【手続補正書】
【提出日】令和1年11月11日(2019.11.11)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の配列：
Ｘ４Ｘ５Ｘ６Ｘ７Ｘ８Ｘ９Ｘ１０Ｘ１１Ｘ１２Ｘ１３Ｘ１４Ｘ１５Ｘ１６Ｘ１７Ｘ１８Ｘ１９Ｘ２０（配列番号４２）、
ここで：
Ｘ４は、不在、Ａ、Ｇ、Ｐ、またはＮ末端リンカーであり；
Ｘ５は、Ｍ、Ｇ、Ｐ、Ｉ、Ｌ、Ｖ、ノルロイシン（Ｊ）、メチオニンスルホキシド（Ｍ（ＳＯ））、またはメチオニンスルホン（Ｍ（ＳＯ２））、またはＸ４が不在である場合は不在であり；
Ｘ６は、Ｄ、Ｅ、Ｈ、またはＸ４〜Ｘ５が不在である場合は不在であり；
Ｘ７は、Ｄ、Ｅ、Ｈ、またはＸ４〜Ｘ６が不在である場合は不在であり；
Ｘ８は、Ｎ、Ｄ、またはＥであり；
Ｘ９は、任意のアミノ酸であり；
Ｘ１０は、任意のアミノ酸であり；
Ｘ１１は、任意のアミノ酸もしくはそのＤ−アミノ酸、２−アミノイソ酪酸（Ｂ）、ヒドロキシプロリン（Ｈｙｐ）、Ｐ、プロリン相同体、Ｇ、または硬化剤／ヘリックス破壊剤部分であり；
Ｘ１２は、Ｋ、Ｒ、またはＰであり；
Ｘ１３は、Ｒ、Ｆ、Ｗ、Ｙ、またはシトルリン（Ｃｉｔ）であり；
Ｘ１４は、Ｋ、Ｘ１３とＸ１４との間のペプチド結合を切断不可能にする任意のアミノ酸、または正の電荷を減少させる任意のアミノ酸であり；
Ｘ１５は、Ｑ、Ｎ、Ｈ、Ｓ、Ｔ、Ｙ、Ｃ、Ｍ、Ｗ、またはベータ−Ａであり；
Ｘ１６は、Ａ、Ｓ、Ｔ、Ｇ、Ｑ、ベータ−Ａ、２−アミノイソ酪酸（Ｂ）、または不在であり；
Ｘ１７は、Ｉ、Ａ、ＬまたはＶであり；
Ｘ１８は、Ｋ、Ｉ、またはＦであり；
Ｘ１９は、ｄＡ；またはＧ、Ｐ、Ｉ、Ｌ、Ｖ、Ｆ、Ｋ、またはそのＤ−アミノ酸であり；および
Ｘ２０は、疎水性アミノ酸、そのＤ−アミノ酸、プロテアーゼによるＸ１９とＸ２０との間のペプチド結合の切断を不可能にする任意のアミノ酸、または不在である、
を含む、ペプチド。
【請求項２】
Ｘ９が、Ｓ、Ｔ、Ｈ、Ｒ、またはＫであり；Ｘ１０が、ＥまたはＤであり；およびＸ１８が、Ｋ、Ｉ、またはＦである、請求項１に記載のペプチド。
【請求項３】
以下の配列：
Ｘ４Ｘ５Ｘ６Ｘ７Ｘ８ＳＥＸ１１Ｘ１２Ｘ１３Ｘ１４Ｘ１５Ｘ１６Ｘ１７ＫＸ１９（配列番号４３）、
ここで：
Ｘ４は、不在、Ａ、Ｇ、Ｐ、またはＮ末端リンカーであり；
Ｘ５は、Ｍ、Ｇ、Ｐ、Ｉ、Ｌ、Ｖ、ノルロイシン（Ｊ）、メチオニンスルホキシド（Ｍ（ＳＯ））、またはメチオニンスルホン（Ｍ（ＳＯ２））、またはＸ４が不在である場合は不在であり；
Ｘ６は、Ｄ、Ｅ、Ｈ、またはＸ４〜Ｘ５が不在である場合は不在であり；
Ｘ７は、Ｄ、Ｅ、Ｈ、またはＸ４〜Ｘ６が不在である場合は不在であり；
Ｘ８は、Ｎ、Ｄ、またはＥであり；
Ｘ１１は、任意のアミノ酸もしくはそのＤ−アミノ酸、２−アミノイソ酪酸（Ｂ）、ヒドロキシプロリン（Ｈｙｐ）、Ｐ、プロリン相同体、Ｇ、または硬化剤／ヘリックス破壊剤部分であり；
Ｘ１２は、Ｋ、Ｒ、またはＰであり；
Ｘ１３は、Ｒ、Ｆ、Ｗ、Ｙ、またはシトルリン（Ｃｉｔ）であり；
Ｘ１４は、Ｋ、Ｘ１３とＸ１４との間のペプチド結合を切断不可能にする任意のアミノ酸、または正の電荷を減少させる任意のアミノ酸であり；
Ｘ１５は、Ｑ、Ｎ、Ｈ、Ｓ、Ｔ、Ｙ、Ｃ、Ｍ、Ｗ、またはベータ−Ａであり；
Ｘ１６は、Ａ、Ｓ、Ｔ、Ｇ、Ｑ、ベータ−Ａ、２−アミノイソ酪酸（Ｂ）、または不在であり；
Ｘ１７は、Ｉ、Ａ、ＬまたはＶであり；および
Ｘ１９は、ｄＡ；またはＧ、Ｐ、Ｉ、Ｌ、Ｖ、Ｆ、Ｋ、またはそのＤ−アミノ酸である、
を含む、請求項１に記載のペプチド。
【請求項４】
Ｘ１１が、Ｋ、Ｐ、ｄＰ、２−アミノイソ酪酸（Ｂ）、ヒドロキシプロリン（Ｈｙｐ）、プロリン相同体、または硬化剤／ヘリックス破壊剤部分である、請求項１〜３のいずれか一項に記載のペプチド。
【請求項５】
Ｘ４が、Ａ、Ｇ、Ｐ、イプシロンリジン、またはアミノヘキサン酸であり；またはＸ４が、不在である、請求項１〜４のいずれか一項に記載のペプチド。
【請求項６】
Ｎ末端においてＸ３をさらに含み、ここで、Ｘ３が、Ｓ、Ｇ、Ｐ、Ｎ末端リンカー、またはヘリックス破壊剤であり；またはＸ３が、イプシロンリジン、アミノヘキサン酸（Ａｈｘ）、プロリン、またはグリシンからなる群より選択され；またはＮ末端においてＸ２をさらに含み、ここで、Ｘ２が、Ｓであり；またはＮ末端においてＸ１をさらに含み、ここで、Ｘ１が、Ｒである、請求項１〜５のいずれか一項に記載のペプチド。
【請求項７】
ペプチドのＮ末端において、Ｘ３；Ｘ２Ｘ３；またはＸ１Ｘ２Ｘ３を含む、請求項１〜６のいずれか一項に記載のペプチドであって、ここで：
Ｘ３は、Ｓ、Ｇ、Ｐ、イプシロンリジンまたはアミノヘキサン酸（Ａｈｘ）であるＮ末端リンカー、またはヘリックス破壊剤であり；
Ｘ２は、ＳまたはＴであり；および
Ｘ１は、ＲまたはＫである、前記ペプチド。
【請求項８】
Ｘ６Ｘ７Ｘ８が、ＨＨＤであり；またはＸ６Ｘ７Ｘ８が、ＤＥＮであり；または位置Ｘ４Ｘ５Ｘ６Ｘ７におけるアミノ酸残基が、不在である、請求項１〜７のいずれか一項に記載のペプチド。
【請求項９】
Ｘ２０をＣ末端において含む、請求項１〜８のいずれか一項に記載のペプチドであって、Ｘ２０が、疎水性残基またはそのＤ−アミノ酸であり；またはＸ２０が、Ｉ、Ｖ、Ｌ、ＡまたはそのＤ−アミノ酸である、前記ペプチド。
【請求項１０】
Ｘ１４が、ＫまたはｄＫである、請求項１〜９のいずれか一項に記載のペプチド。
【請求項１１】
Ｘ４が、Ｇであり；Ｘ５が、Ｌであり；Ｘ１５が、Ｓであり；Ｘ２０が、Ｉ、Ｖ、Ｌ、ＡまたはそのＤ−アミノ酸である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載のペプチド。
【請求項１２】
Ｘ５とＸ６；Ｘ１１とＸ１２；またはＸ１２とＸ１３との間にアミノ酸挿入をさらに含み；またはアミノ酸挿入が、Ｐである、請求項１〜１１のいずれか一項に記載のペプチド。
【請求項１３】
配列番号１〜６８および７０から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項１〜１２のいずれか一項に記載のペプチド。
【請求項１４】
０または１個のアミノ酸の変更を有する配列番号１〜６８および７０から選択されるアミノ酸配列を含む配列を含む、請求項１〜１３のいずれか一項に記載のペプチドであって、ここで、変更が、アミノ酸の置換、欠失および／または付加であり、位置Ｘ１〜Ｘ２０は、ヒトＰＡＲ２配列の位置２７０〜２８９に対応し；
ただし、多くても３０アミノ酸長である、前記ペプチド。
【請求項１５】
配列番号４３のアミノ酸配列に対して約８０％〜約９９％相同である配列を含む、請求項１〜１４のいずれか一項に記載のペプチド。
【請求項１６】
野生型プロテアーゼ活性化受容体２（ＰＡＲ２）の変異フラグメントを含むペプチドであって、配列および位置中、ヒトＰＡＲ２配列の２７０〜２９０に対応するアミノ酸位置において、少なくとも３個の連続したアミノ酸残基が、野生型ＰＡＲ２と共通し、ここで、前記のＰＡＲ２の変異フラグメント中の少なくとも１つの変異は、ヒトＰＡＲ２配列の位置２７３、２７４、または２８４に対応するアミノ酸位置にあり；
位置２８０におけるアミノ酸が、Ｋ、２−アミノイソ酪酸（Ｂ）、ヒドロキシプロリン（Ｈｙｐ）、プロリン相同体、または硬化剤／ヘリックス破壊剤部分であり；
位置２８３に対応する位置におけるアミノ酸が、Ｑ、Ｎ、Ｈ、Ｓ、Ｔ、Ｙ、Ｃ、Ｍ、Ｗ、またはベータ−Ａであり；および
位置２８８に対応する位置におけるアミノ酸が、Ｌ、ｄＶ、Ｋ、またはｄＡであり、ここで、位置２８３および２８８に対応する位置におけるアミノ酸は削除されていない、前記ペプチド。
【請求項１７】
ヒトＰＡＲ２配列の位置２８２に対応するアミノ酸位置においてさらに変異を含み；または位置２８２におけるアミノ酸が、Ｒ、Ｆ、Ｗ、Ｙ、またはシトルリン（Ｃｉｔ）であり；
またはヒトＰＡＲ２配列の位置２７２に対応するアミノ酸位置においてさらに変異を含み；
またはヒトＰＡＲ２配列の位置２８５に対応するアミノ酸位置においてさらに変異を含み；または位置２８５に対応する位置におけるアミノ酸が、Ａ、Ｓ、Ｔ、Ｇ、Ｑ、Ｎ、ベータ−Ａ、２−アミノイソ酪酸（Ｂ）、または不在であり；
またはヒトＰＡＲ２配列の位置２８８に対応するアミノ酸位置においてさらに変異を含み；または位置２８８に対応する位置におけるアミノ酸が、ｄＡ、またはＧ、Ｐ、Ｉ、Ｌ、Ｖ、Ｆ、ＫまたはそのＤ−アミノ酸であり；または位置２８８に対応する位置におけるアミノ酸が、Ｘ１９が、Ｉ、Ｖ、Ｌ、ＡまたはそのＤ−アミノ酸であり；
またはヒトＰＡＲ２配列の位置２８９に対応するアミノ酸位置においてさらに変異を含み；または位置２８９に対応する位置におけるアミノ酸が、疎水性アミノ酸またはそのＤ−アミノ酸であり；または位置２８９に対応する位置におけるアミノ酸が、Ｉ、Ｖ、Ｌ、ＡまたはそのＤ−アミノ酸であり；またはヒトＰＡＲ２配列の位置２８８および２８９の両方に対応する位置において変異を含まない、請求項１６に記載のペプチド。
【請求項１８】
野生型ＰＡＲ２の変異フラグメントを含むペプチドであって、配列中、少なくとも２個の連続したアミノ酸残基の第１のセクションおよび少なくとも３個の連続したアミノ酸残基の第２のセクションを含む、少なくとも２個の連続したアミノ酸残基の少なくとも２つのセクションが、野生型ＰＡＲ２配列と共通し、第１のセクションおよび第２のセクションが、野生型ＰＡＲ２配列の対応する位置において見出される残基とは異なる少なくとも１個のアミノ酸により分けられ；および
位置２８７に対応する位置におけるアミノ酸が、Ｋ、Ｉ、Ｆであり；
位置２８８に対応する位置におけるアミノ酸が、Ｌ、ｄＶ、Ｋ、またはｄＡであり；および
位置２８７および２８８に対応する位置におけるアミノ酸は削除されていない、前記ペプチド。
【請求項１９】
請求項１８に記載のペプチドであって、配列中、少なくとも２個の連続したアミノ酸残基の少なくとももう１つのセクションが、野生型ＰＡＲ２配列と共通し；または配列中、少なくとも３個の連続したアミノ酸残基の少なくとも３つのセクションが、野生型ＰＡＲ２配列と共通し；
または配列中、少なくとも３個のアミノ酸の少なくとも１つのセクション、および少なくとも４個の連続したアミノ酸残基の少なくとも１つのセクションが、野生型ＰＡＲ２配列と共通し；
または配列中、少なくとも２個の連続したアミノ酸残基の少なくとももう１つのセクションが、野生型ＰＡＲ２配列と共通する、前記ペプチド。
【請求項２０】
野生型ＰＡＲ２の変異フラグメントを含むペプチドであって、配列中、それぞれ少なくとも４個の連続したアミノ酸残基を有する少なくとも２つのセクションが、野生型ＰＡＲ２と共通し、ここで、２つのセクションが、野生型ＰＡＲ２配列の対応する位置において見出される残基とは異なる少なくとも１個のアミノ酸により分けられ；
位置２８８に対応する位置におけるアミノ酸が、Ｖ、Ｌ、Ｋ、ｄＩ、ｄＶ、またはｄＡであり；および
位置２８８に対応する位置におけるアミノ酸は削除されていない、前記ペプチド。
【請求項２１】
ヒトＰＡＲ２配列の位置２７３、２７４、２７５、２７６または２７７に対応するアミノ酸位置において少なくとも１つの変異を含み；または位置２７３に対応する位置におけるアミノ酸位置は、Ａ、またはイプシロンリジン、アミノヘキサン酸（Ａｈｘ）、プロリンおよびグリシンから選択されるＮ末端リンカーであり；
位置２７４に対応するアミノ酸位置は、Ｍ、Ｇ、Ｐ、Ｉ、Ｌ、Ｖ、ノルロイシン（Ｊ）、Ｍ（ＳＯ）、またはＭ（ＳＯ２）であり；
位置２７５に対応するアミノ酸位置は、Ｄ、Ｅ、Ｈであり；
位置２７６に対応するアミノ酸位置は、Ｄ、Ｅ、またはＨであり；および
位置２７７に対応するアミノ酸位置は、Ｄ、Ｅ、またはＮであり；
またはヒトＰＡＲ２配列の位置２７３、２７４、２８２または２８４に対応するアミノ酸位置において少なくとも１つの変異を含み；
または位置２７３に対応するアミノ酸位置は、Ａ、またはイプシロンリジン、アミノヘキサン酸（Ａｈｘ）、プロリンおよびグリシンから選択されるＮ末端リンカーであり；
位置２７４に対応するアミノ酸位置は、Ｍ、Ｇ、Ｐ、Ｉ、Ｌ、Ｖ、ノルロイシン（Ｊ）、Ｍ（ＳＯ）、またはＭ（ＳＯ２）であり；
位置２８２に対応するアミノ酸位置は、Ｒ、Ｆ、Ｗ、Ｙ、またはシトルリン（Ｃｉｔ）であり；および
位置２８４に対応するアミノ酸位置は、Ｑ、Ｓ、またはベータ−Ａであり；
またはヒトＰＡＲ２配列の位置２７４、２７５、２７６、２７７または２８４に対応するアミノ酸位置において少なくとも１つの変異を含む、請求項１８〜２０のいずれか一項に記載のペプチド。
【請求項２２】
ヒトＰＡＲ２配列の位置２７４、２７５、２７６、２７７または２８４に対応するアミノ酸位置において少なくとも１つの変異を含み；またはヒトＰＡＲ２配列の位置２８９に対応するアミノ酸位置においてさらに変異を含み；位置２８９に対応するアミノ酸位置が、疎水性アミノ酸またはそのＤ−アミノ酸であり；または位置２８９に対応するアミノ酸位置が、Ｉ、Ｖ、Ｌ、ＡまたはそのＤ−アミノ酸であり；
またはヒトＰＡＲ２配列の位置２８０に対応するアミノ酸位置においてさらに変異を含み；または位置２８０に対応するアミノ酸位置が、任意のアミノ酸、２−アミノイソ酪酸（Ｂ）、ヒドロキシプロリン（Ｈｙｐ）、プロリン相同体、または硬化剤／ヘリックス破壊剤部分であり；
または連続したアミノ酸残基のセクションが、ヒトＰＡＲ２配列の位置２７０〜２９０内のアミノ酸残基に対応し；
または配列中、少なくとも４、５、６、７、８、９または１０個の連続したアミノ酸残基が、野生型ＰＡＲ２配列と共通し；
または野生型ＰＡＲ２フラグメントと比較して２〜１５個の変異を含む、請求項２０または２１に記載のペプチド。
【請求項２３】
ヒトＰＡＲ２配列の位置２７５〜２７７に対応する位置においてコンセンサス配列ＨＨＤを含み；またはヒトＰＡＲ２配列の位置２７３〜２７７に対応する位置においてコンセンサス配列ＧＬＨＨＤ（配列番号７８）を含み；
またはヒトＰＡＲ２配列の位置２７３〜２７７に対応する位置においてコンセンサス配列ＧＬＤＥＮ（配列番号７９）を含み；
または野生型ＰＡＲ２が、ヒトＰＡＲ２である、請求項１〜２２のいずれか一項に記載のペプチド。
【請求項２４】
ヒトＰＡＲ２配列の位置２７５〜２７７に対応する位置においてコンセンサス配列ＤＥＮを含む、請求項１〜２２のいずれか一項に記載のペプチド。
【請求項２５】
疎水性部分を含み；または少なくとも２個の疎水性部分を含み；
または疎水性部分が、脂質部分、アシル部分、ステロイド部分、またはアミノ酸部分を含み；任意に、脂質部分が、以下：カプリロイル（Ｃ８）；ノナノイル（Ｃ９）；カプリル（Ｃ１０）；ウンデカノイル（Ｃ１１）；ラウロイル（Ｃ１２）；トリデカノイル（Ｃ１３）；ミリストイル（Ｃ１４）；ペンタデカノイル（Ｃ１５）；パルミトイル（Ｃ１６）；フィタノイル（メチル置換Ｃ１６）；ヘプタデカノイル（Ｃ１７）；ステアロイル（Ｃ１８）；ノナデカノイル（Ｃ１９）；アラキドイル（Ｃ２０）；ヘニコサノイル（Ｃ２１）；ベヘノイル（Ｃ２２）；トルシサノイル（Ｃ２３）；およびリグノセロイル（Ｃ２４）からなる群より選択され；
または脂質部分が、ミリストイル（Ｃ１４）、ペンタデカノイル（Ｃ１５）、またはパルミトイル（Ｃ１６）であり；
またはステロイド部分が、デオキシコール酸またはリトコール酸であり；
または疎水性部分が、Ｎ末端、Ｃ末端に、またはペプチドの内部残基に付着しており；または疎水性部分が、ペプチドのＮ末端に付着している、請求項１〜２４のいずれか一項に記載のペプチド。
【請求項２６】
１０〜３０アミノ酸長であり；または１０〜２０アミノ酸長であり；または１０〜１５アミノ酸長であり；または１５〜２０アミノ酸長であり；
または約１５００Ｄａ〜約２５００Ｄａの分子量範囲を有する疎水性部分を含み；または約１７００Ｄａ〜約２３００Ｄａの分子量範囲を有する疎水性部分を含み；または約２０００Ｄａ〜約２３００Ｄａの分子量範囲を有する疎水性部分を含み；または少なくとも約２０００Ｄａの分子量範囲を有する疎水性部分を含み；
または水溶液中で、約３０ｍｇ／ｍＬ、約４０ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ、約６０ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ、または約１２０ｍｇ／ｍＬまでの溶解度を有し；
またはＤ−アミノ酸を含み；または１、２、３、４または５個のＤ−アミノ酸を含み；
または野生型ヒトＰＡＲ２の位置２８７に対応する位置において、ＫからＦへの、またはＫからＡへの変異を含まず；または野生型ヒトＰＡＲ２の位置２７４に対応する位置において、ＭからＡへの、またはＭからＧへの変異を含まず；または野生型ヒトＰＡＲ２の位置２８４に対応する位置において、ＲからＳへの、またはＲからＱへの変異を含まず；または野生型ＰＡＲ２と比較して、アミノ酸付加、欠失、または置換を含み；
またはＰＡＲ２アンタゴニストであり；または細胞において３μＭのペプチドおよび８μＭのＳＬＩＧＲＬ（配列番号７３）アゴニストを用いるカルシウム流アッセイを用いて、少なくとも４０％のＰＡＲ２の阻害を示す、請求項１〜２５のいずれか一項に記載のペプチド。
【請求項２７】
請求項１〜２６のいずれか一項に記載のペプチドを含む、医薬組成物。
【請求項２８】
請求項１〜２６のいずれか一項に記載のペプチドを含み、障害を処置することにおける使用のための、請求項２７に記載の医薬組成物または請求項１〜２６のいずれか一項に記載のペプチドであって、任意に、障害が、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、アトピー性皮膚炎（ＡＤ、湿疹）、腎線維症、アルコール性脂肪性肝炎、臓器の線維症、腎線維症、骨髄線維症、肺動脈性高血圧症（ＰＡＨ）、肺線維症、掻痒症（掻痒）、膵炎、慢性腎疾患、腎炎、多発性硬化症、がん、白血病、メラノーマ、炎症性の障害および状態、敗血症、炎症関連ＣＮＳ障害、気管支炎、喘息、糖尿病、糖尿病およびＮＡＳＨの合併症、肥満、メタボリックシンドローム、線維性疾患、心臓線維症、肺線維症、炎症性腸疾患、クローン病、過敏性腸症候群、硬変、関節炎、間接線維症、ケロイド、骨髄線維症、全身性線維症、強皮症、乾癬、蕁麻疹、膿痂疹、発疹、または酒さであり；任意に、障害が、結腸、皮膚、メラノサイト、乳房、前立腺、中枢神経系、脳、免疫系、膵臓、頭部頸部、食道、腎臓、生殖系、卵巣、子宮内膜、および子宮頸部のがんからなる群より選択されるがんであり；任意に、障害が糖尿病である、前記医薬組成物またはペプチド。
【請求項２９】
請求項１〜２６のいずれか一項に記載のペプチドを含み、糖化ヘモグロビン（ＨｂＡ１ｃ）レベルを約０．５％〜約１．０％低下させることにおける使用のための；またはペプチドを含み、インスリンレベルを約４０％〜約６０％低下させることにおける使用のための；またはインスリンレベルを約４５％低下させ；または使用する対象がヒトである、請求項２７に記載の医薬組成物または請求項１〜２６のいずれか一項に記載のペプチド。
【請求項３０】
障害を処置することにおける使用のための、請求項１〜２６のいずれか一項に記載のペプチド。