【手続補正書】
【提出日】平成20年3月5日(2008.3.5)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式の化合物、その互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、混合物又はその塩。
【化１】
2007528884.tif 000001
（式中、
Ｒ1は、直鎖若しくは分岐Ｃ1-5-アルキル基（該水素原子を全体的若しくは部分的にフッ素原子と置き換えてよい）、又は
アリール基（任意に、フッ素、塩素若しくは臭素原子で置換されていてもよく、
アリール基は、フェニル若しくはナフチル基を意味する）を表し、
Ｒ2は、直鎖若しくは分岐Ｃ1-7-アルキル若しくはＣ3-7-シクロアルキル基、 
群Ｎ、Ｓ及びＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５若しくは６員ヘテロアリール基（任意に、１若しくは２個のフッ素、塩素、臭素若しくはヨウ素原子又は１若しくは２個のニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ1-3-アルキル若しくはＣ1-3-アルコキシ基で置換されていてもよく、前記ヘテロ原子と置換基は両方とも同一又は異なってよい）、
２個の隣接炭素原子が一緒にメチレンジオキシ、エチレンジオキシ若しくはジフルオロメチレンジオキシ基を介して連結されているフェニル基、
別のフェニル環、又は群Ｎ、Ｓ及びＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５若しくは６員ヘテロ芳香族環（該ヘテロ原子は同一又は異なってよい）が環付加しているフェニル基（該二環式基は、１若しくは２個のフッ素、塩素、臭素若しくはヨウ素原子又は１若しくは２個のニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ1-3-アルキル若しくはＣ1-3-アルコキシ基で置換されていてもよく、該置換基は同一又は異なってよい）、又は
１〜３個のフッ素、塩素、臭素若しくはヨウ素原子、又は１〜３個のＣ1-3-アルキル、ニトロ、シアノ、アミノ、ジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ、Ｃ1-3-アルキル-カルボニルアミノ、フェニルカルボニルアミノ、Ｃ1-3-アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、トリフルオロメチル、Ｃ1-3アルキルスルホニル、カルボキシ、Ｃ1-3-アルコキシ、ジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ-Ｃ1-3-アルキルオキシ、Ｃ1-3-アルコキシ-カルボニル、Ｃ1-3-アルキルアミノカルボニル、ヒドロキシカルボニル-Ｃ1-3-アルキル-アミノカルボニル、Ｃ1-3-アルコキシ-カルボニル-Ｃ1-3-アルキル-アミノカルボニル、アミノ-Ｃ1-3-アルキル-アミノカルボニル、Ｃ1-3-アルキル-アミノ-Ｃ1-3-アルキル-アミノカルボニル、ジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ-Ｃ1-3-アルキルアミノカルボニル、ジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ-カルボニル-Ｃ1-3-アルコキシ、Ｃ1-3-アルキル-アミノ-カルボニル-Ｃ1-3-アルコキシ、アミノ-カルボニル-Ｃ1-3-アルコキシ、カルボキシ-Ｃ1-3-アルコキシ、Ｃ
1-3-アルキルオキシ-カルボニル-Ｃ1-3-アルコキシ、ピペリジニルカルボニル-Ｃ1-3-アルコキシ、ピペラジニルカルボニル-Ｃ1-3-アルコキシ、4-(Ｃ1-3-アルキル)-ピペラジニルカルボニル-Ｃ1-3-アルコキシ、カルボキシ-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-3-アルコキシ-カルボニル-Ｃ1-3-アルキル、アミノ-Ｃ1-3-アルキル、ジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-3-アルキル-カルボニルアミノ-Ｃ1-3-アルキル、フタルイミド、ピロリル又はモノ-若しくはジ-(Ｃ1-3-アルキル)-ピロリル基で置換されていてもよいフェニル基（該置換基は同一又は異なってよい）を表し、かつ
Ｒ3は、Ｃ3-8-シクロアルキル基、
シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロペンテニル若しくはシクロペンチル基（ヒドロキシ、Ｃ1-3-アルコキシ、Ｃ1-3-アルキル、アミノ、Ｃ1-3-アルキル-アミノ、ジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ、Ｃ1-4-アルキルオキシ-カルボニル-アミノ、ジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ-Ｃ1-3-アルキル、N-(Ｃ1-3-アルキル)-N-(フェニル-Ｃ1-3-アルキル)-アミノ-Ｃ1-3-アルキル、ピペリジノ-Ｃ1-3-アルキル、ピペラジノ-Ｃ1-3-アルキル、4-(Ｃ1-3-アルキル)-ピペラジノ-Ｃ1-3-アルキル、ピロリジノ-Ｃ1-3-アルキル、2-オキソ-ピロリジノ-Ｃ1-3-アルキル、モルフォリノ-Ｃ1-3-アルキル、カルボキシ、Ｃ1-4-アルコキシ-カルボニル、ジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ-Ｃ1-3-アルキル-アミノカルボニル、アミノ-Ｃ1-3-アルキルオキシ、Ｃ1-3-アルキル-アミノ-Ｃ1-3-アルキルオキシ、ジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ-Ｃ1-3-アルキルオキシ若しくはエチレンジオキシ基で置換されている）、
シクロペンチル若しくはシクロヘキシル基（３位若しくは４位のメチレン基が各場合、酸素若しくはイオウ原子、スルホニル基若しくはスルフィニル基と置き換わっている）、  シクロヘキシル基（Ｃ1-3-アルキル及びヒドロキシ基で置換されている）、
５〜７員シクロアルキレンイミノ基（４位のメチレン基を酸素若しくはイオウ原子、スルホニル基若しくはスルフィニル基と置き換えてよい）、
ピペリジン-4-イル、ピペリジン-3-イル、ホモピペリジン-4-イル若しくはピロリジン-3-イル基（該アミノ-窒素原子のところで直鎖若しくは分岐Ｃ1-5-アルキル、ベンジル、Ｃ1-5-アルキル-カルボニル、Ｃ1-5-アルキル-スルホニル、フェニル-カルボニル、フェニル-スルホニル、ヒドロキシカルボニル-Ｃ1-3-アルキル、モルフォリノカルボニル-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-4-アルコキシ-カルボニル-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-4-アルコキシ-カルボ
ニル、ジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ-カルボニル、Ｃ1-5-アルキル-アミノ-カルボニル、Ｃ1-3-アルキルアミノ-スルホニル、Ｃ1-4-アルコキシ-カルボニル-Ｃ1-3-アルキル、ジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ-カルボニル-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-3-アルキル-アミノ-カルボニル-Ｃ1-3-アルキル、アミノ-カルボニル-Ｃ1-3-アルキル、ジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ-Ｃ1-3-アルキル-カルボニル、Ｃ1-3-アルキル-アミノ-Ｃ1-3-アルキル-カルボニル、アミノ-Ｃ1-3-アルキル-カルボニル、ジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ-Ｃ1-3-アルキル-アミノカルボニル、Ｃ1-4-アルキルオキシ-カルボニル-アミノ-Ｃ1-3-アルキル-カルボニル、4-[ジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ-Ｃ1-3-アルキルオキシ]-フェニル-カルボニル、4-[ジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ-Ｃ1-3-アルキルオキシ]-フェニル-Ｃ1-3-アルキル-カルボニル若しくはピロリジノ-Ｃ1-3-アルキル-カルボニル基にて置換されていてもよい）、
ピペリジン-4-イル基（該炭素骨格のところで１〜４個のＣ1-3-アルキル基にて置換されている）、
ピペリジン-1-イル基（該炭素骨格のところで１〜４個のＣ1-3-アルキル基にて置換されていてもよい）
ピペラジニル基（４位でＣ1-3-アルキル基にて置換されていてもよく、該アルキル基は２位からヒドロキシ基にて置換されていてもよい）、又は
6-メチル-6-アザ-ビシクロ[3.1.1]ヘプタニル若しくは8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1.]オクタニル基を表し、
このとき上記アルキル基は直鎖又は分岐していてよい。）
【請求項２】
式中、
Ｒ2及びＲ3が請求項１の定義どおりであり、かつ
Ｒ1がメチル、エチル、プロピル又はフェニル基を表す、
請求項１記載の一般式Ｉの化合物、その互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、混合物又はその塩。
【請求項３】
式中、
Ｒ1がメチル、エチル、プロピル又はフェニル基を表し、
Ｒ2がピリジニル、ピラジニル若しくはフラニル基、
直鎖若しくは分岐Ｃ1-7-アルキル基、
２個の隣接炭素原子が一緒にメチレンジオキシ、エチレンジオキシ若しくはジフルオロメチレンジオキシ基を介して連結されているフェニル基、又は
１若しくは２個のフッ素、塩素、臭素若しくはヨウ素原子又は１若しくは２個のＣ1-3-アルキル、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ1-3-アルキルカルボニルアミノ、フェニルカルボニルアミノ、Ｃ1-3-アルキルスルホニルアミノ、トリフルオロメチル、カルボキシ、Ｃ1-3-アルコキシ、ジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ-Ｃ1-3-アルキルオキシ、Ｃ1-3-アルコキシ-カルボニル、Ｃ1-3-アルキルアミノカルボニル、ヒドロキシカルボニル-Ｃ1-3-アルキル-アミノカルボニル、Ｃ1-3-アルコキシカルボニル-Ｃ1-3-アルキル-アミノカルボニル、ジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ-Ｃ1-3-アルキルアミノカルボニル、カルボキシ-Ｃ1-3-アルキ
ル、Ｃ1-3-アルコキシ-カルボニル-Ｃ1-3-アルキル、アミノ-Ｃ1-3-アルキル若しくはＣ1-3-アルキル-カルボニルアミノ-Ｃ1-3-アルキル基で置換されていてもよいフェニル基（
該置換基は同一又は異なってよい）を表し、かつ
Ｒ3が、Ｃ3-7-シクロアルキル基、
シクロヘキシル基（ジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ、ジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ-Ｃ1-3-アルキル、カルボキシ、ジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ-Ｃ1-3-アルキル-アミノカルボニ
ル、アミノ-Ｃ1-3-アルキルオキシ、N-(Ｃ1-3-アルキル)-N-(フェニル-Ｃ1-3-アルキル)-アミノ-Ｃ1-3-アルキル、ピペリジノ-Ｃ1-3-アルキル、ピペラジノ-Ｃ1-3-アルキル、4-(Ｃ1-3-アルキル)-ピペラジノ-Ｃ1-3-アルキル、ピロリジノ-Ｃ1-3-アルキル、2-オキソ-ピロリジノ-Ｃ1-3-アルキル、モルフォリノ-Ｃ1-3-アルキル若しくはジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ-Ｃ1-3-アルキルオキシ基で置換されている）、
シクロヘキシル基（４位のメチレン基がイオウ原子と置き換わっている）、
ピペリジニル基（該アミノ-窒素原子のところでＣ1-3-アルキル、ベンジル、カルボキシ、ヒドロキシカルボニル-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-4-アルコキシ-カルボニル、ジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ-Ｃ1-3-アルキル-カルボニル若しくはジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ-Ｃ1-3-アルキル-アミノカルボニル基にて置換されていてもよい）、又は
4-(Ｃ1-3-アルキル)-ピペラジニル基を表し、
このとき上記アルキル基は直鎖又は分岐していてよい、
請求項２記載の一般式Ｉの化合物、その互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、混合物又はその塩。
【請求項４】
式中、
Ｒ1がメチル又はエチル基を表し、
Ｒ2がフラニル基、
エチル、プロピル、ブチル若しくはペンチル基、
２個の隣接炭素原子が一緒にメチレンジオキシ若しくはエチレンジオキシ基を介して連結されているフェニル基、又は
１若しくは２個のメトキシ基で置換されていてもよいフェニル基を表し、かつ
Ｒ3がシクロヘキシル基（ジメチルアミノ基で置換されている）、
シクロヘキシル基（４位のメチレン基がイオウ原子と置き換わっている）、又は
ピペリジニル基（該アミノ-窒素原子のところでＣ1-3-アルキル基にて置換されている）を表し、
このとき上記アルキル基は直鎖又は分岐していてよい、
請求項３記載の一般式Ｉの化合物、その互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、混合物又はその塩。
【請求項５】
請求項１記載の一般式Ｉの以下の化合物：
(a) 5-アセチル-3-[ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-(1-メチル-ピペリジン-4-イルアミノ)-メチリデン]-2-インドリノン
【化２】
2007528884.tif 000002
(b) 5-アセチル-3-[フェニル-(1-メチル-ピペリジン-4-イルアミノ)-メチリデン]-2-インドリノン
【化３】
2007528884.tif 000003
(c) 5-アセチル-3-[フェニル-(1-エチル-ピペリジン-4-イルアミノ)-メチリデン]-2-インドリノン
【化４】
2007528884.tif 000004
(d) 5-アセチル-3-[フェニル-(1-プロピル-ピペリジン-4-イルアミノ)-メチリデン]-2-インドリノン
【化５】
2007528884.tif 000005
(e) 5-アセチル-3-[(1-メチル-ピペリジン-4-イルアミノ)-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル)-メチリデン]-2-インドリノン
【化６】
2007528884.tif 000006
(f) 5-アセチル-3-[ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-(1-エチル-ピペリジン-4-イルアミノ)-メチリデン]-2-インドリノン
【化７】
2007528884.tif 000007
(g) 5-アセチル-3-[4-メトキシ-フェニル-(4-トランス-ジメチルアミノ-シクロヘキシルアミノ)-メチリデン]-2-インドリノン
【化８】
2007528884.tif 000008
(h) 5-アセチル-3-[4-メトキシ-フェニル-(1-メチル-ピペリジン-4-イルアミノ)-メチリデン]-2-インドリノン
【化９】
2007528884.tif 000009
(i) 5-アセチル-3-[3-メトキシ-フェニル-(1-メチル-ピペリジン-4-イルアミノ)-メチリデン]-2-インドリノン
【化１０】
2007528884.tif 000010
(j) 5-アセチル-3-[3,5-ジメトキシ-フェニル-(1-メチル-ピペリジン-4-イルアミノ)-メチリデン]-2-インドリノン
【化１１】
2007528884.tif 000011
(k) 5-アセチル-3-[フェニル-(テトラヒドロチオピラン-4-イルアミノ)-メチリデン]-2-インドリノン
【化１２】
2007528884.tif 000012
(l) 5-プロピオニル-3-[ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-(トランス-4-ジメチルアミノ-シクロヘキシルアミノ)-メチリデン]-2-インドリノン
【化１３】
2007528884.tif 000013
(m) 5-アセチル-3-[フラン-3-イル-(1-メチル-ピペリジン-4-イルアミノ)-メチリデン]-2-インドリノン
【化１４】
2007528884.tif 000014
(n) 5-アセチル-3-[1-フェニル-(トランス-4-ジメチルアミノメチル-シクロヘキシルアミノ)-メチリデン]-2-インドリノン
【化１５】
2007528884.tif 000015
(o) 5-アセチル-3-[(トランス-4-ジメチルアミノ-シクロヘキシルアミノ)-プロピリデン]-2-インドリノン
【化１６】
2007528884.tif 000016
(p) 5-アセチル-3-[1-メチル-ピペリジン-4-イルアミノ]-プロピリデン]-2-インドリノン
【化１７】
2007528884.tif 000017
(q) 5-アセチル-3-[4-トリフルオロメチル-フェニル-(トランス-4-ジメチルアミノ-シクロヘキシルアミノ)-メチリデン]-2-インドリノン
【化１８】
2007528884.tif 000018
並びにその互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、混合物又はその塩。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物の、無機若しくは有機酸又は塩基との生理学的に許容しうる塩。
【請求項７】
請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物又は請求項６記載の生理学的に許容しうる塩を含有し、任意に１種以上の不活性な担体及び／又は希釈剤を一緒に含んでよい、医薬組成物。
【請求項８】
請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物の、Ｉ型及びII型糖尿病、糖尿病関連障害、並びに変性神経疾患、脳卒中、神経外傷性損傷及び双極性障害の治療に適した医薬組成物を調製するための使用。
【請求項９】
請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物を、１種以上の不活性な担体及び／又は希釈剤中に非化学的方法で組み入れることを特徴とする請求項７記載の医薬組成物の調製方法。
【請求項１０】
請求項１〜６のいずれか１項に記載の一般式Ｉの化合物の調製方法であって、
ａ）下記一般式
【化１９】
2007528884.tif 000019
（式中、Ｒ1及びＲ2は、請求項１〜６のいずれか１項に記載したとおりに定義され、かつＺは脱離基を表す）の化合物を下記一般式のアミンと反応させ、
Ｒ3-ＮＨ2      (III)
（式中、Ｒ3は、請求項１〜６のいずれか１項に記載したとおりに定義され、基Ｒ2及び／又はＲ3に含まれるいずれのヒドロキシ、アミノ若しくはイミノ基も一時的に適切な保護基で保護されていてもよい）
ｂ）アミノカルボニル基を含む式Ｉの化合物を調製するため、カルボキシ基を含む化合物を対応するアミンと反応させ、
ｃ）カルボニルアミノ基を含む式Ｉの化合物を調製するため、アミノ基を含む化合物を対応する酸塩化物と反応させ、
ｄ）アミノメチル基を含む式Ｉの化合物を調製するため、シアノ基を含む化合物を水素化して対応するアミノメチル誘導体を生成し、
ｅ）アミノ基を含む式Ｉの化合物を調製するため、ニトロ基を含む化合物を水素化し、及び／又は
次に、反応中に使用しうるいずれの保護基も分解し、及び／又は
このようにして得られた一般式Ｉの化合物をそのエナンチオマー及び／又はジアステレオマーに分割し、及び／又は
このようにして得られた一般式Ｉの化合物をその塩に変換することを特徴とする方法。