【手続補正書】
【提出日】平成20年2月26日(2008.2.26)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の段階を含む、個体が多因子形質を発症または示す尤度を評価する方法：
a）複数の二対立遺伝子多型座位で個体の遺伝子型を決定する段階であって、複数のそれぞれが関連対立遺伝子と非関連対立遺伝子とを有し、さらに遺伝子型が関連対立遺伝子に関してホモ接合、ヘテロ接合、および非関連対立遺伝子に関してホモ接合からなる群より選択される段階；
b）段階a）において決定された遺伝子型に基づいて個体のスコアを算出する段階；および
c）スコアと少なくとも一つの閾値との比較を行う段階であって、該比較を用いて個体の多因子形質を発症または示す尤度を評価する、および個体の適当な治療コースを決定する段階。
【請求項２】
多因子形質を示す症例群および多因子形質を示さない対照群で関連試験を行い、その結果、対照群より症例群において有意により多く存在する多型座位の対立遺伝子の組を決定することによって複数の二対立遺伝子多型座位に関する関連対立遺伝子および非関連対立遺伝子を同定する段階をさらに含み、ここで該対立遺伝子の組またはそのサブセットが関連対立遺伝子である、請求項1記載の方法。
【請求項３】
症例群および対照群がそれぞれ少なくとも50個体を含む、請求項2記載の方法。
【請求項４】
症例群および対照群がヒトである個体を含む、請求項2記載の方法。
【請求項５】
症例群および対照群が関連試験を行う前にマッチしている、請求項2記載の方法。
【請求項６】
関連試験を行う段階が、以下の段階をさらに含む、請求項2記載の方法：
a）複数の二対立遺伝子多型座位を含む一組の多型座位において症例群および対照群の遺伝子型を同定する段階；
b）症例群および対照群のそれぞれに関する多型座位の組のそれぞれに関して相対的対立遺伝子頻度を計算する段階；
c）多型座位の組のそれぞれに関して、症例群に関して計算した相対的対立遺伝子頻度を、対照群に関して計算した相対的対立遺伝子頻度と比較して、その結果、多型座位の組のサブセットを同定する段階であって、該サブセットのそれぞれが対照群より症例群に関して有意に異なる相対的対立遺伝子頻度を有する段階；ならびに
d）対照群より症例群においてより多く存在するサブセットのそれぞれに関する対立遺伝子を決定する段階であって、該対立遺伝子が該関連対立遺伝子の一つである段階。
【請求項７】
多型座位の組が少なくとも約500の多型座位を含む、請求項6記載の方法。
【請求項８】
関連試験が、個体の遺伝子型同定法を用いて行われる、請求項2記載の方法。
【請求項９】
関連試験が、プールされた遺伝子型同定法を用いて行われる、請求項2記載の方法。
【請求項１０】
個体の遺伝子型同定法を用いて症例群および対照群で第二の関連試験を行い、その結果、第二の関連試験に基づいてどの関連対立遺伝子が対照群より症例群において有意により多く存在するかを決定することにより、関連対立遺伝子を確認する段階をさらに含み、ここで第二の関連試験に基づいて対照群より症例群において有意により多く存在する関連対立遺伝子が確認された関連対立遺伝子である、請求項9記載の方法。
【請求項１１】
多因子形質を示す第二の症例群および多因子形質を示さない第二の対照群で第二の関連試験を行い、その結果、どの関連対立遺伝子が第二の対照群より第二の症例群において有意により多く存在するかを決定することにより、関連対立遺伝子を確認する段階をさらに含み、ここで第二の対照群より第二の症例群において有意により多く存在する関連対立遺伝子が確認された関連対立遺伝子である、請求項2記載の方法。
【請求項１２】
以下の段階を含む方法によって少なくとも一つの閾値の一つを決定する段階をさらに含む、請求項2記載の方法：
a）症例群および対照群のそれぞれのメンバーに関するスコアを計算する段階；
b）一連のリスクカットオフ値を選択する段階；
c）一連のリスクカットオフ値のそれぞれに関して、感度、特異性、PPV、NPV、精度、相対リスク、LR+、およびLR-の少なくとも一つを含む値の組を算出する段階；
d）該値の組に基づいて少なくとも一つの閾値の一つとして、一連のリスクカットオフ値の一つを選択し、それによって少なくとも一つの閾値の一つを決定する段階。
【請求項１３】
症例群および対照群のそれぞれのメンバーに関するスコアを計算する段階が、以下の段階を含む、請求項12記載の方法：
a）複数の二対立遺伝子多型座位で、関連対立遺伝子に関してホモ接合、ヘテロ接合、および非関連対立遺伝子に関してホモ接合からなる群より選択される遺伝子型を各メンバーに関して決定する段階；
b）関連対立遺伝子ではない対立遺伝子に関してホモ接合である遺伝子型を有する多型座位のそれぞれにゼロの値を割付する段階；
c）ヘテロ接合である遺伝子型を有する多型座位のそれぞれに1の値を割付する段階；
d）関連対立遺伝子に関してホモ接合である遺伝子型を有する多型座位のそれぞれに2の値を割付する段階；
e）全ての多型座位に関して段階a）からc）において決定された値を合計し、それによって症例群および対照群のそれぞれのメンバーに関するスコアを計算する段階。
【請求項１４】
一連のリスクカットオフ値を選択する段階が以下の段階を含む、請求項12記載の方法：
症例群および対照群のそれぞれのメンバーに関して計算されたスコアから最高スコアを同定する段階；
1から最高スコアまでである、リスクカットオフ範囲を決定する段階；
リスクカットオフ範囲の中から一連の値を選択して、それによって該一連のリスクカットオフ値を選択する段階。
【請求項１５】
リスクカットオフ範囲の中から一連の値を選択する段階が、以下の段階からなる群より選択される方法を含む、請求項14記載の方法：
リスクカットオフ範囲内のあらゆる値を選択する段階；
リスクカットオフ範囲内のあらゆるn番目の値を選択する段階；
リスクカットオフ範囲を除して百分率にし、リスクカットオフ範囲のあらゆるn番目のパーセント値で値を選択する段階；
リスクカットオフ範囲の上部または下部からより、リスクカットオフ範囲の中央部分から多数の値を選択する段階；および
リスクカットオフ範囲の中央部分からより、リスクカットオフ範囲の上部または下部から多数の値を選択する段階。
【請求項１６】
所定のリスクカットオフ値に関して、感度が、所定のリスクカットオフ値より大きいスコアを有する症例群のメンバーの比率を決定することによって算出され、比率が所定のリスクカットオフ値に関する感度である、請求項12記載の方法。
【請求項１７】
所定のリスクカットオフ値に関して、特異性が、所定のリスクカットオフ値に等しいまたはそれ未満であるスコアを有する対照群のメンバーの比率を決定することによって算出され、比率が所定のリスクカットオフ値に関する特異性である、請求項12記載の方法。
【請求項１８】
少なくとも一つの閾値の一つを決定する段階が、多因子形質の少なくとも一つおよび個体に関する予備の臨床知識を用いることをさらに含む、請求項12記載の方法。
【請求項１９】
少なくとも一つの閾値の一つを決定する段階がさらに、c）において算出された感度および特異性に基づいてROC曲線を用いる段階を含み、ROC曲線のグラフによる表示がプロットと呼ばれる、請求項12記載の方法。
【請求項２０】
所定のリスクカットオフ値に関して相対リスクが、以下の段階を含む方法によって算出される、請求項12記載の方法：
a）所定のリスクカットオフ値と少なくとも同じ大きさであるスコアを有する症例群のメンバーの百分率を決定する段階；
b）所定のリスクカットオフ値と少なくとも同じ大きさであるスコアを有する対照群のメンバーの百分率を決定する段階；
c）相対リスクを算出するために、a）において決定された百分率をb）において決定された百分率で除する段階。
【請求項２１】
相対リスクに多因子形質の発生率を掛けることによって、所定のリスクカットオフ値に等しいスコアを有する所定の個体が、該多因子形質を発症または示すリスクを計算する段階をさらに含む、請求項20記載の方法。
【請求項２２】
所定のリスクカットオフ値に関して、PPVが、所定のリスクカットオフ値より高いスコアを有する症例群のメンバーの数を、所定のリスクカットオフ値より大きいスコアを有する症例群および対照群のメンバーの数で除することによって計算される、請求項12記載の方法。
【請求項２３】
所定のリスクカットオフ値に関して、NPVが、所定のリスクカットオフ値より低いスコアを有する対照群のメンバーの数を、所定のリスクカットオフ値より低いスコアを有する症例群および対照群のメンバーの数で除することによって算出される、請求項12記載の方法。
【請求項２４】
多型座位がSNPである、請求項1記載の方法。
【請求項２５】
個体がヒトである、請求項1記載の方法。
【請求項２６】
スコアを算出する段階がさらに以下の段階を含む、請求項1記載の方法：
a）関連対立遺伝子ではない対立遺伝子に関してホモ接合である遺伝子型を有する多型座位のそれぞれにゼロの値を割付する段階；
b）ヘテロ接合である遺伝子型を有する多型座位のそれぞれに1の値を割付する段階；
c）関連遺対立遺伝子に関してホモ接合である遺伝子型を有する多型座位のそれぞれに2の値を割付する段階；
d）全ての多型座位に関して段階a）からc）の段階において決定された値を合計し、それによって個体に関するスコアを算出する段階。
【請求項２７】
多因子形質が疾患である、請求項1記載の方法。
【請求項２８】
多因子形質が薬物に対する反応である、請求項1記載の方法。
【請求項２９】
反応が薬物に対する有効な反応の欠如である、請求項28記載の方法。
【請求項３０】
スコアが少なくとも一つの閾値の一つより大きい場合に、個体を薬物による治療から除外する段階をさらに含む、請求項29記載の方法。
【請求項３１】
反応が薬物の投与によって引き起こされた有害事象である、請求項28記載の方法。
【請求項３２】
スコアが少なくとも一つの閾値の一つより大きい場合に、個体を薬物の投与から除外する段階をさらに含む、請求項31記載の方法。
【請求項３３】
反応が後発品に対する有効な反応であって、後発品が、少なくとも一つの商標付きの薬物を含む薬物のクラスに存在し、個体が後発品に対して有効な反応を有する尤度を用いて、該後発品が個体に投与されるか否かが決定される、請求項28記載の方法。
【請求項３４】
反応が後発品に対する有効な反応であって、後発品が少なくとも一つの商標付きの薬物を含む薬物のクラスに存在し、個体の、後発品に対して有効な反応を有する尤度を用いて、商標付きの薬物による治療が償還されるか否かが決定される、請求項28記載の方法。
【請求項３５】
比較によって、スコアが少なくとも一つの閾値の一つより大きいこと、および個体が多因子形質を示す可能性があると評価されることが判明する、請求項1記載の方法。
【請求項３６】
比較によって、スコアが少なくとも一つの閾値の一つより小さいまたは等しいこと、および個体が多因子形質を示す可能性が低いと評価されることが判明する、請求項1記載の方法。
【請求項３７】
比較によって、スコアが少なくとも一つの閾値の第一の値より小さいまたは等しいこと、および少なくとも一つの閾値の第二の値より大きいことが明らかになり、さらに個体の適当な治療コースを決定するためにさらなる因子を用いる段階を含む、請求項1記載の方法。
【請求項３８】
さらなる要因に、多因子形質に関する情報、個体に関する情報、可能性がある治療選択肢に関する情報、個体からの入力、および管理機関からの入力からなる群の少なくとも一つの要因が含まれる、請求項37記載の方法。
【請求項３９】
生体試料における請求項1記載の関連対立遺伝子の検出に使用するためのオリゴヌクレオチドプローブ、該関連対立遺伝子の少なくとも1つによってコードされるポリペプチド配列の変化の検出に使用するための抗体、および該ポリペプチドの発現または活性における変化を検出するための生化学アッセイからなる群の少なくとも1つを含む、個体が多因子形質を発症または示す尤度を評価するための、診断または予後キット。
【請求項４０】
以下の段階を含む、個体が多因子形質を発症するまたは示す尤度を評価する方法：
a）複数の二対立遺伝子多型座位で個体の遺伝子型を決定する段階であって、複数のそれぞれが関連対立遺伝子および非関連対立遺伝子を有し、さらに遺伝子型が関連対立遺伝子に関してホモ接合、ヘテロ接合、および非関連対立遺伝子に関してホモ接合からなる群より選択される、ならびにさらに多因子形質を示す症例群と多因子形質を示さない対照群で関連試験を行い、その結果、対照群より症例群において有意により多く存在する多型座位の対立遺伝子の組を決定することによって、関連対立遺伝子および非関連対立遺伝子が同定され、ここで、対立遺伝子の組が関連対立遺伝子であり、およびさらに症例群および対照群が関連試験を行う前にマッチする段階；
b）a）において決定された遺伝子型に基づいて個体のスコアを算出する段階であって、スコアを算出する段階が、関連対立遺伝子ではない対立遺伝子に関してホモ接合である遺伝子型を有する多型座位のそれぞれにゼロの値を割付する段階；ヘテロ接合である遺伝子型を有する多型座位のそれぞれに1の値を割付する段階；関連対立遺伝子に関してホモ接合である遺伝子型を有する多型座位のそれぞれに2の値を割付する段階；および多型座位の全てに割付された値を合計し、それによって個体のスコアを算出する段階；ならびに
c）スコアと少なくとも一つの閾値との比較を行う段階であって、比較が、個体の適当な治療コースを決定するために用いられ、少なくとも一つの閾値のそれぞれが、症例群および対照群のそれぞれのメンバーのスコアを計算する段階；一連のリスクカットオフ値を選択する段階；感度、特異性、PPV、NPV、精度、相対リスク、LR+、LR-、多因子形質に関する臨床データ、個体に関する臨床データ、可能性がある治療選択肢に関する臨床データ、および少なくとも一つの管理機関からの入力の少なくとも一つを含む情報を編集する段階；一連のリスクカットオフ値の一つを、該情報に基づいて少なくとも一つの閾値のそれぞれとして選択し、それによって少なくとも一つの閾値のそれぞれを決定する段階を含む方法によって決定される段階。