【誤訳訂正書】
【提出日】令和1年7月22日(2019.7.22)
【誤訳訂正１】
【訂正対象書類名】特許請求の範囲
【訂正対象項目名】全文
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
活性成分としてペメトレキセドまたはその薬剤学的に許容可能な塩と、モノチオグリセロールである抗酸化剤を０．５０ｍｇ／ｍＬないし１．０ｍｇ／ｍＬ含み、ここで４０℃、７５％相対湿度の環境で３ヶ月以上個々不純物が０．２４％以下、総不純物が１．５０％以下に維持される、液状製剤。
【請求項２】
活性成分としてペメトレキセドまたはその薬剤学的に許容可能な塩と、モノチオグリセロールである抗酸化剤を０．５０ないし１．０ｍｇ／ｍＬ含み、ここで６０℃で３ヶ月以上個々不純物が０．２４％以下、総不純物が１．５０％以下に維持される、液状製剤。
【請求項３】
モノチオグリセロールを０．５０ないし０．８０ｍｇ／ｍＬの含量で含む、請求項１又は２に記載の液状製剤。
【請求項４】
活性成分としてペメトレキセドまたはその薬剤学的に許容可能な塩とモノチオグリセロールである抗酸化剤を含有し、上記の活性成分とモノチオグリセロールを約２５：１ないし５０：１の比率で含み、ここで４０℃、７５％相対湿度の環境で３ヶ月以上個々不純物が０．２４％以下、総不純物が１．５０％以下に維持される、液状製剤。
【請求項５】
活性成分としてペメトレキセドまたはその薬剤学的に許容可能な塩とモノチオグリセロールである抗酸化剤を含有し、上記の活性成分とモノチオグリセロールを約２５：１ないし５０：１の比率で含み、ここで６０℃で３ヶ月以上個々不純物が０．２４％以下、総不純物が１．５０％以下に維持される、液状製剤。
【請求項６】
上記の活性成分を２０ないし１００ｍｇ／ｍＬの含量で含む、請求項１から３のいずれか１項に記載の液状製剤。
【請求項７】
上記の活性成分がペメトレキセド二ナトリウム２．５水和物である、請求項１、２、４及び５のいずれか１項に記載の液状製剤。
【請求項８】
上記の活性成分がペメトレキセド二ナトリウム７水和物である、請求項１、２、４及び５のいずれか１項に記載の液状製剤。
【請求項９】
上記の液状状態の溶存酸素量が０．５ｐｐｍ以下である、請求項１、２、４及び５のいずれか１項に記載の液状製剤。
【請求項１０】
上記の液状のｐＨが６．０ないし８．０である、請求項１、２、４及び５のいずれか１項に記載の液状製剤。
【請求項１１】
液状製剤が密封容器に包装され、密封容器の上部のガスに含有される酸素の濃度が１．５％ｖ／ｖ以下である、請求項１、２、４及び５のいずれか１項に記載の液状製剤。
【請求項１２】
密封容器の上部のガスに含有される酸素の濃度が１．０％ｖ／ｖ以下である、請求項１１に記載の液状製剤。
【請求項１３】
４０℃、７５％相対湿度の環境で６ヶ月以上個々不純物が０．２４％以下、総不純物が１．５０％以下に維持される、請求項１に記載の液状製剤。
【請求項１４】
６０℃の環境で６ヶ月以上個々不純物が０．２４％以下、総不純物が１．５０％以下に維持される、請求項２に記載の液状製剤。
【誤訳訂正２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０００３
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０００３】
ペメトレキセドの化学名はＮ−［４−［２−（２−アミノ−４，７−ジヒドロ−４−オキソ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］ベンゾイル］−Ｌ−グルタミン酸であり、下記の化学式を有する（米国特許第５，３４４，９３２号参考）。
2019502751.tif 000001
ペメトレキセドは現在アリムタ（商標）いう商品名で開発され、国内では化学療法を受けたことのない、手術が不可能な悪性胸膜中皮腫患者にシスプラチンと併用して用いたり、以前の化学療法の実施後、局所進行性乳がんと非小細胞肺がんの単独療法剤で２００７年に発売されて使われている。
アリムタ（商標）は投与の前に再構成されなければならない凍結乾燥製剤の形態、すなわち、患者に投与する際に、０．９％の塩化ナトリウム溶液で再構成し、最終的に０．９％の塩化ナトリウム溶液で希釈（０．２５ｍｇ／ｍｌの最終濃度）されなければならない凍結粉末（１００または５００ｍｇ）の形態の剤形で市販されている。
上記の凍結乾燥剤形の注射剤は水溶液状で薬物の不安定性により凍結乾燥粉末の形態で製造して、これを患者に投薬する前に生理食塩水や注射用水などで再建して用いている。
しかし、このような再建過程は必要な量を測定し、凍結乾燥剤バイアルに投入しなければならない煩わしさがあり、再建過程で微生物の汚染の危険があって、再建の後、一定時間内に使用しなければならない制限もある。そして、このような凍結乾燥剤形は凍結乾燥の過程で長い乾燥サイクルにより多くの時間が消費され、生産コストが高くなって、製造工程も複雑な問題点がある。これに、製造の際の経済性の面やユーザーの利便性などを考慮すると、安定性が確保されたすぐに使用可能な（ｒｅａｄｙ−ｔｏ−ｕｓｅ）液状組成物の必要性が台頭された。
多くの場合、液状製剤に対する問題点は、保存期間中の不安定性である。このような不安定性により多数の注射剤が注射の直前に溶解させ用いる凍結乾燥製剤の形態で用いられる。上記のペメトレキセドは水溶液内で、急速な酸化を起こし、様々な不純物を生成する代表的な薬物である。
【誤訳訂正３】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０００４
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０００４】
液状製剤の安定性を向上させるために抗酸化剤を用いる方法としては、米国登録特許第６，６８６，３６５号（大韓民国公開特許第２００２−００８１２９３号）には、有効治療量のペメトレキセド、有効量の抗酸化剤および薬剤学上に許容される賦形剤を含む安定したペメトレキセド溶液製剤としてモノチオグリセロール、Ｌ−システインおよびチオグリコール酸からなる群より選ばれる抗酸化剤を含むペメトレキセド液状製剤が公知されている。上記の特許の実施例では抗酸化剤として２．４ｍｇ／ｍＬのモノチオグリセロール、０．０３％のＬ−システインとチオグリコール酸を用いる組成物を記載したが、安定性の評価のような具体的な実験例を通じた安定性の向上の程度を提示していない。さらに、最適の抗酸化剤の種類および濃度を具体的な実施例を通じて選定していなかった。また、実際に本発明者らが上記の特許の実施例を再現して安定性を評価した結果、これらのすべてが加速（４０℃、７５％ＲＨ）条件で安定性試験の行う際に保管４週内に変色などの性状の変化、不純物の増加などの結果を示した。したがって、本発明者らは流通および保管過程で十分な安定性を有するペメトレキセドを含有する液状剤形の供給のためには、より具体的かつ進歩された技術開発の必要性を認識して、本発明に対する研究を始めるようになった。
また、大韓民国登録特許第１２６０６３６号では、ペメトレキセドに抗酸化剤で アセチルシステイン、緩衝剤でクエン酸を用いて安定性を高めた製剤を公開していて、大韓民国公開特許第２０１３−０１２２０６５号では抗酸化剤として硫化ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｓｕｌｆｉｄｅ）または亜硫酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｓｕｌｆｉｔｅ）から選ばれた１種以上の安定化剤を含むことにより、安定性を向上させた組成物の提供を試みた。本発明者らが上記の特許の実施例により製造した液状形態の安定性を評価した結果、６０℃で４週以内に変色などの性状の変化、不純物の増加などで十分な安定性を示すことができなくて用意に再現可能な技術にすることができなかった。さらに、明細書には、安定性を６０℃で４週間だけ観察した結果が記載されており、それ以上の期間の安定性に対しては全く言及していない。したがって、本発明者らは６０℃以上で３ヶ月以上、望ましくは６ヶ月の十分な期間の間に安定しながら、容易に再現できる技術を提供しようとした。
【誤訳訂正４】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０００５
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０００５】
本発明者らは様々な抗酸化剤を探索する過程を通じて、当業界で用いられる抗酸化剤の中で、モノチオグリセロールが顕著にペメトレキセドの安定性を向上させることを発見した。一般的に酸化による薬理活性物質の分解と不純物の増加を抑制するために抗酸化剤を用いる場合、一定濃度以上に含有してその投入量に比例して安定性が向上されるという事実が一般的に広く知られている。しかし、本発明者らは先行特許発明に記載されたものとは異なり、驚くほどモノチオグリセロールが１．５０ｍｇ／ｍＬ以上の濃度ではむしろペメトレキセドの安定性に否定的な影響があることを発見した。したがって、本発明者らはペメトレキセドの安定性の確保に最適な物質の選定とともに、最適な濃度の範囲を設定することにより、流通および保管中に十分な安定性を確保することができ、６０℃で３ヶ月以上、望ましくは６ヶ月以上安定したペメトレキセドを含有する液状形態の注射剤を提供することができた。結果的に、高温で長期間安定性を維持することができるペメトレキセド液状製剤を供給することができるようになった。
また、酸化機序により分解される薬物の安定性の確保のために、酸素との接触を最小化しなければならない。したがって、酸素との接触によるペメトレキセドの分解を減少させるために液状に存在する溶存酸素量とバイアルの上部の酸素含量を調節することが必要である。本発明者らは様々な試みを通じ、本発明で提供する液状の組成物でバイアルの上部の酸素含量を約１．５％以下、望ましくは１．０％以下に管理する場合、十分な安定性を確保することができることを確認した。この際に、バイアルの上部に隔離体である不活性ガス（例えば、窒素またはアルゴン）を充填する方法を用いる。
結論として、最適の抗酸化剤の選定と最適の濃度設定、およびバイアルの上部の酸素含量の基準を設定することによって、公知技術に比べて顕著な安定性を有しながら、安定的に市販することができるペメトレキセドを含有する液状剤形を提供することができた。
【誤訳訂正５】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００１６
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００１６】
［安定性テスト］
上記の本発明による実施例１ないし６と、比較例１ないし１０で収得された組成物に対して、加速条件（４０℃、７５％ＲＨ）および過酷条件（６０℃）で６ヶ月間安定性試験を実施した。安定性評価は水溶液の性状観察に加え、水溶液中に残存する不純物の量を、以下の方法に基づいて分析、測定した。
不純物ＨＰＬＣ液体クロマトグラフ法の条件
−検出機：紫外可視分吸光光度計（測定波長：２５０ｎｍ）
− カラム：Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ−Ｃ８（４．６ｍｍ×1５ｃｍ、３．５μｍ）またはこれと同等なカラム
−注入量：２０μＬ
−流量：１．０ｍＬ／分
−カラムの温度：３５℃
−検液の温度：２〜８℃付近の一定温度
−移動相Ａ−酢酸緩衝液注1)：アセトニトリルの混液（９７：３）
−移動相Ｂ−酢酸緩衝液注1)：アセトニトリルの混液（８７．５：１２．５）
【表４】
2019502751.tif 000002
＊注１）酢酸緩衝液（０．０３ｍｏｌ／Ｌ、ｐＨ５．５）：水２Ｌ当たり酢酸３．４ｍＬを加えてよく混ぜた後、５０％水酸化ナトリウムでｐＨ５．５に調整した液
【誤訳訂正６】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００１７
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００１７】
［試験例１．加速安定性テスト（４０℃、７５％ＲＨ、６ヶ月の安定性評価）］
上記のように、実施例１ないし６と、比較例１ないし１０で収得された組成物に対して、加速安定性試験（４０℃、７５％ＲＨ）を６ヶ月間行った結果を表５ないし７に示した。安定性試験の評価基準は性状は無色ないし薄い微黄色を維持、従来に酸化によって発生されると知られた不純物管理基準と同一に総不純物は１．５％以下、個々の不純物は０．２４％以下に設定した。
【表５】
2019502751.tif 000003
【誤訳訂正７】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００１８
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００１８】
上記の表５の結果から確認することができるように、抗酸化剤として約０．５０なし１．２５ｍｇ／ｍＬのモノチオグリセロールを含有する場合、加速安定性試験６ヶ月間個々不純物（基準：０．２４％以下）、総不純物（基準：１．５％以下）が基準以下に維持され、優れた安定性を示した（実施例１ないし４）。モノチオグリセロールの濃度が０．１０ｍｇ／ｍＬ（比較例２）以下であるか、１．５０ｍｇ／ｍＬ（比較例１）以上の範囲に属する場合には、性状変化（変色）と一緒に個々不純物が基準を超えていることを確認することができた。
【表６】
2019502751.tif 000004
【誤訳訂正８】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００１９
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００１９】
上記の表６の結果から確認することができるように、バイアルの上部の酸素濃度が１．５％ｖ／ｖ以下である場合、加速安定性試験６ヶ月間個々不純物（基準：０．２４％以下）、総不純物（基準１．５％以下）が基準以下に維持され、優れた安定性を示したが（実施例３、５および６）、バイアルの上部の酸素濃度がこれより高い場合（比較例３および４）、性状変化（変色）と一緒に不純物が基準を大きく超えることを確認することができる。
【表７】
2019502751.tif 000005
【誤訳訂正９】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００２０
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００２０】
上記の表７の結果から確認することができるように、抗酸化剤を含まない、あるいは従来に一般的に用いられる抗酸化剤を含有する場合、加速安定性試験１ヶ月以降性状の変化（変色）が示されたり、個々不純物、総不純物の量が基準を超えており、保管３ヶ月ぶりに濃い黄色に変色して、以降の観察を中断した。すなわち、ペメトレキセドを含む注射溶液の組成物の製造の際、モノチオグリセロールを用いる場合がＬ−システイン、亜硫酸ナトリウム、硫化ナトリウムなどを用いる場合に比べて顕著に安定していることを確認することができた。
【誤訳訂正１０】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００２１
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００２１】
［試験例２．過酷安定性テスト（６０℃、６ヶ月の安定性評価）］
上記のように、実施例１ないし６、および比較例１ないし４で収得された組成物に対して過酷安定性試験（６０℃）を６ヶ月間行った結果を表８および９に示した。安定性試験の評価基準は性状は無色ないし薄い微黄色を維持、従来に酸化により発生されることに知られた不純物の管理基準と同一に総不純物は１．５％以下、個々の不純物は０．２４％以下に設定した。
【表８】
2019502751.tif 000006
【誤訳訂正１１】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００２２
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００２２】
上記の表８の結果から確認することができるように、抗酸化剤として約０．５０ないし１．２５ｍｇ／ｍＬのモノチオグリセロールを含有する場合、過酷６ヶ月間個々不純物（基準：０．２４％以下）、総不純物（基準：１．５％以下）が基準以下に維持され、優れた安定性を示したが（実施例１ないし４）、モノチオグリセロールの濃度が０．１０ｍｇ／ｍＬ（比較例２）以下であるか、１．５０ｍｇ／ｍＬ（比較例１）以上の範囲に属する場合には保管６ヶ月後、濃い黄色に変色して、不純物量の測定を中断した。
【表９】
2019502751.tif 000007
【誤訳訂正１２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００２３
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００２３】
上記の表９の結果から確認することができるように、バイアルの上部の酸素濃度が１．５％ｖ／ｖ以下である場合、過酷６ヶ月間個々不純物（基準：０．２４％以下）、総不純物（基準１．５％以下）が基準以下に維持され、優れた安定性を示したが（実施例３、５、および６）、バイアルの上部の酸素濃度がこれより高い場合（比較例３および４）、性状の変化（変色）が示され、不純物が過酷保管３ヶ月以内の基準に大きく超過されることが確認できた。
バイアルの上部の酸素濃度が２．０％（比較例３）、５．０％（比較例４）の場合、それぞれの保管６ヶ月、３ヶ月以降に濃い黄色に変色され、不純物量の測定を中断した。
したがって、ペメトレキセドおよびその塩を含む注射用溶液の製造の際、抗酸化剤としてモノチオグリセロールを特定濃度範囲で含有し、バイアルの上部の酸素濃度を１．５％以下に管理する場合、一般的な常温の条件だけでなく６０℃の過酷な保管条件でも画期的に安定性が改善された剤形を収得できることを知ることができる。