【手続補正書】
【提出日】平成31年3月22日(2019.3.22)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の構造（Ｉ）：
【化４３】
2018511631.tif 000001
（式中、
Ａは、炭素環式環、複素環式環、またはヘテロアリール環であり；
Ｇ１およびＧ２は、それぞれ独立して、ＮまたはＣＨであり；
Ｌ１は、結合またはＮＲ５であり；
Ｌ２は、結合またはアルキレンであり；
Ｒ１は、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、およびＲ２ｃは、それぞれ独立して、Ｈ、アミノ、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ；Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、アミニルカルボニル、ヘテロアリール、またはアリールであり；
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、各出現において独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであるか；あるいはＲ３ａとＲ３ｂとが一緒になって、炭素環式環または複素環式環を形成するか；あるいはＲ３ａは、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであり、Ｒ３ｂは、Ｒ４ｂと一緒になって、炭素環式環または複素環式環を形成し；
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、各出現において独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであるか；あるいはＲ４ａとＲ４ｂとが一緒になって、炭素環式環または複素環式環を形成するか；あるいはＲ４ａは、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであり、Ｒ４ｂは、Ｒ３ｂと一緒になって、炭素環式環または複素環式環を形成し；
Ｒ５は、各出現において独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり；
ｍ１およびｍ２は、それぞれ独立して、１、２または３であり；
Ｅは、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ変異体タンパク質の１２位のシステイン残基と共有結合を形成することができる求電子部分である）
を有する化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、もしくはプロドラッグ。
【請求項２】
前記化合物が、以下の構造（Ｉ’ａ）：
【化４４】
2018511631.tif 000002
（式中、
【化４５】
2018511631.tif 000003
は、二重結合または三重結合を示し；
Ｑは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＲ８’）−、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、または−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２−であり；
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ８’は、Ｈ、−ＯＨ、−ＣＮ、またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
【化４６】
2018511631.tif 000004
が、二重結合である場合、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アルコキシカルボニル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヒドロキシルアルキルであるか、あるいはＲ９とＲ１０とが一緒になって、炭素環式環、複素環式環、またはヘテロアリール環を形成し；
【化４７】
2018511631.tif 000005
が、三重結合である場合、Ｒ９は、存在せず、Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、またはヒドロキシルアルキルである）
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記化合物が、以下の構造（Ｉ’ｂ）、（Ｉ’ｃ）、（Ｉ’ｄ）、または（Ｉ’ｅ）：
【化４８】
2018511631.tif 000006
のうちの１つを有する、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ａが、５、６、または７員の複素環式環またはヘテロアリール環である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ａが、以下の構造：
【化４９】
2018511631.tif 000007
（式中、
Ｒ６は、各出現において独立して、Ｈ、ハロ、アミノ、シアノ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルであり；
Ｘは、ＯまたはＣＨ２であり；
ｎは、０、１、または２である）
のうちの１つを有する、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が、アリールである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が、フェニルである、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が、ナフチルである、請求項６に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１が、１つまたはそれを超える置換基で置換されている、請求項６〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１が、ハロ、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アルキルアミニル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ボロン酸、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、ホスフェート、ホスホアルコキシ、もしくはＣ１〜Ｃ６アルキルカルボニルオキシ、またはそれらの組み合わせで置換されており、ここで、Ｒは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１が、フルオロ、クロロ、ヒドロキシル、メチル、イソプロピル、シクロプロピル、トリフルオロメチル、もしくはメトキシ、またはそれらの組み合わせで置換されている、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１が、ヘテロアリールである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１が、窒素を含む、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１が、インダゾリル、インドリル、ベンゾイミダゾール、ベンゾトリアゾール、またはキノリニルである、請求項１２または１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１が、１つまたはそれを超える置換基で置換されている、請求項１２または１３に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１が、ヒドロキシル、ハロ、もしくはＣ１〜Ｃ６アルキル、またはそれらの組み合わせで置換されている、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１が、以下の構造：
【化５０】
2018511631.tif 000008
のうちの１つを有する、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ２ｃが、Ｈである、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ２ａおよびＲ２ｂが、それぞれ独立して、ハロ、ハロアルキル、アルキル、またはアルコキシである、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ２ａが、フルオロ、クロロ、またはメトキシである、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ２ｂが、クロロ、フルオロ、またはＣＦ３である、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｑが、−Ｃ（＝Ｏ）−である、請求項２〜２１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｑが、−Ｓ（＝Ｏ）２−である、請求項２〜２１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｑが、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）−である、請求項２〜２１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｑが、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２−である、請求項２〜２１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ９およびＲ１０が、それぞれＨである、請求項２〜２５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｅが、以下の構造：
【化５１】
2018511631.tif 000009
【化５２】
2018511631.tif 000010
のうちの１つを有する、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｅが、以下の構造：
【化５３】
2018511631.tif 000011
を有する、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｌ１が、結合である、請求項１〜２８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｌ２が、結合である、請求項１〜２９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、およびＲ４ｂが、それぞれＨである、請求項１〜３０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３２】
前記化合物が、以下の構造：
【化５４】
2018511631.tif 000012
【化５５】
2018511631.tif 000013
のうちの１つを有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３３】
請求項１〜３２のいずれか１項に記載の化合物の実質的に精製されたアトロプ異性体。
【請求項３４】
請求項１〜３２のいずれか１項に記載の化合物または請求項３３に記載の実質的に精製されたアトロプ異性体および薬学的に許容され得るキャリアを含む薬学的組成物。
【請求項３５】
前記薬学的組成物が経口投与のために製剤化されている、請求項３４に記載の薬学的組成物。
【請求項３６】
前記薬学的組成物が注射のために製剤化されている、請求項３４に記載の薬学的組成物。
【請求項３７】
がんの処置のための、請求項３４〜３６のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項３８】
前記がんが、ＫＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ変異、ＨＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ変異、またはＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ変異によって媒介される、請求項３７に記載の薬学的組成物。
【請求項３９】
前記がんが、血液がん、膵臓がん、ＭＹＨ関連ポリポーシス、結腸直腸がん、または肺がんである、請求項３７に記載の薬学的組成物。
【請求項４０】
ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ変異体タンパク質の活性を調節するための組成物であって、請求項１〜３２のいずれか１項に記載の化合物または請求項３３に記載の実質的に精製されたアトロプ異性体を含み、該組成物が、該ＫＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ変異体タンパク質と反応させられることを特徴とする、組成物。
【請求項４１】
細胞集団の増殖を阻害するための組成物であって、請求項１〜３２のいずれか１項に記載の化合物または請求項３３に記載の実質的に精製されたアトロプ異性体を含み、該組成物が、該細胞集団と接触させられることを特徴とする、組成物。
【請求項４２】
増殖の阻害が前記細胞集団の細胞生存度の減少として測定される、請求項４１に記載の組成物。
【請求項４３】
ＫＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ変異、ＨＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ変異、またはＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ変異によって媒介される障害の処置を必要とする被験体において該処置を行うための、請求項３４〜３６のいずれか１項に記載の薬学的組成物であって、
該被験体がＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳのＧ１２Ｃ変異を有すると決定されている、薬学的組成物。
【請求項４４】
前記障害ががんである、請求項４３に記載の薬学的組成物。
【請求項４５】
前記がんが、血液がん、膵臓がん、ＭＹＨ関連ポリポーシス、結腸直腸がん、または肺がんである、請求項４４に記載の薬学的組成物。
【請求項４６】
標識されたＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ変異体タンパク質を調製するための組成物であって、請求項１〜３２のいずれか１項に記載の化合物または請求項３３に記載の実質的に精製されたアトロプ異性体を含み、該組成物が、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ変異体と反応させられて、標識されたＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃタンパク質を得ることを特徴とする、組成物。
【請求項４７】
腫瘍転移を阻害するための、請求項３４〜３６のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００８】
本発明は、例えば、以下を提供する：
（項目１）
以下の構造（Ｉ）：
【化４３】
2018511631.tif 000014
（式中、
Ａは、炭素環式環、複素環式環、またはヘテロアリール環であり；
Ｇ１およびＧ２は、それぞれ独立して、ＮまたはＣＨであり；
Ｌ１は、結合またはＮＲ５であり；
Ｌ２は、結合またはアルキレンであり；
Ｒ１は、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、およびＲ２ｃは、それぞれ独立して、Ｈ、アミノ、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ；Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、アミニルカルボニル、ヘテロアリール、またはアリールであり；
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、各出現において独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであるか；あるいはＲ３ａとＲ３ｂとが一緒になって、炭素環式環または複素環式環を形成するか；あるいはＲ３ａは、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであり、Ｒ３ｂは、Ｒ４ｂと一緒になって、炭素環式環または複素環式環を形成し；
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、各出現において独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであるか；あるいはＲ４ａとＲ４ｂとが一緒になって、炭素環式環または複素環式環を形成するか；あるいはＲ４ａは、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであり、Ｒ４ｂは、Ｒ３ｂと一緒になって、炭素環式環または複素環式環を形成し；
Ｒ５は、各出現において独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり；
ｍ１およびｍ２は、それぞれ独立して、１、２または３であり；
Ｅは、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ変異体タンパク質の１２位のシステイン残基と共有結合を形成することができる求電子部分である）
を有する化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、もしくはプロドラッグ。
（項目２）
前記化合物が、以下の構造（Ｉ’ａ）：
【化４４】
2018511631.tif 000015
（式中、
【化４５】
2018511631.tif 000016
は、二重結合または三重結合を示し；
Ｑは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＲ８’）−、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、または−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２−であり；
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ８’は、Ｈ、−ＯＨ、−ＣＮ、またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
【化４６】
2018511631.tif 000017
が、二重結合である場合、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アルコキシカルボニル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヒドロキシルアルキルであるか、あるいはＲ９とＲ１０とが一緒になって、炭素環式環、複素環式環、またはヘテロアリール環を形成し；
【化４７】
2018511631.tif 000018
が、三重結合である場合、Ｒ９は、存在せず、Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、またはヒドロキシルアルキルである）
を有する、項目１に記載の化合物。
（項目３）
前記化合物が、以下の構造（Ｉ’ｂ）、（Ｉ’ｃ）、（Ｉ’ｄ）、または（Ｉ’ｅ）：
【化４８】
2018511631.tif 000019
のうちの１つを有する、項目２に記載の化合物。
（項目４）
Ａが、５、６、または７員の複素環式環またはヘテロアリール環である、項目１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
（項目５）
Ａが、以下の構造：
【化４９】
2018511631.tif 000020
（式中、
Ｒ６は、各出現において独立して、Ｈ、ハロ、アミノ、シアノ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルであり；
Ｘは、ＯまたはＣＨ２であり；
ｎは、０、１、または２である）
のうちの１つを有する、項目４に記載の化合物。
（項目６）
Ｒ１が、アリールである、項目１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
（項目７）
Ｒ１が、フェニルである、項目６に記載の化合物。
（項目８）
Ｒ１が、ナフチルである、項目６に記載の化合物。
（項目９）
Ｒ１が、１つまたはそれを超える置換基で置換されている、項目６〜８のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１０）
Ｒ１が、ハロ、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アルキルアミニル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ボロン酸、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、ホスフェート、ホスホアルコキシ、もしくはＣ１〜Ｃ６アルキルカルボニルオキシ、またはそれらの組み合わせで置換されており、ここで、Ｒは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである、項目９に記載の化合物。
（項目１１）
Ｒ１が、フルオロ、クロロ、ヒドロキシル、メチル、イソプロピル、シクロプロピル、トリフルオロメチル、もしくはメトキシ、またはそれらの組み合わせで置換されている、項目１０に記載の化合物。
（項目１２）
Ｒ１が、ヘテロアリールである、項目１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１３）
Ｒ１が、窒素を含む、項目１２に記載の化合物。
（項目１４）
Ｒ１が、インダゾリル、インドリル、ベンゾイミダゾール、ベンゾトリアゾール、またはキノリニルである、項目１２または１３のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１５）
Ｒ１が、１つまたはそれを超える置換基で置換されている、項目１２または１３のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１６）
Ｒ１が、ヒドロキシル、ハロ、もしくはＣ１〜Ｃ６アルキル、またはそれらの組み合わせで置換されている、項目１５に記載の化合物。
（項目１７）
Ｒ１が、以下の構造：
【化５０】
2018511631.tif 000021
のうちの１つを有する、項目１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１８）
Ｒ２ｃが、Ｈである、項目１〜１７のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１９）
Ｒ２ａおよびＲ２ｂが、それぞれ独立して、ハロ、ハロアルキル、アルキル、またはアルコキシである、項目１〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２０）
Ｒ２ａが、フルオロ、クロロ、またはメトキシである、項目１〜１９のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２１）
Ｒ２ｂが、クロロ、フルオロ、またはＣＦ３である、項目１〜２０のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２２）
Ｑが、−Ｃ（＝Ｏ）−である、項目２〜２１のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２３）
Ｑが、−Ｓ（＝Ｏ）２−である、項目２〜２１のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２４）
Ｑが、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）−である、項目２〜２１のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２５）
Ｑが、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２−である、項目２〜２１のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２６）
Ｒ９およびＲ１０が、それぞれＨである、項目２〜２５のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２７）
Ｅが、以下の構造：
【化５１】
2018511631.tif 000022
【化５２】
2018511631.tif 000023
のうちの１つを有する、項目１〜２６のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２８）
Ｅが、以下の構造：
【化５３】
2018511631.tif 000024
を有する、項目１〜２６のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２９）
Ｌ１が、結合である、項目１〜２８のいずれか１項に記載の化合物。
（項目３０）
Ｌ２が、結合である、項目１〜２９のいずれか１項に記載の化合物。
（項目３１）
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、およびＲ４ｂが、それぞれＨである、項目１〜３０のいずれか１項に記載の化合物。
（項目３２）
前記化合物が、以下の構造：
【化５４】
2018511631.tif 000025
【化５５】
2018511631.tif 000026
のうちの１つを有する、項目１に記載の化合物。
（項目３３）
項目１〜３２のいずれか１項に記載の化合物の実質的に精製されたアトロプ異性体。
（項目３４）
項目１〜３３のいずれか１項に記載の化合物および薬学的に許容され得るキャリアを含む薬学的組成物。
（項目３５）
前記薬学的組成物が経口投与のために製剤化されている、項目３４に記載の薬学的組成物。
（項目３６）
前記薬学的組成物が注射のために製剤化されている、項目３４に記載の薬学的組成物。
（項目３７）
がんの処置方法であって、有効量の項目３４〜３６のいずれか１項に記載の薬学的組成物を該処置を必要とする被験体に投与する工程を含む、方法。
（項目３８）
前記がんが、ＫＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ変異、ＨＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ変異、またはＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ変異によって媒介される、項目３７に記載の方法。
（項目３９）
前記がんが、血液がん、膵臓がん、ＭＹＨ関連ポリポーシス、結腸直腸がん、または肺がんである、項目３７に記載の方法。
（項目４０）
ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ変異体タンパク質の活性を調節する方法であって、該ＫＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ変異体タンパク質を項目１〜３３のいずれか１項に記載の化合物と反応させる工程を含む、方法。
（項目４１）
細胞集団の増殖を阻害する方法であって、該細胞集団を項目１〜３３のいずれか１項に記載の化合物と接触させる工程を含む、方法。
（項目４２）
増殖の阻害を前記細胞集団の細胞生存度の減少として測定する、項目４１に記載の方法。
（項目４３）
ＫＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ変異、ＨＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ変異、またはＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ変異によって媒介される障害の処置を必要とする被験体において該処置を行う方法であって、
該被験体がＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳのＧ１２Ｃ変異を有するかどうかを決定する工程；および
該被験体がＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳのＧ１２Ｃ変異を有すると決定された場合、該被験体に治療有効量の項目３４〜３６のいずれか１項に記載の薬学的組成物を投与する工程
を含む、方法。
（項目４４）
前記障害ががんである、項目４３に記載の方法。
（項目４５）
前記がんが、血液がん、膵臓がん、ＭＹＨ関連ポリポーシス、結腸直腸がん、または肺がんである、項目４４に記載の方法。
（項目４６）
標識されたＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ変異体タンパク質を調製する方法であって、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ変異体を項目１〜３３のいずれか１項に記載の化合物と反応させて標識されたＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃタンパク質を得る工程を含む、方法。
（項目４７）
腫瘍転移を阻害する方法であって、有効量の項目３４〜３６のいずれか１項に記載の薬学的組成物を該阻害を必要とする被験体に投与する工程を含む、方法。
概要
簡潔に述べれば、本発明は、Ｇ１２Ｃ変異体ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、および／またはＮＲＡＳタンパク質を調整することができる化合物（その立体異性体、薬学的に許容され得る塩、互変異性体、およびプロドラッグが含まれる）を提供する。いくつかの例では、本化合物は、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ変異体タンパク質の１２位でシステイン残基と共有結合を形成することができる求電子剤として作用する。がんなどの種々の疾患または状態の処置のためのかかる化合物の使用方法も提供する。