【手続補正書】
【提出日】平成19年12月13日(2007.12.13)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2007517855.tif 000001
の化合物、及び薬学的及び／又は獣医学的に許容されるその誘導体。
式中、
Ｒ1はＨであり；
Ｒ2はアリール、ｈｅｔ、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-6アルキル、（ＣＨ2）zアリール、又はＲ4であり、ここでシクロアルキル、アリール、ｈｅｔ及びＲ4基の各々は場合によっては、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ＯＨ、ハロ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＯＣＨＦ2、Ｏ（ＣＨ2）yＣＦ3、ＣＮ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮ（Ｈ）Ｃ1-6アルキル、ＣＯＮ（Ｃ1-6アルキル）2、ヒドロキシ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-4アルコキシ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-4アルコキシ−Ｃ1-4アルコキシ、ＳＣＦ3、Ｃ1-6アルキル−ＳＯ2、Ｃ1-4アルキル−Ｓ−Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキル−Ｓ−、Ｃ1-4アルキルＮＲ10Ｒ11及びＮＲ10Ｒ11から独立して選ばれる少なくとも一つの置換基により置換されているか；
或いはＲ1とＲ2は、それらが結合する炭素原子と一緒に５−若しくは６−員炭素環式環、又はＮ、Ｏ若しくはＳヘテロ原子の少なくとも一つを含む５−若しくは６−員複素環式環を形成し；
Ｒ1とＲ2が異なる場合は、*はキラル中心を表し；
Ｒ3はアリール、ｈｅｔ又はＲ4であり、各々は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ｈｅｔ、ＯＨ、ハロ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＯＣＨＦ2、Ｏ（ＣＨ2）yＣＦ3、ＣＮ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮ（Ｈ）Ｃ1-6アルキル、ＣＯＮ（Ｃ1-6アルキル）2、ヒドロキシ−Ｃ1-6アルキル
、Ｃ1-4アルコキシ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-4アルコキシ−Ｃ1-4アルコキシ、ＳＣＦ3、Ｃ1-6アルキル−ＳＯ2、Ｃ1-4アルキル−Ｓ−Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキル−Ｓ−、Ｃ1-4アルキルＮＲ10Ｒ11及びＮＲ10Ｒ11から独立して選ばれる少なくとも一つの置換基により置換されており；
Ｒ4は５−若しくは６−員炭素環式基に縮合したフェニル基、又はＮ、Ｏ若しくはＳヘテロ原子の少なくとも一つを含む５−若しくは６−員複素環式基に縮合したフェニル基であり；
Ｒ5はＨ又はＣ1-6アルキルであり；
Ｒ10とＲ11は同じか異なり、そして独立してＨ又はＣ1-4アルキルであり；
Ａは、非置換メチレン基であり；
ｘは１ないし３の整数であり；
ｙは１又は２であり；
ｚは１ないし３の整数であり；
アリールはフェニル、ナフチル、アントラシル又はフェナントリルであり；そして
ｈｅｔはＮ、Ｏ若しくはＳヘテロ原子の少なくとも一つを含む芳香族若しくは非芳香族の４−、５−若しくは６−員複素環であって、場合によっては５−若しくは６−員炭素環式基、又はＮ、Ｏ若しくはＳヘテロ原子の少なくとも一つを含む第２の４−、５−若しくは６−員複素環に縮合しており、
但し、Ｒ1がＨ、Ｒ2がフェニル、ＡがＣＨ2そしてｘが１の場合は、Ｒ3は３−ヒドロキシフェニル又は３−（Ｃ1-4アルコキシ）フェニルではない。
【請求項２】
Ｒ1はＨである、請求項１記載の化合物又はその薬学的許容塩。
【請求項３】
Ｒ2はアリール、ｈｅｔ又はＣ3-8シクロアルキルであり、各々は場合によっては、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ＯＨ、ハロ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＯＣＨＦ2、Ｏ（ＣＨ2）yＣＦ3、ＣＮ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮ（Ｈ）Ｃ1-6アルキル、ＣＯＮ（Ｃ1-6アルキル）2、ヒドロキシ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-4アルコキシ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-4アルコキシ−Ｃ1-4アルコキシ、ＳＣＦ3、Ｃ1-6アルキル−ＳＯ2及びＣ1-4アルキル−Ｓ−Ｃ1-4アルキルから独立して選ばれる少なくとも一つの置換基により置換されている、請求項１又は２記載の化合物又はその薬学的許容塩。
【請求項４】
Ｒ2は、場合によっては、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ＯＨ、ハロ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＯＣＨＦ2、Ｏ（ＣＨ2）yＣＦ3、ＣＮ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮ（Ｈ）Ｃ1-6アルキル、ＣＯＮ（Ｃ1-6アルキル）2、ヒドロキシ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-4アルコキシ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-4アルコキシ−Ｃ1-4アルコキシ、ＳＣＦ3、Ｃ1-6アルキル−ＳＯ2及びＣ1-4アルキル−Ｓ−Ｃ1-4アルキルから独立して選ばれる少なくとも一つの置換基により置換されているアリールである、請求項３記載の化合物又はその薬学的許容塩。
【請求項５】
Ｒ2は、場合によっては、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ＯＨ、ハロ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＯＣＨＦ2、Ｏ（ＣＨ2）yＣＦ3、ＣＮ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮ（Ｈ）Ｃ1-6アルキル、ＣＯＮ（Ｃ1-6アルキル）2、ヒドロキシ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-4アルコキシ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-4アルコキシ−Ｃ1-4アルコキシ、ＳＣＦ3、Ｃ1-6アルキル−ＳＯ2及びＣ1-4アルキル−Ｓ−Ｃ1-4アルキルから独立して選ばれる少なくとも一つの置換基により置換されているフェニルである、請求項４記載の化合物又はその薬学的許容塩。
【請求項６】
Ｒ3はアリール又はＲ4であり、各々は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ＯＨ、ハロ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＯＣＨＦ2、Ｏ（ＣＨ2）yＣＦ3、ＣＮ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮ（Ｈ）Ｃ1-6アルキル、ＣＯＮ（Ｃ1-6アルキル）2、ヒドロキシ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-4アルコキシ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-4アルコキシ−Ｃ1-4アルコキシ、ＳＣＦ3、Ｃ1-6アルキル−ＳＯ2及びＣ1-4アルキル−Ｓ−Ｃ1-4アルキルから独立して選ばれる少なくとも一つの置換基に
より置換されている、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的許容塩。
【請求項７】
Ｒ3は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ＯＨ、ハロ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＯＣＨＦ2、Ｏ（ＣＨ2）yＣＦ3、ＣＮ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮ（Ｈ）Ｃ1-6アルキル、ＣＯＮ（Ｃ1-6アルキル）2、ヒドロキシ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-4アルコキシ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-4アルコキシ−Ｃ1-4アルコキシ、ＳＣＦ3、Ｃ1-6アルキル−ＳＯ2及びＣ1-4アルキル−Ｓ−Ｃ1-4アルキルから独立して選ばれる少なくとも一つの置換基により置換されているフェニルである、請求項６記載の化合物又はその薬学的許容塩。
【請求項８】
Ｒ5はＨ又はＣ1-6アルキルである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的許容塩。
【請求項９】
ｘは１である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的許容塩。
【請求項１０】
（＋）又は（−）−１−［２−（２−エトキシフェニル）−１−フェニルエチル］ピペラジンである、請求項１記載の化合物又はその薬学的許容塩。
【請求項１１】
１−｛１−フェニル−２−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］エチル｝ピペラジン、
１−｛１−フェニル−２−［２−クロロ−６−フルオロフェニル］エチル｝ピペラジン、
１−｛１−フェニル−２−［２−クロロフェニル］エチル｝ピペラジン、
１−｛１−（３−フルオロフェニル）−２−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］エチル｝ピペラジン、
１−｛２−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−フェニルエチル｝ピペラジン、
１−｛１−（４−フルオロフェニル）−２−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］エチル｝ピペラジン、
１−｛１−（２−フルオロフェニル）−２−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］エチル｝ピペラジン、及び
１−［２−（２−メトキシフェニル）−１−フェニルエチル］ピペラジン
から成る群から選ばれる、請求項１記載の化合物又はその薬学的許容塩。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物若しくはその薬学的許容塩、及び薬学的に許容される補助剤、希釈剤もしくは担体を含む、医薬組成物。
【請求項１３】
医薬として使用するための請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的許容塩。
【請求項１４】
哺乳類におけるセロトニン又はノルアドレナリンの調節が関係する障害の治療用医薬の製造における、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的許容塩の使用。
【請求項１５】
セロトニン及びノルアドレナリンの調節が関係する、請求項１４記載の使用。
【請求項１６】
哺乳類における尿障害、鬱病、疼痛、早漏、ＡＤＨＤ又は線維筋痛の治療用医薬の製造における、請求項１５に記載の化合物又はその薬学的許容塩の使用。
【請求項１７】
ＧＳＩ又はＵＳＩのような哺乳類における尿失禁を治療するための請求項１６に記載の
化合物又はその薬学的許容塩の使用。
【請求項１８】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的許容塩の治療有効量を含む、セロトニン又はノルアドレナリンの調節が関係する障害を治療するための医薬組成物。
【請求項１９】
セロトニン及びノルアドレナリンの調節が関係する、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的許容塩の治療有効量を含む、尿障害、鬱病、疼痛、早漏、ＡＤＨＤ又は線維筋痛を治療するための医薬組成物。
【請求項２１】
尿障害がＧＳＩ又はＵＳＩのような尿失禁である、請求項２０に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
式III：
【化２】
2007517855.tif 000002
（式中、Ｒ2及びｘは請求項１〜１１のいずれか１項に定義したとおりであり、そしてＰＧは保護基である）の化合物を、式IV：
【化３】
2007517855.tif 000003
（式中、Ｒ3及びＡは請求項１〜１１のいずれか１項に定義したとおりであり、ＭはＺｎ及びＭｇから選ばれる金属であり、そしてＨａｌは塩素、臭素及びヨウ素から選ばれるハロゲン原子である）の化合物と反応させ、
そして得られた化合物を脱保護する
ことを含む、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的許容塩の製造方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４４】
他に指示がない限り、ｈｅｔの用語はあらゆる芳香族、飽和又は不飽和の４−、５−又は６−員の、Ｎ、Ｏ及びＳから選ばれるヘテロ原子を４個まで含む複素環を含む。かかる複素環式基の例には、フリル、チエニル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリル、ジオキソラニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピラニル、ピリジル
、ピペリジニル、ジオキサニル、モルホリノ、ジチアニル、チオモルホリノ、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペラジニル、スルホラニル、テトラゾリル、トリアジニル、アゼピニル、オキサザピニル（ｏｘａｚａｐｉｎｙｌ）、チアゼピニル、ジアゼピニル及びチアゾリニルが含まれる。更に、複素環の用語は縮合複素環式基、例えばベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、イミダゾピリジニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾチアジニル、オキサゾロピリジニル、ベンゾフラニル、キノリニル、キナゾリニル、キノオキサリニル、ジヒドロキナズジニル（ｄｉｈｙｄｒｏｑｕｉｎａｚｄｉｎｙｌ）、ベンゾチアゾリル、フタルイミド、ベンゾジアゼピニル、インドリル及びイソインドリルを含む。ｈｅｔ、ヘテロサイクリル及びヘテロサイクリックの用語は同じように解釈すべきである。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５３】
ステップ（ｂ）
式（Ｖ）の化合物は、式（ＩＩＩ）のベンゾトリアゾール付加物と適当な有機金属試薬（Ｒ3ＭＨａｌ）とを、トルエン又はＴＨＦのような適当な溶媒中で、Katritzky 外(Tetrahedron, 1991, 47, 2683又はChem. Soc. Rev. 363 (1994) 及びその参考文献)の方法と同様の方法で反応させることにより調製し得る。
ＭがＺｎを示す場合の好ましい条件は：Ｒ3−Ａ−ＺｎＣｌ（ＩＶ）２当量（場合によ
ってはその場で生成される）、ＴＨＦ及びトルエン中、室温で２〜１８時間。
ＭがＭｇを示す場合： Ｒ3−Ａ−ＭｇＣｌ２.０〜２.１当量（場合によってはその場で生成される）、ＴＨＦ及び場合によっては助溶剤としてのトルエン中、−７０℃から０℃で約２時間。
場合によってはステップ（ａ）及び（ｂ）は“ワン−ポット”反応で行い得る。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７１】
ステップ（ｌ）−エナミン形成
式（ＸＶＩＩ）の化合物は、Yamamoto(J. Org. Chem. 1998, 63, 377-378)の方法と同
様にしてケトン（ＸＶＩ）と保護された環式アミンとの反応により調製し得る。
好ましい条件は：
ヘキサン中、保護された環式アミン１.２当量、触媒ヨウ化メチル（ｃａｔ．ＭｅＩ）、ＢＳＡ１〜１.５当量、５０〜７５℃で約４時間。