(57)【要約】  一般式（Ｉ）【化１】2007136059.tif 000023〔式中、Ｒ１は５−ヨードチオフェン−２−イル基などを示し、Ｒ２は４−ジメチルアミノフェニル基などを示す。〕で表される化合物を含む組成物を提供する。この化合物は、アミロイドβ蛋白に対する高い結合特異性、高い血液脳関門の透過性、脳内老人斑以外の部位からの速やかな消失性を併せ持つので、前記組成物は、アルツハイマー病などのアミロイド関連疾患の診断に有用である。
2007136059.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
2007136059.tif 000022
〔式中、Ｒ１は下記置換基群Ａから選ばれた１若しくは２以上の置換基によって置換されていてもよい芳香族複素環基を示し、Ｒ２は下記置換基群Ａから選ばれた１若しくは２以上の置換基によって置換されていてもよいアリール基、又は下記置換基群Ａから選ばれた１若しくは２以上の置換基によって置換されていてもよい芳香族複素環基を示し、置換基群Ａは、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、スルホン基、ジメチルアミノ基、メチルアミノ基、アミノ基、ニトロ基、ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜４のアルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜４のアルコキシ基、ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数２〜８のアルコキシアルコキシ基、ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数３〜１２のアルコキシアルコキシアルコキシ基、式：−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｆ [式中、ｎは４〜１０の整数を表す。] で表される基からなる群である。〕
で表される化合物若しくは前記化合物を放射性核種で標識した化合物、又はこれらの化合物の医薬上許容される塩を含有するアミロイド関連疾患診断用組成物。
【請求項２】
一般式（Ｉ）におけるＲ１が、６−ヨードピリジン−３−イル基、６−フルオロピリジン−３−イル基、６−ヒドロキシピリジン−３−イル基、５−ヨードピリジン−２−イル基、５−フルオロピリジン−２−イル基、５−ヒドロキシピリジン−２−イル基、５−ヨードピリジン−３−イル基、５−フルオロピリジン−３−イル基、５−ヒドロキシピリジン−３−イル基、４−ヨードピリジン−２−イル基、４−フルオロピリジン−２−イル基、４−ヒドロキシピリジン−２−イル基、５−ヨードチオフェン−２−イル基、５−フルオロチオフェン−２−イル基、５−ヒドロキシチオフェン−２−イル基、５−ヨードフラン−２−イル基、５−フルオロフラン−２−イル基、５−ヒドロキシフラン−２−イル基、５−アミノチオフェン−２−イル基、５−メチルアミノチオフェン−２−イル基、５−ジメチルアミノチオフェン−２−イル基、５−アミノフラン−２−イル基、５−メチルアミノフラン−２−イル基、５−ジメチルアミノフラン−２−イル基、チアゾール−２−イル基、１Ｈ−イミダゾール−５−イル基、１Ｈ−イミダゾール−２−イル基、６−（２−フルオロエチル）ピリジン−３−イル基、６−（２−フルオロエトキシ）ピリジン−３−イル基、６−[２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ]ピリジン−３−イル基、６−｛２−[２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ]エトキシ｝ピリジン−３−イル基、５−（２−フルオロエチル）チオフェン−２−イル基、５−（２−フルオロエトキシ）チオフェン−２−イル基、５−[２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ]チオフェン−２−イル基、５−｛２−[２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ]エトキシ｝チオフェン−２−イル基、５−（２−フルオロエチル）フラン−２−イル基、５−（２−フルオロエトキシ）フラン−２−イル基、５−[２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ]フラン−２−イル基、５−｛２−[２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ]エトキシ｝フラン−２−イル基、ピリジン−４−イル基、ピリジン−３−イル基、又はピリジン−２−イル基である請求項１に記載のアミロイド関連疾患診断用組成物。
【請求項３】
一般式（Ｉ）におけるＲ２が、４−アミノフェニル基、４−メチルアミノフェニル基、４−ジメチルアミノフェニル基、４−ヒドロキシフェニル基、４−メトキシフェニル基、６−ヨードピリジン−３−イル基、６−フルオロピリジン−３−イル基、６−ヒドロキシピリジン−３−イル基、５−ヨードピリジン−２−イル基、５−フルオロピリジン−２−イル基、５−ヒドロキシピリジン−２−イル基、５−ヨードピリジン−３−イル基、５−フルオロピリジン−３−イル基、５−ヒドロキシピリジン−３−イル基、４−ヨードピリジン−２−イル基、４−フルオロピリジン−２−イル基、４−ヒドロキシピリジン−２−イル基、５−ヨードチオフェン−２−イル基、５−フルオロチオフェン−２−イル基、５−ヒドロキシチオフェン−２−イル基、５−ヨードフラン−２−イル基、５−フルオロフラン−２−イル基、５−ヒドロキシフラン−２−イル基、５−アミノチオフェン−２−イル基、５−メチルアミノチオフェン−２−イル基、５−ジメチルアミノチオフェン−２−イル基、５−アミノフラン−２−イル基、５−メチルアミノフラン−２−イル基、５−ジメチルアミノフラン−２−イル基、チアゾール−２−イル基、１Ｈ−イミダゾール−５−イル基、１Ｈ−イミダゾール−２−イル基、６−（２−フルオロエチル）ピリジン−３−イル基、６−（２−フルオロエトキシ）ピリジン−３−イル基、６−[２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ]ピリジン−３−イル基、６−｛２−[２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ]エトキシ｝ピリジン−３−イル基、５−（２−フルオロエチル）チオフェン−２−イル基、５−（２−フルオロエトキシ）チオフェン−２−イル基、５−[２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ]チオフェン−２−イル基、５−｛２−[２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ]エトキシ｝チオフェン−２−イル基、５−（２−フルオロエチル）フラン−２−イル基、５−（２−フルオロエトキシ）フラン−２−イル基、５−[２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ]フラン−２−イル基、５−｛２−[２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ]エトキシ｝フラン−２−イル基、ピリジン−４−イル基、ピリジン−３−イル基、又はピリジン−２−イル基である請求項１又は２に記載のアミロイド関連疾患診断用組成物。
【請求項４】
一般式（Ｉ）におけるＲ１が、６−ヨードピリジン−３−イル基、６−フルオロピリジン−３−イル基、６−（２−フルオロエチル）ピリジン−３−イル基、６−（２−フルオロエトキシ）ピリジン−３−イル基、６−[２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ]ピリジン−３−イル基、６−｛２−[２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ]エトキシ｝ピリジン−３−イル基、５−ヨードチオフェン−２−イル基、５−フルオロチオフェン−２−イル基、５−（２−フルオロエチル）チオフェン−２−イル基、５−（２−フルオロエトキシ）チオフェン−２−イル基、５−[２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ]チオフェン−２−イル基、５−｛２−[２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ]エトキシ｝チオフェン−２−イル基、５−ヨードフラン−２−イル基、５−フルオロフラン−２−イル基、５−（２−フルオロエチル）フラン−２−イル基、５−（２−フルオロエトキシ）フラン−２−イル基、５−[２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ]フラン−２−イル基、又は５−｛２−[２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ]エトキシ｝フラン−２−イル基であり、一般式（Ｉ）におけるＲ２が、５−アミノチオフェン−２−イル基、５−メチルアミノチオフェン−２−イル基、５−ジメチルアミノチオフェン−２−イル基、５−アミノフラン−２−イル基、５−メチルアミノフラン−２−イル基、５−ジメチルアミノフラン−２−イル基、チアゾール−２−イル基、１Ｈ−イミダゾール−５−イル基、１Ｈ−イミダゾール−２−イル基、４−アミノフェニル基、４−メチルアミノフェニル基、４−ジメチルアミノフェニル基、４−ヒドロキシフェニル基、４−メトキシフェニル基、ピリジン−４−イル基、ピリジン−３−イル基、又はピリジン−２−イル基である請求項１に記載のアミロイド関連疾患診断用組成物。
【請求項５】
一般式（Ｉ）におけるＲ１が、５−アミノチオフェン−２−イル基、５−メチルアミノチオフェン−２−イル基、５−ジメチルアミノチオフェン−２−イル基、５−アミノフラン−２−イル基、５−メチルアミノフラン−２−イル基、５−ジメチルアミノフラン−２−イル基、チアゾール−２−イル基、１Ｈ−イミダゾール−５−イル基、１Ｈ−イミダゾール−２−イル基、ピリジン−４−イル基、ピリジン−３−イル基、又はピリジン−２−イル基であり、一般式（Ｉ）におけるＲ２が、６−ヨードピリジン−３−イル基、６−フルオロピリジン−３−イル基、６−（２−フルオロエチル）ピリジン−３−イル基、６−（２−フルオロエトキシ）ピリジン−３−イル基、６−[２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ]ピリジン−３−イル基、６−｛２−[２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ]エトキシ｝ピリジン−３−イル基、５−ヨードチオフェン−２−イル基、５−フルオロチオフェン−２−イル基、５−（２−フルオロエチル）チオフェン−２−イル基、５−（２−フルオロエトキシ）チオフェン−２−イル基、５−[２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ]チオフェン−２−イル基、５−｛２−[２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ]エトキシ｝チオフェン−２−イル基、５−ヨードフラン−２−イル基、５−フルオロフラン−２−イル基、５−（２−フルオロエチル）フラン−２−イル基、５−（２−フルオロエトキシ）フラン−２−イル基、５−[２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ]フラン−２−イル基、又は５−｛２−[２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ]エトキシ｝フラン−２−イル基である請求項１に記載のアミロイド関連疾患診断用組成物。
【請求項６】
一般式（Ｉ）におけるＲ１が、６−ヒドロキシピリジン−３−イル基、５−ヒドロキシチオフェン−２−イル基、５−ヒドロキシフラン−２−イル基、６−（２−フルオロエトキシ）ピリジン−３−イル基、６−[２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ]ピリジン−３−イル基、６−｛２−[２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ]エトキシ｝ピリジン−３−イル基、５−（２−フルオロエトキシ）チオフェン−２−イル基、５−[２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ]チオフェン−２−イル基、５−｛２−[２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ]エトキシ｝チオフェン−２−イル基、５−（２−フルオロエトキシ）フラン−２−イル基、５−[２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ]フラン−２−イル基、又は５−｛２−[２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ]エトキシ｝フラン−２−イル基であり、一般式（Ｉ）におけるＲ２が、５−メチルアミノチオフェン−２−イル基、５−ジメチルアミノチオフェン−２−イル基、５−メチルアミノフラン−２−イル基、５−ジメチルアミノフラン−２−イル基、４−メチルアミノフェニル基、又は４−ジメチルアミノフェニル基である請求項１に記載のアミロイド関連疾患診断用組成物。
【請求項７】
一般式（Ｉ）におけるＲ１が、５−メチルアミノチオフェン−２−イル基、５−ジメチルアミノチオフェン−２−イル基、５−メチルアミノフラン−２−イル基、又は５−ジメチルアミノフラン−２−イル基であり、一般式（Ｉ）におけるＲ２が、６−ヒドロキシピリジン−３−イル基、５−ヒドロキシチオフェン−２−イル基、又は５−ヒドロキシフラン−２−イル基である請求項１に記載のアミロイド関連疾患診断用組成物。
【請求項８】
一般式（Ｉ）におけるＲ１が、１個の水素原子がハロゲン原子で置換されているチエニル基であり、一般式（Ｉ）におけるＲ２が、１個の水素原子がジメチルアミノ基又はメチルアミノ基で置換されているフェニル基である請求項１に記載のアミロイド関連疾患診断用組成物。
【請求項９】
一般式（Ｉ）におけるＲ１が、５−ヨードチオフェン−２−イル基であり、一般式（Ｉ）におけるＲ２が、４−ジメチルアミノフェニル基又は４−メチルアミノフェニル基である請求項１に記載のアミロイド関連疾患診断用組成物。
【請求項１０】
放射性核種が、陽電子放出核種である請求項１乃至９のいずれか一項に記載のアミロイド関連疾患診断用組成物。
【請求項１１】
放射性核種が、γ線放出核種である請求項１乃至９のいずれか一項に記載のアミロイド関連疾患診断用組成物。
【請求項１２】
アミロイド関連疾患が、アルツハイマー病である請求項１乃至１１のいずれか一項に記載のアミロイド関連疾患診断用組成物。
【請求項１３】
アミロイド関連疾患のモデル動物に被験物質を投与する工程、前記モデル動物に請求項１乃至１２のいずれか一項に記載のアミロイド関連疾患診断用組成物を投与する工程、及び前記モデル動物の脳中に含まれる一般式（Ｉ）で表される化合物の分布又は量を調べる工程を含むアミロイド関連疾患の治療薬又は予防薬のスクリーニング方法。
【請求項１４】
アミロイド関連疾患のモデル動物に前記疾患の治療薬又は予防薬を投与する工程、前記モデル動物に請求項１乃至１２のいずれか一項に記載のアミロイド関連疾患診断用組成物を投与する工程、及び前記モデル動物の脳中に含まれる一般式（Ｉ）で表される化合物の分布又は量を調べる工程を含むアミロイド関連疾患の治療薬又は予防薬の評価方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アルツハイマー病などのアミロイド関連疾患の診断のために用いられる組成物、前記組成物を利用したアミロイド関連疾患の治療薬又は予防薬のスクリーニング方法、前記組成物を利用したアミロイド関連疾患の治療薬又は予防薬の評価方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年の急速な高齢化に伴い、アルツハイマー病(AD)をはじめとする痴呆性疾患の増加が大きな社会問題のひとつになっている。現在、ADの臨床診断法には、長谷川式、ADAS、MMSEがあり、いずれもADが疑われる個体の認知機能の低下を定量的に評価する方法が一般的に用いられる。この他画像診断法（MRI, CT等）が補助的に用いられるが、これらの診断法ではADを確定診断するには不十分であり、確定診断には生前における脳の生検、死後脳の病理組織学的検査において、老人斑と神経原繊維の出現を確認することが必要である。したがって、現在の診断方法では、広範な脳障害が生じる前の早期段階でADを診断するのは困難である。これまでにADの生物学的診断マーカーとしていくつかの報告があるが、臨床上実用的なものはいまだ開発されていない。このような状況下、ADの早期診断に対する社会的要求は高く、その早急な開発が強く望まれている。【０００３】
老人斑はADの最も特徴的な脳病変であり、その主構成成分はβシート構造をとったアミロイドβ蛋白である。体外からの老人斑の画像化はADの有効な診断法の確立につながると考えられるが、画像化には、アミロイドβ蛋白と特異的に結合するプローブ化合物が必要である。これまでに、プローブ化合物としてコンゴーレッドおよびチオフラビンTを母体構造とする誘導体が、いくつか報告されているが（特許文献１、特許文献２、非特許文献１）、アミロイドβ蛋白に対する結合特異性が低いこと、血液脳関門の透過性が低いこと、脳内での非特異的結合によりクリアランスが遅いことなど問題が少なくない。それゆえ、報告されたこれらの化合物は未だアミロイドが蓄積する疾患の診断において実用化されていないのが現状である。【０００４】
【特許文献１】特開2004-250407号公報
【特許文献２】特開2004-250411号公報
【非特許文献１】W.E.Klunk et al., Annals of Neurology Vol55 No.3 March 2004 306-319
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、以上のような技術的背景のもとになされたものであり、アミロイドβ蛋白に対する高い結合特異性、高い血液脳関門の透過性、脳内老人斑以外の部位からの速やかな消失性を併せ持つ化合物を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者は、上記課題を解決するため鋭意検討を重ねた結果、芳香族複素環を持つカルコンの誘導体が、アミロイドβ蛋白を画像化するためのプローブ化合物としてきわめて優れた性質を持つことを見出し、この知見から本発明を完成するに至った。【０００７】
即ち、本発明は、以下の（１）〜（１４）を提供するものである。
（１）一般式（Ｉ）
【化１】
2007136059.tif 000003
〔式中、Ｒ１は下記置換基群Ａから選ばれた１若しくは２以上の置換基によって置換されていてもよい芳香族複素環基を示し、Ｒ２は下記置換基群Ａから選ばれた１若しくは２以上の置換基によって置換されていてもよいアリール基、又は下記置換基群Ａから選ばれた１若しくは２以上の置換基によって置換されていてもよい芳香族複素環基を示し、置換基群Ａは、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、スルホン基、ジメチルアミノ基、メチルアミノ基、アミノ基、ニトロ基、ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜４のアルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜４のアルコキシ基、ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数２〜８のアルコキシアルコキシ基、ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数３〜１２のアルコキシアルコキシアルコキシ基、及び式：−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｆ [式中、ｎは４〜１０の整数を表す。] で表される基からなる群である。〕
で表される化合物若しくは前記化合物を放射性核種で標識した化合物、又はこれらの化合物の医薬上許容される塩を含有するアミロイド関連疾患診断用組成物。【０００８】
（２）一般式（Ｉ）におけるＲ１が、６−ヨードピリジン−３−イル基、６−フルオロピリジン−３−イル基、６−ヒドロキシピリジン−３−イル基、５−ヨードピリジン−２−イル基、５−フルオロピリジン−２−イル基、５−ヒドロキシピリジン−２−イル基、５−ヨードピリジン−３−イル基、５−フルオロピリジン−３−イル基、５−ヒドロキシピリジン−３−イル基、４−ヨードピリジン−２−イル基、４−フルオロピリジン−２−イル基、４−ヒドロキシピリジン−２−イル基、５−ヨードチオフェン−２−イル基、５−フルオロチオフェン−２−イル基、５−ヒドロキシチオフェン−２−イル基、５−ヨードフラン−２−イル基、５−フルオロフラン−２−イル基、５−ヒドロキシフラン−２−イル基、５−アミノチオフェン−２−イル基、５−メチルアミノチオフェン−２−イル基、５−ジメチルアミノチオフェン−２−イル基、５−アミノフラン−２−イル基、５−メチルアミノフラン−２−イル基、５−ジメチルアミノフラン−２−イル基、チアゾール−２−イル基、１Ｈ−イミダゾール−５−イル基、１Ｈ−イミダゾール−２−イル基、６−（２−フルオロエチル）ピリジン−３−イル基、６−（２−フルオロエトキシ）ピリジン−３−イル基、６−[２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ]ピリジン−３−イル基、６−｛２−[２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ]エトキシ｝ピリジン−３−イル基、５−（２−フルオロエチル）チオフェン−２−イル基、５−（２−フルオロエトキシ）チオフェン−２−イル基、５−[２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ]チオフェン−２−イル基、５−｛２−[２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ]エトキシ｝チオフェン−２−イル基、５−（２−フルオロエチル）フラン−２−イル基、５−（２−フルオロエトキシ）フラン−２−イル基、５−[２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ]フラン−２−イル基、５−｛２−[２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ]エトキシ｝フラン−２−イル基、ピリジン−４−イル基、ピリジン−３−イル基、又はピリジン−２−イル基である（１）に記載のアミロイド関連疾患診断用組成物。【０００９】
（３）一般式（Ｉ）におけるＲ２が、４−アミノフェニル基、４−メチルアミノフェニル基、４−ジメチルアミノフェニル基、４−ヒドロキシフェニル基、４−メトキシフェニル基、６−ヨードピリジン−３−イル基、６−フルオロピリジン−３−イル基、６−ヒドロキシピリジン−３−イル基、５−ヨードピリジン−２−イル基、５−フルオロピリジン−２−イル基、５−ヒドロキシピリジン−２−イル基、５−ヨードピリジン−３−イル基、５−フルオロピリジン−３−イル基、５−ヒドロキシピリジン−３−イル基、４−ヨードピリジン−２−イル基、４−フルオロピリジン−２−イル基、４−ヒドロキシピリジン−２−イル基、５−ヨードチオフェン−２−イル基、５−フルオロチオフェン−２−イル基、５−ヒドロキシチオフェン−２−イル基、５−ヨードフラン−２−イル基、５−フルオロフラン−２−イル基、５−ヒドロキシフラン−２−イル基、５−アミノチオフェン−２−イル基、５−メチルアミノチオフェン−２−イル基、５−ジメチルアミノチオフェン−２−イル基、５−アミノフラン−２−イル基、５−メチルアミノフラン−２−イル基、５−ジメチルアミノフラン−２−イル基、チアゾール−２−イル基、１Ｈ−イミダゾール−５−イル基、１Ｈ−イミダゾール−２−イル基、６−（２−フルオロエチル）ピリジン−３−イル基、６−（２−フルオロエトキシ）ピリジン−３−イル基、６−[２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ]ピリジン−３−イル基、６−｛２−[２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ]エトキシ｝ピリジン−３−イル基、５−（２−フルオロエチル）チオフェン−２−イル基、５−（２−フルオロエトキシ）チオフェン−２−イル基、５−[２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ]チオフェン−２−イル基、５−｛２−[２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ]エトキシ｝チオフェン−２−イル基、５−（２−フルオロエチル）フラン−２−イル基、５−（２−フルオロエトキシ）フラン−２−イル基、５−[２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ]フラン−２−イル基、５−｛２−[２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ]エトキシ｝フラン−２−イル基、ピリジン−４−イル基、ピリジン−３−イル基、又はピリジン−２−イル基である（１）又は（２）に記載のアミロイド関連疾患診断用組成物。【００１０】
（４）一般式（Ｉ）におけるＲ１が、６−ヨードピリジン−３−イル基、６−フルオロピリジン−３−イル基、６−（２−フルオロエチル）ピリジン−３−イル基、６−（２−フルオロエトキシ）ピリジン−３−イル基、６−[２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ]ピリジン−３−イル基、６−｛２−[２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ]エトキシ｝ピリジン−３−イル基、５−ヨードチオフェン−２−イル基、５−フルオロチオフェン−２−イル基、５−（２−フルオロエチル）チオフェン−２−イル基、５−（２−フルオロエトキシ）チオフェン−２−イル基、５−[２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ]チオフェン−２−イル基、５−｛２−[２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ]エトキシ｝チオフェン−２−イル基、５−ヨードフラン−２−イル基、５−フルオロフラン−２−イル基、５−（２−フルオロエチル）フラン−２−イル基、５−（２−フルオロエトキシ）フラン−２−イル基、５−[２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ]フラン−２−イル基、又は５−｛２−[２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ]エトキシ｝フラン−２−イル基であり、一般式（Ｉ）におけるＲ２が、５−アミノチオフェン−２−イル基、５−メチルアミノチオフェン−２−イル基、５−ジメチルアミノチオフェン−２−イル基、５−アミノフラン−２−イル基、５−メチルアミノフラン−２−イル基、５−ジメチルアミノフラン−２−イル基、チアゾール−２−イル基、１Ｈ−イミダゾール−５−イル基、１Ｈ−イミダゾール−２−イル基、４−アミノフェニル基、４−メチルアミノフェニル基、４−ジメチルアミノフェニル基、４−ヒドロキシフェニル基、４−メトキシフェニル基、ピリジン−４−イル基、ピリジン−３−イル基、又はピリジン−２−イル基である（１）に記載のアミロイド関連疾患診断用組成物。【００１１】
（５）一般式（Ｉ）におけるＲ１が、５−アミノチオフェン−２−イル基、５−メチルアミノチオフェン−２−イル基、５−ジメチルアミノチオフェン−２−イル基、５−アミノフラン−２−イル基、５−メチルアミノフラン−２−イル基、５−ジメチルアミノフラン−２−イル基、チアゾール−２−イル基、１Ｈ−イミダゾール−５−イル基、１Ｈ−イミダゾール−２−イル基、ピリジン−４−イル基、ピリジン−３−イル基、又はピリジン−２−イル基であり、一般式（Ｉ）におけるＲ２が、６−ヨードピリジン−３−イル基、６−フルオロピリジン−３−イル基、６−（２−フルオロエチル）ピリジン−３−イル基、６−（２−フルオロエトキシ）ピリジン−３−イル基、６−[２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ]ピリジン−３−イル基、６−｛２−[２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ]エトキシ｝ピリジン−３−イル基、５−ヨードチオフェン−２−イル基、５−フルオロチオフェン−２−イル基、５−（２−フルオロエチル）チオフェン−２−イル基、５−（２−フルオロエトキシ）チオフェン−２−イル基、５−[２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ]チオフェン−２−イル基、５−｛２−[２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ]エトキシ｝チオフェン−２−イル基、５−ヨードフラン−２−イル基、５−フルオロフラン−２−イル基、５−（２−フルオロエチル）フラン−２−イル基、５−（２−フルオロエトキシ）フラン−２−イル基、５−[２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ]フラン−２−イル基、又は５−｛２−[２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ]エトキシ｝フラン−２−イル基である（１）に記載のアミロイド関連疾患診断用組成物。【００１２】
（６）一般式（Ｉ）におけるＲ１が、６−ヒドロキシピリジン−３−イル基、５−ヒドロキシチオフェン−２−イル基、５−ヒドロキシフラン−２−イル基、６−（２−フルオロエトキシ）ピリジン−３−イル基、６−[２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ]ピリジン−３−イル基、６−｛２−[２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ]エトキシ｝ピリジン−３−イル基、５−（２−フルオロエトキシ）チオフェン−２−イル基、５−[２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ]チオフェン−２−イル基、５−｛２−[２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ]エトキシ｝チオフェン−２−イル基、５−（２−フルオロエトキシ）フラン−２−イル基、５−[２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ]フラン−２−イル基、又は５−｛２−[２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ]エトキシ｝フラン−２−イル基であり、一般式（Ｉ）におけるＲ２が、５−メチルアミノチオフェン−２−イル基、５−ジメチルアミノチオフェン−２−イル基、５−メチルアミノフラン−２−イル基、５−ジメチルアミノフラン−２−イル基、４−メチルアミノフェニル基、又は４−ジメチルアミノフェニル基である（１）に記載のアミロイド関連疾患診断用組成物。【００１３】
（７）一般式（Ｉ）におけるＲ１が、５−メチルアミノチオフェン−２−イル基、５−ジメチルアミノチオフェン−２−イル基、５−メチルアミノフラン−２−イル基、又は５−ジメチルアミノフラン−２−イル基であり、一般式（Ｉ）におけるＲ２が、６−ヒドロキシピリジン−３−イル基、５−ヒドロキシチオフェン−２−イル基、又は５−ヒドロキシフラン−２−イル基である（１）に記載のアミロイド関連疾患診断用組成物。【００１４】
（８）一般式（Ｉ）におけるＲ１が、１個の水素原子がハロゲン原子で置換されているチエニル基であり、一般式（Ｉ）におけるＲ２が、１個の水素原子がジメチルアミノ基又はメチルアミノ基で置換されているフェニル基である（１）に記載のアミロイド関連疾患診断用組成物。
（９）一般式（Ｉ）におけるＲ１が、５−ヨードチオフェン−２−イル基であり、一般式（Ｉ）におけるＲ２が、４−ジメチルアミノフェニル基又は４−メチルアミノフェニル基である（１）に記載のアミロイド関連疾患診断用組成物。【００１５】
（１０）放射性核種が、陽電子放出核種である（１）乃至（９）のいずれかに記載のアミロイド関連疾患診断用組成物。
（１１）放射性核種が、γ線放出核種である（１）乃至（９）のいずれかに記載のアミロイド関連疾患診断用組成物。
（１２）アミロイド関連疾患が、アルツハイマー病である（１）乃至（１１）のいずれかに記載のアミロイド関連疾患診断用組成物。【００１６】
（１３）アミロイド関連疾患のモデル動物に被験物質を投与する工程、前記モデル動物に（１）乃至（１２）のいずれかに記載のアミロイド関連疾患診断用組成物を投与する工程、及び前記モデル動物の脳中に含まれる一般式（Ｉ）で表される化合物の分布又は量を調べる工程を含むアミロイド関連疾患の治療薬又は予防薬のスクリーニング方法。
（１４）アミロイド関連疾患のモデル動物に前記疾患の治療薬又は予防薬を投与する工程、前記モデル動物に（１）乃至（１２）のいずれかに記載のアミロイド関連疾患診断用組成物を投与する工程、及び前記モデル動物の脳中に含まれる一般式（Ｉ）で表される化合物の分布又は量を調べる工程を含むアミロイド関連疾患の治療薬又は予防薬の評価方法。
【発明の効果】
【００１７】
一般式（Ｉ）で表される化合物は、アミロイドβ蛋白に対し高い結合特異性を持ち、また、血液脳関門の透過性も高く、更に、脳内老人斑以外の部位からの速やかに消失する性質を持つので、アルツハイマー病の診断に有用である。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】実施例１で使用した芳香族複素環含有カルコン誘導体の合成法を示す図（図中の番号は実施例１における化合物の番号を示す。）。
【図２】実施例１における化合物１、化合物４のAβ(1-42)凝集体への結合性を示す図（■：化合物１、▲：化合物４）。
【図３】実施例２で使用したカルコン誘導体の合成法を示す図（図中の番号は実施例２における化合物の番号を示す。）。
【図４】実施例２で使用したカルコン誘導体の合成法を示す図（図中の番号は実施例２における化合物の番号を示す。）。
【図５】実施例２で使用したカルコン誘導体の合成法を示す図（図中の番号は実施例２における化合物の番号を示す。）。
【図６】実施例２で使用したカルコン誘導体の合成法を示す図（図中の番号は実施例２における化合物の番号を示す。）。
【図７】実施例２で使用したカルコン誘導体の合成法を示す図（図中の番号は実施例２における化合物の番号を示す。）。
【図８】実施例２で使用したカルコン誘導体の合成法を示す図（図中の番号は実施例２における化合物の番号を示す。）。
【図９】実施例２で使用したカルコン誘導体の放射性ヨウ素による標識法を示す図。
【図１０】[125I]CL-NMe2のAb(1-42)凝集体への結合に対する実施例２における化合物14、コンゴーレッド、チオフラビンTの阻害曲線（●：実施例２における化合物14、■：コンゴーレッド、▲：チオフラビンT）
【図１１】アルツハイマー病モデルマウス脳組織切片を用いた蛍光染色実験の結果を示す図（実施例２における化合物14: A,B, 参考例２における化合物２３：C, D, 参考例２における化合物３: E, F, 参考例２における化合物５: G, H, 参考例２における化合物７: I, J、老人斑アミロイド：A, C, E, G, I, 血管アミロイド：B, D, F, H, J）
【図１２】参考例１で使用したカルコン誘導体の合成法を示す図（図中の番号は参考例１における化合物の番号を示す）。
【図１３】参考例１で使用したカルコン誘導体の放射性ヨウ素による標識法を示す図。
【図１４】参考例１における化合物７（Ａ）、及び化合物１２（Ｂ）のAβ凝集体との結合性を示す図（●：Aβ凝集体存在下、■：Aβ凝集体非存在下）。
【図１５】参考例２で使用したフッ素含有カルコン誘導体の合成法を示す図（図中の番号は参考例２における化合物の番号を示す。）。
【図１６】参考例２で使用したフッ素含有カルコン誘導体の合成法を示す図（図中の番号は参考例２における化合物の番号を示す。）。
【図１７】参考例２で使用したフッ素含有カルコン誘導体の合成法を示す図（図中の番号は参考例２における化合物の番号を示す。）。
【図１８】参考例２で使用したフッ素含有カルコン誘導体の放射性炭素による標識法を示す図。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１９】
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明において、「ハロゲン原子」とは、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子である。
本発明において、「炭素数１〜４のアルキル基」とは、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基などである。
本発明において、「ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜４のアルキル基」とは、例えば、フルオロメチル基、２−フルオロエチル基、３−フルオロプロピル基、４−フルオロブチル基などである。【００２０】
本発明において、「炭素数１〜４のアルコキシ基」とは、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、sec-ブトキシ基、tert-ブトキシ基などである。
本発明において、「炭素数２〜８のアルコキシアルコキシ基」とは、例えば、２−エトキシエトキシ基などである。
本発明において、「炭素数３〜１２のアルコキシアルコキシアルコキシ基」とは、例えば、２−（２−エトキシエトキシ）エトキシ基などである。【００２１】
本発明において、「ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜４のアルコキシ基」とは、例えば、フルオロメトキシ基、２−フルオロエトキシ基、３−フルオロプロポキシ基、４−フルオロブトキシ基などである。
本発明において、「ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数２〜８のアルコキシアルコキシ基」とは、例えば、２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ基などである。
本発明において、「ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数３〜１２のアルコキシアルコキシアルコキシ基」とは、例えば、２−[２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ]エトキシ基などである。【００２２】
本発明において、「アリール基」とは、例えば、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基などである。
本発明において、「芳香族複素環基」とは、例えば、ピリジン−２−イル基、ピリジン−３−イル基、ピリジン−４−イル基、ピリミジン−２−イル基、ピリミジン−４−イル基、ピリミジン−５−イル基、チオフェン−２−イル基、チオフェン−３−イル基、フラン−２−イル基、フラン−３−イル基、チアゾール−２−イル基、１Ｈ−イミダゾール−２−イル基、１Ｈ−イミダゾール−５−イル基などである。【００２３】
本発明において、「置換基群Ａから選ばれた置換基によって置換されていてもよいアリール基」とは、例えば、２−ジメチルアミノフェニル基、２−メチルアミノフェニル基、２−アミノフェニル基、２−メトキシフェニル基、２−ヒドロキシフェニル基、３−ジメチルアミノフェニル基、３−メチルアミノフェニル基、３−アミノフェニル基、３−メトキシフェニル基、３−ヒドロキシフェニル基、４−ジメチルアミノフェニル基、４−メチルアミノフェニル基、４−アミノフェニル基、４−メトキシフェニル基、４−ヒドロキシフェニル基、３−ヒドロキシ−４−ジメチルアミノフェニル基、３−ヒドロキシ−４−メチルアミノフェニル基、３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル基、３，５−ジヒドロキシ−４−ジメチルアミノフェニル基、３，５−ジヒドロキシ−４−メチルアミノフェニル基、３，５−ジヒドロキシ−４−メトキシフェニル基などである。【００２４】
本発明において、「置換基群Ａから選ばれた置換基によって置換されていてもよい芳香族複素環基」とは、例えば、６−ヨードピリジン−３−イル基、６−フルオロピリジン−３−イル基、６−ヒドロキシピリジン−３−イル基、６−（２−フルオロエチル）ピリジン−３−イル基、６−（２−フルオロエトキシ）ピリジン−３−イル基、６−[２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ]ピリジン−３−イル基、６−｛２−[２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ]エトキシ｝ピリジン−３−イル基、５−ヨードピリジン−２−イル基、５−フルオロピリジン−２−イル基、５−ヒドロキシピリジン−２−イル基、５−（２−フルオロエチル）ピリジン−２−イル基、５−（２−フルオロエトキシ）ピリジン−２−イル基、５−[２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ]ピリジン−２−イル基、５−｛２−[２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ]エトキシ｝ピリジン−２−イル基、５−ヨードピリジン−３−イル基、５−フルオロピリジン−３−イル基、５−ヒドロキシピリジン−３−イル基、５−（２−フルオロエチル）ピリジン−３−イル基、５−（２−フルオロエトキシ）ピリジン−３−イル基、５−[２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ]ピリジン−３−イル基、５−｛２−[２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ]エトキシ｝ピリジン−３−イル基、４−ヨードピリジン−２−イル基、４−フルオロピリジン−２−イル基、４−ヒドロキシピリジン−２−イル基、４−（２−フルオロエチル）ピリジン−２−イル基、４−（２−フルオロエトキシ）ピリジン−２−イル基、４−[２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ]ピリジン−２−イル基、４−｛２−[２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ]エトキシ｝ピリジン−２−イル基、５−ヨードチオフェン−２−イル基、５−フルオロチオフェン−２−イル基、５−ヒドロキシチオフェン−２−イル基、５−ヨードフラン−２−イル基、５−フルオロフラン−２−イル基、５−ヒドロキシフラン−２−イル基、５−アミノチオフェン−２−イル基、５−メチルアミノチオフェン−２−イル基、５−ジメチルアミノチオフェン−２−イル基、５−アミノフラン−２−イル基、５−メチルアミノフラン−２−イル基、５−ジメチルアミノフラン−２−イル基、チアゾール−２−イル基、１Ｈ−イミダゾール−５−イル基、１Ｈ−イミダゾール−２−イル基、５−ジメチルアミノピリジン−２−イル基、５−メチルアミノピリジン−２−イル基、５−メトキシピリジン−２−イル基、６−ジメチルアミノピリジン−３−イル基、６−メチルアミノピリジン−３−イル基、６−メトキシピリジン−３−イル基、５−（２−フルオロエトキシ）チオフェン−２−イル基、５−[２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ]チオフェン−２−イル基、５−｛２−[２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ]エトキシ｝チオフェン−２−イル基、５−（２−フルオロエトキシ）フラン−２−イル基、５−[２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ]フラン−２−イル基、又は５−｛２−[２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ]エトキシ｝フラン−２−イル基などである。【００２５】
一般式（Ｉ）においてＲ１は、好適には、６−ヨードピリジン−３−イル基、６−フルオロピリジン−３−イル基、６−ヒドロキシピリジン−３−イル基、５−ヨードピリジン−２−イル基、５−フルオロピリジン−２−イル基、５−ヒドロキシピリジン−２−イル基、５−ヨードピリジン−３−イル基、５−フルオロピリジン−３−イル基、５−ヒドロキシピリジン−３−イル基、４−ヨードピリジン−２−イル基、４−フルオロピリジン−２−イル基、４−ヒドロキシピリジン−２−イル基、５−ヨードチオフェン−２−イル基、５−フルオロチオフェン−２−イル基、５−ヒドロキシチオフェン−２−イル基、５−ヨードフラン−２−イル基、５−フルオロフラン−２−イル基、５−ヒドロキシフラン−２−イル基、５−アミノチオフェン−２−イル基、５−メチルアミノチオフェン−２−イル基、５−ジメチルアミノチオフェン−２−イル基、５−アミノフラン−２−イル基、５−メチルアミノフラン−２−イル基、５−ジメチルアミノフラン−２−イル基、チアゾール−２−イル基、１Ｈ−イミダゾール−５−イル基、１Ｈ−イミダゾール−２−イル基、６−（２−フルオロエチル）ピリジン−３−イル基、６−（２−フルオロエトキシ）ピリジン−３−イル基、６−[２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ]ピリジン−３−イル基、６−｛２−[２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ]エトキシ｝ピリジン−３−イル基、５−（２−フルオロエチル）チオフェン−２−イル基、５−（２−フルオロエトキシ）チオフェン−２−イル基、５−[２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ]チオフェン−２−イル基、５−｛２−[２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ]エトキシ｝チオフェン−２−イル基、５−（２−フルオロエチル）フラン−２−イル基、５−（２−フルオロエトキシ）フラン−２−イル基、５−[２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ]フラン−２−イル基、５−｛２−[２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ]エトキシ｝フラン−２−イル基、ピリジン−４−イル基、ピリジン−３−イル基、又はピリジン−２−イル基であり、より好適には、６−ヨードピリジン−３−イル基、５−ヨードチオフェン−２−イル基、６−（２−フルオロエトキシ）ピリジン−３−イル基、６−[２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ]ピリジン−３−イル基、６−｛２−[２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ]エトキシ｝ピリジン−３−イル基、５−（２−フルオロエトキシ）チオフェン−２−イル基、５−[２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ]チオフェン−２−イル基、５−｛２−[２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ]エトキシ｝チオフェン−２−イル基、５−（２−フルオロエトキシ）フラン−２−イル基、５−[２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ]フラン−２−イル基、又は５−｛２−[２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ]エトキシ｝フラン−２−イル基である。【００２６】
一般式（Ｉ）においてＲ２は、好適には、４−アミノフェニル基、４−メチルアミノフェニル基、４−ジメチルアミノフェニル基、４−ヒドロキシフェニル基、４−メトキシフェニル基、６−ヨードピリジン−３−イル基、６−フルオロピリジン−３−イル基、６−ヒドロキシピリジン−３−イル基、５−ヨードピリジン−２−イル基、５−フルオロピリジン−２−イル基、５−ヒドロキシピリジン−２−イル基、５−ヨードピリジン−３−イル基、５−フルオロピリジン−３−イル基、５−ヒドロキシピリジン−３−イル基、４−ヨードピリジン−２−イル基、４−フルオロピリジン−２−イル基、４−ヒドロキシピリジン−２−イル基、５−ヨードチオフェン−２−イル基、５−フルオロチオフェン−２−イル基、５−ヒドロキシチオフェン−２−イル基、５−ヨードフラン−２−イル基、５−フルオロフラン−２−イル基、５−ヒドロキシフラン−２−イル基、５−アミノチオフェン−２−イル基、５−メチルアミノチオフェン−２−イル基、５−ジメチルアミノチオフェン−２−イル基、５−アミノフラン−２−イル基、５−メチルアミノフラン−２−イル基、５−ジメチルアミノフラン−２−イル基、チアゾール−２−イル基、１Ｈ−イミダゾール−５−イル基、１Ｈ−イミダゾール−２−イル基、６−（２−フルオロエチル）ピリジン−３−イル基、６−（２−フルオロエトキシ）ピリジン−３−イル基、６−[２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ]ピリジン−３−イル基、６−｛２−[２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ]エトキシ｝ピリジン−３−イル基、５−（２−フルオロエチル）チオフェン−２−イル基、５−（２−フルオロエトキシ）チオフェン−２−イル基、５−[２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ]チオフェン−２−イル基、５−｛２−[２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ]エトキシ｝チオフェン−２−イル基、５−（２−フルオロエチル）フラン−２−イル基、５−（２−フルオロエトキシ）フラン−２−イル基、５−[２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ]フラン−２−イル基、５−｛２−[２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ]エトキシ｝フラン−２−イル基、ピリジン−４−イル基、ピリジン−３−イル基、又はピリジン−２−イル基であり、より好適には、４−メチルアミノフェニル基又は４−ジメチルアミノフェニル基である。【００２７】
また、Ｒ１及びＲ２の好適な組み合わせとしては、以下の（Ａ）〜（Ｆ）を挙げることができる。【００２８】
（Ａ）Ｒ１が、６−ヨードピリジン−３−イル基、６−フルオロピリジン−３−イル基、６−（２−フルオロエチル）ピリジン−３−イル基、６−（２−フルオロエトキシ）ピリジン−３−イル基、６−[２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ]ピリジン−３−イル基、６−｛２−[２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ]エトキシ｝ピリジン−３−イル基、
５−ヨードチオフェン−２−イル基、５−フルオロチオフェン−２−イル基、５−（２−フルオロエチル）チオフェン−２−イル基、５−（２−フルオロエトキシ）チオフェン−２−イル基、５−[２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ]チオフェン−２−イル基、５−｛２−[２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ]エトキシ｝チオフェン−２−イル基、５−ヨードフラン−２−イル基、５−フルオロフラン−２−イル基、５−（２−フルオロエチル）フラン−２−イル基、５−（２−フルオロエトキシ）フラン−２−イル基、５−[２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ]フラン−２−イル基、又は５−｛２−[２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ]エトキシ｝フラン−２−イル基であり、Ｒ２が、５−アミノチオフェン−２−イル基、５−メチルアミノチオフェン−２−イル基、５−ジメチルアミノチオフェン−２−イル基、５−アミノフラン−２−イル基、５−メチルアミノフラン−２−イル基、５−ジメチルアミノフラン−２−イル基、チアゾール−２−イル基、１Ｈ−イミダゾール−５−イル基、１Ｈ−イミダゾール−２−イル基、４−アミノフェニル基、４−メチルアミノフェニル基、４−ジメチルアミノフェニル基、４−ヒドロキシフェニル基、４−メトキシフェニル基、ピリジン−４−イル基、ピリジン−３−イル基、又はピリジン−２−イル基である。【００２９】
（Ｂ）Ｒ１が、５−アミノチオフェン−２−イル基、５−メチルアミノチオフェン−２−イル基、５−ジメチルアミノチオフェン−２−イル基、５−アミノフラン−２−イル基、５−メチルアミノフラン−２−イル基、５−ジメチルアミノフラン−２−イル基、チアゾール−２−イル基、１Ｈ−イミダゾール−５−イル基、１Ｈ−イミダゾール−２−イル基、ピリジン−４−イル基、ピリジン−３−イル基、又はピリジン−２−イル基であり、Ｒ２が、６−ヨードピリジン−３−イル基、６−フルオロピリジン−３−イル基、６−（２−フルオロエチル）ピリジン−３−イル基、６−（２−フルオロエトキシ）ピリジン−３−イル基、６−[２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ]ピリジン−３−イル基、６−｛２−[２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ]エトキシ｝ピリジン−３−イル基、５−ヨードチオフェン−２−イル基、５−フルオロチオフェン−２−イル基、５−（２−フルオロエチル）チオフェン−２−イル基、５−（２−フルオロエトキシ）チオフェン−２−イル基、５−[２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ]チオフェン−２−イル基、５−｛２−[２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ]エトキシ｝チオフェン−２−イル基、５−ヨードフラン−２−イル基、５−フルオロフラン−２−イル基、５−（２−フルオロエチル）フラン−２−イル基、５−（２−フルオロエトキシ）フラン−２−イル基、５−[２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ]フラン−２−イル基、５−｛２−[２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ]エトキシ｝フラン−２−イル基である。【００３０】
（Ｃ）Ｒ１が、６−ヒドロキシピリジン−３−イル基、５−ヒドロキシチオフェン−２−イル基、又は５−ヒドロキシフラン−２−イル基であり、Ｒ２が、５−メチルアミノチオフェン−２−イル基、５−ジメチルアミノチオフェン−２−イル基、５−メチルアミノフラン−２−イル基、５−ジメチルアミノフラン−２−イル基、４−メチルアミノフェニル基、又は４−ジメチルアミノフェニル基である。【００３１】
（Ｄ）Ｒ１が、５−メチルアミノチオフェン−２−イル基、５−ジメチルアミノチオフェン−２−イル基、５−メチルアミノフラン−２−イル基、又は５−ジメチルアミノフラン−２−イル基であり、Ｒ２が、６−ヒドロキシピリジン−３−イル基、５−ヒドロキシチオフェン−２−イル基、又は５−ヒドロキシフラン−２−イル基である。
（Ｅ）Ｒ１が、１個の水素原子がハロゲン原子で置換されているチエニル基であり、Ｒ２が、１個の水素原子がジメチルアミノ基又はメチルアミノ基で置換されているフェニル基である。
（Ｆ）Ｒ１が、５−ヨードチオフェン−２−イル基であり、Ｒ２が、４−ジメチルアミノフェニル基又は４−メチルアミノフェニル基である。【００３２】
一般式（Ｉ）で表される化合物のうち代表的なものを表１〜１１に示す。
【表１】
2007136059.tif 000004
【表２】
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【表３】
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【表４】
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【表５】
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【表６】
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【表７】
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【表８】
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【表９】
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【表１０】
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【表１１】
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上記化合物のうちで、好ましいものとしては、I-12（実施例１の化合物４）、I-79（実施例２の化合物１３）、I-80（実施例１の化合物１）を挙げることができる。【００３３】
一般式（Ｉ）で表される化合物は、後述する実施例の記載、及びBoeck P et al, Bioorganic & Medicinal Chemistry, 14, 1538-1545, 2006, Robinson PR et al, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 13, 4007-4013, 2005などの記載に従って合成することができる。【００３４】
一般式（Ｉ）で表される化合物は、標識物質によって標識されていることが好ましい。標識物質としては、蛍光物質、アフィニティー物質などを使用してもよいが、放射性核種を使用するのが好ましい。標識に用いる放射性核種の種類は特に限定されず、使用の態様によって適宜決めることができる。例えば、一般式（Ｉ）で表される化合物をコンピューター断層撮影法（SPECT）による診断に使用する場合、放射性核種は９９ｍＴｃ、１１１Ｉｎ、６７Ｇａ、２０１Ｔｌ、１２３Ｉ、１３３Ｘｅ（好適には、９９ｍＴｃ、１２３Ｉ）などのγ線放出核種を使用することができる。また、陽電子断層撮影法（PET）による診断に使用する場合には、１１Ｃ、１３Ｎ、１５Ｏ、１８Ｆ、６２Ｃｕ、６８Ｇａ、７６Ｂｒ（好適には、１１Ｃ、１３Ｎ、１５Ｏ、１８Ｆ）などの陽電子放出核種を使用することができる。また、一般式（Ｉ）で表される化合物をヒト以外の動物に投与する場合には、より半減期の長い放射性核種、例えば、１２５Ｉなどを使用してもよい。放射性核種は、一般式（Ｉ）で表される化合物の分子中に含まれる形でもよく、また、一般式（Ｉ）で表される化合物に結合する形であってもよい。【００３５】
一般式（Ｉ）で表される化合物に放射性核種を結合させる方法は、各放射性核種において一般的に用いられている方法でよい。また、一般式（Ｉ）で表される化合物に放射性核種を結合させる場合、放射性核種のみを結合させてもよいが、他の物質と結合した状態の放射性核種を結合させてもよい。前述した９９ｍＴｃは、通常、錯体の形で被標識化合物に結合させるので、一般式（Ｉ）で表される化合物に結合させる場合も、９９ｍＴｃを含む錯体を結合させてもよい。９９ｍＴｃを含む錯体としては、２−ヒドラジノピリジンを含む錯体（Liu S et al, Bioconjug Chem. 1996 Jan-Feb;7(1):63-71.）、Ｎ−（２−メルカプトエチル）−２−〔（２−メルカプトエチル）アミノ〕−アセトアミドを含む錯体（Zhen W et al, J Med Chem. 1999 Jul 29;42(15):2805-15.）、２，２’−（１，２−エタンジイルジイミノ）ビスエタンチオールを含む錯体（Oya S et al, Nucl Med Biol. 1998 Feb;25(2):135-40.）、トリカルボニル錯体（Schibli R et al, Bioconjug Chem. 2000 May-Jun;11(3):345-51）などを例示できる。【００３６】
一般式（Ｉ）で表される化合物の代わりに、医薬上許容される塩を使用することも可能である。医薬上許容される塩としては、アルカリ金属塩（ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩）、アルカリ土類金属塩（カルシウム塩、マグネシウム塩）、硫酸塩、塩酸塩、硝酸塩、リン酸塩などを例示できる。【００３７】
本発明の組成物はアミロイド関連疾患の診断に用いられる。ここで、「アミロイド関連疾患」とは、アミロイドβ蛋白の蓄積によって起きる疾患をいい、主にアルツハイマー病を意味するが、ダウン症候群、オランダ型アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血症（hereditary cerebral hemorrhage with amyloidosis─Dutch type: HCHWA-D）などの疾患も含まれる。また、一般には「疾患」と認識されない疾患の前駆症状も、本発明における「アミロイド関連疾患」に含まれる。このような疾患の前駆症状としては、アルツハイマー病の発症前にみられる軽度認知障害（MCI）などを例示できる。【００３８】
本発明の組成物によるアミロイド関連疾患の診断は、通常、本発明の組成物を診断対象者又は実験動物などに投与し、その後、脳の画像を撮影し、画像における一般式（Ｉ）で表される化合物の状態（量、分布等）に基づいて行う。本発明の組成物の投与方法は特に限定されず、化合物の種類、標識物質の種類などに応じて適宜決めることができるが、通常は、皮内、腹腔内、静脈、動脈、又は脊髄液への注射又は点滴等によって投与する。本発明の組成物の投与量は特に限定されず、化合物の種類、標識物質の種類などに応じて適宜決めることができるが、成人の場合、一般式（Ｉ）で表される化合物を１日当たり10-10〜10-3mg投与するのが好ましく、10-8〜10-5 mg投与するのが更に好ましい。【００３９】
上記のように本発明の組成物は、通常、注射又は点滴によって投与するので、注射液や点滴液に通常含まれる成分を含んでいてもよい。このような成分としては、液体担体（例えば、リン酸カリウム緩衝液、生理食塩水、リンゲル液、蒸留水、ポリエチレングリコール、植物性油脂、エタノール、グリセリン、ジメチルスルホキサイド、プロピレングリコールなど）、抗菌剤、局所麻酔剤（例えば、塩酸プロカイン、塩酸ジブカインなど）、緩衝液（例えば、トリス−塩酸緩衝液、ヘペス緩衝液など）、浸透圧調節剤（例えば、グルコース、ソルビトール、塩化ナトリウムなど）を例示できる。【００４０】
本発明のアミロイド関連疾患診断用組成物は、アミロイド関連疾患の治療薬や予防薬のスクリーニングにも利用できる。例えば、アルツハイマー病などの「疾患」のモデル動物に被験物質を投与した後、前記モデル動物に本発明のアミロイド関連疾患診断用組成物を投与し、その後、前記モデル動物の脳中に含まれる一般式（Ｉ）で表される化合物の分布又は量を調べ、その結果、コントロール（被験物質を投与していないモデル動物）との間に有意な差異（例えば、分布部位の縮小、量の減少など）が検出されれば、被験物質はアミロイド関連疾患の治療薬の候補となり得る。また、軽度認知障害などの「疾患の前駆症状」のモデル動物に被験物質を投与した後、前記モデル動物に本発明のアミロイド関連疾患診断用組成物を投与し、その後、前記モデル動物の脳中に含まれる一般式（Ｉ）で表される化合物の分布又は量を調べ、その結果、コントロールとの間に有意な差異（例えば、分布部位の縮小又は拡大の鈍化、量の減少又は増大の鈍化など）が検出されれば、被験物質はアミロイド関連疾患の予防薬の候補となり得る。【００４１】
また、本発明のアミロイド関連疾患診断用組成物は、既に効果が確認されているアミロイド関連疾患の治療薬や予防薬の評価にも利用できる。即ち、アミロイド関連疾患のモデル動物に前記疾患の治療薬又は予防薬を投与した後、前記モデル動物に本発明のアミロイド関連疾患診断用組成物を投与し、その後、前記モデル動物の脳中に含まれる一般式（Ｉ）で表される化合物の分布又は量を調べ、これにより、前記治療薬や予防薬の評価（具体的には、有効な投与量、有効な投与方法など）を行う。
【実施例】
【００４２】
以下、実施例及び参考例により本発明を更に詳細に説明する。【００４３】
〔実施例１〕
<実験方法>
試薬・機器
Amyloid βProtein (Human, 1-42) [TFA form]はペプチド研究所より購入し、その他の試薬は特級試薬を用いた。1H-NMRは、Varian Gemini 300を用い、テトラメチルシランを内部標準物質として測定した。【００４４】
（１）芳香族複素環含有カルコン誘導体の合成
(E)-3-(4-(ジメチルアミノ)フェニル)-1-(5-ヨードチオフェン-2-イル)プロパ-2-エン-1-オン（１）の合成
5-アセチル-2-ヨードチオフェン256 mg (1 mmol)と4-ジメチルアミノベンズアルデヒド149 mg (1 mmol)をエタノール(20 mL)に溶解し、氷冷下１０％水酸化カリウム水溶液(30 mL)を加えた。室温で６時間反応後、精製水30 mLを加え、析出してきた結晶を吸引濾過した。５０％エタノール水溶液で洗浄、乾燥した後、目的物である化合物１を得た。収量238 mg（収率62.1％）。1H NMR（300 MHz, CDCl3）δ3.06 (s, 6H), 6.69 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.81 (d, J = 15.3 Hz, 2H). 【００４５】
(E)-1-(6-ブロモピリジン-3-イル)-3-(4-(ジメチルアミノ)フェニル)プロパ-2-エン-1-オン（２）の合成
5-アセチル-2-ブロモピリジン200 mg (1 mmol)と4-ジメチルアミノベンズアルデヒド149 mg (1 mmol)をエタノール(15 mL)に溶解し、１０％水酸化カリウム水溶液(10 mL)に氷冷下加えた。室温で1時間撹拌後、析出した結晶を吸引濾取し、エタノールで洗浄、乾燥後、目的物である化合物２を得た。収量248 mg（収率74.9％）。1H NMR（300 MHz, CDCl3）δ3.06 (s, 6H), 6.78 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.98 (d, J = 2.7 Hz, 1H). 【００４６】
(E)-1-(6-トリブチルスタンニル-3-イル)-3-(4-(ジメチルアミノ)フェニル)プロパ-2-エン-1-オン（３）の合成
化合物２（100 mg, 0.30 mmol）の乾燥ジオキサン溶液(5 mL)に、ビス（トリブチルスズ） (1 mL)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(100 mg)、トリエチルアミン（5 mL）を加え、8時間加熱還流した。反応溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸エチル／ヘキサン(1/4)を溶出溶媒とする分取用薄層クロマトグラフィに付し、目的物である化合物３を得た。収量22 mg（収率13.5%）【００４７】
(E)-3-(4-(ジメチルアミノ)フェニル)-1-(6-ヨードピリジン-3-イル)プロパ-2-エン-1-オン（４）の合成
化合物３（15 mg,  0.03 mmol）の酢酸エチル溶液(5 mL)に、ヨウ素の酢酸エチル溶液(1 mL, 10 mg/mL)を室温で加えた。室温で30分間反応した後、飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液(15 mL)を加え、反応を終了させた。クロロホルム層を分液し、硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去後、残渣を酢酸エチル/ヘキサン(1/3)を溶出溶媒とする分取用薄層クロマトグラフィに付し、目的物である化合物４を得た。収量7 mg（収率66.8%）【００４８】
（２）Aβ(1-42)凝集体を用いたインビトロ結合阻害実験
Aβ(1-42)凝集体は、10 mM sodium phosphateと1 mM EDTAを含んだ緩衝液(pH 7.4)に0.5 mg/mLの濃度に溶解し、37 ℃で36-42時間インキュベートすることにより調製した。結合阻害実験は12×75 mm borosilicate glass tubesを用いて行った。10%エタノール溶液 850 μL、Aβ結合性物質（[125I]4-ジメチルアミノ-4'-ヨードカルコン） 50 μL (10%エタノール水溶液)、Aβ(1-42)凝集体溶液50 μL (57 nM)、種々の濃度(0.003-781 nM)の化合物１、化合物４の１０％エタノール水溶液50 μLを混和し、室温で3時間放置した。また、非特異的結合は非放射性化合物4-ジメチルアミノ-4'-ヨードカルコン(400 nM)を用いて算出した。Aβ凝集体と結合したカルコン誘導体と結合していないカルコン誘導体とはWhatman GF/B filtersを用いてBrandel M-24R cell harvesterによって分離した。濾過したフィルターに残存した物質の放射能はγカウンタで測定した。５０％阻害濃度はGraphPad Prism (GraphPad Software)を用いて算出し、阻害定数(Ki値)は、Cheng-Prusoffの式、Ki = IC50/(1 + [L]/Kd)より算出した。この式において、[L]は、実験に用いた[125I] 4-ジメチルアミノ-4'-ヨードカルコンの濃度、Kdは、[125I] 4-ジメチルアミノ-4'-ヨードカルコンのAβ(1-42)凝集体に対する解離定数を使用した。【００４９】
<実験結果>
（１）芳香族複素環カルコン誘導体の合成
図１に芳香族複素環含有カルコン誘導体の合成経路を示す。カルコン骨格の形成は、それぞれ対応するアセトフェノンとアルデヒドとのアルドール縮合反応により行った。化合物２は、パラジウムを触媒とするビス（トリブチルスズ）との反応により、トリブチルスズ体に変換した。トリブチルスズ体化合物３は、ヨウ素との反応により化合物４へと変換した。【００５０】
（２）芳香族複素環カルコン誘導体のAβ(1-42)凝集体との結合実験
図２には、化合物１および化合物４を[125I] 4-ジメチルアミノ-4'-ヨードカルコン、Aβ凝集体の存在下で反応を行った時の結合阻害曲線を示す。化合物１および化合物４ともに濃度依存的な阻害活性を示し、Aβ凝集体への結合性が確認された。同様の実験を３度行い、５０％阻害濃度の平均値と標準偏差を表１２に示す。化合物１及び化合物４は、共にアミロイド凝集体へ高い結合性を示した。特に化合物１はアミロイド凝集体に対して非常に高い結合性を示した。このような結果は、両化合物がアミロイドβのイメージングプローブとして十分機能し得ることを示すものである。
【表１２】
2007136059.tif 000015
【００５１】
〔実施例２〕
〈実験方法〉
試薬・機器
放射性ヨウ素-125 (125I) はMP Biomedicals,Inc製Iodine-125 (3.7 GBq/mL) を用いた。逆相HPLCはナカライテスク社製Cosmosil 5C18-AR-IIカラム (4.6 × 150 mm) を用いて、超純水:アセトニトリル = 3:7を溶出溶媒として流速1.0 mL/minで分析した。1H NMRはVarian Geminin 300を用い、テトラメチルシランを内部標準物質として測定した。質量分析は、JEOL IMS-DX300を用いて測定した。分取TLCはMERCK社製12 PLC plates 20×20 cm Silica gel 60 F254, 2 mmを用いた。Amyloid β-Protein (Human, 1-42) はペプチド研究所より購入し、その他の試薬は特級試薬を用いた。【００５２】
（１）カルコン誘導体の合成
4-ブロモ-4’-ニトロカルコン (1) の合成
4-ニトロアセトフェノン(1.67 g, 10.1 mmol) と4-ブロモベンズアルデヒド (1.86 g, 10.0 mmol) をエタノール (10 mL) に溶解し、撹拌しながら10%水酸化カリウム水溶液 (6 mL) を滴下した。30分間室温で撹拌後、析出した沈殿を濾取し、冷エタノールで洗浄後、化合物1を得た。収量1.98 g (収率59.4%)  1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.48 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.36 (d, J = 9 Hz, 2H).【００５３】
4-ブロモ-4’-アミノカルコン (2) の合成
化合物1 (372 mg, 1.12 mmol) をエタノール (5 mL) に懸濁し、塩化スズ(II) (1.05 g, 5.55 mmol) を撹拌しながらゆっくり加え、1時間加熱還流した。溶媒を減圧留去し、1 N水酸化ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、化合物2を得た。収量190 mg (収率56.1%)  1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ4.19 (s, 2H), 6.70 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.47-7.55 (m, 5H), 7.71 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.7 Hz, 2H).【００５４】
4-トリブチルスタンニル-4’-アミノカルコン (3) の合成
化合物2 (200 mg, 0.66 mmol) を1,4-ジオキサン (10 mL) に溶解し、ビス(トリブチルスズ) (0.4 mL)、テトラトリフェニルホスフィンパラジウム (35 mg, 0.030 mmol)、トリエチルアミン (6 mL) を加え、8時間加熱還流した。溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸エチル/ヘキサン(2/5)を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィに付し、化合物3を得た。収量165 mg (収率48.7%)  1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ0.87-1.52 (m, 27H), 4.23 (s,2H), 6.68 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.50-7.58 (m, 5H), 7.76 (d, 15.3 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.4 Hz, 2H). MS m/z 513 (MH+). 【００５５】
4-ヨード-4’-アミノカルコン (4) の合成
化合物3 (90 mg, 0.18 mmol) をクロロホルム (5 mL) に溶解し、ヨウ素のクロロホルム溶液 (2 mL, 0.25 M) を加え、室温で撹拌した。20分間反応後、飽和亜硫酸ナトリウム水溶液を加えて反応を停止させた。クロロホルム層を分液し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸エチル/ヘキサン(1/1)を展開溶媒とする分取用TLCにより精製を行い、化合物4を得た。収量39 mg (収率63.6%)  1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ4.17 (s, 2H), 6.70 (d, 8.4 Hz, 2H), 7,36 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.92 (d, J = 8.4 Hz, 2H). MS m/z 349 (M+).【００５６】
4-ブロモ-4’-メチルアミノカルコン (5) の合成
化合物2 (230 mg, 0.76 mmol) をDMSO (5 mL) に溶解し、炭酸カリウム (526 mg, 3.81 mmol)、ヨウ化メチル (0.2 mL) を加え、室温で5時間撹拌した。精製水 (50 mL) を加え、酢酸エチル (50 mL) で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣を酢酸エチル/ヘキサン(1/3)を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィに付し、化合物5を得た。収量78 mg (収率32.4%)  1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ2.89-2.94 (m, 3H), 4.36 (s, 1H), 6.61 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.50-7.57 (m, 3H), 7.70 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.96 (d, J = 8.7 Hz, 2H).【００５７】
4-トリブチルスタンニル-4’-メチルアミノカルコン (6) の合成
化合物5 (110 mg, 0.35 mmol) を1,4-ジオキサン (9 mL) に溶解し、ビス(トリブチルスズ) (0.2 mL)、テトラトリフェニルホスフィンパラジウム (16 mg, 0.014 mmol)、トリエチルアミン (5 mL) を加え、6時間加熱還流した。反応溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸エチル/ヘキサン(2/7)を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィに付し、化合物6を得た。収量70 mg (収率38.2%)  1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ0.87-1.59 (m, 27H), 2.93 (d, J = 5.1 Hz, 3H), 4.31 (s, 1H), 6.61 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.50-7.60 (m, 5H), 7.77 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 9 Hz, 2H). MS m/z 527 (MH+).【００５８】
4-ヨード-4’-メチルアミノカルコン (7) の合成
化合物6 (50 mg, 0.095 mmol) をクロロホルム (5 mL) に溶解し、ヨウ素のクロロホルム溶液 (1 mL, 0.25 M) を加え、室温で15分間撹拌した。飽和亜硫酸ナトリウム水溶液を加えて反応を停止させ、クロロホルム層を分液し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣を酢酸エチル/ヘキサン(2/3)を展開溶媒とする分取用TLCにより精製を行い、化合物7を得た。収量16 mg (収率46.7%)  1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ2.93 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 4.35 (s, 1H), 6.61 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.96 (d, J = 9 Hz, 2H). MS m/z 363 (M+).【００５９】
4-ブロモ-4’-ジメチルアミノカルコン (8) の合成
化合物2 (300 mg, 0.99 mmol) とパラホルムアルデヒド (315 mg, 10.5 mmol) を酢酸 (15 mL) に溶解し、水素化シアノホウ素ナトリウム (300 mg, 4.77 mmol) を撹拌しながらゆっくり加え、室温で4時間撹拌した。1 N水酸化ナトリウム水溶液を加えてクロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣を酢酸エチル/ヘキサン(1/4)を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィに付し、化合物8を得た。収量150 mg (収率45.7%)  1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ3.09 (s, 6H), 6.71 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 8.4 Hz 2H), 7.59 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.00 (d, J = 9 Hz, 2H). MS m/z 377 (M+).【００６０】
4-トリブチルスタンニル-4’-ジメチルアミノカルコン (9) の合成
化合物8 (70 mg, 0.21 mmol) を1,4-ジオキサン (5 mL) に溶解し、ビス(トリブチルスズ) (0.2 mL)、テトラトリフェニルホスフィンパラジウム (10 mg, 0.009 mmol)、トリエチルアミン (2 mL) を加え、10時間加熱還流した。反応溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸エチル/ヘキサン(1/3)を展開溶媒とする分取用TLCにより精製を行い、化合物9を得た。収量36 mg (収率31.4%)  1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ0.87-1.66 (m, 27H), 3.09 (s, 6H), 6.71 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.34-7.62 (m, 5H), 7.77(d, J = 15.9 Hz, 1H), 8.01(d, J = 9 Hz, 2H). MS m/z 541 (MH+).【００６１】
4-ヨード-4’-ジメチルアミノカルコン (10) の合成
化合物9 (48 mg, 0.088 mmol) をクロロホルム (3 mL) に溶解し、ヨウ素のクロロホルム溶液 (0.8 mL, 0.25 M) を加え、室温で20分間撹拌した。飽和亜硫酸ナトリウム水溶液を加えて反応を停止させ、クロロホルム層を分液し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。さらに残渣をヘキサンで洗浄し、化合物10を得た。収量11 mg (収率32.8%)  1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ3.09 (s, 6H), 6.71 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.96 (d, J = 9 Hz, 2H). MS m/z 363 (M+).【００６２】
1-(5-ヨード-2-チエニル)-3-(4-ニトロフェニル)-プロパ-2-エン-1-オン (11) の合成
2-アセチル-5-ヨードチオフェン(486 mg, 1.93 mmol) と4-ニトロベンズアルデヒド (296 mg, 1.96 mmol) をエタノール (10 mL) に溶解し、撹拌しながら10%水酸化カリウム水溶液 (6 mL) を滴下した。30分間室温で撹拌後、析出した沈殿を濾取し、50%エタノールで洗浄後、化合物11を得た。収量625 mg (収率84.1%)  1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.38-7.43 (m, 2H), 7.51 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.84 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 9 Hz, 2H).【００６３】
1-(5-ヨード-2-チエニル)-3-(4-アミノフェニル)-プロパ-2-エン-1-オン (12) の合成
化合物11 (625 mg, 1.62 mmol) をエタノール (10 mL) に懸濁し、塩化スズ(II) (1.55 g, 8.17 mmol) を撹拌しながらゆっくり加え、1時間加熱還流した。反応溶媒を減圧留去し、1 N水酸化ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、化合物12を得た。粗収量586 mg   1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ4.03 (s, 2H), 6.68 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.44-7.49 (m, 3H), 7.78 (d, J = 15.3 Hz, 2H). MS m/z 355 (M+).【００６４】
1-(5-ヨード-2-チエニル)-3-(4-メチルアミノフェニル)-プロパ-2-エン-1-オン (13) の合成
化合物12 (190 mg, 0.54 mmol) をDMSO (6 mL) に溶解し、炭酸カリウム (374 mg, 2.71 mmol)、ヨウ化メチル (0.1 mL) を加え、50℃で加熱しながら20分間撹拌した。精製水 (50 mL) を加え、酢酸エチル (50 mL) で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣を酢酸エチル/ヘキサン(1/4)を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィに付し、化合物13を得た。収量45 mg (収率22.8%)  1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ2.90 (s, 3H), 4.22 (s, 1H), 6.59 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 15.3 Hz, 1H). MS m/z 369 (M+).【００６５】
1-(5-ヨード-2-チエニル)-3-(4-ジメチルアミノフェニル)-プロパ-2-エン-1-オン (14) の合成
2-アセチル-5-ヨードチオフェン (260 mg, 1.03 mmol) と4-ジメチルアミノベンズアルデヒド(159 mg, 1.07 mmol) をエタノール (15 mL) に溶解し、撹拌しながら10%水酸化カリウム水溶液 (15 mL) を滴下した。3時間室温で撹拌後、析出した沈殿を濾取し、50%エタノールで洗浄後、化合物14を得た。収量274 mg (収率69.3%)  1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ3.05 (s, 6H), 6.79 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.81 (d, J = 15 Hz, 1H). MS m/z 383 (M+).【００６６】
1-(5-ブロモ-2-チエニル)-3-(4-ニトロフェニル)-プロパ-2-エン-1-オン (15) の合成
2-アセチル-5-ブロモチオフェン (623 mg, 3.04 mmol) と4-ニトロベンズアルデヒド(464 mg, 3.07 mmol) をエタノール (25 mL) に溶解し、撹拌しながら10%水酸化カリウム水溶液 (3 mL) を滴下した。30分間室温で撹拌後、析出した沈殿を濾取し、50%エタノールで洗浄後、化合物15を得た。収量686 mg (収率66.8%)  1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.19 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 8.7 Hz, 2H).【００６７】
1-(5-ブロモ-2-チエニル)-3-(4-アミノフェニル)-プロパ-2-エン-1-オン (16) の合成
化合物15 (678 mg, 2.20 mmol) をエタノール (20 mL) に懸濁し、塩化スズ(II) (2.04 g, 10.8 mmol) を撹拌しながらゆっくり加え、1時間加熱還流した。反応溶媒を減圧留去し、1 N水酸化ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、化合物16を得た。粗収量626 mg   1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ4.03 (s, 2H), 6.68 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.11-7.16 (m, 2H), 7.47 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 15.3 Hz, 1H). MS m/z 309 (MH+).【００６８】
1-(5-ブロモ-2-チエニル)-3-(4-メチルアミノフェニル)-プロパ-2-エン-1-オン (17) の合成
化合物16 (212 mg, 0.69 mmol) をDMSO (6 mL) に溶解し、炭酸カリウム (483 mg, 3.49 mmol)、ヨウ化メチル (0.1 mL) を加え、室温で2時間撹拌した。精製水 (100 mL) を加え、酢酸エチル (100 mL) で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣を酢酸エチル/ヘキサン(1/5)を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィに付し、化合物17を得た。収量40 mg (収率18.0%)  1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ2.91 (s, 3H), 4.19 (s, 1H), 6.60 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.09-7.14 (m, 2H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 15.6 Hz, 1H). MS m/z 323 (MH+).【００６９】
1-(5-トリブチルスタンニル-2-チエニル)-3-(4-メチルアミノフェニル)-プロパ-2-エン-1-オン (18) の合成
化合物17 (40 mg, 0.12 mmol) を1,4-ジオキサン (5 mL) に溶解し、ビス(トリブチルスズ) (0.1 mL)、テトラトリフェニルホスフィンパラジウム (10 mg, 0.009 mmol)、トリエチルアミン (3 mL) を加え、2時間加熱還流した。反応溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸エチル/ヘキサン(1/5)を展開溶媒とする分取用TLCにより精製を行い、化合物18を得た。収量10 mg (収率15.1%)  1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ0.88-1.63 (m, 27H), 2.90 (d, J = 5.1 Hz, 3H), 4.14 (s, 1H), 6.60 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.21-7.26 (m, 2H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 3,6 Hz, 1H). MS m/z 533 (MH+).【００７０】
1-(5-ブロモ-2-チエニル)-3-(4-ジメチルアミノフェニル)-プロパ-2-エン-1-オン (19) の合成
2-アセチル-5-ブロモチオフェン(416 mg, 2.03 mmol) と4-ジメチルアミノベンズアルデヒド(318 mg, 2.13 mmol) をエタノール (5 mL) に溶解し、撹拌しながら10%水酸化カリウム水溶液 (5 mL) を滴下した。3時間室温で撹拌後、析出した沈殿を濾取し、50%エタノールで洗浄後、化合物19を得た。収量565 mg (収率82.8%)  1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ3.05 (s, 6H), 6.69 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.55-7.57 (m, 3H), 7.18 (d, J = 15.3 Hz, 1H). MS m/z 337 (MH+).【００７１】
1-(5-トリブチルスタンニル-2-チエニル)-3-(4-ジメチルアミノフェニル)-プロパ-2-エン-1-オン (20) の合成
化合物19 (102 mg, 0.30 mmol) を1,4-ジオキサン (8 mL) に溶解し、ビス(トリブチルスズ) (0.2 mL)、テトラトリフェニルホスフィンパラジウム (16 mg, 0.014 mmol)、トリエチルアミン (4 mL) を加え、2時間加熱還流した。反応溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸エチル/ヘキサン(1/9)を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィに付し、化合物20を得た。収量10 mg (収率15.1%)  1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ0.88-1.63 (m, 27H), 3.04 (s, 6H), 6.70 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.21-7.27 (m, 2H), 7.55 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.81 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 3.6 Hz, 1H). MS m/z 547 (MH+).【００７２】
4’-ヨードカルコン(21) の合成
4-ヨードアセトフェノン(247 mg, 1.00 mmol) とベンズアルデヒド(0.11 mL, 1.08 mmol) をエタノール (5 mL) に溶解し、撹拌しながら10%水酸化カリウム水溶液 (1 mL) を滴下した。2時間室温で撹拌後、析出した沈殿を濾取し、50%エタノールで洗浄後、化合物21を得た。収量293 mg (収率87.4%)  1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.42-7.44 (m, 3H), 7.47 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.63-7.66 (m, 2H), 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.7 Hz, 2H). MS m/z 334 (M+).【００７３】
3-(2-フラニル)-1-(4-ヨードフェニル)-プロパ-2-エン-1-オン (22) の合成
4-ヨードアセトフェノン(246 mg, 1.0 mmol) と2-フルアルデヒド(96 mg, 1.0 mmol) をエタノール (5 mL) に溶解し、撹拌しながら10%水酸化カリウム水溶液 (5 mL) を滴下した。30分間室温で撹拌後、析出した沈殿を濾取し、50%エタノールで洗浄後、化合物22を得た。収量212 mg (収率65.4%)  1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ6.52-6.54 (m, 1H), 6.74 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.86 (d, J = 8.4 Hz, 2H). MS m/z 324 (M+).【００７４】
3-(3-フラニル)-1-(4-ヨードフェニル)-プロパ-2-エン-1-オン (23) の合成
4-ヨードアセトフェノン(246 mg, 1.0 mmol) と3-フルアルデヒド(96 mg, 1.0 mmol) をエタノール (5 mL) に溶解し、撹拌しながら10%水酸化カリウム水溶液 (1 mL) を滴下した。30分間室温で撹拌後、析出した沈殿を濾取し、50%エタノールで洗浄後、化合物23を得た。収量279 mg (収率86.1%)  1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ6.70 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.69-7.75 (m, 4H), 7.86 (d, J = 9.0 Hz, 2H). MS m/z 324 (M+).【００７５】
1-(4-ヨードフェニル)-3-(2-チエニル)-プロパ-2-エン-1-オン(24) の合成
4-ヨードアセトフェノン(500 mg, 2.03 mmol) と2-チオフェンカルボキシアルデヒド(228 mg, 2.03 mmol) をエタノール (10 mL) に溶解し、撹拌しながら10%水酸化カリウム水溶液 (10 mL) を滴下した。30分間室温で撹拌後、析出した沈殿を濾取し、50%エタノールで洗浄後、化合物24を得た。収量546 mg (収率79.1%)  1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.09-7.12 (m, 1H), 7.26 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 7.38  (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.87 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.95 (d, J = 15.3 Hz, 1H). MS m/z 340 (M+).【００７６】
1-(4-ヨードフェニル)-3-(3-チエニル)-プロパ-2-エン-1-オン (25) の合成
4-ヨードアセトフェノン(246 mg, 1.00 mmol) とチオフェン-3-カルボアルデヒド(0.1 mL, 1.10 mmol) をエタノール (3 mL) に溶解し、撹拌しながら10%水酸化カリウム水溶液 (1 mL) を滴下した。30分間室温で撹拌後、析出した沈殿を濾取し、50%エタノールで洗浄後、化合物25を得た。収量295 mg (収率86.7%)  1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.26 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.38-7.43 (m, 2H), 7.62-7.65 (m, 1H), 7.71 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H). MS m/z 340 (M+).【００７７】
1-(4-ヨードフェニル)-3-(1H-イミダゾール-2-イル)-プロパ-2-エン-1-オン (26) の合成
4-ヨードアセトフェノン(246 mg, 1.00 mmol) と2-イミダゾールカルボキシアルデヒド(96 mg, 1.00 mmol) をエタノール (10 mL) に溶解し、撹拌しながら10%水酸化カリウム水溶液 (10 mL) を滴下した。1時間室温で反応後、酢酸エチル (50 mL) で抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸エチル/ヘキサン(1/1)を溶出溶媒とするシリカゲルクロマトグラフィに付し、化合物26を得た。収量142 mg (収率43.8%)  1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.31-7.40 (m, 2H), (s,)7.64 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.4 Hz, 2H). MS m/z 324 (M+).【００７８】
1-(4-ヨードフェニル)-3-(チアゾール-2-イル)-プロパ-2-エン-1-オン (27) の合成
4-ヨードアセアトフェノン(246 mg, 1.00 mmol) と2-チアゾールカルボキシアルデヒド(113 mg, 1.00 mmol) をエタノール (5 mL) に溶解し、撹拌しながら10%水酸化カリウム水溶液 (5 mL) を滴下した。30分間室温で撹拌後、析出した沈殿を濾取し、50%エタノールで洗浄後、化合物27を得た。収量210 mg (収率61.6%)  1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.52 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.75-7.79 (m, 3H), 7.85-7.92 (m, 3H), 7.99 (d, J = 3.6 Hz, 1H). MS m/z 341 (M+).【００７９】
5-ジメチルアミノ-2-フルアルデヒド(28) の合成
5-ブロモ-2-フルアルデヒド (3.00 g, 17.1 mmol) を精製水 (6 mL) に溶解し、ジメチルアミン(5.3 mL, 50.9 mmol) を加え、40分間加熱還流した。クロロホルムを加え、目的物をクロロホルム層に抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣を酢酸エチル/ヘキサン(3/2)を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィに付し、化合物28を得た。収量845 mg (収率35.4%)  1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ3.07 (s, 6H), 5.24 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 8.97 (s, 1H).【００８０】
2-アセチル-5-ブロモフラン (29) の合成
2-アセチルフラン(2.2 g, 20 mmol)をDMF (20 mL)に溶解し、N-ブロモスクシンイミド(3.91 g, 22 mmol) を加えた。室温で30分間反応後、蒸留水 (50 mL) の中へ入れ、酢酸エチル(50 mL x 2)で分液した。酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸エチル/ヘキサン(1/15)を溶出溶媒とする中圧分取クロマトグラフィに付し、化合物29を得た。収量1.68 g （収率44.5%）【００８１】
5-ジメチルアミノ-2-チオフェンカルボキシアルデヒド (30) の合成
5-ブロモ-2-チオフェンカルボキシアルデヒド (1 g, 5.23 mmol)とジメチルアミン(1.64 mL, 15.69 mmol) を混和し、精製水 (3 mL) を加えた。100℃で12時間反応後、クロロホルム (50 mL x 2) と精製水 (50 mL) で分液し、クロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣を酢酸エチル/ヘキサン(1/1)を溶出溶媒とする中圧分取クロマトグラフィに付し、化合物30を得た。収量670 mg (収率82.5%)  1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ3.10 (s, 6H), 5.96 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 9.44 (s, 1H).【００８２】
1-(4-ヨードフェニル)-3-(5-ジメチルアミノ-2-フラニル)-プロパ-2-エン-1-オン (31) の合成
4-ヨードアセトフェノン(246 mg, 1.00 mmol) と化合物28 (139 mg, 1.00 mmol) をエタノール (5 mL) に溶解し、10%水酸化カリウム水溶液 (7.5 mL) を加えた。3時間室温で反応後、酢酸エチル (50 mL x 2) で分液し、酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、酢酸エチル/ヘキサン(1/2)を溶出溶媒とする中圧分取クロマトグラフィに付し、化合物31を得た。収量25 mg (収量6.8%)  1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ3.04 (s, 6H), 5.22 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.81 (d, J = 8.7 Hz, 2H). MS m/z 367 (M+).【００８３】
1-(5-ブロモ-2-フラニル)-3-(4-ジメチルアミノフェニル)-プロパ-2-エン-1-オン (32) の合成
化合物29 (500 mg, 2.65 mmol)と4-ジメチルアミノベンズアルデヒド(394 mg, 2.65 mmol) をエタノール (5 mL) に溶解し、10%水酸化カリウム水溶液 (10 mL) を加えた。室温で1時間撹拌後、析出した結晶を濾取し、50%エタノール水溶液で洗浄し、化合物32を得た。収量470 mg (収率55.4%)  1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ3.04 (s, 6H), 5.22 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.81 (d, J = 8.7 Hz, 2H). MS m/z 321 (MH+).【００８４】
3-(5-ジメチルアミノ-2-チエニル)-1-(4-ヨードフェニル)-プロパ-2-エン-1-オン (33) の合成
4-ヨードアセトフェノン (246 mg, 1.00 mmol)と化合物30 (155 mg, 1.00 mmol)をエタノール (5 mL) に溶解し、10%水酸化カリウム水溶液 (7.5 mL) を加えた。3時間室温で反応後、酢酸エチル (50 mL x 2) で分液し、酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、酢酸エチル/ヘキサン(1/4)を溶出溶媒とする中圧分取クロマトグラフィに付し、化合物33を得た。収量18 mg（収量4.7%）1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ3.04 (s, 6H), 5.22 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.81 (d, J = 8.7 Hz, 2H). MS m/z 383 (M+).【００８５】
1-(5-ブロモ-2-フリル)-3-(5-ジメチルアミノ-2-フリル)-プロパ-2-エン-1-オン (34) の合成
化合物29 (100 mg, 0.53 mmol) と化合物28 (78 mg, 0.56 mmol) をエタノール (3 mL) に溶解し、撹拌しながら10%水酸化カリウム水溶液 (1 mL) を滴下した。40分間室温で撹拌後、溶媒を減圧留去し、1 N水酸化ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸エチル/ヘキサン(1/4)を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィに付し、化合物34を得た。収量29 mg (収率17.7%)  1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ3.05 (s, 6H), 5.25 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.78-6.83 (m, 2H), 7.14 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 14.7 Hz, 1H). MS m/z 311 (MH+).【００８６】
1-(5-ブロモ-2-フリル)-3-(5-ジメチルアミノ-2-チエニル)-プロパ-2-エン-1-オン (35) の合成
化合物29 (97 mg, 0.51 mmol) と化合物30 (75 mg, 0.48 mmol) をエタノール (1.5 mL) に溶解し、撹拌しながら10%水酸化カリウム水溶液 (0.5 mL) を滴下した。3時間室温で撹拌後、溶媒を減圧留去し、1 N水酸化ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸エチル/ヘキサン(2/7)を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィに付し、化合物35を得た。収量18 mg (収率11.4%)  1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ3.08 (s, 6H), 5.85 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 15 Hz, 1H), 7.14-7.16 (m, 2H), 7.91 (d, J = 15 Hz, 1H). MS m/z 327 (MH+).【００８７】
3-(5-ジメチルアミノ-2-フリル)-1-(5-ヨード-2-チエニル)-プロパ-2-エン-1-オン (36) の合成
2-アセチル-5-ヨードチオフェン(123 mg, 0.49 mmol) と化合物28 (71 mg, 0.51 mmol) をエタノール (5 mL) に溶解し、撹拌しながら10%水酸化カリウム水溶液 (2 mL) を滴下した。90分間室温で撹拌後、溶媒を減圧留去し、1 N水酸化ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸エチル/ヘキサン(1/3)を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィに付し、化合物36を得た。収量21 mg (収率11.5%)  1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ3.04 (s, 6H), 5.22 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 14.7 Hz, 1H). MS m/z 373 (M+).【００８８】
3-(5-ジメチルアミノ-2-チエニル)-1-(5-ヨード-2-チエニル)-プロパ-2-エン-1-オン (37) の合成
2-アセチル-5-ヨードチオフェン(123 mg, 0.49 mmol) と化合物30 (76 mg, 0.49 mmol) をエタノール (3 mL) に溶解し、撹拌しながら10%水酸化カリウム水溶液 (1 mL) を滴下した。3時間室温で撹拌後、溶媒を減圧留去し、1 N水酸化ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸エチル/ヘキサン(1/4)を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィに付し、化合物37を得た。収量15 mg (収率7.9%)  1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ3.07 (s, 6H), 5.85 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 14.7 Hz, 1H). MS m/z 389 (M+).【００８９】
2,4-ジニトロ-4’-ヨードカルコン (38) の合成
4-ヨードアセトフェノン (246 mg, 1.00 mmol) と2,4-ジニトロベンズアルデヒド (202  mg, 1.03 mmol) をエタノール (5 mL) に溶解し、撹拌しながら10%水酸化カリウム水溶液 (1 mL) を滴下した。6時間室温で撹拌後、析出した沈殿を濾取し、冷エタノールで洗浄後、化合物38を得た。収量232 mg (収率54.7%)  1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.37 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.90-7.96 (m, 3H), 8.14 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 8.53 (d, d, J1 = 8.4 Hz, J2 = 2.1 Hz,  1H), 8.95 (d, J = 2.4 Hz, 1H).【００９０】
2,4-ジアミノ-4’-ヨードカルコン (39) の合成
化合物38 (132 mg, 0.31 mmol) をエタノール (5 mL) に懸濁し、塩化スズ(II) (603 mg, 3.18 mmol) を撹拌しながらゆっくり加え、3時間加熱還流した。溶媒を減圧留去し、1 N水酸化ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸エチルを溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィに付し、化合物39を得た。収量39 mg (収率34.4%)  1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ4.36 (s, 4H), 7.03 (d, d, J1 = 8.7 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.59-7.67 (m, 2H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.95 (m, 1H). 【００９１】
4-ヒドロキシ-4’-ヨード-3-メトキシカルコン (40) の合成
4-ヨードアセトフェノン (246 mg, 1.0 mmol) とバニリン(152 mg, 1.0 mmol) をエタノール (10 mL) に溶解し、撹拌しながら10%水酸化カリウム水溶液 (5 mL) を滴下した。3時間室温、2時間加熱還流下反応後、エタノールを減圧留去し、酢酸エチル(30 mL)で抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸エチル/ヘキサン(1/4)を展開溶媒とする分取用TLCにて精製後、化合物40を得た。収量20 mg (収率5.3%)  1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ3.05 (s, 3H), 5.68 (s, 1H), 6.88 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.14 (d, d, J1 = 8.1 Hz, J2 = 2.1 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.7 Hz, 2H). MS m/z 380 (M+).【００９２】
3-ヒドロキシ-4’-ヨード-4-メトキシカルコン (41) の合成
4-ヨードアセトフェノン (251 mg, 1.02 mmol) とイソバニリン (160 mg, 1.05 mmol) をエタノール (5 mL) に溶解し、撹拌しながら10%水酸化カリウム水溶液 (3 mL) を滴下した。2日間室温で撹拌後、溶媒を減圧留去し、1 N水酸化ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸エチル/ヘキサン(1/5)を溶出溶媒とする中圧分取カラムに付し、化合物41を得た。収量143 mg (収率36.9%)  1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ3.95 (s, 3H), 5.68 (s, 1H), 6.88 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.14 (d, d, J1 = 8.1 Hz, J2 = 2.1 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.7 Hz, 2H). MS m/z 380 (M+).【００９３】
3,4-ジメトキシ-4’-ヨードカルコン (42) の合成
4-ヨードアセトフェノン (246 mg, 1.0 mmol) と3,4-ジメトキシベンズアルデヒド (166 mg, 1.0 mmol) をエタノール (10 mL) に溶解し、撹拌しながら10%水酸化カリウム水溶液 (5 mL) を滴下した。1時間室温で撹拌後、析出した結晶を濾取し、化合物42を得た。収量164 mg (収率47.6%)  1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ3.95 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 5.68 (s, 1H), 6.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.24 (d, d, J1 = 8.1 Hz, J2 = 2.1 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.4 Hz, 2H). MS m/z 394 (M+).【００９４】
3-(5-ブロモ-2-チエニル)-1-(4-ニトロフェニル)-プロパ-2-エン-1-オン (43) の合成
4-ニトロアセトフェノン(500 mg, 3.03 mmol) と5-ブロモチオフェン-2-カルボアルデヒド(0.33 mL, 3.06 mmol) をエタノール (20 mL) に溶解し、撹拌しながら10%水酸化カリウム水溶液 (6 mL) を滴下した。3時間室温で撹拌後、析出した沈殿を濾取し、50%エタノールで洗浄後、化合物43を得た。収量422 mg (収率41.2%)  1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.09 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.14-7.20 (m, 2H), 7.86 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.35 (d, J = 8.7 Hz, 2H).【００９５】
3-(5-ブロモ-2-チエニル)-1-(4-アミノフェニル)-プロパ-2-エン-1-オン (44) の合成
化合物43 (410 mg, 1.21 mmol) をエタノール (20 mL) に懸濁し、塩化スズ(II) (1.14 g, 6.01 mmol) を撹拌しながらゆっくり加え、1時間加熱還流した。溶媒を減圧留去し、1 N水酸化ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、化合物44を得た。収量453 mg 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ4.16 (s, 2H), 6.80 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.03-7.07 (m, 2H), 7.23 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 15 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.7 Hz, 2H). MS m/z 309 (MH+).【００９６】
3-(5-ブロモ-2-チエニル)-1-(4-メチルアミノフェニル)-プロパ-2-エン-1-オン (45) および3-(5-ブロモ-2-チエニル)-1-(4-ジメチルアミノフェニル)-プロパ-2-エン-1-オン (46) の合成
化合物44 (857 mg, 2.78 mmol) をDMSO (15 mL) に溶解し、炭酸カリウム (1.94 g, 14.0 mmol)、ヨウ化メチル (0.5 mL) を加え、室温で9時間撹拌した。精製水を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣を酢酸エチル/ヘキサン(1/4)を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィに付し、化合物45および46を得た。化合物45 : 収量228 mg (25.4%)  1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ2.92-2.94 (m, 3H), 4.33 (s, 1H), 6.61 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.02-7.06 (m, 2H), 7.26 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 9 Hz, 2H). MS m/z 323 (MH+). 化合物46 : 収量53 mg (5.7%)  1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ3.09 (s, 6H), 6.70 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.02-7.06 (m, 2H), 7.28 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 15 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 9 Hz, 2H). MS m/z 337 (MH+).【００９７】
（２）カルコン誘導体の125I標識
種々のトリブチルスズ化合物 (1 mg/mL) のエタノール溶液 (50 mL) に[125I]NaI (1-5 mCi)、1 N塩酸 (50 mL) を加え、最後に3% w/v 過酸化水素水 (50 mL) を加えた（図９）。2分間室温放置後、飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液 (100 mL) を加え反応を停止させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (100 mL) を加えて反応溶液を中和した。酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムを入れたパスツールピペットに通して脱水した後、逆相HPLC (水 : アセトニトリル = 4 : 6) で精製した。非放射性化合物を標品として254 nmにおける吸光度をHPLCで分析し、それと一致する目的物を分取し、酢酸エチルで抽出し、窒素気流下酢酸エチルを留去した。【００９８】
（３）Aβ(1-42)凝集体の調製
Aβ(1-42)を、1 mM EDTAを含んだ10 mM リン酸緩衝液 (pH 7.4) に0.25 mg/mLの濃度になるよう溶解し、37 ℃で42時間インキュベートすることにより、Aβ(1-42)凝集体を調製した。【００９９】
（４）Aβ(1-42)凝集体を用いた結合阻害実験による阻害定数：Ki値の算出
10%EtOH溶液 850 mL、[125I]4-ジメチルアミノ-4’-ヨードカルコン ([125I]CL-NMe2)の10％エタノール溶液 50 mL、種々の濃度のサンプル溶液 50 mL (0〜20 mM) を混和し、最後にAβ(1-42)凝集体溶液 50 mLを加え、室温で3時間放置した。Aβ(1-42)凝集体と結合した化合物と結合していない化合物とはWhatman GF/B filterを用いてBrandel M-24R cell harvesterによって分離した。濾過したフィルターに残った放射能をγ-カウンタで計測し、GraphPad Prism 4.0を用いて阻害曲線を作成し、阻害定数：Kiを算出した。【０１００】
（５）Aβ(1-42)凝集体を用いた結合阻害実験によるBinding Siteの検討
10%EtOH溶液 850 mL、[125I]CL-NMe2溶液 50 mL、種々の濃度のコンゴーレッド、チオフラビンT、化合物14溶液 50 mL (0〜20 mM) を混和し、最後にAβ(1-42)凝集体溶液 50 mLを加え、室温で3時間放置した。Aβ(1-42)凝集体と結合した化合物と結合していない化合物とはWhatman GF/B filterを用いてBrandel M-24R cell harvesterによって分離した。濾過したフィルターに残った放射能をγ-カウンタで計測し、GraphPad Prism 4.0を用いて阻害曲線を作成した。【０１０１】
（６）正常マウスを用いた体内放射能分布実験
10%EtOH含有生理食塩水を用い、放射性ヨウ素標識体を希釈した。1群4-5匹の4-5週齢ddY雄系マウス (20-25 g) に、それぞれの標識体[125I]7、[125I]10、 [125I]13、 [125I]14を1匹あたり100 mL (0.2-0.4 mCi) 尾静脈より投与した。投与後2、10、30、60分後に断頭、採血し、主要な臓器を摘出した後、それらの重量および放射能を測定した。【０１０２】
（７）アルツハイマー病病態モデルマウス脳組織切片を用いた蛍光染色実験
アルツハイマー病病態モデルマウスとして、APP/PS1ダブルトランスジェニックマウスを用いた。脳を摘出、10％ホルムアルデヒドで固定、アルコール、キシレンにて脱水後、パラフィン包埋した。パラフィン包埋した脳組織は、5 μmの切片にし、キシレン、アルコール、水で処理を行い、脱パラフィンした。PBSで30分間インキュベートした後、種々のカルコン誘導体（100μM）の50％エタノール水溶液中で10分間インキュベートした。50％エタノール、PBSで洗浄後、蛍光顕微鏡（Leica TCS SP2）にて鏡検した。【０１０３】
〈実験結果〉
ADの特徴的病理学的変化のうち最も初期段階に始まるとされる老人斑に着目し、老人斑の主構成成分であるAβに特異的結合性を有するイメージングプローブの開発を計画した。これまでに4’位にヨウ素、4位に種々の置換基を導入したカルコン誘導体においてアミロイドイメージングプローブとしての有用性が示唆されている。そこで本実施例では、カルコン骨格の4’位に置換基、4位にヨウ素を導入した誘導体、A環およびB環に種々の芳香族複素環を導入した誘導体、置換基を2個導入した誘導体を合成し、アミロイドイメージングプローブとしての有用性の評価を行った。【０１０４】
（１）カルコン誘導体の合成
図３〜８にカルコン誘導体の合成経路を示す。カルコン骨格の形成はアルドール縮合反応を用いて行った。カルコン誘導体のニトロ基の還元は塩化スズ (II) を用いて行い、アミノ基のモノメチル化には塩基性条件下でヨウ化メチルを用いた。また、アミノ基のジメチル化は以前報告された方法に従い行った。それぞれのブロモ化合物はパラジウムを触媒とするビス(トリブチルスズ)との反応によりトリブチルスズ体へと変換した。これらのトリブチルスズ体はヨウ素と反応させることによりヨウ素体へと変換した。【０１０５】
（２）125I標識実験
図９にカルコン誘導体の125I標識経路を示す。125I標識は、過酸化水素を酸化剤として用い、スズ-ヨウ素交換反応により目的とする125I標識体を得た。あらかじめ254 nmにおける非放射能化合物の吸光度を逆相HPLCで分析しておき、その保持時間と一致する化合物を分離精製することにより、目的とする125I標識体を98%以上の放射化学的純度で得た。【０１０６】
（３）カルコン誘導体のAβ(1-42)凝集体との結合親和性に関する検討
合成した種々のカルコン誘導体について、阻害定数：Kiを算出するため、[125I]CL-NMe2を放射性リガンドとして用いた結合阻害実験を行った。実験の結果得られたKiを表１３に示す。
【表１３】
2007136059.tif 000016
【０１０７】
カルコン誘導体におけるAβ(1-42)凝集体に対する結合親和性は、置換基の種類により、NH2 <NHMe < NMe2の順で向上することが示された。また、4’位に置換基を結合させた誘導体 (4, 7, 10) は、4位に置換基を結合させた誘導体 (CL-NH2, CL-NHMe, CL-NMe2) に比べ、Aβ(1-42)凝集体に対する結合親和性が低下することが示された。同じ置換基 (-NMe2) を結合させた誘導体においては、B環にチオフェンを導入した誘導体 (14) は、A環にチオフェンを導入した誘導体 (33, 46)に比べてKiが小さく、Aβ(1-42)凝集体に対する結合親和性は、A環およびB環に導入する芳香族複素環の種類に影響されることが示された。【０１０８】
側鎖にジメチルアミノ基を持つ化合物(CL-NMe2、14、31、32、33、34、35、36、37)に関して、Aβ(1-42)凝集体への結合親和性を比較した場合、A環では4-ジメチルアミノフラン(31, 34, 36) < 4-ジメチルアミノチオフェン(33, 35, 37) <4-ジメチルアミノベンゼン(CL-NMe2, 14, 32)の順で、B環では2-ブロモフラン (32, 34, 35)< 2-ヨードチオフェン (14, 36, 37)≒ 4-ヨードベンゼン(CL-NMe2, 31, 33)の順でAb(1-42)凝集体に対する結合親和性が増加することが示された。【０１０９】
A環に置換基を2個結合させた誘導体 (39, 40, 41, 42) には、Aβ(1-42)凝集体に対する高い結合親和性を示す化合物は認められなかった。
さらに、Aβ(1-42)凝集体におけるカルコン誘導体のBinding Siteを検討するため、[125I]CL-NMe2を放射性リガンドとして、コンゴーレッド、チオフラビンTおよび化合物14をinhibitorとして用いた結合阻害実験を行った (図１０) 。その結果、化合物14では、[125I]CL-NMe2のAβ(1-42)凝集体への結合をKiが4nMで阻害したのに対して、コンゴーレッド、チオフラビンTは、[125I]CL-NMe2のAβ(1-42)凝集体への結合を大きく阻害せず、Aβ(1-42)凝集体におけるカルコン誘導体のbinding siteは、コンゴーレッドやチオフラビンTのそれとは一致しないことが示された。【０１１０】
（４） 125I標識カルコン誘導体の正常マウスにおける体内放射能分布実験
4-5週齢正常マウスを用いて125I標識カルコン誘導体の体内放射能分布実験を行った。[125I]7、[125I]10、[125I]13、[125I]14をマウスに尾静注後の体内放射能分布の結果を表１４に示す。
【表１４】
2007136059.tif 000017
[125I]7、[125I]10、[125I]13、[125I]14はいずれも投与２分後に脳への高い移行性を示した (2.5 〜 3.1%ID/g) 。また、投与３０分後に脳に残留した放射能はわずか0.3 〜 0.7%ID/gであったことから、これら4種類のカルコン誘導体は正常脳からの速やかな放射能消失を示すことが明らかとなった。【０１１１】
投与2分後の脳内放射能に対する、投与30分後の割合を算出したところ、[125I]CL-NHMeは17.9%、[125I]CL-NMe2は13.6%、[125I]7は22.5%、[125I]10は22.7%、[125I]13は10.9%、[125I]14は12.6%となり、[125I]7、[125I]10は[125I]CL-NHMeや[125I]CL-NMe2に比べ脳からの放射能消失が遅延することが示された。一方、[125I]13、[125I]14はCL-NHMe、CL-NMe2に比べ、また[125I]7、[125I]10に比べても速やかな放射能消失を示した。中でも、[125I]13は、今までに合成したカルコン誘導体の中で最も速い放射能消失を示した。しかし、[125I]13、[125I]14は、胃への放射能集積および血中滞留性が観察され、生体内脱ヨウ素化など、生体内での不安定性が示唆された。【０１１２】
（５）アルツハイマー病病態モデルマウス脳組織切片を用いた蛍光染色実験
いずれのカルコン誘導体もアルツハイマー病病態モデルマウス脳組織切片上の老人斑アミロイドおよび血管アミロイドへの結合性を示した（図１１）。化合物１４のアミロイドへの結合性は、フッ素含有カルコン誘導体のアミロイドへの結合性に比べて強く、これはインビトロでの阻害実験の結果を反映するものであった（表１３及び表１７）。【０１１３】
〔参考例１〕
<実験方法>
試薬・機器
放射性ヨウ素-125 (125I) はアマシャムバイオサイエンス株式会社製IODINE-125 (74 MBq)を用いた。逆相HPLCはナカライテスク社製Cosmosil 5C18-ARカラム(4.6 x 150 mm)を用いて、超純水 (A)とアセトニトリル(B)をA:B = 40:60を溶出溶媒とし、流速1.0 mL/minで分析した。1H-NMRは、Varian Gemini 300を用い、テトラメチルシランを内部標準物質として測定した。質量分析は、JEOL IMS-DX300を用いて測定した。Amyloid βProtein (Human, 1-40) [HCl form]及びAmyloid βProtein (Human, 1-42) [TFA form]はペプチド研究所より購入し、その他の試薬は特級試薬を用いた。【０１１４】
（１）カルコン誘導体の合成
(E)-1-(3-ブロモフェニル)-3-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)プロパ-2-エン-1-オンの合成
3-ブロモアセトフェノン1.99 g (10 mmol)をエタノール(10 mL)に溶解し、１０％水酸化カリウム水溶液(30 mL)に氷冷下加えた。１５分間撹拌後、o-バニリン1.52 g (10 mmol)を固体のまま加え、さらに氷冷下１５分間撹拌した。室温に戻し、４時間撹拌した後、析出した結晶を吸引濾過し、ろ液を減圧留去し、酢酸エチル／ヘキサン（1／4）を溶出溶媒とするシリカゲルクロマトグラフィに付し、目的物である化合物５を得た。収量470 mg（収率14.1％）。1H NMR（300 MHz, CDCl3）δ8.14 (s, 1H), 8.04 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.90-7.98 (m, 1H), 7.66-7.71 (m, 2H), 7.32-7.40 (m, 1H), 7.15-7.20 (m, 1H), 6.89-6.91 (m, 2H), 6.31 (s, 1H), 3.94 (s, 3H). 【０１１５】
(E)-1-(3-(トリブチルスタンニル)フェニル)-3-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)プロパ-2-エン-1-オンの合成
化合物５（370 mg, 1.11 mmol）のジオキサン溶液(10 mL)に、ビス（トリブチルスズ） (1 mL)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(75 mg)、トリエチルアミン（5 mL）を加え、12時間加熱還流した。反応溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸エチル／ヘキサン( 1 / 9)を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィに付し、目的物である化合物６を得た。収量 161 mg（収率：26.7%）1H NMR（300 MHz, CDCl3）δ8.10 (s, 1H), 8.03 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.90-7.95 (m, 1H), 7.73 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.62-7.68 (m, 1H), 7.41-7.49 (m, 1H), 7.15-7.20 (m, 1H), 6.87-6.89 (m, 2H), 6.24 (s, 1H), 3,94 (s, 3H), 0.86-1.65 (m, 27H).【０１１６】
(E)-3-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)-1-(3-ヨードフェニル)プロパ-2-エン-1-オンの合成
化合物６（150 mg, 0.28 mmol）のクロロホルム溶液(15 mL)に、ヨウ素のクロロホルム溶液(2 mL, 1.1 mM溶液)を室温で加えた。室温で30分間反応した後、飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液(20 mL)を加え、反応を終了させた。クロロホルム層を分液し、硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去後、残渣を酢酸エチル／ヘキサン( 1 / 5 )を溶出溶媒とするシリカゲルクロマトグラフィに付し、目的物である化合物７を得た。収量 47 mg（収率：44.8%）【０１１７】
(E)-1-(4-ブロモフェニル)-3-(4-ニトロフェニル)プロパ-2-エン-1-オンの合成
４-ブロモアセトフェノン1.99 g (10 mmol)をエタノール(10 mL)に溶解し、１０％水酸化カリウム水溶液(30 mL)に氷冷下加えた。１５分間撹拌後、４-ニトロベンズアルデヒド1.51 g (10 mmol)を固体のまま加え、さらに氷冷下１５分間撹拌した。室温に戻し、４時間撹拌した後、酢酸エチル(50 mL)を加え、析出した結晶を吸引濾過し、酢酸エチルで十分洗い、目的物である化合物８を得た。収量1.27 g（収率38.2％）。【０１１８】
(E)-3-(4-アミノフェニル)-1-(4-ブロモフェニル)プロパ-2-エン-1-オンの合成
化合物８（1.0 g, 3.01 mmol）のエタノール（15 mL）溶液に、撹拌しながら塩化スズ(II)（5.0 g, 26.4 mmol）をゆっくり加え、2時間加熱還流した。反応終了後、反応溶液に1 N水酸化ナトリウム水溶液(150 mL)を加え、酢酸エチル 50 mL (150 mL)で抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸エチル／ヘキサン( 1 / 3 )を溶出溶媒とするシリカゲルクロマトグラフィに付し、目的物である化合物９を得た。収量 556 mg（収率：61.1%）【０１１９】
(E)-1-(4-ブロモフェニル)-3-(4-(ジメチルアミノ)フェニル)プロパ-2-エン-1-オンの合成
化合物９（250 mg, 0.83 mmol）とパラホルムアルデヒド（400 mg, 13.4 mmol）の酢酸溶液（15 mL）に水素化シアノホウ素ナトリウム（250 mg, 3.98 mmol）を撹拌しながらゆっくり加え、室温で 3時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に1 N水酸化ナトリウム水溶液50 mLを加え、クロロホルム50 mL (25 mL x 2)で抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸エチル／ヘキサン( 1 / 12 )を溶出溶媒とするシリカゲルクロマトグラフィに付し、目的物である化合物１０を得た。収量 236 mg（収率：86.1%）【０１２０】
(E)-1-(4-(トリブチルスタンニル)フェニル)-3-(4-(ジメチルアミノ)フェニル)プロパ-2-エン-1-オンの合成
化合物１０（220 mg, 0.67 mmol）のジオキサン溶液(10 mL)に、ビス（トリブチルスズ） (1 mL)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(84 mg)、トリエチルアミン（5 mL）を加え、2時間加熱還流した。反応溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸エチル／ヘキサン( 1 / 18)を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィに付し、目的物である化合物１１を得た。収量 43 mg（収率：11.9%）1H NMR（300 MHz, CDCl3）δ7.91 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.51-7.65 (m, 3H), 7.35 (d ,J = 15.9 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 3.05 (s, 6H), 0.88-1.59 (m, 27H).【０１２１】
(E)-3-(4-(ジメチルアミノ)フェニル)-1-(4-ヨードフェニル)プロパ-2-エン-1-オンの合成
化合物１１（4 mg, 0.07 mmol）のクロロホルム溶液(5 mL)に、ヨウ素のクロロホルム溶液(2 mL, 1.1 mM溶液)を室温で加えた。室温で30分間反応した後、飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液(20 mL)を加え、反応を終了させた。クロロホルム層を分液し、硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去後、残渣を酢酸エチル／ヘキサン( 1 / 9 )を溶出溶媒とするシリカゲルクロマトグラフィに付し、目的物である化合物１２を得た。収量 13 mg（収率：46.6%）1H NMR（300 MHz, CDCl3）δ7.82-7.88 (m, 3H), 7.71-7.78 (m, 2H), 7.53 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.20-7.30 (m, 2H), 6.68 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 3.05 (s, 6H).【０１２２】
（２）ヨウ素標識実験
トリスズブチル前駆体 (1 mg/mL)のエタノール溶液50 μLと1 N 塩酸 50 μL、Na[125I]I (1-5 μCi)をガラスバイアルにいれ、最後に過酸化水素水50 μL (3% W/V)を加えた。10分間室温で放置した後、飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液100 μLを加えることにより、反応を停止させた。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した後、酢酸エチルで抽出した(1 mL x 2)。硫酸ナトリウムを入れたパスツールピペットに通して脱水し、窒素で酢酸エチルを蒸発させた後、残渣をエタノールに溶解し、逆相HPLC（水：アセトニトリル＝40：60）で精製した。非放射性化合物を票品として、254 nmにおける吸光をHPLCで分析し、それと一致する目的物を分取し、アセトニトリルを留去した。放射能を測定し、１２５Ｉの比放射能 (2200 Ci/mmol)から、目的物の比放射能を計算した。【０１２３】
（３）Aβ凝集体を用いたカルコン誘導体のインビトロ結合実験
Aβ凝集体は、10 mM sodium phosphateと1 mM EDTAを含んだ緩衝液(pH 7.4)に0.5 mg/mLの濃度に溶解し、37 ℃で36-42時間インキュベートした。結合実験は12×75 mm borosilicate glass tubesを用いて行った。10%エタノール溶液 900 μL、Aβ(1-40)凝集体溶液50 μL (57 nM)、種々の濃度の[125I]化合物７、[125I]化合物１２の50 μLを混和し、室温で3時間放置した。Aβ凝集体と結合したカルコン誘導体と結合していないカルコン誘導体とはWhatman GF/B filtersを用いてBrandel M-24R cell harvesterによって分離した。濾過したフィルターに残存した物質の放射能はγカウンタで計測した。【０１２４】
（４）マウス体内放射能分布実験
放射性ヨウ素標識体（化合物７）は5-10%エタノールを含む生理食塩水を用いて希釈した。1群3-5匹の５週齢ddY系雄性マウス(25-30 g)に、それぞれの標識体100 μL (0.5-1 μCi)を静脈内投与2, 10, 30, 60分後に、断頭、採血した後、臓器を摘出し、重量と放射能を測定した。【０１２５】
〈実験結果〉
（１）カルコン誘導体の合成
図１２にカルコン誘導体の合成経路を示す。カルコン誘導体は、アセトフェノン体とアルデヒド体とのカリウム存在下での縮合反応により、カルコンの基本骨格を形成した。化合物８のニトロ基の還元は、塩化スズ（II）を還元剤として行った。生成したアミノ基のジメチル化は常法に従い行った。ブロモ化合物（化合物５、化合物１０）は、パラジウムを触媒とするビス（トリブチルスズ）との反応により、トリブチルスズ体に変換した。これらトリブチルスズ体は、ヨウ素との反応により化合物７及び化合物１２に変換した。なお、化合物７及び１２は、Ｒ１に該当する基がフェニル基となり、芳香族複素環基ではないので、一般式（Ｉ）で表される化合物には含まれない。【０１２６】
（２）ヨウ素標識実験
図１３に示すように、放射性ヨウ素標識は過酸化水素を酸化剤として用いて、スズ-ヨウ素交換反応により、目的とする放射性ヨウ素-125標識体を放射化学的収率50-80%で得た。標識反応後、逆相HPLCを用いて分離精製を行い、放射化学的収率98%以上で無担体の標識化合物を得た。【０１２７】
（３）Aβ凝集体を用いたインビトロ結合実験
図１４には、種々濃度の[125I]化合物７、[125I]化合物１２をAβ凝集体の存在下、Aβ凝集体の非存在下で反応を行い、セルハーベスターで濾過後、濾紙に残存した放射能を測定した結果を示す。Aβ凝集体が存在しない場合、濾紙に残存した放射能は低値を示したのに対して、Aβ凝集体の存在下で反応を行った場合、[125I]化合物７、[125I]化合物１２は顕著に高い値を示した。このことから、カルコン誘導体である、[125I]化合物７、[125I]化合物１２はいずれもAβ凝集体への高い結合性を示すことが明らかとなった。【０１２８】
（４）マウス体内放射能分布実験
表１５にカルコン誘導体を正常マウスに投与後の体内放射能分布の結果を示す。
【表１５】
2007136059.tif 000018
表１５に示すように、カルコン誘導体（[125I]化合物７）は投与後、脳への移行性が確認され、その後の速やかに洗い出されることが示された。【０１２９】
以上の参考例の結果は、化合物７及び化合物１２がアミロイドβのイメージングプローブとして使用できることを示唆するものである。化合物７及び化合物１２のカルボニル基に近い方のベンゼン環をピリジン環に置換した化合物は、一般式（Ｉ）で表される化合物に含まれる。小野らは、アミロイドβ蛋白と結合するスチルベン誘導体のベンゼン環をピリジン環に置換すると、脂溶性が低下し、アミロイドβ蛋白に対する結合性を維持しつつ、脳からのクリアランスが向上することを報告している（M.Ono et al., Nuclear Medicine and Biology 32 (2005) 329-335）。この小野らの報告から、上述した化合物７及び化合物１２のピリジン置換体は、化合物７及び化合物１２と同様にアミロイドβ蛋白結合性を持ち、かつこれらの化合物よりも脳からのクリアランスが早いと考えられる。【０１３０】
〔参考例２〕
〈実験方法〉
試薬・機器
Amyloid βProtein (Human, 1-42) [TFA form]はペプチド研究所より購入し、その他の試薬は特級試薬を用いた。1H-NMRは、Varian Gemini 300を用い、テトラメチルシランを内部標準物質として測定した。【０１３１】
（１）フッ素含有カルコン誘導体の合成
(E)-3-(4-(ジメチルアミノ)フェニル)-1-(4-ヒドロキシフェニル)プロパ-2-エン-1-オン(1)の合成
4-ヒドロキシアセトフェノン(1.36 g, 10 mmol) と4-ジメチルアミノベンズアルデヒド (1.0 g, 6.7 mmol) をエタノール15 mlに溶かした。10% KOH (30 mL)を加え、100℃で24時間反応した。酢酸エチルで抽出した後、溶媒を減圧留去した。残渣を酢酸エチル : n-ヘキサン = 1 : 2で洗浄、濾過、得られたろ液を減圧留去し、1.50 g (収率: 84% ) の化合物1を得た。1H-NMR (CD3OD) δ: 3.04 (s, 6H), 6.76 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 9Hz, 2H), 7.72 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.7 Hz, 2H), (DMSO-d6) δ: 2.99 (s, 6H), 6.74 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.62 (s, 2H), 7.68 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.03 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 10.30 (s, 1H).  EI-MS  : m/z 267 (M+)【０１３２】
(E)-1-(4-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル)-3-(4-(ジメチルアミノ)フェニル)プロパ-2-エン-1-オン(2)の合成
化合物1 (500 mg, 1.87 mmol) とエチレンクロロヒドリン (124.6 μl, 1.87 mmol) をN,N-ジメチルホルムアミド (DMF) (5 ml)に溶かし、K2CO3 (775.3 mg, 5.61 mmol) を加え、100℃で18時間反応した。精製水を加え、クロロホルムで抽出し、Na2SO4を加えて脱水させた後、溶媒を減圧留去した。残渣を酢酸エチル : n-ヘキサン = 1 : 1を展開溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、422 mg (収率: 73%) の化合物2を得た。1H-NMR (CDCl3) δ: 3.04 (s, 6H), 4.00-4.01 (m, 2H), 4.17 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 6.69 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 9.3 Hz, 2H). 【０１３３】
(E)-1-(4-(2-フルオロエトキシ)フェニル)-3-(4-(ジメチルアミノ)フェニル)プロパ-2-エン-1-オン(3)の合成 
化合物2 (100 mg, 0.32 mmol) をエチレングリコールジメチルエーテル(5 ml)に溶かし、アセトンバス中で冷却しながら攪拌させた。ジエチルアミノサルファトリフルオリド (DAST) (84.55 μl, 0.64 mmol) を冷却下、攪拌させながらゆっくりと加えた。炭酸カリウム水溶液をゆっくりと加えて反応を停止させ、クロロホルムで抽出し、Na2SO4を加えて脱水させた後、溶媒を減圧留去した。残渣を酢酸エチル : n-ヘキサン = 1 : 3を展開溶媒とする分取用TLCにより精製し、39 mg (収率: 39%) の化合物3を得た。  1H-NMR (CDCl3) δ: 3.09 (s, 6H), 4.30 (d, t, J1 = 27.6 Hz, J2 = 4.2 Hz, 2H), 4.79(d, t, J1 = 47.4 Hz, J2 = 4.2 Hz, 2H), 6.70 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 9.0 Hz, 2H).    EI-MS  : m/z 313 (M+)【０１３４】
(E)-1-(4-(2-(2-ヒドロキシエトキシ)エトキシ)フェニル)-3-(4-(ジメチルアミノ)フェニル)プロパ-2-エン-1-オン(4)の合成
化合物1 (500 mg, 1.87 mmol) とエチレングリコールモノ-2-クロロエチルエーテル (237 μl, 2.24 mmol) をDMF (5 ml)に溶かし、K2CO3 (775.3 mg, 5.61 mmol) を加え、100℃で18時間反応した。精製水を加え、クロロホルムで抽出し、Na2SO4を加えて脱水させた後、溶媒を減圧留去した。残渣を酢酸エチル : n-ヘキサン = 2 : 1を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、化合物4を得た。1H-NMR (CDCl3) δ: 3.05 (s, 6H), 3.69 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.91 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 4.23 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 6.70 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 9.0 Hz, 2H). 【０１３５】
(E)-1-(4-(2-(2-フルオロエトキシ)エトキシ)フェニル)-3-(4-(ジメチルアミノ)フェニル)プロパ-2-エン-1-オン(5)の合成
化合物4 (100 mg, 0.28 mmol) をエチレングリコールジメチルエーテル (4 ml)に溶かし、氷冷下攪拌した。DAST (74.6 μl, 0.56 mmol) を冷却下、攪拌させながらゆっくりと加え、10分後室温に戻した。炭酸カリウム水溶液をゆっくりと加えて反応を停止させ、クロロホルムで抽出し、Na2SO4を加えて脱水させた後、溶媒を減圧留去した。残渣を酢酸エチル : n-ヘキサン = 1 : 1を展開溶媒とする分取用TLCにより精製し、28 mg (収率: 28%) の化合物5を得た。1H-NMR (CDCl3) δ: 3.04 (s, 6H), 3.77-3.94 (m, 4H) 4.21-4.24 (m, 3H) 4.61 (d, t, J1 = 47.4 Hz, J2 = 4.2 Hz 1H), 6.69 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 15.3 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 9.0Hz, 2H), 7.78 (d, J = 15.6 Hz, 2H), 8.02 (d, J = 9.0 Hz, 2H).  EI-MS  : m/z 357 (M+) 【０１３６】
(E)-1-(4-(2-(2-(2-ヒドロキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)フェニル)-3-(4-(ジメチルアミノ)フェニル)プロパ-2-エン-1-オン(6)の合成
化合物1 (355 mg, 1.33 mmol) と2-[2-(2-クロロエトキシ)エトキシ]エタノール (232 μl, 1.60 mmol) をDMF (4 ml)に溶かし、K2CO3 (551.4 mg, 3.99 mmol) を加え、100℃で6時間反応した。精製水を加え、クロロホルムで抽出し、Na2SO4で脱水させた後、溶媒を減圧留去した。残渣を酢酸エチル : n-ヘキサン = 6 : 1を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、429 mg (収率: 82.6%) の化合物6を得た。1H-NMR (CDCl3) δ: 3.04 (s, 6H), 3.62 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.73-3.75 (m, 6H), 3.90 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 4.22 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 6.70 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 9.0 Hz, 2H). 【０１３７】
(E)-1-(4-(2-(2-(2-フルオロエトキシ)エトキシ)エトキシ)フェニル)-3-(4-(ジメチルアミノ)フェニル)プロパ-2-エン-1-オン(7)の合成
化合物6 (200 mg, 0.50 mmol) をエチレングリコールジメチルエーテル (4 ml)に溶かし、アセトンバス中で冷却下、攪拌させた。DAST (133 μl, 1.0 mmol) を冷却下、攪拌させながらゆっくりと加え、10分後、室温に戻した。炭酸カリウム水溶液をゆっくりと加えて反応を停止させ、クロロホルムで抽出し、Na2SO4を加えて脱水させた後、溶媒を減圧留去した。残渣を酢酸エチル : n-ヘキサン = 1 : 1を展開溶媒とする分取用TLCにより精製し、29 mg (収率: 14.4%) の化合物7を得た。1H-NMR (CDCl3) δ: 3.04 (s, 6H), 3.73-3.81 (m, 6H), 3.90 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 4.21 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 4.49 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 4.65 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 9.0 Hz, 2H).  EI-MS  : m/z 401 (M+)【０１３８】
1-(4-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル)エタノン(8)の合成
４−ヒドロキシアセトフェノン (1.36 g, 10 mmol) とエチレンクロロヒドリン (660 μl, 10 mmol) をDMF (5 ml)に溶かし、K2CO3 (4.14 g, 30 mmol) を加え、100℃で50時間反応した。12時間後にエチレンクロロヒドリン (333 μl, 5 mmol) をさらに加えた。精製水を加えクロロホルムで抽出し、Na2SO4を加えて脱水させた後、溶媒を減圧留去した。残渣を酢酸エチル : n-ヘキサン = 3 : 2を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、1.79 g (収率: 99.4%) の化合物8を得た。1H-NMR (CDCl3) δ: 2.75 (s, 3H), 4.20 (s, 2H), 4.35 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.13 (d, J = 9 Hz, 2H). 【０１３９】
1-(4-(2-フルオロエトキシ)フェニル)エタノン(9)の合成
化合物 8 (1.62 g, 8.9 mmol) をエチレングリコールジメチルエーテル(4 ml)に溶かし、アセトンバス中で冷却しながら攪拌させた。DAST (2.3 ml, 17.8 mmol) を冷却下、攪拌させながらゆっくりと加えた。炭酸カリウム水溶液をゆっくりと加えて反応を停止させ、クロロホルムで抽出し、Na2SO4を加えて脱水させた後、溶媒を減圧留去した。残渣を酢酸エチル : n-ヘキサン = 1 : 1を展開溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、1.02 g (収率: 63.3%) の化合物9を得た。1H-NMR (CDCl3) δ: 4.24 (d, t, J1 = 28.2 Hz, J2 = 4.2 Hz, 2H), 4.75 (d, t, J1 = 47.1 Hz, J2 = 3.9 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.89 (d, J = 9.3 Hz, 2H). 【０１４０】
(E)-1-(4-(2-フルオロエトキシ)フェニル)-3-(4-ニトロフェニル)プロパ-2-エン-1-オン (10)の合成
化合物9 (860 mg, 4.8 mmol) と4-ニトロベンズアルデヒド (720 mg, 4.8 mmol) をエタノール(7 ml)に溶かした。少量の10% KOHを、攪拌しながら徐々に加え、室温で1時間攪拌させた。析出した結晶を吸引濾過により回収し、856 mg (収率: 56.6%) の化合物10を得た。1H-NMR (CDCl3) δ: 4.32 (d, t, J1 = 27.6 Hz, J2 = 4.2 Hz, 2H), 4.81 (d, t, J1 = 47.4 Hz, J2 = 4.2 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 8.7 Hz,2H), 7.65 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 8.28 (d, J = 8.7 Hz, 2H). 【０１４１】
(E)-1-(4-(2-フルオロエトキシ)フェニル)-3-(4-アミノフェニル)プロパ-2-エン-1-オン (11)の合成
化合物10 (856 mg, 2.7mmol) とSnCl2 (2.55 g, 13.5 mmol) をエタノール(10 ml)に溶かし、100℃で2.5時間攪拌させた。1N NaOHを加えて酢酸エチルで抽出し、Na2SO4を加えて脱水させた後、溶媒を減圧留去した。残渣をクロロホルムを溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、333 mg (収率: 43.0%) の化合物11を得た。1H-NMR (CDCl3) δ: 4.02 (s, broad, 2H), 4.30 (d, t, J1 = 27.6 Hz, J2 = 4.2 Hz, 2H), 4.79 (d, t, J1 = 47.4 Hz, J2 = 4.2 Hz, 2H), 6.68 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.00. (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 6.9 Hz, 2H).  EI-MS  : m/z 285 (M+)【０１４２】
(E)-1-(4-(2-フルオロエトキシ)フェニル)-3-(4-(メチルアミノ)フェニル)プロパ-2-エン-1-オン(12)の合成
化合物11 (290 mg, 1.02 mmol) を DMSO (6 ml)に溶かした。K2CO3 (691 mg, 5.08 mmol) を加えて攪拌し、CH3I (0.18 ml, 3.05 mmol) をゆっくりと滴下した。室温で3時間攪拌し、精製水を加えて酢酸エチルで抽出した。Na2SO4を加えて脱水させた後、溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸エチル : n-ヘキサン = 1 : 2を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、90 mg (収率: 29.5%) の化合物12を得た。1H-NMR (CDCl3) δ: 2.89 (s, 3H), 4.23 (d, t, J1 = 27.9 Hz, J2 = 4.2 Hz, 2H), 4.79 (d, t, J1 = 47.4 Hz, J2 = 4.2 Hz, 2H), 6.59 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 9.3 Hz, 2H). EI-MS  : m/z 299 (M+)【０１４３】
1-(4-(2-(2-ヒドロキシエトキシ)エトキシ)フェニル)エタノン(13)の合成
4-ヒドロキシアセトフェノン (1.36 g, 10 mmol) とエチレングリコールモノ-２-クロロエチルエーテル (1.06 ml, 10 mmol) をDMF (5 ml)に溶かし、K2CO3 (4.14 g, 30 mmol) を加え、100℃で18時間反応した。精製水を加えクロロホルムで抽出し、Na2SO4を加えて脱水させた後、溶媒を減圧留去し、化合物13を得た。1H-NMR (CDCl3) δ: 2.56 (s, 3H), 3.68 (t, J = 4.8Hz 2H), 3.75 - 3.79 (m, 2H) 3.90 (t, J = 5.1Hz, 2H), 4.21 (t, J = 4.8Hz, 2H), 6.96 (d, J = 8.7Hz, 2H), 7.94 (d, J = 8.7Hz). 【０１４４】
1-(4-(2-(2-フルオロエトキシ)エトキシ)フェニル)エタノン(14)の合成
上で得た化合物13全量をエチレングリコールジメチルエーテル (2 ml)に溶かし、氷冷しながら攪拌させた。DAST (1 ml, 7.5 mmol) を冷却下、攪拌させながらゆっくりと加えた。DASTをさらに (1 ml, 7.5 mmol) 加え、18時間後、炭酸カリウム水溶液をゆっくりと加えて反応を停止させ、クロロホルムで抽出し、Na2SO4を加えて脱水させた後、溶媒を減圧留去した。残渣を酢酸エチル : n-ヘキサン = 1 : 1を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、568 mg (収率: 25%) の化合物14を得た。1H-NMR (CDCl3) δ: 2.56 (s, 3H), 3.78 (t, J = 3.3Hz, 1H), 3.86 - 3.94 (m, 3H), 4.22 (t, J = 5.1Hz, 2H), 4.51 (t, J = 3.0 Hz, 1H), 4.67 (t, J = 3.0.Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.7Hz, 2H), 7.93 (d, J = 8.7Hz, 2H).  EI-MS: m/z 226 (M+)【０１４５】
(E)-1-(4-(2-(2-フルオロエトキシ)エトキシ)フェニル)-3-(4-ニトロフェニル)プロパ-2-エン-1-オン(15)の合成
化合物14 (568 mg, 2.5 mmol) と4-ニトロベンズアルデヒド (380 mg, 2.5 mmol) をエタノール(5 ml)に溶かした。少量の10% KOHを、攪拌しながら徐々に加え、室温で1時間攪拌させた。析出した結晶を吸引濾過により回収し、128 mg (収率: 14.2%) の化合物15を得た。1H-NMR (CDCl3) δ: 3.79 (t, J = 4.2Hz, 1H), 3.88-4.27 (m, 3H), 4.8 (t, J = 4.8Hz, 2H), 4.53 (t, J = 4.2Hz, 1H), 4.69 (t, J = 4.2Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.7Hz, 2H), 7.66 (d, J = 15.6Hz, 1H), 7.79 (d, J = 9.0Hz, 2H), 7.81 (d, J = 15.6Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.7Hz, 2H), 8.28 (d, J = 9.0Hz, 2H). 【０１４６】
(E)-1-(4-(2-(2-フルオロエトキシ)エトキシ)フェニル)-3-(4-アミノフェニル)プロパ-2-エン-1-オン (16)の合成
化合物15 (128 mg, 0.36mmol) とSnCl2 (0.3 g, 1.78 mmol) をエタノール(5 ml)に溶かし、100℃で30分攪拌させた。1N NaOHを加えて酢酸エチルで抽出し、Na2SO4を加えて脱水させた後、溶媒を減圧留去した。残渣をクロロホルムを溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、85 mg (収率: 72.4%) の化合物16を得た。1H-NMR (CDCl3) δ: 3.77-3.94 (m, 4H), 4.00 (s, broad, 2H), 4.23 (t, J = 4.5Hz, 2H), 4.53 (t, J = 4.2Hz, 1H), 4.69 (t, J = 4.2Hz, 1H), 6.68 (d, J = 8.4Hz, 2H), 6.99 (d, J = 8.7Hz, 2H), 7.74 (d, J = 15.6Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.36 (d, J = 15.3Hz, 1H), 8.01 (d, J = 9.0Hz, 2H).  EI-MS  : m/z 329 (M+)【０１４７】
(E)-1-(4-(2-(2-フルオロエトキシ)エトキシ)フェニル)-3-(4-(メチルアミノ)フェニル)プロパ-2-エン-1-オン(17)の合成 
化合物16 (73 mg, 0.22 mmol) を DMSO (4 ml)に溶かした。K2CO3 (152.0 mg, 1.1 mmol) を加えて攪拌し、CH3I (0.04 ml, 0.66 mmol) をゆっくりと滴下した。室温で3.5時間攪拌し、精製水を加えて酢酸エチルで抽出した。Na2SO4を加えて脱水させた後、溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸エチル : n-ヘキサン = 1 : 1を展開溶媒とする分取用TLCにより精製し、22 mg (収率: 29.1%) の化合物17を得た。  1H-NMR (CDCl3) δ: 2.90 (s, 3H), 3.78-3.95 (m, 4H), 3.99 (s, broad, 1H), 4.23 (t, J = 4.5Hz, 2H ), 4.53 (t, J = 4.5Hz, 2H), 4.53 (t, J = 4.2Hz, 1H), 4.69 (t, J = 4.2Hz, 1H), 6.60 (d, J = 8.7Hz, 2H), 6.99 (d, J = 8.7Hz, 2H), 7.35 (d, J = 15.3Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.7Hz, 2H), 7.77 (d, J = 15.3Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.7Hz, 2H). EI-MS  : m/z 343 (M+)【０１４８】
1-(4-(2-(2-(2-ヒドロキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)フェニル)エタノン(18)の合成
4-ヒドロキシアセトフェノン (1.36 g, 10 mmol) と2-[2-(2-クロロエトキシ)エトキシ]エタノール(1.45 ml, 10 mmol) をDMF (3 ml)に溶かし、K2CO3 (4.14 g, 30 mmol) を加え、100℃で18時間攪拌した。12時間後に2-[2-(2-クロロエトキシ)エトキシ]エタノール (500 μl, 3.45 mmol) をさらに加えた。精製水を加えクロロホルムで抽出し、Na2SO4を加えて脱水させた後、溶媒を減圧留去し、化合物18を得た。【０１４９】
1-(4-(2-(2-(2-フルオロエトキシ)エトキシ)エトキシ)フェニル)エタノン(19)の合成
上で得た化合物18全量をエチレングリコールジメチルエーテル (4 ml)に溶かし、氷冷しながら攪拌させた。DAST (1 ml, 7.5 mmol) を冷却下、攪拌させながらゆっくりと加えた。DASTをさらに (1.5 ml, 11.3 mmol) 加え、12時間後、炭酸カリウム水溶液をゆっくりと加えて反応を停止させ、クロロホルムで抽出し、Na2SO4を加えて脱水させた後、溶媒を減圧留去した。残渣を酢酸エチル : n-ヘキサン = 1 : 1を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、543 mg (収率: 20%) の化合物19を得た。1H-NMR (CDCl3) δ: 2.56 (s, 3H), 3.69-3.81 (m, 6H), 3.90 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 4.21 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 4.49 (t, J = 4.2 Hz, 1H), 4.65 (t, J = 4.2 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 7.92 (d, J = 9.0 Hz, 2H). EI-MS: m/z 270 (M+)【０１５０】
(E)-1-(4-(2-(2-(2-フルオロエトキシ)エトキシ)エトキシ)フェニル)-3-(4-ニトロフェニル)プロパ-2-エン-1-オン(20)の合成
化合物19 (543 mg, 2.0 mmol) と4-ニトロベンズアルデヒド (302 mg, 2.0 mmol) をエタノール (5 ml)に溶かした。少量の10% KOHを、攪拌しながら5滴加え、室温で1時間攪拌させた。析出した結晶を吸引濾過により回収し、649 mg (収率: 80.0%) の化合物20を得た。1H-NMR (CDCl3) δ: 3.71-3.82 (m, 6H), 3.92 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 4.24 (t, J = 4.8Hz, 2H), 4.50 (t, J = 4.2 Hz, 1H), 4.66 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.81 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 8.28 (d, J = 8.7 Hz, 2H). 【０１５１】
(E)-1-(4-(2-(2-(2-フルオロエトキシ)エトキシ)エトキシ)フェニル)-3-(4-アミノフェニル)プロパ-2-エン-1-オン(21)の合成
化合物20 (649 mg, 1.60mmol) とSnCl2 (0.94 g, 8 mmol) をエタノール(5 ml)に溶かし、100℃で30分攪拌させた。1 N NaOHを加えて酢酸エチルで抽出し、Na2SO4を加えて脱水させた後、溶媒を減圧留去した。残渣を酢酸エチル : n-ヘキサン = 2 : 1を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、206 mg (収率: 34.5%) の化合物21を得た。1H-NMR (CDCl3) δ: 3.70-3.83 (m, 6H), 3.89 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 4.12 (s, broad, 2H), 4.21 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 4.49 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 4.65 (t, J = 3.9 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 9.0 Hz, 2H).  EI-MS: m/z 373 (M+)【０１５２】
(E)-1-(4-(2-(2-(2-フルオロエトキシ)エトキシ)エトキシ)フェニル)-3-(4-(メチルアミノ)フェニル)プロパ-2-エン-1-オン(22)の合成
化合物21 (206 mg, 0.55 mmol) を DMSO (6 ml)に溶かした。K2CO3 (380 mg, 2.75 mmol) を加えて攪拌し、CH3I (0.10 ml, 1.65 mmol) をゆっくりと滴下した。室温で2時間攪拌し、精製水を加えて酢酸エチルで抽出した。Na2SO4を加えて脱水させた後、溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸エチル : n-ヘキサン = 2 : 3を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、53 mg (収率: 24.9%) の化合物22を得た。1H-NMR (CDCl3) δ: 2.89 (s, 3H), 3.69-3.83 (m, 6H), 3.90 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 4.12 (s, broad, 1H), 4.22 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 4.49 (t, J = 4.2 Hz, 1H), 4.65 (t, J = 4.1 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.7 Hz, 2H).  EI-MS  : m/z 387 (M+)【０１５３】
(E)-3-(4-(ジメチルアミノ)フェニル)-1-(4-フルオロフェニル)プロパ-2-エン-1-オン(23)の合成
4-フルオロアセトフェノン (283 mg, 2.1 mmol) と4-ジメチルアミノベンズアルデヒド (278 mg, 1.9 mmol) をエタノール(10 ml)に溶かした。10% KOH (5 mL)を攪拌しながら徐々に加え、室温で11時間攪拌した。析出した結晶を50%エタノール水溶液で洗浄し、209 mg (収率: 41.6% ) の化合物23を得た。1H-NMR (CDCl3) δ: 3.02 (s, 6H), 6.68 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.7 Hz, 2H).【０１５４】
(E)-1-(4-フルオロフェニル)-3-(4-ニトロフェニル)プロパ-2-エン-1-オン(24)の合成
4-フルオロアセトフェノン (305 mg, 2.2 mmol) と4-ニトロベンズアルデヒド (301 mg, 2.0 mmol) をエタノール(5 ml)に溶かした。10% KOH (5 mL)を攪拌しながら徐々に加え、室温で13間攪拌した。析出した結晶を50%エタノール水溶液で洗浄し、490 mg (収率: 90.7% ) の化合物24を得た。【０１５５】
(E)-3-(4-アミノフェニル)-1-(4-フルオロフェニル)プロパ-2-エン-1-オン(25)の合成
化合物24 (420 mg, 1.55 mmol) とSnCl2 (863 mg) をエタノール5 mlに溶かし、1時間加熱還流した。1 N NaOHを加えて酢酸エチルで抽出し、Na2SO4を加えて脱水させた後、溶媒を減圧留去した。残渣を酢酸エチル : n-ヘキサン = 1 : 2を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、150 mg (収率: 40.0%) の化合物25を得た。1H-NMR (CDCl3) δ: 4.07 (s, 2H), 6.67 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 9.0 Hz, 2H).【０１５６】
(E)-1-(4-フルオロフェニル)-3-(4-(メチルアミノ)フェニル)プロパ-2-エン-1-オン(26)の合成
化合物25 (70 mg) を DMSO (2 ml)に溶かした。K2CO3 (120 mg) を加えて攪拌し、CH3I (140 mg) をゆっくりと滴下した。室温で3時間攪拌し、精製水を加えて酢酸エチルで抽出した。Na2SO4を加えて脱水させた後、溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸エチル : n-ヘキサン = 1 : 1を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、14 mg (収率: 19%) の化合物26を得た。1H-NMR (CDCl3) δ: 2.90 (s, 3H), 4.20 (s, 1H), 6.59 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.7 Hz, 2H).【０１５７】
（２）フッ素含有カルコン誘導体のHPLCを用いた分析
合成したフッ素含有カルコン誘導体を逆相HPLCにより分析を行った（カラム：ナカライテスク社製コスモシール5C18-AR-II (4.6 x 150 mm)、流速1.0 mL/min、移動相：水とアセトニトリル（１／１）の混合液、検出は254 nmにおけるUV吸収）。【０１５８】
（３）フッ素含有カルコン誘導体のC-11標識
化合物26あるいは22の0.5 mgをメチルエチルケトン(500 μL)に溶解し、[11C]メチルトリフレートと３分間反応を行った。その後逆相HPLCを用いて分離精製を行い、目的とする化合物[11C]23および[11C]7を得た。それぞれ放射化学的収率は、35、28％であり、放射化学的純度はいずれも95％以上であることを確認した。【０１５９】
（４）Aβ(1-42)凝集体を用いたインビトロ結合阻害実験
Aβ(1-42)凝集体は、10 mM sodium phosphateと1 mM EDTAを含んだ緩衝液(pH 7.4)に0.5 mg/mLの濃度に溶解し、37 ℃で36-42時間インキュベートすることにより調製した。結合阻害実験は12×75 mm borosilicate glass tubesを用いて行った。10%エタノール溶液 850 μL、[125I] 4-ジメチルアミノ-4’-ヨードカルコン50 μL (10%エタノール水溶液)、Aβ(1-42)凝集体溶液50 μL (29 nM)、種々の濃度に調製したフッ素含有カルコン誘導体の１０％エタノール水溶液50 μLを混和し、室温で3時間放置した。また、非特異的結合は非放射性化合物4-ジメチルアミノ-4’-ヨードカルコン(400 nM)を用いて算出した。Aβ凝集体と結合したカルコン誘導体と結合していないカルコン誘導体とはWhatman GF/B filtersを用いてBrandel M-24R cell harvesterによって分離した。濾過したフィルターに残存した物質の放射能はγカウンタで測定した。５０％阻害濃度はGraphPad Prism (GraphPad Software)を用いて算出し、阻害定数(Ki値)は、Cheng-Prusoffの式、Ki = IC50/(1 + [L]/Kd)より算出した。この式において、[L]は、実験に用いた[125I]4-ジメチルアミノ-4’-ヨードカルコンの濃度、Kdは、[125I] 4-ジメチルアミノ-4’-ヨードカルコンのAβ(1-42)凝集体に対する解離定数を使用した。【０１６０】
（５）正常マウスにおける体内放射能分布実験
[11C]23および[11C]7標識体は、10%エタノールを含む生理食塩水を用いて希釈した。１群５匹の５週齢ddY系雄性マウスに、それぞれの標識体100 μLを静脈内投与２、１０、３０、６０分後に断頭、採血した後、重量と放射能を測定した。【０１６１】
＜実験結果＞
図１５、１６、１７に示すように、フッ素含有カルコン誘導体の合成はアルドール反応を用いて行った。化合物２６および２２は[11C]メチルトリフレートとの反応により、[11C]23および[11C]7へ変換した（図１８）。合成したフッ素含有カルコン誘導体を逆相HPLCを用いて分析した結果を表１６に示す。カルコン骨格へのフルオロエトキシ基の導入により、溶出時間が早くなったことから、化合物の脂溶性が減少することが示された。また、エチレンオキシ基の数の増加に伴い、脂溶性が減少することが示された。【０１６２】
フッ素含有カルコン誘導体のアミロイドへの結合性を検討するため、Ab42凝集体を用いたインビトロ阻害実験を行った（表１７）。この結果より、いずれのカルコン誘導体も[125I]DACのAβへの結合を阻害したことから、Aβへの結合性を有することが示唆された。フェニルB環に導入したエチレンオキシ基の数によるAβへの結合性に、顕著な差は認められなかった。しかし、フェニルA環に導入した置換基の種類により結合性に差が認められ、エチレンオキシ基の数に関わらず、NH2＜NH(CH3)＜N(CH3)2 の順で向上した。【０１６３】
フッ素含有カルコン誘導体の脳移行性とクリアランスを評価するため、正常マウスにおける体内放射能分布実験を行った（表１８）。その結果、 [11C]23、[11C]7は投与早期の脳への高い移行性 （投与2分後に3.68、4.31%ID/g） と速やかな放射能消失 (投与60分後に1.04、0.35%ID/g) を示した。 投与30分後に脳に残存した放射能の投与2分後に対する割合は、[11C]23が28.3%、[11C]7が14.8%、投与60分後に脳に残存した放射能の投与2分後に対する割合は、[11C]23が28.3%、[11C]7が8.1%であったことから、3個のエチレンオキシ基を導入した[11C]7は、[11C]23と比べて、正常マウス脳における良好な放射脳挙動を示すことが明らかとなった。
【表１６】
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【表１７】
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【表１８】
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本明細書は、本願の優先権の基礎である日本国特許出願（特願2006-144024号及び特願2007-081637号）の明細書および／または図面に記載されている内容を包含する。また、本発明で引用した全ての刊行物、特許および特許出願をそのまま参考として本明細書にとり入れるものとする。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１１】
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【国際調査報告】
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