【手続補正書】
【提出日】平成30年11月14日(2018.11.14)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２２１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２２１】
H2O(260mL)及び50％NaOH(15.2mL)中の粗(6α, 5β)-6-エチル-3,7-ジオキソ-コラン-24-酸(21.7g 粗質量)の溶液へ、90℃で、水性NaOH(25mLのH2O及び0.8mLの50％NaOHから調製)中のNaBH4(4.4g, 116.3mmol)の溶液を滴加した。この混合物を、加熱して還流させ、3時間攪拌した。次に混合物を60℃まで冷却し、HClの2M溶液(200mL)を、激しく攪拌しながら滴加した。次にnBuOAc(100mL)を、この反応フラスコへ投入し、この混合物を更に20分間攪拌した。これらの相を分離し、水相(pH＝1/2)を、nBuOAc (100mL)により抽出した。一緒にした有機相を、2M HCl(50mL)及び10％水性NaCl(100mL)で洗浄した。有機溶媒を、減圧下、70〜80℃で蒸留除去した。残渣(濃厚な油状物)を、nBuOAc(60mL)中に70℃で溶解させ、穏やかに室温まで冷却し、次に6℃で2時間貯蔵した。この固形物を、濾過により収集し、冷nBuOAc(20mL)によりすすぎ、その後真空下、70℃で5時間乾燥させ、(3α, 5β, 6α, 7α)-6-エチル-3,7-ジヒドロキシ-コラン-24-酸を白色固形物(8.2g)として得た。
本件出願は、以下の構成の発明を提供する。
（構成１）
一般式(I)の化合物、又はそれらの塩もしくは同位体変種：
（化１）
2017538690.tif 000001
（式中：
R1は、ハロ、OR6又はNR6R7から選択された1以上の置換基により任意に置換されたC1-4アルキルであり；
ここで、R6及びR7の各々は、H又はC1-4アルキルから独立して選択され；
R2は、H、ハロ、又はOH又は保護されたOHであり；
Y1は、結合、又は炭素原子1〜20個を有し、及び1以上の基R3により任意に置換された、アルキレンリンカー基であり；
各R3は、独立して、ハロ、OR8又はNR8R9であり；
ここで、R8及びR9の各々は、H又はC1-4アルキルから独立して選択され；並びに
R4は、C(O)OR10、OC(O)R10、C(O)NR10R11、OR10、OSi(R13)3、S(O)R10、SO2R10、OSO2R10、SO3R10、又はOSO3R10であり；
ここで、各R10及びR11は、独立して：
a.  水素、あるいは
b.  そのいずれかは、ハロ、NO2、CN、OR19、SR19、SO2R19、SO3R19もしくはN(R19)2、又はそのどちらかがC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、ハロ、NO2、CN、OR19、SR19、SO2R19、SO3R19もしくはN(R19)2により任意に置換されている6〜14-員のアリールもしくは5〜14-員のヘテロアリール基から選択された1以上の置換基により任意に置換されている、C1-20アルキル、C2-20アルケニル、C2-20アルキニル、-O-C1-20アルキル、-O-C2-20アルケニル、又は-O-C2-20アルキニル；あるいは
c.  そのどちらかが、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、ハロ、NO2、CN、OR19、SR19、SO2R19、SO3R19もしくはN(R19)2から選択された1以上の置換基により任意に置換されている、6〜14-員のアリールもしくは5〜14-員のヘテロアリール基；
d.  ポリエチレングリコール残基：であり；
各R19は、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、又はそのどちらかがハロ、C1-6アルキルもしくはC1-6ハロアルキルにより任意に置換されている6〜14-員のアリール、もしくは5〜14-員のヘテロアリール基から、独立して選択され；
各R13は、独立して、
a.  ハロ、NO2、CN、OR19、SR19、SO2R19、SO3R19もしくはN(R19)2、そのどちらかがC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、ハロ、NO2、CN、OR19、SO2R19、SO3R19もしくはN(R19)2により任意に置換されている6〜14-員のアリールもしくは5〜14-員のヘテロアリール基から選択された1以上の置換基により任意に置換されたC1-20アルキル、C2-20アルケニル、又はC2-20アルキニル；あるいは
b.  C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、ハロ、NO2、CN、OR19、SR19、SO2R19、SO3R19もしくはN(R19)2から選択された1以上の置換基により任意に置換されている6〜14-員のアリール又は5〜14-員のヘテロアリール基：であり、
各R19は、H、C1-6アルキル、又はC1-6ハロアルキルから独立して選択され；
R5は、H又はOH又は保護されたOHである。）。
（構成２）
前記R1が、エチルである、請求項1記載の化合物。
（構成３）
前記Y1が、炭素原子1〜8個を有し、且つ1以上の基R3により任意に置換されているアルキレンリンカー基であり、ここでR3は、請求項１に定義したものである、請求項1又は2記載の化合物。
（構成４）
独立して又はいずれかの組合せにおいて：
前記Y1が、結合、又は炭素原子1〜3個を有し、且つ1もしくは2個のR3基により任意に置換されているアルキレン基であり；
R4が、C(O)OR10、SO3R10、又はOSO3R10であり、ここでR10は、先に定義したものであるが、より好適には、H、C1-6アルキル又はベンジルであり；
R5が、H又はOHである、請求項1〜3のいずれか一項記載の化合物。
（構成５）
独立して又はいずれかの組合せにおいて：
前記R1が、エチルであり；及び／又は
R2が、Hであり；及び／又は
Y1が、結合、-CH2-又は-CH2CH2-であり；及び／又は
R4が、C(O)OR10であり、ここでR10は、H、C1-6アルキル又はベンジルであり；及び／又は
R5が、Hである、請求項4記載の化合物。
（構成６）
(6β, 5β)-3,7-ジオキソ-6-エチル-コラン-24-酸、又はそのC1-6アルキルエステル又はベンジルエステル、特にメチルエステル又はエチルエステル、又はそれらの塩である、請求項1記載の化合物。
（構成７）
A.  一般式(II)の化合物：
（化２）
2017538690.tif 000002
（式中、Y1、R1、R2、R4及びR5は、請求項1において定義したものである）の酸化；又は
B.  一般式(I)の化合物の別の一般式(I)の化合物への変換；
を含む、請求項1〜6のいずれか一項記載の化合物の製造方法。
（構成８）
前記酸化が：
デス-マーチンペルヨージナン(1,1,1-トリアセトキシ-1,1-ジヒドロ-1,2-ベンゾヨードキソール)酸化；又は
酸性条件下での、ヒポクロリット、例えばナトリウムヒポクロリット；又は
希硫酸中の二クロム酸ナトリウム、もしくは三酸化クロムを使用する、ジョーンズ反応を用い、実行される、請求項7記載の方法。
（構成９）
前記一般式(I)の化合物(式中、R4はC(O)OR10であり、ここでR10は、請求項1において定義したものである)の、一般式(II)の化合物(式中、R4は同じくC(O)OR10である)からの製造のための、請求項7又は8記載の方法。
（構成１０）
一般式(XX)の化合物：
（化３）
2017538690.tif 000003
の製造方法であって：
（式中、R1、R4及びY1は、請求項1において一般式(I)について定義したものであり；
R2は、H、ハロ、又はOHであり；並びに
R5aは、H又はOHである)：
i.  請求項1〜6のいずれか一項記載の化合物をエピマー化し、一般式(XXI)の化合物を生じること：
（化４）
2017538690.tif 000004
（式中、R1、R4及びY1は、請求項1において一般式(I)について定義したものであり；
R2は、H、ハロ又はOH又は塩基性条件下で安定している保護されたOH基であり；並びに
R5bは、H又はOH又は塩基性条件下で安定している保護されたOH基である）；並びに
ii.  一般式(XXI)の化合物を、好適な還元剤を使用し還元し、並びにここで、R2及び／又はR5bが保護されたOHである場合、この保護基(複数可)を除去し、先に定義した一般式(XX)の化合物を生じ、ここで保護基の除去は、還元の前又は後に行うことができること；並びに任意に
iii.  一般式(XX)の化合物を別の一般式(XX)の化合物へ変換すること：を含む、製造方法。
（構成１１）
前記工程(i)のエピマー化反応において、一般式(I)の化合物が、任意に水と混合された、アルコール系溶媒中に溶解され、且つ塩基と接触される、請求項10記載の方法。
（構成１２）
前記塩基が、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウム、又はナトリウムもしくはカリウムアルコキシド、典型的にはエトキシドである、請求項11記載の方法。
（構成１３）
前記一般式(I)の化合物において、R4は、C(O)OR10であり、ここでR10は、C1-6アルキル又はベンジルであり、且つここで塩基は、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムであり、結果的にエピマー化反応が、加水分解を伴って、一般式(XXI)の化合物(式中、R4はC(O)OHである)を生じる、方法。
（構成１４）
前記一般式(I)の化合物において、R2及び／又はR5は、基OC(O)OR14であり、ここでR14は、C1-6アルキルもしくはベンジルであり；並びに、このエピマー化工程は、一般式(XXI)の化合物（式中、R2及び／又はR5bはOHである）を生じる、請求項10〜13のいずれか一項記載の方法。
（構成１５）
前記一般式(I)の化合物において、R2及び／又はR5は、塩基性条件下で安定している保護されたOHであり、並びに、工程(ii)の前又は後に保護基を除去する工程を更に含む、請求項10〜13のいずれか一項記載の方法。
（構成１６）
前記工程(ii)において、還元剤が、典型的には水素化ホウ素ナトリウムなどの水素化物である、請求項10〜15のいずれか一項記載の方法。
（構成１７）
一般式(XX)の化合物(式中、R1はエチルであり、R2及びR5aは両方共Hであり、Y1は-CH2CH2-であり、並びにR4はC(O)OHである)の製造のための、請求項10〜16のいずれか一項記載の方法。