【手続補正書】
【提出日】平成19年12月28日(2007.12.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式ＩＡ：
【化１】
2007517056.tif 000001
（式中、
Ｒ１ａ及びＲ２ａは、水素原子、ハロ基、ニトロ基、アルキル基、アリールアルキル基、アルキルアリール基、及びＸＹＲ５から独立に選択され；
Ｘ及びＹは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、及び（ＣＲ６Ｒ７）ｎから独立に選択され；
Ｒ３は水素原子、アルキル基又はＭ＋であり；
Ｍは、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛又はそれらの混合物であり；
Ｚは、Ｎ又はＣＲ４であり；
Ｒ４は、水素原子、ハロ基、ニトロ基、アルキル基、アリールアルキル基、アルキルアリール基、及びＸＹＲ５から選択され；
Ｒ５は、アリール基、置換したアリール基、ヘテロアリール基及び置換したヘテロアリール基から選択され；
Ｒ６及びＲ７は、水素原子及びアルキル基から独立に選択され；
ｎは、１から６までの整数であり；
Ｒ１ａ及びＲ２ａのうち少なくとも１個は、ＸＹＲ５であり；並びに、
Ｘ及びＹのうち少なくとも１個は、（ＣＲ６Ｒ７）ｎである；
但し、一般式１Ａは、５−フェネチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸を含まない）で表される化合物、又は薬学的に許容可能なその塩若しくはその溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ３が水素原子である請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＺがＮである請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
ＺがＣＲ４である請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１ａが水素原子であり、及びＲ２ａがＸＹＲ５である請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｘ及びＹがＣＲ６Ｒ７である請求項４又は５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ５が置換したアリール基である請求項５に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ６及びＲ７が水素原子である請求項６に記載の化合物。
【請求項９】
化合物が、
【化２】
2007517056.tif 000002
【化３】
2007517056.tif 000003
から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
化合物が、
【化４】
2007517056.tif 000004
である請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
化合物が、
【化５】
2007517056.tif 000005
である請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
一般式Ｉ：
【化６】
2007517056.tif 000006
（式中、
Ｒ１及びＲ２は、水素原子、ハロ基、ニトロ基、アルキル基、アシル基、アルキルアリール基、アリールアルキル基、及びＸＹＲ５から独立に選択され；又はＲ１及びＲ２は一緒になって、５、６、７若しくは８−員の、置換した若しくは置換しない、炭素環基若しくは複素環基を形成し；
Ｘ及びＹは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、及び（ＣＲ６Ｒ７）ｎから独立に選択され；
Ｒ３は水素原子、アルキル基又はＭ＋であり；
Ｍは、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛イオン又はそれらの混合物であり；
ＺはＮ又はＣＲ４であり；
Ｒ４は、水素原子、ハロ基、ニトロ基、アルキル基、アルキルアリール基、アリールアルキル基及びＸＹＲ５から選択され；
Ｒ５は、アリール基、置換したアリール基、ヘテロアリール基及び置換したヘテロアリール基から選択され；
Ｒ６及びＲ７は、水素原子及びアルキル基から独立に選択され；
ｎは、１から６までの整数であり；
Ｒ１、Ｒ２及びＲ４のうち少なくとも１個は、水素原子以外の基であり；並びに、
Ｘ及びＹのうち少なくとも１個は（ＣＲ６Ｒ７）ｎである）
で表される化合物及び薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物。
【請求項１３】
哺乳動物において、Ｄ−セリンの濃度を増加する及び／又はＤＡＡＯによるＤ−セリン酸化の有毒生成物の濃度を低下する医薬組成物であって、前記医薬組成物が、一般式Ｉ：
【化７】
2007517056.tif 000007
（式中、
Ｒ１及びＲ２は、水素原子、ハロ基、ニトロ基、アルキル基、アシル基、アルキルアリール基、アリールアルキル基、及びＸＹＲ５から独立に選択され；又はＲ１及びＲ２は一緒になって、５、６、７若しくは８−員の、置換した若しくは置換しない、炭素環基若しくは複素環基を形成し；
Ｘ及びＹは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、及び（ＣＲ６Ｒ７）ｎから独立に選択され；
Ｒ３は水素原子、アルキル基又はＭ＋であり；
Ｍは、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛又はそれらの混合物であり；
ＺはＮ又はＣＲ４であり；
Ｒ４は、水素原子、ハロ基、ニトロ基、アルキル基、アルキルアリール基、アリールアルキル基及びＸＹＲ５から選択され；
Ｒ５は、アリール基、置換したアリール基、ヘテロアリール基及び置換したヘテロアリール基から選択され；
Ｒ６及びＲ７は、水素原子及びアルキル基から独立に選択され；
ｎは、１から６までの整数であり；
Ｒ１、Ｒ２及びＲ４のうち少なくとも１個は、水素原子以外の基であり；並びに、
Ｘ及びＹのうち少なくとも１個は（ＣＲ６Ｒ７）ｎである）
で表される化合物、又は薬学的に許容可能なその塩若しくはその溶媒和物、及び薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物。
【請求項１４】
統合失調症を治療する、アルツハイマー病に関連する記憶及び／又は認知の喪失を治療若しくは予防する、運動失調を治療する、又は神経変性疾患に特徴的なニューロン機能の喪失を予防する医薬組成物であって、前記医薬組成物が、一般式Ｉ：
【化８】
2007517056.tif 000008
（式中、
Ｒ１及びＲ２は、水素原子、ハロ基、ニトロ基、アルキル基、アシル基、アルキルアリール基、アリールアルキル基、及びＸＹＲ５から独立に選択され；又はＲ１及びＲ２は一緒になって、５、６、７若しくは８−員の、置換した若しくは置換しない、炭素環基若しくは複素環基を形成し；
Ｘ及びＹは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、及び（ＣＲ６Ｒ７）ｎから独立に選択され；
Ｒ３は水素原子、アルキル基又はＭ＋であり；
Ｍは、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛又はそれらの混合物であり；
ＺはＮ又はＣＲ４であり；
Ｒ４は、水素原子、ハロ基、ニトロ基、アルキル基、アルキルアリール基、アリールアルキル基及びＸＹＲ５から選択され；
Ｒ５は、アリール基、置換したアリール基、ヘテロアリール基及び置換したヘテロアリール基から選択され；
Ｒ６及びＲ７は、水素原子及びアルキル基から独立に選択され；
ｎは、１から６までの整数であり；
Ｒ１、Ｒ２及びＲ４のうち少なくとも１個は、水素原子以外の基であり；並びに、
Ｘ及びＹのうち少なくとも１個は（ＣＲ６Ｒ７）ｎである）
で表される化合物、又は薬学的に許容可能なその塩若しくはその溶媒和物、及び薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物。
【請求項１５】
学習、記憶及び／又は認知を増強する医薬組成物であって、前記医薬組成物が、一般式Ｉ：
【化９】
2007517056.tif 000009
（式中、
Ｒ１及びＲ２は、水素原子、ハロ基、ニトロ基、アルキル基、アシル基、アルキルアリール基、アリールアルキル基、及びＸＹＲ５から独立に選択され；又はＲ１及びＲ２は一緒になって、５、６、７若しくは８−員の、置換した若しくは置換しない、炭素環基若しくは複素環基を形成し；
Ｘ及びＹは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、及び（ＣＲ６Ｒ７）ｎから独立に選択され；
Ｒ３は水素原子、アルキル基又はＭ＋であり；
Ｍは、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛又はそれらの混合物であり；
ＺはＮ又はＣＲ４であり；
Ｒ４は、水素原子、ハロ基、ニトロ基、アルキル基、アルキルアリール基、アリールアルキル基及びＸＹＲ５から選択され；
Ｒ５は、アリール基、置換したアリール基、ヘテロアリール基及び置換したヘテロアリール基から選択され；
Ｒ６及びＲ７は、水素原子及びアルキル基から独立に選択され；
ｎは、１から６までの整数であり；
Ｒ１、Ｒ２及びＲ４のうち少なくとも１個は、水素原子以外の基であり；並びに、
Ｘ及びＹのうち少なくとも１個は（ＣＲ６Ｒ７）ｎである）
で表される化合物、又は薬学的に許容可能なその塩若しくはその溶媒和物、及び薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物。
【請求項１６】
一般式Ｉ：
【化１０】
2007517056.tif 000010
（式中、
Ｒ１及びＲ２は、水素原子、ハロ基、ニトロ基、アルキル基、アシル基、アルキルアリール基、アリールアルキル基、及びＸＹＲ５から独立に選択され；又はＲ１及びＲ２は一緒になって、５、６、７若しくは８−員の、置換した若しくは置換しない、炭素環基若しくは複素環基を形成し；
Ｘ及びＹは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、及び（ＣＲ６Ｒ７）ｎから独立に選択され；
Ｒ３は水素原子、アルキル基又はＭ＋であり；
Ｍは、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛又はそれらの混合物であり；
ＺはＮ又はＣＲ４であり；
Ｒ４は、水素原子、ハロ基、ニトロ基、アルキル基、アルキルアリール基、アリールアルキル基及びＸＹＲ５から選択され；
Ｒ５は、アリール基、置換したアリール基、ヘテロアリール基及び置換したヘテロアリール基から選択され；
Ｒ６及びＲ７は、水素原子及びアルキル基から独立に選択され；
ｎは、１から６までの整数であり；
Ｒ１、Ｒ２及びＲ４のうち少なくとも１個は、水素原子以外の基であり；並びに、
Ｘ及びＹのうち少なくとも１個は（ＣＲ６Ｒ７）ｎである）
で表される化合物、又は薬学的に許容可能なその塩若しくはその溶媒和物、及び薬学的に許容可能な担体を含む、神経因性疼痛を治療する医薬組成物。
【請求項１７】
更にＤ−セリン又はシクロセリンを含む請求項１２〜１６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
Ｒ１及びＲ２が、水素原子、ハロ基、ニトロ基、アルキル基、アリールアルキル基、アルキルアリール基、及びＸＹＲ５から独立に選択され；Ｒ１及びＲ２のうち少なくとも１個がＸＹＲ５であり；並びに、Ｘ及びＹのうち少なくとも１個が（ＣＲ６Ｒ７）ｎである請求項１２〜１７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
Ｒ３が水素原子である請求項１２〜１７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
ＺがＮである請求項１２〜１７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
ＺがＣＲ４である請求項１２〜１７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
ｎが１又は２である請求項１２〜１７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
Ｘ及びＹが（ＣＲ６Ｒ７）ｎであり、及びｎが１である請求項１２〜１７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
Ｒ６及びＲ７が水素原子である請求項１２〜１７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
Ｒ１が水素原子である請求項１２〜１７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
Ｒ５が置換したアリール基である請求項１２〜１７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
一般式Ｉで表される化合物が、
【化１１】
2007517056.tif 000011
【化１２】
2007517056.tif 000012
から選択される請求項１２〜１７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
一般式Ｉで表される化合物が、
【化１３】
2007517056.tif 000013
である請求項１２〜１７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
一般式Ｉで表される化合物が、
【化１４】
2007517056.tif 000014
である請求項１２〜１７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４８】
置換したとは、アルキル基、アルキルアリール基、アリール基、アリールアルキル基、及びヘテロアリール基を含むがそれに限定されない残基において、その残基のＨ原子３個までが、低級アルキル基、置換したアルキル基、置換したアルキニル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、カルボニル基、カルボキシ基、カルボアルコキシ基、カルボキサミド基、アシルオキシ基、アミジノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ＯＣＨ（ＣＯＯＨ）２、シアノ基、第一級アミノ基、第二級アミノ基、アシルアミノ基、アルキルチオ基、スルホキシド基、スルホン基、フェニル基、ベンジル基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基、ヘテロアリール基、又はヘテロアリールオキシ基で置き換えられている前記残基を指す。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６０】
《ピラゾール類製造のための手順》
〔実施例１．  ６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタピラゾール−３−カルボン酸（３）の合成〕
【化１３】
2007517056.tif 000015
（３，３−ジメチル−２−オキソシクロペンチル）−オキソ酢酸エチルエステル（１）の合成：
水素化ナトリウム（０．４２８ｇ，１７．８ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下に撹拌しているＥｔＯＨ（５．４ｍＬ，３．３Ｍ）を含む氷浴ＮａＣｌにゆっくり添加した。２，２−ジメチルシクロペンタノン（２．００ｇ，１７．８３ｍｍｏｌ）及びシュウ酸ジエチル（２．４２ｍＬ，１７．８ｍｍｏｌ）を一緒に混合した後、冷却したＮａＯＥｔ溶液に添加した。１５分間撹拌後、反応物を室温まで加温し、６時間撹拌した。その時点で、ＴＬＣにより反応終了と判断した。反応物を、０°Ｃで１ＮのＨＣｌを用いてクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、３．４０８４ｇ（９０．０％）の粗製１を得た。これは、ＮＭＲによれば、更に精製しないで次の工程に進めるのに十分に純粋であった。注記：Ａｌｄｒｉｃｈから購入したＮａＯＥｔを、その場で合成したＮａＯＥｔの代わりに置き換えてもよい。１Ｈ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ４．２９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．８２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．７６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．３２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．０７（６Ｈ，ｓ）ｐｐｍ．１３Ｃ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）：δ２１８，１６２．８９,１５３．１５，１１５．９８，６２．１２，４６．１６
、３６．３９,２３．９８，２３．８７，１４．２２ｐｐｍ．
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１００
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１００】
５−フェノキシメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（４２）の合成：
新しく調製したＮａＯＨ（１０Ｍ／Ｈ２Ｏ，１０．４９ｍｍｏｌ）水溶液を、Ｎ２下に、撹拌している室温の４１（０．５１６４ｇ，２．１０ｍｍｏｌ）／ＭｅＯＨ（５．２ｍＬ，０．４Ｍ）の溶液に添加した。反応物を次に、還流まで加熱し、ＨＰＬＣ（２０ｍｉｎ）で反応終了と判断した：反応物を濃縮した後、Ｈ２Ｏ４．２ｍＬに溶解した。１０％ＨＣｌ水溶液を、ｐＨ＝２まで滴下した。反応物から沈殿した白色固体を濾別し、冷Ｈ２Ｏで洗浄した。固体を真空下に一晩乾燥して、０．４０４４ｇ（８８．４％）の４２を白色固体として得た。注記：ＨＣｌ添加時に溶液から析出（crash out）しない望ましくな
い不純物は、ＨＰＬＣによる保持時間９．１２７ｍｉｎを有する。１Ｈ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．２６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．９４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．８５（１Ｈ，ｓ），５．１０（２Ｈ，ｓ）ｐｐｍ．１３Ｃ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）：δ１６３．６８，１５９．７３，１４６．６０，１４１．１３，１３０．５１，１２２．２７，１１５．８３，１０８．８８，６３．０６ｐｐｍ．ＤＥＰＴ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）：ＣＨ２  ｃａｒｂｏｎｓ：６３．０６；ＣＨ  ｃａｒｂｏｎｓ：１３０．５１，１２２．２７，１１５．８３，１０８．８８ｐｐｍ．ＨＰＬＣ：８．２７２ｍｉｎ．
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０８】
５−（４−メチルペント−３−エニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（５０）の合成：
ヒドラジン水和物（０．４１ｍＬ，８．４８ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下に、撹拌している室温の４９（１．９１９０ｇ，８．４８ｍｍｏｌ）／ＥｔＯＨ（８．５ｍＬ，１Ｍ）の溶液に添加した。反応物を次に、還流まで加熱し、ＨＰＬＣ（１／２ｈ）により終了と判断した：反応物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈカラム，９６：４ヘキサン：２ＮのＮＨ３／ＥｔＯＨ）で精製した：１Ｈ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ１２．７３（１Ｈ，ｂｒｏａｄ  ｓ），６．５７（１Ｈ，ｓ），５．０９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．３２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．７０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．２９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．６３（３Ｈ，ｓ），１．５２（３Ｈ，ｓ），１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）ｐｐｍ．Ｐａｒｔｉａｌ１３Ｃ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）：δ１６２．２７，１０６．１１，６０．６５，３１．４９，２７．５３，２５．５２，１７．５１，１３．１０ｐｐｍ．ＨＰＬＣ：９．９８６ｍｉｎ．
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０９】
５−（４−メチルペント−３−エニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（５１）の合成：
新しく調製したＮａＯＨ（１０Ｍ／Ｈ２Ｏ，１１．８５ｍｍｏｌ）水溶液を、Ｎ２下に、撹拌している室温の５０（０．５２６９ｇ，２．３７ｍｍｏｌ）／ＭｅＯＨ（５．９ｍＬ，０．４Ｍ）の溶液に添加した。反応物を次に、還流まで加熱し、ＨＰＬＣ（５ｍｉｎ）により反応終了と判断した：反応物を濃縮し、Ｈ２Ｏに再溶解し、ＥｔＯＡｃで抽出した。水層に１０％ＨＣｌ水溶液を、ｐＨ＝２まで滴下した。反応物から沈殿した白色固体を濾別し、冷Ｈ２Ｏで洗浄した。固体を真空下に一晩乾燥して、０．４０３４ｇ（８７．６％）の５１を得た。１Ｈ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ６．５６（１Ｈ，ｓ），５．１４（１Ｈ，ｔ），２．６８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．３３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．６７（３Ｈ，ｓ），１．５６（３Ｈ，ｓ）ｐｐｍ．１３Ｃ （
ＣＤ３ＯＤ， １００ ＭＨｚ）：δ１６４．９４，１４８．５５，１４３．２３，１２３．９４，１０７．３２，２８．８９，２７．０４，２５．８５，１７．６９ｐｐｍ．ＤＥＰＴ（ＣＤ３ＯＤ，１００ＭＨｚ）：ＣＨ３  ｃａｒｂｏｎｓ：２５．８５，１７．６９；ＣＨ２  ｃａｒｂｏｎｓ：２８．８９，２７．０４；ＣＨ  ｃａｒｂｏｎｓ：１２３．９４，１０７．３２ｐｐｍ：ＨＰＬＣ：８．４７５ｍｉｎ．
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２６】
５−［２−（４−クロロフェニル）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（６８）の合成：
ヒドラジン水和物（０．３００ｍＬ，６．１８ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下に、撹拌している室温の６７（１．７４８４ｇ，６．１８ｍｍｏｌ）／ＥｔＯＨ（６．２ｍＬ，１Ｍ）の溶液に添加した。反応物を次に、還流まで加熱し、ＨＰＬＣ（４０ｍｉｎ）により終了と判断した：冷却すると、白色結晶固体が反応物から沈殿した。固体を濾過により分離し、ＥｔＯＨで洗浄し、乾燥して、純粋な６８（０．９０９２ｇ，５２．７％）を得た：１Ｈ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ１２．４４（１Ｈ，ｂｒｏａｄ  ｓ），７．２１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．５８（１Ｈ，ｓ），４．３３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．００（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．９３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．３３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）ｐｐｍ．Ｐａｒｔｉａｌ１３Ｃ（ＣＤＣｌ３，７５ＭＨｚ）：δ１３９．１２，１３１．９３，１２９．６７，１２８．５０，１０６．４９，６０．９４，３４．７２，１４．２０ｐｐｍ．ＨＰＬＣ：１０．２６９ｍｉｎ．
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１３７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１３７】
（Ｓ）−５−（２−フェニルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（７９の合成）：
ヒドラジン水和物（０．１２６ｍＬ，２．５９ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下に、撹拌している室温の７８（０．６８９５ｇ，２．６３ｍｍｏｌ）／ＥｔＯＨ（２．６ｍＬ，１Ｍ）の溶液に添加した。反応物を次に、還流まで加熱し、ＨＰＬＣ（４５ｍｉｎ）により終了と判断した：反応物を濃縮し、９：１〜８：１ヘキサン：（３：１ＣＨ２Ｃｌ２：２ＮのＮＨ３／ＥｔＯＨ）で精製して、０．６１５３ｇ（９０．６％）の７９を得た。ＨＰＬＣ：１０．００１ｍｉｎ．
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１３８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１３８】
（Ｓ）−５−（２−フェニルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（８０）の合成：
新しく調製したＮａＯＨ（１０Ｍ／Ｈ２Ｏ，１１．９ｍｍｏｌ）水溶液を、Ｎ２下に、撹拌している室温の７９（０．６１５３ｇ，０．２３８ｍｍｏｌ）／ＭｅＯＨ（６ｍＬ，０．４Ｍ）の溶液に添加した。反応物を次に、還流まで加熱し、ＨＰＬＣ（７ｍｉｎ）により反応終了と判断した：反応物を濃縮し、Ｈ２Ｏに再溶解し、ＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）で抽出した：水層に１０％ＨＣｌ水溶液を、ｐＨ＝２まで滴下した。反応物から沈殿した白色固体を濾別し、冷Ｈ２Ｏで洗浄した。固体を真空下に一晩乾燥して、０．２５０ｇ（４５．６％）の８０を得た。１Ｈ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ７．３０−７．２３（２Ｈ，ｍ），７．２２−７．１３（３Ｈ，ｍ），６．６２（１Ｈ，ｓ），３．１４（１Ｈ，ａｐｐ  ｓｅｘ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），１．３１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）ｐｐｍ．１３Ｃ（ＣＤ３ＯＤ，１００ＭＨｚ）：δ１６２．００，１４９．２０，１４６．３５，１４１．７６，１２９．６２，１２７．９３，１２７．６４，１０９．１６，４１．２１，３５．２２，２２．１１ｐｐｍ．ＤＥＰＴ（ＣＤ３ＯＤ，１００ＭＨｚ）：ＣＨ３  ｃａｒｂｏｎｓ：２２．１１；ＣＨ２  ｃａｒｂｏｎｓ：３５．２２；ＣＨ  ｃａｒｂｏｎｓ：１２９．６２，１２７．９３，１２７．６４，１０９．１６，４１．２１ｐｐｍ．ＨＰＬＣ：８．７７１ｍｉｎ．
分析用ＨＰＬＣの条件：逆相分析用カラム。時間＝０で、９５：５Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ；４ｍｉｎまでに６０：４０Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮまで上り勾配とする。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１４６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１４６】
インビボでの脳のＤ−セリン増加：  化合物をリン酸緩衝生理食塩水（２％Ｔｗｅｅｎ８０とともにｐＨ７．４）に懸濁し、実験時の体重１８５〜２２５ｇの成体雄性Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｌｙラット（４０〜６０日齢，Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．）の腹腔内に投与した。数時間後、ラットを断頭により屠殺し、小脳を速やかに摘出し、更なる分析のために−８０℃まで凍結した。残余の脳を同様に摘出し、凍結した。分析の日に、脳組織を５倍容量の氷冷した５％トリクロロ酢酸の中でホモジナイズした。ホモジネートを、１８，０００倍の重力で３０分間遠心分離した。ペレットを捨てた。上清を水飽和ジエチルエーテルで３回洗浄し、有機層を捨てた。孔径０．４５μｍの薄膜フィルターを通して水層を濾過後、試料は、Ｈａｓｈｉｍｏｔｏ  ａｎｄ  ｃｏｌｌｅａｇｕｅｓ（Ｈａｓｈｉｍｏｔｏ  Ａ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．，５８２（１−２）：４１−８（１９９２））の方法により、ｏ−フタルジアルデヒド（ＯＰＡ）及びＢＯＣ  Ｌ−Ｃｙｓ−ＯＨで誘導体化する準備ができた。手短かに言えば、各誘導体化試薬５０ｍｇをメタノール５ｍLに溶解した。これの２００μｌアリコートを、７００μｌホウ酸塩緩衝液（０．４Ｍ、水酸化ナトリウムでｐＨを９．０に調整）に溶解した１００μｌ試料に添加した。次に、高速液体クロマトグラフィーシステムに１０μｌアリコートを注入することにより、Ｄ−セリン濃度を蛍光光度的に（３４４ｎｍ励起波長，４４３ｎｍ発光波長）検出した。
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２６１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２６１】
〔実施例６４．  ４−［２−（４−クロロフェニル）−エチル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸のナトリウム塩（１７８）への変換：〕
【化７１】
2007517056.tif 000016
４−［２−（４−クロロフェニル）−エチル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（１７８）のナトリウム塩の形成：
４−［２−（４−クロロフェニル）−エチル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（３９）（４．２６６８ｇ，１７．０９ｍｍｏｌ）を、６０ｍＬ（０．１７Ｍ）のＭｅＯＨに溶解した。溶液を０°Ｃ氷浴で冷却した後、水酸化ナトリウム（０．６８７２ｇ，１７．０９ｍｍｏｌＮａＯＨ，２．７Ｍ）水溶液を撹拌しながらゆっくり加えた。白色固体が溶液から油状に出てきた。メタノールをロータリーエバポレーター（rotovap）で除去した後、Ｈ２Ｏ３２ｍＬを添加し、フラスコ内容物を、室温で溶解するために、よく混合した。出発物質の酸をメタノールに溶解したときに観察されたわずかなピンク色の変色は、濾紙を通して溶液を濾過したときに除去された。無色の溶液を凍結乾燥して、４．５３４５ｇ（９７．７％）のふわふわした白色固体を得た。
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２６６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２６６】
〔実施例６６．  ４−［２−（４−クロロフェニル）−エチル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（３８）の合成：〕
【化７３】
2007517056.tif 000017
４−［２−（４−クロロフェニル）−エチル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸アミド（３８）の合成：
３９（０．５０２６ｇ，２．０１ｍｍｏｌ）／ＣＨ２Ｃｌ２（８．４ｍＬ，０．２４Ｍ）の溶液に、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ，０．４７００ｇ，２．４２ｍｍｏｌ）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ，０．０２７０ｇ，０．２０ｍｍｏｌ）、及びＥｔＯＨ（０．３５２ｍＬ，６．０４ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応物を室温で一晩撹拌した。固体の副生成物を濾別し、ＣＨ２Ｃｌ２ですすぎ洗いをし、次に合わせた有機層を５％ＮａＨＣＯ３水溶液、５％ＨＣｌ水溶液、及びＨ２Ｏで洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈカラム，９０：１０ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）により精製して、０．２９７４ｇ（５３．２％）の３８を得た。３８に対する分析データは、以前に異なる方法で合成したときのものと一致した。ＨＰＬＣ：１１．２６１ｍｉｎ．（注記：出発物質のＨＰＬＣ＝１０．０２８ｍｉｎ．）
【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２６７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２６７】
〔実施例６７．  ４−フェニルアミノメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（１８４）の合成：〕
【化７４】
2007517056.tif 000018
４−フェニルアミノメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（１８３）の合成：
０．２０１２ｇ（１．２０ｍｍｏｌ）の４−ホルミル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステルを、４．８ｍＬ（０．２５Ｍ）の５％酢酸／メタノールに溶解した。アニリン（０．１３ｇ，１．４４ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応物を窒素下に室温で４５分間撹拌し、次にナトリウムシアノボロハイドライド（０．１２４４ｇ，１．９８ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、反応物を室温で一晩撹拌しておいた。約２ｍＬの飽和Ｋ２ＣＯ３を添加し、反応物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（〜３ｍＬ）及びブライン（〜３ｍＬ）で洗浄し、次に合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下に（en vacuo）濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈカラム，８５：１５ヘキサン：酢酸エチル）により精製して、０．２６６３ｇ（９１％）の４−フェニルアミノメチル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（１８３）を無色の粘性油状物として得た。注記：出発物質４−ホルミル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステルはＨＰＬＣ保持時間＝７．３３７ｍｉｎを有する。１Ｈ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ９．４９（１Ｈ，ｂｒｏａｄ
ｓ），７．１９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，７．３Ｈｚ），６．７３（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝７．３，１．１Ｈｚ），６．６６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．１Ｈｚ），６．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），４．３３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．１９（２Ｈ，ｓ），３．９０（１Ｈ，ｂｒｏａｄ ｓ）
，１．３６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）ｐｐｍ．ＨＰＬＣ：６．９３６ｍｉｎ．