【手続補正書】
【提出日】平成20年3月24日(2008.3.24)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
望ましくない細胞の成長、増殖又は生存の少なくとも一つを阻止するためのヘッジホッグＲＮＡｉアンタゴニストであって、該ヘッジホッグＲＮＡｉアンタゴニストは、ヘッジホッグ経路の正のレギュレーターである標的配列に対するものであり、該細胞を有効量の該ヘッジホッグＲＮＡｉアンタゴニストと接触させることが細胞の成長、増殖又は生存の少なくとも一つを減少させることを特徴とする、当該ヘッジホッグＲＮＡｉアンタゴニスト。
【請求項２】
前記の細胞が、ｇｌｉ遺伝子を発現する、請求項１に記載のヘッジホッグＲＮＡｉアンタゴニスト。
【請求項３】
前記のｇｌｉ遺伝子が、ｇｌｉ−１である、請求項２に記載のヘッジホッグＲＮＡｉアンタゴニスト。
【請求項４】
前記の望ましくない細胞増殖が、癌である、請求項１に記載のヘッジホッグＲＮＡｉアンタゴニスト。
【請求項５】
前記の望ましくない細胞増殖が、良性の肥厚である、請求項１に記載のヘッジホッグＲＮＡｉアンタゴニスト。
【請求項６】
前記の癌が、泌尿生殖器癌である、請求項４に記載のヘッジホッグＲＮＡｉアンタゴニスト。
【請求項７】
前記の癌が、悪性の神経膠腫、髄膜腫、髄芽細胞腫、神経外胚葉性腫瘍又は上衣細胞腫を含む神経系の癌である、請求項４に記載のヘッジホッグＲＮＡｉアンタゴニスト。
【請求項８】
前記の癌が、肺、前立腺、乳房、卵巣、子宮、筋肉、膀胱、結腸、腎臓、膵臓及び肝臓組織の少なくとも一つと関係している、請求項４に記載のヘッジホッグＲＮＡｉアンタゴニスト。
【請求項９】
前記の乳房組織と関係する癌の形態が、下位腺管癌、下葉癌腫、腺管内癌腫、髄質癌腫及び管状腺癌から選択される、請求項８に記載のヘッジホッグＲＮＡｉアンタゴニスト。
【請求項１０】
前記の肺組織と関係する癌が、腺癌、気管支肺胞腺癌及び小細胞癌から選択される、請求項８に記載のヘッジホッグＲＮＡｉアンタゴニスト。
【請求項１１】
前記の前立腺と関係する癌が、腺癌である、請求項８に記載のヘッジホッグＲＮＡｉアンタゴニスト。
【請求項１２】
望ましくない細胞増殖が、望ましくない血管形成である、請求項１に記載のヘッジホッグＲＮＡｉアンタゴニスト。
【請求項１３】
望ましくない血管形成が、新血管新生疾患、加齢関連黄斑変性、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、角膜移植の拒絶、新血管新生性緑内障、水晶体後繊維増殖症、流行性角結膜炎、ビタミンＡ欠乏症、コンタクトレンズ疲労症、アトピー性角膜炎、上輪部角結膜炎、表皮爪膜乾燥症、シェーグレン酒性座瘡、フリクテン症、梅毒、ミコバクテリア感染症、脂質退行変性、化学的火傷、細菌性潰瘍、真菌性潰瘍、単純ヘルペス感染症、帯状疱疹、原虫感染症、カポジ肉腫、モーレン潰瘍、テリエン辺縁変性、辺縁表皮剥離、慢性関節リウマチ、全身性狼瘡、多発性動脈炎、外傷、ウェゲナー肉芽腫症、類肉腫症、鞏膜炎、スティーヴンズ-ジョンソン病、周辺放射角膜切開、角膜移植片拒絶、慢性関節リウマチ、骨関節症慢性的炎症(例えば、潰瘍性大腸炎又はクローン病)、血管腫、遺伝性出血性毛細管拡張症及び遺伝性出血性毛細管拡張症を含む、腫瘍成長、腫瘍転移、又は内皮細胞による異常成長において起きる、請求項１２に記載のヘッジホッグＲＮＡｉアンタゴニスト。
【請求項１４】
前記の望ましくない血管形成が、傷の治癒、排卵、及び受精後の胞胚の着床を含む正常な生理的過程において起きる、請求項１２に記載のヘッジホッグＲＮＡｉアンタゴニスト。
【請求項１５】
前記の細胞の望ましくない成長、増殖又は生存が、正常な毛髪の成長、異所発毛症、多毛症、多毛性早熟症、又は、脱毛性毛嚢炎、網状瘢痕性紅斑性毛嚢炎、ケロイド毛嚢炎及び擬似毛嚢炎を含む毛嚢炎において起きる、請求項１に記載のヘッジホッグＲＮＡｉアンタゴニスト。
【請求項１６】
ＲＮＡｉアンタゴニストが、ｓｉＲＮＡアンタゴニストである、請求項１に記載のヘッジホッグＲＮＡｉアンタゴニスト。
【請求項１７】
前記のｓｉＲＮＡアンタゴニストが、プラスミド(ＲＮＡｉ発現ベクター)からの転写又は外因性の合成後に形成されるｓｉＲＮＡである、請求項１６に記載のヘッジホッグＲＮＡｉアンタゴニスト。
【請求項１８】
前記のｓｉＲＮＡが、前記のプラスミド(ＲＮＡｉ発現ベクター)の単一プロモーターからの転写後に形成されるショートヘアピンｓｉＲＮＡである、請求項１７に記載のヘッジホッグＲＮＡｉアンタゴニスト。
【請求項１９】
前記のｓｉＲＮＡが、前記のプラスミド(ＲＮＡｉ発現ベクター)上の２つの隣接コンバージェントプロモーターからの転写後に形成されるショートｄｓＲＮＡである、請求項１７に記載のヘッジホッグＲＮＡｉアンタゴニスト。
【請求項２０】
前記のｓｉＲＮＡが、約１９〜３０ヌクレオチド長である、請求項１に記載のヘッジホッグＲＮＡｉアンタゴニスト。
【請求項２１】
前記のｓｉＲＮＡが、２１〜２３ヌクレオチド長である、請求項２０に記載のヘッジホッグＲＮＡｉアンタゴニスト。
【請求項２２】
前記のｓｉＲＮＡが、一層長い少なくとも２５、５０、１００、２００、３００、４００、又は４００〜８００塩基長の二本鎖ＲＮＡのヌクレアーゼダイシングにより生成される断片である、請求項１６に記載のヘッジホッグＲＮＡｉアンタゴニスト。
【請求項２３】
前記のｓｉＲＮＡが、二本鎖であり、一端又は両端にショートオーバーハングを含む、請求項１６に記載のヘッジホッグＲＮＡｉアンタゴニスト。
【請求項２４】
前記のショートオーバーハングが、３’末端で１〜６ヌクレオチド長であり、３’末端で２〜４ヌクレオチド長であり、又は３’末端で１〜３ヌクレオチド長である、請求項２３に記載のヘッジホッグＲＮＡｉアンタゴニスト。
【請求項２５】
前記のｓｉＲＮＡの一の鎖が３’オーバーハングを有して、他の鎖は平滑末端であり、又は他の鎖も同じ若しくは異なる長さのオーバーハングを有する、請求項２４に記載のヘッジホッグＲＮＡｉアンタゴニスト。
【請求項２６】
前記の３’オーバーハングが、分解に対して安定化されている、請求項２３〜２５に記載のヘッジホッグＲＮＡｉアンタゴニスト。
【請求項２７】
前記の３’オーバーハングが、プリンヌクレオチドのアデノシン又はグアノシンを含有することにより分解に対して安定化されている、請求項２６に記載のヘッジホッグＲＮＡｉアンタゴニスト。
【請求項２８】
前記の３’オーバーハングが、ピリミジンヌクレオチドを改変類似体により置換することにより、又はウリジンヌクレオチド３’オーバーハングの２’−デオキシチミジンによる置換により、分解に対して安定化されている、請求項２６に記載のヘッジホッグＲＮＡｉアンタゴニスト。
【請求項２９】
前記のｓｉＲＮＡが、化学的に合成されたものである、請求項１６に記載のヘッジホッグＲＮＡｉアンタゴニスト。
【請求項３０】
前記のＲＮＡｉが、前記の標的核酸配列と同一若しくは実質的に同一である二本鎖ＲＮＡの長いストレッチ、又は該標的核酸配列の一領域にのみ同一若しくは実質的に同一である二本鎖ＲＮＡのショートストレッチの何れかを含む、請求項１に記載のヘッジホッグＲＮＡｉアンタゴニスト。
【請求項３１】
前記の標的配列が、表Ｘに列記した正のＨＨシグナリング成分である、請求項１に記載のヘッジホッグＲＮＡｉアンタゴニスト。
【請求項３２】
前記の標的配列が、ヒトの配列である、請求項３１に記載のヘッジホッグＲＮＡｉアンタゴニスト。
【請求項３３】
前記の標的配列が、非ヒト配列である、請求項３１に記載のヘッジホッグＲＮＡｉアンタゴニスト。
【請求項３４】
前記の標的配列が、表Ｘに列記した配列の何れか一つの同族体であるが、表Ｘに列記されたもの自体ではない、請求項１に記載のヘッジホッグＲＮＡｉアンタゴニスト。
【請求項３５】
前記のＲＮＡｉアンタゴニストが、同じＨＨシグナリング成分の幾つかの同族体の一のメンバーに特異的である、請求項１に記載のヘッジホッグＲＮＡｉアンタゴニスト。
【請求項３６】
前記のＨＨシグナリング成分が、哺乳動物のヘッジホッグであり、前記のＲＮＡｉアンタゴニストが、Ｓｈｈに特異的である、請求項３１に記載のヘッジホッグＲＮＡｉアンタゴニスト。
【請求項３７】
前記のＲＮＡｉアンタゴニストが、同じＨＨシグナリング成分の幾つかの同族体の一のメンバーについて、他のすべてのメンバーの少なくとも１．５倍、２倍、３倍、５倍、１０倍、１００倍、又は１０００倍選択的である、請求項３１に記載のヘッジホッグＲＮＡｉアンタゴニスト。
【請求項３８】
前記のＲＮＡｉアンタゴニストが、ＨＨシグナリング経路に特異的であり、他の細胞シグナリング経路に有意の影響を与えない、請求項１に記載のヘッジホッグＲＮＡｉアンタゴニスト。
【請求項３９】
前記の他の細胞シグナリング経路が、ウイングレス経路である、請求項３７に記載のヘッジホッグＲＮＡｉアンタゴニスト。
【請求項４０】
肺細胞における界面活性物質産生を刺激するためのヘッジホッグＲＮＡｉアンタゴニストであって、該細胞を、有効量の該ヘッジホッグＲＮＡｉアンタゴニストと接触させることが、界面活性物質産生を刺激する、当該ヘッジホッグＲＮＡｉアンタゴニスト。
【請求項４１】
肺細胞におけるラメラ体形成を刺激するためのヘッジホッグＲＮＡｉアンタゴニストであって、該細胞を、有効量の該ヘッジホッグＲＮＡｉアンタゴニストと接触させることが、ラメラ体形成を刺激する、当該ヘッジホッグＲＮＡｉアンタゴニスト。
【請求項４２】
前記の肺細胞が、未熟児の肺組織に存在する、請求項４０又は４１に記載のヘッジホッグＲＮＡｉアンタゴニスト。
【請求項４３】
患者の腫瘍を治療するためのヘッジホッグＲＮＡｉアンタゴニストであって、有効量の該ヘッジホッグＲＮＡｉアンタゴニストを患者へ投与することが、腫瘍の成長、増殖又は生存の少なくとも一つを減少させるのに十分であり、且つ該腫瘍が、ヘッジホッグ遺伝子又はｇｌｉ遺伝子の少なくとも一つを発現する、当該ヘッジホッグＲＮＡｉアンタゴニスト。
【請求項４４】
前記のヘッジホッグＲＮＡｉアンタゴニストを、癌治療養生法の部分として投与する、請求項４３に記載のヘッジホッグＲＮＡｉアンタゴニスト。
【請求項４５】
望ましくない細胞の成長、増殖又は生存の少なくとも一つを阻害するイン・ビトロの方法であって、該方法は、下記：
(ａ)該細胞がヘッジホッグ遺伝子を発現するかどうか測定して、
(ｂ)該ヘッジホッグ遺伝子を発現する該細胞を有効量のヘッジホッグＲＮＡｉアンタゴニストと接触させる；
ことを含み、該細胞を該ヘッジホッグＲＮＡｉアンタゴニストと接触させることが細胞の成長、増殖又は生存の少なくとも一つを減少させる、当該方法。
【請求項４６】
前記のヘッジホッグ遺伝子は、ソニックヘッジホッグである、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
前記の望ましくない細胞の成長、増殖又は生存が、癌である、請求項４５に記載の方法。
【請求項４８】
製薬上許容しうるキャリアー中に配合される、請求項１〜４７何れか１項に記載のヘッジホッグＲＮＡｉアンタゴニスト。
【請求項４９】
患者の腫瘍を治療するためのヘッジホッグＲＮＡｉアンタゴニスト。
【請求項５０】
癌治療養生法の部分として投与される、請求項４９に記載のヘッジホッグＲＮＡｉアンタゴニスト。
【請求項５１】
望ましくない細胞の成長、増殖又は生存の少なくとも一つを阻害するためのヘッジホッグＲＮＡｉアンタゴニスト。
【請求項５２】
癌治療養生法の部分として投与される、請求項５１に記載のヘッジホッグＲＮＡｉアンタゴニスト。
【請求項５３】
細胞内のヘッジホッグに媒介される経路におけるシグナル変換を減少させるイン・ビトロの方法であって、該方法は、該細胞を、有効量のヘッジホッグＲＮＡｉアンタゴニストと接触させることを含み、該ヘッジホッグに媒介される経路が、Ｐｔｃ、Ｓｍｏ及び／又はＧｌｉに依存しない当該方法。
【請求項５４】
前記のヘッジホッグＲＮＡｉアンタゴニストが、ＳｈｈｓｉＲＮＡアンタゴニストである、請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
培養における幹細胞の増殖、分化又は生存を調節するためのイン・ビトロの方法であって、該幹細胞を有効量のヘッジホッグＲＮＡｉアンタゴニストと接触させることを含む当該方法。
【請求項５６】
前記の幹細胞が、神経幹細胞である、請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
前記の幹細胞が、胚、胎児及び成体の幹細胞である、請求項５５に記載の方法。
【請求項５８】
前記の細胞が、成体幹細胞であり、該成体幹細胞が、造血幹細胞、間充織幹細胞、神経幹細胞、神経冠幹細胞、心筋幹細胞又は膵臓幹細胞の何れかから選択される、請求項５７に記載の方法。
【請求項５９】
前記の標的配列が、野生型配列である、請求項１に記載のヘッジホッグＲＮＡｉアンタゴニスト。
【請求項６０】
前記の野生型標的配列が、細胞において活動過多である、請求項５９に記載のヘッジホッグＲＮＡｉアンタゴニスト。
【請求項６１】
前記の標的配列が、活動過多突然変異を含む、請求項１に記載のヘッジホッグＲＮＡｉアンタゴニスト。
【請求項６２】
前記の標的配列が、スムースンド遺伝子である、請求項１に記載のヘッジホッグＲＮＡｉアンタゴニスト。