(57)【要約】  式（１）で表される、N-{2-[2-[(3-フルオロフェニル)イミノ]-4-(4-モルホリン-4-イルフェニル)-1,3-チアゾール-3(2H)-イル]エチル}-N'-メチルウレアまたはその薬学上許容される塩を有効成分とする副鼻腔炎、鼻閉・鼻粘膜の充血、喘息などの予防及び／又は治療剤。2007132546.tif 000011
2007132546.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（１）で表される、N-{2-[2-[(3-フルオロフェニル)イミノ]-4-(4-モルホリン-4-イルフェニル)-1,3-チアゾール-3(2H)-イル]エチル}-N'-メチルウレアまたはその薬学的に許容される塩の有効量を患者に投与することからなる免疫に関連する疾患の予防または治療方法。
2007132546.tif 000008
【請求項２】
N-{2-[2-[(3-フルオロフェニル)イミノ]-4-(4-モルホリン-4-イルフェニル)-1,3-チアゾール-3(2H)-イル]エチル}-N'-メチルウレアまたはその薬学的に許容される塩の有効量を患者に投与することからなる喘息症状の予防または治療方法。
【請求項３】
N-{2-[2-[(3-フルオロフェニル)イミノ]-4-(4-モルホリン-4-イルフェニル)- 1,3-チアゾール-3(2H)-イル]エチル}-N'-メチルウレアまたはその薬学的に許容される塩の有効量を患者に投与することからなる、(1)花粉症、好酸球増多性鼻炎、急性鼻炎、慢性鼻炎、肥厚性鼻炎、萎縮性鼻炎、乾燥性前鼻炎、血管運動性鼻炎もしくは壊疽性鼻炎、(2)花粉症、好酸球増多性鼻炎、急性鼻炎、慢性鼻炎、肥厚性鼻炎、萎縮性鼻炎、乾燥性前鼻炎、血管運動性鼻炎もしくは壊疽性鼻炎に伴う即時型の鼻閉症状または遅発性持続性鼻閉症状、(3)慢性副鼻腔炎、難治性副鼻腔炎、好酸球増多性副鼻腔炎、鼻茸形成、または(4)副鼻腔炎に伴う即時型の鼻閉症状もしくは遅発性持続性鼻閉症状の予防または治療方法。
【請求項４】
下記式（１）で表されるN-{2-[2-[(3-フルオロフェニル)イミノ]-4-(4-モルホリン-4-イルフェニル)-1,3-チアゾール-3(2H)-イル]エチル}-N'-メチルウレアまたはその薬学上許容される塩を有効成分として含む、喘息に対する予防または治療剤。
2007132546.tif 000009
【請求項５】
N-{2-[2-[(3-フルオロフェニル)イミノ]-4-(4-モルホリン-4-イルフェニル)-1,3-チアゾール-3(2H)-イル]エチル}-N'-メチルウレアまたはその薬学的に許容される塩を有効成分として含む、(1)花粉症、好酸球増多性鼻炎、急性鼻炎、慢性鼻炎、肥厚性鼻炎、萎縮性鼻炎、乾燥性前鼻炎、血管運動性鼻炎もしくは壊疽性鼻炎、(2)花粉症、好酸球増多性鼻炎、急性鼻炎、慢性鼻炎、肥厚性鼻炎、萎縮性鼻炎、乾燥性前鼻炎、血管運動性鼻炎もしくは壊疽性鼻炎に伴う即時型の鼻閉症状または遅発性持続性鼻閉症状、(3)慢性副鼻腔炎、難治性副鼻腔炎、好酸球増多性副鼻腔炎、鼻茸形成、または(4)副鼻腔炎に伴う即時型の鼻閉症状もしくは遅発性持続性鼻閉症状の予防または治療剤。
【請求項６】
N-{2-[2-[(3-フルオロフェニル)イミノ]-4-(4-モルホリン-4-イルフェニル)-1,3-チアゾール-3(2H)-イル]エチル}-N'-メチルウレアまたはその薬学的に許容される塩と併用剤として抗ヒスタミン剤もしくはステロイド剤を組み合わせてなる、(1)花粉症、好酸球増多性鼻炎、急性鼻炎、慢性鼻炎、肥厚性鼻炎、萎縮性鼻炎、乾燥性前鼻炎、血管運動性鼻炎もしくは壊疽性鼻炎、(2)花粉症、好酸球増多性鼻炎、急性鼻炎、慢性鼻炎、肥厚性鼻炎、萎縮性鼻炎、乾燥性前鼻炎、血管運動性鼻炎もしくは壊疽性鼻炎に伴う即時型の鼻閉症状または遅発性持続性鼻閉症状、(3)慢性副鼻腔炎、難治性副鼻腔炎、好酸球増多性副鼻腔炎、鼻茸形成、または(4)副鼻腔炎に伴う即時型の鼻閉症状もしくは遅発性持続性鼻閉症状の予防または治療剤。
【請求項７】
併用剤が抗ヒスタミン剤である請求項６に記載の予防または治療剤。
【請求項８】
併用剤が抗ステロイド剤である請求項６に記載の予防または治療剤。
【請求項９】
喘息の予防または治療用医薬の製造における下記式（１）で表されるN-{2-[2-[(3-フルオロフェニル)イミノ]-4-(4-モルホリン-4-イルフェニル)-1,3-チアゾール-3(2H)-イル]エチル}-N'-メチルウレアまたはその薬学的に許容される塩の使用。
2007132546.tif 000010
【請求項１０】
(1)花粉症、好酸球増多性鼻炎、急性鼻炎、慢性鼻炎、肥厚性鼻炎、萎縮性鼻炎、乾燥性前鼻炎、血管運動性鼻炎もしくは壊疽性鼻炎、(2)花粉症、好酸球増多性鼻炎、急性鼻炎、慢性鼻炎、肥厚性鼻炎、萎縮性鼻炎、乾燥性前鼻炎、血管運動性鼻炎もしくは壊疽性鼻炎に伴う即時型の鼻閉症状または遅発性持続性鼻閉症状、(3)慢性副鼻腔炎、難治性副鼻腔炎、好酸球増多性副鼻腔炎、鼻茸形成、または(4)副鼻腔炎に伴う即時型の鼻閉症状もしくは遅発性持続性鼻閉症状に対する予防または治療用医薬の製造におけるN-{2-[2-[(3-フルオロフェニル)イミノ]-4-(4-モルホリン-4-イルフェニル)-1,3-チアゾール-3(2H)-イル]エチル}-N'-メチルウレアまたはその薬学的に許容される塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、下記式(1)で表される、N-{2-[2-[(3-フルオロフェニル)イミノ]-4-(4-モルホリン-4-イルフェニル)-1,3-チアゾール-3(2H)-イル]エチル}-N'-メチルウレアまたはその薬学的に許容される塩を有効成分とする医薬に関する。
2007132546.tif 000003
更に詳しくは、本発明は、副鼻腔炎、鼻閉・鼻粘膜の充血の予防及び／又は治療に有効な上記化合物(1)またはその薬学的に許容される塩を有効成分とする医薬に関する。また、本発明は、喘息の予防及び／又は治療に有効な上記化合物(1)またはその薬学的に許容される塩を有効成分とする医薬に関する。
【背景技術】
【０００２】
特許文献１には、下記式(2)で表される化合物が開示されているが、それが経口投与で有効な治療剤がない鼻づまり（鼻閉）に有効であるとの記載はない。また副鼻腔炎に有効であるとの記載もない。
2007132546.tif 000004
鼻閉症状には喘息と同様に即時型、遅発型の反応が知られているが、喘息と異なり鼻閉は鼻粘膜血管の反応であり、鼻副鼻腔粘膜の浮腫・腫脹によって鼻閉が起こると考えられている。一過性の即時型鼻閉反応と異なり、慢性的な鼻閉は炎症反応を主体とする遅発型反応の結果と考えられている。【０００３】
アレルギー性鼻炎における鼻閉症状は、いまだに治療抵抗性の症状であり、抗ヒスタミン剤は効きにくく、ステロイド点鼻薬は有効であるものの、局所適用剤であるがために鼻腔閉塞によって薬剤が患部である鼻粘膜に到達しにくいという欠点がある。また、経口ステロイドについては副作用の点から用いられることは少ない。Cys-LT1受容体拮抗薬（抗ロイコトリエン剤）やTXA2受容体拮抗薬（抗トロンボキサン剤）は鼻閉に有効であることが知られているが、単一のメディエーターを抑制するだけで、有効性には限界がある。
【特許文献１】国際公開第02/02542号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
花粉症、好酸球増多性鼻炎、副鼻腔炎等における鼻閉・鼻粘膜の充血症状に有効な治療剤の提供を課題とするものである。
更に詳しくは、(1)花粉症、好酸球増多性鼻炎、急性鼻炎、慢性鼻炎、肥厚性鼻炎、萎縮性鼻炎、乾燥性前鼻炎、血管運動性鼻炎もしくは壊疽性鼻炎など、(2)花粉症、好酸球増多性鼻炎、急性鼻炎、慢性鼻炎、肥厚性鼻炎、萎縮性鼻炎、乾燥性前鼻炎、血管運動性鼻炎もしくは壊疽性鼻炎などに伴う即時型の鼻閉症状または遅発性持続性鼻閉症状、(3)慢性副鼻腔炎、難治性副鼻腔炎、好酸球増多性副鼻腔炎もしくは鼻茸形成などの副鼻腔炎、または(4)副鼻腔炎に伴う即時型の鼻閉症状もしくは遅発性持続性鼻閉症状に有効な治療剤の提供を課題とするものである。更には、安全性が高く、毒性の低い喘息の治療剤の提供を課題とするものである。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは、前記課題を解決するために鋭意検討したところ、以下の手段により当該課題を解決することを見出すに至った。
すなわち、式（１）で表されるN-{2-[2-[(3-フルオロフェニル)イミノ]-4-(4-モルホリン-4-イルフェニル)-1,3-チアゾール-3(2H)-イル]エチル}-N'-メチルウレアまたはその薬学的に許容される塩を有効成分として用いることにより、上記課題を解決しうることを見出し、本発明を完成した。
本発明は、以下に掲げる発明に関する。
（１）式（１）で表される、N-{2-[2-[(3-フルオロフェニル)イミノ]-4-(4-モルホリン-4-イルフェニル)-1,3-チアゾール-3(2H)-イル]エチル}-N'-メチルウレアまたはその薬学的に許容される塩の有効量を患者に投与することからなる免疫に関連する疾患を予防及び／又は治療する方法。
2007132546.tif 000005
（２）N-{2-[2-[(3-フルオロフェニル)イミノ]-4-(4-モルホリン-4-イルフェニル)-1,3-チアゾール-3(2H)-イル]エチル}-N'-メチルウレアまたはその薬学的に許容される塩の有効量を患者に投与することからなる喘息症状を予防及び／又は治療する方法。【０００６】
（３）N-{2-[2-[(3-フルオロフェニル)イミノ]-4-(4-モルホリン-4-イルフェニル)-1,3-チアゾール-3(2H)-イル]エチル}-N'-メチルウレアまたはその薬学的に許容される塩の有効量を患者に投与することからなる、(1)花粉症、好酸球増多性鼻炎、急性鼻炎、慢性鼻炎、肥厚性鼻炎、萎縮性鼻炎、乾燥性前鼻炎、血管運動性鼻炎もしくは壊疽性鼻炎、(2)花粉症、好酸球増多性鼻炎、急性鼻炎、慢性鼻炎、肥厚性鼻炎、萎縮性鼻炎、乾燥性前鼻炎、血管運動性鼻炎もしくは壊疽性鼻炎に伴う即時型の鼻閉症状または遅発性持続性鼻閉症状、(3)慢性副鼻腔炎、難治性副鼻腔炎、好酸球増多性副鼻腔炎、鼻茸形成、または(4)副鼻腔炎に伴う即時型の鼻閉症状もしくは遅発性持続性鼻閉症状に対する予防及び／又は治療する方法。【０００７】
（４）N-{2-[2-[(3-フルオロフェニル)イミノ]-4-(4-モルホリン-4-イルフェニル)-1,3-チアゾール-3(2H)-イル]エチル}-N'-メチルウレアまたはその薬学的に許容される塩を有効成分として含む喘息の予防及び／又は治療剤。
（５）N-{2-[2-[(3-フルオロフェニル)イミノ]-4-(4-モルホリン-4-イルフェニル)-1,3-チアゾール-3(2H)-イル]エチル}-N'-メチルウレアまたはその薬学的に許容される塩を有効成分として含む、(1)花粉症、好酸球増多性鼻炎、急性鼻炎、慢性鼻炎、肥厚性鼻炎、萎縮性鼻炎、乾燥性前鼻炎、血管運動性鼻炎もしくは壊疽性鼻炎、(2)花粉症、好酸球増多性鼻炎、急性鼻炎、慢性鼻炎、肥厚性鼻炎、萎縮性鼻炎、乾燥性前鼻炎、血管運動性鼻炎もしくは壊疽性鼻炎に伴う即時型の鼻閉症状または遅発性持続性鼻閉症状、(3)慢性副鼻腔炎、難治性副鼻腔炎、好酸球増多性副鼻腔炎、鼻茸形成、または(4)副鼻腔炎に伴う即時型の鼻閉症状もしくは遅発性持続性鼻閉症状に対する予防及び／又は治療剤。【０００８】
（６）N-{2-[2-[(3-フルオロフェニル)イミノ]-4-(4-モルホリン-4-イルフェニル)-1,3-チアゾール-3(2H)-イル]エチル}-N'-メチルウレアまたはその薬学的に許容される塩と併用剤として抗ヒスタミン剤もしくはステロイド剤を組み合わせてなる、(1)花粉症、好酸球増多性鼻炎、急性鼻炎、慢性鼻炎、肥厚性鼻炎、萎縮性鼻炎、乾燥性前鼻炎、血管運動性鼻炎もしくは壊疽性鼻炎、(2)花粉症、好酸球増多性鼻炎、急性鼻炎、慢性鼻炎、肥厚性鼻炎、萎縮性鼻炎、乾燥性前鼻炎、血管運動性鼻炎もしくは壊疽性鼻炎に伴う即時型の鼻閉症状または遅発性持続性鼻閉症状、(3)慢性副鼻腔炎、難治性副鼻腔炎、好酸球増多性副鼻腔炎、鼻茸形成、または(4)副鼻腔炎に伴う即時型の鼻閉症状もしくは遅発性持続性鼻閉症状に対する予防及び／又は治療剤。【０００９】
（７）併用剤が抗ヒスタミン剤である（６）に記載の予防及び／又は治療剤。
（８）併用剤が抗ステロイド剤である（６）に記載の予防及び／又は治療剤。
（９）喘息の予防または治療用医薬の製造におけるN-{2-[2-[(3-フルオロフェニル)イミノ]-4-(4-モルホリン-4-イルフェニル)-1,3-チアゾール-3(2H)-イル]エチル}-N'-メチルウレアまたはその薬学的に許容される塩の使用。
（１０）(1)花粉症、好酸球増多性鼻炎、急性鼻炎、慢性鼻炎、肥厚性鼻炎、萎縮性鼻炎、乾燥性前鼻炎、血管運動性鼻炎もしくは壊疽性鼻炎、(2)花粉症、好酸球増多性鼻炎、急性鼻炎、慢性鼻炎、肥厚性鼻炎、萎縮性鼻炎、乾燥性前鼻炎、血管運動性鼻炎もしくは壊疽性鼻炎に伴う即時型の鼻閉症状または遅発性持続性鼻閉症状、(3)慢性副鼻腔炎、難治性副鼻腔炎、好酸球増多性副鼻腔炎、鼻茸形成、または(4)副鼻腔炎に伴う即時型の鼻閉症状もしくは遅発性持続性鼻閉症状に対する予防または治療用医薬の製造におけるN-{2-[2-[(3-フルオロフェニル)イミノ]-4-(4-モルホリン-4-イルフェニル)-1,3-チアゾール-3(2H)-イル]エチル}-N'-メチルウレアまたはその薬学的に許容される塩の使用。
【発明の効果】
【００１０】
本発明に係るN-{2-[2-[(3-フルオロフェニル)イミノ]-4-(4-モルホリン-4-イルフェニル)-1,3-チアゾール-3(2H)-イル]エチル}-N'-メチルウレアまたはその薬学的に許容される塩を用いて、(1)花粉症、好酸球増多性鼻炎、急性鼻炎、慢性鼻炎、肥厚性鼻炎、萎縮性鼻炎、乾燥性前鼻炎、血管運動性鼻炎もしくは壊疽性鼻炎など、(2)花粉症、好酸球増多性鼻炎、急性鼻炎、慢性鼻炎、肥厚性鼻炎、萎縮性鼻炎、乾燥性前鼻炎、血管運動性鼻炎もしくは壊疽性鼻炎などに伴う即時型の鼻閉症状または遅発性持続性鼻閉症状、(3)慢性副鼻腔炎、難治性副鼻腔炎、好酸球増多性副鼻腔炎もしくは鼻茸形成などの副鼻腔炎、または(4)副鼻腔炎に伴う即時型の鼻閉症状もしくは遅発性持続性鼻閉症状を予防及び／又は治療することが可能となった。また、本発明に係るN-{2-[2-[(3-フルオロフェニル)イミノ]-4-(4-モルホリン-4-イルフェニル)-1,3-チアゾール-3(2H)-イル]エチル}-N'-メチルウレアまたはその薬学的に許容される塩を用いて、安全に喘息の予防及び／又は治療することが可能となった。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】マウス骨髄由来肥満細胞からの炎症メディエーター産生遊離に対する薬物の影響を示した図である。
【図２】マウス骨髄由来肥満細胞からの炎症メディエーターを示した図である。
【図３】モルモット好酸球からの炎症メディエーター産生及び／又は遊離に対する薬物の影響を示した図である。
【図４】モルモット鼻炎モデルにおける鼻腔抵抗変化に対する薬物の影響を示した図である。
【図５】モルモット鼻炎モデルにおける即時型、遅発型鼻腔抵抗変化に対する薬物の影響を示した図である。
【図６】モルモット鼻炎モデルにおける鼻腔内炎症メディエーター産生に対する薬物の影響を示した図である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
本発明に係る式(１)のN-{2-[2-[(3-フルオロフェニル)イミノ]-4-(4-モルホリン-4-イルフェニル)-1,3-チアゾール-3(2H)-イル]エチル}-N'-メチルウレアの薬学的に許容される塩としては、酸付加塩および塩基付加塩が挙げられる。酸付加塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩等の無機酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、フマール酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩が挙げられ、塩基付加塩としては、ナトリウム塩、カルシウム塩等の無機塩基塩、メグルミン塩、トリスヒドロキシメチルアミノメタン塩等の有機塩基塩などの薬学的に許容される無毒塩が挙げられる。【００１３】
本発明に含まれる化合物は、不斉を有する場合または不斉炭素を有する置換基を有する場合があり、光学異性体が存在しうる。本発明には、これらの各異性体の混合物や単離されたものが含まれる。本発明に係るN-{2-[2-[(3-フルオロフェニル)イミノ]-4-(4-モルホリン-4-イルフェニル)-1,3-チアゾール-3(2H)-イル]エチル}-N'-メチルウレアまたはその薬学的に許容される塩にはその水和物等の溶媒和物も含まれる。【００１４】
本発明に係るN-{2-[2-[(3-フルオロフェニル)イミノ]-4-(4-モルホリン-4-イルフェニル)-1,3-チアゾール-3(2H)-イル]エチル}-N'-メチルウレアまたはその薬学的に許容される塩は医薬として有用であり、好酸球遊走・浸潤、好酸球からの炎症メディエーター産生及び／又は遊離、T細胞遊走・浸潤、肥満細胞からの炎症メディエーター産生及び／又は遊離、Th2型サイトカイン（IL-4、IL-5、IL-13）産生及び／又は遊離、システイニル・ロイコトリエン類（= ロイコトリエンC4／D4／E4、以下、Cys-LTと略記）産生、腫瘍壊死因子(Tumor Necrosis Factor-α、以下 TNF-αと略記)産生及び／又は遊離、IgE抗体産生を阻害し、それによって免疫の関連する疾患、即ち、(1)花粉症、好酸球増多性鼻炎、急性鼻炎、慢性鼻炎、肥厚性鼻炎、萎縮性鼻炎、乾燥性前鼻炎、血管運動性鼻炎もしくは壊疽性鼻炎など、(2)花粉症、好酸球増多性鼻炎、急性鼻炎、慢性鼻炎、肥厚性鼻炎、萎縮性鼻炎、乾燥性前鼻炎、血管運動性鼻炎もしくは壊疽性鼻炎などに伴う即時型の鼻閉症状または遅発性持続性鼻閉症状、(3)慢性副鼻腔炎、難治性副鼻腔炎、好酸球増多性副鼻腔炎もしくは鼻茸形成などの副鼻腔炎、または(4)は副鼻腔炎に伴う即時型の鼻閉症状もしくは遅発性持続性鼻閉症状の予防及び／又は治療剤として有用である。また、Th2型サイトカインの産生及び／又は遊離を抑制することから、Th2型サイトカイン産生が亢進している疾患の治療にも有効である。本発明に係るN-{2-[2-[(3-フルオロフェニル)イミノ]-4-(4-モルホリン-4-イルフェニル)-1,3-チアゾール-3(2H)-イル]エチル}-N'-メチルウレアは既存薬と異なる作用メカニズムを有することから、上記に掲げる疾患の治療のために投与される場合には、これらの疾患に従来から処方されている予防または治療剤と併用することも可能である。例えば、抗アレルギー剤（化学伝達物質遊離阻害剤、抗ヒスタミン剤、抗ロイコトリエン剤、抗トロンボキサン剤、Th2サイトカイン阻害剤）、ステロイド剤（吸入ステロイド剤、点鼻ステロイド剤、内服ステロイド剤等）、気管支や鼻腔の拡張薬（β刺激剤、交換神経刺激薬、副交換神経遮断薬（抗コリン薬）等）、ワクチン療法剤、漢方製剤、これらの合剤（吸入β刺激剤と吸入ステロイド剤の合剤等）等との併用が可能である。特にステロイド剤やステロイドの合剤と併用する場合には、ステロイド剤やステロイドの合剤の治療効果が増強され、また、ステロイド剤やステロイドの合剤の減量もしくは離脱が可能となる。【００１５】
抗コリン剤とは、例えば、臭化イプラトロピウム、臭化フルトロピウム、臭化オキシトロピウムなどを挙げられ、化学伝達物質遊離阻害剤としては、例えば、クロモグリク酸、クロモグリク酸ナトリウム、トラニラストなどが挙げられ、抗ヒスタミン剤としてはジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン、セチリジン、ロラタジン、ジフェニルピラリン、オロパタジン、ベポタスチン、ケトチフェン、テルフェナジン、メキタジン、アセラスチン、エピナスチン、オザグレル、フェキソフェナジン、エバスチン、オキサトミドなどが挙げられ、抗ロイコトリエン剤としては、例えばプランルカスト、モンテルカストなどが挙げられ、Th2サイトカイン阻害剤としては、例えば、スプラタストなどが挙げられる。【００１６】
吸入β刺激剤としては、例えば、サルメテロール、プロカテコール、マブテロール、トリメトキノール、ツロブテロール、テオフィリン、サルブタノールなどが挙げられるが、好ましくはサルメテロールが挙げられる。ステロイド剤としては、例えば、フルチカゾン、ベクロメタゾン、プレドニゾロン、デキサメタゾン、ベタメタゾンなどが挙げられるが、好ましくはフルチカゾンが挙げられる。吸入β刺激剤と吸入ステロイド剤の合剤としては、例えば、サルメテロールとフルチカゾンの合剤が挙げられる。【００１７】
本発明に係るN-{2-[2-[(3-フルオロフェニル)イミノ]-4-(4-モルホリン-4-イルフェニル)-1,3-チアゾール-3(2H)-イル]エチル}-N'-メチルウレアまたはその薬学的に許容されうる塩及びそれを含有する医薬組成物は、経口的または非経口的に投与される。経口投与の場合、通常の投与形態で投与される。非経口的には、局所投与剤（吸入剤、点鼻剤、外用剤）、注射剤、経皮剤、経鼻剤等の形で投与される。経口剤、直腸投与例としては、例えば、カプセル剤、錠剤、ピル、散剤、カシェ剤、座剤、液剤等が挙げられる。注射剤としては、例えば、無菌の溶液または懸濁液等が挙げられる。局所投与剤としては、例えば、クリーム、軟膏、ローション、経皮剤（貼付剤など）等が挙げられる。【００１８】
上記の剤形は通常の方法で、薬学的に許容される無毒の賦形剤、添加剤などを用いて製剤化される。例えば、担体、結合剤、香料、緩衝剤、増粘剤、着色剤、安定剤、乳化剤、分散剤、懸濁化剤、防腐剤等が挙げられる。ここで担体としては、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、澱粉、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、低融点ワックス、カカオバター等が挙げられる。
カプセル剤は、N-{2-[2-[(3-フルオロフェニル)イミノ]-4-(4-モルホリン-4-イルフェニル)-1,3-チアゾール-3(2H)-イル]エチル}-N'-メチルウレアまたはその薬学的に許容される塩あるいは薬学的に許容される担体と共にカプセル中に入れることにより、または薬学的に許容される賦形剤と共に混合し、あるいは賦形剤なしにカプセル中に入れることにより製造される。カシェ剤も同様の方法で製造される。【００１９】
散剤は、薬学的に許容される散剤の基剤と共に製剤化される。基剤としては、タルク、ラクトース、澱粉等が挙げられる。ドロップは、水性または非水性の基剤と一種またはそれ以上の薬学的に許容される拡散剤、懸濁化剤、溶解剤等と共に製剤化される。
注射用液剤としては、溶液、懸濁液、乳剤等が挙げられる。例えば、水溶液、プロピレングリコール水溶液等が挙げられる。液剤は水を含んでもよい。ポリエチレングリコール及び／又はプロピレングリコールの溶液の形で製造することもできる。経口投与に適切な液剤は、N-{2-[2-[(3-フルオロフェニル)イミノ]-4-(4-モルホリン-4-イルフェニル)-1,3-チアゾール-3(2H)-イル]エチル}-N'-メチルウレアまたはその薬学的に許容されうる塩を水に加え、着色剤、香料、安定化剤、甘味剤、溶解剤、増粘剤等を必要に応じて加えて製造することができる。また、経口投与に適切な液剤は、N-{2-[2-[(3-フルオロフェニル)イミノ]-4-(4-モルホリン-4-イルフェニル)-1,3-チアゾール-3(2H)-イル]エチル}-N'-メチルウレアまたはその薬学的に許容される塩を分散剤と共に水に加え、増粘することによっても製造できる。増粘剤としては、例えば、薬学的に許容される天然または合成ガム、レジン、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースまたは公知の懸濁化剤等が挙げられる。【００２０】
局所投与剤としては、上記の液剤及び、クリーム、エアロゾル、スプレー、粉剤、ローション、軟膏等が挙げられる。上記の局所投与剤は、N-{2-[2-[(3-フルオロフェニル)イミノ]-4-(4-モルホリン-4-イルフェニル)-1,3-チアゾール-3(2H)-イル]エチル}-N'-メチルウレアまたはその薬学的に許容される塩と通常に使用される薬学的に許容される希釈剤及び担体と混合し製造される。軟膏及びクリームは、例えば、水性または油性の基剤に増粘剤及び／又はゲル化剤を加えて製剤化して得られる。ここで、基剤としては、例えば、水、液体パラフィン、植物油等が挙げられる。増粘剤としては、例えば、ソフトパラフィン、ステアリン酸アルミニウム、セトステアリルアルコール、プロピレングリコール、ラノリン、水素添加ラノリン、蜜蝋等が挙げられる。ローションは、水性または油性の基剤に、一種類またはそれ以上の薬学的に許容される安定化剤、懸濁化剤、乳化剤、拡散剤、増粘剤、着色剤、香料等を加えることができる。局所投与剤は、必要に応じて、ヒドロキシ安息香酸メチル、ヒドロキシ安息香酸プロピル、クロロクレゾール、ベンズアルコニウムクロリド等の防腐剤、細菌増殖防止剤を含んでもよい。N-{2-[2-[(3-フルオロフェニル)イミノ]-4-(4-モルホリン-4-イルフェニル)-1,3-チアゾール-3(2H)-イル]エチル}-N'-メチルウレアまたはその薬学的に許容されうる塩は、液剤スプレー、散剤、ドライパウダー、またはドロップにした製剤を経肺的もしくは吸入剤として、または経鼻的もしくは点鼻剤として投与することもできる。【００２１】
化合物（１）またはその薬学的に許容される塩の投与量、投与回数は症状、年齢、体重、投与形態等によって異なるが、経口投与の場合には、通常は成人に対し1日あたり約2〜約500mgの範囲、好ましくは約5〜約200mg、特に好ましくは約10〜約100mgの範囲を1回または数回に分けて投与することができる。注射剤として投与する場合には、約0.1〜約300mgの範囲、好ましくは約1〜約200mgの範囲を1回または数回に分けて、または連続的に（点滴）投与することができる。経肺的もしくは吸入剤として、または経鼻的として投与する場合には約0.1〜約300mgの範囲、好ましくは約1〜約200mgの範囲を1回または数回に分けて投与することができる。外用剤（軟膏、クリーム等）として投与する場合には約0.1〜約300mgの範囲、好ましくは約1〜約200mgの範囲を1回または数回に分けて塗布することができる。貼付剤としては約0.1〜約300mgの範囲、好ましくは約1〜約200mgの範囲を1回または数回に分けて貼付することができる。
以下、実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。【００２２】
（試験薬物）
disodium cromoglycate（DSCG、インタール吸入液、藤沢薬品）、dexamethasone（dex.、ナカライテスク）、AA-861（和光純薬）およびindomethacin（和光純薬）は市場で購入したものを使用した。
【実施例１】
【００２３】
N-{2-[2-[(3-フルオロフェニル)イミノ]-4-(4-モルホリン-4-イルフェニル)-1,3-チアゾール-3(2H)-イル]エチル}-N'-メチルウレア（以下SMP-028と略記することもある。）
国際公開第00/18399号パンフレット（特許文献１）の記載に従い合成した。
（１）ｔ−ブチル ２−(アミノエチル)カルバメート(1.02g)を含むアセトニトリル(20ml)溶液に３−フルオロフェニルイソチオシアナート(752mg)を滴下し、７５℃において１時間加熱した。反応混合物を減圧濃縮し、ｎ−ヘキサンより結晶化しｔ−ブチル 2−{[(３−フルオロアニリノ)カルボチオイル]アミノ}エチルカルバメート(1.81g)を得た。
1H-NMR (CDCl3):δ1.35 (9H, s), 3.35 (2H, m), 3.74 (2H, m), 4.89 (1H, bs), 6.99 (3H, m), 7.37 (1H, m), 7.81 (1H, bs)【００２４】
（２）上記（１）で得たｔ−ブチル 2−{[(３−フルオロアニリノ)カルボチオイル]アミノ}エチルカルバメート(1.81g)、α-ブロモ-４’-モルホリノアセトフェノン(1.56g)とエタノール(20ml)の混合物を窒素雰囲気下４5℃において加熱撹拌した。１時間後、生じた結晶をろ別しtert-ブチル {2-[2-[(3-フルオロフェニル)イミノ]-4-(4-モルホリノフェニル)チアゾール -3(2H)-イル]エチル}カルバメート(1.76g)を得た。得られた化合物(1.76g)、メタノール(5ml)と４Ｎ−塩化水素ジオキサン溶液(50ml)の混合物を室温において撹拌した。３時間後、反応混合物を減圧濃縮し、不溶の個体をろ別し、N-[3-(2-アミノエチル)-4-(4-モルホリノフェニル)チアゾール-2(3H)-イリデン]-3-フルオロアニリン(1.57g)を得た。得られた化合物(1.57g)、２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液(10ml)とテトラヒドロフラン(20ml)の混合物にフェニル  Ｎ−メチルカルバメート(907mg)を添加し、55℃において加熱撹拌した。３時間後反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をメタノールより結晶化し表題化合物(810mg)を針状晶として得た。
融点：190-191℃
IR (KBr, cm-1): 3328, 2949, 2852, 1618, 1595, 1577.
1H-NMR (CDCl3):δ2.69 (3H, d, J=4.8), 3.26 (4H, t, J=4.8), 3.45 (2H, m), 3.89-3.93 (6H, m), 5.10-5.60(2H, m), 5.80 (1H, s), 6.80-6.93 (3H, m), 6.97 (2H, d, J=8.8), 7.28-54 (3H, m).
【実施例２】
【００２５】
マウス肥満細胞からの炎症メディエーター遊離に対する薬物の影響
（１）マウス肥満細胞からの炎症メディエーター遊離に対する作用検討
Razin らの方法（J. Immunol. 132, 1479-1486 (1984)）にほぼ準じ、マウスの骨髄細胞を肥満細胞へ分化させた。すなわち、雌性BALB/cマウス（日本チャールス・リバーより購入）の大腿骨より骨髄細胞を回収し、50％WEHI-3 細胞培養上清を含む培養用RPMI 1640培地(Invitrogen製、10％非働化 FBSを含む)で培養した。3週間以上培養し、肥満細胞への分化を顕微鏡で確認してから以下の実験に使用した。【００２６】
（２）ヒスタミン遊離実験
肥満細胞を2×106 細胞/mlに調製し、0.1μg/ml 抗マウス DNP-IgE 抗体(SPE7、Sigma-Aldrich製)を加え、炭酸ガスインキュベーター（5％炭酸ガス、37℃）で一晩培養し、受動感作した。Tyrode液（Sigma-Aldrich製）で2回以上洗浄し、細胞に結合していない抗体を除去し、1.25×106細胞/mlになるように Tyrode液に懸濁した。96ウエル培養用プレート(旭テクノグラス製)に細胞を80μl 添加し、試験薬物のDMSO溶液或いは2.5％ DMSO溶液を10μl加え、炭酸ガスインキュベーターで10分間 プレインキュベーション後、各ウエルに1μg/mlの抗原（DNP-HSA、Sigma-Aldrich製、抗原最終濃度 100ng/ml）を10μl添加して刺激し、更に炭酸ガスインキュベーターで20分間インキュベーションした。この際、Blank群にはtyrode液を添加した。氷上にプレートを置き反応を止めた後、上清中のヒスタミン濃度を測定した。測定にはHistamine enzyme immunoassay kit (SPI bio製)を使用した。【００２７】
（３）Cys-LT遊離実験
ヒスタミン遊離実験とほぼ同様に行なったが、抗原（DNP-HSA）の最終濃度を10ng/mlとした。上清中のシステイニル・ロイコトリエン濃度はCysteinyl-Leukotriene EIA Kit (Cayman Chemical 製)で測定した。
（４）サイトカイン（TNF-α、IL-13）遊離実験
ヒスタミン遊離実験とほぼ同様に行なったが、抗原（DNP-HSA）の最終濃度を3ng/mlとし、抗原添加後の反応時間を4時間とした。上清中のTNF-α、IL-13濃度は、イムノアッセイ・キット（Quantikine（登録商標） Mouse TNF-α/TNFSF1A及びIL-13 Immunoassay、R&D systems製）で測定した。【００２８】
結果を図１、図２に示す。
図１はマウス骨髄由来肥満細胞からの炎症メディエーター産生遊離に対する薬物の影響を示した図である。マウス骨髄由来肥満細胞からのシステイニル・ロイコトリエン(Cys-LT)（A）またはヒスタミン(B)遊離に対するSMP-028の作用を示す。結果は、デュプリケートで実施した5回の実験の平均値±標準誤差を表す。パーセンテージは阻害率を表す。＊＊p＜0.005、＊p＜0.025：コントロール群との比較（生データを使用したウィリアムズの検定、片側）。§§p＜0.01：コントロール群との比較（生データを使用したウェルチの検定、両側））。NS：コントロール群に対し有意差無し（生データを使用したウィリアムズの検定、片側）。
図２はマウス骨髄由来肥満細胞からの炎症メディエーターを示した図である。マウス骨髄由来肥満細胞からのIL-13（A）またはTNF-α（B）産生及び/または遊離に対するSMP-028の作用を示す。結果は、デュプリケートで実施した6回の実験の平均値±標準誤差を表す。パーセンテージは阻害率を表す。##p＜0.01、§§p ＜0.01：コントロール群との比較（二元配置分散分析、両側）。＊p<0.05、＊＊p＜0.01：コントロール群との比較（二元配置型ダネットの検定、両側）。
（５）評価結果
図１、図２から明らかなように、SMP-028は、肥満細胞由来のヒスタミン、Cys-LT、TNF-α、IL-13遊離を抑制した。すなわち、鼻腔、副鼻腔に存在する肥満細胞からの炎症メディエーターの遊離を抑制することが示された。
【実施例３】
【００２９】
モルモット好酸球からの炎症メディエーター遊離に対する薬物の影響
Sugasawaらの方法（Agents and Actions 37, 233-237 (1992)）にほぼ準じ、雄性Hartley系モルモット（日本エスエルシーより購入）の腹腔から好酸球を分離精製し、修正ハンクス液で細胞濃度が1.25×107細胞/mlになるように調製した。96ウエル培養用プレート(旭テクノグラス製)に細胞を80μl添加し、試験薬物のDMSO溶液を10μlずつ添加した（DMSOの最終濃度は0.25％）。炭酸ガスインキュベーター（5％炭酸ガス、37℃）で10分間プレインキュベーションした後、Platelet Activating Factor (PAF C-16、Cayman Chemical製)10μlを添加し（PAF C-16の最終濃度10-7M）、更に炭酸ガスインキュベーターで10分間インキュベーションした。上清中のトロンボキサンB2及びプロスタグランジンD2濃度をイムノアッセイ・キット（Thromboxane B2 EIA kit、Prostaglandin D2-MOX EIA kit、Cayman Chemical製）で測定した。【００３０】
結果を図３に示す。
図３はモルモット好酸球からの炎症メディエーター産生及び／又は遊離に対する薬物の影響を示した図である。PAF誘発モルモット好酸球からのプロスタグランジンD2またはトロンボキサンB2産生及び／又は遊離に対するSMP-028およびインドメタシンの作用を示す。結果は、デュプリケートで実施した6回の実験の平均値±標準誤差を表す。パーセンテージは阻害率を表す。##p＜0.001、§§p ＜0.01：コントロール群との比較（二元配置分散分析、両側）。＊p＜0.05、＊＊p＜0.01：コントロール群との比較（二元配置型ダネットの検定、両側）。NS：コントロール群に対し有意差無し（二元配置型ダネットの検定、両側）。【００３１】
評価結果
図３から明らかなように、SMP-028は、好酸球からのトロンボキサンB2、プロスタグランジンD2遊離を濃度依存的に抑制した。すなわち、鼻腔、副鼻腔に浸潤している好酸球からの炎症メディエーターの遊離を抑制することが示された。
【実施例４】
【００３２】
モルモット鼻炎モデルにおける鼻腔抵抗変化に対する薬物の影響
（１）モルモット鼻炎モデルにおける鼻腔抵抗の評価
既報（第74回日本薬理学会(2001年)  抄録番号P-258、モルモットを用いた遅発型の鼻炎モデルの確立および多硫酸化ヒアルロン酸の効果、松田真樹，渕上淳一  他）を参考に以下のように評価を行った。【００３３】
（２）感作
雄性Hartley系モルモット（九動株式会社より購入）に50mg OVAと1mg 水酸化アルミニウムゲル(PIERCE製)を含む生理食塩水1mlを動物の頸背部に皮下投与して能動感作した。
（３）薬物投与
SMP-028は感作日より15日間の連日、1日1回経口投与（5ml/体重（kg））した。感作日、抗原チャレンジ日は抗原チャレンジ1時間前に経口投与した。生理食塩水チャレンジ群（saline群）及び対照群（control群）には0.5％MCを同様に経口投与した。デキサメサゾン (dex.)群は抗原チャレンジの16及び2時間前に経口投与した。
（４）抗原点鼻チャレンジ
感作14日後、マイクロピペットを用いて5% OVA-生理食塩水を20μlずつ両側の鼻腔内に点鼻投与し、抗原点鼻チャレンジした。生理食塩水点鼻群（saline群）は、濃度感作を同様におこない、抗原点鼻チャレンジの代わりに生理食塩水を点鼻（溶媒点鼻チャレンジ）した。【００３４】
（５）鼻腔抵抗の測定
覚醒下モルモットの鼻腔抵抗を、総合呼吸機能解析システム（PULMOS-I、株式会社 M.I.P.S製）を用い、ダブルフロー・プレチスモグラフ法で測定した。抗原チャレンジ部位が鼻部に限定されているため、コンピューター解析されてアウトプットされたsRaw（特異的気道抵抗(specific airway resistance)）を鼻腔抵抗の指標とした。抗原点鼻チャレンジ前、チャレンジ10分後、2、3、4、5、6及び7時間後に1回、それぞれsRawを1匹ずつ測定し、100呼吸分の平均値を各測定時間におけるsRaw 値とした。そのsRaw 値から総合呼吸機能解析システムの解析ソフト（WinPUL13 ver.1.21）上で、計算式（各測定時間のsRaw増加率（%）＝100×（各測定時間のsRaw  チャレンジ前のsRaw）／チャレンジ前のsRaw）によるsRaw変化率を算出した。化合物の評価は、各測定時間のsRaw変化率、チャレンジ10分後のsRaw増加率（即時型反応、IAR、Immediate Nasal Airway Response）及び3〜7時間後のsRaw増加率から算出したArea Under the response Curve（AUC3-7hr；遅発型反応、LAR、Late Nasal Airway Response）で行った。AUC3-7hrは台形法にて算出した。また、媒体対照群と各試験群のIAR及びLARから媒体対照群に対する各試験群の抑制率（％）を算出した。
結果を図４、５に示す。【００３５】
図４はモルモット鼻炎モデルにおける鼻腔抵抗変化に対する薬物の影響示した図である。能動感作モルモットにおける点鼻による抗原惹起後の鼻腔抵抗(sRaw)の経時的変化に対するSMP-028およびデキサメサゾンの作用を示す。結果は、動物8匹の平均値±標準誤差を表す。パーセンテージは阻害率を表す。##p＜0.01：コントロール群との比較（スチューデントのt検定またはアスピン-ウェルチ検定、両側）。＊p＜0.05、＊＊p＜0.01：コントロール群との比較（ダネットの検定、両側）。+p＜0.05、++p＜0.01：コントロール群との比較（スチューデントのt検定、両側）
図５はモルモット鼻炎モデルにおける即時型、遅発型鼻腔抵抗変化に対する薬物の影響示した図である。能動感作モルモットにおける抗原誘発即時型鼻腔抵抗反応（IAR）および遅発型鼻腔抵抗反応（LAR）に対するSMP-028およびデキサメサゾンの作用を示す。結果は、動物8匹の平均値±標準誤差を表す。パーセンテージは阻害率を表す。##p＜0.01：コントロール群との比較（スチューデントのt検定、両側）。＊p＜0.05、＊＊p＜0.01：コントロール群との比較（ダネットの検定、両側）。+p＜0.05：コントロール群との比較（スチューデントのt検定、両側）。
（６）評価結果
図４、図５から明らかなように、陽性対照薬のステロイド剤であるdexamethasoneが有効性を示した試験系で、SMP-028は即時、遅発型鼻閉反応をともに用量依存的に抑制し、30mg/kgではデキサメサゾンに匹敵する有効性を示した。【００３６】
（７）鼻腔内洗浄液
抗原点鼻チャレンジ 8時間後、ペントバルビタールナトリウム（ネンブタール（登録商標）、大日本住友製薬株式会社製）を30mg/体重（kg）腹腔内投与して麻酔後、背位に固定した。気管を切開して、呼吸維持のため肺側にカニューレを挿入、結紮固定した。口腔と鼻腔の連絡を遮断した後、気管切開部より鼻腔側にカニューレを挿入、結紮固定後、シリンジポンプを接続し1ml/分の流速で10分間、生理食塩水を鼻腔内に灌流させ、灌流液を回収し、鼻腔内洗浄液（nasal cavity lavage fluid、NCLF）とした。NCLFを遠心分離し（1710.5×g(3000rpm)、4℃、10分）、上清は-80℃で凍結し、実施例５の実験に使用した。
【実施例５】
【００３７】
モルモット鼻炎モデルにおける鼻腔内炎症メディエーター産生に対する薬物の影響
（１）鼻腔内炎症メディエーター測定
実施例４で得られたNCLF上清を、-80℃で凍結保存した。サンプルを解凍し、LTE4濃度はイムノアッセイ・キット（Leukotriene E4 EIA kit、Cayman Chemical製）で測定した。TNF濃度は、常法のL929細胞（大日本住友製薬より購入）を用いたバイオアッセイ法（David H. et al., J. Allergy Clin. Immunol. 89, 958-967（1992）らの方法）で測定した。リコンビナント・ヒトTNF-α（PeproTech製）をスタンダードにし、結果はヒトTNF-αの殺細胞作用の力価で表した。
結果を図６に示す。【００３８】
図６はモルモット鼻炎モデルにおける鼻腔内炎症メディエーター産生に対する薬物の影響示した図である。能動感作モルモットにおける点鼻による抗原惹起8時間の鼻腔内洗浄液（NCLF）中の炎症性メディエーター、（A）TNFまたは（B）LTE4に対するSMP-028およびデキサメサゾンの作用を示す。結果は、動物8匹の平均値±標準誤差を表す。パーセンテージは阻害率を表す。#p＜0.05：コントロール群との比較（スチューデントのt検定、両側）。＊＊p＜0.01：コントロール群との比較（ダネットの検定、両側）。NS：コントロール群に対し有意差無し（スチューデントのt検定、両側）。
（２）評価結果
図６から明らかなように、SMP-028は、鼻腔内のTNF産生、LTE4産生を抑制する傾向もしくは抑制作用を示した。
【実施例６】
【００３９】
モルモット遅発型喘息モデルにおける化合物の評価
評価化合物
化合物２：国際公開番号WO02/02542（特許文献１）実施例350
化合物１（SMP-028）:本願実施例１
2007132546.tif 000006
【００４０】
評価方法
Hartley系雄性モルモット(日本エスエルシー株式会社)を購入し、1週間の検疫後、検疫を終了した週に抗原暴露による初回感作を行った。超音波式ネブライザー(OMRON NE-U12、条件：霧化量最大、風量小)を用いて2% (w/v)卵白アルブミン(OVA、Sigma-Aldrich社製)生理食塩溶液を霧化し、モルモットに10分間暴露することにより初回感作とした。感作時、動物はボディ・ホルダー・カートリッジモルモット用（M.I.P.S.社）に保定し、暴露チャンバー架台モルモット8用（M.I.P.S.社）に設置した。追加感作は、同様の操作を初回感作7日後に行った。初回感作の14〜16日後に抗原吸入により喘息反応を惹起させた。惹起1時間前に抗ヒスタミン剤のマレイン酸ピリラミン(生理食塩水に溶解、10mg/2mL/kg)を腹腔内投与し、引き続き試験化合物を経口投与した。試験化合物は0.5%メチルセルロース(MC)水溶液を用いて調製し、5mL/kgで投与した。病態惹起群には同様に0.5％MCを投与した。2％OVA溶液(OVAは生化学工業社製)を超音波式ネブライザーで霧化し、5分間吸入させることにより喘息反応を惹起させた。呼吸機能はダブルプレチスモグラフ法(Penny A. Hutson et al. Am Rev Respir Dis 1988 137, 548-557)を用いた総合呼吸機能測定システム（M.I.P.S.社）を使用して測定した。反応惹起前（前値）および反応惹起終了の5分、1、2、3、4、5、6、7、8時間後に呼吸機能を測定した。パラメーターのひとつであるsRaw/TV（特異的気道抵抗/1回換気量）を呼吸機能改善の指標とし、個体ごとに前値に対する各測定時間のsRaw/TVの変化率（%sRaw/TV）を算出した。経時的に%sRaw/TVをプロットし、反応惹起4時間後から8時間後までのArea Under the Curve（AUC4〜8hr）を算出した。AUC4〜8hr値を用いて各個体の遅発型喘息反応の抑制率を算出し、これをもとに表１に示すED50(mg/kg)値を得た。【００４１】
2007132546.tif 000007
【産業上の利用可能性】
【００４２】
(1)花粉症、好酸球増多性鼻炎、急性鼻炎、慢性鼻炎、肥厚性鼻炎、萎縮性鼻炎、乾燥性前鼻炎、血管運動性鼻炎もしくは壊疽性鼻炎など、(2)花粉症、好酸球増多性鼻炎、急性鼻炎、慢性鼻炎、肥厚性鼻炎、萎縮性鼻炎、乾燥性前鼻炎、血管運動性鼻炎もしくは壊疽性鼻炎などに伴う即時型の鼻閉症状または遅発性持続性鼻閉症状、(3)慢性副鼻腔炎、難治性副鼻腔炎、好酸球増多性副鼻腔炎もしくは鼻茸形成などの副鼻腔炎、または(4)は副鼻腔炎に伴う即時型の鼻閉症状もしくは遅発性持続性鼻閉症状を持つ患者に対して、化合物（１）またはその薬学的に許容される塩を１日１回もしくは数回に分けて投与することにより、副作用を伴わずに安全に治療することができる。
また、喘息症状を持つ患者に対して１日１回もしくは数回に分けて投与することにより、副作用を伴わずに安全に治療することができる。
【図１】
2007132546.tif 000012
【図２】
2007132546.tif 000013
【図３】
2007132546.tif 000014
【図４】
2007132546.tif 000015
【図５】
2007132546.tif 000016
【図６】
2007132546.tif 000017
【手続補正書】
【提出日】平成21年5月15日(2009.5.15)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（１）で表されるN-{2-[2-[(3-フルオロフェニル)イミノ]-4-(4-モルホリン-4-イルフェニル)-1,3-チアゾール-3(2H)-イル]エチル}-N'-メチルウレアまたはその薬学上許容される塩を有効成分として含む、喘息に対する予防または治療剤。
2007132546.tif 000018
【請求項２】
N-{2-[2-[(3-フルオロフェニル)イミノ]-4-(4-モルホリン-4-イルフェニル)-1,3-チアゾール-3(2H)-イル]エチル}-N'-メチルウレアまたはその薬学的に許容される塩を有効成分として含む、(1)花粉症、好酸球増多性鼻炎、急性鼻炎、慢性鼻炎、肥厚性鼻炎、萎縮性鼻炎、乾燥性前鼻炎、血管運動性鼻炎もしくは壊疽性鼻炎、(2)花粉症、好酸球増多性鼻炎、急性鼻炎、慢性鼻炎、肥厚性鼻炎、萎縮性鼻炎、乾燥性前鼻炎、血管運動性鼻炎もしくは壊疽性鼻炎に伴う即時型の鼻閉症状または遅発性持続性鼻閉症状、(3)慢性副鼻腔炎、難治性副鼻腔炎、好酸球増多性副鼻腔炎、鼻茸形成、または(4)副鼻腔炎に伴う即時型の鼻閉症状もしくは遅発性持続性鼻閉症状の予防または治療剤。
【請求項３】
N-{2-[2-[(3-フルオロフェニル)イミノ]-4-(4-モルホリン-4-イルフェニル)-1,3-チアゾール-3(2H)-イル]エチル}-N'-メチルウレアまたはその薬学的に許容される塩と併用剤として抗ヒスタミン剤もしくはステロイド剤を組み合わせてなる、(1)花粉症、好酸球増多性鼻炎、急性鼻炎、慢性鼻炎、肥厚性鼻炎、萎縮性鼻炎、乾燥性前鼻炎、血管運動性鼻炎もしくは壊疽性鼻炎、(2)花粉症、好酸球増多性鼻炎、急性鼻炎、慢性鼻炎、肥厚性鼻炎、萎縮性鼻炎、乾燥性前鼻炎、血管運動性鼻炎もしくは壊疽性鼻炎に伴う即時型の鼻閉症状または遅発性持続性鼻閉症状、(3)慢性副鼻腔炎、難治性副鼻腔炎、好酸球増多性副鼻腔炎、鼻茸形成、または(4)副鼻腔炎に伴う即時型の鼻閉症状もしくは遅発性持続性鼻閉症状の予防または治療剤。
【請求項４】
併用剤が抗ヒスタミン剤である請求項３に記載の予防または治療剤。
【請求項５】
併用剤がステロイド剤である請求項３に記載の予防または治療剤。
【請求項６】
喘息の予防または治療用医薬の製造における下記式（１）で表されるN-{2-[2-[(3-フルオロフェニル)イミノ]-4-(4-モルホリン-4-イルフェニル)-1,3-チアゾール-3(2H)-イル]エチル}-N'-メチルウレアまたはその薬学的に許容される塩の使用。
2007132546.tif 000019
【請求項７】
(1)花粉症、好酸球増多性鼻炎、急性鼻炎、慢性鼻炎、肥厚性鼻炎、萎縮性鼻炎、乾燥性前鼻炎、血管運動性鼻炎もしくは壊疽性鼻炎、(2)花粉症、好酸球増多性鼻炎、急性鼻炎、慢性鼻炎、肥厚性鼻炎、萎縮性鼻炎、乾燥性前鼻炎、血管運動性鼻炎もしくは壊疽性鼻炎に伴う即時型の鼻閉症状または遅発性持続性鼻閉症状、(3)慢性副鼻腔炎、難治性副鼻腔炎、好酸球増多性副鼻腔炎、鼻茸形成、または(4)副鼻腔炎に伴う即時型の鼻閉症状もしくは遅発性持続性鼻閉症状に対する予防または治療用医薬の製造におけるN-{2-[2-[(3-フルオロフェニル)イミノ]-4-(4-モルホリン-4-イルフェニル)-1,3-チアゾール-3(2H)-イル]エチル}-N'-メチルウレアまたはその薬学的に許容される塩の使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００９】
（７）併用剤が抗ヒスタミン剤である（６）に記載の予防及び／又は治療剤。
（８）併用剤がステロイド剤である（６）に記載の予防及び／又は治療剤。
（９）喘息の予防または治療用医薬の製造におけるN-{2-[2-[(3-フルオロフェニル)イミノ]-4-(4-モルホリン-4-イルフェニル)-1,3-チアゾール-3(2H)-イル]エチル}-N'-メチルウレアまたはその薬学的に許容される塩の使用。
（１０）(1)花粉症、好酸球増多性鼻炎、急性鼻炎、慢性鼻炎、肥厚性鼻炎、萎縮性鼻炎、乾燥性前鼻炎、血管運動性鼻炎もしくは壊疽性鼻炎、(2)花粉症、好酸球増多性鼻炎、急性鼻炎、慢性鼻炎、肥厚性鼻炎、萎縮性鼻炎、乾燥性前鼻炎、血管運動性鼻炎もしくは壊疽性鼻炎に伴う即時型の鼻閉症状または遅発性持続性鼻閉症状、(3)慢性副鼻腔炎、難治性副鼻腔炎、好酸球増多性副鼻腔炎、鼻茸形成、または(4)副鼻腔炎に伴う即時型の鼻閉症状もしくは遅発性持続性鼻閉症状に対する予防または治療用医薬の製造におけるN-{2-[2-[(3-フルオロフェニル)イミノ]-4-(4-モルホリン-4-イルフェニル)-1,3-チアゾール-3(2H)-イル]エチル}-N'-メチルウレアまたはその薬学的に許容される塩の使用。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２８】
結果を図１、図２に示す。
図１はマウス骨髄由来肥満細胞からの炎症メディエーター産生遊離に対する薬物の影響を示した図である。マウス骨髄由来肥満細胞からのヒスタミン（A）またはシステイニル・ロイコトリエン(Cys-LT) (B)遊離に対するSMP-028の作用を示す。結果は、デュプリケートで実施した5回の実験の平均値±標準誤差を表す。パーセンテージは阻害率を表す。＊＊p＜0.005、＊p＜0.025：コントロール群との比較（生データを使用したウィリアムズの検定、片側）。§§p＜0.01：コントロール群との比較（生データを使用したウェルチの検定、両側））。NS：コントロール群に対し有意差無し（生データを使用したウィリアムズの検定、片側）。
図２はマウス骨髄由来肥満細胞からの炎症メディエーターを示した図である。マウス骨髄由来肥満細胞からのIL-13（A）またはTNF-α（B）産生及び/または遊離に対するSMP-028の作用を示す。結果は、デュプリケートで実施した6回の実験の平均値±標準誤差を表す。パーセンテージは阻害率を表す。##p＜0.01、§§p ＜0.01：コントロール群との比較（二元配置分散分析、両側）。＊p<0.05、＊＊p＜0.01：コントロール群との比較（二元配置型ダネットの検定、両側）。
（５）評価結果
図１、図２から明らかなように、SMP-028は、肥満細胞由来のヒスタミン、Cys-LT、TNF-α、IL-13遊離を抑制した。すなわち、鼻腔、副鼻腔に存在する肥満細胞からの炎症メディエーターの遊離を抑制することが示された。
【国際調査報告】
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