【手続補正書】
【提出日】平成19年4月18日(2007.4.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【書類名】  明細書
【発明の名称】  ピペラジン誘導体の製造法
【特許請求の範囲】
【請求項1】  一般式（Ｉ）
【化１】
2001302648.tif 000001
［式中、Xはハロゲン、低級アルキルスルホニルオキシまたは置換もしくは非置換のアリールスルホニルオキシを表し、naは１〜８の整数を表し、Raは、式（ａ）
【化２】
2001302648.tif 000002
（式中、R1は水素原子または低級アルキルを表し、R2およびR3は同一または異なって低級アルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表す）で表される基、または、式（ｂ）
【化３】
2001302648.tif 000003
（式中、R4は低級アルキルを表す） で表される基を表す］で表される化合物と一般式（ＩＩ）
【化４】
2001302648.tif 000004
（式中、Yはアミノ基の保護基を表し、nbは１または２を表す）で表される化合物を縮合させることを特徴とする一般式（ＩＩＩ）
【化５】
2001302648.tif 000005
（式中、Ra、na、nbおよびYはそれぞれ前記と同義である）で表されるピペラジン誘導体の製造法［ただし、Raが式（ａ）で表される基であり、R1が水素原子であり、R2およびR3がともにメチルであり、nbが１であり、かつYがエトキシカルボニルの場合、naは５でない］。
【請求項２】 Raが式（ａ）で表される基である請求項１記載の製造法。
【請求項３】 一般式（ＩＩＩａ）
【化６】
2001302648.tif 000006
（式中、R1、R2、R3、na、nbおよびYはそれぞれ前記と同義である）で表される化合物におけるアミノ基の保護基を脱保護することを特徴とする一般式（ＩＶ）
【化７】
2001302648.tif 000007
（式中、R1、R2、R3、naおよびnbはそれぞれ前記と同義である）で表されるピペラジニルカルビノール誘導体の製造法。
【請求項４】 一般式（ＩＩＩｂ）
【化８】
2001302648.tif 000008
（式中、R4、Y、naおよびnbはそれぞれ前記と同義である）で表される化合物を有機金属試薬と反応させ、一般式（ＩＩＩｃ）
【化９】
2001302648.tif 000009
（式中、R2bおよびR3bは、同一で低級アルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表し、Y、naおよびnbはそれぞれ前記と同義である）で表される化合物を製造し、さらにこの化合物におけるアミノ基の保護基を脱保護することを特徴とする一般式（ＩＶａ）
【化１０】
2001302648.tif 000010
（式中、R2b、R3b、naおよびnbはそれぞれ前記と同義である）で表されるピペラジニルカルビノール誘導体の製造法。
【請求項５】 Yが接触還元で除去することができるアミノ基の保護基である請求項１〜４のいずれかに記載の製造法。
【請求項６】 一般式（ＩＶｂ）
【化１１】
2001302648.tif 000011
（式中、R2aおよびR3aは、同一または異なって低級アルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表し、naaは１〜８の整数を表し、nbaは１または２を表す。ただし、R2aおよびR3aがともにメチルであり、nbaが１である場合、naaは、１、２または５でない）で表されるピペラジニルカルビノール誘導体またはその塩。
【請求項７】 R2aおよびR3aがともにメチルであり、naaが３または４であるか、R2aおよびR3aがともにエチルであり、naaが１〜８の整数である請求項６記載のピペラジニルカルビノール誘導体またはその塩。
【請求項８】 一般式（ＩＶ）
【化１２】
2001302648.tif 000012
（式中、R1、R2、R3、naおよびnbはそれぞれ前記と同義である）で表されるピペラジニルカルビノール誘導体の製造法において、一般式（Ｉ）
【化１３】
2001302648.tif 000013
（式中、X、naおよびRaはそれぞれ前記と同義である）で表される化合物と一般式（ＩＩ）
【化１４】
2001302648.tif 000014
（式中、Yおよびnbはそれぞれ前記と同義である）で表される化合物を縮合させ、
一般式（ＩＩＩ）
【化１５】
2001302648.tif 000015
（式中、Ra、na、nbおよびYはそれぞれ前記と同義である）で表される化合物を製造する工程を含むことを特徴とする製造法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、アデノシンA2A受容体の機能亢進に由来する各種疾患  （例えばパーキンソン病、老人性痴呆症またはうつ病等）  に有効である[1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン誘導体の合成中間体として有用なピペラジン誘導体およびピペラジニルカルビノール誘導体の製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
後述する一般式（ＩＶ）で表されるピペラジニルカルビノール誘導体［以下、化合物（ＩＶ）と表現することもある。他の式番号の化合物についても同様である］のうち、na=1、nb=1、R1=H、R2およびR3=メチルである化合物は、5-リポキシゲナーゼおよびシクロオキシゲナーゼ阻害作用を有するインドメタシン誘導体の合成中間体として知られている［ケミカル・アンド・ファーマシューティカル・ブリテン（Chem. Pharm. Bull.）, 42(4), 963(1994)］。また、na=2、nb=1、R1=H、R2およびR3=メチルである化合物はブラジキニン拮抗作用を有する1,4-ジヒドロピリジン誘導体の合成中間体として知られている［特開平11-106375号公報］。これらの化合物の製造は、公知の方法［例えば、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（J. Org. Chem.）, 8, 338(1943)、特開平11-106375号公報等］により行うことができる。
【０００３】
また、特開平6-247943号公報は化合物（ＩＶ）のうちna=5、nb=1、R1=H、R2およびR3=メチルである化合物を以下のように製造する方法を開示している。
【０００４】
【化１６】
2001302648.tif 000016
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、アデノシンA2A受容体の機能亢進に由来する各種疾患（例えばパーキンソン病、老人性痴呆症またはうつ病等）に有効である一般式（Ｖ）
【０００６】
【化１７】
2001302648.tif 000017
【０００７】
（式中、R1、R2、R3、naおよびnbはそれぞれ前記と同義であり、R5は水素原子、ハロゲン、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の芳香族複素環基等を表し、R6は置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の芳香族複素環基等を表し、Qは、水素原子または３，４−ジメトキシベンジルを表す）で表される化合物（Ｖ）の合成中間体として有用なピペラジン誘導体およびピペラジニルカルビノール誘導体の汎用的な製造法を提供することにある。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
本発明は、以下の（１）〜（３）、（５）の製造法および（４）の化合物を提供する。
（１）一般式（Ｉ）
【０００９】
【化１８】
2001302648.tif 000018
【００１０】
［式中、Xはハロゲン、低級アルキルスルホニルオキシまたは置換もしくは非置換のアリールスルホニルオキシを表し、naは１〜８の整数を表し、Raは、式（ａ）
【００１１】
【化１９】
2001302648.tif 000019
【００１２】
（式中、R1は水素原子または低級アルキルを表し、R2およびR3は同一または異なって低級アルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表す）で表される基、または、式（ｂ）
【００１３】
【化２０】
2001302648.tif 000020
【００１４】
（式中、R4は低級アルキルを表す） で表される基を表す］で表される化合物と一般式（ＩＩ）
【００１５】
【化２１】
2001302648.tif 000021
【００１６】
（式中、Yはアミノ基の保護基を表し、nbは１または２を表す）で表される化合物を縮合させることを特徴とする一般式（ＩＩＩ）
【００１７】
【化２２】
2001302648.tif 000022
【００１８】
（式中、Ra、na、nbおよびYはそれぞれ前記と同義である）で表されるピペラジン誘導体の製造法［ただし、Raが式（ａ）で表される基であり、R1が水素原子であり、R2およびR3がともにメチルであり、nbが１であり、かつYがエトキシカルボニルの場合、naは５でない］。
（２）一般式（ＩＩＩａ）
【００１９】
【化２３】
2001302648.tif 000023
【００２０】
（式中、R1、R2、R3、na、nbおよびYはそれぞれ前記と同義である）で表される化合物におけるアミノ基の保護基を脱保護することを特徴とする一般式（ＩＶ）
【００２１】
【化２４】
2001302648.tif 000024
【００２２】
（式中、R1、R2、R3、naおよびnbはそれぞれ前記と同義である）で表されるピペラジニルカルビノール誘導体の製造法。
（３）一般式（ＩＩＩｂ）
【００２３】
【化２５】
2001302648.tif 000025
【００２４】
（式中、R4、Y、naおよびnbはそれぞれ前記と同義である）で表される化合物を有機金属試薬と反応させ、一般式（ＩＩＩｃ）
【００２５】
【化２６】
2001302648.tif 000026
【００２６】
（式中、R2bおよびR3bは、同一で低級アルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表し、Y、naおよびnbはそれぞれ前記と同義である）で表される化合物を製造し、さらにこの化合物におけるアミノ基の保護基を脱保護することを特徴とする一般式（ＩＶａ）
【００２７】
【化２７】
2001302648.tif 000027
【００２８】
（式中、R2b、R3b、naおよびnbはそれぞれ前記と同義である）で表されるピペラジニルカルビノール誘導体の製造法。
（４）一般式（ＩＶｂ）
【００２９】
【化２８】
2001302648.tif 000028
【００３０】
（式中、R2aおよびR3aは、同一または異なって低級アルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表し、naaは１〜８の整数を表し、nbaは１または２を表す。ただし、R2aおよびR3aがともにメチルであり、nbaが１である場合、naaは、１、２または５でない）で表されるピペラジニルカルビノール誘導体またはその塩。
（５）一般式（ＩＶ）
【００３１】
【化２９】
2001302648.tif 000029
【００３２】
（式中、R1、R2、R3、naおよびnbはそれぞれ前記と同義である）で表されるピペラジニルカルビノール誘導体の製造法において、一般式（Ｉ）
【００３３】
【化３０】
2001302648.tif 000030
【００３４】
（式中、X、naおよびRaはそれぞれ前記と同義である）で表される化合物と一般式（ＩＩ）
【００３５】
【化３１】
2001302648.tif 000031
【００３６】
（式中、Yおよびnbはそれぞれ前記と同義である）で表される化合物を縮合させ、一般式（ＩＩＩ）
【００３７】
【化３２】
2001302648.tif 000032
【００３８】
（式中、Ra、na、nbおよびYはそれぞれ前記と同義である）で表される化合物を製造する工程を含むことを特徴とする製造法。
【００３９】
【発明の実施の形態】
化合物（Ｉ）〜（ＩＶ）の各基の定義において、低級アルキルおよび低級アルキルスルホニルオキシの低級アルキル部分としては、直鎖または分岐状の炭素数１〜６の、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル等があげられる。
【００４０】
アリールおよびアリールスルホニルオキシのアリール部分としてはフェニル、ナフチル、インデニル、アントリル等があげられる。芳香族複素環基としては、例えば、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含む５員または６員の単環性芳香族複素環基、３〜８員の環が縮合した二環または三環性で窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含む縮環性芳香族複素環基等があげられ、より具体的にはピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キノリニル、イソキノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、シンノリニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チエニル、フリル、チアゾリル、オキサゾリル、インドリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、プリニル、トリアジニル等があげられる。
【００４１】
ハロゲンとしては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素の各原子があげられる。アミノ基の保護基としては、有機合成上、一般にアミノ基等に用いられる保護基［例えば、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）、グリーン（T. W. Greene）著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド（John Wiley ＆ Sons, Inc.）（1981年）、ペプチド合成の基礎と実験 第６刷、泉屋信夫他著、丸善株式会社出版 （平成９年１０月５日 発行）等参照］等があげられ、例えば、置換もしくは非置換のベンジル、トリフェニルメチル、tert-ブトキシカルボニル、置換もしくは非置換のベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル、イソニコチノイルオキシカルボニル、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、p-トルエンスルホニル等があげられる。中でも、置換もしくは非置換のベンジル、置換もしくは非置換のベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル、イソニコチノイルオキシカルボニル等の接触還元により除去できる保護基が好ましい。また、ここで、置換もしくは非置換のベンジルあるいは置換もしくは非置換のベンジルオキシカルボニルの置換基としては、低級アルキル、低級アルコキシ、ニトロ、ハロゲン、Phe-N=N-（式中、Pheは、フェニルを表す）等があげられ、その置換数は１〜３である。また前記の低級アルキルまたは低級アルコキシの低級アルキル部分、ハロゲンとしては前記と同様のものがあげられる。
【００４２】
置換アリール、置換芳香族複素環基、置換アリールスルホニルオキシの置換基としては、同一または異なって置換数1〜3の、例えば、低級アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ置換低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、ハロゲノ低級アルコキシ、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、アリール、アリールオキシ、アラルキル、アラルキルオキシ、芳香族複素環基、ハロゲノアリールオキシ、ハロゲノアラルキルオキシ、カルボキシ、カルバモイル、ホルミル、低級アルカノイル、アロイル、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、トリフルオロメチル、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ等があげられる。低級アルキルおよびヒドロキシ置換低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、ハロゲノ低級アルコキシ、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、低級アルカノイルの低級アルキル部分は、前記低級アルキルと同義である。アリールおよびアリールオキシ、ハロゲノアリールオキシ、アロイル、アラルキル、アラルキルオキシ、ハロゲノアラルキルオキシのアリール部分は、前記アリールと同義である。アラルキルおよびアラルキルオキシ、ハロゲノアラルキルオキシのアルキレン部分としては前記低級アルキルから水素原子１つを除いた基があげられる。ハロゲンおよびハロゲノ低級アルキル、ハロゲノ低級アルコキシ、ハロゲノアリールオキシ、ハロゲノアラルキルオキシのハロゲン部分は、前記ハロゲンと同義であり、ハロゲノ低級アルキル、ハロゲノ低級アルコキシ、ハロゲノアリールオキシ、ハロゲノアラルキルオキシにおけるハロゲンの置換数は、好ましくは１〜３である。芳香族複素環基は前記と同義である。ヒドロキシ置換低級アルキルのヒドロキシの置換数は、好ましくは１〜３である。
【００４３】
化合物（ＩＶｂ）の塩としては、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩などの無機酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩などの有機酸塩等があげられる。以下、本発明の製造法について説明する。
【００４４】
【化３３】
2001302648.tif 000033
【００４５】
（式中、R1、R2、R2b、R3、R3b、R4、Ra、X、Y、naおよびnbはそれぞれ前記と同義である）
化合物（ＩＶ）は、工程１、工程２−１を行うことにより得ることができる。また、化合物（ＩＶａ）［化合物（ＩＶ）において、R1が水素原子である化合物］は、工程１、工程３、工程２−２を行うことによっても得ることができる。
【００４６】
以下に各工程について詳細に説明する。
工程１
化合物（Ｉ）は市販品として、または市販品として入手可能な対応するアルコールから有機合成上の一般的な手法により得ることができる。化合物（ＩＩ）を反応に不活性な溶媒中、0.01当量〜大過剰、好ましくは1.0〜2.0当量の塩基の存在下、好ましくは1〜5当量、より好ましくは2〜4当量の化合物（Ｉ）と、室温〜200℃で、好ましくは60〜90℃で、好ましくは1分〜48時間反応させることにより化合物（ＩＩＩ）を得ることができる。反応に不活性な溶媒としてはテトラヒドロフラン（THF）、ジオキサン、ジエチレングリコール、N,N-ジメチルホルムアミド（DMF）、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド（DMSO）、ベンゼン、トルエン、キシレン、アセトニトリル、酢酸エチル、ピリジン、塩化メチレン、クロロホルム、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール等を単独もしくは混合して用いることができ、中でもDMFまたはエタノールが好ましく使用される。塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、1,8-ジアザビシクロ[5,4,0]-7-ウンデセン（DBU）、ピリジン、N-メチルモルホリン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等を用いることができ、中でもトリエチルアミンまたは炭酸カリウムが好ましく使用される。
工程２−１
化合物（ＩＩＩａ）の保護基Yを脱保護することにより、化合物（ＩＶ）を得ることができる。脱保護は、公知の有機化学的手法［例えば、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protective Groups in OrganicSynthesis）、グリーン（T. W. Greene）著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド（John Wiley ＆ Sons, Inc.）（1981年）、ペプチド合成の基礎と実験 第６刷、泉屋信夫他著、丸善株式会社出版 （平成９年１０月５日 発行）等参照］を用いて行うことができる。
【００４７】
例えば、Ｙがベンジルの場合には化合物（ＩＩＩａ）を反応に不活性な溶媒に溶解もしくは懸濁し、0.01当量〜大過剰、好ましくは2.5〜3.5当量の酸性水溶液を添加し、好ましくは1〜100重量％、より好ましくは10〜20重量％のパラジウム−炭素等を用いて、水素雰囲気下、0〜100℃、好ましくは室温で好ましくは1分〜48時間、接触還元することにより、化合物（ＩＶ）を得ることができる。反応に不活性な溶媒としては、水、メタノール、エタノール、1-プロパノール、2-プロパノール、酢酸エチル、蟻酸、酢酸、ジエチルエーテル、THF、ベンゼン、トルエン、DMF、ジオキサン等を単独または混合して用いることができ、中でも、メタノール、エタノールが好ましく使用できる。酸性水溶液の酸としては、塩酸、硫酸、蟻酸、酢酸等があげられ、中でも塩酸が好ましく使用される。
工程３
化合物（ＩＩＩｂ）を反応に不活性な溶媒中、2〜10当量、好ましくは2.5〜3.5当量の対応する有機金属試薬と−100〜50℃、好ましくは−78〜0℃で1分〜48時間、反応させることにより化合物（ＩＩＩｃ）を得ることができる。反応に不活性な溶媒としてはTHF、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジメトキシエタン等を単独もしくは混合して用いることができ、中でもTHFまたはジエチルエーテルが好ましく使用される。有機金属試薬としては、以下の一般式
【００４８】
【化３４】
2001302648.tif 000034
【００４９】
（式中、R2は、前記と同義であり、Zはハロゲンを表す）で表されるグリニャール試薬、リチウム試薬等があげられる。ここでハロゲンは前記と同義である。
工程２−２
化合物（ＩＶａ）は、工程２−１と同様に操作をして、化合物（ＩＩＩｃ）の保護基Yを脱保護することにより得ることができる。
【００５０】
上記の各製造法における中間体および目的化合物は、有機合成化学で常用される分離精製法、例えば、濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィー等に付して単離精製することができる。また、中間体においては、特に精製することなく次の反応に供することもできる。
化合物（ＩＶｂ）の塩を取得したいとき、化合物（ＩＶｂ）が塩の形で得られる場合は、そのまま精製すればよく、また、遊離の形で得られる場合は、化合物（ＩＶｂ）を適当な溶媒に溶解または懸濁させ、酸または塩基を加えて塩を形成させ単離、精製すればよい。また、化合物（ＩＶｂ）およびその塩は、水あるいは各種溶媒との付加物の形で存在することもある。また化合物（ＩＶｂ）の中には光学活性体が存在することもある。
【００５１】
さらに、化合物（ＩＶ）を例えば、 以下の工程４のように処理することにより、アデノシンA2A受容体の機能亢進に由来する各種疾患（例えばパーキンソン病、老人性痴呆症またはうつ病等）に有効である化合物（Ｖ）を製造することができる。
工程４
【００５２】
【化３５】
2001302648.tif 000035
【００５３】
（式中、R1、R2、R3、R5、R6、na、nbおよびQはそれぞれ前記と同義である）
化合物（ＶＩ）は、公知の方法、例えば、WO98/42711号に記載の方法等に準じて、製造することができる。化合物（ＶＩ）を、無溶媒または反応に不活性な溶媒中、必要であれば、1〜5当量、好ましくは1〜2当量塩基の存在下、1〜5当量、好ましくは1〜3当量の化合物（ＩＶ）と、10〜200℃で、好ましくは1分〜48時間反応させることにより化合物（Ｖ）を得ることができる。反応に不活性な溶媒としてはTHF、ジオキサン、ジエチレングリコール、DMF、ジメチルアセトアミド、DMSO、ベンゼン、トルエン、キシレン、アセトニトリル、酢酸エチル、ピリジン、塩化メチレン、クロロホルム、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール等を単独もしくは混合して用いることができ、中でもDMFまたはエタノールが好ましく使用される。塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、DBU、ピリジン、N-メチルモルホリン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等を用いることができ、中でもDBUが好ましく使用される。
【００５４】
以下に化合物（ＩＶ）から合成される化合物（Ｖ）の薬理作用について具体例を挙げて説明する。
試験例１ アデノシン受容体結合作用（アデノシンA2A受容体結合試験）
Brunsらの方法［モレキュラー・ファーマコロジー (Molecular Pharmacology), 29, 331(1986)］に準じて行った。
【００５５】
ラット線条体を、氷冷した50 mmol/Lトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン・塩酸塩（Tris HCl）緩衝液（pH 7.7）中で、ポリトロンホモジナイザー（Kinematica社製）を用いて懸濁した。懸濁液を遠心分離し（50,000×g, 10分間）、得られた沈殿物に再び同量の 50 mmol/L Tris HCl 緩衝液を加えて再懸濁し、同様の遠心分離を行った。得られた最終沈殿物に、5 mg（湿重量）／mLの組織濃度になるように 50 mmol/L Tris HCl 緩衝液［10 mmol/L塩化マグネシウム、アデノシンデアミナーゼ0.02ユニット／mg組織（Sigma社製）を含む］を加え懸濁した。
【００５６】
上記の精製した細胞懸濁液、1 mLにトリチウムで標識したCGS 21680 ｛3H-2-[p-(2-カルボキシエチル)フェネチルアミノ]-5'-(N-エチルカルボキサミド)アデノシン：40キューリー／mmol；ニュー・イングランド・ニュークリア（New England Nuclear）社製［ザ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー・アンド・エクスペリメンタル・セラピュウティックス（The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics）, 251, 888(1981)］｝50μL（最終濃度4.0 nmol/L）および試験化合物50μLを加えた。混合液を25℃で120分間静置後、ガラス繊維濾紙（GF/C; Whatman 社製）上で急速吸引濾過し、直ちに氷冷した5μLの50 mmol/L Tris HCl緩衝液で3回洗浄した。ガラス繊維濾紙をバイアルびんに移し、シンチレーター（EX-H；和光純薬工業社製）を加え、放射能量を液体シンチレーションカウンター（Packard社製）で測定した。
【００５７】
試験化合物のA2A受容体結合（3H-CGS 21680結合）に対する阻害率の算出は次式により行った。
【００５８】
【数１】
2001302648.tif 000036
【００５９】
（注）全結合量とは、試験化合物非存在下での3H-CGS 21680結合放射能量である。非特異的結合量とは、100 mmol/Lシクロペンチルアデノシン（CPA；Sigma 社製）存在下での3H-CGS 21680結合放射能量である。薬物存在下での結合量とは、各種濃度の試験化合物存在下での3H-CGS 21680結合放射能量である。
結果を第１表に示す。
【００６０】
【表１】
2001302648.tif 000037
【００６１】
第１表より、化合物（Ｖ）は強力なアデノシンA2A受容体拮抗作用を示し、化合物（Ｖ）を有効成分とする薬剤はアデノシンA2A受容体の機能亢進に由来する各種疾患（例えばパーキンソン病、老人性痴呆症またはうつ病等）に有効であることが示唆された。
試験例２ CGS 21680誘発カタレプシー（強硬症）に対する作用
パーキンソン病は黒質−線条体ドパミン神経の変性・細胞死に基づく運動機能障害である。CGS 21680（アデノシンA2A受容体作働薬）を脳室内に投与すると、アデノシンA2A受容体を介して直接線条体の中型棘状神経（medium sized spinyneuron）におけるギャバ（GABA）作働性抑制性シナプス伝達が抑制される。［ジャーナル・オブ・ニューロサイエンス (Journal of Neuroscience), 16, 605(1996)］。このことから、アデノシンA2A受容体作働薬は線条体から淡蒼球外節へのGABA作働性神経の出力に促進的に機能し、その結果、CGS 21680投与でカタレプシーが惹起されるものと考えられている。
【００６２】
5週齢の雄性ddYマウス（体重22〜25 g、日本SLC）を1群10匹用いて実験を行った。CGS 21680（RBI社製）を生理食塩液（大塚製薬社製）に溶解し、10μg/20μLの濃度でマウス脳室内に注入した。試験化合物は0.5%メチルセルロース（以後、MCと略す）含有蒸留水（大塚製薬社製）で懸濁して用いた。CGS 21680を脳室内に注入する30分前に、試験化合物を含む懸濁液または試験化合物を含まない溶液（0.5% MC含有蒸留水：対照）をそれぞれ経口投与した（マウス体重10 gあたり0.1 mL）。試験化合物投与1時間後に1匹ずつ高さ4.5 cm、幅1.0 cmの垂直に立てたアクリル製の台にマウスの両前肢のみ、両後肢のみを順次懸け、カタレプシー症状を測定した。試験化合物は全て10 mg/kg 経口投与した。第２表にカタレプシースコアの判定基準を示す。
【００６３】
【表２】
2001302648.tif 000038
【００６４】
効果の判定は1群10匹のカタレプシースコアを合計し行った（満点50点）。合計スコアが40点以下になった場合を作用ありと判定した。カタレプシー緩解反応動物数は10例中のカタレプシースコアが4点以下となった例数を示した。カタレプシー緩解率は対照群の合計スコアに対する試験化合物投与群の合計スコアの減少度を百分率として示した。
【００６５】
結果を第３表に示す。
【００６６】
【表３】
2001302648.tif 000039
【００６７】
以上、試験例２により、化合物（Ｖ）の抗パーキンソン病作用が示された。
試験例3 強制水泳法（不動時間の測定）
試験動物としては、雄性ddYマウス（体重21〜26g、日本SLC）を1群8もしくは10匹で使用した。予備飼育期間中は、室温23±1℃、湿度55±5 ％の動物室で飼育し餌、水は自由に摂取させた。使用動物からは、あらかじめ自発性、筋緊張性、視認性等で異常反応を示す個体は除外した。試験化合物は、0.5% MC含有蒸留水に懸濁して、試験開始１時間前に経口投与した。陰性対照群には、0.5% MC含有蒸留水のみを10mL/kg経口投与した。不動時間の測定はPorsoltの方法［Arch. int Pharmacodyn., 229, 327(1977)］に準じて行った。すなわち、透明アクリル製の円筒形水槽（直径10cm、高さ25cm）に、水温23±1℃の水を深さ9cmに張ってマウスを6 分間泳がせた。水槽中の入水直後のマウスは、水槽から逃れようと泳ぎ回るが1〜2分間経過するとその動きは徐々に減少する。不動時間の測定は2分間放置して、その後の4分間（240秒）における逃避行動を示さなかった時間（不動時間：行動的絶望）を秒単位で計測した。日内リズムの影響を少なくするため、1群8もしくは10匹をそれぞれ午前、午後の4もしくは5匹ずつに分けて実験を行った。なお、不動時間測定は、2匹を同時に観察して行い、観察者には溶媒単独投与、試験化合物の投与量の区別はブラインドで行った。結果の統計解析については、溶媒単独投与対照群と各試験化合物投与群の多重比較検定をSteel-test法を用いて行った。
【００６８】
結果を第４表−１、第４表−２に示す。
【００６９】
【表４】
2001302648.tif 000040
【００７０】
【表５】
2001302648.tif 000041
【００７１】
試験例3により、化合物（Ｖ）の抗うつ病作用が示された。以下に本発明の実施例を示す。
【００７２】
【実施例】
実施例１
1-(トリフェニルメチル)-4-(エトキシカルボニルメチル)ピペラジン (化合物1)
1-（トリフェニルメチル）ピペラジン 1.64 g (5.00 mmol) をDMF 25 mL およびトリエチルアミン 2.5 mLに溶解し、氷冷下ブロモ酢酸エチル0.83 mL (7.50 mmol) を加えて室温で約2時間攪拌した。反応終了後、反応溶液に水、酢酸エチルを加えて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (40% 酢酸エチル−ヘキサン) で精製し、標記化合物1.87gを白色固体として得た (収率：90.3%)。
1H NMR (δppm, CDCl3)：7.10-7.46 (m, 15H), 4.16 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.21 (s, 2H), 2.04-2.75 (brs, 8H), 1.25 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
【００７３】
実施例2
1-ベンジル-4-[2-(メトキシカルボニル)エチル]ピペラジン (化合物2)
1-ベンジルピペラジン 40.7 g (230 mmol) をDMF 450 mLおよびトリエチルアミン 50 mLに溶解し、氷冷下3-ブロモプロピオン酸メチル 35.1 g (210 mmol) を加え、60℃で約2時間攪拌した。反応終了後、反応溶液に水、酢酸エチルを加えて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (10% メタノール−酢酸エチル) で精製し、標記化合物57.4 gをタール状物として得た(収率：定量的)。
1H NMR (δppm, CDCl3)：7.23-7.31 (m, 5H), 3.66 (s, 3H), 3.49 (s, 2H), 2.69 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.42-2.72 (m, 10H)
【００７４】
実施例3
1-ベンジル-4-[3-(エトキシカルボニル)プロピル]ピペラジン (化合物3)
1-ベンジルピペラジン 7.05 g (40.0 mmol) をエタノール 80 mLに溶解し、氷冷下4-ブロモ酪酸エチル 7.80 g (48.0 mmol) を加え、約4時間加熱還流した。反応終了後、反応溶液に2 mol/L水酸化ナトリウム水溶液を加えて水層をアルカリ性に調整した後、酢酸エチルを加えて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (5% メタノール−酢酸エチル)で精製し、標記化合物13.5gを褐色タール状物として得た(収率：定量的)。
1H NMR (δppm, CDCl3)：7.23-7.31 (m, 5H), 4.11 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.50 (s, 2H), 2.29-2.46 (m, 12H), 1.80 (tt, J = 7.3, 7.3 Hz, 2H), 1.24 (t, J= 7.3 Hz, 3H)
【００７５】
実施例4
1-ベンジル-4-[4-(エトキシカルボニル)ブチル]ピペラジン (化合物4)
1-ベンジルピペラジン 7.05 g (40.0 mmol) をエタノール100 mLに溶解し、氷冷下5-ブロモ吉草酸エチル10.5 g (50.0 mmol) および炭酸カリウム5.50 g (40.0mmol) を加え、約2時間加熱還流した。反応終了後、反応溶液から不溶物を濾別した後、溶媒を留去して得られる残渣に、水、酢酸エチルを加えて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (5% メタノール−酢酸エチル) で精製し、標記化合物10.1 gを褐色タール状物として得た (収率：82.5%)。
1H NMR (δppm, CDCl3)：7.23-7.31 (m, 5H), 4.11 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.50 (s, 2H), 2.28-2.47 (m, 12H), 1.48-1.66 (m, 4H), 1.24 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
【００７６】
実施例5
1-ベンジル-4-[5-(エトキシカルボニル)ペンチル]ピペラジン (化合物5)
1-ベンジルピペラジン 7.05 g (40.0 mmol) および6-ブロモヘキサン酸エチル11.2 g (50 mmol) を用いて、実施例4とほぼ同様の手法により、標記化合物11.5gを褐色タール状物として得た (収率：89.9%)。
1H NMR (δppm, CDCl3)：7.22-7.31 (m, 5H), 4.11 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.50 (s, 2H), 2.24-2.47 (m, 12H), 1.22-1.69 (m, 6H), 1.24 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
【００７７】
参考例1
1-メシロキシ-3-メチル-3-ブタノール (化合物6)
3-メチル-1,3-ブタンジオール37.4 g (360 mmol) を塩化メチレン500 mLおよびトリエチルアミン57.8 mL (450 mmol) に溶解し、氷冷下メタンスルホニルクロリド23.2 mL (300 mmol) を加え、室温で約2時間撹拌した。反応終了後、溶媒を留去して得られる残渣に1 mol/L塩酸および酢酸エチルを加えて抽出し、有機層を飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去して標記化合物56.0 gを無色透明液体として得た (収率：定量的)。この生成物はさらに精製することなく、次の反応に用いた。
1H NMR (δppm, CDCl3)：4.42 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.03 (s, 3H), 1.96 (t,J = 6.9 Hz, 2H), 1.29 (s, 6H)
【００７８】
実施例6
1-ベンジル-4-(3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)ピペラジン (化合物7)
A法：実施例2で得られる化合物2 13.1 g (50.0 mmol) をTHF 200 mLに溶解し、-78℃に冷却してから1.14 mol/Lメチルリチウム−ジエチルエーテル溶液100 mL (114 mmol) を加え、室温まで1時間かけて昇温した。反応終了後、反応溶液に、水、酢酸エチルを加えて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (15% メタノール−酢酸エチル) で精製し、標記化合物11.8 gをうす褐色タール状物として得た (収率：90.1%)。
B法：参考例1で得られた化合物6 56.0 g (正味300 mmol) をエタノール400 mLに溶解し、これに1-ベンジルピペラジン35.3 g (200 mmol) および炭酸カリウム41.5 g (300 mmol) を加えて約2時間加熱還流した。反応終了後、不溶物を濾別した後、溶媒を留去して得られる残渣を1 mol/L塩酸 1000 mLに溶解し、酢酸エチルで2回洗浄した。氷冷下水層に炭酸水素ナトリウムを加えて飽和溶液とした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去して標記化合物64.0 gを褐色油状物として得た (収率：定量的)。得られた生成物はさらに精製することなく次の反応に用いた。
1H NMR (δppm, CDCl3)：7.23-7.30 (m, 5H), 3.48 (s, 2H), 2.63 (t, J = 5.9Hz, 2H), 2.28-2.80 (m, 8H), 1.59 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 1.21 (s, 6H)
実施例7 
1-(4-ヒドロキシ-4-メチルペンチル)ピペラジン (化合物14) 
実施例3で得られる化合物3 13.5 g (正味40.0 mmol) を用いて、実施例6のA法とほぼ同様の手法により1-ベンジル-4-(4-ヒドロキシ-4-メチルペンチル)ピペラジン (化合物8) 12.4 gをうす茶色油状物として得た (収率：定量的)。
1H NMR (δppm, CDCl3)：7.23-7.30 (m, 5H), 3.49 (s, 2H), 2.31-2.47 (m, 10H), 1.62-1.64 (m, 4H), 1.20 (s, 6H)
前記で得られる化合物8 12.4 g (45.0 mmol) を用いて、後述する実施例12とほぼ同様の手法により標記化合物8.40 gを黄色油状物として得た (収率：定量的)。得られた生成物はトルエン共沸操作を行わずに次の反応に用いた。
1H NMR (δppm, CDCl3)：2.86 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.10-2.45 (m, 6H), 1.56-1.58 (m, 4H), 1.15 (s, 6H)
【００７９】
実施例8 
1-(5-ヒドロキシ-5-メチルヘキシル)ピペラジン (化合物15) 
実施例4で得られる化合物4 10.1 g (33.0 mmol) を用いて、実施例6のA法とほぼ同様の手法により1-ベンジル-4-(5-ヒドロキシ-5-メチルヘキシル)ピペラジン(化合物9) 8.55 gをうす黄色固体として得た(収率：89.2％)。
1H NMR (δppm, CDCl3)：7.23-7.30 (m, 5H), 3.50 (s, 2H), 2.25-2.60 (m, 10H), 1.30-1.66 (m, 6H), 1.20 (s, 6H) 
前記で得られる化合物9 8.55 g (29.4 mmol) を用いて、後述する実施例12とほぼ同様の手法により標記化合物を黄色油状物として得た。さらに得られた生成物をトルエン共沸操作に付し、5.56 gを白色固体として得た (収率：94.4％)。
1H NMR (δppm, CDCl3)：2.87 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.26-2.50 (m, 6H), 1.92 (brs, 1H), 1.30-1.55 (m, 6H), 1.15 (s, 6H)
【００８０】
実施例9 
1-(6-ヒドロキシ-6-メチルヘプチル)ピペラジン (化合物16) 
実施例5で得られる化合物5 9.55 g (30.0 mmol) を用いて、実施例6のA法とほぼ同様の手法により1-ベンジル-4-(6-ヒドロキシ-6-メチルヘプチル)ピペラジン (化合物10) 9.56 gをうす褐色液体として得た (収率：定量的)。
1H NMR (δppm, CDCl3)：7.16-7.32 (m, 5H), 3.51 (s, 2H), 2.28-2.48 (m, 10H), 1.24-1.58 (m, 8H), 1.20 (s, 6H) 
前記で得られる化合物10 6.09 g (20.0 mmol) を用いて、後述する実施例12とほぼ同様の手法により標記化合物を黄色油状物として得た。さらに得られた生成物をトルエン共沸操作に付し、4.45 gを白色固体として得た (収率：84.8％)。
1H NMR (δppm, CDCl3)：2.89 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.26-2.45 (m, 6H), 1.70 (brs, 2H (overlapped)), 1.30-1.56 (m, 8H), 1.20 (s, 6H)
【００８１】
実施例10
1-(3-エチル-3-ヒドロキシペンチル)ピペラジン (化合物18)
実施例2で得られる化合物2 6.55 g (25.0 mmol) をTHF 85 mLに溶解し、-78℃に冷却してから1.01 mol/Lエチルマグネシウムブロミド−THF溶液75 mL (75.8 mmol) を加え、室温まで1時間かけて昇温した。反応終了後、反応溶液に、飽和塩化アンモニウム水溶液、酢酸エチルを加えて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (3% メタノール−クロロホルム) で精製し、1-ベンジル-4-(3-ヒドロキシ-3-エチルペンチル)ピペラジン (化合物11) 5.90 gをうす黄色油状物として得た (収率：81.3%)。
1H NMR (δppm, CDCl3)：7.20-7.36 (m, 5H), 3.48 (s, 2H), 2.58 (t, J = 5.0Hz, 4H), 2.46 (brt, 4H), 1.36-1.60 (m, 4H), 0.84 (t, J = 7.6 Hz, 6H)
前記で得られる化合物11 5.90 g (20.3 mmol)を用いて、後述する実施例12とほぼ同様の手法により標記化合物4.24 gを黄色油状物として得た(収率：定量的)。得られた生成物はトルエン共沸操作を行わずに次の反応に用いた。
1H NMR (δppm, CDCl3)：2.88 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.44-2.59 (m, 6H), 1.38-1.59 (m, 6H), 0.85 (t, J = 7.6 Hz, 6H)
【００８２】
実施例11
1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)ピペラジン (化合物12)
実施例1で得られる化合物1 8.09 g (19.5 mmol) をTHF 60 mLに溶解し、-78℃に冷却してから1.06 mol/Lメチルリチウム−ジエチルエーテル溶液55.2 mL (58.5 mmol) を加え、室温まで1時間かけて昇温した。反応終了後、反応溶液に、水、酢酸エチルを加えて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られる残渣を続いてアセトン20 mLに溶解し、これに濃塩酸4.0 mLを加えて室温で約1.5時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水を加えて水層を酢酸エチルで洗浄した後、2 mol/L水酸化ナトリウム水溶液を加えて水層を強アルカリ性に調整した。水層をクロロホルム−イソプロパノール混合溶媒で抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (飽和アンモニア水−メタノール−クロロホルム (1:10:90)) で精製し、標記化合物2.32 gを黄色油状物として得た (収率：75.3%)。
1H NMR (δppm, CDCl3)：2.90 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.60 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.23 (s, 2H), 1.16 (s, 6H)
【００８３】
実施例12
1-(3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)ピペラジン (化合物13)
実施例6で得られる化合物7 64.0 g (正味200 mmol) をメタノール800 mLおよび
2 mol/L塩酸200 mLに溶解し、これに10% (wt/wt) パラジウム−炭素 (50％wt/wt含水) 9.60 gを加えて水素雰囲気下室温で一晩撹拌した。反応終了後、不溶物をセライト濾過し、溶媒を留去して得られる残渣に2 mol/L塩酸を加えて液性を酸性とした。水層を酢酸エチルで2回洗浄した後、水酸化ナトリウム (固体) を加えて液性を強アルカリ性とし、水層をクロロホルム−イソプロパノール混合溶媒で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去して標記化合物を黄色油状物として得た。得られた油状生成物からさらにトルエンで溶媒を共沸留去して、標記化合物30.3 gをうす黄色固体として得た (収率：87.8%)。
1H NMR (δppm, CDCl3)：2.90 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.63 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.35-2.65 (m, 4H), 1.62 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 1.22 (s, 6H) 
なお、本化合物は参考例1、実施例6のB法、実施例12の手法に準じて、その単離精製法を一部変更することにより、１塩酸塩として単離することができる。その一連の操作を以下に示す。
【００８４】
3-メチル-1,3-ブタンジオール37.5 g (360 mmol) を塩化メチレン 600 mLおよびトリエチルアミン 58.4 mL (450 mmol) に溶解し、氷冷下メタンスルホニルクロライド 23.2 mL (300 mmol) を加えて室温で約２時間攪拌した。反応終了後、反応溶液を減圧下濃縮し、残渣に酢酸エチル 400 mLを加えると白色結晶が析出した。結晶を濾別、さらに酢酸エチルで洗浄後、濾液と洗液を集めて溶媒を留去して化合物6 (粗生成品) 65.7 gを淡黄色油状物として得た。こうして得られた化合物6 (粗生成品) 65.7 gをエタノール 400 mLに溶解し、これに1-ベンジルピペラジン 35.3 g (200 mmol) および炭酸カリウム 41.4 g (300 mmol) を加えて約2時間還流した。反応終了後、不溶物を濾別・洗浄し、濾液に飽和アンモニアエタノール溶液350 mLを加えたところ白色結晶が析出した。この結晶を濾取し、さらに、これにエタノールを加えて再結晶し、化合物7 62.0 g (2塩酸塩として185 mmol、収率：92.4%) を綿状白色結晶として得た。続いて化合物7 (2塩酸塩) 62.0 g (185 mmol) を蒸留水300 mLおよびエタノール1000 mLに溶解し、10% (wt/wt) パラジウム−炭素 (50％wt/wt含水) 8.0 gを蒸留水100 mLに懸濁させながら加え、水素ガスをバブリングしながら室温で約5時間攪拌した。反応終了後、パラジウム−炭素を濾別し、濾液および洗液 （蒸留水） から、減圧下溶媒を留去して、化合物13の塩酸塩(粗生成物)を白色粉末として得た。得られた化合物13の塩酸塩(粗生成物) にエタノール400 mLを加え、氷冷下、飽和アンモニアエタノール溶液400 mLを加えて溶液を塩基性にした。室温で20分間攪拌した後、不溶物を濾別・洗浄 (エタノール) し、濾液から溶媒を減圧留去した。得られた残渣をさらに精製するため、クロロホルム700 mLを加えて攪拌し、不溶物を濾別し濾液を減圧濃縮して化合物13の塩酸塩 32.6 gを白色結晶として得た (1塩酸塩として156 mmol、収率：78.0％)。
1H NMR (δppm, CDCl3)：3.22 (m, 4H), 2.85 (m, 4H), 2.71 (t, J = 6.1 Hz,2H), 1.64 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 1.21 (s, 6H)
【００８５】
実施例13
1-(2-エチル-2-ヒドロキシブチル)ピペラジン (化合物17)
実施例1で得られる化合物1 8.30 g(20.0 mmol)と1.01 mol/Lエチルマグネシウムブロミド−THF溶液60 mL (60.6 mmol)を用いて、実施例6のA法とほぼ同様の手法により、黄色油状物6.78 gを得た。得られた油状物にアセトン30.0 mL、濃塩酸4.0 mLを加え、室温で約2時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水を加え、水層をクロロホルムで洗浄した。水層に水酸化ナトリウムを加えて強アルカリ性にした後、クロロホルム−イソプロパノール混合溶媒(混合比5:1)で抽出した。有機層から減圧下で溶媒留去して標記化合物3.00 gを黄色油状物として得た(収率：80.6％)。得られた生成物はトルエン共沸操作を行わずに次の反応に用いた。
1H NMR (δppm, CDCl3)：2.87 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.57 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.30 (s, 1H), 1.29-1.54 (m, 4H), 0.85 (t, J = 7.6 Hz, 6H) 
実施例で得られる化合物（ＩＶ）を公知の方法［WO98/42711号公報等］で得られる5-アミノ-7-クロロ [1, 2, 4] トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン誘導体と反応させることにより、アデノシンA2A受容体の機能亢進に由来する各種疾患 （例えばパーキンソン病、老人性痴呆症またはうつ病等） に有効である化合物（Ｖ）を合成することができる。以下、参考例にてその具体例を例示する。以下、参考例2〜8で合成した化合物A〜Gの構造式を表５に示す。
【００８６】
【表６】
2001302648.tif 000042
【００８７】
参考例2
5-アミノ-2-(2-フリル)-7-[4-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)ピペラジニル][1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン （化合物A）
5-アミノ-7-クロロ-2-(2-フリル)[1, 2, 4] トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン 500 mg (2.12 mmol) をDMSO 7 mLに溶解し、DBU 0.95 mL (6.36 mmol)、実施例12で得られる化合物12 1.50 g (9.50 mmol) を加え、140℃で約2時間撹拌した。反応終了後、反応物に水、クロロホルムを加えて抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (3％メタノール-クロロホルム) で精製した後、ヘキサン-酢酸エチル混合溶媒で再結晶して、標記化合物 250 mgを白色粉末として得た (収率33％)。
1H NMR (δppm, CDCl3)：7.58 (dd, J = 0.7, 1.7 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 0.7, 3.3 Hz, 1H), 6.55 (dd, J = 1.7, 3.3 Hz, 1H), 6.02 (s, 1H), 5.71 (brs,2H), 3.55 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.96 (brs, 1H), 2.73 (t, J = 5.0 Hz, 4H),2.39 (s, 2H), 1.21 (s, 6H)
Mass (m/z)：357(M+)
IR (KBr)：3853, 1678, 1608, 1558, 1471, 1331 cm-1
融点：235-236℃
元素分析：C17H23N7O2として
計算値（%）：C = 57.13, H = 6.49, N = 27.43
実測値（%）：C = 57.28, H = 6.58, N = 27.48
参考例2の方法に準じ、対応するピペラジン誘導体 (化合物13-18) を用いて以下参考例3〜8を行い、化合物B〜化合物Gを得た。
【００８８】
参考例3
5-アミノ-2-(2-フリル)-7-[4-(3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)ピペラジニル][1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン （化合物B）
収率：59% (トルエン-ヘキサンで再結晶；うす茶色粉末)
1H NMR (δppm, CDCl3)：7.58 (dd, J = 0.7, 1.7 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 0.7, 3.3 Hz, 1H), 6.55 (dd, J = 1.7, 3.3 Hz, 1H), 6.02 (s, 1H), 5.87 (brs,2H), 3.54 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.68 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.60 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 1.67 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 1.25 (s, 6H)
Mass (m/z)：371 (M+)
IR (KBr)：3389, 3107, 2966, 2937, 2837, 1670, 1660, 1639, 1622, 1597, 1549, 1439, 1225 cm-1
融点：194-195℃
元素分析：C18H25N7O2として
計算値（%）：C = 58.21, H = 6.78, N = 26.40
実測値（%）：C = 58.26, H = 7.00, N = 26.49
【００８９】
参考例4
5-アミノ-2-(2-フリル)-7-[4-(4-ヒドロキシ-4-メチルペンチル)ピペラジニル][1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン （化合物C）
収率：68% (酢酸エチルで再結晶；白色粉末)
1H NMR (δppm, CDCl3)：7.58 (dd, J = 0.7, 1.7 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 0.7, 3.3 Hz, 1H), 6.55 (dd, J = 1.7, 3.3 Hz, 1H), 6.01 (s, 1H), 5.78 (brs,2H), 3.57 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.59 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.45 (t, J = 5.3Hz, 2H), 1.58-1.74 (m, 4H), 1.22 (s, 6H)
Mass (m/z)：385 (M+)
IR (KBr)：3417, 3153, 2958, 2819, 2364, 1647, 1610, 1560, 1514, 1444, 1417, 1381, 1335, 1236, 1126, 984, 770 cm-1
融点：178℃
元素分析：C19H27N7O20.5H2Oとして
計算値（%）：C = 57.13, H = 6.49, N = 27.43
実測値（%）：C = 57.28, H = 6.58, N = 27.48
【００９０】
参考例5
5-アミノ-2-(2-フリル)-7-[4-(5-ヒドロキシ-5-メチルヘキシル)ピペラジニル][1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン （化合物D）
収率：49% (酢酸エチルで再結晶；白色粉末)
1H NMR (δppm, CDCl3)：7.58 (dd, J = 0.7, 1.7 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 0.7, 3.3 Hz, 1H), 6.55 (dd, J = 1.7, 3.3 Hz, 1H), 6.01 (s, 1H), 5.90 (brs,2H), 3.55 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.51 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.39 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.26-1.56 (m, 6H), 1.22 (s, 6H)
Mass (m/z)：399 (M+)
IR (KBr)：3417, 3389, 3278, 3167, 2958, 2847, 2359, 1662, 1614, 1564, 1513, 1444, 1417, 1378, 1336, 1234, 773 cm-1
融点：148℃
元素分析：C20H29N7O21.2H2Oとして
計算値（%）：C = 57.04, H = 7.51, N = 23.28
実測値（%）：C = 57.07, H = 7.55, N = 23.21
【００９１】
参考例6
5-アミノ-2-(2-フリル)-7-[4-(6-ヒドロキシ-6-メチルヘプチル)ピペラジニル][1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン （化合物E）
収率：44% (酢酸エチルで再結晶；白色粉末)
1H NMR (δppm, CDCl3)：7.58 (dd, J = 0.7, 1.7 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 0.7, 3.3 Hz, 1H), 6.55 (dd, J = 1.7, 3.3 Hz, 1H), 6.01 (s, 1H), 5.79 (brs,2H), 3.55 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.51 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.37 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.22-1.56 (m, 8H), 1.22 (s, 6H)
Mass (m/z)： 414(M++1)
IR (KBr)：3458, 3336, 2940, 1654, 1610, 1554, 1512, 1444, 1333, 1228, 985, 906, 770 cm-1
融点： 144-145℃
元素分析：C21H31N7O20.2AcOEt(酢酸エチル)として
計算値（%）：C = 60.73, H = 7.62, N = 22.74
実測値（%）：C = 60.67, H = 7.48, N = 22.94
【００９２】
参考例7
5-アミノ-2-(2-フリル)-7-[4-(2-エチル-2-ヒドロキシブチル)ピペラジニル][1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン （化合物F）
収率：71% (トルエン-ヘキサンで再結晶；うす茶色針状晶)
1H NMR (δppm, CDCl3)：7.58 (dd, J = 0.7, 1.7 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 0.7, 3.3 Hz, 1H), 6.55 (dd, J = 1.7, 3.3 Hz, 1H), 6.02 (s, 1H), 5.68 (brs,2H), 3.54 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.91 (brs, 1H), 2.71 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 1.48 (q, J = 7.6 Hz, 4H), 0.88 (t, J = 7.6 Hz, 6H)
Mass (m/z)：385 (M+)
IR (KBr)：3410, 3107, 2966, 2951, 2361, 1655, 1616, 1605, 1558, 1446, 1236 cm-1
融点：212-213℃
元素分析：C19H27N7O2として
計算値（%）：C = 59.20, H = 7.06, N = 25.44
実測値（%）：C = 59.52, H = 7.20, N = 25.61
【００９３】
参考例8
5-アミノ-2-(2-フリル)-7-[4-(3-エチル-3-ヒドロキシペンチル)ピペラジニル][1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン （化合物G）
収率：42% (エタノール-酢酸エチルで再結晶；うす黄色粉末)
1H NMR (δppm, CDCl3)：7.58 (dd, J = 0.7, 1.7 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 0.7, 3.3 Hz, 1H), 6.55 (dd, J = 1.7, 3.3 Hz, 1H), 6.02 (s, 1H), 5.65 (brs,2H), 3.55 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.59-2.65 (m, 6H), 1.40-1.69 (m, 6H), 0.87 (t, J = 7.6 Hz, 6H)
Mass (m/z)：399 (M+)
IR (KBr)：3278, 2968, 2833, 2808, 2361, 1659, 1651, 1605, 1441, 1417, 1336, 1236, 1201 cm-1
融点：183℃
元素分析：C20H29N7O2として
計算値（%）：C = 60.13, H = 7.32, N = 24.54
実測値（%）：C = 60.17, H = 7.49, N = 24.63
【００９４】
【発明の効果】
本発明によりパーキンソン氏病治療作用、抗うつ作用を有する[1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン誘導体の合成中間体として有用なピペラジン誘導体およびピペラジニルカルビノール誘導体の汎用的な合成法を提供することができる。