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【手続補正書】
【提出日】平成20年9月3日(2008.9.3)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
相乗的に有効な量のアゴニストデスレセプター抗体及びＣＤ２０抗体を含有してなる、哺乳動物の癌細胞の治療のための医薬。
【請求項２】
前記癌細胞が、前記の相乗的に有効な量のアゴニストデスレセプター抗体及びＣＤ２０抗体にインビボで曝される、請求項１に記載の医薬。
【請求項３】
前記癌細胞がリンパ腫細胞である、請求項１に記載の医薬。
【請求項４】
さらに、一又は複数の成長阻害剤を含有してなる、請求項１に記載の医薬。
【請求項５】
前記細胞が放射線に曝される、請求項１に記載の医薬。
【請求項６】
相乗的に有効な量のアゴニストデスレセプター抗体及びＣＤ２０抗体を含有してなる、免疫関連疾患の治療のための医薬。
【請求項７】
前記免疫関連疾患が関節リウマチ又は多発性硬化症である、請求項６に記載の医薬。
【請求項８】
前記アゴニストデスレセプター抗体が抗ＤＲ５レセプターモノクローナル抗体である、請求項１又は６に記載の医薬。
【請求項９】
前記アゴニストデスレセプター抗体が抗ＤＲ４レセプターモノクローナル抗体である、請求項１又は６に記載の医薬。
【請求項１０】
前記アゴニストデスレセプター抗体がキメラ抗体又はヒト化抗体である、請求項８又は９に記載の医薬。
【請求項１１】
前記アゴニストデスレセプター抗体がヒト抗体である、請求項８又は９に記載の医薬。
【請求項１２】
前記アゴニストデスレセプター抗体が１より多くのＡｐｏ-２リガンドレセプターと交差反応する抗体である、請求項１又は６に記載の医薬。
【請求項１３】
前記ＤＲ５抗体が１０８Ｍ−１から１０１２Ｍ−１のＤＲ５レセプター結合親和性を有する、請求項１又は６に記載の医薬。
【請求項１４】
前記デスレセプター抗体及びＣＤ２０抗体が、ＣＨＯ細胞、酵母菌及び大腸菌からなる群から選択される組み換え宿主細胞内で発現される、請求項１又は６に記載の医薬。
【請求項１５】
前記ＣＤ２０抗体がモノクローナル抗体である、請求項１又は６に記載の医薬。
【請求項１６】
前記ＣＤ２０抗体が抗体リツキシマブである、請求項１５に記載の医薬。
【請求項１７】
前記デスレセプター抗体及びＣＤ２０抗体が連続して投与される、請求項１又は６に記載の医薬。
【請求項１８】
前記デスレセプター抗体及びＣＤ２０抗体が同時に投与される、請求項１又は６に記載の医薬。
【請求項１９】
(ａ)ＣＤ２０抗体を具備する容器と、
(ｂ)デスレセプター抗体を具備する容器と、
(ｃ)患者の癌を治療するための指示書を有するパッケージ挿入物
とを含んでなり、該指示書が、ＣＤ２０抗体及びデスレセプター抗体が癌の治療に相乗効果を与えるために効果的な量で該患者に投与されることを示すものである製造品。
【請求項２０】
前記ＣＤ２０抗体がリツキシマブであり、デスレセプター抗体がＤＲ４レセプター又はＤＲ５レセプターに対するモノクローナル抗体である、請求項１９に記載の製造品。
【請求項２１】
前記パッケージ挿入物が非ホジキンリンパ腫癌の治療についての指示を提供する、請求項１９に記載の製造品。
【手続補正書】
【提出日】平成20年9月8日(2008.9.8)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
製剤の全容積の1mL当たり0.2〜1.75mgのイベルメクチンを含む第一活性成分、及び製剤の全容積の1mL当たり50〜150mgのジノテフランを含む第二活性成分を含む局所用製剤であって、
(I)ペルメトリン又はフェノトリン、及び(II)ピリプロキシフェン又はメトプレンを含む昆虫成長調整剤をさらに含み、及び
該第一活性成分及び該第二活性成分が該ペルメトリン又はフェノトリンと共に包装されているが、該ペルメトリン又はフェノトリンとの相互作用から離されている、局所用製剤。
【請求項２】
前記活性成分が、顆粒化、封入、ミセル又は封入されたミクロビーズの使用によって離されている、請求項１記載の局所用製剤。
【請求項３】
猫及び犬に対して刺激性でなく、且つ10mLよりも少ない投与量で内部寄生虫及び外部寄生虫を殺すのに有効である、請求項１記載の局所用製剤。
【請求項４】
ヒトを除く動物に請求項１記載の局所用製剤を投与することを含む、該動物における内部寄生虫又は外部寄生虫の侵入を治療するための方法。
【請求項５】
前記動物が猫又は犬である、請求項４記載の方法。
【請求項６】
製剤の全容積の1mL当たり0.2〜1.75mgのイベルメクチンを含む第一活性成分、及び製剤の全容積の1mL当たり50〜150mgのジノテフランを含む第二活性成分を含む局所用製剤であって、
(I)ペルメトリン又はフェノトリン、及び(II)ピリプロキシフェン又はメトプレンを含む昆虫成長調整剤をさらに含み、
該イベルメクチン及びジノテフランが第一容器に包装され、該ペルメトリン又はフェノトリンが第二容器に包装され、及び該昆虫成長調整剤が該第一容器又は該第二容器のいずれかに包装され、該第一容器が該第二容器から離れている様式で包装され、該局所用製剤を投与する前に該第二容器との相互作用を防止する、局所用製剤。
【請求項７】
前記第一容器及び第二容器が一緒に包装されているが、少なくとも1つのバリヤーによって離されており、該第一容器と該第二容器の相互作用を防止する、請求項６記載の局所用製剤。
【請求項８】
猫及び犬に対して刺激性でなく、且つ10mLよりも少ない投与量で内部寄生虫及び外部寄生虫を殺すのに有効である、請求項６記載の局所用製剤。
【請求項９】
ヒトを除く動物に請求項６記載の局所用製剤を投与することを含む、該動物における内部寄生虫又は外部寄生虫の侵入を治療するための方法。
【請求項１０】
前記動物が猫又は犬である、請求項９記載の方法。
【手続補正書】
【提出日】平成20年9月5日(2008.9.5)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００６】
［発明の概要］
本発明は、式（ＶＩ）：
【化１２】
2008512496.tif 000001
で表される化合物を、式（Ｖ）：
【化１３】
2008512496.tif 000002
で表される化合物から合成する方法を対象としている。
［但し、Ｒ１がＨ、炭素原子数１〜１２個の直鎖のアルキル、炭素原子数３〜１２個の分岐アルキル、炭素原子数３〜１２個のシクロアルキル、炭素原子数２〜７個のアルケニル、炭素原子数２〜７個のアルキニル、又は炭素原子数７〜１２個のアリールアルキル若しくはアルキルアリールを表し、これらの全ては必要により置換されていても良く、
Ｒ３及びＲ３’がＨを表し、
Ｒ４及びＲ４’が相互に独立して、Ｈ、炭素原子数１〜１２個の直鎖のアルキル、炭素原子数３〜１２個の分岐アルキル、炭素原子数３〜１２個のシクロアルキル、炭素原子数２〜７個のアルケニル、炭素原子数６〜１２個のアリール、フラニルメチル、炭素原子数７〜１２個のアリールアルキル若しくはアルキルアリール、炭素原子数２〜７個のアルキニルを表し、これらの全ては必要により置換されていても良く、又は
Ｒ４及びＲ４’は、これらに結合する環の炭素原子をともなう場合、カルボニル基を表し、
Ｒ５〜Ｒ８が相互に独立して、Ｈ、炭素原子数１〜１２個の直鎖のアルキル、炭素原子数３〜１２個の分岐アルキル、炭素原子数３〜１２個のシクロアルキル、炭素原子数２〜７個のアルケニル、炭素原子数６〜１２個のアリール、炭素原子数２〜９個のヘテロシクロアルキル、フラニルメチル、炭素原子数７〜１２個のアリールアルキル若しくはアルキルアリール、炭素原子数２〜７個のアルキニル、フェニルアルキニル、炭素原子数１〜８個のアルコキシ、炭素原子数７〜１２個のアリールアルコキシ、炭素原子数１〜１２個のフルオロアルコキシ、炭素原子数１〜６個のアルキルチオ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロエチルチオ、炭素原子数１〜７個のアシル、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＯ２、炭素原子数１〜８個のアルキルスルフィニル、炭素原子数１〜６個のアルキルスルホニル、ピロリジニル、又はチアゾリジニルを表し、これらの全ては必要により置換されていても良く、
Ｒ１２及びＲ１３が相互に独立して、Ｈ、炭素原子数１〜１２個の直鎖のアルキル、炭素原子数３〜１２個の分岐アルキル、炭素原子数３〜１２個のシクロアルキル、炭素原子数６〜１２個のアリール又は炭素原子数２〜９個のヘテロシクロアルキルを表し、これらの全ては必要により置換されていても良く、
Ｒ９がＨ、炭素原子数１〜１２個の直鎖のアルキル、炭素原子数３〜１２個の分岐アルキル、炭素原子数３〜１２個のシクロアルキル、炭素原子数２〜７個のアルケニル、炭素原子数２〜７個のアルキニル、炭素原子数２〜１２個のアルコキシアルキル、炭素原子数７〜１２個のアリールアルキル若しくはアルキルアリール、炭素原子数１〜８個のシアノアルキル、炭素原子数２〜１６個のアルキルチオアルキル、炭素原子数４〜２４個のシクロアルキル−アルキル、炭素原子数６〜１２個のアリール、又は炭素原子数２〜９個のヘテロシクロアルキルを表し、そして
Ｙが結合、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、炭素原子数６〜１２個のアリールを表すか、又はＲ９とＹが、これらに結合する環の炭素原子をともなう場合、炭素原子数３〜８個のスピロ環シクロアルキルリングを更に形成しても良い。］；上記の方法では、式（Ｖ）で表される化合物を分割剤と一緒に溶解させて、再結晶化によって式（ＶＩ）で表される化合物を得る工程を含む。
【手続補正書】
【提出日】平成20年8月12日(2008.8.12)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
被検体における前立腺癌を処置するための組成物であって、該組成物は、
ＧＭ−ＣＳＦを産生する遺伝子改変された第１の腫瘍細胞集団を含み、該組成物は、被検体に投与するのに適しており、
該組成物は、ＳＤＳ−ＰＡＧＥにより決定される約２７８ｋＤ抗原に対する免疫応答を刺激し、該免疫応答は、該投与の前には検出されない、組成物。
【請求項２】
前記約２７８ｋＤ抗原が、β−フィラミンである、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記免疫応答が、体液性免疫応答である、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
前記第１の腫瘍細胞集団が、増殖不能である、請求項２に記載の組成物。
【請求項５】
前記第１の腫瘍細胞集団が、同種異系の腫瘍細胞集団である、請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
前記第１の腫瘍細胞集団が、自己の腫瘍細胞集団である、請求項４に記載の組成物。
【請求項７】
前記第１の腫瘍細胞集団が、バイスタンダー細胞である、請求項４に記載の組成物。
【請求項８】
前記第１の腫瘍細胞集団が、ＰＣ−３細胞またはＬＮＣａＰ細胞である、請求項５に記載の組成物。
【請求項９】
前記免疫応答が、体液性免疫応答である、請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
ＧＭ−ＣＳＦを産生する遺伝子改変された第２の腫瘍細胞集団と組み合わせて投与するのに適している、請求項４に記載の組成物。
【請求項１１】
前記第２の腫瘍細胞集団が、ＰＣ−３細胞またはＬＮＣａＰ細胞である、請求項８に記載の組成物。
【請求項１２】
前記免疫応答が、体液性免疫応答である、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
前記第２の腫瘍細胞集団が、増殖不能である、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１４】
前記第１の腫瘍細胞集団が、同種異系の腫瘍細胞集団である、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
前記第１の腫瘍細胞集団が、自己の腫瘍細胞集団である、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１６】
前記第１の腫瘍細胞集団が、バイスタンダー細胞である、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１７】
前記第２の腫瘍細胞集団が、同種異系の腫瘍細胞集団である、請求項５に記載の組成物。
【請求項１８】
前記第２の腫瘍細胞集団が、自己の腫瘍細胞集団である、請求項５に記載の組成物。
【請求項１９】
前記第２の腫瘍細胞集団が、バイスタンダー細胞である、請求項５に記載の組成物。
【請求項２０】
前記第２の腫瘍細胞集団が、同種異系の腫瘍細胞集団である、請求項６に記載の組成物。
【請求項２１】
前記第２の腫瘍細胞集団が、自己の腫瘍細胞集団である、請求項６に記載の組成物。
【請求項２２】
前記第２の腫瘍細胞集団が、バイスタンダー細胞である、請求項６に記載の組成物。
【請求項２３】
前記第１の腫瘍細胞集団がＰＣ−３細胞であり、前記第２の腫瘍細胞集団がＬＮＣａＰ細胞である、請求項１４に記載の組成物。
【請求項２４】
前記免疫応答が、体液性免疫応答である、請求項２３に記載の組成物。
【請求項２５】
前立腺癌患者におけるＰＳＡのレベルを低下させるための組成物であって、該組成物は、
ＧＭ−ＣＳＦを産生する遺伝子改変された第１の腫瘍細胞集団を含み、該組成物は、患者に投与するのに適しており、
該組成物は、ＳＤＳ−ＰＡＧＥにより決定される約２７８ｋＤ抗原に対する免疫応答を刺激し、該免疫応答は、該投与の前には検出されない、組成物。
【請求項２６】
前記約２７８ｋＤ抗原が、β−フィラミンである、請求項２５に記載の組成物。
【請求項２７】
前記免疫応答が、体液性免疫応答である、請求項２５に記載の組成物。
【請求項２８】
前記第１の腫瘍細胞集団が、増殖不能である、請求項２５に記載の組成物。
【請求項２９】
前記第１の腫瘍細胞集団が、同種異系の腫瘍細胞集団である、請求項２５に記載の組成物。
【請求項３０】
前記第１の腫瘍細胞集団が、自己の腫瘍細胞集団である、請求項２５に記載の組成物。
【請求項３１】
前記第１の腫瘍細胞集団が、バイスタンダー細胞である、請求項２５に記載の組成物。
【請求項３２】
前記第１の腫瘍細胞集団が、ＰＣ−３細胞、ＬＮＣａＰ細胞、および、ＰＣ−３細胞＋ＬＮＣａＰ細胞からなる群より選択される、請求項２５に記載の組成物。
【手続補正書】
【提出日】平成20年9月1日(2008.9.1)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
【化１】
2008512497.tif 000001
【化２】
2008512497.tif 000002
であるｔｒｋ阻害剤である化合物または式４：
【化３】
2008512497.tif 000003
ここで、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6およびＲ30は各々Ｈであり、Ｒ29はメチルであり、そしてＲ18、Ｒ17、Ｒ2およびＲ5は次のとおりである：
【表１】
2008512497.tif 000004
【表２】
2008512497.tif 000005
の化合物の治療的に有効な量を患者に投与することを含んでなる増殖性皮膚疾病の処置方法。
【請求項２】
ｔｒｋ阻害剤が式：
【化４】
2008512497.tif 000006
を有する化合物である請求項１の方法。
【請求項３】
ｔｒｋ阻害剤が式：
【化５】
2008512497.tif 000007
を有する化合物である請求項１の方法。
【請求項４】
増殖性皮膚疾病が光線性角化症、基底細胞癌、扁平上皮癌、線維性組織球腫、隆起性皮膚線維肉腫、血管腫、火炎状母斑、黄色腫、カポジ肉腫、肥満細胞症、菌状息肉症、ほくろ、ネボセルラー（ｎｅｖｏｃｅｌｌｕｌａｒ）母斑、悪性ほくろ、悪性黒色腫、転移性癌または乾癬である請求項１の方法。
【請求項５】
増殖性皮膚疾病が光線性角化症、基底細胞癌、扁平上皮癌、線維性組織球腫、隆起性皮膚線維肉腫、血管腫、火炎状母斑、黄色腫、カポジ肉腫、肥満細胞症、菌状息肉症、ほくろ、母斑細胞母斑、悪性ほくろ、悪性黒色腫、転移性癌または乾癬である請求項２の方法。
【請求項６】
増殖性皮膚疾病が光線性角化症、基底細胞癌、扁平上皮癌、線維性組織球腫、隆起性皮膚線維肉腫、血管腫、火炎状母斑、黄色腫、カポジ肉腫、肥満細胞症、菌状息肉症、ほくろ、母斑細胞母斑、悪性ほくろ、悪性黒色腫、転移性癌または乾癬である請求項３の方法。
【請求項７】
増殖性皮膚疾病が乾癬である請求項１の方法。
【請求項８】
増殖性皮膚疾病が乾癬である請求項２の方法。
【請求項９】
増殖性皮膚疾病が乾癬である請求項３の方法。
【請求項１０】
ｔｒｋ阻害剤を局所投与する請求項１の方法。
【請求項１１】
ｔｒｋ阻害剤を局所投与する請求項２の方法。
【請求項１２】
ｔｒｋ阻害剤を局所投与する請求項３の方法。
【請求項１３】
式
【化６】
2008512497.tif 000008
［式中、
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は、独立して、Ｈ、フェニル、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＲ10、−ＮＲ7Ｒ8、−ＣＨＯ、−（ＣＨ2）pＮＲ7Ｒ8、または炭素数１〜８のアルキルであり、
ここでアルキル基は場合により１〜３個のＲ27基で置換されていてもよく、
Ｘは−ＣＨ−またはＮであり、
Ｒ7およびＲ8は、独立して、Ｈまたは炭素数１〜４のアルキルであり、或いはそれらが結合される窒素と一緒になって５〜７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ9は炭素数１〜４のアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
Ｒ10はＨまたは炭素数１〜４のアルキルであり、
Ｒ11はＨ、炭素数１〜４のアルキル、炭素数６〜１０のアリール、またはヘテロアリールであり、
Ｒ12およびＲ13は、独立して、Ｈ、アルキル、炭素数６〜１０のアリール、またはヘテロアリールであり、或いはそれらが結合される窒素と一緒になって５〜７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ14はカルボキシル基のヒドロキシル基が除去された後のアミノ酸の基であり、
Ｒ17はＯＨ、炭素数１〜６のＯ−ｎ−アルキル、または炭素数２〜６のＯ−アシルであり、
Ｒ18はＨ、炭素数１〜４のアルキル、ＣＯＮＨＣ6Ｈ5、ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ2ＯＣＨ3、ＣＨ2ＯＣ（ＣＨ3）3、ＣＨ2ＮＨ2、ＣＯ2ＣＨ3、ＣＯＮＲ24Ｒ25であり、
Ｒ24およびＲ25は、独立して、Ｈ、炭素数１〜６のアルキル、フェニル、または炭素数１−６のヒドロキシアルキルであり、或いはそれらが結合される窒素と一緒になって５〜７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ27はアリール、ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＲ10、−Ｏ（ＣＨ2）pＮＲ7Ｒ8、−ＯＣＯＲ9、−ＯＣＯＮＨＲ9、Ｏ−テトラヒドロピラニル、−ＮＲ7Ｒ8、−ＮＲ10ＣＯＲ9、−ＮＲ10ＣＯ2Ｒ9、−ＮＲ10ＣＯＮＲ7Ｒ8、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ2、−ＮＲ10ＳＯ2Ｒ9、−Ｓ（Ｏ）yＲ11、−ＣＯ2Ｒ9、−ＣＯＮＲ7Ｒ8、−ＣＨＯ、−ＣＯＲ9、−ＣＨ2ＯＲ7、−ＣＨ＝ＮＮＲ12Ｒ13、−ＣＨ＝ＮＯＲ11、−ＣＨ＝ＮＲ9、−ＣＨ＝ＮＮＨＣＨ（Ｎ＝ＮＨ）ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＲ12Ｒ13、−ＰＯ（ＯＲ11）2、または−ＯＲ14であり、
Ｒ28は炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４のアルコキシ、炭素数６〜１０のアリールアルキル、−（ＣＨ2）pＯＲ10、−（ＣＨ2）pＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ7Ｒ8、または−（ＣＨ2）pＮＲ7Ｒ8であり、
Ｒ29はＨ、炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４のアルコキシ、炭素数６〜１０のアリールアルキル、−（ＣＨ2）pＯＲ10、−（ＣＨ2）pＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ7Ｒ8、または−（ＣＨ2）pＮＲ7Ｒ8であり、
ｐは１〜４の整数であり、そして
ｙは０、１または２である］
を有する化合物またはその立体異性体もしくは製薬学的に許容可能な塩形態を含んでなる増殖性皮膚疾病の処置のための局所組成物。
【請求項１４】
式：
【化７】
2008512497.tif 000009
［式中、
ＸはＣＨまたはＮであり、
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、およびＲ6は、独立して、Ｈ、Ｃｌ、炭素数１−４のアルキル、−ＯＲ10、ＣＨ2ＯＨ、ＣＨＯ、ＮＨ2、ＣＨ2ＮＨ2、ＣＨ2ＯＣＨ、ＣＨ2ＯＣ（ＣＨ3）3、またはＣＯＮＨ2であり、
Ｒ10はＨまたは炭素数１〜４のアルキルであり、
Ｒ17はＯＨまたは炭素数１〜４のＯ−ｎ−アルキルであり、
Ｒ18はＨ、ＣＨ2ＯＨ、ＣＯ2ＣＨ3、ＣＯ2ＣＨ3、ＣＯ2ＣＨ2ＣＨ3、ＣＯ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、またはＣＯ2ＣＨ（ＣＨ3）2であり、または
Ｒ28はＣＨ3であり、そして
Ｒ29はＨまたはＣＨ3である］
を有する化合物またはその立体異性体もしくは製薬学的に許容可能な塩形態を含んでなる増殖性皮膚疾病の処置のための局所組成物。
【請求項１５】
式：
【化８】
2008512497.tif 000010
を有する化合物を含んでなる増殖性皮膚疾病の処置のための局所組成物。
【請求項１６】
式：
【化９】
2008512497.tif 000011
を含んでなる増殖性皮膚疾病の処置のための局所組成物。
【手続補正書】
【提出日】平成20年9月11日(2008.9.11)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
喘息患者の気管支上皮損傷の治療、又は気管支上皮損傷からの保護に使用するための医薬製造における成長因子の使用であって、該成長因子が上皮成長因子（ＥＧＦ）類似体、ケラチノサイト成長因子（ＫＧＦ）又はＫＧＦ類似体であり、該ＥＧＦ類似体が、ＥＧＦレセプターを標的化しかつ該患者において気道繊維芽細胞に比較して気管支上皮細胞の優先的増殖を促進する能力を示す、上記使用。
【請求項２】
前記患者がヒト喘息患者である、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
前記成長因子は、野生型又は非野生型ＥＧＦのＣ末端アミノ酸残基がＴＧＦαのＣ末端の７アミノ酸残基で置換されているＥＧＦ／ＴＧＦα４４−５０キメラ類似体である、請求項１又は２に記載の使用。
【請求項４】
前記類似体は、野生型ＥＧＦのＣ末端の１１アミノ酸残基がＴＧＦαのＣ末端の７アミノ酸残基で置換されているＥＧＦ／ＴＧＦα４４−５０キメラ類似体である、請求項３に記載の使用。
【請求項５】
前記成長因子は、ヒトＥＧＦのＣ末端の１１アミノ酸残基がヒトＴＧＦαのＣ末端の７アミノ酸残基で置換されているキメラ成長因子ｈＥＧＦ／ＴＧＦα４４−５０であるか、又は該キメラ成長因子の機能的類似体である、請求項２に記載の使用。
【請求項６】
前記成長因子は、点突然変異Ｌ４７Ａを有するＥＧＦ変異体である、請求項１に記載の使用。
【請求項７】
前記成長因子がＫＧＦ又はＫＧＦ類似体である、請求項１又は２に記載の使用。
【請求項８】
非喘息患者の対照の気管支上皮細胞に比較して、増殖能力に欠陥のある喘息患者の気管支上皮細胞の増殖の増加を促進する能力について試験薬をスクリーニングする方法であって、該方法が
（i）成長因子の非存在下で喘息患者由来の上記気管支上皮細胞を培養すること、
（ii）該培養物又はこれと同一の培養物に試験薬を添加すること、及び
（iii）該試験薬が、試験薬又は成長因子を添加しない同一の条件下で培養された対照の気管支上皮細胞に比較して、最大の増殖又は有糸分裂誘発を促進するための外因性ＥＧＦの必要性を低減するか否かを判定すること、
を含む、上記方法。
【請求項９】
前記判定が、ＤＮＡ合成を判定する有糸分裂誘発アッセイを用いるものである、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記細胞がヒト細胞である、請求項８又は９に記載の方法。
【請求項１１】
前記試験薬がＥＧＦ類似体であり、かつ該類似体が同一種の培養気道繊維芽細胞に比較して喘息患者の培養気管支上皮細胞に対して増殖又は有糸分裂誘発を促進する優先的能力を示すか否かを判定するステップをさらに含む、請求項８〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
前記試験薬がＥＧＦ類似体又はＥＧＦ類似体含有組成物以外のものである、請求項８〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【手続補正書】
【提出日】平成20年7月3日(2008.7.3)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項１６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項１６】
下記式（IV）：
【化１】
2008512416.tif 000001
［式中、
R1及びR2は、互いに独立して、水素原子、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、置換されていてもより（C1-C10）アルキル基、（C1-C10）アルコキシ基、（C1-C10）アルキルチオ基、(C1-C5)ペルフルオロアルキル基、シアノ基またはニトロ基であるか、あるいは
R1及びR2は、一緒になって、-0-(CH2)n-O-, -0-(CH2)n-CH2-, -0-CH=CH-, -(CH2)n+2-, -NH-(CH2)n+1-, N(C1-C3-アルキル)-(CH2)n+1及び-NH-N=CH-（ここでnは１または２であり、そして末端の原子は直接隣接する環炭素原子に結合している）から成る群から選択される基、またはNR9R10（ここでR9及びR10は、互いに独立して、水素、C1-C5アルキルまたは（CO）-C1-C5アルキルであることができる）であり、
R3は水素原子、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、置換されていてもよい（C1-C10）アルキル基、（C1-C10）アルコキシ基、（C1-C10）アルキルチオ基、（C1-C5）ペルフルオロアルキル基またはシアノ基であり、
R5はヒドロキシ基、基OR11またはO-(CO)R11基であり、ここでR11はヒドロキシ保護基またはC1-C10アルキル基であり、
R6は（C1-C5）アルキル基または必要に応じて部分的もしくは完全にフッ素化された（C1-C5）アルキル基、（C3-C7）シクロアルキル基、（C3-C7）シクロアルキル（C1-C8）アルキル基、（C3-C7）シクロアルキル（C2-C8）アルケニル基、ヘテロシクリル基、ヘテロシクリル（C1-C8）アルキル基、ヘテロシクリル（C2-C8）アルケニル基、アリール基、アリール（C1-C8）アルキル基、アリール（C2-C8）アルケニル基、アリール（C2-C8）アルキニル基；１または２以上のケト基、（C1-C5）アルキル基、（C1-C5）アルコキシ基、ハロゲン原子または（C1-C3）エキソアルキリデン基で置換されてもよく、そして１または２以上の窒素原子および/または酸素原子および/または硫黄原子を含む一環式または二環式へテロアリール基；ヘテロアリール（C1-C8）アルキル基またはヘテロアリール（C2-C8）アルケニル基であり、ここでこれらの基は任意の位置を介してテトラヒドロナフタレン系に結合することができ、そして必要に応じて１または２以上の部位において水素化されていてもよく、
R7及びR8は、互いに独立して、水素原子、ハロゲン原子、（C1-C5）アルキル基（これはOR10, SR10またはN(R9R10)で置換されていてもより）であるか、あるいはメチレン基の炭素原子と一緒になって（C3-C6）シクロアルキル環であるか、あるいは
R1およびR8は、一緒になって、アニール化された５〜８員の飽和または不飽和炭素環または複素環であり、これは必要に応じて１〜２個のケト基、１〜２個の（C1-C5）アルキル基、１〜２個の（C1-C5）アルコキシ基、１〜２個のヒドロキシ基または１〜４個のハロゲン原子により置換されており、
ここで基R7及びR8の少なくとも１つは、水素原子ではなく、そしてR12は（C1-C5）アルキルまたはベンジルである］
で表される立体異性体。
【手続補正書】
【提出日】平成20年9月9日(2008.9.9)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
コルチコステロイドを送達する必要がある胃腸管の部位を定め；コルチコステロイド及び膨潤性佐剤から成るコア及び不活性外部コーティングを有するコーティング錠剤を製造し；かつ前記錠剤のコーティングを前記の前もって定めた部位でコルチコステロイドを放出するように選択した圧力で圧縮することから成る、コルチコステロイド活性成分を胃腸管の前もって定めた様々な部位で放出する錠剤の製法。
【請求項２】
活性成分が腸上部の局所炎症性腸疾患の治療に有効である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
活性成分が腸下部の局所炎症性腸疾患の治療に有効である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
疾患がクローン病及び潰瘍性大腸炎から成る群から選択される、請求項２又は３に記載の方法。
【請求項５】
コーティングを約６００ｋｇまでの圧縮力によって製造する、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
コーティングを約６００ｋｇより上の圧縮力によって製造する、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
コルチコステロイド活性成分のコア及びコーティングを有し、コルチコステロイドを前もって定めた種々の胃腸管部位で放出することができ、コーティングがこの前もって定めた部位でコルチコステロイドを放出するような程度に圧縮してある、コーティング錠剤。
【請求項８】
コアが胃腸液と接触する際に活性成分が迅速に放出されかつ前記コーティングが剤形摂取の後の一定時間の間活性成分の実質的な放出を抑制することができる、請求項７に記載の錠剤。
【請求項９】
活性成分が摂取後約２〜約６時間の時間内に腸上部で放出される、請求項７に記載の錠剤。
【請求項１０】
活性成分が摂取後約６〜約１０時間の時間内に腸下部で放出される、請求項７に記載の錠剤。
【請求項１１】
プレドニゾン約５ｍｇを含有する、請求項７に記載の錠剤。
【請求項１２】
活性成分が腸下部の局所炎症性腸疾患の治療に有効である、請求項７に記載の錠剤。
【請求項１３】
疾患がクローン病及び潰瘍性大腸炎から成る群から選択される、請求項１２に記載の錠剤。
【請求項１４】
コルチコステロイド活性成分のコア及びコーティングを有し、このコーティングを約６００ｋｇより大きい圧縮力によって製造する、コーティング錠剤。
【請求項１５】
コアが、コアの全質量に対して、コルチコステロイド、充填剤約５０〜約９０％、崩壊剤約１０〜約２０％、結合剤約２〜約１０％、流動促進剤約０．１〜約２％、流動調整剤約０．２５〜約１％及び顔料０〜約１％から成る、請求項７又は１４に記載の錠剤。
【請求項１６】
充填剤が乳糖から成り、崩壊剤が架橋ポリビニルピロリドン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース又はその混合物から成り、結合剤が非架橋ポリビニルピロリドンから成り、潤滑剤がステアリン酸マグネシウムから成り、流動調整剤がコロイド二酸化珪素から成りかつ顔料が酸化鉄から成る、請求項１５に記載の錠剤。
【請求項１７】
コーティングが、コーティングの全質量に対して、疎水性ワックス物質約２０〜約６０％、非脂肪性疎水性充填剤約２５〜約７５％、結合剤約４〜約１２％、流動促進剤約０．１〜約２％、流動調整剤約０．２５〜約１％及び顔料約０〜約１％から成る、請求項７又は１４に記載の錠剤。
【請求項１８】
疎水性ワックス物質がベヘン酸グリセロールから成り、非脂肪性疎水性充填剤が燐酸カルシウムから成る、請求項１７に記載の錠剤。
【請求項１９】
非脂肪性疎水性充填剤が第２燐酸カルシウム又は塩基性燐酸カルシウムから成る、請求項１８に記載の錠剤。
【請求項２０】
活性成分が１種以上のコルチコステロイドから成る、請求項７又は１４に記載の錠剤。
【請求項２１】
活性成分をコルチゾン、ヒドロコルチゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ブデソニド、デキサメサゾン、フルドロコルチゾン、フルオコルトロン、クロプレドノール、デフラザコート、トリアムシノロン及び製薬的に認容性の塩及びそのエステル及びその混合物から成る群から選択する、請求項７又は１４に記載の錠剤。
【請求項２２】
活性成分をプレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン及びブデソニドから成る群から選択する、請求項２１に記載の錠剤。
【請求項２３】
活性成分の量が約０．１〜約２０ｍｇである、請求項７又は１４に記載の錠剤。
【請求項２４】
コルチコステロイドを送達する必要がある胃腸管の部位を定め；コルチコステロイド及び膨潤性佐剤から成るコア及び不活性外部コーティングを有するコーティング錠剤を製造し；前記錠剤のコーティングを前記の前もって定めた部位でコルチコステロイドを放出するように選択した圧力で圧縮し：かつ特有の遅滞時間での活性成分の放出を確認するために溶出装置中で試験管内放出特性を試験することから成る、コルチコステロイド活性成分を胃腸管の前もって定めた様々な部位で放出する錠剤の製法。
【請求項２５】
コアが着色材料を含み、活性成分の放出を色変化により測定する、請求項２４に記載の錠剤。
【手続補正書】
【提出日】平成20年8月21日(2008.8.21)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
支持体層（１）と、支持体層（１）と接触していて、シリコーン接着剤を含むポリマー層（２）と、ポリマー層（２）と接触する取り外し可能な保護層（３）とを含み、支持体層（１）の接触面がシリコン処理によって得た接着剤層（４）を備えており、接着剤層（４）が支持体層にしっかりと固定され、そしてビニル基を含有するオルガノポリシロキサン類とＳｉ−Ｈ基を含有するオルガノポリシロキサン類とを含む経皮治療システム（５）。
【請求項２】
支持体層（１）が、ポリエステル類（特にポリエチレン・テレフタレート）、ポリプロピレン、ポリエチレン、ポリウレタン、ポリエステルと組み合わせたエチレン酢酸ビニル層、ポリ塩化ビニリデン、ポリアラミド類およびエチレン−（メタ）アクリレート・コポリマーからなる群から選択されるポリマーフィルム材である、請求項１に記載の経皮治療システム。
【請求項３】
支持体層（１）が、エチルセルロース、酢酸セルロース、セロハン、紙、金属−ポリマー複合材およびエチレン−酢酸ビニル・コポリマーからなる群から選択される材料から構成される、請求項１に記載の経皮治療システム。
【請求項４】
ポリマー層（２）が、シリコーン・ポリマーおよび樹脂をベースとしたシリコーン接着剤を含む、請求項１に記載の経皮治療システム。
【請求項５】
シリコーン接着剤が、ポリシロキサン類およびポリシロキサン混合物類からなる群から選択される、請求項１に記載の経皮治療システム。
【請求項６】
ポリマー層（２）が、両親和性溶媒の溶液中にある活性医薬成分のためのマイクロ・リザーバを含む、請求項１に記載の経皮治療システム。
【請求項７】
両親和性溶媒が、１，３―ブタンジオール、ジエチレングリコール・モノエチル・エーテル、ジエチレングリコール・ジメチル・エーテル、ジプロピレングリコール、プロピレングリコール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ジエチレングリコールモノブチルエ
ーテル、トリエチレングリコールおよびジエチレングリコールのカルボン酸エステル類、ポリオキシエチル化した６〜１８個の炭素原子を持つ脂肪アルコール類ならびにそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１に記載の経皮治療システム。
【請求項８】
マイクロ・リザーバを備えているポリマー層と接触させようとしている支持体層の表面を、ビニル基を含有するオルガノポリシロキサン類および官能Ｓｉ−Ｈ基を含有するオルガノポリシロキサン類を混合し、触媒の存在下で支持体層の表面をこの混合物でコーティングすることによりシリコン処理することを含む、請求項１〜７に記載の経皮治療システムにおいて使用される支持体層を製造する方法。
【請求項９】
支持体層上にしっかり固定したオルガノポリシロキサン層が形成されるまで支持体層のコーティング表面を熱処理する、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
請求項１〜７に記載の経皮治療システムにおけるシリコン処理された支持体層の使用。
【請求項１１】
オルガノポリシロキサン層がシリコン処理によってしっかりと固定されている、請求項１０に記載の支持体層の使用。
【請求項１２】
マイクロ・リザーバと、そこに溶解した少なくとも１つの活性成分と、また少なくとも１つのシリコーン接着剤とを含むシステムのポリマー層がオルガノポリシロキサン層に自己粘着的に接着している、請求項１１に記載の支持体層の使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１４】
ポリマー層２内にはマイクロ・リザーバがあり、このマイクロ・リザーバは、両親和性溶媒の溶液内にある少なくとも１つの活性成分を含有する。好適な両親和性溶媒としては、１，３−ブタンジオール、ジエチレングリコール・モノメチル・エーテル、ジエチレングリコール・ジメチル・エーテル、ジプロピレングリコール、プロピレングリコール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ジエチレングリコールモノブチルエーテル、トリエチレングリコールおよびジエチレングリコールのカルボン酸エステル類、ならびにポリオキシエチル化した６〜１８個の炭素原子を持つ脂肪アルコール類がある。
【手続補正書】
【提出日】平成20年7月2日(2008.7.2)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の式Ｉの化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩、エステル、多形体およびプロドラッグ：
【化１】
2008512465.tif 000001
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、水素、低級アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｒ（式中、Ｒは−ＯＲ９または−ＮＲ１２Ｒ１３であり、Ｒ１２およびＲ１３は水素または低級アルキルである）である；あるいは
Ｒ１およびＲ２、Ｒ３およびＲ４、Ｒ５およびＲ６、Ｒ７およびＲ８は、それらが結合する炭素と一緒になっているとき、カルボニルを表す；あるいは
Ｒ１およびＲ５、または、Ｒ１およびＲ７、または、Ｒ３およびＲ５、または、Ｒ３およびＲ７は、一緒になっているとき、架橋基−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ−（式中、ｎは１、２または３であり、かつ、Ｒ１４およびＲ１５は独立して水素または低級アルキルである）を形成する；
ただし、
（ｉ）カルボニル基の最大数は２であり、かつ、
（ｉｉ）架橋基の最大数は１である；
Ｒ９は、−ＮＨＳＯ２Ｒ１２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１２または−ＯＲ１２（式中、Ｒ１２は、場合により置換された低級アルキルである）である；
Ｒ１０は、場合により置換されたアリール、または、場合により置換されたヘテロアリールである；
Ｘは、場合により置換されたアリール、場合により置換されたヘテロアリール、または、場合により置換されたジヒドロヘテロアリールである；
Ｙは（ＣＨ２）ｎ（式中、ｎは０、１または２である）である；
Ｚは、−Ｎ＜、−ＮＨ−ＣＨ＜、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ＜、または、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｎ＜である。
【請求項２】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が水素または低級アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１０が、場合により置換された二環ヘテロアリールである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１０が、２−メチルベンゾ−１，３−チアゾール−５−イル、２−シクロヘキシルベンゾ−１，３−チアゾール−５−イル、２−フェニルベンゾ−１，３−チアゾール−５−イル、２−フェニルベンゾ−１，３−オキサゾール−５−イルまたは２−メトキシフェニルである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ９が−ＯＲ１２である、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｚが−Ｎ＜である、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が水素であり、Ｒ１０が２−メチルベンゾ−１，３−チアゾール−５−イルであり、Ｒ１２が−ＣＨ３であり、Ｘが４−（トリフルオロメチル）フェニルであり、かつ、ｎが１であり、その結果、Ｙが−ＣＨ２−であり、すなわち、５−｛（２Ｒ）−２−メトキシ−３−［４−（｛５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メチル）ピペラジニル］プロポキシ｝−２−メチルベンゾチアゾールである、請求項３に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ９が−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１２である、請求項４に記載の化合物。
【請求項９】
Ｚが−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ＜である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が水素であり、Ｒ１０が２−メチルベンゾ−１，３−チアゾール−５−イルであり、Ｒ１２が−ＣＨ３であり、Ｘがフルオレン−２−イルであり、かつ、ｎが０であり、その結果、Ｙが存在せず、すなわち、Ｎ−｛２−［４−（Ｎ−フルオレン−２−イルカルバモイル）ピペラジニル］−１−［（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）メチル］エチル｝アセトアミドである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｚが−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｎ＜である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が水素であり、Ｒ１０が２−メチルベンゾ−１，３−チアゾール−５−イルであり、Ｒ１２が−ＣＨ３であり、Ｘが３−フェニルフェニルであり、かつ、ｎが０であり、その結果、Ｙが存在せず、すなわち、２−｛４−［２−（アセチルアミノ）−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝−Ｎ−（３−フェニルフェニル）アセトアミドである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ９が−ＮＨＳＯ２Ｒ１２である、請求項４に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｚが−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ＜である、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が水素であり、Ｒ１０が２−メチルベンゾ−１，３−チアゾール−５−イルであり、Ｒ１２が−ＣＨ３であり、Ｘがフルオレン−２−イルであり、かつ、ｎが０であり、その結果、Ｙが存在せず、すなわち、Ｎ−フルオレン−２−イル（４−｛３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）−２−［（メチルスルホニル）アミノ］プロピル｝ピペラジニル）カルボキサミドである、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｚが−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｎ＜である、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が水素であり、Ｒ１０が２−メチルベンゾ−１，３−チアゾール−５−イルであり、Ｒ１２が−ＣＨ３であり、Ｘが３−フェニルフェニルであり、かつ、ｎが０であり、その結果、Ｙが存在せず、すなわち、２−（４−｛３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）−２−［（メチルスルホニル）アミノ］プロピル｝ピペラジニル）−Ｎ−（３−フェニルフェニル）アセトアミドである、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
請求項１に記載される化合物の治療効果的な用量を含む、哺乳動物において、糖尿病、外傷またはショックから生じる骨格筋に対する損傷、および、心臓血管疾患から選ばれる疾患状態を処置するための組成物。
【請求項１９】
前記心臓疾患が、心房性不整脈、間欠性跛行、心室性不整脈、プリンズメタル型（異型）狭心症、安定狭心症、不安定狭心症、うっ血性心疾患または心筋梗塞である、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２０】
前記疾患状態が糖尿病である、請求項１９に記載の組成物。
【請求項２１】
少なくとも１つの薬学的に受容可能な賦形剤と、治療有効量の請求項１に記載される化合物とを含む薬学的組成物。
【手続補正書】
【提出日】平成20年9月3日(2008.9.3)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式の化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体：
【化１】
2008512470.tif 000001
ここで、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の各々は、別個に、水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、−ＮＲｅＲｆ、ハロ、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキルおよび−ＮＨＣＨＯから選択され、ここで、ＲｅおよびＲｆの各々は、別個に、水素またはＣ１〜６アルキルである；あるいはＲ１およびＲ２は、一緒になって、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｓ−、および−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＨ−から選択される；
Ｒａは、水素、Ｃ１〜６アルキル、またはヒドロキシである；
ＲｂおよびＲｃの各々は、別個に、水素、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ３〜１０シクロアルキルであるか、あるいはＲｂおよびＲｃは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリル環を形成し、該ヘテロシクリル環は、５個〜７個の環原子を有し、そして１個〜３個のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、窒素、酸素およびイオウから選択されるか、あるいはＲａおよびＲｂは、一緒になって、Ｃ２〜４アルキレンを形成する；
Ｒ６は、水素、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキル、またはＣ１〜４ハロアルキルである；そして
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲｚの各々は、別個に、水素またはＣ１〜６アルキルである、
化合物。
【請求項２】
次式の化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体である、請求項１に記載の化合物：
【化４】
2008512470.tif 000002
ここで、
Ｒ１は、−ＣＨ２ＯＨまたは−ＮＨＣＨＯであり、そしてＲ２は、水素であるか、あるいはＲ１およびＲ２は、一緒になって、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ＝ＣＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−である；
Ｒａは、水素またはＣ１〜６アルキルである；そして
ＲｂおよびＲｃの各々は、別個に、水素、またはＣ１〜６アルキルであるか、あるいはＲｂおよびＲｃは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリル環を形成し、該ヘテロシクリル環は、５個〜７個の環原子を有し、そして１個〜３個のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、窒素、酸素およびイオウから選択される、
化合物。
【請求項３】
ＲｂおよびＲｃの各々が、別個に、水素またはメチルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
ＲｂおよびＲｃが、それらが結合する窒素原子と一緒になって、モルホリノを形成する、請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１およびＲ２が、一緒になって、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ＝ＣＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−である、請求項２に記載の化合物。
【請求項６】
前記化合物が、以下である、請求項２に記載の化合物：
４−（４−｛２−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ］−エチル｝フェニルアミノ）ベンズアミジン；
４−（４−｛２−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ］−エチル｝−フェニルアミノ）−フェニルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミジン；
８−ヒドロキシ−５−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−（２−｛４−［４−（イミノ−モルホリン−４−イル−メチル）フェニルアミノ］−フェニル｝エチルアミノ）エチル］−１Ｈ−キノリン−２−オン；あるいは
それらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物の治療有効量と薬学的に受容可能な賦形剤とを含有する、医薬組成物。
【請求項８】
前記組成物がさらに、１種またはそれ以上の治療薬の治療有効量を含有し、該他の治療薬が、コルチコステロイドおよび抗コリン薬から選択される、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
喘息または慢性閉塞性肺疾患を治療するための組成物であって、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物を含有する、組成物。
【請求項１０】
式ＩＦのアミジン置換アリールアニリン化合物を生成する方法：
【化５】
2008512470.tif 000003
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、ＲｂおよびＲｃは、請求項１〜５のいずれか１項のように定義され、該方法は、以下の工程を包含する：
（ａ）式ＩＶのシアノ置換アリールアニリン化合物を生成するのに十分な条件下にて、
【化８】
2008512470.tif 000004
カップリング触媒の存在下で、
式ＩＩのアリール化合物を：
【化６】
2008512470.tif 000005
式ＩＩＩのシアノフェニル化合物と反応させる工程：
【化７】
2008512470.tif 000006
ここで、
Ｐ１は、ヒドロキシ−保護基であり、
Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａおよびＲ４ａの各々は、それぞれ、請求項１のＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４と同じであると定義されるか、あるいは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のいずれかがヒドロキシ基またはアミノ基を含むとき、対応するＲ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａおよびＲ４ａ基は、必要に応じて、保護ヒドロキシ基または保護アミノ基を含み、そして
ＡおよびＢの一方は、ハロであり、そしてＡおよびＢの他方は、−ＮＨ２である：
（ｂ）酸の存在下で、式ＶＩのイミノエステル化合物を生成するのに十分な条件下にて、式ＩＶの該シアノ置換アリールアニリン化合物を反応させる工程：
【化９】
2008512470.tif 000007
ここで、Ｒｗは、Ｃ１〜６アルキルである；
（ｃ）式ＩＧの化合物を生成するのに十分な条件下にて、式ＶＩのイミノエステル化合物と式ＨＮＲｂＲｃのアミン化合物とを反応させる工程；そして
【化１０】
2008512470.tif 000008
（ｄ）式ＩＦの該アミジン置換アリールアニリン化合物あるいはそれらの塩または立体異性体を生成するのに十分な条件下にて、必要に応じて、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａおよびＲ４ａのいずれかに存在し得る任意のヒドロキシ−またはアミノ−保護基を除去する工程。
【手続補正書】
【提出日】平成20年9月4日(2008.9.4)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＰＰＡＲアゴニスト、またはその薬学的に許容される塩を、単独で、または
（i）ＨＤＬ増加化合物；
（ii）抗糖尿病薬；
（iii）抗高血圧薬；
（iv）コレステロール吸収モジュレーター；
（v）ａｐｏ−Ａ１類似体および模倣体；
（vi）レニン阻害剤；
（vii）トロンビン阻害剤；
（viii）アルドステロン阻害剤；
（ix）ＧＬＰ−１ アゴニスト；
（x）グルカゴン受容体アンタゴニスト；
（xi）カンナビノイド受容体１アンタゴニスト；
（xii）抗肥満薬；および
（xiii）血小板凝集の阻害剤
または、それぞれの場合に、その薬学的に許容される塩
からなる群から選択される少なくとも１個の活性成分と組み合わせて含み、そして薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項２】
前記ＰＰＡＲアゴニストが、ＰＰＡＲアルファアゴニストである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記ＰＰＡＲアゴニストが、二重ＰＰＡＲアルファ／ガンマアゴニストである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記二重ＰＰＡＲアルファ／ガンマアゴニストが、式
【化１】
2008512486.tif 000001
で示される、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記二重ＰＰＡＲアルファ／ガンマアゴニストが、３−イソブチル−８−（６−メトキシ−イソキノリン−４−イルメチル）−１−メチル−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオンである、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記抗糖尿病薬が、インスリン感受性エンハンサーおよび非グリタゾン型ＰＰＡＲガンマアゴニストからなる群から選択される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記抗高血圧薬が、ＡＣＥ阻害剤、レニン阻害剤、カルシウムチャネルブロッカー、利尿剤、ベータブロッカーおよびＡＴ１受容体アンタゴニストからなる群から選択される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記コレステロール吸収モジュレーターが、Ｚｅｔｉａ（登録商標）およびＫｏｔｏｂｕｋｉ化合物からなる群から選択される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項９】
経口トロンビン阻害剤がＥｘａｎｔａ（登録商標）である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
血小板凝集の阻害剤が、Ｐｌａｖｉｘ（登録商標）である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
治療的有効量のＰＰＡＲアゴニスト、またはその薬学的に許容される塩を、単独で、または
（i）ＨＤＬ増加化合物；
（ii）抗糖尿病薬；
（iii）抗高血圧薬；
（iv）コレステロール吸収モジュレーター；
（v）ａｐｏ−Ａ１類似体および模倣体；
（vi）レニン阻害剤；
（vii）トロンビン阻害剤；
（viii）アルドステロン阻害剤；
（ix）ＧＬＰ−１ アゴニスト；
（x）グルカゴン受容体アンタゴニスト；
（xi）カンナビノイド受容体１アンタゴニスト；
（xii）抗肥満薬；および
（xiii）血小板凝集の阻害剤
または、それぞれの場合に、その薬学的に許容される塩
からなる群から選択される少なくとも１個の活性成分と組み合わせて、そして薬学的に許容される担体と共に、それを必要とする温血動物に投与することを含む、糖尿病疾患または障害、高脂血症疾患または障害、代謝疾患または障害、ならびに／または心臓血管疾患または障害、または中毒性疾患または障害の予防、進行遅延または処置のための方法。
【請求項１２】
前記疾患または障害が、ニコチン中毒、コカイン中毒、異常脂肪血症、高脂血症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、高トリグリセリド血症、心不全、心筋梗塞、血管疾患、心臓血管疾患、卒中、間欠性跛行、ＰＣＴＡ後再狭窄、高血圧、糖尿病患者のＣＶリスクの低下を含む肥満、炎症、関節炎、乳癌、結腸癌および前立腺癌を含む癌、アルツハイマー病、皮膚疾患、呼吸器疾患、眼疾患、ＩＢＤ（過敏性腸疾患）、クローン病、低線維素溶解、凝固能亢進状態、メタボリック心血管代謝異常症候群、高ＣＲＰ、微量アルブミン量の出現、タンパク尿の減少、腎不全（ＤＭ、非ＤＭ）、ＮＡＳＨ（非アルコール性脂肪性肝炎）、非アルコール性脂肪肝、高ＣＲＰを有する患者におけるＣＶ事象、血管性痴呆、乾癬、虚血再かん流傷害、喘息、ＣＯＰＤ、好酸球増加症、ＲＡ、気道過敏症（ＡＨＲ）、炎症性消化器疾患（例えば、潰瘍性大腸炎）、抗原により誘導される炎症応答の疾患、耐糖能異常、高血糖症、インスリン耐性、１型および２型糖尿病ならびにシンドロームＸから選択される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
心臓移植を受けた患者における心臓代謝の改善および心臓保護のための、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
禁煙、一時的な禁煙または節煙を促進するための、請求項１１に記載の方法。
【請求項１５】
喫煙に関係する状態の予防、進行遅延または処置のための、請求項１１に記載の方法。
【請求項１６】
前記喫煙に関係する状態が、ニコチンへの渇望および食欲増加、不快感または憂うつ感、不眠症、短気、欲求不満、怒り、不安症、集中困難および情緒不安定である、請求項１５に記載の方法。