【手続補正書】
【提出日】平成31年1月4日(2019.1.4)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＰＤ−Ｌ１に結合可能であり、場合によって単離されている、抗体または抗原結合性断片であって、以下のＣＤＲ：
【化１】
2018508475.tif 000001
を取り込む少なくとも１つの軽鎖可変領域を有し、そして、
以下のＣＤＲ：
【化２】
2018508475.tif 000002
を取り込む少なくとも１つの重鎖可変領域を有する、
前記抗体または抗原結合性断片。
【請求項２】
重鎖可変領域配列および軽鎖可変領域配列を含み、ここにおいて：
重鎖可変配列が、重鎖可変配列：配列番号８または３５（図２）に少なくとも７０％の配列同一性を有し、そして
軽鎖可変配列が、軽鎖可変配列：配列番号４（図１）に少なくとも７０％の配列同一性を有する、
請求項１に記載の抗体または抗原結合性断片。
【請求項３】
ヒトまたはネズミＰＤ−Ｌ１に特異的に結合する、請求項１または請求項２に記載の抗体または抗原結合性断片。
【請求項４】
ヒトＰＤ−１およびヒトＰＤ−Ｌ１の間の相互作用を阻害するか、またはネズミＰＤ−１およびネズミＰＤ−Ｌ１の間の相互作用を阻害する、請求項１−３のいずれか１項に記載の抗体または抗原結合性断片。
【請求項５】
Ｔ細胞消耗またはＴ細胞アネルギーを示すＴ細胞において、Ｔ細胞機能を回復させるために有効である、、請求項１−４のいずれか１項に記載の抗体または抗原結合性断片。
【請求項６】
ＰＤ−Ｌ１に結合可能であり、二重特異性抗体または二重特異性抗原結合性断片である、場合によって単離された、抗体または抗原結合性断片であって、（ｉ）請求項１〜５のいずれか１項に記載の抗原結合性断片、および（ｉｉ）ＰＤ−Ｌ１以外のターゲットタンパク質への結合が可能な抗原結合性断片を含む、前記抗体または抗原結合性断片。
【請求項７】
ＰＤ−Ｌ１以外のターゲットタンパク質に結合可能である、抗原結合性断片が、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＩＣＯＳ、ＣＤ４０、ＣＤ１２２、ＯＸ４０、４−１ＢＢ、ＧＩＴＲ、ＬＡＧ−３、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＣＴＬＡ−４、Ａ２ＡＲ、ＶＩＳＴＡ、ＴＩＭ−３、ＰＤ−１、ＫＩＲ、ＨＥＲ−２、ＨＥＲ−３、ＥＧＦＲ、ＥｐＣＡＭ、ＣＤ３０、ＣＤ３３、ＣＤ３８、ＣＤ２０、ＣＤ２４、ＣＤ９０、ＣＤ１５、ＣＤ５２、ＣＡ−１２５、ＣＤ３４、ＣＡ−１５−３、ＣＡ−１９−９、ＣＥＡ、ＣＤ９９、ＣＤ１１７、ＣＤ３１、ＣＤ４４、ＣＤ１２３、ＣＤ１３３、ＡＢＣＢ５およびＣＤ４５の１つに結合可能である、請求項６に記載の抗体または抗原結合性断片。
【請求項８】
ＰＤ−Ｌ１に結合する、請求項１〜７のいずれか１項に記載の、抗体または抗原結合性断片を含む、場合によって単離された、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ複合体。
【請求項９】
請求項１〜７のいずれか１項に記載の抗体または抗原結合性断片、並びに少なくとも１つの薬学的に許容されうるキャリアーを含む、組成物。
【請求項１０】
請求項１〜７のいずれか１項に記載の抗体または抗原結合性断片をコードする、単離核酸。
【請求項１１】
請求項１０に記載の核酸を含むベクター。
【請求項１２】
請求項１１に記載のベクターを含む宿主細胞。
【請求項１３】
請求項１〜７のいずれか１項に記載の抗体または抗原結合性断片を作製するための方法であって、抗体または抗原結合性断片をコードするベクターを発現するために適切な条件下で、請求項１２に記載の宿主細胞を培養し、そして抗体または抗原結合性断片を回収する工程を含む、前記方法。
【請求項１４】
Ｔ細胞機能不全障害、癌または感染症疾患の治療において使用するための薬剤製造における、請求項１〜７のいずれか１項に記載の抗体または抗原結合性断片の使用。
【請求項１５】
癌の治療において使用するための薬剤製造における、請求項１〜７のいずれか１項に記載の抗体または抗原結合性断片の使用。
【請求項１６】
感染性疾患の治療において使用するための薬剤製造における、請求項１〜７のいずれか１項に記載の抗体または抗原結合性断片の使用。
【請求項１７】
請求項１〜７のいずれか１項に記載の抗体または抗原結合性断片を、機能不全Ｔ細胞に投与する工程を含む、Ｔ細胞機能を増進させる、ｉｎ  ｖｉｔｒｏの方法。
【請求項１８】
ＰＤ−Ｌ１を含有するかまたは含有すると推測される試料を、請求項１〜７のいずれか１項に記載の抗体または抗原結合性断片とｉｎ  ｖｉｔｒｏで接触させ、そして抗体または抗原結合性断片およびＰＤ−Ｌ１の複合体の形成を検出する工程を含む方法。
【請求項１９】
被験体における疾患または状態を診断する方法であって、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで、被験体由来の試料を、請求項１〜７のいずれか１項に記載の抗体または抗原結合性断片と接触させ、そして抗体または抗原結合性断片およびＰＤ−Ｌ１の複合体の形成を検出する工程を含む、前記方法。
【請求項２０】
ＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１ターゲティング剤での治療のため、被験体を選択するかまたは層別化する方法であって、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで、被験体由来の試料を、請求項１〜７のいずれか１項に記載の抗体または抗原結合性断片と接触させ、そして抗体または抗原結合性断片およびＰＤ−Ｌ１の複合体の形成を検出する工程を含む、前記方法。
【請求項２１】
ｉｎ  ｖｉｔｒｏでＰＤ−Ｌ１を検出するための、請求項１〜７のいずれか１項に記載の抗体または抗原結合性断片の使用。
【請求項２２】
ｉｎ  ｖｉｔｒｏ診断剤としての、請求項１〜７のいずれか１項に項記載の抗体または抗原結合性断片の使用。
【請求項２３】
Ｔ細胞を、請求項１〜７のいずれか１項に記載の抗体または抗原結合性断片と、ｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｅｘ  ｖｉｖｏで接触させる、Ｔ細胞集団を拡大するための方法。
【請求項２４】
Ｔ細胞機能不全障害を有する被験体の治療法であって、Ｔ細胞集団を拡大させるように、請求項１〜７のいずれか１項に記載の抗体または抗原結合性断片の存在下で、被験体由来の血液試料から得たＴ細胞を培養し、拡大されたＴ細胞を収集し、そして治療の必要がある被験体に、拡大されたＴ細胞を投与する工程を含む、前記方法、に使用するための薬剤の製造における、請求項１〜７のいずれか１項に記載の抗体または抗原結合性断片の使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２３７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２３７】
図２１は、抗ＰＤ−Ｌ１抗体（またはアイソタイプ対照）の存在下または非存在下で、ＰＤ−１へのＰＤ−Ｌ１の結合を調べる実験の結果を提示する（２つ組の平均±ＳＤ）。抗ＰＤ−Ｌ１抗体Ｈ１２およびＣ４は、ＰＤ−Ｌ１のその受容体ＰＤ−１への結合をブロッキング可能である。Ｈ１２およびＣ４の両方が、アテゾリズマブよりも高い効率で、ＰＤ−Ｌ１およびＰＤ−１の間の相互作用をブロッキング可能であった。
本発明は、非限定的に以下の態様を含む。
［態様１］
ＰＤ−Ｌ１に結合可能であり、場合によって単離されており、アミノ酸配列ｉ）〜ｖｉ）：
【化１】
2018508475.tif 000003
を有する抗体または抗原結合性断片、あるいは配列（ｉ）〜（ｖｉ）の１またはそれより多くにおいて、１または２または３アミノ酸が別のアミノ酸で置換されているその変異体である、式中、Ｘ１＝存在しないまたはＧ、Ｘ２＝ＧまたはＳ、Ｘ３＝ＧまたはＹ、Ｘ４＝Ｓ、ＧまたはＨ、Ｘ５＝ＹまたはＧ、Ｘ６＝Ｇ、ＮまたはＹ、Ｘ７＝ＬまたはＹ、Ｘ８＝ＹまたはＧ、Ｘ９＝ＩまたはＹである、前記抗体または抗原結合性断片。
［態様２］
ＨＣ−ＣＤＲ３が、ＳＧＨＧＹＳＹＧＡＦＤＹ（配列番号２５）、ＧＧＳＹＧＳＬＹＡＦＤＩ（配列番号２３）、またはＧＧＹＧＧＮＳＬＹＡＦＤＩ（配列番号２４）の１つである、態様１の抗体または抗原結合性断片。
［態様３］
以下のＣＤＲ：
【化２】
2018508475.tif 000004
を取り込む少なくとも１つの軽鎖可変領域を有する、態様１または態様２の抗体または抗原結合性断片。
［態様４］
以下のＣＤＲ：
【化３】
2018508475.tif 000005
を取り込む少なくとも１つの軽鎖可変領域を有する、態様１または態様２の抗体または抗原結合性断片。
［態様５］
以下のＣＤＲ：
【化４】
2018508475.tif 000006
を取り込む少なくとも１つの軽鎖可変領域を有する、態様１または態様２の抗体または抗原結合性断片。
［態様６］
以下のＣＤＲ：
【化５】
2018508475.tif 000007
を取り込む少なくとも１つの軽鎖可変領域を有する、態様１または態様２の抗体または抗原結合性断片。
［態様７］
以下のＣＤＲ：
【化６】
2018508475.tif 000008
を取り込む少なくとも１つの重鎖可変領域を有する、式中、Ｘ１＝存在しないまたはＧ、Ｘ２＝ＧまたはＳ、Ｘ３＝ＧまたはＹ、Ｘ４＝Ｓ、ＧまたはＨ、Ｘ５＝ＹまたはＧ、Ｘ６＝Ｇ、ＮまたはＹ、Ｘ７＝ＬまたはＹ、Ｘ８＝ＹまたはＧ、Ｘ９＝ＩまたはＹである、態様１〜６のいずれか一項の抗体または抗原結合性断片。
［態様８］
以下のＣＤＲ：
【化７】
2018508475.tif 000009
を取り込む少なくとも１つの重鎖可変領域を有する、態様１〜７のいずれか一項の抗体または抗原結合性断片。
［態様９］
以下のＣＤＲ：
【化８】
2018508475.tif 000010
を取り込む少なくとも１つの重鎖可変領域を有する、態様１〜７のいずれか一項の抗体または抗原結合性断片。
［態様１０］
以下のＣＤＲ：
【化９】
2018508475.tif 000011
を取り込む少なくとも１つの重鎖可変領域を有する、態様１〜７のいずれか一項の抗体または抗原結合性断片。
［態様１１］
ヒトまたはネズミＰＤ−Ｌ１に特異的に結合する、態様１〜１０のいずれか一項記載の抗体または抗原結合性断片。
［態様１２］
ヒトＰＤ−１およびヒトＰＤ−Ｌ１の間の相互作用を阻害するか、またはネズミＰＤ−１およびネズミＰＤ−Ｌ１の間の相互作用を阻害する、先行する態様いずれか記載の抗体または抗原結合性断片。
［態様１３］
Ｔ細胞消耗またはＴ細胞アネルギーを示すＴ細胞において、Ｔ細胞機能を回復させるために有効である、態様１〜１２のいずれか一項記載の抗体または抗原結合性断片。
［態様１４］
ＰＤ−Ｌ１に結合する、態様１〜１３のいずれか一項記載の、抗体または抗原結合性断片を含む、場合によって単離された、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ複合体。
［態様１５］
ＰＤ−Ｌ１に結合可能であり、以下のＣＤＲ：
【化１０】
2018508475.tif 000012
を含む、単離軽鎖可変領域ポリペプチド。
［態様１６］
ＰＤ−Ｌ１に結合可能であり、以下のＣＤＲ：
【化１１】
2018508475.tif 000013
を含む、式中、Ｘ１＝存在しないまたはＧ、Ｘ２＝ＧまたはＳ、Ｘ３＝ＧまたはＹ、Ｘ４＝Ｓ、ＧまたはＨ、Ｘ５＝ＹまたはＧ、Ｘ６＝Ｇ、ＮまたはＹ、Ｘ７＝ＬまたはＹ、Ｘ８＝ＹまたはＧ、Ｘ９＝ＩまたはＹである、単離重鎖可変領域ポリペプチド。
［態様１７］
ＨＣ−ＣＤＲ３が、ＳＧＨＧＹＳＹＧＡＦＤＹ（配列番号２５）、ＧＧＳＹＧＳＬＹＡＦＤＩ（配列番号２３）、またはＧＧＹＧＧＮＳＬＹＡＦＤＩ（配列番号２４）の１つである、態様１６の単離重鎖可変領域ポリペプチド。
［態様１８］
態様１６または１７記載の重鎖可変領域ポリペプチドと組み合わされた、態様１５の単離軽鎖可変領域ポリペプチド。
［態様１９］
ＰＤ−Ｌ１に結合可能であり、重鎖および軽鎖可変領域配列を含む抗体または抗原結合性断片であって：
重鎖が、それぞれ、ＨＣ−ＣＤＲ１：ＳＹＡＩＳ（配列番号２１）、ＨＣ−ＣＤＲ２  ＲＩＩＰＩＬＧＩＡＮＹＡＱＫＦＱＧ（配列番号２２）、ＨＣ−ＣＤＲ３：Ｘ１Ｘ２Ｘ３Ｘ４Ｘ５Ｘ６ＳＸ７Ｘ８ＡＦＤＸ９（配列番号２６）に、少なくとも８５％の全体の配列同一性を有する、ＨＣ−ＣＤＲ１、ＨＣ−ＣＤＲ２、ＨＣ−ＣＤＲ３を含み、式中、Ｘ１＝存在しないまたはＧ、Ｘ２＝ＧまたはＳ、Ｘ３＝ＧまたはＹ、Ｘ４＝Ｓ、ＧまたはＨ、Ｘ５＝ＹまたはＧ、Ｘ６＝Ｇ、ＮまたはＹ、Ｘ７＝ＬまたはＹ、Ｘ８＝ＹまたはＧ、Ｘ９＝ＩまたはＹである、そして
軽鎖が、ＬＣ−ＣＤＲ１：ＴＧＳＳＳＮＩＧＡＧＹＤＶＨ（配列番号１８）、ＳＧＲＳＳＮＩＡＳＨＤＶＦ（配列番号９）、ＧＧＤＮＩＧＲＫＳＶＨ（配列番号１２）、またはＳＧＳＳＳＮＩＧＮＮＹＶＳ（配列番号１５）の１つ；ＬＣ−ＣＤＲ２：ＧＮＳＮＲＰＳ（配列番号１９）、ＥＴＮＫＲＰＷ（配列番号１０）、ＤＤＧＤＲＰＳ（配列番号１３）、またはＤＮＮＥＲＬＳ（配列番号１６）の１つ；ＬＣ−ＣＤＲ３：ＱＳＹＤＳＳＬＳＧＳＹＶＶ（配列番号２０）、ＧＡＷＤＳＧＬＴＧＭＬ（配列番号１１）、ＱＡＷＤＳＴＶＶ（配列番号１４）、またはＧＴＷＤＳＳＬＳＶＶＶ（配列番号１７）の１つに、少なくとも８５％の全体の配列同一性を有する、ＬＣ−ＣＤＲ１、ＬＣ−ＣＤＲ２、ＬＣ−ＣＤＲ３を含む、前記抗体または抗原結合性断片。
［態様２０］
ＰＤ−Ｌ１に結合可能であり、場合によって単離された、重鎖および軽鎖可変領域配列を含む抗体または抗原結合性断片であって：
重鎖配列が、配列番号８、３５、５、６または７の重鎖配列（図２）に少なくとも８５％の配列同一性を有し、そして
軽鎖配列が、軽鎖配列：配列番号４、１、２または３（図１）に少なくとも８５％の配列同一性を有する
前記抗体または抗原結合性断片。
［態様２１］
ＰＤ−Ｌ１に結合可能であり、二重特異性抗体または二重特異性抗原結合性断片である、場合によって単離された、抗体または抗原結合性断片であって、（ｉ）態様１〜２０のいずれか一項記載の抗原結合性断片またはポリペプチド、および（ｉｉ）ＰＤ−Ｌ１以外のターゲットタンパク質への結合が可能な抗原結合性断片を含む、前記抗体または抗原結合性断片。
［態様２２］
ＰＤ−Ｌ１以外のターゲットタンパク質に結合可能である、抗原結合性断片が、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＩＣＯＳ、ＣＤ４０、ＣＤ１２２、ＯＸ４０、４−１ＢＢ、ＧＩＴＲ、ＬＡＧ−３、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＣＴＬＡ−４、Ａ２ＡＲ、ＶＩＳＴＡ、ＴＩＭ−３、ＰＤ−１、ＫＩＲ、ＨＥＲ−２、ＨＥＲ−３、ＥＧＦＲ、ＥｐＣＡＭ、ＣＤ３０、ＣＤ３３、ＣＤ３８、ＣＤ２０、ＣＤ２４、ＣＤ９０、ＣＤ１５、ＣＤ５２、ＣＡ−１２５、ＣＤ３４、ＣＡ−１５−３、ＣＡ−１９−９、ＣＥＡ、ＣＤ９９、ＣＤ１１７、ＣＤ３１、ＣＤ４４、ＣＤ１２３、ＣＤ１３３、ＡＢＣＢ５およびＣＤ４５の１つに結合可能である、態様２１の抗体または抗原結合性断片。
［態様２３］
態様１〜２２のいずれか一項の抗体または抗原結合性断片またはポリペプチド、および少なくとも１つの薬学的に許容されうるキャリアーを含む、組成物。
［態様２４］
態様１〜２２のいずれか一項の抗体または抗原結合性断片またはポリペプチドをコードする、単離核酸。
［態様２５］
態様２４の核酸を含むベクター。
［態様２６］
態様２５のベクターを含む宿主細胞。
［態様２７］
態様１〜２２のいずれか一項の抗体または抗原結合性断片またはポリペプチドを作製するための方法であって、抗体または抗原結合性断片またはポリペプチドをコードするベクターを発現するために適切な条件下で、態様２６の宿主細胞を培養し、そして抗体または抗原結合性断片またはポリペプチドを回収する工程を含む、前記方法。
［態様２８］
療法または医学的治療法において使用するための、態様１〜２２のいずれか一項記載の抗体、抗原結合性断片またはポリペプチド。
［態様２９］
Ｔ細胞機能不全障害の治療において使用するための、態様１〜２２のいずれか一項記載の抗体、抗原結合性断片またはポリペプチド。
［態様３０］
癌の治療において使用するための、態様１〜２２のいずれか一項記載の抗体、抗原結合性断片またはポリペプチド。
［態様３１］
感染性疾患の治療において使用するための、態様１〜２２のいずれか一項記載の抗体、抗原結合性断片またはポリペプチド。
［態様３２］
Ｔ細胞機能不全障害の治療において使用するための薬剤製造における、態様１〜２２のいずれか一項記載の抗体、抗原結合性断片またはポリペプチドの使用。
［態様３３］
癌の治療において使用するための薬剤製造における、態様１〜２２のいずれか一項記載の抗体、抗原結合性断片またはポリペプチドの使用。
［態様３４］
感染性疾患の治療において使用するための薬剤製造における、態様１〜２２のいずれか一項記載の抗体、抗原結合性断片またはポリペプチドの使用。
［態様３５］
態様１〜２２のいずれか一項記載の抗体、抗原結合性断片またはポリペプチドを、機能不全Ｔ細胞に投与する工程を含む、Ｔ細胞機能を増進させる、ｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏの方法。
［態様３６］
Ｔ細胞機能不全障害を患う患者に、態様１〜２２のいずれか一項記載の抗体、抗原結合性断片またはポリペプチドを投与する工程を含む、Ｔ細胞機能不全障害を治療する方法。
［態様３７］
癌を患う患者に、態様１〜２２のいずれか一項記載の抗体、抗原結合性断片またはポリペプチドを投与する工程を含む、癌を治療する方法。
［態様３８］
感染性疾患を患う患者に、態様１〜２２のいずれか一項記載の抗体、抗原結合性断片またはポリペプチドを投与する工程を含む、感染性疾患を治療する方法。
［態様３９］
ＰＤ−Ｌ１を含有するかまたは含有すると推測される試料を、態様１〜２２のいずれか一項記載の抗体または抗原結合性断片と接触させ、そして抗体または抗原結合性断片およびＰＤ−Ｌ１の複合体の形成を検出する工程を含む方法。
［態様４０］
被験体における疾患または状態を診断する方法であって、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで、被験体由来の試料を、態様１〜２２のいずれか一項記載の抗体または抗原結合性断片と接触させ、そして抗体または抗原結合性断片およびＰＤ−Ｌ１の複合体の形成を検出する工程を含む、前記方法。
［態様４１］
ＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１ターゲティング剤での治療のため、被験体を選択するかまたは層別化する方法であって、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで、被験体由来の試料を、態様１〜２２のいずれか一項記載の抗体または抗原結合性断片と接触させ、そして抗体または抗原結合性断片およびＰＤ−Ｌ１の複合体の形成を検出する工程を含む、前記方法。
［態様４２］
ｉｎ  ｖｉｔｒｏでＰＤ−Ｌ１を検出するための、態様１〜２２のいずれか一項記載の抗体または抗原結合性断片の使用。
［態様４３］
ｉｎ  ｖｉｔｒｏ診断剤としての、態様１〜２２のいずれか一項記載の抗体または抗原結合性断片の使用。
［態様４４］
Ｔ細胞を、態様１〜２２のいずれか一項記載の抗体、抗原結合性断片またはポリペプチドと、ｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｅｘ  ｖｉｖｏで接触させる、Ｔ細胞集団を拡大するための方法。
［態様４５］
Ｔ細胞機能不全障害を有する被験体の治療法であって、Ｔ細胞集団を拡大させるように、態様１〜２２のいずれか一項記載の抗体、抗原結合性断片またはポリペプチドの存在下で、被験体由来の血液試料から得たＴ細胞を培養し、拡大されたＴ細胞を収集し、そして治療の必要がある被験体に、拡大されたＴ細胞を投与する工程を含む、前記方法。