(57)【要約】難水溶性薬物が製剤中に高含量含有されていても、薬物の溶解性を改善することができる製剤を提供する。難水溶性薬物、水溶性高分子を含有する固形製剤において、製剤中におけるニコチン酸アミドおよび／または尿素の添加量を０．１〜１０重量％とすれば、難水溶性薬物、特にその薬物の含量が高含量であっても、製剤中から薬物がほぼ全量溶出することができた。【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬物および水溶性高分子を含有する固形製剤において、当該製剤中に０．１〜１０重量％のニコチン酸アミドおよび／または尿素を含有することを特徴とする固形製剤。
【請求項２】
当該製剤中のニコチン酸アミドおよび／または尿素の含有量が２〜７重量％である請求項１記載の固形製剤。
【請求項３】
当該製剤中の薬物の含有量が２０〜５０重量％である請求項１または２記載の固形製剤。  
【請求項４】
薬物の水溶解度が１００μｇ／ｍL以下である請求項１〜３のいずれかに記載の固形製剤。
【請求項５】
水溶性高分子がポリビニルピロリドン、水溶性セルロース類、ポリビニルアルコール、ポリ酢酸ビニル、ゼラチン、寒天、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、プルラン、キサンタンガム、アラビアガム、コンドロイチン硫酸、ヒアルロン酸およびカラギ−ナンからなる群から選択される１または２以上である請求項１〜４のいずれかに記載の固形製剤。    
【請求項６】
水溶性セルロース類がヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートおよびカルボキシメチルセルロースナトリウムからなる群から選択される１または２以上である請求項５記載の固形製剤。
【請求項７】
水溶性高分子がポリビニルピロリドンおよび／またはヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートである請求項５記載の固形製剤。
【請求項８】
薬物および水溶性高分子を含有する固形製剤中に、０．１〜１０重量％のニコチン酸アミドおよび／または尿素を含有させることを特徴とする、薬物の溶解性を改善する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬物の溶解性を改善するために、０．１〜１０重量％のニコチン酸アミドおよび／または尿素、好ましくは２〜７重量％のニコチン酸アミドおよび／または尿素を含有することを特徴とする、薬物および水溶性高分子を含有する固形製剤に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
難水溶性薬物は、経口投与した場合に、消化管で薬物が十分に溶解しないために吸収量が低下することが多い。このような薬物では、投与量が増すに従い薬物の吸収率が低下し、摂食時の消化活動（消化管の収縮運動による機械的刺激、消化液分泌量の増加、消化管滞留時間の延長など）によって空腹時に比べて吸収率が変動しやすいために、期待する治療効果が得られなかったり、あるいは思わぬ有害事象を引き起こしたりすることがある。このため、特に、固形製剤からの薬物の溶解性を高めることは、経口投与製剤を開発する上で重要である。
固形製剤中からの水系の液に対する難水溶性薬物のへの溶解性を改善する手段の一つとして、固体状態の基剤中に薬物分子が均一に分散した固体分散体が用いられる。このような固体分散体として、難水溶性薬物であるニフェジピン、水溶性高分子としてヒドロキシプロピルメチルセルロースやポリビニルピロリドン、添加剤としてニコチン酸アミドを６０重量％含有する製剤が開示されている（非特許文献１）。また固体分散体を製造する方法として、塩酸ニカルジピン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび１５重量％の尿素を含有した製剤を加熱またはメカノケミカル処理することを特徴とする製造方法が開示されている（特許文献１）。このように、ニコチン酸アミドや尿素は、固体分散体を形成するための添加剤として公知である。【０００３】
しかし、非特許文献１において、水溶性高分子を変更した場合であっても、難水溶性薬物は最大でも約半量しか溶出していない。特許文献１の方法は、製剤を高温加熱またはメカノケミカル処理という薬物にとっては過度の負荷を与える製造方法である。よって、いずれの技術も、固体分散体として満足のいくものではなかった。また、固体分散体の場合、製剤中の薬物含量が多いと、薬物の溶解性が低下する。【０００４】
【非特許文献１】Chem. Pharm. Bull. ４６巻、４８２−４８７、１９９８年
【特許文献１】国際公開パンフレット  WO  ９７／０６７８１
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
そこで、発明者は鋭意検討し、水溶性高分子および一定量のニコチン酸アミドや尿素を製剤中に含有した場合、薬物が高い含量であっても、薬物の溶解性を改善できることを見出した。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、薬物および水溶性高分子を含有する固形製剤において、製剤中におけるニコチン酸アミドおよび／または尿素の添加量を最適化すれば、薬物の溶解性を改善できたことを主要な特徴とする。詳しくは、該固形製剤において、ニコチン酸アミドおよび／または尿素の添加量を０．１〜１０重量％とすれば、薬物、特に難水溶性薬物の含量が高含量であっても、好ましくは製剤中から薬物をほぼ全量溶出させることができる。また、ニコチン酸アミドおよび尿素は、中性化合物であるために、難溶性薬物のｐＨ溶解特性や消化管内のｐＨ状態に関わりなく、溶解促進効果を示すことが期待できる。すなわち、本発明は、以下の発明に関する。【０００７】
（１）薬物および水溶性高分子を含有する固形製剤において、当該製剤中に０．１〜１０重量％のニコチン酸アミドおよび／または尿素を含有することを特徴とする固形製剤。
（２）当該製剤中のニコチン酸アミドおよび／または尿素の含有量が２〜７重量％である上記（１）記載の固形製剤。
（３）当該製剤中の薬物の含有量が２０〜５０重量％である上記（１）または（２）記載の固形製剤。
（４）薬物の水溶解度が１００μｇ／ｍL以下である上記（１）から（３）のいずれかに記載の固形製剤。
（５）水溶性高分子がポリビニルピロリドン、水溶性セルロース類、ポリビニルアルコール、ポリ酢酸ビニル、ゼラチン、寒天、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、プルラン、キサンタンガム、アラビアガム、コンドロイチン硫酸、ヒアルロン酸およびカラギ−ナンからなる群から選択される１または２以上である上記（１）から（４）のいずれかに記載の固形製剤。    
（６）水溶性セルロース類がヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートおよびカルボキシメチルセルロースナトリウムからなる群から選択される１または２以上である上記（５）記載の固形製剤。
（７）水溶性高分子がポリビニルピロリドンおよび／またはヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートである上記（５）記載の固形製剤。
（８）薬物および水溶性高分子を含有する固形製剤中に、０．１〜１０重量％のニコチン酸アミドおよび／または尿素を含有させることを特徴とする、薬物の溶解性を改善する方法。
【発明の効果】
【０００８】
本発明の固形製剤は、当該製剤中に０．１〜１０重量％、好ましくは１〜８重量％、より好ましくは２〜７重量％のニコチン酸アミドおよび／または尿素を含有することによって、固形製剤から薬物、特に難水溶性薬物をほぼ全量溶出することができる。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１】ニフェジピンの含量が異なる製剤のＸ線回折図（ＮＰ：ニフェジピン、ＰＶＰ：ポリビニルピロリドン）
【図２】ニフェジピンの含量が異なる製剤のニフェジピン溶出挙動（ＮＰ：ニフェジピン、ＰＶＰ：ポリビニルピロリドン）
【図３】ニコチン酸アミドの含量が異なる製剤のＸ線回折図（ＮＰ：ニフェジピン、ＰＶＰ：ポリビニルピロリドン、ＮＡ：ニコチン酸アミド）
【図４】ニコチン酸アミドの含量が異なる製剤のニフェジピン溶出挙動（ＮＰ：ニフェジピン、ＰＶＰ：ポリビニルピロリドン、ＮＡ：ニコチン酸アミド）
【図５】尿素の含量が異なる製剤のＸ線回折図（ＮＰ：ニフェジピン、ＰＶＰ：ポリビニルピロリドン、Ｕｒｅａ：尿素）
【図６】尿素の含量が異なる製剤のニフェジピン溶出挙動（ＮＰ：ニフェジピン、ＰＶＰ：ポリビニルピロリドン、Ｕｒｅａ：尿素）
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
本発明で使用されるニコチン酸アミドとしては、医薬分野において用いられるものであればよく、日本薬局方第１４改正に収載のニコチン酸アミドであれば、好ましい。【００１１】
本発明で使用される尿素としては、医薬分野において用いられるものであればよく、日本薬局方第１４改正に収載の尿素であれば、好ましい。【００１２】
製剤中におけるニコチン酸アミド、尿素の含有量としては、薬物の溶解性が改善できる含有量であればよいが、好ましくは０．１〜１０重量％、より好ましくは１〜８重量％、さらに好ましくは２〜７重量％である。ニコチン酸アミドおよび尿素を併用してもよいが、併用する場合、これらを合わせた量が当該含有量の範囲内であればよい。この量よりも少なければ、薬物の溶解性を増大することができない可能性があり、この量よりも多ければ、薬物の溶解性を低減し、ニコチン酸アミド、尿素の副作用が生じる恐れがあり、また、製造過程における水溶性高分子の結晶析出抑制効果が減るために、溶媒を除去する際に薬物が結晶化しやすくなり、非晶質製剤を得るのが困難となる可能性が大きい。【００１３】
本発明の製剤中に充填される薬物として、いかなる薬物も使用することができ、経口投与可能な薬物であれば特に限定されないが、好ましくは水溶解度が低い、いわゆる難水溶性薬物である。ここで、薬物の水溶解度とは、消化管内環境として考えうるｐＨが１〜８の範囲の緩衝液および水、代表的には、日本薬局方崩壊試験液第一液、崩壊試験液第二液、水のいずれかに対する３７℃における薬物の溶解度をいう。薬物としては、水溶解度が１００μｇ／ｍＬ以下、さらには５０μｇ／ｍＬ以下、さらには１０μｇ／ｍＬ以下の化合物が例示される。【００１４】
薬物として、具体的には滋養強壮保健薬、解熱鎮痛消炎薬、向精神薬、抗不安薬、抗うつ薬、催眠鎮静薬、鎮痙薬、中枢神経作用薬、脳代謝改善剤、脳循環改善剤、抗てんかん剤、交感神経興奮剤、胃腸薬、抗潰瘍剤、鎮咳去痰剤、鎮吐剤、呼吸促進剤、気管支拡張剤、アレルギー用薬、歯科口腔用薬、抗ヒスタミン剤、強心剤、不整脈用剤、利尿薬、血圧降下剤、血管収縮薬、冠血管拡張薬、末梢血管拡張薬、高脂血症用剤、利胆剤、抗生物質、化学療法剤、糖尿病用剤、骨粗しょう症用剤、抗リウマチ薬、骨格筋弛緩薬、鎮痙剤、ホルモン剤、アルカロイド系麻薬、サルファ剤、痛風治療薬、血液凝固阻止剤、抗悪性腫瘍剤、抗肥満薬などから選ばれた１種または２種以上の成分が用いられる。【００１５】
滋養強壮保健薬としては、例えばビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥ（酢酸ｄ−α−トコフェロール）などのビタミンが挙げられる。解熱鎮痛消炎薬としては、例えばアスピリン、アセトアミノフェン、エテンザミド、イブプロフェン、ノスカピン、セラペプターゼ、塩化リゾチーム、トルフェナム酸、メフェナム酸、ジクロフェナクナトリウム、フルフェナム酸、サリチルアミド、アミノピリン、ケトプロフェン、インドメタシン、ブコローム、ペンタゾシンなどが挙げられる。【００１６】
向精神薬としては、例えばクロルプロマジン、レセルピンなどが挙げられる。抗不安薬としては、例えばアルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、ジアゼパムなどが挙げられる。抗うつ薬としては、例えばイミプラミンなどが挙げられる。催眠鎮静薬としては、例えばエスタゾラム、ペルラピンなどが挙げられる。中枢神経作用薬としては、例えばシチコリンなどが挙げられる。脳循環改善剤としては、例えばビンポセチンなどが挙げられる。抗てんかん剤としては、例えばフェニトイン、カルバマゼピンなどが挙げられる。胃腸薬には、例えば、ロートエキスなどの健胃消化剤などが挙げられる。【００１７】
抗潰瘍剤としては、例えばランソプラゾール、オメプラゾール、ラベプラゾール、ファモチジン、シメチジン、塩酸ラニチジンなどが挙げられる。鎮咳去痰剤としては、例えばテオフィリン、グァヤコールスルホン酸カリウム、グアイフェネシンなどが挙げられる。鎮吐剤としては、例えばメトクロプラミドなどが挙げられる。気管支拡張剤としては、例えばテオフィリンなどが挙げられる。アレルギー用薬としては、アンレキサノクス、セラトロダストなどが挙げられる。歯科口腔用薬としては、例えばオキシテトラサイクリン、トリアムシノロンアセトニドなどが挙げられる。【００１８】
強心剤としては、例えばジゴキシンなどが挙げられる。不整脈用剤としては、例えばピンドロールなどが挙げられる。利尿薬としては、例えばフロセミド、ヒドロクロロチアジドなどが挙げられる。血圧降下剤としては、例えばカンデサルタンシレキセチル、メチルドパ、ペリンドプリルエルブミン、ニフェジピンなどが挙げられる。【００１９】
冠血管拡張剤としては、例えばモルシドミンなどが挙げられる。末梢血管拡張薬としては、例えばシンナリジンなどが挙げられる。利胆剤としては、例えばトレピプトンなどが挙げられる。抗生物質としては、例えばセファドロキシル、セフィキシム、セフジトレンピボキシル、セフテラムピボキシル、セフポドキシミプロキセチルなどのセフェム系、アンピシリン、シクラシン、ナリジクス酸、エノキサシンなどの合成抗菌剤、カルモナムナトリウムなどのモノバクタム系、ペネム系及びカルバペネム系抗生物質などが挙げられる。【００２０】
化学療法剤としては、例えばスルファメチゾールなどが挙げられる。糖尿病用剤としては、例えばトルブタミド、ボグリボース、グリベンクラミド、トログリダゾンなどが挙げられる。骨粗しょう症用剤としては、例えばイプリフラボンなどが挙げられる。骨格筋弛緩薬としては、メトカルバモールなどが挙げられる。鎮けい剤としては、ジメンヒドリナートなどが挙げられる。抗リウマチ薬としては、メソトレキセート、ブシラミンなどが挙げられる。ホルモン剤としては、例えばリオチロニンナトリウム、リン酸デキメタゾンナトリウム、プレドニゾロン、オキセンドロン、酢酸リュープロレリンなどが挙げられる。アルカロイド系麻薬として、アヘン、トコンなどが挙げられる。サルファ剤としては、例えばスルフィソミジン、スルファメチゾールなどが挙げられる。痛風治療薬としては、例えばアロプリノール、コルヒチンなどが挙げられる。血液凝固阻止剤としては、例えばジクマロールが挙げられる。抗悪性腫瘍剤としては、例えば５−フルオロウラシル、ウラシル、マイトマイシンなどが挙げられる。【００２１】
抗肥満薬としては、例えば、ＷＯ０３／０７６３７４号の国際公開パンフレットに記載のトランス−Ｎ−（４−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）フェニル）−４−（ターシャルブチルスルフォニルアミノ）シクロヘキサンカルボキシアミド、トランス−Ｎ−（６−（５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）ピリジン−３−イル）−４−（ターシャルブチルスルフォニルアミノ）シクロヘキサンカルボキシアミド、トランス−Ｎ−（６−（４−トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−３−イル）−４−（ターシャルブチルスルフォニルアミノ）シクロヘキサンカルボキシアミド、トランス−Ｎ−（６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−４−（ターシャルブチルスルフォニルアミノ）シクロヘキサンカルボキシアミドや、以下の化合物が挙げられる。
【化１】
2007108463.tif 000002
【００２２】
本発明の製剤中の薬物含有量は、好ましくは製剤から薬物がほぼ全量溶出できる含有量であり、具体的には好ましくは２０〜５０重量％、より好ましくは２５〜５０重量％、さらに好ましくは３０〜５０重量％である。この量よりも少なければ、同量の薬物を投与する場合、必要な添加剤が多くなり、患者が飲みにくいほどの大きな製剤となる可能性があり、この量よりも多ければ、薬物の溶解性を十分に改善できない恐れがある。【００２３】
本発明の製剤中におけるニコチン酸アミドおよび／または尿素と薬物の含有量は、好ましくはニコチン酸アミドおよび／または尿素が０．１〜１０重量％、薬物が２０〜５０重量％、より好ましくはニコチン酸アミドおよび／または尿素が１〜８重量％、薬物が２５〜５０重量％、さらに好ましくはニコチン酸アミドおよび／または尿素が２〜７重量％、薬物が３０〜５０重量％である。【００２４】
本発明で使用される水溶性高分子としては、医薬分野で使用される水溶性高分子であればよい。好ましくはポリビニルピロリドン、水溶性セルロース類、ポリビニルアルコール、ポリ酢酸ビニル、ゼラチン、寒天、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、プルラン、キサンタンガム、アラビアガム、コンドロイチン硫酸、ヒアルロン酸およびカラギ−ナン等から選択される１または２以上である。【００２５】
本発明で使用される水溶性高分子のうち、水溶性セルロース類としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートおよびカルボキシメチルセルロースナトリウム等から選択される１または２以上である。【００２６】
上記水溶性高分子のうち、より好ましくはポリビニルピロリドンおよび／またはヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートである。【００２７】
本発明の製剤中における水溶性高分子の含有量としては、好ましくは製剤から薬物がほぼ全量溶出できる含有量であればよいが、好ましくは４０〜７９．９重量％、より好ましくは４２〜７４重量％、さらに好ましくは４３〜６８重量％である。この量よりも少なければ、水溶性高分子の結晶析出抑制効果が減るために、製造過程において薬物が結晶化し、非晶質製剤が得られなかったり、非晶質製剤が得られたとしても保存中に結晶化しやすくなったり、溶解度を短時間しか増大できない可能性があり、この量よりも多ければ、溶解性を改善できない恐れがある。【００２８】
本発明の製剤中におけるニコチン酸アミドおよび／または尿素、薬物および水溶性高分子の含有量としては、好ましくはニコチン酸アミドおよび／または尿素が０．１〜１０重量％、薬物が２０〜５０重量％および水溶性高分子が４０〜７９．９重量％、より好ましくはニコチン酸アミドおよび／または尿素が１〜８重量％、薬物が２５〜５０重量％および水溶性高分子が４２〜７４重量％、さらに好ましくはニコチン酸アミドおよび／または尿素が２〜７重量％、薬物が３０〜５０重量％および水溶性高分子が４３〜６８重量％である。【００２９】
ニコチン酸アミドおよび／または尿素と水溶性高分子の好ましい組み合わせとしては、ニコチン酸アミドおよびポリビニルピロリドンの組み合わせ、ニコチン酸アミドおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートの組み合わせ、尿素およびポリビニルピロリドンの組み合わせ、尿素およびヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートの組み合わせ、ニコチン酸アミド、尿素およびポリビニルピロリドンの組み合わせ、ニコチン酸アミド、尿素およびヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートの組み合わせである。【００３０】
特に好ましいニコチン酸アミドおよび／または尿素と水溶性高分子の好ましい組み合わせとしては、ポリビニルピロリドンとニコチン酸アミドの組み合わせ、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートと尿素の組み合わせである。【００３１】
本発明の製剤中におけるポリビニルピロリドン、ニコチン酸アミドおよび薬物（例えば、血圧降下剤）の組み合わせのそれぞれの含有量は、好ましくはポリビニルピロリドンが４０〜７９．９重量％、ニコチン酸アミドが０．１〜１０重量％、薬物が２０〜５０重量％、より好ましくはポリビニルピロリドンが４２〜７４重量％、ニコチン酸アミドが１〜８重量％、薬物が２５〜５０重量％、さらに好ましくはポリビニルピロリドンが４３〜６８重量％、尿素が２〜７重量％、薬物が３０〜５０重量％である。【００３２】
本発明の製剤中におけるヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、尿素および薬物（例えば、抗肥満薬）の組み合わせのそれぞれの含有量は、好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートが４０〜７９．９重量％、尿素が０．１〜１０重量％、薬物が２０〜５０重量％、より好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートが４２〜７４重量％、尿素が１〜８重量％、薬物が２５〜５０重量％、さらに好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートが４３〜６８重量％、尿素が２〜７重量％、薬物が３０〜５０重量％である。【００３３】
本発明製剤の製造方法は、好ましくはニコチン酸アミドおよび／または尿素、薬物および水溶性高分子を混合した粉末を溶媒に溶解し、当該溶媒を除去し、得られた固形物を適度な粒度まで粉砕する。溶媒としては、ニコチン酸アミドおよび／または尿素、薬物および水溶性高分子のいずれもが溶解する溶媒であればよい。具体的な溶媒としては、水、アルコール、アセトン、ハロゲン化炭素および当該溶媒の混合物である。また、溶媒を除去する方法としては、加温減圧下で除去する方法や、噴霧乾燥機（スプレードライヤー）によって乾燥、除去する方法がある。【００３４】
本発明において、固体分散体を形成する際に、当該固体分散体中のニコチン酸アミド、尿素の量が多すぎても、薬物の水溶解性が低下することが明らかとなった。今回、本発明において、製剤中のニコチン酸アミド、尿素の含有量を最適化し、薬物の水溶解性が増大することを見出した。なお、薬物の水溶解性の改善は、Ｘ線回折分析によって、非晶質化状態を確認することによってもおこなった。【００３５】
製造した本発明製剤は、固体の粉末状、顆粒状、塊状で得られる。本発明製剤が塊状で得られても粉砕等することによって、固体の粉末を得ることができる。これら得られた本発明製剤を顆粒剤や錠剤に含有することもできる。顆粒剤や錠剤で用いられる賦形剤、結合剤、滑沢剤等は従来から製剤学上で使用されているものを用いることができる。例えば、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール等の賦形剤、クロスカルメロースナトリウム、部分アルファ化デンプン、カルメロースカルシウム等の崩壊剤、カルメロース、カルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース等の結合剤、ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤、メタアクリル酸コポリマー、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等のコーティング剤等がある。
【実施例】
【００３６】
以下に製造例、実施例および比較例を記載して本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらの実施例によってなんら制限されるものではない。【００３７】
（製剤の製造方法）
難水溶性薬物として、ニフェジピン（和光純薬社製、分子量：３４６．３４、以下「ＮＰ」という場合もある。） を、水溶性高分子としてポリビニルピロリドンＫ２５（BASF            社製、分子量：約３万、以下「ＰＶＰ」という場合もある。）、尿素 （和光純薬社製、分子量：６０．０６、以下「Ｕｒｅａ」という場合もある。）およびニコチン酸アミド（有機合成薬品工業社製、分子量：１２２．１３、以下「ＮＡ」という場合もある。) を用いた。表１に示した通り、ニフェジピン、ポリビニルピロリドン、ニコチン酸アミドまたは尿素を一定の割合で混合し、それぞれの混合物をエタノールに溶解した後、４０℃加温減圧下で溶媒を除去し、得られた固形物を錠剤粉砕機 ＫＣ−ＨＵＫ型（ＫＯＮＩＳＨＩ社製）で粉砕し、粉末状態とした。【００３８】
（溶出速度の測定方法）
ニフェジピンの含量が１００ ｍｇに相当する上記製剤の粉末を２０ｋNの圧力で圧縮成型し、直径２ｃｍのディスクとした。このディスクを用い、試験液である蒸留水（９００ｍＬ、３７℃）とし、ＵＳＰ回転ディスク法（１００ｒｐｍ）により溶出試験をおこなった。試験液中のニフェジピン濃度を溶液モニター装置 ＤＭ−３１００（大塚電子社製） で１分毎に測定した（検出波長：３５０ｎｍ、バックグラウンド測定波長：５００ｎｍ)。【００３９】
（粉末X線回折）
製剤の粉末Ｘ線回折パターンを粉末Ｘ線回折装置RINT2000またはRINTTTRIII (理学電気社製) を用いて調べた。【００４０】
（薬物の溶出性に及ぼす薬物含有率の影響）
薬物の溶出性に及ぼす薬物含有率の影響をみるために、ニコチン酸アミドまたは尿素を製剤中に含まず、ニフェジピン（ＮＰ）およびポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）Ｋ２５の含有比が表１に示すとおり、６／９４、１０／９０、２０／８０、３０／７０の製剤（参考例１〜３、比較例1）を上記方法により製造した。
【表１】
2007108463.tif 000003
【００４１】
（実験結果）
これらの製剤について、非晶質化を確認した後、上記方法によって溶出試験を行なった。その結果、図１に示すとおり、いずれの製剤でもＸ線回折において、ハローピークがみられ、ニフェジピンが非晶質化していることが示唆された。一方、ニフェジピンの溶出性を経時的に調べた結果、図２に示す通り、ニフェジピン含有率が２０％までの製剤では、ニフェジピンが速やかに過飽和溶解したものの、ニフェジピンの含有率が３０％の製剤では、製剤表面で薬物の結晶化が生じ、非晶質であるにもかかわらず、ニフェジピンの溶解度 (約６μｇ／ｍＬ) 程度までしか溶出しなかった。【００４２】
（薬物の溶出性に及ぼすニコチン酸アミドの影響）
表２に示すとおり、ニコチン酸アミドを含有し、ニフェジピン３０％含有製剤を製造し、非晶質化を確認した後、溶出挙動を調べた。
【表２】
2007108463.tif 000004
【００４３】
（実験結果）
これらの製剤について、非晶質化を確認した後、上記方法によって溶出試験を行なった。その結果、図３に示す通り、いずれの製剤でもＸ線回折において、ハローピークがみられ、ニフェジピンが非晶質化していることが示唆された。一方、ニフェジピンの溶出濃度を経時的に調べた結果、図４に示す通り、ニコチン酸アミドが２〜７重量%の製剤（実施例３〜５）では、製剤中の薬物が最大９０%以上、ニコチン酸アミドが０．５〜１重量％の製剤（実施例１〜２） では製剤中の薬物が最大７０%以上溶出し、ニコチン酸アミドを含有しない製剤（比較例1）に比べ、溶出特性が大きく改善した。これに対し、ニコチン酸アミドが１４重量％の製剤（比較例２）では、溶出特性改善効果がみられたものの、ニコチン酸アミドが０．５〜７重量％の製剤に比べ、ニフェジピンの最大溶出濃度が低下した。【００４４】
（薬物の溶出性に及ぼす尿素の影響）
表３に示すとおり、尿素を含有し、ニフェジピン３０重量％含有製剤を製造し、非晶質化を確認した後、溶出挙動を調べた。
【表３】
2007108463.tif 000005
【００４５】
（実験結果）
これらの製剤について、非晶質化を確認した後、上記方法によって溶出試験を行なった。その結果、図５に示す通り、いずれの製剤でもＸ線回折において、ハローピークがみられ、ニフェジピンが非晶質化していることが示唆された。一方、ニフェジピンの溶出性を経時的に調べた結果、図６に示す通り、尿素を含有した製剤（実施例６）では、尿素を含有しない製剤（比較例１）に比べ溶出特性が大きく改善した。
【産業上の利用可能性】
【００４６】
高い薬物含量で、しかも薬物の溶解性が非常に低い薬物であっても、本発明製剤であれば、薬物の溶解性を改善することが可能となった。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【国際調査報告】
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