【手続補正書】
【提出日】令和1年8月19日(2019.8.19)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）式Ｉの少なくとも１つのＰＩ３Ｋ阻害剤もしくは薬学的に許容可能なその塩、および少なくとも１つのＨＤＡＣ阻害剤、例えば、式ＩＩの化合物もしくは薬学的に許容可能なその塩；または
ｂ）少なくとも１つのＰＩ３Ｋ阻害剤、例えば、式Ｉの化合物もしくは薬学的に許容可能なその塩、および式ＩＩの少なくとも１つのＨＤＡＣ阻害剤もしくは薬学的に許容可能なその塩：
式Ｉ
【化８２】
2018528192.tif 000001
［式中、
Ｗは、Ｏ、Ｎ−Ｈ、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）またはＳであり；
それぞれのＸは、独立してＣＨまたはＮであり；
Ｒ１は、ＮまたはＯから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有する、５〜７員の、飽和または不飽和の、必要に応じて置換された複素環であり；
Ｒ２は、ＬＹであり；
それぞれのＬは、直接結合、Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニレンまたはＣ２〜Ｃ１０アルキニレンであり；
Ｙは、ＮまたはＯから選択される４つまでのヘテロ原子を含有する、必要に応じて置換された、縮合されているか、架橋されているか、またはスピロ環状の非芳香族の５〜１２員の複素環であり；そして
それぞれのＲ３は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ハロゲン、フルオロＣ１〜Ｃ１０アルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｓ−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｏ−フルオロＣ１〜Ｃ１０アルキル、ＮＨ−アシル、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、アリールまたはヘテロアリールである］、
および
式ＩＩ
【化８３】
2018528192.tif 000002
または薬学的に許容可能なその塩［式中、
それぞれのＲ’は、ＨおよびＱＲ１から独立して選択され；
それぞれのＱは、結合、ＣＯ、ＣＯ２、ＮＨ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＯから独立して選択され；
それぞれのＲ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ１０シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアリール、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルヘテロアリールまたはＣ１〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキルから独立して選択され；
それぞれのＬは、５〜１０員の窒素含有ヘテロアリールから独立して選択され；
Ｗは、亜鉛結合基であり；
それぞれのＲ２は、独立して、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；そして
Ｒ３は、アリールまたはヘテロアリールであり；
それぞれのアリールまたはヘテロアリールは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ３ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ３モノアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３ビスアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３アシルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３アミノアルキル、モノ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノＣ１〜Ｃ３アルキル、ビス（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３−アシルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルスルホニルアミノ、ハロ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノＣ１〜Ｃ３アルキルアミノカルボニル、ビスＣ１〜Ｃ３アルキルアミノカルボニル、−ＳＯ３Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルスルホニル、アミノスルホニル、モノＣ１〜Ｃ３アルキルアミノスルホニルおよびビスＣ１〜Ｃ３−アルキルアミノスルホニルから選択される３つまでの置換基で置換されていてもよく；そして
それぞれのアルキル、アルケニルまたはアルキニルは、ハロゲン、ＮＨ２、ＮＯ２またはヒドロキシルで置換されていてもよい］
を含む医薬組成物。
【請求項２】
治療における同時、逐次または別個の使用のための組み合わされた調製物としての、
ａ）式Ｉの少なくとも１つのＰＩ３Ｋ阻害剤もしくは薬学的に許容可能なその塩、および少なくとも１つのＨＤＡＣ阻害剤、例えば、式ＩＩの化合物もしくは薬学的に許容可能なその塩；または
ｂ）少なくとも１つのＰＩ３Ｋ阻害剤、例えば、式Ｉの化合物もしくは薬学的に許容可能なその塩、および式ＩＩの少なくとも１つの化合物もしくは薬学的に許容可能なその塩
を含む、キット。
【請求項３】
患者の状態を処置または防止するための組み合わせ物であって、前記組み合わせ物は、
ａ）式Ｉの少なくとも１つの化合物もしくは薬学的に許容可能なその塩、およびＨＤＡＣ阻害剤、例えば、式ＩＩの化合物もしくは薬学的に許容可能なその塩；または
ｂ）ＰＩ３Ｋ阻害剤、例えば、式Ｉの化合物もしくは薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能なその塩の式ＩＩの少なくとも１つの化合物
を含み、前記組み合わせ物は前記患者に投与されることを特徴とする、組み合わせ物。
【請求項４】
前記ＰＩ３Ｋ阻害剤が、式Ｉの化合物もしくは薬学的に許容可能なその塩、またはピクチリシブ、ダクトリシブ、アルペリシブ、ボキスタリシブ、ゲダトリシブ、コパンリシブ、ウォルトマンニン、アピトリシブ、イデラリシブ、ブパルリシブ、デュベリシブ、ピララリシブ、ＬＹ２９４００２、ＧＳＫ−２６３６７７１、ＡＺＤ６４８２、ＰＦ−４９８９２１６、ＧＳ−９８２０、ＡＭＧ３１９、ＳＡＲ２６０３０１、ＭＬＮ１１１７、ＰＸ−８６６、ＣＨ５１３２７９９、ＡＺＤ８１８６、ＲＰ６５３０、ＧＮＥ−３１７、ＰＩ−１０３、ＮＵ７４４１、ＨＳ−１７３、ＶＳ−５５８４、ＣＺＣ２４８３２、ＴＧ１００−１１５、ＺＳＴＫ４７４、ＡＳ−２５２４２４、ＡＳ−６０４８５０、ＮＶＰ−ＢＧＴ２２６、ＸＬ７６５、ＧＤＣ−００３２、Ａ６６、ＣＡＹ１０５０５、ＰＦ０４６９１５０２、ＰＩＫ−７５、ＰＩＫ−９３、ＡＳ−６０５２４０、ＢＧＴ２２６、ＣＵＤＣ−９０７、ＩＣ−８７１１４、ＣＨ５１３２７９９、ＰＫＩ−４２０、ＴＧＸ−２２１、ＰＩＫ−９０から選択され、かつ／あるいは前記ＨＤＡＣ阻害剤が、式ＩＩの化合物もしくは薬学的に許容可能なその塩、またはボリノスタット、エンチノスタット、パノビノスタット、モセチノスタット、ベリノスタット、リコリノスタット、ロミデプシン、ギビノスタット、ダシノスタット、キシノスタット、プラシノスタット、レスミノスタット、ドロキシノスタット、アベキシノスタット、ＲＧＦＰ９６６、ＡＲ−４２、ＰＣＩ３４０５１、トリコスタチンＡ、ＳＢ９３９、ＣＩ９９４、ＣＵＤＣ−９０７、ツバシン、キダミド、ＲＧ２８３３、Ｍ３４４、ＭＣ１５６８、ツバスタチンＡ、スクリプタイド、バルプロ酸、フェニル酪酸ナトリウム、タスキニモド、ケベトリン、ＨＰＯＢ、４ＳＣ−２０２、ＴＭＰ２６９、ＣＡＹ１０６０３、ＢＲＤ７３９５４、ＢＧ４５、ＬＭＫ−２３５、ネキスツラスタットＡ、ＣＧ２００７４５、ＣＨＲ２８４５、ＣＨＲ３９９６から選択される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記ＰＩ３Ｋ阻害剤が、式Ｉの化合物もしくは薬学的に許容可能なその塩であり、前記ＨＤＡＣ阻害剤が、式ＩＩの化合物もしくは薬学的に許容可能なその塩である、請求項１または４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記投与が、別個、逐次または同時である、請求項３に記載の組み合わせ物。
【請求項７】
式ＩのＲ１が、以下の構造：
【化８４】
2018528192.tif 000003
のうちのいずれかによって表される、請求項１および４〜５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
式ＩのＲ１がモルホリンである、請求項１、４〜５および７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
式ＩのＷがＯまたはＳである、請求項１、４〜５および７〜８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
式ＩのＷがＯである、請求項１、４〜５および７〜９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
式ＩのＸがＣＨである、請求項１、４〜５および７〜１０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
式ＩのＲ３がＨである、請求項１、４〜５および７〜１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
式ＩのＬがＣ１〜Ｃ１０アルキレン、好ましくはメチレンである、請求項１、４〜５および７〜１２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
式ＩのＹが１つまたは２つのヘテロ原子、好ましくは２つのヘテロ原子を含有する、請求項１、４〜５および７〜１３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
式ＩのＹが
【化８５】
2018528192.tif 000004
から選択され、
式中、
Ａは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ４または必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ３アルキレン、Ｃ２〜Ｃ３アルケニレンもしくはＣ２〜Ｃ３アルキニレンから選択され；
Ｂは、ＮＲ４、ＯまたはＣＨ２であり；
式中、Ｒ４は、Ｈまたは必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニルもしくはＣ２〜Ｃ１０アルキニルであり；
ｐは、０または１から選択され；
それぞれのｍは、０、１または２から独立して選択され；そして
それぞれのｎは、１、２または３から独立して選択される、
請求項１、４〜５および７〜１４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
式ＩのＡがＯまたはＣ１〜Ｃ３アルキレン、好ましくはメチレンである、請求項１、４〜５および７〜１５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
式ＩのＢがＯまたはＣＨ２、好ましくはＯである、請求項１、４〜５および７〜１６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
式Ｉの化合物が、以下の構造：
【化８６】
2018528192.tif 000005
【化８７】
2018528192.tif 000006
のうちのいずれか１つによって示される、請求項１、４〜５および７〜１７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
式ＩＩにおけるＷが
【化８８】
2018528192.tif 000007
から選択され、式中、Ｒ１は、請求項１に定義されている通りであり、Ｐｒ２は、Ｈまたはチオール保護基であり、Ｚは、Ｏ、ＳまたはＮＨから選択され、Ｔは、ＮまたはＣＨである、請求項１、４〜５および７〜１８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
式ＩＩにおけるＷが−ＣＯＮＨＯＨである、請求項１、４〜５および７〜１９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
式ＩＩにおけるそれぞれのＬが、ベンゼンに必要に応じて縮合された、５員または６員の窒素含有ヘテロアリールから独立して選択される、請求項１、４〜５および７〜２０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
式ＩＩにおける少なくとも１つ、好ましくは、両方のＬ基において、Ｎに直接結合している原子が、炭素であり、少なくとも１つの窒素原子が、前記炭素に直接結合している、請求項１、４〜５および７〜２１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
式ＩＩにおけるＬが、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、チアジアゾリル、ピラジニル、ベンゾ縮合チアゾリル、ベンゾ縮合オキサゾリルまたはベンゾ縮合イミダゾリルから独立して選択され、好ましくは、Ｌが、ピリジルおよびピラジニルから独立して選択される、請求項１、４〜５および７〜２２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
式ＩＩにおける少なくとも１つのＬ基が、ピリジニル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、チアジアゾリル、ピラジニル、ベンゾ縮合チアゾリル、ベンゾ縮合オキサゾリルまたはベンゾ縮合イミダゾリルであり、好ましくは、少なくとも１つのＬ基が、ピリジルまたはピラジニルである、請求項１、４〜５および７〜２３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
式ＩＩにおけるＲ３が、フェニレン、またはハロゲンで置換されたフェニレンである、請求項１、４〜５および７〜２４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
式ＩＩにおける少なくとも１つ、好ましくは、両方のＲ２がＨである、請求項１、４〜５および７〜２５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
式ＩＩにおけるＬに結合しているＲ’が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルまたはＯ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、アリール、トリフルオロメチルまたはヘテロアリールから独立して選択される、請求項１、４〜５および７〜２６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
式ＩＩにおける少なくとも１つのＲ’が、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲンで必要に応じて置換されたアリール、ハロゲンで必要に応じて置換されたヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルである、請求項１、４〜５および７〜２７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
式ＩＩにおけるＬに結合している前記Ｒ’の少なくとも１つが、ヘテロシクロアルキルである、請求項１、４〜５および７〜２８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
式ＩＩにおけるＲ３に結合しているＲ’が、水素またはハロゲンである、請求項１、４〜５および７〜２９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
式ＩＩにおける少なくとも１つのＲ’が、ハロゲン、ＮＨ２、ＮＯ２またはヒドロキシルで必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１、４〜５および７〜３０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３２】
式ＩＩにおける少なくとも１つのＲ’が、ハロゲンで必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１、４〜５および７〜３１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３３】
式ＩＩが本明細書において例示されている通りである、請求項１、４〜５および７〜３２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３４】
前記式Ｉの化合物が
【化８９】
2018528192.tif 000008
もしくは薬学的に許容可能なその塩であり、
かつ／または
前記式ＩＩの化合物が
【化９０】
2018528192.tif 000009
もしくは薬学的に許容可能なその塩である、請求項１、４〜５および７〜３３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３５】
請求項１、４〜５および７〜３４のいずれか一項に記載の医薬組成物であって、前記医薬組成物は、薬学的に許容可能な賦形剤をさらに含む、医薬組成物。
【請求項３６】
治療における使用のための、請求項１、４〜５および７〜３５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３７】
前記治療ががん、免疫障害または炎症性障害の治療である、請求項１、４〜５および７〜３６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３８】
前記がんが白血病またはＰＴＥＮ陰性固形腫瘍である、請求項３７に記載の医薬組成物。
【請求項３９】
前記治療が関節リウマチの治療である、請求項３６または請求項３７に記載の医薬組成物。
【請求項４０】
臓器移植後の抗拒絶反応治療における使用のための、請求項３６または請求項３７に記載の医薬組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３３３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３３３】
ビヒクル処置対照における腫瘍成長は予想と一致して起こり、全ての腫瘍は処置期間を通して着実に成長した（図１、下記）。薬物処置群からの動物は、１０日間の処置の後に腫瘍成長の有意な制御を示した。これは研究を通して維持された。化合物Ａおよび化合物ＧＧの組合せ物で処置された動物は、研究の終わりにおいて最も小さな腫瘍を示した。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
ａ）式Ｉの少なくとも１つのＰＩ３Ｋ阻害剤もしくは薬学的に許容可能なその塩、および少なくとも１つのＨＤＡＣ阻害剤、例えば、式ＩＩの化合物もしくは薬学的に許容可能なその塩；または
ｂ）少なくとも１つのＰＩ３Ｋ阻害剤、例えば、式Ｉの化合物もしくは薬学的に許容可能なその塩、および式ＩＩの少なくとも１つのＨＤＡＣ阻害剤もしくは薬学的に許容可能なその塩：
式Ｉ
【化８２】
2018528192.tif 000010
［式中、
Ｗは、Ｏ、Ｎ−Ｈ、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）またはＳであり；
それぞれのＸは、独立してＣＨまたはＮであり；
Ｒ１は、ＮまたはＯから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有する、５〜７員の、飽和または不飽和の、必要に応じて置換された複素環であり；
Ｒ２は、ＬＹであり；
それぞれのＬは、直接結合、Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニレンまたはＣ２〜Ｃ１０アルキニレンであり；
Ｙは、ＮまたはＯから選択される４つまでのヘテロ原子を含有する、必要に応じて置換された、縮合されているか、架橋されているか、またはスピロ環状の非芳香族の５〜１２員の複素環であり；そして
それぞれのＲ３は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ハロゲン、フルオロＣ１〜Ｃ１０アルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｓ−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｏ−フルオロＣ１〜Ｃ１０アルキル、ＮＨ−アシル、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、アリールまたはヘテロアリールである］、
および
式ＩＩ
【化８３】
2018528192.tif 000011
または薬学的に許容可能なその塩［式中、
それぞれのＲ’は、ＨおよびＱＲ１から独立して選択され；
それぞれのＱは、結合、ＣＯ、ＣＯ２、ＮＨ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＯから独立して選択され；
それぞれのＲ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ１０シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアリール、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルヘテロアリールまたはＣ１〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキルから独立して選択され；
それぞれのＬは、５〜１０員の窒素含有ヘテロアリールから独立して選択され；
Ｗは、亜鉛結合基であり；
それぞれのＲ２は、独立して、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；そして
Ｒ３は、アリールまたはヘテロアリールであり；
それぞれのアリールまたはヘテロアリールは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ３ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ３モノアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３ビスアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３アシルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３アミノアルキル、モノ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノＣ１〜Ｃ３アルキル、ビス（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３−アシルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルスルホニルアミノ、ハロ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノＣ１〜Ｃ３アルキルアミノカルボニル、ビスＣ１〜Ｃ３アルキルアミノカルボニル、−ＳＯ３Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルスルホニル、アミノスルホニル、モノＣ１〜Ｃ３アルキルアミノスルホニルおよびビスＣ１〜Ｃ３−アルキルアミノスルホニルから選択される３つまでの置換基で置換されていてもよく；そして
それぞれのアルキル、アルケニルまたはアルキニルは、ハロゲン、ＮＨ２、ＮＯ２またはヒドロキシルで置換されていてもよい］
を含む医薬組成物。
（項目２）
治療における同時、逐次または別個の使用のための組み合わされた調製物としての、
ａ）式Ｉの少なくとも１つのＰＩ３Ｋ阻害剤もしくは薬学的に許容可能なその塩、および少なくとも１つのＨＤＡＣ阻害剤、例えば、式ＩＩの化合物もしくは薬学的に許容可能なその塩；または
ｂ）少なくとも１つのＰＩ３Ｋ阻害剤、例えば、式Ｉの化合物もしくは薬学的に許容可能なその塩、および式ＩＩの少なくとも１つの化合物もしくは薬学的に許容可能なその塩
を含む、キット。
（項目３）
患者の状態を処置または防止する方法であって、治療有効量の
ａ）式Ｉの少なくとも１つの化合物もしくは薬学的に許容可能なその塩、およびＨＤＡＣ阻害剤、例えば、式ＩＩの化合物もしくは薬学的に許容可能なその塩；または
ｂ）ＰＩ３Ｋ阻害剤、例えば、式Ｉの化合物もしくは薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能なその塩の式ＩＩの少なくとも１つの化合物
を前記患者に投与するステップを含む、方法。
（項目４）
前記ＰＩ３Ｋ阻害剤が、式Ｉの化合物もしくは薬学的に許容可能なその塩、またはピクチリシブ、ダクトリシブ、アルペリシブ、ボキスタリシブ、ゲダトリシブ、コパンリシブ、ウォルトマンニン、アピトリシブ、イデラリシブ、ブパルリシブ、デュベリシブ、ピララリシブ、ＬＹ２９４００２、ＧＳＫ−２６３６７７１、ＡＺＤ６４８２、ＰＦ−４９８９２１６、ＧＳ−９８２０、ＡＭＧ３１９、ＳＡＲ２６０３０１、ＭＬＮ１１１７、ＰＸ−８６６、ＣＨ５１３２７９９、ＡＺＤ８１８６、ＲＰ６５３０、ＧＮＥ−３１７、ＰＩ−１０３、ＮＵ７４４１、ＨＳ−１７３、ＶＳ−５５８４、ＣＺＣ２４８３２、ＴＧ１００−１１５、ＺＳＴＫ４７４、ＡＳ−２５２４２４、ＡＳ−６０４８５０、ＮＶＰ−ＢＧＴ２２６、ＸＬ７６５、ＧＤＣ−００３２、Ａ６６、ＣＡＹ１０５０５、ＰＦ０４６９１５０２、ＰＩＫ−７５、ＰＩＫ−９３、ＡＳ−６０５２４０、ＢＧＴ２２６、ＣＵＤＣ−９０７、ＩＣ−８７１１４、ＣＨ５１３２７９９、ＰＫＩ−４２０、ＴＧＸ−２２１、ＰＩＫ−９０から選択され、かつ／あるいは前記ＨＤＡＣ阻害剤が、式ＩＩの化合物もしくは薬学的に許容可能なその塩、またはボリノスタット、エンチノスタット、パノビノスタット、モセチノスタット、ベリノスタット、リコリノスタット、ロミデプシン、ギビノスタット、ダシノスタット、キシノスタット、プラシノスタット、レスミノスタット、ドロキシノスタット、アベキシノスタット、ＲＧＦＰ９６６、ＡＲ−４２、ＰＣＩ３４０５１、トリコスタチンＡ、ＳＢ９３９、ＣＩ９９４、ＣＵＤＣ−９０７、ツバシン、キダミド、ＲＧ２８３３、Ｍ３４４、ＭＣ１５６８、ツバスタチンＡ、スクリプタイド、バルプロ酸、フェニル酪酸ナトリウム、タスキニモド、ケベトリン、ＨＰＯＢ、４ＳＣ−２０２、ＴＭＰ２６９、ＣＡＹ１０６０３、ＢＲＤ７３９５４、ＢＧ４５、ＬＭＫ−２３５、ネキスツラスタットＡ、ＣＧ２００７４５、ＣＨＲ２８４５、ＣＨＲ３９９６から選択される、項目１に記載の組成物。
（項目５）
前記ＰＩ３Ｋ阻害剤が、式Ｉの化合物もしくは薬学的に許容可能なその塩であり、前記ＨＤＡＣ阻害剤が、式ＩＩの化合物もしくは薬学的に許容可能なその塩である、前記項目のいずれかに記載の組成物。
（項目６）
前記投与が、別個、逐次または同時である、項目３に記載の方法。
（項目７）
式ＩのＲ１が、以下の構造：
【化８４】
2018528192.tif 000012
のうちのいずれかによって表される、前記項目のいずれかに記載の組成物、方法またはキット。
（項目８）
式ＩのＲ１がモルホリンである、前記項目のいずれかに記載の組成物、方法またはキット。
（項目９）
式ＩのＷがＯまたはＳである、前記項目のいずれか一項に記載の組成物、方法またはキット。
（項目１０）
式ＩのＷがＯである、前記項目のいずれか一項に記載の組成物、方法またはキット。
（項目１１）
式ＩのＸがＣＨである、前記項目のいずれか一項に記載の組成物、方法またはキット。
（項目１２）
式ＩのＲ３がＨである、前記項目のいずれか一項に記載の組成物、方法またはキット。
（項目１３）
式ＩのＬがＣ１〜Ｃ１０アルキレン、好ましくはメチレンである、前記項目のいずれか一項に記載の組成物、方法またはキット。
（項目１４）
式ＩのＹが１つまたは２つのヘテロ原子、好ましくは２つのヘテロ原子を含有する、前記項目のいずれか一項に記載の組成物、方法またはキット。
（項目１５）
式ＩのＹが
【化８５】
2018528192.tif 000013
から選択され、
式中、
Ａは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ４または必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ３アルキレン、Ｃ２〜Ｃ３アルケニレンもしくはＣ２〜Ｃ３アルキニレンから選択され；
Ｂは、ＮＲ４、ＯまたはＣＨ２であり；
式中、Ｒ４は、Ｈまたは必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニルもしくはＣ２〜Ｃ１０アルキニルであり；
ｐは、０または１から選択され；
それぞれのｍは、０、１または２から独立して選択され；そして
それぞれのｎは、１、２または３から独立して選択される、
前記項目のいずれか一項に記載の組成物、方法またはキット。
（項目１６）
式ＩのＡがＯまたはＣ１〜Ｃ３アルキレン、好ましくはメチレンである、前記項目のいずれかに記載の組成物、方法またはキット。
（項目１７）
式ＩのＢがＯまたはＣＨ２、好ましくはＯである、前記項目のいずれかに記載の組成物、方法またはキット。
（項目１８）
式Ｉの化合物が、以下の構造：
【化８６】
2018528192.tif 000014
【化８７】
2018528192.tif 000015
のうちのいずれか１つによって示される、前記項目のいずれかに記載の組成物、方法またはキット。
（項目１９）
式ＩＩにおけるＷが
【化８８】
2018528192.tif 000016
から選択され、式中、Ｒ１は、項目１に定義されている通りであり、Ｐｒ２は、Ｈまたはチオール保護基であり、Ｚは、Ｏ、ＳまたはＮＨから選択され、Ｔは、ＮまたはＣＨである、前記項目のいずれかに記載の組成物、キットまたは方法。
（項目２０）
式ＩＩにおけるＷが−ＣＯＮＨＯＨである、前記項目のいずれかに記載の組成物、キットまたは方法。
（項目２１）
式ＩＩにおけるそれぞれのＬが、ベンゼンに必要に応じて縮合された、５員または６員の窒素含有ヘテロアリールから独立して選択される、前記項目のいずれかに記載の組成物、キットまたは方法。
（項目２２）
式ＩＩにおける少なくとも１つ、好ましくは、両方のＬ基において、Ｎに直接結合している原子が、炭素であり、少なくとも１つの窒素原子が、前記炭素に直接結合している、前記項目のいずれかに記載の組成物、キットまたは方法。
（項目２３）
式ＩＩにおけるＬが、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、チアジアゾリル、ピラジニル、ベンゾ縮合チアゾリル、ベンゾ縮合オキサゾリルまたはベンゾ縮合イミダゾリルから独立して選択され、好ましくは、Ｌが、ピリジルおよびピラジニルから独立して選択される、前記項目のいずれかに記載の組成物、キットまたは方法。
（項目２４）
式ＩＩにおける少なくとも１つのＬ基が、ピリジニル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、チアジアゾリル、ピラジニル、ベンゾ縮合チアゾリル、ベンゾ縮合オキサゾリルまたはベンゾ縮合イミダゾリルであり、好ましくは、少なくとも１つのＬ基が、ピリジルまたはピラジニルである、前記項目のいずれかに記載の組成物、キットまたは方法。
（項目２５）
式ＩＩにおけるＲ３が、フェニレン、またはハロゲンで置換されたフェニレンである、前記項目のいずれかに記載の組成物、キットまたは方法。
（項目２６）
式ＩＩにおける少なくとも１つ、好ましくは、両方のＲ２がＨである、前記項目のいずれかに記載の組成物、キットまたは方法。
（項目２７）
式ＩＩにおけるＬに結合しているＲ’が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルまたはＯ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、アリール、トリフルオロメチルまたはヘテロアリールから独立して選択される、前記項目のいずれかに記載の組成物、キットまたは方法。
（項目２８）
式ＩＩにおける少なくとも１つのＲ’が、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲンで必要に応じて置換されたアリール、ハロゲンで必要に応じて置換されたヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルである、前記項目のいずれかに記載の組成物、キットまたは方法。
（項目２９）
式ＩＩにおけるＬに結合している前記Ｒ’の少なくとも１つが、ヘテロシクロアルキルである、前記項目のいずれかに記載の組成物、キットまたは方法。
（項目３０）
式ＩＩにおけるＲ３に結合しているＲ’が、水素またはハロゲンである、前記項目のいずれかに記載の組成物、キットまたは方法。
（項目３１）
式ＩＩにおける少なくとも１つのＲ’が、ハロゲン、ＮＨ２、ＮＯ２またはヒドロキシルで必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである、前記項目のいずれかに記載の組成物、キットまたは方法。
（項目３２）
式ＩＩにおける少なくとも１つのＲ’が、ハロゲンで必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである、前記項目のいずれかに記載の組成物、キットまたは方法。
（項目３３）
式ＩＩが本明細書において例示されている通りである、前記項目のいずれかに記載の組成物、キットまたは方法。
（項目３４）
前記式Ｉの化合物が
【化８９】
2018528192.tif 000017
もしくは薬学的に許容可能なその塩であり、
かつ／または
前記式ＩＩの化合物が
【化９０】
2018528192.tif 000018
もしくは薬学的に許容可能なその塩である、前記項目のいずれかに記載の組成物、キットまたは方法。
（項目３５）
前記項目のいずれかにおいて規定される組成物、および薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物。
（項目３６）
治療における使用のための、前記項目のいずれかに記載の組成物またはキット。
（項目３７）
前記治療ががん、免疫障害または炎症性障害の治療である、前記項目のいずれかに記載の組成物、キットまたは方法。
（項目３８）
前記がんが白血病またはＰＴＥＮ陰性固形腫瘍である、項目３７に記載の組成物、キットまたは方法。
（項目３９）
前記治療が関節リウマチの治療である、項目３６または項目３７に記載の組成物、キットまたは方法。
（項目４０）
臓器移植後の抗拒絶反応治療における使用のための、項目３６または項目３７に記載の組成物、キットまたは方法。