【手続補正書】
【提出日】平成20年4月15日(2008.4.15)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
架橋ポリビニルアルコールを含み、(a)直径が10μm〜2,000μmの範囲であり、(b)実質的に球状であり、(c)大きさおよび形状が実質的に均一であり、かつ(d)無菌である、塞栓形成用の微小球。
【請求項２】
微小球の直径が50μm〜1,000μmの範囲である、請求項１に記載の微小球。
【請求項３】
微小球が細胞接着促進因子をさらに含む、請求項１に記載の微小球。
【請求項４】
細胞接着促進因子がCMデキストラン、コラーゲン、DEAEデキストラン、ゼラチン、グルコサミノグリカン、フィブロネクチン、レクチン、ポリカチオン、天然の生物学的細胞接着因子および合成の生物学的細胞接着因子からなる群より選択される、請求項３に記載の微小球。
【請求項５】
細胞接着促進因子がCMデキストラン、コラーゲンおよびDEAEデキストランからなる群より選択される、請求項４に記載の微小球。
【請求項６】
微小球がマーキング剤をさらに含む、請求項１または３に記載の微小球。
【請求項７】
マーキング剤が染料、イメージング剤およびコントラスト剤からなる群より選択される、請求項６に記載の微小球。
【請求項８】
抗血管形成剤をさらに含む、請求項１、３または６に記載の微小球。
【請求項９】
実質的に球状であり、大きさおよび形状が実質的に均一であり、直径が10μm〜2,000μmの範囲の架橋ポリビニルアルコール微小球、および適当な液状担体を含有する、塞栓形成用の注入可能な無菌懸濁液。
【請求項１０】
架橋ポリビニルアルコール微小球の直径が50μm〜1,000μmの範囲である、請求項９に記載の注入可能な懸濁液。
【請求項１１】
注入可能な懸濁液中の架橋ポリビニルアルコール微小球が0.5〜20重量％の架橋ポリビニルアルコールをヒドロゲル形態で含む、請求項９に記載の注入可能な懸濁液。
【請求項１２】
架橋ポリビニルアルコール微小球が細胞接着促進因子をさらに含む、請求項９に記載の注入可能な懸濁液。
【請求項１３】
細胞接着促進因子がCMデキストラン、コラーゲン、DEAEデキストラン、ゼラチン、グルコサミノグリカン、フィブロネクチン、レクチン、ポリカチオン、天然の生物学的細胞接着因子および合成の生物学的細胞接着因子からなる群より選択される、請求項12に記載の注入可能な懸濁液。
【請求項１４】
架橋ポリビニルアルコール微小球がマーキング剤をさらに含む、請求項９または12に記載の注入可能な懸濁液。
【請求項１５】
マーキング剤が染料、イメージング剤およびコントラスト剤からなる群より選択される、請求項14に記載の注入可能な懸濁液。
【請求項１６】
抗血管形成剤をさらに含む、請求項９に記載の注入可能な懸濁液。
【請求項１７】
哺乳動物における予防上または治療上の塞栓形成のための、請求項９〜16のいずれか１項に記載の懸濁液。
【請求項１８】
哺乳動物がヒトである、請求項17に記載の懸濁液。
【請求項１９】
注入可能な懸濁液中の架橋ポリビニルアルコール微小球が0.5〜20重量％の架橋ポリビニルアルコールをヒドロゲル形態で含む、請求項17に記載の懸濁液。
【請求項２０】
架橋ポリビニルアルコール微小球が細胞接着促進因子をさらに含む、請求項17に記載の懸濁液。
【請求項２１】
細胞接着促進因子がCMデキストラン、コラーゲン、DEAEデキストラン、ゼラチン、グルコサミノグリカン、フィブロネクチン、レクチン、ポリカチオン、天然の生物学的細胞接着因子および合成の生物学的細胞接着因子からなる群より選択される、請求項20に記載の懸濁液。
【請求項２２】
細胞接着促進因子がCMデキストラン、コラーゲンおよびDEAEデキストランからなる群より選択される、請求項21に記載の懸濁液。
【請求項２３】
架橋ポリビニルアルコール微小球がマーキング剤をさらに含む、請求項17または20に記載の懸濁液。
【請求項２４】
マーキング剤が染料、イメージング剤およびコントラスト剤からなる群より選択される、請求項23に記載の懸濁液。
【請求項２５】
架橋ポリビニルアルコール微小球が抗血管形成剤をさらに含む、請求項17に記載の懸濁液。
【請求項２６】
直径が10μm〜2,000μmの範囲の架橋ポリビニルアルコール微小球を製造する方法であって、
a) 酸性溶液中にポリビニルアルコールを溶解し、
b) 該ポリビニルアルコール含有溶液にアルデヒドを加えるか、またはアルデヒドに該ポリビニルアルコール含有溶液を加えて、混合物を形成し、
c) 該混合物を、攪拌しながら、HLBが５未満の乳化剤を0.1〜10％含有するオイルに加えるか、またはHLBが５未満の乳化剤を0.1〜10％含有するオイルを、攪拌しながら、該混合物に加えて、ポリビニルアルコールの液滴がオイル中に懸濁しているエマルジョンを形成し、
d) 該エマルジョンを加熱してポリビニルアルコール鎖上の該アルデヒドを縮合させ、それにより架橋ポリビニルアルコールの球状粒子を形成し、
e) 該架橋ポリビニルアルコールの球状粒子からオイルを除去し、
f) 該架橋ポリビニルアルコールの球状粒子上の活性アルデヒドを中和し、
g) 中和した架橋ポリビニルアルコールの球状粒子を生理的水性緩衝液で洗浄し、そして
h) 洗浄した架橋ポリビニルアルコールの球状粒子を滅菌する
ことを含んでなる上記方法。
【請求項２７】
ステップ(b)におけるアルデヒドがホルムアルデヒド、グリオキサール、グルタルアルデヒドおよびテレフタルアルデヒドからなる群より選択される、請求項26に記載の方法。
【請求項２８】
アルデヒドがグルタルアルデヒドである、請求項27に記載の方法。
【請求項２９】
ステップ(c)におけるオイルが植物油、鉱油および無極性溶媒からなる群より選択される、請求項26に記載の方法。
【請求項３０】
オイルがパラフィン油である、請求項29に記載の方法。
【請求項３１】
ステップ(c)におけるHLBが５未満の乳化剤がソルビタンセスキオレエート、ソルビタントリオレエート、ソルビタントリステアレート、ポリエチレンソルビタンモノステアレート、酢酸酪酸セルロースおよびテトラデカノールからなる群より選択される、請求項26に記載の方法。
【請求項３２】
ステップ(c)における乳化剤が0.05〜５％の濃度で存在する、請求項26または31に記載の方法。
【請求項３３】
ステップ(d)における加熱を80℃で６時間行なう、請求項26に記載の方法。
【請求項３４】
ステップ(e)において、軽質の無極性溶媒または塩素化溶媒で抽出することによって架橋ポリビニルアルコールの球状粒子からオイルを除去する、請求項26に記載の方法。
【請求項３５】
軽質の無極性溶媒または塩素化溶媒が塩化メチレンである、請求項34に記載の方法。
【請求項３６】
ステップ(f)において、架橋ポリビニルアルコールの球状粒子上の活性アルデヒドをアミノアルコールで中和する、請求項26に記載の方法。
【請求項３７】
アミノアルコールがTris、2-アミノエタノール、アミノソルビトールおよびグルコサミンからなる群より選択される、請求項36に記載の方法。
【請求項３８】
アルデヒドを添加する前に酸性ポリビニルアルコール溶液に細胞接着促進因子を添加することをさらに含む、請求項26に記載の方法。
【請求項３９】
細胞接着促進因子がCMデキストラン、コラーゲン、DEAEデキストラン、ゼラチン、グルコサミノグリカン、フィブロネクチン、レクチン、ポリカチオン、天然の生物学的細胞接着因子および合成の生物学的細胞接着因子からなる群より選択される、請求項38に記載の方法。
【請求項４０】
架橋ポリビニルアルコールを含む球状粒子にマーキング剤を吸収させることをさらに含む、請求項26に記載の方法。
【請求項４１】
マーキング剤が染料、イメージング剤およびコントラスト剤からなる群より選択される、請求項40に記載の方法。
【請求項４２】
架橋ポリビニルアルコール球状粒子に抗血管形成剤を吸収させることをさらに含む、請求項26に記載の方法。
【請求項４３】
請求項１〜10のいずれか１項に記載の微小球を含むキット。
【請求項４４】
癌または腫瘍の治療用塞栓形成物質の製造における微小球の使用であって、該微小球が架橋ポリビニルアルコールを含み、10μm〜2,000μmの範囲の直径を有し、実質的に球状であり、大きさおよび形状が実質的に均一であり、かつ無菌である、上記使用。
【請求項４５】
癌または腫瘍が、子宮の腫瘍もしくは繊維症、原発性の大腸癌、肝細胞癌、肝臓転移、骨転移、メラノーマ、頭部もしくは頸部の癌、頭蓋内髄膜腫、またはそれらの組み合わせである、請求項44に記載の使用。
【請求項４６】
血管奇形の治療用塞栓形成物質の製造における微小球の使用であって、該微小球が架橋ポリビニルアルコールを含み、10μm〜2,000μmの範囲の直径を有し、実質的に球状であり、大きさおよび形状が実質的に均一であり、かつ無菌である、上記使用。
【請求項４７】
血管奇形が肝動静脈奇形である、請求項46に記載の使用。
【請求項４８】
出血性の事象または過程の治療用塞栓形成物質の製造における微小球の使用であって、該微小球が架橋ポリビニルアルコールを含み、10μm〜2,000μmの範囲の直径を有し、実質的に球状であり、大きさおよび形状が実質的に均一であり、かつ無菌である、上記使用。
【請求項４９】
出血性の事象または過程が、小腸の出血、ストレス性潰瘍、外科的ドレーン、吻合、潰瘍、またはそれらの組み合わせである、請求項48に記載の使用。
【請求項５０】
微小球が乾燥粉末の形態である、請求項１に記載の微小球。
【請求項５１】
微小球が乾燥粉末の形態である、請求項44、46または48のいずれか１項に記載の使用。
【請求項５２】
微小球の表面が1000倍未満の倍率では滑らかに見える、請求項１に記載の微小球。
【請求項５３】
微小球の表面が1000倍未満の倍率では滑らかに見える、請求項９に記載の懸濁液。
【請求項５４】
微小球の表面が1000倍未満の倍率では滑らかに見える、請求項44、46または48のいずれか１項に記載の使用。