【手続補正書】
【提出日】平成20年10月15日(2008.10.15)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2008517029.tif 000001
（Ｉ）
［式中：
Ｒ１は水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニルまたは−（ａｌｋ）ｍ−Ｘ−（ａｌｋ）ｎ−Ｙから選択された基を表し；
ここで、Ｘは、Ａ、Ａ１、Ａ２または直接結合を表し；
Ａはシクロアルキレン、シクロアルケニレン、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたは−ＣＨ２−ＯＣ（Ｏ）−から選択された基を表し；
Ａ１は、−ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２）ｑアリール−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２）ｗＮ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２−（Ｏ）ｐ−（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）ＮＲ５−、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｎ（（ＣＨ２）ｗＯＨ）−、−ＣＨ２−ＮＲ５−Ｓ（Ｏ）２−、ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｏ−、−ＮＲ５−または−Ｓ−から選択された基を表し；
Ａ２は−ＣＨ（ＯＨ）−を表し；
ＸがＡ、Ａ１またはＡ２である場合、Ｙは、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−ＣＨ（アリール）２、−ＣＨ（ヘテロアリール）２、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ５Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ７、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｑＯＲ４、ハロゲン、シアノ、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＯＲ５または−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４から選択された基を表し；
ＸがＡ１で、Ｙが−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−ＯＲ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＨ−アリール、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６から選択される場合、ｎは２、３、４または５から選択された整数であり；
ＸがＡ１で、Ｙが−ＣＦ３である場合、またはＸがＡ２である場合、ｎは１、２、３、４または５から選択された整数であり；
Ｘが直接結合である場合、Ｙは−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｑＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル、−ヘテロアリール、−ヘテロシクリル、−アリール、−シクロアルキル、−シクロアルケニル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−ハロ、−シアノ、三または四環縮合系、−ＣＨ（アリール）２、−ＣＨ（ヘテロアリール）２、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ７、−ＮＣＯＯＲ８、−（Ｏ）ｐＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＯＲ５または−（Ｏ）ｐＣ（Ｏ）Ｒ４から選択された基を表し；
Ｙが環を含む場合、その環はＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ハロゲン、−ＮＨ２、（ＣＨ２）ｑ−ＮＲ５Ｒ７、−（ＣＨ２）ｑ−（Ｏ）ｐ−（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−（ＣＨ２）ｑ−（Ｏ）ｐ−（ＣＨ２）ｑ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）Ｒ６、−（ＣＨ２）ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（（ＣＨ２）ｍＯＨ）Ｒ５、−（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒ５）−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５）Ｒ６、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ（Ｆ）２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＣＯＯＲ５、−ＯＲ５、−（Ｒ８）ｐＣＮ、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ９、−（ＣＨ２）ｎヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｎヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎシクロアルケニル、−（ＣＨ２）ｎアリールの１つまたは複数によって置換されていてもよく；
Ｒ２は水素から、あるいはそれぞれがＣ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜６ハロアルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ４、−（ＣＨ２）ｎＣＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−ＯＣＯＲ４、−（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｒ６、−（ＮＨ）ｐＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＯＣＯＮＲ５Ｒ７、および−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ７の１つまたは複数によって置換されていてもよいＣ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールから選択され；
Ｒ３はハロゲン化Ｃ１〜６アルキルから選択され；
Ｒ４は水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、−（ＣＨ２）ｎシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎシクロアルケニル、−（ＣＨ２）ｎヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎアリールまたは−（ＣＨ２）ｎヘテロアリールから選択され；
Ｒ５およびＲ６は水素またはＣ１〜４アルキルから選択され；
Ｒ７は水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、−（ＣＨ２）ｔシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎシクロアルケニル、−（ＣＨ２）ｔヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｔアリールまたは−（ＣＨ２）ｔヘテロアリールから選択され；
Ｒ８はＣ１〜４アルキルから選択され；
Ｒ９はＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、−（ＣＨ２）ｎシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎシクロアルケニル、−（ＣＨ２）ｎヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎアリール、−（ＣＨ２）ｎヘテロアリールまたはＣＮから選択され；
ｍは０、１、２、３、４または５から選択された整数を表し；
ｎは０、１、２、３、４または５から選択された整数を表し；
ｐは０または１から選択された整数を表し；
ｑは０、１または２から選択された整数を表し；
ｔは１または２から選択された整数を表し；
ｗは２、３または４から選択された整数を表す；
但し、
ｉ）Ｒ１が水素またはＣ１〜３アルキルを表す場合、Ｒ２はＲ１とは異なり；
ｉｉ）Ｒ１がエチルを表し、Ｒ３がＣＦ３を表す場合、Ｒ２はＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２以外であり；
ｉｉｉ）Ｒ１がメチルを表し、Ｒ３がＣＦ３を表す場合、Ｒ２はｉ−ブチル以外である］
で示される化合物、あるいはその医薬上許容される塩または溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ１が水素、Ｃ１〜１０アルキルまたは−（ａｌｋ）ｍ−Ｘ−（ａｌｋ）ｎ−Ｙから選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
ＸがＡまたは直接結合を表す、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が水素またはＣ１−６アルキルより選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２がＣ４−６アルキルより選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３がＣＦ３を表す、請求項１記載の化合物。
【請求項７】
３−ブチル−１−メチル−８−（トリフルオロメチル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン；
１，３−ジブチル−８−（トリフルオロメチル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン；
３−ブチル−１−メチル−８−（ペンタフルオロエチル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン；
８−（ジフルオロメチル）−１−メチル−３−ペンチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン；
３−ペンチル−８−（トリフルオロメチル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン；
１−（２−ヒドロキシエチル）−３−ペンチル−８−（トリフルオロメチル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン；
３−ブチル−１−｛３−［３−（フェニルメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］プロピル｝−８−（トリフルオロメチル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン；
４−［３−ブチル−２，６−ジオキソ−８−（トリフルオロメチル）−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル］ブタン酸；
３−ブチル−１−［４−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ブチル］−８−（トリフルオロメチル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン；
５−［３−ブチル−２，６−ジオキソ−８−（トリフルオロメチル）−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル］ペンタン酸メチル；
３−ブチル−１−｛４−［３−（２−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ブチル｝−８−（トリフルオロメチル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン；
３−ブチル−１−｛４−［３−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ブチル｝−８−（トリフルオロメチル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン；
３−ブチル−１−｛４−［３−（２−ピリジニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ブチル｝−８−（トリフルオロメチル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン；
３−ブチル−８−（トリフルオロメチル）−１−（３−｛３−［（２，４，６−トリフルオロフェニル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝プロピル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン；
１−メチル−３−ペンチル−８−（トリフルオロメチル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物より選択される、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項８】
ヒトまたは獣医薬に用いるための請求項１ないし７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
異常脂質血症および高リポタンパク血症および／または炎症性疾患または症状を含む、脂肪代謝障害の治療に用いるための、請求項１ないし７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
糖尿病性異常脂質血症、混合型異常脂質血症、心不全、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、および高トリグリセリド血症を含む心血管疾患、ＩＩ型真性糖尿病、Ｉ型糖尿病、インスリン耐性、高脂血症、拒食症、過食症、肥満、冠動脈疾患、血栓症、アンギナ、慢性腎不全、末梢血管疾患または卒中の治療にて用いるための、請求項１ないし７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
異常脂質血症および高リポタンパク血症および／または炎症性疾患または症状を含む、脂肪代謝障害の治療用医薬の製造にて用いるための、請求項１ないし７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
糖尿病性異常脂質血症、混合型異常脂質血症、心不全、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、および高トリグリセリド血症を含む心血管疾患、ＩＩ型真性糖尿病、Ｉ型糖尿病、インスリン耐性、高脂血症、拒食症、過食症、肥満、冠動脈疾患、血栓症、アンギナ、慢性腎不全、末梢血管疾患または卒中の治療用医薬の製造にて用いるための、請求項１ないし７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
ＨＭ７４Ａ受容体の活性化不全が病状の一因であるか、または該受容体の活性化が有益であろう病状の治療用医薬の製造にて用いるための、請求項１ないし７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
請求項１ないし７のいずれか一項に記載の化合物および医薬上許容される希釈剤、賦形剤または担体を含む、医薬製剤。
【請求項１５】
単独または併用医薬製剤にて一緒に、あるいは別々に、連続して、または同時に投与するための組み合わせであって、請求項１ないし７のいずれか一項に記載の化合物と、もう一つ別の薬理学的に活性な物質とを含む、組み合わせ。
【請求項１６】
（ｉ）請求項１ないし７のいずれか一項に記載の化合物；
（ｉｉ）スタチン、フィブラート、胆汁酸結合樹脂またはニコチン酸から選択される１つまたは複数の活性成分；
（ｉｉｉ）１つまたは複数の医薬上許容される希釈剤、賦形剤または担体
を含む、医薬製剤。