(57)【要約】  式(I)：2007132825.tif 000173［式中、各記号は明細書中と同意義を示す。］または、式(II)：2007132825.tif 000174［式中、各記号は明細書中と同意義を示す。］で表される化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグを含有してなる冠動脈バイパス手術後の合併症、または冠動脈バイパス手術患者用の心疾患、自己免疫疾患、中枢神経系疾患、炎症性疾患、セプシス、重症セプシス、セプティックショックの予防・治療剤。エチル (6R)-6-[(2-クロロ-4-フルオロアニリノ)スルホニル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラートまたはその塩あるいはそのプロドラッグを特定の投与量および投与時間で投与するように調製されたセプシス等、または冠動脈バイパス手術後の合併症の予防・治療剤。
2007132825.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)：
【化１】
2007132825.tif 000123
［式中、Ｒは置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、式：−ＯＲ1（式中、Ｒ1は水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基または式：
【化２】
2007132825.tif 000124
（式中、Ｒ1bおよびＲ1cは同一または異なって、水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基を示し、
Ｒ0は水素原子または脂肪族炭化水素基を示すか、あるいはＲとＲ0とは結合して結合手を形成し、
環Ａ1は（１）置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、（２）置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、（３）式：−ＯＲ11（式中、Ｒ11は水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基および（４）ハロゲン原子からなる群より選ばれる１〜４個の置換基を有していてもよいシクロアルケンを示し、
Ａｒは置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を示し、
式：
【化３】
2007132825.tif 000125
で表される基は、式：
【化４】
2007132825.tif 000126
で表される基を示し、
ｎは１〜４の整数を示す。］で表される化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグ、または、
式(II)：
【化５】
2007132825.tif 000127
［式中、Ｒ1'は置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、式：−ＯＲ1a'（式中、Ｒ1a'は水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基または式：
【化６】
2007132825.tif 000128
（式中、Ｒ1b'およびＲ1c'は同一または異なって、水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基を示し、
Ｘはメチレン基、ＮＨ、硫黄原子または酸素原子を示し、
Ｙは置換基を有していてもよいメチレン基または置換基を有していてもよいＮＨを示し、環Ａ’は（１）置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、（２）置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、（３）式：−ＯＲ2'（式中、Ｒ2'は水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基および（４）ハロゲン原子からなる群より選ばれる１乃至４個の置換基を有していてもよい５ないし８員環を示し、
Ａｒ’は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を示し、
式：
【化７】
2007132825.tif 000129
で表される基は式：
【化８】
2007132825.tif 000130
で表される基を示し、
ｓは０乃至２の整数を示し、
ｔは１乃至３の整数を示し、
ｓとｔの和は４以下である；
ただし、Ｘがメチレン基の場合、Ｙは置換基を有していてもよいメチレン基を示す。］で表される化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグを含有してなる冠動脈バイパス手術後の合併症の予防・治療剤。
【請求項２】
式(I)：
【化９】
2007132825.tif 000131
［式中、Ｒは置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、式：−ＯＲ1（式中、Ｒ1は水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基または式：
【化１０】
2007132825.tif 000132
（式中、Ｒ1bおよびＲ1cは同一または異なって、水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基を示し、
Ｒ0は水素原子または脂肪族炭化水素基を示すか、あるいはＲとＲ0とは結合して結合手を形成し、
環Ａ1は（１）置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、（２）置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、（３）式：−ＯＲ11（式中、Ｒ11は水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基および（４）ハロゲン原子からなる群より選ばれる１〜４個の置換基を有していてもよいシクロアルケンを示し、
Ａｒは置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を示し、
式：
【化１１】
2007132825.tif 000133
で表される基は、式：
【化１２】
2007132825.tif 000134
で表される基を示し、
ｎは１〜４の整数を示す。］で表される化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグ、または、
式(II)：
【化１３】
2007132825.tif 000135
［式中、Ｒ1'は置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、式：−ＯＲ1a'（式中、Ｒ1a'は水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基または式：
【化１４】
2007132825.tif 000136
（式中、Ｒ1b'およびＲ1c'は同一または異なって、水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基を示し、
Ｘはメチレン基、ＮＨ、硫黄原子または酸素原子を示し、Ｙは置換基を有していてもよいメチレン基または置換基を有していてもよいＮＨを示し、環Ａ’は（１）置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、（２）置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、（３）式：−ＯＲ2'（式中、Ｒ2'は水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基および（４）ハロゲン原子からなる群より選ばれる１乃至４個の置換基を有していてもよい５ないし８員環を示し、
Ａｒ’は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を示し、
式：
【化１５】
2007132825.tif 000137
で表される基は式：
【化１６】
2007132825.tif 000138
で表される基を示し、
ｓは０乃至２の整数を示し、
ｔは１乃至３の整数を示し、
ｓとｔの和は４以下である；
ただし、Ｘがメチレン基の場合、Ｙは置換基を有していてもよいメチレン基を示す。］で表される化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグを含有してなる冠動脈バイパス手術患者用の心疾患、自己免疫疾患、中枢神経系疾患、炎症性疾患、セプシス、重症セプシスまたはセプティックショックの予防・治療剤。
【請求項３】
式(I)が、式(Ia)：
【化１７】
2007132825.tif 000139
［式中、Ｒ1ａはＣ1-6アルキル基を、Ｒ2ａは水素原子またはＣ1-6アルキル基を、Ａｒａは１または２個のハロゲン原子で置換されたフェニル基を示す。］であり、式(II)が、式(IIa)：
【化１８】
2007132825.tif 000140
［式中、Ｒ1a’’はＣ1-6アルキル基を、Ｘａはメチレン基または酸素原子を、Ｙａはメチレン基または−ＮＨ−を、Ａｒａ’はハロゲン原子およびＣ1-6アルコキシ基からなる群より選ばれる１または２個の置換基を有していてもよいフェニル基を示す。ただし、Ｘａがメチレン基の場合、Ｙａはメチレン基を示す。］である請求項１または２記載の剤。
【請求項４】
抗菌薬、抗真菌薬、抗ウイルス薬、非ステロイド性抗炎症薬、ステロイド薬、抗凝血薬、細胞障害抑制薬および抗セプシス薬からなる群より選ばれる少なくとも１種の薬物を組み合わせて使用する請求項１または２記載の剤。
【請求項５】
哺乳動物に対して、式(I)：
【化１９】
2007132825.tif 000141
［式中、Ｒは置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、式：−ＯＲ1（式中、Ｒ1は水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基または式：
【化２０】
2007132825.tif 000142
（式中、Ｒ1bおよびＲ1cは同一または異なって、水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基を示し、
Ｒ0は水素原子または脂肪族炭化水素基を示すか、あるいはＲとＲ0とは結合して結合手を形成し、
環Ａ1は（１）置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、（２）置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、（３）式：−ＯＲ11（式中、Ｒ11は水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基および（４）ハロゲン原子からなる群より選ばれる１〜４個の置換基を有していてもよいシクロアルケンを示し、
Ａｒは置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を示し、
式：
【化２１】
2007132825.tif 000143
で表される基は、式：
【化２２】
2007132825.tif 000144
で表される基を示し、
ｎは１〜４の整数を示す。］で表される化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグ、または、
式(II)：
【化２３】
2007132825.tif 000145
［式中、Ｒ1'は置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、式：−ＯＲ1a'（式中、Ｒ1a'は水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基または式：
【化２４】
2007132825.tif 000146
（式中、Ｒ1b'およびＲ1c'は同一または異なって、水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基を示し、
Ｘはメチレン基、ＮＨ、硫黄原子または酸素原子を示し、
Ｙは置換基を有していてもよいメチレン基または置換基を有していてもよいＮＨを示し、環Ａ’は（１）置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、（２）置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、（３）式：−ＯＲ2'（式中、Ｒ2'は水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基および（４）ハロゲン原子からなる群より選ばれる１乃至４個の置換基を有していてもよい５ないし８員環を示し、
Ａｒ’は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を示し、
式：
【化２５】
2007132825.tif 000147
で表される基は式：
【化２６】
2007132825.tif 000148
で表される基を示し、
ｓは０乃至２の整数を示し、
ｔは１乃至３の整数を示し、
ｓとｔの和は４以下である；
ただし、Ｘがメチレン基の場合、Ｙは置換基を有していてもよいメチレン基を示す。］で表される化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とする冠動脈バイパス手術後の合併症の予防・治療方法。
【請求項６】
冠動脈バイパス手術後の合併症の予防・治療剤を製造するための、式(I)：
【化２７】
2007132825.tif 000149
［式中、Ｒは置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、式：−ＯＲ1（式中、Ｒ1は水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基または式：
【化２８】
2007132825.tif 000150
（式中、Ｒ1bおよびＲ1cは同一または異なって、水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基を示し、
Ｒ0は水素原子または脂肪族炭化水素基を示すか、あるいはＲとＲ0とは結合して結合手を形成し、
環Ａ1は（１）置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、（２）置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、（３）式：−ＯＲ11（式中、Ｒ11は水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基および（４）ハロゲン原子からなる群より選ばれる１〜４個の置換基を有していてもよいシクロアルケンを示し、
Ａｒは置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を示し、
式：
【化２９】
2007132825.tif 000151
で表される基は、式：
【化３０】
2007132825.tif 000152
で表される基を示し、
ｎは１〜４の整数を示す。］で表される化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグ、または、
式(II)：
【化３１】
2007132825.tif 000153
［式中、Ｒ1'は置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、式：−ＯＲ1a'（式中、Ｒ1a'は水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基または式：
【化３２】
2007132825.tif 000154
（式中、Ｒ1b'およびＲ1c'は同一または異なって、水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基を示し、
Ｘはメチレン基、ＮＨ、硫黄原子または酸素原子を示し、
Ｙは置換基を有していてもよいメチレン基または置換基を有していてもよいＮＨを示し、環Ａ’は（１）置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、（２）置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、（３）式：−ＯＲ2'（式中、Ｒ2'は水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基および（４）ハロゲン原子からなる群より選ばれる１乃至４個の置換基を有していてもよい５ないし８員環を示し、
Ａｒ’は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を示し、
式：
【化３３】
2007132825.tif 000155
で表される基は式：
【化３４】
2007132825.tif 000156
で表される基を示し、
ｓは０乃至２の整数を示し、
ｔは１乃至３の整数を示し、
ｓとｔの和は４以下である；
ただし、Ｘがメチレン基の場合、Ｙは置換基を有していてもよいメチレン基を示す。］で表される化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグの使用。
【請求項７】
冠動脈バイパス手術患者に対して、式(I)：
【化３５】
2007132825.tif 000157
［式中、Ｒは置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、式：−ＯＲ1（式中、Ｒ1は水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基または式：
【化３６】
2007132825.tif 000158
（式中、Ｒ1bおよびＲ1cは同一または異なって、水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基を示し、
Ｒ0は水素原子または脂肪族炭化水素基を示すか、あるいはＲとＲ0とは結合して結合手を形成し、
環Ａ1は（１）置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、（２）置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、（３）式：−ＯＲ11（式中、Ｒ11は水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基および（４）ハロゲン原子からなる群より選ばれる１〜４個の置換基を有していてもよいシクロアルケンを示し、
Ａｒは置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を示し、
式：
【化３７】
2007132825.tif 000159
で表される基は、式：
【化３８】
2007132825.tif 000160
で表される基を示し、
ｎは１〜４の整数を示す。］で表される化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグ、または、
式(II)：
【化３９】
2007132825.tif 000161
［式中、Ｒ1'は置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、式：−ＯＲ1a'（式中、Ｒ1a'は水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基または式：
【化４０】
2007132825.tif 000162
（式中、Ｒ1b'およびＲ1c'は同一または異なって、水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基を示し、
Ｘはメチレン基、ＮＨ、硫黄原子または酸素原子を示し、
Ｙは置換基を有していてもよいメチレン基または置換基を有していてもよいＮＨを示し、環Ａ’は（１）置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、（２）置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、（３）式：−ＯＲ2'（式中、Ｒ2'は水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基および（４）ハロゲン原子からなる群より選ばれる１乃至４個の置換基を有していてもよい５ないし８員環を示し、
Ａｒ’は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を示し、
式：
【化４１】
2007132825.tif 000163
で表される基は式：
【化４２】
2007132825.tif 000164
で表される基を示し、
ｓは０乃至２の整数を示し、
ｔは１乃至３の整数を示し、
ｓとｔの和は４以下である；
ただし、Ｘがメチレン基の場合、Ｙは置換基を有していてもよいメチレン基を示す。］で表される化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とする心疾患、自己免疫疾患、中枢神経系疾患、炎症性疾患、セプシス、重症セプシスまたはセプティックショックの予防・治療方法。
【請求項８】
冠動脈バイパス手術患者用の心疾患、自己免疫疾患、中枢神経系疾患、炎症性疾患、セプシス、重症セプシスまたはセプティックショックの予防・治療剤を製造するための、式(I)：
【化４３】
2007132825.tif 000165
［式中、Ｒは置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、式：−ＯＲ1（式中、Ｒ1は水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基または式：
【化４４】
2007132825.tif 000166
（式中、Ｒ1bおよびＲ1cは同一または異なって、水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基を示し、
Ｒ0は水素原子または脂肪族炭化水素基を示すか、あるいはＲとＲ0とは結合して結合手を形成し、
環Ａ1は（１）置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、（２）置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、（３）式：−ＯＲ11（式中、Ｒ11は水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基および（４）ハロゲン原子からなる群より選ばれる１〜４個の置換基を有していてもよいシクロアルケンを示し、
Ａｒは置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を示し、
式：
【化４５】
2007132825.tif 000167
で表される基は、式：
【化４６】
2007132825.tif 000168
で表される基を示し、
ｎは１〜４の整数を示す。］で表される化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグ、または、
式(II)：
【化４７】
2007132825.tif 000169
［式中、Ｒ1'は置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、式：−ＯＲ1a'（式中、Ｒ1a'は水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基または式：
【化４８】
2007132825.tif 000170
（式中、Ｒ1b'およびＲ1c'は同一または異なって、水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基を示し、
Ｘはメチレン基、ＮＨ、硫黄原子または酸素原子を示し、
Ｙは置換基を有していてもよいメチレン基または置換基を有していてもよいＮＨを示し、環Ａ’は（１）置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、（２）置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、（３）式：−ＯＲ2'（式中、Ｒ2'は水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基および（４）ハロゲン原子からなる群より選ばれる１乃至４個の置換基を有していてもよい５ないし８員環を示し、
Ａｒ’は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を示し、
式：
【化４９】
2007132825.tif 000171
で表される基は式：
【化５０】
2007132825.tif 000172
で表される基を示し、
ｓは０乃至２の整数を示し、
ｔは１乃至３の整数を示し、
ｓとｔの和は４以下である；
ただし、Ｘがメチレン基の場合、Ｙは置換基を有していてもよいメチレン基を示す。］で表される化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグの使用。
【請求項９】
エチル (6R)-6-[(2-クロロ-4-フルオロアニリノ)スルホニル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラートまたはその塩あるいはそのプロドラッグを約０．２ｍｇ／ｋｇ体重〜約２．４ｍｇ／ｋｇ体重の割合で、約１５分〜約２４０分投与するように調製された、エチル (6R)-6-[(2-クロロ-4-フルオロアニリノ)スルホニル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラートまたはその塩あるいはそのプロドラッグを含有してなる心疾患、自己免疫疾患、中枢神経系疾患、炎症性疾患、セプシス、重症セプシス、セプティックショックまたは冠動脈バイパス手術後の合併症の予防・治療剤。
【請求項１０】
哺乳動物に対して、エチル (6R)-6-[(2-クロロ-4-フルオロアニリノ)スルホニル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラートまたはその塩あるいはそのプロドラッグを約０．２ｍｇ／ｋｇ体重〜約２．４ｍｇ／ｋｇ体重の割合で、約１５分〜約２４０分投与することを特徴とする心疾患、自己免疫疾患、中枢神経系疾患、炎症性疾患、セプシス、重症セプシス、セプティックショックまたは冠動脈バイパス手術後の合併症の予防・治療方法。
【請求項１１】
エチル (6R)-6-[(2-クロロ-4-フルオロアニリノ)スルホニル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラートまたはその塩あるいはそのプロドラッグを約０．２ｍｇ／ｋｇ体重〜約２．４ｍｇ／ｋｇ体重の割合で、約１５分〜約２４０分投与するように調製された心疾患、自己免疫疾患、中枢神経系疾患、炎症性疾患、セプシス、重症セプシス、セプティックショックまたは冠動脈バイパス手術後の合併症の予防・治療剤を製造するためのエチル (6R)-6-[(2-クロロ-4-フルオロアニリノ)スルホニル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラートまたはその塩あるいはそのプロドラッグの使用。
【請求項１２】
エチル (6R)-6-[(2-クロロ-4-フルオロアニリノ)スルホニル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラートまたはその塩あるいはそのプロドラッグを、１回あたり約０．２ｍｇ／ｋｇ体重〜約２．４ｍｇ／ｋｇ体重の割合で、１回あたり約１５分〜約２４０分、一日１回〜６回を１日〜１ヶ月投与するように調製された、エチル (6R)-6-[(2-クロロ-4-フルオロアニリノ)スルホニル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラートまたはその塩あるいはそのプロドラッグを含有してなる心疾患、自己免疫疾患、中枢神経系疾患、炎症性疾患、セプシス、重症セプシス、セプティックショックまたは冠動脈バイパス手術後の合併症の予防・治療剤。
【請求項１３】
哺乳動物に対して、エチル (6R)-6-[(2-クロロ-4-フルオロアニリノ)スルホニル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラートまたはその塩あるいはそのプロドラッグを、１回あたり約０．２ｍｇ／ｋｇ体重〜約２．４ｍｇ／ｋｇ体重の割合で、１回あたり約１５分〜約２４０分、一日１回〜６回を１日〜１ヶ月投与することを特徴とする心疾患、自己免疫疾患、中枢神経系疾患、炎症性疾患、セプシス、重症セプシス、セプティックショックまたは冠動脈バイパス手術後の合併症の予防・治療方法。
【請求項１４】
エチル (6R)-6-[(2-クロロ-4-フルオロアニリノ)スルホニル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラートまたはその塩あるいはそのプロドラッグを、１回あたり約０．２ｍｇ／ｋｇ体重〜約２．４ｍｇ／ｋｇ体重の割合で、１回あたり約１５分〜約２４０分、一日１回〜６回を１日〜１ヶ月投与するように調製された心疾患、自己免疫疾患、中枢神経系疾患、炎症性疾患、セプシス、重症セプシス、セプティックショックまたは冠動脈バイパス手術後の合併症の予防・治療剤を製造するためのエチル (6R)-6-[(2-クロロ-4-フルオロアニリノ)スルホニル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラートまたはその塩あるいはそのプロドラッグの使用。
【請求項１５】
エチル (6R)-6-[(2-クロロ-4-フルオロアニリノ)スルホニル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラートまたはその塩あるいはそのプロドラッグを約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重／時間〜約０．３ｍｇ／ｋｇ体重／時間の割合で、約１時間〜約１ヶ月、持続点滴するように調製された、エチル (6R)-6-[(2-クロロ-4-フルオロアニリノ)スルホニル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラートまたはその塩あるいはそのプロドラッグを含有してなる心疾患、自己免疫疾患、中枢神経系疾患、炎症性疾患、セプシス、重症セプシス、セプティックショックまたは冠動脈バイパス手術後の合併症の予防・治療剤。
【請求項１６】
哺乳動物に対して、エチル (6R)-6-[(2-クロロ-4-フルオロアニリノ)スルホニル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラートまたはその塩あるいはそのプロドラッグを約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重／時間〜約０．３ｍｇ／ｋｇ体重／時間の割合で、約１時間〜約１ヶ月、持続点滴することを特徴とする心疾患、自己免疫疾患、中枢神経系疾患、炎症性疾患、セプシス、重症セプシス、セプティックショックまたは冠動脈バイパス手術後の合併症の予防・治療方法。
【請求項１７】
エチル (6R)-6-[(2-クロロ-4-フルオロアニリノ)スルホニル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラートまたはその塩あるいはそのプロドラッグを約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重／時間〜約０．３ｍｇ／ｋｇ体重／時間の割合で、約１時間〜約１ヶ月、持続点滴するように調製された心疾患、自己免疫疾患、中枢神経系疾患、炎症性疾患、セプシス、重症セプシス、セプティックショックまたは冠動脈バイパス手術後の合併症の予防・治療剤を製造するためのエチル (6R)-6-[(2-クロロ-4-フルオロアニリノ)スルホニル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラートまたはその塩あるいはそのプロドラッグの使用。
【請求項１８】
エチル (6R)-6-[(2-クロロ-4-フルオロアニリノ)スルホニル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラートまたはその塩あるいはそのプロドラッグを約０．２ｍｇ／ｋｇ体重〜約２．４ｍｇ／ｋｇ体重の割合で、約１５分〜約２４０分投与した後、次いで、エチル (6R)-6-[(2-クロロ-4-フルオロアニリノ)スルホニル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラートまたはその塩あるいはそのプロドラッグを約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重／時間〜約０．３ｍｇ／ｋｇ体重／時間の割合で、約１時間〜約１ヶ月、持続点滴するように調製された、エチル (6R)-6-[(2-クロロ-4-フルオロアニリノ)スルホニル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラートまたはその塩あるいはそのプロドラッグを含有してなる心疾患、自己免疫疾患、中枢神経系疾患、炎症性疾患、セプシス、重症セプシス、セプティックショックまたは冠動脈バイパス手術後の合併症の予防・治療剤。
【請求項１９】
哺乳動物に対して、エチル (6R)-6-[(2-クロロ-4-フルオロアニリノ)スルホニル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラートまたはその塩あるいはそのプロドラッグを約０．２ｍｇ／ｋｇ体重〜約２．４ｍｇ／ｋｇ体重の割合で、約１５分〜約２４０分投与した後、次いで、エチル (6R)-6-[(2-クロロ-4-フルオロアニリノ)スルホニル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラートまたはその塩あるいはそのプロドラッグを約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重／時間〜約０．３ｍｇ／ｋｇ体重／時間の割合で、約１時間〜約１ヶ月、持続点滴することを特徴とする心疾患、自己免疫疾患、中枢神経系疾患、炎症性疾患、セプシス、重症セプシス、セプティックショックまたは冠動脈バイパス手術後の合併症の予防・治療方法。
【請求項２０】
エチル (6R)-6-[(2-クロロ-4-フルオロアニリノ)スルホニル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラートまたはその塩あるいはそのプロドラッグを約０．２ｍｇ／ｋｇ体重〜約２．４ｍｇ／ｋｇ体重の割合で、約１５分〜約２４０分投与した後、次いで、エチル (6R)-6-[(2-クロロ-4-フルオロアニリノ)スルホニル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラートまたはその塩あるいはそのプロドラッグを約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重／時間〜約０．３ｍｇ／ｋｇ体重／時間の割合で、約１時間〜約１ヶ月、持続点滴するように調製された心疾患、自己免疫疾患、中枢神経系疾患、炎症性疾患、セプシス、重症セプシス、セプティックショックまたは冠動脈バイパス手術後の合併症の予防・治療剤を製造するためのエチル (6R)-6-[(2-クロロ-4-フルオロアニリノ)スルホニル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラートまたはその塩あるいはそのプロドラッグの使用。
【請求項２１】
エチル (6R)-6-[(2-クロロ-4-フルオロアニリノ)スルホニル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラートまたはその塩あるいはそのプロドラッグを、当該化合物および緩衝剤を含有するｐＨが約３.７〜約５．５に調整された乳化組成物として使用する請求項９、１２、１５または１８記載の剤。
【請求項２２】
エチル (6R)-6-[(2-クロロ-4-フルオロアニリノ)スルホニル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラートまたはその塩あるいはそのプロドラッグを、当該化合物および緩衝剤を含有するｐＨが約３.７〜約５．５に調整された乳化組成物として使用する請求項１０、１３、１６または１９記載の方法。
【請求項２３】
エチル (6R)-6-[(2-クロロ-4-フルオロアニリノ)スルホニル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラートまたはその塩あるいはそのプロドラッグを、当該化合物および緩衝剤を含有するｐＨが約３.７〜約５．５に調整された乳化組成物として使用する請求項１１、１４、１７または２０記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、誘導型一酸化窒素合成酵素由来一酸化窒素（ＮＯ）産生抑制作用および／またはＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−６などの炎症性サイトカイン産生抑制作用を有する特定のシクロアルケン化合物を含有する冠動脈バイパス手術後の合併症の予防・治療剤、および当該シクロアルケン化合物を特定の投与量および投与時間に投与するように調製された心疾患、自己免疫疾患、中枢神経系疾患、炎症性疾患、セプシス、重症セプシス、セプティックショックまたは冠動脈バイパス手術後の合併症の予防・治療剤などに関する。
【発明の背景】
【０００２】
特許文献１には、（ｉ）式：
【０００３】
【化１】
2007132825.tif 000003
【０００４】
［式中、Ｒは置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、式：−ＯＲ1（式中、Ｒ1は水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基または式：
【０００５】
【化２】
2007132825.tif 000004
【０００６】
（式中、Ｒ1bは水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を、Ｒ1cはＲ1bと同一または異なって、水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基を示し、
Ｒ0は水素原子または脂肪族炭化水素基を示すか、あるいはＲとＲ0は一緒になって結合手を形成し、
環Ａは（１）置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、（２）置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、（３）式：−ＯＲ11（式中、Ｒ11は水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基および（４）ハロゲン原子から選ばれる１〜４個で置換されたシクロアルケンを示し、Ａｒは置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を示し、
式：
【０００７】
【化３】
2007132825.tif 000005
【０００８】
で表される基は、式：
【０００９】
【化４】
2007132825.tif 000006
【００１０】
で表される基を示し、
ｎは１〜４の整数を示す。］で表される化合物、および
（ii）式：
【００１１】
【化５】
2007132825.tif 000007
【００１２】
［式中、Ｒaは置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、式：−ＯＲ1a（式中、Ｒ1aは水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基または式：
【００１３】
【化６】
2007132825.tif 000008
【００１４】
（式中、Ｒ4aおよびＲ5aは同一または異なって、水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基を示し、
Ｒ0aは水素原子または脂肪族炭化水素基を示すか、あるいはＲaとＲ0aは一緒になって結合手を形成し、
Ａｒaは置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を示し、
式：
【００１５】
【化７】
2007132825.tif 000009
【００１６】
で表される基は、式：
【００１７】
【化８】
2007132825.tif 000010
【００１８】
で表される基を示し、
ｎは１〜４の整数を示す。］で表される化合物、これらの化合物の塩並びにこれらのプロドラッグが、
また、特許文献２には、式：
【００１９】
【化９】
2007132825.tif 000011
【００２０】
［式中、Ｒ1は置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、式：−ＯＲ1a（式中、Ｒ1aは水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基または式：
【００２１】
【化１０】
2007132825.tif 000012
【００２２】
（式中、Ｒ1bおよびＲ1cは同一または異なって、水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基を示し、
Ｘはメチレン基、ＮＨ、硫黄原子または酸素原子を示し、
Ｙは置換基を有していてもよいメチレン基または置換基を有していてもよいＮＨを示し、環Ａは（１）置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、（２）置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、（３）式：−ＯＲ2（式中、Ｒ2は水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基および（４）ハロゲン原子からなる群より選ばれる１乃至４個の置換基を有していてもよい５ないし８員環を示し、
Ａｒは置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を示し、
式：
【００２３】
【化１１】
2007132825.tif 000013
【００２４】
で表される基は式：
【００２５】
【化１２】
2007132825.tif 000014
【００２６】
で表される基を示し、
ｍは０乃至２の整数を示し、
ｎは１乃至３の整数を示し、
ｍとｎの和は４以下である；
ただし、Ｘがメチレン基の場合、Ｙは置換基を有していてもよいメチレン基を示す。］で表される化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグが、一酸化窒素（ＮＯ）産生抑制作用およびＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−６などの炎症性サイトカイン産生抑制作用を有しており、心疾患、自己免疫疾患、炎症性疾患、中枢神経系疾患、感染性疾患、セプシス、セプティックショックなどの疾患の予防・治療剤として有用であることが、それぞれ記載されている。
特許文献３には、上記の化合物がＴＬＲシグナル阻害剤、重症セプシスの予防・治療剤として有用であることが記載されている。
【特許文献１】国際公開第９９／４６２４２号パンフレット
【特許文献２】国際公開第０１／１０８２６号パンフレット
【特許文献３】国際公開第０３／８４５２７号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２７】
本発明は、冠動脈バイパス手術後の合併症の予防または治療に有効な医薬、及び効率よくセプシス等を予防または治療できる医薬を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００２８】
本発明者等は、上記の課題を解決するために鋭意検討を重ねた結果、上記のシクロアルケン化合物が予想外にも冠動脈バイパス手術後の合併症などの虚血再潅流障害、手術後合併症、臓器移植後の組織障害および拒絶反応においても有効であること、さらに当該シクロアルケン化合物を特定の投与量および投与時間で投与することにより予想外にも効率良くセプシス等を予防・治療できることを見出した。本発明者らは、この知見に基づいてさらに研究を重ねた結果、本発明を完成するに至った。【００２９】
すなわち、本発明は、
〔１〕式(I)：【００３０】
【化１３】
2007132825.tif 000015
【００３１】
［式中、Ｒは置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、式：−ＯＲ1（式中、Ｒ1は水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基または式：【００３２】
【化１４】
2007132825.tif 000016
【００３３】
（式中、Ｒ1bおよびＲ1cは同一または異なって、水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基を示し、
Ｒ0は水素原子または脂肪族炭化水素基を示すか、あるいはＲとＲ0とは結合して結合手を形成し、
環Ａ1は（１）置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、（２）置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、（３）式：−ＯＲ11（式中、Ｒ11は水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基および（４）ハロゲン原子からなる群より選ばれる１〜４個の置換基を有していてもよいシクロアルケンを示し、
Ａｒは置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を示し、
式：【００３４】
【化１５】
2007132825.tif 000017
【００３５】
で表される基は、式：【００３６】
【化１６】
2007132825.tif 000018
【００３７】
で表される基を示し、
ｎは１〜４の整数を示す。］で表される化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグ、または、
式(II)：【００３８】
【化１７】
2007132825.tif 000019
【００３９】
［式中、Ｒ1'は置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、式：−ＯＲ1a'（式中、Ｒ1a'は水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基または式：【００４０】
【化１８】
2007132825.tif 000020
【００４１】
（式中、Ｒ1b'およびＲ1c'は同一または異なって、水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基を示し、
Ｘはメチレン基、ＮＨ、硫黄原子または酸素原子を示し、
Ｙは置換基を有していてもよいメチレン基または置換基を有していてもよいＮＨを示し、環Ａ’は（１）置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、（２）置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、（３）式：−ＯＲ2'（式中、Ｒ2'は水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基および（４）ハロゲン原子からなる群より選ばれる１乃至４個の置換基を有していてもよい５ないし８員環を示し、
Ａｒ’は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を示し、
式：【００４２】
【化１９】
2007132825.tif 000021
【００４３】
で表される基は式：【００４４】
【化２０】
2007132825.tif 000022
【００４５】
で表される基を示し、
ｓは０乃至２の整数を示し、
ｔは１乃至３の整数を示し、
ｓとｔの和は４以下である；
ただし、Ｘがメチレン基の場合、Ｙは置換基を有していてもよいメチレン基を示す。］で表される化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグを含有してなる冠動脈バイパス手術後の合併症の予防・治療剤、
〔２〕式(I)：【００４６】
【化２１】
2007132825.tif 000023
【００４７】
［式中、Ｒは置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、式：−ＯＲ1（式中、Ｒ1は水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基または式：【００４８】
【化２２】
2007132825.tif 000024
【００４９】
（式中、Ｒ1bおよびＲ1cは同一または異なって、水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基を示し、
Ｒ0は水素原子または脂肪族炭化水素基を示すか、あるいはＲとＲ0とは結合して結合手を形成し、
環Ａ1は（１）置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、（２）置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、（３）式：−ＯＲ11（式中、Ｒ11は水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基および（４）ハロゲン原子からなる群より選ばれる１〜４個の置換基を有していてもよいシクロアルケンを示し、
Ａｒは置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を示し、
式：【００５０】
【化２３】
2007132825.tif 000025
【００５１】
で表される基は、式：【００５２】
【化２４】
2007132825.tif 000026
【００５３】
で表される基を示し、
ｎは１〜４の整数を示す。］で表される化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグ、または、
式(II)：【００５４】
【化２５】
2007132825.tif 000027
【００５５】
［式中、Ｒ1'は置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、式：−ＯＲ1a'（式中、Ｒ1a'は水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基または式：【００５６】
【化２６】
2007132825.tif 000028
【００５７】
（式中、Ｒ1b'およびＲ1c'は同一または異なって、水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基を示し、
Ｘはメチレン基、ＮＨ、硫黄原子または酸素原子を示し、
Ｙは置換基を有していてもよいメチレン基または置換基を有していてもよいＮＨを示し、環Ａ’は（１）置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、（２）置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、（３）式：−ＯＲ2'（式中、Ｒ2'は水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基および（４）ハロゲン原子からなる群より選ばれる１乃至４個の置換基を有していてもよい５ないし８員環を示し、
Ａｒ’は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を示し、
式：【００５８】
【化２７】
2007132825.tif 000029
【００５９】
で表される基は式：【００６０】
【化２８】
2007132825.tif 000030
【００６１】
で表される基を示し、
ｓは０乃至２の整数を示し、
ｔは１乃至３の整数を示し、
ｓとｔの和は４以下である；
ただし、Ｘがメチレン基の場合、Ｙは置換基を有していてもよいメチレン基を示す。］で表される化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグを含有してなる冠動脈バイパス手術患者用の心疾患、自己免疫疾患、中枢神経系疾患、炎症性疾患、セプシス、重症セプシスまたはセプティックショックの予防・治療剤、
〔３〕式(I)が、式(Ia)：【００６２】
【化２９】
2007132825.tif 000031
【００６３】
［式中、Ｒ1ａはＣ1-6アルキル基を、Ｒ2ａは水素原子またはＣ1-6アルキル基を、Ａｒａは１または２個のハロゲン原子で置換されたフェニル基を示す。］であり、式(II)が、式(IIa)：【００６４】
【化３０】
2007132825.tif 000032
【００６５】
［式中、Ｒ1a’’はＣ1-6アルキル基を、Ｘａはメチレン基または酸素原子を、Ｙａはメチレン基または−ＮＨ−を、Ａｒａ’はハロゲン原子およびＣ1-6アルコキシ基からなる群より選ばれる１または２個の置換基を有していてもよいフェニル基を示す。ただし、Ｘａがメチレン基の場合、Ｙａはメチレン基を示す。］である上記〔１〕または〔２〕記載の剤、
〔４〕抗菌薬、抗真菌薬、抗ウイルス薬、非ステロイド性抗炎症薬、ステロイド薬、抗凝血薬、細胞障害抑制薬および抗セプシス薬からなる群より選ばれる少なくとも１種の薬物を組み合わせて使用する上記〔１〕または〔２〕記載の剤、
〔５〕哺乳動物に対して、式(I)：【００６６】
【化３１】
2007132825.tif 000033
【００６７】
［式中、Ｒは置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、式：−ＯＲ1（式中、Ｒ1は水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基または式：【００６８】
【化３２】
2007132825.tif 000034
【００６９】
（式中、Ｒ1bおよびＲ1cは同一または異なって、水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基を示し、
Ｒ0は水素原子または脂肪族炭化水素基を示すか、あるいはＲとＲ0とは結合して結合手を形成し、
環Ａ1は（１）置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、（２）置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、（３）式：−ＯＲ11（式中、Ｒ11は水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基および（４）ハロゲン原子からなる群より選ばれる１〜４個の置換基を有していてもよいシクロアルケンを示し、
Ａｒは置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を示し、
式：【００７０】
【化３３】
2007132825.tif 000035
【００７１】
で表される基は、式：【００７２】
【化３４】
2007132825.tif 000036
【００７３】
で表される基を示し、
ｎは１〜４の整数を示す。］で表される化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグ、または、
式(II)：【００７４】
【化３５】
2007132825.tif 000037
【００７５】
［式中、Ｒ1'は置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、式：−ＯＲ1a'（式中、Ｒ1a'は水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基または式：【００７６】
【化３６】
2007132825.tif 000038
【００７７】
（式中、Ｒ1b'およびＲ1c'は同一または異なって、水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基を示し、
Ｘはメチレン基、ＮＨ、硫黄原子または酸素原子を示し、
Ｙは置換基を有していてもよいメチレン基または置換基を有していてもよいＮＨを示し、環Ａ’は（１）置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、（２）置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、（３）式：−ＯＲ2'（式中、Ｒ2'は水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基および（４）ハロゲン原子からなる群より選ばれる１乃至４個の置換基を有していてもよい５ないし８員環を示し、
Ａｒ’は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を示し、
式：【００７８】
【化３７】
2007132825.tif 000039
【００７９】
で表される基は式：【００８０】
【化３８】
2007132825.tif 000040
【００８１】
で表される基を示し、
ｓは０乃至２の整数を示し、
ｔは１乃至３の整数を示し、
ｓとｔの和は４以下である；
ただし、Ｘがメチレン基の場合、Ｙは置換基を有していてもよいメチレン基を示す。］で表される化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とする冠動脈バイパス手術後の合併症の予防・治療方法、
〔６〕冠動脈バイパス手術後の合併症の予防・治療剤を製造するための、式(I)：【００８２】
【化３９】
2007132825.tif 000041
【００８３】
［式中、Ｒは置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、式：−ＯＲ1（式中、Ｒ1は水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基または式：【００８４】
【化４０】
2007132825.tif 000042
【００８５】
（式中、Ｒ1bおよびＲ1cは同一または異なって、水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基を示し、
Ｒ0は水素原子または脂肪族炭化水素基を示すか、あるいはＲとＲ0とは結合して結合手を形成し、
環Ａ1は（１）置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、（２）置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、（３）式：−ＯＲ11（式中、Ｒ11は水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基および（４）ハロゲン原子からなる群より選ばれる１〜４個の置換基を有していてもよいシクロアルケンを示し、
Ａｒは置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を示し、
式：【００８６】
【化４１】
2007132825.tif 000043
【００８７】
で表される基は、式：【００８８】
【化４２】
2007132825.tif 000044
【００８９】
で表される基を示し、
ｎは１〜４の整数を示す。］で表される化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグ、または、
式(II)：【００９０】
【化４３】
2007132825.tif 000045
【００９１】
［式中、Ｒ1'は置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、式：−ＯＲ1a'（式中、Ｒ1a'は水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基または式：【００９２】
【化４４】
2007132825.tif 000046
【００９３】
（式中、Ｒ1b'およびＲ1c'は同一または異なって、水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基を示し、
Ｘはメチレン基、ＮＨ、硫黄原子または酸素原子を示し、
Ｙは置換基を有していてもよいメチレン基または置換基を有していてもよいＮＨを示し、環Ａ’は（１）置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、（２）置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、（３）式：−ＯＲ2'（式中、Ｒ2'は水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基および（４）ハロゲン原子からなる群より選ばれる１乃至４個の置換基を有していてもよい５ないし８員環を示し、
Ａｒ’は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を示し、
式：【００９４】
【化４５】
2007132825.tif 000047
【００９５】
で表される基は式：【００９６】
【化４６】
2007132825.tif 000048
【００９７】
で表される基を示し、
ｓは０乃至２の整数を示し、
ｔは１乃至３の整数を示し、
ｓとｔの和は４以下である；
ただし、Ｘがメチレン基の場合、Ｙは置換基を有していてもよいメチレン基を示す。］で表される化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグの使用、
〔７〕冠動脈バイパス手術後の合併症の予防・治療剤としての使用のための、式(I)：【００９８】
【化４７】
2007132825.tif 000049
【００９９】
［式中、Ｒは置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、式：−ＯＲ1（式中、Ｒ1は水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基または式：【０１００】
【化４８】
2007132825.tif 000050
【０１０１】
（式中、Ｒ1bおよびＲ1cは同一または異なって、水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基を示し、
Ｒ0は水素原子または脂肪族炭化水素基を示すか、あるいはＲとＲ0とは結合して結合手を形成し、
環Ａ1は（１）置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、（２）置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、（３）式：−ＯＲ11（式中、Ｒ11は水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基および（４）ハロゲン原子からなる群より選ばれる１〜４個の置換基を有していてもよいシクロアルケンを示し、
Ａｒは置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を示し、
式：【０１０２】
【化４９】
2007132825.tif 000051
【０１０３】
で表される基は、式：【０１０４】
【化５０】
2007132825.tif 000052
【０１０５】
で表される基を示し、
ｎは１〜４の整数を示す。］で表される化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグ、または、
式(II)：【０１０６】
【化５１】
2007132825.tif 000053
【０１０７】
［式中、Ｒ1'は置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、式：−ＯＲ1a'（式中、Ｒ1a'は水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基または式：【０１０８】
【化５２】
2007132825.tif 000054
【０１０９】
（式中、Ｒ1b'およびＲ1c'は同一または異なって、水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基を示し、
Ｘはメチレン基、ＮＨ、硫黄原子または酸素原子を示し、
Ｙは置換基を有していてもよいメチレン基または置換基を有していてもよいＮＨを示し、環Ａ’は（１）置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、（２）置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、（３）式：−ＯＲ2'（式中、Ｒ2'は水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基および（４）ハロゲン原子からなる群より選ばれる１乃至４個の置換基を有していてもよい５ないし８員環を示し、
Ａｒ’は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を示し、
式：【０１１０】
【化５３】
2007132825.tif 000055
【０１１１】
で表される基は式：【０１１２】
【化５４】
2007132825.tif 000056
【０１１３】
で表される基を示し、
ｓは０乃至２の整数を示し、
ｔは１乃至３の整数を示し、
ｓとｔの和は４以下である；
ただし、Ｘがメチレン基の場合、Ｙは置換基を有していてもよいメチレン基を示す。］で表される化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグ、
〔８〕冠動脈バイパス手術患者に対して、式(I)：【０１１４】
【化５５】
2007132825.tif 000057
【０１１５】
［式中、Ｒは置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、式：−ＯＲ1（式中、Ｒ1は水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基または式：【０１１６】
【化５６】
2007132825.tif 000058
【０１１７】
（式中、Ｒ1bおよびＲ1cは同一または異なって、水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基を示し、
Ｒ0は水素原子または脂肪族炭化水素基を示すか、あるいはＲとＲ0とは結合して結合手を形成し、
環Ａ1は（１）置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、（２）置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、（３）式：−ＯＲ11（式中、Ｒ11は水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基および（４）ハロゲン原子からなる群より選ばれる１〜４個の置換基を有していてもよいシクロアルケンを示し、
Ａｒは置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を示し、
式：【０１１８】
【化５７】
2007132825.tif 000059
【０１１９】
で表される基は、式：【０１２０】
【化５８】
2007132825.tif 000060
【０１２１】
で表される基を示し、
ｎは１〜４の整数を示す。］で表される化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグ、または、
式(II)：【０１２２】
【化５９】
2007132825.tif 000061
【０１２３】
［式中、Ｒ1'は置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、式：−ＯＲ1a'（式中、Ｒ1a'は水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基または式：【０１２４】
【化６０】
2007132825.tif 000062
【０１２５】
（式中、Ｒ1b'およびＲ1c'は同一または異なって、水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基を示し、
Ｘはメチレン基、ＮＨ、硫黄原子または酸素原子を示し、
Ｙは置換基を有していてもよいメチレン基または置換基を有していてもよいＮＨを示し、環Ａ’は（１）置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、（２）置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、（３）式：−ＯＲ2'（式中、Ｒ2'は水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基および（４）ハロゲン原子からなる群より選ばれる１乃至４個の置換基を有していてもよい５ないし８員環を示し、
Ａｒ’は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を示し、
式：【０１２６】
【化６１】
2007132825.tif 000063
【０１２７】
で表される基は式：【０１２８】
【化６２】
2007132825.tif 000064
【０１２９】
で表される基を示し、
ｓは０乃至２の整数を示し、
ｔは１乃至３の整数を示し、
ｓとｔの和は４以下である；
ただし、Ｘがメチレン基の場合、Ｙは置換基を有していてもよいメチレン基を示す。］で表される化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とする心疾患、自己免疫疾患、中枢神経系疾患、炎症性疾患、セプシス、重症セプシスまたはセプティックショックの予防・治療方法、
〔９〕冠動脈バイパス手術患者用の心疾患、自己免疫疾患、中枢神経系疾患、炎症性疾患、セプシス、重症セプシスまたはセプティックショックの予防・治療剤を製造するための、式(I)：【０１３０】
【化６３】
2007132825.tif 000065
【０１３１】
［式中、Ｒは置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、式：−ＯＲ1（式中、Ｒ1は水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基または式：【０１３２】
【化６４】
2007132825.tif 000066
【０１３３】
（式中、Ｒ1bおよびＲ1cは同一または異なって、水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基を示し、
Ｒ0は水素原子または脂肪族炭化水素基を示すか、あるいはＲとＲ0とは結合して結合手を形成し、
環Ａ1は（１）置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、（２）置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、（３）式：−ＯＲ11（式中、Ｒ11は水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基および（４）ハロゲン原子からなる群より選ばれる１〜４個の置換基を有していてもよいシクロアルケンを示し、
Ａｒは置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を示し、
式：【０１３４】
【化６５】
2007132825.tif 000067
【０１３５】
で表される基は、式：【０１３６】
【化６６】
2007132825.tif 000068
【０１３７】
で表される基を示し、
ｎは１〜４の整数を示す。］で表される化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグ、または、
式(II)：【０１３８】
【化６７】
2007132825.tif 000069
【０１３９】
［式中、Ｒ1'は置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、式：−ＯＲ1a'（式中、Ｒ1a'は水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基または式：【０１４０】
【化６８】
2007132825.tif 000070
【０１４１】
（式中、Ｒ1b'およびＲ1c'は同一または異なって、水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基を示し、
Ｘはメチレン基、ＮＨ、硫黄原子または酸素原子を示し、
Ｙは置換基を有していてもよいメチレン基または置換基を有していてもよいＮＨを示し、環Ａ’は（１）置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、（２）置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、（３）式：−ＯＲ2'（式中、Ｒ2'は水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基および（４）ハロゲン原子からなる群より選ばれる１乃至４個の置換基を有していてもよい５ないし８員環を示し、
Ａｒ’は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を示し、
式：【０１４２】
【化６９】
2007132825.tif 000071
【０１４３】
で表される基は式：【０１４４】
【化７０】
2007132825.tif 000072
【０１４５】
で表される基を示し、
ｓは０乃至２の整数を示し、
ｔは１乃至３の整数を示し、
ｓとｔの和は４以下である；
ただし、Ｘがメチレン基の場合、Ｙは置換基を有していてもよいメチレン基を示す。］で表される化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグの使用、
〔１０〕冠動脈バイパス手術患者用の心疾患、自己免疫疾患、中枢神経系疾患、炎症性疾患、セプシス、重症セプシスまたはセプティックショックの予防・治療剤としての使用のための、式(I)：【０１４６】
【化７１】
2007132825.tif 000073
【０１４７】
［式中、Ｒは置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、式：−ＯＲ1（式中、Ｒ1は水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基または式：【０１４８】
【化７２】
2007132825.tif 000074
【０１４９】
（式中、Ｒ1bおよびＲ1cは同一または異なって、水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基を示し、
Ｒ0は水素原子または脂肪族炭化水素基を示すか、あるいはＲとＲ0とは結合して結合手を形成し、
環Ａ1は（１）置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、（２）置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、（３）式：−ＯＲ11（式中、Ｒ11は水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基および（４）ハロゲン原子からなる群より選ばれる１〜４個の置換基を有していてもよいシクロアルケンを示し、
Ａｒは置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を示し、
式：【０１５０】
【化７３】
2007132825.tif 000075
【０１５１】
で表される基は、式：【０１５２】
【化７４】
2007132825.tif 000076
【０１５３】
で表される基を示し、
ｎは１〜４の整数を示す。］で表される化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグ、または、
式(II)：【０１５４】
【化７５】
2007132825.tif 000077
【０１５５】
［式中、Ｒ1'は置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、式：−ＯＲ1a'（式中、Ｒ1a'は水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基または式：【０１５６】
【化７６】
2007132825.tif 000078
【０１５７】
（式中、Ｒ1b'およびＲ1c'は同一または異なって、水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基を示し、
Ｘはメチレン基、ＮＨ、硫黄原子または酸素原子を示し、
Ｙは置換基を有していてもよいメチレン基または置換基を有していてもよいＮＨを示し、環Ａ’は（１）置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、（２）置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、（３）式：−ＯＲ2'（式中、Ｒ2'は水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基および（４）ハロゲン原子からなる群より選ばれる１乃至４個の置換基を有していてもよい５ないし８員環を示し、
Ａｒ’は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を示し、
式：【０１５８】
【化７７】
2007132825.tif 000079
【０１５９】
で表される基は式：【０１６０】
【化７８】
2007132825.tif 000080
【０１６１】
で表される基を示し、
ｓは０乃至２の整数を示し、
ｔは１乃至３の整数を示し、
ｓとｔの和は４以下である；
ただし、Ｘがメチレン基の場合、Ｙは置換基を有していてもよいメチレン基を示す。］で表される化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグ、【０１６２】
〔１１〕エチル (6R)-6-[(2-クロロ-4-フルオロアニリノ)スルホニル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラートまたはその塩あるいはそのプロドラッグを約０．２ｍｇ／ｋｇ体重〜約２．４ｍｇ／ｋｇ体重の割合で、約１５分〜約２４０分投与するように調製された、エチル (6R)-6-[(2-クロロ-4-フルオロアニリノ)スルホニル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラートまたはその塩あるいはそのプロドラッグを含有してなる心疾患、自己免疫疾患、中枢神経系疾患、炎症性疾患、セプシス、重症セプシス、セプティックショックまたは冠動脈バイパス手術後の合併症の予防・治療剤、
〔１２〕哺乳動物に対して、エチル (6R)-6-[(2-クロロ-4-フルオロアニリノ)スルホニル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラートまたはその塩あるいはそのプロドラッグを約０．２ｍｇ／ｋｇ体重〜約２．４ｍｇ／ｋｇ体重の割合で、約１５分〜約２４０分投与することを特徴とする心疾患、自己免疫疾患、中枢神経系疾患、炎症性疾患、セプシス、重症セプシス、セプティックショックまたは冠動脈バイパス手術後の合併症の予防・治療方法、
〔１３〕エチル (6R)-6-[(2-クロロ-4-フルオロアニリノ)スルホニル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラートまたはその塩あるいはそのプロドラッグを約０．２ｍｇ／ｋｇ体重〜約２．４ｍｇ／ｋｇ体重の割合で、約１５分〜約２４０分投与するように調製された心疾患、自己免疫疾患、中枢神経系疾患、炎症性疾患、セプシス、重症セプシス、セプティックショックまたは冠動脈バイパス手術後の合併症の予防・治療剤を製造するためのエチル (6R)-6-[(2-クロロ-4-フルオロアニリノ)スルホニル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラートまたはその塩あるいはそのプロドラッグの使用、
〔１４〕エチル (6R)-6-[(2-クロロ-4-フルオロアニリノ)スルホニル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラートまたはその塩あるいはそのプロドラッグを約０．２ｍｇ／ｋｇ体重〜約２．４ｍｇ／ｋｇ体重の割合で、約１５分〜約２４０分投与するように調製された心疾患、自己免疫疾患、中枢神経系疾患、炎症性疾患、セプシス、重症セプシス、セプティックショックまたは冠動脈バイパス手術後の合併症の予防・治療剤としての使用のためのエチル (6R)-6-[(2-クロロ-4-フルオロアニリノ)スルホニル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラートまたはその塩あるいはそのプロドラッグ、
〔１５〕エチル (6R)-6-[(2-クロロ-4-フルオロアニリノ)スルホニル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラートまたはその塩あるいはそのプロドラッグを、１回あたり約０．２ｍｇ／ｋｇ体重〜約２．４ｍｇ／ｋｇ体重の割合で、１回あたり約１５分〜約２４０分、一日１回〜６回を１日〜１ヶ月投与するように調製された、エチル (6R)-6-[(2-クロロ-4-フルオロアニリノ)スルホニル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラートまたはその塩あるいはそのプロドラッグを含有してなる心疾患、自己免疫疾患、中枢神経系疾患、炎症性疾患、セプシス、重症セプシス、セプティックショックまたは冠動脈バイパス手術後の合併症の予防・治療剤、
〔１６〕哺乳動物に対して、エチル (6R)-6-[(2-クロロ-4-フルオロアニリノ)スルホニル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラートまたはその塩あるいはそのプロドラッグを、１回あたり約０．２ｍｇ／ｋｇ体重〜約２．４ｍｇ／ｋｇ体重の割合で、１回あたり約１５分〜約２４０分、一日１回〜６回を１日〜１ヶ月投与することを特徴とする心疾患、自己免疫疾患、中枢神経系疾患、炎症性疾患、セプシス、重症セプシス、セプティックショックまたは冠動脈バイパス手術後の合併症の予防・治療方法、
〔１７〕エチル (6R)-6-[(2-クロロ-4-フルオロアニリノ)スルホニル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラートまたはその塩あるいはそのプロドラッグを、１回あたり約０．２ｍｇ／ｋｇ体重〜約２．４ｍｇ／ｋｇ体重の割合で、１回あたり約１５分〜約２４０分、一日１回〜６回を１日〜１ヶ月投与するように調製された心疾患、自己免疫疾患、中枢神経系疾患、炎症性疾患、セプシス、重症セプシス、セプティックショックまたは冠動脈バイパス手術後の合併症の予防・治療剤を製造するためのエチル (6R)-6-[(2-クロロ-4-フルオロアニリノ)スルホニル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラートまたはその塩あるいはそのプロドラッグの使用、
〔１８〕エチル (6R)-6-[(2-クロロ-4-フルオロアニリノ)スルホニル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラートまたはその塩あるいはそのプロドラッグを、１回あたり約０．２ｍｇ／ｋｇ体重〜約２．４ｍｇ／ｋｇ体重の割合で、１回あたり約１５分〜約２４０分、一日１回〜６回を１日〜１ヶ月投与するように調製された心疾患、自己免疫疾患、中枢神経系疾患、炎症性疾患、セプシス、重症セプシス、セプティックショックまたは冠動脈バイパス手術後の合併症の予防・治療剤としての使用のためのエチル (6R)-6-[(2-クロロ-4-フルオロアニリノ)スルホニル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラートまたはその塩あるいはそのプロドラッグ、
〔１９〕エチル (6R)-6-[(2-クロロ-4-フルオロアニリノ)スルホニル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラートまたはその塩あるいはそのプロドラッグを約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重／時間〜約０．３ｍｇ／ｋｇ体重／時間の割合で、約１時間〜約１ヶ月、持続点滴するように調製された、エチル (6R)-6-[(2-クロロ-4-フルオロアニリノ)スルホニル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラートまたはその塩あるいはそのプロドラッグを含有してなる心疾患、自己免疫疾患、中枢神経系疾患、炎症性疾患、セプシス、重症セプシス、セプティックショックまたは冠動脈バイパス手術後の合併症の予防・治療剤、
〔２０〕哺乳動物に対して、エチル (6R)-6-[(2-クロロ-4-フルオロアニリノ)スルホニル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラートまたはその塩あるいはそのプロドラッグを約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重／時間〜約０．３ｍｇ／ｋｇ体重／時間の割合で、約１時間〜約１ヶ月、持続点滴することを特徴とする心疾患、自己免疫疾患、中枢神経系疾患、炎症性疾患、セプシス、重症セプシス、セプティックショックまたは冠動脈バイパス手術後の合併症の予防・治療方法、
〔２１〕エチル (6R)-6-[(2-クロロ-4-フルオロアニリノ)スルホニル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラートまたはその塩あるいはそのプロドラッグを約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重／時間〜約０．３ｍｇ／ｋｇ体重／時間の割合で、約１時間〜約１ヶ月、持続点滴するように調製された心疾患、自己免疫疾患、中枢神経系疾患、炎症性疾患、セプシス、重症セプシス、セプティックショックまたは冠動脈バイパス手術後の合併症の予防・治療剤を製造するためのエチル (6R)-6-[(2-クロロ-4-フルオロアニリノ)スルホニル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラートまたはその塩あるいはそのプロドラッグの使用、
〔２２〕エチル (6R)-6-[(2-クロロ-4-フルオロアニリノ)スルホニル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラートまたはその塩あるいはそのプロドラッグを約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重／時間〜約０．３ｍｇ／ｋｇ体重／時間の割合で、約１時間〜約１ヶ月、持続点滴するように調製された心疾患、自己免疫疾患、中枢神経系疾患、炎症性疾患、セプシス、重症セプシス、セプティックショックまたは冠動脈バイパス手術後の合併症の予防・治療剤としての使用のためのエチル (6R)-6-[(2-クロロ-4-フルオロアニリノ)スルホニル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラートまたはその塩あるいはそのプロドラッグ、
〔２３〕エチル (6R)-6-[(2-クロロ-4-フルオロアニリノ)スルホニル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラートまたはその塩あるいはそのプロドラッグを約０．２ｍｇ／ｋｇ体重〜約２．４ｍｇ／ｋｇ体重の割合で、約１５分〜約２４０分投与した後、次いで、エチル(6R)-6-[(2-クロロ-4-フルオロアニリノ)スルホニル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラートまたはその塩あるいはそのプロドラッグを約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重／時間〜約０．３ｍｇ／ｋｇ体重／時間の割合で、約１時間〜約１ヶ月、持続点滴するように調製された、エチル (6R)-6-[(2-クロロ-4-フルオロアニリノ)スルホニル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラートまたはその塩あるいはそのプロドラッグを含有してなる心疾患、自己免疫疾患、中枢神経系疾患、炎症性疾患、セプシス、重症セプシス、セプティックショックまたは冠動脈バイパス手術後の合併症の予防・治療剤、
〔２４〕哺乳動物に対して、エチル (6R)-6-[(2-クロロ-4-フルオロアニリノ)スルホニル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラートまたはその塩あるいはそのプロドラッグを約０．２ｍｇ／ｋｇ体重〜約２．４ｍｇ／ｋｇ体重の割合で、約１５分〜約２４０分投与した後、次いで、エチル (6R)-6-[(2-クロロ-4-フルオロアニリノ)スルホニル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラートまたはその塩あるいはそのプロドラッグを約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重／時間〜約０．３ｍｇ／ｋｇ体重／時間の割合で、約１時間〜約１ヶ月、持続点滴することを特徴とする心疾患、自己免疫疾患、中枢神経系疾患、炎症性疾患、セプシス、重症セプシス、セプティックショックまたは冠動脈バイパス手術後の合併症の予防・治療方法、
〔２５〕エチル (6R)-6-[(2-クロロ-4-フルオロアニリノ)スルホニル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラートまたはその塩あるいはそのプロドラッグを約０．２ｍｇ／ｋｇ体重〜約２．４ｍｇ／ｋｇ体重の割合で、約１５分〜約２４０分投与した後、次いで、エチル(6R)-6-[(2-クロロ-4-フルオロアニリノ)スルホニル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラートまたはその塩あるいはそのプロドラッグを約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重／時間〜約０．３ｍｇ／ｋｇ体重／時間の割合で、約１時間〜約１ヶ月、持続点滴するように調製された心疾患、自己免疫疾患、中枢神経系疾患、炎症性疾患、セプシス、重症セプシス、セプティックショックまたは冠動脈バイパス手術後の合併症の予防・治療剤を製造するためのエチル (6R)-6-[(2-クロロ-4-フルオロアニリノ)スルホニル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラートまたはその塩あるいはそのプロドラッグの使用、
〔２６〕エチル (6R)-6-[(2-クロロ-4-フルオロアニリノ)スルホニル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラートまたはその塩あるいはそのプロドラッグを約０．２ｍｇ／ｋｇ体重〜約２．４ｍｇ／ｋｇ体重の割合で、約１５分〜約２４０分投与した後、次いで、エチル (6R)-6-[(2-クロロ-4-フルオロアニリノ)スルホニル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラートまたはその塩あるいはそのプロドラッグを約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重／時間〜約０．３ｍｇ／ｋｇ体重／時間の割合で、約１時間〜約１ヶ月、持続点滴するように調製された心疾患、自己免疫疾患、中枢神経系疾患、炎症性疾患、セプシス、重症セプシス、セプティックショックまたは冠動脈バイパス手術後の合併症の予防・治療剤としての使用のためのエチル (6R)-6-[(2-クロロ-4-フルオロアニリノ)スルホニル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラートまたはその塩あるいはそのプロドラッグ、
〔２７〕エチル (6R)-6-[(2-クロロ-4-フルオロアニリノ)スルホニル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラートまたはその塩あるいはそのプロドラッグを、当該化合物および緩衝剤を含有するｐＨが約３.７〜約５．５に調整された乳化組成物として使用する上記〔１１〕、〔１５〕、〔１９〕または〔２３〕記載の剤、
〔２８〕エチル (6R)-6-[(2-クロロ-4-フルオロアニリノ)スルホニル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラートまたはその塩あるいはそのプロドラッグを、当該化合物および緩衝剤を含有するｐＨが約３.７〜約５．５に調整された乳化組成物として使用する上記〔１２〕、〔１６〕、〔２０〕または〔２４〕記載の方法、
〔２９〕エチル (6R)-6-[(2-クロロ-4-フルオロアニリノ)スルホニル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラートまたはその塩あるいはそのプロドラッグを、当該化合物および緩衝剤を含有するｐＨが約３.７〜約５．５に調整された乳化組成物として使用する上記〔１３〕、〔１７〕、〔２１〕または〔２５〕記載の使用、および
〔３０〕エチル (6R)-6-[(2-クロロ-4-フルオロアニリノ)スルホニル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラートまたはその塩あるいはそのプロドラッグを、当該化合物および緩衝剤を含有するｐＨが約３.７〜約５．５に調整された乳化組成物として使用される上記〔１４〕、〔１８〕、〔２２〕または〔２６〕記載の化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグに関する。
さらに、本発明は、
〔３１〕緩衝剤が、酢酸緩衝剤、乳酸緩衝剤、クエン酸緩衝剤、リン酸緩衝剤からなる群より選ばれる１または２以上の緩衝剤である上記〔２７〕記載の剤、上記〔２８〕記載の方法、上記〔２９〕記載の使用または上記〔３０〕記載の化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグ、
〔３２〕緩衝剤が酢酸緩衝剤であり、当該酢酸緩衝剤が、酢酸と酢酸ナトリウムを含有する上記〔３１〕記載の剤、方法、使用、または化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグ、
〔３３〕緩衝剤の濃度が、約100ｍＭ以下である上記〔２７〕記載の剤、上記〔２８〕記載の方法、上記〔２９〕記載の使用、または上記〔３０〕記載の化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグ、
〔３４〕乳化組成物が、油成分、乳化剤、水およびその混合物からなる群より選ばれる成分をさらに含有する上記〔２７〕記載の剤、上記〔２８〕記載の方法、上記〔２９〕記載の使用、または上記〔３０〕記載の化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグ、
〔３５〕乳化組成物が水中油型である上記〔３４〕記載の剤、方法、使用、または化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグ、
〔３６〕乳化組成物が、エチル (6R)-6-[(2-クロロ-4-フルオロアニリノ)スルホニル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラートまたはその塩あるいはそのプロドラッグ、油成分および乳化剤を含む分散相粒子と、この分散相粒子が分散された上記緩衝剤を含む水とで構成される上記〔２７〕記載の剤、上記〔２８〕記載の方法、上記〔２９〕記載の使用、または上記〔３０〕記載の化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグ、
〔３７〕分散相粒子の平均粒子径が約０．０２５〜約０．７μｍである上記〔３６〕記載の剤、方法、使用、または化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグ、
〔３８〕分散相粒子と、この分散相粒子が分散された水とが、相分離せず安定である上記〔３６〕記載の剤、方法、使用、または化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグ、
〔３９〕乳化組成物が可視的に認められる遊離の油滴を含まない上記〔３５〕記載の剤、方法、使用、または化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグ、
〔４０〕油成分が植物油である上記〔３４〕記載の剤、方法、使用、または化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグ、
〔４１〕植物油が大豆油である上記〔４０〕記載の剤、方法、使用、または化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグ、
〔４２〕乳化剤がリン脂質である上記〔３４〕記載の剤、方法、使用、または化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグ、
〔４３〕リン脂質が卵黄レシチンおよび／またはフォスファチジルグリセロールである上記〔４２〕記載の剤、方法、使用、または化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグ、
〔４４〕油成分の量が乳化組成物全体に対して約１〜約３０重量％である上記〔３４〕記載の剤、方法、使用、または化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグ、
〔４５〕乳化剤の量が乳化組成物全体に対して約０．１〜約１０％（Ｗ／Ｖ）である上記〔３４〕記載の剤、方法、使用、または化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグ、
〔４６〕フォスファチジルグリセロールが、ジミリストイルフォスファチジルグリセロールである上記〔４３〕記載の剤、方法、使用、または化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグ、
〔４７〕大豆油、リン脂質、グリセリンおよび精製水を含有する上記〔３４〕記載の剤、方法、使用、または化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグ、
〔４８〕乳化組成物が注射用である上記〔２７〕記載の剤、上記〔２８〕記載の方法、上記〔２９〕記載の使用、または上記〔３０〕記載の化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグ、および
〔４９〕乳化組成物全体に対して、エチル(6R)-6-[(2-クロロ-4-フルオロアニリノ)スルホニル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラートまたはその塩あるいはそのプロドラッグを約０．００１〜約９５重量％含有する上記〔２７〕記載の剤、上記〔２８〕記載の方法、上記〔２９〕記載の使用、または上記〔３０〕記載の化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグに関する。【０１６３】
本発明の式（Ｉ）及び式（ＩＩ）で表される化合物、その塩及びそのプロドラッグ、並びにそれらを含有する医薬組成物は、冠動脈バイパス手術後の予後改善剤、特に冠動脈バイパス手術後の合併症の予防・治療剤などとして有用である。
また、エチル (6R)-6-[(2-クロロ-4-フルオロアニリノ)スルホニル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート（参考例Ｂ６６の化合物７２）、その塩、そのプロドラッグを特定の投与量および投与時間で投与することにより、心疾患、自己免疫疾患、中枢神経系疾患、炎症性疾患、セプシス、重症セプシス、セプティックショックおよび冠動脈バイパス手術後の合併症を効率良く予防・治療できる。【０１６４】
本発明においては上記式(I)及び式(II)で表される化合物、それらの塩並びにそれらのプロドラッグが有効成分として用いられる。【０１６５】
以下、上記化合物について詳細に説明する。
本明細書において、Ｒは置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、式：−ＯＲ1（式中、Ｒ1は水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基、または式：【０１６６】
【化７９】
2007132825.tif 000081
【０１６７】
（式中、Ｒ1bおよびＲ1cは同一または異なって、水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基を示すか、あるいはＲ0と一緒になって結合手を形成し、とりわけ、式：−ＯＲ1［Ｒ1は前記と同意義を示す。］で表される基が好ましい。【０１６８】
ＲとＲ0が一緒になって結合手を示しているとき、式（Ｉ）で表される化合物は、式：【０１６９】
【化８０】
2007132825.tif 000082
【０１７０】
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］で表すことができ、具体的には、式：【０１７１】
【化８１】
2007132825.tif 000083
【０１７２】
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］または【０１７３】
【化８２】
2007132825.tif 000084
【０１７４】
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］で表すことができる。【０１７５】
Ｒが、式：−ＯＲ1［式中、Ｒ1は前記と同意義を示す。］で表される基であるとき、式（Ｉ）で表される化合物は、式：【０１７６】
【化８３】
2007132825.tif 000085
【０１７７】
［式中、Ｒ2は水素原子または脂肪族炭化水素基を、その他の各記号は前記と同意義を示す。］で表すことができ、具体的には、式：【０１７８】
【化８４】
2007132825.tif 000086
【０１７９】
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］または【０１８０】
【化８５】
2007132825.tif 000087
【０１８１】
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］で表すことができる。
式（Ｉ）で表される化合物としては式（Icc）または式（Inn）で表される化合物が好ましい。
Ｒ0は水素原子または脂肪族炭化水素基を示すか、あるいは前述のようにＲと結合して結合手を形成するが、Ｒ０が水素原子または脂肪族炭化水素基を示すときは、Ｒ０は水素原子またはＣ1-6アルキル基が好ましい。Ｒ０で表されるＣ1-6アルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基などが挙げられ、メチル基などが好ましい。Ｒ０としては、水素原子、メチル基などが好ましい。【０１８２】
Ｒ、Ｒ1、Ｒ11、Ｒ1b、Ｒ1cで表される「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」の「脂肪族炭化水素基」、Ｒ0、Ｒ2で表される「脂肪族炭化水素基」としては、例えば、アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アルケニル基、アルキニル基などが好ましい。
該アルキル基としては、例えば、直鎖もしくは分枝状の炭素数１〜２０のアルキル基（例、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ドデシル基など）などが好ましく、とりわけ、例えば、炭素数１〜６の低級アルキル基（例、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基など）などが好ましい。
該シクロアルキル基としては、例えば、炭素数３〜１０のシクロアルキル基（例、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基など）などが好ましく、とりわけ、例えば、炭素数３〜６のシクロアルキル基（例、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基など）などが好ましい。
該シクロアルキルアルキル基としては、例えば、炭素数４〜１２のシクロアルキルアルキル基（例、シクロプロピルメチル基、シクロペンチルメチル基、シクロヘキシルメチル基、シクロヘプチルメチル基など）などが好ましく、とりわけ、例えば、炭素数４〜８（なかでも４〜７）のシクロアルキルアルキル基（例、シクロプロピルメチル基、シクロペンチルメチル基、シクロヘキシルメチル基など）などが好ましい。
該アルケニル基としては、例えば、炭素数３〜６の低級アルケニル基（例、プロペニル基、ブテニル基、ペンテニル基など）などが好ましく、とりわけ、例えば、炭素数３または４の低級アルケニル基（例、プロペニル基、ブテニル基など）などが好ましい。
該アルキニル基としては、例えば、炭素数３〜６の低級アルキニル基（例、プロピニル基、ブチニル基、ペンチニル基など）などが好ましく、とりわけ、例えば、炭素数３または４の低級アルキニル基（例、プロピニル基、ブチニル基など）などが好ましい。【０１８３】
前記「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」の「置換基」としては、例えば、複素環基、オキソ基、水酸基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ3-10（なかでもＣ3-6）シクロアルキルオキシ基、Ｃ6-10アリールオキシ基、Ｃ7-19（なかでもＣ7-12）アラルキルオキシ基、複素環オキシ基、Ｃ1-6アルキルチオ基（該硫黄原子がオキシド化されていてもよい）、Ｃ3-10（なかでもＣ3-6）シクロアルキルチオ基（該硫黄原子がオキシド化されていてもよい）、Ｃ6-10アリールチオ基（該硫黄原子がオキシド化されていてもよい）、Ｃ7-19（なかでもＣ7-12）アラルキルチオ基（該硫黄原子がオキシド化されていてもよい）、複素環チオ基、複素環スルフィニル基、複素環スルホニル基、ニトロ基、ハロゲン原子、シアノ基、カルボキシル基、Ｃ1-10（なかでもＣ1-6）アルコキシ−カルボニル基、Ｃ3-6シクロアルキルオキシ−カルボニル基、Ｃ6-10アリールオキシ−カルボニル基、Ｃ7-19（なかでもＣ7-12）アラルキルオキシ−カルボニル基、複素環オキシカルボニル基、Ｃ6-10アリール−カルボニル基、Ｃ1-6アルカノイル基、Ｃ3-5アルケノイル基、Ｃ6-10アリール−カルボニルオキシ基、Ｃ2-6アルカノイルオキシ基、Ｃ3-5アルケノイルオキシ基、置換基を有していてもよいカルバモイル基、置換基を有していてもよいチオカルバモイル基、置換基を有していてもよいカルバモイルオキシ基、Ｃ1-6アルカノイルアミノ基、Ｃ6-10アリール−カルボニルアミノ基、Ｃ1-10（なかでもＣ1-6）アルコキシ−カルボキサミド基、Ｃ6-10アリールオキシ−カルボキサミド基、Ｃ7-19（なかでもＣ7-12）アラルキルオキシ−カルボキサミド基、Ｃ1-10（なかでもＣ1-6）アルコキシ−カルボニルオキシ基、Ｃ6-10アリールオキシ−カルボニルオキシ基、Ｃ7-19（なかでもＣ7-12）アラルキルオキシ−カルボニルオキシ基、Ｃ3-10（なかでもＣ3-6）シクロアルキルオキシ−カルボニルオキシ基、置換基を有していてもよいウレイド基、置換基を有していてもよいＣ6-10アリール基などが用いられる。
これらの置換基は前記「脂肪族炭化水素基」の置換可能な部位に置換されており、該置換基は１個に限定されず、同一または異なって複数個（好ましくは２〜４個）であってもよい。【０１８４】
「Ｃ1-6アルコキシ基」としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、tert−ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基などが、「Ｃ3-10シクロアルキルオキシ基」としては、例えば、シクロプロピルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基などが、「Ｃ6-10アリールオキシ基」としては、例えば、フェノキシ基、ナフチルオキシ基などが、「Ｃ7-19アラルキルオキシ基」としては、例えば、ベンジルオキシ基、１−フェニルエチルオキシ基、２−フェニルエチルオキシ基、ベンズヒドリルオキシ基、１−ナフチルメチルオキシ基などが、「Ｃ1-6アルキルチオ基（該硫黄原子がオキシド化されていてもよい）」としては、例えば、メチルチオ基、エチルチオ基、ｎ−プロピルチオ基、ｎ−ブチルチオ基、メチルスルフィニル基、メチルスルホニル基などが、「Ｃ3-10シクロアルキルチオ基（該硫黄原子がオキシド化されていてもよい）」としては、例えば、シクロプロピルチオ基、シクロヘキシルチオ基、シクロペンチルスルフィニル基、シクロヘキシルスルホニル基などが、「Ｃ6-10アリールチオ基（該硫黄原子がオキシド化されていてもよい）」としては、例えば、フェニルチオ基、ナフチルチオ基、フェニルスルフィニル基、フェニルスルホニル基などが、「Ｃ7-19アラルキルチオ基（該硫黄原子がオキシド化されていてもよい）」としては、例えば、ベンジルチオ基、フェニルエチルチオ基、ベンズヒドリルチオ基、ベンジルスルフィニル基、ベンジルスルホニル基などが、「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が、「Ｃ1-10アルコキシ−カルボニル基」としては、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ｎ−ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、tert−ブトキシカルボニル基などが、「Ｃ3-6シクロアルキルオキシ−カルボニル基」としては、例えば、シクロプロピルオキシカルボニル基、シクロペンチルオキシカルボニル基、シクロヘキシルオキシカルボニル基などが、「Ｃ6-10アリールオキシ−カルボニル基」としては、例えば、フェノキシカルボニル基、ナフチルオキシカルボニル基などが、「Ｃ7-19アラルキルオキシ−カルボニル基」としては、例えば、ベンジルオキシカルボニル基、ベンズヒドリルオキシカルボニル基、２−フェネチルオキシカルボニル基などが、「Ｃ6-10アリール−カルボニル基」としては、例えば、ベンゾイル基、ナフトイル基などが、「Ｃ1-6アルカノイル基」としては、例えば、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、バレリル基、ピバロイル基などが、「Ｃ3-5アルケノイル基」としては、例えば、アクリロイル基、クロトノイル基などが、「Ｃ6-10アリール−カルボニルオキシ基」としては、例えば、ベンゾイルオキシ基、ナフトイルオキシ基などが、「Ｃ2-6アルカノイルオキシ基」としては、例えば、アセトキシ基、プロピオニルオキシ基、ブチリルオキシ基、バレリルオキシ基、ピバロイルオキシ基などが、「Ｃ3-5アルケノイルオキシ基」としては、例えば、アクリロイルオキシ基、クロトノイルオキシ基などが用いられる。【０１８５】
「置換基を有していてもよいカルバモイル基」としては、例えば、Ｃ1-4アルキル（例、メチル、エチルなど）、フェニル、Ｃ1-7アシル（例、アセチル、プロピオニル、ベンゾイルなど）、Ｃ1-4アルコキシ−フェニル（例、メトキシフェニルなど）などから選ばれた１または２個の置換基で置換されていてもよい、カルバモイル基あるいは環状アミノ（例えば、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルなど）カルボニル基などが用いられ、具体的には、例えば、カルバモイル基、Ｎ−メチルカルバモイル基、Ｎ−エチルカルバモイル基、Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイル基、Ｎ,Ｎ−ジエチルカルバモイル基、Ｎ−フェニルカルバモイル基、Ｎ−アセチルカルバモイル基、Ｎ−ベンゾイルカルバモイル基、Ｎ−（ｐ−メトキシフェニル）カルバモイル基、１−ピロリジニルカルボニル基、ピペリジノカルボニル基、１−ピペラジニルカルボニル基、モルホリノカルボニル基などが用いられる。「置換基を有していてもよいチオカルバモイル基」としては、例えば、Ｃ1-4アルキル（例、メチル、エチルなど）、フェニルなどから選ばれた１または２個の置換基で置換されていてもよいチオカルバモイル基が用いられ、具体的には、例えば、チオカルバモイル基、Ｎ−メチルチオカルバモイル基、Ｎ−フェニルチオカルバモイル基などが用いられる。「置換基を有していてもよいカルバモイルオキシ基」としては、例えば、Ｃ1-4アルキル（例、メチル、エチルなど）、フェニルなどから選ばれた１または２個の置換基で置換されていてもよいカルバモイルオキシ基が用いられ、具体的には、例えば、カルバモイルオキシ基、Ｎ−メチルカルバモイルオキシ基、Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシ基、Ｎ−エチルカルバモイルオキシ基、Ｎ−フェニルカルバモイルオキシ基などが用いられる。【０１８６】
「Ｃ1-6アルカノイルアミノ基」としては、例えば、アセトアミド基、プロピオンアミド基、ブチロアミド基、バレロアミド基、ピバロアミド基などが、「Ｃ6-10アリール−カルボニルアミノ基」としては、例えば、ベンズアミド基、ナフトアミド基、フタルイミド基などが、「Ｃ1-10アルコキシ−カルボキサミド基」としては、例えば、メトキシカルボキサミド（ＣＨ3ＯＣＯＮＨ−）基、エトキシカルボキサミド基、tert−ブトキシカルボキサミド基などが、「Ｃ6-10アリールオキシ−カルボキサミド基」としては、例えば、フェノキシカルボキサミド（Ｃ6Ｈ5ＯＣＯＮＨ−）基などが、「Ｃ7-19アラルキルオキシ−カルボキサミド基」としては、例えば、ベンジルオキシカルボキサミド（Ｃ6Ｈ5ＣＨ2ＯＣＯＮＨ−）基、ベンズヒドリルオキシカルボキサミド基などが、「Ｃ1-10アルコキシ−カルボニルオキシ基」としては、例えば、メトキシカルボニルオキシ基、エトキシカルボニルオキシ基、ｎ−プロポキシカルボニルオキシ基、イソプロポキシカルボニルオキシ基、ｎ−ブトキシカルボニルオキシ基、tert−ブトキシカルボニルオキシ基、ｎ−ペンチルオキシカルボニルオキシ基、ｎ−ヘキシルオキシカルボニルオキシ基などが、「Ｃ6-10アリールオキシ−カルボニルオキシ基」としては、例えば、フェノキシカルボニルオキシ基、ナフチルオキシカルボニルオキシ基などが、「Ｃ7-19アラルキルオキシ−カルボニルオキシ基」としては、例えば、ベンジルオキシカルボニルオキシ基、１−フェニルエチルオキシカルボニルオキシ基、２−フェニルエチルオキシカルボニルオキシ基、ベンズヒドリルオキシカルボニルオキシ基などが、「Ｃ3-10シクロアルキルオキシ−カルボニルオキシ基」としては、例えば、シクロプロピルオキシカルボニルオキシ基、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ基などが用いられる。【０１８７】
「置換基を有していてもよいウレイド基」としては、例えば、Ｃ1-4アルキル基（例、メチル基、エチル基など）、フェニル基などから選ばれた１〜３個（なかでも１または２個）の置換基で置換されていてもよいウレイド基が用いられ、例えばウレイド基、１−メチルウレイド基、３−メチルウレイド基、３,３−ジメチルウレイド基、１,３−ジメチルウレイド基、３−フェニルウレイド基などが用いられる。【０１８８】
「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」の「置換基」として、複素環基、複素環オキシ基、複素環チオ基、複素環スルフィニル基、複素環スルホニル基または複素環オキシカルボニル基が用いられる場合、該複素環基は複素環に結合している水素原子を１個とりのぞいてできる基を表し、例えば窒素原子（オキシド化されていてもよい）、酸素原子、硫黄原子などのヘテロ原子を１〜数個、好ましくは１〜４個含む５〜８員環（なかでも５〜６員環）基、またはその縮合環基を示す。このような複素環基としては、例えばピロリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、１,２,３−トリアゾリル基、１,２,４−トリアゾリル基、テトラゾリル基、フリル基、チエニル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、１,２,３−オキサジアゾリル基、１,２,４−オキサジアゾリル基、１,２,５−オキサジアゾリル基、１,３,４−オキサジアゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、１,２,３−チアジアゾリル基、１,２,４−チアジアゾリル基、１,２,５−チアジアゾリル基、１,３,４−チアジアゾリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、インドリル基、ピラニル基、チオピラニル基、ジオキシニル基、ジオキソリル基、キノリル基、ピリド〔２,３−ｄ〕ピリミジル基、１,５−，１,６−，１,７−，１,８−，２,６−または２,７−ナフチリジル基、チエノ〔２,３−ｄ〕ピリジル基、ベンゾピラニル基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロピラニル基、ジオキソラニル基、ジオキサニル基などが用いられる。
これら複素環基は、Ｃ1-4アルキル（例、メチル、エチルなど）、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ1-4アルコキシ（例、メトキシ、エトキシなど）などから選ばれた１〜３個の置換基によって置換可能な部位に置換されていてもよい。【０１８９】
「置換基を有していてもよいＣ6-10アリール基」の「Ｃ6-10アリール基」としては、例えば、フェニル基、ナフチル基などが用いられる。該Ｃ6-10アリール基は、前記「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」の「置換基」（置換基を有していてもよいＣ6-10アリール基を除く）から選ばれた置換基で置換可能な部位が置換されていてもよい。それらの置換基は、該置換基は１個に限定されず、同一または異なって複数個（好ましくは２〜４個）であってもよい。
また、「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」は、置換基が脂肪族炭化水素基と一緒になって置換されていてもよい縮合環基を形成していてもよく、このような縮合環基としてはインダニル基、１,２,３,４−テトラヒドロナフチル基などが用いられる。この縮合環基は、前記「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」の「置換基」から選ばれた置換基で置換可能な部位が置換されていてもよい。それらの置換基は、該縮合環基の置換可能な部位に置換されており、該置換基は１個に限定されず、同一または異なって複数個（好ましくは２〜４個）であってもよい。【０１９０】
上記「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」の中で、Ｒ、Ｒ1、Ｒ11、Ｒ1b、Ｒ1cの好ましい例示としては、置換基を有していてもよい炭素数１〜６の低級アルキル基（例、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、tert−ブトキシカルボニルメチル基、ヒドロキシエチル基など）などが挙げられ、なかでも、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基などが好ましく、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基などがより好ましく、特にエチル基などが好ましい。【０１９１】
Ｒで表される「置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基」における「芳香族炭化水素基」としては、炭素数６乃至１４の芳香族炭化水素基（例、フェニル基、ナフチル基、アンスリル基、インデニル基など）などが好ましく、とりわけ、例えば、炭素数６乃至１０のアリール基（例、フェニル基、ナフチル基など）などが好ましく、なかでもフェニル基などが特に好ましい。
Ｒで表される「置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基」における「置換基」としては、例えば、ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、低級（Ｃ1-4）アルキル基（例、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基など）、低級（Ｃ1-4）アルコキシ基（例、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基など）、低級（Ｃ1-4）アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基など）、カルボキシル基、ニトロ基、シアノ基、水酸基、アシルアミノ基（例、アセチルアミノ基、プロピオニルアミノ基、ブチリルアミノ基などの炭素数１乃至４のアルカノイルアミノ基など）、炭素数３乃至６のシクロアルキル基（例、シクロプロピル基、シクロペンチル基など）、炭素数６乃至１０のアリール基（例、フェニル基、ナフチル基、インデニル基など）、ハロゲノ低級（Ｃ1-4）アルキル基（例、トリフルオロメチル基、トリフルオロエチル基など）、ハロゲノ低級（Ｃ1-4）アルコキシ基（例、トリフルオロメトキシ基、１,１,２,２−テトラフルオロエトキシ基、２,２,３,３,３−ペンタフルオロプロポキシ基など）、低級（Ｃ1-4）アルキルチオ基（例、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基など）、低級（Ｃ1-4）アルカンスルホニル基（例、メタンスルホニル基、エタンスルホニル基、プロパンスルホニル基など）、低級（Ｃ1-4）アルカノイル基（例、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基など）、５員の芳香族複素環基（例、１,２,３−トリアゾリル基、１,２,４−トリアゾリル基、テトラゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアジアゾリル基、チエニル基、フリル基など）、カルバモイル基、低級（Ｃ1-4）アルキル−カルバモイル基（例、メチルカルバモイル基、ジメチルカルバモイル基、プロピルカルバモイル基など）、低級（Ｃ1-4）アルコキシ−カルボニル−低級（Ｃ1-4）アルキル−カルバモイル基（例、ブトキシカルボニルメチルカルバモイル基、エトキシカルボニルメチルカルバモイル基など）、１,３−ジアシルグアニジノ−低級（Ｃ1-4）アルキル基（例、１,３−ジアセチルグアニジノメチル、２,３−ビス−（tert−ブトキシカルボニル）グアニジノメチルなど）などが、好ましくはハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、低級（Ｃ1-4）アルキル基（例、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基など）などが、より好ましくはフッ素原子、塩素原子、メチル基が用いられる。
これらの置換基は該芳香族炭化水素基の置換可能な部位に置換されており、置換基の数は１乃至５個が好ましく、１乃至３個がより好ましく、１乃至２個がとりわけ好ましい。該置換基が２個以上存在するときはそれら置換基は同一であってもよいし、異なっていてもよい。【０１９２】
Ｒで表される「置換基を有していてもよい複素環基」における「複素環基」は、例えば窒素原子（オキシド化されていてもよい）、酸素原子、硫黄原子などのヘテロ原子を１乃至数個、好ましくは１乃至４個含む５乃至８員環（なかでも５乃至６員環）基およびその縮合環基を示す。このような複素環基としては、例えばピロリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、１,２,３−トリアゾリル基、１,２,４−トリアゾリル基、テトラゾリル基、フリル基、チエニル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、１,２,３−オキサジアゾリル基、１,２,４−オキサジアゾリル基、１,２,５−オキサジアゾリル基、１,３,４−オキサジアゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、１,２,３−チアジアゾリル基、１,２,４−チアジアゾリル基、１,２,５−チアジアゾリル基、１,３,４−チアジアゾリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、インドリル基、ピラニル基、チオピラニル基、ジオキシニル基、ジオキソリル基、キノリル基、ピリド〔２,３−ｄ〕ピリミジル基、１,５−，１,６−，１,７−，１,８−，２,６−または２,７−ナフチリジル基、チエノ〔２,３−ｄ〕ピリジル基、ベンゾピラニル基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロピラニル基、ジオキソラニル基、ジオキサニル基などが用いられる。
これら複素環基は、Ｃ1-4アルキル（例、メチル、エチルなど）、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ1-4アルコキシ（例、メトキシ、エトキシなど）などから選ばれた１乃至３個の置換基によって置換可能な部位に置換されていてもよい。【０１９３】
Ａｒで表される「置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基」における「芳香族炭化水素基」としては、炭素数６〜１４の芳香族炭化水素基（例、フェニル基、ナフチル基、アンスリル基、インデニル基など）などが好ましく、とりわけ、例えば、炭素数６〜１０のアリール基（例、フェニル基、ナフチル基など）などが好ましく、なかでもフェニル基などが特に好ましい。
Ａｒで表される「置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基」における「置換基」としては、例えば、ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、低級（Ｃ1-4）アルキル基（例、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基など）、低級（Ｃ1-4）アルコキシ基（例、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基など）、低級（Ｃ1-4）アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基など）、カルボキシル基、ニトロ基、シアノ基、水酸基、アシルアミノ基（例、アセチルアミノ基、プロピオニルアミノ基、ブチリルアミノ基などの炭素数１〜４のアルカノイルアミノ基など）、炭素数３〜６のシクロアルキル基（例、シクロプロピル基、シクロペンチル基など）、炭素数６〜１０のアリール基（例、フェニル基、ナフチル基、インデニル基など）、ハロゲノ低級（Ｃ1-4）アルキル基（例、トリフルオロメチル基、トリフルオロエチル基など）、ハロゲノ低級（Ｃ1-4）アルコキシ基（例、トリフルオロメトキシ基、１,１,２,２−テトラフルオロエトキシ基、２,２,３,３,３−ペンタフルオロプロポキシ基など）、低級（Ｃ1-4）アルキルチオ基（例、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基など）、低級（Ｃ1-4）アルカンスルホニル基（例、メタンスルホニル基、エタンスルホニル基、プロパンスルホニル基など）、低級（Ｃ1-4）アルカノイル基（例、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基など）、５員の芳香族複素環基（例、１,２,３−トリアゾリル基、１,２,４−トリアゾリル基、テトラゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアジアゾリル基、チエニル基、フリル基など）、カルバモイル基、低級（Ｃ1-4）アルキル−カルバモイル基（例、メチルカルバモイル基、ジメチルカルバモイル基、プロピオニルカルバモイル基など）、低級（Ｃ1-4）アルコキシ−カルボニル−低級（Ｃ1-4）アルキル−カルバモイル基（例、ブトキシカルボニルメチルカルバモイル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチルカルバモイル基、エトキシカルボニルメチルカルバモイル基など）、１,３−ジアシルグアニジノ−低級（Ｃ1-4）アルキル基（例、１,３−ジアセチルグアニジノメチル、１,３−ビス−（tert−ブトキシカルボニル）グアニジノメチルなど）などが、好ましくはハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、低級（Ｃ1-4）アルキル基（例、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基など）などが、より好ましくはフッ素原子、塩素原子、メチル基が用いられる。
これらの置換基は該芳香族炭化水素基の置換可能な部位に置換されており、置換基の数は１〜５個が好ましく、１〜３個がより好ましく、１〜２個がとりわけ好ましい。該置換基が２個以上存在するときはそれら置換基は同一であってもよいし、異なっていてもよい。【０１９４】
Ａｒとして、具体的には、例えば、置換基を有していてもよいフェニル基（例、フェニル基、ハロゲノフェニル基、低級（Ｃ1-4）アルキルフェニル基、低級（Ｃ1-4）アルコキシフェニル基、低級（Ｃ1-4）アルコキシ−カルボニルフェニル基、カルボキシフェニル基、ニトロフェニル基、シアノフェニル基、ハロゲノ低級（Ｃ1-4）アルキルフェニル基、ハロゲノ低級（Ｃ1-4）アルコキシフェニル基、低級（Ｃ1-4）アルカノイルフェニル基、５員の芳香族複素環基で置換されたフェニル基、低級（Ｃ1-4）アルコキシ−カルボニル−低級（Ｃ1-4）アルキル−カルバモイルフェニル基、１,３−ジアシルグアニジノ−低級（Ｃ1-4）アルキルフェニル基、ハロゲン原子および低級（Ｃ1-4）アルキル基で置換されたフェニル基、ハロゲン原子および低級（Ｃ1-4）アルコキシ−カルボニル基で置換されたフェニル基、ハロゲン原子およびシアノ基で置換されたフェニル基、ハロゲン原子および５員の芳香族複素環で置換されたフェニル基、ハロゲン原子および低級（Ｃ1-4）アルコキシ−カルボニル−低級（Ｃ1-4）アルキル−カルバモイル基で置換されたフェニル基など）などが用いられる。
Ａｒとしては、置換基を有していてもよいフェニル基が好ましく、中でもハロゲノフェニル基、低級（Ｃ1-4）アルキルフェニル基、ハロゲン原子および低級（Ｃ1-4）アルコキシカルボニル基で置換されたフェニル基、ハロゲン原子および低級（Ｃ1-4）アルキル基で置換されたフェニル基などが好ましく用いられる。上記フェニル基の置換基であるハロゲン原子としてはフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。【０１９５】
Ａｒとしては、式：【０１９６】
【化８６】
2007132825.tif 000088
【０１９７】
［式中、Ｒ4およびＲ5は同一または異なってハロゲン原子または低級（Ｃ1−4）アルキル基を、ｍは０〜２の整数を示す。］で表される基がより好ましく、Ｒ4およびＲ5の少なくとも一方がハロゲン原子であるものがさらに好ましい。
Ｒ4およびＲ5で示されるハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）としては、フッ素原子または塩素原子が好ましい。【０１９８】
該ハロゲノフェニル基としては、例えば、２,３−ジフルオロフェニル基、２,３−ジクロロフェニル基、２,４−ジフルオロフェニル基、２,４−ジクロロフェニル基、２,５−ジフルオロフェニル基、２,５−ジクロロフェニル基、２,６−ジフルオロフェニル基、２,６−ジクロロフェニル基、３,４−ジフルオロフェニル基、３,４−ジクロロフェニル基、３,５−ジフルオロフェニル基、３,５−ジクロロフェニル基、２−フルオロフェニル基、２−クロロフェニル基、３−フルオロフェニル基、３−クロロフェニル基、４−フルオロフェニル基、４−クロロフェニル基、４−クロロ−２−フルオロフェニル基、２−クロロ−４−フルオロフェニル基、４−ブロモ−２−フルオロフェニル基、２,３,４−トリフルオロフェニル基、２,４,５−トリフルオロフェニル基、２,４,６−トリフルオロフェニル、２−ブロモ−４−フルオロフェニル基、４−ブロモ−２−クロロフェニル基などが用いられる。
該低級（Ｃ1-4）アルキルフェニル基としては、例えば、２−エチルフェニル基、２,６−ジイソプロピルフェニル基などが好ましく用いられ、該低級（Ｃ1-4）アルコキシフェニル基としては、例えば４−メトキシフェニルなどが好ましく用いられる。
該低級（Ｃ1-4）アルコキシ−カルボニルフェニル基としては、例えば、２−エトキシカルボニルフェニル基、２−メトキシカルボニルフェニル基、４−メトキシカルボニルフェニル基などが好ましく用いられ、該ハロゲノ低級（Ｃ1-4）アルキルフェニル基としては、例えば、２−トリフルオロメチルフェニル基などが好ましく用いられ、該ハロゲノ低級（Ｃ1-4）アルコキシフェニル基としては、例えば、２−トリフルオロメトキシフェニル基、４−（２,２,３,３,３−ペンタフルオロプロポキシ）フェニル基などが好ましく用いられる。
該低級（Ｃ1-4）アルカノイルフェニル基としては、例えば、２−アセチルフェニル基などが好ましく用いられ、該５員の芳香族複素環基で置換されたフェニル基としては、例えば、４−（２Ｈ−１,２,３−トリアゾール−２−イル）フェニル基、４−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）フェニル基、４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル基、４−（１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル基などが好ましく用いられ、該低級（Ｃ1-4）アルコキシ−カルボニル−低級（Ｃ1-4）アルキル−カルバモイルフェニル基としては、例えば、４−（Ｎ−エトキシカルボニルメチルカルバモイル）フェニル基などが好ましく用いられ、該１,３−ジアシルグアニジノ−低級（Ｃ1-4）アルキルフェニル基としては、例えば、４−（１,３−ビス−tert−ブトキシカルボニルグアニジノメチル）フェニル基などが好ましく用いられる。
該ハロゲン原子および低級（Ｃ1-4）アルキル基で置換されたフェニル基としては、例えば、２−フルオロ−４−メチルフェニル基、２−クロロ−４−メチルフェニル基、４−フルオロ−２−メチルフェニル基などが好ましく用いられ、該ハロゲン原子および低級（Ｃ1-4）アルコキシ−カルボニル基で置換されたフェニル基としては、例えば、２−クロロ−４−メトキシカルボニルフェニル基などが好ましく用いられ、該ハロゲン原子とシアノ基で置換されたフェニル基としては、２−クロロ−４−シアノフェニル基などが好ましく用いられ、該ハロゲン原子と５員の芳香族複素環基で置換されたフェニル基としては、例えば、２−フルオロ−４−（１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル）フェニルなどが好ましく用いられ、該ハロゲン原子および低級（Ｃ1-4）アルコキシ−カルボニル−低級（Ｃ1-4）アルキル−カルバモイル基で置換されたフェニル基としては、例えば、２−クロロ−４−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニルメチルカルバモイル）フェニル基、２−クロロ−４−（Ｎ−エトキシカルボニルメチルカルバモイル）フェニル基などが好ましく用いられる。【０１９９】
さらに具体的に、Ａｒとしては、とりわけフェニル基、１〜３個（なかでも１〜２個）のハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）で置換されたフェニル基（例、２,３−ジフルオロフェニル基、２,３−ジクロロフェニル基、２,４−ジフルオロフェニル基、２,４−ジクロロフェニル基、２,５−ジフルオロフェニル基、２,５−ジクロロフェニル基、２,６−ジフルオロフェニル基、２,６−ジクロロフェニル基、３,４−ジフルオロフェニル基、３,４−ジクロロフェニル基、３,５−ジフルオロフェニル基、３,５−ジクロロフェニル基、４−ブロモ−２−フルオロフェニル基、２−フルオロフェニル基、２−クロロフェニル基、３−フルオロフェニル基、３−クロロフェニル基、４−フルオロフェニル基、４−クロロフェニル基、２−フルオロ−４−クロロフェニル基、２−クロロ−４−フルオロフェニル基、２,３,４−トリフルオロフェニル基、２,４,５−トリフルオロフェニル基、２−ブロモ−４−フルオロフェニル基、４−ブロモ−２−クロロフェニル基など）、ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）および低級（Ｃ1-4）アルキル基で置換されたフェニル基（例、２−クロロ−４−メチルフェニル基、４−フルオロ−２−メチルフェニル基、２−フルオロ−４−メチルフェニル基など）などが好ましい。なかでも、１〜３個（なかでも１〜２個）のハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）で置換されたフェニル基（例、２,３−ジクロロフェニル基、２,４−ジフルオロフェニル基、２,４−ジクロロフェニル基、２,６−ジクロロフェニル基、２−フルオロフェニル基、２−クロロフェニル基、３−クロロフェニル基、２−クロロ−４−フルオロフェニル基、２,４,５−トリフルオロフェニル基など）、ハロゲン原子および低級（Ｃ1-4）アルキル基で置換されたフェニル基（例、２−クロロ−４−メチルフェニル基、４−フルオロ−２−メチルフェニル基など）などが好ましい。特に、２,４−ジフルオロフェニル基、２−クロロフェニル基、２−クロロ−４−フルオロフェニル基、２−クロロ−４−メチルフェニル基などが好ましく、２,４−ジフルオロフェニル基、２−クロロ−４−フルオロフェニル基などが好ましい。【０２００】
本明細書において環Ａ1は（i）置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、（ii）置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、（iii）式：−ＯＲ11（式中、Ｒ11は水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基および（iv）ハロゲン原子からなる群より選ばれる１〜４個の置換基を有していてもよいシクロアルケンを示すが、（i）置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、（ii）置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基および（iv）ハロゲン原子からなる群より選ばれる１〜４個の置換基を有していてもよいシクロアルケンが好ましい。
これら(i)〜(iv)の置換基は、環Ａ1上の置換可能な炭素原子上に置換しており、環Ａ1が複数個の置換基で置換されている場合、それらの置換基の種類は同一であっても異なっていてもよい。また、同一の炭素原子上に２個の置換基が置換していてもよく、異なった炭素原子上に複数の置換基が置換していてもよい。
環Ａ1の置換基である「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」としては、例えば、前述のＲなどで表される「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」と同様のものを用いることができる。
環Ａ1の置換基である「置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基」としては、例えば、前述のＡｒなどで表される「置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基」と同様のものを用いることができる。
環Ａ1の置換基としては、１または２個のＣ1-6アルキル基（例、メチル基、tert-ブチル基などのＣ1-4アルキル基）、フェニル基、ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）などが好ましく用いられる。
ｎで表される１〜４の整数としては、１〜３が好ましく、とりわけ２が好ましい。【０２０１】
式（Ｉ）で表される化合物としては、式(Ibb')で表されるものが好ましく、式（Inn）で表されるものがより好ましい。
さらに式(Ibb')または式（Inn）で表される化合物としては、Ｒ1が置換基を有していてもよい低級アルキル基（より好ましくはＲ1はＣ1-6アルキル基（例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基など））であり、Ｒ2が水素原子または低級（Ｃ1-6）アルキル基（例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基など）であり、Ａｒが置換基を有していてもよいフェニル基（より好ましくはＡｒは１または２個のハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）で置換されたフェニル基）であり、ｎが１、２または３（より好ましくはｎは２）であるものが好ましい。
式(I)で表される化合物としては、式(Ia)：【０２０２】
【化８７】
2007132825.tif 000089
【０２０３】
［式中、Ｒ1ａはＣ1-6アルキル基を、Ｒ2ａは水素原子またはＣ1-6アルキル基を、Ａｒａは１または２個のハロゲン原子で置換されたフェニル基を示す。］で表される化合物が好ましい。
Ｒ1ａで表されるＣ1-6アルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基などが挙げられ、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基などが好ましく、特にエチル基などが好ましい。
Ｒ２ａで表されるＣ1-6アルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基などが挙げられる。Ｒ２ａとしては、水素原子、メチル基などが好ましい。
Ａｒａで表される「１または２個のハロゲン原子で置換されたフェニル基」における「ハロゲン原子」としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられ、フッ素原子、塩素原子などが好ましい。Ａｒａで表される「１または２個のハロゲン原子で置換されたフェニル基」としては、例えば、２,３−ジクロロフェニル基、２,４−ジフルオロフェニル基、２,４−ジクロロフェニル基、２,６−ジクロロフェニル基、２−フルオロフェニル基、２−クロロフェニル基、３−クロロフェニル基、２−クロロ−４−フルオロフェニル基などが挙げられ、２,４−ジフルオロフェニル基、２−クロロフェニル基、２−クロロ−４−フルオロフェニル基などが好ましく、２,４−ジフルオロフェニル基、２−クロロ−４−フルオロフェニル基などがさらに好ましい。
式（I）で表される化合物としては、具体的には、後述する参考例Ｂで得られる化合物などが用いられ、なかでも
（１）d-エチル  6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート、
（２）エチル  6-[N-(2-クロロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート、
（３）エチル  6-[N-(2-クロロ-4-メチルフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート、および
（４）エチル  (6R)-6-[(2-クロロ-4-フルオロアニリノ)スルホニル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート並びにこれらの塩などが好ましい。【０２０４】
式（II）で表される化合物について詳細に説明する。
本明細書において、Ｒ1'は置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、式：−ＯＲ1a'（式中、Ｒ1a'は水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基、または式：【０２０５】
【化８８】
2007132825.tif 000090
【０２０６】
（式中、Ｒ1b'およびＲ1c'は同一または異なって、水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基を示し、とりわけ、式：−ＯＲ1a'で表される基が好ましい。
Ｒ1'で表される「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」「置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基」および「置換基を有していてもよい複素環基」は、Ｒにおけるこれらと同様のものを用いることができる。
Ｒ1a'で表される「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」としては、例えば、前述のＲ１で表される「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」と同様のものを用いることができる。Ｒ1a'としては、例えば、置換基を有していてもよい炭素数１乃至６の低級アルキル基（例、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、tert−ブトキシカルボニルメチル基、ヒドロキシエチル基など）などが好ましく用いられ、なかでも、例えば、炭素数１乃至６の低級アルキル基（例、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基など）などが好ましく用いられる。とりわけ、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基などが好ましく、なかでもエチル基などが好ましい。【０２０７】
Ｒ1b'およびＲ1c'で示される「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」としては、例えば、前述のＲ1bおよびＲ1cで表される「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」と同様のものを用いることができる。Ｒ1b'およびＲ1c'としては、例えば、置換基を有していてもよい炭素数１乃至６の低級アルキル基（例、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、tert−ブトキシカルボニルメチル基、ヒドロキシエチル基など）などが好ましく用いられ、なかでも、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基などが好ましく用いられる。とりわけ、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基などが好ましく、なかでもエチル基などが好ましい。【０２０８】
Ｒ1'としては、例えば、置換基を有していてもよい炭素数１乃至６の低級アルキル基（例、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、tert−ブトキシカルボニルメチル基、ヒドロキシエチル基など）などが好ましく用いられ、なかでも、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基などが好ましく用いられる。とりわけ、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基などが好ましく、なかでもエチル基などが好ましい。【０２０９】
本明細書において、Ｙは置換基を有していてもよいメチレン基または置換基を有していてもよいＮＨを示す。
Ｙで示される「置換基を有していてもよいメチレン基」における「置換基」としては、たとえば、Ｃ1-6アルキル基（例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基など）、ヒドロキシ置換−Ｃ1-6アルキル基（例えば、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基など）、Ｃ1-4アルコキシ−カルボニル−Ｃ1-4アルキル基（例えば、メトキシカルボニルメチル基、エトキシカルボニルメチル基、tert−ブトキシカルボニルメチル基、メトキシカルボニルエチル基、エトキシカルボニルエチル基、tert−ブトキシカルボニルエチル基など）などが挙げられ、なかでもメチル基が好ましいが、とりわけ無置換のメチレンが好ましい。
Ｙで示される「置換基を有していてもよいＮＨ」における「置換基」としては、Ｃ1-6アルキル基（例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基など）、ヒドロキシ置換−Ｃ1-6アルキル基（例えば、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基など）、Ｃ1-4アルコキシ−カルボニル−Ｃ1-4アルキル基（例えば、メトキシカルボニルメチル基、エトキシカルボニルメチル基、tert−ブトキシカルボニルメチル基、メトキシカルボニルエチル基、エトキシカルボニルエチル基、tert−ブトキシカルボニルエチル基など）などが挙げられ、なかでもメチル基が好ましいが、とりわけ無置換のＮＨが好ましい。【０２１０】
Ａｒ'で表される「置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基」においては、前述のＡｒにおける「置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基」と同様のものを用いることができる。
特に、Ａｒ'は、Ａｒと同様なものが好ましいが、とりわけ式（ｃ）:【０２１１】
【化８９】
2007132825.tif 000091
【０２１２】
［式中、Ｒ3'はハロゲン原子または低級アルキル基を示し、環Ｂ'はさらに１ないし４個のハロゲン原子で置換されていてもよい。］で表される基が好ましく、式（ｃ１）：【０２１３】
【化９０】
2007132825.tif 000092
【０２１４】
［式中、Ｒ3a'およびＲ3b'は同一または異なって、ハロゲン原子を示す。］で表される基がさらに好ましい。
Ａｒ’としては、また、ハロゲン原子（例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられ、フッ素原子、塩素原子が好ましい。）およびＣ１−６アルコキシ基（例えば、メトキシ基など）からなる群より選ばれる１個または２個の置換基を有していてもよいフェニル基が好ましい。【０２１５】
式（ｃ）中、Ｒ3'で示されるハロゲン原子および環Ｂ'の置換基であるハロゲン原子及び式（ｃ１）中、Ｒ3a'およびＲ3b'で示されるハロゲン原子としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられ、フッ素原子または塩素原子が好ましい。式（ｃ）中、Ｒ3'で示される低級アルキル基としては、例えばメチル、エチル、プロピルなどのＣ1-4アルキル基が挙げられ、メチル基などが好ましい。式（ｃ）で表される基のなかでも、２,４−ジフルオロフェニル基、２−クロロ−４−フルオロフェニル基、２−メチル−４−クロロフェニル基などが好ましく、式（ｃ１）で表される基のなかでも、２,４−ジフルオロフェニル基、２−クロロ−４−フルオロフェニル基などが好ましい。
Ａｒ’としては、また、フェニル基、４−メトキシフェニル基なども好ましい。【０２１６】
Ｘはメチレン基、ＮＨ、硫黄原子または酸素原子を示すが、なかでもメチレン基または酸素原子が好ましい。
ただし、Ｘがメチレン基の場合、Ｙは置換基を有していてもよいメチレン基を示す。
環Ａ'は式：−ＣＯ−Ｒ1'（式中、Ｒ1'は前記と同意義である。）で表される基及び式：−ＳＯ2−Ｙ−Ａｒ'（式中、ＹおよびＡｒ'は前記と同意義である。）で表される基で置換されており、さらに（i）置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、（ii）置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、（iii）式：−ＯＲ2'（式中、Ｒ2'は前記と同意義を示す。）で表される基および（iv）ハロゲン原子からなる群より選ばれる１乃至４個の置換基を有していてもよい５乃至８員環を示すが、（i）置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、（ii）置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基および（iv）ハロゲン原子からなる群より選ばれる１乃至４個の置換基を有していてもよい５乃至８員環を示す。
これらの置換基は、環Ａ'上の置換可能な位置に置換しうる。環を構成するＸがＮＨまたはメチレン基である場合には該ＮＨまたは該メチレン基にも置換可能である。環Ａ'が複数個の置換基で置換されている場合、それらの置換基の種類は同一であっても異なっていてもよい。また、同一の炭素原子上に２個の置換基が置換していてもよい。
環Ａ'の置換基である「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」および「置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基」としては、例えば、前述のＲなどにおけるそれらと同様のものが挙げられる。【０２１７】
Ｒ2'における「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」としては、例えば、前述のＲ11におけるそれらと同様のものが挙げられる。
環Ａ'の置換基としては、１または２個のＣ1-6アルキル基（例、メチル基、tert-ブチル基などのＣ1-4アルキル基）、フェニル基、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）などが好ましく用いられる。
ｓは０ないし２の整数を、ｔは１ないし３の整数を示し、ｓとｔの和は４以下であるが、ｓが１、ｔが１であるのが好ましい。
式：【０２１８】
【化９１】
2007132825.tif 000093
【０２１９】
で表される基は式：【０２２０】
【化９２】
2007132825.tif 000094
【０２２１】
で表される基を示し、式（ｂ１）で表される基が好ましい。【０２２２】
式(II)で表される化合物（化合物（II））としては、例えば、次の化合物などが好ましい。
（１）Ｒ1'が式：−ＯＲ1a'で表される基であり、Ｒ1a'がＣ1-6アルキル基であり、
式：【０２２３】
【化９３】
2007132825.tif 000095
【０２２４】
で表される基が式：【０２２５】
【化９４】
2007132825.tif 000096
【０２２６】
で表される基であり、
Ｘがメチレン基または酸素原子であり、
Ｙがメチレン基または−ＮＨ−であり、かつ
Ａｒ'がハロゲン原子およびＣ1-6アルコキシ基からなる群より選ばれる１または２個の置換基を有していてもよいフェニル基である化合物(II)、即ち、式(IIa)：【０２２７】
【化９５】
2007132825.tif 000097
【０２２８】
［式中、Ｒ1a''はＣ1-6アルキル基を、Ｘａはメチレン基または酸素原子を、Ｙａはメチレン基または−ＮＨ−を、Ａｒａ'はハロゲン原子およびＣ1-6アルコキシ基からなる群より選ばれる１または２個の置換基を有していてもよいフェニル基を示す。ただし、Ｘａがメチレン基の場合、Ｙａはメチレン基を示す。］で表される化合物。
Ｒ1a''で表されるＣ1-6アルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基などが好ましく用いられる。とりわけ、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基などが好ましく、なかでもエチル基などが好ましい。Ａｒａ'の置換基であるハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられ、フッ素原子または塩素原子が好ましい。Ａｒａ'の置換基であるＣ1-6アルコキシ基としては、例えば、メトキシ基などが挙げられ、メトキシ基などが好ましい。【０２２９】
（２）Ｒ1'が式：−ＯＲ1a'で表される基であり、Ｒ1a'がＣ1-6アルキル基（例、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基などが挙げられ、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基などが好ましく、なかでもエチル基などが好ましい。）で表される基であり、
式：【０２３０】
【化９６】
2007132825.tif 000098
【０２３１】
で表される基が式：【０２３２】
【化９７】
2007132825.tif 000099
【０２３３】
で表される基であり、
ＸおよびＹが共にメチレン基であるか、またはＸが酸素原子でＹが−ＮＨ−であり、かつＡｒ'が２個のハロゲン原子（例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられ、フッ素原子、塩素原子が好ましい。）を有していてもよいフェニル基（例、２−クロロ−４−フルオロフェニル基など）である化合物(II)。【０２３４】
（３）エチル  6-(ベンジルスルホニル)-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物１')、
エチル  6-[(4-メトキシベンジル)スルホニル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物２')、
エチル  6-[(2,4-ジフルオロベンジル)スルホニル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物３')、
エチル  6-[(2-クロロ-4-フルオロベンジル)スルホニル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物４')、
エチル  (-)-6-[(2-クロロ-4-フルオロベンジル)スルホニル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物５')、
エチル  (＋)-6-[(2-クロロ-4-フルオロベンジル)スルホニル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物６')、
エチル  3-[(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキシラート(化合物７')、および
エチル  3-[(2-クロロ-4-フルオロフェニル)スルファモイル]-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキシラート(化合物８')。
（４）エチル  6-[(2-クロロ-4-フルオロベンジル)スルホニル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート（化合物４'）、
エチル  (＋)-6-[(2-クロロ-4-フルオロベンジル)スルホニル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物６')、および
エチル  3-[(2-クロロ-4-フルオロフェニル)スルファモイル]-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキシラート（化合物８'）。【０２３５】
式（I）、(II)で表される化合物において立体異性体が存在する場合は、それぞれの立体異性体並びにそれら立体異性体の混合物の何れもが本発明に包含されるものである。
さらに、式（I）で表される化合物が式（Icc）または（Inn）で表される化合物である場合及び式（II）で表される化合物の式(b)で表される基が式(b1)で表される基であり、ｓおよびｔが１である場合は、それぞれシクロアルケンもしくはシクロヘキセン環内の不斉炭素に基づく、光学異性体が存在するが、それぞれの光学異性体ならびにそれら光学異性体の混合物のいずれもが本発明に包含されるものである。【０２３６】
本発明の医薬に用いられる式（I）及び式（II）で表される化合物（以下、これらをまとめて化合物Ａ’と略記する）は、例えば、無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩などにすることができる。無機塩基との塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩、アンモニウム塩などが用いられ、有機塩基との塩としては、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が用いられる。無機酸との塩としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が用いられ、有機酸との塩としては、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマール酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩が用いられる。塩基性アミノ酸との塩としては、例えば、アルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が用いられ、酸性アミノ酸との塩としては、例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が用いられる。【０２３７】
化合物Ａ’またはその塩のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸などによる反応により化合物Ａ’またはその塩に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解などを起こして化合物Ａ’またはその塩に変化する化合物、胃酸などにより加水分解などを起こして化合物Ａ’またはその塩に変化する化合物をいう。化合物Ａ’またはその塩のプロドラッグとしては、化合物Ａ’またはその塩のアミノ基がアシル化、アルキル化、りん酸化された化合物（例、化合物Ａ’またはその塩のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、２−ヒドロキシプロピオニル化、２−アセトキシプロピオニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、ｔｅｒｔ−ブチル化された化合物など）；化合物Ａ’またはその塩の水酸基がアシル化、アルキル化、りん酸化、ほう酸化された化合物（例、化合物Ａ’またはその塩の水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物など）；化合物Ａ’またはその塩のカルボキシル基がエステル化、アミド化された化合物（例、化合物Ａ’またはその塩のカルボキシル基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物など）；などが挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって、化合物Ａ’またはその塩から製造することができる。
また、化合物Ａ’またはその塩のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような、生理的条件で化合物Ａ’またはその塩に変化するものであってもよい。【０２３８】
式（I）で表される化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグは、自体公知の方法、例えば、ＷＯ９９／４６２４２に記載の製造法あるいはそれに準じる方法に従って、また式(II)で表される化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグは、ＷＯ０１／１０８２６に記載の製造法あるいはそれに準じる方法に従って製造することができる。【０２３９】
また、光学活性化合物またはその塩が、鏡像体を含んでいる場合には、これを通常の分離方法、例えば、光学活性酸（例、カンファースルホン酸など）または光学活性塩基（例、１−メチルベンジルアミンなど）との塩を生成させるジアステレオマー塩法や、光学活性なホスト分子（例、1,6-ビス（2-クロロフェニル）-1,6-ジフェニルヘキサ-2,4-ジイン−１，６−ジオール）を用いる包接化合物法や、各種クロマトグラフィー（例、光学活性カラムを用いる液体クロマトグラフィーなど）、分別再結晶などの分離手段によって、光学的に純粋な化合物を得ることができる。
化合物Ａ’またはその塩あるいはそのプロドラッグ（以下、包括的に化合物Ａという）は水和物であっても無水和物であってもよい。
また、化合物Ａは同位元素（例、3Ｈ、14Ｃ、35Ｓ、125Ｉなど）などで標識されていてもよい。【０２４０】
本発明における化合物Ａは、人体に対する安全性が高く、医薬（例えば、各種疾病の予防・治療剤）、動物薬などとして、哺乳動物(例、ラット、マウス、モルモット、サル、ウシ、イヌ、ブタ、ネコ、ウマ、ヤギ、ヒト等)に用いられる。
本発明における化合物Ａは、低毒性で一酸化窒素（ＮＯ）産生抑制作用、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−６などの炎症性サイトカイン産生抑制作用、ＴＬＲシグナル阻害作用（特に、ＴＬＲ４シグナル阻害作用）などを有しており、
（ｉ）哺乳動物（例えば、ネコ、ウシ、イヌ、ウマ、ヤギ、サル、ヒトなど）に対する冠動脈バイパス手術後の予後改善剤、虚血再潅流障害や手術後合併症、臓器移植後の組織障害および拒絶反応などの改善剤、なかでも冠動脈バイパス手術後の合併症（例えば、呼吸障害、腎不全、心不全、肝不全など）の予防・治療剤、
（ii）冠動脈バイパス手術患者用の心疾患、自己免疫疾患、炎症性疾患、中枢神経系疾患、セプシス、重症セプシスまたはセプティックショックの予防・治療剤などとして使用することができる。
また、本発明における化合物Ａは、例えば、冠動脈疾患、移植時の虚血再灌流傷害、術後合併症（例、endotoxemia，再灌流傷害）、臓器移植後の組織障害および拒絶反応、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、急性肝炎、急性膵炎、ニューロパチーなどの予防・治療剤としても使用することができる。
冠動脈バイパス手術患者とは、冠動脈バイパス手術を受ける前の患者、冠動脈バイパス手術を受けた後の患者の何れであってもよい。【０２４１】
化合物Ａは他の薬物と併用して併用剤として使用することができる。そのような併用薬物としては、例えば、抗菌薬、抗真菌薬、抗ウイルス薬、非ステロイド性抗炎症薬、ステロイド薬、抗凝血薬、抗血小板薬、血栓溶解薬、メトヘモグロビン上昇防止薬、免疫調節薬、抗原虫薬、鎮咳・去たん薬、鎮静薬、麻酔薬、麻薬拮抗薬、抗潰瘍薬、高脂血症治療薬、動脈硬化症治療薬、HDL増加薬、不安定プラーク安定化薬、心筋保護薬、甲状腺機能低下症治療薬、ネフローゼ症候群治療薬、慢性腎不全治療薬、利尿薬、高血圧治療薬、心不全治療薬、筋弛緩薬、抗てんかん薬、強心薬、血管拡張薬、血管収縮薬、不整脈治療薬、糖尿病治療薬、冠動脈バイパス手術後の予後改善薬、昇圧薬、精神安定薬、抗精神病薬、制吐薬、アルツハイマー病治療薬、抗パーキンソン薬、筋萎縮性脊髄側索硬化症治療薬、神経栄養因子、抗うつ薬、精神分裂病治療薬、抗腫瘍薬、ビタミン薬、ビタミン誘導体、関節炎治療薬、抗リウマチ薬、抗アレルギー薬、抗喘息薬、アトピー性皮膚炎治療薬、アレルギー性鼻炎治療薬、頻尿・尿失禁治療薬、タンパク質分解薬、タンパク質分解酵素阻害薬、抗ＳＩＤＳ薬、抗セプシス薬、抗セプティックショック薬、エンドトキシン拮抗薬あるいは抗体、シグナル伝達阻害薬、炎症性メディエーター作用抑制薬、炎症性メディエーター作用抑制抗体、炎症性メディエーター産生抑制薬、抗炎症性メディエーター作用抑制薬、抗炎症性メディエーター作用抑制抗体、抗炎症性メディエーター産生抑制薬、α１アドレナリン作動薬、細胞障害抑制薬などが挙げられ、なかでも抗菌薬、抗真菌薬、抗ウイルス薬、非ステロイド性抗炎症薬、ステロイド薬、抗凝血薬、細胞障害抑制薬、抗セプシス薬などが好ましい。具体的には以下のものが挙げられる。【０２４２】
（１）抗菌薬
（i）サルファ薬
スルファメチゾール、スルフィソキサゾール、スルファモノメトキシン、スルファメチゾール、サラゾスルファピリジン、スルファジアジン銀など。
（ii）キノリン系抗菌薬
ナリジクス酸、ピペミド酸三水和物、エノキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、トシル酸トスフロキサシン、塩酸シプロフロキサシン、塩酸ロメフロキサシン、スパルフロキサシン、フレロキサシンなど。
（iii）抗結核薬
イソニアジド、エタンブトール（塩酸エタンブトール）、パラアミノサリチル酸（パラアミノサリチル酸カルシウム）、ピラジナミド、エチオナミド、プロチオナミド、リファンピシン、硫酸ストレプトマイシン、硫酸カナマイシン、サイクロセリンなど。
（iv）抗酸菌薬
ジアフェニルスルホン、リファンピシリンなど。
（v）抗ウイルス薬
イドクスウリジン、アシクロビル、ビタラビン、ガンシクロビルなど。
（vi）抗ＨＩＶ薬
ジドブジン、ジダノシン、ザルシタビン、硫酸インジナビルエタノール付加物、リトナビルなど。
（vii）抗スピロヘータ薬
（viii）抗生物質
塩酸テトラサイクリン、アンピシリン、ピペラシリン、ゲンタマイシン、ジベカシン、カネンドマイシン、リビドマイシン、トブラマイシン、アミカシン、フラジオマイシン、シソマイシン、テトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、ロリテトラサイクリン、ドキシサイクリン、アンピシリン、ピペラシリン、チカルシリン、セファロチン、セファピリン、セファロリジン、セファクロル、セファレキシン、セフロキサジン、セファドロキシル、セファマンドール、セフォトアム、セフロキシム、セフォチアム、セフォチアムヘキセチル、セフロキシムアキセチル、セフジニル、セフジトレンピボキシル、セフタジジム、セフピラミド、セフスロジン、セフメノキシム、セフポドキシムプロキセチル、セフピロム、セファゾプラン、セフェピム、セフスロジン、セフメノキシム、セフメタゾール、セフミノクス、セフォキシチン、セフブペラゾン、ラタモキナセフ、フロモキセフ、セファゾリン、セフォタキシム、セフォペラゾン、セフチゾキシム、モキサラクタム、チエナマイシン、スルファゼシン、アズスレオナムまたはそれらの塩、グリセオフルビン、ランカシジン類〔ジャーナル・オブ・アンチバイオティックス（J．Antibiotics），３８，８７７−８８５（１９８５）〕など。
（２）抗真菌薬
（i）ポリエチレン系抗生物質（例、アムホテリシンＢ、ナイスタチン、トリコマイシン）
（ii）グリセオフルビン、ピロールニトリンなど
（iii）シトシン代謝拮抗薬（例、フルシトシン）
（iv）イミダゾール誘導体（例、エコナゾール、クロトリマゾール、硝酸ミコナゾール、ビホナゾール、クロコナゾール）
（v）トリアゾール誘導体（例、フルコナゾール、イトラコナゾール、アゾール系化合物
〔２−〔（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル〕−４−〔４−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）フェニル〕−３（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアゾロン〕
（vi）チオカルバミン酸誘導体（例、トリナフトール）
（vii）エキノカンジン系誘導体（例、カスポファンジン、ミカファンジン、アニデュラファンジン）など。
（３）非ステロイド性抗炎症薬
アセトアミノフェン、フェナセチン、エテンザミド、スルピリン、アンチピリン、ミグレニン、アスピリン、メフェナム酸、フルフェナム酸、ジクロフェナックナトリウム、ロキソプロフェンナトリウム、フェニルブタゾン、インドメタシン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、フルルビプロフェン、フェンブフェン、プラノプロフェン、フロクタフェニン、エピリゾール、塩酸チアラミド、ザルトプロフェン、メシル酸ガベキサート、メシル酸カモスタット、ウリナスタチン、コルヒチン、プロベネジド、スルフィンピラゾン、ベンズブロマロン、アロプリノール、金チオリンゴ酸ナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、塩酸モルヒネ、サリチル酸、アトロピン、スコポラミン、モルヒネ、ペチジン、レボルファイノール、ケトプロフェン、ナプロキセン、オキシモルフォンまたはその塩など。
（４）ステロイド薬
デキサメサゾン、ヘキセストロール、メチマゾール、ベタメサゾン、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオシノロンアセトニド、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、酢酸コルチゾン、ヒドロコルチゾン、フルオロメトロン、プロピオン酸ベクロメタゾン、エストリオールなど。
（５）抗凝血薬
ヘパリンナトリウム、クエン酸ナトリウム、活性化プロテインC、組織因子経路阻害薬、アンチトロンビンIII、ダルテパリンナトリウム、ワルファリンカリウム、アルガトロバン、ガベキサート、クエン酸ナトリウムなど。【０２４３】
（６）抗血小板薬
オザクレルナトリウム、イコサペンタ酸エチル、ベラプロストナトリウム、アルプロスタジル、塩酸チクロピジン、ペントキシフィリン、ジピリダモールなど。
（７）血栓溶解薬
チソキナーゼ、ウロキナーゼ、ストレプトキナーゼなど。
（８）メトヘモグロビン上昇防止薬
メチレンブルー、アスコルビン酸など。
（９）免疫調節薬
シクロスポリン、タクロリムス、グスペリムス、アザチオプリン、抗リンパ血清、乾燥スルホ化免疫グロブリン、エリスロポイエチン、コロニー刺激因子、インターロイキン、インターフェロンなど。
（１０）抗原虫薬
メトロニダゾール、チニダゾール、クエン酸ジエチルカルバマジン、塩酸キニーネ、硫酸キニーネなど。
（１１）鎮咳・去たん薬
塩酸エフェドリン、塩酸ノスカピン、リン酸コデイン、リン酸ジヒドロコデイン、塩酸イソプロテレノール、塩酸エフェドリン、塩酸メチルエフェドリン、塩酸ノスカピン、アロクラマイド、クロルフェジアノール、ピコペリダミン、クロペラスチン、プロトキロール、イソプロテレノール、サルブタモール、テレプタリン、オキシペテバノール、塩酸モルヒネ、臭化水素酸デキストロペトルファン、塩酸オキシコドン、リン酸ジモルファン、ヒベンズ酸チペピジン、クエン酸ペントキシベリン、塩酸クロフェダノール、ベンゾナテート、グアイフェネシン、塩酸ブロムヘキシン、塩酸アンブロキソール、アセチルシステイン、塩酸エチルシステイン、カルボシステインなど。
（１２）鎮静薬
塩酸クロルプロマジン、硫酸アトロピン、フェノバルビタール、バルビタール、アモバルビタール、ペントバルビタール、チオペンタールナトリウム、チアミラールナトリウム、ニトラゼパム、エスタゾラム、フルラザパム、ハロキサゾラム、トリアゾラム、フルニトラゼパム、ブロムワレリル尿素、抱水クロラール、トリクロホスナトリウムなど。
（１３）麻酔薬
（１３−１）局所麻酔薬
塩酸コカイン、塩酸プロカイン、リドカイン、塩酸ジブカイン、塩酸テトラカイン、塩酸メピバカイン、塩酸ブピバカイン、塩酸オキシブプロカイン、アミノ安息香酸エチル、オキセサゼインなど。
（１３−２）全身麻酔薬
（i）吸入麻酔薬（例、エーテル、ハロタン、亜酸化窒素、インフルラン、エンフルラン）、
（ii）静脈麻酔薬（例、塩酸ケタミン、ドロペリドール、チオペンタールナトリウム、チアミラールナトリウム、ペントバルビタール）など。
（１４）麻薬拮抗薬
レバロルファン、ナロルフィン、ナロキソンまたはその塩など。
（１５）抗潰瘍薬
メタクロプロミド、塩酸ヒスチジン、ランソプラゾール、メトクロプラミド、ピレンゼピン、シメチジン、ラニチジン、ファモチジン、ウロガストリン、オキセサゼイン、プログルミド、オメプラゾール、スクラルファート、スルピリド、セトラキサート、ゲファルナート、アルジオキサ、テプレノン、プロスタグランジンなど。【０２４４】
（１６）高脂血症治療薬
HMG-CoA還元酵素阻害薬(例、フルバスタチン、セリバスタチン、アトルバスタチンなど)、フィブラート系薬剤（例、シンフィブラート、クロフィブラートアルミニウム、クリノフィブラート、フェノフィブラートなど）、胆汁酸吸着薬（例、コレスチラミンなど）、ニコチン酸製剤（例、ニコモール、ニセリトロール、ニコチン酸トコフェロールなど）、プロブコール及びその誘導体、多価不飽和脂肪酸誘導体（例、イコサペント酸エチル、ポリエンフォスファチジルコリン、メリナミドなど）、植物ステロール（例、ガンマ−オリザノール、ソイステロールなど）、エラスターゼ、デキストラン硫酸ナトリウム、スクワレン合成酵素阻害薬、スクワレンエポキシダーゼ阻害薬、CETP阻害薬、２−クロロ−３−〔４−（２−メチル−２−フェニルプロポキシ）フェニル〕プロピオン酸エチル〔ケミカル・アンド・ファーマシューティカル・ブレティン（Chem.  Pharm. Bull），３８，２７９２−２７９６（１９９０）〕、LDL受容体増加薬、コレステロール吸収阻害薬（Ezetimibeなど）、MTP阻害薬、回腸胆汁酸トランスポーター阻害薬、SCAPリガンド、FXRリガンドなど。
（１７）動脈硬化症治療薬
ＭＭＰ阻害薬、キマーゼ阻害薬、ACAT阻害薬（Avasimibe, Eflucimibeなど）、apoAI Milanoとその類似物質、スカベンジャー受容体阻害薬、15-リポキシゲナーゼ阻害薬、ホスホリパーゼA2阻害薬、ABCA1活性加薬、LXRリガンド、スフィンゴミエリナーゼ阻害薬、パラオキソナーゼ活性加薬、エストロジェン受容体作動薬など。
（１８）HDL増加薬
スクワレン合成酵素阻害薬、CETP阻害薬、LPL活性化薬など。
（１９）不安定プラーク安定化薬
ＭＭＰ阻害薬、キマーゼ阻害薬、ACAT阻害薬、リピド・リッチ・プラーク退縮薬など。
（２０）心筋保護薬
心臓ＡＴＰ−Ｋ用口薬、エンドセリン拮抗薬、ウロテンシン拮抗薬など。
（２１）甲状腺機能低下症治療薬
乾燥甲状腺（チレオイド），レボチロキシンナトリウム（チラージンＳ），リオチロニジンナトリウム（サイロニン、チロミン）など。
（２２）ネフローゼ症候群治療薬
プレドニゾロン（プレドニン），コハク酸プレドニゾロンナトリウム（プレドニン），コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム（ソル・メドロール），ベタメタゾン（リンデロン）など。
（２３）慢性腎不全治療薬
利尿薬〔例、フロセミド（ラシックス），ブメタニド（ルネトロン），アゾセミド（ダイアート）〕、降圧薬〔例、ＡＣＥ阻害薬、マレイン酸エナラプリル（レニベース）、Ｃa 拮抗薬（マニジピン）、α受容体遮断薬、ＡＩＩ拮抗薬（カンデサルタン）〕など。
（２４）利尿薬
サイアザイド系利尿薬（ベンチルヒドロクロロチアジド、シクロペンチアジド、エチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、メチクロチアジド、ペンフルチアジド、ポリチアジド、トリクロルメチアジドなど）、ループ利尿薬（クロルタリドン、クロフェナミド、インダパミド、メフルシド、メチクラン、ソトラゾン、トリバミド、キネタゾン、メトラゾン、フロセミドなど）、カリウム保持性利尿薬（スピロノラクトン、トリアムテレンなど）。【０２４５】
（２５）高血圧治療薬
（i）交感神経抑制薬
α２刺激薬（例、クロニジン、グアナベンズ、グアンファシン、メチルドパなど）、神経節遮断薬（例、ヘキサメトニウム、トリメタファンなど）、シナプス前遮断薬（例、アルサーオキシロン、ジメチルアミノレセルピナート、レシナミン、レセルピン、シロシンゴピンなど）、ニューロン遮断薬（例、ベタニジン、グアネチジンなど）、α１遮断薬（例、ブナゾシン、ドキサゾシン、プラゾシン、テラゾシン、ウラピジルなど）、β遮断薬（例、プルプラノロール、ナドロール、チモロール、ニプラジロール、ブニトロロール、インデノロール、ペンブトロール、カルテオロール、カルベジロール、ピンドロール、アセブトロール、アテノロール、ビソプロロール、メトプロロール、ラベタロール、アモスラロール、アロチノロールなど）など。
（ii）血管拡張薬
カルシウムチャンネル拮抗薬（例、マニジピン、ニカルジピン、ニルバジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、ベニジピン、アムロジピン、アラニジピンなど）、フタラジン誘導体（例、ブトララジン、カドララジン、エカラジン、ヒドララジン、トドララジンなど）など。
（iii）ACE阻害薬
アラセプリル、カプトプリル、シラザプリル、デラプリル、エナラプリル、リジノプリル、テモカプリル、トランドラプリル、キナプリル、イミダプリル、ベナゼプリル、ベリンドプリルなど。
（iv）AII拮抗薬
ロサルタン、カンデサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、イルベサルタン、フォラサルタンなど。
（v）利尿薬（例えば前述の利尿薬など）
（２６）心不全治療薬
強心薬（例、ジギトキシン、ジゴキシン、メチルジゴキシン、ラナトシドＣ、プロスシラリジンなど）、α、β刺激薬（例、エピネフリン、ノルエピネフリン、イソプロテレノール、ドパミン、ドカルパミン、ドブタミン、デノパミンなど）、ホスホジエステラーゼ阻害薬（例、アムリノン、ミルリノン、塩酸オルプリノンなど）カルシウムチャンネル感受性増強薬（例、ピモベンタンなど）、硝酸薬（例、ニトログリセリン、硝酸イソソルビドなど）、ACE阻害薬（例えば前述のACE阻害薬など）、利尿薬（例えば前述の利尿薬など）、カルペリチド、ユビデカレノン、ベスナリノン、アミノフィリンなど。
（２７）筋弛緩薬
プリジノール、ツボクラリン、パンクロニウム、塩酸トルペリゾン、カルバミン酸クロルフェネシン、バクロフェン、クロルメザノン、メフェネシン、クロゾキサゾン、エペリゾン、チザニジンなど。
（２８）抗てんかん薬
フェニトイン、エトサクシミド、アセタゾラミド、クロルジアゼポキシド、トリペタジオン、カルバマゼピン、フェノバルビタール、プリミドン、スルチアム、パルプロ酸ナトリウム、クロナゼパム、ジアゼパム、ニトラゼパムなど。
（２９）強心薬
トランスバイオキソカンファー、テレフィロール、アミノフィリン、エチレフリン、ドパミン、ドブタミン、デノパミン、アミノフィリン、ベシナリン、アムリノン、ピモベンダン、ユビデカレノン、ジギトキシン、ジゴキシン、メチルジゴキシン、ラナトシドＣ、Ｇ−ストロファンチンなど。
（３０）血管拡張薬
オキシフェドリン、ジルチアゼム、トラゾリン、ヘキソベンジン、バメタン、クロニジン、メチルドパ、グアナベンズなど。
（３１）血管収縮薬
ドパミン、ドブタミンデノパミンなど。
（３２）不整脈治療薬
（i）ナトリウムチャンネル遮断薬（例、キニジン、プロカインアミド、ジソピラミド、アジマリン、シベンゾリン、リドカイン、ジフェニルヒダントイン、メキシレチン、プロパフェノン、フレカイニド、ピルジカイニド、フェニトインなど）、
（ii）β遮断薬（例、プロプラノロール、アルプレノロール、プフェトロール、オクスプレノロール、アテノール、アセブトロール、メトプロロール、ビソプロロール、ピンドロール、カルテオロール、アロチロールなど）、
（iii）カリウムチャンネル遮断薬（例、アミオダロンなど）、
（iv）カルシウムチェンネル遮断薬（例、ベラパミル、ジルチアゼムなど）など。
（３３）昇圧薬
ドパミン、ドブタミン、デノパミン、ジギトキシン、ジゴキシン、メチルジゴキシン、ラナトシドＣ、Ｇ−ストロファンチンなど。
（３４）冠動脈バイパス手術後の予後改善薬
E-5564など。
（３５）糖尿病治療薬
スルホニル尿素薬（例、トルブタミド、クロルプロパミド、グリクロピラミド、アセトヘキサミド、トラザミド、グリベンクラミド、グリブゾールなど）、ビグアナイド薬（例、塩酸メトホルミン、塩酸ブホルミンなど）、α−グルコシダーゼ阻害薬（例、ボグリボース、アカルボースなど）、インスリン抵抗性改善薬（例、ピオグリタゾン、ロジグリタゾン、トログリタゾンなど）、インスリン、グルカゴン、糖尿病性合併症治療薬（例、エパルレスタットなど）など。【０２４６】
（３６）精神安定薬
ジアゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム、クロルジアゼポキシド、メダゼパム、オキサゾラム、クロキサゾラム、クロチアゼパム、ブロマゼパム、エチゾラム、フルジアゼパム、ヒドロキシジンなど。
（３７）抗精神病薬
塩酸クロルプロマジン、プロクロルペラジン、トリフロペラジン、塩酸チオリダジン、マレイン酸ペルフェナジン、エナント酸フルフェナジン、マレイン酸プロクロルペラジン、マレイン酸レボメプロマジン、塩酸プロメタジン、ハロペリドール、ブロムペリドール、スピペロン、レセルピン、塩酸クロカプラミン、スルピリド、ゾテピンなど。
（３８）制吐薬
フェノリアジン誘導体、5-HT3受容体アンタゴニストなど。
（３９）アルツハイマー病治療薬
（i）ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン、ＴＡＫ−１４７等のコリンエステラーゼ阻害薬、
（ii）イデベノン、メマンチン、ビンポセチン等の脳機能賦活薬など。
（４０）抗パーキンソン薬
Ｌ−ドーパ、デプレニル、カルビドパ＋レボドパ、ペルゴライド、ロピニロール、カベルゴリン、プラミペキソール、エンタカプロン、ラザベミドなど。
（４１）筋萎縮性脊髄側索硬化症治療薬
リルゾール、メカセルミン、ガバペンチンなど。
（４２）抗うつ薬
イミプラミン、クロミプラミン、ノキシプチリン、フェネルジン、塩酸アミトリプチリン、塩酸ノルトリプチリン、アモキサピン、塩酸ミアンセリン、塩酸マプロチリン、スルピリド、マレイン酸フルボキサミン、塩酸トラゾドンなど。
（４３）精神分裂病治療薬
オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、イロペリドンなど。
（４４）抗腫瘍薬
６−Ｏ−（Ｎ−クロロアセチルカルバモイル）フマギロール、ブレオマイシン、メトトレキサート、アクチノマイシンＤ、マイトマイシンＣ、ダウノルビシン、アドリアマイシン、ネオカルチノスタチン、シトシンアラビノシド、フルオロウラシル、テトラヒドロフリル−５−フルオロウラシル、ピシバニール、レンチナン、レバミゾール、ベスタチン、アジメキソン、グリチルリチン、塩酸ドキソルビシン、塩酸アクラルビシン、塩酸ブレオマイシン、硫酸ヘプロマイシン、硫酸ビンクリスチン、硫酸ビンブラスチン、塩酸イリノテカン、シクロフォスファミド、メルファラン、ズスルファン、チオテパ、塩酸プロカルバジン、シスプラチン、アザチオプリン、メルカプトプリン、テガフール、カルモフール、シタラビン、メチルテストステロン、プロピオン酸テストステロン、エナント酸テストステロン、メピチオスタン、ホスフェストロール、酢酸クロルマジノン、酢酸リュープリン、酢酸ブセレリンなど。
（４５）ビタミン薬
（i）ビタミンＡ類：ビタミンＡ1、ビタミンＡ2およびパルミチン酸レチノール
（ii）ビタミンＤ類：ビタミンＤ1、Ｄ2、Ｄ3、Ｄ4およびＤ5
（iii）ビタミンＥ類：α−トコフェロール、β−トコフェロール、γ−トコフェロール、δ−トコフェロール、ニコチン酸dl−α−トコフェロール
（iv）ビタミンＫ類：ビタミンＫ1、Ｋ2、Ｋ3およびＫ4
（v）葉酸（ビタミンＭ）
（vi）ビタミンＢ類：ビタミンＢ1、ビタミンＢ2、ビタミンＢ3、ビタミンＢ5、ビタミンＢ6およびビタミンＢ12
（vii）ビオチン（ビタミンＨ）など。
（４６）ビタミン誘導体
ビタミンの各種誘導体、例えば、アスコルビン酸、５，６−トランス−コレカルシフェロール、２，５−ヒドロキシコレカルシフェロール、１−α−ヒドロキシコレカルシフェロールなどのビタミンＤ3誘導体、５，６−トランス−エルゴカルシフェロール等のビタミンＤ2誘導体など。【０２４７】
（４７）抗アレルギー薬
ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン、トリペレナミン、メトジラミン、クレミゾール、ジフェニルピラリン、メトキシフェナミン、クロモグリク酸ナトリウム、トラニラスト、レピリナスト、アンレキサノクス、イブジラスト、ケトチフェン、テルフェナジン、メキタジン、アセラスチン、エピナスチン、塩酸オザグレル、プランルカスト水和物、セラトロダストなど。
（４８）抗喘息薬
塩酸イソプレナリン、硫酸サルブタモール、塩酸プロカテロール、硫酸テルブタリン、塩酸トリメトキノール、塩酸ツロブテロール、硫酸オルシプレナリン、臭化水素酸フェノテロール、塩酸エフェドリン、臭化イプロトロピウム、臭化オキシトロピウム、臭化フルトロピウム、テオフィリン、アミノフィリン、クロモグリク酸ナトリウム、トラニラスト、レピリナスト、アンレキサノン、イブジラスト、ケトチフェン、テルフェナジン、メキタジン、アゼラスチン、エピナスチン、塩酸オザグレル、プランルカスト水和物、セラトロダスト、デキサメタゾン、プレドニゾロン、ヒドロコルチアオン、プロピオン酸ベクロペタゾンなど。
（４９）アトピー性皮膚炎治療薬
クロモグリク酸ナトリウムなど。
（５０）アレルギー性鼻炎治療薬
クロモグリク酸ナトリウム、マレイン酸クロルフェニラミン、酒石酸アリメマジン、フマル酸クレマスチン、塩酸ホモクロルシクリジン、テルフェナジン、メキタジンなど。
（５１）頻尿・尿失禁治療薬
塩酸フラボキサートなど。
（５２）抗セプシス薬
ｒBPI-21（バクテリシダルパーミアビリティ  インクリージング  プロテイン）、BI-51017（アンチトロンビンIII）、SC-59735（ｒTFPI）、r-ＰＡＦアセチルヒドラーゼ、LY-203638（r-活性化プロテインＣ）、抗ＴＮＦ−α抗体、抗ＣＤ１４抗体、CytoFab、アルカリフォスファターゼ（LPS不活性化薬）等のペプチド性化合物、JTE-607、E-5531、E-5564、S-5920、FR-167653、ONO-1714、ONO-5046(sivelestat)、GW-273629、RWJ-67657、GR-270773、NOX-100、GR-270773、NOX-100、INO-1001（細胞障害抑制薬）等の非ペプチド性化合物など。
（５３）その他
ヒドロキシカム、ダイアセリン、メゲストロール酢酸、ニセロゴリン、プロスタグランジン類など。【０２４８】
化合物Ａと他の薬物とを併用した場合、次のような効果を有する。
（１）化合物Ａや併用薬物を単独投与した場合よりも、これらの投与量を軽減することができる。
（２）相乗的な治療効果が得られる。
（３）菌感染などの疾患に伴い発症する種々の疾患に対して、広く治療効果を発揮する。（４）化合物Ａの副作用を軽減できる。
併用に際しては、化合物Ａと併用薬物の投与時期は限定されず、化合物Ａまたはその医薬組成物（例えば後述の医薬組成物など、好ましくは後述の乳化組成物Ａなど）と併用薬物またはその医薬組成物とを、投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。併用薬物の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせ等により適宜選択することができる。
併用の投与形態は、特に限定されず、投与時に、化合物Ａと併用薬物とが組み合わされていればよい。このような投与形態としては、例えば、（１）化合物Ａまたはその医薬組成物と併用薬物またはその医薬組成物とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、（２）化合物Ａまたはその医薬組成物と併用薬物またはその医薬組成物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与、（３）化合物Ａまたはその医薬組成物と併用薬物またはその医薬組成物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、（４）化合物Ａまたはその医薬組成物と併用薬物またはその医薬組成物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、（５）化合物Ａまたはその医薬組成物と併用薬物またはその医薬組成物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、化合物Ａまたはその医薬組成物；併用薬物またはその医薬組成物の順序での投与、あるいは逆の順序での投与）などが挙げられる。【０２４９】
本発明の併用剤における化合物Ａと併用薬物との配合比は、投与対象、投与ルート、疾患等により適宜選択することができる。
例えば、本発明の併用剤における化合物Ａの含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１ないし９９．８重量％、好ましくは約０．１ないし５０重量％、さらに好ましくは約０．５ないし２０重量％程度である。
本発明の併用剤における併用薬物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１ないし９９．８重量％、好ましくは約０．１ないし５０重量％、さらに好ましくは約０．５ないし２０重量％程度である。
本発明の併用剤における担体等の添加剤の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約１ないし９９．９８重量％、好ましくは約１０ないし９０重量％程度である。
また、化合物Ａおよび併用薬物をそれぞれ別々に製剤化する場合も同様の含有量でよい。【０２５０】
化合物Ａをヒトに投与する場合、それ自体あるいは適宜の薬理学的に許容される担体、賦形剤、希釈剤などと混合し、経口投与製剤（例、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤など）、非経口投与製剤（例、注射剤、外用剤（例、経鼻投与製剤、経皮投与製剤など））、坐剤（例、直腸坐剤、膣坐剤など）などの医薬組成物として経口的または非経口的に安全に投与することができる。
これらの製剤は、例えば、製剤の製造において通常一般に用いられる自体公知の方法を適用することにより製造することができる。製剤中の化合物Ａの配合割合は、その形態によっても異なるが、例えば前記した経口投与製剤においては約１０ないし約９５重量％が好ましく、例えば前記した非経口投与製剤では約０.００１ないし約９５重量％が好ましい。【０２５１】
例えば注射剤は、化合物Ａを可溶化剤（例、β−シクロデキストリン類など）、分散剤（例、ツイーン（Tween）８０（アトラスパウダー社製、米国）、ＨＣＯ６０（日光ケミカルズ製）、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸ナトリウムなど）、保存剤（例，メチルパラベン、プロピルパラベン、ベンジルアルコール、クロロブタノールなど）、等張化剤（例、塩化ナトリウム、グリセリン、ソルビトール、ブドウ糖など）などとともに常法に従って水性注射剤にすることもでき、あるいは植物油（例、オリーブ油、ゴマ油、ラッカセイ油、綿実油、コーン油など）、プロピレングリコールなどに、適宜溶解、懸濁あるいは乳化して油性注射剤に成形することもできる。
経口投与製剤は、化合物Ａに、例えば、賦形剤（例、乳糖、白糖、デンプンなど）、崩壊剤（例、デンプン、炭酸カルシウムなど）、結合剤（例、デンプン、アラビアゴム、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロースなど）または滑沢剤（例、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール6000など）などを適宜添加して圧縮成形し、次いで必要に応じて、味のマスキング、腸溶性あるいは持続性の目的のための自体公知の方法でのコーティングなどを施すことにより製造することもできる。コーティング剤としては、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリオキシエチレングリコール、ツイーン80、プルロニック F68、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシメチルセルロースアセテートサクシネート、オイドラギッド（ローム社製、西ドイツ、メタアクリル酸、アクリル酸共重合）、色素（例、酸化チタン、ベンガラなど）などが適宜用いられる。【０２５２】
化合物Ａは、固状、半固状あるいは液状の外用剤としても用いることができる。
例えば、固状の外用剤は、化合物Ａをそのまま、あるいは賦形剤（例、グリコール、マンニトール、デンプン、微結晶セルロースなど）、増粘剤（例、天然ガム類、セルロース誘導体、アクリル酸重合体など）などを添加、混合し、粉状の組成物とすることにより製造されることもできる。半固状の外用剤は、常法に従って製造し、水性または油性のゲル剤、あるいは軟膏剤として用いることが好ましい。液状の外用剤は、注射剤の製造に用いる手段あるいはそれに準じた手段により、油性あるいは水性の懸濁剤とすることにより製造されることもできる。
また、固状、半固状または液状の外用剤に、pＨ調節剤（例、炭酸、リン酸、クエン酸、塩酸、水酸化ナトリウムなど）、防腐剤（例、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、塩化ベンザルコニウムなど）などを適宜加えてもよい。具体的には、例えばワセリン、ラノリンなどを基剤として、１ｇあたり化合物Ａを通常約０.１乃至約１００mg含有する軟膏剤として、用いることもできる。
化合物Ａは、油性または水性の固状、半固状あるいは液状の坐剤とすることもできる。坐剤を製造する際の油性基剤としては、例えば高級脂肪酸のグリセライド（例、カカオ脂、ウィテップゾール類（ダイナマイトノーベル社製）など）、中級脂肪酸（例、ミグリオール酸（ダイナマイトノーベル社製）など）、あるいは植物油（例、ゴマ油、大豆油、綿実油など）などが適宜用いられる。また水性基剤としては、例えばポリエチレングリコール類、プロピレングリコールなどが用いられ、水性ゲル基剤としては、例えば天然ガム類、セルロース誘導体、ビニール重合体、アクリル酸重合体などが適宜用いられる。【０２５３】
本発明においては、化合物Ａ（特に、参考例Ｂ６６の化合物７２（エチル(6R)-6-[(2-クロロ-4-フルオロアニリノ)スルホニル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート）またはその塩あるいはそのプロドラッグ）を、当該化合物および緩衝剤を含有するｐＨが約３.７〜約５．５（好ましくは約３．７〜約５．０、より好ましくは約４．０〜約５．０）に調整された乳化組成物（以下、乳化組成物Ａと略記する）として使用するのが好ましい。
乳化組成物Ａによれば、化合物Ａを、乳化剤などを含んで構成された組成物の成分として有効に使用できる。
化合物Ａは油相の中に液体状態または固体状態で存在していてもよく、乳化組成物Ａは一般に水中油型（Ｏ／Ｗ型）またはＳ／Ｏ／Ｗ型の乳化組成物とすることができ、水中油型（Ｏ／Ｗ型）が好ましい。
乳化組成物Ａは、例えば、緩衝剤、油成分、乳化剤、水およびその混合物などの成分を用いて製造することができ、具体的には、例えば、油成分、乳化剤、および化合物Ａを含む分散相粒子と、この分散相粒子が分散された緩衝剤を含む水とで構成されているものが挙げられる。分散相粒子とは、互いに混ざり合わない２つの液体のうちの一方が、他方に微粒子として存在する分散相である。
ここに、一般に化合物Ａ（特に、エチル (6R)-6-[(2-クロロ-4-フルオロアニリノ)スルホニル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラートまたはその塩あるいはそのプロドラッグ）は酸性領域で安定な化合物である。
尚、本明細書において酸性領域で安定な化合物とは、ｐＨ約６を超える中性あるいは塩基性の領域では化合物の分解、類縁体の発生などが生じやすい一方で、酸性領域（ｐＨ約６以下）では上述した化合物の分解、類縁体の発生などが少なく、化合物の安定性が高い一群の化合物を総称する。より具体的には、酸性領域で安定な化合物とは、酸性領域の当該化合物と、中性あるいは塩基性領域の当該化合物を、同一の保存条件（温度、湿度、期間等）に保管後に、化合物の品質を調査し、酸性領域で化合物の分解や類縁体の発生がより少ない化合物をいう。
油成分としては、製薬技術分野における脂肪乳剤の調製に通常用いられる製薬上許容され得る全ての油脂類が使用可能である。油脂類としては、例えば、植物油、植物油の部分水素添加油、エステル交換反応で得られる油脂（単酸基グリセライド（simple glyceride）又は混酸基グリセライド（mixed glyceride））、および中鎖脂肪酸グリセリンエステルなどが挙げられ、植物油などが好ましい。
前記油脂類には、炭素数６〜３０程度（好ましくは６〜２２程度）の脂肪酸のグリセリンエステルが含まれる。前記脂肪酸としては、例えば、カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ベヘン酸などの飽和脂肪酸、パルミトオレイン酸、オレイン酸、リノール酸、アラキドン酸、エイコサペンタン酸、ドコサヘキサエン酸などの不飽和脂肪酸が例示される。
植物油のうち好ましい油成分には、例えば、大豆油、綿実油、ナタネ油、ピーナッツ油、サフラワー油、ゴマ油、米ヌカ油、コーン胚芽油、ヒマワリ油、ケシ油、オリーブ油などの植物油などが含まれる。これらの植物油のうち大豆油などが好ましく用いられる。
また、油脂類として、炭素数６〜１４程度（好ましくは８〜１２程度）の中鎖脂肪酸のトリグリセライドも使用可能である。好ましい中鎖脂肪酸グリセリンエステルには、例えば、「ミグリオール８１０」、「ミグリオール８１２」（ともにヒュルス（Ｈｕｌｓ）社製、ミツバ貿易（株）から入手できる）などのカプリル酸／カプリン酸トリグリセライド（Caprylic/Capric triglycerides）、例えば、「パナセート８００」（日本油脂（株）製）などのカプリル酸トリグリセライド（グリセリントリカプリル酸エステル）などが含まれる。
乳化組成物Ａにおける油成分の使用量は、組成物全体に対して、例えば、約１〜約３０重量％、好ましくは約２〜約２５重量％、さらに好ましくは約２．５〜約２２．５重量％程度である。【０２５４】
前記乳化剤としては、製薬上許容されるいずれの乳化剤をも使用することができる。特に、製薬上許容されるリン脂質および非イオン性界面活性剤、なかでもリン脂質が好適である。乳化剤は、それぞれ単独で又は二種以上の混合物として使用できる。
リン脂質には、例えば、天然で得られるリン脂質（例えば、卵黄レシチン、大豆レシチンなど）、これらの水素添加生成物、又は合成的に得られるリン脂質（例えば、フォスファチジルコリン、フォスファチジルエタノールアミン類、フォスファチジン酸、フォスファチジルセリン、フォスファチジルイノシトール、フォスファチジルグリセロールなど）などが含まれる。これらのリン脂質のうち、卵黄レシチン、大豆レシチン、卵黄および大豆由来のフォスファチジルコリン、フォスファチジルグリセロールが好ましく、卵黄レシチン、フォスファチジルグリセロール（中でも、後述のジミリストイルフォスファチジルグリセロールが好ましい）が特に好ましい。特に好ましいリン脂質はレシチンである。さらに合成リン脂質の中では、アニオン性リン脂質が好ましく、アニオン性合成リン脂質としては、具体的には、ジミリストイルフォスファチジルグリセロール、ジパルミトイルフォスファチジルグリセロール、ジステアロイルフォスファチジルグリセロール、ジオレオイルフォスファチジルグリセロール、オレオイルパルミトイルフォスファチジルグリセロール、ジオクタノイルフォスファチジン酸、ジデカノイルフォスファチジン酸、ジラウロイルフォスファチジン酸、ジミリストイルフォスファチジン酸、ジパルミトイルフォスファチジン酸、ジヘプタデカノイルフォスファチジン酸、ジステアロイルフォスファチジン酸、ジオレオイルフォスファチジン酸、アラキドニルステアロイルフォスファチジン酸、ジパルミトイルフォスファチジルセリン、ジオレオイルフォスファチジルセリン、ジミリストイルフォスファチジルイノシトール、ジパルミトイルフォスファチジルイノシトール、ジステアロイルフォスファチジルイノシトール、ジオレオイルフォスファチジルイノシトール、ジミリストイルフォスファチジルセリン、ジステアロイルフォスファチジルセリンなどのアニオン性合成リン脂質が用いられ、特にジミリストイルフォスファチジルグリセロールが好適である。
これらアニオン性合成リン脂質は、自体公知の方法を用いて化学合成することもできるし、精製により得ることもできる。
非イオン性界面活性剤としては、分子量８００〜２００００程度の高分子界面活性剤、例えば、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン共重合体、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンアルキルアリールエーテル、硬化ヒマシ油ポリオキシエチレン誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン誘導体、ポリオキシエチレンソルビトール誘導体、ポリオキシエチレンアルキルエーテルサルフェートなどが挙げられる。
リン脂質および非イオン性界面活性剤の乳化剤は、それぞれ単独で又は二種以上の混合物として使用できる。また、市販されているリン脂質を使用しても良い。
乳化組成物Ａにおける乳化剤の総使用量は、組成物全体に対して、通常約０．１〜約１０％（Ｗ／Ｖ）、好ましくは約０．２〜約７％（Ｗ／Ｖ）、さらに好ましくは約０．５〜約５％（Ｗ／Ｖ）程度である。このうちアニオン性合成リン脂質は、組成物全体に対して約０．０００１〜約５％（Ｗ／Ｖ）程度である。
乳化組成物Ａにおいて、油成分に対する乳化剤の割合は、例えば、約０．１〜約１５０重量％、好ましくは約０．５〜約１２５重量％、さらに好ましくは約１〜約１００重量％程度である。乳化剤は、油成分に対して、通常約１〜約１５重量％、特に約１〜約１０重量％程度使用される場合が多い。【０２５５】
本発明の乳化組成物Ａで使用される水は、医薬品として許容されるものであれば、特に制限はなく、例えば精製水、注射用水（注射用蒸留水）などが挙げられる。医薬品以外を製する場合は、特に制限はない。
乳化組成物Ａにおける水の使用量は、組成物全体に対して、通常約４０〜約９９％（Ｗ／Ｖ）、好ましくは約５５〜約９８．８％（Ｗ／Ｖ）程度である。
乳化組成物Ａは、化合物Ａ（主薬）、油成分および乳化剤からなる分散相成分を、水と混合して乳化することにより調製でき、緩衝剤は乳化前に水相に添加してもよく、乳化後に乳化組成物に添加してもよい。必要に応じて、前記主薬の安定性を向上させるための安定化剤、浸透圧を調整するための等張化剤、乳化力を向上させるための乳化補助剤、乳化剤の安定性を向上させるための乳化安定剤などの添加剤を添加してもよい。
安定化剤としては、例えば、抗酸化剤（例えば、アスコルビン酸、トコフェロール、ソルビン酸、レチノールなど）、キレート剤（例えば、エデト酸、クエン酸、酒石酸など、およびその塩）などが挙げられる。安定化剤の使用量は、乳化組成物Ａ全体に対して、通常約０．００００１〜約１０％（Ｗ／Ｖ）、好ましくは約０．０００１〜約５％（Ｗ／Ｖ）程度である。
等張化剤には、例えば、グリセリン、糖アルコール、単糖類、二糖類、アミノ酸、デキストラン、アルブミンなどが含まれる。これらの等張化剤は一種又は二種以上混合して使用できる。
乳化補助剤としては、例えば、炭素数６〜３０程度の脂肪酸、これら脂肪酸の塩、前記脂肪酸のモノグリセリドなどが挙げられる。前記脂肪酸には、例えば、カプロン酸、カプリン酸、カプリル酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ベヘン酸、パルミトオレイン酸、オレイン酸、リノール酸、アラキドン酸、エイコサペンタン酸、ドコサヘキサエン酸などが含まれ、脂肪酸の塩には、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩などが含まれる。
乳化安定剤としては、例えば、コレステロール、コレステロールエステル、トコフェロール、アルブミン、脂肪酸アミド誘導体、多糖類、多糖類の脂肪酸エステルの誘導体などが使用できる。【０２５６】
乳化組成物Ａにおける化合物Ａの濃度は、化合物の薬理活性又は血中動態により異なるが、通常、約０．００１〜約５％（Ｗ／Ｖ）、好ましくは約０．０１〜約２％（Ｗ／Ｖ）、さらに好ましくは約０．１〜約１．５％（Ｗ／Ｖ）程度である。また、乳化組成物Ａにおける化合物Ａの含有量を組成物１００ｍｌ中、約１〜約５０００ｍｇ、好ましくは約１０〜約２０００ｍｇ、好ましくは約１００〜約１５００ｍｇに設定することもできる。また、化合物Ａの含有量を組成物全体に対して、約０．００１〜約９５重量％、好ましくは約０．０１〜約３０重量％、さらに好ましくは約０．１〜約３重量％に調製することもできる。
また、油成分と乳化剤とで構成された分散相に対する化合物Ａの割合（重量％）は、通常、約０．００４７〜約２４％、好ましくは約０．０４７〜約９．４％程度である。
乳化組成物Ａは、ｐＨが約３．７〜約５．５、好ましくは約３．７〜約５．０、より好ましくは約４．０〜約５．０に調整されているのが好ましい。
ｐＨの調整剤としては、例えば、リン酸、炭酸、クエン酸、塩酸、水酸化ナトリウムなどが用いられるが、特に塩酸、水酸化ナトリウムなどが好ましい。
前記緩衝剤としては、製薬上許容されるいずれの緩衝剤も使用することができる。例えば、酢酸、氷酢酸、乳酸、クエン酸、リン酸、炭酸、ヒスチジン、グリシン、バルビタール、フタル酸、アジピン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、コハク酸、酒石酸、グルタミン酸、安息香酸、アスパラギン酸およびその塩（例、カリウム、ナトリウムなど）、具体的には酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、リン酸１水素２ナトリウム、リン酸２水素１ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、さらに塩酸や水酸化ナトリウムなどを構成成分とする緩衝剤が好ましい。また、それぞれの緩衝剤を組み合わせて使用しても良い。特に、酢酸緩衝剤、氷酢酸緩衝剤、乳酸緩衝剤、クエン酸緩衝剤、リン酸緩衝剤より選ばれる１または２以上の緩衝剤を使用することが好ましい。
緩衝剤としては、（ｉ）酢酸または氷酢酸と酢酸ナトリウムの組合せ（酢酸緩衝剤または氷酢酸緩衝剤）、または（ii）乳酸と乳酸ナトリウムの組合せ（乳酸緩衝剤）を成分として含有するものなどが好ましく、特に酢酸と酢酸ナトリウムを成分として含有するものが好ましく用いられる。
なお、本明細書において「酢酸」には氷酢酸が含まれ、「酢酸緩衝剤」には氷酢酸緩衝剤が含まれる。
緩衝剤の濃度は、約１００ｍＭ以下が好ましく、具体的には約０．１ｍＭ〜約１００ｍＭ、好ましくは約０．２ｍＭ〜約５０ｍＭ、より好ましくは約５ｍＭ〜約４０ｍＭである。
ｐＨ調整剤とは、溶液のｐＨを目標とするｐＨに調整するために、添加する酸あるいはアルカリの化合物である。
一般的に注射剤に配合するｐＨ調整剤の配合量は、微量であり、日本で市販されている脂肪乳剤中のｐＨ調整剤としての水酸化ナトリウムの配合量は約０．５ｍＭ以下が多い。溶液の調整時に目的としたｐＨに調整可能であるが、酸あるいはアルカリの追加により溶液のｐＨが変化し易く、ｐＨを維持することは困難である。
緩衝剤とは、酸あるいはアルカリを添加した場合のｐＨの変化を緩める作用、すなわち緩衝作用を有している化合物である。多くの場合、弱酸とその塩、または弱塩基とその塩の混合溶液である。
乳化組成物Ａでは、緩衝剤を配合することにより、遊離脂肪酸の発生に影響を受けず、高圧蒸気滅菌時、長期間保存時に、乳化組成物のｐＨを一定に維持することが可能である。
一般的な注射剤に使用される緩衝剤の配合量は、緩衝作用を目的とするため多く、例えば、日本で市販されている溶液注射剤中の酢酸緩衝剤の配合量は、約０．２ｍＭ〜約１００ｍＭ程度である。【０２５７】
乳化組成物Ａは、例えば、注射用組成物として使用するのが好ましい。
乳化組成物Ａは、基本的には公知の方法又はそれに準じる方法に従って製造できる。特に、乳化には、慣用の乳化技術が利用できるが、化合物Ａを予め油成分に溶解乃至分散させておくのが好ましい。すなわち、油成分と乳化剤とを含む分散相（１）と、化合物Ａ（２）との混合液を、水中に分散することにより、Ｏ／Ｗ型またはＳ／Ｏ／Ｗ型乳剤で構成された組成物を製造できる。緩衝剤の添加は、乳化前に水相に加えても、乳化後に乳剤に加えても製造できる。
さらに好ましい方法には、例えば、主薬、油成分、乳化剤、必要によっては等張化剤などの添加剤を含む混合液と、緩衝剤を含む水との不均質混合液を、乳化機を用いて均質化処理して粗乳化液を調製し、必要に応じて水を添加し、更に上記乳化機を用いて均質化処理した後、フィルターなどの濾過手段で大粒子を除去することにより、水中油型組成物を調製する方法が含まれる。前記混合液は、加温、例えば、約３０〜約９０℃、好ましくは約４０〜約８０℃程度の温度に加温して主薬を溶解又は分散する場合が多い。また、前記混合液と水との不均質混合液を乳化するための乳化機としては、慣用の装置、例えば、加圧噴射型ホモジナイザー、超音波ホモジナイザーなどのホモジナイザー、高速回転型ミキサーなどのホモミキサーなどが使用できる。粒子径が約５μｍ以上の大粒子を除去するため、均質化処理した乳化液は、フィルターなどの濾過手段に供する場合が多い。
具体的には、例えば、油成分として大豆油、乳化剤としてリン脂質、水（特に、精製水）、等張化剤などとして用いられるグリセリンなどを用いて、上記の方法により好適に乳化組成物Ａを製造することができるが、これに限定されない。
乳化組成物Ａにおいて、化合物Ａが溶解した分散相の粒度分布は、例えば、約０．０１〜約７μｍ、好ましくは約０．０２〜約５μｍ程度である場合が多い。さらに、エマルジョンの安定性および投与後の生体内分布の観点から、化合物Ａが溶解した分散相粒子の平均粒子径は、好ましくは約０．０２５〜約０．７μｍ、さらに好ましくは約０．０５〜約０．４μｍ程度である。
本明細書において使用される平均粒子径とは、体積分布に基づく平均粒子径を意味し、分散相粒子をレーザー回折・錯乱法を測定原理としてレーザー回折式粒度分布測定装置により測定した平均粒子径である。
乳化組成物Ａは、自体公知の方法を用いて、パイロゲンを除去することができる。
乳化組成物Ａは、必要に応じて、窒素ガス置換した後、滅菌、密封される。
乳化組成物Ａは緩衝剤を加えてｐＨを約３．７〜約５．５（好ましくは約３．７〜約５．０、より好ましくは約４．０〜約５．０）に調整させているので、オートクレーブ等で滅菌した後も、また長期間保存した後も、組成物のｐＨや分散相粒子の平均粒子径がほとんど変化せず安定であり、化合物Ａおよび乳化組成物Ａの安定性が優れている。また、乳化組成物Ａは、オートクレーブ等で滅菌した後も、また長期間保存した後も、可視的に認められる遊離の油滴は生じず、分散相粒子とこの分散相粒子が分散された水とが相分離せず安定である。
さらに、乳化組成物Ａは、化合物Ａの濃度を高めることができるとともに、分散相粒子の粒子径を制御することにより、血液での滞留性、血管透過性および炎症部位に対する移行性を高めることができる。そのため、化合物Ａの体内動態・体内分布を改善できるとともに、標的化が可能になり、より有効で副作用が抑制された薬物の投与が可能となる。従って、乳化組成物Ａは、特に、静脈内投与により対象疾患を治療する上で有用である。【０２５８】
化合物Ａの投与量は、年齢、体重、症状、剤形、投与方法、投与期間などにより異なるが、例えば、冠動脈バイパス手術前または術後の患者（成人、体重約６０ｋｇ）一人あたり、通常、化合物Ａとして１日約０．０１ないし約１０００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．０１ないし約１００ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約０．１ないし約１００ｍｇ／ｋｇ、とりわけ約０．１ないし約５０ｍｇ／ｋｇを、なかでも約１．５ないし約３０ｍｇ／ｋｇを１日１回から数回に分けて経口または非経口投与される。もちろん、前記したように投与量は種々の条件で変動するので、前記投与量より少ない量で十分な場合もあり、また範囲を超えて投与する必要のある場合もある。
特に、化合物Ａとして、エチル (6R)-6-[(2-クロロ-4-フルオロアニリノ)スルホニル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート（参考例Ｂ６６の化合物７２）またはその塩あるいはそのプロドラッグを用いる場合は、後述する単回投与、反復投与、持続点滴または単回投与と持続点滴との組み合わせで使用するのが好ましい。
本発明の併用剤の投与量は、化合物の種類、年齢、体重、症状、剤形、投与方法、投与期間などにより異なるが、例えば、冠動脈バイパス手術前または術後の患者（成人、体重約６０ｋｇ）一人あたり、通常、化合物Ａおよび併用薬物として、それぞれ１日約０．０１ないし約１０００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．０１ないし約１００ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約０．１ないし約１００ｍｇ／ｋｇ、とりわけ約０．１ないし約５０ｍｇ／ｋｇを、なかでも約１．５ないし約３０ｍｇ／ｋｇを１日１回から数回に分けて静脈投与される。もちろん、前記したように投与量は種々の条件で変動するので、前記投与量より少ない量で十分な場合もあり、また範囲を超えて投与する必要のある場合もある。
併用薬物は、副作用が問題とならない範囲でどのような量を設定することも可能である。併用薬物としての一日投与量は、症状の程度、投与対象の年齢、性別、体重、感受性差、投与の時期、間隔、医薬製剤の性質、調剤、種類、有効成分の種類などによって異なり、特に限定されないが、薬物の量として通常、たとえば経口投与で哺乳動物１ｋｇ体重あたり約０．００１〜２０００ｍｇ、好ましくは約０．０１〜５００ｍｇ、さらに好ましくは、約０．１〜１００ｍｇ程度であり、これを通常１日１〜４回に分けて投与する。
本発明の併用剤を投与するに際しては、同時期に投与してもよいが、併用薬物を先に投与した後、化合物Ａを投与してもよいし、化合物Ａを先に投与し、その後で併用薬物を投与してもよい。時間差をおいて投与する場合、時間差は投与する有効成分、剤形、投与方法により異なるが、例えば、併用薬物を先に投与する場合、併用薬物を投与した後１分〜３日以内、好ましくは１０分〜１日以内、より好ましくは１５分〜１時間以内に化合物Ａを投与する方法が挙げられる。化合物Ａを先に投与する場合、化合物Ａを投与した後、１分〜１日以内、好ましくは１０分〜６時間以内、より好ましくは１５分から１時間以内に併用薬物を投与する方法が挙げられる。【０２５９】
さらに、エチル (6R)-6-[(2-クロロ-4-フルオロアニリノ)スルホニル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート（参考例Ｂ６６の化合物７２）またはその塩あるいはそのプロドラッグ（以下、包括的に化合物Ｂと略記する）を用いて、心疾患、自己免疫疾患、中枢神経系疾患、炎症性疾患、セプシス、重症セプシス、セプティックショックおよび冠動脈バイパス手術後の合併症を予防・治療する際の化合物Ｂの投与方法としては、以下のものが好ましい。
化合物Ｂを用いる場合の医薬組成物としては、前記した乳化組成物Ａが好ましい。【０２６０】
１．単回投与
哺乳動物（例えば、ネコ、ウシ、イヌ、ウマ、ヤギ、サル、ヒトなど）に対して、化合物Ｂを約０．２ｍｇ／ｋｇ体重〜約２．４ｍｇ／ｋｇ体重の割合で、約１５分〜約２４０分、好ましくは約１５分〜約１２０分投与する。
好ましくは、哺乳動物に対して、化合物Ｂを
（ｉ）約０．２ｍｇ／ｋｇ体重〜約１．２ｍｇ／ｋｇ体重の割合で、約１５分〜２４０分、好ましくは約１５分〜６０分、特に好ましくは約３０分投与するか、あるいは、
（ii）約０．２ｍｇ／ｋｇ体重〜約１．８ｍｇ／ｋｇ体重（好ましくは、約１．２ｍｇ／ｋｇ体重〜約１．８ｍｇ／ｋｇ体重）の割合で、約６０分〜２４０分、好ましくは約６０分〜１２０分、特に好ましくは約９０分投与する。
特に好ましくは、哺乳動物に対して、化合物Ｂを約０．２ｍｇ／ｋｇ体重〜約１．８ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．６ｍｇ／ｋｇ体重〜約１．８ｍｇ／ｋｇ体重、より好ましくは約０．９ｍｇ／ｋｇ体重〜約１．２ｍｇ／ｋｇ体重、特に好ましくは約１．２ｍｇ／ｋｇ体重の割合で、約３０分〜９０分投与する。【０２６１】
２．反復投与
化合物Ｂを１回あたり約０．２ｍｇ／ｋｇ体重〜約２．４ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．２ｍｇ／ｋｇ体重〜約１．８ｍｇ／ｋｇ体重、より好ましくは約０．６ｍｇ／ｋｇ体重〜約１．２ｍｇ／ｋｇ体重の割合で、１回あたり約１５分〜約２４０分、好ましくは約１５分〜約１２０分、より好ましくは約１５分〜約９０分、一日１回〜６回、好ましくは一日１回〜４回、より好ましくは一日２〜４回を１日〜１ヶ月、好ましくは１〜７日間、より好ましくは４〜６日間、特に好ましくは５日間投与する。
より好ましくは、哺乳動物に対して、化合物Ｂを１回あたり約０．６ｍｇ／ｋｇ体重〜約１．２ｍｇ／ｋｇ体重の割合で、１回あたり約１５分〜約２４０分、好ましくは約１５分〜約１２０分、より好ましくは約１５分〜約９０分、一日２回〜４回を１日〜１ヶ月、好ましくは１〜７日間、より好ましくは４〜６日間、特に好ましくは５日間投与する。
さらに好ましくは、
（１）哺乳動物に対して、化合物Ｂを１回あたり約０．６ｍｇ／ｋｇ体重の割合で、１回あたり約１５分〜約１２０分、より好ましくは約１５分〜約９０分、一日２回を１〜７日間、より好ましくは４〜６日間、特に好ましくは５日間投与する。
（２）哺乳動物に対して、化合物Ｂを１回あたり約０．９ｍｇ／ｋｇ体重の割合で、１回あたり約１５分〜約１２０分、より好ましくは約１５分〜約９０分、一日２〜４回を１〜７日間、より好ましくは４〜６日間、特に好ましくは５日間投与する。
（３）哺乳動物に対して、化合物Ｂを１回あたり約１．２ｍｇ／ｋｇ体重の割合で、１回あたり約１５分〜約１２０分、より好ましくは約１５分〜約９０分、一日２〜４回を１〜７日間、より好ましくは４〜６日間、特に好ましくは５日間投与する。【０２６２】
３．持続点滴
哺乳動物に対して、化合物Ｂを約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重／時間〜約０．３ｍｇ／ｋｇ体重／時間、好ましくは約０．０５ｍｇ／ｋｇ体重／時間〜約０．１５ｍｇ／ｋｇ体重／時間の割合で、約１時間〜約１ヶ月、好ましくは約１時間〜約１６８時間、より好ましくは約１時間〜約９６時間、持続点滴する。
特に好ましくは、哺乳動物に対して、化合物Ｂを約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重／時間〜約０．３ｍｇ／ｋｇ体重／時間の割合で約１時間〜約９６時間、好ましくは約５４時間〜約９６時間、持続投与する。【０２６３】
４．単回投与と持続点滴との組み合わせ
上記した単回投与を行った後、上記した持続点滴を行う。
具体的には、哺乳動物（例えば、ネコ、ウシ、イヌ、ウマ、ヤギ、サル、ヒトなど）に対して、化合物Ｂを約０．２ｍｇ／ｋｇ体重〜約２．４ｍｇ／ｋｇ体重の割合で、約１５分〜約２４０分、好ましくは約１５分〜約１２０分投与した後（以上、単回投与）、次いで、化合物Ｂを約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重／時間〜約０．３ｍｇ／ｋｇ体重／時間、好ましくは約０．０５ｍｇ／ｋｇ体重／時間〜約０．１５ｍｇ／ｋｇ体重／時間の割合で、約１時間〜約１ヶ月、好ましくは約１時間〜約１６８時間、より好ましくは約１時間〜約９６時間、持続点滴する。
より好ましくは、哺乳動物に対して、
（ｉ）約０．２ｍｇ／ｋｇ体重〜約１．２ｍｇ／ｋｇ体重の割合で、約１５分〜２４０分、好ましくは約１５分〜６０分、特に好ましくは約３０分投与するか、あるいは、
（ii）約０．２ｍｇ／ｋｇ体重〜約１．８ｍｇ／ｋｇ体重（好ましくは、約１．２ｍｇ／ｋｇ体重〜約１．８ｍｇ／ｋｇ体重）の割合で、約６０分〜２４０分、好ましくは約６０分〜１２０分、特に好ましくは約９０分投与した後（以上、単回投与）、
次いで、化合物Ｂを約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重／時間〜約０．３ｍｇ／ｋｇ体重／時間の割合で約１時間〜約９６時間、好ましくは約５４時間〜約９６時間、持続投与する。
特に好ましくは、哺乳動物に対して、化合物Ｂを約０．２ｍｇ／ｋｇ体重〜約１．８ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．６ｍｇ／ｋｇ体重〜約１．８ｍｇ／ｋｇ体重、より好ましくは約０．９ｍｇ／ｋｇ体重〜約１．２ｍｇ／ｋｇ体重、特に好ましくは約１．２ｍｇ／ｋｇ体重の割合で、約３０分〜９０分投与した後（以上、単回投与）、次いで、化合物Ｂを約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重／時間〜約０．３ｍｇ／ｋｇ体重／時間の割合で約１時間〜約９６時間、好ましくは約５４時間〜約９６時間、持続投与する。【０２６４】
上記した投与方法の中でも、単回投与と持続点滴との組み合わせが好ましい。すなわち、上記した特定の投与量および投与時間での単回投与により初期効果を向上させることができ、さらに上記した特定の投与量および投与時間での持続点滴により効果の持続と副作用の発現の軽減ができる。
化合物Ｂを投与する場合、前記した化合物Ａを含有する製剤と同様にして、上記投与方法に適した製剤に調製して使用することができる。
また、化合物Ｂは前記と同様に、他の薬物と併用して使用することができる。
【実施例】
【０２６５】
以下、参考例、実施例および試験例を記載し、本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されない。
1Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、内部基準としてテトラメチルシランを用いてバリアンジェミニ２００（２００ＭＨｚ）型スペクトルメーターで測定し、全δ値をppm で示した。混合溶媒において（  ）内に示した数値は、各溶媒の容量混合比である。％は、特記しない限り重量パーセントを意味する。またシリカゲルクロマトグラフィーにおける溶媒の比は、混合する溶媒の容量比を示す。
高極性ジアステレオマーとは、同一条件下（例えば、溶媒として酢酸エチル／ヘキサンなどを用いることができる）で、順相薄層クロマトグラフィーのＲｆ値を比較した場合にＲｆ値が小さいほうのジアステレオマーを意味し、低極性ジアステレオマーとはＲｆ値が大きいほうのジアステレオマーを意味する。
融点は柳本社製融点測定装置を用いて測定した。粉末Ｘ線結晶回折のデータは線源としてＣｕ−Ｋα1線を用い、ＲＩＮＴ２５００型（理学電気（株））を用いて測定した。
実施例中の各記号は次のような意味を有する。
ｓ：シングレット、ｄ：ダブレット、ｔ：トリプレット、ｑ：クワルテット、ｄｄ：ダブルダブレット、ｔｔ：トリプルトリプレット、ｍ：マルチプレット、ｂｒ：幅広い、Ｊ：カップリング定数
以下の参考例ＡはＷＯ９９／４６２４２の参考例に、参考例ＢはＷＯ９９／４６２４２の実施例に、参考例ＣはＷＯ０１／１０８２６の参考例に、参考例ＤはＷＯ０１／１０８２６の実施例に従って製造できる。【０２６６】
〔参考例Ａ〕
参考例Ａ１  エチル 2-スルホ-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート
参考例Ａ２  エチル 2-クロロスルホニル-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート
参考例Ａ３  エチル 2-クロロスルホニル-1-シクロペンテン-1-カルボキシラート
参考例Ａ４  エチル 2-クロロスルホニル-1-シクロヘプテン-1-カルボキシラート
参考例Ａ５  6-[N-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボン酸 ナトリウム塩
参考例Ａ６  1-(3-フルオロ-4-ニトロフェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール
参考例Ａ７  1-(4-アミノ-3-フルオロフェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール
参考例Ａ８  4-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-3-クロロ安息香酸 メチルエステル
参考例Ａ９  4-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-3-クロロ安息香酸
参考例Ａ１０  tert-ブチルN-(4-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-クロロベンゾイル)グリシナート
参考例Ａ１１  tert-ブチルN-(4-アミノ-3-クロロベンゾイル)グリシナート
参考例Ａ１２  6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボン酸
参考例Ａ１３  エチル  2-メルカプト-5-フェニル-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート
参考例Ａ１４  エチル  2-クロロスルホニル-5-フェニル-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート
参考例Ａ１５  エチル  5-tert-ブチル-2-メルカプト-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート
参考例Ａ１６  エチル  5-tert-ブチル-2-クロロスルホニル-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート
参考例Ａ１７  エチル  5,5-ジメチル-2-メルカプト-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート
参考例Ａ１８  エチル  2-クロロスルホニル-5,5-ジメチル-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート【０２６７】
〔参考例Ｂ〕
参考例Ｂ１  エチル6-[N-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート（化合物1)
参考例Ｂ２  エチル6-[N-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-N-メチルスルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート（化合物2)
参考例Ｂ３  エチル6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート（化合物3)
参考例Ｂ４  エチル6-[N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート（化合物4)
参考例Ｂ５  エチル6-[N-(4-ニトロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート（化合物5）
参考例Ｂ６  エチル6-(N-フェニルスルファモイル)-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート（化合物6)
エチル 2-(N-フェニルスルファモイル)-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート（化合物7)
参考例Ｂ７  エチル2-[N-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート（化合物9）
参考例Ｂ８  2-(4-メトキシフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1,2−ベンゾイソチアゾール−3（2Ｈ）−オン 1,1−ジオキシド（化合物67）
エチル 2-[N-(4-メトキシフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート（化合物8)
参考例Ｂ９  エチル 6-[N-(2-フルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート（化合物10)
参考例Ｂ１０  エチル6-[N-(3-フルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート（化合物11）【０２６８】
参考例Ｂ１１  2−(4−フルオロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1,2−ベンズイソチアゾール−3（2Ｈ）−オン 1,1−ジオキシド（化合物68）
エチル 6-[N-(4-フルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート（化合物12)
エチル 2-[N-(4-フルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート（化合物18)
参考例Ｂ１２  エチル6-[N-(2,6-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート（化合物13)
参考例Ｂ１３  エチル6-[N-(2,3-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート（化合物14)
参考例Ｂ１４  エチル6-[N-(2,5-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート（化合物15)
参考例Ｂ１５  エチル6-[N-(3,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート（化合物16)
参考例Ｂ１６  エチル6-[N-(3,5-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート（化合物17)
参考例Ｂ１７  l-エチル6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物19)
d-エチル 6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物20)
参考例Ｂ１８  エチル6-[N-(2-エトキシカルボニルフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物21)
参考例Ｂ１９  メチル6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物22)
参考例Ｂ２０  プロピル6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物23)【０２６９】
参考例Ｂ２１  メチル6-[N-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物24)
参考例Ｂ２２  イソプロピル6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物25)
参考例Ｂ２３  エチル6-[N-(2-メトキシカルボニルフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物26)
参考例Ｂ２４  エチル6-[N-(2-フルオロ-4-メチルフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物27)
参考例Ｂ２５  エチル6-[N-(2-クロロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (化合物28)
参考例Ｂ２６  エチル6-[N-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (化合物29)
参考例Ｂ２７  エチル6-[N-(4-クロロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (化合物 30)
参考例Ｂ２８  エチル6-[N-(2,3,4-トリフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (化合物31)
参考例Ｂ２９  イソブチル6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物32)
参考例Ｂ３０  ブチル6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物33)【０２７０】
参考例Ｂ３１  エチル6-[N-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (化合物34)
参考例Ｂ３２  エチル6-[N-(2,4-ジクロロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (化合物35)
参考例Ｂ３３  エチル6-[N-(2-アセトキシフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (化合物36)
参考例Ｂ３４  エチル6-[N-(3-クロロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (化合物37)
参考例Ｂ３５  エチル6-[N-(2,3-ジクロロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (化合物38)
参考例Ｂ３６  エチル6-[N-(2-エチルフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (化合物39)
参考例Ｂ３７  エチル6-[N-[4-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル]スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (化合物40)
参考例Ｂ３８  エチル6-[N-(2,5-ジクロロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (化合物41)
参考例Ｂ３９  エチル6-[N-(2-トリフルオロメトキシフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物42)
参考例Ｂ４０  エチル6-[N-(2,4,5-トリフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (化合物43)【０２７１】
参考例Ｂ４１  エチル6-[N-[4-(2H-テトラゾール-2-イル)フェニル]スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (化合物44)
参考例Ｂ４２  エチル6-[N-(2-クロロ-4-メチルフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (化合物45)
参考例Ｂ４３  エチル6-[N-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (化合物46)
参考例Ｂ４４  エチル6-[N-(2,6-ジクロロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (化合物47)
参考例Ｂ４５  エチル6-[N-[4-(1H-テトラゾール-1-イル)フェニル]スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (化合物48)
参考例Ｂ４６  エチル6-[N-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)フェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (化合物49)
参考例Ｂ４７  エチル6-[N-(2-トリフルオロメチルフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (化合物50)
参考例Ｂ４８  エチル6-[N-(4-メトキシカルボニルフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (化合物51)
参考例Ｂ４９  ベンジル6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物52)
参考例Ｂ５０  エチル6-[N-[4-[2,3-ビス(tert-ブトキシカルボニル)グアニジノメチル]フェニル]スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物53)【０２７２】
参考例Ｂ５１  エチル6-[N-(2-クロロ-4-メトキシカルボニルフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (化合物54)
参考例Ｂ５２  エチル6-[N-(2-クロロ-4-シアノフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (化合物55)
参考例Ｂ５３  2-ヒドロキシエチル6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物56)
参考例Ｂ５４  エチル6-[N-[2-フルオロ-4-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)フェニル]スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (化合物57)
参考例Ｂ５５  エチル2-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロペンテン-1-カルボキシラート(化合物66)
エチル 5-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロペンテン-1-カルボキシラート(化合物58)
参考例Ｂ５６  tert-ブチル[6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-イル]カルボニルオキシアセタート(化合物59)
参考例Ｂ５７  [6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-イル]カルボニルオキシ酢酸(化合物60)
参考例Ｂ５８  エチル7-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘプテン-1-カルボキシラート(化合物61)
参考例Ｂ５９  エチル6-[N-[2-クロロ-4-(N-tert-ブトキシカルボニルメチルカルバモイル)フェニル]スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (化合物62)
参考例Ｂ６０  エチル6-[N-[2-クロロ-4-(N-エトキシカルボニルメチルカルバモイル)フェニル]スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (化合物63)【０２７３】
参考例Ｂ６１  エチル5-[N-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロペンテン-1-カルボキシラート(化合物64)
参考例Ｂ６２  2-[4-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロポキシ)フェニル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1,2-ベンズイソチアゾール-3(2H)-オン  1,1-ジオキシド (化合物69)
参考例Ｂ６３  エチル7-[N-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘプテン-1-カルボキシラート(化合物65)
参考例Ｂ６４  2-(2,4-ジフルオロフェニル)-5,6,7,7a-テトラヒドロ-1,2-ベンゾイソチアゾール-3(2H)-オン 1,1-ジオキシド(化合物70)
参考例Ｂ６５  エチル6-[N-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (化合物29)
参考例Ｂ６６  エチル(6S)-6-[(2-クロロ-4-フルオロアニリノ)スルホニル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(l-エチル6-[N-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート)(化合物71)
エチル(6R)-6-[(2-クロロ-4-フルオロアニリノ)スルホニル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(d-エチル 6-[N-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート)(化合物72)
参考例Ｂ６７  エチル  6-[N-(2-ブロモ-4-フルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物73)
参考例Ｂ６８  エチル  6-[N-(4-ブロモ-2-クロロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物74)
参考例Ｂ６９  エチル  6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-3-フェニル-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラートの高極性ジアステレオマー(化合物75)および低極性ジアステレオマー(化合物76)
参考例Ｂ７０  エチル  6-[N-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)スルファモイル]-3-フェニル-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラートの高極性ジアステレオマー(化合物77)および低極性ジアステレオマー(化合物78)【０２７４】
参考例Ｂ７１  エチル  6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-3-tert-ブチル-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラートの高極性ジアステレオマー (化合物79)および低極性ジアステレオマー (化合物80)
参考例Ｂ７２  エチル  6-[N-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)スルファモイル]-3-tert-ブチル-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラートの高極性ジアステレオマー (化合物81)および低極性ジアステレオマー (化合物82)
参考例Ｂ７３  エチル  6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-3,3-ジメチル-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物83)
参考例Ｂ７４  エチル  6-[N-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)スルファモイル]-3,3-ジメチル-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物84)
参考例Ｂ７５  エチル  3-ブロモ-6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (化合物85)
化合物１〜８５の化学構造式を表１〜表１２に示す。【０２７５】
【表１】
2007132825.tif 000100
【０２７６】
【表２】
2007132825.tif 000101
【０２７７】
【表３】
2007132825.tif 000102
【０２７８】
【表４】
2007132825.tif 000103
【０２７９】
【表５】
2007132825.tif 000104
【０２８０】
【表６】
2007132825.tif 000105
【０２８１】
【表７】
2007132825.tif 000106
【０２８２】
【表８】
2007132825.tif 000107
【０２８３】
【表９】
2007132825.tif 000108
【０２８４】
【表１０】
2007132825.tif 000109
【０２８５】
【表１１】
2007132825.tif 000110
【０２８６】
【表１２】
2007132825.tif 000111
【０２８７】
〔参考例Ｃ〕
参考例Ｃ１  エチル  6-(ベンジルスルファニル)-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート
参考例Ｃ２  エチル  6-[(4-メトキシベンジル)スルファニル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート
参考例Ｃ３  エチル  6-[(2,4-ジフルオロベンジル)スルファニル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート
参考例Ｃ４  エチル  6-[(2-クロロ-4-フルオロベンジル)スルファニル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート
参考例Ｃ５  エチル  5-ヒドロキシ-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキシラート
参考例Ｃ６  エチル  5-スルファニル-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキシラート
参考例Ｃ７  4-(エトキシカルボニル)-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-スルホン酸
参考例Ｃ８  エチル  5-(クロロスルホニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキシラート【０２８８】
〔参考例Ｄ〕
参考例Ｄ１  エチル  6-(ベンジルスルホニル)-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物１')
参考例Ｄ２  エチル  6-[(4-メトキシベンジル)スルホニル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物２') 
参考例Ｄ３  エチル  6-[(2,4-ジフルオロベンジル)スルホニル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物３')
参考例Ｄ４  エチル  6-[(2-クロロ-4-フルオロベンジル)スルホニル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物４') 
参考例Ｄ５  エチル  (-)-6-[(2-クロロ-4-フルオロベンジル)スルホニル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物５')
エチル  (＋)-6-[(2-クロロ-4-フルオロベンジル)スルホニル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物６')
参考例Ｄ６  エチル  3-[(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキシラート(化合物７')
参考例Ｄ７  エチル  3-[(2-クロロ-4-フルオロフェニル)スルファモイル]-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキシラート(化合物８')【０２８９】
化合物１'〜８'の化学構造式を表１３、表１４に示す。
【表１３】
2007132825.tif 000112
【０２９０】
【表１４】
2007132825.tif 000113
【０２９１】
実施例１【０２９２】
【表１５】
2007132825.tif 000114
【０２９３】
大豆油２２０ｇに化合物７２を１１ｇ溶解し、卵黄レシチン１３．２ｇおよびジミリストイルフォスファチジルグリセロール２．２ｇを溶解した。グリセリン２４．７ｇを蒸留水に溶解し、最終濃度が酢酸１１．２ｍＭ、酢酸ナトリウム８．８ｍＭとなるように酢酸緩衝剤を混合溶解した。これらを混合し、粗乳化後、高圧ホモジュナイザーを用いて８０００ｐｓｉの圧力で、精乳化した。得られた乳化組成物を、２０ｍＬ用バイアルに２０ｍＬ充填後、窒素置換し、ゴム栓およびプラスチックキャップで密栓し、１２１℃以上で１５分間以上オートクレーブ滅菌処理し、上記処方１の組成を有する乳化組成物を得た。
次に、対照として、大豆油３４０ｇに化合物７２を１７ｇ溶解し、卵黄レシチン２０．４ｇおよびジミリストイルフォスファチジルグリセロール３．４ｇを溶解した。グリセリン３８．２５ｇを蒸留水に溶解した。これらを混合し、粗乳化後、高圧ホモジュナイザーを用いて８０００ｐｓｉの圧力で、精乳化した。得られた乳化組成物を、２０ｍＬ用バイアルに２０ｍＬ充填後、窒素置換し、ゴム栓およびプラスチックキャップで密栓し、１２１℃以上で１５分間以上オートクレーブ滅菌処理し、上記対照処方２の組成を有する乳化組成物を得た。【０２９４】
実施例２
実施例１で得られた処方１及び対照処方２の乳化組成物を、２５℃に保存し、経時的に、性状、ｐＨ、平均粒子径を測定した。粒子径は、Ｍａｌｖｅｒｎ Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ  Ｓで測定した。その結果を、表１６に示す。
酢酸緩衝剤を含む処方１では、滅菌前後でｐＨが変化せず、２５℃での長期保存においても、ｐＨがほとんど変化せず、処方１は性状、ｐＨ、平均粒子径とも安定であった。対照処方２では、滅菌前後でｐＨが、４．６から４．０に低下し、さらに２５℃で３箇月の保存により、ｐＨが３．６に低下した。ｐＨの低下により、乳化組成物の不安定化が起こり、２５℃で６箇月の保存により、分散相粒子と、分散相粒子が分散した水が、相分離を起こしたため性状が不適となり、平均粒子径が０．８μｍに増加した。このように化合物７２含有の乳化組成物に、酢酸緩衝剤を配合することにより、滅菌時のpH低下、長期保存時のpH低下を改善することが可能となった。【０２９５】
【表１６】
2007132825.tif 000115
【０２９６】
実施例３【０２９７】
【表１７】
2007132825.tif 000116
【０２９８】
大豆油１２ｋｇに化合物７２を６００ｇ溶解し、精製卵黄レシチン７２０ｇおよびジミリストイルフォスファチジルグリセロール１２０ｇを５０〜６０℃で溶解した。蒸留水２０ｋｇにグリセリン１３５０ｇを溶解し、氷酢酸４０．３５ｇ、酢酸ナトリウム・３水和物７１．８５ｇを５０〜６０℃で混合溶解した。これらを混合し、ホモジュナイザーポリトロンを用いて５分間粗乳化した。次に、高圧ホモジュナイザーを用いて８０００ｐｓｉの圧力、８パスで精乳化した。化合物７２の溶解および乳化は、窒素気流下で実施した。得られた乳化組成物をポアサイズ４．５μｍのメンブレンフィルターでろ過し、２０ｍＬ用バイアルに２０ｍＬ充填後、窒素置換し、ゴム栓およびプラスチックキャップで密栓した。これを１２１℃以上で１５分間以上オートクレーブ滅菌処理し、上記組成を有する乳化組成物処方３を得た。
次に、対照として、大豆油１２ｋｇに化合物７２を６００ｇ溶解し、精製卵黄レシチン７２０ｇおよびジミリストイルフォスファチジルグリセロール１２０ｇを５０〜６０℃で溶解した。蒸留水３５ｋｇにグリセリン１３５０ｇを５０〜６０℃で混合溶解した。これらを混合し、ホモジュナイザーポリトロンを用いて５分間粗乳化した。
次に、高圧ホモジュナイザーを用いて８０００ｐｓｉの圧力、８パスで精乳化した。化合物７２の溶解および乳化は、窒素気流下で実施した。得られた乳化組成物をポアサイズ５μmのメンブレンフィルターでろ過し、２０ｍＬ用バイアルに２０ｍＬ充填後、窒素置換し、ゴム栓およびプラスチックキャップで密栓した。これを１２１℃以上で１５分間以上オートクレーブ滅菌処理し、上記組成を有する乳化組成物の対照処方４を得た。【０２９９】
実施例４
実施例３で得られた処方３及び対照処方４の乳化組成物を、２５℃に保存し、経時的に、性状、ｐＨ、平均粒子径を測定した。処方３の平均粒子径は、Ｍａｌｖｅｒｎ Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ  ２０００、対照処方４はＭａｌｖｅｒｎ Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ  Ｓで測定した。
その結果を、表１８に示す。酢酸緩衝剤を含む処方３では、乳化滅菌前後でｐＨが一定で、２５℃で１８箇月、さらに２５℃で２４箇月の長期保存後もｐＨが低下せず、性状および平均粒子径も変化はなく、非常に安定であった。
対照処方４では、２５℃で３箇月保存後に、ｐＨが低下し、２５℃で６箇月保存後には乳化組成物表面に遊離の油滴を認めたため性状が不適となり、平均粒子径も３．６μｍに増加した。したがって、このように化合物７２含有の乳化組成物に、２０ｍＭの酢酸緩衝剤を配合することにより、乳化組成物の調製時、滅菌時、長期保存時にｐＨが低下しない乳化組成物を得ることができた。これにより、著しく安定な乳化組成物を調製することが可能となった。【０３００】
【表１８】
2007132825.tif 000117
【０３０１】
実施例５
化合物７２、大豆油、卵黄レシチン、グリセリン、ジミリストイルフォスファチジルグリセロール、蒸留水を対照処方２と同一比率で含み、さらに種々の緩衝剤を含んでいる全量２５ｍLの処方を調製するため、グリセリンと蒸留水からなる水相に、種々の濃度の緩衝剤を加えて溶解した。それぞれの緩衝剤の組成は、酢酸緩衝剤は酢酸と酢酸ナトリウム、乳酸緩衝剤は乳酸と乳酸ナトリウム、クエン酸緩衝剤はクエン酸とクエン酸ナトリウム、リン酸−クエン酸緩衝剤はリン酸１水素２ナトリウムとクエン酸、リン酸緩衝剤はリン酸２水素１ナトリウムとリン酸１水素２ナトリウム、炭酸緩衝剤は炭酸ナトリウムと炭酸水素ナトリウムからなり、表１９−２２に記載の濃度で配合した。次に、大豆油に、化合物７２、卵黄レシチンおよびジミリストイルフォスファチジルグリセロールを溶解した。これらを混合し、ホモジュナイザーで粗乳化後、ソニケーターで乳化組成物を調製した。得られた乳化組成物をポアサイズ５μmのメンブレンフィルターでろ過し、２０ｍＬ用バイアルに２０ｍＬ充填後、窒素置換し、ゴム栓およびプラスチックキャップで密栓し、１２１℃以上で１５分間以上オートクレーブ滅菌処理し、種々の緩衝剤を配合する乳化組成物を得た。各乳化組成物のｐＨを、オートクレーブ処理前および実施後で調査した。
その結果を表１９〜２２に示す。化合物７２を配合する乳化組成物は、酢酸緩衝剤、乳酸緩衝剤、クエン酸緩衝剤、リン酸−クエン酸緩衝剤を５ｍＭから３２ｍＭで配合することにより、高圧蒸気滅菌処理によりｐＨがほとんど変化しないｐＨ４〜５の乳化組成物が得られた。
また、緩衝液を配合して乳化組成物のｐＨを６に調整した場合は、リン酸緩衝剤、炭酸緩衝剤、クエン酸緩衝剤を使用した際でも、高圧蒸気滅菌処理によりｐＨが著しく低下した。炭酸緩衝剤では、高圧蒸気滅菌前においてｐＨが約７に変動した。【０３０２】
【表１９】
2007132825.tif 000118
【０３０３】
【表２０】
2007132825.tif 000119
【０３０４】
【表２１】
2007132825.tif 000120
【０３０５】
【表２２】
2007132825.tif 000121
【０３０６】
比較例１
化合物７２、大豆油、卵黄レシチン、グリセリン、ジミリストイルフォスファチジルグリセロール、蒸留水を対照処方２と同一比率で含み、さらにｐＨ調整剤として水酸化ナトリウムを種々の濃度で含んでいる全量２５ｍLの処方を調製するため、グリセリンと蒸留水からなる水相に、水酸化ナトリウムの最終濃度が０、０．５、０．７５、１、１．５、２．０ｍＭとなるようにそれぞれ溶解した。次に、大豆油に、化合物７２、卵黄レシチンおよびジミリストイルフォスファチジルグリセロールを溶解した。これらを混合し、ホモジュナイザーで粗乳化後、ソニケーターで乳化組成物を調製した。得られた乳化組成物をポアサイズ５μｍのメンブレンフィルターでろ過し、２０ｍＬ用バイアルに２０ｍＬ充填後、窒素置換し、ゴム栓およびプラスチックキャップで密栓し、１２１℃以上で１５分間以上オートクレーブ滅菌処理し、ｐＨ調整剤として種々の濃度の水酸化ナトリウムを配合する乳化組成物を得た。各乳化組成物のｐＨを、オートクレーブ処理前および実施後で調査した。
その結果を表２３に示す。化合物７２を配合する乳化組成物は、無配合を含め、全ての濃度の水酸化ナトリウムを配合した場合に、滅菌後に著しいｐＨの低下を示した。【０３０７】
【表２３】
2007132825.tif 000122
【０３０８】
本出願は、日本で出願された特願２００６−１３５８８３を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含されるものである。
本発明がその好ましい態様を参照して提示又は記載される一方、本明細書中において、添付の請求の範囲で包含される発明の範囲を逸脱することなく、形態や詳細の様々な変更をなし得ることは当業者に理解されるであろう。本明細書中に示され又は参照されたすべての特許、特許公報及びその他の刊行物は、参照によりその全体が取り込まれる。
【国際調査報告】
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2007132825.tif 000177
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