【手続補正書】
【提出日】令和1年9月5日(2019.9.5)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)の化合物
【化１】
2018528229.tif 000001
又はその塩
[式中、
R1は、C1〜3アルキル又はシクロプロピルであり、
R2は、-(CH2)n-C4〜10ヘテロシクリル又は-(CH2)pO-C4〜10ヘテロシクリルであり、ここで各C4〜10ヘテロシクリルは、ハロ、C1〜4アルキル、C3〜4シクロアルキル、-CH2CF3、-CH2CHF2、-CH2CH2F、-OR5、-OCH2CH2OR5、-CH2OR5、-CH2CH2OR5、-NR6R7、-CH2NR6R7、-CH2CH2NR6R7、-NHCH2CH2OR5、-NHCO2C(CH3)3、オキソ、-CO2H、-SO2C1〜3アルキル、-CO2C(CH3)3及び-C(O)R5から独立に選択される1つ又は2つの置換基で置換されていてもよく、
R3は、a)フェニル(非置換であっても、又は同一でも異なってもよい1つ、2つ若しくは3つのR8基で置換されていてもよい)、b)C5〜6ヘテロアリール基(非置換であっても、又はC1〜3アルキル、C1〜3アルコキシ若しくはハロで置換されていてもよい)、c)C9〜11ヘテロアリール基(非置換であっても、又は-C1〜3アルキルR9、-OCH3、-OC2〜3アルキルR9、ハロ、オキソ及びシアノから独立に選択される1つ、2つ若しくは3つの基で置換されていてもよい)、又はd)-(CH2)m-フェニルであり、
R4は、-H、C1〜4アルキル、シクロプロピル、-CH2OR10又は-CH2CH2OR10であり、
R5は、-H又はC1〜3アルキルであり、
R6及びR7は、それぞれ独立に、-H、C1〜3アルキル、COC1〜3アルキル及びCO2C1〜4アルキルから選択されるか、又はR6及びR7はそれらが結合している窒素と一緒になって、窒素、酸素及び硫黄から選択される更なるヘテロ原子を場合によって含有し、且つC1〜3アルキル、-OH及びフルオロから独立に選択される1つ若しくは2つの置換基で置換されていてもよいC4〜7ヘテロシクリルを形成していてもよく、
R8は、-NR11R12、ハロ、-CN、-CH2CN、-CO2R10、-C(O)C1〜3アルキル、-OH、-OCHF2、-OCF3、-O-C2〜6アルキルR9、-OCH3、-CH2CH2NR11R12、-C1〜6アルキルR9、-OC6ヘテロシクリル、-OCH2C6ヘテロシクリル、-CH2C6ヘテロシクリル、-CH2CH2C6ヘテロシクリル、-CO2CH3、-NHC(O)R10、-SO2R10又は-SOR10であり、
R9は、-H、-OR10又は-NR11R12であり、
R10は、-H又はC1〜3アルキルであり、
R11及びR12は、それぞれ独立に、-H及びC1〜3アルキルから選択されるか、又はR11及びR12はそれらが結合している窒素と一緒になって、窒素、酸素及び硫黄から選択される更なるヘテロ原子を場合によって含有し、且つC1〜3アルキル、-OH及びフルオロから独立に選択される1つ若しくは2つの置換基で置換されていてもよいC4〜7ヘテロシクリルを形成していてもよく、
nは、0、1、2、3及び4から選択される整数であり、
mは、1及び2から選択される整数であり、
pは、2及び3から選択される整数である]。
【請求項２】
R1がメチルである、請求項1に記載の化合物又はその塩。
【請求項３】
R2が-(CH2)n-C4〜10ヘテロシクリルであり、C4〜10ヘテロシクリルが、ハロ、C1〜4アルキル、フェニル、-CH2CF3、-CH2CHF2、-CH2CH2F、-OR5、-OCH2CH2OR5、-CH2CH2OR5、-NR6R7、-NHCH2CH2OR5、-NHCO2C(CH3)3、オキソ、-CO2H、-CO2C(CH3)3及び-C(O)R5から独立に選択される1つ又は2つの置換基で置換されていてもよいテトラヒドロ-2H-ピラニル、ピペリジニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロ-2H-チオピラニル、テトラヒドロチオフェニル、チオモルホリニル及び2-オキサビシクロ[4.2.0]オクタニルから選択される、請求項1又は2に記載の化合物又はその塩。
【請求項４】
R2が-(CH2)n-C4〜10ヘテロシクリルであり、C4〜10ヘテロシクリルが、ハロ、C1〜4アルキル、-CH2CF3、-CH2CHF2、-CH2CH2F、-OR5、-OCH2CH2OR5、-CH2CH2OR5、-NR6R7、-NHCH2CH2OR5、-NHCO2C(CH3)3、オキソ、-CO2H、-CO2C(CH3)3及び-C(O)R5から独立に選択される1つ又は2つの置換基で置換されていてもよいピペリジニル又はモルホリニルである、請求項3に記載の化合物又はその塩。
【請求項５】
ピペリジニル又はモルホリニルが、フルオロ、メチル、-CH2CF3、-CH2CHF2、-CH2CH2F、-OH、-CH2CH2OH、-CO2C(CH3)3、-C(O)CH3及び-C(O)CH3から独立に選択される1つ又は2つの置換基で置換されていてもよい、請求項4に記載の化合物又はその塩。
【請求項６】
C4〜10ヘテロシクリルが、
【化２】
2018528229.tif 000002
から選択され、式中、*は結合点を示す、請求項3に記載の化合物又はその塩。
【請求項７】
nが3である、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
【請求項８】
R3が、ハロ、O-C1〜6アルキルR9及び-C1〜6アルキルR9から独立に選択される1つ又は2つのR8基で置換されていてもよいフェニルである、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
【請求項９】
R3が、フルオロ、-OCH3、-OCH2CH2OH及びメチルから独立に選択される1つ又は2つのR8基で置換されていてもよいフェニルである、請求項8に記載の化合物又はその塩。
【請求項１０】
R3が非置換のインドリルである、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
【請求項１１】
R4が-H又はメチルである、請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
【請求項１２】
pが2である、請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
【請求項１３】
R5及びR10が、それぞれ独立に、-H及びメチルから選択される、請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
【請求項１４】
実施例1〜91から選択される化合物又はその塩。
【請求項１５】
請求項1から14のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
請求項15に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１７】
請求項15に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を、1種以上の他の治療上活性な薬剤と一緒に含む組合せ物。
【請求項１８】
治療で使用するための、請求項15に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む医薬。
【請求項１９】
ブロモドメイン阻害薬が適応である疾患又は状態の処置で使用するための、請求項15に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む医薬。
【請求項２０】
疾患又は状態が急性又は慢性の自己免疫及び/又は炎症状態である、請求項19に記載の医薬。
【請求項２１】
急性又は慢性の自己免疫及び/又は炎症状態が、リウマチ様関節炎である、請求項20に記載の医薬。
【請求項２２】
ブロモドメイン阻害薬が適応である疾患又は状態を処置するための医薬の製造における、請求項15に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０５４８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０５４８】
実施例1〜30及び54〜88は、上記のTR-FRETアッセイの少なくとも1つにおいて、BRD4 BD1に比較して2log単位以上のBRD4 BD2に対する選択性を有することが見出され、それゆえ、BRD4 BD1に比較して少なくとも100倍、BRD4 BD2に対して選択的である。
以下は、本発明の実施形態の一つである。
（１）式(I)の化合物
【化１７０】
2018528229.tif 000003
又はその塩
[式中、
R1は、C1〜3アルキル又はシクロプロピルであり、
R2は、-(CH2)n-C4〜10ヘテロシクリル又は-(CH2)pO-C4〜10ヘテロシクリルであり、ここで各C4〜10ヘテロシクリルは、ハロ、C1〜4アルキル、C3〜4シクロアルキル、-CH2CF3、-CH2CHF2、-CH2CH2F、-OR5、-OCH2CH2OR5、-CH2OR5、-CH2CH2OR5、-NR6R7、-CH2NR6R7、-CH2CH2NR6R7、-NHCH2CH2OR5、-NHCO2C(CH3)3、オキソ、-CO2H、-SO2C1〜3アルキル、-CO2C(CH3)3及び-C(O)R5から独立に選択される1つ又は2つの置換基で置換されていてもよく、
R3は、a)フェニル(非置換であっても、又は同一でも異なってもよい1つ、2つ若しくは3つのR8基で置換されていてもよい)、b)C5〜6ヘテロアリール基(非置換であっても、又はC1〜3アルキル、C1〜3アルコキシ若しくはハロで置換されていてもよい)、c)C9〜11ヘテロアリール基(非置換であっても、又は-C1〜3アルキルR9、-OCH3、-OC2〜3アルキルR9、ハロ、オキソ及びシアノから独立に選択される1つ、2つ若しくは3つの基で置換されていてもよい)、又はd)-(CH2)m-フェニルであり、
R4は、-H、C1〜4アルキル、シクロプロピル、-CH2OR10又は-CH2CH2OR10であり、
R5は、-H又はC1〜3アルキルであり、
R6及びR7は、それぞれ独立に、-H、C1〜3アルキル、COC1〜3アルキル及びCO2C1〜4アルキルから選択されるか、又はR6及びR7はそれらが結合している窒素と一緒になって、窒素、酸素及び硫黄から選択される更なるヘテロ原子を場合によって含有し、且つC1〜3アルキル、-OH及びフルオロから独立に選択される1つ若しくは2つの置換基で置換されていてもよいC4〜7ヘテロシクリルを形成していてもよく、
R8は、-NR11R12、ハロ、-CN、-CH2CN、-CO2R10、-C(O)C1〜3アルキル、-OH、-OCHF2、-OCF3、-O-C2〜6アルキルR9、-OCH3、-CH2CH2NR11R12、-C1〜6アルキルR9、-OC6ヘテロシクリル、-OCH2C6ヘテロシクリル、-CH2C6ヘテロシクリル、-CH2CH2C6ヘテロシクリル、-CO2CH3、-NHC(O)R10、-SO2R10又は-SOR10であり、
R9は、-H、-OR10又は-NR11R12であり、
R10は、-H又はC1〜3アルキルであり、
R11及びR12は、それぞれ独立に、-H及びC1〜3アルキルから選択されるか、又はR11及びR12はそれらが結合している窒素と一緒になって、窒素、酸素及び硫黄から選択される更なるヘテロ原子を場合によって含有し、且つC1〜3アルキル、-OH及びフルオロから独立に選択される1つ若しくは2つの置換基で置換されていてもよいC4〜7ヘテロシクリルを形成していてもよく、
nは、0、1、2、3及び4から選択される整数であり、
mは、1及び2から選択される整数であり、
pは、2及び3から選択される整数である]。
（２）R1がメチルである、（1）に記載の化合物又はその塩。
（３）R2が-(CH2)n-C4〜10ヘテロシクリルであり、C4〜10ヘテロシクリルが、ハロ、C1〜4アルキル、フェニル、-CH2CF3、-CH2CHF2、-CH2CH2F、-OR5、-OCH2CH2OR5、-CH2CH2OR5、-NR6R7、-NHCH2CH2OR5、-NHCO2C(CH3)3、オキソ、-CO2H、-CO2C(CH3)3及び-C(O)R5から独立に選択される1つ又は2つの置換基で置換されていてもよいテトラヒドロ-2H-ピラニル、ピペリジニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロ-2H-チオピラニル、テトラヒドロチオフェニル、チオモルホリニル及び2-オキサビシクロ[4.2.0]オクタニルから選択される、（1）又は（2）に記載の化合物又はその塩。
（４）R2が-(CH2)n-C4〜10ヘテロシクリルであり、C4〜10ヘテロシクリルが、ハロ、C1〜4アルキル、-CH2CF3、-CH2CHF2、-CH2CH2F、-OR5、-OCH2CH2OR5、-CH2CH2OR5、-NR6R7、-NHCH2CH2OR5、-NHCO2C(CH3)3、オキソ、-CO2H、-CO2C(CH3)3及び-C(O)R5から独立に選択される1つ又は2つの置換基で置換されていてもよいピペリジニル又はモルホリニルである、（3）に記載の化合物又はその塩。
（５）ピペリジニル又はモルホリニルが、フルオロ、メチル、-CH2CF3、-CH2CHF2、-CH2CH2F、-OH、-CH2CH2OH、-CO2C(CH3)3、-C(O)CH3及び-C(O)CH3から独立に選択される1つ又は2つの置換基で置換されていてもよい、（4）に記載の化合物又はその塩。
（６）C4〜10ヘテロシクリルが、
【化１７１】
2018528229.tif 000004
から選択され、式中、*は結合点を示す、（3）に記載の化合物又はその塩。
（７）nが3である、（1）から（6）のいずれかに記載の化合物又はその塩。
（８）R3が、ハロ、O-C1〜6アルキルR9及び-C1〜6アルキルR9から独立に選択される1つ又は2つのR8基で置換されていてもよいフェニルである、（1）から（7）のいずれかに記載の化合物又はその塩。
（９）R3が、フルオロ、-OCH3、-OCH2CH2OH及びメチルから独立に選択される1つ又は2つのR8基で置換されていてもよいフェニルである、（8）に記載の化合物又はその塩。
（１０）R3が非置換のインドリルである、（1）から（7）のいずれかに記載の化合物又はその塩。
（１１）R4がH又はメチルである、（1）から（10）のいずれかに記載の化合物又はその塩。
（１２）pが2である、（1）から（11）のいずれかに記載の化合物又はその塩。
（１３）R5及びR10が、それぞれ独立に、-H及びメチルから選択される、（1）から（12）のいずれかに記載の化合物又はその塩。
（１４）実施例1〜91から選択される化合物又はその塩。
（１５）（1）から（14）のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（１６）（15）に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
（１７）（15）に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を、1種以上の他の治療上活性な薬剤と一緒に含む組合せ物。
（１８）治療で使用するための、（15）に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（１９）ブロモドメイン阻害薬が適応である疾患又は状態の処置で使用するための、（15）に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（２０）疾患又は状態が急性又は慢性の自己免疫及び/又は炎症状態である、（19）に記載の使用のための化合物。
（２１）急性又は慢性の自己免疫及び/又は炎症状態が、リウマチ様関節炎である、（20）に記載の使用のための化合物。
（２２）ブロモドメイン阻害薬が適応である疾患又は状態を処置するための医薬の製造における、（15）に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
（２３）治療有効量の（15）に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、それを必要とする対象におけるブロモドメイン阻害薬が適応である疾患又は状態の処置方法。
（２４）疾患又は状態が、急性又は慢性の自己免疫及び/又は炎症状態である、（23）に記載の処置方法。
（２５）急性又は慢性の自己免疫及び/又は炎症状態が、リウマチ様関節炎である、（23）に記載の処置方法。
（２６）対象がヒトである、（23）から（25）のいずれかに記載の処置方法。