【手続補正書】
【提出日】令和1年8月9日(2019.8.9)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ぶどう膜黒色腫の処置に使用するための、（Ｓ）−１−（４−クロロ−フェニル）−７−イソプロポキシ−６−メトキシ−２−（４−｛メチル−［４−（４−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−イル）−トランス−シクロヘキシルメチル］−アミノ｝−フェニル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−３−オンまたは薬学的に許容されるその塩、および（Ｓ）−５−（５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−６−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−オンまたは薬学的に許容されるその塩から選択されるマウス二重微小染色体２阻害剤（ＭＤＭ２ｉ）。
【請求項２】
前記ＭＤＭ２ｉが、（Ｓ）−５−（５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−６−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−オンまたは薬学的に許容されるその塩である、請求項１に記載のＭＤＭ２ｉ。
【請求項３】
（ｉｉｉ）（Ｓ）−１−（４−クロロ−フェニル）−７−イソプロポキシ−６−メトキシ−２−（４−｛メチル−［４−（４−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−イル）−トランス−シクロヘキシルメチル］−アミノ｝−フェニル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−３−オンまたは薬学的に許容されるその塩、および（Ｓ）−５−（５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−６−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−オンまたは薬学的に許容されるその塩から選択されるＭＤＭ２ｉ、
ならびに、
（ｉｖ）３−（１．Ｈ．−インドール−３−イル）−４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−ピロール−２，５−ジオンまたは薬学的に許容されるその塩、３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミドまたは薬学的に許容されるその塩、３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミドまたは薬学的に許容されるその塩、および３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミドまたは薬学的に許容されるその塩から選択される少なくとも１種のプロテインキナーゼＣ経路阻害剤（ＰＫＣｉ）
を含む組合せ医薬。
【請求項４】
少なくとも１種の薬学的に許容される担体をさらに含有する、請求項３に記載の組合せ医薬。
【請求項５】
前記ＭＤＭ２ｉおよびＰＫＣｉが、ぶどう膜黒色腫の処置のために共同的に治療上有効な量である、請求項３または４に記載の組合せ医薬。
【請求項６】
組合せ製品の形態である、請求項３から５のいずれか一項に記載の組合せ医薬。
【請求項７】
ぶどう膜黒色腫の処置に使用するための、請求項３から６のいずれか一項に記載の組合せ医薬。
【請求項８】
前記ぶどう膜黒色腫が転移性ぶどう膜黒色腫である、請求項１もしくは２に記載のＭＤＭ２ｉ、または請求項５もしくは７に記載の組合せ医薬。
【請求項９】
前記ぶどう膜黒色腫が、ぶどう膜黒色腫の転移を含む、請求項１または２に記載のＭＤＭ２ｉ、または請求項５、７もしくは８に記載の組合せ医薬。
【請求項１０】
前記ぶどう膜黒色腫が、機能的なｐ５３または野生型ＴＰ５３を有する、請求項１、２もしくは９のいずれか一項に記載のＭＤＭ２ｉ、または請求項５もしくは７から９のいずれか一項に記載の組合せ医薬。
【請求項１１】
前記ぶどう膜黒色腫または転移性ぶどう膜黒色腫が、グアニンヌクレオチド結合タンパク質Ｇ（ｑ）アルファサブユニット（ＧＮＡＱ）遺伝子またはグアニンヌクレオチド結合タンパク質Ｇ（ｑ）１１サブユニット（ＧＮＡ１１）遺伝子の変異を特徴とする、請求項５または７から１０のいずれか一項に記載の組合せ医薬。
【請求項１２】
医薬品として併用するための、（ｉ）（Ｓ）−１−（４−クロロ−フェニル）−７−イソプロポキシ−６−メトキシ−２−（４−｛メチル−［４−（４−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−イル）−トランス−シクロヘキシルメチル］−アミノ｝−フェニル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−３−オンまたは薬学的に許容されるその塩、および（Ｓ）−５−（５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−６−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−オンまたは薬学的に許容されるその塩から選択されるＭＤＭ２ｉ、ならびに（ｉｉ）３−（１．Ｈ．−インドール−３−イル）−４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−ピロール−２，５−ジオンまたは薬学的に許容されるその塩、３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミドまたは薬学的に許容されるその塩、３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミドまたは薬学的に許容されるその塩、および３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミドまたは薬学的に許容されるその塩から選択されるＰＫＣｉ。
【請求項１３】
前記ＭＤＭ２ｉが、（Ｓ）−５−（５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−６−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−オンまたは薬学的に許容されるその塩である、請求項３から１１のいずれか一項に記載の組合せ医薬。
【請求項１４】
前記ＰＫＣｉが、３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミドまたは薬学的に許容されるその塩である、請求項３から１１のいずれか一項に記載の組合せ医薬。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８０】
ＩＣ５０は、５０％のＣＴＧシグナルを５０％阻害する化合物の濃度である。ＸＬｆｉｔ  Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｅｘｃｅｌ（商標）アドインバージョン５．２．０．０（ＩＤＢＳ  Ｅｎａｂｌｉｎｇ  Ｓｃｉｅｎｃｅ）のモデル番号２０３を用いて、ＩＣ５０を算出した。（Lehar et al. 2009）に記載されるとおり、相乗効果スコアおよびＩＣ５０算出を確定した。
本発明は次の実施態様を含む。
［１]
ぶどう膜黒色腫の処置に使用するための、（Ｓ）−１−（４−クロロ−フェニル）−７−イソプロポキシ−６−メトキシ−２−（４−｛メチル−［４−（４−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−イル）−トランス−シクロヘキシルメチル］−アミノ｝−フェニル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−３−オンまたは薬学的に許容されるその塩、および（Ｓ）−５−（５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−６−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−オンまたは薬学的に許容されるその塩から選択されるマウス二重微小染色体２阻害剤（ＭＤＭ２ｉ）。
［２]
前記ＭＤＭ２ｉが、（Ｓ）−１−（４−クロロ−フェニル）−７−イソプロポキシ−６−メトキシ−２−（４−｛メチル−［４−（４−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−イル）−トランス−シクロヘキシルメチル］−アミノ｝−フェニル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−３−オンまたは薬学的に許容されるその塩である、［１］に記載のＭＤＭ２ｉ。
［３]
前記ＭＤＭ２ｉが、（Ｓ）−５−（５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−６−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−オンまたは薬学的に許容されるその塩である、［１］に記載のＭＤＭ２ｉ。
［４]
（ｉｉｉ）（Ｓ）−１−（４−クロロ−フェニル）−７−イソプロポキシ−６−メトキシ−２−（４−｛メチル−［４−（４−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−イル）−トランス−シクロヘキシルメチル］−アミノ｝−フェニル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−３−オンまたは薬学的に許容されるその塩、および（Ｓ）−５−（５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−６−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−オンまたは薬学的に許容されるその塩から選択されるＭＤＭ２ｉ、
ならびに、
（ｉｖ）３−（１．Ｈ．−インドール−３−イル）−４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−ピロール−２，５−ジオンまたは薬学的に許容されるその塩、３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミドまたは薬学的に許容されるその塩、３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミドまたは薬学的に許容されるその塩、および３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミドまたは薬学的に許容されるその塩から選択される少なくとも１種のプロテインキナーゼＣ経路阻害剤（ＰＫＣｉ）
を含む組合せ医薬。
［５]
同時に、個別に、または逐次的に使用するための、［４］に記載の組合せ医薬。
［６]
少なくとも１種の薬学的に許容される担体をさらに含有する、［４］または［５］に記載の組合せ医薬。
［７]
固定された組合せの形態である、［４］から［６］のいずれかに記載の組合せ医薬。
［８]
組合せ投与のためのパーツのキットの形態であり、前記ＭＤＭ２ｉおよび前記ＰＫＣｉが、独立して同時に投与されるか、または所定の時間間隔で個別に投与され、特にこの時間間隔によって組合せパートナーが共同的に治療上活性となる、［４］から［７］のいずれかに記載の組合せ医薬。
［９]
前記ＭＤＭ２ｉおよびＰＫＣｉが、ぶどう膜黒色腫の処置のために共同的に治療上有効な量である、［４］から［８］のいずれかに記載の組合せ医薬。
［１０]
組合せ製品の形態である、［４］から［９］のいずれかに記載の組合せ医薬。
［１１]
ぶどう膜黒色腫の処置に使用するための、［４］から［１０］のいずれかに記載の組合せ医薬。
［１２]
前記ぶどう膜黒色腫が転移性ぶどう膜黒色腫である、［１］から［３］のいずれかに記載のＭＤＭ２ｉ、または［９］もしくは［１１］に記載の組合せ医薬。
［１３]
前記ぶどう膜黒色腫が、ぶどう膜黒色腫の転移を含む、［１］から［３］のいずれかに記載のＭＤＭ２ｉ、または［９］、［１１］もしくは［１２］に記載の組合せ医薬。
［１４]
前記ぶどう膜黒色腫が、機能的なｐ５３または野生型ＴＰ５３を有する、［１］から［３、１１もしくは１２］のいずれかに記載のＭＤＭ２ｉ、または［９］もしくは［１１］から［１３］のいずれかに記載の組合せ医薬。
［１５]
前記ぶどう膜黒色腫または転移性ぶどう膜黒色腫が、グアニンヌクレオチド結合タンパク質Ｇ（ｑ）アルファサブユニット（ＧＮＡＱ）遺伝子またはグアニンヌクレオチド結合タンパク質Ｇ（ｑ）１１サブユニット（ＧＮＡ１１）遺伝子の変異を特徴とする、［９］または［１１］から［１４］のいずれかに記載の組合せ医薬。
［１６]
ぶどう膜黒色腫の処置のために、［４］から［１５］のいずれかに記載の組合せ医薬を、同時に、個別に、または逐次的に使用することに関する情報、および／または［４］から［１５］のいずれかに記載の組合せ医薬を、同時に、個別に、または逐次的に投与することを指示するための情報を含むデータキャリアの使用。
［１７]
ぶどう膜黒色腫または転移性ぶどう膜黒色腫に罹患している患者を処置する方法であって、［４］から［１６］のいずれかに記載の組合せ医薬を、同時に、個別に、または逐次的に前記患者に投与することを含む方法であり、前記組合せ医薬の量は、ぶどう膜黒色腫または転移性ぶどう膜黒色腫の処置において治療上有効な量である、方法。
［１８]
医薬品として併用するための、（ｉ）（Ｓ）−１−（４−クロロ−フェニル）−７−イソプロポキシ−６−メトキシ−２−（４−｛メチル−［４−（４−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−イル）−トランス−シクロヘキシルメチル］−アミノ｝−フェニル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−３−オンまたは薬学的に許容されるその塩、および（Ｓ）−５−（５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−６−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−オンまたは薬学的に許容されるその塩から選択されるＭＤＭ２ｉ、ならびに（ｉｉ）３−（１．Ｈ．−インドール−３−イル）−４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−ピロール−２，５−ジオンまたは薬学的に許容されるその塩、３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミドまたは薬学的に許容されるその塩、３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミドまたは薬学的に許容されるその塩、および３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミドまたは薬学的に許容されるその塩から選択されるＰＫＣｉ。
［１９]
医薬品として併用するための、前記ＭＤＭ２ｉが、（Ｓ）−５−（５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−６−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−オンまたは薬学的に許容されるその塩であり、前記ＰＫＣｉが、３−（１．Ｈ．−インドール−３−イル）−４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−ピロール−２，５−ジオンまたは薬学的に許容されるその塩である、［１８］に記載のＭＤＭ２ｉ。
［２０]
医薬品として併用するための、前記ＭＤＭ２ｉが、（Ｓ）−１−（４−クロロ−フェニル）−７−イソプロポキシ−６−メトキシ−２−（４−｛メチル−［４−（４−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−イル）−トランス−シクロヘキシルメチル］−アミノ｝−フェニル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−３−オンまたは薬学的に許容されるその塩であり、前記ＰＫＣｉが、３−（１．Ｈ．−インドール−３−イル）−４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−ピロール−２，５−ジオンまたは薬学的に許容されるその塩である、［１８］に記載のＭＤＭ２ｉ。
［２１]
医薬品として併用するための、前記ＭＤＭ２ｉが、（Ｓ）−５−（５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−６−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−オンまたは薬学的に許容されるその塩であり、前記ＰＫＣｉが、３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミドまたは薬学的に許容されるその塩である、［１８］に記載のＭＤＭ２ｉ。
［２２]
医薬品として併用するための、前記ＭＤＭ２ｉが、（Ｓ）−１−（４−クロロ−フェニル）−７−イソプロポキシ−６−メトキシ−２−（４−｛メチル−［４−（４−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−イル）−トランス−シクロヘキシルメチル］−アミノ｝−フェニル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−３−オンまたは薬学的に許容されるその塩であり、前記ＰＫＣｉが、３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミドまたは薬学的に許容されるその塩である、［１８］に記載のＭＤＭ２ｉ。
［２３]
医薬品として併用するための、前記ＭＤＭ２ｉが、（Ｓ）−１−（４−クロロ−フェニル）−７−イソプロポキシ−６−メトキシ−２−（４−｛メチル−［４−（４−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−イル）−トランス−シクロヘキシルメチル］−アミノ｝−フェニル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−３−オンまたは薬学的に許容されるその塩であり、前記ＰＫＣｉが、３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミドまたは薬学的に許容されるその塩である、［１８］に記載のＭＤＭ２ｉ。
［２４]
医薬品として併用するための、前記ＭＤＭ２ｉが、（Ｓ）−５−（５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−６−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−オンまたは薬学的に許容されるその塩であり、前記ＰＫＣｉが、３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミドまたは薬学的に許容されるその塩である、［１８］に記載のＭＤＭ２ｉ。
［２５]
医薬品として併用するための、前記ＭＤＭ２ｉが、（Ｓ）−１−（４−クロロ−フェニル）−７−イソプロポキシ−６−メトキシ−２−（４−｛メチル−［４−（４−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−イル）−トランス−シクロヘキシルメチル］−アミノ｝−フェニル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−３−オンまたは薬学的に許容されるその塩であり、前記ＰＫＣｉが、３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミドまたは薬学的に許容されるその塩である、［１８］に記載のＭＤＭ２ｉ。
［２６]
医薬品として併用するための、前記ＭＤＭ２ｉが、（Ｓ）−５−（５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−６−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−オンまたは薬学的に許容されるその塩であり、前記ＰＫＣｉが、３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミドまたは薬学的に許容されるその塩である、［１８］に記載のＭＤＭ２ｉ。
［２７]
前記ＭＤＭ２ｉが、（Ｓ）−１−（４−クロロ−フェニル）−７−イソプロポキシ−６−メトキシ−２−（４−｛メチル−［４−（４−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−イル）−トランス−シクロヘキシルメチル］−アミノ｝−フェニル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−３−オンまたは薬学的に許容されるその塩である、［４］から［１４］のいずれかに記載の組合せ医薬、［１５］に記載のデータキャリアの使用、［１６］に記載の患者を処置する方法。
［２８]
前記ＭＤＭ２ｉが、（Ｓ）−５−（５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−６−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−オンまたは薬学的に許容されるその塩である、［４］から［１５］のいずれかに記載の組合せ医薬、［１６］に記載のデータキャリアの使用、［１７］に記載の患者を処置する方法。
［２９]
前記ＰＫＣｉが、３−（１．Ｈ．−インドール−３−イル）−４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−ピロール−２，５−ジオンまたは薬学的に許容されるその塩である、［４］から［１５］のいずれかに記載の組合せ医薬、［１６］に記載のデータキャリアの使用、［１７］に記載の患者を処置する方法。
［３０]
前記ＰＫＣｉが、３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミドまたは薬学的に許容されるその塩である、［４］から［１５］のいずれかに記載の組合せ医薬、［１６］に記載のデータキャリアの使用、［１７］に記載の患者を処置する方法。
［３１]
前記ＰＫＣｉが、３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミドまたは薬学的に許容されるその塩である、［４］から［１５］のいずれかに記載の組合せ医薬、［１６］に記載のデータキャリアの使用、［１７］に記載の患者を処置する方法。
［３２]
前記ＰＫＣｉが、３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミドまたは薬学的に許容されるその塩である、［４］から［１５］のいずれかに記載の組合せ医薬、［１６］に記載のデータキャリアの使用、［１７］に記載の患者を処置する方法。