【手続補正書】
【提出日】平成19年8月22日(2007.8.22)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)：
【化１】
2007533611.tif 000001
［式中、
R2は、式(IA):
-(Ar1)m-(Alk1)p-(Z)r-(Alk2)s-Q         (IA)
（ここで、
Ar1は任意に置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリール基であり、
Alk1およびAlk2は任意に置換されていてもよい2価のC1-C3アルキレンまたはC2-C3アルケニレン基であり、
m、p、rおよびsは独立して0または1であり、
Zは-O-、-S-、-(C=O)-、-(C=S)-、-SO2-、-C(=O)O-、-C(=O)NRA-、-C(=S)NRA-、-SO2NRA-、-NRAC(=O)-、-NRASO2-または-NRA-（ここで、RAは水素またはC1-C6アルキルである）であり、そして
Qは水素または任意に置換されていてもよい炭素環式もしくはヘテロ環式基である）
の基であり；
R3は水素、任意の置換基、または任意に置換されていてもよい(C1-C6)アルキル、アリールもしくはヘテロアリール基であり；そして
R4はカルボキシエステル、カルボキシアミドまたはスルホンアミド基である］
の化合物またはその塩、N-オキシド、水和物もしくは溶媒和物を含む、インビトロまたはインビボでのHSP90活性阻害用の組成物。
【請求項２】
免疫抑制のための、またはウイルス病、慢性関節リウマチ、喘息、多発性硬化症、I型糖尿病、狼瘡、乾癬および炎症性腸疾患のような炎症性疾患；嚢胞性線維症；糖尿病性網膜症、血管腫および子宮内膜症のような血管形成関連疾患の治療、または化学療法により誘発される毒性からの正常細胞の保護；または被アポトーシス不全が基礎的要因である疾病の治療；または心臓および脳のHsp70の上昇による低酸素−虚血性傷害からの保護；スクラピー／ＣＪＤ、ハンチントン病またはアルツハイマー病のための、請求項1に記載の組成物。
【請求項３】
癌の治療のための、請求項1に記載の組成物。
【請求項４】
化合物(I)において、mが1であり、p、rおよびsがそれぞれ0であり、Qが水素である、請求項1〜3のいずれか1つに記載の組成物。
【請求項５】
化合物(I)において、R2が任意に置換されていていもよいフェニル、2-もしくは3-チエニル、2-もしくは3-フラニル、2-、3-もしくは4-ピリジニル、モルホリニル、またはピペリジニルである、請求項1〜4のいずれか1つに記載の組成物。
【請求項６】
化合物(I)において、R2が、メチル、エチル、n-もしくはイソプロピル、ビニル、アリル、メトキシ、エトキシ、n-プロピルオキシ、ベンジルオキシ、アリルオキシ、シアノメトキシ、クロロ、ブロモ、シアノ、ホルミル、メチル-、エチル-もしくはn-プロピル-カルボニルオキシ、メチル-もしくはエチル-アミノカルボニル、および式-O(CH2)nZ1（ここで、nは1、2または3であり、Z1は一級、二級、三級もしくは環状のアミノ基であるか、またはC1-C6アルコキシ基である）、または式-(Alk3)mZ1（ここで、Alk3は2価の直鎖または分枝鎖(C1-C3)アルキレンであり、mは0または1であり、Z1は一級、二級、三級もしくは環状のアミノ基であるか、またはC1-C6アルコキシ基である）の置換基から選択される1以上の置換基で任意に置換されていてもよいフェニルである、請求項5に記載の組成物。
【請求項７】
任意の置換基が、フェニル環の2-および/または4-および/または5-位にある、請求項6に記載の組成物。
【請求項８】
化合物(I)において、mが1であり、p、rおよびsが0であり、Qが任意に置換されていてもよい炭素環またはヘテロ環である、請求項1〜7のいずれか1つに記載の組成物。
【請求項９】
化合物(I)において、Ar1がフェニルまたはピリジル環である、請求項１〜8のいずれか1つに記載の組成物。
【請求項１０】
化合物(I)において、R3が水素である、請求項1〜9のいずれか1つに記載の組成物。
【請求項１１】
化合物(I)において、R4が、式-CONRB(Alk)nRAのカルボキシアミド基または式-SO2NRB(Alk)nRAのスルホンアミド基（ここで、
Alkは任意に置換されていてもよい2価のアルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基であり、
nは0または1であり、
RBは水素またはC1-C6アルキルもしくはC2-C6アルケニル基であり、
RAはヒドロキシまたは任意に置換されていてもよい炭素環もしくはヘテロ環であるか、
またはRAおよびRBはそれらが結合している窒素と一緒になって、O、SおよびNから選択される1以上のさらなるヘテロ原子を任意に含んでいてもよいN-ヘテロ環を形成し、1以上の環CまたはN原子上で任意に置換されていてもよい）
である、請求項1〜10のいずれか1つに記載の組成物。
【請求項１２】
Alkが任意に置換されていてもよい-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH=CH-または-CH2CCCH2-であり、
RBが水素またはメチル、エチル、n-もしくはイソ-プロピル、またはアリルであり、
RAがヒドロキシまたは任意に置換されていてもよいフェニル、3,4-メチレンジオキシフェニル、ピリジル、フリル、チエニル、N-ピペラジニルまたはN-モルホリニルであるか、
またはRAおよびRBはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、O、SおよびNから選択される1以上のさらなるヘテロ原子を任意に含んでいてもよいN-ヘテロ環を形成し、1以上の環CまたはN原子上で任意に置換されていてもよい、
請求項11に記載の組成物。
【請求項１３】
化合物(I)において、R4が式-COORC（ここで、RCはC1-C6アルキルもしくはC2-C6アルケニル基、または任意に置換されていてもよいアリールもしくはヘテロアリール基、または任意に置換されていてもよいアリール(C1-C6アルキル)-もしくはヘテロアリール(C1-C6アルキル)-基、または任意に置換されていてもよいシクロアルキル基である）のカルボキシエステル基である、請求項1〜10のいずれか1つに記載の組成物。
【請求項１４】
化合物(I)において、R4が式-COORC（ここで、RCは任意に置換されていてもよいメチル、エチル、n-もしくはイソ-プロピル、アリル、フェニル、ピリジル、チアゾリル、ベンジル、ピリジルメチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである）のカルボキシエステル基である、請求項1〜10のいずれか1つに記載の組成物。
【請求項１５】
化合物(I)が、式(II)：
【化２】
2007533611.tif 000002
［式中、
Aは二級アミノ基であり；
R10はH、Cl、BrまたはCH3であり；
R11は水素、Cl、Br、CN、メチル、エチル、n-もしくはイソ-プロピル、ビニルまたはアリルであり；
R12は、(i)式-O(CH2)nZ1（ここで、nは1、2または3であり、Z1は一級、二級、三級もしくは環状のアミノ基であるか、またはC1-C6アルコキシ基である）の基；あるいは(ii)式-(Alk3)mZ1（ここで、Alk3は2価の直鎖もしくは分枝鎖(C1-C3)アルキレンであり、mは0または1であり、そしてZ1は一級、二級、三級もしくは環状のアミノ基、またはC1-C6アルコキシ基である）の基である］
を有する、請求項1〜3のいずれか1つに記載の組成物。
【請求項１６】
化合物(II)において、Aが二級のC1-C6アルキルアミノ基である、請求項15に記載の組成物。
【請求項１７】
化合物(II)において、R12が(i)式-O(CH2)nZ1（ここで、nは1、2または3であり、Z1はジ(C1-C3アルキル)アミノまたはC1-C3アルコキシである）の基である、請求項15または請求項16に記載の組成物。
【請求項１８】
式(I)：
【化３】
2007533611.tif 000003
［式中、
R2は、式(IA):
-(Ar1)m-(Alk1)p-(Z)r-(Alk2)s-Q         (IA)
（ここで、
Ar1は任意に置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリール基であり、
Alk1およびAlk2は任意に置換されていてもよい2価のC1-C3アルキレンまたはC2-C3アルケニレン基であり、
m、p、rおよびsは独立して0または1であり、
Zは-O-、-S-、-(C=O)-、-(C=S)-、-SO2-、-C(=O)O-、-C(=O)NRA-、-C(=S)NRA-、-SO2NRA-、-NRAC(=O)-、-NRASO2-または-NRA-（ここで、RAは水素またはC1-C6アルキルである）であり、そして
Qは水素または任意に置換されていてもよい炭素環式もしくはヘテロ環式基である）
の基であり；
R3は水素、任意の置換基、または任意に置換されていてもよい(C1-C6)アルキル、アリールもしくはヘテロアリール基であり；そして
R4はカルボキシエステル、カルボキシアミドまたはスルホンアミド基である、
但し、(i)R3は-NH2ではなく、(ii)R4が-COOCH3であり、かつR3が水素のときは、R2は-NH2、エチルアミノ、ジエチルアミノ、フェニルアミノまたは-N(Ph)(C2H5)（ここで、Phはフェニルである）ではなく、そして(iii)R4が-CONH2であり、かつR3が水素であるときは、R2は-NH2ではない］
の化合物、またはその塩、N-オキシド、水和物もしくは溶媒和物。
【請求項１９】
R3が水素である、請求項18に記載の化合物。
【請求項２０】
mが1であり、p、rおよびsがそれぞれ0であり、Qが水素である、請求項18または請求項19に記載の化合物。
【請求項２１】
R2が任意に置換されていてもよいフェニル、2-もしくは3-チエニル、2-もしくは3-フラニル、2-、3-もしくは4-ピリジニル、モルホリニルまたはピペリジニルである、請求項20に記載の化合物。
【請求項２２】
R2が、メチル、エチル、n-もしくはイソプロピル、ビニル、アリル、メトキシ、エトキシ、n-プロピルオキシ、ベンジルオキシ、アリルオキシ、シアノメトキシ、クロロ、ブロモ、シアノ、ホルミル、メチル-、エチル-もしくはn-プロピル-カルボニルオキシ、メチル-もしくはエチル-アミノカルボニルで任意に置換されていてもよいフェニルである、請求項20に記載の化合物。
【請求項２３】
任意の置換基がフェニル環の2-および／または4-および／または5-位にある、請求項22に記載の化合物。
【請求項２４】
mが1であり、p、rおよびsが0であり、Qが任意に置換されていてもよい炭素環またはヘテロ環である、請求項18または請求項19に記載の化合物。
【請求項２５】
mが1であり、p、rおよびsの少なくとも1つが1である、請求項18または請求項19に記載の化合物。
【請求項２６】
Ar1が任意に置換されていてもよいフェニル環である、請求項18〜25のいずれか1つに記載の化合物。
【請求項２７】
mが0である、請求項18または請求項19に記載の化合物。
【請求項２８】
Alk1が存在するとき、それは任意に置換されていてもよい-CH2-、-CH2CH2-または-CH=CH-であり; Alk2が存在するとき、それは任意に置換されていてもよい-CH2-、-CH2CH2-または-CH=CH-であり; Zが存在するとき、それは-O-または-NH-であり;Qが水素である、請求項25または請求項26に記載の化合物。
【請求項２９】
ZおよびAlk2が存在し、Alk2がジ(C1-C3アルキル)アミノまたはC1-C3アルコキシで置換されている、請求項28に記載の化合物。
【請求項３０】
R4が、式-CONRB(Alk)nRAのカルボキシアミド基または式-SO2NRB(Alk)nRAのスルホンアミド基（ここで、
Alkは任意に置換されていてもよい2価のアルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基であり、
nは0または1であり、
RBは水素またはC1-C6アルキルもしくはC2-C6アルケニル基であり、
RAはヒドロキシまたは任意に置換されていてもよい炭素環式基、例えばヒドロキシおよび／またはクロロ-置換フェニルおよび3,4-メチレンジオキシフェニル；またはヘテロ環式基、例えばピリジル、フリル、チエニル、N-ピペラジニルまたはN-モルホリニルであり、いずれのヘテロ環も置換されていてよい、
またはRAおよびRBはそれらが結合している窒素と一緒になって、O、SおよびNから選択される1以上のさらなるヘテロ原子を任意に含んでいてもよいN-ヘテロ環を形成し、1以上の環CまたはN原子上で任意に置換されていてもよい）
である、請求項18〜29のいずれか1つに記載の化合物。
【請求項３１】
Alkが任意に置換されていてもよい-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH=CH-または-CH2CCCH2-であり、
RBが水素またはメチル、エチル、n-もしくはイソ-プロピル、またはアリルであり、
RAがヒドロキシまたは任意に置換されていてもよいフェニル、3,4-メチレンジオキシフェニル、ピリジル、フリル、チエニル、N-ピペラジニルまたはN-モルホリニルであるか、
またはRAおよびRBが、それらが結合している窒素原子と一緒になって、O、SおよびNから選択される1以上のさらなるヘテロ原子を任意に含んでいてもよいN-ヘテロ環を形成し、1以上の環CまたはN原子上で任意に置換されていてもよい、
請求項30に記載の化合物。
【請求項３２】
R4がカルボキシアミド基である、請求項30または請求項31に記載の化合物。
【請求項３３】
R4が式-COORC（ここで、RCはC1-C6アルキルもしくはC2-C6アルケニル基、または任意に置換されていてもよいアリールもしくはヘテロアリール基、または任意に置換されていてもよいアリール(C1-C6アルキル)-もしくはヘテロアリール(C1-C6アルキル)-基、または任意に置換されていてもよいシクロアルキル基である）のカルボキシエステル基である、請求項18〜29のいずれか1つに記載の化合物。
【請求項３４】
R4が式-COORC（ここで、RCは任意に置換されていてもよいメチル、エチル、n-もしくはイソ-プロピル、アリル、フェニル、ピリジル、チアゾリル、ベンジル、ピリジルメチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである）のカルボキシエステル基である、請求項18〜29のいずれか1つに記載の化合物。
【請求項３５】
式(II)：
【化４】
2007533611.tif 000004
［式中、
Aは二級アミノ基であり；
R10はH、Cl、BrまたはCH3であり；
R11は水素、Cl、Br、CN、メチル、エチル、n-もしくはイソ-プロピル、ビニル、またはアリルであり；
R12は、(i)式-O(CH2)nZ1（ここで、nは1、2または3であり、Z1は一級、二級、三級もしくは環状のアミノ基であるか、またはC1-C6アルコキシ基である）の基；あるいは(ii)式-(Alk3)mZ1（ここで、Alk3は2価の直鎖もしくは分枝鎖(C1-C3)アルキレンであり、mは0または1であり、そしてZ1は一級、二級、三級もしくは環状のアミノ基、またはC1-C6アルコキシ基である）の基である］
を有する、請求項18に記載の化合物。
【請求項３６】
Aが二級C1-C6アルキルアミノ基である、請求項35に記載の化合物。
【請求項３７】
R12が(i)式-O(CH2)nZ1（ここで、nは1、2または3であり、Z1はジ(C1-C3アルキル)アミノまたはC1-C3アルコキシである）の基である、請求項35または請求項36に記載の化合物。
【請求項３８】
実施例74以外のいずれかの実施例の対象物である、請求項37に記載の化合物。
【請求項３９】
請求項18〜38のいずれか1つに記載の化合物を、1以上の医薬的または動物薬的に許容される担体および／または賦形剤とともに含む、ヒトまたは動物用医薬組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１３】
免疫沈降およびアフィニティー・マトリックスの研究により、ゲルダナマイシンの主作用機構は、HSP90との結合であることが示された（Whitesellら、1994；SchulteおよびNeckers、1998）。さらに、Ｘ-線結晶学の研究から、ゲルダナマイシンは、ATPとの結合部位で競合し、HSP90の内因性のATPアーゼ（ATPase）活性を阻害することが示された（Prodromouら、1997；Panaretouら、1998）。そして次に、これがクライエント蛋白質をシャペロンする（chaperoning）ことのできる、成熟した多重結合のHSP90複合体の生成を妨げる。その結果、クライエント蛋白質は、ユビキチン・プロテアソーム経路を経る分解の標的にされる。17-アリルアミノ、17-デメトキシゲルダナマイシン（17AAG）は、クライエント蛋白質を涸渇させるHSP90阻害作用ならびに培養細胞および異種移植モデルでの抗腫瘍活性は保持している（Schulteら、1998；Kellandら、1999）が、肝毒性はゲルダナマイシンよりも有意に弱い（Pageら、1997）。17AAGは、現在、フェーズI臨床試験で評価がなされている。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８２】
2-アミノ-4-(4-ピペリジン-1-イルメチル-フェニル)-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸エチルエステル（表１の実施例33）
【化９】
2007533611.tif 000005
メタノール中の2-アミノ-4-(4-ホルミル-フェニル)-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸エチルエステル(1当量)の懸濁液に、ピロリジン(5当量)を加えた。反応混合物を3.5時間加熱還流し、次いで室温に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム(3当量)を加え、10分間撹拌した。混合物を真空下に濃縮し、次いで酢酸エチルおよび水で分配した。相を分離し、有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し、黄色の油状物になるまで蒸発した。粗生成物をプレパラティブHPLCで精製した。
LC-MS 保持時間：1.803分、[M+H]+ 383
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９１】
【表１−６】
2007533611.tif 000006
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１４５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１４５】
工程２
5-ベンジルオキシ-2,4-ジクロロ-フェニルアミン
【化３６】
2007533611.tif 000007
酢酸(300ml)/水(150ml)中のニトロベンゼン(21.5g, 72mmol)懸濁液に、鉄粉(21g, 376mmol)を加え、混合物を油浴温度85℃で〜90分間加熱した。得られた懸濁液を濾過した。濾液を冷却し、水(750ml)を加え、混合物をジクロロメタン(3×150ml)で抽出した。合わせた抽出液を水酸化ナトリウム水溶液(300ml, 2M)、水(2×500ml)および飽和食塩水(200ml)で洗浄した。溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、淡黄色の固体(18.6g, 96%)まで濃縮した。
Rf 0.57 CH2Cl2 (SiO2)
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１４７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１４７】
工程４
2-アミノ-4-(5-ベンジルオキシ-2,4-ジクロロ-フェニル)-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸エチルエステル
【化３８】
2007533611.tif 000008
窒素雰囲気下、DMF(50ml)中のヨードベンゼン(20.6g, 54mmol)およびビス(ピナコラート)ジボロン(14.5g, 57mmol)の溶液に、酢酸カリウム(16g, 163mmol)を加えた。酢酸パラジウム(450mg, 触媒)を加え、混合物を油浴温度90℃で〜18時間加熱した。得られた溶液を濃縮し、残渣を酢酸エチル(200ml)中に採取し、溶液を水(3×200ml)および飽和食塩水(150ml)で洗浄した。溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、淡褐色の粘性物質まで濃縮した。残渣を1,4-ジオキサン(160ml)中に採取し、窒素雰囲気下、2-アミノ-4-クロロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸エチルエステル(12.85g, 50mmol)およびリン酸カリウム水溶液(40ml, 2M)を加えた。ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II) (触媒)を加え、混合物を油浴温度100℃で〜3時間加熱した。混合物を冷却し、酢酸エチル(400ml)を加えた。混合物を飽和食塩水(100ml)で洗浄した。溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、淡黄色の固体まで濃縮した。固体をジエチルエーテル/ヘキサン(1:1)で洗浄し、オフホワイトの固体を得た。真空下に乾燥(40℃)した。10.7g (45%)
Rf 0.13 EtOAc/Hex (1:3) (SiO2)
LC 保持時間 2.891分 [M+H]+ 474.1/476.1  (運転時間 3.75分間)
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１５２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１５２】
工程１
2-アミノ-4-[2,4-ジクロロ-5-(2,2-ジエトキシ-エトキシ)-フェニル]-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸エチルアミド
【化４２】
2007533611.tif 000009
アセトニトリル中の2-アミノ-4-(2,4-ジクロロ-5-ヒドロキシフェニル)-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸エチルアミドの懸濁液に、カリウムtert-ブトキシドを加え、ブロモアセトアルデヒドジエチルアセタールを加え、懸濁液を〜8時間、還流下に加熱した。得られた懸濁液を冷却し、水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出液を水および飽和食塩水で洗浄した。溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、赤褐色の粘性物質まで濃縮した。粗生成物を、酢酸エチルおよびヘキサンの混液で溶出するシリカのクロマトグラフィーで精製した。
LC 保持時間 2.614分 [M+H]+ 501/499  (運転時間 3.75分間)
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１７３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１７３】
以下の化合物(表７)は、適当なボロン酸またはボロネートエステルに置き換えて、実施例275の方法により作られた。対応するアミドは、エステル(実施例235の工程５)から直接、または加水分解(実施例43の工程１)、次いでアミンカップリング(実施例43の工程２)により合成し、セミ−プレパラティブHPLCで精製した。表７の４番目のカラムは、後記の蛍光偏光分析での活性を示す。
表７
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２０４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２０４】
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