【手続補正書】
【提出日】平成20年5月3日(2008.5.3)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
眼瞼痙攣、斜視、限局性筋失調症、多汗症、膀胱弛緩、筋肉痙縮に関連した痛み、筋肉痙縮、手根幹症候群、線維筋痛症、関節発赤、関節痛、手術後疼痛、関節炎、坐骨神経症、腱鞘炎、頸部痛、背痛、半側顔面痙攣、機能亢進喉頭、若年性脳性麻痺、痙縮、緊張性頭痛、偏頭痛、書痙、振戦、顔面痙攣、上部及び下部食道括約筋の障害、腎不全麻痺、肥厚性幽門狭窄症、痔核、一過性直腸神経痛、過敏性腸症候群、筋内痙攣、血管攣縮性疾患、子宮関連疾患、膀胱痙攣、オディ括約筋機能不全、ショートセグメントヒルシュスプリング症、歯軋りから選択される少なくとも１つの病気を治療するための薬物に使用される組成物であって、
以下の化学式Ｉで示される三環式３，４−プロピノペルヒドロプリンを少なくとも１つと、薬学的に許容可能な担体とを含む組成物であり、前記化学式（Ｉ）は、
【化１】
2007536264.tif 000001
であり、ここで、
Ｒ１及びＲ５はそれぞれ、−Ｈ及び−ＯＨから選択されるものであり、
Ｒ２及びＲ３はそれぞれ、−Ｈ及び−ＳＯ３から選択されるものであり、
Ｒ４は−Ｈ、−ＯＨ、−ＣＯＯＮＨ２、−ＣＯＯＮＨＳＯ３−、及び−ＣＯＯＣＨ３から選択されるものであり、
ただし、Ｒ２及びＲ３のいずれか１つは−ＯＳＯ３−であるか、若しくはＲ４は−ＣＯＯＮＨＳＯ３−である
組成物。
【請求項２】
請求項１の組成物において、前記化学式Ｉの化合物の少なくとも１つは、ＧＴＸ−１、ＧＴＸ−２、ＧＴＸ−３、ＧＴＸ−４、及びＧＴＸ−５から選択されるものである。
【請求項３】
請求項１の組成物において、この組成物は、ＧＴＸ−２及びＧＴＸ−３を含むものである。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか１つの組成物において、この組成物の有効量は、１〜５０００活性単位を有するものである。
【請求項５】
請求項１〜３のいずれか１つの組成物において、この組成物の有効量は、３２より大きく１０００までの活性単位を有するものである。
【請求項６】
請求項１〜３のいずれか１つの組成物において、この組成物の有効量は、４０より大きく１０００までの活性単位を有するものである。
【請求項７】
請求項１〜３のいずれか１つの組成物において、この組成物の有効量は、５０〜５００活性単位を有するものである。
【請求項８】
請求項１〜３のいずれか１つの組成物において、この組成物の有効量は、７５〜２００活性単位を有するものである。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか１つの組成物において、この組成物は、更に、
サキシトキシン、ネオサキシトキシン、デカルバモイルサキシトキシン、破傷風毒素、及びボツリンＡ毒素から選択される神経毒を含むものである。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれか１つの組成物において、この組成物は、更に、
局所麻酔薬を含むものである。
【請求項１１】
請求項１０の組成物において、前記局所麻酔薬は、ベンゾカイン、テトラカイン、メピバカイン、プリロカイン、エチドカイン、ブピバカイン、リンドカインから選択されるものである。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれか１つの組成物において、前記薬物は、注入投与のために適用されるものである。
【請求項１３】
請求項１〜１１のいずれか１つの組成物において、前記薬物は、局所投与に適用されるものである。
【請求項１４】
請求項１３の組成物において、前記薬物は、前記化学式Ｉの化合物の１若しくはそれ以上を、前記組成物の総重量に基づいて、０．０００１重量％〜０．０１重量％含むものである。
【請求項１５】
請求項１〜１１のいずれか１つの組成物において、前記薬物は、経皮投与に適用されるものである。
【請求項１６】
請求項１〜１１のいずれか１つの組成物において、前記病気は、斜視である。
【請求項１７】
請求項１〜１１のいずれか１つの組成物において、前記病気は、多汗症である。
【請求項１８】
請求項１〜１１のいずれか１つの組成物において、前記病気は、膀胱弛緩である。
【請求項１９】
請求項１〜１１のいずれか１つの組成物において、前記病気は、筋肉痙縮に関連した痛みである。
【請求項２０】
請求項１〜１１のいずれか１つの組成物において、前記病気は、筋肉痙攣である。
【請求項２１】
請求項１〜１１のいずれか１つの組成物において、前記病気は、手根管症候群である。
【請求項２２】
請求項１〜１１のいずれか１つの組成物において、前記病気は、線維筋痛症である。
【請求項２３】
請求項１〜１１のいずれか１つの組成物において、前記病気は、手術後疼痛である。
【請求項２４】
請求項１〜１１のいずれか１つの組成物において、前記病気は、関節炎である。
【請求項２５】
請求項１〜１１のいずれか１つの組成物において、前記病気は、坐骨神経症である。
【請求項２６】
請求項１〜１１のいずれか１つの組成物において、前記病気は、腱鞘炎である。
【請求項２７】
請求項１〜１１のいずれか１つの組成物において、前記病気は、頸部又は背の疼痛である。
【請求項２８】
請求項１〜１１のいずれか１つの組成物において、前記病気は、半側顔面痙攣である。
【請求項２９】
請求項１〜１１のいずれか１つの組成物において、前記病気は、痙縮である。
【請求項３０】
請求項１〜１１のいずれか１つの組成物において、前記病気は、緊張性頭痛である。
【請求項３１】
請求項１〜１１のいずれか１つの組成物において、前記病気は、偏頭痛である。
【請求項３２】
請求項１〜１１のいずれか１つの組成物において、前記病気は、振戦である。
【請求項３３】
請求項１〜１１のいずれか１つの組成物において、前記病気は、上部及び下部食道括約筋の障害である。
【請求項３４】
請求項１〜１１のいずれか１つの組成物において、前記病気は、筋肉痙攣である。
【請求項３５】
請求項１〜１１のいずれか１つの組成物において、前記病気は、血管攣縮性疾患である。
【請求項３６】
請求項１〜１１のいずれか１つの組成物において、前記病気は、子宮又は膀胱の痙攣が関連する疾患である。
【請求項３７】
しわを軽減する或いは除去する方法であって、
前記処置を必要とする患者に、以下の化学式Ｉで示される三環式３，４−プロピノペルヒドロプリンを少なくとも１つと、薬学的に許容可能な担体とを含む組成物の有効量とを投与する工程を有するものであり、前記化学式Ｉは、
【化３】
2007536264.tif 000002
であり、ここで、
Ｒ１及びＲ５はそれぞれ、−Ｈ及び−ＯＨから選択されるものであり、
Ｒ２及びＲ３はそれぞれ、−Ｈ及び−ＳＯ３から選択されるものであり、
Ｒ４は−Ｈ、−ＯＨ、−ＣＯＯＮＨ２、−ＣＯＯＮＨＳＯ−３、及び−ＣＯＯＣＨ３から選択されるものであり、
ただし、Ｒ２及びＲ３のいずれか１つは−ＯＳＯ３−であるか、若しくはＲ４は−ＣＯＯＮＨＳＯ３−である、
方法。
【請求項３８】
請求項３７の方法において、前記組成物は、筋肉内に注入されるものである。
【請求項３９】
請求項３７の方法において、前記化学式Ｉの少なくとも１つの化合物は、ＧＴＸ−１、ＧＴＸ−２、ＧＴＸ−３、ＧＴＸ−４、及びＧＴＸ−５から選択されるものである。
【請求項４０】
請求項３９の方法において、前記組成物は、ＧＴＸ−２及びＧＴＸ−３を含むものである。
【請求項４１】
請求項３９の方法において、前記組成物の有効量は、１〜５０００活性単位を有するものである。
【請求項４２】
請求項３９の方法において、前記組成物の有効量は、３２より大きく１０００までの活性単位を有するものである。
【請求項４３】
請求項３９の方法において、前記組成物の有効量は、４０より大きく１０００までの活性単位を有するものである。
【請求項４４】
請求項３９の方法において、前記組成物の有効量は、５０〜５００活性単位を有するものである。
【請求項４５】
請求項３９の方法において、前記組成物の有効量は、７５〜２００活性単位を有するものである。
【請求項４６】
請求項３９の方法において、前記組成物は、更に、
サキシトキシン、ネオサキシトキシン、デカルバモイルサキシトキシン、破傷風毒素、及びボツリンＡ毒素から選択される神経毒を含むものである。
【請求項４７】
請求項３９の方法において、前記組成物は、更に、
局所麻酔薬を含むものである。
【請求項４８】
請求項４７の方法において、前記局所麻酔薬は、ベンゾカイン、テトラカイン、メピバカイン、プリロカイン、エチドカイン、ブピバカイン、リドカインから選択されるものである。
【請求項４９】
請求項３７の方法において、前記組成物は、局所的に適用されるものである。
【請求項５０】
請求項３９の方法において、前記局所的組成物は、前記化学式Ｉの化合物の１若しくはそれ以上を、前記組成物の総重量に基づいて、０．０００１重量％〜０．０１重量％含むものである。
【請求項５１】
請求項３８の方法において、前記組成物は、複数の注入ポイントで注入されるものである。
【請求項５２】
請求項５１の方法において、前記複数の注入ポイントの位置は、処置される特定の状態に対する予定処置プランに基づいて、少なくとも一部は決定されているものである。
【請求項５３】
請求項３７の方法において、前記組成物は、経皮的に適用されるものである。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００７】
皮膚に損傷を与えない、若しくは発疹、炎症、感作、或いは他の不快をもたらさない即効性かつ持続性のある局所麻酔剤に対する必要性が残されている。更に、様々な病気に対するより効果的で低侵襲的な治療法に対する必要性もまた残されている。
この出願の発明に関連する先行技術文献情報としては、以下のものがある（国際出願日以降国際段階で引用された文献及び他国に国内移行した際に引用された文献を含む）。
【特許文献１】米国特許第５，１８３，４６２号明細書
【特許文献２】米国特許第５，２９８，０１９号明細書
【特許文献３】米国特許第５，４３７，２９１号明細書
【特許文献４】米国特許第５，５０４，１１７号明細書
【特許文献５】米国特許第５，５６２，９０７号明細書
【特許文献６】米国特許第５，７１４，４６８号明細書
【特許文献７】米国特許第５，８３７，２６５号明細書
【特許文献８】米国特許第５，９０８，７４６号明細書
【特許文献９】米国特許第６，１１７，８７７号明細書
【特許文献１０】米国特許第６，１４３，３０６号明細書
【特許文献１１】米国特許第６，１８７，７５６号明細書
【特許文献１２】米国特許第６，２６１，５７２号明細書
【特許文献１３】米国特許第６，２９９，８９３号明細書
【特許文献１４】米国特許第６，３０６，４２３号明細書
【特許文献１５】米国特許第６，３５８，９２６号明細書
【特許文献１６】米国特許第６，４１６，７６５号明細書
【特許文献１７】米国特許第５，７２１，２１５号明細書
【特許文献１８】米国特許第６，０３０，９７４号明細書
【特許文献１９】米国特許第６，３２６，０２０号明細書
【特許文献２０】米国特許第６，４０７，０８８号明細書
【特許文献２１】米国特許第６，４４７，７８７号明細書
【特許文献２２】米国特許第６，５９９，９０６号明細書
【特許文献２３】米国特許第６，７８０，８６６号明細書
【特許文献２４】米国特許第６，５５９，１５４号明細書
【特許文献２５】米国特許第３，９５７，９６６号明細書
【特許文献２６】米国特許第５，６７４，２０５号明細書
【特許文献２７】米国特許第６，４３２，９８６号明細書
【特許文献２８】米国特許第６，５５２，１９１号明細書
【特許文献２９】米国特許第４，０２２，８９９号明細書
【特許文献３０】米国特許第４，５３７，７７６号明細書
【特許文献３１】米国特許出願公開第２００１／００４６９６２号明細書
【特許文献３２】米国特許出願公開第２００１／００５３３６９号明細書
【特許文献３３】米国特許出願公開第２００１／００５３３７０号明細書
【特許文献３４】米国特許出願公開第２００２／００２５３２７号明細書
【特許文献３５】米国特許出願公開第２００２／００８６０３６号明細書
【特許文献３６】米国特許出願公開第２００２／０１４２０１０号明細書
【特許文献３７】米国特許出願公開第２００２／０１７６８７２号明細書
【特許文献３８】米国特許出願公開第２００２／０１９２２４０号明細書
【特許文献３９】米国特許出願公開第２００４／０００９１８０号明細書
【特許文献４０】米国特許出願公開第２００４／００１８２１３号明細書
【特許文献４１】米国特許出願公開第２００４／００２８７０６号明細書
【特許文献４２】米国特許出願公開第２００２／０１６１０１３号明細書
【特許文献４３】米国特許出願公開第２００２／０１９８２２６号明細書
【特許文献４４】米国特許出願公開第２００３／００３６５０２号明細書
【特許文献４５】米国特許出願公開第２００５／０２０２０９３号明細書
【特許文献４６】米国特許出願公開第２００３／０１００５７４号明細書
【特許文献４７】米国特許第４，００１，４１３号明細書
【特許文献４８】中国特許第１，３６３，２７５号明細書
【特許文献４９】国際公開第９８／０４３６１９号パンフレット
【特許文献５０】国際公開第９８／０５１２９０号パンフレット
【特許文献５１】中国特許第１，１９２，９０３号明細書
【特許文献５２】国際公開第００／０２４４１９号パンフレット
【非特許文献１】Ｃｏｍｐａｇｎｏｎ，Ｄ．ｅｔ  ａｌ．，"Ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐａｒａｌｙｔｉｃ  Ｓｈｅｌｌｆｉｓｈ  Ｐｏｉｓｏｎｉｎｇ  Ｔｏｘｉｎｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｂｉｖａｌｖｅ  Ａｕｌａｃｏｍｙａ  Ａｔｅｒ  ａｎｄ  Ｔｗｏ  Ｃａｒｎｉｖｏｒｏｕｓ  Ｇａｓｔｒｏｐｏｄｓ  Ｃｏｎｃｈｏｌｅｐａｓ  ａｎｄ  Ａｒｇｏｂｕｃｃｉｎｕｍ  Ｒａｎｅｌｌｉｆｏｒｍｅｓ  ｄｕｒｉｎｇ  ａｎ  Ａｌｅｘａｎｄｒｉｕｍ  Ｃａｔｅｎｅｌｌａ  Ｂｌｏｏｍ  ｉｎ  Ｓｏｕｔｈｅｒｎ  Ｃｈｉｌｅ，"  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｓｈｅｌｌｆｉｓｈ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１９９８，６７−７３，Ｖｏｌ．１７，Ｎｏ．１
【非特許文献２】Ｌａｇｏｓ，Ｎ．"Ｍｉｃｒｏａｌｇａｌ  Ｂｌｏｏｍｓ：Ａ  ｇｌｏｂａｌ  ｉｓｓｕｅ  ｗｉｔｈ  ｎｅｇａｔｉｖｅ  ｉｍｐａｃｔ  ｉｎ  Ｃｈｉｌｌｅ，"Ｂｉｏｌ．Ｒｅｓ．，１９９８，３７５−３８６，Ｖｏｌ．３１．
【非特許文献３】Ａｎｄｒｉｎｏｌｏ，Ｄ．ｅｔ  ａｌ．"Ｐａｒａｌｙｔｉｃ  ｓｈｅｌｌｆｉｓｈ  ｔｏｘｉｎ  ｉｎ  ｍｕｓｓｅｌｓ  ａｎｄ  Ａｌｅｘａｎｄｒｉｕｍ  ｔａｍａｒｅｎｓｅ  ａｔ  Ｖａｌｄｅｓ  Ｐｅｎｉｎｓｕｌａ，Ｃｈｕｂｕｔ，Ｐａｔａｇｏｎｉａ，Ａｒｇｅｎｔｉｎａ：ｋｉｎｅｔｉｃｓ  ｏｆ  ｎａｔｕｒａｌ  ｄｅｐｕｒａｔｉｏｎ，"Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｓｈｅｌｌｆｉｓｈ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１９９９，２０３−２０９，Ｖｏｌ．１８，Ｎｏ．１．
【非特許文献４】Ａｎｄｒｉｎｏｌｏ，Ｄ．，Ｍｉｃｈｅａ，Ｌ．Ｆ．，Ｌａｇｏｓ，Ｎ．，"Ｔｏｘｉｃ  ｅｆｆｅｃｔｓ，ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ  ａｎｄ  ｃｌｅａｒａｎｃｅ  ｏｆ  ｓａｘｉｔｏｘｉｎ，ａ  ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ  ｏｆ  ｐａｒａｌｙｔｉｃ  ｓｈｅｌｌｆｉｓｈ  ｐｏｉｓｏｎ（ＰＳＰ），ｉｎ  ｃａｔｓ，"Ｔｏｘｉｃｏｎ，１９９９，４４７−４６４，Ｖｏｌ．３７．
【非特許文献５】Ｌａｇｏｓ，Ｎ．Ｗ．ａｎｄ  Ａｎｄｒｉｎｏｌｏ，Ｄ．，"Ｐａｒａｌｙｔｉｃ  ｓｈｅｌｌｆｉｓｈ  ｐｏｉｓｏｎｉｎｇ（ＰＳＰ）：Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  ｋｉｎｅｔｉｃｓ，"Ｓｅａｆｏｏｄ  ａｎｄ  Ｆｒｅｓｈｗａｔｅｒ  Ｔｏｘｉｎｓ，２０００，２０３−２１５，Ｖｏｌ．１０．
【非特許文献６】Ｌａｇｏｓ，Ｎ．ｅｔ  ａｌ．，"Ｔｏｘｉｎａｓ  Ｐａｒａｌｉｚａｎｔｅｓ  ｅｎ  ｍｉｃｒｏａｌｇａｓ．Ｕｎ  ｅｊｅｍｐｌｏ  ｄｅ  ｂｉｏｄｉｖｅｒｓｉｄａｄ，"Ｓｕｓｔｅｎｔａｂｉｌｉｄａｄ  ｄｅ  ｌａ  Ｂｉｏｖｅｒｓｉｄａｄ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｄａｄ  ｄｅ  Ｃｏｎｃｅｐｃｉｏｎ，Ｃｈｉｌｅ，２００１，２５３−２６４．
【非特許文献７】Ｌａｇｏｓ，Ｎ．，"Ｐｒｉｎｃｉｐａｌｅｓ  Ｔｏｘｉｎａｓ  ｄｅ  ｏｒｉｇｅｎ  Ｆｉｔｏｐｌａｎｃｔｏｎｉｃｏ：Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｃｉｏｎ  ｙ  ｃｕａｎｔｉｆｉｃａｃｉｏｎ  ｍｅｄｉａｎｔｅ  Ｃｒｏｍａｔｏｇｒａｆｉａ  Ｌｉｑｕｉｄａ  ｄｅ  Ａｌｔａ  Ｒｅｓｏｌｕｃｉｏｎ（ＨＰＬＣ），"Ｆｌｏｒａｃｉｏｎｅｓ  Ａｌｇａｌｅｓ  Ｎｏｃｉｖａｓ  ｅｎ  ｅｌ  Ｃｏｎｏ  ｓｕｒ  Ａｍｅｒｉｃａｎｏ，Ｉｎｓｔｉｔｕｔｏ  Ｅｓｐａｎｏｌ  ｄｅ  Ｏｃｅａｎｏｇｒａｆｉａ，２００２，５７−７６．
【非特許文献８】Ａｎｄｒｉｎｏｌｏ，Ｄ．ｅｔ  ａｌ．，"Ｔｏｘｉｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ  ａｎｄ  ｔｏｘｉｃｏｄｙｎａｍｉｃｓ  ｏｆ  ｇｏｎｙａｕｔｏｘｉｎｓ  ａｌｔｅｒ  ａｎ  ｏｒａｌ  ｔｏｘｉｎ  ｄｏｅｓ  ｉｎ  ｃａｔｓ，"Ｔｏｘｉｃｏｎ，２００１，６９９−７０９，Ｖｏｌ．４０．
【非特許文献９】Ａｎｄｒｉｎｏｌｏ，Ｄ．ｅｔ  ａｌ．，"Ｔｒａｎｓｐｏｒｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｏｒｇａｎｉｃ  ｃａｔｉｏｎｓ  ｇｏｎｙａｏｕｔｏｘｉｎ  ２／３  ｅｐｉｍｅｒｓ，ａ  ｐａｒａｌｙｔｉｃ  ｓｈｅｌｌｆｉｓｈ  ｐｏｉｓｏｎ  ｔｏｘｉｎ，ｔｈｒｏｕｇｈ  ｔｈｅ  ｈｕｍａｎ  ａｎｄ  ｒａｔ  ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍｓ，"Ｔｏｘｉｃｏｎ，２００２，１３８９−１３９７，Ｖｏｌ．４０．
【非特許文献１０】Ｌａｇｏｓ，Ｎ．，"Ｔｈｅ  ｆｉｒｓｔ  ｅｖｉｄｅｎｃｅ  ｏｆ  ｐａｒａｌｙｔｉｃ  ｓｈｅｌｌｆｉｓｈ  ｔｏｘｉｎｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｆｒｅｓｈｗａｔｅｒ  ｃｙａｎｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  Ｃｙｌｉｎｄｒｏｓｐｅｒｍｏｐｓｉｓ  ｒａｃｉｂｏｒｓｋｉｉ，ｉｓｏｌａｔｅｄ  ｆｒｏｍ  Ｂｒａｚｉｌ，"Ｔｏｘｉｃｏｎ，１９９９，１３５９−１３７３，Ｖｏｌ．３７．
【非特許文献１１】Ｐｅｒｅｉｒａ，Ｐ．ｅｔ  ａｌ．，"Ｐａｒａｌｙｔｉｃ  ｓｈｅｌｌｆｉｓｈ  ｔｏｘｉｎｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｆｒｅｓｈｗａｔｅｒ  ｃｙａｎｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  Ａｐｈａｎｉｚｏｍｅｎｏｎ  ｆｌｏｓ−ａｑｕａｅ，ｉｓｏｌａｔｅｄ  ｆｒｏｍ  Ｍｏｎｔａｒｇｉｌ  ｒｅｓｅｒｖｏｉｒ，Ｐｏｒｔｕｇａｌ，"Ｔｏｘｉｃｏｎ，２０００，１６８９−１７０２，Ｖｏｌ．３８．
【非特許文献１２】Ｒｉｖａｓ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，"Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｄｉｎｏｐｈｙｓｉｓｔｏｘｉｎ−１，ｏｋａｄａｉｃ  ａｃｉｄ  ａｎｄ  ｍｉｃｒｏｃｙｓｔｉｎｅ  １−ｒ  ｏｎ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ  ２ａ  ｐｕｒｉｆｉｅｄ  ｆｒｏｍ  ｔｈｅ  ｍｕｓｓｅｌ  Ｍｙｔｉｌｕｓ  ｃｈｉｌｅｎｓｉｓ，"Ｂｉｏｌ．Ｒｅｓ．２０００，１９７−２０６，Ｖｏｌ．３３．
【非特許文献１３】Ｕｒｉｂｅ，Ｊ．Ｃ．ｅｔ  ａｌ．，"Ｆｉｒｓｔ  Ｒｅｐｏｒｔ  ｏｆ  Ｄｉａｒｒｈｅｔｉｃ  Ｓｈｅｌｌｆｉｓｈ  Ｔｏｘｉｎｓ  ｉｎ  Ｍａｇｅｌｌａｎｉｃ  Ｆｊｏｒｄｓ，Ｓｏｕｔｈｅｒｎ  Ｃｈｉｌｅ，"Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｓｈｅｌｌｆｉｓｈ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２００１，６９−７４，Ｖｏｌ．２０，Ｎｏ．１．
【非特許文献１４】Ｂｏｒｏｄｉｃ，Ｇ．Ｅ．ａｎｄ  Ｐｅａｒｃｅ，Ｌ．Ｂ．，"Ｎｅｗ  Ｃｏｎｃｅｐｔｓ  ｉｎ  Ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ  Ｔｏｘｉｎ  Ｔｈｅｒａｐｙ，"Ｄｒｕｇ  Ｓａｆｅｔｙ，１９９４，１４５−１５２，Ｖｏｌ．１１，Ｎｏ．３．
【非特許文献１５】Ｃａｒｒｕｔｈｅｒｓ，Ａ．，"Ｕｐｄａｔｅ  ｏｎ  Ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ  Ｔｏｘｉｎ，"Ｓｋｉｎ  Ｔｈｅｒａｐｙ  Ｌｅｔｔｅｒ，１９９９，Ｖｏｌ．４，Ｎｏ．５．
【非特許文献１６】Ｃａｒｒｕｔｈｅｒｓ，Ｊ．ａｎｄ  Ｃａｒｒｕｔｈｅｒｓ，Ａ．，"Ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ  Ｔｏｘｉｎ（Ｂｏｔｏｘ）Ｃｈｅｍｏｄｅｎｅｒｖａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  Ｆａｃｉａｌ  Ｒｅｊｕｖｅｎａｔｉｏｎ，"Ｆａｃｉａｌ  Ｒｅｊｕｖｅｎａｔｉｏｎ：Ｎｏｎｓｕｒｇｉｃａｌ  Ｍｏｄａｌｉｔｉｅｓ，２００１，１９７−２０４，Ｖｏｌ．９，Ｎｏ．２．
【非特許文献１７】Ｃａｒｒｕｔｈｅｒｓ，Ａ．，Ｋｉｅｎｅ，Ｋ．，ａｎｄ  Ｃａｒｒｕｔｈｅｒｓ，Ｊ．，"Ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ  Ａ  ｅｘｏｔｏｘｉｎ  ｕｓｅ  ｉｎ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ，"Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ，１９９６，７８８−７９７，Ｖｏｌ．３４，Ｎｏ．５，Ｐａｒｔ  １．
【非特許文献１８】Ｈａｌｌ，Ｓ．ｅｔ  ａｌ．，"Ｔｈｅ  Ｓａｘｉｔｏｘｉｎｓ，Ｓｏｕｒｃｅｓ，Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，"Ｍａｒｉｎｅ  Ｔｏｘｉｎｓ：Ｏｒｉｇｉｎ，Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ａｎｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｃｈａｐｔｅｒ  ３，１９９０，２９−６５．
【非特許文献１９】Ｊａｎｋｏｖｉｃ，Ｊ．，ａｎｄ  Ｂｒｉｎ，Ｍ．Ｆ．，"Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｕｓｅｓ  ｏｆ  Ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ  Ｔｏｘｉｎ，"Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１９９１，１１８６−１１９４，Ｖｏｌ．３２４，Ｎｏ．１７．
【非特許文献２０】Ｋａｏ，Ｃ．Ｙ．，"Ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ，Ｓａｘｉｔｏｘｉｎ  ａｎｄ  Ｔｈｅｉｒ  Ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  Ｅｘｃｉｔａｔｉｏｎ  Ｐｈｅｎｏｍｅｎａ，"Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，１９６６，９９７−１０４９，Ｖｏｌ．１８，Ｎｏ．２．
【非特許文献２１】Ｌｏｎｇ，Ｒ．Ｒ，Ｓａｒｇｅｎｔ，Ｊ．Ｃ．，ａｎｄ  Ｈａｍｍｅｒ，Ｋ．，"Ｐａｒａｌｙｔｉｃ  ｓｈｅｌｌｆｉｓｈ  ｐｏｉｓｏｎｉｎｇ：Ａ  ｃａｓｅ  ｒｅｐｏｒｔ  ａｎｄ  ｓｅｒｉａｌ  ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃ  ｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎ，"Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，１９９０,１３１０−１３１２、Ｖｏｌ．４０．
【非特許文献２２】Ｓｔｒｉｃｈａｒｔｚ，Ｇ．，"Ｓｔｒｕｃｔｕａｌ  Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｎｔｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｆｆｉｎｉｔｙ  ｏｆ  Ｓａｘｉｔｏｘｉｎ  ｆｏｒ  Ｎｅｕｒｏｎａｌ  Ｓｏｄｉｕｍ  Ｃｈａｎｎｅｌｓ，"Ｊ．Ｇｅｎ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，１９８４，２８１−３０５，Ｖｏｌｕｍｅ  ８４．
【非特許文献２３】Ｃｈｏｕｄｈａｒｙ，Ｇ．ｅｔ  ａｌ．，"Ｅｎｅｒｇｅｔｉｃ  Ｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｓａｘｉｔｏｘｉｎ  ｉｎ  Ｉｔｓ  Ｃｈａｎｎｅｌ  Ｂｉｎｄｉｎｇ  Ｓｉｔｅ，"Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ，２００２，９１２−９１９，Ｖｏｌ．８３，Ｎｏ．２．
【非特許文献２４】Ｇａｒｒｉｄｏ，Ｒ．ｅｔ  ａｌ．，"Ｔｈｅ  Ｇｏｎｙａｕｔｏｘｉｎ  ２／３  Ｅｐｉｍｅｒｓ  Ｒｅｄｕｃｅｓ  Ａｎａｌ  Ｔｏｎｅ  Ｗｈｅｎ  Ｉｎｊｅｃｔｅｄ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ａｎａｌ  Ｓｐｈｉｎｃｔｅｒ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈｙ  Ａｄｕｌｔｓ，"Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２００４，３９５−４０３，Ｖｏｌ．３７．
【非特許文献２５】Ｉｋａｗａ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，"Ｔｏｘｉｎ  Ｐｒｏｆｉｌｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｂｌｕｅ−Ｇｒｅｅｎ  Ａｌｇａ  Ａｐｈａｎｉｚｏｍｅｎｏｎ  Ｆｌｏｓ−Ａｑｕｅ，"Ｔｏｘｉｃ  Ｄｉｎｏｆｌａｇｅｌｌａｔｅｓ，１９８５，２９９−３０４．
【非特許文献２６】Ｊｅｌｌｅｔｔ，Ｊ．Ｆ．ｅｔ  ａｌ．，"Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｓａｘｉｔｏｘｉｎ，Ｎｅｏｓａｘｉｔｏｘｉｎ，Ｇｏｎｙａｕｔｏｘｉｎ  ＩＩ，Ｇｏｎｙａｕｔｏｘｉｎ  ＩＩ  ｐｌｕｓ  ＩＩＩ  ａｎｄ  Ｄｅｃａｒｂａｍｏｙｌｓａｘｉｔｏｘｉｎ  ｗｉｔｈ  ｔｈｅ  Ｍｏｕｓｅ  Ｎｅｕｒｏｂｌａｓｔｏｍａ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏａｓｓａｙ，"Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ  ｉｎ  Ｖｉｔｒｏ，１９９５，５７−６５，Ｖｏｌ．９，Ｉｓｓｕｅ  １．
【非特許文献２７】Ｃｏｈｅｎ，Ｈ．ａｎｄ  Ｌａｗ−Ｙｏｎｅ，Ｂ．，"Ｂｌｏｗｆｉｓｈ  Ｔｏｘｉｎ：Ａ  Ｎｅｗ  Ａｐｐｒｏａｃｈ  ｔｏ  Ｐａｉｎ  Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ，"Ｔｅｘａｓ  Ｐａｉｎ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，Ｐｒｉｎｔｅｄ  ｆｒｏｍ  ｗｗｗ．ｔｅｘａｓｐａｉｎ．ｏｒｇ  ｏｎ  １０／２９／２００３．
【非特許文献２８】Ｌａｇｏｓ，Ｎ．ｅｔ  ａｌ．，"Ｐａｒａｌｙｔｉｃ  Ｓｈｅｌｌｆｉｓｈ  Ｐｏｉｓｏｎ：Ｔｏｘｉｎｓ  Ｔｈａｔ  Ｃａｎ  Ｋｉｌｌ  ａｎｄ  Ｈｅａｌ，"Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＣＢ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ：Ａｎ  Ｅｘｐｌｏｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｅｓｅｎｔ  Ｃａｐａｂｉｌｉｔｉｅｓ  ａｎｄ  Ｆｕｔｕｒｅ  Ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔｓ，２００４，１９７−２０２．
【非特許文献２９】Ｇａｒｃｉａ、Ｃ．ｅｔ  ａｌ．，"Ｈｕｍａｎ  Ｉｎｔｏｘｉｃａｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  Ｐａｒａｌｙｔｉｃ  Ｓｈｅｌｌｆｉｓｈ  Ｐｏｉｓｏｎ：Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ  ａｎｄ  Ｔｏｘｉｎ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｉｎ  Ｐｌａｓｍａ  ａｎｄ  Ｕｒｉｎｅ，"Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２００５，１９７−２０５，Ｖｏｌ．３８
【非特許文献３０】Ｇａｒｃｉａ，Ｃ．ｅｔ  ａｌ．，"Ｐａｒａｌｙｔｉｃ  Ｓｈｅｌｌｆｉｓｈ  Ｐｏｉｓｏｎｉｎｇ：Ｐｏｓｔ−Ｍｏｒｔｅｍ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｉｓｓｕｅ  ａｎｄ  Ｂｏｄｙ  Ｆｌｕｉｄ  Ｓａｍｐｌｅｓ  ｆｒｏｍ  Ｈｕｍａｎ  Ｖｉｖｔｉｍｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｐａｔａｇｏｎｉａ  Ｆｊｏｒｄｓ，"Ｔｏｘｉｃｏｎ，２００４，１４９−１５８，Ｖｏｌ．４３．
【非特許文献３１】Ｌａｇｏｓ，Ｎ．，"Ｐａｒａｌｙｔｉｃ  Ｓｈｅｌｌｆｉｓｈ  Ｐｏｉｓｏｎｉｎｇ  Ｐｈｙｃｏｔｏｘｉｎｓ：Ｏｃｃｕｒｅｎｃｅ  ｉｎ  Ｓｏｕｔｈ  Ａｍｅｒｉｃａ，"Ｃｏｍｍｅｎｔｓ  ｏｎ  Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ，２００３，１７５−１９３，Ｖｏｌ．９．
【非特許文献３２】Ｇａｒｒｉｄｏ，Ｒｏｇｅｌｉｏ  ｅｔ  ａｌ．，"Ｔｈｅ  Ｕｓｅ  ｏｆ  Ｇｏｎｙａｕｔｏｘｉｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ａｃｕｔｅ  ａｎｄ  Ｃｈｒｏｎｉｃ  Ａｎａｌ  Ｆｉｓｓｕｒｅｓ：Ａ  Ｎｅｗ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ａｐｐｒｏａｃｈ，"Ｐｒｅｓｅｎｔｅｄ  ａｔ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｕｎｃｉｌ  ｏｆ  Ｃｏｌｏｐｒｏｃｔｏｌｏｇｙ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｃｏｌｏｎ  ａｎｄ  Ｒｅｃｔａｌ  Ｓｕｒｇｅｏｎｓ，Ｄａｌｌａｓ，ＴＸ，２００４．
【非特許文献３３】Ｍａｒｉａ，Ｇｉｏｒｇｉｏ，ＭＤ，Ｃａｓｓｅｔｔａ，Ｅｍａｎｕｅｌｅ，ＭＤ，Ｇｕｉ  Ｄａｎｉｅｌｅ，ＭＤ，Ｂｒｉｓｉｎｄａ，ＭＤ，Ｂｅｎｔｉｖｏｇｌｉｏ，Ａｎｎａｒｉｔａ，ＭＤ  ａｎｄ  Ａｌｂａｎｅｓｅ，Ａｌｂｅｒｔｏ，ＭＤ"Ａ  Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  ｏｆ  Ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ  Ｔｏｘｉｎ  ａｎｄ  Ｓａｌｉｎｅ  Ｆｏｒ  Ｔｈｅ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｃｈｒｏｎｉｃ  Ａｎａｌ  Ｆｉｓｓｕｒｅ"Ｔｈｅ  Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｎｉｎｅ，Ｊａｎｕａｒｙ  １９９８，ｐｐ．２１７−２２０，Ｖｏｌ．３３８，Ｎｏ．４．
【非特許文献３４】Ｈｏ，Ｐｈｉｌｉｐ  Ｔ．，ＭＤ，Ｇｏｒｕｐ，Ａｌｅｘａｎｄｅｒ  Ｍ．，ＭＤ，ａｎｄ  Ｋｅｅｎ，Ｍｏｎｔｅ  Ｓ．，ＭＤ，"Ｔｈｅ  Ｒｏｌｅ  ｏｆ  Ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ  Ｔｏｘｉｎ  Ａ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｌｏｎｇ−ｔｅｒｍ  Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｆａｃｉａｌ  Ｗｒｉｎｋｌｅｓ：Ａ  Ｐｒｅｌｉｍｉｎａｒｙ  Ｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎａｌ  Ｒｅｐｏｒｔ"，Ｏｔｏｌａｒｙｎｇｏｌｏｇｙ−Ｈｅａｄ  ａｎｄ  Ｎｅｃｋ  Ｓｕｒｇｅｒｙ，Ａｕｇｕｓｔ  １９９７，ｐ．１６１，Ｖｏｌ．１１７，  Ｎｏ．２．