【手続補正書】
【提出日】平成20年6月18日(2008.6.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記を含む、任意に置換された4-ベンズイミダゾール-2-イルメチルアミノ)-ベンズアミジンの製造方法；
(a)任意に適宜置換されたジアミノベンゼンを、2-[4-(1,2,4-オキサジアゾール-5-オン-3-イル)-フェニルアミノ]-酢酸と縮合する、
(b)得られた生成物を水素添加する、及び
(c)任意にアミジノ基をカルボニル化する。
【請求項２】
任意に置換された式(I)の4-ベンズイミダゾール-2-イルメチルアミノ)-ベンズアミジンを製造するための、請求項１記載の方法；
2008503519.tif 000001
式中
R1はC1-6−アルキルまたはC3-7-シクロアルキル基を表し、
R2は下記を表し
(i)C1-6−アルキル基、C3-7-シクロアルキル基（C1-3−アルキル基により任意に置換されていてもよい、ただし、前記C1-3−アルキル基は更にカルボキシル基若しくはインビボでカルボキシ基に変換され得る基により置換されていてもよい）、
若しくは
(ii)R21NR22基、式中、
R21は、
C1-6アルキル基（カルボキシ、C1-6−アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、C1-3−アルキルスルホニルアミノカルボニル、フェニルスルホニルアミノカルボニル、トリフルオロスルホニルアミノ、トリフルオロスルホニルアミノカルボニル若しくは1H−テトラゾリル基により置換されていてもよい）、
C2-4−アルキル基（ヒドロキシ、フェニル-C1-3−アルコキシ、カルボキシ-C1-3−アルキルアミノ、C1-3−アルコキシカルボニル-C1-3−アルキルアミノ、N−(C1-3−アルキル)-カルボキシ-C1-3−アルキルアミノ若しくはN−(C1-3−アルキル)-C1-3−アルコキシカルボニル-C1-3−アルキルアミノ基により置換されている）、ただし、上述した基において窒素原子に隣接するα−炭素原子は置換されていなくてもよい、
若しくはピペリジニル基（C1-3−アルキル基により任意に置換されていてもよい）を表し、及び
R22は、水素原子、C1-6−アルキル基、C3-7−シクロアルキル基（C1-3−アルキル基により任意に置換されていてもよい）、C3-6−アルケニル若しくはC3-6−アルキニル基（ただし、不飽和基はR21NR22基の窒素原子に直接結合していなくてもよい）、フッ素、塩素若しくは臭素あるいはC1-3−アルキル若しくはC1-3−アルコキシ基により任意に置換されたフェニル基、ベンジル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、チエニル若しくはイミダゾリル基（C1-3−アルキル基により任意に置換されていてもよい）を表し、
または、R21とR22はこれらの間の窒素原子と共に、カルボキシ若しくはC1-4−アルコキシカルボニル基で任意に置換された、5〜7−員環シクロアルキレンイミノ基を表してもよく、更に前記環にフェニル環が結合していてもよい、及び
R3は、水素原子、C1-9−アルコキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル、フェニル−C1-3−アルコキシカルボニル、ベンゾイル、p−C1-3−アルキル−ベンゾイル若しくはピリジノイル基を表し、ただし上述したC1-9−アルコキシカルボニル基の２位のエトキシ基は更にC1-3−アルキルスルホニル若しくは2−(C1-3−アルコキシ)-エチル基により置換されていてもよい、
ただし、工程(a)において式（II）のフェニルジアミン：
2008503519.tif 000002
（式中、R1及びR2は式(I)における定義と同じである）、
を2-[4-(1,2,4-オキサジアゾール-5-オン-3-イル)-フェニルアミノ]-酢酸と反応させて、得られた式（III）の生成物：
2008503519.tif 000003
（式中、R1及びR2は式(I)における定義と同じである）、
を工程(b)において水素化し、更に
(c)得られた式（I）の化合物（R3は水素）を式（IV）の化合物と任意に反応させる：
R3-X        (IV)
（式中、R3は式(I)における定義と同じであり、及び
Xは適当な脱離基である）。
【請求項３】
式（I）の化合物を製造するための、請求項１または２記載の方法；
式中
R1はC1-3−アルキル基を表し、
R2はR21NR22基を表し、式中
R21はC1-3アルキル基（カルボキシ、C1-3アルコキシカルボニルにより置換されていてもよい）を表し、
及び
R22は水素原子、C1-3−アルキル基、ピリジニル基（C1-3−アルキル基により任意に置換されていてもよい）を表し、
及び
R3は水素原子若しくはC1-8−アルコキシカルボニル基を表す。
【請求項４】
式（I）の化合物を製造するための、請求項３に記載の方法：
式中
R1はメチル基、
R2はR21NR22基、式中
R21はエトキシカルボニル基により置換されているエチル基、
及び
R22はピリジン-2-イル基、
及び
R3はヘキシルオキシカルボニル基、
を表す。
【請求項５】
工程（a）を不活性希釈剤及び水結合剤の存在下に行うことを特徴とする、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
工程(b)を不活性希釈剤及び水素化触媒の存在下に行うことを特徴とする、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
2-[4-(1,2,4-オキサジアゾール-5-オン-3-イル)-フェニルアミノ]-酢酸を製造するために、4-(1,2,4-オキサジアゾール-5-オン-3-イル)-アニリンを2-ハロ酢酸エステルと、弱い塩基存在下に反応させ、そして得られた2-[4-(1,2,4-オキサジアゾール-5-オン-3-イル)-フェニルアミノ]-酢酸エステルを鹸化することを特徴とする、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
4-(1,2,4-オキサジアゾール-5-オン-3-イル)-アニリンを製造するために、4-アミノフェニル-アミドキシムを、塩基存在下に炭酸ジアルキルと反応させることを特徴とする、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
得られた式（I）の化合物を次に生理学的に許容される塩に変換することを特徴とする、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
生理学的に許容される塩がメタンスルホン酸塩である、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
式（III）の化合物：
2008503519.tif 000004
式中、R1及びR2は請求項2〜4のいずれか一項に記載の定義に従う。
【請求項１２】
2-[4-(1,2,4-オキサジアゾール-5-オン-3-イル)-フェニルアミノ]-酢酸。
【請求項１３】
4-(1,2,4-オキサジアゾール-5-オン-3-イル)-アニリン。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００４】
本発明はまた、本発明のプロセスに関する新規な式IIIの中間体生成物、
2008503519.tif 000005
（式中、R1及びR2は下記式(I)における定義と同じである）
2-[4-(1,2,4-オキサジアゾール-5-オン-3-イル)-フェニルアミノ]-酢酸、及び
4-(1,2,4-オキサジアゾール-5-オン-3-イル)-アニリン、
に関する。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１１】
最も好ましくは、本発明の方法は下記の式（I）の化合物を製造するのに好ましく使用される。
式中,
R1はメチル基、
R2はR21NR22基、式中
R21はエトキシカルボニル基により置換されているエチル基、
及び
R22はピリジン-2-イル基、
及び
R3はヘキシルオキシカルボニル基、
を表す。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２２】
(C)2-[4-(1,2,4-オキサジアゾール-5-オン-3-イル)-フェニルアミノ]-酢酸を製造するために、4-(1,2,4-オキサジアゾール-5-オン-3-イル)-アニリンを2-ハロ酢酸エステル、ブロモ酢酸エチルと、弱い塩基、好ましくは三級アミン（例えばトリエチルアミン）若しくはアルカリ金属炭酸塩（例えば炭酸ナトリウム）存在下、不活性溶媒中で反応させ、得られた2-[4-(1,2,4-オキサジアゾール-5-オン-3-イル)-フェニルアミノ]-酢酸エステルをけん化する。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２４】
特に好ましい実施態様では、ブロモ酢酸エチルを、4-(1,2,4-オキサジアゾール-5-オン-3-イル)-アニリン及び炭酸ナトリウムの水/イソプロパノール（若しくは好ましくは水/エタノール）懸濁液に添加し、攪拌する。冷却した懸濁液を、吸引ろ過し、水及びエタノールで何回かバッチ処理で洗浄し、乾燥する。
鹸化は、好ましくは、非プロトン性溶媒中でアルカリ金属又はアルカリ土類金属水酸化物、特に水酸化リチウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムを用いて行う。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２６】
(D)4-(1,2,4-オキサジアゾール-5-オン-3-イル)-アニリンを製造するために、4-アミノフェニル-アミドキシムを、炭酸ジアルキル、好ましくは炭酸ジメチル若しくは炭酸ジエチルと、塩基存在下、好ましくはアルカリ金属アルコキシド、特にナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド若しくはカリウムtert-ブトキシド存在下、反応させる。
4-アミノフェニル-アミドキシムを、例えば4-アミノベンゾニトリルとヒドロキシルアミン塩酸塩とを反応させることにより、製造してもよい。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３３】
実施例1
4-(1,2,4-オキサジアゾール-5-オン-3-イル)-アニリン(1)の製造:
方法1:
(1A)
反応容器中で、118.6 g(1 mol)の4-アミノベンゾニトリルと、68.9 g(0.65 mol)の炭酸ナトリウムを、500 mlのエタノール及び100 mlの水中に加え、60℃に加熱した。76.4 g(1.1 mol)のヒドロキシルアミン塩酸塩（100 mlの水に溶解したもの）を懸濁液にゆっくり滴下した。
次に混合物を60℃で一晩攪拌した。0〜5℃に冷却すると、沈殿が生じるので、これをろ過して、合計150mlの冷却水及び100mlの冷却エタノールで何回か洗浄した。最後に、50 mlMtBEで洗浄し、178.4 gの湿った生成物を得た。これを35℃で減圧乾燥した。
収率: 135.4 gの明るいベージュ色の固体物質(理論値の89.5％)、融点: 169.5℃以上(decomp.);純度: ＞98％ HPLCピーク面積