【手続補正書】
【提出日】令和1年10月9日(2019.10.9)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２５４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２５４】
このようにいくつかの実施形態のいくつかの態様を説明してきたが、各種の変更、修正、及び改良が当業者に容易に想起されることが理解されるべきである。かかる変更、修正、及び改良は、本開示の一部であることが意図され、かつそれらは本発明の趣旨及び範囲内にあることが意図される。従って、前述の説明及び図面は、ほんの一例である。
本件出願は、以下の構成の発明を提供する。
（構成１）
対象に対して、治療有効量の変異型イソクエン酸デヒドロゲナーゼ２（ＩＤＨ２）阻害物質ならびにシタラビンとダウノルビシンの組合せを導入療法として投与することを含み、さらに、シタラビンを強化療法として投与することを含む、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の治療方法であって、前記変異型ＩＤＨ２阻害物質が、下記式を有する２−メチル−１−［（４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アミノ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］プロパン−２−オール：
（化１）
2018534288.tif 000001
、
またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、同位体置換体、プロドラッグ、代謝産物、もしくはそれらの多形（化合物１）であり、前記ＡＭＬがＩＤＨ２の変異対立遺伝子の存在を特徴とする、前記方法。
（構成２）
対象に対して、治療有効量の変異型ＩＤＨ２阻害物質ならびにシタラビンとイダルビシンの組合せを導入療法として投与することを含み、さらに、シタラビンを強化療法として投与することを含む、ＡＭＬの治療方法であって、前記変異型ＩＤＨ２阻害物質が、下記式を有する２−メチル−１−［（４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アミノ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］プロパン−２−オール：
（化２）
2018534288.tif 000002
、
またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、同位体置換体、プロドラッグ、代謝産物、もしくはそれらの多形（化合物１）であり、前記ＡＭＬがＩＤＨ２の変異対立遺伝子の存在を特徴とする、前記方法。
（構成３）
対象に対して、治療有効量の変異型ＩＤＨ２阻害物質ならびにシタラビンとダウノルビシンの組合せを導入療法として投与することを含み、さらに、ミトキサントロンとエトポシドの組合せを強化療法として投与することを含む、ＡＭＬの治療方法であって、前記変異型ＩＤＨ２阻害物質が、下記式を有する２−メチル−１−［（４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アミノ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］プロパン−２−オール：
（化３）
2018534288.tif 000003
、
またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、同位体置換体、プロドラッグ、代謝産物、もしくはそれらの多形（化合物１）であり、前記ＡＭＬがＩＤＨ２の変異対立遺伝子の存在を特徴とする、前記方法。
（構成４）
対象に対して、治療有効量の変異型ＩＤＨ２阻害物質ならびにシタラビンとイダノルビシンの組合せを導入療法として投与することを含み、さらに、ミトキサントロンとエトポシドの組合せを強化療法として投与することを含む、ＡＭＬの治療方法であって、前記変異型ＩＤＨ２阻害物質が、下記式を有する２−メチル−１−［（４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アミノ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］プロパン−２−オール：
（化４）
2018534288.tif 000004
、
またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、同位体置換体、プロドラッグ、代謝産物、もしくはそれらの多形（化合物１）であり、前記ＡＭＬがＩＤＨ２の変異対立遺伝子の存在を特徴とする、前記方法。
（構成５）
導入療法として使用されるシタラビンの用量が、約１００ｍｇ／ｍ２〜約５００ｍｇ／ｍ２である、構成１〜４のいずれか一項に記載の方法。
（構成６）
シタラビンの前記用量が、約１５０ｍｇ／ｍ２〜約３００ｍｇ／ｍ２である、構成５に記載の方法。
（構成７）
シタラビンの前記用量が、約２００ｍｇ／ｍ２である、構成６に記載の方法。
（構成８）
強化療法として使用されるシタラビンの用量が、約１ｇ／ｍ２〜約１０ｇ／ｍ２である、構成１または２に記載の方法。
（構成９）
シタラビンの前記用量が、約１ｇ／ｍ２〜約５ｇ／ｍ２である、構成８に記載の方法。
（構成１０）
シタラビンの前記用量が、１ｇ／ｍ２、もしくは１，５ｇ／ｍ２、もしくは２ｇ／ｍ２、または３ｇ／ｍ２である、構成９に記載の方法。
（構成１１）
ダウノルビシンの用量が、約１０ｍｇ／ｍ２〜約３００ｍｇ／ｍ２である、構成１または３に記載の方法。
（構成１２）
ダウノルビシンの前記用量が、約３０ｍｇ／ｍ２〜約１５０ｍｇ／ｍ２である、構成１１に記載の方法。
（構成１３）
ダウノルビシンの前記用量が、約６０ｍｇ／ｍ２である、構成１２に記載の方法。
（構成１４）
イダルビシンの用量が、約１ｍｇ／ｍ２〜約２５ｍｇ／ｍ２である、構成２または４に記載の方法。
（構成１５）
イダルビシンの前記用量が、約３ｍｇ／ｍ２〜約１５ｍｇ／ｍ２である、構成１４に記載の方法。
（構成１６）
イダルビシンの前記用量が、約１２ｍｇ／ｍ２である、構成１５に記載の方法。
（構成１７）
ミトキサントロンの用量が、約１ｍｇ／ｍ２〜約２５ｍｇ／ｍ２である、構成３または４に記載の方法。
（構成１８）
ミトキサントロンの前記用量が、約５ｍｇ／ｍ２〜約２０ｍｇ／ｍ２である、構成１７に記載の方法。
（構成１９）
ミトキサントロンの前記用量が、約１０ｍｇ／ｍ２である、構成１８に記載の方法。
（構成２０）
エトポシドの用量が、約５０ｍｇ／ｍ２〜約５００ｍｇ／ｍ２である、構成３または４に記載の方法。
（構成２１）
エトポシドの前記用量が、約７５ｍｇ／ｍ２〜約２５０ｍｇ／ｍ２である、構成２０に記載の方法。
（構成２２）
エトポシドの前記用量が、約１００ｍｇ／ｍ２である、構成２１に記載の方法。
（構成２３）
対象に対して、治療有効量の２−メチル−１−［（４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アミノ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］プロパン−２−オール（化合物１）ならびにシタラビンとダウノルビシンの組合せを投与することを含む、ＩＤＨ２の変異対立遺伝子の存在を特徴とするＡＭＬの治療方法であって、シタラビンが７日間投与され、ダウノルビシンが３日間投与される、前記方法。
（構成２４）
対象に対して、治療有効量の２−メチル−１−［（４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アミノ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］プロパン−２−オール（化合物１）ならびにシタラビンとイダルビシンの組合せを投与することを含む、ＩＤＨ２の変異対立遺伝子の存在を特徴とするＡＭＬの治療方法であって、シタラビンが７日間投与され、イダルビシンが３日間投与される、前記方法。
（構成２５）
化合物１の用量が、約５０ｍｇ／ｍ２〜約１０００ｍｇ／ｍ２である、構成１〜２４のいずれか一項に記載の方法。
（構成２６）
化合物１の前記用量が、約１５０ｍｇ／ｍ２〜約３００ｍｇ／ｍ２である、構成２５に記載の方法。
（構成２７）
化合物１の前記用量が、約２００ｍｇ／ｍ２である、構成２６に記載の方法。
（構成２８）
ＡＭＬが、新たに診断されたＡＭＬ、未治療のＡＭＬ、骨髄異形成症候群から生じるＡＭＬ、先行する血液疾患から生じるＡＭＬ、及び遺伝毒性損傷への曝露後に生じるＡＭＬから選択される、構成１〜２２のいずれか一項に記載の方法。
（構成２９）
急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の治療方法に使用するための変異型イソクエン酸デヒドロゲナーゼ２（ＩＤＨ２）阻害物質であって、前記方法が、対象に対して、治療有効量の前記変異型ＩＤＨ２阻害物質ならびにシタラビンとダウノルビシンの組合せまたはシタラビンとイダルビシンの組合せを導入療法として投与することを含み、さらに、シタラビンを強化療法として投与することを含み、前記変異型ＩＤＨ２阻害物質は、下記式を有する２−メチル−１−［（４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アミノ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］プロパン−２−オール：
（化５）
2018534288.tif 000005
、
またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、同位体置換体、プロドラッグ、代謝産物、もしくはそれらの多形（化合物１）であり、前記ＡＭＬがＩＤＨ２の変異対立遺伝子の存在を特徴とする、前記阻害物質。
（構成３０）
ＡＭＬの治療方法に使用するための変異型ＩＤＨ２阻害物質であって、前記方法が、対象に対して、治療有効量の前記変異型ＩＤＨ２阻害物質ならびにシタラビンとダウノルビシンの組合せまたはシタラビンとイダルビシンの組合せを導入療法として投与することを含み、さらに、ミトキサントロンとエトポシドの組合せを強化療法として投与することを含み、前記変異型ＩＤＨ２阻害物質は、下記式を有する２−メチル−１−［（４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アミノ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］プロパン−２−オール：
（化６）
2018534288.tif 000006
、
またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、同位体置換体、プロドラッグ、代謝産物、もしくはそれらの多形（化合物１）であり、前記ＡＭＬがＩＤＨ２の変異対立遺伝子の存在を特徴とする、前記阻害物質。
（構成３１）
導入療法として使用されるシタラビンの用量が、約１００ｍｇ／ｍ２〜約５００ｍｇ／ｍ２、好ましくは、約１５０ｍｇ／ｍ２〜約３００ｍｇ／ｍ２、より好ましくは、約２００ｍｇ／ｍ２である、構成２９または３０に記載の使用のための変異型ＩＤＨ２阻害物質。
（構成３２）
強化療法として使用されるシタラビンの用量が、約１ｇ／ｍ２〜約１０ｇ／ｍ２、好ましくは、約１ｇ／ｍ２〜約５ｇ／ｍ２、より好ましくは、約１ｇ／ｍ２、もしくは１．５ｇ／ｍ２、もしくは２ｇ／ｍ２、または３ｇ／ｍ２である、構成２９に記載の使用のための変異型ＩＤＨ２阻害物質。
（構成３３）
ダウノルビシンの用量が、約１０ｍｇ／ｍ２〜約３００ｍｇ／ｍ２、好ましくは、約３０ｍｇ／ｍ２〜約１５０ｍｇ／ｍ２、より好ましくは、約６０ｍｇ／ｍ２である、構成２９または３０に記載の使用のための変異型ＩＤＨ２阻害物質。
（構成３４）
イダルビシンの用量が、約１ｍｇ／ｍ２〜約２５ｍｇ／ｍ２、好ましくは、約３ｍｇ／ｍ２〜約１５ｍｇ／ｍ２、より好ましくは、約１２ｍｇ／ｍ２である、構成２９または３０に記載の使用のための変異型ＩＤＨ２阻害物質。
（構成３５）
ミトキサントロンの用量が、約１ｍｇ／ｍ２〜約２５ｍｇ／ｍ２、好ましくは、約５ｍｇ／ｍ２〜約２０ｍｇ／ｍ２、より好ましくは、約１０ｍｇ／ｍ２である、構成２９または３０に記載の使用のための変異型ＩＤＨ２阻害物質。
（構成３６）
エトポシドの用量が、約５０ｍｇ／ｍ２〜約５００ｍｇ／ｍ２、好ましくは、約７５ｍｇ／ｍ２〜約２５０ｍｇ／ｍ２、より好ましくは、約１００ｍｇ／ｍ２である、構成２９または３０に記載の使用のための変異型ＩＤＨ２阻害物質。
（構成３７）
ＩＤＨ２の変異対立遺伝子の存在を特徴とするＡＭＬの治療方法に使用するための化合物であって、前記化合物は、２−メチル−１−［（４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アミノ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］プロパン−２−オール（化合物１）であり、前記方法は、対象に対して、治療有効量の化合物１ならびにシタラビンとダウノルビシンの組合せ、またはシタラビンとイダルビシンの組合せを投与することを含み、シタラビンが７日間投与され、ダウノルビシンまたはイダルビシンが３日間投与されるものである、前記化合物。
（構成３９）
化合物１の用量が、約５０ｍｇ／ｍ２〜約１０００ｍｇ／ｍ２、好ましくは、約１５０ｍｇ／ｍ２〜約３００ｍｇ／ｍ２、より好ましくは、約２００ｍｇ／ｍ２である、構成２９〜３６のいずれか一項に記載の使用のための変異型ＩＤＨ２阻害物質、または構成３７に記載の使用のための化合物。
（構成４０）
ＡＭＬが、新たに診断されたＡＭＬ、未治療のＡＭＬ、骨髄異形成症候群から生じるＡＭＬ、先行する血液疾患から生じるＡＭＬ、及び遺伝毒性損傷への曝露後に生じるＡＭＬから選択される、構成２９〜３６のいずれか一項に記載の使用のための変異型ＩＤＨ２阻害物質。