【手続補正書】
【提出日】平成20年4月22日(2008.4.22)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)：
【化１】
2008508203.tif 000001
〔式中、
Ｒ１はフェニル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、ベンジル、フラン−２−イルメチル、フラン−３−イルメチル、チオフェン−２−イルメチル、チオフェン−３−イルメチルから選択される基を示し；
Ｒ２は所望により置換されていてよい低級アルキル、所望により置換されていてよい低級アルケニル、所望により置換されていてよい低級アルキニル、飽和または不飽和シクロアルキル、飽和または不飽和シクロアルキルメチル、フェニル、ベンジル、フェネチル、フラン−２−イルメチル、フラン−３−イルメチル、チオフェン−２−イルメチル、チオフェン−３−イルメチル、ピリジル、およびピリジルメチルから選択される基を示し；ここで、シクロアルキル、シクロアルキルメチル、フェニル、ベンジルまたはフェネチルの炭素環式部分は、他の飽和、不飽和もしくは芳香族炭素環式部分にまたは炭素原子および１個または２個の酸素原子を含む環状部分に、所望により架橋または縮合でき；
Ｒ１およびＲ２中の環状基は、ハロゲン、直鎖もしくは分枝鎖の、所望により置換されていてよい低級アルキル、ヒドロキシ、直鎖もしくは分枝鎖の所望により置換されていてよい低級アルコキシ、−ＳＨ、直鎖もしくは分枝鎖の所望により置換されていてよい低級アルキルチオ、ニトロ、シアノ、−ＮＲ'Ｒ''、−ＣＯ２Ｒ'、−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ'Ｒ''、−Ｎ(Ｒ''')Ｃ(Ｏ)−Ｒ'、−Ｎ(Ｒ''')−Ｃ(Ｏ)ＮＲ'Ｒ''(ここで、Ｒ'、Ｒ''およびＲ'''は各々独立して水素原子または直鎖もしくは分枝鎖の所望により置換されていてよい低級アルキル基を示すか、またはＲ'およびＲ''は、それらが結合している原子と一体となって、環状基を形成する)から選択される、１個、２個または３個の置換基により所望により置換されていてよく；
ｐは１または２であり、そしてカルバメート基は、アゾニアビシクロ環の２、３または４位に結合しており、
ｍは０から８の整数であり；
ｎは０から４の整数であり；
Ａは−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＲ'−、−ＣＲ'＝ＣＨ−、−ＣＲ'Ｒ''−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)２−および−ＮＲ'−から選択される基を示し、ここで、Ｒ'およびＲ''は上記の通りであり；
Ｂは水素原子、または直鎖もしくは分枝鎖の所望により置換されていてよい低級アルキル、ヒドロキシ、直鎖もしくは分枝鎖の所望により置換されていてよい低級アルコキシ、シアノ、ニトロ、−ＣＨ＝ＣＲ'Ｒ''、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ'、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ'、−ＳＣ(Ｏ)Ｒ'、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ'Ｒ''、−ＮＲ'Ｃ(Ｏ)ＯＲ''、−ＮＲ'''Ｃ(Ｏ)ＮＲ'Ｒ''、シクロアルキル、フェニル、ナフタレニル、５,６,７,８−テトラヒドロナフタレニル、ベンゾ[１,３]ジオキソリル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルから選択される基を示し；Ｒ'、Ｒ''およびＲ'''は上記の通りであり；そして、基Ｂにより示される環状基は、ハロゲン、ヒドロキシ、直鎖もしくは分枝鎖の所望により置換されていてよい低級アルキル、フェニル、−ＯＲ'、−ＳＲ'、−ＮＲ'Ｒ''、−ＮＨＣＯＲ'、−ＣＯＮＲ'Ｒ''、−ＣＮ、−ＮＯ２および−ＣＯＯＲ'から選択される１個、２個または３個の置換基により所望により置換されていてよく；Ｒ'およびＲ''は上記の通りであり；
Ｘ−は一価または多価酸の薬学的に許容されるアニオンである。〕
の化合物(式(Ｉ)の全ての個々の立体異性体およびそれらの混合物を含む)の製造法であり：
ａ)式(II)
【化２】
2008508203.tif 000002
〔式中、ｐは上記で定義の通りである。〕
の化合物と、式(III)
【化３】
2008508203.tif 000003
〔式中、Ａ、Ｂ、ｎおよびｍは上記で定義の通りであり、そしてＷは脱離基である。〕
の化合物を反応させて、式(IV)
【化４】
2008508203.tif 000004
の化合物を得て、
ｂ)続いて、式(IV)の化合物を、式(Ｖ)
【化５】
2008508203.tif 000005
〔式中、Ｒ１およびＲ２は上記で定義の通りであり、そしてＧは脱離基を示す。〕
のアシル化剤と反応させて、
ｃ)Ｗ−がＸ−以外の基を意味するとき、工程ｂ)の生成物中のＷ−をアニオン交換の標準法を使用してイオンＸ−に変換して、
式(Ｉ)の化合物を得る工程を含む、方法。
【請求項２】
脱離基Ｗがハロゲン原子またはスルホン酸エステル基である、請求項１記載の方法。
【請求項３】
脱離基Ｇが：
・ハロゲン原子
・式−ＯＲIV(式中、ＲIVは低級アルキル基、または所望により置換されていてよいフェニル基である)の基
・イミダゾル−１−イル基、または
・Ｏ−スクシンイミジル基
を示す、請求項１または２記載の方法。
【請求項４】
脱離基Ｇがハロゲン原子を示す、請求項３記載の方法。
【請求項５】
ハロゲン原子が塩素および臭素から成る群から選択される、請求項４記載の方法。
【請求項６】
脱離基Ｇが式−ＯＲIVの基を示す、請求項３記載の方法。
【請求項７】
基ＲIVが、好ましくはメチル、エチル、フェニルまたは４−ニトロフェニル基から成る群から選択される、請求項６記載の方法。
【請求項８】
工程ａ)の反応をテトラヒドロフラン中の還流により行う、請求項１から７のいずれかに記載の方法。
【請求項９】
工程ｂ)の反応を、式(IV)および(Ｖ)の化合物の、ジメチルホルムアミド中の水素化ナトリウムの懸濁液上への添加により行う、請求項１から８のいずれかに記載の方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００３】
Ｒ１およびＲ２中の環状基は、ハロゲン、直鎖もしくは分枝鎖の所望により置換されていてよい低級アルキル、ヒドロキシ、直鎖もしくは分枝鎖の所望により置換されていてよい低級アルコキシ、−ＳＨ、直鎖もしくは分枝鎖の所望により置換されていてよい低級アルキルチオ、ニトロ、シアノ、−ＮＲ'Ｒ''、−ＣＯ２Ｒ'、−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ'Ｒ''、−Ｎ(Ｒ''')Ｃ(Ｏ)−Ｒ'、−Ｎ(Ｒ''')−Ｃ(Ｏ)ＮＲ'Ｒ''(ここで、Ｒ'、Ｒ''およびＲ'''は各々独立して水素原子または直鎖もしくは分枝鎖の所望により置換されていてよい低級アルキル基を示すか、またはＲ'およびＲ''は、それらが結合している原子と一体となって、環状基を形成する)から選択される、１個、２個または３個の置換基により所望により置換されていてよく；
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００６】
Ｂは水素原子、または直鎖もしくは分枝鎖の所望により置換されていてよい低級アルキル、ヒドロキシ、直鎖もしくは分枝鎖の所望により置換されていてよい低級アルコキシ、シアノ、ニトロ、−ＣＨ＝ＣＲ'Ｒ''、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ'、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ'、−ＳＣ(Ｏ)Ｒ'、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ'Ｒ''、−ＮＲ'Ｃ(Ｏ)ＯＲ''、−ＮＲ'''Ｃ(Ｏ)ＮＲ'Ｒ''、シクロアルキル、フェニル、ナフタレニル、５,６,７,８−テトラヒドロナフタレニル、ベンゾ[１,３]ジオキソリル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルから選択される基を示し；Ｒ'、Ｒ''およびＲ'''は上記の通りであり；そして基Ｂにより示される環状基は、ハロゲン、ヒドロキシ、直鎖もしくは分枝鎖の所望により置換されていてよい低級アルキル、フェニル、−ＯＲ'、−ＳＲ'、−ＮＲ'Ｒ''、−ＮＨＣＯＲ'、−ＣＯＮＲ'Ｒ''、−ＣＮ、−ＮＯ２および−ＣＯＯＲ'から選択される１個、２個または３個の置換基により所望により置換されていてよく；Ｒ'およびＲ''は上記の通りであり；
Ｘ−は一価または多価酸の薬学的に許容されるアニオンである。〕
のカルバメート誘導体(式(Ｉ)の全ての個々の立体異性体およびそれらの混合物を含む)の新規製造法に関する。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００７】
式(Ｉ)の四級アンモニウム化合物において、１当量のアニオン(Ｘ−)が、Ｎ原子の正電荷と結合している。Ｘ−は、例えば、クロライド、ブロマイド、アイオダイド、スルフェート、ニトレート、ホスフェートのような種々の鉱酸のアニオン、または、例えば、アセテート、トリフルオロアセテート、マレエート、フマレート、シトレート、オキサレート、スクシネート、タートレート、マレート、マンデレート、ホルメート、メタンスルホネートおよびｐ−トルエンスルホネートのような有機酸のアニオンであり得る。Ｘ−は、好ましくはクロライド、ブロマイド、アイオダイド、スルフェート、ニトレート、アセテート、トリフルオロアセテート、ホルメート、メタンスルホネート、マレエート、オキサレートまたはスクシネートから選択されるアニオンである。より好ましくはＸ−はクロライド、ブロマイド、ホルメート、トリフルオロアセテートまたはメタンスルホネートである。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１４】
故に、以前の方法とは逆に、本発明の方法は、式(Ｉ)の化合物を得るために、最初に式(II)のアミノアルコールの四級化から始まり、続いて得られた四級アンモニウムアルコール(IV)をアシル化する。我々は、驚くべきことに、上記方法で本工程を行うことにより、本化合物がより高い収率で得られることを発見した。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１８】
本発明のさらに別の態様において、工程ｂ)の反応は、式(IV)および(Ｖ)の化合物のジメチルホルムアミド中の水素化ナトリウムの懸濁液上への添加により行う。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２６】
図１に示す方法の好ましい条件は下記である：
化合物(II)および(III)の混合物を、還流温度でテトラヒドロフラン中加熱した。室温に冷却後、式(IV)の生成物を実施例セクションに記載の方法または固相抽出法もしくは分取ＨＰＬＣ／ＭＳのような文献に記載の他の方法に従い単離した。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４２】
ここに記載のシクロアルキル基および脂環式基は、特記されない限り、典型的に３〜７個の炭素原子を含む。３〜７個の炭素原子のシクロアルキル基および脂環式環は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルを含む。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４７】
本発明の方法に従い製造できる四級アンモニウム化合物において、１当量のアニオン(Ｘ−)がＮ原子の正電荷と結合している。Ｘ−は、例えば、クロライド、ブロマイド、アイオダイド、スルフェート、ニトレート、ホスフェートのような種々の鉱酸のアニオン、または、例えば、アセテート、トリフルオロアセテート、マレエート、フマレート、シトレート、オキサレート、スクシネート、タートレート、マレート、マンデレート、ホルメート、メタンスルホネートおよびｐ−トルエンスルホネートのような有機酸のアニオンであり得る。Ｘ−は、好ましくはクロライド、ブロマイド、アイオダイド、スルフェート、ニトレート、アセテート、トリフルオロアセテート、ホルメート、メタンスルホネート、マレエート、オキサレートまたはスクシネートから選択されるアニオンである。より好ましくはＸ−はクロライド、ブロマイド、ホルメート、トリフルオロアセテートまたはメタンスルホネートである。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４８】
本発明の方法に従い製造できる化合物の中で、Ｒ１がフェニル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、ベンジル、フラン−２−イルメチル、フラン−３−イルメチル、チオフェン−２−イルメチル、チオフェン−３−イルメチルから選択される基を示し；Ｒ１中に存在する環状基がハロゲン、直鎖もしくは分枝鎖の所望により置換されていてよい低級アルキル、ヒドロキシ、直鎖もしくは分枝鎖の所望により置換されていてよい低級アルコキシ、−ＳＨ、直鎖もしくは分枝鎖の所望により置換されていてよい低級アルキルチオ、ニトロ、シアノ、−ＮＲ'Ｒ''、−ＣＯ２Ｒ'、−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ'Ｒ''、−Ｎ(Ｒ''')Ｃ(Ｏ)−Ｒ'、−Ｎ(Ｒ''')−Ｃ(Ｏ)ＮＲ'Ｒ''(式中、Ｒ'、Ｒ''およびＲ'''は各々独立して水素原子または直鎖もしくは分枝鎖の所望により置換されていてよい低級アルキル基を示すか、またはＲ'およびＲ''は、それらが結合している原子と一体となって、環状基を形成する)から選択される１個、２個または３個の置換基により所望により置換されていてよいものが、好ましい。
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４９】
また好ましいのは、Ｒ２が低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、飽和または不飽和シクロアルキル、フェニル、ベンジル、フェネチル、フラン−２−イルメチル、フラン−３−イルメチル、チオフェン−２−イルメチル、チオフェン−３−イルメチル、ピリジル、およびピリジルメチルから選択される、所望により置換されていてよい基であるか、または、少なくとも１個の置換基を有し、置換シクロプロピルメチル、置換シクロブチルメチルおよび置換シクロペンチルメチルから選択される飽和または不飽和シクロアルキルメチル基であり；Ｒ２中に存在する環状基の置換基は、ハロゲン、直鎖もしくは分枝鎖の所望により置換されていてよい低級アルキル、ヒドロキシ、直鎖もしくは分枝鎖の所望により置換されていてよい低級アルコキシ、−ＳＨ、直鎖もしくは分枝鎖の所望により置換されていてよい低級アルキルチオ、ニトロ、シアノ、−ＮＲ'Ｒ''、−ＣＯ２Ｒ'、−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ'Ｒ''、−Ｎ(Ｒ''')Ｃ(Ｏ)−Ｒ'、−Ｎ(Ｒ''')−Ｃ(Ｏ)ＮＲ'Ｒ''(式中、Ｒ'、Ｒ''およびＲ'''は各々独立して水素原子または直鎖もしくは分枝鎖の所望により置換されていてよい低級アルキル基を示すか、またはＲ'およびＲ''は、それらが結合している原子と一体となって、環状基を形成する)から選択される１個、２個または３個の置換基である、上記で定義の通りの式(Ｉ)の化合物の製造である。
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５３】
特に好ましい態様は、Ｒ２がベンジル、チオフェン−２−イルメチル、３−フルオロベンジル、２,４,５−トリフルオロベンジル、３,４,５−トリフルオロベンジル、５−ブロモチオフェン−２−イルメチル、２−(３,４−ジメトキシフェニル)エチル、３−メチルチオフェン−２−イルメチル、チオフェン−３−イルメチル、４−ブロモ−５−メチルチオフェン−２−イルメチル、４,５−ジメチルフラン−２−イルメチル、フラン−３−イルメチル、２−フルオロ−４−メトキシベンジル、２−(４−フルオロフェニル)エチル、ブチル、ペント−４−エニルおよびシクロペンチルから選択される基である化合物の製造である。
【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５４】
さらに好ましい態様は、Ａが−ＣＨ２−であり、ｍおよびｎが両方とも０であり、そしてＢが直鎖もしくは分枝鎖の所望により置換されていてよい低級アルキル、ヒドロキシ、直鎖もしくは分枝鎖の所望により置換されていてよい低級アルコキシ、シアノ、ニトロ、−ＣＨ＝ＣＲ'Ｒ''、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ'、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ'、−ＳＣ(Ｏ)Ｒ'、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ'Ｒ''、−ＮＲ'Ｃ(Ｏ)ＯＲ''、−ＮＲ'''Ｃ(Ｏ)ＮＲ'Ｒ''、シクロアルキル、フェニル、ナフタレニル、５,６,７,８−テトラヒドロナフタレニル、ベンゾ[１,３]ジオキソリル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルから選択される基を示し；Ｒ'、Ｒ''およびＲ'''は上記の通りであり；そして基Ｂにより示される環状基は、ハロゲン、ヒドロキシ、直鎖もしくは分枝鎖の所望により置換されていてよい低級アルキル、フェニル、−ＯＲ'、−ＳＲ'、−ＮＲ'Ｒ''、−ＮＨＣＯＲ'、−ＣＯＮＲ'Ｒ''、−ＣＮ、−ＮＯ２および−ＣＯＯＲ'から選択される１個、２個または３個の置換基により所望により置換されていてよく；Ｒ'およびＲ''は上記の通りである、式(Ｉ)の化合物の製造である。
【手続補正１４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５７】
特に好ましい態様において、ｎ＝０または１であり；ｍが１から６の整数であり；そしてＡが−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＯ−、−ＮＭｅ−、−Ｏ−または−Ｓ−基を示す、式(Ｉ)の化合物を製造する。最も好ましいのは、ｍが１、２または３であり、そしてＡが−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、または−Ｏ−基を示す化合物の製造である。
【手続補正１５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５８】
好ましくは、連続したＢ−(ＣＨ２)ｎ−Ａ−(ＣＨ２)ｍ−が３−フェノキシプロピル、２−フェノキシエチル、３−フェニルアリル、フェネチル、３−フェニルプロピル、３−(３−ヒドロキシフェノキシ)プロピル、３−(４−フルオロフェノキシ)プロピル、３−チオフェン−２−イルプロピル、アリル、ヘプチル、３−シアノプロピル、２−エトキシエチル、２−(２−メトキシエトキシ)エチルおよびメチルから選択される基を示す、式(Ｉ)の化合物を製造する。
【手続補正１６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８４】
中間体Ｉ−１１
(３Ｒ)−３−ヒドロキシ−１−[２−(２−メトキシエトキシ)エチル]−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタン・ブロマイド
１.４ｇ(１１mmol)の(３Ｒ)−３−ヒドロキシ−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタン、２.５ｇの１−ブロモ−２−(２−メトキシエトキシ)エタン(１３.７mmol)および３５mlのテトラヒドロフランを混合した。混合物を約１６時間還流した。室温に冷却後、溶媒をデカントし、イソプロピルエーテルを添加した。混合物を約１０分撹拌し、次いで溶媒をデカントした。同じ操作を繰り返し、最後に塩化メチレンを添加した。溶媒を蒸発させ、残渣を真空オーブンで乾燥させて、３.７ｇの純粋生成物(１００％)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6): δ1.72-2.12(m, 4H), 3.14(m, 1H), 3.26-3.58(m, 14H), 3.69-3.82(m, 3H), 4.07(m, 1H), 5.57(d, 1H, J=3.6 Hz)。
ＭＳ[Ｍ−Ｂｒ]＋：２３０。
【手続補正１７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８６】
実施例１
(３Ｒ)−３−(ベンジルフェニルカルバモイルオキシ)−１−(３−フェニルプロピル)−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタン・ブロマイド
０.３４ｇ(８.５mmol)の水素化ナトリウム、鉱油中６０％分散、および１０mlのジメチルホルムアミドを混合した。２.８ｇの(３Ｒ)−３−ヒドロキシ−１−(３−フェニルプロピル)−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタン・ブロマイド(中間体Ｉ−６)(８.６mmol)の４０mlのジメチルホルムアミド溶液および２.０ｇのベンジルフェニルカルバモイルクロライド(中間体Ｉ−１)(８.１mmol)の４０mlのジメチルホルムアミド溶液の２種の溶液を同時にゆっくり添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。水を添加し、溶媒を減圧下蒸発させた。残渣をジクロロメタンおよびカリウムブロマイド(６５％溶液)含有水で抽出した。この操作を２回繰り返した。有機溶媒を蒸発させ、残渣を５mlのテトラヒドロフランおよび１００mlのメチルイソブチルケトンで処理した。得られた懸濁液を室温で２.５時間撹拌した。固体を濾取し、１０mlのメチルイソブチルケトンで洗浄し、真空オーブンで乾燥させて、２.０ｇの純粋生成物(４６％)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6): δ1.40-2.00(m, 6H), 2.18(bs, 1H), 2.59(m, 2H), 2.95-3.44(m, 7H), 3.84(m, 1H), 4.92(s, 2H), 5.00(m, 1H), 7.19-7.36(m, 15H)。
ＭＳ[Ｍ−Ｂｒ]＋：４５５；ｍｐ：１０１℃；ブロマイド含量：９９.３％。
【手続補正１８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８８】
実施例３
(３Ｒ)−３−(ブチルフェニルカルバモイルオキシ)−１−(３−チオフェン−２−イルプロピル)−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタン・ブロマイド
０.５０ｇ(１２.５mmol)の水素化ナトリウム、鉱油中６０％分散、および１２mlのジメチルホルムアミドを混合した。２.５ｇの(３Ｒ)−３−ヒドロキシ−１−(３−チオフェン−２−イルプロピル)−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタン・ブロマイド(中間体Ｉ−８)(７.５mmol)の３５mlのジメチルホルムアミド溶液および１.５ｇのブチルフェニルカルバモイルクロライド(中間体Ｉ−２)(７.１mmol)の３５mlのジメチルホルムアミド溶液の２種の溶液を同時にゆっくり添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。水を添加し、溶媒を減圧下蒸発させた。残渣をジクロロメタンおよびカリウムブロマイド(６５％溶液)含有水で抽出した。この操作を２回繰り返した。有機溶媒を蒸発させ、残渣を１６mlのメチルイソブチルケトン、１３０mlのヘキサンおよび１５mlのシクロヘキサンで処理した。得られた懸濁液を室温で３０分撹拌した。固体を濾取し、真空オーブンで乾燥させて、２.４８ｇの純粋生成物(７０％)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6): δ0.84(m, 3H), 1.24-1.31(m, 2H), 1.42(m, 2H), 1.60-2.21(m, 7H), 2.85(m, 2H), 3.0-3.50(m, 7H), 3.60-3.69(m, 2H), 3.85(m, 1H), 4.93(m, 1H), 6.95-7.00(m, 2H), 7.28-7.43(m, 6H)。
ＭＳ[Ｍ−Ｂｒ]＋：４２７；ｍｐ：１２７℃；ブロマイド含量：９９.８％。