【手続補正書】
【提出日】平成31年3月28日(2019.3.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
肺疾患に罹患している患者における低酸素症の治療用医薬であって、以下のものから選択される化合物：
(Ｓ)−２−ヒドロキシ−６−((１−(６−メトキシニコチノイル)ピペリジン−２−イル)メトキシ)ベンズアルデヒド；
(Ｓ)−２−ヒドロキシ−６−((１−(２−メトキシイソニコチノイル)ピペリジン−２−イル)メトキシ)ベンズアルデヒド；
(Ｓ)−２−ヒドロキシ−６−((１−(２−メチルイソニコチノイル)ピペリジン−２−イル)メトキシ)ベンズアルデヒド；
２−ヒドロキシ−６−((３−(１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)ピラジン−２−イル)メトキシ)ベンズアルデヒド；
２−ヒドロキシ−６−((２−(１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)ピリジン−３−イル)メトキシ)ベンズアルデヒド；
(Ｓ)−２−ヒドロキシ−６−((１−ニコチノイルピペリジン−２−イル)メトキシ)ベンズアルデヒド；
３−クロロ−２−ヒドロキシ−６−((２−(１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)ピリジン−３−イル)メトキシ)−ベンズアルデヒド；
(Ｓ)−２−ヒドロキシ−６−((５−オキソ−１−フェニルピロリジン−２−イル)メトキシ)ベンズアルデヒド；
(Ｓ)−２−ヒドロキシ−６−((１−(６−メチルニコチノイル)ピペリジン−２−イル)メトキシ)ベンズアルデヒド；および
(Ｓ)−２−ヒドロキシ−６−((１−(２−メチルニコチノイル)ピペリジン−２−イル)メトキシ)ベンズアルデヒド；または
その薬学的に許容される塩
を含む、医薬。
【請求項２】
肺疾患が特発性肺線維症である、請求項１記載の医薬。
【請求項３】
化合物が２−ヒドロキシ−６−((２−(１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)ピリジン−３−イル)メトキシ)ベンズアルデヒドである、請求項１または２記載の医薬。
【請求項４】
２−ヒドロキシ−６−((２−(１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)ピリジン−３−イル)メトキシ)ベンズアルデヒド５００〜１０００ｍｇ／日が治療に用いられる、請求項３記載の医薬。
【請求項５】
６００〜９００ｍｇ／日が単回投与として治療に用いられる、請求項３または４記載の医薬。
【請求項６】
化合物が、１３.３７°、１４.３７°、１９.９５°および２３.９２°２θ（各々、±０.２°２θ）から選択される少なくとも２つの粉末Ｘ線回折ピーク（Ｃｕ  Ｋα線）によって特徴付けられる結晶性形態ＩＩである、請求項２記載の医薬。
【請求項７】
特発性肺疾患の治療用医薬であって、以下のものから選択される化合物：
(Ｓ)−２−ヒドロキシ−６−((１−(６−メトキシニコチノイル)ピペリジン−２−イル)メトキシ)ベンズアルデヒド；
(Ｓ)−２−ヒドロキシ−６−((１−(２−メトキシイソニコチノイル)ピペリジン−２−イル)メトキシ)ベンズアルデヒド；
(Ｓ)−２−ヒドロキシ−６−((１−(２−メチルイソニコチノイル)ピペリジン−２−イル)メトキシ)ベンズアルデヒド；
２−ヒドロキシ−６−((３−(１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)ピラジン−２−イル)メトキシ)ベンズアルデヒド；
２−ヒドロキシ−６−((２−(１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)ピリジン−３−イル)メトキシ)ベンズアルデヒド；
(Ｓ)−２−ヒドロキシ−６−((１−ニコチノイルピペリジン−２−イル)メトキシ)ベンズアルデヒド；
３−クロロ−２−ヒドロキシ−６−((２−(１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)ピリジン−３−イル)メトキシ)−ベンズアルデヒド；
(Ｓ)−２−ヒドロキシ−６−((５−オキソ−１−フェニルピロリジン−２−イル)メトキシ)ベンズアルデヒド；
(Ｓ)−２−ヒドロキシ−６−((１−(６−メチルニコチノイル)ピペリジン−２−イル)メトキシ)ベンズアルデヒド；および
(Ｓ)−２−ヒドロキシ−６−((１−(２−メチルニコチノイル)ピペリジン−２−イル)メトキシ)ベンズアルデヒド；または
その薬学的に許容される塩
を含む、医薬。
【請求項８】
特発性肺線維症の治療用医薬であって、以下のものから選択される化合物：
(Ｓ)−２−ヒドロキシ−６−((１−(６−メトキシニコチノイル)ピペリジン−２−イル)メトキシ)ベンズアルデヒド；
(Ｓ)−２−ヒドロキシ−６−((１−(２−メトキシイソニコチノイル)ピペリジン−２−イル)メトキシ)ベンズアルデヒド；
(Ｓ)−２−ヒドロキシ−６−((１−(２−メチルイソニコチノイル)ピペリジン−２−イル)メトキシ)ベンズアルデヒド；
２−ヒドロキシ−６−((３−(１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)ピラジン−２−イル)メトキシ)ベンズアルデヒド；
２−ヒドロキシ−６−((２−(１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)ピリジン−３−イル)メトキシ)ベンズアルデヒド；
(Ｓ)−２−ヒドロキシ−６−((１−ニコチノイルピペリジン−２−イル)メトキシ)ベンズアルデヒド；
３−クロロ−２−ヒドロキシ−６−((２−(１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)ピリジン−３−イル)メトキシ)−ベンズアルデヒド；
(Ｓ)−２−ヒドロキシ−６−((５−オキソ−１−フェニルピロリジン−２−イル)メトキシ)ベンズアルデヒド；
(Ｓ)−２−ヒドロキシ−６−((１−(６−メチルニコチノイル)ピペリジン−２−イル)メトキシ)ベンズアルデヒド；および
(Ｓ)−２−ヒドロキシ−６−((１−(２−メチルニコチノイル)ピペリジン−２−イル)メトキシ)ベンズアルデヒド；または
その薬学的に許容される塩
を含む、医薬。
【請求項９】
以下のものから選択される化合物：
【化１】
2018510184.tif 000001
【化２】
2018510184.tif 000002
【化３】
2018510184.tif 000003
または
【化４】
2018510184.tif 000004
またはその立体異性体、またはその各々の薬学的に許容される塩、または上記のものの各々の薬学的に許容される溶媒和物。
【請求項１０】
請求項９記載の化合物、および少なくとも１種類の薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００８】
さらに、十分に確立したマウスＩＰＦモデル（Degryse, A. L. and W. E. Lawson (2011). “Progress toward improving animal models for idiopathic pulmonary fibrosis.” Am J Med Sci 341(6): 444-449；Moore, B. B., W. E. Lawson, T. D. Oury, T. H. Sisson, K. Raghavendran and C. M. Hogaboam (2013). “Animal models of fibrotic lung disease.” Am J Respir Cell Mol Biol 49(2): 167-179を参照）において、出願人は、(Ｓ)−２−ヒドロキシ−６−((１−ニコチノイルピペリジン−２−イル)メトキシ)ベンズアルデヒド（化合物１）が、ブレオマイシンによって誘発される肺線維症に関連する低酸素血症を寛解させる能力を研究し、予想外に、化合物１が低酸素血症を有意に改善するだけではなく、肺炎症および肺線維症を軽減することも見出した。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０５】
実施例１（化合物６）
(Ｓ)−２−ヒドロキシ−６−((１−(６−メトキシニコチノイル)ピペリジン−２−イル)メトキシ)ベンズアルデヒドの合成
【化７】
2018510184.tif 000005
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０６】
工程１：
５０ｍＬ丸底フラスコに６−メトキシピリジン−３−カルボン酸（６１３ｍｇ、４.０ｍｍｏｌ、１.００当量）、ジクロロメタン（２０ｍＬ）、(２Ｓ)−ピペリジン−２−イルメタノール（４６１ｍｇ、４.０ｍｍｏｌ、１.００当量）、ＤＩＥＡ（１.０３ｇ、８.０ｍｍｏｌ、２.００当量）およびＨＡＴＵ（１.６７ｇ、４.３９ｍｍｏｌ、１.１０当量）の溶液を入れた。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。濃縮後、残留物をＥＡ  １００ｍＬで抽出し、ブライン（３×３０ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。残留物をシリカゲルカラムで精製し、酢酸エチル／石油エーテル（１：２）で溶離した。これにより、[(２Ｓ)−１−[(６−メトキシピリジン−３−イル)カルボニル]ピペリジン−２−イル]メタノール５５０ｍｇ（５５％）を白色固体として得た。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０７】
工程２：
窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した２５ｍＬ丸底フラスコに、０℃で撹拌しながら、[(２Ｓ)−１−[(６−メトキシピリジン−３−イル)カルボニル]ピペリジン−２−イル]メタノール（４２０ｍｇ、１.６８ｍｍｏｌ、１.００当量）、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）および２,６−ジヒドロキシ−ベンズアルデヒド（２７８ｍｇ、２.０２ｍｍｏｌ、１.２０当量）の溶液を入れ、ＰＰｈ3（５２９ｍｇ、２.０２ｍｍｏｌ、１.２０当量）およびＤＴＡＤ（４６５ｍｇ、２.０２ｍｍｏｌ、１.２０当量）を順次添加した。得られた溶液を室温で１６時間撹拌した。濃縮後、残留物をシリカゲルカラムによって精製し、酢酸エチル／石油エーテル（１：１）で溶離して、粗生成物（１３０ｍｇ）を得、さらに、分取ＴＬＣによって精製し、ＤＣＭ／ＥＡ（２：１）で溶離した。これにより、２−ヒドロキシ−６−[[(２Ｓ)−１−[(６−メトキシピリジン−３−イル)カルボニル]ピペリジン−２−イル]メトキシ]ベンズアルデヒド８６.１ｍｇ（１４％）を黄色固体として得た。
LC-MS (ESI) m/z: C20H22N2O5の計算値: 370.15; 測定値: 371[M+H] +。Rt: 1.88分。1H NMR (300 MHz, CDCl3):  δ 11.98 (s, 1H), 10.29 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.75 (d, J =8.7 Hz, 1H), 7.42 (t, J =8.4 Hz, 1H), 6.86 (d, J =8.7 Hz, 1H), 6.57 (d, J =8.1 Hz, 1H), 6.42 (d, J =7.2 Hz, 1H), 5.05 (brs, 1H), 4.39-4.33 (m, 1H), 4.23-4.21 (m, 1H), 4.09-4.06 (m, 4H), 3.17-3.14 (m, 1H), 2.00-1.57 (m, 6H)。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０８】
実施例２（化合物８）
(Ｓ)−２−ヒドロキシ−６−((１−(２−メトキシイソニコチノイル)ピペリジン−２−イル)メトキシ)ベンズアルデヒドの合成
【化８】
2018510184.tif 000006
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０９】
工程１：
５０ｍＬ丸底フラスコに２−メトキシイソニコチン酸（１.００ｇ、６.５ｍｍｏｌ、１.００当量）、ジクロロメタン（１５ｍＬ）、(２Ｓ)−ピペリジン−２−イルメタノール（８２７ｍｇ、７.２ｍｍｏｌ、１.１当量）、ＤＩＥＡ（１.７ｇ、１３.０ｍｍｏｌ、２.００当量）およびＨＡＴＵ（３.７０ｇ、９.７５ｍｍｏｌ、１.５０当量）の溶液を入れた。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。濃縮後、残留物をＥＡ  １００ｍＬに溶解し、ブライン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。残留物をシリカゲルカラムによって精製し、ジクロロメタン／メタノール（１５：１）で溶離した。これにより、(Ｓ)−(２−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−１−イル)(２−メトキシピリジン−４−イル)メタノン８００ｍｇ（５０％）を淡黄色固体として得た。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１０】
工程２：
窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した２５ｍＬ丸底フラスコに、０℃で撹拌しながら、(Ｓ)−(２−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−１−イル)(２−メトキシピリジン−４−イル)メタノン（３００ｍｇ、１.２ｍｍｏｌ、１.００当量）および２,６−ジヒドロキシベンズアルデヒド（４９７ｍｇ、３.６ｍｍｏｌ、３.０当量）のトルエン（１０ｍＬ）中溶液を入れた。上記溶液にＰＰｈ3（９４３.２ｍｇ、３.６ｍｍｏｌ、３.０当量）を添加し、次いで、ＤＴＡＤ（８２８ｍｇ、３.６ｍｍｏｌ、３.０当量）を添加した。得られた溶液を室温で１６時間撹拌した。濃縮後、残留物を以下の条件で分取ＨＰＬＣによって精製した。
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  １９＊１５０  ｍｍ、５μｍ；移動相：Ｈ2Ｏ（１０ｍＭ  ＮＨ4ＨＣＯ3＋０.０５％アンモニアの緩衝液である）およびＣＨ3ＣＮを５分間で１５％〜４５％アセトニトリルの勾配で、次いで５分間で４５％〜７５％；流速：１５ｍＬ／分；検出器ＵＶ波長：２５４ｎｍ。これにより、(Ｓ)−２−ヒドロキシ−６−((１−(２−メトキシイソニコチノイル)ピペリジン−２−イル)メトキシ)ベンズアルデヒド１２９ｍｇ（２９％）を淡黄色固体として得た。LC-MS (ESI) m/z: C20H22N2O5の計算値: 370.15; 測定値: 371[M+H] +。 Rt: 1.82分。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 12.00 (s, 1H), 10.34 (br. s, 1H), 8.25 (d, J =5.1 Hz 1H), 7.42 (br. s, 1H), 6.84 (d, J =4.8 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.60 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.46 (br. s, 1H), 5.31 (br. s, 1H), 4.33-4.22 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.58 (br. s, 1H), 3.12 (br. s, 1H), 1.94-1.57 (m, 6H)。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１１】
実施例３（化合物９）
(Ｓ)−２−ヒドロキシ−６−((１−(２−メチルイソニコチノイル)ピペリジン−２−イル)メトキシ)ベンズアルデヒドの合成
【化９】
2018510184.tif 000007
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１２】
工程１：
５０ｍＬ丸底フラスコに２−メチルピリジン−４−カルボン酸（５４８ｍｇ、４.００ｍｍｏｌ、１.００当量）、(２Ｓ)−ピペリジン−２−イルメタノール（４６０ｍｇ、３.９９ｍｍｏｌ、１.００当量）、ＤＩＥＡ（１.２９ｇ、９.９８ｍｍｏｌ、２.５０当量）およびＨＡＴＵ（１.６７ｇ、４.３９ｍｍｏｌ、１.１０当量）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中溶液を入れた。得られた溶液を室温で３０分間撹拌した。濃縮後、残留物をＥＡ  ２００ｍＬに溶解した。次いで、ブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮して、残留物を得た。該粗物をシリカゲルカラムによって精製し、ジクロロメタン／メタノール（１０：１）で溶離した。これにより、[(２Ｓ)−１−[(２−メチルピリジン−４−イル)カルボニル]−ピペリジン−２−イル]メタノール４２６ｍｇ（４６％、９７％ ee）を黄色固体として得た。
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１３】
工程２：
窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した１００ｍＬ丸底フラスコに、０℃で撹拌しながら、[(２Ｓ)−１−[(２−メチルピリジン−４−イル)カルボニル]ピペリジン−２−イル]メタノール（４２６ｍｇ、１.８２ｍｍｏｌ、１.００当量）および２,６−ジヒドロキシベンズアルデヒド（７５３ｍｇ、５.４５ｍｍｏｌ、３.００当量）のトルエン（３０ｍＬ）中溶液を入れた。０℃にて、上記溶液にＰＰｈ3（１.４３ｇ、５.４５ｍｍｏｌ、３.００当量）を添加し、次いで、ＤＴＡＤ（１.２５ｇ、５.４３ｍｍｏｌ、３.００当量）を添加した。得られた溶液を室温で１６時間撹拌した。濃縮後、残留物をシリカゲルカラムによって精製し、ジクロロメタン／酢酸エチル（１：１）で溶離して、粗生成物を得、以下の条件で分取ＨＰＬＣによって精製した。
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  １９＊１５０  ｍｍ、５μｍ；移動相：Ｈ2Ｏ（１０ｍＭ  ＮＨ4ＨＣＯ3＋０.０５％アンモニアの緩衝液である）およびＣＨ3ＣＮを８分間で４２％〜４６％アセトニトリルの勾配；流速：２０ｍＬ／分；検出器ＵＶ波長：２５４ｎｍ。これにより、２−ヒドロキシ−６−[[(２Ｓ)−１−[(２−メチルピリジン−４−イル)カルボニル]ピペリジン−２−イル]メトキシ]ベンズアルデヒド９０.６ｍｇ（１４％）を淡黄色固体として得た。LC-MS (ESI) m/z: C20H22N2O4の計算値: 354; 測定値: 355[M+H] +。Rt: 1.00分。1H NMR (300 MHz, CDCl3):  δ 11.99 (s, 1H), 10.34 (s, 1H), 8.58 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.43-7.40 (m, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.05 (d, J=4.8 Hz, 1H), 6.59 (d, J=8.7 Hz, 1H), 6.48 (br., 1H), 5.34 (br., 1H), 4.38-4.05 (m, 2H), 3.55 (br., 1H), 3.10 (br., 1H), 2.61 (s, 3H), 1.96-1.64 (m, 6H)。