【手続補正書】
【提出日】平成20年6月10日(2008.6.10)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の式Ｉ：
【化１】
2008502670.tif 000001
[上式中、
Ｘが、単結合、-Ｃ(Ｏ)-又は-Ｓ(Ｏ)２-を表し；
Ｒ１が、アリール基又はヘテロアリール基で、その双方の基がＡから選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいものを表し；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５基の一つが、アリール基又はヘテロアリール基で、その双方がＡから選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいものを表し；また
ａ）他の基は独立して、水素、Ｇｌ、アリール基、ヘテロアリール基(後者の２つの基はＡから選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよい)、Ｃ１−８アルキル、及びヘテロシクロアルキル基(後者の２つの基は、Ｇ１及び／又はＺ１から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよい)から選択され；及び／又は
ｂ）互いに隣接する任意の２つの他の基は、場合によっては結合して、式Ｉの化合物に必須のベンゼン環の２つの原子と共に、１〜３のヘテロ原子及び／又は１〜３の二重結合を有していてもよい３員ないし８員環を形成してよく、該環はハロ、-Ｒ８、-ＯＲ８及び=Ｏから選択される一又は複数の置換基によりそれ自身置換されていてもよく；
Ｒ６、Ｒ７及びＲ８が独立して、上述の使用のたびごとに：
Ｉ）水素；
ＩＩ）アリール基又はヘテロアリール基で、その双方がＢから選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいもの；
ＩＩＩ）Ｃ１−８アルキル又はヘテロシクロアルキル基で、その双方がＧ１及び／又はＺ１から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいもの；
を表し；又は
Ｒ６及びＲ７が互いに結合して、Ｒ６及びＲ７がそれぞれ結合しているＮ原子及びＸ基と共に、１〜３のヘテロ原子及び／又は１〜３の二重結合を有していてもよい３員ないし８員環を形成してよく、該環は、Ｇ１及び／又はＺ１から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよく；
Ａが上述したそのたびごとに：
Ｉ）アリール基又はヘテロアリール基で、その双方がＢから選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいもの；
ＩＩ）Ｃ１−８アルキル又はヘテロシクロアルキル基で、その双方がＧ１及び／又はＺ１から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいもの；
ＩＩＩ）Ｇ１基；
を表し、又は
ＩＶ）２つのＡ置換基は互いに結合して、２つのＡ置換基が結合しているアリール又はヘテロアリール基の少なくとも二の隣接していてもよい原子と共に、さらなる３員ないし５員環を形成してよく、該環は１〜３のヘテロ原子及び／又は１〜２の二重結合を有していてよく、またハロで置換されていてもよいＣ１−８アルキル、又はハロにより置換されていてもよく；
Ｇ１が、上述したそのたびごとに、ハロ、シアノ、-Ｎ３、-ＮＯ２、-ＯＮＯ２、又は-Ａ１-Ｒ９を表し；
ここでＡ１が、-Ｃ(Ｏ)Ａ２-、-Ｓ(Ｏ)ｎＡ３-、-Ｎ(Ｒ１０)Ａ４-、又は-ＯＡ５-から選択されるスペーサー基、又は単結合を表し；
さらにＡ２及びＡ３が独立して、単結合、-Ｏ-、-Ｎ(Ｒ１０)-又は-Ｃ(Ｏ)-を表し；
Ａ４及びＡ５が独立して、単結合、-Ｃ(Ｏ)-、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１０)-、-Ｃ(Ｏ)Ｏ-、-Ｓ(Ｏ)ｎ-又は-Ｓ(Ｏ)ｎＮ(Ｒ１０)-を表し；
Ｚ１が、上述したそのたびごとに、=Ｏ、=Ｓ、=ＮＯＲ９、=ＮＳ(Ｏ)ｎＮ(Ｒ１０)(Ｒ９)、=ＮＣＮ、又は=Ｃ(Ｈ)ＮＯ２を表し；
Ｂが、上述したそのたびごとに：
Ｉ）アリール基又はヘテロアリール基で、その双方が、Ｇ２、メチレンジオキシ、ジフルオロメチレンジオキシ及び／又はジメチルメチレンジオキシから選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいもの；
ＩＩ）Ｃ１−８アルキル又はヘテロシクロアルキル基で、その双方がＧ２及び／又はＺ２から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいもの；
ＩＩＩ）Ｇ２基；又は
ＩＸ）メチレンジオキシ、ジフルオロメチレンジオキシ又はジメチルメチレンジオキシ；
を表し；
Ｇ２が、上述したそのたびごとに、ハロ、シアノ、-Ｎ３、-ＮＯ２、-ＯＮＯ２、又は-Ａ６-Ｒ１１を表し；
ここでＡ６が、-Ｃ(Ｏ)Ａ７-、-Ｓ(Ｏ)ｎＡ８-、-Ｎ(Ｒ１２)Ａ９-、又は-ＯＡ１０-から選択されるスペーサー基、又は単結合を表し；
さらにＡ７及びＡ８が独立して、単結合、-Ｏ-、-Ｎ(Ｒ１２)-又は-Ｃ(Ｏ)-を表し；
Ａ９及びＡ１０が独立して、単結合、-Ｃ(Ｏ)-、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１２)-、-Ｃ(Ｏ)Ｏ-、-Ｓ(Ｏ)ｎ-又は-Ｓ(Ｏ)ｎＮ(Ｒ１２)-を表し；
Ｚ２が、上述の使用のたびごとに、=Ｏ、=Ｓ、=ＮＯＲ１１、=ＮＳ(Ｏ)ｎＮ(Ｒ１２)(Ｒ１１)、=ＮＣＮ、又は=Ｃ(Ｈ)ＮＯ２を表し；
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２が独立して：
ｉ）水素；
ｉｉ）メチレンジオキシ、ジフルオロメチレンジオキシ、ジメチルメチレンジオキシ、Ｇ３から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいアリール基又はヘテロアリール基；
ｉｉｉ）Ｃ１−８アルキル又はヘテロシクロアルキル基で、その双方がＧ３及び／又はＺ３で置換されていてもよいもの；
から選択され；
Ｒ９及びＲ１０、又はＲ１１及びＲ１２の任意の対が、同一又は隣接原子上に存在する場合は、互いに結合して、それら又は他の関連原子と共に、１〜３のヘテロ原子及び／又は１〜３の二重結合を有していてもよい、さらなる３員ないし８員環を形成してよく、該環はＧ３及び／又はＺ３から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよく；
Ｇ３が、上述したそのたびごとに、ハロ、シアノ、-Ｎ３、-ＮＯ２、-ＯＮＯ２、又は-Ａ１１-Ｒ１３を表し；
ここでＡ１１が、-Ｃ(Ｏ)Ａ１２-、-Ｓ(Ｏ)ｎＡ１３-、-Ｎ(Ｒ１４)Ａ１４-、又は-ＯＡ１５-から選択されるスペーサー基、又は単結合を表し；
Ａ１２及びＡ１３が独立して、単結合、-Ｏ-、-Ｎ(Ｒ１４)-又は-Ｃ(Ｏ)-を表し；
Ａ１４及びＡ１５が独立して、単結合、-Ｃ(Ｏ)-、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１４)-、-Ｃ(Ｏ)Ｏ-、-Ｓ(Ｏ)ｎ-又は-Ｓ(Ｏ)ｎＮ(Ｒ１４)-を表し；
Ｚ３が上述したそのたびごとに、=Ｏ、=Ｓ、=ＮＯＲ１３、=ＮＳ(Ｏ)ｎＮ(Ｒ１４)(Ｒ１３)、=ＮＣＮ、又は=Ｃ(Ｈ)ＮＯ２を表し；
ｎが上述したそのたびごとに、１又は２を表し；
Ｒ１３及びＲ１４が独立して：
ｉ）水素；
ｉｉ）Ｃ１−６アルキル又はヘテロシクロアルキル基で、その双方の基がハロ、Ｃ１−４アルキル、-Ｎ(Ｒ１５)(Ｒ１６)、-Ｏ(Ｒ１５)及び=Ｏから選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいもの；
ｉｉｉ）アリール又はヘテロアリール基で、その双方がハロ、Ｃ１−４アルキル、-Ｎ(Ｒ１５)(Ｒ１６)及び-Ｏ(Ｒ１５)から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいもの；
から選択され；又は
任意の対のＲ１３及びＲ１４が、同一又は隣接原子上に存在する場合は、互いに結合して、それら又は他の関連原子と共に、１〜３のヘテロ原子及び／又は１〜３の二重結合を有していてもよい、さらなる３員ないし８員環を形成してよく、該環はハロ、Ｃ１−４アルキル、-Ｎ(Ｒ１５)(Ｒ１６)、-Ｏ(Ｒ１５)及び=Ｏから選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１５及びＲ１６が独立して、水素及びＣ１−４アルキルから選択され、後者の基が一又は複数のハロ基で置換されていてもよい]
の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２】
Ａ２及びＡ３が独立して、単結合、-Ｏ-、又は-Ｎ(Ｒ１０)-を表し；
Ｚ１が上述したそのたびごとに、=Ｏ、=ＮＯＲ９、=ＮＳ(Ｏ)ｎＮ(Ｒ１０)(Ｒ９)、=ＮＣＮ、又は=Ｃ(Ｈ)ＮＯ２を表し；
Ａ７及びＡ８が独立して、単結合、-Ｏ-、又は-Ｎ(Ｒ１２)-を表し；
Ｚ２が上述したそのたびごとに、=Ｏ、=ＮＯＲ１１、=ＮＳ(Ｏ)ｎＮ(Ｒ１２)(Ｒ１１)、=ＮＣＮ、又は=Ｃ(Ｈ)ＮＯ２を表し；
Ａ１２及びＡ１３が独立して、単結合、-Ｏ-、又は-Ｎ(Ｒ１４)-を表し；及び／又は
Ｚ３が上述したそのたびごとに、=Ｏ、=ＮＯＲ１３、=ＮＳ(Ｏ)ｎＮ(Ｒ１４)(Ｒ１３)、=ＮＣＮ、又は=Ｃ(Ｈ)ＮＯ２を表す；
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ｎが２を表す、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｘが単結合又は-Ｃ(Ｏ)-を表す、請求項１ないし３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
ＡがＧ１を表す、請求項１ないし４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｇ１がハロ又は-Ａ１-Ｒ９を表す、請求項１ないし５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ａ１が、単結合、-ＯＡ５-又は-Ｎ(Ｒ１０)Ａ４-を表す、請求項１ないし６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ａ４及びＡ５が独立して、単結合を表す、請求項１ないし７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
ＢがＧ２を表す、請求項１ないし８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｇ２がハロ又は-ＯＲ１１を表す、請求項１ないし９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ９が、フェニル又はピリジル基、又は一又は複数のハロ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルを表す、請求項１ないし１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１０がＣ１−２アルキルを表す、請求項１ないし１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１１が、一又は複数のハロ基で置換されていてもよいＣ１−２アルキルを表す、請求項１ないし１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１が置換されていてもよいフェニル又はピリジル基を表す、請求項１ないし１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ３及びＲ４が独立して、Ｇ１、水素、又は置換されていてもよいフェニル又はピリジル基を表す、請求項１ないし１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ３及びＲ４が独立して、水素、又は置換されていてもよいフェニル又はピリジル基を表す、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ３及びＲ４の少なくとも一方が、置換されていてもよいフェニル又はピリジルを表し、他方がＧ１又は水素を表す、請求項１ないし１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ３又はＲ４が置換されていてもよいフェニル又はピリジル基を表す場合、適切であるならばＲ２、Ｒ５及びＲ３又はＲ４等の請求項１に記載の式Ｉのインドールの必須ベンゼン環における他の置換基が水素又はＧ１を表す、請求項１５ないし１７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ６が、Ｈ又は置換されていてもよいＣ１−４アルキル基を表す、請求項１ないし１８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ７が、置換されていてもよいフェニル又はピリジル基、又は置換されていてもよいＣ１−４アルキル基を表す、請求項１ないし１９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ６及びＲ７が結合し、それらがそれぞれ結合している窒素原子及びＸ基と共同して、１〜２のヘテロ原子を有していてもよい５-ないし６員環を形成する、請求項１ないし１８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２２】
任意の置換基が、シアノ、ハロ、アルキル基が直鎖状又は分枝状、環状、部分的に環状、不飽和及び／又は一又は複数のハロ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、Ｒ１７がＨ、又はアルキル基が一又は複数のハロ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルを表す-ＯＲ１７から選択される、請求項１４ないし２０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２３】
任意の置換基が、ハロ、アルキル基が直鎖状又は分枝状、環状、部分的に環状、不飽和及び／又は一又は複数のハロ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、Ｒ１７がＨ、又はアルキル基が一又は複数のハロ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルを表す-ＯＲ１７から選択される２２に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ８が水素を表す、請求項１ないし２３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２５】
医薬として使用される、請求項１ないし２４のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２６】
請求項１ないし２４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を、薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤又は担体と混合して含む薬学的製剤。
【請求項２７】
ミクロソームプロスタグランジンＥシンターゼ-１、ロイコトリエンＣ４シンターゼ及び／又は５-リポキシゲナーゼ-活性化タンパク質の活性阻害が所望され及び／又は必要とされる疾患の処置のための医薬の製造のための、請求項１ないし２４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の使用。
【請求項２８】
ミクロソームプロスタグランジンＥシンターゼ-１の活性阻害が所望され及び／又は必要とされる、請求項２７に記載の使用。
【請求項２９】
疾患が炎症である、請求項２７又は２８に記載の使用。
【請求項３０】
疾患が、炎症性大腸炎、過敏性腸症候群、偏頭痛、頭痛、腰痛、線維筋痛、筋膜障害、ウィルス感染症、細菌感染症、真菌感染症、月経困難症、火傷、外科又は歯科処置、悪性腫瘍、アテローム性動脈硬化症、痛風、関節炎、骨関節炎、若年性関節炎、関節リウマチ、発熱、強直性脊椎炎、全身性エリテマトーデス、脈管炎、膵炎、腎炎、滑液包炎、結膜炎、虹彩炎、強膜炎、ブドウ膜炎、創傷治癒、皮膚炎、湿疹、乾癬、脳卒中、真性糖尿病、神経変性疾患、自己免疫疾患、骨粗鬆症、喘息、慢性閉塞性肺疾患、肺線維症、アレルギー性疾患、鼻炎、潰瘍、冠状動脈性心臓病、サルコイドーシス、炎症痛、過剰プロスタグランジンＥ症候群、古典的バーター症候群、ホジキン病、管遺残症、炎症要素を伴う任意の他の疾患、パジェット病、又は歯周病である、請求項２９に記載の使用。
【請求項３１】
請求項１ないし２４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の治療的有効量を含んでなる、ミクロソームプロスタグランジンＥシンターゼ-１、ロイコトリエンＣ４シンターゼ及び／又は５-リポキシゲナーゼ-活性化タンパク質の活性阻害が所望され及び／又は必要とされる疾患を患っている、又は罹りやすい患者を治療するための医薬。
【請求項３２】
(Ａ)請求項１ないし２４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩；及び
(Ｂ)炎症の処置に有用な他の治療剤、
を含む組み合わせ品であって、成分(Ａ)及び(Ｂ)の各々が薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤又は担体と混合されて製剤化されている組み合わせ品。
【請求項３３】
請求項１ないし２４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、炎症の処置に有用な他の治療剤、及び薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤又は担体を含む薬学的製剤を含む、請求項３２に記載の組み合わせ品。
【請求項３４】
(ａ)請求項１ないし２４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を、薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤又は担体と混合して含む薬学的製剤；及び
(ｂ)炎症の処置に有用な他の治療剤を、薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤又は担体と混合して含む薬学的製剤、
の成分を含むパーツのキットを含み、成分(ａ)及び(ｂ)がそれぞれ他方と併用して投与するのに適した形態で提供される、請求項３２に記載の組み合わせ品。
【請求項３５】
(ｉ)次の式ＩＩ：
【化２】
2008502670.tif 000002
[上式中、Ｘ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８が、請求項１で定義したものである]
の化合物と、次の式ＩＩＩ：
Ｒ１Ｌ１      ＩＩＩ
[上式中、Ｌ１は適切な離脱基を表し、Ｒ１は請求項１で定義したものである]
の化合物とを反応させ；
(ｉｉ)次の式ＩＶ：
【化３】
2008502670.tif 000003
[上式中、Ｌ１は上で定義したものであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ８は請求項１で定義したものである]
の化合物と、次の式Ｖ：
ＨＮ(Ｒ６)ＸＲ７      Ｖ
[上式中、Ｘ、Ｒ６及びＲ７は請求項１で定義したものである]
の化合物とを反応させ；
(ｉｉｉ)次の式ＶＩ：
【化４】
2008502670.tif 000004
[上式中、Ｌ３はＬ１又はＬ２を表し、ここでＬ２は適切な離脱基を表し、インドールのベンゼノイド環の一又は複数の炭素原子に結合しており、ベンゼノイド環の残りの位置は、Ｌ３置換基の数に依存し、１〜３のＲ２-Ｒ５置換基で置換されており、Ｒ２-Ｒ５は、適切であるならば既に環に存在しているＲ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５等の置換基の任意の一つを表し、Ｌ１は上で定義したものであり、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は請求項１で定義したものである]
の化合物と、次の式ＶＩＩ：
Ｒ１８Ｌ４      ＶＩＩ
[上式中、Ｒ１８は、適切であるならばＲ２、Ｒ３、Ｒ４又はＲ５を表し、上で定義したように、Ｌ４は、Ｌ３がＬ２である場合はＬ１、又はＬ３がＬ１である場合はＬ２を表す]
の化合物とを反応させ；
(ｉｖ)次の式ＶＩＩＩ：
【化５】
2008502670.tif 000005
[上式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ８は請求項１で定義したものである]
の化合物と、次の式ＩＸ：
Ｒ７ＸＬ１      ＩＸ
[上式中、Ｌ１は上で定義したものであり、Ｘ及びＲ７は請求項１で定義したものである]
の化合物とを反応させるか；又は
(ｖ)Ｘが単結合を表し、Ｒ７がＣ１−８アルキル基である式Ｉの化合物においては、Ｘが-Ｃ(Ｏ)-を表し、Ｒ７がＨ又はＣ１−７アルキル基を表す式Ｉの化合物の還元を行う；
ことを含む、請求項１に記載の化合物の調製方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５３】
本発明の化合物は、プロスタグランジンＥシンターゼ活性(特に、ミクロソームプロスタグランジンＥシンターゼ-１(ｍＰＧＥＳ-１)活性)を(例えば選択的に)阻害し得る、すなわち、例えば以下のテストに示されうるように、ｍＰＧＥＳ-１又はｍＰＧＥＳ-１酵素が一部を形成する錯体の作用を妨げ、及び／又はｍＰＧＥＳ-１調節効果を発現し得るために、特に有用である。よって、本発明の化合物は、ＰＧＥＳ、特にｍＰＧＥＳ-１の阻害が必要な症状の処置に有用であり得る。
本発明の化合物は、例えばEur. J. Biochem., 209, 725-734(1992)に記載されているようなテストに示されるように、ロイコトリエンＣ４(ＬＴＣ４)シンターゼの活性を阻害し、よってＬＴＣ４シンターゼの阻害が必要とされる症状の処置に有用であり得る。また本発明の化合物は、例えばMol. Pharmacol., 41, 873-879(1992)に記載されているテストに示されるように、５-リポキシゲナーゼ-活性化タンパク質(ＦＬＡＰ)の活性も阻害し得る。
よって、本発明の化合物は、炎症の治療に有用であると期待される。