【手続補正書】
【提出日】平成31年4月3日(2019.4.3)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
オベチコール酸または医薬として許容し得るその塩、エステルもしくはアミノ酸抱合体を含む組成物であって、オベチコール酸または医薬として許容し得るその塩、エステルもしくはアミノ酸抱合体が粒子の形態であり、前記粒子の少なくとも５０％が２００μｍ以下の直径を有する、組成物。
【請求項２】
前記粒子の少なくとも５０％が１００μｍ以下の直径を有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記粒子の少なくとも５０％が５０μｍ以下の直径を有する、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
前記粒子の少なくとも５０％が１０μｍ以下の直径を有する、請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
前記粒子の少なくとも５０％が５μｍ以下の直径を有する、請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
前記粒子の少なくとも９０％が２００μｍ以下の直径を有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
前記粒子の少なくとも９０％が１００μｍ以下の直径を有する、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
前記粒子の少なくとも９０％が２５μｍ以下の直径を有する、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
６％（ｗｔ／ｗｔ）未満のアルコール含有量を有する少なくとも１種の医薬として許容し得る賦形剤をさらに含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項１０】
前記少なくとも１種の医薬的な許容し得る賦形剤がデンプングリコール酸ナトリウムである、請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
粒子内部分および粒子外部分を含む錠剤であって、前記粒子内部分がオベチコール酸または医薬として許容し得るその塩、エステルもしくはアミノ酸抱合体、微結晶セルロース、および１種以上の追加の医薬賦形剤を含み、かつ前記粒子外部分が１種以上の医薬賦形剤を含む、錠剤。
【請求項１２】
前記粒子外部分が微結晶セルロースを含む、請求項１１に記載の錠剤。
【請求項１３】
粒子の形態のオベチコール酸または医薬として許容し得るその塩、エステルもしくはアミノ酸抱合体を含む組成物を調製するための方法であって、前記粒子の少なくとも５０％が２００μｍ以下の直径を有し、前記方法が、ジェットミル粉砕によって前記粒子を形成することを含む、方法。
【請求項１４】
原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）の治療を、それを必要とする患者において行うための組成物であって、オベチコール酸または医薬として許容し得るその塩、エステルもしくはアミノ酸抱合体を含み、オベチコール酸または医薬として許容し得るその塩、エステルもしくはアミノ酸抱合体が粒子の形態であり、前記粒子の少なくとも５０％が２００μｍ以下の直径を有する、組成物。
【請求項１５】
原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、慢性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＳＨ）、Ｃ型肝炎感染症、アルコール性肝疾患、進行性線維症および肝線維症に起因する肝損傷からなる群から選択される状態の治療を、それを必要とする患者において行うための組成物であって、オベチコール酸または医薬として許容し得るその塩、エステルもしくはアミノ酸抱合体を含み、オベチコール酸または医薬として許容し得るその塩、エステルもしくはアミノ酸抱合体が粒子の形態であり、前記粒子の少なくとも５０％が２００μｍ以下の直径を有する、組成物。
【請求項１６】
前記状態が非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＳＨ）である、請求項１５に記載の組成物。
【請求項１７】
前記組成物が、開始用量として投与される、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１８】
前記開始用量が用量調整期間において投与される、請求項１７に記載の組成物。
【請求項１９】
前記用量調整期間が１〜６か月を含む、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２０】
前記用量調整期間が３か月である、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２１】
前記用量調整期間が６か月である、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２２】
前記開始用量が前記患者に１日１回投与される、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２３】
前記開始用量が前記患者に週１回投与される、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２４】
前記開始用量が前記患者に１日おきに投与される、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２５】
前記組成物が１ｍｇ〜５０ｍｇの量のオベチコール酸を含む、請求項１４に記載の組成物。
【請求項２６】
前記量が１ｍｇ〜２５ｍｇである、請求項２５に記載の組成物。
【請求項２７】
前記量が１ｍｇ〜１０ｍｇである、請求項２５に記載の組成物。
【請求項２８】
前記組成物が約５ｍｇのオベチコール酸を含む、請求項１４に記載の組成物。
【請求項２９】
前記組成物が約１０ｍｇのオベチコール酸を含む、請求項１４に記載の組成物。
【請求項３０】
前記組成物が約２５ｍｇのオベチコール酸を含む、請求項１４に記載の組成物。
【請求項３１】
前記量が約５０ｍｇである、請求項２５に記載の組成物。
【請求項３２】
前記開始用量が約５ｍｇを含む、請求項１７に記載の組成物。
【請求項３３】
前記開始用量が１〜６か月の用量調整期間後に約１０ｍｇに調節される、請求項３２に記載の組成物。
【請求項３４】
前記組成物の投与の少なくとも４時間前に胆汁酸結合樹脂が投与される、請求項１４に記載の組成物。
【請求項３５】
前記組成物の投与の少なくとも４時間後に胆汁酸結合樹脂が投与される、請求項１４に記載の組成物。
【請求項３６】
ウルソデオキシコール酸が前記組成物と共に前記患者に同時投与される、請求項１４に記載の組成物。
【請求項３７】
前記患者がウルソデオキシコール酸での治療に対して応答性でない、請求項１４に記載の組成物。
【請求項３８】
オベチコール酸または医薬として許容し得るその塩、エステルもしくはアミノ酸抱合体がジェットミル粉砕されている、請求項１１に記載の錠剤。
【請求項３９】
オベチコール酸または医薬として許容し得るその塩、エステルもしくはアミノ酸抱合体が粒子の形態であり、前記粒子の少なくとも５０％が２００μｍ以下の直径を有する、請求項３８に記載の錠剤。
【請求項４０】
単位剤形である、請求項１に記載の組成物。
【請求項４１】
前記単位剤形が錠剤である、請求項４０に記載の組成物。
【請求項４２】
前記錠剤が粒子内部分および粒子外部分を含む、請求項４１に記載の組成物。
【請求項４３】
前記粒子内部分が、微結晶セルロースおよびオベチコール酸または医薬として許容し得るその塩、エステルもしくはアミノ酸抱合体を、２０：１〜１：５の比率で含む、請求項４２に記載の組成物。
【請求項４４】
原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）の治療を、それを必要とする患者において行うのに使用するための医薬品の製造のための、オベチコール酸または医薬として許容し得るその塩、エステルもしくはアミノ酸抱合体を含む組成物の使用であって、オベチコール酸または医薬として許容し得るその塩、エステルもしくはアミノ酸抱合体が粒子の形態であり、前記粒子の少なくとも５０％が２００μｍ以下の直径を有する、使用。
【請求項４５】
原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、慢性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＳＨ）、Ｃ型肝炎感染症、アルコール性肝疾患、進行性線維症または肝線維症に起因する肝損傷の治療を、それを必要とする患者において行うのに使用するための医薬品の製造のための、オベチコール酸または医薬として許容し得るその塩、エステルもしくはアミノ酸抱合体を含む組成物の使用であって、オベチコール酸または医薬として許容し得るその塩、エステルもしくはアミノ酸抱合体が粒子の形態であり、前記粒子の少なくとも５０％が２００μｍ以下の直径を有する、使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０７２８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０７２８】
ＯＣＡでの治療は、ＮＡＳＨにおける肝臓関連死のリスクが高い亜群の患者において、ＦＩＢ−４、ＡＰＲＩ、およびＮＦＳの有意な早期かつ持続性の改善をもたらす。しかし、ＯＣＡがなくなれば、場合により根源的な疾患原因の継続に起因して、これらの非侵襲性の線維症測定の改善は減衰する。
一実施形態において、例えば、以下の項目が提供される。
（項目１）
オベチコール酸または医薬として許容し得るその塩、エステルもしくはアミノ酸抱合体を含む組成物であって、オベチコール酸または医薬として許容し得るその塩、エステルもしくはアミノ酸抱合体が粒子の形態であり、前記粒子の少なくとも５０％が２００μｍ以下の直径を有する、組成物。
（項目２）
前記粒子の少なくとも５０％が１００μｍ以下の直径を有する、項目１に記載の組成物。
（項目３）
前記粒子の少なくとも５０％が５０μｍ以下の直径を有する、項目２に記載の組成物。
（項目４）
前記粒子の少なくとも５０％が１０μｍ以下の直径を有する、項目３に記載の組成物。
（項目５）
前記粒子の少なくとも５０％が５μｍ以下の直径を有する、項目４に記載の組成物。
（項目６）
前記粒子の少なくとも９０％が２００μｍ以下の直径を有する、項目１に記載の組成物。
（項目７）
前記粒子の少なくとも９０％が１００μｍ以下の直径を有する、項目６に記載の組成物。
（項目８）
前記粒子の少なくとも９０％が２５μｍ以下の直径を有する、項目７に記載の組成物。
（項目９）
約６％（ｗｔ／ｗｔ）未満のアルコール含有量を有する少なくとも１種の医薬として許容し得る賦形剤をさらに含む、項目１に記載の組成物。
（項目１０）
前記少なくとも１種の医薬的な許容し得る賦形剤がデンプングリコール酸ナトリウムである、項目９に記載の組成物。
（項目１１）
粒子内部分および粒子外部分を含む錠剤であって、前記粒子内部分がオベチコール酸または医薬として許容し得るその塩、エステルもしくはアミノ酸抱合体、微結晶セルロース、および１種以上の追加の医薬賦形剤を含み、かつ前記粒子外部分が１種以上の医薬賦形剤を含む、錠剤。
（項目１２）
前記粒子外部分が微結晶セルロースを含む、項目１１に記載の錠剤。
（項目１３）
粒子の形態のオベチコール酸または医薬として許容し得るその塩、エステルもしくはアミノ酸抱合体を含む組成物を調製するための方法であって、前記粒子の少なくとも５０％が２００μｍ以下の直径を有し、前記方法が、ジェットミル粉砕によって前記粒子を形成することを含む、方法。
（項目１４）
原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）の治療を、それを必要とする患者において行うのに使用するための医薬品の製造のための、オベチコール酸または医薬として許容し得るその塩、エステルもしくはアミノ酸抱合体を含む組成物の使用であって、オベチコール酸または医薬として許容し得るその塩、エステルもしくはアミノ酸抱合体が粒子の形態であり、前記粒子の少なくとも５０％が２００μｍ以下の直径を有する、使用。
（項目１５）
原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、慢性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＳＨ）、Ｃ型肝炎感染症、アルコール性肝疾患、進行性線維症または肝線維症に起因する肝損傷の治療を、それを必要とする患者において行うのに使用するための医薬品の製造のための、オベチコール酸または医薬として許容し得るその塩、エステルもしくはアミノ酸抱合体を含む組成物の使用であって、オベチコール酸または医薬として許容し得るその塩、エステルもしくはアミノ酸抱合体が粒子の形態であり、前記粒子の少なくとも５０％が２００μｍ以下の直径を有する、使用。
（項目１６）
前記状態が非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＳＨ）である、項目１５に記載の使用。
（項目１７）
方法が、前記オベチコール酸組成物を開始用量として投与することをさらに含む、項目１４に記載の使用。
（項目１８）
前記開始用量が用量調整期間において投与される、項目１７に記載の使用。
（項目１９）
前記用量調整期間が１〜６か月を含む、項目１８に記載の使用。
（項目２０）
前記用量調整期間が３か月である、項目１８に記載の使用。
（項目２１）
前記用量調整期間が６か月である、項目１８に記載の使用。
（項目２２）
前記開始用量が前記患者に１日１回投与される、項目１８に記載の使用。
（項目２３）
前記開始用量が前記患者に週１回投与される、項目１８に記載の使用。
（項目２４）
前記開始用量が前記患者に１日おきに投与される、項目１８に記載の使用。
（項目２５）
前記組成物が約１ｍｇ〜５０ｍｇの量のオベチコール酸を含む、項目１４に記載の使用。
（項目２６）
前記量が約１ｍｇ〜２５ｍｇである、項目２５に記載の使用。
（項目２７）
前記量が約１ｍｇ〜１０ｍｇである、項目２５に記載の使用。
（項目２８）
前記組成物が約５ｍｇのオベチコール酸を含む、項目１４に記載の使用。
（項目２９）
前記組成物が約１０ｍｇのオベチコール酸を含む、項目１４に記載の使用。
（項目３０）
前記組成物が約２５ｍｇのオベチコール酸を含む、項目１４に記載の使用。
（項目３１）
前記量が約５０ｍｇである、項目２５に記載の使用。
（項目３２）
前記開始用量が約５ｍｇを含む、項目１７に記載の使用。
（項目３３）
前記開始用量が約１〜６か月の用量調整期間後に約１０ｍｇに調節される、項目３２に記載の使用。
（項目３４）
方法が、前記組成物の投与の少なくとも４時間前に胆汁酸結合樹脂を投与することをさらに含む、項目１４に記載の使用。
（項目３５）
方法が、前記組成物の投与の少なくとも４時間後に胆汁酸結合樹脂を投与することをさらに含む、項目１４に記載の使用。
（項目３６）
前記患者にウルソデオキシコール酸を投与することをさらに含む、項目１４に記載の使用。
（項目３７）
前記患者がウルソデオキシコール酸での治療に対して応答性でない、項目１４に記載の使用。