【手続補正書】
【提出日】令和1年5月20日(2019.5.20)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
バイオマーカーの定量の妥当性を確認するための方法であって、前記バイオマーカーが、選択されたタイプの定量技術を用いて定量され、かつ、前記方法が、
ａ）複数のバイオマーカー値を決定すること、ここで、各バイオマーカー値は、生物学的被験体の少なくとも１つの対応するバイオマーカーに関して測定された値または測定された値から導出された値を示し、かつ、前記被験体から採取されたサンプル中のバイオマーカーの濃度を少なくとも部分的に示す；
ｂ）バイオマーカー値の異なる組合せを決定することにより複数の対照値を決定すること；
ｃ）各対照値を個々の対照参照と比較すること；および
ｄ）前記比較の結果を用いて前記バイオマーカー値が妥当であるかどうかを決定すること
を含む、方法。
【請求項２】
前記バイオマーカー値が、検査結果を示す指標を決定するために使用され、かつ、前記組合せが、前記バイオマーカー値の比を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記方法が、
ａ）前記比較の結果に基づいて妥当性確率を決定すること；および
ｂ）前記バイオマーカー値が妥当であるかどうかを決定するために前記妥当性確率を用いること
を含む、請求項１又は請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記方法が、
ａ）各対照値と個々の対照参照の比較のための対照値確率を決定すること；および
ｂ）妥当性確率を決定するために前記対照値確率を組み合わせること
を含む、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記対照参照が、サンプル集団中の複数の個体から収集されたバイオマーカー値から導出され、
前記対照参照が、
ａ）対照値閾値範囲；この場合、前記方法は、
ｉ）各対照値を個々の対照値閾値範囲と比較すること；および
ｉｉ）前記対照値のいずれか１つが個々の対照値閾値範囲の外側にあれば、前記バイオマーカー値の少なくとも１つを妥当でないと決定すること
を含む；
ｂ）対照値閾値；および
ｃ）対照値分布；この場合、前記方法は、
ｉ）各対照値を個々の対照値分布と比較すること；および
ｉｉ）前記比較の結果を用いて妥当性を決定すること
を含む；
のうち少なくとも１つである、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記方法が、
ａ）第１のバイオマーカー値と第３のバイオマーカー値の比を用いた第１の対照値；
ｂ）第１のバイオマーカー値と第４のバイオマーカー値の比を用いた第２の対照値；
ｃ）第２のバイオマーカー値と第３のバイオマーカー値の比を用いた第３の対照値；および
ｄ）第２のバイオマーカー値と第４のバイオマーカー値の比を用いた第４の対照値
を決定することを含む、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
検査結果を示す指標を決定するために少なくとも第１および第２のバイオマーカー値が使用され、かつ、前記方法が、
ａ）第１のバイオマーカー値と少なくとも１つの他のバイオマーカー値の組合せ；および
ｂ）第２のバイオマーカー値と少なくとも１つの他のバイオマーカー値の組合せ
を含む対照値を決定することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記方法が、
ａ）少なくとも４つのバイオマーカー値を決定すること、ここで、その指標は、
ｉ）第１および第２のバイオマーカー値を用いて計算される第１の指標値と、
ｉｉ）第３および第４のバイオマーカー値を用いて計算される第２の指標値と
の組合せに基づく；ならびに
ｂ）以下：
ｉ）第１および第３のバイオマーカー値を用いて計算される第１の対照値；
ｉｉ）第１および第４のバイオマーカー値を用いて計算される第２の対照値；
ｉｉｉ）第２および第３のバイオマーカー値を用いて計算される第３の対照値；ならびに
ｉｖ）第２および第４のバイオマーカー値を用いて計算される第４の対照値
を含む対照値を決定すること
を含む、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記方法が、個々のバイオマーカー値に関数を適用することにより、指標値および対照値のうち少なくとも１つを計算することを含み、
前記関数が、
ａ）２つのバイオマーカー値の掛け算；
ｂ）２つのバイオマーカー値の割り算；
ｃ）２つのバイオマーカー値の比；
ｄ）２つのバイオマーカー値の足し算；
ｅ）２つのバイオマーカー値の引き算；
ｆ）少なくとも２つのバイオマーカー値の加重和；
ｇ）少なくとも２つのバイオマーカー値の対数和；および
ｈ）少なくとも２つのバイオマーカー値のシグモイド関数
のうち１つを含む、請求項７または請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記指標が、連結関数を用いて第１および第２の導出指標値を組み合わせることにより決定され、前記連結関数が、
ａ）加法モデル；
ｂ）線形モデル；
ｃ）サポートベクターマシン；
ｄ）ニューラルネットワークモデル；
ｅ）ランダムフォレストモデル；
ｆ）回帰モデル；
ｇ）遺伝的アルゴリズム；
ｈ）アニーリングアルゴリズム；
ｉ）加重和；および
ｊ）最近傍モデル
のうち少なくとも１つである、請求項７〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記方法が、
ａ）少なくとも１つの医学的病態を有する被験体の尤度を示す指標値を決定すること；
ｂ）前記指標値を少なくとも１つの指標値範囲と比較すること；
ｃ）少なくとも一部に前記比較の結果を用いて前記指標を決定すること；
ｄ）前記指標の表現を作成すること
を含む、請求項７〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記バイオマーカー値が、
ａ）タンパク質；
ｂ）核酸；
ｃ）炭水化物；
ｄ）脂質；
ｅ）プロテオグリカン；
ｆ）細胞；
ｇ）代謝産物；
ｈ）組織切片；
ｉ）生物体全体；および
ｊ）分子複合体
のうち１以上から選択される分子、細胞または生物体のレベルまたは存在量を示す、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記方法が、少なくとも部分的に１以上の電子プロセッシングデバイスを用いて実行され、
前記方法が、１以上の電子プロセッシングデバイスにおいて、
ａ）前記バイオマーカー値を受け取ること；
ｂ）前記バイオマーカー値のうち少なくとも２つを用いて少なくとも１つの対照値を決定すること；
ｃ）データベースから前記指標参照を検索すること；
ｄ）前記少なくとも１つの対照値を個々の対照値閾値と比較すること；および
ｅ）前記比較の結果を用いて前記検査が妥当な検査であるかどうかを決定すること
を含む、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
前記バイオマーカーが、遺伝子発現産物であり、かつ、前記方法が、
ａ）生物学的被験体からサンプルを取得すること、ここで、前記サンプルは遺伝子発現産物を含む；
ｂ）前記サンプル中の少なくとも前記遺伝子発現産物を増幅させること；および
ｃ）各遺伝子発現産物に関して、個々の遺伝子発現の定義されたレベルを得るために必要な増幅程度を表す増幅量を決定すること
を含む、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
前記バイオマーカーが、遺伝子発現産物であり、かつ、前記方法が、バイオマーカー値の組合せが個々の遺伝子発現産物の相対濃度の比を表すように、個々の遺伝子発現産物関する増幅量を差し引くことにより、バイオマーカー値の組合せを決定することを含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記定量技術が、
ａ）核酸増幅技術；
ｂ）ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）；
ｃ）ハイブリダイゼーション技術；
ｄ）マイクロアレイ分析；
ｅ）低密度アレイ；
ｆ）対立遺伝子特異的プローブとのハイブリダイゼーション；
ｇ）酵素的突然変異検出；
ｈ）ライゲーション連鎖反応（ＬＣＲ）；
ｉ）オリゴヌクレオチドライゲーションアッセイ（ＯＬＡ）；
ｊ）フローサイトメトリーヘテロ二重鎖分析；
ｋ）ミスマッチの化学的切断；
ｌ）質量分析；
ｍ）フローサイトメトリー；
ｎ）液体クロマトグラフィー；
ｏ）ガスクロマトグラフィー；
ｐ）免疫組織化学；
ｑ）核酸シーケンシング；
ｒ）一本鎖高次構造多形（ＳＳＣＰ）；
ｓ）変性勾配ゲル電気泳動（ＤＧＧＥ）；
ｔ）温度勾配ゲル電気泳動（ＴＧＧＥ）；
ｕ）制限断片多形；
ｖ）包括的遺伝子発現解析（ＳＡＧＥ）；
ｗ）親和性アッセイ；
ｘ）ラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）；
ｙ）ラテラルフローイムノクロマトグラフィー；
ｚ）フローサイトメトリー；
ａａ）電子顕微鏡（ＥＭ）；および、
ｂｂ）酵素基質アッセイ
のうち少なくとも１つである、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
指標作成時に使用されたバイオマーカー値の測定の妥当性を確認するための装置であって、前記バイオマーカーが、選択されたタイプの定量技術を用いて定量され、かつ、前記装置が、
ａ）複数のバイオマーカー値を決定するプロセッシングデバイス、ここで、各バイオマーカー値は、前記生物学的被験体の少なくとも１つの対応するバイオマーカーに関して測定された値または測定された値から導出された値を示し、かつ、前記被験体から採取されたサンプル中の前記バイオマーカーの濃度を少なくとも部分的に示す；
ｂ）バイオマーカー値の異なる組合せを決定することにより複数の対照値を決定するプロセッシングデバイス；
ｃ）各対照値を個々の対照参照と比較するプロセッシングデバイス；かつ
ｄ）前記比較の結果を用いて、前記バイオマーカー値が妥当であるかどうかを決定するプロセッシングデバイス
のうちの少なくとも１つのプロセッシングデバイスを含む、装置。
【請求項１８】
前記バイオマーカー値が、少なくとも１つの医学的病態の臨床徴候を呈する生物学的被験体から取得され、
前記少なくとも１つの病態がｉｐＳＩＲＳを含み、かつ、前記バイオマーカー値がＬＡＭＰ１、ＣＥＡＣＡＭ４、ＰＬＡＣ８およびＰＬＡ２Ｇ７の相対濃度に相当する、請求項１７に記載の装置。
【請求項１９】
請求項１〜１６のいずれか一項に記載の方法を実施する際に使用される、請求項１７又は請求項１８に記載の装置。