【手続補正書】
【提出日】平成20年6月23日(2008.6.23)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
糖尿病を処置する為の組成物であって、
インクレチンホルモン活性を持つペプチドと経上皮担体とを含む局所用調製物、および
皮膚接触基剤
を含み、
皮膚接触基剤中のインクレチンホルモン活性を持つペプチドの濃度が０．００１％〜７０％であり、
皮膚接触基剤中の経上皮担体の濃度が０．００１％〜７０％であり、
経上皮担体が、無傷の動物上皮細胞層を横切ってなされるインクレチンホルモン活性を持つペプチドの送達を、経上皮担体の不在下でそのペプチドを送達する場合と比較して増加させるために、十分なアミノ基、グアニジン基またはアミジノ基を含む、
組成物。
【請求項２】
局所用調製物が、以下の構造：
【化１】
2008517055.tif 000001
［式中、
Ｑは経上皮担体を含み；
Ｌはペプチドを含み；
Ｘはペプチド上の官能基と担体上の官能基との間に形成される結合であり；
Ｙはリンカー上の官能基と担体上の官能基との間に形成される結合であり；
Ｚはペプチド上の官能基とリンカー上の官能基との間に形成される結合であり；
Ｔは小さなオリゴペプチドリンカーであり；そして
ｍは１〜５の整数である］
からなる群より選択されるコンジュゲートである、請求項１の組成物。
【請求項３】
構造ＶおよびＶＩが、加水分解またはグルタチオンを使った還元による分解を受けて、インクレチンホルモン活性を持つペプチドを、その生物活性型で放出する能力を持つ、請求項２の組成物。
【請求項４】
Ｘ、ＹおよびＺが、−Ｓ−Ｓ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＣＡ＝Ｎ−、アセタール結合、セミアセタール結合、−ＳＯＮＨ−、および−ＳＯ２ＮＨ−からなる群（式中、ＡはＨ、アルキルおよびアリールからなる群より選択される）より独立して選択される、請求項２の組成物。
【請求項５】
ペプチドおよび経上皮担体が、静電相互作用、水素結合、π−スタッキング相互作用およびファンデルワールス相互作用からなる群より選択される非共有結合的相互作用によって会合する、請求項１の組成物。
【請求項６】
経上皮担体が単量体型ペプチドとその二量体型との混合物を含む、請求項５の組成物。
【請求項７】
経上皮担体が５〜５０個のアミノ酸を含み、そのうち少なくとも３個のアミノ酸はアルギニンもしくはリジンまたはその類似体である、請求項１の組成物。
【請求項８】
経上皮担体中の少なくとも一つのアミノ酸がＤ−アミノ酸である、請求項７の組成物。
【請求項９】
経上皮担体中のアミノ酸が全てＤ−アミノ酸である、請求項７の組成物。
【請求項１０】
経上皮担体が少なくとも一つのシステインアミノ酸残基を含む、請求項７の組成物。
【請求項１１】
経上皮担体が、インクレチン活性を持つペプチドにジスルフィド結合を介して結合されたペプチド単量体、そのホモ二量体、または単量体とホモ二量体との混合物を含む、請求項１０の組成物。
【請求項１２】
経上皮担体中の少なくとも一つのアミノ酸がＤ−アミノ酸である、請求項１１の組成物。
【請求項１３】
経上皮担体中のアミノ酸が全てＤ−アミノ酸である、請求項１１の組成物。
【請求項１４】
インクレチン活性を持つペプチドが少なくとも一つのシステインアミノ酸残基を含み、その少なくとも一つのシステインは、付加または置換によって導入されるか、インクレチン活性を持つペプチドに元から存在している、請求項１の組成物。
【請求項１５】
インクレチン活性を持つペプチドのＮ末端またはＣ末端にシステインアミノ酸残基が取り付けられるか、インクレチン活性を持つペプチド中のセリンアミノ酸残基の一つがシステインアミノ酸残基で置き換えられる、請求項１４の組成物。
【請求項１６】
インクレチン活性を持つペプチドがアミノ酸配列：ＨＧＥＧＴＦＴＳＤＬ  ＳＫＱＭＥＥＥＡＶＲ  ＬＦＩＥＷＬＫＮＧＧ  ＰＳＳＧＡＰＰＰＳ（配列番号６）を含み、そのアミノ酸配列のＮ末端またはＣ末端にシステインアミノ酸残基が取り付けられるか、そのアミノ酸配列中のセリンアミノ酸残基の一つがシステインアミノ酸残基で置き換えられる、請求項１の組成物。
【請求項１７】
インクレチン活性を持つペプチドがアミノ酸配列：ＨＳＤＧＴＦＩＴＳＤＬ  ＳＫＱＭＥＥＥＡＶＲ  ＬＦＩＥＷＬＫＮＧＧ  ＰＳＳＧＡＰＰＰＳ（配列番号３３）を含み、そのアミノ酸配列のＮ末端またはＣ末端にシステインアミノ酸残基が取り付けられるか、そのアミノ酸配列中のセリンアミノ酸残基の一つがシステインアミノ酸残基で置き換えられる、請求項１の組成物。
【請求項１８】
インクレチン活性を持つペプチドがアミノ酸配列：ＨＡＥＧＴＦＴＳＤＶ  ＳＳＹＬＥＧＯＡＡＫ  ＥＦＩＡＷＬＶＫＧＲ（配列番号７）を含み、そのアミノ酸配列のＮ末端またはＣ末端にシステインアミノ酸残基が取り付けられるか、そのアミノ酸配列中のセリンアミノ酸残基の一つがシステインアミノ酸残基で置き換えられる、請求項１の組成物。
【請求項１９】
経上皮担体が５〜５０個のアミノ酸を含み、経上皮担体の少なくとも３個のアミノ酸はアルギニンもしくはリジンまたはその類似体であり、経上皮担体が少なくとも一つのシステインアミノ酸残基を含み、かつインクレチン活性を持つペプチドが少なくとも一つのシステインアミノ酸残基を含み、その少なくとも一つのシステインは、付加もしくは置換によって導入されるか、またはそのインクレチン活性を持つペプチド中に元から存在する、請求項１の組成物。
【請求項２０】
経上皮担体が、インクレチン活性を持つペプチドにジスルフィド結合を介して結合されたペプチド単量体、そのホモ二量体、または単量体とホモ二量体との混合物を含む、請求項１９の組成物。
【請求項２１】
経上皮担体中の少なくとも一つのアミノ酸がＤ−アミノ酸である、請求項２０の組成物。
【請求項２２】
経上皮担体中のアミノ酸が全てＤ−アミノ酸である、請求項２０の組成物。
【請求項２３】
インクレチン活性を持つペプチドのＮ末端またはＣ末端にシステインアミノ酸残基が取り付けられるか、インクレチン活性を持つペプチド中のセリンアミノ酸残基の一つがシステインアミノ酸残基で置き換えられる、請求項１９の組成物。
【請求項２４】
インクレチン活性を持つペプチドがアミノ酸配列：ＨＧＥＧＴＦＴＳＤＬ  ＳＫＱＭＥＥＥＡＶＲ  ＬＦＩＥＷＬＫＮＧＧ  ＰＳＳＧＡＰＰＰＳ（配列番号６）を含み、そのアミノ酸配列のＮ末端またはＣ末端にシステインアミノ酸残基が取り付けられるか、そのアミノ酸配列中のセリンアミノ酸残基の一つがシステインアミノ酸残基で置き換えられる、請求項１９の組成物。
【請求項２５】
インクレチン活性を持つペプチドがアミノ酸配列：ＨＳＤＧＴＦＩＴＳＤＬ  ＳＫＱＭＥＥＥＡＶＲ  ＬＦＩＥＷＬＫＮＧＧ  ＰＳＳＧＡＰＰＰＳ（配列番号３３）を含み、そのアミノ酸配列のＮ末端またはＣ末端にシステインアミノ酸残基が取り付けられるか、そのアミノ酸配列中のセリンアミノ酸残基の一つがシステインアミノ酸残基で置き換えられる、請求項１９の組成物。
【請求項２６】
インクレチン活性を持つペプチドがアミノ酸配列：ＨＡＥＧＴＦＴＳＤＶ  ＳＳＹＬＥＧＯＡＡＫ  ＥＦＩＡＷＬＶＫＧＲ（配列番号７）を含み、そのアミノ酸配列のＮ末端またはＣ末端にシステインアミノ酸残基が取り付けられるか、そのアミノ酸配列中のセリンアミノ酸残基の一つがシステインアミノ酸残基で置き換えられる、請求項１９の組成物。
【請求項２７】
経上皮担体が、以下の構造（Ｉ）：
【化２】
2008517055.tif 000002
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、水素、置換されていてもよいＣ１−Ｃ１２アルキル基、置換されていてもよいＣ２−Ｃ１２アルケニル基または置換されていてもよいＣ２−Ｃ１２アルキニル基からなる群より、それぞれ独立して選択される。ただし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が全て水素であることはないものとする］
を持つグアニジニウム基を含む少なくとも一つのペプチドを含む、請求項１の組成物。
【請求項２８】
アルキル基、アルケニル基またはアルキニル基が、他のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基もしくは芳香族基、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｐ、および／またはＳｉで、さらに置換される、請求項２７の組成物。
【請求項２９】
グアニジニウム基中の３個の窒素原子のうち、任意の１個が、０個または１個の環系に参加する（ただし、グアニジニウム基中の２個の窒素原子が同じ環系に参加することはないものとする）、請求項２７の組成物。
【請求項３０】
グアニジニウム基中の３個の窒素原子のうち、任意の２個が、同じ環系に参加し、グアニジニウム基中の残りの窒素原子が０個または１個の環系に参加する（ただし、グアニジニウム基中の残りの窒素原子が１個環系に参加する場合、前記１個の環系は、グアニジニウム基中の２個の窒素原子を含有する環系には縮合していないものとする）、請求項２７の組成物。
【請求項３１】
グアニジニウム基中の３個の窒素原子のうち、任意の２個が、同じ環系に参加し、グアニジニウム基中の残りの窒素原子が、グアニジニウム基中の２個の窒素原子を含有する環系に縮合している１個環系に参加する、請求項２７の組成物。
【請求項３２】
経上皮担体が、式（ＩＩ）の構造：
【化３】
2008517055.tif 000003
［式中、Ｒはグアニジニウム頭部を含み、Ｒ’はＨであり、ｎは６〜４０の整数である］
を含有するペプチドを含む、請求項１の組成物。
【請求項３３】
ペプチド結合のうち、１個以上が、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＯ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＮＨ−、−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｏ）ＮＲ−、−Ｐ（＝Ｏ）（−ＯＲ）ＮＲ’−、−ＣＨ２ＮＲ−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ−、−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｏ）ＣＨ２−、−ＳＯＣＨ２−および−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ−からなる群より選択される少なくとも一つで置き換えられる、請求項３２の組成物。
【請求項３４】
経上皮担体が、式（ＩＩＩ）の構造：
【化４】
2008517055.tif 000004
［式中、ｎは６〜４０の整数である］
を含む、請求項１の組成物。
【請求項３５】
経上皮担体が、式（ＩＶ）のペプトイド：
【化５】
2008517055.tif 000005
［式中、ＲまたはＲ’のどちらか一方はグアニジニウム頭部を含み、ｎはペプトイド中の単量体単位の数である］
を含む、請求項１の組成物。
【請求項３６】
グアニジニウム頭部が、α炭素原子またはα窒素原子に、結合を介して連結される、請求項３５の組成物。
【請求項３７】
結合が、Ｃ、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｐおよび／またはＳｉ原子を含む、請求項３６の組成物。
【請求項３８】
結合が１〜３０原子長である、請求項３６の組成物。
【請求項３９】
インクレチンホルモン活性を持つペプチドが、２型糖尿病、肥満、心血管疾患および／またはアルツハイマー病からなる群より選択される疾患の治療剤である、請求項１の組成物。
【請求項４０】
インクレチンホルモン活性を持つペプチドがグルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）、グルコース依存性インスリン分泌刺激ポリペプチド（ＧＩＰ）、エキセンディン−４およびその類似体からなる群より選択される、請求項１の組成物。
【請求項４１】
インクレチンホルモン活性を持つペプチドが、グルカゴン様ペプチド−１受容体およびグルコース依存性インスリン分泌刺激ポリペプチド受容体を標的としている、請求項１の組成物。
【請求項４２】
皮膚接触基剤が、軟膏剤、ゲル剤、乳剤、懸濁剤、パップ剤、硬膏剤、ローション剤またはリニメント剤からなる群より選択される、請求項１の組成物。
【請求項４３】
皮膚接触基剤が、感圧接着剤および裏打ちを含む硬膏剤である、請求項１の組成物。
【請求項４４】
感圧接着剤層に加えられる水または有機液体成分をさらに含む、請求項４３の組成物。
【請求項４５】
有機液体成分が、グリコール、オリーブ油、ヒマシ油、スクアラン、オレンジ油、鉱油、Ｃ６−２０脂肪酸、Ｃ６−２０脂肪酸エステルおよびＣ１−２０アルコールからなる群より選択される、請求項４４の組成物。
【請求項４６】
皮膚接触基剤が徐放をもたらす、請求項１の組成物。
【請求項４７】
上皮組織が皮膚組織である、請求項１の組成物。
【請求項４８】
ヒト対象における糖尿病の処置に用いられる、請求項１〜４７のいずれかに記載の組成物。
【請求項４９】
ヒト対象における糖尿病を処置するための医薬の製造における、インクレチンホルモン活性を持つペプチドと経上皮担体とを含む局所用調製物の使用であって、
その処置は、前記局所用調製物を患者の皮膚と接触させて置くことにより、前記活性剤が前記患者の前記皮膚上に局所的に放出されるようにすること、ならびに重篤な悪心および／または嘔吐を誘発することなく、ヒト対象におけるインスリンの分泌をインビボで刺激するために、インクレチンホルモン活性を持つペプチドの有効量を送達することを含み、
経上皮担体が、無傷の動物皮膚組織層を横切ってなされる活性剤の送達を、経上皮担体の不在下でそのペプチドを送達する場合と比較して増加させるために、十分なアミノ基、グアニジン基またはアミジノ基を含む
使用。
【請求項５０】
インクレチンホルモン活性を持つペプチドが、２型糖尿病、肥満、心血管疾患および／またはアルツハイマー病からなる群より選択される疾患の治療剤である、請求項４９の使用。
【請求項５１】
インクレチンホルモン活性を持つペプチドがグルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）、グルコース依存性インスリン分泌刺激ポリペプチド（ＧＩＰ）、エキセンディン−４およびその類似体からなる群より選択される、請求項４９の使用。
【請求項５２】
インクレチンホルモン活性を持つペプチドが、グルカゴン様ペプチド−１受容体およびグルコース依存性インスリン分泌刺激ポリペプチド受容体を標的としている、請求項４９の使用。