(57)【要約】式（Ｉ）2007029847.tif 000022［式中、Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なって、水素原子、低級アルキル基等を表し、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は、同一又は異なって、メチン基又は窒素原子を表し、Ｙ１及びＹ３は、同一又は異なって、単結合、−Ｏ−等を表し、Ｙ２は、低級アルキレン基等を表し、Ｗ１乃至Ｗ４は、同一又は異なって、単結合、メチレン基等を表し、Ｌは、単結合、メチレン基等を表し、Ｚ１及びＺ２は、単結合、Ｃ１−４アルキレン基等を表し、Ａｒ１は、芳香族炭素環等を表し、Ａｒ２は、２環性の芳香族炭素環基等を表す］で表される化合物を提供する。この化合物は、中枢性疾患、循環器系疾患、代謝性疾患用の医薬品として有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
2007029847.tif 000020
［式中、Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なって、水素原子、場合により置換基を有していてもよい低級アルキル基若しくは場合により置換基を有していてもよい低級シクロアルキル基を表し、又はＲ１及びＲ２が一緒になってそれらが結合する窒素原子とともに場合により置換基を有していてもよい脂肪族含窒素複素環を形成し、
Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は、同一又は異なって、場合により置換基を有していてもよいメチン基又は窒素原子を表し、但し、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３のすべてが同時に窒素原子となることは無く、
Ｙ１は、単結合、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｓ−、−ＳＯ−若しくは−ＳＯ２−を表し、
Ｙ２は、場合により置換基を有していてもよい低級アルキレン基、場合により置換基を有していてもよい低級アルケニレン基若しくは場合により置換基を有していてもよい低級シクロアルキレン基を表し、
Ｙ３は、単結合、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｓ−、−ＳＯ−若しくは−ＳＯ２−を表し、
Ｒは、各々独立して、水素原子又は場合により置換基を有していてもよい低級アルキル基を表し、
Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３及びＷ４は、同一又は異なって、単結合、場合により置換基を有していてもよいメチレン基若しくは−Ｏ−を表し、但し、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３及びＷ４のうち連続する２つ以上が同時に−Ｏ−となることはなく、
Ｌは、単結合、場合により置換基を有していてもよいメチレン基若しくは場合により置換基を有していてもよいエチレン基を表し、そしてＬは、Ｚ２、Ｒ１及びＲ１が結合する窒素原子と一緒になって、場合により置換基を有していてもよい脂肪族含窒素複素環を形成してもよく、
Ｚ１及びＺ２は、同一又は異なって、単結合、場合により置換基を有していてもよいＣ１−４アルキレン基若しくは−Ｏ−を表し、
Ａｒ１は、場合により置換基を有していてもよい芳香族炭素環基若しくは場合により置換基を有していてもよい芳香族複素環基を表し、
Ａｒ２は、２価の基であって、場合により置換基を有していてもよい２環性の芳香族炭素環基若しくは場合により置換基を有していてもよい２環性の芳香族複素環基を表す］で表されるピリドン誘導体又は薬学的に許容されうるその塩。
【請求項２】
Ｘ１、Ｘ２及びＸ３が、いずれも場合により置換基を有していてもよいメチン基である請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されうるその塩。
【請求項３】
Ｙ１が、単結合又は−Ｏ−である、請求項１又は請求項２に記載の化合物又は薬学的に許容されうるその塩。
【請求項４】
Ｙ２が、場合により置換基を有していてもよいメチレン基、場合により置換基を有していてもよいエチレン基又は場合により置換基を有していてもよいビニレン基である、請求項１〜３のいずれかの請求項に記載の化合物又は薬学的に許容されうるその塩。
【請求項５】
Ｙ３が、単結合又は−Ｏ−である、請求項１〜４のいずれかの請求項に記載の化合物又は薬学的に許容されうるその塩。
【請求項６】
Ｚ１が、単結合、場合により置換基を有していてもよいメチレン基又は−Ｏ−である、請求項１〜５のいずれかの請求項に記載の化合物又は薬学的に許容されうるその塩。
【請求項７】
Ｌが、単結合、場合により置換基を有していてもよいメチレン基又は場合により置換基を有していてもよいエチレン基である、請求項１〜６のいずれかの請求項に記載の化合物又は薬学的に許容されうるその塩。
【請求項８】
Ｚ２が、単結合又は場合により置換基を有していてもよいメチレン基である、請求項１〜７のいずれかの請求項に記載の化合物又は薬学的に許容されうるその塩。
【請求項９】
Ｌ、Ｚ２及びＲ１が、Ｒ１が結合する窒素原子と一緒になってアゼチジン環、ピロリジン環又はピペリジン環を形成する、請求項１〜６のいずれかの請求項に記載の化合物又は薬学的に許容されうるその塩。
【請求項１０】
Ｒ１及びＲ２が、同一又は異なって、水素原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、イソブチル基及びシクロプロピル基よりなる群から選択される、請求項１〜８のいずれかの請求項に記載の化合物又は薬学的に許容されうるその塩。
【請求項１１】
Ｒ１及びＲ２が一緒になって、それらが結合する窒素原子とともにアゼチジン環、ピロリジン環、モルホリン環、ヘキサメチレンイミン環又はピペリジン環を形成する、請求項１〜８のいずれかの請求項に記載の化合物又は薬学的に許容されうるその塩。
【請求項１２】
Ａｒ１が、場合により置換基を有していてもよいフェニル基、場合により置換基を有していてもよいナフチル基又は場合により置換基を有していてもよいピリジニル基である、請求項１〜１１のいずれかの請求項に記載の化合物又は薬学的に許容されうるその塩。
【請求項１３】
置換基が、フッ素原子、塩素原子、メチル基、エチル基、メトキシ基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメトキシ基及びトリフルオロメトキシ基よりなる群から選択される、請求項１２に記載の化合物又は薬学的に許容されうるその塩。
【請求項１４】
Ａｒ２における２環性の芳香族炭素環又は２環性の芳香族複素環が、ナフタレン、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、キナゾリン、１，５−ナフチリジン、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、インダゾール、ベンズイミダゾール、インドール又はベンゾフランである請求項１〜１３のいずれかの請求項に記載の化合物又は薬学的に許容されうるその塩。
【請求項１５】
Ａｒ２が、下記式
2007029847.tif 000021
よりなる群から選択される、請求項１〜１３のいずれかの請求項に記載の化合物又は薬学的に許容されうるその塩。
【請求項１６】
−Ｗ１−Ｗ２−Ｗ３−Ｗ４−が−Ｏ−ＣＨ２−である、請求項１〜１５のいずれかの請求項に記載の化合物又は薬学的に許容されうるその塩。
【請求項１７】
Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３及びＷ４がすべて単結合である、請求項１〜１５のいずれかの請求項に記載の化合物又は薬学的に許容されうるその塩。
【請求項１８】
式（Ｉ）で表される化合物が、
１−［６−（アゼチジン−１−イルメチル）キノリン−２−イル］−４−（ベンジルオキシ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
４−（ベンジルオキシ）−１−［６−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）−２−ナフチル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
１−［３−（アゼチジン−１−イルメチル）イソキノリン−７−イル］−４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
４−［（４−クロロベンジル）オキシ］−１−｛２−［（メチルアミノ）メチル］キノリン−６−イル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
１−｛２−［（エチルアミノ）メチル］キノリン−６−イル｝−４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−１−｛２−［（プロピルアミノ）メチル］キノリン−６−イル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
４−［（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］−１−｛２−［（プロピルアミノ）メチル］キノリン−６−イル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−１−｛２−［（イソプロピルアミノ）メチル］キノリン−６−イル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
１−［２−（アゼチジン−１−イルメチル）キノリン−６−イル］−４−［（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
４−［（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］−１−［２−（ピロリジン−１−イルメチル）キノリン−６−イル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
４−（ベンジルオキシ）−１−｛２−［２−（プロピルアミノ）エチル］キノリン−６−イル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
４−［（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］−１−｛２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］キノリン−６−イル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
４−［（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］−１−［２−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）キノリン−６−イル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
４−［（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］−１−［２−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）キノリン−６−イル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
４−［（Ｅ）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）ビニル］−１−［２−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）キノキサリン−６−イル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
４−［（４−クロロベンジル）オキシ］−１−［１−メチル−２−（３−ピロリジン−１−イルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
４−［（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］−１−［１−メチル−２−（ピロリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−６−イル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
４−［２−（４−フルオロフェノキシ）エトキシ］−１−｛２−［イソプロピル（メチル）アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
１−［３−（アゼチジン−１−イルメチル）キノリン−７−イル］−４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−１−［２−（ピロリジン−１−イルメチル）キナゾリン−６−イル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
１−［６−（アゼチジン−１−イルメチル）−１，５−ナフチリジン−２−イル］−４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
４−（ベンジルオキシ）−１−［２−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−２Ｈ−インダゾール−６−イル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
４−［（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］−１−［３−メチル−２−（３−ピロリジン−１−イルプロピル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
１−［２−（アゼパン−１−イルメチル）−１−ベンゾフラン−５−イル］−４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２（１Ｈ）−オン及び
４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−１−｛［２−（ピロリジン−１−イルメチル）キノリン−６−イル］メトキシ｝ピリジン−２（１Ｈ）−オンよりなる群から選択される、請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されうるその塩。
【請求項１９】
式（Ｉ）で表される化合物が、１−｛２−［（エチルアミノ）メチル］キノリン−６−イル｝−４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２（１Ｈ）−オンである、請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されうるその塩。
【請求項２０】
式（Ｉ）で表される化合物が、１−［２−（アゼチジン−１−イルメチル）キノリン−６−イル］−４−［（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］ピリジン−２（１Ｈ）−オンである、請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されうるその塩。
【請求項２１】
式（Ｉ）で表される化合物が、４−（ベンジルオキシ）−１−｛２−［２−（プロピルアミノ）エチル］キノリン−６−イル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オンである、請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されうるその塩。
【請求項２２】
式（Ｉ）で表される化合物が、４−［（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］−１−［２−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）キノリン−６−イル］ピリジン−２（１Ｈ）−オンである、請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されうるその塩。
【請求項２３】
式（Ｉ）で表される化合物が、４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−１−｛２−［（プロピルアミノ）メチル］キノリン−６−イル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オンである、請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されうるその塩。
【請求項２４】
式（Ｉ）で表される化合物が、４−［（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］−１−｛２−［（プロピルアミノ）メチル］キノリン−６−イル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オンである、請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されうるその塩。
【請求項２５】
式（Ｉ）で表される化合物が、４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−１−｛２−［（イソプロピルアミノ）メチル］キノリン−６−イル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オンである、請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されうるその塩。
【請求項２６】
請求項１〜２５に記載の化合物又は薬学的に許容されうる塩を有効成分とすることを特徴とするメラニン凝集ホルモン受容体拮抗剤。
【請求項２７】
薬学的に許容される添加剤および有効量の請求項１〜２５に記載の化合物又は薬学的に許容されうるその塩を含む医薬組成物。
【請求項２８】
請求項１〜２５に記載の化合物又は薬学的に許容されうる塩を有効成分として含有する、肥満症、糖尿病、ホルモン分泌異常、高脂血症、痛風、脂肪肝、肝炎及び肝硬変に代表される代謝系疾患；狭心症、急性・うっ血性心不全、心筋梗塞、環状動脈硬化症、高血圧、腎臓病及び電解質異常に代表される循環器系疾患；過食症、情動障害、うつ病、不安、癲癇、譫妄、痴呆、統合失調症、注意欠陥・多動性障害、記憶障害、睡眠障害、認知障害、運動障害、感覚異常、嗅覚障害、モルヒネ耐性、麻薬依存症及びアルコール依存症に代表される中枢及び末梢神経系疾患；不妊症、早産及び性機能障害に代表される生殖系疾患；消化管疾患；呼吸器疾患；癌又は皮膚色素沈着の予防、処置又は治療剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、二環性芳香族置換ピリドン誘導体に関する。この化合物はメラニン凝集ホルモン受容体拮抗物質として作用し、各種の循環器系疾患、神経系疾患、代謝系疾患、生殖系疾患、呼吸器疾患、消化管疾患等の予防、処置又は治療剤として有用である。
【背景技術】
【０００２】
メラニン凝集ホルモン（Ｍｅｌａｎｉｎ  Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｎｇ  Ｈｏｒｍｏｎｅ；以下「ＭＣＨ」と称する）は、１９８３年、川内らにより鮭の下垂体より初めて単離された環状のペプチドホルモン／神経ペプチドである。［Ｎａｔｕｒｅ，Ｖｏｌ．３０５，３２１（１９８３）参照］。魚類では、メラニン細胞刺激ホルモンと機能的に拮抗して、黒色素胞内のメラニン顆粒の凝集を引き起こし、体色の変化に関与することが知られている［Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  Ｃｙｔｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．１２６，１（１９９１）；Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，Ｖｏｌ．５，１２０（１９９４）参照］。また、哺乳動物においては、ＭＣＨを含有するニューロンの細胞体は視床下部外側野および不確帯に局在するが、その神経線維は脳内の非常に広い範囲に投射しており［Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．３１９，２１８（１９９２）参照］、ＭＣＨは生体において種々の中枢機能を司っているものと考えられる。
視床下部外側野は、古くより摂食中枢として知られており、さらに近年、ＭＣＨのエネルギー恒常性制御への関与を示唆する分子生物学的・薬理学的知見が多く蓄積されてきている。すなわち、遺伝的肥満モデル動物であるｏｂ／ｏｂマウス、ｄｂ／ｄｂマウス、Ａｙ／ａマウス、Ｚｕｃｋｅｒ  ｆａｔｔｙラットや絶食したマウスの脳内において、ＭＣＨ前駆体のｍＲＮＡの発現が亢進することが報告されている［Ｎａｔｕｒｅ，Ｖｏｌ．３８０，２４３（１９９６）；Ｄｉａｂｅｔｅｓ，Ｖｏｌ．４７１，２９４（１９９８）；Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｖｏｌ．２６８，８８（２０００）；Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｖｏｌ．９２，４３（２００１）参照］。
ＭＣＨをラットの脳室内に急性投与すると、摂食の亢進が観察され［Ｎａｔｕｒｅ，Ｖｏｌ．３８０，２４３（１９９６）参照］、慢性投与すると、過食を伴って肥満を呈する［Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａ，Ｖｏｌ．９９，３２４０（２００２）参照］。さらに、ＭＣＨ前駆体遺伝子を欠失したマウスでは、野生型マウスに比べて摂食量の低下や体重当たりの酸素消費量の上昇が見られ、体脂肪の減少による低体重が観察されている［Ｎａｔｕｒｅ，Ｖｏｌ．３９６，６７０（１９９８）参照］。
反対に、ＭＣＨ前駆体を過剰に発現するトランスジェニックマウスは、過食を伴う肥満とインスリン抵抗性を呈する［Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ，Ｖｏｌ．１０７，３７９（２００１）参照］。その結果、ＭＣＨは、肥満形成における重要な因子であると共に、肥満をもリスク・ファクターとする代謝異常疾患や呼吸器疾患への関与が示唆される。その他、ＭＣＨには、不安惹起作用、癲癇、記憶・学習、利尿作用、ナトリウム・カリウムの排泄作用、オキシトシン分泌作用や、生殖・性機能への関与などが知られている［Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，Ｖｏｌ．１７，１７１（１９９６）；Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，Ｖｏｌ．１８，１０９５（１９９７）；Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，Ｖｏｌ．１５，７５７（１９９４）；Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．８，５７（１９９６）；Ｃｒｉｔｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ｉｎ  Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．８，２２１（１９９４）参照］。
ＭＣＨは、主として中枢神経系に存在するＭＣＨ受容体を介して多様な薬理作用を惹起する。ＭＣＨの受容体としては、１型受容体（ＭＣＨ−１Ｒ又はＳＬＣ−１）及び２型受容体（ＭＣＨ−２Ｒ又はＳＬＴ）の少なくとも２種類の受容体が知られている［Ｎａｔｕｒｅ，Ｖｏｌ．４００，２６１（１９９９）；Ｎａｔｕｒｅ，Ｖｏｌ．４００，２６５（１９９９）；Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｖｏｌ．２６１，６２２（１９９９）；Ｎａｔｕｒｅ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．１，２６７（１９９９）；ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，Ｖｏｌ．４５７，５２２（１９９９）；Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，ｖｏｌ．２８３，１０１３（２００１）；Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌ．２７６，２０１２５（２００１）；Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａ，Ｖｏｌ．９８，７５６４（２００１）；Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａ，Ｖｏｌ．９８，７５７６（２００１）；Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌ．２７６，３４６６４（２００１）；Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．６０，６３２（２００１）参照］。
なかでも齧歯類に観察される薬理作用は、主としてＭＣＨ−１Ｒを介して惹起される［Ｇｅｎｏｍｉｃｓ，Ｖｏｌ，７９，７８５（２００２）参照］。ＭＣＨ−１Ｒの遺伝子欠損マウスにＭＣＨを慢性投与しても過食及び肥満が観察されないことから、ＭＣＨによるエネルギー代謝制御はＭＣＨ−１Ｒを介して惹起されることが知られている。さらに、ＭＣＨ−１Ｒの欠損は、マウスの活動量を亢進することが知られており［Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａ，Ｖｏｌ．９９，３２４０（２００２）参照］、行動異常を伴う中枢性疾患、例えば、注意欠陥・多動性障害、統合失調症うつ病等のへの関与も強く示唆される［Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  Ｔｏｄａｙ，Ｖｏｌ．６，４３（２０００）；Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，Ｖｏｌ，２４，５２７（２００１）参照］。
また、尋常性白斑患者の血清中にＭＣＨ−１Ｒに対する自己抗体が存在することが報告されている［Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ，Ｖｏｌ，１０９，９２３（２００２）参照］。更に、ある種の癌細胞におけるＭＣＨ−１Ｒの発現が報告されており、ＭＣＨ及びＭＣＨ−１Ｒの生体内の発現部位からして、ＭＣＨの癌、睡眠・覚醒、薬物依存症、消化管疾患への関与も示唆されている［Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｖｏｌ．２８９，４４（２００１）；Ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．６１，３４８（１９９５）；Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．１３７，５６１（１９９６）；Ｔｈｅ  Ｊｏｕｎａｌ  ｏｆ  Ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．４３５，２６（２００１）参照］。
ＭＣＨの機能は、ＭＣＨがＭＣＨ受容体に結合することにより発現される。したがって、ＭＣＨの受容体結合を阻害すれば、ＭＣＨの作用発現を阻止することができる。したがって、ＭＣＨの受容体結合に拮抗する物質は、ＭＣＨが関与する各種疾患、例えば、肥満症、糖尿病、ホルモン分泌異常、高脂血症、痛風、脂肪肝等の代謝系疾患；例えば、狭心症、急性・うっ血性心不全、心筋梗塞、環状動脈硬化症、高血圧、腎臓病、電解質異常等の循環器系疾患；例えば、過食症、情動障害、うつ病、不安、癲癇、譫妄、痴呆、統合失調症、注意欠陥・多動性障害、記憶障害、睡眠障害、認知障害、運動障害、感覚異常、嗅覚障害、モルヒネ耐性、麻薬依存症、アルコール依存症等の中枢及び末梢神経系疾患；例えば、不妊症、早産、性機能障害等の生殖系疾患；その他、消化管疾患、呼吸器疾患、癌又は皮膚色素沈着等の予防、処置又は治療剤として有用であると期待される。
ＭＣＨ受容体拮抗作用をもつ化合物として、例えば、国際公開ＷＯ０１／２１５７７号、ＷＯ０１／８２９２５号、ＷＯ０２／０６２４５号、ＷＯ０２／０２７４４号等には各種化合物が開示されているが、それらはいずれもピリドン環を有するものではない。
ＷＯ０２／８１４５４号（特許文献１）は、抗過血糖症活性を有するピリドン誘導体が開示されている。しかしながら該文献において具体的化合物としては、本発明の式における−Ｙ１−Ｙ２−Ｙ３−の部分が単結合であるに対し、本発明ではＹ１、Ｙ２、Ｙ３のすべてが単結合を取り得ず、特許文献１とは異なるものであり、更に該文献にはＭＣＨ受容体拮抗作用については記載されていない。
また、ＷＯ０３／６８２３０号（特許文献２）には、Ｐ３８ＭＡＰキナーゼ活性をもつピリドン誘導体が開示されている。しかしながら該文献において具体的化合物としては、本発明の式において−Ａｒ２−部分として単環性の置換基が開示されているところ、本発明中、該部分は、二環性の置換基である点で異なり、更に該文献にはＭＣＨ受容体拮抗作用については記載されていない。
【特許文献１】国際公開ＷＯ０２／８１４５４号パンフレット
【特許文献２】国際公開ＷＯ０３／６８２３０号パンフレット
【発明の開示】
【０００３】
本発明者らは、ＭＣＨ受容体拮抗作用をもつ化合物につき鋭意検討を行った結果、ピリドン環のＮ原子にリンカーを介して又は介することなく２環性の芳香族基が結合し、且つ２環性の芳香族基にリンカーを介して特定のアミノ基を有するピリドン誘導体がＭＣＨ受容体拮抗作用を有しており、ＭＣＨ受容体に関連する各種疾患の予防、処置、治療に有効であることを見出し、本発明を完成するに至った。
即ち、本発明は、
（１）  式（Ｉ）
2007029847.tif 000002
［式中、Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なって、水素原子、場合により置換基を有していてもよい低級アルキル基若しくは場合により置換基を有していてもよい低級シクロアルキル基を表し、又はＲ１及びＲ２が一緒になってそれらが結合する窒素原子とともに場合により置換基を有していてもよい脂肪族含窒素複素環を形成し、
Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は、同一又は異なって、場合により置換基を有していてもよいメチン基又は窒素原子を表し、但し、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３のすべてが同時に窒素原子となることは無く、
Ｙ１は、単結合、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｓ−、−ＳＯ−若しくは−ＳＯ２−を表し、
Ｙ２は、場合により置換基を有していてもよい低級アルキレン基、場合により置換基を有していてもよい低級アルケニレン基若しくは場合により置換基を有していてもよい低級シクロアルキレン基を表し、
Ｙ３は、単結合、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｓ−、−ＳＯ−若しくは−ＳＯ２−を表し、
Ｒは、各々独立して、水素原子又は場合により置換基を有していてもよい低級アルキル基を表し、
Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３及びＷ４は、同一又は異なって、単結合、場合により置換基を有していてもよいメチレン基若しくは−Ｏ−を表し、但し、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３及びＷ４のうち連続する２つ以上が同時に−Ｏ−となることはなく、
Ｌは、単結合、場合により置換基を有していてもよいメチレン基若しくは場合により置換基を有していてもよいエチレン基を表し、そしてＬは、Ｚ２、Ｒ１及びＲ１が結合する窒素原子と一緒になって、場合により置換基を有していてもよい脂肪族含窒素複素環を形成してもよく、
Ｚ１及びＺ２は、同一又は異なって、単結合、場合により置換基を有していてもよいＣ１−４アルキレン基若しくは−Ｏ−を表し、
Ａｒ１は、場合により置換基を有していてもよい芳香族炭素環基若しくは場合により置換基を有していてもよい芳香族複素環基を表し、
Ａｒ２は、２価の基であって、場合により置換基を有していてもよい２環性の芳香族炭素環基若しくは場合により置換基を有していてもよい２環性の芳香族複素環基を表す］で表されるピリドン誘導体又は薬学的に許容されうるその塩、を提供する。
更に本発明は、
（２）  （１）に記載の化合物又は薬学的に許容されうるその塩を有効成分とすることを特徴とするメラニン凝集ホルモン受容体拮抗剤、
（３）  薬学的に許容される添加剤および有効量の（１）に記載の化合物又は薬学的に許容されうるその塩を含む医薬組成物、
（４）  （１）に記載の化合物又は薬学的に許容されうるその塩を有効成分として含有することを特徴とする、肥満症、糖尿病、ホルモン分泌異常、高脂血症、痛風、脂肪肝、肝炎及び肝硬変に代表される代謝系疾患；狭心症、急性・うっ血性心不全、心筋梗塞、環状動脈硬化症、高血圧、腎臓病及び電解質異常に代表される循環器系疾患；過食症、情動障害、うつ病、不安、癲癇、譫妄、痴呆、統合失調症、注意欠陥・多動性障害、記憶障害、睡眠障害、認知障害、運動障害、感覚異常、嗅覚障害、モルヒネ耐性、麻薬依存症及びアルコール依存症に代表される中枢及び末梢神経系疾患；不妊症、早産及び性機能障害に代表される生殖系疾患；消化管疾患；呼吸器疾患；癌又は皮膚色素沈着の予防、処置又は治療剤、を提供する。
以下、本発明についてさらに詳細に説明する。
本明細書において、「低級」なる語は、この語が付された基又は化合物の炭素数が６以下、好ましくは４以下であることを意味する。
「低級アルキル基」には、炭素数１〜６の直鎖状又は炭素数３〜６の分岐状のアルキル基が包含され、具体的には、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ−アミル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、１，２−ジメチルプロピル基、１−エチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基、イソヘキシル基、１−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、１−エチルブチル基、１，１，２−トリメチルプロピル基、１，２，２−トリメチルプロピル基、１−エチル−２−メチルプロピル基、１−エチル−１−メチルプロピル基等が挙げられる。
「低級シクロアルキル基」には、炭素数３〜６のシクロアルキル基が包含され、具体的には、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基及びシクロヘキシル基が挙げられる。
「低級アルキレン基」には、炭素数１〜６の直鎖状又は炭素数３〜６の分岐状のアルキレン基が包含され、具体的には、例えば、メチレン基、エチレン基、プロピレン基、ブチレン基、ペンチレン基、ヘキシレン基等が挙げられる。
「低級アルケニレン基」には、鎖中に１個の炭素−炭素二重結合を含む炭素数２〜６の直鎖状又は炭素数３〜６の分岐状のアルケニレン基が包含され、具体的には、例えば、ビニレン基、１−プロペニレン基、２−プロペニレン基、１−ブテニレン基、２−ブテニレン基、３−ブテニレン基、２−ペンテニレン基、３−ペンテニレン基、４−ペンテニレン基、１−ヘキセニレン基、２−ヘキセニレン基、３−ヘキセニレン基、４−ヘキセニレン基、５−ヘキセニレン基等が挙げられる。
「低級シクロアルキレン基」には、炭素数３〜６のシクロアルキレン基が包含され、具体的には、例えば、１，１−シクロプロピレン基、１，２−シクロプロピレン基、１，１−シクロブタニレン基、１，２−シクロブタニレン基、１，３−シクロブタニレン基、１，１−シクロペンテニレン基、１，２−シクロヘキセニレン基、１，３−シクロヘキセニレン基、１，４−シクロヘキセニレン基等が挙げられる。
「場合により置換基を有していてもよい低級アルキル基」、「場合により置換基を有していてもよい低級シクロアルキル基」、「場合により置換基を有していてもよい低級アルキレン基」、「場合により置換基を有していてもよいメチレン基」、「場合により置換基を有していてもよいエチレン基」、「場合により置換基を有していてもよいＣ１−４アルキレン基」、「場合により置換基を有していてもよいビニレン基」、「場合により置換基を有していてもよい低級アルケニレン基」及び「場合により置換基を有していてもよい低級シクロアルキレン基」における置換基としては、グループαよりなる群から選択される置換基が例示され、これらの置換基の１個もしくは複数個により置換されていることができる。
グループαよりなる群から選択される置換基
ハロゲン原子、シアノ基、水酸基、アミノ基、場合によりフッ素原子もしくは水酸基で置換されていてもよい低級アルキル基、モノ低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、場合によりフッ素原子で置換されていてもよい低級アルキルオキシ基、低級アルキルオキシ低級アルキル基、低級アルキルオキシカルボニル基、低級アルキルオキシカルボニルアミノ基、低級アルキルオキシカルボニル（低級アルキル）アミノ基、低級アルキルカルボニル基、低級アルキルカルボニルオキシ基、低級アルキルカルボニルアミノ基、低級アルキルカルボニル（低級アルキル）アミノ基、カルバモイル基、モノ低級アルキルカルバモイル基、ジ低級アルキルカルバモイル基、カルバモイルアミノ基、モノ低級アルキルカルバモイルアミノ基、ジ低級アルキルカルバモイルアミノ基、モノ低級アルキルカルバモイル（低級アルキル）アミノ基、ジ低級アルキルカルバモイル（低級アルキル）アミノ基、カルバモイルオキシ基、モノ低級アルキルカルバモイルオキシ基、ジ低級アルキルカルバモイルオキシ基、低級アルキルスルホニル基、低級アルキルスルホニルアミノ基、低級アルキルスルホニル（低級アルキル）アミノ基、スルファモイル基、モノ低級アルキルスルファモイル基、ジ低級アルキルスルファモイル基、スルファモイルアミノ基、モノ低級アルキルスルファモイルアミノ基、ジ低級アルキルスルファモイルアミノ基、モノ低級アルキルスルファモイル（低級アルキル）アミノ基、ジ低級アルキルスルファモイル（低級アルキル）アミノ基。
「脂肪族含窒素複素環基」には、環員の一部として少なくとも１個、好ましくは１〜３個の窒素原子を含み且つ場合により０〜２個の酸素原子もしくは０〜２個の硫黄原子を含んでいてもよい、３〜７員の単環式もしくは５〜１２員の多環式の飽和もしくは部分的不飽和の複素環式基が包含され、具体的には、例えば、アジリジニル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ホモピペラジニル基、ホモピペリジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロリル基、ヘキサヒドロピロリジニル基、オクタヒドロインドリジニル基、オクタヒドロキノリジニル基、オクタヒドロピリド［２．１−Ｃ］オキサジニル基、２，５，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１．２−ａ］イミダゾリル基等が挙げられる。
「芳香族炭素環基」には、炭素数が６〜１４、好ましくは６〜１０の単環式もしくは多環式の芳香族炭素環式基が包含され、具体的には、例えば、フェニル基、ナフチル基、フェナントリル基等が挙げられる。
「芳香族複素環基」には、環員の一部として窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を少なくとも１個、好ましくは１〜５個含む、５〜６員の単環式もしくは８〜１４員の多環式の複素芳香族環式基が包含され、具体的には、例えば、ピリジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピラジル基、ピラゾリル基、ピロリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、オキサジアゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、チアジアゾリル基、テトラゾリル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、フリル基、チエニル基、インドリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、インダゾリル基、プリニル基、キノリル基、イソキノリル基、フタラジニル基、ナフチリジニル基、キノキサリニル基、キナゾリニル基、シンノリニル基、プテリジニル基、ピリド［３，２−ｂ］ピリジル基等が挙げられる。
「場合により置換基を有していてもよい脂肪族含窒素複素環基」における置換基としては、グループαよりなる群から選択される置換基に加えて、オキソ基、低級シクロアルキル基などが挙げられ、上記の環式基は、これらの置換基の１個もしくは複数個により置換されていることができる。
「場合により置換基を有していてもよい芳香族炭素環基」又は「場合により置換基を有していてもよい芳香族複素環基」における置換基としては、グループαよりなる群から選択される置換基に加えて、低級シクロアルキル基が挙げられ、上記の環式基は、これらの置換基の１個もしくは複数個により置換されていることができる。
「場合により置換基を有していてもよいメチン基」における置換基としては、例えば、ハロゲン原子、場合によりハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基、場合によりハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキルオキシ基などが挙げられる。
Ｒに対して定義されている「場合により置換基を有していてもよい低級アルキル基」における置換基としては、例えば、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、低級ハロアルコキシ基が好適である。
「ハロゲン原子」としてはフッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子が挙げられる。
「オキソ基」は、有機化合物中の炭素原子とともにカルボニル基（Ｃ＝Ｏ）を形成する基（＝Ｏ）を意味する。
「場合によりフッ素原子もしくは水酸基で置換されていてもよい低級アルキル基」には、低級アルキル基又は低級アルキル基の水素原子の一部もしくは全部がフッ素原子もしくは水酸基で置換されている低級アルキル基が包含され、後者のフッ素原子もしくは水酸基で置換されている低級アルキル基としては、例えば、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、２−フルオロエチル基、１，２−ジフルオロエチル基、２−ヒドロキシエチル基、１，２−ジヒドロキシエチル基等が挙げられる。
「場合によりフッ素原子で置換されていてもよい低級アルキルオキシ基」には、酸素原子に低級アルキル基又はフッ素原子で置換されている低級アルキル基が結合した基が包含され、具体的には、低級アルキルオキシ基としてメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基等が挙げられ、また、フッ素原子で置換されている低級アルキルオキシ基として、例えば、フルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、１，２−ジフルオロエトキシ基等が挙げられる。
「モノ低級アルキルアミノ基」は、アミノ基（−ＮＨ２）の水素原子の１つが低級アルキル基と置換した基であり、具体的には、例えば、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ｎ−プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ｎ−ブチルアミノ基、ｓｅｃ−ブチルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ基等が挙げられる。
「ジ低級アルキルアミノ基」は、アミノ基（−ＮＨ２）の２個の水素原子が低級アルキル基と置換した基であり、具体的には、例えば、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、エチルメチルアミノ基、ジ（ｎ−プロピル）アミノ基、メチル（ｎ−プロピル）アミノ基、ジイソプロピルアミノ基等が挙げられる。
「低級アルキルオキシ低級アルキル基」は、低級アルキルオキシ基で置換された低級アルキル基であり、具体的には、例えば、メトキシメチル基、エトキシメチル基、ｎ−プロピルオキシメチル基、イソプロピルオキシメチル基、１−メトキシエチル基、２−メトキシエチル基等が挙げられる。
「低級アルキルオキシカルボニル基」は、カルボニル基（−ＣＯ−）に低級アルキルオキシ基が結合した基であり、炭素数１〜６のアルキルオキシカルボニル基を包含し、具体的には、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロピルオキシカルボニル基、イソプロピルオキシカルボニル基、ｎ−ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ｎ−ペンチルオキシカルボニル基等が挙げられる。
「低級アルキルオキシカルボニルアミノ基」は、アミノ基（−ＮＨ２）に低級アルキルオキシカルボニル基が結合した基であり、炭素数１〜６のアルキルオキシカルボニルアミノ基を包含し、具体的には、例えば、メトキシカルボニルアミノ基、エトキシカルボニルアミノ基、ｎ−プロピルオキシカルボニルアミノ基、イソプロピルオキシカルボニルアミノ基、ｎ−ブトキシカルボニルアミノ基、イソブトキシカルボニルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ基、ｎ−ペンチルオキシカルボニルアミノ基等が挙げられる。
「低級アルキルオキシカルボニル（低級アルキル）アミノ基」は、モノ低級アルキルアミノ基の窒素原子上の水素原子の代わりに低級アルキルオキシカルボニル基が結合した基であり、具体的には、例えば、メトキシカルボニル（メチル）アミノ基、エトキシカルボニル（メチル）アミノ基、ｎ−プロピルオキシカルボニル（メチル）アミノ基等が挙げられる。
「低級アルキルカルボニル基」は、カルボニル基（−ＣＯ−）に低級アルキル基が結合した基であり、炭素数１〜６のアルキルカルボニル基を包含し、具体的には、例えば、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基等が挙げられる。
「低級アルキルカルボニルオキシ基」は、酸素原子に低級アルキルカルボニル基が結合した基であり、具体的には、例えば、アセトキシ基、プロピオニルオキシ基、バレリルオキシ基、イソバレリルオキシ基、ピバロイルオキシ基等が挙げられる。
「低級アルキルカルボニルアミノ基」は、アミノ基（−ＮＨ２）の水素原子の１つが低級アルキルカルボニル基と置換した基であり、具体的には、例えば、アセトアミド基、プロピオニルアミノ基、イソブチリルアミノ基、バレリルアミノ基、イソバレリルアミノ基、ピバロイルアミノ基等が挙げられる。
「低級アルキルカルボニル（低級アルキル）アミノ基」は、モノ低級アルキルアミノ基の窒素原子上の水素原子が低級アルキルカルボニルと置換した基であり、例えば、メチルカルボニル（メチル）アミノ基、エチルカルボニル（メチル）アミノ基、ｎ−プロピルカルボニル（メチル）アミノ基等が挙げられる。
「モノ低級アルキルカルバモイル基」は、カルバモイル基（−ＣＯＮＨ２）の水素原子の１つが低級アルキル基と置換した基であり、具体的には、例えば、メチルカルバモイル基、エチルカルバモイル基、ｎ−プロピルカルバモイル基、イソプロピルカルバモイル基、ｎ−ブチルカルバモイル基、ｓｅｃ−ブチルカルバモイル基、ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル基等が挙げられる。
「ジ低級アルキルカルバモイル基」は、カルバモイル基（−ＣＯＮＨ２）の２個の水素原子が低級アルキル基と置換した基であり、具体的には、例えば、ジメチルカルバモイル基、ジエチルカルバモイル基、エチルメチルカルバモイル基、ジ（ｎ−プロピル）カルバモイル基、メチル（ｎ−プロピル）カルバモイル基、ジイソプロピルカルバモイル基等が挙げられる。
「モノ低級アルキルカルバモイルアミノ基」は、アミノ基（−ＮＨ２）の水素原子の１つがモノ低級アルキルカルバモイル基と置換した基であり、具体的には、例えば、メチルカルバモイルアミノ基、エチルカルバモイルアミノ基、ｎ−プロピルカルバモイルアミノ基、イソプロピルカルバモイルアミノ基、ｎ−ブチルカルバモイルアミノ基、ｓｅｃ−ブチルカルバモイルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイルアミノ基等が挙げられる。
「ジ低級アルキルカルバモイルアミノ基」は、アミノ基（−ＮＨ２）の水素原子の１つがジ低級アルキルカルバモイル基と置換した基であり、具体的には、例えば、ジメチルカルバモイルアミノ基、ジエチルカルバモイルアミノ基、ジ（ｎ−プロピル）カルバモイルアミノ基、ジイソプロピルカルバモイルアミノ基、ジ（ｎ−ブチル）カルバモイルアミノ基、ジ（ｓｅｃ−ブチル）カルバモイルアミノ基、ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）カルバモイルアミノ基等が挙げられる。
「モノ低級アルキルカルバモイル（低級アルキル）アミノ基」は、モノ低級アルキルアミノ基の窒素原子上の水素原子がモノ低級アルキルカルバモイル基と置換した基であり、具体的には、例えば、モノメチルカルバモイル（メチル）アミノ基、モノエチルカルバモイル（メチル）アミノ基、［モノ（ｎ−プロピル）カルバモイル］（メチル）アミノ基等が挙げられる。
「ジ低級アルキルカルバモイル（低級アルキル）アミノ基」は、モノ低級アルキルアミノ基」の窒素原子上の水素原子がジ低級アルキルカルバモイル基と置換した基であり、具体的には、例えば、ジメチルカルバモイル（メチル）アミノ基、ジエチルカルバモイル（メチル）アミノ基、［ジ（ｎ−プロピル）カルバモイル］（メチル）アミノ基等が挙げられる。
「モノ低級アルキルカルバモイルオキシ基」は、酸素原子にモノ低級アルキルカルバモイル基が結合した基であり、具体的には、例えば、メチルカルバモイルオキシ基、エチルカルバモイルオキシ基、ｎ−プロピルカルバモイルオキシ基、イソプロピルカルバモイルオキシ基、ｎ−ブチルカルバモイルオキシ基、ｓｅｃ−ブチルカルバモイルオキシ基、ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイルオキシ基等が挙げられる。
「ジ低級アルキルカルバモイルオキシ基」は、酸素原子にジ低級アルキルカルバモイル基が結合した基であり、具体的には、例えば、ジメチルカルバモイルオキシ基、ジエチルカルバモイルオキシ基、エチルメチルカルバモイルオキシ基、ジ（ｎ−プロピル）カルバモイルオキシ基、メチル（ｎ−プロピル）カルバモイルオキシ基、ジイソプロピルカルバモイルオキシ基等が挙げられる。
「低級アルキルスルホニル基」は、スルホニル基（−ＳＯ２）に低級アルキル基が結合した基であり、具体的には、例えば、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、ｎ−プロピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、ｎ−ブチルスルホニル基、ｓｅｃ−ブチルスルホニル基、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル基等が挙げられる。
「低級アルキルスルホニルアミノ基」は、アミノ基（−ＮＨ２）の水素原子の１つが低級アルキルスルホニル基と置換した基であり、具体的には、例えば、メチルスルホニルアミノ基、エチルスルホニルアミノ基、ｎ−プロピルスルホニルアミノ基、イソプロピルスルホニルアミノ基、ｎ−ブチルスルホニルアミノ基、ｓｅｃ−ブチルスルホニルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルアミノ基等が挙げられる。
「低級アルキルスルホニル（低級アルキル）アミノ基」は、モノ低級アルキルアミノ基の窒素原子上の水素原子が低級アルキルスルホニル基で置換した基であり、具体的には、例えば、メタンスルホニル基、エタンスルホニル基、ｎ−プロパンスルホニル基、イソプロパンスルホニル基等が挙げられる。
「モノ低級アルキルスルファモイル基」は、スルファモイル基（−ＳＯ２ＮＨ２）の水素原子の１つが低級アルキル基と置換した基であり、具体的には、例えば、モノメチルスルファモイル基、モノエチルスルファモイル基、モノ（ｎ−プロピル）スルファモイル基、モノイソプロピルスルファモイル基、モノ（ｎ−ブチル）スルファモイル基、モノ（ｓｅｃ−ブチル）スルファモイル基、モノ（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル基等が挙げられる。
「ジ低級アルキルスルファモイル基」は、スルファモイル基（−ＳＯ２ＮＨ２）の２個の水素原子がそれぞれ低級アルキル基と置換した基であり、具体的には、例えば、ジメチルスルファモイル基、ジエチルスルファモイル基、ジ（ｎ−プロピル）スルファモイル基、ジイソプロピルスルファモイル基、ジ（ｎ−ブチル）スルファモイル基、ジ（ｓｅｃ−ブチル）スルファモイル基、ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル基等が挙げられる。
「モノ低級アルキルスルファモイルアミノ基」は、アミノ基（−ＮＨ２）の水素原子の１つがモノ低級アルキルスルファモイル基と置換した基であり、具体的には、例えば、（モノメチルスルファモイル）アミノ基、（モノエチルスルファモイル）アミノ基、［モノ（ｎ−プロピル）スルファモイル］アミノ基、（モノイソプロピルスルファモイル）アミノ基、［モノ（ｎ−ブチル）スルファモイル］アミノ基、［（モノｓｅｃ−ブチル）スルファモイル］アミノ基、［モノ（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル］アミノ基等が挙げられる。
「（ジ低級アルキルスルファモイル）アミノ基」は、アミノ基（−ＮＨ２）の水素原子の１つがジ低級アルキルスルファモイル基と置換した基であり、具体的には、例えば、（ジメチルスルファモイル）アミノ基、（ジエチルスルファモイル）アミノ基、（エチルメチルスルファモイル）アミノ基、［ジ（ｎ−プロピル）スルファモイル］アミノ基、［メチル（ｎ−プロピル）スルファモイル］アミノ基、（ジイソプロピルスルファモイル）アミノ基等が挙げられる。
「モノ低級アルキルスルファモイル（低級アルキル）アミノ基」は、モノ低級アルキルアミノ基の窒素原子上の水素原子がモノ低級アルキルスルファモイル基と置換した基であり、具体的には、例えば、モノメチルスルファモイル（メチル）アミノ基、モノエチルスルファモイル（メチル）アミノ基、［モノ（ｎ−プロピル）スルファモイル］（メチル）アミノ基等が挙げられる。
「ジ低級アルキルスルファモイル（低級アルキル）アミノ基」は、モノ低級アルキルアミノ基の窒素原子上の水素原子がジ低級アルキルスルファモイル基と置換した基であり、具体的には、例えば、ジメチルスルファモイル（メチル）アミノ基、ジエチルスルファモイル（メチル）アミノ基、［ジ（ｎ−プロピル）スルファモイル］（メチル）アミノ基等が挙げられる。
２環性の芳香族炭素環としては、ナフタレン環が挙げられる。
２環性の芳香族複素環としては、キノリン環、イソキノリン環、キナゾリン環、シンノリン環、キノキサリン環、１，５−ナフチリジン環、１，８−ナフチリジン環、２，６−ナフチリジン環、１，７−ナフチリジン環、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン環、ベンズイミダゾール環、インダゾール環、インドール環、ベンゾフラン環、ベンゾチオフェン環、ベンゾキサゾール環、ベンゾチアゾール環等が挙げられる。
「場合により置換基を有していてもよい２環性の芳香族炭素環基」又は「場合により置換基を有していてもよい２環性の芳香族複素環基」における置換基としては、例えば、ハロゲン原子、場合によりハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基、場合によりハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキルオキシ基などが挙げられる。
式（Ｉ）で示されるピリドン誘導体の「薬学上許容されうる塩」としては、医薬として許容されうる通常の塩が包含され、式（Ｉ）の化合物のアミノ基における酸付加塩もしくは含窒素複素環における酸付加塩が例示される。
該酸付加塩としては、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、りん酸塩、過塩素酸塩等の無機酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、酒石酸塩、くえん酸塩、アスコルビン酸塩、トリフルオロ酢酸塩等の有機酸塩；メタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩等が挙げられる。
以下、本発明のピリドン誘導体を更に具体的に開示するため、式（Ｉ）において用いられる各種記号につき、具体例を挙げて詳細に説明する。
式（Ｉ）においてＸ１、Ｘ２およびＸ３としては、同一又は異なって、場合により置換基を有していてもよいメチン基又は窒素原子を表し、但し、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３のすべてが同時に窒素原子となることはない。
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３として具体的には、
Ｘ１、Ｘ２及びＸ３のいずれも場合により置換基を有していてもよいメチン基、
Ｘ１及びＸ２が、場合により置換基を有していてもよいメチン基であり、Ｘ３が、窒素原子、
Ｘ１及びＸ３が、場合により置換基を有していてもよいメチン基であり、Ｘ２が、窒素原子、
Ｘ２及びＸ３が、場合により置換基を有していてもよいメチン基であり、Ｘ１が、窒素原子、等が例示され、好ましくは、いずれも場合により置換基を有していてもよいメチン基が挙げられる。
また、”場合により置換基を有していてもよいメチン基”における置換基としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子；メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基等の低級アルキル基が推奨される。
Ｙ１は、単結合、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｓ−、−ＳＯ−若しくは−ＳＯ２−を表し、
Ｙ２は、場合により置換基を有していてもよい低級アルキレン基、場合により置換基を有していてもよい低級アルケニレン基若しくは場合により置換基を有していてもよい低級シクロアルキレン基を表し、
Ｙ３は、単結合、−Ｏ−、ＮＲ−、−Ｓ−、−ＳＯ−若しくは−ＳＯ２−を表し、
Ｒは、各々独立して、水素原子又は場合により置換基を有していてもよい低級アルキル基を表す。
Ｒとしては、水素原子以外に、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｔ−ブチル基等が例示される。
Ｙ１として好ましくは、単結合又は−Ｏ−が例示される。
Ｙ２として好ましくは、場合により置換基を有していてもよいメチレン基、場合により置換基を有していてもよいビニレン基又は場合により置換基を有していてもよいエチレン基等が例示され、特に、未置換のメチレン基、エチレン基、ビニレン基が推奨される。
Ｙ３として好ましくは、単結合又は−Ｏ−が例示される。
−Ｙ１−Ｙ２−Ｙ３の好ましい組み合わせとしては、
−低級アルキレン−Ｏ−、
−低級アルキレン−、
−低級アルケニレン−、
−低級シクロアルキレン−、
−Ｏ−低級アルキレン−Ｏ−等が例示され、より好ましくは、
−ＣＨ２−Ｏ−、
−ＣＨ＝ＣＨ−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、
−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−等が推奨される。
Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３及びＷ４は、同一又は異なって、単結合、場合により置換基を有していてもよいメチレン基又は−Ｏ−を表し、但し、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３及びＷ４のうち連続する２つ以上が同時に−Ｏ−となることはない。
ここで、”連続する２つ以上が同時に−Ｏ−となることはない”とは、例えば、Ｗ１及びＷ２等の連続する２つ以上が、同時に−Ｏ−となることはない、即ち、−Ｗ１−Ｗ２−が、−Ｏ−Ｏ−となることはないことを意味する。
Ｗ１として好ましくは、単結合、−Ｏ−又は場合により置換基を有していてもよいメチレン基が推奨される。
Ｗ２として好ましくは、単結合又は置換基を有していてもよいメチレン基が推奨される。
Ｗ３として好ましくは、単結合が推奨される。
Ｗ４として好ましくは、単結合が推奨される。
−Ｗ１−Ｗ２−Ｗ３−Ｗ４−の組み合わせとして好ましくは、
−単結合−、
−Ｏ−
−Ｏ−ＣＨ２−
−ＣＨ２−
−ＣＨ２−ＣＨ２−
−ＣＨ２−ＣＨＦ−
−ＣＨ２−ＣＦ２−
等が例示され、特に、単結合又は−Ｏ−ＣＨ２−が推奨される。
Ｌは、単結合、場合により置換基を有していてもよいメチレン基又は場合により置換基を有していてもよいエチレン基を表し、そしてＬは、Ｚ２、Ｒ１及びＲ１が結合する窒素原子と一緒になって、場合により置換基を有していてもよい脂肪族含窒素複素環を形成してもよい。
Ｚ１及びＺ２は、同一又は異なって、単結合、−Ｏ−若しくは場合により置換基を有していてもよいＣ１−４アルキレン基を表す。
Ｌとして好ましくは、単結合、場合により置換基を有していてもよいメチレン基又は場合により置換基を有していてもよいエチレン基が例示される。また、メチレン基又はエチレン基に置換してもよい任意の置換基としてメチル基が推奨される。
Ｚ１として好ましくは、単結合、場合により置換基を有していてもよいメチレン基又は−Ｏ−が推奨される。また、メチレン基に置換してもよい任意の置換基としてメチル基が推奨される。
Ｚ２として好ましくは、単結合又は場合により置換基を有していてもよいメチレン基が例示される。また、メチレン基に置換してもよい任意の置換基としてメチル基が推奨される。
−Ｚ１−Ｌ−Ｚ２−の組み合わせとして好ましくは、
−単結合−
−ＣＨ２−
−ＣＨ（ＣＨ３）−
−ＣＨ２−ＣＨ２−
−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−
−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−
−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−
−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、等が例示され、より好ましくは
−ＣＨ２−
−ＣＨ（ＣＨ３）−
−ＣＨ２−ＣＨ２−
−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−
−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−
−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−
−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−等が推奨される。
一方、Ｌが、Ｚ２、Ｒ１及びＲ１が結合する窒素原子と一緒になって、場合により置換基を有していてもよい脂肪族含窒素複素環を形成する場合、好ましくは、アゼチジン環、ピロリジン環又はピペリジン環が例示され、これらの環に置換してもよい基としては、メチル基、エチル基、イソプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基等が例示される。
Ｒ１及びＲ２としては、同一又は異なって、水素原子、場合により置換基を有していてもよい低級アルキル基若しくは場合により置換基を有していてもよい低級シクロアルキル基を表し、又はＲ１とＲ２とが一緒になってそれらが結合する窒素原子と共に、場合により置換基を有していてもよい脂肪族含窒素複素環を形成する。
Ｒ１及びＲ２として好ましくは、同一又は異なって、水素原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、イソブチル基、シクロプロピル基等が推奨される。
Ｒ１及びＲ２がそれらが結合する窒素原子と一緒になって形成される、場合により置換基を有していてもよい脂肪族含窒素複素環としては、場合により置換基を有していてもよいアゼチジン環、場合により置換基を有していてもよいピロリジン環、場合により置換基を有していてもよいピペリジン環、場合により置換基を有していてもよいヘキサメチレンイミン環、及び場合により置換基を有していてもよいモルホリン環等が挙げられ、特に、場合により置換基を有していてもよいアゼチジン環、場合により置換基を有していてもよいピロリジン環が推奨される。
これらの”場合により置換基を有していてもよい脂肪族含窒素複素環”における置換基として好ましくは、メチル基、フッ素原子、オキソ基、水酸基、メトキシ基、メトキシメチル基、フルオロメチル基、２−フルオロエトキシ基、ジメチルアミノ基等が例示され、とくにメチル基、水酸基、フッ素原子等が推奨される。
Ａｒ１は、場合により置換基を有していてもよい芳香族炭素環基又は場合により置換基を有していてもよい芳香族複素環基を表す。
Ａｒ１において、”場合により置換基を有していてもよい芳香族炭素環”又は”場合により置換基を有していてもよい芳香族複素環基”における置換基として好ましくは、フッ素原子、塩素原子、メチル基、エチル基、メトキシ基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基等が推奨される。
Ａｒ１としては、フェニル、ナフチル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジル、ピラゾール、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル等が例示され、
特に、場合により置換基を有していてもよいフェニル、場合により置換基を有していてもよいナフチル、場合により置換基を有していてもよいピリジニルが好ましく、より好ましくはフェニル、４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、２−ピリジニル、５−フルオロ−２−ピリジニル、５−クロロ−２−ピリジニル等が推奨される。
Ａｒ２は、２価の基であって、場合により置換基を有していてもよい２環性の芳香族炭素環基又は場合により置換基を有していてもよい２環性の芳香族複素環基を表す。
”場合により置換基を有していてもよい２環性の芳香族炭素環基”又は”場合により置換基を有していてもよい２環性の芳香族複素環基”における置換基として好ましくは、メチル基が例示される。
Ａｒ２における２環性の芳香族炭素環基における芳香族炭素環として具体的には、ナフタレン環が例示され、２環性の芳香族複素環基における芳香族複素環としては、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、シンノリン、キノキサリン、１，５−ナフチリジン、１，８−ナフチリジン、２，６−ナフチリジン、１，７−ナフチリジン、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、ベンズイミダゾール、インダゾール、インドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾキサゾール、ベンゾチアゾール等が例示される。
なかでも、ナフタレン、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、キナゾリン、１，５−ナフチリジン、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、インダゾール、ベンズイミダゾール、インドール、ベンゾフラン等が好ましく、特に、ナフタレン、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、ベンズイミダゾール、インドール、ベンゾフラン等が推奨される。
Ａｒ２として好ましくは、下記式
2007029847.tif 000003
で表されるものが例示され、より好ましくは、
2007029847.tif 000004
等が推奨される。
本発明の化合物としては、例えば以下の表１〜表６に記載のものが例示される。
【表１】
2007029847.tif 000005
【表２】
2007029847.tif 000006
【表３】
2007029847.tif 000007
【表４】
2007029847.tif 000008
【表５】
2007029847.tif 000009
【表６】
2007029847.tif 000010
本発明の化合物として好ましくは、
１−［６−（アゼチジン−１−イルメチル）キノリン−２−イル］−４−（ベンジルオキシ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
４−（ベンジルオキシ）−１−［６−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）−２−ナフチル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
１−［３−（アゼチジン−１−イルメチル）イソキノリン−７−イル］−４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
４−［（４−クロロベンジル）オキシ］−１−｛２−［（メチルアミノ）メチル］キノリン−６−イル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
１−｛２−［（エチルアミノ）メチル］キノリン−６−イル｝−４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−１−｛２−［（プロピルアミノ）メチル］キノリン−６−イル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
４−［（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］−１−｛２−［（プロピルアミノ）メチル］キノリン−６−イル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−１−｛２−［（イソプロピルアミノ）メチル］キノリン−６−イル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
１−［２−（アゼチジン−１−イルメチル）キノリン−６−イル］−４−［（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
４−［（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］−１−［２−（ピロリジン−１−イルメチル）キノリン−６−イル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
４−（ベンジルオキシ）−１−｛２−［２−（プロピルアミノ）エチル］キノリン−６−イル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
４−［（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］−１−｛２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］キノリン−６−イル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
４−［（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］−１−［２−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）キノリン−６−イル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
４−［（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］−１−［２−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）キノリン−６−イル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
４−［（Ｅ）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）ビニル］−１−［２−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）キノキサリン−６−イル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
４−［（４−クロロベンジル）オキシ］−１−［１−メチル−２−（３−ピロリジン−１−イルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
４−［（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］−１−［１−メチル−２−（ピロリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−６−イル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
４−［２−（４−フルオロフェノキシ）エトキシ］−１−｛２−［イソプロピル（メチル）アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
１−［３−（アゼチジン−１−イルメチル）キノリン−７−イル］−４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−１−［２−（ピロリジン−１−イルメチル）キナゾリン−６−イル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
１−［６−（アゼチジン−１−イルメチル）−１，５−ナフチリジン−２−イル］−４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
４−（ベンジルオキシ）−１−［２−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−２Ｈ−インダゾール−６−イル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
４−［（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］−１−［３−メチル−２−（３−ピロリジン−１−イルプロピル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
１−［２−（アゼパン−１−イルメチル）−１−ベンゾフラン−５−イル］−４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２（１Ｈ）−オン、および
４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−１−｛［２−（ピロリジン−１−イルメチル）キノリン−６−イル］メトキシ｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン等が例示され、
より好ましくは、
１−｛２−［（エチルアミノ）メチル］キノリン−６−イル｝−４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
１−［２−（アゼチジン−１−イルメチル）キノリン−６−イル］−４−［（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
４−（ベンジルオキシ）−１−｛２−［２−（プロピルアミノ）エチル］キノリン−６−イル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
４−［（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］−１−［２−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）キノリン−６−イル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−１−｛２−［（プロピルアミノ）メチル］キノリン−６−イル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
４−［（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］−１−｛２−［（プロピルアミノ）メチル］キノリン−６−イル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン、及び
４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−１−｛２−［（イソプロピルアミノ）メチル］キノリン−６−イル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン等が推奨される。
式（Ｉ）で表される化合物の製造方法
式（Ｉ）で表される化合物は以下の方法で合成することが可能であるが、これらに限定されるものではない。
製造方法１
製造方法１は、Ｗ１からＷ４がいずれも単結合である化合物、すなわち式（Ｉａ）で表される化合物の製造方法である。
2007029847.tif 000011
［式中、Ｒ１ｐは、保護されていてもよいＲ１を表し、Ｒ２ｐは、保護されていてもよいＲ２を表し、Ｙ１ｐは、保護されていてもよいＹ１を表し、Ｙ３ｐは、保護されていてもよいＹ３を表し、Ｌｐは、保護されていてもよいＬを表し、Ａｒ１ｐは、保護されていてもよいＡｒ１を表し、Ａｒ２ｐは、保護されていてもよいＡｒ２を表し、Ｅは、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子、（ＨＯ）２−Ｂ−又は（Ｒ’）３Ｓｎを表し、Ｒ’は、炭素数１〜８のアルキル基を表し、Ｒ１、Ｒ２、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｚ１、Ｌ、Ｚ２、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は、前記に同じである。］
式（ＩＩａ）で表される化合物と式（ＩＩＩａ）で表される化合物とを、有機溶媒中、好ましくは塩基の存在下、金属触媒の存在下で縮合し、式（Ｉａｐ）で表される化合物を得る。
式（ＩＩＩａ）で表される化合物の使用量としては、式（ＩＩａ）で表される化合物１モルにつき０．５〜２．０モルが例示され、好ましくは０．５モル〜１．０モルが推奨される。
塩基としては、例えば酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸三カリウム、トリエチルアミン、ピリジン等が例示される。
塩基の使用量としては、式（ＩＩａ）で表される化合物１モルにつき等モル〜過剰モルが例示され、好ましくは１．０モル〜５．０モルが推奨される。
金属触媒としては、銅（０）、塩化銅（Ｉ）、塩化銅（ＩＩ）、臭化銅（Ｉ）、臭化銅（ＩＩ）、ヨウ化銅（Ｉ）、ヨウ化銅（ＩＩ）、酢酸銅（ＩＩ）、酸化銅（Ｉ）、酸化銅（ＩＩ）等が例示され、好ましくは銅（０）、ヨウ化銅（Ｉ）、酢酸銅（ＩＩ）が推奨される。
金属触媒の使用量としては、式（ＩＩａ）で表される化合物１モルに対して０．０１〜過剰モルが例示され、好ましくは０．０５モル〜５モルが推奨される。
有機溶媒としては、１，４−ジオキサン（以下、「ジオキサン」という）、ベンゼン、トルエン、ニトロベンゼン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（以下、「ＤＭＦ」という）、Ｎ−メチルピロリドン（以下、「ＮＭＰ」という）、ジクロロメタン等が例示される。
反応温度としては、０℃〜３００℃が例示され、好ましくは２０℃〜２００℃が推奨され、通常、１時間〜７２時間、好ましくは２時間〜４８時間で反応が完了する。
式（Ｉａｐ）で表される化合物が保護基を有する場合は、該保護基を除去することにより式（Ｉａ）で表される化合物とすることができる。
脱保護の方法は、保護基の種類及び式（Ｉａｐ）で表される化合物の安定性等により異なるが、例えば文献記載の方法［プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｔ．Ｗ．グリーン（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ）著、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ社（１９８１年）参照］又はそれに準じる方法に従って、例えば酸又は塩基を用いる加溶媒分解、即ち、例えば０．０１モル〜大過剰の酸、好ましくはトリフルオロ酢酸（以下、「ＴＦＡ」という）、ギ酸、塩酸等、又は等モル〜大過剰の塩基、好ましくは水酸化カリウム、水酸化カルシウム等を作用させる方法；水素化金属錯体等を用いる化学的還元又はパラジウム−炭素触媒、ラネーニッケル触媒等を用いる接触還元等により行われる。
このようにして得られる式（Ｉａ）で表される化合物は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製することができる（以下の反応において同様である。）
式（ＩＩａ）で表される化合物は、市販の試薬を使用することができるほか、実施例に記載の方法で調製することができる。
又、式（ＩＩＩａ）で表される化合物としては、以下のものが例示され、実施例に記載の方法で調製することができる。
2007029847.tif 000012
製造方法２
製造方法２は、式（Ｉａ）におけるＹ３が酸素原子である化合物、即ち式（Ｉｂ）で表される化合物の製造方法である。
2007029847.tif 000013
［式中、Ｐ１は、水酸基の保護基を表し、Ｊは、脱離基又は水酸基を表し、Ａｒ１ｐ、Ａｒ２ｐ、Ｒ１ｐ、Ｒ２ｐ、Ｒ１、Ｒ２、Ｙ１ｐ、Ｙ１、Ｙ２、Ｚ１、Ｌｐ、Ｌ、Ｚ２、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は、前記に同じである。］
式（ＩＶ）で表される化合物の保護基Ｐ１を除去し、式（ＩＶａ）で表される化合物とし、続いて式（ＩＶａ）で表される化合物と式（Ｖａ）で表される化合物とを縮合し式（Ｉｂｐ）で表される化合物を得る。
保護基Ｐ１の脱保護は、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシスに記載の方法に従って行なうことができる。
Ｐ１としては、後述の保護基を使用することができる。
式（ＩＶａ）で表される化合物と式（Ｖａ）で表される化合物との縮合は、式（Ｖａ）で表される化合物の種類によって異なるが、以下の方法により行なうことができる。
１）Ｊが脱離基である場合
式（ＩＶａ）で表される化合物と式（Ｖａ）で表される化合物とを有機溶媒中、好ましくは塩基の存在下で縮合し、式（Ｉｂｐ）で表される化合物を得る。
式（Ｖａ）で表される化合物の使用量としては、式（ＩＶａ）で表される化合物１モルにつき０．５モル〜過剰モルが例示され、好ましくは０．５モル〜２．０モルが推奨される。
塩基としては、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水素化ナトリウム等が例示され、好ましくは炭酸カリウムが推奨される。
塩基の使用量としては、式（ＩＶａ）で表される化合物１モルにつき０．５モル〜過剰モルが例示され、好ましくは１モル〜１．５モルが推奨される。
有機溶媒としては、例えば塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン、四塩化炭素、ｎ−ヘプタン、ｎ−ヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エチレングリコール、ジメチルエーテル、酢酸メチル、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド等が例示される。
反応温度としては、−２０℃〜２００℃が例示され、好ましくは０℃〜１００℃が推奨され、通常、５分〜７２時間、好ましくは５分〜２４時間で反応が完了する。
２）ＪがＯＨである場合、
式（ＩＶａ）で表される化合物と式（Ｖａ）で表される化合物とを光延反応により縮合し、式（Ｉｂｐ）で表される化合物を得る。
すなわち、反応溶媒中、ジアルキルアゾジカルボキシレート若しくは１，１‘−（アゾジカルボニル）ジアミド等のアゾ化合物及びトリアリールホスフィン若しくはトリアルキルホスフィン等の有機リン化合物の存在下で、式（ＩＶａ）で表される化合物と式（Ｖａ）で表される化合物とを縮合することにより、式（Ｉｂｐ）で表される化合物を得る。
アゾ化合物としては、ジメチルアゾジカルボキシレート、ジエチルアゾジカルボキシレート、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート、ジ−ｔ−ブチルアゾジカルボキシレート、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジド等が例示され、トリアリールホスフィンとしては、トリフェニルホスフィン、トリトリルホスフィン等が例示され、トリアルキルホスフィンとしては、トリエチルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリオクチルホスフィン等が例示される。なかでも、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート及びトリフェニルホスフィンの組み合わせ、又は１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジドとトリブチルホスフィンとの組み合わせが推奨される。
式（Ｖａ）で表される化合物の使用量としては、１モルの式（ＩＶａ）で表される化合物に対し１モル〜１０モルが例示され、好ましくは１モル〜１．５モルが推奨される。
又、アゾ化合物、及び有機リン化合物の使用量としては、１モルの式（ＩＶａ）で表される化合物に対しアゾ化合物１モル〜３モルが例示され、好ましくは１モル〜１．５モルが推奨され、又、１モルの式（ＩＶａ）で表される化合物に対し有機リン化合物１モル〜３モルが例示され、好ましくは１モル〜１．５モルが推奨される。
反応溶媒としては、塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン、四塩化炭素等のハロゲン化炭素類；ｎ−ヘプタン、ｎ−ヘキサン等の脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類；酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル類；アセトニトリル、ＮＭＰ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ等又はこれらの混合溶媒等が例示される。
反応温度としては、０℃〜１００℃が例示され、好ましくは０℃〜５０℃が推奨され、通常、２時間〜２４時間で反応が終了する。
そして、式（Ｉｂｐ）で表される化合物が保護基を有する場合、保護基を脱保護することにより式（Ｉｂ）で表される化合物を得る。
保護基の脱保護は、前記文献記載の方法により行うことができる。
このようにして得られる式（Ｉｂ）で表される化合物は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
尚、式（ＩＶ）で表される化合物は、以下の方法で調製することが可能である。
2007029847.tif 000014
［式中、Ｐ１、Ｅ、Ａｒ２ｐ、Ｒ１ｐ、Ｒ２ｐ、Ｒ１、Ｒ２、Ｚ１、Ｌｐ、Ｌ、Ｚ２、Ａｒ２、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は、前記に同じである。］
即ち、式（ＩＩｂ）で表される化合物と式（ＩＩＩａ）で表される化合物とを製造方法１に準じて反応を行い、式（ＩＶ）で表される化合物を得ることができる。
又、式（ＩＩｂ）で表される化合物は、市販の試薬を利用することができるほか、実施例に記載の方法にて調製することができる。
製造方法３
製造方法３は、式（ＩＩａ）で表される化合物を原料とした、式（Ｉａ）で表される化合物の別途製造方法である。
2007029847.tif 000015
［式中、ＦＧは、アミノ基へ変換可能な官能基を含む側鎖を表し、Ａｒ１ｐ、Ａｒ２ｐ、Ｙ１ｐ、Ｙ２、Ｙ３ｐ、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｚ１、Ｌ、Ｚ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は、前記に同じである］
即ち、式（ＩＩａ）で表される化合物と式（ＩＩＩｂ）で表される化合物とを縮合し、式（ＶＩａ）で表される化合物を得る。続いて、式（ＶＩａ）で表される化合物のＦＧを、アミノ基を含む置換基に変換するものである。
式（ＩＩａ）で表される化合物と式（ＩＩＩｂ）で表される化合物の反応は、製造方法１に準じて行なうことができる。ここで、式（ＩＩＩｂ）で表される化合物としては、例えば以下のものが例示され、実施例に記載の方法で調製可能である。
2007029847.tif 000016
式（ＶＩａ）で表される化合物から式（Ｉａｐ）で表される化合物への反応としては、例えば以下の反応が例示される。
2007029847.tif 000017
［式中、Ａｒ１ｐ、Ｙ１ｐ、Ｙ２、Ｙ３ｐ、Ｒ１ｐ及びＲ２ｐは、前記に同じである］
反応ａ）について
式（ＶＩａ１）で表される化合物を文献公知の方法によりメシル化を行い、続いて得られたメシル体を文献公知の方法によりアルキルアミノ化を行い、目的とする式（Ｉａｐ’）で表される化合物を得る。
反応ｂ）について
式（ＶＩａ２）で表される化合物を二酸化セレンにより酸化し、式（ＶＩａ３）で表される化合物とする。続いて式（ＶＩａ３）で表される化合物を、還元的アミノ化を行い、式（Ｉａｐ’’）で表される化合物とする。
酸化反応は、有機溶媒の存在下で行なわれ、有機溶媒としてはジオキサン、キシレン、酢酸エチル、ベンゼン、ニトロベンゼン、１，２−ジクロロベンゼン、１，２−ジメトキシエタン、酢酸等が例示される。
二酸化セレンの使用量としては、式（ＶＩａ２）で表される化合物１モルにつき等モル〜過剰モルが例示され、好ましくは１．０モル〜１．５モルが推奨される。
反応温度としては２０℃〜３００℃が例示され、好ましくは５０℃〜２００℃が推奨され、通常５分〜７２時間、好ましくは５分〜２４時間で反応が完結する。
続いて、式（ＶＩａ３）で表される化合物を、有機溶媒中、還元剤の存在下、式（Ｖｂ）で表される化合物と縮合（還元的アミノ化）し、式（Ｉａｐ’’）で表される化合物を得る。
式（ＶＩａ３）で表される化合物と式（Ｖｂ）で表される化合物との使用量としては、通常、両者を等モル又はいずれか一方を少過剰モル用いて行われる。
還元剤としては、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、ビスシアノ水素化ホウ素亜鉛、ビスシアノ水素化ホウ素ニッケル等が例示される。
還元剤の使用量としては、式（ＶＩａ３）で表される化合物１モルに対して１モル〜過剰モルが例示され、好ましくは１〜５モルが推奨される。
有機溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類；ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ジオキサン等のエーテル類；塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ＤＭＦ、アセトニトリル等の溶媒、又はその混合溶媒等が挙げられる。
反応温度としては、通常、−２０℃〜１００℃が例示され、好ましくは０℃〜室温が推奨され、また、反応時間としては、通常、５分間〜７日間、好ましくは１時間〜６時間である。
そして、式（Ｉａｐ’）で表される化合物又は式（Ｉａｐ’’）で表される化合物を、必要に応じて脱保護することにより式（Ｉａ）で表される化合物とすることができる。
このようにして得られる式（Ｉａ）で表される化合物は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
製造方法４
製造方法４は、式（ＶＩａ）で表される化合物におけるＹ３＝Ｏである化合物、即ち式（ＶＩｂ）で表される化合物の製造方法である。
2007029847.tif 000018
［式中、Ａｒ１ｐ、Ａｒ２ｐ、ＦＧ、Ｊ、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｙ１ｐ、Ｙ１、Ｙ２、Ｚ１、Ｌ、Ｚ２、Ｒ１及びＲ２は、前記に同じである。］
特開平２−５９５６６号に記載の４−ヒドロキシ−２Ｈ−ピラン−２−オンと式（Ｖｃ）で表される化合物とを、有機溶媒中で縮合し式（ＶＩＩａ）で表される化合物を得る。
４−ヒドロキシ−２Ｈ−ピラン−２−オンの使用量としては式（Ｖｃ）で表される化合物１モルに対し０．５モル〜過剰モルが例示され、好ましくは１モル〜２モルが推奨される。
有機溶媒としては、１−ブタノール、エタノール、ＴＨＦ、ジオキサン、酢酸、無水酢酸、ピリジン等が例示される。
反応温度としては、０℃〜２００℃が例示され、好ましくは０℃〜１５０℃が推奨され、通常、１時間〜７２時間、好ましくは１時間〜２４時間で反応が完結する。
続いて式（ＶＩＩａ）で表される化合物と式（Ｖａ）で表される化合物とを製造方法２に準じて縮合し、式（ＶＩｂ）で表される化合物を得る。そして、式（ＶＩｂ）で表される化合物から式（Ｉｂ）で表される化合物への変換は、製造方法３に準じて行うことができる。
上記反応において、式（Ｖａ）で表される化合物、式（Ｖｂ）で表される化合物及び式（Ｖｃ）で表される化合物は、市販の試薬を使用することができるほか、実施例に記載の方法により調製可能である。
尚、式（Ｉ）で表される化合物において、Ｗ１からＷ４がいずれも単結合ではない化合物についても、製造方法１〜４及び文献公知の方法を組み合わせて容易に調製することができる。
上記反応において、反応物質中に反応に関与しないアミノ基、水酸基、カルボキシル基、オキソ基、カルボニル基等が存在する場合、当該アミノ基、水酸基、カルボキシル基、オキソ基、カルボニル基は、適宜、アミノ基の保護基、水酸基の保護基、カルボキシル基の保護基又はオキソ基若しくはカルボニル基の保護基で保護した後に上記製造方法の各反応を行い、反応後に当該保護基を除去することができる。
保護基の導入／除去の方法は、保護基の種類及び使用する化合物の安定性等により異なるが、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシスに記載の方法に準じて行なうことができる。
ここで、保護基は、アミノ基、イミノ基、水酸基、カルボキシル基、オキソ基に使用することが可能である。
アミノ基及びイミノ基の保護基としては、その機能を有するものであれば特に限定されるものではなく、例えば、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、３，４−ジメトキシベンジル基、ｏ−ニトロベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ベンズヒドリル基、トリチル基等のアラルキル基；ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、ピバロイル基等の低級アルカノイル基；ベンゾイル基；フェニルアセチル基、フェノキシアセチル基等のアリールアルカノイル基；メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロピルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等の低級アルコキシカルボニル基；ベンジルオキシカルボニル基、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基、フェネチルオキシカルボニル基等のアラルキルオキシカルボニル基；トリメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基等の低級アルキルシリル基；テトラヒドロピラニル基；トリメチルシリルエトキシメチル基；メチルスルホニル基、エチルスルホニル基等の低級アルキルスルホニル基；ベンゼンスルホニル基、トルエンスルホニル基等のアリールスルホニル基等が挙げられ、特に、アセチル基、ベンゾイル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、トリメチルシリルエトキシメチル基、メチルスルホニル基等が好ましい。
水酸基の保護基としては、その機能を有するものであれば特に限定されるものではなく、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等の低級アルキル基；トリメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基等の低級アルキルシリル基；メトキシメチル基、２−メトキシエトキシメチル基等の低級アルコキシメチル基；テトラヒドロピラニル基；トリメチルシリルエトキシメチル基；ベンジル基、ｐ−フルオロベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、２，３−ジメトキシベンジル基、ｏ−ニトロベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、トリチル基等のアラルキル基；ホルミル基、アセチル基等のアシル基等が挙げられ、特に、メチル基、メトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基、トリチル基、トリメチルシリルエトキシメチル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、アセチル基等が好ましい。
カルボキシル基の保護基としては、その機能を有するものであれば特に限定されるものではなく、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等の低級アルキル基；２，２，２−トリクロロエチル基等のハロ低級アルキル基；２−プロペニル基等の低級アルケニル基；ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ベンズヒドリル基、トリチル基等のアラルキル基等が挙げられ、特に、メチル基、エチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、２−プロペニル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ベンズヒドリル基等が好ましい。
オキソ基及びカルボニル基の保護基としては、その機能を有するものであれば特に限定されるものではなく、例えば、エチレンケタール、トリメチレンケタール、ジメチルケタール等のアセタール、ケタール等が挙げられる。
かくして得られる式（Ｉ）で表される化合物は、通常の分離手段、例えば、溶媒抽出、再結晶、カラムクロマトグラフィー、分取薄層クロマトグラフィー等により容易に単離精製することができる。
これらの化合物は、常法により医薬として許容されうる塩又はエステルとすることができ、また逆に、塩又はエステルから遊離化合物への変換も常法に従って行うことができる。
本発明の化合物のＭＣＨ受容体拮抗物質としての作用は、例えば以下に述べる薬理試験例により証明される。
薬理試験例：ＭＣＨ結合阻害試験
ヒトＭＣＨ−１ＲをコードするｃＤＮＡ配列［ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，Ｖｏｌ．３９８，２５３（１９９６）；Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ  ｅｔ  Ｂｉｏｐｈｉｓｉｃａ  Ａｃｔａ，Ｖｏｌ．１４０１，２１６（１９９８）］を、プラスミドベクターｐＥＦ／ｍｙｃ／ｃｙｔｏ（インビトロジェン社製）にクローニングした。得られた発現ベクターをリポフェクトアミン・プラス試薬（ライフ・テクノロジー社製）を用いて宿主細胞ＣＨＯ−Ｋ１（アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション）にトランスフェクトし、ＭＣＨ−１Ｒ発現細胞を得た。
このＭＣＨ−１Ｒを発現させた細胞から調製した膜標品を被検化合物及び５０ｐＭの［１２５Ｉ］ＭＣＨ（ＮＥＮ社製）とともに、アッセイ緩衝液（１０ｍＭ塩化マグネシウム、２ｍＭ  エチレンジアミン四酢酸、０．０１％バシトラシン及び０．２％  ウシ血清アルブミンを含む５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ緩衝液、ｐＨ７．４）中で２５℃、１時間インキュベーションした後、グラスフィルターＧＦ／Ｃ（ワットマン社製）にて濾過した。グラスフィルターを１０ｍＭ  塩化マグネシウム、２ｍＭ  エチレンジアミン四酢酸及び０．０４％  Ｔｗｅｅｎ−２０を含む５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ緩衝液、ｐＨ７．４にて洗浄後、グラスフィルター上の放射活性を求めた。非特異的結合は１μＭ  ヒトＭＣＨ存在下で測定し、特異的［１２５Ｉ］ＭＣＨ結合に対する被験化合物の５０％阻害濃度（ＩＣ５０値）を求めた。その結果を表７に示す。
【表７】
2007029847.tif 000019
上記のとおり、本発明の化合物は、ＭＣＨ−１Ｒに対するＭＣＨの結合を強力に阻害し、ＭＣＨ−１Ｒ拮抗剤としての優れた作用を示した。
したがって、本発明の化合物は、ＭＣＨが関与する各種疾患、例えば、肥満症、糖尿病、ホルモン分泌異常、高脂血症、痛風、脂肪肝等の代謝系疾患；例えば、狭心症、急性・うっ血性心不全、心筋梗塞、環状動脈硬化症、高血圧、腎臓病、電解質異常等の循環器系疾患；例えば、過食症、情動障害、うつ病、不安、癲癇、譫妄、痴呆、統合失調症、注意欠陥・多動性障害、記憶障害、睡眠障害、認知障害、運動障害、感覚異常、嗅覚障害、モルヒネ耐性、麻薬依存症、アルコール依存症等の中枢及び末梢神経系疾患；例えば、不妊症、早産、性機能障害等の生殖系疾患；その他、消化管疾患；呼吸器疾患、癌又は皮膚色素沈着の予防、処置又は治療剤として有用である。
式（Ｉ）で表される化合物を含んで成る医薬組成物
本発明の化合物は、経口又は非経口投与することができ、その投与に適する形態に製剤化することにより、上記の如き疾患の予防、処置又は治療のための医薬組成物として使用することができる。
本発明の化合物は、実際に臨床的に使用する場合、通常、その投与形態に合わせて薬学的に許容されうる添加剤と共に各種剤形に製剤化した後投与することができる。その際の添加剤としては、製剤分野において通常用いられる各種の添加剤を使用することができ、具体的には例えば、ゼラチン、乳糖、白糖、酸化チタン、デンプン、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、トウモロコシデンプン、マイクロクリスタリンワックス、白色ワセリン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、無水りん酸カルシウム、クエン酸、クエン酸三ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ソルビトール、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリソルベート、ショ糖脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン、硬化ヒマシ油、ポリビニルピロリドン、ステアリン酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸、タルク、植物油、ベンジルアルコール、アラビアゴム、プロピレングリコール、ポリアルキレングリコール、シクロデキストリン又はヒドロキシプロピルシクロデキストリン等が挙げられる。
これらの添加剤を用いて製剤化される剤形としては、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、坐剤等の固形製剤；例えばシロップ剤、エリキシル剤、注射剤等の液体製剤等が挙げられ、これらは、製剤分野における通常の方法に従って調製することができる。なお、液体製剤としては、用時に水又は他の適当な媒体に溶解又は懸濁させる形であってもよい。また、特に注射剤の場合、必要に応じて生理食塩水又はブドウ糖液に溶解又は懸濁させてもよく、更に緩衝剤や保存剤を添加してもよい。
これらの製剤は、本発明の化合物を、医薬組成物を基準にして１〜１００重量％、好ましくは１〜６０重量％の割合で含有することができる。これらの製剤は、さらに、治療上有効な他の化合物を含んでいてもよい。
本発明の化合物を上記の如き疾患の予防、処置又は治療のために使用する場合の投与量及び投与回数は、患者の性別、年齢、体重、症状の程度及び目的とする治療効果の種類や範囲等により変えることができるが、一般には、経口投与の場合、投与量は、通常、１日あたり体重１ｋｇにつき０．００１から５０ｍｇであり、単回または複数回で投与することができる。投与量は、１日あたり約０．０１から約２５ｍｇ／ｋｇであるのが好ましく、１日あたり約０．０５から約１０ｍｇ／ｋｇであるのがより好ましい。
本発明の化合物は、コンビネーション療法として、高血圧、肥満に関連する高血圧、高血圧関連疾病、心臓肥大、左心室肥大、代謝性疾患、肥満、肥満関連疾病等に有効な薬剤（以下、「併用薬剤」という）と組み合わせて使用することができる。かかる薬剤は、上記疾病の予防、処置又は治療において、同時に、別々に、又は順次に投与することが可能である。本発明の化合物を１又は２以上の併用薬剤と同時に使用する場合、単一の投与形態である医薬組成物とすることができる。しかしながら、コンビネーション療法においては、本発明の化合物を含む組成物と併用薬剤とを、投与対象に対し、異なった包装として、同時に、別々に、または順次に投与してもよい。それらは、時間差をおいて投与してもよい。
併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせ等により適宜選択することができる。併用薬剤の投与形態は、特に限定されず、投与時に、本発明の化合物と併用薬剤とが組み合わされていればよい。
その投与形態としては、例えば、１）本発明の化合物と併用薬剤とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、２）本発明の化合物と併用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与、３）本発明の化合物と併用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、４）本発明の化合物と併用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、５）本発明の化合物と併用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、本発明の化合物、併用薬剤の順序での投与、あるいは逆の順序での投与）等が挙げられる。本発明の化合物と併用薬剤との使用割合は、投与対象、投与ルート、疾患等に応じて適宜選択することができる。
本発明で用いられる併用薬剤としては、例えば、糖尿病治療薬、高脂血症治療薬、高血圧治療薬、抗肥満薬等が挙げられる。これらの併用薬剤は、２種以上を適宜の割合で組み合わせて用いてもよい。
上記糖尿病治療薬としては、例えば、１）グリダゾン類（ｇｌｉｔａｚｏｎｅｓ）［例えばシグリダゾン（ｃｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ダルグリダゾン（ｄａｒｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、エングリダゾン（ｅｎｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、イサグリダゾン（ｉｓａｇｌｉｔａｚｏｎｅ）（ＭＣＣ−５５５）等］、ピオグリタゾン（ｐｉｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ロシグリダゾン（ｒｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、トログリタゾン（ｔｒｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ＢＲＬ４９６５３、ＣＬＸ−０９２１、５−ＢＴＺＤ、ＧＷ−０２０７、ＬＧ−１００６４１、ＬＹ−３００５１２等のＰＰＡＲγアゴニスト；２）メトホルミン（ｍｅｔｆｏｒｍｉｎ）、ブホルミン（ｂｕｆｏｒｍｉｎ）、フェンホルミン（ｐｈｅｎｆｏｒｍｉｎ）等のビグアナイド剤；３）プロテインチロシンホスファターゼ−１Ｂ阻害剤；４）アセトヘキサミド、クロルプロパミド、ジアビネス（ｄｉａｂｉｎｅｓｅ）、グリベンクラミド（ｇｌｉｂｅｎｃｌａｍｉｄｅ）、グリピジド（ｇｌｉｐｉｚｉｄｅ）、グリブリド（ｇｌｙｂｕｒｉｄｅ）、グリメピリド（ｇｌｉｍｅｐｉｒｉｄｅ）、グリクラジド（ｇｌｉｃｌａｚｉｄｅ）、グリペンジド（ｇｌｉｐｅｎｔｉｄｅ）、グリキドン（ｇｌｉｑｕｉｄｏｎｅ）、グリソラミド（ｇｌｉｓｏｌａｍｉｄｅ）、トラザミド、トルブタミド等のスルホニルウレア；５）レパグリニド（ｒｅｐａｇｌｉｎｉｄｅ）、ナテグリニド（ｎａｔｅｇｌｉｎｉｄｅ）等のメグリチニド（ｍｅｇｌｉｔｉｎｉｄｅｓ）類；６）アカルボース（ａｃａｒｂｏｓｅ）、アジポシン（ａｄｉｐｏｓｉｎｅ）、カミグリボース（ｃａｍｉｇｌｉｂｏｓｅ）、エミグリテート（ｅｍｉｇｌｉｔａｔｅ）、ミグリトール（ｍｉｇｌｉｔｏｌ）、ボグリボース（ｖｏｇｌｉｂｏｓｅ）、プラジミシン−Ｑ（ｐｒａｄｉｍｉｃｉｎ−Ｑ）、サルボスタチン（ｓａｌｂｏｓｔａｔｉｎ）、ＣＫＤ−７１１、ＭＤＬ−２５，６７３、ＭＤＬ−７３，９４５、ＭＯＲ１４等のα−グルコシドヒドロキシラーゼ阻害薬；７）テンダミスタット（ｔｅｎｄａｍｉｓｔａｔ）、トレスタチン（ｔｒｅｓｔａｔｉｎ）、Ａｌ  ３６８８等のα−アミラーゼ阻害剤；８）リノグリリド（ｌｉｎｏｇｌｉｒｉｄｅ）、Ａ−４１６６等のインスリン分泌促進剤；９）クロモキシル（ｃｌｏｍｏｘｉｒ）、エトモキシル（ｅｔｏｍｏｘｉｒ）等の脂肪酸酸化抑制剤；１０）ミダグリゾール（ｍｉｄａｇｌｉｚｏｌｅ）、イサグリドール（ｉｓａｇｌｉｄｏｌｅ）、デリグリドール（ｄｅｒｉｇｌｉｄｏｌｅ）、イダゾキサン（ｉｄａｚｏｘａｎ）、エラロキサン（ｅａｒｏｘａｎ）、フルパロキサン（ｆｌｕｐａｒｏｘａｎ）等のＡ２アンタゴニスト；１１）ビオタ（ｂｉｏｔａ）、ＬＰ−１００、ノバラピド、ｉｎｓｕｌｉｎｄｅｔｅｍｉｒ、ｉｎｓｕｌｉｎ  ｌｉｓｐｒｏ、ｉｎｓｕｌｉｎ  ｇｌａｒｇｉｎｅ、インスリン亜鉛、Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−インスリン、ＧＬＰ−１（７３−７）、ＧＬＰ１アミド（７−３６）等のインスリンまたはインスリンミメティックス；１２）ＪＴ−５０１、ファルグリタゾール（ｆａｒｇｌｉｔａｚａｒ）等の非チアゾリジンジオン；１３）ＭＫ−０７６７、ＣＬＸ−０９４０、ＧＷ−１５３６、ＧＷ−１９２９、ＧＷ−２４３３、ＫＲＰ−２９７、Ｌ−７９６４４９、ＬＲ−９０及びＳＢ２１９９９４等のＰＰＡＲα／γ双アゴニスト等が挙げられる。
上記高脂血症治療薬としては、例えば、１）コレステリルアミン、コレセヴェレム（ｃｏｌｅｓｅｖｅｌｅｍ）、コレスチポール（ｃｏｌｅｓｔｉｐｏｌ）、交差デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体、Ｃｏｌｅｓｔｉｄ登録商標、ＬｏＣｈｏｌｅｓｔ登録商標、Ｑｕｅｓｔｒａｎ登録商標等の胆汁酸吸収促進剤；２）アトルバスタチン（ａｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎ）、イタバスタチン（ｉｔａｖａｓｔａｔｉｎ）、フルバスタチン（ｆｌｕｖａｓｔａｔｉｎ）、ロバスタチン（ｌｏｖａｓｔａｔｉｎ）、プラバスタチン（ｐｒａｖａｓｔａｔｉｎ）、リバスタチン（ｒｉｖａｓｔａｔｉｎ）、ロスバスタチン（ｒｏｓｕｖａｓｔａｔｉｎ）、シンバスタチン（ｓｉｍｖａｓｔａｔｉｎ）、ＺＤ−４５２２等のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬；３）ＨＭＧ−ＣｏＡ合成阻害剤；４）スナトールエステル、β−シトステロール、ステロールグルコシド、エゼチミベ（ｅｚｅｔｉｍｉｂｅ）等のコレステロール吸収阻害剤；５）アバシミベ（ａｖａｓｉｍｉｂｅ）、エフルシミベ（ｅｆｌｕｃｉｍｉｂｅ）、ＫＹ−５０５、ＳＭＰ−７０９等のアシルコエンザイムＡコレステロールアシル転移酵素阻害剤；６）ＪＴＴ７０５、トルセトラピブ（ｔｏｒｃｅｔｒａｐｉｂ）、ＣＰ５３２６３２、ＢＡＹ−６３−２１４９、ＳＣ−５９１、ＳＣ−７９５等のＣＥＴＰ阻害剤；７）スクワレン合成阻害剤、８）プロブコール等の抗酸化剤、９）ベクロフィブラート、ベンザフィブラート、シプロフィブラート、クロフィブラート、エトフィブラート、フェノフィブラート、ジェンカベン（ｇｅｍｃａｂｅｎｅ）、ジェンフィブロジル（ｇｅｍｆｉｂｒｏｚｉｌ）、ＧＷ−７６４７、ＢＭ−１７０７４４、ＬＹ−５１８６７４、フィブリック酸誘導体（例えばＡｔｒｏｍｉｄ登録商標、Ｌｏｐｉｄ登録商標、Ｔｒｉｃｏｒ登録商標等）等のＰＰＡＲαアゴニスト；１０）ＧＷ−４０６４、ＳＲ−１０３９１２等のＦＸＲレセプターアンタゴニスト；１１）ＧＷ３９６５、Ｔ９０１３１３７、ＸＴＣＯ−１７９６２８等のＬＸＲレセプターアゴニスト；１２）ナイアシン等のリポプロテイン合成阻害剤；１３）レニン−アンジオテンシン系阻害剤；１４）ミクロゾーム性トリグリセリド輸送阻害剤；１５）ＢＡＲＡ１４５３、ＳＣ４３５、ＰＨＡ３８４６４０、Ｓ−４３５、ＡＺＤ７７０６等の胆汁酸再吸収阻害剤；１６）ＧＷ５０１５１６、ＧＷ５９０７３５等のＰＰＡＲδアゴニスト；１７）トリグリセリド合成阻害剤；１８）ＬＡＢ６８７、ＣＰ３４６０８６等のＭＴＴＰ阻害剤；１９）低密度リポプロテイン受容体インデューサー；２０）スクワレンエポキシダーゼ阻害剤；２１）血小板凝集阻害剤；２２）ＭＫ−５９１等の５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク阻害剤等が挙げられる。
上記高血圧治療薬としては、例えば、１）クロロチアリドン、クロロチアジド、ジクロロフェナミド、ヒドロフルオロチアジド、インダパミド（ｉｎｄａｐａｍｉｄｅ）、ヒドロクロロチアジド等のチアジド系；ブメタニド（ｂｕｍｅｔａｎｉｄｅ）、エサクリニック酸（ｅｔｈａｃｒｙｎｉｃ  ａｃｉｄ）、フロセミド、トルセミド等のループ系、アミロリド、トリアムテレン等のナトリウム系、スピロノラクトン、エピレノン等のアルドステロンアンタゴニスト系等の利尿剤；２）アセブトロール（ａｃｅｂｕｔｏｌｏｌ）、アテノロール、ベタゾロール（ｂｅｔａｘｏｌｏｌ）、ベバントロール（ｂｅｖａｎｔｏｌｏｌ）、ビソプロロール（ｂｉｓｏｐｒｏｌｏｌ）、ボピンドロール（ｂｏｐｉｎｄｏｌｏｌ）、カルテオロール（ｃａｒｔｅｏｌｏｌ）、カルベジロール（ｃａｒｖｅｄｉｌｏｌ）、セリプロロール（ｃｅｌｉｐｒｏｌｏｌ）、エスモロール（ｅｓｍｏｌｏｌ）、インデノロール（ｉｎｄｅｎｏｌｏｌ）、メタプロロール（ｍｅｔａｐｒｏｌｏｌ）、ナドロール（ｎａｄｏｌｏｌ）、ネビボロール（ｎｅｂｉｖｏｌｏｌ）、ペンブトロール（ｐｅｎｂｕｔｏｌｏｌ）、ピンドロール、プロパノロール、ソタロール、タータトロール（ｔｅｒｔａｔｏｌｏｌ）、チリソロール（ｔｉｌｉｓｏｌｏｌ）、チモロール等のβ−アドレナリンブロッカー；３）アムロジピン（ａｍｌｏｄｉｐｉｎｅ）、アラニジピン（ａｒａｎｉｄｉｐｉｎｅ）、アゼルニジピン（ａｚｅｌｎｉｄｉｐｉｎｅ）、バルニジピン（ｂａｒｎｉｄｉｐｉｎｅ）、ベニジピン（ｂｅｎｉｄｉｐｉｎｅ）、ベプリジル（ｂｅｐｒｉｄｉｌ）、シナルジピン（ｃｉｎａｌｄｉｐｉｎｅ）、クレビジピン（ｃｌｅｖｉｄｉｐｉｎｅ）、ジルチアゼム（ｄｉｌｔｉａｚｅｍ）、エホニジピン（ｅｆｏｎｉｄｉｐｉｎｅ）、フェロジピン（ｆｅｌｏｄｉｐｉｎｅ）、ガロパミル（ｇａｌｌｏｐａｍｉｌ）、イスラジピン（ｉｓｒａｄｉｐｉｎｅ）、ラシジピン（ｌａｃｉｄｉｐｉｎｅ）、レミルジピン（ｌｅｍｉｌｄｉｐｉｎｅ）、レルカニジピン（ｌｅｒｃａｎｉｄｉｐｉｎｅ）、ニカルジピン（ｎｉｃａｒｄｉｐｉｎｅ）、ニフェジピン（ｎｉｆｅｄｉｐｉｎｅ）、ニルヴァジピン（ｎｉｌｖａｄｉｐｉｎｅ）、ニモデピン（ｎｉｍｏｄｅｐｉｎｅ）、ニソルジピン（ｎｉｓｏｌｄｉｐｉｎｅ）、ニトレジピン（ｎｉｔｒｅｎｄｉｐｉｎｅ）、マニジピン（ｍａｎｉｄｉｐｉｎｅ）、プラニジピン（ｐｒａｎｉｄｉｐｉｎｅ）、バラパミル（ｖｅｒａｐａｍｉｌ）等のカルシウムチャンネルブロッカー；４）ベナゼプリル、カプトプリル、シラザプリル（ｃｉｌａｚａｐｒｉｌ）、デラプリル（ｄｅｌａｐｒｉｌ）、エナラプリル、フォシノプリル（ｆｏｓｉｎｏｐｒｉｌ）、イミダプリル、ロシノプリル、モエキシプリル（ｍｏｅｘｉｐｒｉｌ）、キナプリル（ｑｕｉｎａｐｒｉｌ）、キナプリラット（ｑｕｉｎａｐｒｉｌ）、ラミプリル（ｒａｍｉｐｒｉｌ）、ペリンドプリル（ｐｅｒｉｎｄｏｐｒｉｌ）、ペリンドロプリル（ｐｅｒｉｎｄｒｏｐｒｉ）、カニプリル（ｑｕａｎｉｐｒｉｌ）、スピラプリル（ｓｐｉｒａｐｒｉｌ）、テノカプリル（ｔｅｎｏｃａｐｒｉｌ）、トランドラプリル（ｔｒａｎｄｏｌａｐｒｉｌ）、ゾフェノプリル（ｚ��ｆｅｎｏｐｒｉｌ）等のアンジオテンシン変換酵素阻害薬；５）オマパトリラット（ｏｍａｐａｔｒｉｌａｔ）、カドキサトリル（ｃａｄｏｘａｔｒｉｌ）、エカドトリル、フォシドトリル（ｆｏｓｉｄｏｔｒｉｌ）、サンパトリラット（ｓａｍｐａｔｒｉｌａｔ）、ＡＶＥ７６８８、ＥＲ４０３０等の中性エンドペプチダーゼ阻害剤；６）テゾセンタン（ｔｅｚｏｓｅｎｔａｎ）、Ａ３０８１６５、ＹＭ６２８９９等のエンドセリンアンタゴニスト；７）ヒドララジン、クロニジン、ミノキシジル、ニコチニルアルコール等の血管拡張剤；８）カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、プラトサルタン（ｐｒａｔｏｓａｒｔａｎ）、タソサルタン（ｔａｓｏｓａｒｔａｎ）、テルミサルタン（ｔｅｌｍｉｓａｒｔａｎ）、バルサルタン、ＥＸＰ−３１３７、ＦＩ６８２８Ｋ、ＲＮＨ６２７０等のアンジオテンシンＩＩ拮抗薬；９）ニプラジロール、アロチノロール、アモスラロール等のα／βアドレナリンブロッカー；１０）テラゾシン、ウラピジル（ｕｒａｐｉｄｉｌ）、プラゾシン、ブナゾシン、トリマゾシン、ドキサゾシン、ナフトピジル、インドラミン、ＷＨＩＰ１６４、ＸＥＮ０１０等のα１ブロッカー；１１）ロフェキシジン（ｌｏｆｅｘｉｄｉｎｅ）、チアメニジン（ｔｉａｍｅｎｉｄｉｎｅ）、モキソニジン（ｍｏｘｏｎｉｄｉｎｅ）、リレメニジン（ｒｉｌｍｅｎｉｄｉｎｅ）、グアノベン（ｇｕａｎｏｂｅｎｚ）等のα２アゴニスト；１２）アルドステロン阻害剤等が挙げられる。
上記抗肥満薬としては、例えば、１）パロセチン（ｐａｒｏｘｅｔｉｎｅ）、フルオキセチン（ｆｌｕｏｘｅｔｉｎｅ）、フェンフルラミン（ｆｅｎｆｌｕｒａｍｉｎｅ）、フルボキサミン（ｆｌｕｖｏｘａｍｉｎｅ）、セルトラリン（ｓｅｒｔｒａｌｉｎｅ）、イミプラミン等の５ＨＴ（セロトニン）トランスポーター阻害剤；２）ＧＷ３２０６５９、デシプラミン、タルスプラム（ｔａｌｓｕｐｒａｍ）、ノミフェンシン等のノルエピネフリントランスポーター阻害剤；３）リモナバント（Ｓａｎｏｆｉ  Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ）、ＳＲ−１４７７７８（Ｓａｎｏｆｉ  Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ）、ＢＡＹ−６５−２５２０（バイエル）、ＳＬＶ−３１９（ソルベイ）、その他ＵＳＰ５，５３２，２３７、ＵＳＰ４，９７３，５８７、ＵＳＰ５，０１３，８３７、ＵＳＰ５，０８１，１２２、ＵＳＰ５，１１２，８２０、ＵＳＰ５，２９２，７３６、ＵＳＰ５，６２４，９４１、ＵＳＰ６，０２８，０８４、ＷＯ９６／３３１５９、ＷＯ９８／３３７６５、ＷＯ９８／４３６３６、ＷＯ９８／４３６３５、ＷＯ０１／０９１２０、ＷＯ０１／９６３３０、ＷＯ９８／３１２２７、ＷＯ９８／４１５１９、ＷＯ９８／３７０６１、ＷＯ００／１０９６７、ＷＯ００／１０９６８、ＷＯ９７／２９０７９、ＷＯ９９／０２４９９、ＷＯ０１／５８８６９、ＷＯ０２／０７６９４９、ＷＯ０１／６４６３２、ＷＯ０１／６４６３３、ＷＯ０１／６４６３４、ＷＯ０３／００６００７、ＷＯ０３／００７８８７及びＥＰ−６５８５４６に開示の化合物等のカンナビノイド１受容体１（ＣＢ−１）アンタゴニスト／インバースアゴニスト；４）ＷＯ０１／８７３５５、ＷＯ０２／０８２５０等に開示の化合物等のグレリンアンタゴニスト；５）チオペラミド、３−（１Ｈイミダゾール−４−イル）プロピル  Ｎ−（ペンテニル）カーボネート、クロベンプロピット（ｃｌｏｂｅｎｐｒｏｐｉｔ）、ヨードフェンプロピット、イモプロキシフェン、ＧＴ２３９５、Ａ３３１４４０、ＷＯ０２／１５９０５に開示化合物、Ｏ−［３−（１Ｈ−イミダゾ−４−イル）プロパノール］カーバメート、ピペラジン含有Ｈ３受容体アンタゴニスト（Ｌａｚｅｗｓｋａ，Ｄ．ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，５６：９２７−３２（２００１）、ベンゾフェノン誘導体（Ｓａｓｓｅ，Ａ．ｅｔ  ａｌ．，Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．（Ｗｅｉｎｈｅｉｍ）３３４：４５−５２（２００１））、置換Ｎ−フェニルカーバメート（Ｒｅｉｄｅｍｅｉｓｔｅｒ，Ｓ．ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，５５：８３−６（２０００））、プロキシフェン誘導体（Ｓａｓｓｅ，Ａ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．．４３：３３３５−４３（２０００））等のヒスタミン（Ｈ３）アンタゴニスト／インバースアゴニスト；６）Ｔ−２２６２９６（Ｔａｋｅｄａ）、ＳＮＰ−７９４１（Ｓｙｎａｐｔｉｃ）、その他ＷＯ０１／８２９２５、ＷＯ０１／８７８３４、ＷＯ０２／０５１８０９、ＷＯ０２／０６２４５、ＷＯ０２／０７６９２９、ＷＯ０２／０７６９４７、ＷＯ０２／０４４３３、ＷＯ０２／０８３１３４、ＷＯ０２／０９４７９９、ＷＯ０３／００４０２７及び特開２００１−２２６２６９号に開示の化合物等のＭＣＨ−１Ｒアンタゴニスト；７）ＭＣＨ−���Ｒアゴニスト／アンタゴニスト；８）３−クロロ−５−（１−（６−［２−（５−エチル−４−メチル−チアゾール−２−イル）−エチル］−４−モルホリニル−４−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−エチル）フェニル］カルバミン酸イソプロピルエステル、ＢＩＢＰ３２２６、ＢＩＢＯ３３０４、ＬＹ−３５７８９７、ＣＰ−６７１９０６、ＧＩ−２６４８７９、その他ＵＳＰ６００１８３６、ＷＯ９６／１４３０７、ＷＯ０１／２３３８７、ＷＯ９９／５１６００、ＷＯ０１／８５６９０、ＷＯ０１／８５０９８、ＷＯ０１／８５１７３及びＷＯ０１／８９５２８に開示の化合物等のＮＰＹ１アンタゴニスト；９）１５２８０４、ＧＷ−５６９１８０Ａ、ＧＷ−５９４８８４Ａ、ＧＷ−５８７０８１Ｘ、ＧＷ−５４８１１８Ｘ、ＦＲ２３５，２０８、ＦＲ２２６９２８、ＦＲ２４０６６２、ＦＲ２５２３８４、１２２９Ｕ９１、ＧＩ−２６４８７９Ａ、ＣＧＰ７１６８３Ａ、ＬＹ−３７７８９７、ＬＹ３６６３７７、ＰＤ−１６０１７０、ＳＲ−１２０５６２Ａ、ＳＲ−１２０８１９Ａ、ＪＣＦ−１０４、Ｈ４０９／２２、その他ＵＳＰ６，１４０，３５４、ＵＳＰ６，１９１，１６０、ＵＳＰ６，２５８，８３７、ＵＳＰ６，３１３，２９８、ＵＳＰ６，３３７，３３２、ＵＳＰ６，３２９，３９５、ＵＳＰ３４０，６８３、ＵＳＰ６，３２６，３７５、ＵＳＰ６，３２９，３９５、ＵＳＰ６，３３７，３３２、ＵＳＰ６，３３５，３４５、ＥＰ−０１０１０６９１、ＥＰ−０１０４４９７０、ＷＯ９７／１９６８２、ＷＯ９７／２０８２０、ＷＯ９７／２０８２１、ＷＯ９７／２０８２２、ＷＯ９７／２０８２３、ＷＯ９８／２７０６３、ＷＯ００／１０７４０９、ＷＯ００／１８５７１４、ＷＯ００／１８５７３０、ＷＯ００／６４８８０、ＷＯ００／６８１９７、ＷＯ００／６９８４９、ＷＯ０１／０９１２０、ＷＯ０１／１４３７６、ＷＯ０１／８５７１４、ＷＯ１／８５７３０、ＷＯ０１／０７４０９、ＷＯ０１／０２３７９、ＷＯ０１／２３３８８、ＷＯ０１／２３３８９、ＷＯ０１／４４２０１、ＷＯ０１／６２７３７、ＷＯ０１／６２７３８、ＷＯ０２／２０４８８、ＷＯ０２／２２５９２、ＷＯ０２／４８１５２、ＷＯ０２／４９６４８、ＷＯ０２／０９４７８９及びＮｏｒｍａｎｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ，Ｃｈｅｍ．４３：４２８８−４３１２（２０００）に開示の化合物等のＮＰＹ５アンタゴニスト；１０）ヒト組換えレプチン（ＰＥＧ−ＯＢ，ＨｏｆｆｍａｎＬａ  Ｒｏｃｈｅ）、組換えメチオニルレプチン（アムゲン）等のレプチン；１１）ＵＳＰ５，５５２，５２４、ＵＳＰ５，５５２，５２３、ＵＳＰ５，５５２，５２２、ＵＳＰ５，５２１，２８３、ＷＯ９６／２３５１３、ＷＯ９６／２３５１４、ＷＯ９６／２３５１５、ＷＯ９６／２３５１６、ＷＯ９６／２３５１７、ＷＯ９６／２３５１８、ＷＯ９６／２３５１９及びＷＯ９６／２３５２０に開示の化合物等のレプチン誘導体；１２）ナルメフェン（Ｒｅｖｅｘ登録商標）、３−メトキシナルトレキソン、ナロキソン、ナルトレキソン、ＷＯ００／２１５０９の開示の化合物等のオピオイドアンタゴニスト；１３）ＳＢ−３３４８６７Ａ、その他ＷＯ０１／９６３０２、ＷＯ０１／６８６０９、ＷＯ０２／５１２３２、ＷＯ０２／５１８３８及びＷＯ０３／０２３５６１に開示の化合物等のオーレキシンンタゴニスト；１４）ボンベシン受容体サブタイプ３アゴニスト；１５）ＡＲ−Ｒ１５８４９、ＧＩ−１８１７７１、ＪＭＶ−１８０、Ａ−７１３７８、Ａ−７１６２３、ＳＲ−１４６１３１、その他ＵＳＰ−５７３９１０６に開示の化合物等のコレシストキニンＡ（ＣＣＫ−Ａ）アゴニスト；１６）ＧＩ−１８１７７１（Ｇｌａｘｏ−Ｓｍｉｔｈ  Ｋｌｉｎｅ）、ＳＲ１４６１３１（Ｓａｎｏｆｉ  Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ）、ブタビンダイド（ｂｕｔａｂｉｎｄｉｄｅ）、ＰＤ１７０，２９２、ＰＤ１４９１６４（ファイザー）等のＣＮＴＦ（ｃｉｌｉａｒｙ  ｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｃ  ｆａｃｔｏｒｓ）；１７）ａｘｏｋｉｎｅ（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）、その他ＷＯ９４／０９１３４、ＷＯ９８／２２１２８、ＷＯ９９／４３８１３に開示の化合物等のＣＮＴＦ誘導体；１８）ＮＮ７０３、ヘキサレリン（ｈｅｘａｒｅｌｉｎ）、ＭＫ−０６７７、ＳＭ−１３０６８６、ＣＰ−４２４，３９１、Ｌ−６９２，４２９、Ｌ−１６３，２５５、その他ＵＳＰ６３５８９５１、米国特許出願第２００２／０４９１９６号、同第２００２／０２２６３７号、ＷＯ０１／５６５９２、ＷＯ０２／３２８８８に開示の化合物等の成長ホルモン分泌受容体アゴニスト；１９）ＢＶＴ９３３、ＤＰＣＡ３７２１５、ＩＫ２６４、ＰＮＵ２２３９４、ＷＡＹ１６１５０３、Ｒ−１０６５、ＹＭ３４８、その他ＵＳＰ３，９１４，２５０、ＷＯ０２／３６５９６、ＷＯ０２／４８１２４、ＷＯ０２／１０１６９、ＷＯ０１／６６５４８、ＷＯ０２／４４１５２、ＷＯ０２／５１８４４、ＷＯ０２／４０４５６及びＷＯ０２／４０４５７に開示の化合物等のセロトニンレセプター２Ｃアゴニスト；２０）メラノコルチン３受容体アゴニスト；２１）ＣＨＩＲ８６０３６（Ｃｈｉｒｏｎ）、ＭＥ−１０１４２、ＭＥ−１０１４５（Ｍｅｌａｃｕｒｅ）、その他ＷＯ９９／６４００２、ＷＯ００／７４６７９、ＷＯ０１／９９１７５２、ＷＯ０１／７４８４４、ＷＯ０１／７０７０８、ＷＯ０１／７０３３７、ＷＯ０１／９１７５２、ＷＯ０２／０５９０９５、ＷＯ０２／０５９１０７、ＷＯ０２／０５９１０８、ＷＯ０２／０５９１１７、ＷＯ０２／１２１６６、ＷＯ０２／１１７１５、ＷＯ０２／１２１７８、ＷＯ０２／１５９０９、ＷＯ０２／０６８３８７、ＷＯ０２／０６８３８８、ＷＯ０２／０６７８６９、ＷＯ０３／００７９４９及びＷＯ０３／００９８４７に開示の化合物等のメラノコルチン４受容体アゴニスト；２２）シブトラミン（Ｍｅｒｉｄｉａ登録商標／Ｒｅｄｕｃｔｉｌ登録商標）及びその塩、その他ＵＳＰ４，７４６，６８０、ＵＳＰ４，８０６，５７０、ＵＳＰ５，４３６，２７２、米国特許出願第２００２／０００６９６４号、ＷＯ０１／２７０６８及びＷＯ０１／６２３４１に開示の化合物等のモノアミン再吸収阻害剤；２３）デキシフェンフルラミン（ｄｅｘｆｅｎｆｌｕｒａｍｉｎｅ）、フルオレチン（ｆｌｕｏｘｅｔｉｎｅ）、その他ＵＳＰ６，３６５，６３３、ＷＯ０１／２７０６０及びＷＯ０１／１６２３４１に開示の化合物等のセロトニン再取り込み阻害剤；２４）グルカゴン様ペプチド１（ｇｌｕｃａｇｏｎ−ｌｉｋｅｐｅｐｔｉｄｅ���）アゴニスト；２５）トピラメート（Ｔｏｐｉｒａｍａｔｅ）（Ｔｏｐｉｍａｘ登録商標）；２６）フィトファーム化合物５７（ｐｈｙｔｏｐｈａｒｍ）（例えば、ＣＰ６４４，６７３）；２７）アセチルＣｏＡカルボキシラーゼ２（ＡＣＣ２）阻害剤；２８）ＡＤ９６７７／ＴＡＫ６７７（大日本製薬／武田薬品）、ＣＬ−３１６，２４３、ＳＢ４１８７９０、ＢＲＬ−３７３４４、Ｌ−７９６５６８、ＢＭＳ−１９６０８５、ＢＲＬ−３５１３５Ａ、ＣＧＰ１２１７７Ａ、ＢＴＡ−２４３、Ｗ４２７３５３、トレカドリン（Ｔｒｅｃａｄｒｉｎｅ）、ＺｅｎｅｃａＤ７１１４、ＳＲ５９１１９Ａ、その他ＵＳＰ５７０５５１５、ＵＳＰ５４５１６７７、ＷＯ０１／７４７８２及びＷＯ０２／３２８９７、に開示の化合物等のβアドレナリンレセプター３アゴニスト；２９）ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ１阻害剤；３０）ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ２阻害剤；３１）カルレニン（Ｃｅｒｕｌｅｎｉｎ）、Ｃ７５等の脂肪酸合成阻害剤；３２）テオフィリン、ペントキシフィレン（ｐｅｎｔｏｘｉｆｙｌｌｉｎｅ）、ザプリナスト（ｚａｐｒｉｎａｓｔ）、シルデナフィル（ｓｉｌｄｅｎａｆｉｌ）、アミリノン（ａｍｒｉｎｏｎｅ）、ミルリノン（ｍｉｌｒｉｎｏｎｅ）、シルスタミド（ｃｉｌｏｓｔａｍｉｄｅ）、ロピプラム（ｒｏｌｉｐｒａｍ）、及びシロミラスト（ｃｉｌｏｍｉｌａｓｔ）等のホスホジエステラーゼ阻害剤；３３）ＫＢ−２６１１（ＫａｒｏＢｉｏＢＭＳ）、その他ＷＯ０２／１５８４５、特開２０００−２５６１９０に開示の化合物等のサイロイドホルモンβアゴニスト；３４）フィタニン酸、４−［（Ｅ）−２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタレニル）−１−プロペニル］安息香酸（ＴＴＮＰＢ）、レチノイック酸（ｒｅｔｉｎｏｉｃａｃｉｄ）、その他ＷＯ９９／００１２３に開示の化合物等のＵＣＰ（ｕｎｃｏｕｐｌｉｎｇ  ｐｒｏｔｅｉｎ）−１，２又は３活性化物質；３５）オレオイルエストロン、その他ｄｅｌＭａｒ−Ｇｒａｓａ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ｏｂｅｓｉｔｙ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，９：２０２−９（２００１）に開示の化合物等のアシルエストロゲン；３６）グルココルチコイドアンタゴニスト；３７）ＢＶＴ３４９８、ＢＶＴ２７３３、その他ＷＯ０１／９００９１、ＷＯ０１／９００９０、ＷＯ０１／９００９２に開示の
化合物等の１１−βヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型阻害剤；３８）ステアリルｃｏＡ脱飽和剤１阻害剤（ｓｔｅａｒｏｙｌ−ＣｏＡ  ｄｅｓａｔｕｒａｓｅ−１）；３９）イソロイシンチアゾリジド（ｉｓｏｌｅｕｃｉｎｅ  ｔｈｉａｚｏｌｉｄｉｄｅ）、バリンピロリジド（ｖａｌｉｎｅｐｙｒｒｏｌｉｄｉｄｅ）、ＮＶＰ−ＤＰＰ７２８、ＡＦ２３７、Ｐ９３／０１、ＴＳＬ２２５、ＴＭＣ−２Ａ／２Ｂ／２Ｃ、ＦＥ９９９０１１、Ｐ９３１０／Ｋ３６４、ＶＩＰ０１７７、ＳＤＺ２７４−４４４、その他ＷＯ０３／００４４９８、ＷＯ０３／００４４９６、ＥＰ１２５８４７６、ＷＯ０２／０８３１２８、ＷＯ０２／０６２７６４、ＷＯ０３／０００２５０、ＷＯ０３／００２５３０、ＷＯ０３／００２５３１、ＷＯ０３／００２５５３、ＷＯ０３／００２５９３、ＷＯ０３／０００１８０及びＷＯ０３／０００１８１に開示の化合物等のジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤；４０）テトラヒドロリプタチン（ｏｒｌｉｓｔａｔ／Ｘｅｎｉｃａｌ登録商標）、ＴｒｉｔｏｎＷＲ１３３９、ＲＨＣ８０２６７、リプスタチン、テアサポニン（ｔｅａｓａｐｏｎｉｎ）、ジエチルウンベリフェリルホスフェート（ｄｉｅｔｈｙｌｕｍｂｅｌｌｉｆｅｒｙｌ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、ＦＬ−３８６、ＷＡＹ−１２１８９８、Ｂａｙ−Ｎ−３１７６、バリラクトン（ｖａｌｉｌａｃｔｏｎｅ）、エステラシン（ｅｓｔｅｒａｃｉｎ）、エベラクトンＡ（ｅｂｅｌａｃｔｏｎｅ  Ａ）、エベラクトンＢ（ｅｂｅｌａｃｔｏｎｅ  Ｂ）、ＲＨＣ８０２６７、その他ＷＯ０１／７７０９４、ＵＳＰ４，５９８，０８９、ＵＳＰ４，４５２，８１３、ＵＳＰ５，５１２，５６５、ＵＳＰ５，３９１，５７１、ＵＳＰ５，６０２，１５１、ＵＳＰ４，４０５，６４４、ＵＳＰ４，１８９，４３８及びＵＳＰ４，２４２，４５３に開示の化合物等のリパーゼ阻害剤；４１）脂肪酸トランスポーター阻害剤；４２）ジカルボキシレートトランスポータ阻害剤；４３）グルコーストランスポーター阻害剤；４４）ホスフェートトランスポーター阻害剤等が挙げられる。
上記組み合わせ薬剤は、本発明の化合物と上記併用薬剤との１種又は２種以上を組み合わせることにより得られる。また、上記組み合わせ薬剤は、糖尿病治療薬及び高脂血症治療薬よりなる群から選択される１種又は２種以上の薬剤と組み合わせることにより、代謝性疾患の予防、処置又は治療に有用である。そして特に高血圧治療薬及び抗肥満薬を含有する組み合わせは、糖尿病治療薬及び／又は高脂血症治療薬を加えることにより、相乗的効果をもって代謝性疾患の予防、処置又は治療に有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００４】
以下に実施例を挙げて本発明をさらに具体的に説明するが、本発明は実施例のみに限定されるものではない。なお、カラム用シリカゲルとしては、ＷａｋｏｇｅｌＴＭ  Ｃ−２００（和光純薬工業株式会社）、ＷａｋｏｇｅｌＴＭ  Ｃ−３００（和光純薬工業株式会社）、ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ  ＮＨ（富士シリシア化学株式会社）を用い、充填済シリカゲルカラムとしては、ＦＬＡＳＨ＋ＴＭ用カートリッジ、ＫＰ−Ｓｉｌ又はＫＰ−ＮＨ、ＦＬＡＳＨ１２＋Ｍ、ＦＬＡＳＨ２５＋Ｓ、ＦＬＡＳＨ２５＋Ｍ又はＦＬＡＳＨ４０＋Ｍ等（バイオタージ・ジャパン株式会社）を用い、分取用薄層クラマトグラフィーとしてはＫｉｅｓｅｌｇｅｌ６０Ｆ２５４（メルク社）を用いた。また、マススペクトルはＱｕａｔｔｒｏＩＩ（マイクロマス社製）を用いて測定した。
【実施例】
【０００５】
製造例１−１
６−ヨード−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（４１．１ｇ）および一塩化ヨウ素（５０ｇ）の酢酸溶液（３５５ｍＬ）を８０℃で終夜攪拌した。反応終了後、減圧下溶媒を留去し表題化合物（４７ｇ）の粗生成物を得た。
製造例１−２
２−クロロ−６−ヨードキノリン
製造例１−１で得た粗生成物（４７ｇ）のトルエン溶液（１．８Ｌ）に２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（４６．３ｇ）およびオキシ塩化リン（７９ｍＬ）を加え、９０℃で終夜攪拌した。反応溶液を氷冷した５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２．５Ｌ）に滴下した。滴下終了後、反応液をろ過し、ろ液を分配して有機層を得た。水層をジエチルエーテルで抽出し、ジエチルエーテル層を先の有機層と合わせ無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１〜３：２）で精製することにより表題化合物（１８．７ｇ）を得た。
製造例１−３
６−ヨード−２−ピロリジン−１−イルキノリン
製造例１−２で得た化合物（２００ｍｇ）のＤＭＦ溶液（５ｍＬ）にピロリジン（４９０ｍｇ）および炭酸カリウム（２８６ｍｇ）を加え、８０℃で１０時間攪拌した。反応溶液に水を加え、クロロホルム−メタノール（１０：１）混合溶媒で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１〜１：１）で精製することにより表題化合物（２２０ｍｇ）を淡黄色個体として得た。
製造例１−４
４−（ベンジルオキシ）−１−（２−ピロリジン−１−イルキノリン−６−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
製造例１−３で得た化合物（１１０ｍｇ）のＤＭＦ溶液（５ｍＬ）に４−ベンジルオキシ−２（１Ｈ）−ピリドン（１３６．６ｍｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（６４．７ｍｇ）および炭酸カリウム（１４１ｍｇ）を加え１５０℃で終夜攪拌した。反応溶液に水を加え、クロロホルム−メタノール（１０：１）混合溶媒で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル＝２：３）で精製することにより表題化合物（２０ｍｇ）を得た。
製造例１−５
４−ヒドロキシ−１−（２−ピロリジン−１−イルキノリン−６−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
製造例１−４で得た化合物（２０ｍｇ）のメタノール溶液（５ｍＬ）に１０％パラジウム炭素（１９ｍｇ）およびシクロヘキセン（０．５ｍＬ）を加え、１時間加熱還流した。反応液をろ過後、ろ液を減圧下で濃縮し、表題化合物（２０ｍｇ）を無色油状物質として得た。
製造例２−１
４−ヒドロキシ−１−｛２−［イソプロピル（メチル）アミノ］キノリン−６−イル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン
ＷＯ２００４／１０３９９２号に従い合成したＮ２−イソプロピル−Ｎ２−メチルキノリン−２，６−ジアミン（１００ｍｇ）および特開平０２−５９５６６号に従い合成した４−ヒドロキシ−２Ｈ−ピラン−２−オン（６９ｍｇ）の１−ブタノール溶液（５ｍＬ）を１１０℃で終夜攪拌した。反応液を減圧下、溶媒を留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝５０：１）で精製することにより表題化合物（２３ｍｇ）を茶色粉末として得た。
製造例３−１
４−ヒドロキシ−１−（２−メチルキノリン−６−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
市販の２−メチルキノリン−６−アミン（１ｇ）および４−ヒドロキシ−２Ｈ−ピラン−２−オン（１ｇ）を用いて製造例２−１と同様の操作を行うことにより表題化合物（３７０ｍｇ）を赤茶色粉末として得た。
製造例３−２
４−［（４−クロロベンジル）オキシ］−１−（２−メチルキノリン−６−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
製造例３−１で得た化合物（３７０ｍｇ）および１−クロロ−４−（クロロメチル）ベンゼン（２６０ｍｇ）を用いて実施例１と同様の操作を行うことにより表題化合物（２５４ｍｇ）を橙色粉末として得た。
製造例３−３
４−［（４−クロロベンジル）オキシ］−１−［２−（ヒドロキシメチル）キノリン−６−イル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン
１）製造例３−２で得た化合物（２５４ｍｇ）のクロロホルム溶液（１０ｍＬ）にｍ−クロロ過安息香酸（２１０ｍｇ）を加え、室温で８時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝４０：１）で精製することにより４−［（４−クロロベンジル）オキシ］−１−（２−メチル−１−オキシドキノリン−６−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（２６０ｍｇ）を橙色粉末として得た。
２）製造例３−３−１）で得た化合物（２６０ｍｇ）の無水酢酸溶液（５０ｍＬ）を８５℃で７時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、｛６−［４−［（４−クロロベンジル）オキシ］−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］キノリン−２−イル｝メチル  アセタート（２９０ｍｇ）を茶色粉末として得た。
３）製造例３−３−２）で得た化合物（２９０ｍｇ）のメタノール−ＴＨＦ混合溶液（１０：１、５ｍＬ）に５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．５ｍＬ）を加え、室温で７時間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルム−メタノール（１０：１）混合溶媒で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１）で精製することにより表題化合物（２１２ｍｇ）を黄白色粉末として得た。
製造例４−１
６−ヨード−２−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）キノリン
製造例１−２で得た化合物（１８．７ｇ）のＤＭＦ溶液（２８０ｍＬ）に１−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン（１４．９ｇ）および水素化ナトリウム（７．８ｇ）を加え、８５℃で終夜攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルム−メタノール（１０：１）混合溶媒で抽出し有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝４０：１）で精製することにより表題化合物（３１．６ｇ）を黄色油状物質として得た。
製造例５−１
４−ヒドロキシ−１−［２−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）キノリン−６−イル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例７で得た化合物（１７０ｍｇ）のメタノール溶液（３０ｍＬ）に１０％パラジウム炭素（１４０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下（１気圧）、５０℃で８時間攪拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し表題化合物（１００ｍｇ）を黄色油状物質として得た。
製造例６−１
｛２−［（６−ヨードキノリン−２−イル）オキシ］エチル｝ジメチルアミン
製造例１−２で得た化合物（１．１ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルエタノールアミン（３．５ｍＬ）を用いて製造例４−１と同様の操作を行うことにより表題化合物（１．２４ｇ）を無色油状物質として得た。
製造例６−２
１−｛２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］キノリン−６−イル｝−４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２（１Ｈ）−オン
製造例６−１で得た化合物（１．２４ｇ）および４−（フルオロベンジル）オキシ−２（１Ｈ）−ピリドン（１．１９ｇ）を用いて製造例１−４と同様の操作を行うことにより表題化合物（６３３ｍｇ）を橙色粉末として得た。
製造例６−３
１−｛２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］キノリン−６−イル｝−４−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オン
製造例６−２で得た化合物（４８０ｍｇ）を用いて製造例１−５と同様の操作を行うことにより表題化合物（３１５ｍｇ）を黄色粉末として得た。
製造例７−１
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［（６−ニトロキノリン−２−イル）オキシ］エタンアミン
ＷＯ２００４／１０３９９２号に従い合成した２−クロロ−６−ニトロキノリン（１．２ｇ）のＤＭＦ溶液（２０ｍＬ）にＮ，Ｎ−ジメチルエタノールアミン（１．５ｇ）および炭酸カリウム（９９５ｍｇ）を加え、１００℃で終夜攪拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝５０：３）で精製することにより表題化合物（３７０ｍｇ）を得た。
製造例７−２
２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］キノリン−６−アミン
製造例７−１で得た化合物（７８ｍｇ）のメタノール溶液（５ｍＬ）に１０％パラジウム炭素（５０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下（１気圧）、室温で２時間攪拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧下、溶媒を留去することにより表題化合物（７０ｍｇ）を得た。
製造例７−３
１−｛２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］キノリン−６−イル｝−４−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オン
製造例７−２で得た化合物（７０ｍｇ）および４−ヒドロキシ−２Ｈ−ピラン−２−オン（５０ｍｇ）を用いて製造例２−１と同様の操作を行うことにより表題化合物（３７ｍｇ）を茶色油状物質として得た。
製造例８−１
２−［（６−ヨードキノリン−２−イル）オキシ］エタノール
製造例１−２で得た化合物（８ｇ）およびエチレングリコール（４０ｍＬ）を用いて製造例４−１と同様の操作を行うことにより表題化合物（２ｇ）を白色粉末として得た。
製造例８−２
４−（ベンジルオキシ）−１−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）キノリン−６−イル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン
製造例８−１で得た化合物（１ｇ）および４−ベンジルオキシ−２（１Ｈ）−ピリドン（１．２８ｇ）を用いて製造例１−４と同様の操作を行うことにより表題化合物（６６７ｍｇ）を淡黄色粉末として得た。
製造例９−１
Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−［（６−ヨードキノリン−２−イル）オキシ］エタンアミン
製造例８−１で得た化合物（４４０ｍｇ）およびジエチルアミン（２０ｍＬ）を用いて実施例３と同様の操作を行い、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝４０：１）で精製することにより表題化合物（３３０ｍｇ）を得た。
製造例９−２
４−（ベンジルオキシ）−１−｛２−［２−（ジエチルアミノ）エトキシ］キノリン−６−イル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン
製造例９−１で得た化合物（２９５ｍｇ）および４−ベンジルオキシ−２（１Ｈ）−ピリドン（３２０ｍｇ）を用いて製造例１−４と同様の操作を行うことにより表題化合物（５３ｍｇ）を黄色油状物質として得た。
製造例９−３
１−｛２−［２−（ジエチルアミノ）エトキシ］キノリン−６−イル｝−４−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オン
製造例９−２で得た化合物（５３ｍｇ）を用いて製造例１−５と同様の操作を行うことにより表題化合物（３７．９ｍｇ）を黄色粉末として得た。
製造例１０−１
３−［（６−ヨードキノリン−２−イル）オキシ］プロパン−１−オール
製造例１−２で得た化合物（５００ｍｇ）および１，３−プロパンジオール（２．５ｍＬ）を用いて製造例４−１と同様の操作を行うことにより表題化合物（４０８ｍｇ）を白色粉末として得た。
製造例１０−２
６−ヨード−２−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）キノリン
製造例１０−１で得た化合物（４００ｍｇ）およびピロリジン（２０ｍＬ）を用いて実施例３と同様の操作を行い、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製することにより表題化合物（４０６ｍｇ）を得た。
製造例１１−１
４−ヒドロキシ−１−［２−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）キノリン−６−イル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例１９で得た化合物（２２０ｍｇ）を用いて製造例１−５と同様の操作を行うことにより表題化合物（１６５ｍｇ）を得た。
製造例１２−１
４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−１−（２−メチルキノリン−６−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
６−ブロモ−２−メチルキノリン（５００ｍｇ）および４−（フルオロベンジル）オキシ−２（１Ｈ）−ピリドン（９８６ｍｇ）を用いて製造例１−４と同様の操作を行い、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝４０：１〜４０：２）で精製することにより表題化合物（７２０ｍｇ）を得た。
製造例１２−２
｛６−［４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］キノリン−２−イル｝メチル  ４−メチルベンゼンスルホナート
１）製造例１２−１で得た化合物（６００ｍｇ）を用いて製造例３−３−１）と同様の操作を行い、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝４０：１）で精製することにより４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−１−（２−メチル−１−オキシドキノリン−６−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（２７３ｍｇ）を黄白色粉末として得た。
２）製造例１２−２−１）で得た化合物（２１８ｍｇ）のアセトニトリル−ＴＨＦ混合溶液（１：１、２０ｍＬ）に炭酸カリウム（３００ｍｇ）およびｐ−トルエンスルホニルクロライド（２００ｍｇ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応液を減圧下、溶媒を留去し残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝４００：５〜４００：１０）で精製することにより表題化合物（１１０ｍｇ）を黄色油状物質として得た。
製造例１３−１
６−［４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］キノリン−２−カルバルデヒド
製造例１２−１で得た化合物（３００ｍｇ）のジオキサン溶液（２０ｍＬ）に二酸化セレン（１２０ｍｇ）を加え、１．５時間加熱還流した。反応液をセライトろ過し、ろ液を減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝５０：１）で精製することにより表題化合物（２９９ｍｇ）を灰褐色固体として得た。
製造例１４−１
４−（ベンジルオキシ）−１−（２−メチルキノリン−６−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
６−ブロモ−２−メチルキノリン（６．８ｇ）および４−ベンジルオキシ−２（１Ｈ）−ピリドン（５ｇ）を用いて製造例１−４と同様の操作を行い、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝４０：１）で精製することにより表題化合物（５．５ｇ）を黄色粉末として得た。
製造例１５−１
６−ヨード−１Ｈ−インダゾール
（５−ヨード−２−メチルフェニル）アミンの酢酸溶液（３６０ｍＬ）に亜硝酸ナトリウム（１．１ｇ）の水溶液（４ｍＬ）を滴下し、滴下終了後、室温で終夜攪拌した。反応液を減圧下、溶媒を留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１〜４：１）で精製することにより表題化合物（１ｇ）を橙色粉末として得た。
製造例１５−２
６−ヨード−１−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−インダゾール及び６−ヨード−２−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−２Ｈ−インダゾール
製造例１５−１で得た化合物（１ｇ）のＤＭＦ溶液（１０ｍＬ）に炭酸カリウムを加え室温で３０分間攪拌した。反応液にＮ−（２−クロロエチル）ピロリジン  塩酸塩（１．１ｇ）を加え、６０℃で終夜攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルム−メタノール（１０：１）混合溶媒で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル＝４：１〜３：２）で精製することにより６−ヨード−１−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−インダゾール（８３８ｍｇ）及び６−ヨード−２−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−２Ｈ−インダゾール（３３８ｍｇ）を順次得た。
製造例１６−１
６−メチルキノリン  １−オキシド
６−メチルキノリン（２５ｇ）のジクロロメタン溶液（２５０ｍＬ）にｍ−クロロ過安息香酸（４５．３ｇ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応液にクロロホルムを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：２〜クロロホルム：メタノール＝９：１）で精製することにより表題化合物（１３．６ｇ）を黄色油状物質として得た。
製造例１６−２
２−クロロ−６−メチルキノリン
製造例１６−１で得た化合物（９．４ｇ）およびＤＭＦ（３．９ｍＬ）のトルエン溶液（３９ｍＬ）にオキシ塩化リン（３５ｍＬ）を滴下した。滴下終了後１００℃で２時間攪拌した。反応液をクロロホルムと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の混合溶媒に滴下した。滴下終了後有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製することにより表題化合物（３．０ｇ）を白色固体として得た。
製造例１６−３
６−（ブロモメチル）−２−クロロキノリン
製造例１６−２で得た化合物（１ｇ）のベンゼン溶液（２０ｍＬ）にＮ−ブロモスクシンイミド（９９７ｍｇ）および過酸化ベンゾイル（１３６ｍｇ）を加え、２時間加熱還流した。反応液を、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えクロロホルムで抽出した。クロロホルム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１〜４：１）で精製することにより表題化合物（１．３ｇ）を白色固体として得た。
製造例１６−４
６−（アゼチジン−１−イルメチル）−２−クロロキノリン
アゼチジン  塩酸塩（１ｇ）のメタノール溶液（２０ｍＬ）に炭酸カリウム（７．４ｇ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液をろ過し、ろ液に製造例１６−３で得た化合物（５００ｍｇ）のＴＨＦ溶液（２ｍＬ）を滴下した。滴下終了後、室温で終夜攪拌した。反応液を減圧下、溶媒を留去し得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えクロロホルム−メタノール（１０：１）混合溶媒で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１〜クロロホルム：メタノール＝１０：１）で精製することにより表題化合物（１９０ｍｇ）を黄色油状物質として得た。
製造例１７−１
４−ブロモ−２−ニトロ−Ｎ−（３−ピロリジン−１−イルプロピル）ベンズアミド
４−ブロモ−２−ニトロ安息香酸（５００ｍｇ）、（３−ピロリジン−１−イルプロピル）アミン（２９０．６ｍｇ）およびＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（９１２ｍｇ）のＤＭＦ溶液（５ｍＬ）にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．０ｍＬ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルム−メタノール（１０：１）混合溶媒で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製することにより表題化合物（６２９ｍｇ）を黄色油状物質として得た。
製造例１７−２
２−アミノ−４−ブロモ−Ｎ−（３−ピロリジン−１−イルプロピル）ベンズアミド
製造例１７−１で得た化合物（６２０ｍｇ）のメタノール−ＴＨＦ混合溶液（１：１、７０ｍＬ）に鉄粉（５８１．７ｍｇ）および塩化アンモニウム（１．１ｇ）を加え、３０分間加熱還流した。反応液をセライトろ過し、ろ液を、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣に水を加え、クロロホルム−メタノール（１０：１）混合溶媒で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去することにより表題化合物（５９４ｍｇ）を得た。
製造例１７−３
７−ブロモ−３−（３−ピロリジン−１−イルプロピル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
製造例１７−２で得た化合物（４７０ｍｇ）のエタノール溶液（４０ｍＬ）にオルトぎ酸トリエチル（２１ｍＬ）を加え、終夜加熱還流した。反応液を減圧下、溶媒を留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製することにより表題化合物（２３８ｍｇ）を黄色油状物質として得た。
製造例１８−１
４−［（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］−１−（２−メチルキノリン−６−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
製造例１４−１で得た化合物（３００ｍｇ）を用いて製造例１−５と同様の操作を行うことにより４−ヒドロキシ−１−（２−メチルキノリン−６−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンを得た。このものと（５−クロロピリジン−２−イル）メチル  メタンスルホナート（２０５ｍｇ）を用いて実施例１と同様の操作を行うことにより表題化合物（２９７ｍｇ）を得た。
製造例１８−２
６−［４−［（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］キノリン−２−カルバルデヒド
製造例１８−１で得た化合物（１００ｍｇ）を用いて製造例１３−１と同様の操作を行うことにより表題化合物（１０３ｍｇ）を得た。
製造例１９−１
４−（ベンジルオキシ）−１−［２−（ヒドロキシメチル）キノリン−６−イル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン
製造例１４−１で得た化合物（１．６ｇ）を用いて製造例３−３−１）から３−３−３）と同様の操作を行うことにより表題化合物（１．２ｇ）を得た。
製造例１９−２
４−（ベンジルオキシ）−１−｛２−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル］キノリン−６−イル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン
製造例１９−１で得た化合物（１．５ｇ）のクロロホルム−ＴＨＦ混合溶液（２：１、９０ｍＬ）に３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（３．８ｍＬ）及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１９９ｍｇ）を室温で加えた。反応溶液を５０℃に加熱して１２時間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製することにより表題化合物（１．４ｇ）を得た。
製造例１９−３
４−［（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］−１−｛２−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル］キノリン−６−イル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン
製造例１９−２で得た化合物（１．４ｇ）を用いて製造例１−５と同様の操作を行うことにより４−ヒドロキシ−１−｛２−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル］キノリン−６−イル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オンを得た。このものと（５−クロロピリジン−２−イル）メチル  メタンスルホナート（７３２ｍｇ）を用いて実施例１と同様の操作を行うことにより表題化合物（１．４ｇ）を得た。
製造例１９−４
４−［（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］−１−［２−（ヒドロキシメチル）キノリン−６−イル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン
製造例１９−３で得た化合物（７９７ｍｇ）のメタノール懸濁液（４０ｍＬ）に１Ｎ塩酸（８ｍＬ）を室温で加え、１２時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去し、残渣を酢酸エチルで洗浄後、減圧乾燥することにより表題化合物（６７５ｍｇ）を得た。
製造例２０−１
４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−１−［２−（ヒドロキシメチル）キノリン−６−イル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン
製造例１２−１で得た化合物（３．０ｇ）を用いて製造例３−３−１）から３−３−３）と同様の操作を行うことにより表題化合物（２．３ｇ）を得た。
製造例２０−２
｛６−［４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］キノリン−２−イル｝メチル  メタンスルホナート
製造例２０−１で得た化合物（４００ｍｇ）を用いて実施例３０−１）と同様の操作を行うことにより表題化合物（４８０ｍｇ）を得た。
製造例２１−１
６−［４−（ベンジルオキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］キノリン−２−カルバルデヒド
製造例１９−１で得た化合物（１．０ｇ）のクロロホルム溶液（１００ｍＬ）に二酸化マンガン（９７４ｍｇ）を室温で加えた。反応液を５０℃で１６時間撹拌した後、不溶物をろ別した。ろ液を、減圧下溶媒を留去し、表題化合物（９８０ｍｇ）を粗生成物として得た。
製造例２２−１
６−［４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］キノリン−２−カルバルデヒド
製造例２０−１で得た化合物（２００ｍｇ）用いて製造例２１−１と同様の操作を行うことにより表題化合物（１８５ｍｇ）を粗生成物として得た。
製造例２３−１
４−［（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］−１−［２−（１−ヒドロキシエチル）キノリン−６−イル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン
１．０ＭメチルマグネシウムブロミドのＴＨＦ溶液（３．５ｍＬ）に製造例１８−２で得た化合物（２７４ｍｇ）のＴＨＦ溶液（５ｍＬ）を室温で滴下した。６時間撹拌した後、反応液に１．０ＭメチルマグネシウムブロミドのＴＨＦ溶液（３．５ｍＬ）を室温で加え、さらに６時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝４０：１）で精製することにより表題化合物（１９０ｍｇ）を得た。
製造例２３−２
１−（２−アセチルキノリン−６−イル）−４−［（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］ピリジン−２（１Ｈ）−オン
オキザリルクロリド（６１．５μＬ）のジクロロメタン溶液（３ｍＬ）に、ジメチルスルホキシド（１００μＬ）のジクロロメタン溶液（２ｍＬ）を−７８℃で滴下した。１０分間撹拌した後、反応液に製造例２３−１で得た化合物（１９０ｍｇ）のジクロロメタン溶液（５ｍＬ）を−７８℃で滴下した。３０分間撹拌した後、トリエチルアミン（３２７μＬ）を−７８℃で加え、室温に昇温した。さらに３０分間撹拌した後、反応液を水に注ぎ、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝７０：１〜６０：１）で精製することにより表題化合物（１４６ｍｇ）を得た。
製造例２４−１
２−メチル−６−ニトロキノキサリン
１，２−ジアミノ−４−ニトロベンゼン（５．０ｇ）のエタノール懸濁液（２５０ｍＬ）に４０％ピルビンアルデヒド溶液（２５ｍＬ）を室温で加えた。３０分間撹拌した後、減圧下溶媒を留去した。残渣を酢酸エチル−ヘキサンで再結晶することにより表題化合物（２．４ｇ）を得た。
製造例２４−２
６−ヨード−２−メチルキノキサリン
製造例２４−１で得た化合物（１．０ｇ）のメタノール−水混合溶液（２：１、６０ｍＬ）中に塩化アンモニウム（３．４ｇ）及び鉄粉（１．８ｇ）を室温で加えた。反応液を加熱還流下、３時間撹拌した後、減圧下溶媒を留去した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、溶媒を減圧下留去した。残渣を水（１０ｍＬ）に懸濁させ、０℃で濃塩酸（３ｍＬ）を加えた。３０分間撹拌した後、反応液に亜硝酸ナトリウム（５４８ｍｇ）の水溶液（１０ｍＬ）を０℃で滴下した。さらに３０分間撹拌した後、ヨウ化カリウム（２．２ｇ）の水溶液（１０ｍＬ）を０℃で滴下した。室温に昇温して６時間撹拌した後、ジクロロメタン、飽和亜硫酸ナトリウム水溶液、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を順次加えた。不溶物をろ別し、ろ液をクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：４．５〜１：２．５）で精製することにより表題化合物（７５８ｍｇ）を得た。
製造例２４−３
４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−１−（２−メチルキノキサリン−６−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
製造例２４−２で得た化合物（２．５ｇ）および４−（フルオロベンジル）オキシ−２（１Ｈ）−ピリドン（２．０ｇ）を用いて製造例１−４と同様の操作を行うことにより表題化合物（１．４ｇ）を得た。
製造例２４−４
６−［４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］キノキサリン−２−カルバルデヒド
製造例２４−３で得た化合物（６００ｍｇ）を用いて製造例１３−１と同様の操作を行うことにより表題化合物（５２０ｍｇ）を得た。
製造例２５−１
４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−１−［２−（ヒドロキシメチル）キノキサリン−６−イル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン
製造例２４−４で得た化合物（２８２ｍｇ）のメタノール−ＴＨＦ−ジクロロメタン混合溶液（２：２：１、２５ｍＬ）中に、水素化ホウ素ナトリウム（３０．８ｍｇ）を０℃で加えた。室温に昇温して１時間撹拌した後、減圧下溶媒を留去した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝３０：１〜１５：１）で精製することにより表題化合物（２１９ｍｇ）を得た。
製造例２６−１
キノキサリン−２（１Ｈ）−オン
グリオキシル酸一水和物（３．０ｇ）のメタノール溶液（３０ｍＬ）に、１，２−フェニレンジアミン（１．０ｇ）を室温で加えた。３０分間撹拌した後、沈殿物をろ取した。ろ紙上の固体をメタノール、ジエチルエーテルで洗浄後、減圧下乾燥し、表題化合物（１．１ｇ）を得た。
製造例２６−２
６−ニトロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン
製造例２６−１で得た化合物（５．３ｇ）の濃硫酸溶液（６０ｍＬ）中に、硝酸カリウム（３．７ｇ）を０℃で数回に分けて加えた。室温に昇温して６時間撹拌した後、氷水に注いだ。生じた沈殿物をろ取し、水及びジイソプロピルエーテルで洗浄した。減圧下乾燥し、表題化合物（７．１ｇ）を得た。
製造例２６−３
２−クロロ−６−ニトロキノキサリン
製造例２６−２で得た化合物（７．１ｇ）のオキシ塩化リン溶液（７０ｍＬ）中に、五塩化リン（１５．２ｇ）を室温で加えた。反応液を加熱還流下８時間撹拌した後、室温まで冷却し、氷水に注いだ。生じた沈殿物をろ取し、水洗した。減圧下乾燥することにより表題化合物（２．４ｇ）を得た。
製造例２６−４
２−クロロ−６−ヨードキノキサリン
製造例２６−３で得た化合物（７００ｍｇ）を用いて製造例２４−２と同様の操作を行うことにより表題化合物（２８８ｍｇ）を得た。
製造例２６−５
６−ヨード−２−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）キノキサリン
製造例２６−４で得た化合物（２８８ｍｇ）のＤＭＦ溶液（６ｍＬ）に１−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン（１７４μＬ）及び水素化ナトリウム（７９．２ｍｇ）を室温で加えた。反応液を６０℃で４．５時間撹拌した後、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝６０：１〜１５：１）で精製することにより表題化合物（２５９ｍｇ）を得た。
製造例２７−１
２−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）−６−（トリメチルスタニル）キノキサリン
製造例２６−５で得た化合物（５０．０ｍｇ）のＴＨＦ溶液（５ｍＬ）にヘキサメチルジチン（５５．０ｍｇ）、塩化リチウム（１７．８ｍｇ）、２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メチルフェノール（１．５ｍｇ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（８．０ｍｇ）を窒素雰囲気下、室温で順次加えた。反応液を８０℃で３時間撹拌した後、飽和食塩水に注ぎ、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、溶媒を減圧下留去した。残渣は精製せず、直接次の反応に用いた。
製造例２８−１
２−フルオロ−５−ニトロベンズアルデヒド
２−クロロ−５−ニトロベンズアルデヒド（２５．０ｇ）のＤＭＦ溶液（１００ｍＬ）にフッ化カリウム（１５．７ｇ）を室温で加えた。反応液を１６０℃で１．５時間撹拌した後、氷水に注いだ。酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝６：１〜３：１）で精製することにより表題化合物（１７．１ｇ）を得た。
製造例２８−２
２−メチル−６−ニトロキナゾリン
製造例２８−１で得た化合物（１７．１ｇ）のアセトニトリル溶液（６００ｍＬ）にモレキュラーシーブ（４Ａ、粉末、２０．０ｇ）、炭酸カリウム（１９．７ｇ）およびアセトアミジン塩酸塩（１３．５ｇ）を室温で順次加えた。反応液を加熱還流下、１１時間撹拌した後、不溶物をろ別した。ろ液を減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１〜１：１．５）で精製した。得られた個体をヘキサン−酢酸エチル混合溶媒（４：１、１００ｍＬ）で洗浄後、減圧下乾燥し、表題化合物（６．６ｇ）を得た。
製造例２８−３
６−ヨード−２−メチルキナゾリン
製造例２８−２で得た化合物（７．７ｇ）を用いて製造例２４−２と同様の操作を行うことにより表題化合物（３．９ｇ）を得た。
製造例２８−４
４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−１−（２−メチルキナゾリン−６−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
製造例２８−３で得た化合物（１．５ｇ）および４−（フルオロベンジル）オキシ−２（１Ｈ）−ピリドン（１．２ｇ）を用いて製造例１−４と同様の操作を行うことにより表題化合物（７２８ｍｇ）を得た。
製造例２８−５
６−［４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］キナゾリン−２−カルバルデヒド
製造例２８−４で得た化合物（７２７ｍｇ）を用いて製造例１３−１と同様の操作を行うことにより表題化合物（６５７ｍｇ）を得た。
製造例２８−６
４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−１−［２−（ヒドロキシメチル）キナゾリン−６−イル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン
製造例２８−５で得た化合物（３００ｍｇ）を用いて製造例２５−１と同様の操作を行うことにより表題化合物（１７１ｍｇ）を得た。
製造例２９−１
ジエチル  ２−プロピオニルスクシナート
マレイン酸ジエチル（１０．０ｍＬ）及びプロピオンアルデヒド（８．９ｍＬ）の混合物に、過酸化ベンゾイル（５９．６ｍｇ）を室温で加えた。反応液を光照射下８０℃に加熱し、６時間撹拌した後、過酸化ベンゾイル（５９．６ｍｇ）を加えた。さらに光照射下、１２時間撹拌した後、減圧蒸留で化合物を精製（１１６℃、３．５ｔｏｒｒ）し、表題化合物（６．９ｇ）を得た。
製造例２９−２
エチル  ４−オキソヘキサノアート
製造例２９−１で得た化合物（６．９ｇ）にホウ酸（１．９ｇ）を室温で加え、反応混合物を１５０℃に加熱し、１時間撹拌した。さらに１７０℃で２時間撹拌した後、室温まで冷却した。反応液を水に注ぎ、トルエンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下留去した。残渣を減圧蒸留で精製（８４℃、８ｔｏｒｒ）し、表題化合物（４．６ｇ）を得た。
製造例２９−３
エチル  ５−ブロモ−４−オキソヘキサノアート
製造例２９−２で得た化合物（１．０ｇ）のジエチルエーテル溶液（２ｍＬ）に臭素（３２３μＬ）を０℃で滴下した。１時間撹拌した後、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注いだ。ジエチルエーテルで抽出した後、有機層を飽和亜硫酸ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた後、溶媒を減圧下留去し、表題化合物（１．５ｇ）を粗生成物として得た。
製造例２９−４
エチル  ５−［２−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］イミノ｝−５−ニトロピリジン−１（２Ｈ）−イル］−４−オキソヘキサノアート
製造例２９−３で得た化合物（１．５ｇ）及び特開２００４−１３９９０９号に従い合成した４−メチル−Ｎ−（５−ニトロピリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（１．３ｇ）のＤＭＦ溶液（１０ｍＬ）にジイソプロピルエチルアミン（８３８μＬ）を室温で加えた。１２時間撹拌した後、反応液を水に注いだ。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：クロロホルム：ヘキサン＝１：１：１〜２：２：１）で精製することにより表題化合物１（６３５ｍｇ）を得た。
製造例２９−５
エチル  ３−（３−メチル−６−ニトロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）プロパノアート
製造例２９−４で得た化合物（６３５ｍｇ）のジクロロメタン溶液（６ｍＬ）にトリフルオロ酢酸無水物（３ｍＬ）を室温で加えた。反応液を４０℃に加熱し、６時間撹拌した後、減圧下溶媒を留去した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：クロロホルム：ヘキサン＝１：１：１）で精製することにより表題化合物（３２８ｍｇ）を得た。
製造例２９−６
エチル  ３−（６−アミノ−３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）プロパノアート
製造例２９−５で得た化合物（５０ｍｇ）のメタノール−ＴＨＦ混合溶液（１：１、６ｍＬ）に窒素雰囲気下、１０％パラジウム炭素（２０ｍｇ）を室温で加えた。反応系を水素置換し（１気圧）、室温で１時間撹拌した後、触媒をろ別した。ろ液を減圧下溶媒を留去した後、残渣を減圧乾燥し、表題化合物（４４．５ｍｇ）を得た。
製造例２９−７
エチル  ３−［６−（４−ヒドロキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）プロパノアート
製造例２９−６で得た化合物（２６６ｍｇ）を用いて製造例２−１と同様の操作を行うことにより表題化合物（６９．６ｍｇ）を得た。
製造例２９−８
エチル  ３−｛６−［４−［（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル｝プロパノアート
製造例２９−７で得た化合物（３４．２ｍｇ）および（５−クロロピリジン−２−イル）メチル  メタンスルホナート（３６．０ｍｇ）を用いて実施例１と同様の操作を行うことにより表題化合物（４５．７ｍｇ）を得た。
製造例２９−９
４−［（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］−１−［２−（３−ヒドロキシプロピル）−３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン
製造例２９−８で得た化合物（４５．７ｍｇ）のジクロロメタン溶液（４ｍＬ）に１．０Ｍ水素化ジイソブチルアルミニウムのトルエン溶液（２５０μＬ）を０℃で滴下した。１時間撹拌した後、硫酸ナトリウム十水和物を加え、室温でさらに１時間撹拌した。不溶物をろ別し、ろ液を、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝８０：１）で精製することにより表題化合物（１６．０ｍｇ）を得た。
製造例３０−１
メチル  ６−［４−［（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキシラート
１）特開２００４−１３９９０９号に従い合成したメチル  ３−メチル−６−ニトロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキシラート（２５０ｍｇ）を用いて製造例２９−６と同様の操作を行うことによりメチル  ６−アミノ−３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキシラート（２１５ｍｇ）を得た。
２）製造例３０−１−１）で得た化合物（２１５ｍｇ）を用いて製造例２−１と同様の操作を行うことによりメチル  ６−（４−ヒドロキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキシラート（１３１ｍｇ）を得た。
３）製造例３０−１−２）で得た化合物（１３１ｍｇ）および（５−クロロピリジン−２−イル）メチル  メタンスルホナート（２５３ｍｇ）を用いて実施例１と同様の操作を行うことにより表題化合物（６０．０ｍｇ）を得た。
製造例３１−１
エチル  ３−（１−メチル−６−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）プロパノアート
Ｎ２−メチル−４−ニトロベンゼン−１，２−ジアミン（１．０ｇ）及びトリエチルアミン（８３５μＬ）のクロロホルム溶液（３０ｍＬ）に、４−クロロ−４−オキソ酪酸エチルエステル（９８８ｍｇ）のクロロホルム溶液（１０ｍＬ）を室温で滴下した。３時間撹拌した後、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をエタノール（３０ｍＬ）に溶解した。反応液に濃塩酸（４．５ｍＬ）を室温で加え、９０℃に加熱して１４時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝３０：１）で精製することにより表題化合物（１．２ｇ）を得た。
製造例３１−２
エチル  ３−（６−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）プロパノアート
製造例３１−１で得た化合物（１５０ｍｇ）を用いて製造例２４−２と同様の操作を行うことにより表題化合物（６９．５ｍｇ）を得た。
製造例３１−３
エチル  ３−｛６−［４−［（４−クロロベンジル）オキシ］−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝プロパノアート
製造例３１−２で得た化合物（６９．５ｍｇ）および４−［（４−クロロベンジル）オキシ］ピリジン−２（１Ｈ）−オン（６７．２ｍｇ）を用いて製造例１−４と同様の操作を行うことにより表題化合物（８．９ｍｇ）を得た。
製造例３２−１
エチル  ３−［６−（４−ヒドロキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］プロパノアート
１）製造例３１−１で得た化合物（２５０ｍｇ）を用いて製造例２９−６と同様の操作を行うことによりエチル  ３−（６−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）プロパノアート（２２０ｍｇ）を得た。
２）製造例３２−１−１）で得た化合物（２２０ｍｇ）を用いて製造例２−１と同様の操作を行うことにより表題化合物（５１．２ｍｇ）を得た。
製造例３２−２
エチル  ３−｛６−［４−［（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝プロパノアート
製造例３２−１で得た化合物（５１．２ｍｇ）および（５−クロロピリジン−２−イル）メチル  メタンスルホナート（４３．２ｍｇ）を用いて実施例１と同様の操作を行うことにより表題化合物（４８．０ｍｇ）を得た。
製造例３３−１
２−クロロ−６−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール
２−クロロ−１−メチル−６−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１００ｍｇ）を用いて製造例２４−２と同様の操作を行うことにより（１１４ｍｇ）を得た。
製造例３３−２
６−ヨード−１−メチル−２−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
製造例３３−１で得た化合物（１１４ｍｇ）および１−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン（６８．４μＬ）を用いて製造例２６−５と同様の操作を行うことにより表題化合物（１１４ｍｇ）を得た。
製造例３３−３
１−メチル−２−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）−６−（トリメチルスタニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
製造例３３−２で得た化合物（５５．７ｍｇ）を用いて製造例２７−１と同様の操作を行うことにより表題化合物を粗生成物として得た。
製造例３４−１
６−ニトロインドリン−２−カルボン酸
濃硫酸（４０ｍＬ）中にインドリン−２−カルボン酸（５．０ｇ）を−１０℃で数回に分けて加え、さらに発煙硝酸（１．４ｍＬ）を−２０〜−１０℃で滴下した。３０分間撹拌した後、反応液を氷水に注いだ。水層を酢酸エチルで洗浄後、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨを４〜５に調節した。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去することにより表題化合物（４．０ｇ）を粗生成物として得た。
製造例３４−２
メチル  ６−ニトロインドリン−２−カルボキシラート
製造例３４−１で得た化合物（４．０ｇ）のメタノール懸濁液（２０ｍＬ）に室温でｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１．８ｇ）を加えた。反応液を８０℃で１時間撹拌した後、溶媒を減圧下留去した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して、表題化合物（４．０ｇ）を粗生成物として得た。
製造例３４−３
メチル  ６−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート
製造例３４−２で得た化合物（４．０ｇ）のベンゼン−酢酸エチル混合溶液（２：１、３０ｍＬ）中に２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（４．５ｇ）を室温で加えた。反応液を８０℃に加熱して４５分間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注いだ。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で３回、さらに飽和食塩水で１回洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去することにより表題化合物（３．９ｇ）を粗生成物として得た。
製造例３４−４
メチル  １−メチル−６−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート
製造例３４−３で得た化合物（１．５ｇ）のＤＭＦ溶液（２ｍＬ）中に炭酸ジメチル（１５ｍＬ）及び１，４−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタン（３２９ｍｇ）を室温で順次加えた。反応液を９５℃で１７時間撹拌した後、水に注いだ。混合物をクロロホルムで抽出し、有機層を１０％クエン酸水溶液および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去することにより表題化合物（１．５ｇ）を粗生成物として得た。
製造例３４−５
メチル  ６−（４−ヒドロキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート
１）製造例３４−４で得た化合物（５００ｍｇ）を用いて製造例２９−６と同様の操作を行うことによりメチル  ６−アミノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート（４３０ｍｇ）を得た。
２）製造例３４−５−１）で得た化合物（４３０ｍｇ）を用いて製造例２−１と同様の操作を行うことにより表題化合物（１５９ｍｇ）を得た。
製造例３４−６
４−［（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］−１−［２−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン
１）製造例３４−５−２）で得た化合物（１５９ｍｇ）および（５−クロロピリジン−２−イル）メチル  メタンスルホナート（１５３ｍｇ）を用いて実施例１と同様の操作を行うことによりメチル  ６−［４−［（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート（５２．４ｍｇ）を得た。
２）製造例３４−６−１）で得た化合物（５２．４ｍｇ）を用いて実施例６５−１）と同様の操作を行うことにより表題化合物（４７．２ｍｇ）を得た。
製造例３４−７
６−［４−［（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルバルデヒド
製造例３４−６−２）で得た化合物（２３．４ｍｇ）を用いて製造例２１−１と同様の操作を行うことにより表題化合物（２２．７ｍｇ）を得た。
製造例３５−１
エチル  （２Ｅ）−３−｛６−［４−［（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル｝アクリラート
水素化ナトリウム（４．１ｍｇ）のＴＨＦ懸濁液（４ｍＬ）にジエチルホスホノ酢酸エチル（３３．９μＬ）を０℃で滴下した。３０分間撹拌した後、製造例３４−７で得た化合物（２２．７ｍｇ）のＤＭＦ溶液（２ｍＬ）を０℃で滴下した。４．５時間撹拌した後、反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝３０：１）で精製することにより表題化合物（２６．４ｍｇ）を得た。
製造例３５−２
エチル  ３−｛６−［４−［（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル｝プロパノアート
製造例３５−１で得た化合物（２６．４ｍｇ）のメタノール−ＴＨＦ混合溶液（１：１、１０ｍＬ）に水素化ホウ素ナトリウム（４．４ｍｇ）及び塩化ニッケル六水和物（２．７ｍｇ）を０℃で順次加えた。４時間撹拌した後、反応液を水に注ぎ、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去することにより表題化合物（２５．０ｍｇ）を粗生成物として得た。
製造例３５−３
４−［（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］−１−［２−（３−ヒドロキシプロピル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン
製造例３５−２で得た化合物（２５．０ｍｇ）を用いて実施例６５−１）と同様の操作を行うことにより表題化合物（１１．３ｍｇ）を得た。
製造例３６−１
４−（ベンジルオキシ）−１−（２−オキシラン−２−イルキノリン−６−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
水素化ナトリウム（７３ｍｇ、５０−７２％油状）にＤＭＳＯ（５ｍＬ）を加え、６０℃で３０分間攪拌した。次いで無水ＴＨＦ（５ｍＬ）を加え、氷冷下、トリメチルスルホニウムヨージド（３７０ｍｇ）のＤＭＳＯ溶液（２ｍＬ）、製造例２１−１で得た化合物（５００ｍｇ）のＤＭＳＯ溶液（１０ｍＬ）を順次加え、０℃で１０分間、その後室温で１．５時間攪拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を、減圧下溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：酢酸エチル＝４：１〜２：１）で精製することにより表題化合物（２６０ｍｇ）を無色固体として得た。
製造例３６−２
４−（ベンジルオキシ）−１−［２−（２−ヒドロキシエチル）キノリン−６−イル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン
製造例３６−１で得た化合物（７３０ｍｇ）およびギ酸アンモニウム（３００ｍｇ）のメタノール溶液（１００ｍＬ）に１０％パラジウム炭素（１５０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下（１気圧）、室温で１．５時間攪拌した。反応液をセライトろ過し、減圧下溶媒を留去後クロロホルムで希釈した。有機層を水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を、減圧下溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝８０：１〜２０：１）で精製することにより表題化合物（６０４ｍｇ）を無色固体として得た。
製造例３６−３
２−｛６−［４−（ベンジルオキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］キノリン−２−イル｝エチル  メタンスルホナート
製造例３６−２で得た化合物（１０５ｍｇ）およびトリエチルアミン（５４μＬ）のクロロホルム溶液（１０ｍＬ）に氷冷下、メタンスルホニルクロライド（３０μＬ）を加え、同温度で１時間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を減圧下留去後、得られた固体をジエチルエーテルで希釈し、ろ取した後、減圧下乾燥することにより表題化合物（１２０ｍｇ）を無色固体として得た。
製造例３７−１
４−（ベンジルオキシ）−１−｛２−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル］キノリン−６−イル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン
製造例３６−２で得た化合物（１１０ｍｇ）および３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（０．５ｍＬ）のクロロホルム溶液（６ｍＬ）にｐ−トルエンスルホン酸一水和物（５０ｍｇ）を加え、室温で５時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えた後、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝８０：１）で精製することにより表題化合物（８５ｍｇ）を無色固体として得た。
製造例３７−２
４−ヒドロキシ−１−｛２−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル］キノリン−６−イル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン
製造例３７−１で得た化合物（５９０ｍｇ）のメタノール溶液（３０ｍＬ）に１０％パラジウム炭素（１５０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下（１気圧）、室温で４時間攪拌した。反応液をセライトろ過し、減圧下溶媒を留去することにより表題化合物の粗生成物を無色固体として得た。
製造例３７−３
４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−１−｛２−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル］キノリン−６−イル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン
製造例３７−２で得た粗生成物のＤＭＦ溶液（２０ｍＬ）に炭酸セシウム（８９３ｍｇ）および１−（ブロモメチル）−４−フルオロベンゼン（２０７ｍｇ）を加え、８０℃で１．５時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層の溶媒を減圧下留去後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝８０：１〜４０：１）で精製することにより表題化合物（１６０ｍｇ）を無色固体として得た。
製造例３７−４
４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−１−［２−（２−ヒドロキシエチル）キノリン−６−イル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン
製造例３７−３で得た化合物（１６０ｍｇ）のメタノール溶液（１０ｍＬ）にｐ−トルエンスルホン酸一水和物（２０ｍｇ）を加え、６０℃で２時間攪拌した。反応液を、減圧下溶媒を留去後、クロロホルムで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去後、得られた固体をジイソプロピルエーテルで希釈し、ろ取した後、減圧下乾燥することにより表題化合物（１０１ｍｇ）を無色固体として得た。
製造例３７−５
２−｛６−［４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］キノリン−２−イル｝エチル  メタンスルホナート
製造例３７−４で得た化合物（１０１ｍｇ）を用いて製造例３６−３と同様の操作を行うことにより表題化合物（７４ｍｇ）を無色固体として得た。
製造例３８−１
４−［（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］−１−｛２−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル］キノリン−６−イル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン
製造例３７−２で得た化合物（１６０ｍｇ）および（５−クロロピリジン−２−イル）メチル  メタンスルホナート（１１２ｍｇ）を用いて製造例３７−３と同様の操作を行うことにより表題化合物（１４５ｍｇ）を無色固体として得た。
製造例３８−２
４−［（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］−１−［２−（２−ヒドロキシエチル）キノリン−６−イル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン
製造例３８−１で得た化合物（１４５ｍｇ）を用いて製造例３７−４と同様の操作を行うことにより表題化合物（１２３ｍｇ）を無色固体として得た。
製造例３８−３
２−｛６−［４−［（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］キノリン−２−イル｝エチル  メタンスルホナート
製造例３８−２で得た化合物（１２３ｍｇ）を用いて製造例３６−３と同様の操作を行うことにより表題化合物（１３０ｍｇ）を無色固体として得た。
製造例３９−１
２−（ヨードメチル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン
２−アリルフェノール（２６．８ｇ）のジクロロメタン溶液（５０ｍＬ）にヨウ素（５０．８ｇ）および１．０Ｍ塩化スズのジクロロメタン溶液（１００ｍＬ）を加え、窒素雰囲気下、室温にて２日間攪拌した。反応液に０℃にて２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えｐＨを９にした後、酢酸エチル、１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え分液した。有機層を水、飽和食塩水にて順次洗浄した。無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣を減圧蒸留することにより表題化合物（２４．０ｇ）を赤色油状物質として得た。
製造例３９−２
５−ヨード−２−（ヨードメチル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン
製造例３９−１で得た化合物（２４．０ｇ）のジクロロメタン溶液（４６０ｍＬ）にヨウ素（５８．６ｇ）および酸化水銀（５０．０ｇ）を加え、窒素雰囲気下、室温にて５日間攪拌した。反応液をろ過した後、ろ液を水、飽和食塩水にて順次洗浄した。無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１）で精製することにより表題化合物（２９．５ｇ）を赤色油状物質として得た。
製造例３９−３
５−ヨード−２−メチル−１−ベンゾフラン
製造例３９−２で得た化合物（２９．５ｇ）のメタノール溶液（３００ｍＬ）に水酸化ナトリウム（６．１ｇ）を加え、窒素雰囲気下、７０℃にて８時間攪拌し、その後室温にて１０時間攪拌した。反応液に０℃にて１Ｎ塩酸を加え、ｐＨを２にした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン）で精製することにより表題化合物（１８．９ｇ）を無色油状物質として得た。
製造例３９−４
１−［（５−ヨード−１−ベンゾフラン−２−イル）メチル］ピロリジン
製造例３９−３で得た化合物（１．０ｇ）のクロロホルム溶液（１０ｍＬ）にＮ−クロロスクシンイミド（５４３ｍｇ）を加え、窒素雰囲気下、室温にて２３時間攪拌した。反応液に過酸化ベンゾイル（８０ｍｇ）を加え、室温にて３日間攪拌した。反応液を０℃に冷却後、ピロリジン（５．０ｍＬ）を加え、室温にて２時間攪拌した。反応液を減圧下、溶媒を留去し得られた残渣に酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル＝１：０〜９：１）で精製することにより表題化合物（６０２ｍｇ）を無色固体として得た。
製造例４０−１
エチル  ５−ヨード−１−ベンゾフラン−２−カルボキシラート
２−ヒドロキシ−５−ヨードベンズアルデヒド（３．０ｇ）のトルエン溶液（５０ｍＬ）にブロモマロン酸ジエチル（２．５ｍＬ）、炭酸カリウム（２．５ｇ）および臭化テトラブチルアンモニウム（３９０ｍｇ）を加え、窒素雰囲気下、１４０℃にて３日間攪拌した。反応液にジエチルエーテルを加え、水、飽和食塩水にて順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１）で精製することにより表題化合物（３．５ｇ）を無色油状物質として得た。
製造例４０−２
５−ヨード−２−［（メトキシメトキシ）メチル］−１−ベンゾフラン
製造例４０−１で得た化合物（２．０ｇ）のＴＨＦ溶液（３０ｍＬ）に、０℃にて水素化リチウムアルミニウム（３００ｍｇ）を加え、窒素雰囲気下、同温度で１５分間攪拌した。反応液に２Ｎ塩酸を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をクロロホルム（３０ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．８ｍＬ）、クロロメチルメチルエーテル（５２６μＬ）を加え、窒素雰囲気下、室温で２０時間攪拌した。反応液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．８ｍＬ）及びクロロメチルメチルエーテル（１．１ｍＬ）を加え、さらに２３時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１〜９：１）で精製することにより表題化合物（１．４ｇ）を無色油状物質として得た。
製造例４０−３
４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−１−｛２−［（メトキシメトキシ）メチル］−１−ベンゾフラン−５−イル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン
製造例４０−２で得た化合物（１．４２ｇ）および４−（フルオロベンジル）オキシ−２（１Ｈ）−ピリドン（９７９ｍｇ）を用いて実施例８７と同様の操作を行い、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１〜１：３）で精製することにより表題化合物（９２０ｍｇ）を無色固体として得た。
製造例４０−４
４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−１−［２−（ヒドロキシメチル）−１−ベンゾフラン−５−イル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン
製造例４０−３で得た化合物（８２０ｍｇ）のＴＨＦ溶液（３０ｍＬ）に１Ｎ塩酸（８．０ｍＬ）を加え、窒素雰囲気下、室温で３時間攪拌後、５０℃で１８時間攪拌した。反応液に２Ｎ塩酸（２．０ｍＬ）を加え、さらに５時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧下留去し表題化合物（５９４ｍｇ）を無色固体として得た。
製造例４０−５
１−［２−（クロロメチル）−１−ベンゾフラン−５−イル］−４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２（１Ｈ）−オン
製造例４０−４で得た化合物（５４０ｍｇ）のＴＨＦ溶液（５０ｍＬ）に塩化チオニル（１６２μＬ）を加え、窒素雰囲気下、室温で２時間攪拌した。反応液に０℃にて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し表題化合物（５６８ｍｇ）を無色固体として得た。
製造例４１−１
エチル  （４Ｅ）−５−（｛２−［イソプロピル（メチル）アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝アミノ）−３−オキソペンテ−４−ノアート
特開２００２−２２０９０５号に従って合成したＮ２−イソプロピル−Ｎ２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２，６−ジアミン  二塩酸塩（５５４ｍｇ）のエタノール溶液（１０ｍＬ）に６０％水素化ナトリウム（１６０ｍｇ）および、Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．１１５，２７６６−２７８２（１９８２）に従って合成したエチル  （４Ｅ）−５−エトキシ−３−オキソペンテ−４−ノアート（５５０μＬ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応液を減圧下濃縮し得られた残査に酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：１〜５０：１）で精製することにより表題化合物（３９７ｍｇ）を得た。
製造例４１−２
４−ヒドロキシ−１−｛２−［イソプロピル（メチル）アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン
製造例４１−１で得た化合物（２４５ｍｇ）のトルエン溶液（１０ｍＬ）を終夜加熱還流した後、室温まで冷却した。析出した結晶をろ取することにより表題化合物（１６５ｍｇ）を得た。
製造例４２−１
メチル  ２−メチルキノリン−６−カルボキシラート  １−オキシド
Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ．Ｃｈｅｍ．，２６，９２９（１９８９）に従い合成したメチル  ２−メチルキノリン−６−カルボキシラート（５００ｍｇ）を用いて製造例３−３−１）と同様の操作を行うことにより表題化合物（３１２ｍｇ）を得た。
製造例４２−２
メチル  ２−（｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝メチル）キノリン−６−カルボキシラート
窒素雰囲気下、製造例４２−１で得た化合物（４６３．３ｍｇ）をアセトニトリル（２０ｍＬ）に溶解し、氷冷下、炭酸カリウム（４４３．５ｍｇ）およびｐ−トルエンスルホニルクロライド（４８５．６ｍｇ）を加え３時間攪拌した。反応終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を水、飽和食塩水にて順次洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：０〜１９：１）で精製することにより表題化合物（５７８．１ｍｇ）を黄色固体として得た。
製造例４２−３
メチル  ２−（ピロリジン−１−イルメチル）キノリン−６−カルボキシラート
製造例４２−２で得た化合物（５７８．１ｍｇ）をＴＨＦ（６ｍＬ）に溶解し、ピロリジン（１９８μＬ）および炭酸カリウム（３２３．８ｍｇ）を加え、５５℃にて２時間攪拌した。反応終了後、反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：０〜１９：１）で精製することにより表題化合物（２８６．２ｍｇ）を黄色固体として得た。
製造例４２−４
［２−（ピロリジン−１−イルメチル）キノリン−６−イル］メタノール
窒素雰囲気下、水素化リチウムアルミニウム（４８．４ｍｇ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に懸濁、攪拌し、−７８℃冷却下、製造例４２−３で得た化合物（２８６．２ｍｇ）のＴＨＦ溶液（５ｍＬ）を２０分かけて滴下後、３時間攪拌した。反応終了後、反応液に硫酸ナトリウム十水和物を加え、６時間攪拌後、セライトろ過した。ろ液を減圧下、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：０〜９：１）で精製することにより表題化合物（２２７．０ｍｇ）を黄色固体として得た。
製造例４３−１
２−ブロモ−６−メチル−１，５−ナフチリジン
６−メチル−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（３０９ｍｇ）、五酸化ニリン（４１０ｍｇ）、臭化テトラブチルアンモニウム（９３０ｍｇ）及びトルエン（６ｍＬ）の混合物を還流下、一晩攪拌した。反応液を室温まで冷却後、水及び酢酸エチルを加えた。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１〜１：１）で精製することにより表題化合物（２２５ｍｇ）を得た。
製造例４３−２
４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−１−（６−メチル−１，５−ナフチリジン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
製造例４３−１で得た化合物（２２５ｍｇ）および４−（フルオロベンジル）オキシ−２（１Ｈ）−ピリドン（２２１ｍｇ）を用いて製造例１−４と同様の操作を行うことにより表題化合物（１１６ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
製造例４３−３
６−［４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−１，５−ナフチリジン−２−カルバルデヒド
製造例４３−２で得た化合物（１１６ｍｇ）を用いて製造例１３−１と同様の操作を行うことにより表題化合物（８０ｍｇ）を白色固体として得た。
製造例４４−１
１−｛２−［（６−ブロモ−２−ナフチル）オキシ］エチル｝ピロリジン
６−ブロモ−２−ナフトール（１．１ｇ）のＤＭＦ溶液（２０ｍＬ）に１−（２−クロロエチル）ピロリジン  塩酸塩（１．２５ｇ）および炭酸カリウム（３．４ｇ）を加え、７５℃で終夜攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝４０：１）で精製することにより表題化合物（１．４ｇ）を橙色油状物質として得た。
製造例４５−１
６−ヨード−２−｛［（３Ｒ）−１−イソプロピルピロリジン−３−イル］オキシ｝キノリン
製造例１−２で得た化合物（１５０ｍｇ）および（３Ｒ）−１−イソプロピルピロリジン−３−オール（６７．１ｍｇ）を用いて製造例４−１と同様の操作を行うことにより表題化合物（３３ｍｇ）を得た。
製造例４６−１
４−ブロモ−Ｎ−ホルミルフェニルアラニン  エチルエステル
（±）−（４−ブロモフェニル）アラニン  エチルエステル塩酸塩（１２．５ｇ）のアセトニトリル溶液（１５０ｍＬ）にギ酸アンモニウム（５．５ｇ）を室温で加えた。反応液を加熱還流下１２時間撹拌した後、減圧下、溶媒を留去した。残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝２：１）で精製することにより表題化合物（１１．９ｇ）を得た。
製造例４６−２
エチル  ７−ブロモイソキノリン−３−カルボキシラート
製造例４６−１で得た化合物（６．０ｇ）のジクロロメタン溶液（８０ｍＬ）にオキサリルクロリド（１．９ｍＬ）を室温で滴下した。３０分間撹拌した後、反応液を０℃に冷却し塩化第二鉄（３．９ｇ）を加えた。室温にて１４時間撹拌した後、反応液を１Ｎ塩酸に注ぎ、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、溶媒を減圧下留去した。残渣をエタノール（６０ｍＬ）に溶解し、濃硫酸（３ｍＬ）を加えて加熱還流下７時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール：クロロホルム＝１：５００〜１：２５０）で精製することにより表題化合物（４３１ｍｇ）を得た。
製造例４６−３
エチル  ７−［４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］イソキノリン−３−カルボキシラート
製造例４６−２で得た化合物（４３１ｍｇ）のＤＭＦ溶液（１５ｍＬ）に４−（フルオロベンジル）オキシ−２（１Ｈ）−ピリドン（３３７ｍｇ）、炭酸カリウム（６３９ｍｇ）及びヨウ化銅（Ｉ）（３２２ｍｇ）を室温で順次加えた。反応液を１００℃で１２時間撹拌した後、希アンモニア水に注いだ。生じた沈殿物をろ取し、固体を水洗後、クロロホルムに溶解した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去後、残渣をエタノール（６０ｍＬ）に溶解し、濃硫酸（３ｍＬ）を加えて加熱還流下１２時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール：クロロホルム＝１：２００）で精製することにより表題化合物（１０９ｍｇ）を得た。
製造例４６−４
４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−１−［３−（ヒドロキシメチル）イソキノリン−７−イル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン
製造例４６−３で得た化合物（１０９ｍｇ）のエタノール−ＴＨＦ混合溶媒（１：１、２０ｍＬ）に塩化カルシウム（１２８ｍｇ）を室温で加えた後、水素化ホウ素ナトリウム（２６．８ｍｇ）を０℃で加えた。反応液を室温で２時間撹拌した後、水に注いだ。反応液をクロロホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去し、表題化合物（１０３ｍｇ）を粗生成物として得た。
製造例４７−１
７−ブロモ−２−クロロ−３−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル］キノリン
ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ．  ２００４年、  ９，１４１９頁に従い合成した７−ブロモ−２−クロロキノリン−３−カルバルデヒド（２．５ｇ）のＴＨＦ−メタノール混合溶液（１：１、３５ｍＬ）に氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム（２１０ｍｇ）を加え１時間攪拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した後、有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を減圧下、溶媒を留去しアルコール体の粗生成物を得た。得られたアルコール体及び３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（０．５ｍＬ）のクロロホルム溶液（３０ｍＬ）にｐ−トルエンスルホン酸ピリジン塩（２００ｍｇ）を加え、室温で１５時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えた後、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧下、溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３０：１）で精製することにより表題化合物（１．５ｇ）を黄色油状物質として得た。
製造例４７−２
１−｛２−クロロ−３−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル］キノリン−７−イル｝−４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２（１Ｈ）−オン
製造例４７−１で得た化合物（１．５ｇ）および４−（フルオロベンジル）オキシ−２（１Ｈ）−ピリドン（７００ｍｇ）を用いて製造例１−４と同様の操作を行うことにより表題化合物（１２０ｍｇ）を黄色固体として得た。
製造例４７−３
４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−１−｛３−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル］キノリン−７−イル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン
製造例４７−２で得た化合物（１２０ｍｇ）のＤＭＦ溶液（５ｍＬ）にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５０ｍｇ）、ギ酸（１００μＬ）およびトリエチルアミン（２００μＬ）を加え、１１０℃で１時間攪拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した後、有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を減圧下、溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：酢酸エチル＝２：１）で精製することにより表題化合物（３０ｍｇ）を黄色固体として得た。
［実施例１］
４−［（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］−１−（２−ピロリジン−１−イルキノリン−６−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
製造例１−５で得た化合物（２０ｍｇ）および炭酸カリウム（８ｍｇ）のＤＭＦ溶液（３ｍＬ）を８０℃に加熱し、同温度で（５−クロロピリジン−２−イル）メチル  メタンスルホナート（１０．６ｍｇ）のＤＭＦ溶液（１ｍＬ）を１時間かけて滴下した。滴下終了後同温度でさらに１０分間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルム−メタノール（１０：１）混合溶媒で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１）で精製することにより表題化合物（１５．８ｍｇ）を淡黄色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：２．０４−２．０６（４Ｈ，ｂｒｍ），３．６０−３．６２（４Ｈ，ｂｒｍ），５．１７（２Ｈ，ｓ），６．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），６．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，２．７Ｈｚ），６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４５−７．４６（２Ｈ，ｂｒｍ），７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），７．７４−７．７６（２Ｈ，ｂｒｍ），７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．５９（１Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４３３［Ｍ＋Ｈ］＋
［実施例２］
４−［（４−クロロベンジル）オキシ］−１−｛２−［イソプロピル（メチル）アミノ］キノリン−６−イル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン
製造例２−１で得た化合物（２３ｍｇ）および１−クロロ−４−（クロロメチル）ベンゼン（１４．４ｍｇ）を用いて実施例１と同様の操作を行うことにより、表題化合物（１１．６ｍｇ）を黄色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．２４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），３．０１（３Ｈ，ｓ），５．０１−５．０３（３Ｈ，ｍ），６．０４−６．０５（２Ｈ，ｍ），６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．３１−７．３２（１Ｈ，ｍ），７．３５−７．４１（４Ｈ，ｍ），７．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．４Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４３４［Ｍ＋Ｈ］＋
［実施例３］
４−［（４−クロロベンジル）オキシ］−１−（２−｛［イソプロピル（メチル）アミノ］メチル｝キノリン−６−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
製造例３−３−３）で得た化合物（１５０ｍｇ）のＴＨＦ溶液（４０ｍＬ）にトリエチルアミン（５１８μＬ）およびメタンスルホニルクロライド（１３１ｍｇ）を加え、室温で５時間攪拌した。反応液をＮ−メチルイソプロピルアミン（１０ｍＬ）のＴＨＦ溶液（１５ｍＬ）に室温で滴下し、滴下終了後、室温で終夜攪拌した。反応液を、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣に水を加えクロロホルム−メタノール（１０：１）混合溶媒で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣を逆相ＨＰＬＣ（ＹＭＣ−Ｐａｃｋ  ＯＤＳ−ＡＱ，アセトニトリル（０．１％ＴＦＡ含有）：水（０．１％ＴＦＡ含有）（１０：９０〜９０：１０）で精製し、続いて脱塩処理することにより表題化合物（９３．９ｍｇ）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．１４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），２．２５（３Ｈ，ｓ），２．９８−３．００（１Ｈ，ｍ），３．９０（２Ｈ，ｓ），５．０３（２Ｈ，ｓ），６．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），６．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，２．５Ｈｚ），７．３２−７．４０（５Ｈ，ｍ），７．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．０Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４４８［Ｍ＋Ｈ］＋
［実施例４］
４−［（４−クロロベンジル）オキシ］−１−｛２−［（ジメチルアミノ）メチル］キノリン−６−イル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン
製造例３−３−３）で得た化合物（３０ｍｇ）および２ＭメチルアミンのＴＨＦ溶液（８ｍＬ）を用いて実施例３と同様の操作を行うことにより、表題化合物（２０．３ｍｇ）を淡黄色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：２．３６（６Ｈ，ｓ），３．８１（２Ｈ，ｓ），５．０４（２Ｈ，ｓ），６．０８−６．１０（２Ｈ，ｍ），７．３４−７．４１（５Ｈ，ｍ），７．６７−７．７０（２Ｈ，ｍ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），８．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４２０［Ｍ＋Ｈ］＋
［実施例５］
４−［（４−クロロベンジル）オキシ］−１−（２−｛［（３Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］メチル｝キノリン−６−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
製造例３−３−３）で得た化合物（１０ｍｇ）および３−（Ｒ）−フルオロピロリジン（６００ｍｇ）を用いて実施例３と同様の操作を行い、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１）で精製することにより表題化合物（４．４ｍｇ）を橙色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：２．０６−２．２６（２Ｈ，ｍ），２．５７−２．５９（１Ｈ，ｍ），２．８６−２．９７（３Ｈ，ｍ），４．０３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１８．６，１３．９Ｈｚ），５．０４（２Ｈ，ｂｒｓ），５．１５−５．２８（１Ｈ，ｍ），６．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），６．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．４，２．７Ｈｚ），７．３５−７．４０（５Ｈ，ｍ），７．６７−７．７１（２Ｈ，ｍ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４６４［Ｍ＋Ｈ］＋
［実施例６］
４−（ベンジルオキシ）−１−［２−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）キノリン−６−イル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン
製造例４−１で得た化合物（２７．４ｇ）および４−ベンジルオキシ−２（１Ｈ）−ピリドン（３０ｇ）を用いて製造例１−４と同様の操作を行うことにより表題化合物（１６．１ｇ）を淡黄色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．８１−１．８４（４Ｈ，ｍ），２．６４−２．６７（４Ｈ，ｍ），２．９５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．６４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），５．０７（２Ｈ，ｓ），６．０８−６．１０（２Ｈ，ｍ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３０−７．３２（１Ｈ，ｍ），７．３８−７．４２（５Ｈ，ｍ），７．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．４Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４４２［Ｍ＋Ｈ］＋
［実施例７］
４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−１−［２−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）キノリン−６−イル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン
製造例４−１で得た化合物（３６０ｍｇ）および４−（フルオロベンジル）オキシ−２（１Ｈ）−ピリドン（３２９ｍｇ）を用いて製造例１−４と同様の操作を行うことにより表題化合物（１９３ｍｇ）を橙色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．８４−１．８６（４Ｈ，ｍ），２．７０−２．７２（４Ｈ，ｍ），２．９８−３．０１（２Ｈ，ｍ），４．６７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），５．０２（２Ｈ，ｓ），６．０７−６．０８（２Ｈ，ｍ），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１０−７．１２（２Ｈ，ｍ），７．３１−７．３３（１Ｈ，ｍ），７．４０−７．４２（２Ｈ，ｍ），７．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．３Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４６０［Ｍ＋Ｈ］＋
［実施例８］
４−［（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］−１−［２−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）キノリン−６−イル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン
製造例５−１で得た化合物（５７．４ｍｇ）および（５−クロロピリジン−２−イル）メチル  メタンスルホナート（３６．２ｍｇ）を用いて実施例１と同様の操作を行うことにより表題化合物（１８．６ｍｇ）を黄色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．８４−１．８７（４Ｈ，ｍ），２．７１−２．７３（４Ｈ，ｍ），３．０１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．６７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），５．１８（２Ｈ，ｓ），６．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），６．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，２．５Ｈｚ），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．３Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．５Ｈｚ），７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４７７［Ｍ＋Ｈ］＋
［実施例９］
４−（ピリジン−２−イルメトキシ）−１−［２−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）キノリン−６−イル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン
製造例５−１で得た化合物（１００ｍｇ）および２−（クロロメチル）ピリジン  塩酸塩（４６．７ｍｇ）を用いて実施例１と同様の操作を行い、逆相ＨＰＬＣ（ＹＭＣ−Ｐａｃｋ  ＯＤＳ−ＡＱ，アセトニトリル（０．１％ＴＦＡ含有）：水（０．１％ＴＦＡ含有）（１０：９０〜９０：１０）で精製し、続いて脱塩処理することにより表題化合物（４２．６ｍｇ）を黄白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．８２−１．８３（４Ｈ，ｍ），２．６５−２．６７（４Ｈ，ｍ），２．９６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．６４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），５．２０（２Ｈ，ｓ），６．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），６．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．４，２．７Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２８−７．２９（１Ｈ，ｍ），７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．５Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｍ），７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．６３−８．６４（１Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４４３［Ｍ＋Ｈ］＋
［実施例１０］
４−［（５−フルオロピリジン−２−イル）メトキシ］−１−［２−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）キノリン−６−イル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン
製造例５−１で得た化合物（１００ｍｇ）および（５−フルオロピリジン−２−イル）メチル  メタンスルホナート（５８．４ｍｇ）を用いて実施例１と同様の操作を行い、逆相ＨＰＬＣ（ＹＭＣ−Ｐａｃｋ  ＯＤＳ−ＡＱ，アセトニトリル（０．１％ＴＦＡ含有）：水（０．１％ＴＦＡ含有）（１０：９０〜９０：１０）で精製し、続いて脱塩処理することにより表題化合物（６０．０ｍｇ）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．８１−１．８５（４Ｈ，ｍ），２．６５−２．６７（４Ｈ，ｍ），２．９６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．６４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），５．１８（２Ｈ，ｓ），６．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），６．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，２．５Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４７−７．５０（２Ｈ，ｍ），７．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．３Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４６１［Ｍ＋Ｈ］＋
［実施例１１］
４−［（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］−１−｛２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］キノリン−６−イル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン
製造例６−３で得た化合物（５０ｍｇ）および（５−クロロピリジン−２−イル）メチル  メタンスルホナート（３４．９ｍｇ）を用いて実施例１と同様の操作を行い、逆相ＨＰＬＣ（ＹＭＣ−Ｐａｃｋ  ＯＤＳ−ＡＱ，アセトニトリル（０．１％ＴＦＡ含有）：水（０．１％ＴＦＡ含有）（１０：９０〜９０：１０）で精製し、続いて脱塩処理することにより表題化合物（１４．４ｍｇ）を淡黄色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：２．４３（６Ｈ，ｓ），２．８６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），４．６３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），５．１７（２Ｈ，ｓ），６．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），６．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．４，２．７Ｈｚ），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．３Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．３Ｈｚ），７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４５１［Ｍ＋Ｈ］＋
［実施例１２］
４−［（４−クロロベンジル）オキシ］−１−｛２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］キノリン−６−イル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン
製造例７−３で得た化合物（３７ｍｇ）および１−クロロ−４−（クロロメチル）ベンゼン（１４．７ｍｇ）を用いて実施例１と同様の操作を行うことにより表題化合物（１．６ｍｇ）を黄色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：２．３８（６Ｈ，ｓ），２．８０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），４．６２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），５．０５（２Ｈ，ｓ），６．０７−６．１１（２Ｈ，ｍ），７．０１−７．０２（１Ｈ，ｍ），７．３５−７．４０（５Ｈ，ｍ），７．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．３Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４５０［Ｍ＋Ｈ］＋
［実施例１３］
４−（ベンジルオキシ）−１−｛２−［２−（メチルアミノ）エトキシ］キノリン−６−イル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン
製造例８−２で得た化合物（２５ｍｇ）および２ＭメチルアミンのＴＨＦ溶液（５ｍＬ）を用いて実施例３と同様の操作を行うことにより表題化合物（１３．５ｍｇ）を黄色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：３．１２（３Ｈ，ｓ），４．０６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），４．４６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），５．０６（２Ｈ，ｓ），６．０７−６．１０（２Ｈ，ｍ），６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），７．２１−７．２４（２Ｈ，ｍ），７．４０−７．４５（８Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４０２［Ｍ＋Ｈ］＋
［実施例１４］
４−（ベンジルオキシ）−１−｛２−［２−（エチルアミノ）エトキシ］キノリン−６−イル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン
製造例８−２で得た化合物（２５ｍｇ）および２ＭエチルアミンのＴＨＦ溶液（５ｍＬ）を用いて実施例３と同様の操作を行い、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、酢酸エチル）で精製することにより表題化合物（１５．２ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．３５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．０６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），４．４２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），５．０５（２Ｈ，ｓ），６．０７−６．０９（２Ｈ，ｍ），６．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２３−７．２５（１Ｈ，ｍ），７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），７．３８−７．４２（７Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４１６［Ｍ＋Ｈ］＋
［実施例１５］
４−（ベンジルオキシ）−１−｛２−［２−（プロピルアミノ）エトキシ］キノリン−６−イル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン
製造例８−２で得た化合物（２５ｍｇ）およびｎ−プロピルアミン（１ｍＬ）を用いて実施例３と同様の操作を行い、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、酢酸エチル）で精製することにより表題化合物（１７．２ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．０１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．６８−１．７２（２Ｈ，ｍ），３．２７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．０７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），４．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），５．０５（２Ｈ，ｓ），６．０７−６．０９（２Ｈ，ｍ），６．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２３−７．２５（１Ｈ，ｍ），７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），７．３７−７．４３（７Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４３０［Ｍ＋Ｈ］＋
［実施例１６］
４−（ベンジルオキシ）−１−｛２−［２−（イソプロピルアミノ）エトキシ］キノリン−６−イル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン
製造例８−２で得た化合物（２５ｍｇ）およびイソプロピルアミン（１ｍＬ）を用いて実施例３と同様の操作を行い、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、酢酸エチル）で精製することにより表題化合物（２０．１ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．２１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．７４−３．７６（１Ｈ，ｍ），４．０６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），４．３９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），５．０５（２Ｈ，ｓ），６．０７−６．０８（２Ｈ，ｍ），６．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２３−７．２４（１Ｈ，ｍ），７．２７−７．２９（１Ｈ，ｍ），７．３９−７．４２（７Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４３０［Ｍ＋Ｈ］＋
［実施例１７］
４−［（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］−１−｛２−［２−（ジエチルアミノ）エトキシ］キノリン−６−イル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン
製造例９−３で得た化合物（３７．９ｍｇ）および（５−クロロピリジン−２−イル）メチル  メタンスルホナート（１９．０ｍｇ）を用いて実施例１と同様の操作を行うことにより表題化合物（１２．９ｍｇ）を淡黄色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．１１（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．７２−２．７７（６Ｈ，ｍ），４．４３−４．４５（２Ｈ，ｍ），５．１７（２Ｈ，ｓ），６．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），６．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．４，２．７Ｈｚ），６．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．５７（３Ｈ，ｓ），７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．３Ｈｚ），８．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４７９［Ｍ＋Ｈ］＋
［実施例１８］
４−［（Ｅ）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）ビニル］−１−［２−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）キノリン−６−イル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン
製造例４−１で得た化合物（３３ｍｇ）および４−［（Ｅ）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）ビニル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン（３１ｍｇ）を用いて製造例１−４と同様の操作を行い、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝４０：１〜１０：１）で精製することにより表題化合物（４．２ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．７３−２．００（４Ｈ，ｍ），２．７３−３．１９（６Ｈ，ｍ），４．６８−４．７６（２Ｈ，ｍ），６．５０−６．５２（１Ｈ，ｍ），６．７３−６．７３（１Ｈ，ｍ），６．９６−６．９８（１Ｈ，ｍ），７．１６−７．２８（２Ｈ，ｍ），７．３５−７．４５（２Ｈ，ｍ），７．５８−７．７３（３Ｈ，ｍ），７．８６−７．９９（２Ｈ，ｍ），８．５３−８．５５（１Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４７３［Ｍ＋Ｈ］＋
［実施例１９］
４−（ベンジルオキシ）−１−［２−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）キノリン−６−イル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン
製造例１０−２で得た化合物（４００ｍｇ）および４−ベンジルオキシ−２（１Ｈ）−ピリドン（４２１ｍｇ）を用いて製造例１−４と同様の操作を行うことにより表題化合物（２３０ｍｇ）を黄色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．７９−１．８５（４Ｈ，ｍ），２．０９−２．１３（２Ｈ，ｍ），２．５９−２．６５（４Ｈ，ｍ），２．７０−２．７５（２Ｈ，ｍ），４．５５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），５．０７（２Ｈ，ｓ），６．０６−６．１０（２Ｈ，ｍ），６．９３−６．９４（２Ｈ，ｍ），７．３１−７．４４（５Ｈ，ｍ），７．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．４Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４５６［Ｍ＋Ｈ］＋
［実施例２０］
４−［（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］−１−［２−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）キノリン−６−イル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン
製造例１１−１で得た化合物（１６５ｍｇ）および（５−クロロピリジン−２−イル）メチル  メタンスルホナート（１００ｍｇ）を用いて実施例１と同様の操作を行い、逆相ＨＰＬＣ（ＹＭＣ−Ｐａｃｋ  ＯＤＳ−ＡＱ，アセトニトリル（０．１％ＴＦＡ含有）：水（０．１％ＴＦＡ含有）（１０：９０〜９０：１０）で精製し、続いて脱塩処理することにより表題化合物（６０．４ｍｇ）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．８１−１．８４（４Ｈ，ｍ），２．０９−２．１０（２Ｈ，ｍ），２．５９−２．６２（４Ｈ，ｍ），２．６９−２．７１（２Ｈ，ｍ），４．５４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），５．１７（２Ｈ，ｓ），６．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），６．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，２．７Ｈｚ），６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．４Ｈｚ），７．６９−７．７０（１Ｈ，ｍ），７．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．５Ｈｚ），７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），８．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４９１［Ｍ＋Ｈ］＋
［実施例２１］
４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−１−（２−｛［イソプロピル（メチル）アミノ］メチル｝キノリン−６−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
製造例１２−２−２）で得た化合物（１５ｍｇ）のＴＨＦ溶液（１ｍＬ）をＮ−メチルイソプロピルアミン（１．５ｍＬ）のＴＨＦ溶液（３ｍＬ）に滴下し、滴下終了後、室温で終夜攪拌した。反応液を減圧下、溶媒を留去し得られた残渣に水を加え、クロロホルム−メタノール（１０：１）混合溶媒で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１）で精製することにより表題化合物（５．８ｍｇ）を黄色個体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．１３−１．１７（６Ｈ，ｍ），２．２２−２．２４（３Ｈ，ｍ），２．９０−３．１１（１Ｈ，ｍ），３．８７−３．９３（２Ｈ，ｍ），５．０３（２Ｈ，ｓ），６．１０−６．１２（２Ｈ，ｍ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３３−７．３５（１Ｈ，ｍ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．６８−７．８０（３Ｈ，ｍ），８．１４−８．１６（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４３２［Ｍ＋Ｈ］＋
［実施例２２］
１−｛２−［（ジメチルアミノ）メチル］キノリン−６−イル｝−４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２（１Ｈ）−オン
製造例１２−２−２）で得た化合物（１５ｍｇ）および２ＭジメチルアミンのＴＨＦ溶液（４ｍＬ）を用いて実施例２１と同様の操作を行うことにより表題化合物（５．５ｍｇ）を黄色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：２．３８（６Ｈ，ｓ），３．８３（２Ｈ，ｂｒｓ），５．０３（２Ｈ，ｓ），６．０９−６．１１（２Ｈ，ｍ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．４１−７．４３（２Ｈ，ｍ），７．７０−７．７２（２Ｈ，ｍ），７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），８．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４０４［Ｍ＋Ｈ］＋
［実施例２３］
１−｛２−［（エチルアミノ）メチル］キノリン−６−イル｝−４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２（１Ｈ）−オン
製造例１３−１で得た化合物（３００ｍｇ）のメタノール−ＴＨＦ混合溶液（１０：１、１１ｍＬ）に２ＭエチルアミンのＴＨＦ溶液（１．４ｍＬ）、塩化亜鉛（５０ｍｇ）およびシアノトリヒドロほう酸ナトリウム（２３５．８ｍｇ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応液を減圧下、溶媒を留去し得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルム−メタノール（１０：１）混合溶媒で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、酢酸エチル：メタノール＝５０：１）で精製することにより表題化合物（２１５ｍｇ）を黄色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．２０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．７８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．１３（２Ｈ，ｓ），５．０３（２Ｈ，ｓ），６．０９−６．１１（２Ｈ，ｍ），７．１０−７．１３（２Ｈ，ｍ），７．３３−７．３６（１Ｈ，ｍ），７．４１−７．４３（２Ｈ，ｍ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．４Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４０４［Ｍ＋Ｈ］＋
［実施例２４］
４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−１−｛２−［（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル］キノリン−６−イル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン
製造例１２−１で得た化合物（９８ｍｇ）、３−ピロリジノール（６８ｍｇ）および溶媒としてメタノールを用いて実施例２３と同様の操作を行い、逆相ＨＰＬＣ（ＹＭＣ−Ｐａｃｋ  ＯＤＳ−ＡＱ，アセトニトリル（０．１％ＴＦＡ含有）：水（０．１％ＴＦＡ含有）（１０：９０〜９０：１０）で精製し、続いて脱塩処理することにより表題化合物（６２．２ｍｇ）を黄褐色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．８２−１．８４（１Ｈ，ｍ），２．２０−２．２６（１Ｈ，ｍ），２．５０−２．６０（１Ｈ，ｍ），２．７６−２．８２（２Ｈ，ｍ），３．０１−３．０４（１Ｈ，ｍ），４．０５（２Ｈ，ｓ），４．３８−４．４１（１Ｈ，ｍ），５．０３（２Ｈ，ｓ），６．１０−６．１１（２Ｈ，ｍ），７．１０−７．１３（２Ｈ，ｍ），７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．４１−７．４３（２Ｈ，ｍ），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．４Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），８．１６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，３．７Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４４６［Ｍ＋Ｈ］＋
［実施例２５］
４−［（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］−１−（２−｛［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］メチル｝キノリン−６−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
（２Ｒ）−２−メチルピロリジン  臭化水素酸塩（８４ｍｇ）のメタノール溶液（２ｍＬ）に炭酸カリウム（３５２ｍｇ）を加え、室温で３０分間攪拌した。反応液をろ過し、ろ液に製造例１８−２で得た化合物を加え、実施例２３と同様の操作を行うことにより表題化合物（１５．１ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．１８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），１．４９−１．５２（１Ｈ，ｍ），１．６７−２．０４（３Ｈ，ｍ），２．２９−２．３３（１Ｈ，ｍ），２．５９−２．６１（１Ｈ，ｍ），２．９４−２．９６（１Ｈ，ｍ），３．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ），４．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ），５．１８（２Ｈ，ｓ），６．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），６．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，２．７Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．６６−７．７９（４Ｈ，ｍ），８．１２−８．１６（２Ｈ，ｍ），８．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４６１［Ｍ＋Ｈ］＋
［実施例２６］
４−（ベンジルオキシ）−１−［１−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン
製造例１５−２で得た６−ヨード−１−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−インダゾール（８３８ｍｇ）および４−ベンジルオキシ−２（１Ｈ）−ピリドン（９８９ｍｇ）を用いて製造例１−４と同様の操作を行うことにより表題化合物（３８０ｍｇ）を黄色粉末として得た
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．７５−１．７９（４Ｈ，ｍ），２．５７（４Ｈ，ｓ），３．００（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），４．５２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），５．０７（２Ｈ，ｓ），６．０８−６．１０（２Ｈ，ｍ），７．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．７Ｈｚ），７．２９−７．３１（１Ｈ，ｍ），７．４０−７．４４（６Ｈ，ｍ），７．７９−７．８１（１Ｈ，ｍ），８．０３−８．０４（１Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４１５［Ｍ＋Ｈ］＋
［実施例２７］
４−（ベンジルオキシ）−１−［２−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−２Ｈ−インダゾール−６−イル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン
製造例１５−２で得た６−ヨード−２−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−２Ｈ−インダゾール（３３８ｍｇ）および４−ベンジルオキシ−２（１Ｈ）−ピリドン（３９８ｍｇ）を用いて製造例１−４と同様の操作を行うことにより表題化合物（１８０ｍｇ）を黄色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．７６−１．７９（４Ｈ，ｍ），２．５３−２．５５（４Ｈ，ｍ），３．０８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），４．５７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），５．０５（２Ｈ，ｓ），６．０６−６．０９（２Ｈ，ｍ），７．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．８Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．３７−７．４３（５Ｈ，ｍ），７．６０（１Ｈ，ｍ），７．７０−７．７３（１Ｈ，ｍ），８．０６（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４１５［Ｍ＋Ｈ］＋
［実施例２８］
１−［６−（アゼチジン−１−イルメチル）キノリン−２−イル］−４−（ベンジルオキシ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
製造例１６−４で得た化合物（１９０ｍｇ）および４−ベンジルオキシ−２（１Ｈ）−ピリドン（３３０ｍｇ）を用いて製造例１−４と同様の操作を行い、逆相ＨＰＬＣ（ＹＭＣ−Ｐａｃｋ  ＯＤＳ−ＡＱ，アセトニトリル（０．１％ＴＦＡ含有）：水（０．１％ＴＦＡ含有）（１０：９０〜９０：１０）で精製し、続いて脱塩処理することにより表題化合物（４１．９ｍｇ）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：２．１０−２．１７（２Ｈ，ｍ），３．２８（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．７６（２Ｈ，ｓ），５．０７（２Ｈ，ｓ），６．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），６．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，２．７Ｈｚ），７．３７−７．４３（５Ｈ，ｍ），７．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．９Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｓ），７．９５−７．９９（３Ｈ，ｍ），８．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３９８［Ｍ＋Ｈ］＋
［実施例２９］
７−［４−（ベンジルオキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−３−（３−ピロリジン−１−イルプロピル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
製造例１７−３で得た化合物（１３７ｍｇ）および４−ベンジルオキシ−２（１Ｈ）−ピリドン（１６５ｍｇ）を用いて反応時間を６時間とする以外は製造例１−４と同様の操作を行い、逆相ＨＰＬＣ（ＹＭＣ−Ｐａｃｋ  ＯＤＳ−ＡＱ，アセトニトリル（０．１％ＴＦＡ含有）：水（０．１％ＴＦＡ含有）（１０：９０〜９０：１０）で精製し、続いて脱塩処理することにより表題化合物（４４ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．２７−１．３１（２Ｈ，ｍ），１．７８−１．８０（４Ｈ，ｍ），２．０１−２．０３（２Ｈ，ｍ），２．５１−２．５２（４Ｈ，ｍ），４．１３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），５．０６（２Ｈ，ｓ），６．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），６．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，２．５Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３９−７．４２（５Ｈ，ｍ），７．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．１８（１Ｈ，ｓ），８．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４５７［Ｍ＋Ｈ］＋
［実施例３０］
１−［２−（アゼチジン−１−イルメチル）キノリン−６−イル］−４−［（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］ピリジン−２（１Ｈ）−オン
１）製造例１９−４で得た化合物（５００ｍｇ）のクロロホルム懸濁液（１５ｍＬ）にトリエチルアミン（５３１μＬ）及びメタンスルホニルクロリド（１９６μＬ）を室温で加えた。３０分間撹拌した後、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去し、｛６−［４−［（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］キノリン−２−イル｝メチル  メタンスルホナート（５９０ｍｇ）を粗生成物として得た。
２）アゼチジン塩酸塩（３５６ｍｇ）のメタノール溶液（１５ｍＬ）に炭酸カリウム（７９０ｍｇ）を室温で加え、３０分間撹拌した。得られた懸濁液に実施例３０−１）で得た化合物（５９０ｍｇ）のクロロホルム溶液（１０ｍＬ）を室温で滴下し、１２時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、酢酸エチル：ヘキサン＝５：１）で精製することにより表題化合物（３３０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：２．０８−２．１６（２Ｈ，ｍ），３．３２（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．９０（２Ｈ，ｓ），５．１４（２Ｈ，ｓ），６．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），６．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，２．７Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．３Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．３Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４３３［Ｍ＋Ｈ］＋
［実施例３１］
４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−１−｛２−［（イソプロピルアミノ）メチル］キノリン−６−イル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン
製造例２０−２で得た化合物（６３．５ｍｇ）およびイソプロピルアミン（１ｍＬ）を用いて実施例２１と同様の操作を行うことにより表題化合物（４２．１ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．１３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．７４（１Ｈ，ｓ），２．８７−２．９３（１Ｈ，ｍ），４．０９（２Ｈ，ｓ），４．９９（２Ｈ，ｓ），６．０５−６．０７（２Ｈ，ｍ），７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．３６−７．４０（２Ｈ，ｍ），７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．３Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４１８［Ｍ＋Ｈ］＋
［実施例３２］
４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−１−｛２−［（プロピルアミノ）メチル］キノリン−６−イル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン
製造例２０−２で得た化合物（９５．１ｍｇ）およびプロピルアミン（２ｍＬ）を用いて実施例２１と同様の操作を行うことにより表題化合物（６１．５ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：０．９２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．５７（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．３，７．２Ｈｚ），１．８７（１Ｈ，ｓ），２．６６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．０９（２Ｈ，ｓ），４．９９（２Ｈ，ｓ），６．０５−６．０７（２Ｈ，ｍ），７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．３Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４１８［Ｍ＋Ｈ］＋
［実施例３３］
１−｛２−［（シクロプロピルアミノ）メチル］キノリン−６−イル｝−４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２（１Ｈ）−オン
製造例２０−２で得た化合物（５９．０ｍｇ）およびシクロプロピルアミン（１８０μＬ）を用いて実施例２１と同様の操作を行うことにより表題化合物（３５．１ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：０．４３−０．４４（４Ｈ，ｍ），１．８９（１Ｈ，ｓ），２．１９−２．２４（１Ｈ，ｍ），４．１６（２Ｈ，ｓ），４．９９（２Ｈ，ｓ），６．０５−６．０８（２Ｈ，ｍ），７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４１６［Ｍ＋Ｈ］＋
［実施例３４］
１−［２−（アミノメチル）キノリン−６−イル］−４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２（１Ｈ）−オン
製造例２０−２で得た化合物（５９．０ｍｇ）のＤＭＦ溶液（６ｍＬ）にアジ化ナトリウム（４２．３ｍｇ）を室温で加えた。３．５時間撹拌した後、反応液を飽和食塩水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去し、残渣をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解した。得られた溶液に水（２３．４μＬ）及びトリフェニルホスフィン（６８．２ｍｇ）を窒素雰囲気下、室温で加えた。反応液を４５℃に加熱して１６時間撹拌した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：１）で精製することにより表題化合物（２４．１ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．７６（２Ｈ，ｓ），４．１６（２Ｈ，ｓ），５．００（２Ｈ，ｓ），６．０５−６．０８（２Ｈ，ｍ），７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．３Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３７６［Ｍ＋Ｈ］＋
［実施例３５］
４−［（４−クロロベンジル）オキシ］−１−｛２−［（メチルアミノ）メチル］キノリン−６−イル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン
１）製造例３−３−３）で得た化合物（８０．０ｍｇ）を用いて実施例３０−１）と同様の操作を行うことにより｛６−［４−［（４−クロロベンジル）オキシ］−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］キノリン−２−イル｝メチル  メタンスルホナート（９４．０ｍｇ）を得た。
２）実施例３５−１）で得た化合物（９４．０ｍｇ）および２ＭメチルアミンのＴＨＦ溶液（１５ｍＬ）を用いて実施例２１と同様の操作を行うことにより表題化合物（５７．５ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．８０（１Ｈ，ｓ），２．６１（３Ｈ，ｓ），４．１６（２Ｈ，ｓ），５．０１（２Ｈ，ｓ），６．０４−６．０９（２Ｈ，ｍ），７．３０−７．３８（５Ｈ，ｍ），７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４０６［Ｍ＋Ｈ］＋
［実施例３６］
４−［（４−クロロベンジル）オキシ］−１−｛２−［（プロピルアミノ）メチル］キノリン−６−イル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例３５−１）で得た化合物（２３．５ｍｇ）およびプロピルアミン（８２．２μＬ）を用いて実施例２１と同様の操作を行うことにより表題化合物（２０．２ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：０．９２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．５６（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．４，７．２Ｈｚ），１．８８（１Ｈ，ｓ），２．６５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．０９（２Ｈ，ｓ），５．００（２Ｈ，ｓ），６．０３−６．０８（２Ｈ，ｍ），７．３０−７．３８（５Ｈ，ｍ），７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．３Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４３４［Ｍ＋Ｈ］＋
［実施例３７］
４−［（４−クロロベンジル）オキシ］−１−｛２−［（シクロプロピルアミノ）メチル］キノリン−６−イル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例３５−１）で得た化合物（２３．５ｍｇ）およびシクロプロピルアミン（１００μＬ）を用いて実施例２１と同様の操作を行うことにより表題化合物（７．１ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：０．４３−０．４４（４Ｈ，ｍ），２．０７（１Ｈ，ｓ），２．１９−２．２４（１Ｈ，ｍ），４．１６（２Ｈ，ｓ），５．００（２Ｈ，ｓ），６．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），６．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．４，２．５Ｈｚ），７．３０−７．３８（５Ｈ，ｍ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４３２［Ｍ＋Ｈ］＋
［実施例３８］
４−（ベンジルオキシ）−１−［６−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）−２−ナフチル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン
製造例４４−１で得た化合物（６００ｍｇ）および４−ベンジルオキシ−２（１Ｈ）−ピリドン（５６７ｍｇ）を用いて製造例１−４と同様の操作を行うことにより表題化合物（１１７．３ｍｇ）を淡黄色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．８２−１．８５（４Ｈ，ｍ），２．６６−２．６８（４Ｈ，ｍ），２．９８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．２５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），５．０６（２Ｈ，ｓ），６．０７−６．１０（２Ｈ，ｍ），７．１８−７．１８（１Ｈ，ｍ），７．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．４Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．４０−７．４３（６Ｈ，ｍ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４４２［Ｍ＋Ｈ］＋
［実施例３９］
４−［（４−クロロベンジル）オキシ］−１−［２−（ピロリジン−１−イルメチル）キノリン−６−イル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例３５−１）で得た化合物（１７．５ｍｇ）およびピロリジン（０．５ｍＬ）を用いて実施例２１と同様の操作を行うことにより表題化合物（１５．２ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．８０−１．８２（４Ｈ，ｂｒｍ），２．６０−２．６３（４Ｈ，ｂｒｍ），３．９７（２Ｈ，ｓ），５．００（２Ｈ，ｓ），６．０３−６．０８（２Ｈ，ｍ），７．３０−７．３８（５Ｈ，ｍ），７．６５（２Ｈ，ｍ），７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４４６［Ｍ＋Ｈ］＋
［実施例４０］
４−［（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］−１−｛２−［（プロピルアミノ）メチル］キノリン−６−イル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン
製造例１８−２で得た化合物（３０．０ｍｇ）およびプロピルアミン（７．６μＬ）を用いて実施例２３と同様の操作を行うことにより表題化合物（１１．２ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：０．９２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．５７（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．４，７．２Ｈｚ），１．７４（１Ｈ，ｓ），２．６６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．０９（２Ｈ，ｓ），５．１５（２Ｈ，ｓ），６．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），６．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，２．７Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．３Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．３Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４３５［Ｍ＋Ｈ］＋
［実施例４１］
４−［（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］−１−｛２−［（イソプロピルアミノ）メチル］キノリン−６−イル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン
製造例１８−２で得た化合物（３０．０ｍｇ）およびイソプロピルアミン（９．８μＬ）を用いて実施例２３と同様の操作を行うことにより表題化合物（１１．４ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．１４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．８６（１Ｈ，ｓ），２．８７−２．９４（１Ｈ，ｍ），４．１０（２Ｈ，ｓ），５．１５（２Ｈ，ｓ），６．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），６．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．７，２．５Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．４Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４３５［Ｍ＋Ｈ］＋
［実施例４２］
４−［（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］−１−｛２−［（シクロプロピルアミノ）メチル］キノリン−６−イル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン
製造例１８−２で得た化合物（３０．０ｍｇ）およびシクロプロピルアミン（６．４μＬ）を用いて実施例２３と同様の操作を行うことにより表題化合物（１７．６ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：０．４３（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），１．８９（１Ｈ，ｓ），２．１９−２．２４（１Ｈ，ｍ），４．１５（２Ｈ，ｓ），５．１５（２Ｈ，ｓ），６．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），６．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，２．７Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．４１−７．４４（２Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．３Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．３Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４３３［Ｍ＋Ｈ］＋
［実施例４３］
４−［（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］−１−［２−（モルホリン−４−イルメチル）キノリン−６−イル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン
製造例１８−２で得た化合物（３０．０ｍｇ）およびモルホリン（８．１μＬ）を用いて実施例２３と同様の操作を行うことにより表題化合物（１１．７ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：２．５１−２．５４（４Ｈ，ｂｒｍ），３．７１−３．７３（４Ｈ，ｂｒｍ），３．８２（２Ｈ，ｓ），５．１５（２Ｈ，ｓ），６．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），６．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．４，２．７Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．６４−７．６７（２Ｈ，ｍ），７．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．３Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），８．１０−８．１４（２Ｈ，ｍ），８．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４３１［Ｍ＋Ｈ］＋
［実施例４４］
４−［（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］−１−［２−（ピロリジン−１−イルメチル）キノリン−６−イル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例３０−１）で得た化合物（２．４０ｇ）およびピロリジン（６ｍＬ）を用いて実施例２１と同様の操作を行うことにより表題化合物（１．２１ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．８４−１．８６（４Ｈ，ｂｒｍ），２．６３−２．６６（４Ｈ，ｂｒｍ），４．００（２Ｈ，ｓ），５．２０（２Ｈ，ｓ），６．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），６．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．４，２．７Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．６７−７．７１（２Ｈ，ｍ），７．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．５Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４４７［Ｍ＋Ｈ］＋
［実施例４５］
１−［２−（アゼチジン−１−イルメチル）キノリン−６−イル］−４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２（１Ｈ）−オン
製造例２２−１で得た化合物（８０．０ｍｇ）およびアゼチジン（１７．０μＬ）を用いて実施例２３と同様の操作を行うことにより表題化合物（４３．７ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：２．０８−２．１５（２Ｈ，ｍ），３．３２（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．９０（２Ｈ，ｓ），４．９９（２Ｈ，ｓ），６．０５−６．０７（２Ｈ，ｍ），７．０５−７．１０（２Ｈ，ｍ），７．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．３，２．０Ｈｚ），７．３６−７．４０（２Ｈ，ｍ），７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．４Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４１６［Ｍ＋Ｈ］＋
［実施例４６］
１−［２−（アゼチジン−１−イルメチル）キノリン−６−イル］−４−（ベンジルオキシ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
製造例２１−１で得た化合物（８８．０ｍｇ）およびアゼチジン（１７．０μＬ）を用いて実施例２３と同様の操作を行うことにより表題化合物（４７．６ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：２．０９−２．１６（２Ｈ，ｍ），３．３２（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．９０（２Ｈ，ｓ），５．０４（２Ｈ，ｓ），６．０７−６．０９（２Ｈ，ｍ），７．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．３，２．０Ｈｚ），７．３４−７．４０（５Ｈ，ｍ），７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．３Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３９８［Ｍ＋Ｈ］＋
［実施例４７］
４−（ベンジルオキシ）−１−［２−（ピロリジン−１−イルメチル）キノリン−６−イル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン
１）製造例１９−１で得た化合物（１．２５ｇ）を用いて実施例３０−１）と同様の操作を行うことにより｛６−［４−（ベンジルオキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］キノリン−２−イル｝メチル  メタンスルホナート（１．５０ｇ）を得た。
２）実施例４７−１）で得た化合物（１．５０ｇ）およびピロリジン（２．９１ｍＬ）を用いて実施例２１と同様の操作を行うことにより表題化合物（９１８ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．７８−１．８２（４Ｈ，ｂｒｍ），２．５７−２．６１（４Ｈ，ｂｒｍ），３．９５（２Ｈ，ｓ），５．０４（２Ｈ，ｓ），６．０７−６．０８（２Ｈ，ｍ），７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．３４−７．４０（６Ｈ，ｍ），７．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．３Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４１２［Ｍ＋Ｈ］＋
［実施例４８］
４−［（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］−１−［２−（１−ピロリジン−１−イルエチル）キノリン−６−イル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン
製造例２３−２で得た化合物（７３．０ｍｇ）およびピロリジン（１９．５μＬ）を用いて実施例２３と同様の操作を行うことによりラセミの表題化合物（６３．２ｍｇ）を得た。これをキラルカラムにより光学分割（ダイセル  ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＪ−Ｈ、ヘキサン：エタノール：ジエチルアミン＝７０：３０：０．０３、リテンションタイム：９．５６ｍｉｎ、１１．２ｍｉｎ）を行い光学活性体を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．４６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），１．７５−１．７７（４Ｈ，ｂｒｍ），２．３６−２．４０（２Ｈ，ｂｒｍ），２．６２−２．６６（２Ｈ，ｂｒｍ），３．５４−３．５８（１Ｈ，ｂｒｍ），５．１４（２Ｈ，ｓ），６．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），６．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，２．７Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．６２−７．６５（２Ｈ，ｍ），７．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．３Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４６１［Ｍ＋Ｈ］＋
［実施例４９］
１−［２−（１−アゼチジン−１−イルエチル）キノリン−６−イル］−４−［（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］ピリジン−２（１Ｈ）−オン
製造例２３−２で得た化合物（７３．０ｇ）およびアゼチジン（１５．８μＬ）を用いて実施例２３と同様の操作を行うことによりラセミの表題化合物（７１．０ｍｇ）を得た。これをキラルカラムにより光学分割（ダイセル  ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＪ−Ｈ、ヘキサン：エタノール：ジエチルアミン＝７０：３０：０．０３、リテンションタイム：９．１２ｍｉｎ、１１．５ｍｉｎ）を行い光学活性体を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．２８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．０２−２．０９（２Ｈ，ｍ），３．１３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．２６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．６４（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），５．１４（２Ｈ，ｓ），６．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），６．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，２．７Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．３Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．３Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４４７［Ｍ＋Ｈ］＋
［実施例５０］
４−［（５−フルオロピリジン−２−イル）メトキシ］−１−［２−（ピロリジン−１−イルメチル）キノリン−６−イル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン
１）実施例４７で得た化合物（４５．９ｍｇ）のメタノール溶液（５ｍＬ）に窒素雰囲気下、１０％パラジウム炭素（２０．０ｍｇ）を室温で加えた。反応系を水素置換し（１気圧）、室温で２時間撹拌した後、触媒をろ別した。ろ液を、減圧下溶媒を留去し、減圧乾燥した。これと（５−フルオロピリジン−２−イル）メチル  メタンスルホナート（２４．８ｍｇ）を用いて実施例１と同様の操作を行い、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、酢酸エチル：ヘキサン＝４：１〜５：１）で精製することにより表題化合物（１０．７ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．７８−１．８１（４Ｈ，ｂｒｍ），２．５８−２．６０（４Ｈ，ｂｒｍ），３．９５（２Ｈ，ｓ），５．１５（２Ｈ，ｓ），６．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），６．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．４，２．７Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．４２−７．４９（２Ｈ，ｍ），７．６２−７．６６（２Ｈ，ｍ），７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４３１［Ｍ＋Ｈ］＋
［実施例５１］
１−［２−（アゼチジン−１−イルメチル）キノキサリン−６−イル］−４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２（１Ｈ）−オン
製造例２４−４で得た化合物（６０．０ｍｇ）およびアゼチジン（１６．２μＬ）を用いて実施例２３と同様の操作を行うことにより表題化合物（２４．３ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：２．１１−２．１８（２Ｈ，ｍ），３．３５（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．９５（２Ｈ，ｓ），５．００（２Ｈ，ｓ），６．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），６．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５，２．２Ｈｚ），７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．３Ｈｚ），７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．９１（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４１７［Ｍ＋Ｈ］＋
［実施例５２］
４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−１−［２−（ピロリジン−１−イルメチル）キノキサリン−６−イル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン
製造例２４−４で得た化合物（６０．０ｍｇ）およびピロリジン（２０．０μＬ）を用いて実施例２３と同様の操作を行うことにより表題化合物（２６．１ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．８０−１．８３（４Ｈ，ｂｒｍ），２．６０−２．６２（４Ｈ，ｂｒｍ），４．００（２Ｈ，ｓ），５．００（２Ｈ，ｓ），６．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），６．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，２．５Ｈｚ），７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．３Ｈｚ），８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．９９（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４３１［Ｍ＋Ｈ］＋
［実施例５３］
１−｛２−［（エチルアミノ）メチル］キノキサリン−６−イル｝−４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２（１Ｈ）−オン
１）製造例２５−１で得た化合物（２１９ｍｇ）を用いて実施例３０−１）と同様の操作を行うことにより｛６−［４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］キノキサリン−２−イル｝メチル  メタンスルホナート（２６０ｍｇ）を得た。
２）実施例５３−１）で得た化合物（８０．０ｍｇ）および２ＭエチルアミンのＴＨＦ溶液（４ｍＬ）を用いて実施例２１と同様の操作を行うことにより表題化合物（２９．５ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．１７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．７７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．１６（２Ｈ，ｓ），５．００（２Ｈ，ｓ），６．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），６．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，２．７Ｈｚ），７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．３Ｈｚ），８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．８９（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４０５［Ｍ＋Ｈ］＋
［実施例５４］
４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−１−｛２−［（プロピルアミノ）メチル］キノキサリン−６−イル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例５３−１）で得た化合物（８０．０ｍｇ）およびプロピルアミン（２ｍＬ）を用いて実施例２１と同様の操作を行うことにより表題化合物（３２．２ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：０．９３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．５６（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．３，７．１Ｈｚ），２．６７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．１６（２Ｈ，ｓ），５．００（２Ｈ，ｓ），６．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），６．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，２．７Ｈｚ），７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．３Ｈｚ），８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．９０（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４１９［Ｍ＋Ｈ］＋
［実施例５５］
４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−１−｛２−［（イソプロピルアミノ）メチル］キノキサリン−６−イル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例５３−１）で得た化合物（８０．０ｍｇ）およびイソプロピルアミン（２ｍＬ）を用いて実施例２１と同様の操作を行うことにより表題化合物（３５．１ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．１４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．８８−２．９４（１Ｈ，ｍ），４．１６（２Ｈ，ｓ），５．００（２Ｈ，ｓ），６．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），６．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，２．７Ｈｚ），７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．３Ｈｚ），７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．８９（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４１９［Ｍ＋Ｈ］＋
［実施例５６］
４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−１−［２−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）キノキサリン−６−イル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン
製造例２６−５で得た化合物（２００ｍｇ）および４−（フルオロベンジル）オキシ−２（１Ｈ）−ピリドン（１１８ｍｇ）を用いて製造例１−４と同様の操作を行うことにより表題化合物（９２．４ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．７９−１．８２（４Ｈ，ｂｒｍ），２．６２−２．６４（４Ｈ，ｂｒｍ），２．９５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），４．６１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），４．９９（２Ｈ，ｓ），６．０５−６．０８（２Ｈ，ｍ），７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．３Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），８．５１（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４６１［Ｍ＋Ｈ］＋
［実施例５７］
４−［（Ｅ）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）ビニル］−１−［２−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）キノキサリン−６−イル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン
製造例２７−１で得た粗生成物のジクロロメタン溶液（４ｍＬ）に４−［（Ｅ）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）ビニル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン（２５．６ｍｇ）、酢酸銅（２５．４ｍｇ）及び１．０ＭテトラブチルアンモニウムフルオリドのＴＨＦ溶液（２２０μＬ）を室温で順次加えた。２０時間撹拌した後、４−［（Ｅ）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）ビニル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン（２５．６ｍｇ）を加え、さらに１６時間撹拌した。反応液を希アンモニア水溶液に注ぎ、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル＝１：２〜１：４）で精製することにより表題化合物（４．０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．８０−１．８３（４Ｈ，ｂｒｍ），２．６３−２．６６（４Ｈ，ｂｒｍ），２．９５−２．９８（２Ｈ，ｂｒｍ），４．６１−４．６４（２Ｈ，ｂｒｍ），６．５４（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），６．７３（１Ｈ，ｂｒｓ），７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．４３（１Ｈ  ａｎｄ  １Ｈ，ｄ  ａｎｄ  ｄ，Ｊ＝１６．０  ａｎｄ  ７．４Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．３Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．２Ｈｚ），７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），８．５２（１Ｈ，ｓ），８．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４７４［Ｍ＋Ｈ］＋
［実施例５８］
１−［２−（アゼチジン−１−イルメチル）キナゾリン−６−イル］−４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２（１Ｈ）−オン
１）製造例２８−６で得た化合物（１７１ｍｇ）を用いて実施例３０−１）と同様の操作を行うことにより｛６−［４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］キナゾリン−２−イル｝メチル  メタンスルホナート（２００ｍｇ）を得た。
２）実施例５８−１）で得た化合物（４０．０ｍｇ）およびアゼチジン（６０．０μＬ）を用いて実施例２１と同様の操作を行うことにより表題化合物（２２．５ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：２．１２−２．１９（２Ｈ，ｍ），３．４１（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．０３（２Ｈ，ｓ），５．００（２Ｈ，ｓ），６．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），６．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，２．７Ｈｚ），７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．８７−７．８９（２Ｈ，ｍ），８．１１（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），９．３６（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４１７［Ｍ＋Ｈ］＋
［実施例５９］
４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−１−［２−（ピロリジン−１−イルメチル）キナゾリン−６−イル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例５８−１）で得た化合物（４０．０ｍｇ）およびピロリジン（５００μＬ）を用いて実施例２１と同様の操作を行うことにより表題化合物（２６．０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．８２−１．８５（４Ｈ，ｂｒｍ），２．６７−２．７０（４Ｈ，ｂｒｍ），４．１０（２Ｈ，ｓ），５．００（２Ｈ，ｓ），６．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），６．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，２．７Ｈｚ），７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．８７−７．９０（２Ｈ，ｍ），８．１３（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），９．３９（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４３１［Ｍ＋Ｈ］＋
［実施例６０］
１−｛２−［（エチルアミノ）メチル］キナゾリン−６−イル｝−４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例５８−１）で得た化合物（４０．０ｍｇ）および２ＭエチルアミンのＴＨＦ溶液（２ｍＬ）を用いて実施例２１と同様の操作を行うことにより表題化合物（１７．６ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．１９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．７７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．２３（２Ｈ，ｓ），５．００（２Ｈ，ｓ），６．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），６．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，２．７Ｈｚ），７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．８９−７．９１（２Ｈ，ｍ），８．０８（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），９．３６（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４０５［Ｍ＋Ｈ］＋
［実施例６１］
４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−１−｛２−［（プロピルアミノ）メチル］キナゾリン−６−イル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例５８−１）で得た化合物（４０．０ｍｇ）およびプロピルアミン（５００μＬ）を用いて実施例２１と同様の操作を行うことにより表題化合物（１４．９ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：０．９３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．５９（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．４，７．３Ｈｚ），２．６７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．２３（２Ｈ，ｓ），５．００（２Ｈ，ｓ），６．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），６．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，２．７Ｈｚ），７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．８８−７．９１（２Ｈ，ｍ），８．０８（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），９．３６（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４１９［Ｍ＋Ｈ］＋
［実施例６２］
４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−１−｛２−［（イソプロピルアミノ）メチル］キナゾリン−６−イル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例５８−１で得た化合物（４０．０ｍｇ）およびイソプロピルアミン（５００μＬ）を用いて実施例２１と同様の操作を行うことにより表題化合物（２０．２ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．１５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．８７−２．９３（１Ｈ，ｍ），４．２４（２Ｈ，ｓ），５．００（２Ｈ，ｓ），６．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），６．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，２．７Ｈｚ），７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．８９−７．９１（２Ｈ，ｍ），８．０７（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），９．３５（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４１９［Ｍ＋Ｈ］＋
［実施例６３］
４−［（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］−１−［３−メチル−２−（３−ピロリジン−１−イルプロピル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン
１）製造例２９−９で得た化合物（１６．０ｍｇ）を用いて実施例３０−１）と同様の操作を行うことにより３−｛６−［４−［（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル｝プロピル  メタンスルホナートを得た。
２）実施例６３−１）で得た化合物およびピロリジン（２ｍＬ）を用いて実施例２１と同様の操作を行うことにより表題化合物（２．８ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．８２−１．８５（４Ｈ，ｂｒｍ），２．０３−２．０５（２Ｈ，ｂｒｍ），２．４０（３Ｈ，ｓ），２．６１−２．６７（６Ｈ，ｍ），２．８２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），５．１６（２Ｈ，ｓ），６．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），６．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，２．７Ｈｚ），７．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．４，１．８Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．５Ｈｚ），７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）８．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４７８［Ｍ＋Ｈ］＋
［実施例６４］
４−［（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］−１−［３−メチル−２−（ピロリジン−１−イルメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン
１）製造例３０−１−３）で得た化合物（９０．０ｍｇ）を用いて製造例２９−９と同様の操作を行うことにより４−［（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］−１−［２−（ヒドロキシメチル）−３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン（２．６ｍｇ）を得た。
２）実施例６４−１）で得た化合物（２．６ｍｇ）を用いて実施例３０−１）と同様の操作を行うことにより｛６−［４−［（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メチル  メタンスルホナートを得た。
３）実施例６４−２）で得た化合物およびピロリジン（１ｍＬ）を用いて実施例２１と同様の操作を行うことにより表題化合物（３．０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．７８−１．８１（４Ｈ，ｂｒｍ），２．５０（３Ｈ，ｓ），２．６０−２．６２（４Ｈ，ｂｒｍ），３．８４（２Ｈ，ｓ），５．１９（２Ｈ，ｓ），６．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），６．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，２．７Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．４，１．８Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．５Ｈｚ），７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），８．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４５０［Ｍ＋Ｈ］＋
［実施例６５］
４−［（４−クロロベンジル）オキシ］−１−［１−メチル−２−（３−ピロリジン−１−イルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン
１）製造例３１−３で得た化合物（８．９ｍｇ）のＴＨＦ溶液（４ｍＬ）に、水素化リチウムアルミニウム（１．４ｍｇ）を窒素雰囲気下、０℃で加えた。１時間撹拌後、反応液に硫酸ナトリウム十水和物を加え、室温でさらに１時間撹拌した。不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１）で精製することにより４−［（４−クロロベンジル）オキシ］−１−［２−（３−ヒドロキシプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン（５．７ｍｇ）を得た。
２）実施例６５−１）で得た化合物（５．７ｍｇ）用いて実施例３０−１）と同様の操作を行うことにより３−｛６−［４−［（４−クロロベンジル）オキシ］−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝プロピル  メタンスルホナートを得た。
３）実施例６５−２）で得た化合物およびピロリジン（１ｍＬ）を用いて実施例２１と同様の操作を行うことにより表題化合物（４．５ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．７３−１．７６（４Ｈ，ｂｒｍ），２．０２−２．０９（２Ｈ，ｍ），２．４８−２．５０（４Ｈ，ｂｒｍ），２．５４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．９４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．７１（３Ｈ，ｓ），４．９９（２Ｈ，ｓ），６．００−６．０３（２Ｈ，ｍ），７．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．０Ｈｚ），７．２７−７．３７（６Ｈ，ｍ），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４７８［Ｍ＋Ｈ］＋
［実施例６６］
４−［（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］−１−［１−メチル−２−（３−ピロリジン−１−イルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン
１）製造例３２−２で得た化合物（４８．０ｍｇ）用いて実施例６５−１と同様の操作を行うことにより４−［（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］−１−［２−（３−ヒドロキシプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン（１４．８ｍｇ）を得た。
２）実施例６６−１）で得た化合物（１４．８ｍｇ）を用いて実施例３０−１）と同様の操作を行うことにより３−｛６−［４−［（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝プロピル  メタンスルホナートを得た。
３）実施例６６−２）で得た化合物およびピロリジン（１ｍＬ）を用いて実施例２１と同様の操作を行うことにより表題化合物（１３．７ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．７３−１．７６（４Ｈ，ｂｒｍ），２．０１−２．０９（２Ｈ，ｍ），２．４７−２．４９（４Ｈ，ｂｒｍ），２．５４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．９４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．７１（３Ｈ，ｓ），５．１３（２Ｈ，ｓ），６．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），６．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，２．７Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．０Ｈｚ），７．２９−７．３２（２Ｈ，ｍ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．６９−７．７３（２Ｈ，ｍ），８．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４７８［Ｍ＋Ｈ］＋
［実施例６７］
４−［（４−クロロベンジル）オキシ］−１−［１−メチル−２−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン
製造例３３−３で得た組成生物および４−［（４−クロロベンジル）オキシ］ピリジン−２（１Ｈ）−オン（３５．４ｍｇ）を用いて実施例５７と同様の操作を行うことにより表題化合物（２．５ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．７７−１．８０（４Ｈ，ｂｒｍ），２．６１−２．６４（４Ｈ，ｂｒｍ），２．９４−２．９７（２Ｈ，ｂｒｍ），３．５３（３Ｈ，ｓ），４．６７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），４．９８（２Ｈ，ｓ），５．９９−６．０１（２Ｈ，ｍ），７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．３１−７．３７（４Ｈ，ｍ），７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４８０［Ｍ＋Ｈ］＋
［実施例６８］
４−［（Ｅ）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）ビニル］−１−［１−メチル−２−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン
製造例３３−３で得た粗生成物および４−［（Ｅ）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）ビニル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン（３４．９ｍｇ）用いて実施例５７と同様の操作を行うことにより表題化合物（１５．５ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．７７−１．８０（４Ｈ，ｂｒｍ），２．６１−２．６３（４Ｈ，ｂｒｍ），２．９４−２．９７（２Ｈ，ｂｒｍ），３．５４（３Ｈ，ｓ），４．６７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），６．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），６．７１（１Ｈ，ｓ），７．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．０Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ），７．３４−７．４３（４Ｈ，ｍ），７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．５Ｈｚ），８．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４７６［Ｍ＋Ｈ］＋
［実施例６９］
４−［（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］−１−｛２−［（ジエチルアミノ）メチル］−１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン
製造例３４−７で得た化合物（２０．０ｍｇ）およびジエチルアミン（２７．６μＬ）を用いて実施例２３と同様の操作を行うことにより表題化合物（１５．０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：０．９９（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．４９（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．６５（２Ｈ，ｓ），３．７６（３Ｈ，ｓ），５．１３（２Ｈ，ｓ），６．０２−６．０６（２Ｈ，ｍ），６．３５（１Ｈ，ｓ），６．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．０Ｈｚ），７．２６（１Ｈ，ｓ），７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．０Ｈｚ），８．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４５１［Ｍ＋Ｈ］＋
［実施例７０］
４−［（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］−１−［１−メチル−２−（ピロリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−６−イル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン
製造例３４−７で得た化合物（８０ｍｇ）およびピロリジン（５０μＬ）を用いて実施例２３と同様の操作を行うことにより表題化合物（５６．０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．７２−１．７４（４Ｈ，ｂｒｍ），２．４７−２．４９（４Ｈ，ｂｒｍ），３．７２（２Ｈ，ｓ），３．７５（３Ｈ，ｓ），５．１３（２Ｈ，ｓ），６．０２−６．０６（２Ｈ，ｍ），６．３５（１Ｈ，ｓ），６．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．８Ｈｚ），７．２６（１Ｈ，ｓ），７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．５Ｈｚ），８．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４４９［Ｍ＋Ｈ］＋
［実施例７１］
４−［（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］−１−［１−メチル−２−（３−ピロリジン−１−イルプロピル）−１Ｈ−インドール−６−イル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン
１）製造例３５−３で得た化合物（１１．３ｍｇ）を用いて実施例３０−１）と同様の操作を行うことにより３−｛６−［４−［（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル｝プロピル  メタンスルホナートを得た。
２）実施例７１−１）で得た化合物およびピロリジン（１ｍＬ）を用いて実施例２１と同様の操作を行うことにより表題化合物（９．８ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．７５−１．７７（４Ｈ，ｂｒｍ），１．８７−１．９５（２Ｈ，ｍ），２．４９−２．５４（６Ｈ，ｂｒｍ），２．７７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．６３（３Ｈ，ｓ），５．１３（２Ｈ，ｓ），６．０１−６．０５（２Ｈ，ｍ），６．２６（１Ｈ，ｓ），６．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．０Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｓ），７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．５Ｈｚ），８．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４７８［Ｍ＋Ｈ］＋
［実施例７２］
４−（ベンジルオキシ）−１−［２−（２−ピロリジン−１−イルエチル）キノリン−６−イル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン
製造例３６−３で得た化合物（６０ｍｇ）のＤＭＦ溶液（１ｍＬ）にピロリジン（０．５ｍＬ）を加え、６０℃で２時間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を減圧下で濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝８０：１〜８：１）で精製することにより表題化合物（４９ｍｇ）を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．８０−１．８４（４Ｈ，ｍ），２．６１−２．６７（４Ｈ，ｍ），２．９９（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、３．２５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），５．０７（２Ｈ，ｓ），６．１０（１Ｈ，ｓ），６．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８，２．４Ｈｚ），７．３２−７．４４（７Ｈ，ｍ），７．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４２６［Ｍ＋Ｈ］＋
［実施例７３］
４−（ベンジルオキシ）−１−｛２−［２−（イソプロピルアミノ）エチル］キノリン−６−イル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン
製造例３６−３で得た化合物（６０ｍｇ）およびイソプロピルアミン（０．５ｍＬ）を用いて実施例７２と同様の操作を行うことにより表題化合物（３４ｍｇ）を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．０９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．８５−２．９１（１Ｈ，ｍ），３．１０−３．１５（２Ｈ，ｍ），３．１８−３．２２（２Ｈ，ｍ），５．０７（２Ｈ，ｓ），６．１０（１Ｈ，ｓ），６．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，３．２Ｈｚ），７．３２−７．４４（７Ｈ，ｍ），７．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４１４［Ｍ＋Ｈ］＋
［実施例７４］
４−（ベンジルオキシ）−１−｛２−［２−（メチルアミノ）エチル］キノリン−６−イル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン
製造例３６−３で得た化合物（５０ｍｇ）および４０％メチルアミンのメタノール溶液（１ｍＬ）を用いて実施例７２と同様の操作を行うことにより表題化合物（２３ｍｇ）を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：２．４９（３Ｈ，ｓ），３．０９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．２０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），５．０７（２Ｈ，ｓ），６．１０（１Ｈ，ｓ），６．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，３．２Ｈｚ），７．３２−７．４４（７Ｈ，ｍ），７．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３８６［Ｍ＋Ｈ］＋
［実施例７５］
４−（ベンジルオキシ）−１−｛２−［２−（エチルアミノ）エチル］キノリン−６−イル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン
製造例３６−３で得た化合物（５０ｍｇ）および７０％エチルアミン水溶液（０．５ｍＬ）を用いて実施例７２と同様の操作を行うことにより表題化合物（１９ｍｇ）を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．１２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．７１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．１１−３．１５（２Ｈ，ｍ），３．１８−３．２２（２Ｈ，ｍ），５．０７（２Ｈ，ｓ），６．１０（１Ｈ，ｓ），６．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，３．２Ｈｚ），７．３２−７．４４（７Ｈ，ｍ），７．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４００［Ｍ＋Ｈ］＋
［実施例７６］
４−（ベンジルオキシ）−１−｛２−［２−（プロピルアミノ）エチル］キノリン−６−イル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン
製造例３６−３で得た化合物（５０ｍｇ）およびｎ−プロピルアミン（０．５ｍＬ）を用いて実施例７２と同様の操作を行うことにより表題化合物（２１ｍｇ）を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：０．９２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．４７−１．５６（２Ｈ，ｍ），２．６４（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．０９−３．１３（２Ｈ，ｍ），３．１８−３．２２（２Ｈ，ｍ），５．０７（２Ｈ，ｓ），６．１０（１Ｈ，ｓ），６．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．２，２．８Ｈｚ），７．３２−７．４４（７Ｈ，ｍ），７．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４１４［Ｍ＋Ｈ］＋
［実施例７７］
１−［２−（２−アゼチジン−１−イルエチル）キノリン−６−イル］−４−（ベンジルオキシ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
製造例３６−３で得た化合物（５０ｍｇ）およびアゼチジン塩酸塩（１００ｍｇ）、トリエチルアミン（１５０μＬ）を用いて実施例７２と同様の操作を行うことにより表題化合物（２１ｍｇ）を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：２．０６−２．１４（２Ｈ，ｍ），２．９４−２．９８（２Ｈ，ｍ），３．０５−３．０８（２Ｈ，ｍ）３．２８（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），５．０７（２Ｈ，ｓ），６．１０（１Ｈ，ｓ），６．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８，２．４Ｈｚ），７．３２−７．４４（７Ｈ，ｍ），７．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．４Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４１２［Ｍ＋Ｈ］＋
［実施例７８］
１−｛２−［２−（エチルアミノ）エチル］キノリン−６−イル｝−４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２（１Ｈ）−オン
製造例３７−５で得た化合物（１５ｍｇ）および７０％エチルアミン水溶液（０．５ｍＬ）を用いて実施例７２と同様の操作を行うことにより表題化合物（５ｍｇ）を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．９３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．３０−３．３５（４Ｈ，ｍ），５．０４（２Ｈ，ｓ），６．０９−６．１３（２Ｈ，ｍ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４１８［Ｍ＋Ｈ］＋
［実施例７９］
４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−１−｛２−［２−（プロピルアミノ）エチル］キノリン−６−イル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン
製造例３７−５で得た化合物（１５ｍｇ）およびｎ−プロピルアミン（０．５ｍＬ）を用いて実施例７２と同様の操作を行うことにより表題化合物（５ｍｇ）を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．０５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．７２−１．７９（２Ｈ，ｍ），２．９１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．３７（４Ｈ，ｓ），５．０４（２Ｈ，ｓ），６．０９−６．１５（２Ｈ，ｍ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４３２［Ｍ＋Ｈ］＋
［実施例８０］
４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−１−｛２−［２−（イソプロピルアミノ）エチル］キノリン−６−イル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン
製造例３７−５で得た化合物（１５ｍｇ）およびイソプロピルアミン（０．５ｍＬ）を用いて実施例７２と同様の操作を行うことにより表題化合物（６ｍｇ）を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．３０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．１６−３．２４（１Ｈ，ｍ），３．３７（４Ｈ，ｓ），５．０３（２Ｈ，ｓ），６．０８−６．１３（２Ｈ，ｍ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３３−７．４４（４Ｈ，ｍ），７．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｓ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４３２［Ｍ＋Ｈ］＋
［実施例８１］
４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−１−［２−（２−｛［（１Ｒ）−１−メチルプロピル］アミノ｝エチル）キノリン−６−イル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン
製造例３７−５で得た化合物（１５ｍｇ）および（２Ｒ）−ブタン−２−アミン（０．０７ｍＬ）を用いて実施例７２と同様の操作を行うことにより表題化合物（５ｍｇ）を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：０．９８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．２８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．５４−１．６２（１Ｈ，ｍ），１．７５−１．８３（１Ｈ，ｍ），２．９６−３．０３（１Ｈ，ｍ），３．３２−３．４５（４Ｈ，ｍ），４．９９（２Ｈ，ｓ），６．０５−６．０９（２Ｈ，ｍ），７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４４６［Ｍ＋Ｈ］＋
［実施例８２］
４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−１−［２−（２−｛［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］アミノ｝エチル）キノリン−６−イル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン
製造例３７−５で得た化合物（１５ｍｇ）および（２Ｓ）−ブタン−２−アミンを用いて実施例７２と同様の操作を行うことにより表題化合物（５ｍｇ）を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．０２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．３４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．６０−１．６８（１Ｈ，ｍ），１．８２−１．９０（１Ｈ，ｍ），３．０４−３．１０（１Ｈ，ｍ），３．３５−３．５０（４Ｈ，ｍ），５．０３（２Ｈ，ｓ），６．０８−６．１２（２Ｈ，ｍ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３３−７．３７（２Ｈ，ｍ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４４６［Ｍ＋Ｈ］＋
［実施例８３］
４−［（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］−１−｛２−［２−（プロピルアミノ）エチル］キノリン−６−イル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン
製造例３８−３で得た化合物（３０ｍｇ）およびｎ−プロピルアミン（０．５ｍＬ）を用いて実施例７２と同様の操作を行うことにより表題化合物（２２ｍｇ）を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：０．９５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．５５−１．６３（２Ｈ，ｍ），２．７２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．１７−３．２２（２Ｈ，ｍ），３．２４−３．２８（２Ｈ，ｍ），５．１８（２Ｈ，ｓ），６．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），６．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，２．８Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４４９，４５１［Ｍ＋Ｈ］＋
［実施例８４］
４−［（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］−１−｛２−［２−（イソプロピルアミノ）エチル］キノリン−６−イル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン
製造例３８−３で得た化合物（３０ｍｇ）およびイソプロピルアミン（０．５ｍＬ）を用いて実施例７２と同様の操作を行うことにより表題化合物（１５ｍｇ）を（無色固体）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．１６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），２．９６−３．０２（１Ｈ，ｍ），３．１７−３．２２（２Ｈ，ｍ），３．２４−３．２８（２Ｈ，ｍ），５．１８（２Ｈ，ｓ），６．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，２．４Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４４９，４５１［Ｍ＋Ｈ］＋
［実施例８５］
１−［２−（２−アゼチジン−１−イルエチル）キノリン−６−イル］−４−［（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］ピリジン−２（１Ｈ）−オン
製造例３８−３で得た化合物（３０ｍｇ）およびアゼチジン塩酸塩（１００ｍｇ）、トリエチルアミン（１５０μＬ）を用いて実施例７２と同様の操作を行うことにより表題化合物（１８ｍｇ）を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：２．１３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．９８−３．０３（２Ｈ，ｍ），３．０６−３．１２（２Ｈ，ｍ），３．３３（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），５．１８（２Ｈ，ｓ），６．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，２．４Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４４７，４４９［Ｍ＋Ｈ］＋
［実施例８６］
４−［（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］−１−［２−（２−ピロリジン−１−イルエチル）キノリン−６−イル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン
製造例３８−３で得た化合物（３０ｍｇ）およびピロリジン（０．５ｍＬ）を用いて実施例７２と同様の操作を行うことにより表題化合物（２４ｍｇ）を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．８０−１．８６（４Ｈ，ｍ），２．６３−２．６９（４Ｈ，ｍ），３．００−３．０６（２Ｈ，ｍ），３．２３−３．２９（２Ｈ，ｍ），５．１８（２Ｈ，ｓ），６．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），６．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，２．８Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４６１，４６３［Ｍ＋Ｈ］＋
［実施例８７］
４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−１−［２−（ピロリジン−１−イルメチル）−１−ベンゾフラン−５−イル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン
製造例３９−４で得た化合物（６００ｍｇ）および４−（フルオロベンジル）オキシ−２（１Ｈ）−ピリドン（４０２ｍｇ）のＤＭＦ溶液（１０ｍＬ）に炭酸カリウム（５３２ｍｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（２１０ｍｇ）を加え、窒素雰囲気下、１５０℃で１７時間攪拌した。反応液に酢酸エチル、水を加え攪拌した後、セライト濾過した。ろ液を分液し、有機層を飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣を逆相ＨＰＬＣ（ＹＭＣ−Ｐａｃｋ  ＯＤＳ−ＡＱ，アセトニトリル（０．１％ＴＦＡ含有）：水（０．１％ＴＦＡ含有）（５：９５〜７５：２５）で精製し、続いて脱塩処理することにより表題化合物（２３５ｍｇ、３１％）を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：１．６６−１．７４（４Ｈ，ｍ），２．４８−２．５６（４Ｈ，ｍ），３．７７（２Ｈ，ｓ），５．１１（２Ｈ，ｓ），５．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），６．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，２．７Ｈｚ），６．７９（１Ｈ，ｓ），７．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．２Ｈｚ），７．２１−７．２９（２Ｈ，ｍ），７．４８−７．５６（３Ｈ，ｍ），７．５７−７．６４（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４１９［Ｍ＋Ｈ］＋
［実施例８８］
４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−１−［２−（ピペリジン−１−イルメチル）−１−ベンゾフラン−５−イル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン
製造例４０−５で得た化合物（３０ｍｇ）のジメチルスルホキシド溶液（０．９０ｍＬ）にピペリジン（０．１０ｍＬ）を加え、窒素雰囲気下、室温で１６時間攪拌した。反応液を逆相ＨＰＬＣ（ＹＭＣ−Ｐａｃｋ  ＯＤＳ−ＡＱ，アセトニトリル（０．１％ＴＦＡ含有）：水（０．１％ＴＦＡ含有）（５：９５〜７５：２５）で精製し、続いて脱塩処理することにより表題化合物（１３ｍｇ）を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．３８−１．７０（６Ｈ，ｍ），２．４２−２．５４（４Ｈ，ｍ），３．６８（２Ｈ，ｓ），５．０１（２Ｈ，ｓ），６．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，２．７Ｈｚ），６．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），６．６１（１Ｈ，ｓ），７．０６−７．１５（２Ｈ，ｍ），７．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．２Ｈｚ），７．２５−７．３０（１Ｈ，ｍ），７．３６−７．４５（２Ｈ，ｍ），７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４３３［Ｍ＋Ｈ］＋
［実施例８９］
１−［２−（アゼパン−１−イルメチル）−１−ベンゾフラン−５−イル］−４［（４−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２（１Ｈ）−オン
製造例４０−５で得た化合物（３０ｍｇ）およびヘキサメチレンイミン（０．１０ｍＬ）を用いて実施例８８と同様の操作を行うことにより表題化合物（１５ｍｇ）を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．５５−１．７５（８Ｈ，ｍ），２．６６−２．８２（４Ｈ，ｍ），３．６８（２Ｈ，ｓ），５．０１（２Ｈ，ｓ），６．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．４，２．５Ｈｚ），６．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），６．６１（１Ｈ，ｓ），７．０６−７．１５（２Ｈ，ｍ），７．１８−７．２２（１Ｈ，ｍ），７．２５−７．３０（１Ｈ，ｍ），７．３７−７．４５（２Ｈ，ｍ），７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）．ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４４７［Ｍ＋Ｈ］＋
［実施例９０］
４−［２−（４−フルオロフェノキシ）エトキシ］−１−｛２−［イソプロピル（メチル）アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン
製造例４１−２で得た化合物（６０ｍｇ）のＤＭＦ溶液（５ｍＬ）に炭酸カリウム（６０ｍｇ）および１−（２−ブロモエトキシ）−４−フルオロベンゼン（６０ｍｇ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、クロロホルム）で精製することにより表題化合物（１４．６ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：１．１７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），２．９０（３Ｈ，ｓ），４．２９−４．３５（４Ｈ，ｍ），４．４９（１Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），５．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），６．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２．７Ｈｚ），６．７９（１Ｈ，ｂｒｓ），６．９９−７．０５（３Ｈ，ｍ），７．１１−７．１９（３Ｈ，ｍ），７．５２（１Ｈ，ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ），１１．３２（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４３７［Ｍ＋Ｈ］＋
［実施例９１］
１−｛２−［イソプロピル（メチル）アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝−４−（２−フェノキシエトキシ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
製造例４１−２で得た化合物（５０ｍｇ）および（２−ブロモエトキシ）ベンゼン（４０ｍｇ）を用いて実施例９０と同様の操作を行うことにより表題化合物（１７．２ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．１７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），２．７７（３Ｈ，ｓ），４．３９（４Ｈ，ｓ），４．４４（１Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），６．０９−６．１４（２Ｈ，ｍ），６．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．０Ｈｚ），６．９８−７．０６（１Ｈ，ｍ），７．１４−７．１７（１Ｈ，ｍ），７．３３−７．３８（６Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４１９［Ｍ＋Ｈ］＋
［実施例９２］
１−｛２−［イソプロピル（メチル）アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝−４−（２−フェニルエトキシ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
製造例４１−２で得た化合物（５０ｍｇ）および（２−ブロモエチル）ベンゼン（２７μＬ）を用いて実施例９０と同様の操作を行うことにより表題化合物（１２．５ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．１２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），２．６９（３Ｈ，ｓ），３．１３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．０，６．７Ｈｚ），４．２２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．０，６．７Ｈｚ），４．３８（１Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），６．００−６．０３（２Ｈ，ｍ），６．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．０Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｓ），７．１０（１Ｈ，ｓ），７．２４−７．３６（６Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４０３［Ｍ＋Ｈ］＋
［実施例９３］
４−［（４−クロロベンジル）オキシ］−１−｛２−［イソプロピル（メチル）アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン
製造例４１−２で得た化合物（５０ｍｇ）および１−クロロ−４−（クロロメチル）ベンゼン（２５μＬ）を用いて実施例９０と同様の操作を行うことにより表題化合物（１５ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．１２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），２．７１（３Ｈ，ｓ），４．４０（１Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），５．０５（２Ｈ，ｓ），６．０６−６．１１（２Ｈ，ｍ），６．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．０Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｓ），７．０２−７．１０（１Ｈ、ｂｒｓ），７．３２−７．４１（５Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４２３［Ｍ＋Ｈ］＋
［実施例９４］
４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−１−｛［２−（ピロリジン−１−イルメチル）キノリン−６−イル］メトキシ｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン
窒素雰囲気下、４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−１−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オン（５０．２ｍｇ）と製造例４２−４で得た化合物（６１．９ｍｇ）をＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解し、氷冷下、トリブチルホスフィン（１６０μＬ）および１，１‘−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（８０．６ｍｇ）を順次加え、室温にて２０時間攪拌した。反応終了後、反応液に酢酸エチルおよび１０％塩酸水溶液を加え、水層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にてアルカリ性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣を逆相ＨＰＬＣ（ＹＭＣ−ＰａｃｋＴＭ  ＰＲＯ  Ｃ−１８、アセトニトリル（０．１％ＴＦＡ含有）：水（０．１％ＴＦＡ含有）＝１０：９０〜９５：５）で精製し、続いて脱塩処理することにより表題化合物（４４．３ｍｇ）を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．８１−１．８５（４Ｈ，ｍ），２．６０−２．６７（４Ｈ，ｍ），３．９７（２Ｈ，ｓ），４．９２（２Ｈ，ｓ），５．４２（２Ｈ，ｓ），５．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，３．４Ｈｚ），６．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．０４−７．１１（２Ｈ，ｍ），７．３３−７．３６（２Ｈ，ｍ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．７７−７．８０（２Ｈ，ｍ），８．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４６０［Ｍ＋Ｈ］＋
［実施例９５］
１−［６−（アゼチジン−１−イルメチル）−１，５−ナフチリジン−２−イル］−４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２（１Ｈ）−オン
製造例４３−３で得た化合物（１６ｍｇ）およびアゼチジン（６０μＬ）を用いて実施例２３と同様の操作を行うことにより表題化合物（３．５ｍｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：２．０３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．２４（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．８６（２Ｈ，ｓ），５．１６（２Ｈ，ｓ），６．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），６．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，２．９Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），８．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ）。
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４１７［Ｍ＋Ｈ］＋
［実施例９６］
１−｛６−［（エチルアミノ）メチル］−１，５−ナフチリジン−２−イル｝−４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２（１Ｈ）−オン
製造例４３−３で得た化合物（２０ｍｇ）および３０〜４０％エチルアミンのメタノール溶液（１００μＬ）を用いて実施例２３と同様の操作を行うことにより表題化合物（１１．１ｍｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：１．０５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．５８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．０２（２Ｈ，ｓ），５．１６（２Ｈ，ｓ），６．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），６．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，２．９Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），８．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ）。
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４０５［Ｍ＋Ｈ］＋
［実施例９７］
４−（ベンジルオキシ）−１−（２−｛［（３Ｒ）−１−イソプロピルピロリジン−３−イル］オキシ｝キノリン−６−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
製造例４５−１で得た化合物（３３ｍｇ）および４−ベンジルオキシ−２（１Ｈ）−ピリドン（３４．８ｍｇ）を用いて製造例１−４と同様の操作を行うことにより表題化合物（７．７ｍｇ）を橙色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．１８−１．２３（６Ｈ，ｍ），２．０５−２．１７（１Ｈ，ｍ），２．４１−２．８１（２Ｈ，ｍ），２．８３−３．２７（４Ｈ，ｍ），５．０３（２Ｈ，ｓ），５．６８（１Ｈ，ｍ），６．０５−６．０７（２Ｈ，ｍ），６．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３５−７．３８（５Ｈ，ｍ），７．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．４Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４５６［Ｍ＋Ｈ］＋
［実施例９８］
１−［３−（アゼチジン−１−イルメチル）キノリン−７−イル］−４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２（１Ｈ）−オン
製造例４７−３で得た化合物（３０ｍｇ）のメタノール溶液（１０ｍＬ）にｐ−トルエンスルホン酸一水和物（２０ｍｇ）を加え、６０℃で２時間攪拌した。反応液を減圧下、溶媒を留去後、クロロホルムで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下、溶媒を留去することによりアルコール体を得た。次にアルコール体のクロロホルム溶液（１０ｍＬ）にトリエチルアミン（１００μＬ）およびメタンスルホニルクロライド（３０μＬ）を加え、０℃で３時間攪拌した。反応液に水を加えクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下、溶媒を留去することによりメタンスルホナート体を得た。次にメタンスルホナート体のＴＨＦ−メタノール混合溶液（４：１、１０ｍＬ）にアゼチジン塩酸塩（２４０ｍｇ）、炭酸カリウム（３６０ｍｇ）を加え８０℃で２０時間攪拌した。反応液をろ過し減圧下、溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１）で精製することにより表題化合物（９ｍｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：２．１６−２．２３（２Ｈ，ｍ），３．４０（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．８８（２Ｈ，ｓ），５．０３（２Ｈ，ｓ），６．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），６．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８Ｈ，２．９Ｈｚ），７．１１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３６−７．４３（３Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．０Ｈｚ），７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．１５（１Ｈ，ｓ），８．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４１６［Ｍ＋Ｈ］＋
［実施例９９］
１−［３−（アゼチジン−１−イルメチル）イソキノリン−７−イル］−４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２（１Ｈ）−オン
製造例４６−４で得た化合物（３４．３ｍｇ）およびアゼチジン塩酸塩（８４．２ｍｇ）を用いて、実施例３０と同様の操作を行うことにより表題化合物（１１．０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：２．１０−２．１７（２Ｈ，ｍ），３．３４（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．８８（２Ｈ，ｓ），４．９９（２Ｈ，ｓ），６．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），６．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５，２．６Ｈｚ），７．０７（２Ｈ，ｍ），７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｓ），７．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ），７．８５−７．８７（２Ｈ，ｍ），９．１９（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４１６［Ｍ＋Ｈ］＋
［実施例１００］
１−｛３−［（エチルアミノ）メチル］イソキノリン−７−イル｝−４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２（１Ｈ）−オン
製造例４６−４で得た化合物（３４．３ｍｇ）および２ＭエチルアミンのＴＨＦ溶液（１ｍＬ）を用いて実施例３と同様の操作を行うことにより表題化合物（１３．５ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．１７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．７５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．０５（２Ｈ，ｓ），５．００（２Ｈ，ｓ），６．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），６．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，２．７Ｈｚ），７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｓ），７．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．０Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），９．１９（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４０４［Ｍ＋Ｈ］＋
［実施例１０１］
４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−１−｛３−［（イソプロピルアミノ）メチル］イソキノリン−７−イル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン
製造例４６−４で得た化合物（３４．３ｍｇ）およびイソプロピルアミン（１ｍＬ）を用いて実施例３と同様の操作を行うことにより表題化合物（１２．１ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ），１．１３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．８５−２．９１（１Ｈ，ｍ），４．０４（２Ｈ，ｓ），５．００（２Ｈ，ｓ），６．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），６．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５，２．７Ｈｚ），７．０８（２Ｈ，ｍ），７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｓ），７．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．１Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），９．２０（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４１８［Ｍ＋Ｈ］＋
【産業上の利用可能性】
【０００６】
本発明の化合物は、ＭＣＨ−１Ｒ拮抗作用を有し、例えば肥満症、糖尿病、ホルモン分泌異常、高脂血症、痛風、脂肪肝、肝炎、肝硬変等の代謝系疾患、例えば狭心症、急性・うっ血性心不全、心筋梗塞、環状動脈硬化症、高血圧、腎臓病、電解質異常等の循環器系疾患、例えば過食症、情動障害、うつ病、不安、癲癇、譫妄、痴呆、統合失調症、注意欠陥・多動性障害、記憶障害、睡眠障害、認知障害、運動障害、感覚異常、嗅覚障害、モルヒネ耐性、麻薬依存症、アルコール依存症等の中枢及び末梢神経系疾患、例えば不妊症、早産、性機能障害等の生殖系疾患、その他、消化管疾患、呼吸器疾患、癌又は皮膚色素沈着等の予防、処置又は治療剤として有用である。
【国際調査報告】
2007029847.tif 000023
2007029847.tif 000024
2007029847.tif 000025
2007029847.tif 000026
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2007029847.tif 000029
2007029847.tif 000030
2007029847.tif 000031