【手続補正書】
【提出日】平成31年2月20日(2019.2.20)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒトLrg1と特異的に結合する抗体又はその断片であって、配列番号21、22、23、24、25及び26のCDRを含む、抗体又はその断片。
【請求項２】
(a)(i)配列番号1、5、7、9、11若しくは13の重鎖可変領域アミノ酸配列、又は
(ii)抗体若しくは断片が、配列番号21、22及び23のCDRを含み、Lrg1と特異的に結合する能力を保持する、(i)の配列に対して少なくとも70％のアミノ酸配列同一性を有する(i)の変異体、及び／又は
(b)(iii)配列番号2、15、17若しくは19の軽鎖可変領域アミノ酸配列、又は
(iv)抗体若しくは断片が、配列番号24、25及び26のCDRを含み、Lrg1と特異的に結合する能力を保持する、(iii)の配列に対して少なくとも70％のアミノ酸配列同一性を有する(iii)の変異体
を含む、請求項1に記載の抗体又はその断片。
【請求項３】
抗体が
(a)配列番号1の重鎖可変領域及び配列番号2の軽鎖可変領域、又は
(b)配列番号1の重鎖可変領域及び配列番号15の軽鎖可変領域、又は
(c)配列番号1の重鎖可変領域及び配列番号17の軽鎖可変領域、又は
(d)配列番号1の重鎖可変領域及び配列番号19の軽鎖可変領域、又は
(e)配列番号5の重鎖可変領域及び配列番号2の軽鎖可変領域、又は
(f)配列番号5の重鎖可変領域及び配列番号15の軽鎖可変領域、又は
(g)配列番号5の重鎖可変領域及び配列番号17の軽鎖可変領域、又は
(h)配列番号5の重鎖可変領域及び配列番号19の軽鎖可変領域、又は
(i)配列番号7の重鎖可変領域及び配列番号2の軽鎖可変領域、又は
(j)配列番号7の重鎖可変領域及び配列番号15の軽鎖可変領域、又は
(k)配列番号7の重鎖可変領域及び配列番号17の軽鎖可変領域、又は
(l)配列番号7の重鎖可変領域及び配列番号19の軽鎖可変領域、又は
(m)配列番号9の重鎖可変領域及び配列番号2の軽鎖可変領域、又は
(n)配列番号9の重鎖可変領域及び配列番号15の軽鎖可変領域、又は
(o)配列番号9の重鎖可変領域及び配列番号17の軽鎖可変領域、又は
(p)配列番号9の重鎖可変領域及び配列番号19の軽鎖可変領域、又は
(q)配列番号11の重鎖可変領域及び配列番号2の軽鎖可変領域、又は
(r)配列番号11の重鎖可変領域及び配列番号15の軽鎖可変領域、又は
(s)配列番号11の重鎖可変領域及び配列番号17の軽鎖可変領域、又は
(t)配列番号11の重鎖可変領域及び配列番号19の軽鎖可変領域、又は
(u)配列番号13の重鎖可変領域及び配列番号2の軽鎖可変領域、又は
(v)配列番号13の重鎖可変領域及び配列番号15の軽鎖可変領域、又は
(w)配列番号13の重鎖可変領域及び配列番号17の軽鎖可変領域、又は
(x)配列番号13の重鎖可変領域及び配列番号19の軽鎖可変領域
を含む、請求項1又は2に記載の抗体又はその断片。
【請求項４】
配列番号1、5、7、9、11若しくは13の重鎖可変領域内に含まれるCDR及び配列番号2、15、17若しくは19の軽鎖可変領域内に含まれるCDRを含む、Lrg1と特異的に結合する抗体又はその断片。
【請求項５】
Lrg1のアミノ酸GNKLQVLGKDLLLPQ(配列番号30)と特異的に結合し、Lrg1活性を遮断する抗体又はその断片。
【請求項６】
Lrg1と1nM以下のアフィニティで結合する、請求項1から5のいずれか一項に記載の抗体又は断片。
【請求項７】
Lrg1との結合について、請求項3に記載の抗体と競合する抗体又はその断片。
【請求項８】
IgG1、IgG2、IgG3又はIgG4領域であるFc領域を含む、請求項1から7のいずれか一項に記載の抗体又は断片。
【請求項９】
抗体又は断片が、Fab断片、F(ab')2 断片、Fab'断片、Fd断片、Fv断片、dAb断片、scFv、VHH抗体又はラクダ抗体を含む、請求項1から7のいずれか一項に記載の抗体又はその断片。
【請求項１０】
さらなる部分とコンジュゲートしている、請求項1から9のいずれか一項に記載の抗体又はその断片。
【請求項１１】
請求項1から9のいずれか一項に記載の抗体若しくはその断片の重鎖若しくは軽鎖可変領域をコードするポリヌクレオチド、又は前記ポリヌクレオチドを含む宿主細胞、又は請求項1から9のいずれか一項に記載の抗体又は断片を発現する宿主細胞。
【請求項１２】
請求項1から10のいずれか一項に記載の抗体又はその断片及び少なくとも1種の医薬上許容される希釈剤又は担体を含む組成物。
【請求項１３】
(a)癌；
(b)血管増殖性状態；
(c)血管増殖を示す腫瘍
の治療のための医薬組成物の製造における、請求項1から10のいずれか一項に記載の抗体又はその断片の使用。
【請求項１４】
(a)癌が、脳、乳房、腎臓、結腸直腸、肺、前立腺、頭頸部、胃、膵臓、皮膚、子宮頸部、骨、卵巣、精巣及び肝臓癌から選択される；あるいは
(b)血管増殖性状態が、新血管新生、血管内皮細胞増殖、血管新生、毛細血管拡張又は微小動脈瘤を含む；又は眼の血管増殖性状態であり、場合により眼の血管増殖性状態は、
糖尿病性網膜症、網膜静脈閉塞、未熟児網膜症、黄斑性毛細血管拡張症、加齢性黄斑変性症又は脈絡膜新血管新生から選択される；あるいは
(c)腫瘍が、脳腫瘍、乳房腫瘍、腎臓腫瘍、結腸直腸腫瘍、肺腫瘍、前立腺腫瘍、頭頸部腫瘍、胃の腫瘍、膵臓腫瘍、皮膚腫瘍、子宮頸部腫瘍、骨の腫瘍、卵巣腫瘍、精巣腫瘍及び肝臓腫瘍から選択される、請求項13に記載の使用。
【請求項１５】
(a)血管増殖、場合により脳、乳房、腎臓、結腸直腸、肺、前立腺、頭頸部、胃、膵臓、皮膚、子宮頸部、骨、卵巣、精巣及び肝臓癌などの癌の治療のための医薬組成物の製造における抗血管新生化合物；
(b)癌の治療のための医薬組成物の製造における抗癌剤
と組み合わせて使用するための、請求項1から10のいずれか一項に記載の抗体又はその断片の使用。
【請求項１６】
抗血管新生化合物が、血管内皮細胞増殖因子(VEGF)のアンタゴニスト又はVEGFの可溶性受容体であり、場合によりVEGFアンタゴニストが、
(a)抗VEGF抗体；又は
(b)アフリベルセプト；又は
(c)ベバシズマブ若しくはラニビズマブ
である、請求項15に記載の使用
【請求項１７】
眼の血管増殖性状態の治療のための医薬組成物の製造における、請求項15に記載の使用。
【請求項１８】
癌を治療するための医薬組成物の製造における、細胞傷害性化合物又は免疫治療薬と組み合わせた、請求項1から10のいずれか一項に記載の抗体又はその断片の使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２３５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２３５】
本発明は、例えば以下の実施形態を包含する：
１．ヒトLrg1と特異的に結合する抗体又はその断片であって、配列番号21〜26から選択される少なくとも1つのCDRを含む、抗体又はその断片。
２．配列番号23及び26から選択される少なくとも1つのCDRを含む、実施形態1に記載の抗体又はその断片。
３．配列番号23及び26のCDRを含む、実施形態2に記載の抗体又はその断片。
４．(a)配列番号21、22及び23、又は
(b)配列番号24、25及び26
のCDRを含む、実施形態2に記載の抗体又はその断片。
５．配列番号21、22、23、24、25及び26のCDRを含む、実施形態4に記載の抗体又はその断片。
６．(a)配列番号1、5、7、9、11若しくは13の重鎖可変領域アミノ酸配列、
(b)抗体若しくは断片が、Lrg1と特異的に結合する能力を保持する、(a)の少なくとも7個のアミノ酸の断片、又は
(c)抗体若しくは断片が、Lrg1と特異的に結合する能力を保持する、(a)の配列に対して少なくとも70％のアミノ酸配列同一性を有する(a)の変異体
を含む、実施形態1から5のいずれかに記載の抗体又はその断片。
７．(a)配列番号2、15、17若しくは19の軽鎖可変領域アミノ酸配列、
(b)抗体若しくは断片が、Lrg1と特異的に結合する能力を保持する、(a)の少なくとも7個のアミノ酸の断片、又は
(c)抗体若しくは断片が、Lrg1と特異的に結合する能力を保持する、(a)の配列に対して少なくとも70％の同一性のアミノ酸同一性を有する(a)の変異体
を含む、実施形態1から6のいずれかに記載の抗体又はその断片。
８．抗体が
(a)配列番号1の重鎖可変領域及び配列番号2の軽鎖可変領域、又は
(b)配列番号1の重鎖可変領域及び配列番号15の軽鎖可変領域、又は
(c)配列番号1の重鎖可変領域及び配列番号17の軽鎖可変領域、又は
(d)配列番号1の重鎖可変領域及び配列番号19の軽鎖可変領域、又は
(e)配列番号5の重鎖可変領域及び配列番号2の軽鎖可変領域、又は
(f)配列番号5の重鎖可変領域及び配列番号15の軽鎖可変領域、又は
(g)配列番号5の重鎖可変領域及び配列番号17の軽鎖可変領域、又は
(h)配列番号5の重鎖可変領域及び配列番号19の軽鎖可変領域、又は
(i)配列番号7の重鎖可変領域及び配列番号1の軽鎖可変領域、又は
(j)配列番号7の重鎖可変領域及び配列番号15の軽鎖可変領域、又は
(k)配列番号7の重鎖可変領域及び配列番号17の軽鎖可変領域、又は
(l)配列番号7の重鎖可変領域及び配列番号19の軽鎖可変領域、又は
(m)配列番号9の重鎖可変領域及び配列番号2の軽鎖可変領域、又は
(n)配列番号9の重鎖可変領域及び配列番号15の軽鎖可変領域、又は
(o)配列番号9の重鎖可変領域及び配列番号17の軽鎖可変領域、又は
(p)配列番号9の重鎖可変領域及び配列番号19の軽鎖可変領域、又は
(q)配列番号11の重鎖可変領域及び配列番号2の軽鎖可変領域、又は
(r)配列番号11の重鎖可変領域及び配列番号15の軽鎖可変領域、又は
(s)配列番号11の重鎖可変領域及び配列番号17の軽鎖可変領域、又は
(t)配列番号11の重鎖可変領域及び配列番号19の軽鎖可変領域、又は
(u)配列番号13の重鎖可変領域及び配列番号2の軽鎖可変領域、又は
(v)配列番号13の重鎖可変領域及び配列番号15の軽鎖可変領域、又は
(w)配列番号13の重鎖可変領域及び配列番号17の軽鎖可変領域、又は
(x)配列番号13の重鎖可変領域及び配列番号19の軽鎖可変領域
を含む、実施形態1から7のいずれかに記載の抗体又はその断片。
９．配列番号1、5、7、9、11若しくは13のCDR及び/又は配列番号2、15、17若しくは19のCDRを含む、Lrg1と特異的に結合する抗体又はその断片。
１０．Lrg1のアミノ酸GNKLQVLGKDLLLPQ(配列番号30)と特異的に結合し、Lrg1活性を遮断する抗体又はその断片。
１１．Lrg1と1nM以下のアフィニティで結合する、実施形態1から10のいずれかに記載の抗体又は断片。
１２．Lrg1との結合について、実施形態8に記載の抗体と競合する抗体又はその断片。
１３．IgG1、IgG2、IgG3又はIgG4領域であるFc領域を含む、実施形態1から12のいずれかに記載の抗体又は断片。
１４．さらなる部分とコンジュゲートしている、実施形態1から13のいずれかに記載の抗体又はその断片。
１５．実施形態1から13のいずれかに記載の抗体若しくはその断片の重鎖若しくは軽鎖可変領域をコードするポリヌクレオチド、又は前記ポリヌクレオチドを含む宿主細胞。
１６．実施形態1から13のいずれかに記載の抗体又は断片を発現する宿主細胞。
１７．実施形態1から14のいずれかに記載の抗体又はその断片及び少なくとも1種の医薬上許容される希釈剤又は担体を含む組成物。
１８．癌の治療のための方法において使用するための、実施形態1から14のいずれかに記載の抗体又はその断片。
１９．個体に、実施形態1から14のいずれかに記載の抗体又はその断片を投与することを含む、疾患又は状態を治療する方法であって、疾患又は状態が癌である、方法。
２０．脳、乳房、腎臓、結腸直腸、肺、前立腺、頭頸部、胃、膵臓、皮膚、子宮頸部、骨、卵巣、精巣又は肝臓癌から選択される癌の治療において使用するための、実施形態1から14のいずれかに記載の抗体又はその断片。
２１．血管増殖性状態の治療において使用するための、実施形態1から14のいずれかに記載の抗体又はその断片。
２２．血管増殖性状態が、新血管新生、血管内皮細胞増殖、血管新生、毛細血管拡張又は微小動脈瘤を含む、実施形態21に記載の抗体又はその断片。
２３．眼の血管増殖性状態の治療において使用するための、実施形態1から14のいずれかに記載の抗体又はその断片。
２４．糖尿病性網膜症、網膜静脈閉塞、未熟児網膜症、黄斑性毛細血管拡張症、加齢性黄斑変性症又は脈絡膜新血管新生から選択される眼の障害の治療において使用するための、実施形態23に記載の抗体又はその断片。
２５．血管増殖を示す腫瘍の治療において使用するための、実施形態1から14のいずれかに記載の抗体又はその断片。
２６．脳腫瘍、乳房腫瘍、腎臓腫瘍、結腸直腸腫瘍、肺腫瘍、前立腺腫瘍、頭頸部腫瘍、胃の腫瘍、膵臓腫瘍、皮膚腫瘍、子宮頸部腫瘍、骨の腫瘍、卵巣腫瘍、精巣腫瘍及び肝臓腫瘍から選択される腫瘍の治療において使用するための、実施形態25に記載の抗体又はその断片。
２７．血管増殖の治療において抗血管新生化合物と組み合わせて使用するための、実施形態1から14のいずれかに記載の抗体又はその断片。
２８．癌の治療において抗癌剤と組み合わせて使用するための、実施形態1から14のいずれかに記載の抗体又はその断片。
２９．抗血管新生化合物が、血管内皮細胞増殖因子(VEGF)のアンタゴニスト又はVEGFの可溶性受容体である、実施形態27に記載の抗体又はその断片。
３０．前記VEGFアンタゴニストが、抗VEGF抗体である、実施形態29に記載の抗体又はその断片。
３１．前記VEGFアンタゴニストが、アフリベルセプトである、実施形態29に記載の抗体又はその断片。
３２．眼の血管増殖性状態の治療において使用するための、実施形態27又は28に記載の抗体又はその断片。
３３．前記VEGFアンタゴニストが、ベバシズマブ又はラニビズマブである、実施形態29に記載の抗体又はその断片。
３４．癌の治療において使用するための、実施形態27に記載の抗体又はその断片。
３５．癌が、脳、乳房、腎臓、結腸直腸、肺、前立腺、頭頸部、胃、膵臓、皮膚、子宮頸部、骨、卵巣、精巣又は肝臓癌から選択される、実施形態34に記載の抗体又はその断片。
３６．癌を治療するための細胞傷害性化合物又は免疫治療薬と組み合わせて使用するための、実施形態1から14のいずれかに記載の抗体又はその断片。
３７．癌の治療又は予防において使用するための、細胞傷害性化合物又は免疫治療薬と組み合わせた、Lrg1のアンタゴニスト。
３８．細胞傷害性化合物が、化学療法薬、細胞死につながるペプチド、放射活性原子、放射線増感剤及び細胞骨格薬物から選択される、実施形態36に記載の使用のための抗体若しくは断片又は実施形態37に記載のLrg1のアンタゴニスト。
３９．癌転移の予防において使用するための、Lrg1のアンタゴニスト。
４０．VEGF阻害剤耐性腫瘍又は眼の状態の治療において使用するための、VEGF阻害剤と組み合わせたLrg1のアンタゴニスト。
４１．脈管構造が奇形である組織の再血管新生の方法において使用するための、Lrg1のアンタゴニスト。
４２．血管新生促進剤とともに使用するための、実施形態41に記載の使用のためのLrg1のアンタゴニスト。
４３．血管新生促進剤が、VEGF、bFGF、PLGF及びアンジオポエチン2から選択される、実施形態42に記載の使用のためのLrg1のアンタゴニスト。
４４．再血管新生の方法が、虚血、虚血性心疾患、糖尿病、虚血性脳卒中、血管性認知症、一過性脳虚血発作、僧帽弁疾患、慢性心房細動、心筋症、急性四肢虚血、末梢四肢虚血、血栓症、血管閉塞、胸郭出口症候群、アテローム性動脈硬化症、低血糖、頻脈、低血圧症、鎌形赤血球疾患、凍傷、動静脈奇形、血管破裂及び貧血から選択される、実施形態43に記載の使用のためのLrg1のアンタゴニスト。
４５．再血管新生の方法が、組織が低酸素によって影響を受ける疾患である、実施形態44に記載の使用のためのLrg1のアンタゴニスト。
４６．個体に、Lrg1のアンタゴニストを投与することを含む、脈管構造が奇形である組織の再血管新生の方法。
４７．Lrg1のアンタゴニストが、血管新生促進剤とともに投与される、実施形態46に記載の方法。
４８．血管新生促進剤が、VEGF、bFGF、PLGF及びアンジオポエチン2から選択される、実施形態47に記載の方法。
４９．再血管新生の方法が、組織が低酸素によって影響を受ける疾患である、実施形態48に記載の方法。
５０．再血管新生の方法が、虚血、虚血性心疾患、糖尿病、虚血性脳卒中、血管性認知症、一過性脳虚血発作、僧帽弁疾患、慢性心房細動、心筋症、急性四肢虚血、末梢四肢虚血、血栓症、血管閉塞、胸郭出口症候群、アテローム性動脈硬化症、低血糖、頻脈、低血圧症、鎌形赤血球疾患、凍傷、動静脈奇形、血管破裂及び貧血から選択される、実施形態49に記載の方法。
５１．Lrg1と結合する抗体、Lrg1遺伝子発現を阻害する二本鎖RNA、Lrg1を標的とするアプタマー、又はLrg1と結合することによってLrg1機能を遮断するペプチド若しくはペプチドミメティックを含む、実施形態37から50のいずれかに記載のLrg1のアンタゴニスト。
５２．実施形態1から14のいずれかに記載の抗体である、実施形態51に記載のLrg1のアンタゴニスト。
本発明を、以下の実施例によってさらに例示するが、これは、さらなる制限として解釈されてはならない。本出願を通じて引用された、すべての図面及びすべての参考文献、特許及び公開特許出願の内容は、参照により本明細書において明確に組み込まれる。