【手続補正書】
【提出日】平成20年5月2日(2008.5.2)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の化学構造：
【化１】
2008503446.tif 000001
｛式中，Xは，O，S，及びNR7からなる群から選択され；
R1，R2，R4，R5，R7，R9及びR10は，水素，アシル，場合により置換された低級アルキル，場合により置換された低級アルケニル，場合により置換された低級アルキニル，場合により置換されたシクロアルキル，場合により置換された複素環，場合により置換されたヘテロシクロアルキル，場合により置換されたアリール，場合により置換されたアラルキル，場合により置換されたヘテロアリール，及び場合により置換されたヘテロアラルキルからなる群から独立して選択され，
但し，R1とR2，またはR4とR5，またはR9とR10，またはR2とR3は結合して場合により置換された複素環を形成することができる；
R3は，シアノ，ニトロ，-C(Z)R8，-S(O2)NR9R10，-S(O2)R11，及び場合により置換された低級アルキルからなる群から選択される；
Y及びZはO及びSからなる群から独立して選択される；
R6及びR8は，ヒドロキシ，アルコキシ，チオアルコキシ，場合により置換されたアミン，場合により置換された低級アルキル，場合により置換された低級アルケニル，場合により置換された低級アルキニル，場合により置換されたシクロアルキル，場合により置換されたヘテロシクロアルキル，場合により置換されたアリール，場合により置換されたアラルキル，場合により置換されたヘテロアリール，場合により置換されたヘテロアラルキル，及び場合により置換された複素環からなる群から選択される；並びに
R11は，ヒドロキシ，アルコキシ，チオアルコキシ，場合により置換された低級アルキル，場合により置換された低級アルケニル，場合により置換された低級アルキニル，場合により置換されたシクロアルキル，場合により置換されたヘテロシクロアルキル，場合により置換されたアリール，場合により置換されたアラルキル，場合により置換されたヘテロアリール，及び場合により置換されたヘテロアラルキルからなる群から独立して選択される｝
を有する化合物並びにその塩，プロドラッグ，及び異性体。
【請求項２】
式中，R6は置換された単環式複素環であり，ここでR6の少なくとも一つの置換基は，場合により置換されたアリール及び場合により置換されたヘテロアリールからなる群から選択される置換基を含む，請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
以下の構造：
【化２】
2008503446.tif 000002
｛式中，R3は，シアノ，ニトロ，-C(Z)R8，-S(O2)NR9R10，-S(O2)R11，及び場合により置換された低級アルキルからなる群から選択され；
ZはO及びSからなる群から独立して選択され；
R1，R2，R4，R5，R7，R9及びR10は，水素，アシル，場合により置換された低級アルキル，場合により置換された低級アルケニル，場合により置換された低級アルキニル，場合により置換されたシクロアルキル，場合により置換された複素環，場合により置換されたヘテロシクロアルキル，場合により置換されたアリール，場合により置換されたアラルキル，場合により置換されたヘテロアリール及び場合により置換されたヘテロアラルキルからなる群から独立して選択され，
但し，R1とR2，またはR4とR5，またはR9とR10，またはR2とR3は，結合して場合により置換された複素環を形成することができる；
R8は，ヒドロキシ，アルコキシ，チオアルコキシ，場合により置換されたアミン，場合により置換された低級アルキル，場合により置換された低級アルケニル，場合により置換された低級アルキニル，場合により置換されたシクロアルキル，場合により置換されたヘテロシクロアルキル，場合により置換されたアリール，場合により置換されたアラルキル，場合により置換されたヘテロアリール，場合により置換されたヘテロアラルキル，及び場合により置換された複素環からなる群から選択され；
R11は，ヒドロキシ，アルコキシ，チオアルコキシ，場合により置換された低級アルキル，場合により置換された低級アルケニル，場合により置換された低級アルキニル，場合により置換されたシクロアルキル，場合により置換されたヘテロシクロアルキル，場合により置換されたアリール，場合により置換されたアラルキル，場合により置換されたヘテロアリール，及び場合により置換されたヘテロアラルキルからなる群から独立して選択され；
R6は，
【化３】
2008503446.tif 000003
であり；
Z1，Z2，Z3，及びZ4は，-O-，-S-，-CR6a-，-CR6b-，-CR6c-，及び-NR6d-からなる群から独立して選択され；
ここでZ1，Z2，Z3，及びZ4の少なくとも一つはヘテロ原子であり；及び
Z1，Z2，Z3，及びZ4は安定な化合物を形成するように選択され；
R6a，R6b，及びR6cは，安定な化合物を生成するように任意の利用可能な位置で結合した水素，ハロ，ヒドロキシ，アルコキシ，アルキルチオ，アルキルスルフィニル，アルキルスルホニル，アシルオキシ，場合により置換されたアリール，アミノ，アミド，アミジノ；アルキル，アリール，ヘテロアリール若しくはヘテロサイクリル基で場合により置換された尿素；アルキル，アリール若しくはヘテロアリール基で場合によりN-一-若しくはN,N-二置換されたアミノスルホニル，アルキルスルホニルアミノ，アリールスルホニルアミノ，ヘテロアリールスルホニルアミノ，アルキルカルボニルアミノ，アリールカルボニルアミノ，ヘテロアリールカルボニルアミノ，カルボキシル，場合により置換された複素環，場合により置換されたヘトアリール，ニトロ，シアノ，チオール，スルホンアミド，場合により置換されたアルキル，場合により置換されたアルケニル及び場合により置換されたアルキニルからなる群から独立して選択されるか；または
R6a，R6b，及びR6cは，Z1，Z2，Z3，及びZ4を含む五員環と組み合わせて場合により置換された融合複素環系を形成することができる；
R6dは，場合により存在し，存在する場合には，水素，場合により置換された低級アルキル，場合により置換されたアリール，場合により置換された複素環，場合により置換されたヘテロアリール，アシル，スルホニル，アミド，チオアミド，及びスルホンアミドからなる群から選択され；
但し，R6がチオフェン-2-イルであるとき，R1及びR2は，フェニル，低級アルキル，及び低級アルケニルからなる群から選択されない；
R6がフラン-2-イルであるとき，R1及びR2は場合により置換されたフェニル及び場合により置換されたフェニルアルキルからなる群から選択されない；及び
R1またはR2がフラン-2-イルメチレンまたはフラン-2-イル-エチレンであるとき，R6は場合により置換されたフェニルではない｝
を有する請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
式中，R1は，場合により置換された低級アルキル，場合により置換された低級アルケニル，場合により置換された低級アルキニル，アシル，場合により置換されたシクロアルキル，場合により置換された複素環，場合により置換されたヘテロシクロアルキル，場合により置換されたアリール，場合により置換されたアラルキル，場合により置換されたヘテロアリール，及び場合により置換されたヘテロアラルキルからなる群から選択され；及び
R2，R4及びR5は水素である，請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
式中，Xは，O，S，及びNR7からなる群から選択され；
Y及びZは，O及びSからなる群から独立して選択され；
R3は，シアノ，ニトロ，-C(Z)R8，-S(O2)NR9R10，-S(O2)R11，及び場合により置換された低級アルキルからなる群から選択され；
R1，R2，R4，R5，R7，R9及びR10は，水素，アシル，場合により置換された低級アルキル，場合により置換された低級アルケニル，場合により置換された低級アルキニル，場合により置換されたシクロアルキル，場合により置換された複素環，場合により置換されたヘテロシクロアルキル，場合により置換されたアリール，場合により置換されたアラルキル，場合により置換されたヘテロアリール及び場合により置換されたヘテロアラルキルからなる群から独立して選択され，
但し，R1とR2，またはR4とR5，またはR9とR10，またはR2とR3は，結合して場合により置換された複素環を形成することができる；
R8は，ヒドロキシ，アルコキシ，チオアルコキシ，場合により置換されたアミン，場合により置換された低級アルキル，場合により置換された低級アルケニル，場合により置換された低級アルキニル，場合により置換されたシクロアルキル，場合により置換されたヘテロシクロアルキル，場合により置換されたアリール，場合により置換されたアラルキル，場合により置換されたヘテロアリール，場合により置換されたヘテロアラルキル，及び場合により置換された複素環からなる群から独立して選択され；
R11は，ヒドロキシ，アルコキシ，チオアルコキシ，場合により置換された低級アルキル，場合により置換された低級アルケニル，場合により置換された低級アルキニル，場合により置換されたシクロアルキル，場合により置換されたヘテロシクロアルキル，場合により置換されたアリール，場合により置換されたアラルキル，場合により置換されたヘテロアリール，及び場合により置換されたヘテロアラルキルからなる群から独立して選択され；
R6は，以下のものからなる群から選択され：
【化４】
2008503446.tif 000004
R6a，R6b，及びR6cは，安定な化合物を生成するように任意の利用可能な位置で結合した水素，ハロ，ヒドロキシ，アルコキシ，アルキルチオ，アルキルスルフィニル，アルキルスルホニル，アシルオキシ，場合により置換されたアリール，アミノ，アミド，アミジノ；アルキル，アリール，ヘテロアリール若しくはヘテロサイクリル基で場合により置換された尿素；アルキル，アリール若しくはヘテロアリール基で場合によりN-一-若しくはN,N-二置換されたアミノスルホニル，アルキルスルホニルアミノ，アリールスルホニルアミノ，ヘテロアリールスルホニルアミノ，アルキルカルボニルアミノ，アリールカルボニルアミノ，ヘテロアリールカルボニルアミノ，カルボキシル，場合により置換された複素環，場合により置換されたヘトアリール，ニトロ，シアノ，チオール，スルホンアミド，場合により置換されたアルキル，場合により置換されたアルケニル及び場合により置換されたアルキニルからなる群から独立して選択され；及び
R6dは，水素，場合により置換された低級アルキル，場合により置換されたアリール，場合により置換された複素環，場合により置換されたヘテロアリール，アシル，スルホニル，アミド，チオアミド，及びスルホンアミドからなる群から選択され；
但し，R6がチオフェン-2-イルであるとき，R6aは水素でもハロでもない，請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
式中，Xは，O，S，及びNR7からなる群から選択され；
Y及びZは，O及びSからなる群から独立して選択され；
R3は，シアノ，ニトロ，-C(Z)R8，-S(O2)NR9R10，-S(O2)R11，及び場合により置換された低級アルキルからなる群から選択され；
R1，R2，R4，R5，R7，R9及びR10は，水素，アシル，場合により置換された低級アルキル，場合により置換された低級アルケニル，場合により置換された低級アルキニル，場合により置換されたシクロアルキル，場合により置換された複素環，場合により置換されたヘテロシクロアルキル，場合により置換されたアリール，場合により置換されたアラルキル，場合により置換されたヘテロアリール，及び場合により置換されたヘテロアラルキルからなる群から独立して選択され，
但し，R1とR2，またはR4とR5，またはR9とR10，またはR2とR3は，結合して場合により置換された複素環を形成することができる；
R8は，ヒドロキシ，アルコキシ，チオアルコキシ，場合により置換されたアミン，場合により置換された低級アルキル，場合により置換された低級アルケニル，場合により置換された低級アルキニル，場合により置換されたシクロアルキル，場合により置換されたヘテロシクロアルキル，場合により置換されたアリール，場合により置換されたアラルキル，場合により置換されたヘテロアリール，場合により置換されたヘテロアラルキル，及び場合により置換された複素環からなる群から選択され；
R11は，ヒドロキシ，アルコキシ，チオアルコキシ，場合により置換された低級アルキル，場合により置換された低級アルケニル，場合により置換された低級アルキニル，場合により置換されたシクロアルキル，場合により置換されたヘテロシクロアルキル，場合により置換されたアリール，場合により置換されたアラルキル，場合により置換されたヘテロアリール，及び場合により置換されたヘテロアラルキルからなる群から独立して選択され；
R6は，以下のものからなる群から選択され：
【化５】
2008503446.tif 000005
R6a及びR6bは，安定な化合物を生成するように任意の利用可能な位置で結合した水素，ハロ，ヒドロキシ，アルコキシ，アルキルチオ，アルキルスルフィニル，アルキルスルホニル，アシルオキシ，場合により置換されたアリール，アミノ，アミド，アミジノ；アルキル，アリール，ヘテロアリール若しくはヘテロサイクリル基で場合により置換された尿素；アルキル，アリール若しくはヘテロアリール基で場合によりN-一-若しくはN,N-二置換されたアミノスルホニル，アルキルスルホニルアミノ，アリールスルホニルアミノ，ヘテロアリールスルホニルアミノ，アルキルカルボニルアミノ，アリールカルボニルアミノ，ヘテロアリールカルボニルアミノ，カルボキシル，場合により置換された複素環，場合により置換されたヘトアリール，ニトロ，シアノ，チオール，スルホンアミド，場合により置換されたアルキル，場合により置換されたアルケニル及び場合により置換されたアルキニルからなる群から独立して選択され；
但し，R6がチオフェン-2-イルであるとき，R6aは水素でもハロでもない，請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
R1及びR2の少なくとも一つが，場合により置換されたシクロアルキル，場合により置換された複素環，及び場合により置換されたヘテロシクロアルキルからなる群から選択される，請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
以下の構造：
【化６】
2008503446.tif 000006
｛式中，R1は，水素，アシル，場合により置換された低級アルキル，場合により置換された低級アルケニル，場合により置換された低級アルキニル，場合により置換されたシクロアルキル，場合により置換された複素環，場合により置換されたヘテロシクロアルキル，場合により置換されたアリール，場合により置換されたアラルキル，場合により置換されたヘテロアリール及び場合により置換されたヘテロアラルキルからなる群から選択され；
R3は，シアノ，ニトロ，-C(Z)R8，-S(O2)NR9R10，-S(O2)R11，及び場合により置換された低級アルキルからなる群から選択され；及び
R6aは，安定な化合物を生成するように任意の利用可能な位置で結合した水素，ハロ，ヒドロキシ，アルコキシ，アルキルチオ，アルキルスルフィニル，アルキルスルホニル，アシルオキシ，場合により置換されたアリール，アミノ，アミド，アミジノ；アルキル，アリール，ヘテロアリール若しくはヘテロサイクリル基で場合により置換された尿素；アルキル，アリール若しくはヘテロアリール基で場合によりN-一-若しくはN,N-二置換されたアミノスルホニル，アルキルスルホニルアミノ，アリールスルホニルアミノ，ヘテロアリールスルホニルアミノ，アルキルカルボニルアミノ，アリールカルボニルアミノ，ヘテロアリールカルボニルアミノ，カルボキシル，場合により置換された複素環，場合により置換されたヘトアリール，ニトロ，シアノ，チオール，スルホンアミド，場合により置換されたアルキル，場合により置換されたアルケニル及び場合により置換されたアルキニルからなる群から選択される｝
を有する請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
ＰＤＥ４Ｂ調節によって治療的利益を提供する疾患または症状に罹患しているか，その危険性のあるヒト患者を処置するための医薬組成物であって，以下の化学構造：
【化７】
2008503446.tif 000007
｛式中，Xは，O，S，及びNR7からなる群から選択され；
R1，R2，R4，R5，R7，R9及びR10は，水素，アシル，場合により置換された低級アルキル，場合により置換された低級アルケニル，場合により置換された低級アルキニル，場合により置換されたシクロアルキル，場合により置換された複素環，場合により置換されたヘテロシクロアルキル，場合により置換されたアリール，場合により置換されたアラルキル，場合により置換されたヘテロアリール，及び場合により置換されたヘテロアラルキルからなる群から独立して選択され，
但し，R1とR2，またはR4とR5，またはR9とR10，またはR2とR3は結合して場合により置換された複素環を形成することができる；
R3は，シアノ，ニトロ，-C(Z)R8，-S(O2)NR9R10，-S(O2)R11，及び場合により置換された低級アルキルからなる群から選択され；
Y及びZは，O及びSからなる群から独立して選択され；
R6及びR8は，ヒドロキシ，アルコキシ，チオアルコキシ，場合により置換されたアミン，場合により置換された低級アルキル，場合により置換された低級アルケニル，場合により置換された低級アルキニル，場合により置換されたシクロアルキル，場合により置換されたヘテロシクロアルキル，場合により置換されたアリール，場合により置換されたアラルキル，場合により置換されたヘテロアリール，場合により置換されたヘテロアラルキル，及び場合により置換された複素環からなる群から選択され；及び
R11は，ヒドロキシ，アルコキシ，チオアルコキシ，場合により置換された低級アルキル，場合により置換された低級アルケニル，場合により置換された低級アルキニル，場合により置換されたシクロアルキル，場合により置換されたヘテロシクロアルキル，場合により置換されたアリール，場合により置換されたアラルキル，場合により置換されたヘテロアリール，及び場合により置換されたヘテロアラルキルからなる群から独立して選択される｝
を有するＰＤＥ４Ｂの調節剤の有効量を含む，前記医薬組成物。
【請求項１０】
前記疾患または症状がＰＤＥ４Ｂ媒介疾患または症状である，請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記疾患または症状が，喘息，慢性閉塞性肺疾患(COPD)，気管支炎，アレルギー性気管支炎，気腫，嚢胞性線維症，特発性肺線維症，サルコイドーシス，肺高血圧症，アルツハイマー病，パーキンソン病，ハンチントン舞踏病，多発性硬化症，リウマチ様関節炎，クローン病，脳虚血，炎症性腸疾患，潰瘍性大腸炎，骨粗鬆症，骨石化病，パジェット病，びまん性大細胞型リンパ腫，慢性リンパ性白血病，急性リンパ性白血病，重症急性呼吸器症候群，及び早期分娩からなる群から選択される，請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
ＰＤＥ４Ｂ上で活性な改良された調節剤をスクリーニングする方法であって，
請求項１に従った複数の試験化合物のいずれかが，ＰＤＥ４Ｂ上で活性な参照化合物に対して一つ以上の所望の薬理学的特徴において改良点を提供するかを測定する；及び
前記所望の薬理学的特徴において改良点を提供する（単数または複数種類の）化合物がもしあれば，これを選択して，改良された調節剤を提供する，各段階を含む前記方法。