Podtech/llm-jp-corpus-v4-ja_patent huggingface dataset:
【手続補正書】
【提出日】令和1年10月11日(2019.10.11)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８２】
有利には、均一系ブレンステッド酸触媒がチオ尿素の系統から選択される場合、それは、以下の触媒から選択される：チオ尿素１と呼ばれる一般式に対応する１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−３−シクロヘキシルチオ尿素およびチオ尿素２と呼ばれる一般式に対応する１−（４−メトキシフェニル）−３−フェニルチオ尿素。チオ尿素１およびチオ尿素２の名称は、本明細書に特有であり、これらの有機触媒を参照することをより簡単にすることを目的とし、その式は、以下に与えられる：
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８７】
式中、Ｒ７は、
・  ハロゲン基、
・  アルキル基であって、線状または分枝状であり、環式または非環式であり、１〜２０個の炭素原子を含み、少なくとも１つの置換基により置換されてもされなくてもよく、該置換基は、
‐  オキソ基、
‐  ハロゲン基、および
‐  アリール基であって、縮合型であるか非縮合型であり、ハロゲン基および／または線状または分枝状の環式または非環式の１〜２０個の炭素原子を含有するアルキル基により置換されてもされてなくてもよい、アリール基
から選択される、アルキル基、および
・  アリール基であって、６〜１４個の炭素原子を含み、少なくとも１つの置換基により置換されてもされてなくてもよく、該置換基は、
‐  アルキル基であって、線状または分枝状であり、環式または非環式であり、１〜２０個の炭素原子を含み、少なくとも１つのハロゲン化基または少なくとも１つのニトロ基により置換されてもされてなくてもよい、アルキル基、
‐  ハロゲン化基、および
‐  ニトロ基
から選択される、アリール基
から選択される。
【手続補正書】
【提出日】令和1年10月25日(2019.10.25)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
位置７９にＭ、位置１９１にＲ、位置３５７にＫ、及び位置３７１にＹを有するＲＳＶ  Ｆタンパク質をコードする変異遺伝子を、前記ＲＳＶ  Ｆタンパク質が配列番号：４に対して９９％未満の配列同一性を有する場合に、有する弱毒化キメラ呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）を含む免疫原性組成物。
【請求項２】
前記ＲＳＶ  Ｆタンパク質は位置５５７にＶを有する、またはＦタンパク質が、位置５５７がＶとなるように変異している、請求項１に記載の免疫原性組成物。
【請求項３】
前記ＲＳＶ  Ｆタンパク質は配列番号：１または１３に対して８５％を超える配列同一性を有する、請求項１に記載の免疫原性組成物。
【請求項４】
ＲＳＶ  ＮＳ１、ＮＳ２、及びＧタンパク質をコードする遺伝子は、ＮＳ１、ＮＳ２、及びＧの発現速度が、野生型Ａ２ウイルスと比較してベロ細胞において半分を超えて遅くなるようにコドン非最適化されている、請求項１に記載の免疫原性組成物。
【請求項５】
哺乳類細胞におけるＧの発現速度は、野生型Ａ２ウイルスと比較してベロ細胞において１０分の１を超えて低下する、請求項４に記載の免疫原性組成物。
【請求項６】
ＮＳ１の発現速度は、野生型Ａ２ウイルスと比較してベロ細胞において４分の１を超えて低下する、請求項４に記載の免疫原性組成物。
【請求項７】
ＮＳ２の発現速度は、野生型Ａ２ウイルスと比較してベロ細胞において４分の１を超えて低下する、請求項４に記載の免疫原性組成物。
【請求項８】
ＳＨタンパク質をコードする遺伝子が欠失または切頭されている、請求項１に記載の免疫原性組成物。
【請求項９】
Ｆタンパク質をコードする遺伝子は、位置５５７がＶではないように、またはＩが位置５５７にあるように変異している、請求項１に記載の免疫原性組成物。
【請求項１０】
アジュバント及び／または他の製薬上許容できる担体を更に含む、請求項１〜９のいずれかに記載の免疫原性組成物。
【請求項１１】
前記アジュバントはアルミニウムゲル、アルミニウム塩、またはモノホスホリルリピドＡである、請求項１０に記載の免疫原性組成物。
【請求項１２】
前記アジュバントは、α−トコフェロール、スクアレン、及び／または界面活性剤を所望により含む水中油型エマルションである、請求項１０に記載の免疫原性組成物。
【請求項１３】
対象に呼吸器合胞体ウイルスに対して免疫付与する方法であって、請求項１〜１２のいずれかに記載の有効量の免疫原性組成物を前記対象に投与することを含む、前記方法。
【請求項１４】
位置７９がＩ、位置１９１がＫ、位置３５７がＴ、及び位置３７１がＮとなるようにＲＳＶ  Ｆタンパク質をコードする核酸。
【請求項１５】
配列番号：１４または多様体を含む、請求項１３に記載の核酸。
【請求項１６】
請求項１５に記載の核酸を含むベクター。
【請求項１７】
プラスミドまたは細菌人工染色体から選択される請求項１６に記載のベクター。
【請求項１８】
位置７９がＭ、位置１９１がＲ、位置３５７がＫ、及び位置３７１がＹとなるようなＲＳＶ  Ｆタンパク質を、当該ＲＳＶ  Ｆタンパク質が配列番号：４に対して９９％未満の配列同一性を有する場合に、含む、単離された組み換え粒子。
【請求項１９】
弱毒化ＲＳＶゲノムまたはアンチゲノムを含む、請求項１８に記載の単離された組み換え粒子。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１５４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１５４】
ＤＢ１はコットンラットの上気道及び下気道で１０倍を超えて弱毒化されたが、依然としてＲＳＶ  Ａ及びＢ組み換え株の様々なパネルに対して、広範なｎＡｂの高い力価を誘発した。ＤＢ１はまた、コットンラットの鼻洗浄試料においてＲＳＶ特異的ＩｇＡ抗体の形態で、粘膜免疫を生み出した。ワクチン接種した動物にＲＳＶを抗原投与した際、ＤＢ１は、鼻洗浄試料及び肺洗浄試料の両方において、９９％を超えて抗原投与株の力価を低下させた。したがって、ＤＢ１は弱毒化され、非常に免疫原性であり、コットンラットにおけるＲＳＶ抗原投与を防御するのに有効であった。
本発明は以下を提供する。
［１］位置７９にＭ、位置１９１にＲ、位置３５７にＫ、及び位置３７１にＹを有するＲＳＶ  Ｆタンパク質をコードする変異遺伝子を、前記ＲＳＶ  Ｆタンパク質が配列番号：３または配列番号：４を有しない場合に有する弱毒生ワクチンキメラ呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）を含む免疫原性組成物。
[２]前記ＲＳＶ  Ｆタンパク質は位置５５７にＶを有する、またはＦタンパク質が、位置５５７がＶとなるように変異している、上記[１]に記載の免疫原性組成物。
[３]前記ＲＳＶ  Ｆタンパク質は配列番号：１または１３を有する、上記[１]に記載の免疫原性組成物。
[４]ＲＳＶ  ＮＳ１、ＮＳ２、及びＧタンパク質をコードする遺伝子は、ＮＳ１、ＮＳ２、及びＧの発現速度が、野生型Ａ２ウイルスと比較してベロ細胞において半分を超えて遅くなるようにコドン非最適化されている、上記[１]に記載の免疫原性組成物。
[５]哺乳類細胞におけるＧの発現速度は、野生型Ａ２ウイルスと比較してベロ細胞において１０分の１を超えて低下する、上記[４]に記載の免疫原性組成物。
[６]ＮＳ１の発現速度は、野生型Ａ２ウイルスと比較してベロ細胞において４分の１を超えて低下する、上記[４]に記載の免疫原性組成物。
[７]ＮＳ２の発現速度は、野生型Ａ２ウイルスと比較してベロ細胞において４分の１を超えて低下する、上記[４]に記載の免疫原性組成物。
[８]ＳＨタンパク質をコードする遺伝子が欠失または切頭されている、上記[１]に記載の免疫原性組成物。
[９]Ｆタンパク質をコードする遺伝子は、位置５５７がＶではないように、またはＩが位置５５７にあるように変異している、上記[１]に記載の免疫原性組成物。
[１０]アジュバント及び／または他の製薬上許容できる担体を更に含む、上記[１]〜[１９]に記載の免疫原性組成物。
[１１]前記アジュバントはアルミニウムゲル、アルミニウム塩、またはモノホスホリルリピドＡである、上記[１０]に記載の免疫原性組成物。
[１２]前記アジュバントは、α−トコフェロール、スクアレン、及び／または界面活性剤を所望により含む水中油型エマルションである、上記[１０]に記載の免疫原性組成物。
[１４]対象に呼吸器合胞体ウイルスに対して免疫付与する方法であって、前記方法は、上記[１]〜[１４]に記載の有効量の免疫原性組成物を前記対象に投与することを含む、前記方法。
[１５]位置７９がＩ、位置１９１がＫ、位置３５７がＴ、及び位置３７１がＮとなるようにＲＳＶ  Ｆタンパク質をコードする核酸。
[１６]配列番号：１４または多様体を含む、上記[１５]に記載の核酸。
[１７]上記[１６]に記載の核酸を含むベクター。
[１８]プラスミドまたは細菌人工染色体から選択される上記[１７]に記載のベクター。
[１９]位置７９がＭ、位置１９１がＲ、位置３５７がＫ、及び位置３７１がＹとなるようなＲＳＶ  Ｆタンパク質を含む、単離された組み換え粒子。
[２０]弱毒化ＲＳＶゲノムまたはアンチゲノムを含む、上記[１９]に記載の単離された組み換え粒子。
【手続補正書】
【提出日】平成31年2月14日(2019.2.14)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
フッ素化ビニルエーテルを飽和部分フッ素化エーテルに変換する方法であって、
前記フッ素化ビニルエーテルをアミン、アンモニア、又はそれらの組み合わせと反応させて、前記飽和部分フッ素化エーテルを形成することを含み、前記反応が水溶液中で行われる、方法。
【請求項２】
前記フッ素化ビニルエーテルが、１，１，１，２，２，３，３−ヘプタフルオロ−３−（｛１，１，１，２，３，３−ヘキサフルオロ−３−［（トリフルオロエテニル）オキシ］プロパン−２−イル｝オキシ）プロパンを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記アンモニア、アミン又はそれらの組み合わせが、前記フッ素化ビニルエーテルのモルの１：１〜１０：１のモル比で存在し、前記反応が、０℃〜２５０℃の温度で生じる、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
前記フッ素化ビニルエーテルが、前記飽和部分フッ素化エーテル中の水素（Ｈ）に変換される−ＣＦ２ＯＣＦＣＦ２基を含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
フッ素化ビニルエーテルを飽和部分フッ素化エーテルに変換する方法であって、
前記フッ素化ビニルエーテルをアミン、アンモニア、又はそれらの組み合わせと反応させて、前記飽和部分フッ素化エーテルを形成することを含み、前記反応がアルコール溶液中で生じる、方法。
【請求項６】
前記フッ素化ビニルエーテルが、１，１，１，２，２，３，３−ヘプタフルオロ−３−（｛１，１，１，２，３，３−ヘキサフルオロ−３−［（トリフルオロエテニル）オキシ］プロパン−２−イル｝オキシ）プロパンを含む、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記アンモニア、アミン又はそれらの組み合わせが、前記フッ素化ビニルエーテルのモルの１：１〜５：１のモル比で存在し、前記反応が、０℃〜５０℃の温度で生じる、請求項５又は６に記載の方法。
【請求項８】
前記飽和部分フッ素化エーテルが、Ｃ３Ｆ７ＯＣＦ（ＣＦ３）ＣＦ２ＯＣＦＨＣＦ２Ｃ２Ｈ５、Ｃ３Ｆ７ＯＣＦ（ＣＦ３）ＣＦ２ＯＣＦＨＣＦ＝ＮＨ、Ｃ３Ｆ７ＯＣＦ（ＣＦ３）ＣＦ２ＯＣＦＨＣＮ、又はそれらの組み合わせを含む、請求項５〜７のいずれか一項に記載の方法。
【手続補正書】
【提出日】令和1年11月14日(2019.11.14)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
オリゴヌクレオチドが、
（ａ）ＴＣＣＣＡＴＧＧＣＣＡＧＧＡＧＧＧＴＴＧ（配列番号１）；
（ｂ）ＧＴＣＣＣＧＧＡＡＧＡＣＧＣＴＣＡＧＧＴ（配列番号２）；
（ｃ）ＡＡＧＧＡＣＧＣＡＧＣＣＡＣＣＡＴＧＣＣ（配列番号３）；
（ｄ）ＴＴＧＧＣＧＴＡＧＣＴＣＡＣＣＡＣＧＡＡ（配列番号４）；
（ｅ）ＡＧＡＴＧＣＡＧＡＡＧＡＣＣＡＣＧＡＧＧ（配列番号５）；
（ｆ）ＣＣＡＣＴＣＴＧＧＡＡＴＧＡＣＡＣＧＧＴ（配列番号６）；
（ｇ）ＧＴＡＧＧＡＧＡＡＧＣＣＡＧＴＧＡＴＧＡＣ（配列番号７）；
（ｈ）ＡＧＣＡＴＧＧＣＣＡＧＣＡＧＧＡＴＧＧＡ（配列番号８）；
（ｉ）ＧＧＣＴＧＧＡＡＧＴＴＧＡＧＴＧＣＣＡＡ（配列番号９）；
（ｊ）ＣＡＴＧＣＣＧＴＡＧＧＡＧＡＴＧＣＣＡＡ（配列番号１０）；
（ｋ）ＣＴＣＡＧＧＣＴＧＴＧＧＣＴＣＴＴＴＧＧ（配列番号１１）；
（ｌ）ＴＡＧＣＧＧＴＴＣＡＧＣＡＴＧＡＴＧＡ（配列番号１２）；
（ｍ）ＡＧＣＡＣＧＧＣＣＣＡＧＣＣＣＣＡＧＣＣ（配列番号１３）；
（ｎ）ＧＡＧＣＴＣＣＴＴＧＡＡＧＡＡＧＡＣＡＣＴ（配列番号１４）；
（ｏ）ＣＡＧＧＡＴＧＧＡＧＧＡＧＡＴＣＣＡＧＧ（配列番号１５）；
（ｐ）ＡＧＡＣＣＣＣＣＣＡＣＡＡＧＣＡＴＧＡＣ（配列番号１６）；
（ｑ）ＧＡＡＧＴＴＧＡＧＴＧＣＣＡＡＡＣＣＣＡＡ（配列番号１７）；
（ｒ）ＣＣＣＧＴＴＧＧＣＣＡＴＧＧＧＧＣＧＣＣ（配列番号１８）；
（ｓ）ＧＣＣＡＧＣＣＣＧＴＴＧＧＣＣＡＴＧＧＧ（配列番号１９）；
（ｔ）ＡＧＧＡＡＧＡＣＡＧＧＧＣＴＡＣＣＴＧＣ（配列番号２０）；
（ｕ）ＧＣＡＣＡＣＡＧＧＡＡＧＡＣＡＧＧＧＣＴ（配列番号２１）；
（ｖ）ＣＡＧＧＧＣＡＣＡＣＡＧＧＡＡＧＡＣＡＧ（配列番号２２）；
（ｗ）ＣＡＧＣＡＧＴＴＧＡＧＣＡＧＣＡＧＧＣＣ（配列番号２３）；
（ｘ）ＡＴＧＧＣＣＡＧＧＡＧＧＧＴＴＧ（配列番号４６）；
（ｙ）ＣＡＴＧＧＣＣＡＧＧＡＧＧＧＴＴ（配列番号４７）；
（ｚ）ＣＣＡＴＧＧＣＣＡＧＧＡＧＧＧＴ（配列番号４８）；および
（ａａ）ＣＣＣＡＴＧＧＣＣＡＧＧＡＧＧＧ（配列番号４９）
から選択される配列を有する、アンチセンスオリゴヌクレオチド（ＡＳＯ）。
【請求項２】
ＡＳＯが改変ヌクレオシド間結合をさらに含む、請求項１に記載のＡＳＯ。
【請求項３】
前記改変ヌクレオシド間結合が、ペプチド−核酸結合、モルホリノ結合、Ｎ３’〜Ｐ５’ホスホロアミデート結合、メチルホスホネート結合またはホスホロチオエート結合である、請求項２に記載のＡＳＯ。
【請求項４】
ＡＳＯが改変糖部分をさらに含む、請求項１に記載のＡＳＯ。
【請求項５】
前記改変糖部分が２’−Ｏ−アルキルオリゴリボヌクレオチドである、請求項４に記載のＡＳＯ。
【請求項６】
ＡＳＯが２’ＭＯＥギャップマー改変を有する、請求項１に記載のＡＳＯ。
【請求項７】
ＡＳＯが改変核酸塩基をさらに含む、請求項１に記載のＡＳＯ。
【請求項８】
前記改変核酸塩基が５−メチルピリミジンまたは５−プロピニルピリミジンである、請求項７に記載のＡＳＯ。
【請求項９】
がんの治療において使用するための、請求項１から８のいずれか１項に記載のＡＳＯ。
【請求項１０】
がんを治療するための医薬組成物であって、（ａ）配列番号１〜２３および配列番号４６〜４９のうち１つまたは複数から選択される配列を有するアンチセンスオリゴヌクレオチド（ＡＳＯ）、ならびに（ｂ）薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１１】
ＡＳＯが改変ヌクレオシド間結合をさらに含む、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記改変ヌクレオシド間結合が、ペプチド−核酸結合、モルホリノ結合、Ｎ３’〜Ｐ５’ホスホロアミデート結合、メチルホスホネート結合またはホスホロチオエート結合である、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
ＡＳＯが改変糖部分をさらに含む、請求項１０または１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記改変糖部分が２’−Ｏ−アルキルオリゴリボヌクレオチドである、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
ＡＳＯが２’ＭＯＥギャップマー改変を有する、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
ＡＳＯが改変核酸塩基をさらに含む、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記改変核酸塩基が５−メチルピリミジンまたは５−プロピニルピリミジンである、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
ａ．配列番号１〜２３および配列番号４６〜４９のうち１つまたは複数から選択される配列を有するＡＳＯ、ならびに
ｂ．がんの治療のための説明書
を含む商用パッケージ。
【請求項１９】
前記がんが、前立腺がん、腎細胞癌、乳がん、子宮頸がん、肝がん、膀胱がん、および小細胞肺がんのうち１つまたは複数から選択される、請求項１８に記載の商用パッケージ。
【請求項２０】
前記前立腺がんが去勢抵抗性前立腺がん（ＣＲＰＣ）である、請求項１９に記載の商用パッケージ。
【請求項２１】
（ａ）配列番号１〜２３および配列番号４６〜４９のうち１つまたは複数から選択される配列を有するアンチセンスオリゴヌクレオチド（ＡＳＯ）、ならびに（ｂ）ドセタキセルを含む、組合せ療法。
【請求項２２】
組成物が、（ａ）請求項１から９のいずれか一項に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド（ＡＳＯ）；および（ｂ）薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項２３】
前記がんが、前立腺がん、腎細胞癌、乳がん、子宮頸がん、肝がん、膀胱がん、および小細胞肺がんのうち１つまたは複数から選択される、請求項１０から１７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
前記前立腺がんが去勢抵抗性前立腺がん（ＣＲＰＣ）である、請求項２３に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
医薬組成物がさらに脂質粒子またはリポソームを含む請求項１０から１７および２２から２４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【手続補正書】
【提出日】令和1年10月25日(2019.10.25)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
工具保有システム（２０）のためのウェッジ（２８）であって：
チップ端部（８７）、及び前記チップ端部よりも広い対向する基端部（８５）を有する本体（８３）と；
前記本体内に形成され、前記基端部から前記チップ端部に延びるチャネル（７２）と；
前記チャネルに開放される前記チップ端部で前記本体内に形成された細長いポケット（８４）；及び
前記本体内に位置され、前記細長いポケットの端部と前記チャネルとの間に延びるランプ（９０）であって、前記ランプは、前記チャネルの軸（８６）に対して傾斜するランプ（９０）を含む、工具保有システム（２０）のためのウェッジ（２８）。
【請求項２】
前記本体は、前記基端部から前記チップ端部に延びる曲線状外部表面（７０）、及び前記曲線状外部表面に対向するように位置する平坦な外部表面（６４）を有し；
前記チャネルは、その長さに沿って前記平坦な外部表面に開放され；及び
前記細長いポケットは、前記チャネルと前記曲線状外部表面との間に位置される、請求項１に記載のウェッジ。
【請求項３】
前記チャネルをファスナーヘッドセクションとファスナーシャンクセクションとに分割するカラー（６８）をさらに含む、請求項１に記載のウェッジ。
【請求項４】
前記細長いポケットの直線状の壁の長さは、前記カラーから前記本体の前記チップ端部までの前記チャネルの長さの約１／４〜１／２であり；及び
前記細長いポケットの前記直線状の壁の長さは、前記カラーから前記本体の前記チップ端部までの前記チャネルの長さの約１／３である、請求項３に記載のウェッジ。
【請求項５】
前記チャネル及び前記細長いポケットは、ほぼ同一の半径を有する内部曲線状表面を有し；及び
前記細長いポケットの軸（８６）は、前記チャネルの軸と平行である、請求項１に記載のウェッジ。
【請求項６】
前記細長いポケットの軸と前記チャネルの軸との間のオフセット距離は、前記細長いポケット及びチャネルの半径の１／３〜１／２とほぼ同一である、請求項５に記載のウェッジ。
【請求項７】
前記ランプは、前記本体の前記チップ端部に位置され、前記細長いポケットに向かった開放側面で前記チャネルから内側に突出する、請求項１に記載のウェッジ。
【請求項８】
前記ランプは、第１ランプであり；及び
前記ウェッジは、前記本体の前記基端部と前記第１ランプとの間の地点に位置された第２ランプ（９２）をさらに含み、前記第２ランプは、前記チャネルの曲線状表面から前記細長いポケットに向かって外側に突出される、請求項７に記載のウェッジ。
【請求項９】
前記チャネルの軸に対する前記第１ランプの角度は、前記チャネルの軸に対する前記第２ランプの角度とほぼ同一である、請求項８に記載のウェッジ。
【請求項１０】
器具（１２）に連結された工具（１４）を保有するためのシステムであって、
前記器具及び工具の開口（４２、４４）を貫通するように構成されたクランプ（２６）を含み、前記クランプ（２６）は；
前記器具及び前記工具と係合するように構成された第１側部（５８）と；及び
前記器具及び前記工具から離れるように配向された歯部を有する第２側部（６２）を有し；及び
請求項１〜９のいずれか一項に記載の前記ウェッジ（２８）は、前記器具及び前記工具の前記開口を貫通し、前記クランプの前記第２側部と係合するように構成される、システム。
【手続補正書】
【提出日】令和1年9月30日(2019.9.30)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
サンプル中の１つ以上の検体タイプのデジタル計数のためのフローシステム（１０）であって、
疎水性基板（１６）の中または上に親水性機構（１４）のパターンを有する支持体（１２）を備え、
疎水性基板（１６）は、少なくとも１つの開口（２０）を含むフロー区画（１８）の中に組み込まれ、
親水性機構（１４）は、それぞれ最大液滴体積を有する複数のナノリットルからアトリットルの液滴を支持し、
フロー区画（１８）は、各ナノリットルからアトリットルの液滴の蒸発を低減する気相シールを支持する、フローシステム（１０）。
【請求項２】
フロー区画（１８）は、体積（ＶＣ）を有し、体積（ＶＣ）は、全てのナノリットルからアトリットルの液滴の凝集最大液滴体積（ＶＤＡ）より大きく、下記式によって計算されるＶＭＡＸより小さい、請求項１記載のフローシステム（１０）。
【数１】
2019500580.tif 000001
ここで、ρＬは液体の体積密度であり、Ｒはモル気体定数であり、Ｔは温度であり、ＲＨＩは液体の気体成分の初期相対蒸気飽和であり、Ｐ０は対応する基準温度Ｔ０での液体の基準蒸気圧であり、ＭＷは液体のモル重量であり、ΔＨＶＡＰは液体の蒸発のエンタルピーである。
【請求項３】
１つ以上の区別できる検体タイプのための少なくとも１つの捕獲プローブ（２２）を備え、捕獲プローブ（２２）は、親水性機構（１４）に付着される、請求項１記載のフローシステム（１０）。
【請求項４】
親水性機構（１４）は半径（ＲＤ）を有する円形であり、最大液滴体積（ＶＤ）は下記式である、請求項１〜３のいずれかに記載のフローシステム（１０）。
【数３】
2019500580.tif 000002
ここで、γは疎水性基板上の液体接触角である。
【請求項５】
気相シールの気相は、大気によって提供される、請求項１〜４のいずれかに記載のフローシステム（１０）。
【請求項６】
異なるタイプの捕獲プローブ（２２）が複数領域（２４）に配置される、請求項１〜５のいずれかに記載のフローシステム（１０）。
【請求項７】
フロー区画は、チャネル形状であり、区画の対向端部での２つの開口の間でフロー方向を形成する、請求項１〜６のいずれかに記載のフローシステム（１０）。
【請求項８】
少なくとも１つ以上の区別できる検体タイプのデジタル計数のための、請求項１〜７のいずれかに定義されるフローシステムを使用する方法。
【請求項９】
サンプル中の少なくとも１つ以上の区別できる検体タイプのデジタル計数のための方法であって、
気相シールの下での複数のナノリットルからアトリットルの液滴に含まれる検体タイプを計数することを含み、
気相シールは、液滴の蒸発を低減できる、フローシステム内の蒸気圧を確立する、方法。
【請求項１０】
（ｉ）疎水性基板の中または上にある親水性機構のパターンを、１つ以上の検体タイプを含むサンプルに接触させるステップと、
（ｉｉ）親水性機構の上で１つ以上の検体タイプを捕獲するステップと、
（ｉｉｉ）捕獲された検体タイプを、検出される検体タイプに特異的な標識剤を用いて標識化するステップと、
（ｉｖ）検出剤を、パターンを横断して流し、パターンから引き出して、個々の液滴をナノリットルからアトリットルの液滴の形態に生成するステップと、
（ｖ）標識剤および検出剤の両方を収容する液滴の数を計数するステップと、を含む、請求項９記載の方法。
【請求項１１】
ステップ（ｉｉｉ）、（ｉｖ）および（ｖ）を１回以上繰り返すことを含む、請求項９〜１０のいずれかに記載の方法。
【請求項１２】
第１標識剤の代わりに、検出される第２検体タイプに特異的な第２標識剤を使用することによって、ステップ（ｉｉｉ）、（ｉｖ）および（ｖ）を繰り返すことを含む、請求項９〜１１のいずれかに記載の方法。
【請求項１３】
ステップ（ｉｉｉ）、（ｉｖ）および（ｖ）を繰り返す前に、前回ステップに存在する標識剤を不活性化するステップを含む、請求項９〜１２のいずれかに記載の方法。
【請求項１４】
検体は、下記の検体グループ、即ち、一本鎖オリゴヌクレオチド、二本鎖オリゴヌクレオチド複合体、タンパク質、タンパク質／オリゴヌクレオチド複合体、タンパク質／脂質複合体、ペプチド、エキソソーム、ウイルス粒子、ウイルス様粒子、ナノ粒子、細胞断片または細胞から選択される、請求項９〜１３のいずれかに記載の方法。
【請求項１５】
サンプルは、下記のサンプルグループ、即ち、血液、血漿、血清、尿、唾液、脳脊髄液、涙液または組織から選択される、請求項９〜１４のいずれかに記載の方法。
【請求項１６】
１つ以上の捕獲した検体は、捕獲に続いて、捕獲プローブ（２２）と共有結合できる、請求項９〜１５のいずれかに記載の方法。
【請求項１７】
デジタル計数測定は、単一酵素結合分子分析（ＳＥＬＭＡ）、デジタルポリメラーゼ連鎖反応（ｄＰＣＲ）、単一酵素結合免疫吸着法（ｓＥＬＩＳＡ）またはデジタル単一酵素結合免疫吸着法（ｄＥＬＩＳＡ）である、請求項９〜１６のいずれかに記載の方法。
【請求項１８】
少なくとも１つ以上の区別できる検体タイプのデジタル計数のための、気相シールの下での複数のナノリットルからアトリットルの液滴の使用。
【請求項１９】
請求項８〜１７のいずれかに記載の方法によって実行される、請求項１８記載の使用。
【請求項２０】
請求項１〜７のいずれかに記載のフローシステムにおいて実行される、請求項１８〜１９のいずれかに記載の使用。
【手続補正書】
【提出日】令和1年8月15日(2019.8.15)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
被検体をＣＴ走査して投影データを取得するＣＴ走査設備と、
前記ＣＴ走査設備に結合し、前記投影データに基づいて再構成することで被検体の内部特徴を反映する画像データを取得し、かつ被検体における有機物部分または検証検疫禁制品部分を確定する計算ユニットと、
前記計算ユニットに結合し、確定された有機物部分または検証検疫禁制品部分を他の部分に対して増強表示しまたは強調表示する表示ユニットと、
を含む、検証検疫用検査システム。
【請求項２】
被検体の物性に基づいて被検体における有機物部分と非有機物部分とを区別する、請求項１に記載の検査システム。
【請求項３】
前記物性は、減衰係数、基材係数、ＣＴ数、密度及び等価原子番号のうちの少なくとも１つを含む、請求項２に記載の検査システム。
【請求項４】
被検体の物性、形状特徴、及び模様特徴のうちの少なくとも１つに基づいて検証検疫禁制品と非検証検疫禁制品とを区別する、請求項１〜３のいずれか１項に記載の検査システム。
【請求項５】
前記物性は、減衰係数、基材係数、ＣＴ数、密度及び等価原子番号のうちの少なくとも１つを含む、請求項４に記載の検査システム。
【請求項６】
前記ＣＴ走査設備は、被検体に対して単一エネルギーＣＴ走査または二重エネルギーＣＴ走査を行い、
計算ユニットによって再構成することで被検体の減衰係数画像、ＣＴ数画像または等価原子番号画像を取得し、形状特徴、模様特徴及び物性のうちの少なくとも１つに基づいて被検体における有機物及び検証検疫禁制品部分を確定する、請求項１〜５のいずれか１項に記載の検査システム。
【請求項７】
表示ユニットは、被検体における有機物部分または検証検疫禁制品部分のコントラストを強める、請求項１〜６のいずれか１項に記載の検査システム。
【請求項８】
表示ユニットは、有機物または検証検疫禁制品類別に分類される画素の階調をより広い範囲に延伸する、請求項７に記載の検査システム。
【請求項９】
計算ユニットは、予め作成した分類標準に基づいて有機物部分または検証検疫禁制品部分を複数のサブクラスに分けるとともに、前記サブクラスの画素に異なる色を持たせる、請求項７または８に記載の検査システム。
【請求項１０】
表示ユニットは、被検体における有機物部分または検証検疫禁制品部分を提示する、請求項１〜９のいずれか１項に記載の検査システム。
【請求項１１】
表示ユニットは、被検体における有機物部分または検証検疫禁制品部分に枠をつけて表示し、矢印をつけて表示し、明滅表示しまたは特別な色を持たせて表示する、請求項１０に記載の検査システム。
【請求項１２】
表示ユニットは、被検体における非有機物部分または非検証検疫禁制品部分を隠す、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の検査システム。
【請求項１３】
表示ユニットは、被検体における非有機物部分または非検証検疫禁制品部分の表示を弱める、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の検査システム。
【請求項１４】
表示ユニットは、被検体における非有機物部分または非検証検疫禁制品部分に対して、階調レンジ圧縮、同色表示、グレー表示、透明度向上または飽和度低減を行う、請求項１３に記載の検査システム。
【請求項１５】
表示ユニットは、有機物部分または検証検疫禁制品部分に対する表示を強めるとともに、非有機物部分または非検証検疫禁制品部分に対する表示を弱める、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の検査システム。
【請求項１６】
計算ユニットは、前記画像データにおける前景部分の画像データを確定するとともに、前景部分における減衰係数、ＣＴ数または原子番号が所定値を上回る画素を除去することで、前記前景の有機物部分または検証検疫禁制品部分に対する遮蔽をなくす、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の検査システム。
【請求項１７】
計算ユニットは、前記画像データにおける減衰係数、ＣＴ数または原子番号が所定値を上回る画素を弱める、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の検査システム。
【請求項１８】
計算ユニットはテンプレートに基づいて検証検疫禁制品を識別し、かつ表示ユニットにより検証検疫禁制品の画像を強調表示する、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の検査システム。
【請求項１９】
前記ＣＴ走査設備と同期的に運転することで透過画像を取得するＤＲ走査設備をさらに含み、かつＣＴ画像と透過画像を表示ユニットのスクリーンに表示する、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の検査システム。
【請求項２０】
検査スタッフの判断を容易にするために、計算ユニットは、多種の物品が混合して詰める被検体の画像を、輪郭辺縁によって自動的に独立の物品に分割する、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の検査システム。
【請求項２１】
計算ユニットは、被検体の三次元画像の外観を禁制品画像データベースにおけるテンプレートと対比し、かつ物質の識別結果を組み合わせて、検証検疫禁制品を強調表示する、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の検査システム。
【請求項２２】
計算ユニットは、使用者がよくマークする検証検疫禁制品の外形特徴を自動的に識別するとともにデータベースに記録する、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の検査システム。
【請求項２３】
被検体をＣＴ走査して投影データを取得することと、
前記投影データに基づいて再構成することで被検体の内部特徴を反映する画像データを取得することと、
被検体における有機物部分または検証検疫禁制品部分を確定することと、
確定された有機物部分または検証検疫禁制品部分を他の部分に対して増強表示しまたは強調表示することと、
を含む、検証検疫方法。
【手続補正書】
【提出日】令和1年10月4日(2019.10.4)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
計量バルブ（ＤＶ）のノズルから抜け出す液滴（ＴＲ）の検出のための液滴検出デバイス（１１、１１ａ、１１ｂ）であって、
所定のパルス周波数を有する搬送波信号（ＴＳ）を生成するように構成された信号生成ユニット（２０）と、
搬送波信号（ＴＳ）と、検出される液滴（ＴＲ）との物理的相互作用により、変調測定信号を生成するように構成された変調ユニット（３０、３０ａ）と、
前記所定のパルス周波数を考慮して、測定信号（ＭＳ）に基づいて、液滴（ＴＲ）が前記計量バルブ（ＤＶ）によって分注されたかどうかを判定するように構成された評価ユニット（５０）と
を有する液滴検出デバイス。
【請求項２】
前記計量バルブ（ＤＶ）が、マイクロ計量バルブである請求項１記載の液滴検出デバイス。
【請求項３】
液滴（ＴＲ）の分注が、前記計量バルブ（ＤＶ）の液滴分注制御システムと同期された所定の時間窓内で検査されるように設計された請求項１または２記載の液滴検出デバイス。
【請求項４】
前記測定信号（ＭＳ）の振幅復調を実行するように構成された復調ユニット（４０）を有する請求項１〜３のいずれか１項に記載の液滴検出デバイス。
【請求項５】
同相成分（Ｉ）および直交成分（Ｑ）を決定するために、前記測定信号の直交復調を実行するように構成された復調ユニット（４０）を有する請求項１〜４のいずれか１項に記載の液滴検出デバイス。
【請求項６】
前記評価ユニット（５０）が、変調評価ユニット（５１）を備え、前記変調評価ユニット（５１）が、変調された測定信号（ＭＳ）に基づく変調信号（ＭＯＤ）の振幅および／または位相の大きさを決定するように構成される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の液滴検出デバイス。
【請求項７】
前記評価ユニット（５０）が、変調評価ユニット（５１）を備え、前記変調評価ユニット（５１）が、同相成分（Ｉ）および直交成分（Ｑ）に基づいて、変調された測定信号（ＭＳ）に基づく変調信号（ＭＯＤ）の振幅および／または位相の大きさを決定するように構成される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の液滴検出デバイス。
【請求項８】
前記変調評価ユニット（５１）が、前記変調信号（ＭＯＤ）の、振幅値の時間微分を含む振幅微分値(ｄＡ／ｄｔ)、および／または位相の時間微分を含む位相微分値(ｄφ／ｄｔ)を決定するように構成される、請求項６または７記載の液滴検出デバイス。
【請求項９】
固定された時間間隔（ＩT）で、所定数の振幅微分値(ｄＡ／ｄｔ)が、振幅比較値（ＡM）に組み合わされ、および／または、所定数の位相微分値（ｄφ／ｄｔ）が、位相比較値（φM）に組み合わされる、請求項８記載の液滴検出デバイス。
【請求項１０】
固定された時間間隔（ＩT）で、所定数の振幅微分値(ｄＡ／ｄｔ)の最大値が、振幅比較値（ＡM）に組み合わされ、および／または、所定数の位相微分値（ｄφ／ｄｔ）の最大値が、位相比較値（φM）に組み合わされる、請求項８記載の液滴検出デバイス。
【請求項１１】
前記評価ユニット（５０）は、検出フィルタユニット（５２）を備え、前記検出フィルタユニット（５２）は、前記変調信号（ＭＯＤ）が、振幅比較値（ＡM）に、および／または位相比較値（φM）に基づいて液滴（ＴＲ）を示すかどうかを判定するように構成される、請求項９または１０記載の液滴検出デバイス。
【請求項１２】
前記検出フィルタユニット（５２）が、前記変調評価ユニット（５１）によって決定された振幅比較値（ＡM）の振幅基準値（ＲＷA）からの相対偏差、および／または前記変調評価ユニット（５１）によって決定された位相比較値（φM）の位相基準値（ＲＷφ）からの相対偏差を決定するように構成される、請求項１１記載の液滴検出デバイス。
【請求項１３】
前記液滴検出デバイスが、基準値記憶デバイスを有し、
以前に記録された変調信号（ＭＯＤ）からの複数の振幅比較値（ＡM）から形成される振幅基準値（ＲＷA）、および／または以前に記録された変調信号（ＭＯＤ）からの複数の位相比較値（φM）から形成される位相基準値（ＲＷφ）が、可変基準値として前記基準値記憶デバイスに保存される、請求項１２記載の液滴検出デバイス。
【請求項１４】
前記検出フィルタユニット（５２）が、前記振幅比較値（ＡM）の前記振幅基準値（ＲＷA）からの決定された相対偏差、および／または前記位相比較値（φM）の前記位相基準値（ＲＷφ）からの決定された相対偏差が、下限および上限の相対値を超えないかどうかを判定するように構成される、請求項１２または１３記載の液滴検出デバイス。
【請求項１５】
前記検出フィルタユニット（５２）が、前記振幅比較値（ＡM）の偏差を決定するために用いられる絶対振幅基準値（ＲＷA）が、所定の絶対振幅基準値範囲（ＡＲＩ）内にあるかどうか、および／または、前記位相比較値（φM）の偏差を決定するために用いられる絶対位相基準値（ＲＷφ）が、所定の絶対位相基準値範囲（ＰＲＩ）内にあるかどうかを判定するように構成される、請求項１２〜１４のいずれか１項に記載の液滴検出デバイス。
【請求項１６】
前記変調ユニット（３０）が、
発光ユニット（３１）および光センサユニット（３２）、および／または
容量センサユニット
を備える、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の液滴検出デバイス。
【請求項１７】
前記信号生成ユニット（２０）が、搬送波信号（ＴＳ）として方形波信号を生成するように構成される、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の液滴検出デバイス。
【請求項１８】
計量バルブ（ＤＶ）の液滴（ＴＲ）を検出する方法（６００）であって、前記方法が、
所定のパルス周波数を有する搬送波信号（ＴＳ）を生成するステップと、
搬送波信号（ＴＳ）と、検出される液滴（ＴＲ）との物理的相互作用により、変調測定信号（ＭＳ）の生成が確実となるように、前記計量バルブ（ＤＶ）によって分注され得る液滴（ＴＲ）が移動する軌道（Ｔ）に搬送波信号（ＴＳ）を適用するステップと、
所定のパルス周波数を考慮して、前記計量バルブ（ＤＶ）によって液滴が分注されたかどうかを判定するステップと
を有する、方法。
【手続補正書】
【提出日】令和1年10月18日(2019.10.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
がん患者から採取した腫瘍組織を含む試料を採点するためのイメージングシステムであって、
イメージング領域内で前記試料の位置決めをするためのステージと、前記試料に電磁放射線を向けるための電磁放射線源と、前記試料からの電磁放射線を検出するように設定された検出器とを備えたイメージング装置と、
コントローラと、を含み、前記コントローラは、
オペレータと前記コントローラとの間で情報を交換するためのユーザインターフェースと、
コンピュータ可読媒体に記憶された指示を実行するように設定された処理回路と、を備え、前記指示は、前記イメージングシステムの前記コントローラに、
前記検出された電磁放射線についての情報を前記イメージング装置から受信させ、
前記検出された電磁放射線に基づいて画像データを生成させ、
前記画像データを解析して少なくとも１対の細胞と、第１バイオマーカーを発現する前記少なくとも１対の細胞の第１メンバーと、前記第１バイオマーカーとは異なる第２バイオマーカーを発現する前記少なくとも１対の細胞の第２メンバーとの間の近接を表すスコアを求めさせ、そして
閾値と比較したとき、前記がん患者が免疫療法に積極的に応答する可能性を示す、前記スコアを記録させ、
前記画像データを解析する工程は、
前記処理回路の拡張装置を使用して、前記第１バイオマーカーに起因する蛍光信号を、前記第２バイオマーカーを発現する近接した細胞を取り囲むように選択された所定のマージン単位で拡張する工程と、
相互作用面積を求める工程であって、前記相互作用面積が、前記第２バイオマーカーを発現する全細胞の第１総面積であり、かつ前記第１バイオマーカーに起因する拡張された蛍光信号に取り囲まれている、工程と、
前記処理回路の相互作用計算機を使用して、前記相互作用面積を正規化因子で割って、その結果得られる商に所定の係数を掛け合わせて前記スコアに至る工程と、を含む、イメージングシステム。
【請求項２】
前記少なくとも１対の細胞間の近接を表す前記スコアが、前記１対の細胞が互いに所定の近接内に存する程度を表す、請求項１に記載のシステム。
【請求項３】
前記１対の細胞間の前記所定の近接が、約１画素〜約１００画素までの範囲である、又は、
前記１対の細胞間の前記所定の近接が、約５画素〜約４０画素までの範囲である、又は、
前記１対の細胞間の前記所定の近接が、約０．５μｍ〜約５０μｍまでの範囲である、又は、
前記１対の細胞間の前記所定の近接が、約２．５μｍ〜約２０μｍまでの範囲である、請求項２に記載のシステム。
【請求項４】
前記スコアが、前記１対の細胞の境界線間の近接を獲得すること、前記１対の細胞の質量中心間の近接を獲得すること、前記１対の細胞の選択された第１細胞周囲の外周に基づいて境界線ロジックを用いること、前記１対の細胞の境界線の交点を求めること、及び前記１対の細胞の重なり領域を求めること、からなる群から少なくとも１つの計算を実行することによって計算される、請求項１に記載のシステム。
【請求項５】
前記画像データを生成することは、
前記検出された電磁放射線についての前記情報を単純画像データに分けることと、
前記データを複数のデータチャネルから提供することと、を含み、その場合、第１データチャネル内の単純画像データは、前記第１バイオマーカーに起因する蛍光信号を表現し、また、第２データチャネル内の単純画像データは、前記第２バイオマーカーに起因する蛍光信号を表現する、請求項１に記載のシステム。
【請求項６】
第３データチャネルが、細胞核に起因する蛍光信号を表現し、また、第４データチャネルが、前記試料内の腫瘍領域に起因する蛍光信号を表現する、請求項５に記載のシステム。
【請求項７】
前記第１バイオマーカーに起因する蛍光信号を拡張する工程が、
ｉ．前記第１バイオマーカーに陽性を示す全細胞のマスクを生成する工程と、
ｉｉ．前記第１バイオマーカーに陽性を示す全細胞の前記マスクを拡張して、前記第２バイオマーカーに陽性を示す相互作用する細胞が中に見受けられ得る、所定の近接を表す拡張されたマスクを生成する工程と、を含み、
前記相互作用面積を求める工程が、
ｉ．前記第２バイオマーカーに陽性を示す全細胞のマスクを生成する工程と、
ｉｉ．前記第２バイオマーカーに陽性を示す全細胞の前記マスクと、前記拡張されたマスクとを組み合わせて、前記第２バイオマーカーに陽性を示し、かつ前記第１バイオマーカーに陽性を示す細胞の前記所定の近接内に存する細胞を同定する相互作用マスクを生成する工程と、
ｉｉｉ．前記相互作用マスクを使用して、前記第１バイオマーカーを発現する前記細胞に近接していた前記第２バイオマーカーを発現する全ての選択された視野からの全細胞の相互作用区画を生じさせる工程と、を含み、
前記相互作用区画の総面積が、前記相互作用面積である、請求項１に記載のシステム。
【請求項８】
前記正規化因子が、前記第２バイオマーカーを発現する能力を有する全細胞の総面積である、請求項１に記載のシステム。
【請求項９】
前記第２バイオマーカーを発現する能力を有する全細胞の前記総面積が、細胞核に起因する信号に基づく、前記試料内の全細胞を表す細胞マスクと、前記試料内の腫瘍領域に起因する信号に基づく、前記試料上の腫瘍領域を表す腫瘍領域マスクとを組み合わせることによって求められる、請求項８に記載のシステム。
【請求項１０】
前記細胞マスクと前記腫瘍領域マスクとを組み合わせることが、前記腫瘍領域マスクを前記細胞マスクから除去することを含む、請求項９に記載のシステム。
【請求項１１】
前記処理回路はさらに、前記コントローラに、
画像内の前記第１バイオマーカー又は前記第２バイオマーカーの濃度を表す低倍率の画像データを獲得させ、
最も高濃度の前記第１バイオマーカー又は前記第２バイオマーカーを包含する領域を特定させ、
最も高濃度の前記第１バイオマーカー又は前記第２バイオマーカーを包含する所定数の前記領域を選択させ、
イメージング装置へ指示を送って前記所定数の領域に対して高倍率の画像データを獲得させるように設定されており、
その場合、前記高倍率の画像データは、分析のために前記コントローラへ供給され、前記スコアを求めるために使用される、請求項１に記載のシステム。
【請求項１２】
前記低倍率が１０倍以下であり、前記高倍率が１０倍超である、請求項１１に記載のシステム。
【請求項１３】
さらに、前記電磁放射線源からの電磁放射線を前記試料に向けるように配置された電磁放射線調整用光学系部品も備え、
オプションとして、さらに、前記試料から発光された電磁放射線を収容して、その発光された電磁放射線を出力電磁放射線として前記検出器へ向けるように設定された、電磁放射線集光光学系部品も備えている、請求項１に記載のシステム。
【請求項１４】
前記イメージング装置からの前記検出された電磁放射線についての前記情報は、複数の分光画像である、請求項１に記載のシステム。
【請求項１５】
前記複数の分光画像はそれぞれ、前記試料から発光され前記検出器によって検出された様々な波長の電磁放射線に対応する、請求項１４に記載のシステム。
【手続補正書】
【提出日】令和1年10月7日(2019.10.7)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１３５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１３５】
（参考文献）
【化１】
2019500582.tif 000001
本件出願は、以下の構成の発明を提供する。
（構成１）
生体試料由来の腫瘍を起源とする無細胞ヌクレオソームをアフィニティー精製によって分析する方法であって：
(i) 該試料をヒストンH1結合剤と接触させる工程；
(ii) 該試料からヒストンH1結合剤と結合しないヌクレオソームを単離する工程；及び
(iii) 免疫アッセイ又は質量分析により単離ヌクレオソームを分析する工程、を含む、前記方法。
（構成２）
前記ヒストンH1結合剤が：ヒストンH1タンパク質、バリアント、アイソフォーム、又はそれらの修飾と結合する結合剤から選択される、構成1記載の方法。
（構成３）
前記ヒストンH1結合剤が：ヒストンH1タンパク質又はH1.0、H1.10、若しくはH1.Xから選択されるヒストンH1バリアントと結合する結合剤から選択される、構成1又は2記載の方法。
（構成４）
前記単離ヌクレオソームを：ヒストンの翻訳後修飾、ヒストンアイソフォーム、修飾ヌクレオチド、又は付加非ヒストンタンパク質から選択される後成的特徴を含むかどうかについて免疫アッセイ又は質量分析により分析する、構成1〜3のいずれか1項記載の方法。
（構成５）
前記単離ヌクレオソームを分析する工程が、免疫アッセイを含む、構成1〜4のいずれか1項記載の方法。
（構成６）
前記単離ヌクレオソームを分析する工程が、質量分析を含む、構成1〜4のいずれか1項記載の方法。
（構成７）
生体試料から精製腫瘍DNAを単離するための方法であって：
(i) 該試料をヒストンH1結合剤と接触させる工程；
(ii) ヒストンH1結合剤と結合しないヌクレオソームを単離する工程；
(iii) 工程(ii)において単離されたヌクレオソーム試料からDNAを抽出する工程；及び
(iv) 抽出されたDNAを分析する工程、を含む、前記方法。
（構成８）
前記抽出されたDNAを分析する工程が：DNA配列決定法、メチル化DNA配列決定分析、PCR、BEAMing、NGS（標的型又は全ゲノム型）、デジタルPCR、cold PCR（低変性温度のPCRによる共増幅）、MAP（MIDI活性化加ピロリン酸分解)）、PARE (個人化された再配列末端の分析)、又は質量分析を含む、構成7記載の方法。
（構成９）
前記単離ヌクレオソームをヒストンH3.1及び/又はH3.2及び/又はH3t結合剤と接触させることをさらに含む、構成1〜8のいずれか1項記載の方法。
（構成１０）
生体試料中の腫瘍由来ヌクレオソームの後成的エピトープを検出するための免疫アッセイ法であって：
(i) 該試料をヒストンH1結合剤を含む第1の結合剤と接触させる工程；
(ii) 該第1の結合剤と結合しないヌクレオソームを単離する工程；
(iii) 該ヌクレオソームを該エピトープと結合する第2の結合剤と接触させる工程；
(iv) 該第2の結合剤の該エピトープとの結合を検出し、かつ/又は定量化する工程；及び
(v) 該試料中の腫瘍由来ヌクレオソームの特定のエピトープの存在の尺度として、そのような結合の存在又は程度を使用する工程、を含む、前記方法。
（構成１１）
前記エピトープがヒストン修飾を含む、構成10記載の方法。
（構成１２）
前記ヒストン修飾がH3K27Ac及び/又は5-メチルシトシンを含む、構成11記載の方法。
（構成１３）
前記エピトープが修飾ヌクレオチドを含む、構成10記載の方法。
（構成１４）
前記エピトープがヒストンH2A、H2B、H3、又はH4バリアント又はアイソフォームを含む、構成10記載の方法。
（構成１５）
前記エピトープがヌクレオソーム付加物又はそのバリアントを含む、構成10記載の方法。
（構成１６）
前記生体試料が、血液、血清、血漿、月経血、脳脊髄液（CSF）、子宮内膜液、尿、唾液、若しくは他の体液（糞便、涙液、滑液、喀痰）、呼気、例えば濃縮呼気、又はそれらからの抽出物若しくは精製物、又はそれらの希釈物を含む、構成1〜15のいずれか1項記載の方法。
（構成１７）
前記生体試料が血液、血清、又は血漿試料を含む、構成16記載の方法。
（構成１８）
動物又はヒト対象における癌を検出するための方法であって：
(v) 該対象から生体試料を取得する工程；
(vi) 後成的特徴を含み、またヒストンH1をも含む無細胞ヌクレオソームについて、2つの結合剤を使用する免疫アッセイによって該試料を分析する工程であって、該結合剤のうちの一方は特定の後成的特徴と結合するように方向づけられ、他方はヒストンH1と結合するように方向づけられる、前記工程；
(vii) 該特定の後成的特徴を含み、ヒストンH1を含むもの及び含んでいないものの両方であり得る循環無細胞ヌクレオソームについて、2つの結合剤を使用する免疫アッセイによって、該試料を分析する工程であって、該結合剤のうちの一方は該後成的特徴と結合するように方向づけられ、他方は任意のヒストンH2、H3、若しくはH4エピトープ、任意のDNAエピトープ、又はクロマチン断片に存在するヒストンH1エピトープ以外の任意の他のエピトープを含む、共通のコアヌクレオソームエピトープと結合するように方向づけられる、前記工程；並びに
(viii) 工程(ii)及び(iii)で得られた免疫アッセイの結果の組合わせを該対象における該癌の存在を示す組合わせバイオマーカーとして使用する工程、を含む、前記方法。
（構成１９）
前記癌が：乳癌、膀胱癌、結腸直腸癌、皮膚癌（例えば、黒色腫）、卵巣癌、前立腺癌、肺癌、膵癌、腸癌、肝癌、子宮内膜癌、リンパ腫、口腔癌、頭頸部癌、白血病、及び骨肉腫から選択される、構成18記載の方法。
（構成２０）
生体試料由来の腫瘍を起源とする無細胞ヌクレオソームを検出し、単離し、かつ/又は精製するためのヒストンH1結合剤の使用。
（構成２１）
構成1〜19のいずれか1項記載の方法における、ヒストンH1結合剤を含むキットの使用。