【手続補正書】
【提出日】平成20年3月26日(2008.3.26)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2008508249.tif 000001
［式中、
ＸおよびＹは独立して、水素原子、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、アミノ、ニトロ、場合により１個以上のハロゲン原子によって置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルスルホンアミド、場合により１個以上のハロゲン原子によって置換されたＣ１〜Ｃ４アルカノイルアミド、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、場合によりハロゲン原子もしくはＣ１〜Ｃ４アルキルによって置換されたアロイル−カルバモイル、またはＣ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル基であるか；あるいは、
近接するＸ基およびＹ基は場合により、１個以上の同一もしくは異なる更なるヘテロ原子、−ＣＨ＝基、および／または−ＣＨ２−基と一緒になって場合により、置換された４〜７員の単素環またはヘテロ環（モルホリン、ピロール、ピロリジン、オキソ−もしくはチオキソ−ピロリジン、ピラゾール、ピラゾリジン、イミダゾール、イミダゾリジン、オキソ−もしくはチオキソ−イミダゾールもしくはイミダゾリジン、１,４−オキサジン、オキサゾール、オキサゾリジン、トリアゾール、オキソ−もしくはチオキソ−オキサゾリジン、または３−オキソ−１,４−オキサジン環が好ましい）を形成し；
ＶおよびＺは独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、または場合によりエステル化したカルボキシル基であり；
Ｗは、酸素原子、並びにＣ１〜Ｃ４アルキレン、Ｃ２〜Ｃ４アルケニレン、アミノカルボニル、−ＮＨ−、−Ｎ(アルキル)−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ(ＯＨ)−、−ＯＣＨ２−基であり、ここで、該アルキルの意味はＣ１〜Ｃ４アルキル基であり；
点線結合：
【化２】
2008508249.tif 000002
が単純なＣ−Ｃ結合である場合には、Ｕはヒドロキシ基または水素原子であるか、あるいは、
ＷがＣ１〜Ｃ４アルキレンまたはＣ２〜Ｃ４アルケニレン基である場合には、該点線結合：
【化３】
2008508249.tif 000003
の１つは更なる二重Ｃ−Ｃ結合であり、そしてこの場合には、Ｕは該二重結合に関与する電子対を意味する］
で示される新規なベンゾイル尿素誘導体、並びにその光学的鏡像異性体、ラセミ体および塩。
【請求項２】
Ｘは、水素原子であり；
Ｙは、ヒドロキシ、ベンジルオキシ−、アミノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜Ｃ４アルカノイルアミド、場合によりハロゲン原子もしくはＣ１〜Ｃ４アルキルによって置換されたベンゾイル−カルバモイル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル基であるか、あるいは、
近接するＸ基およびＹ基は場合により、１個以上の同一もしくは異なる更なるヘテロ原子、−ＣＨ＝基、および／または−ＣＨ２基と一緒になって、オキサゾール環、イミダゾール環、またはトリアゾール環を形成し；
ＶおよびＺは独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基、またはメトキシカルボニル基であり；
Ｗは、酸素原子、並びにＣ１〜Ｃ４アルキレン、−ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２−基であり；
点線結合：
【化４】
2008508249.tif 000004
が単純なＣ−Ｃ結合である場合には、Ｕの意味はヒドロキシ基または水素原子であるか；あるいは、
Ｗが、Ｃ１〜Ｃ４アルキレン基またはＣ１〜Ｃ４アルキニレン基である場合には、該点線結合：
【化５】
2008508249.tif 000005
の１つは、更なる二重Ｃ−Ｃ結合であり、そしてこの場合には、Ｕは該二重結合に関与する電子対を意味する、
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
4-ベンジル-ピペリジン-1-カルボン酸4-ヒドロキシ-ベンゾイルアミド、
4-(4-メトキシ-ベンジル)-ピペリジン-1-カルボン酸4-ヒドロキシ-ベンゾイルアミド、
4-(4-メチル-ベンジル)-ピペリジン-1-カルボン酸4-ヒドロキシ-ベンゾイルアミド、
4-(4-クロロ-ベンジル)-ピペリジン-1-カルボン酸4-ヒドロキシ-ベンゾイルアミド、
4-(4-フルオロ-ベンジル)-ピペリジン-1-カルボン酸4-ヒドロキシ-ベンゾイルアミド、
4-(4-メチル-ベンジル)-ピペリジン-1-カルボン酸4-メタンスルホニルアミノベンゾイルアミド、
4-ベンジル-ピペリジン-1-カルボン酸(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-カルボニル)-アミド、
4-(3-メトキシ-ベンジル)-ピペリジン-1-カルボン酸4-ヒドロキシ-ベンゾイルアミド、
4-(2-p-トリル-エチル)-ピペリジン-1-カルボン酸4-ヒドロキシ-ベンゾイルアミド、
4-(フェニルチオ-メチル)-ピペリジン-1-カルボン酸4-ヒドロキシ-ベンゾイルアミド、
4-(4-トリフルオロメチル-ベンジル)-ピペリジン-1-カルボン酸4-ヒドロキシ-ベンゾイルアミド、
からなる群から選ばれる請求項１の範囲内に属する、ベンゾイル尿素誘導体の化合物。
【請求項４】
有効成分としての式（Ｉ）（式中、Ｘ、Ｙ、Ｖ、Ｗ、Ｚ、および点線結合：
【化６】
2008508249.tif 000006
、およびＵの意味は、請求項１に示す通りである）で示されるベンゾイル尿素誘導体、またはその光学的鏡像異性体、ラセミ体もしくは塩の有効量、および実際に通常使用される補助物質（例えば、担体、賦形剤、希釈剤、安定化剤、湿潤剤または乳化剤、ｐＨ−および浸透圧−調整剤、香味剤、芳香剤、並びに製剤化−促進または製剤化−付与添加物）を含有する、医薬組成物。
【請求項５】
式（Ｉ）：
【化７】
2008508249.tif 000007
［式中、Ｘ、Ｙ、Ｖ、Ｗ、Ｚ、点線結合：
【化８】
2008508249.tif 000008
、およびＵの意味は、請求項１に示す通りである］
で示されるベンゾイル尿素誘導体の製造方法であって、ここで、
ａ）式（ＩＩ）：
【化９】
2008508249.tif 000009
（式中、ＸおよびＹの意味は請求項１に示す通りである）
の置換ベンゾイルイソシアナート（これは、インシチュで製造することが好ましい）を、式（ＩＩＩ）：
【化１０】
2008508249.tif 000010
（式中、Ｖ、Ｗ、Ｚ、点線結合：
【化１１】
2008508249.tif 000011
、およびＵの意味は請求項１に示す通りである）
と反応させるか、あるいは、
ｂ）式（Ｖ）：
【化１２】
2008508249.tif 000012
（式中、Ｘはヒドロキシであり、そしてＹは請求項１に示す通りである）
の置換ベンズアミドを、トリフェニルホスフィンおよびアゾ二炭酸ジエチルを用いて樹脂上にカップリングさせ、次いで
該得られる樹脂とカップリングしたベンズアミドを塩化オキサリルと、および該得られるベンゾイルイソシアナートを式（ＩＩＩ）：
【化１３】
2008508249.tif 000013
（式中、Ｖ、Ｗ、Ｚ、点線結合：
【化１４】
2008508249.tif 000014
、およびＵの意味は請求項１に示す通りである）
のアミンとトリアルキルアミンの存在下でカップリングし、
そして、該得られる式（Ｉ）（式中、Ｘ、Ｙ、Ｖ、Ｗ、Ｚ、点線結合：
【化１５】
2008508249.tif 000015
、およびＵの意味は請求項１に示す通りである）
のベンゾイル尿素誘導体を樹脂から開裂させ、
次いで場合により、その結果得られる式（Ｉ）（式中、Ｘ、Ｙ、Ｖ、Ｗ、Ｚ、点線結合：
【化１６】
2008508249.tif 000016
、およびＵの意味は請求項１に示す通りである）
のベンゾイル尿素誘導体を、公知の方法によって、新規な置換基を導入するか、および／または存在する置換基を修飾しもしくは除去するか、および／または塩を形成するか、および／または塩から該化合物を遊離させるか、および／または該得られるラセミ体を光学活性な酸もしくは塩基を用いて分割することによって、式（Ｉ）の別のベンゾイル尿素誘導体に変換することを特徴とする、該製造方法。
【請求項６】
式（ＩＶ）：
【化１７】
2008508249.tif 000017
（式中、ＸおよびＹの意味は請求項１に示す通りであり、そしてＨａｌはハロゲン原子である）
の置換ベンゾイルハロゲン化物を、塩化スズ（ＩＶ）の存在下でアルカリ金属シアナートと反応することによって製造される、式（ＩＩ）（式中、ＸおよびＹの意味は請求項１に示す通りである）の置換ベンゾイルイソシアナートから出発することを特徴とする、請求項５記載の製造方法。
【請求項７】
式（Ｖ）：
【化１８】
2008508249.tif 000018
（式中、ＸおよびＹの意味は請求項１に示す通りである）の置換ベンズアミドを塩化オキサリルと反応させることによって製造される、式（ＩＩ）（式中、ＸおよびＹの意味は請求項１に示す通りである）の置換ベンゾイルイソシアナートから出発することを特徴とする、請求項５記載の製造方法。
【請求項８】
ＮＲ２Ｂ選択的ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト効果を有する医薬組成物の製造方法であって、有効成分としての式（Ｉ）（式中、Ｘ、Ｙ、Ｖ、Ｗ、Ｚ、点線結合：
【化１９】
2008508249.tif 000019
、およびＵの意味は請求項１に示す通りである）のベンゾイル尿素誘導体、またはその光学的鏡像異性体、ラセミ体もしくは医薬的に許容し得る塩の有効量を、実際に通常使用する補助物質（例えば、担体、賦形剤、希釈剤、安定化剤、湿潤剤または乳化剤、ｐＨ−および浸透圧−調整剤、香味剤、芳香剤、並びに製剤化−促進または製剤化−付与添加物）と混合することを特徴とする、該製造方法。
【請求項９】
哺乳動物（ヒトを含む）の下記：脳または脊髄の外傷性傷害、ヒト免疫不全ウイルス(ＨＩＶ)関連神経性傷害、筋萎縮性側索硬化症、疼痛のオピオイド処置に対する耐性および／または依存、例えばアルコール、オピオイドもしくはコカインの禁断症状、虚血性ＣＮＳ障害、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病などの慢性神経変性障害、例えば神経因性疼痛、癌関連疼痛などの疼痛および慢性疼痛状態、癲癇、不安症、うつ病、片頭痛、精神病、筋肉攣縮、様々な原因の痴呆、低血糖症、網膜の変性疾患、緑内障、喘息、耳鳴り、アミノグリコシド抗生物質誘発性聴覚損失、の疾患の処置および症状の軽減のための剤であって、式（Ｉ）（式中、Ｘ、Ｙ、Ｖ、Ｗ、Ｚ、点線結合：
【化２０】
2008508249.tif 000020
、およびＵの意味は請求項１に示す通りである）で示されるベンゾイル尿素誘導体、またはその光学的鏡像異性体、ラセミ体もしくは医薬的に許容し得る塩の有効な量をそのままで、または担体、充填物質および医薬品に通常使用されるその他と組み合わせて含有する、該剤。
【請求項１０】
哺乳動物（ヒトを含む）の下記：脳または脊髄の外傷性傷害、ヒト免疫不全ウイルス(ＨＩＶ)関連神経性傷害、筋萎縮性側索硬化症、疼痛のオピオイド処置に対する耐性および／または依存、例えばアルコール、オピオイドもしくはコカインの禁断症状、虚血性ＣＮＳ障害、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病などの慢性神経変性障害、例えば神経因性疼痛、癌関連疼痛などの疼痛および慢性疼痛状態、癲癇、不安症、うつ病、片頭痛、精神病、筋肉攣縮、様々な原因の痴呆、低血糖症、網膜の変性疾患、緑内障、喘息、耳鳴り、アミノグリコシド抗生物質誘発性聴覚損失、の疾患の処置および症状の軽減のための医薬品の製造における、式（Ｉ）（式中、Ｘ、Ｙ、Ｖ、Ｗ、Ｚ、点線結合：
【化２１】
2008508249.tif 000021
、およびＵの意味は請求項１に示す通りである）で示されるベンゾイル尿素誘導体、および／またはその光学的鏡像異性体、ラセミ体、および／または医薬的に許容し得る塩の使用。