【手続補正書】
【提出日】平成19年12月11日(2007.12.11)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）のグルコピラノシロキシ置換芳香族化合物、その互変体、その立体異性体、それらの混合物又はそれらの塩。
【化１】
2007515441.tif 000001
（式中、Ｒ1は、Ｃ2-6アルキニル、テトラヒドロフラン−３−イルオキシ、テトラヒドロピラン−３−イルオキシ、テトラヒドロピラン−４−イルオキシ、テトラヒドロフラニル−Ｃ1-3アルキルオキシ又はテトラヒドロピラニル−Ｃ1-3アルキルオキシを示し、又は、  Ｒ3が、Ｃ2-6アルキニル、テトラヒドロフラン−３−イルオキシ、テトラヒドロピラン−３−イルオキシ、テトラヒドロピラン−４−イルオキシ、テトラヒドロフラニル−Ｃ1-3アルキルオキシ及びテトラヒドロピラニル−Ｃ1-3アルキルオキシからなる群より選ばれる場合、
Ｒ1は、また、さらに水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、Ｃ1-4アルキル、１〜３個のフッ素原子により置換されたメチル基、１〜５個のフッ素原子により置換されたエチル基、Ｃ1-4アルコキシ、１〜３個のフッ素原子により置換されたメトキシ基、１〜５個のフッ素原子により置換されたエトキシ基、水素又はＣ1-3アルコキシ基により置換されたＣ1-4アルキル基、水素又はＣ1-3アルコキシ基により置換されたＣ2-4アルコキシ基、Ｃ2-6
アルケニル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-6シクロアルコキシ、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-3アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ又はシアノであってもよく、及び
Ｒ2は、水素、フッ素、塩素、メチル、１〜３個のフッ素原子で置換されたメチル又はメトキシを示し、及び
Ｒ3は、Ｃ2-6アルキニル、テトラヒドロフラン−３−イルオキシ、テトラヒドロピラン−３−イルオキシ、テトラヒドロピラン−４−イルオキシ、テトラヒドロフラニル−Ｃ1-3アルキルオキシ又はテトラヒドロピラニル−Ｃ1-3アルキルオキシを示し、又は
Ｒ1が、Ｃ2-6アルキニル、テトラヒドロフラン−３−イルオキシ、テトラヒドロピラン−３−イルオキシ、テトラヒドロピラン−４−イルオキシ、テトラヒドロフラニル−Ｃ1-3アルキルオキシ及びテトラヒドロピラニル−Ｃ1-3アルキルオキシからなる群より選ばれる場合、
Ｒ3は、また、さらに水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキリデンメチル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ3-6シクロアルキルオキシ、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-3アルコキシ、アリール、アリール
−Ｃ1-3アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ1-3アルキル、アリールオキシ、アリール−Ｃ1-3アルキルオキシ、１〜３個のフッ素原子により置換されたメチル又はメトキシ基、１〜５個のフッ素原子により置換されたＣ2-4アルキル又はＣ2-4アルコキシ基、シアノ基により置換されたＣ1-4アルキル基、ヒドロキシ又はＣ1-3アルキルオキシにより置換されたＣ1-4アルキル基、シアノ、カルボキシ、Ｃ1-3アルキルカルボニル、アミノカルボニル、（Ｃ1-3アルキルアミノ）カルボニル、ジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノカルボニル、ピロリジン−１−イルカルボニル、ピペリジン−１−イルカルボニル、モルホリン−４−イルカルボニル、ピペラジン−１−イルカルボニル、４−（Ｃ1-3アルキル）−ピペラジン−１−イルカルボニル、ニトロ、アミノ、Ｃ1-3アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノ、（Ｃ1-4アルキル）カルボニルアミノ、Ｃ1-4アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アリール−Ｃ1-3アルキルスルホニルアミノ、Ｃ1-4アルキルスルファニル、Ｃ1-4アルキルスルフィニル、Ｃ1-4アルキルスルホニル、アルキルスルフェニル、アリールスルフィニル又はアリールスルホニルを示し、
Ｒ4及びＲ5は、同一であっても異なっていてもよく、水素、フッ素、塩素、臭素、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシ、１〜３個のフッ素原子により置換されたメチル又はメトキシを示し、及び
Ｒ6、Ｒ7a、Ｒ7b、Ｒ7cは、互いに独立して、水素、（Ｃ1-18アルキル）カルボニル、（Ｃ1-18アルキル）オキシカルボニル、アリールカルボニル及びアリール−（Ｃ1-3アルキル）カルボニルより選ばれ、
上記基の定義において記載されるアリール基は、互いに独立して、Ｒhによりモノ−又はジ置換されていてもよいフェニル又はナフチル基を示し、置換基は、同一であっても異なっていてもよく、及びＲhは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、Ｃ1-3アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、Ｃ1-3アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ又はシアノを示し、
上記基の定義において記載されるヘテロアリール基は、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、ピリジル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル又はイソキノリニル基、
又はピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル又はピリジル基（ここで、１又は２つのメチン基が窒素原子により置換される）、
又はインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル又はイソキノリニル基（ここで１〜３つのメチン基が窒素原子により置換される）を示し、
上記ヘテロアリール基は、Ｒhによりモノ−又はジ置換されていてもよく、置換基は、同一であっても異なっていてもよく、及びＲhは、上記に定義したようなものであり、
他に記載のない限り、上記アルキル基は、直鎖であっても分枝鎖であってもよい）
【請求項２】
式中、Ｒ1がエチニルを示し、又は
Ｒ3が、エチニル、テトラヒドロフラン−３−イルオキシ、テトラヒドロピラン−３−イルオキシ、テトラヒドロピラン−４−イルオキシ、テトラヒドロフラニルメチルオキシ及びテトラヒドロピラニルメチルオキシからなる群より選ばれる場合、
Ｒ1は、また、さらに水素、フッ素、塩素、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ又はシアノであってもよく、及び
Ｒ2は、水素、フッ素又はメチルを示し、
Ｒ3は、エチニル、テトラヒドロフラン−３−イルオキシ、テトラヒドロピラン−３−イルオキシ、テトラヒドロピラン−４−イルオキシ、テトラヒドロフラニルメチルオキシ又はテトラヒドロピラニルメチルオキシを示し、又は
Ｒ1がエチニルを示す場合、
Ｒ3は、また、さらに水素、フッ素、塩素、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、２−シアノ−２−プロピル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、メチルスルファニル、２−メチル−１−プロペン−１−イル、シクロプロピリデンメチル、フェニル、フルオロフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル又はチアジアゾリルを示してもよく、及び
Ｒ4は、水素、フッ素又はメチルを示し、
Ｒ5は、水素を示し、
Ｒ6、Ｒ7a、Ｒ7b、Ｒ7cは、互いに独立して、水素、（Ｃ1-18アルキル）カルボニル、（Ｃ1-18アルキル）オキシカルボニル、アリールカルボニル及びアリール−（Ｃ1-3アルキル）カルボニルより選ばれる、
請求項１に記載の一般式（Ｉ）のグルコピラノシロキシ置換芳香族化合物、その互変体、その立体異性体、それらの混合物又はそれらの塩。
【請求項３】
式中、Ｒ1が、エチニルを示し、又は
Ｒ3が、エチニル及びテトラヒドロフラン−３−イルオキシからなる群より選ばれる場合、
Ｒ1は、また、さらに水素、フッ素、メチル、メトキシ又はシアノを示してもよく、
Ｒ2は、水素又はメチルを示し、
Ｒ3は、エチニル又はテトラヒドロフラン−３−イルオキシを示し、又は
Ｒ1がエチニルである場合、
Ｒ3は、また、さらにメチル、エチル、メトキシ、ジフルオロメチル又はトリフルオロメチルを示してもよく、
Ｒ4は、水素又はフッ素を示し、
Ｒ5は、水素を示し、
Ｒ6、Ｒ7a、Ｒ7b、Ｒ7cは、互いに独立して、水素、（Ｃ1-18アルキル）カルボニル、（Ｃ1-18アルキル）オキシカルボニル、アリールカルボニル及びアリール−（Ｃ1-3アルキル）カルボニルより選ばれる、
請求項１に記載の一般式（Ｉ）のグルコピラノシロキシ置換芳香族化合物、その立体異性体又はそれらの混合物。
【請求項４】
式中、Ｒ6が水素以外の本発明の意味を有し、及び特に、Ｒ6がエトキシカルボニル又はメトキシカルボニルを示す、
（ａ）１−（β−Ｄ−グルコピラノシロキシ）−２−［４−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）ベンジル］−ベンゼン、
（ｂ）１−（β−Ｄ−グルコピラノシロキシ）−２−（４−エチニルベンジル）−ベンゼン
及びそれらの誘導体からなる群より選ばれる請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物、その互変体、その立体異性体又はそれらの混合物。
【請求項５】
無機又は有機酸と請求項１〜４の少なくとも１つに記載の化合物の生理学的に許容可能な塩。
【請求項６】
請求項１〜４の１又は２以上に記載の化合物又は請求項５に記載の生理学的に許容可能な塩を、場合により１又は２以上の不活性キャリア及び／又は希釈剤と一緒に含む医薬組成物。
【請求項７】
ナトリウム−依存性グルコース共輸送体ＳＧＬＴを阻害することにより影響を受け得る疾患又は状況の治療又は予防に適する医薬組成物を製造するための、請求項１〜４の１又は２以上に記載の少なくとも１つの化合物又は請求項５に記載の生理学的に許容可能な塩の使用。
【請求項８】
代謝性疾患の治療又は予防に適する医薬組成物を製造するための、請求項１〜４の１又は２以上の少なくとも１つの化合物又は請求項５に記載の生理学的に許容可能な塩の使用。
【請求項９】
代謝性疾患が、タイプ１及びタイプ２糖尿病、糖尿病の合併症、代謝性アシドーシス又はケトーシス、反応性低血糖症、高インスリン血症、グルコース代謝性疾患、インスリン耐性、代謝症候群、異なる起源の異脂肪血症、アテローム性動脈硬化症及び関連疾患、肥満症、高血圧、慢性心不全、水腫及び高尿酸血症からなる群より選ばれる請求項８に記載の使用。
【請求項１０】
ナトリウム依存性グルコース共輸送体ＳＧＬＴを阻害するための医薬組成物を製造するための、請求項１〜４の少なくとも１つに記載の少なくとも１つの化合物又は請求項５に記載の生理学的に許容可能な塩の使用。
【請求項１１】
膵臓β細胞の退化の予防のための及び／又は膵臓β細胞の機能性を改善及び／又は復元するための医薬組成物を製造するための、請求項１〜４の少なくとも１つに記載の少なくとも１つの化合物又は請求項５に記載の生理学的に許容可能な塩の使用。
【請求項１２】
利尿薬及び／又は降圧剤を製造するための、請求項１〜４の少なくとも１つに記載の少なくとも１つの化合物又は請求項５に記載の生理学的に許容可能な塩の使用。
【請求項１３】
請求項１〜４の少なくとも１つに記載の化合物又は請求項５に記載の生理学的に許容可能な塩を１又は２以上の不活性キャリア及び／又は希釈剤中に非化学的方法により導入することを特徴とする、請求項６に記載の医薬組成物の製造方法。
【請求項１４】
ａ）一般式（Ｉ）（式中、Ｒ6、Ｒ7a、Ｒ7b及びＲ7cは請求項１で定義されたようなものであるが、水素を表さない）の化合物を製造するために、一般式（ＩＩ）：
【化２】
2007515441.tif 000002
（式中、Ｒ6、Ｒ7a、Ｒ7b及びＲ7cが前述に定義したようなものであるが水素を表さず、Ｚ1が脱離基を示す）の化合物を、一般式（ＩＩＩ）：
【化３】
2007515441.tif 000003
（Ｒ1〜Ｒ5は、請求項１において定義したものである）の化合物と反応させ、又は
ｂ）一般式（Ｉ）（式中、Ｒ6、Ｒ7a、Ｒ7b及びＲ7cが水素を表す）の化合物を製造するために、一般式（Ｉ）（Ｒ6及びＲ7a、Ｒ7b、Ｒ7cが前述に定義したようなものであるが、水素を表さない）を加水分解し、及び
所望なら、そのようにして得られた一般式（Ｉ）の化合物（Ｒ6は水素原子を示す）を、一般式（Ｉ）の対応するアシル化合物へのアシル化により転化し、及び／又は
必要なら、上記反応の間に使用された保護基を再び開裂し及び／又は
所望なら、そのようにして得られた一般式（Ｉ）の化合物をその立体異性体にし及び／又は
そのようにして得られた一般式（Ｉ）の化合物を、それらの塩に、特には医薬用途のために生理学的に許容可能なそれらの塩に転化することを特徴とする、
請求項１〜４に記載の一般式（Ｉ）の化合物を製造する方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２６】
ヒトＳＧＬＴ１に対する選択性を測定するために、類似のテストをセットアップし、その中において、ｈＳＧＬＴ２  ｃＤＮＡの代わりにｈＳＧＬＴ１（Genbank Acc. No. NM000343）についてのｃＤＮＡをＣＨＯ−Ｋ１又はＨＥＫ２９３細胞において発現させる。
本発明の一般式（Ｉ）の化合物は、例えば、１０００ｎＭ未満、特には５０ｎＭ未満のＥＣ５０値を有し得る。
ＳＧＬＴ活性を阻害するそれらの能力の観点から、本発明の一般式（Ｉ）の化合物及びそれらの対応する医薬的に許容可能な塩は、理論上、ＳＧＬＴ活性、特にはＳＧＬＴ−２活性の阻害により影響を受け得る全ての状態又は疾患の治療及び／又は予防的治療に適する。従って、本発明の化合物は、特に、疾患、特には代謝性疾患又は状態、例えばタイプ１及びタイプ２の糖尿病、糖尿病の合併症（例えば、網膜症、腎症又は神経障害、糖尿病足、潰瘍、マクロ血管障害）、代謝性アシドーシス又はケトーシス、反応性低血糖症、高インスリン血症、グルコース代謝性疾患、インスリン耐性、代謝症候群、異なる起源の異脂肪血症(dyslipidaemias)、アテローム性動脈硬化症及び関連疾患、肥満症、高血圧、慢性心不全、水腫及び高尿酸血症の予防又は治療に適している。これらの物質は、また、β細胞退化、例えば膵臓β細胞の壊死又はアポトーシスを予防するのに適している。物質は、また、膵臓細胞の機能を改善又は復元するのに適し、及びまた、膵臓β細胞の数及びサイズを上昇させる。本発明の化合物は、また、利尿薬又は降圧剤として使用することができ、及び急性腎不全の予防及び治療に適する。