【手続補正書】
【提出日】平成19年12月10日(2007.12.10)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の化学構造：
【化１】
2007516286.tif 000001
を有するフロルフェニコールリン酸エステルまたはその塩。
【請求項２】
以下の化学構造：
【化２】
2007516286.tif 000002
を有するフロルフェニコールプロドラッグである、請求項１に記載のフロルフェニコールリン酸エステルであって、
ここで、Ｍ１＋およびＭ２＋は、Ｈ＋または薬学的に受容可能な一価のカチオンであるか、あるいは一緒になって、薬学的に受容可能な二価のカチオンである、フロルフェニコールリン酸エステル。
【請求項３】
Ｍ１＋およびＭ２＋は、Ｈ＋、Ｎａ＋、ＮＨ４＋およびＫ＋からなる群より独立して選択される、請求項２に記載のフロルフェニコールプロドラッグ。
【請求項４】
Ｍ１＋またはＭ２＋はＨ＋であり、Ｈ＋ではないＭ１＋またはＭ２＋は、Ｎａ＋である、請求項３に記載のフロルフェニコールプロドラッグ。
【請求項５】
Ｍ１＋およびＭ２＋は、両方ともＮａ＋である、請求項３に記載のフロルフェニコールプロドラッグ。
【請求項６】
Ｍ１＋およびＭ２＋は、Ｈ＋およびプロトン化アミンからなる群より独立して選択される、請求項２に記載のフロルフェニコールプロドラッグ。
【請求項７】
前記プロトン化アミンは、ＮＲ１Ｒ２Ｒ３Ｈ＋であり、そしてＲ１、Ｒ２およびＲ３は、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨおよび−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ２ＯＨ）３のいずれかであるように独立して選択される、請求項６に記載のフロルフェニコールプロドラッグ。
【請求項８】
前記プロトン化アミンは、以下：
【化３】
2007516286.tif 000003
からなる群より選択される、請求項７に記載のフロルフェニコールプロドラッグ。
【請求項９】
前記プロトン化アミンが：
【化４】
2007516286.tif 000004
である、請求項８に記載のフロルフェニコールプロドラッグ。
【請求項１０】
請求項７に記載のフロルフェニコールプロドラッグであって、
ここで、Ｒ１は、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨおよび−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ２ＯＨ）３のいずれかであり；
Ｒ２およびＲ３は、結合して５員環または６員環を形成する
フロルフェニコールプロドラッグ。
【請求項１１】
前記５員環または６員環は、ピロリジン、ピペリジンまたはモルホリンからなる群より選択される、請求項１０に記載のフロルフェニコールプロドラッグ。
【請求項１２】
Ｍ１＋およびＭ２＋は、それぞれ、Ｈ＋および二塩基性アミノ酸の一価のカチオン形態を含む、請求項２に記載のフロルフェニコールプロドラッグ。
【請求項１３】
Ｍ１＋およびＭ２＋は、Ｈ＋、メグルミン、ベンゾカインまたはプロカインのいずれかであるように独立して選択される、請求項２に記載のフロルフェニコールプロドラッグ。
【請求項１４】
Ｍ１＋およびＭ２＋は、一緒になってＣａ２＋、Ｍｇ２＋、ビス−プロトン化ジアミン、および二塩基性アミノ酸の二価のカチオン形態からなる群より選択される、請求項２に記載のフロルフェニコールプロドラッグ。
【請求項１５】
薬学的に受容可能なキャリア中に請求項２に記載のフロルフェニコールプロドラッグを含有する、薬学的組成物。
【請求項１６】
前記薬学的に受容可能なキャリアが水溶液である、請求項１５に記載の薬学的組成物。
【請求項１７】
前記フロルフェニコールプロドラッグの２種類以上の塩の混合物を含有する、請求項１６に記載の薬学的組成物。
【請求項１８】
前記水溶液のｐＨは、ｐＨ３．５〜ｐＨ６．５の間である、請求項１６に記載の薬学的組成物。
【請求項１９】
前記水溶液のｐＨは、ｐＨ４．０〜ｐＨ６の間である、請求項１８に記載の薬学的組成物。
【請求項２０】
前記水溶液のｐＨは、ｐＨ４．５〜ｐＨ５．５の間である、請求項１９に記載の薬学的組成物。
【請求項２１】
請求項１６に記載の薬学的組成物であって、前記フロルフェニコールリン酸エステルは、フロルフェニコールリン酸エステルの塩形態およびフロルフェニコールリン酸エステルの酸形態の混合物であり；そしてここで、フロルフェニコールリン酸エステルの酸形態と合わせられる塩基のモル比は、０．６〜１．４の範囲である、薬学的組成物。
【請求項２２】
前記モル比は、０．８〜１．２の範囲である、請求項２１に記載の薬学的組成物。
【請求項２３】
前記モル比は、０．９〜１．１の範囲である、請求項２２に記載の薬学的組成物。
【請求項２４】
以下の化学式：
【化５】
2007516286.tif 000005
を有する化合物、またはその薬学的に受容可能な塩であって、
ここで、Ｒ２およびＲ３は、水素、（１Ｃ〜４Ｃ）アルキル、ハロ、−ＣＦ３、−ＮＨ２、−ＣＮおよびＮ３からなる群より独立して選択され；
ここで、Ｒ４は、以下：
【化６】
2007516286.tif 000006
からなる群より選択され、
ここで、Ａ１は炭素または窒素であり、環中の炭素原子は、水素、（１Ｃ〜４Ｃ）アルキル、（３Ｃ〜６Ｃ）シクロアルキル、（１Ｃ〜４Ｃ）アルキルＯ−、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＣＮ、ハロ、（１Ｃ〜４Ｃ）アルキルＳＯ−、（１Ｃ〜４Ｃ）アルキルＳＯ２−、ＮＨ２ＳＯ２−、（１Ｃ〜４Ｃ）アルキルＮＨＳＯ２−、（（１Ｃ〜４Ｃ）アルキル）２ＮＳＯ２−、−ＮＨ２、（１Ｃ〜４Ｃ）アルキルＮＨ−、（（１Ｃ〜４Ｃ）アルキル）２Ｎ−、（１Ｃ〜４Ｃ）アルキルＳＯ２ＮＨ−、（１Ｃ〜４Ｃ）アルキルＣ（Ｏ）−、（３Ｃ〜６Ｃ）シクロアルキルＣ（Ｏ）−、（１Ｃ〜４Ｃ）アルキルＯＣ（Ｏ）−、（１Ｃ〜４Ｃ）アルキルＣ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、（１Ｃ〜４Ｃ）アルキルＮＨＣ（Ｏ）−および（（１Ｃ〜４Ｃ）アルキル）２ＮＣ（Ｏ）−からなる群より選択される存在で独立して置換され、ここで、該置換基内の任意のアルキル基は、非置換であっても、ハロおよびヒドロキシから選択される基で置換されてもよく；
ここで、Ａ２、Ａ３、Ａ４およびＡ５は、炭素、窒素、酸素、および硫黄からなる群より独立して選択されるが、ただし、Ａ１〜Ａ５の少なくとも１つは、炭素ではなく、該環中の窒素原子、酸素原子および硫黄原子の合計は、４を超えず、そして該環が芳香族であり；そして、Ａ１が炭素であり、かつ該環が酸素も硫黄も含有しない場合、窒素原子の１つは、必要に応じて（１Ｃ〜４Ｃ）アルキル、（１Ｃ〜４Ｃ）アルキルＳＯ２−および−ＮＨ２からなる群より選択される存在で置換され得；そして
Ａ６、Ａ７、Ａ８、Ａ９およびＡ１０は、炭素、窒素および
【化７】
2007516286.tif 000007
からなる群より独立して選択されるが、ただし、同時にＡ６〜Ａ１０の１つのみが、
【化８】
2007516286.tif 000008
であり得、そしてＡ６〜Ａ１０原子の１つ、２つまたは３つが窒素であり；そしてここで、該環中の炭素原子は、水素、（１Ｃ〜４Ｃ）アルキル、（３Ｃ〜６Ｃ）シクロアルキル、（１Ｃ〜４Ｃ）アルキルＯ−、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＣＮ、ハロ、（１Ｃ〜４Ｃ）アルキルＳＯ−、（１Ｃ〜４Ｃ）アルキルＳＯ２−、ＮＨ２ＳＯ２−、（１Ｃ〜４Ｃ）アルキルＮＨＳＯ２−、（（１Ｃ〜４Ｃ）アルキル）２ＮＳＯ２−、−ＮＨ２、（１Ｃ〜４Ｃ）アルキルＮＨ−、（（１Ｃ〜４Ｃ）アルキル）２Ｎ−、（１Ｃ〜４Ｃ）アルキルＳＯ２ＮＨ−、（１Ｃ〜４Ｃ）アルキルＣ（Ｏ）−、（３Ｃ〜６Ｃ）シクロアルキルＣ（Ｏ）−、（１Ｃ〜４Ｃ）アルキルＯＣ（Ｏ）−、（１Ｃ〜４Ｃ）アルキルＣ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、（１Ｃ〜４Ｃ）アルキルＮＨＣ（Ｏ）−、（（１Ｃ〜４Ｃ）アルキル）２ＮＣ（Ｏ）−および−ＯＣＨ２Ｏ−からなる群より選択される存在で独立して置換され、
ここで−ＯＣＨ２Ｏ−置換基に関する酸素原子は、隣接する環炭素原子に結合され、そしてここで、任意の該置換基内の任意のアルキル基は、非置換でも、ハロおよびヒドロキシから選択される基で置換されてもよく；そして
Ｒ２およびＲ３が両方ともＦである場合にＲ８が水素またはＦであることを除いて、Ｒ８は、全ての化合物中で水素であり；そして、該化合物は、示される相対的な立体化学を有するラセミ体であるか、または実質的に立体化学的に純粋であり、かつ示される絶対的な立体化学を有するかのいずれかである、化合物。
【請求項２５】
薬学的に受容可能なキャリア中に請求項２４に記載の化合物を含む、薬学的組成物。
【請求項２６】
請求項１５に記載の薬学的組成物であって、細菌感染症を処置または予防するための治療有効量または予防有効量である、薬学的組成物。
【請求項２７】
前記薬学的組成物は、経口投与されるか、または非経口投与されるのに適している、請求項２６に記載の薬学的組成物。
【請求項２８】
以下の化学構造：
【化９】
2007516286.tif 000009
を有するフロルフェニコールリン酸エステルの酸形態を合成する方法であって、該方法は：
（ａ）第１の適切な溶媒中で、テトラゾールの存在下にてフロルフェニコールとジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホラミダイトとを反応させ、第１の中間体を生じる工程；
（ｂ）第２の適切な溶媒中で酸化剤を該第１の中間体に添加して、第２の中間体を生じる工程；
（ｃ）該第２の中間体を単離する工程；
（ｄ）該第２の中間体を、第３の適切な溶媒中に溶解する工程；および
（ｅ）該第２の中間体をトリフルオロ酢酸と反応させ、フロルフェニコールリン酸エステルの酸形態を生じる工程
を包含する、方法。
【請求項２９】
フロルフェニコールリン酸エステルの酸形態を単離する工程をさらに包含する、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
以下の化学構造：
【化１０】
2007516286.tif 000010
を有するフロルフェニコールリン酸エステルの塩形態を合成する方法であって、
ここで、Ｍ１＋およびＭ２＋は、薬学的に受容可能な一価のカチオンであるか、または一緒になって薬学的に受容可能な二価のカチオンであり；
該方法は、単離された請求項２９に記載のフロルフェニコールリン酸エステルの酸形態と、薬学的に受容可能なカチオンまたは二価のカチオンを含む塩基の水溶液とを合わせて、カチオンまたは二価のカチオンの塩としてフロルフェニコールリン酸エステルの形成を生じる工程を包含する
方法。
【請求項３１】
前記薬学的に受容可能なカチオンまたは二価のカチオンは、それぞれ、プロトン化アミン、またはビス−プロトン化ジアミンである、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記フロルフェニコールリン酸エステルの塩形態を単離する工程をさらに包含する、請求項３０に記載の方法。