【手続補正書】
【提出日】平成20年5月1日(2008.5.1)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
トランスチレチンテトラマーの解離を防止又は減少する化合物のスクリーニング方法であって：
トランスチレチンテトラマーを候補化合物と接触させること；及び、
該候補化合物がトランスチレチンテトラマーの解離に関連する活性化エネルギーを増加させ、これによってトランスチレチンテトラマーの解離を防止又は減少するかどうかを決定すること；
を含む前記方法。
【請求項２】
化合物が、トランスチレチンテトラマーの解離遷移状態の不安定化によりトランスチレチンテトラマーの解離を防止するかどうかを決定することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
化合物が、トランスチレチンテトラマーの安定化によりトランスチレチンテトラマーの解離を防止するかどうかを決定することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
候補化合物のフィブリル形成阻害能を測定することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
トランスチレチンテトラマーが野生型トランスチレチンから成る、請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
トランスチレチンテトラマーが天然の突然変異体トランスチレチンから成る、請求項１〜５のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
トランスチレチンテトラマーが、原因として家族性アミロイド多発性神経障害の発症に関連する天然の突然変異体トランスチレチンから成る、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
トランスチレチンテトラマーが、原因として家族性アミロイド心筋症の発症に関連する天然の突然変異体トランスチレチンから成る、請求項６に記載の方法。
【請求項９】
トランスチレチンテトラマーが突然変異体トランスチレチンＶ１２２Ｉから成る、請求項１〜８のいずれかに記載の方法。
【請求項１０】
トランスチレチンテトラマーが突然変異体トランスチレチンＶ３０Ｍから成る、請求項１〜８のいずれかに記載の方法。
【請求項１１】
トランスチレチンテトラマーが突然変異体トランスチレチンＬ５５Ｐから成る、請求項１〜８のいずれかに記載の方法。
【請求項１２】
上記候補化合物が小分子である、請求項１〜１１のいずれかに記載の方法。
【請求項１３】
上記候補化合物がジフルニサル類似体である、請求項１〜１２のいずれかに記載の方法。
【請求項１４】
上記ジフルニサル類似体がジフルニサルと比較して減少又は消失したＮＳＡＩＤ活性を有する、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
上記ジフルニサル類似体がジフルニサルと比較して減少又は消失したシクロオキシゲナーゼ阻害剤活性を有する、請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
上記ジフルニサル類似体がＮＳＡＩＤ活性を示すかどうかを決定することをさらに含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１７】
上記ジフルニサル類似体がシクロオキシゲナーゼ阻害剤活性を示すかどうかを決定することをさらに含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１８】
上記候補化合物がポリ塩化ビフェニルである、請求項１〜１２のいずれかに記載の方法。
【請求項１９】
上記ポリ塩化ビフェニルが水酸化ポリ塩化ビフェニルである、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
トランスチレチンアミロイド病を治療するための薬剤の製造におけるジフルニサル類似体の使用。
【請求項２１】
上記ジフルニサル類似体がトランスチレチンテトラマーの解離を防止する、請求項２０に記載の使用。
【請求項２２】
上記ジフルニサル類似体がジフルニサルと比較して減少又は消失したＮＳＡＩＤ活性を有する、請求項２０または２１に記載の使用。
【請求項２３】
上記ジフルニサル類似体がジフルニサルと比較して減少又は消失したシクロオキシゲナーゼ阻害剤活性を有する、請求項２０〜２２のいずれかに記載の使用。
【請求項２４】
トランスチレチンアミロイド病が家族性アミロイド多発性神経障害である、請求項２０〜２３のいずれかに記載の使用。
【請求項２５】
トランスチレチンアミロイド病が家族性アミロイド心筋症である、請求項２０〜２３のいずれかに記載の使用。
【請求項２６】
トランスチレチンアミロイド病が老人性全身性アミロイド症である、請求項２０〜２３のいずれかに記載の使用。
【請求項２７】
トランスチレチンアミロイド病が肝臓移植後の心アミロイド症である、請求項２０〜２３のいずれかに記載の使用。
【請求項２８】
トランスチレチンアミロイド病を治療するための薬剤の製造におけるポリ塩化ビフェニルの使用。
【請求項２９】
上記ポリ塩化ビフェニルがトランスチレチンテトラマーの解離を防止する、請求項２８に記載の使用。
【請求項３０】
上記ポリ塩化ビフェニルが、トランスチレチンテトラマーの天然状態の動力学的安定化によりトランスチレチンテトラマーの解離を防止する、請求項２８または２９に記載の使用。
【請求項３１】
上記ポリ塩化ビフェニルが水酸化ポリ塩化ビフェニルである、請求項２８〜３０のいずれかに記載の使用。
【請求項３２】
トランスチレチンアミロイド病が家族性アミロイド多発性神経障害である、請求項２８〜３１のいずれかに記載の使用。
【請求項３３】
トランスチレチンアミロイド病が家族性アミロイド心筋症である、請求項２８〜３１のいずれかに記載の使用。
【請求項３４】
トランスチレチンアミロイド病が老人性全身性アミロイド症である、請求項２８〜３１のいずれかに記載の使用。
【請求項３５】
トランスチレチンアミロイド病が肝臓移植後の心アミロイド症である、請求項２８〜３１のいずれかに記載の使用。
【請求項３６】
トランスチレチンアミロイド病を治療するための薬剤の製造におけるジフルニサルの使用であって、上記薬剤が250mgのジフルニサルを含有する上記使用。
【請求項３７】
トランスチレチンアミロイド病が家族性アミロイド多発性神経障害である、請求項３６に記載の使用。
【請求項３８】
トランスチレチンアミロイド病が家族性アミロイド心筋症である、請求項３６に記載の使用。
【請求項３９】
トランスチレチンアミロイド病が老人性全身性アミロイド症である、請求項３６に記載の使用。
【請求項４０】
トランスチレチンアミロイド病が肝臓移植後の心アミロイド症である、請求項３６に記載の使用。
【請求項４１】
下記式：
【化１】
2006511612.tif 000001
［式中、Arは、3,5-ジフルオロフェニル、2,6-ジフルオロフェニル、3,5-ジクロロフェニル、2,6-ジクロロフェニル、2-(トリフルオロメチル)フェニル、又は3-(トリフルオロメチル)フェニルである。］
の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４２】
4-カルボキシ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-ベンゾオキサゾール;
4-カルボキシ-2-(2,6-ジフルオロフェニル)-ベンゾオキサゾール;
4-カルボキシ-2-[(3-トリフルオロメチル)フェニル]-ベンゾオキサゾール;
4-カルボキシ-2-[(2-トリフルオロメチル)フェニル]-ベンゾオキサゾール;
4-カルボキシ-2-(3,5-ジクロロフェニル)-ベンゾオキサゾール;
4-カルボキシ-2-(2,6-ジクロロフェニル)-ベンゾオキサゾール;
5-カルボキシ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-ベンゾオキサゾール;
5-カルボキシ-2-(2,6-ジフルオロフェニル)-ベンゾオキサゾール;
5-カルボキシ-2-[(3-トリフルオロメチル)フェニル]-ベンゾオキサゾール;
5-カルボキシ-2-[(2-トリフルオロメチル)フェニル]-ベンゾオキサゾール;
5-カルボキシ-2-(3,5-ジクロロフェニル)-ベンゾオキサゾール;
5-カルボキシ-2-(2,6-ジクロロフェニル)-ベンゾオキサゾール;
6-カルボキシ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-ベンゾオキサゾール;
6-カルボキシ-2-(2,6-ジフルオロフェニル)-ベンゾオキサゾール;
6-カルボキシ-2-[(3-トリフルオロメチル)フェニル]-ベンゾオキサゾール;
6-カルボキシ-2-[(2-トリフルオロメチル)フェニル]-ベンゾオキサゾール;
6-カルボキシ-2-(3,5-ジクロロフェニル)-ベンゾオキサゾール;
6-カルボキシ-2-(2,6-ジクロロフェニル)-ベンゾオキサゾール;
7-カルボキシ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-ベンゾオキサゾール;
7-カルボキシ-2-(2,6-ジフルオロフェニル)-ベンゾオキサゾール;
7-カルボキシ-2-[(3-トリフルオロメチル)フェニル]-ベンゾオキサゾール;
7-カルボキシ-2-[(2-トリフルオロメチル)フェニル]-ベンゾオキサゾール;
7-カルボキシ-2-(3,5-ジクロロフェニル)-ベンゾオキサゾール; 
7-カルボキシ-2-(2,6-ジクロロフェニル)-ベンゾオキサゾール; 
又はその薬学的に許容される塩である、請求項４１に記載の化合物。
【請求項４３】
4-カルボキシ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-ベンゾオキサゾール又はその薬学的に許容される塩である、請求項４１に記載の化合物。
【請求項４４】
4-カルボキシ-2-(2,6-ジフルオロフェニル)-ベンゾオキサゾール又はその薬学的に許容される塩である、請求項４１に記載の化合物。
【請求項４５】
4-カルボキシ-2-[(3-トリフルオロメチル)フェニル]-ベンゾオキサゾール又はその薬学的に許容される塩である、請求項４１に記載の化合物。
【請求項４６】
4-カルボキシ-2-[(2-トリフルオロメチル)フェニル]-ベンゾオキサゾール又はその薬学的に許容される塩である、請求項４１に記載の化合物。
【請求項４７】
4-カルボキシ-2-(3,5-ジクロロフェニル)-ベンゾオキサゾール又はその薬学的に許容される塩である、請求項４１に記載の化合物。
【請求項４８】
4-カルボキシ-2-(2,6-ジクロロフェニル)-ベンゾオキサゾール又はその薬学的に許容される塩である、請求項４１に記載の化合物。
【請求項４９】
5-カルボキシ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-ベンゾオキサゾール又はその薬学的に許容される塩である、請求項４１に記載の化合物。
【請求項５０】
5-カルボキシ-2-(2,6-ジフルオロフェニル)-ベンゾオキサゾール又はその薬学的に許容される塩である、請求項４１に記載の化合物。
【請求項５１】
5-カルボキシ-2-[(3-トリフルオロメチル)フェニル]-ベンゾオキサゾール又はその薬学的に許容される塩である、請求項４１に記載の化合物。
【請求項５２】
5-カルボキシ-2-[(2-トリフルオロメチル)フェニル]-ベンゾオキサゾール又はその薬学的に許容される塩である、請求項４１に記載の化合物。
【請求項５３】
5-カルボキシ-2-(3,5-ジクロロフェニル)-ベンゾオキサゾール又はその薬学的に許容される塩である、請求項４１に記載の化合物。
【請求項５４】
5-カルボキシ-2-(2,6-ジクロロフェニル)-ベンゾオキサゾール又はその薬学的に許容される塩である、請求項４１に記載の化合物。
【請求項５５】
6-カルボキシ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-ベンゾオキサゾール又はその薬学的に許容される塩である、請求項４１に記載の化合物。
【請求項５６】
6-カルボキシ-2-(2,6-ジフルオロフェニル)-ベンゾオキサゾール又はその薬学的に許容される塩である、請求項４１に記載の化合物。
【請求項５７】
6-カルボキシ-2-[(3-トリフルオロメチル)フェニル]-ベンゾオキサゾール又はその薬学的に許容される塩である、請求項４１に記載の化合物。
【請求項５８】
6-カルボキシ-2-[(2-トリフルオロメチル)フェニル]-ベンゾオキサゾール又はその薬学的に許容される塩である、請求項４１に記載の化合物。
【請求項５９】
6-カルボキシ-2-(3,5-ジクロロフェニル)-ベンゾオキサゾール又はその薬学的に許容される塩である、請求項４１に記載の化合物。
【請求項６０】
6-カルボキシ-2-(2,6-ジクロロフェニル)-ベンゾオキサゾール又はその薬学的に許容される塩である、請求項４１に記載の化合物。
【請求項６１】
7-カルボキシ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-ベンゾオキサゾール又はその薬学的に許容される塩である、請求項４１に記載の化合物。
【請求項６２】
7-カルボキシ-2-(2,6-ジフルオロフェニル)-ベンゾオキサゾール又はその薬学的に許容される塩である、請求項４１に記載の化合物。
【請求項６３】
7-カルボキシ-2-[(3-トリフルオロメチル)フェニル]-ベンゾオキサゾール又はその薬学的に許容される塩である、請求項４１に記載の化合物。
【請求項６４】
7-カルボキシ-2-[(2-トリフルオロメチル)フェニル]-ベンゾオキサゾール又はその薬学的に許容される塩である、請求項４１に記載の化合物。
【請求項６５】
7-カルボキシ-2-(3,5-ジクロロフェニル)-ベンゾオキサゾール又はその薬学的に許容される塩である、請求項４１に記載の化合物。
【請求項６６】
7-カルボキシ-2-(2,6-ジクロロフェニル)-ベンゾオキサゾール又はその薬学的に許容される塩である、請求項４１に記載の化合物。
【請求項６７】
薬学的に許容される塩がN-メチル-D-グルカミンである、請求項４１〜６６のいずれかに記載の化合物。
【請求項６８】
請求項４１〜６７のいずれかに記載の化合物と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
【請求項６９】
一回用量の投与のために製剤化された、請求項６８に記載の医薬組成物。
【請求項７０】
トランスチレチンアミロイド病を治療するための薬剤の製造のための下記式：
【化２】
2006511612.tif 000002
［式中、Arは、フェニル、3,5-ジフルオロフェニル、2,6-ジフルオロフェニル、3,5-ジクロロフェニル、2,6-ジクロロフェニル、2-(トリフルオロメチル)フェニル、又は3-(トリフルオロメチル)フェニルである。］
の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項７１】
上記化合物が：
4-カルボキシ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-ベンゾオキサゾール;
4-カルボキシ-2-(2,6-ジフルオロフェニル)-ベンゾオキサゾール;
4-カルボキシ-2-[(3-トリフルオロメチル)フェニル]-ベンゾオキサゾール;
4-カルボキシ-2-[(2-トリフルオロメチル)フェニル]-ベンゾオキサゾール;
4-カルボキシ-2-(3,5-ジクロロフェニル)-ベンゾオキサゾール;
4-カルボキシ-2-(2,6-ジクロロフェニル)-ベンゾオキサゾール;
4-カルボキシ-2-フェニル-ベンゾオキサゾール;
5-カルボキシ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-ベンゾオキサゾール;
5-カルボキシ-2-(2,6-ジフルオロフェニル)-ベンゾオキサゾール;
5-カルボキシ-2-[(3-トリフルオロメチル)フェニル]-ベンゾオキサゾール;
5-カルボキシ-2-[(2-トリフルオロメチル)フェニル]-ベンゾオキサゾール;
5-カルボキシ-2-(3,5-ジクロロフェニル)-ベンゾオキサゾール;
5-カルボキシ-2-(2,6-ジクロロフェニル)-ベンゾオキサゾール;
5-カルボキシ-2-フェニル-ベンゾオキサゾール;
6-カルボキシ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-ベンゾオキサゾール;
6-カルボキシ-2-(2,6-ジフルオロフェニル)-ベンゾオキサゾール;
6-カルボキシ-2-[(3-トリフルオロメチル)フェニル]-ベンゾオキサゾール;
6-カルボキシ-2-[(2-トリフルオロメチル)フェニル]-ベンゾオキサゾール;
6-カルボキシ-2-(3,5-ジクロロフェニル)-ベンゾオキサゾール;
6-カルボキシ-2-(2,6-ジクロロフェニル)-ベンゾオキサゾール;
6-カルボキシ-2-フェニル-ベンゾオキサゾール;
7-カルボキシ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-ベンゾオキサゾール;
7-カルボキシ-2-(2,6-ジフルオロフェニル)-ベンゾオキサゾール;
7-カルボキシ-2-[(3-トリフルオロメチル)フェニル]-ベンゾオキサゾール;
7-カルボキシ-2-[(2-トリフルオロメチル)フェニル]-ベンゾオキサゾール;
7-カルボキシ-2-(3,5-ジクロロフェニル)-ベンゾオキサゾール;
7-カルボキシ-2-(2,6-ジクロロフェニル)-ベンゾオキサゾール; 
7-カルボキシ-2-フェニル-ベンゾオキサゾール; 
又はその薬学的に許容される塩である、請求項７０に記載の使用。
【請求項７２】
上記化合物が4-カルボキシ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-ベンゾオキサゾール又はその薬学的に許容される塩である、請求項７０に記載の使用。
【請求項７３】
上記化合物が4-カルボキシ-2-(2,6-ジフルオロフェニル)-ベンゾオキサゾール又はその薬学的に許容される塩である、請求項７０に記載の使用。
【請求項７４】
上記化合物が4-カルボキシ-2-[(3-トリフルオロメチル)フェニル]-ベンゾオキサゾール又はその薬学的に許容される塩である、請求項７０に記載の使用。
【請求項７５】
上記化合物が4-カルボキシ-2-[(2-トリフルオロメチル)フェニル]-ベンゾオキサゾール又はその薬学的に許容される塩である、請求項７０に記載の使用。
【請求項７６】
上記化合物が4-カルボキシ-2-(3,5-ジクロロフェニル)-ベンゾオキサゾール又はその薬学的に許容される塩である、請求項７０に記載の使用。
【請求項７７】
上記化合物が4-カルボキシ-2-(2,6-ジクロロフェニル)-ベンゾオキサゾール又はその薬学的に許容される塩である、請求項７０に記載の使用。
【請求項７８】
上記化合物が4-カルボキシ-2-フェニル-ベンゾオキサゾール又はその薬学的に許容される塩である、請求項７０に記載の使用。
【請求項７９】
上記化合物が5-カルボキシ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-ベンゾオキサゾール又はその薬学的に許容される塩である、請求項７０に記載の使用。
【請求項８０】
上記化合物が5-カルボキシ-2-(2,6-ジフルオロフェニル)-ベンゾオキサゾール又はその薬学的に許容される塩である、請求項７０に記載の使用。
【請求項８１】
上記化合物が5-カルボキシ-2-[(3-トリフルオロメチル)フェニル]-ベンゾオキサゾール又はその薬学的に許容される塩である、請求項７０に記載の使用。
【請求項８２】
上記化合物が5-カルボキシ-2-[(2-トリフルオロメチル)フェニル]-ベンゾオキサゾール又はその薬学的に許容される塩である、請求項７０に記載の使用。
【請求項８３】
上記化合物が5-カルボキシ-2-(3,5-ジクロロフェニル)-ベンゾオキサゾール又はその薬学的に許容される塩である、請求項７０に記載の使用。
【請求項８４】
上記化合物が5-カルボキシ-2-(2,6-ジクロロフェニル)-ベンゾオキサゾール又はその薬学的に許容される塩である、請求項７０に記載の使用。
【請求項８５】
上記化合物が5-カルボキシ-2-フェニル-ベンゾオキサゾール又はその薬学的に許容される塩である、請求項７０に記載の使用。
【請求項８６】
上記化合物が6-カルボキシ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-ベンゾオキサゾール又はその薬学的に許容される塩である、請求項７０に記載の使用。
【請求項８７】
上記化合物が6-カルボキシ-2-(2,6-ジフルオロフェニル)-ベンゾオキサゾール又はその薬学的に許容される塩である、請求項７０に記載の使用。
【請求項８８】
上記化合物が6-カルボキシ-2-[(3-トリフルオロメチル)フェニル]-ベンゾオキサゾール又はその薬学的に許容される塩である、請求項７０に記載の使用。
【請求項８９】
上記化合物が6-カルボキシ-2-[(2-トリフルオロメチル)フェニル]-ベンゾオキサゾール又はその薬学的に許容される塩である、請求項７０に記載の使用。
【請求項９０】
上記化合物が6-カルボキシ-2-(3,5-ジクロロフェニル)-ベンゾオキサゾール又はその薬学的に許容される塩である、請求項７０に記載の使用。
【請求項９１】
上記化合物が6-カルボキシ-2-(2,6-ジクロロフェニル)-ベンゾオキサゾール又はその薬学的に許容される塩である、請求項７０に記載の使用。
【請求項９２】
上記化合物が6-カルボキシ-2-フェニル-ベンゾオキサゾール又はその薬学的に許容される塩である、請求項７０に記載の使用。
【請求項９３】
上記化合物が7-カルボキシ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-ベンゾオキサゾール又はその薬学的に許容される塩である、請求項７０に記載の使用。
【請求項９４】
上記化合物が7-カルボキシ-2-(2,6-ジフルオロフェニル)-ベンゾオキサゾール又はその薬学的に許容される塩である、請求項７０に記載の使用。
【請求項９５】
上記化合物が7-カルボキシ-2-[(3-トリフルオロメチル)フェニル]-ベンゾオキサゾール又はその薬学的に許容される塩である、請求項７０に記載の使用。
【請求項９６】
上記化合物が7-カルボキシ-2-[(2-トリフルオロメチル)フェニル]-ベンゾオキサゾール又はその薬学的に許容される塩である、請求項７０に記載の使用。
【請求項９７】
上記化合物が7-カルボキシ-2-(3,5-ジクロロフェニル)-ベンゾオキサゾール又はその薬学的に許容される塩である、請求項７０に記載の使用。
【請求項９８】
上記化合物が7-カルボキシ-2-(2,6-ジクロロフェニル)-ベンゾオキサゾール又はその薬学的に許容される塩である、請求項７０に記載の使用。
【請求項９９】
上記化合物が7-カルボキシ-2-フェニル-ベンゾオキサゾール又はその薬学的に許容される塩である、請求項７０に記載の使用。
【請求項１００】
薬学的に許容される塩がN-メチル-D-グルカミンである、請求項７０〜９９のいずれかに記載の使用。
【請求項１０１】
トランスチレチンアミロイド病が、家族性アミロイド多発性神経障害、家族性アミロイド心筋症、老人性全身性アミロイド症、又は肝臓移植後の心アミロイド症である、請求項７０〜１００のいずれかに記載の使用。
【請求項１０２】
トランスチレチンアミロイド病が家族性アミロイド多発性神経障害である、請求項７０〜１００のいずれかに記載の使用。
【請求項１０３】
トランスチレチンアミロイド病が家族性アミロイド心筋症である、請求項７０〜１００のいずれかに記載の使用。
【請求項１０４】
トランスチレチンアミロイド病が老人性全身性アミロイド症である、請求項７０〜１００のいずれかに記載の使用。
【請求項１０５】
トランスチレチンアミロイド病が肝臓移植後の心アミロイド症である、請求項７０〜１００のいずれかに記載の使用。
【請求項１０６】
組織または体液に請求項４１〜６７のいずれかに記載の化合物を投与することを含む、組織または体液中のトランスチレチンを安定化する方法。