【手続補正書】
【提出日】令和1年10月4日(2019.10.4)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
１２〜３０個の結合されたヌクレオシドを含み、かつ配列番号１９１４、１４〜１９１３、又は１９１５〜２０５１の核酸塩基配列のうちの少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１１、少なくとも１２、少なくとも１３、少なくとも１４、少なくとも１５、少なくとも１６、少なくとも１７、少なくとも１８、少なくとも１９または２０個の連続した核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドを含む、化合物。
【請求項２】
（ｉ）１２〜３０個の結合されたヌクレオシドを含み、かつ配列番号１９１４、４６、５３〜５４、６１、６８、７６、８３、８５、９３、９６〜９７、１０９、１２７、１２９〜１３０、１３２、１３４〜１５、１３７〜３９、１４２、１６３〜１７２、１８０〜１８４、１８６、１８９、２３４、２３６、２３８〜２３９、２６７、３１３、４１１、４５２、４６３〜４７０、４７５〜４７８、４８０、５００〜５０３、５１２、５１７〜５１８、５２４〜５２６、６５４、６８９、７０２、７２５〜７２６、７２８、７３８、７７９、７８６〜７８７、８００、８０８、８１０〜８１１、８２５、８６５、８６８、８８９、８９４、９０３、９０５、９０９、９５４、９６６、１０１１、１０１５、１０２１、１０２４、１０８０、１０８５、１２５８〜１２５９、１２６１〜１２６２、１２９３〜１２９４、１２９９、１３２５、１４７０、１４７２〜１４７３、１５２２、１５４２、１６０４、１６２３〜１６２４、１６６７、１６７０、１６８２〜１６８３、１６８７、１７００、１７０３〜１７０４、１７０８、１７１４、１７１６、１７１９〜１７２０、１７２４〜１７２６、１７２９〜１７３０、１８２７、１９３６、１８４３〜１８４４、１８４６、１８８６、１８９３〜１８９４、１９２３、１９２５、１９３２、１９７９、１９８６、１９８８、１９９０、２００３、２０１５、２０１８、２０２０、２０２７〜２０２８、２０３５、２０３７、２０３９、２０４４の核酸塩基配列のうちの少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１１、少なくとも１２、少なくとも１３、少なくとも１４、少なくとも１５、少なくとも１６、少なくとも１７、少なくとも１８、少なくとも１９または２０個の連続した核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチド；又は
（ｉｉ）１２〜３０個の結合されたヌクレオシドを含み、かつ配列番号１９１４、２３８、１７１４、１７１９、１８９３〜１８９４、１９２３、１９２５、２００３の核酸塩基配列のうちの少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１１、少なくとも１２、少なくとも１３、少なくとも１４、少なくとも１５、少なくとも１６、少なくとも１７、少なくとも１８、少なくとも１９または２０個の連続した核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチド；
を含む、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
１２〜３０個の結合されたヌクレオシドを含み、かつ配列番号１９１４の核酸塩基配列のうちの少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１１、少なくとも１２、少なくとも１３、少なくとも１４、少なくとも１５、少なくとも１６、少なくとも１７、少なくとも１８、少なくとも１９または２０個の連続した核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドを含む、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
配列番号１の核酸塩基２２５０〜２３３７のうちの長さの等しい部分に相補的な少なくとも８個の連続した核酸塩基部分を含む核酸塩基配列を有する１２〜３０個の結合されたヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物であって、該修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が配列番号１に対して少なくとも８０％相補的である、上記化合物。
【請求項５】
配列番号１の核酸塩基２２８１〜２３００のうちの長さの等しい部分に相補的な少なくとも８個の連続した核酸塩基部分を含む核酸塩基配列を有する１２〜３０個の結合されたヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含み、該修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が配列番号１に対して少なくとも８０％相補的である、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
（ｉ）修飾オリゴヌクレオチドが、１５〜３０、１５〜２５、１５〜２４、１６〜２４、１７〜２４、１８〜２４、１９〜２４、２０〜２４、１９〜２２、２０〜２２、１６〜２０、１６、または２０個の結合されたヌクレオシドからなる、又は
（ｉｉ）修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号１のうちの長さの等しい部分に相補的な少なくとも１０、少なくとも１１、少なくとも１２、少なくとも１３、少なくとも１４、少なくとも１５、少なくとも１６、少なくとも１７、少なくとも１８、少なくとも１９、または少なくとも２０個の連続した核酸塩基部分を含む核酸塩基配列を含む、
請求項４又は５に記載の化合物。
【請求項７】
修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、配列番号１に対して、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または１００％相補的である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
（ｉ）一本鎖；又は
（ｉｉ）二本鎖；
である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
少なくとも１つのヌクレオシド間結合が修飾ヌクレオシド間結合である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
（ｉ）少なくとも１つの修飾ヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、又は
（ｉｉ）各修飾ヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、
請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも１つの修飾糖を含む、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
（ｉ）少なくとも１つの修飾糖が二環式糖である、又は
（ｉｉ）少なくとも１つの修飾糖が、２’−Ｏ−メトキシエチル、拘束エチル（ｃＥｔ）、３’−フルオロ−ＨＮＡ、または４’−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−２’架橋（式中、ｎは１または２である）を含む、
請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
少なくとも１つのヌクレオシドが修飾核酸塩基を含む、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
前記修飾核酸塩基が５−メチルシトシンである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
前記修飾オリゴヌクレオチドが、１２〜３０個の結合されたヌクレオシドからなり、
ａ．複数の結合されたデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと、
ｂ．複数の結合されたヌクレオシドからなる５’ウイングセグメントと、
ｃ．複数の結合されたヌクレオシドからなる３’ウイングセグメントとを含み、
前記ギャップセグメントは、前記５’ウイングセグメントと前記３’ウイングセグメントとの間に配置され、各ウイングセグメントの各ヌクレオシドは、修飾糖を含む、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
（ｉ）前記修飾オリゴヌクレオチドが１６〜２０個の結合された核酸塩基からなる、
（ｉｉ）前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも１つのホスホロチオエートヌクレオシド間結合を更に含む、
（ｉｉｉ）前記修飾オリゴヌクレオチドが修飾核酸塩基を更に含む、又は
（ｉｖ）前記修飾オリゴヌクレオチドが、
Ａ．１０個の結合されたデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと、
Ｂ．３〜５個の結合されたヌクレオシドからなる５’ウイングセグメントと、
Ｃ．３〜５個の結合されたヌクレオシドからなる３’ウイングセグメントと
を含む、１６〜２０個の結合されたヌクレオシドからなり、
前記ギャップセグメントは、前記５’ウイングセグメントと前記３’ウイングセグメントとの間に配置され、各ウイングセグメントの各ヌクレオシドは、２’−Ｏ−メトキシエチル糖を含み、各ヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエート結合を含み、各シトシン残基は、５−メチルシトシンである、
請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
次式に従う修飾オリゴヌクレオチド。
【化１】
2018530325.tif 000001
【請求項１８】
請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物もしくは修飾オリゴヌクレオチドまたはその塩と、薬学的に許容される担体または希釈剤とを含む、医薬組成物。
【請求項１９】
治療法に使用するための、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物または修飾オリゴヌクレオチドを含む、医薬組成物。
【請求項２０】
薬剤の調製に使用するための、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物または修飾オリゴヌクレオチドを含む、医薬組成物。
【請求項２１】
細胞、組織、器官または動物においてＡＧＴを減少させるのに使用するための、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物、修飾オリゴヌクレオチドまたは医薬組成物。
【請求項２２】
動物におけるＲＡＡＳ経路関連疾患、障害及び／または病態に関連する疾患、障害または病態の治療、予防、改善または進行遅延に使用するための、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の化合物、修飾オリゴヌクレオチドまたは医薬組成物。
【請求項２３】
前記疾患、障害または病態が高血圧である、請求項２２に記載の化合物、修飾オリゴヌクレオチドまたは医薬組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０６８４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０６８４】
【表５６】
2018530325.tif 000002
ある態様において、本発明は以下であってもよい。
［態様１］配列番号１の核酸塩基２２５０〜２３３７のうちの長さの等しい部分に相補的な少なくとも８個の連続した核酸塩基部分を含む核酸塩基配列を有する１２〜３０個の結合されたヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含み、前記修飾オリゴヌクレオチドの前記核酸塩基配列が配列番号１に対して少なくとも８０％相補的である、化合物。
［態様２］配列番号１の核酸塩基２２８１〜２３００のうちの長さの等しい部分に相補的な少なくとも８個の連続した核酸塩基部分を含む核酸塩基配列を有する１２〜３０個の結合されたヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含み、前記修飾オリゴヌクレオチドの前記核酸塩基配列が配列番号１に対して少なくとも８０％相補的である、化合物。
［態様３］前記修飾オリゴヌクレオチドが、１５〜３０、１５〜２５、１５〜２４、１６〜２４、１７〜２４、１８〜２４、１９〜２４、２０〜２４、１９〜２２、２０〜２２、１６〜２０、１６または２０個の結合されたヌクレオシドからなる、態様１または２に記載の化合物。
［態様４］前記修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号１のうちの長さの等しい部分に相補的な少なくとも１０、少なくとも１１、少なくとも１２、少なくとも１３、少なくとも１４、少なくとも１５、少なくとも１６、少なくとも１７、少なくとも１８、少なくとも１９または少なくとも２０個の連続した核酸塩基部分を含む核酸塩基配列を含む、態様１または２に記載の化合物。
［態様５］前記修飾オリゴヌクレオチドの前記核酸塩基配列が、配列番号１に対して、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％または１００％相補的である、先行態様のいずれか一に記載の化合物。
［態様６］１２〜３０個の結合されたヌクレオシドを含み、かつ配列番号１４〜２０５１の核酸塩基配列のうちの少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１１、少なくとも１２、少なくとも１３、少なくとも１４、少なくとも１５、少なくとも１６、少なくとも１７、少なくとも１８、少なくとも１９または２０個の連続した核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドを含む、化合物。
［態様７］１２〜３０個の結合されたヌクレオシドを含み、かつ配列番号４６、５３〜５４、６１、６８、７６、８３、８５、９３、９６〜９７、１０９、１２７、１２９〜１３０、１３２、１３４〜１５、１３７〜３９、１４２、１６３〜１７２、１８０〜１８４、１８６、１８９、２３４、２３６、２３８〜２３９、２６７、３１３、４１１、４５２、４６３〜４７０、４７５〜４７８、４８０、５００〜５０３、５１２、５１７〜５１８、５２４〜５２６、６５４、６８９、７０２、７２５〜７２６、７２８、７３８、７７９、７８６〜７８７、８００、８０８、８１０〜８１１、８２５、８６５、８６８、８８９、８９４、９０３、９０５、９０９、９５４、９６６、１０１１、１０１５、１０２１、１０２４、１０８０、１０８５、１２５８〜１２５９、１２６１〜１２６２、１２９３〜１２９４、１２９９、１３２５、１４７０、１４７２〜１４７３、１５２２、１５４２、１６０４、１６２３〜１６２４、１６６７、１６７０、１６８２〜１６８３、１６８７、１７００、１７０３〜１７０４、１７０８、１７１４、１７１６、１７１９〜１７２０、１７２４〜１７２６、１７２９〜１７３０、１８２７、１９３６、１８４３〜１８４４、１８４６、１８８６、１８９３〜１８９４、１９１４、１９２３、１９２５、１９３２、１９７９、１９８６、１９８８、１９９０、２００３、２０１５、２０１８、２０２０、２０２７〜２０２８、２０３５、２０３７、２０３９、２０４４の核酸塩基配列のうちの少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１１、少なくとも１２、少なくとも１３、少なくとも１４、少なくとも１５、少なくとも１６、少なくとも１７、少なくとも１８、少なくとも１９または２０個の連続した核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドを含む、化合物。
［態様８］１２〜３０個の結合されたヌクレオシドを含み、かつ配列番号２３８、１７１４、１７１９、１８９３〜１８９４、１９１４、１９２３、１９２５、２００３の核酸塩基配列のうちの少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１１、少なくとも１２、少なくとも１３、少なくとも１４、少なくとも１５、少なくとも１６、少なくとも１７、少なくとも１８、少なくとも１９または２０個の連続した核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドを含む、化合物。
［態様９］１２〜３０個の結合されたヌクレオシドを含み、かつ配列番号１９１４の核酸塩基配列のうちの少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１１、少なくとも１２、少なくとも１３、少なくとも１４、少なくとも１５、少なくとも１６、少なくとも１７、少なくとも１８、少なくとも１９または２０個の連続した核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドを含む、化合物。
［態様１０］一本鎖である、先行態様のいずれか一に記載の化合物。
［態様１１］二本鎖である、先行態様のいずれか一に記載の化合物。
［態様１２］少なくとも１つのヌクレオシド間結合が修飾ヌクレオシド間結合である、先行態様のいずれか一に記載の化合物。
［態様１３］少なくとも１つの修飾ヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、態様１２に記載の化合物。
［態様１４］各修飾ヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、態様１２に記載の化合物。
［態様１５］前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも１つの修飾糖を含む、先行態様のいずれか一に記載の化合物。
［態様１６］少なくとも１つの修飾糖が二環式糖である、態様１５に記載の化合物。
［態様１７］少なくとも１つの修飾糖が、２’−Ｏ−メトキシエチル、拘束エチル（ｃＥｔ）、３’−フルオロ−ＨＮＡまたは４’−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−２’架橋（式中、ｎは１または２である）を含む、態様１５に記載の化合物。
［態様１８］少なくとも１つのヌクレオシドが修飾核酸塩基を含む、先行態様のいずれか一に記載の化合物。
［態様１９］前記修飾核酸塩基が５−メチルシトシンである、態様１８に記載の化合物。
［態様２０］前記修飾オリゴヌクレオチドが、１２〜３０個の結合されたヌクレオシドからなり、
ａ．複数の結合されたデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと、
ｂ．複数の結合されたヌクレオシドからなる５’ウイングセグメントと、
ｃ．複数の結合されたヌクレオシドからなる３’ウイングセグメントとを含み、
前記ギャップセグメントは、前記５’ウイングセグメントと前記３’ウイングセグメントとの間に配置され、各ウイングセグメントの各ヌクレオシドは、修飾糖を含む、先行態様のいずれか一に記載の化合物。
［態様２１］前記修飾オリゴヌクレオチドが１６〜２０個の結合された核酸塩基からなる、態様２０に記載の化合物。
［態様２２］前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも１つのホスホロチオエートヌクレオシド間結合を更に含む、態様２０に記載の化合物。
［態様２３］前記修飾オリゴヌクレオチドが修飾核酸塩基を更に含む、態様２０に記載の化合物。
［態様２４］前記修飾オリゴヌクレオチドが、
ａ．１０個の結合されたデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと、
ｂ．３〜５個の結合されたヌクレオシドからなる５’ウイングセグメントと、
ｃ．３〜５個の結合されたヌクレオシドからなる３’ウイングセグメントと
を含む、１６〜２０個の結合されたヌクレオシドからなり、
前記ギャップセグメントは、前記５’ウイングセグメントと前記３’ウイングセグメントとの間に配置され、各ウイングセグメントの各ヌクレオシドは、２’−Ｏ−メトキシエチル糖を含み、各ヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエート結合を含み、各シトシン残基は、５−メチルシトシンである、態様２０に記載の化合物。
［態様２５］次式：ｍＣｅｓ  Ａｅｓ  ｍＣｅｓ  Ａｅｓ  Ａｅｓ  Ａｄｓ  ｍＣｄｓ  Ａｄｓ  Ａｄｓ  Ｇｄｓ  ｍＣｄｓ  Ｔｄｓ  Ｇｄｓ  Ｇｄｓ  Ｔｄｓ  ｍＣｅｓ  Ｇｅｓ  Ｇｅｓ  Ｔｅｓ  Ｔｅ（配列番号１９１４）；
（式中、
Ａ＝アデニン、
ｍＣ＝５’−メチルシトシン
Ｇ＝グアニン、
Ｔ＝チミン、
ｅ＝２’−Ｏ−メトキシエチル修飾ヌクレオシド、
ｄ＝２’−デオキシヌクレオシド、及び
ｓ＝ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である）
に従う修飾オリゴヌクレオチドを含む、化合物。
［態様２６］コンジュゲート基を更に含む、先行態様のいずれか一に記載の化合物。
［態様２７］前記コンジュゲート基がＧａｌＮＡｃ部分である、態様２６に記載の化合物。
［態様２８］配列番号１９１４のうちの少なくとも８個の連続した核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する、２０個の結合されたヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含み、前記修飾オリゴヌクレオチドは、
ａ．１０個の結合されたデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと、
ｂ．５個の結合されたヌクレオシドからなる５’ウイングセグメントと、
ｃ．５個の結合されたヌクレオシドからなる３’ウイングセグメントと、
ｄ．ＧａｌＮＡｃコンジュゲートとを含み、
前記ギャップセグメントは、前記５’ウイングセグメントと前記３’ウイングセグメントとの間に配置され、各ウイングセグメントの各ヌクレオシドは、２’−Ｏ−メトキシエチル糖を含み、各ヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエート結合を含み、各シトシン残基は、５−メチルシトシンである、化合物。
［態様２９］次式に従う修飾オリゴヌクレオチド。
【化２６】
2018530325.tif 000003
［態様３０］先行態様のいずれか一に記載の化合物もしくは修飾オリゴヌクレオチドまたはその塩と、薬学的に許容される担体または希釈剤とを含む、組成物。
［態様３１］治療法に使用するための、先行態様のいずれか一に記載の化合物または修飾オリゴヌクレオチドを含む、組成物。
［態様３２］薬剤の調製に使用するための、先行態様のいずれか一に記載の化合物または修飾オリゴヌクレオチドを含む、組成物。
［態様３３］細胞、組織、器官または動物においてＡＧＴを減少させるのに使用するための、先行態様のいずれか一に記載の化合物または修飾オリゴヌクレオチド。
［態様３４］動物におけるＲＡＡＳ経路関連疾患、障害及び／または病態に関連する疾患、障害または病態の治療、予防、改善または進行遅延に使用するための、先行態様のいずれか一に記載の化合物または修飾オリゴヌクレオチド。
［態様３５］前記疾患、障害または病態が高血圧である、態様３４に記載の化合物または修飾オリゴヌクレオチド。