【手続補正書】
【提出日】平成20年4月25日(2008.4.25)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
レチノイド成分、および薬剤送達システムを眼に配置してから少なくとも1週間、薬剤送達システムからレチノイド成分の放出を持続させるのに有効な速度で薬剤を放出する生分解性ポリマーマトリックスを含んで成り、結膜下または眼周囲投与のために製造された、生分解性眼内薬剤送達システム。
【請求項２】
レチノイド成分、および薬剤送達システムを眼に配置してから少なくとも1週間、薬剤送達システムからレチノイド成分の放出を持続させるのに有効な速度で薬剤を放出する生分解性ポリマーマトリックスを含んで成り、レチノイド成分が3.0未満の対数分配係数（log P）を有する、生分解性眼内薬剤送達システム。
【請求項３】
レチノイド成分、および薬剤送達システムを眼に配置してから少なくとも1週間、薬剤送達システムからレチノイド成分の放出を持続させるのに有効な速度で薬剤を放出する生分解性ポリマーマトリックスを含んで成り、ポリマーとレチノイド成分を混合し、レチノイド成分の融点より低い温度でポリマーを溶融し、ポリマー混合物を押出すことによって製造された、生分解性眼内薬剤送達システム。
【請求項４】
レチノイド成分が、レチノイドおよびレチノイド前駆体の少なくとも１種を含む請求項1、2または3に記載のシステム。
【請求項５】
レチノイド成分が、レチノイン酸受容体アゴニストを含む請求項1、2または3に記載のシステム。
【請求項６】
レチノイド成分が、タザロテン、その塩およびそれらの混合物を含む請求項1、2または3に記載のシステム。
【請求項７】
レチノイド成分が、タザロテン酸を含む請求項1、2または3に記載のシステム。
【請求項８】
マトリックスが、ポリラクチド、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）、それらの誘導体、およびそれらの混合物から成る群から選択される少なくとも1つのポリマーを含んで成る請求項1、2または3に記載のシステム。
【請求項９】
システムが滅菌されている請求項1、2または3に記載のシステム。
【請求項１０】
マトリックスが、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）を含んで成る請求項1、2または3に記載のシステム。
【請求項１１】
マトリックスが、ポリ（D,L−ラクチド−コ−グリコリド）を含んで成る請求項1、2または3に記載のシステム。
【請求項１２】
マトリックスが、眼の硝子体にシステムを配置してから1ヶ月より長い期間にわたって、薬剤送達システムからの所定量のレチノイド成分の放出を持続させるのに有効な速度で薬剤を放出する請求項1、2または3に記載のシステム。
【請求項１３】
レチノイド成分がタザロテンまたはタザロテン酸であり、マトリックスが、2ヶ月〜6ヶ月にわたって治療有効量のタザロテンまたはタザロテン酸の放出を持続させるのに有効な速度で薬剤を放出する請求項1、2または3に記載のシステム。
【請求項１４】
インプラントが眼の硝子体に配置されるように構成された請求項1、2または3に記載のシステム。
【請求項１５】
レチノイドが、インプラントの40wt％〜70wt％の量で使用されるタザロテンまたはタザロテン酸であり、生分解性ポリマーマトリックスが、薬剤送達システムの30wt％〜60wt％の量のポリ（ラクチド−コ−グリコリド）を含んで成る請求項1、2または3に記載のシステム。
【請求項１６】
ロッド、ウエハ、プラグまたは粒子として形成された請求項1、2または3に記載のシステム。
【請求項１７】
押出法によって形成された請求項1、2または3に記載のシステム。
【請求項１８】
レチノイドおよび生分解性ポリマー成分の混合物を押出して、薬剤送達システムを眼に配置してから少なくとも1週間にわたって所定量のレチノイドの薬剤送達システムからの放出を持続させるのに有効な速度で分解する生分解性物質を形成する
工程を含んで成る、請求項1または2に記載の生分解性眼内薬剤送達システムの製造法。
【請求項１９】
生分解性ポリマーとレチノイド成分を混合し、レチノイド成分の融点より低い温度でポリマーを溶融し、ポリマー混合物を押出して、薬剤送達システムを眼に配置してから少なくとも1週間にわたって所定量のレチノイド成分の薬剤送達システムからの放出を持続させるのに有効な速度で分解する生分解性物質を形成する
工程を含んで成る、生分解性眼内薬剤送達システムの製造法。
【請求項２０】
混合物が、RARアゴニストおよび生分解性ポリマーから基本的に成る請求項18または19に記載の方法。
【請求項２１】
押出工程の前に、レチノイドをポリマー成分と混合する工程をさらに含んで成る請求項18に記載の方法。
【請求項２２】
レチノイド成分およびポリマー成分が、粉末形態である請求項18または19に記載の方法。
【請求項２３】
ポリマー成分が、ポリラクチド、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）、およびそれらの組合せから成る群から選択されるポリマーを含んで成る請求項18または19に記載の方法。
【請求項２４】
ポリマー成分が、ポリビニルアルコールを実質的に含有しない請求項18または19に記載の方法。
【請求項２５】
患者の眼に生分解性眼内薬剤送達システムを配置することにより患者の眼の視力を改善または維持するための請求項1、2または3に記載の生分解性眼内薬剤送達システムである薬剤であって、薬剤送達システムは、レチノイド成分および生分解性ポリマーマトリックスを含んで成り、患者の眼の視力を改善または維持するのに有効な所定量のレチノイド成分の薬剤送達システムからの放出を持続させるのに有効な速度で分解する薬剤。
【請求項２６】
網膜眼疾患を治療するのに有効な請求項25に記載の薬剤。
【請求項２７】
眼疾患が、増殖性硝子体網膜症である請求項25に記載の薬剤。
【請求項２８】
薬剤送達システムを眼の後部に配置する請求項25に記載の薬剤。
【請求項２９】
トロカールを使用して薬剤送達システムを眼に配置する請求項25に記載の薬剤。
【請求項３０】
注射器を使用して薬剤送達システムを眼に配置する請求項25に記載の薬剤。
【請求項３１】
レチノイド成分に加えて、治療薬を患者に投与する請求項25に記載の薬剤。
【請求項３２】
レチノイド成分が、タザロテン、タザロテン酸、それらの塩およびそれらの混合物の少なくとも1つを含む請求項25に記載の薬剤。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】発明の名称
【補正方法】変更
【補正の内容】
【発明の名称】レチノイド含有徐放性眼内薬剤送達システム、ならびに関連する製造法
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００３】
経口送達用に処方されたレチノイド薬剤、たとえば、1種以上のレチノイン酸受容体またはRARに作用するRARアゴニストが、現在、乾せん（アシトレチンおよびエトレチナート）および座瘡（イソトレチノイン）の治療で使用されている。これらのRARアゴニストは、許容しうる、実質的に最適なまたは最適な治療活性に必要な用量で、広範多様な副作用、たとえば、通常、ビタミンA過剰症、代謝性および栄養的副作用、全身的副作用、内分泌腺副作用、血管系およびリンパ系副作用、消化器系副作用、眼性副作用、心臓血管関連の副作用、神経系統の副作用、精神医学的副作用、局所レチノイド毒性副作用、呼吸器系副作用、耳の副作用、胃腸管副作用および泌尿器系副作用（これらに限定されない）に伴うものに類似する副作用、に関与することが知られている。これらの薬剤の使用に伴う副作用は、重大な臨床的意義を有し、しばしば、多くの患者において、これらの薬剤の使用を妨げ、あるいは肝酵素の厳密なモニタリング、血液化学検査などを必要とする。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００８】
たとえば、イソトレチノイン（アキュテイン）のようなRARアゴニスト、ベキサロテン（ターグレチン）のようなRXRアゴニストおよびアシトレチン（ソリアタン）のようなRAR、RXR二重アゴニストなど、多くのレチノイド薬剤が経口送達用に処方されている。これらのレチノイドのピーク血液濃度は、経口薬剤が食事との関係でいつ投与されたかによって変化するが、ピーク血液濃度は時間には依存しないようである。イソトレチノインの場合、同じピーク血液濃度に到達するためには、薬剤の総用量を、高脂肪食の後は絶食状態に比べて、2倍を超える量にしなければならない。このことは、患者の絶食または摂食状態によって薬剤吸収特性が劇的に変化するので、これらの可能性のある経口レチノイドにとって重大な欠点であると見られる。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００９】
処方された治療法および経口投与指示を遵守しなければ、加齢性黄斑変性症および糖尿病神経障害（これらに限定されない）などの網膜眼球状態の疾患状態を治療する時、これらのレチノイドの実効性を弱める可能性がある。更に、レチノイド吸収変動は、治療的薬剤血液レベルの変動から起こる治療効果を減少させるばかりでなく、なんらかの事情での組織高曝露による不当な薬剤副作用も起こす。したがって、レチノイドの経口用量は食品とともに服用することは、重要であり、実際、処方を行う医師および米国食品医薬品局（ＦＤＡ）によって強化されている。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１０】
増殖性硝子体網膜症（PVR）は、網膜復位術における不具合の主な原因である。PVRの病態生理には、網膜色素上皮（RPE）細胞およびグリア細胞の硝子体への移行、退行分化および増殖、続いて起こる網膜上膜形成が含まれる。細胞膜の収縮によって、血液−網膜関門の破壊および牽引性網膜剥離が起こる。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１２】
レチノイン酸（RA）および他のレチノイドの使用は、研究されてきており、PVR処置の必要性を満たすことが有望である。レチノイド類は、PVR、RPE退行分化および増殖の根本的な病理を治療するとともに下流効果も治療する。レチノイドは、上皮、間葉および新生細胞上での抗増殖性効果を有する。トランス−レチノイン酸（RA）は全て、網膜色素上皮増殖を阻害することが知られている。また、レチノイドはRPEにおいて、密度依存成長調整を増強する可能性も示唆されている。研究では、RAが、RPE増殖をインビトロで、二相性法において10pMおよび17nMのIC50で予防することを示している。また、レチノイン酸は、ストロメリシンのヒトRPE発現も阻害する。これが、RPE分散を招く細胞外空間におけるタンパク質の開裂を予防すると考えられる。更に、RAは、培養RPE細胞内のbFGFの効果を調整することが示されている。RAは、bFGF刺激RPE増殖を阻害した。分散プロット分析により、RAがRPE細胞上のbFGF結合部位の数を減少させることが示唆された。レチノイドのリサイクリングは、それらが可視伝達において重要な役割を担うので、正常な可視機能の維持のために求められる。レチノイド投入量の不足は、網膜はく離の後に起こるRPE退行分化、移行および増殖過程に影響を与え、網膜の再付着の後、PVRが先に関与した場所での視力の回復不足を生じる可能性がある。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２５】
したがって、薬剤の網膜、硝子体および眼球血管膜への送達は、普通、高用量の全身的投与または直接的な眼内注射によって達成される。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２７】
レチノイド、タザロテンの使用は以下の文献で検討されている。Drugs Future28（2）: 208-09（2003）; Marks, "Topical tazarotene: review and re-evaluation", Retinoids, 17（3）:72-74（2001）; Phillips et al., "Efficacy of 0.1 %tazarotene cream for the treatment of photodamage", Arch Dermatol, 138（11）: 1486-1493（2002）; Guenther, "Optimizing treatment with topical tazarotene", Am J Clin Dermatol, 4（3）: 197-202（2003）。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３４】
プロドラッグは、増強された送達特性と治療的価値のある既知の活性薬剤の不活性誘導体である。生物学的システム内で、酵素的および／または化学的不安定性の故に、親化合物に戻される。本発明のシステムは、対象組織が眼の後部にある治療剤を含有してもよい。プロドラッグ誘導体化に利用される親化合物の官能基には、カルボン酸、水酸基、アミン基またはプロドラッグ誘導体化に利用できると知られている他の官能基が包含され得る。プロドラッグは、水酸基含有基のエステルを含有する。水酸基含有化合物の他のプロドラッグには、リン酸エステル、ジカルボン酸のヘミエステル、アシルオキシアルキルおよびエーテル類が挙げられる。アミン官能性のプロドラッグには、N−マンニッヒ塩基およびアミドが含まれる。
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３８】
前記のシステムの生分解性ポリマーマトリックスは、生分解性ポリマーの混合物であってもよく、または該マトリックスは、単一型の生分解性ポリマーを含んで成ってもよい。例えば、マトリックスは、ポリラクチド、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）、ポリカプロラクトン、およびそれらの混合物から成る群から選択されるポリマーを含んで成ってよい。
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４２】
薬剤送達システムは、種々の眼球状態を治療する、例えば、増殖性硝子体網膜症、加齢性黄斑変性症、糖尿病性網膜症および色素性網膜炎（これらに限定されない）を含む眼球状態の少なくとも1つを治療、予防または軽減するために、眼の領域に配置され得る。
【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４７】
本明細書の開示による眼内薬剤送達システムは、治療成分、および治療成分に付随する薬剤放出持続成分を含んで成る。本発明によれば、治療成分は、レチノイド成分（例えば、RARアゴニストまたはRXRアゴニスト）若しくはあるいはRARアゴニスト前駆体またはプロドラッグ、あるいはRXRアゴニスト前駆体またはプロドラッグを含んで成るか、またはそれから本質的に成るか、またはそれのみから成る。薬剤放出持続成分は、システムを配置した眼への有効量の治療成分の放出を持続させるために、治療成分に付随している。治療成分は、システムを眼に配置してから約1週間より長い期間にわたって放出され、1つまたはそれ以上の眼症状、例えば、増殖性硝子体網膜症、加齢性黄斑変性症、糖尿病性網膜症および色素性網膜炎等の少なくとも1つの症状を治療および／または減少させるのに有効である。
【手続補正１４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５２】
本明細書において使用する場合、「薬剤放出持続成分」は、システムの治療薬の持続放出を与えるのに有効な、眼内薬剤送達システムの部分を意味する。薬剤放出持続成分は、生分解性ポリマーマトリックスであってもよく、または治療成分を含んで成るシステムのコア領域を覆う被覆物であってもよい。
【手続補正１５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６４】
本発明の1つの態様において、眼内薬剤送達システム、例えばインプラントまたは微粒子は、生分解性ポリマーマトリックスを含んで成る。生分解性ポリマーマトリックスは、薬剤放出持続成分の1つのタイプである。生分解性ポリマーマトリックスは、生分解性眼内薬剤送達システムを形成するのに有効である。生分解性眼内薬剤送達システムは、生分解性ポリマーマトリックスを伴うレチノイド成分を含んで成る。マトリックスは、システムを眼の領域または眼の部位、例えば眼の硝子体に配置してから約1週間より長い期間にわたって、所定量のレチノイド成分の放出を持続させるのに有効な速度で分解する。
【手続補正１６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６５】
レチノイド成分は、活性レチノイド剤、および／またはRAR-αに対するRAR-βおよびRAR-γの少なくとも1つに、選択的に、さらに特異的に、作用する、たとえば、結合するおよび／または活性化するおよび／またはその活性化を阻害するおよび／または遮断するのに有効な活性レチノイド剤の前駆体を含有するのが好ましい。
【手続補正１７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６７】
ある薬剤送達システムでは、レチノイド成分は、選択的にあるいは特異的にRAR-αに比べてRAR-βおよびRAR-γの両方に作用するのに有効な活性レチノイド剤または活性レチノイド剤の前駆体を含有する。レチノイド成分は、RAR-αに比べてRAR-βおよびRAR-γの少なくとも1つあるいは両方を選択的にあるいは特異的に活性化またはその活性化を阻害あるいは遮断するのに有効な、活性レチノイド剤または活性レチノイド剤の前駆体を含有するのが有利である。一態様では、レチノイド成分は、RAR-αに比べてRAR-βおよびRAR-γの少なくとも1つまたは両方を選択的にあるいは特異的に活性化させるのに有効な活性レチノイド剤または活性レチノイド剤の前駆体を含有する。
【手続補正１８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７８】
本発明のインプラントで使用されるあるレチノイド成分は、エチニル基およびB基が、それぞれ、ピリジン環の2位および5位に結合する（ニコチン酸命名法における6位および3位は、ピリジン命名法における2/5指定と同じである）、またはそれぞれ、チオフェン基の5および2位に結合し；nが0であり；Bが、-COOH、アルカリ金属塩または有機アミン塩、または低級アルキルエステル、またはCH2OHおよびその低級アルキルエステル類およびエーテル類、またはその-CHOおよびアセタール誘導体である、ものも含有する。
【手続補正１９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８１】
有用なレチノイド成分のグループは以下の構造を持つ。
【化５】
2007535563.tif 000001
（式中、Xは、S、O、NR’（ここで、R’は、Hまたは1〜6個の炭素のアルキルである）、または
Xは、［C（R1）2］n（ここで、R1は、独立して、Hまたは1〜6個の炭素のアルキルであり、nは、0〜2の整数（0および2を含む）である）であり；
R2は、水素、1〜6個の炭素の低級アルキル、F、Cl、Br、I、CF3、1〜6個の炭素のフルオロ置換アルキル、OH、SH、1〜6個の炭素のアルコキシまたは1〜6個の炭素のアルキルチオであり；
R3は、水素、1〜6個の炭素の低級アルキルまたはFであり；
mは、0〜3の値を持つ整数であり；
oは、0〜3の値を持つ整数であり；
Zは、-C≡C-、
-N=N-、
-N=CR1-、
-CR1=N
-（CR1=CR1）n’-  （ここで、n’は0〜5の値を持つ整数である）、
-CO-NR1-、
-CS-NR1-、
-NR1-CO-
-NR1-CS-
-COO-、
-OCO-、
-CSO-、
-OCS-であり；
Yは、フェニルまたはナフチル基、またはピリジル、チエニル、フリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリルおよびピラゾールからなる群から選択されるヘテロアリールであって、前記の基は、場合によっては1個または2個のR2で置換されてもよく、
Zが-（CR1=CR1）n’-で、n’が3、4または5の場合、Yは、この（CR1=CR1）n’基とBとの間の直接原子価結合を表し；
Aは、（CH2）q（ここで、qは0〜5である）、3〜6個の炭素を持つ低級分岐鎖アルキル、3〜6個の炭素を持つシクロアルキル、2〜6個の炭素と1または2個の二重結合を持つアルケニル、2〜6個の炭素と1または2個の三重結合を持つアルキニルであり；
Bは、水素、COOHまたはその医薬的に許容しうる塩、COOR8、CONR9R10、-CH2OH、CH2OR11、CH2OCOR11、CHO、CH（OR12）2、CHOR13O、-COR7、CR7（OR12）2、CR7OR13O、またはトリ低級アルキルシリル（ここで、R7は、1〜5個の炭素を含有するアルキル、シクロアルキルまたはアルケニル基であり、R8は、1〜10個の炭素をもつアルキル基、またはアルキル基が1〜10個の炭素を持つトリメチルシリルアルキル、または5〜10個の炭素のシクロアルキルであり、またR8は、フェニルまたは低級アルキルフェニルであり、R9およびR10は、独立して、水素、1〜10個の炭素のアルキル基であり、または5〜10個の炭素のシクロアルキル、またはフェニルまたは低級アルキルフェニルであり、R11は、低級アルキル、フェニルまたは低級アルキルフェニルであり、R12は、低級アルキルであり、R13は、2〜5個の炭素の2価のアルキル基である）であり、
R14は、（R15）r−フェニル、（R15）r−ナフチルまたは（R15）r−ヘテロアリール（ここで、ヘテロアリール基は、O、SおよびNからなる群から選択される1〜3個のへテロ原子を持つ）であり、
rは、0〜5の値を持つ整数であり、
R15は、独立して、H、F、Cl、Br、I、NO2、N（R8）2、N（R8）COR８、NR8CON（R8）2、OH、OCOR8、OR8、CN、1〜10個の炭素を持つアルキル基、1〜10個の炭素を持つフルオロ置換アルキル基、1〜10個の炭素および1〜3個の二重結合を持つアルケニル基、1〜10個の炭素および1〜3個の三重結合を持つアルキニル基、またはアルキルが独立して、1〜6個の炭素を持つトリアルキルシリルまたはトリアルキルシリルオキシ基である。）
【手続補正２０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０６】
眼内薬剤送達システムのレチノイド成分は、好ましくは、システムの重量に対して約10％〜90％である。より好ましくは、レチノイド成分は、システムの重量に対して約20％〜約80％である。好ましい態様において、レチノイド成分は、システムの重量の約40％（例えば、30％〜50％）を占める。他の態様において、レチノイド成分は、システムの重量の約60％を占める。
【手続補正２１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１３１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１３１】
抗ヒスタミン薬の例は、ロラタジン、ヒドロキシジン、ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン、ブロムフェニルアミン、シプロヘプタジン、テルフェナジン、クレマスチン、トリプロリジン、カルビノキサミン、ジフェニルピラリン、フェニンダミン、アザタジン、トリペレナミン、デクスクロルフェニラミン、デクスブロムフェニラミン、メトジラジン、およびトリメプラジン、ドキシラミン、フェニラミン、ピリラミン、クロルシクリジン、トンジラミン、ならびにそれらの誘導体であるが、それらに限定されない。
【手続補正２２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１３４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１３４】
ステロイドの例は、コルチコステロイド、例えば、コルチゾン、プレドニゾロン、フルオロメトロン、デキサメタゾン、メドリゾン、ロテプレドノール（loteprednol）、フルアザコート、ヒドロコルチゾン、プレドニゾン、ベタメタゾン、プレドニゾン、メチルプレドニゾロン、トリアムシノロンヘキサアセトニド、酢酸パラメタゾン、ジフロラゾン、フルオシノニド、フルオシノロン、トリアムシノロン、それらの誘導体、ならびにそれらの混合物である。
【手続補正２３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１３５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１３５】
抗新生物薬の例は、アドリアマイシン、シクロホスファミド、アクチノマイシン、ブレオマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、マイトマイシン、メトトレキサート、フルオロウラシル、カルボプラチン、カルムスチン（BCNU）、メチル−CCNU、シスプラチン、エトポシド、インターフェロン、カンプトテシンおよびその誘導体、フェネステリン、タキソールおよびその誘導体、タキソテールおよびその誘導体、ビンブラスチン、ビンクリスチン、タモキシフェン、エトポシド、ピポスルファン、シクロホスファミド、およびフルタミド、ならびにそれらの誘導体である。
【手続補正２４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１３７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１３７】
抗ウイルス薬の例は、インターフェロンガンマ、ジドブジン、塩酸アマンタジン、リバビリン、アシクロビル、バラシクロビル、ジデオキシシチジン、ホスホノ蟻酸、ガンシクロビルおよびそれらの誘導体である。
【手続補正２５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１３８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１３８】
酸化防止剤の例は、アスコルベート、α−トコフェロール、マンニトール、還元型グルタチオン、種々のカロテノイド、システイン、尿酸、タウリン、チロシン、スーパーオキシドジスムターゼ、ルテイン、ゼアキサンチン、クリプトキサンチン、アスタキサンチン、リコペン、N−アセチル−システイン、カルノシン、γ−グルタミルシステイン、ケルセチン、ラクトフェリン、ジヒドロリポ酸、シトレート、イチョウエキス、茶カテキン、ビルベリーエキス、ビタミンEまたはビタミンEのエステル、レチニルパルミテート、およびそれらの誘導体である。
【手続補正２６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１４１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１４１】
本明細書に開示する眼内薬剤送達システムは、治療成分に加えて、有効量の緩衝剤、防腐剤等も含有しうる。好適な水溶性緩衝剤は、アルカリおよびアルカリ土類炭酸塩、燐酸塩、炭酸水素塩、クエン酸塩、硼酸塩、酢酸塩、琥珀酸塩等、例えば、燐酸、クエン酸、硼酸、酢酸、炭酸水素、炭酸等のナトリウム塩を包含するが、それらに限定されない。これらの緩衝剤は、システムのpHを約2〜約9、より好ましくは約4〜約8に維持するのに充分な量で存在するのが好都合である。従って、緩衝剤は、全薬剤送達システムの約5wt％もの量で存在する場合もある。好適な水溶性防腐剤は、亜硫酸水素ナトリウム、硫酸水素ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、アスコルベート、塩化ベンザルコニウム、クロロブタノール、チメロサール、酢酸フェニル水銀、硼酸フェニル水銀、硝酸フェニル水銀、パラベン、メチルパラベン、ポリビニルアルコール、ベンジルアルコール、フェニルエタノール等、およびそれらの混合物を包含する。これらの防腐剤は、0.001〜約5wt％、好ましくは0.01〜約2wt％の量で存在しうる。
【手続補正２７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１４８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１４８】
圧縮法を使用してインプラントを製造してもよく、圧縮法は、一般に、押出法より速い放出速度のインプラントを生じる。圧縮法は、約3.5〜10bar（約50〜150psi）、より好ましくは約4.8〜5.5bar（約70〜80psi）、さらに好ましくは約5.2bar（約76psi）の圧力を使用し、約0℃〜約115℃、より好ましくは約25℃の温度を使用する。
【手続補正２８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１５１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１５１】
したがって、一態様では、レチノイド含有微小球を製造する方法は、以下の工程の1以上を含む。ある態様では、方法は、以下の工程の各々を含む。PLGAのようなポリマー材料を塩化メチレンのような溶剤に溶解する。PLGAの溶解は、PLGAが完全に溶解するまで、混合物を撹拌することによって行うことができる。タザロテンのようなレチノイド成分の所定量を、PLGAが溶解した組成物に加える。得られた組成物は、この方法に関しては、第一組成物と理解することができる。熱水、たとえば約80℃の温度の水と、ポリビニルアルコール（PVA）とを混合して、異なる第二組成物を製造する。PVAは、実質的に泡が形成されることなく、PVAを懸濁物内に保つのに有効な速度で水を撹拌することによって、熱水と混合することができる。次いで、第二組成物を所望の温度、たとえば室温に冷却してもよい。
【手続補正２９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１８０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１８０】
実施例２
網膜色素上皮の増殖の予防方法としてのレチノイン酸受容体アゴニストの制御放出
RARアゴニストを含む眼内インプラントは、実施例1に記載したように調製できる。このインプラントは、必要に応じて、他の活性分または賦形剤を含有してもよい。RARアゴニストは、拡散、侵食、溶解または浸透によってインプラントから放出され得る。薬剤は、インプラントから、7日間から1年を超える期間の間放出される。ポリマーインプラントは、生体内分解性または非腐食性ポリマーで構成されていてよい。生体内分解性ポリマーとしては、ポリエステル、ポリ（o−エステル）、ポリ（ホスファジン）、ポリ（ホスフェートエステル）、ゼラチンまたはコラーゲンのような天然ポリマー、またはポリマーブレンドが挙げられる。プラットホームは、固体インプラント、半固体または粘弾性であってもよい。薬剤送達プラットホームの投与は、硝子体内、結膜下、網膜下、球後視体内移植または注射によって達成することができる。この発明は、網膜色素上皮の増殖に伴う網膜疾患の治療のための、レチノイン酸受容体（RAR）アゴニストの制御されたまたは持続性送達を記載する。
【手続補正３０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１８３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１８３】
このように、眼領域への本発明のインプラントの直接または局所投与は、複数回の硝子体内ボーラス注射の必要性を軽減しつつ、全身投与の副作用および毒性の問題を解決する。インプラントからのレチノイドの制御されたまたは持続した送達により、外科手術の際にレチノイドの投与が1回で済む。
【手続補正３１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１８６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１８６】
したがって、PLAおよびPLGA微小球は、最終的に滅菌し、それによって、滅菌操作、熱または蒸気滅菌またはエチレンオキサイドの使用の必要性を減らす。この方法で滅菌されたPLAおよびPLGA微小球、およびインプラントの安定性は、他の方法に比べて改良されている。これは、PLAおよびPLGAポリマーが熱および湿気に不安定なので重要なことである。更に、一体式（モノリス）インプラントからの薬剤放出速度は、拡散および分解過程の集積された結果である。このように、凝集を受けた表面積の変化が、薬剤放出およびインプラント分解特性において重大なばらつきを起こす。
【手続補正３２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１８７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１８７】
実施例４
眼内薬剤送達用の滅菌生体内分解性網膜プラグ
生体内分解性プラグは、1種以上の生体内分解性ポリマーと、レチノイドと、他の活性化合物または賦形剤とから構成される。レチノイドは、増殖性硝子体網膜症（PVR）および網膜新生血管形成の治療、または器具の生体親和性の改良のための活性分として存在する。生体内分解性ポリマーは、ポリエステル、ポリ（o−エステル）、ポリ（ホスファジン）、ポリ（ホスフェートエステル）、ゼラチンまたはコラーゲンのような天然ポリマー、またはポリマーブレンドを含有してよい。
【手続補正３３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１９２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１９２】
いくつかの関連情報を、米国特許第4,712,500号、第5,466,233号およびKimura, Hideyaら、A New Vitreal Drug Delivery System using an Implantable Biodegradable Polymeric Device、Invest Ophthalmol Vis Sci、1994；35、2815-2819およびHashizoe, Mototaneら、Scleral Plug of Biodegadable Polymers for Controlled Drug Release in the Vitreous, Arch Ophthalmol. 1994; 112、1380-1384に見出すことができる。
【手続補正３４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１９９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１９９】
6−［（4,4−ジメチルチオクロマン−6−イル）エチニル］ニコチン酸エチル（タザロテン）は、活性レチノイド4,4−ジメチル6−［2’−（5’’−カルボキシ−2’’−ピリジル）−エチニル］−チオクロマン（タザロテン酸）のエチルエステルである。
【化１２】
2007535563.tif 000002
【手続補正３５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２００
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２００】
タザロテンは、logPが4.3および水溶解度が1μg/mLのタンザロテン酸の親油性プロドラッグである。レチノイド類は、色素性網膜炎および増殖性硝子体網膜症のような網膜および網膜色素上皮のいくつかの症状の治療に治療的効果があることが知られている。残念ながら、レチノイド類は、白内障を起こすことも知られている。これは、おそらく、レンズ上皮上に対するレチノイドの効果によるものであろう。親油性の高いレチノイド類は、さらに、親油性レンズ上皮への都合のよい分化という欠点を持つ。タザロテン酸に対する硝子体内のタザロテンの量を最小限にすることが、この化合物の治療指標を向上させることになるであろう。
【手続補正３６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２０３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２０３】
データは、硝子体内送達に比べると、結膜下送達からのタザロテン酸送達がより効率的であることを示す。タザロテン／タザロテン酸比は、図10に示すように、結膜下送達からは、有意に低下している。この驚くべき結果は、網膜と比較した時、脈絡膜および虹彩−毛様体のより高いエステラーゼ活性のためであると考えられる。また、レチノイド、タザロテンおよびタザロテン酸の濃度が、低い効果的なレベルで336時間の間、維持されたことに注目することは重要である。
【手続補正３７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２１５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２１５】
化合物は、眼房水を介し隙間のある小帯後隙への拡散によって、またはトランスレチナール排除によって、硝子体から排出される。殆どの化合物は前者の経路を利用し、一方、親油性化合物およびトランスレチナール輸送メカニズムを持つ化合物は後者の経路を利用する。いずれの場合も、薬剤の網膜／硝子体濃度比は、比較的低い結果となる。眼周囲投与からの薬剤の浸透は、RPEを通る浸透または虹彩根への拡散を伴うトランス強膜拡散、続いて薬剤の硝子体への後部拡散によって、進行することができる。脈動的投与の結果は、比較的低い網膜／硝子体濃度勾配となる。本実施例では、持続性または制御された薬剤送達システムを利用することによって、より高い網膜／硝子体薬剤濃度比を達成することができることを示した。持続性送達は、眼に定常速度過程を発現し保つことを可能にする。結果は、（i）硝子体を超えて網膜を薬剤の標的とし；（ii）所定の網膜レベルに関し、他の送達の経路に対して硝子体濃度がより低く；（iii）脈絡膜、RPEまたは網膜で作用する化合物の薬効が改善され；および（iv）硝子体レベルの軽減による眼内副作用の軽減が可能となることを含む。
【手続補正３８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２４５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２４５】
比率が（50：40：10）、（50：30：20）および（50：25：25）である、タザロテン/R202H/RG502Hの3種の異なるブレンドを製造した。同様に、比が（50：40：10）、（50：30：20）および（50：25：25）である、タザロテン/RG752/RG502Hの3種の異なるブレンドを製造した。放出特性を、図23Aおよび23Bに示す。
【手続補正３９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２５４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２５４】
タザロテンの眼内薬物動態を、1本の硝子体内注射を打ったメスのニュージーランド白ラビットで評価した。ラビットに、タザロテン（50μL中1250ng）の硝子体内注射で両目に投薬した。投薬の0.5、1、2、4、8、12および24時間後、動物を殺し、房水、硝子体液および網膜サンプルを分析した。硝子体液中のタザロテン濃度は、投薬後2時間の578±77ng/gから投薬後24時間で115±33ng/gに減少し、平均半減期（t1/2）は9.22時間であった。平均硝子体クリアランス（Cl）は0.123mL/hrと評価した。網膜中のタザロテン濃度は、全ての時点でその硝子体濃度に近く、投薬後2時間の859±131ng/gから投薬後24時間で93.1±28.9ng/gに減少した。網膜からのタザロテンの排出は、7.63の類似の平均t1/2を有していた。タザロテンは比較的長い硝子体内半減期を持ち、ストレートの注射として投与された時、網膜濃度は硝子体に匹敵することが示された。しかし、非常に低い溶解度であるにもかかわらず、網膜からのタザロテンクリアランスは、長期にわたる作用のために持続性放出に要求されるのに充分に速いものである。
【手続補正４０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２５９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２５９】
網膜退化モデル
この実験の目的は、網膜退化のロドプシン突然変異トランスジェニックラットモデルにおける網膜損傷の予防または網膜生存の改良に関し、種々のレチノイドの有効性を測定することであった。検査の全体的な目標は、RARα、RARβγおよびRXRレチノイドアゴニストを使用した、突然変異ロドプシントランスジェニックラットにおける強力な光受容体生存を調べることであった。
【手続補正４１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２６１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２６１】
ライン3動物に関して、処置はPD6で始め、終点はPD20であった。ライン4に関して、注射はPD25で始め、眼を取ったPD60で終わった。眼は、縦方向の経線に沿って1μmの厚さで切断するために、Epon/Araldite混合物中に埋め込んだ。光受容体の保護は、外側核層中の核の列を数えて評価した。
【手続補正４２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２６８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２６８】
真空熱乾燥（40℃）により、生成物のいくらかは失われ、微粒子は凝集したことが、観察された（図32）。また、遠心分離過程でペレット中にPVAが存在すると、微粒子を懸濁することが困難であることも観察された。材料を凍結乾燥すると、図32で示されるように、凝集体が形成されることなく細かい粉末が得られた。γ滅菌（32-33KG）によって、凝集体と黄色が発現する結果となった（図33）。塩化メチレンの不完全な除去は、凝集体形成を招いた。
【手続補正４３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２７０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２７０】
γ滅菌において観察される微粒子の凝集は、滅菌過程での温度の上昇によるものであろう。たとえば、25kGy照射で5〜10℃の上昇である。低温、たとえば5℃未満で滅菌が行われた場合、ミクロ粒径分布は、図34に示すように、滅菌微粒子および非滅菌微粒子の間で実質的に同じである。ポリマー微粒子を滅菌する方法は、米国特許出願公開第2005/0003007（Boixら）に記載されている。
【手続補正４４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２７１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２７１】
先に記載した観察に鑑み、別の製造方法を開発した。
この方法は、溶剤である塩化メチレンを、第一組成物（すなわちPLGAおよびタザロテンを含有する組成物）から完全に蒸発または除去する工程を含む。また、この方法は、炉乾燥微粒子のふるい分けと比較して、微粒子を液体環境中でふるい分ける工程を含む。また、この方法は、微粒子含有材料を炉乾燥するのとは異なって、微粒子含有材料を凍結乾燥する工程を含む。換言すると、微粒子含有材料を実質的に40℃未満の温度で乾燥する。図35はそのような方法のフローチャートである。
【手続補正４５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２７９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２７９】
集めた溶液を2本の清浄な遠心分離チューブに移した。追加の水を加え、所望の容積とし、5000rpm、15分間の遠心分離を使用して濯ぎを繰り返した。2本のチューブの内容物を合わせ、1本のチューブに入れた。
【手続補正４６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２８０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２８０】
最終ペレットを少量の水に懸濁し、この懸濁物をフィルターの底に置いた。フィルターの底を125μmのフィルターで覆い、真空凍結乾燥工程中、起こり得る噴出を防いだ。懸濁物を含む装置を50℃で凍結し、次いで、0.4mbar（400Pa）の最低圧力で少なくとも12時間凍結乾燥した。水は完全に取り除かれた。
【手続補正４７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２８４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２８４】
前述した方法で製造した、タザロテンを含有する微小球のような微粒子のバッチは、見た目がやや黄色ないし黄色の粉末であった。10％バッチ（すなわち10％タザロテン）は、実質的に均質な中身であったが、20％バッチは、不均質な中身であった。微視的外観を、SOP STAB20に従って測定した。微視的外観は、20倍、60倍および100倍の倍率で、微粒子含有サンプルの1滴を検査することによって、測定した。最大直径および体積のような粒子サイズは、微粒子サンプルの少量を1mLの脱イオン水に懸濁させることによって、測定した。5μLのTween 80を加え、混合物を10分間、超音波処理し、15秒間ボルテックス処理した。粒径は、Coulter LS230 装置を使用して測定した。高速液体クロマトグラフィー（HPLC）を使用して、タザロテンおよび分解生成物を検査した。アセトニトリル／水／氷酢酸（50/49.5/0.5）から成る移動相を用いて、分析対象物をBeckman Ultrasphere XL C8カラムから溶離させた。検出は、325および270nmでの紫外吸収によって行った。定量はタゾーテン（tazortene）の325nmでのピーク面積に基づいた。
【手続補正４８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２９６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２９６】
先に記載したように、微視的外観の変化は観察されなかった。バッチDL003は、1ヶ月40℃での保存で凝集体を含み、25℃および30℃で保存した場合、2ヶ月後に不規則な形を持つ粒子を含んでいた。バッチDL005およびDL010は、最初の新しい微小球からの変化は見られなかった。バッチDL005およびDL010の微小球の粒径は、所望の目標範囲内であった。バッチDL003は、全温度で類似のタザロテン傾向が存在する。3ヶ月の保存後のバッチDL005およびDL010では、タザロテン傾向は、全ての保存条件で、分解生成物が生じることなく減少する。溶解特性において、試験したバッチの異なる保存条件の間に有意な差は観察することができない。
【手続補正４９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２９７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２９７】
示差走査熱量分析（DSC）を使用して、本発明の微小球で使用されるポリマーの物理化学特性を得た。DSC7 Perken Elmer を使用して、DSC分析を行った。第一回の温度上昇を25℃〜70℃に5K／分で行い、次いで温度下降を70℃〜25℃に10K／分で行い、また、第二回の温度上昇を25℃〜70℃に5K／分で行った。ガラス転移温度の測定は、第二回の温度上昇時に行った。
【手続補正５０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２９８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２９８】
ポリマーのガラス転移温度は、分子量（固有粘度）に依存して約44.6℃〜約45.3℃であった。より低分子量のポリマーほど、より低いガラス転移温度を有していた。ガラス転移温度は、タザロテンについての可塑化効果を反映して、負荷しているタザロテンに比例して低下した。
【手続補正５１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３００
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３００】
図43は、タザロテンの累積％放出およびタザロテンの平均％放出／日と、溶解から252日後に得られたタザロテンの用量／日（μg）を示す。二重対数回帰を使用すると、10％バッチ（DL005およびDL009）について、タザロテンの完全放出は約338日〜約643日間で生じ、一方、20％バッチ（DL006およびDL010）は、約685日〜約890日間で総放出を示す。
【手続補正５２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３０７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３０７】
【図１Ａ】PLA微小球からのタザロテンの放出を示すグラフである。グラフは、同じサンプルについての3つの異なる実験を示している。
【図１Ｂ】PLGA微小球からのタザロテンの放出を示すグラフである。グラフは、同じサンプルについての3つの異なる実験を示している。
【図２】PBS, pH7.4 中へのポリ（乳酸）、PLA、及びポリ（ラクチド−コ−グリコリド）インプラントからのタザロテン酸のインビトロ放出を示すグラフである。
【図３】懸濁液中1mgタザロテンの結膜下注射を1回打った後の、房水、硝子体液および網膜（N = 4）中のタザロテン濃度（平均＋SD）を示すグラフである。
【図４】懸濁液中1mgタザロテン酸の結膜下注射を1回打った後の、房水、硝子体液および網膜（N = 4）中のタザロテン酸濃度（平均＋SD）を示すグラフである。
【図５】溶液中1mgタザロテンの結膜下注射を1回打った後の、房水、硝子体液および網膜（N = 4）中のタザロテン濃度（平均＋SD）を示すグラフである。
【図６】溶液中1mgタザロテン酸の結膜下注射を1回打った後の、房水、硝子体液および網膜（N = 4）中のタザロテン酸濃度（平均＋SD）を示すグラフである。
【図７】PLGA微小球中0.5mgタザロテンの結膜下注射を1回打った後の、房水、硝子体液および網膜（N = 4）中のタザロテン濃度（平均＋SD）を示すグラフである。
【図８】PLGA微小球中0.5mgタザロテン酸の結膜下注射を1回打った後の、房水、硝子体液および網膜（N = 4）中のタザロテン酸濃度（平均＋SD）を示すグラフである
【図９】タザロテンの硝子体内投与後のタザロテンおよびタザロテン酸の硝子体内濃度を示すグラフである。
【図１０】硝子体内タザロテン／タザロテン酸濃度比を示すグラフである。1．結膜下懸濁液、2．結膜下油、3．結膜下微小球、4．硝子体内注射
【図１１】ラットの皮膚への14C-タザロテンの局所投与を毎日21日間行った後の組織対リンパ漿濃度比を示すグラフである。
【図１２】眼内および結膜下投与後のタザロテンの網膜／硝子体比を示すグラフである。1．硝子体内注射、2．結膜下懸濁液、3．結膜下油、4．結膜下微小球
【図１５Ａ】タザロテン放出特性−RG502H（0.5% TWEEN-80/塩水, 37℃, n = 3）を示すグラフである。
【図１５Ｂ】タザロテン放出特性−RG502（0.5% TWEEN-80/塩水, 37℃, n = 3）を示すグラフである。
【図１５Ｃ】タザロテン放出特性−RG752（0.5% TWEEN-80/塩水, 37℃, n = 3）を示すグラフである。
【図１５Ｄ】タザロテン放出特性−R202H（0.5% TWEEN-80/塩水, 37℃, n = 3）を示すグラフである。
【図１６】製剤1，4，9，17，18および19のタザロテン放出特性（500μg用量, n = 3, 37℃）を示すグラフである。
【図１７】製剤1，9，12および17のタザロテン放出特性（500μg用量, n = 3, 37℃）を示すグラフである。
【図１８】GLP ロット#229-01のタザロテン放出特性（500μg用量, n = 6, 37℃）を示すグラフである。
【図１９】タザロテン放出特性−50μg用量（0.5% TWEEN-80/塩水, 37℃, n = 6）を示すグラフである。
【図２０】タザロテン放出特性−50μg用量（0.5% TWEEN-80/塩水, 37℃, n = 6）を示すグラフである。
【図２１】タザロテン放出特性−50μg用量（0.5% TWEEN-80/塩水, 37℃, n = 6）を示すグラフである。
【図２２】タザロテン放出特性（0.5% TWEEN-80/塩水, 37℃, n = 3）を示すグラフである。
【図２３Ａ】ポリマーブレンドを用いたタザロテン放出特性（0.5% TWEEN-80/塩水, 37℃, n = 6）を示すグラフである。
【図２３Ｂ】ポリマーブレンドを用いたタザロテン放出特性（0.5% TWEEN-80/塩水, 37℃, n = 6）を示すグラフである。
【図２４】タザロテンウエハ放出特性（0.5% TWEEN-80/塩水, 37℃, n = 6）を示すグラフである。
【図２５】微小球からのタザロテン放出特性を示すグラフである。
【図２６】タザロテン500μgを含む製剤#1，#9及び#12の硝子体内1回移植後の、房水中（上のグラフ）及び水晶体中（下のグラフ）（N = 4）のタザロテン濃度（平均±SEM）を示すグラフである。
【図２７】タザロテン500μgを含む製剤#1，#9及び#12の硝子体内1回移植後の、網膜中（上のグラフ）及び硝子体液中（下のグラフ）（N = 4）のタザロテン濃度（平均±SEM）を示すグラフである。
【図２８】タザロテン500μgを含む製剤#1，#9及び#12の硝子体内1回移植後の、リンパ漿中（N = 2）のタザロテン濃度（平均±SEM）を示すグラフである。
【図２９】タザロテン硝子体内インプラントからの、房水、網膜及びリンパ漿中のタザロテン酸及びタザロテン濃度のグラフである。
【図３０】タザロテン結膜下インプラントからの、房水、網膜及びリンパ漿中のタザロテン酸及びタザロテン濃度のグラフである。
【図３１】PVRインプラントから得られるFastenbergの結果のグラフである。
【図３２】炉乾燥または凍結乾燥されたポリマー含有組成物における相違を示す写真である。
【図３３】微粒子サイズ容積におけるガンマ滅菌の効果を説明するグラフおよび写真である。左枠はガンマ滅菌前、右枠はガンマ滅菌後である。
【図３４】滅菌していない微粒子および低温で滅菌された滅菌微粒子の微粒子容積分布のグラフである。
【図３５】レチノイド成分を含有するポリマー薬剤送達システムを製造する1つの方法のフローチャートである。
【図３６】異なる量のレチノイド成分と異なるポリマーを含有する微粒子の異なるバッチについて、滅菌の効果を示す写真である。
【図３７】異なる量と異なるポリマーでの、3種の異なるレチノイド類（上部枠、中間枠および下部枠）の溶解特性を示すグラフである。
【図３８】40℃で1ヶ月保存後の微粒子（DL003）の1バッチの、倍率20倍（左枠）、60倍（中間枠）および100倍（右枠）の写真である。微粒子凝集体が観察される。
【図３９】25、30または40℃で2ヶ月保存後の一バッチの微粒子の例の写真である。微粒子の不規則な形状が観察される。
【図４０】25、30または40℃で保存されたタザロテン含有微小球の溶解特性のグラフである。
【図４１】異なる温度で保存され、異なる量のタザロテンおよび／またはポリマーを含有する、タザロテン含有微小球の溶解特性のグラフである。
【図４２】44日目に観察されたバッチDL003についての溶解特性のグラフである。
【図４３】252日目に観察された、バッチDL005、DL006、DL009およびDL010についての溶解特性のグラフである。
【図４４】10％タザロテン（左枠）または20％タザロテン（右枠）を含有する微粒子の電子顕微鏡写真である。
【図４５】10％タザロテンを含有する微粒子に対するガンマ滅菌の効果を示す電子顕微鏡写真である。
【図４６】溶解から21日後（左枠）および45日後（右枠）の微粒子の外観を示す電子顕微鏡写真である。