【手続補正書】
【提出日】令和1年7月26日(2019.7.26)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
耳の疾病の処置に使用するための耳科用組成物であって、治療上有効な量の非天然のＴｒｋＢ又はＴｒｋＣのアゴニスト及び薬学的に許容可能な担体を含む、耳科用組成物。
【請求項２】
耳の疾病の処置に使用するための耳科用組成物であって、治療上有効な量の非天然のＴｒｋＢ又はＴｒｋＣのアゴニスト及び薬学的に許容可能な担体を含み、ここで、非天然のＴｒｋＢ又はＴｒｋＣのアゴニストは抗体又はその結合フラグメントであり、抗体又はその結合フラグメントは、ＴｒｋＢ又はＴｒｋＣを発現又は過剰発現する細胞に特異的に結合し、抗体又はその結合フラグメントは、２Ｂ７、Ａ５、Ｅ２、６．１．２、６．４．１、２３４５、２３４９、２．５．１、２３４４、２３４５、２２４８、２３４９、２２５０、２２５３、２２５６、１Ｄ７、ＴＡＭ−１６３、Ｃ２、Ｃ２０、Ａ１０、７Ｆ５、１１Ｅ１、１７Ｄ１１、１９Ｅ１２、３６Ｄ１、３８Ｂ８、Ｔ１−ＨｕＣ１、ＲＮ１０２６Ａ、Ａ２、４Ｂ１２、４Ａ６、ＴＯＡ１、３７Ｄ１２、１９Ｈ８（１）、１Ｆ８、２３Ｂ８、１８Ｈ６、２９Ｄ７、５Ｇ５Ｄ２Ｂ５、６Ｂ７２Ｃ５、Ｂ１３Ｂ１５．１、Ｃ６Ｄ１１．１、Ｃ１０Ｃ３．１、Ｃ９Ｎ９．１、Ｃ４ｌ２０．１、及びＡ１０Ｆ１７．１から成る群から選択される１以上の抗体により結合されるエピトープに特異的に結合する、ことを特徴とする耳科用組成物。
【請求項３】
前記耳科用組成物は非天然のＴｒｋＣアゴニストを含み、非天然のＴｒｋＣアゴニストは、２Ｂ７、Ａ５、Ｅ２、６．１．２、６．４．１、２３４５、２３４９、２．５．１、２３４４、２３４５、２２４８、２３４９、２２５０、２２５３、及び２２５６から成る群から選択される１以上の抗体により結合されるエピトープに特異的に結合する、抗体又はその結合フラグメントである、ことを特徴とする請求項２に記載の耳科用組成物。
【請求項４】
前記耳科用組成物は非天然のＴｒｋＢアゴニストを含み、非天然のＴｒｋＢアゴニストは、１Ｄ７、ＴＡＭ−１６３、Ｃ２、Ｃ２０、Ａ１０、７Ｆ５、１１Ｅ１、１７Ｄ１１、１９Ｅ１２、３６Ｄ１、３８Ｂ８、Ｔ１−ＨｕＣ１、ＲＮ１０２６Ａ、Ａ２、４Ｂ１２、４Ａ６、ＴＯＡ１、３７Ｄ１２、１９Ｈ８（１）、１Ｆ８、２３Ｂ８、１８Ｈ６、２９Ｄ７、５Ｇ５Ｄ２Ｂ５、６Ｂ７２Ｃ５、Ｂ１３Ｂ１５．１、Ｃ６Ｄ１１．１、Ｃ１０Ｃ３．１、Ｃ９Ｎ９．１、Ｃ４ｌ２０．１、及びＡ１０Ｆ１７．１から成る群から選択される１以上の抗体により結合されるエピトープに特異的に結合する、抗体又はその結合フラグメントである、ことを特徴とする請求項２に記載の耳科用組成物。
【請求項５】
耳の疾病の処置に使用するための耳科用組成物であって、治療上有効な量の非天然のＴｒｋＢ又はＴｒｋＣのアゴニスト及び薬学的に許容可能な担体を含み、ここで、非天然のＴｒｋＢ又はＴｒｋＣのアゴニストは、２Ｂ７、Ａ５、Ｅ２、６．１．２、６．４．１、２３４５、２３４９、２．５．１、２３４４、２３４５、２２４８、２３４９、２２５０、２２５３、２２５６、１Ｄ７、ＴＡＭ−１６３、Ｃ２、Ｃ２０、Ａ１０、７Ｆ５、１１Ｅ１、１７Ｄ１１、１９Ｅ１２、３６Ｄ１、３８Ｂ８、Ｔ１−ＨｕＣ１、ＲＮ１０２６Ａ、Ａ２、４Ｂ１２、４Ａ６、ＴＯＡ１、３７Ｄ１２、１９Ｈ８（１）、１Ｆ８、２３Ｂ８、１８Ｈ６、２９Ｄ７、５Ｇ５Ｄ２Ｂ５、６Ｂ７２Ｃ５、Ｂ１３Ｂ１５．１、Ｃ６Ｄ１１．１、Ｃ１０Ｃ３．１、Ｃ９Ｎ９．１、Ｃ４ｌ２０．１、及びＡ１０Ｆ１７．１から成る群から選択される抗体の相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む、抗体又はその結合フラグメントである、ことを特徴とする耳科用組成物。
【請求項６】
耳科用組成物は更に、
（ｉ）約０．００１重量％〜約６０重量％の非天然のＴｒｋＢ又はＴｒｋＣのアゴニスト、或いはその薬学的に許容可能なプロドラッグ又は塩；
（ｉｉ）約１４重量％〜約２１重量％のポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレントリブロックコポリマー；
（ｉｉｉ）ｐＨが約５．５〜約８．０になるように緩衝化された、適切な量の滅菌水；
（ｉｖ）約１９℃〜約４２℃のゲル化温度；及び
（ｖ）約１００，０００ｃＰ〜約５００，０００ｃＰの見掛粘度
から選択される２以上の特徴を含む、ことを特徴とする請求項１乃至５の何れか１つに記載の耳科用組成物。
【請求項７】
抗体又はその結合フラグメントは、モノクローナル抗体、二重特異性抗体、直線状の抗体、一本鎖抗体、二重特異性抗体、抗体フラグメントから形成された多重特異性抗体、タンデム型抗体、キメラ抗体、マウス抗体、ヒト化抗体、ベニヤ抗体、Ｆ（ａｂ’）２フラグメント、Ｆａｂ’フラグメント、Ｆａｂフラグメント、Ｆｖフラグメント、Ｆｃフラグメント、ｒＩｇＧフラグメント、又はｓｃＦｖフラグメントである、ことを特徴とする請求項１乃至６の何れか１つに記載の耳科用組成物。
【請求項８】
非天然のＴｒｋＣアゴニストは、２Ｂ７、Ａ５、Ｅ２、６．１．２、６．４．１、２３４５、２３４９、２．５．１、２３４４、２３４５、２２４８、２３４９、２２５０、２２５３、及び２２５６から成る群から選択される、ことを特徴とする請求項１乃至７の何れか１つに記載の耳科用組成物。
【請求項９】
非天然のＴｒｋＢアゴニストは、１Ｄ７、ＴＡＭ−１６３、Ｃ２、Ｃ２０、Ａ１０、７Ｆ５、１１Ｅ１、１７Ｄ１１、１９Ｅ１２、３６Ｄ１、３８Ｂ８、Ｔ１−ＨｕＣ１、ＲＮ１０２６Ａ、Ａ２、４Ｂ１２、４Ａ６、ＴＯＡ１、３７Ｄ１２、１９Ｈ８（１）、１Ｆ８、２３Ｂ８、１８Ｈ６、２９Ｄ７、５Ｇ５Ｄ２Ｂ５、６Ｂ７２Ｃ５、Ｂ１３Ｂ１５．１、Ｃ６Ｄ１１．１、Ｃ１０Ｃ３．１、Ｃ９Ｎ９．１、Ｃ４ｌ２０．１、及びＡ１０Ｆ１７．１から成る群から選択される、ことを特徴とする請求項１乃至７の何れか１つに記載の耳科用組成物。
【請求項１０】
ＣＤＲは、重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３、及び／又は、軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３を含み、ＣＤＲは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２−１１６から選択されたＣＤＲに対して、少なくとも９０％、９５％、９９％、又は１００％の配列同一性を含む、ことを特徴とする請求項５に記載の耳科用組成物。
【請求項１１】
非天然のＴｒｋＣアゴニストは、ＴｒｋＣのドメイン４及び／又はドメイン５においてエピトープを認識する、ことを特徴とする請求項１乃至１０の何れか１つに記載の耳科用組成物。
【請求項１２】
非天然のＴｒｋＣアゴニストは、ＴｒｋＣのドメイン５においてエピトープを認識する、ことを特徴とする請求項１乃至１０の何れか１つに記載の耳科用組成物。
【請求項１３】
非天然のＴｒｋＣアゴニストは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１を含むエピトープを認識する、ことを特徴とする請求項１乃至１０の何れか１つに記載の耳科用組成物。
【請求項１４】
非天然のＴｒｋＢアゴニストは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１１８を含むエピトープを認識する、ことを特徴とする請求項１乃至１０の何れか１つに記載の耳科用組成物。
【請求項１５】
非天然のＴｒｋＢ又はＴｒｋＣのアゴニストは、神経栄養物質の化学的に修飾されたアナログであり、ここで、神経栄養物質は、脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）、毛様体神経栄養因子（ＣＮＴＦ）、グリア細胞株由来神経栄養因子（ＧＤＮＦ）、ニュートロフィン−３、ニュートロフィン−４、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）、又はインスリン様増殖因子（ＩＧＦ）である、ことを特徴とする請求項１、２、又は５の何れか１つに記載の耳科用組成物。
【請求項１６】
神経栄養物質は、セリン、トレオニン、又はチロシンの残基におけるリン酸化又はスルフリル化により、非天然のアミノ酸の組み込みにより、重アミノ酸の組み込みにより、Ｄ−アミノ酸の組み込みにより、ビオチン化により、環化により、アシル化により、ジメチル化により、アミド化により、誘導体化により、担体タンパク質への共役により、ペグ化により、又はペプチドの分枝により、修飾される、ことを特徴とする請求項１５に記載の耳科用組成物。
【請求項１７】
神経栄養物質の化学的に修飾されたアナログは、未修飾の神経栄養物質と同じ親和性をもって、ＴｒｋＢ又はＴｒｋＣの受容体のエピトープを認識し、且つそれに結合する、ことを特徴とする請求項１５に記載の耳科用組成物。
【請求項１８】
神経栄養物質の化学的に修飾されたアナログは、未修飾の神経栄養物質に比べて高い親和性をもって、ＴｒｋＢ又はＴｒｋＣの受容体のエピトープを認識し、且つそれに結合する、ことを特徴とする請求項１５に記載の耳科用組成物。
【請求項１９】
神経栄養物質の化学的に修飾されたアナログは、未修飾の神経栄養物質と比較して改善された安定性、より長い循環時間、及び減少した免疫原性を有している、ことを特徴とする請求項１５に記載の耳科用組成物。
【請求項２０】
非天然のＴｒｋＢ又はＴｒｋＣのアゴニストは、少なくとも３日又は少なくとも５日の期間にわたり組成物から放出される、ことを特徴とする請求項１、２、又は５の何れか１つに記載の耳科用組成物。
【請求項２１】
耳の疾病は、聴器毒性、化学療法誘導性難聴、興奮毒性、感音性難聴、騒音性難聴、メニエール病／症候群、内リンパ水腫、迷路炎、ラムゼイ・ハント症候群、前庭神経炎、耳鳴、老人性難聴、又は微小血管圧迫症候群から成る群から選択される、ことを特徴とする請求項１、２、又は５の何れか１つに記載の耳科用組成物。
【請求項２２】
非天然のＴｒｋＢ又はＴｒｋＣのアゴニストを含む耳科用組成物の投与は、耳の神経細胞の細胞増殖を誘発することにより感音性難聴を処置する、ことを特徴とする請求項２１に記載の耳科用組成物。
【請求項２３】
耳の疾病は、損傷を受けたリボンシナプス、神経変性、又はシナプス変性症を特徴とする、請求項１、２、又は５の何れか１つに記載の耳科用組成物。
【請求項２４】
ＴｒｋＢ又はＴｒｋＣのアゴニストは、アミノ酸残基に１以上の突然変異又は修飾を含む自然発生の神経栄養物質である、ことを特徴とする請求項１、２、又は５の何れか１つに記載の耳科用組成物。
【請求項２５】
神経栄養物質は、ＴｒｋＢ又はＴｒｋＣの受容体を認識し、ｐ７５ＮＴＲを認識しない、ことを特徴とする請求項２４に記載の耳科用組成物。
【請求項２６】
耳科用医薬組成物は、耳に許容可能な熱可塑性ゲルである、ことを特徴とする請求項１、２、又は５の何れか１つに記載の耳科用医薬組成物。