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【手続補正書】
【提出日】平成31年2月25日(2019.2.25)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）の３−クロロ−２−ビニルフェニルスルホネート誘導体：
【化１】
2018507871.tif 000001
［式中、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、フェニル、４−メチルフェニルまたはベンジルを表す。］の製造方法であって、
段階（Ａ）で、塩基および溶媒の存在下に、
下記式（ＩＩ）の３−クロロ−２−メチルフェノール：
【化２】
2018507871.tif 000002
を、下記一般式（ＩＩＩ）の化合物：
【化３】
2018507871.tif 000003
［式中、
ＨａｌはＦ、Ｃｌ、またはＢｒを表し、
Ｒ２はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ３Ｃ、Ｆ２ＨＣ、Ｃｌ３Ｃ、Ｃｌ２ＨＣ、ＣｌＨ２ＣまたはＣｌ３ＣＯを表す。］
と反応させ、
または、下記一般式（ＩＶ）の酸誘導体：
【化４】
2018507871.tif 000004
［式中、Ｒ３およびＲ４は互いに独立に、Ｆ３Ｃ、Ｆ２ＨＣ、Ｃｌ３Ｃ、Ｃｌ２ＨＣ、ＣｌＨ２Ｃを表す。］と反応させ、
または、トリホスゲンと反応させて、
下記一般式（Ｖ）の化合物：
【化５】
2018507871.tif 000005
［式中、Ｒ５はＦ、Ｃｌ、ＣＣｌ３、ＣＨＣｌ２、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＨＦ２または３−クロロ−２−メチルフェノキシを表す。］を形成すること、
ならびに
段階（Ｂ）で、式（Ｖ）の化合物を塩素化剤と反応させて、下記式（ＶＩ）の化合物：
【化６】
2018507871.tif 000006
［式中、Ｒ６はＦ、Ｃｌ、ＣＣｌ３、ＣＨＣｌ２、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＨＦ２または３−クロロ−２−（ジクロロメチル）フェノキシを表す。］を得ること、
ならびに
段階（Ｃ）で、一般式（ＶＩ）の化合物を、酸性条件下または水中で高温下で反応させ、２−クロロ−６−ヒドロキシベンズアルデヒド（ＶＩＩ）：
【化７】
2018507871.tif 000007
とすること、
ならびに
段階（Ｄ）で、（ＶＩＩ）の化合物式またはそれのアルカリもしくはアルカリ土類金属塩を、溶媒の存在下に、下記式（ＶＩＩＩ）の化合物：
【化８】
2018507871.tif 000008
［式中、ＱはＬｉ、Ｎａ、Ｋ、ＭｇＣｌ、ＭｇＢｒまたはＭｇＩを表す。］と反応させて、３−クロロ−２−（１−ヒドロキシエチル）フェノール（ＩＸ）：
【化９】
2018507871.tif 000009
を得ること、
ならびに
段階（Ｅ）で、式（Ｉ）の３−クロロ−２−ビニルフェニルスルホネートが、
式（ＩＸ）の化合物を塩基の存在下に、下記一般式（Ｘ）の化合物：
【化１０】
2018507871.tif 000010
［式中、
Ｗは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＯＳＯ２Ｒ１を表し、
Ｒ１は、上記で開示の意味を有する。］と反応させることで形成されること
を特徴とする方法。
【請求項２】
Ｒ１がメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、フェニル、４−メチルフェニルまたはベンジルを表し；
Ｒ２がＦ、Ｃｌ、Ｆ３Ｃ、Ｆ２ＨＣ、Ｃｌ３Ｃ、Ｃｌ２ＨＣ、ＣｌＨ２ＣまたはＣｌ３ＣＯを表し、
Ｒ３およびＲ４が互いに独立に、Ｆ３Ｃ、Ｆ２ＨＣ、Ｃｌ３Ｃ、Ｃｌ２ＨＣ、ＣｌＨ２Ｃを表し；
Ｒ５がＦ、Ｃｌ、ＣＣｌ３、ＣＨＣｌ２、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＨＦ２または３−クロロ−２−メチルフェノキシを表し；
Ｒ６がＦ、Ｃｌ、ＣＣｌ３、ＣＨＣｌ２、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＨＦ２または３−クロロ−２−（ジクロロメチル）フェノキシを表し；
ＷがＦ、ＣｌまたはＯＳＯ２Ｒ１を表し；
ＱがＮａ、Ｋ、ＭｇＣｌまたはＭｇＢｒを表す、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｒ１がメチル、エチル、ｎ−プロピル、フェニル、４−メチルフェニルを表し；
Ｒ２がＦ、Ｃｌ、Ｆ３Ｃ、Ｆ２ＨＣ、Ｃｌ３Ｃ、Ｃｌ２ＨＣ、ＣｌＨ２ＣまたはＣｌ３ＣＯを表し、
Ｒ３およびＲ４が互いに独立に、Ｆ３Ｃ、Ｃｌ３Ｃ、Ｃｌ２ＨＣ、ＣｌＨ２Ｃを表し；
Ｒ５がＦ、Ｃｌ、ＣＣｌ３、ＣＨＣｌ２、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＦ３、Ｆ２ＨＣまたは３−クロロ−２−メチルフェノキシを表し；
Ｒ６がＦ、Ｃｌ、ＣＣｌ３、ＣＨＣｌ２、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＦ３、Ｆ２ＨＣまたは３−クロロ−２−（ジクロロ）メチルフェノキシを表し；
ＷがＦ、ＣｌまたはＯＳＯ２Ｒ１を表し；
ＱがＮａ、Ｋ、ＭｇＣｌまたはＭｇＢｒを表す、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
Ｒ１がメチルまたは４−メチルフェニルを表し；
Ｒ２がＦ、Ｃｌ、Ｆ３ＣまたはＣｌ３ＣＯを表し；
Ｒ３およびＲ４が互いに独立に、Ｆ３ＣまたはＣｌ３Ｃを表し；
Ｒ５がＦ、Ｃｌ、ＣＣｌ３、Ｆ３Ｃまたは３−クロロ−２−メチルフェノキシを表し；
Ｒ６がＦ、Ｃｌ、ＣＣｌ３、Ｆ３Ｃまたは３−クロロ−２−（ジクロロ）メチルフェノキシを表し；
ＷがＦ、ＣｌまたはＯＳＯ２Ｒ１を表し；
ＱがＭｇＣｌまたはＭｇＢｒを表す、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
段階（Ａ）において、３−メチルピリジンおよび２−メチル−５−エチルピリジンを塩基として用い、ジクロロメタン、トルエン、クロロベンゼンまたはジクロロメタンを溶媒として用いる請求項１から４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
段階（Ｂ）において塩素を塩素化剤として用いる、請求項１から５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
段階（Ｃ）において、ＨＣＯＯＨ、ＣＨ３ＣＯＯＨ、Ｈ２ＳＯ４、またはＨＣｌを酸として用いる、請求項１から６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
段階（Ｃ）を、８０℃から１４０℃の温度で水中で行う、請求項１から６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
段階（Ｄ）において、ＭｅＭｇＣｌまたはＭｅＭｇＢｒを有機金属試薬として用い、ＴＨＦ、２−Ｍｅ−ＴＨＦ、トルエンまたはキシレンを溶媒として用いる、請求項１から８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
段階（Ｅ）において、アルカリ金属の炭酸塩もしくは水酸化物、トリエチルアミンまたはピリジンを塩基として用いる、請求項１から９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
請求項１に記載の式（Ｉ）の３−クロロ−２−ビニルフェニルスルホネート誘導体：
【化１１】
2018507871.tif 000011
の製造方法であって、式（ＩＸ）の化合物を、酸および溶媒の存在下に３−クロロ−２−ビニルフェノール（ＸＩＩ）：
【化１２】
2018507871.tif 000012
に変換し（段階Ｆ）、次に式（Ｘ）の化合物および塩基の存在下に、一般式（Ｉ）の化合物に変換する（段階Ｇ）方法。
【請求項１２】
下記式（Ｖ）の化合物。
【化１３】
2018507871.tif 000013
［式中、Ｒ５はＦ、Ｃｌ、ＣＣｌ３、ＣＨＣｌ２、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＨＦ２または３−クロロ−２−メチルフェノキシを表す。］
【請求項１３】
下記式（ＶＩ）の化合物。
【化１４】
2018507871.tif 000014
［式中、Ｒ６はＦ、Ｃｌ、ＣＣｌ３、ＣＨＣｌ２、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、または３−クロロ−２−（ジクロロメチル）フェノキシを表す。］
【請求項１４】
３−クロロ−２−（１−ヒドロキシエチル）フェノール（ＩＸ）。
【化１５】
2018507871.tif 000015
【手続補正書】
【提出日】平成31年3月6日(2019.3.6)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
視神経症状態の処置に使用するための、マスティックガムの単離画分および医薬的に許容し得る担体を含む組成物であって、前記マスティックガムの単離画分が、少なくとも１種の極性有機溶媒および少なくとも１種の非極性有機溶媒に可溶性であることを特徴とし、前記画分が、前記極性有機溶媒に可溶性であるが前記非極性有機溶媒に不溶性である化合物を実質的に含まない、組成物。
【請求項２】
前記視神経症状態が、外傷性神経症、虚血性神経症、放射線視神経症（ＲＯＮ）、緑内障、視神経炎、圧迫性視神経症、浸潤性視神経症、ミトコンドリア病による視神経症、栄養性視神経症、中毒性視神経症、遺伝性視神経症およびそれらの組み合わせから選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記虚血性視神経症（ｉｓｃｈｅｍｉｃ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ  ｏｐｔｉｃ）が、非動脈性虚血性神経症（ＮＡＩＯＮ）、前部虚血性視神経症（ＡＩＯＮ）および後部虚血性視神経症から選択される、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
前記視神経症状態が、蓄積症の結果であり、好ましくは前記蓄積症が、視神経中のリポタンパク質性物質の沈着を起こしている、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
前記組成物が、非経口経路によって投与される、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
前記非経口経路が、静脈内、筋肉内、皮下、皮内、腹腔内、動脈内、子宮内、尿道内、心臓内、脳内、脳室内、腎臓内、肝臓内、腱内、骨内、眼内、および髄腔内からなる群から選択される、請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
前記マスティックガムの単離画分が、ポリマー性ミルセンを実質的に含まない、請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
前記極性有機溶媒がエタノールを含み、前記非極性有機溶媒がヘキサンを含み、または
前記マスティックガムは、Ｐ．レンティスクス、Ｐ．アトランティカ、Ｐ．パレスティナ、Ｐ．サポルタエ、Ｐ．テレビンツス、Ｐ．ベラおよびＰ．インテゲリマからなる群から選択されるピスタキア属の種から得られる、請求項１に記載の組成物。
【請求項９】
前記少なくとも１種の極性有機溶媒が、アルコール、エーテル、エステル、アミド、アルデヒド、ケトン、ニトリルおよびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項１０】
前記極性有機溶媒が、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、ｔ−ブタノール、１−ペンタノール、２−ペンタノール、３−ペンタノール、ネオペンタノール、３−メチル−１−ブタノール、２−メチル−１−ブタノール、３−メチル−２−ブタノール、２−メチル−２−ブタノール、エチレングリコール、エチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチルエーテル、メチルエチルエーテル、エチルプロピルエーテル、メチルプロピルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジヒドロフラン、フラン、ピラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、アセトアルデヒド、ギ酸メチル、ギ酸エチル、プロピオン酸エチル、プロピオン酸メチル、ジクロロメタン、クロロホルム、ジメチルホルムアミド、アセトアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、アセトン、エチルメチルケトン、ジエチルケトン、アセトニトリル、プロピオニトリル、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
前記少なくとも１種の非極性溶媒が、それぞれが１種または複数のハロゲンによって場合により置換された、非環式または環式飽和または不飽和脂肪族炭化水素および芳香族炭化水素、ならびにそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項１２】
前記非極性有機溶媒が、Ｃ５〜Ｃ１０アルカン、Ｃ５〜Ｃ１０シクロアルカン、Ｃ６〜Ｃ１４芳香族炭化水素およびＣ７〜Ｃ１４ペルフルオロアルカン、ならびにそれらの組み合わせからなる群から選択され、または
前記非極性有機溶媒が、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、ノナン、デカン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、ならびにそれらの異性体および混合物からなる群から選択される、
請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
前記単離画分が、
（ａ）マスティックガムを極性有機溶媒で処理するステップと、
（ｂ）前記極性有機溶媒に可溶性の画分を単離するステップと、
（ｃ）場合により前記極性有機溶媒を除去するステップと、
（ｄ）ステップ（ｂ）または（ｃ）で得られた前記可溶性画分を非極性有機溶媒で処理するステップと、
（ｅ）前記非極性有機溶媒に可溶性の画分を単離するステップと、
（ｆ）場合により前記非極性有機溶媒を除去するステップと、
を含み、
ステップ（ｄ）〜（ｆ）をステップ（ａ）〜（ｃ）より前に実行し得る、工程によって得られる、請求項１に記載の組成物。
【請求項１４】
前記工程が、ステップ（ｃ）または（ｆ）において得られた前記画分をサイズ分画するステップをさらに含み、または
前記工程が、ステップ（ａ）〜（ｃ）および／またはステップ（ｄ）〜（ｆ）を多数のサイクルで繰り返すことをさらに含み、または
ステップ（ｃ）および（ｆ）のいずれかまたは両方が、ロータリーエバポレーション、高真空の適用、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される手段によって前記溶媒を除去することを含む、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
前記担体が、少なくとも１種の油、少なくとも１種のワックスおよびそれらの組み合わせからなる群から選択される疎水性担体である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１６】
前記少なくとも１種の油が、アーモンドオイル、キャノーラ油、ココナッツオイル、コーン油、綿実油、グレープシードオイル、オリーブ油、ピーナッツ油、サフラン油、ゴマ油、大豆油およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１５に記載の組成物。
【手続補正書】
【提出日】平成31年2月28日(2019.2.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ．ベータブロッカーおよびその製薬上許容される塩から選択される有効活性成分（ＡＰＩ）の徐放性（ＥＲ）組成物を含む第１組成物、
ｂ．テソフェンシンまたはその製薬上許容される塩から選択される有効活性成分（ＡＰＩ）を含む第２組成物、及び
ｃ．ベータブロッカーおよびその製薬上許容される塩から選択される有効活性成分（ＡＰＩ）の即放性（ＩＲ）組成物を含む第３組成物
を含み、前記ベータブロッカーはメトプロロール又はカルベジロールである、医薬組成物。
【請求項２】
前記メトプロロールの製薬上許容される塩は、コハク酸メトロプロロール及び酒石酸メトプロロールから選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記テソフェンシンは、遊離塩基、クエン酸塩、及び酒石酸塩から選択される、請求項１又は２に記載の組成物。
【請求項４】
前記第２組成物は、前記第１組成物に塗布される第１コーティングであり、好ましくは前記第３組成物は、前記第１コーティングに塗布される第２コーティングである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５】
前記第１組成物は、前記第２及び第３組成物を含むコーティングで被覆される錠剤核を構成している、請求項１〜４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項６】
前記第１組成物は、
ａ．不活性ペレット核；
ｂ．前記不活性核を覆う、前記有効活性成分を含む薬剤層；及び
ｃ．前記薬剤層の上の制御放出性層
を含むペレットを含んでいる、請求項１〜５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項７】
前記不活性ペレット核は、親水性可塑剤及び疎水性可塑剤で可塑化された疎水性フィルムコーティングポリマーの可塑化フィルムサブコートで被覆された砂糖球を含み；前記薬剤層は、ＡＰＩ及び結合剤を含み；前記制御放出性層は、親水性可塑剤及び疎水性可塑剤で可塑化された疎水性フィルムコーティングポリマーの可塑化フィルムコートを含んでおり、前記ペレットは、賦形剤、崩壊剤、潤滑剤及び／または滑沢剤のうちの１つ以上の粉末混合物を含む最終錠剤ブレンドと混合される、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
前記疎水性フィルムコーティングポリマーはエチルセルロースを含み、前記親水性可塑剤はポリエチレングリコールを含み、前記疎水性可塑剤はセバシン酸ジブチルを含み、前記ＡＰＩはコハク酸メトロプロロールであり、前記結合剤はポビドンを含み、前記粉末混合物はｓｔａｒｌａｃ、二酸化ケイ素、クロスポビドン及びステアリン酸マグネシウムを含み、ｓｔａｒｌａｃはアルファラクトース一水和物８５％と白トウモロコシデンプン１５％の賦形剤である、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
前記第１組成物は、成分：
ａ．アクリル酸エチル／メタクリル酸メチルのコポリマー、
ｂ．界面活性剤、及び
ｃ．フマル酸ステアリルナトリウム
の混合物を含む制御放出性層を含んでおり、
前記制御放出性層は、水含有液から堆積されており、フィルムコート中の前記アクリル酸エチル／メタクリル酸メチルのコポリマーの量は、８０〜９９．５％（ｗ／ｗ）の範囲である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１０】
錠剤またはカプセルなどの医薬剤形であり、好ましくは前記錠剤は、外層化粧フィルムコートを含んでいる、請求項１〜９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１１】
一剤形に含まれる前記第１組成物のＡＰＩの量は２５〜２００ｍｇ、好ましくは５０〜１５０、たとえば７５〜１２５、たとえば約８０ｍｇまたは約１００ｍｇである、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１２】
一剤形に含まれる前記第２組成物のＡＰＩの量は０．１〜１ｍｇ、好ましくは０．２〜０．８ｍｇ、たとえば０．２５〜０．７５ｍｇ、たとえば０．４〜０．６ｍｇ、たとえば約０．２５ｍｇ、０．５ｍｇまたは０．７５ｍｇである、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１３】
一剤形に含まれる前記第３組成物のＡＰＩの量は５〜１００ｍｇ、好ましくは１０〜７５ｍｇ、たとえば１０〜５０ｍｇ、たとえば２０〜３０ｍｇまたは１０〜２０ｍｇ、たとえば約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、または約２５ｍｇである、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１４】
徐放性ベータブロッカーと即放性ベータブロッカーの比率は７５〜９５：２５〜５、たとえば７５：２５、８０：２０、９０：１０、１００：１０である、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１５】
２５〜２００ｍｇのＥＲメトプロロール、５〜５０ｍｇのＩＲメトプロロール、及び０．１〜１．５ｍｇのテソフェンシン、たとえば５０〜１２５ｍｇのＥＲメトプロロール、１０〜２５ｍｇのＩＲメトプロロール、及び０．２５〜０．７５ｍｇのテソフェンシン、たとえば７５〜８０ｍｇのＥＲメトプロロール、１０〜１５ｍｇのＩＲメトプロロール、及び０．２５〜０．７５のテソフェンシンを含んでいる、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１６】
医薬組成物である、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１７】
糖尿病、肥満症または肥満関連の障害の治療用である、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１８】
前記糖尿病は２型糖尿病である、請求項１７に記載の組成物。
【請求項１９】
前記糖尿病は糖尿病前症である、請求項１７に記載の組成物。
【請求項２０】
肥満関連の障害は、メタボリック症候群、脂質異常症、粥状硬化症、薬剤性肥満症、過食症、神経性過食症、過食性障害、心因性過食症、食欲抑制不能、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）及び非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）からなる群より選択される、請求項１７に記載の組成物。
【請求項２１】
前記ベータブロッカーは、テソフェンシンによる心血管の副作用を予防または軽減する、請求項１６〜２０のいずれか１項に記載の組成物。
【手続補正書】
【提出日】平成31年1月28日(2019.1.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
神経変性疾患の処置および予防に使用するための化合物であって、該化合物は、
【化１】
2018507876.tif 000001
それらの混合物から成る群から選択される、化合物。
【請求項２】
前記神経変性疾患がパーキンソン病である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記化合物が、錠剤、微粒剤、カプセル剤、カシェ剤、トローチ、ロゼンジ、分散剤、坐剤、軟膏剤、パップ剤、ペースト剤、粉末剤、ドレッシング材、クリーム剤、硬膏剤、溶液、貼付剤、エアロゾル剤、ゲル剤、エリキシル剤、シロップ剤、懸濁液、ウェーハ、および注射剤から成る群から選択される剤形で存在する、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
前記化合物が、α−シヌクレインの神経細胞内の蓄積を減少させることに活性である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
前記化合物が、約０．１ｍｇ／ｋｇ／日から約２００ｍｇ／ｋｇ／日までの用量で投与される、請求項１に記載の化合物。
【手続補正書】
【提出日】平成31年3月13日(2019.3.13)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
中央の車体の底部のロッカ（２）を備える自動車（１）であって、
前記自動車（１）及び前記ロッカ（２）は、主要な伸長の軸（Ｘ）、幅の軸（Ｙ）と、高さの軸（Ｚ）、下部と上部を備え、
前記ロッカ（２）は、さらに前記主要な伸長の軸（Ｘ）に沿って伸びる長さと、前記高さの軸（Ｚ）に沿って伸びる高さとを備える中央の芯（３）と、
前記中央の芯（３）の長さに沿って伸び、ユニット（４）の１つが他のユニット（５）よりも前記自動車（１）の外側に近くになるように、及び前記ユニット（４、５）の断面が、前記主要な伸長の軸（Ｘ）において、前記中央の芯（３）の長さの上に閉じた多角形を形成するように、中央の芯（３）の一側面及び他に配置される、２つの空洞の前記ユニット（４、５）と、
前記ロッカ（２）の前記下部と前記上部から突き出る２つのフランジ（６）と、を備え、
前記ユニット（４、５）は、前記高さの軸（Ｚ）に沿って伸びる高さを備え、そして２つの前記ユニットの高さの合計は、２つの前記フランジ（６）を分離する前記中央の芯（３）の高さより大きくなく、
前記ロッカ（２）は、前記幅の軸（Ｙ）または前記高さの軸（Ｚ）に沿って伸びる力（Ｆ、Ｆ’）の適用によって作り出される曲げ加工にさらされたとき、２つの前記ユニット（４、５）の間に置かれた中間の伸長の軸（Ψ、Ψ’）を備え、そして、引っ張りを受けた前記ロッカの第１の領域と、圧縮を受けた前記ロッカの第２の領域の範囲を定めるように適応され、前記ユニット（４、５）の１つの少なくとも８０％は、前記第１の領域に置かれ、及び、他の前記ユニット（４、５）の少なくとも８０％は、前記第２の領域に置かれ、
前記自動車（１）の外側の最も近くに配置された前記ユニット（４、５）は、他の前記ユニット（４、５）よりも前記自動車（１）の上部のより近くに置かれる、自動車。
【請求項２】
それぞれの前記ユニット（４、５）は、前記中央の芯（３）の長さを横切る壁（４１、４２、４３、４４、５１、５２、５３、５４）を備え、前記壁（４１、４２、４３、４４、５１、５２、５３、５４）は、前記高さの軸（Ｚ）に対して９０°から１０５°を備える角度（α）で傾いている、請求項１に記載の自動車（１）。
【請求項３】
それぞれの前記ユニット（４、５）は、前記中央の芯（３）を備える補強材（Ｒ１、Ｒ２）を組み立てることによって、形成される、請求項１または２に記載の自動車（１）。
【請求項４】
前記中央の芯（３）を備えて組み立てられた前記補強材（Ｒ１、Ｒ２）は、前記中央の芯（３）のそれより高い弾性限界を有する、請求項３に記載の自動車（１）。
【請求項５】
前記ロッカ（２）は、前記中央の芯（３）、２つの前記ユニット（４、５）及び前記フランジ（６）を形成するように、２つの側面の補強材（Ｐ１、Ｐ２）を組み立てることによって、形成される、請求項１または２に記載の自動車（１）。
【請求項６】
前記中央の芯（３）は、より固くなるように補強材を備える、請求項１乃至５のいずれかに記載の自動車（１）。
【請求項７】
前記中央の芯（３）は、前記幅の軸（Ｙ）に沿って前記ユニット（４、５）のそれぞれの反対に置かれた側面のリブ（７）を備え、前記側面のリブ（７）は、前記ユニット（４、５）の反対に突き出るように伸びる、請求項６に記載の自動車（１）。
【請求項８】
１つの前記ユニット（４、５）のすべては、前記第１の領域に置かれ、他の前記ユニット（４、５）のすべては前記第２の領域に置かれる、請求項１乃至７のいずれかに記載の自動車（１）。
【請求項９】
前記ユニット（４、５）は形状において同一である、請求項１乃至８のいずれかに記載の自動車（１）。
【請求項１０】
前記ユニット（４、５）は、形状において異なる、請求項１乃至８のいずれかに記載の自動車（１）。
【請求項１１】
前記ユニット（４、５）は段差を備える、請求項１乃至１０のいずれかに記載の自動車（１）。
【請求項１２】
前記主要な伸長の軸（Ｘ）によって伸びる長さと、前記高さの軸（Ｚ）に沿って伸びる高さを備える中央の芯（３）と、
前記中央の芯（３）の長さに沿って伸び、１つの前記ユニット（４）が、他の前記ユニット（５）よりも前記自動車（１）の外側の近くになるように、及び前記ユニットの断面が、前記主要な伸長の軸（Ｘ）において、前記中央の芯（３）の長さの上に閉じた多角形を形成するように、前記中央の芯（３）の一側面及び他に配置される、２つの空洞の前記ユニット（４、５）と、
前記ロッカ（２）の前記下部と前記上部から突き出た２つの前記フランジ（６）と、を備える請求項１乃至１１のいずれかに記載の自動車（１）のロッカ（２）。
【手続補正書】
【提出日】平成31年3月4日(2019.3.4)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＲＡＳタンパク質の変異型を発現することを特徴とするがんの治療のための、プリナブリンを含む組成物。
【請求項２】
前記ＲＡＳタンパク質の変異型が、Ｇ１２、Ｇ１３、Ｓ１７、Ｐ３４、Ａ５９、Ｑ６１、Ｋ１１７、Ａ１４６およびＤ１５３から成る群から選択される１つ以上のアミノ酸位置において変異を含む、ＫＲＡＳタンパク質の変異型またはＮＲＡＳタンパク質の変異型である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記ＲＡＳタンパク質の変異型が、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１２Ｒ、Ｇ１２Ｄ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１２Ｆ、Ｇ１２Ｌ、Ｇ１２Ｎ、Ｇ１３Ｃ、Ｇ１３Ｒ、Ｇ１３Ｓ、Ｇ１３Ａ、Ｇ１３Ｖ、Ｇ１３Ｐ、Ｓ１７Ｇ、Ｐ３４Ｓ、Ａ５９Ｅ、Ａ５９Ｇ、Ａ５９Ｔ、Ｑ６１Ｋ、Ｑ６１Ｌ、Ｑ６１Ｒ、Ｑ６１Ｈ、Ｋ１１７Ｎ、Ａ１４６Ｐ、Ａ１４６Ｔ、Ａ１４６Ｖ、およびＤ１５３Ｖから成る群から選択される１つ以上のアミノ酸位置において変異を含む、ＫＲＡＳタンパク質の変異型またはＮＲＡＳタンパク質の変異型である、請求項１又は２に記載の組成物。
【請求項４】
前記ＲＡＳタンパク質の変異型が、ＫＲＡＳタンパク質の変異型である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５】
前記がんが、結腸直腸がん、膵がん、腎がん、肺がん、肝がん、乳がん、前立腺がん、胃腸がん、腹膜がん、メラノーマ、子宮内膜がん、卵巣がん、子宮頚がん、子宮がん、膀胱がん、グリオブラストーマ、転移性脳腫瘍、唾液腺がん、甲状腺がん、脳がん、リンパ腫、骨髄腫、および頭頚部がんから成る群から選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６】
前記がんが、扁平上皮がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、肺腺がん、肺の扁平上皮がん、肝細胞がん、結腸がん、子宮内膜がん、および肝細胞がんから成る群から選択される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項７】
前記がんが、結腸直腸がん、前立腺がん、乳がん、肺がん、子宮内膜がん、多発性骨髄腫、膵がん、腎がん、およびグリオブラストーマから成る群から選択される、請求項１〜
６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項８】
前記がんが、非小細胞肺がん、膵がん、およびグリオブラストーマから成る群から選択される、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
前記がんが、非小細胞肺がんである、請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
前記ＫＲＡＳタンパク質の変異型が、Ｇ１２、Ｇ１３、Ｓ１７、Ｐ３４、Ａ５９、およびＱ６１から成る群から選択される１つ以上のアミノ酸位置において変異を含む、請求項４〜９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１１】
前記ＫＲＡＳタンパク質の変異型が、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１２Ｒ、Ｇ１２Ｆ、Ｇ１２Ｌ、Ｇ１２Ｎ、Ｇ１２Ｄ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１３Ｃ、Ｇ１３Ｓ、Ｇ１３Ｖ、Ｇ１３Ｐ、Ｓ１７Ｇ、Ｐ３４Ｓ、Ａ５９Ｅ、Ａ５９Ｇ、Ａ５９Ｔ、Ｑ６１Ｋ、Ｑ６１Ｌ、Ｑ６１Ｒ、およびＱ６１Ｈから成る群から選択される１つ以上のアミノ酸置換を含む、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
前記ＫＲＡＳタンパク質の変異型が、Ｇ１２、Ｇ１３、Ａ５９、Ｑ６１、Ｋ１１７およびＡ１４６から成る群から選択される１つ以上のアミノ酸位置において変異を含む、請求項４〜９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１３】
前記ＫＲＡＳタンパク質の変異型が、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１２Ｒ、Ｇ１２Ｄ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１３Ｃ、Ｇ１３Ｒ、Ｇ１３Ｓ、Ｇ１３Ａ、Ｇ１３Ｖ、Ａ５９Ｅ、Ａ５９Ｇ、Ａ５９Ｔ、Ｑ６１Ｋ、Ｑ６１Ｌ、Ｑ６１Ｒ、Ｑ６１Ｈ、Ｋ１１７Ｎ、Ａ１４６Ｐ、Ａ１４６ＴおよびＡ１４６Ｖから成る群から選択される１つ以上のアミノ酸置換を含む、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
前記ＫＲＡＳタンパク質の変異型が、Ｇ１２、Ｇ１３、Ａ５９、およびＱ６１から成る群から選択される１つ以上のアミノ酸位置において変異を含む、請求項４〜９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１５】
前記ＫＲＡＳタンパク質の変異型が、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１２Ｒ、Ｇ１２Ｄ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１３Ｃ、Ｇ１３Ｒ、Ｇ１３Ｓ、Ｇ１３Ａ、Ａ５９Ｅ、Ａ５９Ｇ、Ａ５９Ｔ、Ｑ６１Ｋ、Ｑ６１Ｌ、Ｑ６１ＲおよびＱ６１Ｈから成る群から選択される１つ以上のアミノ酸置換を含む、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１６】
前記ＫＲＡＳタンパク質の変異型が、Ｇ１２、Ｇ１３、およびＤ１５３から成る群から選択される１つ以上のアミノ酸位置において変異を含む、請求項４〜９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１７】
前記ＫＲＡＳタンパク質の変異型が、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１２Ｄ、Ｇ１２ＶおよびＤ１５３Ｖから成る群から選択される１つ以上のアミノ酸置換を含む、請求項１６に記載の組成物。
【請求項１８】
前記ＫＲＡＳタンパク質の変異型が、Ｇ１２ＣおよびＤ１５３Ｖから成る群から選択される１つ以上のアミノ酸置換を含む、請求項１７に記載の組成物。
【請求項１９】
前記ＲＡＳタンパク質の変異型が、ＮＲＡＳタンパク質の変異型である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２０】
前記ＮＲＡＳタンパク質が、コドン１２、１３、５９、６１、および１４６から成る群から選択される１つ以上の位置において変異を含む、請求項１９に記載の組成物。
【請求項２１】
前記ＮＲＡＳタンパク質の変異型が、Ｑ６１またはＡ１４６において変異を含む、請求項２０に記載の組成物。
【請求項２２】
前記ＮＲＡＳタンパク質の変異型が、Ｑ６１Ｋ、Ｑ６１Ｈ、Ｑ６１Ｒ、Ｑ６１Ｌ、Ａ１４６Ｔ、Ａ１４６Ｐ、およびＡ１４６Ｖから成る群から選択される１つ以上のアミノ酸置換を含む、請求項２１に記載の組成物。
【請求項２３】
追加の活性薬剤と組み合わせて用いる、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２４】
前記追加の活性薬剤が追加の治療薬である、請求項２３に記載の組成物。
【請求項２５】
前記追加の治療薬がドセタキセルであり、前記がんがヒト非小細胞肺がんである、請求項２４に記載の組成物。
【請求項２６】
前記追加の治療薬がイリノテカンであり、前記がんがヒト結腸がんである、請求項２４に記載の組成物。
【請求項２７】
ＲＡＳ変異を有する細胞の増殖を阻害するための、プリナブリンを含む組成物。
【請求項２８】
ＲＡＳ変異を有する細胞のアポトーシスを誘導するための、プリナブリンを含む組成物。
【請求項２９】
対象においてＲＡＳタンパク質の変異型を発現することを特徴とする、がんの進行を阻害するための、プリナブリンを含む組成物。
【手続補正書】
【提出日】平成31年2月22日(2019.2.22)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
肺線維症の治療のための、アンギオテンシンＩＩ受容体作動薬、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、もしくはプロドラッグを含む組成物。
【請求項２】
前記アンギオテンシンＩＩ受容体作動薬が、アンギオテンシンＩＩ２型（ＡＴ２）受容体の選択的作動薬、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、もしくはプロドラッグである、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
アンギオテンシンＩＩ２型（ＡＴ２）受容体の選択的作動薬が、非ペプチド性選択的作動薬、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、もしくはプロドラッグである、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
前記アンギオテンシンＩＩ受容体作動薬が、Ｎ−ブチルオキシカルボニル−３−（４−イミダゾール−１−イルメチルフェニル）−５−イソ−ブチルチオフェン−２−スルホンアミド（Ｃ２１）、またはその薬学的に許容される塩、任意にＨＣｌ塩、溶媒和化合物、もしくはプロドラッグである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５】
前記肺線維症が特発性肺線維症である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６】
前記投与することが、経鼻的に、経口的に、非経口的に、または吸入により前記組成物を前記対象に導入することを含む、請求項１〜５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項７】
前記組成物が、２つ以上の投与経路を介して別個に、順次に、及び／または同時に投与される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項８】
投与経路の組み合わせが吸入及び経口である、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
前記組成物が、約０．３〜約１００ｍｇの範囲の１日用量で対象に投与される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１０】
前記組成物が、ＡＴ１受容体拮抗薬と組み合わせて投与される、請求項１〜９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１１】
前記ＡＴ１受容体拮抗薬が、ロサルタン、アジルサルタン、カンデサルタン、エプロサルタン、フィマサルタン、イルベサルタン、ミルファサルタン、オルメサルタン、ポミサルタン、プラトサルタン、リピアサルタン（ｒｉｐｉａｓａｒｔａｎ）、サプリサルタン、タソサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、及びそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
前記組成物及び前記ＡＴ１受容体拮抗薬が、別個に、順次に、及び／または同時に投与される、請求項１０または請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
前記ＡＴ１受容体拮抗薬が、前記アンギオテンシンＩＩ受容体作動薬を含む前記組成物と同じ組成物内または別個の組成物内に提供される、請求項１０〜１２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１４】
前記組成物が、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）の阻害薬と組み合わせて投与される、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１５】
前記アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害薬が、カプトプリル、ゾフェノプリル、エナラプリル、ラミプリル、キナプリル、ペリンドプリル、リシノプリル、ベナゼプリル、イミダプリル、トランドラプリル、ホシノプリル、モエキシプリル、シラザプリル、スピラプリル、テモカプリル、アラセプリル、セロナプリル、デレプリル（ｄｅｌｅｐｒｉｌ）、モベルチプリル、及びそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１６】
前記組成物及び前記アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害薬が、別個に、順次に、及び／または同時に投与される、請求項１５または請求項１５に記載の組成物。
【請求項１７】
前記アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）の阻害薬が、前記アンギオテンシンＩＩ受容体作動薬を含む前記組成物と同じ組成物内または別個の組成物内に提供される、請求項１４〜１６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１８】
前記組成物が、ＡＴ１受容体拮抗薬及びアンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害薬と組み合わせて投与される、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１９】
前記ＡＴ１受容体拮抗薬及び前記アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害薬が、互いに別個に、順次に、及び／または同時に投与される、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２０】
前記ＡＴ１受容体拮抗薬及び前記アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害薬が、前記アンギオテンシンＩＩ受容体作動薬を含む前記組成物と同じ組成物内に提供される、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２１】
前記ＡＴ１受容体拮抗薬及び前記アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害薬が、互い及び／または前記アンギオテンシンＩＩ受容体作動薬を含む前記組成物とは別個の組成物内に提供される、請求項１９または請求項２０に記載の組成物。
【請求項２２】
前記組成物が、ガレクチン−３阻害薬、またはＩＰＦもしくは線維症関連疾病のための１つ以上の確立された治療薬と組み合わせて投与され、任意に、前記１つ以上の確立された治療薬が、ピルフェニドン及びニンテダニブからなる群より選択される薬剤を含む、請求項１〜９のいずれか一項に記載の組成物。
【手続補正書】
【提出日】平成31年2月28日(2019.2.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療期間を通して１７５ｎｇ／ｍＬ以上のトラジピタント（ｔｒａｄｉｐｉｔａｎｔ）の血漿中濃度を達成し、維持するのに十分である量及び投与頻度で、トラジピタントの投与を必要とする患者に投与される、トラジピタントを含有する医薬組成物。
【請求項２】
１７５ｎｇ／ｍＬ以上のトラジピタントの血漿中濃度を達成し、維持するのに十分である量及び投与頻度で、トラジピタントの投与を必要とする患者に投与される、そう痒又はアトピー性皮膚炎を治療するための、トラジピタントを含有する医薬組成物。
【請求項３】
前記１７５ｎｇ／ｍＬ以上のトラジピタントの血漿中濃度が、治療計画の継続期間にわたって、２００ｎｇ／ｍＬ以上及び２２５ｎｇ／ｍＬ以上からなる群より選択される、請求項１又は請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
経口投与に適する形態である、請求項１又は請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項５】
トラジピタント及び１又は複数の医薬的に許容される賦形剤を含有する錠剤又はカプセルの形態である請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
固体即放性剤形である、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
固体放出制御剤形である、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項８】
トラジピタントの量が１００〜４００ｍｇ／日である、請求項１又は請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項９】
トラジピタントの量が１００〜３００ｍｇ／日である、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
トラジピタントの量が１００〜２００ｍｇ／日である、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
トラジピタントの量が１７０ｍｇ／日である、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
トラジピタントの量が１回量８５ｍｇで１日２回である、請求項１又は請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記トラジピタントがＩＶ型結晶又はＶ型結晶である、請求項１〜請求項１２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
そう痒又はアトピー性皮膚炎を治療するための医薬の製造におけるトラジピタントの使用。
【請求項１５】
前記医薬が経口投与に適する形態である、請求項１４に記載の使用。
【請求項１６】
前記医薬が、トラジピタント及び１又は複数の医薬的に許容される賦形剤を含有する錠剤又はカプセルの形態である、請求項１５に記載の使用。
【請求項１７】
前記医薬が固体即放性剤形である、請求項１６に記載の使用。
【請求項１８】
前記医薬が固体放出制御剤形である、請求項１６に記載の使用。
【請求項１９】
前記トラジピタントがＩＶ型結晶又はＶ型結晶である、請求項１４〜請求項１８のいずれか１項に記載の使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５１】
トラジピタントは、即放性剤形で、１回量５０〜１００ｍｇを１日１回、例えば、１回量８５ｍｇを１日１回、又は１回量１００ｍｇを１日１回の用量でそう痒の治療のために投与されてよい。即放性剤形のトラジピタントを、１回量５０〜１００ｍｇで１日２回（ｂｉｄ）投与することにより、目的とする血漿中濃度を２４時間にわたって達成し、維持することが可能となる。したがって、例えば１回量８５ｍｇ（即放性）で１日２回の投与を行うことで、同じ又はより高用量で１日１回投与（即放性）を行うよりも、高い、及び／又は持続的なそう痒の症状の軽減が得られる。
（付記）
＜１＞  １００ｎｇ／ｍＬより高い血漿中濃度を達成し、維持するのに十分である量及び投与頻度で、トラジピタント（ｔｒａｄｉｐｉｔａｎｔ）の投与を必要とする患者にトラジピタントを内部投与することを含む、トラジピタントの投与を必要とする患者にトラジピタントを投与する方法。
＜２＞  前記１００ｎｇ／ｍＬより高い血漿中濃度が、治療計画の継続期間にわたって、１２５ｎｇ／ｍＬ以上、１５０ｎｇ／ｍＬ以上、１７５ｎｇ／ｍＬ以上、２００ｎｇ／ｍＬ以上、及び２２５ｎｇ／ｍＬ以上からなる群より選択される、＜１＞に記載の方法。
＜３＞  前記内部投与の工程が、経口投与である、＜１＞に記載の方法。
＜４＞  ８５〜１７０ｍｇ／日の量でトラジピタントの投与を必要とする患者にトラジピタントを内部投与することを含む、トラジピタントの投与を必要とする患者にトラジピタントを投与する方法。
＜５＞  １回量８５ｍｇのトラジピタントを１日１回前記患者に内部投与することをさらに含む、＜４＞に記載の方法。
＜６＞  １回量８５ｍｇのトラジピタントを１日２回前記患者に内部投与することをさらに含む、＜４＞に記載の方法。
＜７＞  １回量１００ｍｇのトラジピタントを１日１回前記患者に内部投与することをさらに含む、＜４＞に記載の方法。
＜８＞  １回量５０〜２００ｍｇのトラジピタントを１日２回、トラジピタントの投与を必要とする患者に内部投与することを含む、トラジピタントの投与を必要とする患者にトラジピタントを投与する方法。
＜９＞  １回量５０〜１５０ｍｇのトラジピタントを１日２回、トラジピタントの投与を必要とする患者に内部投与することを含む、トラジピタントの投与を必要とする患者にトラジピタントを投与する方法。
＜１０＞  １回量５０〜１００ｍｇのトラジピタントを１日２回、トラジピタントの投与を必要とする患者に内部投与することを含む、トラジピタントの投与を必要とする患者にトラジピタントを投与する方法。
＜１１＞  前記トラジピタントが、そう痒を治療するために投与される、＜１＞〜＜１０＞のいずれか一項に記載の方法。
＜１２＞  ＜１＞〜＜１０＞のいずれか一項に記載の方法によりそう痒患者にトラジピタントを内部投与することによって、前記そう痒患者に内部投与を行うことでそう痒を治療するための、トラジピタント。
＜１３＞  ＜１＞〜＜７＞のいずれか一項に記載の方法により患者にトラジピタントを内部投与することによってそう痒を治療するための医薬の製造に使用するトラジピタント。
【手続補正書】
【提出日】平成31年3月4日(2019.3.4)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
脳腫瘍の治療のための、プリナブリンを含む組成物。
【請求項２】
前記脳腫瘍が、転移性脳腫瘍、未分化星状細胞腫、中枢性神経細胞腫、脈絡叢がん、脈絡叢乳頭腫、脈絡叢腫瘍、胚芽異形成性神経上皮腫瘍、上衣腫瘍、線維性星細胞腫、巨細胞膠芽腫、多形性グリオブラストーマ、大脳神経膠腫症、神経膠肉腫、髄芽腫、髄上皮腫、髄膜癌腫症、上衣腫、神経芽細胞腫、神経細胞腫、乏突起星細胞腫、乏突起膠腫、視神経鞘髄膜腫、小児上衣腫、毛様細胞性星細胞腫、松果体芽細胞腫、松果体細胞腫、多形性未分化神経芽細胞腫、多形性黄色星状膠細胞腫、原発性中枢神経系リンパ腫、蝶形骨翼髄膜腫、上衣下巨細胞星状細胞腫、上衣下腫、中枢神経系骨髄腫、三側性網膜芽細胞腫、およびそれらの組み合わせから成る群から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記脳腫瘍が、転移性脳腫瘍、未分化星状細胞腫、多形性グリオブラストーマ、乏突起膠腫、上衣腫、またはそれらの組合せである、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
前記脳腫瘍が、多形性グリオブラストーマである、請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
前記脳腫瘍が、転移性脳腫瘍である、請求項３に記載の組成物。
【請求項６】
追加の治療薬と組み合わせて用いる、請求項１〜５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項７】
前記追加の治療薬が、テモゾロミドである、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
さらに放射線療法と組み合わせて用いる、請求項１〜７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項９】
前記脳腫瘍が、ＫＲＡＳの変異型の発現を特徴とする、請求項１〜８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１０】
脳腫瘍細胞の増殖を阻害するための、プリナブリンを含む組成物。
【請求項１１】
脳腫瘍細胞のアポトーシスを誘導するための、プリナブリンを含む組成物。
【請求項１２】
脳腫瘍の進行を阻害するための、プリナブリンを含む組成物。
【手続補正書】
【提出日】平成30年12月13日(2018.12.13)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
Ｘ−［−Ｒ３Ｎ−Ｚ−ＮＲ３］−｛−（ＣＯ）（ＣＯ）−［ＮＨ−Ｙ−ＳｉＲ１２−（ＯＳｉＲ１２）ｎ−ＯＳｉＲ１２−Ｙ−ＮＨ−（ＣＯ）（ＣＯ）−］ｐ−［−Ｒ３Ｎ−Ｚ−ＮＲ３］−｝ｒ−Ｘ
［式中、Ｒ１はそれぞれ独立に、アルキル、ハロアルキル、アラルキル、アリール、又はアルキル、アルコキシ、若しくはハロで置換されているアリールであり、
Ｙはそれぞれ独立に、２価の、アルキレン、アラルキレン、又はこれらの組み合わせであり、
Ｚはそれぞれ独立に、２価以上の、ポリジオルガノシロキサン、アルキレン、アラルキレン、ヘテロアルキレン、又は分岐状アルキレン基であり、
Ｒ３はそれぞれ、水素若しくはアルキルである、又はＲ３は、Ｚ及びこれら両方が付着している窒素と一緒になって複素環基を形成しており、
Ｘはそれぞれ独立に、フリーラジカル重合性基であり、
ｎは独立に、０〜１５００の整数であり、
ｐは１以上の整数であり、
ｒは１以上の整数である］を含む、フリーラジカル重合性化合物。
【請求項２】
前記Ｘ基が、構造：
−Ａ−Ｏ−（ＣＯ）−ＣＲ４＝ＣＨ２、−Ａ−（ＣＯ）−ＣＲ５２−ＮＨ−（ＣＯ）−ＣＨ＝ＣＨ２、又は−Ａ−Ａｒ−ＣＲ４＝ＣＨ２［式中、
Ａはそれぞれ、単結合、又は−（ＣＯ）−ＮＨ−Ｂ−を含む連結基（式中、Ｂは１〜４個の炭素原子のアルキレン基である）であり、
Ｒ４はそれぞれ、水素原子又は１〜４個の炭素原子のアルキル基であり、
Ｒ５はそれぞれ、メチル基であり、
Ａｒは、置換又は非置換芳香族基である］を有する基を含む、請求項１に記載のフリーラジカル重合性化合物。
【請求項３】
フリーラジカル重合性化合物を製造する方法であって、反応条件下で、
式：
Ｈ−［−Ｒ３Ｎ−Ｚ−ＮＲ３］−｛−（ＣＯ）（ＣＯ）−［ＮＨ−Ｙ−ＳｉＲ１２−（ＯＳｉＲ１２）ｎ−ＯＳｉＲ１２−Ｙ−ＮＨ−（ＣＯ）（ＣＯ）−］ｐ−［−Ｒ３Ｎ−Ｚ−ＮＲ３］−｝ｒ−Ｈ
［式中、Ｒ１はそれぞれ独立に、アルキル、ハロアルキル、アラルキル、アリール、又はアルキル、アルコキシ、若しくはハロで置換されているアリールであり、
Ｙはそれぞれ独立に、２価の、アルキレン、アラルキレン、又はこれらの組み合わせであり、
Ｚはそれぞれ独立に、２価以上の、ポリジオルガノシロキサン、アルキレン、アラルキレン、ヘテロアルキレン、又は分岐状アルキレン基であり、
Ｒ３はそれぞれ、水素若しくはアルキルである、又はＲ３は、Ｚ及びこれら両方が付着している窒素と一緒になって複素環基を形成しており、
ｎは独立に、０〜１５００の整数であり、
ｐは１以上の整数であり、
ｒは１以上の整数である］
の化合物及びアミン反応性化合物を一緒に混合することを含み、前記アミン反応性化合物が、イソシアネート官能性（メタ）アクリレート、イソシアネート官能性ビニル置換芳香族化合物、又はビニルアズラクトンを含む、方法。
【請求項４】
式：
Ｘ−［−Ｒ３Ｎ−Ｚ−ＮＲ３］−｛−（ＣＯ）（ＣＯ）−［ＮＨ−Ｙ−ＳｉＲ１２−（ＯＳｉＲ１２）ｎ−ＯＳｉＲ１２−Ｙ−ＮＨ−（ＣＯ）（ＣＯ）−］ｐ−［−Ｒ３Ｎ−Ｚ−ＮＲ３］−｝ｒ−Ｘ
［式中、Ｒ１はそれぞれ独立に、アルキル、ハロアルキル、アラルキル、アリール、又はアルキル、アルコキシ、若しくはハロで置換されているアリールであり、
Ｙはそれぞれ独立に、２価の、アルキレン、アラルキレン、又はこれらの組み合わせであり、
Ｚはそれぞれ独立に、２価以上の、ポリジオルガノシロキサン、アルキレン、アラルキレン、ヘテロアルキレン、又は分岐状アルキレン基であり、
Ｒ３はそれぞれ、水素若しくはアルキルである、又はＲ３は、Ｚ及びこれら両方が付着している窒素と一緒になって複素環基を形成しており、
Ｘはそれぞれ独立に、フリーラジカル重合性基であり、
ｎは独立に、０〜１５００の整数であり、
ｐは１以上の整数であり、
ｒは１以上の整数である］
を含むフリーラジカル重合性化合物と、
反応開始剤と
を含む反応混合物から調製されたポリマーを含む、ポリマー組成物。
【手続補正書】
【提出日】平成31年2月18日(2019.2.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）中で抗生物質分解剤を産生するための方法であって、
（ａ）前記抗生物質分解剤をコードするヌクレオチド配列を含むベクターで形質転換された宿主大腸菌細胞を用意すること、
（ｂ）前記大腸菌細胞を培養して、前記抗生物質分解剤の発現を誘導すること、および
（ｃ）前記大腸菌細胞から調製された可溶性画分から前記抗生物質分解剤を回収すること、を含み、
前記抗生物質分解剤が、配列番号６８または配列番号５３のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む広域スペクトルカルバペネマーゼであり、
前記培養が、亜鉛の不存在下での培養に比べて、可溶性画分中の抗生物質分解剤タンパク質の量を実質的に増加させるのに十分な量かつ封入体中の抗生物質分解剤タンパク質の量を低減させるのに十分な量の亜鉛の存在下で実施される、
方法。
【請求項２】
前記広域スペクトルカルバペネマーゼが、配列番号６８のアミノ酸配列を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記広域スペクトルカルバペネマーゼが、配列番号５３のアミノ酸配列を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
１リットルの培養液当たり、少なくとも１０ｇの実質的に活性な抗生物質分解剤を産出する、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
１リットルの培養液当たり、少なくとも１５ｇの実質的に活性な抗生物質分解剤を産出する、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
回収された抗生物質分解剤タンパク質が、実質的に可溶性である、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記抗生物質分解剤タンパク質が、前記大腸菌の細胞質または細胞周辺腔において実質的に可溶性である、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
亜鉛の存在が、亜鉛を用いない方法に比べて、抗生物質分解剤タンパク質の収率を高める、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記亜鉛が、ＺｎＳＯ４の形態である、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記培養が、バイオリアクターまたは振盪フラスコ中で実施される、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
イソプロピルβ−Ｄ−１−チオガラクトピラノシド（ＩＰＴＧ）を用いて、前記大腸菌細胞が、前記抗生物質分解剤を発現するように誘導される、請求項１に記載の方法。
【手続補正書】
【提出日】平成31年1月10日(2019.1.10)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
口腔への口腔ケア物質の送達のための組成物であって、前記組成物は、疎水性シロキサンモノマーの繰り返しユニットと１又は複数の親水性側鎖を有するシロキサンモノマーのユニットとに基づく網目構造を有する親水性ポリシロキサンであるエラストマーポリシロキサンマトリクスに含まれる少なくとも１つの口腔ケア剤を有し、前記親水性シロキサンユニットは、１又は複数のアルファオレフィン性石鹸モノマーの結合残基を有する、組成物。
【請求項２】
前記アルファオレフィン性石鹸モノマーが、炭素鎖長が３乃至２８、好ましくは１０乃至１８のアルファオレフィンスルホネートである、請求項１記載の組成物。
【請求項３】
１又は複数の未反応のアルファオレフィン性石鹸モノマーを更に有する、請求項１又は２に記載の組成物。
【請求項４】
前記組成物における前記アルファオレフィン性石鹸モノマーの総重量が、前記組成物における前記シロキサンユニットの総重量に対して１０％乃至３０％である、請求項１乃至３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５】
前記疎水性シロキサンユニットが、ジアルキルシロキサン、ジアリールシロキサン、及び、それらの混合物から選択される、請求項１乃至４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項６】
前記親水性ポリシロキサンが、Ｓｉ−Ｈ基を有するシロキサン成分により白金塩誘起架橋を受けるビニル基を有するシロキサンプレポリマーの網目構造を有する、請求項１乃至５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項７】
前記口腔ケア剤が、漂白剤、脱塩剤、脱感作剤、抗菌剤、抗バイオフィルム剤、及び、それらの混合物からなるグループから選択される、請求項１乃至６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項８】
前記口腔ケア剤が、過酸化水素である、請求項７記載の組成物。
【請求項９】
口腔への口腔ケア剤の送達のための組成物を生成する方法であって、前記方法は、
（ｉ）飽和に達するのに十分な時間、室温で脱塩水に浸漬した後、水を１０重量％より多く、好ましくは１５重量％より多く、且つ、水を最大５００重量％まで吸収可能な親水性ポリシロキサンを供給するステップと、
（ｉｉ）その中に溶解又は分散された口腔ケア剤を有する水性液体を供給するステップと、
（ｉｉｉ）前記水性液体を前記親水性ポリシロキサンに浸漬するステップであって、前記親水性ポリシロキサンは、請求項１乃至６のいずれか１項に記載のポリシロキサンである前記ステップと、
を有する、方法。
【請求項１０】
口腔ケア物質、特に、歯科用漂白剤のための担体としての、請求項１乃至６のいずれか１項に記載のエラストマーポリシロキサンの使用。
【請求項１１】
対象、好ましくはヒト被験者の口腔に口腔ケア物質を送達するための方法であって、前記物質は、ポリマーマトリクス中の口腔に投与され、前記ポリマーは、請求項１乃至６のいずれか１項に記載のエラストマーポリシロキサンである、方法。
【請求項１２】
親水性ポリシロキサンエラストマーの層に対して成形された疎水性ポリシロキサンエラストマーの層を有する成形品であって、前記疎水性ポリシロキサンは、請求項１乃至６のいずれか１項に記載されるものであり、前記疎水性ポリシロキサンは、デバイスの一の外面を決定し、前記親水性ポリシロキサンは、前記デバイスの他の外面を決定する、成形品。
【請求項１３】
歯科印象に従って成形された材料を有するとともに、前記材料から放出される口腔ケア活性物質を有する歯科用トレイであって、前記材料は、請求項１乃至６のいずれか１項に記載の親水性ポリシロキサンを有する、歯科用トレイ。
【請求項１４】
対象の歯に口腔ケア剤を局所的に投与するためのキットであって、前記キットは、
シリコーンエラストマー製の歯科用トレイと、
硬化性親水性シリコーン材料と、
口腔ケア剤を有する水性液体と、
を有し、
前記硬化性親水性シリコーン材料は、ビニル基を有するシロキサンプレポリマー成分と、Ｓｉ−Ｈ基を有するシロキサン架橋成分と、を有し、前記成分のいずれか又は両方が、アルファオレフィン性石鹸を有する、キット。
【請求項１５】
前記硬化性親水性シリコーン材料が、硬化後に、請求項１乃至１０のいずれか１項に記載の組成物を供給する、請求項１４記載のキット。