【手続補正書】
【提出日】令和1年8月15日(2019.8.15)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化４４】
2018537402.tif 000001
を有する、化合物または薬学的に許容されるその塩、またはその同位体（式中、
Ｌはアミノ酸であり、
Ｌ’は、薬物動態特性を改善するリンカーであり、
Ｌ”は、細胞小器官を標的とする光線力学的治療用（ＰＤＴ）薬剤を放出するように構成され得るリンカーであり、
Ｘは細胞小器官標的化薬剤であり、
Ｙは、
【化４５】
2018537402.tif 000002
【化４６】
2018537402.tif 000003
【化４７】
2018537402.tif 000004
【化４８】
2018537402.tif 000005
【化４９】
2018537402.tif 000006
【化５０】
2018537402.tif 000007
【化５１】
2018537402.tif 000008
【化５２】
2018537402.tif 000009
【化５３】
2018537402.tif 000010
【化５４】
2018537402.tif 000011
【化５５】
2018537402.tif 000012
【化５６】
2018537402.tif 000013
【化５７】
2018537402.tif 000014
からなる群から選択される光線力学的治療剤である）。
【請求項２】
Ｙが、可視スペクトル、好ましくは約６８０ｎｍ〜約８００ｎｍにおいて吸収極大および発光極大を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｙが、約５０，０００〜約１００，０００Ｍ−１ｃｍ−１の範囲内のεｍａｘを有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
式：
【化５８】
2018537402.tif 000015
【化５９】
2018537402.tif 000016
【化６０】
2018537402.tif 000017
【化６１】
2018537402.tif 000018
【化６２】
2018537402.tif 000019
【化６３】
2018537402.tif 000020
【化６４】
2018537402.tif 000021
【化６５】
2018537402.tif 000022
【化６６】
2018537402.tif 000023
【化６７】
2018537402.tif 000024
【化６８】
2018537402.tif 000025
【化６９】
2018537402.tif 000026
【化７０】
2018537402.tif 000027
【化７１】
2018537402.tif 000028
【化７２】
2018537402.tif 000029
【化７３】
2018537402.tif 000030
【化７４】
2018537402.tif 000031
からなる群から選択される式を有する化合物およびその塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
組織細胞中でのその分布後、蛍光を発するように作られている、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
近赤外線波長の励起光に曝すことによって、蛍光を発するように作られている、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
前記アミノ酸が、グルタミン酸、アスパラギン酸、リシン、オルニチン、システイン、セリン、アルギニン、アルファアミノ酸、ホモアミノ酸、ベータアミノ酸およびその異性体からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｌ’が、ポリエーテル、スルホン酸、グリカンおよびアミノ酸からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
前記ポリエーテルが、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、およびポリオキシエチレンからなる群から選択される、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
前記スルホン酸が、
【化７５】
2018537402.tif 000032
からなる群から選択される、請求項８に記載の化合物。
【請求項１１】
前記グリカンが、
【化７６】
2018537402.tif 000033
からなる群から選択される、請求項８に記載の化合物。
【請求項１２】
前記アミノ酸またはアミノ酸誘導体が、天然に存在するアミノ酸またはアミノ酸誘導体からなる群から選択される、請求項８に記載の化合物。
【請求項１３】
前記アミノ酸またはアミノ酸誘導体が、アルファアミノ酸、ホモアミノ酸、ベータアミノ酸、正に荷電したアミノ酸、負に荷電したアミノ酸、およびその誘導体からなる群から選択される、請求項１２記載の化合物。
【請求項１４】
前記正に荷電したアミノ酸またはアミノ酸誘導体が、アルギニン、リシン、オルニチン、ヒスチジンおよびその誘導体からなる群から選択される、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
前記負に荷電したアミノ酸またはアミノ酸誘導体が、アスパラギン酸、グルタミン酸、その異性体または誘導体からなる群から選択される、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１６】
前記アミノ酸またはアミノ酸誘導体が硫黄含有側鎖基またはカルコゲンを含有する側鎖基を含む、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１７】
前記アミノ酸がシステインまたはセレノシステインである、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
請求項１に記載の化合物および薬学的に許容される担体、賦形剤または希釈剤を含む組成物。
【請求項１９】
葉酸受容体を発現する生物学的組織に対して光線力学的治療を実施する方法において使用するための請求項１に記載の化合物を含む組成物であって、前記方法が、
（ａ）前記生物学的組織を前記組成物と接触させることと、
（ｂ）前記組成物中の前記化合物が、前記生物学的標的内に分布し、非標的組織から排除される時間を与えることと、
（ｃ）前記化合物により吸収可能な波長の励起光で前記組織を照射することと
を含み、前記組成物が反応性酸素種（ＲＯＳ）を生成し、これによって、罹患細胞の細胞死およびネクローシスを誘発し、前記生物学的組織を破壊する、組成物。
【請求項２０】
前記生物学的組織が、前記受容体を過剰発現する疾患を有する、請求項１９に記載の組成物。
【請求項２１】
前記罹患細胞が、悪性細胞、腫瘍関連マクロファージ、および骨髄由来のサプレッサー細胞からなる群から選択される葉酸受容体発現細胞である、請求項２０に記載の組成物。
【請求項２２】
前記疾患が、がん、神経変性疾患、呼吸器疾患、代謝性疾患、遺伝性疾患、骨疾患、環境疾患、および皮膚疾患からなる群から選択される、請求項２０に記載の組成物。
【請求項２３】
前記がんが、卵巣がん、肺がん、子宮内膜がん、子宮がん、乳がん、腎臓がん、肝がん、膀胱がん、胃がん、結腸直腸がん、膵臓がん、下垂体がん、甲状腺がん、子宮頸がん、中皮腫がん、脳がん、頭頸部がん、前立腺がん、精巣がん、皮膚がん、および食道がんからなる群から選択される、請求項２２に記載の組成物。
【請求項２４】
前記組織またはリンパ節が、葉酸受容体を発現する腫瘍関連マクロファージを有する腫瘍組織である、請求項２０に記載の組成物。
【請求項２５】
前記励起光が近赤外線の波長光、好ましくは約６００〜約１０００ナノメートル、好ましくは約６７０〜約８５０ナノメートルである、請求項２０に記載の組成物。
【請求項２６】
請求項１に記載の化合物を含む、固形がんを処置するための組成物であって、前記化合物が前記がんに分布されたら前記化合物が照射され、前記固形がんの細胞死、細胞減少または他の作用処理が生じる、組成物。
【請求項２７】
前記がんが、前記組成物の投与前、投与後、または投与と同時に切除される、請求項２６に記載の組成物。
【請求項２８】
前記がんが、卵巣がん、肺がん、子宮内膜がん、子宮がん、乳がん、腎臓がん、肝がん、膀胱がん、胃がん、結腸直腸がん、膵臓がん、下垂体がん、甲状腺がん、子宮頸がん、中皮腫がん、脳がん、頭頸部がん、前立腺がん、精巣がん、皮膚がん、および食道がんなどからなる群から選択される、請求項２７に記載の組成物。
【請求項２９】
請求項１に記載の化合物を含むキット。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２８８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２８８】
葉酸受容体を過剰発現したＫＢ細胞を雌のヌードマウスに皮下移植し、５０ｎｍｏｌの１１７での処置の開始前に、約２０ｍｍ３まで増殖させた。薬物注射の３時間後、腫瘍をレーザービーム（７５ｍＷ／ｃｍ２、１３７Ｊ／ｃｍ２、曝露直径＝７．５〜８ｍｍ）で３８分間処置した。腫瘍容積の減少をモニタリングすることによって、コンジュゲートのｉｎ  ｖｉｖｏで効力を評価した。化合物１１７は、腫瘍を完全に治癒させることができ、３週間腫瘍退縮を示した。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
(項目１)
式：
【化４４】
2018537402.tif 000034
を有する、光線力学的治療用化合物または薬学的に許容されるその塩、またはその同位体（式中、
Ｌはアミノ酸であり、
Ｌ’は、薬物動態特性を改善するリンカーであり、
Ｌ”は、細胞小器官を標的とする光線力学的治療用（ＰＤＴ）薬剤を放出する放出可能なリンカーであり、
Ｘは細胞小器官標的化薬剤であり、
Ｙは光線力学的治療剤である）。
(項目２)
Ｙが、
【化４５】
2018537402.tif 000035
【化４６】
2018537402.tif 000036
【化４７】
2018537402.tif 000037
【化４８】
2018537402.tif 000038
【化４９】
2018537402.tif 000039
【化５０】
2018537402.tif 000040
【化５１】
2018537402.tif 000041
【化５２】
2018537402.tif 000042
【化５３】
2018537402.tif 000043
【化５４】
2018537402.tif 000044
【化５５】
2018537402.tif 000045
【化５６】
2018537402.tif 000046
【化５７】
2018537402.tif 000047
からなる群から選択される、項目１に記載の化合物。
(項目３)
Ｙが、可視スペクトルにおいて吸収極大および発光極大を有する、項目１に記載の化合物。
(項目４)
Ｙが、約６８０ｎｍ〜約８００ｎｍの吸収極大および発光極大を有する、項目３に記載の化合物。
(項目５)
Ｙが高い吸光係数（εｍａｘ）を有する、項目１に記載の化合物。
(項目６)
Ｙが、約５０，０００〜約１００，０００Ｍ−１ｃｍ−１の範囲内のεｍａｘを有する、項目５に記載の化合物。
(項目７)
Ｙが高い一重項酸素量子収率（ΦΔ）を有する、項目１に記載の化合物。
(項目８)
式：
【化５８】
2018537402.tif 000048
【化５９】
2018537402.tif 000049
【化６０】
2018537402.tif 000050
【化６１】
2018537402.tif 000051
【化６２】
2018537402.tif 000052
【化６３】
2018537402.tif 000053
【化６４】
2018537402.tif 000054
【化６５】
2018537402.tif 000055
【化６６】
2018537402.tif 000056
【化６７】
2018537402.tif 000057
【化６８】
2018537402.tif 000058
【化６９】
2018537402.tif 000059
【化７０】
2018537402.tif 000060
【化７１】
2018537402.tif 000061
【化７２】
2018537402.tif 000062
【化７３】
2018537402.tif 000063
【化７４】
2018537402.tif 000064
を有する、項目１に記載の化合物、およびそのカリウム、ナトリウム、またはアンモニウム塩。
(項目９)
組織細胞中でのその分布後、蛍光を発するように作られている、項目１に記載の化合物。
(項目１０)
近赤外線波長の励起光に曝すことによって、蛍光を発するように作られている、項目１に記載の化合物。
(項目１１)
葉酸受容体に対する葉酸の結合親和性と同様である、前記葉酸受容体標的に対する結合親和性を有する、項目１に記載の化合物。
(項目１２)
腫瘍細胞への標的化に高度に選択的である、項目１に記載の化合物。
(項目１３)
Ｌが、アミノ酸およびアミノ酸誘導体からなる群から選択される、項目１に記載の化合物。
(項目１４)
前記アミノ酸またはアミノ酸誘導体が、グルタミン酸、アスパラギン酸、リシン、オルニチン、システイン、セリン、アルギニン、ならびにその異性体および誘導体からなる群から選択される、項目１３に記載の化合物。
(項目１５)
前記アミノ酸またはアミノ酸誘導体が、アルファアミノ酸、ホモアミノ酸、およびベータアミノ酸からなる群から選択される、項目１４に記載の化合物。
(項目１６)
前記アミノ酸が、単一またはジペプチド結合を介して、プテロイルリガンドにコンジュゲートする、項目１４に記載の化合物。
(項目１７)
Ｌ’が、ポリエーテル、スルホン酸、グリカン、アミノ酸またはその誘導体からなる群から選択される、項目１に記載の化合物。
(項目１８)
前記ポリエーテルが、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、およびポリオキシエチレンからなる群から選択される、項目１７に記載の化合物。
(項目１９)
前記スルホン酸およびその誘導体が、
【化７５】
2018537402.tif 000065
からなる群から選択される、項目１７に記載の化合物。
(項目２０)
前記グリカンおよびその誘導体が、
【化７６】
2018537402.tif 000066
からなる群から選択される、項目１７に記載の化合物。
(項目２１)
前記アミノ酸またはアミノ酸誘導体が、天然に存在するアミノ酸またはアミノ酸誘導体からなる群から選択される、項目１７に記載の化合物。
(項目２２)
前記アミノ酸またはアミノ酸誘導体が、アルファアミノ酸、ホモアミノ酸、ベータアミノ酸、正に荷電したアミノ酸、負に荷電したアミノ酸、およびその誘導体からなる群から選択される、項目２１に記載の化合物。
(項目２３)
正電荷側鎖を含む前記アミノ酸またはアミノ酸誘導体が、アルギニン、リシン、オルニチン、ヒスチジンおよびその誘導体からなる群から選択される、項目２２に記載の化合物。
(項目２４)
負電荷側鎖基を含む前記アミノ酸またはアミノ酸誘導体が、アスパラギン酸、グルタミン酸、その異性体または誘導体である、項目２２に記載の化合物。
(項目２５)
前記アミノ酸またはアミノ酸誘導体が硫黄含有側鎖基を含む、項目２１に記載の化合物。
(項目２６)
硫黄含有側鎖基を含む前記アミノ酸またはアミノ酸誘導体がシステインである、項目２９に記載の化合物。
(項目２７)
前記アミノ酸またはアミノ酸誘導体が、カルコゲンを含有する側鎖基を含む、項目２１に記載の化合物。
(項目２８)
カルコゲンを含有する側鎖基を含む前記アミノ酸またはアミノ酸誘導体が、セレノシステインである、項目３１に記載の化合物。
(項目２９)
Ｌ”が、放出可能なリンカーまたは放出不可能なリンカーおよびその誘導体からなる群から選択される、項目１に記載の化合物。
(項目３０)
放出可能なリンカーおよびその誘導体が、
【化７７】
2018537402.tif 000067
【化７８】
2018537402.tif 000068
からなる群から選択される、項目３３に記載の化合物。
(項目３１)
Ｘが、罹患細胞内の細胞小器官を標的化する細胞小器官標的化薬剤である、項目１に記載の化合物。
(項目３２)
前記細胞小器官標的化薬剤が、前記ＰＤＴ薬剤を前記罹患細胞のミトコンドリアに標的化する、項目３１に記載の化合物。
(項目３３)
前記ミトコンドリアを標的とするＰＤＴ薬剤が、
【化７９】
2018537402.tif 000069
【化８０】
2018537402.tif 000070
【化８１】
2018537402.tif 000071
【化８２】
2018537402.tif 000072
【化８３】
2018537402.tif 000073
【化８４】
2018537402.tif 000074
【化８５】
2018537402.tif 000075
からなる群から選択される、項目３２に記載の化合物。
(項目３４)
前記細胞小器官標的化薬剤が、前記ＰＤＴ薬剤を前記罹患細胞の核に標的化する、項目３１に記載の化合物。
(項目３５)
前記核を標的とするＰＤＴ薬剤が、
【化８６】
2018537402.tif 000076
【化８７】
2018537402.tif 000077
【化８８】
2018537402.tif 000078
【化８９】
2018537402.tif 000079
【化９０】
2018537402.tif 000080
からなる群から選択される、項目３４に記載の化合物。
(項目３６)
項目１に記載の化合物および薬学的に許容される担体、賦形剤または希釈剤を含む組成物。
(項目３７)
葉酸受容体を発現する生物学的組織に対して光線力学的治療を実施する方法であって、（ａ）前記生物学的組織を項目１に記載の組成物と接触させることと、
（ｂ）前記組成物中の前記化合物が、前記生物学的標的内に分布し、非標的組織から排除される時間を与えることと、
（ｃ）前記化合物により吸収可能な波長の励起光で前記組織を照射することと
を含み、前記組成物が反応性酸素種（ＲＯＳ）を生成し、これによって、罹患細胞の細胞死およびネクローシスを誘発し、前記生物学的組織を破壊する、方法。
(項目３８)
前記組織が対象内にあり、前記対象が動物またはヒトである、項目３７に記載の方法。
(項目３９)
前記生物学的組織が、前記受容体を過剰発現する疾患を有する、項目３７に記載の方法。
(項目４０)
前記罹患細胞が、悪性細胞、腫瘍関連マクロファージ、および骨髄由来のサプレッサー細胞からなる群から選択される葉酸受容体発現細胞である、項目３９に記載の方法。
(項目４１)
前記疾患が、がん、神経変性疾患、呼吸器疾患、代謝性疾患、遺伝性疾患、骨疾患、環境疾患、および皮膚疾患からなる群から選択される、項目３９に記載の方法。
(項目４２)
前記組織が葉酸受容体を発現するがんまたはリンパ節である、項目４１に記載の方法。
(項目４３)
前記がんが、卵巣がん、肺がん、子宮内膜がん、子宮がん、乳がん、腎臓がん、肝がん、膀胱がん、胃がん、結腸直腸がん、膵臓がん、下垂体がん、甲状腺がん、子宮頸がん、中皮腫がん、脳がん、頭頸部がん、前立腺がん、精巣がん、皮膚がん、および食道がんからなる群から選択される、項目４２に記載の方法。
(項目４４)
前記がんが卵巣がんである、項目４２に記載の方法。
(項目４５)
前記がんが肺がんである、項目４２に記載の方法。
(項目４６)
前記がんが子宮内膜がんである、項目４２に記載の方法。
(項目４７)
前記がんが子宮がんである、項目４２に記載の方法。
(項目４８)
前記がんが乳がんである、項目４２に記載の方法。
(項目４９)
前記がんが腎臓がんである、項目４２に記載の方法。
(項目５０)
前記がんが子宮頸がんである、項目４２に記載の方法。
(項目５１)
前記組織またはリンパ節が、葉酸受容体を発現する腫瘍関連マクロファージを有する腫瘍組織である、項目３７に記載の方法。
(項目５２)
前記励起光が近赤外線の波長光である、項目３７に記載の方法。
(項目５３)
前記励起光波長が、約６００〜約１０００ナノメートルの範囲内である、項目５２に記載の方法。
(項目５４)
前記励起光波長が、約６７０〜約８５０ナノメートルの範囲内である、項目５２に記載の方法。
(項目５５)
項目１に記載の化合物を含むキット。
(項目５６)
前記疾患が、がん、神経変性疾患、呼吸器疾患、代謝性疾患、および皮膚疾患からなる群から選択される、項目に記載のキット。
(項目５７)
項目１に記載の化合物の誘導体をさらに含む、項目５５に記載のキット。
(項目５８)
化合物９、化合物１１ａ、化合物１１ｂ、化合物１２ｂ、化合物１３、化合物１４、化合物１５、化合物２６、化合物２７、化合物４１、化合物５８ａ、化合物５９ａ、化合物６０ａ、化合物６４、化合物６５ａ、化合物６５ｃ、化合物７６ａ、化合物７６ｃ、化合物８８ａ、化合物８９、化合物９２ａ、化合物９９、化合物１００、化合物１０４、化合物１１２ａ、化合物１１２ｂ、化合物１１６、および化合物１１７からなる群から選択される化合物。
(項目５９)
【化９１】
2018537402.tif 000081
【化９２】
2018537402.tif 000082
【化９３】
2018537402.tif 000083
【化９４】
2018537402.tif 000084
【化９５】
2018537402.tif 000085
【化９６】
2018537402.tif 000086
【化９７】
2018537402.tif 000087
【化９８】
2018537402.tif 000088
【化９９】
2018537402.tif 000089
からなる群から選択される化合物。
(項目６０)
葉酸受容体を発現する生物学的組織に対して光線力学的治療を実施する方法であって、（ａ）前記生物学的組織を項目５９に記載の化合物と接触させることと、
（ｂ）前記組成物中の前記化合物が前記生物学的標的内に分布するための時間を与えることと、
（ｃ）前記化合物により吸収可能な波長の励起光で前記組織を照射することと
を含み、前記組成物が反応性酸素種（ＲＯＳ）を生成し、これによって、罹患細胞の細胞死およびネクローシスを誘発し、前記生物学的組織を破壊する、方法。
(項目６１)
固形がんを処置する方法であって、項目７２に記載の化合物を含む組成物を固形腫瘍に投与し、前記化合物が前記腫瘍に分布して、前記固形がんの細胞死、細胞減少または他の作用処理が生じたら、前記化合物を照射することを含む、方法。
(項目６２)
前記腫瘍が、前記組成物の投与前、投与後、または投与と同時に切除される、項目６１に記載の方法。
(項目６３)
前記罹患組織が、ＯＴＬ３８（葉酸受容体を標的とするＮＩＲ色素）の援助下で視覚化され、ＯＴＬ３８が、構造：
【化１００】
2018537402.tif 000090
またはそのラセミ混合物を有する［式中、
Ｘは、
【化１０１】
2018537402.tif 000091
またはそのラセミ混合物からなる群から選択され、
Ｙは、式：
【化１０２】
2018537402.tif 000092
（式中、
Ｒ１は、独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＣＨ２およびＣＨ２ＣＨ２からなる群から選択され、Ｒ２は、独立して、ＣＨ２およびＣＨ２ＣＨ２からなる群から選択される）で表される］、項目６１に記載の方法。
(項目６４)
前記生物学的組織が対象内にあり、前記対象が動物またはヒトである、項目６３に記載の方法。
(項目６５)
前記生物学的組織が、前記受容体を過剰発現する疾患を有する、項目６４に記載の方法。
(項目６６)
前記疾患が、葉酸受容体を発現する細胞内にあり、悪性細胞、炎症細胞、および微生物細胞からなる群から選択される、項目６５に記載の方法。
(項目６７)
前記疾患が、がん、炎症性疾患、免疫学的疾患、自己免疫疾患、心血管疾患、神経変性疾患、呼吸器疾患、代謝性疾患、遺伝性疾患、感染症、骨疾患、環境疾患、および皮膚疾患からなる群から選択される、項目６６に記載の方法。
(項目６８)
前記組織が、葉酸受容体を発現するがんまたはリンパ節である、項目６７に記載の方法。
(項目６９)
前記がんが、卵巣がん、肺がん、子宮内膜がん、子宮がん、乳がん、腎臓がん、肝がん、膀胱がん、胃がん、結腸直腸がん、膵臓がん、下垂体がん、甲状腺がん、子宮頸がん、中皮腫がん、脳がん、頭頸部がん、前立腺がん、精巣がん、皮膚がん、および食道がんなどからなる群から選択される、項目６８に記載の方法。
(項目７０)
前記がんが卵巣がんである、項目６８に記載の方法。
(項目７１)
前記がんが肺がんである、項目６８に記載の方法。
(項目７２)
前記がんが子宮内膜がんである、項目６８に記載の方法。
(項目７３)
前記がんが子宮がんである、項目６８に記載の方法。
(項目７４)
前記がんが乳がんである、項目６８に記載の方法。
(項目７５)
前記がんが腎臓がんである、項目６８に記載の方法。
(項目７６)
前記がんが子宮頸がんである、項目６８に記載の方法。
(項目７７)
前記組織またはリンパ節が、葉酸受容体を発現する腫瘍関連マクロファージを有する腫瘍組織である、項目６８に記載の方法。