【手続補正書】
【提出日】令和1年8月9日(2019.8.9)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
がんを有する対象の治療において、プロテインホスファターゼ2A(PP2A)アクチベーターと組み合わせて使用するための、ブロモドメイン及びエキストラ末端(BET)インヒビターを含む、組成物。
【請求項２】
BETインヒビター及びPP2Aアクチベーターが、BETインヒビター単体又はPP2Aアクチベーター単体と比較して、がんの治療において相乗作用的である、請求項1に記載の組成物。
【請求項３】
PP2Aアクチベーターが、小分子、任意選択により、クロルプロマジン、メソリダジン、チオリダジン、アセトフェナジン、フルフェナジン、ペルフェナジン、トリフルオペラジン、並びにこれらの薬学的に許容される塩及びエステルからなる群から選択されるフェノチアジン化合物、又は、FTY720である、請求項1又は2に記載の組成物。
【請求項４】
B細胞リンパ腫-2(Bcl-2)インヒビター、巨大B細胞リンパ腫(Bcl-xl)インヒビター、カゼインキナーゼ2(CK2)インヒビター、及び/又はメディエーター複合体サブユニット1(MED1)インヒビターを更に含む、請求項1から3のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５】
がんを有する対象の治療において、巨大B細胞リンパ腫(Bcl-xl)インヒビターと組み合わせて使用するための、ブロモドメイン及びエキストラ末端(BET)インヒビターを含む、組成物。
【請求項６】
BETインヒビター及びBcl-xlインヒビターが、BETインヒビター単体又はBcl-xlインヒビター単体と比較して、がんの治療において相乗作用的である、請求項5に記載の組成物。
【請求項７】
Bcl-xlインヒビターが、小分子、任意選択により、ABT737、ABT-263、AT101、Sabutoclax又はTW-37である、請求項5又は6に記載の組成物。
【請求項８】
プロテインホスファターゼ2A(PP2A)アクチベーター、B細胞リンパ腫-2(Bcl-2)インヒビター、カゼインキナーゼ2(CK2)インヒビター、及び/又はメディエーター複合体サブユニット1(MED1)インヒビターを更に含む、請求項5から7のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項９】
がんを有する対象の治療において、カゼインキナーゼ2(CK2)インヒビターと組み合わせて使用するための、ブロモドメイン及びエキストラ末端(BET)を含む、組成物。
【請求項１０】
BETインヒビター及びCK2インヒビターが、BETインヒビター単体又はCK2インヒビター単体と比較して、がんの治療において相乗作用的である、請求項9に記載の組成物。
【請求項１１】
CK2インヒビターが小分子、任意選択により、CX-4945、DMAT、エラグ酸、又はTTP22である、請求項9又は10に記載の組成物。
【請求項１２】
プロテインホスファターゼ2A(PP2A)アクチベーター、B細胞リンパ腫-2(Bcl-2)インヒビター、巨大B細胞リンパ腫(Bcl-xl)インヒビター、及び/又はメディエーター複合体サブユニット1(MED1)インヒビターを更に含む、請求項9から11のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１３】
がんを有する対象の治療において、メディエーター複合体サブユニット1(MED1)インヒビターと組み合わせて使用するための、ブロモドメイン及びエキストラ末端(BET)インヒビターを含む、組成物。
【請求項１４】
BETインヒビター及びMED1インヒビターが、BETインヒビター単体又はMED1インヒビター単体と比較して、がんの治療において相乗作用的である、請求項13に記載の組成物。
【請求項１５】
MED1インヒビターがMED1とBRD4との間の相互作用を破壊し、任意選択により、小分子、抗体、ペプチド又はアンチセンス化合物である、請求項13又は14に記載の組成物。
【請求項１６】
プロテインホスファターゼ2A(PP2A)アクチベーター、B細胞リンパ腫-2(Bcl-2)インヒビター、巨大B細胞リンパ腫(Bcl-xl)インヒビター、及び/又はカゼインキナーゼ2(CK2)インヒビターを更に含む、請求項13から15のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１７】
ブロモドメイン及びエキストラ末端(BET)インヒビター治療に抵抗性を持つ又は抵抗性を生じる危険性があるがんを有する対象を特定する方法であって、
BETインヒビター治療を受けた対象から得られた腫瘍サンプル中のブロモドメイン含有タンパク質4(BRD4)の細胞内の位置を決定するアッセイを実施する工程と、
BRD4が核局在性を有する場合、BETインヒビター治療に抵抗性を持つ又は抵抗性を生じる危険性があるがんを有するものとして対象を特定する工程と、
BRD4が細胞質内局在性を有する場合、BETインヒビター治療に抵抗性がないがんを有するものとして対象を特定する工程とを含む、方法。
【請求項１８】
BETインヒビターを、プロテインホスファターゼ2A(PP2A)アクチベーター、B細胞リンパ腫-2(Bcl-2)インヒビター、巨大B細胞リンパ腫(Bcl-xl)インヒビター、カゼインキナーゼ2(CK2)インヒビター、及び/又はメディエーター複合体サブユニット1(MED1)インヒビターと組み合わせて投与することによって、BETインヒビター治療に抵抗性を持つがんを有するものとして特定された対象を治療する工程を更に含む、請求項17に記載の方法。
【請求項１９】
ブロモドメイン及びエキストラ末端(BET)インヒビター治療に抵抗性を持つ又は抵抗性を生じる危険性があるがんを有する対象を特定する方法であって、
がんを有する対象から得た腫瘍サンプル中のリン酸化ブロモドメイン含有タンパク質4(pBRD4)の非リン酸化BRD4(BRD4)に対する比を決定するアッセイを実施する工程と、
pBRD4のBRD4に対する比が、対照のpBRD4のBRD4に対する比と比較して高い場合、BETインヒビター治療に抵抗性を持つ又は抵抗性を生じる危険性があるがんを有するものとして対象を特定する工程と、
pBRD4のBRD4に対する比が、対照のpBRD4のBRD4に対する比と比較して低い場合又は変わらない場合、BETインヒビター治療に抵抗性がないがんを有するものとして対象を特定する工程と、を含む、方法。
【請求項２０】
BETインヒビターを、プロテインホスファターゼ2A(PP2A)アクチベーター、B細胞リンパ腫-2(Bcl-2)インヒビター、巨大B細胞リンパ腫(Bcl-xl)インヒビター、カゼインキナーゼ2(CK2)インヒビター、及び/又はメディエーター複合体サブユニット1(MED1)インヒビターと組み合わせて投与することによって、BETインヒビター治療に抵抗性を持つがんを有するものとして特定された対象を治療する工程を更に含む、請求項19に記載の方法。
【請求項２１】
がんを有する対象の治療において、
B細胞リンパ腫-2(Bcl-2)インヒビターと組み合わせて使用するための、ブロモドメイン及びエキストラ末端(BET)インヒビター
を含む組成物。
【請求項２２】
BETインヒビター及びBcl-2インヒビターが、BETインヒビター単体又はBcl-2インヒビター単体と比較して、がんの治療において相乗作用的である、請求項21に記載の組成物。
【請求項２３】
Bcl-2インヒビターが小分子、任意選択によりABT-199である、請求項21又は22に記載の組成物。
【請求項２４】
プロテインホスファターゼ2A(PP2A)アクチベーター、巨大B細胞リンパ腫(Bcl-xl)インヒビター、カゼインキナーゼ2(CK2)インヒビター、及び/又はメディエーター複合体サブユニット1(MED1)インヒビターを更に含む、請求項21から23のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２５】
がんが、BETインヒビター単体による治療に抵抗性を持つ、請求項1〜16又は21〜24のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２６】
BETインヒビターが、ブロモドメイン含有タンパク質2(BRD2)インヒビター、ブロモドメイン含有タンパク質3(BRD3)インヒビター、又はブロモドメイン含有タンパク質4(BRD4)インヒビターである、請求項1〜16又は21〜25のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２７】
BETインヒビターが、小分子で、任意選択によりJQ1である、請求項26に記載の組成物。