【手続補正書】
【提出日】平成31年3月11日(2019.3.11)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2018528928.tif 000001
［式中、
Ｒ１は水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、又は天然若しくは非天然アミノ酸のアミノ酸側鎖置換基であり；
Ｒ３は水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、又は天然若しくは非天然アミノ酸のアミノ酸側鎖置換基であり；
Ｒ２及びＲ４は独立に、水素若しくはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、又はＲ１及びＲ２はそれらが結合している炭素原子と一緒にシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、若しくはシクロヘキシル基を形成しており、又はＲ１及びＲ２、Ｒ３及びＲ４はそれらが結合している炭素原子と一緒にシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、若しくはシクロヘキシル基を形成しており；
Ｙは水素、−ＮＯ２、−ＣＯＯＲ１４、−ＯＣ（Ｒ１４）３、−ＳＯ３Ｒ１４、及びＳＯ２Ｒ１４からなる群から選択され；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９は独立に、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１０は水素、メチル、ｔ−ブチル、又は保護基であり；
各Ｒ１４は水素、アルキル、又はアリールであり；
ＸはＯ、ＮＲ９、Ｓ、Ｐ、Ｓｅ、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、ＳＯ、ＳＯ２、及びＮＨからなる群から選択され；
ｎは０、１、２、３、４、又は５である］
のβ−ターンペプチド模倣環状化合物の塩の結晶形を調製する方法であって、
（ａ）式（ＩＶ）
【化２】
2018528928.tif 000002
［式中、
Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ１０は上記で定義される意味を有し；
Ｒ１１及びＲ１３は独立に、水素又は保護基であり；
Ｒ１２は保護基であり；
Ｗ１及びＷ３は独立に、それぞれＲ１１及びＲ１３への結合点で水素原子が１つ少ない、天然若しくは非天然アミノ酸のアミノ酸側鎖置換基であり；
ＺはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩからなる群から選択される］
の保護直鎖ペプチド模倣化合物を用意するステップと、
（ｂ）式（ＩＶ）の化合物を選択的に脱保護して式（ＩＩＩ）
【化３】
2018528928.tif 000003
［式中、
Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１３、Ｗ１、Ｗ３、Ｘ、Ｙ、Ｚ、及びｎは上記で定義される意味を有する］
の部分保護直鎖ペプチド模倣化合物を得るステップと、
（ｃ）分子内芳香族求核置換反応により式（ＩＩＩ）の部分保護直鎖ペプチド模倣化合物を環化させて式（ＩＩ）
【化４】
2018528928.tif 000004
［式中、
Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１３、Ｗ１、Ｗ３、Ｘ、Ｙ、Ｚ、及びｎは上記で定義される意味を有する］
の化合物を得るステップと、
（ｄ）式（ＩＩ）の化合物中のアミノ酸側鎖保護基を脱保護して式（Ｉ）のβ−ターンペプチド模倣環状化合物の塩を得るステップと、
（ｅ）式（Ｉ）のβ−ターンペプチド模倣環状化合物を結晶化させて結晶形である式（Ｉ）の化合物を得るステップと
を含む、方法。
【請求項２】
式（Ｉ）のβ−ターンペプチド模倣環状化合物が、環原子が１４〜１６個である大環状環を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｒ１及びＲ３が独立に、２つの異なるアミノ酸の側鎖置換基である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
Ｒ１及びＲ３が独立に、リジン、グルタミン酸、チロシン、イソロイシン、アスパラギン、アルギニン、又はトレオニンの側鎖置換基である、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
Ｒ１及びＲ３が独立に、グルタミン酸、リジン、イソロイシン、又はアルギニンの側鎖置換基である、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
Ｒ１及びＲ３が独立に、イソロイシン又はアルギニンの側鎖置換基である、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
Ｒ１１及びＲ１３が独立に、トリフルオロアセチル、ホルミル、アセチル、ｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）、シクロヘキシルオキシカルボニル、フルオレニル−９−メトキシ−カルボニル（Ｆｍｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、Ｃｂｚ誘導体、トリフェニル、メチル、ベンジル、アリルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチル、アルキルシラン、及びアリルからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
Ｒ１２がトリチル又はｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン（ＴＢＤＭＳ）である、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
Ｗ１及びＷ３が独立に、官能基上の水素原子が１つ少ない、リジン、グルタミン酸、チロシン、イソロイシン、アスパラギン、アルギニン、又はトレオニンの側鎖置換基である、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
ＸがＯ、Ｓ、又はＮＨである、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
Ｙが−ＮＯ２である、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
環化が、ｔ−ＢｕＯＫ、ＣｓＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、又はそれらの混合物を含む塩基の存在下、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、又はそれらの混合物を含む極性非プロトン性溶媒中で行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
環化が、約０．５％未満の水及び約０．５％未満のメタノール中で行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
環化が、０．０５Ｍ未満の部分保護直鎖ペプチド模倣中間体（ＩＩＩ）の濃度で行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
環化が、−２０℃〜１５℃の温度で行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
塩がＨＣｌ塩である、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
結晶化が、式（ＩＶ）の化合物又は塩を塩基性のｐＨを有する塩基性溶液と接触させるステップと、酸性のｐＨを得るようにｐＨを低下させて式（ＩＶ）の化合物又は塩を析出又は結晶化させるステップとを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
塩基性のｐＨが約８〜約１２である、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
塩基性のｐＨを有する溶液を酸と混和することによってｐＨを低下させて酸性化溶液を得る、請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
酸性のｐＨが約０〜約４である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
溶液を混和することが、約０℃〜約６０℃の温度で行われる、請求項１９に記載の方法。
【請求項２２】
以下の構造：
【化５】
2018528928.tif 000005
を有するβ−ターンペプチド模倣環状化合物のＨＣｌ塩の結晶形を調製する方法であって、
（ａ）式（４ａ）の保護直鎖ペプチド模倣化合物
【化６】
2018528928.tif 000006
を用意するステップと、
（ｂ）式（４ａ）の化合物を選択的に脱保護して式（３ａ）の部分保護直鎖ペプチド模倣化合物
【化７】
2018528928.tif 000007
を得るステップと、
（ｃ）分子内芳香族求核置換反応により式（３ａ）の部分保護直鎖ペプチド模倣化合物を環化させて式（２ａ）
【化８】
2018528928.tif 000008
の化合物を得るステップと、
（ｄ）式（ＩＩ）の化合物中のアミノ酸側鎖保護基を脱保護してＤ３のＨＣｌ塩を得るステップと、
（ｅ）Ｄ３のＨＣｌ塩を結晶化させて結晶形であるＤ３のＨＣｌ塩を得るステップと
を含む、方法。
【請求項２３】
式（２ａ）の化合物を、ＨＣｌ溶液及びアセトニトリルの混合物中に化合物を懸濁させることにより脱保護するステップをさらに含む、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
以下の構造：
【化９】
2018528928.tif 000009
を有するβ−ターンペプチド模倣環状化合物の塩の結晶形。
【請求項２５】
少なくとも６０％の水を含有する溶液から得られる、請求項２４に記載の結晶形。
【請求項２６】
水和物である、請求項２４に記載の結晶形。
【請求項２７】
６．７±０．２、９．１±０．２、４．４±０．２、５．１±０．２、２．６±０．２、１１．５±０．２、１５．３±０．２、１６．６±０．２、１７．７±０．２、１８．２±０．２、２０．２±０．２、２１．６±０．２、２２．１±０．２、２２．５±０．２、２３．２±０．２、２４．１±０．２から選択される回折角（°２θ）に２つ以上の特徴的なピークを有するＸＲＰＤパターンによって特徴づけられる、請求項２４に記載の結晶形。
【請求項２８】
６．７±０．２、９．１±０．２、４．４±０．２、５．１±０．２、及び２．６±０．２の回折角（°２θ）に特徴的なピークを有するＸＲＰＤパターンによって特徴づけられる、請求項２４に記載の結晶形。
【請求項２９】
不規則形状を有する結晶系ＩＶ、針状形状を有する結晶形Ｖ、又はそれらの混合物を含む、請求項２４に記載の結晶形。
【請求項３０】
以下の中間体：
【化１０】
2018528928.tif 000010
の一つ以上に由来する、請求項２４に記載の結晶形。