【手続補正書】
【提出日】平成20年2月18日(2008.2.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】  一酸化窒素シンターゼ活性の阻害が有効である疾患または病状の処置または予防のための医薬の製造における、式(I)
【化１】
2003523988.tif 000001
｛式中、
ＸおよびＹは独立してＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、Ｃ≡ＣＨ、Ｓ(Ｏ)ｍＣＨ３、Ｓ(Ｏ)ｐＣＦ３、ＮＯ２またはＮＨＣＨＯを表し；
ｍおよびｐは独立して整数０、１または２を表し；
ＺはＨまたはフッ素を表し；
ＶはＯを表し；
Ｗはフェニル、またはＯ、ＳおよびＮから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５もしくは６員芳香族複素環を表し；該フェニルまたは芳香族複素環は、所望によりハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２またはＮＲ４Ｒ５から独立して選択される１以上の置換基により置換されていてもよく；該アルキルまたはアルコキシ基は、所望により１以上のフッ素原子によりさらに置換されていてもよく；
Ｒ１およびＲ２は独立してＨ、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ３〜６シクロアルキルを表し；該アルキル基は、所望によりＣ１〜４アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ＮＲ６Ｒ７、フェニル、またはＯ、ＳおよびＮから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５もしくは６員芳香族もしくは飽和複素環により置換されていてもよく；該フェニルまたは芳香族複素環は、所望によりハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮもしくはＮＯ２によりさらに置換されていてもよく；
あるいは、ＮＲ１Ｒ２基は、一体となって、所望により、Ｏ、ＳまたはＮＲ８から選択されるさらに１個のヘテロ原子を組み込んでいてもよい４〜８員飽和アザ環を表し；該環は、所望によりＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシまたはＯＨにより置換されていてもよく；該アルキル基は、所望によりＣ１〜４アルコキシ、ＯＨまたはＮＲ９Ｒ１０により置換されていてもよく；
あるいは、ＮＲ１Ｒ２基は、一体となって、さらに１個の窒素原子を所望により組み込んでいてもよい５員芳香族アザ環の一部を表し；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９およびＲ１０は独立してＨまたはＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ８はＨまたはＣ１〜６アルキルを表し；該アルキル基は、所望によりＣ１〜４アルコキシ、ＯＨ、ＮＲ１１Ｒ１２、フェニル、またはＯ、ＳおよびＮから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５もしくは６員芳香族複素環もしくは飽和複素環により置換されていてもよく；該フェニルまたは芳香族複素環は、所望によりハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮまたはＮＯ２によりさらに置換されていてもよく；
Ｒ１１およびＲ１２は独立してＨまたはＣ１〜４アルキルを表す。｝
で示される化合物、または薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーもしくはラセミ体の使用。
【請求項２】  阻害されるのが優先的に誘導型一酸化窒素シンターゼである、請求項１に記載の使用。 
【請求項３】  炎症性疾患の処置または予防のための医薬の製造における、請求項１に記載の式(I)の化合物、または薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーもしくはラセミ体の使用。
【請求項４】  疾患が炎症性腸疾患である、請求項３に記載の使用。
【請求項５】  疾患がリウマチ様関節炎である、請求項３に記載の使用。
【請求項６】  疾患が骨関節炎である、請求項３に記載の使用。
【請求項７】  疼痛の処置または予防のための医薬の製造における、請求項１に記載の式(I)の化合物、または薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーもしくはラセミ体の使用。
【請求項８】  炎症性疾患の処置または予防のための医薬の製造における、ＣＯＸ−２阻害剤と組み合わせた請求項１に記載の式(I)の化合物、または薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーもしくはラセミ体の使用。
【請求項９】  一酸化窒素シンターゼ活性の阻害が有効であるヒトの疾患または病状を処置する、またはそのリスクを軽減する方法であって、治療上有効量の請求項１に記載の式(I)の化合物、または薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーもしくはラセミ体をかかる疾患または病状を患うかまたはそのリスクが高いヒトに投与することを含む方法。
【請求項１０】  阻害されるのが優先的に誘導型一酸化窒素シンターゼである、請求項９に記載の処置方法。
【請求項１１】  炎症性疾患を患うかまたはそのリスクがあるヒトにおいてかかる疾患を処置する、またはそのリスクを軽減する方法であって、請求項１に記載の式(I)の化合物、または薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーもしくはラセミ体の治療上有効量をそのヒトに投与することを含む方法。
【請求項１２】  疾患が炎症性腸疾患である、請求項１１に記載の処置方法。
【請求項１３】  疾患がリウマチ様関節炎である、請求項１１に記載の処置方法。
【請求項１４】  疾患が骨関節炎である、請求項１１に記載の処置方法。
【請求項１５】  疼痛を患うかまたはそのリスクがあるヒトにおいてかかる病状を処置する、またはそのリスクを軽減する方法であって、治療上有効量の請求項１に記載の式(I)の化合物、または薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーもしくはラセミ体をそのヒトに投与することを含む方法。
【請求項１６】  炎症性疾患を患うかまたはそのリスクがあるヒトにおいてかかる疾患を処置する、またはそのリスクを軽減する方法であって、治療上有効量の請求項１に記載の式(I)の化合物、または薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーもしくはラセミ体とＣＯＸ−２阻害剤との組合せをそのヒトに投与することを含む方法。
【請求項１７】  一酸化窒素シンターゼ活性の阻害が有効である疾患または病状の処置または予防に用いる、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と混合した、治療上有効量の式(I)の化合物、または薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーもしくはラセミ体を含む医薬製剤。
【請求項１８】  一酸化窒素シンターゼの誘導型イソ型の酵素活性の阻害が有効である疾患または病状の処置または予防に用いる、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と混合した、治療上有効量の式(I)の化合物、または薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーもしくはラセミ体を含む医薬製剤。
【請求項１９】  炎症性疾患の処置または予防に用いる、請求項１７に記載の医薬製剤。
【請求項２０】  式(Ia)
【化２】
2003523988.tif 000002
｛式中、
ＸおよびＹは独立してＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、Ｃ≡ＣＨ、Ｓ(Ｏ)ｍＣＨ３、Ｓ(Ｏ)ｐＣＦ３、ＮＯ２またはＮＨＣＨＯを表し；
ｍおよびｐは独立して整数０、１または２を表し；
ＺはＨまたはフッ素を表し；
ＶはＯを表し；
Ｗはフェニル、またはＯ、ＳおよびＮから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５もしくは６員芳香族複素環を表し；該フェニルまたは芳香族複素環は、所望によりハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２またはＮＲ４Ｒ５から独立して選択される１以上の置換基により置換されていてもよく；該アルキルまたはアルコキシ基は、所望により１以上のフッ素原子によりさらに置換されていてもよく；
Ｒ１およびＲ２は独立してＨ、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ３〜６シクロアルキルを表し；該アルキル基は、所望によりＣ１〜４アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ＮＲ６Ｒ７、フェニル、またはＯ、ＳおよびＮから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５もしくは６員芳香族もしくは飽和複素環により置換されていてもよく；該フェニルまたは芳香族複素環は、所望によりハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮもしくはＮＯ２によりさらに置換されていてもよく；
あるいは、ＮＲ１Ｒ２基は、一体となって、所望により、Ｏ、ＳまたはＮＲ８から選択されるさらに１個のヘテロ原子を組み込んでいてもよい４〜８員飽和アザ環を表し；該環はＯＨにより、あるいはＣ１〜４アルコキシ、ＯＨまたはＮＲ９Ｒ１０によって置換されたＣ１〜４アルキルにより置換され；
あるいは、ＮＲ１Ｒ２基は、一体となって、所望により、さらに１個の窒素原子を組み込んでいてもよい５員芳香族アザ環の一部を表し；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９およびＲ１０は独立してＨまたはＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ８はＨまたはＣ１〜６アルキルを表し；該アルキル基は、所望によりＣ１〜４アルコキシ、ＯＨ、ＮＲ１１Ｒ１２、フェニル、またはＯ、ＳおよびＮから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５もしくは６員芳香族複素環もしくは飽和複素環により置換されていてもよく；該フェニルまたは芳香族複素環は、所望によりハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮまたはＮＯ２によりさらに置換されていてもよく；
Ｒ１１およびＲ１２は独立してＨまたはＣ１〜４アルキルを表す。｝
で示される化合物、または薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーもしくはラセミ体
(ただし、Ｗが所望により置換されていてもよいフェニル、チエニル、フラニルまたはピロリルを表し、かつ、Ｒ１がＨ、Ｃ１〜４アルキル、または所望によりＣ１〜４アルコキシにより置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキルを表す場合、Ｒ２はＨ、Ｃ１〜４アルキル、または所望によりＣ１〜４アルコキシにより置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキルではなく；また、
Ｗがチアゾリルまたはピリジルを表す場合、ＺがＦを表すか、あるいはＸおよびＹの少なくとも１つがＣＮを表すか、あるいはＲ１およびＲ２が独立してＨまたはＣＨ３を表さないかのいずれかである。)。
【請求項２１】  ＸおよびＹが独立してＢｒ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＦ３またはＣＮを表す、請求項２０に記載の式(Ia)の化合物。
【請求項２２】  Ｗが、Ｏ、ＳおよびＮから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、所望により置換されていてもよい５もしくは６員芳香族複素環を表す、請求項２０に記載の式(Ia)の化合物。
【請求項２３】  Ｒ１およびＲ２が独立してＨまたはメチルを表す、請求項２０に記載の式(Ia)の化合物。
【請求項２４】  ２−[[(３Ｒ)−３−(２,５−ジクロロフェノキシ)−３−(２−チエニル)プロピル]アミノ]エタノール；
４−クロロ−２−{[(１Ｒ)−３−(４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル)−１−フェニルプロピル]オキシ}−ベンゾニトリル；
４−クロロ−２−{[(１Ｒ)−３−[(２−ヒドロキシエチル)メチルアミノ]−１−フェニルプロピル]オキシ}−ベンゾニトリル；
４−クロロ−２−{[(１Ｒ)−３−[(３Ｒ)−３−ヒドロキシピロリジニル]−１−フェニルプロピル]オキシ}−ベンゾニトリル；
４−クロロ−２−{[(１Ｒ)−３−[(３Ｓ)−３−ヒドロキシピロリジニル]−１−フェニルプロピル]オキシ}−ベンゾニトリル；
４−クロロ−５−フルオロ−２−[３−(メチルアミノ)−１−(２−ピリミジニル)プロポキシ]ベンゾニトリル；
４−クロロ−５−フルオロ−２−({(１Ｒ)−３−[(３−ヒドロキシプロピル)アミノ]−１−フェニルプロピル}オキシ)ベンゾニトリル；
４−クロロ−５−フルオロ−２−[[(１Ｒ)−１−(３−フラニル)−３−(３−ヒドロキシプロピル)アミノ]プロピル]オキシ}ベンゾニトリル；
４−クロロ−５−フルオロ−２−{[(１Ｒ)−３−[(３−ヒドロキシプロピル)アミノ]−１−(３−チエニル)プロピル]オキシ}ベンゾニトリル；
４−ブロモ−５−フルオロ−２−({(１Ｒ)−３−[(３−ヒドロキシプロピル)アミノ]−１−フェニルプロピル}オキシ)ベンゾニトリル；
４−ブロモ−５−フルオロ−２−({(１Ｒ)−１−(３−フラニル)−３−[(３−ヒドロキシプロピル)アミノ]プロピル}オキシ)ベンゾニトリル；
４−ブロモ−５−フルオロ−２−{[(１Ｒ)−３−[(３−ヒドロキシプロピル)アミノ]−１−(３−チエニル)プロピル]オキシ}ベンゾニトリル；
４−クロロ−５−フルオロ−２−[[(１Ｒ)−３−[[(５−メチルピラジニル)メチル]アミノ]−１−フェニルプロピル]オキシ]ベンゾニトリル；
４−クロロ−５−フルオロ−２−[[(１Ｒ)−３−[(１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル)アミノ]−１−フェニルプロピル]オキシ]ベンゾニトリル；
４−クロロ−２−[[(１Ｒ)−３−[[２−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ]−１−フェニルプロピル]オキシ]−５−フルオロベンゾニトリル；
４−クロロ−５−フルオロ−２−[[(１Ｒ)−３−[[２−(４−モルホリニル)エチル]アミノ]−１−フェニルプロピル]オキシ]ベンゾニトリル；
４−クロロ−５−フルオロ−２−[[(１Ｒ)−３−[[２−(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)エチル]アミノ]−１−フェニルプロピル]オキシ]ベンゾニトリル；
４−クロロ−５−フルオロ−２−[[(１Ｒ)−３−[[２−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)エチル]アミノ]−１−フェニルプロピル]オキシ]ベンゾニトリル；
４−クロロ−５−フルオロ−２−[[(１Ｒ)−３−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]−１−フェニルプロピル]オキシ]ベンゾニトリル；
２−[[(１Ｒ)−３−[(２−アミノエチル)アミノ]−１−フェニルプロピル]オキシ]−４−クロロ−５−フルオロベンゾニトリル；
４−クロロ−５−フルオロ−２−[[(１Ｒ)−１−フェニル−３−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]プロピル]オキシ]ベンゾニトリル；
２−{[(１Ｒ)−３−アミノ−１−(２−チアゾリル)プロピル]オキシ}−４−クロロベンゾニトリル；
４−クロロ−２−{[(１Ｒ)−３−(メチルアミノ)−１−(２−チアゾリル)プロピル]オキシ}ベンゾニトリル；
２−[３−アミノ−１−(２−オキサゾリル)プロポキシ]−４−クロロベンゾニトリル；
γ−(２,５−ジクロロフェノキシ)−２−オキサゾールプロパンアミン；
２−[[−３−アミノ−１−(３−ピリジニル)プロピル]オキシ]−４−クロロ−５−フルオロベンゾニトリル；
４−クロロ−５−フルオロ−２−[３−(メチルアミノ)−１−(３−ピリジニル)プロポキシ]ベンゾニトリル；
２−[３−アミノ−１−(６−メトキシ−２−ピリジニル)プロポキシ]−４−クロロ−５−フルオロベンゾニトリル；
２−[３−アミノ−１−(１,６−ジヒドロ−６−オキソ−２−ピリジニル)プロポキシ]−４−クロロ−５−フルオロベンゾニトリル；
２−[３−アミノ−１−(６−ブロモ−３−ピリジニル)プロポキシ]−４−クロロベンゾニトリル；
２−[[３−アミノ−１−(５−イソキサゾリル)プロピル]オキシ]−４−クロロベンゾニトリル；
４−クロロ−２−[３−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]−１−(５−イソキサゾリル)プロポキシ]ベンゾニトリル；
(Ｒ)−γ−(２,５−ジクロロフェノキシ)−５−イソキサゾールプロパンアミン；
４−クロロ−５−フルオロ−２−[[(１Ｒ)−３−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]−１−(３−チエニル)プロピル]オキシ]ベンゾニトリル；
２−[[(１Ｒ)−３−[(２−アミノエチル)アミノ]−１−(３−チエニル)プロピル]オキシ]−４−クロロ−５−フルオロ−ベンゾニトリル；
４−クロロ−２−[３−(メチルアミノ)−１−(２−チアゾリル)プロポキシ]−ベンゾニトリル；
２−[[(１Ｒ)−３−アミノ−１−(２−チアゾリル)プロピル]オキシ]−４−クロロ−５−フルオロ−ベンゾニトリル；
４−クロロ−５−フルオロ−２−{[(１Ｒ)−３−[(２−フルオロエチル)アミノ]−１−フェニルプロピル]オキシ}ベンゾニトリル；
３−[[(３Ｒ)−３−(２,５−ジクロロフェノキシ)−３−フェニルプロピル]アミノ]−１−プロパノール；
１−[(３Ｒ)−３−(２,５−ジクロロフェノキシ)−３−フェニルプロピル]−４−ピペリジンメタノール；
Ｎ−[(３Ｒ)−３−(２,５−ジクロロフェノキシ)−３−フェニルプロピル]−２−チオフェンメタンアミン；
Ｎ−[(３Ｒ)−３−(２,５−ジクロロフェノキシ)−３−フェニルプロピル]−５−メチル−２−フランメタンアミン；
５−フルオロ−２−[[(１Ｒ)−３−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]−１−(３−イソキサゾリル)プロピル]オキシ]−４−メチル−ベンゾニトリル；
２−[[(１Ｒ)−３−アミノ−１−(３−イソキサゾリル)プロピル]オキシ]−５−フルオロ−４−メチル−ベンゾニトリル；
４−クロロ−２−[[(１Ｒ)−３−[(１,１−ジメチルエチル)アミノ]−１−(３−イソキサゾリル)プロピル]オキシ]ベンゾニトリル；
２−[[(１Ｒ)−３−アミノ−１−(３−イソキサゾリル)プロピル]オキシ]−４−クロロ−ベンゾニトリル；
２−[[(１Ｒ)−３−アミノ−１−(３−イソキサゾリル)プロピル]オキシ]−４−クロロ−５−フルオロ−ベンゾニトリル；
(Ｒ)−γ−(２,５−ジクロロフェノキシ)−３−イソキサゾールプロパンアミン；
２−[[(１Ｒ)−３−アミノ−１−(３−イソキサゾリル)プロピル]オキシ]−４−(トリフルオロメチル)−ベンゾニトリル；
２−[[(１Ｒ)−３−アミノ−１−(５−メチル−３−イソキサゾリル)プロピル]オキシ]−４−クロロ−５−フルオロ−ベンゾニトリル
である請求項２０に記載の式(Ia)の化合物、または薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーもしくはラセミ体。
【請求項２５】  医薬として使用するための、請求項２０〜２４のいずれかに記載の式(Ia)の化合物、または薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーもしくはラセミ体。
【請求項２６】  薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と混合した、請求項２０〜２４のいずれかに記載の式(Ia)の化合物、または薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーもしくはラセミ体を含む、医薬組成物。
【請求項２７】  請求項２０〜２４のいずれかに記載の式(Ia)の化合物、または薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーもしくはラセミ体の製造方法であって、
(a)式(II)
【化３】
2003523988.tif 000003
（式中、Ｘ、Ｙ、ＶおよびＺは請求項２０で定義された通り）
の化合物を式(III)
【化４】
2003523988.tif 000004
(式中、Ｗ、Ｒ１およびＲ２は請求項２０で定義された通り)
の化合物と反応させるか；あるいは
(b)式(IV)
【化５】
2003523988.tif 000005
(式中、Ｘ、ＹおよびＺは請求項２０で定義された通りであり、Ｌ１は脱離基を表す)
の化合物を式(V)
【化６】
2003523988.tif 000006
(式中、Ｒ１、Ｒ２、ＶおよびＷは請求項２０で定義された通り)
の化合物と反応させるか；あるいは
(c)式(VI)
【化７】
2003523988.tif 000007
(式中、Ｘ、Ｙ、Ｖ、ＷおよびＺは請求項２０で定義された通りであり、Ｌ２は脱離基である)
の化合物を式(VII)
【化８】
2003523988.tif 000008
(式中、Ｒ１およびＲ２は請求項２０で定義された通り)
の化合物と反応させるか；あるいは
(d)式(II)
【化９】
2003523988.tif 000009
(式中、Ｘ、Ｙ、ＶおよびＺは請求項２０で定義された通り)
の化合物を式(VIII)
【化１０】
2003523988.tif 000010
(式中、Ｒ１、Ｒ２およびＷは請求項２０で定義された通りであり、Ｌ３は脱離基である)
の化合物と反応させるか；あるいは
(e)式(IX)
【化１１】
2003523988.tif 000011
(式中、Ｘ、Ｙ、Ｖ、ＷおよびＺは請求項２０で定義された通りであり、Ｇは還元するとＮＲ１Ｒ２基へ変換される基である)
を還元し、
必要であれば、得られた式(Ia)の化合物またはその他の塩を薬学的に許容されるその塩へ変換するか、あるいは得られた式(Ia)の化合物を式(Ia)のさらなる化合物へ変換し、さらに所望により得られた式(Ia)の化合物をその光学異性体へ変換することを含む方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００２】
（発明の背景）
一酸化窒素は哺乳類の細胞において特定の一酸化窒素シンターゼ(ＮＯＳ)の作用によりＬ−アルギニンから産生される。これらの酵素は、構成型ＮＯＳ(ｃＮＯＳ)と誘導型ＮＯＳ(ｉＮＯＳ)の２つの異なる種類に属している。現在のところ、２種の構成型ＮＯＳと１種の誘導型ＮＯＳが確認されている。構成型ＮＯＳのうち内皮型酵素(ｅｃＮＯＳ)は平滑筋の弛緩ならびに血圧および血流の調節に関与し、一方、神経型酵素(ｎｃＮＯＳ)は神経伝達物質として働き、脳虚血のような種々の生体機能の調節に関与しているようである。誘導型ＮＯＳは炎症性疾患の病因に関連づけられている。従ってこれらの酵素の調節は多様な疾患の処置にかなりの可能性をもたらすはずである(J. E. Macdonald, Ann. Rep. Med. Chem., 1996, 31, 221-230).
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１５】
（発明の説明）
本発明によれば、一酸化窒素シンターゼ活性の阻害が有効である疾患または病状の処置または予防のための医薬の製造における、式(I) 
【化２１】
2003523988.tif 000012
｛式中、
ＸおよびＹは独立してＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、Ｃ≡ＣＨ、Ｓ(Ｏ)ｍＣＨ３、Ｓ(Ｏ)ｐＣＦ３、ＮＯ２またはＮＨＣＨＯを表し；
ｍおよびｐは独立して整数０、１または２を表し；
ＺはＨまたはフッ素を表し；
ＶはＯを表し；
Ｗはフェニル、またはＯ、ＳおよびＮから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５もしくは６員芳香族複素環を表し；該フェニルまたは芳香族複素環は、所望によりハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２またはＮＲ４Ｒ５から独立して選択される１以上の置換基により置換されていてもよく；該アルキルまたはアルコキシ基は、所望により１以上のフッ素原子によりさらに置換されていてもよく；
Ｒ１およびＲ２は独立してＨ、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ３〜６シクロアルキルを表し；該アルキル基は、所望によりＣ１〜４アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ＮＲ６Ｒ７、フェニル、またはＯ、ＳおよびＮから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５もしくは６員芳香族もしくは飽和複素環により置換されていてもよく；該フェニルまたは芳香族複素環は、所望によりハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮもしくはＮＯ２によりさらに置換されていてもよく；
あるいは、ＮＲ１Ｒ２基は、一体となって、所望により、Ｏ、ＳまたはＮＲ８から選択されるさらに１個のヘテロ原子を組み込んでいてもよい４〜８員飽和アザ環を表し；該環は、所望によりＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシまたはＯＨにより置換されていてもよく；該アルキル基は、所望によりＣ１〜４アルコキシ、ＯＨまたはＮＲ９Ｒ１０により置換されていてもよく；
あるいは、ＮＲ１Ｒ２基は、一体となって、所望により、さらに１個の窒素原子を組み込んでいてもよい５員芳香族アザ環の一部を表し；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９およびＲ１０は独立してＨまたはＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ８はＨまたはＣ１〜６アルキルを表し；該アルキル基は、所望によりＣ１〜４アルコキシ、ＯＨ、ＮＲ１１Ｒ１２、フェニル、またはＯ、ＳおよびＮから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５もしくは６員芳香族複素環もしくは飽和複素環により置換されていてもよく；該フェニルまたは芳香族複素環は、所望によりハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮまたはＮＯ２によりさらに置換されていてもよく；
Ｒ１１およびＲ１２は独立してＨまたはＣ１〜４アルキルを表す｝
で示される化合物、または薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーもしくはラセミ体の使用が提供される。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１６】
別の観点において、本発明は、一酸化窒素シンターゼの誘導型イソ型の酵素活性の阻害が有効である疾患または病状の処置または予防のための医薬の製造における、式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーもしくはラセミ体の使用を提供する。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１９】
さらに本発明によれば、一酸化窒素シンターゼの誘導型イソ型の酵素活性の阻害が有効である疾患または病状を処置する、またはそのリスクを軽減する方法も提供し、該方法は治療上有効量の式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーもしくはラセミ体をかかる疾患または病状を患う、またはそのリスクがあるヒトに投与することを含む。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２２】
別の好ましい観点において、本発明は、一酸化窒素シンターゼの誘導型イソ型の酵素活性の阻害が有効である疾患または病状の処置または予防において使用するための、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と混合した治療上有効量の式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーもしくはラセミ体を含む医薬製剤を提供する。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２４】
また式(I)の化合物は、有利には、第２の薬学的に有効な物質と組み合わせて、特にシクロオキシゲナーゼの誘導型イソ型(ＣＯＸ−２)の選択的阻害剤と組み合わせて使用され得る。このように、本発明のさらなる観点において、炎症、炎症性疾患および炎症関連疾患の処置のためのＣＯＸ−２阻害剤と組み合わせた、式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーもしくはラセミ体の使用が提供される。また、炎症、炎症性疾患および炎症関連疾患を患うかまたはそのリスクがあるヒトにおいてかかる疾患または病状を処置する、またはリスクを軽減する方法が提供され、該方法はそのヒトにＣＯＸ−２阻害剤と組み合わせた、治療上有効量の式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーもしくはラセミ体を投与することを含む。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３９】
式(I)のある化合物は新規なものである。従って本発明のさらなる観点は、式(Ia)
【化２２】
2003523988.tif 000013
｛式中、
ＸおよびＹは独立してＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、Ｃ≡ＣＨ、Ｓ(Ｏ)ｍＣＨ３、Ｓ(Ｏ)ｐＣＦ３、ＮＯ２またはＮＨＣＨＯを表し；
ｍおよびｐは独立して整数０、１または２を表し；
ＺはＨまたはフッ素を表し；
ＶはＯを表し；
Ｗはフェニル、またはＯ、ＳおよびＮから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５もしくは６員芳香族複素環を表し；該フェニルまたは芳香族複素環は、所望によりハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２またはＮＲ４Ｒ５から独立して選択される１以上の置換基により置換されていてもよく；該アルキルまたはアルコキシ基は、所望により１以上のフッ素原子によりさらに置換されていてもよく；
Ｒ１およびＲ２は独立してＨ、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ３〜６シクロアルキルを表し；該アルキル基は、所望によりＣ１〜４アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ＮＲ６Ｒ７、フェニル、またはＯ、ＳおよびＮから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５もしくは６員芳香族もしくは飽和複素環により置換されていてもよく；該フェニルまたは芳香族複素環は、所望によりハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮもしくはＮＯ２によりさらに置換されていてもよく；
あるいは、ＮＲ１Ｒ２基は、一体となって、所望により、Ｏ、ＳまたはＮＲ８から選択されるさらに１個のヘテロ原子を組み込んでいてもよい４〜８員飽和アザ環を表し；該環はＯＨにより、あるいはＣ１〜４アルコキシ、ＯＨまたはＮＲ９Ｒ１０によって置換されたＣ１〜４アルキルにより置換され；
あるいは、ＮＲ１Ｒ２基は、一体となって、所望により、さらに１個の窒素原子を組み込んでいてもよい５員芳香族アザ環の一部を表し；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９およびＲ１０は独立してＨまたはＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ８はＨまたはＣ１〜６アルキルを表し；該アルキル基は、所望によりＣ１〜４アルコキシ、ＯＨ、ＮＲ１１Ｒ１２、フェニル、またはＯ、ＳおよびＮから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５もしくは６員芳香族複素環もしくは飽和複素環により置換されていてもよく；該フェニルまたは芳香族複素環は、所望によりハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮまたはＮＯ２によりさらに置換されていてもよく；
Ｒ１１およびＲ１２は独立してＨまたはＣ１〜４アルキルを表す｝
で示される化合物、または薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーもしくはラセミ体
(ただし、Ｗが所望により置換されていてもよいフェニル、チエニル、フラニルまたはピロリルを表し、かつ、Ｒ１がＨ、Ｃ１〜４アルキル、またはＣ１〜４アルコキシにより所望により置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキルを表す場合、Ｒ２はＨ、Ｃ１〜４アルキル、またはＣ１〜４アルコキシにより所望により置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキルではなく；また、
Ｗがチアゾリルまたはピリジルを表す場合、ＺがＦを表すか、あるいはＸおよびＹの少なくとも１つがＣＮを表すか、あるいはＲ１およびＲ２が独立してＨまたはＣＨ３を表さないかのいずれかである)。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４６】
本発明によれば、式(Ia)の化合物、または薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーもしくはラセミ体の製造方法であって、
(a)式(II)
【化２３】
2003523988.tif 000014
（式中、Ｘ、Ｙ、ＶおよびＺは式(Ia)で定義された通り）
の化合物を式(III)
【化２４】
2003523988.tif 000015
(式中、Ｗ、Ｒ１およびＲ２は式(Ia)で定義された通り)
の化合物と反応させるか；あるいは
(b)式(IV)
【化２５】
2003523988.tif 000016
(式中、Ｘ、ＹおよびＺは式(Ia)で定義された通りであり、Ｌ１は脱離基を表す)
の化合物を式(V)
【化２６】
2003523988.tif 000017
(式中、Ｒ１、Ｒ２、ＶおよびＷは式(Ia)で定義された通り)
の化合物と反応させるか；あるいは
(c)式(VI)
【化２７】
2003523988.tif 000018
(式中、Ｘ、Ｙ、Ｖ、ＷおよびＺは式(Ia)で定義された通りであり、Ｌ２は脱離基である)
の化合物を式(VII)
【化２８】
2003523988.tif 000019
(式中、Ｒ１およびＲ２は式(Ia)で定義された通り)
の化合物と反応させるか；あるいは
(d)式(II)
【化２９】
2003523988.tif 000020
(式中、Ｘ、Ｙ、ＶおよびＺは式(Ia)で定義された通り)
の化合物を式(VIII)
【化３０】
2003523988.tif 000021
(式中、Ｒ１、Ｒ２およびＷは式(Ia)で定義された通りであり、Ｌ３は脱離基である)
の化合物と反応させるか；あるいは
(e)式(IX)
【化３１】
2003523988.tif 000022
(式中、Ｘ、Ｙ、Ｖ、ＷおよびＺは式(Ia)で定義された通りであり、Ｇは還元するとＮＲ１Ｒ２基へ変換される基である)
を還元し、
必要であれば、得られた式(Ia)の化合物またはその他の塩を薬学的に許容されるその塩へ変換するか、あるいは得られた式(Ia)の化合物を式(Ia)のさらなる化合物へ変換し、さらに所望により得られた式(Ia)の化合物をその光学異性体へ変換することを含む方法を提供する。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６４】
式(Ia)の化合物およびそれらの薬学的に許容される塩、エナンチオマーおよびラセミ体は動物において薬理作用を持つことから有用である。特に式(I)および(Ia)の化合物は一酸化窒素シンターゼ酵素の阻害剤として有効である。より詳しくは、それらは一酸化窒素シンターゼ酵素の誘導型イソ型の阻害剤であり、それ自体、処置に、例えば抗炎症薬として有用であると推測される。またそれらは一酸化窒素シンターゼ酵素の神経型イソ型の阻害剤としての有用性を持ち得る。
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８１】
b) ４−クロロ−２−[３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロポキシ]ベンゾニトリル塩酸塩
窒素下、乾燥テトラヒドロフラン(１０ｍｌ)中のトリフェニルホスフィン(０.３８ｇ、１.４６ｍｍｏｌ)に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル(０.２９ｍｌ、１.４６ｍｍｏｌ)を２分間にわたって攪拌しながら滴下した。反応混合物を２０分間攪拌し、次ぎに乾燥テトラヒドロフラン(５ｍｌ)中の４−クロロ−２−ヒドロキシベンゾニトリル(０.２２ｇ、１.４６ｍｍｏｌ)を、そして５分後に乾燥テトラヒドロフラン(５ｍｌ)中の３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル)メチルカルバミン酸１,１−ジメチルエチルエステル(０.３９ｇ、１.４６ｍｍｏｌ)を加え、反応混合物を一晩攪拌した。この混合物を酢酸エチルで希釈し、１０％炭酸ナトリウム水溶液(２ｘ５０ｍｌ)、次いでブラインで洗浄し、炭酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残渣をまずエーテル／イソヘキサン(１：１)を用いてフラッシュクロマトグラフィーカラムから溶出させ、次いでエーテル／イソヘキサン(３：７)を用いて透明な画分を再溶出させ、アミド保護生成物を得た。ジオキサン(５ｍｌ)中４Ｍの塩化水素とともに１時間攪拌し、蒸発させ、残渣をエーテルでトリチュレートし、標題化合物(９６ｍｇ、２０％)を無色の固体として得た。
ＭＳ ＡＰＣＩ +ve m／z ３０１ ([Ｍ＋Ｈ]+)
1H NMR 300MHz (d6-DMSO) 7.78 (1H, d), 8.93 (2H, br s), 7.44-7.31 (5H, m), 7.27 (1H, d ), 7.16 (1H, d of d), 5.91 (1H, m), 2.98 (2H, m), 2.57 (3H, s), 2.41-2.15 (2H, m)
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８８】
c) ４−クロロ−２−{[(１Ｒ)−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロピル]オキシ}ベンゾニトリル塩酸塩
４−クロロ−２−{[(１Ｒ)−３−ヨード−１−フェニルプロピル]オキシ}ベンゾニトリル(２４０ｍｇ、０.６０４ｍｍｏｌ)をテトラヒドロフラン(１０ｍｌ)に溶解し、４０％メチルアミン水溶液(５ｍｌ)で処理し、室温で５時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣を水に溶解し、酢酸エチルで抽出し、これを乾燥させた(硫酸マグネシウム)。溶媒を蒸発させ、残渣をジオキサン(５ｍｌ)中４Ｍの塩化水素とともに１時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をエーテルで２回共沸させ、最後にエーテルでトリチュレートし、目的の生成物 (１５５ｍｇ、７６％)を淡黄褐色の固体として得た。
ＭＳ ＡＰＣＩ +ve m／z ３０１ ([Ｍ＋Ｈ]+)
1H NMR 300MHz (d6-DMSO) 8.86 (2H, br s), 7.79 (1H, d), 7.44-7.31 (5H, m), 7.26 (1H, d), 7.16 (1H, d of d), 5.90 (1H, m), 3.01 (2H, br m), 2.57 (3H, t), 2.41-2.15 (2H, m)
【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９１】
実施例８
Ｒ−γ−(２,５−ジクロロフェノキシ)−Ｎ−メチル−２−チオフェンプロパンアミン
a) ２−[(１Ｒ)−３−クロロ−１−(２,５−ジクロロフェノキシ)プロピル]チオフェン
トルエン(１０ｍｌ)中、S−α−(２−クロロエチル)−２−チオフェンメタノール(６５７ｍｇ)、２,５−ジクロロフェノール(６０７ｍｇ)およびトリフェニルホスフィン(１.１７ｇ)の溶液に、アゾジカルボン酸ジエチル(０.７ｍｌ)を０℃で加え、混合物を０℃で３時間、さらに２０℃で１４時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣を、石油−ジエチルエーテル(９：１)で溶出するシリカクロマトグラフィーで精製し、標題化合物を無色のオイルとして得た(７８８ｍｇ)。
1H NMR (CDCl3) 7.32-6.84 (6H, m), 5.72-5.65 (1H, m), 3.87-3.81 (1H, m), 3.68-3.60 (1H, m), 2.69-2.58 (1H, m), 2.41-2.32 (2H, m)
【手続補正１４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９８】
実施例１２
４−クロロ−２−{[(１Ｒ)−３−(４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル)−１−フェニルプロピル]オキシ}−ベンゾニトリルフマル酸塩
４−クロロ−２−{[(１Ｒ)−３−クロロ−１−フェニルプロピル]オキシ}−ベンゾニトリルおよび４−ヒドロキシ−ピペリジンを実施例１１に記載のように反応させて標題化合物を得た。これをメタノール中１当量のフマル酸でトリチュレートすることでフマル酸塩へ変換した。
ＭＳ ＡＰＣＩ +ve m／z ３７１ [(Ｍ＋Ｈ)+]
1H NMR (d6-DMSO) 7.51 (1H, d), 7.26-7.38 (5H, m), 6.97 (1H, d), 6.9 (1H, s), 6.70 (2H, s), 5.50 (1H, m), 3.65-3.75 (1H, m), 2.85-2.95 (2H, m), 2.6-2.82 (2H, m), 2.35-2.50 (2H, m), 2.2-2.3 (1H, m), 2.05-2.01 (1H, m), 1.86-2.0 (2H, m), 1.6-1.7 (2H, m)
【手続補正１５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０７】
e) ２−{[(１Ｒ)−３−アミノ−１−フェニルプロピル]オキシ}−５−フルオロ−４−メチルベンゾニトリルフマル酸塩
テトラヒドロフラン(１５ｍｌ)中のアジ化物１７(d)をトリフェニルホスフィン(５１２ｍｇ、１.９５ｍｍｏｌ)、次いで水(１.５ｍｌ)で処理した。反応混合物を還流下で攪拌しながら２時間加熱し、蒸発させ、残渣を、溶出剤としてまず酢酸エチル、次いで５％メタノール中７Ｍアンモニア／ジクロロメタンを用い、フラッシュクロマトグラフィーカラムから溶出させると、１８６ｍｇの粘稠なオイルが得られた。これを最少量のエタノールに溶解し、フマル酸(７５.７ｍｇ、０.６５２ｍｍｏｌ)でトリチュレートし、温めて溶液とし、濁るまでエーテルで処理した。１時間放置した後、結晶をろ過により回収し、少量のアセトニトリルで洗浄し、４０℃で真空乾燥して、１５９ｍｇ(３０％)の標題化合物を無色の固体として得た。
ＭＳ ＡＰＣＩ + ve  m／z ２８５ [(Ｍ＋Ｈ)+]
1H NMR 300MHz (d6-DMSO) 7.63 (1H, d), 7.43-7.28 (5H, m), 7.08 (1H, d), 6.39 (2H, s), 5.73 (1H, m), 2.87 (2H, t), 2.30-2.03 (2H, m), 2.17 (3H, s)
【手続補正１６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１６４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１６４】
b) Ｒ−α−(２−アジドエチル)−２−オキサゾールメタノール
窒素雰囲気下、テトラヒドロフラン(５ｍｌ)に(Ｓ)−２−メチル−ＣＢＳ−オキシアザボロリジン(トルエン中１M溶液０.７２ｍｌ)を加え、溶液を−５℃まで冷却した。ボラン−テトラヒドロフラン錯体(テトラヒドロフラン中１M溶液７.２ｍｌ)を滴下し、溶液を１０分間攪拌した。テトラヒドロフラン(７ｍｌ)中の実施例５６(a)から得られた粗生成物(約７.２４ｍｍｏｌ)の溶液を滴下し、反応物を１６時間にわたってゆっくり０℃まで温めた。メタノール(２０ｍｌ)を注意深く加え、揮発性物質を真空下で除去した。メタノール添加／溶媒蒸発サイクルをさらに２回行った。残渣を溶出剤として１０−４０％酢酸エチル／イソヘキサンを用いてフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、７２４ｍｇの無色のオイルを得た。これをジメチルスルホキシド(５ｍｌ)に溶かし、固体アジ化ナトリウム(４５０ｍｇ)を加え、反応物を６５℃で１６時間加熱した。室温まで冷却した後、水を加え、溶液を酢酸エチルで抽出した(３回)。合した有機抽出液を乾燥させ (硫酸ナトリウム)、溶媒を真空下で除去し、４９０ｍｇの副題化合物を橙色のオイルとして得、これをそれ以上精製せずに用いた。
1H NMR 300MHz (CDCl3) 7.65 (1H, s), 7.10 (1H, s), 4.97 (1H, dt), 3.63-3.47 (2H, m), 3.05 (1H, bs), 2.28-2.07 (2H, m)
【手続補正１７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１９０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１９０】
b) ３−クロロ−１−(５−イソキサゾリル)−１−プロパノン
−７８℃にて、テトラヒドロフラン(３５ｍｌ)中の、実施例６６(a)から得られた生成物(２.５９ｇ、１６.６ｍｍｏｌ)の溶液に、臭化ビニルマグネシウム(２０ｍｌ、テトラヒドロフラン中１M)を加え、２.５時間にわたって０℃まで温めた。−５０℃に冷却した後、混合物を過剰量の氷冷２Ｍ塩酸にゆっくり注いだ。混合物をエーテルで抽出した(５回)。有機抽出液を乾燥させ(硫酸マグネシウム)、蒸発させて褐色のオイルを得た。ジエチルエーテル(２０ｍｌ)中１Ｍの塩化水素を加え、４０分間攪拌した。溶媒を真空下で除去して副題化合物を得た(２.０ｇ、７５％)。
1H NMR 300MHz (CDCl3) 8.39 (1H, s), 6.96 (1H, s), 3.91 (2H, t), 3.49 (2H, t)
【手続補正１８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１９１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１９１】
c) α−(２−クロロエチル)−５−イソキサゾールメタノール
０℃にて、テトラヒドロフラン(５ｍｌ)中の(３αS)−テトラヒドロ−１−メチル−３, ３−ジフェニル−３Ｈ−ピロロ[１, ２−c][１, ３, ２]オキシアザボロール(０.０６ｍｌ、トルエン中１M)溶液にボラン(４.２ｍｌ、テトラヒドロフラン中１M)を加えた。テトラヒドロフラン(５ｍｌ)中の、実施例６６(b)から得られた生成物(９９８ｍｇ、６.２５ｍｍｏｌ)の溶液をゆっくり加えた後、２０℃で４時間攪拌した。メタノールを加えて溶液を蒸発させ、残渣をメタノールと共沸した。石油−エーテルで溶出するシリカクロマトグラフィーにより精製し、副題化合物を無色のオイルとして得た(５６２ｍｇ、５６％)。
ＭＳ ＡＰＣＩ +ve m／z １６２ [(Ｍ＋Ｈ)+]
【手続補正１９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２１０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２１０】
b) １−(３−チエニル)−２−プロペン−１−オン
ステップ(a)から得られた生成物(２.０７４ｇ、１２.１ｍｍｏｌ)を無水テトラヒドロフラン(３０ｍｌ)に溶解し、溶液を−１０℃まで冷却した。温度を０度に保ちながら臭化ビニルマグネシウム(１M, １４.５ｍｌ、１４.５ｍｍｏｌ)を滴下した。得られた溶液を０℃で２.５時間攪拌した後、室温まで温めた。反応混合物を２Ｍ塩酸水溶液(２００ｍｌ)および氷に注いだ。酢酸エチル(３ｘ７０ｍｌ)で抽出し、合した抽出液を水(２ｘ３０ｍｌ)およびブライン(２０ｍｌ)で洗浄し、乾燥させ(硫酸マグネシウム)、真空濃縮して標題化合物を得た(１.２８８ ｇ、７７％)。
1H NMR 300MHz (CDCl3) 8.06 - 8.12 (1H, m), 7.58 - 7.64 (1H, m), 7.32 - 7.39 (1H, m), 6.99 - 7.12 (1H, m), 6.46 (1H, dd), 5.89 (1H, dd)
【手続補正２０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２２１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２２１】
b) [３−(５−クロロ−２−シアノフェノキシ)−３−(２−チアゾリル)プロピル]メチルカルバミン酸１,１−ジメチルエチルエステル
ステップ(a)から得られた生成物(３１２ｍｇ、１.１５ｍｍｏｌ)、２−ヒドロキシ−４−クロロベンゾニトリル(１７６ｍｇ、１.１５ｍｍｏｌ)およびトリフェニルホスフィン(３３０ｍｇ、１.２６ｍｍｏｌ)を無水テトラヒドロフラン(２０ｍｌ)中に溶解し、溶液を０℃まで冷却した。アゾジカルボン酸ジエチル(２１９ｍｇ、１.２６ｍｍｏｌ)を滴下し、溶液を室温までゆっくり温め、１８時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣を：酢酸エチル(１：１)で溶出するフラッシュシリカクロマトグラフィーに付し、 標題化合物を得た(２００ｍｇ、４３％)。
1H NMR 300MHz (CDCl3) 7.79 (1H, d), 7.34 - 7.53 (2H, m), 6.92 - 7.09 (2H, m), 5.61 - 5.71 (1H, m), 3.52 - 3.74 (1H, m), 3.31 - 3.45 (1H, m), 2.91 (3H, s), 2.82 - 2.92 (1H, m), 2.24 - 2.48 (1H, m), 1.40 (9H, s)
【手続補正２１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２２３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２２３】
実施例７９
２−[[(１Ｒ)−３−アミノ−１−(２−チアゾリル)プロピル]オキシ]−４−クロロ−５−フルオロ−ベンゾニトリル塩酸塩
a) [３−オキソ−３−[５−(トリメチルシリル)−２−チアゾリル]プロピル]カルバミン酸 １,１−ジメチルエチルエステル
２−(トリメチルシリル)チアゾール(２.５９ｇ、１６.５ｍｍｏｌ)、ならびに添加を完了した後に−７０℃で２時間攪拌し、−６５℃でクエンチする改変を加えた実施例７２(a)に記載の手順を用い、標題化合物を製造した(１.４８ ｇ、５５％)。
1H NMR 300MHz (CDCl3) 7.60 (1H, s), 4.76 (1H, s), 3.21 (2H, q), 2.91 - 3.08 (2H, m), 1.12 (9H, s), 0.01 (9H, s)
【手続補正２２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２４６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２４６】
b) １−(３−イソキサゾリル)−２−プロペン−１−オン
窒素雰囲気下、ステップ(a)の生成物(０.６６ｇ)を乾燥テトラヒドロフラン(２０ｍｌ)に溶解し、−３０℃まで冷却した。臭化ビニルマグネシウム(１M, ６ｍｌ)を５分間にわたって滴下し、反応混合物を０℃まで温め、その温度で２時間攪拌した。次ぎに、混合物を氷冷した２Ｎ塩酸(５０ｍｌ)に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させて暗色のオイルを得た(０.４ｇ)。
1H NMR 300MHz (CDCl3) 8.53 - 8.48 (1H, m), 7.36 - 7.22 (1H, m), 6.88 - 6.81 (1H, m), 6.76 - 6.64 (1H, m), 6.07 - 6.00 (1H, m)
【手続補正２３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２５２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２５２】
b) ２−[[(１Ｒ)−３−アミノ−１−(３−イソキサゾリル)プロピル]オキシ]−５−フルオロ−４−メチル−ベンゾニトリルフマル酸塩
ステップ(a)で製造した溶液をテトラヒドロフラン(１０ｍｌ)、水(１ｍｌ)およびトリフェニルホスフィン(０.３ｇ)で処理し、周囲温度で３６時間攪拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム(２０ｍｌ)に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を蒸発乾固させ、残渣をイオン交換樹脂(ＳＣＸイソルート)上にのせ、アセトニトリルおよびメタノールで洗浄した。生成物をメタノール中７Mのアンモニアでカラムから溶出させてオイルを得、これをフマル酸塩へ変換した(０.１０４ｇ)。
ＭＳ ＡＰＣＩ +ve m／z ２７６ [(Ｍ＋Ｈ)+]
1H NMR 300MHz (d6-DMSO) 8.97 (1H, d), 7.68 (1H, d), 7.24 (1H, d), 6.68 (1H, d), 6.41 (2H, s), 5.99 - 5.85 (1H, m), 3.01 - 2.89 (2H, m), 2.43 - 2.29 (1H, m), 2.27 - 2.16 (1H, m), 2.24 (3H, s)
【手続補正２４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２７０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２７０】
スクリーニング２
以下のアッセイで証明できるが、化合物はまたヒトの誘導型一酸化窒素シンターゼに対しても活性を示す。