープと結合する、ＴｒｋＢ結合アゴニスト。
【請求項６】
ａ）Ｎ３８９、Ｄ３９４、Ｖ３９５、Ｉ３９６、Ｙ３９７、Ｅ３９８、Ｄ３９９、Ｙ４００およびＴ４０２の群から選択される残基が変異したヒトＴｒｋＢ細胞外ドメインと、突然変異を持たないヒトＴｒｋＢ細胞外ドメインに比べて変更された親和性で結合するか；
ｂ）ヒトＴｒｋＢと結合し、かつ非複合体形成ヒトＴｒｋＢに由来する対応するペプチドに比べて重水素結合に対してより耐性のある、残基３８５〜３９８（全長ヒトＴｒｋＢに従ってナンバリング）由来配列の一部または全部を含有するヒトＴｒｋＢに由来するペプチドを生じるか；または
ｃ）配列番号６９に示されるアミノ酸配列を有するペプチドと結合する、
ＴｒｋＢ結合アゴニスト。
【請求項７】
ＴｒｋＢとの結合に関して（ａ）配列番号２７の重鎖配列と配列番号２８の軽鎖配列；または（ｂ）配列番号２９の重鎖配列と配列番号３０の軽鎖配列；または（ｃ）配列番号３１の重鎖配列と配列番号３２の軽鎖配列を有する参照抗体と競合する、ＴｒｋＢ結合アゴニスト。
【請求項８】
（ａ）配列番号２８内に存在するＣＤＲＬ１、または１、２もしくは３つのアミノ酸修飾を有するその変異体；
（ｂ）配列番号２８内に存在するＣＤＲＬ３、または１、２もしくは３つのアミノ酸修飾を有するその変異体；および
（ｃ）配列番号２７内に存在するＣＤＲＨ３、または１、２もしくは３つのアミノ酸修飾を有するその変異体
を含んでなる、ＴｒｋＢ結合アゴニスト。
【請求項９】
（ａ）配列番号３内に存在するＣＤＲＬ１、または１、２もしくは３つのアミノ酸修飾を有するその変異体；
（ｂ）配列番号５内に存在するＣＤＲＬ３、または１、２もしくは３つのアミノ酸修飾を有するその変異体；および
（ｃ）配列番号８内に存在するＣＤＲＨ３、または１、２もしくは３つのアミノ酸を有するその変異体
を含んでなる、請求項８に記載のＴｒｋＢ結合アゴニスト。
【請求項１０】
ＣＤＲＬ１内の修飾は残基Ｒ２８、Ｓ３０およびＮ３２（配列番号２８からナンバリング）になく、ＣＤＲＬ３内の修飾は残基Ｎ９２およびＳ９３（配列番号２８からナンバリング）になく、かつＣＤＲＨ３内の修飾は残基Ｒ９７、Ｙ９９およびＥ１００（配列番号２７からナンバリング）にない、請求項８または請求項９に記載のＴｒｋＢ結合アゴニスト。
【請求項１１】
ＣＤＲＬ１内の修飾は残基Ｉ２９にない、請求項１０に記載のＴｒｋＢ結合アゴニスト。
【請求項１２】
ＣＤＲＬ１内の修飾は残基Ｎ３１にない、請求項１０に記載のＴｒｋＢ結合アゴニスト。
【請求項１３】
ＣＤＲＬ３内の修飾は残基Ｓ９１およびＷ９４にない、請求項１０に記載のＴｒｋＢ結合アゴニスト。
【請求項１４】
（ａ）配列番号３内に存在するＣＤＲＬ１；
（ｂ）配列番号５内に存在するＣＤＲＬ３；および
（ｃ）配列番号８内に存在するＣＤＲＨ３
を含んでなる、請求項９に記載のＴｒｋＢ結合アゴニスト。
【請求項１５】
配列番号２７内に存在するＣＤＲＨ２もしくはその変異体、または配列番号４０内に存在するＣＤＲＨ２もしくはその変異体をさらに含んでなり、前記変異体は１、２または３つのアミノ酸修飾を有する、請求項８〜１４のいずれか一項に記載のＴｒｋＢ結合アゴニスト。
【請求項１６】
ＣＤＲＨ２が配列番号７内に存在する、または１、２もしくは３つのアミノ酸修飾を有するその変異体である、請求項１５に記載のＴｒｋＢ結合アゴニスト。
【請求項１７】
ＣＤＲＨ２内の修飾は残基Ｒ５０（配列番号２７からナンバリング）にない、請求項１５または請求項１６に記載のＴｒｋＢ結合アゴニスト。
【請求項１８】
ＣＤＲＨ２内の修飾は残基Ｙ５７（配列番号２７からナンバリング）にない、請求項１７に記載のＴｒｋＢ結合アゴニスト。
【請求項１９】
ＣＤＲＨ２が配列番号７内に存在する、請求項１６に記載のＴｒｋＢ結合アゴニスト。
【請求項２０】
（ａ）配列番号２８内に存在するＣＤＲＬ２、または１、２もしくは３つのアミノ酸修飾を有するその変異体、および
（ｂ）配列番号２７内に存在するＣＤＲＨ１、または１、２もしくは３つのアミノ酸修飾を有するその変異体
をさらに含んでなる、請求項８〜１９のいずれか一項に記載のＴｒｋＢ結合アゴニスト。
【請求項２１】
（ａ）ＣＤＲＬ２が配列番号４内に存在するか、または１、２もしくは３つのアミノ酸修飾を有するその変異体であり；かつ
（ｂ）ＣＤＲＨ１が配列番号６内に存在するか、または１、２もしくは３つのアミノ酸修飾を有するその変異体である、
請求項２０に記載のＴｒｋＢ結合アゴニスト。
【請求項２２】
ＣＤＲＬ２内の修飾は残基Ｙ５０（配列番号２８からナンバリング）になく、かつＣＤＲＨ１内の修飾は残基Ｙ３３（配列番号２７からナンバリング）にない、請求項２０または請求項２１に記載のＴｒｋＢ結合アゴニスト。
【請求項２３】
ＣＤＲＨ１内の修飾は残基Ｓ３１（配列番号２７からナンバリング）にない、請求項２０または請求項２１に記載のＴｒｋＢ結合アゴニスト。
【請求項２４】
（ａ）ＣＤＲＬ２が配列番号４内に存在し；かつ
（ｂ）ＣＤＲＨ１が配列番号６内に存在する、
請求項２１に記載のＴｒｋＢ結合アゴニスト。
【請求項２５】
配列番号４０の配列と少なくとも８０％同一の配列を含んでなるＶＨ領域および／または配列番号４１の配列と少なくとも７６％同一の配列を含んでなるＶＬ領域を含んでなる、ＴｒｋＢ結合アゴニスト。
【請求項２６】
（ａ）配列番号４２と少なくとも９０％同一の重鎖（ＨＣ）配列；および／または
（ｂ）配列番号４３と少なくとも８５％同一の軽鎖（ＬＣ）配列
を含んでなる、ＴｒｋＢ結合アゴニスト。
【請求項２７】
配列番号４０または配列番号４２に対応する４７番がＣｙｓ、Ｓｅｒ、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、ＴｈｒまたはＡｓｎである、請求項２５または請求項２６に記載のＴｒｋＢ結合アゴニスト。
【請求項２８】
ＣＤＲ配列が請求項８〜２４のいずれか一項に定義される、請求項２５〜２７のいずれか一項に記載のＴｒｋＢ結合アゴニスト。
【請求項２９】
ＣＤＲ配列が請求項８〜２４にいずれか一項に定義され、かつ同一性の割合がＣＤＲを除く配列で計算される、請求項２５〜２７のいずれか一項に記載のＴｒｋＢ結合アゴニスト。
【請求項３０】
（ａ）配列番号４０のＶＨ領域；および／または
（ｂ）配列番号４１のＶＬ領域
を含んでなる、請求項２５に記載のＴｒｋＢ結合アゴニスト。
【請求項３１】
（ａ）配列番号４２の重鎖（ＨＣ）配列；および／または
（ｂ）配列番号４３の軽鎖（ＬＣ）配列
を含んでなる、請求項２６に記載のＴｒｋＢ結合アゴニスト。
【請求項３２】
ＴｒｋＢとの結合に関してＢＤＮＦおよび／またはＮＴ−４と競合しない、請求項２〜３１のいずれか一項に記載のＴｒｋＢ結合アゴニスト。
【請求項３３】
アゴニストがＢＤＮＦにより誘導されるおよび／またはＮＴ−４により誘導されるＴｒｋＢの促進作用を増強する、請求項３〜３１のいずれか一項に記載のＴｒｋＢ結合アゴニスト。
【請求項３４】
ＢＤＮＦにより誘導されるまたはＮＴ−４により誘導されるＴｒｋＢの促進作用の増強効果が、ＴｒｋＢ結合アゴニストの不在下に比べたＴｒｋＢ結合アゴニストの存在下での、飽和濃度のＢＤＮＦまたはＮＴ−４の存在下でのＴｒｋＢの活性化の増大により測定される、請求項１または請求項３３に記載のＴｒｋＢ結合アゴニスト。
【請求項３５】
ＴｒｋＢの活性化の増大がＴｒｋＢのリン酸化のレベルの上昇により測定される、請求項３４に記載のＴｒｋＢ結合アゴニスト。
【請求項３６】
飽和濃度のＢＤＮＦまたはＮＴ−４の存在下でのＴｒｋＢのリン酸化が、ＴｒｋＢ結合アゴニストの存在下での少なくとも１１０％、少なくとも１１５％、少なくとも１２０％、少なくとも１２５％、少なくとも１３０％、少なくとも１３５％、少なくとも１４０％、少なくとも１４５％、または少なくとも１５０％に比べ、ＴｒｋＢ結合アゴニストの不在下では１００％である、請求項３５に記載のＴｒｋＢ結合アゴニスト。
【請求項３７】
細胞表面のＴｒｋＢレベルを維持する、請求項１または請求項３〜３６のいずれか一項に記載のＴｒｋＢ結合アゴニスト。
【請求項３８】
ヒトおよびカニクイザルＴｒｋＢのリン酸化のＥＣ５０に５倍以内の差を示す、請求項１〜３７のいずれか一項に記載のＴｒｋＢ結合アゴニスト。
【請求項３９】
請求項１〜３８のいずれか一項に定義されるＴｒｋＢ結合アゴニストをコードする１以上の核酸配列。
【請求項４０】
重鎖をコードする配列番号４４；および／または軽鎖をコードする配列番号４５を含んでなる、請求項３９に記載のＴｒｋＢ結合アゴニストをコードする１以上の核酸配列。
【請求項４１】
請求項３９または４０に定義される１以上の核酸配列を含んでなる、１以上の発現ベクター。
【請求項４２】
請求項３９もしくは４０に定義される１以上の核酸配列、または請求項４１に定義される１以上の発現ベクターを含んでなる、組換え宿主細胞。
【請求項４３】
請求項１〜３８のいずれか一項に定義されるＴｒｋＢ結合アゴニストの生産のための方法であって、請求項４２に定義される宿主細胞を前記核酸配列またはベクターの発現に好適な条件下で培養することを含んでなる、方法。
【請求項４４】
請求項１〜３８のいずれか一項に定義されるＴｒｋＢ結合アゴニストと薬学的に許容可能な担体、賦形剤または希釈剤の１つまたは組合せとを含んでなる、医薬組成物。
【請求項４５】
療法において使用するための、請求項１〜３８のいずれか一項に定義されるＴｒｋＢ結合アゴニスト、または請求項４４に定義される医薬組成物。
【請求項４６】
神経障害の処置において使用するための、請求項１〜３８のいずれか一項に定義されるＴｒｋＢ結合アゴニスト、または請求項４４に定義される医薬組成物。
【請求項４７】
神経障害、またはＴｒｋＢの活性化によるＢＤＮＦ−ＴｒｋＢ経路の回復もしくは増進が有益であり得る他の障害の処置において使用するための、請求項１〜３８のいずれか一項に定義されるＴｒｋＢ結合アゴニスト、または請求項４４に定義される医薬組成物。
【請求項４８】
神経障害の処置のための請求項４４に定義される医薬組成物の製造における、請求項１〜３８のいずれか一項に定義されるＴｒｋＢ結合アゴニストの使用。
【請求項４９】
神経障害、またはＴｒｋＢの活性化によるＢＤＮＦ−ＴｒｋＢ経路の回復もしくは増進が有益であり得る他の障害の処置のための請求項４４に定義される医薬組成物の製造における、請求項１〜３８のいずれか一項に定義されるＴｒｋＢ結合アゴニストの使用。
【請求項５０】
障害が神経変性疾患、視神経症、網膜変性病態、難聴を伴う障害、精神障害、神経発達障害、体重調節の障害、筋障害および別のＣＮＳ障害である、請求項４６もしくは４７に記載の使用のためのＴｒｋＢ結合アゴニストまたは請求項４８もしくは４９に記載の使用。
【請求項５１】
障害が視神経症である、請求項５０に記載の使用のためのＴｒｋＢ結合アゴニストまたは使用。
【請求項５２】
障害が筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ハンチントン病（ＨＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、運動ニューロン病、パーキンソン病、プリオン病、レビー小体病、脊髄性筋萎縮症、多系統萎縮症、認知症およびタウオパシー、緑内障、前部虚血性視神経症（ＡＩＯＮ）、後部虚血性視神経症、放射線視神経症、圧迫性視神経症、ミトコンドリア視神経症、中毒性視神経症、外傷性視神経症、遺伝性視神経症、視神経炎、加齢黄斑変性、色素性網膜炎、神経性難聴、内耳性難聴、耳鳴、感音性難聴、混合性難聴、不安、気分障害、鬱病、パニック障害、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、双極性障害、統合失調症、アンジェルマン症候群、プラダー・ウィリー症候群、自閉性障害、レット症候群、拒食症、悪液質、望ましくない体重減少、サルコペニア、肥満、オピオイド誘発性嘔吐、サルコペニア、糖尿病性神経障害、癲癇、多発性硬化症、片頭痛、神経損傷、末梢神経障害、神経筋疾患、睡眠障害および脳卒中である、請求項５０に記載の使用のためのＴｒｋＢ結合アゴニストまたは使用。
【請求項５３】
処置が細胞生存、および／またはニューロン修復、および／またはニューロン可塑性の増進を含んでなる、請求項４６〜５２のいずれか一項に記載の使用のためのＴｒｋＢ結合アゴニストまたは使用。