【手続補正書】
【提出日】令和1年5月29日(2019.5.29)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
１２〜４０サブユニットのアンチセンスオリゴマー化合物であって、
（ｉ）修飾ヌクレオシド間連結、（ｉｉ）修飾糖部分、または（ｉｉｉ）前出の組合せを有するヌクレオチド類似体である、少なくとも１つのサブユニットと；
ヒトＶＩＩ型コラーゲンプレｍＲＮＡのエクソン／イントロン接合部にわたる標的領域内の、１２またはこれを超える連続ヌクレオチドと相補的なターゲティング配列であって、該連続ヌクレオチドが、該エクソン／イントロン接合部を含み、該エクソン／イントロン接合部が、エクソン８０／イントロン８０のスプライス接合部を含む、ターゲティング配列と
を含む、アンチセンスオリゴマー化合物。
【請求項２】
前記修飾ヌクレオシド間連結が、リン原子を、（１，４−ピペラジン）−１−イル部分、置換（１，４−ピペラジン）−１−イル部分、４−アミノピペリジン−１−イル部分、または置換４−アミノピペリジン−１−イル部分に共有結合した、ホスホロチオエートヌクレオシド間連結、ホスホルアミデートヌクレオシド間連結、ホスホロジアミデートヌクレオシド間連結、またはホスホロジアミデートから選択される、請求項１に記載のアンチセンスオリゴマー化合物。
【請求項３】
前記修飾糖部分が、ペプチド核酸（ＰＮＡ）サブユニット、ロックト核酸（ＬＮＡ）サブユニット、２’Ｏ，４’Ｃ−エチレン架橋核酸（ＥＮＡ）サブユニット、トリシクロＤＮＡ（ｔｃ−ＤＮＡ）サブユニット、２’Ｏ−メチルサブユニット、２’Ｏ−メトキシエチルサブユニット、２’−フルオロサブユニット、２’−Ｏ−［２−（Ｎ−メチルカルバモイル）エチル］サブユニット、またはモルホリノサブユニットのうちの少なくとも１つを含む、請求項１に記載のアンチセンスオリゴマー化合物。
【請求項４】
前記アンチセンスオリゴマー化合物の３’末端または５’末端にコンジュゲートしたアルギニンに富む細胞透過性ペプチドをさらに含む、請求項１に記載のアンチセンスオリゴマー化合物。
【請求項５】
前記標的領域が、配列番号１を含む、請求項１に記載のアンチセンスオリゴマー化合物。
【請求項６】
前記ターゲティング配列が、配列番号２、３、４もしくは６から選択される、請求項１に記載のアンチセンスオリゴマー化合物。
【請求項７】
前記サブユニットの各々のヌクレオ塩基が独立に、アデニン、グアニン、チミン、ウラシル、シトシン、イノシン、ヒポキサンチン、２，６−ジアミノプリン、５−メチルシトシン、Ｃ５−プロピニル修飾ピリミジン、または１０−（９−（アミノエトキシ）フェノキサジニル）である、請求項１から３のいずれか一項に記載のアンチセンスオリゴマー。
【請求項８】
式（Ｉ）の化合物：
【化６１】
2018518167.tif 000001
または薬学的に許容されるその塩［式中、
各Ｎｕは、一緒になってターゲティング配列を形成するヌクレオ塩基であり、
Ｚは、１０〜３８の整数であり、
各Ｙは、Ｏおよび−ＮＲ４から独立に選択され、各Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アラルキル、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）５ＮＲ５Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、およびＧから独立に選択され、Ｒ５は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、ｎは、１〜５の整数であり、
Ｔは、ＯＨおよび式：
【化６２】
2018518167.tif 000002
の部分から選択され、
式中、
Ａは、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ７）２Ｒ８、およびＲ１から選択され、
各Ｒ７は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから独立に選択され、
Ｒ８は、電子対およびＨから選択され、
Ｒ６は、ＯＨ、−Ｎ（Ｒ９）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、および式：
【化６３】
2018518167.tif 000003
の部分から選択され、
式中、
Ｒ９は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、
Ｒ１０は、Ｇ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１ＯＨ、アシル、トリチル、４−メトキシトリチル、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、および−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）５ＮＲ１２Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２から選択され、
ｍは、１〜５の整数であり、
Ｒ１１は、式−（Ｏ−アルキル）ｙ−を有し、ｙは、３〜１０の整数であり、
ｙ個のアルキル基はそれぞれ、Ｃ２〜Ｃ６アルキルから独立に選択され、
Ｒ１２は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、
Ｒ１の各例は、
−Ｎ（Ｒ１３）２Ｒ１４［各Ｒ１３は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから独立に選択され、Ｒ１４は、電子対およびＨから選択される］、
式（ＩＩ）：
【化６４】
2018518167.tif 000004
の部分
［式中、
Ｒ１５は、Ｈ、Ｇ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｑＮＲ１８Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、および−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）５ＮＲ１８Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２から選択され、
Ｒ１８は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、
ｑは、１〜５の整数であり、
Ｒ１６は、電子対およびＨから選択され、
各Ｒ１７は、Ｈおよびメチルから独立に選択される］、および
式（ＩＩＩ）：
【化６５】
2018518167.tif 000005
の部分
［式中、
Ｒ１９は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｒＮＲ２２Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）（ＣＨ２）３ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）５ＮＲ２２Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）（ＣＨ２）４ＮＨ２、およびＧから選択され、
Ｒ２２は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、
ｒは、１〜５の整数であり、
Ｒ２０は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、
Ｒ２１は、電子対およびＨから選択される］
から独立に選択され、
Ｒ２は、Ｈ、Ｇ、アシル、トリチル、４−メトキシトリチル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２３、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｓＮＲ２４Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）５ＮＲ２４Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）（ＣＨ２）３ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、および式：
【化６６】
2018518167.tif 000006
の部分から選択され、
式中、
Ｒ２３は、式−（Ｏ−アルキル）ｖ−ＯＨを有し、ｖは、３〜１０の整数であり、ｖ個のアルキル基はそれぞれ、Ｃ２〜Ｃ６アルキルから独立に選択され、
Ｒ２４は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、
ｓは、１〜５の整数であり、
Ｌは、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）６Ｃ（Ｏ）−および−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２Ｓ２（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）−から選択され、
各Ｒ２５は、式−（ＣＨ２）２ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２６）２を有し、各Ｒ２６は、式−（ＣＨ２）６ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２を有し、
Ｒ３は、電子対、Ｈ、およびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、
Ｇは、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）５ＮＨ−ＣＰＰ、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２ＮＨ−ＣＰＰ、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）５ＮＨ−ＣＰＰ、および−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨ−ＣＰＰから選択される細胞透過性ペプチド（「ＣＰＰ」）およびリンカー部分であるか、またはＧは、式：
【化６７】
2018518167.tif 000007
を有し、式中、該ＣＰＰは、Ｇの最大で１つの例が存在するという条件で、該リンカー部分に、該ＣＰＰのカルボキシ末端において、アミド結合により結合しており、
前記ターゲティング配列は、ヒトＶＩＩ型コラーゲンプレｍＲＮＡのエクソン／イントロン接合部にわたる標的領域内の、１２またはこれを超える連続ヌクレオチドと相補的であり、該連続ヌクレオチドは、該エクソン／イントロン接合部を含み、該エクソン／イントロン接合部は、エクソン８０／イントロン８０のスプライス接合部を含む］。
【請求項９】
各Ｎｕが独立に、アデニン、グアニン、チミン、ウラシル、シトシン、イノシン、ヒポキサンチン、２，６−ジアミノプリン、５−メチルシトシン、Ｃ５−プロピニル修飾ピリミジン、または１０−（９−（アミノエトキシ）フェノキサジニル）である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
前記標的領域が、配列番号１を含む、請求項８に記載の化合物。
【請求項１１】
前記ターゲティング配列が、配列番号２、３、４もしくは６から選択される配列を含むか、配列番号２、３、４もしくは６から選択されるか、配列番号２、３、４もしくは６から選択されるターゲティング配列のうちの、少なくとも１２連続ヌクレオチドの断片であるか、または、配列番号２、３、４もしくは６から選択されるターゲティング配列に対する、少なくとも９０％の配列同一性を有する改変体であり、配列中、Ｘは、ウラシル（Ｕ）またはチミン（Ｔ）から選択され、Ｉはイノシンである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１２】
前記ターゲティング配列が、配列番号２、３、４もしくは６から選択される、請求項８に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｙが、Ｏであり、Ｒ２が、ＨまたはＧから選択され、Ｒ３が、電子対またはＨから選択される、請求項８に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ２が、Ｇであり、前記ＣＰＰが、配列番号９〜２４から選択される配列を有する、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
各Ｒ１が、−Ｎ（ＣＨ３）２である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１６】
少なくとも１つのＲ１が、
【化６８】
2018518167.tif 000008
から選択される、請求項８に記載の化合物。
【請求項１７】
各Ｙが、Ｏであり、Ｔが、
【化６９】
2018518167.tif 000009
【化７０】
2018518167.tif 000010
から選択される、請求項８に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｔが、式：
【化７１】
2018518167.tif 000011
を有する、請求項８に記載の化合物。
【請求項１９】
式（ＶＩ）：
【化７２】
2018518167.tif 000012
の化合物または薬学的に許容されるその塩であって、式中、
各Ｎｕは、一緒になってターゲティング配列を形成するヌクレオ塩基であり；
Ｚは、１５〜２５の整数であり；
各Ｙは、Ｏであり；
各Ｒ１は、
【化７３】
2018518167.tif 000013
から独立に選択され、
ここで、前記ターゲティング配列は、配列番号２、３、４もしくは６から選択される配列を含むか、配列番号２、３、４もしくは６から選択されるか、配列番号２、３、４もしくは６から選択される配列のうちの、少なくとも１２連続ヌクレオチドの断片であるか、または、配列番号２、３、４もしくは６から選択される配列に対する、少なくとも９０％の配列同一性を有する改変体であり、配列中、Ｘは、ウラシル（Ｕ）またはチミン（Ｔ）から選択され、Ｉはイノシンである、
化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２０】
前記ターゲティング配列が、配列番号２、３、４もしくは６から選択される、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
請求項１から７のいずれか一項に記載のアンチセンスオリゴマー化合物または請求項８から２０のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項２２】
栄養障害型表皮水疱症および関連障害の処置を必要とする被験体において栄養障害型表皮水疱症および関連障害を処置するための組成物であって、
請求項１から７のいずれか一項に記載のアンチセンスオリゴマー化合物または請求項８から２０のいずれか一項に記載の化合物を含む、組成物。
【請求項２３】
表皮水疱症および関連障害が、劣性型栄養障害型表皮水疱症、優性型栄養障害型表皮水疱症、Ｈａｌｌｏｐｅａｕ−Ｓｉｅｍｅｎｓ型栄養障害型表皮水疱症、非重症型の劣性栄養障害型表皮水疱症、反対型の劣性栄養障害型表皮水疱症、求心型の劣性栄養障害型表皮水疱症、非Ｈａｌｌｏｐｅａｕ−Ｓｉｅｍｅｎｓ型栄養障害型表皮水疱症を含む、請求項２２に記載の組成物。
【請求項２４】
ヒトＶＩＩ型コラーゲンプレｍＲＮＡのエクソン／イントロン接合部にわたる標的領域と特異的にハイブリダイズする１２〜４０サブユニットの配列を含み、該エクソン／イントロン接合部は、エクソン８０／イントロン８０のスプライス接合部を含む、アンチセンスオリゴマー化合物。
【請求項２５】
前記配列が、前記標的領域内の少なくとも１２連続ヌクレオチドに相補的なターゲティング配列を含み、該ターゲティング配列は、配列番号２、３、４、もしくは６から選択される配列を含むか、配列番号２、３、４、もしくは６から選択されるか、配列番号２、３、４、もしくは６から選択される配列のうちの少なくとも１２連続ヌクレオチドの断片であるか、または配列番号２、３、４、もしくは６から選択される配列に対する、少なくとも９０％の配列同一性を有する改変体であり、配列中、Ｘが、ウラシル（Ｕ）またはチミン（Ｔ）から選択される、請求項２４に記載のアンチセンスオリゴマー化合物。
【請求項２６】
前記配列が、前記標的領域内の少なくとも１２連続ヌクレオチドに相補的なターゲティング配列を含み、該ターゲティング配列は、配列番号２、３、４、または６から選択される、請求項２４に記載のアンチセンスオリゴマー化合物。
【請求項２７】
前記配列が、前記標的領域に対する、少なくとも９０％の配列相補性を含み、前記ヌクレオチドまたはヌクレオチド類似体が、配列番号２、３、４、または６から選択される、請求項２４に記載のアンチセンスオリゴマー化合物。
【請求項２８】
機能的なヒトＶＩＩ型コラーゲン発現の増加を必要とする被験体において、機能的なヒトＶＩＩ型コラーゲン発現を増加させるための組成物であって、
ヒトＶＩＩ型コラーゲンプレｍＲＮＡ転写物中の標的領域に対するアンチセンスオリゴマーを含み、
該アンチセンスオリゴマーが、該被験体に投与され、
該アンチセンスオリゴマーは、該ヒトＶＩＩ型コラーゲンプレｍＲＮＡ転写物中の該標的領域に結合し、
機能的なヒトＶＩＩ型コラーゲンの発現が増加する
ることを特徴とする、組成物。
【請求項２９】
前記ヒトＶＩＩ型コラーゲンプレｍＲＮＡ転写物中の前記標的領域が、ヒトＶＩＩ型コラーゲンプレｍＲＮＡのエクソン／イントロン接合部にわたっており、該接合部は、エクソン８０／イントロン８０のスプライス接合部を含む、請求項２８に記載の組成物。
【請求項３０】
前記標的領域が配列番号１を含む、請求項２８に記載の組成物。
【請求項３１】
前記アンチセンスオリゴマーが、（ｉ）修飾ヌクレオシド間連結、（ｉｉ）修飾糖部分、または（ｉｉｉ）前出の組合せを有するヌクレオチド類似体である、少なくとも１つのサブユニットと、
前記標的領域内の、１２またはこれを超える連続ヌクレオチドと相補的なターゲティング配列であって、該連続ヌクレオチドが、前記エクソン／イントロン接合部を含む、ターゲティング配列と
を含む、請求項２８に記載の組成物。
【請求項３２】
前記修飾ヌクレオシド間連結が、リン原子を、（１，４−ピペラジン）−１−イル部分、置換（１，４−ピペラジン）−１−イル部分、４−アミノピペリジン−１−イル部分、または置換４−アミノピペリジン−１−イル部分にコンジュゲートさせた、ホスホロチオエートヌクレオシド間連結、ホスホルアミデートヌクレオシド間連結、ホスホロジアミデートヌクレオシド間連結、またはホスホロジアミデートヌクレオシド間連結から選択される、請求項３１に記載の組成物。
【請求項３３】
前記修飾糖部分が、ペプチド核酸（ＰＮＡ）サブユニット、ロックト核酸（ＬＮＡ）サブユニット、２’Ｏ，４’Ｃ−エチレン架橋核酸（ＥＮＡ）サブユニット、トリシクロＤＮＡ（ｔｃ−ＤＮＡ）サブユニット、２’Ｏ−メチルサブユニット、２’Ｏ−メトキシエチルサブユニット、２’−フルオロサブユニット、２’−Ｏ−［２−（Ｎ−メチルカルバモイル）エチル］サブユニット、またはモルホリノサブユニットのうちの少なくとも１つを含む、請求項３１に記載の組成物。
【請求項３４】
前記ターゲティング配列が、配列番号２、３、４、もしくは６から選択される配列を含むか、配列番号２、３、４、もしくは６から選択されるか、配列番号２、３、４、もしくは６から選択される配列のうちの少なくとも１２連続ヌクレオチドの断片であるか、または配列番号２、３、４、もしくは６から選択される配列に対する、少なくとも９０％の配列同一性を有する改変体であり、配列中、Ｘが、ウラシル（Ｕ）またはチミン（Ｔ）から選択される、請求項２８に記載の組成物。
【請求項３５】
前記ターゲティング配列が、配列番号２、３、４、または６から選択される、請求項２８に記載の組成物。
【請求項３６】
前記アンチセンスオリゴマーによって、機能的なヒトＶＩＩ型コラーゲンの前記発現が約５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％増加する、請求項２８に記載の組成物。
【請求項３７】
機能的なヒトＶＩＩ型コラーゲンの発現を増加させるための組成物であって、
ヒトＶＩＩ型コラーゲンプレｍＲＮＡ転写物中の標的領域に結合するアンチセンスオリゴマーを含み、
該アンチセンスオリゴマーが投与され、機能的なヒトＶＩＩ型コラーゲンの翻訳が増加することを特徴とする、組成物。
【請求項３８】
機能的なヒトＶＩＩ型コラーゲン発現が、約５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％増加する、請求項３７に記載の組成物。
【請求項３９】
前記アンチセンスオリゴマーが、ターゲティング配列を含み、該ターゲティング配列が、配列番号２、３、４、もしくは６から選択される配列を含むか、配列番号２、３、４、もしくは６から選択されるか、配列番号２、３、４、もしくは６から選択される配列のうちの少なくとも１２連続ヌクレオチドの断片であるか、または配列番号２、３、４、もしくは６から選択される配列に対する、少なくとも９０％の配列同一性を有する改変体であり、配列中、Ｘが、ウラシル（Ｕ）またはチミン（Ｔ）から選択され、Ｉがイノシンである、請求項３７に記載の組成物。
【請求項４０】
前記アンチセンスオリゴマーが、配列番号２、３、４、または６から選択されるターゲティング配列を含む、請求項３７に記載の組成物。
【請求項４１】
係留線維における機能的なヒトＶＩＩ型コラーゲンタンパク質の蓄積を増加させる、係留線維の蓄積を増加させる、または係留線維における機能的なヒトＶＩＩ型コラーゲンタンパク質の蓄積を増加させ、かつ係留線維の蓄積を増加させるための組成物であって、
ヒトＶＩＩ型コラーゲンプレｍＲＮＡ転写物中の標的領域に結合するアンチセンスオリゴマーを含み、該アンチセンスオリゴマーが投与され、機能的なヒトＶＩＩ型コラーゲンの翻訳が増加することを特徴とする、組成物。
【請求項４２】
栄養障害型表皮水疱症および関連障害を処置するための医薬であって、
（ｉ）修飾ヌクレオシド間連結、（ｉｉ）修飾糖部分、または（ｉｉｉ）前出の組合せを有するヌクレオチド類似体である、少なくとも１つのサブユニットと；
ヒトＶＩＩ型コラーゲンプレｍＲＮＡ転写物のエクソン／イントロン接合部にわたる標的領域内の、１２またはこれを超える連続ヌクレオチドと相補的なターゲティング配列であって、該連続ヌクレオチドが、該エクソン／イントロン接合部を含み、該エクソン／イントロン接合部が、エクソン８０／イントロン８０のスプライス接合部を含むターゲティング配列と
を含む、１２〜４０サブユニットのアンチセンスオリゴマー化合物を含む医薬。
【請求項４３】
栄養障害型表皮水疱症および関連障害の進行を阻害するための組成物であって、
ヒトＶＩＩ型コラーゲンプレｍＲＮＡ転写物中の標的領域に結合するアンチセンスオリゴマーを含み、該アンチセンスオリゴマーが投与され、機能的なヒトＶＩＩ型コラーゲンの翻訳が増加することを特徴とする、組成物。
【請求項４４】
栄養障害型表皮水疱症もしくはその関連障害を有する被験体において、係留線維における機能的なヒトＶＩＩ型コラーゲンの蓄積を増加させる、栄養障害型表皮水疱症もしくはその関連障害を有する被験体において係留線維の蓄積を増加させる、または栄養障害型表皮水疱症もしくはその関連障害を有する被験体において、係留線維における機能的なヒトＶＩＩ型コラーゲンの蓄積、および係留線維の蓄積を増加させるための組成物であって、
ヒトＶＩＩ型コラーゲンプレｍＲＮＡ転写物中の標的領域に結合するアンチセンスオリゴマーを含み、
該アンチセンスオリゴマーの有効量が投与され、
機能的なヒトＶＩＩ型コラーゲンの翻訳が増加し、
１）該被験体における、係留線維における機能的なヒトＶＩＩ型コラーゲンタンパク質の蓄積が増加する、２）該被験体における係留線維の蓄積が増加する、または３）該被験体における、係留線維における機能的なヒトＶＩＩ型コラーゲンタンパク質および係留線維の蓄積が増加する
ることを特徴とする、組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４４】
以下の詳細な記載および添付の図面を参照すれば、本開示のこれらの態様および他の態様が明らかとなるであろう。本明細書で開示される全ての参考文献は、あたかも各々が個別に組み込まれたように、参照によりそれらの全体において本明細書に組み込まれる。
特定の実施形態では、例えば、以下が提供される：
（項目１）
１２〜４０サブユニットのアンチセンスオリゴマー化合物であって、
（ｉ）修飾ヌクレオシド間連結、（ｉｉ）修飾糖部分、または（ｉｉｉ）前出の組合せを有するヌクレオチド類似体である、少なくとも１つのサブユニットと；
ヒトＶＩＩ型コラーゲンプレｍＲＮＡのエクソン／イントロン接合部にわたる標的領域内の、１２またはこれを超える連続ヌクレオチドと相補的なターゲティング配列であって、該連続ヌクレオチドが、該エクソン／イントロン接合部を含み、該エクソン／イントロン接合部が、エクソン８０／イントロン８０のスプライス接合部を含む、ターゲティング配列と
を含む、アンチセンスオリゴマー化合物。
（項目２）
前記修飾ヌクレオシド間連結が、リン原子を、（１，４−ピペラジン）−１−イル部分、置換（１，４−ピペラジン）−１−イル部分、４−アミノピペリジン−１−イル部分、または置換４−アミノピペリジン−１−イル部分に共有結合した、ホスホロチオエートヌクレオシド間連結、ホスホルアミデートヌクレオシド間連結、ホスホロジアミデートヌクレオシド間連結、またはホスホロジアミデートから選択される、項目１に記載のアンチセンスオリゴマー化合物。
（項目３）
前記修飾糖部分が、ペプチド核酸（ＰＮＡ）サブユニット、ロックト核酸（ＬＮＡ）サブユニット、２’Ｏ，４’Ｃ−エチレン架橋核酸（ＥＮＡ）サブユニット、トリシクロＤＮＡ（ｔｃ−ＤＮＡ）サブユニット、２’Ｏ−メチルサブユニット、２’Ｏ−メトキシエチルサブユニット、２’−フルオロサブユニット、２’−Ｏ−［２−（Ｎ−メチルカルバモイル）エチル］サブユニット、またはモルホリノサブユニットのうちの少なくとも１つを含む、項目１に記載のアンチセンスオリゴマー化合物。
（項目４）
前記アンチセンスオリゴマー化合物の３’末端または５’末端にコンジュゲートしたアルギニンに富む細胞透過性ペプチドをさらに含む、項目１に記載のアンチセンスオリゴマー化合物。
（項目５）
前記標的領域が、配列番号１を含む、項目１に記載のアンチセンスオリゴマー化合物。
（項目６）
前記ターゲティング配列が、配列番号２、３、４もしくは６から選択される、項目１に記載のアンチセンスオリゴマー化合物。
（項目７）
前記サブユニットの各々のヌクレオ塩基が独立に、アデニン、グアニン、チミン、ウラシル、シトシン、イノシン、ヒポキサンチン、２，６−ジアミノプリン、５−メチルシトシン、Ｃ５−プロピニル修飾ピリミジン、または１０−（９−（アミノエトキシ）フェノキサジニル）である、項目１から３のいずれか一項に記載のアンチセンスオリゴマー。
（項目８）
式（Ｉ）の化合物：
【化６１】
2018518167.tif 000014
または薬学的に許容されるその塩［式中、
各Ｎｕは、一緒になってターゲティング配列を形成するヌクレオ塩基であり、
Ｚは、１０〜３８の整数であり、
各Ｙは、Ｏおよび−ＮＲ４から独立に選択され、各Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アラルキル、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）５ＮＲ５Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、およびＧから独立に選択され、Ｒ５は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、ｎは、１〜５の整数であり、
Ｔは、ＯＨおよび式：
【化６２】
2018518167.tif 000015
の部分から選択され、
式中、
Ａは、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ７）２Ｒ８、およびＲ１から選択され、
各Ｒ７は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから独立に選択され、
Ｒ８は、電子対およびＨから選択され、
Ｒ６は、ＯＨ、−Ｎ（Ｒ９）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、および式：
【化６３】
2018518167.tif 000016
の部分から選択され、
式中、
Ｒ９は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、
Ｒ１０は、Ｇ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１ＯＨ、アシル、トリチル、４−メトキシトリチル、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、および−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）５ＮＲ１２Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２から選択され、
ｍは、１〜５の整数であり、
Ｒ１１は、式−（Ｏ−アルキル）ｙ−を有し、ｙは、３〜１０の整数であり、
ｙ個のアルキル基はそれぞれ、Ｃ２〜Ｃ６アルキルから独立に選択され、
Ｒ１２は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、
Ｒ１の各例は、
−Ｎ（Ｒ１３）２Ｒ１４［各Ｒ１３は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから独立に選択され、Ｒ１４は、電子対およびＨから選択される］、
式（ＩＩ）：
【化６４】
2018518167.tif 000017
の部分
［式中、
Ｒ１５は、Ｈ、Ｇ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｑＮＲ１８Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、および−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）５ＮＲ１８Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２から選択され、
Ｒ１８は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、
ｑは、１〜５の整数であり、
Ｒ１６は、電子対およびＨから選択され、
各Ｒ１７は、Ｈおよびメチルから独立に選択される］、および
式（ＩＩＩ）：
【化６５】
2018518167.tif 000018
の部分
［式中、
Ｒ１９は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｒＮＲ２２Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）（ＣＨ２）３ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）５ＮＲ２２Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）（ＣＨ２）４ＮＨ２、およびＧから選択され、
Ｒ２２は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、
ｒは、１〜５の整数であり、
Ｒ２０は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、
Ｒ２１は、電子対およびＨから選択される］
から独立に選択され、
Ｒ２は、Ｈ、Ｇ、アシル、トリチル、４−メトキシトリチル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２３、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｓＮＲ２４Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）５ＮＲ２４Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）（ＣＨ２）３ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、および式：
【化６６】
2018518167.tif 000019
の部分から選択され、
式中、
Ｒ２３は、式−（Ｏ−アルキル）ｖ−ＯＨを有し、ｖは、３〜１０の整数であり、ｖ個のアルキル基はそれぞれ、Ｃ２〜Ｃ６アルキルから独立に選択され、
Ｒ２４は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、
ｓは、１〜５の整数であり、
Ｌは、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）６Ｃ（Ｏ）−および−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２Ｓ２（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）−から選択され、
各Ｒ２５は、式−（ＣＨ２）２ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２６）２を有し、各Ｒ２６は、式−（ＣＨ２）６ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２を有し、
Ｒ３は、電子対、Ｈ、およびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、
Ｇは、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）５ＮＨ−ＣＰＰ、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２ＮＨ−ＣＰＰ、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）５ＮＨ−ＣＰＰ、および−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨ−ＣＰＰから選択される細胞透過性ペプチド（「ＣＰＰ」）およびリンカー部分であるか、またはＧは、式：
【化６７】
2018518167.tif 000020
を有し、式中、該ＣＰＰは、Ｇの最大で１つの例が存在するという条件で、該リンカー部分に、該ＣＰＰのカルボキシ末端において、アミド結合により結合しており、
前記ターゲティング配列は、ヒトＶＩＩ型コラーゲンプレｍＲＮＡのエクソン／イントロン接合部にわたる標的領域内の、１２またはこれを超える連続ヌクレオチドと相補的であり、該連続ヌクレオチドは、該エクソン／イントロン接合部を含み、該エクソン／イントロン接合部は、エクソン８０／イントロン８０のスプライス接合部を含む］。
（項目９）
各Ｎｕが独立に、アデニン、グアニン、チミン、ウラシル、シトシン、イノシン、ヒポキサンチン、２，６−ジアミノプリン、５−メチルシトシン、Ｃ５−プロピニル修飾ピリミジン、または１０−（９−（アミノエトキシ）フェノキサジニル）である、項目８に記載の化合物。
（項目１０）
前記標的領域が、配列番号１を含む、項目８に記載の化合物。
（項目１１）
前記ターゲティング配列が、配列番号２、３、４もしくは６から選択される配列を含むか、配列番号２、３、４もしくは６から選択されるか、配列番号２、３、４もしくは６から選択されるターゲティング配列のうちの、少なくとも１２連続ヌクレオチドの断片であるか、または、配列番号２、３、４もしくは６から選択されるターゲティング配列に対する、少なくとも９０％の配列同一性を有する改変体であり、配列中、Ｘは、ウラシル（Ｕ）またはチミン（Ｔ）から選択され、Ｉはイノシンである、項目８に記載の化合物。
（項目１２）
前記ターゲティング配列が、配列番号２、３、４もしくは６から選択される、項目８に記載の化合物。
（項目１３）
Ｙが、Ｏであり、Ｒ２が、ＨまたはＧから選択され、Ｒ３が、電子対またはＨから選択される、項目８に記載の化合物。
（項目１４）
Ｒ２が、Ｇであり、前記ＣＰＰが、配列番号９〜２４から選択される配列を有する、項目１３に記載の化合物。
（項目１５）
各Ｒ１が、−Ｎ（ＣＨ３）２である、項目８に記載の化合物。
（項目１６）
少なくとも１つのＲ１が、
【化６８】
2018518167.tif 000021
から選択される、項目８に記載の化合物。
（項目１７）
各Ｙが、Ｏであり、Ｔが、
【化６９】
2018518167.tif 000022
【化７０】
2018518167.tif 000023
から選択される、項目８に記載の化合物。
（項目１８）
Ｔが、式：
【化７１】
2018518167.tif 000024
を有する、項目８に記載の化合物。
（項目１９）
式（ＶＩ）：
【化７２】
2018518167.tif 000025
の化合物または薬学的に許容されるその塩であって、式中、
各Ｎｕは、一緒になってターゲティング配列を形成するヌクレオ塩基であり；
Ｚは、１５〜２５の整数であり；
各Ｙは、Ｏであり；
各Ｒ１は、
【化７３】
2018518167.tif 000026
から独立に選択され、
ここで、前記ターゲティング配列は、配列番号２、３、４もしくは６から選択される配列を含むか、配列番号２、３、４もしくは６から選択されるか、配列番号２、３、４もしくは６から選択される配列のうちの、少なくとも１２連続ヌクレオチドの断片であるか、または、配列番号２、３、４もしくは６から選択される配列に対する、少なくとも９０％の配列同一性を有する改変体であり、配列中、Ｘは、ウラシル（Ｕ）またはチミン（Ｔ）から選択され、Ｉはイノシンである、
化合物または薬学的に許容されるその塩。
（項目２０）
前記ターゲティング配列が、配列番号２、３、４もしくは６から選択される、項目１９に記載の化合物。
（項目２１）
項目１から７のいずれか一項に記載のアンチセンスオリゴマー化合物または項目８から２０のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
（項目２２）
栄養障害型表皮水疱症および関連障害の処置を必要とする被験体において栄養障害型表皮水疱症および関連障害を処置する方法であって、
該被験体に、有効量の、項目１から７のいずれか一項に記載のアンチセンスオリゴマー化合物または項目８から２０のいずれか一項に記載の化合物を投与するステップを含む、方法。
（項目２３）
表皮水疱症および関連障害が、劣性型栄養障害型表皮水疱症、優性型栄養障害型表皮水疱症、Ｈａｌｌｏｐｅａｕ−Ｓｉｅｍｅｎｓ型栄養障害型表皮水疱症、非重症型の劣性栄養障害型表皮水疱症、反対型の劣性栄養障害型表皮水疱症、求心型の劣性栄養障害型表皮水疱症、非Ｈａｌｌｏｐｅａｕ−Ｓｉｅｍｅｎｓ型栄養障害型表皮水疱症を含む、項目２２に記載の方法。
（項目２４）
ヒトＶＩＩ型コラーゲンプレｍＲＮＡのエクソン／イントロン接合部にわたる標的領域と特異的にハイブリダイズする１２〜４０サブユニットの配列を含み、該エクソン／イントロン接合部は、エクソン８０／イントロン８０のスプライス接合部を含む、アンチセンスオリゴマー化合物。
（項目２５）
前記配列が、前記標的領域内の少なくとも１２連続ヌクレオチドに相補的なターゲティング配列を含み、該ターゲティング配列は、配列番号２、３、４、もしくは６から選択される配列を含むか、配列番号２、３、４、もしくは６から選択されるか、配列番号２、３、４、もしくは６から選択される配列のうちの少なくとも１２連続ヌクレオチドの断片であるか、または配列番号２、３、４、もしくは６から選択される配列に対する、少なくとも９０％の配列同一性を有する改変体であり、配列中、Ｘが、ウラシル（Ｕ）またはチミン（Ｔ）から選択される、項目２４に記載のアンチセンスオリゴマー化合物。
（項目２６）
前記配列が、前記標的領域内の少なくとも１２連続ヌクレオチドに相補的なターゲティング配列を含み、該ターゲティング配列は、配列番号２、３、４、または６から選択される、項目２４に記載のアンチセンスオリゴマー化合物。
（項目２７）
前記配列が、前記標的領域に対する、少なくとも９０％の配列相補性を含み、前記ヌクレオチドまたはヌクレオチド類似体が、配列番号２、３、４、または６から選択される、項目２４に記載のアンチセンスオリゴマー化合物。
（項目２８）
機能的なヒトＶＩＩ型コラーゲン発現の増加を必要とする被験体において、機能的なヒトＶＩＩ型コラーゲン発現を増加させるための方法であって、
ヒトＶＩＩ型コラーゲンプレｍＲＮＡ転写物中の標的領域に対するアンチセンスオリゴマーを投与するステップと、
該アンチセンスオリゴマーを、該ヒトＶＩＩ型コラーゲンプレｍＲＮＡ転写物中の該標的領域に結合させるステップと、
を含み、機能的なヒトＶＩＩ型コラーゲンの発現が増加する、方法。
（項目２９）
前記ヒトＶＩＩ型コラーゲンプレｍＲＮＡ転写物中の前記標的領域が、ヒトＶＩＩ型コラーゲンプレｍＲＮＡのエクソン／イントロン接合部にわたっており、該接合部は、エクソン８０／イントロン８０のスプライス接合部を含む、項目２８に記載の方法。
（項目３０）
前記標的領域が配列番号１を含む、項目２８に記載の方法。
（項目３１）
前記アンチセンスオリゴマーが、（ｉ）修飾ヌクレオシド間連結、（ｉｉ）修飾糖部分、または（ｉｉｉ）前出の組合せを有するヌクレオチド類似体である、少なくとも１つのサブユニットと、
前記標的領域内の、１２またはこれを超える連続ヌクレオチドと相補的なターゲティング配列であって、該連続ヌクレオチドが、前記エクソン／イントロン接合部を含む、ターゲティング配列と
を含む、項目２８に記載の方法。
（項目３２）
前記修飾ヌクレオシド間連結が、リン原子を、（１，４−ピペラジン）−１−イル部分、置換（１，４−ピペラジン）−１−イル部分、４−アミノピペリジン−１−イル部分、または置換４−アミノピペリジン−１−イル部分にコンジュゲートさせた、ホスホロチオエートヌクレオシド間連結、ホスホルアミデートヌクレオシド間連結、ホスホロジアミデートヌクレオシド間連結、またはホスホロジアミデートヌクレオシド間連結から選択される、項目３１に記載の方法。
（項目３３）
前記修飾糖部分が、ペプチド核酸（ＰＮＡ）サブユニット、ロックト核酸（ＬＮＡ）サブユニット、２’Ｏ，４’Ｃ−エチレン架橋核酸（ＥＮＡ）サブユニット、トリシクロＤＮＡ（ｔｃ−ＤＮＡ）サブユニット、２’Ｏ−メチルサブユニット、２’Ｏ−メトキシエチルサブユニット、２’−フルオロサブユニット、２’−Ｏ−［２−（Ｎ−メチルカルバモイル）エチル］サブユニット、またはモルホリノサブユニットのうちの少なくとも１つを含む、項目３１に記載の方法。
（項目３４）
前記ターゲティング配列が、配列番号２、３、４、もしくは６から選択される配列を含むか、配列番号２、３、４、もしくは６から選択されるか、配列番号２、３、４、もしくは６から選択される配列のうちの少なくとも１２連続ヌクレオチドの断片であるか、または配列番号２、３、４、もしくは６から選択される配列に対する、少なくとも９０％の配列同一性を有する改変体であり、配列中、Ｘが、ウラシル（Ｕ）またはチミン（Ｔ）から選択される、項目２８に記載の方法。
（項目３５）
前記ターゲティング配列が、配列番号２、３、４、または６から選択される、項目２８に記載の方法。
（項目３６）
前記アンチセンスオリゴマーによって、機能的なヒトＶＩＩ型コラーゲンの前記発現が約５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％増加する、項目２８に記載の方法。
（項目３７）
機能的なヒトＶＩＩ型コラーゲンの発現を増加させるための方法であって、
ヒトＶＩＩ型コラーゲンプレｍＲＮＡ転写物中の標的領域に結合するアンチセンスオリゴマーを投与するステップと、機能的なヒトＶＩＩ型コラーゲンの翻訳を増加させるステップとを含む方法。
（項目３８）
機能的なヒトＶＩＩ型コラーゲン発現が、約５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％増加する、項目３７に記載の方法。
（項目３９）
前記アンチセンスオリゴマーが、ターゲティング配列を含み、該ターゲティング配列が
、配列番号２、３、４、もしくは６から選択される配列を含むか、配列番号２、３、４、もしくは６から選択されるか、配列番号２、３、４、もしくは６から選択される配列のうちの少なくとも１２連続ヌクレオチドの断片であるか、または配列番号２、３、４、もしくは６から選択される配列に対する、少なくとも９０％の配列同一性を有する改変体であり、配列中、Ｘが、ウラシル（Ｕ）またはチミン（Ｔ）から選択され、Ｉがイノシンである、項目３７に記載の方法。
（項目４０）
前記アンチセンスオリゴマーが、配列番号２、３、４、または６から選択されるターゲティング配列を含む、項目３７に記載の方法。
（項目４１）
係留線維における機能的なヒトＶＩＩ型コラーゲンタンパク質の蓄積を増加させる、係留線維の蓄積を増加させる、または係留線維における機能的なヒトＶＩＩ型コラーゲンタンパク質の蓄積を増加させ、かつ係留線維の蓄積を増加させるための方法であって、
ヒトＶＩＩ型コラーゲンプレｍＲＮＡ転写物中の標的領域に結合するアンチセンスオリゴマーを投与するステップと、機能的なヒトＶＩＩ型コラーゲンの翻訳を増加させるステップとを含む方法。
（項目４２）
栄養障害型表皮水疱症および関連障害を処置するための医薬であって、
（ｉ）修飾ヌクレオシド間連結、（ｉｉ）修飾糖部分、または（ｉｉｉ）前出の組合せを有するヌクレオチド類似体である、少なくとも１つのサブユニットと；
ヒトＶＩＩ型コラーゲンプレｍＲＮＡ転写物のエクソン／イントロン接合部にわたる標的領域内の、１２またはこれを超える連続ヌクレオチドと相補的なターゲティング配列であって、該連続ヌクレオチドが、該エクソン／イントロン接合部を含み、該エクソン／イントロン接合部が、エクソン８０／イントロン８０のスプライス接合部を含むターゲティング配列と
を含む、１２〜４０サブユニットのアンチセンスオリゴマー化合物を含む医薬。
（項目４３）
栄養障害型表皮水疱症および関連障害の進行を阻害するための方法であって、
ヒトＶＩＩ型コラーゲンプレｍＲＮＡ転写物中の標的領域に結合するアンチセンスオリゴマーを投与するステップと、機能的なヒトＶＩＩ型コラーゲンの翻訳を増加させるステップとを含む方法。
（項目４４）
栄養障害型表皮水疱症もしくはその関連障害を有する被験体において、係留線維における機能的なヒトＶＩＩ型コラーゲンの蓄積を増加させる、栄養障害型表皮水疱症もしくはその関連障害を有する被験体において係留線維の蓄積を増加させる、または栄養障害型表皮水疱症もしくはその関連障害を有する被験体において、係留線維における機能的なヒトＶＩＩ型コラーゲンの蓄積、および係留線維の蓄積を増加させるための方法であって、
ヒトＶＩＩ型コラーゲンプレｍＲＮＡ転写物中の標的領域に結合する、有効量のアンチセンスオリゴマーを投与するステップと、
機能的なヒトＶＩＩ型コラーゲンの翻訳を増加させるステップと
を含み、１）該被験体における、係留線維における機能的なヒトＶＩＩ型コラーゲンタンパク質の蓄積が増加する、２）該被験体における係留線維の蓄積が増加する、または３）該被験体における、係留線維における機能的なヒトＶＩＩ型コラーゲンタンパク質および係留線維の蓄積が増加する、方法。