【手続補正書】
【提出日】令和1年11月7日(2019.11.7)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ａ−１）、（Ａ−２）、もしくは（Ａ−３）のいずれか１つの化合物：
【化１】
2018537448.tif 000001
またはその医薬的に許容される塩であって、
式中、
Ｒxxは、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、−ＯＲ5、−Ｎ（Ｒ4）Ｒ5、または−ＳＲ5であり、前記Ｒxxの−ＣＨ2−基のいずれか１つ以上は、各々任意に独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ4）−からなる群から選択される第１のヘテロ原子基と交換され、前記Ｒxxの−ＣＨ3基のいずれか１つ以上は、各々任意に独立して、−Ｎ（Ｒ4）2、−ＯＲ4、及び−ＳＲ4からなる群から選択される第２のヘテロ原子基と交換され、前記第２のヘテロ原子基のいずれか２つは、少なくとも２つの炭素原子で離間されており、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、またはシクロアルキルは、任意に１つ以上のハロ原子で置換されており；
Ｒyyは、−ＣＮ、−ＣＨ2ＣＮ、−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ2Ｎ3、−ＣＨ2ＮＨ2、−ＣＨ2Ｎ（Ｒ4）ＳＯ2Ｒ5、−ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2ＳＨ、−ＣＨ＝Ｃ（Ｈ）Ｒ5、−ＣＨ2Ｒ5、−ＣＨ2ＳＲ5、−ＣＨ2Ｎ（Ｒ4）Ｒ5、−ＣＨ2Ｎ（Ｒ4）Ｃ（Ｏ）Ｒ5、−ＣＨ2Ｎ（Ｒ4）ＣＯ2Ｒ5、−ＣＨ2Ｎ（Ｒ4）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ4）Ｒ5、−ＣＨ2ＯＲ5、−ＣＨ2ＯＣ（Ｏ）Ｒ5、−ＣＨ2ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ4）Ｒ5、−ＣＨ2ＯＣＯ2Ｒ5、−ＣＨ
2Ｓ（Ｏ）Ｒ5、−ＣＨ2ＳＯ2Ｒ5、−ＣＨ2ＳＯ2Ｎ（Ｒ4）Ｒ5、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＣＯ2Ｒ5、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ4）Ｒ5、アリール、またはヘテロアリールであり、前記アリールまたはヘテロアリールは、任意にＲ5で置換され；
各Ｒ1は、独立して、−ＣＮ、−ＣＨ2ＣＮ、−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ2Ｎ3、−ＣＨ2ＮＨ2、−ＣＨ2Ｎ（Ｒ4）ＳＯ2Ｒ5、−ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＨ2ＳＨ、−ＣＨ＝ＣＨＲ5、−ＣＨ2Ｒ5、−ＣＨ2ＳＲ5、−ＣＨ2Ｎ（Ｒ4）Ｒ5、−ＣＨ2Ｎ（Ｒ4）Ｃ（Ｏ）Ｒ5、−ＣＨ2Ｎ（Ｒ4）ＣＯ2Ｒ5、−ＣＨ2Ｎ（Ｒ4）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ4）Ｒ5、−ＣＨ2ＯＲ5、−ＣＨ2ＯＣ（Ｏ）Ｒ5、−ＣＨ2ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ4）Ｒ5、−ＣＨ2ＯＣＯ2Ｒ5、−ＣＨ2Ｓ（Ｏ）Ｒ5、−ＣＨ2ＳＯ2Ｒ5、−ＣＨ2ＳＯ2Ｎ（Ｒ4）Ｒ5、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＣＯ2Ｒ5、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ4）Ｒ5、アリール、もしくはヘテロアリールであり、前記アリールもしくはヘテロアリールは、任意にＲ5で置換されるか、
または、Ｒ1は、−Ｚ−Ｘ−Ｙ、−Ｚ−Ｙ、−Ｘ−Ｙ、−Ｚ−Ｘ+Ｙ-、−Ｘ+Ｙ-、−Ｘ-Ｙ+、もしくは−Ｙであり；
Ｘは、リンカーであり；
Ｘ+は、正に荷電したリンカーであり；
Ｘ-は、負に荷電したリンカーであり；
Ｙは、部位特異的修飾ポリペプチドを含むリボ核タンパク質、部位特異的修飾ポリペプチドを含むエンドヌクレアーゼ、部位特異的修飾ポリペプチド、シングルガイドＲＮＡ配列（ｓｇＲＮＡ）、並びにＣＲＩＳＰＲ  ＲＮＡ（ｃｒＲＮＡ）及びトランス活性型ｃｒＲＮＡ（ｔｒａｃｒＲＮＡ）を含むデュアルガイドＲＮＡ配列から成る群から選択され、前記Ｙは、任意にＣａｓ９リボ核タンパク質またはＣａｓ９タンパク質であり；
Ｙ+は、部位特異的修飾ポリペプチドを含む正に荷電したリボ核タンパク質、部位特異的修飾ポリペプチドを含む正に荷電したエンドヌクレアーゼ、及び正に荷電した部位特異的修飾ポリペプチドから成る群から選択され、前記Ｙ+は、任意に正に荷電したＣａｓ９タンパク質であり；
Ｙ-は、部位特異的修飾ポリペプチドを含む負に荷電したリボ核タンパク質、部位特異的修飾ポリペプチドを含む負に荷電したエンドヌクレアーゼ、負に荷電した部位特異的修飾ポリペプチド、負に荷電したｓｇＲＮＡ、並びにＣＲＩＳＰＲ  ＲＮＡ（ｃｒＲＮＡ）及びトランス活性型ｃｒＲＮＡ（ｔｒａｃｒＲＮＡ）を含む負に荷電したデュアルガイドＲＮＡ配列から成る群から選択され、前記Ｙ-は、任意に負に荷電したＣａｓ９リボ核タンパク質であり；
Ｚは、共有結合、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ2−、−ＣＨ2Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ4）−、−ＣＨ2Ｓ−、−ＣＨ2Ｓ（Ｏ）−、−ＣＨ2ＳＯ2−、−ＣＨ2ＳＯ2Ｎ（Ｒ4）−、−ＣＯ2−、−ＣＨ2Ｎ（Ｒ4）−、−ＣＨ2Ｎ（Ｒ4）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ2Ｎ（Ｒ4）ＳＯ2−、−ＣＨ2Ｎ（Ｒ4）ＣＯ2−、−ＣＨ2Ｎ（Ｒ4）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ4）−、−ＣＨ2ＯＣ（Ｏ）−、−ＣＨ2ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ4）−、−ＣＨ2ＯＣＯ2−、アリール、またはヘテロアリールであり、前記アリールまたはヘテロアリールは、任意にＲ5で置換されており；
Ｒ2は、−ＯＨ、−Ｎ3、−Ｎ（Ｒ3）2、−Ｎ（Ｒ3）Ｃ（Ｏ）Ｒ3、−Ｎ（Ｒ3）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ3）2、−Ｎ（Ｒ3）ＣＯ2Ｒ3、−Ｎ（Ｒ3）ＳＯ2Ｒ3、テトラゾール、またはトリアゾールであり、前記テトラゾールまたトリアゾールは、任意にＲ3で置換されており；
各Ｒ3は、独立して、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ5）アルキル、ハロ置換（Ｃ1−Ｃ5）アルキル、ハロ置換（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ5）アルケニル、（Ｃ1−Ｃ5）アルキニル、ハロ置換−（Ｃ1−Ｃ5）アルケニル、ハロ置換−（Ｃ1−Ｃ5）アルキニル、または（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキルであり、前記（Ｃ1−Ｃ5）アルキル、ハロ置換（Ｃ1−Ｃ5）アルキル、ハロ置換（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、及び（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキルの−ＣＨ2−基のいずれか１つ以上は、各々任意に独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、及び−Ｎ（Ｒ4）−からなる群から選択される第１のヘテロ原子基と交換され、前記第１のヘテロ原子基のいずれか２つは、少なくとも２つの炭素原子で離間されており、前記（Ｃ1−Ｃ5）アルキル及びハロ置換（Ｃ1−Ｃ5）アルキルの−ＣＨ3基のいずれか１つ以上は、各々任意に独立
して、−Ｎ（Ｒ4）2、−ＯＲ4、及び−ＳＲ4からなる群から選択される第２のヘテロ原子基と交換され、前記第２のヘテロ原子基のいずれか２つは、少なくとも２つの炭素原子で離間されており；
各Ｒ4は、独立して、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ20）アルキル、（Ｃ1−Ｃ20）アルケニル、（Ｃ1−Ｃ20）アルキニル、または（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキルであり、前記（Ｃ1−Ｃ20）アルキル及び（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキルの−ＣＨ2−基の１〜６個は、各々任意に独立して、−Ｏ−、または−Ｓ−であるヘテロ原子と交換され、前記ヘテロ原子基のいずれか２つは、少なくとも２つの炭素原子で離間されており、前記（Ｃ1−Ｃ20）アルキル、（Ｃ1−Ｃ20）アルケニル、（Ｃ1−Ｃ20）アルキニル、または（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキルは、任意に、１つ以上のハロ原子で置換されており；
各Ｒ5は、独立して、Ｈ、（Ｃ3−Ｃ20）シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ60）アルケニル、（Ｃ1−Ｃ60）アルキニル、または（Ｃ1−Ｃ60）アルキルであり、前記（Ｃ3−Ｃ20）シクロアルキルの１〜６個の−ＣＨ2−基または前記（Ｃ1−Ｃ60）アルキルの１〜２０個の−ＣＨ2−基は、各々任意に独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、及び−Ｎ（Ｒ4）−からなる群から選択される第１のヘテロ原子と交換され、前記第１のヘテロ原子基のいずれか２つは、少なくとも２つの炭素原子で離間されており、前記（Ｃ1−Ｃ60）アルキルの−ＣＨ3基のいずれか１つ以上は、各々任意に独立して、−Ｎ（Ｒ4）2、−ＯＲ4、及び−Ｓ（Ｒ4）からなる群から選択される第２のヘテロ原子基と交換され、前記第２のヘテロ原子基のいずれか２つは、少なくとも２つの炭素原子で離間されており、前記（Ｃ3−Ｃ20）シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ60）アルケニル、（Ｃ1−Ｃ60）アルキニル、または（Ｃ1−Ｃ60）アルキルは、任意に１つ以上のハロ原子で置換されている、
前記化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
式（Ｂ）の化合物：
【化２】
2018537448.tif 000002
またはその医薬的に許容される塩であって、
式中、
Ｒ1は、−Ｚ−Ｘ−Ｙ、−Ｚ−Ｙ、−Ｘ−Ｙ、−Ｚ−Ｘ+Ｙ-、−Ｘ+Ｙ-、−Ｚ−Ｘ-Ｙ+、−Ｘ-Ｙ+、または−Ｙであり；
Ｘは、リンカーであり；
Ｘ+は、正に荷電したリンカーであり；
Ｘ-は、負に荷電したリンカーであり；
Ｙは、部位特異的修飾ポリペプチドを含むリボ核タンパク質、部位特異的修飾ポリペプチドを含むエンドヌクレアーゼ、部位特異的修飾ポリペプチド、シングルガイドＲＮＡ配列（ｓｇＲＮＡ）、並びにＣＲＩＳＰＲ  ＲＮＡ（ｃｒＲＮＡ）及びトランス活性型ｃｒＲＮＡ（ｔｒａｃｒＲＮＡ）を含むデュアルガイドＲＮＡ配列から成る群から選択され、前記Ｙは、任意にＣａｓ９リボ核タンパク質またはＣａｓ９タンパク質であり；
Ｙ+は、部位特異的修飾ポリペプチドを含む正に荷電したリボ核タンパク質、部位特異的修飾ポリペプチドを含む正に荷電したエンドヌクレアーゼ、及び正に荷電した部位特異的
修飾ポリペプチドから成る群から選択され、前記Ｙ+は、任意に正に荷電したＣａｓ９タンパク質であり；
Ｙ-は、部位特異的修飾ポリペプチドを含む負に荷電したリボ核タンパク質、部位特異的修飾ポリペプチドを含む負に荷電したエンドヌクレアーゼ、負に荷電した部位特異的修飾ポリペプチド、負に荷電したｓｇＲＮＡ、並びにＣＲＩＳＰＲ  ＲＮＡ（ｃｒＲＮＡ）及びトランス活性型ｃｒＲＮＡ（ｔｒａｃｒＲＮＡ）を含む負に荷電したデュアルガイドＲＮＡ配列から成る群から選択され、前記Ｙ-は、任意に負に荷電したＣａｓ９リボ核タンパク質であり；
Ｚは、共有結合、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ2−、−ＣＨ2Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ4）−、−ＣＨ2Ｓ−、−ＣＨ2Ｓ（Ｏ）−、−ＣＨ2ＳＯ2−、−ＣＨ2ＳＯ2Ｎ（Ｒ4）−、−ＣＯ2−、−ＣＨ2Ｎ（Ｒ4）−、−ＣＨ2Ｎ（Ｒ4）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ2Ｎ（Ｒ4）ＳＯ2−、−ＣＨ2Ｎ（Ｒ4）ＣＯ2−、−ＣＨ2Ｎ（Ｒ4）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ4）−、−ＣＨ2ＯＣ（Ｏ）−、−ＣＨ2ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ4）−、−ＣＨ2ＯＣＯ2−、アリール、またはヘテロアリールであり、前記アリールまたはヘテロアリールは、任意にＲ5で置換されており；
Ｒ2は、−ＯＨ、−Ｎ3、−Ｎ（Ｒ3）2、−Ｎ（Ｒ3）Ｃ（Ｏ）Ｒ3、−Ｎ（Ｒ3）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ3）2、−Ｎ（Ｒ3）ＣＯ2Ｒ3、−Ｎ（Ｒ3）ＳＯ2Ｒ3、テトラゾール、またはトリアゾールであり、前記テトラゾールまたトリアゾールは、任意にＲ3で置換されており；
各Ｒ3は、独立して、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ5）アルキル、ハロ置換（Ｃ1−Ｃ5）アルキル、ハロ置換（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ5）アルケニル、（Ｃ1−Ｃ5）アルキニル、ハロ置換−（Ｃ1−Ｃ5）アルケニル、ハロ置換−（Ｃ1−Ｃ5）アルキニル、または（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキルであり、前記（Ｃ1−Ｃ5）アルキル、ハロ置換（Ｃ1−Ｃ5）アルキル、ハロ置換（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、及び（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキルの−ＣＨ2−基のいずれか１つ以上は、各々任意に独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、及び−Ｎ（Ｒ4）−からなる群から選択される第１のヘテロ原子基と交換され、前記（Ｃ1−Ｃ5）アルキル及びハロ置換（Ｃ1−Ｃ5）アルキルの−ＣＨ3基のいずれか１つ以上は、各々任意に独立して、−Ｎ（Ｒ4）2、−ＯＲ4、及び−ＳＲ4からなる群から選択される第２のヘテロ原子基と交換され、前記ヘテロ原子基のいずれか２つは、少なくとも２つの炭素原子で離間されており；
各Ｒ4は、独立して、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ20）アルキル、（Ｃ1−Ｃ20）アルケニル、（Ｃ1−Ｃ20）アルキニル、または（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキルであり、前記（Ｃ1−Ｃ20）アルキル及び（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキルの−ＣＨ2−基の１〜６個は、各々任意に独立して、−Ｏ−、または−Ｓ−であるヘテロ原子と交換され、前記ヘテロ原子基のいずれか２つは、少なくとも２つの炭素原子で離間されており、前記（Ｃ1−Ｃ20）アルキル、（Ｃ1−Ｃ20）アルケニル、（Ｃ1−Ｃ20）アルキニル、または（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキルは、任意に、１つ以上のハロ原子で置換されており；
各Ｒ5は、独立して、Ｈ、（Ｃ3−Ｃ20）シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ60）アルケニル、（Ｃ1−Ｃ60）アルキニル、または（Ｃ1−Ｃ60）アルキルであり、前記（Ｃ3−Ｃ20）シクロアルキルの１〜６個の−ＣＨ2−基または前記（Ｃ1−Ｃ60）アルキルの１〜２０個の−ＣＨ2−基は、各々任意に独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、及び−Ｎ（Ｒ4）−からなる群から選択される第１のヘテロ原子と交換され、前記第１のヘテロ原子基のいずれか２つは、少なくとも２つの炭素原子で離間されており、前記（Ｃ1−Ｃ60）アルキルの−ＣＨ3基のいずれか１つ以上は、各々任意に独立して、−Ｎ（Ｒ4）2、−ＯＲ4、及び−Ｓ（Ｒ4）からなる群から選択される第２のヘテロ原子基と交換され、前記第２のヘテロ原子基のいずれか２つは、少なくとも２つの炭素原子で離間されており、前記（Ｃ3−Ｃ20）シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ60）アルケニル、（Ｃ1−Ｃ60）アルキニル、または（Ｃ1−Ｃ60）アルキルは、任意に１つ以上のハロ原子で置換されている、
前記化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ2が−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ1が−Ｚ−Ｘ−Ｙである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ1が、Ｌ１〜Ｌ１０：
【化３】
2018537448.tif 000003
【化４】
2018537448.tif 000004
からなる群から選択される−Ｚ−Ｘ−Ｙである請求項４に記載の化合物であって、
ここで、各Ｔは、独立して、共有結合、（Ｃ1−Ｃ10）アルキレン、（Ｃ2−Ｃ10）アルケニレン、または（Ｃ2−Ｃ10）アルキニレンであり、前記Ｔのいずれか１つ以上の−ＣＨ2−基は、各々任意に独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、及び−Ｎ（Ｒ4）−からなる群から選択されるヘテロ原子基と交換され、前記ヘテロ原子基のいずれか２つは、少なくとも２つの炭素原子で離間されており、前記（Ｃ1−Ｃ10）アルキレン、（Ｃ2−Ｃ10）アルケニレン、または（Ｃ2−Ｃ10）アルキニレンは、任意に、１つ以上のハロ原子で置換されており；
各Ｑは、独立して、共有結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ4）−、−Ｎ（Ｒ4）Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ4）−、−Ｎ（Ｒ4）−、−ＣＯ2−、−ＣＨ2−、ヘテロアリール、または−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−、及び−Ｎ（Ｒ4）−からなる群から選択されるヘテロ原子基であり、前記ヘテロ原子基のいずれか２つは、少なくとも２つの炭素原子で離間されており；
各Ｒ4は、独立して、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ20）アルキル、または（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキルであり、前記（Ｃ1−Ｃ20）アルキル及び（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキルの１〜６個の−ＣＨ2−基は、各々任意に独立して、−Ｏ−、または−Ｓ−であるヘテロ原子基と交換され、前記ヘテロ原子基のいずれか２つは、少なくとも２つの炭素原子で離間されており、前記（Ｃ1−Ｃ20）アルキル及び（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキルは、任意に、１つ以上のハロ原子で置換されており；および
各ｍは、独立して、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、または４０である、前記化合物。
【請求項６】
前記Ｘがジスルフィド結合を含む、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
式（Ｃ−１）、（Ｃ−２）、（Ｃ−３）、もしくは（Ｃ４）：
【化５】
2018537448.tif 000005
の式を有する請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩であって、
式中、
ｎは１、２、または３であり、
Ｗは、存在しないか、またはペプチドであり、
Ｌは、−（Ｔ−Ｑ−Ｔ−Ｑ）m−であり、
各Ｔは、独立して、共有結合、（Ｃ1−Ｃ10）アルキレン、（Ｃ2−Ｃ10）アルケニレン、または（Ｃ2−Ｃ10）アルキニレンであり、前記Ｔの１つ以上の−ＣＨ2−基は、各々任意に独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、及び−Ｎ（Ｒ4）−からなる群から選択されるヘテロ原子基と交換され、前記ヘテロ原子基のいずれか２つは、少なくとも２つの炭素原子で離間されており、前記（Ｃ1−Ｃ10）アルキレン、（Ｃ2−Ｃ10）アルケニレン、または（Ｃ2−Ｃ10）アルキニレンは、任意に、１つ以上のハロ原子で置換されており；
各Ｑは、独立して、共有結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ4）−、−Ｎ（Ｒ4）Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ4）−、−Ｎ（Ｒ4）−、−ＣＯ2−、−ＣＨ2−、ヘテロアリール、または−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−、及び−Ｎ（Ｒ4）−からなる群から選択されるヘテロ原子基であり、前記ヘテロ原子基のいずれか２つは、少なくとも２つの炭素原子で離間されており；
各Ｒ4は、独立して、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ20）アルキル、または（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキルであり、前記（Ｃ1−Ｃ20）アルキル及び（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキルの１〜６個の−ＣＨ2−基は、各々任意に独立して、−Ｏ−、または−Ｓ−であるヘテロ原子基と交換され、前記ヘテロ原子基のいずれか２つは、少なくとも２つの炭素原子で離間されており、前記（Ｃ1−Ｃ20）アルキル及び（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキルは、任意に、１つ以上のハロ原子で置換されており；および
各ｍは、独立して、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、または４０である、前記化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項８】
式（Ｅ）：
【化６】
2018537448.tif 000006
の式を有する請求項２に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩であって、
式中、
ｎは１、２、または３であり、
Ｗは、存在しないか、またはペプチドであり、
Ｌは、−（Ｔ−Ｑ−Ｔ−Ｑ）m−であり、
各Ｔは、独立して、共有結合、（Ｃ1−Ｃ10）アルキレン、（Ｃ2−Ｃ10）アルケニレン、もしくは（Ｃ2−Ｃ10）アルキニレンであり、前記Ｔの１つ以上の−ＣＨ2−基は、各々任意に独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、及び−Ｎ（Ｒ4）−からなる群から選択されるヘテロ原子基と交換され、前記ヘテロ原子基のいずれか２つは、少なくとも２つの炭素原子で離間されており；
各Ｑは、独立して、共有結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ4）−、−Ｎ（Ｒ4）Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ4）−、−Ｎ（Ｒ4）ＣＯ2−、−ＣＨ2−、ヘテロアリール、または−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−、及び−Ｎ（Ｒ4）−からなる群から選択されるヘテロ原子基であり、前記ヘテロ原子基のいずれか２つは、少なくとも２つの炭素原子で離間されており；
各Ｒ4は、独立して、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ20）アルキル、または（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキルであり、前記（Ｃ1−Ｃ20）アルキル及び（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキルの１〜６個の−ＣＨ2−基は、各々任意に独立して、−Ｏ−、または−Ｓ−であるヘテロ原子基と交換され、前記ヘテロ原子基のいずれか２つは、少なくとも２つの炭素原子で離間されており、前記（Ｃ1−Ｃ20）アルキル及び（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキルは、任意に、１つ以上のハロ原子で置換されており；および
各ｍは、独立して、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、または４０である、前記化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項９】
前記化合物が、式
【化７】
2018537448.tif 000007
を有し、ｎ’が１または２である、請求項８に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｙが、Ｃａｓ９リボ核タンパク質であり、これが、（１）ＣＲＩＳＰＲ  ＲＮＡ（ｃｒＲＮＡ）及びトランス活性型ｃｒＲＮＡ（ｔｒａｃｒＲＮＡ）を含むデュアルガイドＲＮＡ配列、またはシングルガイドＲＮＡ配列（ｓｇＲＮＡ）のいずれかを含む認識要素を含む第一の要素であって、前記ガイド配列は、発現時、前記Ｃａｓ９リボ核タンパク質の配列特異的結合を標的配列に向けるものであり、任意に１つ以上のエンドソーム脱出剤を含む前記第一の要素、ならびに（２）Ｃａｓ９タンパク質ならびに任意に１つ以上の核局在配列（ＮＬＳ）及び任意に１つ以上の蛍光タンパク質、ならびに１つ以上のエンドソーム脱出剤を含む第二の要素を含み、前記第一の要素が前記第二の要素に会合している、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｙが、１つまたは２つのＮＬＳを含み、前記ＮＬＳの各々が、アミノ酸配列ＰＫＫＫＲＫＶ（配列番号８３０）を含む、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
前記Ｙが、Ｓ．ａｕｒｅｕｓ、Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｓ．ｐｙｏｇｅｎｅｓ、Ｓ．ｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌｕｓ、Ｎ．ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ、またはＡ．ｅｂｒｅｕｓ由来のＣａｓ９タンパク質に対して、少なくとも７５パーセントのアミノ酸配列同一性であるＣａｓ９タンパク質を含む、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項１３】
前記Ｙが、Ｓ．ｐｙｏｇｅｎｅｓ  Ｃａｓ９（野生型）（配列番号８４８）、Ｓ．ｐｙｏｇｅｎｅｓ  Ｃａｓ９変異体Ｍ１Ｃ（配列番号８４９）、Ｓ．ｐｙｏｇｅｎｅｓ  Ｃａｓ９変異体Ｍ１Ｃ及びＣ８０Ｓ（配列番号８５０）、Ｓ．ｐｙｏｇｅｎｅｓ  Ｃａｓ９ニッカーゼ変異体Ｄ１０Ａ（配列番号８５１）、Ｓ．ｐｙｏｇｅｎｅｓ  Ｃａｓ９ニッカーゼ変異体Ｈ８４０Ａ（配列番号８５２）、Ｓ．ｐｙｏｇｅｎｅｓ  Ｃａｓ９ニッカーゼ変異体Ｅ９２３Ｐ及びＴ９２４Ｐ（配列番号８５３）、Ａｃｉｄｏｖｏｒａｘ  ｅｂｒｅｕｓ  Ｃａｓ９（配列番号８５４）、酸性鉱山排水細菌Ｇａ００５２１６１＿ＪＧＩ  Ｃａｓ９（配列番号８５５）、Ｓ．ｐｙｏｇｅｎｅｓ  Ｃａｓ９ヌル変異体Ｄ１０Ａ及びＨ８４０Ａ（配列番号１０２７）、ならびにウラン鉱山細菌ＦＷ１０６＿ＪＧＩ  Ｃａｓ９（配列番号８５６）から選択される配列に対して、少なくとも７５パーセントのアミノ酸配列同一性であるＣａｓ９タンパク質を含む、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項１４】
前記化合物が、さらにエンドソーム脱出剤を含む、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項１５】
前記エンドソーム脱出剤が、ペプチドｐｐＴＧ２１：ＧＬＦＨＡＬＬＨＬＬＨＳＬＷＨＬＬＬＨＡ（配列番号１０１２）である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
請求項１または２に記載の化合物及びエンドソーム脱出剤を含む医薬組成物であって、前記化合物及び前記エンドソーム脱出剤が、前記医薬組成物を形成するために共インキュベートされる、前記医薬組成物。
【請求項１７】
請求項１または２に記載の化合物、及び医薬的に許容される担体、賦形剤、または希釈剤を含む、医薬組成物。
【請求項１８】
対象における肝臓疾患もしくは状態、または肝臓変調疾患もしくは状態の治療方法で使用するための、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
前記疾患もしくは状態が、遺伝性血管浮腫、家族性チロシン血症Ｉ型、アラジール症候群、アルファ−１アンチトリプシン欠損症、胆汁酸合成及び代謝異常、胆道閉鎖症、嚢胞性線維症肝疾患、特発性新生児肝炎、ミトコンドリア性肝障害、進行性家族性肝内胆汁うっ滞、原発性硬化性胆管炎、トランスサイレチンアミロイドーシス、血友病、ホモ接合性家族性高コレステロール血症、家族性カイロミクロン血症、高脂血症、脂肪性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、高血糖、ならびにＩＩ型糖尿病に類似した異常に高い肝臓グルコース産生を伴う疾患からなる群から選択される、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
対象の肝臓細胞における標的ＤＮＡの転写を選択的に調節する方法で使用するための、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
対象における肝臓疾患または状態と関連するタンパク質をコードする核酸分子を編集する方法で使用するための、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
対象における肝臓疾患または状態と関連する少なくとも１つの遺伝子産物のレベルの発現を調節する方法で使用するための、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
リボ核タンパク質及びエンドソーム脱出剤を含む組成物。
【請求項２４】
前記リボ核タンパク質が、Ｃａｓ９リボ核タンパク質またはＣｐｆ１リボ核タンパク質である、請求項２３に記載の組成物。
【請求項２５】
請求項２３に記載の組成物及び医薬的に許容される担体、賦形剤、または希釈剤を含む医薬組成物。
【請求項２６】
対象における疾患または状態の治療方法で使用するための、請求項２５に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
対象の細胞における標的ＤＮＡの転写を選択的に調節する方法で使用するための、請求項２５に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
対象における疾患または状態と関連するタンパク質をコードする核酸分子を編集する方法で使用するための、請求項２５に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
対象における疾患または状態と関連する少なくとも１つの遺伝子産物のレベルの発現を調節する方法で使用するための、請求項２５に記載の医薬組成物。