【誤訳訂正書】
【提出日】平成19年6月14日(2007.6.14)
【誤訳訂正１】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】全文
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【発明の詳細な説明】
【発明の名称】複素環式キナーゼインヒビター：使用および合成の方法
【技術分野】
【０００１】
（関連出願への相互参照）
本出願は、米国仮出願番号６０／４５３，４５７（２００３年３月１０日出願）、米国仮出願番号６０／４６０，９１０（２００３年４月７日出願）、米国仮出願番号６０／４６３，０２５（２００３年４月１５日出願）、および米国仮出願番号６０／５０２，７１０（２００３年９月１２日出願）に対する優先権を主張し、これらの各々は、その全体が、本明細書中に参考として援用される。
【背景技術】
【０００２】
（背景）
キナーゼは、リン酸基転移の触媒反応において機能する酵素の分類である。プロテインキナーゼは、シグナル伝達の事象に関与し、これが、細胞外メディエータおよび環境の変化に応答して、細胞の活性化、成長および分化を制御する。一般に、キナーゼは、いくつかの群に分けられる；セリン残基および／またはスレオニン残基を優先的にリン酸化する群（一般に、セリン／スレオニンキナーゼと呼ばれる）、およびチロシン残基を優先的にリン酸化する群（一般に、チロシンキナーゼと呼ばれる）［Ｓ．Ｋ．ＨａｎｋｓおよびＴ．Ｈｕｎｔｅｒ，ＦＡＳＥＢ  Ｊ．，１９９５，９，５７６−５９６］。チロシンキナーゼは、ＥＧＦＲ（Ｓ．ＩｗａｓｈｉｔａおよびＭ．Ｋｏｂａｙａｓｈｉ，Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ，１９９２，４，１２３−１３２）のような膜貫通型成長因子レセプターおよび細胞質非レセプターキナーゼ（例えば、Ｌｃｋ、ＺＡＰ−７０およびＳｙｋキナーゼ）（Ｃ．Ｃｈａｎら、ＡＩ．，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎ．，１９９４，１２，５５５−５９２）が挙げられる。
【０００３】
不適切に高いプロテインキナーゼ活性は、異常な細胞機能から生じる多くの疾患において関与している。このことは、例えば、キナーゼの適切な制御機構の不全（例えば、酵素の変異、過剰発現または不適切な活性化に関連する）；またはキナーゼの上流もしくは下流のシグナル伝達にも関与する、サイトカインもしくは増殖因子の過剰産生もしくは過小産生によって、直接的もしくは間接的のいずれかで生じ得る。これらの例の全てにおいて、キナーゼの選択的な阻害は、有益な効果を有し得る。
【０００４】
Ｔ細胞は、移植拒絶、自己免疫疾患および炎症性応答の惹起において重要な役割を果たし、従って、これらの徴候における医薬的介入に対する主な標的である。Ｔ細胞の活性化は、細胞の増殖および分化を生じる、複雑なプロセスである。成熟した末梢Ｔ細胞に対するＴ細胞レセプターの結合は、細胞増殖および複雑な機能の獲得をもたらす、複数の細胞内シグナル伝達を惹起する。レセプター結合をこれらの細胞内事象と結びつける生化学的機構が調べられている（Ｊ．Ｅ．Ｍ．，Ｖａｎ  ＬｅｅｕｗｅｎおよびＬ．Ｅ．Ｓａｍｅｌｓｏｎ、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎ．Ｉｍｍｕｎ．１９９９，１１，２４２−２４８）。ＳｙｋおよびＺＡＰ−７０を含むチロシンキナーゼのＳｙｋファミリーは、レセプターシグナル伝達の惹起および増幅において役割を果たす（Ｄ．Ｈ．Ｃｈｕら、Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｖ．１９９８，１６５，１６７−１８０）。ＺＡＰ−７０は、Ｔ細胞およびＮＫ細胞においてのみ発現される。Ｓｙｋは、Ｂ細胞、脂肪細胞、好中球、マクロファージおよび血小板において見られ、そして、Ｂ細胞レセプターおよびＦｃレセプターのシグナル伝達に関与する。従って、ＺＡＰ−７９およびＳｙｋのキナーゼインヒビターは、Ｔ細胞、ＮＫ細胞、Ｂ細胞、脂肪細胞、好中球、マクロファージおよび血小板の活性化および分化から生じる疾患を処置するために、治療上の利益の可能性を有する。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
（要旨）
本発明は、新規な化合物、およびこれらの化合物を含む組成物、ならびにこの化合物を使用および作製する方法に関する。この化合物は、治療用途（被験体（例えば、哺乳動物、ヒト、イヌ、ネコ、ウマ）における疾患または疾患症状の調節を含む）に有用な複素環式化合物である。この化合物（その立体異性体を含む）は、単一の様式または組み合わせの様式のいずれかで作製され、化合物の構造的および立体化学的に多様なライブラリーを生じる。この化合物は、ＺＡＰ−７０およびＳｙｋのレセプターへの結合を介して、ＺＡＰ−７０およびＳｙｋのインヒビターとして有用である。
【０００６】
１つの局面において、本発明は、式（Ｉ）：
【０００７】
【化２１】
2006519846.tif 000001
の化合物を特徴とし、この式において；
Ａは、ベンゼン環、ピリジン環、ピリミジン環、チオフェン環、ピロール環、イミダゾール環、ピラゾール環、チアゾール環またはオキサゾール環を形成し；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ３、Ｎ（Ｒ３）Ｎ（Ｒ３）、Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５、またはアルキルであり；
ＲＸは、Ｈ、シクロアルキル、アルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキニル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキニル、Ｒ５Ｏ−アルキル、（Ｒ５）３Ｓｉ、アシルであり、ここで、ＲＸが１〜４個のＲ４で必要に応じて置換されており；
各Ｒ２は、独立して、Ｈ、ＮＲ５２、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール、ハロ、アセチル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシまたはヘテロアリールオキシであり、この各々が１〜４個のＲ７で必要に応じて置換されており；ここで、Ｘ−ＲＸがＭｅであり、かつＱが、ヘテロシクリルで置換されたＮＨアリールである場合、Ｒ２はＭｅではなく；そしてＸ−ＲＸがアリールアルケニルである場合、Ｒ２はアセチルではなく；
ｎは０〜３であり；
各Ｒ３は、独立して、Ｈ、アルキル、Ｒ５Ｏ−アルキルまたはアリールアルキルであり；
各Ｒ４は、独立して、ハロ、ＯＨ、ＣＦ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＮＲ３２、Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＣＮ、ＯＣＦ３、ＳＯ２Ｒ５もしくはＳｉＲ５３；またはアルキルオキシ、アリールオキシ、アルキル、ヘテロシクリル、Ｒ５Ｏ−アルキル、シクロアルキル、アリール、アルキルチオ、ハロアルキルオキシ、ヘテロアリールまたはアリールアルキルであり、この各々が１〜４個のＲ６で必要に応じて置換されており；
各Ｒ５は、独立して、Ｈまたはアルキルであり；
各Ｒ６は、独立して、ハロ、ＯＨ、ＣＦ３、アルキル、アルキルオキシ、Ｎ（Ｒ５）−アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロシクリルであり；
各Ｒ７は、独立して、ハロ、ＣＮ、ＯＲ５、ＣＦ３、Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、ＮＲ５２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５２、ＯＨ、Ｒ５Ｏ−アルキル、アルキル、アルキルスルホニル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、この各々が１〜４個のＲ８で必要に応じて置換されており；
各Ｒ８は、独立して、ＯＲ５またはアルキルであり；
Ｑは、Ｈ、ハロ、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ（Ｓ）Ｒ５、Ｃ（Ｓ）Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、Ｓ（Ｏ）ＮＲ５２、Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ９、ＳＯ２Ｒ５、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ２ＮＲ５２、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ９、ＮＲ５２、ＮＲ５Ｒ９、Ｒ９Ｓ−アルキル、アルキル、またはヘテロシクリルであり、ここで、アルキルまたはヘテロシクリルの各々は、必要に応じて１〜４個のＲ１０で置換されており；
各Ｒ９は、独立して、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり、この各々が１〜４個のＲ１０で必要に応じて置換されており；
各Ｒ１０は、独立して、アルキル、ＣＦ３、Ｃ（ＮＨ）ＮＲ５Ｒ１１、Ｃ（ＮＨ）Ｒ１１、ＣＮ、Ｒ５２Ｎ−アルキル、ＮＲ５Ｒ１１−アルキル、Ｒ５Ｏ−アルキル、Ｒ１１、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルであり、この各々がアルキルまたはＯＲ５で必要に応じて置換されており；そして
各Ｒ１１は、独立して、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリルである。
【０００８】
いくつかの場合、Ａがベンゼン環を形成する。
【０００９】
別の局面において、本発明は、式（ＩＩ）：
【００１０】
【化２２】
2006519846.tif 000002
の化合物を特徴とし、この式において；
ＸがＯ、Ｓ、ＮＲ３、Ｎ（Ｒ３）Ｎ（Ｒ３）、Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５またはアルキルであり；
ＲＸがＨ、シクロアルキル、アルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキニル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキニル、Ｒ５Ｏ−アルキル、（Ｒ５）３Ｓｉ、アシルであり、ここで、ＲＸが１〜４個のＲ１０で必要に応じて置換されており；
各Ｒ２は、独立して、Ｈ、ＮＲ５２、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール、ハロ、アセチル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシまたはヘテロアリールオキシであり、この各々が１〜４個のＲ７で必要に応じて置換されており；
各Ｒ２’は、独立して、Ｈ、ハロ、ＮＨ２、アルキル、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｍｅ、アリール、ヘテロアリールであり；
各Ｒ３は、独立して、Ｈ、アルキル、Ｒ５Ｏ−アルキルまたはアリールアルキルであり；
各Ｒ４は、独立して、ハロ、ＯＨ、ＣＦ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＮＲ３２、Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＣＮ、ＯＣＦ３、ＳＯ２Ｒ５もしくはＳｉＲ５３；またはアルキルオキシ、アリールオキシ、アルキル、ヘテロシクリル、Ｒ５Ｏ−アルキル、シクロアルキル、アリール、アルキルチオ、ハロアルキルオキシ、ヘテロアリールまたはアリールアルキルであり、この各々が１〜４個のＲ６で必要に応じて置換されており；
各Ｒ５は、独立して、Ｈまたはアルキルであり；
各Ｒ６は、独立して、ハロ、ＯＨ、ＣＦ３、アルキル、アルキルオキシ、Ｎ（Ｒ５）−アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロシクリルであり；
各Ｒ７は、独立して、ハロ、ＣＮ、ＯＲ５、ＣＦ３、Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、ＮＲ５２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５２、ＯＨ、Ｒ５Ｏ−アルキル、アルキル、アルキルスルホニル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、この各々が１〜４個のＲ８で必要に応じて置換されており；
各Ｒ８は、独立して、ＯＲ５またはアルキルであり；
Ｈｅｔは、１〜４個のＲ１０で必要に応じて置換されたヘテロシクリルであり；
各Ｒ１０は、独立して、アルキル、ＣＦ３、Ｃ（ＮＨ）ＮＲ５Ｒ１１、Ｃ（ＮＨ）Ｒ１１、ＣＮ、Ｒ５２Ｎ−アルキル、ＮＲ５Ｒ１１−アルキル、Ｒ５Ｏ−アルキル、Ｒ１１、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルであり、この各々がアルキルまたはＯＲ５で必要に応じて置換されており；そして
各Ｒ１１は、独立して、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリルである。
【００１１】
いくつかの場合において、Ｈｅｔが環窒素原子を介して結合している。
【００１２】
いくつかの場合において、Ｒ２’がＨである。
【００１３】
いくつかの場合において、Ｈｅｔが環窒素原子を介して結合しており；ＸがＮＲ３またはアルキルであり；そして、ＲＸがシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、またはヘテロシクリルであり、ここで、ＲＸが１〜４個のＲ４で必要に応じて置換されており；そしてＲ２’がＨである。
【００１４】
いくつかの場合において、Ｈｅｔは、
【００１５】
【化２３】
2006519846.tif 000003
である。
【００１６】
他の場合において、Ｈｅｔは、
【００１７】
【化２４】
2006519846.tif 000004
である。
【００１８】
別の局面において、本発明は、式（ＩＩＩ）：
【００１９】
【化２５】
2006519846.tif 000005
の化合物を特徴とし、この式において；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ３、Ｎ（Ｒ３）Ｎ（Ｒ３）、Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５またはアルキルであり；
ＲＸは、Ｈ、シクロアルキル、アルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキニル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキニル、Ｒ５Ｏ−アルキル、（Ｒ５）３Ｓｉ、アシルであり、ここで、ＲＸは１〜４個のＲ４で必要に応じて置換されており；
各Ｒ２は、独立して、Ｈ、ＮＲ５２、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール、ハロ、アセチル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシまたはヘテロアリールオキシであり、この各々が１〜４個のＲ７で必要に応じて置換されており；ここで、Ｘ−ＲＸがＭｅであり、かつ、Ｒ１２がヘテロシクリルで置換されたアリールである場合、Ｒ２はＭｅではなく；
各Ｒ２は、独立して、Ｈ、ハロ、ＮＨ２、アルキル、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｍｅ、アリール、ヘテロアリールであり；
各Ｒ３は、独立して、Ｈ、アルキル、Ｒ５Ｏ−アルキルまたはアリールアルキルであり；
各Ｒ４は、独立して、ハロ、ＯＨ、ＣＦ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＮＲ３２、Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＣＮ、ＯＣＦ３、ＳＯ２Ｒ５もしくはＳｉＲ５３またはアルコキシ、アリールオキシ、アルキル、ヘテロシクリル、Ｒ５Ｏ−アルキル、シクロアルキル、アリール、アルキルチオ、ハロアルキルオキシ、ヘテロアリールまたはアリールアルキルであり、この各々が１〜４個のＲ６で必要に応じて置換されており；
各Ｒ５は、独立して、Ｈまたはアルキルであり；
各Ｒ６は、独立して、ハロ、ＯＨ、ＣＦ３、アルキル、アルキルオキシ、Ｎ（Ｒ５）−アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロシクリルであり；
各Ｒ７は、独立して、ハロ、ＣＮ、ＯＲ５、ＣＦ３、Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、ＮＲ５２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５２、ＯＨ、Ｒ５Ｏ−アルキル、アルキル、アルキルスルホニル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、この各々が１〜４個のＲ８で必要に応じて置換されており；
各Ｒ８は、独立して、ＯＲ５またはアルキルであり；
各Ｒ１２は、独立して、１〜４個のＲ１３で必要に応じて置換されたアリールまたはヘテロアリールであり；そして
各Ｒ１３は、独立して、アルキルまたはＯＲ５で必要に応じて置換されたヘテロシクリルである。
【００２０】
いくつかの場合において、Ｒ２がＨである。
【００２１】
いくつかの場合において、Ｒ１２が、以下：
【００２２】
【化２６】
2006519846.tif 000006
である。
【００２３】
別の局面において、本発明は、式（ＩＶ）：
【００２４】
【化２７】
2006519846.tif 000007
の化合物を特徴とし、この式において、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ３、Ｎ（Ｒ３）Ｎ（Ｒ３）、Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５またはアルキルであって；
ＲＸは、Ｈ、シクロアルキル、アルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキニル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキニル、Ｒ５Ｏ−アルキル、（Ｒ５）３Ｓｉ、アシルであり、ここでＲＸが１〜４個のＲ４で必要に応じて置換されており；
各Ｒ２は、独立して、Ｈ、ＮＲ５２、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール、ハロ、アセチル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシまたはヘテロアリールオキシであり、この各々が１〜４個のＲ７で必要に応じて置換されており；ここで、Ｘ−ＲＸがＭｅであり、かつＱがヘテロシクリルで置換されたＮＨアリールである場合、Ｒ２はＭｅではなく；そしてＸ−ＲＸがアリールアルケニルである場合、Ｒ２はアセチルではなく；
各Ｒ３は、独立して、Ｈ、アルキル、Ｒ５Ｏ−アルキルまたはアリールアルキルであり；
各Ｒ４は、独立して、ハロ、ＯＨ、ＣＦ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＮＲ３２、Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＣＮ、ＯＣＦ３、ＳＯ２Ｒ５もしくはＳｉＲ５３；またはアルキルオキシ、アリールオキシ、アルキル、ヘテロシクリル、Ｒ５Ｏ−アルキル、シクロアルキル、アリール、アルキルチオ、ハロアルキルオキシ、ヘテロアリールまたはアリールアルキルであり、この各々が１〜４個のＲ６で必要に応じて置換されており；
各Ｒ５は、独立して、Ｈまたはアルキルであり；
各Ｒ６は、独立して、ハロ、ＯＨ、ＣＦ３、アルキル、アルキルオキシ、Ｎ（Ｒ５）−アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロシクリルであり；
各Ｒ７は、独立して、ハロ、ＣＮ、ＯＲ５、ＣＦ３、Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、ＮＲ５２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５２、ＯＨ、Ｒ５Ｏ−アルキル、アルキル、アルキルスルホニル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、この各々が１〜４個のＲ８で必要に応じて置換されており；
各Ｒ８は、独立して、ＯＲ５またはアルキルであり；
Ｑは、Ｈ、ハロ、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ（Ｓ）Ｒ５、Ｃ（Ｓ）Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、Ｓ（Ｏ）ＮＲ５２、Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ９、ＳＯ２Ｒ５、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ２ＮＲ５２、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ９、ＮＲ５２、ＮＲ５Ｒ９、Ｒ９Ｓ−アルキル、アルキルまたはヘテロシクリルであり、こで、アルキルまたはヘテロシクリルの各々が、１〜４個のＲ１０で必要に応じて置換されており；
各Ｒ９は、独立して、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり、この各々は、必要に応じて１〜４個のＲ１０で置換されており；
各Ｒ１０は、独立して、アルキル、ＣＦ３、Ｃ（ＮＨ）ＮＲ５Ｒ１１、Ｃ（ＮＨ）Ｒ１１、ＣＮ、Ｒ５２Ｎ−アルキル、ＮＲ５Ｒ１１−アルキル、Ｒ５Ｏ−アルキル、Ｒ１１、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルであり、この各々がアルキルまたはＯＲ５で必要に応じて置換されており；
各Ｒ１１は、独立して、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり；そして
Ｒ１４は、ハロ、ＮＨ２、アルキル、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｍｅ、アリール、ヘテロアリールまたはＣ（Ｏ）ＮＨＲ５である。
【００２５】
なお別の局面において、本発明は、式（Ｖ）：
【００２６】
【化２８】
2006519846.tif 000008
の化合物を特徴とし、この式において；
Ａは、ベンゼン環、ピリジン環、ピリミジン環、チオフェン環、ピロール環、イミダゾール環、ピラゾール環、チアゾール環またはオキサゾール環を形成し；
ＲＹは、Ｈ、ハロ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキニル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、アリールアルキニルまたはヘテロアリールアルキニルであり、ここでＲＹは１〜４個のＲ４で必要に応じて置換されており；
各Ｒ２は、独立して、Ｈ、ＮＲ５２、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール、ハロ、アセチル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシまたはヘテロアリールオキシであり、この各々が１〜４個のＲ７で必要に応じて置換されており；ＲＹがハロ、ハロで置換されたインドール、フェニルまたはハロで置換されたフェニルである場合、Ｒ２はＭｅではなく；ＲＹがハロで置換されたフェニルである場合、Ｒ２はイソプロピルではなく；ＲＹがハロで置換されたインドールである場合、Ｒ２はヘテロシクリルで置換されたアルキニルではなく；ＲＹがＨである場合、Ｒ２はフェニルではなく；ＲＹがハロで置換されたインドールまたはハロで置換されたフェニルである場合、Ｒ２はハロではなく；そして、ＲＹがフェニルまたは置換フェニルである場合、Ｒ２はアセチルではなく；
ｎは０〜３であり；
各Ｒ３は、独立して、Ｈ、アルキル、Ｒ５Ｏ−アルキルまたはアリールアルキルであり；
各Ｒ４は、独立して、ハロ、ＯＨ、ＣＦ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＮＲ３２、Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＣＮ、ＯＣＦ３、ＳＯ２Ｒ５もしくはＳｉＲ５３；またはアルキルオキシ、アリールオキシ、アルキル、ヘテロシクリル、Ｒ５Ｏ−アルキル、シクロアルキル、アリール、アルキルチオ、ハロアルキルオキシ、ヘテロアリールまたはアリールアルキルであり、この各々が１〜４個のＲ６で必要に応じて置換されており；
各Ｒ５は、独立して、Ｈまたはアルキルであり；
各Ｒ６は、独立して、ハロ、ＯＨ、ＣＦ３、アルキル、アルキルオキシ、Ｎ（Ｒ５）−アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロシクリルであり；
各Ｒ７は、独立して、ハロ、ＣＮ、ＯＲ５、ＣＦ３、Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、ＮＲ５２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５２、ＯＨ、Ｒ５Ｏ−アルキル、アルキル、アルキルスルホニル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、この各々が１〜４個のＲ８で必要に応じて置換されており；
各Ｒ８は、独立して、ＯＲ５またはアルキルであり；
Ｑは、Ｈ、ハロ、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ（Ｓ）Ｒ５、Ｃ（Ｓ）Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、Ｓ（Ｏ）ＮＲ５２、Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ９、ＳＯ２Ｒ５、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ２ＮＲ５２、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ９、ＮＲ５２、ＮＲ５Ｒ９、Ｒ９Ｓ−アルキル、アルキルまたはヘテロシクリルであり、ここで、アルキルまたはヘテロシクリルの各々が、１〜４個のＲ１０で必要に応じて置換されており；
各Ｒ９は、独立して、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり、この各々が１〜４個のＲ１０で必要に応じて置換されており；
各Ｒ１０は、独立して、アルキル、ＣＦ３、Ｃ（ＮＨ）ＮＲ５Ｒ１１、Ｃ（ＮＨ）Ｒ１１、ＣＮ、Ｒ５２Ｎ−アルキル、ＮＲ５Ｒ１１−アルキル、Ｒ５Ｏ−アルキル、Ｒ１１、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルであり、この各々がアルキルまたはＯＲ５で必要に応じて置換されており；そして
各Ｒ１１は、独立して、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリルである。
【００２７】
いくつかの場合において、Ａがベンゼン環を形成する。
【００２８】
１つの局面において、本発明は、式（ＶＩ）：
【００２９】
【化２９】
2006519846.tif 000009
の化合物を特徴とし、この式において；
ＲＹは、Ｈ、ハロ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキニル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、アリールアルキニルまたはヘテロアリールアルキニルであり、ここで、ＲＹは１〜４個のＲ４で必要に応じて置換されており；
各Ｒ２は、独立して、Ｈ、ＮＲ５２、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール、ハロ、アセチル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシまたはヘテロアリールオキシであり、この各々が１〜４個のＲ７で必要に応じて置換されており；ここで、ＲＹがハロ、ハロで置換されたインドール、フェニルまたはハロで置換されたフェニルである場合、Ｒ２はＭｅではなく；ＲＹがハロで置換されたフェニルである場合、Ｒ２はイソプロピルではなく；
各Ｒ２’は、独立して、Ｈ、ハロ、ＮＨ２、アルキル、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｍｅ、アリール、ヘテロアリールであり；
各Ｒ３は、独立して、Ｈ、アルキル、Ｒ５Ｏ−アルキルまたはアリールアルキルであり；
各Ｒ４は、独立して、ハロ、ＯＨ、ＣＦ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＮＲ３２、Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＣＮ、ＯＣＦ３、ＳＯ２Ｒ５もしくはＳｉＲ５３；またはアルキルオキシ、アリールオキシ、アルキル、ヘテロシクリル、Ｒ５Ｏ−アルキル、シクロアルキル、アリール、アルキルチオ、ハロアルキルオキシ、ヘテロアリールまたはアリールアルキルであり、この各々が１〜４個のＲ６で必要に応じて置換されており；
各Ｒ５は、独立して、Ｈまたはアルキルであり；
各Ｒ６は、独立して、ハロ、ＯＨ、ＣＦ３、アルキル、アルキルオキシ、Ｎ（Ｒ５）−アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロシクリルであり；
各Ｒ７は、独立して、ハロ、ＣＮ、ＯＲ５、ＣＦ３、Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、ＮＲ５２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５２、ＯＨ、Ｒ５Ｏ−アルキル、アルキル、アルキルスルホニル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、この各々が１〜４個のＲ８で必要に応じて置換されており；
各Ｒ８は、独立して、ＯＲ５またはアルキルであり；
Ｈｅｔは、１〜４個のＲ１０で必要に応じて置換されたヘテロシクリルであり；
各Ｒ１０は、独立して、アルキル、ＣＦ３、Ｃ（ＮＨ）ＮＲ５Ｒ１１、Ｃ（ＮＨ）Ｒ１１、ＣＮ、Ｒ５２Ｎ−アルキル、ＮＲ５Ｒ１１−アルキル、Ｒ５Ｏ−アルキル、Ｒ１１、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルであり、この各々が、アルキルまたはＯＲ５で必要に応じて置換されており；そして
各Ｒ１１は、独立して、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリルである。
【００３０】
いくつかの場合において、Ｈｅｔが、環窒素原子を介して結合しており；Ｒ２がＨではなく；そして、Ｒ２’がＨである。
【００３１】
いくつかの場合において、Ｈｅｔは、
【００３２】
【化３０】
2006519846.tif 000010
である。
【００３３】
いくつかの場合において、Ｈｅｔは、
【００３４】
【化３１】
2006519846.tif 000011
である。
【００３５】
別の局面において、本発明は、式（ＶＩＩ）：
【００３６】
【化３２】
2006519846.tif 000012
の化合物を特徴とし、この式において；
ＲＹは、Ｈ、ハロ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキニル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、アリールアルキニルまたはヘテロアリールアルキニルであり、ここで、ＲＹは、１〜４個のＲ４で必要に応じて置換されている；
各Ｒ２は、独立して、Ｈ、ＮＲ５２、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール、ハロ、アセチル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシまたはヘテロアリールオキシであり、この各々が１〜４個のＲ７で必要に応じて置換されており；ここで、ＲＹがＨである場合、Ｒ２はフェニルではなく；
各Ｒ２’は、独立して、Ｈ、ハロ、ＮＨ２、アルキル、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｍｅ、アリール、ヘテロアリールであり；
各Ｒ３は、独立して、Ｈ、アルキル、Ｒ５Ｏ−アルキルまたはアリールアルキルであり；
各Ｒ４は、独立して、ハロ、ＯＨ、ＣＦ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＮＲ３２、Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＣＮ、ＯＣＦ３、ＳＯ２Ｒ５もしくはＳｉＲ５３；またはアルキルオキシ、アリールオキシ、アルキル、ヘテロシクリル、Ｒ５Ｏ−アルキル、シクロアルキル、アリール、アルキルチオ、ハロアルキルオキシ、ヘテロアリールまたはアリールアルキルであり、この各々が１〜４個のＲ６で必要に応じて置換されており；
各Ｒ５は、独立して、Ｈまたはアルキルであり；
各Ｒ６は、独立して、ハロ、ＯＨ、ＣＦ３、アルキル、アルキルオキシ、Ｎ（Ｒ５）−アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロシクリルであり；
各Ｒ７は、独立して、ハロ、ＣＮ、ＯＲ５、ＣＦ３、Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、ＮＲ５２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５２、ＯＨ、Ｒ５Ｏ−アルキル、アルキル、アルキルスルホニル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、この各々が１〜４個のＲ８で必要に応じて置換されており；
各Ｒ８は、独立して、ＯＲ５またはアルキルであり；
各Ｒ１２は、独立して、１〜４個のＲ１３で必要に応じて置換されたアリールまたはヘテロアリールであり；そして
各Ｒ１３は、独立して、アルキルまたはＯＲ５で必要に応じて置換されたヘテロシクリルである。
【００３７】
いくつかの場合において、Ｒ２がＨではなく；そして、Ｒ２’がＨである。
【００３８】
いくつかの場合において、Ｒ１２が以下：
【００３９】
【化３３】
2006519846.tif 000013
である。
【００４０】
１つの局面において、本発明は、式（ＶＩＩＩ）：
【００４１】
【化３４】
2006519846.tif 000014
の化合物を特徴とし、この式において；
ＲＹはＨ、ハロ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキニル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、アリールアルキニルまたはヘテロアリールアルキニルであり、ここで、ＲＹは、１〜４個のＲ４で必要に応じて置換されており；
各Ｒ２は、独立して、Ｈ、ＮＲ５２、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール、ハロ、アセチル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシまたはヘテロアリールオキシであり、この各々が１〜４個のＲ７で必要に応じて置換されており、ここで、ＲＹがハロ、ハロで置換されたインドール、またはハロで必要に応じて置換されたフェニルである場合、Ｒ２はＭｅではなく；ＲＹがハロで置換されたフェニルである場合、Ｒ２はイソプロピルではなく；ＲＹがハロで置換されたインドールである場合、Ｒ２はヘテロシクリルで置換されたアルキニルではなく；ＲＹがＨである場合、Ｒ２はフェニルではなく；ＲＹがフェニルまたは置換フェニルである場合、Ｒ２はアセチルではなく；
各ｎは０〜３であり；
各Ｒ３は、独立して、Ｈ、アルキル、Ｒ５Ｏ−アルキルまたはアリールアルキルであり；
各Ｒ４は、独立して、ハロ、ＯＨ、ＣＦ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＮＲ３２、Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＣＮ、ＯＣＦ３、ＳＯ２Ｒ５もしくはＳｉＲ５３；またはアルキルオキシ、アリールオキシ、アルキル、ヘテロシクリル、Ｒ５Ｏ−アルキル、シクロアルキル、アリール、アルキルチオ、ハロアルキルオキシ、ヘテロアリールまたはアリールアルキルであり、この各々が１〜４個のＲ６で必要に応じて置換されており；
各Ｒ５は、独立して、Ｈまたはアルキルであり；
各Ｒ６は、独立して、ハロ、ＯＨ、ＣＦ３、アルキル、アルキルオキシ、Ｎ（Ｒ５）−アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロシクリルであり；
各Ｒ７は、独立して、ハロ、ＣＮ、ＯＲ５、ＣＦ３、Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、ＮＲ５２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５２、ＯＨ、Ｒ５Ｏ−アルキル、アルキル、アルキルスルホニル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、この各々が１〜４個のＲ８で必要に応じて置換されており；
各Ｒ８は、独立して、ＯＲ５またはアルキルであり；
Ｑは、Ｈ、ハロ、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ（Ｓ）Ｒ５、Ｃ（Ｓ）Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、Ｓ（Ｏ）ＮＲ５２、Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ９、ＳＯ２Ｒ５、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ２ＮＲ５２、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ９、ＮＲ５２、ＮＲ５Ｒ９、Ｒ９Ｓ−アルキル、アルキルまたはヘテロシクリルであり、ここで、アルキルまたはヘテロシクリルの各々は、１〜４個のＲ１０で必要に応じて置換されており；
各Ｒ９は、独立して、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり、この各々が１〜４個のＲ１０で必要に応じて置換されており；
各Ｒ１０は、独立して、アルキル、ＣＦ３、Ｃ（ＮＨ）ＮＲ５Ｒ１１、Ｃ（ＮＨ）Ｒ１１、ＣＮ、Ｒ５２Ｎ−アルキル、ＮＲ５Ｒ１１−アルキル、Ｒ５Ｏ−アルキル、Ｒ１１、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルであり、この各々がアルキルまたはＯＲ５で必要に応じて置換されており；
各Ｒ１１は、独立して、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり；そして
Ｒ１４は、ハロ、ＮＨ２、アルキル、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｍｅ、アリール、ヘテロアリールまたはＣ（Ｏ）ＮＨＲ５である。
【００４２】
いくつかの場合において、ｎが１であり、かつＲ２はＨではない。
【００４３】
別の局面において、本発明は、式（ＸＩＶ）：
【００４４】
【化３５】
2006519846.tif 000015
の化合物を特徴とし、この式において；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ３、Ｎ（Ｒ３）Ｎ（Ｒ３）、Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５またはアルキルであり；
ＲＸは、Ｈ、シクロアルキル、アルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキニル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキニル、Ｒ５Ｏ−アルキル、（Ｒ５）３Ｓｉ、アシルであり、ここで、ＲＸは、１〜４個のＲ４で必要に応じて置換されており；
各Ｒ２は、独立して、Ｈ、ＮＲ５２、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール、ハロ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキニル、アリールオキシまたはヘテロアリールオキシであり、この各々が１〜４個のＲ７で必要に応じて置換されており；
ｎは０〜３であり；
各Ｒ３は、独立して、Ｈ、アルキル、Ｒ５Ｏ−アルキルまたはアリールアルキルであり；
各Ｒ４は、独立して、ハロ、ＯＨ、ＣＦ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＮＲ３２、Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＣＮ、ＯＣＦ３、ＳＯ２Ｒ５もしくはＳｉＲ５３；またはアルキルオキシ、アリールオキシ、アルキル、ヘテロシクリル、Ｒ５Ｏ−アルキル、シクロアルキル、アリール、アルキルチオ、ハロアルキルオキシ、ヘテロアリールまたはアリールアルキルであり、この各々が１〜４個のＲ６で必要に応じて置換されており；
各Ｒ５は、独立して、Ｈまたはアルキルであり；
各Ｒ６は、独立して、ハロ、ＯＨ、ＣＦ３、アルキル、アルキルオキシ、Ｎ（Ｒ５）−アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロシクリルであり；
各Ｒ７は、独立して、ハロ、ＣＮ、ＯＲ５、ＣＦ３、Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、ＮＲ５２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５２、ＯＨ、Ｒ５Ｏ−アルキル、アルキル、アルキルスルホニル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、この各々が１〜４個のＲ８で必要に応じて置換されており；
各Ｒ８は、独立して、ＯＲ５またはアルキルであり；
Ｑは、Ｈ、ハロ、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ（Ｓ）Ｒ５、Ｃ（Ｓ）Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、Ｓ（Ｏ）ＮＲ５２、Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ９、ＳＯ２Ｒ５、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ２ＮＲ５２、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ９、ＮＲ５２、ＮＲ５Ｒ９、Ｒ９Ｓ−アルキル、アルキルまたはヘテロシクリルであり、ここで、アルキルまたはヘテロシクリルの各々は、必要に応じて１〜４個のＲ１０で置換されており；
各Ｒ９は、独立して、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり、この各々が１〜４個のＲ１０で必要に応じて置換されており；
各Ｒ１０は、独立して、アルキル、ＣＦ３、Ｃ（ＮＨ）ＮＲ５Ｒ１１、Ｃ（ＮＨ）Ｒ１１、ＣＮ、Ｒ５２Ｎ−アルキル、ＮＲ５Ｒ１１−アルキル、Ｒ５Ｏ−アルキル、Ｒ１１、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルであり、この各々がアルキルまたはＯＲ５で必要に応じて置換されており；そして
各Ｒ１１は、独立して、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリルである。
【００４５】
なお別の局面において、本発明は、式（ＩＩ）：
【００４６】
【化３６】
2006519846.tif 000016
の化合物を作製する方法を特徴とし、
上記式において、Ｘ、ＲＸ、Ｒ２、Ｒ２’およびＨｅｔは以下に定義されるとおりであり、この方法は、以下；
式（ＩＸ）の化合物を、マロン酸で処理して、式（Ｘ）の環拡大化合物を提供する工程；
【００４７】
【化３７】
2006519846.tif 000017
式（Ｘ）の化合物を、Ｐｄ触媒を用いて式（ＸＩ）の化合物とカップリングし、式（ＸＩＩ）の化合物を提供する工程；
【００４８】
【化３８】
2006519846.tif 000018
式（ＸＩＩ）の化合物をＰＯＣｌ３で処理して、式（ＸＩＩＩ）の塩化物を提供し、そして、式（ＸＩＩ）のカルボン酸を、式Ｈｅｔ−Ｈのアミンとカップリングさせて、式（ＸＩＩＩ）の化合物を提供する工程；ならびに
【００４９】
【化３９】
2006519846.tif 000019
式（ＸＩＩＩ）の化合物を、１種以上のカップリング剤とカップリングし、
式（ＩＩ）の化合物を提供する工程；
【００５０】
【化４０】
2006519846.tif 000020
を包含し、ここで、式ＩＩおよびＩＸ〜ＸＩＩＩについて、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ３、Ｎ（Ｒ３）Ｎ（Ｒ３）、Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５またはアルキルであり；
ＲＸは、Ｈ、シクロアルキル、アルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキニル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキニル、Ｒ５Ｏ−アルキル、（Ｒ５）３Ｓｉ、アシルであり、ここで、ＲＸは１〜４個のＲ４で必要に応じて置換されており；
各Ｒ２は、独立して、ＮＲ５２、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール、ハロ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキニル、アリールオキシまたはヘテロアリールオキシであり、この各々が１〜４個のＲ７で必要に応じて置換されており；
Ｒ２’は、Ｈ、ハロ、ＮＨ２、アルキル、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｍｅ、アリール、ヘテロアリールであり；
各Ｒ３は、独立して、Ｈ、アルキル、Ｒ５Ｏ−アルキルまたはアリールアルキルであり；
各Ｒ４は、独立して、ハロ、ＯＨ、ＣＦ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＮＲ３２、Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＣＮ、ＯＣＦ３、ＳＯ２Ｒ５もしくはＳｉＲ５３；またはアルキルオキシ、アリールオキシ、アルキル、ヘテロシクリル、Ｒ５Ｏ−アルキル、シクロアルキル、アリール、アルキルチオ、ハロアルキルオキシ、ヘテロアリールまたはアリールアルキルであり、この各々が１〜４個のＲ６で必要に応じて置換されており；
各Ｒ５は、独立して、Ｈまたはアルキルであり；
各Ｒ６は、独立して、ハロ、ＯＨ、ＣＦ３、アルキル、アルキルオキシ、Ｎ（Ｒ５）−アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロシクリルであり；
各Ｒ７は、独立して、ハロ、ＣＮ、ＯＲ５、ＣＦ３、Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、ＮＲ５２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５２、ＯＨ、Ｒ５Ｏ−アルキル、アルキル、アルキルスルホニル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、この各々が１〜４個のＲ８で必要に応じて置換されており；
各Ｒ８は、独立して、ＯＲ５またはアルキルであり；
Ｈｅｔは、１〜４個のＲ１０で必要に応じて置換されたヘテロシクリルであり；
各Ｒ１０は、独立して、アルキル、ＣＦ３、Ｃ（ＮＨ）ＮＲ５Ｒ１１、Ｃ（ＮＨ）Ｒ１１、ＣＮ、Ｒ５２Ｎ−アルキル、ＮＲ５Ｒ１１−アルキル、Ｒ５Ｏ−アルキル、Ｒ１１、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルであり、この各々がアルキルまたはＯＲ５で必要に応じて置換されており；そして
各Ｒ１１は、独立して、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリルである。
【００５１】
いくつかの場合において、上記Ｈｅｔ−ＨのＨが窒素に結合している。
【００５２】
いくつかの場合において、上記カップリング剤がＨ２ＮＲＸである。
【００５３】
いくつかの場合において、上記カップリング剤がＭｇＣｌ−ＲＸおよびＰｄである。
【００５４】
いくつかの場合において、上記カップリング剤がＨＳＲＸである。
【００５５】
別の局面において、本発明は、被験体において自己免疫障害を処置する方法を特徴とし、この方法は、本明細書中に記載される化合物または組成物の化合物のいずれかをこの被験体に投与する工程を包含する。
【００５６】
いくつかの場合において、上記方法は、追加の治療剤を投与する工程をさらに包含する。
【００５７】
いくつかの場合において、前記自己免疫障害が狼瘡である。
【００５８】
別の局面において、本発明は、被験体において臓器移植拒絶を処置する方法を特徴とし、この方法は、本明細書中に記載される化合物または組成物のいずれかをこの被験体に投与する工程を包含する。
【００５９】
別の局面において、本発明は、被験体において炎症性障害を処置する方法を特徴とし、この方法は、本明細書中に記載される化合物または組成物のいずれかをこの被験体に投与する工程を包含する。
【００６０】
いくつかの場合において、上記方法は、追加の治療剤を投与する工程をさらに包含する。上記追加の治療剤は、鎮痛薬またはステロイドであり得る。
【００６１】
いくつかの場合において、上記炎症性障害が関節炎である。上記関節炎は、例えば、慢性関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、痛風性関節炎、外傷性関節炎、風疹性関節炎、乾癬性関節炎または変形性関節症であり得る。
【００６２】
いくつかの場合において、上記炎症性障害が、炎症性腸疾患またはクローン病である。
【００６３】
別の局面において、本発明は、本明細書中に記載される化合物のいずれかを含む、組成物を特徴とする。
【００６４】
いくつかの場合において、上記組成物は、薬学的に受容可能なキャリアを含み得る。
【００６５】
いくつかの場合において、上記組成物は、追加の治療剤を含み得る。
【００６６】
別の局面において、本発明は、式（Ｉ）〜（ＶＩＩＩ）のいずれかの化合物のライブラリーを特徴とする。
【００６７】
なお別の局面において、本発明は、被験体においてＩＬ−２産生を阻害する方法を特徴とし、この方法は、本明細書中に記載される化合物または組成物のいずれかをこの被験体に投与する工程を包含する。
【００６８】
なお別の局面において、本発明は、被験体においてＺＡＰ−７０もしくはＳｙｋを調節する方法を特徴とし、この方法は、本明細書中に記載される化合物または組成物のいずれかを該被験体に投与する工程を包含する。
【００６９】
他の局面において、本明細書中に描写される化合物、組成物および方法は、本明細書中の表１の化合物のいずれかのものである。
【００７０】
本発明の１つ以上の実施形態の詳細は、添付の図面および以下の説明に示される。本発明の他の特徴、目的および利点は、これらの説明および図面、ならびに特許請求の範囲から明らかである。
【００７１】
（詳細な説明）
用語「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素の任意のラジカルを指す。用語「アルキル」は、炭化水素鎖（直鎖であっても分枝鎖であってもよい）を指し、示された数の炭素原子を含む。例えば、Ｃ１〜Ｃ１０は、１〜１０（両方の数を含める）個の炭素原子を基中に有し得る基を示す。用語「低級アルキル」は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル鎖を指す。任意の数の表示がない場合、「アルキル」は、鎖中に１〜１０（両方の数を含める）個の炭素原子を有する鎖（直鎖または分枝鎖）である。用語「アルコキシ」は、Ｏ−アルキルラジカルを指す。用語「アルキレン」は、二価のアルキル（すなわち、−Ｒ−）を指す。用語「アルキレンジオキソ」は、構造−Ｏ−Ｒ−Ｏ−の二価種を指し、この式において、Ｒは、アルキレンを表す。用語「アミノアルキル」は、アミノで置換されたアルキルを指す。用語「メルカプト」は、−ＳＨラジカルを指す。用語「チオアルコキシ」は、−Ｓ−アルキルラジカルを指す。
【００７２】
用語「アルケニル」は、直鎖であっても分枝鎖であってもよく、１つ以上の炭素−炭素二重結合を有する炭化水素鎖を指す。アルケニル部分は、示された数の炭素原子を含む。例えば、Ｃ２〜Ｃ１０は、２〜１０（両方の数を含める）個の炭素原子を基中に有し得る基を示す。用語「低級アルキニル」は、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル鎖を指す。任意の数の表示がない場合、「アルケニル」は、２〜１０（両方の数を含める）個の炭素原子を鎖中に有する鎖（直鎖または分枝鎖）である。
【００７３】
用語「アルキニル」は、直鎖であっても分枝鎖であってもよく、１つ以上の炭素−炭素三重結合を有する炭化水素鎖を指す。アルキニル部分は、示された数の炭素原子を含む。例えば、Ｃ２〜Ｃ１０は、２〜１０（両方の数を含める）個の炭素原子を基中に有し得る基を示す。用語「低級アルキニル」は、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル鎖を指す。任意の数の表示がない場合、「アルキニル」は、２〜１０（両方の数を含める）個の炭素原子を鎖中に有する鎖（直鎖または分枝鎖）である。
【００７４】
用語「アリール」は、６炭素の単環式芳香族環系または１０炭素の二環式芳香族環系を指し、ここで、各環の０、１、２、３または４個の原子が、置換基で置換され得る。アリール基の例としては、フェニル、ナフチルなどが挙げられる。用語「アリールアルキル」または用語「アラルキル」は、アリールで置換されたアルキルを指す。用語「アリールアルケニル」は、アリールで置換されたアルケニルを指す。用語「アリールアルキニル」は、アリールで置換されたアルキニルを指す。用語「アリールアルコキシ」は、アリールで置換されたアルコキシを指す。
【００７５】
用語「シクロアルキル」は、本明細書中で採用される場合、３〜１２個の炭素、好ましくは３〜８個の炭素、より好ましくは、３〜６個の炭素を有する飽和および部分不飽和の環式炭化水素基を含み、ここで、このシクロアルキル基は、必要に応じて置換され得る。好ましいシクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７６】
用語「ヘテロアリール」は、単環式の場合は、１〜３個のヘテロ原子、二環式の場合は１〜６個のヘテロ原子、または三環式の場合は、１〜９個のヘテロ原子を有する、芳香族５〜８員単環式環系、芳香族８〜１２員二環式環系、または芳香族１１〜１４員三環式環系を指し、上記へテロ原子は、Ｏ、ＮまたはＳから選択され（例えば、炭素原子および、単環式である場合１〜３個、二環式である場合、１〜６個、または三環式である場合、１〜９個の、Ｎ、ＯまたはＳのヘテロ原子）、ここで、各環の０、１、２、３、または４個の原子は置換基により置換され得る。ヘテロアリール基の例としては、ピリジル、フリルまたはフラニル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、ピリミジニル、チオフェニルまたはチエニル、キノリニル、インドリル、チアゾリルなどが挙げられる。用語「ヘテロアリールアルキル」または用語「ヘテロアラルキル」は、ヘテロアリールで置換されたアルキルを指す。用語「ヘテロアリールアルケニル」は、ヘテロアリールで置換されたアルケニルを指す。用語「ヘテロアリールアルキニル」は、ヘテロアリールで置換されたアルキニルを指す。用語「ヘテロアリールアルコキシ」は、ヘテロアリールで置換されたアルコキシを指す。
【００７７】
用語「ヘテロシクリル」は、単環式の場合は１〜３個のヘテロ原子、二環式の場合は１〜６個のヘテロ原子、三環式の場合は１〜９個のヘテロ原子を有する、非芳香族５〜８員単環式環系、非芳香族８〜１２員二環式環系、または非芳香族１１〜１４員三環式環系を指し、上記へテロ原子は、Ｏ、ＮまたはＳから選択され（例えば、炭素原子および、単環式である場合１〜３個、二環式である場合、１〜６個、または三環式である場合、１〜９個の、Ｎ、ＯまたはＳのヘテロ原子）、ここで、各環の０、１、２、または３個の原子は置換基により置換され得る。ヘテロシクリル基の例としては、ピペラジニル、ピロリジニル、ジオキサニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニルなどが挙げられる。用語「ヘテロシクリルアルキル」は、ヘテロシクリルで置換されたアルキルを指す。
【００７８】
用語「オキソ」は、炭素に結合する場合にカルボニルを形成し、窒素に結合する場合にＮ−オキシドを形成し、そして、硫黄に結合する場合にスルホキシドまたはスルホンを形成する、酸素原子を指す。
【００７９】
用語「アシル」は、アルキルカルボニル置換基、シクロアルキルカルボニル置換基、アリールカルボニル置換基、ヘテロシクリルカルボニル置換基またはヘテロアリールカルボニル置換基を指し、これらのいずれかは、置換基でさらに置換され得る。
【００８０】
用語「スルホニル」は、二重結合を介して２つの酸素原子に結合する硫黄を指す。「アルキルスルホニル」は、スルホニルで置換されたアルキルを指す。
【００８１】
用語「置換基」は、その基の任意の原子において、アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロシクリル基またはヘテロアリール基で「置換された」基を指す。適切な置換基としては、ハロ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、オキソ基、ニトロ基、ハロアルキル基、アルキル基、アリール基、アラルキル基、アルコキシ基、チオアルコキシ基、アリールオキシ基、アミノ基、アルコキシカルボニル基、アミド基、カルボキシ基、アルカンスルホニル基、アルキルカルボニル基およびシアノ基が挙げられるがこれらに限定されない。
【００８２】
用語「Ｍｅ」は、メチルを意味する。
【００８３】
用語「Ａｃ」は、アセチルを意味する。
【００８４】
用語「ｄｐｐｆ」は、１，１ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンを意味する。
【００８５】
用語「Ｍｏｐｓ」は、３−（Ｎ−モルホリノ）プロパンスルホン酸を意味する。
【００８６】
用語「ＢＳＡ」は、ウシ血清アルブミンを意味する。
【００８７】
用語「ＬＡＴ」は、全てのＴリンパ球で発現されているパルミトイル化されたｐ３６／３８ｋＤａの原形質膜関連タンパク質を意味し、これは、活性型ＺＡＰ−７０の生理学的基質である。
【００８８】
用語「ＴＭＢ」は、３，３’，５，５’−テトラメチルベジジンを意味する。
【００８９】
用語「キナーゼ媒介性障害」は、プロテインキナーゼが、疾患の進行または症状のシグナル伝達、媒介、変調または調節に関与する障害を意味する。キナーゼ媒介性障害は、以下のクラスの疾患および障害によって例示される：癌、自己免疫性疾患、代謝性疾患、炎症性疾患、感染（細菌、ウイルス、酵母、真菌など）、中枢神経系の疾患、変性神経疾患、アレルギー／喘息、皮膚病、脈管形成、新脈管新生、脈管新生、心脈管疾患など。
【００９０】
【表１−１】
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【００９１】
【表１−２】
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【００９２】
【表１−３】
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【００９３】
【表１−４】
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【００９４】
【表１−５】
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【００９５】
【表１−６】
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【００９６】
【表１−７】
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【００９７】
【表１−８】
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【００９８】
【表１−９】
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【００９９】
【表１−１０】
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【０１００】
【表１−１１】
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【０１０１】
【表１−１２】
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【０１０２】
【表１−１３】
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【０１０３】
【表１−１４】
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【０１０４】
【表１−１５】
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【０１０５】
【表１−１６】
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【０１０６】
【表１−１７】
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【０１０７】
【表１−１８】
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【０１０８】
【表１−１９】
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【０１０９】
【表１−２０】
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【０１１０】
【表１−２１】
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【０１１１】
【表１−２２】
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【０１１２】
【表１−２３】
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【０１１３】
【表１−２４】
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【０１１４】
【表１−２５】
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【０１１５】
【表１−２６】
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【０１１６】
【表１−２７】
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【０１１７】
【表１−２８】
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【０１１８】
【表１−２９】
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【０１１９】
【表１−３０】
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【０１２０】
【表１−３１】
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【０１２１】
【表１−３２】
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【０１２２】
【表１−３３】
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【０１２３】
【表１−３４】
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【０１２４】
【表１−３５】
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【０１２５】
【表１−３６】
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【０１２６】
【表１−３７】
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【０１２７】
【表１−３８】
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【０１２８】
【表１−３９】
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【０１２９】
【表１−４０】
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【０１３０】
【表１−４１】
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【０１３１】
【表１−４２】
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【０１３２】
【表１−４３】
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【０１３３】
【表１−４４】
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【０１３４】
【表１−４５】
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【０１３５】
【表１−４６】
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【０１３６】
【表１−４７】
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【０１３７】
【表１−４８】
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【０１３８】
【表１−４９】
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【０１３９】
【表１−５０】
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【０１４０】
【表１−５１】
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【０１４１】
【表１−５２】
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【０１４２】
【表１−５３】
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【０１４３】
【表１−５４】
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【０１４４】
【表１−５５】
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【０１４５】
【表１−５６】
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【０１４６】
【表１−５７】
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【０１４７】
【表１−５８】
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【０１４８】
【表１−５９】
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【０１４９】
【表１−６０】
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【０１５０】
【表１−６１】
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【０１５１】
【表１−６２】
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【０１５２】
【表１−６３】
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【０１５３】
【表１−６４】
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【０１５４】
【表１−６５】
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【０１５５】
【表１−６６】
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【０１５６】
【表１−６７】
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【０１５７】
【表１−６８】
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【０１５８】
【表１−６９】
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【０１５９】
【表１−７０】
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【０１６０】
【表１−７１】
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【０１６１】
【表１−７２】
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【０１６２】
【表１−７３】
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【０１６３】
【表１−７４】
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【０１６４】
【表１−７５】
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【０１６５】
【表１−７６】
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＊＊上記の構造において、二次窒素原子に結合した水素原子は、示されない。
【０１６６】
本明細書中に記載される化合物、組成物および方法は、ＺＡＰ−７０およびＳｙｋを阻害することに有用である。従って、記載される組成物および方法は、哺乳動物（特に、人間）におけるＺＡＰ−７０およびＳｙｋ媒介性の疾患もしくは疾患状態を処置するのに有用である。ＺＡＰ−７０およびＳｙｋ媒介性の疾患は、以下に例示される：狼瘡、臓器移植拒絶、および炎症性障害。炎症性障害の例としては、関節炎（例えば、慢性関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、痛風性関節炎、外傷性関節炎、風疹性関節炎、乾癬性関節炎または変形性関節症）、炎症性腸疾患およびクローン病が挙げられる。
【０１６７】
本発明の化合物、組成物および方法は、例えば、狼瘡、臓器移植拒絶（例えば、腎臓、肝臓、心臓、肺、膵臓（膵島細胞）、骨髄、角膜、小腸、皮膚の同種移植または異種移植）、および炎症性障害を処置するのに有用である。炎症性障害の例としては、関節炎（例えば、慢性関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、痛風性関節炎、外傷性関節炎、風疹性関節炎、乾癬性関節炎または変形性関節症）、喘息、アレルギー、湿疹、炎症性腸疾患およびクローン病が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１６８】
本発明の他の局面は、本明細書中に記載される式のいずれかの化合物、および薬学的に受容可能なキャリアを有する組成物；または、本明細書中に記載される式のいずれかの化合物、さらなる治療剤（例えば、抗炎症性薬物；非ステロイド性抗炎症性薬物（ＮＳＡＩＤ）；ステロイドなど）および薬学的に受容可能なキャリアを有する組成物；または、本明細書中に記載される式のいずれかの化合物、さらなる治療剤、および薬学的に受容可能なキャリアを有し、ここでさらなる治療剤は、キナーゼ結合剤（例えば、ポリペプチド、抗体または有機分子）である、組成物に関する。
【０１６９】
本発明のなお別の局面は、キナーゼ媒介性の障害または障害の症状（疼痛および炎症が挙げられるがこれらに限定されない）を有する被験体（例えば、哺乳動物）を処置する方法に関する。この方法は、被験体（このような処置を必要とすることが同定されている被験体を含む）に、本明細書中に記載される化合物、または本明細書中に記載される組成物の有効量を投与して、このような効果を生じる工程を包含する。このような処置を必要とする被験体を同定することは、被験体の判断、またはヘルスケアの専門家の判断であり得、そして、主観的（例えば、オピニオン）であっても客観的（例えば、試験または診断方法により測定可能）であってもよい。
【０１７０】
本発明はさらに、上記の方法によって作製される製品（すなわち、本明細書中の式のいずれかの化合物）にも関連する。
【０１７１】
本発明により想定される置換基および変数の組み合わせは、安定な化合物の形成を生じるもののみである。用語「安定な」とは、本明細書中で使用される場合、製造を可能にするのに十分な安定性を有し、本明細書中に詳述される目的（被験体への治療的もしくは予防的な投与）に有用であるように、十分な期間化合物の完全性を維持する、化合物をいう。
【０１７２】
（複素環式キナーゼインヒビターの合成）
式ＩＩ（全ての式（例えば、式（ＩＩ）についての変数は、本明細書中に記載される通りである））の化合物は、式（ＩＸ）の化合物をマロン酸で処理して、環拡大化合物を生じ、次いで、これを、Ｒ２を含む化合物とカップリングさせて、式（ＸＩＩ）の化合物を生じることにより調製される。
【０１７３】
【化４１】
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式（ＸＩＩ）の化合物を、塩素処理剤（例えば、ＰＯＣｌ３）で処理し、このカルボン酸を、複素環式（例えば、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル）化合物（「Ｈｅｔ」）とカップリングさせて、式（ＸＩＩＩ）の化合物を生じる。
【０１７４】
【化４２】
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この得られた化合物を、次いで、１つ以上のカップリング剤とカップリングさせて、式（ＩＩ）の化合物を生じる。
【０１７５】
【化４３】
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上記の例は、キノリノンコアと共に示されているが、他の複素環式コアもまた使用され得る。例えば、上記の合成は、以下の例示的な複素環で、上記式（ＩＸ）の出発物質を置換することによって実施され得る：
【０１７６】
【化４４】
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これらの化合物は単に例示的なものであり、合成スキームの範囲を制限することは意図されない。
【０１７７】
用語「カップリング剤」は、１つの化学部分とカップリング剤からの別の部分との間に結合を形成する反応において使用される化学的薬剤を意味する。カップリング剤のいくつかの例としては、Ｐｄ、ＣｕおよびＭｇのような遷移金属、および遷移金属触媒、ならびに、ホウ素含有化合物（例えば、ボラン）が挙げられる。カップリング剤としてはまた、アミン、アルコキシド、スルフィドまたは対応するプロトン化形態のような求核試薬が挙げられ得る。
【０１７８】
当業者に理解され得るように、本明細書中の式の化合物を合成するさらなる方法は、当業者に明らかである。さらに、種々の合成工程は、所望の化合物を生じるために、代替的な順序で実施され得る。本明細書中に記載される化合物を合成する際に有用な、合成化学変換、および保護基の方法論（保護および脱保護）は、当該分野で公知であり、これらとしては、例えば、Ｒ．Ｌａｒｏｃｋ、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｒａｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ（１９８９）；Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第２版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９１）；Ｌ．ＦｉｅｓｅｒおよびＭ．Ｆｉｅｓｅｒ，Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９４）；ならびにＬ．Ｐａｑｕｅｔｔｅ編、Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９５）、ならびにこれらのその後の版に記載されるものが挙げられる。
【０１７９】
本発明の化合物は、１種以上の非対称中心を含み得、従って、ラセミ体およびラセミ混合物、単一の鏡像異性体、個々のジアステレオマー、ならびにジアステレオマー混合物として生じる。これらの化合物の全てのこのような異性体形態は、本発明に明白に含まれる。本発明の化合物はまた、複数の互変異性形態で表され得、このような場合、本発明は、本明細書中に記載される化合物の全ての互変異性形態を明白に含む（例えば、環系のアルキル化が、複数の部位において、アルキル化を生じ得、本発明は、全てのこのような反応生成物を明白に含む）。このような化合物の全てのこのような異性体形態は、本発明に明白に含まれる。本明細書中に記載される化合物の全ての結晶形態は、本発明に明白に含まれる。
【０１８０】
本明細書中で使用される場合、本発明の化合物（本明細書中に記載される式の化合物を含む）は、その薬学的に受容可能な誘導体もしくはプロドラッグを含むように規定される。「薬学的に受容可能な誘導体もしくはプロドラッグ」は、本発明の化合物の薬学的に受容可能な塩、エステル、エステルの塩、または他の誘導体のいずれかを意味し、レシピエントへの投与の際に、本発明の化合物を（直接的または間接的に）提供し得る。このような化合物が哺乳動物に投与される場合（例えば、血中により容易に吸収されるように、化合物を経口投与させることによって）、特に好ましい誘導体およびプロドラッグは、本発明の化合物のバイオアベイラビリティを増加させるもの、または、生物学的コンパートメント（例えば、脳またはリンパ系）への親化合物の送達を親種に対して増強するものである。好ましいプロドラッグは、腸の膜を通る水溶性または活性な輸送を増強する基が、本明細書中に記載される式の構造に付加された誘導体を含む。
【０１８１】
本発明の化合物は、選択的な生物学的特性を増強するために、適切な官能性を付加することによって修飾され得る。このような修飾は、当該分野で公知であり、そして、所定の生物学的コンパートメント（例えば、血液、リンパ系、中枢神経系）内への生物学的浸透を増加し、経口アベイラビリティを増加し、可溶性を増加させて注射による投与を可能にし、代謝を変化させ、排泄速度を変化させるものを含む。
【０１８２】
本発明の化合物の薬学的に受容可能な塩としては、薬学的に受容可能な無機および有機の酸および塩基から誘導されたものが挙げられる。適切な酸塩の例としては、以下が挙げられる：酢酸塩、アジピン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グリコール酸塩、ヘミスルフェート、ヘプタノエート、ヘキサノエート、塩酸塩、臭化水素塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、パルモエート（ｐａｌｍｏａｔｅ）、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピルビン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、およびウンデカン酸塩。適切な塩基由来の塩としては、以下が挙げられる：アルカリ金属（例えば、ナトリウム）塩、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）塩、アンモニウム塩およびＮ−（アルキル）４＋塩。本発明はまた、本明細書中に開示される化合物の任意の塩基性窒素含有基の四級化を想定する。水溶性または油溶性または分散可能な生成物は、このような四級化により得られ得る。
【０１８３】
本明細書中に記載される式の化合物は、例えば、注射、静脈内、動脈内、皮下（ｓｕｂｄｅｒｍａｌｌｙ）、腹腔内、筋肉内、もしくは皮下（ｓｕｂｃｕａｎｅｏｕｓｌｙ）；または経口、舌下、経鼻、経粘膜、局所、眼科調製物によって、あるいは、吸入によって、体重１ｋｇあたり約０．００１ｍｇ〜約１００ｍｇの範囲の投薬量で、好ましくは、１０ｍｇ〜１００ｍｇ／用量の投薬量で、４〜１２時間毎に、または特定の薬物の要件に従って、投与され得る。本明細書中の方法は、所望の効果もしくは言及される効果を達成するための、化合物または化合物の組成物の有効量の投与を意図する。代表的に、本発明の薬学的組成物は、１日あたり、約１回〜約６回、あるいは、連続注入として投与される。このような投与は、慢性または急性の治療として使用され得る。単一の投薬形態を生成するためにキャリア物質と組み合わせられ得る活性成分の量は、処置される宿主および投与の特定の様式に依存して変動する。代表的な調製物は、約５％（ｗ／ｗ）〜約９５％（ｗ／ｗ）の活性化合物を含む。あるいは、このような調製物は、約２０％〜約８０％の活性化合物を含む。
【０１８４】
上で列挙されるものよりも少ないか、またはこれより多い用量が必要とされ得る。任意の特定の患者についての特定の投薬量および処置レジメンは、採用される特定の化合物の活性、年齢、体重、全身的な健康状態、性別、食事、投与時間、排泄速度、薬物の組み合わせ、疾患、状態もしくは症状の重篤度および経過、患者の疾患、状態もしくは症状に対する傾向、処置する医師の判断を含む種々の因子に依存する。
【０１８５】
患者の状態を改善する際に、本発明の化合物、組成物もしくは組み合わせの維持用量が、必要な場合投与され得る。その後、投薬量もしくは投与頻度、またはその両方が、症状の関数として、改善された状態が保持されるレベルまで減少され得る。しかし、患者は、疾患の症状の任意の再発に基づいて、長期の断続的な処置を必要とし得る。
【０１８６】
本発明の薬学的組成物は、本明細書中に記載される式の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、さらなる薬剤（例えば、ステロイドまたは鎮痛薬を含む）、および薬学的に受容可能なキャリア、賦形剤もしくはビヒクルを含む。本発明の代替的な組成物は、本明細書中に記載される式の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩；および薬学的に受容可能なキャリア、賦形剤またはビヒクルを含む。本明細書中で描写される組成物は、本明細書中に描写される式の化合物、ならびに、存在する場合、さらなる治療剤を、疾患もしくは疾患の症状（キナーゼ媒介性の障害もしくはその症状を含む）の調節を達成するための有効量で含む。この組成物は、本明細書中に描写される１種以上の化合物と、１種以上のキャリア、そして、必要に応じて、１種以上の本明細書中に描写されるさらなる治療剤を組み合わせる工程を包含する方法によって作製される。
【０１８７】
用語「薬学的に受容可能なキャリア、または賦形剤」は、本発明の化合物と一緒に患者に投与され得、そして、化合物の治療有効量を送達するのに十分な用量で投与される場合に、その薬理学的活性を破壊せず、非毒性である、キャリアまたは賦形剤をいう。
【０１８８】
薬学的組成物は、例えば、滅菌注射用水性懸濁剤もしくは滅菌注射用油性懸濁剤のような、滅菌注射用調製物の形態であり得る。この懸濁剤は、適切な分散剤もしくは湿潤剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ  ８０）および懸濁化剤を使用して、当該分野で公知の技術に従って処方され得る。滅菌注射用調製物はまた、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液のような、非毒性の非経口的に受容可能な希釈剤もしくは溶剤中の、滅菌可能な注射用溶液もしくは懸濁剤であり得る。採用され得る受容可能なビヒクルおよび溶剤の中でも、とりわけ、マンニトール、水、リンガー溶液、および等張性塩化ナトリウム溶液である。さらに、滅菌の不揮発性油が、溶剤または懸濁媒体として簡便に使用される。この目的のために、合成のモノもしくはジグリセリドを含む任意の無臭の不揮発油が使用され得る。脂肪酸（例えば、オレイン酸およびそのグリセリド誘導体）が、注射液の調製において有用であり、天然の薬学的に受容可能な油としては、例えば、オリーブ油またはキャスター油、特に、そのポリオキシエチル化されたバージョンである。これらの油性溶液または懸濁液はまた、長鎖アルコール希釈剤もしくは分散剤、または、カルボキシメチルセルロースもしくは乳化剤および／または懸濁剤のような、薬学的に受容可能な投薬形態の処方に通常使用される類似の分散剤を含み得る。他の通常使用される界面活性剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ類またはＳｐａｎ類）、および／または、薬学的に受容可能な固体、液体もしくは他の投薬形態の製造において通常使用される他の類似の乳化剤もしくはバイオアベイラビリティ増強剤がまた、処方の目的のために使用され得る。
【０１８９】
本発明の薬学的組成物は、任意の経口的に受容可能な投薬形態で経口投与され得、これらの投薬形態としては、以下が挙げられるがこれらに限定されない：カプセル、錠剤、エマルジョン、および水性懸濁液、分散剤ならびに溶液。経口用途のための錠剤の場合、通常使用されるキャリアとしては、ラクトースおよびトウモロコシデンプンが挙げられる。潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）がまた、代表的には添加される。カプセル形態での経口投与について、有用な希釈剤としては、ラクトースおよび乾燥トウモロコシデンプンが挙げられる。水性懸濁剤および／またはエマルジョンが経口投与される場合、活性成分は、油相中に懸濁もしくは溶解され得、これが、乳化剤および／または懸濁剤と組み合わせられる。所望される場合、特定の甘味料および／または矯味矯臭剤および／または着色料が添加され得る。
【０１９０】
本発明の薬学的組成物はまた、直腸投与のための坐剤の形態で投与され得る。これらの組成物は、適切な非刺激性の賦形剤（室温では固体であるが、直腸温度では液体であり、従って、直腸において融解して、活性成分を放出する）と本発明の化合物とを混合することによって調製され得る。このような材料としては、ココアバター、蜜蝋およびポリエチレングリコールが挙げられるがこれらに限定されない。
【０１９１】
本発明の薬学的組成物において使用され得る薬学的に受容可能なキャリア、賦形剤およびビヒクルとしては、以下が挙げられるがこれらに限定されない：イオン交換剤、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、自己乳化薬物送達系（ＳＥＤＤＳ）（例えば、ｄ−およびα−トコフェロールポリエチレングリコール  １０００コハク酸塩）、薬学的投薬形態において使用される界面活性剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ類または他の類似のポリマー性送達基質）、血清タンパク質（例えば、ヒト血清アルブミン）、緩衝物質（例えば、リン酸塩）、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質（例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状ケイ素、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの物質、ポリエチレングリコール、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリアクリル酸、蝋、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂。シクロデキストリン（例えば、α−、β−およびγ−シクロデキストリン）がまた、本明細書中に記載される式の化合物の送達を増強するために有利に使用され得る。
【０１９２】
いくつかの場合、処方物のｐＨは、薬学的に受容可能な酸、塩基または緩衝液を用いて調節され得、処方された化合物またはその送達形態の安定性を増強する。
【０１９３】
用語「非経口」とは、本明細書中で使用される場合、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、動脈内、髄液内、基質内（ｉｎｔｒａｓｔｅｍａｌ）、くも膜下腔内、病巣内および頭蓋内の、注射または注入の技術を含む。
【０１９４】
本発明の薬学的組成物の局所投与は、所望される処置が、局所適用により容易にアクセス可能な領域または器官を含む場合に有用である。皮膚への局所的な適用について、薬学的組成物は、キャリア中に懸濁または溶解された活性成分を含有する適切な軟膏を用いて処方されるべきである。本発明の化合物の局所投与のためのキャリアとしては、以下が挙げられるがこれらに限定されない：鉱物油、鉱油、石油エーテル、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリエオキシプロピレン化合物、乳化蝋、および水。あるいは、薬学的組成物は、適切な乳化剤を用いて、キャリア中に懸濁もしくは溶解された活性化合物を含有する、適切なローションまたはクリームを用いて処方され得る。適切なキャリアとしては、以下が挙げられるがこれらに限定されない：鉱物油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート  ６０、セチルエステル蝋、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水。本発明の薬学的組成物はまた、直腸の坐剤処方物または、適切な浣腸処方物によって、下部腸管に局所適用され得る。代表的な経皮パッチがまた、本発明の範囲内に含まれる。
【０１９５】
本発明の薬学的組成物は、鼻のエアロゾルまたは吸入によって投与され得る。このような組成物は、製剤処方の分野で周知の技術に従って調製され、そして、ベンジルアルコールもしくは他の適切な保存剤、バイオアベイラビリティを増強するための吸収促進剤、フッ化炭素、および／または、当該分野で公知の他の溶解剤もしくは分散剤を使用して、生理食塩水中の溶液として調製され得る。
【０１９６】
本発明の化合物は、本明細書中に記載される式の化合物、および１種以上のさらなる治療剤もしくは予防剤の組み合わせを含み、この化合物およびさらなる薬剤の両方が、約１〜１００％の間の投薬レベルで存在すべきであり、そして、より好ましくは、約５％〜９５％の投薬量が、一回の治療レジメンにおいて通常投与される。さらなる薬剤は、複数の投薬レジメンの一部として、本発明の化合物とは別個に投与され得る。あるいは、これらの薬剤は、単一の投薬形態の一部であり得、本発明の化合物と一緒に、単一の組成物内で混合され得る。
【実施例】
【０１９７】
（実施例１：２−アミノキノリンの合成）
【０１９８】
【化４５】
2006519846.tif 000101
２００ｍＬの氷酢酸中の５−ヨードイサチン１（１０ｇ、３６．３ｍｍｏｌ）およびマロン酸（７．５ｇ、７２ｍｍｏｌ）を、一晩還流した。この沈殿物を濾過により回収し、ＡｃＯＨおよびアセトンを用いて洗浄した。次いで、この固体を、ＥｔＯＨを用いて１時間還流した。濾過し、ＥｔＯＨおよびＥｔ２Ｏで洗浄して、生成物として、６−ヨード−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−４−カルボン酸２を得、収率は、８．８ｇ（７６％）であった。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１４．０（ｂｒ
ｓ，１Ｈ），１２．１３（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．８３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７，１．８Ｈｚ），７．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．９３（ｓ，１Ｈ）。
【０１９９】
【化４６】
2006519846.tif 000102
６０ｍＬの脱気Ｈ２Ｏ中の６−ヨード−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−４−カルボン酸２（３．１５ｇ、１０ｍｍｏｌ）、３，４−（メチレンジオキシ）フェニルボロン酸（２．４９ｇ、１５ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（８．４９ｇ、４０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（１１２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴン下、６０℃にて２時間加熱した。室温まで冷却した後、この固体を濾過して回収し、Ｈ２Ｏおよびアセトンで洗浄した。次いで、これを、２０ｍＬの１Ｍ  ＨＣｌで処理し、得られた緑黄色の固体を再度濾過して、Ｈ２Ｏで洗浄した。Ｐ２Ｏ５で真空下で乾燥し、２．５３ｇ（８２％）の生成物３を、緑黄色の固体として生じた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１４．０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１２．１１（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１８（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．９１（ｓ，１Ｈ），６．０６（ｓ，２Ｈ）。
【０２００】
【化４７】
2006519846.tif 000103
１０ｍＬのオキシリン塩化物（ｏｘｙｐｈｏｓｐｈｏｕｒｕｓ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）中の６−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−４−カルボン酸３（１．０ｇ、３．２ｍｏｌ）を、４時間還流させ、室温まで冷却した。この溶液を、乾燥状態まで濃縮して、茶色がかった黄色の固体を生じた。次いで、この固体を２０ｍＬのメチレンジクロライドに溶解した。ジイソプロピルエチルアミン（１．５０ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）および２−（Ｓ）−ピロリジニルメチルピロリジン（０．５９ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）を、０℃にて、この溶液にゆっくりと添加した。この混合物を、室温にて、１２時間撹拌させた。ロータリーエバポレーションにより溶媒を除去した後、この残留物を、酢酸エチルに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄した。この有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。この残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｅｔ３Ｎ−ＡｃＯＥｔ  ５：９５）により精製して、（６−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−２−クロロ−キノリン−４−イル）−（２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン４（１．２０ｇ、８１％）を生じた。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６４．２（Ｍ＋＋１）；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．０５（ｍ，１Ｈ），７．９３（ｍ，１Ｈ），７．８５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｍ，１Ｈ），６．０３（ｓ，１Ｈ），４．５８（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｍ，０．５Ｈ），３．７５（ｍ，０．５Ｈ），３．３８−３．１３（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｍ，３Ｈ），２．３５−２．１５（ｍ，２Ｈ），２．０４（ｍ，３Ｈ），２．０１−１．８５（ｍ，４Ｈ），１．８３（ｍ，１Ｈ）．
【０２０１】
【化４８】
2006519846.tif 000104
ベンジルアミン（０．３ｍＬ）中の２−クロロキノリン４（８０ｍｇ、０．１７ｍｇ）を、１２０℃にて１２時間加熱した。ＬＣ−ＭＳ分析は、反応が完了したことを示した。次いで、この反応混合物を３ｍＬのＤＭＳＯ／ＣＨ３ＣＮ（３：１）中に溶解し、分取ＬＣにより精製して、生成物５を生じた。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５３５．３（Ｍ＋＋１）。
【０２０２】
（実施例２：２−アルキルキノリンの合成）
【０２０３】
【化４９】
2006519846.tif 000105
４−クロロベンジルマグネシウム塩化物の溶液（０．４３ｍＬ、Ｅｔ２Ｏ中の０．２５Ｍ溶液）を、０．５ｍＬのジオキサン中の２−クロロキノリン４（２５ｍｇ、０．０５４ｍｇ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２．２ｍｇ、０．００２７ｍｍｏｌ）の混合物に、アルゴン下で添加した。この反応混合物を、１００℃にて１２時間撹拌した。室温まで冷却した後、ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加した。この混合物を、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄した。この有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。この残留物を、分取ＬＣにより精製して、生成物６を生じた。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５５４．３（Ｍ＋＋１）。
【０２０４】
（実施例３：６−置換キノリンの合成）
（手順Ａ：）
【０２０５】
【化５０】
2006519846.tif 000106
ビス（ピナコラト）ジボロン（２７９ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（２９４ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２４．５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を充填した２５ｍｌの丸底フラスコに、ＤＭＳＯ（６ｍＬ）中の６−ヨードキノリン７（６０７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。この混合物を、真空およびアルゴンに交互に接続されたフラスコによって完全に脱気した。この得られた混合物を、次いで、８０℃にて一晩加熱し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）により希釈し、ＣＥＬＩＴＥを通して濾過した。得られた生成物８を、濃縮した後に、さらに精製することなく、次の工程に使用した。分子量は、６０８．３であり、ＬＣ−ＭＳは、６０９．２（Ｍ＋＋１）を示した。
【０２０６】
【化５１】
2006519846.tif 000107
アルゴン下で、ジオキサン（２．０ｍＬ）中の６−ボロン酸８（１５ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を、上記フラスコに添加し、これに、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２ｍｇ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１７ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）および３，４−エチレンジオキシヨードベンゼン（１５ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）を充填した。この混合物を、真空およびアルゴンに交互に接続されたフラスコによって完全に脱気した。得られた溶液を、７０℃まで加熱し、一晩撹拌した。これを、室温まで冷却した後、ＥｔＯＡｃにより希釈した。この固体を、ＣＥＬＩＴＥを通して濾過することによって除去し、いくらかのＥｔＯＡｃで洗浄した。濃縮して溶媒を除去し、得られた残渣を、ＬＣにより精製して、生成物９を生じた。正確な質量は、６１６であり、ＬＣ−ＭＳは６１７（Ｍ＋＋１）を示した。
【０２０７】
（手順Ｂ：）
【０２０８】
【化５２】
2006519846.tif 000108
反応容器に、６−ヨードキノリン７（２５．０ｍｇ、０．０４１１ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．５ｍｇ、０．００２１、０．０５０当量）、Ｋ３ＰＯ４（３５．０ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ、４．００当量）および３，５−ジクロロフェニルボロン酸（１５．７ｍｇ、０．０８１１ｍｍｏｌ、２．００当量）を充填した。容器をアルゴンでフラッシュした後、ジオキサン（２．０ｍＬ）をアルゴン下で導入し、この得られた懸濁液を８０℃にて一晩撹拌した。この粗反応混合物を、室温まで冷却させ、ＥｔＯＡｃの助けを借りてＣＥＬＩＴＥを通して濾過し、濃縮した。この粗残留物をＬＣにより精製して、生成物１０を生じた。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ６２７．２（Ｍ＋＋１）。
【０２０９】
同一の手順を、対応する６−ブロモキノリンからの６−アリールキノリンの合成に使用した。
【０２１０】
（手順Ｃ：）
【０２１１】
【化５３】
2006519846.tif 000109
６−ヨードキノリン７（６１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、フェニルアセチレン（１モル当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（４．０ｍｇ）およびＣｕＩ（１．０ｍｇ）を充填した丸底フラスコに、Ｅｔ３Ｎ（２ｍＬ）を添加した。この混合物を、真空およびアルゴンに交互に接続されたフラスコによって完全に脱気し、次いで、４５〜５０℃まで加熱し、一晩撹拌した。この混合物を、室温まで冷却した後にＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）で希釈し、ＣＥＬＩＴＥを通して濾過した。濃縮した後、粗生成物１１を、さらに精製することなく次の工程に使用した。少量をＬＣにより精製した。正確な質量は、５８２であり、ＬＣ−ＭＳは、５８３（Ｍ＋＋１）を示した。
【０２１２】
【化５４】
2006519846.tif 000110
Ｈ２（１ａｔｍ）下にて、メタノール中の５％  Ｐｄ／Ｃ（５ｍｇ）の存在下で、この粗アセチレン化合物１１（１５ｍｇ）をＨ２を用いて、室温にて一晩還元した。この混合物を、ＣＬＥＩＴＥを通して濾過し、触媒を取り除き、減圧下で濃縮して、粗生成物を生じた。化合物１２を、さらにＬＣにより精製した。正確な質量は、５８６であり、ＬＣ−ＭＳは、５８７（Ｍ＋＋１）を示した。
【０２１３】
【化５５】
2006519846.tif 000111
Ｈ２（１ａｔｍ）下にて、メタノール中の５％  パラジウム／硫酸バリウム（５ｍｇ）の存在下で、この粗アセチレン化合物１１（１５ｍｇ）を室温にて一晩還元した。この混合物を、ＣＬＥＩＴＥを通して濾過し、触媒を取り除き、減圧下で濃縮して、粗生成物を生じた。試験のために、分取ＬＣにより純粋な生成物１３を生じた。正確な質量は、５８４であり、ＬＣ−ＭＳは、５８５（Ｍ＋＋１）を示した。
【０２１４】
（実施例４：２−チオキノリンの合成）
【０２１５】
【化５６】
2006519846.tif 000112
アルゴン下にて、乾燥ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の２−クロロキノリン４（１５ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）および４−クロロベンジルメルカプタン（８．６ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１６ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）を添加した。この得られた混合物を、８０℃まで加熱し、この温度にて２時間撹拌した。室温まで冷却した後、ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）を添加し、この混合物を希釈して、この有機相を、水およびブラインにより洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濃縮した後、残留物をＬＣにより精製して、生成物１４を生じた。正確な質量は、５８６であり、ＬＣ−ＭＳは、５８７（Ｍ＋＋１）を示した。
【０２１６】
（実施例５：ＤＥＬＦＩＡアッセイ）
キナーゼ反応の開始前に、化合物を、ＺＡＰ−７０と共に事前にインキュベートした。この事前インキュベーション反応は、４０ｍｌの総容量中に、６２．５ｍＭ  Ｍｏｐｓ  ｐＨ  ７．０、１２．５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１２．５％  グリセロール、３．１ｎＭ  ＺＡＰ−７０、６２．５ｎＭ  ビオチン化ポリ（ｇｌｕ、Ｔｙｒ）、０．１ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡ、６．２５％  ＤＭＳＯおよび０〜１００ｍＭの化合物を含んだ。室温で１０分間インキュベートした後、１０ｍｌの５ｍＭ  ＡＴＰを添加して、反応を開始した。反応を、室温にて３０分間インキュベートし、次いで、５ｍｌの５００ｍＭ  ＥＤＴＡを添加することによって終了させた。ビオチン化ポリ（ｇｌｕ、ｔｙｒ）へのリン酸基転移の量を、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ製のＤｉｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  Ｅｎｈａｎｃｅｄ  Ｌａｎｔｈｈａｎｉｄｅ  Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ  Ｉｍｍｕｎｏ−ａｓｓａｙ（ＤＥＬＦＩＡ）を、製造業者のプロトコールに従って使用して測定した。簡単には、ビオチン化ポリ（ｇｌｙ、ｔｙｒ）を、ストレプトアビジンコーティングしたプレート上に捕捉し、２回洗浄し、次いで、Ｅｕｒｏｐｉｕｍ標識した抗リン酸チロシン抗体と共にインキュベートした。遊離の抗体を６回の洗浄により除去し、Ｅｕｒｏｐｉｕｍを抗体から解離させ、そして、３４０ｎＭの励起波長および６１５ｎＭの放射波長を使用して、Ｅｕｒｏｐｉｕｍ蛍光を測定した。
【０２１７】
【表２−１】
2006519846.tif 000113
【０２１８】
【表２−２】
2006519846.tif 000114
【０２１９】
【表２−３】
2006519846.tif 000115
【０２２０】
【表２−４】
2006519846.tif 000116
【０２２１】
【表２−５】
2006519846.tif 000117
【０２２２】
【表２−６】
2006519846.tif 000118
【０２２３】
【表２−７】
2006519846.tif 000119
【０２２４】
【表２−８】
2006519846.tif 000120
【０２２５】
【表２−９】
2006519846.tif 000121
【０２２６】
【表２−１０】
2006519846.tif 000122
【０２２７】
【表２−１１】
2006519846.tif 000123
【０２２８】
【表２−１２】
2006519846.tif 000124
【０２２９】
【表２−１３】
2006519846.tif 000125
＊「Ａ」は、化合物がインビトロにおいて１０μＭを超えるＩＣ５０を有することを意味し、「Ｂ」は、化合物が、インビトロにおいて１〜１０μＭの間のＩＣ５０を有することを意味し、そして、「Ｃ」は、化合物が、インビトロにおいて１μＭ未満のＩＣ５０を有することを意味する。
【０２３０】
（実施例６：ＺＡＰ−７０媒介性のＬＡＴリン酸化の細胞ベースのアッセイ）
活性型Ｊｕｒｋａｔ  Ｔ細胞中に存在するＺＡＰ−７０チロシンキナーゼ活性を、ＬＡＴのリン酸化状態を評価することによって測定した。ＬＡＴは、全てのＴリンパ球において発現する、パルミトイル化されたｐ３６／３８ｋＤａの原形質膜関連タンパク質であり、これは、活性型のＺＡＰ−７０の生理学的な基質である。Ｊｕｒｋａｔ細胞が、表面抗原レセプターＣＤ３複合体と架橋する抗ＣＤ３モノクローナル抗体により刺激される場合、ＺＡＰ−７０は、活性型になり、ＬＡＴのＴｙｒ−１９１およびＴｙｒ−２２６上の２つのチロシン残基をリン酸化する。従って、抗ＣＤ３刺激したＪｕｒｋａｔ  Ｔ細胞におけるＬＡＴのＴｙｒ−１９１およびＴｙｒ−２２６のリン酸化の評価は、細胞内ＺＡＰ−７０活性の特異的な指標である。従って、ＬＡＴのＴｙｒ−１９１およびＴｙｒ−２２６のリン酸化を阻害する化合物は、首尾よいＺＡＰ−７０チロシンキナーゼ活性の拮抗作用、または、ＺＡＰ−７０経路の上流の活性化を示す。
【０２３１】
１５〜２０×１０６細胞／ｍＬで培養したＪｕｒｋａｔ細胞（ＡＴＣＣ）を、阻害化合物またはキャリア（ＤＭＳＯ）と共に、３７℃にて１５分間事前にインキュベートし、次いで、１ｍｇ／ｍＬの最終濃度の抗ＣＤ３モノクローナル抗体（ＵＣＨＴ−１またはＯＫＴ−３；Ｅ−Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）を添加することにより、５分間刺激する。次いで、この細胞を、界面活性剤ベースの緩衝液により溶解し、そして、抽出物を、市販のリン酸チロシン特異的モノクローナル抗体（４Ｇ１０；Ｕｐｓｔａｔｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｉｎｃ．）およびプロテインＡ結合体化アガロースビーズを使用する全てのリン酸チロシン含有タンパク質の免疫沈降のために使用する。免疫複合体を洗浄して、非特異的に結合したタンパク質を除去した後、免疫沈降したリン酸チロシンタンパク質を、沸騰および変性によりアガロースビーズから遊離させ、ＳＤＳ−ＰＡＧＥにより分解し、そして、ニトロセルロース膜に移す。次いで、Ｔｙｒ−１９１およびＴｙｒ−２２６でリン酸化されたＬＡＴを、ＬＡＴ上のリン−Ｔｙｒ−１９１またはリン−Ｔｙｒ−２２６のいずれかと特異的に反応する市販のリン特異的抗体（Ｕｐｓｔａｔｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｉｎｃ．）、酵素結合体化二次抗体（西洋ワサビペルオキシダーゼ結合体化ヤギ抗ウサギＩｇＧ抗血清）およびＳｔｏｒｍ  Ｉｍａｇｉｎｇシステム（Ａｍｅｒｓｈａｍ−Ｐｈａｒｍａｃｉａ）を使用する標準的なウェスタンブロッティング技術により検出する。
【０２３２】
阻害を、本明細書中に記載する代表的な化合物を用いて観察した。
【０２３３】
（実施例７：ＩＬ−２阻害細胞ベースのアッセイ）
抗ＣＤ３抗体および抗ＣＤ２８抗体を用いる同時刺激の後に、ＩＬ−２の産生を、Ｊｕｒｋａｔ細胞において測定した。細胞を、抗ＣＤ３抗体で予めコーティングした９６ウェルプレート（ＢＤ  Ｂｉｏｃｏａｔ  Ｔ細胞活性型プレート、抗ヒトＣＤ３プレート＝カタログ番号３５４７２５  ＢＤ  ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅｓ製）において、１×１０５細胞／ウェル（２００μｌ／ウェルの培養）で撒いた。抗ＣＤ２８抗体（ｅＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅ、カタログ番号  １６−０２８９−８５；機能グレード、同時刺激、クローン２８．２）を、２０μｇ／ウェルの最終濃度において、プレートに添加する。細胞を、４８時間インキュベートし、その後、細胞上清の５０μｌのアリコートをＩＬ−２力価測定のために取り除く。ＩＬ−２力価測定を、Ｅｎｄｏｇｅｎ酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）キット（ＰｉｅｒｃｅのＥｎｄｏｇｅｎ、カタログ番号ＥＨ２−ＩＬ２−５）を使用して、製造業者により記載されるように、実施した。簡単には、このアッセイは、ヒトＩＬ−２の捕捉のために、抗ＩＬ−２抗体で予めコーティングされた９６ウェルのマイクタイタープレートから構成される。捕捉されたＩＬ−２を検出するために、ビオチン化した二次抗ＩＬ−２抗体を全てのウェルに添加する。このことにより、任意のＩＬ−２のサンドイッチを生じる（捕捉  ＩＬ−２  Ａｂ  Ｃ  ＩＬ−２  Ｃ  検出  ＩＬ−２−ビオチン  Ａｂ）。一連の洗浄により未結合の抗体を除去した後、ビオチンに対して高い親和性を有する西洋ワサビペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）結合体を添加する。未結合のストレプトアビジン−ＨＲＰを除去し、次いで、ＴＭＢ基質の添加による色素形成反応を介して、結合した酵素標識された抗体を測定し得る。得られた色素形成反応を、Ｈ２ＳＯ４（停止溶液）を使用して停止し、次いで、各ウェルの光学密度を適切な波長において読み取る。基質変換のレベルを、ＩＬ−２の量に比例する吸光度を測定することによって、比色定量的に決定する。
【０２３４】
本明細書中に記載される代表的な化合物は、ＩＬ−２の阻害を実証した。
【０２３５】
要約書、記事、雑誌、刊行物、文書、学術論文、インターネットのウェブサイト、データベース、特許および特許公報を含むがこれらに限定されない、本明細書中に引用される全ての参考文献（印刷物、電子データ、コンピュータ読み取り可能な格納媒体もしくは他の形態のいずれであれ）は、その全体が参考として明白に援用される。
【０２３６】
本発明の多数の実施形態が記載されている。それにもかかわらず、種々の改変が、本発明の精神および範囲から逸脱することなくなされ得ることが理解される。従って、他の実施形態が、添付の特許請求の範囲内である。