【手続補正書】
【提出日】令和1年10月28日(2019.10.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
単離された抗Ｓｉｇｌｅｃ−９抗体であって、前記抗Ｓｉｇｌｅｃ−９抗体が、Ｓｉｇｌｅｃ−９と１つ以上のＳｉｇｌｅｃ−９リガンドとの間の相互作用を阻害することなくＳｉｇｌｅｃ−９の細胞表面レベルを低下させる、前記抗Ｓｉｇｌｅｃ−９抗体。
【請求項２】
単離された抗Ｓｉｇｌｅｃ−９抗体であって、前記抗Ｓｉｇｌｅｃ−９抗体がＳｉｇｌｅｃ−９の細胞表面レベルを低下させ、かつＳｉｇｌｅｃ−９と１つ以上のＳｉｇｌｅｃ−９リガンドとの間の相互作用を阻害する、前記抗Ｓｉｇｌｅｃ−９抗体。
【請求項３】
Ｓｉｇｌｅｃ−９の細胞表面レベルをｉｎ  ｖｉｖｏで低下させる、請求項１に記載の抗Ｓｉｇｌｅｃ−９抗体。
【請求項４】
１つ以上のＳｉｇｌｅｃ−９活性を阻害する、請求項１または３に記載の抗Ｓｉｇｌｅｃ−９抗体。
【請求項５】
前記１つ以上のＳｉｇｌｅｃ−９リガンドが、赤血球上に発現したＳｉｇｌｅｃ−９リガンド、細菌細胞上に発現したＳｉｇｌｅｃ−９リガンド、アポトーシス性細胞上に発現したＳｉｇｌｅｃ−９リガンド、神経細胞上に発現したＳｉｇｌｅｃ−９リガンド、グリア細胞上に発現したＳｉｇｌｅｃ−９リガンド、ミクログリア上に発現したＳｉｇｌｅｃ−９リガンド、アストロサイト上に発現したＳｉｇｌｅｃ−９リガンド、腫瘍細胞上に発現したＳｉｇｌｅｃ−９リガンド、ウイルス上に発現したＳｉｇｌｅｃ−９リガンド、樹状細胞上に発現したＳｉｇｌｅｃ−９リガンド、βアミロイド斑に結合したＳｉｇｌｅｃ−９リガンド、タウのもつれに結合したＳｉｇｌｅｃ−９リガンド、病因タンパク質上のＳｉｇｌｅｃ−９リガンド、病因ペプチド上のＳｉｇｌｅｃ−９リガンド、マクロファージ上に発現したＳｉｇｌｅｃ−９リガンド、好中球上に発現したＳｉｇｌｅｃ−９リガンド、ナチュラルキラー細胞上に発現したＳｉｇｌｅｃ−９リガンド、単球上に発現したＳｉｇｌｅｃ−９リガンド、Ｔ細胞上に発現したＳｉｇｌｅｃ−９リガンド、ヘルパーＴ細胞上に発現したＳｉｇｌｅｃ−９リガンド、細胞傷害性Ｔ細胞上に発現したＳｉｇｌｅｃ−９リガンド、Ｂ細胞上に発現したＳｉｇｌｅｃ−９リガンド、腫瘍埋没型免疫抑制性樹状細胞上に発現したＳｉｇｌｅｃ−９リガンド、腫瘍埋没型免疫抑制性マクロファージ上に発現したＳｉｇｌｅｃ−９リガンド、骨髄由来抑制細胞上に発現したＳｉｇｌｅｃ−９リガンド、制御性Ｔ細胞上に発現したＳｉｇｌｅｃ−９リガンド、分泌型ムチン、シアル酸、シアル酸含有糖脂質、シアル酸含有糖タンパク質、α−２，８−ジシアリル含有糖脂質、分岐α−２，６−結合シアル酸含有糖タンパク質、末端α−２，６−結合シアル酸含有糖脂質、末端α−２，３−結合シアル酸含有糖タンパク質及びジシアロガングリオシドからなる群から選択される、請求項１または３に記載の抗Ｓｉｇｌｅｃ−９抗体。
【請求項６】
前記Ｓｉｇｌｅｃ−９の細胞表面レベルが、樹状細胞、骨髄由来樹状細胞、単球、ミクログリア、マクロファージ、好中球及びＮＫ細胞からなる群から選択される初代細胞または細胞株で測定され、前記Ｓｉｇｌｅｃ−９の細胞レベルが、ｉｎ  ｖｉｔｒｏセルアッセイを利用して測定される、請求項１または３に記載の抗Ｓｉｇｌｅｃ−９抗体。
【請求項７】
ＴＲＥＭ２発現を低下させない、請求項１または３に記載の抗Ｓｉｇｌｅｃ−９抗体。
【請求項８】
ｉ．配列番号１のアミノ酸残基８６〜９６、または配列番号１のアミノ酸残基８６〜９６に相当する哺乳動物Ｓｉｇｌｅｃ−９タンパク質上のアミノ酸残基；
ｉｉ．配列番号１のアミノ酸残基８６〜９６及び１０５〜１１６、または配列番号１のアミノ酸残基８６〜９６及び１０５〜１１６に相当する哺乳動物Ｓｉｇｌｅｃ−９タンパク質上のアミノ酸残基；
ｉｉｉ．配列番号１のアミノ酸残基１０５〜１１６、または配列番号１のアミノ酸残基１０５〜１１６に相当する哺乳動物Ｓｉｇｌｅｃ−９タンパク質上のアミノ酸残基；
ｉｖ．配列番号１のアミノ酸残基１０７〜１１５、または配列番号１のアミノ酸残基１０７〜１１５に相当する哺乳動物Ｓｉｇｌｅｃ−９タンパク質上のアミノ酸残基；ならびに
ｖ．配列番号１のアミノ酸残基１８５〜１９４、または配列番号１のアミノ酸残基１８５〜１９４に相当する哺乳動物Ｓｉｇｌｅｃ−９タンパク質上のアミノ酸残基；
からなる群から選択されるアミノ酸残基内の１つ以上のアミノ酸に結合する、請求項１または３に記載の抗Ｓｉｇｌｅｃ−９抗体。
【請求項９】
配列番号１のＤ１８９、Ｐ１９０、及びＲ１９４からなる群から選択される１つ以上のアミノ酸残基、または配列番号１のＤ１８９、Ｐ１９０、及びＲ１９４からなる群から選択されるアミノ酸残基に相当する哺乳動物Ｓｉｇｌｅｃ−７タンパク質上の１つ以上のアミノ酸残基に結合する、請求項１または３に記載の抗Ｓｉｇｌｅｃ−９抗体。
【請求項１０】
ｉ）配列番号６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、配列番号１０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、配列番号１４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３、配列番号１９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、及び配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３を含む抗体；
ｉｉ）配列番号８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、配列番号１２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、配列番号１６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３、配列番号２１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、及び配列番号２８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３を含む抗体；
ｉｉｉ）配列番号９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、配列番号１３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、配列番号１７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３、配列番号２１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、及び配列番号２９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３を含む抗体；
ｉｖ）配列番号８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、配列番号１２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、配列番号１８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３、配列番号２１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、及び配列番号２８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３を含む抗体；
及びこれらの任意の組み合わせ
からなる群から選択される１つ以上の抗体とＳｉｇｌｅｃ−９への結合について競合する、請求項１または３に記載の抗Ｓｉｇｌｅｃ−９抗体。
【請求項１１】
請求項１または３に記載の抗Ｓｉｇｌｅｃ−９抗体であって、軽鎖可変ドメイン及び重鎖可変ドメインを含み、
（ａ）前記軽鎖可変ドメインが、配列番号６のアミノ酸配列または配列番号６に少なくとも９０％相同なアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、配列番号１０のアミノ酸配列または配列番号１０に少なくとも９０％相同なアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、および配列番号１４のアミノ酸配列または配列番号１４に少なくとも９０％相同なアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３を含み、かつ前記重鎖可変ドメインが、配列番号１９のアミノ酸配列または配列番号１９に少なくとも９０％相同なアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、配列番号２２のアミノ酸配列または配列番号２２に少なくとも９０％相同なアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、および配列番号２６のアミノ酸配列または配列番号２６に少なくとも９０％相同なアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３を含むか；または
（ｂ）前記軽鎖可変ドメインが、配列番号８のアミノ酸配列または配列番号８に少なくとも９０％相同なアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、配列番号１２のアミノ酸配列または配列番号１２に少なくとも９０％相同なアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、および配列番号１６のアミノ酸配列または配列番号１６に少なくとも９０％相同なアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３を含み、かつ前記重鎖可変ドメインが、配列番号２１のアミノ酸配列または配列番号２１に少なくとも９０％相同なアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、配列番号２４のアミノ酸配列または配列番号２４に少なくとも９０％相同なアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、および配列番号２８のアミノ酸配列または配列番号２８に少なくとも９０％相同なアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３を含むか；または
（ｃ）前記軽鎖可変ドメインが、配列番号９のアミノ酸配列または配列番号９に少なくとも９０％相同なアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、配列番号１３のアミノ酸配列または配列番号１３に少なくとも９０％相同なアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、および配列番号１７のアミノ酸配列または配列番号１７に少なくとも９０％相同なアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３を含み、かつ前記重鎖可変ドメインが、配列番号２１のアミノ酸配列または配列番号２１に少なくとも９０％相同なアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、配列番号２５のアミノ酸配列または配列番号２５に少なくとも９０％相同なアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、および配列番号２９のアミノ酸配列または配列番号２９に少なくとも９０％相同なアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３を含むか；または
（ｄ）前記軽鎖可変ドメインが、配列番号８のアミノ酸配列または配列番号８に少なくとも９０％相同なアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、配列番号１２のアミノ酸配列または配列番号１２に少なくとも９０％相同なアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、および配列番号１８のアミノ酸配列または配列番号１８に少なくとも９０％相同なアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３を含み、かつ前記重鎖可変ドメインが、配列番号２１のアミノ酸配列または配列番号２１に少なくとも９０％相同なアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、配列番号２４のアミノ酸配列または配列番号２４に少なくとも９０％相同なアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、および配列番号２８のアミノ酸配列または配列番号２８に少なくとも９０％相同なアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３を含む、
抗Ｓｉｇｌｅｃ−９抗体。
【請求項１２】
配列番号１のＬ２２、Ｈ４８、Ｗ５０、Ｉ５１、Ｙ５２、Ｋ１２３、Ｉ１２６、Ｄ１８９、Ｐ１９０、Ｒ１９４からなる群から選択されるアミノ酸残基の１つ以上に結合する、または配列番号１のＬ２２、Ｈ４８、Ｗ５０、Ｉ５１、Ｙ５２、Ｋ１２３、Ｉ１２６、Ｄ１８９、Ｐ１９０、Ｒ１９４からなる群から選択されるアミノ酸残基に対応する哺乳動物Ｓｉｇｌｅｃ−７タンパク質におけるアミノ酸残基の１つ以上に結合する、単離された抗Ｓｉｇｌｅｃ−９抗体。
【請求項１３】
Ｓｉｇｌｅｃ−９への結合について、２Ｄ４、２Ｄ５、５Ｂ１、６Ｂ２、６Ｄ８、７Ｈ１２、５Ｃ６、１２Ｂ１２、１７Ｃ２及びこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される抗体の１つ以上と競合する、単離された抗Ｓｉｇｌｅｃ−９抗体。
【請求項１４】
２Ｄ４、２Ｄ５、５Ｂ１、６Ｂ２、６Ｄ８、７Ｈ１２、５Ｃ６、１２Ｂ１２及び１７Ｃ２からなる群から選択されるモノクローナル抗体と本質的に同じＳｉｇｌｅｃ−９エピトープと結合する、単離された抗Ｓｉｇｌｅｃ−９抗体。
【請求項１５】
ＩｇＧクラス、ＩｇＭクラスまたはＩｇＡクラスのものである、請求項１〜３または１２〜１４のいずれか一項に記載の抗Ｓｉｇｌｅｃ−９抗体。
【請求項１６】
ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３またはＩｇＧ４アイソタイプを有する、請求項１５に記載の抗Ｓｉｇｌｅｃ−９抗体。
【請求項１７】
（ａ）ヒトまたはマウスＩｇＧ１アイソタイプを有し、前記Ｆｃ領域中にＮ２９７Ａ、Ｄ２６５Ａ、Ｄ２７０Ａ、Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｇ２３７Ａ、Ｐ２３８Ｄ、Ｌ３２８Ｅ、Ｅ２３３Ｄ、Ｇ２３７Ｄ、Ｈ２６８Ｄ、Ｐ２７１Ｇ、Ａ３３０Ｒ、Ｃ２２６Ｓ、Ｃ２２９Ｓ、Ｅ２３３Ｐ、Ｌ２３４Ｖ、Ｌ２３４Ｆ、Ｌ２３５Ｅ、Ｐ３３１Ｓ、Ｓ２６７Ｅ、Ｌ３２８Ｆ、Ａ３３０Ｌ、Ｍ２５２Ｙ、Ｓ２５４Ｔ、Ｔ２５６Ｅ、Ｎ２９７Ｑ、Ｐ２３８Ｓ、Ｐ２３８Ａ、Ａ３２７Ｑ、Ａ３２７Ｇ、Ｐ３２９Ａ、Ｋ３２２Ａ、Ｔ３９４Ｄ及びこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される残基位置でのアミノ酸置換を１つ以上含むか（ここで、前記残基のナンバリングは、ＥＵナンバリングに従う）、または前記Ｆｃ領域中にグリシン２３６に対応する位置でのアミノ酸欠失を含み、
（ｂ）ＩｇＧ１アイソタイプを有し、ＩｇＧ２アイソタイプ重鎖定常ドメイン１（ＣＨ１）及びヒンジ領域を含み、任意に、前記ＩｇＧ２アイソタイプＣＨ１及びヒンジ領域は、ＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰ  ＬＡＰＣＳＲＳＴＳＥ  ＳＴＡＡＬＧＣＬＶＫ  ＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳ  ＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳ  ＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴ  ＶＰＳＳＮＦＧＴＱＴ  ＹＴＣＮＶＤＨＫＰＳ  ＮＴＫＶＤＫＴＶＥＲＫＣＣＶＥＣＰＰＣＰ（配列番号１７１）のアミノ酸配列を含み、また、任意に、前記抗体Ｆｃ領域は、Ｓ２６７Ｅアミノ酸置換、Ｌ３２８Ｆアミノ酸置換もしくはその両方及び／またはＮ２９７ＡもしくはＮ２９７Ｑアミノ酸置換を含み（ここで、前記残基のナンバリングは、ＥＵナンバリングに従う）、
（ｃ）ＩｇＧ２アイソタイプを有し、前記Ｆｃ領域中にＰ２３８Ｓ、Ｖ２３４Ａ、Ｇ２３７Ａ、Ｈ２６８Ａ、Ｈ２６８Ｑ、Ｖ３０９Ｌ、Ａ３３０Ｓ、Ｐ３３１Ｓ、Ｃ２１４Ｓ、Ｃ２３２Ｓ、Ｃ２３３Ｓ、Ｓ２６７Ｅ、Ｌ３２８Ｆ、Ｍ２５２Ｙ、Ｓ２５４Ｔ、Ｔ２５６Ｅ、Ｈ２６８Ｅ、Ｎ２９７Ａ、Ｎ２９７Ｑ、Ａ３３０Ｌ及びこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される残基位置でのアミノ酸置換を１つ以上含み（ここで、前記残基のナンバリングは、ＥＵナンバリングに従う）、
（ｄ）ヒトまたはマウスＩｇＧ４アイソタイプを有し、前記Ｆｃ領域中にＬ２３５Ａ、Ｇ２３７Ａ、Ｓ２２８Ｐ、Ｌ２３６Ｅ、Ｓ２６７Ｅ、Ｅ３１８Ａ、Ｌ３２８Ｆ、Ｍ２５２Ｙ、Ｓ２５４Ｔ、Ｔ２５６Ｅ、Ｅ２３３Ｐ、Ｆ２３４Ｖ、Ｌ２３４Ａ／Ｆ２３４Ａ、Ｓ２２８Ｐ、Ｓ２４１Ｐ、Ｌ２４８Ｅ、Ｔ３９４Ｄ、Ｎ２９７Ａ、Ｎ２９７Ｑ、Ｌ２３５Ｅ及びこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される残基位置でのアミノ酸置換を１つ以上含み（ここで、前記残基のナンバリングは、ＥＵナンバリングに従う）、あるいは
（ｅ）ハイブリッドＩｇＧ２／４アイソタイプを有し、任意に、ヒトＩｇＧ２のアミノ酸１１８〜２６０及びヒトＩｇＧ４のアミノ酸２６１〜４４７を含むアミノ酸配列を含む（ここで、前記残基のナンバリングは、ＥＵナンバリングに従う）、
請求項１６に記載の抗Ｓｉｇｌｅｃ−９抗体。
【請求項１８】
Ｓｉｇｌｅｃ−９タンパク質が、哺乳動物タンパク質またはヒトタンパク質である、請求項１〜３または１２〜１４のいずれか一項に記載の抗Ｓｉｇｌｅｃ−９抗体。
【請求項１９】
ｐＨ依存的にＳｉｇｌｅｃ−９と結合する、請求項１〜３または１２〜１４のいずれか一項に記載の抗Ｓｉｇｌｅｃ−９抗体。
【請求項２０】
ヒトＳｉｇｌｅｃ−９タンパク質または哺乳動物Ｓｉｇｌｅｃ−９タンパク質上のアミノ酸残基を含むエピトープに結合する抗体断片である、請求項１〜３または１２〜１４のいずれか一項に記載の抗Ｓｉｇｌｅｃ−９抗体。
【請求項２１】
前記断片が、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆａｂ’−ＳＨ、Ｆ（ａｂ’）２、ＦｖまたはｓｃＦｖ断片である、請求項２０に記載の抗Ｓｉｇｌｅｃ−９抗体。
【請求項２２】
マウス抗体、ヒト化抗体、二重特異性抗体、モノクローナル抗体、多価抗体、コンジュゲート抗体またはキメラ抗体である、請求項１〜３または１２〜１４のいずれか一項に記載の抗Ｓｉｇｌｅｃ−９抗体。
【請求項２３】
ヒトＳｉｇｌｅｃ−９及び哺乳動物Ｓｉｇｌｅｃ−９に対して、約１０ｎＭ〜約１０ｐＭの範囲または１０ｐＭ未満の解離定数（ＫＤ）を有し、前記ＫＤは、約２５℃の温度で決定される、請求項１〜３または１２〜１４のいずれか一項に記載の抗Ｓｉｇｌｅｃ−９抗体。
【請求項２４】
ヒトＳｉｇｌｅｃ−９に対して、約９ｎＭ〜約２３０ｐＭの範囲または２３０ｐＭ未満の解離定数（ＫＤ）を有し、前記ＫＤは、約２５℃の温度で決定される、請求項１〜３または１２〜１４のいずれか一項に記載の抗Ｓｉｇｌｅｃ−９抗体。
【請求項２５】
請求項１〜３または１２〜１４のいずれか一項に記載の抗Ｓｉｇｌｅｃ−９抗体をコードする核酸配列を含む、単離された核酸。
【請求項２６】
請求項２５に記載の核酸を含む、ベクター。
【請求項２７】
請求項２６に記載のベクターを含む、単離された宿主細胞。
【請求項２８】
抗Ｓｉｇｌｅｃ−９抗体が産生されるように、請求項２７に記載の宿主細胞を培養することを含む、抗Ｓｉｇｌｅｃ−９抗体を産生する方法。
【請求項２９】
請求項１〜３または１２〜１４のいずれか一項に記載の抗Ｓｉｇｌｅｃ−９抗体と、薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
【請求項３０】
認知症、前頭側頭型認知症、アルツハイマー病、血管性認知症、混合型認知症、タウパチー病、感染症及びがんからなる群から選択される疾患、障害または損傷を予防し、そのリスクを低下させ、または治療するための医薬であって、Ｓｉｇｌｅｃ−９の細胞レベルを低下させるか、Ｓｉｇｌｅｃ−９と１つ以上のＳｉｇｌｅｃ−９リガンドとの間の相互作用を阻害するか、その両方を行う作用物質の治療上有効な量を含む医薬。