【手続補正書】
【提出日】平成20年4月25日(2008.4.25)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
小分子チロシンキナーゼインヒビター、および眼の硝子体内に配置されるように形成された生分解性インプラント要素の形のポリ（ラクチド−コ−グリコリド）を含んでなる、生分解性眼内インプラント。
【請求項２】
小分子チロシンキナーゼインヒビターが、式：
【化１】
2007535567.tif 000001
［式中、R1は、ハロゲン、NO2、CN、C1〜C4アルキルおよびアリール、例えばフェニルからなる群から選択され；R2は、水素、C1〜C8アルキル、COCH3、CH2CH2OH、CH2CH2CH2OHおよびフェニルからなる群から選択され；Rは、D、ハロゲン、C1〜C8アルキル、CF3、OCF3、OCF2H、CH2CN、CN、SR2、（CR7R8）CC（O）OR2、C（O）N（R2）2、（CR7R8）COR2、HNC（O）R2、HN−C（O）OR2、（CR7R8）CN（R2）2、SO2（CR7R8）CN（R2）2、OP（O）（OR2）2、OC（O）OR2、OCH2O、HN−CH=CH、−N（COR2）CH2CH2、HC=N−NH、N＝CH−S、O（CR7R8）d−R6および（CR7R8）C−R6、−NR2（CR7R8）ｄR6（ここで、R6は、ハロゲン、3−フルオロピロリジニル、3−フルオロピペリジニル、2−ピリジニル、3−ピリジニル、4−ピリジニル、3−ピロリニル、ピロリジニル、メチルイソニペコテート、N−（2−メトキシエチル）−N−メチルアミル、1,2,3,6−テトラヒドロピリジニル、モルホリニル、ヘキサメチレンイミニル、ピペラジニル−2−オン、ピペラジニル、N−（2−メトキシエチル）エチルアミニル、チオモルホリニル、ヘプタメチレンイミニル、1−ピペラジニルカルボキサアルデヒド、2,3,6,7−テトラヒドロ−（1H）−1,4−ジアゼピニル−5（4H）−オン、N−メチルホモピペラジニル、（3−ジメチルアミノ）ピロリジニル、N−（2−メトキシエチル）−N−プロピルアミニル、イソインドリニル、ニペコタミジニル、イソニペコタミジニル、1−アセチルピペラジニル、3−アセトアミドピロリジニル、trans−デカヒドロイソキノリニル、cis−デカヒドロイソキノリニル、N−アセチルホモピペラジニル、3−（ジエチルアミノ）ピロリジニル、1,4−ジオキサ−8−アザスピロ［4.5］デカニニル、1−（2−メトキシエチル）−ピペラジニル、2−ピロリジン−3−イルピリジニル、4−ピロリジン−3−イルピリジニル、3−（メチルスルホニル）ピロリジニル、3−ピコリルメチルアミニル、2−（2−メチルアミノエチル）ピリジニル、1−（2−ピリミジル）−ピペラジニル、1−（2−ピラジニル）−ピペラジニル、2−メチルアミノメチル−1,3−ジオキソラン、2−（N−メチル−2−アミノエチル）−1,3−ジオキソラン、3−（N−アセチル−N−メチルアミノ）ピロリジニル、2−メトキシエチルアミニル、テトラヒドロフルフリルアミニル、4−アミノテトラヒドロピラン、2−アミノ−1−メトキシブタン、2−メトキシイソプロピルアミニル、1−（3−アミノプロピル）イミダゾール、ヒスタミル、N,N−ジイソプロピルエチレンジアミニル、1−ベンジル−3−アミノピロリジル、2−（アミノメチル）−5−メチルピラジニル、2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−メタンアミニル、（R）−3−アミノ−1−N−BOC−ピロリジニル、4−アミノ−1,2,2,6,6−ペンタメチルピペリジニル、4−アミノメチルテトラヒドロピラン、エタノールアミンおよびそれらのアルキル置換誘導体からなる群から選択される）、cが1の場合CR7R8はCH2、
【化２】
2007535567.tif 000002
およびCH2CH2CH2であってもよい；ただし、上記アルキルまたはフェニル基は、1つまたは2つのハロ、ヒドロキシまたは低級アルキルアミノ基で置換されていてもよく、上記式中、R7およびR8は、H、FおよびC1〜C4アルキルからなる群から選択されてもよいか、またはCR7R8は3〜6炭素の炭素環式環を表してもよく、好ましくはR7およびR8はHまたはCH3である。
bは0または1〜3の整数であり；
aは0または1〜5の整数、好ましくは1〜3の整数であり；
cは0または1〜4の整数であり、
dは2〜5の整数である。
波線はEまたはZ結合を表す。］
を有する、請求項1に記載のインプラント。
【請求項３】
小分子チロシンキナーゼインヒビターが、式：
【化３】
2007535567.tif 000003
で示される化合物である、請求項1に記載のインプラント。
【請求項４】
小分子チロシンキナーゼインヒビターが、式：
【化４】
2007535567.tif 000004
で示される化合物である、請求項1に記載のインプラント。
【請求項５】
小分子チロシンキナーゼインヒビターが、式：
【化５】
2007535567.tif 000005
で示される化合物である、請求項1に記載のインプラント。
【請求項６】
小分子チロシンキナーゼインヒビターが、式：
【化６】
2007535567.tif 000006
で示される化合物である、請求項1に記載のインプラント。
【請求項７】
小分子チロシンキナーゼインヒビターが、式：
【化７】
2007535567.tif 000007
で示される化合物からなる群から選択される化合物である、請求項1に記載のインプラント。
【請求項８】
小分子チロシンキナーゼインヒビターが、インプラント要素の約30重量％〜約70重量％の量で存在する、請求項1に記載のインプラント。
【請求項９】
インプラント要素が、小分子チロシンキナーゼインヒビターおよびポリ（ラクチド−コ−グリコリド）の押出成形混合物である、請求項1に記載のインプラント。
【請求項１０】
小分子チロシンキナーゼインヒビターが、インプラントを眼の硝子体に配置した後少なくとも約1週間、インプラントから放出される、請求項1に記載のインプラント。
【請求項１１】
小分子チロシンキナーゼインヒビターおよびポリ（ラクチド−コ−グリコリド）から本質的になる、請求項1に記載のインプラント。
【請求項１２】
トロカールまたは注射器内に供給された、請求項1に記載のインプラント。
【請求項１３】
請求項１に記載のインプラントを含んでなる医薬。
【請求項１４】
網膜眼症状を治療するための医薬としての請求項１に記載のインプラントの使用。
【請求項１５】
網膜眼症状が緑内障および増殖性硝子体網膜症からなる群から選択される、請求項１４に記載の使用。
【請求項１６】
眼の硝子体に配置されるように形成されたインプラント要素の製造における小分子チロシンキナーゼインヒビターおよびポリ（ラクチド−コ−グリコリド）の使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００３】
化合物は、房水を介した排出を伴う後毛様小帯スペースへの拡散または網膜横断除去によって、硝子体から除去される。ほとんどの化合物は前者の経路を利用するが、親油性化合物およびトランスレチナール輸送機構を用いる化合物は後者を利用する。残念なことに、網膜を通って除去される化合物は、極めて短い半減期を有する。それ故、これらの化合物について、眼内直接注射によって治療的な濃度を維持することは難しく、したがって、頻繁な注射がしばしば必要である。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００８】
本発明は、例えば1つまたはそれ以上の所望の治療効果を得るための、眼への長期間または持続的薬剤放出用の新規薬剤送達システム、ならびにそのようなシステムの製造方法および使用法を提供する。該薬剤送達システムは、眼に配置しうるインプラントまたはインプラント要素の形態である。本発明のシステムおよび方法は、好都合にも、1つまたはそれ以上の治療薬の長い放出時間を与える。従って、眼にインプラントを配置された患者は、薬剤の付加的投与を必要とせずに、長期間または延長された期間にわたって、治療量の薬剤を受ける。例えば、患者は、比較的長い期間にわたって、例えば、インプラントを配置されてから、少なくとも約1週間程度、例えば約1ヶ月〜約6ヶ月間にわたって、または1年を超える期間でさえ、実質的に一貫したレベルの治療的活性剤を、一貫した眼の治療のために得ることができる。そのような長い放出時間は、優れた治療効果を得ることを促進する。このインプラントは、侵襲的手段を減らし、断続的な投与に伴う高い一時的な濃度を減少しつつ、治療薬の延長された送達を可能にする。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１１】
上述のインプラントの生分解性ポリマーマトリックスは、生分解性ポリマーの混合物であってもよく、またはマトリックスは、単一種の生分解性ポリマーを含んでよい。例えば、マトリックスは、ポリラクチド、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）、ポリカプロラクトンおよびそれらの組み合わせからなる群から選択されるポリマーを含み得る。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４４】
［式中、R1は、ハロゲン、NO2、CN、C1〜C4アルキルおよびアリール、例えばフェニルからなる群から選択され；R2は、水素、C1〜C8アルキル、COCH3、CH2CH2OH、CH2CH2CH2OHおよびフェニルからなる群から選択され；Rは、D、ハロゲン、C1〜C8アルキル、CF3、OCF3、OCF2H、CH2CN、CN、SR2、（CR7R8）CC（O）OR2、C（O）N（R2）2、（CR7R8）COR2、HNC（O）R2、HN−C（O）OR2、（CR7R8）CN（R2）2、SO2（CR7R8）CN（R2）2、OP（O）（OR2）2、OC（O）OR2、OCH2O、HN−CH=CH、−N（COR2）CH2CH2、HC=N−NH、N＝CH−S、O（CR7R8）d−R6および（CR7R8）C−R6、−NR2（CR7R8）ｄR6（ここで、R6は、ハロゲン、3−フルオロピロリジニル、3−フルオロピペリジニル、2−ピリジニル、3−ピリジニル、4−ピリジニル、3−ピロリニル、ピロリジニル、メチルイソニペコテート、N−（2−メトキシエチル）−N−メチルアミル、1,2,3,6−テトラヒドロピリジニル、モルホリニル、ヘキサメチレンイミニル、ピペラジニル−2−オン、ピペラジニル、N−（2−メトキシエチル）エチルアミニル、チオモルホリニル、ヘプタメチレンイミニル、1−ピペラジニルカルボキサアルデヒド、2,3,6,7−テトラヒドロ−（1H）−1,4−ジアゼピニル−5（4H）−オン、N−メチルホモピペラジニル、（3−ジメチルアミノ）ピロリジニル、N−（2−メトキシエチル）−N−プロピルアミニル、イソインドリニル、ニペコタミジニル、イソニペコタミジニル、1−アセチルピペラジニル、3−アセトアミドピロリジニル、trans−デカヒドロイソキノリニル、cis−デカヒドロイソキノリニル、N−アセチルホモピペラジニル、3−（ジエチルアミノ）ピロリジニル、1,4−ジオキサ−8−アザスピロ［4.5］デカニニル、1−（2−メトキシエチル）−ピペラジニル、2−ピロリジン−3−イルピリジニル、4−ピロリジン−3−イルピリジニル、3−（メチルスルホニル）ピロリジニル、3−ピコリルメチルアミニル、2−（2−メチルアミノエチル）ピリジニル、1−（2−ピリミジル）−ピペラジニル、1−（2−ピラジニル）−ピペラジニル、2−メチルアミノメチル−1,3−ジオキソラン、2−（N−メチル−2−アミノエチル）−1,3−ジオキソラン、3−（N−アセチル−N−メチルアミノ）ピロリジニル、2−メトキシエチルアミニル、テトラヒドロフルフリルアミニル、4−アミノテトラヒドロピラン、2−アミノ−1−メトキシブタン、2−メトキシイソプロピルアミニル、1−（3−アミノプロピル）イミダゾール、ヒスタミル、N,N−ジイソプロピルエチレンジアミニル、1−ベンジル−3−アミノピロリジル、2−（アミノメチル）−5−メチルピラジニル、2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−メタンアミニル、（R）−3−アミノ−1−N−BOC−ピロリジニル、4−アミノ−1,2,2,6,6−ペンタメチルピペリジニル、4−アミノメチルテトラヒドロピラン、エタノールアミンおよびそれらのアルキル置換誘導体からなる群から選択される）、cが1の場合CR7R8はCH2、
【化３】
2007535567.tif 000008
およびCH2CH2CH2であってもよい；ただし、上記アルキルまたはフェニル基は、1つまたは2つのハロ、ヒドロキシまたは低級アルキルアミノ基で置換されていてもよく、上記式中、R7およびR8は、H、FおよびC1〜C4アルキルからなる群から選択されてもよいか、またはCR7R8は3〜6炭素の炭素環式環を表してもよく、好ましくはR7およびR8はHまたはCH3である。
bは0または1〜3の整数であり；
aは0または1〜5の整数、好ましくは1〜3の整数であり；
cは0または1〜4の整数であり、
dは2〜5の整数である。
波線はEまたはZ結合を表す。］
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４６】
好ましくは、Rは、CH3、CH2CH3、OCH3、OH、t−ブチル、F、CN、C（O）NH2、HNC（O）CH3、CH2C（O）OH、SO2NH2、C（O）OH、OCF2H、イソプロピル、C2H5OH、C（O）OCH3、CH2OH、NH-CH=CH、HC=N-N-H、N＝CH-S、O（CR7R8）dR6、（CR7R8）CR6および-NR2（CR7R8）dR6からなる群から選択され、ここで、R6は、3−フルオロピロリジニル、3−フルオロピペリジニル、2−ピリジニル、3−ピリジニル、4−ピリジニル、3−ピロリニル、ピロリジニル、メチルイソニペコテート、N−（2−メトキシエチル）−N−メチルアミル、1,2,3,6−テトラヒドロピリジニル、モルホリニル、ヘキサメチレンイミニル、ピペラジニル−2−オン、ピペラジニル、N−（2−メトキシエチル）エチルアミニル、チオモルホリニル、ヘプタメチレンイミニル、1−ピペラジニルカルボキサアルデヒド、2,3,6,7−テトラヒドロ−（1H）−1,4−ジアゼピニル−5（4H）−オン、N−メチルホモピペラジニル、（3−ジメチルアミノ）ピロリジニル、N−（2−メトキシエチル）−N−プロピルアミニル、イソインドリニル、ニペコタミジニル、イソニペコタミジニル、1−アセチルピペラジニル、3−アセトアミドピロリジニル、trans−デカヒドロイソキノリニル、cis−デカヒドロイソキノリニル、N−アセチルホモピペラジニル、3−（ジエチルアミノ）ピロリジニル、1,4−ジオキサ−8−アザスピロ［4.5］デカニニル、1−（2−メトキシエチル）−ピペラジニル、2−ピロリジン−3−イルピリジニル、4−ピロリジン−3−イルピリジニル、3−（メチルスルホニル）ピロリジニル、3−ピコリルメチルアミニル、2−（2−メチルアミノエチル）ピリジニル、1−（2−ピリミジル）−ピペラジニル、1−（2−ピラジニル）−ピペラジニル、2−メチルアミノメチル−1,3−ジオキソラン、2−（N−メチル−2−アミノエチル）−1,3−ジオキソラン、3−（N−アセチル−N−メチルアミノ）ピロリジニル、2−メトキシエチルアミニル、テトラヒドロフルフリルアミニル、4−アミノテトラヒドロピラン、2−アミノ−1−メトキシブタン、2−メトキシイソプロピルアミニル、1−（3−アミノプロピル）イミダゾール、ヒスタミル、N,N−ジイソプロピルエチレンジアミニル、1−ベンジル−3−アミノピロリジル、2−（アミノメチル）−5−メチルピラジニル、2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−メタンアミニル、（R）−3−アミノ−1−N−BOC−ピロリジニル、4−アミノ−1,2,2,6,6−ペンタメチルピペリジニル、4−アミノメチルテトラヒドロピラニル、エタノールアミンおよびそれらのアルキル置換誘導体からなる群から選択され、例えば、R6はモルホリニルまたはCH2N（CH3）2である。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４７】
さらに好ましくは、Rは、m−エチル、p−メトキシ、p−ヒドロキシ、m−ヒドロキシ、p−シアノ、m-C（O）NH2、p-HNC（O）CH3、p-CH2C（O）OH、p-SO2NH2、p-CH2OH、m-メトキシ、p-CH2CH2OH、HNCH=CH、HC=N-NH、p−モルホリニル、N=CH-S、p-OCHF2、p-COOH、p-CH3、p-OCH3、m-F、m-CH2N（C2H3）2、（CR7R8）CR6、O（CR7R8）dR6およびNR2（CR7R8）dR6からなる群から選択される。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７１】
さらなるTKIは、従来の方法を用いて、例えば、当業者に知られている通常の化学合成方法によって得られるまたは合成され得る。治療的に有効なTKIは、本明細書中に記載されるTKIのために使用される従来のスクリーニング技術を用いてスクリーニングおよび同定し得る。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７５】
有用なポリマー材料の例としては、限定されないが、分解した際に生理学的に許容される分解生成物（モノマーを含む）を生じる、有機エステルおよび有機エーテルから誘導される材料、および／または有機エステルおよび有機エーテルを含む材料が挙げられる。また、酸無水物、アミド、オルトエステルなどから、それら自体または他のモノマーと組み合わせて、誘導されるポリマー材料および／または酸無水物、アミド、オルトエステルなどをそれら自体または他のモノマーと組み合わせて含むポリマー材料も、使用され得る。ポリマー材料は、付加ポリマーまたは縮合ポリマーであってよく、有利には縮合ポリマーである。ポリマー材料は、架橋または非架橋であってよく、例えば、せいぜい架橋度が小さい、例えば、ポリマー材料の約5％未満、または約1％未満が架橋されていてもよい。ほとんどの場合、ポリマーは、炭素および水素以外に少なくとも1つの酸素および窒素、有利には酸素を含む。酸素は、オキシ（例えば、ヒドロキシまたはエーテル、カルボニル）、例えば、非オキソ−カルボニル（例えば、カルボン酸エステル）などとして存在してよい。窒素は、アミド、シアノおよびアミノとして存在してよい。ポリマーは、Heller, Biodegradable Polymers in Controlled Drug Delivery, In: CRC Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems, Vol. 1, CRC Press, BOCa Raton, FL 1987, 39-90頁に記載され、この文献には、本発明のインプラントにおいて採用し得る、制御された薬剤送達のためのカプセル化が記載されている。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８２】
いくつかのインプラントでは、グリコール酸および乳酸のコポリマーが使用され、ここで、生分解速度は、グリコール酸対乳酸の比によって制御される。最も迅速に分解するコポリマーは、ほぼ同量のグリコール酸および乳酸を含む。ホモポリマー、または等しい比以外の比を有するコポリマーは、分解に対してさらに耐性である。グリコール酸対乳酸の比率はさらに、インプラントのもろさに影響を与え、より可とう性のインプラントは、さらに大きい幾何形状のために望ましい。ポリ乳酸ポリグリコール酸（PLGA）コポリマー中のポリ乳酸の割合（％）は0〜100％であることができ、好ましくは約15〜85％、さらに好ましくは約35〜65％である。いくつかのインプラントでは、50/50のPLGAコポリマーが使用される。
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９５】
インプラントは、中心が1つの材料から成り、表面が同じまたは異なる組成の1つ以上の層を有するように調製することができ、これらの層は、架橋されているか、または異なる分子量を有するか、または異なる密度または多孔度などを有することができる。例えば、薬剤の初期のボーラスを迅速に放出することが望ましい場合、中心は、初期分解速度を高めるために、ポリラクテート−ポリグリコレートコポリマーでコーティングされたポリラクテートであってもよい。あるいは、中心は、外側のポリラクテートの分解の際に、中心が溶解し、眼から迅速に洗い流されるため、ポリラクテートでコーティングされたポリビニルアルコールであってもよい。
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９６】
インプラントは、繊維、シート、フィルム、微小球、球、円板、平板などを含む任意の幾何形状であってよい。インプラントの寸法の上限は、インプラントの許容性、挿入の際の寸法制限、取扱いの容易性などの因子によって決定される。シートまたはフィルムを使用する場合、シートまたはフィルムは、取扱いの容易性のために、約0.1〜1.0mの厚みを有して、少なくとも約0.5mm×0.5mm、通常は約3〜10mm×5〜10mmの範囲である。繊維を使用する場合、繊維の直径は一般に約0.05〜3mmの範囲であり、繊維の長さは一般に約0.5〜10mmの範囲である。球は、他の形状の粒子に匹敵する体積を有し、その直径は約0.5μm〜約4mmの範囲であってよい。
【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９７】
インプラントの寸法および形状はさらに、放出速度、治療期間および移植部位での薬剤濃度を制御するために使用することができる。より大きなインプラントは、比例して大きな用量を送達するが、質量比に対する表面に依存して、よりゆっくりとした放出速度を有し得る。インプラントの特定の寸法および幾何形状は、移植部位に適するように選択される。
【手続補正１４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０１】
抗ヒスタミン薬の例は、ロラタジン、ヒドロキシジン、ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン、ブロムフェニルアミン、シプロヘプタジン、テルフェナジン、クレマスチン、トリプロリジン、カルビノキサミン、ジフェニルピラリン、フェニンダミン、アザタジン、トリペレナミン、デクスクロルフェニラミン、デクスブロムフェニラミン、メトジラジン、およびトリメプラジン、ドキシラミン、フェニラミン、ピリラミン、クロルシクリジン、トンジラミン、ならびにそれらの誘導体であるが、それらに限定されない。
【手続補正１５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０２】
抗生物質の例は、セファゾリン、セフラジン、セファクロール、セファピリン、セフチゾキシム、セフォペラゾン、セフォテタン、セフトキシム（cefutoxime）、セフォタキシム、セファドロキシル、セフタジジム、セファレキシン、セファロチン、セファマンドール、セフォキシチン、セフォニシド、セフォラニド、セフトリアキソン、セファドロキシル、セフラジン、セフロキシム、シクロスポリン、アンピシリン、アモキシリン、シクラシリン、アンピシリン、ペニシリンG、ペニシリンVカリウム、ピペラシリン、オキサシリン、バカンピシリン、クロキサシリン、チカルシリン、アズロシリン、カルベニシリン、メチシリン、ナフシリン、エリスロマイシン、テトラサイクリン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、アズトレオナム、クロラムフェニコール、塩酸シプロフロキサシン、クリンダマイシン、メトロニダゾール、ゲンタマイシン、リンコマイシン、トブラマイシン、バンコマイシン、硫酸ポリミキシンB、コリスチメテート、コリスチン、アジスロマイシン、オーグメンチン、スルファメトキサゾール、トリメトプリム、ガチフロキサシン、オフロキサシンおよびそれらの誘導体であるがそれらに限定されない。
【手続補正１６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０４】
ステロイドの例は、コルチコステロイド、例えば、コルチゾン、プレドニゾロン、フルオロメトロン、デキサメタゾン、メドリゾン、ロテプレドノール（loteprednol）、フルアザコート、ヒドロコルチゾン、プレドニゾン、ベタメタゾン、プレドニゾン、メチルプレドニゾロン、トリアムシノロンヘキサアセトニド、酢酸パラメタゾン、ジフロラゾン、フルオシノニド、フルオシノロン、トリアムシノロン、それらの誘導体、ならびにそれらの混合物である。
【手続補正１７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０５】
抗新生物薬の例は、アドリアマイシン、シクロホスファミド、アクチノマイシン、ブレオマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、マイトマイシン、メトトレキサート、フルオロウラシル、カルボプラチン、カルムスチン（BCNU）、メチル−CCNU、シスプラチン、エトポシド、インターフェロン、カンプトテシンおよびその誘導体、フェネステリン、タキソールおよびその誘導体、タキソテールおよびその誘導体、ビンブラスチン、ビンクリスチン、タモキシフェン、エトポシド、ピポスルファン、シクロホスファミド、およびフルタミド、ならびにそれらの誘導体である。
【手続補正１８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０７】
抗ウイルス薬の例は、インターフェロンガンマ、ジドブジン、塩酸アマンタジン、リバビリン、アシクロビル、バラシクロビル、ジデオキシシチジン、ホスホノ蟻酸、ガンシクロビルおよびそれらの誘導体である。
【手続補正１９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０８】
酸化防止剤の例は、アスコルベート、α−トコフェロール、マンニトール、還元型グルタチオン、種々のカロテノイド、システイン、尿酸、タウリン、チロシン、スーパーオキシドジスムターゼ、ルテイン、ゼアキサンチン、クリプトキサンチン、アスタキサンチン、リコペン、N−アセチル−システイン、カルノシン、γ−グルタミルシステイン、ケルセチン、ラクトフェリン、ジヒドロリポ酸、シトレート、イチョウエキス、茶カテキン、ビルベリーエキス、ビタミンEまたはビタミンEのエステル、レチニルパルミテート、およびそれらの誘導体である。
【手続補正２０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１１】
本明細書に開示する眼内インプラントは、治療成分に加えて、有効量の緩衝剤、防腐剤等も含有しうる。好適な水溶性緩衝剤は、アルカリおよびアルカリ土類炭酸塩、燐酸塩、炭酸水素塩、クエン酸塩、硼酸塩、酢酸塩、琥珀酸塩等、例えば、燐酸、クエン酸、硼酸、酢酸、炭酸水素、炭酸等のナトリウム塩を包含するが、それらに限定されない。これらの緩衝剤は、システムのpHを約2〜約9、より好ましくは約4〜約8に維持するのに充分な量で存在するのが好都合である。従って、緩衝剤は、全インプラントの約5wt％もの量で存在する場合もある。好適な水溶性防腐剤は、亜硫酸水素ナトリウム、硫酸水素ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、アスコルベート、塩化ベンザルコニウム、クロロブタノール、チメロサール、酢酸フェニル水銀、硼酸フェニル水銀、硝酸フェニル水銀、パラベン、メチルパラベン、ポリビニルアルコール、ベンジルアルコール、フェニルエタノール等、およびそれらの混合物を包含する。これらの防腐剤は、0.001〜約5wt％、好ましくは0.01〜約2wt％の量で存在しうる。
【手続補正２１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１８】
圧縮法を使用してインプラントを製造してもよく、圧縮法は、一般に、押出法より速い放出速度のインプラントを生じる。圧縮法は、約3.5〜10bar（約50〜150psi）、より好ましくは約4.8〜5.5bar（約70〜80psi）、さらに好ましくは約5.2bar（約76psi）の圧力を使用し、約0℃〜約115℃、より好ましくは約25℃の温度を使用する。
【手続補正２２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２０】
本発明のインプラントは、眼の症状、例えば、眼後部の症状を、治療または減少させるのに有効な所定量のTKIを放出するように構成される。
【手続補正２３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１５０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１５０】
白ウサギの眼への1個の硝子体内移植後に、後続の2ヶ月の眼球でのAGN202314の薬剤動態研究を開始した。この処方物は、AGN202314をインビトロで4ヶ月にわたって送達した。以下の1mgインプラントを評価した：30％のAGN202314/70％のPurac PLA；ロット番号  JS493028（図4）、50％のAGN201634/50％のPurac PLA；ロット番号JS493034（図6）。2匹のウサギ（4つの眼および2つのリンパ漿）を各時点について使用した。硝子体切除を行わない強膜切開術による両眼への外科的硝子体内配置によってインプラントを投与した。硝子体液および網膜のAGN202314濃度を8日目、15日目、31日目および61日目にアッセイした。データを表21に示す。
【手続補正２４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１５３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１５３】
6ヶ月の薬剤動態研究を、硝子体内および結膜下のAGN200954インプラントを用いて開始した。このインプラントは、AGN200954をインビトロで180日間放出した（図3）。硝子体内インプラントPLGA（AGN200954投与量500μg、インプラントの全重量1mg、Puracポリマー）およびPLGA（AGN200954投与量500μg、インプラントの全重量1mg、RG503Hポリマー）を外科的切開によって白ウサギの硝子体中央に移植した。8日目、15日目、31日目、および61日目に、ウサギを殺し、硝子体液、硝子体、房水およびリンパ漿をAGN200954についてアッセイした。結膜下インプラントPLGA（AGN200954投与量500μg、インプラントの全重量1mg、Puracポリマー）およびPLGA微小球（AGN200954投与量370μgおよび740μg）を投与した。8日目、15日目、31日目、および61日目に、ウサギを殺し、硝子体液、硝子体、房水およびリンパ漿をAGN200954についてアッセイした。
【手続補正２５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１５４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１５４】
【表２２】
2007535567.tif 000009
【手続補正２６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１５８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１５８】
種々の媒体（食塩水、pH7.4のリン酸緩衝食塩水、0.1％のセチルトリメチルアンモニウムブロミド（CTAB）を含有するpH6.0±0.1の50mMの重炭酸緩衝液、および0.5％のドデシル硫酸ナトリウム（SDS）を含有するpH8.5±0.1の50mMホウ酸緩衝液）中において、振盪した水浴（精密）中37℃で、TKI放出を試験した。媒体10ml中でサンプルをインキュベートし、それぞれのサンプリング時間に新しい媒体と全て入れ替えた。Waters XTerra RP8カラム（3.9×150mm、5μm、周囲状態で平衡化）およびWaters 996光ダイオードアレイ検出器（238nmに設定）を取り付けたWaters 2690 Separation Moduleを用いたHPLCによって、アセトニトリル／0.1％酢酸水（体積で40/60）を移動相として用いて、1.2ml／分の流速で薬剤濃度を測定した。サンプル注入を開始する前に、カラムを移動相で少なくとも30分間平衡化させた。
【手続補正２７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１６３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１６３】
処方物中のTKIの安定性を試験するために、それぞれpH6.0、7.4または8.5の媒体中で処方物3および4を種々の濃度になるように調製し、周囲条件下で7日間、または4℃で14日間のいずれかの定温放置条件に付し、その結果を以下の表にまとめた。その結果は、回収率が全て98％よりも大きく、AGN201634はpH6.0、7.4、または8.5の媒体中で安定であり、その安定が周囲条件下で7日間、または4℃で14日間続いたことを示す。
【手続補正２８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１６６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１６６】
pH6.0（0.1％CTAB含有）、pH7.4（PBS）、またはpH8.5（0.5％SDS含有）中37℃での処方物3および4のTKI放出を、それぞれ図12および図13に示す。処方物3について、DDSがpH6.0（0.1％CTAB含有）、pH7.4（PBS）、またはpH8.5（0.5％SDS含有）中でインキュベートされる場合、50％を超える量、45％を超える量、および75％を超える量のTKIが最初の3、7、および2週間で放出した。一方、DDSを上述の媒体中でインキュベートした場合、約47％、6％、および68％のTKIが処方物4から放出した。媒体中に洗剤が存在する状態または存在しない状態で、異なるpH媒体中でのTKI放出はpH8.5＞pH6.0＞pH7.4であるようである。両処方物について、すべての媒体中で大きな標準偏差は見られなかった。
【手続補正２９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１７６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１７６】
TKIと生分解性ポリマーマトリックスとを含有するインプラントの製造および試験
さらなる生分解性インプラントを、TKIと生分解性ポリマー組成物とを実施例5に記載されるように組み合わせることによって製造する。インプラントのために選択されるポリマーは、例えば、Boehringer IngelheimまたはPURAC AMERICAから得ることができる。ポリマーの例としては、以下のものが包含される：RG502、RG752、R202H、R203およびR206、およびPurac PDLG（50/50）。RG502は、（50：50）ポリ（D,L−ラクチド−コ−グリコリド）であり、RG752は（75：25）ポリ（D,L−ラクチド−コ−グリコリド）であり、R202Hは酸末端基または末端酸基を有する100％ポリ（D,L−ラクチド）であり、R203およびR206は両方とも100％ポリ（D,L−ラクチド）である。Purac PDLG（50：50）は（50：50）ポリ（D,L−ラクチド−コ−グリコリド）である。RG502、RG752、R202H、R203およびR206、およびPurac PDLGの固有粘度は、それぞれ、0.2、0.2、0.2、0.3、1.0、および0.2dL/gである。RG502、RG752、R202H、R203およびR206、およびPurac PDLGの平均分子量は、それぞれ、11700、11200、6500、14000、63300、および9700ダルトンである。
【手続補正３０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１８２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１８２】
TKI薬剤送達系を処方するために使用されたポリマーは以下のとおりである：
Purasorb PDL、ポリ（D,L−ラクチド）、Purac Corp. ロット番号DG676GA（固有粘度［iv］は6dL/gまで、分子量［mw、ダルトン］は700Kまでである）。
Resomer RG502、50：50ポリ（D,L−ラクチド−コ−グリコリド）、Boehringer Ingelheim Corp. ロット番号R02M002（ivは0.16〜0.24dL/gである）。
Resomer RG502S、50：50ポリ（D,L−ラクチド−コ−グリコリド）、Boehringer Ingelheim Corp. ロット番号Res-0354（ivは0.16〜0.24dL/gである）。
Resomer RG504、50：50ポリ（D,L−ラクチド−コ−グリコリド）、Boehringer Ingelheim Corp. ロット番号1009731（ivは0.45〜0.60dL/gである）。
Resomer RG505、50：50ポリ（D,L−ラクチド−コ−グリコリド）、Boehringer Ingelheim Corp. ロット番号223799（ivは0.61〜0.74dL/gである）。
Resomer RG506、50：50ポリ（D,L−ラクチド−コ−グリコリド）、Boehringer Ingelheim Corp. ロット番号34034（ivは0.75〜0.95dL/gである）。
Resomer RG752、75：25ポリ（D,L−ラクチド−コ−グリコリド）、Boehringer Ingelheim Corp. ロット番号R02A005（ivは0.16〜0.24dL/gである）。
Resomer RG755、75：25ポリ（D,L−ラクチド−コ−グリコリド）、Boehringer Ingelheim Corp. ロット番号1009232（ivは0.50〜0.70dL/gである）。
Resomer R104、ポリ（D,L−ラクチド）、Boehringer Ingelheim Corp. ロット番号290588（mwは、C3H4O2の繰り返しモノマー単位を有する約1,500〜約2,250のポリマーの存在下で決定される）。
Resomer R207、ポリ（D,L−ラクチド）、Boehringer Ingelheim Corp. ロット番号260911（ivは1.3〜1.7dL/g）である。
【手続補正３１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１８６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１８６】
放出プロフィール移動相
アセトニトリル（ACN）をBurdick and Jacksonによって製造した。トリフルオロ酢酸（TFA）をBurdick and Jacksonによって製造した。5mMヘキサンスルホン酸を含む、ACN：水：酢酸（75：24.5：0.5）混合物をAGN206748処方物以外の全ての分析について使用し、ACN：水：TFA（60：40：1）混合物を移動相として使用した。
【手続補正３２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１９２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１９２】
粉末ブレンド
薬剤（TKI）は、最小の光暴露状態において室温で保存し、ポリマーは5℃で保存し、使用前に室温で平衡化した。両方の材料を受け取った状態で使用した。表27に示す処方物をステンレス鋼混合カプセル中で2つのステンレス鋼球を用いてブレンドし、0.03Pa・s（30cps）のRetsch ミル中、または96rpm のTurbulaブレンダー中に、5〜15分間置いた。標準物質に依存して、処方物を、各5〜15分間で4〜6回のブレンドサイクルによりブレンドした。ブレンドサイクルの間、ステンレス鋼スパチュラを使用して混合容器の内部表面から物質を取り除いた。全ての処方物についての処方比率および押出温度を表27に示した。
【手続補正３３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１９３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１９３】
粉末圧縮
720μm開口部を有するダイをステンレス鋼バレルに取り付けた。粉末圧縮機を約3.5kg/cm2（50psi）に設定した。バレルを粉末圧縮機アセンブリに挿入した。ステンレス鋼粉末漏斗を使用して少量の粉末をバレルに添加し、空気圧圧縮機を始動した。この方法を、バレルがいっぱいになるか、または粉末が残らなくなるまで繰り返した。
【手続補正３４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１９４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１９４】
押出
ピストン押出機をある温度に設定し、平衡化した。押出温度は、薬剤含有量およびポリマーに依存して選択された。押出温度は、平滑で均一に見えるフィラメントを製造するために各処方物について調整した。押出温度が平衡化した後、ピストン押出バレルを押出機に挿入し、熱電対を挿入し、バレルの表面の温度を測定した。バレル温度が平衡化した後、ピストンをバレルに挿入し、ピストン速度を約0.0064センチ／分（0.0025インチ／分）に設定した。押出品の最初の約5〜10センチ（2〜4インチ）は廃棄した。その後、約8〜13センチ（3〜5インチ）片を遠心管に直接切断した。サンプルにラベルをつけ、乾燥剤を含有する密閉したホイルポーチに保存した。
【手続補正３５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１９６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１９６】
内容物均一性分析
1mg（±10％）の10個のサンプルをそれぞれの処方物から切断した。それぞれのサンプルを秤量し、個々に50mlメスフラスコに入れた。AGN206784について、40：60のACN：水または100％アセトニトリルを添加し、サンプルを超音波破砕した。以下の放出プロフィール分析に使用されるHPLC法に従ってサンプルを分析した。他のTKIについて、60：40のACN：水を各50mlフラスコに添加した。フラスコを超音波破砕に付し、サンプルをインビボ放出（下記）に使用されるのと同じHPLC法に従って試験した。
【手続補正３６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１９９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１９９】
インビトロ放出プロフィール分析
1mg（±10％）の12個のサンプルをそれぞれの処方物から切断した。それぞれのサンプルを秤量し、個々に60mlサンプルバイアルに入れた。50mlのクエン酸リン酸緩衝溶液を6個のバイアルに添加し、50mlのリン酸緩衝食塩水放出媒体を6個のバイアルに添加した。全てのバイアルを37℃50RPMに設定した振盪水浴に入れた。各時点で、分析のために2mlを各バイアルから採取し、残った溶液を捨て、新しい放出媒体50mlをバイアルに添加した。
【手続補正３７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２０２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２０２】
HPLCアッセイ
HPLCを1ml／分の流速で安定になるまで280nmで調整した。サンプルをシステムの適合性および標準化のために加えたサンプルとともに、自動採取装置バイアルに移した。全測定時間は10分であり、温度は周囲温度であり、注入体積は20μLであった。サンプルを1日目、4日目、7日目、その後は試験が終了するかまたは100％の放出が達成されるまで、7日間隔で採取した。標準ピークの高さと比較した280nmでのピークの高さから存在する全TKIの割合を計算した。処方物内で放出した薬剤の割合、放出した全μg、および標準偏差を検出した薬剤の量から計算した。
【手続補正３８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２０３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２０３】
結果
行なった内容物均一性分析により、ほとんどの処方物は100％±20％のラベル強度で試験されたことが示された。
【手続補正３９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２１４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２１４】
眼底検査および血管造影法は、インプラント挿入後14日目および28日目に行った。すなわち、周縁耳静脈を介してフルオレセインナトリウム（10mg/kg）を静脈注射してから5〜10分後に、Zeiss 製網膜カメラを用いて、遅発血管造影を行った。全ての造影像をマスクし、次いで、網膜フルオレセイン漏出の程度（正常＝1、重度＝5）について、3名の検査員により、等級分けした。統計的有意性を、クラスカル-ワリス・ノンパラメトリックANOVA検定、Dunn多重比較試験、およびマン-ホイットニー検定（両側検定）を用いて、決定した。例えば、移植後14日目に、偽薬インプラントを移植した眼は、4.6グレードという高い評点を記録したが、TKIインプラントを移植した眼は、1.0という低い評点を記録したことが分かった。加えて、例えば、移植後28日目で、多くの偽薬投与眼は、5.0という高い評点を記録したが、多くのTKIインプラント移植眼は、約1.0という低い評点を記録したことが分かった。これらの結果は、偽薬に比べると、2mgのTKI（AGN206639）インプラントが、VEGF誘発血管造影フルオレセイン漏出を、眼へのTKIインプラントの外科的挿入後14日目および28日目の両方において、顕著に阻止していることを、明白に示している。
【手続補正４０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２１６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２１６】
この実験は、例えばウサギにおける実験的血液−網膜関門機能停止を抑制することにより示されるように、TKI PLGA硝子体内インプラントは、硝子体への移植から少なくとも約1ヶ月間、顕著な視力の改善をもたらすために使用できることを実証している。従って、これらの結果は、硝子体内TKIインプラントは、糖尿病性黄斑浮腫、増殖性糖尿病性網膜症、および老老化関連黄斑部変性に伴う脈絡膜血管新生を含む眼の血管障害を包含する種々の眼症状を治療するのに使用できることを示している。
【手続補正４１】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図１７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図１７】
2007535567.tif 000010