【手続補正書】
【提出日】平成20年3月28日(2008.3.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式Ｉｂ−２の化合物：
【化１】
2007531737.tif 000001
（式中、
Ｒ18はフェニル、ベンジルまたはスチリルであり；
Ｒ19はＣ2〜Ｃ6アルキル；Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル；アルキル部分に１〜２個の炭素原子、およびシクロアルキル部分に３〜６個の炭素原子を有するアルキルシクロアルキル；置換または非置換フェニルであり、
ＭはＨであるか、あるいは薬理学的に許容可能な無機または有機の対イオンである）
またはその薬理学的に許容可能な塩、溶媒和物または水和物。
【請求項２】
Ｒ19がエチル、プロピル、ブチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロペンチルまたはフェニルである請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
２’３’フェニルアセトアルデヒドアセタール−６−Ｎ−フェニル尿素ＡＭＰ、２’３’フェニルアセトアルデヒドアセタール−６−Ｎ−ｎ−ヘキシル尿素ＡＭＰ、２’３’−フェニルアセトアルデヒドアセタール−６−Ｎ−エチル尿素ＡＭＰ、２’３’フェニルアセトアルデヒドアセタール−６−Ｎ−シクロペンチル尿素ＡＭＰ、２’３’シンナミルアセタール−６−Ｎ−ｎ−ヘキシル尿素ＡＭＰ、２’３’シンナミルアセタール−６−Ｎ−エチル尿素ＡＭＰ、２’３’シンナミルアセタール−６−Ｎ−フェニル尿素ＡＭＰ、２’３’シンナミルアセタール−６−Ｎ−ｎ−プロピル尿素ＡＭＰ、２’３’シンナミルアセタール−６−Ｎ−ｎ−ブチル尿素ＡＭＰ、２’３’フェニルプロパルギルアセタール−６−Ｎ−フェニル尿素ＡＭＰ、２’３’フェニルプロパルギルアセタール−６−Ｎ−ｎ−ヘキシル尿素ＡＭＰ、２’３’フェニルプロパルギルアセタール−６−Ｎ−ｎ−ブチル尿素ＡＭＰ、２’３’フェニルプロパルギルアセタール−６−Ｎ−ｎ−プロピル尿素ＡＭＰ、２’３’フェニルプロパルギルアセタール−６−Ｎ−エチル尿素ＡＭＰ、２’３’ベンズアルデヒドアセタール−６−Ｎ−エチル尿素ＡＭＰ、２’３’ベンズアルデヒドアセタール−６−Ｎ−ｎ−プロピル尿素ＡＭＰ、２’３’−ベンズアルデヒドアセタール−６−Ｎ−ｎ−ブチル尿素ＡＭＰ、２’３’−ベンズアルデヒドアセタール−６−Ｎ−ｎ−ヘキシル尿素ＡＭＰ、２’３’ベンズアルデヒドアセタール−６−Ｎ−シクロペンチル尿素ＡＭＰ、２’３’−（トランス）シンナミルアセタール−６Ｎ−エチル尿素ＡＭＰ、２’３’−（トランス）フェニルアセタール−６Ｎ−エチル尿素ＡＭＰ、または２’３’−（シス）フェニルアセタール−６Ｎ−エチル尿素ＡＭＰである請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
２’３’−（トランス）シンナミルアセタール−６Ｎ−エチル尿素ＡＭＰ、２’３’−（トランス）フェニルアセタール−６Ｎ−エチル尿素ＡＭＰ、または２’３’−（シス）フェニルアセタール−６Ｎ−エチル尿素ＡＭＰである請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
次式Ｉａ−２の化合物、
【化２】
2007531737.tif 000002
（式中、
Ｒ18およびＲ18’が独立にフェニル、ベンジルまたはスチリルであり；
Ｒ19およびＲ19’が独立にＣ2〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、アルキル部分に１〜２個の炭素原子、シクロアルキル部分に３〜６個の炭素原子を有するアルキルシクロアルキル；置換または非置換フェニルである）
またはその薬理学的に許容可能な塩、溶媒和物または水和物。
【請求項６】
Ｒ19およびＲ19’が独立にエチル、プロピル、ブチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロペンチルまたはフェニルである請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ18およびＲ18’およびＲ19およびＲ19’が同じ対である請求項５または６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｐ1，Ｐ2−ジ−（２’，３’−シンナミルアセタール−６Ｎ−エチル尿素アデノシン５’−）ジホスフェート、Ｐ1，Ｐ2−ジ−（２’，３’−フェニルプロパルギルアセタール−６Ｎ−エチル尿素アデノシン５’−）ジホスフェート、Ｐ1，Ｐ2−ジ−（２’，３’−フェニルアセトアルデヒドアセタール−６Ｎ−エチル尿素アデノシン５’−）ジホスフェート、またはＰ1，Ｐ2−ジ−（２’，３’−フェニルアセタール−６Ｎ−エチル尿素アデノシン５’−）ジホスフェートである請求項５に記載の化合物。
【請求項９】
薬理学的に許容可能な担体および請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容可能な塩、溶媒和物または水和物を含む医薬製剤。
【請求項１０】
上記化合物が２’３’−（トランス）シンナミルアセタール−６−Ｎ−エチル尿素ＡＭＰ、２’３’−（トランス）フェニルアセタール−６−Ｎ−エチル尿素ＡＭＰ、または２’３’−（シス）フェニルアセタール−６−Ｎ−エチル尿素ＡＭＰである請求項９に記載の医薬製剤。
【請求項１１】
血小板凝集および／または血小板活性化に関係する疾患または病状の予防または治療のための医薬組成物であって、請求項１〜８のいずれか１項記載の化合物を含んでなり、ここで上記化合物が血小板上のＰ２Ｙ12受容体に結合し、ＡＤＰによって誘起される血小板の凝集を抑制するために有効である、医薬組成物。
【請求項１２】
上記医薬組成物が他の抗血小板および／または抗凝集薬をさらに含んでなる、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
血小板凝集に関係する上記疾患または病状が血栓症、アテローム性動脈硬化症の原発性動脈血栓合併症、アテローム性動脈硬化症の治療の血栓合併症、手術または機械的損傷の血栓合併症、機械的に誘発された血小板活性化、シャント閉塞、血管損傷および炎症の二次的な血栓症、瀰漫性血栓症／血小板消費成分を伴う徴候、静脈血栓症、冠状動脈血栓症、アテローム性動脈硬化症および動脈硬化症の病理学的効果、貯蔵中の血液および血液製剤中の血小板凝集およびクロット形成、過剰凝集性の慢性または急性病状、線溶療法後の動脈または静脈の再閉塞、体外循環に伴う血小板付着、血栓溶解療法に伴う血栓合併症、冠状動脈その他の血管形成術に伴う血栓合併症、または冠状動脈バイパス処置に伴う血栓合併症を特徴とする異常または処置である請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
血栓症に伴う上記異常または処置が不安定狭心症、冠状動脈血管形成術または心筋梗塞であり；アテローム性硬化症の上記原発性動脈血栓合併症が血栓性脳卒中、末梢血管疾患または血栓溶解のない心筋梗塞であり；アテローム性疾患の治療の上記血栓性合併症が血管形成術、動脈内膜切除、ステント留置、冠状動脈その他の血管移植手術であり；手術または機械的損傷の上記血栓合併症が皮膚弁を含む手術または事故外傷および再構成手術後の組織再生または摘出手術に関連し；上記機械的誘発血小板活性化がミクロ血栓閉塞症と血液製剤の保存をもたらす心肺バイパスで生じ；上記シャント閉塞が腎透析および血漿分離交換であり；欠陥損傷および炎症の二次的な血栓症が血管炎、動脈炎、糸球体腎炎または臓器移植拒絶であり；上記瀰漫性血栓症／血小板消費成分を伴う徴候が播種性血管内凝集、血栓性血小板減少性紫斑病、溶血性尿毒症候群、ヘパリン誘発血栓血球減少症、または子癇前症／子癇症であり；上記静脈血栓症が深部静脈血栓症、静脈閉塞疾患、血液疾患および偏頭痛であり；上記冠状動脈血栓症が不安定狭心症、冠動脈血管形成術または急性心筋梗塞に伴うことを特徴とする請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
アテローム性硬化症および動脈硬化症の上記病理効果がアテローム性硬化症、急性心筋梗塞、慢性安定狭心症、不安定狭心症、一過性虚血発作、脳卒中、末梢血管疾患、動脈血栓症、子癇前症、塞栓症、血管形成術後の再閉塞または急性閉塞、頚動脈血管内膜切除術、または血管移植の吻合であり；過凝集性の上記慢性または急性病状がＤＩＣ、敗血症、手術または感染ショック、術後外傷、産後外傷、心肺バイパス手術、不適合成輸血、常位胎盤早期剥離、血栓性血小板減少性紫斑病、ヘビ毒または免疫疾患である請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
血小板凝集および／または血小板活性化に伴う上記疾患または病状が、血液と人工器具との接触で生じる請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
上記人工器具が血液透析装置、体外人工肺および体外膜酸素呼吸器、体内埋め込み式人工心臓、血液の特定の成分を除去または単離し、残りの血液をドナーに戻すために用いられる瀉血装置である請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
血液または血液製剤に請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩、溶媒和物または水和物を投与する工程を含む、血液中または血液製剤中の血小板凝集体のインビトロ抑制法。
【請求項１９】
０．０００５〜０．３％ｗ／ｖの量の式Ｉの化合物、またはその薬理学的に許容可能な塩、溶媒和物または水和物、緩衝剤、キレート剤および非イオン性張性調節剤を含む医薬製剤であって、２５０〜３５０ｍＯｓｍ／ｋＧの張性と４〜９のｐＨを有する医薬製剤：
【化３】
2007531737.tif 000003
（ただしこの式において、
Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3は、独立に、酸素、メチレン、モノクロロメチレン、ジクロロメチレン、モノフルオロメチレン、ジフルオロメチレン、イミドのいずれかであり；
Ｔ1、Ｔ2、Ｗ、Ｖは、独立に、酸素またはイオウであり；
ｍは、０、１、２のいずれかであり；
ｎは、０または１であり；
ｐは、０、１、２のいずれかであり；
ただしｍ＋ｎ＋ｐの和は０〜５であり；
Ｍは、Ｈであるか、あるいは薬理学的に許容可能な無機または有機の対イオンであり；
Ｄ1＝ＯまたはＣＨ2であり；
Ｂ’は塩基の９位または１位を通じてフラノースまたは炭素環の１’位とそれぞれ結合する一般式ＩＶまたはＶに記載のプリンまたはピリミジン残基であり；
Ｙ’＝Ｈ、ＯＨまたはＯＲ1であり；
Ａ＝Ｍで、Ｙ’およびＺ’の少なくとも１つはＯＲ1またはＯＲ2であるとすれば、Ｚ’＝Ｈ、ＯＨまたはＯＲ2であり；
Ａ＝Ｍ、または
Ａは以下で定義されるヌクレオシド残基であり；
【化４】
2007531737.tif 000004
フラノースまたは炭素環の５’位を通じてリン酸鎖と結合し；
ただしこの式において、
Ｙ’、Ｚ’、ＹおよびＺの少なくとも１つがそれぞれＯＲ1、ＯＲ2、ＯＲ4またはＯＲ3に等しいとすれば、
Ｄ2＝ＯまたはＣＨ2であり；
Ｚ＝Ｈ、ＯＨまたはＯＲ3であり；
Ｙ＝Ｈ，ＯＨまたはＯＲ4であり；
Ｂは塩基の９位または１位を通じてフラノースまたは炭素環の１’位にそれぞれ結合する式ＩＶおよびＶに記載のプリンまたはピリミジン残基であり；
式ＩＩの定義の範囲内であるＲ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4の１〜４個の独立な残基が存在するか、またはＲ1＋Ｒ2および／またはＲ3＋Ｒ4で形成される１〜２個の独立な残基が存在するように、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3および／またはＲ4は、式ＩＩに記載の炭素原子を通じてそれぞれのフラノースまたは炭素環の２’位および／または３’位のヒドロキシル基と直接結合するか、または式ＩＩＩに記載の共有炭素原子を通じてそれぞれのフラノースまたは炭素環の２個の（２’位および３’位の）ヒドロキシル基と直接結合する残基であり；
【化５】
2007531737.tif 000005
（ただしこの式において、
Ｏは、それぞれのフラノースまたは炭素環の対応する２’位および／または３’位の酸素であり；
Ｃは、炭素原子であり；
Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリール、置換されたアラルキル、置換されたアリールのいずれかであり、その結果として一般式ＩＩで定義された部分がエーテルである；あるいは
Ｒ5とＲ6は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリール、置換されたアラルキル、置換されたアリールのいずれかであり、Ｒ7は、アルコキシ、シクロアルコキシ、アラルキルオキシ、アリールオキシ、置換されたアラルキルオキシ、置換されたアリールオキシのいずれかであり、その結果として一般式ＩＩで定義された部分が非環状のアセタールまたはケタールである；あるいは
Ｒ5とＲ6が合わさってＣに二重結合する酸素またはイオウとなっており、Ｒ7は、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリール、置換されたアラルキル、置換されたアリールのいずれかであり、その結果として一般式ＩＩで定義された部分がエステルまたはチオエステルであり；あるいは
Ｒ5とＲ6が合わさってＣに二重結合する酸素またはイオウとなっており、Ｒ7は、アミノ、一置換されたアミノ、二置換されたアミノのいずれかであり、ただし置換基は、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリール、置換されたアラルキル、置換されたアリールのいずれかであり、その結果として一般式ＩＩで表わされる部分がカルバメートまたはチオカルバメートであり；あるいは
Ｒ5とＲ6が合わさってＣに二重結合する酸素またはイオウとなっており、Ｒ7は、アルコキシ、シクロアルコキシ、アラルキルオキシ、アリールオキシ、置換されたアラルキルオキシ、置換されたアリールオキシのいずれかであり、その結果として一般式ＩＩで表わされる部分がカルボネートまたはチオカルボネートであり；あるいは
Ｒ7は存在せず、Ｒ5とＲ6が合わさってＣに二重結合する酸素またはイオウとなっており、それぞれのフラノースまたは炭素環の２’位と３’位の酸素の両方が直接Ｃに結合して環状のカルボネートまたはチオカルボネートを形成している）；
【化６】
2007531737.tif 000006
（ただしこの式において、
Ｏ原子は、フラノースまたは炭素環の２’位と３’位の酸素であり；フラノースまたは炭素環のこの２’位と３’位の酸素が共有炭素原子（Ｃ）によって結合して環状アセタール、環状ケタール、環状オルトエステルのいずれかを形成しており；
環状アセタールと環状ケタールの場合には、Ｒ8とＲ9は、独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリール、置換されたアラルキル、置換されたアリールのいずれかであるか、あるいは合わさって３〜８原子、好ましくは３〜６原子からなる同素環または複素環を形成しており；
環式オルトエステルの場合には、Ｒ8は、水素、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリール、置換されたアラルキル、置換されたアリールのいずれかであり、Ｒ9は、アルキルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルキルオキシ、アリールオキシ、置換されたアラルキルオキシ、置換されたアリールオキシのいずれかである）。
【請求項２０】
上記非イオン性張性調節剤がマンニトールまたはデキストロースである請求項１９に記載に医薬製剤。
【請求項２１】
上記非イオン性張性調節剤が３〜５％の量である請求項１９に記載に医薬製剤。
【請求項２２】
０．０００５〜０．３％ｗ／ｖの量の前記化合物、緩衝剤、キレート剤および非イオン性張性調節剤を含む医薬製剤であって、２５０〜３５０ｍＯｓｍ／ｋＧの張性と４〜９のｐＨを有する請求項９記載の医薬製剤。
【請求項２３】
上記非イオン性張性調節剤がマンニトールまたはデキストロースである請求項２２に記載に医薬製剤。
【請求項２４】
上記非イオン性張性調節剤が３〜５％の量である請求項２２に記載に医薬製剤。
【請求項２５】
２’３’−（トランス）シンナミルアセタール−６Ｎ−エチル尿素ＡＭＰ。
【請求項２６】
２’３’−（トランス）シンナミルアセタール−６Ｎ−エチル尿素ＡＭＰ、ビスナトリウム。