(57)【要約】  本発明により、ナテグリニド等のメグリチニド類を含有することを特徴とする肝線維化、肝細胞変性又は肝硬変を予防、改善又は治療するための医薬組成物を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
メグリチニド類を含有することを特徴とする肝線維化予防、改善又は治療用医薬組成物。
【請求項２】
メグリチニド類がメグリニチド、ナテグリニド、ＫＡＤ−１２２９及びレパグリニドからなる群から選ばれる請求項１記載の医薬組成物。
【請求項３】
メグリチニド類がナテグリニドである請求項２記載の医薬組成物。
【請求項４】
糖尿病患者に投与される、請求項１〜３のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項５】
メグリニチド類投与により糖尿病が改善されない患者に投与される、請求項４記載の医薬組成物。
【請求項６】
肝線維化予防、改善又は治療用医薬組成物を製造するためのメグリチニド類の使用。
【請求項７】
メグリチニド類を含有することを特徴とする肝細胞変性予防、改善又は治療用医薬組成物。
【請求項８】
メグリチニド類がメグリニチド、ナテグリニド、ＫＡＤ−１２２９及びレパグリニドからなる群から選ばれる請求項７記載の医薬組成物。
【請求項９】
メグリチニド類がナテグリニドである請求項８記載の医薬組成物。
【請求項１０】
糖尿病患者に投与される、請求項７〜９のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項１１】
メグリニチド類投与により糖尿病が改善されない患者に投与される、請求項１０記載の医薬組成物。
【請求項１２】
肝細胞変性予防、改善又は治療用医薬組成物を製造するためのメグリチニド類の使用。
【請求項１３】
メグリチニド類を含有することを特徴とする肝硬変予防、改善又は治療用医薬組成物。
【請求項１４】
メグリチニド類がメグリニチド、ナテグリニド、ＫＡＤ−１２２９及びレパグリニドからなる群から選ばれる１３記載の医薬組成物。
【請求項１５】
メグリチニド類がナテグリニドである請求項１４記載の医薬組成物。
【請求項１６】
糖尿病患者に投与される、請求項１３〜１５のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項１７】
メグリニチド類投与により糖尿病が改善されない患者に投与される、請求項１６記載の医薬組成物。
【請求項１８】
肝硬変予防、改善又は治療用医薬組成物を製造するためのメグリチニド類の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、メグリチニド類に該当する薬物を含有する肝臓線維化、肝細胞変性又は肝硬変を予防、改善又は治療するための医薬組成物、詳しくはナテグリニドを含有する肝臓線維化、肝細胞変性又は肝硬変を予防、改善又は治療するための医薬組成物に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
ウイルス性肝炎、アルコール性肝炎、自己免疫性肝炎など大部分の肝疾患では肝線維化の最終形態である肝硬変が肝細胞癌や食道、胃静脈瘤といった生命予後を左右する疾患を引き起こす。そのため肝硬変を含めた肝線維化の抑制方法の確立が急務である。ウイルス性肝炎ではインターフェロンと抗ウイルス剤によるウイルス除去療法が線維化改善効果を持つこと報告されているが、代表的な肝疾患のひとつてあるC型ウイルス性肝炎は、日本では最新のインターフェロン、抗ウイルス剤の組み合わせでもウイルスの完全除去率は６０％程度であり、本不応答患者の肝硬変移行をいかに遅らすかが重要である。一方、近年生活習慣病を背景に、飲酒歴や肝炎ウイルス感染が否定されるのにもかかわらず、アルコール性肝炎と同様な肝組織像を呈する病態として非アルコール性脂肪肝炎（NASH）が問題視されている。Matteoniらは単純性脂肪肝、単純性脂肪肝に炎症を伴ったもの、単純性脂肪肝に肝細胞の変性を伴うもの、単純性脂肪肝にMallory体か線維化を伴うもの長期追跡したところ単純性脂肪肝に肝細胞の変性を伴うもの、単純性脂肪肝にMallory体か線維化を伴うものの20%は肝硬変に移行したことを報告した（非特許文献１）。単純性脂肪肝に肝細胞の変性を伴うもの、もしくは単純性脂肪肝にMallory体か線維化を伴うものがNASHの範疇に入る。さらに肝硬変ステージのNASHと診断された患者の長期追跡で20-30％割合で肝癌が発症したとの報告がされている（非特許文献２、非特許文献３）。食生活の欧米化、肥満の増大の中で肝硬変、肝癌の発症の可能性があるNASH患者は米国では  560万人  日本では150万人と想定されており（非特許文献４）有効な治療法が求められている。NASHの発症メカニズムは不明だがDayらにより2  hit  theoryが提唱されている(非特許文献５)。すなわち、  1st  hitとして糖代謝、や脂質代謝の異常から脂肪肝が発症しその後  2nd  hitとして炎症等で酸化ストレスが上昇し、肝細胞の変性やアポトーシスを介し肝臓の線維化、肝硬変が起こるというものである。1st  hitである脂肪肝は生活習慣病とくにインスリン抵抗性、耐糖能異常、食後高血糖、糖尿病など糖代謝の異常を背景に起こると考えられていることから、糖尿病薬の適応が想定できる。インスリン抵抗性を改善することで血糖値を低下させるメトホルミン(非特許文献６)グリタゾン（非特許文献７、非特許文献８)の報告があるが、メトホルミンの効果は限定的で、グリタゾンでは肝機能障害の懸念や体重増加が報告されていて、NASHの治療薬として満足できるものではない。さらにSU剤やインスリン（非特許文献９）は持続的にインスリン濃度が上昇することでNASHのリスクファクターである脂肪肝を誘発することが報告されていてNASHへの適応は困難である。このような状況で北原らは、ナテグリニドを代表とする速効型インスリン分泌促進剤は門脈中のインスリン濃度と血糖濃度を低下させることで結果として肝臓の脂肪酸合成を抑制し肝臓TG量を抑制しNASHにリスクである脂肪肝を軽減することを考案した。すなわち特許文献１で、糖尿病モデル動物の糖負荷後の肝臓の脂肪酸合成律速酵素ATPクエン酸リアーゼの発現上昇を糖負荷前のナテグリニド投与は抑制することを示し、さらに臨床で、ナテグリニドの12週間の投与は、糖尿病の脂肪肝53症例もしくは、糖尿病の��肪肝症例でGPT＞GOTの5症例で、肝障害の指標であるGOT,GPTを統計的に有意に抑制することを発見し、脂肪肝を改善することがその後のステップである肝障害をも抑制することを示し発明を完成している。その後、糖尿病で肝生検によりNASHと確定診断された患者5症例について16週間のナテグリニド投与したところ投与前後の肝生検で脂肪肝の軽減、肝臓の炎症、肝臓の変性、肝臓の線維化の改善が確認された。（非特許文献１０）これら脂肪肝の軽減、肝臓の炎症、肝臓の変性、肝臓の線維化の改善にかかわる薬効発現は速効型インスリン分泌促進剤のインスリン分泌パターン変化の結果おこる脂肪肝改善作用で十分説明できると考えられていた。さらに、ナテグリニドがこれ以外の作用機構でたとえばインスリン分泌を介さない作用で肝臓の炎症、肝臓の変性、肝臓の線維化の改善を引き起こすことはこれまで全く報告されていなかった。速効また現在、臨床家が利用可能な肝線維化治療薬は存在しない。【０００３】
尚、ここで言う肝線維化の程度は肝生検組織切片をMassonのtrichrome染色、Sweetのreticulin染色もしくはAzan染色など線維成分を特異的に染色する処置を行った後、特徴的な線維像毎に定量し、もしくはステージとして評価するものである。一例をあげれば  NASHでは肝細胞の壊死や変性がzone３の部分で多いのでこれに対応した部位のpericellular fibrosis（類洞域線維化）、perivenular  fibrosis（肝静脈周囲線維化）や病態が進んだ場合には  portal  fibrosis（門脈域の線維化）をその程度により0-4段階で評価する。また総合的にステージ１  Zone 3 を中心に perivascular /perisinusoidal /pericellular fibrosis が部分的 又は広汎に存在、ステージ２  ステージ１  に加えて portal fibrosis が部分的 又は 広汎に存在、ステージ３  bridging fibrosisが部分的 又は 広汎に存在、ステージ４  肝硬変と分類する。
肝細胞変性は肝生検組織切片をヘマトキシリン−エオシン染色で処置した後、細胞が風船状に腫大（Ballooning）したもので、視野内に観察される細胞数を基準に評価する。（非特許文献１１）【０００４】
【特許文献１】国際公開第03/099332号パンフレット
【非特許文献１】Gastroenterology  116  1413-1419, 1999
【非特許文献２】Shimada M  ら、Journal of Hepatology  37  154-160,  2002
【非特許文献３】Ratziu  V  ら、Hepatology 35  1485-1493,  2002
【非特許文献４】Wanless IR  ら、Hepatology 12 1106-1110 1990
【非特許文献５】Day CP らGastroenterology  114 842-845. 1998
【非特許文献６】Marchesini G ら、Lancet 358  893-894  2001
【非特許文献７】Promrat K ら、Hepatology 39 188-196 2004
【非特許文献８】Neuschwander-Tetri BA  ら、Hepatology 38 1008-1017 2003
【非特許文献９】Khalili Kら、AJR Am J Roentgenol. 180 1601-1604 2003
【非特許文献１０】Morita  Yら、Hepato-Gastorenterology 52 1338-1343, 2005
【非特許文献１１】Brunt EMら、Am J Gastroenterol. 1999 94:2467-2474
【発明の開示】
【０００５】
従って本発明は、肝臓線維化を予防、改善又は治療するための医薬組成物を提供することを目的とする。
本発明はまた、肝細胞変性を予防、改善又は治療するための医薬組成物を提供することを目的とする。
本発明はまた、肝硬変を予防、改善又は治療するための医薬組成物を提供することを目的とする。
【０００６】
本発明者らは、糖尿病にNASHを併発した患者へのナテグリニド投与の糖尿病改善効果と肝臓の炎症、変性、線維化の改善を症例ごとに対応させたところ、驚くべきことに、糖尿病症状が改善しない症例でも肝臓の炎症、変性、線維化の改善が生じていることを見出し、本発明を完成するに至った。NASHの症例には糖代謝が認められないもの、インスリン抵抗性が認められるもの、耐糖能異常が認められるもの、さらに初期、中期、末期糖尿病が含まれる。これまでナテグリニドの適応となるのは耐糖能異常、インスリン遅延型分泌、食後高血糖、初期糖尿病に限定されると想定されてきたが、本知見からはナテグリニド等の速効型インスリン分泌促進剤による糖尿病指標の改善が認められない症例や、膵臓からの効果的なインスリン分泌が期待できない末期の糖尿病患者のNASH治療にもナテグリニドを適応できることを示している。さらに、本知見は速効型インスリン分泌を起こさない低濃度のナテグリニドが肝に直接作用し、高度のインスリン抵抗性を持つものや、膵臓からの効果的なインスリン分泌が期待できない末期の糖尿病患者を含むあらゆる患者の肝臓の炎症、肝臓の変性、肝臓の線維化を抑制、予防、改善又は治療する可能性も示している。
【０００７】
すなわち本発明は、メグリチニド類、好ましくはナテグリニドを含有することを特徴とする肝線維化予防、改善又は治療用医薬組成物を提供する。
本発明はまた、メグリチニド類、好ましくはナテグリニドを含有することを特徴とする肝細胞変性予防、改善又は治療用医薬組成物を提供する。
本発明はまた、メグリチニド類、好ましくはナテグリニドを含有することを特徴とする肝硬変予防、改善又は治療用医薬組成物を提供する。
本発明はまた、肝臓線維化、肝細胞変性又は肝硬変の予防、改善又は治療用医薬組成物を製造するためのメグリチニド類好ましくはナテグリニドの使用を提供する。
【０００８】
本発明によれば、肝臓線維化、肝細胞変性又は肝硬変の予防、改善又は治療に有用な医薬組成物を提供することができる。メグリチニド類としては特にナテグリニドが有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
本明細書において、メグリチニド類とは、（ホルモンアンドメタボリックリサーチ誌、２７巻、２６３−２６６頁（１９９５年））にて記述のあるメグリチニドに構造的に類似した化合物であり、より好ましくは下記式で示される（−）−Ｎ−（トランス−４−イソプロピルシクロヘキサンカルボニル）−Ｄ−フェニルアラニン（「ナテグリニド」と称する。）等のＤ−フェニルアラニン誘導体、(2S)-2-ベンジル-4-[(3aR,7aS)-オクタヒドロ-2H-イソインドール-2-イル]-4-オキソブタン酸（「ＫＡＤ−１２２９」と称する。）等のベンジルコハク酸誘導体及び(Ｓ)-２-エトキシ-４-{２-[[３-メチル-１-[２-(１-ピペリジニル)フェニル]ブチル]アミノ]-２-オキソエチル}安息香酸（「レパグリニド」と称する。）等の安息香酸誘導体であり、更に好ましくはメグリニチド、ナテグリニド、ＫＡＤ−１２２９、レパグリニドを挙げることができる。【００１０】
【化１】
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【００１１】
本発明では、上記メグリチニド類を単独で、又は血糖降下剤、高脂血症治療薬、降圧剤、抗酸化剤、肝庇護剤、及び抗炎症剤の少なくとも１種と組み合わせた形態で使用することができる。ここで、血糖降下剤としては、例えば、インスリンやリスプロ、glargineのようなインスリン誘導体、トルブタミド、グリクラジド、グリベンクラミド、グリメピリドのようなスルホニルウレア剤、アカルボース、ボグリボース、ミグリトールのようなαグルコシダーゼ阻害剤、メトホルミン、フェンホルミンのようなビグアナイド剤、ピオグリタゾン、ロジグリタゾン、トログリタゾンのようなチアゾリジン類あるいはGI-262570、JTT-501、YM-440、NN-622、KRP-297のような非チアゾリジン骨格のPPARγアゴニスト、アンタゴニストを含むインスリン抵抗性改善剤、AJ-9677のようなアドレナリンβ３受容体アゴニスト、CLX-0901のようなインスリン様作動薬、GLP-1、Exendin-4、NN-2211のようなGLP-1アゴニスト、DPP-728AのようなDPPIV阻害剤、T-1095のようなSGLT阻害剤あるいはACC阻害剤等があげられる。
又、血中脂質を低下させるような高脂血症治療薬としては、例えば、プラバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチン、アトルバスタチン、イタバスタチンのようなＨＭＧ-ＣｏＡ還元酵素阻害剤やシンフィブラート、クロフィブラート、クリノフィブラート、ベザフィブラート、フェノフィブラートのようなフィブラート系薬剤、コレスチミド、コレスチラミンのような陰イオン交換樹脂、ニコモール、ニセリトロールのようなニコチン酸製剤があげられる。
降圧剤としては、たとえばアンギオテンシン変換酵素阻害剤、カルシウムチャンネル拮抗剤、アンギオテンシン受容体阻害剤等があげられる。
抗酸化剤としてはたとえばビタミンＣやビタミンＥ等のビタミン類、Ｎアセチルシステイン、プロブコール、イコサペンタエン酸及びそのエステル体などがあげられる。
肝庇護剤としては例えば、ウルソデオキシコール酸やベタインが上げられる。さらに、抗炎症剤としては、例えばペントキシフェリンや抗ＴＮＦ抗体等のサイトカイン産生抑制剤等が上げられる。
これらを組み合わせた形態で使用することにより、本発明の効果を一層高めることができる。組み合わせは、１つの医薬組成物中に両者を共に含有する形態でも、それぞれの成分を含有する２つの医薬組成物を同時に又は多少の間隔をおいて投与する形態のいずれでもよい。
医薬組成物中のメグリチニド類、及び血糖降下剤、高脂血症治療薬、降圧剤、抗酸化剤、肝庇護剤、及び抗炎症剤から選ばれる少なくとも1種の薬物の量は任意とすることができるが、メグリチニド類の含有量を０.１〜９９重量％とするのがよく、血糖降下剤高脂血症治療薬、降圧剤、抗酸化剤、肝庇護剤、及び抗炎症剤から選ばれる少なくとも1種の薬物の量を１〜９９.９重量％とするのがよい。
さらに、本発明の医薬組成物には、上記成分に加えて、薬理学的に許容し得る各種の製剤用物質（補助剤として）を含むこともできる（以下、「製剤学上許容される担体）とも称する。）。製剤用物質は製剤の剤型により適宜選択することができるが、例えば、賦形剤、希釈剤、添加剤、崩壊剤、結合剤、被覆剤、潤滑剤、滑走剤、滑沢剤、風味剤、甘味剤、可溶化剤等を挙げることができる。更に、製剤用物質を具体的に例示すると、炭酸マグネシウム、二酸化チタン、ラクトース、マンニトール及びその他の糖類、タルク、牛乳蛋白、ゼラチン、澱粉、セルロース及びその誘導体、動物及び植物油、ポリエチレングリコール、及び溶剤、例えば滅菌水及び一価又は多価アルコール、例えばグリセロールを挙げることができる。
本発明の医薬組成物は、特に糖尿病患者のうちメグリチニド類を投与しても糖尿病を改善しない患者に対して肝繊線維化、肝細胞変性の予防、改善、治療等に有効であり、肝硬変への移行を抑制するのに有効である。
本発明の医薬製剤の形態は、例えば、経口投与、腹腔内投与、経皮的投与、吸入投与等各種の投与形態に調製することができる。具体的には、適当な固形又は液状の製剤形態、例えば顆粒、粉剤、被覆錠剤、錠剤、（マイクロ）カプセル、坐剤、シロップ、ジュース、懸濁液、乳濁液、滴下剤、注射用溶液、活性物質の放出を延長する製剤等を挙げることができる。
本発明の薬剤に使用するメグリチニド類（有効成分）の投与量については、メグリチニド類の種類、合併症の種類、合併症や神経障害の症状の程度、製剤の形態、副作用の有無やその程度等に応じて適当に選択される。例えば、ナテグリニドを有効成分とする製剤の場合には、経口投与で患者１日当たり、ナテグリニドの正味重量で表して好ましくは１０ｍｇ〜１０ｇ程度、より好ましくは３０ｍｇ〜１ｇ程度、更に好ましくは９０〜２７０ｍｇ程度投与することができる。また、重篤な場合には更に増量することもできる。投与の回数、時期については、数日に１回でも、また１日１回でも可能であるが、通常は１日当たり数回、例えば２〜４回に分けて、好ましくは食前に投与される。また、静脈投与等非経口投与の場合には上記経口投与に比べて１/１０〜１/２０程度の投与量でもよい。
尚、血糖降下剤、高脂血症治療薬、降圧剤、抗酸化剤、肝庇護剤、及び抗炎症剤の少なくとも１種を混合又は組み合わせて使用する場合のこれ等薬剤の投与又は使用量については、当該血糖降下剤、高脂血症治療薬、降圧剤、抗酸化剤、肝庇護剤、及び抗炎症剤として、或いはその効果を有する薬剤として既に開発され、又は開発途上等その他で知られる個々の薬剤の有効量として好適な使用量や投与量を採用することができる。
【実施例】
【００１２】
腹部超音波診断もしくは腹部CT検査で脂肪肝の所見を有し、各種ウイルスマーカー、自己抗体が陰性で、飲酒歴、薬物歴が否定でき、肝生検でBruntの基準（Am J Gastroenterol. 1999 94:2467-2474）でNASHと診断され、さらに食事運動療法で十分な治療効果が得られない糖尿病と診断された5例を対象とした。なお試験プロトコールは治験施設の倫理審査を経ており、被験者すべてからインフォームドコンセントを得た。本5症例にナテグリニドを1６週間、90mg、1日3回毎食前に経口投与した。０週目と１２週目もしくは１６週に糖尿病指標として、空腹時血糖値  耐糖能試験2時間血糖値  ヘモグロビンA1c値、肝臓の評価としてCTの肝臓/脾臓比による脂肪肝の程度、肝生検組織を組織学的に解析し肝細胞の細胞変性、pericellular   fibrosis、perivenular  fibrosis、portal  fibrosis  等をスコア化した（Brunt EMら  Am J Gastroenterol. 1999 94:2467-2474）。
ナテグリニド投与前の指標を表１に示す。
ナテグリニド投与後の指標を表２に示す。
0週目と12週目の各指標の変動値Δ（投与前―投与後）を表３に示す。【００１３】
【表１】
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【００１４】
ナテグリニドの投与により糖尿病指標の改善効果の認められる症例では脂肪肝、肝細胞の細胞変性、pericellular   fibrosis、perivenular  fibrosisやportal  fibrosis  の改善が観察された。糖尿病指標の改善が認められない症例では脂肪肝の改善効果は弱く、対応関係が認められた。一方、この糖尿病指標の改善が認められない症例（１，３）でも糖尿病改善効果が観察された症例と同程度の肝細胞の細胞変性、pericellular   fibrosis、perivenular  fibrosis  portal  fibrosis  の改善を認めた。
【国際調査報告】
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