【手続補正書】
【提出日】令和1年5月30日(2019.5.30)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
遊離塩基、電荷を帯びていないプロトン化された形態にある酸、薬学的に許容可能な付加塩、溶媒和物、その塩の溶媒和物、純粋なジアステレオマー、純粋な鏡像異性体、ジアステレオマー混合物、ラセミ混合物、非ラセミ混合物、２つのヘテロ原子の間の水素移動から生じる対応する互変異性体および／またはケト−エノール互変異性から生じる対応する互変異性体としての、式（Ｉ）による化合物
【化１】
2018516916.tif 000001
（式中、
Ｒ１およびＲ１’は、水素、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−５フルオロアルキル、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、およびハロゲンからなる群から独立して選択され、
Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３およびＲ３’は、全て水素であり、
Ｒ４およびＲ４’は、両方水素であり、
Ａは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、および−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−からなる群から選択され、
Ｃｙ１は、フェニル、５員ヘテロアリール、６員ヘテロアリール、５員飽和炭素環、６員飽和炭素環、５員飽和複素環、および６員飽和複素環からなる群から選択される環であり、
Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２−アミノ、アリール、Ｃｙ１と縮合したアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｏ（Ｏ）Ｃ−、Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＮＨ（Ｏ）Ｃ−、Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−、Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）（Ｏ）Ｃ−、ハロゲン、ニトロ、シアノ、５員飽和複素環、６員飽和複素環、Ｃｙ１と縮合した５員飽和複素環、およびＣｙ１と縮合した６員飽和複素環からなる群から独立して選択され、
ｎは、０、１および２からなる群から選択される整数である）。
【請求項２】
遊離塩基、電荷を帯びていないプロトン化された形態にある酸、薬学的に許容可能な付加塩、溶媒和物、その塩の溶媒和物、純粋なジアステレオマー、純粋な鏡像異性体、ジアステレオマー混合物、ラセミ混合物、非ラセミ混合物、２つのヘテロ原子の間の水素移動から生じる対応する互変異性体および／またはケト−エノール互変異性から生じる対応する互変異性体としての、式（ＩＩ）による化合物
【化２】
2018516916.tif 000002
（式中、
Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ４’、Ａ、Ｃｙ１、Ｒ５およびｎは、請求項１において上記のように定義され、
Ｒ９は、式（ＩＩＩ）による部分である
【化３】
2018516916.tif 000003
（式中、波線は式（ＩＩ）における硫黄原子との結合点を示し、
Ｚは、Ｃ１−５アルキレンであり、
Ｑは、結合、フェニレン、またはヘテロアリーレンであり、前記ヘテロアリーレンは５員または６員ヘテロアリーレンであり、
Ｅは、結合またはＣ１−５アルキレンであり、
Ｘは、ＮＨ、ＮＣ１−Ｃ５アルキルまたは「Ｏ」（酸素）からなる群から選択され、
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−５アルキレンＮ（Ｃ１−５アルキル）２（ここでＣ１−５アルキルは同じであっても、異なっていてもよい）、
アリール、Ｃ１−３アルキレン−アリール（ここでアリールは、置換されていないか、またはＣ１−５アルキル、Ｃ１−５フルオロアルキル、ハロ、−ＯＨ、−ＯＣ１−５アルキル、Ｃ１−５アルキレンＯＨ、Ｃ１−５アルキレンＯＣ１−５アルキル、ニトロ、シアノ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−５アルキル）、およびＮ（Ｃ１−５アルキル）２（ここでＣ１−５アルキルは同じであっても、異なっていてもよい）からなる群から独立して選択される１つもしくは複数の置換基によって置換されている）、
Ｃ１−３アルキレンヘテロアリール（ここで前記ヘテロアリールは、５員または６員ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、置換されていないか、またはＣ１−５アルキル基、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、トレオニン、トリプトファン、チロシンおよびバリンを含む群から選択されるアミノ酸残基（ここでアミノ酸残基はアミノ酸残基のＮ末端において式（ＩＩＩ）による部分に結合し、任意にＣ末端においてＣ１−５一価アルカノールでエステル化されている）、ならびにジ−、トリ−またはテトラペプチド残基（ここで前記ペプチド残基におけるアミノ酸残基はアラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、トレオニン、トリプトファン、チロシンおよびバリンを含む群から独立して選択され、ペプチド残基はペプチドのＮ末端において式（ＩＩＩ）による部分に結合し、任意にＣ末端においてＣ１−５一価アルカノールでエステル化されている）から独立して選択される１つもしくは複数によって置換されている）
からなる群から選択され、但し、Ｒ７は、Ｘが「Ｏ」（酸素）である場合、Ｈとすることはできず、
Ｒ８は、
Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル、
Ｃ（Ｏ）−アリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−３アルキレン−アリール（ここでアリールは、置換されていないか、またはＣ１−５アルキル、Ｃ１−５フルオロアルキル、ハロ、−ＯＨ、−ＯＣ１−５アルキル、Ｃ１−５アルキレンＯＨ、Ｃ１−５アルキレンＯＣ１−５アルキル、ニトロ、シアノ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−５アルキル）、およびＮ（Ｃ１−５アルキル）２（ここでＣ１−５アルキルは同じであっても、異なっていてもよい）からなる群から独立して選択される１つもしくは複数の置換基によって置換されている）、
Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−３アルキレン−ヘテロアリール（ここで前記ヘテロアリールは５員または６員ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、置換されていないか、またはＣ１−５アルキル基、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、トレオニン、トリプトファン、チロシンおよびバリンからなる群から選択されるアミノ酸残基（ここでアミノ酸残基はアミノ酸残基のＣ末端において式（ＩＩＩ）による部分に結合し、アミノ酸残基は任意にＮ−アシル化され、前記アシル基は、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｏ）−アリール、およびＣ（Ｏ）Ｃ１−３アルキレン−アリールからなる群から選択され、アリールは、置換されていないか、またはＣ１−５アルキル、Ｃ１−５フルオロアルキル、ハロ、−ＯＨ、−ＯＣ１−５アルキル、Ｃ１−５アルキレンＯＨ、Ｃ１−５アルキレンＯＣ１−５アルキル、ニトロ、シアノ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−５アルキル）、およびＮ（Ｃ１−５アルキル）２（ここでＣ１−５アルキルは同じであっても、異なっていてもよい）からなる群から独立して選択される１つもしくは複数の置換基によって置換されている）から独立して選択される１つもしくは複数によって置換されている）、ならびに
ジ−、トリ−またはテトラペプチド残基（ここで前記ペプチド残基におけるアミノ酸残基はアラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、トレオニン、トリプトファン、チロシンおよびバリンを含む群から独立して選択され、ペプチド残基はペプチドのＣ末端において式（ＩＩＩ）による部分に結合し、ペプチドのＮ末端は任意にＮ−アシル化され、前記アシル基は、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｏ）−アリール、およびＣ（Ｏ）Ｃ１−３アルキレン−アリールからなる群から選択され、アリールは、置換されていないか、またはＣ１−５アルキル、Ｃ１−５フルオロアルキル、ハロ、−ＯＨ、−ＯＣ１−５アルキル、Ｃ１−５アルキレンＯＨ、Ｃ１−５アルキレンＯＣ１−５アルキル、ニトロ、シアノ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−５アルキル）およびＮ（Ｃ１−５アルキル）２（ここでＣ１−５アルキルは同じであっても、異なっていてもよい）からなる群から独立して選択される１つもしくは複数の置換基によって置換されている）
からなる群から選択される）。
【請求項３】
Ｃｙ１が、フェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリルおよびチアゾリルからなる群から選択される、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ５が、メチル、メトキシ、−ＮＨ２、フッ素、−ＣＦ３、−ＮＨ（ＣＯ）Ｃ（ＣＨ３）３、フェノキシ、アセチル、ＣＨ３−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ＣＨ３−Ｏ（Ｏ）Ｃ−、ピロリジニル、モルホリニル、Ｃｙ１と縮合したフェニル、およびＣｙ１と縮合したＮ−メチルモルホリニルからなる群から選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
ｎが０または１である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１およびＲ１’が、水素、メチル、メトキシ、およびフッ素からなる群から独立して選択される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ９が、式（Ｖ）による部分
【化４】
2018516916.tif 000004
（式中、波線は式（ＩＩ）における硫黄原子との結合点を示し、
Ｚは、Ｃ１−３アルキレンであり、
Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−５アルキレンＮ（Ｃ１−５アルキル）２（ここでＣ１−５アルキルは同じであっても、異なっていてもよい）、アリール、Ｃ１−３アルキレン−アリール（ここでアリールは、置換されていないか、またはＣ１−５アルキル、Ｃ１−５フルオロアルキル、ハロ、−ＯＨ、−ＯＣ１−５アルキル、Ｃ１−５アルキレンＯＨ、Ｃ１−５アルキレンＯＣ１−５アルキル、シアノ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−５アルキル）、およびＮ（Ｃ１−５アルキル）２（ここでＣ１−５アルキルは同じであっても、異なっていてもよい）からなる群から独立して選択される１つもしくは複数の置換基によって置換されている）、Ｃ１−３アルキレンヘテロアリール（ここで前記ヘテロアリールは、５員または６員ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、置換されていないか、またはＣ１−５アルキル基から独立して選択される１つもしくは複数によって置換されている）からなる群から選択され、
Ｒ８は、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｏ）アリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−３アルキレンアリール（ここでアリールは、置換されていないか、またはＣ１−５アルキル、Ｃ１−５フルオロアルキル、ハロ、−ＯＨ、−ＯＣ１−５アルキル、Ｃ１−５アルキレンＯＨ、Ｃ１−５アルキレンＯＣ１−５アルキル、シアノ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−５アルキル）、およびＮ（Ｃ１−５アルキル）２（ここでＣ１−５アルキルは同じであっても、異なっていてもよい）からなる群から独立して選択される１つもしくは複数の置換基によって置換されている）、Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−３アルキレン−ヘテロアリール（ここで前記ヘテロアリールは５員または６員ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、置換されていないか、またはＣ１−５アルキル基から独立して選択される１つもしくは複数によって置換されている）からなる群から選択される）
である、請求項２〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
前記化合物が、
【化５】
2018516916.tif 000005
【化６】
2018516916.tif 000006
【化７】
2018516916.tif 000007
【化８】
2018516916.tif 000008
からなる群から選択され、示した立体化学は相対または絶対立体化学である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物と、少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体または賦形剤とを含む医薬組成物であって、任意に少なくとも１つのさらなる治療剤を含む、医薬組成物。
【請求項１０】
固形がん、血液がん、良性腫瘍、過剰増殖性疾患、炎症、自己免疫疾患、移植片拒絶または移植組織拒絶、移植片または移植組織の遅延性生理的機能、神経変性疾患およびウイルス感染からなる群から選択される疾患または障害の治療における使用のための、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物、または請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
置換されていないか、または置換されているガリエララクトンエーテルを形成するための、置換されていないか、または置換されているガリエララクトン−Ｏ−Ｌ（ここで、Ｏ−Ｌは脱離基である）と、アルコールとの反応における第三級アミンの使用。
【請求項１２】
前記第三級アミンが、アリールアミン、ヘテロアリールアミン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン、およびキヌクリジンからなる群から選択され、前記第三級アミンは好ましくは４−ジメチルアミノピリジンである、請求項１１に記載の使用。
【請求項１３】
Ｌが、アルカノイル、アロイル、スルホニル、およびホスホニルからなる群から選択される、請求項１１または１２に記載の使用。
【請求項１４】
Ｌが、−ＣＯＣＨ３、−ＣＯＰｈ、−ＳＯ２ＣＦ３、−ＳＯ２Ｍｅ、−ＳＯ２トリル、−ＳＯ２（ｐ−ブロモフェニル）、−ＳＯ２（２−ＮＯ２−フェニル）、−ＳＯ２（４−ＮＯ２−フェニル）、−ＮＯ２、および−ＰＯ（ＯＨ）２からなる群から選択される、請求項１１〜１３のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１５】
前記ガリエララクトン−Ｏ−Ｌが、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５フルオロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＯＨ、ＯＣ１−５アルキル、Ｃ１−５アルキレンＯＨ、Ｃ１−５アルキレンＯＣ１−５アルキル、Ｃ３−８非芳香族炭素環、ＯＣ１−５フルオロアルキル、Ｃ１−３アルキレンＯＣ１−５フルオロアルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−３アルキレンＯＣ（Ｏ）Ｃ１−５アルキル、ＯＣ２−３アルキレンＮＨ２、ＯＣ２−３アルキレンＮＨ（Ｃ１−５アルキル）、ＯＣ２−３アルキレンＮ（Ｃ１−５アルキル）２（ここでＣ１−５アルキルは同じであっても、異なっていてもよい）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−５アルキル）、Ｃ１−３アルキレンＮＨ２、Ｃ１−３アルキレンＮＨ（Ｃ１−５アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−５アルキル）２（ここでＣ１−５アルキルは同じであっても、異なっていてもよい）、Ｃ１−３アルキレンＮ（Ｃ１−５アルキル）２（ここでＣ１−５アルキルは同じであっても、異なっていてもよい）、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−５アルキル、Ｎ（Ｃ１−５アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−３アルキレンＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−３アルキレンＮ（Ｃ１−５アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−５アルキル、ＮＨアリール、Ｃ１−３アルキレンＮＨアリール、ＮＨヘテロアリール、Ｃ１−３アルキレンＮＨヘテロアリール、アリール、Ｃ１−３アルキレン−アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−３アルキレン−ヘテロアリール、−ＳＨ、−ＳＣ１−５アルキル、Ｃ１−５アルキレン−ＳＨ、Ｃ１−５アルキレン−ＳＣ１−５アルキル、ＳＣ１−５フルオロアルキル、Ｃ１−５アルキレンＳＣ１−５フルオロアルキル、ＳＯ２Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５アルキレン−ＳＯ２Ｃ１−５アルキル、ＳＯ２Ｃ１−５フルオロアルキル、Ｃ１−５アルキレン−ＳＯ２Ｃ１−５フルオロアルキル、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−５アルキル）、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−５アルキル）２（ここでＣ１−５アルキルは同じであっても、異なっていてもよい）、Ｃ１−５アルキレンＳＯ２ＮＨ２、Ｃ１−５アルキレンＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−５アルキル）、Ｃ１−５アルキレンＳＯ２Ｎ（Ｃ１−５アルキル）２（ここでＣ１−５アルキルは同じであっても、異なっていてもよい）、ＳＯ２ＮＨアリール、Ｃ１−５アルキレンＳＯ２ＮＨアリール、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−５アルキル）アリール、およびＣ１−５アルキレンＳＯ２Ｎ（Ｃ１−５アルキル）アリールからなる群から選択される１、２、３、４または５個の置換基によって置換されている、および／または前記アルコールが、第１級アルコール、第２級アルコール、ＨＯ−（ＣＨ２）１−３アリール、ＨＯ−（ＣＨ２）１−３−ヘテロアリール、ＨＯ−（ＣＨ２）１−３非芳香族炭素環、およびＨＯ−（ＣＨ２）１−３非芳香族複素環からなる群から選択され、ここで、アルコールは、置換されていないか、またはＣ１−５アルキル、Ｃ１−５ハロアルキル、ハロ、シアノ、−ＣＨ２−シアノ、−ＯＨ、ＯＣ１−５アルキル、Ｃ１−８アルキレンＯＣ１−５アルキル、Ｏ−アリール、Ｃ１−８アルキレン−Ｏ−アリール、−ＳＨ、ＳＣ１−５アルキル、ＳＯ２Ｈ、ＳＯ２Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−３アルキレンＳＯ２Ｈ、Ｃ１−３アルキレンＳＯ２Ｃ１−５アルキル、ＯＣ１−３フルオロアルキル、Ｃ１−３アルキレンＯＣ１−３フルオロアルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、Ｃ１−３アルキレン−ＮＨ２、Ｃ１−３アルキレンＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、Ｎ（Ｃ１−５アルキル）２（ここでＣ１−５アルキルは同じであっても、異なっていてもよい）、Ｃ１−３アルキレンＮ（Ｃ１−５アルキル）２（ここでＣ１−５アルキルは同じであっても、異なっていてもよい）、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−５アルキル、Ｃ１−３アルキレンＣ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ１−３アルキレンＣ（Ｏ）ＯＣ１−５アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｈ、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−３アルキレンＯＣ（Ｏ）Ｈ、Ｃ１−３アルキレンＯＣ（Ｏ）Ｃ１−５アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−５アルキル、Ｎ（Ｃ１−３アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｎ（Ｃ１−３アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−３アルキレンＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、Ｃ１−３アルキレンＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−３アルキレンＮ（Ｃ１−３アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ１−３アルキレンＮ（Ｃ１−３アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−５アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、Ｃ１−３アルキレンＣ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ１−３アルキレンＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−５アルキル）２（ここでＣ１−５アルキルは同じであっても、異なっていてもよい）、Ｃ１−３アルキレンＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−５アルキル）２（ここでＣ１−５アルキルは同じであっても、異なっていてもよい）、ニトロ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ５アルキル、ＮＨＳＯ２Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）ＳＯ２Ｃ１−Ｃ３アルキル、ＮＨＳＯ２Ｃ１−Ｃ３フルオロアルキル、Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）ＳＯ２Ｃ１−Ｃ３フルオロアルキル、ＯＣ２−Ｃ３アルキレンＮＨ２、ＯＣ２−Ｃ３アルキレンＮＨ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、およびＯＣ２−Ｃ３アルキレンＮ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２（ここでＣ１−３アルキルは同じであっても、異なっていてもよい）からなる群から選択される１、２もしくは３個の置換基によって置換されている、請求項１１〜１４のいずれか一項に記載の使用。