【手続補正書】
【提出日】平成30年11月19日(2018.11.19)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】１００３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【１００３】
同等物
本発明は、とりわけ、サーチュイン調節化合物、医薬組成物、方法またはその使用を提供する。本発明の特定の態様について論じてきたが、上記の説明は例示的なものであり、限定的なものではない。本発明の多くの変形は、本明細書を検討すると、当業者に明らかになるだろう。本発明の全範囲は、特許請求の範囲を、その同等物の全範囲および明細書と共に、このような変形例と共に参照することによって決定されるべきである。
本発明の一つの態様によれば以下の通りである。
（１）下記式（Ｉ）の化合物またはその薬学的塩：
【化６４４】
2017534663.tif 000001
（式中、
Ｘ１またはＸ２は、独立に、−Ｎまたは−Ｃから選択され、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−Ｎ−置換ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒａまたは−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｂＲｃであり、
Ｒ２は、ハロゲン、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、または−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｂＲｃであり、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、−ヒドロキシ、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルであり、
Ｒ４は水素または−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃであり、ここで、
Ｘ２が−Ｎである場合、Ｒ２は存在しない、または
Ｘ２が−Ｃである場合、Ｒ２は上記に定義される通りであり、
上記に定義される各Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は水素、ハロゲン、−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｘＯＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＮＲｄＲｅ、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、−Ｏ−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｘ−シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｘ−ヘテロアリール、−Ｏ−（ＣＨ２）ｘＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２（ＯＨ）、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆから選択される１個以上の置換基でさらに置換されていてもよく、
上記に定義される各Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、ＲｅまたはＲｆは、独立に、水素、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｘＣ１〜Ｃ６−シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｎ−ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、または−（ＣＨ２）ｘヘテロアリール、−（ＣＨＲｇ）ｘヘテロアリールから選択され、ここでＲｇは、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルであり、
上記に定義される各Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、ＲｅまたはＲｆは水素、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ≡Ｎ、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｏ−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル、カルボシクリル、−（ＣＨ２）ｘ−カルボシクリル、−ヘテロシクリル、−Ｏ−ヘテロシクリルアリール、−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｘ−ヘテロアリール、−Ｏ−（ＣＨ２）ｘＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２（ＯＨ）、−（ＣＨ２）ｘ−ＯＨ、または−Ｃ（Ｏ）−ＯＨから選択される１個以上の置換基でさらに置換されていてもよく、
ｍは１〜３の整数であり、
ｎは１〜３から選択される整数であり、
ｘは０または１〜６の整数である）。
（２）ｍが１であり、
ｎが２または３であり、
Ｒ４が−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ（式中、ＲｂおよびＲｃは（１）において定義された通りである）である、
（１）に記載の式（Ｉ）の化合物。
（３）Ｒ１が下記から選択される、（１）に記載の式（Ｉ）の化合物：
【化６４５】
2017534663.tif 000002
2017534663.tif 000003
（４）Ｒ１が下記から選択される、（１）に記載の式（Ｉ）の化合物：
【化６４６】
2017534663.tif 000004
2017534663.tif 000005
（５）Ｒ４が、
【化６４７】
2017534663.tif 000006
2017534663.tif 000007
から選択される、（１）に記載の式（Ｉ）の化合物であり、別の側面では、本発明は、それぞれ、式（Ｉ）〜（ＩＶ）（Ｒ４はＨ、
【化６４８】
2017534663.tif 000008
2017534663.tif 000009
2017534663.tif 000010
2017534663.tif 000011
2017534663.tif 000012
から選択される）の化合物に関する。
（６）下記式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的塩：
【化６４９】
2017534663.tif 000013
（式中、
Ｘ１またはＸ２は、独立に、−Ｎまたは−Ｃから選択され、
ここで、
Ｘ２が−Ｎである場合、Ｒ２は存在しない、または
Ｘ２が−Ｃである場合、Ｒ２は上記に定義される通りであり、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−Ｎ−置換ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒａまたは−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｂＲｃであり、
Ｒ２は、ハロゲン、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、または−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｂＲｃであり、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、−ヒドロキシ、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルであり、
各Ｒ５およびＲ６は、独立に、水素、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｘＣ１〜Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｎ−ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、または−（ＣＨ２）ｘヘテロアリール、−（ＣＨＲｇ）ｘヘテロアリールから選択され、
ここで、上記に定義される各Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６は水素、ハロゲン、−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｘＯＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＮＲｄＲｅ、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、−Ｏ−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｘ−シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｘ−ヘテロアリール、−Ｏ−（ＣＨ２）ｘＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２（ＯＨ）、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆから選択される１個以上の置換基でさらに置換されていてもよく、
上記に定義される各Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、ＲｆまたはＲｇは、独立に、水素、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｘＣ１〜Ｃ６−シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｎ−ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、または−（ＣＨ２）ｘヘテロアリールから選択され、
ここで、上記に定義される各Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、ＲｆまたはＲｇは水素、ハロゲン、−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｘＯＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＮＲｈＲｉ、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、−Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｘ−シクロアルキル、ヘテロシクリル、−ヘテロシクリル、−Ｏ−ヘテロシクリル、アリール、−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｘ−ヘテロアリール、−Ｏ−（ＣＨ２）ｘＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２（ＯＨ）、−（ＣＨ２）ｘ−ＯＨ、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲｊから選択される１個以上の置換基でさらに置換されていてもよく、  各Ｒｈ、ＲｉおよびＲｊは、独立に、水素、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルから選択され、
ｍは１〜３の整数であり、
ｎは２〜３から選択される整数であり、
ｘは０または１〜６の整数である）。
（７）下記式（Ｖ）の化合物またはその薬学的塩：
【化６５０】
2017534663.tif 000014
（式中、
Ｒ１は水素、ハロゲン、−ＣＮ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−Ｎ−置換ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ２は、ハロゲン、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、または−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｂＲｃであり、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、−ヒドロキシ、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルであり、
各Ｒ５およびＲ６は、独立に、水素、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｘＣ１〜Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｎ−ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、または−（ＣＨ２）ｘヘテロアリール、−（ＣＨＲｇ）ｘヘテロアリールから選択され、
上記に定義される各Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６は水素、ハロゲン、−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｘＯＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＮＲｄＲｅ、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、−Ｏ−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｘ−シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｘ−ヘテロアリール、−Ｏ−（ＣＨ２）ｘＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２（ＯＨ）、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆから選択される１個以上の置換基でさらに置換されていてもよく、
上記に定義される各Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、ＲｆまたはＲｇは、独立に、水素、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｘＣ１〜Ｃ６−シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｎ−ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、または−（ＣＨ２）ｘヘテロアリールから選択され、
ここで、上記に定義される各Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、ＲｆまたはＲｇは水素、ハロゲン、−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｘＯＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＮＲｈＲｉ、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、−Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｘ−シクロアルキル、ヘテロシクリル、−ヘテロシクリル、−Ｏ−ヘテロシクリル、アリール、−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｘ−ヘテロアリール、−Ｏ−（ＣＨ２）ｘＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２（ＯＨ）、−（ＣＨ２）ｘ−ＯＨ、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲｊから選択される１個以上の置換基でさらに置換されていてもよく、
ここで、各Ｒｈ、ＲｉおよびＲｊは、独立に、水素、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルから選択され、
ｍは１〜３の整数であり、
ｎは２〜３から選択される整数であり、
ｘは０または１〜６の整数である）。
（８）表Ｉに示される化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
（９）（１）〜（８）のいずれかに記載の化合物と、薬学的に許容可能な担体とを含んでなる、医薬組成物。
（１０）追加の活性剤をさらに含んでなる、（９）に記載の医薬組成物。
（１１）インスリン抵抗性、メタボリックシンドローム、代謝機能不全、糖尿病もしくはその合併症を治療する方法、またはインスリン感受性を高める方法であって、（１）〜（８）のいずれかに記載の化合物または（９）もしくは（１０）に記載の医薬組成物を、それを必要とする患者に投与する工程を含んでなる方法。
（１２）ＳＩＲＴ１発現または活性の低下に起因する疾患または障害を治療する方法であって、（１）〜（８）のいずれかに記載の化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩または（９）もしくは（１０）に記載の医薬組成物を、それを必要とする患者に投与する工程を含んでなる方法。
（１３）ＳＩＲＴ１発現または活性の低下に起因する疾患または障害が、それだけに限らないが、老化またはストレス、糖尿病、代謝機能不全、神経変性疾患、心血管疾患、がんまたは炎症性疾患から選択される、（１２）に記載の方法。
（１４）老化またはストレス、糖尿病、代謝機能不全、神経変性疾患、心血管疾患、がんまたは炎症性疾患に関連する疾患が、乾癬、アトピー性皮膚炎、ざ瘡、酒さ、炎症性腸疾患、骨粗鬆症、敗血症、関節炎、ＣＯＰＤ、全身性エリテマトーデスおよび眼炎症から選択される、（１３）に記載の方法。
（１５）乾癬を治療する方法であって、（１）〜（８）のいずれかに記載の化合物または（９）もしくは（１０）に記載の医薬組成物を、それを必要とする患者に投与する工程を含んでなる方法。
（１６）インスリン抵抗性、メタボリックシンドローム、糖尿病もしくはその合併症を患っているまたは罹患しやすい対象を治療するための、または対象におけるインスリン感受性を増加させるための療法における使用のための、（１）〜（８）のいずれかに記載の化合物。
（１７）インスリン抵抗性、メタボリックシンドローム、糖尿病もしくはその合併症の治療において、または対象におけるインスリン感受性を増加させるために使用するための医薬品の製造における、（１）〜（８）のいずれかに記載の化合物の使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記から選択される化合物またはその薬学的に許容可能な塩：
2017534663.tif 000015
2017534663.tif 000016
2017534663.tif 000017
2017534663.tif 000018
2017534663.tif 000019
2017534663.tif 000020
2017534663.tif 000021
2017534663.tif 000022
2017534663.tif 000023
2017534663.tif 000024
2017534663.tif 000025
2017534663.tif 000026
2017534663.tif 000027
2017534663.tif 000028
2017534663.tif 000029
2017534663.tif 000030
2017534663.tif 000031
2017534663.tif 000032
2017534663.tif 000033
2017534663.tif 000034
2017534663.tif 000035
2017534663.tif 000036
2017534663.tif 000037
2017534663.tif 000038
2017534663.tif 000039
2017534663.tif 000040
2017534663.tif 000041
2017534663.tif 000042
2017534663.tif 000043
2017534663.tif 000044
2017534663.tif 000045
2017534663.tif 000046
2017534663.tif 000047
2017534663.tif 000048
2017534663.tif 000049
2017534663.tif 000050
2017534663.tif 000051
2017534663.tif 000052
2017534663.tif 000053
2017534663.tif 000054
2017534663.tif 000055
2017534663.tif 000056
2017534663.tif 000057
2017534663.tif 000058
2017534663.tif 000059
2017534663.tif 000060
2017534663.tif 000061
2017534663.tif 000062
2017534663.tif 000063
2017534663.tif 000064
2017534663.tif 000065
2017534663.tif 000066
2017534663.tif 000067
2017534663.tif 000068
2017534663.tif 000069
2017534663.tif 000070
2017534663.tif 000071
2017534663.tif 000072
2017534663.tif 000073
2017534663.tif 000074
2017534663.tif 000075
2017534663.tif 000076
2017534663.tif 000077
2017534663.tif 000078
2017534663.tif 000079
2017534663.tif 000080
2017534663.tif 000081
2017534663.tif 000082
2017534663.tif 000083
2017534663.tif 000084
2017534663.tif 000085
2017534663.tif 000086
2017534663.tif 000087
2017534663.tif 000088
2017534663.tif 000089
2017534663.tif 000090
2017534663.tif 000091
2017534663.tif 000092
2017534663.tif 000093
2017534663.tif 000094
2017534663.tif 000095
2017534663.tif 000096
2017534663.tif 000097
2017534663.tif 000098
2017534663.tif 000099
2017534663.tif 000100
2017534663.tif 000101
2017534663.tif 000102
2017534663.tif 000103
2017534663.tif 000104
2017534663.tif 000105
2017534663.tif 000106
2017534663.tif 000107
【請求項２】
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含んでなる、医薬組成物。
【請求項３】
薬学的に許容可能な担体をさらに含んでなる、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
追加の活性剤をさらに含んでなる、請求項２または３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
インスリン抵抗性、メタボリックシンドローム、代謝機能不全、糖尿病もしくはその合併症の治療のための、またはインスリン感受性を高めるための、請求項２〜４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
ＳＩＲＴ１発現または活性の低下に起因する疾患または障害を治療するための、請求項２〜４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
ＳＩＲＴ１発現または活性の低下に起因する疾患または障害が、それだけに限らないが、老化またはストレス、糖尿病、代謝機能不全、神経変性疾患、心血管疾患、癌または炎症性疾患から選択される、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
疾患または障害が、乾癬、アトピー性皮膚炎、ざ瘡、酒さ、疣贅、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、骨粗鬆症、敗血症、関節炎、ＣＯＰＤ、全身性エリテマトーデス、眼炎症、脱毛症、創傷の治療、眼障害、ドライアイ、角膜炎、およびブドウ膜炎から選択される、請求項６に記載の医薬組成物。