【手続補正書】
【提出日】平成20年1月29日(2008.1.29)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】  ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ活性の阻害に応答する腫瘍性疾患の治療用医薬製剤の製造のための、式Ｉ：
【化１】
2002529453.tif 000001
{式中、
ＷはＯまたはＳであり；
ＸはＮＲ８であり；
ＹはＣＲ９Ｒ１０−(ＣＨ２)ｎ
(ここでＲ９およびＲ１０は互いに独立に水素または低級アルキルであり、かつ、
ｎは０(含む)から３(含む)までの整数である)であるか、または
ＹはＳＯ２であり；
Ｒ１はアリールであり；
Ｒ２は１以上の環状窒素原子を含む一または二環式ヘテロアリールであり(ただし、Ｒ２が２−フタルイミジルではなく、そしてＹ＝ＳＯ２の場合に２,１,３−ベンゾチアジアゾール−４−イルではない)；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はいずれも互いに独立にＨまたは水素以外の置換基であり；かつ、
Ｒ７およびＲ８は互いに独立にＨまたは低級アルキルである}
で示される化合物またはその窒素酸化物もしくは医薬上許容される塩の使用。
【請求項２】  網膜症または加齢性黄斑変性の治療用医薬製剤の製造のための、式Ｉの化合物(その基および記号は請求項１の定義に同じ)またはその窒素酸化物もしくは医薬上許容される塩の使用。
【請求項３】  ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ活性の阻害に応答する腫瘍性疾患の治療方法であって、かかる治療を必要とする温血動物に、式Ｉの化合物またはその窒素酸化物もしくは医薬上許容される塩(この基および記号は請求項１の定義に同じ)を該疾患に対して有効な量で投与することを含む方法。
【請求項４】  網膜症または加齢性黄斑変性の治療方法であって、かかる治療を必要とする温血動物に、式Ｉの化合物またはその窒素酸化物もしくは医薬上許容される塩(この基および記号は請求項１の定義に同じ)を該疾患に対して有効な量で投与することを含む方法。
【請求項５】  式Ｉ：
{式中、
ＷはＯまたはＳであり；
ＸはＮＲ８であり；
ＹはＣＲ９Ｒ１０−(ＣＨ２)ｎ
(ここでＲ９およびＲ１０は互いに独立に水素または低級アルキルであり、かつ、
ｎは０(含む)から３(含む)までの整数であるが、ただしＲ９およびＲ１０が両方とも水素であるとき、ｎは１ではない)であるか、または
ＹはＳＯ２であり；
Ｒ１はアリールであり；
Ｒ２は１以上の環状窒素原子を含む一または二環式ヘテロアリールであり(ただし、Ｒ２が２−フタルイミジルではなく、そしてＹ＝ＳＯ２の場合に２,１,３−ベンゾチアジアゾール−４−イルではない)；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はいずれも互いに独立にＨまたは水素以外の置換基であり；かつ、
Ｒ７およびＲ８は互いに独立にＨまたは低級アルキルである
(ただし、ＷがＯであり、ＸがＮＲ８であり、ＹがＣＨ２であり、Ｒ１が４−クロロフェニルであり、Ｒ２が２−ピリジルであり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７およびＲ８が各々Ｈであり、かつ、Ｒ６がクロロである式Ｉの化合物は除く)}
で示される化合物またはその窒素酸化物もしくは医薬上許容される塩。
【請求項６】  ＷがＯまたはＳであり；
ＸがＮＲ８であり；
ＹがＣＨＲ９−(ＣＨ２)ｎ
(ここでＲ９は水素または低級アルキルであり、かつ、
ｎは０(含む)から３(含む)までの整数であるが、ただしＲ９が水素であるとき、ｎは１ではない)であるか、または
ＹがＳＯ２であり；
Ｒ１がアリールであり；
Ｒ２が１以上の環状窒素原子を含む一または二環式ヘテロアリールであり(ただし、Ｒ２が２−フタルイミジルではなく、そしてＹ＝ＳＯ２の場合に２,１,３−ベンゾチアジアゾール−４−イルではない)；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はいずれも互いに独立にＨまたは水素以外の置換基であり；かつ、
Ｒ７およびＲ８は互いに独立にＨまたは低級アルキルである
(ただし、ＷがＯであり、ＸがＮＲ８であり、ＹがＣＨ２であり、Ｒ１が４−クロロフェニルであり、Ｒ２が２−ピリジルであり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７およびＲ８が各々Ｈであり、かつ、Ｒ６がクロロである式Ｉの化合物は除く)、
請求項５に記載の式Ｉの化合物またはその塩。
【請求項７】  ＷがＯまたはＳであり；
ＸがＮＲ８であり；
ＹがＣＨＲ９−(ＣＨ２)ｎで
(ここで、Ｒ９はＨまたは低級アルキルであり、かつ、
ｎは０から３であるが、ただしＲ９が水素であるとき、ｎは１ではない)；または
ＹがＳＯ２であり；
Ｒ１が、非置換、または、アミノ、一もしくは二置換アミノ{その置換基は低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、フェニル−低級アルキル、低級アルカノイル、ベンゾイルおよび置換ベンゾイル(そのフェニル基はニトロ、アミノ、ハロゲン、Ｎ−低級アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、低級−アルコキシカルボニル、低級アルカノイルおよびカルバモイルから選択される１もしくは２個の置換基で置換されている)、およびフェニル−低級アルコキシカルボニル(そのフェニル基はニトロ、アミノ、ハロゲン、Ｎ−低級アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、低級−アルコキシカルボニル、低級アルカノイルおよびカルバモイルから選択される１または２個の置換基で置換されている)から独立に選択される}；低級アルキル；置換低級アルキル(ハロゲン、Ｎ−低級アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ、Ｎ−低級アルカノイルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニルおよびフェニル−低級アルコキシカルボニルからなる群から独立に選択される３個までの置換基が存在する)；ヒドロキシ、低級アルコキシ；フェニル−低級アルコキシ；フェニルオキシ；ハロゲン−低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ；ベンゾイルオキシ；低級アルコキシカルボニルオキシ；フェニル−低級アルコキシカルボニルオキシ；ニトロ；シアノ；カルボキシ；低級アルコキシカルボニル；フェニル−低級アルコキシカルボニル；フェニルオキシカルボニル；低級アルキルカルボニル；カルバモイル；末端の窒素原子において、低級アルキル、フェニル−低級アルキルおよびヒドロキシ−低級アルキルから独立に選択される１もしくは２個の置換基で置換しているＮ−一またはＮ,Ｎ−二置換カルバモイル；アミジノ；グアニジノ；メルカプト；スルホ；低級アルキルチオ；フェニルチオ；フェニル−低級アルキルチオ；低級アルキルフェニルチオ；低級アルキルスルフィニル；フェニルスルフィニル；フェニル−低級アルキルスルフィニル；低級アルキルフェニルスルフィニル；低級アルカンスルホニル；フェニルスルホニル；フェニル−低級アルキルスルホニル；低級アルキルフェニルスルホニル；低級アルケニル；低級アルカノイル；ハロゲン−低級アルキルメルカプト；ハロゲン−低級アルキルスルホニル；ジヒドロキシボラ(−Ｂ(ＯＨ)２)；および環の隣接するＣ原子において結合した低級アルキレンジオキシから選択される３個までの置換基で置換されているフェニルであり；
Ｒ２がイミダゾリル、キノリル、ナフチリジニルまたは式ＩｂまたはＩｃ：
【化２】
2002529453.tif 000002
{式中、
ｒは０から２であり；
Ａ、Ｂ、ＤおよびＥは互いに独立にＮまたはＣＨであり(ただし、好ましくはこれらの基の２個以下はＮである)；かつ、
Ｑは低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級チオアルキルまたはハロゲンである}の部分であり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はいずれも互いに独立にＨ、フッ素または低級アルキルであり；かつ、
Ｒ７およびＲ８は互いに独立にＨまたは低級アルキルである、請求項５に記載の式Ｉの化合物またはその窒素酸化物もしくは医薬上許容される塩。
【請求項８】  ｎが０である、請求項５、６または７のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項９】  ＷがＯであり；
ＸがＮＲ８であり；
ＹがＣＨＲ９−(ＣＨ２)ｎ
(ここで、Ｒ９はＨまたはメチルであり、かつ、
ｎは０である)であるか；または
ＹがＳＯ２であり；
Ｒ１が、置換されていないか、またはハロゲン；低級アルキル；低級アルコキシ；ヒドロキシ；フェニル；フェノキシ；ハロゲン−低級アルコキシ；ハロゲン−低級アルキル；低級アルコキシカルボニル；Ｎ−低級アルキルカルバモイル；低級アルキルスルフィニル；低級アルカンスルホニル；および低級アルコキシカルボニル低級アルキルからなる群から選択される１または２個の置換基で独立に置換されているかのいずれかであるフェニル、ナフチルまたは５,６,７,８−テトラヒドロナフチルであり；
Ｒ２がイミダゾリル、キノリル、ナフチリジニル、２−メチル−ピリジン−４−イル、３−ピリジルまたは４−ピリジルであり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はいずれも互いに独立にＨ、メチルまたはクロロであるか；または
Ｒ３およびＲ４はともにメチレンジオキシを表わし、かつ、Ｒ５およびＲ６は互いに独立にＨ、メチルまたはクロロであり；かつ、
Ｒ７およびＲ８は互いに独立にＨ、フッ素またはメチルである、請求項５に記載の式Ｉの化合物またはその窒素酸化物もしくは医薬上許容される塩。
【請求項１０】  ＷがＯであり；
ＸがＮＲ８であり；
ＹがＣＨＲ９−(ＣＨ２)ｎ
(ここで、Ｒ９はＨまたはメチルであり、かつ、
ｎは０である)であるか；または
ＹがＳＯ２であり；
Ｒ１が、置換されていないか、またはハロゲン；低級アルキル；ハロゲン−低級アルキル；低級アルキルスルフィニル；および低級アルカンスルホニルからなる群から選択される１または２個の置換基で独立に置換されているかのいずれかであるフェニルであり；
Ｒ２がイミダゾリル、キノリル、ナフチリジニル、２−メチル−ピリジン−４−イル、３−ピリジルまたは４−ピリジルであり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はいずれも互いに独立にＨまたはメチルであり；かつ、
Ｒ７およびＲ８が互いに独立にＨまたはメチルである、
請求項５に記載の式Ｉの化合物またはその窒素酸化物もしくは医薬上許容される塩。
【請求項１１】  ＷがＯであり；
ＸがＮＲ８であり；
ＹがＣＨＲ９−(ＣＨ２)ｎ
(ここで、Ｒ９はＨまたはメチルであり、かつ、
ｎは０である)であるか；または
ＹがＳＯ２であり；
Ｒ１が、置換されていないか、またはハロゲン；低級アルキル；ハロゲン−低級アルキル；低級アルキルスルフィニル；および低級アルカンスルホニルからなる群から選択される１または２個の置換基で独立に置換されているかのいずれかであるフェニルであり；
Ｒ２がイミダゾリル、キノリル、２−メチル−ピリジン−４−イルまたは４−ピリジルであり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はいずれも互いに独立にＨまたはメチルであり；かつ、
Ｒ７およびＲ８が互いに独立にＨまたはメチルである、請求項５に記載の式Ｉの化合物またはその塩。
【請求項１２】  Ｒ２が４−ピリジルである、請求項５から１１のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項１３】  ＷがＯであり；
ＸがＮＲ８であり；
ＹがＣＨ２であり；
Ｒ１が、置換されていないか、またはハロゲン；低級アルキル；低級アルコキシ；ヒドロキシ；フェニル；フェノキシ；ハロゲン−低級アルコキシ；低級アルコキシカルボニル；Ｎ−低級アルキルカルバモイル；および低級アルコキシカルボニル低級アルキルからなる群から選択される１または２個の置換基で独立に置換されているかのいずれかであるフェニル、ナフチルまたは５,６,７,８−テトラヒドロナフチルであり；
Ｒ２が４−ピリジルであり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はいずれも互いに独立にＨ、メチルまたはクロロであるか；または
Ｒ３およびＲ４はともにメチレンジオキシを表わし、かつ、Ｒ５およびＲ６は互いに独立にＨ、メチルまたはクロロであり；かつ、
Ｒ７およびＲ８はＨである、
請求項５に記載の式Ｉの化合物またはその窒素酸化物もしくは医薬上許容される塩。
【請求項１４】
２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−(４−トリフルオロメチルフェニル)ベンズアミド；
２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−(４−クロロフェニル)ベンズアミド；
２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−(４−メチルフェニル)ベンズアミド；
２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−(３−フルオロ−４−メチルフェニル)ベンズアミド；
２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−(４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル)ベンズアミド；
２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−(３−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニル)ベンズアミド；
２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−(４−メチルフェニル)−６−メチルベンズアミド；および
２−[(４−キノリル)メチル]アミノ−Ｎ−(４−クロロメチルフェニル)ベンズアミド
から選択される請求項５に記載の式Ｉの化合物；またはその医薬上許容される塩。
【請求項１５】
２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−[３−フルオロ−(４−トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド；
２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−フェニルベンズアミド；
２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−[４−フルオロ−３−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド；
２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−[３−フルオロ−５−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド；
２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−[３,５−(ビストリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド；
２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−[３,４−ビス−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド；
２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−[３−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド；
２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド；
２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−[３−(１,１−ジメチルエチル)フェニル]ベンズアミド；
２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−(３−シアノフェニル)ベンズアミド；
２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−[(３−メチルチオ)フェニル]ベンズアミド；
２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−(３−アセチルアミノフェニル)ベンズアミド；
２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−[３−[(アミノカルボニル)アミノ]フェニル]ベンズアミド；
２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−[３−(ジメチルアミノ)フェニル]ベンズアミド；
５−メトキシ−２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド；
３−メチル−２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド；
４,５−ジフルオロ−２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド；
２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ'−メチル−Ｎ'−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド；
２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−[(３−メチルスルホニル)フェニル]ベンズアミド；
２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−[(３−メチルスルフィニルフェニル]ベンズアミド；
２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−[４−(１,１−ジメチルエチル)フェニル]ベンズアミド；
２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−(３−クロロフェニル)ベンズアミド；
２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−(３−ブロモフェニル)ベンズアミド；
２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−(３−メチルフェニル)ベンズアミド；
２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−(３−ベンゾイルフェニル)ベンズアミド；
２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−[３−(アミノカルボニル)フェニル]ベンズアミド；
２−[(３−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド；
２−[(４−キノリニル)メチル]アミノ−Ｎ−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド；
２−[(５−キノリニル)メチル]アミノ−Ｎ−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド；
２−[(４−(２−メチル)ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド；
２−[(４−(１,２−ジヒドロ−２−オキソ)ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−ベンズアミド；
２−[(４−キノリニル)メチル]アミノ−Ｎ−(４−クロロフェニル)ベンズアミド；
２−[(２−イミダゾリル)メチル]アミノ−Ｎ−(４−クロロフェニル)ベンズアミド；
２−[２−(４−ピリジル)エチル]アミノ−Ｎ−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド；
２−[２−(３−ピリジル)エチル]アミノ−Ｎ−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド；
２−[１−メチル−２−(３−ピリジル)エチル]アミノ−Ｎ−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド；
２−[(１−オキシド−４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド；および
２−[(４−ピリジル)メチル]メチルアミノ−Ｎ−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド
から選択される請求項５に記載の式Ｉの化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１６】
２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−(４−クロロナフチル)ベンズアミド；
６−メチル−２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−(４−クロロフェニル)ベンズアミド；
６−クロロ−２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−(４−クロロフェニル)ベンズアミド；
３,４−ジオキシメチレン−６−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−(４−クロロフェニル)ベンズアミド；
４,５−ジメチル−２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−(４−クロロフェニル)ベンズアミド；
５−クロロ−２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−(４−ｎ−プロピルフェニル)ベンズアミド；
２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−(４−ｎ−プロピルフェニル)ベンズアミド；
２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−(７−ヒドロキシナフチル)ベンズアミド；
２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−(８−ヒドロキシ−２−ナフチル)ベンズアミド；
４−クロロ−２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−(４−クロロフェニル)ベンズアミド；
５−メチル−２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−(４−クロロフェニル)ベンズアミド；
２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−(５,６,７,８−テトラヒドロナフチル)ベンズアミド；
２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−(４−ビフェニル)ベンズアミド；
５−クロロ−２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−(４−クロロフェニル)ベンズアミド；
２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−(ナフチル)ベンズアミド；
２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−(２−ナプチル)ベンズアミド；
２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−(４−メトキシフェニル)ベンズアミド；
２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−[３−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ベンズアミド；
２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−(４−メトキシ−２−ナフチル)ベンズアミド；
２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−(３−ブロモ−２−ナフチル)ベンズアミド；
２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−[４−(イソプロポキシカルボニル)フェニル]ベンズアミド；
２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−[４−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ベンズアミド；
２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−[４−(イソプロピルカルバモイル)フェニル]ベンズアミド；
２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−(３−クロロ−４−メチルフェニル)ベンズアミド；
２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−(２−メチルフェニル)ベンズアミド；
２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−[３−(メトキシカルボニルメチル)フェニル]ベンズアミド；および
２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−(４−フェノキシフェニル)ベンズアミド；
から選択される請求項５に記載の式Ｉの化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１７】  ヒトまたは動物身体の治療方法に用いられる、請求項５から１６のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物、またはその窒素酸化物もしくはかかる化合物の医薬上許容される塩。
【請求項１８】  請求項５から１６のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物またはその窒素酸化物もしくは医薬上許容される塩、またはその水和物もしくは溶媒和物と、少なくとも１種の医薬上許容される担体とを含む医薬製剤。
【請求項１９】  請求項５に記載の式Ｉの化合物またはその窒素酸化物もしくは医薬上許容される塩の製造方法であって、
ａ)式Ｉ{式中、ＸはＮＲ８(ここで、Ｒ８は水素であり、ＹはＣＨＲ９−(ＣＨ２)ｎを表し、各々は式Ｉの化合物に関して示された通りである)を表し、残りの記号Ｗ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は式Ｉの化合物に関する定義に同じ}の化合物を合成するために、還元剤の存在下で、式II：
【化３】
2002529453.tif 000003
{式中、Ｗ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は式Ｉの化合物に関する定義に同じ}のアニリン誘導体と、式III：
Ｒ２−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ(Ｒ９)＝Ｏ                      (III)
{式中、ｎ、Ｒ２およびＲ３は式Ｉの化合物に関する定義に同じ}の化合物と反応させる；または
ｂ)式Ｉ{式中、ＸはＳＯ２であり、残りの記号Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ＷおよびＸは式Ｉの化合物に関する定義に同じ}の化合物を合成するために、別法ａ)で定義された式IIのアニリン誘導体と、式IVａ：
Ｒ２−Ｙ−ＯＨ                              (IVａ)
の酸またはその反応性誘導体とを反応させるか、または式IVｂ：
Ｒ２−Ｙ−Ｈａｌ'                            (IVｂ)
(式中、Ｈａｌ'はクロロ、ブロモ、ヨードである)の化合物と反応させる；または
ｃ)式Ｉ{式中、ＸはＮＲ８を表し、ＹはＣＲ９Ｒ１０−(ＣＨ２)ｎを表し、残りの記号Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は式Ｉの化合物に関する定義に同じ}の化合物を合成するために、非プロトン性塩基の存在下の不活性な溶媒中の適当な触媒の存在下で、式Ｖ：
【化４】
2002529453.tif 000004
(式中、Ｈａｌはヨウ素、臭素または塩素を表し、Ｗ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は式Ｉの化合物に関する定義に同じ)のハロゲン誘導体と、式VI：
Ｒ２−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ(Ｒ９)(Ｒ１０)−ＮＨＲ８                (VI)
(式中、ｎ、Ｒ２、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は式Ｉの化合物に関する定義に同じ)のアミンとを反応させるかして、
{ただし、ａ)、ｂ)またはｃ)で定義された出発化合物は、塩形成基が存在し、かつ、塩形態で反応が可能である限り、必要であれば保護形態で、かつ／または塩形態で官能基とともに提供されてもよい}；
式Ｉの化合物の保護誘導体中の保護基をいずれも除去し；
所望により得られる式Ｉの化合物を式Ｉの別の化合物またはその窒素酸化物へと変換し、式Ｉの遊離化合物を塩へと変換し、得られる式Ｉの化合物の塩を遊離化合物または別の塩へと変換し、かつ／または式Ｉの異性体化合物の混合物を個々の異性体へと分離する、方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１１】
(発明の概説)
本発明はＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ活性の阻害に応答する腫瘍性疾患の治療用医薬製剤の製造のための、式Ｉ：
【化５】
2002529453.tif 000005
{式中、
ＷはＯまたはＳであり；
ＸはＮＲ８であり；
ＹはＣＲ９Ｒ１０−(ＣＨ２)ｎ
(ここでＲ９およびＲ１０は互いに独立に水素または低級アルキルであり、かつ、
ｎは０(含む)から３(含む)までの整数である)であるか、または
ＹはＳＯ２であり；
Ｒ１はアリールであり；
Ｒ２は１以上の環状窒素原子を含む一または二環式ヘテロアリールであり(ただし、Ｒ２が２−フタルイミジルではなく、そしてＹ＝ＳＯ２の場合に２,１,３−ベンゾチアジアゾール−４−イルではない)；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はいずれも互いに独立にＨまたは水素以外の置換基であり；かつ、
Ｒ７およびＲ８は互いに独立にＨまたは低級アルキルである}
で示される化合物またはその窒素酸化物もしくは医薬上許容される塩の使用に関する。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３２】
１以上の環状窒素原子を含む一または二環式ヘテロアリール基としては、好ましくはヘテロアリールについて先に定義されたヘテロアリール基がある{ただし、好ましくは結合環(すなわち、ヘテロ原子と分子の残基とを結合する結合が開始する環)には少なくとも１個の窒素原子が環ヘテロ原子として存在し、かつ、Ｒ２が２−フタルイミジルではなく、そしてＹ＝ＳＯ２の場合に２,１,３−ベンゾチアジアゾール−４−イルではない}。イミダゾリル、特にイミダゾール−４−イル、キノリル、特に３−、４−、５−キノリル、ナフチリジニル、特に３−(１,８−ナフチリジニル)または４−(１,８−ナフチリジニル)、または特に式ＩｂもしくはＩｃ部分が好ましい：
【化６】
2002529453.tif 000006
{式中、
ｒは０〜２であり、
Ａ、Ｂ、ＤおよびＥは互いに独立にＮまたはＣＨであり(ただし、これらの基の２個以下がＮである)；好ましくはＡ、Ｂ、ＤおよびＥはＣＨであり；かつ、
Ｑは低級アルキル、特にメチル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、特にメトキシ、低級チオアルキル、特にメチルチオ、またはハロゲン、特にフルオロ、クロロもしくはブロモである}。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６７】
本発明は特に式Ｉの化合物、
{式中、
ＷはＯまたはＳであり；
ＸはＮＲ８であり；
ＹはＣＲ９Ｒ１０−(ＣＨ２)ｎ
(ここでＲ９およびＲ１０は互いに独立に水素または低級アルキルであり、かつ、
ｎは０(含む)から３(含む)までの整数である)であるか、または
ＹはＳＯ２であり；
Ｒ１はアリールであり；
Ｒ２は１以上の環状窒素原子を含む一または二環式ヘテロアリールであり(ただし、Ｒ２が２−フタルイミジルではなく、そしてＹ＝ＳＯ２の場合に２,１,３−ベンゾチアジアゾール−４−イルではない)；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はいずれも互いに独立にＨまたは水素以外の置換基であり；かつ、
Ｒ７およびＲ８は互いに独立にＨまたは低級アルキルである}
(ただし、ＷがＯであり、ＸがＮＲ８であり、ＹがＣＨ２であり、Ｒ１が４−クロロフェニルであり、Ｒ２が２−ピリジルであり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７およびＲ８が各々Ｈであり、かつ、Ｒ６がクロロである式Ｉの化合物は除く)}
またはその窒素酸化物もしくは医薬上許容される塩に関する。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６８】
好ましいのは、
ＷがＯまたはＳであり；
ＸがＮＲ８であり；
ＹがＣＨＲ９−(ＣＨ２)ｎ
(ここでＲ９は水素または低級アルキルであり、かつ、
ｎは０(含む)から３(含む)までの整数である)であるか、または
ＹがＳＯ２であり；
Ｒ１がアリールであり；
Ｒ２が１以上の環状窒素原子を含む一または二環式ヘテロアリールであり(ただし、Ｒ２が２−フタルイミジルではなく、そしてＹ＝ＳＯ２の場合に２,１,３−ベンゾチアジアゾール−４−イルではない)；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はいずれも互いに独立にＨまたは水素以外の置換基であり；かつ、
Ｒ７およびＲ８は互いに独立にＨまたは低級アルキルである
(ただし、ＷがＯであり、ＸがＮＲ８であり、ＹがＣＨ２であり、Ｒ１が４−クロロフェニルであり、Ｒ２が２−ピリジルであり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７およびＲ８が各々Ｈであり、かつ、Ｒ６がクロロである式Ｉの化合物は除く)、式Ｉの化合物またはその塩である。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７７】
本発明の化合物は、本発明の新規な化合物にはこれまでに適用されていないが、それ自体公知の特に以下の点を特徴とする方法によって製造すればよい：
ａ)式Ｉ{式中、ＸはＮＲ８(ここで、Ｒ８は水素であり、ＹはＣＨＲ９−(ＣＨ２)ｎを表し、各々は式Ｉの化合物に関して示された通りである)を表し、残りの記号Ｗ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は式Ｉの化合物に関する定義に同じ}の化合物を合成するために、還元剤の存在下で、式II：
【化８】
2002529453.tif 000007
(式中、Ｗ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は式Ｉの化合物に関する定義に同じ)のアニリン誘導体と、式III：
Ｒ２−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ(Ｒ９)＝Ｏ                                  (III)
(式中、ｎ、Ｒ２およびＲ９は式Ｉの化合物に関する定義に同じ)の化合物と反応させる；または
ｂ)式Ｉ(式中、ＸはＳＯ２であり、残りの記号Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ＷおよびＸは式Ｉの化合物に関する定義に同じ)の化合物を合成するために、別法ａ)で定義された式IIのアニリン誘導体と、式IVａ：
Ｒ２−Ｙ−ＯＨ                                                (IVａ)
の酸またはその反応性誘導体とを反応させるか、または式IVｂ：
Ｒ２−Ｙ−Ｈａｌ'                                              (IVｂ)
(式中、Ｈａｌ'はクロロ、ブロモ、ヨードである)の化合物と反応させる；または
ｃ)式Ｉ(式中、ＸはＮＲ８を表し、ＹはＣＲ９Ｒ１０−(ＣＨ２)ｎを表し、残りの記号Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は式Ｉの化合物に関する定義に同じ)の化合物を合成するために、ナトリウムｔ−ブトキシドまたは炭酸セシウムなどの非プロトン性塩基の存在下の、トルエンなどの不活性溶媒中、トリス(ジベンジリデンアセトン)−ジパラジウム[０]および２,２−'ビス(ジフェニルホスフィノ)−１,１'−ビナフチルからin situで生じるもののようなパラジウム触媒、あるいはイソプロピルメチルケトンなどの溶媒中のジブロモビス(ビピリジル)−ニッケル[２]などのニッケル触媒、
あるいはジメチルホルムアミドなどの溶媒中のヨウ化銅(Ｉ)などの銅触媒といった適当な触媒の存在下で、式Ｖ：
【化９】
2002529453.tif 000008
(式中、Ｈａｌはヨウ素、臭素または塩素を表し、Ｗ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は式Ｉの化合物に関する定義に同じ)のハロゲン誘導体と、式VI：
Ｒ２−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ(Ｒ９)(Ｒ１０)−ＮＨＲ８                        (VI)
(式中、ｎ、Ｒ２、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は式Ｉの化合物に関する定義に同じ)のアミンとを反応させる；
ｄ)式Ｉ(式中、ＸはＮＲ８を表し、ＹはＣＨ２を表し、ＷはＯを表し、Ｒ２は４−ピリジルであり、Ｒ７およびＲ８は各々Ｈであり、かつ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は式Ｉの化合物に関する定義に同じ)の化合物を合成するために、不活性溶媒、例えばトルエン中、トリメチルアルミニウムの存在下で、式VII：
【化１０】
2002529453.tif 000009
(式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は式Ｉの化合物に関する定義に同じであり、かつ、Ｒ１１は低級アルキルである)の化合物と、式VIII：
Ｈ２ＮＲ１                                                (VIII)
(式中、Ｒ１は式Ｉの化合物に関する定義に同じ)の化合物とを反応させるかし；
{ただし、ａ)、ｂ)、ｃ)またはｄ)で定義された出発化合物は、塩形成基が存在し、かつ、塩形態で反応が可能である限り、必要であれば保護形態で、かつ／または塩形態で官能基とともに提供されてもよい}；
式Ｉの化合物の保護誘導体中の保護基をいずれも除去し；
所望により得られる式Ｉの化合物を式Ｉの別の化合物またはその窒素酸化物へと変換し、式Ｉの遊離化合物を塩へと変換し、得られる式Ｉの化合物の塩を遊離化合物または別の塩へと変換し、かつ／または式Ｉの異性体化合物の混合物を個々の異性体へと分離する。