【手続補正書】
【提出日】平成20年7月18日(2008.7.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
エアロゾル送達のための生物学的に活性なヒトタンパク質の安定な水性製剤であって、該製剤はヒト血液由来産物および動物血液由来産物を含まず、
製剤1mL当たり約0.5〜約12.0mgの生物学的に活性なヒトタンパク質；
製剤1mL当たり約5.5〜約6.0mgのNa2HPO4・7H2O；
製剤1mL当たり約0.45〜約0.60mgのNaH2PO4・2H2O；
製剤1mL当たり少なくとも約0.5mgのポリソルベート20；および
溶媒としての注射用の水を含み、ここで製剤のpHが約7.0〜8.0となるようにNa2HPO4・7H2OおよびNaH2PO4・2H2Oの量が調整される、水性製剤。
【請求項２】
前記タンパク質がα-2bインターフェロンを含む、請求項1記載の製剤。
【請求項３】
前記タンパク質がα-2bインターフェロンからなる、請求項1記載の製剤。
【請求項４】
タンパク質の濃度が溶液1mL当たり約4.0〜8.0mgである、請求項1記載の製剤。
【請求項５】
タンパク質の濃度が溶液1mL当たり約5.0〜6.0mgである、請求項4記載の製剤。
【請求項６】
タンパク質の濃度が溶液1mL当たり約5.56mgである、請求項3記載の製剤。
【請求項７】
ポリソルベート20の濃度が製剤1mL当たり約1.0〜約2.0mgである、請求項6記載の製剤。
【請求項８】
タンパク質がαインターフェロンであり、αインターフェロンの濃度が製剤1mL当たり約5.0〜約6.0mgであり、ポリソルベート20の濃度が製剤1mL当たり約1.00〜約1.50mgであり、Na2HPO4・7H2OおよびNaH2PO4・2H2Oの量が製剤のpHを約7.4〜7.6とするように調整される、請求項1記載の製剤。
【請求項９】
αインターフェロンがα-2bインターフェロンを含む、請求項8記載の製剤。
【請求項１０】
エアロゾル送達のためのαインターフェロンの安定な水性製剤であって、ヒト血液由来産物および動物血液由来産物を含まず、
製剤1mL当たり約0.5〜約12.0mgのαインターフェロン；
製剤のpHを約7.0〜8.0の範囲内に維持することのできる緩衝系；
ポリ(オキシ-1,2-エタンジイル)誘導体；および
水を含む、製剤。
【請求項１１】
緩衝系が製剤1mL当たり約5.5〜約6.0mgのNa2HPO4・7H2O、および製剤1mL当たり約0.45〜約0.60mgのNaH2PO4・2H2Oを含む、請求項10記載の製剤。
【請求項１２】
ポリ(オキシ-1,2-エタンジイル)誘導体がポリソルベート20を含む、請求項10記載の製剤。
【請求項１３】
ポリソルベート20が製剤1mL当たり少なくとも約0.5mgの濃度で加えられる、請求項12記載の製剤。
【請求項１４】
ポリソルベート20が製剤1mL当たり約1.0〜約2.0mgの濃度で加えられる、請求項13記載の製剤。
【請求項１５】
エアロゾル送達のためのαインターフェロンの安定な水性製剤であって、該製剤はヒト血液由来産物および動物血液由来産物を含まず、
製剤1mL当たり約5.5〜約5.6mgのα-2bインターフェロン；
製剤1mL当たり約5.5〜約6.0mgのNa2HPO4・7H2O；
製剤1mL当たり約0.45〜約0.60mgのNaH2PO4・2H2O；
製剤1mL当たり少なくとも約0.5mgのポリソルベート20；および
溶媒として注射用の水を含み、ここで製剤のpHが約7.4〜7.6となるようにNa2HPO4・7H2OおよびNaH2PO4・2H2Oの量が調整される、水性製剤。
【請求項１６】
製剤1mL当たり約1.0〜約2.0mgのポリソルベート20を含む、請求項15記載の製剤。
【請求項１７】
滅菌充填容器、およびエアロゾル送達のための生物学的に活性なヒトタンパク質の安定な水性製剤を含む製造品であって、該製剤がヒト血液由来産物および動物血液由来産物を含まず、製剤1mL当たり約0.5〜約12.0mgの生物学的に活性なヒトタンパク質、製剤のpHを約7.0〜8.0の範囲内に維持することのできる緩衝系、ソルビタン、モノドデカノアート、および水を含む製造品。
【請求項１８】
滅菌充填容器が製剤の収容後に密閉されるように適合した単一用量容器を含む、請求項17記載の製造品。
【請求項１９】
タンパク質がα-2bインターフェロンである、請求項18記載の製造品。
【請求項２０】
単一用量容器がブリスターパックであって、該ブリスターパックに製剤の約45±2.5マイクロリットルが収容される、請求項18記載の製造品。
【請求項２１】
ブリスターパックの総容量が約50マイクロリットルである、請求項20記載の製造品。
【請求項２２】
エアロゾル送達のための生物学的に活性なヒトタンパク質の安定な水性製剤を含む密閉された無菌ブリスターパックを含む製造品であって、該製剤がヒト血液由来産物および動物血液由来産物を含まず、製剤1mL当たり約0.5〜約12.0mgの生物学的に活性なヒトタンパク質；製剤のpHを約7.0〜8.0の範囲内に維持することのできる緩衝系；ポリ(オキシ-1,2-エタンジイル)誘導体；および水を含む、製造品。
【請求項２３】
製剤の約45±2.5マイクロリットルがブリスターパックに収容される、請求項22記載の製造品。
【請求項２４】
緩衝系が製剤1mL当たり約5.5〜約6.0mgのNa2HPO4.7H2O、および製剤1mL当たり約0.45〜約0.60mgのNaH2PO4.2H2Oを含む、請求項22記載の製造品。
【請求項２５】
ポリ(オキシ-1,2-エタンジイル)誘導体がポリソルベート20を含む、請求項24記載の製造品。
【請求項２６】
ポリソルベート20が高純度ポリソルベート20である、請求項22記載の製造品。
【請求項２７】
高純度ポリソルベート20が製剤1mL当たり少なくとも約0.5mgの濃度で加えられる、請求項26記載の製造品。
【請求項２８】
高純度ポリソルベート20が製剤1mL当たり約1.00〜約2.00mgの濃度で加えられる、請求項27記載の製造品。
【請求項２９】
Na2HPO4.7H2OおよびNaH2PO4.2H2Oの量が製剤のpHを約7.4〜約7.6とするように調整される、請求項26記載の製造品。
【請求項３０】
前記タンパク質がαインターフェロンであり、該αインターフェロンが製剤1mL当たり約4.0〜約8.0mgの濃度である、請求項26記載の製造品。
【請求項３１】
αインターフェロンが製剤1mL当たり約5.0〜約6.0mgの濃度である、請求項30記載の製造品。
【請求項３２】
αインターフェロンがα-2bインターフェロンである、請求項30記載の製造品。
【請求項３３】
肺を介して患者に全身的に送達することのできる形状および濃度の生物学的に活性なヒトタンパク質を提供する方法であって、以下の段階を含む方法：
既知の選択された生物活性を有し、かつ緩衝系および安定化剤を含む生物学的に活性なヒトタンパク質溶液を提供する段階；ならびに
溶液をエアロゾル化して少なくとも約50％の微粒子分画を有する水性小滴のエアロゾルを形成する段階。
【請求項３４】
エアロゾルが約90〜100％の微粒子分画を有する、請求項33記載の方法。
【請求項３５】
微粒子分画が、約6.5ミクロンよりも小さい空気力学的質量中位径を有する粒子を含む、請求項33記載の方法。
【請求項３６】
微粒子分画が、約5ミクロンよりも小さい空気力学的体積質量中位径を有する粒子を含む、請求項35記載の方法。
【請求項３７】
微粒子分画が、約3.5ミクロンよりも小さい体積平均粒径を有する粒子を含む、請求項36記載の方法。
【請求項３８】
タンパク質が組換えで産生されたヒトαインターフェロンであり、溶液が溶液1mL当たり約0.5〜約12.0mgのαインターフェロンを含む、請求項33記載の方法。
【請求項３９】
安定剤が高純度安定剤を含む、請求項33記載の方法。
【請求項４０】
安定化剤がポリ(オキシ-1,2-エタンジイル)誘導体を含む、請求項33記載の方法。
【請求項４１】
ポリ(オキシ-1,2-エタンジイル)誘導体がポリソルベート20を含む、請求項40記載の方法。
【請求項４２】
安定化剤が溶液1mL当たり少なくとも約0.5mgの量のポリソルベート20を含む、請求項33記載の方法。
【請求項４３】
ポリソルベート20が溶液1mL当たり約1.0〜約2.0mgの量である、請求項42記載の方法。
【請求項４４】
安定化剤が高純度ポリソルベート20を含む、請求項33記載の方法。
【請求項４５】
ポリ(オキシ-1,2-エタンジイル)誘導体が高純度ポリ(オキシ-1,2-エタンジイル)誘導体を含む、請求項40記載の方法。
【請求項４６】
緩衝系が、溶液のpHを約7.4〜約7.6とするように調整される量のNa2HPO4・7H2OおよびNaH2PO4・2H2Oを含む、請求項33記載の方法。
【請求項４７】
全身的に吸収されて治療用量を提供することのできる形状および濃度の組換えで産生される生物学的に活性なヒトタンパク質を患者の肺深部に投与する方法であって、以下の段階を含む方法：
ヒト血液由来産物および動物血液由来産物を含まず、1mL当たり約0.5〜約12.0mgの該タンパク質、溶液のpHを約7.0〜8.0の範囲内に維持することのできる緩衝系、ポリ(オキシ-1,2-エタンジイル)誘導体、および水を含む水溶液中に該タンパク質を提供する段階；
溶液をエアロゾル化して少なくとも約50％の微粒子分画を有する水性小滴のエアロゾルを形成する段階；ならびに
水性小滴を患者の気道に送達する段階。
【請求項４８】
微粒子分画が約90〜約100％である、請求項47記載の方法。
【請求項４９】
微粒子分画が約6.5ミクロンよりも小さい空気力学的質量中位径を有する粒子を含む、請求項47記載の方法。
【請求項５０】
微粒子分画が約5ミクロンよりも小さい空気力学的質量中位径を有する粒子を含む、請求項49記載の方法。
【請求項５１】
微粒子分画が約3.5ミクロンよりも小さい空気力学的質量中位径を有する粒子を含む、請求項50記載の方法。
【請求項５２】
エアロゾル送達のための生物学的に活性なヒトタンパク質の安定な水性製剤であって、該製剤はヒト血液由来産物および動物血液由来産物を含まず、
緩衝系および安定化剤を含む製剤1mL当たり約0.5〜約65.0mgの生物学的に活性なヒトタンパク質；ならびに
溶媒としての注射用の水を含み、ここで製剤のpHが約4.5〜9.0となるように緩衝剤の量が調整される、水性製剤。
【請求項５３】
緩衝系が少なくとも1つまたは複数の以下の分子を含み、かつ安定化剤がポリ(オキシ-1,2-エタンジイル)誘導体を含む、請求項52記載の製剤：酢酸、アルギニン、アスコルビン酸、アスパラギン、安息香酸、ホウ酸、シトラート、システイン、フマル酸、グルタミン酸、グリシル-グリシン、ヒスチジン、ホモシステイン、ヒドロキシリシン、リシン、リンゴ酸、ホスファート、スクシナート、トリス、酒石酸。
【請求項５４】
安定化剤がポリソルベート20を含む、請求項53記載の製剤。
【請求項５５】
製剤1mL当たり約0.5〜約21.5mgのポリソルベート20を含む、請求項54記載の製剤。
【請求項５６】
製剤のpHが約6.0〜9.0になるように緩衝剤の量が調整される、請求項55記載の製剤。
【請求項５７】
製剤のpHが約7.0〜8.0になるように緩衝剤の量が調整される、請求項55記載の製剤。
【請求項５８】
製剤のpHが約6.0〜9.0になるように緩衝剤の量が調整される、請求項52記載の製剤。
【請求項５９】
製剤のpHが約7.0〜8.0になるように緩衝剤の量が調整される、請求項52記載の製剤。
【請求項６０】
タンパク質がα-2bインターフェロンを含む、請求項51記載の製剤。
【請求項６１】
緩衝系が少なくとも1つまたは複数の以下の分子を含む請求項60記載の製剤：酢酸、アルギニン、アスコルビン酸、アスパラギン、安息香酸、ホウ酸、シトラート、システイン、フマル酸、グルタミン酸、グリシル-グリシン、ヒスチジン、ホモシステイン、ヒドロキシリシン、リシン、リンゴ酸、ホスファート、スクシナート、トリス、酒石酸。
【請求項６２】
安定化剤がポリ(オキシ-1,2-エタンジイル)誘導体を含む、請求項60記載の製剤。
【請求項６３】
安定化剤がポリソルベート20を含む、請求項61記載の製剤。
【請求項６４】
製剤1mL当たり約0.5〜約21.5mgのポリソルベート20を含む、請求項63記載の製剤。
【請求項６５】
製剤のpHが約6.0〜9.0になるように緩衝剤の量が調整される、請求項64記載の製剤。
【請求項６６】
製剤のpHが約7.0〜8.0になるように緩衝剤の量が調整される、請求項64記載の製剤。
【請求項６７】
製剤のpHが約6.0〜9.0になるように緩衝剤の量が調整される、請求項61記載の製剤。
【請求項６８】
製剤のpHが約7.0〜8.0になるように緩衝剤の量が調整される、請求項61記載の製剤。
【請求項６９】
全身的に吸収されて治療用量を提供できる形状および濃度で患者の肺深部に治療用タンパク質を投与する方法であって、以下の段階を含む方法:
ヒト血液由来産物および動物血液由来産物を含まず、治療用タンパク質、溶液のpHを約4.5〜10.0の範囲内で維持することのできる緩衝系、ポリ(オキシ-1,2-エタンジイル)誘導体、および水を含む水性インターフェロン溶液を提供する段階;および、
溶液をエアロゾル化して少なくとも約50％の微粒子分画を有する水性小滴のエアロゾルを形成する段階。
【請求項７０】
微粒子分画が約90〜約100％である、請求項69記載の方法。
【請求項７１】
微粒子分画が約6.5ミクロンより小さい空気力学質量中位径を有する粒子を含む、請求項69記載の方法。
【請求項７２】
微粒子分画が約5ミクロンより小さい空気力学的質量中位径を有する粒子を含む、請求項71記載の方法。
【請求項７３】
微粒子分画が約3.5ミクロンより小さい空気力学的質量中位径を有する粒子を含む、請求項72記載の方法。
【請求項７４】
緩衝系が少なくとも1つまたは複数の以下の分子を含む、請求項69記載の方法:酢酸、アルギニン、アスコルビン酸、アスパラギン、安息香酸、ホウ酸、シトラート、システイン、フマル酸、グルタミン酸、グリシル-グリシン、ヒスチジン、ホモシステイン、ヒドロキシリシン、リシン、リンゴ酸、ホスファート、スクシナート、トリス、酒石酸。
【請求項７５】
エアロゾル送達のための組換えで産生される生物学的に活性なヒトタンパク質のエアロゾル化された安定な水性製剤であって、該製剤はヒト血液由来産物および動物血液由来産物を含まず、
製剤1mL当たり約4.0〜約12.0mgの組換えで産生された生物学的に活性なヒトタンパク質;
製剤1mL当たり約5.5〜約6.0mgのNa2HPO4.7H2O；
製剤1mL当たり約0.45〜約0.60mgのNaH2PO4.2H2O；
製剤1mL当たり少なくとも約0.5mgのポリソルベート20；および
溶媒としての注射用の水を含み、ここで製剤のpHが約7.0〜8.0となるようにNa2HPO4.7H2OおよびNaH2PO4.2H2Oの量が調整され、かつエアロゾルが約1ミクロン〜約12ミクロンの範囲の空気力学的直径を有する粒子を含む、水性製剤。
【請求項７６】
製剤が約7.2〜約7.6の範囲のpHを有し、かつ粒子が約2ミクロン〜約6ミクロンの範囲の空気力学的直径を有する、請求項75記載の製剤。
【請求項７７】
タンパク質の濃度が溶液1mL当たり約4.0〜8.0mgである、請求項75記載の製剤。
【請求項７８】
タンパク質が、α型、β型およびγ型を含むインターフェロン、成長ホルモン、G-CSF、GM-CSF、M-CSF、メラニン細胞刺激ホルモン、モノクローナル抗体およびそれらのFabフラグメントを含む抗体、成長ホルモン放出因子、副甲状腺ホルモン、甲状腺刺激ホルモン、リポタンパク質、α-1-アンチトリプシン、インスリンA鎖、インスリンB鎖、プロインスリン、卵胞刺激ホルモン、カルシトニン、黄体形成ホルモン、グルカゴン、第VIIIC因子、組織因子、およびフォンウィルブランド因子等の凝固因子、プロテインC等の抗凝固因子、心房性ナトリウム利尿因子、肺サーファクタント、ウロキナーゼまたは組織型プラスミノゲン活性化因子(t-PA)等のプラスミノゲン活性化因子、ボンバジン(bombazine)、トロンビン、腫瘍壊死因子-αおよび-β、エンケファリナーゼ、RANTES(regulated on activation normally T-cell expressed and secreted)、ヒトマクロファージ炎症性タンパク質(MIP-1-α)、ミュラー管抑制物質、リラキシンA鎖、リラキシンB鎖、プロリラキシン、マウス性腺刺激ホルモン関連ペプチド、DNase、インヒビン、アクチビン、血管内皮増殖因子(VEGF)、ホルモンまたは成長因子の受容体、インテグリン、プロテインAまたはD、リウマチ因子、骨由来神経栄養因子(BDNF)、ニュートロフィン-3、-4、-5、もしくは-6(NT-3、NT-4、NT-5、またはNT-6)、またはNGF-β等の神経成長因子等の神経栄養因子、血小板由来増殖因子(PDGF)、aFGFおよびbFGFなどの線維芽細胞成長因子、上皮細胞成長因子(EGF)、TGF-αおよびTGF-β1、TGF-β2、TGF-β3、TGF-β4またはTGF-β5を含むTGF-β等のトランスフォーミング増殖因子(TGF)、インスリン様成長因子-Iおよび-II(IGF-IおよびIGF-II)、des(1-3)-IGF-I(脳IGF-I)、インスリン様成長因子結合タンパク質、CD3、CD4、CD8、CD19およびCD20等のCDタンパク質、エリスロポエチン(EPO)、トロンボポエチン(TPO)、骨誘導因子、免疫毒素、骨形成タンパク質(BMP)、インターフェロン-α、-β、および-γ等のインターフェロン、例えばM-CSF、GM-CSFおよびG-CSFであるコロニー刺激因子(CSF)、例えばIL-1〜IL-10であるインターロイキン(IL)、スーパーオキシドジムスターゼ、T-細胞受容体、表層膜タンパク質、崩壊促進因子(DAF)、例えばAIDSエンベロープの部分等のウイルス抗原、輸送タンパク質、ホーミング受容体、アドレシン、調節タンパク質、イムノアドヘシン、合成ペプチド、ならびに上記ポリペプチドの任意の生物学的に活性な断片または変異体から選択される、請求項75記載の製剤。