【手続補正書】
【提出日】平成19年11月9日(2007.11.9)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】  ａ）β−Ｌ−ヌクレオシドの２’−水酸基を選択的に活性化し、２’−位が下記からなる群：
【化１】
2003513984.tif 000001
Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）ｎ−Ｒ５またはＯ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ５、
（式中、ｎは１または２であり、Ｒ５は水素、アルキルまたはアリール部分である。）から選択される置換基で置換された活性化されたヌクレオシドを形成するステップ；および
ｂ）ステップａの生成物を還元剤で還元して２’−デオキシ−Ｌ−ヌクレオシドを形成するステップ
を含む、２’−デオキシ−β−Ｌ−ヌクレオシドの製造方法。
【請求項２】  還元剤が水素化トリブチルスズである請求項１に記載の方法。
【請求項３】  ａ）次式：
【化２】
2003513984.tif 000002
（式中、Ｂは複素環または複素芳香族塩基であり、Ｒ８およびＲ９は独立に水素または適当な保護基であり、Ｖはハロゲンである。）の２’−ハロ−Ｌ−ヌクレオシドを製造するステップ；および
ｂ）前記２’−ハロ−Ｌ−ヌクレオシドを還元して２’−デオキシ−Ｌ−ヌクレオシドとするステップ
を含む、２’−デオキシ−Ｌ−ヌクレオシドの製造方法。
【請求項４】  ２’−ハロ−Ｌ−ヌクレオシドの製造が、
ａ）Ｌ−ヌクレオシドの２’−水酸基を選択的に活性化し、２’−位が下記からなる群：
【化３】
2003513984.tif 000003
Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）ｎ−Ｒ５またはＯ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ５、
（式中、ｎおよびＲ５は前記定義の通り。）から選択される置換基で置換された活性化されたヌクレオシドを形成するステップ；および
ｂ）２’−部分をハロゲン化物で置換して２’−ハロ−Ｌ−ヌクレオシドを形成するステップ
を含む、請求項３に記載の方法。
【請求項５】  ２’−ハロ−Ｌ−ヌクレオシドの合成がさらに、
ａ）適宜保護され活性化されたＬ−ヌクレオシドから次式：
【化４】
2003513984.tif 000004
（式中、Ｂ、Ｒ８およびＲ９は前記定義の通り。）の無水Ｌ−ヌクレオシドを製造するステップ；および
ｂ）２’−部分をハロゲン化物で置換して２’−ハロ−Ｌ−ヌクレオシドを形成するステップ
を含む、請求項３に記載の方法。
【請求項６】  無水Ｌ−ヌクレオシドの合成がさらに、
ａ）Ｌ−ヌクレオシドの２’−水酸基を選択的に活性化し、２’−位が下記からなる群：
【化５】
2003513984.tif 000005
Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）ｎ−Ｒ５またはＯ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ５、
（式中、ｎおよびＲ５は前記定義の通り。）から選択される置換基で置換された活性化されたヌクレオシドを形成するステップ；および
ｂ）前記ヌクレオシドを複素環または複素芳香族塩基を用いて分子内環化して無水Ｌ−ヌクレオシドを形成するステップ
を含む、請求項５に記載の方法。
【請求項７】  ２’−ハロ−Ｌ−ヌクレオシドの還元が水素化分解を介した還元を含み、２’−デオキシ−Ｌ−ヌクレオシドを得る、請求項３に記載の方法。
【請求項８】  ａ）適宜保護され活性化されたＬ−ヌクレオシドから次式：
【化６】
2003513984.tif 000006
（式中、Ｂ、Ｒ８およびＲ９は前記定義の通りであり、Ｒ６はアルキルまたはアリール基であり、ｍは０または１である。）の２’−Ｓ−置換−Ｌ−ヌクレオシドを製造するステップ；および
ｂ）２’−Ｓ−置換−Ｌ−ヌクレオシドを還元して２’−デオキシ−Ｌ−ヌクレオシドとするステップ
を含む、２’−デオキシ−Ｌ−ヌクレオシドの製造方法。
【請求項９】  ２’−Ｓ−置換−Ｌ−ヌクレオシドの合成がさらに、
ａ）Ｌ−ヌクレオシドの２’−水酸基を選択的に活性化し、２’−位が下記からなる群：
【化７】
2003513984.tif 000007
Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）ｎ−Ｒ５またはＯ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ５、
（式中、ｎおよびＲ５は前記定義の通り。）から選択される置換基で置換された活性化されたヌクレオシドを形成するステップ；および
ｂ）２’−部分を−Ｓ（Ｃ＝Ｏ）ｍＲ６または−Ｓ（Ｃ＝Ｏ）ｍＲ６と等価な基で置換して２’−Ｓ−置換−Ｌ−ヌクレオシドを形成するステップ
を含む、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】  −Ｓ（Ｃ＝Ｏ）ｍＲ６がチオアシレートまたはチオベンゾエートである、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】  −Ｓ（Ｃ＝Ｏ）ｍＲ６がチオアセテートである、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】  ２’−Ｓ−置換−Ｌ−ヌクレオシドの製造がさらに、
ａ）Ｌ−フラノースの２−水酸基を選択的に活性化し、２’−位が下記からなる群：
【化８】
2003513984.tif 000008
Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）ｎ−Ｒ５またはＯ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ５、
（式中、ｎおよびＲ５は前記定義の通り。）から選択される置換基で置換された活性化フラノースを形成するステップ；
ｂ）２−部分を−Ｓ（Ｃ＝Ｏ）ｍＲ６または−Ｓ（Ｃ＝Ｏ）ｍＲ６と等価な基で置換して２−Ｓ−置換−Ｌ−フラノースを形成するステップ；および
ｃ）適宜活性化された２−Ｓ−置換−Ｌ−フラノースを複素環または複素芳香族塩基とカップリングさせて２’−Ｓ−置換−Ｌ−ヌクレオシドを形成するステップ
を含む、請求項８に記載の方法。
【請求項１３】  −Ｓ（Ｃ＝Ｏ）ｍＲ６がチオアシレートまたはチオベンゾエートである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】  −Ｓ（Ｃ＝Ｏ）ｍＲ６がチオアセテートである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】  適宜保護された２−ヒドロキシ−Ｌ−フラノースの製造が水銀アマルガムの使用を含まない、請求項１２に記載の方法。
【請求項１６】  適宜保護されたＬ−フラノースの製造が適宜保護されたＬ−アラビノースの合成であり、さらに、
ａ）５−Ｏ−シリル化−Ｌ−アラビノースを製造するステップ；
ｂ）５−Ｏ−シリル化−Ｌ−アラビノースをアセトンおよび酸、場合によっては無水硫酸銅などの乾燥剤と反応させて、５−Ｏ−シリル化−１，２−Ｏ−イソプロピリデン−Ｌ−アラビノースを得るステップ；
ｃ）５−Ｏ−シリル化−１，２−Ｏ−イソプロピリデン−Ｌ−アラビノースの５位をフッ化物イオンを用いて脱保護し、１，２−Ｏ−イソプロピリデン−Ｌ−アラビノースを得るステップ；
ｄ）１，２−Ｏ−イソプロピリデン−Ｌ−アラビノースの４位および５位を保護して、１，２−Ｏ−イソプロピリデン−４−Ｏ−保護−５−Ｏ−保護’−Ｌ−アラビノースを得るステップ；および
ｅ）１，２−Ｏ−イソプロピリデン−４−Ｏ−保護−５−Ｏ−保護’−Ｌ−アラビノースとアルコールの反応により、遊離の２’−水酸基を有する１−Ｏ−保護”−４−Ｏ−保護−５−Ｏ−保護’−Ｌ−アラビノースを得るステップ
を含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】  ２’−Ｓ−置換−Ｌ−ヌクレオシドの製造がさらに、
ａ）適宜保護され活性化されたＬ−ヌクレオシドから次式：
【化９】
2003513984.tif 000009
（式中、Ｂ、Ｒ８およびＲ９は前記定義の通り。）の無水Ｌ−ヌクレオシドを製造するステップ；および
ｂ）２’−部分を−Ｓ（Ｃ＝Ｏ）ｍＲ６または−Ｓ（Ｃ＝Ｏ）ｍＲ６と等価な基で置換して２’−Ｓ−置換−Ｌ−ヌクレオシドを形成するステップ
を含む、請求項８に記載の方法。
【請求項１８】  無水Ｌ−ヌクレオシドの製造がさらに、
ａ）Ｌ−ヌクレオシドの２’−水酸基を選択的に活性化し、２’−位が下記からなる群：
【化１０】
2003513984.tif 000010
Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）ｎ−Ｒ５またはＯ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ５、
（式中、ｎおよびＲ５は前記定義の通り。）から選択される置換基で置換された活性化されたヌクレオシドを形成するステップ；および
ｂ）前記Ｌ−ヌクレオシドを複素環または複素芳香族塩基を用いて分子内環化して無水Ｌ−ヌクレオシドを形成するステップ
を含む請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】  −Ｓ（Ｃ＝Ｏ）ｍＲ６がチオアシレートまたはチオベンゾエートである、請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】  −Ｓ（Ｃ＝Ｏ）ｍＲ６がチオアセテートである、請求項１７に記載の方法。
【請求項２１】  シクロヌクレオシドの還元が、ラネーニッケルを用いた脱硫を介した還元により２’−デオキシ−Ｌ−ヌクレオシドを得るステップを含む、請求項８に記載の方法。
【請求項２２】  ２’−デオキシ−Ｌ−ヌクレオシドの製造方法であって、
ａ）適宜保護され活性化されたＬ−フラノースから次式：
【化１１】
2003513984.tif 000011
（式中、Ｂ、Ｒ８およびＲ９は前記定義の通りであり、Ｒ７は適当な保護基である。）の２−Ｓ−置換−２−デオキシ−Ｌ−フラノースを製造するステップ；
ｂ）２−Ｓ−置換−２−デオキシ−Ｌ−フラノースを環化して次式：
【化１２】
2003513984.tif 000012
のシクロヌクレオシドを形成するステップ；および
ｃ）シクロヌクレオシドを還元して２’−デオキシ−Ｌ−ヌクレオシドとするステップ
を含む、前記製造方法。
【請求項２３】  ２−Ｓ−置換−２−デオキシ−Ｌ−フラノースの製造が、
ａ）適宜保護され活性化されたＬ−フラノースをチオ複素環またはチオ複素芳香族塩基と反応させるステップ
を含む、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】  ２−Ｓ−置換−２−デオキシ−Ｌ−フラノースの製造がさらに、
ａ）適宜保護され活性化されたＬ−フラノースから次式：
【化１３】
2003513984.tif 000013
（式中、Ｂ、Ｂ７、Ｒ８およびＲ９は前記定義の通りである。）の２−チオール−２−デオキシ−Ｌ−フラノースを製造するステップ；および
ｂ）２−チオール−２−デオキシ−Ｌ−フラノースをハロ複素環またはハロ複素芳香族塩基とカップリングさせ次式：
【化１４】
2003513984.tif 000014
の２−Ｓ−置換−２−デオキシ−Ｌ−フラノースを形成するステップ
を含む、請求項２２に記載の方法。
【請求項２５】  シクロヌクレオシドの還元が、ラネーニッケルを用いた脱硫を介した還元により２’−デオキシ−Ｌ−ヌクレオシドを得るステップを含む、請求項２２に記載の方法。
【請求項２６】  ａ）適宜保護され活性化されたＬ−ヌクレオシドから次式：
【化１５】
2003513984.tif 000015
（式中、Ｂ、Ｒ８およびＲ９は前記定義の通り。）の２’−カルボニル−Ｌ−ヌクレオシドを製造するステップ；および
ｂ）２’−カルボニル−Ｌ−ヌクレオシドを還元して２’−デオキシ−Ｌ−ヌクレオシドを形成するステップ
を含む、２’−デオキシ−Ｌ−ヌクレオシドの製造方法。
【請求項２７】  ２’−カルボニル−Ｌ−ヌクレオシドの還元がヒドラジン水和物またはヒドラジン水酸化物を還元剤として用いることを含む、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】  ２’−カルボニル−Ｌ−ヌクレオシドの還元がトシルヒドラジンを用いた後、ボランまたはボロハイドライドおよび場合によっては酢酸を還元剤として用いるステップを含む、請求項２６に記載の方法。
【請求項２９】  ボランが酢酸ナトリウムと反応させたカテコールボランである、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】  ボロハイドライドがソディウムボロハイドライドである、請求項２８に記載の方法。
【請求項３１】  ボロハイドライドがＮａＢＨ３ＣＮである、請求項２８に記載の方法。
【請求項３２】  ａ）適宜保護された２’−デオキシ−α−Ｄ−ヌクレオシドを製造するステップ；
ｂ）２’−デオキシ−α−Ｄ−ヌクレオシドを酸化して、次式：
【化１６】
2003513984.tif 000016
（式中、ＢおよびＲ９は前記定義の通り。）のアルデヒドとするステップ；
ｃ）アルデヒドを次式：
【化１７】
2003513984.tif 000017
（式中、ＬはＯまたはＮであり；Ｒ１０はＬがＯの場合は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、ＬがＮの場合はＲ１１Ｒ１２であり；Ｒ１１およびＲ１２は独立にアルキルまたはアリールである。）のエノールアセテートまたはエナミンに転換するステップ；
ｄ）エノールアセテートまたはエナミンを水素化して次式：
【化１８】
2003513984.tif 000018
（式中、Ｂ、Ｒ８およびＲ９は前記定義の通り。）の２’−デオキシ−β−Ｌ−ヌクレオシドを得るステップ；および
ｅ）場合によっては３’位をエピマー化するステップ
を含む、２’−デオキシ−Ｌ−ヌクレオシドの製造方法。
【請求項３３】  ２’−デオキシ−α−Ｄ−ヌクレオシドの製造が、対応する、保護されていてもよい２’−デオキシ−β−Ｄ−ヌクレオシドのエピマー化をさらに含む、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】  ２’−デオキシ−α−Ｄ−ヌクレオシドの製造がさらに、
ａ）α−Ｄ−ヌクレオシドの２’−水酸基を選択的に活性化し、２’−位が下記からなる群：
【化１９】
2003513984.tif 000019
Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）ｎ−Ｒ５またはＯ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ５、
（式中、ｎおよびＲ５は前記定義の通り。）から選択される置換基で置換された活性化されたヌクレオシドを形成するステップ；および
ｂ）２’−部分を水素化物で還元して２’−デオキシ−α−Ｄ−ヌクレオシドとするステップ
を含む、請求項３２に記載の方法。
【請求項３５】  水素化物が水素化トリブチルスズから生成される、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】  ２’−デオキシ−α−Ｄ−ヌクレオシドの製造がさらに、
ａ）α−Ｄ−ヌクレオシドの２’−水酸基を選択的に活性化し、２’−位が下記からなる群：
【化２０】
2003513984.tif 000020
Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）ｎ−Ｒ５またはＯ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ５、
（式中、ｎおよびＲ５は前記定義の通り。）から選択される置換基で置換された活性化されたヌクレオシドを形成するステップ；
ｂ）２’−部分をハロゲン化物で置換して２’−ハロ−α−Ｄ−ヌクレオシドとするステップ；および
ｃ）２’−ハロ−ヌクレオシドを還元して２’−デオキシ−α−Ｄ−ヌクレオシドとするステップ
を含む、請求項３２に記載の方法。
【請求項３７】  還元が水素化分解によって行われる、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】  ２’−デオキシ−α−Ｄ−ヌクレオシドの製造がさらに、
ａ）α−Ｄ−ヌクレオシドの２’−水酸基を選択的に活性化し、２’−位が下記からなる群：
【化２１】
2003513984.tif 000021
Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）ｎ−Ｒ５またはＯ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ５、
（式中、ｎおよびＲ５は前記定義の通り。）から選択される置換基で置換された活性化されたヌクレオシドを形成するステップ；
ｂ）２’−部分を−Ｓ（Ｃ＝Ｏ）ｍＲ６または−Ｓ（Ｃ＝Ｏ）ｍＲ６と等価な基（ここで、Ｒ６はアルキルまたはアリール基であり、ｍは０または１である。）で置換して２’−Ｓ−置換−α−Ｄ−ヌクレオシドとするステップ；および
ｃ）２’−Ｓ−置換−α−Ｄ−ヌクレオシドを還元して２’−デオキシ−α−Ｄ−ヌクレオシドとするステップ
を含む、請求項３２に記載の方法。
【請求項３９】  −Ｓ（Ｃ＝Ｏ）ｍＲ６がチオアシレートまたはチオベンゾエートである、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】  −Ｓ（Ｃ＝Ｏ）ｍＲ６がチオアセテートである、請求項３８に記載の方法。
【請求項４１】  還元がラネーニッケルを用いた脱硫を介して行われ、２’−デオキシ−α−Ｄ−ヌクレオシドを得る、請求項３８に記載の方法。
【請求項４２】  ピリミジンα−Ｌ−ヌクレオシドのＣ−４’位のエピマー化を含む、２’−デオキシ−Ｌ−ヌクレオシドの製造方法。
【請求項４３】  ピリミジンβ−Ｌ−ヌクレオシドとプリンとの塩基交換を含む、プリンを含む２’−デオキシ−Ｌ−ヌクレオシドの製造方法。
【請求項４４】  次式（Ａ）：
【化２２】
2003513984.tif 000022
［式中、ＸとＹは独立にＨ、ＯＨ、ＯＲ1、ＳＨ、ＳＲ１、ＮＨ２、ＮＨＲ１またはＮＲ１Ｒ２であり；
Ｚは水素、ハロゲン、ＣＮまたはＮＨ２であり；
Ｒは水素、低級アルキル、アラルキル、ハロゲン、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＲ３、ＮＲ３Ｒ４、ＯＨ、ＯＲ３、ＳＨ、ＳＲ３、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＣＳＮＨ２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ３、ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２ＣＯ２Ｒ３、ＣＨ＝ＣＨＲ３、ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＲ３またはＣ≡ＣＲ３であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は独立に低級アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチルおよび炭素数６以下の環状、分岐鎖または直鎖のアルキルであり、前記アルキルは無置換でも置換されていてもよく、１または２以上の置換基を有する場合、置換基にはアミノ基、カルボキシル基、水酸基およびフェニル基が含まれるがこれらに限定されない；
Ｒ１３は水素、アルキル、アシル、ホスフェート（モノホスフェート、ジホスフェート、トリホスフェートまたは安定化ホスフェート）またはシリルである］の化合物の製造方法であって、
さらに、２−Ｏ−アセチル−１，３，５−トリ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｌ−リボフラノースをプリンまたはピリミジン塩基と縮合させた後、２’−ＯＨ基において選択的ハロゲン化またはチオカルボニル化し、続いて還元することを含む、請求項１、３または８に記載の方法。
【請求項４５】  前記式（Ａ）の化合物の製造がさらに、Ｌ−リボースを２−デオキシ−２−Ｓ−アセチル−２−チオ−Ｌ−リボース誘導体に転換し、次いで、これをプリンまたはピリミジン塩基と縮合して所望のβ−ヌクレオシドのみを得、そして脱硫することを含む、請求項８に記載の方法。
【請求項４６】  前記式（Ａ）の化合物の製造がさらに、２−チオ−Ｌ−アラビノース誘導体をＬ−リボースから合成し、次いで、プリンまたはピリミジン塩基を硫黄と結合させ、糖と塩基との間にグリコシルＣ−Ｎ結合を形成して所望のβ−アノマーのみを得、脱硫により還元することを含む、請求項２２に記載の方法。
【請求項４７】  前記式（Ａ）の化合物の製造がさらに、２，３，５−トリ−Ｏ−保護−Ｌ−キシロース誘導体を縮合後、２’−ＯＨ基をハロゲン化またはチオカルボニル化により除去し、次いで３’−ＯＨ基をエピマー化して所望の２’−デオキシ−β−Ｌ−ヌクレオシドを得ることを含む、請求項１、３または８に記載の方法。。
【請求項４８】  ピリミジン塩基を含む前記式（Ａ）の化合物の製造がさらに、２，３，５−トリ−Ｏ−保護−Ｌ−リボースをピリミジンと縮合した後、２，２’−無水ヌクレオシドの形成により２’−ＯＨの脱酸素を行うことを含む、請求項５または１７に記載の方法。
【請求項４９】  プリン塩基を含む前記式（Ａ）の化合物の製造がさらに、２，３，５−トリ−Ｏ−保護−Ｌ−キシロース誘導体をプリンと縮合した後、硫黄との置換および脱硫還元により２’−ＯＨの脱酸素を行うことを含む、請求項８または２２に記載の方法。
【請求項５０】  プリン塩基を含む前記式（Ａ）の化合物の製造がさらに、２，３，５−トリ−Ｏ−保護−Ｌ−キシロース誘導体をプリンと縮合し、２’−ＯＨを酸化してケト基とした後、ウォルフ−キシュナー還元または同様の修飾によりケト基の除去を行うことを含む、請求項２６に記載の方法。
【請求項５１】  ピリミジン塩基を含む前記式（Ａ）の化合物の製造がさらに、２，３，５−トリ−Ｏ−保護−Ｌ−キシロース誘導体をピリミジンと縮合し、２’−ＯＨを酸化してケト基とした後、ウォルフ−キシュナー還元または同様の修飾によりケト基の除去を行うことを含む、請求項２６に記載の方法。
【請求項５２】  前記式（Ａ）の化合物の製造が、２，３，５−トリ−Ｏ−保護−Ｌ−アラビノース誘導体をプリンまたはピリミジンと縮合した後、ＯＨの置換またはチオカルボニル化と続いて還元を行うことにより２’−ＯＨの脱酸素を行うことを含む、請求項３、５または８に記載の方法。
【請求項５３】  製造がさらに、結晶性３，５−ジ−Ｏ−（ｐ−メチルベンゾイル）−２−デオキシ−β−Ｌ−リボフラノシルクロライドを新規方法によってＬ−アラビノースから合成することを含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項５４】  プリン塩基を含む前記式（Ａ）の化合物の製造がさらに、２，３，５−トリ−Ｏ−保護−Ｄ−アラビノース誘導体をプリンと縮合して対応するβ−Ｄ−ヌクレオシドを得た後、これを４’−ヒドロキシメチル基の転化により所望のβ−Ｌ−アラビノヌクレオシドに転換することを含む、請求項３２に記載の方法。
【請求項５５】  前記式（Ａ）の化合物の製造がさらに、Ｌ−ヌクレオシドを天然のβ−Ｄ−ヌクレオシドから、アノマー化とＣ−４’エピマー化を連続して行うことによって合成することを含む、請求項３２に記載の方法。