【手続補正書】
【提出日】平成20年7月10日(2008.7.10)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】    【請求項１】異常Ｗｎｔシグナル伝達により特徴付けられる腫瘍の治療における使用のための医薬であって、該腫瘍において標的タンパク質の発現を誘導するレチノイドの有効量を含み、該腫瘍細胞における標的タンパク質の発現が、未処理腫瘍細胞と比較して、レチノイドの存在下で上昇し；かつ、該腫瘍細胞における標的タンパク質の発現が、以下の細胞と比較して、上昇する医薬：（ａ）Ｗｎｔ−１の発現を欠き、レチノイドで処理された細胞、（ｂ）Ｗｎｔ−１を発現しているが、レチノイドで処理されていない細胞、もしくは、（ｃ）（ａ）に記載の細胞及び（ｂ）に記載の細胞。    【請求項２】異常Ｗｎｔシグナル伝達により特徴付けられる腫瘍の治療における使用のための医薬であって、レチノイド及び抗腫瘍剤の有効量を含み、前記抗腫瘍剤がレチノイド処理により上昇するタンパク質の発現を標的とし；該腫瘍細胞における標的タンパク質の発現が、未処理腫瘍細胞と比較して、レチノイドの存在下で上昇し；かつ、該腫瘍細胞における標的タンパク質の発現が、以下の細胞と比較して、上昇する医薬：（ａ）Ｗｎｔ−１の発現を欠き、レチノイドで処理された細胞、（ｂ）Ｗｎｔ−１を発現しているが、レチノイドで処理されていない細胞、もしくは、（ｃ）（ａ）に記載の細胞及び（ｂ）に記載の細胞。    【請求項３】さらにＷｎｔ−１を含む、請求項１又は２の医薬。    【請求項４】前記標的タンパク質が細胞表面タンパク質である、請求項１ないし３の何れか一項の医薬。    【請求項５】前記標的タンパク質が、対応する正常細胞と比較して、腫瘍細胞で過剰発現している、請求項１ないし４の何れか一項の医薬。    【請求項６】前記標的タンパク質が、４−１ＢＢリガンド、エフリンｂ１、ＩＳＬＲ、オートタキシン、Ｍ−ｒａｓ、もしくはＺＯ−１を含む、請求項１ないし５の何れか一項の医薬。    【請求項７】前記レチノイドがレチノイン酸を含む、請求項１ないし６の何れか一項の医薬。    【請求項８】前記腫瘍がヒト癌である、請求項１ないし７の何れか一項の医薬。    【請求項９】前記ヒト癌が、卵巣癌、子宮体癌、ウィルムス腎臓腫瘍、結腸癌、乳癌、前立腺癌、胃癌、肺癌、肝細胞癌、又はメラノーマを含む、請求項８の医薬。    【請求項１０】前記レチノイドが、前記抗腫瘍剤の投与前、前記抗腫瘍剤と同時、あるいは、前記抗腫瘍剤の投与後に投与される、請求項１ないし９の何れか一項の医薬。    【請求項１１】前記抗腫瘍剤が、抗体、アンチセンス分子、リボザイム、もしくはトリプルヘリックス分子である、請求項１ないし１０の何れか一項の医薬。    【請求項１２】前記抗腫瘍剤が、抗体、もしくはその抗体断片である、請求項１１の医薬。    【請求項１３】前記抗体が、Ｆａｂ、Ｆａｂ'、Ｆ（ａｂ'）２、Ｆｖ断片、ダイアボディー、一本鎖抗体分子、もしくは、抗体断片から形成される多特異性抗体、である、請求項１２の医薬。    【請求項１４】前記抗体がキメラ抗体である、請求項１１の医薬。    【請求項１５】前記抗体がヒト抗体もしくはヒト化抗体である、請求項１１の医薬。    【請求項１６】前記抗体又は抗体断片が、細胞傷害性剤とコンジュゲートしている、請求項１１ないし１５の何れか一項の医薬。    【請求項１７】��記細胞傷害性剤が毒素である、請求項１６の医薬。    【請求項１８】前記毒素がメイタンシノイドである、請求項１７の医薬。    【請求項１９】前記抗体又は抗体断片が、ＣＨＯ細胞又は微生物で産生される、請求項１１ないし１８の何れか一項の医薬。    【請求項２０】化学療法剤をさらに含む、請求項１ないし１９の何れか一項の医薬。    【請求項２１】腫瘍治療の遺伝子標的を同定する方法であって、（ａ）Ｗｎｔプロトオンコジーンを発現している単離細胞をレチノイドと接触させ；（ｂ）前記細胞の遺伝子発現プロファイルを決定し；（ｃ）以下の細胞における発現と比較して、前記レチノイド処理により、発現が上昇する遺伝子を、腫瘍治療の標的として同定することを含む方法：（ｉ）Ｗｎｔ−１の発現を欠き、レチノイドで処理された細胞、（ｉｉ）Ｗｎｔ−１を発現しているが、レチノイドで処理されていない細胞、もしくは、（ｉｉｉ）（ｉ）に記載の細胞及び（ｉｉ）に記載の細胞。    【請求項２２】前記単離細胞が、前記Ｗｎｔプロトオンコジーンを条件的に発現するように操作されている、請求項２１の方法。    【請求項２３】前記ＷｎｔプロトオンコジーンがＷｎｔ−１である、請求項２１又は２２の方法。    【請求項２４】前記Ｗｎｔ−１の発現を誘導し、Ｗｎｔ−１シグナル伝達及びレチノイド処理によって相乗的に発現が上昇する遺伝子を、腫瘍治療の標的として同定することをさらに含む、請求項２１ないし２３の何れか一項の方法。    【請求項２５】前記単離細胞が腫瘍細胞である、請求項２１ないし２４の何れか一項の方法。    【請求項２６】前記腫瘍細胞が、凍結腫瘍試料、もしくは、パラフィン包理、ホルマリン固定腫瘍試料由来である、請求項２４の方法。    【請求項２７】遺伝子発現プロファイルが、逆転写酵素ＰＣＲ（ＲＴ−ＰＣＲ）解析、インサイツハイブリダイゼーション、もしくはノーザンブロッティングにより決定される、請求項２１の方法。    【請求項２８】Ｗｎｔ経路タンパク質の異常発現により特徴付けられる腫瘍を診断する方法であって、（ａ）患者から得られた単離生物学的試料をレチノイドと接触させ；（ｂ）未処理の腫瘍試料と比較して、レチノイド処理された単離生物学的試料中の標的タンパク質の発現の上昇を検出することを含み、以下の細胞と比較して、該単離生物学的試料中における該標的タンパク質の発現が上昇している方法：（ｉ）Ｗｎｔ−１の発現を欠き、レチノイドで処理された細胞、（ｉｉ）Ｗｎｔ−１を発現しているが、レチノイドで処理されていない細胞、もしくは、（ｉｉｉ）（ｉ）に記載の細胞及び（ｉｉ）に記載の細胞。    【請求項２９】腫瘍細胞が、Ｗｎｔ、ＡＰＣ、β−カテニン、グリコーゲンシンターゼ３β、ＴＣＦ／ＬＥＦ、ＷＩＳＰ及びそれらの組み合わせからなる群から選択されるＷｎｔ−１経路タンパク質の発現により特徴付けられるかどうかを決定することをさらに含む、請求項２８の方法。    【請求項３０】前記タンパク質が細胞表面タンパク質である、請求項２８又は２９の方法。    【請求項３１】前記タンパク質が、４−１ＢＢリガンド、エフリンｂ１、ＩＳＬＲ、オートタキシン、Ｍ−ｒａｓ及びＺＯ−１からなる群から選択される、請求項２８ないし３０の何れか一項の方法。    【請���項３２】前記腫瘍試料中の発現の上昇を検出することが、抗体もしくは抗体断片を用いてタンパク質の発現を検出することを含む、請求項２８ないし３１の何れか一項の方法。    【請求項３３】前記抗体断片が、Ｆａｂ、Ｆａｂ'、Ｆ（ａｂ'）２、及び、Ｆｖ断片、ダイアボディー、一本鎖抗体分子、及び抗体断片からなる群から選択される、請求項３２の方法。    【請求項３４】前記抗体もしくは抗体断片が、検出可能に標識されている、請求項３２又は３３の方法。    【請求項３５】前記検出可能な標識が、放射性核種、蛍光団、酵素、及びタンパク質からなる群から選択される、請求項３４の方法。    【請求項３６】前記腫瘍試料中の標的タンパク質の発現の上昇を検出することが、該標的タンパク質をコードする核酸の発現を検出することを含む、請求項２８ないし３３の何れか一項の方法。    【請求項３７】標的タンパク質をコードする核酸の発現が、プローブもしくはプライマーを用いて検出される、請求項３６の方法。    【請求項３８】前記腫瘍がヒト癌である、請求項２１ないし３７の何れか一項の方法。    【請求項３９】前記ヒト癌が、卵巣癌、子宮体癌、ウィルムス腎臓腫瘍、結腸癌、乳癌、前立腺癌、胃癌、肺癌、肝細胞癌、及びメラノーマからなる群から選択される、請求項３８の方法。    【請求項４０】哺乳動物対象における異常Ｗｎｔシグナル伝達により特徴付けられる腫瘍を診断するためのキットであって、レチノイドと、腫瘍抗原を検出することのできる薬剤とを含み、前記腫瘍抗原の発現が、未処理腫瘍細胞と比較して、レチノイドにより上昇し；かつ、該腫瘍細胞における標的タンパク質の発現が、以下の細胞と比較して、上昇しているキット：（ａ）Ｗｎｔ−１の発現を欠き、レチノイドで処理された細胞、（ｂ）Ｗｎｔ−１を発現しているが、レチノイドで処理されていない細胞、もしくは、（ｃ）（ａ）に記載の細胞及び（ｂ）に記載の細胞。    【請求項４１】前記哺乳動物対象から得られた生物学的試料を前記レチノイン酸と接触させ、前記タンパク質を検出するための指示書をさらに含む、請求項４０のキット。    【請求項４２】前記腫瘍抗原が、４−１ＢＢリガンド、エフリンｂ１、ＩＳＬＲ、オートタキシン、Ｍ−ｒａｓ、もしくはＺＯ−１を含んでなる、請求項４０又は４１のキット。    【請求項４３】検出薬剤が、抗体、抗体断片、アンチセンス分子、リボザイム、もしくはトリプルヘリックス分子である、請求項４０ないし４２の何れか一項のキット。【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１４５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１４５】  クローンＤＮＡ１４８３８９-２８２７-１は、ヌクレオチド位置１８６-１８８に見かけの翻訳開始部位、そしてヌクレオチド位置２１６０-２１６２に見かけの停止コドンを有する単一のオープンリーディングフレームを含む（図６、配列番号：４）。予測されるポリペプチド前駆体は６５８アミノ酸長である（図７、配列番号：５）。図７に示す完全長ＰＲＯ１９５７８配列は、約７２５８３ダルトンの推定分子量及び約９．３６のｐＩを有する。図７（配列番号：５）に示す完全長ＰＲＯ１９５７８配列の分析によって、重要なポリペプチドドメインに関する位置が上記のようにおおよそである、図７に示す種々の重要なポリペプチドドメインの存在が明らかになる。注目すべきことは、ヒトとそれに相当するマウス配列の間で保存されている９の潜在的な膜貫通ドメイン及び１４のシステイン残基の存在である。マウスStra6が３の潜在的Ｎ-結合グリコシル化部位を有する一方で、ヒトＰＲＯ１９５７８（天然ヒトStra6）ポリペプチドは１を有している。クローンＤＮＡ１４８３８９-２８２７-１は、２０００年２月２３日にＡＴＣＣへ寄託され、ＡＴＣＣ寄託番号ＰＴＡ-１４０５が付与されている。【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２３９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２３９】材料の寄託  次の材料をアメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション,１０８０１  ユニバーシティー ブルバード, マナサッス, バージニア, ２０１１０-２２０９ アメリカ合衆国（ＡＴＣＣ）に寄託した：材料               ATCC寄託番号        寄託日DNA148380-2827    PTA-1181              2000年1月11日DNA148389-2827-1   PTA-1405              2000年2月23日