(57)【要約】優れた効果を発揮し、かつ副作用の抑制が可能な安全性の高い糖尿病の治療方法を提供すること。ＰＰＡＲγ活性化剤を含有する医薬及びビグアナイド剤とＰＰＡＲγ活性化剤とを組み合わせてなる医薬。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＰＰＡＲγ活性化剤を有効成分として含有する、血中乳酸値を低下させるための医薬組成物。
【請求項２】
ＰＰＡＲγ活性化剤を有効成分として含有する、血中乳酸の消失を促進することにより、血中乳酸値の上昇を抑制するための医薬組成物。
【請求項３】
ＰＰＡＲγ活性化剤を有効成分として含有する、血中乳酸の消失を促進することにより、血中の乳酸の蓄積を防止するための医薬組成物。
【請求項４】
ＰＰＡＲγ活性化剤とビグアナイド剤を組み合わせてなる、血中乳酸の上昇が抑制されることを特徴とする医薬組成物。
【請求項５】
血中乳酸が、ビグアナイド剤の作用により生じるものである、請求項１乃至４のいずれか一つに記載の医薬組成物。
【請求項６】
ＰＰＡＲγ活性化剤が、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、ＭＣＣ−５５５、ＢＭＳ−２９８５８５、ＡＺ−２４２、ＬＹ−５１９８１８、Ｒ−４８３、３−（２，４−ジクロロベンジル）−２−メチル−Ｎ−（ペンチルスルホニル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド、ＭＢＸ−１０２、ＡＭＧ−１３１、５−［４−（６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメトキシ）ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン又はその薬理上許容される塩である、請求項１乃至５のいずれか一つに記載の医薬組成物。
【請求項７】
ＰＰＡＲγ活性化剤がチアゾリジンジオン系ＰＰＡＲγ活性化剤である、請求項１乃至５のいずれか一つに記載の医薬組成物。
【請求項８】
ＰＰＡＲγ活性化剤が、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン又はその薬理上許容される塩である、請求項１乃至５のいずれか一つに記載の医薬組成物。
【請求項９】
ＰＰＡＲγ活性化剤が５−［４−（６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメトキシ）ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン又はその薬理上許容される塩である、請求項１乃至５のいずれか一つに記載の医薬組成物。
【請求項１０】
ビグアナイド剤が、メトホルミン、フェンホルミン又はブホルミンである請求項１乃至９のいずれか一つに記載の医薬組成物。
【請求項１１】
ビグアナイド剤がメトホルミンである請求項１乃至９のいずれか一つに記載の医薬組成物。
【請求項１２】
糖尿病を予防又は治療するための請求項１乃至１１のいずれか一つに記載の医薬組成物。
【請求項１３】
血中乳酸低下剤を製造するための、ＰＰＡＲγ活性化剤の使用。
【請求項１４】
糖尿病の治療において、ビグアナイド剤の作用により生じる副作用を防止するためのキットであって、（ａ）第一成分がＰＰＡＲγ活性化剤を有効成分として含有する医薬組成物、（ｂ）第二成分がビグアナイド剤を有効成分として含有する医薬組成物であるキット。
【請求項１５】
ビグアナイド剤の作用により生じる副作用が血中乳酸上昇である、請求項１４に記載のキット。
【請求項１６】
経口投与用に包装された、請求項１４又は１５に記載のキット。
【請求項１７】
糖尿病の治療において、ビグアナイド剤の作用により生じる副作用を防止するためのキットであって、（ａ）第一成分がＰＰＡＲγ活性化剤を有効成分として含有する医薬組成物、（ｂ）第二成分がビグアナイド剤を有効成分として含有する医薬組成物であるキットを製造するための、ビグアナイド剤及びＰＰＡＲγ活性化剤の使用。
【請求項１８】
糖尿病を治療する方法であって、治療対象に（ａ）ＰＰＡＲγ活性化剤を有効成分として含有する医薬組成物と（ｂ）ビグアナイド剤を有効成分として含有する医薬組成物を、組み合わせて投与することにより、ビグアナイド剤に起因する副作用が軽減されることを特徴とする、治療方法。
【請求項１９】
糖尿病を治療する方法であって、治療対象に（ａ）ＰＰＡＲγ活性化剤を有効成分として含有する医薬組成物を投与した後に、（ｂ）ビグアナイド剤を有効成分として含有する医薬組成物を、組み合わせて投与することにより、ビグアナイド剤に起因する副作用が軽減されることを特徴とする、治療方法。
【請求項２０】
ビグアナイド剤に起因する副作用が血中乳酸の蓄積である、請求項１８又は１９に記載の治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】  本発明は、ＰＰＡＲγ活性化剤を含有する医薬及びビグアナイド剤とＰＰＡＲγ活性化剤とを組み合わせてなる医薬（好適には糖尿病の治療及び／又は予防のための医薬）に関する。【０００２】  更に、本発明は上記医薬を製造するための上記化合物の使用、又は上記医薬を温血動物（好適には人間である。）に投与する上記疾病の予防もしくは治療方法に関する。
【背景技術】
【０００３】  ＰＰＡＲγ活性化剤は、インスリンの作用不全を改善することにより血糖値を低下させることが知られており、インスリン抵抗性改善剤として糖尿病患者に投与されている。現在市販されているＰＰＡＲγ活性化剤としては、ピオグリタゾン、ロシグリタゾンなどが挙げられる。【０００４】  一方、ビグアナイド剤は、体重を増加することなく血糖を低下させる作用を有するため、糖尿病治療薬として欧米で汎用されている。現在市販されているビグアナイド剤としては、メトホルミンなどが挙げられ、１日１〜３回糖尿病の患者に対し投与されている。しかし、メトホルミン等のビグアナイド剤は、臨床で用いられた際に、胃腸障害（例えば、悪心、消化不良等）や、乳酸値上昇に伴なう乳酸アシドーシス等の有害事象を発現する場合があることが知られており、使用する際には十分な注意が必要とされている。【０００５】  また既に、インスリン抵抗性改善剤とビグアナイド剤を組合せて糖尿病の治療に用いることは公知である（例えば、特許文献１又は２に記載のロシグリタゾンとメトホルミンの合剤等）。しかしながら、ＰＰＡＲγ活性化剤の血中乳酸に対する具体的な効果については、全く知られていない。
【特許文献１】国際公開第９９／３４７７号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２００１／３５９４１号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】  本発明者らは、優れた効果を発揮し、かつ副作用（例えば、乳酸値上昇等）の抑制が可能な安全性の高い糖尿病の治療方法の開発を目的として鋭意研究を行った結果、ＰＰＡＲγ活性化剤が乳酸値を低下させることを見出し、さらにビグアナイド剤及びＰＰＡＲγ活性化剤とを組み合わせることにより、高い糖尿病治療効果が得られ、かつ副作用が顕著に抑制できることを見出し、本発明を完成した。【０００７】
【課題を解決するための手段】
【０００８】  本発明は、
（１）ＰＰＡＲγ活性化剤を有効成分として含有する、血中乳酸値を低下させるための医薬組成物、
（２）ＰＰＡＲγ活性化剤を有効成分として含有する、血中乳酸の消失を促進することにより、血中乳酸値の上昇を抑制するための医薬組成物、
（３）ＰＰＡＲγ活性化剤を有効成分として含有する、血中乳酸値の消失を促進することにより、血中の乳酸の蓄積を防止するための医薬組成物、
（４）ＰＰＡＲγ活性化剤とビグアナイド剤を組み合わせてなる、血中乳酸の上昇が抑制されることを特徴とする医薬組成物、
（５）血中乳酸が、ビグアナイド剤の作用により生じるものである、上記（１）乃至（４）のいずれか一つに記載の医薬組成物、
（６）ＰＰＡＲγ活性化剤が、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、ＭＣＣ−５５５、ＢＭＳ−２９８５８５、ＡＺ−２４２、ＬＹ−５１９８１８、Ｒ−４８３、３−（２，４−ジクロロベンジル）−２−メチル−Ｎ−（ペンチルスルホニル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド、ＭＢＸ−１０２、ＡＭＧ−１３１、５−［４−（６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメトキシ）ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン又はその薬理上許容される塩である、上記（１）乃至（５）のいずれか一つに記載の医薬組成物、
（７）ＰＰＡＲγ活性化剤がチアゾリジンジオン系ＰＰＡＲγ活性化剤である、上記（１）乃至（５）のいずれか一つに記載の医薬組成物、
（８）ＰＰＡＲγ活性化剤が、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン又はその薬理上許容される塩である、上記（１）乃至（５）のいずれか一つに記載の医薬組成物、
（９）ＰＰＡＲγ活性化剤が５−［４−（６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメトキシ）ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン又はその薬理上許容される塩である、上記（１）乃至（５）のいずれか一つに記載の医薬組成物、
（１０）ビグアナイド剤が、メトホルミン、フェンホルミン又はブホルミンである上記（１）乃至（９）のいずれか一つに記載の医薬組成物、
（１１）ビグアナイド剤がメトホルミンである上記（１）乃至（９）のいずれか一つに記載の医薬組成物、
（１２）糖尿病を予防又は治療するための上記（１）乃至（１１）のいずれか一つに記載の医薬組成物、
（１３）血中乳酸低下剤を製造するための、ＰＰＡＲγ活性化剤の使用、
（１４）糖尿病の治療において、ビグアナイド剤の作用により生じる副作用を防止するためのキットであって、（ａ）第一成分がＰＰＡＲγ活性化剤を有効成分として含有する医薬組成物、（ｂ）第二成分がビグアナイド剤を有効成分として含有する医薬組成物であるキット、
（１５）ビグアナイド剤の作用により生じる副作用が血中乳酸上昇である、上記（１４）に記載のキット、
（１６）経口投与用に包装された、上記（１４）又は（１５）に記載のキット、
（１７）糖尿病の治療において、ビグアナイド剤の作用により生じる副作用を防止するためのキットであって、（ａ）第一成分がＰＰＡＲγ活性化剤を有効成分として含有する医薬組成物、（ｂ）第二成分がビグアナイド剤を有効成分として含有する医薬組成物であるキットを製造するための、ビグアナイド剤及びＰＰＡＲγ活性化剤の使用、
（１８）糖尿病を治療する方法であって、治療対象に（ａ）ＰＰＡＲγ活性化剤を有効成分として含有する医薬組成物と（ｂ）ビグアナイド剤を有効成分として含有する医薬組成物を、組み合わせて投与することにより、ビグアナイド剤に起因する副作用が軽減されることを特徴とする、治療方法、
（１９）糖尿病を治療する方法であって、治療対象に（ａ）ＰＰＡＲγ活性化剤を有効成分として含有する医薬組成物を投与した後に、（ｂ）ビグアナイド剤を有効成分として含有する医薬組成物を、組み合わせて投与することにより、ビグアナイド剤に起因する副作用が軽減されることを特徴とする治療方法、
（２０）ビグアナイド剤に起因する副作用が血中乳酸の蓄積である、上記（１８）又は（１９）に記載の治療方法である。【０００９】  本発明において、「ＰＰＡＲγ活性化剤」とは、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）γを活性化することによりインスリン抵抗性を改善し、インスリン感受性を増強する薬剤の総称であり、ＰＰＡＲγアゴニストともいわれる。ＰＰＡＲγ活性化剤としては、例えば下記構造式で表わされるピオグリタゾン（好適には、塩酸ピオグリタゾン）、ロシグリタゾン（好適には、マレイン酸ロシグリタゾン）、ＭＣＣ−５５５、ＢＭＳ−２９８５８５、ＡＺ−２４２、ＬＹ−５１９８１８、Ｒ−４８３、ＭＢＸ−１０２、ＡＭＧ−１３１（好適には、パラトルエンスルホン酸塩）、【００１０】
【化１】
2007007757.tif 000002
【００１１】
【化２】
2007007757.tif 000003
【００１２】  ３−（２，４−ジクロロベンジル）−２−メチル−Ｎ−（ペンチルスルホニル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド（ＦＫ−６１４）、５−［４−（６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメトキシ）ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン及びその薬理上許容される塩（好適には、５−［４−（６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメトキシ）ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン  塩酸塩）を挙げることができる。好適には、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、５−［４−（６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメトキシ）ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン及びその薬理上許容される塩のようなチアゾリジンジオン系ＰＰＡＲγ活性化剤である。【００１３】  ピオグリタゾンは、米国特許第４，６８７，７７７号公報に記載された化合物である。ロシグリタゾンは、米国特許第５，００２，９５３号公報に記載された化合物である。ＭＣＣ−５５５は、米国特許第５，５９４，０１６号公報に記載された化合物である。ＢＭＳ−２９８５８５は、国際公開第０１／２１６０２号パンフレットに記載された化合物である。ＡＺ−２４２は、国際公開第９９／６２８７２号パンフレットに記載された化合物である。ＬＹ−５１９８１８は、国際公開第０２／１００８１３号パンフレットに記載された化合物である。３−（２，４−ジクロロベンジル）−２−メチル−Ｎ−（ペンチルスルホニル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド（ＦＫ−６１４）は、米国特許第６，１６６，２１９号公報に記載された化合物である。ＭＢＸ−１０２は、米国特許第６，２６２，１１８号公報に記載された化合物である。ＡＭＧ−１３１は、国際公開第２００１／５７９号パンフレット、国際公開第２００１／５７９号パンフレット及び国際公開第２００５／３３０７４号パンフレットに記載された化合物である。５−［４−（６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメトキシ）ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンは、以下の構造で表される化合物又はその薬理上許容される塩であり、【００１４】
【化３】
2007007757.tif 000004
【００１５】特開平９−２９５９７０号、ＥＰ第０７４５６００号、米国特許第５，８８６，０１４号及び国際公開第００／７１５４０号パンフレットに記載されている化合物である。【００１６】  本発明において、「ビグアナイド剤」とは、嫌気性解糖促進作用、末梢でのインスリン作用増強、腸管からのグルコース吸収抑制、肝糖新生の抑制などの作用を有する薬剤であれば特に限定はないが、例えば１，１−ジメチルビグアナイド塩酸塩（一般名：メトホルミン）、フェンホルミン、ブホルミンなどが挙げられ、特に好適にはメトホルミンである。【００１７】  ビグアナイド剤と、ＰＰＡＲγ活性化剤とは、配合剤の形態で投与することができる。また、それぞれの単剤を同時に投与することもできる。また、それぞれの単剤を適当な間隔をおいて相前後して投与することもできる。かかる薬剤の投与によりもたらされる効果が達成されるのに許容される投与間隔は、臨床上又は動物実験により確認することができる。【００１８】  本発明の医薬組成物は、種々の形態で投与される。その投与形態としては特に限定はなく、各種製剤形態、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度等に応じて決定される。例えば錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、シロップ剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤およびカプセル剤の場合には経口投与される。【００１９】  これらの各種製剤は、常法に従って主薬に賦形剤、結合剤、崩壊剤、潤沢剤、溶解剤、矯味矯臭、コーティング剤等既知の医薬製剤分野において通常使用しうる既知の補助剤を用いて製剤化することができる。【００２０】  例えば、有効成分、安定化剤、賦形剤、結合剤、崩壊剤及び必要に応じて他の種類の助剤等を添加し、高速撹拌造粒機により混合し、得られた混合物に結合剤の水溶液を加えて練合し、造粒物を得る。その得られた造粒物を、流動層乾燥器を用いて乾燥し、乾燥した造粒物を、破砕造粒整粒機を用いて、スクリーンを強制的に通過させ、滑沢剤、崩壊剤及び必要に応じて他の種類の助剤等を加えてＶ型混合機で混合させ、得られた混合物を打錠し、又はカプセルに詰めることにより、それぞれ、錠剤又カプセル剤を製造することができる。【００２１】  錠剤の形態に成形するに際しては、担体としてこの分野で従来公知のものを広く使用でき、例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ぶどう糖、尿素、澱粉、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸等の賦形剤、水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ぶどう糖液、澱粉液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、セラック、メチルセルロース、リン酸カリウム、ポリビニルピロリドン等の結合剤、乾燥澱粉、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、澱粉、乳糖等の崩壊剤、白糖、ステアリン、カカオバター、水素添加油等の崩壊抑制剤、第４級アンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤、グリセリン、澱粉等の保湿剤、澱粉、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸等の吸着剤、精製タルク、ステアリン酸塩、硼酸末、ポリエチレングリコール等の滑沢剤等が例示できる。【００２２】  更に錠剤は必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フィルムコーティング錠あるいは二重錠、多層錠とすることができる。【００２３】  丸剤の形態に成形するに際しては、担体としてこの分野で従来公知のものを広く使用でき、例えばぶどう糖、乳糖、澱粉、カカオ脂、硬化植物油、カオリン、タルク等の賦形剤、アラビアゴム末、トラガント末、ゼラチン、エタノール等の結合剤、ラミナランカンテン等の崩壊剤等が例示できる。【００２４】  更に必要に応じて着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味味剤等や他の医薬品を含有せしめてもよい。【００２５】  本発明において使用されるそれぞれの糖尿病治療剤の投与量と投与比率は、個々の物質の活性、患者の症状、年齢、体重等の種々の条件により大幅に変化しうる。【００２６】  上記医薬製剤中に含まれるＰＰＡＲγ活性化剤は、特に限定されず広範囲に適宜選択されるが、通常全組成物中０．０１〜５０重量％、好ましくは０．１〜１０重量％含まれる量とするのが適当である。【００２７】  その投与量は、症状、年令、体重、剤型等によって異なるが、通常は成人に対して１日、下限として０．０００１ｍｇ／ｋｇ（好ましくは０．００１ｍｇ／ｋｇ、更に好ましくは０．０１ｍｇ／ｋｇ）であり、上限として３０ｍｇ／ｋｇ（好ましくは３ｍｇ／ｋｇ、更に好ましくは０．３ｍｇ／ｋｇ）を１又は２回投与することができる。【００２８】  上記医薬製剤中に含まれるビグアナイド剤の量は、特に限定されず広範囲に適宜選択されるが、通常全組成物中１〜７０重量％、好ましくは１〜５０重量％含まれる量とするのが適当である。【００２９】  その投与量は、症状、年令、体重、剤型等によって異なるが、通常は成人に対して１日、下限として０．０００１ｍｇ／ｋｇ（好ましくは０．００１ｍｇ／ｋｇ、更に好ましくは０．０１ｍｇ／ｋｇ）であり、上限として４０ｍｇ／ｋｇ（好ましくは１５ｍｇ／ｋｇ、更に好ましくは１０ｍｇ／ｋｇ）を１〜３回投与することができる。【００３０】  本発明において、ビグアナイド剤とＰＰＡＲγ活性化剤とは、それぞれ上記の投与量を１日１回、又は数回に分割して、それぞれ同時に、又は時間を異にして別々に投与される。
【発明の効果】
【００３１】  本発明によれば、ＰＰＡＲγ活性化剤とビグアナイド剤とを組み合わせて投与することにより、高い治療効果が得ることができ、かつ副作用を顕著に抑制することができるため、本発明の医薬組成物は、糖尿病の治療に極めて有用である。【００３２】
【発明を実施するための最良の形態】
【００３３】  次に実施例等をあげて本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【実施例】
【００３４】  ＰＰＡＲγ活性化剤である、５−［４−（６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメトキシ）ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンの塩酸塩（以下、化合物Ｂとする）は、特開平９−２９５９７０号、ＥＰ第０７４５６００号、米国特許第５，８８６，０１４号及び国際公開第００／７１５４０号パンフレットに記載の方法に従って製造することができる
＜試験例１＞
メトホルミン（以下、化合物Ａとする）の投与による乳酸消失遅延に対する５−［４−（６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメトキシ）ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン  塩酸塩（化合物Ｂ）との併用による改善効果
糖尿病を呈する１０週齢の雄性Ｚｕｃｋｅｒ糖尿病肥満（ＺＤＦ）ラット（日本チャールスリバー（株）販売）を対照群、化合物Ａ投与群（Ａ群）、化合物Ｂ処置−対照群（Ｂ群）、化合物Ｂ処置−化合物Ａ投与群（Ｂ＋Ａ群）の４群に分けた。Ｂ群及びＢ＋Ａ群には、化合物Ｂを０．００１％の濃度になるように粉末飼料（ＦＲ−２粉末飼料、船橋農場（株）製）に混合したものを１週間自由摂取させた。対照群及びＡ群には粉末飼料を同期間自由摂取させた。【００３５】  化合物Ｂ処置開始１週間後にＡ群、Ｂ＋Ａ群には化合物Ａを３００ｍｇ／ｋｇにて経口投与し、対照群、Ｂ群には投与溶媒のみを経口投与した。経口投与１時間後に全ての個体に尾静脈より乳酸ナトリウムを０．１ｇ／ｋｇにて投与した。乳酸ナトリウム投与直前及び投与後５、１５、３０、４５、６０分後に尾静脈から血液を採取し、ラクテートプロＬＴ−１７１０（アークレイ（株）社製）を用いて血中乳酸値を測定した。各個体ごとに測定した０分から６０分の血中乳酸値より血中乳酸濃度−曲線下面積（血中乳酸ＡＵＣ）を算出した。血中乳酸ＡＵＣ値が低値であるほど、血中からの乳酸の消失が速い事を意味する。【００３６】  各群ごとに血中乳酸ＡＵＣ値の平均値、標準誤差を算出し、図１に示した。【００３７】  図１より、Ｂ群の血中乳酸ＡＵＣ値は対照群に比し、有意に減少した（Ｐ＜０．０５、ｔ検定）。このことから、化合物Ｂの処置そのものに乳酸消失促進効果があることが示された。【００３８】  また、Ａ群の血中乳酸ＡＵＣ値は対照群に比し有意に増加した（Ｐ＜０．０５、ｔ検定）。これに対し、Ｂ＋Ａ群の血中乳酸ＡＵＣ値はＡ群に比し、有意に減少した（Ｐ＜０．０５、ｔ検定）。以上の事から、メトホルミン（化合物Ａ）投与によって生じる乳酸消失遅延は化合物Ｂの処置により改善される事が明らかとなった。【００３９】  ビグアナイド剤は、その投与により顕著な血中乳酸値上昇とそれに伴うアシドーシスが起こる症例が知られており、血中乳酸値は糖尿病治療にビグアナイド剤を使用する際の重要なモニタリング項目の一つとなっている。例えば、ビグアナイド剤の１つであるメトホルミンの血糖降下作用の機序の一つには、肝臓における糖新生抑制が報告されているが［ダイアビーティス  リサーチ  アンド  クリニカル  プラクティス（Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ）１９巻１１−１７，４９−５８頁１９９３年］、その肝糖新生抑制のメカニズムは、糖新生基質の一つであるアラニンの肝臓内への取り込み抑制作用や、同じく糖新生基質であるピルビン酸の乳酸への還元作用とされており、そのため乳酸アシドーシスのような副作用が生じると考えられている。メトホルミン投与時の乳酸上昇の機序については、今のところ明らかとなっていないが、ミトコンドリアの呼吸鎖阻害に伴う嫌気的解糖の促進作用が原因の１つであることを示唆するような報告もなされている（バイオケミカル・ジャーナル（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ）３４８巻６０７−６１４頁２０００年）。【００４０】  一方、ＰＰＡＲγ活性化剤については、好気的解糖過程の一つであるピルビン酸からアセチルＣｏＡの転換を担う酵素であるピルビン酸デヒドロ���ナーゼの活性を負に調節するピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼの発現を減少させる事などが報告されている（ジャーナル・オブ・リピッド・リサーチ（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｌｉｐｉｄ  ｒｅｓｅａｒｃｈ）４５巻１１３−１２３頁２００４年）。【００４１】  以上のことから、ＰＰＡＲγ活性化剤の処置により結果的にピルビン酸デヒドロゲナーゼが活性化され、乳酸が消費されやすい体質に改善されることが、ビグアナイド剤の投与によって生じるべき乳酸消失遅延が起こらなかった理由の一つであると考えられる。【００４２】  従って、ＰＰＡＲγ活性化剤及びビグアナイド剤を組み合わせて使用する事は、ビグアナイド剤使用時の副作用（特に血中乳酸上昇）を軽減しながら、血糖コントロールを改善することができるため、糖尿病の患者に対する極めて優れた治療法になると考えられる。
＜製剤例＞
（１）カプセル剤
化合物Ａ                      ２５０ｍｇ
化合物Ｂ                          １ｍｇ
ラクトース                      ８０．２ｍｇ
カルメロースナトリウム          １８ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース      ７．２ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム          ３．６ｍｇ
合計                          ３６０ｍｇ
上記で示される各成分の粉末を良く混合し、カプセルに詰めることによりカプセル剤を製造することができる。
（２）錠剤
化合物Ａ                        ５００ｍｇ
化合物Ｂ                            ２ｍｇ
ラクトース                        ４５．２ｍｇ
カルメロースナトリウム            ７２ｍｇ
微結晶セルロース                  ７２ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース      ２１．６ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム            ７．２ｍｇ
合計                          ７２０ｍｇ
上記で示される各成分の粉末を良く混合し、各７２０ｍｇ重量の錠剤に圧縮成型する。必要ならば、これらの錠剤は糖またはフィルムで被覆してもよい。
【図面の簡単な説明】
【００４３】
【図１】５−［４−（６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメトキシ）ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン  塩酸塩（化合物Ｂ）による血中乳酸消失促進効果及びメトホルミン（化合物Ａ）と化合物Ｂを併用投与することによる血中乳酸値上昇の改善効果を示した図である。（試験例１）
【図１】
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【国際調査報告】
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