【手続補正書】
【提出日】平成19年11月29日(2007.11.29)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
心臓血管疾患を有する被験体の危険性を特徴付けるための方法であって、該方法は、
該被験体由来の生物学的サンプル中の１つ以上の酸化アポリポタンパク質Ａ−Ｉ（ａｐｏＡ−Ｉ）関連生体分子のレベルを決定する工程であって、ここで該１つ以上の酸化ａｐｏＡ−Ｉ関連生体分子は、酸化ＨＤＬ、酸化ａｐｏＡ−Ｉおよび酸化ａｐｏＡ−Ｉペプチドフラグメントから選択される、工程
を包含し、そして
対照値または内標準と比較した場合の該生物学的サンプル中の該１つ以上のａｐｏＡ−Ｉ関連酸化生体分子のレベルの上昇は、該被験体が心臓血管疾患を有する危険性を有することを示す、方法。
【請求項２】
前記１つ以上の酸化ａｐｏＡ−Ｉ関連生体分子の少なくとも１つが、酸化ａｐｏＡ−Ｉまたは酸化ａｐｏＡ−Ｉペプチドフラグメントである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記方法が、以下のアミノ酸残基：クロロチロシン、ニトロチロシン、ジチロシン、トリヒドロキシフェニルアラニン、ジヒドロキシフェニルアラニン、メチオニンスルホキシドおよびチロシンパーオキシドの１つ以上を含む、酸化ａｐｏＡ−Ｉまたは酸化ａｐｏＡ−Ｉペプチドフラグメントを検出するための手順または試薬を使用する、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記方法が、配列番号１における位置１８、位置２９、位置１６６、位置１９２、位置２３６の任意の１つ、または該位置の任意の組合せにおいて酸化アミノ酸残基を含む、酸化ａｐｏＡ−Ｉまたは酸化ａｐｏＡ−Ｉペプチドを検出するための手順を使用する、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記１つ以上の酸化ａｐｏＡ−Ｉ関連生体分子のレベルが、ヒト被験体の対照集団由来の比較可能な生物学的サンプル中の、該１つ以上の酸化ａｐｏＡ−Ｉ関連生体分子のレベルに基づいた対照値または対照値の範囲と比較される、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記生物学的サンプルが、血液、血清または血漿である、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
心臓血管疾患についての被験体の危険性プロファイルを特徴付けるための方法であって、該方法は、
該被験体由来の身体サンプル中の１つ以上の酸化ａｐｏＡ−Ｉ関連生体分子のレベルを対照値と比較することによって、第１の危険値を決定する工程；ならびに、
該被験体における１つ以上のさらなる心臓血管危険値を測定する工程であって、ここで該１つ以上のさらなる危険値は、
ａ）該被験体の血圧を決定する工程；
ｂ）該被験体由来の生物学的サンプル中の低密度リポタンパク質もしくはコレステロール、または両方のレベルを決定する工程；
ｃ）ストレス試験に対する該被験体の応答を評価する工程；
ｄ）該被験体由来の生物学的サンプル中のミエロペルオキシダーゼ、Ｃ反応性タンパク質または両方のレベルを決定する工程；および、
ｅ）該被験体のアテローム性動脈硬化性プラーク負荷を決定する工程
によって得られる、工程、ならびに、
該第１の危険値を該１つ以上のさらなる危険値と合わせて、最終危険値を提供する工程を包含する、方法。
【請求項８】
心臓血管疾患を発症する被験体の危険性を特徴付けるための方法であって、該方法は、
該被験体由来の生物学的サンプル中の１つ以上の酸化ａｐｏＡ−Ｉ関連生体分子のレベルを決定する工程であって、ここで該１つ以上のａｐｏＡ−Ｉ関連生体分子は、酸化ＨＤＬ、酸化ａｐｏＡ−Ｉおよび酸化ａｐｏＡ−Ｉペプチドフラグメントから選択される、工程
を包含し、そして
対照値または内標準と比較した場合の該生物学的サンプル中の該１つ以上のａｐｏＡ−Ｉ関連酸化生体分子のレベルの上昇は、該被験体が心臓血管疾患を発症する危険性を有することを示す、方法。
【請求項９】
前記１つ以上の酸化ａｐｏＡ−Ｉ関連生体分子の少なくとも１つが、酸化ａｐｏＡ−Ｉまたは酸化ａｐｏＡ−Ｉペプチドフラグメントである、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記方法が、以下のアミノ酸残基：クロロチロシン、ニトロチロシン、ジチロシン、トリヒドロキシフェニルアラニン、ジヒドロキシフェニルアラニン、メチオニンスルホキシドおよびチロシンパーオキシドの１つ以上を含む、酸化ａｐｏＡ−Ｉまたは酸化ａｐｏＡ−Ｉペプチドフラグメントを検出するための手順または試薬を使用する、請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
前記方法が、配列番号１における位置１８、位置２９、位置１６６、位置１９２、位置２３６の任意の１つ、または該位置の任意の組合せにおいて酸化アミノ酸残基を含む、酸化ａｐｏＡ−Ｉまたは酸化ａｐｏＡ−Ｉペプチドを検出するための手順を使用する、請求項８に記載の方法。
【請求項１２】
前記１つ以上の酸化ａｐｏＡ−Ｉ関連生体分子のレベルが、ヒト被験体の対照集団由来の比較可能な生物学的サンプル中の、該１つ以上の酸化ａｐｏＡ−Ｉ関連生体分子のレベルに基づいた対照値または対照値の範囲と比較される、請求項８に記載の方法。
【請求項１３】
前記生物学的サンプルが、血液、血清または血漿である、請求項８に記載の方法。
【請求項１４】
前記被験体が、見かけ上健康なヒト被験体である、請求項８に記載の方法。
【請求項１５】
前記被験体が、非喫煙者である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記被験体が、心臓血管疾患の高い危険性を有することが別段知られない、請求項８記載の方法。
【請求項１７】
胸部痛を呈している被験体において重大な有害心臓事象を経験する短期的な危険性を特徴付けるための方法であって、該方法は、
該被験体由来の生物学的サンプル中の１つ以上の酸化ａｐｏＡ−Ｉ関連生体分子のレベルを決定する工程であって、ここで該１つ以上のａｐｏＡ−Ｉ関連生体分子は、酸化ＨＤＬ、酸化ａｐｏＡ−Ｉおよび酸化ａｐｏＡ−Ｉペプチドフラグメントから選択される、工程
を包含し、そして
対照値または内標準と比較した場合の該生物学的サンプル中の該１つ以上のａｐｏＡ−Ｉ関連酸化生体分子のレベルの上昇は、該被験体が重大な心臓事象を経験する危険性を有することを示す、方法。
【請求項１８】
前記１つ以上の酸化ａｐｏＡ−Ｉ関連生体分子の少なくとも１つが、酸化ａｐｏＡ−Ｉまたは酸化ａｐｏＡ−Ｉペプチドフラグメントである、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記方法が、以下のアミノ酸残基：クロロチロシン、ニトロチロシン、ジチロシン、トリヒドロキシフェニルアラニン、ジヒドロキシフェニルアラニン、メチオニンスルホキシドおよびチロシンパーオキシドの１つ以上を含む、酸化ａｐｏＡ−Ｉまたは酸化ａｐｏＡ−Ｉペプチドフラグメントを検出するための手順または試薬を使用する、請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
前記方法が、配列番号１における位置１８、位置２９、位置１６６、位置１９２、位置２３６の任意の１つ、または該位置の任意の組合せにおいて酸化アミノ酸残基を含む、酸化ａｐｏＡ−Ｉまたは酸化ａｐｏＡ−Ｉペプチドを検出するための手順を使用する、請求項１７に記載の方法。
【請求項２１】
前記１つ以上の酸化ａｐｏＡ−Ｉ関連生体分子のレベルが、ヒト被験体の対照集団由来の比較可能な生物学的サンプル中の、該１つ以上の酸化ａｐｏＡ−Ｉ関連生体分子のレベルに基づいた対照値または対照値の範囲と比較される、請求項１７に記載の方法。
【請求項２２】
前記生物学的サンプルが、血液、血清または血漿である、請求項１７に記載の方法。
【請求項２３】
心臓血管疾患を有することが疑われるか、または心臓血管疾患を有すると診断された被験体において治療を評価するための方法であって、該方法は、
治療の前に該被験体から採取された生物学的サンプル中の１つ以上の酸化ａｐｏＡ−Ｉ関連生体分子のレベルを決定する工程、および、
治療の間または治療の後に該被験体から採取された対応する生物学的サンプル中の該酸化ａｐｏ−Ａ１関連生体分子の１つ以上のレベルを決定する工程
を包含し、
ここで治療の前に採取されたサンプル中の該１つ以上の酸化ａｐｏＡ−Ｉ関連生体分子のレベルと比較した場合の、治療の後または治療の間に採取されたサンプル中の該１つ以上の酸化ａｐｏ−Ａ１関連生体分子のレベルの低下は、処置される被験体における心臓血管疾患に対する治療の正の効果を示す、方法。
【請求項２４】
前記生物学的サンプルが、血液、血清または血漿である、請求項１３に記載の方法。
【請求項２５】
心臓血管疾患の合併症を経験する被験体の危険性を評価する方法であって、該方法は、
該被験体由来の生物学的サンプル中の生体分子の１つ以上の酸化形態のレベルを、被験体の対照集団由来の生物学的サンプル中の該生体分子の該１つ以上の酸化形態のレベルと比較する工程であって、
ここで該生体分子は、酸化ＨＤＬ、酸化ａｐｏＡ−Ｉ、１つ以上の酸化ａｐｏＡ−Ｉペプチドフラグメント、またはそれらの組合せである、工程、ならびに、
被験体の対照集団に由来する対照値と比較した、該被験体の身体サンプル中の該１つ以上の酸化生体分子のレベルに基づいて、心臓血管疾患の合併症を経験する該被験体の危険性を特徴付ける工程
を包含する、方法。
【請求項２６】
被験体の対照集団の由来の生物学的サンプル中の生体分子の前記１つ以上の酸化形態のレベルとを比較した場合の、該被験体由来の生物学的サンプル中の該生体分子の該１つ以上の酸化形態のレベルとの間の差が、心臓血管疾患の合併症を経験する該被験体の危険性の程度を示す、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記方法が、以下のアミノ酸残基：クロロチロシン、ニトロチロシン、ジチロシン、トリヒドロキシフェニルアラニン、ジヒドロキシフェニルアラニン、メチオニンスルホキシド残基およびチロシンパーオキシドの１つ以上を含む、酸化ａｐｏＡ−Ｉまたは酸化ａｐｏＡ−Ｉペプチドフラグメントを検出するための手順または試薬を使用する、請求項２５に記載の方法。
【請求項２８】
前記サンプルが、血液またはその画分である、請求項２５に記載の方法。
【請求項２９】
胸部痛を呈している被験体において医療介入を必要とする短期的な危険性を決定する方法であって、該方法は、
該被験体由来の身体サンプル中の危険性予測因子のレベルを評価する工程であって、ここで該危険性予測因子は、酸化ＨＤＬ、酸化ａｐｏＡ−Ｉ、酸化ａｐｏＡ−Ｉペプチドフラグメント、またはこれらの任意の組合せである、工程
を包含し、
ここで該被験体の身体サンプル中の該危険性予測因子のレベルと、対照集団由来の比較可能な身体サンプル中の該危険性予測因子のレベルとの間の差は、該被験体において短期的な医療介入を必要とする危険性の程度を確立する、方法。
【請求項３０】
１以上の急性有害心臓血管事象を経験している被験体において、次の急性心臓血管事象を経験する危険性を特徴付ける方法であって、該方法は、
最初の時点において該被験体から採取された生物学的サンプルと、次の時点において該被験体から採取された対応する生物学的サンプルとにおける酸化ａｐｏＡ−Ｉ関連生体分子の１つ以上のレベルを決定する工程
を包含し、
ここで該最初の時点と比較した、該次の時点において採取された生物学的サンプル中の該１つ以上の酸化ａｐｏＡ−Ｉ関連生体分子のレベルの上昇は、次の有害な心臓血管事象を経験する該被験体の危険性が増加していることを示す、方法。
【請求項３１】
心臓血管疾患（ＣＶＤ）を有する被験体において、ＣＶＤの状態を経時的にモニタリングするための方法であって、該方法は、
最初の時点において該被験体から採取された生物学的サンプルと、次の時点において該被験体から採取された対応する生物学的サンプルとにおいて、酸化ａｐｏＡ−Ｉ関連生体分子の１つ以上のレベルを決定する工程
を包含し、ここで該最初の時点と比較した、該次の時点において採取された生物学的サンプル中の該１つ以上の酸化ａｐｏＡ−Ｉ関連生体分子のレベルの上昇は、該被験体のＣＶＤが悪化したことを示す、方法。
【請求項３２】
酸化ａｐｏＡ−Ｉまたは酸化ａｐｏＡ−Ｉペプチドフラグメントに対して免疫特異的な抗体であって、該ａｐｏＡ−Ｉペプチドフラグメントは、少なくとも３アミノ酸長であり、そして、以下のアミノ酸残基：クロロチロシン、ニトロチロシン、ジチロシン、トリヒドロキシフェニルアラニン、ジヒドロキシフェニルアラニン、メチオニンスルホキシド残基およびチロシンパーオキシドの１つ以上を含む、抗体。
【請求項３３】
前記酸化ａｐｏＡ−Ｉタンパク質または酸化ａｐｏＡ−Ｉペプチドフラグメントが、少なくとも１つのクロロチロシンを含む、請求項３２に記載の抗体。
【請求項３４】
前記酸化ａｐｏＡ−Ｉタンパク質または酸化ａｐｏＡ−Ｉペプチドフラグメントが、少なくとも１つのニトロチロシンを含む、請求項３２に記載の抗体。
【請求項３５】
前記酸化ａｐｏＡ−Ｉタンパク質または酸化ａｐｏＡ−Ｉペプチドフラグメントが、少なくとも１つのジヒドロフェニルアラニンを含む、請求項３２に記載の抗体。
【請求項３６】
前記酸化ａｐｏＡ−Ｉタンパク質または酸化ａｐｏＡ−Ｉペプチドフラグメントが、少なくとも１つのトリヒドロキシフェニルアラニンを含む、請求項３２に記載の抗体。
【請求項３７】
前記酸化ａｐｏＡ−Ｉタンパク質または酸化ａｐｏＡ−Ｉペプチドフラグメントが、少なくとも１つのジチロシンを含む、請求項３２に記載の抗体。
【請求項３８】
前記酸化ａｐｏＡ−Ｉタンパク質または酸化ａｐｏＡ−Ｉペプチドフラグメントが、少なくとも１つのメチオニンスルホキシドを含む、請求項３２に記載の抗体。
【請求項３９】
前記酸化ａｐｏＡ−Ｉタンパク質または酸化ａｐｏＡ−Ｉペプチドフラグメントが、少なくとも１つのチロシンパーオキシドを含む、請求項３２に記載の抗体。
【請求項４０】
キットであって、該キットは、
酸化ａｐｏＡ−ＩまたはａｐｏＡ−Ｉの酸化フラグメントを検出するための１つ以上の試薬、ならびに
１つ以上の以下の印刷された物質：心臓血管疾患の試験被験体の危険性を評価する方法において該試薬を使用するための説明書、試験被験体の心臓血管疾患の危険性を評価するための情報、および心臓血管疾患の危険性を有すると決定された被験体を処置するための推奨事項、
を含む、キット。
【請求項４１】
前記１つ以上の試薬の少なくとも１つが、酸化ａｐｏ  ＡＩもしくはａｐｏ  ＡＩの酸化ペプチドフラグメント、または両方に対して免疫特異的である抗体である、請求項４０に記載のキット。
【請求項４２】
前記１つ以上の試薬の少なくとも１つが、酸化ＨＤＬ、酸化ａｐｏＡ−Ｉ、酸化ａｐｏＡ−Ｉペプチドフラグメントである、請求項４０に記載のキット。
【請求項４３】
心臓血管疾患を有することが疑われるか、または心臓血管疾患を有すると診断されたヒトを処置することにおいて使用するためのキットであって、該キットは、酸化ａｐｏＡ−Ｉ関連生体分子を検出するための１つ以上の試薬を含み、ここで該被験体由来の生物学的サンプル中の１つ以上の酸化ａｐｏＡ−Ｉ関連生体分子のレベルは、該試薬を用いて決定され、ここで該１つ以上のａｐｏＡ−Ｉ関連生体分子は、酸化ＨＤＬ、酸化ａｐｏＡ−Ｉおよび酸化ａｐｏＡ−Ｉペプチドフラグメントから選択され、ここで該１つ以上の酸化ａｐｏＡ−Ｉ関連生体分子のレベルが対照サンプルと比較して高い場合、短期的な有害心臓事象の該ヒトの危険性を低減するために介入処置が提供される、キット。
【請求項４４】
前記介入処置が、被験体に対して心臓血管疾患の薬物療法を推奨すること、該被験体に対して冠動脈造影を推奨すること、該被験体に対して冠動脈バイパス手術を推奨することから選択される、請求項４３に記載のキット。
【請求項４５】
心臓血管疾患を有することが疑われるか、または心臓血管疾患を有すると診断されたヒトを処置することにおいて使用するためのキットであって、該キットは、酸化ａｐｏＡ−Ｉ関連生体分子を検出するための１つ以上の試薬を含み、ここで該被験体由来の生物学的サンプル中の１つ以上の酸化ａｐｏＡ−Ｉ関連生体分子のレベルは、該試薬を用いて決定され、ここで該１つ以上のａｐｏＡ−Ｉ関連生体分子は、酸化ＨＤＬ、酸化ａｐｏＡ−Ｉおよび酸化ａｐｏＡ−Ｉペプチドフラグメントから選択され、そして、ここで該１つ以上の酸化ａｐｏＡ−Ｉ関連生体分子のレベルが対照サンプルと比較して高い場合、該ヒトの長期的な心臓血管の健康状態を改善するために該ヒトにアドバイスが提供される、キット。
【請求項４６】
心臓血管障害の危険性を低下されるために被験体を処置することにおいて使用するためのキットであって、該キットは、酸化ａｐｏＡ−Ｉ関連生体分子を検出するための１つ以上の試薬；および抗炎症剤、抗血栓剤、抗血小板剤、フィブリン溶解剤、脂質低下剤、直接的トロンビンインヒビター、糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａレセプターインヒビター、細胞接着分子に結合してこのような分子に結合する白血球の能力を阻害する薬剤、カルシウムチャンネルブロッカー、βアドレナリン作用性レセプターブロッカー、シクロオキシゲナーゼ−２インヒビターまたはアンギオテンシン系インヒビターから選択される薬剤を含み、ここで該被験体由来の生物学的サンプル中の１つ以上の酸化ａｐｏＡ−Ｉ関連生体分子のレベルは、該試薬を用いて決定され、ここで該１つ以上のａｐｏＡ−Ｉ関連生体分子は、酸化ＨＤＬ、酸化ａｐｏＡ−Ｉおよび酸化ａｐｏＡ−Ｉペプチドフラグメントから選択され、そして、ここで該１つ以上の酸化ａｐｏＡ−Ｉ関連生体分子のレベルが対照サンプルと比較して高い場合、該薬剤が、該被験体に投与される、キット。
【請求項４７】
該被験体が、薬剤による処置を要する症状を別段有さない、請求項４６に記載のキット。
【請求項４８】
前記被験体が、見かけ上健康であり、そして有害な心臓血管事象の高い危険性を別段有さない、請求項４６に記載のキット。
【請求項４９】
前記被験体が、非高脂血症である、請求項４６に記載のキット。
【請求項５０】
前記薬剤が、非アスピリン抗炎症剤である、請求項４６に記載のキット。