【手続補正書】
【提出日】平成19年12月26日(2007.12.26)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項１】  一般式ＩあるいはＩａ
【化１】
2003519209.tif 000001
［式中、Ｒ1 およびＲ2 は互いに無関係にＲ5 またはＹＲ5 から選択され、
｛ただしＹは１置換または複数置換されたまたは非置換の、分岐したまたは直鎖状のＣ1 〜Ｃ10−アルキル、Ｃ2 〜Ｃ10−アルケニルまたはＣ2 〜Ｃ10−アルキニルであり、    その際にＲ5 はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ2 、それぞれ１置換または複数置換されたまたは非置換の、分岐したまたは直鎖状のＣ1 〜Ｃ8 −アルキル、Ｃ2 〜Ｃ8 −アルケニルまたはＣ2 〜Ｃ8 −アルキニル；１置換または複数置換されたまたは非置換の飽和または不飽和のＣ3 〜Ｃ7 −シクロアルキルあるいは環中のＣ原子がＳ、ＯまたはＮＲ6 に交換されている相応するヘテロ環
（その際にＲ6 はＨ、それぞれ１置換または複数置換されたまたは非置換の、分岐したまたは直鎖状のＣ1 〜Ｃ10−アルキル、Ｃ2 〜Ｃ10−アルケニルまたはＣ2 〜Ｃ10−アルキニルである）；
それぞれ１置換または複数置換されたまたは非置換の、アリールまたはヘテロアリール；
ＯＲ7 、ＯＣ（Ｏ）Ｒ7 、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ7 、ＯＣ（Ｓ）Ｒ7 、Ｃ（Ｏ）Ｒ7 、Ｃ（Ｏ）ＯＲ7 、Ｃ（Ｓ）Ｒ7 、Ｃ（Ｓ）ＯＲ7 、ＳＲ7 、Ｓ（Ｏ）Ｒ7 あるいはＳ（Ｏ2 ）Ｒ7 ；
ただしＲ7 はＨ、それぞれ１置換または複数置換されたまたは非置換の、分岐したまたは直鎖状のＣ1 〜Ｃ18−アルキル、Ｃ2 〜Ｃ18−アルケニルまたはＣ2 〜Ｃ18−アルキニル；１置換または複数置換されたまたは非置換の、飽和または不飽和のＣ3 〜Ｃ7 −シクロアルキルあるいは環中のＣ原子がＳ、ＯまたはＮＲ8 に交換されている相応するヘテロ環
（その際にＲ8 はＨ、１置換または複数置換されたまたは非置換の、分岐したまたは直鎖状のＣ1 〜Ｃ10−アルキル、Ｃ2 〜Ｃ10−アルケニルまたはＣ2 〜Ｃ10−アルキニルである）；
１置換または複数置換されたまたは非置換の、飽和または不飽和のアルキルアリール；１置換または複数置換されたまたは非置換のアリールまたはヘテロアリールから選択され；
またはＮＲ9 Ｒ10、Ｃ（Ｏ）ＮＲ9 Ｒ10、Ｓ（Ｏ2 ）ＮＲ9 Ｒ10；
ただしＲ9 およびＲ10は、互いに無関係にＨ、それぞれ１置換または複数置換されたまたは非置換の、分岐したまたは直鎖状のＣ1 〜Ｃ18−アルキル、Ｃ2 〜Ｃ18−アルケニルまたはＣ2 〜Ｃ18−アルキニル；１置換または複数置換されたまたは非置換の、飽和または不飽和のＣ3 〜Ｃ7 −シクロアルキルあるいは環中のＣ原子がＳ、ＯまたはＮＲ11に交換されている相応するヘテロ環から選択され；
（その際にＲ11はＨ、１置換または複数置換されたまたは非置換の、分岐したまたは直鎖状のＣ1 〜Ｃ10−アルキル、Ｃ2 〜Ｃ10−アルケニルまたはＣ2 〜Ｃ10−アルキニルである）；
１置換または複数置換されたまたは非置換の、飽和または不飽和のアルキルアリール；それぞれに１置換または複数置換されたまたは非置換のアリールまたはヘテロアリールから選択されるか；または
Ｒ9 およびＲ10は一緒になって、１置換または複数置換されたまたは非置換の飽和または不飽和のＣ3 〜Ｃ7 −シクロアルキルあるいは環中のＣ原子がＳ、ＯまたはＮＲ12に交換されている相応するヘテロ環
（その際にＲ12はＨ、１置換または複数置換されたまたは非置換の、分岐したまたは直鎖状のＣ1 〜Ｃ10−アルキル、Ｃ2 〜Ｃ10−アルケニルまたはＣ2 〜Ｃ10−アルキニルから選択される）；
であり｝
から選択される｝かまたは
Ｒ1 およびＲ2 は一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成し、その際に生じるナフチル系が１置換または複数置換されていてもよく、
ＸはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3 、ＯＳ（Ｏ2 ）−Ｃ6 Ｈ4 −ｐＣＨ3 、ＯＲ13またはＯＣ（Ｏ）Ｒ13であり、
（その際にＲ13はＨ；それぞれ１置換または複数置換されたまたは非置換の、分岐したまたは直鎖状のＣ1 〜Ｃ10−アルキル、Ｃ2 〜Ｃ10−アルケニルまたはＣ2 〜Ｃ10−アルキニル；１置換または複数置換されたまたは非置換の、飽和または不飽和のＣ3 〜Ｃ7 −シクロアルキルあるいは環中のＣ原子がＮ、ＳまたはＯに交換されている相応するヘテロ環；１置換または複数置換されたまたは非置換の、飽和または不飽和のアルキルアリール；それぞれに１置換または複数置換されたまたは非置換のアリールまたはヘテロアリールである）；
または、化合物がＸを有していない場合には、式（Ｉａ）に従って炭素原子Ａ  と炭素原子Ｂとの間にまたは炭素原子Ｂと炭素原子Ｃとの間に二重結合が形成されており；
そしてＲ3 、Ｒ4 は互いに無関係にＨ、それぞれに１置換または複数置換されたまたは非置換の、分岐したまたは直鎖状のＣ1 〜Ｃ10−アルキル、Ｃ2 〜Ｃ10−アルケニルまたはＣ2 〜Ｃ10−アルキニル；１置換または複数置換されたまたは非置換の、飽和または不飽和のＣ3 〜Ｃ7 −シクロアルキルあるいは環  中のＣ原子がＮ、ＳまたはＯに交換されている相応するヘテロ環；１置換または複数置換されたまたは非置換の、飽和または不飽和のアルキルアリール；それぞれに１置換または複数置換されたまたは非置換のアリールまたはヘテロアリールであるか；または
Ｒ3 またはＲ4 は一緒になって１置換または複数置換されたまたは非置換の飽和または不飽和のＣ3 〜Ｃ7 −シクロアルキルあるいは環中のＣ原子がＳ、ＯまたはＮＲ14に交換されている相応するヘテロ環であり；
（その際にＲ14はＨ、それぞれ１置換または複数置換されたまたは非置換の、分岐したまたは直鎖状のＣ1 〜Ｃ10−アルキル、Ｃ2 〜Ｃ10−アルケニルまたはＣ2 〜Ｃ10−アルキニルから選択される）
ただし、ＸがＯＨで、Ｒ2 がＨでそしてＲ3 およびＲ4 がそれぞれＣＨ3 である場合には、Ｒ1 が下記Ｒ5 と同じではなく、そのＲ5 がＲ7 ＝Ｈ、ＣＨ3 あるいは非置換のまたは置換されたピリジル−、チエニル−、チアゾイル−またはフェニル基であるＯＲ7 ；Ｒ7 ＝Ｃ1 〜Ｃ5 −アルキルであるＯＣ（Ｏ）ＯＲ7 ；またはＲ7 ＝Ｃ1-5 −アルキル、ＮＨ−Ｃ6 Ｈ4 −Ｃ1-3 −アルキル、Ｃ6 Ｈ4 −ＯＣ（Ｏ）Ｃ1-3 −アルキル、Ｃ6 Ｈ4 −ＣＨ2 −Ｎ（Ｃ1-4 アルキル）2 、Ｃ6 Ｈ4 −ＣＨ2 −（Ｎ−４−モルホリノ）あるいはＣＨＺ’−ＮＨＺ”Ｚ’およびＺ”はＨまたはＣ1-6 −アルキルから選択される）であるＯＣＯ）Ｒ7 であり、または
Ｘ＝Ｈまたは式１ａに従って炭素原子Ａと炭素原子Ｂとの間に二重結合が形成されている場合には、Ｒ2 がＨでそしてＲ3 およびＲ4 がそれぞれに互いに無関係にＣ1-6 −アルキル、アリールまたはＣ3 〜Ｃ7 −シクロアルキルであり、同時にＲ1 はＨ、Ｃ1-6 −アルキル、Ｏ−Ｃ3 〜Ｃ7 −シクロアルキル、Ｏ−アリールまたはＯ−ヘテロ環でない］
で表されるアミノメチル−フェニル−シクロヘキサノン誘導体、それのジアストマーまたはエナンチオマーならびにそれの遊離塩基または生理的に親和性のある酸とで生成されるそれの塩、特に塩酸塩。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項８】  Ｘ≠Ｈである式Ｉの請求項１のアミノメチル−フェニル−シクロヘキサノン誘導体を製造する方法において、式II
【化３】
2003519209.tif 000002
［式中、Ｒ15は請求項１に従う意味に相当するＲ3 の、Ｒ16はＲ4 の、Ｒ17はＲ1 のそしてＲ18はＲ2 の意味を有する。］
で表される化合物を酸、好ましくは塩酸と０℃〜５℃の温度で反応させ、そうして生じるＸ＝ＯＨで、かつＲ15〜Ｒ18が変化のない式Ｉの生成物を精製するかまたは更に後処理し、その際にＸがＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3 であるべき場合にはＸのＯＨ基がＦあるいはＣｌあるいはＢｒあるいはＩあるいはＣＦ3 に交換され、Ｘ＝ＯＲ13（ただしＲ13は請求項１に記載した意味の一つである）であるべき場合にはＸのＯＨ基を式III 
Ｒ19Ｃｌ                III 
（式中、Ｒ19はＲ13と同じ意味を有する。）
で表されるハロゲン化物でエーテル化するかまたはＸ＝Ｏ−Ｓ（Ｏ2 ）−Ｃ6 Ｈ4 −ＣＨ3 またはＯＣ（Ｏ）Ｒ13（ただしＲ13は請求項１に記載した意味の一つである）である場合には、ＸのＯＨ基を式IV
Ｒ20ＣＯＣｌ            IV  
（式中、Ｒ20はＲ13と同じ意味を有する。）
で表される酸塩化物またはＣｌ−Ｓ（Ｏ2 ）−Ｃ6 Ｈ4 −ＣＨ3 でエステル化しそして次に精製することを特徴とする、上記方法。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項１５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項１５】  一般式ＩあるいはＩａ
【化９】
2003519209.tif 000003
［式中、Ｒ1 およびＲ2 は互いに無関係にＲ5 またはＹＲ5 から選択され、
｛ただしＹは１置換または複数置換されたまたは非置換の、分岐したまたは直鎖状のＣ1 〜Ｃ10−アルキル、Ｃ2 〜Ｃ10−アルケニルまたはＣ2 〜Ｃ10−アルキニルであり、
その際にＲ5 はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ2 、それぞれ１置換または複数置換されたまたは非置換の、分岐したまたは直鎖状のＣ1 〜Ｃ8 −アルキル、Ｃ2 〜Ｃ8 −アルケニルまたはＣ2 〜Ｃ8 −アルキニル；１置換または複数置換されたまたは非置換の飽和または不飽和のＣ3 〜Ｃ7 −シクロアルキルあるいは環中のＣ原子がＳ、ＯまたはＮＲ6 に交換されている相応するヘテロ環
（その際にＲ6 はＨ、それぞれ１置換または複数置換されたまたは非置換の、分岐したまたは直鎖状のＣ1 〜Ｃ10−アルキル、Ｃ2 〜Ｃ10−アルケニルまたはＣ2 〜Ｃ10−アルキニルである）；
それぞれ１置換または複数置換されたまたは非置換の、アリールまたはヘテロアリール；
ＯＲ7 、ＯＣ（Ｏ）Ｒ7 、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ7 、ＯＣ（Ｓ）Ｒ7 、Ｃ（Ｏ）Ｒ7 、Ｃ（Ｏ）ＯＲ7 、Ｃ（Ｓ）Ｒ7 、Ｃ（Ｓ）ＯＲ7 、ＳＲ7 、Ｓ（Ｏ）Ｒ7 あるいはＳ（Ｏ2 ）Ｒ7 ；
ただしＲ7 はＨ、それぞれ１置換または複数置換されたまたは非置換の、分岐したまたは直鎖状のＣ1 〜Ｃ18−アルキル、Ｃ2 〜Ｃ18−アルケニルまたはＣ2 〜Ｃ18−アルキニル；１置換または複数置換されたまたは非置換の、飽和または不飽和のＣ3 〜Ｃ7 −シクロアルキルあるいは環中のＣ原子がＳ、ＯまたはＮＲ8 に交換されている相応するヘテロ環
（その際にＲ8 はＨ、１置換または複数置換されたまたは非置換の、分岐したまたは直鎖状のＣ1 〜Ｃ10−アルキル、Ｃ2 〜Ｃ10−アルケニルまたはＣ2 〜Ｃ10−アルキニルである）；
１置換または複数置換されたまたは非置換の、飽和または不飽和のアルキルアリール；１置換または複数置換されたまたは非置換のアリールまたはヘテロアリールから選択され；
またはＮＲ9 Ｒ10、Ｃ（Ｏ）ＮＲ9 Ｒ10、Ｓ（Ｏ2 ）ＮＲ9 Ｒ10；
ただしＲ9 およびＲ10は互いに無関係にＨ、それぞれ１置換または複数置換されたまたは非置換の、分岐したまたは直鎖状のＣ1 〜Ｃ18−アルキル、Ｃ2 〜Ｃ18−アルケニルまたはＣ2 〜Ｃ18−アルキニル；１置換または複数置換されたまたは非置換の、飽和または不飽和のＣ3 〜Ｃ7 −シクロアルキルあるいは環中のＣ原子がＳ、ＯまたはＮＲ11に交換されている相応するヘテロ環から選択され；
（その際にＲ11はＨ、１置換または複数置換されたまたは非置換の、分岐したまたは直鎖状のＣ1 〜Ｃ10−アルキル、Ｃ2 〜Ｃ10−アルケニルまたはＣ2 〜Ｃ10−アルキニルである）；
１置換または複数置換されたまたは非置換の、飽和または不飽和のアルキルアリール；それぞれに１置換または複数置換されたまたは非置換のアリールまたはヘテロアリールから選択されるか；または
Ｒ9 およびＲ10は一緒になって、１置換または複数置換されたまたは非置換の飽和または不飽和のＣ3 〜Ｃ7 −シクロアルキルあるいは環中のＣ原子がＳ、ＯまたはＮＲ12に交換されている相応するヘテロ環；
（その際にＲ12はＨ、１置換または複数置換されたまたは非置換の、分岐したまたは直鎖状のＣ1 〜Ｃ10−アルキル、Ｃ2 〜Ｃ10−アルケニルまたはＣ2 〜Ｃ10−アルキニルから選択される）；
であり｝
またはＲ1 およびＲ2 は一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成し、その際に生じるナフチル系が１置換または複数置換されていてもよく、
ＸはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3 、ＯＳ（Ｏ2 ）−Ｃ6 Ｈ4 −ｐＣＨ3 、ＯＲ13またはＯＣ（Ｏ）Ｒ13であり、
（その際にＲ13はＨ；それぞれ１置換または複数置換されたまたは非置換の、分岐したまたは直鎖状のＣ1 〜Ｃ10−アルキル、Ｃ2 〜Ｃ10−アルケニルまたはＣ2 〜Ｃ10−アルキニル；１置換または複数置換されたまたは非置換の、飽和または不飽和のＣ3 〜Ｃ7 −シクロアルキルあるいは環中のＣ原子がＮ、ＳまたはＯに交換されている相応するヘテロ環；１置換または複数置換されたまたは非置換の、飽和または不飽和のアルキルアリール；それぞれに１置換または複数置換されたまたは非置換のアリールまたはヘテロアリールである）；
または、化合物がＸを有していない場合には、式（Ｉａ）に従って炭素原子Ａと炭素原子Ｂとの間にまたは炭素原子Ｂと炭素原子Ｃとの間に二重結合が形成されており；
そしてＲ3 、Ｒ4 は互いに無関係にＨ、それぞれに１置換または複数置換されたまたは非置換の、分岐したまたは直鎖状のＣ1 〜Ｃ10−アルキル、Ｃ2 〜Ｃ10−アルケニルまたはＣ2 〜Ｃ10−アルキニル；１置換または複数置換されたまたは非置換の、飽和または不飽和のＣ3 〜Ｃ7 −シクロアルキルあるいは環中のＣ原子がＮ、ＳまたはＯに交換されている相応するヘテロ環；１置換または複数置換されたまたは非置換の、飽和または不飽和のアルキルアリール；それぞれに１置換または複数置換されたまたは非置換のアリールまたはヘテロアリールであるか；または
Ｒ3 またはＲ4 は一緒になって１置換または複数置換されたまたは非置換の飽和または不飽和のＣ3 〜Ｃ7 −シクロアルキルあるいは環中のＣ原子がＳ、ＯまたはＮＲ14に交換されている相応するヘテロ環であり；
（その際にＲ14はＨ、それぞれ１置換または複数置換されたまたは非置換の、分岐したまたは直鎖状のＣ1 〜Ｃ10−アルキル、Ｃ2 〜Ｃ10−アルケニルまたはＣ2 〜Ｃ10−アルキニルから選択される）
で表されるアミノメチル−フェニル−シクロヘキサノン誘導体の少なくとも１種類を、それのジアストマーまたはエナンチオマーならびにそれの遊離塩基または生理的に親和性のある酸とで生成されるそれの塩、特に塩酸塩の状態で苦痛の治療するための薬剤を製造するために用いる方法。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項１７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項１７】  一般式ＩあるいはＩａ
【化１１】
2003519209.tif 000004
［式中、Ｒ1 がＲ5 であり、そのＲ5 がＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨＦ2 、ＣＦ3 、ＮＯ2 、ＮＨ2 ；それぞれ１置換または複数置換されたまたは非置換の、分岐したまたは直鎖状のＣ1 〜Ｃ4 −アルキルまたはＣ2 〜Ｃ4 −アルケニル；置換されたまたは非置換のアリール；ＯＲ7 、Ｃ（Ｏ）ＯＲ7 あるいはＳＲ7 ；
（ただしＲ7 はＨ、それぞれ１置換または複数置換されたまたは非置換の分岐したまたは直鎖状のＣ1 〜Ｃ4 −アルキルから選択され、好ましくはＨ、ＣＦ3 またはＣＨ3 である）；
または、Ｓ（Ｏ2 ）ＮＲ9 Ｒ10
（ただしＲ9 およびＲ10は互いに無関係にＨ、１置換または複数置換されたまたは非置換の、分岐したまたは直鎖状のＣ1 〜Ｃ4 −アルキルから選択される）、から選択され；その際にＲ1 がＲ5 であり、ただしＲ5 はＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＨ3 、Ｃ2 Ｈ5 、Ｃ2 Ｈ3 、ＣＨＦ2 、ＣＦ3 、ＳＣＨ3 、ＯＣＦ3 、ＯＣＨ3 、ＯＣ2 Ｈ5 、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ3 、Ｃ（Ｏ）ＯＣ2 Ｈ5 またはフェニルから選択され、
および／またはＲ2 がＲ5 であり、ただしＲ5 がＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＣＨ3 ；それぞれ１置換または複数置換されたまたは非置換の、分岐したまたは直鎖状のＣ1 〜Ｃ4 −アルキル、Ｃ2 〜Ｃ4 −アルケニル、好ましくはＣＦ3 ；ＯＲ7 （ただしＲ7 は１置換または複数置換されたまたは非置換の、分岐したまたは直鎖状のＣ1 〜Ｃ4 −アルキル、好ましくはＣＨ3 である）から選択され、
および／またはＲ1 およびＲ2 は異なる意味を有するかまたはＲ1 およびＲ2 は一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成し、その際に生じるナフチル系が１置換または複数置換された、好ましくはハロゲン原子、ＯＣ1-3 −アルキルまたはＣ1-3 −アルキルで１置換または複数置換された、または非置換の、特にＯＣＨ3 で１置換または複数置換されていてもよく、
および／またはＸがＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＦ3 、ＯＳ（Ｏ2 ）−Ｃ6 Ｈ4 −ｐＣＨ3 あるいはＯＣ（Ｏ）Ｒ7 から選択され、その際Ｒ7 がＨ；１置換または複数置換されたまたは非置換の、分岐したまたは直鎖状のＣ1 〜Ｃ4 −アルキルまたはＣ2 〜Ｃ4 −アルケニルであり、
Ｘが好ましくはＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＯＳ（Ｏ2 ）−Ｃ6 Ｈ4 −ｐＣＨ3 、ＯＣ（Ｏ）Ｒ7 から選択され、その際にＲ7 はＣ1 〜Ｃ4 −アルキル、好ましくはＣＨ3 、特に好ましくはＨまたはＯＨであり、
または、
化合物がＸを有していない場合には、式（Ｉａ）に従って炭素原子Ａと炭素原子Ｂとの間にまたは炭素原子Ｂと炭素原子Ｃとの間に二重結合が形成されており；
および／またはＲ3 、Ｒ4 は互いに無関係に１置換または複数置換されたまたは非置換の、分岐したまたは直鎖状のＣ1 〜Ｃ4 −アルキルから選択され、好ましくはＣＨ3 であり、
または
Ｒ3 およびＲ4 は一緒になって１置換または複数置換されたまたは非置換の飽和または不飽和のＣ3 〜Ｃ7 −シクロアルキルを形成し
および／またはＲ1 、Ｒ2 、Ｘ、Ｒ3 および／またはＲ4 は請求項１に記載した意味の一つである、請求項１５または１６に記載の方法。  
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００７】
この課題は本発明のアミノメチル−フェニル−シクロヘキサノン誘導体によって解決される。それ故に本発明の対象は、下記一般式ＩあるいはＩａで表されるアミノメチル−フェニル−シクロヘキサノン誘導体、それのジアステレオマーまたはエナンチオマーの状態ならびに遊離塩基または生理的に親和性のある酸とで生成されるそ−れの塩、特に塩酸塩の状態である：
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００９】
式中、Ｒ1 およびＲ2 は互いに無関係にＲ5 またはＹＲ5 から選択され、
｛ただしＹは１置換または複数置換されたまたは非置換の、分岐したまたは直鎖状のＣ1 〜Ｃ10−アルキル、Ｃ2 〜Ｃ10−アルケニルまたはＣ2 〜Ｃ10−アルキニルであり、
その際にＲ5 はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ2 、それぞれ１置換または複数置換されたまたは非置換の、分岐したまたは直鎖状のＣ1 〜Ｃ8 −アルキル、Ｃ2 〜Ｃ8 −アルケニルまたはＣ2 〜Ｃ8 −アルキニル；１置換または複数置換されたまたは非置換の飽和または不飽和のＣ3 〜Ｃ7 −シクロアルキルあるいは環中のＣ原子がＳ、ＯまたはＮＲ6 に交換されている相応するヘテロ環
（その際にＲ6 はＨ、それぞれ１置換または複数置換されたまたは非置換の、分岐したまたは直鎖状のＣ1 〜Ｃ10−アルキル、Ｃ2 〜Ｃ10−アルケニルまたはＣ2 〜Ｃ10−アルキニルである）；
それぞれ１置換または複数置換されたまたは非置換の、アリールまたはヘテロアリール；
ＯＲ7 、ＯＣ（Ｏ）Ｒ7 、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ7 、ＯＣ（Ｓ）Ｒ7 、Ｃ（Ｏ）Ｒ7 、Ｃ（Ｏ）ＯＲ7 、Ｃ（Ｓ）Ｒ7 、Ｃ（Ｓ）ＯＲ7 、ＳＲ7 、Ｓ（Ｏ）Ｒ7 あるいはＳ（Ｏ2 ）Ｒ7 ；
ただしＲ7 はＨ、それぞれ１置換または複数置換されたまたは非置換の、分岐したまたは直鎖状のＣ1 〜Ｃ18−アルキル、Ｃ2 〜Ｃ18−アルケニルまたはＣ2 〜Ｃ18−アルキニル；１置換または複数置換されたまたは非置換の、飽和または不飽和のＣ3 〜Ｃ7 −シクロアルキルあるいは環中のＣ原子がＳ、ＯまたはＮＲ8 に交換されている相応するヘテロ環
（その際にＲ8 はＨ、１置換または複数置換されたまたは非置換の、分岐したまたは直鎖状のＣ1 〜Ｃ10−アルキル、Ｃ2 〜Ｃ10−アルケニルまたはＣ2 〜Ｃ10−アルキニルである）；
１置換または複数置換されたまたは非置換の、飽和または不飽和のアルキルアリール；１置換または複数置換されたまたは非置換のアリールまたはヘテロアリールから選択され；
またはＮＲ9 Ｒ10、Ｃ（Ｏ）ＮＲ9 Ｒ10、Ｓ（Ｏ2 ）ＮＲ9 Ｒ10；
ただしＲ9 およびＲ10は、互いに無関係にＨ、それぞれ１置換または複数置換されたまたは非置換の、分岐したまたは直鎖状のＣ1 〜Ｃ18−アルキル、Ｃ2 〜Ｃ18−アルケニルまたはＣ2 〜Ｃ18−アルキニル；１置換または複数置換されたまたは非置換の、飽和または不飽和のＣ3 〜Ｃ7 −シクロアルキルあるいは環中のＣ原子がＳ、ＯまたはＮＲ11に交換されている相応するヘテロ環から選択され；
（その際にＲ11はＨ、１置換または複数置換されたまたは非置換の、分岐したまたは直鎖状のＣ1 〜Ｃ10−アルキル、Ｃ2 〜Ｃ10−アルケニルまたはＣ2 〜Ｃ10−アルキニルである）；
１置換または複数置換されたまたは非置換の、飽和または不飽和のアルキルアリール；それぞれに１置換または複数置換されたまたは非置換のアリールまたはヘテロアリールから選択されるか；または
Ｒ9 およびＲ10は一緒になって、１置換または複数置換されたまたは非置換の飽和または不飽和のＣ3 〜Ｃ7 −シクロアルキルあるいは環中のＣ原子がＳ、ＯまたはＮＲ12に交換されている相応するヘテロ環；
（その際にＲ12はＨ、１置換または複数置換されたまたは非置換の、分岐したまたは直鎖状のＣ1 〜Ｃ10−アルキル、Ｃ2 〜Ｃ10−アルケニルまたはＣ2 〜Ｃ10−アルキニルから選択される）；
であり｝
またはＲ1 およびＲ2 は一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成し、その際に生じるナフチル系が１置換または複数置換されていてもよく、
ＸはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3 、ＯＳ（Ｏ2 ）−Ｃ6 Ｈ4 −ｐＣＨ3 、ＯＲ13またはＯＣ（Ｏ）Ｒ13であり、
（その際にＲ13はＨ；それぞれ１置換または複数置換されたまたは非置換の、分岐したまたは直鎖状のＣ1 〜Ｃ10−アルキル、Ｃ2 〜Ｃ10−アルケニルまたはＣ2 〜Ｃ10−アルキニル；１置換または複数置換されたまたは非置換の、飽和または不飽和のＣ3 〜Ｃ7 −シクロアルキルあるいは環中のＣ原子がＮ、ＳまたはＯに交換されている相応するヘテロ環；１置換または複数置換されたまたは非置換の、飽和または不飽和のアルキルアリール；それぞれに１置換または複数置換されたまたは非置換のアリールまたはヘテロアリールである）；
または、化合物がＸを有していない場合には、式（Ｉａ）に従って炭素原子Ａと炭素原子Ｂとの間にまたは炭素原子Ｂと炭素原子Ｃとの間に二重結合が形成されており；
そしてＲ3 、Ｒ4 は互いに無関係にＨ、それぞれに１置換または複数置換されたまたは非置換の、分岐したまたは直鎖状のＣ1 〜Ｃ10−アルキル、Ｃ2 〜Ｃ10−アルケニルまたはＣ2 〜Ｃ10−アルキニル；１置換または複数置換されたまたは非置換の、飽和または不飽和のＣ3 〜Ｃ7 −シクロアルキルあるいは環中のＣ原子がＮ、ＳまたはＯに交換されている相応するヘテロ環；１置換または複数置換されたまたは非置換の、飽和または不飽和のアルキルアリール；それぞれに１置換または複数置換されたまたは非置換のアリールまたはヘテロアリールであるか；または
Ｒ3 およびＲ4 は一緒になって１置換または複数置換されたまたは非置換の飽和または不飽和のＣ3 〜Ｃ7 −シクロアルキルあるいは環中のＣ原子がＳ、ＯまたはＮＲ14に交換されている相応するヘテロ環であり；
（その際にＲ14はＨ、それぞれ１置換または複数置換されたまたは非置換の、分岐したまたは直鎖状のＣ1 〜Ｃ10−アルキル、Ｃ2 〜Ｃ10−アルケニルまたはＣ2 〜Ｃ10−アルキニルから選択される）。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２７】
本発明の同様に特に有利な式ＩあるいはＩａのアミノメチル−フェニル−シクロヘキサノン誘導体においては、ＸがＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＦ3 、ＯＳ（Ｏ2 ）−Ｃ6 Ｈ4 −ｐＣＨ3 あるいはＯＣ（Ｏ）Ｒ7 から選択され、その際Ｒ7 がＨ；１置換または複数置換されたまたは非置換の、分岐したまたは直鎖状のＣ1 〜Ｃ4 −アルキルまたはＣ2 〜Ｃ4 −アルケニルであり、好ましくはＣＨ3 、特に好ましくはＨまたはＯＨであるか
または、
化合物がＸを有していない場合には、式（Ｉａ）に従って炭素原子Ａと炭素原子Ｂとの間にまたは炭素原子Ｂと炭素原子Ｃとの間に二重結合が形成されており；他方、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 およびＲ4 は既に上述した意味の一つである。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２８】
本発明の別の特に有利な式ＩあるいはＩａのアミノメチル−フェニル−シクロヘキサノン誘導体においては、Ｒ3 およびＲ4 は互いに無関係に、１置換または複数置換されたまたは非置換の、分岐したまたは直鎖状のＣ1 〜Ｃ4 −アルキル、好ましくはＣＨ3 であり、
またはＲ3 およびＲ4 は一緒になって、１置換または複数置換されたまたは非置換の飽和または不飽和のＣ3 〜Ｃ7 −シクロアルキルを形成し、
他方、Ｒ1 、Ｒ2 およびＸは上述した意味の一つである。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３４】
［式中、Ｒ15は既に説明したのと同じ意味に相当するＲ3 を、Ｒ16はＲ4 を、Ｒ17はＲ1 をそしてＲ18はＲ2 の意味を有する。］
で表される化合物を酸、好ましくは塩酸、蟻酸または酢酸と０℃〜５℃の温度で反応させる。次にＸ＝ＯＨで、かつＲ15〜Ｒ18は変らない式（Ｉ）の生成物を目的生成物として精製するかまたは更に後処理する。この生成物をＸがＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩあるいはＣＦ3 である化合物に転化するべき場合には、ＸであるＯＨをＦあるいはＣｌあるいはＢｒあるいはＩあるいはＣＦ3 に交換する。生成物をＸがＯＲ13（ただしＲ13は既に上述した意味の一つである）である化合物に転化するべき場合には、ＸであるＯＨ基を式III 
Ｒ19Ｃｌ                III 
（式中、Ｒ19はＲ13と同じ意味を有する。）
で表されるハロゲン化物でエーテル化する。この生成物をＸ＝Ｏ−Ｓ（Ｏ2 ）−Ｃ6 Ｈ4 −ＣＨ3 またはＯＣ（Ｏ）Ｒ13（ただしＲ13は既に上述した意味の一つである）と反応させるべき場合には、ＸであるＯＨ基を式IV
Ｒ20ＣＯＣｌ            IV  
（式中、Ｒ20はＲ13と同じ意味を有する。）
で表される酸塩化物またはＣｌ−Ｓ（Ｏ2 ）−Ｃ6 Ｈ4 −ＣＨ3 でエステル化する。次いで目的生成物を精製する。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３７】
を式Ｖのイモニウム塩とあるいはホルムアルデヒドおよび式VIのアミンと反応させる。
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４１】
( 式中、ＺはＭｇＣｌ、ＭｇＣｌ、ＭｇＩまたはリチウムを意味しそしてＲ17は既に説明したＲ1 の意味をそしてＲ18はＲ2 の意味を有する。）
で表される有機金属化合物と−７０℃〜６０℃の温度で反応させる。この反応での有利な溶剤はジエチルエーテルまたはテトラヒドロフランである。この反応は式VII のグリニャール化合物を随伴試薬と一緒にまたはなしで行うことができる。随伴試薬を使用する場合には、１，２−ジブロモメタンがと有利である。
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４８】
本発明のアミノメチル−フェニル−シクロヘキサノン誘導体は毒物学的に問題がなく、薬剤において薬剤有効物質として適している。
【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５１】
［式中、Ｒ1 およびＲ2 は互いに無関係にＲ5 またはＹＲ5 から選択され、
｛ただしＹは１置換または複数置換されたまたは非置換の、分岐したまたは直鎖状のＣ1 〜Ｃ10−アルキル、Ｃ2 〜Ｃ10−アルケニルまたはＣ2 〜Ｃ10−アルキニルであり、
その際にＲ5 はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ2 ；それぞれ１置換または複数置換されたまたは非置換の、分岐したまたは直鎖状のＣ1 〜Ｃ8 −アルキル、Ｃ2 〜Ｃ8 −アルケニルまたはＣ2 〜Ｃ8 −アルキニル；１置換または複数置換されたまたは非置換の飽和または不飽和のＣ3 〜Ｃ7 −シクロアルキルあるいは環中のＣ原子がＳ、ＯまたはＮＲ6 に交換されている相応するヘテロ環
（その際にＲ6 はＨ、それぞれ１置換または複数置換されたまたは非置換の、分岐したまたは直鎖状のＣ1 〜Ｃ10−アルキル、Ｃ2 〜Ｃ10−アルケニルまたはＣ2 〜Ｃ10−アルキニルである）；
それぞれ１置換または複数置換されたまたは非置換のアリールまたはヘテロアリール；
ＯＲ7 、ＯＣ（Ｏ）Ｒ7 、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ7 、ＯＣ（Ｓ）Ｒ7 、Ｃ（Ｏ）Ｒ7 、Ｃ（Ｏ）ＯＲ7 、Ｃ（Ｓ）Ｒ7 、Ｃ（Ｓ）ＯＲ7 、ＳＲ7 、Ｓ（Ｏ）Ｒ7 あるいはＳ（Ｏ2 ）Ｒ7 
ただしＲ7 はＨ；それぞれ１置換または複数置換されたまたは非置換の、分岐したまたは直鎖状のＣ1 〜Ｃ18−アルキル、Ｃ2 〜Ｃ18−アルケニルまたはＣ2 〜Ｃ18−アルキニル；１置換または複数置換されたまたは非置換の、飽和または不飽和のＣ3 〜Ｃ7 −シクロアルキル；あるいは環中のＣ原子がＳ、ＯまたはＮＲ8 に交換されている相応するヘテロ環
（その際にＲ8 はＨ；１置換または複数置換されたまたは非置換の、分岐したまたは直鎖状のＣ1 〜Ｃ10−アルキル、Ｃ2 〜Ｃ10−アルケニルまたはＣ2 〜Ｃ10−アルキニルである）；
１置換または複数置換されたまたは非置換の、飽和または不飽和のアルキルアリール；それぞれ１置換または複数置換されたまたは非置換のアリールまたはヘテロアリールから選択され；
またはＮＲ9 Ｒ10、Ｃ（Ｏ）ＮＲ9 Ｒ10、Ｓ（Ｏ2 ）ＮＲ9 Ｒ10；
ただしＲ9 およびＲ10は、互いに無関係にＨ；それぞれ１置換または複数置換されたまたは非置換の、分岐したまたは直鎖状のＣ1 〜Ｃ18−アルキル、Ｃ2 〜Ｃ18−アルケニルまたはＣ2 〜Ｃ18−アルキニル；１置換または複数置換されたまたは非置換の、飽和または不飽和のＣ3 〜Ｃ7 −シクロアルキル；あるいは環中のＣ原子がＳ、ＯまたはＮＲ11に交換されている相応するヘテロ環
（その際にＲ11はＨ、１置換または複数置換されたまたは非置換の、分岐したまたは直鎖状のＣ1 〜Ｃ10−アルキル、Ｃ2 〜Ｃ10−アルケニルまたはＣ2 〜Ｃ10−アルキニルから選択される）；
１置換または複数置換されたまたは非置換の、飽和または不飽和のアルキルアリール；それぞれに１置換または複数置換されたまたは非置換のアリールまたはヘテロアリールから選択されるか；または
Ｒ9 およびＲ10は一緒になって、１置換または複数置換されたまたは非置換の飽和または不飽和のＣ3 〜Ｃ7 −シクロアルキルあるいは環中のＣ原子がＳ、ＯまたはＮＲ12に交換されている相応するヘテロ環
（その際にＲ12はＨ、１置換または複数置換されたまたは非置換の、分岐したまたは直鎖状のＣ1 〜Ｃ10−アルキル、Ｃ2 〜Ｃ10−アルケニルまたはＣ2 〜Ｃ10−アルキニルから選択される）
である）
から選択される｝かまたは
Ｒ1 およびＲ2 は一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成し、その際に生じるナフチル系が１置換または複数置換されていてもよく、
ＸはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3 、ＯＳ（Ｏ2 ）−Ｃ6 Ｈ4 −ｐＣＨ3 、ＯＲ13またはＯＣ（Ｏ）Ｒ13であり、
（その際にＲ13はＨ；それぞれ１置換または複数置換されたまたは非置換の、分岐したまたは直鎖状のＣ1 〜Ｃ10−アルキル、Ｃ2 〜Ｃ10−アルケニルまたはＣ2 〜Ｃ10−アルキニル；１置換または複数置換されたまたは非置換の、飽和または不飽和のＣ3 〜Ｃ7 −シクロアルキル；あるいは環中のＣ原子がＮ、ＳまたはＯに交換されている相応するヘテロ環；１置換または複数置換されたまたは非置換の、飽和または不飽和のアルキルアリール；それぞれに１置換または複数置換されたまたは非置換のアリールまたはヘテロアリールである）；
または、化合物がＸを有していない場合には、式（Ｉａ）に従って炭素原子Ａと炭素原子Ｂとの間にまたは炭素原子Ｂと炭素原子Ｃとの間に二重結合が形成されており；
そしてＲ3 、Ｒ4 は互いに無関係にＨ；それぞれに１置換または複数置換されたまたは非置換の、分岐したまたは直鎖状のＣ1 〜Ｃ10−アルキル、Ｃ2 〜Ｃ10−アルケニルまたはＣ2 〜Ｃ10−アルキニル；１置換または複数置換されたまたは非置換の、飽和または不飽和のＣ3 〜Ｃ7 −シクロアルキル；あるいは環中のＣ原子がＮ、ＳまたはＯに交換されている相応するヘテロ環；１置換または複数置換されたまたは非置換の、飽和または不飽和のアルキルアリール；それぞれに１置換または複数置換されたまたは非置換のアリールまたはヘテロアリールから選択されるかまたは
Ｒ3 およびＲ4 は一緒になって１置換または複数置換されたまたは非置換の飽和または不飽和のＣ3 〜Ｃ7 −シクロアルキルあるいは環中のＣ原子がＳ、ＯまたはＮＲ14に交換されている相応するヘテロ環を形成している；
（その際にＲ14はＨ、それぞれ１置換または複数置換されたまたは非置換の、分岐したまたは直鎖状のＣ1 〜Ｃ10−アルキル、Ｃ2 〜Ｃ10−アルケニルまたはＣ2 〜Ｃ10−アルキニルから選択される）］
で表される少なくとも１種類のアミノメチル−フェニル−シクロヘキサノン誘導体を、それのジアストマーまたはエナンチオマー並びにそれの遊離塩基または生理的に親和性のある酸とで生成されるそれの塩、特に塩酸塩の状態で有効成分として含有する医薬である。
【手続補正１４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５４】
［式中、Ｒ1 がＲ5 であり、そのＲ5 がＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨＦ2 、ＣＦ3 、ＮＯ2 、ＮＨ2 ；それぞれ１置換または複数置換されたまたは非置換の、分岐したまたは直鎖状のＣ1 〜Ｃ4 −アルキルまたはＣ2 〜Ｃ4 −アルケニル；置換されたまたは非置換のアリール；ＯＲ7 、Ｃ（Ｏ）ＯＲ7 あるいはＳＲ7 ；
（ただしＲ7 はＨ、それぞれ１置換または複数置換されたまたは非置換の分岐したまたは直鎖状のＣ1 〜Ｃ4 −アルキルから選択され、好ましくはＨ、ＣＦ3 またはＣＨ3 である）；
または、Ｓ（Ｏ2 ）ＮＲ9 Ｒ10
（ただしＲ9 およびＲ10は互いに無関係にＨ、１置換または複数置換されたまたは非置換の、分岐したまたは直鎖状のＣ1 〜Ｃ4 −アルキルから選択される）、から選択され；その際にＲ1 がＲ5 であり、ただしＲ5 はＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＨ3 、Ｃ2 Ｈ5 、Ｃ2 Ｈ3 、ＣＨＦ2 、ＣＦ3 、ＳＣＨ3 、ＯＣＦ3 、ＯＣＨ3 、ＯＣ2 Ｈ5 、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ3 、Ｃ（Ｏ）ＯＣ2 Ｈ5 またはフェニルから選択され、
および／またはＲ2 がＲ5 であり、ただしＲ5 がＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＣＨ3 ；それぞれ１置換または複数置換されたまたは非置換の、分岐したまたは直鎖状のＣ1 〜Ｃ4 −アルキル、Ｃ2 〜Ｃ4 −アルケニル、好ましくはＣＦ3 ；ＯＲ7 （ただしＲ7 は１置換または複数置換されたまたは非置換の、分岐したまたは直鎖状のＣ1 〜Ｃ4 −アルキル、好ましくはＣＨ3 である）から選択され、
および／またはＲ1 およびＲ2 は異なる意味を有するかまたはＲ1 およびＲ2 は一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成し、その際に生じるナフチル系が１置換または複数置換された、好ましくはハロゲン原子、ＯＣ1-3 −アルキルまたはＣ1-3 −アルキルで１置換または複数置換された、または非置換の、特にＯＣＨ3 で１置換または複数置換されていてもよく、
および／またはＸがＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＦ3 、ＯＳ（Ｏ2 ）−Ｃ6 Ｈ4 −ｐＣＨ3 あるいはＯＣ（Ｏ）Ｒ7 から選択され、その際Ｒ7 がＨ；１置換または複数置換されたまたは非置換の、分岐したまたは直鎖状のＣ1 〜Ｃ4 −アルキルまたはＣ2 〜Ｃ4 −アルケニルであり、
Ｘが好ましくはＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＯＳ（Ｏ2 ）−Ｃ6 Ｈ4 −ｐＣＨ3 、ＯＣ（Ｏ）Ｒ7 から選択され、その際にＲ7 はＣ1 〜Ｃ4 −アルキル、好ましくはＣＨ3 、特に好ましくはＨまたはＯＨであり、
または、
化合物がＸを有していない場合には、式（Ｉａ）に従って炭素原子Ａと炭素原子Ｂとの間にまたは炭素原子Ｂと炭素原子Ｃとの間に二重結合が形成されており；
および／またはＲ3 、Ｒ4 は互いに無関係に置換または複数置換されたまたは非置換の、分岐したまたは直鎖状のＣ1 〜Ｃ4 −アルキルから選択され、好ましくはＣＨ3 であり、または
Ｒ3 およびＲ4 は一緒になって１置換または複数置換されたまたは非置換の飽和または不飽和のＣ3 〜Ｃ7 −シクロアルキルを形成し
および／またはＲ1 、Ｒ2 、Ｘ、Ｒ3 および／またはＲ4 は既に上述の意味の一つである。］
で表されるアミノメチル−フェニル−シクロヘキサノン誘導体の少なくとも１種類を含有する薬剤が特に好ましい。
【手続補正１５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５６】
本発明の薬剤はアミノメチル−フェニル−シクロヘキサノン誘導体と共に賦形剤、増量剤、溶剤、希釈剤、着色料及び（又は）結合剤を含有し、そして液状薬剤として注射用溶液、滴剤又は液剤の形で、半固形薬剤として顆粒、錠剤、ペレット、貼付吸収剤、カプセル、硬膏剤又はエアゾールの形で投与することができる。助剤の選択及びその使用される量は、その薬剤が口（oral) 、経口的(peroral) 、非経口、静脈内、腹腔内、皮内、筋肉内、鼻腔内、バッカル又は局所に、たとえば注射で皮膚に、粘膜に及び眼に投与されねばならないかどうかに依存する。経口投与に、たとえば錠剤、糖衣錠、カプセル、顆粒、滴剤、液剤及びシロップの形の製剤が適当であり、そして非経口、外用及び吸入投与に、溶液、懸濁液、容易に再構成可能な乾燥調製物並びにスプレーの形の製剤が適当である。場合により皮膚浸透を促進する剤の添加下にデポ剤としての、溶解された形での又は硬膏剤としての本発明の置換されたアミノメチル−フェニル−シクロヘキサノン誘導体は、適当な経皮投与剤である。経口又は経皮投与可能な製剤形から、本発明のアミノメチル−フェニル−シクロヘキサノン誘導体を徐々に放出することもできる。患者に投与すべき有効物質の量は、患者の体重、投与の種類、疾患の重さによって変化する。通常、本発明のアミノメチル−フェニル−誘導体少なくとも１種を、患者の体重１ｋｇあたり５０〜５００ｍｇ投与する。
-
【手続補正１６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５９】
［式中、Ｒ1 およびＲ2 は互いに無関係にＲ5 またはＹＲ5 から選択され、
｛ただしＹは１置換または複数置換されたまたは非置換の、分岐したまたは直鎖状のＣ1 〜Ｃ10−アルキル、Ｃ2 〜Ｃ10−アルケニルまたはＣ2 〜Ｃ10−アルキニルであり、
その際にＲ5 はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ2 ；それぞれ１置換または複数置換されたまたは非置換の、分岐したまたは直鎖状のＣ1 〜Ｃ8 −アルキル、Ｃ2 〜Ｃ8 −アルケニルまたはＣ2 〜Ｃ8 −アルキニル；１置換または複数置換されたまたは非置換の飽和または不飽和のＣ3 〜Ｃ7 −シクロアルキルあるいは環中のＣ原子がＳ、ＯまたはＮＲ6 に交換されている相応するヘテロ環
（その際にＲ6 はＨ、それぞれ１置換または複数置換されたまたは非置換の、分岐したまたは直鎖状のＣ1 〜Ｃ10−アルキル、Ｃ2 〜Ｃ10−アルケニルまたはＣ2 〜Ｃ10−アルキニルである）；
それぞれ１置換または複数置換されたまたは非置換のアリールまたはヘテロアリール；
ＯＲ7 、ＯＣ（Ｏ）Ｒ7 、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ7 、ＯＣ（Ｓ）Ｒ7 、Ｃ（Ｏ）Ｒ7 、Ｃ（Ｏ）ＯＲ7 、Ｃ（Ｓ）Ｒ7 、Ｃ（Ｓ）ＯＲ7 、ＳＲ7 、Ｓ（Ｏ）Ｒ7 あるいはＳ（Ｏ2 ）Ｒ7 
ただしＲ7 はＨ；それぞれ１置換または複数置換されたまたは非置換の、分岐したまたは直鎖状のＣ1 〜Ｃ18−アルキル、Ｃ2 〜Ｃ18−アルケニルまたはＣ2 〜Ｃ18−アルキニル；１置換または複数置換されたまたは非置換の、飽和または不飽和のＣ3 〜Ｃ7 −シクロアルキル；あるいは環中のＣ原子がＳ、ＯまたはＮＲ8 に交換されている相応するヘテロ環
（その際にＲ8 はＨ；１置換または複数置換されたまたは非置換の、分岐したまたは直鎖状のＣ1 〜Ｃ10−アルキル、Ｃ2 〜Ｃ10−アルケニルまたはＣ2 〜Ｃ10−アルキニルである）；
１置換または複数置換されたまたは非置換の、飽和または不飽和のアルキルアリール；それぞれ１置換または複数置換されたまたは非置換のアリールまたはヘテロアリールから選択され；
またはＮＲ9 Ｒ10、Ｃ（Ｏ）ＮＲ9 Ｒ10、Ｓ（Ｏ2 ）ＮＲ9 Ｒ10；
ただしＲ9 およびＲ10は，互いに無関係にＨ；それぞれ１置換または複数置換されたまたは非置換の、分岐したまたは直鎖状のＣ1 〜Ｃ18−アルキル、Ｃ2 〜Ｃ18−アルケニルまたはＣ2 〜Ｃ18−アルキニル；１置換または複数置換されたまたは非置換の、飽和または不飽和のＣ3 〜Ｃ7 −シクロアルキル；あるいは環中のＣ原子がＳ、ＯまたはＮＲ11に交換されている相応するヘテロ環
（その際にＲ11はＨ、１置換または複数置換されたまたは非置換の、分岐したまたは直鎖状のＣ1 〜Ｃ10−アルキル、Ｃ2 〜Ｃ10−アルケニルまたはＣ2 〜Ｃ10−アルキニルから選択される）；
１置換または複数置換されたまたは非置換の、飽和または不飽和のアルキルアリール；それぞれに１置換または複数置換されたまたは非置換のアリールまたはヘテロアリールから選択されるか；または
Ｒ9 およびＲ10は一緒になって、１置換または複数置換されたまたは非置換の飽和または不飽和のＣ3 〜Ｃ7 −シクロアルキルあるいは環中のＣ原子がＳ、ＯまたはＮＲ12に交換されている相応するヘテロ環
（その際にＲ12はＨ、１置換または複数置換されたまたは非置換の、分岐したまたは直鎖状のＣ1 〜Ｃ10−アルキル、Ｃ2 〜Ｃ10−アルケニルまたはＣ2 〜Ｃ10−アルキニルから選択される）
である）
から選択される｝かまたは
Ｒ1 およびＲ2 は一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成し、その際に生じるナフチル系が１置換または複数置換されていてもよく、
ＸはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3 、ＯＳ（Ｏ2 ）−Ｃ6 Ｈ4 −ｐＣＨ3 、ＯＲ13またはＯＣ（Ｏ）Ｒ13であり、
（その際にＲ13はＨ；それぞれ１置換または複数置換されたまたは非置換の、分岐したまたは直鎖状のＣ1 〜Ｃ10−アルキル、Ｃ2 〜Ｃ10−アルケニルまたはＣ2 〜Ｃ10−アルキニル；１置換または複数置換されたまたは非置換の、飽和または不飽和のＣ3 〜Ｃ7 −シクロアルキル；あるいは環中のＣ原子がＮ、ＳまたはＯに交換されている相応するヘテロ環；１置換または複数置換されたまたは非置換の、飽和または不飽和のアルキルアリール；それぞれに１置換または複数置換されたまたは非置換のアリールまたはヘテロアリールである）；
または、化合物がＸを有していない場合には、式（Ｉａ）に従って炭素原子Ａと炭素原子Ｂとの間にまたは炭素原子Ｂと炭素原子Ｃとの間に二重結合が形成されており；
そしてＲ3 、Ｒ4 は互いに無関係にＨ；それぞれに１置換または複数置換されたまたは非置換の、分岐したまたは直鎖状のＣ1 〜Ｃ10−アルキル、Ｃ2 〜Ｃ10−アルケニルまたはＣ2 〜Ｃ10−アルキニル；１置換または複数置換された  または非置換の、飽和または不飽和のＣ3 〜Ｃ7 −シクロアルキル；あるいは  環中のＣ原子がＮ、ＳまたはＯに交換されている相応するヘテロ環；１置換または複数置換されたまたは非置換の、飽和または不飽和のアルキルアリール；それぞれに１置換または複数置換されたまたは非置換のアリールまたはヘテロアリールから選択されるかまたは
Ｒ3 およびＲ4 は一緒になって１置換または複数置換されたまたは非置換の飽  和または不飽和のＣ3 〜Ｃ7 −シクロアルキルあるいは環中のＣ原子がＳ、ＯまたはＮＲ14に交換されている相応するヘテロ環を形成している；
（その際にＲ14はＨ、それぞれ１置換または複数置換されたまたは非置換の、分岐したまたは直鎖状のＣ1 〜Ｃ10−アルキル、Ｃ2 〜Ｃ10−アルケニルまたはＣ2 〜Ｃ10−アルキニルから選択される）］
で表される少なくとも１種類のアミノメチル−フェニル−シクロヘキサノン誘導体を、それのジアストマーまたはエナンチオマー並びにそれの遊離塩基または生理的に親和性のある酸とで生成されるそれの塩、特に塩酸塩の状態で苦痛を治療するための薬剤の製造に使用することに関する。
【手続補正１７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６２】
［式中、Ｒ1 およびＲ2 は互いに無関係にＲ5 またはＹＲ5 から選択され、
｛ただしＹは１置換または複数置換されたまたは非置換の、分岐したまたは直鎖状のＣ1 〜Ｃ10−アルキル、Ｃ2 〜Ｃ10−アルケニルまたはＣ2 〜Ｃ10−アルキニルであり、
その際にＲ5 はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ2 ；それぞれ１置換または複数置換されたまたは非置換の、分岐したまたは直鎖状のＣ1 〜Ｃ8 −アルキル、Ｃ2 〜Ｃ8 −アルケニルまたはＣ2 〜Ｃ8 −アルキニル；１置換または複数置換されたまたは非置換の飽和または不飽和のＣ3 〜Ｃ7 −シクロアルキルあるいは環中のＣ原子がＳ、ＯまたはＮＲ6 に交換されている相応するヘテロ環
（その際にＲ6 はＨ、それぞれ１置換または複数置換されたまたは非置換の、分岐したまたは直鎖状のＣ1 〜Ｃ10−アルキル、Ｃ2 〜Ｃ10−アルケニルまたはＣ2 〜Ｃ10−アルキニルである）；
それぞれ１置換または複数置換されたまたは非置換のアリールまたはヘテロアリール；
ＯＲ7 、ＯＣ（Ｏ）Ｒ7 、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ7 、ＯＣ（Ｓ）Ｒ7 、Ｃ（Ｏ）Ｒ7 、Ｃ（Ｏ）ＯＲ7 、Ｃ（Ｓ）Ｒ7 、Ｃ（Ｓ）ＯＲ7 、ＳＲ7 、Ｓ（Ｏ）Ｒ7 あるいはＳ（Ｏ2 ）Ｒ7 
ただしＲ7 はＨ；それぞれ１置換または複数置換されたまたは非置換の、分岐したまたは直鎖状のＣ1 〜Ｃ18−アルキル、Ｃ2 〜Ｃ18−アルケニルまたはＣ2 〜Ｃ18−アルキニル；１置換または複数置換されたまたは非置換の、飽和または不飽和のＣ3 〜Ｃ7 −シクロアルキル；あるいは環中のＣ原子がＳ、ＯまたはＮＲ8 に交換されている相応するヘテロ環
（その際にＲ8 はＨ；１置換または複数置換されたまたは非置換の、分岐したまたは直鎖状のＣ1 〜Ｃ10−アルキル、Ｃ2 〜Ｃ10−アルケニルまたはＣ2 〜Ｃ10−アルキニルである）；
１置換または複数置換されたまたは非置換の、飽和または不飽和のアルキルアリール；それぞれ１置換または複数置換されたまたは非置換のアリールまたはヘテロアリールから選択され；
またはＮＲ9 Ｒ10、Ｃ（Ｏ）ＮＲ9 Ｒ10、Ｓ（Ｏ2 ）ＮＲ9 Ｒ10；
ただしＲ9 およびＲ10は、互いに無関係にＨ；それぞれ１置換または複数置換されたまたは非置換の、分岐したまたは直鎖状のＣ1 〜Ｃ18−アルキル、Ｃ2 〜Ｃ18−アルケニルまたはＣ2 〜Ｃ18−アルキニル；１置換または複数置換されたまたは非置換の、飽和または不飽和のＣ3 〜Ｃ7 −シクロアルキル；あるいは環中のＣ原子がＳ、ＯまたはＮＲ11に交換されている相応するヘテロ環
（その際にＲ11はＨ、１置換または複数置換されたまたは非置換の、分岐したまたは直鎖状のＣ1 〜Ｃ10−アルキル、Ｃ2 〜Ｃ10−アルケニルまたはＣ2 〜Ｃ10−アルキニルから選択される）；
１置換または複数置換されたまたは非置換の、飽和または不飽和のアルキルアリール；それぞれに１置換または複数置換されたまたは非置換のアリールまたはヘテロアリールから選択されるか；または
Ｒ9 およびＲ10は一緒になって、１置換または複数置換されたまたは非置換の飽和または不飽和のＣ3 〜Ｃ7 −シクロアルキルあるいは環中のＣ原子がＳ、ＯまたはＮＲ12に交換されている相応するヘテロ環
（その際にＲ12はＨ、１置換または複数置換されたまたは非置換の、分岐したまたは直鎖状のＣ1 〜Ｃ10−アルキル、Ｃ2 〜Ｃ10−アルケニルまたはＣ2 〜Ｃ10−アルキニルから選択される）
である）
から選択される｝かまたは
Ｒ1 およびＲ2 は一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成し、その際に生じるナフチル系が１置換または複数置換されていてもよく、
ＸはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3 、ＯＳ（Ｏ2 ）−Ｃ6 Ｈ4 −ｐＣＨ3 、ＯＲ13またはＯＣ（Ｏ）Ｒ13であり、
（その際にＲ13はＨ；それぞれ１置換または複数置換されたまたは非置換の、分岐したまたは直鎖状のＣ1 〜Ｃ10−アルキル、Ｃ2 〜Ｃ10−アルケニルまたはＣ2 〜Ｃ10−アルキニル；１置換または複数置換されたまたは非置換の、飽和または不飽和のＣ3 〜Ｃ7 −シクロアルキル；あるいは環中のＣ原子がＮ、ＳまたはＯに交換されている相応するヘテロ環；１置換または複数置換されたまたは非置換の、飽和または不飽和のアルキルアリール；それぞれに１置換または複数置換されたまたは非置換のアリールまたはヘテロアリールである）；
または、化合物がＸを有していない場合には、式（Ｉａ）に従って炭素原子Ａと炭素原子Ｂとの間にまたは炭素原子Ｂと炭素原子Ｃとの間に二重結合が形成されており；
そしてＲ3 、Ｒ4 は互いに無関係にＨ；それぞれに１置換または複数置換されたまたは非置換の、分岐したまたは直鎖状のＣ1 〜Ｃ10−アルキル、Ｃ2 〜Ｃ10−アルケニルまたはＣ2 〜Ｃ10−アルキニル；１置換または複数置換されたまたは非置換の、飽和または不飽和のＣ3 〜Ｃ7 −シクロアルキル；あるいは環中のＣ原子がＮ、ＳまたはＯに交換されている相応するヘテロ環；１置換または複数置換されたまたは非置換の、飽和または不飽和のアルキルアリール；それぞれに１置換または複数置換されたまたは非置換のアリールまたはヘテロアリールから選択されるかまたは
Ｒ3 およびＲ4 は一緒になって１置換または複数置換されたまたは非置換の飽和または不飽和のＣ3 〜Ｃ7 −シクロアルキルあるいは環中のＣ原子がＳ、ＯまたはＮＲ14に交換されている相応するヘテロ環を形成している；
（その際にＲ14はＨ、それぞれ１置換または複数置換されたまたは非置換の、分岐したまたは直鎖状のＣ1 〜Ｃ10−アルキル、Ｃ2 〜Ｃ10−アルケニルまたはＣ2 〜Ｃ10−アルキニルから選択される）］
で表される少なくとも１種類のアミノメチル−フェニル−シクロヘキサノン誘導体を、それのジアストマーまたはエナンチオマー並びにそれの遊離塩基または生理的に親和性のある酸とで生成されるそれの塩、特に塩酸塩の状態で炎症反応およびアレルギー反応、鬱病、薬物−および／またはアルコール乱用、胃炎、心臓血管疾患、気道疾患、咳、精神病および／または癲癇並びに特に尿失禁、かゆみ刺激および／または下痢を治療するための薬剤を製造するために使用することに関する。
【手続補正１８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６５】
［式中、Ｒ1 がＲ5 であり、そのＲ5 がＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨＦ2 、Ｃ  Ｆ3 、ＮＯ2 、ＮＨ2 ；それぞれ１置換または複数置換されたまたは非置換の、分岐したまたは直鎖状のＣ1 〜Ｃ4 −アルキルまたはＣ2 〜Ｃ4 −アルケニル；置換されたまたは非置換のアリール；ＯＲ7 、Ｃ（Ｏ）ＯＲ7 あるいはＳＲ7 ; 
（ただしＲ7 はＨ、それぞれ１置換または複数置換されたまたは非置換の分岐したまたは直鎖状のＣ1 〜Ｃ4 −アルキル、好ましくはＨ、ＣＦ3 またはＣＨ3 である）；
または、Ｓ（Ｏ2 ）ＮＲ9 Ｒ10
（ただしＲ9 およびＲ10は互いに無関係にＨ、１置換または複数置換されたまたは非置換の、分岐したまたは直鎖状のＣ1 〜Ｃ4 −アルキルである）
から選択され、
その際に特に好ましくはＲ1 がＲ5 であり、そのＲ5 がＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＨ3 、Ｃ2 Ｈ5 、Ｃ2 Ｈ3 、ＣＨＦ2 、ＣＦ3 、ＳＣＨ3 、ＯＣＦ3 、ＯＣ  Ｈ3 、ＯＣ2 Ｈ5 、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ3 、Ｃ（Ｏ）ＯＣ2 Ｈ5 またはフェニルから選択される場合であり、
および／またはＲ2 がＲ5 であり、そのＲ5 がＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＣＨ3 ；それぞれ１置換または複数置換されたまたは非置換の、分岐したまたは直鎖状のＣ1 〜Ｃ4 −アルキル、Ｃ2 〜Ｃ4 −アルケニル、好ましくはＣＦ3 ；ＯＲ7 （ただしＲ7 は１置換または複数置換されたまたは非置換の、分岐したまたは直鎖状のＣ1 〜Ｃ4 −アルキル、好ましくはＣＨ3 である）から選択され、
および／またはＲ1 およびＲ2 は異なる意味を有するかまたはＲ1 およびＲ2 は  一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成し、その際に生じるナフチル系が１置換または複数置換されていてもよく、好ましくはハロゲン原子、ＯＣ1-3 アルキルまたはＣ1-3 アルキルで１置換または複数置換された、または非置換の、特に好ましくはＯＣＨ3 で１置換または複数置換されていてもよく、および／またはＸはＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＦ3 、ＯＳ（Ｏ2 ）−Ｃ6 Ｈ4 −ｐ  ＣＨ3 あるいはＯＣ（Ｏ）Ｒ7 から選択され、ただしＲ7 はＨ；１置換または複数置換されたまたは非置換の、分岐したまたは直鎖状のＣ1 〜Ｃ4 −アルキルまたはＣ2 〜Ｃ4 −アルケニルであり、
Ｘは好ましくはＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＯＳ（Ｏ2 ）−Ｃ6 Ｈ4 −ｐＣＨ3 、Ｏ  Ｃ（Ｏ）Ｒ7 から選択され、その際にＲ7 はＣ1 〜Ｃ4 −アルキル、好ましく  はＣＨ3 であり、  から選択され、特に好ましくはＨまたはＯＨであり、または
化合物がＸを有していない場合には、式Ｉａに従って炭素原子Ａと炭素原子Ｂとの間にまたは炭素原子Ｂと炭素原子Ｃとの間に二重結合が形成されており；および／またはＲ3 およびＲ4 は互いに無関係に、１置換または複数置換されたまたは非置換の、分岐したまたは直鎖状のＣ1 〜Ｃ4 −アルキル、好ましくは  ＣＨ3 であり、または
Ｒ3 またはＲ4 は一緒になって１置換または複数置換されたまたは非置換の飽和または不飽和のＣ3 〜Ｃ7 −シクロアルキルを形成し
および／またはＲ1 、Ｒ2 、Ｘ、Ｒ3 および／またはＲ4 は既に上述した意味の一つである］
で表されるアミノメチル−フェニル−シクロヘキサノン誘導体の少なくとも１種類を用いるのが特に有利である。
【手続補正１９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８５】
第３段階：
９−ジメチルアミノメチル−８−（３−メトキシ−フェニル）−３，３−ジメチル−１，５−ジオキサ−スピロ［５，５］ウンデカン−８−オール
【手続補正２０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９２】
１８２ｇの９−ジメチルアミノメチル−８−（３−メトキシ−フェニル）−３，３−ジメチル１，５−ジオキサ−スピロ［５，５］ウンデカン−８−オールを１２００ｍＬのテトラヒドロフランに溶解し、この反応混合物を５℃に冷却する。この温度で６００ｍＬの３２％濃度塩酸溶液と６００ｍＬの水との混合物を添加する。室温で７２時間撹拌する。反応の終了後に５℃で５００ｍＬの酢酸エチルエステルを添加し、次いで反応混合物を３２％濃度水酸化ナトリウム溶液でｐＨ１２に調整する。相を分離し、水性相を各３００ｍＬの酢酸エステルで３度洗浄する。一緒にした有機相を次いで各１００ｍＬの塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで溶剤を除く。精製を塩酸塩を生成することで行う。この目的のために、４−ジメチルアミノメチル−３−（３−メトキシ−フェニル）−シクロヘキセン−２−オン塩基を５００ｍＬのアセトンに溶解しそして等モル量の水およびトリメチルクロルシランと混合する。沈殿した塩酸塩を吸引濾過し、減圧下に乾燥する。６３．６ｇ（理論値の７８．９％）の４−ジメチルアミノメチル−３−（３−メトキシ−フェニル）−シクロヘキセン−２−オン塩酸塩を得る。
ｂ）ｒａｃ−シス−［４−ジメチルアミノメチル−３−ヒドロキシ−３−（３−メトキシ−シクロヘキサノン］塩酸塩（化合物１）
【手続補正２１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９４】
１５０ｇの９−ジメチルアミノメチル−８−（３−メトキシ−フェニル）−３，３−ジメチル１，５−ジオキサ−スピロ［５，５］ウンデカン−８−オールをテトラヒドロフランに溶解し、−１０℃に冷却する。次に水と３２％濃度塩酸との混合物（５：１）１０００ｍＬを滴加する。この反応混合物を５℃で夜通し放置する。次いで７５０ｍＬのジエチルエーテルを添加し、２００ｍＬの３２％濃度水酸化ナトリウム溶液でｐＨ１２に調整する。相を分離し、水性相を各２００ｍＬのジエチルエーテルで２度抽出処理する。一緒にした有機相を次いで２００ｍＬの塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで溶剤を減圧下に蒸発させる。ｒａｃ−シス−［４−ジメチルアミノメチル−３−ヒドロキシ−３−（３−メトキシ−シクロヘキサノン］塩基をアセトンに溶解し、そして等モル量の水およびトリメチルクロロシランと混合する。沈殿した塩酸塩を吸引濾過し、減圧下に乾燥する。こうして６７ｇ（理論値の５９％）のｒａｃ−シス−［４−ジメチルアミノメチル−３−ヒドロキシ−３−（３−メトキシ−フェニル）−シクロヘキサノン］塩酸塩を得る。