【手続補正書】
【提出日】平成20年1月15日(2008.1.15)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
光学的に純粋でないラミプリルを精製し、光学純度が少なくとも９９．９％のラミプリル（Ｉ）を得る方法であって、光学的に純粋でないラミプリルをニトロメタン、ジメトキシメタン、ジエトキシメタンおよび２，２−ジメトキシプロパンおよびその混合溶媒から選択される有機溶媒から結晶化させることを含む、方法。
【請求項２】
有機溶媒がジエトキシメタンであるところの、請求項１記載の方法。
【請求項３】
以下のＸ−線粉末回折パターン：
【表１】
2007518794.tif 000001
により特徴付けられる、ラミプリル（Ｉ）のモノ水和物。
【請求項４】
図１ａに示されるＸ−線回折図またはそれと実質的に同じＸ−回折図を有する請求項３記載のラミプリル（Ｉ）モノ水和物。
【請求項５】
図１ｃに示されるＤＳＣサーモグラムを有する請求項３記載のラミプリル（Ｉ）モノ水和物。
【請求項６】
図１ｄに示されるＴＧＡサーモグラムを有する請求項３記載のラミプリル（Ｉ）モノ水和物。
【請求項７】
水と水非混和性溶媒の混合溶媒から光学的に純粋でないラミプリルを結晶化させることを含む、ラミプリル（Ｉ）モノ水和物の製造方法。
【請求項８】
水非混和性溶媒の水に対する割合が２ないし９８％ｗ／ｗの範囲にあるところの、請求項７記載の方法。
【請求項９】
水非混和性溶媒が脂肪族エステル、アセタール、炭化水素またはその混合溶媒から選択されるところの、請求項８記載の方法。
【請求項１０】
水非混和性溶媒がジイソプロピルエーテル、ジエトキシメタン、２，２−ジメトキシプロパン、シクロヘキサン、メチルイソブチルケトンおよび酢酸エチルならびにその混合溶媒から選択されるところの、請求項８記載の方法。
【請求項１１】
光学的に純粋なラミプリル（Ｉ）を水から結晶化させることを含む、ラミプリル（Ｉ）モノ水和物の製造方法。
【請求項１２】
上記した請求項のいずれかに記載のラミプリル（Ｉ）モノ水和物の有効なＡＣＥ阻害量と１種またはそれ以上のそのための医薬上許容される担体、希釈体または賦形剤とを含む、医薬組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００８】
本発明の目的は、ニトロアルカン、アセタールおよびエーテルからなる群より選択される一の溶媒または溶媒の混合溶媒から、２０％までの望ましくないジアステレオマーの混合物からなる光学的に純粋でないラミプリルを結晶化することで少なくとも９９．９％の光学純度を有する光学的に純粋なラミプリル（Ｉ）を調製する方法を提供することである。
報告されているラミプリル（Ｉ）の形態と異なる、特徴のあるＸ−線（粉末）回折パターン、特徴のあるＤＳＣサーモグラム、特徴のある熱重量曲線および特徴のあるＩＲスペクトルを有するラミプリル（Ｉ）の新規な含水形態を提供することが本発明のもう一つ別の目的である。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１１】
（発明の開示）
すなわち、本発明は、光学的に純粋でないラミプリルを精製し、少なくとも９９．９％の光学純度を有する（２Ｓ，３ａＳ，6ａＳ）−１−［（Ｓ）−２−［［（Ｓ）−１−（エトキシカルボニル）−３−フェニルプロピル］−アミノ］プロパノイル］オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボン酸、すなわち、ラミプリル（Ｉ）を得る方法であって、光学的に純粋でないラミプリルを、ニトロメタン、ジメトキシメタン、ジエトキシメタンまたは２，２−ジメトキシプロパンあるいはその混合溶媒から選択される有機溶媒から結晶化させることを含む、方法に関する。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１３】
好ましい態様によれば、光学純度が少なくとも９９．９％の光学的に純粋なラミプリル（Ｉ）の製造方法は、２０％までの望ましくない立体異性体の混合物からなる光学的に純粋でないラミプリルを、ニトロアルカン、アセタールおよびエーテルからなる群より選択される一の溶媒または混合溶媒から結晶化させることを含む。
光学的に純粋でないラミプリルを極性の高いヒドロキシル溶媒から結晶化させる場合、それはメタノールであっても水和物を形成せず、あるいはニトロメタンなどの双極子モーメントの高い溶媒とも溶媒和物を形成しないが、意外にも、水と水非混和性溶媒との混合液から結晶化させると、炭素がすべてＳ−配置のラミプリル（Ｉ）の１：１の溶媒和物、すなわち、水和物の形態を晶出し、他の立体異性体はすべて溶媒中、すなわち濾液中に残ることが見出された。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１６】
（図面の簡単な記載）
図１ａ：本発明の方法により得られるラミプリル水和物のＸ−線（粉末）回折パターンを示す。
図１ｂ：本発明の方法により得られるラミプリル水和物のＩＲスペクトルを示す。
図１ｃ：本発明の方法により得られるラミプリル水和物のＤＳＣサーモグラムを示す。
図１ｄ：本発明の方法により得られるラミプリル水和物のＴＧＡサーモグラムを示す。

【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１７】
（発明の詳細な記載）
本発明は、高い光学純度にて、他の立体異性体を含まず、そして高い嵩密度を有するラミプリル（Ｉ）を得るための新規な方法であって、光学的に純粋でないラミプリルを溶媒またはその混合液から結晶化させることを含む、方法を提供する。
該溶媒は、ニトロメタンなどのニトロアルカン、およびアセタール、例えばジメトキシメタン、ジエトキシメタンおよび２，２−ジメトキシプロパンからなる群より選択される。
典型的には、上記した溶媒の一つ、またはその混合液を、２０％までの望ましくないジアステレオマーの混合物からなる光学的に純粋でないラミプリルに添加し、その溶液を２０−２５℃で２０−５０分間攪拌し、−１０ないし１０℃に冷却し、再び２−５時間攪拌する。析出する固形生成物を濾過し、冷溶媒で洗浄して乾燥させる。そうして得られた生成物は９９．９％の光学純度を有する。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１９】
本発明の種々の溶媒を用いて得られたラミプリル（Ｉ）および従来技術の方法によるラミプリル（Ｉ）の嵩密度（ＢＤ）、タップ密度（ＴＤ）および融点を以下の表Ｉにて要約する。
【表１】
2007518794.tif 000002
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２６】
水だけから再結晶させたモノ水和物も異なる結晶構造を有する。本発明のように水だけから再結晶することで調製されたラミプリル（Ｉ）モノ水和物は細かな木摺（lath）の結晶固体である。ラミプリル（Ｉ）モノ水和物のより一般的な大きさおよび形状は改良された流動性を付与し、そのためラミプリル（Ｉ）無水物の針状構造と比べて、錠剤またはカプセルの製造を助成すると考えられる。
ラミプリル（Ｉ）の新規な水和された形態は、従来方法によるラミプリル（Ｉ）とははっきりと異なる、ＤＳＣサーモグラム、Ｘ−線（粉末）回折パターン、熱重量曲線およびＩＲスペクトルを有する。
本発明は、実質的に図１ａに示されるような、表ＩＩＩにある回折角（２θ）および相対強度を有するＸ−線粉末回折パターンの特徴的なピークの、粉末Ｘ−線回折図を有するラミプリル（Ｉ）の新規な水和物を提供する。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４５】
【図１ａ】本発明の方法により得られるラミプリル水和物のＸ−線（粉末）回折パターンを示す。
【図１ｂ】本発明の方法により得られるラミプリル水和物のＩＲスペクトルを示す。
【図１ｃ】本発明の方法により得られるラミプリル水和物のＤＳＣサーモグラムを示す。
【図１ｄ】本発明の方法により得られるラミプリル水和物のＴＧＡサーモグラムを示す。