【手続補正書】
【提出日】令和1年10月31日(2019.10.31)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（a）リガンド結合ドメイン、
（b）膜貫通ドメイン、および
（c）ヒトCD40由来のシグナリングドメインを含む細胞内シグナリングドメイン
を含む、キメラ受容体。
【請求項２】
（a）リガンド結合ドメイン、
（b）ヒトCD28由来の膜貫通ドメイン、および
（c）CD40由来のシグナリングドメインを含む細胞内シグナリングドメイン
を含む、キメラ受容体。
【請求項３】
CD40がヒトCD40である、請求項2記載のキメラ受容体。
【請求項４】
CD40由来の細胞内シグナリングドメインが、SEQ ID NO:12に示すアミノ酸の配列、またはSEQ ID NO:12に対して少なくとも85％の配列同一性を呈するアミノ酸の配列を含む機能的変異体を含む、請求項1〜3のいずれか一項記載のキメラ受容体。
【請求項５】
細胞内シグナリングドメインが、SEQ ID NO:12に示すアミノ酸配列を含む、請求項1〜4のいずれか一項記載のキメラ受容体。
【請求項６】
膜貫通ドメインが、TRAF-6誘導性ドメインまたはその機能的フラグメントもしくは機能的変異体を含む分子に由来する膜貫通ドメインを含む、請求項1または請求項5記載のキメラ受容体。
【請求項７】
膜貫通ドメインがCD40に由来する、請求項1、請求項5または請求項6記載のキメラ受容体。
【請求項８】
膜貫通ドメインが、CD4、CD28、またはCD8由来の膜貫通ドメインであるか、あるいはCD4、CD28、またはCD8由来の膜貫通ドメインを含む、請求項1および5のいずれか一項記載のキメラ受容体。
【請求項９】
膜貫通ドメインが、CD28由来の膜貫通ドメインであるか、またはCD28由来の膜貫通ドメインを含む、請求項8記載のキメラ受容体。
【請求項１０】
膜貫通ドメインが、ヒトの膜貫通ドメインであるか、またはヒトタンパク質に由来する、請求項1および5〜9のいずれか一項記載のキメラ受容体。
【請求項１１】
膜貫通ドメインが、
a）SEQ ID NO:6のアミノ酸配列、または
b）SEQ ID NO:6のアミノ酸配列に対して少なくとも90％の配列同一性を有するアミノ酸配列
を含む、請求項2〜4、9および10のいずれか一項記載のキメラ受容体。
【請求項１２】
細胞内シグナリングドメインが、活性化細胞質シグナリングドメインをさらに含む、請求項1〜11のいずれか一項記載のキメラ受容体。
【請求項１３】
活性化細胞質シグナリングドメインが、
T細胞において一次活性化シグナルを誘導する能力を有し、
T細胞受容体（TCR）構成成分であり、かつ/または
免疫受容体チロシン活性化モチーフ（ITAM）を含む、
請求項12記載のキメラ受容体。
【請求項１４】
活性化細胞質シグナリングドメインが、CD3-ゼータ（CD3ζ）鎖のゼータ鎖の細胞質シグナリングドメインまたはその機能的変異体またはシグナリング部分であるか、あるいはCD3-ゼータ（CD3ζ）鎖のゼータ鎖の細胞質シグナリングドメインまたはその機能的変異体またはシグナリング部分を含む、請求項12または請求項13記載のキメラ受容体。
【請求項１５】
細胞内シグナリングドメインが、そのN末端からC末端に向かって順に、CD40由来のシグナリングドメインおよび活性化細胞質シグナリングドメインを含む、請求項12〜14のいずれか一項記載のキメラ受容体。
【請求項１６】
細胞内シグナリングドメインがCD3-ゼータ（CD3ζ）鎖の細胞内シグナリングドメインを含まない、請求項1〜11のいずれか一項記載のキメラ受容体。
【請求項１７】
細胞内シグナリングドメインが、CD40由来のシグナリングドメインとは別の共刺激シグナリングドメインをさらに含む、請求項1〜16のいずれか一項記載のキメラ受容体。
【請求項１８】
共刺激シグナリングドメインが、CD40に由来するもの以外のT細胞共刺激分子の細胞内シグナリングドメインまたはそのシグナリング部分を含む、請求項17記載のキメラ受容体。
【請求項１９】
共刺激シグナリングドメインが、CD28、4-1BB、またはICOS由来のシグナリングドメインまたはそのシグナリング部分を含む、請求項17または請求項18記載のキメラ受容体。
【請求項２０】
リガンド結合ドメインが、抗体または抗原結合性抗体フラグメントである、請求項1〜19のいずれか一項記載のキメラ受容体。
【請求項２１】
抗体または抗原結合性抗体フラグメントが、一本鎖可変フラグメント（scFv）であるか、あるいは一本鎖可変フラグメント（scFv）を含む、請求項20記載のキメラ受容体。
【請求項２２】
リガンド結合ドメインが、
疾患または障害と関連する抗原、および/または
疾患または障害の細胞または組織によって発現される抗原
に特異的に結合する、請求項1〜21のいずれか一項記載のキメラ受容体。
【請求項２３】
疾患または障害が、感染性疾患もしくは感染状態、自己免疫疾患もしくは自己免疫状態、炎症性疾患もしくは炎症状態、または腫瘍もしくはがんである、請求項22記載のキメラ受容体。
【請求項２４】
がんが固形腫瘍である、請求項23記載のキメラ受容体。
【請求項２５】
リガンド結合ドメインが、ROR1、B細胞成熟抗原（BCMA）、tEGFR、Her2、L1-CAM、CD19、CD20、CD22、メソテリン、CEA、およびB型肝炎表面抗原、抗葉酸受容体、CD23、CD24、CD30、CD33、CD38、CD44、EGFR、EGP-2、EGP-4、EPHa2、ErbB2、3、または4、erbB二量体、EGFR vIII、FBP、FCRL5、FCRH5、胎児アセチルコリンe受容体、GD2、GD3、HMW-MAA、IL-22R-アルファ、IL-13R-アルファ2、kdr、カッパ軽鎖、ルイスY、L1細胞接着分子（L1-CAM）、メラノーマ関連抗原（MAGE）-A1、MAGE-A3、MAGE-A6、メラノーマ優先発現抗原（PRAME）、サバイビン、EGP2、EGP40、TAG72、B7-H6、IL-13受容体a2（IL-13Ra2）、CA9、GD3、HMW-MAA、CD171、G250/CAIX、HLA-AI MAGE A1、HLA-A2 NY-ESO-1、PSCA、葉酸受容体-a、CD44v6、CD44v7/8、avb6インテグリン、8H9、NCAM、VEGF受容体、5T4、胎児AchR、NKG2Dリガンド、CD44v6、二重抗原、およびユニバーサルタグと関連する抗原、がん-精巣抗原、メソテリン、MUC1、MUC16、PSCA、NKG2Dリガンド、NY-ESO-1、MART-1、gp100、腫瘍胎児性抗原、ROR1、TAG72、VEGF-R2、がん胎児性抗原（CEA）、前立腺特異抗原、PSMA、Her2/neu、エストロゲン受容体、プロゲステロン受容体、エフリンB2、CD123, c-Met、GD-2、O-アセチル化GD2（OGD2）、CE7、ウィルムス腫瘍1（WT-1）、サイクリン、サイクリンA2、CCL-1、CD138、および病原体特異抗原からなる群より選択される抗原に特異的に結合する、請求項1〜24のいずれか一項記載のキメラ受容体。
【請求項２６】
リガンド結合ドメインと膜貫通ドメインとを接合するスペーサーをさらに含む、請求項1〜25のいずれか一項記載のキメラ受容体。
【請求項２７】
スペーサーがヒトIgGに由来する、請求項26記載のキメラ受容体。
【請求項２８】
スペーサーが、
CD28由来の細胞外部分
を含む、請求項26記載のキメラ受容体。
【請求項２９】
CD28由来の細胞外部分が、1〜50アミノ酸長、1〜40アミノ酸長、1〜30アミノ酸長、1〜20アミノ酸長、または1〜10アミノ酸長を含む、請求項28記載のキメラ受容体。
【請求項３０】
スペーサーと膜貫通ドメインが全体として、
a）SEQ ID NO:7のアミノ酸配列、または
b）SEQ ID NO:7のアミノ酸配列に対して少なくとも90％の配列同一性を有するアミノ酸配列
を含む、請求項28または請求項29記載のキメラ受容体。
【請求項３１】
請求項1〜30のいずれか一項記載のキメラ受容体をコードするポリヌクレオチドを含む、核酸分子。
【請求項３２】
請求項31記載の核酸を含む、ベクター。
【請求項３３】
請求項31記載の核酸または請求項32記載のベクターを含む、または請求項1〜30のいずれか一項記載のキメラ受容体を含むもしくは発現する、改変細胞。
【請求項３４】
T細胞である、請求項33記載の改変細胞。
【請求項３５】
改変細胞を生産する方法であって、請求項31記載の核酸分子または請求項32記載のベクターを細胞に導入し、それによって改変細胞を生産する工程を含む、方法。
【請求項３６】
請求項35記載の方法によって生産される、改変細胞。
【請求項３７】
請求項34または請求項36記載の改変細胞を含む、組成物。
【請求項３８】
以下を含む、組成物：
第1キメラ受容体である、請求項1〜30のいずれか一項記載のキメラ受容体、を発現する改変CD8＋細胞；
前記CD8＋細胞において発現する第1キメラ受容体とは別の、第2キメラ受容体であって、前記CD8＋細胞において発現する第1キメラ受容体と比較して異なる共刺激シグナリングドメインを含む、第2キメラ受容体、を含む、改変CD4＋細胞。
【請求項３９】
改変CD8＋細胞対改変CD4＋細胞の比が、1:1、1:2、2:1、1:3もしくは3:1または約1:1、1:2、2:1、1:3もしくは3:1である、請求項38記載の組成物。
【請求項４０】
疾患または状態を有する対象における疾患または状態を処置する際に使用するための、請求項37〜39のいずれか一項記載の組成物。
【請求項４１】
疾患または状態を有する対象における疾患または状態を処置するための、請求項37〜39のいずれか一項記載の組成物の使用。
【請求項４２】
疾患または状態を有する対象における疾患または状態を処置するための医薬を製造するための、請求項37〜39のいずれか一項記載の組成物の使用。
【請求項４３】
リガンド結合受容体が、前記疾患または状態と関連するリガンドまたは抗原に特異的に結合する、請求項40記載の使用のための組成物または請求項41もしくは請求項42記載の使用。
【請求項４４】
疾患または状態が、がん、腫瘍、自己免疫疾患もしくは自己免疫障害、または感染性疾患である、請求項40〜43のいずれか一項記載の使用のための組成物または使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４８】
任意のそのような態様の一部において、リガンド結合ドメインは、CD40Lに特異的に結合せず、かつ/またはCD40に由来しない。
[本発明1001]
（a）リガンド結合ドメイン、
（b）膜貫通ドメイン、および
（c）ヒトCD40由来のシグナリングドメインを含む細胞内シグナリングドメイン
を含む、キメラ受容体。
[本発明1002]
（a）リガンド結合ドメイン、
（b）ヒトCD28由来の膜貫通ドメイン、および
（c）CD40由来のシグナリングドメインを含む細胞内シグナリングドメイン
を含む、キメラ受容体。
[本発明1003]
CD40がヒトCD40である、本発明1002のキメラ受容体。
[本発明1004]
CD40由来のシグナリングドメインが、SEQ ID NO:12に示すアミノ酸の配列、またはSEQ ID NO:12に対して少なくとも85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％もしくはそれ以上の配列同一性を呈するアミノ酸の配列を含む機能的変異体を含む、本発明1001〜1003のいずれかのキメラ受容体。
[本発明1005]
（a）リガンド結合ドメイン、
（b）膜貫通ドメイン、および
（c）SEQ ID NO:12に示すアミノ酸配列を含む細胞内シグナリングドメイン
を含む、キメラ受容体。
[本発明1006]
膜貫通ドメインが、TRAF-6誘導性ドメインまたはその機能的フラグメントもしくは機能的変異体を含む分子に由来する膜貫通ドメインを含む、本発明1001または本発明1005のキメラ受容体。
[本発明1007]
膜貫通ドメインがCD40に由来する、本発明1001、本発明1005または本発明1006のキメラ受容体。
[本発明1008]
膜貫通ドメインが、CD4、CD28、またはCD8由来の膜貫通ドメインであるか、あるいはCD4、CD28、またはCD8由来の膜貫通ドメインを含む、本発明1001および1005のいずれかのキメラ受容体。
[本発明1009]
膜貫通ドメインが、CD28由来の膜貫通ドメインであるか、またはCD28由来の膜貫通ドメインを含む、本発明1008のキメラ受容体。
[本発明1010]
膜貫通ドメインが、ヒトの膜貫通ドメインであるか、またはヒトタンパク質に由来する、本発明1001および1005〜1009のいずれかのキメラ受容体。
[本発明1011]
膜貫通ドメインが、
a）SEQ ID NO:6のアミノ酸配列、または
b）SEQ ID NO:6のアミノ酸配列に対して少なくとも90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％もしくはそれ以上の配列同一性を有するアミノ酸配列
を含む、本発明1002〜1004、1009および1010のいずれかのキメラ受容体。
[本発明1012]
細胞内シグナリングドメインが、活性化細胞質シグナリングドメインをさらに含む、本発明1001〜1011のいずれかのキメラ受容体。
[本発明1013]
活性化細胞質シグナリングドメインが、
T細胞において一次活性化シグナルを誘導する能力を有し、
T細胞受容体（TCR）構成成分であり、かつ/または
免疫受容体チロシン活性化モチーフ（ITAM）を含む、
本発明1012のキメラ受容体。
[本発明1014]
活性化細胞質シグナリングドメインが、CD3-ゼータ（CD3ζ）鎖のゼータ鎖の細胞質シグナリングドメインまたはその機能的変異体またはシグナリング部分であるか、あるいはCD3-ゼータ（CD3ζ）鎖のゼータ鎖の細胞質シグナリングドメインまたはその機能的変異体またはシグナリング部分を含む、本発明1012または本発明1013のキメラ受容体。
[本発明1015]
細胞内シグナリングドメインが、そのN末端からC末端に向かって順に、CD40由来のシグナリングドメインおよび活性化細胞質シグナリングドメインを含む、本発明1012〜1014のいずれかのキメラ受容体。
[本発明1016]
細胞内シグナリングドメインがCD3-ゼータ（CD3ζ）鎖の細胞内シグナリングドメインを含まない、本発明1001〜1011のいずれかのキメラ受容体。
[本発明1017]
細胞内シグナリングドメインが、CD40由来のシグナリングドメインとは別の共刺激シグナリングドメインをさらに含む、本発明1001〜1016のいずれかのキメラ受容体。
[本発明1018]
共刺激シグナリングドメインが、CD40に由来するもの以外のT細胞共刺激分子の細胞内シグナリングドメインまたはそのシグナリング部分を含む、本発明1017のキメラ受容体。
[本発明1019]
共刺激シグナリングドメインが、CD28、4-1BB、またはICOS由来のシグナリングドメインまたはそのシグナリング部分を含む、本発明1017または本発明1018のキメラ受容体。
[本発明1020]
リガンド結合ドメインが、抗原結合ドメインであるか、あるいは抗原結合ドメインを含む、本発明1001〜1019のいずれかのキメラ受容体。
[本発明1021]
抗原結合ドメインが、抗体または抗原結合性抗体フラグメントである、本発明1020のキメラ受容体。
[本発明1022]
抗原結合ドメインが、一本鎖フラグメントである抗原結合性抗体フラグメントである、本発明1021のキメラ受容体。
[本発明1023]
抗原結合性抗体フラグメントが、柔軟な免疫グロブリンリンカーによって接合された複数の抗体可変領域を含む、本発明1021または本発明1022のキメラ受容体。
[本発明1024]
抗原結合ドメインが、一本鎖可変フラグメント（scFv）であるか、あるいは一本鎖可変フラグメント（scFv）を含む、本発明1021〜1023のいずれかのキメラ受容体。
[本発明1025]
リガンド結合ドメインが、
疾患または障害と関連する抗原、および/または
疾患または障害の細胞または組織によって発現される抗原
に特異的に結合する、本発明1001〜1024のいずれかのキメラ受容体。
[本発明1026]
疾患または障害が、感染性疾患もしくは感染状態、自己免疫疾患もしくは自己免疫状態、炎症性疾患もしくは炎症状態、または腫瘍もしくはがんである、本発明1025のキメラ受容体。
[本発明1027]
がんが固形腫瘍である、本発明1016のキメラ受容体。
[本発明1028]
リガンド結合ドメインが腫瘍抗原に特異的に結合する、本発明1001〜1027のいずれかのキメラ受容体。
[本発明1029]
リガンド結合ドメインが、ROR1、B細胞成熟抗原（BCMA）、tEGFR、Her2、L1-CAM、CD19、CD20、CD22、メソテリン、CEA、およびB型肝炎表面抗原、抗葉酸受容体、CD23、CD24、CD30、CD33、CD38、CD44、EGFR、EGP-2、EGP-4、EPHa2、ErbB2、3、または4、erbB二量体、EGFR vIII、FBP、FCRL5、FCRH5、胎児アセチルコリンe受容体、GD2、GD3、HMW-MAA、IL-22R-アルファ、IL-13R-アルファ2、kdr、カッパ軽鎖、ルイスY、L1細胞接着分子（L1-CAM）、メラノーマ関連抗原（MAGE）-A1、MAGE-A3、MAGE-A6、メラノーマ優先発現抗原（PRAME）、サバイビン、EGP2、EGP40、TAG72、B7-H6、IL-13受容体a2（IL-13Ra2）、CA9、GD3、HMW-MAA、CD171、G250/CAIX、HLA-AI MAGE A1、HLA-A2 NY-ESO-1、PSCA、葉酸受容体-a、CD44v6、CD44v7/8、avb6インテグリン、8H9、NCAM、VEGF受容体、5T4、胎児AchR、NKG2Dリガンド、CD44v6、二重抗原、およびユニバーサルタグと関連する抗原、がん-精巣抗原、メソテリン、MUC1、MUC16、PSCA、NKG2Dリガンド、NY-ESO-1、MART-1、gp100、腫瘍胎児性抗原、ROR1、TAG72、VEGF-R2、がん胎児性抗原（CEA）、前立腺特異抗原、PSMA、Her2/neu、エストロゲン受容体、プロゲステロン受容体、エフリンB2、CD123, c-Met、GD-2、O-アセチル化GD2（OGD2）、CE7、ウィルムス腫瘍1（WT-1）、サイクリン、サイクリンA2、CCL-1、CD138、および病原体特異抗原からなる群より選択される抗原に特異的に結合する、本発明1001〜1016のいずれかのキメラ受容体。
[本発明1030]
リガンド結合ドメインがCD19に特異的に結合する、本発明1001〜1017のいずれかのキメラ受容体。
[本発明1031]
リガンド結合ドメインと膜貫通ドメインとを接合するスペーサーをさらに含む、本発明1001〜1030のいずれかのキメラ受容体。
[本発明1032]
スペーサーがヒトIgGに由来する、本発明1031のキメラ受容体。
[本発明1033]
スペーサーが、アミノ酸配列ESKYGPPCPPCP（SEQ ID NO:1）を含む、本発明1031または本発明1032のキメラ受容体。
[本発明1034]
スペーサーが、
任意でヒトCD28である、CD28由来の細胞外部分
を含む、本発明1031のキメラ受容体。
[本発明1035]
CD28由来の細胞外部分が、1〜50アミノ酸長、1〜40アミノ酸長、1〜30アミノ酸長、1〜20アミノ酸長、または1〜10アミノ酸長を含む、本発明1034のキメラ受容体。
[本発明1036]
スペーサーと膜貫通ドメインが全体として、
a）SEQ ID NO:7のアミノ酸配列、または
b）SEQ ID NO:7のアミノ酸配列に対して少なくとも90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％もしくはそれ以上の配列同一性を有するアミノ酸配列
を含む、本発明1034または本発明1035のキメラ受容体。
[本発明1037]
本発明1001〜1036のいずれかのキメラ受容体をコードするポリヌクレオチドを含む、核酸分子。
[本発明1038]
シグナル配列をさらに含む、本発明1037の核酸分子。
[本発明1039]
前記ポリヌクレオチドが第1ポリヌクレオチドであり、
核酸分子が、第1キメラ受容体以外の、任意で第2キメラ受容体のポリペプチドをコードする第2ポリヌクレオチドを含む、
本発明1037または本発明1038の核酸分子。
[本発明1040]
第1ポリヌクレオチドと第2ポリヌクレオチドとが、配列内リボソーム進入部位（IRES）によって隔てられているか、自己切断性ペプチドをコードするヌクレオチド配列、またはリボソームスキッピングを引き起こすもしくは促進するペプチド、任意でT2AもしくはP2Aであるものをコードするヌクレオチド配列によって隔てられている、本発明1035の核酸分子。
[本発明1041]
本発明1037〜1040のいずれかの核酸を含む、ベクター。
[本発明1042]
発現ベクターである、本発明1041のベクター。
[本発明1043]
ウイルスベクターである、本発明1041または本発明1042のベクター。
[本発明1044]
ウイルスベクターがレトロウイルスベクターである、本発明1043のベクター。
[本発明1045]
ウイルスベクターがレンチウイルスベクターである、本発明1043または本発明1044のベクター。
[本発明1046]
ウイルスベクターがガンマレトロウイルスベクターである、本発明1043または本発明1044のベクター。
[本発明1047]
本発明1037〜1040のいずれかの核酸または本発明1041〜1046のいずれかのベクターを含む、または本発明1001〜1038のいずれかのキメラ受容体を含むもしくは発現する、改変細胞。
[本発明1048]
T細胞である、本発明1047の改変細胞。
[本発明1049]
CD8＋ T細胞である、本発明1047または本発明1048の改変細胞。
[本発明1050]
改変細胞を生産する方法であって、本発明1037〜1040のいずれかの核酸分子または本発明1041〜1046のいずれかのベクターを細胞に導入し、それによって改変細胞を生産する工程を含む、方法。
[本発明1051]
本発明1050の方法によって生産される、改変細胞。
[本発明1052]
本発明1047〜1049および1051のいずれかの改変細胞を含む、組成物。
[本発明1053]
以下を含む、組成物：
本発明1049の改変細胞、または本発明1001〜1038のいずれかのキメラ受容体を発現する改変CD8＋細胞；
前記CD8＋細胞において発現するキメラ受容体とは別の、異なるキメラ受容体であって、前記CD8＋細胞において発現するキメラ受容体と比較して異なる共刺激シグナリングドメインを含む、異なるキメラ受容体、を含む、改変CD4＋細胞。
[本発明1054]
第1改変細胞対第2改変細胞の比が、1:1、1:2、2:1、1:3もしくは3:1または約1:1、1:2、2:1、1:3もしくは3:1である、本発明1053の組成物。
[本発明1055]
CD8＋細胞と比較して、CD4＋細胞において発現するキメラ受容体における、または該受容体のアミノ酸配列および/もしくはコードしている核酸配列における、唯一の相違または実質的に唯一の相違が、前記異なる共刺激シグナリングドメインである、本発明1053または本発明1054の組成物。
[本発明1056]
前記異なる共刺激シグナリングドメインが、TRAF-6の活性化または細胞局在を誘導する能力を有するTRAF-6誘導ドメインを含まず、かつ/またはTRAF-6媒介シグナリングを誘導する能力を有するドメインを含まない、本発明1053〜1055のいずれかの組成物。
[本発明1057]
前記異なる共刺激シグナリングドメインが、PI-3キナーゼの活性化もしくは細胞局在を誘導する能力および/またはPI3K/Aktシグナリングを誘導する能力もしくはPI3K/Aktシグナリングの誘導を促進する能力を有するPI-3キナーゼ動員ドメインであるか、あるいはPI-3キナーゼの活性化もしくは細胞局在を誘導する能力および/またはPI3K/Aktシグナリングを誘導する能力もしくはPI3K/Aktシグナリングの誘導を促進する能力を有するPI-3キナーゼ動員ドメインを含む、本発明1053〜1056のいずれかの組成物。
[本発明1058]
前記異なる共刺激シグナリングドメインが、CD28、4-1BB、またはICOS分子の細胞質シグナリングドメインであるか、あるいはCD28、4-1BB、またはICOS分子の細胞質シグナリングドメインを含むか、あるいはそのシグナリング部分の機能的変異体である、本発明1053〜1057のいずれかの組成物。
[本発明1059]
インビトロで1種または複数種の刺激性作用物質で刺激された場合に、組成物中の遺伝子改変細胞が、同じ1種または複数種の刺激性作用物質で刺激された場合の対応する参照細胞組成物と比較して、増加した増殖能または増大能を呈する、本発明1052〜1058のいずれかの組成物。
[本発明1060]
インビトロで1種または複数種の刺激性作用物質の存在下で刺激された場合に、組成物中の遺伝子改変細胞が、同じ1種または複数種の刺激性作用物質で刺激された場合の対応する参照細胞組成物と比較して、増加した数のメモリーT細胞またはメモリーT細胞サブセットを呈する、本発明1052〜1059のいずれかの組成物。
[本発明1061]
メモリーT細胞またはメモリーT細胞サブセットがCD62L＋である、本発明1060の組成物。
[本発明1062]
メモリーT細胞またはメモリーT細胞サブセットが、セントラルメモリーT細胞（TCM）、長寿命メモリーT細胞またはTメモリー幹細胞（TSCM）である、本発明1060または本発明1061の組成物。
[本発明1063]
メモリーT細胞またはメモリーT細胞サブセットが、
a）CD127＋、および/または
b）CD45RA＋、CD45RO-、CCR7＋およびCD27＋のうちの任意の1つまたは複数、t-betlow、IL-7Ra＋、CD95＋、IL-2Rβ＋、CXCR3＋およびLFA-1＋のうちの任意の1つまたは複数
を含む表現型をさらに含む、本発明1061または本発明1062の組成物。
[本発明1064]
メモリーT細胞またはメモリーT細胞サブセットがCD8＋である、本発明1061〜1063のいずれかの組成物。
[本発明1065]
投与された遺伝子改変細胞に由来するメモリーT細胞またはメモリーT細胞サブセットの数が、参照組成物と比較して、増加したまたはより大きなパーセンテージの、セントラルメモリーT細胞（TCM）、長寿命メモリーT細胞またはTメモリー幹細胞（TSCM）を含む、本発明1061〜1064のいずれかの組成物。
[本発明1066]
インビトロで1種または複数種の刺激性作用物質で刺激された場合に、組成物中の遺伝子改変細胞が、同じ1種または複数種の刺激性作用物質で刺激された場合の対応する参照細胞組成物と比較して、増加した持続性および/または生存を呈する、本発明1052〜1065のいずれかの組成物。
[本発明1067]
インビトロで1種または複数種の刺激性作用物質で刺激された場合に、組成物中の遺伝子改変細胞が、同じ1種または複数種の刺激性作用物質で刺激された場合の対応する参照細胞組成物と比較して、より多くのIL-2を生産する、本発明1052〜1066のいずれかの組成物。
[本発明1068]
前記1種または複数種の刺激性作用物質が、前記キメラ受容体に特異的な抗原、抗CD3/抗CD28抗体を含み、かつ/またはIL-2、IL-15および/もしくはIL-7サイトカインを含む、
本発明1052〜1067のいずれかの組成物。
[本発明1069]
増加が、刺激の開始後、3日、4日、5日、6日、7日、10日または14日以内に観察される、本発明1052〜1068のいずれかの組成物。
[本発明1070]
増加が、3:1より大きい、もしくは約3:1より大きい、もしくは約3:1の、または5:1より大きい、もしくは約5:1より大きい、もしくは約5:1の、または9:1より大きい、もしくは約9:1より大きい、もしくは約9:1のエフェクター対ターゲット比で観察される、本発明1052〜1069のいずれかの組成物。
[本発明1071]
複数ラウンドの抗原特異的刺激に続くインビトロアッセイにおいて、組成物からのT細胞が、
T細胞の集団を含む参照組成物と比較して、
単一ラウンドの刺激と比較して、ならびに/または
単一ラウンドの刺激および/もしくは前記複数ラウンドより少ないラウンド数の刺激に続いて評価した場合の同じアッセイにおけるレベルと比較して、
持続したまたは増加したレベルの、T細胞の機能、健全性、または活性を示す因子を呈示するか、または呈示することが観察されている、本発明1052〜1070のいずれかの組成物。
[本発明1072]
参照細胞組成物が、
発現したキメラ受容体がCD40由来の細胞内シグナリングドメインを含有しない異なる共刺激分子を含むこと以外は実質的に同じである、遺伝子改変細胞
を含有する、本発明1059〜1071のいずれかの組成物。
[本発明1073]
単一ラウンドの刺激および/または前記複数ラウンドより少ないラウンド数の刺激に続いて評価した場合の、同じアッセイにおける参照集団または参照レベルと比較して、前記因子のレベルが減少しない、本発明1069〜1072のいずれかの組成物。
[本発明1074]
前記複数ラウンドの刺激が、少なくとも3、4、または5ラウンドを含み、かつ/または少なくとも10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24または25日の期間にわたって行われる、本発明1069〜1073のいずれかの組成物。
[本発明1075]
ある疾患または状態を有する対象に本発明1047〜1049および1051のいずれかの細胞または本発明1052〜1075のいずれかの組成物を投与する工程を含む、処置の方法。
[本発明1076]
キメラ受容体が、前記疾患または状態と関連するリガンドまたは抗原に特異的に結合する、本発明1075の方法。
[本発明1077]
疾患または状態が、がん、腫瘍、自己免疫疾患もしくは自己免疫障害、または感染性疾患である、本発明1075または本発明1076の方法。
[本発明1078]
遺伝子改変T細胞または遺伝子改変T細胞のサブセットが、対象において、同じ投薬量またはほぼ同じ投薬量の参照細胞組成物を投与された対象の場合よりも、増加したまたはより長期の増大および/または持続性を呈する、本発明1075〜1077のいずれかの方法。
[本発明1079]
遺伝子改変T細胞または遺伝子改変T細胞のサブセットがCD8＋ T細胞である、本発明1078の方法。
[本発明1080]
増加または減少が、細胞の投与から1ヶ月以内、2ヶ月以内、6ヶ月以内、または1年以内に観察されるか、または存在する、本発明1078または本発明1079の方法。
[本発明1081]
参照細胞組成物が、
発現したキメラ受容体がCD40由来の細胞内シグナリングドメインを含有しない異なる共刺激分子を含むこと以外は実質的に同じである、遺伝子改変細胞
を含有する、本発明1078〜1080のいずれかの方法。
[本発明1082]
疾患または状態を有する対象における疾患または状態を処置する際に使用するための、本発明1052〜1074のいずれかの組成物。
[本発明1083]
疾患または状態を有する対象における疾患または状態を処置するための、本発明1052〜1074のいずれかの組成物の使用。
[本発明1084]
疾患または状態を有する対象における疾患または状態を処置するための医薬を製造するための、本発明1052〜1074のいずれかの組成物の使用。
[本発明1085]
リガンド結合受容体が、前記疾患または状態と関連するリガンドまたは抗原に特異的に結合する、本発明1082の使用のための組成物または本発明1084もしくは本発明1085の使用。
[本発明1086]
疾患または状態が、がん、腫瘍、自己免疫疾患もしくは自己免疫障害、または感染性疾患である、本発明1082〜1085のいずれかの使用のための組成物または使用。