【手続補正書】
【提出日】平成20年9月19日(2008.9.19)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１つのディスペンサーを備える、１種以上の溶質を連続的に線状徐放するための装置であって、前記ディスペンサーが、
ｉ）流体不浸透性且つ溶質不浸透性の壁によって画定され、且つ半球体の形状を備える溶質貯蔵器エレメントであって、前記半球体は平面、該平面の中央、および半径を有する、溶質貯蔵器エレメントと、
ｉｉ）前記半球体の前記平面の前記中央における円形の通路からなるソースエレメントであって、ある半径を有し、前記通路は、前記溶質貯蔵器エレメントから勾配形成エレメントへの溶質の拡散を可能にする、前記壁の中にあるソースエレメントと、
ｉｉｉ）前記ソースエレメントと流体整合しており、前記溶質が前記溶質貯蔵器エレメントから中に拡散する勾配形成エレメントであって、流体不浸透性且つ溶質不浸透性の壁、および基部、頂上、および該基部から該頂上までの高さを有する切頭直円錐の形状を有する勾配形成エレメントと、
ｉｖ）前記ディスペンサーから前記溶質が拡散するための、前記勾配形成エレメントの前記頂上によって画定される放出オリフィスであって、ある半径を有する放出オリフィスと、を備え、
前記半球体の前記半径と前記ソースエレメントの前記半径との比率が、約２以上であり、該勾配形成エレメントの前記高さが、前記ソースエレメントの前記半径の二乗と前記放出オリフィスの前記半径との比率の約４倍以下、かつ、０．１倍以上である装置。
【請求項２】
円錐の前記円錐台が、約１０°〜約１３５°の間の頂角を有する、請求項１に記載の装置。
【請求項３】
前記頂角が約６０°〜約１２０°である、請求項２に記載の装置。
【請求項４】
前記溶質貯蔵器エレメントが空である、請求項１に記載の装置。
【請求項５】
前記溶質貯蔵器エレメントが多孔性基体を含む、請求項１に記載の装置。
【請求項６】
前記ディスペンサーが、円錐、円柱、球体、楕円、半球体、カプセル、ロッド、針、およびシートからなる群から選択される形状を有する、請求項１に記載の装置。
【請求項７】
前記溶質貯蔵器エレメントが、初期濃度Ｃ０の溶質を含み、前記溶質貯蔵器エレメントの前記半径がＲｓｒであり、前記ソースエレメントが半径Ｒｓｅを有し、前記溶質が拡散係数Ｄを有し、前記勾配形成エレメントの前記頂角が２θであり、前記溶質が前記放出オリフィスからのある放出速度を有し、前記放出オリフィスが半径Ｒｒｏを有し、前記放出速度が、
2004503264.tif 000001
（式中、ｉは、定常状態における、前記放出オリフィスからの溶質流動の前記速度である）によって与えられる、請求項１に記載の装置。
【請求項８】
前記放出オリフィスが、予め選択された条件で可溶性である材料で被覆されている、請求項１に記載の装置。
【請求項９】
前記材料が、予め選択されたｐＨで可溶性である、請求項８に記載の装置。
【請求項１０】
前記１種以上の溶質が治療薬である、請求項１に記載の装置。
【請求項１１】
前記治療薬が、カルシウム塩、上皮小体ホルモン、降圧薬、利尿薬、交換神経遮断薬、血管拡張薬、カルシウムチャネルブロッカー、鎮痛薬、オピオイド、非ステロイド系抗炎症薬、抗ヒスタミン薬、抗鬱薬、催眠薬、鎮静薬、抗癲癇薬、抗不整脈薬、駆虫薬、抗菌薬、クロロキン、抗パーキンソン病薬、抗悪性腫瘍薬、避妊薬、血糖降下薬、電解質、ビタミン類、ミネラル、栄養補助食品、局所の麻酔薬、診断用薬、ペプチド成長因子、ホルモン類、サイトカイン類、刺激薬、アンフェタミン、メチルフェニデート、抗不安薬、ベンゾジアゼピン、造血薬、エリトロポエチン、幹細胞因子、インターロイキン、および
それらの混合物からなる群から選択される、請求項１０に記載の装置。
【請求項１２】
前記１種以上の溶質がエリトロポエチンである、請求項１に記載の装置。
【請求項１３】
前記１種以上の溶質がクロロキンである、請求項１に記載の装置。
【請求項１４】
前記１種以上の溶質が、溶媒または薬学的に許容できる媒体に溶解している、請求項１に記載の装置。
【請求項１５】
前記１種以上の溶質が乾燥している、請求項１に記載の装置。
【請求項１６】
前記１種以上の溶質が水溶性でない、請求項１に記載の装置。
【請求項１７】
溶質改質剤を含む、請求項１に記載の装置。
【請求項１８】
前記半球体の前記半径と前記ソースエレメントの前記半径との前記比率が、約５以上である、請求項１に記載の装置。
【請求項１９】
前記比率が約１０以上である、請求項１８に記載の装置。
【請求項２０】
前記勾配形成エレメントの前記高さが、前記ソースエレメントの前記半径の二乗と前記放出オリフィスの前記半径との比率の約２倍以下である、請求項１に記載の装置。
【請求項２１】
請求項１に記載の少なくとも１つの装置を、所望の送達部位に投与することを含む、１種以上の溶質を、線状の徐放様式で送達する方法。
【請求項２２】
前記１種以上の溶質が動物の体に送達され、前記１種以上の溶質が、経口、舌下、直腸、膣、皮下、筋内、眼球、局所、鼻、耳介、静脈内に、またはある特定の解剖学的な位置に、送達される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
少なくとも１つの装置を有するキットであって、前記少なくとも１つの装置は、
少なくとも１つのディスペンサーを備える、１種以上の溶質を連続的に線状徐放するための装置であって、前記ディスペンサーが、
ｉ）流体不浸透性且つ溶質不浸透性の壁によって画定され、且つ半球体の形状を備える溶質貯蔵器エレメントであって、前記半球体は平面、該平面の中央、および半径を有する、溶質貯蔵器エレメントと、
ｉｉ）前記半球体の前記平面の前記中央における円形の通路からなるソースエレメントであって、ある半径を有し、前記通路は、前記溶質貯蔵器エレメントから勾配形成エレメントへの溶質の拡散を可能にする、前記壁の中にあるソースエレメントと、
ｉｉｉ）前記ソースエレメントと流体整合しており、前記溶質が前記溶質貯蔵器エレメントから中に拡散する勾配形成エレメントであって、流体不浸透性且つ溶質不浸透性の壁、および基部、頂上、および該基部から該頂上までの高さを有する切頭直円錐の形状を有する勾配形成エレメントと、
ｉｖ）前記ディスペンサーから前記溶質が拡散するための、前記勾配形成エレメントの前記頂上によって画定される放出オリフィスであって、ある半径を有する放出オリフィスと、を備え、
前記半球体の前記半径と前記ソースエレメントの前記半径との比率が、約２以上であり、該勾配形成エレメントの前記高さが、前記ソースエレメントの前記半径の二乗と前記放出オリフィスの前記半径との比率の約４倍以下、かつ、０．１倍以上である装置であることを特徴とするキット。
【請求項２４】
少なくとも１つのディスペンサーを備える、１種以上の溶質を連続的に線状徐放するための装置であって、前記ディスペンサーが、
ｉ）流体不浸透性且つ溶質不浸透性の壁によって画定され、且つ半球体の形状を備える溶質貯蔵器エレメントであって、前記半球体は平面、該平面の中央、および半径を有する、溶質貯蔵器エレメントと、
ｉｉ）前記半球体の前記平面の前記中央における円形の通路からなるソースエレメントであって、ある半径を有し、前記通路は、前記溶質貯蔵器エレメントから勾配形成エレメントへの溶質の拡散を可能にする、前記壁の中にあるソースエレメントと、
ｉｉｉ）前記ソースエレメントと流体整合しており、前記溶質が前記溶質貯蔵器エレメントから中に拡散する勾配修正エレメントであって、前記勾配形成エレメントは、流体不浸透性且つ溶質不浸透性の壁、ある半径、円柱の形状を有し、
該円柱は、ある半径と、前記ソースエレメントと流体整合している一端、高さ、および他端を有する円柱の形状を有する、前記修正エレメントと、
ｉｖ）前記ディスペンサーから前記溶質が拡散するための、前記円柱の前記他端によって画定される放出オリフィスと、
を備え、
前記半球体の前記半径と前記ソースエレメントの前記半径との比率が、約２以上であり、前記勾配形成エレメントの前記高さが、前記勾配形成エレメントの半径の約４倍以下であり、かつ、前記勾配形成エレメントの前記高さが前記勾配形成エレメントの前記半径の０．１倍以上である装置。
【請求項２５】
最大内部拡散表面を含む前記半球体の前記半径が、前記円柱の半径の約５倍以上である、請求項２４に記載の装置。
【請求項２６】
最大内部拡散表面を含む前記半球体の前記半径が、前記円柱の半径の約１０倍以上である、請求項２４に記載の装置。
【請求項２７】
前記円柱の前記高さが、前記半径の約２倍以下である、請求項２４に記載の装置。
【請求項２８】
所望の送達部位に、請求項２４に記載の少なくとも１つの装置を投与することを含む、１種以上の溶質を、線状の徐放様式で送達する方法。
【請求項２９】
請求項２４に記載の少なくとも１つの装置を含む、キット。
【請求項３０】
少なくとも１つのディスペンサーを備える、１種以上の溶質を連続的に線状徐放するための装置であって、前記ディスペンサーが、
ｉ）勾配形成エレメントを提供するキャビティを有する管状形状の溶質貯蔵器エレメントであって、前記キャビティは長手方向に構成され、前記ディスペンサーは、フラットな内部表面を有し、
ｉｉ）前記溶質貯蔵器エレメントは、流体不浸透性且つ溶質不浸透性の壁によって囲まれており、そして、
ｉｉｉ）前記デバイスの長手方向に平行に設けられて少なくとも一つの前記フラットな内部表面前記壁に沿った開口部の列を備え、前記開口部の列は、前記デイスペンサの中心に向かって近い間隔で、その外部方向に向かって離れて形成されていることを特徴とする装置。
【請求項３１】
前記ディスペンサーの前記フラットな内部表面の両側に沿って前記放出オリフィスの列を有する請求項３０に記載の装置。
【請求項３２】
前記溶質貯蔵器エレメントが空である、請求項３０に記載の装置。
【請求項３３】
前記溶質貯蔵器エレメントが多孔性基体を含む、請求項３０に記載の装置。
【請求項３４】
前記１種以上の溶質が治療薬である、請求項３０に記載の装置。
【請求項３５】
前記治療薬が、カルシウム塩、上皮小体ホルモン、降圧薬、利尿薬、交換神経遮断薬、血管拡張薬、カルシウムチャネルブロッカー、鎮痛薬、オピオイド、非ステロイド系抗炎症薬、抗ヒスタミン薬、抗鬱薬、催眠薬、鎮静薬、抗癲癇薬、抗不整脈薬、駆虫薬、抗菌薬、クロロキン、抗パーキンソン病薬、抗悪性腫瘍薬、避妊薬、血糖降下薬、電解質、ビタミン類、ミネラル、栄養補助食品、局所の麻酔薬、診断用薬、ペプチド成長因子、ホルモン類、サイトカイン類、刺激薬、アンフェタミン、メチルフェニデート、抗不安薬、ベンゾジアゼピン、造血薬、エリトロポエチン、幹細胞因子、インターロイキン、および
それらの混合物からなる群から選択される、請求項３４に記載の装置。
【請求項３６】
前記１種以上の溶質がエリトロポエチンである、請求項３０に記載の装置。
【請求項３７】
前記１種以上の溶質がクロロキンである、請求項３０に記載の装置。
【請求項３８】
前記１種以上の溶質が、溶媒または薬学的に許容できる媒体に溶解している、請求項３０に記載の装置。
【請求項３９】
前記１種以上の溶質が乾燥している、請求項３０に記載の装置。
【請求項４０】
前記１種以上の溶質が水溶性でない、請求項３０に記載の装置。
【請求項４１】
溶質改質剤を含む、請求項３０に記載の装置。
【請求項４２】
前記管状形状の溶質貯蔵器エレメントは円筒状である、請求項３０に記載の装置。
【請求項４３】
少なくとも１種以上の溶質を、線状の徐放様式で送達する方法であって、所望の送達部位に投与するために請求項１に記載の装置を少なくとも一つ用いる方法。
【請求項４４】
前記送達部位が、口腔、舌下、直腸、膣、皮下、筋肉内、眼、局所、鼻、耳介、または静脈である、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
前記送達部位は非経口である、請求項４３に記載の方法。
【請求項４６】
請求項３０に記載の装置を少なくとも一つ含むキット。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５１】
【数１】
2004503264.tif 000002
によって与えられる。ここで、前記溶質貯蔵器エレメントが、初期濃度Ｃ０の溶質を含み、前記溶質が拡散係数Ｄを有しているものとする。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５２】
次式は、たとえば、図１に示す、円錐台形の調節可能な抵抗性エレメントを有するディスペンサーからの準定常状態流動、ｉを表す。ここで、溶質貯蔵器エレメントが、初期濃度Ｃ０の溶質を含み、溶質貯蔵器エレメントの半径はＲsrであり、ソースエレメントの半径はＲseであり、前記溶質が拡散係数Ｄを有しているものとする。ここで、図１に、変数を示す。θの値は、頂角の半分を表す（すなわち、頂角は２θである）。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５３】
【数２】
2004503264.tif 000003
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】図面の簡単な説明
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図面の簡単な説明】
【図１】
本発明のディスペンサーの非限定的な例の一般的形状の概要を表す図であり、この例は、半球体の溶質貯蔵器エレメント、円形の開口部、半球体の平面の中央にある、ソースエレメント、および溶質がそこから放出される放出オリフィスを有する円錐台形の勾配形成エレメントを有する。
【図２】
明示された、ある表面を有する、図１の装置の別の概要を表す図である。
【図３】
半径１.５ｍｍの開窓を有する、従来技術による半球体形装置からの、クロロキンの時間依存的流出を表す図である。
【図４】
半径１.５ｍｍの開窓を有し、半径０．７５ｍｍの放出オリフィスを有する円錐台形の勾配形成エレメントを有する半球体の溶質貯蔵器エレメントからの、クロロキンの時間依存的流出を表す図である。
【図５】
直径３.０ｍｍの放出オリフィスを有する円錐台形の勾配形成エレメントを有する半球体の溶質貯蔵器エレメントからの、クロロキンの時間依存的流出を表す図である。
【図６】
市販のクロロキン製剤(ＡＲＡＬＥＮ)からの放出を、本発明の２つの装置と比較した図である。
【図７】
従来技術による装置からのクロロキンのｉｎ  ｖｉｖｏ放出を、本発明の装置の１つと比較した図である。
【図８】
２４時間にわたる、本発明の装置からのアルブミンの累積放出を表す図である。
【図９】
エリトロポエチンの単回投与皮下投与に対する応答と、同剤が入っており、３週間にわたって送達された、非経口的に埋め込まれた本発明の装置に対する応答とを比較するｉｎ  ｖｉｖｏ実験の結果を表す図である。
【図１０】
半球体の溶質貯蔵器エレメント、および管状の勾配形成エレメントを有し、この勾配形成エレメントの基部の周りに複数の放出オリフィスが設けられた、本発明の装置を表す図である。
【図１１】
立方体形の溶質貯蔵器エレメントを有し、勾配形成エレメントが、溶質貯蔵器エレメントの中を通って途中まで伸びている管状のキャビティとして設けられた、本発明の装置を表す図である。ソースエレメントは、勾配形成エレメントの最も内部付近で間隔が近く、立方体の表面の一重の放出オリフィスに近づくにつれて間隔が遠くなる、一連の環状開窓として、管状のキャビティの周りに設けられている。
【図１２】
図１１に示すものと類似した、１種の溶質貯蔵器エレメント内に３つの勾配形成エレメントを有する装置を表す図である。
【図１３】
ソースエレメント１つと勾配形成エレメント１つとを含む、本発明の好ましい装置の三次元的表現を示す図である。
【図１４】
管状形の溶質貯蔵器エレメント、勾配形成エレメントを提供する、欠けた長軸方向の扇状体、およびそれらの間にある、管状エレメントの中央で密集し、外側に向かって間隔が遠くなる複数の開口部の列を含み、開口部がソースエレメントを形成する、非経口投与に適した本発明の装置を示す図である。
【図１５】
半球体の溶質貯蔵器エレメントおよび円柱状の勾配形成エレメント、および円形の放出オリフィスを有する本発明の装置を示す図である。
【図１６】
円錐台形の溶質貯蔵器エレメントおよび円柱状の勾配形成エレメントを含む、本発明の別の実施形態の一般的形状を示す図である。
【図１７】
装置の外面とつながっている円柱状の勾配形成エレメントを有する半球体形の溶質貯蔵器エレメントを含む、カプセル形の装置を示す図である。
【図１８】
１つのディスペンサーでは得ることができない方式で溶質を送達するために、放出キネティクスが異なる多数のディスペンサーを、１つの装置に組み込むことができる方法を示す図である。
【図１９】
初期バーストおよび１次放出を示す、勾配形成エレメントを具備しない円錐台形装置からの相対的流動を、ソースエレメントまたは放出オリフィスの半径の１/３、１/７、および１/１５の、円柱状の勾配形成エレメントを有すること以外は同じ装置と比較したときの、理論的比較を示す図である。勾配形成エレメントを有する装置は、初期バーストを示さず、ほぼゼロ次放出を示す。
【図２０】
図１９のために作成した理論的計算に従って構築された円錐台形の装置からの、クロロキンの実際の放出を示す図である。１:３比率について実験的に証明された通り、円柱状の勾配形成エレメントは、勾配形成エレメントが欠如しているディスペンサーと比べて、放出の初期バーストを鈍らせるばかりではなく、長時間にわたって、送達速度も高める。
【図２１】
初期バーストに続いて、急速に指数関数的に減衰する円錐台形の溶質貯蔵器エレメントのみと対照的に、円柱状の勾配形成エレメントを有する円錐台形の溶質貯蔵器エレメントは、クロロキンをゼロ次方式で送達するようにデザインすることができることを示す図である。
【図２２】
図２１に示す装置による、クロロキンの累積送達を示す図である。
【図２３】
薬物が１日じゅうずっと徐放されるようにデザインされた、円錐台形の溶質貯蔵器エレメントおよび円柱状の勾配形成エレメントからなるディスペンサーを示す図である。
【図２４】
薬物負荷を、持続的様式で２日間にわたって送達するためには、図２３に示すディスペンサーから、どのような幾何学的変更を必要とするかを示す図である。
【図２５】
タンパク質を、低い一定速度で、約３０日間送達するための非経口的装置に適した１つのデザインを示す図である。
【図２６】
本発明の好ましい実施形態の製作工程における中間形を示す図である。
【図２７】
一緒に一団にされる、１２までのクロロキン含有ディスペンサーからの放出キネティクスを示す図である。
【手続補正６】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図３】
2004503264.tif 000004
【手続補正７】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図４】
2004503264.tif 000005
【手続補正８】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図５】
2004503264.tif 000006