【手続補正書】
【提出日】平成31年3月14日(2019.3.14)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
５１ｋＤａのＦＫ５０６結合タンパク質（ＦＫＢＰ５タンパク質）の量もしくは活性、またはＦＫＢＰ５タンパク質をコードする遺伝子の発現レベルを、ヒト対象におけるグルココルチコイド受容体アンタゴニスト（ＧＲＡ）に対する生化学的応答を評価するための指標とする方法であって、
ａ）前記対象からの第１の試料中の、ＦＫＢＰ５タンパク質の第１の量もしくは活性、またはＦＫＢＰ５タンパク質をコードする遺伝子の第１の発現レベルが測定され、
ｉ）前記第１の試料は、初代細胞を含み、
ｉｉ）前記第１の試料は、前記ＧＲＡが前記対象に投与される前に得られ；
ｂ）前記対象からの第２の試料中の、ＦＫＢＰ５タンパク質の第２の量もしくは活性、またはＦＫＢＰ５タンパク質をコードする遺伝子の第２の発現レベルが測定され、
ｉ）前記第２の試料は、初代細胞を含み、
ｉｉ）前記第２の試料は、前記ＧＲＡが前記対象に投与された後に得られ；
ｃ）前記第１および第２の量、活性または発現レベルが比較され、
前記第２の試料中の、ＦＫＢＰ５タンパク質の前記量もしくは活性の減少、またはＦＫＢＰ５タンパク質をコードする前記遺伝子の前記発現レベルの減少が、前記ＧＲＡに対する前記生化学的応答を示す、方法。
【請求項２】
前記第１の試料が、前記対象への複数用量のＧＲＡの投与の前に得られ、前記第２の試料が、前記対象への前記複数用量のＧＲＡの投与の後に得られる、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記ａ）および／またはｂ）の測定が、前記試料中のＦＫＢＰ５タンパク質をコードするｍＲＮＡの量を定量するステップを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記ａ）および／またはｂ）の測定が、前記試料中のＦＫＢＰ５タンパク質の前記量を定量するステップを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記測定が、前記試料中のＦＫＢＰ５タンパク質の活性の量を定量するステップを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記試料中のＦＫＢＰ５タンパク質の活性の量を定量するステップが、前記試料中のＦＫＢＰ５タンパク質のペプチジル−プロリル−シス−トランスイソメラーゼ活性を測定するステップを含む、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記試料中のＦＫＢＰ５タンパク質の活性の量を定量するステップが、前記試料中のグルココルチコイド受容体（ＧＲ）と結合しているＦＫＢＰ５タンパク質の量を測定するステップを含む、請求項５に記載の方法。
【請求項８】
前記対象に投与される前記ＧＲＡが、ミフェプリストンを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記対象に投与される前記ＧＲＡが、ミフェプリストンではない、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記対象に投与される前記ＧＲＡが、ヘテロアリール−ケトンＧＲＡを含む、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記第１または第２の試料が、全血またはその画分を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記第１または第２の試料が、鼻粘膜上皮の擦過試料を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
前記患者が、前記グルココルチコイド受容体アンタゴニスト（ＧＲＡ）の投与を必要とする、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
前記患者が、上昇したレベルのコルチゾールを有する、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記患者ががんを有し、前記第１および第２の試料が腫瘍細胞を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
前記第１および第２の試料が、全血またはその画分を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
前記第２の試料中の、ＦＫＢＰ５タンパク質の前記量もしくは活性の減少が検出されない、またはＦＫＢＰ５タンパク質をコードする前記遺伝子の前記発現レベルの減少が検出されないことは、増加させた量のＧＲＡが前記対象に投与されることを示す、請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
ヒト対象から得られた、５１ｋＤａのＦＫ５０６結合タンパク質（ＦＫＢＰ５タンパク質）の量もしくは活性、またはＦＫＢＰ５タンパク質をコードする遺伝子の発現レベルを、前記ヒト対象におけるクッシング症候群の指標とする方法であって、
ａ）前記対象から得られた試料中の、ＦＫＢＰ５タンパク質の量もしくは活性、またはＦＫＢＰ５タンパク質をコードする前記遺伝子の発現レベルが測定され、前記試料は初代細胞を含み；
ｂ）前記量、活性または発現レベルが対照に対して高いことは、前記対象がクッシング症候群に罹患している可能性が高いことを示す、方法。
【請求項１９】
前記測定が、前記試料の前記初代細胞中のＦＫＢＰ５タンパク質をコードするｍＲＮＡの量を定量するステップを含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記測定が、前記試料の前記初代細胞中のＦＫＢＰ５タンパク質の量を定量するステップを含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
前記測定が、前記試料の前記初代細胞中のＦＫＢＰ５タンパク質の活性を定量するステップを含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項２２】
前記試料の前記初代細胞中のＦＫＢＰ５タンパク質の活性を定量するステップが、前記試料の前記初代細胞中の、ＦＫＢＰ５タンパク質のペプチジル−プロリル−シス−トランスイソメラーゼ活性を定量するステップを含む、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記試料の前記初代細胞中のＦＫＢＰ５タンパク質の活性を定量するステップが、前記試料の前記初代細胞中のＧＲと結合しているＦＫＢＰ５タンパク質の量を定量するステップを含む、請求項２１に記載の方法。
【請求項２４】
前記対象から得られる前記試料が、全血またはその画分を含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項２５】
前記対象が、前記試料が前記対象から得られる前に、経蝶形骨洞手術を受けている、請求項１８に記載の方法。
【請求項２６】
ＦＫＢＰ５タンパク質の量もしくは活性、または前記ＦＫＢＰ５タンパク質をコードする遺伝子の発現レベルが対照に対して高いことは、クッシング症候群のための処置が投与されることを示す、請求項１８に記載の方法。
【請求項２７】
前記クッシング症候群のための処置が、グルココルチコイド受容体アンタゴニスト（ＧＲＡ）の投与を含む、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
５１ｋＤａのＦＫ５０６結合タンパク質（ＦＫＢＰ５タンパク質）の量もしくは活性、またはＦＫＢＰ５タンパク質をコードする遺伝子の発現レベルを、ヒト対象における、高コルチゾール血症の処置のための内科的または外科的治療に対する生化学的応答を評価するための指標とする方法であって、
ａ）前記対象からの第１の試料中の、ＦＫＢＰ５タンパク質の第１の量もしくは活性、またはＦＫＢＰ５タンパク質をコードする前記遺伝子の第１の発現レベルが測定され、
ｉ）前記第１の試料は、初代細胞を含み、
ｉｉ）前記第１の試料は、高コルチゾール血症の処置のための前記内科的または外科的治療が前記対象に投与される前に得られ；
ｂ）前記対象からの第２の試料中の、ＦＫＢＰ５タンパク質の第２の量もしくは活性、またはＦＫＢＰ５タンパク質をコードする遺伝子の第２の発現レベルが測定され、
ｉ）前記第２の試料は、初代細胞を含み、
ｉｉ）前記第２の試料が、高コルチゾール血症の処置のための前記内科的または外科的治療が前記対象に投与された後に得られ、；
ｃ）前記第１および第２の量、活性または発現レベルが比較され、
前記第２の試料中の、ＦＫＢＰ５タンパク質の量もしくは活性の減少、または前記ＦＫＢＰ５タンパク質をコードする遺伝子の発現レベルの減少が、高コルチゾール血症の処置のための前記内科的または外科的治療に対する生化学的応答を示す、方法。
【請求項２９】
高コルチゾール血症の処置のための前記内科的または外科的治療が、ステロイド産生の阻害、ＡＣＴＨモジュレーターの投与、ＧＲＡの投与、経蝶形骨洞手術、反復経蝶形骨洞手術、片側副腎摘除術、両側副腎摘除術、放射線治療、非下垂体性ＡＣＴＨ分泌腫瘍の切除、ペプチド受容体放射性核種治療による処置およびこれらの組合せからなる群から選択される、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記ステロイド産生の阻害が、ケトコナゾール、レボケトコナゾール、メチラポン、ＬＣＩ６９９、ミトタン、アミノグルテチミド、エトミデートまたはこれらの組合せの投与を含む、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記ＡＣＴＨモジュレーターの投与が、ドーパミンアゴニスト、ソマトスタチン、ソマトスタチンアナログ、レチノイン酸、Ｒ−ロスコビチンまたはこれらの組合せの投与を含む、請求項２９に記載の方法。
【請求項３２】
前記ドーパミンアゴニストが、ブロモクリプチンおよびカベルゴリンからなる群から選択される、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記第２の試料中、前記ＦＫＢＰ５タンパク質の量もしくは活性の減少が検出されない、または前記ＦＫＢＰ５タンパク質をコードする遺伝子の前記発現レベルの減少が検出されないことは、高コルチゾール血症の処置のための、さらなる内科的または外科的治療が投与されることを示す、請求項２８に記載の方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２４】
先述の発明が、理解の明確性の目的のために例示および例によって詳細に記載されるが、当業者は、添付の特許請求の範囲の範囲内である特定の変化および改変が行われ得ることを理解する。加えて、本明細書中で提供される各参照文献は、各参照文献が参照によって個別に組み込まれたように、全体が同じ範囲で参照によって組み込まれる。本願と本明細書中で提供される参照文献との間にコンフリクトが存在する場合、本願が優先するものとする。
特定の実施形態では、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
ヒト対象におけるグルココルチコイド受容体アンタゴニスト（ＧＲＡ）に対する生化学的応答を評価するための方法であって、
ａ）前記対象からの第１の試料中の、５１ｋＤａのＦＫ５０６結合タンパク質（ＦＫＢＰ５タンパク質）の第１の量もしくは活性、またはＦＫＢＰ５タンパク質をコードする遺伝子の第１の発現レベルを測定するステップであって、
ｉ）前記第１の試料は、初代細胞を含み、
ｉｉ）前記第１の試料は、前記ＧＲＡを前記対象に投与する前に得られる、ステップ；
ｂ）前記対象からの第２の試料中の、ＦＫＢＰ５タンパク質の第２の量もしくは活性、またはＦＫＢＰ５タンパク質をコードする遺伝子の第２の発現レベルを測定するステップであって、
ｉ）前記第２の試料は、初代細胞を含み、
ｉｉ）前記第２の試料は、前記ＧＲＡを前記対象に投与した後に得られる、ステップ；ならびに
ｄ）前記第１および第２の量、活性または発現レベルを比較するステップ
を含み、前記第２の試料中の、ＦＫＢＰ５タンパク質の前記量もしくは活性の減少、またはＦＫＢＰ５タンパク質をコードする前記遺伝子の前記発現レベルの減少が、前記ＧＲＡに対する前記生化学的応答を示す、方法。
（項目２）
前記第１の試料が、複数用量のＧＲＡを前記対象に投与する前に得られ、前記第２の試料が、前記複数用量のＧＲＡを前記対象に投与した後に得られる、項目１に記載の方法。
（項目３）
前記ａ）および／またはｂ）の測定するステップが、前記試料中のＦＫＢＰ５タンパク質をコードするｍＲＮＡの量を定量するステップを含む、項目１に記載の方法。
（項目４）
前記ａ）および／またはｂ）の測定するステップが、前記試料中のＦＫＢＰ５タンパク質の前記量を定量するステップを含む、項目１に記載の方法。
（項目５）
前記測定するステップが、前記試料中のＦＫＢＰ５タンパク質の活性の量を定量するステップを含む、項目１に記載の方法。
（項目６）
前記試料中のＦＫＢＰ５タンパク質の活性の量を定量するステップが、前記試料中のＦＫＢＰ５タンパク質のペプチジル−プロリル−シス−トランスイソメラーゼ活性を測定するステップを含む、項目５に記載の方法。
（項目７）
前記試料中のＦＫＢＰ５タンパク質の活性の量を定量するステップが、前記試料中のグルココルチコイド受容体（ＧＲ）と結合しているＦＫＢＰ５タンパク質の量を測定するステップを含む、項目５に記載の方法。
（項目８）
前記対象に投与される前記ＧＲＡが、ミフェプリストンを含む、項目１に記載の方法。
（項目９）
前記対象に投与される前記ＧＲＡが、ミフェプリストンではない、項目１に記載の方法。
（項目１０）
前記対象に投与される前記ＧＲＡが、ヘテロアリール−ケトンＧＲＡを含む、項目９に記載の方法。
（項目１１）
前記第１または第２の試料が、全血またはその画分を含む、項目１に記載の方法。
（項目１２）
前記第１または第２の試料が、鼻粘膜上皮の擦過試料を含む、項目１に記載の方法。
（項目１３）
前記患者が、前記グルココルチコイド受容体アンタゴニスト（ＧＲＡ）の投与を必要とする、項目１に記載の方法。
（項目１４）
前記患者が、上昇したレベルのコルチゾールを有する、項目１３に記載の方法。
（項目１５）
前記患者ががんを有し、前記第１および第２の試料が腫瘍細胞を含む、項目１に記載の方法。
（項目１６）
前記第１および第２の試料が、全血またはその画分を含む、項目１に記載の方法。
（項目１７）
増加させた量のＧＲＡを、前記第２の試料中の、ＦＫＢＰ５タンパク質の前記量もしくは活性の減少が検出されない、またはＦＫＢＰ５タンパク質をコードする前記遺伝子の前記発現レベルの減少が検出されない前記対象に投与するステップを含む、項目１に記載の方法。
（項目１８）
ヒト対象におけるクッシング症候群を診断するための方法であって、
ａ）前記対象から得られた試料中の、５１ｋＤａのＦＫ５０６結合タンパク質（ＦＫＢＰ５タンパク質）の量もしくは活性、またはＦＫＢＰ５タンパク質をコードする遺伝子の発現レベルを測定するステップであって、前記試料は初代細胞を含む、ステップ；および
ｂ）前記量、活性または発現レベルが対照に対して高い場合に、対象がクッシング症候群に罹患している可能性が高いと同定するステップ
を含む方法。
（項目１９）
前記測定するステップが、前記試料の前記初代細胞中のＦＫＢＰ５タンパク質をコードするｍＲＮＡの量を定量するステップを含む、項目１８に記載の方法。
（項目２０）
前記測定するステップが、前記試料の前記初代細胞中のＦＫＢＰ５タンパク質の量を定量するステップを含む、項目１８に記載の方法。
（項目２１）
前記測定するステップが、前記試料の前記初代細胞中のＦＫＢＰ５タンパク質の活性を定量するステップを含む、項目１８に記載の方法。
（項目２２）
前記試料の前記初代細胞中のＦＫＢＰ５タンパク質の活性を定量するステップが、前記試料の前記初代細胞中の、ＦＫＢＰ５タンパク質のペプチジル−プロリル−シス−トランスイソメラーゼ活性を定量するステップを含む、項目２１に記載の方法。
（項目２３）
前記試料の前記初代細胞中のＦＫＢＰ５タンパク質の活性を定量するステップが、前記試料の前記初代細胞中のＧＲと結合しているＦＫＢＰ５タンパク質の量を定量するステップを含む、項目２１に記載の方法。
（項目２４）
前記対象から得られる前記試料が、全血またはその画分を含む、項目１８に記載の方法。
（項目２５）
前記対象が、前記試料を前記対象から得る前に、経蝶形骨洞手術を受けている、項目１８に記載の方法。
（項目２６）
ＦＫＢＰ５タンパク質の量もしくは活性、または前記ＦＫＢＰ５タンパク質をコードする遺伝子の発現レベルが対照に対して高い場合に、クッシング症候群のための処置を投与するステップを含む、項目１８に記載の方法。
（項目２７）
前記クッシング症候群のための処置を投与するステップが、前記対象にグルココルチコイド受容体アンタゴニスト（ＧＲＡ）を投与することを含む、項目２６に記載の方法。
（項目２８）
ヒト対象における、前記対象に高コルチゾール血症の処置のための内科的または外科的治療を投与すること対する生化学的応答を評価するための方法であって、
ａ）前記対象からの第１の試料中の、５１ｋＤａのＦＫ５０６結合タンパク質（ＦＫＢＰ５タンパク質）の第１の量もしくは活性、またはＦＫＢＰ５タンパク質をコードする遺伝子の第１の発現レベルを測定するステップであって、
ｉ）前記第１の試料は、初代細胞を含み、
ｉｉ）前記第１の試料は、高コルチゾール血症の処置のための前記内科的または外科的治療を前記対象に投与する前に得られる、ステップ；
ｂ）前記対象からの第２の試料中の、ＦＫＢＰ５タンパク質の第２の量もしくは活性、またはＦＫＢＰ５タンパク質をコードする遺伝子の第２の発現レベルを測定するステップであって、
ｉ）前記第２の試料は、初代細胞を含み、
ｉｉ）前記第２の試料が、高コルチゾール血症の処置のための前記内科的または外科的治療を前記対象に投与した後に得られる、ステップ；ならびに
ｄ）前記第１および第２の量、活性または発現レベルを比較するステップ
を含み、前記第２の試料中の、ＦＫＢＰ５タンパク質の量もしくは活性の減少、または前記ＦＫＢＰ５タンパク質をコードする遺伝子の発現レベルの減少が、高コルチゾール血症の処置のための前記内科的または外科的治療に対する生化学的応答を示す、方法。
（項目２９）
高コルチゾール血症の処置のための前記内科的または外科的治療が、ステロイド産生の阻害、ＡＣＴＨモジュレーターの投与、ＧＲＡの投与、経蝶形骨洞手術、反復経蝶形骨洞手術、片側副腎摘除術、両側副腎摘除術、放射線治療、非下垂体性ＡＣＴＨ分泌腫瘍の切除、ペプチド受容体放射性核種治療による処置およびこれらの組合せからなる群から選択される、項目２８に記載の方法。
（項目３０）
前記ステロイド産生の阻害が、ケトコナゾール、レボケトコナゾール、メチラポン、ＬＣＩ６９９、ミトタン、アミノグルテチミド、エトミデートまたはこれらの組合せの投与を含む、項目２９に記載の方法。
（項目３１）
前記ＡＣＴＨモジュレーターの投与が、ドーパミンアゴニスト、ソマトスタチン、ソマトスタチンアナログ、レチノイン酸、Ｒ−ロスコビチンまたはこれらの組合せの投与を含む、項目２９に記載の方法。
（項目３２）
前記ドーパミンアゴニストが、ブロモクリプチンおよびカベルゴリンからなる群から選択される、項目３１に記載の方法。
（項目３３）
前記第２の試料中、前記ＦＫＢＰ５タンパク質の量もしくは活性の減少が検出されない、または前記ＦＫＢＰ５タンパク質をコードする遺伝子の前記発現レベルの減少が検出されない高コルチゾール血症の処置のための、さらなる内科的または外科的治療を投与するステップを含む、項目２８に記載の方法。