(57)【要約】  本発明は、ステント留置後の再狭窄率の低い生体留置用ステントを提供することを目的とする。  本発明は、生体内留置用ステントであって、両端を有する細長い略管状体を形成し、かつ空隙が設けられており、前記細長い略管状体は圧縮された第１の直径から第２の拡大された直径まで半径方向に拡張でき、前記ステントのストラット断面が、略正方形または略長方形であり、前記ステント全表面が外表面、内表面、側表面を有し、前記側表面の面積である側表面積が、前記ステントの全表面の面積である全表面積の４０％以下であることを特徴とする生体内留置ステントである。
2007040250.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
生体内留置用ステントであって、
両端を有する細長い略管状体を形成し、かつ空隙が設けられており、
前記細長い略管状体は圧縮された第１の直径から第２の拡大された直径まで半径方向に拡張でき、
前記ステントのストラット断面が、略正方形または略長方形であり、
前記ステント全表面が外表面、内表面、側表面を有し、前記側表面の面積である側表面積が、前記ステントの全表面の面積である全表面積の４０％以下である
ことを特徴とする生体内留置ステント。
【請求項２】
前記細長い略管状体が、略波形状からなる複数の円筒形状要素が軸方向に略整列しているものである、請求項１記載の生体留置ステント。
【請求項３】
前記ステントの材料がコバルトを含む金属であることを特徴とする請求項１もしくは２の生体留置ステント。
【請求項４】
前記ステント外表面に血管閉塞を抑制する薬剤が固定化されていること特徴とする請求項１〜３のいずかの生体留置ステント。
【請求項５】
前記ステントの材料が生分解性ポリマーであることを特徴とする請求項１〜４のいずれかの生体留置ステント。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は血管増殖過剰病の予防または治療方法およびそれに用いる医療用の生体留置用ステントに関する。
【関連出願の相互参照】
【０００２】
日本国特許出願２００５−２９２７９９号（２００５年１０月５日出願）の明細書、請求の範囲、図面および要約を含む全開示内容は、これら全開示内容を参照することによって本出願に合体される。
【背景技術】
【０００３】
ステントとは、血管あるいは他の生体内管腔が狭窄もしくは閉塞することによって生じる様々な疾患を治療するために、その狭窄もしくは閉塞部位を拡張し、その管腔サイズを維持するためにそこに留置する医療用具である。ステントは、１本の線状の金属もしくは高分子材料からなるコイル状のもの、金属チューブをレーザーによって切り抜いて加工したもの、線状の部材をレーザーによって溶接して組み立てたもの、複数の線状金属を織って作ったもの等がある。【０００４】
これらステントは、バルーンによって拡張されるもの（バルーンエクスパンダブルタイプ）と、外部からの拡張を抑制する部材を取り除くことによって自ら拡張していくもの（セルフエキスパンダブルタイプ）とに分類することが出来る。バルーンエクスパンダブルタイプは、管内カテーテルの先端付近にバルーンのような拡張可能部材が取り付けられたもの（バルーンカテーテル）のバルーン部分に取り付けられ（マウント工程）、カテーテルを患者の体管腔内の治療部位へ進め、治療部位にてバルーンを膨張させ、これに伴ってステントを拡張させ留置する。次にバルーンを収縮させ、カテーテルを抜去する。バルーンを拡張する際には、広げようとする管状組織の状態やステントの機械的な強度によって拡張圧を調整して用いられる。【０００５】
例えば血管増殖過剰病の予防または治療方法として用いられるもので、つまりその目的は血管内部が増殖して閉塞するのを防ぐことにある。ステントには、広げようとする管状組織に負けないだけの強度、激しく屈曲した管状組織内を進めて目的部位まで問題なく進めることができる柔軟性、管状組織内に留置する際および留置した後、管状組織に対してできるだけ障害を与えないための拡張後柔軟性、管状組織をより均一にカバーするための拡張均一性とデザインの細かさ、留置術中に術者がＸ線にて位置を確認することができるためのＸ線不透過性などの様々な性能が要求される。これらの要求を満たすことを目的として多数のステントデザインが提案されてきている。これらは例えば、特許文献１および特許文献２に開示されている。【０００６】
近年、特に心臓や頚動脈の血管形成術に対してこれらのステントが多用されるようになってきており、ステント留置術により再狭窄の発生頻度を有意に低減することが示されているが、まだなお高い確率で再狭窄を引き起こしているのが現状である。例えば、心臓冠動脈を挙げると、ステント留置術を実施しても、約２０から３０％の頻度での再狭窄発生が報告されている。この再狭窄には生物学的な血管損傷、ステント留置による血管損傷からの誘発される場合もある。血管損傷から誘発される典型的な血管狭窄・再狭窄は内膜平滑筋細胞の増殖に起因していると考えられている。まず、血管損傷に続いて平滑筋細胞の増殖が開始され、次に平滑筋細胞が内膜へ移行する。次いで内膜における平滑筋細胞が、基質沈着を伴って増殖し、内膜肥厚を生じる。【０００７】
例えば特許文献３では、ステントに閉塞を制限する薬剤を被覆し、再狭窄率低減を狙う試みが提案されている。閉塞を制限する薬としては、抗凝固薬、抗血小板物質、抗痙薬、抗菌薬、抗腫瘍薬、抗微生物剤、抗炎症剤、抗物質代謝剤、免疫抑制剤、等の多数の薬剤が検討されている。免疫抑制剤に関して挙げると、シクロスポリン、タクロリムス（ＦＫ−５０６）、シロリムス（ラパマイシン）、マイコフェノレートモフェチル、およびそれらのアナログをステントに被覆し、再狭窄を低減する試みが提案されている。具体的な例では、例えば特許文献４では免疫抑制剤で知られるシロリムス（ラパマイシン）を被覆したステントが開示され、例えば特許文献５では抗腫瘍薬であるタキソール（パクリタクセル）を被覆したステントが開示されている。例えば特許文献６、および特許文献７では、タクロリムス（ＦＫ−５０６）を被覆したステントが開示されている。しかし、これらの薬剤被覆ステントであっても一定の割合でステント留置後の再狭窄が生じているのが現状であり、さらに再狭窄率を低減するために、そのベースとなるステントデザインの最適化が求められているのが現状である。
【特許文献１】日本国特許出願公開公報  特開平２−１７４８５９号明細書
【特許文献２】日本国特許出願公開公報  特開平６−１８１９９３号明細書
【特許文献３】日本国特許出願公開公報  特表平５−５０２１７９号明細書
【特許文献４】日本国特許出願公開公報  特開平６−９３９０号明細書
【特許文献５】日本国特許出願公開公報  特表平９−５０３４８８号明細書
【特許文献６】国際公開公報  第ＷＯ０２／０６５９４７号明細書
【特許文献７】欧州特許公報  第１２５４６７４号明細書
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
これらの状況を鑑み本発明が解決しようとするところは、ステント留置後の再狭窄率の低い生体留置用ステントを提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、以下の１または複数の特徴を有する。
（１）本発明の一つの特徴は、両端を有する細長い略管状体を形成し、かつ空隙が設けられており、前記細長い略管状体は圧縮された第１の直径から第２の拡大された直径まで半径方向に拡張でき、前記ステントのストラット断面が、略正方形または略長方形であり、前記ステント全表面が外表面、内表面、側表面を有し、前記側表面の面積である側表面積が、前記ステントの全表面の面積である全表面積の４０％以下であることを特徴とする生体内留置ステントである。
（２）好適な実施形態では、前記細長い略管状体が、略波形状からなる複数の円筒形状要素が軸方向に略整列している。
（３）好適な実施形態では、前記ステントの材料がコバルトを含む金属である。
（４）好適な実施形態では、前記ステント外表面に血管閉塞を抑制する薬剤が固定化されている。
（５）好適な実施形態では、前記ステントの材料が生分解性ポリマーである。【００１０】
上記（１）〜（５）は、その一部または全部を組み合わせて実施可能である。上記を含む本発明のその他の特徴およびそれらの効果は、以下の実施形態および図面によって明らかにされる。
【発明の効果】
【００１１】
本発明によれば、ステント留置後の再狭窄率の低い生体留置用ステントを提供できる。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】図１は、一般に知られている生体留置用ステントの概略図を示す。
【図２】図２は、実施形態としての生体留置用ステントの展開図を示す。
【符号の説明】
【００１３】
１１    ステント外表面
１２    ステント内表面
１３    ステント側表面
２１    第１端部セクション
２２    第２端部セクション
２３    第３中央部セクション
２４    第４セクション
２５    第５セクション
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
以下に、本発明に係るステントの実施形態について説明するが、本発明はこれらに制限されるものではない。【００１５】
１．基本形状
本発明の１実施態様としての生体内留置用ステントの展開図を、図２に例示する。
図２に例示するステントは、両端を有する細長い略管状体を形成し、かつ空隙が設けられており、前記細長い略管状体は圧縮された第１の直径から第２の拡大された直径まで半径方向に拡張でき、前記ステントのストラット断面が、略正方形または略長方形であり、前記ステント全表面が外表面、内表面、側表面を有し、前記側表面の面積である側表面積が、前記ステントの全表面の面積である全表面積の４０％以下であることを特徴とする生体内留置ステントである。【００１６】
図２のステントは、例示として、円筒形状要素としての第１端部セクション２１、第２端部セクション２２および第３中央部セクション２３のそれぞれが周あたり８波を有しており、円筒形状要素としての第４セクション２４および第５セクション２５のそれぞれが周あたり１０波を有する。各円筒形状要素は、波形状で構成され、ステント（細長い管状体）の軸方向に整列している。【００１７】
「波形」とは、一般的な正弦波の形状に近いものを含む概念であり、波の形状が方形、三角形、のこぎり形となるものも含む。波形要素に含まれる全ての波の振幅、幅、形状を同一としてもよく、それらを相違させてもよい。【００１８】
２．ステント表面
ステントが留置された後の血流への影響を考えれば、前記側表面の面積である側表面積が小さいほど好ましい。また、血管から受ける外力を十分に受け止め、血管内の血流を維持するという観点からは、前記側表面積が大きい方が好ましい。これら両者の観点から、前記側表面の面積である側表面積が、前記ステントの全表面の面積である全表面積の４０％以下である必要がある。さらに製造性の観点からは、側表面積が３０％以上が好ましい。【００１９】
ここでいう全表面積とはステントの全表面積の合計であって、ステントの外表面積と内表面積と側表面積の和である。外表面とは略円筒形であるステントの円筒部分の外周を形成する部分であり、ステントが拡張され留置された時に生体に直接接触する側の面である。内表面とは略円筒形であるステントの円筒部分の内周を形成する部分であり、ステントカテーテルにクリンピングされる状態において、カテーテル側に接触している部分である。側表面とは、略円筒形であるステントで、外表面でなく内表面でもない部分であり、その法線がステント軸方向へ向いている面である。図１に示される一般的な生体留置用ステントの例では、１１が外表面、１２が内表面、１３が側表面を示している。【００２０】
ここにいう、側表面積および全表面積の測定方法は以下の通りである。ステントを構成するストラットは、生体組織への傷害を低減するため面取りがおこなわれ、角が丸められているのが通常である。本特許において表面積とは、この丸めを考慮せず、後述するようにステント画像を展開図として取得し、外側を向いている部分の面積を外表面積、外側を向いている部分の全周長に厚みをかけ合わせた値を側表面積、外表面積をステント外径で除し、ステント内径を掛け合わせた値を内表面積とする。【００２１】
前記ステント画像の取得方法は以下の通りである。略円筒形のステントから外表面の画像を作製し、外表面積と外表面のステント部分周長を計測する。別途ステントの厚みを厚み計にて測定し、さきほど求めた外表面積、ステント部分周長および厚みから簡単な計算により、ステント全表面積とステント側表面積が算出される。略円筒形のステントから外表面の画像を作製するには、ラインスキャンカメラ、ステントを微小回転させる回転機、および略円筒形のステント内部に設けた光源、を組み合わせれば簡単に取得可能である。【００２２】
３．ステント成形方法
ステント成形方法としては、通常ステントを作製する方法として知られるレーザー加工法、放電加工法、機械的な切削方法、エッチング方法などが可能である。またステント成形後に電解研磨等の各種研磨においてストラットの端部分を面取りすることは、当業者に一般的に知られており、本発明においても適用可能である。【００２３】
前記圧縮された第１の直径は例えば１．２ｍｍ以下、好ましくは０．９ｍｍ以下となるように設定する。前記拡張された第２の直径は、患者体管腔の内径にあわせて選択されるもので、治療目的とする管腔により全く異なる。例えば心臓冠動脈を例に挙げると直径２．０ｍｍ〜５．０ｍｍ程度に設定される。【００２４】
ステントの長さは、患者体管腔の治療しようとする部位の長さにより決まる。例えば、血管系では直径７ｍｍ〜１００ｍｍ程度のものが使用され、心臓冠動脈を例に挙げると直径７〜４０ｍｍ程度のものが使用される。【００２５】
４．構造材料
構造材料のために有用な金属材料は、ステンレス鋼、チタン、ニッケル、イリジウム、酸化イリジウムマグネシウム、ニオブ、白金、タンタル、金、およびそれらの合金、並びに金メッキ合金鉄、白金メッキ合金鉄、コバルトクロミウム合金、および窒化チタン被覆ステンレス鋼を含む。好ましくは、本発明に係るステントは、適切な剛性かつ弾性を有する観点から、ステンレス鋼、Ｎｉ−Ｔｉ合金などのニッケル合金、Ｃｕ−Ａｌ−Ｍｎ合金、Ｃｏ−Ｃｒ合金等の金属等またはこれらの組み合わせで作製が可能であり、例えば、ＪＩＳ−Ｇ４３０３に規定される金属、もしくはＩＳＯ５８３２−５、ＩＳＯ５８３２−６、ＩＳＯ５８３２−７で規定される金属等を使用することができる。Ｘ線不透過性の観点から、前記材料は、コバルトを含有することが好ましい。【００２６】
５．生体適合性ポリマー
生体適合性ポリマーとしては、本質的に血小板が付着し難く、組織に対しても刺激性を示さず、薬剤の溶出が可能なものであれば何れの生体適合性ポリマーでも利用し得る。例えば合成ポリマーとしては、ポリエーテル型ポリウレタンとジメチルシリコンのブレンド或いはブロック共重合体、セグメント化ポリウレタン等のポリウレタン、ポリアクリルアミド、ポリエチレンオキシド、ポリエチレンカーボネート、ポリプロピレンカーボネート等のポリカーボネート等が利用し得る。また天然生体適合性ポリマーとしてはフィブリン、ゼラチン、コラーゲン等が利用し得る。これらのポリマーは単独でも、適宜組み合わせても利用し得る。【００２７】
６．生分解性ポリマー
生分解性ポリマーとしては生体内で酵素的、非酵素的に分解され、分解産物が毒性を示さず、薬物の放出が可能なものであれば、何れの生分解性ポリマーも利用可能である。例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸とポリグリコール酸との共重合体、コラーゲン、ゼラチン、キチン、キトサン、ヒアルロン酸、ポリ−Ｌ−グルタミン酸、ポリ−Ｌ−リジン等のポリアミノ酸、澱粉、ポリ−ε−カプロラクトン、ポリエチレンサクシネート、ポリ−β−ヒドロキシアルカノエート等から適宜選択された物を使用し得る。これらのポリマーは単独でも、適宜組み合わせても利用し得る。【００２８】
７．薬剤
血管閉塞を抑制する薬剤としては、抗凝固薬、抗血小板物質、抗痙薬、抗菌薬、抗腫瘍薬、抗微生物剤、抗炎症剤、抗物質代謝剤、免疫抑制剤、等の多数の薬剤が挙げられる。免疫抑制剤としては、シクロスポリン、タクロリムス（ＦＫ−５０６）、シロリムス（ラパマイシン）、マイコフェノレートモフェチル、およびそれらのアナログが挙げられる。【００２９】
血管閉塞を抑制する薬剤をステント外表面に固定化する方法としては、ディッピング、塗布が挙げられる。
【実施例】
【００３０】
以下に、本発明に係るステントの実施例について説明するが、本発明はこれらに制限されるものではない。【００３１】
ステントを留置する方法の１つの例は、カテーテルの先端のバルーン部分に圧縮した状態で固定され、患者管腔内の治療部位へ進めて、バルーンを拡張することによりステントを拡張留置し、カテーテルを抜去することによる行われる。従って、ステントには圧縮された状態と、拡張された状態の２つの態様がある。圧縮された状態でステントをデリバリーし、拡張した状態で患者の管腔内へ留置される。以下に示す比較例および実施例のステントは、原材料となる金属の筒状チューブをレーザーカットによりステントデザインにカットし電解研磨を施すという、当業者には知られた製造方法にて作製した。【００３２】
図１は一般に知られている生体留置用ステントの例であって、斜め方向から見た概略図を示している。図１に記載の生体留置用ステントは複数の波が１周するセルが存在し、それらが略管状体に略整列して、両端を有する細長い管状体を形成している。【００３３】
図２は本発明の１実施形態としての生体留置用ステントであって、両端を有する細長い管状体の展開図を示している。図２に記載の生体留置ステントは、複数の円筒形状要素から形成され、前記円筒形状要素は略波形要素から形成され、これらの円筒形状要素は半径方向に拡張可能であり且つ共通の長手方向軸線で、略波形要素の山部同士が部分的に連結されることで、ほぼ整合するように相互連結されている。【００３４】
図２に示すとおり、円筒形状要素は、第１端部セクション２１、第２端部セクション２２および第３中央部セクション２３において、周あたり８波を有しており、第４セクション２４および第５セクション２５においては周あたり１０波を有する形状とした。これらが長手方向軸線で相互連結される。また、ＩＳＯ５８３２−７に規定されるコバルトクロム合金を用いてステント長さ１０．３０ｍｍ、作製時ステント外径１．８０ｍｍとして作製した。また、第４セクション２４および第５セクションは２５ステント両端からそれぞれ、２．７０ｍｍから３．７５ｍｍの位置を占めるように配置されている。【００３５】
第１端部セクション２１、第２端部セクション２２および第３端部セクション２３のそれぞれの波形状要素はストラットの幅１２０〜１３０ｕｍ、第４セクション２４および第５セクション２５では、ストラットの幅１００〜１１０ｕｍから選択し、ステントの厚みは６０〜１２０ｕｍとなるように選択して比較例および実施例として６種類の生体留置用ステントを作製した。６種類のそれぞれの全長および表面積については下記の表１の通りである。比較例および実施例のステントの展開図は、図２に示されているものと同様である。【００３６】
同様に、図２に示すステントデザインを用いてステントの厚みを５０ｕｍとなるようにステントの作製を試みたが、厚みが薄いことにより十分な精度でステントを作製することが出来なかった。【００３７】
以上のように、ステントを形成するストラットの幅や厚みはそれぞれ異なるが、ステントデザインは同一である複数の生体留置ステントを作製した。【００３８】
次に、作製した生体留置用ステントの全表面積および側表面積を測定し、全表面積に対する側表面積の割合をそれぞれについて算出した。【００３９】
以下の表１に、作製した比較例および実施例１〜５の全表面積に対する側面表面積の割合を示した。【００４０】
【表１】
2007040250.tif 000003
【００４１】
（血管閉塞率の評価）
上記比較例１〜３および実施例１〜３について以下の評価を実施した。まず、評価を行うステントをすべてバルーンカテーテルのバルーン部分に圧縮固定した。ここでバルーンカテーテルはラピットエクスチェンジ型バルーンカテーテルを用いて、定格拡張圧でのバルーン径３．０ｍｍ、バルーン部長さ１３ｍｍのものを使用した。【００４２】
次に、ミニブタ（クラウン、雌、月齢８から１２ヶ月）へのステント留置実験を実施し、評価を行った。麻酔下でミニブタの右大腿動脈にシース（６Ｆｒ）を挿入し、シースから挿入したガイディングカテーテル（６Ｆｒ）の先端を左冠状動脈入口部にエンゲージさせた。ガイディングカテーテル経由で左冠状動脈前下行枝および左冠状動脈回旋枝へとステントをデリバリーした後、拡張・留置した。ガイディングカテーテルおよびシースを抜去した後、右大腿動脈を結紮し止血した。ステントを留置する部分はステント径／血管径の比を約１．２５となるようにステント径を調整して留置した。ステントは左冠状動脈前下行枝、左冠状動脈回旋枝、および右冠動脈の各血管に各１個のステントをランダムに留置した。血管径が細すぎステント留置できない問題は生じなかった。【００４３】
留置実験を実施する前日より剖検日まで、アスピリン３３０ｍｇ／ｄａｙ、チクロピジン２５０ｍｇ／ｄａｙを混餌投与した。留置２８日後にミニブタを安楽死させ心臓を摘出した。比較例１〜３および実施例１〜３の各群についてｎ＝１のステントを留置し、合計６個のステントが留置された。すべての群、すべてのステントにおいて、ステント留置手技に問題は生じず、留置期間である２８日間でステント閉塞等の問題は生じなかった。【００４４】
ステントを留置した冠状動脈を心臓より摘出し、１０％中性緩衝ホルマリン溶液中で浸漬固定した。樹脂包埋後、各ステントの中央部および両端から１．５ｍｍの位置の合計３カ所の切片を作製し、Ｈ．Ｅ．染色（ヘマトキシリン・エオジン染色）およびＥ．Ｖ．Ｇ．染色（エラスチカ・ワン・ギーソン染色）を行い、各ステント群の血管閉塞度の比較を実施した。各ステント断面の血管内腔面積（ＬＡ：Lumen Area）、血管内弾性板内側面積（ＩＥＬＡ：Area within the Internal Elastic Lamina）を測定した。血管内腔面積（ＬＡ）および血管内弾性板内側面積（ＩＥＬＡ）を用いて血管閉塞率を次式に従い算出した。
血管閉塞率（％）＝（１−（ＬＡ／ＩＥＬＡ））×１００
中央部および両端から１．５ｍｍ位置の合計３カ所のデータを取得してそれらの平均を当該ステントのデータとした。【００４５】
【表２】
2007040250.tif 000004
【００４６】
表２に示すように、実施例１〜３は比較例１〜３のいずれよりも低い血管閉塞率を得た。実施例中最も低い血管閉塞率を得た実施例１では、比較例中最も低い血管閉塞率を得た比較例３と比較してもさらに２０．２％低い血管閉塞率を得られており、大幅に低い血管閉塞率である。実施例１〜３を比較すると、実施例１が最も低い血管閉塞率を得たが大きな差では無かった。
【図２】
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【図１】
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【国際調査報告】
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2007040250.tif 000008