【手続補正書】
【提出日】平成31年2月7日(2019.2.7)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
2018510192.tif 000001
式中：
Ｙは、−ＣＨ２−または＞Ｃ＝Ｏを表し；
Ｒ１は、Ａ１、Ａ２およびＡ３：
【化２】
2018510192.tif 000002
からなる群から選択され；
Ｒ２は、以下：
−  ジオキソチオモルホリノ部分Ｂ１；
【化３】
2018510192.tif 000003
−  ピペラジニル部分Ｂ２
【化４】
2018510192.tif 000004
ここで、ピペラジン環の２個の炭素原子は任意に、メチレン橋−ＣＨ２−により結び付いて２，５−ジアザ二環式部分を形成してもよく、およびＲ５は、−ＳＯ２ＣＨ３；−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ３アルキル；−Ｃ（Ｏ）−Ｃ３〜Ｃ５−シクロアルキル；−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３アルキルで置換されたフェニル；および−ＣＲ６Ｒ７Ｒ８からなる群から選択され、
ここで、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は独立して、水素原子、ＣＨ３、シクロプロピルまたはＣＯＮＨ２を表すが、ただしＲ６、Ｒ７およびＲ８のうち１つしか、シクロプロピルまたはＣＯＮＨ２を表すことができないか、
または、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８のうち１つが、水素原子を表し、およびＲ６、Ｒ７およびＲ８のうち残り２つが、一緒に結びついて−（ＣＨ２）２、−（ＣＨ２）３、−（ＣＨ２）４または−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）−基を形成する；
−  アゼチジニル部分Ｂ３
【化５】
2018510192.tif 000005
ここで、Ｒ９は、モルホリノ、２，６−ジメチルモルホリノ、１，１−ジオキソチオモルホリノ、４，４−ジフルオロピペリジニルおよび３−メトキシアゼチジン−１−イルからなる群から選択される；または
−  ピペリジニル部分Ｂ４
【化６】
2018510192.tif 000006
ここで、Ｒ１０は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル；ＯＨで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル；−ＣＯＯ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）；−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２；−ＮＨＣＯＮＨ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル；−ＮＨＣＯＮＨ−Ｃ１〜Ｃ３−フェニル；ピペラジニル；およびＣ１〜Ｃ３アルキルで４位に置換されたピペラジニルからなる群から選択される、
を表し；
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲンおよびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ４−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル、およびＣＨＦ２からなる群から選択され；
Ｘ１およびＸ２は、以下の意味：
（ｉ）    Ｘ１がＣＨを表し、およびＸ２がＣＨまたはＮを表すこと；
（ｉｉ）  Ｘ１がＮを表し、およびＸ２がＣＨを表すこと；または
（ｉｉｉ）Ｘ１がＣＨを表し、およびＸ２がＣ−Ｏ−ＣＨ３を表すこと、
を有し；
Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５およびＸ６は、以下の意味：
（ｉ）    Ｘ３がＮを表し、Ｘ４がＣＨを表し、Ｘ５がＣＨを表し、およびＸ６がＣＨを表すこと；
（ｉｉ）  Ｘ３がＣＨを表し、Ｘ４がＮを表し、Ｘ５がＣＨを表し、およびＸ６がＣＨを表すこと；
（ｉｉ）  Ｘ３がＣＨを表し、Ｘ４がＣＨを表し、Ｘ５がＮを表し、およびＸ６がＣＨを表すこと；
（ｉｖ）  Ｘ３がＣＨを表し、Ｘ４がＣＨを表し、Ｘ５がＣＨを表し、およびＸ６がＣＨまたはＣＦを表すこと；または
（ｖ）    Ｘ３がＣＨを表し、Ｘ４がＣＨを表し、Ｘ５がＣＦを表し、およびＸ６がＣＨを表すこと、
を有し；
Ｘ７は、ＣＨまたはＮを表し；
波線は、付着点を示す、
で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項２】
Ｙが、−ＣＨ２−を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｙが、＞Ｃ＝Ｏを表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３が、Ｈを表す、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３が、Ｃ１〜Ｃ４アルキルを表す、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３が、ハロゲンを表す、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が、Ａ１またはＡ２を表す、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が、Ａ３を表す、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２が、Ｂ１を表す、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２が、Ｂ２を表す、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２が、Ｂ３を表す、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ２が、Ｂ４を表す、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｙが−ＣＨ２−を表し、Ｒ１がＡ１またはＡ２を表し、Ｒ２がＢ２を表し、Ｒ３がＨを表す、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｙが−ＣＨ２−を表し、Ｒ１がＡ１を表し、Ｘ１がＣＨを表し、Ｘ２がＣＨを表し、Ｒ２がＢ２を表し、Ｒ３がＨを表す、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
５−（２−（ジフルオロメチル）ベンズイミダゾール−１−イル）−２−（（４−ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−イル）メチル）−７−（モルホリン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンまたはその薬学的に許容し得る塩である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｙが−ＣＨ２−を表し、Ｒ１がＡ２を表し、Ｘ３がＮを表し、Ｘ４がＣＨを表し、Ｘ５がＣＨを表し、Ｘ６がＣＨを表し、Ｒ２がＢ２を表し、Ｒ３がＨを表す、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１７】
５−（１Ｈ−６−アザインドール−４−イル）−２−（（４−ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−イル）メチル）−７−（モルホリン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンである、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
請求項１〜１７のいずれか一項に定義されるとおりの式（Ｉ）で表される化合物および薬学的に許容し得る賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項１９】
免疫系の疾患、炎症性疾患およびがんの処置のための、請求項１８に記載の医薬組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９５】
中間体ＩＸ−１：  Ｎ−（２−（（２−（ベンジルオキシメチル）−７−（モルホリン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）アミノ）フェニル）プロピオンアミド
【化２３】
2018510192.tif 000007
５０．０ｍｌの乾燥ＤＣＭに溶解された０．９４３ｇ（２．２ｍｍｏｌ）の中間体ＶＩＩＩ−１の溶液へ、０．３６４ｍｌ（０．３６ｇ、４．８ｍｍｏｌ）のプロピオン酸、０．６５２ｇ（４．８ｍｍｏｌ）のＨＯＢｔ、０．９２０ｇ（４．８ｍｍｏｌ）のＥＤＣＩ、および０．９１６ｍｌ（０．６６６ｇ、６．６ｍｍｏｌ）のＴＥＡを加えた。混合物全体を室温にて４８ｈ撹拌した。１００ｍｌの水を混合物へ加え、相を分離した。水相をＤＣＭで３×抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。乾燥剤を濾別し、溶媒を蒸発させた後、反応混合物を、溶離液として５０／５０から０／１００までのヘプタン／酢酸エチルを使用してクロマトグラフィーカラム上で分離した。分離後、０．８４ｇ（７９％）の中間体ＩＸ−１が得られた。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.43 (s; 1H); 7.61 −; 7.55 (m; 1H); 7.40 −; 7.28 (m; 6H); 7.17 −; 7.11 (m; 2H); 6.18 (s; 1H); 5.38 (s; 1H); 4.68 (s; 2H); 4.62 (s; 2H); 3.96 −; 3.89 (m; 4H); 3.63 −; 3.55 (m; 4H); 2.32 (q; J = 7.6 Hz; 2H); 1.15 (t; J = 7.6 Hz; 3H). ＭＳ−ＥＳＩ：（ｍ／ｚ）Ｃ２７Ｈ３０Ｎ６Ｏ３について計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４８７．２５；実測値４８７．３。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０６】
表１０に提示される中間体Ｒ２Ｈは、４−（アゼチジン−３−イル）モルホリンの調製についての記載と類似して、モルホリンを夫々２，６−ジメチルモルホリン、１，１−ジオキソチオモルホリン、４，４−ジフルオロピペリジンまたは３−メトキシアゼチジンに置き換え、得られた。
【表１０】
2018510192.tif 000008