【手続補正書】
【提出日】平成20年5月27日(2008.5.27)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】  一般式
【化１】
2004506611.tif 000001
〔式中、ｍは１、２または３を表し；
各Ｒ１は独立して水素またはハロゲン原子を表し；
ＡはＣ(Ｏ)ＮＨまたはＮＨＣ(Ｏ)を表し；
Ａｒは
【化２】
2004506611.tif 000002
を表し；
Ｘは結合、酸素原子または(ＣＨ２)１−６、ＣＨ＝、(ＣＨ２)１−６Ｏ、Ｏ(ＣＨ２)１−６、Ｏ(ＣＨ２)２−６Ｏ、Ｏ(ＣＨ２)２−３Ｏ(ＣＨ２)１−３、(ＣＨ２)１−３Ｏ(ＣＨ２)１−３、(ＣＨ２)１−３Ｏ(ＣＨ２)２−３Ｏ、ＮＲ５、(ＣＨ２)１−６ＮＲ５、ＮＲ５(ＣＨ２)１−６、(ＣＨ２)１−３ＮＲ５(ＣＨ２)１−３、Ｏ(ＣＨ２)２−６ＮＲ５、Ｏ(ＣＨ２)２−３ＮＲ５(ＣＨ２)１−３、(ＣＨ２)１−３ＮＲ５(ＣＨ２)２−３Ｏ、ＮＲ５(ＣＨ２)２−６Ｏ、ＮＲ５(ＣＨ２)２−３Ｏ(ＣＨ２)１−３を表し；
Ｒ２およびＲ３の一方は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、または(i) 所望により少なくとも１つのＣ３−Ｃ６シクロアルキルにより置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、(ii) Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、(iii) 所望により少なくとも１つのＣ３−Ｃ６シクロアルキルにより置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルオキシ、および (iv) Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルオキシから選択される基を表し、これらの基はそれぞれ所望により１以上のフッ素原子により置換されていてもよく、そしてＲ２およびＲ３の他方は水素またはハロゲン原子を表し；
Ｒ４は１または２の窒素原子および所望により酸素原子を含む３〜９員の飽和または不飽和脂肪族複素環系を表し、該複素環系は所望によりフッ素原子、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、−ＮＲ６Ｒ７、−(ＣＨ２)ｒＮＲ６Ｒ７および−ＣＯＮＲ６Ｒ７から独立して選択される１以上の置換基により置換されていてもよいか、
またはＲ４は、−ＮＲ６Ｒ７、−(ＣＨ２)ｒＮＲ６Ｒ７および−ＣＯＮＲ６Ｒ７から独立して選択される１以上の置換基により置換された３〜８員の飽和炭素環系を表し、該環系は所望によりさらにフッ素原子、ヒドロキシルおよびＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択される１以上の置換基により置換されていてもよく；
ｒは１、２、３、４、５または６であり；
Ｒ５は水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキルもしくはＣ３−Ｃ８シクロアルキル基を表し；
Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６ヒドロキシアルキルもしくはＣ３−Ｃ８シクロアルキル基を表すか、あるいはＲ６およびＲ７はそれらが結合している窒素原子と一体となって３〜８員の飽和複素環を形成する；
ただし、
(a) ＡがＣ(Ｏ)ＮＨを表し、かつ、Ｒ４は１つの窒素原子を含む３〜８員の非置換飽和脂肪族複素環系を表す場合には、Ｘは結合以外であり、そして
(b) ＡがＣ(Ｏ)ＮＨを表し、かつ、Ｘは(ＣＨ２)１−６またはＯ(ＣＨ２)１−６を表す場合には、Ｒ４は非置換イミダゾリル、非置換モルホリニル、非置換ピペリジニルまたは非置換ピロリジニルを表すことはなく、そして
(c) ＡがＮＨＣ(Ｏ)を表し、かつ、Ｒ４は１つの窒素原子を含む３〜８員の非置換飽和脂肪族複素環系を表す場合には、Ｘは結合以外であり、そして
(d) ＡがＮＨＣ(Ｏ)を表し、かつ、ＸはＯ(ＣＨ２)１−６またはＮＨ(ＣＨ２)１−６を表す場合には、Ｒ４は非置換１−ピペリジニルまたは非置換１−ピロリジニルを表すことはなく、そして
(e) ＡがＮＨＣ(Ｏ)を表し、かつ、ＸはＯ(ＣＨ２)２−３ＮＨ(ＣＨ２)２を表す場合には、Ｒ４はイミダゾリル基を表すことはない。〕
の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】  ＡがＮＨＣ(Ｏ)を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】  Ａｒが
【化３】
2004506611.tif 000003
を表す、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】  Ｘが結合、酸素原子またはＯ(ＣＨ２)１−６、ＮＲ５もしくはＮＲ５(ＣＨ２)１−６を表す、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】  Ｒ４が１または２の窒素原子および所望により酸素原子を含む３〜９員の飽和脂肪族複素環系を表し、該複素環系が所望によりフッ素原子、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、−ＮＲ６Ｒ７、−(ＣＨ２)ｒＮＲ６Ｒ７および−ＣＯＮＲ６Ｒ７から独立して選択される１または２の置換基により置換されていてもよい、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】  Ｒ４が：
【化４】
2004506611.tif 000004
【化５】
2004506611.tif 000005
から選択される基を表す、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】  ５−クロロ−２−ピペラジニル−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−ピリジン−４−カルボキサミド、塩酸塩、
５−クロロ−２−([１,４]−ジアゼパン−１−イル)−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−ピリジン−４−カルボキサミド、塩酸塩、
５−クロロ−２−(４−アミノ−ピペリジン−１−イル)−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−ピリジン−４−カルボキサミド、塩酸塩、
５−クロロ−２−(４−ピペリジニルメチルアミノ)−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−ピリジン−４−カルボキサミド、塩酸塩、
５−クロロ−２−(４−ピペリジニルメチルアミノ)−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−ピリジン−４−カルボキサミド、塩酸塩、
５−クロロ−２−(３−アミノピロリジン−１−イル)−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−ピリジン−４−カルボキサミド、塩酸塩、
５−クロロ−２−(４−ピペリジニルオキシ)−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−ピリジン−４−カルボキサミド、塩酸塩、
５−クロロ−２−(４−ピペリジニルメトキシ)−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−ピリジン−４−カルボキサミド、塩酸塩、
５−クロロ−２−(３−ピペリジニルメトキシ)−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−ピリジン−４−カルボキサミド、塩酸塩、
３−クロロ−２−ピペラジニル−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−ピリジン−４−カルボキサミド、塩酸塩、
３−クロロ−２−(４−アミノピペリジン−１−イル)−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−ピリジン−４−カルボキサミド、塩酸塩、または
３−クロロ−２−(４−ピペリジニルメチルアミノ)−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−ピリジン−４−カルボキサミド、塩酸塩
である、請求項１に記載の式(I)の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項８】  請求項１において定義された式(I)の化合物の製造方法であって：
(i)  Ｘが酸素原子またはＯ(ＣＨ２)１−６、Ｏ(ＣＨ２)２−６Ｏ、Ｏ(ＣＨ２)２−３Ｏ(ＣＨ２)１−３、Ｏ(ＣＨ２)２−６ＮＲ５もしくはＯ(ＣＨ２)２−３ＮＲ５(ＣＨ２)１−３を表す場合に、一般式
【化６】
2004506611.tif 000006
〔式中、Ｒ１０は脱離基を表し、そしてｍ、Ａ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は式(I)において定義されたものである。〕
の化合物、または
一般式
【化７】
2004506611.tif 000007
〔式中、Ｒ１１は脱離基を表し、そしてｍ、Ａ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は式(I)において定義されたものである。〕
の化合物、または
一般式
【化８】
2004506611.tif 000008
〔式中、Ｒ１２は脱離基を表し、そしてｍ、Ａ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は式(I)において定義されたものである。〕
の化合物を一般式
【化９】
2004506611.tif 000009
〔式中、Ｙは結合または(ＣＨ２)１−６、Ｏ(ＣＨ２)２−６、(ＣＨ２)１−３Ｏ(ＣＨ２)２−３、ＮＲ５(ＣＨ２)２−６もしくは(ＣＨ２)１−３ＮＲ５(ＣＨ２)２−３を表し、そしてＲ４は式(I)において定義されたものである。〕
の化合物と塩基の存在下またはパラジウム触媒、ホスフィンリガンドおよび塩基の組み合わせの存在下で反応させること；あるいは
(ii)  Ｘが結合またはＮＲ５、ＮＲ５(ＣＨ２)１−６、ＮＲ５(ＣＨ２)２−６ＯもしくはＮＲ５(ＣＨ２)２−３Ｏ(ＣＨ２)１−３を表す場合に、(i)において定義された式(II)、(III)または(IV)の化合物を、一般式
【化１０】
2004506611.tif 000010
〔式中、Ｚは水素原子またはＮＨＲ５、(ＣＨ２)１−６ＮＨＲ５、Ｏ(ＣＨ２)２−６ＮＨＲ５もしくは(ＣＨ２)１−３Ｏ(ＣＨ２)２−３ＮＨＲ５を表し、そしてＲ４およびＲ５は式(I)において定義されたものである。〕
の化合物と、所望によりパラジウム触媒、ホスフィンリガンドおよび塩基の存在下で反応させること；あるいは
(iii)  ＸがＣＨ２を表し、Ｒ４は式(I)において定義された所望により置換されていてもよい３〜９員の飽和または不飽和脂肪族複素環系を表し、かつ、Ｒ４が窒素原子を介してＸに結合している場合に、一般式
【化１１】
2004506611.tif 000011
〔式中、Ｒ１３は−ＣＨ２Ｌ１を表し、Ｌ１は脱離基を表し、そしてｍ、Ａ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は式(I)において定義されたものである。〕
の化合物、または
一般式
【化１２】
2004506611.tif 000012
〔式中、Ｒ１４は−ＣＨ２Ｌ２を表し、Ｌ２は脱離基を表し、そしてｍ、Ａ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は式(I)において定義されたものである。〕
の化合物、または
一般式
【化１３】
2004506611.tif 000013
〔式中、Ｒ１５は−ＣＨ２Ｌ３を表し、Ｌ３は脱離基を表し、そしてｍ、Ａ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は式(I)において定義されたものである。〕
の化合物を一般式
【化１４】
2004506611.tif 000014
〔式中、Ｒ４'は、式(I)のＲ４において定義された所望により置換されていてもよい３〜９員の飽和または不飽和脂肪族複素環系を表す。〕
の化合物と塩基の存在下で反応させること；あるいは
(iv)  ＸがＣＨ２Ｏを表す場合に、上記(iii)において定義された式(VII)、(VIII)または(IX)の化合物を、上記(i)において定義されたＹが結合を表す式(V)の化合物と、塩基の存在下または金属塩の存在下で反応させること；あるいは
(v)  ＸがＣＨ２ＮＲ５を表す場合に、上記(iii)において定義された式(VII)、(VIII)または(IX)の化合物を上記(ii)において定義されたＺがＮＨＲ５を表す式(VI)の化合物と反応させること；あるいは
(vi)  ＸがＣＨ＝を表す場合に、上記(iii)において定義された式(VII)、(VIII)または(IX)の化合物をトリメチル ホスファイトおよび次いでＲ４が式(I)において定義されたものである一般式(XI)、Ｒ４＝Ｏの化合物と塩基の存在下で反応させること；あるいは
(vii)  Ｘが(ＣＨ２)２−６を表す場合に、上記(iii)において定義された式(VII)、(VIII)または(IX)の化合物をトリメチルホスファイトおよび次いでＲ４が式(I)において定義されたものである一般式(XII)、Ｒ４ＣＨＯの化合物または
Ｒ４が式(I)において定義されたものである一般式(XIII)、Ｒ４(ＣＨ２)１−４ＣＨＯの化合物のどちらかと塩基の存在下で反応させ、続いて水素化反応をすること；あるいは
(viii)  Ｘが(ＣＨ２)２−６Ｏを表す場合に、上記(iii)において定義された式(VII)、(VIII)または(IX)の化合物をトリメチルホスファイトおよび次いでＲ４が式(I)において定義されたものである一般式(XIV)、Ｒ４Ｏ(ＣＨ２)１−４ＣＨＯの化合物と塩基の存在下で反応させ、続いて水素化反応をすること；あるいは
(ix)  Ｘが(ＣＨ２)２−６ＮＲ５を表す場合に、上記(iii)において定義された式(VII)、(VIII)または(IX)の化合物をトリメチルホスファイト、次いでＲ４およびＲ５が式(I)において定義されたものである一般式(XV)、Ｒ４ＮＲ５(ＣＨ２)１−４ＣＨＯの化合物と塩基の存在下で反応させ、続いて水素化反応をすること；あるいは
(x)  Ｘが(ＣＨ２)１−３Ｏ(ＣＨ２)１−３または(ＣＨ２)１−３Ｏ(ＣＨ２)２−３Ｏを表す場合に、一般式
【化１５】
2004506611.tif 000015
〔式中、Ｒ１６は−(ＣＨ２)１−３Ｌ４を表し、Ｌ４は脱離基を表し、そしてｍ、Ａ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は式(I)において定義されたものである。〕
の化合物、または一般式
【化１６】
2004506611.tif 000016
〔式中、Ｒ１７は−(ＣＨ２)１−３Ｌ５を表し、Ｌ５は脱離基を表し、そしてｍ、Ａ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は式(I)において定義されたものである。〕
の化合物、または一般式
【化１７】
2004506611.tif 000017
〔式中、Ｒ１８は−(ＣＨ２)１−３Ｌ６を表し、Ｌ６は脱離基を表し、そしてｍ、Ａ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は式(I)において定義されたものである。〕
の化合物を、上記(i)において定義されたＹが(ＣＨ２)１−３またはＯ(ＣＨ２)２−３を表す式(V)の化合物と塩基の存在下で反応させること；あるいは
(xi)  Ｘが(ＣＨ２)１−３ＮＲ５(ＣＨ２)１−３または(ＣＨ２)１−３ＮＲ５(ＣＨ２)２−３Ｏを表す場合に、上記(x)において定義された式(XVI)、(XVII)または(XVIII)の化合物を、上記(ii)において定義されたＺが(ＣＨ２)１−３ＮＨＲ５またはＯ(ＣＨ２)２−３ＮＨＲ５を表す式(VI)の化合物と反応させること；
ならびに所望により(i)、(ii)、(iii)、(iv)、(v)、(vi)、(vii)、(viii)、(ix)、(x)または(xi)の後に、式(I)の化合物をさらなる式(I)の化合物に変換すること、および所望により式(I)の化合物の薬学的に許容される塩または溶媒和物を形成させること、を含む方法。
【請求項９】  薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤もしくは担体と組み合わせた請求項１〜７のいずれかに記載の式(I)の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物。
【請求項１０】  請求項１〜７のいずれかに記載の式(I)の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤もしくは担体と混合することを含む、請求項９に記載の医薬組成物の製造方法。
【請求項１１】  治療における使用のための請求項１〜７のいずれかに記載の式(I)の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項１２】  リウマチ様関節炎の処置において使用するための医薬の製造における請求項１〜７のいずれかに記載の式(I)の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物の使用。
【請求項１３】  閉塞性気道疾患の処置において使用するための医薬の製造における請求項１〜７のいずれかに記載の式(I)の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物の使用。
【請求項１４】  閉塞性気道疾患が喘息または慢性閉塞性肺疾患である、請求項１３に記載の使用。
【請求項１５】  治療上有効量の請求項１〜７のいずれかに記載の式(I)の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を患者に投与することを含むリウマチ様関節炎の処置方法。
【請求項１６】  治療上有効量の請求項１〜７のいずれかに記載の式(I)の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を患者に投与することを含む閉塞性気道疾患の処置方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００４】
本発明にしたがって、一般式
【化１８】
2004506611.tif 000018
〔式中、ｍは１、２または３、好ましくは１または２を表し；
各Ｒ１は独立して水素またはハロゲン原子(例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素)、好ましくは水素を表し；
ＡはＣ(Ｏ)ＮＨまたは好ましくはＮＨＣ(Ｏ)を表し；
Ａｒは
【化１９】
2004506611.tif 000019
を表し；
Ｘは結合、酸素原子または(ＣＨ２)１−６、ＣＨ＝、(ＣＨ２)１−６Ｏ、Ｏ(ＣＨ２)１−６、Ｏ(ＣＨ２)２−６Ｏ、Ｏ(ＣＨ２)２−３Ｏ(ＣＨ２)１−３、(ＣＨ２)１−３Ｏ(ＣＨ２)１−３、(ＣＨ２)１−３Ｏ(ＣＨ２)２−３Ｏ、ＮＲ５、(ＣＨ２)１−６ＮＲ５、ＮＲ５(ＣＨ２)１−６、(ＣＨ２)１−３ＮＲ５(ＣＨ２)１−３、Ｏ(ＣＨ２)２−６ＮＲ５、Ｏ(ＣＨ２)２−３ＮＲ５(ＣＨ２)１−３、(ＣＨ２)１−３ＮＲ５(ＣＨ２)２−３Ｏ、ＮＲ５(ＣＨ２)２−６Ｏ、ＮＲ５(ＣＨ２)２−３Ｏ(ＣＨ２)１−３を表し；
Ｒ２およびＲ３の一方は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、または(i) 所望により少なくとも１つのＣ３−Ｃ６シクロアルキルにより置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、(ii) Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、(iii) 所望により少なくとも１つのＣ３−Ｃ６シクロアルキルにより置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルオキシ、および (iv) Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルオキシから選択される基を表し、これらの基はそれぞれ所望により１以上のフッ素原子により置換されていてもよく、そしてＲ２およびＲ３の他方は水素またはハロゲン原子を表し；
Ｒ４は１または２の窒素原子および所望により酸素原子を含む３〜９員の飽和または不飽和脂肪族複素環系を表し、該複素環系は所望によりフッ素原子、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、−ＮＲ６Ｒ７、−(ＣＨ２)ｒＮＲ６Ｒ７および−ＣＯＮＲ６Ｒ７から独立して選択される１以上の置換基により置換されていてもよいか、
またはＲ４は、−ＮＲ６Ｒ７、−(ＣＨ２)ｒＮＲ６Ｒ７および−ＣＯＮＲ６Ｒ７から独立して選択される１以上の置換基により置換された３〜８員の飽和炭素環系を表し、該環系は所望によりさらにフッ素原子、ヒドロキシルおよびＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択される１以上の置換基により置換されていてもよく；
ｒは１、２、３、４、５または６であり；
Ｒ５は水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキルもしくはＣ３−Ｃ８シクロアルキル基を表し；
Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６ヒドロキシアルキルもしくはＣ３−Ｃ８シクロアルキル基を表すか、あるいはＲ６およびＲ７はそれらが結合している窒素原子と一体となって３〜８員の飽和複素環を形成する；
ただし、
(a) ＡがＣ(Ｏ)ＮＨを表し、かつ、Ｒ４は１つの窒素原子を含む３〜８員の非置換飽和脂肪族複素環系を表す場合には、Ｘは結合以外であり、そして
(b) ＡがＣ(Ｏ)ＮＨを表し、かつ、Ｘは(ＣＨ２)１−６またはＯ(ＣＨ２)１−６を表す場合には、Ｒ４は非置換イミダゾリル、非置換モルホリニル、非置換ピペリジニルまたは非置換ピロリジニルを表すことはなく、そして
(c) ＡがＮＨＣ(Ｏ)を表し、かつ、Ｒ４は１つの窒素原子を含む３〜８員の非置換飽和脂肪族複素環系を表す場合には、Ｘは結合以外であり、そして
(d) ＡがＮＨＣ(Ｏ)を表し、かつ、ＸはＯ(ＣＨ２)１−６またはＮＨ(ＣＨ２)１−６を表す場合には、Ｒ４は非置換１−ピペリジニルまたは非置換１−ピロリジニルを表すことはなく、そして
(e) ＡがＮＨＣ(Ｏ)を表し、かつ、ＸはＯ(ＣＨ２)２−３ＮＨ(ＣＨ２)２を表す場合には、Ｒ４はイミダゾリル基を表すことはない。〕
の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物が提供される。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１５】
Ｘが酸素原子またはＣＨ＝、(ＣＨ２)１−６Ｏ、ＯＣＨ２、Ｏ(ＣＨ２)２−６Ｏ、Ｏ(ＣＨ２)２−３ＯＣＨ２、(ＣＨ２)１−３ＯＣＨ２、(ＣＨ２)１−３Ｏ(ＣＨ２)２−３Ｏ、ＮＲ５、(ＣＨ２)１−６ＮＲ５、Ｏ(ＣＨ２)２−６ＮＲ５、ＮＲ５ＣＨ２、(ＣＨ２)１−３ＮＲ５ＣＨ２、Ｏ(ＣＨ２)２−３ＮＲ５ＣＨ２、(ＣＨ２)１−３ＮＲ５(ＣＨ２)２−３Ｏ、ＮＲ５(ＣＨ２)２−６ＯまたはＮＲ５(ＣＨ２)２−３ＯＣＨ２を表す場合には、Ｒ４は好ましくは：
【化２７】
2004506611.tif 000020
を表す。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５４】
実施例１
５−クロロ−２−ピペラジニル−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−ピリジン−４−カルボキサミド、塩酸塩
【化４４】
2004506611.tif 000021
a)  ２,５−ジクロロ−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−ピリジン−４−カルボキサミド 
ジクロロメタン(２０ｍｌ)およびジメチルホルムアミド(０.０２ｍｌ)中の２,５−ジクロロピリジン−４−カルボン酸(１.５３g、ＷＯ ９６／３３９７５)の撹拌懸濁液に、室温にて塩化オキサリル(３ｍｌ)を分割して加えた。完全な溶液になった後、混合液をさらに１時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。化合物をジクロロメタン中に再溶解させ、アダマンチルメチルアミンのジクロロメタン(２０ｍｌ)およびジイソプロピルエチルアミン(２ｍｌ)溶液にゆっくりと加えた。混合液を飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液およびジクロロメタンで分液し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。真空中で濃縮し、結晶化させる(ジエチルエーテル：イソヘキサン)と、無色の結晶として副題の化合物を得た(１.６２ｇ)。
ＭＳ (ＡＰＣＩ ＋ve) ３３９.１０３８ (Ｍ＋Ｈ)＋ 
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.59 (1H, t); 8.58 (1H, s); 7.65 (1H, s); 2.94 (2H, d); 1.94 (3H, bs); 1.7-1.57 (6H, m); 1.51 (6H, s).