【手続補正書】
【提出日】平成31年1月24日(2019.1.24)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒトＣＤ４８タンパク質に特異的に結合するキメラまたはヒト化抗体であって、前記抗体が、配列番号３〜５の重鎖ＣＤＲ配列と、配列番号６〜８の軽鎖ＣＤＲ配列とを含み、前記抗体が、前記ヒトＣＤ４８タンパク質に特異的に結合し、かつ配列番号３〜５の重鎖ＣＤＲ配列と、配列番号６〜８の軽鎖ＣＤＲ配列とを含むマウス抗体と比較したとき、前記ヒトＣＤ４８タンパク質に対してより高い結合親和性を呈する、キメラまたはヒト化抗体。
【請求項２】
前記キメラまたはヒト化抗体が、前記マウス抗体と比較したとき、前記ヒトＣＤ４８タンパク質に少なくとも２倍高い結合親和性を呈する、請求項１に記載の抗体。
【請求項３】
前記抗体がヒト化抗体である、請求項１に記載の抗体。
【請求項４】
前記抗体が、配列番号１の重鎖可変領域を含む、請求項１に記載の抗体。
【請求項５】
前記抗体が、配列番号２の軽鎖可変領域を含む、請求項１に記載の抗体。
【請求項６】
前記抗体が、配列番号１の重鎖可変領域を含む、請求項４に記載の抗体。
【請求項７】
前記抗体が、リンカーに結合された細胞傷害性薬物と複合体化される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の抗体。
【請求項８】
前記薬物−リンカーが、下式：
【化４１】
2018509908.tif 000001
またはその薬学的に許容される塩を有し、式中、Ｚが、前記抗体上の官能基と反応して、それとの共有結合を形成することが可能な反応性部位を有する有機部分を表し、ｎが、８〜３６の範囲であり、ＲＰＲが、水素または保護基であり、Ｒ２１が、ポリエチレングリコール部分のキャッピング単位である、請求項７に記載の抗体。
【請求項９】
前記ヒトＣＤ４８タンパク質に特異的に結合するヒト化抗体であって、配列番号１の重鎖可変領域と、配列番号２の軽鎖可変領域とを含む、ヒト化抗体。
【請求項１０】
前記抗体が、リンカーに結合された細胞傷害性薬物と複合体化される、請求項９のいずれか１項に記載の抗体。
【請求項１１】
前記薬物−リンカーが、下式：
【化４２】
2018509908.tif 000002
またはその薬学的に許容される塩を有し、式中、Ｚが、前記抗体上の官能基と反応して、それとの共有結合を形成することが可能な反応性部位を有する有機部分を表し、ｎが、８〜３６の範囲であり、ＲＰＲが、水素または保護基であり、Ｒ２１が、ポリエチレングリコール部分のキャッピング単位である、請求項１０に記載の抗体。
【請求項１２】
前記薬物−リンカーが、下式：
【化４３】
2018509908.tif 000003
またはその薬学的に許容される塩を有し、式中、Ｚが、前記抗体上の官能基と反応して、それとの共有結合を形成することが可能な反応性部位を有する有機部分を表し、ｎが、８〜３６の範囲であり、ＲＰＲが、水素または保護基であり、Ｒ２１が、ポリエチレングリコール部分のキャッピング単位である、請求項１０に記載の抗体。
【請求項１３】
薬物−リンカーが、下式：
【化４４】
2018509908.tif 000004
またはその薬学的に許容される塩を有し、式中、ｎが、８〜３６の範囲であり、ＲＰＲが、水素または保護基であり、Ｒ２１が、ポリエチレングリコール部分のキャッピング単位である、請求項１０に記載の抗体。
【請求項１４】
薬物−リンカーが、下式：
【化４５】
2018509908.tif 000005
またはその薬学的に許容される塩を有し、式中、ｎが、８〜３６の範囲であり、ＲＰＲが、水素または保護基であり、Ｒ２１が、ポリエチレングリコール部分のキャッピング単位である、請求項１０に記載の抗体。
【請求項１５】
ｎが、８〜１４の範囲である、請求項１または９に記載の抗体。
【請求項１６】
ｎが、１０〜１２の範囲である、請求項１または９に記載の抗体。
【請求項１７】
ｎが、１２である、請求項１または９に記載の抗体。
【請求項１８】
Ｒ２１が、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈである、請求項１５〜１７のいずれか１項に記載の抗体。
【請求項１９】
下式
【化４６】
2018509908.tif 000006
を有する抗ＣＤ４８抗体−薬物複合体化合物であって、式中、Ａｂが、請求項１または９に記載の抗ＣＤ４８抗体であり、Ｚが、共有結合を介して前記抗体及び前記薬物−リンカーの残部を連結する有機部分を表し、ｎが、８〜３６の範囲であり、Ｒ２１が、ポリエチレングリコール部分のキャッピング単位であり、ｐが、１〜１６である、抗ＣＤ４８抗体−薬物複合体化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２０】
下式
【化４７】
2018509908.tif 000007
を有する請求項１９に記載の抗ＣＤ４８抗体−薬物複合体化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２１】
下式
【化４８】
2018509908.tif 000008
を有する請求項１９に記載の抗ＣＤ４８抗体−薬物複合体化合物であって、式中、ＲＰＲが、水素または保護基である、抗ＣＤ４８抗体−薬物複合体化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２２】
下式
【化４９】
2018509908.tif 000009
を有する請求項１９に記載の抗ＣＤ４８抗体−薬物複合体化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２３】
下式
【化５０】
2018509908.tif 000010
を有する請求項１９に記載の抗ＣＤ４８抗体−薬物複合体化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２４】
下式
【化５１】
2018509908.tif 000011
を有する請求項１９に記載の抗ＣＤ４８抗体−薬物複合体化合物であって、式中、ＲＰＲが、水素または保護基である、抗ＣＤ４８抗体−薬物複合体化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２５】
ｎが、８〜１４の範囲である、請求項１９〜２４のいずれか１項に記載の抗ＣＤ４８抗体−薬物複合体化合物。
【請求項２６】
ｎが、１０〜１２の範囲である、請求項１９〜２４のいずれか１項に記載の抗ＣＤ４８抗体−薬物複合体化合物。
【請求項２７】
ｎが、１２である、請求項１９〜２４のいずれか１項に記載の抗ＣＤ４８抗体−薬物複合体化合物。
【請求項２８】
Ｒ２１が、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈである、請求項１９〜２７のいずれか１項に記載の抗ＣＤ４８抗体−薬物複合体化合物。
【請求項２９】
ｐが、８である、請求項１９〜２８のいずれか１項に記載の抗体−薬物複合体化合物。
【請求項３０】
Ａｂへの結合が、前記抗体の鎖間ジスルフィド結合のシステイン残基を介する、請求項１９〜２９のいずれか１項に記載の抗体−薬物複合体化合物。
【請求項３１】
請求項１９〜３０のいずれか１項に記載の抗ＣＤ４８抗体−薬物複合体分子の集団を含む抗体−薬物複合体組成物であって、前記組成物の平均薬物負荷が８であり、前記組成物における主要薬物負荷が８である、抗体−薬物複合体組成物。
【請求項３２】
薬学的組成物である、請求項３１に記載の組成物。
【請求項３３】
ＣＤ４８発現癌の患者を治療するための、請求項３１に記載の組成物。
【請求項３４】
前記ＣＤ４８発現癌が、多発性骨髄腫である、請求項３３に記載の組成物。
【請求項３５】
前記ＣＤ４８発現癌が、Ｂ細胞悪性腫瘍及び急性骨髄性白血病からなる群から選択される、請求項３３に記載の組成物。
【請求項３６】
ヒトＣＤ４８タンパク質に特異的に結合する抗体の配列番号３〜５のアミノ酸配列を有するＣＤＲを含む重鎖可変領域と、配列番号６〜８のアミノ酸配列を有するＣＤＲを含む軽鎖可変領域とをコードする配列を含む、単離された核酸。
【請求項３７】
請求項３６に記載の核酸を含む、単離されたベクター。
【請求項３８】
請求項３７に記載のベクターを含む、単離された宿主細胞。
【請求項３９】
前記宿主細胞が、哺乳類宿主細胞である、請求項３８に記載の宿主細胞。
【請求項４０】
前記宿主細胞が、ＣＨＯ、ＣＯＳ、ＨｅＬＡ、ＨＥＫ２９３、Ｌ、Ｓｐ２／０、及びＮＳ０からなる群から選択される、請求項３９に記載の宿主細胞。
【請求項４１】
抗ＣＤ４８抗体の作製方法であって、
前記抗体をコードする核酸の発現に適した条件下で、請求項３８に記載の宿主細胞を培養することと、
前記抗体を単離することと、を含む、方法。
【請求項４２】
抗ＣＤ４８抗体薬物複合体の作製方法であって、
前記抗体をコードする核酸の発現に適した条件下で、請求項３８に記載の宿主細胞を培養することと、
前記抗体を単離することと、
リンカーに結合された細胞傷害性薬物を前記抗体と複合体化することと、を含む、方法。
【請求項４３】
前記薬物−リンカーが、下式：
【化５２】
2018509908.tif 000012
またはその薬学的に許容される塩を有し、式中、Ｚが、前記抗体上の官能基と反応して、それとの共有結合を形成することが可能な反応性部位を有する有機部分を表し、ｎが、８〜３６の範囲であり、ＲＰＲが、水素または保護基であり、Ｒ２１が、ポリエチレングリコール部分のキャッピング単位である、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
配列番号１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、配列番号２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とをコードする配列を含む、単離された核酸。
【請求項４５】
請求項４４に記載の核酸を含む、単離されたベクター。
【請求項４６】
請求項４５に記載のベクターを含む、単離された宿主細胞。
【請求項４７】
前記宿主細胞が、哺乳類宿主細胞である、請求項４６に記載の宿主細胞。
【請求項４８】
前記宿主細胞が、ＣＨＯ、ＣＯＳ、ＨｅＬＡ、ＨＥＫ２９３、Ｌ、Ｓｐ２／０、及びＮＳ０からなる群から選択される、請求項４７に記載の宿主細胞。
【請求項４９】
抗ＣＤ４８抗体の作製方法であって
前記抗体をコードする核酸の発現に適した条件下で、請求項４６に記載の宿主細胞を培養することと、
前記抗体を単離することと、を含む、方法。
【請求項５０】
抗ＣＤ４８抗体薬物複合体の作製方法であって、
前記抗体をコードする核酸の発現に適した条件下で、請求項４６に記載の宿主細胞を培養することと、
前記抗体を単離することと、
リンカーに結合された細胞傷害性薬物を前記抗体と複合体化することと、を含む、方法。
【請求項５１】
前記薬物−リンカーが、下式：
【化５３】
2018509908.tif 000013
またはその薬学的に許容される塩を有し、式中、Ｚが、前記抗体上の官能基と反応して、それとの共有結合を形成することが可能な反応性部位を有する有機部分を表し、ｎが、８〜３６の範囲であり、ＲＰＲが、水素または保護基であり、Ｒ２１が、ポリエチレングリコール部分のキャッピング単位である、請求項５０に記載の方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３６】
文脈から別途明らかでない限り、「約」という用語は、規定値の標準偏差内の値を包含する。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
（項目１）
ヒトＣＤ４８タンパク質に特異的に結合するキメラまたはヒト化抗体であって、前記抗体が、配列番号３〜５の重鎖ＣＤＲ配列と、配列番号６〜８の軽鎖ＣＤＲ配列とを含み、前記抗体が、前記ヒトＣＤ４８タンパク質に特異的に結合し、かつ配列番号３〜５の重鎖ＣＤＲ配列と、配列番号６〜８の軽鎖ＣＤＲ配列とを含むマウス抗体と比較したとき、前記ヒトＣＤ４８タンパク質に対してより高い結合親和性を呈する、キメラまたはヒト化抗体。
（項目２）
前記キメラまたはヒト化抗体が、前記マウス抗体と比較したとき、前記ヒトＣＤ４８タンパク質に少なくとも２倍高い結合親和性を呈する、項目１に記載の抗体。
（項目３）
前記抗体がヒト化抗体である、項目１に記載の抗体。
（項目４）
前記抗体が、配列番号１の重鎖可変領域を含む、項目１に記載の抗体。
（項目５）
前記抗体が、配列番号２の軽鎖可変領域を含む、項目１に記載の抗体。
（項目６）
前記抗体が、配列番号１の重鎖可変領域を含む、項目４に記載の抗体。
（項目７）
前記抗体が、リンカーに結合された細胞傷害性薬物と複合体化される、項目１〜６のいずれか１項に記載の抗体。
（項目８）
前記薬物−リンカーが、下式：
【化４１】
2018509908.tif 000014
またはその薬学的に許容される塩を有し、式中、Ｚが、前記抗体上の官能基と反応して、それとの共有結合を形成することが可能な反応性部位を有する有機部分を表し、ｎが、８〜３６の範囲であり、ＲＰＲが、水素または保護基であり、Ｒ２１が、ポリエチレングリコール部分のキャッピング単位である、項目７に記載の抗体。
（項目９）
前記ヒトＣＤ４８タンパク質に特異的に結合するヒト化抗体であって、配列番号１の重鎖可変領域と、配列番号２の軽鎖可変領域とを含む、ヒト化抗体。
（項目１０）
前記抗体が、リンカーに結合された細胞傷害性薬物と複合体化される、項目９のいずれか１項に記載の抗体。
（項目１１）
前記薬物−リンカーが、下式：
【化４２】
2018509908.tif 000015
またはその薬学的に許容される塩を有し、式中、Ｚが、前記抗体上の官能基と反応して、それとの共有結合を形成することが可能な反応性部位を有する有機部分を表し、ｎが、８〜３６の範囲であり、ＲＰＲが、水素または保護基であり、Ｒ２１が、ポリエチレングリコール部分のキャッピング単位である、項目１０に記載の抗体。
（項目１２）
前記薬物−リンカーが、下式：
【化４３】
2018509908.tif 000016
またはその薬学的に許容される塩を有し、式中、Ｚが、前記抗体上の官能基と反応して、それとの共有結合を形成することが可能な反応性部位を有する有機部分を表し、ｎが、８〜３６の範囲であり、ＲＰＲが、水素または保護基であり、Ｒ２１が、ポリエチレングリコール部分のキャッピング単位である、項目１０に記載の抗体。
（項目１３）
薬物−リンカーが、下式：
【化４４】
2018509908.tif 000017
またはその薬学的に許容される塩を有し、式中、ｎが、８〜３６の範囲であり、ＲＰＲが、水素または保護基であり、Ｒ２１が、ポリエチレングリコール部分のキャッピング単位である、項目１０に記載の抗体。
（項目１４）
薬物−リンカーが、下式：
【化４５】
2018509908.tif 000018
またはその薬学的に許容される塩を有し、式中、ｎが、８〜３６の範囲であり、ＲＰＲが、水素または保護基であり、Ｒ２１が、ポリエチレングリコール部分のキャッピング単位である、項目１０に記載の抗体。
（項目１５）
ｎが、８〜１４の範囲である、項目１または９に記載の抗体。
（項目１６）
ｎが、１０〜１２の範囲である、項目１または９に記載の抗体。
（項目１７）
ｎが、１２である、項目１または９に記載の抗体。
（項目１８）
Ｒ２１が、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈである、項目１５〜１７のいずれか１項に記載の抗体。
（項目１９）
下式
【化４６】
2018509908.tif 000019
を有する抗ＣＤ４８抗体−薬物複合体化合物であって、式中、Ａｂが、項目１または９に記載の抗ＣＤ４８抗体であり、Ｚが、共有結合を介して前記抗体及び前記薬物−リンカーの残部を連結する有機部分を表し、ｎが、８〜３６の範囲であり、Ｒ２１が、ポリエチレングリコール部分のキャッピング単位であり、ｐが、１〜１６である、抗ＣＤ４８抗体−薬物複合体化合物、またはその薬学的に許容される塩。
（項目２０）
下式
【化４７】
2018509908.tif 000020
を有する項目１９に記載の抗ＣＤ４８抗体−薬物複合体化合物、またはその薬学的に許容される塩。
（項目２１）
下式
【化４８】
2018509908.tif 000021
を有する項目１９に記載の抗ＣＤ４８抗体−薬物複合体化合物であって、式中、ＲＰＲが、水素または保護基である、抗ＣＤ４８抗体−薬物複合体化合物、またはその薬学的に許容される塩。
（項目２２）
下式
【化４９】
2018509908.tif 000022
を有する項目１９に記載の抗ＣＤ４８抗体−薬物複合体化合物、またはその薬学的に許容される塩。
（項目２３）
下式
【化５０】
2018509908.tif 000023
を有する項目１９に記載の抗ＣＤ４８抗体−薬物複合体化合物、またはその薬学的に許容される塩。
（項目２４）
下式
【化５１】
2018509908.tif 000024
を有する項目１９に記載の抗ＣＤ４８抗体−薬物複合体化合物であって、式中、ＲＰＲが、水素または保護基である、抗ＣＤ４８抗体−薬物複合体化合物、またはその薬学的に許容される塩。
（項目２５）
ｎが、８〜１４の範囲である、項目１９〜２４のいずれか１項に記載の抗ＣＤ４８抗体−薬物複合体化合物。
（項目２６）
ｎが、１０〜１２の範囲である、項目１９〜２４のいずれか１項に記載の抗ＣＤ４８抗体−薬物複合体化合物。
（項目２７）
ｎが、１２である、項目１９〜２４のいずれか１項に記載の抗ＣＤ４８抗体−薬物複合体化合物。
（項目２８）
Ｒ２１が、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈである、項目１９〜２７のいずれか１項に記載の抗ＣＤ４８抗体−薬物複合体化合物。
（項目２９）
ｐが、８である、項目１９〜２８のいずれか１項に記載の抗体−薬物複合体化合物。
（項目３０）
Ａｂへの結合が、前記抗体の鎖間ジスルフィド結合のシステイン残基を介する、項目１９〜２９のいずれか１項に記載の抗体−薬物複合体化合物。
（項目３１）
項目１９〜３０のいずれか１項に記載の抗ＣＤ４８抗体−薬物複合体分子の集団を含む抗体−薬物複合体組成物であって、前記組成物の平均薬物負荷が８であり、前記組成物における主要薬物負荷が８である、抗体−薬物複合体組成物。
（項目３２）
薬学的組成物である、項目３１に記載の組成物。
（項目３３）
ＣＤ４８発現癌の患者の治療方法であって、項目３１に記載の組成物を、前記患者に投与するステップを含む、方法。
（項目３４）
前記ＣＤ４８発現癌が、多発性骨髄腫である、項目３３に記載の方法。
（項目３５）
前記ＣＤ４８発現癌が、Ｂ細胞悪性腫瘍及び急性骨髄性白血病からなる群から選択される、項目３３に記載の方法。
（項目３６）
ヒトＣＤ４８タンパク質に特異的に結合する抗体の配列番号３〜５のアミノ酸配列を有するＣＤＲを含む重鎖可変領域と、配列番号６〜８のアミノ酸配列を有するＣＤＲを含む軽鎖可変領域とをコードする配列を含む、単離された核酸。
（項目３７）
項目３６に記載の核酸を含む、単離されたベクター。
（項目３８）
項目３７に記載のベクターを含む、単離された宿主細胞。
（項目３９）
前記宿主細胞が、哺乳類宿主細胞である、項目３８に記載の宿主細胞。
（項目４０）
前記宿主細胞が、ＣＨＯ、ＣＯＳ、ＨｅＬＡ、ＨＥＫ２９３、Ｌ、Ｓｐ２／０、及びＮＳ０からなる群から選択される、項目３９に記載の宿主細胞。
（項目４１）
抗ＣＤ４８抗体の作製方法であって、
前記抗体をコードする核酸の発現に適した条件下で、項目３８に記載の宿主細胞を培養することと、
前記抗体を単離することと、を含む、方法。
（項目４２）
抗ＣＤ４８抗体薬物複合体の作製方法であって、
前記抗体をコードする核酸の発現に適した条件下で、項目３８に記載の宿主細胞を培養することと、
前記抗体を単離することと、
リンカーに結合された細胞傷害性薬物を前記抗体と複合体化することと、を含む、方法。
（項目４３）
前記薬物−リンカーが、下式：
【化５２】
2018509908.tif 000025
またはその薬学的に許容される塩を有し、式中、Ｚが、前記抗体上の官能基と反応して、それとの共有結合を形成することが可能な反応性部位を有する有機部分を表し、ｎが、８〜３６の範囲であり、ＲＰＲが、水素または保護基であり、Ｒ２１が、ポリエチレングリコール部分のキャッピング単位である、項目４２に記載の方法。
（項目４４）
配列番号１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、配列番号２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とをコードする配列を含む、単離された核酸。
（項目４５）
項目４４に記載の核酸を含む、単離されたベクター。
（項目４６）
項目４５に記載のベクターを含む、単離された宿主細胞。
（項目４７）
前記宿主細胞が、哺乳類宿主細胞である、項目４６に記載の宿主細胞。
（項目４８）
前記宿主細胞が、ＣＨＯ、ＣＯＳ、ＨｅＬＡ、ＨＥＫ２９３、Ｌ、Ｓｐ２／０、及びＮＳ０からなる群から選択される、項目４７に記載の宿主細胞。
（項目４９）
抗ＣＤ４８抗体の作製方法であって
前記抗体をコードする核酸の発現に適した条件下で、項目４６に記載の宿主細胞を培養することと、
前記抗体を単離することと、を含む、方法。
（項目５０）
抗ＣＤ４８抗体薬物複合体の作製方法であって、
前記抗体をコードする核酸の発現に適した条件下で、項目４６に記載の宿主細胞を培養することと、
前記抗体を単離することと、
リンカーに結合された細胞傷害性薬物を前記抗体と複合体化することと、を含む、方法。
（項目５１）
前記薬物−リンカーが、下式：
【化５３】
2018509908.tif 000026
またはその薬学的に許容される塩を有し、式中、Ｚが、前記抗体上の官能基と反応して、それとの共有結合を形成することが可能な反応性部位を有する有機部分を表し、ｎが、８〜３６の範囲であり、ＲＰＲが、水素または保護基であり、Ｒ２１が、ポリエチレングリコール部分のキャッピング単位である、項目５０に記載の方法。
【手続補正３】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図２】
2018509908.tif 000027