【手続補正書】
【提出日】平成19年7月23日(2007.7.23)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９３】
下記の［製造法１］ないし［製造法６］において、アルキル化反応、加水分解反応、アミノ化反応、エステル化反応、アミド化反応、エーテル化反応、酸化反応、還元反応などを行う場合、これらの反応は、自体公知の方法にしたがって行われる。このような方法としては、例えばオーガニック ファンクショナル グループ プレパレーションズ（ＯＲＧＡＮＩＣ ＦＵＮＣＴＩＯＮＡＬ ＧＲＯＵＰ ＰＲＥＰＡＲＡＴＩＯＮＳ）第２版、アカデミックプレス社（ＡＣＡＤＥＭＩＣ ＰＲＥＳＳ， ＩＮＣ．）１９８９年刊；コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーション (Comprehensive Organic Transformations) VCH Publishers Inc.，1989年刊等に記載の方法などが挙げられる。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２０６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２０６】
参考例７４
N-[4-[(E)-3-アミノ-3-オキソ-1-プロペニル]フェニル][1,1'-ビフェニル]-4-カルボキシアミド
【化１４２】
2002003370.tif 000001
参考例７３で得られた(E)-3-[4-[([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)アミノ]フェニル]-2-プロペン酸 (1.00g, 2.91mmol) とトリエチルアミン (0.527ml,3.79mmol) のジメチルホルムアミド懸濁液に、塩化炭酸イソブチル (0.453ml,3.49mmol) を氷冷下で加えた後、３０分間撹拌した。溶媒を減圧下留去した後、炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、析出した粗生成物を水とアセトニトリルで洗浄することにより表題化合物 (936mg) を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 6.56 (1H, d, J = 15.6 Hz), 7.05 (1H, br), 7.52 (7H, m), 7.86 (6H, m), 8.08 (2H, d, J = 7.6 Hz).
参考例７５
N-[4-[(E)-2-シアノエテニル]フェニル][1,1'-ビフェニル]-4-カルボキシアミド
【化１４３】
2002003370.tif 000002
参考例７３で得られた(E)-3-[4-[([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)アミノ]フェニル]-2-プロペン酸 (900mg, 2.63mmol) のジメチルホルムアミド懸濁液に、塩化シアヌル (727mg, 3.94mmol) を室温で加えた後、1時間撹拌した。溶媒を減圧下留去した後、クロロホルムに溶解、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (展開溶媒；クロロホルム：酢酸エチル＝２０：１) により精製して、ジエチルエーテルから表題化合物 (561mg) を無色粉末として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 6.37 (1H, d, J = 16.4 Hz), 7.43-7.51 (4H, m), 7.65-7.93 (8H, m), 8.08 (2H, d, J = 8.6 Hz).
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２１０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２１０】
参考例８０
tert-ブチル 3-[4-[([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボニル)アミノ]ベンジル]-1-ピペリジンカルボキシレート
【化１４８】
2002003370.tif 000003
参考例７９で得られたtert-ブチル 3-(4-アミノベンジル)-1-ピペリジンカルボキシレートと[1,1'-ビフェニル]-4-カルボン酸を用いて、実施例１と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
元素分析値 C30H34N2O3・0.5H2Oとして
計算値：C, 75.13; H, 7.36; N, 5.84.
実験値：C, 74.83; H, 7.25; N, 5.65.
融点： 135-137 ℃
参考例８１
tert-ブチル 3-[4-[[(4'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-4-イル)カルボニル]アミノ]ベンジル]-1-ピペリジンカルボキシレート
【化１４９】
2002003370.tif 000004
参考例７９で得られたtert-ブチル 3-(4-アミノベンジル)-1-ピペリジンカルボキシレートと4'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-4-カルボン酸を用いて、実施例１と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
元素分析値 C30H33FN2O3・0.5H2Oとして
計算値：C, 72.41; H, 6.89; N, 5.63.
実験値：C, 72.30; H, 7.07; N, 5.60.
融点： 138-141 ℃
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２１１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２１１】
参考例８２
tert-ブチル 3-[4-[[(4'-クロロ[1,1'-ビフェニル]-4-イル)カルボニル]アミノ]ベンジル]-1-ピペリジンカルボキシレート
【化１５０】
2002003370.tif 000005
参考例７９で得られたtert-ブチル 3-(4-アミノベンジル)-1-ピペリジンカルボキシレートと4'-クロロ[1,1'-ビフェニル]-4-カルボン酸を用いて、実施例１と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
元素分析値 C30H33ClN2O3・0.5H2Oとして
計算値：C, 70.09; H, 6.67; N, 5.45.
実験値：C, 70.29; H, 6.50; N, 5.38.
融点： 173-176 ℃
参考例８３
N-(5,6,7,8-テトラヒドロ-3-キノリニル)アセトアミド
【化１５１】
2002003370.tif 000006
１）１−メチル−２−ピリドン (20.7g, 190mmol) の濃硫酸溶液 (200ml) に、発煙硝酸 (100ml) を100℃で滴下した後、16時間攪拌した。反応液を氷に注ぎ、生じた沈殿物を集め、水洗することにより1-メチル-3,5-ジニトロ-2(1H)-ピリジノン (3.0g) を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 3.68 (3H, s), 9.01 (1H, d, J=3.0 Hz), 9.61 (1H, d, J=3.0 Hz).
２） １）で得られた1-メチル-3,5-ジニトロ-2(1H)-ピリジノン (3.00g, 15.1mmol) と１−モルホリノ−１−シクロヘキセン (3.88ml, 22.6mmol) の１規定メタノ−ル性アンモニア溶液 (300ml) を70℃で3時間攪拌した。溶媒を減圧下留去した後、得られた残査をアルミナカラムクロマトグラフィー (展開溶媒；酢酸エチル) により精製して、メタノ−ル-水（１：４）から3-ニトロ-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン (2.42g) を粉末として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.87 (4H, m), 2.90 (4H, m), 8.15 (1H, s), 9.16 (1H, s).
３） ２）で得られた3-ニトロ-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン (2.41g, 13.5mmol) のメタノ−ル溶液 (68ml) に10% パラジウム−炭素 (200mg) を加え、水素雰囲気下で16時間攪拌した。触媒をろ去した後、溶媒を減圧下留去した。得られた残査をピリジン (35ml) に溶かし、無水酢酸 (1.91ml, 20.3mmol) を加え、室温で１時間攪拌した。反応終了後、溶媒を減圧下留去した後、得られた残査にジイソプロピルエーテルn-ヘキサン（１：８）を加え、表題化合物 (2.48g) を無色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.80-1.87 (4H, m), 2.18 (3H, s), 2.77 (2H, m), 2.87 (2H, m), 7.72 (1H, br), 7.94 (1H, s), 8.24 (1H, s).
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３００
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３００】
実施例１２８
4'-クロロ-N-[4-[ヒドロキシ(3-ピペリジニル)メチル]フェニル][1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド 塩酸塩
【化３１３】
2002003370.tif 000007
参考例７８で得られた tert-ブチル 3-[[4-[[(4'-クロロ[1,1'-ビフェニル]-4-イル)カルボニル]アミノ]フェニル](ヒドロキシ)メチル]-1-ピペリジンカルボキシレート (100mg, 0.192mmol) に４規定塩化水素−酢酸エチル (1ml) を加え、１時間後に溶媒を減圧下留去した。残査にジイソプロピルエーテルを加え、表題化合物 (79.8mg) を無色粉末として得た。
FABMSMS(pos) 421.2 [M+H]+
融点： 195 ℃ (分解)
実施例１２９
[4-[[(4'-クロロ[1,1'-ビフェニル]-4-イル)カルボニル]アミノ]フェニル](3-ピペリジニル)メチル アセテート
【化３１４】
2002003370.tif 000008
参考例７８で得られたtert-ブチル 3-[[4-[[(4'-クロロ[1,1'-ビフェニル]-4-イル)カルボニル]アミノ]フェニル](ヒドロキシ)メチル]-1-ピペリジンカルボキシレート (366mg, 0.702mmol) の酢酸溶液（3.5ml）に濃硫酸 (0.0562ml) を加え、室温で１6時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、炭酸水素カリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた油状物をアルミナＢのカラムクロマトグラフィー (展開溶媒；酢酸エチル−メタノ-ル＝３：１) により精製して、ジイソプロピルエーテルで粉末とすることにより表題化合物 (210mg) を得た。
FABMS(pos) 403.2 [M+H]+
融点： 200-203 ℃
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３１１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３１１】
実施例１５０
6-(4-メチルフェニル)-Ｎ-[6-[(1-ピロリジニル)メチル]-7,8-ジヒドロ-2-ナフタレニル]ニコチンアミド
【化３３５】
2002003370.tif 000009
参考例54で得た6-(1-ピロリジニルメチル)-7,8-ジヒドロ-2-ナフタレンアミンを用いて、実施例１と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.81 (4H, m), 2.36 (2H, t, J=7.8 Hz), 2.43 (3H, s), 2.53 (4H, m), 2.86 (2H, t, J=7.8 Hz), 3.19 (2H, s), 6.37 (1H, s), 7.02 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.25-7.39 (3H, m), 7.47 (1H, s), 7.82 (2H, m), 7.96 (2H, d, J=8.1 Hz), 8.23 (1H, dd, J=8.1, 2.3 Hz), 9.12 (1H, d, J=2.3 Hz).
融点： 235-236 ℃ （結晶化溶媒：酢酸エチル−ジイソプロピルエーテル）
実施例１５１
N-[6-[(ジメチルアミノ)メチル]-7,8-ジヒドロ-2-ナフタレニル]-6-(4-フルオロフェノキシ)ニコチンアミド
【化３３６】
2002003370.tif 000010
実施例４１の２）で得た6-[(N,N-ジメチルアミノ)メチル]-7,8-ジヒドロ-2-ナフタレンアミンを用いて、実施例１と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.25 (6H, s), 2.34 (2H, t, J=8.1 Hz), 2.86 (2H, t, J=8.1 Hz), 2.99 (2H, s), 6.35 (1H, s), 7.03 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.17 (2H, m), 7.26 (1H, m), 7.39 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.47 (1H, s), 7.78 (1H, d, J=7.2 Hz), 7.83 (1H, s), 8.06 (1H, dd, J=8.4, 6.7 Hz), 8.25 (1H, d, J=6.7 Hz), 9.12 (1H, s).
元素分析値 C25H24FN3Oとして
計算値：C, 74.79; H, 6.03; N, 10.47.
実験値：C, 74.74; H, 5.95; N, 10.24.
融点： 216-219 ℃ （結晶化溶媒：酢酸エチル−ジイソプロピルエーテル）
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３１２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３１２】
実施例１５２
6-(2,4-ジフルオロフェニル)-N-[6-[(ジメチルアミノ)メチル]-7,8-ジヒドロ-2-ナフタレニル]ニコチンアミド
【化３３７】
2002003370.tif 000011
実施例４１の２）で得た6-[(N,N-ジメチルアミノ)メチル]-7,8-ジヒドロ-2-ナフタレンアミンを用いて、実施例１と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.25 (6H, s), 2.34 (2H, t, J=8.1 Hz), 2.85 (2H, t, J=8.1 Hz), 3.00 (2H, s), 6.35 (1H, s), 6.90-7.06 (3H, m), 7.39 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.47 (1H, s), 7.80-7.90 (2H, m), 8.10 (1H, dd, J=15.3, 8.8 Hz), 8.23 (1H, dd, J=8.4, 2.3 Hz), 9.15 (1H, d, J=1.7 Hz).
元素分析値 C25H23F2N3Oとして
計算値：C, 71.58; H, 5.53; N, 10.02.
実験値：C, 71.50; H, 5.49; N, 9.61.
融点： 162-163 ℃ （結晶化溶媒：酢酸エチル−ジイソプロピルエーテル）
実施例１５３
6-フェニル-N-[6-(1-ピロリジニルメチル)-7,8-ジヒドロ-2-ナフタレニル]ニコチンアミド
【化３３８】
2002003370.tif 000012
参考例54で得た6-(1-ピロリジニルメチル)-7,8-ジヒドロ-2-ナフタレンアミンを用いて、実施例１と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.81 (4H, m), 2.36 (2H, t, J=8.1 Hz), 2.53 (4H, m), 2.85 (2H, t, J=8.1 Hz), 3.18 (2H, s), 6.37 (1H, s), 7.02 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.37-7.53 (5H, m), 7.83 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.86 (1H, d, J=6.2 Hz), 8.04 (1H, s), 8.06 (1H, d, J=1.7 Hz), 8.24 (1H, dd, J=8.4, 2.4 Hz), 9.13 (1H, d, J=2.2 Hz).
元素分析値 C27H27N3Oとして
計算値：C, 79.19; H, 6.65; N, 10.26.
実験値：C, 78.93; H, 6.65; N, 10.19.
融点： 186-187 ℃ （結晶化溶媒：酢酸エチル−ジイソプロピルエーテル）
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３１７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３１７】
実施例１６２
6-(4-クロロフェニル)-N-[6-(1-ピロリジニルメチル)-7,8-ジヒドロ-2-ナフタレニル]ニコチンアミド
【化３４７】
2002003370.tif 000013
参考例54で得た6-(1-ピロリジニルメチル)-7,8-ジヒドロ-2-ナフタレンアミンを用いて、実施例１と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3+DMSO-d6) δ: 1.80 (4H, m), 2.32-2.58 (6H, m), 2.85 (2H, t, J=8.0 Hz), 3.18 (2H, s), 6.36 (1H, s), 7.01 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.48 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.49 (1H, m), 7.59 (1H, s), 7.83 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.04(2H, d, J=8.4 Hz), 8.35 (1H, dd, J=8.4, 2.2 Hz), 9.25 (1H, d, J=2.2 Hz), 9.42 (1H, s).
元素分析値 C27H26ClN3Oとして
計算値：C, 73.04; H, 5.90; N, 9.46.
実験値：C, 73.11; H, 5.71; N, 9.20.
融点： 252-253 ℃ （結晶化溶媒：酢酸エチル−ジイソプロピルエーテル）
実施例１６３
N-[6-[(ジメチルアミノ)メチル]-7,8-ジヒドロ-2-ナフタレニル]-6-(4-メチルフェニル)ニコチンアミド
【化３４８】
2002003370.tif 000014
実施例４１の２）で得た6-[(N,N-ジメチルアミノ)メチル]-7,8-ジヒドロ-2-ナフタレンアミンを用いて、実施例１と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.25 (6H, s), 2.34 (2H, t, J=8.1 Hz), 2.43 (3H, s), 2.85 (2H, t, J=8.1 Hz), 2.99 (2H, s), 6.34 (1H, s), 7.02 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.31 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.39 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.46 (1H, s), 7.81 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.87 (1H, s), 7.96 (2H, d, J=8.1 Hz), 8.22 (1H, dd, J=8.4, 2.3 Hz), 9.11 (1H, d, J=2.3 Hz).
融点： 228-230 ℃ （結晶化溶媒：酢酸エチル−ジイソプロピルエーテル）
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３１８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３１８】
実施例１６４
6-(4-クロロフェニル)-N-[6-[(ジメチルアミノ)メチル]-7,8-ジヒドロ-2-ナフタレニル]ニコチンアミド
【化３４９】
2002003370.tif 000015
実施例４１の２）で得た6-[(N,N-ジメチルアミノ)メチル]-7,8-ジヒドロ-2-ナフタレンアミンを用いて、実施例１と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.25 (6H, s), 2.35 (2H, t, J=8.1 Hz), 2.86 (2H, t, J=8.1 Hz), 2.99 (2H, s), 6.35 (1H, s), 7.04 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.40 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.49 (1H, brs), 7.49 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.78 (1H, s), 7.84 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.02 (2H, d, J=8.4 Hz), 8.26 (1H, dd, J=8.1, 2.2 Hz), 9.13 (1H, d, J=2.2 Hz).
元素分析値 C25H24ClN3Oとして
計算値：C, 71.85; H, 5.79; N, 10.05.
実験値：C, 71.88; H, 5.67; N, 9.86.
融点： 248-249 ℃ （結晶化溶媒：酢酸エチル−ジイソプロピルエーテル）
実施例１６５
4-(4-クロロフェニル)-N-[6-(1-ピロリジニルメチル)-7,8-ジヒドロ-2-ナフタレニル]-1-ピペリジンカルボキサミド
【化３５０】
2002003370.tif 000016
参考例54で得た6-(1-ピロリジニルメチル)-7,8-ジヒドロ-2-ナフタレンアミンを用いて、実施例９９と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.66-1.91 (8H, m), 2.32 (2H, t, J=8.1 Hz), 2.50 (4H, m), 2.70 (1H, m), 2.80 (2H, t, J=8.1 Hz), 2.98 (2H, dd, J=13.7, 12.0 Hz), 3.16 (2H, s), 4.20 (2H, d, J=13.7 Hz), 6.32 (1H, s), 6.32 (1H, s), 6.93 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.05-7.30 (6H, m).
元素分析値 C27H32ClN3Oとして
計算値：C, 72.06; H, 7.17; N, 9.34.
実験値：C, 72.08; H, 7.23; N, 9.15.
融点： 194-195 ℃ （結晶化溶媒：酢酸エチル−ジイソプロピルエーテル）
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３１９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３１９】
実施例１６６
N-[6-[(ジメチルアミノ)メチル]-7,8-ジヒドロ-2-ナフタレニル]-4-(4-フルオロフェニル)-1-ピペリジンカルボキサミド
【化３５１】
2002003370.tif 000017
実施例４１の２）で得た6-[(N,N-ジメチルアミノ)メチル]-7,8-ジヒドロ-2-ナフタレンアミンを用いて、実施例９９と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。1H-NMR (CDCl3) δ: 1.65-1.75 (2H, m), 1.89 (2H, d, J=11.4 Hz), 2.23 (6H, s), 2.30 (2H, t, J=8.1 Hz), 2.70 (1H, m), 2.80 (2H, t, J=8.1 Hz), 2.94-3.01 (4H, m), 4.20 (2H, d, J=13.4 Hz), 6.30 (1H, s), 6.35 (1H, s), 6.92-7.20 (7H, m).
融点： 187-188 ℃ （結晶化溶媒：酢酸エチル−ジイソプロピルエーテル）
実施例１６７
N-[6-[(ジメチルアミノ)メチル]-7,8-ジヒドロ-2-ナフタレニル]-4-(4-メチルフェニル)-1-ピペリジンカルボキサミド
【化３５２】
2002003370.tif 000018
実施例４１の２）で得た6-[(N,N-ジメチルアミノ)メチル]-7,8-ジヒドロ-2-ナフタレンアミンを用いて、実施例９９と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.66-1.74 (2H, m), 1.89 (2H, d, J=11.7 Hz), 2.28 (6H, s), 2.30 (2H, t, J=8.1 Hz), 2.38 (3H, s), 2.68 (1H, m), 2.80 (2H, t, J=8.1 Hz), 2.94-3.02 (4H, m), 4.19 (2H, d, J=12.8 Hz), 6.30 (1H, s), 6.35 (1H, s), 6.93 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.07-7.20 (6H, m).
元素分析値 C26H33N3O・0.5H2Oとして
計算値：C, 75.69; H, 8.31; N, 10.18.
実験値：C, 75.44; H, 8.16; N, 10.05.
融点： 200-202 ℃ （結晶化溶媒：酢酸エチル−ジイソプロピルエーテル）