【手続補正書】
【提出日】令和1年7月9日(2019.7.9)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＣＴＬＡ−４に結合可能であり、
以下のＣＤＲ：
【化１】
2019519208.tif 000001
を取り込む少なくとも１つの軽鎖可変領域を有し；そして、
以下のＣＤＲ：
【化２】
2019519208.tif 000002
を取り込む少なくとも１つの重鎖可変領域を有する、
抗体または抗原結合性断片。
【請求項２】
軽鎖可変領域配列および重鎖可変領域配列を含む、請求項１に記載の抗体または抗原結合性断片であって、ここにおいて：
軽鎖可変領域配列が、配列番号１または２の軽鎖配列に少なくとも７０％の配列同一性を有し、そして；
重鎖可変領域配列が、配列番号３または４の重鎖配列に少なくとも７０％の配列同一性を有する、
前記抗体または抗原結合性断片。
【請求項３】
ＣＤ２８に結合しない、請求項１または請求項２に記載の抗体または抗原結合性断片。
【請求項４】
ＣＴＬＡ−４およびＣＤ８０、任意にヒトＣＴＬＡ−４およびヒトＣＤ８０、の間の相互作用を阻害する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の抗体または抗原結合性断片。
【請求項５】
ＣＴＬＡ−４およびＣＤ８６、任意にヒトＣＴＬＡ−４およびヒトＣＤ８６、の間の相互作用を阻害する、請求項１〜４３のいずれか一項に記載の抗体または抗原結合性断片。
【請求項６】
抗体が、Ｔ細胞消耗またはＴ細胞アネルギーを示すＴ細胞において、Ｔ細胞機能を回復するのに有効である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の抗体または抗原結合性断片。
【請求項７】
ＣＴＬＡ−４に結合可能であり、（ｉ）請求項１〜６のいずれか一項に記載の抗原結合性断片、および（ｉｉ）ＣＴＬＡ−４以外のターゲットタンパク質に結合可能な抗原結合性断片またはポリペプチドを含む、二重特異性抗体または二重特異性抗原結合性断片である、任意に単離された、抗体または抗原結合性断片であって、
任意に、ＣＴＬＡ−４以外のターゲットタンパク質に結合可能である抗原結合性断片またはポリペプチドが、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＩＣＯＳ、ＣＤ４０、ＣＤ１２２、ＯＸ４３、４−１ＢＢ、ＧＩＴＲ、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＬＡＧ−３、Ａ２ＡＲ、ＶＩＳＴＡ、ＴＩＭ−３、ＫＩＲ、ＨＥＲ−２、ＨＥＲ−３、ＥＧＦＲ、ＥｐＣＡＭ、ＣＤ３０、ＣＤ３３、ＣＤ３８、ＣＤ２０、ＣＤ２４、ＣＤ９０、ＣＤ１５、ＣＤ５２、ＣＡ−１２５、ＣＤ３４、ＣＡ−１５−３、ＣＡ−１９−９、ＣＥＡ、ＣＤ９９、ＣＤ１１７、ＣＤ３１、ＣＤ４４、ＣＤ１２３、ＣＤ１３３、ＡＢＣＢ５およびＣＤ４５、の１つに結合可能である、
前記抗体または抗原結合性断片。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか一項に記載の抗原結合性断片を含む、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）。
【請求項９】
請求項８記載のＣＡＲを含む細胞。
【請求項１０】
請求項１〜７のいずれか一項に記載の抗体または抗原結合性断片、あるいは、請求項８に記載のＣＡＲをコードする単離された核酸。
【請求項１１】
療法または医学的治療法において使用するための、請求項１〜７のいずれか一項に記載の抗体または抗原結合性断片、請求項８に記載のＣＡＲ、あるいは請求項９に記載の細胞、を含む組成物。
【請求項１２】
Ｔ細胞機能不全障害、癌または感染症疾患の治療において使用するための、請求項１〜７のいずれか一項に記載の抗体または抗原結合性断片、請求項８に記載のＣＡＲ、あるいは請求項９に記載の細胞、を含む組成物。
【請求項１３】
請求項１〜７のいずれか一項に記載の抗体または抗原結合性断片、請求項８に記載のＣＡＲ、あるいは請求項９に記載の細胞を、機能不全Ｔ細胞に投与する工程を含む、Ｔ細胞機能を増進させる、ｉｎ  ｖｉｔｒｏの方法。
【請求項１４】
ＣＴＬＡ−４を含有するかまたは含有すると推測される試料を、請求項１〜７のいずれか一項に記載の抗体または抗原結合性断片、請求項８に記載のＣＡＲ、あるいは請求項９に記載の細胞と接触させ、そして抗体若しくは抗原結合性断片、ＣＡＲまたは細胞と、ＣＴＬＡ−４のと複合体の形成を検出する、工程を含む方法。
【請求項１５】
Ｔ細胞を、請求項１〜７のいずれか一項に記載の抗体または抗原結合性断片、請求項８に記載のＣＡＲ、あるいは請求項９に記載の細胞と、ｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｅｘ  ｖｉｖｏで接触させる、Ｔ細胞集団を拡大するための方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２２８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２２８】
２回の独立の実験の結果を図１３Ａおよび１３Ｂに示す。２Ｃ８は腫瘍増殖を調節する際に有効であることが示された。非限定的に、本発明は以下の態様を含む。
［態様１］
ＣＴＬＡ−４に結合可能であり、任意に単離されており、アミノ酸配列ｉ）〜ｖｉ）：
【化１】
2019519208.tif 000003
を有する抗体または抗原結合性断片、あるいは配列（ｉ）〜（ｖｉ）の１またはそれより多くにおいて、１または２または３アミノ酸が別のアミノ酸で置換されているその変異体である、前記抗体または抗原結合性断片。
［態様２］
ＬＣ−ＣＤＲ１が、ＲＡＴＱＧＩＳＳＷＬＡ（配列番号５）である、態様１の抗体または抗原結合性断片。
［態様３］
ＬＣ−ＣＤＲ２が、ＡＡＳＳＬＱＳ（配列番号６）である、態様１または態様２の抗体または抗原結合性断片。
［態様４］
ＬＣ−ＣＤＲ３が、ＱＱＡＮＴＬＰＬＦＴ（配列番号７）である、態様１〜３のいずれか一項の抗体または抗原結合性断片。
［態様５］
ＨＣ−ＣＤＲ１が、ＳＮＴＡＡＷＮ（配列番号８）である、態様１〜４のいずれか一項の抗体または抗原結合性断片。
［態様６］
ＨＣ−ＣＤＲ２が、ＲＴＹＹＲＳＫＷＹＳＤＹＧＬＳＶＫＳ（配列番号９）である、態様１〜５のいずれか一項の抗体または抗原結合性断片。
［態様７］
ＨＣ−ＣＤＲ３が、ＥＧＳＧＧＴＬＩＹ（配列番号１０）である、態様１〜６のいずれか一項の抗体または抗原結合性断片。
［態様８］
以下のＣＤＲ：
【化２】
2019519208.tif 000004
を取り込む少なくとも１つの軽鎖可変領域を有する、態様１〜７のいずれか一項の抗体または抗原結合性断片。
［態様９］
以下のＣＤＲ：
【化３】
2019519208.tif 000005
を取り込む少なくとも１つの重鎖可変領域を有する、態様１〜８のいずれか一項の抗体または抗原結合性断片。
［態様１０］
ＣＤ２８に結合しない、態様１〜９のいずれか一項記載の抗体または抗原結合性断片。
［態様１１］
ＣＴＬＡ−４に結合し、そしてＣＤ２８に実質的に結合を示さない、抗体または抗原結合性断片。
［態様１２］
ヒトまたはネズミＣＴＬＡ−４に特異的に結合する、態様１〜１１のいずれか一項記載の抗体または抗原結合性断片。
［態様１３］
ＣＴＬＡ−４およびＣＤ８０、任意にヒトＣＴＬＡ−４およびヒトＣＤ８０、の間の相互作用を阻害する、態様１〜１２のいずれか一項記載の抗体または抗原結合性断片。
［態様１４］
ＣＴＬＡ−４およびＣＤ８６、任意にヒトＣＴＬＡ−４およびヒトＣＤ８６、の間の相互作用を阻害する、態様１〜１３のいずれか一項記載の抗体または抗原結合性断片。
［態様１５］
抗体が、Ｔ細胞消耗またはＴ細胞アネルギーを示すＴ細胞において、Ｔ細胞機能を回復するのに有効である、態様１〜１４のいずれか一項の抗体または抗原結合性断片。
［態様１６］
以下のＣＤＲ：
【化４】
2019519208.tif 000006
を含む、単離軽鎖可変領域ポリペプチド。
［態様１７］
軽鎖配列：配列番号１、または２（図１）に少なくとも８５％配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、単離軽鎖可変領域ポリペプチド。
［態様１８］
以下のＣＤＲ：
【化５】
2019519208.tif 000007
を含む、単離重鎖可変領域ポリペプチド。
［態様１９］
配列番号３または４（図２）の重鎖配列に少なくとも８５％配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、単離重鎖可変領域ポリペプチド。
［態様２０］
態様１８または態様１９記載の重鎖可変領域ポリペプチドと組み合わされた、態様１５または態様１６記載の単離軽鎖可変領域ポリペプチド。
［態様２１］
ＣＴＬＡ−４に結合可能であり、重鎖および軽鎖可変領域配列を含む抗体または抗原結合性断片であって：
軽鎖が、ＬＣ−ＣＤＲ１：ＲＡＴＱＧＩＳＳＷＬＡ（配列番号５）、ＬＣ−ＣＤＲ２：ＡＡＳＳＬＱＳ（配列番号６）、ＬＣ−ＣＤＲ３：ＱＱＡＮＴＬＰＬＦＴ（配列番号７）に、少なくとも８５％の全体の配列同一性を有する、ＬＣ−ＣＤＲ１、ＬＣ−ＣＤＲ２、ＬＣ−ＣＤＲ３を含み、そして
重鎖が、ＨＣ−ＣＤＲ１：ＳＮＴＡＡＷＮ（配列番号８）、ＨＣ−ＣＤＲ２：ＲＴＹＹＲＳＫＷＹＳＤＹＧＬＳＶＫＳ（配列番号９）、ＨＣ−ＣＤＲ３：ＥＧＳＧＧＴＬＩＹ（配列番号１０）に、少なくとも８５％の全体の配列同一性を有する、ＨＣ−ＣＤＲ１、ＨＣ−ＣＤＲ２、ＨＣ−ＣＤＲ３を含む、
前記抗体または抗原結合性断片。
［態様２２］
ＣＴＬＡ−４に結合可能であり、任意に単離され、重鎖および軽鎖可変領域配列を含む抗体または抗原結合性断片であって：
軽鎖配列が、軽鎖配列：配列番号１または２（図１）に少なくとも８５％の配列同一性を有し、そして；
重鎖配列が、配列番号３または４（図２）の重鎖配列に少なくとも８５％の配列同一性を有する
前記抗体または抗原結合性断片。
［態様２３］
ＣＴＬＡ−４に結合可能であり、（ｉ）態様１〜２２のいずれか一項記載の抗原結合性断片またはポリペプチド、および（ｉｉ）ＣＴＬＡ−４以外のターゲットタンパク質に結合可能な抗原結合性断片またはポリペプチドを含む、二重特異性抗体または二重特異性抗原結合性断片である、任意に単離された、抗体または抗原結合性断片。
［態様２４］
ＣＴＬＡ−４以外のターゲットタンパク質に結合可能である抗原結合性断片またはポリペプチドが、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＩＣＯＳ、ＣＤ４０、ＣＤ１２２、ＯＸ４３、４−１ＢＢ、ＧＩＴＲ、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＬＡＧ−３、Ａ２ＡＲ、ＶＩＳＴＡ、ＴＩＭ−３、ＫＩＲ、ＨＥＲ−２、ＨＥＲ−３、ＥＧＦＲ、ＥｐＣＡＭ、ＣＤ３０、ＣＤ３３、ＣＤ３８、ＣＤ２０、ＣＤ２４、ＣＤ９０、ＣＤ１５、ＣＤ５２、ＣＡ−１２５、ＣＤ３４、ＣＡ−１５−３、ＣＡ−１９−９、ＣＥＡ、ＣＤ９９、ＣＤ１１７、ＣＤ３１、ＣＤ４４、ＣＤ１２３、ＣＤ１３３、ＡＢＣＢ５およびＣＤ４５の１つに結合可能である、態様２３の抗体または抗原結合性断片。
［態様２５］
態様１〜２４のいずれか一項記載の抗原結合性断片を含む、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）。
［態様２６］
態様２５記載のＣＡＲを含む細胞。
［態様２７］
ＣＴＬＡ−４に結合した、態様１〜２６のいずれか一項記載の抗体、または抗原結合性断片、ポリペプチド、ＣＡＲまたは細胞を含む、任意に単離された、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ複合体。
［態様２８］
態様１〜２５のいずれか一項の抗体、または抗原結合性断片、ポリペプチドまたはＣＡＲおよび少なくとも１つの薬学的に許容されうるキャリアーを含む、組成物。
［態様２９］
態様１〜２５のいずれか一項の抗体、抗原結合性断片、ポリペプチドまたはＣＡＲをコードする、単離核酸。
［態様３０］
態様２９の核酸を含むベクター。
［態様３１］
態様３０のベクターを含む宿主細胞。
［態様３２］
態様１〜２５のいずれか一項の抗体、抗原結合性断片、ポリペプチドまたはＣＡＲを作製するための方法であって、抗体、抗原結合性断片、ポリペプチドまたはＣＡＲをコードするベクターを発現するために適切な条件下で、態様３１の宿主細胞を培養し、そして抗体、または抗原結合性断片またはポリペプチドまたはＣＡＲを回収する工程を含む、前記方法。
［態様３３］
療法または医学的治療法において使用するための、態様１〜２６または２８のいずれか一項記載の抗体、抗原結合性断片、ポリペプチド、ＣＡＲ、細胞または組成物。
［態様３４］
Ｔ細胞機能不全障害の治療において使用するための、態様１〜２６または２８のいずれか一項記載の抗体、抗原結合性断片、ポリペプチド、ＣＡＲ、細胞または組成物。
［態様３５］
癌の治療において使用するための、態様１〜２６または２８のいずれか一項記載の抗体、抗原結合性断片、ポリペプチド、ＣＡＲ、細胞または組成物。
［態様３６］
感染性疾患の治療において使用するための、態様１〜２６または２８のいずれか一項記載の抗体、抗原結合性断片、ポリペプチド、ＣＡＲ、細胞または組成物。
［態様３７］
Ｔ細胞機能不全障害の治療において使用するための薬剤製造における、態様１〜２６または２８のいずれか一項記載の抗体、抗原結合性断片、ポリペプチド、ＣＡＲ、細胞または組成物の使用。
［態様３８］
癌の治療において使用するための薬剤製造における、態様１〜２６または２８のいずれか一項記載の抗体、抗原結合性断片、ポリペプチド、ＣＡＲ、細胞または組成物の使用。
［態様３９］
感染性疾患の治療において使用するための薬剤製造における、態様１〜２６または２８のいずれか一項記載の抗体、抗原結合性断片、ポリペプチド、ＣＡＲ、細胞または組成物の使用。
［態様４０］
態様１〜２６または２８のいずれか一項記載の抗体、抗原結合性断片、ポリペプチド、ＣＡＲ、細胞または組成物を、機能不全Ｔ細胞に投与する工程を含む、Ｔ細胞機能を増進させる、ｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏの方法。
［態様４１］
Ｔ細胞機能不全障害を患う患者に、態様１〜２６または２８のいずれか一項記載の抗体、抗原結合性断片、ポリペプチド、ＣＡＲ、細胞または組成物を投与する工程を含む、Ｔ細胞機能不全障害を治療する方法。
［態様４２］
癌を患う患者に、態様１〜２６または２８のいずれか一項記載の抗体、抗原結合性断片、ポリペプチド、ＣＡＲ、細胞または組成物を投与する工程を含む、癌を治療する方法。
［態様４３］
感染性疾患を患う患者に、態様１〜２６または２８のいずれか一項記載の抗体、抗原結合性断片、ポリペプチド、ＣＡＲ、細胞または組成物を投与する工程を含む、感染性疾患を治療する方法。
［態様４４］
ＣＴＬＡ−４を含有するかまたは含有すると推測される試料を、態様１〜２６のいずれか一項記載の抗体、抗原結合性断片、ＣＡＲまたは細胞と接触させ、そして抗体、抗原結合性断片、ＣＡＲまたは細胞およびＣＴＬＡ−４の複合体の形成を検出する工程を含む方法。
［態様４５］
被験体における疾患または状態を診断する方法であって、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで、被験体由来の試料を、態様１〜２６のいずれか一項記載の抗体、抗原結合性断片、ＣＡＲまたは細胞と接触させ、そして抗体、抗原結合性断片、ＣＡＲまたは細胞およびＣＴＬＡ−４の複合体の形成を検出する工程を含む、前記方法。
［態様４６］
ＣＴＬＡ−４またはＣＤ８６またはＣＤ８０にターゲティングされる剤での治療のため、被験体を選択するかまたは層別化する方法であって、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで、被験体由来の試料を、態様１〜２６のいずれか一項記載の抗体、抗原結合性断片、ＣＡＲまたは細胞と接触させ、そして抗体、抗原結合性断片、ＣＡＲまたは細胞およびＣＴＬＡ−４の複合体の形成を検出する工程を含む、前記方法。
［態様４７］
ｉｎ  ｖｉｔｒｏでＣＴＬＡ−４を検出するための、態様１〜２６のいずれか一項記載の抗体、抗原結合性断片、ＣＡＲまたは細胞の使用。
［態様４８］
ｉｎ  ｖｉｔｒｏ診断剤としての、態様１〜２６のいずれか一項記載の抗体、抗原結合性断片、ＣＡＲまたは細胞の使用。
［態様４９］
Ｔ細胞を、態様１〜２６または２８のいずれか一項記載の抗体、抗原結合性断片、ポリペプチド、ＣＡＲ、細胞または組成物と、ｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｅｘ  ｖｉｖｏで接触させる、Ｔ細胞集団を拡大するための方法。
［態様５０］
Ｔ細胞機能不全障害を有する被験体の治療法であって、Ｔ細胞集団を拡大させるように、態様１〜２６または２８のいずれか一項記載の抗体、抗原結合性断片、ポリペプチド、ＣＡＲ、細胞または組成物の存在下で、被験体由来の血液試料から得たＴ細胞を培養し、拡大されたＴ細胞を収集し、そして治療の必要がある被験体に、拡大されたＴ細胞を投与する工程を含む、前記方法。
［態様５１］
被験体において、癌を治療するかまたは防止する方法であって：
（ａ）被験体から少なくとも１つの細胞を単離し；
（ｂ）少なくとも１つの細胞が、態様１〜２６、２９または３０のいずれか一項記載の抗体、抗原結合性断片、ポリペプチド、ＣＡＲ、核酸またはベクターを発現するかまたは含むように修飾し、そして；
（ｃ）被験体に、修飾した少なくとも１つの細胞を投与する
工程を含む、前記方法。
［態様５２］
被験体において、癌を治療するかまたは防止する方法であって：
（ａ）被験体から少なくとも１つの細胞を単離し；
（ｂ）少なくとも１つの細胞内に、態様２９記載の核酸または態様３０記載のベクターを導入し、それによって、少なくとも１つの細胞を修飾し、そして；
（ｃ）被験体に、修飾した少なくとも１つの細胞を投与する
工程を含む、前記方法。
［態様５３］
あらかじめ決定した量の態様１〜２６、または２８〜３１のいずれか一項記載の抗体、抗原結合性断片、ポリペプチド、ＣＡＲ、組成物、核酸、ベクターまたは細胞を含む部分のキット。