【手続補正書】
【提出日】令和1年8月23日(2019.8.23)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）式（Ｉ）の構造を有する第１の化合物：
【化１】
2018525425.tif 000001
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含み、
（ｂ）式（ＩＩ）の構造を有する第２の化合物：
【化２】
2018525425.tif 000002
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と組み合わせて使用するための、医薬組成物。
【請求項２】
（ｂ）式（ＩＩ）の構造を有する第２の化合物：
【化３】
2018525425.tif 000003
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含み、
（ａ）式（Ｉ）の構造を有する第１の化合物：
【化４】
2018525425.tif 000004
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と組み合わせて使用するための、医薬組成物。
【請求項３】
式（Ｉ）の構造を有する前記化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および式（ＩＩ）の構造を有する前記化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が、同じ製剤の中にあるか、あるいは別々の製剤の中にある、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
式（Ｉ）の構造を有する前記化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および式（ＩＩ）の構造を有する前記化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が、同時または順次投与のためのものである、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項５】
式（ＩＩＩ）の構造を有する第３の化合物：
【化５】
2018525425.tif 000005
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物
と更に組み合わせて使用するための、請求項１から４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
式（Ｉ）の構造を有する前記化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、式（ＩＩ）の構造を有する前記化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および式（ＩＩＩ）の構造を有する前記化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和が、同じ製剤の中にあるか、あるいは２または３つの別々の製剤の中にある、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
式（Ｉ）の構造を有する前記化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、式（ＩＩ）の構造を有する前記化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および式（ＩＩＩ）の構造を有する前記化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和が、同時または順次投与のためのものである、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記第１の化合物が、式（Ｉ）の構造を有する前記化合物のコハク酸塩である、請求項１から７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
それを必要とする対象においてがんを治療するための、請求項１から８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記がんが、黒色腫、肺がん（非小細胞がん（ＮＳＣＬＣ）を含む）、結腸直腸がん（ＣＲＣ）、乳がん、腎臓がん、腎細胞癌（ＲＣＣ）、肝臓がん、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、甲状腺がん、膵がん、神経線維腫症、および肝細胞癌からなる群から選択される、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記がんが結腸直腸がんである、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記がんが、Ｂ−Ｒａｆ変異、Ｂ−Ｒａｆ  Ｖ６００Ｅ変異、ＰＩＫ３ＣＡ変異、およびＰＩＫ３ＣＡ過剰発現のうちの１つまたは複数により特徴付けられる、請求項９から１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
（ａ）式（Ｉ）の構造を有する第１の化合物：
【化６】
2018525425.tif 000006
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と、
（ｂ）式（ＩＩ）の構造を有する第２の化合物：
【化７】
2018525425.tif 000007
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と
を含む、医薬組成物。
【請求項１４】
式（ＩＩＩ）の構造を有する第３の化合物：
【化８】
2018525425.tif 000008
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物
を更に含む、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
１つまたは複数の添加剤を更に含む、請求項１３または１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
それを必要とする対象においてがんを治療するための、請求項１３から１５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記がんが、黒色腫、肺がん（非小細胞がん（ＮＳＣＬＣ）を含む）、結腸直腸がん（ＣＲＣ）、乳がん、腎臓がん、腎細胞癌（ＲＣＣ）、肝臓がん、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、甲状腺がん、膵がん、神経線維腫症、および肝細胞癌からなる群から選択される、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前記がんが結腸直腸がんである、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
前記がんが、Ｂ−Ｒａｆ変異、Ｂ−Ｒａｆ  Ｖ６００Ｅ変異、ＰＩＫ３ＣＡ変異、およびＰＩＫ３ＣＡ過剰発現のうちの１つまたは複数により特徴付けられる、請求項１６から１８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
がんの治療のための医薬の製造のための、（ａ）および（ｂ）を組み合わせた使用であって、ここで、
（ａ）は、式（Ｉ）の構造を有する第１の化合物：
【化９】
2018525425.tif 000009
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、
（ｂ）は、式（ＩＩ）の構造を有する第２の化合物：
【化１０】
2018525425.tif 000010
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、使用。
【請求項２１】
（ａ）および（ｂ）と組み合わせて、（ｃ）式（ＩＩＩ）の構造を有する第３の化合物：
【化１１】
2018525425.tif 000011
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物
が更に使用される、請求項２０に記載の使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１５８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１５８】
方法５：ダブラフェニブ（代替的なメシル酸塩の実施形態）  −  Ｎ−｛３−［５−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−２−（１，１−ジメチルエチル）−１，３−チアゾール−４−イル］−２−フルオロフェニル｝−２，６−ジフルオロベンゼンスルホンアミドメタンスルホネート：
Ｎ−｛３−［５−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−２−（１，１−ジメチルエチル）−１，３−チアゾール−４−イル］−２−フルオロフェニル｝−２，６−ジフルオロベンゼンスルホンアミド（実施例５８ａにより調製することができる）（２．３７ｇ、４．５６ｍｍｏｌ）を、予備濾過アセトニトリル（５．２５容量、１２．４ｍＬ）と合わせた。Ｈ２Ｏ（０．７５当量、１．７８ｍＬ）中のメシン酸（１．１当量、５．０２ｍｍｏｌ、０．４８ｇ）の予備濾過溶液を、２０℃で加えた。低い撹拌速度を維持しながら、得られた混合物の温度を５０〜６０℃に上昇させた。混合物の温度が５０〜６０に達すると、Ｎ−｛３−［５−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−２−（１，１−ジメチルエチル）−１，３−チアゾール−４−イル］−２−フルオロフェニル｝−２，６−ジフルオロベンゼンスルホンアミドメタンスルホネート（０．２容量の予備濾過アセトニトリルでスラリー化した１．０％ｗ／ｗ）の種スラリーを加え、混合物を、固体が沈殿するのを避けるのに十分な速度で撹拌しながら、５０〜６０℃で２時間熟成させた。次に混合物を０．２５℃／分で０〜５℃に冷却し、０〜５℃で６時間保持した。混合物を濾過し、湿潤ケーキを予備濾過アセトニトリルで２回洗浄した。第１の洗浄液は、１４．２ｍｌ（６容量）の予備濾過アセトニトリルから構成され、第２の洗浄液は９．５ｍｌ（４容量）の予備濾過アセトニトリルから構成された。湿潤固体を真空下、５０℃で乾燥して、２．３９ｇ（収率８５．１％）の生成物をもたらした。
本発明は、以下の態様を包含し得る。
［１］
（ａ）式（Ｉ）の構造を有する第１の化合物：
【化１４】
2018525425.tif 000012
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と、
（ｂ）式（ＩＩ）の構造を有する第２の化合物：
【化１５】
2018525425.tif 000013
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と
を含む、医薬的組み合わせ。
［２］
式（Ｉ）の構造を有する前記化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および式（ＩＩ）の構造を有する前記化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が、同じ製剤の中にある、上記［１］に記載の医薬的組み合わせ。
［３］
式（Ｉ）の構造を有する前記化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および式（ＩＩ）の構造を有する前記化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が、別々の製剤の中にある、上記［１］に記載の医薬的組み合わせ。
［４］
前記組み合わせが、同時または順次投与のためのものである、上記［１］に記載の医薬的組み合わせ。
［５］
式（ＩＩＩ）の構造を有する第３の化合物：
【化１６】
2018525425.tif 000014
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物
を更に含む、上記［１］に記載の医薬的組み合わせ。
［６］
式（Ｉ）の構造を有する前記化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、式（ＩＩ）の構造を有する前記化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および式（ＩＩＩ）の構造を有する前記化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和が、同じ製剤の中にある、上記［５］に記載の医薬的組み合わせ。
［７］
式（Ｉ）の構造を有する前記化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、式（ＩＩ）の構造を有する前記化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および式（ＩＩＩ）の構造を有する前記化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和が、２または３つの別々の製剤の中にある、上記［５］に記載の医薬的組み合わせ。
［８］
前記組み合わせが、同時または順次投与のためのものである、上記［５］に記載の医薬的組み合わせ。
［９］
前記第１の化合物が、式（Ｉ）の構造を有する前記化合物のコハク酸塩である、上記［１］から［８］のいずれか一項に記載の医薬的組み合わせ。
［１０］
それを必要とする対象においてがんを治療または予防する方法であって、治療有効量の上記［１］から［９］のいずれか一項に記載の医薬的組み合わせを前記対象に投与することを含む、方法。
［１１］
前記がんが、黒色腫、肺がん（非小細胞がん（ＮＳＣＬＣ）を含む）、結腸直腸がん（ＣＲＣ）、乳がん、腎臓がん、腎細胞癌（ＲＣＣ）、肝臓がん、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、甲状腺がん、膵がん、神経線維腫症、および肝細胞癌からなる群から選択される、上記［１０］に記載の方法。
［１２］
前記がんが結腸直腸がんである、上記［１０］に記載の方法。
［１３］
前記がんが、Ｂ−Ｒａｆ変異、Ｂ−Ｒａｆ  Ｖ６００Ｅ変異、ＰＩＫ３ＣＡ変異、およびＰＩＫ３ＣＡ過剰発現のうちの１つまたは複数により特徴付けられる、上記［１０］から［１２］のいずれか一項に記載の方法。
［１４］
がんの治療または予防における使用のための、上記［１］〜［９］のいずれか一項に記載の医薬的組み合わせ。
［１５］
がんの治療または予防のための医薬の製造における使用のための、上記［１］〜［９］のいずれか一項に記載の医薬的組み合わせ。
［１６］
前記がんが、黒色腫、肺がん（非小細胞がん（ＮＳＣＬＣ）を含む）、結腸直腸がん（ＣＲＣ）、乳がん、腎臓がん、腎細胞癌（ＲＣＣ）、肝臓がん、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、甲状腺がん、膵がん、神経線維腫症、および肝細胞癌からなる群から選択される、上記［１４］または［１５］に記載の医薬的組み合わせ。
［１７］
前記がんが結腸直腸がんである、上記［１６］に記載の医薬的組み合わせ。
［１８］
前記がんが、Ｂ−Ｒａｆ変異、Ｂ−Ｒａｆ  Ｖ６００Ｅ変異、ＰＩＫ３ＣＡ変異、およびＰＩＫ３ＣＡ過剰発現のうちの１つまたは複数により特徴付けられる、上記［１４］から［１６］のいずれか一項に記載の医薬的組み合わせ。
［１９］
がんの治療または予防のための医薬の製造のための、上記［１］〜［９］のいずれか一項に記載の医薬的組み合わせの使用。
［２０］
がんの治療または予防のための、上記［１］〜［９］のいずれか一項に記載の医薬的組み合わせの使用。
［２１］
前記がんが、黒色腫、肺がん（非小細胞がん（ＮＳＣＬＣ）を含む）、結腸直腸がん（ＣＲＣ）、乳がん、腎臓がん、腎細胞癌（ＲＣＣ）、肝臓がん、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、甲状腺がん、膵がん、神経線維腫症、および肝細胞癌からなる群から選択される、上記［１９］または［２０］に記載の使用。
［２２］
前記がんが結腸直腸がんである、上記［２１］に記載の使用。
［２３］
前記がんが、Ｂ−Ｒａｆ変異、Ｂ−Ｒａｆ  Ｖ６００Ｅ変異、ＰＩＫ３ＣＡ変異、およびＰＩＫ３ＣＡ過剰発現のうちの１つまたは複数により特徴付けられる、上記［１９］から［２２］のいずれか一項に記載の使用。
［２４］
（ａ）式（Ｉ）の構造を有する第１の化合物：
【化１７】
2018525425.tif 000015
またはその薬学的に許容される塩と、
（ｂ）式（ＩＩ）の構造を有する第２の化合物：
【化１８】
2018525425.tif 000016
またはその薬学的に許容される塩と
を含む、医薬組成物。
［２５］
式（ＩＩＩ）の構造を有する第３の化合物：
【化１９】
2018525425.tif 000017
またはその薬学的に許容される塩
を更に含む、上記［２４］に記載の医薬組成物。
［２６］
１つまたは複数の添加剤を更に含む、上記［２４］または［２５］に記載の医薬組成物。