【手続補正書】
【提出日】平成31年4月19日(2019.4.19)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも1つのカンナビノイド又はその塩及び少なくとも1つのN-アシルエタノールアミン又はその塩の治療有効量の混合物を含む医薬組成物であって、前記カンナビノイドと前記N-アシルエタノールアミンのモル比が、約1:0.2〜約1:2000の間である、医薬組成物。
【請求項２】
前記カンナビノイドと前記N-アシルエタノールアミンのモル比が、
（a）約1:0.2〜約1:5の間;
（b）約1:0.5〜約1:2の間;
（c）約1:15〜約1:1800の間;
（d）約1:25〜約1:450の間;
（e）約1:50〜約1:100の間;
である、請求項1に記載の医薬組成物。
【請求項３】
（a）約0.5〜10mgのカンナビノイド又はその塩;
（b）約1mgのカンナビノイド又はその塩;
（c）約2.5mgのカンナビノイド又はその塩;
（d）約5mgのカンナビノイド又はその塩;
（e）約7.5mgのカンナビノイド又はその塩; 又は
（f）約10mgのカンナビノイド又はその塩、
を含む、請求項2に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記少なくとも1つのカンナビノイドが、テトラヒドロカンナビノール(THC)、テトラヒドロカンナビノール酸(THCA)、カンナビジオール(CBD)、カンナビノール(CBN)、カンナビゲロール(CBG)、カンナビクロメン(CBC)、カンナビシクロル(CBL)、カンナビバリン(CBV)、テトラヒドロカンナビバリン(THCV)、カンナビジバリン(CBDV)、カンナビクロメバリン(CBCV)、カンナビゲロバリン(CBGV)、カンナビゲロールモノメチルエーテル(CBGM)、それらの塩及びそれら何れかの組み合わせ、から選択される、請求項3に記載の医薬組成物。
【請求項５】
（a）約200〜1800mgのN-アシルエタノールアミン又はその塩;
（b）約250mgのN-アシルエタノールアミン又はその塩;
（c）約500mgのN-アシルエタノールアミン又はその塩;
（d）約750mgのN-アシルエタノールアミン又はその塩;
（e）約1000mgのN-アシルエタノールアミン又はその塩;
（f）約1500mgのN-アシルエタノールアミン又はその塩、
を含む請求項2に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記N-アシルエタノールアミンが、N-パルミトイルエタノールアミン(PEA)、Me-パルミトイルエタノールアミド(Me-PEA)、パルミトイルシクロヘキサンアミド、パルミトイルブチルアミド、パルミトイルイソプロピルアミド、オレオイルエタノールアミン(OEA)、パルミトイルイソプロピルアミド(PIA)、それらの塩及びそれら何れかの組み合わせ、からなる群から選択される、請求項5に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記混合物が、THC又はその塩及びPEA又はその塩を含む、請求項1〜6の何れか1項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記混合物が、
（a）約0.5〜10mgのTHC又はその塩及び約200〜1800mgのPEA又はその塩;
（b）約2.5〜10mgのTHC又はその塩及び約250〜1000mgのPEA又はその塩;
（c）約2.5mg、約5mg、約7.5mg又は約10mgのTHC又はその塩及び約250mg、約500mg、約750mg又は約1000mgのPEA又はその塩、
を含む請求項7に記載の医薬組成物。
【請求項９】
必要に応じて全身投与用に製剤化される医薬組成物であって、前記医薬組成物が、経口、 口腔粘膜、経鼻、舌下、吸入、局所、直腸、膣内、非経口、静脈内、筋肉内、又は皮下投与用に製剤化される、請求項8に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
請求項9に記載の医薬組成物を含む又はそれから成る投薬単位（dosage unit）。
【請求項１１】
請求項8に記載の医薬組成物、又は少なくとも1つのカンナビノイド若しくはその塩及び少なくとも1つのN-アシルエタノールアミン若しくはその塩の組み合わせであって、前記カンナビノイドと前記N-アシルエタノールアミンの間のモル比が、約1:0.2〜約1:2000であり、
（a）少なくとも1つのカンナビノイドによる予防又は治療に適した状態;
（b）トゥレット障害の少なくとも1つの病状;
（c）疼痛;
（d）嘔吐; 又は
（e）カンナビノイド摂取に関連する少なくとも1つの副作用、
を予防又は治療するための方法における使用のための、医薬組成物又は組み合わせ。
【請求項１２】
（a）前記トゥレット障害が、中程度から重度のトゥレット障害に分類され;
（b）前記トゥレット障害の病状が、チックであり;
（c）前記疼痛が、急性疼痛、慢性疼痛又は神経性疼痛であり;
（d）前記カンナビノイド摂取に伴う副作用が、食欲の増加及び/又は体重の上昇であり;
（e）前記カンナビノイド摂取に伴う副作用が、混乱及び/又は方向感覚の喪失であり; 又は
（f）前記カンナビノイド摂取に伴う副作用が、不安症である、
請求項11に記載の医薬組成物又は組み合わせ。
【請求項１３】
前記状態が、THC又はその塩による予防又は治療に適している、又は前記副作用が、THCの摂取に関連する、請求項12に記載の使用のための医薬組成物又は組み合わせ。
【請求項１４】
（a）前記医薬組成物の治療効力は、前記N-アシルエタノールアミンを含まない同じ医薬組成物と比較して増加し;
（b）前記医薬組成物中の前記カンナビノイドの必要治療投与量は、前記N-アシルエタノールアミンを含まない同じ医薬組成物と比較して減少し;
（c）前記カンナビノイドの少なくとも1つの前記副作用が、前記N-アシルエタノールアミンを含まない同じ医薬組成物と比較して減少し;
（d）前記カンナビノイドの治療域（therapeutic window）が、前記N-アシルエタノールアミンを含まない同じ医薬組成物と比較して拡大される、
請求項12又は13に記載の使用のための医薬組成物又は組み合わせ。
【請求項１５】
前記カンナビノイド及び前記N-アシルエタノールアミンの投与が、繰り返される、請求項14に記載の使用のための医薬組成物又は組み合わせ。
【請求項１６】
前記カンナビノイド又はその塩及び前記N-アシルエタノールアミン又はその塩の投与が、
（a）治療前の対象と比較して、エールグローバルチック重症度スケール（YGTSS）に従って前記対象の前記状態に有益な変化を達成すること; 又は
（b）治療前の対象と比較して、(i)臨床全般印象尺度(CGIS)、(ii) ジル・ドゥ・ラ・トゥレット障害-ライフ品質スケール(GTS-QOL) (iii) トゥレット障害病状リスト (TSSL)、(iv) イェール-ブラウン強迫スケール(Y-BOCS)、(v)ADHD評価スケール-IV(ADHD-RS)、及び(vi)ハミルトン不安評価スケール(HAM-A)、からなる群から選択される少なくとも1つのスケールについて前記対象の前記状態に有益な変化を達成すること、
に至るまで繰り返される、請求項15に記載の使用のための医薬組成物又は組み合わせ。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１３】
ヒトにおいて、カンナビノイドと、効力を増加させ、治療用量を減少させ、副作用を低減し、および/またはカンナビノイド、特にTHCの治療域（therapeutic window）を延長することができる他の薬剤の組み合わせに関するカンナビノイド療法の必要性が依然として存在する。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１５】
そのような組み合わせの提供は、カンナビノイドのみを利用する他の組成物および方法に対して大きな利点を提供する。例えば、本明細書中に提供される方法は、より有益な治療結果に臨床的に解釈され得る所定のカンナビノイドの治療効果、または所定の治療結果を得るためのより少ない用量のカンナビノイドの使用である、処方されたカンナビノイドの治療効果を増強する。本明細書で提供される方法は、大麻処方患者におけるカンナビノイド摂取に一般に関連する有害な副作用をさらに有利に排除または実質的に最小限に抑える。言い換えれば、本発明の原理によれば、カンナビノイドの治療域（または医薬域（pharmaceutical window））、すなわち毒性効果を有さず効果的に疾患を治療することができるカンナビノイド用量の範囲は、本明細書で提供される組み合わせによって拡大される（expended）。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３６】
特定の実施形態において、N-アシルエタノールアミンは、N-アシルエタノールアミンを含まない同じ医薬組成物と比較して、カンナビノイドの治療効力を増加させる。特定の実施形態において、N-アシルエタノールアミンは、N-アシルエタノールアミンを含まない同じ医薬組成物と比較して、カンナビノイドの必要な治療用量を減少させる。特定の実施形態において、N-アシルエタノールアミンは、N-アシルエタノールアミンを含まない同じ医薬組成物と比較して、カンナビノイドの副作用の少なくとも1つを減少させる。特定の実施形態において、N-アシルエタノールアミンは、N-アシルエタノールアミンを含まない同じ医薬組成物と比較して、カンナビノイドの治療域を拡大する。特定の実施形態において、PEAまたはその塩は、PEAまたはその塩を含まない同じ医薬組成物と比較して、THCまたはその塩の治療効力を増加させる。特定の実施形態において、PEAまたはその塩は、PEAまたはその塩を含まない同じ医薬組成物と比較して、THCまたはその塩の必要な治療用量を減少させる。特定の実施形態において、PEAまたはその塩は、PEAまたはその塩を含まない同じ医薬組成物と比較して、THCまたはその塩の副作用の少なくとも1つを減少させる。特定の実施形態において、PEAまたはその塩は、PEAまたはその塩を含まない同じ医薬組成物と比較して、THCまたはその塩の治療域を拡大する。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４８】
カンナビノイドがN-アシルエタノールアミンと組み合わされている本発明により提供される医薬的組み合わせは、処方されたカンナビノイドの治療効果を増強することによって、治療効果と耐容性との間の固有の不利な二分法（dichotomy）を排除し、これはより有益な治療結果に、または所定の治療結果を得るためのより少ない投薬量のカンナビノイドの使用に、臨床的に解釈される。本発明によって提供される医薬的組み合わせは、大麻処方患者におけるカンナビノイド摂取に一般的に関連する有害な副作用をさらに有利に排除するか、または実質的に最小限に抑える。本発明の原理によれば、カンナビノイドの治療域は、本明細書で提供される医薬的組み合わせによって拡大され、このような（a）標準的なTHC投薬量、例えば、1日5〜10mgの範囲のTHCは副作用の減少に、より良好に耐容され、および（b）標準THC投与量は、THCの有効性の増大による治療有効性または患者の健康を損なうことなく著しく低下させることができる。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４９】
本明細書で使用する用語「カンナビノイド-節約」は、カンナビノイドの中用量または高用量が典型的に必要とされる場合に、低用量のカンナビノイドの使用を可能にすることを指す。本発明のカンナビノイドおよびN-アシルエタノールアミン化合物には、ジアステレオマーおよびエナンチオマーなどの異性体、塩、溶媒和物、および多形ならびにラセミ混合物を含む、その医薬的に許容される形態を含む。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５２】
本明細書で使用される場合、「医薬組成物」は、生理学的に適切な担体および賦形剤のような他の化学成分を伴う本明細書に記載の活性薬剤の調製物を指す。医薬組成物の目的は、生物への化合物の投与を容易にすることである。本明細書で使用される「医薬的に許容される担体」という語句は、生物に有意な刺激を引き起こさず、投与された化合物の生物学的活性および特性を無効にしない担体、賦形剤または希釈剤を指す。アジュバントはこれらの語句に含まれている。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５４】
本明細書で使用される「担体」という用語は、化合物が投与される希釈剤、アジュバント、賦形剤、またはビヒクルを指す。このような医薬担体は、水および油のような滅菌液体であり得る。水または水溶液の生理食塩水溶液および水性デキストロースおよびグリセロール溶液は、特に注射液のための担体として使用することが好ましい。適切な医薬的担体は、E.W.Martin、第18版による「Remington's Pharmaceutical Sciences」に記載されている。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５５】
本明細書で使用される「医薬的に許容される」という語句は、生理学的に許容され、典型的には、個体に投与されたときにアレルギー性または同様の毒性を生じない分子実体および組成物を指す。好ましくは、特に製剤がヒトにおいて使用される場合、「医薬的に許容される」という用語は、規制機関（例えば、米国食品医薬品局）によって承認されるか、または動物において使用するために一般に認められた薬物類（例えば、米国薬物類）にリストされることを意味する。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７６】
経口投与の場合、医薬組成物は、活性化合物を当該分野で周知の医薬的に許容される担体と組み合わせることによって容易に製剤化することができる。このような担体は、医薬組成物を患者による経口摂取のために、錠剤、丸薬、糖衣錠、カプセル、液体、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液、および同様のもの、として製剤化することを可能にする。経口使用のための医薬組成物は、錠剤または糖衣錠コアを得るために、任意で所望により得られた混合物を粉砕する固体賦形剤用いて、および所望により適切な助剤を添加した後に顆粒の混合物を加工することにより製造することができる。適切な賦形剤は、特に、ラクトース、スクロース、マンニトールまたはソルビトールを含む糖などの充填剤; 例えば、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、ガムトラガカント、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル-セルロース、およびカルボメチルセルロースナトリウム等のセルロース製剤および／またはポリビニルピロリドン（PVP）などの生理学的に許容されるポリマーである。所望であれば、崩壊剤、例えば架橋ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸またはその塩、例えばアルギン酸ナトリウムを添加してもよい。
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８１】
本発明の方法において使用される任意の調製物について、用量または治療的に有効な量は、最初にインビトロ、インビボおよび細胞培養アッセイから推定され得る。例えば、動物モデルにおいて所望の濃度または力価を達成するために、服用量を製剤化することができる。そのような情報は、ヒトにおける有効量をより正確に決定するために使用され得る。請求項に記載された組み合わせの各化合物の投与量は、投与方法、治療される疾患、疾患の重篤度、疾患を治療または予防すべきかどうか、ならびに治療されるべき人の年齢、体重および健康などの因子に依存する。さらに、特定の患者に関する薬理ゲノミクス（治療剤の薬物動態学的、薬力学的または有効性プロフィール上の遺伝子型の影響）情報は、使用される投薬量に影響を及ぼし得る。継続的な一日の投与は必ずしも必要でなく、治療計画はサイクルを必要とすることがあり、その間に薬物が投与されないか、または急性疾患が悪化する期間中、必要に応じて治療が提供され得る。服用量のエスカレーションが必要な場合もあり、治療レジメンは、投薬量の減少を必要とすることがあり得る。本明細書に記載の活性成分の毒性および治療効果は、インビトロ、細胞培養または実験動物における標準的な医薬的手順によって決定することができる。これらのインビトロおよび細胞培養アッセイおよび動物研究から得られたデータは、ヒトでの使用のための投与量の範囲を定式化する際に使用することができる。投与量は、使用される剤形および利用される投与経路に依存して変化し得る。正確な製剤、投与経路、および投与量は、患者の状態を考慮して個々の医師が選択することができる(例えば、Fingl, E. et al. (1975), "The Pharmacological Basis of Therapeutics," Ch. 1, p. 1参照)。処置される状態の重篤度および応答性に依存して、投薬は、数日間から数週間継続する治療過程または治癒が達成されるまで、または疾患状態の減少が達成されるまで、1回または複数回の投与であり得る。
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９９】
特定の実施形態において、医薬組成物の治療効力は、N-アシルエタノールアミンを含まない同じ医薬組成物と比較して増加する。特定の実施形態において、医薬組成物中のカンナビノイドの必要な治療用量は、N-アシルエタノールアミンを含まない同様の医薬組成物中のカンナビノイドの必要な治療用量と比較して減少する。特定の実施形態において、医薬組成物中のカンナビノイドの副作用の少なくとも1つは、N-アシルエタノールアミンを含まない同様の医薬組成物を使用する間、同じ副作用と比較して医薬組成物の使用によって低減される。特定の実施形態において、医薬組成物中のカンナビノイドの治療域は、N-アセチルエタノールアミンを含まない同様の医薬組成物中のカンナビノイドの治療域と比較して拡大される。
【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１００
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１００】
特定の実施形態において、N-アシルエタノールアミンは、N-アシルエタノールアミンを含まない同じ医薬組成物と比較して、カンナビノイドの治療効力を増加させる。特定の実施形態において、N-アシルエタノールアミンは、N-アシルエタノールアミンを含まない同じ医薬組成物と比較して、カンナビノイドの必要な治療用量を減少させる。特定の実施形態において、N-アシルエタノールアミンは、N-アシルエタノールアミンを含まない同じ医薬組成物と比較して、カンナビノイドの副作用の少なくとも1つを減少させる。特定の実施形態において、N-アシルエタノールアミンは、N-アシルエタノールアミンを含まない同じ医薬組成物と比較して、カンナビノイドの治療域を拡大する。特定の実施形態において、PEAまたはその塩は、PEAまたはその塩を含まない同じ医薬組成物と比較して、THCまたはその塩の治療効力を増加させる。特定の実施形態において、PEAまたはその塩は、PEAまたはその塩を含まない同じ医薬組成物と比較して、THCまたはその塩の必要な治療用量を減少させる。特定の実施形態において、PEAまたはその塩は、PEAまたはその塩を含まない同じ医薬組成物と比較して、THCまたはその塩の副作用の少なくとも1つを減少させる。特定の実施形態において、PEAまたはその塩は、PEAまたはその塩を含まない同じ医薬組成物と比較して、THCまたはその塩の治療域を拡大する。
【手続補正１４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０４】
本明細書で使用される「N-アシルエタノールアミンがカンナビノイドの治療域を延長する」という語句は、カンナビノイドがN-アシルエタノールアミンなしで投与された場合に治療効果を有する期間と比較して、カンナビノイドがN-アシルエタノールアミンと共に投与された場合に治療効果を有する有意により長い期間のことを指す。