【手続補正書】
【提出日】令和1年9月20日(2019.9.20)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
疼痛または炎症の処置を必要とする哺乳動物において疼痛または炎症を処置する方法において使用するための組成物であって、前記組成物は、発現カセットを含むベクターを含み、前記方法は、発現カセットを含む前記ベクターの有効量を前記哺乳動物に投与することを包含し、前記発現カセットが、ヒトＧｌｙＲａ１（ｈＧｌｙＲａ１）サブユニットをコードする核酸に対して作動可能に連結されたヒトシナプシン−１プロモーター（ｈＳｙｎ）を含み、前記サブユニットは、内因性アゴニストによって活性化される能力のあるグリシン受容体を形成し、前記方法は、ＧｌｙＲアゴニストを前記哺乳動物に投与することを含まない、組成物。
【請求項２】
前記コードされたサブユニットが、対応する野生型サブユニットと約８０％の配列同一性を有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記コードされたｈＧｌｙＲａ１サブユニットが、配列番号３と約９０％の配列同一性を有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記コードされたｈＧｌｙＲａ１サブユニットが、配列番号３と約９５％の配列同一性を有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
前記コードされたｈＧｌｙＲａ１サブユニットが、配列番号３と約９９％の配列同一性を有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
前記コードされたｈＧｌｙＲａ１サブユニットが、配列番号３を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
前記ベクターがウイルスベクターであり、前記ウイルスベクターが、アデノウイルス、レンチウイルス、アデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）、自己相補性ＡＡＶ（ｓｃＡＡＶ）、ポリオウイルス、ＨＳＶ、またはマウスマロニーベースのウイルスベクターである、請求項１〜６のいずれかに記載の組成物。
【請求項８】
前記ウイルスベクターが、ＡＡＶ１、ＡＡＶ２、ＡＡＶ３、ＡＡＶ５、ＡＡＶ６、ＡＡＶ８、ＡＡＶ９、ｒＡＡＶ２／６およびｓｃＡＡＶ２ベクターからなる群より選択されるＡＡＶベクターまたはｓｃＡＡＶベクターである、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
前記ウイルスベクターがＡＡＶ６ベクターである、請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
前記方法が、１つ以上の他の治療剤を前記哺乳動物に投与することをさらに包含し、前記１つ以上の他の治療剤がグリシン受容体アゴニストではない、請求項１に記載の組成物。
【請求項１１】
発現カセットを含むベクターであって、前記発現カセットが、ヒトＧｌｙＲａ１（ｈＧｌｙＲａ１）サブユニットをコードする核酸に対して作動可能に連結されたヒトシナプシン−１プロモーター（ｈＳｙｎ）を含む、ベクターと、パッケージング材料と、疼痛または炎症を処置するために前記ベクターをそれを必要とする哺乳動物に投与するための説明書とを含むキットであって、前記キットは、ＧｌｙＲアゴニストを含まない、キット。
【請求項１２】
哺乳動物細胞の電気生理学的活性のインビボ調節のための方法において使用するための組成物であって、前記組成物は、発現カセットを含むベクターを含み、前記方法は、前記細胞を前記組成物と接触させることを包含し、前記発現カセットが、ヒトＧｌｙＲａ１（ｈＧｌｙＲａ１）サブユニットをコードする核酸に対して作動可能に連結されたヒトシナプシン−１プロモーター（ｈＳｙｎ）を含み、前記サブユニットは、内因性アゴニストによって活性化される能力のあるグリシン受容体を形成し、前記方法は、ＧｌｙＲアゴニストを前記哺乳動物に投与することを含まない、組成物。
【請求項１３】
前記ベクターがＡＡＶ６ベクターである、請求項１０または１２に記載の組成物。
【請求項１４】
ヒトＧｌｙＲａ１（ｈＧｌｙＲａ１）サブユニットをコードする前記核酸が、配列番号１と約９０％の配列同一性を有する配列を含む、請求項１〜１０および１２〜１３のいずれかに記載の組成物。
【請求項１５】
ヒトＧｌｙＲａ１（ｈＧｌｙＲａ１）サブユニットをコードする前記核酸が、配列番号１を含む、請求項１〜１０および１２〜１３のいずれかに記載の組成物。
【請求項１６】
発現カセットを含むＡＡＶ６ベクターであって、前記発現カセットが、ヒトＧｌｙＲａ１（ｈＧｌｙＲａ１）サブユニットをコードする核酸に対して作動可能に連結されたヒトシナプシン−１プロモーター（ｈＳｙｎ）を含む、ベクター。
【請求項１７】
前記コードされたｈＧｌｙＲａ１サブユニットが、対応する野生型サブユニットと約８０％の配列同一性を有する、請求項１６に記載のベクター。
【請求項１８】
前記コードされたｈＧｌｙＲａ１サブユニットが、配列番号３と約９０％の配列同一性を有する、請求項１６に記載のベクター。
【請求項１９】
前記コードされたｈＧｌｙＲａ１サブユニットが、配列番号３と約９５％の配列同一性を有する、請求項１６に記載のベクター。
【請求項２０】
前記コードされたｈＧｌｙＲａ１サブユニットが、配列番号３と約９９％の配列同一性を有する、請求項１６に記載のベクター。
【請求項２１】
前記コードされたｈＧｌｙＲａ１サブユニットが、配列番号３を含む、請求項１６に記載のベクター。
【請求項２２】
ｈＧｌｙＲａ１サブユニットをコードする前記核酸が、配列番号１と約９０％の配列同一性を有する配列を含む、請求項１６に記載のベクター。
【請求項２３】
ｈＧｌｙＲａ１サブユニットをコードする前記核酸が、配列番号１を含む、請求項１６に記載のベクター。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１５】
本発明の特定の実施形態は、多量体イオンチャネルのサブユニットをコードする核酸に作動可能に連結されたプロモーターを含む発現カセットを含むベクターと；パッケージング材料と、それを必要とする哺乳動物にこのベクターを投与して興奮性細胞関連の疾患または状態を処置するための説明書とを備えるキット、を提供する。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
発現カセットを含むベクターであって、前記発現カセットが、興奮性細胞関連の疾患または状態の予防的または治療的処置のために、多量体イオンチャネルのサブユニットをコードする核酸に対して作動可能に連結されたプロモーターを含む、ベクター。
（項目２）
発現カセットを含むベクターの有効量を哺乳動物に投与することを包含する、それを必要とする哺乳動物における興奮性細胞関連の疾患または状態を処置する方法であって、前記発現カセットが、多量体イオンチャネルのサブユニットをコードする核酸に対して作動可能に連結されたプロモーターを含む、方法。
（項目３）
前記サブユニットが、１つ以上のさらなるサブユニットと多量体化することによって多量体イオンチャネルを形成し得る、項目１または２に記載のベクターまたは方法。
（項目４）
項目３に記載のベクターまたは方法であって、処置が、アゴニストまたはアロステリックモジュレーターの投与の非存在下であるか；または多量体イオンチャネルのアゴニストまたはアロステリックモジュレーターが哺乳動物に投与されない、ベクターまたは方法。
（項目５）
前記アゴニストがグリシンである、項目４に記載のベクターまたは方法。
（項目６）
前記多量体イオンチャネルが、内因性アゴニストによって活性化される、項目３に記載のベクターまたは方法。
（項目７）
前記核酸がクロライドチャネルのサブユニットをコードする、項目１または２に記載のベクターまたは方法。
（項目８）
前記核酸が、グリシン受容体（ＧｌｙＲ）、γ−アミノ酪酸受容体（ＧＡＢＡＡＲ）またはグルタメートゲートのクロライドチャネル（ＧｌｕＣｌ）のサブユニットをコードする、項目７に記載のベクターまたは方法。
（項目９）
前記核酸がＧｌｙＲのサブユニットをコードする、項目８に記載のベクターまたは方法。
（項目１０）
前記コードされたＧｌｙＲサブユニットが、α−１サブユニット、α−２サブユニット、α−３サブユニット、α−４サブユニット及びβサブユニットからなる群より選択される、項目９に記載のベクターまたは方法。
（項目１１）
コードされたＧｌｙＲサブユニットが、ＧｌｙＲ（ＧｌｙＲａ１）のアルファ−１−サブユニットである、項目１０に記載のベクターまたは方法。
（項目１２）
前記コードされたＧｌｙＲサブユニットが、ヒトＧｌｙＲａ１（ｈＧｌｙＲａ１）である、項目１１に記載のベクターまたは方法。
（項目１３）
前記核酸がＧＡＢＡＡＲのサブユニットをコードする、項目８に記載のベクターまたは方法。
（項目１４）
前記核酸が、ＧＡＢＡＡ−ρ受容体のサブユニットをコードする、項目１３に記載のベクターまたは方法。
（項目１５）
前記コードされたＧＡＢＡＡＲサブユニットが、ＧＡＢＲＡ１（α１）、ＧＡＢＲＡ２（α２）、ＧＡＢＲＡ３（α３）、ＧＡＢＲＡ４（α４）、ＧＡＢＲＡ５（α５）、ＧＡＢＲＡ６（α６）、ＧＡＢＲＢ１（β１）、ＧＡＢＲＢ１（β２）、ＧＡＢＲＢ１（β３）、ＧＡＢＲＧ１（γ１）、ＧＡＢＲＧ２（γ２）、ＧＡＢＲＧ３（γ３）、ＧＡＢＲＤ（δ）、ＧＡＢＲＥ（ε）、ＧＡＢＲＰ（π）、ＧＡＢＲＱ（θ）、ＧＡＢＲＲ１（ρ１）、ＧＡＢＲＲ２（ρ２）及びＧＡＢＲＲ３（ρ３）からなる群より選択される、項目１３に記載のベクターまたは方法。
（項目１６）
前記核酸がＧｌｕＣｌのサブユニットをコードする、項目８に記載のベクターまたは方法。
（項目１７）
前記コードされたＧｌｕＣ１サブユニットが、α１、α２Ａ、α２Ｂ、ＧＢＲ２Ａ（α３Ａ）、ＧＢＲ２Ｂ（α３Ｂ）及びβからなる群より選択される、項目１６に記載のベクターまたは方法。
（項目１８）
前記コードされたサブユニットが、対応する野生型サブユニットと比較して少なくとも１つの変異を含む、項目１または２に記載のベクターまたは方法。
（項目１９）
前記変異体サブユニットを含む多量体イオンチャネルが構成的に活性である、項目１８に記載のベクターまたは方法。
（項目２０）
前記変異体サブユニットを含む多量体イオンチャネルが、対応する野生型多量体イオンチャネルと比較してアゴニスト感受性が増強されている、項目１８に記載のベクターまたは方法。
（項目２１）
前記コードされたサブユニットがＭ２膜貫通ドメインを含み、少なくとも１つの変異が対応する野生型サブユニットと比較してＭ２膜貫通ドメインにある、項目１８〜２０のいずれか１項に記載のベクターまたは方法。
（項目２２）
前記少なくとも１つの変異が、対応する野生型サブユニットと比較して、ロイシン９’残基にある、項目２１に記載のベクターまたは方法。
（項目２３）
前記少なくとも１つの変異が、対応する野生型サブユニットと比較してＬ９’ＡまたはＬ９’Ｇである、項目２２に記載のベクターまたは方法。
（項目２４）
前記コードされたサブユニットが、前記少なくとも１つの変異がＬ２６３であるＧＡＢＡＡα−サブユニット；少なくとも１つの変異がＬ２５９であるＧＡＢＡＡβ−サブユニット；少なくとも１つの変異がＬ２７４にあるＧＡＢＡＡγ−サブユニット；または少なくとも１つの変異が対応する野生型サブユニットと比較してＴ３１４、Ｌ３１７もしくはＬ３０１である、ＧＡＢＡＣρ−サブユニットである、項目１８または１９に記載のベクターまたは方法。
（項目２５）
前記コードされたサブユニットが、対応する野生型サブユニットと約８０％の配列同一性〜約９９％の配列同一性を有する、項目１８に記載のベクターまたは方法。
（項目２６）
前記コードされたサブユニットが、対応する野生型サブユニットと約９０％の配列同一性〜約９９％の配列同一性を有する、項目２５に記載のベクターまたは方法。
（項目２７）
前記コードされたサブユニットが、対応する野生型サブユニットと約９５％の配列同一性〜約９９％の配列同一性を有する、項目２６に記載のベクターまたは方法。
（項目２８）
前記コードされたサブユニットが、対応する野生型サブユニットと約９９％の配列同一性を有する、項目２７に記載のベクターまたは方法。
（項目２９）
前記プロモーターが調節可能なプロモーターである、項目１または２に記載のベクターまたは方法。
（項目３０）
前記プロモーターが構成的プロモーターである、項目１または２に記載のベクターまたは方法。
（項目３１）
前記プロモーターが組織特異的プロモーターである、項目１または２に記載のベクターまたは方法。
（項目３２）
前記プロモーターが、ヒトシナプシン−１プロモーター（Ｓｙｎ１またはｈＳｙｎ）、ヒトサイトメガロウイルス（ＣＭＶ）プロモーター、ニワトリβ−アクチン（ＣＢＡ）プロモーター、筋特異的デスミンプロモーター、マトリックスＧｌａタンパク質（ＭＧＰ）プロモーターまたはそのフラグメント及びキチナーゼ３様１（Ｃｈ３Ｌ１）遺伝子の５’プロモーター領域からなる群より選択される、項目１または２に記載のベクターまたは方法。
（項目３３）
前記ベクターがウイルスベクターである、項目１または２に記載のベクターまたは方法。
（項目３４）
前記ウイルスベクターが、アデノウイルス、レンチウイルス、アデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）、自己相補性ＡＡＶ（ｓｃＡＡＶ）、ポリオウイルス、ＨＳＶ、またはマウスマロニーベースのウイルスベクターである、項目３３に記載のベクターまたは方法。
（項目３５）
前記ウイルスベクターがＡＡＶベクターである、項目３４に記載のベクターまたは方法。
（項目３６）
前記ＡＡＶベクターが、ＡＡＶ１、ＡＡＶ２、ＡＡＶ３、ＡＡＶ５、ＡＡＶ６、ＡＡＶ８、ＡＡＶ９及びｒＡＡＶ２／６からなる群より選択される、項目３５に記載のベクターまたは方法。
（項目３７）
前記ベクターがＡＡＶ６ベクターである、項目３６に記載のベクターまたは方法。
（項目３８）
前記ベクターがｓｃＡＡＶベクターである、項目３４に記載のベクターまたは方法。
（項目３９）
前記ｓｃＡＡＶベクターがｓｃＡＡＶ２ベクターである、項目３８に記載のベクターまたは方法。
（項目４０）
前記興奮性細胞関連の疾患または状態が、疼痛、炎症、高眼圧症または痙性緊張症である、項目１または２に記載のベクターまたは方法。
（項目４１）
前記興奮性細胞関連疾患が疼痛である、項目４０に記載のベクターまたは方法。
（項目４２）
前記疼痛が慢性疼痛である、項目４１に記載のベクターまたは方法。
（項目４３）
前記疼痛が、関節痛または神経因性疼痛である、項目４１に記載のベクターまたは方法。
（項目４４）
前記興奮性細胞関連の疾患または状態が炎症である、項目４０に記載のベクターまたは方法。
（項目４５）
前記炎症が関節炎症である、項目４４に記載のベクターまたは方法。
（項目４６）
前記ベクターがＡＡＶ６ベクターであり、前記プロモーターがヒトシナプシン（ｈＳｙｎ）プロモーターであり、前記核酸がＧｌｙＲサブユニットをコードする、項目４１〜４５のいずれか１項に記載のベクターまたは方法。
（項目４７）
前記ＧｌｙＲサブユニットが、前記サブユニットの多量体化の際に構成的に活性なＧｌｙＲを生じる少なくとも１つの変異を含む、項目４６に記載のベクターまたは方法。
（項目４８）
前記興奮性細胞関連の疾患または状態が高眼圧症である、項目４０に記載のベクターまたは方法。
（項目４９）
前記興奮性細胞関連の疾患または状態が緑内障である、項目４８に記載のベクターまたは方法。
（項目５０）
前記ベクターがｓｃＡＡＶ２ベクターであり、前記プロモーターがマトリックスＧｌａタンパク質（ＭＧＰ）プロモーターであり、前記核酸がＧｌｙＲサブユニットをコードする、項目４８または４９に記載のベクターまたは方法。
（項目５１）
前記ＧｌｙＲサブユニットが、前記サブユニットの多量体化の際に構成的に活性なＧｌｙＲをもたらす少なくとも１つの変異を含む、項目５０に記載のベクターまたは方法。
（項目５２）
前記興奮性細胞関連の疾患または状態が痙性緊張症である、項目４０に記載のベクターまたは方法。
（項目５３）
前記ベクターがＡＡＶ２またはＡＡＶ６ベクターであり、前記プロモーターがヒトシナプシン（ｈＳｙｎ）プロモーターであり、かつ前記核酸がＧｌｙＲサブユニットをコードする、項目５２に記載のベクターまたは方法。
（項目５４）
前記ＧｌｙＲサブユニットが、前記サブユニットの多量体化の際に構成的に活性なＧｌｙＲをもたらす少なくとも１つの変異を含む、項目５３に記載のベクターまたは方法。
（項目５５）
前記ベクターがＡＡＶ８またはＡＡＶ９ベクターであり、前記プロモーターがヒトサイトメガロウイルス（ＣＭＶ）プロモーター、ニワトリβ−アクチン（ＣＢＡ）プロモーターまたはＣＡＧもしくは筋肉特異的デスミンプロモーターであり、前記核酸がＧｌｙＲサブユニットをコードする、項目５２に記載のベクターまたは方法。
（項目５６）
前記ＧｌｙＲサブユニットが、前記サブユニットの多量体化の際に構成的に活性なＧｌｙＲをもたらす少なくとも１つの変異を含む、項目５５に記載のベクターまたは方法。
（項目５７）
前記ベクターがＡＡＶ８であり、前記プロモーターが筋特異的デスミンプロモーターである、項目５５または５６に記載のベクターまたは方法。
（項目５８）
１つ以上の他の治療剤を哺乳動物に投与することをさらに包含する、項目２に記載の方法。
（項目５９）
前記１つ以上の他の治療剤が、疼痛、炎症、高眼圧症及び／または痙性緊張症の処置に有用な薬剤である、項目５８に記載の方法。
（項目６０）
前記１つ以上の他の治療剤が、前記多量体イオンチャネルのアゴニストまたはアロステリックモジュレーターではない、項目５８に記載の方法。
（項目６１）
前記１つ以上の他の治療剤がグリシンではない、項目６０に記載の方法。
（項目６２）
多量体イオンチャネルのサブユニットをコードする核酸に作動可能に連結されたプロモーターを含む、発現カセットを含むベクターを含む、興奮性細胞関連の疾患または状態の予防的または治療的処置のための薬学的組成物、及び薬学的に許容される担体。
（項目６３）
ａ）多量体イオンチャネルのサブユニットをコードする核酸に作動可能に連結されたプロモーターを含む発現カセットを含むベクターと；ｂ）１種以上の他の治療剤との組み合わせであって；興奮性細胞関連の疾患または障害の予防的または治療的処置のための組み合わせ。
（項目６４）
前記１つ以上の他の治療剤が、疼痛、炎症、高眼圧症及び／または痙性緊張症の治療に有用な薬剤である、項目６３に記載の組み合わせ。
（項目６５）
前記１つ以上の追加の治療剤が、前記多量体イオンチャネルのアゴニストでも、アロステリックモジュレーターでもない、項目６３に記載の組み合わせ。
（項目６６）
前記１つ以上の追加の治療剤がグリシンではない、項目６５に記載の組み合せ。
（項目６７）
多量体イオンチャネルのサブユニットをコードする核酸に作動可能に連結されたプロモーターを含む、発現カセットを含むベクターと；パッケージング材料と、前記ベクターをそれを必要とする哺乳動物に投与して興奮性細胞関連の疾患または状態を処置するための説明書とを備える、キット。
（項目６８）
１つ以上の他の治療剤をさらに備える、項目６７に記載のキット。
（項目６９）
発現カセットを含むベクターの使用であって、前記発現カセットが、多量体イオンチャネルのサブユニットをコードする核酸に作動可能に連結されたプロモーターを含み、それを必要とする哺乳動物における、興奮性細胞関連の疾患または状態の治療のための薬剤を調製するための、使用。
（項目７０）
発現カセットを含むベクターであって、前記発現カセットが、薬物療法において使用するための多量体クロライドチャネルのサブユニットをコードする核酸に作動可能に連結されたプロモーターを含む、ベクター。
（項目７１）
発現カセットを含むベクターであって、前記発現カセットが、哺乳動物細胞の電気生理学的活性のインビボ調節のために、多量体クロライドチャネルのサブユニットをコードする核酸に作動可能に連結されたプロモーターを含む、ベクター。
（項目７２）
哺乳動物細胞の電気生理学的活性のインビボ調節のための方法であって、前記細胞を、多量体クロライドチャネルのサブユニットをコードする核酸に作動可能に連結されたプロモーターを含む発現カセットを含むベクターと接触させることを包含する方法。
（項目７３）
前記サブユニットが、１つ以上のさらなるサブユニットとともに多量体化し、多量体イオンチャネルを形成する、項目７１または７２に記載のベクターまたは方法。
（項目７４）
多量体イオンチャネルのアゴニストまたはアロステリックモジュレーターが哺乳動物に投与されない、項目７３に記載の方法。
（項目７５）
前記アゴニストがグリシンである、項目７４に記載の方法。
（項目７６）
前記多量体イオンチャネルが、内因性アゴニストによって活性化される、項目７１または７２に記載のベクターまたは方法。
（項目７７）
前記核酸が、グリシン受容体（ＧｌｙＲ）、γ−アミノ酪酸受容体（ＧＡＢＡＡＲ）またはグルタメートゲートのクロライドチャネル（ＧｌｕＣｌ）のサブユニットをコードする、項目７１または７２に記載のベクターまたは方法。
（項目７８）
前記核酸がＧｌｙＲのサブユニットをコードする、項目７７に記載のベクターまたは方法。
（項目７９）
前記コードされたサブユニットが、対応する野生型サブユニットと比較して少なくとも１つの変異を含む、項目７１または７２に記載のベクターまたは方法。
（項目８０）
前記多量体イオンチャネルが構成的に活性である、項目７９に記載のベクターまたは方法。