【手続補正書】
【提出日】平成20年4月25日(2008.4.25)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
チロシンキナーゼインヒビター（TKI）をカプセル化する複数の生分解性ポリマー微小球を含み、該微小球は、インプラントが眼の硝子体に配置された後少なくとも約1週間、該微小球からのTKIの放出を持続させるのに有効な速度でTKIを放出する、硝子体内生分解性インプラント。
【請求項２】
前記ポリマーがポリラクチド、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）、ポリカプロラクトン、それらの誘導体およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項1に記載のインプラント。
【請求項３】
前記微小球が、前記インプラントが眼の硝子体に配置された時点から1ヶ月を超える期間、該インプラントからのTKI放出を持続するのに有効な速度でTKIを放出する、請求項1に記載のインプラント。
【請求項４】
前記チロシンキナーゼインヒビターが前記インプラントの約40wt％〜約60wt％の量で提供され、前記生分解性ポリマーマトリックスが、前記インプラントの約40wt％〜約60wt％のポリ（ラクチド−コ−グリコリド）を含む、請求項1に記載のインプラント。
【請求項５】
生分解性活性薬剤微小球を製造するための方法であって、
（a）チロシンキナーゼインヒビター（TKI）と、生分解性ポリマーと、TKIおよびポリマーのための溶媒とを含む有機相を調製する工程；
（b）第1の水相を調製する工程；
（c）前記有機相および前記水相を混合してエマルジョンを形成する工程；
（d）第2の水相を調製する工程；
（e）前記第2の水相を前記エマルジョンに添加して、溶液を形成する工程；
（f）前記溶液を攪拌する工程、および；
（g）溶媒を蒸発させ、TKIをカプセル化した生分解性微小球を製造する工程
を含む、方法。
【請求項６】
有機相が粘性液体である、請求項5に記載の方法。
【請求項７】
TKIを前記有機層中で結晶化させる工程をさらに含む、請求項5に記載の方法。
【請求項８】
TKIを前記エマルジョン中で結晶化させる工程をさらに含む、請求項5に記載の方法。
【請求項９】
前記第1の水相のpHがpH約6〜pH約8である、請求項5に記載の方法。
【請求項１０】
前記第2の水相のpHがpH約4〜pH約9である、請求項5に記載の方法。
【請求項１１】
生分解性活性薬剤微小球を製造するための方法であって、
（a）TKIと、生分解性PLGAポリマーと、活性薬剤およびPLGAポリマーのための溶媒とを含む粘性有機相を調製する工程；
（b）活性薬剤を前記粘性有機相中で結晶化させる工程；
（c）第1の水相をpH約6〜pH約8のpHを有するように調製する工程；
（d）前記有機相および前記水相を混合してエマルジョンを形成する工程；
（e）活性薬剤を前記エマルジョン中で結晶化させる工程；
（f）第2の水相をpH約4〜pH約9のpHを有するように調製する工程；
（g）前記第2の水相を前記エマルジョンに添加して溶液を形成する工程；
（h）前記溶液を攪拌する工程、および；
（i）溶媒を蒸発させ、生分解性活性薬剤微小球を製造する工程
を含む、方法。
【請求項１２】
請求項5に記載の方法によって製造される、生分解性活性薬剤微小球。
【請求項１３】
前記活性薬剤がTKIである、請求項11に記載の方法。
【請求項１４】
生分解性眼内微小球を患者の眼の硝子体に配置することによって、患者の眼の眼症状を治療するための生分解性眼内微小球を含み、前記微小球がTKIおよび生分解性ポリマーを含み、前記微小球が眼症状を治療するのに有効な量のTKIの前記微小球からの放出を持続するのに有効な速度で分解する、医薬。
【請求項１５】
前記医薬が網膜の眼症状を治療するのに有効である、請求項14に記載の医薬。
【請求項１６】
前記眼症状が緑内障である、請求項14に記載の医薬。
【請求項１７】
前記眼症状が増殖性硝子体網膜症である、請求項14に記載の医薬。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００３】
化合物は、房水を介した排出を伴う後毛様小帯スペースへの拡散または網膜横断除去によって、硝子体から除去される。ほとんどの化合物は前者の経路を利用するが、親油性化合物およびトランスレチナール輸送機構を用いる化合物は後者を利用する。残念なことに、網膜を通って除去される化合物は、極めて短い半減期を有する。それ故、これらの化合物について、眼内直接注射によって治療的な濃度を維持することは難しく、したがって、頻繁な注射がしばしば必要である。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００８】
本発明は、例えば1つまたはそれ以上の所望の治療効果を得るための、眼への長期間または持続的薬剤放出用の新規薬剤送達システム、ならびにそのようなシステムの製造方法および使用法を提供する。該薬剤送達システムは、眼に配置しうるインプラントまたはインプラント要素の形態である。本発明のシステムおよび方法は、好都合にも、1つまたはそれ以上の治療薬の長い放出時間を与える。従って、眼にインプラントを配置された患者は、薬剤の付加的投与を必要とせずに、長期間または延長された期間にわたって、治療量の薬剤を受ける。例えば、患者は、比較的長い期間にわたって、例えば、インプラントを配置されてから、少なくとも約1週間程度、例えば約1ヶ月〜約6ヶ月間にわたって、または1年を超える期間でさえ、実質的に一貫したレベルの治療的活性剤を、一貫した眼の治療のために得ることができる。そのような長い放出時間は、優れた治療効果を得ることを促進する。このインプラントは、侵襲的手段を減らし、断続的な投与に伴う高い一時的な濃度を減少しつつ、治療薬の延長された送達を可能にする。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１１】
「ミクロインプラント」または「微小球」は、送達に関連する穿刺部位で眼の自己封止を生じる方法に従って送達することができる十分に小さい断面積を有するインプラントを指す。特に、このようなミクロインプラントは、20ゲージ、21ゲージまたは22ゲージまたはそれより小さい寸法設定されたカニューレを通して送達可能な寸法を有する。薄壁バージョンの21ゲージ針は、約0.71ミリ（0.028インチ）までの内径を有して製造することができ、このようなカニューレを通って送達可能な円筒状ミクロインプラントは約0.71ミリ（0.028インチ）未満の外径を有する。また、ミクロインプラントは、対応する断面幾何形状を有するカニューレを通して送達するために、非円形の断面幾何形状を有することができる。ミクロインプラントが非円状断面を有する場合、断面積は、特定の断面幾何形状に依存して、約0.16平方ミリ（0.00025平方インチ）までまたはそれ以上であってよい。ミクロインプラントを含むインプラントは、1つ以上の活性成分の比較的小さなユニットを含むと理解され得る。例えば、インプラントは、活性成分の粒子の集合を含んでよい。本発明において使用する場合、粒子は任意の形状を有していてよく、眼症状を治療するために患者に投与されるインプラントよりも小さい。液体の眼用組成物とは対照的に、本発明のインプラントは、少なくとも最初は、眼の治療を必要とする患者に投与される前は、実質的に固体である。本発明の範囲内のミクロインプラントは、米国特許出願番号11/070,158号（2005年3月1日出願）に記載されるものを含む。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２６】
上述のインプラントの生分解性ポリマーマトリックスは、生分解性ポリマーの混合物であってもよく、またはマトリックスは、単一種の生分解性ポリマーを含んでよい。例えば、マトリックスは、ポリラクチド、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）、ポリカプロラクトンおよびそれらの組み合わせからなる群から選択されるポリマーを含み得る。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５１】
［式中、R1は、ハロゲン、NO2、CN、C1〜C4アルキルおよびアリール、例えばフェニルからなる群から選択され；R2は、水素、C1〜C8アルキル、COCH3、CH2CH2OH、CH2CH2CH2OHおよびフェニルからなる群から選択され；Rは、D、ハロゲン、C1〜C8アルキル、CF3、OCF3、OCF2H、CH2CN、CN、SR2、（CR7R8）CC（O）OR2、C（O）N（R2）2、（CR7R8）COR2、HNC（O）R2、HN−C（O）OR2、（CR7R8）CN（R2）2、SO2（CR7R8）CN（R2）2、OP（O）（OR2）2、OC（O）OR2、OCH2O、HN−CH=CH、−N（COR2）CH2CH2、HC=N−NH、N＝CH−S、O（CR7R8）d−R6および（CR7R8）C−R6、−NR2（CR7R8）ｄR6（ここで、R6は、ハロゲン、3−フルオロピロリジニル、3−フルオロピペリジニル、2−ピリジニル、3−ピリジニル、4−ピリジニル、3−ピロリニル、ピロリジニル、メチルイソニペコテート、N−（2−メトキシエチル）−N−メチルアミル、1,2,3,6−テトラヒドロピリジニル、モルホリニル、ヘキサメチレンイミニル、ピペラジニル−2−オン、ピペラジニル、N−（2−メトキシエチル）エチルアミニル、チオモルホリニル、ヘプタメチレンイミニル、1−ピペラジニルカルボキサアルデヒド、2,3,6,7−テトラヒドロ−（1H）−1,4−ジアゼピニル−5（4H）−オン、N−メチルホモピペラジニル、（3−ジメチルアミノ）ピロリジニル、N−（2−メトキシエチル）−N−プロピルアミニル、イソインドリニル、ニペコタミジニル、イソニペコタミジニル、1−アセチルピペラジニル、3−アセトアミドピロリジニル、trans−デカヒドロイソキノリニル、cis−デカヒドロイソキノリニル、N−アセチルホモピペラジニル、3−（ジエチルアミノ）ピロリジニル、1,4−ジオキサ−8−アザスピロ［4.5］デカニニル、1−（2−メトキシエチル）−ピペラジニル、2−ピロリジン−3−イルピリジニル、4−ピロリジン−3−イルピリジニル、3−（メチルスルホニル）ピロリジニル、3−ピコリルメチルアミニル、2−（2−メチルアミノエチル）ピリジニル、1−（2−ピリミジル）−ピペラジニル、1−（2−ピラジニル）−ピペラジニル、2−メチルアミノメチル−1,3−ジオキソラン、2−（N−メチル−2−アミノエチル）−1,3−ジオキソラン、3−（N−アセチル−N−メチルアミノ）ピロリジニル、2−メトキシエチルアミニル、テトラヒドロフルフリルアミニル、4−アミノテトラヒドロピラン、2−アミノ−1−メトキシブタン、2−メトキシイソプロピルアミニル、1−（3−アミノプロピル）イミダゾール、ヒスタミル、N,N−ジイソプロピルエチレンジアミニル、1−ベンジル−3−アミノピロリジル、2−（アミノメチル）−5−メチルピラジニル、2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−メタンアミニル、（R）−3−アミノ−1−N−BOC−ピロリジニル、4−アミノ−1,2,2,6,6−ペンタメチルピペリジニル、4−アミノメチルテトラヒドロピラン、エタノールアミンおよびそれらのアルキル置換誘導体からなる群から選択される）、cが1の場合CR7R8はCH2、
【化２】
2007535556.tif 000001
およびCH2CH2CH2であってもよい；ただし、上記アルキルまたはフェニル基は、1つまたは2つのハロ、ヒドロキシまたは低級アルキルアミノ基で置換されていてもよく、上記式中、R7およびR8は、H、FおよびC1〜C4アルキルからなる群から選択されてもよいか、またはCR7R8は3〜6炭素の炭素環式環を表してもよく、好ましくはR7およびR8はHまたはCH3である。
bは0または1〜3の整数であり；
aは0または1〜5の整数、好ましくは1〜3の整数であり；
cは0または1〜4の整数であり、
dは2〜5の整数である。
波線はEまたはZ結合を表す。］
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５３】
好ましくは、Rは、CH3、CH2CH3、OCH3、OH、t−ブチル、F、CN、C（O）NH2、HNC（O）CH3、CH2C（O）OH、SO2NH2、C（O）OH、OCF2H、イソプロピル、C2H5OH、C（O）OCH3、CH2OH、NH-CH=CH、HC=N-N-H、N＝CH-S、O（CR7R8）dR6、（CR7R8）CR6および-NR2（CR7R8）dR6からなる群から選択され、ここで、R6は、3−フルオロピロリジニル、3−フルオロピペリジニル、2−ピリジニル、3−ピリジニル、4−ピリジニル、3−ピロリニル、ピロリジニル、メチルイソニペコテート、N−（2−メトキシエチル）−N−メチルアミル、1,2,3,6−テトラヒドロピリジニル、モルホリニル、ヘキサメチレンイミニル、ピペラジニル−2−オン、ピペラジニル、N−（2−メトキシエチル）エチルアミニル、チオモルホリニル、ヘプタメチレンイミニル、1−ピペラジニルカルボキサアルデヒド、2,3,6,7−テトラヒドロ−（1H）−1,4−ジアゼピニル−5（4H）−オン、N−メチルホモピペラジニル、（3−ジメチルアミノ）ピロリジニル、N−（2−メトキシエチル）−N−プロピルアミニル、イソインドリニル、ニペコタミジニル、イソニペコタミジニル、1−アセチルピペラジニル、3−アセトアミドピロリジニル、trans−デカヒドロイソキノリニル、cis−デカヒドロイソキノリニル、N−アセチルホモピペラジニル、3−（ジエチルアミノ）ピロリジニル、1,4−ジオキサ−8−アザスピロ［4.5］デカニニル、1−（2−メトキシエチル）−ピペラジニル、2−ピロリジン−3−イルピリジニル、4−ピロリジン−3−イルピリジニル、3−（メチルスルホニル）ピロリジニル、3−ピコリルメチルアミニル、2−（2−メチルアミノエチル）ピリジニル、1−（2−ピリミジル）−ピペラジニル、1−（2−ピラジニル）−ピペラジニル、2−メチルアミノメチル−1,3−ジオキソラン、2−（N−メチル−2−アミノエチル）−1,3−ジオキソラン、3−（N−アセチル−N−メチルアミノ）ピロリジニル、2−メトキシエチルアミニル、テトラヒドロフルフリルアミニル、4−アミノテトラヒドロピラン、2−アミノ−1−メトキシブタン、2−メトキシイソプロピルアミニル、1−（3−アミノプロピル）イミダゾール、ヒスタミル、N,N−ジイソプロピルエチレンジアミニル、1−ベンジル−3−アミノピロリジル、2−（アミノメチル）−5−メチルピラジニル、2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−メタンアミニル、（R）−3−アミノ−1−N−BOC−ピロリジニル、4−アミノ−1,2,2,6,6−ペンタメチルピペリジニル、4−アミノメチルテトラヒドロピラニル、エタノールアミンおよびそれらのアルキル置換誘導体からなる群から選択され、例えば、R6はモルホリニルまたはCH2N（CH3）2である。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５４】
さらに好ましくは、Rは、m−エチル、p−メトキシ、p−ヒドロキシ、m−ヒドロキシ、p−シアノ、m-C（O）NH2、p-HNC（O）CH3、p-CH2C（O）OH、p-SO2NH2、p-CH2OH、m-メトキシ、p-CH2CH2OH、HNCH=CH、HC=N-NH、p−モルホリニル、N=CH-S、p-OCHF2、p-COOH、p-CH3、p-OCH3、m-F、m-CH2N（C2H3）2、（CR7R8）CR6、O（CR7R8）dR6およびNR2（CR7R8）dR6からなる群から選択される。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７８】
さらなるTKIは、従来の方法を用いて、例えば、当業者に知られている通常の化学合成方法によって得られるまたは合成され得る。治療的に有効なTKIは、本明細書中に記載されるTKIのために使用される従来のスクリーニング技術を用いてスクリーニングおよび同定し得る。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８２】
有用なポリマー材料の例としては、限定されないが、分解した際に生理学的に許容される分解生成物（モノマーを含む）を生じる、有機エステルおよび有機エーテルから誘導される材料、および／または有機エステルおよび有機エーテルを含む材料が挙げられる。また、酸無水物、アミド、オルトエステルなどから、それら自体または他のモノマーと組み合わせて、誘導されるポリマー材料および／または酸無水物、アミド、オルトエステルなどをそれら自体または他のモノマーと組み合わせて含むポリマー材料も、使用され得る。ポリマー材料は、付加ポリマーまたは縮合ポリマーであってよく、有利には縮合ポリマーである。ポリマー材料は、架橋または非架橋であってよく、例えば、せいぜい架橋度が小さい、例えば、ポリマー材料の約5％未満、または約1％未満が架橋されていてもよい。ほとんどの場合、ポリマーは、炭素および水素以外に少なくとも1つの酸素および窒素、有利には酸素を含む。酸素は、オキシ（例えば、ヒドロキシまたはエーテル、カルボニル）、例えば、非オキソ−カルボニル（例えば、カルボン酸エステル）などとして存在してよい。窒素は、アミド、シアノおよびアミノとして存在してよい。ポリマーは、Heller, Biodegradable Polymers in Controlled Drug Delivery, In: CRC Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems, Vol. 1, CRC Press, BOCa Raton, FL 1987, 39-90頁に記載され、この文献には、本発明のインプラントにおいて採用し得る、制御された薬剤送達のためのカプセル化が記載されている。
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８９】
いくつかのインプラントでは、グリコール酸および乳酸のコポリマーが使用され、ここで、生分解速度は、グリコール酸対乳酸の比によって制御される。最も迅速に分解するコポリマーは、ほぼ同量のグリコール酸および乳酸を含む。ホモポリマー、または等しい比以外の比を有するコポリマーは、分解に対してさらに耐性である。グリコール酸対乳酸の比率はさらに、インプラントのもろさに影響を与え、より可とう性のインプラントは、さらに大きい幾何形状のために望ましい。ポリ乳酸ポリグリコール酸（PLGA）コポリマー中のポリ乳酸の割合（％）は0〜100％であることができ、好ましくは約15〜85％、さらに好ましくは約35〜65％である。いくつかのインプラントでは、50/50のPLGAコポリマーが使用される。
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０２】
インプラントは、中心が1つの材料から成り、表面が同じまたは異なる組成の1つ以上の層を有するように調製することができ、これらの層は、架橋されているか、または異なる分子量を有するか、または異なる密度または多孔度などを有することができる。例えば、薬剤の初期のボーラスを迅速に放出することが望ましい場合、中心は、初期分解速度を高めるために、ポリラクテート−ポリグリコレートコポリマーでコーティングされたポリラクテートであってもよい。あるいは、中心は、外側のポリラクテートの分解の際に、中心が溶解し、眼から迅速に洗い流されるため、ポリラクテートでコーティングされたポリビニルアルコールであってもよい。
【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０３】
インプラントは、繊維、シート、フィルム、微小球、球、円板、平板などを含む任意の幾何形状であってよい。インプラントの寸法の上限は、インプラントの許容性、挿入の際の寸法制限、取扱いの容易性などの因子によって決定される。シートまたはフィルムを使用する場合、シートまたはフィルムは、取扱いの容易性のために、約0.1〜1.0mの厚みを有して、少なくとも約0.5mm×0.5mm、通常は約3〜10mm×5〜10mmの範囲である。繊維を使用する場合、繊維の直径は一般に約0.05〜3mmの範囲であり、繊維の長さは一般に約0.5〜10mmの範囲である。球は、他の形状の粒子に匹敵する体積を有し、その直径は約0.5μm〜約4mmの範囲であってよい。
【手続補正１４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０４】
インプラントの寸法および形状はさらに、放出速度、治療期間および移植部位での薬剤濃度を制御するために使用することができる。より大きなインプラントは、比例して大きな用量を送達するが、質量比に対する表面に依存して、よりゆっくりとした放出速度を有し得る。インプラントの特定の寸法および幾何形状は、移植部位に適するように選択される。
【手続補正１５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０８】
抗ヒスタミン薬の例は、ロラタジン、ヒドロキシジン、ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン、ブロムフェニルアミン、シプロヘプタジン、テルフェナジン、クレマスチン、トリプロリジン、カルビノキサミン、ジフェニルピラリン、フェニンダミン、アザタジン、トリペレナミン、デクスクロルフェニラミン、デクスブロムフェニラミン、メトジラジン、およびトリメプラジン、ドキシラミン、フェニラミン、ピリラミン、クロルシクリジン、トンジラミン、ならびにそれらの誘導体であるが、それらに限定されない。
【手続補正１６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０９】
抗生物質の例は、セファゾリン、セフラジン、セファクロール、セファピリン、セフチゾキシム、セフォペラゾン、セフォテタン、セフトキシム（cefutoxime）、セフォタキシム、セファドロキシル、セフタジジム、セファレキシン、セファロチン、セファマンドール、セフォキシチン、セフォニシド、セフォラニド、セフトリアキソン、セファドロキシル、セフラジン、セフロキシム、シクロスポリン、アンピシリン、アモキシリン、シクラシリン、アンピシリン、ペニシリンG、ペニシリンVカリウム、ピペラシリン、オキサシリン、バカンピシリン、クロキサシリン、チカルシリン、アズロシリン、カルベニシリン、メチシリン、ナフシリン、エリスロマイシン、テトラサイクリン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、アズトレオナム、クロラムフェニコール、塩酸シプロフロキサシン、クリンダマイシン、メトロニダゾール、ゲンタマイシン、リンコマイシン、トブラマイシン、バンコマイシン、硫酸ポリミキシンB、コリスチメテート、コリスチン、アジスロマイシン、オーグメンチン、スルファメトキサゾール、トリメトプリム、ガチフロキサシン、オフロキサシンおよびそれらの誘導体であるがそれらに限定されない。
【手続補正１７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１１】
ステロイドの例は、コルチコステロイド、例えば、コルチゾン、プレドニゾロン、フルオロメトロン、デキサメタゾン、メドリゾン、ロテプレドノール（loteprednol）、フルアザコート、ヒドロコルチゾン、プレドニゾン、ベタメタゾン、プレドニゾン、メチルプレドニゾロン、トリアムシノロンヘキサアセトニド、酢酸パラメタゾン、ジフロラゾン、フルオシノニド、フルオシノロン、トリアムシノロン、それらの誘導体、ならびにそれらの混合物である。
【手続補正１８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１２】
抗新生物薬の例は、アドリアマイシン、シクロホスファミド、アクチノマイシン、ブレオマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、マイトマイシン、メトトレキサート、フルオロウラシル、カルボプラチン、カルムスチン（BCNU）、メチル−CCNU、シスプラチン、エトポシド、インターフェロン、カンプトテシンおよびその誘導体、フェネステリン、タキソールおよびその誘導体、タキソテールおよびその誘導体、ビンブラスチン、ビンクリスチン、タモキシフェン、エトポシド、ピポスルファン、シクロホスファミド、およびフルタミド、ならびにそれらの誘導体である。
【手続補正１９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１４】
抗ウイルス薬の例は、インターフェロンガンマ、ジドブジン、塩酸アマンタジン、リバビリン、アシクロビル、バラシクロビル、ジデオキシシチジン、ホスホノ蟻酸、ガンシクロビルおよびそれらの誘導体である。
【手続補正２０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１５】
酸化防止剤の例は、アスコルベート、α−トコフェロール、マンニトール、還元型グルタチオン、種々のカロテノイド、システイン、尿酸、タウリン、チロシン、スーパーオキシドジスムターゼ、ルテイン、ゼアキサンチン、クリプトキサンチン、アスタキサンチン、リコペン、N−アセチル−システイン、カルノシン、γ−グルタミルシステイン、ケルセチン、ラクトフェリン、ジヒドロリポ酸、シトレート、イチョウエキス、茶カテキン、ビルベリーエキス、ビタミンEまたはビタミンEのエステル、レチニルパルミテート、およびそれらの誘導体である。
【手続補正２１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１８】
本明細書に開示する眼内インプラントは、治療成分に加えて、有効量の緩衝剤、防腐剤等も含有しうる。好適な水溶性緩衝剤は、アルカリおよびアルカリ土類炭酸塩、燐酸塩、炭酸水素塩、クエン酸塩、硼酸塩、酢酸塩、琥珀酸塩等、例えば、燐酸、クエン酸、硼酸、酢酸、炭酸水素、炭酸等のナトリウム塩を包含するが、それらに限定されない。これらの緩衝剤は、システムのpHを約2〜約9、より好ましくは約4〜約8に維持するのに充分な量で存在するのが好都合である。従って、緩衝剤は、全インプラントの約5wt％もの量で存在する場合もある。好適な水溶性防腐剤は、亜硫酸水素ナトリウム、硫酸水素ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、アスコルベート、塩化ベンザルコニウム、クロロブタノール、チメロサール、酢酸フェニル水銀、硼酸フェニル水銀、硝酸フェニル水銀、パラベン、メチルパラベン、ポリビニルアルコール、ベンジルアルコール、フェニルエタノール等、およびそれらの混合物を包含する。これらの防腐剤は、0.001〜約5wt％、好ましくは0.01〜約2wt％の量で存在しうる。
【手続補正２２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２５】
圧縮法を使用してインプラントを製造してもよく、圧縮法は、一般に、押出法より速い放出速度のインプラントを生じる。圧縮法は、約3.5〜10bar（約50〜150psi）、より好ましくは約4.8〜5.5bar（約70〜80psi）、さらに好ましくは約5.2bar（約76psi）の圧力を使用し、約0℃〜約115℃、より好ましくは約25℃の温度を使用する。
【手続補正２３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２７】
本発明のインプラントは、眼の症状、例えば、眼後部の症状を、治療または減少させるのに有効な所定量のTKIを放出するように構成される。
【手続補正２４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１５７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１５７】
白ウサギの眼への1個の硝子体内移植後に、後続の2ヶ月の眼球でのAGN202314の薬剤動態研究を開始した。この処方物は、AGN202314をインビトロで4ヶ月にわたって送達した。以下の1mgインプラントを評価した：30％のAGN202314/70％のPurac PLA；ロット番号  JS493028（図4）、50％のAGN201634/50％のPurac PLA；ロット番号JS493034（図6）。2匹のウサギ（4つの眼および2つのリンパ漿）を各時点について使用した。硝子体切除を行わない強膜切開術による両眼への外科的硝子体内配置によってインプラントを投与した。硝子体液および網膜のAGN202314濃度を8日目、15日目、31日目および61日目にアッセイした。データを表21に示す。
【手続補正２５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１６０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１６０】
6ヶ月の薬剤動態研究を、硝子体内および結膜下のAGN200954インプラントを用いて開始した。このインプラントは、AGN200954をインビトロで180日間放出した（図3）。硝子体内インプラントPLGA（AGN200954投与量500μg、インプラントの全重量1mg、Puracポリマー）およびPLGA（AGN200954投与量500μg、インプラントの全重量1mg、RG503Hポリマー）を外科的切開によって白ウサギの硝子体中央に移植した。8日目、15日目、31日目、および61日目に、ウサギを殺し、硝子体液、硝子体、房水およびリンパ漿をAGN200954についてアッセイした。結膜下インプラントPLGA（AGN200954投与量500μg、インプラントの全重量1mg、Puracポリマー）およびPLGA微小球（AGN200954投与量370μgおよび740μg）を投与した。8日目、15日目、31日目、および61日目に、ウサギを殺し、硝子体液、硝子体、房水およびリンパ漿をAGN200954についてアッセイした。
【手続補正２６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１６１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１６１】
【表２２】
2007535556.tif 000002
【手続補正２７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１６５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１６５】
種々の媒体（食塩水、pH7.4のリン酸緩衝食塩水、0.1％のセチルトリメチルアンモニウムブロミド（CTAB）を含有するpH6.0±0.1の50mMの重炭酸緩衝液、および0.5％のドデシル硫酸ナトリウム（SDS）を含有するpH8.5±0.1の50mMホウ酸緩衝液）中において、振盪した水浴（精密）中37℃で、TKI放出を試験した。媒体10ml中でサンプルをインキュベートし、それぞれのサンプリング時間に新しい媒体と全て入れ替えた。Waters XTerra RP8カラム（3.9×150mm、5μm、周囲状態で平衡化）およびWaters 996光ダイオードアレイ検出器（238nmに設定）を取り付けたWaters 2690 Separation Moduleを用いたHPLCによって、アセトニトリル／0.1％酢酸水（体積で40/60）を移動相として用いて、1.2ml／分の流速で薬剤濃度を測定した。サンプル注入を開始する前に、カラムを移動相で少なくとも30分間平衡化させた。
【手続補正２８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１７０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１７０】
処方物中のTKIの安定性を試験するために、それぞれpH6.0、7.4または8.5の媒体中で処方物3および4を種々の濃度になるように調製し、周囲条件下で7日間、または4℃で14日間のいずれかの定温放置条件に付し、その結果を以下の表にまとめた。その結果は、回収率が全て98％よりも大きく、AGN201634はpH6.0、7.4、または8.5の媒体中で安定であり、その安定が周囲条件下で7日間、または4℃で14日間続いたことを示す。
【手続補正２９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１７３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１７３】
pH6.0（0.1％CTAB含有）、pH7.4（PBS）、またはpH8.5（0.5％SDS含有）中37℃での処方物3および4のTKI放出を、それぞれ図12および図13に示す。処方物3について、DDSがpH6.0（0.1％CTAB含有）、pH7.4（PBS）、またはpH8.5（0.5％SDS含有）中でインキュベートされる場合、50％を超える量、45％を超える量、および75％を超える量のTKIが最初の3、7、および2週間で放出した。一方、DDSを上述の媒体中でインキュベートした場合、約47％、6％、および68％のTKIが処方物4から放出した。媒体中に洗剤が存在する状態または存在しない状態で、異なるpH媒体中でのTKI放出はpH8.5＞pH6.0＞pH7.4であるようである。両処方物について、すべての媒体中で大きな標準偏差は見られなかった。
【手続補正３０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１８３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１８３】
TKIと生分解性ポリマーマトリックスとを含有するインプラントの製造および試験
さらなる生分解性インプラントを、TKIと生分解性ポリマー組成物とを実施例5に記載されるように組み合わせることによって製造する。インプラントのために選択されるポリマーは、例えば、Boehringer IngelheimまたはPURAC AMERICAから得ることができる。ポリマーの例としては、以下のものが包含される：RG502、RG752、R202H、R203およびR206、およびPurac PDLG（50/50）。RG502は、（50：50）ポリ（D,L−ラクチド−コ−グリコリド）であり、RG752は（75：25）ポリ（D,L−ラクチド−コ−グリコリド）であり、R202Hは酸末端基または末端酸基を有する100％ポリ（D,L−ラクチド）であり、R203およびR206は両方とも100％ポリ（D,L−ラクチド）である。Purac PDLG（50/50）は（50：50）ポリ（D,L−ラクチド−コ−グリコリド）である。RG502、RG752、R202H、R203およびR206、およびPurac PDLGの固有粘度は、それぞれ、0.2、0.2、0.2、0.3、1.0、および0.2dL/gである。RG502、RG752、R202H、R203およびR206、およびPurac PDLGの平均分子量は、それぞれ、11700、11200、6500、14000、63300、および9700ダルトンである。
【手続補正３１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１８９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１８９】
TKI薬剤送達系を処方するために使用されたポリマーは以下のとおりである：
Purasorb PDL、ポリ（D,L−ラクチド）、Purac Corp. ロット番号DG676GA（固有粘度［iv］は6dL/gまで、分子量［mw、ダルトン］は700Kまでである）。
Resomer RG502、50：50ポリ（D,L−ラクチド−コ−グリコリド）、Boehringer Ingelheim Corp. ロット番号R02M002（ivは0.16〜0.24dL/gである）。
Resomer RG502S、50：50ポリ（D,L−ラクチド−コ−グリコリド）、Boehringer Ingelheim Corp. ロット番号Res-0354（ivは0.16〜0.24dL/gである）。
Resomer RG504、50：50ポリ（D,L−ラクチド−コ−グリコリド）、Boehringer Ingelheim Corp. ロット番号1009731（ivは0.45〜0.60dL/gである）。
Resomer RG505、50：50ポリ（D,L−ラクチド−コ−グリコリド）、Boehringer Ingelheim Corp. ロット番号223799（ivは0.61〜0.74dL/gである）。
Resomer RG506、50：50ポリ（D,L−ラクチド−コ−グリコリド）、Boehringer Ingelheim Corp. ロット番号34034（ivは0.75〜0.95dL/gである）。
Resomer RG752、75：25ポリ（D,L−ラクチド−コ−グリコリド）、Boehringer Ingelheim Corp. ロット番号R02A005（ivは0.16〜0.24dL/gである）。
Resomer RG755、75：25ポリ（D,L−ラクチド−コ−グリコリド）、Boehringer Ingelheim Corp. ロット番号1009232（ivは0.50〜0.70dL/gである）。
Resomer R104、ポリ（D,L−ラクチド）、Boehringer Ingelheim Corp. ロット番号290588（mwは、C3H4O2の繰り返しモノマー単位を有する約1,500〜約2,250のポリマーの存在下で決定される）。
Resomer R207、ポリ（D,L−ラクチド）、Boehringer Ingelheim Corp. ロット番号260911（ivは1.3〜1.7dL/g）である。
【手続補正３２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１９３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１９３】
放出プロフィール移動相
アセトニトリル（ACN）をBurdick and Jacksonによって製造した。トリフルオロ酢酸（TFA）をBurdick and Jacksonによって製造した。5mMヘキサンスルホン酸を含む、ACN：水：酢酸（75：24.5：0.5）混合物をAGN206748処方物以外の全ての分析について使用し、ACN：水：TFA（60：40：1）混合物を移動相として使用した。
【手続補正３３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１９９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１９９】
粉末ブレンド
薬剤（TKI）は、最小の光暴露状態において室温で保存し、ポリマーは5℃で保存し、使用前に室温で平衡化した。両方の材料を受け取った状態で使用した。表27に示す処方物をステンレス鋼混合カプセル中で2つのステンレス鋼球を用いてブレンドし、0.03Pa・s（30cps）のRetsch ミル中、または96rpm のTurbulaブレンダー中に、5〜15分間置いた。標準物質に依存して、処方物を、各5〜15分間で4〜6回のブレンドサイクルによりブレンドした。ブレンドサイクルの間、ステンレス鋼スパチュラを使用して混合容器の内部表面から物質を取り除いた。全ての処方物についての処方比率および押出温度を表27に示した。
【手続補正３４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２００
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２００】
粉末圧縮
720μm開口部を有するダイをステンレス鋼バレルに取り付けた。粉末圧縮機を約3.5kg/cm2（50psi）に設定した。バレルを粉末圧縮機アセンブリに挿入した。ステンレス鋼粉末漏斗を使用して少量の粉末をバレルに添加し、空気圧圧縮機を始動した。この方法を、バレルがいっぱいになるか、または粉末が残らなくなるまで繰り返した。
【手続補正３５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２０１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２０１】
押出
ピストン押出機をある温度に設定し、平衡化した。押出温度は、薬剤含有量およびポリマーに依存して選択された。押出温度は、平滑で均一に見えるフィラメントを製造するために各処方物について調整した。押出温度が平衡化した後、ピストン押出バレルを押出機に挿入し、熱電対を挿入し、バレルの表面の温度を測定した。バレル温度が平衡化した後、ピストンをバレルに挿入し、ピストン速度を約0.0064センチ／分（0.0025インチ／分）に設定した。押出品の最初の約5〜10センチ（2〜4インチ）は廃棄した。その後、約8〜13センチ（3〜5インチ）片を遠心管に直接切断した。サンプルにラベルをつけ、乾燥剤を含有する密閉したホイルポーチに保存した。
【手続補正３６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２０３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２０３】
内容物均一性分析
1mg（±10％）の10個のサンプルをそれぞれの処方物から切断した。それぞれのサンプルを秤量し、個々に50mlメスフラスコに入れた。AGN206784について、40：60のACN：水または100％アセトニトリルを添加し、サンプルを超音波破砕した。以下の放出プロフィール分析に使用されるHPLC法に従ってサンプルを分析した。他のTKIについて、60：40のACN：水を各50mlフラスコに添加した。フラスコを超音波破砕に付し、サンプルをインビボ放出（下記）に使用されるのと同じHPLC法に従って試験した。
【手続補正３７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２０６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２０６】
インビトロ放出プロフィール分析
1mg（±10％）の12個のサンプルをそれぞれの処方物から切断した。それぞれのサンプルを秤量し、個々に60mlサンプルバイアルに入れた。50mlのクエン酸リン酸緩衝溶液を6個のバイアルに添加し、50mlのリン酸緩衝食塩水放出媒体を6個のバイアルに添加した。全てのバイアルを37℃50RPMに設定した振盪水浴に入れた。各時点で、分析のために2mlを各バイアルから採取し、残った溶液を捨て、新しい放出媒体50mlをバイアルに添加した。
【手続補正３８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２０９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２０９】
HPLCアッセイ
HPLCを1ml／分の流速で安定になるまで280nmで調整した。サンプルをシステムの適合性および標準化のために加えたサンプルとともに、自動採取装置バイアルに移した。全測定時間は10分であり、温度は周囲温度であり、注入体積は20μLであった。サンプルを1日目、4日目、7日目、その後は試験が終了するかまたは100％の放出が達成されるまで、7日間隔で採取した。標準ピークの高さと比較した280nmでのピークの高さから存在する全TKIの割合を計算した。処方物内で放出した薬剤の割合、放出した全μg、および標準偏差を検出した薬剤の量から計算した。
【手続補正３９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２１０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２１０】
結果
行なった内容物均一性分析により、ほとんどの処方物は100％±20％のラベル強度で試験されたことが示された。
【手続補正４０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２１４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２１４】
本発明者らは、活性薬剤微小球を製造するための新しい（水中油）方法を開発した（図23）。微小球を製造するためのこの新しい方法は、水および有機溶媒にわずかに可溶で、有機溶媒中で選択的に結晶化できる小分子とともに使用することができる。このような小分子としては、4以上のLogPを有するものが挙げられる。P（分配係数）は、2つのほとんど非混和性の溶媒からなる2相系に溶解した基質の平衡濃度（Ci）、例えば、N−オクタノール（Co）：水（Cw）の比として定義される。
【手続補正４１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２２１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２２１】
特に、活性薬剤をカプセル化する目的での結晶形成の使用は、既知のエマルジョン／蒸発方法の顕著な改良である。本発明の新規方法の利点は以下の点を含む：
【手続補正４２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２２８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２２８】
Po/wはCn−オクタノール／C水の比である。すなわち、分配係数（P）は、2つの濃度の商であり、通常はそのlog10の形で与えられる（Log P）。特に、Log Pは、有機溶媒中の分子（中性形）の溶解度に関連する。すなわち、Log Pが4より大きい場合、分子は有機溶媒に非常に可溶であり、水に不溶である。一方、活性薬剤が0＜Log P＜1を有する場合、水に限定された量が可溶である。最後に、活性薬剤が0未満（＜０）のLog Pを有する場合、水に非常に可溶であり、有機溶媒に不溶である。化合物の結晶格子エネルギーに依存して、水および有機溶媒の両方に低い溶解度を有する場合もある。これらの化合物（活性薬剤）はさらに、水相IIのpHをその化合物のLog D maxに調整することによって、本発明において使用することができる。さらに、かなり親油性の部分とイオン化可能な官能基とを有する活性薬剤は、適切なpHで高いLog Dを有し、化合物がイオン化可能なpHで高い溶解度を有する場合がある。さらに、結晶格子エネルギーを破壊するかまたは水性環境中で化合物に対する振動エントロピーを与える可撓性側鎖を有してさらに水溶性になる、親油性化合物は、水相IIのpHをその化合物のLog D maxに調整することによって本発明において使用することができる。
【手続補正４３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２４１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２４１】
次いで、Waters（登録商標）XTerra Phenylクロマトグラフィーカラムを取り付け、アセトニトリルと水／氷酢酸（99.5/0.5）の傾斜濃度溶媒を用いた高速液体クロマトグラフィー（HPLC）を使用して、製造した5つの異なるTKI PLGA微小球のそれぞれのインビトロ放出を決定した。検出は280nmのUV吸収によって行い、定量はピーク面積に基づいて行なった。