【手続補正書】
【提出日】令和1年5月31日(2019.5.31)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
１−（２，６−ビス−メチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イル−アミノ）−２−メチル−プロパン−２−オール（３１）又は以下の群から選択される少なくとも１つの結晶塩であって、
（ｘｉｉｉ）結晶性の塩酸塩（３１ａ）であって、ＸＲＰＤスペクトルは図３Ａの通りであり；ＸＲＰＤピークは図３Ｂの通りであり；かつ／またはＤＳＣスペクトルは図３Ｃの通りである、塩酸塩、
（ｘｉｖ）結晶性のビス塩酸塩（３１ｂ）であって、ＸＲＰＤスペクトルは図４Ａの通りであり；ＸＲＰＤピークは図４Ｂの通りであり；かつ／またはＤＳＣスペクトルは図４Ｃの通りである、ビス塩酸塩、
（ｘｖ）結晶性のマロン酸水素塩（３１ｃ）であって、ＸＲＰＤスペクトルは図５Ａの通りであり；ＸＲＰＤピークは図５Ｂの通りであり；かつ／またはＤＳＣスペクトルは図５Ｃの通りである、マロン酸水素塩、
（ｘｖｉ）結晶性のマレイン酸水素塩形態Ｍａｌ−Ａ（３１ｄ−１）であって、ＸＲＰＤスペクトルは図６Ａの通りであり；ＸＲＰＤピークは図６Ｂの通りであり；かつ／またはＤＳＣスペクトルは図６Ｃの通りである、マレイン酸水素塩形態Ｍａｌ−Ａ、
（ｘｖｉｉ）結晶性のマレイン酸水素塩形態Ｍａｌ−Ｂ（３１ｄ−２）であって、ＸＲＰＤスペクトルは図７Ａの通りであり；ＸＲＰＤピークは図７Ｂの通りであり；かつ／またはＤＳＣスペクトルは図７Ｃの通りである、マレイン酸水素塩形態Ｍａｌ−Ｂ、
（ｘｖｉｉｉ）結晶性のフマル酸水素塩（３１ｅ）であって、ＸＲＰＤスペクトルは図８Ａの通りであり；ＸＲＰＤピークは図８Ｂの通りであり；かつ／またはＤＳＣスペクトルは図８Ｃの通りである、フマル酸水素塩、
（ｘｉｘ）結晶性のＬ（＋）酒石酸水素塩（３１ｆ）であって、ＸＲＰＤスペクトルは図９Ａの通りであり；ＸＲＰＤピークは図９Ｂの通りであり；ＤＳＣスペクトルは図９Ｃの通りである、Ｌ（＋）酒石酸水素塩、
（ｘｘ）結晶性のＤ，Ｌ−マンデル酸塩（３１ｇ）であって、ＸＲＰＤスペクトルは図１０Ａの通りであり；ＸＲＰＤピークは図１０Ｂの通りであり；かつ／またはＤＳＣスペクトルは図１０Ｃの通りである、Ｄ，Ｌ−マンデル酸塩、
（ｘｘｉ）結晶性のトシル酸塩形態Ｔｏｓ−Ａ（３１ｈ−１）であって、ＸＲＰＤスペクトルは図１１Ａの通りであり；ＸＲＰＤピークは図１１Ｂの通りであり；かつ／またはＤＳＣスペクトルは図１１Ｃの通りである、トシル酸塩形態Ｔｏｓ−Ａ、
（ｘｘｉｉ）結晶性のトシル酸塩形態Ｔｏｓ−Ｂ（３１ｈ−２）であって、ＸＲＰＤスペクトルは図１２Ａの通りであり；ＸＲＰＤピークは図１２Ｂの通りであり；かつ／またはＤＳＣスペクトルは図１２Ｃの通りである、トシル酸塩形態Ｔｏｓ−Ｂ、
（ｘｘｉｉｉ）結晶性のメシル酸塩（３１ｉ）であって、ＸＲＰＤスペクトルは図１３Ａの通りであり；ＸＲＰＤピークは図１３Ｂの通りであり；かつ／またはＤＳＣスペクトルは図１３Ｃの通りである、メシル酸塩、
（ｘｘｉｖ）結晶性のサッカリン酸塩（３１ｊ）であって、ＸＲＰＤスペクトルは図１４Ａの通りであり；ＸＲＰＤピークは図１４Ｂの通りであり；かつ／またはＤＳＣスペクトルは図１４Ｃの通りである、サッカリン酸塩；およびそれらのあらゆる混合物からなる群から選択される結晶塩。
【請求項２】
請求項１に記載の少なくとも１つの化合物および少なくとも１つの医薬的に許容可能なキャリアまたは賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項３】
ドキサプラム、ドキサプラムのエナンチオ異性体、アセタゾラミド、アルミトリン、テオフィリン、カフェイン、メチルプロゲステロン、および関連化合物、睡眠呼吸障害がある患者において覚醒閾値を上昇させる鎮静剤、ベンゾジアゼピン受容器アゴニスト、オレキシンアンタゴニスト、三環系抗抑欝剤、セロトニン作動性モジュレータ、アデノシンおよびアデノシン受容体ならびにヌクレオシドドトランスポータモジュレータ、カンナビノイド、オレキシン、メラトニンアゴニスト、アンパカイン、ナトリウムオキシベート、モダフィニル、ならびにアルモダフィニルからなる群から選択される少なくとも１つの更なる剤をさらに含む請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
前記化合物および前記更なる剤は、前記組成物中で物理的に混合されまたは物理的に分離されている請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
呼吸制御の変化を引き起こす少なくとも１つの更なる剤をさらに含む請求項２に記載の組成物。
【請求項６】
前記更なる剤は、オピオイド麻酔薬、ベンゾジアゼピン、鎮静剤、睡眠補助剤、催眠剤、プロポフォールおよびそれらのあらゆる組合せからなる群から選択される少なくとも１つである請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
前記化合物および前記更なる剤は、前記組成物中で物理的に混合されまたは物理的に分離されている請求項３または５に記載の組成物。
【請求項８】
前記組成物は、経口投与後の前記化合物の送達の改変を可能にする請求項２に記載の組成物。
【請求項９】
前記組成物は、胃への前記化合物の送達を最小にし、かつ腸への前記化合物の送達を最大にする請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
前記組成物は、腸溶コーティングを備える請求項２に記載の組成物。
【請求項１１】
前記化合物は、医薬的に適したカプセル内に含有される請求項２に記載の組成物。
【請求項１２】
前記カプセルは、前記化合物の顆粒もしくは粉末または前記化合物の、前記キャリアもしくは前記賦形剤との混合物を含有する請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
前記賦形剤は、結合剤、崩壊剤、希釈剤、バッファ、潤滑剤、滑剤、抗酸化剤、抗菌性防腐剤、着色剤または香味料を含む請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
前記カプセルは、腸溶的にコーティングされているが、前記化合物の前記顆粒または前記粉末は、腸溶的にコーティングされていない請求項１２に記載の組成物。
【請求項１５】
前記化合物の前記顆粒または前記粉末は、前記カプセル中に入れられる前に、腸溶コーティングでコーティングされている請求項１２に記載の組成物。
【請求項１６】
前記化合物の前記顆粒または前記粉末は、前記対象の腸の様々な領域への薬物の送達が実現されるように、複数の腸溶コーティングでコーティングされている請求項１５に記載の組成物。
【請求項１７】
前記化合物の前記顆粒または前記粉末の少なくとも一部が、腸溶的にコーティングされている請求項１２に記載の組成物。
【請求項１８】
前記カプセルは、前記化合物の前記顆粒または前記粉末をコーティングする前記腸溶コーティングと異なる腸溶コーティングでコーティングされている請求項１２に記載の組成物。
【請求項１９】
前記化合物は、ベース粒子上にコーティングされて、コアを形成している請求項２に記載の組成物。
【請求項２０】
前記ベース粒子は、腸溶的にコーティングされておらず、前記組成物は、腸溶的にコーティングされている医薬的に許容可能なカプセル内に含有される請求項１９に記載の組成物。
【請求項２１】
前記コアは、腸溶コーティングでコーティングされることによって、腸溶的にコーティングされたビーズを形成している請求項１９に記載の組成物。
【請求項２２】
前記腸溶的にコーティングされたビーズは、医薬的に許容可能なカプセル内に含有される請求項２１に記載の組成物。
【請求項２３】
前記カプセルにより前記対象の腸の様々な領域への前記化合物の送達が実現するように、前記カプセルは、複数の腸溶コーティングでコーティングされたビーズを含有する請求項２２に記載の組成物。
【請求項２４】
前記カプセルの内容物は、医薬的に許容可能な液体中に溶解または懸濁して、液体充填カプセルが提供される請求項２２に記載の組成物。
【請求項２５】
前記カプセルは、腸溶的にコーティングされているが、その中に含有される液体製剤は、腸溶コーティングを含まない請求項２４に記載の組成物。
【請求項２６】
請求項１に記載の少なくとも１つの化合物またはその塩、溶媒和物、エナンチオ異性体、ジアステレオ異性体もしくは互変異性体の有効な量を含む、呼吸制御障害または呼吸制御疾患の予防又は治療用の組成物。
【請求項２７】
前記呼吸制御障害または前記呼吸制御疾患は、呼吸抑制、睡眠時無呼吸、早産による無呼吸、肥満低換気症候群、原発性肺胞低換気症候群、呼吸困難、高山病、低酸素症、高炭酸症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、乳児突然死症候群（ＳＩＤＳ）、先天性中枢性低換気症候群、アルツハイマー病、パーキンソン病、卒中、デュシェンヌ型筋ジストロフィおよび脳脊髄外傷からなる群から選択される少なくとも１つである請求項２６に記載の組成物。
【請求項２８】
前記呼吸抑制は、麻酔薬、鎮静剤、睡眠補助剤、不安緩解剤、催眠剤、アルコールまたは麻酔薬によって引き起こされる請求項２７に記載の組成物。
【請求項２９】
さらに、前記呼吸障害または前記呼吸疾患を治療するのに有用な少なくとも１つの剤が併用されるものである請求項２６に記載の組成物。
【請求項３０】
前記剤は、ドキサプラム、アセタゾラミド、アルミトリン、テオフィリン、カフェイン、メチルプロゲステロン、および関連化合物、睡眠呼吸障害がある患者において覚醒閾値を上昇させる鎮静剤、ベンゾジアゼピン受容体アゴニスト、オレキシンアンタゴニスト、三環系抗鬱薬、セロトニン作動性モジュレータ、アデノシンおよびアデノシン受容体ならびにヌクレオシドトランスポータモジュレータ、カンナビノイド、オレキシン、メラトニンアゴニスト、アンパカイン、ナトリウムオキシベート、モダフィニルならびにアルモダフィニルからなる群から選択される少なくとも１つである請求項２９に記載の組成物。
【請求項３１】
前記化合物および前記剤は、別々に投与される形態である請求項２９に記載の組成物。
【請求項３２】
前記化合物および前記剤は、共投与され、さらに、前記化合物および前記剤は、物理的に混合されまたは物理的に分離される形態である請求項２９に記載の組成物。
【請求項３３】
さらに、前記対象において正常な呼吸制御を変える少なくとも１つの更なる治療剤が併用されるものである請求項２６に記載の組成物。
【請求項３４】
少なくとも１つの更なる剤は、オピオイド麻酔薬、ベンゾジアゼピン、鎮静剤、睡眠補助剤、催眠剤、プロポフォールおよびそれらのあらゆる組合せからなる群から選択される請求項３３に記載の組成物。
【請求項３５】
前記化合物は、機械換気装置または気道陽圧装置と併用される、投与形態である請求項２６に記載の組成物
【請求項３６】
哺乳類または鳥類用の請求項２６に記載の組成物。
【請求項３７】
前記哺乳類はヒトである請求項３６に記載の組成物。
【請求項３８】
前記化合物は、経鼻経路、吸入経路、局所経路、経口経路、口腔内経路、直腸経路、肋膜経路、腹膜経路、膣経路、筋肉内経路、皮下経路、経皮経路、硬膜外経路、髄腔内経路および静脈内経路からなる群から選択される少なくとも１つの経路によって投与される形態である請求項２６に記載の組成物。
【請求項３９】
前記塩は、酸付加塩を含み、前記酸は、硫酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、リン酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、４−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、パモ酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、スルファニル酸、ステアリン酸、アルギン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、β−ヒドロキシ酪酸、サリチル酸、ガラクタル酸およびガラクツロン酸、ならびにそれらのあらゆる組合せからなる群から選択される少なくとも１つである請求項２６に記載の組成物。
【請求項４０】
少なくとも１つの医薬的に許容可能なキャリアおよび請求項１に記載の少なくとも１つの化合物またはその塩、溶媒和物、エナンチオ異性体、ジアステレオ異性体、もしくは互変異性体の有効な量を含有する、呼吸リズムの不安定化の予防または呼吸リズムの安定化用の組成物。
【請求項４１】
前記不安定化は、呼吸抑制、睡眠時無呼吸、早産による無呼吸、肥満低換気症候群、原発性肺胞低換気症候群、呼吸困難、高山病、低酸素症、高炭酸症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、乳児突然死症候群（ＳＩＤＳ）、先天性中枢性低換気症候群、アルツハイマー病、パーキンソン病、卒中、デュシェンヌ型筋ジストロフィおよび脳脊髄外傷からなる群から選択される呼吸制御障害または呼吸制御疾患と関連している請求項４０に記載の組成物。
【請求項４２】
前記呼吸抑制は、麻酔薬、鎮静剤、睡眠補助剤、不安緩解剤、催眠剤、アルコール、または麻酔薬によって引き起こされる請求項４１に記載の組成物。
【請求項４３】
さらに、前記呼吸障害または前記呼吸疾患を治療するのに有用な少なくとも１つの剤が併用されるものである請求項４０に記載の組成物。
【請求項４４】
前記剤は、ドキサプラム、アセタゾラミド、アルミトリン、テオフィリン、カフェイン、メチルプロゲステロン、および関連化合物、睡眠呼吸障害がある患者において覚醒閾値を上昇させる鎮静剤、ベンゾジアゼピン受容体アゴニスト、オレキシンアンタゴニスト、三環系抗鬱薬、セロトニン作動性モジュレータ、アデノシンおよびアデノシン受容体ならびにヌクレオシドトランスポータモジュレータ、カンナビノイド、オレキシン、メラトニンアゴニスト、アンパカイン、ナトリウムオキシベート、モダフィニル、ならびにアルモダフィニルからなる群から選択される請求項４３に記載の組成物。
【請求項４５】
前記化合物および前記剤は、別々に投与される形態である請求項４３に記載の組成物。
【請求項４６】
前記化合物および前記剤は、共投与され、さらに、前記化合物および前記剤は、物理的に混合されまたは物理的に分離される形態である請求項４３に記載の組成物。
【請求項４７】
さらに、前記対象において正常な呼吸制御を変える少なくとも１つの更なる治療剤が併用されるものである請求項４０に記載の組成物。
【請求項４８】
前記更なる剤は、オピオイド麻酔薬、ベンゾジアゼピン、鎮静剤、睡眠補助剤、催眠剤、プロポフォールおよびそれらのあらゆる組合せからなる群から選択される少なくとも１つである請求項４７に記載の組成物。
【請求項４９】
前記化合物は、機械換気装置または気道陽圧装置と併用される、投与形態である請求項４０に記載の組成物。
【請求項５０】
哺乳類または鳥類用の請求項４０に記載の方法。
【請求項５１】
前記化合物は、経鼻経路、吸入経路、局所経路、経口経路、口腔内経路、直腸経路、肋膜経路、腹膜経路、膣経路、筋肉内経路、皮下経路、経皮経路、硬膜外経路、髄腔内経路、および静脈内経路からなる群から選択される少なくとも１つの経路によって投与される形態である請求項４０に記載の組成物。