【手続補正書】
【提出日】平成20年5月30日(2008.5.30)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】  式(Ｉ)で示される6-フェニルピロロピリミジン誘導体、あるいはそのN-オキシド又は医薬として許容される塩:
【化１】
2003535864.tif 000001
｛式中
-X-C-Y-は
【化２】
2003535864.tif 000002
であるか、又は-X-C-Y-は
【化３】
2003535864.tif 000003
である;
R1、R2及びR3はそれぞれ独立に水素原子; アルキル基(非置換体あるいは1以上のヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、モノ-又はジ-アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アシルアミノ、カルバモイル又はアルキルカルバモイル基による置換体); 又は式
-(CH2)n-R7-
[式中nは0〜4の整数であり、R7はシクロアルキル基; フェニル基(非置換体、あるいは1以上のハロゲン原子もしくはアルキル、ヒドロキシ、アルキレンジオキシ、アルコキシ、アミノ、モノ-又はジ-アルキルアミノ、ニトロ、シアノ又はトリフルオロメチル基による置換体); 又は3〜7員環(窒素、酸素及び硫黄より選択される1〜4個のヘテロ原子を含み、該環は非置換体でもよいし、あるいは1以上のハロゲン原子もしくはヒドロキシ、フェニル、アルコキシカルボニル、アミノ、モノ-アルキルアミノ、ジ-アルキルアミノ又はヒドロキシカルボニル基もしくは1以上のアルキル基(このアルキル基もまた、非置換体でも、あるいは1以上のハロゲン原子もしくはヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、フェニル、アルコキシカルボニル、アミノ、モノ-又はジ-アルキルアミノ又はヒドロキシカルボニル基による置換体でもよい)による置換体でもよい)である。]
で示される基である;
R4とR5はどちらもその結合相手の窒素原子と共に3〜7員環(該環は窒素、酸素及び硫黄より選択される合計1〜4個のヘテロ原子を含み、また非置換体でも、あるいは次の(a)、(b)より選択される1〜2個の置換基による置換体でもよい: (a)ハロゲン原子及びヒドロキシ、オキソアルキル、カルバモイル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノ、モノ-又はジ-アルキルアミノ基、及び(b)アルキル、アルケニル及び二価アルキレン基[これらの基もまた非置換体でも、あるいは1以上のヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アミノ、モノ-又はジ-アルキルアミノ基による置換体でもよい])を形成するか、又は
R4とR5は独立に水素原子又はアルキル基[非置換体でも、あるいは1以上のヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アミノ、モノ-又はジ-アルキルアミノによる置換体でもよい]であるか、もしくは
R4は水素原子かアルキル基であり、R5は前記の式-(CH2)n-R7-で示される基である;
R6は水素又はハロゲン原子、もしくはニトロ又はアルコキシカルボニル基、もしくはアルキル基[非置換体、あるいは1以上のヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、モノ-又はジ-アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アシルアミノ、カルバモイル又はアルキルカルバモイル基による置換体]である。｝
【請求項２】  請求項1記載の式(Ｉ)で示される6-フェニルピロロピリミジンジオン誘導体、又はその医薬として許容される塩:
｛ただし、式(Ｉ)中-X-C-Y-、R1、R2、R3及びR6は請求項1記載のとおりであり、また
R4とR5はどちらもその結合相手の窒素原子と共に3〜7員環[該環は窒素、酸素及び硫黄より選択される合計1〜4個のヘテロ原子を含み、また非置換体でも、又は1〜2個のハロゲン原子もしくはヒドロキシ、オキソアルキル、カルバモイル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノ、モノ-又はジ-アルキルアミノ基、又は1〜2個のアルキル基(これもまた非置換体であるか、あるいは1以上のヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アミノ又はモノ-又はジ-アルキルアミノ基による置換体である)による置換体でもよい]を形成するか、又は
R4とR5は独立に水素原子又はアルキル基(非置換体でも、あるいは1以上のヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アミノ、モノ-又はジ-アルキルアミノによる置換体でもよい)であるか、もしくは
R4は水素原子かアルキル基であり、R5は前記の式-(CH2)n-R7-で示される基である。｝
【請求項３】  R1、R2及びR3が独立に水素であるか、あるいはメチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、sec-ブチル及びt-ブチルより選択される非置換アルキル基である請求項1又は2の化合物。
【請求項４】  R6が水素、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子、あるいは非置換体又はジメチルアミノもしくはメトキシ基による置換体のメチル基である請求項1〜3のいずれか1項の化合物。
【請求項５】  R4、R5及びそれらの結合相手である窒素原子が窒素、酸素又は硫黄より選択される合計1〜3個のヘテロ原子を含んで成る4、5、6又は7員環であって、非置換体であるか、あるいはヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシ、カルバモイル、カルバルデヒド、アルコキシカルボニル、アミノ、モノ-又はジ-アルキルアミノ基、及びアルキル基(非置換体でも、あるいは1以上のヒドロキシ、メトキシ、ヒドロキシメトキシ又はジ-アルキルアミノ基による置換体でもよい)より選択される1以上の基による置換体でもよい環を形成する、請求項1〜4のいずれか1項の化合物。
【請求項６】  環が置換体あるいは非置換体のピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、ジアザシクロヘプチル、アザシクロブチル、ピロリジニル又はピラゾリル基である請求項5の化合物。
【請求項７】  R4が水素原子又はアルキル基であり、またR5が式
-(CH2)n-R7-
(式中nは0、1、2又は3であり、R7は置換体あるいは非置換体のモルホリニル、ピリジル、ピペリジル、ピペラジニル、キヌクリジニル、トリアゾリル又はテトラゾリル基を表す基R8である。)
で示される基である請求項1〜4のいずれか1項の化合物。
【請求項８】  R8がモルホリニル、ピリジル又はピペリジル基の非置換体; ピペリジル基のメチル基1〜4個による置換体; 又は窒素原子がメチル、エチル、2-ヒドロキシエチル、2-メトキシエチル、プロピル、3-ヒドロキシプロピル、3-メトキシプロピル、カルバルデヒド又はエトキシカルボニル基で置換したピペラジニル又はキヌクリジニル基である請求項7の化合物。
【請求項９】  R4とR5が独立に水素原子、メチル基、エチル基、又はC1-6アルキル基(1以上のハロゲン原子もしくはヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、オキソ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキルカルバモイル又はモノ-又はジ-アルキルアミノ基による置換体)より選択される請求項1〜4のいずれか1項の化合物。
【請求項１０】  R4が水素原子、もしくはメチル又は2-ヒドロキシエチル基である請求項1〜4のいずれか1項の化合物。
【請求項１１】  R5が2-ヒドロキシエチル、2-ジメチルアミノエチル、2-ピリジルエチル、N-ピペリジルエチル、2,2,6,6-テトラメチルピリジン-4-イル、N-モルホリニルエチル、N-モルホリニルプロピル又はN-メチル-N-ピペラジニル基であるである請求項1〜4及び請求項10のいずれか1項の化合物。
【請求項１２】  次の化合物である請求項1の化合物、又はその塩:
3-メチル-6-[5-(4-メチルピペラジン-1-スルホニル)-2-プロポキシフェニル]-1-プロピル-1,5-ジヒドロピロロ[2,3-d]ピリミジン-2,4-ジオン
6-[5-(4-エチルピペラジン-1-スルホニル)-2-エトキシフェニル]-3-メチル-1-プロピル-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン
7-クロロ-6-[2-エトキシ-5-(4-メチルピペラジン-1-スルホニル)フェニル]-3-メチル-1-プロピル-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン
7-クロロ-3-メチル-6-[5-(4-メチルピペラジン-1-スルホニル)-2-プロポキシフェニル]-1-プロピル-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン
7-クロロ-6-[5-(4-エチルピペラジン-1-スルホニル)-2-プロポキシフェニル]-3-メチル-1-プロピル-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン
7-クロロ-6-｛5-[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-スルホニル]-2-プロポキシフェニル｝-3-メチル-1-プロピル-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン
7-ブロモ-6-｛2-エトキシ-5-[4-(3-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-スルホニル]フェニル｝-3-メチル-1-プロピル-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン
7-ブロモ-3-メチル-6-[5-(4-メチルピペラジン-1-スルホニル)-2-プロポキシフェニル]-1-プロピル-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン
7-ブロモ-6-｛5-[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-スルホニル]-2-プロポキシフェニル｝-3-メチル-1-プロピル-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン、又は
7-ブロモ-6-｛5-[4-(3-ヒドロキシプロピル)ピペラジン-1-スルホニル]-2-プロポキシフェニル｝-3-メチル-1-プロピル-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン。
【請求項１３】  式(Ｉ)
【化４】
2003535864.tif 000004
(式中-X-C-Y-は
【化５】
2003535864.tif 000005
であり、またR1、R2、R3、R4、R5、R6及びR7は請求項1のとおりである。)
で示される化合物の調製方法であって、式(IV)
【化６】
2003535864.tif 000006
(式中R1、R2、R3及びR6は請求項1のとおりである。)
のスルホニルクロリドを式(Ｖ)
【化７】
2003535864.tif 000007
(式中R4とR5は請求項1のとおりである。)
のアミンと反応させることを含む方法。
【請求項１４】  式(Ｉ)
【化８】
2003535864.tif 000008
(式中-X-C-Y-は
【化９】
2003535864.tif 000009
であり、またR1、R2、R3、R4、R5、R6及びR7は請求項1のとおりである。)
で示される化合物の調製方法であって、式(IX)
【化１０】
2003535864.tif 000010
(式中R1とR2は請求項1のとおりである。)
の6-アミノウラシルを式(Ｘ)
【化１１】
2003535864.tif 000011
(式中R3、R4及びR5は請求項1のとおりである。)
のブロモアセトフェノンと反応させることを含む方法。
【請求項１５】  式(IV)で示される化合物:
【化１２】
2003535864.tif 000012
｛式中
R1、R2及びR3はそれぞれ独立に水素原子; アルキル基(非置換体あるいは1以上のヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、モノ-又はジ-アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アシルアミノ、カルバモイル又はアルキルカルバモイル基による置換体); 又は式
-(CH2)n-R7-
[式中nは0〜4の整数であり、R7はシクロアルキル基; フェニル基(非置換体、あるいは1以上のハロゲン原子もしくはアルキル、ヒドロキシ、アルキレンジオキシ、アルコキシ、アミノ、モノ-又はジ-アルキルアミノ、ニトロ、シアノ又はトリフルオロメチル基による置換体); 又は3〜7員環(該環は窒素、酸素及び硫黄より選択される1〜4個のヘテロ原子を含み、非置換体でもよいし、あるいは1以上の水素原子もしくはヒドロキシ、フェニル、アルコキシカルボニル、アミノ、モノ-アルキルアミノ、ジ-アルキルアミノ又はヒドロキシカルボニル基もしくは1以上のアルキル基(このアルキル基もまた、非置換体でも、あるいは1以上のハロゲン原子もしくはヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、フェニル、アルコキシカルボニル、アミノ、モノ-又はジ-アルキルアミノ又はヒドロキシカルボニル基による置換体でもよい)による置換体でもよい)である。]
で示される基であり、また
R6は水素又はハロゲン原子、もしくはニトロ又はアルコキシカルボニル基、もしくはアルキル基(非置換体、あるいは1以上のヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、モノ-又はジ-アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アシルアミノ、カルバモイル又はアルキルカルバモイル基による置換体)である。｝
【請求項１６】  式(Ｘ)で示される化合物:
【化１３】
2003535864.tif 000013
｛式中
R3は水素原子; アルキル基(非置換体あるいは1以上のヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、モノ-又はジ-アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アシルアミノ、カルバモイル又はアルキルカルバモイル基による置換体); 又は式
-(CH2)n-R7-
[式中nは0〜4の整数であり、R7はシクロアルキル基; フェニル基(非置換体、あるいは1以上のハロゲン原子もしくはアルキル、ヒドロキシ、アルキレンジオキシ、アルコキシ、アミノ、モノ-又はジ-アルキルアミノ、ニトロ、シアノ又はトリフルオロメチル基による置換体); 又は3〜7員環(該環は窒素、酸素及び硫黄より選択される1〜4個のヘテロ原子を含み、非置換体でもよいし、あるいは1以上の水素原子もしくはヒドロキシ、フェニル、アルコキシカルボニル、アミノ、モノ-アルキルアミノ、ジ-アルキルアミノ又はヒドロキシカルボニル基もしくは1以上のアルキル基(このアルキル基もまた、非置換体でも、あるいは1以上のハロゲン原子もしくはヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、フェニル、アルコキシカルボニル、アミノ、モノ-又はジ-アルキルアミノ又はヒドロキシカルボニル基による置換体でもよい)による置換体でもよい)である。]
で示される基であり、また
R4とR5はどちらもその結合相手の窒素原子と共に3〜7員環(該環は窒素、酸素及び硫黄より選択される合計1〜4個のヘテロ原子を含み、また非置換体でも、あるいは次の(a)、(b)より選択される1〜2個の置換基による置換体でもよい: (a)ハロゲン原子及びヒドロキシ、オキソアルキル、カルバモイル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノ、モノ-又はジ-アルキルアミノ基、及び(b)アルキル、アルケニル及び二価アルキレン基[これらの基もまた非置換体でもあるいは1以上のヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アミノ、モノ-又はジ-アルキルアミノ基による置換体でもよい])を形成するか、又は
R4とR5は独立に水素原子又はアルキル基(非置換体でも、あるいは1以上のヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アミノ、モノ-又はジ-アルキルアミノによる置換体でもよい)であるか、もしくは
R4は水素原子かアルキル基であり、R5は前記の式-(CH2)n-R7-で示される基である。｝
【請求項１７】  請求項15又は16の化合物の、請求項1の化合物の調製を目的とした化学的中間体としての使用。
【請求項１８】  請求項1〜12のいずれか1項の化合物を医薬として許容される担体又は希釈剤と混和して含有する組成物。
【請求項１９】  人間又は動物の身体の治療方法に使用するための請求項1〜12のいずれか1項の化合物又は請求項18の組成物。
【請求項２０】  安定/不安定/異型狭心症、高血圧、肺高血圧、うっ血性心不全、腎不全、アテローム性動脈硬化症、血管機能低下の状態、抹消血管病、血管障害、卒中、気管支炎、慢性喘息、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、緑内障、男性勃起不全、女性性的機能不全、及び消化管の運動機能障害を特徴とする疾患の治療に使用するための請求項19の化合物。
【請求項２１】  安定/不安定/異型狭心症、高血圧、肺高血圧、うっ血性心不全、腎不全、アテローム性動脈硬化症、血管機能低下の状態、抹消血管病、血管障害、卒中、気管支炎、慢性喘息、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、緑内障、男性勃起不全、女性性的機能不全、及び消化管の運動機能障害を特徴とする疾患の治療のための薬剤であって、請求項1〜12のいずれか1項の化合物を含んで成る薬剤。