【手続補正書】
【提出日】平成20年8月20日(2008.8.20)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)：
【化１】
2008510778.tif 000001
[式中、
Ｘは、ハロゲン、またはＣ１−２アルキル(１個以上のハロゲン原子によって置換されている)であり；
ＡおよびＥは、ハロゲン、ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、ＳＯｎＲ５(ｎ＝１もしくは２)、ＣＯＮＲ３Ｒ４、またはＣ１−３アルキル(所望により１個以上のハロゲン原子によって置換されている)から独立して選択され；
Ｄは、水素またはフッ素であり；
Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素原子、またはＣ１−３アルキルを表すか、
または
Ｒ１およびＲ２は、一体となって、３員環から８員環(所望によりＯ、Ｓ、ＮＲ６から選択される１個以上の原子を含み、かつそれ自体、所望により１個以上のＣ１−Ｃ３アルキルによって置換されている)を形成することができ；
Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、またはＣ１−６アルキルを表し、後者の２つの基は、所望によりハロゲン、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ＯＲ６およびＮＲ７Ｒ８から独立して選択される１個以上の置換基によって置換されているか、
または
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している窒素原子と一体となって、３員〜８員の飽和複素環式環{所望によりＯ、Ｓ(Ｏ)ｎ(ここで、ｎ＝０、１もしくは２)、ＮＲ８から選択される１個以上の原子を含み、かつそれ自体、所望によりハロゲンもしくはＣ１−３アルキルによって置換されている}を形成することができ；
Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはＣ３−７シクロアルキル(所望によりハロゲン原子によって置換されている)であり；
Ｒ６は、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−７シクロアルキルを表すか、
または
Ｒ７およびＲ８は、それらが結合している窒素原子と一体となって、Ｒ３およびＲ４について上で定義した３員〜８員の飽和複素環式環を形成することができる]の化合物もしくはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｘが、塩素、フッ素またはトリフルオロメチルである、請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
ＡおよびＥが、独立して、トリフルオロメチル、Ｃ１−３アルキル、ハロゲン、ＳＯＲ５、ＳＯ２Ｒ５、ＣＯＮＲ３Ｒ４またはＳＯ２ＮＲ３Ｒ４を表す、請求項１から２の何れか１項に記載の式(Ｉ)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｄが水素もしくはフッ素である、請求項１から３の何れか１項に記載の式(Ｉ)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ１およびＲ２が共に水素である、請求項１から４の何れか１項に記載の式(Ｉ)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ１およびＲ２の一方が水素であり、他方がメチルである、請求項１から４の何れか１項に記載の式(Ｉ)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
(２Ｓ)−２−[[４'−(メチルスルホニル)−３',５−ビス(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−プロパン酸；
[[３',５−ジクロロ−４'−(メチルスルホニル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]酢酸；
[[３',５−ジクロロ−４'−(メチルスルフィニル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]酢酸；
(２Ｓ)−２−[[３',５−ジクロロ−４'−(メチルスルホニル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]プロパン酸；
(２Ｓ)−２−[４−クロロ−２−[２,５−ジフルオロ−４−(４−モルホリニルスルホニル)フェニル]フェノキシ]−プロパン酸；
[[３'−フルオロ−４'−[(１−メチルエチル)スルホニル]−５−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]酢酸；
[[５−クロロ−４'−(メチルスルホニル)−３'−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−酢酸；
[[５−フルオロ−４'−(メチルスルホニル)−３'−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−酢酸；
[[４'−(エチルスルホニル)−３',５−ビス(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]酢酸；
(２Ｓ)−２−[[４'−(エチルスルホニル)−３',５−ビス(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]プロパン酸；
[[５−クロロ−４'−(４−モルホリニルスルホニル)−３'−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]酢酸；
(２Ｓ)−２−[[５−クロロ−４'−(４−モルホリニルスルホニル)−３'−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]プロパン酸；
[[５−クロロ−４'−(１−ピロリジニルカルボニル)−３'−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−酢酸；
(２Ｓ)−２−[[５−クロロ−４'−(１−ピロリジニルカルボニル)−３'−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]プロパン酸；
[[５−クロロ−４'−(エチルスルホニル)−３'−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]酢酸；
(２Ｓ)−２−[[５−クロロ−４'−(メチルスルホニル)−(３'−トリフルオロメチル)−[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]プロパン酸；
(２Ｓ)−２−[[５−クロロ−３'−フルオロ−４'−(メチルスルホニル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]プロパン酸；
[[３',５−ジクロロ−４'−(１−ピロリジニルカルボニル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−酢酸；
[[３',５−ジクロロ−４'−(４−モルホリニルカルボニル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−酢酸；
[[４'−(１−アゼチニジルカルボニル)−３',５−ジクロロ[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−酢酸；
[[３',５−ジクロロ−４'−[[(２Ｒ,６Ｓ)−２,６−ジメチル−１−ピペリジニル]カルボニル][１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−酢酸；
[[３',５−ジクロロ−４'−[(２−メチル−１−ピロリジニル)カルボニル][１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−酢酸；
[[３',５−ジクロロ−４'−(２−イソオキサゾリジニルカルボニル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−酢酸；
[[５−クロロ−３'−フルオロ−４'−(１−ピロリジニルカルボニル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−酢酸；
(２Ｓ)−２−[[５−クロロ−３'−フルオロ−４'−(１−ピロリジニルカルボニル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−プロパン酸；
[[３'−メチル−４'−(１−ピペリジニルカルボニル)−５−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−酢酸；
[[３'−メチル−４'−(１−ピロリジニルカルボニル)−５−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−酢酸；
(２Ｓ)−２−[[４'−[[ビス(１−メチルエチル)アミノ]カルボニル]−５−クロロ−３'−フルオロ[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−プロパン酸；
(２Ｓ)−２−[[５−クロロ−４'−[(エチルメチルアミノ)カルボニル]−３'−フルオロ[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−プロパン酸；
(２Ｓ)−２−[[５−クロロ−３'−フルオロ−４'−[[メチル(１−メチルエチル)アミノ]カルボニル][１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−プロパン酸；
(２Ｓ)−２−[[５−クロロ−４'−[(ジエチルアミノ)カルボニル]−３'−フルオロ[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−プロパン酸；
(２Ｓ)−２−[[５−クロロ−４'−[(３,３−ジフルオロ−１−ピロリジニル)カルボニル]−３'−フルオロ[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−プロパン酸；
(２Ｓ)−２−[[４'−[[(１,１−ジメチルエチル)アミノ]カルボニル]−３'−フルオロ−５−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−プロパン酸；
(２Ｓ)−２−[[５−クロロ−３'−フルオロ−４'−[[(１−メチルエチル)アミノ]カルボニル][１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−プロパン酸；
(２Ｓ)−２−[[５−クロロ−３'−フルオロ−４'−[[(２−メチルプロピル)アミノ]カルボニル][１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−プロパン酸；
(２Ｓ)−２−[[３'−フルオロ−４'−(１−ピロリジニルカルボニル)−５−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−プロパン酸；
(２Ｓ)−２−[[３',５−ジクロロ−４'−(１−ピロリジニルカルボニル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−プロパン酸；
(２Ｓ)−２−[[５−クロロ−３'−メチル−４'−(１−ピロリジニルカルボニル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−プロパン酸；
[[５−クロロ−３'−メチル−４'−(１−ピロリジニルカルボニル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−酢酸；
[[３'−フルオロ−４'−(１−ピロリジニルカルボニル)−５−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−酢酸；
(２Ｓ)−２−[[３'−メチル−４'−(１−ピロリジニルカルボニル)−５−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−プロパン酸；
[[３',５−ジフルオロ−４'−(１−ピロリジニルカルボニル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−酢酸；
(２Ｓ)−２−[[３',５−ジフルオロ−４'−(１−ピロリジニルカルボニル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−プロパン酸；
(２Ｓ)−２−[[５−クロロ−３'−フルオロ−４'−[(２−メチル−１−ピロリジニル)カルボニル][１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−プロパン酸；
(２Ｓ)−２−[[５−クロロ−３'−フルオロ−４'−[[(２Ｓ)−２−メチル−１−ピロリジニル]カルボニル][１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−プロパン酸；
(２Ｓ)−２−[[５−クロロ−３'−フルオロ−４'−[[(２Ｒ)−２−メチル−１−ピロリジニル]カルボニル][１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−プロパン酸；
(２Ｓ)−２−[[４'−[(シクロペンチルアミノ)カルボニル]−３'−フルオロ−５−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−プロパン酸；
(２Ｓ)−２−[[３'−フルオロ−４'−[[(１−メチルエチル)アミノ]カルボニル]−５−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−プロパン酸；
(２Ｓ)−２−[[４'−[(エチルアミノ)カルボニル]−３'−フルオロ−５−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−プロパン酸；
(２Ｓ)−２−[[５−クロロ−４'−[[(１,１−ジメチルエチル)アミノ]カルボニル]−３'−フルオロ[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−プロパン酸；
(２Ｓ)−２−[[５−クロロ−４'−[(シクロペンチルアミノ)カルボニル]−３'−フルオロ[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−プロパン酸；
(２Ｓ)−２−[[５−クロロ−４'−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−３'−フルオロ[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−プロパン酸；
(２Ｓ)−２−[[５−クロロ−４'−[[(１−エチルプロピル)アミノ]カルボニル]−３'−フルオロ[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−プロパン酸；
(２Ｓ)−２−[[５−クロロ−３'−フルオロ−４'−[(メチルアミノ)カルボニル][１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−プロパン酸；
(２Ｓ)−２−[[５−クロロ−４'−[[(１,１−ジメチルエチル)アミノ]カルボニル]−３'−メチル[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−プロパン酸；
[[５−クロロ−４'−[[(１−エチルプロピル)アミノ]カルボニル]−３'−フルオロ[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−酢酸；
[[５−クロロ−３'−フルオロ−４'−[(メチルアミノ)カルボニル][１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−酢酸；
(２Ｓ)−２−[[５−クロロ−４'−[(エチルアミノ)カルボニル]−３'−フルオロ[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−プロパン酸；
(２Ｓ)−２−[[５−クロロ−４'−[(シクロブチルアミノ)カルボニル]−３'−フルオロ[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−プロパン酸；
(２Ｓ)−２−[[５−クロロ−４'−[[(１,１−ジメチルプロピル)アミノ]カルボニル]−３'−フルオロ[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−プロパン酸；
(２Ｓ)−２−[[５−クロロ−３'−フルオロ−４'−[[(３−メチルブチル)アミノ]カルボニル][１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−プロパン酸；
およびそれらの薬学的に許容される塩
から選択される、請求項１から６の何れか１項に記載の式(Ｉ)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
治療に使用するための、請求項１から７の何れか１項に記載の式(Ｉ)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
プロスタグランジンが介在する疾患を処置する方法であって、治療有効量の請求項１から７で定義した式(Ｉ)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含む方法。
【請求項１０】
プロスタグランジン Ｄ２が介在する疾患を処置する方法であって、治療有効量の請求項１から７で定義した式(Ｉ)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含む方法。
【請求項１１】
呼吸器疾患に罹患しているもしくはそのリスクがある患者において、呼吸器疾患(例えば喘息および鼻炎)を処置する方法であって、治療有効量の請求項１から７で定義した式(Ｉ)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を、該患者に投与することを含む方法。
【請求項１２】
式(II)：
【化２】
2008510778.tif 000002
[式中、Ｘ、Ａ、ＤおよびＥは、請求項１の式(Ｉ)で定義した通りである；
ただし、Ｘ、ＡおよびＥがクロロを表すとき、Ｄは水素ではない]の化合物。
【請求項１３】
プロスタグランジンが介在する疾患を処置する医薬の製造における、請求項１から７の何れか１項に記載の式(Ｉ)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１４】
プロスタグランジン Ｄ２が介在する疾患を処置する医薬の製造における、請求項１から７の何れか１項に記載の式(Ｉ)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１５】
呼吸器疾患(例えば喘息および鼻炎)を処置する医薬の製造における、請求項１から７の何れか１項に記載の式(Ｉ)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩の使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１１】
本発明の望ましい化合物は、
(２Ｓ)−２−[[４'−(メチルスルホニル)−３',５−ビス(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−プロパン酸；
[[３',５−ジクロロ−４'−(メチルスルホニル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]酢酸；
[[３',５−ジクロロ−４'−(メチルスルフィニル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]酢酸；
(２Ｓ)−２−[[３',５−ジクロロ−４'−(メチルスルホニル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]プロパン酸；
(２Ｓ)−２−[４−クロロ−２−[２,５−ジフルオロ−４−(４−モルホリニルスルホニル)フェニル]フェノキシ]−プロパン酸；
[[３'−フルオロ−４'−[(１−メチルエチル)スルホニル]−５−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]酢酸；
[[５−クロロ−４'−(メチルスルホニル)−３'−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−酢酸；
[[５−フルオロ−４'−(メチルスルホニル)−３'−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−酢酸；
[[４'−(エチルスルホニル)−３',５−ビス(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]酢酸；
(２Ｓ)−２−[[４'−(エチルスルホニル)−３',５−ビス(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]プロパン酸；
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５１】
１４. 腫瘍：
前立腺癌、乳癌、肺癌、卵巣癌、膵臓癌、腸および結腸の癌、胃癌、皮膚癌、および脳腫瘍、ならびに骨髄(白血病を含む)およびリンパ増殖系に影響する悪性腫瘍(例えばホジキンリンパ腫および非ホジキンリンパ腫)を含む、一般的な癌の処置(転移性疾患および腫瘍再発および新生物随伴症候群の予防および処置を含む)；および
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１９】
実施例５
(２Ｓ)−２−[４−クロロ−２−[２,５−ジフルオロ−４−(４−モルホリニルスルホニル)フェニル]フェノキシ]−プロパン酸
【化１６】
2008510778.tif 000003
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２７】
ｈ) (２Ｓ)−２−[４−クロロ−２−[２,５−ジフルオロ−４−(４−モルホリニルスルホニル)フェニル]フェノキシ]−プロパン酸
段階ｇ)の生成物(０.１ｇ)、段階ａ)の生成物(０.１５ｇ)、テトラキス パラジウムトリフェニルホスフィン(0)、炭酸ナトリウム(２Ｍ溶液, ４ml)、エタノール(４ml)およびトルエン(８ml)を、９０℃で１８時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、次に真空で濃縮し、さらに逆相ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物を得た(０.１ｇ)。
1H NMR DMSO-d6: δ 8.17-8.15 (1H, m), 7.63 (1H, t), 7.4 (2H, s), 7.0 (1H, s), 4.56 (1H, d), 3.6 (4H, m), 3.11 (4H, s) and 1.3 (3H, d).
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１４５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１４５】
ｂ) [１−(エチルチオ)−２−(トリフルオロメチル)フェニル]ボロン酸
副題化合物を、実施例２の段階ｃ)の方法によって段階ａ)の生成物を用いて製造した。
MS: ESI (-ve): 213 [M-H]- 100%
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１７５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１７５】
ａ) (２Ｓ)−２−[[５−クロロ−４'−(メチルスルホニル)−(３'−トリフルオロメチル)−[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]プロパン酸メチル
副題化合物を、実施例２の段階ｄ)の方法によって、実施例４の段階ｂ)の生成物および実施例１の段階ｂ)の生成物を用いて製造した。この反応の間に広範な鹸化が起こり、そのため生成物をメタノール中でトリメチルシリルジアゾメタンを用いて再度エステル化した。
MS: APCI (-ve): 435 [M-H]- 100%
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１７６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１７６】
ｂ) (２Ｓ)−２−[[５−クロロ−４'−(メチルスルホニル)−(３'−トリフルオロメチル)−[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]プロパン酸
副題化合物を、実施例６の段階ｆ)の方法によって段階ａ)の生成物を用いて製造した。
M.p. 77〜9℃.
MS: ESI (-ve): 421 [M-H]- 100%
1H NMR DMSO-d6) δ 8.48 (s, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.09 (d, 1H), 5.06 (q, 1H), 3.40 (s, 3H), 1.45 (d, 3H)