【手続補正書】
【提出日】平成19年12月25日(2007.12.25)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ピリドキサール−５’−リン酸、ピリドキサールの３−アシル化類似体、ピリドキサール−４，５−アミナールの３−アシル化類似体、リン酸ピリドキシン類似体及びこれらの混合物から成る群より選択される、ビタミンＢ６関連化合物の治療有効用量を含有してなる高コレステロール血症を治療又は予防するための医薬組成物。
【請求項２】
ビタミンＢ６関連化合物が、ピリドキサール−５’−リン酸である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
ビタミンＢ６関連化合物の治療有効量及び薬学的に許容される担体を含有してなる、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の投与を受けている患者の心血管性の疾患を予防又は治療するための医薬組成物。
【請求項４】
（ａ）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、（ｂ）ビタミンＢ６関連化合物、及び（ｃ）薬学的に許容される担体、を含んでなる医薬組成物。
【請求項５】
医薬組成物が、心血管性の疾患の予防又は治療用である請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
患者が肝毒性に侵される恐れがある患者である請求項３又は５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
心血管性の疾患が、うっ血性心不全、心筋虚血、不整脈、心筋梗塞、虚血性脳卒中、出血性脳卒中、冠動脈疾患、高血圧症（高血圧）、アテローム性動脈硬化症（動脈の閉塞）、動脈瘤、末梢血管疾患（ＰＡＤ）、血栓性静脈炎（静脈の炎症）、心内膜の疾患、心筋の疾患、心臓炎、うっ血性心疾患、心内膜炎、虚血性心疾患、心臓弁膜症（心臓の血管の単数又は複数の弁膜の機能不全）、動脈硬化症（動脈の硬化）、急性冠症候群（ＡＣＳ）、深部静脈血栓症（ＤＶＴ）、川崎病、高コレステロール、再狭窄、遅発性静脈グラフト不全及び心臓移植から成る群より選択される、請求項３、５又は６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
医薬組成物が、糖尿病、アルツハイマー病、又は骨粗しょう症の予防又は治療用である請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項９】
ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、プラバスタチン、ロバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、シンバスタチン、ロスバスタチン、ベロスタチン、フルインドスタチン、及びこれらの混合物から成る群より選択される、請求項３〜８のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１０】
ビタミンＢ６関連化合物が、ピリドキサール、ピリドキサール−５’−リン酸、ピリドキサミン、ピリドキサールの３−アシル化類似体、ピリドキサール−４，５−アミナールの３−アシル化類似体、リン酸ピリドキシン類似体、及びこれらの混合物から成る群より選択される、請求項３〜９のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１１】
ビタミンＢ６関連化合物が、ピリドキサール−５’−リン酸である、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
ピリドキサールの３−アシル化類似体が、
【化００１】
2007515435.tif 000001
［式中、
Ｒ１は、アルキル、若しくはアルケニル（この場合のアルキルは、炭素鎖中に窒素、酸素又は硫黄が挿入されていてもよく、また非置換又はその末端炭素がヒドロキシ、アルコキシ、アルカノイルオキシ、アルコキシアルカノイル、アルコキシカルボニルで置換されていてもよい）であるか、
Ｒ１は、ジアルキルカルバモイルオキシ、アルコキシ、ジアルキルアミノ、アルカノイルオキシ、アルカノイルオキシアリール、アルコキシアルカノイル、アルコキシカルボニル、若しくはジアルキルカルバモイルオキシであるか、又は
Ｒ１は、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、若しくはアラルキル（この場合のアリールは、アルキル、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ又はアルカノイルオキシにより置換されていてもよい）である。］
で表される、請求項１又は１０に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
ピリドキサール−４，５−アミナールの３−アシル化類似体が、
【化００２】
2007515435.tif 000002
［式中、
Ｒ１は、アルキル、若しくはアルケニル（この場合のアルキルは、炭素鎖中に窒素、酸素又は硫黄が挿入されていてもよく、また非置換又はその末端炭素がヒドロキシ、アルコキシ、アルカノイルオキシ、アルコキシアルカノイル、アルコキシカルボニルで置換されていてもよい）であるか、
Ｒ１は、ジアルキルカルバモイルオキシ、アルコキシ、ジアルキルアミノ、アルカノイルオキシ、アルカノイルオキシアリール、アルコキシアルカノイル、アルコキシカルボニル、若しくはジアルキルカルバモイルオキシであるか、又は
Ｒ１は、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、若しくはアラルキル（この場合のアリールは、アルキル、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ又はアルカノイルオキシにより置換されていてもよい）であり、
Ｒ２は、第二級アミノ基である。］
で表される、請求項１又は１０に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
リン酸ピリドキシン類似体が、次の（ａ）、（ｂ）、及び（ｃ）
【化００３】
2007515435.tif 000003
［式中、
Ｒ１は、水素又はアルキルであり、
Ｒ２は、−ＣＨＯ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ３、若しくは−ＣＯ２Ｒ６（この場合のＲ６は、水素、アルキル、アリールである）であるか、又は
Ｒ２は、Ｒ１と一緒になって−ＣＨ２−Ｏ−アルキル（この場合のアルキルは、Ｒ１の代わりに３位の酸素に共有結合している）であり、
Ｒ３は、水素であり、Ｒ４は、ヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシ、アルカノイルオキシ、アルキルアミノ又はアリールアミノであるか、又は
Ｒ３及びＲ４は、ハロゲンであり、
Ｒ５は、水素、アルキル、アリール、アラルキル、又は−ＣＯ２Ｒ７（この場合のＲ７は、水素、アルキル、アリール又はアラルキルである）である。］、
【化００４】
2007515435.tif 000004
［式中、
Ｒ１は、水素又はアルキルであり、
Ｒ２は、−ＣＨＯ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ３、若しくは−ＣＯ２Ｒ５（この場合のＲ５は、水素、アルキル、アリールである）であるか、又は
Ｒ２は、Ｒ１と一緒になって−ＣＨ２−Ｏ−アルキル（この場合のアルキルは、Ｒ１の代わりに３位の酸素に共有結合している）であり、
Ｒ３は、水素、アルキル、アリール又はアラルキルであり、
Ｒ４は、水素、アルキル、アリール、アラルキル、又は−ＣＯ２Ｒ６（この場合のＲ６は、水素、アルキル、アリール又はアラルキルである）であり、
ｎは、１から６である。］、
【化００５】
2007515435.tif 000005
［式中、
Ｒ１は、水素又はアルキルであり、
Ｒ２は、−ＣＨＯ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ３、若しくは−ＣＯ２Ｒ８（この場合のＲ８は、水素、アルキル、アリールである）であるか、又は
Ｒ２は、Ｒ１と一緒になって−ＣＨ２−Ｏ−アルキル（この場合のアルキルは、Ｒ１の代わりに３位の酸素に共有結合している）であり、
Ｒ３は、水素であり、Ｒ４は、ヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシ又はアルカノイルオキシであるか、又は
Ｒ３及びＲ４は一緒になって、＝Ｏを形成していてもよく、
Ｒ５及びＲ６は、水素であるか、又は
Ｒ５及びＲ６は、ハロゲンであり、
Ｒ７は、水素、アルキル、アリール、アラルキル、又は−ＣＯ２Ｒ８（この場合のＲ８は、水素、アルキル、アリール又はアラルキルである）である。］
で表される群より選択される、請求項１又は１０に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の用量が、１日当たり０．１ｍｇ〜１０００ｍｇである、請求項３〜１４のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１６】
ビタミンＢ６関連化合物の用量が、１日当たり０．１〜５０ｍｇ／ｋｇである、請求項１〜１５のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１７】
ビタミンＢ６関連化合物の用量が、１日当たり１〜１５ｍｇ／ｋｇである、請求項１５に記載の医薬組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７０】
試験した濃度範囲（０．０１６９〜３７．０μＭ）に於いて、ピリドキサール−５’−リン酸は、７つのＣＹＰ酵素：ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ａ６、ＣＹＰ２Ｂ６、ＣＹＰ２Ｃ８、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｄ６及びＣＹＰ２Ｅ１の触媒活性を阻害しなかった（それぞれ、図２、３、４、５、６、８及び９）。しかし、ピリドキサール−５’−リン酸は、ＣＹＰ２Ｃ１９及びＣＹＰ３Ａ４酵素サブタイプの代謝活性を阻害した（図７、１０及び１１）。ピリドキサール−５’−リン酸の効能は、ＣＹＰ２Ｃ１９及びＣＹＰ３Ａ４酵素サブタイプについては比較的類似していた（ＩＣ５０値はそれぞれ、約３３μＭ及び約３７μＭ）。ピリドキサール−５’−リン酸は、基質がＢＦＣであるＣＹＰ３Ａ４酵素が介在する代謝を、基質ＢＱに於ける代謝（ＩＣ５０＞３７μＭ）よりわずかに大きく（ＩＣ５０≒３７μＭ）に阻害するようである（それぞれ、図１０及び１１）。ピリドキサール−５’−リン酸及び公知の阻害剤についてのＩＣ５０値の概要を表１に示す。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７７】
結果
高リスクＰＣＩにおけるＰ５Ｐの試験に登録した６０人の患者のうち、すべての患者がＰ５Ｐ又はプラシーボでの治療を受けたが、４人の患者（Ｐ５Ｐ  ３人、プラシーボ  １人）は、予定の血管再生を受けなかった。心臓酵素データの収集に不備があったため、さらに３人の患者を曲線下の面積の分析から除外した。結果として、６０人及び５３人の患者をそれぞれ第１効能並びに３０日間の臨床試験及び／又は安全性分析に組み入れた。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８８】
（結論）
処置周辺時の虚血性合併症のリスクが高い患者に於いてスタチンでの治療は、ＰＣＩ後の結果はあまり芳しいものではなかった。Ｐ５Ｐでの治療は心筋障害を減少させ、ＰＣＩ後に放出されるＣＫ−ＭＢ総量の減少にも反映された。Ｐ５Ｐ療法は、処置周辺時のＣＫ−ＭＢピークの上昇を有意に低下させ、ＣＫ−ＭＢ分布より低いレベルへと有意にシフトした（図１２）。
【実施例３】