【手続補正書】
【提出日】令和1年9月6日(2019.9.6)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)の化合物：
【化１】
2018530533.tif 000001
(I)
R1は、水素、シアノ、C1-C10アルキル、C3-C10シクロアルキル、C1-C10アルコキシ、C1-C10ハロアルコキシ、(C1-C6)-アルコキシ-(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-ハロアルコキシ-(C1-C6)-アルキル、C1-C10チオアルキル、(C1-C6)-アルキルチオ-(C1-C6)-アルキル、C1-C10アルキルスルフィニル、C1-C10ハロアルキルスルフィニル、C1-C10ハロアルキルスルホニル、C3-C10トリアルキルシリル、C1-C10アルキルスルホニル、C5-C12アリールスルホニル、ホルミル、C2-C10アルキルカルボニル、C2-C10アルケニル、C2-C10アルキニル、C2-C10アルケニルオキシ、C2-C10アルキニルオキシ、C2-C10アルケニルチオ、C2-C10アルキニルチオ、C1-C10ハロアルキル、C2-C10ハロアルケニル、C2-C10ハロアルキニル、C2-C10ハロアルキルカルボニル、C1-C10ハロアルキルチオ、C2-C10ハロアルケニルオキシ、C2-C10ハロアルキニルオキシ、C2-C10ハロアルケニルチオ、C2-C10ハロアルキニルチオ、(C5-C12)-アリール-(C1-C6)-アルキル、(C5-C12)-アリール-(C1-C6)-アルキルエステルまたは単環あるいは多環C5-C12アリールまたは単環あるいは多環C3-C12ヘテロアリールフラグメントからなる群から選ばれる化学構造を示し、
ここで、前記アリールまたはヘテロアリールフラグメントは、下記によって置換されていてもよく
−１個または複数個のハロゲン原子、ヒドロキシル(OH)、ニトロ、シアノ、ホルミル、C1-C6アルキル、C3-C7シクロアルキル、アミノ-C1-C10アルコキシ、(カルボン酸)-C1-C10アルコキシ、(カルボン酸(C1-C6)アルキルエステル)-C1-C10アルコキシ、(1,2ジオール)-C2-C10アルコキシ、-O-(C1-C6)アルキル-O-(C1-C6)アルキル-OH、(C1-C6)-アルコキシ-(C1-C6)-アルキル、C2-C6アルキルカルボニル、C1-C6アルキルチオ、C1-C6チオアルキル、(C1-C6)-アルキルチオ-(C1-C6)-アルキル、C1-C6アルキルスルフィニル、C1-C6アルキルスルホニル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ハロアルコキシ、C1-C6ハロアルコキシアルキル、C2-C6ハロアルキルカルボニル、C1-C6ハロアルキルチオ、C1-C6ハロアルキルスルフィニル、C1-C6ハロアルキルスルホニル、C3-C6トリアルキルシリル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C2-C6ハロアルキニル、C2-C6ハロアルケニル、C2-C6ハロアルケニルオキシ、C2-C6ハロアルキニルオキシ、C2-C6アルケニルオキシ、C2-C6アルキニルオキシ、C2-C6アルケニルチオ、C2-C6アルキニルチオ、C2-C6ハロアルケニルチオ、C2-C6ハロアルキニルチオおよび/または単環あるいは多環C5-C12アリール基によって置換されていてもよいC1-C6アルコキシおよび/または
−式-O-CH2-O-または-O-CH2CH2-O-の架橋基；
R2、R3、R4およびR5は、互いに独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、C1-C10アルキル、C3-C10シクロアルキル、C1-C10アルコキシ、C1-C10ハロアルコキシ、(C1-C6)-アルコキシ-(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-ハロアルコキシ-(C1-C6)-アルキル、C1-C10チオアルキル、(C5-C12)-アリール-(C1-C6)-アルキルエステル、(C1-C6)-アルキルチオ-(C1-C6)-アルキル、C1-C10アルキルスルフィニル、C1-C10ハロアルキルスルフィニル、C1-C10ハロアルキルスルホニル、C3-C10トリアルキルシリル、C1-C10アルキルスルホニル、C5-C12アリールスルホニル、ホルミル、C2-C10アルキルカルボニル、C2-C10アルケニル、C2-C10アルキニル、C2-C10アルケニルオキシ、C2-C10アルキニルオキシ、C2-C10アルケニルチオ、C2-C10アルキニルチオ、C1-C10ハロアルキル、C2-C10ハロアルケニル、C2-C10ハロアルキニル、C2-C10ハロアルキルカルボニル、C1-C10ハロアルキルチオ、C2-C10ハロアルケニルオキシ、C2-C10ハロアルキニルオキシ、C2-C10ハロアルケニルチオ、C2-C10ハロアルキニルチオ、(C5-C12)-アリール-(C1-C6)-アルキルまたは単環あるいは多環C5-C12アリールまたは単環あるいは多環C3-C12ヘテロアリールフラグメント(ここで、前記アリールまたはヘテロアリールフラグメントは、１個または複数個のハロゲン原子、ニトロ、シアノ、ホルミル、COOH、-COO(C1-C6アルキル)、C1-C6アルキル、C3-C7シクロアルキル、C1-C6 N3置換アルキル、C1-C6 NH2置換アルキル、C1-C6アルコール、C1-C6アルコキシ、(C1-C6)-アルコキシ-(C1-C6)-アルキル、C2-C6アルキルカルボニル、C1-C6アルキルチオ、C1-C6チオアルキル、(C1-C6)-アルキルチオ-(C1-C6)-アルキル、C1-C6アルキルスルフィニル、C1-C6アルキルスルホニル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ハロアルコキシ、C1-C6ハロアルコキシアルキル、C2-C6ハロアルキルカルボニル、C1-C6ハロアルキルチオ、C1-C6ハロアルキルスルフィニル、C1-C6ハロアルキルスルホニル、C3-C6トリアルキルシリル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C2-C6ハロアルキニル、C2-C6ハロアルケニル、C2-C6ハロアルケニルオキシ、C2-C6ハロアルキニルオキシ、C2-C6アルケニルオキシ、C2-C6アルキニルオキシ、C2-C6アルケニルチオ、C2-C6アルキニルチオ、C2-C6ハロアルケニルチオ、C2-C6ハロアルキニルチオ、C1-C6アルキルオキシ基および/またはCOO(C1-C6アルキル)基(ここで、前記アルキルはNH2またはNHCOO(C1-C6)アルキルもしくはNHCOO(C1-C6)アルキル(単環あるいは多環C5-C12)アリールによって置換されている)によって置換されていてもよい単環C5-C6アリール基、によって置換されていてもよい)からなる群から選ばれる化学構造を示し；
R6は、単環あるいは多環C5-C12アリールフラグメント(ここで、前記アリールフラグメントは、１個または複数個のハロゲン原子、シアノ、ホルミル、ニトロ、C1-C6アルキル、C3-C7シクロアルキル、C1-C6アルコキシ、(C1-C6)-アルコキシ-(C1-C6)-アルキル、C2-C6アルキルカルボニル、C1-C6アルキルチオ、C1-C6チオアルキル、(C1-C6)-アルキルチオ-(C1-C6)-アルキル、C1-C6アルキルスルフィニル、C1-C6アルキルスルホニル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ハロアルコキシ、C1-C6ハロアルコキシアルキル、C2-C6ハロアルキルカルボニル、C1-C6ハロアルキルチオ、C1-C6ハロアルキルスルフィニル、C1-C6ハロアルキルスルホニル、C3-C6トリアルキルシリル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C2-C6ハロアルキニル、C2-C6ハロアルケニル、C2-C6ハロアルケニルオキシ、C2-C6ハロアルキニルオキシ、C2-C6アルケニルオキシ、C2-C6アルキニルオキシ、C2-C6アルケニルチオ、C2-C6アルキニルチオ、C2-C6ハロアルケニルチオ、C2-C6ハロアルキニルチオフラグメントおよび/またはC1-C6アルキルオキシ基によって置換されていてもよい単環C5-C6アリール基、によって置換されていてもよい)を示し；
但し、R3、R4およびR5の少なくとも２つは水素原子を示し、R6は置換または非置換-SO2-フェニル基(例えばトシル基)ではない。
【請求項２】
R6が、１個または複数個のハロゲン原子、C1-C6ハロアルキルまたはC1-C6アルコキシによって置換されていてもよい単環あるいは多環C5-C12アリールフラグメントを示すことを特徴とする、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
R1が、下記によって置換されていてもよい単環アリールフラグメントを示し
−１個または複数個(特に１〜３個)のOH、C1-C6アルキル、C1-C6チオアルキル、ハロゲン、アミノ-(C1-C10アルコキシ)、(カルボン酸)-(C1-C10アルコキシ)、(カルボン酸(C1-C6)アルキルエステル)-C1-C10アルコキシ、(1,2ジオール)-C2-C10アルコキシ、-O-(C1-C6)アルキル-O-(C1-C6)アルキル-OH、(C5-C12)-アリール-(C1-C6)-アルキルエステル、ニトロおよび/または単環あるいは多環C5-C12アリール基によって置換されていてもよいC1-C6アルコキシ基および/または
−式-O-CH2-O-または-O-CH2CH2-O-の架橋基、
好ましくは、R1が、１個または複数個のC1-C6アルコキシ、C1-C6チオアルキル、ハロゲン、アミノ-(C1-C10アルコキシ)、(カルボン酸)-(C1-C10アルコキシ)、(1,2ジオール)-(C2-C10アルコキシ)、(C5-C12)-アリール-(C1-C6)-アルキルエステルおよび/またはニトロフラグメントによって置換されていてもよい単環アリールフラグメントを示す
ことを特徴とする、請求項１または２記載の化合物。
【請求項４】
R2および/またはR3が、１個または複数個(特に１〜３個)のハロゲン原子、COOH、-COO(C1-C6アルキル)、C1-C6 N3置換アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6アルコール、C1-C6アルコキシ、C1-C6チオアルキル、C1-C6アシル、ニトロ、シアノおよび/またはCOO(C1-C6アルキル)基(ここで、前記アルキルはNH2またはNHCOO(C1-C6)アルキルもしくはNHCOO(C1-C6)アルキル(単環あるいは多環C5-C12)アリールフラグメントによって置換されている)によって置換されていてもよい単環アリール、単環ヘテロアリールまたは多環アリールフラグメントを示すことを特徴とする、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項５】
R3、R4およびR5が、水素原子を示すことを特徴とする、請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項６】
【化２】
2018530533.tif 000002
【化３】
2018530533.tif 000003
【化４】
2018530533.tif 000004
その溶媒和物または塩であることを特徴とする、請求項１〜５いずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
下記工程を特徴とする、請求項１記載の明確に除外した化合物が含まれる請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物の調製方法：
a．式(II)の化合物に
【化５】
2018530533.tif 000005
(II)
(式中、R4およびR6は、請求項１の除外した定義が含まれる請求項１〜６のいずれか１項記載のとおりであり、R7は、脱離基(例えばアミド、スルホニルまたはオキシ-カルボニル)を示し、
R6-N-R7は、R6およびR7が互いに直接結合した少なくとも１個の環を形成してもよく、前記環が、少なくとも１個の水素、酸素、窒素、ヒドロキシル、チオール、アミン、シアノ、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロアルコキシ、(C1-C6)-アルコキシ-(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-ハロアルコキシ-(C1-C6)-アルキル、C1-C6チオアルキル、(C1-C6)-アルキルチオ-(C1-C6)-アルキル、C1-C6アルキルスルフィニル、C1-C6ハロアルキルスルフィニル、C1-C6ハロアルキルスルホニル、C3-C6トリアルキルシリル、C1-C6アルキルスルホニル、C5-C12アリールスルホニル、ホルミル、C2-C6アルキルカルボニル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C2-C6アルケニルオキシ、C2-C6アルキニルオキシ、C2-C6アルケニルチオ、C2-C6アルキニルチオ、C1-C6ハロアルキル、C2-C6ハロアルケニル、C2-C6ハロアルキニル、C2-C6ハロアルキルカルボニル、C1-C6ハロアルキルチオ、C2-C6ハロアルケニルオキシ、C2-C6ハロアルキニルオキシ、C2-C6ハロアルケニルチオ、C2-C6ハロアルキニルチオ、(C5-C12)-アリール-(C1-C6)-アルキルまたは単環あるいは多環C5-C12アリールまたは単環あるいは多環C3-C12ヘテロアリールフラグメント(ここで、前記アリールまたはヘテロアリールフラグメントは、１個または複数個のハロゲン原子、ニトロ、シアノ、ホルミル、C1-C6アルキル、C3-C7シクロアルキル、C1-C6アルコキシ、(C1-C6)-アルコキシ-(C1-C6)-アルキル、C2-C6アルキルカルボニル、C1-C6アルキルチオ、C1-C6チオアルキル、(C1-C6)-アルキルチオ-(C1-C6)-アルキル、C1-C6アルキルスルフィニル、C1-C6アルキルスルホニル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ハロアルコキシ、C1-C6ハロアルコキシアルキル、C2-C6ハロアルキルカルボニル、C1-C6ハロアルキルチオ、C1-C6ハロアルキルスルフィニル、C1-C6ハロアルキルスルホニル、C3-C6トリアルキルシリル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C2-C6ハロアルキニル、C2-C6ハロアルケニル、C2-C6ハロアルケニルオキシ、C2-C6ハロアルキニルオキシ、C2-C6アルケニルオキシ、C2-C6アルキニルオキシ、C2-C6アルケニルチオ、C2-C6アルキニルチオ、C2-C6ハロアルケニルチオ、C2-C6ハロアルキニルチオおよび/またはニトロフラグメントによって置換されていてもよい)によって置換された、C、N、O、S、BおよびPから選ばれる３〜12個の原子を含む)；
式(III)の化合物：
【化６】
2018530533.tif 000006
(III)
(式中、R1、R2およびR3は、請求項１〜５のいずれか１項記載のとおりである）
を塩基B1の存在下に、好ましくは、R1は電子供与性基でありかつ/またはR2および/またはR3は電子求引性基であり、好ましくはマイクロ波の下で添加し、
有利には、工程(a)が圧力下でおよび/または50℃より高い温度で、特に金属化合物(例えば銅)をその金属形態またはその酸化形態あるいは還元形態の１つであるとしても存在させずに実施される工程；
b．工程aにおいて得られた化合物に、求核付加によって、好ましくはR5-X(ここで、Xはハロゲン原子である)で塩基B2の存在下に請求項１〜５のいずれか１項記載のR5を付加してもよい工程；
c．請求項１〜５のいずれか１項記載の式(I)の化合物を回収する工程。
【請求項８】
請求項７記載の式(II)の化合物またはその等価な炭化物。
【請求項９】
カルバペネマーゼ酵素、好ましくはNDM-1型、OXA-48型またはKPC型の酵素の、阻害剤である請求項１〜６のいずれか１項または請求項７記載の式(I)の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１０】
抗生物質との組合せで請求項１〜６のいずれか１項または請求項７記載の式(I)の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１１】
請求項１〜６のいずれか１項または請求項７記載の式(I)の少なくとも１種の化合物を含み、および任意に医薬的に許容され得る担体を含んでいてもよい医薬組成物。
【請求項１２】
第２の活性物質、例えば抗生物質を含むことを特徴とする、請求項１１記載の医薬組成物。
【請求項１３】
抗生物質として、請求項１〜６のいずれか１項または請求項７記載の式(I)の少なくとも１種の化合物を含む、抗菌治療に使用するための医薬組成物。
【請求項１４】
前記抗生物質が、グラム陰性菌、例えばエンテロバクテリア科(Enterobacteriaceae)、シュードモナス・エルギノーサ(Pseudomonas aeruginosa)、アシネトバクター・バウマンニ(Acinetobacter baumannii)から選ばれる細菌、好ましくはβ-ラクタマーゼの産生によるβ-ラクタムを含む１種または複数種の抗生物質に対する薬剤耐性型のグラム陰性菌に効果的であることを特徴とする、請求項１０または１３記載の医薬組成物。
【請求項１５】
下記の容器を備えるキット：
−請求項１〜６のいずれか１項または請求項７記載の式(I)の第１の治療的に活性な化合物またはその混合物を含有する少なくとも１個の第１容器、および
−同時、逐次および別個の使用のための組合せ製品として、特に抗菌治療において、抗生物質である第２の治療的に活性な物質を含有する少なくとも１個の第２容器。