【手続補正書】
【提出日】平成20年8月7日(2008.8.7)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
重鎖免疫グロブリン可変ドメイン配列および軽鎖免疫グロブリン可変ドメイン配列を含む単離されたタンパク質を含む、被験体において脈管発生を阻害するための薬学的組成物であって、ここで該タンパク質がＴｉｅ１エクトドメインに結合し、そして、
（Ａ）該重鎖免疫グロブリン可変ドメイン配列は以下の特性：
ｉ）（ＡＧＳＩＭＲＨ）−Ｙ−（ＧＶＭＫ）−Ｍ−（ＧＳＶＭＦＨ）（配列番号１１８）を包含するＨＣ  ＣＤＲ１；
ｉｉ）（ＧＳＶ）−Ｉ−（ＳＹ）−Ｐ−Ｓ−Ｇ−Ｇ−（ＷＮＱ）−Ｔ−（ＧＹ）（配列番号１６０）を包含するＨＣ  ＣＤＲ２；および、
ｉｉｉ）Ａ−Ｐ−Ｒ−Ｇ−Ｙ−Ｓ−Ｙ−Ｇ−Ｙ−Ｙ−Ｙ（配列番号１５７）を包含するＨＣ  ＣＤＲ３；
の１つ以上を含み；
および／または、
（Ｂ）該軽鎖免疫グロブリン可変ドメイン配列は以下の特性：
ｉ）Ｒ−Ａ−Ｓ−（ＲＥＱ）−（ＧＳＴＲＮ）−（ＩＶ）−（ＧＳＴＩＲＮ）−（ＳＴＩＲＨ）−Ｘ１−（ＳＹＷＮＨ）−（ＬＶ）−（ＡＳＮ）（配列番号１３２）を包含するＬＣ  ＣＤＲ１であって、ここでＸ１はセリンであるか非存在であり得る、ＬＣ  ＣＤＲ１；
ｉｉ）Ｑ−Ｑ−（ＳＹＦＲ）−（ＧＳＹＮ）−Ｓ−（ＳＴＹＷ）−（ＲＰ）−（ＬＷＲＨ）−（ＴＩＹ）（配列番号１６１）を包含するＬＣ  ＣＤＲ２；および、
ｉｉｉ）Ｑ−Ｑ−Ｆ−Ｎ−Ｓ−Ｙ−Ｐ−Ｈ（配列番号１５８）を包含するＬＣ  ＣＤＲ３；
の１つ以上を含み、
ここで該タンパク質は、第２の抗癌療法とともに投与される、薬学的組成物。
【請求項２】
前記重鎖免疫グロブリン可変ドメイン配列が下記：
ｉ）（ＡＧＳＩＭＲＨ）−Ｙ−（ＧＶＭＫ）−Ｍ−（ＧＳＶＭＦＨ）（配列番号１１８）を包含するＨＣ  ＣＤＲ１；
ｉｉ）（ＧＳＶ）−Ｉ−（ＳＹ）−Ｐ−Ｓ−Ｇ−Ｇ−（ＷＮＱ）−Ｔ−（ＧＹ）（配列番号１６０）を包含するＨＣ  ＣＤＲ２；および、
ｉｉｉ）Ａ−Ｐ−Ｒ−Ｇ−Ｙ−Ｓ−Ｙ−Ｇ−Ｙ−Ｙ−Ｙ（配列番号１５７）を包含するＨＣ  ＣＤＲ３；
を含む、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項３】
前記軽鎖免疫グロブリン可変ドメイン配列が下記：
ｉ）Ｒ−Ａ−Ｓ−（ＲＥＱ）−（ＧＳＴＲＮ）−（ＩＶ）−（ＧＳＴＩＲＮ）−（ＳＴＩＲＨ）−Ｘ１−（ＳＹＷＮＨ）−（ＬＶ）−（ＡＳＮ）（配列番号１３２）を包含するＬＣ  ＣＤＲ１であって、ここでＸ１はセリンであるか非存在であり得る、ＬＣ  ＣＤＲ１；
ｉｉ）Ｑ−Ｑ−（ＳＹＦＲ）−（ＧＳＹＮ）−Ｓ−（ＳＴＹＷ）−（ＲＰ）−（ＬＷＲＨ）−（ＴＩＹ）（配列番号１６１）を包含するＬＣ  ＣＤＲ２；および、
ｉｉｉ）Ｑ−Ｑ−Ｆ−Ｎ−Ｓ−Ｙ−Ｐ−Ｈ（配列番号１５８）を包含するＬＣ  ＣＤＲ３；
を含む、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項４】
前記ＨＣ可変ドメイン配列のアミノ酸配列がＥ３クローン由来のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３配列を含み、そして前記ＬＣ可変ドメイン配列がＥ３クローン由来のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３配列を含む、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項５】
（ｉ）Ｅ３抗体のＨＣおよび／またはＬＣ免疫グロブリン可変ドメイン、（ｉｉ）それぞれＥ３抗体のＨＣおよびＬＣ免疫グロブリン可変ドメインに少なくとも８５％同一であるＨＣおよび／またはＬＣ免疫グロブリン可変ドメイン配列、あるいは（ｉｉｉ）それぞれＥ３のＨＣまたはＬＣ可変ドメインをコードする核酸に高ストリンジェンシーでハイブリダイズする核酸によりコードされるＨＣおよび／またはＬＣ免疫グロブリン可変ドメイン配列を含む、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項６】
前記タンパク質がＦａｂである、請求項１〜５の何れかに記載の薬学的組成物。
【請求項７】
前記タンパク質がＩｇＧである、請求項１〜６の何れかに記載の薬学的組成物。
【請求項８】
前記タンパク質が、Ｔｉｅ１への結合についてＥ３、Ｇ２、ｐ−Ａ１、ｐ−Ａ１０、ｐ−Ｂ１、ｐ−Ｂ３、ｐ−Ｃ６、ｐ−Ｄ１２、ｐ−Ｆ３、ｐ−Ｆ４、ｐ−Ｇ３，ｓ−Ａ１０、ｓ−Ｈ１、ｓ−Ａ２、ｓ−Ｂ２、ｓ−Ｂ９、ｓ−Ｃ１０、ｓ−Ｃ２、ｓ−Ｃ７、ｓ−Ｄ１１、ｓ−Ｅ１１、ｓ−Ｇ１０またはｓ−Ｈ４と競合するか、あるいは、Ｅ３、Ｇ２、ｐ−Ａ１、ｐ−Ａ１０、ｐ−Ｂ１、ｐ−Ｂ３、ｐ−Ｃ６、ｐ−Ｄ１２、ｐ−Ｆ３、ｐ−Ｆ４、ｐ−Ｇ３，ｓ−Ａ１０、ｓ−Ｈ１、ｓ−Ａ２、ｓ−Ｂ２、ｓ−Ｂ９、ｓ−Ｃ１０、ｓ−Ｃ２、ｓ−Ｃ７、ｓ−Ｄ１１、ｓ−Ｅ１１、ｓ−Ｇ１０またはｓ−Ｈ４により認識されるエピトープとオーバーラップするエピトープに結合するか、あるいは、Ｅ３、Ｇ２、ｐ−Ａ１、ｐ−Ａ１０、ｐ−Ｂ１、ｐ−Ｂ３、ｐ−Ｃ６、ｐ−Ｄ１２、ｐ−Ｆ３、ｐ−Ｆ４、ｐ−Ｇ３，ｓ−Ａ１０、ｓ−Ｈ１、ｓ−Ａ２、ｓ−Ｂ２、ｓ−Ｂ９、ｓ−Ｃ１０、ｓ−Ｃ２、ｓ−Ｃ７、ｓ−Ｄ１１、ｓ−Ｅ１１、ｓ−Ｇ１０またはｓ−Ｈ４により認識されるエピトープと共通の少なくとも１、２または３つの残基を有するエピトープに結合する、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項９】
前記タンパク質が下記の特性：
（１）Ｅ３抗体の少なくとも２つのＣＤＲを含む可変ドメイン配列のうちの少なくとも１つ；
（２）Ｅ３抗体の対応する可変ドメインのＣＤＲに合計で少なくとも８５％同一であるＣＤＲ配列を含む可変ドメイン配列のうちの少なくとも１つ；
（３）可変ドメインの少なくとも１つがＥ３抗体の対応する免疫グロブリン可変ドメインに少なくとも８５％同一であること；
（４）タンパク質がＴｉｅ１への結合に関してＥ３と競合するか、または、Ｔｉｅ１上のＥ３により結合されたエピトープとオーバーラップするエピトープに結合すること、および、
（５）タンパク質がＥ３またはＥ３ｂのＨＣまたはＬＣ可変ドメインをコードする核酸に高ストリンジェンシーでハイブリダイズする核酸によりコードされるドメインを含むこと；
の１つ以上を含む、請求項１〜８のいずれかに記載の薬学的組成物。
【請求項１０】
前記抗体がＥ３の可変ドメインを含む、請求項１〜８のいずれかに記載の薬学的組成物。
【請求項１１】
前記組成物が、脈管構造依存性の癌または腫瘍を有する被験体における脈管発生を阻害する、請求項１〜１０の何れかに記載の薬学的組成物。
【請求項１２】
前記腫瘍が固形腫瘍である、請求項１１に記載の薬学的組成物。
【請求項１３】
前記組成物が、第２の抗癌療法とともに投与され、該第２の抗癌療法は、化学療法剤を包含する、請求項１〜１２のいずれかに記載の薬学的組成物。
【請求項１４】
前記組成物が、第２の抗癌療法とともに投与され、該第２の抗癌療法は、ＶＥＧＦ経路を介したシグナリングを拮抗する薬剤を包含する、請求項１〜１２のいずれかに記載の薬学的組成物。
【請求項１５】
前記ＶＥＧＦ経路を介したシグナリングを拮抗する薬剤が、ベバシズマブである、請求項１４に記載の薬学的組成物。
【請求項１６】
前記化学療法剤が、５−ＦＵ、ロイコボリンおよび／またはイリノテカンである、請求項１３に記載の薬学的組成物。
【請求項１７】
腫瘍を除去するための手術を受けた被験体に術後のアジュバント療法を提供するための薬学的組成物であって、該薬学的組成物は、重鎖免疫グロブリン可変ドメイン配列および軽鎖免疫グロブリン可変ドメイン配列を含む単離されたタンパク質を含み、ここで該タンパク質がＴｉｅ１エクトドメインに結合し、そして、
（Ａ）該重鎖免疫グロブリン可変ドメイン配列は以下の特性：
ｉ）（ＡＧＳＩＭＲＨ）−Ｙ−（ＧＶＭＫ）−Ｍ−（ＧＳＶＭＦＨ）（配列番号１１８）を包含するＨＣ  ＣＤＲ１；
ｉｉ）（ＧＳＶ）−Ｉ−（ＳＹ）−Ｐ−Ｓ−Ｇ−Ｇ−（ＷＮＱ）−Ｔ−（ＧＹ）（配列番号１６０）を包含するＨＣ  ＣＤＲ２；および、
ｉｉｉ）Ａ−Ｐ−Ｒ−Ｇ−Ｙ−Ｓ−Ｙ−Ｇ−Ｙ−Ｙ−Ｙ（配列番号１５７）を包含するＨＣ  ＣＤＲ３；
の１つ以上を含み；
および／または、
（Ｂ）該軽鎖免疫グロブリン可変ドメイン配列は以下の特性：
ｉ）Ｒ−Ａ−Ｓ−（ＲＥＱ）−（ＧＳＴＲＮ）−（ＩＶ）−（ＧＳＴＩＲＮ）−（ＳＴＩＲＨ）−Ｘ１−（ＳＹＷＮＨ）−（ＬＶ）−（ＡＳＮ）（配列番号１３２）を包含するＬＣ  ＣＤＲ１であって、ここでＸ１はセリンであるか非存在であり得る、ＬＣ  ＣＤＲ１；
ｉｉ）Ｑ−Ｑ−（ＳＹＦＲ）−（ＧＳＹＮ）−Ｓ−（ＳＴＹＷ）−（ＲＰ）−（ＬＷＲＨ）−（ＴＩＹ）（配列番号１６１）を包含するＬＣ  ＣＤＲ２；および、
ｉｉｉ）Ｑ−Ｑ−Ｆ−Ｎ−Ｓ−Ｙ−Ｐ−Ｈ（配列番号１５８）を包含するＬＣ  ＣＤＲ３；
の１つ以上を含む、薬学的組成物。
【請求項１８】
前記Ｔｉｅ結合タンパク質が、
（ａ）Ｅ３抗体の重鎖可変ドメインに少なくとも９０％同一である重鎖可変ドメイン配列およびＥ３抗体の軽鎖可変ドメインに少なくとも９０％同一である軽鎖可変ドメイン配列；
（ｂ）Ｔｉｅ１への結合に関してＥ３と競合する抗原結合部位を形成する重鎖可変ドメイン配列および軽鎖可変ドメイン配列；
または、
（ｃ）Ｅ３抗体の重鎖可変ドメインのＣＤＲのうちの１、２または３つ、および、Ｅ３抗体の軽鎖可変ドメインのＣＤＲのうちの１、２または３つ；
を含む、請求項１７に記載の薬学的組成物。
【請求項１９】
手術の４８時間以内に前記Ｔｉｅ結合タンパク質が投与される、請求項１７に記載の薬学的組成物。
【請求項２０】
手術の前後に前記Ｔｉｅ結合タンパク質が投与される、請求項１７に記載の薬学的組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３８】
一実施形態において、重鎖可変ドメイン配列は一つ以上の以下の特性を含む：
ｉ）以下のとおりのアミノ酸配列を含むＨＣ  ＣＤＲ１：
（ＡＧＳＲ）−Ｙ−（ＧＶＫ）−Ｍ−（ＧＳＶＦ）（配列番号１１７）
（ＡＧＳＩＭＲＨ）−Ｙ−（ＧＶＭＫ）−Ｍ−（ＧＳＶＭＦＨ）（配列番号１１８）または
（ＡＧＳＩＭＲＮＨ）−Ｙ−（ＡＧＴＶＭＫＰＱ）−Ｍ−（ＡＧＳＴＶＭＹＷＦＫＨ）（配列番号１１９）；
ｉｉ）以下のとおりのアミノ酸配列を含むＨＣ  ＣＤＲ２：
Ｘ−Ｉ−Ｙ−Ｐ−Ｓ−Ｇ−Ｇ−Ｘ−Ｔ−Ｘ−Ｙ−Ａ−Ｄ−Ｓ−Ｖ−Ｋ−Ｇ（配列番号１２０）（式中、Ｘは任意のアミノ酸である）、
（ＧＳＶ）−Ｉ−（ＳＹ）−Ｐ−Ｓ−Ｇ−Ｇ−（ＷＱ）−Ｔ−（ＧＹ）（配列番号１２１）、
（ＧＳＶ）−Ｉ−（ＳＹ）−Ｐ−Ｓ−Ｇ−Ｇ−（ＷＮＱ）−Ｔ−（ＧＹ）（配列番号１６０）
（ＧＳＶ）−Ｉ−（ＳＹ）−Ｐ−Ｓ−Ｇ−Ｇ−（ＷＱ）−Ｔ−（ＧＹ）−Ｙ−Ａ−Ｄ−Ｓ−Ｖ−Ｋ−Ｇ（配列番号１２２）
（ＧＳＶＷ）−Ｉ−（ＳＹ）−Ｐ−Ｓ−Ｇ−Ｇ−（ＡＧＶＭＹＷＰＱＨ）−Ｔ−（ＡＧＳＴＬＶＭＹＦＫＨ）（配列番号１２３）または
Ｘ−Ｉ−Ｙ−Ｐ−Ｓ−Ｇ−Ｇ−（ＷＰＳ）−Ｔ−（ＹＶＨ）−Ｙ−Ａ−Ｄ（配列番号７２２）（式中、Ｘは任意のアミノ酸である）；
ｉｉｉ）以下のとおりのアミノ酸配列を含むＨＣ  ＣＤＲ３：
Ｖ−（４または５残基）−Ｆ−Ｄ−（Ｉ／Ｙ）（配列番号１２４）、
Ｇ−Ｙ−Ｇ−Ｐ−Ｉ−Ａ−Ｐ−Ｇ−Ｌ−Ｄ−Ｙ（配列番号１２５）、
（ＧＶ）−Ｎ−Ｙ−Ｙ−（ＧＹＤ）−Ｓ−（ＳＤ）−Ｇ−Ｙ−Ｇ−Ｐ−Ｉ−Ａ−Ｐ−Ｇ−Ｌ−Ｄ−Ｙ（配列番号１２６）、
（ＧＶＤ）−（ＡＧＬＮ）−（ＬＹＲ）−（ＧＳＴＬＹＨ）−（ＧＹＤ）−（ＡＧＳＹＦＰ）−（ＳＦＤ）−（ＡＧＹＤ）−（ＩＹ）−（ＧＦＤ）−（ＹＤＰ）−（ＩＰ）−Ａ−Ｐ−Ｇ−Ｌ−Ｄ−Ｙ（配列番号１２７）、
Ａ−Ｐ−Ｒ−Ｇ−Ｙ−Ｓ−Ｙ−Ｇ−Ｙ−Ｙ−Ｙ（配列番号１５７）、
ＶＮＹＹＤＳＳＧＹＧＰＩＡＰＧＬＤＹ（配列番号１２８）または
Ｇ−Ｘ−Ｘ−Ｇ−（ＡＹ）−Ｆ−Ｄ−（Ｙ１）（配列番号７０５）（式中、Ｘは任意のアミノ酸である）。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３９】
一実施形態において、軽鎖可変ドメイン配列は一つ以上の以下の特性を含む：
ｉ）以下のとおりのアミノ酸配列を含むＬＣ  ＣＤＲ１：
Ｒ−Ａ−Ｓ−Ｑ−Ｓ−（ＩＶ）−Ｓ−（ＳＲ）−Ｘ１−Ｙ−Ｌ−（ＡＮ）（配列番号１２９）、
Ｒ−Ａ−Ｓ−Ｑ−Ｓ−（ＩＶ）−Ｓ−Ｓ−（ＹＳ）−Ｌ−（ＡＬＮ）（配列番号７０６）、
Ｔ−Ｇ−Ｔ−（ＳＮ）−Ｓ−Ｄ−Ｖ−Ｇ−（ＧＳ）−Ｙ（配列番号７０７）、
（ＳＣＱ）−（ＧＳ）−（ＤＳ）−（ＮＳ）−（ＩＬ）−（ＧＲ）−Ｓ−（ＹＫＮ）−（ＹＳ）−（ＶＡ）（配列番号７０８）、
Ｒ−Ａ−Ｓ−Ｑ−Ｓ−Ｖ−Ｓ−Ｓ−Ｚ−Ｌ（配列番号１３０）、
Ｒ−Ａ−Ｓ−Ｑ−Ｓ−（ＩＶ）−Ｓ−（ＳＲ）（ＳＹ）−（ＬＹ）−（ＡＬＮ）（配列番号１３１）または
Ｒ−Ａ−Ｓ−（ＲＥＱ）−（ＧＳＴＲＮ）−（ＩＶ）−（ＧＳＴＩＲＮ）−（ＳＴＩＲＨ）−Ｘ１−（ＳＹＷＮＨ）−（ＬＶ）−（ＡＳＮ）（配列番号１３２）（式中、Ｘ１はセリンであるか、または不在であり得る）；
ｉｉ）以下のとおりのアミノ酸配列を含むＬＣ  ＣＳＲ２：
Ｘ−Ａ−Ｓ−Ｘ−Ｒ−Ａ−Ｔ（配列番号１３３）（式中、Ｘは任意のアミノ酸であり得る）、
（ＡＧＤ）−Ａ−Ｓ−（ＳＴＮ）−Ｒ−Ａ−Ｔ（配列番号１３４）、
（ＤＧ）−（ＡＶ）−Ｓ−Ｎ−（ＲＬ）−（ＡＰ）−（ＳＴ）（配列番号７０９）、
（ＡＧＤ）−Ａ−Ｓ−（ＳＴＮ）−（ＬＲ）−（ＡＥＱ）−（ＳＴ）（配列番号１３５）または
（ＡＧＴＫＤＥＨ）−Ａ−Ｓ−（ＳＴＮ）−（ＬＲ）−（ＡＶＥＱ）−（ＳＴ）（配列番号１３６）；および
ｉｉｉ）以下のとおりのアミノ酸配列を含むＬＣ  ＣＤＲ３：
Ｑ−Ｑ−（ＳＹＦＲ）−（ＧＳＹＮ）−Ｓ−（ＳＴＹＷ）−（ＲＰ）−（ＬＷＲＨ）−（ＴＩＹ）（配列番号１６１）、
Ｑ−Ｑ−（ＳＹＦＲ）−（ＧＳＹＮ）−Ｓ−（ＳＴＹＷ）−（ＲＰ）−（ＬＷＲ）−（ＴＩＹ）−Ｔ（配列番号１３７）、
（ＬＱ）−Ｑ−（ＳＹＦＲ）−（ＧＳＹＮ）−（ＳＫＮ）−（ＳＴＹＷ）−（ＲＰ）−（ＬＷＲ）−（ＴＩＹ）−Ｔ（配列番号１３８）、
Ｑ−Ｑ−Ｘ−Ｓ−（ＳＮ）−（ＷＳ）−Ｐ−Ｘ−Ｔ−Ｆ（配列番号７１０）（式中、Ｘは任意のアミノ酸である）、
Ｙ−（ＴＧ）−（ＳＧ）−Ｓ−（ＰＧＳ）−（ＴＮ）−Ｘ−（ＶＴ）（配列番号７１１）（式中、Ｘは任意のアミノ酸である）、
Ｑ−Ｑ−（ＹＲ）−（ＧＳ）−Ｓ−（ＳＷ）−Ｐ−Ｒ−Ｘ１−Ｔ（配列番号１３９）（式中、Ｘ１は任意のアミノ酸であるか、または不在であり得る）、
Ｑ−Ｑ−Ｆ−Ｎ−Ｓ−Ｙ−Ｐ−Ｈ（配列番号１５８）、
（ＬＱ）−（ＬＱ）−（ＳＹＦＲＤ）−（ＧＳＹＮ）−（ＳＴＲＫＮ）−（ＳＴＹＷＦ）−（ＲＰ）−（ＩＬＭＷＲＨ）−（ＴＩＹ）−（ＴＩ）（配列番号１４０）または
（ＬＱ）−（ＬＲＱ）−（ＳＹＦＲＤ）−（ＧＳＹＮ）−（ＡＳＴＲＫＮ）−（ＳＴＹＷＦ）−（ＳＶＲＰ）−（ＳＴＩＬＭＷＲＨ）−（ＴＩＹ）−（ＳＴＩ）（配列番号１４１）。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０６３９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０６３９】
【数９４】
2008532476.tif 000001
軽鎖は場合により更に以下のシグナル配列：軽鎖シグナル配列：ＭＧＷＳＣＩＩＬＦＬＶＡＴＡＴＧＶＨＳ（配列番号７２０）を包含することができる。重鎖は場合により更に以下のシグナル配列：ＭＧＷＳＣＩＩＬＦＬＶＡＴＡＴＧＡＨＳ（配列番号７２１）を包含することができる。