【手続補正書】
【提出日】平成20年8月6日(2008.8.6)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】  治療または抑制を必要とする哺乳動物におけるエストロゲン受容体陽性癌腫の治療または抑制方法であって、ラパマイシンおよび抗エストロゲン物質の組合せの有効量を哺乳動物に与えることを特徴とする方法。
【請求項２】  ラパマイシンがラパマイシンである請求項１記載の方法。
【請求項３】  ラパマイシンがラパマイシンのエステル、エーテル、オキシム、ヒドラゾン、またはヒドロキシルアミンである請求項１記載の方法。
【請求項４】  ラパマイシンがラパマイシンの４２−エステルまたは４２−エーテルである請求項３記載の方法。
【請求項５】  ラパマイシンが３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピオン酸とのラパマイシン４２−エステルである請求項４記載の方法。
【請求項６】  ラパマイシンが４２−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチルラパマイシンである請求項４記載の方法。
【請求項７】  抗エストロゲン物質がタモキシフェン、４−ヒドロキシタモキシフェン、またはクロミフェンである請求項１ないし６のいずれか１項記載の方法。
【請求項８】  抗エストロゲン物質が非−子宮親和性エストロゲンである請求項１ないし６のいずれか１項記載の方法。
【請求項９】  非−子宮親和性抗エストロゲン物質がラロキシフェン、ドロロキシフェン、イドキシフィン、ナフォキシジン、トレミフェン、ＴＡＴ−５９、レボメロキシフェン、ＬＹ−３５３３８１、ＣＰ−３３６１５６、ＭＤＬ−１０３３２３、ＥＭ−８００およびＩＣＩ−１８２,７８０からなる群より選択されるものである請求項８記載の方法。
【請求項１０】  非−子宮親和性抗エストロゲン物質が下記構造を有する式ＩまたはＩＩ：
【化１】
2004507465.tif 000001
［式中、Ｒ１はＨ、ＯＨ、２〜１２個の炭素原子のカルボアルコキシ、１〜１２個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲンまたは１〜１２個の炭素原子のモノ−もしくはポリ−フルオロアルコキシであり；
Ｒ２はＨ、ＯＨ、２〜１２個の炭素原子のカルボアルコキシ、１〜１２個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜１２個の炭素原子のモノ−もしくはポリ−フルオロアルコキシ、シアノ、１〜６個の炭素原子のアルキル、またはトリフルオロメチルであるが、Ｒ１がＨの場合にはＲ２はＯＨでなく；
Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立してＨ、ＯＨ、２〜１２個の炭素原子のカルボアルコキシ、１〜１２個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜１２個の炭素原子のモノ−もしくはポリ−フルオロアルコキシ、またはシアノであるが、Ｒ１がＨの場合にはＲ２はＯＨでなく；
ＸはＨ、１〜６個の炭素原子のアルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、またはハロゲンであり；
ｎは２または３であり；
Ｙは飽和、部分的に飽和または不飽和の、窒素を含む５〜７員の複素環であり、該複素環は−Ｏ−、−ＮＨ−、１〜６個の炭素原子のアルキルアミン、−Ｎ＝、およびＳ（Ｏ）ｍからなる群より選択される第２の異種原子を含んでいてもよく；
ｍは０〜２である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩である請求項８記載の方法。
【請求項１１】  抗エストロゲン物質が２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル−１Ｈ−インドール−５−オールまたはその医薬上許容される塩である請求項１０記載の方法。
【請求項１２】  抗エストロゲン物質が１−［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−オールまたはその医薬上許容される塩である請求項１０記載の方法。
【請求項１３】  ラパマイシンが３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピオン酸とのラパマイシン４２−エステルであり、抗エストロゲン物質が２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル−１Ｈ−インドール−５−オールまたはその医薬上許容される塩である請求項１記載の方法。
【請求項１４】  エストロゲン受容体陽性癌腫が乳癌または卵巣癌である請求項１ないし１３のいずれか１項記載の方法。
【請求項１５】  治療または抑制を必要とする哺乳動物における乳癌の治療または抑制方法であって、３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピオン酸とのラパマイシン４２−エステルおよび２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル−１Ｈ−インドール−５−オールまたはその医薬上許容される塩の組合せの有効量を哺乳動物に与えることを特徴とする方法。
【請求項１６】  治療または抑制を必要とする哺乳動物における卵巣癌の治療または抑制方法であって、３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピオン酸とのラパマイシン４２−エステルおよび２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル−１Ｈ−インドール−５−オールまたはその医薬上許容される塩の組合せの有効量を哺乳動物に与えることを特徴とする方法。
【請求項１７】  哺乳動物におけるエストロゲン受容体陽性癌腫を治療または抑制するための医薬の製造におけるラパマイシンおよび抗エストロゲン物質の組合せの使用。
【請求項１８】  ラパマイシンおよび抗エストロゲン物質が請求項１ないし１３および１５および１６のいずれか１項に記載されているものである請求項１７記載の使用。
【請求項１９】  エストロゲン受容体陽性癌腫が乳癌または卵巣癌である請求項１７または１８記載の使用。
【請求項２０】  哺乳動物におけるエストロゲン受容体陽性癌腫の治療または抑制において同時に使用、別個に使用あるいは順次使用するための組合せ調合物として投与されるラパマイシンおよび抗エストロゲン物質を含む製品。
【請求項２１】  ラパマイシンがラパマイシンである請求項２０記載の製品。
【請求項２２】  ラパマイシンがラパマイシンのエステル、エーテル、オキシム、ヒドラゾン、またはヒドロキシルアミンである請求項２０記載の製品。
【請求項２３】  ラパマイシンがラパマイシンの４２−エステルまたは４２−エーテルである請求項２２記載の製品。
【請求項２４】  ラパマイシンが３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピオン酸とのラパマイシン４２−エステルである請求項２３記載の製品。
【請求項２５】  ラパマイシンが４２−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチルラパマイシンである請求項２３記載の製品。
【請求項２６】  抗エストロゲン物質がタモキシフェン、４−ヒドロキシタモキシフェン、またはクロミフェンである請求項２０ないし２５のいずれか１項記載の製品。
【請求項２７】  抗エストロゲン物質が非−子宮親和性エストロゲンである請求項２０ないし２５のいずれか１項記載の製品。
【請求項２８】  非−子宮親和性抗エストロゲン物質がラロキシフェン、ドロロキシフェン、イドキシフィン、ナフォキシジン、トレミフェン、ＴＡＴ−５９、レボメロキシフェン、ＬＹ−３５３３８１、ＣＰ−３３６１５６、ＭＤＬ−１０３３２３、ＥＭ−８００およびＩＣＩ−１８２,７８０からなる群より選択されるものである請求項２７記載の製品。
【請求項２９】  非−子宮親和性抗エストロゲン物質が下記構造を有する式ＩまたはＩＩ：
【化２】
2004507465.tif 000002
［式中、Ｒ１はＨ、ＯＨ、２〜１２個の炭素原子のカルボアルコキシ、１〜１２個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲンまたは１〜１２個の炭素原子のモノ−もしくはポリ−フルオロアルコキシであり；
Ｒ２はＨ、ＯＨ、２〜１２個の炭素原子のカルボアルコキシ、１〜１２個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜１２個の炭素原子のモノ−もしくはポリ−フルオロアルコキシ、シアノ、１〜６個の炭素原子のアルキル、またはトリフルオロメチルであるが、Ｒ１がＨの場合にはＲ２はＯＨでなく；
Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立してＨ、ＯＨ、２〜１２個の炭素原子のカルボアルコキシ、１〜１２個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜１２個の炭素原子のモノ−もしくはポリ−フルオロアルコキシ、またはシアノであるが、Ｒ１がＨの場合にはＲ２はＯＨでなく；
ＸはＨ、１〜６個の炭素原子のアルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、またはハロゲンであり；
ｎは２または３であり；
Ｙは飽和、部分的に飽和または不飽和の、窒素を含む５〜７員の複素環であり、該複素環は−Ｏ−、−ＮＨ−、１〜６個の炭素原子のアルキルアミン、−Ｎ＝、およびＳ（Ｏ）ｍからなる群より選択される第２の異種原子を含んでいてもよく；
ｍは０〜２である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩である請求項２７記載の製品。
【請求項３０】  抗エストロゲン物質が２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル−１Ｈ−インドール−５−オールまたはその医薬上許容される塩である請求項２９記載の製品。
【請求項３１】  抗エストロゲン物質が１−［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−オールまたはその医薬上許容される塩である請求項２９記載の製品。
【請求項３２】  ラパマイシンが３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピオン酸とのラパマイシン４２−エステルであり、抗エストロゲン物質が２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル−１Ｈ−インドール−５−オールまたはその医薬上許容される塩または１−［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−オールまたはその医薬上許容される塩である請求項２０記載の製品。
【請求項３３】  ラパマイシンおよび抗エストロゲン物質またはその医薬上許容される塩および医薬上許容される担体を含む、哺乳動物におけるエストロゲン受容体陽性癌腫を治療または抑制するための医薬組成物。