(57)【要約】  本発明では、凍結乾燥法、流動床乾燥法、棚型乾燥法等によって乾燥チャンバー内で乾燥中の乾燥対象物の水分含量を、非破壊かつリアルタイムで測定する方法を提供する。本発明によれば、乾燥対象物の水分含量を測定する際に、乾燥対象物の周辺に存在する水分の近赤外吸収スペクトルを測定し、測定された近赤外吸収スペクトルからの測定量を基に、所定の関係から乾燥対象物の水分含量を算出する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
乾燥チャンバー内にある乾燥対象物の水分含量を測定する方法であって、
乾燥チャンバー内の水分の近赤外吸収スペクトルを測定し、水分に由来する測定量を得て、
前記測定量と水分含量との所定の関係に基づいて、前記乾燥対象物の水分含量を算出する、乾燥対象物の水分含量を測定する方法。
【請求項２】
前記所定の関係が、測定量と水分との間の検量線、測定量と相対湿度との間の関係、及び測定量と吸着等温線との関係からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記測定量が、水分に由来する近赤外吸収スペクトルの吸光度又は水分に由来する近赤外吸収スペクトルの面積である、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
容器に入った乾燥対象物の水分含量を測定する方法であって、
前記容器のヘッドスペース部における水分の近赤外吸収スペクトルを測定し、水分に由来する測定量を得て、
前記測定量と水分含量との所定の関係に基づいて、前記乾燥対象物の水分含量を算出する、乾燥対象物の水分含量を測定する方法。
【請求項５】
前記所定の関係が、測定量と水分との間の検量線、測定量と相対湿度との間の関係、及び測定量と吸着等温線との関係からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記測定量が、水分に由来する近赤外吸収スペクトルの吸光度又は水分に由来する近赤外吸収スペクトルの面積である、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項７】
前記乾燥対象物が、凍結乾燥剤であることを特徴とする、請求項１乃６のうち何れか一項に記載した方法。
【請求項８】
請求項１乃至７のうち何れか一項記載した方法を用いて水分含量を測定しながら乾燥対象物を乾燥させて得られる乾燥物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、乾燥中における乾燥対象物の水分含量を、近赤外分光法を用いて測定する方法、及び同方法を用いて得られる乾燥物の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
医薬製剤、食品等の製造工程中には、通例、製造中の製品等を乾燥する工程（乾燥工程）を含む場合が多い。前記乾燥工程においては、品質管理等の観点から、乾燥対象物の水分含量（含水量）が所定の規格の範囲内となるまで乾燥するのが一般的であり、乾燥対象物の水分含量を測定する方法としては、様々な方法が知られている。【０００３】
例えば、医薬製剤の乾燥法として頻繁に使用される工程である凍結乾燥工程、流動層乾燥工程や棚型乾燥工程における乾燥対象物の水分含量を測定する方法としては、乾燥中の乾燥対象物の温度（品温）を測定する方法がよく用いられている（品温測定法）。これは、乾燥対象物から水分が蒸発している間（乾燥中）は、蒸発する水分が気化熱を奪うため、乾燥対象物の品温はほぼ一定に保たれるが、気化する水分がなくなって気化熱を奪わなくなった際（乾燥が完了した際）には、品温が上昇し始めるという原理を利用して乾燥の終点を検出する方法である。【０００４】
また、近赤外分光法を用いた乾燥対象物の水分含量をリアルタイムに測定する方法として、例えば、特許文献１、２に記載された方法が知られている。これらの方法は、乾燥装置中で茶葉や汚泥を乾燥する際における茶葉や汚泥などの乾燥対象物に含まれている水分含量を直接的に近赤外線により分析することによって、リアルタイムに測定する方法であり、乾燥対象物に近赤外線を照射した際における、乾燥対象物によって吸収される近赤外線の度合いによって、乾燥対象物に含まれる水分含量を測定する方法である。
【特許文献１】特開平10-311792
【特許文献２】特開平11-326195
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
しかしながら、前述の品温測定法においては、乾燥終点の判定はほぼ経験則に依存している。つまり、乾燥が終了する直前での乾燥対象物の温度変化は小さいため、乾燥中における乾燥対象物の水分含量を定量的に把握することが困難である。したがって、品温測定法による乾燥終点の判定法は乾燥終点の指標の一つとしての検査法でしかない。【０００６】
また、特許文献１、２に開示されているような近赤外線を用いる方法によると、乾燥対象物の水分含量をリアルタイムに、かつ、定量的に把握することができるというメリットがある。しかし、近赤外線を乾燥対象物に直接照射するため、乾燥対象物中に含まれている成分による吸収スペクトルが、水分による吸収スペクトルと重なってしまい、乾燥対象物中の水分含量の正確な測定が妨害されてしまうという問題がある。また、同様の理由で、機器の校正を行なうための標準物質の選択が困難であることも問題である。さらに、特に医薬、食品の分野でよく用いられる凍結乾燥物の場合には、乾燥対象物の密度の違いによる影響を受けやすく、しかも水分含量が少ないため、その正確な量を測定することは非常に困難であるという問題点が指摘されている。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
そこで、本発明の発明者は、上記の課題を解決するために鋭意検討を行った結果、意外にも乾燥対象物に含まれる水分に基づく近赤外吸収ではなく、乾燥チャンバー内や容器のヘッドスペース部分（容器中の乾燥対象物の上部スペース）などの乾燥対象物の周辺に存在する水分の近赤外吸収スペクトルを測定することによって、乾燥対象物に含まれる成分によるスペクトル的な影響を受けることなしに、乾燥対象物の水分含量を迅速に、かつ、リアルタイムに測定することができることを見出し、本発明を完成するに至った。【０００８】
すなわち、本発明は、乾燥対象物の周辺に存在する水分の近赤外吸収を測定し、測定された水分に由来する近赤外吸収の量を基に、乾燥対象物の水分含量を測定することを特徴とする乾燥対象物の水分含量を測定する方法、および同測定方法を用いながら乾燥対象物を乾燥して得られる乾燥物の製造方法等に関する。
【発明の効果】
【０００９】
本発明によれば、乾燥対象物の周辺に存在する水分による近赤外線の吸収のみを測定するため、乾燥対象物に含まれる成分によるスペクトル的な影響を受けることなく、簡易かつ迅速に乾燥対象物の水分をリアルタイムに、定量的な測定を非破壊で行うことができる。また、飽和塩溶液を機器校正用標準品として測定することにより、簡易に機器の校正を行うことができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
本発明の実施の形態について説明するが、以下の実施形態は、本発明を説明するための例示であり、本発明をこの実施形態にのみ限定する趣旨ではない。本発明は、その要旨を逸脱しない限り、さまざまな形態で実施することができる。【００１１】
本発明に係る測定方法は、乾燥チャンバー内又は容器に入った乾燥対象物の水分含量を測定する方法であって、乾燥チャンバー内又は前記容器のヘッドスペース部における水分の近赤外吸収スペクトルを測定し、水分に由来する測定量を得て、前記測定量と水分量とを所定の関係に基づいて、乾燥対象物の水分含量を算出する。本発明は、乾燥対象物を乾燥チャンバー内又は容器のヘッドスペース部において乾燥して医薬製剤、食品等の乾燥物を得る工程において、乾燥手段の種類に関係なく用いることができる。この場合における乾燥手段としては、例えば凍結乾燥法、流動層乾燥法、棚型乾燥法等を挙げることができる。本発明に係る測定方法では、好ましい乾燥手段は凍結乾燥法である。【００１２】
ここで、本発明において用いる用語「乾燥チャンバー」とは、乾燥対象物を乾燥させる空間全体のことを意味し、実際に乾燥対象物を乾燥させる空間（例えば、乾燥棚）の他、排気を行う空間（例えば、ダクト部分）をも意味する。また、本発明は、容器内にある乾燥対象物の水分含量を測定する際にも用いることができ、例えば、容器内で乾燥中の乾燥対象物の水分含量や、容器内で乾燥させた後の乾燥対象物の水分含量を測定する際に用いることができる。また、本発明において用いる用語「容器のヘッドスペース部」とは、乾燥対象物を含む容器のうち、乾燥対象物が存在していない部分をいう。そのため、近赤外線吸スペクトルを測定する位置は、乾燥対象物の上部にあればよく、容器自体の上部以外の部分（例えば、容器の中部や下部）における近赤外吸収を測定してもよい。【００１３】
本発明において用いることのできる乾燥対象物は、特に限定されるものではなく、例えば、注射用凍結乾燥製剤、顆粒、粉体、食品、細胞、微生物試料等を挙げることができる。これらのうちの好ましい例としては、より精密な水分量の管理が求められる注射用凍結乾燥製剤である。【００１４】
本発明においては、乾燥チャンバー内や、乾燥対象物の容器内に近赤外線を照射して、その光路にある水分子による吸収を測定し、その測定された測定量に基づいて、乾燥対象物の水分含量を算出する。ここで、本発明で用いる用語「測定量」とは、近赤外吸収スペクトルにおける吸収量（吸光度）や、近赤外吸収スペクトルにおける吸収面積等を挙げることができる。また、本発明において、測定量を求める際に用いる近赤外吸収スペクトルとしては、測定により直接得られる近赤外吸収スペクトルであってもよいし、２次微分処理や平滑化処理等の通常のスペクトル処理を行った後の近赤外吸収スペクトルであってもよい。そのため、かかるスペクトル処理を行った後の近赤外吸収スペクトルにおける吸収量（吸光度）や吸収面積等も、本発明の「測定量」として用いることができる。なお、本発明において用いる用語「近赤外線」とは、８００〜２５００ｎｍの波長領域の光線である。この波長域における水分子に基づく吸収であればいずれの波長における吸収を測定してもよい。この波長域のうちで好ましい波長としては、１７９０〜１９６０ｎｍの波長であるが、７３０〜７９０ｎｍ及び１３３０〜１４６０ｎｍの波長を用いることもできる。【００１５】
本発明で用いる近赤外線の発生源としては、特に限定されるものではないが、タングステン・ハロゲンランプ、ニクロムヒーター、発光ダイオード（ＩｎＧａＡｓ）等が挙げられる。また、近赤外線の検出器としては、特に限定されるものではないが、ＩｎＧａＡｓ、Ｇｅ等があり、好適な波長領域を感度よく測定できるものがよい。近赤外線の吸収を測定する位置としては、乾燥対象物の水分含量と相関がある相対湿度（又は水蒸気の密度）を有する地点であれば、特には限定されることはない。したがって、乾燥対象物の直ぐ上部において近赤外線の吸収を測定してもよいし、乾燥対象物から離れた、例えば乾燥チャンバーのダクト近辺であっても乾燥対象物の水分と相関を有している限り近赤外線の吸収の測定位置とすることは可能である。また、乾燥対象物をバイアル等の容器に入れた状態で乾燥させる際には、容器のヘッドスペース部における近赤外線の吸収を測定する。【００１６】
次に、本発明に係る測定方法では、水分に由来する測定量と水分量とを所定の関係に基づいて、乾燥対象物の水分含量を算出する。以下では、かかる所定の関係について説明する。
（検量線の作成の仕方）
本発明を用いて乾燥対象物の水分含量を算出する際には、水分含量が既知であるサンプルを用いて検量線を予め作成する。検量線の作成の方法としては、例えば、以下の方法を挙げることができるが、本発明ではこれらの方法に限定されるものではない。
（１）水分含量の異なるサンプルを数水準用いて、まずサンプル周辺の水分による近赤外吸収の測定を行う：
（２）カールフィッシャー法により、サンプルの水分含量（ＫＦ値）を測定する：
（３）サンプルについての近赤外線の吸光度とＫＦ値との数学的関係を求める：
ことによる方法を挙げることができる。このような検量線を作成する際の水分含量の測定法は、前記（２）で記載したカールフィッシャー法に限定されることはなく、公知の方法を用いることができ、例えば、乾燥減量法等を用いることもできる。【００１７】
（吸着等温線による検量線）
また、一般に凍結乾燥製剤の場合には、バイアルのヘッドスペース部又は乾燥チャンバー内の相対湿度（又は水蒸気の密度）と、凍結乾燥物の水分含量との間には、ＢＥＴ等の吸着等温線式が当てはまる。また、相対湿度と近赤外（以下、単に「ＮＩＲ」と称する場合がある。）吸収との間には直線関係があるので、ヘッドスペース部の近赤外吸収スペクトル（以下、「ＨＳ−ＮＩＲ」と称する場合がある）の吸光度のデータは、相対湿度の代わりに、例えば、ＢＥＴ式に直接適用され得る。したがって、この式を用いて、予めＮＩＲ吸光度と凍結乾燥物の水分含量との関係を表す検量線を作成しておけば、バイアルの上部の湿度を、近赤外吸収スペクトルを測定することによって、凍結乾燥物の水分含量を算出することが可能である。また、凍結乾燥物の水分含量を測定する際の温度と圧力の条件が変わらない限り、同じ検量線を用いることが可能である。【００１８】
また、本発明に係る測定方法では、飽和塩溶液を機器校正用標準品として用いて、簡易に機器の校正が可能となる。
（機器の校正の仕方）
吸着等温線を用いて得られた、乾燥チャンバー内の相対湿度と凍結乾燥物の水分含量との関係を表す検量線を用いて乾燥対象物の水分含量を測定する場合には、測定に先立って、ＬｉＣｌ、ＭｇＣｌ２、Ｍｇ(ＮＯ３)２、ＮａＣｌ等の飽和水溶液を標準品として近赤外線の吸光度の校正が可能である。つまり、各飽和溶液のヘッドスペースは固有の相対湿度（又は水蒸気の密度）を有するため、これらを測定することで吸光度との関係（検量線）を求め、機器の校正が可能となる。【００１９】
以下に示す本発明の実施例等を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、これらは例示的なものであり、本発明は以下の具体例に制限されるものではない。当業者は、以下に示す実施例に様々な変更を加えて本発明を実施することができ、かかる変更は本願特許請求の範囲に包含される。【００２０】
実施例
本発明では、下記に示す各種の試験を行った。以下の試験においては、ＮＩＲ装置は、Model6500およびSample  transport  system（NIRECO社製）を、水分含量の測定にはCA-06型（三菱化学株式会社製）を用いた。また、測定に用いた凍結乾燥製剤は、原薬、マンニトール、メグルミン等を水に溶解したのちガラスバイアルに分注し、その溶液を凍結させたのち水分を減圧留去し、窒素で復圧して凍結乾燥剤を調製したものである。測定はSample  transport  system内部に静置した凍結乾燥製剤のバイアルヘッドスペース部分に近赤外線を透過させることにより行った。また、測定は室温で行った。【００２１】
（１）ヘッドペース部分のＮＩＲと通常のＮＩＲスペクトルの比較
凍結乾燥製剤のＨＳ−ＮＩＲと乾燥対象（ケーキ）部分のＮＩＲを測定し、近赤外吸収スペクトルの比較を行った。図１はその結果を示す。図１に示したＨＳ−ＮＩＲスペクトルではベースラインがドリフトを示すが、この変化はほぼ直線的であるため，水由来ピークが明確に区別され、１３３０〜１４６０ｎｍ及び１７９０〜１９６０ｎｍ付近に確認されるピークはすべて水に由来することが分かる。一方、ケーキ部分のＮＩＲでは、水に由来するピークのうち１９００〜１９５０ｎｍのものは、ブロードでかつ他の成分によるピークと重なっており、さらに１４００ｎｍ付近に出現すると思われるピークは他成分の影響で確認できなかった。【００２２】
このことは、特に水分含量の低い乾燥対象物の水分を測定する際における本発明に係る測定方法の優位性を示唆するものである。以下の検討では、ＨＳ−ＮＩＲで得られた水によるピークについて二次微分処理を行い最も感度が良いと思われた１９１２ｎｍの吸収から得られた値を用いた。【００２３】
（２）相対湿度の標準溶液の作成
表１に示した各種塩の飽和溶液をガラスバイアルに入れゴム栓で密閉した後２５℃で保存したサンプルにつき、ＨＳ−ＮＩＲを測定した。なお、五酸化リン（Ｐ2О5）を相対湿度０％とし、ブランクとして測定した。【００２４】
【表１】
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【００２５】
図２に標準溶液とその１９１２ｎｍにおけるＨＳ-ＮＩＲ吸収の関係を示した。図２からヘッドスペース部分の水分（相対湿度）とＨＳ-ＮＩＲの関係は良好な直線を示し、かつ０を通るということが確認された。このことはＨＳ-ＮＩＲにより水分の測定を定量的に行なうことができることを示し、ＨＳ−ＮＩＲ吸光度を直接的に用いて対象物の乾燥状態を知ることができることを示している。また標準溶液により機器の校正が可能であることも示すものである。【００２６】
（３）吸着等温線
相対湿度の代わりに、ＨＳ−ＮＩＲ吸光度のデータを用い、第一層吸着を仮定したＢＥＴ式[１]を作成した。【００２７】
【数１】
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【００２８】
ここで、ｎ＝１、Ｖｍ：第一層吸着飽和時の水分値、ｃ：定数、ｘ：ＨＳ−ＮＩＲ吸光度より得られた相対湿度×１/１００、Ｖ１ｓｔ：製剤の水分値を示す。【００２９】
（４）検量線の作成
バイアル中に密閉された、含水量の異なる凍結乾燥製剤(検量線作成用)を５水準調製し、これらの試料のＨＳ−ＮＩＲを測定した（Ｅｉｓａｉ  ＫＦ（Ａｃｔｕａｌ）参照）。吸光度（ｘ）を得た後、カールフィッシャー法等で水分（Ｖ１ｓｔ）を求め、（３）で得られた吸着等温線[１]にこれらを代入し、市販の表計算ソフト等を用いてカーブフィッティングを行うことでＶｍおよびｃを算出し、相対湿度(分圧：Ｐ/Ｐ０)と凍結乾燥製剤の水分含量との関係を表す理論曲線を作成し、これを検量線とした。図３は、このようにして得られた検量線を示す（図３の曲線Ｓｔｉｍｕｌａｔｅｄ  ＫＦ参照）。【００３０】
（５）サンプルの測定
検量線作成用の製剤とは別に製造された３ロットの製剤（バリデーション用製剤）のＨＳ−ＮＩＲを測定し（ＢＶＬ  ＫＦ（Ａｃｔｕａｌ）参照）、（４）で得られた検量線より水分含量を計算し、実測のＫＦ値と比較した。結果を表２に示す。【００３１】
【表２】
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【００３２】
この結果から、ＫＦ値とＨＳ−ＮＩＲから得た水分値は良い一致を示し、従来の方法では測定することが困難であった、１．０％未満といった非常に水分含量の低い凍結乾燥製剤の水分含量であっても、本発明に係る測定方法を用いることによって正確に測定することが可能であることを示した。なお、本実施例では標準溶液を利用し相対湿度を求め、これにより吸着等温線を作成することで乾燥対象物の水分を定量的に求めたが、ＨＳ−ＮＩＲ吸光度の値を直接用いて、乾燥対象物の乾燥状況を簡易的に把握することもできる。
【産業上の利用可能性】
【００３３】
本発明によれば、乾燥対象物の周辺に存在する水分による近赤外線の吸収のみを測定するため、乾燥対象物に含まれる成分によるスペクトル的な影響を受けることなく、簡易かつ迅速に乾燥対象物の水分をリアルタイムに定量的な測定を非破壊で行うことができる。
【図面の簡単な説明】
【００３４】
【図１】本発明において得られたＨＳ-ＮＩＲとケーキ部分のＮＩＲスペクトルの比較結果を示す。
【図２】本発明において、標準溶液とその１９１２ｎｍにおけるＨＳ-ＮＩＲ吸収の関係を表す図を示す。なお、図２の縦軸は、一例として、２次微分処理した後の近赤外吸収スペクトルにおける吸収（2nd derivative absorbance）の値を示す。
【図３】ＫＦ水分値とＨＳ−ＮＩＲ吸収の関係を表す図を示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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