【手続補正書】
【提出日】平成31年2月4日(2019.2.4)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(III)、または式(IV)で表される化合物：
2018508569.tif 000001
その脱リン酸化型、またはそれらの塩を含む、がんではない老化関連眼疾患または老化関連肺疾患を治療するための医薬組成物：
式中、
Xは、置換されているかまたは置換されておらず、アルキレン、アルケニレン、シクロアルキレン、シクロアルケニレン、およびヘテロシクロアルキレンより選択され；
Yは、(CH2)n-N(Ra)および
2018508569.tif 000002
より選択され、
Qは、O、O(CH2)1〜3、NRc、NRc(C1〜3アルキレン)、OC(=O)(C1〜3アルキレン)、C(=O)O、C(=O)O(C1〜3アルキレン)、NHC(=O)(C1〜3アルキレン)、C(=O)NH、およびC(=O)NH(C1〜3アルキレン)より選択され；
Zは、OまたはNRcであり；
R1およびR2は、独立して、H、CN、NO2、ハロ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、OR'、SR'、NR'R''、COR'、CO2R'、OCOR'、CONR'R''、CONR'SO2R''、NR'COR''、NR'CONR''R'''、NR'C=SNR''R'''、NR'SO2R''、SO2R'、およびSO2NR'R''より選択され；
R3は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、OR'、NR'R''、OCOR'、CO2R'、COR'、CONR'R''、CONR'SO2R''、C1〜3アルキレンCH(OH)CH2OH、SO2R'、およびSO2NR'R''より選択され；
R'、R''、およびR'''は、独立して、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、C1〜3アルキレンヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり；
R'およびR''、またはR''およびR'''は、それらが結合している原子と一緒になって3〜7員環を形成し得；
R4は、水素、ハロ、C1〜3アルキル、CF3、またはCNであり；
R5は、水素、ハロ、C1〜3アルキル、置換C1〜3アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、または置換アルコキシであり；
R6は、H、CN、NO2、ハロ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、OR'、SR'、NR'R''、CO2R'、OCOR'、CONR'R''、CONR'SO2R''、NR'COR''、NR'CONR''R'''、NR'C=SNR''R'''、NR'SO2R''、SO2R'、およびSO2NR'R''より選択され；
R7は、置換されているかまたは置換されておらず、水素、アルキル、アルケニル、(CH2)0〜3シクロアルキル、(CH2)0〜3シクロアルケニル、(CH2)0〜3ヘテロシクロアルキル、(CH2)0〜3アリール、および(CH2)0〜3ヘテロアリールより選択され；
R8は、水素、ハロ、NO2、CN、SO2CF3、およびCF3より選択され；
Raは、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルキルより選択され；
Rbは、水素またはアルキルであり；
Rcは、水素、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、および置換アルコキシより選択され；
n、r、およびsは、独立して、1、2、3、4、5、または6である。
【請求項２】
化合物が、以下の構造：
2018508569.tif 000003
2018508569.tif 000004
より選択される、請求項1記載の医薬組成物。
【請求項３】
化合物が、脱リン酸化型であるか、または脱リン酸化型の塩である、請求項1または2記載の医薬組成物。
【請求項４】
単回用量として前記組成物を用いた対象の治療が、該単回用量が疾患の1つまたは複数の症状の進行を少なくとも2週間軽減または遅延させる、少なくとも2週間の治療間隔を対象に提供するような有効量の化合物で、前記組成物が製剤化されている、請求項1または2記載の医薬組成物。
【請求項５】
老化関連眼疾患の治療に用いられる、請求項1または2記載の医薬組成物。
【請求項６】
老化関連眼疾患が、加齢黄斑変性症（AMD）、または緑内障である、請求項5記載の医薬組成物。
【請求項７】
点眼投与用に製剤化されている、請求項5記載の医薬組成物。
【請求項８】
老化関連肺疾患の治療に用いられる、請求項1または2記載の医薬組成物。
【請求項９】
肺疾患が、特発性肺線維症(IPF)、または慢性閉塞性肺疾患(COPD)である、請求項8記載の医薬組成物。
【請求項１０】
エアロゾルとして製剤化されている、請求項8記載の医薬組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１０】
一定の態様では、本開示は、それが必要な対象に本明細書に記載の式(I)または(II)で表される化合物またはその塩を単回用量で投与する工程を含む、がんではない老化関連状態を治療するための方法を提供する。
[本発明1001]
それが必要な対象に式(III)、(IV)または(V)で表される化合物：
2018508569.tif 000005
またはその塩をがん治療に有効な用量未満の量で投与する工程
を含む、がんではない老化関連状態を治療するための方法：
式中、
A環は、
2018508569.tif 000006
であり、
Xは、置換されているかまたは置換されておらず、アルキレン、アルケニレン、シクロアルキレン、シクロアルケニレン、およびヘテロシクロアルキレンからなる群より選択され；
Yは、(CH2)n-N(Ra)および
2018508569.tif 000007
からなる群より選択され、
Qは、O、O(CH2)1〜3、NRc、NRc(C1〜3アルキレン)、OC(=O)(C1〜3アルキレン)、C(=O)O、C(=O)O(C1〜3アルキレン)、NHC(=O)(C1〜3アルキレン)、C(=O)NH、およびC(=O)NH(C1〜3アルキレン)からなる群より選択され；
Zは、OまたはNRcであり；
R1およびR2は、独立して、H、CN、NO2、ハロ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、OR'、SR'、NR'R''、COR'、CO2R'、OCOR'、CONR'R''、CONR'SO2R''、NR'COR''、NR'CONR''R'''、NR'C=SNR''R'''、NR'SO2R''、SO2R'、およびSO2NR'R''からなる群より選択され；
R3は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、OR'、NR'R''、OCOR'、CO2R'、COR'、CONR'R''、CONR'SO2R''、C1〜3アルキレンCH(OH)CH2OH、SO2R'、およびSO2NR'R''からなる群より選択され；
R'、R''、およびR'''は、独立して、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、C1〜3アルキレンヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり；
R'およびR''、またはR''およびR'''は、それらが結合している原子と一緒になって3〜7員環を形成し得；
R4は、水素、ハロ、C1〜3アルキル、CF3、またはCNであり；
R5は、水素、ハロ、C1〜3アルキル、置換C1〜3アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、または置換アルコキシであり；
R6は、H、CN、NO2、ハロ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、OR'、SR'、NR'R''、CO2R'、OCOR'、CONR'R''、CONR'SO2R''、NR'COR''、NR'CONR''R'''、NR'C=SNR''R'''、NR'SO2R''、SO2R'、およびSO2NR'R''からなる群より選択され；
R7は、置換されているかまたは置換されておらず、水素、アルキル、アルケニル、(CH2)0〜3シクロアルキル、(CH2)0〜3シクロアルケニル、(CH2)0〜3ヘテロシクロアルキル、(CH2)0〜3アリール、および(CH2)0〜3ヘテロアリールからなる群より選択され；
R8は、水素、ハロ、NO2、CN、SO2CF3、およびCF3からなる群より選択され；
Raは、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルキルからなる群より選択され；
Rbは、水素またはアルキルであり；
Rcは、水素、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、および置換アルコキシからなる群より選択され；
n、r、およびsは、独立して、1、2、3、4、5、または6である。
[本発明1002]
それが必要な対象に式(III)、(IV)または(V)で表される化合物：
2018508569.tif 000008
またはその塩を投与する工程であって、該化合物または塩は少なくとも2回の治療サイクルで投与され、各治療サイクルは、独立して、1日〜3ヶ月間の治療クールに続いて少なくとも2週間の非治療間隔を含む、工程
を含む、がんではない老化関連状態を治療するための方法：
式中、
A環は、
2018508569.tif 000009
であり、
Xは、置換されているかまたは置換されておらず、アルキレン、アルケニレン、シクロアルキレン、シクロアルケニレン、およびヘテロシクロアルキレンからなる群より選択され；
Yは、(CH2)n-N(Ra)および
2018508569.tif 000010
からなる群より選択され、
Qは、O、O(CH2)1〜3、NRc、NRc(C1〜3アルキレン)、OC(=O)(C1〜3アルキレン)、C(=O)O、C(=O)O(C1〜3アルキレン)、NHC(=O)(C1〜3アルキレン)、C(=O)NH、およびC(=O)NH(C1〜3アルキレン)からなる群より選択され；
Zは、OまたはNRcであり；
R1およびR2は、独立して、H、CN、NO2、ハロ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、OR'、SR'、NR'R''、COR'、CO2R'、OCOR'、CONR'R''、CONR'SO2R''、NR'COR''、NR'CONR''R'''、NR'C=SNR''R'''、NR'SO2R''、SO2R'、およびSO2NR'R''からなる群より選択され；
R3は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、OR'、NR'R''、OCOR'、CO2R'、COR'、CONR'R''、CONR'SO2R''、C1〜3アルキレンCH(OH)CH2OH、SO2R'、およびSO2NR'R''からなる群より選択され；
R'、R''、およびR'''は、独立して、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、C1〜3アルキレンヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり；
R'およびR''、またはR''およびR'''は、それらが結合している原子と一緒になって、3〜7員環を形成し得；
R4は、水素、ハロ、C1〜3アルキル、CF3、またはCNであり；
R5は、水素、ハロ、C1〜3アルキル、置換C1〜3アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、または置換アルコキシであり；
R6は、H、CN、NO2、ハロ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、OR'、SR'、NR'R''、CO2R'、OCOR'、CONR'R''、CONR'SO2R''、NR'COR''、NR'CONR''R'''、NR'C=SNR''R'''、NR'SO2R''、SO2R'、およびSO2NR'R''からなる群より選択され；
R7は、置換されているかまたは置換されておらず、水素、アルキル、アルケニル、(CH2)0〜3シクロアルキル、(CH2)0〜3シクロアルケニル、(CH2)0〜3ヘテロシクロアルキル、(CH2)0〜3アリール、および(CH2)0〜3ヘテロアリールからなる群より選択され；
R8は、水素、ハロ、NO2、CN、SO2CF3、およびCF3からなる群より選択され；
Raは、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルキルからなる群より選択され；
Rbは、水素またはアルキルであり；
Rcは、水素、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、および置換アルコキシからなる群より選択され；
n、r、およびsは、独立して、1、2、3、4、5、または6である。
[本発明1003]
それが必要な対象に式(III)、(IV)または(V)：
2018508569.tif 000011
で表される化合物またはその塩を単回用量で投与する工程
を含む、がんではない老化関連状態を治療するための方法：
式中、
A環は、
2018508569.tif 000012
であり、
Xは、置換されているかまたは置換されておらず、アルキレン、アルケニレン、シクロアルキレン、シクロアルケニレン、およびヘテロシクロアルキレンからなる群より選択され；
Yは、(CH2)n-N(Ra)および
2018508569.tif 000013
からなる群より選択され、
Qは、O、O(CH2)1〜3、NRc、NRc(C1〜3アルキレン)、OC(=O)(C1〜3アルキレン)、C(=O)O、C(=O)O(C1〜3アルキレン)、NHC(=O)(C1〜3アルキレン)、C(=O)NH、およびC(=O)NH(C1〜3アルキレン)からなる群より選択され；
Zは、OまたはNRcであり；
R1およびR2は、独立して、H、CN、NO2、ハロ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、OR'、SR'、NR'R''、COR'、CO2R'、OCOR'、CONR'R''、CONR'SO2R''、NR'COR''、NR'CONR''R'''、NR'C=SNR''R'''、NR'SO2R''、SO2R'、およびSO2NR'R''からなる群より選択され；
R3は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、OR'、NR'R''、OCOR'、CO2R'、COR'、CONR'R''、CONR'SO2R''、C1〜3アルキレンCH(OH)CH2OH、SO2R'、およびSO2NR'R''からなる群より選択され；
R'、R''、およびR'''は、独立して、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、C1〜3アルキレンヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり；
R'およびR''、またはR''およびR'''は、それらが結合している原子と一緒になって3〜7員環を形成し得；
R4は、水素、ハロ、C1〜3アルキル、CF3、またはCNであり；
R5は、水素、ハロ、C1〜3アルキル、置換C1〜3アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、または置換アルコキシであり；
R6は、H、CN、NO2、ハロ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、OR'、SR'、NR'R''、CO2R'、OCOR'、CONR'R''、CONR'SO2R''、NR'COR''、NR'CONR''R'''、NR'C=SNR''R'''、NR'SO2R''、SO2R'、およびSO2NR'R''からなる群より選択され；
R7は、置換されているかまたは置換されておらず、水素、アルキル、アルケニル、(CH2)0〜3シクロアルキル、(CH2)0〜3シクロアルケニル、(CH2)0〜3ヘテロシクロアルキル、(CH2)0〜3アリール、および(CH2)0〜3ヘテロアリールからなる群より選択され；
R8は、水素、ハロ、NO2、CN、SO2CF3、およびCF3からなる群より選択され；
Raは、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルキルからなる群より選択され；
Rbは、水素またはアルキルであり；
Rcは、水素、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、および置換アルコキシからなる群より選択され；
n、r、およびsは、独立して、1、2、3、4、5、または6である。
[本発明1004]
化合物が、式(III)の化合物またはその塩である、本発明1001〜1003のいずれかの方法。
[本発明1005]
化合物が、式(IV)の化合物またはその塩である、本発明1001〜1003のいずれかの方法。
[本発明1006]
化合物が、式(V)の化合物またはその塩である、本発明1001〜1003のいずれかの方法。
[本発明1007]
Xが、アルキレンである、前記本発明のいずれかの方法。
[本発明1008]
Yが、
2018508569.tif 000014
である、前記本発明のいずれかの方法。
[本発明1009]
nが、1〜3である、前記本発明のいずれかの方法。
[本発明1010]
Rbが、水素またはC1〜3アルキルである、前記本発明のいずれかの方法。
[本発明1011]
Qが、O、O(CH2)1〜3、C(=O)O(CH2)1〜3、OC(=O)(CH2)1〜3、またはC(=O)O(C3H7)1〜3である、前記本発明のいずれかの方法。
[本発明1012]
Zが、O、NH、またはN(C1〜3アルキル)である、前記本発明のいずれかの方法。
[本発明1013]
R1が、SO2R'、SO2NR'R''、NR'SOR''、H、またはアルキルである、前記本発明のいずれかの方法。
[本発明1014]
R2が、H、C1〜3アルキル、シクロアルキル、またはハロである、前記本発明のいずれかの方法。
[本発明1015]
R3が、H、C1〜3アルキル、またはシクロアルキルである、前記本発明のいずれかの方法。
[本発明1016]
R4が、Hまたはハロである、前記本発明のいずれかの方法。
[本発明1017]
R5が、H、ハロ、またはC1〜3アルキルである、前記本発明のいずれかの方法。
[本発明1018]
R6が、H、ハロ、C1〜3アルキル、またはシクロアルキルである、前記本発明のいずれかの方法。
[本発明1019]
R7が、-OHで置換されていてもよい(CH2)0〜3シクロアルキルである、前記本発明のいずれかの方法。
[本発明1020]
R8が、SO2CF3またはCF3である、前記本発明のいずれかの方法。
[本発明1021]
RbおよびRcが、独立して、HまたはC1〜3アルキルである、前記本発明のいずれかの方法。
[本発明1022]
化合物が、以下の構造：
2018508569.tif 000015
2018508569.tif 000016
2018508569.tif 000017
2018508569.tif 000018
2018508569.tif 000019
2018508569.tif 000020
2018508569.tif 000021
2018508569.tif 000022
のいずれか1つによって表されるか、またはその塩である、本発明1001の方法。
[本発明1023]
それが必要な対象に式(I)：
2018508569.tif 000023
で表される化合物またはその塩をがん治療に有効な用量未満の量で投与する工程
を含む、がんではない老化関連状態を治療するための方法：
式中、
Aは存在しないか、置換されていてもよいフェニルであるか、または1〜4個の炭素原子が個別に窒素、酸素、または硫黄に置き換わった、置換されていてもよい5または6員芳香環であり；
B、C、D、およびEは、個別に、置換されていてもよいフェニルであるか、または1〜4個の炭素原子が個別に窒素、酸素、または硫黄に置き換わった、置換されていてもよい5または6員芳香環であり；
XおよびYは、独立して、存在していないか、O、S、CO、SO2、SO、PO3H、NR'、BR'、PR'、POR'、アルキレン、シクロアルキレン、アルケニレン、シクロアルケニレン、アルキニレン、またはアリーレンであるか；あるいはXおよびYは、一緒になって5〜7員環を形成し得るか、またはXおよびYは、Z-(CH2)1〜3-Z'であり得、式中、ZおよびZ'は、独立して、O、S、NR'、CO、SO、SO2、PO3H、PR'、またはPOR'であり；
R'は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルである。
[本発明1024]
それが必要な対象に式(I)：
2018508569.tif 000024
で表される化合物またはその塩を投与する工程であって、該化合物または塩は少なくとも2回の治療サイクルで投与され、各治療サイクルは、独立して、1日〜3ヶ月間の治療クールに続いて少なくとも2週間の非治療間隔を含む、工程
を含む、がんではない老化関連状態を治療するための方法：
式中、
Aは存在しないか、置換されていてもよいフェニルであるか、または1〜4個の炭素原子が個別に窒素、酸素、または硫黄に置き換わった、置換されていてもよい5または6員芳香環であり；
B、C、D、およびEは、個別に、置換されていてもよいフェニルであるか、または1〜4個の炭素原子が個別に窒素、酸素、または硫黄に置き換わった、置換されていてもよい5または6員芳香環であり；
XおよびYは、独立して、存在していないか、O、S、CO、SO2、SO、PO3H、NR'、BR'、PR'、POR'、アルキレン、シクロアルキレン、アルケニレン、シクロアルケニレン、アルキニレン、またはアリーレンであるか;あるいはXおよびYは、一緒になって5〜7員環を形成し得るか、またはXおよびYは、Z-(CH2)1〜3-Z'であり得、式中、ZおよびZ'は、独立して、O、S、NR'、CO、SO、SO2、PO3H、PR'、またはPOR'であり；
R'は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルである。
[本発明1025]
それが必要な対象に式(I)：
2018508569.tif 000025
で表される化合物またはその塩を単回用量で投与する工程
を含む、がんではない老化関連状態を治療するための方法：
式中、
Aは存在しないか、置換されていてもよいフェニルであるか、または1〜4個の炭素原子が個別に窒素、酸素、または硫黄に置き換わった、置換されていてもよい5または6員芳香環であり；
B、C、D、およびEは、個別に、置換されていてもよいフェニルであるか、または1〜4個の炭素原子が個別に窒素、酸素、または硫黄に置き換わった、置換されていてもよい5または6員芳香環であり；
XおよびYは、独立して、存在していないか、O、S、CO、SO2、SO、PO3H、NR'、BR'、PR'、POR'、アルキレン、シクロアルキレン、アルケニレン、シクロアルケニレン、アルキニレン、またはアリーレンであるか;あるいはXおよびYは、一緒になって5〜7員環を形成し得るか、またはXおよびYは、Z-(CH2)1〜3-Z'であり得、式中、ZおよびZ'は、独立して、O、S、NR'、CO、SO、SO2、PO3H、PR'、またはPOR'であり；
R'は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルである。
[本発明1026]
環A、B、C、D、およびEが、独立して、フェニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、1,2,3,-オキサジアゾリル、1,2,3,-トリアゾリル、1,3,4,-チアジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、1,2,3,4-オキサトリアゾリル、1,2,3,5-オキサトリアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、および1,3,5-トリアジニルからなる群より選択される、本発明1023〜1025のいずれかの方法。
[本発明1027]
環Bが、置換されていてもよいフェニルであるか、または1〜4個の炭素原子が独立して窒素、酸素、または硫黄に置き換わった5または6員芳香環である、本発明1023〜1026のいずれかの方法。
[本発明1028]
環Bが、
2018508569.tif 000026
より選択される、本発明1027の方法。
[本発明1029]
環Aが、
2018508569.tif 000027
2018508569.tif 000028
より選択され、
式中、
R1およびR2は、独立して、H、CN、NO2、ハロ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、OR'、SR'、NR'R''、COR'、CO2R'、OCOR'、CONR'R''、CONR'SO2R''、NR'COR''、NR'CONR''R'''、NR'C=SNR''R'''、NR'SO2R''、SO2R'、およびSO2NR'R''より選択され；
R3は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、OR'、NR'R''、CO2R'、COR'、CONR'R''、CONR'SO2R''、C1〜3アルキレンCH(OH)CH2OH、SO2R'、およびSO2NR'R''からなる群より選択され；
R'、R''、およびR'''は、独立して、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、CF3、アリール、ヘテロアリール、C1〜3アルキレンヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり；
R'およびR''、またはR''およびR'''は、それらが結合している原子と一緒になって3〜7員環を形成し得る、本発明1023〜1026の方法。
[本発明1030]
環Aが
2018508569.tif 000029
より選択される、本発明1029の方法。
[本発明1031]
環Aの非芳香性窒素原子が、C1〜6アルキル、シクロアルキル、-(CH2)1〜3N(C1〜4アルキル)2または-(CH2)1〜3CH(OH)CH2OHで置換されているか、あるいはA環の非芳香性窒素原子およびA環の隣接する炭素原子が一緒になって5または6員環を形成する、本発明1023〜1030のいずれかの方法。
[本発明1032]
環Aの1〜3個の炭素原子が、独立して、CH3、C2H5、C3H7、CF3、NH2、Cl、CN、CO2H、C(=O)CH3、C(=O)C2H5、SO2CH3、SO2C2H5、SO2C3H7、SO2CF3、SO2N(CH3)2、C(=O)NHSO2CH3、C(=O)NH2、C(=O)NHCH3、C(=O)NH(CH2)1〜3N(CH3)2、C(=O)NHSO2CH3、
2018508569.tif 000030
2018508569.tif 000031
で置換されている、本発明1023〜1030のいずれかの方法。
[本発明1033]
環Cが、置換されていてもよいフェニルである、本発明1023〜1032のいずれかの方法。
[本発明1034]
-X-Y-が、-C≡C-、-CH2-CH2-、-NH-CH2-CH2-NH-、
2018508569.tif 000032
より選択される、本発明1023〜1033のいずれかの方法。
[本発明1035]
環Dが、置換されているかまたは置換されていないかのいずれかのフェニルである、本発明1023〜1034のいずれかの方法。
[本発明1036]
式(I)の化合物が、以下の構造：
2018508569.tif 000033
によって表され、
式中、R4およびR5は、独立して、H、CN、NO2、ハロ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、OR'、SR'、NR'R''、CO2R'、OCOR'、CONR'R''、CONR'SO2R''、NR'COR''、NR'CONR''R'''、NR'C=SNR''R'''、NR'SO2R''、SO2R'、およびSO2NR'R''より選択される、本発明1023〜1035のいずれかの方法。
[本発明1037]
環Eが、置換されていてもよいフェニルである、本発明1023〜1036のいずれかの方法。
[本発明1038]
式(I)の化合物が、以下の構造：
2018508569.tif 000034
によって表され、
式中、R6、R7、R8、R9およびR10は、独立して、水素、CN、NO2、CF3、SO2CF3、ハロ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、OR'、SR'、NR'R''、OCOR'、CO2R'、CONR'R''、CONSO2R''、NR'COR''、NR'CONR''R'''、NR'C=SNR''R'''、NR'SO2R''、SO2R'、SO2NR'R''であり、これらのいずれも、置換されていないかまたは置換されている、本発明1037の方法。
[本発明1039]
環Eが、以下の基：
2018508569.tif 000035
で置換されており、
式中、
RaおよびRbは、独立して、水素、メチル、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、または
2018508569.tif 000036
であるか、あるいはRaおよびRbは一緒になって
2018508569.tif 000037
を形成する、本発明1023〜1038のいずれかの方法。
[本発明1040]
式(I)の化合物が、式(II)：
2018508569.tif 000038
によって表され、
式中、R11およびR12は、独立して、H、CN、NO2、ハロ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、OR'、SR'、NR'R''、CO2R'、OCOR'、CONR'R''、CONR'SO2R'R''、NR'COR''、NR'CONR''R'''、NR'C=SNR''R'''、NR'SO2R''、SO2R'、およびSO2NR'R''より選択される、本発明1038または1039の方法。
[本発明1041]
化合物または塩が、2回以上の治療サイクルのうちに投与され、該2回以上の治療サイクルのうちに投与される老化細胞死滅剤の総用量が、がん治療に有効な量より少ない量である、前記本発明のいずれかの方法。
[本発明1042]
各治療クールが、(a)1カ月以内、または(b)2カ月以内、または(c)3カ月以内である、前記本発明のいずれかの方法。
[本発明1043]
各治療クールが、(a)5日、(b)7日、(c)10日、(d)14日、または(e)21日以内である、前記本発明のいずれかの方法。
[本発明1044]
化合物または塩が、各治療クールの2日毎または3日毎に投与される、前記本発明のいずれかの方法。
[本発明1045]
治療クールが、1日、2日、3日、または4日である、前記本発明のいずれかの方法。
[本発明1046]
化合物または塩が、各治療クールのうちに毎日投与される、前記本発明のいずれかの方法。
[本発明1047]
非治療間隔が、少なくとも2週間、少なくとも1ヶ月、少なくとも2ヶ月、少なくとも3ヶ月、少なくとも6ヶ月、少なくとも9ヶ月、または少なくとも1年である、前記本発明のいずれかの方法。
[本発明1048]
治療クールが1日であり、非治療間隔が0.5〜12ヶ月である、前記本発明のいずれかの方法。
[本発明1049]
老化関連状態が、アテローム性動脈硬化症、狭心症、不整脈、心筋症、うっ血性心不全、冠状動脈疾患、頚動脈疾患、心内膜炎、冠動脈血栓症、心筋梗塞、高血圧、大動脈瘤、心臓拡張期機能不全、高コレステロール血症、高脂血症、僧帽弁逸脱、末梢血管疾患、心臓ストレス耐性、心線維症、脳動脈瘤、および脳卒中より選択される心血管疾患である、本発明1001〜1048のいずれかの方法。
[本発明1050]
老化関連状態が、骨関節炎、骨粗鬆症、口腔粘膜炎、炎症性腸疾患、脊柱後弯症、及び椎間板ヘルニアより選択される炎症性又は自己免疫性疾患または障害である、本発明1001〜1048のいずれかの方法。
[本発明1051]
老化関連状態が、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、認知症、軽度認知障害、および運動ニューロン不全より選択される神経変性疾患である、本発明1001〜1048のいずれかの方法。
[本発明1052]
老化関連状態が、糖尿病、糖尿病性潰瘍、メタボリックシンドローム、および肥満より選択される代謝疾患である、本発明1001〜1048のいずれかの方法。
[本発明1053]
老化関連状態が、肺線維症、慢性閉塞性肺疾患、喘息、嚢胞性線維症、肺気腫、気管支拡張症、および肺機能の加齢性の喪失より選択される肺疾患である、本発明1001〜1048のいずれかの方法。
[本発明1054]
老化関連状態が、黄斑変性症、緑内障、白内障、老眼、および視力喪失より選択される眼疾患または障害である、本発明1001〜1048のいずれかの方法。
[本発明1055]
老化関連状態が、腎疾患、腎不全、虚弱、難聴、筋肉疲労、皮膚症状、皮膚創傷治癒、肝線維症、膵線維症、口腔粘膜下線維症、および筋肉減少症より選択される加齢性の疾患である、本発明1001〜1048のいずれかの方法。
[本発明1056]
老化関連状態が、湿疹、乾癬、色素過剰、母斑、発疹、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹、光感受性または光老化に関係する疾患および障害、皺；掻痒症；感覚異常；湿疹性皮疹；好酸球性皮膚炎;反応性好中球性皮膚炎；天疱瘡；類天疱瘡；免疫性水疱型皮膚炎；皮膚の線維性組織球増殖；皮膚リンパ腫；および皮膚狼瘡より選択される皮膚科的疾患または障害である、本発明1001〜1048のいずれかの方法。
[本発明1057]
老化関連状態が、アテローム性動脈硬化症；骨関節炎；肺線維症；高血圧、または慢性閉塞性肺疾患である、本発明1001〜1048のいずれかの方法。
[本発明1058]
化合物または塩が、老化細胞死滅用細胞を含む器官または組織に直接投与される、前記本発明のいずれかの方法。
[本発明1059]
化合物または塩の時限放出を提供するための薬学的に許容可能な組成物を製剤化するために、化合物または塩が、少なくとも1つの薬学的に許容可能な賦形剤と組み合わされる、前記本発明のいずれかの方法。
[本発明1060]
化合物または塩が、ボーラス注入される、前記本発明のいずれかの方法。
[本発明1061]
老化関連状態が骨関節炎であり、化合物または塩が骨関節炎の関節に直接投与される、本発明1001〜1048のいずれかの方法。
[本発明1062]
化合物または塩が、骨関節炎の関節に関節内投与される、本発明1001〜1048のいずれかの方法。
[本発明1063]
化合物または塩が、局所に、経皮で、または皮内に投与される、本発明1001〜1048のいずれかの方法。
[本発明1064]
老化関連状態が、特発性肺線維症である、本発明1001〜1048のいずれかの方法。
[本発明1065]
老化関連状態が特発性肺線維症であり、化合物または塩が肺における線維性肺組織の量を減少させる、本発明1001〜1048のいずれかの方法。
[本発明1066]
化合物または塩が、鼻腔内に、吸入によって、気管内に、または挿管によって投与される、本発明1001〜1048のいずれかの方法。
[本発明1067]
老化関連状態がアテローム性動脈硬化症であり、化合物または塩がアテローム動脈硬化性プラークの安定性を増加させる、本発明1001〜1048のいずれかの方法。
[本発明1068]
老化関連状態がアテローム性動脈硬化症であり、化合物または塩が対象の血管におけるアテローム動脈硬化性プラークの形成を阻害する、本発明1001〜1048のいずれかの方法。
[本発明1069]
老化関連状態がアテローム性動脈硬化症であり、化合物または塩が対象の血管におけるアテローム動脈硬化性プラークの脂質含量を減少させる、本発明1001〜1048のいずれかの方法。
[本発明1070]
老化関連状態がアテローム性動脈硬化症であり、化合物または塩がプラークの線維性被膜厚を増加させる、本発明1001〜1048のいずれかの方法。
[本発明1071]
老化前脂肪細胞、老化内皮細胞、老化繊維芽細胞、老化ニューロン、老化上皮細胞、老化間葉細胞、老化平滑筋細胞、老化マクロファージ、老化軟骨細胞またはこれらの組み合わせより選択される老化細胞を死滅させる、前記本発明のいずれかの方法。
[本発明1072]
化合物または塩が、老化細胞の少なくとも20％を死滅させ、老化関連状態に関連する老化細胞を含む器官または組織における非老化細胞を5％より多く死滅させない、前記本発明のいずれかの方法。
[本発明1073]
化合物または塩が、老化関連状態に関連する老化細胞を含む器官または組織における老化細胞の少なくとも25％を死滅させる、前記本発明のいずれかの方法。