【手続補正書】
【提出日】令和1年6月28日(2019.6.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2018527306.tif 000001
［式中、
各Ｒ1およびＲ2は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、またはヘテロシクリルアルキルであり、いずれも置換されているかまたは非置換であり；
各Ｒ3は、独立して、アルキレン、アルケニレン、またはアルキニレンであり、いずれも置換されているかまたは非置換であり；
各ｘは、独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０であり；
各ｗおよびｙは、独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０であり；
ｚは、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０であり；
各Ｘａａは、独立して、アミノ酸である］
を有する、内部架橋アミノ酸配列を含む化合物またはその薬学的に許容される塩であって、
該架橋アミノ酸配列が配列番号３、１、２、４および５〜１７からなる群から選択される配列に対して２、３、４、５、６、７、８または９つのアミノ酸置換を有し、
該架橋アミノ酸配列がαヘリックス立体構造を有する、化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
ｘが２、３または６である、請求項１記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
（ｉ）ｘが３であり、Ｒ3がＣ8アルキレン、Ｃ8アルケニレン、またはＣ8アルキニレンであり、ｘ、ｗおよびｙの合計が少なくとも１０であるか；または
（ｉｉ）ｘが２であり、Ｒ3がＣ8アルキレン、Ｃ8アルケニレン、またはＣ8アルキニレンであり、ｘ、ｗおよびｙの合計が少なくとも１０である、
請求項１記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
（ｉ）Ｒ3が、１、２、３、４、５または６個のＲ4で置換されており、各Ｒ4が、独立して、−ＮＨ3または−ＯＨであり、ここで、各−ＮＨ3が、別の化学物質とカップリングしていてもよいか；
（ｉｉ）Ｒ3が、２個のＲ4で置換されており、両方のＲ4が−ＯＨであるか；
（ｉｉｉ）Ｒ3が、２個のＲ4で置換されており、１個のＲ4が置換されていてもよい−ＮＨ3であり、他方のＲ4が−ＯＨであるか；または
（ｉｖ）Ｒ3が、αヘリックスの１〜２ターンにまたがっている、
請求項１記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
少なくとも１個のＸａａが、非天然アミノ酸であるアミノ酸である、請求項１〜４いずれか１項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
架橋アミノ酸配列が配列番号３、１、２、４および５〜１７からなる群から選択される配列に対して３、４、５、６、７、８または９つのアミノ酸置換を有する、請求項１〜５いずれか１項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
置換が、
（ａ）内部架橋しているステープル化アミノ酸との２つ以上のアミノ酸置換；および
（ｂ）（ｉ）塩基性アミノ酸との置換、（ｉｉ）ヒスチジンとの置換、（ｉｉｉ）Ｄ−アラニンとの置換、（ｉｖ）アラニンとの置換、および（ｖ）メチオニンのノルロイシンとの置換のうち１つ以上の置換
であり、
上記（ｂ）の置換のうち少なくとも１つが、（ｉ）配列番号３の９位におけるリジンとの置換、（ｉｉ）ヒスチジンとの置換、および（ｉｉｉ）グルタミン酸との置換からなる群から選択される、
請求項６記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
該化合物が、
ＧＫＸ1ＫＦＬＸ2ＳＨＫＫＦＧＫＡＸ3ＶＧＥＸ4Ｘ5ＮＳ（Ｍａｇ（ｉ＋４）２,１５(Ｉ２Ｋ、Ａ９Ｈ)；配列番号１７１）、
ＧＫＸ1ＫＦＬＸ2ＳＫＫＫＦＧＫＡＸ3ＶＨＥＸ4Ｘ5ＮＳ（Ｍａｇ（ｉ＋４）２,１５(Ｉ２Ｋ、Ａ９Ｋ、Ｇ１８Ｈ)；配列番号１７０）、
ＧＫＸ1ＫＦＬＸ2ＳＨＫＫＦＧＫＡＸ3ＶＧＥＸ4Ｘ5ＥＳ（Ｍａｇ（ｉ＋４）２,１５(Ｉ２Ｋ、Ａ９Ｈ、Ｎ２１Ｅ)；配列番号１７２）、
ＧＫＸ1ＫＦＬＸ2ＳＨＫＫＦＧＫＡＸ3ＶＨＥＸ4Ｘ5ＥＳ（Ｍａｇ（ｉ＋４）２,１５(Ｉ２Ｋ、Ａ９Ｈ、Ｇ１８Ｈ、Ｎ２１Ｅ)；配列番号１７３）、
ＧＸ1ＧＫＦＸ2ＨＳＫＫＫＦＧＫＡＸ3ＶＨＥＸ4Ｘ5ＥＳ（Ｍａｇ（ｉ＋４）１,１５(Ｓ８Ｈ、Ａ９Ｋ、Ｇ１８Ｈ、Ｎ２１Ｅ)；配列番号１７４）、
ＧＸ1ＧＫＦＸ2ＨＳＡＫＫＦＧＫＡＸ3ＶＧＥＸ4Ｘ5ＮＳ（Ｍａｇ（ｉ＋４）１,１５(Ａ９Ｋ)；配列番号１５３）、
ＧＩＸ1ＫＦＬＸ2ＳＫＫＫＦＧＫＡＸ3ＶＧＥＸ4Ｘ5ＮＳ（Ｍａｇ（ｉ＋４）２,１５(Ａ９Ｋ)；配列番号１５４）、または
ＧＸ1ＧＳＦＸ2ＫＫＫＡＨＶＧＫＨＸ3ＧＫＡＸ4ＬＴＨＹＬ（Ｐｌｅｕ（ｉ＋４）１,１５(Ａ９Ｋ)；配列番号１７７）
の配列（ここで、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3およびＸ4の各々がステープル化アミノ酸であり、Ｘ1およびＸ2の側鎖が架橋しており、Ｘ3およびＸ4の側鎖が架橋しており、Ｘ5がノルロイシンである）を含む、請求項７記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
ステープル化アミノ酸がα,α−二置換アミノ酸である、請求項８記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
ステープル化アミノ酸がＳ５［(Ｓ)−２−(４−ペンテニル)アラニン］またはＲ５［(Ｒ)−２−(４−ペンテニル)アラニン］である、請求項９記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
（ｉ）Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3およびＸ4の各々がＳ５であるか；（ｉｉ）Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3およびＸ4の各々がＲ５であるか；（ｉｉｉ）Ｘ1およびＸ2の各々がＳ５であり、Ｘ3およびＸ4の各々がＲ５であるか；または、（ｉｖ）Ｘ1およびＸ2の各々がＲ５であり、Ｘ3およびＸ4の各々がＳ５であり、ここで、Ｓ５が(Ｓ)−２−(４−ペンテニル)アラニンであり、Ｒ５が(Ｒ)−２−(４−ペンテニル)アラニンである、請求項８記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
該化合物が、配列番号３、１、２、４および５〜１７からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも６０％、７０％、８０％または９０％同一であるアミノ酸配列を含む、請求項１〜５いずれか１項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
化合物が、
（ｉ）Ｍａｇ（ｉ＋４）２（配列番号１３６）、Ｍａｇ（ｉ＋４）４（配列番号１３８）、Ｍａｇ（ｉ＋４）５（配列番号１３９）、Ｍａｇ（ｉ＋４）１１（配列番号１４５）、Ｍａｇ（ｉ＋４）１５（配列番号１４９）；または
（ｉｉ）Ｍａｇ（ｉ＋４）１（配列番号１３５）、Ｍａｇ（ｉ＋４）６（配列番号１４０）、またはＭａｇ（ｉ＋４）１６（配列番号１５０）
を含む、請求項１〜５いずれか１項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
配列番号１および配列番号３から選択される配列であって、（ｉ）配列番号１または配列番号３に対して、ステープル化アミノ酸との少なくとも２つのアミノ置換、および（ｉｉ）配列番号１または配列番号３に対して、０〜７つのさらなるアミノ酸置換を有する配列を含む（ここで、ステープル化アミノ酸との少なくとも２つのアミノ酸置換が３または６アミノ酸離れた位置にある）、内部架橋ペプチド。
【請求項１５】
ステープル化アミノ酸との少なくとも２つのアミノ酸置換が３アミノ酸離れた位置にある、請求項１４記載の内部架橋ペプチド。
【請求項１６】
ステープル化アミノ酸との少なくとも２つのアミノ酸置換のうち２つが、配列番号１または配列番号３の３位と７位、または１６位と２０位にある、請求項１４記載の内部架橋ペプチド。
【請求項１７】
配列番号１または配列番号３に対する１〜７つのさらなるアミノ酸置換を含む、請求項１４〜１６いずれか１項記載の内部架橋ペプチド。
【請求項１８】
該１〜７つのさらなるアミノ酸置換が、（ａ）塩基性残基との置換；（ｂ）ヒスチジンとの置換；（ｃ）Ｄ−アラニンとの置換；（ｄ）アラニンとの置換；および（ｅ）メチオニンのノルロイシンとの置換のうち１つ以上の置換であり、ここで、該１〜７つのさらなるアミノ酸置換のうち少なくとも１つが、（ａ）配列番号１または配列番号３の９位におけるリジンとの置換；（ｂ）ヒスチジンとの置換；および（ｃ）グルタミン酸との置換からなる群から選択される、請求項１７記載の内部架橋ペプチド。
【請求項１９】
該１〜７つのさらなるアミノ酸置換が、配列番号１または配列番号３の１〜３、７〜９、１３、１５、１８、１９または２１〜２３位のいずれかの位置にあり、この１〜３、７〜９、１３、１５、１８、１９または２１〜２３位のいずれかの位置における１〜７つのさらなるアミノ酸置換が、Ｇ１Ｋ、Ｉ２Ｋ、Ｇ３Ｋ、Ｈ７Ｋ、Ｓ８Ｋ、Ｓ８Ａ、Ａ９Ｈ、Ａ９Ｋ、Ａ１５Ｋ、Ｇ１３Ａ、Ｇ１８Ｋ、Ｇ１８Ａ、Ｅ１９Ｋ、Ｍ２１Ｂ、Ｍ２１Ｋ、Ｓ２３Ｋ、Ｇ３Ｅ、Ｈ７Ｅ、Ｓ８Ｅ、Ｇ１８Ｅ、Ｎ２２Ｅ、Ｓ２３Ｅ、Ｇ３Ｈ、Ｓ８Ｈ、Ａ１５Ｈ、およびＧ１８Ｈからなる群から選択される、請求項１７または１８記載の内部架橋ペプチド。
【請求項２０】
配列番号１および配列番号３から選択される配列であって、
（ａ）配列番号１または配列番号３に対して、ステープル化アミノ酸との２つのアミノ酸置換（ここで、該ステープル化アミノ酸との２つのアミノ酸置換が、配列番号１または配列番号３の３位と７位、または１６位と２０位にあり、ステープル化アミノ酸が、Ｓ５［(Ｓ)−２−(４−ペンテニル)アラニン］またはＲ５［(Ｒ)−２−(４−ペンテニル)アラニン］である）；または
（ｂ）配列番号１または配列番号３に対して、ステープル化アミノ酸との４つのアミノ酸置換（ここで、該ステープル化アミノ酸との４つのアミノ酸置換が、第１の対のステープル化アミノ酸とのアミノ酸置換および第２の対のステープル化アミノ酸とのアミノ酸置換からなり、該第１の対のアミノ酸置換が、３アミノ酸離れた位置にあり、第２の対のアミノ酸置換が、３アミノ酸離れた位置にあり、第１の対のステープル化アミノ酸がＳ５［(Ｓ)−２−(４−ペンテニル)アラニン］またはＲ５［(Ｒ)−２−(４−ペンテニル)アラニン］であり、第２の対のステープル化アミノ酸がＳ５［(Ｓ)−２−(４−ペンテニル)アラニン］またはＲ５［(Ｒ)−２−(４−ペンテニル)アラニン］である）
を有する配列を含む、請求項１４〜１９いずれか１項記載の内部架橋ペプチド。
【請求項２１】
配列番号４に記載の配列であって、（ｉ）配列番号４に対してステープル化アミノ酸との少なくとも２つのアミノ酸置換、および（ｉｉ）配列番号４に対して０〜３つのさらなるアミノ酸置換を有する配列を含む（ここで、該ステープル化アミノ酸との少なくとも２つのアミノ酸置換のうち２つが、３または６アミノ酸離れた位置にある）、内部架橋ペプチド。
【請求項２２】
ステープル化アミノ酸との少なくとも２つのアミノ酸置換のうち２つが３アミノ酸離れた位置にある、請求項２１記載の内部架橋ペプチド。
【請求項２３】
配列番号４に記載の配列であって、（ｉ）配列番号４に対してステープル化アミノ酸との４つのアミノ酸置換を有する配列を含む（ここで、該ステープル化アミノ酸との４つのアミノ酸置換が、第１の対のステープル化アミノ酸とのアミノ酸置換および第２の対のステープル化アミノ酸とのアミノ酸置換からなり、該第１の対のアミノ酸置換が、３アミノ酸離れた位置にあり、第２の対のアミノ酸置換が、３アミノ酸離れた位置にあり、第１の対のステープル化アミノ酸がＳ５［(Ｓ)−２−(４−ペンテニル)アラニン］またはＲ５［(Ｒ)−２−(４−ペンテニル)アラニン］であり、第２の対のステープル化アミノ酸がＳ５［(Ｓ)−２−(４−ペンテニル)アラニン］またはＲ５［(Ｒ)−２−(４−ペンテニル)アラニン］であり、第１の対が配列番号４の２位と６位にあり、第２の対が配列番号４の１６位と２０位にある）、請求項２１または２２記載の内部架橋ペプチド。
【請求項２４】
配列番号４に記載の配列であって、（ｉｉ）配列番号４に対して１つのさらなるアミノ酸置換を有する配列を含む（ここで、該１つのさらなるアミノ酸置換が、配列番号４の９位にある）、
請求項２１または２２記載の内部架橋ペプチド。
【請求項２５】
少なくとも１対のアミノ酸を含む内部架橋ペプチドであって、
少なくとも１対のアミノ酸が第１のアミノ酸および第２のアミノ酸を含み、
第１のアミノ酸が、第２のアミノ酸と２、３または６アミノ酸離れており；
第１のアミノ酸が第１のα炭素を含み、第２のアミノ酸が第２のα炭素を含み；
第１のα炭素が、リンカーによって第２のα炭素と結合されており；
該リンカーが、１〜６個のＲ4で置換されていてもよい（ここで、各Ｒ4は、独立して、−ＮＨ3または−ＯＨであり、各ＮＨ3は、置換されていてもよい）、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンを含み；
該内部架橋ペプチドが、配列番号３、１および４〜１７から選択される配列に対して２、３、４、５、６、７、８または９つのアミノ酸置換を有するアミノ酸配列を含む、
内部架橋ペプチド。
【請求項２６】
リンカーが、第１のアミノ酸の側鎖および第２のアミノ酸の側鎖と置き換わっている、請求項２５記載の内部架橋ペプチド。
【請求項２７】
ステープル化アミノ酸がα,α−二置換アミノ酸である、請求項１４〜１９、２１、２２および２４〜２６いずれか１項記載の内部架橋ペプチド。
【請求項２８】
α,α−二置換アミノ酸が、Ｓ５［(Ｓ)−２−(４−ペンテニル)アラニン］およびＲ５［(Ｒ)−２−(４−ペンテニル)アラニン］からなる群から選択される、請求項２７記載の内部架橋ペプチド。
【請求項２９】
請求項１〜１３いずれか１項記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩または請求項１４〜２８記載の内部架橋ペプチドを含む医薬。
【請求項３０】
微生物の増殖を阻害するための、請求項２９記載の医薬。
【請求項３１】
抗微生物効果が０.１μＭ〜５０μＭの最小阻止濃度である、請求項２９または３０記載の医薬。
【請求項３２】
抗微生物効果が０.５μＭ〜２０μＭの最小阻止濃度である、請求項２９〜３１いずれか１項記載の医薬。
【請求項３３】
さらなるアミノ酸置換を有しない以外は同一であるアミノ酸配列を含む請求項６〜１０いずれか１項記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩に対応する化合物もしくはその薬学的に許容される塩または請求項１４〜２８いずれか１項記載の内部架橋ペプチドに対応する内部架橋ペプチドを含む医薬と比較して、赤血球溶血活性アッセイにおいてヒト赤血球の溶解の減少を示す、請求項６〜１０いずれか１項記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩または請求項１４〜２８いずれか１項記載の内部架橋ペプチドを含む、請求項２９〜３２いずれか１項記載の医薬。
【請求項３４】
配列番号１または配列番号３に対してさらなるアミノ酸置換を有しない以外は同一であるアミノ酸配列を含む請求項１７記載の内部架橋ペプチドに対応する内部架橋ペプチドを含む医薬と比較して、赤血球溶血活性アッセイにおいてヒト赤血球の溶解の減少を示す、請求項１７記載の内部架橋ペプチドを含む、請求項２９〜３２いずれか１項記載の医薬。
【請求項３５】
配列番号４の９位にさらなるアミノ酸置換を有しない以外は同一であるアミノ酸配列を含む請求項２４に記載の内部架橋ペプチドに対応する内部架橋ペプチドを含む医薬と比較して、赤血球溶血活性アッセイにおいてヒト赤血球の溶解の減少を示す、請求項２４記載の内部架橋ペプチドを含む、請求項２９〜３２いずれか１項記載の医薬。
【請求項３６】
少なくとも１種類の微生物に対する最小阻止濃度の２倍と等しい濃度で投与された場合に赤血球溶血活性アッセイにおいてヒト赤血球を２０％未満しか溶解しない、請求項２９〜３５いずれか１項記載の医薬。
【請求項３７】
微生物によって引き起こされる感染症にかかっているかまたはそのリスクがある対象体における該感染症の治療のための、請求項２９〜３６いずれか１項記載の医薬。
【請求項３８】
対象体が動物または植物である、請求項３７記載の医薬。
【請求項３９】
対象体がヒトである、請求項３７記載の医薬。
【請求項４０】
微生物が細菌性生物である、請求項２９〜３９いずれか１項記載の医薬。
【請求項４１】
細菌性生物がグラム陽性、グラム陰性、マイコバクテリウム・ツベルクローシス（Mycobacterium tuberculosis）またはエシェリキア・コリ（E. coli）である、請求項４０記載の医薬。
【請求項４２】
細菌性生物がエシェリキア・コリ（E. coli）である、請求項４０または４１記載の医薬。
【請求項４３】
感染症が細菌性膣感染症であるかまたは細菌性バイオフィルムを含む感染症である、請求項３７〜４２いずれか１項記載の医薬。
【請求項４４】
医薬が（ｉ）膣への局所投与用または（ｉｉ）肺への投与用に製剤化されている、請求項３７〜４３いずれか１項記載の医薬。
【請求項４５】
医薬が、抗生物質の治療有効量と組み合わせて使用するためのものであり、（ｉ）感染を処置するように、または（ｉｉ）抗生物質に対する感染症の抵抗性を克服するように、相乗的に作用してもよい、請求項３７〜４４いずれか１項記載の医薬。
【請求項４６】
請求項１〜１３いずれか１項記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩または請求項１４〜２８いずれか１項記載の内部架橋ペプチドの製造方法であって、アミノ酸配列を合成し、該アミノ酸配列を架橋して、内部架橋アミノ酸配列を生成することを含み、さらに、内部架橋アミノ酸配列を単離して単離した内部架橋アミノ酸配列を溶媒の溶液に懸濁することを含んでもよい、方法。
【請求項４７】
請求項１〜１３いずれか１項記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩または請求項１４〜２８いずれか１項記載の内部架橋ペプチドを含む医学的または衛生学的デバイス。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３９】
いくつかの場合、１以上（例えば、１つ、２つ、３つ、４つ、または５つ）のＶ、Ｆ、ＩまたはＬが非疎水性アミノ酸に置き換えられている。いくつかの場合、本開示の内部架橋ポリペプチドは、２、３または６アミノ酸離れている２つのアミノ酸の側鎖を置き換えている内部ステープルを包含し、図１または図２に示されるものから選択される内部ステープルを含む。いくつかの場合、この３つのアミノ酸の側鎖を置き換えている内部ステープルおよび／または内部ステッチは、図１および図２から選択される内部ステッチを包含する。いくつかの場合、内部ステープルおよび／または内部ステッチは、少なくとも２つの内部ステープル（４つのアミノ酸の側鎖と置き換わる、すなわち、各ステープルは３アミノ酸離れている２つのアミノ酸の間にある）を含む。いくつかの場合、内部ステープルおよび／または内部ステッチは、少なくとも１つの内部ステープルおよび内部ステッチの組み合わせを含む。いくつかの場合、内部ステッチは、第１のアミノ酸ならびに第２のアミノ酸および第３のアミノ酸の側鎖を置き換え、それにより内部架橋を介して第１のアミノ酸（第２のアミノ酸と第３のアミノ酸の間にある）を第２のアミノ酸および第３のアミノ酸に架橋する（ここで、第１のアミノ酸と第２のアミノ酸は、２、３または６アミノ酸離れており、第１のアミノ酸と第３のアミノ酸は２、３または６アミノ酸離れており、第２のアミノ酸と第３のアミノ酸は個別のアミノ酸である。いくつかの態様において、この３つのアミノ酸の側鎖と置き換わる内部ステッチは、２、３または６アミノ酸離れている一対のアミノ酸を架橋する。いくつかの態様において、本開示の内部架橋ポリペプチドの４つのアミノ酸の側鎖は、２つの個別の内部ステープルに置き換えられる。いくつかの態様において、２つの個別の内部ステープルのうち１つ目は、２、３または６アミノ酸離れている第１の対のアミノ酸を架橋し、少なくとも２つの個別の内部ステープルのうち２つ目は、２、３または６アミノ酸離れている第２の対のアミノ酸を架橋する。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５３】
アミノ酸配列間の同一性のパーセントを決定する方法は当該技術分野において知られている。例えば、比較の最適化のために、該配列を整列させる（例えば、最適な整列のために、第１のアミノ酸または核酸配列および第２のアミノ酸または核酸配列のうちの片方または両方にギャップを導入し、比較のために非相同配列を無視することができる）。比較のために整列させた参照配列の長さは、該参照配列の長さの少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、および少なくとも７０％、８０％、９０％、または１００％であり得る。次いで、対応するアミノ酸位置またはヌクレオチド位置のアミノ酸残基またはヌクレオチドを比較する。第１の配列における位置が第２の配列における対応する位置と同一のアミノ酸残基またはヌクレオチドによって占められている場合、該分子は、その位置で同一である。２つのアミノ酸配列間の同一性パーセントの決定は、例えばＢＬＡＳＴ  ２.０プログラムを用いて、行うことができる。配列比較は、アンギャップ整列を用い、デフォルトパラメータ（Ｂｌｏｓｓｏｍ  ６２マトリックス、ギャップ存在コスト１１、１残基あたりのギャップコスト１、およびλ比率０.８５）を用いて行われる。ＢＬＡＳＴプログラムで用いられる数学アルゴリズムは、例えば、Altschul et al., Nucleic Acids Res. 25:3389-3402, 1997に記載されている。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６８】
本書に記載のペプチドにおける使用に適切なアミノ酸側鎖は当該技術分野において知られている。例えば、好適なアミノ酸側鎖としては、メチル（アラニンのαアミノ酸側鎖がメチルである場合）、４−ヒドロキシフェニルメチル（チロシンのαアミノ酸側鎖が４−ヒドロキシフェニルメチルである場合）およびチオメチル（システインのαアミノ酸側鎖がチオメチルである場合）などが挙げられる。「末端不飽和アミノ酸側鎖（terminally unsaturated amino acid side chain）」とは、ポリペプチド鎖における他の末端不飽和部分（terminal unsaturated moiety）との架橋反応に関与する末端不飽和部分、例えば置換もしくは非置換の二重結合（例えば、オレフィン系）または三重結合（例えば、アセチレン系）を有するアミノ酸側鎖をいう。特定の態様において、「末端不飽和アミノ酸側鎖」は、末端オレフィン系アミノ酸側鎖（terminal olefinic amino acid side chain）である。特定の態様において、「末端不飽和アミノ酸側鎖」は、末端アセチレン系アミノ酸側鎖（terminal acetylenic amino acid side chain）である。特定の態様において、「末端不飽和アミノ酸側鎖」の末端部分は、それ以上置換されていない。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７７】
いくつかの場合、ポリペプチドは、架橋に置き換えられる該アミノ酸側鎖に加えて配列番号１〜１７のいずれかにおける１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個または１２個のアミノ酸交換（例えば、保存的アミノ酸交換）を有するアミノ酸配列を包含する。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７８】
いくつかの態様において、化合物は、式（ＩＩ)：
【化４】
2018527306.tif 000002
［式中、
−  各Ａ、Ｃ、ＤおよびＥは、独立して、天然または非天然アミノ酸であり；
−  各Ｂは、独立して、天然もしくは非天然アミノ酸、アミノ酸アナログ、
【化５】
2018527306.tif 000003
、[−ＮＨ−Ｌ4−ＣＯ−]、[ＮＨ−Ｌ4−ＳＯ2−]、または[−ＮＨ−Ｌ4−]であり；
−  各Ｒ1は、独立して、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキルまたはヘテロシクロアルキル（これらはいずれも非置換であるかまたは置換されている）であるか、またはＲ1ならびに、Ｒ1およびＬの両方が結合している原子と一緒になって環を形成し；
−  各Ｒ2は、独立して、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであるか（これらのいずれも非置換であるかまたは置換されている）、またはＲ2ならびに、Ｒ2およびＬの両方が結合している原子と一緒になって環を形成し；
−  各Ｒ3は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールまたはヘテロアリール（これらはいずれも非置換であるかまたは置換されている）であり；
−  各Ｌは、独立して、大環状分子（macrocycle）形成リンカーであり；
−  各Ｌ4は、独立して、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、ヘテロアリーレンまたは[−Ｒ4−Ｋ−Ｒ4−]n（これらはいずれも非置換であるかまたは置換されている）であり；
−  各Ｒ4は、独立して、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレンまたはヘテロアリーレン（これらはいずれも非置換であるかまたは置換されている）であり；
−  各Ｋは、独立して、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、ＣＯ、ＣＯ2、ＣＯＮＲ3、ＯＳＯ2ＮＲ3、ＮＲ3q、ＣＯＮＲ3q、ＯＣＯＮＲ3q、またはＯＳＯ2ＮＲ3qであり（ここで、各Ｒ3qは、独立して、Ｒ1またはＲ2の結合点である）；
−  各ｎは、独立して、１、２、３、４または５であり；
−  各Ｒ7は、独立して、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール（これらはいずれも非置換であるかまたは置換されている）、またはＤ残基との環状構造の一部であり；
−  各Ｒ8は、独立して、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール（これらはいずれも非置換であるかまたは置換されている）、またはＥ残基との環状構造の一部であり；
−  各ｖおよびｗは、独立して、０〜１０００、１〜１０００、または３〜１０００の整数であり；
−  各ｘ、ｙおよびｚは、独立して、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０であり；
−  ｕは、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０である］
を有する。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８４】
他の態様において、第１のＣαから第２のＣαまで測定した大環状分子形成リンカーＬの長さは、第１のＣαと第２のＣαの間のものを包含するが必ずしもこれに限定されるわけではない該化合物の残基によって形成されるαヘリックスのような所望の二次ペプチド構造を安定化させるように選択される。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８８】
いくつかの態様において、ｘ＋ｙ＋ｚは少なくとも２または少なくとも３である。他の態様において、ｘ＋ｙ＋ｚは１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０である。大環状分子または大環状分子前駆体におけるＡ、Ｂ、Ｃ、ＤまたはＥの各出現は独立して選択される。例えば、式[Ａ]xによって表される配列は、ｘが３である場合、アミノ酸が同一ではない態様（例えば、Ｇｌｎ−Ａｓｐ−Ａｌａ）、およびアミノ酸が同一である態様（例えば、Ｇｌｎ−Ｇｌｎ−Ｇｌｎ）を包含する。これは、所定の範囲のｘ、ｙまたはｚの値について当てはまる。同様に、ｕが１よりも大きい場合、各化合物は、同一または異なる部分を包含し得る。例えば、化合物は、異なるリンカー長または化学組成を含む部分を含み得る。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９０】
他の態様において、第１のＣαから第２のＣαまで測定した大環状分子形成リンカーＬの長さは、第１のＣαと第２のＣαの間のものを包含するが必ずしもこれに限定されるわけではない該化合物の残基によって形成されるヘリックスのような所望の二次ペプチド構造を安定化させるように選択される。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９７】
いくつかの態様において、Ｅによって表される第１のＣ末端アミノ酸および／または第２のＣ末端アミノ酸は、疎水性側鎖を含む。例えば、Ｅによって表される第１のＣ末端アミノ酸および／または第２のＣ末端アミノ酸は、疎水性側鎖、例えば小さい疎水性側鎖を含む。いくつかの態様において、Ｅによって表される第１のＣ末端アミノ酸、第２のＣ末端アミノ酸および／または第３のＣ末端アミノ酸は、疎水性側鎖を含む。例えば、Ｅによって表される第１のＣ末端アミノ酸、第２のＣ末端アミノ酸および／または第３のＣ末端アミノ酸は、疎水性側鎖、例えば小さい疎水性側鎖を含む。いくつかの態様において、Ｅに関してｉ＋１、ｉ＋２、ｉ＋３、ｉ＋４、ｉ＋５、および／またはｉ＋６であるアミノ酸の１つ以上または各々は、非荷電側鎖または負荷電側鎖を含む。
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９８】
いくつかの態様において、各ｗは、独立して、１〜１０００の整数である。例えば、Ｅによって表される第１のアミノ酸は、小さい疎水性側鎖を含む。いくつかの態様において、ｗは、２〜１０００である。例えば、Ｅによって表される第２のアミノ酸は、小さい疎水性側鎖を含む。いくつかの態様において、ｗは、３〜１０００である。例えば、Ｅによって表される第３のアミノ酸は、小さい疎水性側鎖を含む。例えば、Ｅによって表される第３のアミノ酸は、小さい疎水性側鎖を含む。いくつかの態様において、ｗは、４〜１０００である。いくつかの態様において、ｗは、５〜１０００である。いくつかの態様において、ｗは、６〜１０００である。いくつかの態様において、ｗは、７〜１０００である。いくつかの態様において、ｗは、８〜１０００である。
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１００
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１００】
他の態様において、第１のＣαから第２のＣαまで測定した大環状分子形成リンカーＬの長さは、第１のＣαと第２のＣαの間のものを包含するが必ずしもこれに限定されるわけではない該化合物の残基によって形成されるヘリックスのような所望の二次ペプチド構造を安定化させるように選択される。
【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０５】
トリアゾール架橋基（crosslinker）の形成に用いられるアミノ酸は、下記の説明に従って表される。各アミノ酸のα位の立体化学は、他に特記しない限り、Ｓである。アジドアミノ酸については、示された炭素原子の数は、α炭素と末端のアジドとの間にあるメチレン単位の数をいう。アルキンアミノ酸については、示された炭素原子の数は、α位とトリアゾール部分との間にあるメチレン単位の数に、アルキンに由来するトリアゾール基内の２つの炭素原子を足した数である。
＄５ａ５      α−Ｍｅ  アルキン  １,５  トリアゾール（５炭素）
＄５ｎ３      α−Ｍｅ  アジド  １,５  トリアゾール（３炭素）
＄４ｒｎ６    α−Ｍｅ  Ｒ−アジド  １,４  トリアゾール（６炭素）
＄４ａ５      α−Ｍｅ  アルキン  １,４  トリアゾール（５炭素）
【手続補正１４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１９】
他の態様において、第１のα炭素から第２のα炭素まで測定した大環状分子形成リンカーＬの長さは、第１のα炭素と第２のα炭素の間のものを包含するが必ずしもこれに限定されるわけではない該化合物の残基によって形成されるヘリックスのような所望の二次ペプチド構造を安定化させるように選択される。
【手続補正１５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２３】
いくつかの態様において、ｗは、１〜１０００である。例えば、Ｅによって表される第１のアミノ酸は、小さい疎水性側鎖を含む。いくつかの態様において、ｗは、２〜１０００である。例えば、Ｅによって表される第２のアミノ酸は、小さい疎水性側鎖を含む。いくつかの態様において、ｗは、３〜１０００である。例えば、Ｅによって表される第３のアミノ酸は、小さい疎水性側鎖を含むことができる。例えば、Ｅによって表される第３のアミノ酸は小さい疎水性側鎖を含むことができる。いくつかの態様において、ｗは、４〜１０００である。いくつかの態様において、ｗは５〜１０００である。いくつかの態様において、ｗは６〜１０００である。いくつかの態様において、ｗは７〜１０００である。いくつかの態様において、ｗは８〜１０００である。いくつかの態様において、ｗは、３〜１０、例えば３〜６、３〜８、６〜８、または６〜１０の整数である。いくつかの態様において、ｗは３である。他の態様において、ｗは、６である。いくつかの態様において、ｖは、１〜１０、例えば、２〜５の整数である。いくつかの態様において、ｖは２である。いくつかの態様において、ｖは３である。
【手続補正１６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２４】
いくつかの態様において、Ｅによって表される第１の２個のアミノ酸の各々は、非荷電側鎖または負荷電側鎖を含む。いくつかの態様において、Ｅによって表される第１の３個のアミノ酸の各々は、非荷電側鎖または負荷電側鎖を含む。いくつかの態様において、Ｅによって表される第１の４個のアミノ酸の各々は、非荷電側鎖または負荷電側鎖を含む。
【手続補正１７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２５】
いくつかの態様において、Ｅによって表される第１のＣ末端アミノ酸および／または第２のＣ末端アミノ酸は、疎水性側鎖を含む。例えば、Ｅによって表される第１のＣ末端アミノ酸および／または第２のＣ末端アミノ酸は、疎水性側鎖、例えば小さい疎水性側鎖を含む。いくつかの態様において、Ｅによって表される第１のＣ末端アミノ酸、第２のＣ末端アミノ酸、および／または第３のＣ末端アミノ酸は、疎水性側鎖を含む。例えば、Ｅによって表される第１のＣ末端アミノ酸、第２のＣ末端アミノ酸、および／または第３のＣ末端アミノ酸は、疎水性側鎖、例えば小さい疎水性側鎖を含む。
【手続補正１８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２６】
いくつかの態様において、第１のＥに関してｉ＋１、ｉ＋２、ｉ＋３、ｉ＋４、ｉ＋５、および／またはｉ＋６であるアミノ酸の１つ以上または各々は、非荷電側鎖または負荷電側鎖を含む。いくつかの態様において、各Ｅは、独立して、Ａｌａ（アラニン）、Ｄ−Ａｌａ（Ｄ−アラニン）、Ａｉｂ（α−アミノイソ酪酸）、Ｓａｒ（Ｎ−メチルグリシン）およびＳｅｒ（セリン）からなる群から選択されるアミノ酸である。
【手続補正１９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１３０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１３０】
いくつかの態様において、第１のα炭素から第２のα炭素まで測定した大環状分子形成リンカー[−Ｌ1−Ｓ−Ｌ2−Ｓ−Ｌ3−]の長さは、第１のα炭素と第２のα炭素の間のものを包含するが必ずしもこれに限定されるわけではない該化合物の残基によって形成されるヘリックス（３10ヘリックスまたはαヘリックスが挙げられるがこれらに限定されない）のような所望の二次ペプチド構造を安定化させるように選択される。いくつかの態様において、チオール部分は、アミノ酸残基であるＬ−システイン、Ｄ−システイン、α−メチル−Ｌ−システイン、α−メチル−Ｄ−システイン、Ｌ−ホモシステイン、Ｄ−ホモシステイン、α−メチル−Ｌ−ホモシステイン、またはα−メチル−Ｄ−ホモシステインの側鎖である。ビスアルキル化試薬は、一般式Ｘ−Ｌ2−Ｙ（式中、Ｌ2はリンカー部分であり、ＸおよびＹは、Ｌ2と結合を形成するために−ＳＨ部分に置き換えられる脱離基である）で示されるものである。いくつかの態様において、ＸおよびＹはハロゲン、例えば、Ｉ、ＢｒまたはＣｌである。
【手続補正２０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１３５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１３５】
いくつかの態様において、該化合物は、ヘリックス内水素結合を可能にさせる、Ｒ8が−Ｈであるαヘリックスである二次構造を含む。いくつかの態様において、Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤまたはＥの少なくとも１つは、α,α−二置換アミノ酸である。一例において、Ｂは、α,α−二置換アミノ酸である。例えば、Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤまたはＥの少なくとも１つは、２−アミノイソ酪酸である。他の態様において、Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤまたはＥの少なくとも１つは
【化３４】
2018527306.tif 000004
である。
【手続補正２１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１３６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１３６】
他の態様において、第１のＣαから第２のＣαまで測定した大環状分子形成リンカーＬの長さは、第１のＣαと第２のＣαの間のものを包含するが必ずしもこれに限定されるわけではない該化合物の残基によって形成されるαヘリックスのような所望の二次ペプチド構造を安定化させるように選択される。
【手続補正２２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１６６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１６６】
いくつかの態様において、当該化合物は、３10またはαヘリックスモチーフなどの少なくとも１つのヘリックスモチーフを含む。例えば、式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩで示される化合物におけるＡ、Ｂ、および／またはＣは、１つ以上のヘリックスを含む。一般的な事柄として、ヘリックスは、１ターンあたり３〜４個のアミノ酸残基を含む。いくつかの態様において、該化合物のヘリックスは、１〜５ターンを含み、したがって、３〜２０個のアミノ酸残基を含む。特定の態様において、ヘリックスは、１ターン、２ターン、３ターン、４ターン、または５ターンを含む。いくつかの態様において、大環状分子形成リンカーは、化合物内に含まれるヘリックスモチーフを安定化する。かくして、いくつかの態様において、第１のα炭素から第２のα炭素までの大環状分子形成リンカーＬの長さは、ヘリックスの安定性を増大させるように選択される。いくつかの態様において、大環状分子形成リンカーは、ヘリックスの１ターン〜５ターンにまたがる。いくつかの態様において、大環状分子形成リンカーは、ヘリックスのおよそ１ターン、２ターン、３ターン、４ターン、または５ターンにまたがる。いくつかの態様において、大環状分子形成リンカーの長さは、ヘリックスの１ターンあたりおよそ５Å〜９Å、またはヘリックスの１ターンあたりおよそ６Å〜８Åである。大環状分子形成リンカーがヘリックスのおよそ１ターンにまたがる場合、長さは、およそ５個の炭素−炭素結合〜１３個の炭素−炭素結合、およそ７個の炭素−炭素結合〜１１個の炭素−炭素結合、またはおよそ９個の炭素−炭素結合に等しい。大環状分子形成リンカーがヘリックスのおよそ２ターンにまたがる場合、長さは、およそ８個の炭素−炭素結合〜１６個の炭素−炭素結合、およそ１０個の炭素−炭素結合〜１４炭素−炭素結合、またはおよそ１２個の炭素−炭素結合に等しい。大環状分子形成リンカーがヘリックスのおよそ３ターンにまたがる場合、長さは、およそ１４個の炭素−炭素結合〜２２個の炭素−炭素結合、およそ１６個の炭素−炭素結合〜２０個の炭素−炭素結合、またはおよそ１８個の炭素−炭素結合に等しい。大環状分子形成リンカーがヘリックスのおよそ４ターンにまたがる場合、長さは、およそ２０個の炭素−炭素結合〜２８個の炭素−炭素結合、およそ２２個の炭素−炭素結合〜２６個の炭素−炭素結合、またはおよそ２４個の炭素−炭素結合に等しい。大環状分子形成リンカーがヘリックスのおよそ５ターンにまたがる場合、長さは、およそ２６個の炭素−炭素結合〜３４個の炭素−炭素結合、およそ２８個の炭素−炭素結合〜３２個の炭素−炭素結合、またはおよそ３０個の炭素−炭素結合に等しい。大環状分子形成リンカーがヘリックスのおよそ１ターンにまたがる場合、リンケージは、およそ４個の原子〜１２個の原子、およそ６個の原子〜１０個の原子、またはおよそ８個の原子を含有する。大環状分子形成リンカーがヘリックスのおよそ２ターンにまたがる場合、リンケージは、およそ７個の原子〜１５個の原子、およそ９個の原子〜１３個の原子、またはおよそ１１個の原子を含有する。大環状分子形成リンカーがヘリックスのおよそ３ターンにまたがる場合、リンケージは、およそ１３個の原子〜２１個の原子���およそ１５個の原子〜１９個の原子、またはおよそ１７個の原子を含有する。大環状分子形成リンカーがヘリックスのおよそ４ターンにまたがる場合、リンケージは、およそ１９個の原子〜２７個の原子、およそ２１個の原子〜２５個の原子、またはおよそ２３個の原子を含有する。大環状分子形成リンカーがヘリックスのおよそ５ターンにまたがる場合、リンケージは、およそ２５個の原子〜３３個の原子、およそ２７個の原子〜３１個の原子、またはおよそ２９個の原子を含有する。大環状分子形成リンカーがヘリックスのおよそ１ターンにまたがる場合、得られた大環状分子は、およそ１７個の構成員〜２５個の構成員、およそ１９個の構成員〜２３個の構成員、またはおよそ２１個の構成員を含有する環を形成する。大環状分子形成リンカーがヘリックスのおよそ２ターンにまたがる場合、得られた大環状分子は、およそ２９個の構成員〜３７個の構成員、およそ３１個の構成員〜３５個の構成員、またはおよそ３３個の構成員を含有する環を形成する。大環状分子形成リンカーがヘリックスのおよそ３ターンにまたがる場合、得られた大環状分子は、およそ４４個の構成員〜５２個の構成員、およそ４６個の構成員〜５０個の構成員、またはおよそ４８個の構成員を含有する環を形成する。大環状分子形成リンカーがヘリックスのおよそ４ターンにまたがる場合、得られた大環状分子は、およそ５９個の構成員〜６７個の構成員、およそ６１個の構成員〜６５個の構成員、またはおよそ６３個の構成員を含有する環を形成する。大環状分子形成リンカーがヘリックスのおよそ５ターンにまたがる場合、得られた大環状分子は、およそ７４個の構成員〜８２個の構成員、およそ７６個の構成員〜８０個の構成員、またはおよそ７８個の構成員を含有する環を形成する。
【手続補正２３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１６８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１６８】
ペプチドは、また、複数の互変異性体形態で表すこともでき、このような場合、本発明は、本書に記載の化合物の全ての互変異性体形態（例えば、複数の部位でのアルキル化が位置異性体を生じ得る場合、平衡状態の異性体（例えば、ケト−エノール））、位置異性体、および本書に記載の化合物の酸化生成物を自明的に包含する（本発明は、このような反応生成物を全て自明的に包含する）。このような化合物のかかる異性体形態は全て、全ての結晶形態と同様に包含される。
【手続補正２４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１７４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１７４】
用語「ヘテロアリール」とは、単環式の場合には１〜３個のヘテロ原子、二環式の場合には１個〜６個のヘテロ原子、または三環式の場合には１〜９個のヘテロ原子を有し（ここで、該ヘテロ原子は、Ｏ、ＮまたはＳから選択される）（例えば、単環式、二環式または三環式の場合にそれぞれ炭素原子および１〜３個、１〜６個、または１〜９個のＮ、ＯまたはＳのヘテロ原子）、各環の０個、１個、２個、３個または４個の原子が置換基によって置換され得る、芳香族５〜８員単環式環系、芳香族８〜１２員二環式環系、または芳香族１１〜１４員三環式環系をいう。ヘテロアリール基の例としては、ピロリル、ピリジル、フリルまたはフラニル、イミダゾリル、１,２,３−トリアゾリル、１,２,４−トリアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ピリダジル、ピリミジル、チオフェニル、キノリニル、インドリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリルなどが挙げられる。用語「ヘテロアリールアルキル」または用語「ヘテロアラルキル」とは、ヘテロアリールで置換されたアルキルをいう。用語「ヘテロアリールアルコキシ」とは、ヘテロアリールで置換されたアルコキシをいう。
【手続補正２５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１８０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１８０】
いくつかの場合、α二置換アミノ酸は、ポリペプチドにおいて、αヘリックス二次構造の安定性を向上させるために使用される。しかしながら、α二置換アミノ酸は必要ではなく、モノα置換基を用いる場合（例えば、テザー化アミノ酸において）も想定される。
【手続補正２６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１８１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１８１】
ステープル化ポリペプチドは、薬物、トキシン、ポリエチレングリコールの誘導体；第２のポリペプチド；炭水化物などを含むことができる。ポリマーまたは他の薬剤がステープル化ポリペプチドに結合する場合、組成物が実質的に均一であることが望ましい場合がある。
【手続補正２７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１８６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１８６】
本発明のペプチドは、当業者に周知の化学合成方法によって作成することができる。例えば、Fields et al., Chapter 3 in Synthetic Peptides: A User's Guide, ed. Grant, W. H. Freeman & Co., New York, N.Y., 1992, p. 77を参照。故に、ペプチドは、例えばＡｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒ  Ｍｏｄｅｌ  ４３０Ａまたは４３１にて、側鎖保護アミノ酸を用いて、ｔ−ＢｏｃまたはＦｍｏｃ化学によって保護されたα−ＮＨ2を用いる固相合成法の自動Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ技術を用いて合成することができる。
【手続補正２８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１９８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１９８】
本書は、また、（ａ）ＩＣＬ  ＡＭＰの１個以上のパネルを作成すること（各パネルは、複数のパネルメンバーＩＣＬ  ＡＭＰを含有し、その各々において、（ａ）２、３または６アミノ酸離れている少なくとも１対のアミノ酸の側鎖が、当該対のアミノ酸のα炭素同士を連結する連結基Ｒ3（式（Ｉ）を参照）に置き換えられ；（ｂ）各パネルの各メンバーにおいて、当該対のアミノ酸は関連するパネルの他のメンバーと比べて異なる位置にある）；および（ｂ）（ｉ）関連するメンバーのαヘリックス領域における第１の表面疎水性パッチと該メンバーのαヘリックス領域上の１個以上のさらなる表面疎水性パッチとの間の中断の存在；および（ｉｉ）微生物（例えば、細菌などの本書に記載のもの）を死滅させるかまたはその増殖を阻害し、哺乳動物細胞を溶解するかまたはその増殖を阻害する能力についての各パネルの各メンバーの能力について全てのパネルの各メンバーを試験することを含む、内部架橋（ＩＣＬ）抗微生物性ペプチド（ＡＭＰ）を設計する方法を含む。この方法は、また、微生物（例えば、細菌）を死滅させるかまたはその増殖を阻害する能力が比較的高く、哺乳動物（例えば、ヒト）の細胞を溶解するかまたはその増殖を阻害する能力が比較的低い全パネルのうち１つまたは複数のメンバーを製造することを含むことができる。化学的または生物学的薬剤の、微生物性生物を死滅させるかおよび／またはその増殖を阻害し、ヒトの細胞（例えば、赤血球、白血球、または上皮細胞）を溶解するかまたはその増殖を阻害する能力を測定する方法は、当該技術分野において知られている（例えば、本書の実施例を参照）。
【手続補正２９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２０１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２０１】
本書に記載のペプチドを得る（例えば、合成する）、ステープリングする、および精製するのに好適な方法も当該技術分野において知られており（例えば、Bird et. al., Meth Enzymol., 446:369-386 (2008); Bird et al, Curr Protoc Chem Biol., 2011；Walensky et al., Science, 305:1466-1470 (2004)；Schafmeister et al., J Am Chem Soc., 122:5891-5892 (2000)；２０１０年３月１８日に出願された米国特許出願第１２／５２５,１２３号；および２０１０年５月２３日に発行された米国特許第７,７２３,４６８号（各々、出典明示によりその全体として本明細書の一部を構成する）を参照）、本書に記載されている（例えば、実施例１を参照）。
【手続補正３０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２０２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２０２】
いくつかの態様において、ペプチドは、非ステープル化ペプチド夾雑物を実質的に含まないか、または単離される。ペプチドの精製方法は、例えば、固相支持体上でペプチドを合成することを含む。環化後、固相支持体を単離し、ＤＭＳＯ、ＤＭＳＯ／ジクロロメタン混合物、またはＤＭＳＯ／ＮＭＰ混合物などの溶媒の溶液に懸濁することができる。ＤＭＳＯ／ジクロロメタン混合物またはＤＭＳＯ／ＮＭＰ混合物は、ＤＭＳＯを約３０％、４０％、５０％、または６０％含むことができる。特定の態様において、５０％／５０％のＤＭＳＯ／ＮＭＰ溶液が使用される。該溶液は、１、６、１２または２４時間インキュベートすることができ、その後、該樹脂を、例えばジクロロメタンまたはＮＭＰで、洗浄することができる。ある態様において、該樹脂はＮＭＰで洗浄される。振盪し、該溶液に不活性ガスを通気することができる。
【手続補正３１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２１１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２１１】
本書で用いる場合、本書に記載の式で示される化合物を包含する本発明の化合物は、その薬学的に許容される誘導体またはプロドラグを包含するように定義される。「薬学的に許容される誘導体またはプロドラッグ」は、レシピエントへの投与後に本発明の化合物を（直接または間接的に）提供する能力を有する、本書に記載の化合物または薬剤のいずれもの薬学的に許容される塩、エステル、エステルの塩、または他の誘導体を意味する。特に望ましい誘導体およびプロドラッグは、本発明の化合物を哺乳動物に投与した場合に（例えば、経口投与した化合物を血中にさらに容易に吸収させることによって）本発明の化合物のバイオアベイラビリティを増大させるものまたは、生物学的コンパートメント（例えば、脳またはリンパ系）への親化合物の送達を親種と比べて増強するものである。好ましいプロドラッグとしては、水溶解度または腸膜を介する能動輸送を増強する基が本書に記載の式の構造に付加されている誘導体を含む。
【手続補正３２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２３８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２３８】
医薬組成物は、カプセル剤、錠剤、乳剤、および水性懸濁剤、分散製剤および液剤が挙げられるがこれらに限定されない経口的に許容される投与剤形で経口投与され得る。経口用の錠剤の場合、一般的に使用される担体としては、ラクトースおよびコーンスターチが挙げられる。ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤もまた典型的に添加される。カプセル形態での経口投与について、有用な希釈剤としては、ラクトースおよび乾燥コーンスターチが挙げられる。水性懸濁剤および／または乳剤を経口投与する場合、有効成分は、乳化剤および／または懸濁化剤と合わせて、油相に懸濁または溶解することができる。必要に応じて、ある種の甘味剤および／または矯味矯臭剤および／または着色剤を添加することができる。
【手続補正３３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２４１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２４１】
いくつかの場合、本書に記載の１種以上のペプチドは、例えば担体タンパク質と、コンジュゲート体を形成することができる。このようなコンジュゲート組成物は、一価または多価であり得る。例えば、コンジュゲート組成物は、本書に記載の１つのペプチドが担体タンパク質とコンジュゲートしたものを含むことができる。別法として、コンジュゲート組成物は、本書に記載の２種以上のペプチドが担体とコンジュゲートしたものを含むことができる。
【手続補正３４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２４３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２４３】
担体タンパク質としては、対象体における免疫原性を増大または増強させるタンパク質をあげることができる。例示的な担体タンパク質は、当該技術分野において記載されている（例えば、Fattom et al., Infect. Immun., 58:2309-2312, 1990；Devi et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 88:7175-7179, 1991；Li et al., Infect. Immun. 57:3823-3827, 1989；Szu et al., Infect. Immun. 59:4555-4561,1991；Szu et al., J. Exp. Med. 166:1510-1524, 1987；およびSzu et al., Infect. Immun. 62:4440-4444, 1994を参照）。ポリマー担体は、１種以上の第一および／もしくは第二アミノ基、アジド基、またはカルボキシル基を含有する天然または合成材料であり得る。担体は水溶性であり得る。
【手続補正３５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２６１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２６１】
医学的または衛生学的デバイスへの応用
本発明の抗微生物性ペプチドは、様々な医学的および／または衛生学的デバイス（例えば、コーティングとして、またはデバイスが脊椎動物対象体の体管（bodily canal）に挿入された後、脊椎動物対象体の体腔に挿入された後または脊椎動物の組織もしくは器官に適用された後に分解または溶解した場合の暴露または放出のために生分解性デバイス内に含浸される）に応用または組み込むことができて、微生物（例えば、細菌またはバイオフィルム）の増殖を防止または阻害することができる。本書に記載のステープル化ペプチドとともに用いるのに好適な医学的または衛生学的デバイスとしては、下記の目的で脊椎動物対象体の体管に挿入されるか、脊椎動物対象体の体腔に挿入されるか、または脊椎動物の組織もしくは器官に適用されるデバイスが挙げられるがこれらに限定されない：（ａ）傷の保護；（ｂ）脊椎動物対象体の体からの、体液、分泌液または排泄物（例えば、血液、月経、尿、リンパ液、脳脊髄液、精液、唾液、膣分泌物、粘液、または糞便）の望ましくない放出の防止または軽減、または制限された放出の解消；（ｃ）対象体への薬物またはいくつかの他の治療剤もしくは予防剤の送達；（ｄ）不在の臓器機能の置換または欠損した臓器機能の補完；または（ｅ）体管（例えば、血管）の開存性の維持。医学的または衛生学的デバイスの具体的な例としては、以下のものが挙げられるがこれらに限定されない：末梢ＩＶ、中心ライン、ポート・ア・キャス（portacath）、透析用カテーテル；直腸デバイス、例えば、坐剤、浣腸、およびカテーテル；鼻送達、器官送達、または食道送達デバイス；膣用デバイス、例えば、膣用タンポンおよび避妊デバイス（例えば、ペッサリーまたは子宮内デバイス（ＩＵＤ））；静脈用、動脈用、頭蓋内用および他のためのニードル、カテーテルおよびステント；腎透析用アクセス；外科用の絆創膏、縫合または包帯；オストミーデバイス；天然および合成の埋め込み型組織マトリックス（例えば、米国特許第５,８８５,８２９号を参照（出典明示によりその全体として本明細書の一部を構成する））；ペースメーカー、ならびにおよびペースメーカーワイヤおよびリード；合成および自然のプロテーゼ、例えば、臀部および膝および関節用プロテーゼ、ならびに心臓弁；体腔（例えば、腹腔）に埋め込まれ、薬物またはいくつかの他の治療もしくは予防剤のゆっくりとした送達を提供する浸透圧ポンプ（例えば、ミニ浸透圧ポンプ）。
【手続補正３６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２６８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２６８】
本発明のステープル化ＡＭＰは、また、例えば感染症に罹患しているかまたは感染症のリスクがある動物または植物において、微生物感染症の予防および／または処置するために、獣医学用途および／または農業用途に適用することもできる。処置に好適な動物の例は、当該技術分野において一般的に知られており、以下のものが挙げられる（しかし、これらに限定されない）：例えば、家禽類および他のトリ（ニワトリ、シメンチョウ、アヒル、ダチョウ、エミュー、ウズラを包含する）、反芻動物（ヤギ、ヒツジ、およびウシを包含する）、サカナ、ブタ、ウサギ、マウス、ラット、ウマ、ロバ、サル、類人猿、ネコ科動物（ネコを包含する）、ハムスター、フェレット、モルモットおよびイヌ科動物（イヌを包含する）。処置に好適な植物の例は、当該技術分野において一般的に知られており、以下のものが挙げられる（しかし、これらに限定されない）：例えば、アーモンド、リンゴ、アマランス、チョウセンアザミ、アスパラガス、アボカド、バナナおよびプランテン、オオムギ、ビート、ベリー類（ブルーベリー、ブラックベリー、ストロベリー、およびラズベリー）、パンノキおよびジャックフルーツ、芽キャベツ、キャベツ、ニンジン、キャッサバ、カリフラワーおよびブロッコリー、セロリ、ハヤトウリ、チェリー、ココナツ、コラードおよびケール、コーン（トウモロコシ）、キュウリおよびズッキーニ、タンポポ、ナスビ、エンダイブおよびチコリ、ニンニク、コールラビ、ブドウ、マメ科植物、レタス、メロン類（ハネデュー、カンタロープおよびスイカ）、カラシナ、オート麦、オカ（oca）、オリーブ、オクラ、タマネギ、オレンジおよびグレープフルーツ、オイスタープラント、西洋ナシ、モモ、ペミカン、ペッパー、ジャガイモおよび他の塊茎、キノア、ラディッシュ、コメ、ダイオウ、ライムギ、サゴ、ソルガム、ダイズ、ホウレンソウ、カボチャ（pumpkin）および他のカボチャ（squash）、キクイモ、タロイモ、テフ、トマト、カブ、ウルーコ（ulluco）、バニラ、クレソン、コムギ、ヤム、およびヤウティア。処置に好適な食品の例は、当該技術分野において一般的に知られており、以下のものが挙げられる（しかし、これらに限定されない）：例えば、上記のような、藻類、キノコ類、および動物由来の食品（例えば、ビーフ、バター、タマゴ、（アイス）クリーム、グレイビー、ミルク、ポーク、ヴィール、ヨーグルト）および／または植物由来の食品（例えば、ビール、パン、シリアル、チョコレート、コーヒー、ケチャップ、マスタードソース、オートミール、ジュース、グルタミン酸ナトリウム、サラダ、ソーダ、ソフトドリンク、豆乳、醤油、茶、豆腐、揚げ物、酢、ワイン）。
【手続補正３７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３２０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３２０】
他の態様
本発明は、下記の発明も包含する。
［発明１］
式：
【化３８】
2018527306.tif 000005
［式中、
各Ｒ1およびＲ2は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、またはヘテロシクリルアルキルであり、いずれも置換されているかまたは非置換であり；
各Ｒ3は、独立して、アルキレン、アルケニレン、またはアルキニレンであり、いずれも置換されているかまたは非置換であり；
各ｘは、独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０であり；
各ｗおよびｙは、独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０であり；
ｚは、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０であり；
各Ｘａａは、独立して、アミノ酸である］
を有する化合物またはその薬学的に許容される塩であって、少なくとも１種類の微生物に対して抗微生物効果を呈する化合物またはその薬学的に許容される塩。
［発明２］
ｘが２、３または６である、発明１記載の化合物。
［発明３］
ｘが２であり；Ｒ3がＣ8アルキレン、Ｃ8アルケニレン、またはＣ8アルキニレンであり；ｘ、ｗおよびｙの合計が少なくとも１０である、発明２記載の化合物。
［発明４］
ｘが３であり；Ｒ3がＣ8アルキレン、Ｃ8アルケニレン、またはＣ8アルキニレンであり；ｘ、ｗおよびｙの合計が少なくとも１０である、発明１記載の化合物。
［発明５］
Ｒ3が、１、２、３、４、５または６個のＲ4で置換されており、各Ｒ4が、独立して、−ＮＨ3または−ＯＨであり、ここで、各−ＮＨ3が、別の化学物質とカップリングしていてもよい、発明１記載の化合物。
［発明６］
Ｒ3が、２個のＲ4で置換されており、両方のＲ4が−ＯＨである、発明５記載の化合物。
［発明７］
Ｒ3が、２個のＲ4で置換されており、１個のＲ4が置換されていてもよい−ＮＨ3であり、他方のＲ4が−ＯＨである、発明５記載の化合物。
［発明８］
少なくとも１個のＸａａが、非天然アミノ酸であるアミノ酸である、発明１記載の化合物。
［発明９］
該化合物がヘリックスを含む、発明１記載の化合物。
［発明１０］
ヘリックスがαヘリックスである、発明８記載の化合物。
［発明１１］
Ｒ3が、αヘリックスの１〜２ターンにまたがる、発明１記載の化合物。
［発明１２］
該化合物が、配列番号１〜１７からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも６０％同一であるアミノ酸配列を含む、発明１記載の化合物。
［発明１３］
該化合物が、配列番号１〜１７からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも７０％同一であるアミノ酸配列を含む、発明１記載の化合物。
［発明１４］
該化合物が、配列番号１〜１７からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも８０％同一であるアミノ酸配列を含む、発明１記載の化合物。
［発明１５］
該化合物が、配列番号１〜１７からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含む、発明１記載の化合物。
［発明１６］
該化合物が、配列番号１〜１７からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、発明１記載の化合物。
［発明１７］
該化合物が、Ｍａｇ（ｉ＋４）２（配列番号１３６）、Ｍａｇ（ｉ＋４）４（配列番号１３８）、Ｍａｇ（ｉ＋４）５（配列番号１３９）、Ｍａｇ（ｉ＋４）１１（配列番号１４５）、Ｍａｇ（ｉ＋４）１５（配列番号１４９）、Ｍａｇ（ｉ＋４）２,１５(Ｉ２Ｋ、Ａ９Ｋ、Ｇ１８Ｈ)（配列番号１７０）、Ｍａｇ（ｉ＋４）２,１５(Ｉ２Ｋ、Ａ９Ｈ)（配列番号１７１）、Ｍａｇ（ｉ＋４）２,１５(Ｉ２Ｋ、Ａ９Ｈ、Ｎ２１Ｅ)（配列番号１７２）、Ｍａｇ（ｉ＋４）２,１５(Ｉ２Ｋ、Ａ９Ｈ、Ｇ１８Ｈ、Ｎ２１Ｅ)（配列番号１７３）、またはＭａｇ（ｉ＋４）１,１５(Ｓ８Ｈ、Ａ９Ｋ、Ｇ１８Ｈ、Ｎ２１Ｅ)（配列番号１７４）の配列を含む、発明１記載の化合物。
［発明１８］
該化合物が、Ｍａｇ（ｉ＋４）１（配列番号１３５）、Ｍａｇ（ｉ＋４）６（配列番号１４０）、またはＭａｇ（ｉ＋４）１６（配列番号１５０）の配列を含む、発明１記載の化合物。
［発明１９］
抗微生物効果が約０.１μＭ〜約５０μＭの最小阻止濃度である、発明１記載の化合物。
［発明２０］
抗微生物効果が約０.５μＭ〜約２０μＭの最小阻止濃度である、発明１記載の化合物。
［発明２１］
微生物が細菌性生物である、発明１記載の化合物。
［発明２２］
細菌性生物がグラム陽性である、発明２１記載の化合物。
［発明２３］
細菌性生物がグラム陰性である、発明２１記載の化合物。
［発明２４］
細菌性生物がマイコバクテリウム・ツベルクローシス（Mycobacterium tuberculosis）である、発明２１記載の化合物。
［発明２５］
微生物によって引き起こされる感染症の処置方法であって、該微生物によって引き起こされる感染症にかかっているかまたはそのリスクがある対象体に式：
【化３９】
2018527306.tif 000006
［式中、
各Ｒ1およびＲ2は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、またはヘテロシクリルアルキルであり、いずれも置換されているかまたは非置換であり；
各Ｒ3は、独立して、アルキレン、アルケニレン、またはアルキニレンであり、いずれも置換されているかまたは非置換であり；
各ｘは、独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０であり；
各ｗおよびｙは、独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０であり；
ｚは、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０であり；
各Ｘａａは、独立して、アミノ酸である］
を有する化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を投与することを含む、方法。
［発明２６］
対象体が動物である、発明２５記載の方法。
［発明２７］
動物が哺乳動物である、発明２６記載の方法。
［発明２８］
動物がヒトである、発明２６記載の方法。
［発明２９］
対象体が植物である、発明２５記載の方法。
［発明３０］
微生物が細菌性生物である、発明２５記載の方法。
［発明３１］
細菌性生物がグラム陽性である、発明３０記載の方法。
［発明３２］
細菌性生物がグラム陰性である、発明３０記載の方法。
［発明３３］
細菌性生物がマイコバクテリウム・ツベルクローシス（Mycobacterium tuberculosis）である、発明３０記載の方法。
［発明３４］
感染症が細菌性膣感染症である、発明２５記載の方法。
［発明３５］
細菌性膣感染症が細菌性膣症である、発明３４記載の方法。
［発明３６］
細菌性膣感染症が、対象体へのウイルス感染症の感染の可能性を増大させる１種類以上の細菌性生物による感染症である、発明３４記載の方法。
［発明３７］
ウイルス感染症がヒト免疫不全ウイルス１型感染症である、発明３６記載の方法。
［発明３８］
ウイルス感染症がヒト免疫不全ウイルス−２感染症である、発明３６記載の方法。
［発明３９］
投与が膣への局所投与である、発明２５記載の方法。
［発明４０］
感染症が細菌性バイオフィルムを含む、発明２５記載の方法。
［発明４１］
対象体が、嚢胞性線維症にかかっているかまたはそのリスクがある、発明２５記載の方法。
［発明４２］
投与が肺に対するものである、発明４１記載の方法。
［発明４３］
該対象体に、さらに抗生物質の治療有効量を投与することを含む、発明２５記載の方法。
［発明４４］
該化合物および該抗生物質が感染症を相乗的に処置するように作用する、発明４３記載の方法。
［発明４５］
該化合物および該抗生物質が抗生物質に対する感染症の抵抗性を相乗的に克服するように作用する、発明４３記載の方法。
［発明４６］
微生物の増殖を阻害する方法であって、微生物と、式：
【化４０】
2018527306.tif 000007
［式中、
各Ｒ1およびＲ2は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、またはヘテロシクリルアルキルであり、いずれも置換されているかまたは非置換であり；
各Ｒ3は、独立して、アルキレン、アルケニレン、またはアルキニレンであり、いずれも置換されているかまたは非置換であり；
各ｘは、独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０であり；
各ｗおよびｙは、独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０であり；
ｚは、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０であり；
各Ｘａａは、独立して、アミノ酸である］
を有する化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量と接触させることを含む、方法。
［発明４７］
微生物が細胞外微生物である、発明４６記載の方法。
［発明４８］
微生物が細胞内微生物である、発明４６記載の方法。
［発明４９］
接触が、微生物を含む対象体内で生じる、発明４６記載の方法。
［発明５０］
接触がインビトロで生じる、発明４６記載の方法。
［発明５１］
微生物の増殖の阻害が、微生物を死滅させることである、発明４６記載の方法。
［発明５２］
式：
【化４１】
2018527306.tif 000008
［式中、
各Ｒ1およびＲ2は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、またはヘテロシクリルアルキルであり、いずれも置換されているかまたは非置換であり；
各Ｒ3は、独立して、アルキレン、アルケニレン、またはアルキニレンであり、いずれも置換されているかまたは非置換であり；
各ｘは、独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０であり；
各ｗおよびｙは、独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０であり；
ｚは、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０であり；
各Ｘａａは、独立して、アミノ酸である］
を有する化合物またはその薬学的に許容される塩であって、少なくとも１種類の微生物に対して抗微生物効果を呈する化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物。
［発明５３］
各ｘが２、３または６である、発明２５、４６および５２のいずれかに記載の方法。
本発明は、その詳細な説明と共に記載されているが、前記説明は、特許請求の範囲によって定義される本発明の範囲を例示するものであって限定するものではないことを理解すべきである。他の態様、利点、および変更は、特許請求の範囲の範囲内である。
本書で引用したすべての特許出願、特許、および他の刊行物は、出典明示によりその全体として本明細書の一部を構成する。