【手続補正書】
【提出日】平成20年3月18日(2008.3.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
シヌクレイノパチー被験体を治療するための組成物であって、次式のファルネシル転移酵素阻害剤、あるいはそれらの立体異性体、または薬学的に受容可能な酸または塩基付加塩形態を含有する組成物：
【化１】
2007538004.tif 000001
【請求項２】
前記被験体が、ヒトである、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記ファルネシル転移酵素阻害剤、あるいはそれらの立体異性体、または薬学的に受容可能な酸または塩基付加塩形態の、シヌクレイノパチー被験体を治療するための有効量を含み、前記有効量が前記１日１回から１ヶ月に１回までの投与頻度で、１０ｎｇ／体重１ｋｇ〜１０００ｍｇ／体重１ｋｇとなる請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
さらに、１種以上の非ファルネシル転移酵素阻害剤化合物を含む、請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
各非ファルネシル転移酵素阻害剤化合物が、ドーパミンアゴニスト、ＤＯＰＡ脱炭酸酵素阻害剤、ドーパミン前駆体、モノアミン酸化酵素遮断薬、カテコールＯ−メチル転移酵素阻害剤、抗コリン作動薬、およびＮＭＤＡアンタゴニストからなる群から選択される、請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
各非ファルネシル転移酵素阻害剤化合物が、メマンチン、アリセプト、および他のアセチルコリンエステラーゼ阻害剤からなる群から選択される、請求項４に記載の組成物。
【請求項７】
シヌクレイノパチー被験体を治療するための組成物であって、次式のファルネシル転移酵素阻害剤、あるいはそれらの立体異性体、または薬
学的に受容可能な酸または塩基付加塩形態を含有する組成物：
【化２】
2007538004.tif 000002
式中、点線は、任意で結合を表わす；
Ｘは、酸素または硫黄である；
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜１２アルキル、Ａｒ１、Ａｒ２Ｃ１〜６アルキル、キノリニルＣ１〜６アルキル、ピリジルＣ１〜６アルキル、
ヒドロキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシＣ１〜６アルキル、モノ−またはジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノＣ１〜６アルキル、アミノＣ１〜６アルキル、または次式の基である：−Ａｌｋ１−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９、−Ａｌｋ１−Ｓ（Ｏ）−Ｒ９または−Ａｌｋ１−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ９であって、ここで、Ａｌｋ１は、Ｃ１〜６アルカンジイルであり、
Ｒ９は、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシ、アミノ、Ｃ１〜８アルキルアミノまたは置換Ｃ１〜８アルキルアミノであり、前記置換Ｃ１〜８アルキルアミノは、Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニルで置換されている；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ１６は、それぞれ別個に、水素、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシ、ヒドロキシＣ１〜６アルキルオキシ、Ｃ１〜６アルキルオキシＣ１〜６アルキルオキシ、アミノＣ１〜６アルキルオキシ、モノ−またはジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノＣ１〜６アルキルオキシ、Ａｒ１、Ａｒ２Ｃ１〜６アルキル、Ａｒ２オキシ、Ａｒ２Ｃ１〜６アルキルオキシ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニル、トリハロメチル、トリハロメトキシ、Ｃ２〜６アルケニル、４，４−ジメチルオキサゾリルである；
または隣接位置にあるとき、Ｒ２およびＲ３は、一緒になって、次式の二価の基を形成し得る：
−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−                                    （ａ−１）、
−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−                            （ａ−２）、
−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ−                                   （ａ−３）、
−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−                                （ａ−４）、
−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−                         （ａ−５）、または
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−                            （ａ−６）；
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ別個に、水素、ハロ、Ａｒ１、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、アミノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキルまたはＣ１〜６アルキルＳ（Ｏ）２Ｃ１〜６アルキルである；
Ｒ６およびＲ７は、それぞれ別個に、水素、ハロ、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシ、Ａｒ２オキシ、トリハロメチル、Ｃ１〜６アルキルチオ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノであるか、または
隣接位置にあるとき、Ｒ６およびＲ７は、一緒になって、次式の二価の基を形成し
得る：
−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−                                      （ｃ−１）、または
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−                              （ｃ−２）；
Ｒ８は、水素、Ｃ１〜６アルキル、シアノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１〜６アルキルカルボニルＣ１〜６アルキル、シアノＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニルＣ１〜６アルキル、カルボキシＣ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、アミノＣ１〜６アルキル、モノ−またはジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノＣ１〜６アルキル、イミダゾリル、ハロＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシＣ１〜６アルキル、アミノカルボニルＣ１〜６アルキル、または次式の基である：
−Ｏ−Ｒ１０                                              （ｂ−１）、
−Ｓ−Ｒ１０                                              （ｂ−２）、
−Ｎ−Ｒ１１Ｒ１２                                          （ｂ−３）、
ここで、
Ｒ１０は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ａｒ１、Ａｒ２Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニルＣ１〜６アルキル、または、次式の基：−Ａｌｋ２−ＯＲ１３−もしくは−Ａｌｋ２−ＮＲ１４Ｒ１５である；
Ｒ１１は、水素、Ｃ１〜１２アルキル、Ａｒ１、またはＡｒ２Ｃ１〜６アルキルである；
Ｒ１２は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜１６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、Ａｒ１、Ａｒ２Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボニルＣ１〜６アルキル、天然アミノ酸、Ａｒ１カルボニル、Ａｒ２Ｃ１〜６アルキルカルボニル、アミノカルボニルカルボニル、Ｃ１〜６アルキルオキシＣ１〜６アルキルカルボニル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキルオキシ、アミノカルボニル、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノＣ１〜６アルキルカルボニル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ１〜６アルキルカルボニルアミノ、または次式の基：−Ａｌｋ２−ＯＲ１３もしくは−Ａｌｋ２−ＮＲ１４Ｒ１５である；
ここで、
Ａｌｋ２は、Ｃ１〜６アルカンジイルである；
Ｒ１３は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、Ａｒ１またはＡｒ２Ｃ１〜６アルキルである；
Ｒ１４は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ａｒ１またはＡｒ２Ｃ１〜６アルキルである；
Ｒ１５は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ａｒ１またはＡｒ２Ｃ１〜６アルキルである；
Ｒ１７は、水素、ハロ、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニル、Ａｒ１である；
Ｒ１８は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシまたはハロである；
Ｒ１９は、水素またはＣ１〜６アルキルである；
Ａｒ１は、フェニルまたは置換フェニルであり、前記置換フェニルは、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１〜６アルキルオキシまたはハロで置換されている；そして
Ａｒ２は、フェニルまたは置換フェニルであり、前記置換フェニルは、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１〜６アルキルオキシまたはハロで置換されている。
【請求項８】
前記シヌクレイノパチー被験体が、パーキンソン病、びまん性レヴィー小体病および多系統萎縮症からなる群から選択されるシヌクレイノパチーに罹っている、請求項１または７に記載の組成物。
【請求項９】
Ｘが、酸素である、請求項７に記載の組成物。
【請求項１０】
前記点線が、結合を表わす、請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
Ｒ１が、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシＣ１〜６アルキルまたはモノ−またはジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノＣ１〜６アルキルである、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
Ｒ３が、水素であり、そしてＲ２が、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルキルオキシ、トリハロメトキシまたはヒドロキシＣ１〜６アルキルオキシである、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
Ｒ８が、水素、ヒドロキシ、ハロＣ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、シアノＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニルＣ１〜６アルキル、イミダゾリル、または式−ＮＲ１１Ｒ１２の基であり、ここで、Ｒ１１が、水素またはＣ１〜１２アルキルであり、Ｒ１２が、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシ、Ｃ１〜６アルキルオキシＣ１〜６アルキルカルボニル、ヒドロキシ、または式−Ａｌｋ２−ＯＲ１３の基であり、そしてＲ１３が、水素またはＣ１〜６アルキルである、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
前記化合物が、
６−［アミノ（４−クロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イルメチル］−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン；
４−（３−クロロフェニル）−６−［（４−クロロフェニル）ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン、
６−［（４−クロロフェニル）ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−（３−エトキシフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン；
６−［（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−（３−エトキシフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン  一塩酸塩一水和物；
６−［アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−（３−エトキシフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン、および
６−アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−１−メチル−４−（３−プロピルフェニル）−２（１Ｈ）−キノリノン；
あるいはそれらの立体異性体、またはそれらの薬学的に受容可能な酸または塩基付加塩
である、請求項７に記載の組成物。
【請求項１５】
前記化合物が、
（Ｂ）−６−［アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン
；
またはそれらの薬学的に受容可能な酸付加塩である、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１６】
シヌクレイノパチー被験体を治療するための組成物であって、次式のファルネシル転移酵素阻害剤、あるいはそれらの立体異性体、または薬学的に受容可能な酸または塩基付加塩形態を含有する組成物：
【化３】
2007538004.tif 000003
ここで、点線は、任意で結合を表わす；
Ｘは、酸素または硫黄である；
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜１２アルキル、Ａｒ１、Ａｒ２Ｃ１〜６アルキル、キノリニルＣ１〜６アルキル、ピリジルＣ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシＣ１〜６アルキル、モノ−またはジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノＣ１〜６アルキル、アミノＣ１〜６アルキル、または次式の基：−Ａｌｋ１−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９、−Ａｌｋ１−Ｓ（Ｏ）−Ｒ９もしくは−Ａｌｋ１−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ９であって、ここで、Ａｌｋ１は、Ｃ１〜６アルカンジイルであり、
Ｒ９は、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシ、アミノ、Ｃ１〜８アルキルアミノまたは置換Ｃ１〜８アルキルアミノであり、前記置換Ｃ１〜８アルキルアミノは、Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニルで置換されている；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ１６は、それぞれ別個に、水素、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシ、ヒドロキシＣ１〜６アルキルオキシ、Ｃ１〜６アルキルオキシＣ１〜６アルキルオキシ、アミノＣ１〜６アルキルオキシ、モノ−またはジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノＣ１〜６アルキルオキシ、Ａｒ１、Ａｒ２Ｃ１〜６アルキル、Ａｒ２オキシ、Ａｒ２Ｃ１〜６アルキルオキシ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニル、トリハロメチル、トリハロメトキシ、Ｃ２〜６アルケニル、４，４−ジメチルオキサゾリルである；
または隣接位置にあるとき、Ｒ２およびＲ３は、一緒になって、次式の二価の基を形成し得る：
−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−                                    （ａ−１）、
−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−                            （ａ−２）、
−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ−                                  （ａ−３）、
−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−                                （ａ−４）、
−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−                        （ａ−５）、または
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−                          （ａ−６）；
Ｒ４は、水素またはＣ１〜６アルキルである；
Ｒ５は、水素である；
Ｒ６およびＲ７は、それぞれ別個に、水素、ハロ、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシ、Ａｒ２オキシ、トリハロメチル、Ｃ１〜６アルキルチオ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノであるか、または
隣接位置にあるとき、Ｒ６およびＲ７は、一緒になって、次式の二価の基を形成し得る：
−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−                                  （ｃ−１）、または
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−                          （ｃ−２）；
Ｒ８は、水素、Ｃ１〜６アルキル、シアノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１〜６アルキルカルボニルＣ１〜６アルキル、シアノＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニルＣ１〜６アルキル、カルボキシＣ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、アミノＣ１〜６アルキル、モノ−またはジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノＣ１〜６アルキル、イミダゾリル、ハロＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシＣ１〜６アルキル、アミノカルボニルＣ１〜６アルキル、または次式の基である：
−Ｏ−Ｒ１０                                          （ｂ−１）、
−Ｓ−Ｒ１０                                          （ｂ−２）、
−Ｎ−Ｒ１１Ｒ１２                                      （ｂ−３）、
ここで、
Ｒ１０は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ａｒ１、Ａｒ２Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニルＣ１〜６アルキル、次式の基：−Ａｌｋ２−ＯＲ１３−または−Ａｌｋ２−ＮＲ１４Ｒ１５である；
Ｒ１１は、水素、Ｃ１〜１２アルキル、Ａｒ１またはＡｒ２Ｃ１〜６アルキルである；
Ｒ１２は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜１６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、Ａｒ１、Ａｒ２Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボニルＣ１〜６アルキル、天然アミノ酸、Ａｒ１カルボニル、Ａｒ２Ｃ１〜６アルキルカルボニル、アミノカルボニルカルボニル、Ｃ１〜６アルキルオキシＣ１〜６アルキルカルボニル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキルオキシ、アミノカルボニル、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノＣ１〜６アルキルカルボニル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ１〜６アルキルカルボニルアミノ、または次式の基である：
−Ａｌｋ２−ＯＲ１３または−Ａｌｋ２−ＮＲ１４Ｒ１５；
ここで、
Ａｌｋ２は、Ｃ１〜６アルカンジイルである；
Ｒ１３は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、Ａｒ１またはＡｒ２Ｃ１〜６アルキルである；
Ｒ１４は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ａｒ１またはＡｒ２Ｃ１〜６アルキルである；
Ｒ１５は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ａｒ１またはＡｒ２Ｃ１〜６アルキルである；
Ｒ１７は、水素、ハロ、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニル、Ａｒ１である；
Ｒ１８は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシまたはハロである；
Ｒ１９は、水素またはＣ１〜６アルキルである；
Ａｒ１は、フェニルまたは置換フェニルであり、前記置換フェニルは、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１〜６アルキルオキシまたはハロで置換されている；そして
Ａｒ２は、フェニルまたは置換フェニルであり、前記置換フェニルは、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１〜６アルキルオキシまたはハロで置換されている。
【請求項１７】
前記シヌクレイノパチー被験体が、パーキンソン病、びまん性レヴィー小体病および多系統萎縮症からなる群から選択されるシヌクレイノパチーに罹っている、請求項１６に記載の組成物。
【請求項１８】
Ｘが、酸素である、請求項１６または１７に記載の組成物。
【請求項１９】
Ｒ６が、Ｃ１〜６アルキルまたはハロである；そしてＲ７が、水素である、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２０】
下記式で表される化合物、あるいはそれらの立体異性体、または薬学的に受容可能な酸または塩基付加塩形態：
【化４】
2007538004.tif 000004
式中、
ここで、点線は、任意で結合を表わす；
Ｘは、酸素である；
Ｒ１が、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシＣ１〜６アルキル、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノＣ１〜６アルキル、または式−Ａｌｋ１−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９の基であり、ここで、Ａｌｋ１が、メチレンであり、そしてＲ９が、Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニルで置換されたＣ１〜８アルキルアミノである；
Ｒ２が、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルキルオキシ、トリハロメトキシ、ヒドロキシＣ１〜６アルキルオキシまたはＡｒ１である；
Ａｒ１は、フェニルまたは置換フェニルであり、前記置換フェニルは、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１〜６アルキルオキシまたはハロで置換されている；
Ｒ３が、水素である；
Ｒ４が、前記イミダゾールの３−位にある窒素に結合されたメチルである；
Ｒ５が、水素である；
Ｒ６が、クロロである；
Ｒ７が、水素である；
Ｒ８が、水素、ヒドロキシ、ハロＣ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、シアノＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニルＣ１〜６アルキル、イミダゾリル、または式−ＮＲ１１Ｒ１２の基であり、ここで、Ｒ１１が、水素またはＣ１〜１２アルキルであり、そしてＲ１２が、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシ、Ｃ１〜６アルキルオキシＣ１〜６アルキルカルボニル、または式−Ａｌｋ２−ＯＲ１３の基であり、ここでＡｌｋ２は、Ｃ１〜６アルカンジイルであり、Ｒ１３が、Ｃ１〜６アルキルである；
Ｒ１７が、水素である；
Ｒ１８が、水素である；かつ、
Ｒ１９は、水素またはＣ１〜６アルキルである。
【請求項２１】
以下から選択される、請求項２０に記載の化合物、あるいはそれらの立体異性体、またはそれらの薬学的に受容可能な酸または塩基付加塩：
【化５】
2007538004.tif 000005