【手続補正書】
【提出日】平成20年9月16日(2008.9.16)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
配列GLP-1(7-37)に対して、位置７および/または８に少なくとも一つの非蛋白原性アミノ酸残基を有するGLP-1類似体であって、少なくとも二つの酸性基を含む部分により位置２６のリジン残基がアシル化され、一つの酸性基が末端に結合しているGLP-1類似体。
【請求項２】
位置２６に結合した部分が、親水性リンカーを含む、請求項１に記載のGLP-1類似体。
【請求項３】
親水性リンカーが、少なくとも５つの非水素原子を含み、これらの30−50％がＮまたはＯの何れかである、請求項２に記載のGLP-1類似体。
【請求項４】
位置２６に結合した部分が、親水性リンカーによりペプチドから分離されたアルブミン結合部分を含む、上記請求項の何れか１項に記載のGLP-1類似体。
【請求項５】
アルブミン結合部分が、末端酸性基を有する４−40の炭素原子を含有する直鎖または分枝の親油性部分である、請求項４に記載のGLP-1類似体。
【請求項６】
上記請求項の何れか１項に記載のGLP-1類似体であって、アシル化部分は、Ｂ−Ｕ’であり、Ｕ’は
【化１】
2008533105.tif 000001
から選択され、
ｍは0, 1, 2, 3, 4, 5, または6であり、
ｎは1, 2または3であり、
ｓは0, 1, 2, または3であり、
ｔは0, 1, 2, 3, または4であり、
ｐは1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, または23であり；
Ｂは
【化２】
2008533105.tif 000002
から選択される酸性基であり、
ｌは12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19または20である、GLP-1類似体。
【請求項７】
式Ｉ（配列番号２）の化合物である請求項１に記載のGLP-1類似体：
【化３】
2008533105.tif 000003
ここで
Xaa7は、L-ヒスチジン、イミダゾプロピオニル、α-ヒドロキシ-ヒスチジン、D-ヒスチジン、デスアミノ-ヒスチジン、2-アミノ-ヒスチジン、β-ヒドロキシ-ヒスチジン、ホモヒスチジン、Nα-アセチル-ヒスチジン、Nα-ホルミル-ヒスチジン、α-フルオロメチル-ヒスチジン、α-メチル-ヒスチジン、3-ピリジルアラニン、2-ピリジルアラニンまたは4-ピリジルアラニンであり; 
Xaa8は、Ala、Gly、Val、Leu、Ile、Thr、Ser、Lys、Aib、(1-アミノシクロプロピル)カルボン酸、(1-アミノシクロブチル)カルボン酸、(1-アミノシクロペンチル)カルボン酸、(1-アミノシクロヘキシル)カルボン酸、(1-アミノシクロヘプチル)カルボン酸、または(1-アミノシクロオクチル)カルボン酸であり; 
Xaa16は、ValまたはLeuであり;
Xaa18は、Ser, LysまたはArgであり;
Xaa19は、TyrまたはGlnであり;
Xaa20は、LeuまたはMetであり;
Xaa22は、Gly, GluまたはAibであり;
Xaa23は、Gln, Glu, LysまたはArgであり;
Xaa25は、AlaまたはValであり;
Xaa27は、GluまたはLeuであり;
Xaa30は、Ala, GluまたはArgであり;
Xaa33は、ValまたはLysであり;
Xaa34は、Lys, Glu, AsnまたはArgであり;
Xaa35は、GlyまたはAibであり;
Xaa36は、Arg, GlyまたはLys, または存在せず;
Xaa37は、Gly, Ala, Glu, Pro, Lys, または存在せず;
ＢおよびＵ’は、ともにアシル化部分であり、Ｕ’は、
【化４】
2008533105.tif 000004
から選択され、
ｍは0, 1, 2, 3, 4, 5, または6であり、
ｎは1, 2または3であり、
ｓは0, 1, 2, または3であり、
ｔは0, 1, 2, 3, または4であり、
ｐは1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, または23であり；
Ｂは
【化５】
2008533105.tif 000005
から選択される酸性基であり、
ｌは12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19または20である。
【請求項８】
請求項６または７に記載のGLP-1類似体であって、Ｕ’は
【化６】
2008533105.tif 000006
から選択され、
ｍは2, 3, 4または5であり、
ｎは1または2であり、
ｓは0, 1, または2であり、
ｔは0, 1, 2, または3であり、
ｐは1, 2, 3, 4, 7, 11または23である、GLP-1類似体。
【請求項９】
請求項６〜８の何れか１項に記載のGLP-1類似体であって、Ｂ−Ｕ’−は
【化７】
2008533105.tif 000007
であり、
ｌは14, 15, 16, 17, 18, 19または20であり;
ｐは1, 2, 3, 4, 7, 8, 9, 10, 11または12であり;
ｓは0, 1または2であり;
ｔは0または1であり;
ｍは2, 3または4である、GLP-1類似体。
【請求項１０】
請求項９に記載のGLP-1類似体であって、
ｌは14, 15, 16, 17または18であり;
ｐは1, 2, 3, 4または11であり;
ｓは0, 1または2であり;
ｔは0または1である、GLP-1類似体。
【請求項１１】
ｓが1である、請求項６〜１０の何れか１項に記載のGLP-1類似体。
【請求項１２】
ｌが16である、請求項６〜１０の何れか１項に記載のGLP-1類似体。
【請求項１３】
ｐが3または4である、請求項６〜１０の何れか１項に記載のGLP-1類似体。
【請求項１４】
ｎが1である、請求項６〜１０の何れか１項に記載のGLP-1類似体。
【請求項１５】
請求項７〜１４の何れか１項に記載のGLP-1類似体であって、
Xaa7は、Hisまたはデスアミノ-ヒスチジンであり;
Xaa8は、Ala, Gly, Val, Leu, Ile, LysまたはAibであり;
Xaa16は、Valであり;
Xaa18は、Serであり;
Xaa19は、Tyrであり;
Xaa20は、Leuであり;
Xaa22は、Gly, GluまたはAibであり;
Xaa23は、GlnまたはGluであり;
Xaa25は、Alaであり;
Xaa27は、Gluであり;
Xaa30は、AlaまたはGluであり;
Xaa33は、Valであり;
Xaa34は、LysまたはArgであり;
Xaa35は、GlyまたはAibであり;
Xaa36は、ArgまたはLysであり;
Xaa37は、Gly, アミドまたは存在しない、GLP-1類似体。
【請求項１６】
請求項１５に記載のGLP-1類似体であって、
Xaa7は、Hisであり;
Xaa8は、Gly, またはAibであり;
Xaa16は、Valであり;
Xaa18は、Serであり;
Xaa19は、Tyrであり;
Xaa20は、Leuであり;
Xaa22は、GluまたはAibであり;
Xaa23は、Glnであり;
Xaa25は、Alaであり;
Xaa27は、Gluであり;
Xaa30は、Alaであり;
Xaa33は、Valであり;
Xaa34は、LysまたはArgであり;
Xaa35は、GlyまたはAibであり;
Xaa36は、Argであり;
Xaa37は、Glyである、GLP-1類似体。
【請求項１７】
GLP-1(7-37)配列の位置７にN-末端L-ヒスチジンの改変を含む、請求項１〜１５の何れか１項に記載のGLP-1類似体。
【請求項１８】
イミダゾプロピオニル7、α-ヒドロキシ-ヒスチジン7またはN-メチル-ヒスチジン7、D-ヒスチジン7、デスアミノ-ヒスチジン7、2-アミノ-ヒスチジン7、β-ヒドロキシ-ヒスチジン7、ホモヒスチジン7、Nα-アセチル-ヒスチジン7、α-フルオロメチル-ヒスチジン7、α-メチル-ヒスチジン7、3-ピリジルアラニン7、2-ピリジルアラニン7または4-ピリジルアラニン7を含む、請求項１７に記載のGLP-1類似体。
【請求項１９】
GLP-1(7-37)配列の位置８におけるL-アラニンの、別のアミノ酸残基への置換を含む、請求項１〜１８の何れか１項に記載のGLP-1類似体。
【請求項２０】
Aib8、Gly8、Val8、Ile8、Leu8、Ser8、Thr8、(1-アミノシクロプロピル)カルボン酸、(1-アミノシクロブチル)カルボン酸、(1-アミノシクロペンチル)カルボン酸、(1-アミノシクロヘキシル)カルボン酸、(1-アミノシクロヘプチル)カルボン酸、または(1-アミノシクロオクチル)カルボン酸を含む、請求項１９に記載のGLP-1類似体。
【請求項２１】
Aib8を含む、請求項２０に記載のGLP-1類似体。
【請求項２２】
GLP-1(7-37)（配列番号１）と比較して、置換、付加、または欠失した１５以下のアミノ酸残基を含む、上記請求項の何れか１項に記載のGLP-1類似体。
【請求項２３】
GLP-1(7-37)（配列番号１）と比較して、置換、付加、または欠失した１０以下のアミノ酸残基を含む、請求項２２に記載のGLP-1類似体。
【請求項２４】
GLP-1(7-37)（配列番号１）と比較して、置換、付加、または欠失した６以下のアミノ酸残基を含む、請求項２３に記載のGLP-1類似体。
【請求項２５】
遺伝暗号によりコードされない３以下のアミノ酸残基を含む、上記請求項の何れか１項に記載のGLP-1類似体。
【請求項２６】
リジン残基を１つだけ含む、上記請求項の何れか１項に記載のGLP-1類似体。
【請求項２７】
上記請求項の何れか１項に記載のGLP-1類似体であって、
Aib8,Arg34-GLP-1(7-37)、
Aib8,22,Arg34-GLP-1(7-37)、
[3-(4-イミダゾリル)プロピオニル7,Arg34]GLP-1-(7-37)ペプチド、
Aib8,Arg34,Pro37-GLP-1(7-37)、または
Aib8,22,27,30,35,Arg34,Pro37-GLP-1(7-37)アミド
であり、これらのすべてが、位置２６においてＢ−Ｕ’により置換されている、GLP-1類似体。
【請求項２８】
以下から選択される、上記請求項の何れか１項に記載の化合物。
【化８】
2008533105.tif 000008
N-ε26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)-4(S)-カルボキシブチリルアミノ]エトキシ)エトキシ]アセチルアミノ)エトキシ]エトキシ)アセチル][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37)ペプチド、
【化９】
2008533105.tif 000009
【化１０】
2008533105.tif 000010
N-ε26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)-4(S)-カルボキシブチリルアミノ]エトキシ)エトキシ]アセチルアミノ)エトキシ]エトキシ)アセチル][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37)ペプチド、
【化１１】
2008533105.tif 000011
N-ε26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)-4(S)-カルボキシブチリルアミノ]エトキシ)エトキシ]アセチルアミノ)エトキシ]エトキシ)アセチル][3-(4-イミダゾリル)プロピオニル7,Arg34]GLP-1-(7-37)ペプチド、
【化１２】
2008533105.tif 000012
N-ε26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)-(カルボキシメチルアミノ)アセチルアミノ]エトキシ)エトキシ]アセチルアミノ)エトキシ]エトキシ)アセチル][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37)ペプチド、
【化１３−１】
2008533105.tif 000013
N-ε26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)-3(S)-スルホプロピオニルアミノ]エトキシ)エトキシ]アセチルアミノ)エトキシ]エトキシ)アセチル][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37)ペプチド、
【化１３−２】
2008533105.tif 000014
N-ε26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)-4(S)-カルボキシブチリルアミノ]エトキシ)エトキシ]アセチルアミノ)エトキシ]エトキシ)アセチル][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37)-アミド、
【化１３−３】
2008533105.tif 000015
N-ε26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)-4(S)-カルボキシブチリルアミノ]エトキシ)エトキシ]アセチルアミノ)エトキシ]エトキシ)アセチル][Aib8,Arg34,Pro37]GLP-1-(7-37)アミド、
【化１３−４】
2008533105.tif 000016
Aib8,Lys26(N-ε26-{2-(2-(2-(2-[2-(2-(4-(ペンタデカノイルアミノ)-4-カルボキシブチリルアミノ)エトキシ)エトキシ]アセチル)エトキシ)エトキシ)アセチル)}),Arg34)GLP-1 H(7-37)-OH、
【化１３−５】
2008533105.tif 000017
N-α7-ホルミル, N-ε26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)-4(S)-カルボキシブチリルアミノ]エトキシ)エトキシ]アセチルアミノ)エトキシ]エトキシ)アセチル][Arg34]GLP-1-(7-37)-ペプチド、
【化１３−６】
2008533105.tif 000018
N-ε2626-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)-4(S)-カルボキシブチリルアミノ]エトキシ)エトキシ]アセチルアミノ)エトキシ]エトキシ)アセチル][Aib8,Glu22,Arg34]GLP-1-(7-37)ペプチド、
【化１３−７】
2008533105.tif 000019
N-ε26{3-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-[4-(15-(N-((S)-1,3-ジカルボキシプロピル)カルバモイル)ペンタデカノイルアミノ)-(S)-4-カルボキシブチリルアミノ]エトキシ)エトキシ]エトキシ}エトキシ)エトキシ]エトキシ}エトキシ)エトキシ]プロピオニル}[Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37)-ペプチド、
【化１３−８】
2008533105.tif 000020
N-ε26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-{[N-(2-カルボキシエチル)-N-(17-カルボキシヘプタデカノイル)アミノ]メチル}ベンゾイル)アミノ](4(S)-カルボキシブチリルアミノ)エトキシ)エトキシ]アセチルアミノ)エトキシ]エトキシ)アセチル][Aib8,Arg34]GLP-1(7-37)、
【化１３−９】
2008533105.tif 000021
N-ε26-{(S)-4-カルボキシ-4-((S)-4-カルボキシ-4-((S)-4-カルボキシ-4-((S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリルアミノ)ブチリルアミノ)ブチリルアミノ)ブチリルアミノ}[Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37)、
【化１３−１０】
2008533105.tif 000022
N-ε26-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)-4(S)-カルボキシブチリル-[Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37)-ペプチド、
【化１３−１１】
2008533105.tif 000023
N-ε26-{2-(2-(2-(2-[2-(2-(4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)-4-カルボキシブチリルアミノ)エトキシ)エトキシ]アセチル)エトキシ)エトキシ)アセチル)}-[Aib8,22,27,30,35,Arg34,Pro37,Lys26]GLP-1(7-37)アミド、
【化１３−１２】
2008533105.tif 000024
N-ε26-[2-(2-[2-[4-(21-カルボキシウンエイコサノイルアミノ)-4(S)-カルボキシブチリルアミノ]エトキシ]エトキシ)アセチル][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37)、
【化１３−１３】
2008533105.tif 000025
N-ε26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(21-カルボキシウンエイコサノイルアミノ)-4(S)-カルボキシブチリルアミノ]エトキシ)エトキシ]アセチルアミノ)エトキシ]エトキシ)アセチル][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37)ペプチド、および
【化１３−１４】
2008533105.tif 000026
N-α1-ホルミル-N-ε26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)-4(S)-カルボキシブチリルアミノ]エトキシ)エトキシ]アセチルアミノ)エトキシ]エトキシ)アセチル][Arg34]GLP-1-(7-37)ペプチド。
【請求項２９】
GLP-1類似体の患者における作用時間を増大させる方法であって、前記GLP-1類似体の位置２６のリジン残基において、上記請求項の何れかに開示されるとおり部分Ｂ−Ｕ’により前記GLP-1類似体をアシル化することを特徴とする方法。
【請求項３０】
GLP-1類似体の患者における作用時間を約40時間を超えて増大させる方法であって、GLP-1(7-37)ペプチドまたはその類似体の位置７および８のアミノ酸残基の少なくとも一つを改変し、前記GLP-1類似体の位置２６のリジン残基において、上記請求項の何れかに開示されるとおり部分Ｂ−Ｕ’−により前記GLP-1類似体をアシル化することを特徴とする方法。
【請求項３１】
請求項１〜２８の何れか１項に記載の化合物および薬学的に許容可能な賦形剤を含む薬学的組成物。
【請求項３２】
非経口投与に適した、請求項３１に記載の薬学的組成物。
【請求項３３】
医薬の調製のための、請求項１〜２８の何れか１項に記載の化合物の使用。
【請求項３４】
高血糖症、2型糖尿病、耐糖能障害、1型糖尿病、肥満、高血圧、X症候群、異脂肪血症（dyslipidemia）、認知障害、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、冠状動脈性心臓病および他の心臓血管疾患、発作、炎症性腸症候群、消化不良症および胃潰瘍の治療または予防のための医薬を調製するための、請求項１〜２８の何れか１項に記載の化合物の使用。
【請求項３５】
2型糖尿病の疾患進行の遅延または予防のための医薬を調製するための、請求項１〜２８の何れか１項に記載の化合物の使用。
【請求項３６】
食物摂取の減少、β−細胞のアポトーシスの減少、β−細胞の機能およびβ−細胞の総量の増大、および/またはβ−細胞に対するグルコース感受性の回復のための医薬を調製するための、請求項１〜２８の何れか１項に記載の化合物の使用。
【請求項３７】
医薬としての使用のための請求項１〜２８の何れか１項に記載の化合物。
【請求項３８】
高血糖症、2型糖尿病、耐糖能障害、1型糖尿病、肥満、高血圧、X症候群、異脂肪血症（dyslipidemia）、認知障害、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、冠状動脈性心臓病および他の心臓血管疾患、発作、炎症性腸症候群、消化不良症および胃潰瘍の治療または予防における使用のための、請求項１〜２８の何れか１項に記載の化合物。
【請求項３９】
2型糖尿病の疾患進行の遅延または予防における使用のための、請求項１〜２８の何れか１項に記載の化合物。
【請求項４０】
食物摂取の減少、β−細胞のアポトーシスの減少、β−細胞の機能およびβ−細胞の総量の増大、および/またはβ−細胞に対するグルコース感受性の回復のための、請求項１〜２８の何れか１項に記載の化合物。