(57)【要約】  本発明は、優れた抗真菌作用を有し、物性、安全性および代謝的安定性の面でも優れた抗真菌剤を提供する。本発明によれば、下式（I）で表される化合物またはその塩；  【化１】2007052615.tif 000728[式中、  Ｒ１が、水素原子、ハロゲン原子、アミノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、またはＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基を意味し；Ｒ２が、水素原子、Ｃ１-６アルキル基、アミノ基、またはジＣ１-６アルキルアミノ基を意味し；ＸおよびＹの一方が、窒素原子を、他方が、窒素原子または酸素原子を意味し；環Ａが、ハロゲン原子もしくはＣ１-６アルキル基を１個もしくは２個有していてもよい、５もしくは６員のへテロアリール環またはベンゼン環を意味し；Ｚが、単結合、メチレン基、エチレン基、酸素原子、硫黄原子、−ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−ＮＨ−、−ＣＨ２ＮＨ−、−ＮＨＣＨ２−、−ＣＨ２Ｓ−、または−ＳＣＨ２−を意味し；Ｒ３が、水素原子、ハロゲン原子、または、それぞれ置換基群αから選ばれる置換基を１個もしくは２個有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ６−１０アリール基、５もしくは６員へテロアリール基、または５もしくは６員の非芳香族系へテロ環式基を意味し；Ｒ４が、水素原子またはハロゲン原子を意味する。]を開示する。
2007052615.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下式（I）で表される化合物またはその塩；
【化１】
2007052615.tif 000716
式中、
Ｒ１が、水素原子、ハロゲン原子、アミノ基、Ｒ１１−ＮＨ−（Ｒ１１が、Ｃ１−６アルキル基、ヒドロキシＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基、またはＣ１−６アルコキシカルボニルＣ１−６アルキル基を意味する。）、Ｒ１２−（ＣＯ）−ＮＨ−（Ｒ１２が、Ｃ１−６アルキル基またはＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基）、Ｃ１−６アルキル基、ヒドロキシＣ１-６アルキル基、シアノＣ１-６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、またはＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基を意味し；
Ｒ２が、水素原子、Ｃ１-６アルキル基、アミノ基、またはジＣ１-６アルキルアミノ基を意味し；
ＸおよびＹの一方が、窒素原子を、他方が、窒素原子または酸素原子を意味し；
環Ａが、ハロゲン原子もしくはＣ１-６アルキル基を１個もしくは２個有していてもよい、５もしくは６員のへテロアリール環またはベンゼン環を意味し；
Ｚが、単結合、メチレン基、エチレン基、酸素原子、硫黄原子、−ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−ＮＨ−、−ＣＨ２ＮＨ−、−ＮＨＣＨ２−、−ＣＨ２Ｓ−、または−ＳＣＨ２−を意味し；
Ｒ３が、水素原子、ハロゲン原子、または、それぞれ置換基群αから選ばれる置換基を１個もしくは２個有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ６−１０アリール基、５もしくは６員へテロアリール基、または５もしくは６員の非芳香族系へテロ環式基を意味し；
Ｒ４が、水素原子またはハロゲン原子を意味する。
ただし、Ｚが単結合である場合またはＲ３が水素原子である場合、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ４は同時に水素原子とならない。
［置換基群α］
ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、およびＣ２−６アルキニル基
【請求項２】
下式（I）
【化２】
2007052615.tif 000717
で表される化合物の下式（II）
【化３】
2007052615.tif 000718
で表される部分構造が、下記の群から選ばれる部分構造である請求項１に記載の化合物またはその塩。
【化４】
2007052615.tif 000719
【請求項３】
ＸおよびＹの一方が窒素原子で、他方が酸素原子である請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項４】
下式（I）
【化５】
2007052615.tif 000720
で表される化合物の下式（II）
【化６】
2007052615.tif 000721
で表される部分構造が、下式（III）
【化７】
2007052615.tif 000722
で表される部分構造、または下式（IV）
【化８】
2007052615.tif 000723
で表される部分構造である請求項３に記載の化合物またはその塩。
【請求項５】
ＸおよびＹがともに窒素原子である請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項６】
下式（I）
【化９】
2007052615.tif 000724
で表される化合物の下式（II）
【化１０】
2007052615.tif 000725
で表される部分構造が、下式（V）
【化１１】
2007052615.tif 000726
で表される部分構造または下式（VI）
【化１２】
2007052615.tif 000727
で表される部分構造である請求項５に記載の化合物またはその塩。
【請求項７】
Ｒ２がアミノ基である請求項１ないし６のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
【請求項８】
Ｒ１が、水素原子、アミノ基、またはＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基である請求項７に記載の化合物またはその塩。
【請求項９】
Ｒ１がアミノ基であって、Ｒ２が水素原子である請求項１ないし６のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
【請求項１０】
環Ａが、ピリジン環、ベンゼン環、フラン環、チオフェン環、またはピロール環である請求項１ないし９のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
【請求項１１】
環Ａが、ピリジン環またはベンゼン環である請求項１０に記載の化合物またはその塩。
【請求項１２】
Ｚが、酸素原子、−ＣＨ２Ｏ−、または−ＯＣＨ２−である請求項１ないし１１のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
【請求項１３】
請求項１ないし１２のいずれか１項に記載の化合物またはその塩を含有する医薬組成物。
【請求項１４】
請求項１ないし１２のいずれか１項に記載の化合物またはその塩を含有する医薬。
【請求項１５】
請求項１ないし１２のいずれか１項に記載の化合物またはその塩を有効成分とする抗真菌剤。
【請求項１６】
請求項１ないし１２のいずれか１項に記載の化合物またはその塩の薬理学的有効量を投与して、真菌感染症を予防および／または治療する方法。
【請求項１７】
抗真菌剤の製造のための請求項１ないし１２のいずれか１項に記載の化合物またはその塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は新規なヘテロ環置換ピリジン誘導体およびそれらを含有する抗真菌剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、高度な化学療法等による免疫機能の低下した患者や高齢者が増加しているため、日和見感染の対策は益々重要性を増してきている。異なる弱毒菌による日和見感染が次々と起こっている事実が示すように、患者の抵抗力が低下するような基礎疾患がある限り感染症の問題は後を絶たない。従って、近い将来確実に訪れる高齢化社会においては、耐性菌の問題を含めた新たな感染症対策が重要な課題の一つとなることが見込まれている。【０００３】
抗真菌剤の分野では、従来、例えば深在性の真菌症の治療にはポリエン系のアムホテリシンＢやアゾール系のフルコナゾール、イトラコナゾール、ボリコナゾール等が開発されてきた。すでに上市されている既存薬には類似したメカニズムの薬剤が多く、現在ではアゾール耐性菌等の出現が問題となっている。【０００４】
近年、新規メカニズムの１，３−β−グルカン合成酵素阻害剤として天然物由来の環状ヘキサペプチド型のカスポファンジンやミカファンジン等が開発されてきているが、これらの薬剤には注射剤しかないことから、抗真菌剤としてはまだ充分ではない。【０００５】
このように既存の抗真菌剤では充分とはいえない状況にあり、新規なメカニズムに基づく安全性の高い薬剤の開発が切望されている。
かかる新規なメカニズムに基づく抗真菌剤に関する関連技術として、特許文献１および２がある。特許文献１および２には、ＧＰＩ（glycosylphosphatidyl-inositol）アンカー蛋白質の細胞壁への輸送過程を阻害することで細胞壁表層蛋白質の発現を阻害し、細胞壁assemblyを阻害するとともに真菌が細胞へ付着するのを阻害して、病原体が病原性を発揮できないようにすることにより、感染症の発症、進展、持続に対して効果を示すピリジン誘導体が記載されている。【０００６】
しかしながら、特許文献１に開示されている化合物群は２−ベンジルピリジンを共通構造として有しており、本発明に係る化合物とは構造上明らかに異なっている。さらに、特許文献１に開示されている化合物群はin  vitroにおいて活性を示すものの、体内で容易に代謝を受ける等の問題点を抱えている。また、特許文献２に開示されている化合物群は優れた抗真菌活性を示すが、下式【０００７】
【化１】
2007052615.tif 000003
に表される構造を有しており、ピリジン環骨格を有するものに限っても、該化合物群は、ピリジン環の３位で、アミドメチレン基をリンカーとして単環と結合していることを共通構造としている点で、本発明に係る化合物とは構造上明らかに異なっている。【０００８】
また、本発明に係る化合物に構造上近似する関連技術として、特許文献３ないし５がある。特許文献３および４には、グリシントランスポーター阻害剤または５−ＨＴ受容体のリガンドとして使用されるピラゾール環で置換されたピリジン誘導体が記載されており、特許文献５には、ＡＧＥ破壊および阻害剤として使用される５員ヘテロ環で置換されたピリジン誘導体が記載されている。【０００９】
しかしながら、特許文献３ないし５には、本発明に係る化合物は記載されておらず、また、特許文献３ないし５に開示された化合物の、ヒト真菌症において一般的な菌種であるカンジダ、アスペルギルス、クリプトコッカス等に対する抗真菌作用は一切開示されていない。【００１０】
【特許文献１】国際公開第０２／０４６２６号パンフレット
【特許文献２】国際公開第０５／０３３０７９号パンフレット
【特許文献３】国際公開第０３／０３１４３５号パンフレット
【特許文献４】国際公開第０４／０８９９３１号パンフレット
【特許文献５】国際公開第０２／０８５８９７号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明の目的は、従来の抗真菌剤にはない優れた抗真菌作用を有し、物性、安全性および代謝的安定性の面でも優れた抗真菌剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明者らは、上記事情に鑑み鋭意研究を重ねた結果、下記式【００１３】
【化２】
2007052615.tif 000004
【００１４】
で表される、５員へテロアリール環をリンカーとしてピリジン環および５もしくは６員のへテロアリール環またはベンゼン環が結合していることを化学構造上の特徴とする新規なピリジン誘導体（以下、本発明化合物という。）を合成することに成功し、これらの化合物が優れた抗真菌作用を有することを見出し、本発明を完成した。【００１５】
すなわち、本発明は
[１]：下式（I）で表される化合物またはその塩；【００１６】
【化３】
2007052615.tif 000005
【００１７】
式中、
Ｒ１が、水素原子、ハロゲン原子、アミノ基、Ｒ１１−ＮＨ−（Ｒ１１が、Ｃ１−６アルキル基、ヒドロキシＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基、またはＣ１−６アルコキシカルボニルＣ１−６アルキル基を意味する。）、Ｒ１２−（ＣＯ）−ＮＨ−（Ｒ１２が、Ｃ１−６アルキル基またはＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基）、Ｃ１−６アルキル基、ヒドロキシＣ１-６アルキル基、シアノＣ１-６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、またはＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基を意味し；
Ｒ２が、水素原子、Ｃ１-６アルキル基、アミノ基、またはジＣ１-６アルキルアミノ基を意味し；
ＸおよびＹの一方が、窒素原子を、他方が、窒素原子または酸素原子を意味し；
環Ａが、ハロゲン原子もしくはＣ１-６アルキル基を１個もしくは２個有していてもよい、５もしくは６員のへテロアリール環またはベンゼン環を意味し；
Ｚが、単結合、メチレン基、エチレン基、酸素原子、硫黄原子、−ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−ＮＨ−、−ＣＨ２ＮＨ−、−ＮＨＣＨ２−、−ＣＨ２Ｓ−、または−ＳＣＨ２−を意味し；
Ｒ３が、水素原子、ハロゲン原子、または、それぞれ置換基群αから選ばれる置換基を１個もしくは２個有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ６−１０アリール基、５もしくは６員へテロアリール基、または５もしくは６員の非芳香族系へテロ環式基を意味し；
Ｒ４が、水素原子またはハロゲン原子を意味する。
ただし、Ｚが単結合である場合またはＲ３が水素原子である場合に、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ４は同時に水素原子とならない。
［置換基群α］
ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、およびＣ２−６アルキニル基【００１８】
[２]：下式（I’）で表される化合物またはその塩；【００１９】
【化４】
2007052615.tif 000006
【００２０】
式中、
Ｒ１が、水素原子、ハロゲン原子、アミノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、またはＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基を意味し；
Ｒ２が、水素原子またはアミノ基を意味し、；
ＸおよびＹの一方が、窒素原子を、他方は、窒素原子または酸素原子を意味し；
環Ａが、５もしくは６員のへテロアリール環またはベンゼン環を意味し；
Ｚが、メチレン基、酸素原子、−ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−ＮＨ−、−ＮＨＣＨ２−、または−ＣＨ２ＮＨ−を意味し；
Ｒ３が、それぞれ置換基群αから選ばれる置換基を１個または２個有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ６−１０アリール基、または５もしくは６員へテロアリール基を意味する。
［置換基群α］
ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、およびＣ２−６アルキニル基；【００２１】
[３]：下式（I）または下式（I’）【００２２】
【化５】
2007052615.tif 000007
で表される化合物の下式（II）【００２３】
【化６】
2007052615.tif 000008
で表される部分構造が、下記の群から選ばれる部分構造である請求項[１]または[２]に記載の化合物またはその塩；【００２４】
【化７】
2007052615.tif 000009
【００２５】
[４]：ＸおよびＹの一方が窒素原子で、他方が酸素原子である請求項[１]または[２]に記載の化合物またはその塩；【００２６】
[５]：下式（I）または下式（I’）【００２７】
【化８】
2007052615.tif 000010
で表される化合物の下式（II）【００２８】
【化９】
2007052615.tif 000011
で表される部分構造が、下式（III）【００２９】
【化１０】
2007052615.tif 000012
で表される部分構造、または下式（IV）【００３０】
【化１１】
2007052615.tif 000013
で表される部分構造である請求項[４]に記載の化合物またはその塩；【００３１】
[６]：ＸおよびＹがともに窒素原子である請求項[１]または[２]に記載の化合物またはその塩；【００３２】
[７]：下式（I）または下式（I’）【００３３】
【化１２】
2007052615.tif 000014
で表される化合物の下式（II）【００３４】
【化１３】
2007052615.tif 000015
で表される部分構造が、下式（V）【００３５】
【化１４】
2007052615.tif 000016
で表される部分構造または下式（VI）【００３６】
【化１５】
2007052615.tif 000017
で表される部分構造である請求項[６]に記載の化合物またはその塩；【００３７】
[８]：Ｒ２がアミノ基である請求項[１]ないし[７]のいずれか１項に記載の化合物またはその塩；【００３８】
[９]：Ｒ１が、水素原子、アミノ基、またはＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基である請求項[８]に記載の化合物またはその塩；【００３９】
[１０]：Ｒ１がアミノ基であって、Ｒ２が水素原子である請求項[１]ないし[７]のいずれか１項に記載の化合物またはその塩；【００４０】
[１１]：環Ａが、ピリジン環、ベンゼン環、フラン環、チオフェン環、またはピロール環である請求項[１]ないし[１０]のいずれか１項に記載の化合物またはその塩；【００４１】
[１２]：環Ａが、ピリジン環またはベンゼン環である請求項１１に記載の化合物またはその塩；【００４２】
[１３]：Ｚが、酸素原子、−ＣＨ２Ｏ−、または−ＯＣＨ２−である請求項[１]ないし[１２]のいずれか１項に記載の化合物またはその塩；【００４３】
[１４]：請求項[１]ないし[１３]のいずれか１項に記載の化合物またはその塩を含有する医薬組成物；【００４４】
[１５]：請求項[１]ないし[１３]のいずれか１項に記載の化合物またはその塩を含有する医薬；【００４５】
[１６]：請求項[１]ないし[１３]のいずれか１項に記載の化合物またはその塩を有効成分とする抗真菌剤；【００４６】
[１７]：請求項[１]ないし[１３]のいずれか１項に記載の化合物またはその塩の薬理学的有効量を投与して、真菌感染症を予防および／または治療する方法；【００４７】
[１８]：抗真菌剤の製造のための請求項[１]ないし[１３]のいずれか１項に記載の化合物またはその塩の使用；
を提供するものである。
【発明の効果】
【００４８】
本発明化合物（Ｉ）またはその塩は、１）真菌のＧＰＩ生合成阻害に基づいて細胞壁表層蛋白質の発現を阻害し、細胞壁assemblyを阻害するとともに真菌が細胞へ付着するのを阻害して、病原体が病原性を発揮できないようにすることにより、感染症の発症、進展、持続に対して効果を示し、さらに、２）物性、安全性および代謝的安定性の面でも優れており、真菌感染症の予防または治療剤として極めて有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４９】
以下に、本明細書において記載する記号、用語等の定義、本発明の実施の形態等を示して、本発明を詳細に説明する。
本明細書中においては、化合物の構造式が便宜上一定の異性体を表すことがあるが、本発明には化合物の構造上生じ得るすべての幾何異性体、不斉炭素に基づく光学異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体等の異性体および異性体混合物を含み、便宜上の式の記載に限定されるものではなく、いずれか一方の異性体でも混合物でもよい。したがって、本発明の化合物には、分子内に不斉炭素原子を有し光学活性体およびラセミ体が存在することがありうるが、本発明においては限定されず、いずれもが含まれる。また、結晶多形が存在することもあるが同様に限定されず、いずれかの単一の結晶形であっても二以上の結晶形からなる混合物であってもよい。そして、本発明化合物には無水物と水和物等の溶媒和物とが包含される。【００５０】
本明細書において使用する「Ｃ１−６アルキル基」とは、炭素数１〜６個の脂肪族炭化水素から任意の水素原子を１個除いて誘導される一価の基である、炭素数１〜６個の直鎖状または分枝鎖状のアルキル基を意味し、具体的には例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ｓｅｃ−ペンチル基、ネオペンチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、１，１−ジメチルプロピル基、１，２−ジメチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基、イソヘキシル基、１−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチル基、３，３−ジメチルブチル基、１−エチルブチル基、２−エチルブチル基、１，１，２−トリメチルプロピル基、１，２，２−トリメチルプロピル基、１−エチル−１−メチルプロピル基、１−エチル−２−メチルプロピル基等が挙げられ、好ましくはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等である。【００５１】
本明細書において使用する「Ｃ２−６アルケニル基」とは、二重結合を１〜２個含んでいてもよい炭素数２〜６個の直鎖状または分枝鎖状のアルケニル基を意味し、具体的には例えば、エテニル基、１−プロペニル基、２−プロペニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基、２−メチル−１−プロペニル基、ペンテニル基、３−メチル−２−ブテニル基、ヘキセニル基、ヘキサンジエニル基等が挙げられ、好ましくはエテニル基、１−プロペニル基、２−プロペニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基、２−メチル−１−プロペニル基、３−メチル−２−ブテニル基等である。【００５２】
本明細書において使用する「Ｃ２−６アルキニル基」とは、三重結合を１〜２個含んでいてもよい炭素数２〜６個の直鎖状または分枝鎖状のアルキニル基を意味し、具体的には例えば、エチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基、１−ブチニル基、２−ブチニル基、３−ブチニル基、ペンチニル基、ヘキシニル基、ヘキサンジイニル基等が挙げられ、好ましくはエチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基、１−ブチニル基、２−ブチニル基、３−ブチニル基等である。【００５３】
本明細書において使用する「Ｃ３−８シクロアルキル基」とは、炭素数３〜８個の環状の脂肪族炭化水素基を意味し、具体的には例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基等が挙げられ、好ましくはシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等である。【００５４】
本明細書において使用する「Ｃ１−６アルコキシ基」とは、前記定義「Ｃ１−６アルキル基」の末端に酸素原子が結合した基であることを意味し、具体的には例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、ｓｅｃ−ペンチルオキシ基、ネオペンチルオキシ基、１−メチルブトキシ基、２−メチルブトキシ基、１，１−ジメチルプロポキシ基、１，２−ジメチルプロポキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基、イソヘキシルオキシ基、１−メチルペンチルオキシ基、２−メチルペンチルオキシ基、３−メチルペンチルオキシ基、１，１−ジメチルブトキシ基、１，２−ジメチルブトキシ基、２，２−ジメチルブトキシ基、１，３−ジメチルブトキシ基、２，３−ジメチルブトキシ基、３，３−ジメチルブトキシ基、１−エチルブトキシ基、２−エチルブトキシ基、１，１，２−トリメチルプロポキシ基、１，２，２−トリメチルプロポキシ基、１−エチル−１−メチルプロポキシ基、１−エチル−２−メチルプロポキシ基等が挙げられ、好ましくはメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基等である。【００５５】
本明細書において使用する「ヒドロキシＣ１−６アルキル基」とは、前記定義「Ｃ１−６アルキル基」中の任意の水素原子を、水酸基で置換した基を意味し、具体的には、ヒドロキシメチル基、１−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシエチル基、１−ヒドロキシ−ｎ−プロピル基、２−ヒドロキシ−ｎ−プロピル基、３−ヒドロキシ−ｎ−プロピル基、１−ヒドロキシ−イソプロピル基、２−ヒドロキシ−イソプロピル基、３−ヒドロキシ−イソプロピル基、１−ヒドロキシ−ｔｅｒｔ−ブチル基等が挙げられ、好ましくは、ヒドロキシメチル基、１−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシエチル基等である。【００５６】
本明細書において使用する「Ｃ１−６アルコキシカルボニル基」とは、前記定義「Ｃ１−６アルコキシ基」の末端にカルボニル基が結合した基であることを意味し、具体的には例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基等が挙げられる。【００５７】
本明細書において使用する「Ｃ１−６アルコキシカルボニルＣ１−６アルキル基」とは、前記定義「Ｃ１−６アルコキシカルボニル基」の末端に、前記定義「Ｃ１−６アルキル基」が結合した基であることを意味し、具体的には例えば、メトキシカルボニルメチル基、メトキシカルボニルエチル基、エトキシカルボニルメチル基、エトキシカルボニルエチル基等が挙げられる。【００５８】
本明細書において使用する「Ｃ６−１０アリール基」とは、炭素数６〜１０の芳香族の炭化水素環式基をいい、具体的には例えば、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、インデニル基、アズレニル基、ヘプタレニル基等が挙げられ、好ましくはフェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基等である。【００５９】
本明細書中において使用する「Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基」とは、前記定義「Ｃ１−６アルキル基」中の任意の水素原子を、前記定義「Ｃ１−６アルコキシ基」で置換した基を意味し、具体的には例えば、メトキシメチル基、エトキシメチル基、ｎ−プロポキシメチル、メトキシエチル基、エトキシエチル基等が挙げられる。【００６０】
本明細書において使用する「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を意味する。【００６１】
本明細書において使用する「ヘテロ原子」とは、窒素原子、硫黄原子または酸素原子を意味する。【００６２】
本明細書において使用する「５もしくは６員のヘテロアリール環」とは、環を構成する原子の数が５もしくは６であり、環を構成する原子中に１から複数個のヘテロ原子を含有する芳香族の環を意味する。具体的には例えば、フラン環、チオフェン環、ピロール環、ピリジン環、ピラジン環、ピリダジン環、ピリミジン環、トリアゾール環（１，２，３−トリアゾール環、１，２，４−トリアゾール環等）、テトラゾール環（例えば１Ｈ−テトラゾール環、２Ｈ−テトラゾール環等）、チアゾール環、ピラゾール環、オキサゾール環、イソオキサゾール環、イソチアゾール環、オキサジアゾール環、チアジアゾール環等が挙げられる。【００６３】
本明細書において使用する「５もしくは６員ヘテロアリール基」とは、環を構成する原子の数が５もしくは６であり、環を構成する原子中に１から複数個のヘテロ原子を含有する芳香族の環から任意の位置の水素原子を１個除いて誘導される一価の基を意味する。具体的には例えば、フリル基（例えば２−フリル基、３−フリル基等）、チエニル基（例えば２−チエニル基、３−チエニル基等）、ピロリル基（例えば１−ピロリル基、２−ピロリル基、３−ピロリル基等）、ピリジル基（例えば２−ピリジル基、３−ピリジル基、４−ピリジル基等）、ピラジニル基、ピリダジニル基（例えば３−ピリダジニル基、４−ピリダジニル基等）、ピリミジニル基（例えば２−ピリミジニル基、４−ピリミジニル基、５−ピリミジニル基等）、トリアゾリル基（例えば１，２，３−トリアゾリル基、１，２，４−トリアゾリル基等）、テトラゾリル基（例えば１Ｈ−テトラゾリル基、２Ｈ−テトラゾリル基等）、チアゾリル基（例えば２−チアゾリル基、４−チアゾリル基、５−チアゾリル基等）、ピラゾリル基（例えば３−ピラゾリル基、４−ピラゾリル基等）、オキサゾリル基（例えば２−オキサゾリル基、４−オキサゾリル基、５−オキサゾリル基等）、イソオキサゾリル基（例えば３−イソオキサゾリル基、４−イソオキサゾリル基、５−イソオキサゾリル基等）、イソチアゾリル基（例えば３−イソチアゾリル基、４−イソチアゾリル基、５−イソチアゾリル基等）、オキサジアゾリル基、チアジアゾリル基等が挙げられる。【００６４】
本明細書において使用する「５もしくは６員の非芳香族系へテロ環式基」とは、環を構成する原子の数が５もしくは６であり、環を構成する原子中に１から複数個のヘテロ原子を含有する非芳香族の環から任意の位置の水素原子を１個除いて誘導される一価の基を意味する。具体的には例えば、ピロリジニル基、ピペラジニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロピラニル基等が挙げられる。【００６５】
本明細書中において使用する「ジＣ１−６アルキルアミノ基」とは、アミノ基中の２個の水素原子を、それぞれ同一のまたは異なる、前記定義「Ｃ１−６アルキル基」で置換した基を意味し、具体的には例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジ−イソプロピルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−ブチルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジ−イソブチルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジ−ｓｅｃ−ブチルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−ｎ−プロピル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−イソブチル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−ｓｅｃ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ基等が挙げられ、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ基等である。【００６６】
本明細書において使用する「置換基を１個または２個有していてもよい」とは、置換可能な部位に、任意に組み合わせて１または２個の置換基を有してもよいことを意味する。【００６７】
Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、アミノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、ヒドロキシＣ１−６アルキルアミノ基またはＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基を意味し、特に、水素原子、アミノ基、またはＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基が好ましく、該Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基としては、メトキシメチル基が好ましい。【００６８】
Ｒ２は、水素原子、アミノ基、またはジＣ１−６アルキルアミノ基を意味し、水素原子またはアミノ基が好ましい。【００６９】
ＸおよびＹの一方は、窒素原子を、他方は、窒素原子または酸素原子を意味する。【００７０】
ＸおよびＹを含む下式（ＩＩ）【００７１】
【化１６】
2007052615.tif 000018
で表される部分構造は、下記に表されるような構造を有し、それぞれ左端が単結合を介してピリジン環の３位に結合し、かつ、右端はメチレン基を介してＡ環に結合する場合が好ましい。【００７２】
【化１７】
2007052615.tif 000019
例えば、式（ＩＩＩ）の部分構造を有する場合は、本発明化合物の構造は下式のようになる。【００７３】
【化１８】
2007052615.tif 000020
【００７４】
ＸおよびＹは、その一方が窒素原子で、他方が酸素原子である場合、または、ＸおよびＹとがともに窒素原子である場合が好ましく、ＸおよびＹの一方が窒素原子で、他方が酸素原子である場合は、ＸおよびＹを含む下式（ＩＩ）【００７５】
【化１９】
2007052615.tif 000021
で表される部分構造は、下式（ＩＩＩ）もしくは（ＩＶ）に表されるような構造を有し、それぞれ左端が単結合を介してピリジン環の３位に結合し、かつ、右端はメチレン基を介してＡ環に結合する場合が好ましく、【００７６】
【化２０】
2007052615.tif 000022
また、ＸおよびＹとが、ともに窒素原子である場合は、ＸおよびＹを含む下式（ＩＩ）【００７７】
【化２１】
2007052615.tif 000023
で表される部分構造は、下式（Ｖ）もしくは（ＶＩ）に表されるような構造を有し、それぞれ左端が単結合を介してピリジン環の３位に結合し、かつ、右端はメチレン基を介してＡ環に結合する場合が好ましい。【００７８】
【化２２】
2007052615.tif 000024
【００７９】
環Ａは、ハロゲン原子もしくはＣ１−６アルキル基を１個もしくは２個を有していてもよい、５もしくは６員のへテロアリール環またはベンゼン環を意味し、ピリジン環、ベンゼン環、フラン環、チオフェン環、またはピロール環である場合が好ましく、さらに、ピリジン環、ベンゼン環、またはチオフェン環が好ましく、特に、ピリジン環またはベンゼン環が好ましい。【００８０】
Ｚは、単結合、メチレン基、エチレン基、酸素原子、硫黄原子、−ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−ＮＨ−、−ＮＨＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＨ−、−ＣＨ２Ｓ−、または−ＳＣＨ２−を意味し、このうちメチレン基、酸素原子、−ＣＨ２Ｏ−、または−ＯＣＨ２−が好ましく、特に、酸素原子、−ＣＨ２Ｏ−、または−ＯＣＨ２−が好ましい。【００８１】
Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子、または、それぞれ置換基群αから選ばれる置換基を１個または２個有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ６−１０アリール基、または５もしくは６員環へテロアリール基を意味する。
［置換基群α］
ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、およびＣ２−６アルキニル基【００８２】
Ｒ３として好ましい基を例示すると、ｎ−ブチル基、シクロプロピル基、フェニル基、フルオロフェニル基、フリル基、クロロフリル基、メチルフリル基、チエニル基、ブロモチエニル基、メチルチエニル基、ピリジル基、またはメチルピリジル基が挙げられ、特に、ｎ−ブチル基、シクロプロピル基、フェニル基、フルオロフェニル基、ピリジル基、またはメチルピリジル基が好ましい。【００８３】
ＺおよびＲ３は、それぞれ任意の組合せにより、環Ａの置換基を構成することができる。そのように構成される環Ａの置換基としてのＲ３−Ｚ−の好ましい例を例示すると、フェノキシ基、ベンジルオキシ基、２−フルオロ−ベンジルオキシ基、３−フルオロ−ベンジルオキシ基、４−フルオロ−ベンジルオキシ基、ピリジン−２−イルオキシメチル基、６−メチル−ピリジン−２−イルオキシメチル基、ピリジン−２−イルメトキシ基、６−メチル−ピリジン−２−イルメトキシ基、４−メチル−ピリジン−２−イルメトキシ基、ブトキシメチル基、またはシクロプロピルメトキシ基が挙げられる。【００８４】
本発明における好ましい化合物は、
３−（３−（４−ベンジルオキシ−ベンジル）−イソキサゾール−５−イル）−ピリジン−２−イルアミン；
３−（３−（４−（ピリジン−２−イルオキシメチル）−ベンジル）−イソキサゾール−５−イル）−ピリジン−２−イルアミン；
３−（３−（４−（ピリジン−２−イルメトキシ）−ベンジル）−イソキサゾール−５−イル）−ピリジン−２−イルアミン；
３−（３−（４−（４−メチル−ピリジン−２−イルメトキシ）−ベンジル）−イソキサゾール−５−イル）−ピリジン−２−イルアミン；
３−（３−（６−ベンジルオキシ−ピリジン−３−イルメチル）−イソキサゾール−５−イル）−ピリジン−２−イルアミン；
３−（３−（４−ベンジルオキシ−ベンジル）−イソキサゾール−５−イル）−ピリジン−２，６−ジアミン；
３−（３−（４−ピリジン−２−イルオキシメチル）−ベンジル）−イソキサゾール−５−イル）−ピリジン−２，６−ジアミン；
３−（３−（４−（６−メチル−ピリジン−２−イルオキシメチル）−ベンジル）−イソキサゾール−５−イル）−ピリジン−２，６−ジアミン；
３−（３−（４−ブトキシメチル−ベンジル）−イソキサゾール−５−イル）−ピリジン−２,６−ジアミン；
３−（３−（４−フェノキシ−ベンジル）−イソキサゾール−５−イル）−ピリジン−２，６−ジアミン；
３−（３−（４−（４−メチル−ピリジン−２−イルメトキシ）−ベンジル）−イソキサゾール−５−イル）−ピリジン−２，６−ジアミン；
３−（３−（６−ベンジルオキシ−ピリジン−３−イルメチル）−イソキサゾール−５−イル）−ピリジン−２，６−ジアミン；
６−メトキシメチル−３−（３−（４−ピリジン−２−イルオキシメチル）−ベンジル）−イソキサゾール−５−イル）−ピリジン−２−イルアミン；
３−（５−（４−ベンジルオキシ−ベンジル）−イソキサゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルアミン；
３−（５−（４−（ピリジン−２−イルオキシメチル）−ベンジル）−イソキサゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルアミン；
３−（１−（４−ベンジルオキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２−イルアミン；
３−（１−（４−（ピリジン−２−イルオキシメチル）−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２−イルアミン；
３−（１−（４−ブトキシメチル−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２−イルアミン；
３−（１−（４−ベンジルオキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２，６−ジアミン；
３−（１−（４−（ピリジン−２−イルオキシメチル）−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２，６−ジアミン；
３−（１−（４−ブトキシメチル−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２，６−ジアミン；
３−（３−（６−フェノキシ−ピリジン−３−イルメチル）−イソキサゾール−５−イル）−ピリジン−２，６−ジアミン；
３−（３−（４−（５−フルオロ−ピリジン−２−イルメトキシ）−ベンジル）−イソキサゾール−５−イル）−ピリジン−２−イルアミン；
３−（３−（４−（４−メチル−ピリジン―２−イルオキシメチル）−ベンジル）−イソキサゾール―５−イル）−ピリジン―２−イルアミン；
３−（３−（４−（６−フルオロ―ピリジン―２−イルメトキシ）−ベンジル）−イソキサゾール―５−イル）−ピリジン−２−イルアミン；
３−（３−（４−（４−クロロ―ピリジン―２−イルメトキシ）−ベンジル）−イソキサゾール―５−イル）−ピリジン―２−イルアミン；
３−（３−（４−（６−クロロ―ピリジン―２−イルメトキシ）−ベンジル）−イソキサゾール―５−イル）−ピリジン−２−イルアミン；
３−（３−（６−フェノキシメチル―ピリジン―３−イルメチル）−イソキサゾール―５−イル）−ピリジン―２−イルアミン；
３−（３−（４−（６−フルオロ―ピリジン―２−イルオキシメチル）−ベンジル）−イソキサゾール―５−イル）−ピリジン―２−イルアミン；
３−（３−（６−（４−フルオロ―ベンジルオキシ）−ピリジン―３−イルメチル）−イソキサゾール―５−イル）−ピリジン―２−イルアミン；
３−（３−（４−（５−クロロ―フラン−２−イルメチル）−ベンジル）−イソキサゾール―５−イル）−ピリジン―２−イルアミン;
３−（３−（４−フェニルアミノメチル―ベンジル）−イソキサゾール―５−イル）−ピリジン―２−イルアミン；
３−（３−（４−（４−メチル―ピリジン―２−イルオキシメチル）−ベンジル）−イソキサゾール―５−イル）−ピリジン―２，６−ジアミン；
３−（３−（４−（６−フルオロ―ピリジン―２−イルメトキシ）−ベンジル）−イソキサゾール―５−イル）−ピリジン―２，６−ジアミン；
３−（３−（４−（５−メチル―フラン―２−イルメチル）−ベンジル）−イソキサゾール―５−イル）−ピリジン―２，６−ジアミン；
３−（３−（４−（４−クロロ―ピリジン―２−イルメトキシ）−ベンジル）−イソキサゾール―５−イル）−ピリジン―２，６−ジアミン；
３−（３−（４−（６−クロロ―ピリジン―２−イルメトキシ）−ベンジル）−イソキサゾール―５−イル）−ピリジン―２，６−ジアミン；
３−（３−（６−フェノキシメチル―ピリジン―３−イルメチル）−イソキサゾール―５−イル）−ピリジン―２，６−ジアミン；
３−（３−（４−（５−フルオロ―ピリジン―２−イルメトキシ）−ベンジル）−イソキサゾール―５−イル）−ピリジン―２，６−ジアミン；
３−（３−（４−（６−フルオロ―ピリジン―２−イルオキシメチル）−ベンジル）−イソキサゾール―５−イル）−ピリジン―２，６−ジアミン；
３−（３−（１−ベンジルー１Ｈ−ピロール―３−イルメチル）−イソキサゾール―５−イル）−ピリジン―２，６−ジアミン；
３−（３−（６−（４−フルオロ―ベンジルオキシ）−ピリジン―３−イルメチル）−イソキサゾール―５−イル）−ピリジン―２，６−ジアミン；
３−（３−（４−（５−クロロ―フラン―２−イルメチル）−ベンジル）−イソキサゾール―５−イル）−ピリジン―２，６−ジアミン；
３−（３−（６−（３−フルオロ―フェノキシ）−ピリジン―３−イルメチル）−イソキサゾール―５−イル）−ピリジン―２，６−ジアミン；
３−（３−（４−フェニルアミノメチル―ベンジル）−イソキサゾール―５−イル）−ピリジン―２，６−ジアミン；
３−（３−（６−（４−フルオロ―フェノキシ）−ピリジン―３−イルメチル）−イソキサゾール―５−イル）−ピリジン―２，６−ジアミン；
３−（３−（４−（チアゾール―２−イルメトキシ）−ベンジル）−イソキサゾール―５−イル）−ピリジン―２，６−ジアミン；
３−（３−（５−（４−フルオロ―フェノキシ―チオフェン―２−イルメチル）−イソキサゾール―５−イル）−ピリジン―２，６−ジアミン；
６−メトキシメチル―３−（３−（４−（ピリジン−２−イルメトキシ）−ベンジル）−イソキサゾール―５−イル）−ピリジン―２−イルアミン；
６−メチル―３−（３−（４―ピリジン―２−イルオキシメチル）−ベンジル）−イソキサゾール―５−イル）−ピリジン―２−イルアミン；
５−（３−（４−（ピリジン―２−イルオキシメチル）−ベンジル）−イソキサゾール―５−イル）−ピリジン―２−イルアミン；
３−（１−（４−（ピリジン―２−イルメトキシ）−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール―４−イル）−ピリジン―２−イルアミン；
３−（３−（４−（ピリジン―２−イルオキシメチル）−ベンジル）−イソキサゾール―５−イル）−ピリジン；
等である。【００８５】
本明細書において使用する「塩」としては、例えば、無機酸との塩、有機酸との塩、酸性アミノ酸との塩等が挙げられ、中でも薬理学的に許容される塩が好ましい。そして、本発明に係る化合物の塩にはその塩の無水物と水和物等のその塩の溶媒和物とが包含される。【００８６】
無機酸との塩の好ましい例としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等との塩が挙げられ、有機酸との塩の好ましい例としては、例えば酢酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、ステアリン酸、安息香酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。【００８７】
酸性アミノ酸との塩の好ましい例としては、例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられ、塩基性アミノ酸との塩の好ましい例としては、例えば、アルギニン、リジン、オルニチン等との塩が挙げられる。【００８８】
本明細書において使用する「抗真菌剤」は、真菌感染症の予防剤および／または治療剤を意味する。【００８９】
本発明に係る化合物もしくはその塩またはそれらの水和物は、慣用されている方法により錠剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、被覆錠剤、カプセル剤、シロップ剤、トローチ剤、吸入剤、坐剤、注射剤、軟膏剤、眼軟膏剤、テープ剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、パップ剤、ローション剤等として製剤化することができる。【００９０】
製剤化には通常用いられる賦形剤、結合剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤や、および必要により安定化剤、乳化剤、吸収促進剤、界面活性剤、ｐＨ調整剤、防腐剤、抗酸化剤等を使用することができ、一般に医薬品製剤の原料として用いられる成分を配合して常法により製剤化される。例えば経口製剤を製造するには、本発明に係る化合物またはその薬理学的に許容される塩と賦形剤、さらに必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤等を加えた後、常法により散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、被覆錠剤、カプセル剤等とする。
これらの成分としては例えば、大豆油、牛脂、合成グリセライド等の動植物油；例えば、流動パラフィン、スクワラン、固形パラフィン等の炭化水素；例えば、ミリスチン酸オクチルドデシル、ミリスチン酸イソプロピル等のエステル油；例えば、セトステアリルアルコール、ベヘニルアルコール等の高級アルコール；シリコン樹脂；シリコン油；例えば、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ひまし油、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマー等の界面活性剤；例えば、ヒドロキシエチルセルロース、ポリアクリル酸、カルボキシビニルポリマー、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース等の水溶性高分子；例えば、エタノール、イソプロパノール等の低級アルコール；例えば、グリセリン、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ソルビトール等の多価アルコール；例えば、グルコース、ショ糖等の糖；例えば、無水ケイ酸、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ケイ酸アルミニウム等の無機粉体、精製水等があげられる。賦形剤としては、例えば、乳糖、コーンスターチ、白糖、ブドウ糖、マンニトール、ソルビット、結晶セルロース、二酸化ケイ素等が、結合剤としては、例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、メチルセルロース、エチルセルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、シェラック、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリプロピレングリコール・ポリオキシエチレン・ブロックポリマー、メグルミン等が、崩壊剤としては、例えば、澱粉、寒天、ゼラチン末、結晶セルロース、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸カルシウム、デキストリン、ペクチン、カルボキシメチルセルロース・カルシウム等が、滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ、硬化植物油等が、着色剤としては医薬品に添加することが許可されているものが、矯味矯臭剤としては、例えば、ココア末、ハッカ脳、芳香散、ハッカ油、竜脳、桂皮末等が用いられる。これらの錠剤・顆粒剤には糖衣、その他、必要により適宜コーティングすることはもちろん差支えない。また、シロップ剤や注射用製剤等の液剤を製造する際には、本発明に係る化合物またはその薬理学的に許容される塩にｐＨ調整剤、溶解剤、等張化剤等と、必要に応じて溶解補助剤、安定化剤等を加えて、常法により製剤化する。外用剤を製造する際の方法は限定されず、常法により製造することができる。すなわち、製剤化にあたり使用する基剤原料としては、医薬品、医薬部外品、化粧品等に通常使用される各種原料を用いることが可能である。使用する基剤原料として具体的には、例えば、動植物油、鉱物油、エステル油、ワックス類、高級アルコール類、脂肪酸類、シリコン油、界面活性剤、リン脂質類、アルコール類、多価アルコール類、水溶性高分子類、粘土鉱物類、精製水等の原料が挙げられ、さらに必要に応じ、例えば、ｐＨ調整剤、抗酸化剤、キレート剤、防腐防黴剤、着色料、香料等を添加することができるが、本発明に係る外用剤の基剤原料はこれらに限定されない。また、必要に応じて分化誘導作用を有する成分、血流促進剤、殺菌剤、消炎剤、細胞賦活剤、ビタミン類、アミノ酸、保湿剤、角質溶解剤等の成分を配合することもできる。なお、上記基剤原料の添加量は、通常外用剤の製造にあたり設定される濃度になる量である。【００９１】
本発明化合物またはその塩を投与する場合、その形態は特に限定されず、通常用いられる方法により経口投与でも非経口投与でもよい。例えば錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、シロップ剤、トローチ剤、吸入剤、坐剤、注射剤、軟膏剤、眼軟膏剤、テープ剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、パップ剤、ローション剤等の剤として製剤化し、投与することができる。【００９２】
本発明に係る医薬の投与量は、症状の程度、年齢、性別、体重、投与形態・塩の種類、疾患の具体的な種類等に応じて適宜選ぶことができる。【００９３】
投与量は患者の、疾患の種類、症状の程度、患者の年齢、性差、薬剤に対する感受性差等により著しく異なるが、経口剤の場合は、通常成人として１日あたり、１−１００００ｍｇ、好ましくは１０−２０００ｍｇを１日１−数回に分けて投与する。注射剤の場合は、通常成人として１日あたり、通常０．１ｍｇ−１００００ｍｇであり、好ましくは１ｍｇ−２０００ｍｇである。【００９４】
［一般合成方法］
本発明に係る、式（Ｉ）で表される化合物（以下、化合物（Ｉ）という。）の製造法について述べる。本発明に係る化合物は、通常の有機合成手段を用いて合成することができるが、例えば化合物（Ｉ）のうち、以下の式（１ａ）、式（２ａ）、式（３ａ)、式（４ａ）、式（５ａ）、式（６ａ−１）、式（６ａ−３）、式（７ａ）、式（８ａ）、式（９ａ）および式（１０ａ）で示される化合物（以下、それぞれ化合物（１ａ）、化合物（２ａ）、化合物（３ａ)、化合物（４ａ）、化合物（５ａ）、化合物（６ａ−１）、化合物（６ａ−３）、化合物（７ａ）、化合物（８ａ）、化合物（９ａ）および化合物（１０ａ）という。）は、以下の[製造方法１]ないし[製造方法１０]等に示す方法により合成することができる。【００９５】
［製造方法１］化合物（１ａ）の代表的製造方法【００９６】
【化２３】
2007052615.tif 000025
〔式中、環Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ3、Ｒ４およびＺは前記定義と同意義を意味する。〕
［製造方法１−１］化合物（１ａ）の製造方法【００９７】
【化２４】
2007052615.tif 000026
【００９８】
〔式中、環Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ3およびＺは前記定義と同意義を意味する。〕
化合物（１ｂ）は、市販品をそのまま用いることもでき、市販品から公知の方法で製造することもできる。さらに、実施例中の製造例または[製造方法１−２−１]等に記載の方法を用いて製造することもできる。
化合物（１ｃ）は、市販品から公知の方法で製造することもできる。さらに、実施例中の製造例または[製造方法１−３−１]等に記載の方法を用いて製造することもできる。【００９９】
［工程１］
本工程は、化合物（１ｂ）と化合物（１ｃ）を塩基存在下で反応させて化合物（１ａ）を得る工程である。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどのエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノンなどのアミド系溶媒、メタノール、エタノールなどアルコール系溶媒、水、塩化メチレン、クロロホルム、酢酸エチル、ジメチルスルホキシド、またはこれらの混合溶媒などを用いることができる。本反応に用いる塩基としてはトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウムなどを用いることができる。化合物（１ｃ）は化合物（１ｂ）に対して1当量から３当量用いることができ、好ましくは1当量から２当量用いる。塩基は化合物（１ｃ）に対して１当量から３当量用いる。反応温度は室温から還流温度であり、反応時間は１０分間から２４時間である。【０１００】
［製造方法１−２−１］化合物（１ｂ）の製造方法−１【０１０１】
【化２５】
2007052615.tif 000027
【０１０２】
〔式中、Ｒ１およびＲ２は前記定義と同意義を意味し、Ｈａｌはハロゲン原子を意味し、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立してＣ１−６アルキル基を意味する。〕
化合物（１ｂ−１）は、市販品をそのまま用いることができ、市販品から公知の方法で製造することもできる。【０１０３】
［工程１−１］
本工程は、化合物（１ｂ−１）とエチニルシラン誘導体とを反応させて化合物（１ｂ−２）を得る工程である。パラジウム触媒、塩基、銅触媒の存在下、化合物（１ｂ−１）をエチニルシラン誘導体と反応させることにより化合物（１ｂ−２）を得ることができる。良好な結果を得るため、ホスフィン配位子を添加してもよい。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなどのエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノンなどのアミド系溶媒、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、またはこれらの混合溶媒などを用いることができる。エチニルシラン誘導体としては、例えば、トリメチルシリルアセチレン、トリエチルシリルアセチレン、トリイソプロピルシリルアセチレン、ｔ−ブチルジメチルシリルアセチレンなどを用いることができる。パラジウム触媒としては、例えば、パラジウム（ＩＩ）アセテート、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（トリ−ｏ−トリルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、ビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）、またはトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）などを用いることができる。塩基としては、例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、またはピリジンなどを用いることができる。ホスフィン配位子としては、トリフェニルホスフィン、トリ−ｏ−トリルホスフィン、トリ−ｔ−ブチルホスフィン、などを用いることができる。本反応は銅触媒を加えて行うこともできる。銅触媒としては、銅、ヨウ化銅（Ｉ）、臭化銅（Ｉ）、塩化銅（Ｉ）、などを用いることができる。エチニルシラン誘導体は化合物（１ｂ−１）に対して１当量から５当量用いる。パラジウム触媒は化合物（１ｂ−１）に対して０．０１当量から０．３当量用いる。塩基は化合物（１ｂ−１）に対して２当量から５当量用いる。ホスフィン配位子は化合物（１ｂ−１）に対して０．０１当量から１．２当量用いる。銅触媒は化合物（１ｂ−１）に対して０．００１当量から０．３当量用いる。反応温度は室温から還流温度であり、反応時間は３０分間から２４時間である。【０１０４】
［工程１−２］
本工程は、化合物（１ｂ−２）を塩基と反応させることにより化合物（１ｂ）を得る工程である。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどのエーテル系溶媒、メタノール、エタノールなどのアルコール系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノンなどのアミド系溶媒、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、水、またはこれらの混合溶媒などを用いることができる。塩基としては、例えば、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、フッ化カリウム、フッ化セシウムなどを用いることができる。塩基は化合物（１ｂ−２）に対して０．０５当量から１０当量用いる。反応温度は０℃から還流温度であり、反応時間は５分間から２４時間である。【０１０５】
［製造方法１−２−２］化合物（１ｂ）の製造方法−２  【０１０６】
【化２６】
2007052615.tif 000028
【０１０７】
〔式中、Ｒ１およびＲ２は前記定義と同意義を意味し、Ｒ７はＣ１−６アルキル基を意味する。〕
化合物（１ｂ−３）は、市販品をそのまま用いることができ、市販品から公知の方法で製造することもできる。【０１０８】
［工程１−３］
本工程は、酸の存在下、化合物（１ｂ−３）をエステル化して化合物（１ｂ−４）を得る工程である。本反応に用いる溶媒としては、メタノール、エタノールなどのアルコール系溶媒が好ましい。酸としては硫酸、塩酸、臭化水素酸などを用いることができる。酸は化合物（１ｂ−３）に対して触媒量から溶媒量用いる。反応温度は室温から還流温度であり、反応時間は１時間から７２時間である。
また、以下の別法（１）、（２）、または（３）に記載の方法で、化合物（１ｂ−３）から化合物（１ｂ−４）を得ることができる。【０１０９】
別法（１）：化合物（１ｂ−４）は、ジアゾメタンあるいはトリメチルシリルジアゾメタンを用いて化合物（１ｂ−３）をメチルエステルに変換して得ることができる。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどのエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素系溶媒、メタノール、エタノールなどアルコール系溶媒、塩化メチレン、ヘキサン、またはこれらの混合溶媒などを用いることができる。ジアゾメタンあるいはトリメチルシリルジアゾメタンは、化合物（１ｂ−３）に対して１当量から２当量用いる。反応温度は０℃から室温であり、反応時間は１０分間から２４時間である。【０１１０】
別法（２）：塩基存在下、アルキル化剤を用いて化合物（１ｂ−３）を化合物（１ｂ−４）に変換することができる。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどのエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノンなどのアミド系溶媒、メタノール、エタノールなどアルコール系溶媒、水、アセトン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、またはこれらの混合溶媒などを用いることができる。本反応にはテトラブチルアンモニウム  ブロミドなどの相間移動触媒を加えることもできる。本反応に用いる塩基としては水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、フッ化セシウムなどを用いることができる。アルキル化剤としては、ヨードメタン、ヨードエタン、ジメチル硫酸などを用いることができる。塩基は化合物（１ｂ−３）に対して１当量から１．５当量用いる。アルキル化剤は化合物（１ｂ−３）に対して１当量から２当量用いる。反応温度は０℃から還流温度であり、反応時間は１時間から７２時間である。【０１１１】
別法（３）：ハロゲン化剤を用いて化合物（１ｂ−３）を酸塩化物とし、次いでアルコールを加えることにより化合物（１ｂ−４）に変換することができる。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノンなどのアミド系溶媒、アセトニトリル、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、またはこれらの混合溶媒などを用いることができる。またハロゲン化剤を溶媒として用いることもできる。本反応には触媒量のベンジルトリエチルアンモニウム  クロリドなどの相間移動触媒、あるいはピリジンを加えることもできる。ハロゲン化剤としては塩化チオニル、五塩化リンなどを用いることができる。アルコールとしてはメタノール、エタノールなどを用いることができる。ハロゲン化剤は化合物（１ｂ−３）に対して１当量から２０当量用いる。アルコールは化合物（１ｂ−３）に対して１当量から２０当量用いる。酸塩化物への変換の際の反応温度は０℃から還流温度であり、反応時間は１０分間から４８時間である。アルコールを反応させる際の反応温度は０℃から還流温度であり、反応時間は１０分間から４８時間である。また、本反応はアルコールを溶媒として用いることもできる。この場合、溶媒と化合物（１ｂ−３）の混合物にハロゲン化剤を加えて化合物（１ｂ−４）を得ることができる。反応温度は０℃から室温であり、反応時間は１０分間から２４時間である。【０１１２】
［工程１−４］
本工程は、化合物（１ｂ−４）を還元して化合物（１ｂ−５）を得る工程である。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、テトラヒドロフランを用いるのが好ましい。本反応に用いる還元剤としては水素化アルミニウムリチウム、水素化アルミニウムリチウム―塩化アルミニウム（水素化アルミニウムリチウムに対して塩化アルミニウムは１当量から１．５当量用いる）、リチウム  ボロハイドライドなどを用いることができる。還元剤は化合物（１ｂ−４）に対して０．５当量から４当量用いる。反応温度は０℃から還流温度であり、反応時間は１０分間から４８時間である。【０１１３】
［工程１−５］
本工程は、化合物（１ｂ−５）を酸化して化合物（１ｂ−６）を得る工程である。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどのエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素系溶媒、メタノール、エタノールなどアルコール系溶媒、塩化メチレン、アセトン、ヘキサン、またはこれらの混合溶媒などを用いることができる。本反応に用いる酸化剤としては、二酸化マンガン、クロロクロム酸ピリジニウム、二クロム酸ピリジニウム、ジメチルスルホキシド−活性化剤、テトラプロピルアンモニウム  パールテネート、ジクロロトリス（トリフェニルホスフィン）ルテニウム（ＩＩ）、１，１，１−トリス（アセチルオキシ）−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードキソール−３−（１Ｈ）−オン（Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ  パーヨージナン）、などを用いることができる。酸化剤は化合物（１ｂ−５）に対して触媒量から２０当量用いる。ジメチルスルホキシド−活性化剤による酸化の場合、活性化剤としては、無水酢酸あるいはトリフルオロ酢酸無水物などの酸無水物、オキザリルクロリド、塩化チオニルなどの酸塩化物、塩素、Ｎ−クロロスクシニミドなどを用いることができる。ジメチルスルホキシドは活性化剤に対して１当量から２０当量を用いる。テトラプロピルアンモニウム  パールテネートあるいはジクロロトリス（トリフェニルホスフィン）ルテニウム（ＩＩ）を触媒量で用いる場合、Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシドあるいはビス（トリメチルシリル)パーオキシドなどの酸化剤を同時に用いることができる。反応温度は−７８℃から還流温度であり、反応時間は１０分間から７２時間である。【０１１４】
［工程１−６］
本工程は、化合物（１ｂ−６）を塩基存在下、ジアゾ化合物を用いて化合物（１ｂ）を得る工程である。本反応に用いるジアゾ化合物としては、トリメチルシリルジアゾメタン、（１−ジアゾ−２−オキソプロピル）−ホスホリック  アシッド  ジメチルエステル、ジアゾメチルホスホリック  アシッド  ジメチルエステル、などを用いることができる。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどのエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素系溶媒、メタノール、エタノールなどアルコール系溶媒、塩化メチレン、ヘキサン、またはこれらの混合溶媒などを用いることができる。ジアゾ化合物としてトリメチルシリルジアゾメタンを用いる場合は、ｎ−ブチルリチウムあるいはリチウム  ジイソプロピルアミドなどを塩基として用いることができる。ジアゾ化合物として（１−ジアゾ−２−オキソプロピル）−ホスホリック  アシッド  ジメチルエステルあるいはジアゾメチルホスホリック  アシッド  ジメチルエステルなどのリン酸エステル誘導体を用いる場合は、塩基として、炭酸カリウムあるいはカリウム  ｔ−ブトキシドなどを用いることができる。ジアゾ化合物は化合物（１ｂ−６）に対して１当量から１．５当量用いる。塩基は化合物（１ｂ−６）に対して１当量から２当量用いる。反応温度は−７８℃から室温であり、反応時間は１０分間から２４時間である。
また、以下の別法（１）に記載の方法で、化合物（１ｂ−６）から化合物（１ｂ）を得ることができる。【０１１５】
別法（１）：化合物（１ｂ−６）を塩基存在下ジハロアルケンとし、次いで塩基と反応させて化合物（１ｂ）を得ることができる。
ジハロアルケンの合成：本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどのエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素系溶媒、ヘキサン、またはこれらの混合溶媒などを用いることができる。化合物（１ｂ−６）をジハロアルケンに変換する試薬としては、（ジクロロメチル）−ホスホリック  アシッド  ジメチルエステル、ジブロモメチルトリフェニルホスホニウム  ブロミド（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，  Ｖｏｌ．４０，  Ｎｏ．４９，  ８５７５−８５７８．）、などを用いることができる。本反応に用いる塩基としてはリチウム  ジイソプロピルアミドあるいはカリウム  ｔ−ブトキシド、などを用いることができる。ジハロアルケンに変換する試薬は化合物（１ｂ−６）に対して１当量から１．５当量用いる。塩基は化合物（１ｂ−６）に対して１当量から２当量用いる。反応温度は−７８℃から室温であり、反応時間は１０分間から２４時間である。【０１１６】
また、ジハロアルケンの合成法として、カーボン  テトラブロミドを用いた以下の別法もある。化合物（１ｂ−６）をカーボン  テトラブロミドおよびトリフェニルホスフィンと反応させてジハロアルケンを得ることができる。本反応には亜鉛を加えることもできる。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、テトラヒドロフランや塩化メチレンを用いることが好ましい。カーボン  テトラブロミドは化合物（１ｂ−６）に対して１当量から２当量用いることができる。トリフェニルホスフィンは化合物（１ｂ−６）に対して２当量から４当量用いることができる。亜鉛はカーボン  テトラブロミドに対して１当量用いることができる。反応温度は０℃から室温であり、反応時間は１０分間から１２時間である。【０１１７】
ジハロアルケンから化合物（１ｂ）の合成：本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどのエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素系溶媒、ヘキサン、またはこれらの混合溶媒などを用いることができる。本反応に用いる塩基としては、ｎ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム、カリウム  ｔ−ブトキシドなどを用いることができる。塩基はジハロアルケンに対して２当量から３当量用いる。反応温度は−７８℃から室温であり、反応時間は１０分間から２４時間である。【０１１８】
［製造方法１−２−３］化合物（１ｂ−３）の製造方法【０１１９】
【化２７】
2007052615.tif 000029
【０１２０】
〔式中、Ｒ２およびＨａｌは前記定義と同意義を意味し、Ｒ８はＣ１−６アルキル基を意味する。〕
化合物（１ｂ−７）は、市販品をそのまま用いることができ、市販品から公知の方法（例えば、ＷＯ２００５／０３３０７９  Ａ１，  ８５−８６ページ等）で製造することもできる。【０１２１】
［工程１−７］
本工程は、化合物（１ｂ−７）を塩基存在下、アルコールと反応させて化合物（１ｂ−８）を得る工程である。本工程は［工程１−３９］あるいは、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  Ｖｏｌ．４６，  Ｎｏ．５，  ７０２−７１５などを参考にして行うことができる。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどのエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノンなどのアミド系溶媒、メタノール、エタノールなどアルコール系溶媒、ジメチルスルホキシド、またはこれらの混合溶媒などを用いることができる。塩基としては、ナトリウム  ハイドライド、カリウム  ｔ−ブトキシド、カリウム  ヘキサメチルジシラジドなどを用いることができる。本反応は銅触媒を加えて行うこともできる。銅触媒としては、銅、ヨウ化銅（Ｉ）、臭化銅（Ｉ）、塩化銅（Ｉ）、などを用いることができる。塩基は化合物（１ｂ−７）に対して１当量から２０当量用いることができる。アルコールは化合物（１ｂ−７）に対して１当量から２０当量用いることができる。銅触媒は化合物（１ｂ−７）に対して０．０１当量から０．３当量用いることができる。反応温度は０℃から還流温度であり、反応時間は３０分間から４８時間である。【０１２２】
［製造方法１−２−４］化合物（１ｂ−４）の製造方法−１  【０１２３】
【化２８】
2007052615.tif 000030
【０１２４】
〔式中、Ｒ２、Ｒ７およびＨａｌは前記定義と同意義を意味し、Ｒ９はＣ１−６アルキル基を意味する。〕
化合物（１ｂ−９）は、市販品をそのまま用いることができ、市販品から公知の方法で製造することもできる。化合物（１ｂ−９−１）は、市販品をそのまま用いることができ、市販品から公知の方法（例えば、ＷＯ２００５／０３３０７９  Ａ１，  ８２−８４ページ．等）で製造することができる。【０１２５】
［工程１−８］
本工程は、化合物（１ｂ−９）を、パラジウム触媒存在下、化合物（１ｂ−９−１）を反応させて化合物（１ｂ−１０）を得る工程である。良好な結果を得るため、ホスフィン配位子を加えることもできる。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノンなどのアミド系溶媒、ジメチルスルホキシド、またはこれらの混合溶媒などを用いることができる。パラジウム触媒としては、パラジウム（ＩＩ）アセテート、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（トリ−ｏ−トリルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、ビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、１，１’―ビス（ジフェニルホスフィノフェロセン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）などを用いることができる。ホスフィン配位子としては、トリフェニルホスフィン、トリ−ｏ−トリルホスフィン、トリ−ｔ−ブチルホスフィン、ジフェニルホスフィノフェロセンなどを用いることができる。化合物（１ｂ−９−１）は化合物（１ｂ−９）に対して１当量から３当量用いる。パラジウム触媒は化合物（１ｂ−９）に対して０．０１当量から０．３当量用いる。ホスフィン配位子は化合物（１ｂ−９）に対して０．０１当量から１．２当量用いる。反応温度は室温から還流温度であり、反応時間は１０分間から２４時間である。【０１２６】
［製造方法１−２−５］化合物（１ｂ−４）の製造方法−２【０１２７】
【化２９】
2007052615.tif 000031
【０１２８】
〔式中、Ｈａｌ、Ｒ２およびＲ７は前記定義と同意義を意味し、Ｒ１０およびＲ１１はそれぞれ独立してＣ１−６アルキル基を意味する。〕化合物（１ｂ−９）、化合物（１ｂ−９−２）は、市販品をそのまま用いることができ、また市販品から公知の方法で製造することもできる。【０１２９】
［工程１−９］
本工程は、化合物（１ｂ−９）にパラジウム触媒存在下、化合物（１ｂ−９−２）を反応させてアルキル化して化合物（１ｂ−１１）を得る工程である。［工程１−８］と同様の方法で化合物（１ｂ−１１）を製造することができる。【０１３０】
［製造方法１−２−６］化合物（１ｂ−５）の製造方法【０１３１】
【化３０】
2007052615.tif 000032
【０１３２】
〔式中、Ｒ１およびＲ２は前記定義と同意義を意味する。〕
化合物（１ｂ−３）は、市販品をそのまま用いることができ、また市販品から公知の方法で製造することもできる。【０１３３】
［工程１−１０］
本工程は、化合物（１ｂ−３）を還元して化合物（１ｂ−５）を得る工程である。［工程１−４］と同様の方法で化合物（１ｂ−５）を製造することができる。【０１３４】
［製造方法１−２−７］ピリジン環のハロゲン修飾体の製造方法【０１３５】
【化３１】
2007052615.tif 000033
【０１３６】
〔式中、Ｒ１、Ｒ２およびＨａｌは前記定義と同意義を意味する。Ｒ１２は水素原子、ヒドロキシ基、ＯＲ７（Ｒ７は前記定義と同意義を意味する）を意味する。〕
化合物（１ｂ−１２）は、市販品をそのまま用いることができ、また市販品から公知の方法で製造することもできる。【０１３７】
［工程１−１１］
本工程は、化合物（１ｂ−１２）のピリジン環上の水素原子をハロゲン原子に置換して化合物（１ｂ−１３）を得る工程である。本工程は、例えば、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  Ｖｏｌ．１２，  Ｎｏ．６，  ５３１−５３６，あるいは、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  Ｖｏｌ．４９，  Ｎｏ．２６，  ５２３７−５２４３などを参考にして行うことができる。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン系溶媒、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどのエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノンなどのアミド系溶媒、酢酸、塩化水素水溶液などの酸溶媒、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルまたはこれらの混合溶媒などを用いることができる。ハロゲン化試薬としては、Ｎ−クロロスクシニミド、Ｎ−ブロモスクシニミド、塩素、臭素を用いることができる。ハロゲン化試薬は、化合物（１ｂ−１２）に対して、１．０当量から１．５当量であり、反応温度は室温から５０℃、反応時間は５分から２４時間である。【０１３８】
［製造方法１−２−８］化合物（１ｂ−６）の製造方法    【０１３９】
【化３２】
2007052615.tif 000034
【０１４０】
〔式中、Ｒ２およびＲ７は前記定義と同意義を意味する。〕
化合物（１ｂ−１４）は、[製造方法１−２−４]に記載の方法を用いて製造することができる。【０１４１】
［工程１−１２］
本工程は、化合物（１ｂ−１４）を還元して化合物（１ｂ−１５）を得る工程である。[工程１−４]と同様の方法で化合物（１ｂ−１５）を製造することができる。【０１４２】
［工程１−１３］
本工程は、化合物（１ｂ−１５）を酸化して化合物（１ｂ−１６）を得る工程である。[工程１−５]と同様の方法で化合物（１ｂ−１６）を製造することができる。【０１４３】
［工程１−１４］
本工程は、化合物（１ｂ−１６）をボロン  トリブロミドと反応させ化合物（１ｂ−１７）を得る工程である。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素系溶媒、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素系溶媒、またはこれらの混合溶媒などを用いることができる。ボロン  トリブロミドは化合物（１ｂ−１６）に対して１当量から５当量用いることができ、好ましくは３当量用いる。反応温度は−２０℃から室温であり、好ましくは０℃である。反応時間は１０分間から２４時間である。【０１４４】
［製造方法１−３−１］化合物（１ｃ）の製造方法−１【０１４５】
【化３３】
2007052615.tif 000035
【０１４６】
〔式中、環Ａ、Ｒ３、ＺおよびＨａｌは前記定義と同意義を意味し、Ｒ１３およびＲ１３’はＣ１−６アルキル基あるいは架橋して―（ＣＨ２）n−を意味する。nは２あるいは３を意味する。Ｒ１４は水素原子、ナトリウム原子、カリウム原子およびリチウム原子を意味する。〕
上記工程図中の各化合物は、市販品をそのまま用いることもでき、市販品から公知の方法で製造することもできる。また、実施例中の製造例に記載の方法および[製造方法１−３−１]ないし[製造方法１−３−２３]に記載の方法を用いて製造することができる。【０１４７】
［工程１−１５］
本工程は、化合物（１ｃ−１）のハロゲン原子を金属原子に置換して有機金属化合物とした後、ホルミル化試薬を作用させて化合物（１ｃ−６）を得る工程である。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどのエーテル系溶媒が好ましい。有機金属化合物としては、ｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム、リチウム  ジイソプロピルアミド、などの塩基を作用させて得られる有機リチウム化合物、あるいは、金属マグネシウム、エチルマグネシウム  ブロミドやイソプロピルマグネシウム  クロリドなどを作用させて得られるグリニヤール試薬などがある。金属マグネシウムを用いてグリニヤール試薬を調製する際には触媒量のヨウ素やジブロモエタンなどを加えてもよい。有機リチウム化合物を調製する温度は−７８℃から室温であり好ましくは−７８℃から−４０℃であり、塩基は化合物（1ｃ−1）に対して1当量から１．５当量を使用し、反応時間は３０分間から２４時間である。金属マグネシウムを用いてグリニヤール試薬を調製する温度は室温から溶媒の還流温度であり、金属マグネシウムは化合物（1ｃ−1）に対して１当量から２当量を使用し、反応時間は３０分間から１２時間である。エチルマグネシウム  ブロミドやイソプロピルマグネシウム  ブロミドを用いてグリニヤール試薬を調製する温度は−６０℃から還流温度であり、エチルマグネシウム  ブロミドやイソプロピルマグネシウム  クロリドは化合物（１ｃ−１）に対して1当量から１．６当量を使用し、反応時間は５分間から１２時間である。ホルミル化試薬としてはジメチルホルムアミド、Ｎ−ホルミルピペリジン、Ｎ−ホルミルモルホリン、Ｎ−メチルホルムアニリドなどを用いることができる。有機金属化合物に対してホルミル化試薬を１当量から２０当量使用してもよく、好ましくは１当量から２当量を使用する。有機金属化合物とホルミル化試薬を反応させる温度は有機リチウム化合物の場合は−７８℃から室温であり反応時間は５分間から６時間であり、グリニヤール試薬の場合反応温度は−７８℃から溶媒の還流温度であり、反応時間は５分間から２４時間である。【０１４８】
［工程１−１６］
本工程は、化合物（１ｃ−２）のアセタールに酸を作用させて脱保護して化合物（１ｃ−６）を得る工程である。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどのエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノンなどのアミド系溶媒、メタノール、エタノールなどアルコール系溶媒、ジメチルスルホキシド、水またはこれらの混合溶媒などを用いることができる。用いる酸としては、塩酸、硫酸、臭化水素酸などの無機酸、クエン酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの有機酸などを用いることができる。酸は化合物（１ｃ−２）に対して触媒量から過剰量用い、反応温度は０℃から溶媒の還流温度であり、反応時間は５分間から２４時間である。【０１４９】
［工程１−１７］
本工程は、化合物（１ｃ−３）を酸化して化合物（１ｃ−６）を得る工程である。［工程１−５］と同様の方法で化合物（１ｃ−６）を製造することができる。【０１５０】
［工程１−１８］
本工程は、化合物（１ｃ−４）を還元して化合物（１ｃ−６）を得る工程である。
水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化トリエトキシアルミニウムナトリウム、水素化トリエトキシアルミニウムリチウム等の還元剤を用いて還元反応を行うことにより、化合物（１ｃ−６）を得ることができる。使用される溶媒は限定されないが、還元剤を用いて行う還元反応の場合には、トルエン等の炭化水素類、テトラヒドロフラン等のエーテル類が使用される。還元剤は化合物（１ｃ−４）に対して１当量から２当量を用いる。反応温度は−７８℃から室温であり、反応時間は１０分間から２４時間である。【０１５１】
［工程１−１９］
本工程は、化合物（１ｃ−４）を還元して化合物（１ｃ−５）を得る工程である。
水素化アルミニウムリチウム、水素化ジイソブチルアルミニウム等の還元剤を用いて還元反応を行うか、水素雰囲気下ラネーニッケルまたはパラジウム−炭素等の触媒を用いる接触水素化を行うことにより、化合物（１ｃ−５）を得ることができる。使用される溶媒は限定されないが、還元剤を用いて還元反応を行う場合にはテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等のエーテル類、トルエン等の炭化水素類が好ましく、接触水素化を行う場合にはメタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類が好ましい。還元剤は化合物（１ｃ−４）に対して１当量から１０当量用いる。反応温度は特に限定されないが、還元剤を用いて還元反応を行なう場合、−７８℃から溶媒の還流温度であり、接触水素化を行なう場合、室温から溶媒の還流温度である。反応時間は１０分間から２４時間である。接触水素化を行う場合の反応気圧は１気圧から４気圧である。また、接触水素化を行うときの触媒は触媒量から過剰量用いる。【０１５２】
［工程１−２０］
本工程は、化合物（１ｃ−５）のアミノ基を、亜硝酸ナトリウムおよび酢酸を作用させてアセトキシ基に変換した後、塩基を用いて加水分解することにより化合物（１ｃ−３）を得る工程である。
アセトキシ化反応：本反応に用いる溶媒としては、酢酸と水の混合溶媒が好ましい。より好ましくは、酢酸と水の割合は１対５から５対１である。亜硝酸ナトリウムは化合物（１ｃ−５）に対して１から２０当量使用する。反応温度は０℃から室温であり、反応時間は１時間から１２時間である。【０１５３】
加水分解反応：本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、メタノール、エタノールなどアルコール系溶媒、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノンなどのアミド系溶媒、水、ジメチルスルホキシド、またはこれらの混合溶媒などを用いることができる。塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウムなどを用いることができる。反応温度は０℃から６０℃であり、さらに好ましくは２０℃から４０℃であり、反応時間は３０分間から１２時間である。
また、以下の別法（１）に記載の方法で、化合物（１ｃ−５）から化合物（１ｃ−３）を得ることができる。【０１５４】
別法（１）：本工程は、化合物（１ｃ−５）を強塩基性下で加熱して、化合物（１ｃ−３）を得る工程である。溶媒としてはジエチレングリコールが好ましく、塩基としては水酸化カリウムが好ましい。水酸化カリウムは化合物（１ｃ−５）に対して５当量から３０当量を用い、反応温度は１５０℃から２３０℃であり、反応時間は１時間から１２時間である。なお反応中は不活性ガスで反応容器内を置換することが好ましい。【０１５５】
［工程１−２１］
本工程は、化合物（１ｃ−６）を、塩基存在下でニトロメタンと反応させて、化合物（１ｃ−７）を得る工程である。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、メタノール、エタノールなどアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどのエーテル系溶媒、などを用いることができる。本反応に用いる塩基としては、例えば、ナトリウム  メトキシド、ナトリウム  エトキシド、ｎ−ブチルリチウム、リチウム  ジイソプロピルアミド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、カリウム  ｔ−ブトキシド、などを用いることができる。ニトロメタンは化合物（１ｃ−６）に対して１当量から２０当量用いることができる。塩基は化合物（１ｃ−６）に対して１当量から２当量用いる。反応温度は−７８℃から還流温度であり、反応時間は５分間から４８時間である。【０１５６】
［工程１−２２］
本工程は、化合物（１ｃ−７）の水酸基を、塩基存在下でエステル化し、続いて系内で脱離させて化合物（１ｃ−８）を得る工程である。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどのエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノンなどのアミド系溶媒、塩化メチレン、ジメチルスルホキシド、またはこれらの混合溶媒などを用いることができる。本反応に用いる塩基としてはトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどを用いることができる。エステル化剤としては、無水酢酸、メタンスルホニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリドなどを用いることができる。塩基は化合物（１ｃ−７）に対して１．０当量から４．０当量用いる。エステル化剤は化合物（１ｃ−７）に対して１．０当量から２．０当量用いる。反応温度は室温から還流温度であり、反応時間は３０分間から２４時間である。
また、以下の別法（１）に記載の方法で、化合物（１ｃ−７）から化合物（１ｃ−８）を得ることができる。【０１５７】
別法（１）：化合物（１ｃ−７）を、酢酸塩の存在下、酢酸溶媒中で脱水させることにより化合物（１ｃ−８）を得ることができる。本反応に用いる溶媒としては酢酸を用いるが、メタノールやテトラヒドロフランなどと酢酸との混合溶媒を用いることもできる。酢酸塩としては、酢酸アンモニウム、エチレンジアミン  二酢酸塩、などを用いることができる。酢酸塩は化合物（１ｃ−７）に対して１当量から２０当量用いる。反応温度は室温から還流温度であり、反応時間は３０分間から７２時間である。【０１５８】
［工程１−２３］
本工程は、化合物（１ｃ−６）を塩基存在下でニトロメタンと反応させ、次いで反応系内に酸を加えて脱水し化合物（１ｃ−８）を得る工程である。
本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、水、メタノール、エタノールなどのアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどのエーテル系溶媒、またはこれらの混合溶媒などを用いることができる。本反応に用いる塩基としては、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ｎ−ブチルリチウム、リチウム  ジイソプロピルアミド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、カリウム  ｔ−ブトキシドなどを用いることができる。本反応に用いる酸としては、塩酸、硫酸、酢酸などを用いることができる。ニトロメタンは化合物（１ｃ−６）に対して１当量から２０当量用いる。塩基は化合物（１ｃ−６）に対して１当量から２当量用いる。酸は過剰量加える。ニトロメタンとの反応における反応温度は−７８℃から還流温度であり、反応時間は５分間から４８時間である。脱水反応における反応温度は室温から還流温度であり、反応時間は５分間から４８時間である。
また、以下の別法（１）に記載の方法で、化合物（１ｃ−６）から化合物（１ｃ−８）を得ることができる。【０１５９】
別法（１）：化合物（１ｃ−６）を酢酸塩の存在下ニトロメタンと反応させて、化合物（１ｃ−８）を得ることができる。本反応に用いる溶媒としては、酢酸を用いるが、メタノールやテトラヒドロフランなどとの混合溶媒として用いることもできる。本反応に用いる酢酸塩としては、酢酸アンモニウム、エチレンジアミン  二酢酸塩、など用いることができる。ニトロメタンは化合物（１ｃ−６）に対して１当量から１０当量用いる。酢酸塩は化合物（１ｃ−６）に対して１当量から２０当量用いる。反応温度は室温から還流温度であり、反応時間は３０分間から７２時間である。【０１６０】
［工程１−２４］
本工程は、化合物（１ｃ−８）を還元して化合物（１ｃ−９）を得る工程である。良好な結果を得るために、酢酸や塩酸などの酸を加えることもできる。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、メタノール、エタノールなどのアルコール系溶媒、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、ジメチルスルホキシド、などを用いることができる。本反応に用いる還元剤としては水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウムなどを用いることができる。還元剤は化合物（１ｃ−８）に対して０．５当量から３当量用いる。反応温度は−２０℃から８０℃であり、反応時間は１０分間から１２時間である。酸を加える場合は、還元剤に対して１当量から溶媒量を加える。【０１６１】
［工程１−２５］
本工程は、化合物（１ｃ−９）のニトロエチル部位を、塩基を用いてアニオンとし、次いでチタニウム（ＩＶ）クロリドを用いて化合物（１ｃ）を得る工程である。
化合物（１ｃ−９）のアニオン化反応：本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、メタノール、エタノールなどのアルコール系溶媒、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、などを用いることができる。本反応に用いる塩基としては、リチウム  メトキシド、ナトリウム  メトキシド、カリウム  ｔ−ブトキシド、あるいはｎ−ブチルリチウムなどを用いることができる。塩基は化合物（１ｃ−９）に対して１当量から２当量用いる。反応温度は−７８℃から室温であり、反応時間は５分間から１時間である。
チタニウム（ＩＶ）クロリドとの反応：本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、またはこれらの混合溶媒などを用いることができる。チタニウム（ＩＶ）クロリドは化合物（１ｃ−９）に対して１当量から３当量用いる。反応温度は−１０℃から室温であり、反応時間は１０分間から１２時間である。【０１６２】
［工程１−２６］
本工程は、化合物（１ｃ−８）をトリエチルシランの存在下、チタニウム（ＩＶ）クロリドと反応させて、化合物（１ｃ）を得る工程である。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、またはこれらの混合溶媒などを用いることができる。トリエチルシランは化合物（１ｃ−８）に対して１当量から３当量用いる。チタニウム（ＩＶ）クロリドは化合物（１ｃ−８）に対して１当量から３当量用いる。反応温度は−２０℃から室温であり、反応時間は１０分間から１２時間である。【０１６３】
［製造方法１―３−２］化合物（１ｃ）の製造方法−２【０１６４】
【化３４】
2007052615.tif 000036
【０１６５】
〔式中、Ｒ３は前記定義と同意義を意味する。式中Ｒ１５は、ハロゲンなどで置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を意味する。Ｌはハロゲン原子、ｐ−トルエンスルホニル基およびトリフルオロメタンスルホニル基などの脱離基を意味する。〕
化合物（１ｃ−１０）、化合物（１ｃ−１０−１）および化合物（１ｃ−１０−２）は、市販品を用いることができ、市販品から公知の方法で製造することもできる。【０１６６】
［工程１−２７］
本工程は、化合物（１ｃ−１０）と有機リン化合物、アゾ試薬および化合物（１ｃ−１０−１）とを反応させて化合物（１ｃ−１１）を得る工程である。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどのエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノンなどのアミド系溶媒、酢酸エチル、アセトニトリル、塩化メチレン、またはこれらの混合溶媒などを用いることができる。有機リン化合物としては、トリフェニルホスフィン、トリ−ｎ−ブチルホスフィンなどを用いることができる。アゾ試薬としては、例えば、ジエチルアゾジカルボキシレートまたはジイソプロピルアゾジカルボキシレートなどのエステル誘導体、あるいは１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジンなどのアミド誘導体、を用いることができる。化合物（１ｃ−１０−１）は化合物（１ｃ−１０）に対して１当量から１．５当量用いる。有機リン化合物は化合物（１ｃ−１０）に対して１当量から３当量用いる。アゾ試薬は化合物（１ｃ−１０）に対して１当量から３当量用いる。反応温度は０℃から還流温度であり、反応時間は５分間から２４時間である。【０１６７】
［工程１−２８］
本工程は、化合物（１ｃ−１０）と化合物（１ｃ−１０−２）とを、塩基存在下で反応させることにより化合物（１ｃ−１１）を得る工程である。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどのエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノンなどのアミド系溶媒、メタノール、エタノールなどアルコール系溶媒、ジメチルスルホキシド、またはこれらの混合溶媒などを用いることができる。塩基としては、ナトリウム  ハイドライド、カリウム  ｔ−ブトキシド、ナトリウム  エトキシド、ナトリウム  メトキシド、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなどを用いることができる。塩基は化合物（１ｃ−１０−２）に対して１当量から５当量を用いる。化合物（１ｃ−１０−２）は化合物（１ｃ−１０）に対して１当量から２０当量を用いる。反応温度は０℃から還流温度であり、反応時間は５分間から６時間である。【０１６８】
［工程１−２９］
本工程は、化合物（１ｃ−１１）と過酸化物とを反応させて化合物（１ｃ−１２）を得る工程である。本反応に用いる過酸化物としては、ｍ−クロロ過安息香酸、過酸化水素水、ジメチルジオキシラン、過酸化ベンゾイル、過酢酸などを用いることができる。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、クロロホルム、塩化メチレンなどのハロゲン系溶媒、メタノール、エタノールなどのアルコール系溶媒、Ｎ，Ｎ―ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノンなどのアミド系溶媒、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、アセトン、アセトニトリル、酢酸、水などを用いることができる。過酸化物は化合物（１ｃ−１１）に対して１当量から５当量用いる。反応温度は−４０℃から還流温度であり、反応時間は１分間から４８時間である。【０１６９】
［工程１−３０］
本工程は、化合物（１ｃ−１２）と酸無水物とを反応させて化合物（１ｃ−１３）を得る工程である。本反応に用いる酸無水物としては、無水酢酸、無水トリフルオロ酢酸などを用いることができる。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はなく、クロロホルム、塩化メチレンなどのハロゲン系溶媒、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素系溶媒、酢酸、トリフルオロ酢酸などを用いることができる。酸無水物を溶媒として用いることもできる。酸無水物は、化合物（１ｃ−１２）に対して１当量から過剰量用いる。反応温度は０℃から還流温度であり、反応時間は１０分間から２４時間である。【０１７０】
［工程１−３１］
本工程は、化合物（１ｃ−１３）を加水分解し化合物（１ｃ−１４）を得る工程である。例えば、硫酸等の酸存在下、あるいは、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ソジウム  メトキサイド、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等のアルカリ存在下、化合物（１ｃ−１３）を加水分解することにより化合物（１ｃ−１４）を得ることができる。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、メタノール、エタノールなどのアルコール系溶媒、塩化メチレン、クロロホルムなどのハロゲン系溶媒、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノンなどのアミド系溶媒、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、水、またはこれらの混合溶媒などを用いることができる。酸もしくは塩基は、化合物（１ｃ−１３）に対し１当量から過剰量用いる。反応温度は０℃から還流温度であり、反応時間は１０分から２４時間である。【０１７１】
［工程１−３２］
本工程は、化合物（１ｃ−１４）の水酸基を脱離基に変換し化合物（１ｃ−１５）を得る工程である。
Ｌがメタンスルホニルオキシ基またはｐ−トルエンスルホニルオキシ基などの硫酸エステルの場合：化合物（１ｃ−１４）を、塩基性条件下で、スルホン酸  クロリドと反応させて化合物（１ｃ−１５）を得ることができる。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、などの芳香族炭化水素系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノンなどのアミド系溶媒、ジメチルスルホキシド、塩化メチレン、またはこれらの混合溶媒などを用いることができる。塩基としては、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどを用いることができる。スルホン酸  クロリドとしてはメタンスルホニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリドなどを用いることができる。塩基は化合物（１ｃ−１４）に対して１当量から３当量用いる。スルホン酸  クロリドは化合物（１ｃ−１４）に対して１当量から２当量用いる。反応温度は０℃から室温であり、反応時間は１０分間から２４時間である。【０１７２】
Ｌが塩素原子あるいは臭素原子の場合：化合物（１ｃ−１４）を、トリフェニルホスフィン存在下、テトラクロロメタンあるいはテトラブロモメタンでハロゲン化して、化合物（１ｃ−１５）を得ることができる。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノンなどのアミド系溶媒、塩化メチレン、またはこれらの混合溶媒などを用いることができ、テトラクロロメタンあるいはテトラブロモメタンを溶媒として用いることもできる。トリフェニルホスフィンは化合物（１ｃ−１４）に対して１当量から２当量用いる。テトラクロロメタンあるいはテトラブロモメタンは化合物（１ｃ−１４）に対して１当量から溶媒量用いる。反応温度は０℃から還流温度であり、反応時間は１０分間から１２時間である。
また、以下の別法（１）、（２）、および（３）に記載の方法で、化合物（１ｃ−１４）から化合物（１ｃ−１５）を得ることができる。【０１７３】
別法（１）：化合物（１ｃ−１４）を、酸性条件下で化合物（１ｃ−１５）に変換することができる。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、ジエチルエーテルなどのエーテル系溶媒、水、酢酸エチル、またはこれらの混合溶媒などを用いることができる。本反応にはテトラブチルアンモニウム  ブロミドなどの相間移動触媒を、化合物（１ｃ−１４）に対して０．０１から２当量加えることもできる。酸としては、塩酸、臭化水素酸などを用いることができる。良好な収率をえるために、硫酸を加えることもできる。反応温度は０℃から室温であり、反応時間は１０分間から１２時間である。【０１７４】
別法（２）：化合物（１ｃ−１４）を塩化チオニルと反応させて、化合物（１ｃ−１５）を得ることができる。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素系溶媒、アセトニトリル、クロロホルム、塩化メチレンなどを用いることができ、塩化チオニルを溶媒として用いることもできる。良好な収率を得るために、本反応には触媒量のピリジンを加えることもできる。塩化チオニルは化合物（１ｃ−１４）に対して１当量から溶媒量用いる。反応温度は０℃から還流温度であり、反応時間は１０分間から１２時間である。【０１７５】
別法（３）：化合物（１ｃ−１４）をハロゲン化リンと反応させて、化合物（１ｃ−１５）を得ることができる。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、ジエチルエーテルなどのエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、クロロホルム、などを用いることができる。ハロゲン化リンとしては、オキシ塩化リン、３塩化リン、３臭化リン、などを用いることができる。ハロゲン化リンは化合物（１ｃ−１４）に対して０．３３当量から３当量用いる。反応温度は０℃から還流温度であり、反応時間は１０分間から１２時間である。【０１７６】
［工程１−３３］
本工程は、化合物（１ｃ−１５）の脱離基をシアノ基に変換し化合物（１ｃ−１６）を得る工程である。良好な結果を得るために、ヨウ化ナトリウムなどの無機塩を化合物(1ｃ−１５)に対して１当量から２当量加えても良い。本反応に用いるシアノ化剤としては、シアン化ナトリウム、シアン化カリウム、シアン化リチウムなどを用いることができる。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えばメタノール、エタノールなどのアルコール系溶媒、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノンなどのアミド系溶媒、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、アセトン、水またはこれらの混合溶媒などを用いることができる。シアノ化剤は化合物（１ｃ−１５）に対して１当量から５当量用いる。反応温度は室温から還流温度であり、反応時間は３０分から４８時間である。【０１７７】
［工程１−３４］
本工程は、化合物（１ｃ−１６）と塩化ヒドロキシルアンモニウムとを反応させ化合物（１ｃ−１７）を得る工程である。本反応に用いる塩基としては、ピリジン、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどを用いることができる。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば特に限定されないが、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル類、メタノール、エタノール等のアルコール類、Ｎ−メチルピロリジノン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類、ピリジン、水またはこれらの混合溶媒などを用いることができる。塩化ヒドロキシルアンモニウムは化合物（１ｃ−１６）に対して１当量から５当量用いる。塩基は化合物（１ｃ−１６）に対して１当量から過剰量用いる。反応温度は０℃から還流温度であり、反応時間は１０分間から４８時間である。【０１７８】
［工程１−３５］
本工程は、化合物（１ｃ−１７）とソジウム  ナイトライト、塩素源とを反応させて、化合物（１ｃ−１８）を得る工程である。本反応に用いる塩素源としては、塩酸、塩化銅などを用いることができる。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば１，４−ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノンなどのアミド系溶媒、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、アセトン、塩酸水溶液、水またはこれらの混合溶媒などを用いることができる。ソジウム  ナイトライトは化合物（１ｃ−１７）に対して１当量から１０当量用いることができる。塩素源は化合物（１ｃ−１７）に対して１当量から過剰量用いることができる。反応温度は−４０℃から還流温度であり、反応時間は１分間から２４時間である。【０１７９】
［製造方法１−３−３］化合物（１ｃ−１）の製造方法−１【０１８０】
【化３５】
2007052615.tif 000037
【０１８１】
〔式中、Ｒ３およびＬは前記定義と同意義を意味する。〕
化合物（１ｃ−１９）、化合物（１ｃ−２０）、化合物（１ｃ−１９−１）および化合物（１ｃ−２０−１）は、市販品をそのまま用いることができ、市販品から公知の方法で製造することもできる。【０１８２】
［工程１−３６］
本工程は、化合物（１ｃ−１９）と化合物（１ｃ−１９−１）を、塩基存在下で反応させて化合物（１ｃ−２１）を得る工程である。［工程１−２８］と同様の方法で化合物（１ｃ−２１）を製造することができる。【０１８３】
［工程１−３７］
本工程は、化合物（１ｃ−２０）と有機リン化合物、アゾ試薬、および化合物（１ｃ−１９−１）とを反応させて化合物（１ｃ−２１）を得る工程である。［工程１−２７］と同様の方法で化合物（１ｃ−２１）を製造することができる。【０１８４】
［工程１−３８］  
本工程は、化合物（１ｃ−２０）と化合物（１ｃ−２０−１）とを塩基存在下に反応させて化合物（１ｃ−２１）を得る工程である。良好な結果を得るため、触媒量のヨウ化ナトリウムまたはヨウ化カリウム、あるいはテトラブチルアンモニウム  ヨージドを添加してもよく、また銅触媒を加えて行うこともできる。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどのエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノンなどのアミド系溶媒、メタノール、エタノールなどアルコール系溶媒、ジメチルスルホキシド、またはこれらの混合溶媒などを用いることができる。塩基としては、ナトリウム  ハイドライド、カリウム  ｔ−ブトキシド、ナトリウム  エトキシド、ナトリウム  メトキシド、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなどを用いることができる。銅触媒としては、銅、ヨウ化銅（Ｉ）、臭化銅（Ｉ）、塩化銅（Ｉ）、などを用いることができる。化合物（１ｃ−２０−１）は化合物（１ｃ−２０）に対して１当量から５当量用いる。塩基は化合物（１ｃ−２０）に対して１当量から５当量を用いる。銅触媒は化合物（１ｃ−２０）に対して０．０１当量から０．３当量用いることができる。反応温度は０℃から還流温度であり、反応時間は５分間から４８時間である。【０１８５】
［製造方法１−３−４］化合物（１ｃ−１）の製造方法−２  【０１８６】
【化３６】
2007052615.tif 000038
【０１８７】
〔式中、Ｒ３は前記定義と同意義を意味する。〕
化合物（１ｃ−２２）および化合物（１ｃ−１０−１）は、市販品を用いることができ、市販品から公知の方法で製造することもできる。【０１８８】
［工程１−３９］
本工程は、化合物（１ｃ−２２）と化合物（１ｃ−１０−１）とを、塩基存在下で反応させて化合物（１ｃ−２３）を得る工程である。本反応は銅触媒を加えて行うこともできる。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどのエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノンなどのアミド系溶媒、メタノール、エタノールなどアルコール系溶媒、ジメチルスルホキシド、またはこれらの混合溶媒などを用いることができる。塩基としては、水素化ナトリウム、カリウム  ｔ−ブトキシド、ナトリウム  エトキシド、ナトリウム  メトキシド、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、などを用いることができる。銅触媒としては、銅、ヨウ化銅（Ｉ）、臭化銅（Ｉ）、塩化銅（Ｉ）、などを用いることができる。塩基は化合物（１ｃ−１０−１）に対して１当量から５当量用いる。化合物（１ｃ−１０−１）は化合物（１ｃ−２２）に対して１．０当量から３．０当量用いる。銅触媒は化合物（１ｃ−１０−１）に対して０．０１当量から１当量用いることができる。反応温度は室温から還流温度であり、反応時間は１０分間から４８時間である。【０１８９】
［製造方法１―３−５］化合物（１ｃ−１）、（１ｃ−２）および（１ｃ−６）の製造方法−３【０１９０】
【化３７】
2007052615.tif 000039
【０１９１】
〔式中、Ｈａｌ、Ｌ、Ｒ３、Ｒ１３およびＲ１３’は前記定義と同意義を意味する。また、Ｒ１６およびＲ１７はハロゲン基、Ｃ１−６アルキル基およびＣ１−６アルコキシ基を意味する。Ｈａｌ１は塩素原子と臭素原子を意味する。Ｍ１はマグネシウム原子と亜鉛原子を意味する。〕
化合物（１ｃ−２４）、化合物（１ｃ−２５）、化合物（１ｃ−１９−１）、化合物（１ｃ−２０−１）、化合物（１ｃ−２４−１）および化合物（１ｃ−２６−１）は、市販品をそのまま用いることができ、市販品から公知の方法で製造することもできる。【０１９２】
［工程１−４０］
本工程は、化合物（１ｃ−２４）のハロゲン原子を金属原子に置換して有機金属化合物とした後、ホルミル化試薬を作用させて化合物（１ｃ−２５）を得る工程である。本工程に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、ジエチルエーテルが望ましい。有機金属化合物としては、ｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウムなどの塩基を作用させて得られる有機リチウム化合物などを用いることができる。有機リチウム化合物を調製する温度は−１００℃から室温であり、好ましくは−７８℃から−４０℃である。塩基は化合物（１ｃ−２４）に対して１当量から１．２当量用いることができ、反応時間は１０分間から２４時間である。ホルミル化試薬としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−ホルミルピペリジン、Ｎ−ホルミルモルホリン、Ｎ−メチルホルムアニリドなどを用いることができる。ホルミル化試薬は化合物（１ｃ−２４）に対して１当量から２０当量用いることができ、好ましくは１当量から２当量である。有機金属化合物とホルミル化試薬とを反応させる温度は、−７８℃から室温であり、反応時間は５分から２４時間である。【０１９３】
［工程１−４１］
本工程は、化合物（１ｃ−２５）のホルミル基をアルコール及び酸触媒存在下、アセタールで保護して化合物（１ｃ−２６）を得る工程である。本反応に用いるアルコールとしては、メタノール、エタノール、エチレングリコール、プロピレングリコールなどが望ましい。酸触媒としては、塩酸、硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸、塩化アンモニウム等を用いることができる。本工程に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、メタノール、エタノール、エチレングリコール等のアルコール系溶媒、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素溶媒などを用いることができる。アルコールは化合物（１ｃ−２５）に対して１当量から溶媒量用いる。酸触媒は化合物（１ｃ−２５）に対して０．０５当量から過剰量用いる。反応温度は室温から還流温度であり、反応時間は１０分間から２４時間である。【０１９４】
［工程１−４２］
本工程は、化合物（１ｃ−２６）のハロゲン原子を金属原子に置換して有機金属化合物とした後、ホルミル化試薬を作用させて化合物（１ｃ−２７）を得る工程である。［工程１−１５］と同様の方法で化合物（１ｃ−２７）を製造することができる。【０１９５】
［工程１−４３］
本工程は、化合物（１ｃ−２７）を還元して化合物（１ｃ−２８）を得る工程である。本反応に用いる還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化アルミニウムリチウムなどを用いることができる。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、メタノール、エタノールなどのアルコール系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素溶媒、水またはこれらの混合溶媒などを用いることができ、好ましくは、水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤を用いる場合は、アルコール系溶媒、水素化アルミニウムリチウム等の還元剤を用いる場合はエーテル系溶媒が望ましい。還元剤は化合物（１ｃ−２７）に対して０．２５当量から４当量用いる。反応温度は０℃から還流温度であり、反応時間は５分間から２４時間である。【０１９６】
［工程１−４４］
本工程は、化合物（１ｃ−２８）と化合物（１ｃ−２０−１）とを塩基存在下に反応させて化合物（１ｃ−２９）を得る工程である。［工程１−３８］と同様の方法で化合物（１ｃ−２９）を得ることができる。【０１９７】
［工程１−４５］
本工程は、化合物（１ｃ−２４）と化合物（１ｃ−２４−１）とを、塩基存在下で反応させて化合物（１ｃ−３０）を得る工程である。［工程１−３９］と同様の方法で化合物（１ｃ−３０）を製造することができる。【０１９８】
［工程１−４６］
本工程は、化合物（１ｃ−２４）と化合物（１ｃ−１９−１）とを、塩基存在下で反応させて化合物（１ｃ−３１）を得る工程である。［工程１−３９］と同様の方法で化合物（１ｃ−３１）を製造することができる。【０１９９】
［工程１−４７］
本工程は、化合物（１ｃ−３１）のハロゲン原子を金属原子に置換することにより有機金属化合物とした後、ホルミル化剤と反応させて化合物（１ｃ−３２）を得る工程である。［工程１−１５］と同様の方法で化合物（１ｃ−３２）を製造することができる。【０２００】
［工程１−４８］
本工程は、化合物（１ｃ−２５）と化合物（１ｃ−１９−１）とを、塩基存在下で反応させて化合物（１ｃ−３２）を得る工程である。［工程１−３９］と同様の方法で化合物（１ｃ−３２）を製造することができる。【０２０１】
[工程１−４９]
本工程は、化合物（１ｃ−２６）と化合物（１ｃ−２６−１）をニッケル触媒存在下に反応させて化合物（１ｃ−３３）を得る工程である。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテルなどのエーテル系溶媒が好ましい。ニッケル触媒としては１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパンニッケル（ＩＩ）クロリド、ビス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（ＩＩ）クロリド、１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタンニッケル（ＩＩ）クロリド、１，１’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンニッケル（ＩＩ）クロリドなどを用いることができる。化合物（１ｃ−２６−１）は化合物（１ｃ−２６）に対して１当量から２当量用い、ニッケル触媒は化合物（１ｃ−２６）に対して０．０２当量から０．２当量用いる。反応温度は−１０℃から８０℃であり、反応時間は３０分から１２時間である。
また、Ｍ１が亜鉛原子である場合、化合物（１ｃ−２６−１）は以下のようにして系内で調製して反応に用いることができる。ハロゲン化ベンジルと活性化された亜鉛を用いて化合物（１ｃ−２６−１）を系内で合成して、[工程１−４９]の反応を行うことができる。この場合、活性化された亜鉛はハロゲン化ベンジルに対して、１当量から１．３当量用いる。化合物（１ｃ−２６−１）を得る反応温度は−１０℃から室温であり、好ましくは−５℃から１０℃であり、反応時間は１時間から１０時間である。【０２０２】
［製造方法１―３−６］化合物（１ｃ−２）の製造方法−１【０２０３】
【化３８】
2007052615.tif 000040
【０２０４】
[式中、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０およびＲ２１はハロゲン、Ｃ１−６アルキル基およびＣ１−６アルコキシ基を意味する。]
化合物（１ｃ−３４）、化合物（１ｃ−３４−１）、化合物（１ｃ−３４−２）、化合物（１ｃ−３４−３）および化合物（１ｃ−３４−４）は、市販品をそのまま用いることができ、市販品から公知の方法で製造することもできる。【０２０５】
[工程１−５０]
本工程は化合物（１ｃ−３４）のハロゲン原子を金属原子に置換して有機金属化合物とした後、化合物（１ｃ−３４−１）を反応させて化合物（１ｃ−３５）を得る工程である。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどのエーテル系溶媒が好ましい。有機金属化合物としては、ｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム、リチウム  ジイソプロピルアミドなどの塩基を作用させて得られる有機リチウム化合物などを用いることができる。有機リチウム化合物を調製する温度は、−７８℃から室温であり、好ましくは、-７８℃から-４０℃であり、塩基は化合物（１ｃ−３４）に対して１当量から１．５当量を使用し、反応時間は３０分間から２４時間である。化合物（１ｃ−３４−１）は、化合物（１ｃ−３４）に対して１当量から２当量を用いる。有機金属化合物と化合物（１ｃ−３４−１）を反応させる温度は−７８℃から室温であり、反応時間は５分間から１２時間である。【０２０６】
[工程１−５１]
本工程は化合物（１ｃ−３４）と化合物（１ｃ−３４−２）とを塩基存在下で反応させて化合物（１ｃ−３５）を得る工程である。
本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどのエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジンなどのアミド系溶媒、メタノール、エタノールなどのアルコール系溶媒、ジメチルスルホキシド、または、これらの混合溶媒などを用いることができる。塩基としては、水素化ナトリウム、カリウム  ｔ−ブトキシド、ナトリウム  エトキシド、ナトリウム  メトキシド、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムなどを用いることができる。塩基は化合物（１ｃ−３４）に対して１当量から５当量を用いる。化合物（１ｃ−３４−２）は化合物（１ｃ−３４）に対して１当量から２当量用いる。反応温度は室温から還流温度であり、反応時間は５分間から２４時間である。【０２０７】
[工程１−５２]
本工程は化合物（１ｃ−３４）のハロゲン原子を金属原子に置換して有機金属化合物とした後、化合物（１ｃ−３４−３）を反応させて化合物（１ｃ−３６）を得る工程である。[工程１−５０]と同様の方法で化合物（１ｃ−３６）を製造することができる。【０２０８】
[工程１−５３]
本工程は化合物（１ｃ−３４）と化合物（１ｃ−３４−４）とを塩基存在下で反応させて化合物（１ｃ−３６）を得る工程である。[工程１−５１]と同様の方法で化合物（１ｃ−３６）を製造することができる。【０２０９】
［製造方法１―３−７］化合物（１ｃ−２）の製造方法−２【０２１０】
【化３９】
2007052615.tif 000041
【０２１１】
[式中、Ｈａｌは前記定義と同意義を意味する。Ｒ２２およびＲ２３はハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基およびＣ１−６アルコキシ基を意味する。]
化合物（１ｃ−３７）および化合物（１ｃ−３７−１）は、市販品をそのまま用いることができ、市販品から公知の方法で製造することもできる。【０２１２】
[工程１−５４]
本工程は化合物（１ｃ−３７）の５位の水素原子を金属原子で置換して有機金属化合物とした後、化合物（１ｃ−３７−１）と反応させて化合物（１ｃ−３８）を得る工程である。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどのエーテル系溶媒が好ましい。有機金属化合物としては、ｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム、リチウム  ジイソプロピルアミドなどの塩基を作用させて得られる有機リチウム化合物などを用いることができる。有機リチウム化合物を調製する温度は、−７８℃から室温であり、好ましくは、-７８℃から-４０℃であり、塩基は化合物（１ｃ−３７）に対して１当量から１．５当量を使用し、反応時間は３０分間から２４時間である。化合物（１ｃ−３７−１）は、化合物（１ｃ−３７）に対して１当量から２当量を用いる。有機金属化合物と化合物（１ｃ−３７−１）を反応させる温度は−７８℃から室温であり、反応時間は５分間から１２時間である。【０２１３】
［製造方法１−３−８］化合物（１ｃ−３）の製造方法−１【０２１４】
【化４０】
2007052615.tif 000042
【０２１５】
〔式中、Ｒ３およびＬは前記定義と同意義を意味する。〕
化合物（１ｃ−３９）および化合物（１ｃ−２０−１）は、市販品を用いることができ、市販品から公知の方法で製造することもできる。【０２１６】
［工程１−５５］
本工程は、化合物（１ｃ−３９）と化合物（１ｃ−２０−１）とを反応させて化合物（１ｃ−４０）を得る工程である。化合物（１ｃ−２０−１）は化合物（１ｃ−３９）に対して０．２から１．０当量用いて、［工程１−３８］と同様の方法で化合物（１ｃ−４０）を製造することができる。【０２１７】
［製造方法１−３−９］化合物（１ｃ−３）の製造方法−２【０２１８】
【化４１】
2007052615.tif 000043
【０２１９】
〔式中、Ｒ３、Ｒ１３、Ｒ１３’およびＨａｌは前記定義と同意義を意味する。〕
化合物（１ｃ−４１）および化合物（１ｃ−４１−１）は、市販品をそのまま用いることができ、市販品から公知の方法で製造することもできる。【０２２０】
［工程１−５６］
本工程は、化合物（１ｃ−４１）のハロゲン原子を金属原子に置換して有機金属化合物とし、次いで化合物（１ｃ−４１−１）を反応させて化合物（１ｃ−４２）を得る工程である。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどのエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、などの芳香族炭化水素系溶媒、またはこれらの混合溶媒などを用いることができる。化合物（１ｃ−４１）を有機金属化合物に変換する試薬としては、ｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム、エチルマグネシウム  ブロミド、エチルマグネシウム  クロリド、イソプロピルマグネシウム  クロリド、マグネシウム、亜鉛、などを用いることができる。化合物（１ｃ−４１）を有機金属化合物に変換する試薬は、化合物（１ｃ−４１）に対して１当量から３当量用いる。化合物（１ｃ−４１−１）は、化合物（１ｃ−４１）に対して１当量から２当量用いる。化合物（１ｃ−４１）を有機金属化合物に変換する反応における反応温度は−７８℃から還流温度であり、反応時間は１０分間から１２時間である。化合物（１ｃ−４１−１）を加える反応における反応温度は−７８℃から室温であり、反応時間は１０分間から６時間である。【０２２１】
［工程１−５７］  
本工程は、化合物（１ｃ−４２）のアセタールを脱保護して化合物（１ｃ−４３）を得る工程である。［工程１−１６］と同様の方法で化合物（１ｃ−４３）を製造することができる。【０２２２】
［工程１−５８］
本工程は、化合物（１ｃ−４１）と化合物（１ｃ−４１−１）とを反応させて化合物（１ｃ−４３）を得る工程である。本工程は［工程１−５６］と同様の方法で化合物（１ｃ−４２）を製造し、次いで、反応系内あるいは後処理の段階で酸を加え、化合物（１ｃ−４３）を得ることができる。本反応に用いる酸としては、塩酸、硫酸、臭化水素酸などの無機酸、クエン酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの有機酸、酸性シリカゲルなどを用いることができる。酸は、化合物（１ｃ−４１）に対して触媒量から溶媒量用いることができる。反応温度は０℃から溶媒の還流温度であり、反応時間は５分間から２４時間である。【０２２３】
［工程１−５９］
本工程は、化合物（１ｃ−４３）を還元して化合物（１ｃ−４４）を得る工程である。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどのエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素系溶媒、などを用いることができる。還元剤としては、水素化アルミニウムリチウム−塩化アルミニウムを用いることができる。水素化アルミニウムリチウムは化合物（１ｃ−４３）に対して２当量から６当量用いる。塩化アルミニウムは化合物（１ｃ−４３）に対して２当量から９当量用いる。反応温度は０℃から還流温度であり、反応時間は１０分間から４８時間である。【０２２４】
［製造方法１―３−１０］化合物（１ｃ−３）の製造方法−３【０２２５】
【化４２】
2007052615.tif 000044
【０２２６】
〔式中、Ｈａｌは前記定義と同意義を意味する。Ｒ２４は水素原子、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル基およびＣ１−６アルコキシ基等を意味する。〕
化合物（１ｃ−４５）および化合物（１ｃ−４５−１）は、市販品を用いることができ、市販品から公知の方法で製造することもできる。【０２２７】
［工程１−６０］
本工程は、化合物（１ｃ−４５）と化合物（１ｃ−４５−１）とを反応させて化合物（１ｃ−４６）を得る工程である。例えば、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の溶媒中、例えば、カリウム  ｔ−ブトキシド等の塩基存在下、化合物（１ｃ−４５）と化合物（１ｃ−４５−１）とを反応させることにより化合物（１ｃ−４６）を得ることができる。化合物（１ｃ−４５−１）は化合物（１ｃ−４５）に対して、1当量から１．５当量用いる。塩基は化合物（１ｃ−４５）に対して、1当量から１．５当量用いる。  反応温度は室温から還流温度であり、反応時間は３０分間から２４時間である。【０２２８】
［工程１−６１］
本工程は、化合物（１ｃ−４６）のカルボン酸エステルを還元して化合物（１ｃ−４７）を得る工程である。［工程１−４］と同様の方法で化合物（１ｃ−４７）を製造することができる。【０２２９】
［製造方法１―３−１１］化合物（１ｃ−３）の製造方法−４【０２３０】
【化４３】
2007052615.tif 000045
【０２３１】
〔式中、Ｒ３、Ｒ７およびＨａｌは前記定義と同意義を意味する。また、Ｒ２５はＣ１−６アルキル基を意味する。〕
化合物（１ｃ−４８）および化合物（１ｃ−４１−１）は、市販品をそのまま用いるか市販品から公知の方法で製造することができる。【０２３２】
[工程１−６２]
本工程は、化合物（１ｃ−４８）のハロゲン原子をリン原子に置換して化合物（１ｃ−４９）を得る工程である。本反応は化合物（１ｃ−４８）とトリアルキルホスファイトを溶媒中もしくは無溶媒で混合し、加熱することによって行う。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素系溶媒もしくはこれらの混合溶媒を用いることができる。トリアルキルホスファイトは化合物（１ｃ−４８)に対して１当量から１．２当量加える。反応温度は１００℃から１５０度であり、反応時間は３０分から２時間である。【０２３３】
[工程１−６３]
本工程は化合物（１ｃ−４９）に塩基を作用させたのち化合物（１ｃ−４１−１）を反応させ化合物（１ｃ−５０）を得る工程である。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなどのエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノンなどのアミド系溶媒またはこれらの混合溶媒を用いることができる。塩基としては水素化ナトリウム、水素化カリウムなどの金属水素化物やナトリウム  メトキシド、カリウムｔ−ブトキシドなどの金属アルコラートなどを適宜用いることができる。化合物(１ｃ−４１−１)は化合物(１ｃ−４９)に対して１当量から２当量加える。反応温度は室温から８０℃であり、反応時間は３０分から１２時間である。【０２３４】
[工程１−６４]
本工程は化合物（１ｃ−５０）の二重結合を水素化して、化合物（１ｃ−５１）に導く工程である。本工程は化合物（１ｃ−５０）を溶媒中、水素雰囲気下、金属触媒を用いて水素添加を行う反応である。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなどのエーテル系溶媒、メタノール、エタノールなどのアルコール系溶媒、酢酸エチルなどのエステル系溶媒またはこれらの混合溶媒を用いることができる。金属触媒としては酸化パラジウム（ＩＩ）、水酸化パラジウム、酸化白金（ＩＶ）、ラネーニッケルなどを用いることができる。金属触媒は、化合物（１ｃ−５０）に対して触媒量から過剰量用いる。反応温度は、室温から８０℃であり、反応時間は５分間から２４時間であり、反応気圧は１気圧から４気圧である。【０２３５】
[工程１−６５]
本工程は化合物（１ｃ−５１）のエステル基を還元してアルコール体（１ｃ−５２）を得る工程である。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、エーテル、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素系の溶媒もしくはこれらの混合溶媒を用いることができる。還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、水素化リチウムアルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニウムなどを用いることができる。還元剤は化合物（１ｃ−５１）に対して０．５当量から２当量加える。反応温度は−２０℃から溶媒の還流温度であり、反応時間は１０分間から２４時間である。【０２３６】
［製造方法１―３−１２］化合物（１ｃ−３）の製造方法−５【０２３７】
【化４４】
2007052615.tif 000046
【０２３８】
[式中、Ｒ２６およびＲ２７はハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基およびＣ１−６アルコキシ基を意味する。]
化合物（１ｃ−５３）、化合物（１ｃ−５３−１）は、市販品をそのまま用いることができ、市販品から公知の方法で製造することもできる。【０２３９】
[工程１−６６]
本工程は化合物（１ｃ−５３）と化合物（１ｃ−５３−１）とを反応させて化合物（１ｃ−５４）を得る工程である。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、エタノール、メタノールなどのアルコール系溶媒などを用いることができる。化合物（１ｃ−５３−１）は化合物（１ｃ−５３）に対して１当量から２当量用いる。反応温度は還流温度であり、反応時間は３０分間から１２時間である。【０２４０】
[工程１−６７]
本工程は化合物（１ｃ−５４）を還元して化合物（１ｃ−５５）を得る工程である。
[工程１−４]と同様の方法で化合物（１ｃ−５５）を製造することができる。【０２４１】
［製造方法１−３−１３］化合物（１ｃ−４）の製造方法−1【０２４２】
【化４５】
2007052615.tif 000047
【０２４３】
〔式中、Ｒ３およびＨａｌは前記定義と同意義を意味する。〕
化合物（１ｃ−５６）、化合物（１ｃ−５８）、化合物（１ｃ−６０）、化合物（１ｃ−６２）、化合物（１ｃ−６４）、化合物（１ｃ−１９−１）、化合物（１ｃ−４１−１）および化合物（１ｃ−５６−１）は、市販品をそのまま用いることができ、市販品から公知の方法で製造することもできる。【０２４４】
［工程１−６８］
本工程は、塩基存在下、化合物（１ｃ−５６）と化合物（１ｃ−１９−１）とを反応させて化合物（１ｃ−５７）を得る工程である。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノンなどのアミド系溶媒、メタノール、エタノールなどアルコール系溶媒、ジメチルスルホキシド、またはこれらの混合溶媒などを用いることができる。塩基としては、ナトリウム  ハイドライド、カリウム  ｔ−ブトキシド、ナトリウム  エトキシド、ナトリウム  メトキシド、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなどを用いることができる。塩基は化合物（１ｃ−１９−１）に対して１当量から５当量を用いる。化合物（１ｃ−１９−１）は化合物（１ｃ−５６）に対して１当量から溶媒量を用いる。反応温度は室温から還流温度であり、反応時間は３０分間から４８時間である。【０２４５】
［工程１−６９］
本工程は、化合物（１ｃ−５８）と化合物（１ｃ−１９−１）を反応させて化合物（１ｃ−５９）を得る工程である。［工程１−３７］と同様の方法で化合物（１ｃ−５９）を製造することができる。【０２４６】
［工程１−７０］
本工程は、化合物（１ｃ−６０）と化合物（１ｃ−１９−１）を反応させて化合物（１ｃ−５９）を得る工程である。［工程１−３６］と同様の方法で化合物（１ｃ−５９）を製造することができる。【０２４７】
［工程１−７１］
本工程は、化合物（１ｃ−５６）と化合物（１ｃ−５６−１）をパラジウム触媒存在下で反応させて化合物（１ｃ−６１）を得る工程である。良好な結果を得るため、ホスフィン配位子を反応系中に加えることもできる。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、メタノール、エタノールなどのアルコール系溶媒、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノンなどのアミド系溶媒、またはこれらの混合溶媒などを用いることができる。パラジウム触媒としては、パラジウム（ＩＩ）アセテート、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（トリ−ｏ−トリルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、ビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、パラジウム（０）ペンタジエノン、などを用いることができる。ホスフィン配位子としては、トリフェニルホスフィン、トリ−ｏ−トリルホスフィン、トリ−ｔ−ブチルホスフィン、ジフェニルホスフィノフェロセン、２−ジシクロヘキシルホスフィノビフェニル、２−ジ−ｔ−ブチルホスフィノビフェニル、２，２’―ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）、などを用いることができる。塩基としては、ナトリウム  ｔ−ブトキシド、炭酸セシウム、炭酸カリウム、リン酸カリウム、などを用いることができる。化合物（１ｃ−５６−１）は化合物（１ｃ−５６）に対して１当量から過剰量用いる。パラジウム触媒は化合物（１ｃ−５６）に対して０．０１当量から０．３当量用いる。ホスフィン配位子は化合物（１ｃ−５６）に対して０．０１当量から１．２当量用いる。塩基は化合物（１ｃ−５６）に対して１当量から４当量用いる。反応温度は室温から還流温度であり、反応時間は３０分間から７２時間である。【０２４８】
［工程１−７２］
本工程は、化合物（１ｃ−６２）と化合物（１ｃ−５６−１）を反応させて還元的アミノ化を行い、化合物（１ｃ−６３）を得る工程である。反応を促進するために酢酸を添加してもよい。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、メタノール、エタノールなどのアルコール系溶媒、塩化メチレン、またはこれらの混合溶媒などを用いることができる。還元剤としては、水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、２−ピコリン−ボラン、などを用いることができる。化合物（１ｃ−５６−１）は化合物（１ｃ−６２）に対して１当量から２当量用いる。還元剤は化合物（１ｃ−６２）に対して０．５当量から２当量用いる。酢酸を加える場合酢酸は化合物(１ｃ−６２)に対して触媒量から溶媒量加える。反応温度は室温から還流温度であり、反応時間は１０分間から２４時間である。【０２４９】
［工程１−７３］
本工程は、化合物（１ｃ−６４）と化合物（１ｃ−４１−１）を反応させて還元的アミノ化を行い、化合物（１ｃ−６５）を得る工程である。[工程１−７２]と同様の方法で化合物（１ｃ−６５）を製造することができる。【０２５０】
［製造方法１−３−１４］化合物（１ｃ−４）の製造方法−２【０２５１】
【化４６】
2007052615.tif 000048
【０２５２】
〔式中、Ｒ３およびＨａｌは前記定義と同意義を意味する。〕
化合物（１ｃ−５６）および化合物（１ｃ−４１−１）は、市販品をそのまま用いることができ、市販品から公知の方法で製造することもできる。【０２５３】
［工程１−７４］  
本工程は、化合物（１ｃ−５６）と化合物（１ｃ−４１−１）とを反応させて化合物（１ｃ−６６）を得る工程である。［工程１−５６］と同様の方法で化合物（１ｃ−６６）を製造することができる。【０２５４】
［工程１−７５］
本工程は、化合物（１ｃ−６６）をヨードトリメチルシランで還元して化合物（１ｃ−６７）を得る工程である。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、アセトニトリル、塩化メチレン、などを用いることができ、さらに好ましくは塩化メチレン、アセトニトリルを用いることができる。化合物（１ｃ−６６）に対してヨードトリメチルシランを２当量から１０当量用い、反応温度は０℃から６０℃であり、反応時間は５分間から６時間である。なお、反応に使用するヨードトリメチルシランは市販品を使用してもよく、またヨウ化ナトリウムとクロロトリメチルシランをアセトニトリル中室温で反応させて使用時に調製して使用しても良い。【０２５５】
［製造方法１−３−１５］化合物（１ｃ−４）の製造方法−３【０２５６】
【化４７】
2007052615.tif 000049
【０２５７】
〔式中、Ｒ３は前記定義と同意義を意味し、Ｑは硫黄原子および酸素原子を意味する。〕
化合物（１ｃ−６８）および化合物（１ｃ−４１−１）は、市販品をそのまま用いることができ、市販品から公知の方法で製造することもできる。【０２５８】
［工程１−７６］
本工程は、化合物（１ｃ−６８）の１つの臭素原子を、有機金属試薬を用いてアニオンとした後、化合物（１ｃ−４１−１）と反応させ、次いで、同一容器中で、化合物（１ｃ−６８）のもう一方の臭素原子を、さらに有機金属試薬を加えてアニオンとした後、シアノ化剤と反応させて、化合物（１ｃ−６９）を得る工程である。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどのエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、などの芳香族炭化水素系溶媒、またはこれらの混合溶媒などを用いることができる。有機金属試薬としては、ｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム、などを用いることができる。シアノ化剤としては、好ましくはｐ−トルエンスルホニルシアニドを用いることができる。有機金属試薬は化合物（１ｃ−６８）に対してトータル２当量から３当量用いる。（１ｃ−４１−１）は化合物（１ｃ−６８）に対して１当量から１．５当量用いる。シアノ化剤は化合物（１ｃ−６８）に対して１当量から１．５当量用いる。反応温度は−７８℃から室温であり、反応時間は１０分間から２４時間である。【０２５９】
［工程１−７７］
本工程は、化合物（１ｃ−６９）を還元して化合物（１ｃ−７０）を得る工程である。［工程１−７５］と同様の方法で化合物（１ｃ−７０）を製造することができる。【０２６０】
［製造方法１−３−１６］化合物（１ｃ−５）の製造方法−１【０２６１】
【化４８】
2007052615.tif 000050
【０２６２】
〔式中、Ｒ３は前記定義と同意義を意味する。〕
化合物（１ｃ−６６）は、市販品から公知の方法で製造することもでき、[工程１−７４]に記載の方法を用いて製造することができる。【０２６３】
［工程１−７８］
本工程は、化合物（１ｃ−６６）を還元して化合物（１ｃ−７１）を得る工程である。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどのエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素系溶媒、などを用いることができる。還元剤としては、水素化アルミニウムリチウム―塩化アルミニウムを用いることができる。水素化アルミニウムリチウムは化合物（１ｃ−６６）に対して３当量から８当量用いる。塩化アルミニウムは化合物（１ｃ−６６）に対して３当量から１０当量用いる。反応温度は０℃から還流温度であり、反応時間は１０分間から４８時間である。【０２６４】
［製造方法１−３−１７］化合物（１ｃ−５）の製造方法−２【０２６５】
【化４９】
2007052615.tif 000051
【０２６６】
〔式中、Ｒ３およびＱは前記定義と同意義を意味する。〕
化合物（１ｃ−６９）は、市販品から公知の方法で製造することもでき、[工程１−７６]に記載の方法を用いて製造することができる。【０２６７】
［工程１−７９］
本工程は、化合物（１ｃ−６９）を還元して化合物（１ｃ−７２）を得る工程である。［工程１−７８］と同様の方法で化合物（１ｃ−７２）を製造することができる。【０２６８】
［製造方法１−３−１８］化合物（１ｃ−６）の製造方法−１【０２６９】
【化５０】
2007052615.tif 000052
【０２７０】
〔式中、Ｒ３、Ｒ１３およびＲ１３’は前記定義と同意義を意味する。〕
化合物（１ｃ−４２）は、市販品から公知の方法で製造することもでき、[工程１−５６]に記載の方法を用いて製造することができる。【０２７１】
［工程１−８０］
本工程は、化合物（１ｃ−４２）にヨードトリメチルシランを作用させ還元とアセタールの脱保護を同時に行い、化合物（１ｃ−７３）を得る工程である。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、アセトニトリル、塩化メチレン、などを用いることができ、さらに好ましくは塩化メチレン、アセトニトリルを用いることができる。ヨードトリメチルシランは化合物（１ｃ−４２）に対して２当量から１０当量用いる。反応温度は０℃から６０℃であり、反応時間は５分間から６時間である。なお、反応に使用するヨードトリメチルシランは市販品を使用してもよく、またナトリウム  ヨーダイドとクロロトリメチルシランをアセトニトリル中室温で反応させて使用時に調製して使用してもよい。【０２７２】
［製造方法１―３−１９］化合物（１ｃ−６）の製造方法−２【０２７３】
【化５１】
2007052615.tif 000053
【０２７４】
[式中、Ｒ２８はハロゲンあるいはＣ１−６アルキル基を意味する。]
化合物（１ｃ−７４）および化合物（１ｃ−７４−１）は、市販品をそのまま用いることができ、市販品から公知の方法で製造することもできる。【０２７５】
[工程１−８１]
本工程は化合物（１ｃ−７４）と化合物（１ｃ−７４−１）とを塩基存在下に反応させて化合物（１ｃ−７５）を得る工程である。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなどのエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノンなどのアミド系溶媒、ジメチルスルホキシド、あるいはこれらの混合溶媒などを用いることができる。塩基としては、ナトリウム  ハイドライド、カリウム  ｔ−ブトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、などを用いることができる。化合物（１ｃ−７４）は化合物（１ｃ−７４−１）に対して０．５当量から２当量用いる。塩基は化合物（１ｃ−７４−１）に対して０．５当量から５当量用いる。反応温度は１００℃から１７０℃であり、反応時間は３０分から１２時間である。【０２７６】
［製造方法１―３−２０］化合物（１ｃ−６）の製造方法−３【０２７７】
【化５２】
2007052615.tif 000054
【０２７８】
[式中、Ｒ２９およびＲ３０はハロゲン、Ｃ１−６アルキル基およびＣ１−６アルコキシ基を意味する。]
化合物（１ｃ−７６）、化合物（１ｃ−７９）および化合物（１ｃ−７６−１）は、市販品をそのまま用いることができ、市販品から公知の方法で製造することもできる。【０２７９】
[工程１−８２]
本工程は化合物（１ｃ−７６）と化合物（１ｃ−７６−１）とを塩基存在下に反応させて化合物（１ｃ−７７）を得る工程である。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなどのエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素系溶媒、Ｎ, Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノンなどのアミド系溶媒、ジメチルスルホキシド、あるいはこれらの混合溶媒などを用いることができる。塩基としては、水素化ナトリウム、カリウム  ｔ−ブトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、などを用いることができる。化合物（１ｃ−７６−１）は化合物（１ｃ−７６）に対して１当量から２当量用いる。塩基は化合物（１ｃ−７６）に対して２当量から３当量用いる。反応温度は室温から８０℃であり、反応時間は３０分から７２時間である。【０２８０】
[工程１−８３]
本工程は化合物（１ｃ−７７）のシアノ基を還元して化合物（１ｃ−７８）を得る工程である。[工程１−１８]と同様の方法で化合物（１ｃ−７８）を製造することができる。【０２８１】
[工程１−８４]
本工程は化合物（１ｃ−７９）と化合物（１ｃ−７６−１）とを塩基存在下に反応させて化合物（１ｃ−７８）を得る工程である。[工程１−８２]と同様の方法で化合物（１ｃ−７８）を得ることができる。【０２８２】
［製造方法１―３−２１］化合物（１ｃ−６）の製造方法−４【０２８３】
【化５３】
2007052615.tif 000055
【０２８４】
[式中、Ｒ３１およびＲ３２はハロゲン、Ｃ１−６アルキル基およびＣ１−６アルコキシ基を意味する。]
化合物（１ｃ−８０）および化合物（１ｃ−８０−１）は、市販品をそのまま用いることができ、市販品から公知の方法で製造することもできる。【０２８５】
[工程１−８５]
本工程は化合物（１ｃ−８０）と化合物（１ｃ−８０−１）とを反応させて化合物（１ｃ−８１）を得る工程である。溶媒としては、酢酸などが用いられる。化合物（１ｃ−８０−１）は化合物（１ｃ−８０）に対して１当量用いる。反応温度は５０℃から１１０℃であり、反応時間は５分間から１時間である。【０２８６】
［製造方法１―３−２２］化合物（１ｃ−６）の製造方法−５【０２８７】
【化５４】
2007052615.tif 000056
【０２８８】
[式中、Ｒ３は前記定義と同意義を意味する。]
化合物（１ｃ−８２）および化合物（１ｃ−５６−１）は、市販品をそのまま用いることができ、市販品から公知の方法で製造することもできる。【０２８９】
[工程１−８６]
本工程は化合物（１ｃ−８２）と化合物（１ｃ−５６−１）とを反応させて還元的アミノ化を行い、化合物（１ｃ−８３）を得る工程である。[工程１−７２]と同様の方法で化合物（１ｃ−８３）を製造することができる。【０２９０】
[工程１−８７]
本工程は化合物（１ｃ−８３）のアセタールに酸を作用させて脱保護して化合物（１ｃ−８４）を得る工程である。[工程１−１６]と同様の方法で化合物（１ｃ−８４）を製造することができる。【０２９１】
［製造方法１−３−２３］化合物（１ｃ−６）の製造方法−６【０２９２】
【化５５】
2007052615.tif 000057
【０２９３】
〔式中、環Ａ、Ｈａｌは前記定義と同意義を意味する。Ｒ３３は、それぞれ置換基群α１から選ばれる置換基を１個または２個有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ６−１０アリール基、または５もしくは６員環へテロアリール基を意味する。Ｍ＋はカリウムカチオンおよびナトリウムカチオンを意味する。
[置換基群α１］ 
シアノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基〕
化合物（１ｃ−８５）、化合物（１ｃ−８５−１）、化合物（１ｃ−８５−２）および化合物（１ｃ−８５−３）は、市販品をそのまま用いることもでき、市販品から公知の方法で製造することもできる。【０２９４】
［工程１−８８］
本工程は、化合物（１ｃ−８５）を化合物（１ｃ−８５−１）あるいは化合物（１ｃ−８５−２）とパラジウム触媒および塩基存在下で反応させて化合物（１ｃ−８６）を得る工程である。良好な結果を得るため、塩化リチウムなどの無機塩、テトラブチルアンモニウム  クロリドなどのアンモニウム塩、あるいはホスフィン配位子を加えることもできる。本反応は窒素ガス、アルゴンガス等の不活性ガス雰囲気下で行うことができる。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノンなどのアミド系溶媒、ジメチルスルホキシド、水、またはこれらの混合溶媒などを用いることができる。パラジウム触媒としては、酢酸パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、パラジウム  カーボン、ビス（トリ-t-ブチルホスフィン）パラジウム（０）、１，１’―ビス（ジフェニルホスフィノフェロセン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）などを用いることができる。ホスフィン配位子としてはトリフェニルホスフィン、トリ−ｏ−トリルホスフィン、トリ−ｔ−ブチルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、ジフェニルホスフィノフェロセン、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル、２−ジ−ｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル、２−ジ−ｔ−ブチルホスフィノビフェニル、２−ジシクロヘキシルホスフィノビフェニル、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル、２−ジ−ｔ−ブチルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン、１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタンなどを用いることができる。塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、フッ化カリウム、フッ化セシウム、リン酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化バリウム、水酸化カリウムなどを使用することができる。化合物（１ｃ−８５−１）あるいは化合物（１ｃ−８５−２）は化合物（１ｃ−８５）に対して１当量から３当量用いる。パラジウム触媒は化合物（１ｃ−８５）に対して０．０１当量から０．２５当量用いる。ホスフィン配位子は化合物（１ｃ−８５）に対して０．０１当量から１当量用いる。塩化リチウムなどの無機塩、あるいはテトラブチルアンモニウム  クロリドなどのアンモニウム塩は、０．５当量から２当量用いる。反応温度は室温から還流温度であり、反応時間は１０分間から７２時間である。【０２９５】
［工程１−８９］
本工程は、化合物（１ｃ−８５）を化合物（１ｃ−８５−３）とパラジウム触媒下で反応させて化合物（１ｃ−８６）を得る工程である。良好な結果を得るため、塩化リチウムなどの無機塩、テトラブチルアンモニウム  クロリドなどのアンモニウム塩、ホスフィン配位子、あるいは銅試薬を加えることもできる。本反応は窒素ガス、アルゴンガス等の不活性ガス雰囲気下で行うことができる。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノンなどのアミド系溶媒、ジメチルスルホキシド、またはこれらの混合溶媒などを用いることができる。パラジウム触媒としては、パラジウム（ＩＩ）アセテート、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（トリ−ｏ−トリルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、ビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、１，１’―ビス（ジフェニルホスフィノフェロセン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）などを用いることができる。ホスフィン配位子としては、トリフェニルホスフィン、トリ−ｏ−トリルホスフィン、トリ−ｔ−ブチルホスフィン、ジフェニルホスフィノフェロセンなどを用いることができる。銅試薬としては、ヨウ化銅（Ｉ）、臭化銅（Ｉ）、塩化銅（Ｉ）、などを用いることができる。化合物（１ｃ−８５−３）は化合物（１ｃ−８５）に対して１当量から３当量用いる。パラジウム触媒は化合物（１ｃ−８５）に対して０．０１当量から０．２５当量用いる。ホスフィン配位子は化合物（１ｃ−８５）に対して０．０１当量から１当量用いる。銅試薬は化合物（１ｃ−８５）に対して０．１当量から３当量用いる。塩化リチウムなどの無機塩、あるいはテトラブチルアンモニウム  クロリドなどのアンモニウム塩は、０．５当量から２当量用いる。反応温度は室温から還流温度であり、反応時間は１０分間から７２時間である。【０２９６】
［製造方法１−３−２４］化合物（１ｃ−８５−２）の製造方法    【０２９７】
【化５６】
2007052615.tif 000058
【０２９８】
〔式中、ＨａｌおよびＨａｌ’はそれぞれ独立して、ハロゲン原子を意味する。Ｒ３４は、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基を意味する。Ｍ＋はカリウムカチオンおよびナトリウムカチオンを意味する。〕
化合物（１ｃ−８７）、化合物（１ｃ−８８−１）、化合物（１ｃ−９０）およびは化合物（１ｃ−９１）、市販品をそのまま用いることもでき、市販品から公知の方法で製造することもできる。化合物（１ｃ−９１）は、市販品をそのまま用いることができ、市販品から公知の方法（例えば、ＷＯ２００５／０３３０７９  Ａ１，  ８２−８４ページ．等）で製造することができる。【０２９９】
［工程１−９０］
本工程は、有機金属試薬と化合物（１ｃ−８７）との反応により生成するアニオン化した化合物とボロン酸エステルとを反応させ、続いて酸を加えることにより反応混合物を中和し、最後にピナコール等のジオールと反応させ化合物（１ｃ−８８）を製造する工程である。本反応は、化合物（１ｃ−８７）とボロン酸エステルとの混合物に有機金属試薬を加え、化合物（１ｃ−８７）のアニオンの生成と同時にボロン酸エステルと反応させることもできる。本反応は、窒素、アルゴン等の不活性気体の気流下または雰囲気下でも行うことができる。化合物（１ｃ−８７）としては、例えばクロロヨードメタン、ジブロモメタン、ブロモヨードメタン等を用いることができる。好ましくはクロロヨードメタン、ジブロモメタンである。本反応に用いる溶剤としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、メチル−ｔ−ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ジシクロペンチルエーテル等のエーテル系溶剤、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素系溶剤、ヘプタン、ヘキサン等の脂肪族炭化水素系溶剤またはこれらの混合溶剤等を用いることができ、好適には、テトラヒドロフランである。上記ボロン酸エステルとは、例えば、トリメチルボレート、トリイソプロピルボレート等を意味するが、好ましくは、トリイソプロピルボレートである。上記有機金属試薬とは、例えば、ｎ−ブチルリチウム、s−ブチルリチウム等を意味するが、好ましくは、ｎ−ブチルリチウムである。上記酸とは、例えば、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、塩酸−酢酸エチル溶液、塩酸−メタノール溶液等を意味するが、好ましくは、メタンスルホン酸、塩酸−酢酸エチル溶液である。ボロン酸エステルは化合物（１ｃ−８７）に対して０．８〜１．２当量を用いることができるが、好適には、０．９〜１当量を用いることができる。上記有機金属試薬は、化合物（１ｃ−８７）に対して０．８〜１．２当量を用いることができるが、好適には、０．８〜１当量を用いることができる。化合物（１ｃ−８７）と有機金属試薬から−７８℃で調製したアニオン化した化合物と、ボロン酸エステルとの混合物を、下記温度にて１〜３時間撹拌する。下記温度にて当該混合物を中和後、続いてピナコールを加え、下記反応温度にて１０〜６０分間撹拌する。
[アニオン化した化合物とボロン酸エステルとの反応での反応温度]
アニオン化した化合物とボロン酸エステルとの混合物を０℃〜室温、より好適には、室温で攪拌する。
[中和反応とジオールとの反応での反応温度]
中和反応およびジオールの添加時の温度は、−２０℃〜室温であり、より好適には、０℃である。ジオール添加後の温度は、０℃〜室温であり、より好適には、室温である。【０３００】
［工程１−９１］
本工程は、溶剤中、塩基と化合物（１ｃ−８８−１）との反応により生成するアニオン化した化合物と化合物（１ｃ−８８）とを反応させ、続いてハイドロゲンフルオリド塩（ポタシウム  ハイドロゲンフルオリドまたはソジウム  ハイドロゲンフルオリド等）と反応させることにより化合物（１ｃ−８９）を製造する工程である。本工程はヨウ化カリウム、ヨウ化テトラブチルアンモニウム等のヨウ素化合物を触媒量加えて行うこともできる。本反応は、窒素、アルゴン等の不活性気体の気流下または雰囲気下でも行うことができる。本反応に用いる溶剤としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、メチル−ｔ−ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ジシクロペンチルエーテル等のエーテル系溶剤、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素系溶剤、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノン等のアミド系溶剤、ジメチルスルホキシドまたはこれらの混合溶剤等を用いることができ、好適には、テトラヒドロフランまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。上記塩基とは、例えば、水素化ナトリウム、ポタシウム  ビス（トリメチルシリル）アミド、水素化カリウムを意味するが、好適には、水素化ナトリウムおよびポタシウム  ビス（トリメチルシリル）アミドである。化合物（１ｃ−８８−１）は、化合物（１ｃ−８８）に対して１〜５当量を用いることができ、好適には、２〜３当量を用いることができる。上記塩基は、化合物（１ｃ−８８）に対して１〜５当量を用いることができ、好適には、２〜３当量を用いることができる。上記ハイドロゲンフルオリド塩は、化合物（１ｃ−８８）に対して２〜８当量を用いることができるが、好適には、３〜５当量を用いることができる。
反応時間は、好適には、化合物（１ｃ−８８−１）のアニオン化反応の際、下記温度にて３０〜６０分間撹拌し、当該混合物に化合物（１ｃ−８８）を加えた後、下記温度で１〜１２時間撹拌する。さらに反応混合物にハイドロゲンフルオリド塩を加えた後、下記温度で１０〜１２０分間撹拌する。
[アニオン化反応での反応温度]
塩基の添加時の温度は、０℃〜室温であり、より好適には、０℃である。塩基添加後の温度は、０℃〜７０℃であり、より好適には、室温〜５０℃である。
[アニオン化した化合物と化合物(１ｃ−８８)との反応での反応温度]
化合物（１ｃ−８８）の添加時の温度は、０℃〜室温であり、より好適には、０℃である。化合物（１ｃ−８８）添加後の温度は、室温〜１００℃であり、より好適には、室温〜７０℃である。
[ハイドロゲンフルオリド塩を加える反応での反応温度]
試薬の添加時の温度は、０℃〜室温であり、より好適には、０℃である。試薬添加後の温度は、０℃〜室温であり、より好適には、室温である。【０３０１】
［工程１−９２］
本工程は、有機金属試薬と化合物（１ｃ−９０）との反応により生成するアニオン化した化合物とボロン酸エステルとを反応させ、続いてハイドロゲンフルオリド塩（ポタシウム  ハイドロゲンフルオリドまたはソジウム  ハイドロゲンフルオリド等）とを反応することにより化合物（１ｃ−８９）を製造する工程である。本工程は、溶剤中または化合物（１ｃ−９０）を溶剤として大量に用い、反応を行うことができる。また、本工程は塩基存在下行うことができる。本工程は、例えば、第５版実験化学講座１８（２０ページ〜２３ページ）、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，  Ｖｏｌ．２４，  Ｎｏ．３１，  ｐｐ．  ３１６５−３１６８等、一般に用いられている方法を参考にして行うことができる。本反応は、窒素、アルゴン等の不活性気体の気流下または雰囲気下でも行うことができる。本反応に用いる溶剤としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、ヘプタン、ヘキサン等の脂肪炭化水素系溶剤等を用いることができる。好適には化合物（１ｃ−９０）を溶剤として大量に用いる。上記有機金属試薬とは、ｔ−ブチルリチウム、sec−ブチルリチウム等を意味するが、好適には、sec−ブチルリチウムである。上記塩基とは、ポタシウム  ｔ−ブトキシド、ポタシウム  sec−ブトキシド、ポタシウム  メトキシド等を意味するが、好適には、ポタシウム  ｔ−ブトキシドである。化合物（１ｃ−９０）と溶剤の混合物に、有機金属試薬を−７５〜−６０℃（好適には−７５〜−７０℃）で加え、次いで、−２０〜０℃（好適には−１０〜−５℃）で５〜３０分間（好適には５〜１０分間）攪拌する。次いで当該混合物に、ボロン酸エステルを−７５〜−７０℃で加え、その後、当該混合物を１０℃〜室温（好適には室温）で１０〜６０分間（好適には１０〜３０分間）攪拌する。当該混合物に、ハイドロゲンフルオリド塩を０〜５℃で加え、その後、水を同温度で加え、反応混合物を室温に昇温することにより、化合物（１ｃ−８９）を得ることができる。好適には、化合物（１ｃ−９０）は上記有機金属試薬に対して溶媒量用いる。上記塩基は、上記有機金属試薬に対して好適には、０．６〜１当量を用いることができる。上記ボロン酸エステルは、上記有機金属試薬に対して１〜２当量を用いることができるが、好適には、１〜１．８当量を用いることができる。上記ハイドロゲンフルオリド塩は、上記ボロン酸エステル化合物に対して３〜１０当量を用いることができるが、好適には、３〜５当量を用いることができる。【０３０２】
［工程１−９３］
本工程は、溶剤中、有機金属試薬と化合物（１ｃ−９１）との反応により生成するアニオン化した化合物とボロン酸エステル（トリイソプロピルボレート、トリメチルボレート、２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン等）とを反応させ、続いてハイドロゲンフルオリド塩（ポタシウム  ハイドロゲンフルオリドまたはソジウム  ハイドロゲンフルオリド等）とを反応させることにより化合物（１ｃ−８９）を製造する工程である。本反応は、窒素、アルゴン等の不活性気体の気流下または雰囲気下でも行うことができる。本反応に用いる溶剤としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、メチル−ｔ−ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ジシクロペンチルエーテル等のエーテル系溶剤、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素系溶剤、ヘプタン、ヘキサン等の脂肪炭化水素系溶剤またはこれらの混合溶剤等を用いることができ、好適には、テトラヒドロフランである。上記有機金属試薬とは、例えば、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、メチルリチウム等を意味するが、好適には、ｎ−ブチルリチウムである。下記２つの手法で化合物（１ｃ−８９）を得ることができる。有機金属試薬と化合物（１ｃ−９１）とを反応させて生成するアニオンが不安定な場合等、(ｉ)では反応が困難な場合は(ｉｉ)の手法が好ましい。
(i)溶剤中、有機金属試薬と化合物（１ｃ−９１）とを−７５〜−６０℃（好適には−７５〜−７０℃）で３０〜１２０分間（好適には３０〜６０分間）攪拌する。次いで当該混合物に、ボロン酸エステルを−７５〜−７０℃で加え、その後、当該混合物を０℃〜室温（好適には０〜５℃）で１０〜１２０分間（好適には２０〜８０分間）攪拌する。当該混合物に、ハイドロゲンフルオリド塩を０〜５℃で加え、その後、水を同温度で加え、反応混合物を室温に昇温することにより、化合物（１ｃ−８９）を得ることができる。
(ii)溶剤中、ボロン酸エステルと化合物（１ｃ−８９）の混合物に−７５〜−６０℃（好適には−７５〜−７０℃）で有機金属試薬を加え、−７５〜５℃（好適には０〜５℃）で１０〜１２０分間（好適には２０〜６０分間）攪拌する。当該混合物に、ハイドロゲンフルオリド塩を０〜５℃で加え、その後、水を同温度で加え、反応混合物を室温に昇温することにより、化合物（１ｃ−８９）を得ることができる。
上記有機金属試薬は、化合物（１ｃ−９１）に対して０．８〜１．２当量を用いることができるが、好適には、１当量を用いることができる。上記ボロン酸エステルは、化合物（１ｃ−９１）に対して１〜２当量を用いることができるが、好適には、１〜１．２当量を用いることができる。上記ハイドロゲンフルオリド塩は、化合物（１ｃ−９１）に対して３〜１０当量を用いることができるが、好適には、３〜５当量を用いることができる。【０３０３】
［製造方法２］化合物（２ａ）の代表的製造方法  【０３０４】
【化５７】
2007052615.tif 000059
【０３０５】
〔式中、環Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＺは前記定義と同意義を意味する。〕
［製造方法２−１−１］化合物（２ａ）の製造方法―１【０３０６】
【化５８】
2007052615.tif 000060
【０３０７】
〔式中、環Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＺは前記定義と同意義を意味する。〕
化合物（２ｂ）は、市販品から公知の方法で製造することができ、実施例中の製造例または[製造方法２−２−１]等に記載の方法で製造することもできる。
化合物（２ｃ）は、市販品をそのまま用いることができ、市販品から公知の方法で製造することもできる。さらに、実施例中の製造例または[製造方法２−３]等に記載の方法で製造することもできる。【０３０８】
［工程２］
本工程は、化合物（２ｂ）と化合物（２ｃ）を、塩基存在下で反応させて化合物（２ａ）を得る工程である。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどのエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノンなどのアミド系溶媒、メタノール、エタノールなどアルコール系溶媒、ジメチルスルホキシド、またはこれらの混合溶媒などを用いることができる。塩基としては、ナトリウム  ハイドライド、カリウム  ｔ−ブトキシド、ナトリウム  エトキシド、トリエチルアミン、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、などを用いることができる。化合物（２ｃ）は化合物（２ｂ）に対して１当量から５当量用いる。塩基は化合物（２ｂ）に対して１当量から５当量用いる。反応温度は０℃から還流温度であり、反応時間は１０分間から２４時間である。【０３０９】
［製造方法２−１−２］化合物（２ａ）の製造方法―２【０３１０】
【化５９】
2007052615.tif 000061
【０３１１】
〔式中、環Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ＨａｌおよびＺは前記定義と同意義を意味する。〕
化合物（１ｂ−１）は、市販品をそのまま用いることができ、市販品から公知の方法で製造することもできる。化合物（２ｄ）は、市販品から公知の方法で製造することができ、実施例中の製造例または[製造方法２−４]等に記載の方法で製造することもできる。【０３１２】
［工程２−１］
本工程は、化合物（１ｂ−１）を、パラジウム触媒存在下、化合物（２ｄ）と反応させて化合物（２ａ−１）を得る工程である。良好な結果を得るため、塩化リチウムなどの無機塩、テトラブチルアンモニウム  クロリドなどのアンモニウム塩、ホスフィン配位子、あるいは銅試薬を加えることもできる。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノンなどのアミド系溶媒、ジメチルスルホキシド、またはこれらの混合溶媒などを用いることができる。パラジウム触媒としては、パラジウム（ＩＩ）アセテート、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（トリ−ｏ−トリルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、ビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、などを用いることができる。ホスフィン配位子としては、トリフェニルホスフィン、トリ−ｏ−トリルホスフィン、トリ−ｔ−ブチルホスフィン、などを用いることができる。銅試薬としては、ヨウ化銅（Ｉ）、臭化銅（Ｉ）、塩化銅（Ｉ）、などを用いることができる。化合物（２ｄ）は化合物（１ｂ−１）に対して１当量から３当量用いる。パラジウム触媒は化合物（１ｂ−１）に対して０．０１当量から０．３当量用いる。ホスフィン配位子は化合物（１ｂ−１）に対して０．０１当量から１．２当量用いる。銅試薬は化合物（１ｂ−１）に対して０．１当量から３当量用いる。塩化リチウムなどの無機塩、あるいはテトラブチルアンモニウム  クロリドなどのアンモニウム塩は化合物（１ｂ−１）に対して、１当量から３当量用いる。反応温度は室温から還流温度であり、反応時間は１０分間から４８時間である。【０３１３】
［製造方法２−１−３］化合物（２ａ）の製造方法−３    【０３１４】
【化６０】
2007052615.tif 000062
【０３１５】
〔式中、環Ａ、Ｈａｌ、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３３は前記定義と同意義を意味する。〕
化合物（２ｂ−１）は、市販品から公知の方法で製造することができ、実施例中の製造例または[製造方法２−２−１]等に記載の方法で製造することもできる。化合物（２ｃ−１）は、市販品をそのまま用いることもでき、市販品から公知の方法で製造することもできる。化合物（１ｃ−８５−１）、（１ｃ−８５−２）および（１ｃ−８５−３）は、市販品をそのまま用いることもでき、市販品から公知の方法で製造することもできる。【０３１６】
［工程２−２］
本工程は、化合物（２ｂ−１）と化合物（２ｃ−１）を、塩基存在下で反応させて化合物（２ａ―２）を得る工程である。[工程２]と同様の方法で化合物（２ａ―２）を製造することができる。【０３１７】
［工程２−３］
本工程は、化合物（１ｃ−８５−１）あるいは化合物（１ｃ−８５−２）と化合物（２ａ−２）をパラジウム触媒および塩基存在下で反応させて化合物（２ａ−３）を得る工程である。［工程１−８８］と同様の方法で化合物（２ａ−３）を製造することができる。【０３１８】
［工程２−４］
本工程は、化合物（１ｃ−８５−３）と化合物（２ａ−２）をパラジウム触媒存在下で反応させて化合物（２ａ−３）を得る工程である。［工程１−８９］と同様の方法で化合物（２ａ−３）を製造することができる。【０３１９】
［製造方法２−２−１］化合物（２ｂ）の製造方法−１【０３２０】
【化６１】
2007052615.tif 000063
【０３２１】
〔式中、Ｒ１、Ｒ２およびＨａｌは前記定義と同意義を意味する。〕
化合物（２ｂ−２）は、市販品をそのまま用いることができる。化合物（１ｂ−１）は、市販品をそのまま用いることができ、市販品から公知の方法で製造することもできる。【０３２２】
［工程２−５］
本工程は、化合物（２ｂ−２）を、塩基存在下でクロロトリフェニルメタンと反応させて、化合物（２ｂ−３）を得る工程である。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどのエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノンなどのアミド系溶媒、ジメチルスルホキシド、またはこれらの混合溶媒などを用いることができる。塩基としては、トリエチルアミン、ナトリウム  ハイドライド、カリウム  ｔ−ブトキシド、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、などを用いることができる。塩基は化合物（２ｂ−２）に対して１当量から４当量用いる。クロロトリフェニルメタンは化合物（２ｂ−２）に対して１当量から４当量用いる。反応温度は室温から還流温度であり、反応時間は１時間から２４時間である。【０３２３】
［工程２−６］
本工程は、化合物（２ｂ−３）を、パラジウム触媒および塩基の存在下、ボロン酸誘導体と反応させて化合物（２ｂ−４）を得る工程である。良好な結果を得るため、ホスフィン配位子を加えることもできる。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、などの芳香族炭化水素系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノンなどのアミド系溶媒、ジメチルスルホキシド、またはこれらの混合溶媒などを用いることができる。パラジウム触媒としては、パラジウム（ＩＩ）アセテート、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、ビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、１，１’―ビス（ジフェニルホスフィノフェロセン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）、などを用いることができ、より好ましくは、１，１’―ビス（ジフェニルホスフィノフェロセン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）を用いる。塩基としては、酢酸カリウム、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、カリウム  フェノキシド、炭酸カリウム、などを用いることができ、より好ましくは酢酸カリウムを用いる。ボロン酸誘導体としては、ビス（ピナコレート）ジボロン、４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］−ジオキサボロラン、などを用いることができる。ホスフィン配位子としては、トリフェニルホスフィン、トリ−ｔ−ブチルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、ジフェニルホスフィノフェロセン、２−ジシクロヘキシルホスフィノビフェニル、などを用いることができる。パラジウム触媒は化合物（２ｂ−３）に対して０．０１当量から０．３当量用いる。塩基は化合物（２ｂ−３）に対して１当量から１０当量用いる。ボロン酸誘導体は化合物（２ｂ−３）に対して１当量から３．０当量用いる。ホスフィン配位子は化合物（２ｂ−３）に対して０．０１当量から１．２当量用いる。反応温度は室温から還流温度であり、反応時間は１０分間から２４時間である。
また、以下の別法（１）に記載の方法で、化合物（２ｂ−３）から化合物（２ｂ−４）を得ることができる。【０３２４】
別法（１）：化合物（２ｂ−３）の臭素原子を、有機金属試薬を用いてアニオンとした後、ボロン酸エステルと反応させることにより、化合物（２ｂ−４）を得ることができる。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどのエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、などの芳香族炭化水素系溶媒、ヘキサン、またはこれらの混合溶媒などを用いることができる。有機金属試薬としては、ｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウムなどを用いることができる。ボロン酸エステルとしては、２−メトキシ−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］−ジオキサボロラン、トリメチルボレート、トリイソプロピルボレート、などを用いることができる。ボロン酸エステルとしてトリメチルボレート、トリイソプロピルボレートを用いる場合に生成する（１−トリフェニルメチル）−ピラゾール−４−イル  ボロン酸は、文献（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  Ｖｏｌ．  ４１，  Ｎｏ．  ６，  ９３１−９３９．）に準じて、ボロン酸  ピナコールエステルに変換して、化合物（２ｂ−４）を得ることができる。有機金属試薬は化合物（２ｂ−３）に対して１当量から１．５当量用いる。ボロン酸エステルは化合物（２ｂ−３）に対して１当量から１．５当量用いる。アニオン化反応の反応温度は−９０℃から−６０℃であり、反応時間は１０分間から２４時間である。ボロン酸エステルとの反応温度は−７８℃から０℃であり、反応時間は１０分間から１２時間である。
なお、本反応において、ボロン酸エステルとしてトリメチルボレート、トリイソプロピルボレートを用いる場合に生成する（１−トリフェニルメチル）−ピラゾール−４−イル  ボロン酸は、［工程２−７］の基質として化合物（２ｂ−４）の替わりに用いることもできる。【０３２５】
［工程２−７］
本工程は、化合物（２ｂ−４）を、パラジウム触媒および塩基の存在下、化合物（１ｂ−１）と反応させて化合物（２ｂ−５）を得る工程である。良好な結果を得るため、ホスフィン配位子を加えることもできる。また。テトラブチルアンモニウム  ブロミド、テトラブチルアンモニウム  クロリドなどの４級アンモニウム塩を、化合物（２ｂ−４）に対して０．１から２当量加えることもできる。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、などの芳香族炭化水素系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノンなどのアミド系溶媒、メタノール、エタノールなどのアルコール系溶媒、ジメチルスルホキシド、水、またはこれらの混合溶媒などを用いることができる。パラジウム触媒としては、パラジウム（ＩＩ）アセテート、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、ビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、１，１’―ビス（ジフェニルホスフィノフェロセン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）、などを用いることができる。塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、フッ化セシウム、リン酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、などを用いることができる。ホスフィン配位子としては、トリフェニルホスフィン、トリ−ｔ−ブチルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、ジフェニルホスフィノフェロセン、２−ジシクロヘキシルホスフィノビフェニル、などを用いることができる。パラジウム触媒は化合物（２ｂ−４）に対して０．０１当量から０．３当量用いる。塩基は化合物（２ｂ−４）に対して１．５当量から１０当量用いる。化合物（１ｂ−１）は化合物（２ｂ−４）に対して１．０当量から３．０当量用いる。ホスフィン配位子は化合物（２ｂ−４）に対して０．０１当量から１．２当量用いる。反応温度は室温から還流温度であり、反応時間は１０分間から２４時間である。【０３２６】
［工程２−８］
本工程は、化合物（２ｂ−５）のトリフェニルメチル基を酸性条件下で脱保護して化合物（２ｂ−１）を得る工程である。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、などの芳香族炭化水素系溶媒、メタノール、エタノールなどのアルコール系溶媒、塩化メチレン、水、またはこれらの混合溶媒などを用いることができる。酸としては塩酸、硫酸、臭化水素酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸などを用いることができる。酸は化合物（２ｂ−５）に対して２当量から溶媒量用いる。反応温度は０℃から還流温度であり、反応時間は１０分間から２４時間である。【０３２７】
［製造方法２−２−２］化合物（２ｂ）の製造方法−２【０３２８】
【化６２】
2007052615.tif 000064
【０３２９】
〔式中、Ｒ１、Ｒ２およびＨａｌ前記定義と同意義を意味する。〕
化合物（２ｂ−６）は、市販品をそのまま用いることができ、市販品から公知の方法で製造することもできる。化合物（２ｂ−４）は[製造方法２−２−１]に記載の方法を用いて製造することができる。【０３３０】
［工程２−９］
本工程は、化合物（２ｂ−６）のピリジン環上の水素原子をハロゲン原子に置換して化合物（２ｂ−７）を得る工程である。[工程１−１１]と同様の方法で化合物（２ｂ−７）を製造することができる。【０３３１】
［工程２−１０］
本工程は、化合物（２ｂ−７）をパラジウム触媒および塩基存在下、化合物（２ｂ−４）と反応させて化合物（２ｂ−８）を得る工程である。[工程２−７]と同様の方法で化合物（２ｂ−８）を製造することができる。但し、化合物（２ｂ−４）は化合物（２ｂ−７）に対して１当量から１．２当量用いる。【０３３２】
［工程２−１１］
本工程は、化合物（２ｂ−８）のトリフェニルメチル基を酸性条件下で脱保護して化合物（２ｂ−９）を得る工程である。[工程２−８]と同様の方法で化合物（２ｂ−９）を製造することができる。【０３３３】
［製造方法２−３］化合物（２ｃ）の製造方法【０３３４】
【化６３】
2007052615.tif 000065
【０３３５】
〔式中、環Ａ、Ｌ、Ｒ３およびＺは前記定義と同意義を意味する。〕
化合物（１ｃ−３）は、市販品をそのまま用いることができ、市販品から公知の方法で製造することもできる。さらに、実施例中の製造例または[製造方法１−３−１]等に記載の方法で製造することもできる。【０３３６】
［工程２−１２］
本工程は、化合物（１ｃ−３）の水酸基を脱離基に変換することにより化合物（２ｃ）を得る工程である。［工程１−３２］と同様の方法で化合物（２ｃ）を得ることができる。【０３３７】
［製造方法２−４］化合物（２ｄ）の製造方法【０３３８】
【化６４】
2007052615.tif 000066
【０３３９】
〔式中、環Ａ、Ｌ、Ｒ３およびＺは前記定義と同意義を意味する。〕
化合物（２ｃ）は、市販品をそのまま用いることができ、市販品から公知の方法で製造することもできる。さらに、実施例中の製造例または[製造方法２−３]等に記載の方法で製造することもできる。化合物（２ｂ−２）は、市販品をそのまま使用することができる。【０３４０】
［工程２−１３］
本工程は、化合物（２ｃ）と化合物（２ｂ−２）を反応させて化合物（２ｄ−１）を得る工程である。［工程２］と同様の方法で化合物（２ｄ−１）を製造することができる。【０３４１】
［工程２−１４］
本工程は、化合物（２ｄ−１）を、パラジウム触媒下、ヘキサ（ｎ−ブチル）ジチンと反応させて、化合物（２ｄ）を得る工程である。良好な結果を得るため、ホスフィン配位子を本反応に加えることもできる。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノンなどのアミド系溶媒、ジメチルスルホキシド、またはこれらの混合溶媒などを用いることができる。パラジウム触媒としては、パラジウム（ＩＩ）アセテート、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（トリ−ｏ−トリルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、などを用いることができる。ホスフィン配位子としては、トリフェニルホスフィン、トリ−ｏ−トリルホスフィン、などを用いることができる。ヘキサ（ｎ−ブチル）ジチンは化合物（２ｄ−１）に対して１当量から１０当量用い、好ましくは３等量から５当量用いる。パラジウム触媒は化合物（２ｄ−１）に対して０．０１当量から０．３当量用いる。ホスフィン配位子は化合物（２ｄ−１）に対して０．０１当量から１．２当量用いる。反応温度は室温から還流温度であり、反応時間は１０分間から４８時間である。
また、以下の別法（１）に記載の方法で、化合物（２ｄ−１）から化合物（２ｄ）を得ることができる。【０３４２】
別法（１）：化合物（２ｄ−１）の臭素原子を、有機金属試薬を用いてアニオンとした後、トリ（ｎ−ブチル）チンクロリドと反応させることにより、化合物（２ｄ）を得ることができる。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどのエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、などの芳香族炭化水素系溶媒、ヘキサン、またはこれらの混合溶媒などを用いることができる。有機金属試薬としては、ｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウムなどを用いることができる。有機金属試薬は化合物（２ｄ−１）に対して１当量から１．５当量用いる。トリ（ｎ−ブチル）チンクロリドは化合物（２ｄ−１）に対して１当量から１．５当量用いる。アニオン化反応の反応温度は−９０℃から−６０℃であり、反応時間は１０分間から２４時間である。トリ（ｎ−ブチル）チンクロリドとの反応温度は−７８℃から０℃であり、反応時間は１０分間から１２時間である。【０３４３】
［製造方法３］化合物（３ａ）の代表的製造方法  【０３４４】
【化６５】
2007052615.tif 000067
【０３４５】
〔式中、環Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＺは前記定義と同意義を意味する。〕
[製造方法３−１]化合物（３ａ）の製造方法【０３４６】
【化６６】
2007052615.tif 000068
【０３４７】
〔式中、環Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＺは前記定義と同意義を意味する。〕
化合物（３ｂ）は、市販品から公知の方法で製造することもでき、実施例中の製造例または[製造方法３−２]等に記載の方法で製造することもできる。
化合物（３ｃ）は、市販品から公知の方法で製造することもでき、実施例中の製造例または[製造方法３−３]等に記載の方法で製造することもできる。【０３４８】
［工程３］
本工程は、化合物（３ｂ）と化合物（３ｃ）とを反応させて化合物（３ａ）を得る工程である。［工程１−８］と同様の方法で化合物（３ａ）を製造することができる。【０３４９】
［製造方法３−２］化合物（３ｂ）の製造方法  【０３５０】
【化６７】
2007052615.tif 000069
【０３５１】
〔式中、Ｒ１およびＲ２は前記定義と同意義を意味し、Ｒ２ａは水素原子および―ＮＨＲ２ｂを意味する。Ｒ２ｂはｔ−ブトキシカルボニル基およびｔ−ブチルカルボニル基等の保護基を意味する。〕
化合物（３ｂ−１）は、市販品をそのまま用いることができ、市販品から公知の方法で製造することもできる。化合物（２ｂ−１）は、市販品をそのまま用いることができる。【０３５２】
［工程３−１］
本工程は、化合物（３ｂ−１）を、塩基および銅触媒の存在下、化合物（２ｂ−１）と反応させて化合物（３ｂ−２）を得る工程である。収率を向上させるために銅リガンドを加えてもよい。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノンなどのアミド系溶媒、ジメチルスルホキシド、またはこれらの混合溶媒などを用いることができる。本反応に用いる塩基としては、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム、カリウム  ｔ−ブトキシド、ナトリウムｔ−ブトキシド、などを用いることができる。銅触媒としては、ヨウ化銅（Ｉ）、臭化銅（Ｉ）、塩化銅（Ｉ）、など用いることができる。銅リガンドとしては、１，２−シクロヘキサンジアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−シクロヘキサン−１，２−ジアミン、１，１０−フェナントロリン、など用いることができる。化合物（２ｂ−１）は化合物（３ｂ−１）に対して１当量から５当量用いる。塩基は化合物（３ｂ−１）に対して１当量から５当量用いる。銅触媒は化合物（３ｂ−１）に対して０．０１当量から０．３当量用いる。銅リガンドは銅触媒に対して１当量から３当量用いる。反応温度は５０℃から還流温度であり、反応時間は３０分間から４８時間である。【０３５３】
［工程３−２］
本工程は、化合物（３ｂ−２）に酸を作用させてアミン部位の脱保護を行うことにより化合物（３ｂ）を得る工程である。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、メタノール、エタノールなどのアルコール系溶媒、水、またはこれらの混合溶媒などを用いることができる。酸としては塩酸、硫酸、臭化水素酸などの無機酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの有機酸などを用いることができる。酸は化合物（３ｂ−２）に対して２当量から溶媒量用いる。反応温度は室温から還流温度であり、反応時間は３０分から７２時間である。【０３５４】
［製造方法３−３］化合物（３ｃ）の製造方法【０３５５】
【化６８】
2007052615.tif 000070
【０３５６】
〔式中、環Ａ、Ｌ、Ｒ３およびＺは前記定義と同意義を意味する。〕
化合物（２ｃ）は、市販品から公知の方法で製造することができ、実施例中の製造例または[製造方法２−３]等に記載の方法で製造することもできる。【０３５７】
［工程３−３］
本工程は、化合物（２ｃ）と、トリブチルチン−アニオンと反応させて、化合物（３ｃ）を得る工程である。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどのエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素系溶媒、またはこれらの混合溶媒などを用いることができる。反応に用いるトリブチルチン−アニオンは、有機金属試薬とトリブチルチン  ハイドライドを反応させて合成できる。有機金属試薬としては、リチウム  ジイソプロピルアミド、イソプロピル  マグネシウム  クロリド、メチル  マグネシウム  ヨージド、などを用いることができる。トリブチルチン  ハイドライドは化合物（２ｃ）に対して１当量から２当量用いる。有機金属試薬はトリブチルチン  ハイドライドに対して１当量から１．５当量用いる。反応温度は−７８℃から室温であり、反応時間は１０分間から１２時間である。【０３５８】
［製造方法４］化合物（４ａ）の代表的製造方法    【０３５９】
【化６９】
2007052615.tif 000071
【０３６０】
〔式中、環Ａ、Ｒ２、Ｒ３およびＺは前記定義と同意義を意味する。〕
［製造方法４−１］化合物（４ａ）の製造方法【０３６１】
【化７０】
2007052615.tif 000072
【０３６２】
〔式中、環Ａ、Ｒ３およびＺは前記定義と同意義を意味する。〕
化合物（４ａ−１）は、市販品から公知の方法で製造することができ、実施例中の製造例または[製造方法４−２]等に記載の方法で製造することもできる。【０３６３】
［工程４］
本工程は、化合物（４ａ−１）の塩素原子を水素原子に置換して化合物（４ａ）を得る工程である。化合物（４ａ−１）を、パラジウム触媒、塩基、および水素源の存在下、反応させることにより化合物（４ａ）を得ることができる。良好な結果を得るためホスフィン配位子を加えることもできる。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノンなどのアミド系溶媒、ジメチルスルホキシド、またはこれらの混合溶媒などを用いることができる。パラジウム触媒としては、例えば、ビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）、パラジウム（ＩＩ）アセテート、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、またはトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）などを用いることができる。塩基としては、例えば、トリエチルアミンまたはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどを用いることができる。水素源としては、例えば、ギ酸、ギ酸カリウム、ギ酸ナトリウム、ギ酸リチウム、ギ酸アンモニウムなどを用いることができる。ホスフィン配位子としては、トリフェニルホスフィン、トリ−ｏ−トリルホスフィン、トリ−ｔ−ブチルホスフィン、などを用いることができる。パラジウム触媒は化合物（４ａ−１）に対して０．０１当量から０．３当量用いる。塩基は化合物（４ａ−１）に対して２当量から５当量用いる。水素源は化合物（４ａ−１）に対して１当量から５当量用いる。ホスフィン配位子は化合物（４ａ−１）に対して０．０１当量から１．２当量用いる。反応温度は室温から還流温度であり、反応時間は３０分間から２４時間である。【０３６４】
［製造方法４−２］化合物（４ａ―１）の製造方法【０３６５】
【化７１】
2007052615.tif 000073
【０３６６】
〔式中、環Ａ、Ｒ３およびＺは前記定義と同意義を意味する。〕
化合物（４ｂ−１）は、市販品をそのまま用いることができる。化合物（４ｃ）は、市販品から公知の方法で製造することができ、実施例中の製造例または[製造方法４−３]等に記載の方法で製造することもできる。【０３６７】
［工程４−１］
本工程は、化合物（４ｂ−１）を、塩基存在下、ヒドロキシルアミンもしくはヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させることにより、化合物（４ｂ−２）を得る工程である。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、メタノール、エタノールなどのアルコール系溶媒、塩化メチレン、水などを用いることができ、塩基を溶媒として用いることもできる。塩基としては、ピリジン、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、酢酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムなどを用いることができる。ヒドロキシアミンもしくはヒドロキシアミン塩酸塩は化合物（４ｂ−１）に対して１当量から１０当量用いる。塩基は化合物（４ｂ−１）に対して１当量から溶媒量用いることができる。反応温度は０℃から還流温度であり、反応時間は１０分間から２４時間である。【０３６８】
［工程４−２］
本工程は、化合物（４ｂ−２）を塩素化剤と反応させることにより、化合物（４ｂ−３）を得る工程である。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、メタノール、エタノールなどのアルコール系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノンなどのアミド系溶媒、ジメチルスルホキシド、塩化メチレン、水、またはこれらの混合溶媒などを用いることができる。塩素化剤としては、Ｎ−クロロスクシンイミド、次亜塩素酸ナトリウム、塩素、などを用いることができる。塩素化剤は化合物（４ｂ−２）に対し２当量から５当量用いることができる。反応温度は０℃から室温であり、反応時間は１０分間から２４時間である。【０３６９】
［工程４−３］
本工程は、化合物（４ｂ−３）と化合物（４ｃ）を反応させて化合物（４ａ―１）を得る工程である。［工程１］と同様の方法で化合物（４ａ―１）を製造することができる。【０３７０】
［製造方法４−３］化合物（４ｃ）の製造方法  【０３７１】
【化７２】
2007052615.tif 000074
【０３７２】
〔式中、環Ａ、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、ＬおよびＺは前記定義と同意義を意味する。〕
化合物（２ｃ）は、市販品から公知の方法で製造することができ、実施例中の製造例または[製造方法２−３]等に記載の方法で製造することもできる。【０３７３】
［工程４−４］
本工程は、化合物（２ｃ）とエチニルシラン誘導体を反応させ化合物（４ｃ−１）を得る工程である。エチニルシラン誘導体とグリニャール試薬とを反応させてできるエチニル−グリニャール試薬と化合物（２ｃ）とを反応させることにより、化合物（４ｃ−１）を得ることができる。良好な結果を得るために、臭化銅（Ｉ）、ヨウ化銅（Ｉ）などの銅試薬を添加しても良い。エチニルシラン誘導体としては、例えば、トリメチルシリルアセチレン、トリエチルシリルアセチレン、トリイソプロピルシリルアセチレン、ｔ−ブチルジメチルシリルアセチレンなどを用いることができる。グリニャール試薬としては、エチル  マグネシウム  ブロミド、イソプロピル  マグネシウム  クロリド、などのアルキル  マグネシウム  ハライドを用いることができる。エチニルシラン誘導体は化合物（２ｃ）に対して１当量から３当量用いることができる。グリニャール試薬は化合物（２ｃ）に対して１当量から３当量用いることができる。銅試薬は化合物（２ｃ）に対して０．１当量から３当量用いることができる。反応温度は室温から還流温度であり、反応時間は１時間から７２時間である。【０３７４】
［工程４−５］
本工程は、化合物（４ｃ−１）のトリメチルシリル基を脱保護して化合物（４ｃ）を得る工程である。［工程１−２］と同様の方法で化合物（４ｃ）を製造することができる。【０３７５】
［製造方法５］化合物（５ａ）の代表的製造方法  【０３７６】
【化７３】
2007052615.tif 000075
【０３７７】
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ＸおよびＹは前記定義と同意義を意味する。〕
［製造方法５−１］化合物（５ａ）の製造方法  【０３７８】
【化７４】
2007052615.tif 000076
【０３７９】
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ＸおよびＹは前記定義と同意義を意味する。〕
化合物（５ａ−１）は、実施例中の製造例または[製造方法５−２]等に記載の方法で製造することができる。化合物（１ｃ−１０−１）および化合物（１ｃ−１０−２）は、市販品をそのまま用いることができ、市販品から公知の方法で製造することもできる。【０３８０】
［工程５−１］
本工程は、化合物（５ａ−１）に１当量の塩基を加え、フェノキシドイオンとし、次いで化合物（１ｃ−１０−２）を反応させて、化合物（５ａ）を得る工程である。
フェノキシドイオンの生成：テトラヒドロフラン、メタノールなどの溶媒中、化合物（５ａ−１）に１当量の塩基を加えることによりフェノキシドイオンを得ることができる。塩基としては、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、カリウム  ｔ−ブトキシド、などを用いることができ、より好ましくは水酸化ナトリウムを用いる。好ましくは、用いた溶媒を濃縮して次の反応に用いる。反応温度は室温であり、反応時間は５分間から１時間である。【０３８１】
フェノキシドイオンと化合物（１ｃ−１０−２）との反応：溶媒中、フェノキシドイオンと化合物（１ｃ−１０−２）を反応させて、化合物（５ａ）を得ることができる。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、ヘキサメチルリン酸アミド、などのアミド系溶媒、ジメチルスルホキシド、またはこれらの混合溶媒などを用いることができる。化合物（１ｃ−１０−２）は化合物（５ａ−１）に対して１当量から３当量用いる。反応温度は室温から還流温度であり、反応時間は１０分間から４８時間である。
また、以下の別法（１）に記載の方法で、化合物（５ａ−１）から化合物（５ａ）を得ることができる。【０３８２】
別法（１）：化合物（５ａ−１）を、塩基存在下で化合物（１ｃ−１０−２）と反応させて、化合物（５ａ）を得ることができる。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどのエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノンなどのアミド系溶媒、ジメチルスルホキシド、またはこれらの混合溶媒などを用いることができる。塩基としては、ナトリウム  ハイドライド、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、などを用いることができる。良好な結果を得るため、触媒量のヨウ化ナトリウムまたはヨウ化カリウム、あるいはテトラブチルアンモニウム  ヨージドを添加してもよい。塩基は化合物（５ａ−１）に対して１当量から５当量用いる。反応温度は室温から還流温度であり、反応時間は１０分間から４８時間である。【０３８３】
［工程５−２］
本工程は、化合物（５ａ−１）と化合物（１ｃ−１０−１）とを反応させて化合物（５ａ）を得る工程である。［工程１−３７］と同様の方法で化合物（５ａ）を製造することができる。【０３８４】
［製造方法５−２］化合物（５ａ−１）の製造方法【０３８５】
【化７５】
2007052615.tif 000077
【０３８６】
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、ＸおよびＹは前記定義と同意義を意味する。〕
化合物（５ａ−２）は、実施例中の製造例または[製造方法１]、[製造方法２]、[製造方法３]および[製造方法４]等に記載の方法で製造することができる。【０３８７】
［工程５−３］
本工程は、化合物（５ａ−２）に酸を作用させることにより、化合物（５ａ−１）を得る工程である。より良好な結果を得るために反応系中にチオアニソールなどの添加剤を加えてもよい。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、好ましくは、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、塩化メチレン、トリフルオロ酢酸、などを用いることができる。酸としてはトリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸などの有機酸、硫酸などの無機酸、ボロン  トリフルオリド  ジエチル  エーテレートなどのルイス酸、を用いることができる。添加剤としては、チオアニソール、エタンチオール、ｄｌ−メチオニンなどを用いることができる。酸は化合物（５ａ−２）に対し１当量から溶媒量用いる。添加剤は化合物（５ａ−２）に対し１当量から５当量用いる。反応温度は０℃から還流温度であり、反応時間は１０分間から７２時間である。
また、以下の別法（１）に記載の方法で、化合物（５ａ−２）から化合物（５ａ−１）を得ることができる。【０３８８】
別法（１）：化合物（５ａ−２）と三臭化ホウ素あるいは三塩化ホウ素を反応させることにより、化合物（５ａ−１）を得ることができる。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、好ましくは塩化メチレンを用いる。三臭化ホウ素、三塩化ホウ素は化合物（５ａ−２）に対し１当量から５当量用いる。反応温度は−７８℃から室温であり、反応時間は３０分間から２４時間である。【０３８９】
［製造方法６−１］化合物（１ａ）のハロゲン修飾体の製造方法−１【０３９０】
【化７６】
2007052615.tif 000078
【０３９１】
[式中、環Ａ、Ｚ、Ｈａｌ、Ｒ１およびＲ３は前記定義と同意義を意味する。Ｒ３９は水素原子あるいはＣ１−６アルキル基を意味する。]
化合物（６ａ−２）は、[製造方法１]に記載の方法により製造することができる。【０３９２】
[工程６−１]
本工程は、化合物（６ａ−２）のピリジン環上の水素原子をハロゲン原子に置換して化合物（６ａ−１）を得る工程である。[工程１−１１]と同様の方法で化合物（６ａ−１）を製造することができる。【０３９３】
［製造方法６−２］化合物（１ａ）のハロゲン修飾体の製造方法−２【０３９４】
【化７７】
2007052615.tif 000079
【０３９５】
[式中、環Ａ、Ｚ、Ｈａｌ、Ｒ２およびＲ３は前記定義と同意義を意味する。Ｒ４０は水素原子あるいはＣ１−６アルキル基を意味する。]
化合物（６ａ−４）は、[製造方法１]に記載の方法により製造することができる。【０３９６】
[工程６−２]
本工程は、化合物（６ａ−４）のピリジン環上の水素原子をハロゲン原子に置換して化合物（６ａ−３）を得る工程である。[工程１−１１]と同様の方法で化合物（６ａ−３）を製造することができる。【０３９７】
［製造方法７］化合物（１ａ）のハロゲン修飾体の製造方法−３【０３９８】
【化７８】
2007052615.tif 000080
【０３９９】
[式中、環Ａ、Ｈａｌ、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６およびＺは前記定義と同意義を意味する。]
化合物（７ａ−１）は、市販をそのまま用いることができる。化合物（１ｃ−１）は市販品から公知の方法で製造することができ、実施例中の製造例または[製造方法１−３−１]などに記載の方法を用いて製造することができる。【０４００】
[工程７−１]
本工程は、化合物（７ａ−１）のピリジン環上の水素原子をハロゲン原子に置換して化合物（７ａ―２）を得る工程である。[工程１−１１]と同様の方法で化合物（７ａ−２）製造することができる。【０４０１】
[工程７−２]
本工程は、化合物（７ａ−２）とエチニルシラン誘導体とを反応させて化合物（７ａ―３）を得る工程である。[工程１−１]と同様の方法で化合物（７ａ−３）を製造することができる。【０４０２】
[工程７−３]
本工程は、化合物（７ａ−３）を塩基と反応させることにより化合物（７ａ―４）を得る工程である。[工程１−２]と同様の方法で化合物（７ａ―４）を製造することができる。【０４０３】
[工程７−４]
本工程は、化合物（７ａ−４）と化合物（１ｃ−１）を塩基存在下で反応させて化合物（７ａ）を得る工程である。[工程１]と同様の方法で化合物（７ａ）を製造することができる。【０４０４】
［製造方法８］化合物（１ａ）のアミノ基修飾体の製造方法−１    【０４０５】
【化７９】
2007052615.tif 000081
【０４０６】
〔式中、環Ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、ＹおよびＺは前記定義と同意義を意味する。Ｒ３５は水素原子、Ｃ１−５アルキル基、ヒドロキシＣ１−５アルキル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、Ｃ１−６アルコキシＣ１−５アルキル基、を意味する。〕
化合物（８ａ−１−１）は、市販品をそのまま用いることもでき、市販品から公知の方法で製造することもできる。化合物（８ａ−１）は[製造方法１]等に記載の方法で製造することができる。【０４０７】
［工程８］
本工程は、化合物（８ａ−１）と化合物（８ａ−１−１）を還元剤の存在下で反応させて化合物（８ａ）を得る工程である。本工程は、酢酸または塩酸などの酸を触媒量から溶媒量加えて行うことができる。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどのエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノンなどのアミド系溶媒、メタノール、エタノールなどアルコール系溶媒、塩化メチレン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素系溶媒、１，２−ジクロロエタン、水、酢酸またはこれらの混合溶媒などを用いることができ、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドと酢酸の混合溶媒を用いる。本反応に用いる還元剤としてはα−ピコリンボラン、ピリジン−ボラン、ソジウム  シアノボロハイドライド、ソジウム  トリアセトキシボロハイドライドなどを用いることができ、好ましくはα−ピコリンボランを用いる。化合物（８ａ−１−１）は化合物（８ａ−１）に対して１当量から５当量用いることができ、好ましくは１当量から１．５当量用いる。還元剤は化合物（８ａ−１）に対して０．５当量から５当量用いることができ、好ましくは１当量から１．５当量用いる。反応温度は０℃から還流温度であり、反応時間は１０分間から４８時間である。【０４０８】
［製造方法９］化合物（１ａ）のアミノ基修飾体の製造方法−２    【０４０９】
【化８０】
2007052615.tif 000082
【０４１０】
〔式中、環Ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、ＹおよびＺは前記定義と同意義を意味し、Ｒ３６はＣ１−６アルキル基またはＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基を意味する。〕
化合物（８ａ−１−２）、化合物（８ａ−１−３）および化合物（８ａ−１−４）は、市販品をそのまま用いることもでき、市販品から公知の方法で製造することもできる。化合物（８ａ−１）は[製造方法１]等に記載の方法で製造することができる。【０４１１】
［工程９−１］
本工程は、化合物（８ａ−１−２）あるいは化合物（８ａ−１−３）を化合物（８ａ−１）と塩基存在下で反応させ、化合物（９ａ）を得る工程である。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどのエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノンなどのアミド系溶媒、塩化メチレン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素系溶媒、またはこれらの混合溶媒などを用いることができる。塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン、炭酸カリウムなどを用いることができる。反応を促進するために、触媒量の４−ジメチルアミノピリジンを加えることもできる。化合物（８ａ−１−２）あるいは化合物（８ａ−１−３）は化合物（８ａ−１）に対して１当量から５当量用いることができ、好ましくは１当量から１．５当量用いる。塩基は化合物（８ａ−１）に対して０．５当量から溶媒量用いることができ、好ましくは１当量から１．５当量用いる。反応温度は０℃から還流温度であり、反応時間は１０分間から４８時間である。【０４１２】
［工程９−２］
本工程は、化合物（８ａ−１）と化合物（８ａ−１−４）を縮合剤の存在下で反応させ、化合物（９ａ）を得る工程である。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなどのエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノンなどのアミド系溶媒、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド系溶媒、酢酸エチルなどのエステル系溶媒、またはこれらの混合溶媒などを用いることができる。縮合剤としては、Ｂｏｐ（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ（トリ（ジメチルアミノ））ホスホニウム  ヘキサフルオロホスフェート）、ＷＳＣ（１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩）、ＤＣＣ（Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド）などを用いることができる。反応を促進するために、触媒量の４−ジメチルアミノピリジンを加えることもできる。また、本工程は、トリエチルアミンなどの塩基を１当量から５当量加えて行うこともできる。化合物（８ａ−１−４）は化合物（８ａ−１）に対して１当量から３当量用いることができ、好ましくは１当量から１．５当量用いる。縮合剤は化合物（８ａ−１）に対して１当量から３当量用いることができ、好ましくは１当量から１．５当量用いる。反応温度は０℃から還流温度であり、反応時間は１０分間から４８時間である。【０４１３】
［製造方法１０］化合物（１ａ）のアミノ基修飾体の製造方法−３【０４１４】
【化８１】
2007052615.tif 000083
【０４１５】
〔式中、環Ａ、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、ＹおよびＺは前記定義と同意義を意味する。Ｒ３７は水素原子、ハロゲン原子、Ｒ１２−（ＣＯ）−ＮＨ−（Ｒ１２がＣ１−６アルキル基または、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基）、Ｃ１−６アルキル基、ヒドロキシＣ１−６アルキル基、シアノＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基を意味する。Ｒ３８は水素原子およびＣ１−５アルキル基を意味する。〕
化合物（１０ａ−１−１）は、市販品をそのまま用いることもでき、市販品から公知の方法で製造することもできる。化合物（１０ａ−１）は[製造方法１]等に記載の方法により製造することができる。【０４１６】
［工程１０］
本工程は、化合物（１０ａ−１）と化合物（１０ａ−１−１）を還元剤の存在下で反応させて化合物（１０ａ）を得る工程である。［工程８］と同様の方法で化合物（１０ａ）を製造することができる。
【実施例】
【０４１７】
本発明に係る化合物は、例えば以下の製造例および実施例に記載した方法により製造することができる。ただし、これらは例示的なものであって、本発明に係る化合物は如何なる場合も以下の具体例に限定されるものではない。【０４１８】
［実施例１］３−（３−（４−ベンジルオキシ−ベンジル）−イソキサゾール−５−イル）−ピリジン−２−イルアミン【０４１９】
【化８２】
2007052615.tif 000084
製造例１−１−３に記載の４−ベンジルオキシ−フェニル−アセトヒドロキシモイル  クロリド（１．２ｇ、４．４ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン（３４ｍＬ）の混合物に、０℃で製造例1−２−３に記載の３−エチニル−ピリジン−２−イルアミン（２６０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（３．０ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物に室温で水を加え、酢酸エチル−テトラヒドロフラン（２：１）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、その溶媒を減圧下留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘプタン＝１：３）で精製し、標記化合物（２４０ｍｇ、１５％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm):4.00(2H,s),  5.05(2H,s),  5.41(2H,s),  6.24(1H,s),  6.71(1H,dd,J=4.9,7.6Hz),  6.93−6.97(2H,m),  7.18−7.22(2H,m),  7.31−7.44(5H,m),  7.70(1H,dd,J=1.7,7.6Hz),  8.13(1H,dd,J=1.8,4.9Hz).
出発物質４−ベンジルオキシ−フェニル−アセトヒドロキシモイル  クロリドは以下の方法で合成した。【０４２０】
［製造例１−１−１］１−ベンジルオキシ−４−（（Ｅ）−２−ニトロ−ビニル）−ベンゼン【０４２１】
【化８３】
2007052615.tif 000085
４−ベンジルオキシベンズアルデヒド（１．０ｇ、４．７ｍｍｏｌ）、ナトリウムメトキシド（２８％メタノール溶液、１５０μＬ、０．７４ｍｍｏｌ）、およびメタノール（１０ｍＬ）の混合物に、０℃でニトロメタン（３３０μＬ、６．１ｍｍｏｌ）とナトリウムメトキシド（２８％メタノール溶液、１．０ｍＬ、４．９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０分間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、同温で５Ｎ  塩酸水溶液（２０ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で１５分間攪拌した。析出した固体をろ取し、標記化合物（１．２ｇ、１００％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm):5.20(2H,s),  7.10−7.14(2H,m),  7.32−7.48(5H,m),  7.82−7.85(2H,m),  8.12(2H,dd,J=13.5,18.2Hz).【０４２２】
［製造例１−１−２］１−ベンジルオキシ−４−（２−ニトロ−エチル）−ベンゼン【０４２３】
【化８４】
2007052615.tif 000086
製造例１−１−１に記載の１−ベンジルオキシ−４−（（Ｅ）−２−ニトロ−ビニル）−ベンゼン（１．０ｇ、３．９ｍｍｏｌ）、酢酸（１ｍＬ）、およびジメチルスルホキシド（１７ｍＬ）の混合物に、適宜冷却しながら室温で水素化ホウ素ナトリウム（２５０ｍｇ、６．３ｍｍｏｌ）を加えた。室温で４０分間攪拌し、反応混合物に水を加えた。反応混合物を酢酸エチルと水に分配した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、それを無水硫酸マグネシウムで乾燥し、その溶媒を減圧下留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘプタン＝１：３）で精製し、標記化合物（７１０ｍｇ、７０％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm):3.26(2H,t,J=7.2Hz),  4.56(2H,t,J=7.2Hz),  5.04(2H,s),  6.92(2H,d,J=8.4Hz),  7.11(2H,d,J=8.8Hz),7.30−7.42(5H,m).【０４２４】
［製造例１−１−３］４−ベンジルオキシ−フェニル−アセトヒドロキシモイル  クロリド【０４２５】
【化８５】
2007052615.tif 000087
製造例１−１−２に記載の１−ベンジルオキシ−４−（２−ニトロ−エチル）−ベンゼン（３４０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）とメタノール（５ｍＬ）の混合物に、室温でリチウムメトキシド（１００ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５分間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣に塩化メチレン（４ｍＬ）とテトラヒドロフラン（２ｍＬ）を加えた。反応混合物に−７８℃でチタニウム（ＩＶ）クロリドを加え、０℃で５０分間攪拌した。反応混合物を−７８℃に冷却後、水（５ｍＬ）を加え、徐々に室温まで昇温させた。反応混合物を酢酸エチルと水に分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、その溶媒を減圧下留去した。残渣を中性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘプタン＝１：３）で精製し、標記化合物（３１０ｍｇ、８４％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm):3.83(2H,s),  5.07(2H,s),  6.94−6.98(2H,m),  7.17−7.21(2H,m),  7.32−7.44(5H,m).
出発物質３−エチニル−ピリジン−２−イルアミンは以下の方法で合成した。【０４２６】
［製造例１−２−１］３−ヨード−ピリジン−２−イルアミン【０４２７】
【化８６】
2007052615.tif 000088
製造例３９−１−２に記載のＮ−（３−ヨード−ピリジン−２−イル）−２、２−ジメチル−プロピオナミド（６６．２ｇ、２１８ｍｍｏｌ）、５Ｎ  水酸化ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）、メタノール（２００ｍＬ）の混合物を加熱還流下、１時間２０分間撹拌した。反応溶液を室温に戻し、水と酢酸エチルに分配した。水層を酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、それを無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムをろ過で除き、その溶媒を減圧下濃縮して標記化合物（４１．２ｇ、８５．９％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm):6.00(2H,brs),  6.32(1H,dd,J=4.8Hz,7.2Hz),  7.87(1H,d,J=7.2Hz),  7.92(1H,d,J=4.8Hz).【０４２８】
［製造例１−２−２］３−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン−２−イルアミン【０４２９】
【化８７】
2007052615.tif 000089
製造例１−２−１に記載の３−ヨード−ピリジン−２−イルアミン（４０．２ｇ、１８３ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルアセチレン（５１．７ｍＬ、３６６ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（３．４９ｇ、１８．３ｍｍｏＬ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６３．７ｍＬ、３６６ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルピロリジノン（２００ｍＬ）の混合物にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１０．６ｇ、９．１５ｍｍｏｌ）を加え、窒素気流下、室温で３時間１０分撹拌した。反応溶液に水を加え酢酸エチルで４回抽出した。その溶媒を減圧下濃縮した。残渣をＮＨシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝４：１）で精製した。得られた溶液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝２：１ついで１:１）で精製し標記化合物（２８．１ｇ、８０．７％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm):  0.25(9H,s),  6.09(2H,brs),  6.51−6.57(1H,m),  7.50−7.55(1H,m),  7.95−7.99(1H,m).【０４３０】
［製造例１−２−３］３−エチニル−ピリジン−２−イルアミン【０４３１】
【化８８】
2007052615.tif 000090
製造例１−２−２に記載の３−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン−２−イルアミン（２８．１ｇ、１４８ｍｍｏＬ）のテトラヒドロフラン（３００ｍＬ）溶液にテトラブチルアンモニウム  フルオリド（１Ｍ  テトラヒドロフラン溶液、２０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）、を加え室温で１５分撹拌した。反応溶液に水を加え酢酸エチルで４回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、その溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝１：１ついで１:２）で精製し標記化合物（１６．４ｇ、９３．７％）を得た。
1H−NMR  Spectrum(DMSO−d6)δ(ppm):4.43(1H,s),  6.14(2H,brs),  6.53(1H,dd,J=4.8Hz,7.2Hz),  7.53(1H,d,J=7.2Hz),7.96(1H,d,J=4.8Hz).【０４３２】
［製造例１−３−１］３−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン−２−イルアミン（別法）【０４３３】
【化８９】
2007052615.tif 000091
２−アミノ−３−ブロモピリジン（５．７２ｇ、３３．１ｍｍｏｌ）のＮ−メチルピロリジノン（１２０ｍＬ）溶液に、室温でトリメチルシリルアセチレン（９．３６ｍＬ、６６．２ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．９１ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（６３０ｍｇ、３．３１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１１．５ｍＬ、６６．２ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、７０℃で６時間攪拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、その溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、標記化合物（５．９４ｇ、９４％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm)：0.23(9H,s),  6.07(2H,brs),  6.51(1H,dd,J=4.9,7.5Hz),  7.49(1H,dd,J=1.8,7.5Hz),  7.94(1H,dd,J=1.8,4.9Hz).【０４３４】
［実施例２］３−（３−（４−（ピリジン−２−イルオキシメチル）−ベンジル）−イソキサゾール−５−イル）−ピリジン−２−イルアミン【０４３５】
【化９０】
2007052615.tif 000092
製造例２−１−５に記載の（４−（ピリジン−２−イルオキシメチル）−フェニル）−アセトヒドロキシモイル  クロライド（５１０ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）と製造例１−２−３に記載の３−エチニル−ピリジン−２−イルアミン（１５０ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に、室温でトリエチルアミン（７０８μＬ、５．０８ｍｍｏｌ）を加え、室温で９５分攪拌した。反応溶液に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、それを無水硫酸マグネシウムで乾燥し、その溶媒を減圧下留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、標記化合物（１２０ｍｇ、２６％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm)：4.08(2H,s),  5.37(2H,s),  6.33(1H,s),  6.45(2H,brs),  6.79−6.82(2H,m),  6.88−6.91(1H,m),  7.30(2H,d,J=8.1Hz),  7.45(2H,d,J=8.1Hz),  7.57−7.61(1H,m),  7.85(1H,d,J=7.3Hz),  8.03(1H,d,J=5.5Hz),  8.17(1H,m).
出発物質（４−（ピリジン−２−イルオキシメチル）−フェニル）−アセトヒドロキシモイル  クロリドは以下の方法で合成した。【０４３６】
［製造例２−１−１］（４−（ピリジン−２−イルオキシメチル）−フェニル）メタノール【０４３７】
【化９１】
2007052615.tif 000093
１，４−ベンゼンジメタノール（５．５ｇ、４０ｍｍｏｌ）、２−フルオロピリジン（１．３ｇ、１３ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）の混合物に、０℃で水素化ナトリウム（１．４ｇ、４０ｍｍｏｌ、６６％  ｉｎ  ｏｉｌ）を加え、室温で２０分間と７０℃で１時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、その溶媒を減圧下留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘプタン＝１：１）で精製し、標記化合物（１．９ｇ、６６％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm):4.71(2H,s),  5.38(2H,s),  6.81(1H,td,J=0.9,8.4Hz),  6.89(1H,ddd,J=0.9,5.1,7.1Hz),  7.37−7.47(4H,m),  7.59(1H,ddd,J=2.0,7.1,8.3Hz),  8.17(1H,ddd,J=0.7,2.0,5.1Hz).【０４３８】
［製造例２−１−２］４−（ピリジン−２−イルオキシメチル）−ベンズアルデヒド 【０４３９】
【化９２】
2007052615.tif 000094
製造例２−１−１に記載の（４−（ピリジン−２−イルオキシメチル）−フェニル）メタノール（１．９ｇ、８．６ｍｍｏｌ）と塩化メチレン（３０ｍＬ）の混合物に、二酸化マンガン（１５ｇ、１７ｍｍｏｌ）を室温で加え、その温度で終夜攪拌した。反応混合物をセライトを用いてろ過し、その溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘプタン＝１：４）で精製し、標記化合物（７７０ｍｇ、４２％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm):5.48(2H,s),  6.85(1H,d,J=8.2Hz),  6.90−6.93(1H,m),  7.60−7.64(3H,m),  7.89(2H,d,J=8.1Hz),  8.16(1H,dd,J=1.3,4.9Hz),  10.0(1H,s).【０４４０】
［製造例２−１−３］２−（４−（（Ｅ）−２−ニトロ−ビニル）−ベンジルオキシ）−ピリジン【０４４１】
【化９３】
2007052615.tif 000095
製造例２−１−２に記載の４−（ピリジン−２−イルオキシメチル）−ベンズアルデヒド（２３．４ｇ、１１０ｍｍｏｌ）、ニトロメタン（３３．６ｇ、５５０ｍｍｏl）、酢酸アンモニウム（１７．０ｇ、２２０ｍｍｏｌ）そして酢酸（２００ｍＬ）の混合物を１００℃で１時間４５分撹拌した。反応溶液を氷冷撹拌しながら少量の水を加え、析出した固体をろ取し、標記化合物（２１．０ｇ、７４．５％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm):5.41(2H,s),  6.91(1H,dd,J=0.8,8.4Hz),  6.99−7.10(1H,m),  7.53(2H,d,J=8.0Hz),  7.72−7.79(1H,m),  7.86(2H,d,J=8.0Hz),  8.13(1H,d,J=10Hz),  8.15-8.20(1H,m),  8.23(1H,d,J=10Hz).【０４４２】
［製造例２−１−４］２−(４−（２−ニトロ−エチル）−ベンジルオキシ)−ピリジン【０４４３】
【化９４】
2007052615.tif 000096
製造例２−１−３に記載の２−（４−（（Ｅ）−２−ニトロ−ビニル）−ベンジルオキシ）−ピリジン（２１．０ｇ、８１．９ｍｍｏｌ）、酢酸（２１ｍＬ）、ジメチルスルホキシド（２００ｍＬ）の溶液に、適宜冷却しながら室温で水素化ホウ素ナトリウム（４．９６ｇ、１３１ｍｍｏｌ）を加えた。水素化ホウ素ナトリウムを加えた後、冷浴を除き室温で１５分間撹拌した。反応溶液を水と酢酸エチルに分配した。酢酸エチル層を水で２回、食塩水で１回洗浄し、それを無水硫酸マグネシウムで乾燥し、その溶媒を減圧下留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘプタン＝１：３）で精製し、標記化合物（１６．３ｇ、７７．１％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm):3.23(2H,t,J=6.8Hz),  4.85(2H,t,J=6.8Hz),  5.32(2H,s)  6.82−6.88(1H,m),  6.96−7.01(1H,m),  7.28(2H,d,J=8.0Hz),  7.38(2H,d,J=8.0Hz),  7.69−7.74(1H,m),  8.15−8.19(1H,m).【０４４４】
［製造例２−１−５］４−（ピリジン−２−イルオキシメチル）−フェニル−アセトヒドロキシモイル  クロリド【０４４５】
【化９５】
2007052615.tif 000097
メタノール（７５ｍＬ）にリチウム  ワイアー（３２３ｍｇ、４６．６ｍｍｏｌ）を加え溶解した。その混合溶液に製造例２−１−４に記載の２−(４−（２−ニトロ−エチル）−ベンジルオキシ)−ピリジン（６．０ｇ、２３．３ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を減圧下濃縮した。残渣にトルエンを加え、その溶媒を減圧下濃縮した。得られた残渣の塩化メチレン（９０ｍＬ）とテトラヒドロフラン（４５ｍＬ）の溶液を−７８℃に冷却し、撹拌下にチタニウム（ＩＶ）クロリド（８．１５ｍＬ、７４．４ｍｍｏｌ）を加えた。チタニウム（ＩＶ）クロリドを加え終わったらすぐに反応溶液を１０分間、ついで室温で３０分撹拌した。反応溶液を氷水に展開し酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、硫酸マグネシウムをろ過により取り除いた。ろ液を中性シリカゲルを敷いたグラスフィルター（酢酸エチルで溶出）に通した。得られた溶出液を減圧下濃縮した。残渣に少量の酢酸エチルを加え、析出した固体をろ取し標記化合物（１．８６ｇ、２８．８％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm):3.82(2H,s),  5.33(2H,s),  6.84−6.89(1H,m),  6.97−7.01(1H,m),  7.25(2H,d,J=8.4Hz),  7.41(2H,d,J=8.4Hz),  7.70−7.76(1H,m),  8.15-8.18(1H,m),  11.7(1H,s).【０４４６】
［実施例３］３−（３−（４−（６−メチル−ピリジン−２−イルオキシメチル）−ベンジル）−イソキサゾール−５−イル）−ピリジン−２−イルアミン【０４４７】
【化９６】
2007052615.tif 000098
窒素雰囲気下、製造例１−２−３に記載の３−エチニル−ピリジン−２−イルアミン（３０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に、室温で製造例３−１−５に記載の(４−（６−メチルーピリジン−２−イルオキシメチル）−フェニル)−アセトヒドロキシモイル  クロリド（２２２ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液に、トリエチルアミン（１４２μＬ、１．０ｍｍｏｌ）を滴下により加えた後、室温で終夜攪拌した。反応混合物を水と酢酸エチルに分配した。その有機層を水と飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、それを無水硫酸マグネシウムで乾燥し、その溶媒を減圧下留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘプタン＝１：３ついで１：１)で精製し、標記化合物（１０．５ｍｇ、１１％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm)：2.39(3H,s),  4.04(2H,s),  5.29(2H,s),  6.26(2H,brs),  6.61−6.64(1H,m),  6.68−6.71(1H,m),  6.81(1H,s),  6.83(1H,d,J=7.2Hz),  7.33(2H,d,J=8.0Hz),  7.42(2H,d,J=8.0Hz),  7.57−7.61(1H,dd,J=7.2,8.4Hz),  7.87(1H,dd,J=2.0,7.6 Hz),  8.08(1H,dd,J=2.4,5.0Hz).
出発物質(４−（６−メチルーピリジン−２−イルオキシメチル）−フェニル)−アセトヒドロキシモイル  クロリドは以下の方法で合成した。【０４４８】
［製造例３−１−１］２−（４−ブロモ−ベンジルオキシ）−６−メチル−ピリジン【０４４９】
【化９７】
2007052615.tif 000099
窒素雰囲気下、(４−ブロモ−フェニル）−メタノール（４．５４ｇ、２４．３ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）溶液に、氷冷下（０℃）で水素化ナトリウム（９９９ｍｇ、２５ｍｍｏｌ、６０％  ｉｎ  ｏｉｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。その後、２−フルオロ−６−メチルピリジン（１．８ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）を氷冷下（０℃）で加え、室温で５時間攪拌した。反応混合物に氷冷下（０℃）で水と酢酸エチルに分配した。その有機層を水と飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、それを無水硫酸マグネシウムで乾燥し、その溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘプタン＝１：１５)で精製し、標記化合物（３．６５ｇ、８１％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm)：2.44(3H,s),  5.32(2H,s),  6.57−6.59(1H,m),  6.71−6.74(1H,m),  7.26−7.35(2H,m),  7.44−7.49(3H,m).【０４５０】
［製造例３−１−２］４−（６−メチル−ピリジン−２−イルオキシメチル）−ベンズアルデヒド【０４５１】
【化９８】
2007052615.tif 000100
窒素雰囲気下、製造例３−１−１に記載の２−（４−ブロモ−ベンジルオキシ）−６−メチル−ピリジン（７．３０ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）溶液に、ドライアイス−エタノールバス（−７８℃）で冷却下、ｎ−ブチルリチウム（２．６７Ｍ  ｎ−ヘキサン溶液、１１．８ｍＬ、３１．４ｍｍｏｌ）を滴下し、−７８℃で３０分間攪拌した。その混合物に、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（４．０４ｍＬ、５２．４ｍｍｏｌ）を−７８℃で加え、５分間攪拌した。反応混合物に水と酢酸エチルを加え、室温で１０分間攪拌させた後、有機層を分離した。その有機層を水と飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、それを無水硫酸マグネシウムで乾燥し、その溶媒を減圧下留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘプタン＝１：３)で精製し、標記化合物（４．１９ｇ、７０％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm)：2.44(3H,s),  5.46(2H,s),  6.12−6.64(1H,m),  6.74−6.75(1H,m),  7.44−7.50(1H,m),  7.62(2H,d,J=8.0Hz),  7.88(2H,d,J=8.0Hz),  10.0(1H,s).【０４５２】
［製造例３−１−３］２−メチル−６−（４−（（Ｅ）−２−ニトロ−ビニル）−ベンジルオキシ）−ピリジン【０４５３】
【化９９】
2007052615.tif 000101
窒素雰囲気下、製造例３−１−２に記載の４−（６−メチル−ピリジン−２−イルオキシメチル）−ベンズアルデヒド（４．１９ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）の酢酸（３０ｍＬ）溶液に、室温でニトロメタン（５．６５ｇ、９２．６ｍｍｏｌ）、酢酸アンモニウム（２．８５ｇ、３７．０ｍｍｏｌ）を加え、１１０℃で３時間攪拌した。反応混合物を水と酢酸エチルに分配した。その有機層を水と飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、それを無水硫酸マグネシウムで乾燥し、その溶媒を減圧下留去し、標記化合物（５．５０ｇ）を粗生成物として得た。
1H−NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm)：2.45(3H,s),  5.43(2H,s),  6.05−6.28(1H,m),  6.74−6.76(1H,m),  7.47−7.51(1H,m),  7.55(4H,s),  7.59(1H,d,J=13.6Hz),  8.01(1H,d,J=13.6 Hz).【０４５４】
［製造例３−１−４］２−メチル−６−（４−（２−ニトロ−エチル）−ベンジルオキシ）ピリジン【０４５５】
【化１００】
2007052615.tif 000102
窒素雰囲気下、製造例３−１−３に記載の２−メチル−６−（４−（（Ｅ）−２−ニトロ−ビニル）−ベンジルオキシ）−ピリジン（５．００ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）、酢酸（５ｍＬ）のジメチルスルホキシド（５０ｍＬ）溶液に、適宜冷却しながら室温で水素化ホウ素ナトリウム（１．２ｇ、２９．６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０分間攪拌した。その後、水を滴下した。その混合物を水と酢酸エチルに分配した。その有機層を水と飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、それを無水硫酸マグネシウムで乾燥し、その溶媒を減圧下留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘプタン＝１：５ついで１：２)で精製し、標記化合物（２．８ｇ、５６％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm)：2.39(3H,s),  3.22(2H,t,J=6.8Hz),  4.85(2H,t,J=6.8Hz),  5.28(2H,s),  6.64(1H,d,J=8.0Hz),  7.84(1H,d,J=8.0Hz),  7.28(2H,d,J=7.6Hz),  7.39(2H,d,J=7.6Hz),  7.59(1H,t,J=8.0Hz).【０４５６】
［製造例３−１−５］(４−（６−メチルーピリジン−２−イルオキシメチル）−フェニル)−アセトヒドロキシモイル  クロリド【０４５７】
【化１０１】
2007052615.tif 000103
窒素雰囲気下、製造例３−１−４に記載の２−メチル−６−（４−（２−ニトロ−エチル）−ベンジルオキシ）ピリジン（５００ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に、室温でリチウムメトキシド（１４０ｍｇ、３．６８ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣に無水塩化メチレン（１０ｍＬ）と無水テトラヒドロフラン(５ｍＬ)を加えた。ドライアイス−エタノールバス（−７８℃）で冷却下、反応混合物にチタニウム（ＩＶ）クロリド（６６７μＬ、６．０７ｍｍｏｌ）を滴下し、０℃で４５分間撹拌し、さらに室温で６０分間攪拌した。氷冷下（０℃）、反応混合物に水、酢酸エチル、テトラヒドロフランを加え、有機層を分離した。その有機層を水と飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、それを無水硫酸マグネシウムで乾燥し、その溶媒を減圧下留去し、標記化合物（４８４ｍｇ、９１％）を粗生成物として得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm)：2.42(3H,s),  3.82(2H,s),  5.33(2H,s),  6.76(1H,d,J=7.6Hz),  6.92(1H,d,J=7.6Hz),  7.27(2H,d,J=8.0Hz),  7.44(2H,d,J=8.0Hz),  7.70(1H,t,J=7.6Hz),  11.8(1H,brs).【０４５８】
［実施例４］３−（３−（４−ブトキシメチル−ベンジル）−イソキサゾール−５−イル）−ピリジン−２−イルアミン【０４５９】
【化１０２】
2007052615.tif 000104
製造例４−１−４に記載の４−ブトキシメチル−フェニル−アセトヒドロキシモイル  クロライド（２８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）と製造例１−２−３に記載の３−エチニル−ピリジン−２−イルアミン（１３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液に、室温でトリエチルアミン（３１μＬ、０．２２ｍｍｏｌ）を加え、室温で７０分攪拌した。反応溶液を室温で水と酸エチルに分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、それを無水硫酸マグネシウムで乾燥し、その溶媒を減圧下留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝２：１）で精製した後、更に逆相系高速液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水系移動相（０．１％トリフルオロ酢酸含有）を用いた）にて精製し、標記化合物（２．３ｍｇ、５％）をトリフルオロ酢酸塩として得た。
MS  m/e(ESI)  (MH+)338.14(MH+)
出発物質４−ブトキシメチル−フェニル−アセトヒドロキシモイル  クロライドは以下の方法で合成した。【０４６０】
［製造例４−１−１］１−ブロモ−４−ブトキシメチル−ベンゼン【０４６１】
【化１０３】
2007052615.tif 000105
４−ブロモベンジルアルコール（１０．０ｇ、５３．５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）溶液に、０℃で水素化ナトリウム（３．０８ｇ、６４．２ｍｍｏｌ、５０％  ｉｎ  ｏｉｌ）を加えた。その混合物を０℃で５分間撹拌し、０℃で１−ブロモブタン（７．４７ｍＬ、６９．３ｍｍｏｌ）を加えた。室温で４０分攪拌後、７０℃で２５分攪拌した。反応溶液を０℃で水と酢酸エチルに分配した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、それを無水硫酸マグネシウムで乾燥し、その溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝２０：１）で精製し、標記化合物（１１．５ｇ、８９％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm)：0.919(3H,t,J=7.3Hz),  1.35−1.44(2H,m),  1.56−1.63(2H,m),  3.46(2H,t,J=6.6Hz),  4.45(2H,s),  7.21(2H,d,J=8.1Hz),  7.45−7.48(2H,m).【０４６２】
［製造例４−１−２］４−ブトキシメチル−ベンズアルデヒド【０４６３】
【化１０４】
2007052615.tif 000106
製造例４−１−１に記載の１−ブロモ−４−ブトキシメチル−ベンゼン（１１．５ｇ、４７．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）溶液に、−７８℃でｎ−ブチルリチウム（３２．５ｍＬ、１．６Ｍヘキサン溶液、５２．０ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を−７８℃で５５分間撹拌し、−７８℃でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４．４ｍＬ、５６．８ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を室温まで昇温した後、２０分間攪拌した。反応溶液を０℃で水と酢酸エチルに分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、それを無水硫酸マグネシウムで乾燥し、その溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝１０：１）で精製し、標記化合物（７．３９ｇ、８１％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm)：0.936(3H,t,J=7.3Hz),  1.37−1.47(2H,m),  1.60−1.67(2H,m),  3.52(2H,t,J=6.6Hz),  4.58(2H,s),  7.51(2H,d,J=7.9Hz),  7.86(2H,m),  10.0(1H,s).【０４６４】
［製造例４−１−３］１−ブトキシメチル−４−（２−ニトロエチル）−ベンゼン【０４６５】
【化１０５】
2007052615.tif 000107
製造例４−１−２に記載の４−ブトキシメチル−ベンズアルデヒド（７．３９ｇ、３８．４ｍｍｏｌ）のメタノール（１４０ｍＬ）溶液に、０℃でニトロメタン（２．７０ｍＬ、４９．９ｍｍｏｌ）、次いでナトリウムメトキシド（１．４９Ｍ  メタノール溶液、９．４１ｍＬ、４６．１ｍｍｏｌ）を加えた。その反応溶液を室温で３０分間攪拌した後、５Ｎ  塩酸水溶液（１２０ｍＬ）を加え、さらに２５分間攪拌した。その反応溶液を０℃で飽和食塩水と酢酸エチルに分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、それを無水硫酸マグネシウムで乾燥し、その溶媒を減圧下留去した。得られた残渣のジメチルスルホキシド（１００ｍＬ）と酢酸（６ｍＬ）の溶液に、適宜冷却しながら室温で水素化ホウ素ナトリウム（１．８４ｇ、４６．１ｍｍｏｌ）を加えた。室温で８０分間攪拌した。反応溶液を水と酢酸エチルに分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、それを無水硫酸マグネシウムで乾燥し、その溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、標記化合物（２．６８ｇ、２９％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm)：0.918(3H,t,J=7.3Hz),  1.37−1.42(2H,m),  1.56−1.63(2H,m),  3.31(2H,t,J=7.3Hz),  3.47(2H,t,J=6.6Hz),  4.47(2H,s),  4.60(2H,t,J=7.3Hz),  7.18(2H,d,J=8.2Hz),  7.30(2H,d,J=8.2Hz).【０４６６】
［製造例４−１−４］４−ブトキシメチル−フェニル−アセトヒドロキシモイル  クロリド【０４６７】
【化１０６】
2007052615.tif 000108
製造例４−１−３に記載の１−ブトキシメチル−４−（２−ニトロエチル）−ベンゼン（５５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）溶液に、０℃でナトリウムメトキシド（１．４９Ｍ  メタノール溶液、４７．３μＬ、０．２３ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を室温で３５分間撹拌した後、反応溶液を減圧下濃縮した。残渣の塩化メチレン（２ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下、−７８℃でチタニウム（ＩＶ）クロライド（２８μＬ、０．２３ｍｍｏｌ）を加え、０℃で３０分間攪拌した。反応溶液を０℃で水と酢酸エチルに分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、それを無水硫酸マグネシウムで乾燥し、硫酸マグネシウムをろ過により取り除いた。その有機層をシリカゲルを用いて濾過し、そのろ液を減圧下留去し、標記化合物（５９ｍｇ、９９％）を粗生成物として得た。
1H−NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm)：0.90-0.94(3H,m),  1.36−1.44(2H,m),  1.56−1.64(2H,m),  3.46−3.49(2H,m),  3.79(2H,s),  4.50(2H,s),  7.23−7.26(2H,m),7.30−7.34(2H,m),  8.29(1H,s).【０４６８】
［実施例５］３−（３−（４−（２−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンジル）−イソキサゾール−５−イル）−ピリジン−２−イルアミン【０４６９】
【化１０７】
2007052615.tif 000109
製造例５−１−１に記載の４−（５−（２−アミノ−ピリジン−３−イル）イソキサゾール−３−イルメチル）−フェノール（４．２ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）とメタノール（０．４ｍＬ）の混合物に、１Ｎ  水酸化ナトリウム水溶液（１６μＬ、０．０１６ｍｍｏｌ）を加え、減圧下濃縮した。残渣とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）の混合物に２−フルオロベンジル  ブロミド（２．３μＬ、０．０１９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物をそのまま逆相系高速液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水系移動相（０．１％トリフルオロ酢酸含有）を用いた）にて精製し、標記化合物（３．３ｍｇ,  ４３％）をトリフルオロ酢酸塩として得た。
MS  m/e(ESI)  376.14(MH+)
出発物質４−（５−（２−アミノ−ピリジン−３−イル）イソキサゾール−３−イルメチル）−フェノールは以下の方法で合成した。【０４７０】
［製造例５−１−１］４−（５−（２−アミノ−ピリジン−３−イル）イソキサゾール−３−イルメチル）−フェノール【０４７１】
【化１０８】
2007052615.tif 000110
実施例１に記載の３−（３−（４−ベンジルオキシ−ベンジル）−イソキサゾール−５−イル）−ピリジン−２−イルアミン（３２ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）とトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）の混合物に、室温でチオアニソール（４５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を加え、同温で２時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルの混合物に反応混合物を加えた。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、その溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘプタン＝４：１）で精製し、標記化合物（２４ｍｇ、１００％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm):3.90(2H,s),  6.25(2H,brs),  6.68−6.72(3H,m),  6.76(1H,s),  7.11(2H,d,J=8.6Hz),  7.87(1H,dd,J=1.5,7.7Hz),  8.10(1H,brs),  9.29(1H,s).【０４７２】
［実施例６］３−（３−（４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンジル）−イソキサゾール−５−イル）−ピリジン−２−イルアミン【０４７３】
【化１０９】
2007052615.tif 000111
製造例５−１−１に記載の４−（５−（２−アミノ−ピリジン−３−イル）イソキサゾール−３−イルメチル）−フェノール（４．２ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）とメタノール（０．４ｍＬ）の混合物に、１Ｎ  水酸化ナトリウム水溶液（１６μＬ、０．０１６ｍｍｏｌ）を加えた後、減圧下濃縮した。残渣とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）の混合物に３−フルオロベンジル  ブロミド（２．３μＬ、０．０１９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物をそのまま逆相系高速液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水系移動相（０．１％トリフルオロ酢酸含有）を用いた）にて精製し、標記化合物（４．３ｍｇ,  ５５％）をトリフルオロ酢酸塩として得た。
MS  m/e(ESI)  376.12(MH+)【０４７４】
［実施例７］３−（３−（４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンジル）−イソキサゾール−５−イル）−ピリジン−２−イルアミン【０４７５】
【化１１０】
2007052615.tif 000112
製造例５−１−１に記載の４−（５−（２−アミノ−ピリジン−３−イル）イソキサゾール−３−イルメチル）−フェノール（４．２ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）とメタノール（０．４ｍＬ）の混合物に、１Ｎ  水酸化ナトリウム水溶液（１６μＬ、０．０１６ｍｍｏｌ）を加えた後、減圧下濃縮した。残渣とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）の混合物に４−フルオロベンジル  ブロミド（２．３μＬ、０．０１９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物をそのまま逆相系高速液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水系移動相（０．１％トリフルオロ酢酸含有）を用いた）にて精製し、標記化合物（３．１ｍｇ,  ３９％）をトリフルオロ酢酸塩として得た。
MS  m/e(ESI)  376.12(MH+)【０４７６】
［実施例８］３−（３−（４−シクロプロピルメトキシ−ベンジル）−イソキサゾール−５−イル）−ピリジン−２−イルアミン【０４７７】
【化１１１】
2007052615.tif 000113
製造例５−１−１に記載の４−（５−（２−アミノ−ピリジン−３−イル）イソキサゾール−３−イルメチル）−フェノール（４．２ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）とメタノール（０．４ｍＬ）の混合物に、１Ｎ  水酸化ナトリウム水溶液（１６μＬ、０．０１６ｍｍｏｌ）を加えた後、減圧下濃縮した。残渣とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）の混合物に室温でシクロプロピルメチルブロミド（２．３μＬ、０．０１９ｍｍｏｌ）とヨウ化ナトリウム（１ｍｇ、７μｍｏｌ）を加え、６０℃で２時間攪拌した。反応混合物を室温まで放冷後、そのまま逆相系高速液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水系移動相（０．１％トリフルオロ酢酸含有）を用いた）にて精製した。溶離液の濃縮の際、トリエチルアミンにて溶離液を中和した。その溶媒を減圧下留去した。残渣を水を用いて洗い、標記化合物（１．６ｍｇ,  ３０％）を得た。
MS  m/e(ESI)  322.19(MH+)【０４７８】
［実施例９］３−（３−（４−（ピリジン−２−イルメトキシ）−ベンジル）−イソキサゾール−５−イル）−ピリジン−２−イルアミン【０４７９】
【化１１２】
2007052615.tif 000114
製造例５−１−１に記載の４−（５−（２−アミノ−ピリジン−３−イル）イソキサゾール−３−イルメチル）−フェノール（４．２ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）とメタノール（０．４ｍＬ）の混合物に、１Ｎ  水酸化ナトリウム水溶液（１６μＬ、０．０１６ｍｍｏｌ）を加えた後、減圧下濃縮した。残渣とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）の混合物に２−ピコリル  クロリド（３．１ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物をそのまま逆相系高速液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水系移動相（０．１％トリフルオロ酢酸含有）を用いた）にて精製し、標記化合物（３．６ｍｇ,  ３９％）をジトリフルオロ酢酸塩として得た。
MS  m/e(ESI)  359.16(MH+)【０４８０】
［実施例１０］３−（３−（４−（６−メチル−ピリジン−２−イルメトキシ）−ベンジル）−イソキサゾール−５−イル）−ピリジン−２−イルアミン【０４８１】
【化１１３】
2007052615.tif 000115
製造例５−１−１に記載の４−（５−（２−アミノ−ピリジン−３−イル）−イソキサゾール−３−イルメチル）−フェノール（５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）にメタノール（３ｍＬ）と1Ｎ  水酸化ナトリウム水溶液（０．１８ｍＬ）を加え超音波をあてて溶解した。この溶液を減圧下濃縮した。得られた残渣に製造例１０−１−１に記載の２−クロロメチル−６−メチル−ピリジン（３１．８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）とＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）を加え６０℃で２０分間撹拌した。反応溶液を水と酢酸エチルに分配した。その有機層を分離し、その溶媒を減圧下留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝１：１）で精製して標記化合物（３６ｍｇ,５１．７％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm):2.48(3H,s),  3.96(2H,ｓ),  5.10(2H,ｓ),  6.25(2H,brs),  6.69(1H,dd,J=4.8,8.0Hz),  6.79(1H,s),  6.97(2H,d,J=8.0Hz),  7.18(1H,d,J=7.6Hz),  7.25(2H,d,J=8.0Hz),  7.27(1H,d,J=7.6Hz),  7.70(1H,dd,J=7.6,7.6Hz),  7.86(1H,d,J=8.0Hz),  8.08(1H,d,J=4.8Hz).
出発物質２−クロロメチル−６−メチル−ピリジンは以下の方法で得た。【０４８２】
［製造例１０−１−１］２−クロロメチル−６−メチル−ピリジン【０４８３】
【化１１４】
2007052615.tif 000116
(６−メチル−ピリジン−２−イル)−メタノール（１．４４ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）、塩化チオニル（１．４５ｍＬ、１９．９ｍｍｏｌ）、塩化メチレン（２０ｍＬ）の溶液を加熱還流下４０分間撹拌した。反応溶液を室温に戻した後、減圧下濃縮した。その残渣を重曹水とジエチルエーテルに分配した。その有機層を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、標記化合物（１．４２ｇ、８５．８％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm):2.47(3H,s),  4.72(2H,s),  7.22(1H,d,J=7.6Hz),  7.33(1H,d,J=7.6Hz),  7.72(1H,dd,J=7.6,7.6Hz).【０４８４】
［実施例１１］３−（３−（４−（４−メチル−ピリジン−２−イルメトキシ）−ベンジル）−イソキサゾール−５−イル）−ピリジン−２−イルアミン【０４８５】
【化１１５】
2007052615.tif 000117
製造例５−１−１に記載の４−（５−（２−アミノ−ピリジン−3−イル）−イソキサゾール−３−イルメチル）−フェノール（５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）にメタノール（３ｍＬ）、1Ｎ  水酸化ナトリウム水溶液（０．１８ｍＬ）を加え超音波を照射して溶解した。この溶液を減圧下濃縮した。得られた残渣に製造例１１−１−４に記載の２−クロロメチル−４−メチル−ピリジン（３１．８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）とＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）を加え、６０℃で１０分間撹拌した。反応溶液を水と酢酸エチルに分配した。有機層を分離し、その溶媒を減圧下留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝１：１）で精製して標記化合物（２１ｍｇ,３０．２％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm):2.33(3H,s),  3.96(2H,ｓ),  5.11(2H,ｓ),  6.25(2H,brs),  6.69(1H,dd,J=4.8,8.0Hz),  6.79(1H,s),  6.98(2H,d,J=8.4Hz),  7.17(1H,d,J=7.6Hz),  7.25(2H,d,J=8.4Hz),  7.34(1H,s),  7.87(1H,d,J=7.6Hz),  8.09(1H,d,J=4.8Hz),  8.41(1H,d,J=4.8Hz).
出発物質２−クロロメチル−４−メチル−ピリジンは以下の方法で合成した。【０４８６】
［製造例１１−１−１］２，４−ジメチル−ピリジン  １−オキシド【０４８７】
【化１１６】
2007052615.tif 000118
２，４−ルチジン（２．０ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１００ｍＬ）溶液に３−クロロペルオキシベンゾイック  アシッド（５．０７ｇ、２９．４ｍｍｏl）を加え、室温で２０分間撹拌した。反応溶液に飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液を少量加え、激しく撹拌した後、有機層を分離した。その有機層を５Ｎ  水酸化ナトリウム水溶液（５．９ｍＬ）で洗浄し、それを無水硫酸マグネシウムで乾燥した。その溶媒を減圧下留去して、標記化合物（１．５４ｇ、６６．９％）を得た。標記化合物は、精製することなく次の反応に用いた。【０４８８】
［製造例１１−１−２］アセティック  アシッド  ４−メチル−ピリジン−２−イルメチルエステル【０４８９】
【化１１７】
2007052615.tif 000119
製造例１１−１−１に記載の２，４−ジメチル−ピリジン  １−オキシド（１．９３ｇ、１５．７ｍｍｏl）に無水酢酸（３０ｍＬ）を加え、１１０℃にて１０分間撹拌した。反応溶液を室温に戻し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝１：２ついで酢酸エチル）で精製して、標記化合物（７７４ｍｇ,２９．８％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm):2.11(3H,s),  2.32(3H,s),  5.09(2H,s),  7.16(1H,d,J=5.2Hz),  7.23(1H,s),  8.39(1H,d,J=5.2Hz).【０４９０】
［製造例１１−１−３］（４−メチル−ピリジン−２−イル）−メタノール【０４９１】
【化１１８】
2007052615.tif 000120
製造例１１−１−２に記載のアセティック  アシッド  ４−メチル−ピリジン−２−イルメチル エステル（７７４ｍｇ、４．６９ｍｍｏｌ）に５Ｎ  水酸化ナトリウム水溶液（２ｍＬ）とメタノール（４ｍＬ）を加え、６０℃で１０分間撹拌した。反応溶液を水と酢酸エチルに分配した。分離した水層をさらに酢酸エチルで２回抽出をした。酢酸エチル層を合わせ、それを無水硫酸マグネシウムで乾燥し、その溶媒を減圧下留去して、標記化合物（４１０ｍｇ、７１．０％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm):2.32(3H,s),  4.52(2H,brs),  5.35(1H,brs),  7.06(1H,d,J=5.2Hz),  7.29(1H,s),  8.32(1H,d,J=5.2Hz).【０４９２】
［製造例１１−１−４］  ２−クロロメチル−４−メチル−ピリジン【０４９３】
【化１１９】
2007052615.tif 000121
製造例１１−１−３に記載の（４−メチル−ピリジン−２−イル）−メタノール（４１０ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ）、塩化チオニル（０．４９ｍＬ、６．６６ｍｍｏｌ）そして塩化メチレン（１０ｍＬ）の混合溶液を加熱還流下５分間撹拌した。反応溶液を室温に戻した後、反応溶液を減圧下濃縮した。得られた残渣をジエチルエーテルと飽和重曹水に分配した。その有機層をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し表記化合物（３４０ｍｇ、７２．１％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm):2.37(3H,s),  4.72(2H,s),  7.20(1H,d,J=5.2Hz),  7.38(1H,s),  8.40(1H,d,J=5.2Hz).【０４９４】
［実施例１２］３−（３−（６−ベンジルオキシ−ピリジン−３−イルメチル）−イソキサゾール−５−イル）−ピリジン−２−イルアミン【０４９５】
【化１２０】
2007052615.tif 000122
窒素雰囲気下、製造例１−２−３に記載の３−エチニル−ピリジン−２−イルアミン（４００ｍｇ、３．３９ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に、室温で製造例１２−１−５に記載の（２−ベンジルオキシ−ピリジン−５−イル）−アセトヒドロキシモイル  クロリド（２．５０ｇ、９．０３ｍｍｏｌ）を加えた。その後、トリエチルアミン（１．８９ｍＬ、１３．６ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で１．５時間攪拌した。反応混合物を室温で水と酢酸エチルに分配した。その有機層を水と飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、その溶媒を減圧下留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘプタン＝１：３ついで１：２)で精製し、標記化合物（３１５ｍｇ、２６％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO-d6)δ(ppm)：4.00(2H,s),  5.34(2H,s),  6.27(2H,brs),  6.70(1H,dd,J=4.8,7.6Hz),  6.84(1H,s),  6.86(1H,d,J=8.8Hz),7.31−7.44(5H,m),  7.69(1H,dd,J=2.4,8.4Hz),  7.87(1H,dd,J=2.0,7.4Hz),  8.09(1H,dd,J=2.4,4.8Hz),  8.17(1H,d,J=2.4Hz).
出発物質（２−ベンジルオキシ−ピリジン−５−イル）−アセトヒドロキシモイル  クロリドは以下の方法で合成した。【０４９６】
［製造例１２−１−１］２−ベンジルオキシ−５−ブロモピリジン【０４９７】
【化１２１】
2007052615.tif 000123
窒素雰囲気下、フェニル−メタノール（２０．５ｇ、１９０ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）溶液に、氷冷下（０℃）で水素化ナトリウム（７．６ｇ、１９０ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。その後、氷冷下（０℃）で２，５−ジブロモピリジンを加え、室温で６０分攪拌した。反応混合物を氷冷下（０℃）で水と酢酸エチルに分配した。その有機層を水と飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、その溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘプタン＝１：２０ついで１：１０)で精製し、標記化合物（１５．１ｇ、９０％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm)：5.34(2H,s),  6.71−6.73(1H,m),  7.32−7.45(5H,m),  7.64−7.67(1H,m),  8.20−8.21(1H,m).【０４９８】
［製造例１２−１−２］６−ベンジルオキシ−ピリジン−３−カルバルデヒド【０４９９】
【化１２２】
2007052615.tif 000124
窒素雰囲気下、製造例１２−１−１に記載の２−ベンジルオキシ−５−ブロモピリジン（１５．１ｇ、５７．０ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（２５０ｍＬ）溶液に、ドライアイス−エタノールバス（−７８℃）で冷却下、ｎ−ブチルリチウム（２．６７Ｍ  ｎ−ヘキサン溶液、２５．６ｍＬ、６８．４ｍｍｏｌ）を滴下し、−７８℃で３０分間攪拌した。その後、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（６．６０ｍＬ、８５．５ｍｍｏｌ）を−７８℃で加え、３０分間攪拌した。反応混合物に水と酢酸エチルを加え、室温で１０分間攪拌させた後、有機層を分離した。その有機層を水と飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、その溶媒を減圧下留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘプタン＝１：７ついで１：５)で精製し、標記化合物（４．８７ｇ、４０％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm)：5.49(2H,s),  6.89−6.92(1H,m),  7.34−7.48(5H,m),  8.07−8.10(1H,m),  8.64−8.65(1H,m),  9.97(1H,s).【０５００】
［製造例１２−１−３］２−ベンジルオキシ−５−（（Ｅ）−２−ニトロ−ビニル）−ピリジン【０５０１】
【化１２３】
2007052615.tif 000125
窒素雰囲気下、製造例１２−１−２に記載の６−ベンジルオキシ−ピリジン−３−カルバルデヒド（４．８７ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）の酢酸（３０ｍＬ）溶液に、室温でニトロメタン（６．９６ｇ、１１４ｍｍｏｌ）、酢酸アンモニウム（３．５１ｇ、４５．６ｍｍｏｌ）を加え、１１０℃で２．５時間攪拌した。反応混合物を水と酢酸エチルに分配した。その有機層を水と飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、その溶媒を減圧下留去し、標記化合物（５．６０ｇ、９６％）を粗生成物として得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm)：5.43(2H,s),  7.01(1H,d,J=8.8Hz),  7.34−7.47(5H,m),  8.16(1H,d,J=13.6Hz),  8.24(1H,d,J=13.6Hz),  8.27(1H,dd,J=2.4,8.8Hz),  8.64(1H,d,J=2.4Hz).【０５０２】
［製造例１２−１−４］２−ベンジルオキシ−５−（２−ニトロ−エチル）ピリジン【０５０３】
【化１２４】
2007052615.tif 000126
窒素雰囲気下、製造例１２−１−３に記載の２−ベンジルオキシ−５−（（Ｅ）−２−ニトロ−ビニル）−ピリジン（５．８０ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）、酢酸（５．８０ｍＬ）のジメチルスルホキシド（７０ｍＬ）溶液に、適宜冷却しながら室温で水素化ホウ素ナトリウム（１．４４ｇ、３６．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０分間攪拌した。反応混合物を水と酢酸エチルに分配した。その有機層を水と飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、その溶媒を減圧下留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘプタン＝１：４)で精製し、標記化合物（２．５０ｇ、４３％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm)：3.17(2H,t,J=6.8Hz),  4.84(2H,d,J=6.8Hz),  5.31(2H,S),  6.84(1H,d,J=8.4Hz),  7.31−7.42(5H,m),  7.68(1H,dd,J=2.4,8.4Hz),  8.06(1H,d,J=2.4Hz).【０５０４】
［製造例１２−１−５］（２−ベンジルオキシ−ピリジン−５−イル）−アセトヒドロキシモイル  クロリド【０５０５】
【化１２５】
2007052615.tif 000127
窒素雰囲気下、製造例１２−１−４に記載の２−ベンジルオキシ−５−（２−ニトロ−エチル−）ピリジン（３．９７ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）のメタノール（２５ｍＬ）溶液に、室温でリチウムメトキシド（１．１７ｇ、３０．８ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣に無水塩化メチレン（３０ｍＬ）と無水テトラヒドロフラン(２０ｍＬ)を加えた。ドライアイス−エタノールバス（−７８℃）で冷却下、反応混合物にチタニウム（ＩＶ）クロリド（５．４２ｍＬ、４９．３ｍｍｏｌ）を滴下し、０℃で４５分間攪拌した。氷冷下（０℃）、反応混合物に水、酢酸エチルそしてテトラヒドロフランを加え、有機層を分離した。その有機層を水と飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、その溶媒を減圧下留去し、標記化合物（３．４ｇ、８０％）を粗生成物として得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm)：3.79(2H,s),  5.34(2H,s),  6.87(1H,d,J=8.4Hz),  7.30−7.62(5H,m),  7.61(1H,dd,J=2.4,8.4Hz),  7.08(1H,d,J=2.4Hz),  11.8(1H,s).【０５０６】
［実施例１３］３−（３−（４−ベンジルオキシ−ベンジル）−イソキサゾール−５−イル）−ピリジン−２，６−ジアミン【０５０７】
【化１２６】
2007052615.tif 000128
製造例１−１−３に記載の４−ベンジルオキシ−フェニル−アセトヒドロキシモイル  クロリド（１４０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）の混合物に、製造例１３−１−３に記載の３−エチニル−ピリジン−２、６−ジアミン（１０２ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．７１ｍＬ、５．１ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜攪拌した。さらに反応混合物を５５℃で１．５時間攪拌した。反応溶液を室温まで放冷後、減圧下濃縮した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）でろ過し、粗生成物を得た。粗生成物を逆相系高速液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水系移動相（０．１％トリフルオロ酢酸含有）を用いた）にて精製した。減圧下溶媒溜去後、残渣をＮＨシリカゲルを用いてろ過し、標記化合物（５１ｍｇ,２７％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm):3.87(2H,s),  5.07(2H,s),  5.79(2H,brs),  5.82(1H,d,J=8.6Hz),  6.10(2H,brs),  6.34(1H,s),  6.94−6.98(2H,m),  7.20−7.24(2H,m),  7.30−7.45(5H,m),  7.51(1H,d,J=8.4Hz).
出発物質３−エチニル−ピリジン−２、６−ジアミンは以下の方法で合成した。【０５０８】
［製造例１３−１−１］３−ヨード−ピリジン−２，６−ジアミン【０５０９】
【化１２７】
2007052615.tif 000129
２，６−ジアミノピリジン（１００ｇ、９１６ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（４００ｍＬ）に溶解し、室温撹拌下にＮ−ヨードスクシンイミド（１００ｇ、４４５ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応溶液を室温で１０分撹拌した。反応溶液に水（３．５Ｌ）を加え、析出した固体をろ過して除いた。得られた水層を酢酸エチル（１．３Ｌ）で３回抽出した。酢酸エチル層を合わせ、その溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン:酢酸エチル＝２：３）で精製し、標記化合物（２３．８ｇ、２２．８％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm):5.41(2H,brs),  5.57(1H,d,J=8.0Hz),  5.64(2H,brs),  7.37(1H,d,J=8.0Hz).【０５１０】
［製造例１３−１−２］３−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン−２，６−ジアミン【０５１１】
【化１２８】
2007052615.tif 000130
アルゴン気流下、製造例１３−１−１に記載の３−ヨード−ピリジン−２，６−ジアミン（２０．０ｇ、８５．２ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルアセチレン（２４．２ｍＬ、１７０ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（３.２５ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１９．１ｇ、１４８ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルピロリジノン（２８６ｍＬ）の混合物にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（９．８１ｇ、８．５２ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分撹拌した。反応溶液を水と酢酸エチルに分配した。酢酸エチル層を水で４回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、その溶媒を減圧下留去した。残渣をＮＨシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝４：１ついで１:１）で精製した。溶出液を減圧下濃縮して得られた固体を少量の酢酸エチルを含有するヘプタンで洗浄し、標記化合物（１０．５ｇ、６０．０％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm)：0.20(9H,s),  5.53(2H,brs),  5.66(1H,d,J=8.0Hz),  5.95(2H,brs),  7.11(1H,d,J=8.0Hz).【０５１２】
［製造例１３−１−３］３−エチニル−ピリジン−２、６−ジアミン【０５１３】
【化１２９】
2007052615.tif 000131
製造例１３−１−２に記載の３−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン−２，６−ジアミン（７．０ｇ、３４．１ｍｍｏＬ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液にテトラブチルアンモニウム  フルオリド（１Ｍ  テトラヒドロフラン溶液、１７ｍＬ、１７ｍｍｏｌ）を氷冷下に加え、ついで室温で１０分撹拌した。反応溶液に水を加え酢酸エチルで３回抽出した。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、その溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、標記化合物（３．３５ｇ、７３．８％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm):4.08(1H,s),  5.57(2H,brs),  5.68(1H,d,J=8.0Hz),  5.89(2H,brs),  7.14(1H,d,J=8.0Hz).【０５１４】
［実施例１４］３−（３−（４−ピリジン−２−イルオキシメチル）−ベンジル）−イソキサゾール−５−イル）−ピリジン−２，６−ジアミン【０５１５】
【化１３０】
2007052615.tif 000132
製造例１３−１−３に記載の３−エチニル−ピリジン−２，６−ジアミン（１２０ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）と製造例２−１−５に記載の４−(ピリジン−２−イルオキシメチル)−フェニル−アセトヒドロキシモイル  クロリド（３９０ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（５０２μＬ、３．６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。その反応混合物を室温で１時間３０分間撹拌した。その混合物を酢酸エチルと水に分配した。その有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、その溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン：酢酸エチル＝１：１ついで酢酸エチル)にて精製し、標記化合物(２９０ｍｇ，８６．２％)を得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm):3.95(2H,s),  5.31(2H,s),  5.79(2H,brs),  5.82(1H,d,J=8.4Hz),  6.11(2H,brs),  6.37(1H,s),  6.84−6.86(1H,m),  6.97−7.00(1H,m),  7.31(2H,d,J=8.2Hz),  7.39(2H,d,J=8.2Hz),  7.51(1H,d,J=8.4Hz),  7.69-7.73  (1H,m),  8.16-8.18(1H,m).【０５１６】
［実施例１５］３−（３−（４−（６−メチル−ピリジン−２−イルオキシメチル）−ベンジル）−イソキサゾール−５−イル）−ピリジン−２，６−ジアミン【０５１７】
【化１３１】
2007052615.tif 000133
窒素雰囲気下、製造例１３−１−３に記載の３−エチニル−ピリジン−２，６−ジアミン（３００ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液に、室温で製造例３−１−５に記載の(４−（６−メチルーピリジン−２−イルオキシメチル）−フェニル)−アセトヒドロキシモイル  クロリド（１．５０ｇ、５．１６ｍｍｏｌ）を加えた。その後、室温でトリエチルアミン（１．２５ｍＬ、９．００ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で１．５時間攪拌した。反応混合物に室温で水、酢酸エチルを加え有機層を分離した。その有機層を水と飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、その溶媒を減圧下留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘプタン＝２：１)で精製し、標記化合物（６３７ｍｇ、７３％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm)：2.39(3H,s),  3.96(2H,s),  5.29(2H,s),  5.80(2H,brs),  5.83(1H,d,J=8.8Hz),  6.11(2H,brs),  6.37(1H,s),  6.63(1H,dd,J=0.4,8.2Hz),  6.83(1H,dd,J=0.4,7.4Hz),  7.31(2H,d,J=8.0Hz),  7.41(2H,d,J=8.4Hz),  7.51(1H,d,J=8.4Hz),  7.58(1H,t,J=8.0Hz).【０５１８】
［実施例１６］３−（３−（４−ブトキシメチル−ベンジル）−イソキサゾール−５−イル）−ピリジン−２，６−ジアミン【０５１９】
【化１３２】
2007052615.tif 000134
製造例１３−１−３に記載の３−エチニル−ピリジン２，６−ジアミン（１４．６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）と製造例４−１−４に記載の４−ブトキシメチル−フェニル−アセトヒドロキシモイル  クロリド（２８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液に、トリエチルアミン（３１μＬ、０．２２ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間攪拌した。反応溶液を室温で水と酢酸エチルに分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、その溶媒を減圧下留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝２：１）で精製した後、更に逆相系高速液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水系移動相（０．１％トリフルオロ酢酸含有）を用いた）にて精製し、標記化合物（６．７ｍｇ、１３％）をトリフルオロ酢酸塩として得た。
MS  m/e(ESI)  353.34(MH+)【０５２０】
［実施例１７］３−（３−（４−フェノキシ−ベンジル）−イソキサゾール−５−イル）−ピリジン−２，６−ジアミン【０５２１】
【化１３３】
2007052615.tif 000135
窒素雰囲気下、製造例１３−１−３に記載の３−エチニル−ピリジン−２，６−ジアミン（１７０ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に、室温で製造例１７−１−４に記載の(４−フェノキシ−ベンゼン)−アセトヒドロキシモイル  クロリド（６５２ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）を加えた。その後、トリエチルアミン（７１４μＬ、５．１２ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で１時間攪拌した。反応混合物を室温で水と酢酸エチルに分配した。その有機層を水と飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、その溶媒を減圧下留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘプタン＝１：２ついで２：１)で精製し、標記化合物（３１４ｍｇ、６８％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm)：4.00(2H,s),  4.74(2H,brs),  5.50(2H,brs),  5.94(1H,d,J=8.8Hz),  6.03(1H,s),  6.96−7.02(2H,m),  7.08−7.12(1H,m),  7.22−7.26(5H,m),  7.30−7.35(1H,m),  7.52(1H,d,J=8.8Hz).
出発物質(４−フェノキシ−ベンゼン)−アセトヒドロキシモイル  クロリドは以下の方法で合成した。【０５２２】
［製造例１７−１−１］ソジウム  ２−ニトロ−１−（４−フェノキシ−フェニル）−エタノレート【０５２３】
【化１３４】
2007052615.tif 000136
窒素雰囲気下、４−フェノキシベンズアルデヒド（１．５ｇ、７．５６ｍｍｏｌ）のメタノール（１２ｍＬ）溶液に、室温でナトリウムメトキシド(１．４９Ｍ  メタノール溶液、０．１９ｍＬ、０．９１ｍｍｏｌ）を滴下した。氷冷下（０℃）で反応溶液にニトロメタン（５３０μＬ、９．８４ｍｍｏｌ）を滴下した後、室温でナトリウムメトキシド(１．４９Ｍ  メタノール溶液、１．６６ｍＬ、８．１６ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で３０分間攪拌した。析出した固体をろ取し、それを減圧下乾燥し、さらにトルエンで共沸させて固体を乾燥させることにより、標記化合物（１．１７ｇ、５５％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm)：5.38(1H,m),  5.73(1H,d,J=5.2Hz),  6.58(1H,d,J=4.4Hz),  6.91−7.00(4H,m),  7.09−7.13(1H,m),  7.34−7.39(4H,m).【０５２４】
［製造例１７−１−２］１−（（Ｅ）−２−ニトロ−ビニル）−４−フェノキシ−ベンゼン  【０５２５】
【化１３５】
2007052615.tif 000137
窒素雰囲気下、製造例１７−１−１に記載のソジウム  ２−ニトロ−１−（４−フェノキシ−フェニル）−エタノレート（１．１７ｇ、４．１６ｍｍｏｌ）、無水酢酸（５１０ｍｇ、４．９９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（６９６μＬ、４．９９ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液を室温で終夜攪拌した。反応混合物を室温で水と酢酸エチルに分配した。その有機層を水と飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、その溶媒を減圧下留去し、標記化合物（１．４ｇ、７０％、純度約５０％）を粗生成物として得た。【０５２６】
［製造例１７−１−３］１−(２−ニトロ−エチル)−４−フェノキシ−ベンゼン【０５２７】
【化１３６】
2007052615.tif 000138
窒素雰囲気下、製造例１７−１−２に記載の１−（（Ｅ）−２−ニトロ−ビニル）−４−フェノキシ−ベンゼン（１．４０ｇ、２．９０ｍｍｏｌ、純度約５０％）のメタノール（１５ｍＬ）溶液に、適宜冷却しながら室温で水素化ホウ素ナトリウム（２７４ｍｇ、７．２５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０分間攪拌した。その後、適宜冷却しながら室温で水を滴下した。反応混合物を酢酸エチルで抽出した。その有機層を水と飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、その溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘプタン＝１：５)で精製し、標記化合物（１９９ｍｇ、２８％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm)：3.21(2H,t,J=6.8Hz),  4.84(2H,t,J=6.8Hz),  6.94−7.00(4H,m),  7.11−7.15(1H,m),  7.28−7.30(2H,m),  7.36−7.40(2H,m).【０５２８】
［製造例１７−１−４］(４−フェノキシ−ベンゼン)−アセトヒドロキシモイル  クロリド  【０５２９】
【化１３７】
2007052615.tif 000139
窒素雰囲気下、製造例１７−１−３に記載の１−(２−ニトロ−エチル)−４−フェノキシ−ベンゼン（１００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍＬ）溶液に、ナトリウムメトキシド（１．４９Ｍ  メタノール溶液、８３．９μＬ、０．４１ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣に無水塩化メチレン（３ｍＬ）を加えた。氷冷下（０℃）で反応混合物にチタニウム（ＩＶ）クロリド（５４．２μＬ、０．４９ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で３０分間攪拌した。氷冷下（０℃）、反応混合物に水、酢酸エチル、テトラヒドロフランを加え、分配した。その有機層を水と飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、その溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘプタン＝１：５)で精製し、標記化合物（５１ｍｇ、４７％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm)：3.80(2H,s),  6.96−7.03(4H,m),  7.12−7.16(1H,m),  7.26−7.28(2H,m),  7.36−7.41(2H,m),  11.7(1H,s).【０５３０】
［実施例１８］３−（３−（４−（２−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンジル）−イソキサゾール−５−イル）−ピリジン−２，６−ジアミン【０５３１】
【化１３８】
2007052615.tif 000140
製造例１８−１−１に記載の４−（５−（２，６−ジアミノ−ピリジン−３−イル−）−イソキサゾール−３−イルメチル）−フェノール（７２．４ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液に、５Ｎ  水酸化ナトリウム水溶液（５１．２μＬ，０．２６ｍｍｏｌ）を加え、５分間超音波を照射した。次いで、反応溶液を減圧下濃縮し、固形物（７７．９ｍｇ）を得た。この得られた固形物（１４．５ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液に、２−フルオロベンジルブロミド（１１．５μＬ，０．１０ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応溶液を水と酢酸エチルに分配した。有機層を水および飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、その溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製した後、さらに逆相系高速液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水系移動相（０．１％トリフルオロ酢酸含有）を用いた）にて精製し、標記化合物（６．７ｍｇ、３６％）をトリフルオロ酢酸塩として得た。
1H−NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm)：3.96(2H,s),  4.57(2H,brs),  5.12(2H,s),  5.90(2H,brs),  5.91(1H,d,J=8.4Hz),  5.98(1H,s),  6.95(2H,d,J=8.4Hz),  7.05−7.11(1H,m),  7.14−7.24(1H,m),  7.20(2H,d,J=8.4Hz),  7.28−7.33(1H,m),  7.48(1H,d,J=8.4Hz),  7.45−7.51(1H,m).
MS  m/e(ESI)  391.01(MH+)【０５３２】
［製造例１８−１−１］４−（５−（２，６−ジアミノ−ピリジン−３−イル）イソキサゾール−３−イルメチル）−フェノール【０５３３】
【化１３９】
2007052615.tif 000141
実施例１３に記載の３−（３−（４−ベンジルオキシ−ベンジル）−イソキサゾール−５−イル）−ピリジン−２，６−ジアミン（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）溶液に、室温にてチオアニソール（１２６μＬ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応溶液に０℃で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、その溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、標記化合物（７２．４ｍｇ、９５％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm)：3.82(2H,s),  5.79(2H,brs),  5.83(1H,d,J=8.4Hz),  6.10(2H,brs),  6.32(1H,s),  6.70(2H,d,J=8.4Hz),  7.09(2H,d,J=8.4Hz),  7.51(1H,d,J=8.4Hz),  9.27(1H,s).【０５３４】
［実施例１９］３−（３−（４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンジル）−イソキサゾール−５−イル）−ピリジン−２，６−ジアミン【０５３５】
【化１４０】
2007052615.tif 000142
製造例１８−１−１に記載の４−（５−（２，６−ジアミノ−ピリジン−３−イル−）−イソキサゾール−３−イルメチル）−フェノール（７２．４ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液に、５Ｎ  水酸化ナトリウム水溶液（５１．２μＬ，０．２６ｍｍｏｌ）を加え、５分間超音波を照射した。次いで、反応溶液を減圧下濃縮し、固形物（７７．９ｍｇ）を得た。この得られた固形物（１１．３ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液に、３−フルオロベンジルブロミド（９．１μＬ，０．０７ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応溶液を水と酢酸エチルに分配した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、その溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製した。さらに逆相系高速液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水系移動相（０．１％トリフルオロ酢酸含有）を用いた）にて精製し、標記化合物（６．７ｍｇ、３６％）をトリフルオロ酢酸塩として得た。
MS  m/e(ESI)  391.34(MH+)【０５３６】
［実施例２０］３−（３−（４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンジル）−イソキサゾール−５−イル）−ピリジン−２，６−ジアミン【０５３７】
【化１４０】
2007052615.tif 000143
製造例１８−１−１に記載の４−（５−（２，６−ジアミノ−ピリジン−３−イル−）−イソキサゾール−３−イルメチル）−フェノール（７２．４ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液に、５Ｎ  水酸化ナトリウム水溶液（５１．２μＬ，０．２６ｍｍｏｌ）を加え、５分間超音波を照射した。次いで、反応溶液を減圧下濃縮し、固形物（７７．９ｍｇ）を得た。この得られた固形物（１３．７ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液に、４−フルオロベンジルブロミド（１１．２μＬ，０．０９ｍｍｏｌ）を加え、室温で２．５時間攪拌した。反応溶液を水と酢酸エチルに分配した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、その溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製した後、混合物を逆相系高速液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水系移動相（０．１％トリフルオロ酢酸含有）を用いた）にて精製し、さらにプレパラティブ薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）で精製し、標記化合物（４．０ｍｇ、１８％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (CDCl3−d6)δ(ppm)：3.96(2H,s),  4.53(2H,brs),  5.00(2H,s),  5.30(2H,brs),  5.91(1H,d,J=8.0Hz),  5.98(1H,s),  6.92(2H,dd,J=2.0,6.8Hz),  7.05−7.15(2H,m),  7.20(2H,d,J=8.4Hz),  7.26−7.46(2H,m),  7.48(1H,d,J=8.0Hz).
MS  m/e(ESI)391.04(MH+)【０５３８】
［実施例２１］３−（３−（４−シクロプロピルメトキシ−ベンジル）−イソキサゾール−５−イル）−ピリジン−２，６−ジアミン【０５３９】
【化１４１】
2007052615.tif 000144
製造例１８−１−１に記載の４−（５−（２，６−ジアミノ−ピリジン−３−イル−）−イソキサゾール−３−イルメチル）−フェノール（７２．４ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液に、５Ｎ  水酸化ナトリウム水溶液（５１．２μＬ，０．２６ｍｍｏｌ）を加え、５分間超音波を照射した。次いで、反応溶液を減圧下濃縮し、固形物（７７．９ｍｇ）を得た。この得られた固形物（８．３ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液に、シクロプロピルメチルブロミド（５．３μＬ，０．０６ｍｍｏｌ）を加え、室温で５時間攪拌した。混合物を逆相系高速液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水系移動相（０．１％トリフルオロ酢酸含有）を用いた）にて精製し、さらにプレパラティブ薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、標記化合物（１．１ｍｇ、１２％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (CDCl3−d6)δ(ppm)：0.33−0.36(2H,m),  0.63−0.66(2H,m),  1.24−1.29(1H,s),  3.79(2H,d,J=4.8Hz),  3.96(2H,s),  4.57(2H,brs),  5.34(2H,brs),  5.92(1H,d,J=8.4Hz),  5.99(1H,s),  6.87(2H,dd,J=2.0,6.8Hz),  7.19(2H,dd,J=2.0,6.8Hz),  7.49(1H,d,J=8.4Hz).
MS  m/e(ESI)  337.11(MH+)【０５４０】
［実施例２２］３−（３−（４−（ピリジン−２−イルメトキシ）−ベンジル）−イソキサゾール−５−イル）−ピリジン−２，６−ジアミン【０５４１】
【化１４２】
2007052615.tif 000145
製造例１８−１−１に記載の４−（５−（２，６−ジアミノ−ピリジン−３−イル−）−イソキサゾール−３−イルメチル）−フェノール（４９．７ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液に、５Ｎ  水酸化ナトリウム水溶液（３５．２μＬ，０．１８ｍｍｏｌ）を加え、５分間超音波を照射した。次いで、反応溶液を減圧下濃縮し、固形物（９０．６ｍｇ）を得た。この得られた固形物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）溶液にした。２−ピコリルクロリド塩酸塩（５０ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）にテトラヒドロフラン（３９０μＬ）、１Ｎ  水酸化ナトリウム水溶液（３９０μＬ，０．３９ｍｏｌ）を加え、有機層を分離し、２−ピコリルクロリドのテトラヒドロフラン溶液を得た。この溶液の一部（０．３０ｍＬ）を上述のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液に加え、室温で１５時間攪拌した。反応溶液を水と酢酸エチルに分配した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、その溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、標記化合物（４２．５ｍｇ、３８％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm)：3.88(2H,s),  5.15(2H,s),  5.79(2H,brs),  5.83(1H,dd,J=1.2,8.4Hz),  6.11(2H,brs),  6.35(1H,s),  6.97(2H,d,J=8.0Hz),  7.22(2H,d,J=8.4Hz),  7.33(1H,dd,J=5.2,8.0Hz),  7.49(1H,d,J=8.0Hz),  7.51(1H,d,J=8.0),  7.82(1H,dd,J=8.0,8.0Hz),  8.57(1H,dd,J=0.8,4.8Hz).
MS  m/e(ESI)  374.28(MH+)【０５４２】
［実施例２３］３−（３−（４−（６−メチル−ピリジン−２−イルメトキシ）−ベンジル）−イソキサゾール−５−イル）−ピリジン−２，６−ジアミン【０５４３】
【化１４３】
2007052615.tif 000146
製造例１８−１−１に記載の４−（５−（２,６−ジアミノ−ピリジン−３−イル）−イソキサゾール−３−イルメチル）−フェノール（１５０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）にメタノール（３ｍＬ）、１Ｎ  水酸化ナトリウム水溶液（０．５３ｍＬ）を加え超音波をあてて溶解した。この溶液を減圧下濃縮した。得られた残渣に製造例１０−１−１に記載の２−クロロメチル−６−メチル−ピリジン（９０．２ｍｇ、０．６４ｍｏＬ）とＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）を加え、６０℃で２時間５０分撹拌した。反応溶液を水と酢酸エチルに分配した。その有機層を減圧下留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝１：２、ついで酢酸エチル）で精製して標記化合物（１０６ｍｇ,５１．５％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm):2.48(3H,s),  3.88(2H,ｓ),  5.10(2H,ｓ),  5.78(2H,brs),  5.82(1H,d,J=8.4Hz),  6.10(2H,brs),  6.34(1H,s),  6.96(2H,d,J=8.0Hz),  7.18(1H,d,J=8.0Hz),  7.22(2H,d,J=8.0Hz),  7.27(1H,d,J=8.0Hz),  7.50(1H,d,J=8.4Hz),  7.70(1H,dd,J=8.0,8.0Hz).【０５４４】
［実施例２４］３−（３−（４−（４−メチル−ピリジン−２−イルメトキシ）−ベンジル）−イソキサゾール−５−イル）−ピリジン−２，６−ジアミン【０５４５】
【化１４４】
2007052615.tif 000147
製造例１８−１−１に記載の４−（５−（２,６−ジアミノ−ピリジン−３−イル）−イソキサゾール−３−イルメチル）−フェノール（８０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）にメタノール（４ｍＬ）、１Ｎ  水酸化ナトリウム水溶液（０．２９ｍＬ）を加え超音波をあてて溶解した。この溶液を減圧下濃縮した。得られた残渣に製造例１１−１−４に記載の２−クロロメチル−４−メチル−ピリジン（５０．９ｍｇ、０．３６ｍｏＬ）とＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）を加え６０℃で１０分撹拌した。反応溶液を水と酢酸エチルに分配した。その有機層を減圧下留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝１：２、ついで酢酸エチル）で精製して標記化合物（４０ｍｇ,３６．５％）を得た。
1H−NMR  Spectrum(DMSO−d6)δ(ppm):2.32(3H,s),  3.88(2H,ｓ),  5.10(2H,ｓ),  5.79(2H,brs),  5.82(1H,d,J=8.4Hz),  6.10(2H,brs),  6.35(1H,s),  6.97(2H,d,J=8.0Hz),  7.15(1H,d,J=5.2Hz),  7.22(2H,d,J=8.0Hz),  7.34(1H,s),  7.50(1H,d,J=8.4Hz),  8.41(1H,d,J=5.2Hz).【０５４６】
［実施例２５］３−（３−（６−ベンジルオキシ−ピリジン−３−イルメチル）−イソキサゾール−５−イル）−ピリジン−２，６−ジアミン【０５４７】
【化１４５】
2007052615.tif 000148
窒素雰囲気下、製造例１３−１−３に記載の３−エチニル−ピリジン−２，６−ジアミン（２３０ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に、室温で製造例１２−１−５に記載の（２−ベンジルオキシ−ピリジン−５−イル）−アセトヒドロキシモイル  クロリド（１．００ｇ、３．６１ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物にトリエチルアミン（９６５μＬ、６．９２ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で１．５時間攪拌した。反応混合物を室温で水と酢酸エチルに分配した。その有機層を水と飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、その溶媒を減圧下留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘプタン＝２：１)で精製し、標記化合物（４７０ｍｇ、７３％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm)：3.92(2H,s),  5.33(2H,s),  5.81(2H,brs),  5.83(1H,d,J=8.4Hz),  6.11(2H,brs),  6.40(1H,s),  6.85(1H,d,J=8.8Hz),  7.31−7.39(3H,m),  7.42−7.44(2H,m),  7.52(1H,d,J=8.4Hz),  7.66(1H,dd,J=2.4,8.4Hz),8.14(1H,d,J=2.4Hz).【０５４８】
［実施例２６］３−（３−（４−ベンジルオキシ−ベンジル）−イソキサゾール−５−イル）−６−メトキシメチル−ピリジン−２−イルアミン【０５４９】
【化１４６】
2007052615.tif 000149
製造例１−１−３に記載の４−（ベンジルオキシ−フェニル）−アセトヒドロキシモイル  クロリド（１９ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン（１ｍＬ）の混合物に、室温で製造例２６−１−７に記載の３−エチニル−６−メトキシメチル−ピリジン−２−イルアミン（８．６ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１５μＬ、０．１１ｍｍｏｌ）を加え、室温で５．５時間攪拌した。反応混合物に室温で水を加え、酢酸エチル−テトラヒドロフラン（３：２）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、その溶媒を減圧下留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘプタン＝２：３）で精製し、標記化合物（８．８ｍｇ、４１％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm):3.47(3H,s),  3.99(2H,s),  4.42(2H,s),  5.05(2H,s),  5.50(2H,brs),  6.23(1H,s),  6.82(1H,d,J=7.9Hz),  6.93−6.97(2H,m),  7.18−7.22(2H,m),  7.31−7.44(5H,m),  7.72(1H,d,J=7.7Hz).
出発物質３−エチニル−６−メトキシメチル−ピリジン−２−イルアミンは以下の方法で合成した。【０５５０】
［製造例２６−１−１］２−アミノ−６−クロロ−ニコチニック  アシド【０５５１】
【化１４７】
2007052615.tif 000150
２，６−ジクロロ−ニコチニックアシッド（３１ｇ、０．１４ｍｏｌ）と２８％アンモニア水溶液（２００ｍＬ）の混合物を封管中１３５℃で１０時間攪拌した。その反応溶液を室温まで放冷後、減圧下で過剰のアンモニアガスを留去した。残渣に全量１０００ｍＬになるまで水を加え、その混合物を０℃に冷却し、クエン酸をｐＨ６程度まで加えた。析出した固体をろ取して、標記化合物（１２ｇ、４９％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm):6.63(1H,d,J=8.1Hz),  7.55(2H,brs),  8.02(1H,d,J=8.1Hz).【０５５２】
［製造例２６−１−２］２−アミノ−６−クロロ−ニコチニック  アシド  メチル  エステル【０５５３】
【化１４８】
2007052615.tif 000151
メタノール(５０ｍＬ)に氷冷下で濃硫酸 (２５ｍＬ)と製造例２６―１−１に記載の２−アミノ−６−クロロ−ニコチニック  アシド(４．３ｇ，２５ｍｍｏｌ)を加え、７０℃で５時間攪拌した。反応混合物を放冷後、炭酸水素ナトリウム（９０ｇ）水溶液を加えて中和した。析出した固体をろ過し、標記化合物(３．２ｇ， １７ｍｍｏｌ，６８％)を得た。
1H−NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm):3.88(3H,s),  6.62(1H,d,J=8.2Hz),  8.05(1H,d,J=8.1Hz).【０５５４】
［製造例２６−１−３］トリブチル−メトキシメチル−スズ【０５５５】
【化１４９】
2007052615.tif 000152
ジイソプロピルアミン（９．４ｍＬ、６７ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）の混合物に−７８℃でｎ−ブチルリチウム（２．４Ｍ  ｎ−ヘキサン溶液、２５ｍＬ、６１ｍｍｏｌ）を滴下し、同温で３０分間攪拌した。反応混合物に同温で水素化トリブチルスズ（１６ｍＬ、６１ｍｍｏｌ）を滴下後、０℃で３０分間攪拌した。反応混合物を−７８℃に冷却し、クロロメチル  メチル  エーテル（４．６ｍＬ、６１ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を徐々に室温まで昇温した。反応混合物に水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、その溶媒を減圧下留去した。残渣を中性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘプタン＝１：３０）にて精製し、標記化合物（１８ｇ、８６％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm):0.88-0.93(15H,m),  1.26−1.35(6H,m),  1.47−1.55(6H,m),  3.30(3H,s),  3.71(2H,t,J=6.8Hz).【０５５６】
［製造例２６−１−４］２−アミノ−６−メトキシメチル−ニコチニック  アシド  メチル  エステル【０５５７】
【化１５０】
2007052615.tif 000153
製造例２６−１−２に記載の２−アミノ−６−クロロ−ニコチニック  アシド  メチル  エステル(１．４ｇ、７．６ｍｍｏｌ)、製造例２６−１−３に記載のトリブチル−メトキシメチル−スズ(３．１ｇ、９．１ｍｍｏｌ)、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（４４０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、およびＮ−メチルピロリジノン（２０ｍＬ）の混合物を１３０℃で３．５時間攪拌した。反応混合物を室温まで放冷後、反応混合物にフッ化カリウム水溶液と酢酸エチルを加え、セライトを用いてろ過した。有機層を分離し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、その溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘプタン＝１：２）にて精製し、標記化合物（０．９３ｇ、６３％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm):3.47(3H,s),  3.88(3H,s),  4.41  (2H,s),  6.74(1H,d,J=7.9Hz),  8.14(1H,d,J=7.9Hz).【０５５８】
［製造例２６−１−５］（２−アミノ−６−メトキシメチル−ピリジン−３−イル）メタノール【０５５９】
【化１５１】
2007052615.tif 000154
水素化アルミニウムリチウム（８０％、２２０ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン（５ｍＬ）の混合物に、０℃で製造例２６−１−４に記載の２−アミノ−６−メトキシメチル−ニコチニック  アシド  メチル  エステル(３００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ)を加え、同温で２０分間攪拌した。反応混合物に０℃で２８％アンモニア水溶液を滴下した。その混合物を室温まで昇温後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、標記化合物（２６０ｍｇ、１００％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm):3.45(3H,s),  4.39(2H,s),  4.62(2H,s),  5.03(2H,brs),  6.70(1H,d,J=7.3Hz),  7.31(1H,d,J=7.5Hz).【０５６０】
［製造例２６−１−６］２−アミノ−６−メトキシメチル−ピリジン−３−カルバルデヒド【０５６１】
【化１５２】
2007052615.tif 000155
製造例２６−１−５に記載の（２−アミノ−６−メトキシメチル−ピリジン−３−イル）メタノール（２６０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）と塩化メチレン（１５ｍＬ）の混合物に、二酸化マンガン(１．３ｇ、１５ｍｍｏｌ) を加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物をセライトを用いてろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘプタン＝３：２）にて精製し、標記化合物（２１０ｍｇ、８１％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm):3.48(3H,s),  4.44(2H,s),  6.87(1H,d,J=7.9Hz),  7.82(1H,d,J=7.7Hz),  9.84(1H,s).【０５６２】
［製造例２６−１−７］３−エチニル−６−メトキシメチル−ピリジン−２−イルアミン【０５６３】
【化１５３】
2007052615.tif 000156
ジイソプロピルアミン（０．１５ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン（２ｍＬ）の混合物に、−７８℃でｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍ  ｎ−ヘキサン溶液、０．６８ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を滴下し、同温で３０分間攪拌した。反応混合物に−７８℃でトリメチルシリルジアゾメタン（２Ｍ  ｎ−ヘキサン溶液、０．５０ｍＬ、０．９９ｍｍｏｌ）を加え、同温で３０分間攪拌した。反応混合物に−７８℃で、製造例２６−１−６に記載の２−アミノ−６−メトキシメチル−ピリジン−３−カルバルデヒド（１５０ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）の混合物を滴下し、０℃で３０分間攪拌した。反応混合物を−７８℃に冷却後、酢酸（０．１０ｍＬ）とテトラヒドロフラン（１ｍＬ）の混合物を滴下した。反応混合物を徐々に０℃まで昇温し、水と酢酸エチルに分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、その溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘプタン＝２：３）にて精製し、標記化合物（７３ｍｇ、５０％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm):3.40(1H,s),  3.45(3H,s),  4.39(2H,s),  5.07(2H,brs),  6.72(1H,d,J=7.7Hz),  7.58(1H,d,J=7.5Hz).【０５６４】
［実施例２７］６−メトキシメチル−３−（３−（４−ピリジン−２−イルオキシメチル）−ベンジル）−イソキサゾール−５−イル）−ピリジン−２−イルアミン【０５６５】
【化１５４】
2007052615.tif 000157
製造例２−１−５に記載の４−（ピリジン−２−イルオキシメチル）−フェニル−アセトヒドロキシモイル  クロリド（１８ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン（１ｍＬ）の混合物に、製造例２６−１−７に記載の３−エチニル−６−メトキシメチル−ピリジン−２−イルアミン（８．６ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１５μＬ、０．１１ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物を室温で水と酢酸エチルに分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、その溶媒を減圧下留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘプタン＝２：３）で精製し、標記化合物（１０ｍｇ、４８％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm):3.47(3H,s),  4.07(2H,s),  4.44(2H,s),  5.37(2H,s),  5.56(2H,brs),  6.25(1H,s),  6.79-6.84(2H,m),  6.87−6.91(1H,m),  7.30(2H,d,J=7.9Hz),  7.44(2H,d,J=7.9Hz),  7.57−7.61(1H,m),  7.73(1H,d,J=7.9Hz),  8.18(1H,d,J=4.2Hz).【０５６６】
［実施例２８］５−（３−（４−ベンジルオキシ−ベンジル）−イソキサゾール−５−イル）−ピリジン−２−イルアミン【０５６７】
【化１５５】
2007052615.tif 000158
製造例２８−１−３に記載の５−エチニル−ピリジン−２−イルアミン（１０ｍｇ、８５μｍｏｌ）と製造例１−１−３に記載の４−ベンジルオキシ−フェニル−アセトヒドロキシモイル  クロライド（７０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液に、室温でトリエチルアミン（３５μＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間４０分攪拌した。反応溶液を０℃で水と酢酸エチルに分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、その溶媒を減圧下留去した。残渣を逆相系高速液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水系移動相（０．１％トリフルオロ酢酸含有）を用いた）にて精製し、標記化合物（１ｍｇ、３％）をトリフルオロ酢酸塩として得た。
MS  m/e(ESI)  358.00(MH+)
出発物質５−エチニル−ピリジン−２−イルアミンは以下の方法で合成した。【０５６８】
［製造例２８−１−１］２−ニトロ−５−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン【０５６９】
【化１５６】
2007052615.tif 000159
５−ブロモ−２−ニトロピリジン（１．００ｇ、４．９３ｍｍｏｌ）のＮ−メチルピロリジノン（２０ｍＬ）溶液に、室温でトリメチルシリルアセチレン（１．３９ｍＬ、９．８５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１１４ｍｇ、９８５μｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（３７．５ｍｇ、１９７μｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．７２ｍＬ、９．８５ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、６５℃で４時間攪拌した。反応溶液を０℃で水と酢酸エチルに分配した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、その溶媒を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝６：１）にて精製し、標記化合物（４９０ｍｇ、４５％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm)：0.298(9H,s),  8.03−8.05(1H,m),  8.22(1H,J=8.4Hz),  8.66(1H,d,J=2.0Hz).【０５７０】
［製造例２８−１−２］５−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン−２−イルアミン【０５７１】
【化１５７】
2007052615.tif 000160
製造例２８−１−１に記載の２−ニトロ−５−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン（４０５ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）、水（５ｍＬ）溶液に、室温で鉄粉（５１４ｍｇ、９．２１ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（１９７ｍｇ、３．６９ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で７５分間攪拌した。反応溶液を室温まで冷却した後、セライトろ過を行い、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝１：１）にて精製し、標記化合物（３１９ｍｇ、９１％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm)：0.237(9H,s),  4.73(2H,brs),  6.44(1H,d,J=8.6Hz),  7.51(1H,dd,J=2.2,8.4Hz),  8.19(1H,d,J=2.2Hz).【０５７２】
［製造例２８−１−３］５−エチニル−ピリジン−２−イルアミン【０５７３】
【化１５８】
2007052615.tif 000161
製造例２８−１−２に記載の５−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン−２−イルアミン（２６ｍｇ、１３７μｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）、メタノール（１ｍＬ）溶液に、室温で炭酸カリウム（３７．９ｍｇ、２７４μｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応溶液を０℃で水と酢酸エチルに分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、その溶媒を減圧下濃縮した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝１：１）にて精製し、標記化合物（１６ｍｇ、９９％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm)：3.07(1H,s),  4.73(2H,brs),  6.46(1H,d,J=8.6Hz),  7.53(1H,dd,J=2.2,8.6Hz),  8.21(1H,s).【０５７４】
［実施例２９］３−（５−（４−ベンジルオキシ−ベンジル）−イソキサゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルアミン【０５７５】
【化１５９】
2007052615.tif 000162
窒素雰囲気下、製造例２９−２−３に記載の３−（５−（４−ベンジルオキシ−ベンジル）−イソキサゾール−３−イル）−５−クロロ−ピリジン−２−イルアミン（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＮ−メチルピロリジノン（２ｍＬ）溶液に、室温でギ酸（７．３μＬ、０．１９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６７μＬ、０．３８ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１５ｍｇ、１３μｍｏｌ）を加え、１００℃で２時間２０分攪拌した。反応溶液に室温で水と酢酸エチルを加え、セライトろ過を行った。ろ液を水と酢酸エチルに分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、その溶媒を減圧下留去した。残渣を逆相系高速液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水系移動相（０．１％トリフルオロ酢酸含有）を用いた）にて精製した後、更にＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝１：１）にて精製し、標記化合物（５ｍｇ、１１％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm)：4.07(2H,s),  5.07(2H,s),  6.24(1H,s),  6.34(2H,brs),  6.67(1H,dd,J=4.9,7.5Hz),  6.95−6.98(2H,m),  7.20−7.23(2H,m),  7.31−7.45(5H,m),  7.66(1H,dd,J=1.7,7.5Hz),  8.11(1H,dd,J=1.7,4.9Hz).
MS  m/e(ESI)  358.20(MH+)
出発物質３−（５−（４−ベンジルオキシ−ベンジル）−イソキサゾール−３−イル）−５−クロロ−ピリジン−２−イルアミンは以下の方法で合成した。【０５７６】
［製造例２９−１−１］２−アミノ−ピリジン−３−カルバルデヒド  オキシム【０５７７】
【化１６０】
2007052615.tif 000163
２−アミノ−３−フォルミルピリジン（１．００ｇ、８．１９ｍｍｏｌ）のピリジン（２０ｍＬ）溶液に、室温でヒドロキシルアミン塩酸塩（８５４ｍｇ、１２．３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間４０分攪拌した。反応溶液を室温で水と酢酸エチルに分配した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、その溶媒を減圧下留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１０：１）にて精製し、標記化合物（９５１ｍｇ、８５％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm)：6.60(1H,dd,J=4.8,7.3Hz),  6.94(2H,s),  7.55(1H,m),  7.96(1H,dd,J=1.7,4.8Hz),  8.22(1H,s),  11.2(1H,s).【０５７８】
［製造例２９−１−２］２−アミノ−５−クロロ−Ｎ−ヒドロキシピリジン−３−カルボキシイミドイル  クロライド【０５７９】
【化１６１】
2007052615.tif 000164
製造例２９−１−１に記載の２−アミノ−ピリジン−３−カルバルデヒド  オキシム（９５１ｍｇ、６．９３ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）溶液に、室温でＮ−クロロスクシンイミド（２．２２ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）を加え、室温で５時間３０分攪拌した。反応溶液を室温で水と酢酸エチルに分配した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、その溶媒を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝１：１）にて精製し、標記化合物（２４９ｍｇ、１７％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm)：7.24(2H,brs),  7.91−7.92(1H,m),  8.06−8.07(1H,m),  12.6(1H,s).【０５８０】
［製造例２９−２−１］（３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−トリメチル−シラン【０５８１】
【化１６２】
2007052615.tif 000165
窒素雰囲気下、トリメチルシリルアセチレン（８５１μＬ、６．０２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に、室温でエチルマグネシウム  ブロマイド（３Ｍ  ジエチルエーテル溶液、１．８６ｍＬ、５．５９ｍｍｏｌ）を加え、６５℃で４０分間攪拌した。反応溶液を室温まで冷却した後、反応溶液に臭化銅（Ｉ）（３０８ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）、４−ベンジルオキシベンジル  クロライド（１．００ｇ、４．３０ｍｍｏｌ）を加え、６５℃で８時間４５分攪拌した。反応溶液に室温で飽和塩化アンモニア水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、その溶媒を減圧下留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝３０：１）にて精製し、標記化合物（９１１ｍｇ、７２％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm)：0.18(9H,s),  3.59(2H,s),  5.06(2H,s),  6.92−6.95(2H,m),  7.23−7.26(2H,m),  7.30−7.34(1H,m),  7.36−7.40(2H,m),  7.42−7.44(2H,m).【０５８２】
［製造例２９−２−２］１−ベンジルオキシ−４−プロプ−２−イニル−ベンゼン【０５８３】
【化１６３】
2007052615.tif 000166
製造例２９−２−１に記載の（３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−トリメチル−シラン（９１１ｍｇ、３．０９ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液に、室温で炭酸カリウム（８５４ｍｇ、６．１８ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間１０分攪拌した。反応溶液を室温で水と酢酸エチルに分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、その溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝２０：１）にて精製し、標記化合物（６１８ｍｇ、９０％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm)：2.16(1H,t,J=2.4Hz),  3.54(2H,d,J=2.4Hz),  5.05(2H,s),  6.91−6.94(2H,m),  7.24−7.26(2H,m),  7.29−7.43(5H,m).【０５８４】
［製造例２９−２−３］３−（５−（４−ベンジルオキシ−ベンジル）−イソキサゾール−３−イル）−５−クロロ−ピリジン−２−イルアミン【０５８５】
【化１６４】
2007052615.tif 000167
製造例２９−１−２に記載の２−アミノ−５−クロロ−Ｎ−ヒドロキシピリジン−３−カルボキシイミドイル  クロライド（１００ｍｇ、４８５μｍｏｌ）のジエチルエーテル（２ｍＬ）、テトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液に、製造例２９−２−２に記載の１−ベンジルオキシ−４−プロプ−２−イニル−ベンゼン（１１３ｍｇ、５０９μｍｏｌ）、トリエチルアミン（８１μＬ、５８２μｍｏｌ）を加え、室温で４時間５分攪拌した。反応溶液を減圧下濃縮した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝５：１）にて精製し、標記化合物（５９ｍｇ、３１％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm)：4.11(2H,s),  5.07(2H,s),  6.97−6.99(3H,m),  7.05(2H,s),  7.24(2H,d,J=8.6Hz),  7.29−7.32(1H,m),  7.37(2H,m),  7.42(2H,m),  8.07(1H,d,J=2.6Hz),  8.11(1H,d,J=2.6Hz).【０５８６】
［実施例３０］３−（５−（４−（ピリジン−２−イルオキシメチル）−ベンジル）−イソキサゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルアミン【０５８７】
【化１６５】
2007052615.tif 000168
製造例３０−１−３に記載の５−クロロ−３−（５−（４−（ピリジン−２−イルオキシメチル）−ベンジル）−イソキサゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルアミン（３７ｍｇ、９４μｍｏｌ）のＮ−メチル−２−ピロリジノン（２ｍＬ）溶液に、室温でギ酸（５．３μＬ、０．１４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４９μＬ、０．２８ｍｍｏｌ）、ビス（トリ−tert−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（９．６ｍｇ、１９μｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下１００℃で１時間２５分攪拌した。反応溶液に室温で水及び酢酸エチルを加え、セライトろ過を行った。ろ液を水と酢酸エチルに分配した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、その溶媒を減圧下留去した。残渣を逆相系高速液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水系移動相（０．１％トリフルオロ酢酸含有）を用いた）にて精製した後、更にシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝１：１）にて精製し、標記化合物（０．６６ｍｇ、２．０％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm)：4.14(2H,s),  5.39(2H,s),  6.27(1H,s),  6.49(2H,brs),  6.69(1H,dd,J=4.9,7.5Hz),  6.81(1H,d,J=8.4Hz),  6.88−6.91(1H,m),  7.31(2H,d,J=8.0Hz),  7.47(2H,d,J=8.0Hz),  7.57−7.62(1H,m),  7.68(1H,dd,J=1.8,7.5Hz),  8.09(1H,dd,J=1.8,4.9Hz),  8.17−8.19(1H,m).
MS  m/e(ESI)  359.11(MH+)
出発物質５−クロロ−３−（５−（４−（ピリジン−２−イルオキシメチル）−ベンジル）−イソキサゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルアミンは以下の方法で合成した。【０５８８】
［製造例３０−１−１］２−（４−クロロメチル−ベンジルオキシ）−ピリジン【０５８９】
【化１６６】
2007052615.tif 000169
製造例２−１−１に記載した（４−（ピリジン−２−イルオキシメチル）−フェニル）メタノール（５４０ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（８５６ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ）、四塩化炭素（１０．８ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）の混合物を加熱還流下、２時間１０分撹拌した。反応溶液を室温に戻し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝８：１）で精製して標記化合物（３００ｍｇ、５１．１％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm):4.76(2H,s),  5.35(2H,s),  6.86−6.90(1H,m),  6.97−7.20(1H,m),  7.44(4H,s),  7.70−7.76(1H,m),  8.15−8.18(1H,m).【０５９０】
［製造例３０−１−２］２−（４−プロプ−２−イニル−ベンジルオキシ）−ピリジン【０５９１】
【化１６７】
2007052615.tif 000170
窒素雰囲気下、トリメチルシリルアセチレン（４９６μＬ、３．５１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液に、室温でエチルマグネシウム  ブロマイド（３Ｍ  ジエチルエーテル溶液、１．０９ｍＬ、３．２８ｍｍｏｌ）を加え、６５℃で３０分間攪拌した。反応溶液を室温まで冷却した後、反応溶液に臭化銅（Ｉ）（１６８ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）、製造例３０−１−１に記載の２−（４−クロロメチル−ベンジルオキシ）−ピリジン（５４８ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）を加え、６５℃で１５時間１０分攪拌した。反応溶液を室温で飽和塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルに分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、その溶媒を減圧下留去した。得られた残渣のメタノール（５ｍＬ）とテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（６４７ｍｇ、４．６８ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間２５分攪拌した。反応溶液を室温で水と酢酸エチルに分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、その溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝２０：１）にて精製し、標記化合物と２−（４−クロロメチル−ベンジルオキシ）−ピリジンの混合物（４４８ｍｇ、目的物の純度２０％、１７％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm):3.04(1H,m),  3.61(2H,d,J=2.6Hz),  5.30(2H,s),  6.83−6.87(1H,m),  6.95−6.99(1H,m),  7.30−7.32(2H,s),  7.36−7.40(2H,m),  7.68−7.73(1H,m),  8.14−8.16(1H,m).【０５９２】
［製造例３０−１−３］５−クロロ−３−（５−（４−（ピリジン−２−イルオキシメチル）−ベンジル）−イソキサゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルアミン【０５９３】
【化１６８】
2007052615.tif 000171
製造例２９−１−２に記載の２−アミノ−５−クロロ−Ｎ−ヒドロキシピリジン−３−カルボキシイミドイル  クロライド（５０ｍｇ、２４３μｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に、室温で製造例３０−１−２に記載の２−（４−プロプ−２−イニル−ベンジルオキシ）−ピリジン（２７１ｍｇ、２４３μｍｏｌ、純度２０％）、トリエチルアミン（４１μＬ、２９２μｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した後、さらに加熱還流下、２時間２５分攪拌した。反応溶液を室温まで冷却した後、減圧下濃縮した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝５：１）にて精製し、標記化合物（３７ｍｇ、３９％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm):4.22(2H,s),  5.34(2H,s),  6.86(1H,d,J=8.2Hz),  6.97−7.01(1H,m),  7.04(1H,s),  7.07(2H,brs),  7.34(2H,d,J=8.0Hz),  7.44(2H,d,J=8.0Hz),  7.70−7.74(1H,m),  8.09(1H,d,J=2.6Hz),  8.14(1H,d,J=2.6Hz),  8.16−8.18(1H,m).【０５９４】
［実施例３１］３−（１−（４−ベンジルオキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２−イルアミン【０５９５】
【化１６９】
2007052615.tif 000172
窒素雰囲気下、２−アミノ−３−ブロモピリジン（４４．１ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（７ｍＬ）溶液に、製造例３１−１−２に記載の１−（４−ベンジルオキシ−ベンジル）−４−トリブチルスタンナンイル−１Ｈ−ピラゾール（１４１ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１９．４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（３５．８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で４時間攪拌した。反応混合物に室温で水、酢酸エチルを加えセライトろ過し、ろ液を水と酢酸エチルに分配した。その有機層を水と飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、その溶媒を減圧下留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘプタン＝２：１ついで酢酸エチル)で精製し、標記化合物（１．８ｍｇ、２％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm)：5.09(2H,s),  5.26(2H,s),  5.87(2H,brs),  6.61(1H,dd,J=4.8,7.2Hz),  6.98(2H,d,J=8.8Hz),  7.27(2H,d,J=8.8Hz),  7.32-7.44(5H,m),  7.47−7.49(1H,m),  7.74(1H,s),  7.86(1H,dd,J=1.6,5.0Hz),  8.13(1H,s).
出発物質１−（４−ベンジルオキシ−ベンジル）−４−トリブチルスタンナンイル−１Ｈ−ピラゾールは以下の方法で合成した。【０５９６】
［製造例３１−１−１］１−（４−ベンジルオキシ−ベンジル）−４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール【０５９７】
【化１７０】
2007052615.tif 000173
窒素雰囲気下、２−ブロモピラゾール（５００ｍｇ、３．４０ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液に、氷冷下（０℃）で水素化ナトリウム（１９６ｍｇ、４．０８ｍｍｏｌ、６０％  ｉｎ  ｏｉｌ）を加えた。室温で３０分間攪拌した後、４−ベンジルオキシベンジルクロリド（７９１ｍｇ、３．４０ｍｍｏｌ）を加え、室温で６０分間攪拌した。反応混合物を室温で水と酢酸エチルに分配した。その有機層を水と飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、その溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘプタン＝１：５)で精製し、標記化合物（１．１ｇ、９４％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm)：5.04(2H,s),  5.17(2H,s),  6.94(2H,d,J=8.8Hz),  7.17(2H,d,J=8.8Hz),  7.31(1H,s),  7.33−7.41(5H,m),  7.47(1H,m).【０５９８】
［製造例３１−１−２］１−（４−ベンジルオキシ−ベンジル）−４−トリブチルスタンナンイル−１Ｈ−ピラゾール【０５９９】
【化１７１】
2007052615.tif 000174
窒素雰囲気下、製造例３１−１−１に記載の１−（４−ベンジルオキシ−ベンジル）−４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール（１．１０ｇ、３．２０ｍｍｏｌ）のキシレン（２０ｍＬ）溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３７０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、ヘキサ−ｎ−ブチルチン（５．５７ｇ、９．６０ｍｍｏｌ）を加え、１４０℃で２時間攪拌した。反応混合物に室温で水、酢酸エチルを加えセライトろ過し、ろ液を水と酢酸エチルに分配した。その有機層を水と飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、その溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘプタン＝１：５)で精製し、標記化合物（１４１ｍｇ、８％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm)：0.87(9H,t,J=7.2Hz),  0.92−1.00(6H,m),  1.26−1.35(6H,m),  1.46−1.54(6H,m),  5.05(2H,s),  5.27(2H,s),  6.93−6.95(2H,m),  7.14−7.17(2H,m),  7.23(1H,s),  7.31−7.43(5H,m),  7.46(1H,s).【０６００】
［実施例３２］３−（１−（４−（ピリジン−２−イルオキシメチル）−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２−イルアミン【０６０１】
【化１７２】
2007052615.tif 000175
窒素雰囲気下、製造例３２−１−４に記載の３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２−イルアミン（１５０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液に、氷冷下（０℃）で水素化ナトリウム（４８．７ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ、６０％  ｉｎ  ｏｉｌ）を加えた。室温で４０分間攪拌した後、製造例３０−１−１に記載の２−（４−クロロメチル−ベンジルオキシ）−ピリジン（２２８ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。反応混合物を室温で水と酢酸エチルに分配した。その有機層を水と飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、その溶媒を減圧下留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘプタン＝２：１ついで酢酸エチル)で精製し、標記化合物（３０７ｍｇ、９２％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm)：5.33(2H,s),  5.35(2H,s),  5.60(2H,brs),  6.61(1H,dd,J=4.8,7.4Hz),  6.84−6.87(1H,m),  6.96−7.00(1H,m),  7.30−7.43(1H,m),  7.31(2H,d,J=8.4Hz),  7.42(1H,t,J=8.4Hz),  7.48(1H,dd,J=2.0,7.2Hz),  7.69−7.73(1H,m),  7.76(1H,d,J=1.2Hz),  7.87(1H,dd,J=2.0,5.0Hz),  8.15−8.17(1H,m),  8.18(1H,d,J=0.8Hz).
出発物質３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２−イルアミンは以下の方法で合成した。【０６０２】
［製造例３２−１−１］４−ブロモ−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾール【０６０３】
【化１７３】
2007052615.tif 000176
窒素雰囲気下、４−ブロモピラゾール（１０．０ｇ、６８．０ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）溶液に、室温でトリエチルアミン（２３．７ｍＬ、１７０ｍｍｏｌ）を滴下した。氷冷下（０℃）で反応溶液にトリチルクロリド（３７．９ｇ、１３６ｍｍｏｌ）を加え、その後７０℃で３時間攪拌した。反応溶液に水（４００ｍＬ）を加え、固体を析出させた。析出した固体をろ過し、減圧下乾燥した。さらにトルエンで共沸し、固体を乾燥させ、標記化合物（２２．９ｇ、８７％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm)：7.04−7.07(6H,m),  7.35−7.38(9H,m),  7.52(1H,d,J=0.4Hz),  7.76(1H,d,J=0.8Hz).【０６０４】
［製造例３２−１−２］４−（４，４，５，５−テトラメチル−（１，３，２）ジオキサボロラン−２−イル）−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾール【０６０５】
【化１７４】
2007052615.tif 000177
アルゴン気流下、製造例３２−１−１に記載の４−ブロモ−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾール（４．８ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボラン（５．０ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（３．６２ｇ、３６．９ｍｍｏＬ）、１，１’ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（４５０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、ジメチルスルホキシド（５０ｍＬ）の混合物を８０℃で１７時間１０分撹拌した。反応溶液を室温に戻し、水と酢酸エチルに分配した。その有機層を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝４：１）で精製した。溶出液を減圧下濃縮して得られた固体にヘプタンを加え超音波をあてた後、ろ取して標記化合物（１．５１ｇ、２８．０％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm):1.30(12H,s),  7.10−7.16(6H,m),  7.26−7.31(9H,m),  7.75(1H,s),  7.94(1H,s).【０６０６】
［製造例３２−１−３］３−（１−トリチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２−イルアミン【０６０７】
【化１７５】
2007052615.tif 000178
製造例３２−１−２に記載の４−（４，４，５，５−テトラメチル−（１，３，２）ジオキサボロラン−２−イル）−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾール（３．２ｇ、７．３３ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−ピリジン−２−イルアミン（１．１４ｇ、６．６０ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４２４ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、トルエン（４０ｍＬ）、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）、エタノール（２０ｍＬ）を９５℃で１時間撹拌した。反応溶液を室温に戻し、水と酢酸エチルに分配した。酢酸エチル層を１回水洗し、その溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝１：２）で精製して標記化合物（２．３ｇ、７８．０％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm):5.52(2H,brs),  6.57(1H,dd,J=7.2,4.8Hz),  7.10−7.16(6H,m),  7.28−7.38(9H,m),  7.42(1H,d,J=7.2Hz),  7.66(1H,s),  7.84(1H,d,J=4.8Hz),  7.92(1H,s).【０６０８】
［製造例３２−１−４］３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２−イルアミン【０６０９】
【化１７６】
2007052615.tif 000179
製造例３２−１−３に記載された３−（１−トリチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２−イルアミン（２．３ｇ、５．７１ｍｍｏｌ）、２Ｎ  塩酸（１５ｍＬ）、メタノール（１５ｍＬ）、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）を７０℃で３０分撹拌した。反応溶液を室温に戻し、水と酢酸エチルに分配した。分離した水層に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで６回抽出した。酢酸エチル層を集めて、その溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチルついで酢酸エチル：メタノール＝１０：１）で精製して標記化合物（６２５ｍｇ、６８．３％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm):5.59(2H,brs),  6.62(1H,dd,J=4.8,7.6Hz),  7.49(1H,d,J=7.2Hz),  7.88(1H,d,J=4.8Hz),  7.72−8.15(2H,brs),  12.9(1H,brs).【０６１０】
［実施例３３］３−（１−（４−ブトキシメチル−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２−イルアミン【０６１１】
【化１７７】
2007052615.tif 000180
製造例３２−１−４に記載の３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２−イルアミン（２０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）の混合物に、水素化ナトリウム（６．８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、６６％  ｉｎ  ｏｉｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。反応混合物に室温で製造例３３−１−４に記載の１−ブトキシメチル−４−クロロメチル−ベンゼン（２９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加え、４０℃で１．５時間攪拌した。反応混合物を放冷後、水と酢酸エチルに分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、その溶媒を減圧下留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘプタン＝２：１）で精製し、標記化合物（３３ｍｇ、７８％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm):0.92(3H,t,J=7.4Hz),  1.35−1.44(2H,m),  1.56−1.62(2H,m),  3.48(2H,t,J=6.6Hz),  4.49(2H,s),  4.61(2H,brs),  5.34(2H,s),  6.70(1H,dd,J=5.0,7.4Hz),  7.27(2H,d,J=8.1Hz),  7.35(2H,d,J=8.1Hz),  7.39(1H,dd,J=1.8,7.3Hz),  7.58(1H,s),  7.73(1H,d,J=0.7Hz),  8.00(1H,dd,J=1.8,5.1Hz).
出発物質１−ブトキシメチル−４−クロロメチル−ベンゼンは以下の方法で合成した。【０６１２】
［製造例３３―１−１］４−ブトキシメチル−ベンゾニトリル【０６１３】
【化１７８】
2007052615.tif 000181
水素化ナトリウム（２７０ｍｇ、１１ｍｍｏｌ、６６％  ｉｎ  ｏｉｌ）とテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）の混合物に、０℃でｎ−ブタノール（１．１ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を加え、室温で４５分間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、同温で４−シアノベンジル  ブロミド（１．５ｇ、７．４ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）の混合物を滴下した。反応混合物を室温で３時間攪拌後、反応混合物にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）を加え、さらに同温で４．５時間攪拌した。反応混合物を水とジエチルエーテルに分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、その溶媒を減圧下留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘプタン＝１：６）で精製し、標記化合物（１．２ｇ、８４％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm):0.93(3H,t,J=7.3Hz),  1.37−1.46(2H,m),  1.59−1.66(2H,m),  3.50(2H,t,J=6.6Hz),  4.55(2H,s),  7.43−7.46(2H,m),  7.62−7.65(2H,m).【０６１４】
［製造例３３−１−２］４−ブトキシメチル−ベンジルアミン【０６１５】
【化１７９】
2007052615.tif 000182
水素化アルミニウムリチウム（６００ｍｇ、１３ｍｍｏｌ、純度８０％）とテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）の混合物に、０℃で製造例３３−１−１に記載の４−ブトキシメチル−ベンゾニトリル（６００ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）の混合物を加え、室温で４時間攪拌した。反応混合物に０℃で２８％アンモニア水溶液を滴下した。反応混合物を室温まで昇温後、ろ過した。ろ液を減圧下濃縮し、標記化合物（６２０ｍｇ、１０１％）を粗生成物として得た。
1H−NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm):0.92(3H,t,J=7.3Hz),  1.37−1.44(2H,m),  1.56−1.63(2H,m),  3.47(2H,t,J=6.6Hz),  3.86(2H,s),  4.49(2H,s),  7.27−7.32(4H,m).【０６１６】
［製造例３３−１−３］（４−ブトキシメチル−フェニル）−メタノール【０６１７】
【化１８０】
2007052615.tif 000183
製造例３３−１−２に記載の４−ブトキシメチル−ベンジルアミン（２５０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、酢酸（２ｍＬ）、および水（２ｍＬ）の混合物に、０℃で亜硝酸ナトリウム（１．１ｇ、１６ｍｍｏｌ）を加え、室温で４０分間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルと水に分配した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄し、その溶媒を減圧下留去した。残渣にメタノール（２ｍＬ）と炭酸カリウム（３６０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１．５時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣を中性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘプタン＝１：１）で精製し、標記化合物（２００ｍｇ、７８％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm):0.92(3H,t,J=7.3Hz),  1.35−1.44(2H,m),  1.57−1.64(2H,m),  3.47(2H,t,J=6.6Hz),  4.50(2H,s),  4.69(2H,s),  7.34(4H,s).【０６１８】
［製造例３３−１−４］１−ブトキシメチル−４−クロロメチル−ベンゼン【０６１９】
【化１８１】
2007052615.tif 000184
製造例３３−１−３に記載の（４−ブトキシメチル−フェニル）−メタノール（１９０ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３１０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、および四塩化炭素（３ｍＬ）の混合物を加熱還流下、７時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷後、減圧下濃縮した。残渣を中性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘプタン＝１：１５）で精製し、標記化合物（１８０ｍｇ、８６％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm):0.92(3H,t,J=7.3Hz),  1.35−1.45(2H,m),  1.57−1.64(2H,m),  3.47(2H,t,J=6.6Hz),  4.50(2H,s),  4.59(2H,s),  7.32−7.38(4H,m).【０６２０】
［実施例３４］３−（１−（４−フェノキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２−イルアミン【０６２１】
【化１８２】
2007052615.tif 000185
窒素雰囲気下、製造例３２−１−４に記載の３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２−イルアミン（２０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液に、氷冷下（０℃）で水素化ナトリウム（７．５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、６０％  ｉｎ  ｏｉｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。その後、その混合物に製造例３４−１−１に記載の１−クロロメチル−４−フェノキシ−ベンゼン（３２．８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。反応混合物を室温で水と酢酸エチルに分配した。その有機層を水と飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、その溶媒を減圧下留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘプタン＝２：１ついで酢酸エチルのみ)で精製し、標記化合物（４１ｍｇ、８６％、純度９０％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm)：5.33(2H,s),  5.60(2H,brs),  6.61(1H,dd,J=4.8,7.4Hz),  6.98−7.01(2H,m),  7.12−7.16(1H,m),  7.34−7.40(2H,m),  7.48−7.65(5H,m),  7.77(1H,s),  7.87(1H,dd,J=1.2,5.0Hz),  8.18(1H,s).
出発物質１−クロロメチル−４−フェノキシ−ベンゼンは以下の方法で合成した。【０６２２】
［製造例３４−１−１］１−クロロメチル−４−フェノキシ−ベンゼン【０６２３】
【化１８３】
2007052615.tif 000186
窒素雰囲気下、（４−フェノキシ−フェニル）−メタノール（４０８ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）の四塩化炭素（８．２ｍＬ）溶液に、室温でトリフェニルホスフィン（６４２ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）を加え、加熱還流下、反応溶液を７時間４０分間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝１０：１）にて精製し、標記化合物（４０９ｍｇ、９２％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm):4.76(2H,s),  6.98−7.05(4H,m),  7.15−7.19(1H,m),  7.39−7.46(4H,m).【０６２４】
［実施例３５］３−（１−（３−フェノキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２−イルアミン【０６２５】
【化１８４】
2007052615.tif 000187
窒素雰囲気下、製造例３２−１−４に記載の３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２−イルアミン（２０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液に、氷冷下（０℃）で水素化ナトリウム（７．５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、６０％  ｉｎ  ｏｉｌ）を加えた。室温で４０分間攪拌した後、製造例３５−１−１に記載の１−クロロメチル−３−フェノキシベンゼン（３２．８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。反応混合物を室温で水と酢酸エチルに分配した。その有機層を水と飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、その溶媒を減圧下留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘプタン＝２：１ついで酢酸エチルのみ)で精製し、標記化合物（２０ｍｇ、４７％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm)：5.35(2H,s),  5.59(2H,brs),  6.62(1H,dd,J=1.2,7.4Hz),  6.90−6.95(2H,m),  6.99−7.06(3H,m),  7.13−7.17(1H,m),  7.34−7.41(3H,m),  7.48(1H,dd,J=2.0,7.4Hz),  7.70(1H,d,J=0.8Hz),  7.87(1H,dd,J=2.0,5.0Hz),  8.18(1H,d,J=0.8Hz).
出発物質１−クロロメチル−３−フェノキシ−ベンゼンは以下の方法で合成した。【０６２６】
［製造例３５−１−１］１−クロロメチル−３−フェノキシ−ベンゼン【０６２７】
【化１８５】
2007052615.tif 000188
（３−フェノキシ−フェニル）−メタノール（２．００ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の四塩化炭素（４０ｍＬ）溶液に、室温でトリフェニルホスフィン（３．１５ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）を加えた。窒素雰囲気下、反応溶液を加熱還流下５時間４０分間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝１０：１）にて精製し、標記化合物（２．０５ｇ、９４％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm):4.37(2H,s),  6.94−6.97(1H,m),  7.00−7.03(2H,m),  7.05−7.06(1H,m),  7.13−7.20(3H,m),  7.37−7.41(2H,m).【０６２８】
［実施例３６］３−（１−（４−ベンジルオキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２，６−ジアミン【０６２９】
【化１８６】
2007052615.tif 000189
窒素雰囲気下、製造例３６−１−２に記載の３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２，６−ジアミン（２５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液に、氷冷下（０℃）で水素化ナトリウム（８．６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、６０％  ｉｎ  ｏｉｌ）を加えた。室温で３０分間攪拌した後、４−ベンジルオキシベンジルクロリド（４９．９ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。反応混合物を室温で水と酢酸エチルに分配した。その有機層を水と飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、その溶媒を減圧下留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘプタン＝２：１ついで酢酸エチルのみ)で精製し、標記化合物（２４．０ｍｇ、４５％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm)：5.06(2H,brs),  5.09(2H,s),  5.21(2H,s),  5.43(2H,brs),  5.77(1H,d,J=8.0Hz),  6.97−7.00(2H,m),  7.15(1H,d,J=8.0Hz),  7.23−7.26(2H,m),  7.30−7.34(1H,m),  7.36−7.44(4H,m),  7.56(1H,d,J=1.2Hz),  7.90(1H,d,J=1.2Hz).
出発物質３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２，６−ジアミンは以下の方法で合成した。【０６３０】
［製造例３６−１−１］３−（１−トリチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２，６−ジアミン【０６３１】
【化１８７】
2007052615.tif 000190
窒素雰囲気下、製造例１３−１−１に記載の３−ヨード−ピリジン−２，６−ジアミン（３．３ｇ、７．７４ｍｍｏｌ、純度７０％）のトルエン（５０ｍＬ）溶液に、エタノール（２５ｍＬ）、２Ｎ  炭酸ナトリウム水溶液（１２．５ｍＬ）、製造例３２−１−２に記載の４−（４，４，５，５−テトラメチル−（１，３，２）ジオキサボロラン−２−イル）−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾール（３．３ｇ、７．５６ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．０２ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を加え、９５℃で２．５時間攪拌した。反応混合物に室温で水と酢酸エチルを加えセライトろ過し、ろ液を水と酢酸エチルに分配した。その有機層を水と飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、その溶媒を減圧下留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘプタン＝１：２ついで２：１ついで５：１)で精製し、標記化合物（２．４ｇ、７３％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm)：4.63(2H,brs),  4.79(2H,brs),  5.90(1H,d,J=8.0Hz),  7.16−7.20(6H,m),  7.29−7.32(10H,m),  7.45(1H,s),  7.77(1H,s).【０６３２】
［製造例３６−１−２］３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２，６−ジアミン【０６３３】
【化１８８】
2007052615.tif 000191
窒素雰囲気下、製造例３６−１−１に記載の３−（１−トリチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２，６−ジアミン（１０．０ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１４ｍＬ）溶液に、トリフルオロアセティック  アシッド（７ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチルついで酢酸エチル：メタノール＝１０：１)で精製し、標記化合物（６００ｍｇ、６０％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm)：5.04(2H,brs),  5.41(2H,brs),  5.78(1H,d,J=8.4Hz),  7.16(1H,d,J=8.0Hz),  7.62(1H,brs),  7.78(1H,brs),  12.8(1H,brs).【０６３４】
［実施例３７］３−（１−（４−（ピリジン−２−イルオキシメチル）−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２，６−ジアミン【０６３５】
【化１８９】
2007052615.tif 000192
窒素雰囲気下、製造例３６−１−２に記載の３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２、６−ジアミン（２５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）溶液に、氷冷下（０℃）で水素化ナトリウム（８．６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、６０％  ｉｎ  ｏｉｌ）を加えた。室温で３０分間攪拌した後、製造例３０−１−１に記載の２−（４−クロロメチル−ベンジルオキシ）−ピリジン（４３．４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で３０分間攪拌した。反応混合物を室温で水と酢酸エチルに分配した。その有機層を水と飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、その溶媒を減圧下留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘプタン＝２：１ついで酢酸エチルのみ)で精製し、標記化合物（２２．８ｍｇ、４３％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm)：5.07(2H,brs),  5.30(2H,s),  5.32(2H,s),  5.43(2H,brs),  5.78(1H,d,J=8.0Hz),  6.84−6.86(1H,m),  6.96−7.00(1H,m),  7.16(1H,d,J=8.0Hz),  7.28(2H,d,J=8.0Hz),  7.41(2H,d,J=7.6Hz),  7.58(1H,s),  7.69−7.73(1H,m),  7.94(1H,s),  8.15−8.17(1H,m).【０６３６】
［実施例３８］３−（１−（４−ブトキシメチル−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２，６−ジアミン【０６３７】
【化１９０】
2007052615.tif 000193
窒素雰囲気下、製造例３６−１−２に記載の３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２、６−ジアミン（２０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）溶液に、氷冷下（０℃）で水素化ナトリウム（５．９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、６０％  ｉｎ  ｏｉｌ）を加えた。室温で３０分間攪拌した後、製造例３３−１−４に記載の１−ブトキシメチル−４−クロロメチル−ベンゼン（２６．７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。反応混合物を室温で水と酢酸エチルに分配した。その有機層を水と飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、その溶媒を減圧下留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘプタン＝２：１ついで酢酸エチル)で精製し、標記化合物（２９．０ｍｇ、７２％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm)：0.864(3H,d,J=7.6Hz),  1.30−1.35(2H,m),  1.47−1.54(2H,m),  3.40(2H,d,J=6.4Hz),  4.42(2H,s),  5.07(2H,brs),  5.29(2H,s),  5.43(2H,brs),  5.78(1H,d,J=8.4Hz),  7.16(1H,t,J=8.0Hz),  7.24−7.29(4H,m),  7.58(1H,s),  7.93(1H,s).【０６３８】
［実施例３９］３−（４−（４−ベンジルオキシ−ベンジル）−ピラゾール−１−イル）−ピリジン−２−イルアミン【０６３９】
【化１９１】
2007052615.tif 000194
製造例３９−１−４に記載の３−（４−ブロモ−ピラゾール−１−イル）−ピリジン−２−イルアミン（３４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、製造例３９−２−１に記載の（４−ベンジルオキシ−ベンジル）−トリブチル−スズ（８４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、とＮ−メチルピロリジノン（１．５ｍＬ）の混合物に、室温でトリ−O−トリルホスフィン（１７ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）と酢酸パラジウム（ＩＩ）（３．２ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃で５時間攪拌した。反応混合物を室温まで放冷後、反応混合物にフッ化カリウム水溶液と酢酸エチルを加え、ろ過した。有機層を飽和食塩水で分離し、洗浄し、その溶媒を減圧下留去した。残渣を逆相系高速液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水系移動相（０．１％トリフルオロ酢酸含有）を用いた）にて精製し、標記化合物（２．６ｍｇ,  ４％）をトリフルオロ酢酸塩として得た。
MS  m/e(ESI)  357.18(MH+)
出発物質３−（４−ブロモ−ピラゾール−１−イル）−ピリジン−２−イルアミンは以下の方法で合成した。【０６４０】
［製造例３９−１−１］２，２−ジメチル−Ｎ−ピリジン−２−イル−プロピオナミド【０６４１】
【化１９２】
2007052615.tif 000195
２−アミノピリジン（５０．０ｇ、５３１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５００ｍＬ）溶液に、０℃でトリエチルアミン（８１．４ｍＬ、５８４ｍｍｏｌ）、ピバロイル  クロライド（７１．９ｍＬ、５８４ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間３０分攪拌した。反応溶液を水と塩化メチレンに分配した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、その溶媒を減圧下留去した。得られた残渣のメタノール（３００ｍＬ）溶液に、０℃で炭酸カリウム（７３．４ｇ、５３１ｍｍｏｌ）を加え、室温で９０分間攪拌した。反応溶液を室温で水と酢酸エチルに分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、その溶媒を減圧下留去した。残渣にヘプタン（３００ｍＬ）を加え、析出した固体をろ取し、標記化合物（８０．２ｇ、８５％）を得た。更に、ろ液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝２：１）にて精製し、標記化合物（１２．２ｇ、１３％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm):1.22(9H,s),  7.06−7.09(1H,m),  7.72−7.77(1H,m),  8.01−8.03(1H,m),  8.29−8.31(1H,m),  9.71(1H,s).【０６４２】
［製造例３９−１−２］Ｎ−（３−ヨード−ピリジン−２−イル）−２、２−ジメチル−プロピオナミド【０６４３】
【化１９３】
2007052615.tif 000196
製造例３９−１−１に記載の２、２−ジメチル−Ｎ−ピリジン−２−イル−プロピオナミド（３．０ｇ、１７ｍｍｏｌ）、Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（６．３ｍＬ、４２ｍｍｏｌ）、およびテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）の混合物に−７８℃でｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍ  ｎ−ヘキサン溶液、３０ｍＬ、４７ｍｍｏｌ）を滴下し、０℃で終夜攪拌した。反応混合物に−７８℃でヨウ素（６．８ｇ、２７ｍｍｏｌ）を加え、０℃で１．５時間攪拌した。反応混合物に水と飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、その溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘプタン＝２：１）にて精製し、標記化合物（２．９ｇ、５７％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm):1.38(9H,s),  6.85(1H,dd,J=4.8,7.9Hz),  7.94(1H,brs),  8.11(1H,dd,J=1.7,7.9Hz),  8.46(1H,dd,J=1.7,4.6Hz).【０６４４】
［製造例３９−１−３］Ｎ−（３−（４−ブロモ−ピラゾール−１−イル）−ピリジン−２−イル）−２、２−ジメチル−プロピオナミド【０６４５】
【化１９４】
2007052615.tif 000197
製造例３９−１−２に記載のＮ−（３−ヨード−ピリジン−２−イル）−２、２−ジメチル−プロピオナミド（３８０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）とトルエン（１０ｍＬ）の混合物に室温で４−ブロモピラゾール（１６０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１１ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）、トランス−１、２−シクロヘキサンジアミン（２６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（３４０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を加え、１１０℃で終夜攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘプタン＝２：１）にて精製し、標記化合物（１９０ｍｇ、５２％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm):1.10(9H,s),  7.45(1H,dd,J=4.8,8.1Hz),  7.84(1H,s),  8.00(1H,dd,J=1.7,7.9Hz),  8.23(1H,s),  8.47(1H,dd,J=1.7,4.8Hz),  9.83(1H,brs).【０６４６】
［製造例３９−１−４］３−（４−ブロモ−ピラゾール−１−イル）−ピリジン−２−イルアミン【０６４７】
【化１９５】
2007052615.tif 000198
製造例３９−１−３に記載のＮ−（３−（４−ブロモ−ピラゾール−１−イル）−ピリジン−２−イル）−２、２−ジメチル−プロピオナミド（３８０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）と２．５Ｎ  塩酸水溶液（２ｍＬ）の混合物を１０５℃で終夜攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、５Ｎ  水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ）を加えた。生成した固体をろ取し、標記化合物（１００ｍｇ、７２％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm):6.34(2H,brs),  6.69(1H,dd,J=4.8,7.7Hz),  7.62(1H,dd,J=1.7,7.7Hz),  7.90(1H,s),  8.02(1H,dd,J=1.7,4.8Hz),  8.45(1H,s).
出発物質（４−ベンジルオキシ−ベンジル）−トリブチル−スズは以下の方法で合成した。【０６４８】
［製造例３９−２−１］（４−ベンジルオキシ−ベンジル）−トリブチル−スズ【０６４９】
【化１９６】
2007052615.tif 000199
ジイソプロピルアミン（１．１ｍＬ、７．７ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）の混合物に−７８℃でｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍ  ｎ−ヘキサン溶液、４．５ｍＬ、７．１ｍｍｏｌ）を滴下し、同温で３０分間攪拌した。反応混合物に同温で水素化トリブチルスズ（１．７ｍＬ、６．５ｍｍｏｌ）を滴下後、０℃で３０分間攪拌した。反応混合物を−７８℃に冷却し、同温で４−ベンジルオキシベンジル  クロリド（１．５ｇ、６．５ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）の混合物を滴下した。反応混合物を徐々に室温まで昇温した。反応混合物を水とｎ−ヘプタンに分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、その溶媒を減圧下留去した。残渣を中性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘプタン＝１：３０）にて精製し、標記化合物（２．６ｇ、８３％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm):0.77−0.81(6H,m),  0.86(9H,t,J=7.3Hz),  1.21−1.30(6H,m),  1.38−1.46(6H,m),  2.24(2H,s),  5.01(2H,s),  6.80−6.83(2H,m),  6.88−6.91(2H,m),  7.29−7.44(5H,m).【０６５０】
［実施例４０］３−（３−（６−フェノキシ−ピリジン−３−イルメチル）−イソキサゾール−５−イル）−ピリジン−２，６−ジアミン【０６５１】
【化１９７】
2007052615.tif 000200
製造例４０−１−４に記載の（２−フェノキシ−ピリジン−５−イル）−アセトヒドロキシモイル  クロライド（５９．１ｍｇ、２２５μｍｏｌ）と製造例１３−１−３に記載の３−エチニル−ピリジン−２，６−ジアミン（２０．０ｍｇ、１５０μｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．３ｍＬ）溶液に、室温でトリエチルアミン（４１．８μＬ、３００μｍｏｌ）を加え、５０℃で６５分攪拌した。反応溶液を室温に戻し、水と酢酸エチルに分配した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１０：１）で精製し、標記化合物（５２ｍｇ、９７％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm)：3.93(2H,s),  5.79(2H,s),  5.81(1H,d,J=8.4Hz),  6.10(2H,s),  6.40(1H,s),  6.97(1H,d,J=8.4Hz),  7.08−7.10(2H,m),  7.16−7.20(1H,m),  7.37−7.41(2H,m),  7.50(1H,d,J=8.4Hz),  7.76(1H,dd,J=2.2,8.4Hz),  8.11(1H,d,J=2.4Hz).
出発物質（２−フェノキシ−ピリジン−５−イル）−アセトヒドロキシモイル  クロライドは以下の方法で合成した。【０６５２】
［製造例４０−１−１］  ５−ブロモ−２−フェノキシ−ピリジン【０６５３】
【化１９８】
2007052615.tif 000201
フェノール（１．９７ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）溶液に、０℃で水素化ナトリウム（１．００ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）を加え、０℃で５分間攪拌した。続いて、その反応溶液に、０℃で２，５−ジブロモピリジン（４．５０ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で４０分間攪拌した。更に、その反応溶液を１２０℃で３時間攪拌した。その反応溶液を室温に戻し、水と酢酸エチルに分配した。有機層分離し、水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝６：１）で精製し、標記化合物（３．８５ｇ、８１％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm)：7.02(1H,dd,J=0.55,8.8 Hz),  7.11−7.14(2H,m),  7.19−7.23(1H,m),  7.38−7.43(2H,m),  8.04(1H,dd,J=2.6,8.8Hz),  8.25(1H,dd,J=0.55,2.6Hz).【０６５４】
［製造例４０−１−２］６−フェノキシ−ピリジン−３−カルバルデヒド【０６５５】
【化１９９】
2007052615.tif 000202
窒素雰囲気下、製造例４０−１−１に記載の５−ブロモ−２−フェノキシ−ピリジン（３．８５ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）溶液に、−７８℃でｎ−ブチルリチウム（１０．６ｍＬ、１．６０Ｍヘキサン溶液、１６．９ｍｍｏｌ）を加え、−７８℃で３５分間攪拌した。続いて、その反応溶液に、−７８℃でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５５ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）を加え、室温でさらに１０分間攪拌した。反応溶液を室温に戻し、水と酢酸エチルに分配した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝５：１）で精製し、標記化合物（１．１２ｇ、３７％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm)：7.04(1H,d,J=8.6Hz),  7.17(2H,d,J=7.5Hz),  7.26−7.31(1H,m),  7.44−7.48(2H,m),  8.19(1H,dd,J=2.2,8.6Hz),  8.63(1H,d,J=2.2Hz),  9.99(1H,s).【０６５６】
［製造例４０−１−３］５−(２−ニトロ−エチル)−２−フェノキシ−ピリジン【０６５７】
【化２００】
2007052615.tif 000203
窒素雰囲気下、製造例４０−１−２に記載の６−フェノキシ−ピリジン−３−カルバルデヒド（１．１２ｇ、５．６２ｍｍｏｌ）の酢酸（１０ｍＬ）溶液に、ニトロメタン（１．５２ｍＬ、２８．１ｍｍｏｌ）と酢酸アンモニウム（８６６ｍｇ、１１．２ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で３時間攪拌した。反応溶液を室温まで冷却した後、水と酢酸エチルに分配した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をジメチルスルホキシド（１７ｍＬ）と酢酸（３ｍＬ）に溶解した。その溶液に、適宜冷却しながら室温で水素化ホウ素ナトリウム（３３６ｍｇ、８．４３ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。反応溶液に炭酸水素ナトリウム、水そして酢酸エチルを加え分配した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝３：１）で精製し、標記化合物（７５３ｍｇ、５５％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm)：3.28(2H,t,J=7.1Hz),  4.60(2H,t,J=7.1Hz),  6.88(1H,d,J=8.8Hz),  7.11−7.14(2H,m),  7.20−7.24(1H,m),  7.39−7.43(2H,m),  7.55(1H,ddd,J=0.37,2.6,8.4Hz),  8.07(1H,d,J=2.4Hz).【０６５８】
［製造例４０−１−４］（２−フェノキシ−ピリジン−５−イル）−アセトヒドロキシモイル  クロライド【０６５９】
【化２０１】
2007052615.tif 000204
製造例４０−１−３に記載の５−(２−ニトロ−エチル)−２−フェノキシ−ピリジン（７５３ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に、リチウムメトキサイド（２３４ｍｇ、６．１６ｍｍｏｌ）を加え、室温で９０分間攪拌した。反応溶液を減圧下濃縮した。得られた残渣をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）と塩化メチレン（１０ｍＬ）の混合溶液に縣濁させた。窒素雰囲気下、その縣濁液に−７８℃でチタニウム（ＩＶ）クロライド（７４５μＬ、６．８７ｍｍｏｌ）を加え、０℃で１４０分間攪拌した。反応溶液を０℃で水と酢酸エチルに分配した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、標記化合物（７８５ｍｇ、９７％）を粗生成物として得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm)：3.81(2H,s),  6.99(1H,dd,J=0.73,8.4Hz),  7.09−7.12(2H,m),  7.17−7.21(1H,m),  7.38−7.42(2H,m),  7.72(1H,dd,J=2.6,8.4Hz),  8.03(1H,dd,J=0.55,2.6Hz),  11.8(1H,s).【０６６０】
［実施例４１］３−（３−（４−（５−フルオロ−ピリジン−２−イルメトキシ）−ベンジル）−イソキサゾール−５−イル）−ピリジン−２−イルアミン【０６６１】
【化２０２】
2007052615.tif 000205
製造例５−１−１に記載の４−（５−（２−アミノ−ピリジン−３−イル）−イソキサゾール−３−イルメチル）−フェノール（６００ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）にテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）と５Ｎ  水酸化ナトリウム水溶液（４４８μＬ、２．２４ｍｍｏｌ）を加え、１分間超音波を照射した。次いで、反応溶液を減圧下濃縮し、白色固体を得た。得られた白色固体に製造例４１−１−２に記載の２−クロロメチル−５−フルオロ−ピリジン（３５９ｍｇ、２．４６ｍｏｌ）とＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）を加え、６０℃で１時間撹拌した。反応溶液を室温まで冷却した後、水と酢酸エチルに分配した。その有機層を分離し、減圧下濃縮した。その残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝１：１）で精製して、標記化合物（６５０ｍｇ,７７％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm)：3.96(2H,s),  5.15(2H,s),  6.25(2H,brs),  6.69(1H,dd,J=4.8,8.0Hz)),  6.79(1H,s),  6.99(2H,d,J=8.4Hz),  7.25(2H,d,J=8.8Hz),  7.59(1H,dd,J=4.8,8.8Hz),  7.76(1H,ddd,J=2.8,8.8,8.8Hz),  7.86(1H,dd,J=2.0,7.6Hz),  8.08(1H,dd,J=2.0,4.8Hz),  8.57(1H,d,J=3.2Hz).
２−クロロメチル−５−フルオロ−ピリジンは以下のように合成した。【０６６２】
［製造例４１−１−１］（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−メタノール【０６６３】
【化２０３】
2007052615.tif 000206
窒素雰囲気下、２−ブロモ−５−フルオロピリジン（３．６７ｇ、２０.８ｍｍｏｌ）のトルエン（１００ｍＬ）溶液に、−７８℃にてｎ−ブチルリチウム（１５．６ｍＬ、１．６Ｍヘキサン溶液、２５．０ｍｍｏｌ）を滴下した後、３０分間攪拌した。この溶液に、−７８℃にてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８．０５ｍＬ、１０４．０ｍｍｏｌ）を滴下し、０℃でさらに２０分間攪拌した。この反応溶液に水とテトラヒドロフランを加え激しく攪拌した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。そのろ液に、０℃にて水素化ホウ素ナトリウム（１．５８ｇ、４１．８ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１時間攪拌した。この反応溶液に、水とテトラヒドロフランを加え分配した。その有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ジエチルエーテル＝１：２）で精製し、標記化合物（９４５ｍｇ,３６％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm)：4.75(2H,s),  7.29(1H,dd,J=4.4,8.8Hz),  7.43(1H,ddd,J=2.8,8.4,8.4Hz),  8.42(1H,d,J=2.8Hz).【０６６４】
［製造例４１−１−２］２−クロロメチル−５−フルオロ−ピリジン【０６６５】
【化２０４】
2007052615.tif 000207
製造例４１−１−１に記載の（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−メタノール（９４５ｍｇ、７．４３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（７０ｍＬ）に、塩化チオニル（８１３μＬ、１１．１ｍｍｏｌ）を室温にて滴下し、３０分間攪拌した。この反応溶液に水、炭酸水素ナトリウムそして塩化メチレンに分配した。その有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ジエチルエーテル＝１：１）で精製し、標記化合物（７６１．１ｍｇ,７０％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm)：4.67(2H,s),  7.26−7.51(2H,m),  8.43(1H,d,J=2.8Hz).【０６６６】
［実施例４２］３−（３−（４−（５−メチル―ピリジン―２−イルメトキシ）−ベンジル）−イソキサゾール―５−イル）−ピリジン―２−イルアミン【０６６７】
【化２０５】
2007052615.tif 000208
製造例５−１−１に記載の４−（５−（２−アミノ−ピリジン−３−イル）イソキサゾール−３−イルメチル）−フェノール（５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）と製造例４２−１−２に記載の２−クロロメチル−５−メチル−ピリジン（３２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を用いて実施例１０と同様の手法により標記化合物（２３ｍｇ、３３％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm):2.29(3H,s),  3.95(2H,s),  5.11(2H,s),  6.25(2H,brs),  6.69(1H,dd,J=4.8,8.0Hz),  6.79(1H,s),  6.97(2H,d,J=8.4Hz),  7.24(2H,d,J=8.4Hz),  7.38(1H,d,J=8.0Hz),  7.62(1H,d,J=8.0Hz),  7.86(1H,dd,J=1.6,8.0Hz),8.08(1H,dd,J=1.6,4.8Hz),  8.40(1H,s).
出発物質２−クロロメチル−５−メチル−ピリジンは以下の方法で合成した。【０６６８】
[製造例４２−１−１]（５−メチル−ピリジン−２−イル）−メタノール【０６６９】
【化２０６】
2007052615.tif 000209
製造例１１−１−１から製造例１１−１−３と同様にして標記化合物（１．１ｇ）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm):2.27(3H,s),  4.45(2H,d,J=5.6Hz),  5.31(1H,t,J=5.6Hz),  7.34(1H,d,J=8.0Hz),  7.59(1H,dd,J=1.6,8.0Hz),  8.31(1H,d,J=1.6Hz).【０６７０】
[製造例４２−１−２]２−クロロメチル−５−メチル−ピリジン【０６７１】
【化２０７】
2007052615.tif 000210
製造例１１−１−１に記載の（５−メチル−ピリジン−２−イル）−メタノール（５００ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）、塩化チオニル（０．５９ｍＬ、８．１ｍｍｏｌ）そして塩化メチレン（１０ｍＬ）の混合溶液を還流下５分撹拌した。反応溶液を室温に戻した後、反応溶液を減圧下濃縮した。得られた残渣をジエチルエーテルと飽和重曹水に分配した。その有機層を分離し、シリカゲルを敷いたグラスフィルター（酢酸エチルで溶出）に通した。その溶出液を濃縮し、標記化合物（４４０ｍｇ、７６％）を粗体として得た。得られた化合物はこれ以上精製することなく次の反応に供した。【０６７２】
［実施例４３］３−（３−（４−（４−メチル−ピリジン―２−イルオキシメチル）−ベンジル）−イソキサゾール―５−イル）−ピリジン―２−イルアミン【０６７３】
【化２０８】
2007052615.tif 000211
製造例４３−１−５に記載の(４−（４−メチルーピリジン−２−イルオキシメチル）−フェニル)−アセトヒドロキシモイル  クロリド（２７０ｍｇ、０．９３０ｍｍｏｌ）と製造例１−２−３に記載の３−エチニル−ピリジン−２−イルアミン（４０．０ｍｇ、０．３３９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（７．００ｍＬ）溶液に、室温でトリエチルアミン（１８９μＬ、１．３６ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間攪拌した。反応溶液に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。その有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、それを無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。そのろ液を減圧下留去し、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘプタン＝１：３→１：２）で精製し、標記化合物（２８．９ｍｇ、２０．６％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm)：2.26(3H,s),  4.03(2H,s),  5.30(2H,s),  6.25(2H,brs),  6.68−6.70(2H,m),  6.80(1H,s),  6.81−6.82(1H,m),  7.32(2H,d,J=8.0Hz),  7.39(2H,d,J=8.0Hz),  7.86−7.88(1H,m),  8.00−8.02(1H,m),  8.08−8.09(1H,m).
出発物質(４−（４−メチルーピリジン−２−イルオキシメチル）−フェニル)−アセトヒドロキシモイル  クロリドは以下の方法で合成した。【０６７４】
[製造例４３−１−１]２−（４−ブロモ−ベンジルオキシ）−４−メチル−ピリジン 【０６７５】
【化２０９】
2007052615.tif 000212
窒素雰囲気下、４−ブロモベンジルアルコール（４．５４ｇ、２４．３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０．０ｍＬ）の混合物に、０℃で水素化ナトリウム（１．００ｇ、２５．０ｍｍｏｌ、６０％  ｉｎ  ｏｉｌ）を加え、室温で５０分間攪拌した。その後、０℃で２−フルオロ−４−メチルピリジン（１．８０ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間３０分攪拌した。反応溶液に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。その有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、ろ過した。そのろ液を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘプタン＝１：１５）で精製し、標記化合物（２．６５ｇ、５８．８％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm):2.28(3H,s),  5.31(2H,s),  6.60−6.61(1H,m),  6.69−6.71(1H,m),  7.29−7.32(2H,m),  7.46−7.48(2H,m),  8.00−8.01(1H,m).【０６７６】
[製造例４３−１−２]４−（４−メチル−ピリジン−２−イルオキシメチル）−ベンズアルデヒド【０６７７】
【化２１０】
2007052615.tif 000213
窒素雰囲気下、製造例４３−１−１に記載の２−（４−ブロモ−ベンジルオキシ）−４−メチル−ピリジン（５．７０ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）溶液に、ドライアイス−エタノールバス下（−７８℃）でｎ−ブチルリチウム(２．６７Ｍ  ｎ−ヘキサン溶液、９．２１ｍＬ、２４．６ｍｍｏｌ）を滴下し、−７８℃で２０分間攪拌した。その後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．１６ｍＬ、４１．０ｍｍｏｌ）を滴下し、−７８℃で１０分間攪拌した。反応溶液を室温に戻し水を加え、酢酸エチルで抽出した。その有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、その溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘプタン＝１：３）で精製し、標記化合物（２．５８ｇ、５５．４％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm)：2.31(3H,s),  5.45(2H,s),  6.66−6.67(1H,m),  6.72−6.74(1H,m),  7.58−7.60(2H,m),  7.85−7.88(2H,m),  8.00−8.01(1H,m),  10.0(1H,s).【０６７８】
[製造例４３−１−３]４−メチル−２−（４−（（Ｅ）−２−ニトロ−ビニル）−ベンジルオキシ）−ピリジン【０６７９】
【化２１１】
2007052615.tif 000214
窒素雰囲気下、製造例４３−１−２に記載の４−（４−メチル−ピリジン−２−イルオキシメチル）−ベンズアルデヒド（２．６０ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）の酢酸（２０．０ｍＬ）溶液に、室温でニトロメタン（３．５０ｇ、５７．３ｍｍｏｌ）、酢酸アンモニウム（１．７６ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で４時間攪拌した。反応混合物に水、酢酸エチルを加え、有機層を酢酸エチルで抽出した。その有機層を分離し、水と飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ別した。そのろ液を減圧下濃縮し、標記化合物（３．４０ｇ）を粗体として得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm)：2.28(3H,s),  5.39(2H,s),  6.75(1H,m),  6.84−6.85(1H,m),  7.50−7.53(2H,m),  7.85−7.87(2H,m),  8.00−8.02(1H,m),  8.13(1H,d,J=13.6Hz),  8.23(1H,d,J=13.6Hz).【０６８０】
[製造例４３−１−４]４−メチル−２−（４−（２−ニトロ−エチル）−ベンジルオキシ）ピリジン【０６８１】
【化２１２】
2007052615.tif 000215
窒素雰囲気下、製造例４３−１−３に記載の４−メチル−２−（４−（（Ｅ）−２−ニトロ−ビニル）−ベンジルオキシ）−ピリジン（３．１０ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）、酢酸（３．１０ｍＬ）のジメチルスルホキシド（５０ｍＬ）溶液に、適宜冷却しながら室温で水素化ホウ素ナトリウム（７３３ｍｇ、１８．４ｍｍｏｌ）を加え、１０分間攪拌した。その後、適宜冷却しながら室温で水を滴下し、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。その有機層を分離し、水と飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ別した。そのろ液を減圧下濃縮し、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘプタン＝１：５→１：２)で精製し、標記化合物（１．１０ｇ、３５．１％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm)：2.27(3H,s),  3.22(2H,t,J=6.8Hz),  4.84(2H,t,J=6.8Hz),  5.29(2H,s),  6.69(1H,s),  6.82(1H,d,J=5.2Hz),  7.27(2H,d,J=8.0Hz),7.37(2H,d,J=8.0Hz),  8.02(1H,d,J=5.2Hz).【０６８２】
[製造例４３−１−５](４−（４−メチルーピリジン−２−イルオキシメチル）−フェニル)−アセトヒドロキシモイル  クロリド【０６８３】
【化２１３】
2007052615.tif 000216
窒素雰囲気下、製造例４３−１−４に記載の４−メチル−２−（４−（２−ニトロ−エチル）−ベンジルオキシ）ピリジン（５００ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）のメタノール（１０．０ｍＬ）溶液に、室温でリチウムメトキシド（１４０ｍｇ、３．６８ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。反応混合物を減圧下溶媒留去し、残渣に無水ジクロロメタン（１０．０ｍＬ）と無水テトラヒドロフラン(５．００ｍＬ)を加えた。ドライアイス−エタノールバス下（−７８℃）で反応混合物にチタニウム（ＩＶ）クロリド（６６７μＬ、６．０７ｍｍｏｌ）を滴下し、０℃で４５分間、その後室温で６０分間攪拌した。氷冷下（０℃）、反応混合物に水、酢酸エチル、テトラヒドロフランを加え、その有機層を分離した。その有機層を水と飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ別した。そのろ液を減圧下濃縮し、標記化合物（４０９ｍｇ、７６．５％）を粗体として得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm)：2.27(3H,s),  3.82(2H,s),  5.31(2H,s),  6.70(1H,s),  6.82−6.84(1H,m),  7.24−7.28(2H,m),  7.39−7.41(2H,m),  8.01−8.03(1H,m),  11.73(1H,s).【０６８４】
［実施例４４］３−（３−（４−（５−メチル―ピリジン―２−イルオキシメチル）−ベンジル）−イソキサゾール―５−イル）−ピリジン―２−イルアミン【０６８５】
【化２１４】
2007052615.tif 000217
製造例４４−１−５に記載の(４−（５−メチルーピリジン−２−イルオキシメチル）−フェニル)−アセトヒドロキシモイル  クロリド（２４６ｍｇ、０．８４６ｍｍｏｌ）と製造例１−２−３に記載の３−エチニル−ピリジン−２−イルアミン（４０．０ｍｇ、０．３３９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（７．００ｍＬ）溶液に、室温でトリエチルアミン（１８９μＬ、１．３６ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間攪拌した。反応溶液に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、それを無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘプタン＝１：３→１：２）で精製し、標記化合物（２１．３ｍｇ、１６．９％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm)：2.20(3H,s),  4.03(2H,s),  5.28(2H,s),  6.25(2H,brs),  6.68−6.71(1H,m),  6.75−6.77(1H,m),  6.81(1H,s),  7.32(2H,d,J=8.0Hz),  7.39(2H,d,J=8.0Hz),  7.52−7.55(1H,m),  7.85−7.88(1H,m),  7.96−7.97(1H,m),  8.08−8.09(1H,m).
出発物質(４−（５−メチル―ピリジン−２−イルオキシメチル）−フェニル)−アセトヒドロキシモイル  クロリドは以下の方法で合成した。【０６８６】
[製造例４４−１−１]２−（４−ブロモ−ベンジルオキシ）−５−メチル−ピリジン【０６８７】
【化２１５】
2007052615.tif 000218
窒素雰囲気下、４−ブロモベンジルアルコール（４．５４ｇ、２４．３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０．０ｍＬ）溶液に、０℃で水素化ナトリウム（１．００ｇ、２５．０ｍｍｏｌ、６０％  ｉｎ  ｏｉｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。その後、０℃で２−フルオロ−５−メチルピリジン（１．８０ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で５時間攪拌した。反応溶液に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。その有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、その溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘプタン＝１：１５）で精製し、標記化合物（２．６７ｇ、５９．３％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm):2.24(3H,s),  5.30(2H,s),  6.70−6.72(1H,m),  7.31−7.33(2H,m),  7.38−7.41(1H,m),  7.46−7.49(2H,m),  7.95−7.96(1H,m).【０６８８】
[製造例４４−１−２]４−（５−メチル−ピリジン−２−イルオキシメチル）−ベンズアルデヒド【０６８９】
【化２１６】
2007052615.tif 000219
窒素雰囲気下、製造例４４−１−１に記載の２−（４−ブロモ−ベンジルオキシ）−５−メチル−ピリジン（５．４０ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）溶液に、ドライアイス−エタノールバス下（−７８℃）でｎ−ブチルリチウム(２．６７Ｍ  ｎ−ヘキサン溶液、８．７３ｍＬ、２３．３ｍｍｏｌ）を滴下し、−７８℃で３０分間攪拌した。その後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．９９ｍＬ、３８．８ｍｍｏｌ）を滴下し、−７８℃で１０分間攪拌した。反応溶液に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、その溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘプタン＝１：６→１：４）で精製し、標記化合物（２．９３ｇ、６６．５％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm)：2.21(3H,s),  5.41(2H,s),  6.72−6.74(1H,m),  7.38−7.41(1H,m),  7.56−7.58(2H,m),  7.83−7.85(2H,m),  7.92−7.93(1H,m),  9.97(1H,s).【０６９０】
[製造例４４−１−３]５−メチル−２−（４−（（Ｅ）−２−ニトロ−ビニル）−ベンジルオキシ）−ピリジン【０６９１】
【化２１７】
2007052615.tif 000220
窒素雰囲気下、製造例４４−１−２に記載の４−（５−メチル−ピリジン−２−イルオキシメチル）−ベンズアルデヒド（２．９３ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）の酢酸（２０．０ｍＬ）溶液に、室温でニトロメタン（３．９４ｇ、６４．５ｍｍｏｌ）、酢酸アンモニウム（１．９９ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で２．５時間攪拌した。反応混合物に水、酢酸エチルを加え、有機層を酢酸エチルで抽出した。その有機層を水と飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ別した。そのろ液を減圧下濃縮することにより標記化合物（３．５０ｇ）を粗体として得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm)：2.21(3H,s),  5.38(2H,s),  6.82−6.84(1H,m),  7.52(2H,d,J=8.4Hz),  7.55−7.58(1H,m),  7.85(2H,d,J=8.4Hz),  7.96−7.97(1H,m),  8.12(1H,d,J=13.6Hz),  8.22(1H,d,J=13.6Hz).【０６９２】
[製造例４４−１−４]５−メチル−２−（４−（２−ニトロ−エチル）−ベンジルオキシ）ピリジン【０６９３】
【化２１８】
2007052615.tif 000221
窒素雰囲気下、製造例４４−１−３に記載の５−メチル−２−（４−（（Ｅ）−２−ニトロ−ビニル）−ベンジルオキシ）−ピリジン（３．５０ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）、酢酸（３．５０ｍＬ）のジメチルスルホキシド（４０．０ｍＬ）溶液に、適宜冷却しながら室温で水素化ホウ素ナトリウム（８２２ｍｇ、２０．６ｍｍｏｌ）を加え、１０分間攪拌した。その後、適宜冷却しながら室温で水を滴下した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、その有機層を水と飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ別した。そのろ液を減圧下濃縮し、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘプタン＝１：４)で精製し、標記化合物（１．９１ｇ、５４．３％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm)：2.20(3H,s),  3.22(2H,t,J=6.8Hz),  4.84(2H,t,J=6.8Hz),  5.27(2H,s),  6.76−6.78(1H,m),  7.27(2H,d,J=8.0Hz),  7.36(2H,d,J=8.0Hz),  7.52−7.55(1H,m),  7.97−7.98(1H,m).【０６９４】
[製造例４４−１−５](４−（５−メチルーピリジン−２−イルオキシメチル）−フェニル)−アセトヒドロキシモイル  クロリド【０６９５】
【化２１９】
2007052615.tif 000222
窒素雰囲気下、製造例４４−１−４に記載の５−メチル−２−（４−（２−ニトロ−エチル）−ベンジルオキシ）ピリジン（７００ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍＬ）溶液に、室温でリチウムメトキシド（１９５ｍｇ、５．１４ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に無水ジクロロメタン（１５．０ｍＬ）と無水テトラヒドロフラン(１０．０ｍＬ)を加えた。ドライアイス−エタノールバス下（−７８℃）で反応混合物にチタニウム（ＩＶ）クロリド（９０４μＬ、８．２２ｍｍｏｌ）を滴下し、その後室温で４５分間攪拌した。氷冷下（０℃）、反応混合物に水、酢酸エチル、テトラヒドロフランを加え、有機層を酢酸エチルで抽出した。その有機層を水と飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ別した。そのろ液を減圧下濃縮することにより標記化合物（５６９ｍｇ、７６．１％）を粗体として得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm)：2.02(3H,s),  3.81(2H,s),  5.29(2H,s),  6.77−6.79(1H,m),  7.25(2H,d,J=8.0Hz),  7.40(2H,d,J=8.0Hz),  7.53−7.55(1H,m),  7.97−7.98(1H,m),  11.74(1H,s).【０６９６】
［実施例４５］３−（３−（４−（６−フルオロ―ピリジン―２−イルメトキシ）−ベンジル）−イソキサゾール―５−イル）−ピリジン−２−イルアミン【０６９７】
【化２２０】
2007052615.tif 000223
製造例５−１−１に記載の４−（５−（２−アミノ−ピリジン−３−イル）−イソキサゾール−３−イルメチル）−フェノール（４８．２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）にテトラヒドロフラン（３ｍＬ）と５Ｎ  水酸化ナトリウム水溶液（３６．０μＬ、０．１８ｍｍｏｌ）を加え、１分間超音波を照射した。次いで、反応溶液を減圧下濃縮し、白色固体を得た。その固体と製造例４５−１−１に記載の２−クロロメチル−６−フルオロ−ピリジン（６３．２ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に加え、室温で３時間撹拌した。その混合物を水と酢酸エチルに分配した。その有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、標記化合物（４７．９ｍｇ、５９％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm)：4.00(2H,s),  5.12(2H,s),  5.40(2H,brs),  6.24(1H,s),  6.71(1H,dd,J=4.8,7.6Hz),  6.87(1H,dd,J=2.8,8.4Hz),  6.94(2H,d,J=8.8Hz),  7.21(2H,d,J=8.8Hz),  7.40−7.42(1H,m),  7.70(1H,dd,J=1.6,7.6Hz),  7.81(1H,q,J=8.0Hz),  8.13(1H,dd,J=1.6,4.8Hz)
出発物質２−クロロメチル−６−フルオロ−ピリジンは以下の方法で合成した。【０６９８】
[製造例４５−１−１]２−クロロメチル−６−フルオロ−ピリジン【０６９９】
【化２２１】
2007052615.tif 000224
２−フルオロ−６−メチルピリジン（４２０ｍｇ、３．７８ｍｍｏｌ）、Ｎ−クロロスクシイミド（７５７ｍｇ、５．６７ｍｍｏｌ）、７５％過酸化ベンゾイル（２４．４ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、酢酸（１３μＬ、０．２３ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（７ｍＬ）の混合物を８５℃にて３時間３０分攪拌した。反応混合物を冷却した後、そこに水を加え、酢酸エチルで抽出した。その有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、標記化合物（３７０．７ｍｇ、６７％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm)：4.75(2H,s),  7.17−7.19(1H,m),  7.50−7.52(1H,m),  8.02−8.08(1H,m).【０７００】
［実施例４６］３−（３−（４−（５−メチル―フラン−２−イルメチル）−ベンジル）−イソキサゾール―５−イル）−ピリジン―２−イルアミン【０７０１】
【化２２２】
2007052615.tif 000225
製造例４６−１−６に記載の（４−（５−メチル−フラン−２−イルメチル）−フェニル）−アセトヒドロキシモイル  クロリド（１１ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン（１ｍＬ）の混合物に、室温で製造例1−２−３に記載の３−エチニル−ピリジン−２−イルアミン（４．０ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（９．４μＬ、０．０６８ｍｍｏｌ）を加え、４５℃で３時間攪拌した。反応混合物を室温とし、同温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、減圧下濃縮した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘプタン＝２：３）で精製し、標記化合物（５．１ｍｇ、４１％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm):2.24(3H,s),  3.90(2H,s),  4.03(2H,s),  5.53(2H,brs),  5.85(1H,d,J=2.9Hz),  5.87(1H,d,J=2.9Hz),  6.26(1H,s),  6.72(1H,dd,J=5.0,7.6Hz),  7.21(4H,s),  7.72(1H,d,J=7.7Hz),  8.12(1H,dd,J=1.8,4.9Hz).
出発物質（４−（５−メチル−フラン−２−イルメチル）−フェニル）−アセトヒドロキシモイル  クロリドは以下の方法で合成した。【０７０２】
[製造例４６−１−１]４−（ヒドロキシ−（５−メチル−フラン−２−イル）−メチル）−ベンズアルデヒド【０７０３】
【化２２３】
2007052615.tif 000226
４−ブロモベンズアルデヒド  ジメチルアセタール（２．０ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）とジエチルエーテル（３０ｍＬ）の混合物に、−７８℃でｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍ  ｎ−ヘキサン溶液、９．０ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）を滴下し、同温で２０分間攪拌した。反応混合物に、同温で５−メチルフルフラール（１．３ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）を滴下し、０℃で５０分間攪拌した。反応混合物に水と酢酸エチルを加え、抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘプタン＝１：２）で精製し、標記化合物（３２０ｍｇ、１２％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm):2.28(3H,s),  5.86(1H,s),  5.90−5.91(1H,m),  5.98(1H,d,J=3.1Hz),  7.63(2H,d,J=8.4Hz),  7.89(2H,d,J=7.9Hz),  10.03(1H,s).【０７０４】
[製造例４６−１−２]（４−（５−メチル−フラン−２−イルメチル）−フェニル）−メタノール【０７０５】
【化２２４】
2007052615.tif 000227
水素化リチウムアルミニウム（２３０ｍｇ、４．９ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）の混合物に、０℃でアルミニウム  クロリド（８３０ｍｇ、６．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。反応混合物に、０℃で製造例４６−１−１に記載の４−（ヒドロキシ−（５−メチル−フラン−２−イル）−メチル）−ベンズアルデヒド（３２０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン（５ｍＬ）の混合物を滴下し、同温で２時間攪拌した。反応混合物に同温で２８％アンモニア水溶液を滴下し、過剰の試薬をクエンチした。反応混合物を室温とし、セライトベッドを通してろ過した。ろ液を減圧下濃縮し、標記化合物（３３０ｍｇ）を粗体として得た。この化合物はさらに精製することなく次の反応に用いた。【０７０６】
[製造例４６−１−３]４−（５−メチル−フラン−２−イルメチル）−ベンズアルデヒド【０７０７】
【化２２５】
2007052615.tif 000228
製造例４６−１−２に記載の（４−（５−メチル−フラン−２−イルメチル）−フェニル）−メタノール（３５０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）とジクロロメタン（１０ｍＬ）の混合物に、室温で二酸化マンガン（３．５ｇ、４．７ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物をセライトろ過し、そのろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘプタン＝１：６）で精製し、標記化合物（１００ｍｇ、２９％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm):2.25(3H,s),  3.99(2H,s),  5.876−5.883(1H,m),  5.92(1H,d,J=3.1Hz),  7.39−7.41(2H,m),  7.81−7.83(2H,m),  9.99(1H,s).【０７０８】
[製造例４６−１−４]２−メチル−５−（４−（（Ｅ）−２−ニトロ−ビニル）−ベンジル）−フラン【０７０９】
【化２２６】
2007052615.tif 000229
製造例４６−１−３に記載の４−（５−メチル−フラン−２−イルメチル）−ベンズアルデヒド（９６ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）と酢酸（１ｍＬ）の混合物に、室温でニトロメタン（１９０μＬ、３．６ｍｍｏｌ）と酢酸アンモニウム（１１０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で３時間攪拌した。反応混合物を室温とし、水と酢酸エチルを加え、抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。ろ液を減圧下濃縮し、標記化合物（１２０ｍｇ）を粗体として得た。この化合物はさらに精製することなく次の反応に用いた。【０７１０】
[製造例４６−１−５]２−メチル−５−（４−（２−ニトロ−エチル）−ベンジル）フラン【０７１１】
【化２２７】
2007052615.tif 000230
製造例４６−１−４に記載の２−メチル−５−（４−（（Ｅ）−２−ニトロ−ビニル）−ベンジル）−フラン（１２０ｍｇ）、酢酸（０．２ｍＬ）、およびジメチルスルホキシド（３．４ｍＬ）の混合物に、適宜冷却しながら室温で水素化ホウ素ナトリウム（２９ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を加え、室温で２０分間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した。減圧下濃縮し、残渣を中性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘプタン＝１：５）で精製し、標記化合物（９０ｍｇ、７７％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm):2.24(3H,s),  3.30(2H,t,J=7.4Hz),  3.89(2H,s),  4.59(2H,t,J=7.4Hz),  5.85−5.87(2H,m),  7.14(2H,d,J=8.2Hz),  7.20(2H,d,J=8.2Hz).【０７１２】
[製造例４６−１−６]（４−（５−メチル−フラン−２−イルメチル）−フェニル）−アセトヒドロキシモイル  クロリド  【０７１３】
【化２２８】
2007052615.tif 000231
製造例４６−１−５に記載の２−メチル−５−（４−（２−ニトロ−エチル）−ベンジル）フラン（８７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）とメタノール（２ｍＬ）の混合物に、室温でリチウムメトキシド（２７ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５分間攪拌した。反応混合物を減圧下溶媒留去した。得られた残渣と、塩化メチレン（２ｍＬ）、およびテトラヒドロフラン（１ｍＬ）の混合物に−７８℃でチタニウム（ＩＶ）クロリド（８６μＬ、０．７８ｍｍｏｌ）を加え、０℃で１時間攪拌した。反応混合物を−７８℃に冷却後、水（５ｍＬ）を加え、徐々に室温まで昇温させた。反応混合物に酢酸エチルと水を加え、抽出した。有機層を約ｐＨ５になるまで水で洗った。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、標記化合物（７９ｍｇ、８４％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm):2.24(3H,s),  3.78(2H,s),  3.90(2H,s),  5.85−5.87(2H,m),  7.20(4H,s).【０７１４】
［実施例４７］３−（３−（４−（２−メチル―ピリジン―４−イルメトキシ）−ベンジル）−イソキサゾール―５−イル）−ピリジン―２−イルアミン【０７１５】
【化２２９】
2007052615.tif 000232
製造例４７−１−１に記載の（２−メチル−ピリジン−４−イル）−メタノール（４０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、塩化チオニル（０．０４７ｍｌ、０．６５ｍｍｏｌ）、塩化メチレン（４．０ｍｌ）を６０℃で５分間撹拌した。反応溶液に重曹水と酢酸エチルを加え分液し、酢酸エチル層を硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し４−クロロメチル−２−メチル−ピリジンを粗体として得た。
製造例５−１−１に記載の４−（５−（２−アミノ−ピリジン−３−イル）イソキサゾール−３−イルメチル）−フェノール（８７ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）に２Ｎ  水酸化ナトリウム（０．１６ｍｌ、０．３２ｍｍｏｌ）、メタノール（１．０ｍｌ）を加え溶解した後、メタノールを減圧下留去した。残渣にジメチルホルムアミド（１ｍｌ）に上記４−クロロメチル−２−メチル−ピリジンを溶解した溶液を加え６０℃で１０分間撹拌した。反応溶液に水と酢酸エチルを加え分液し、得られた酢酸エチル層を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝１：３）で生成し標記化合物（４７ｍｇ、３９％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm):2.47(3H,s),  3.96(2H,s),  5.11(2H,s),  6.25(2H,brs),  6.68(1H,dd,J=4.8,8.0Hz),  6.79(1H,s),  6.97(2H,d,J=8.8Hz),  7.20(1H,d,J=5.2Hz),  7.25(2H,d,J=8.8Hz),  7.29(1H,s),  7.86(1H,dd,J=2.0,8.0Hz),  8.08(1H,dd,J=2.0,4.8Hz),  8.42(1H,d,J=5.2Hz).
出発物質（２−メチル−ピリジン−４−イル）−メタノールは以下の方法で合成した。【０７１６】
[製造例４７−１−１]（２−メチル−ピリジン−４−イル）−メタノール【０７１７】
【化２３０】
2007052615.tif 000233
製造例１１−１−１から製造例１１−１−３と同様にして標記化合物（２００ｍｇ）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm):2.45(3H,s),  4.50(2H,d,J=5.2Hz),  5.37(1H,t,J=5.2Hz),  7.11(1H,d,J=5.2Hz),  7.18(1H,s),  8.36(1H,d,J=5.2Hz).【０７１８】
［実施例４８］３−（３−（５−ｐ−トリルオキシ―チオフェン―２−イルメチル）−イソキサゾール―５−イル）−ピリジン―２−イルアミン【０７１９】
【化２３１】
2007052615.tif 000234
製造例４８−１−５に記載の（５−ｐ−トリルオキシ−チオフェン−２−イル）−アセトヒドロキシモイル  クロリド（１９１ｍｇ、０．６７８ｍｍｏｌ）と製造例１−２−３に記載の３−エチニル−ピリジン−２−イルアミン（４０．０ｍｇ、０．３３９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（７．００ｍＬ）溶液に、室温でトリエチルアミン（１８９μＬ、１．３６ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間攪拌した。反応溶液に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、それを無水硫酸マグネシウムで乾燥し、その溶媒を減圧下留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘプタン＝１：３）で精製し、標記化合物（２．０３ｍｇ、１．６５％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm)：2.32(3H,s),  4.14(2H,s),  5.54(2H,brs),  6.34−6.36(1H,m),  6.40(1H,s),  6.62−6.63(1H,m),  6.73−6.77(1H,m),  6.98−7.00(2H,m),  7.11−7.13(2H,m),  7.76−7.78(1H,m),  8.14−8.15(1H,m).
出発物質（５−ｐ−トリルオキシ−チオフェン−２−イル）−アセトヒドロキシモイル  クロリドは以下の方法で合成した。【０７２０】
[製造例４８−１−１]５−ｐ−トリルオキシ−チオフェン−２−カルボニトリル【０７２１】
【化２３２】
2007052615.tif 000235
窒素雰囲気下、５−ニトロ−２−チオフェンカルボニトリル（６．３０ｇ、４０．９ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（１００ｍＬ）溶液に、ｐ−クレゾール（８．８５ｇ、８１．８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１１．３ｇ、８１．８ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で５時間攪拌した。反応溶液を室温に戻し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、その溶媒を減圧下留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘプタン＝１：３→２：１）で精製し、標記化合物（６．９５ｇ、７８．９％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm):2.36(3H,s),  6.38−6.39(1H,m),  7.03−7.05(2H,m),  7.18−7.20(2H,m),  7.33−7.35(1H,m).【０７２２】
[製造例４８−１−２]５−ｐ−トリルオキシ−チオフェン−２−カルバルデヒド【０７２３】
【化２３３】
2007052615.tif 000236
窒素雰囲気下、製造例４８−１−１に記載の５−ｐ−トリルオキシ−チオフェン−２−カルボニトリル（２．００ｇ、９．２９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（７０．０ｍＬ）溶液に、ドライアイス−エタノールバス下（−７８℃）で水素化ジイソブチルアルミニウム(０．９７Ｍ  ｎ−ヘキサン溶液、２３．９ｍＬ、２３．２ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で３時間攪拌した。反応溶液を室温に戻し水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、その溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘプタン＝１：５）で精製し、標記化合物（９５８ｍｇ、４７．２％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm)：2.36(3H,s),  6.47(1H,d,J=4.0Hz),  7.08(2H,d,J=8.0Hz),  7.20(2H,d,J=8.0Hz),  7.51(1H,d,J=4.0Hz),  9.69(1H,s).【０７２４】
[製造例４８−１−３]２−（（Ｅ）−２−ニトロ−ビニル）−５−ｐ−トリルオキシ−チオフェン【０７２５】
【化２３４】
2007052615.tif 000237
窒素雰囲気下、製造例４８−１−２に記載の５−ｐ−トリルオキシ−チオフェン−２−カルバルデヒド（２．３０ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）の酢酸（２０．０ｍＬ）溶液に、室温でニトロメタン（３．２０ｇ、５２．５ｍｍｏｌ）、酢酸アンモニウム（１．６２ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で２．５時間攪拌した。反応混合物に水、酢酸エチルを加え、有機層を酢酸エチルで抽出した。その有機層を水と飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ別した。そのろ液を減圧下溶媒留去し標記化合物（２．５０ｇ）を粗体として得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm)：2.32(3H,s),  6.70(1H,d,J=4.0Hz),  7.18(2H,d,J=8.0Hz),  7.28(2H,d,J=8.0Hz),  7.65(1H,d,J=4.0Hz),  7.78(1H,d,J=12.8Hz),  8.26(1H,d,J=12.8Hz).【０７２６】
[製造例４８−１−４]２−（２−ニトロ−エチル）−５−ｐ−トリルオキシ−チオフェン【０７２７】
【化２３５】
2007052615.tif 000238
窒素雰囲気下、製造例４８−１−３に記載の２−（（Ｅ）−２−ニトロ−ビニル）−５−ｐ−トリルオキシ−チオフェン（２．５０ｇ、９．５７ｍｍｏｌ）、酢酸（２．５０ｍＬ）のジメチルスルホキシド（３０．０ｍＬ）溶液に、適宜冷却しながら室温で水素化ホウ素ナトリウム（６１０ｍｇ、２０．６ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。その後、適宜冷却しながら室温で水を滴下した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、その有機層を水と飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ別した。そのろ液を減圧下溶媒留去し、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘプタン＝１：４)で精製し、標記化合物（１．２０ｇ、４７．６％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm)：2.28(3H,s),  3.33(2H,t,J=6.4Hz),  4.81(2H,t,J=6.4Hz),  6.45−6.46(1H,m),  6.67−6.69(1H,m),  6.98−7.00(2H,m),  7.17−7.20(2H,m).【０７２８】
[製造例４８−１−５]（５−ｐ−トリルオキシ−チオフェン−２−イル）−アセトヒドロキシモイル  クロリド【０７２９】
【化２３６】
2007052615.tif 000239
窒素雰囲気下、製造例４８−１−４に記載の２−（２−ニトロ−エチル）−５−ｐ−トリルオキシ−チオフェン（５００ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）のメタノール（１０．０ｍＬ）溶液に、室温でリチウムメトキシド（１４４ｍｇ、３．８０ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。反応混合物を減圧下溶媒留去し、残渣に無水ジクロロメタン（１５．０ｍｌ）と無水テトラヒドロフラン(１０．０ｍｌ)を加えた。ドライアイス−エタノールバス下（−７８℃）で反応混合物にチタニウム（ＩＶ）クロリド（６６８μＬ、６．０８ｍｍｏｌ）を滴下し、その後室温で４５分間攪拌した。氷冷下（０℃）、反応混合物に水、酢酸エチル、テトラヒドロフランを加え、有機層を酢酸エチルで抽出した。その有機層を水と飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ別した。そのろ液を減圧下溶媒留去し標記化合物（５３０ｍｇ、９９．０％）を粗体として得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm)：2.28(3H,s),  3.94(2H,s),  6.48(1H,d,J=3.6Hz),  6.74(1H,d,J=3.6Hz),  7.00−7.01(2H,m),  7.18−7.20(2H,m),  11.81(1H,s).【０７３０】
［実施例４９］３−（３−（４−（ピリジン―４−イルメトキシ）−ベンジル）−イソキサゾール―５−イル）−ピリジン−２−イルアミン【０７３１】
【化２３７】
2007052615.tif 000240
製造例５−１−１に記載の４−（５−（２−アミノ−ピリジン−３−イル）−イソキサゾール−３−イルメチル）−フェノール（３０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）にテトラヒドロフラン（３ｍＬ）と５Ｎ  水酸化ナトリウム水溶液（２２．４μＬ、０．１１ｍｍｏｌ）を加え、１分間超音波を照射した。次いで、反応溶液を減圧下濃縮し白色固体を得た。得られた固体をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に懸濁させた。一方、４−（クロロメチル）ピリジン塩酸塩（５０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）にＴＨＦ（３９０μＬ）、１Ｎ  水酸化ナトリウム水溶液（３９０μＬ、０．３９ｍｏｌ）を加え、その有機層を分離し、４−（クロロメチル）ピリジンのテトラヒドロフラン溶液を得た。このテトラヒドロフラン溶液の一部（２２４μＬ）を先に調整したＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド懸濁液に加え、６０℃で４５分攪拌した。この混合物を室温まで冷却し、水と酢酸エチルに分配した。その有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、標記化合物（３６ｍｇ、８８％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm)：3.97(2H,s),  5.17(2H,s),  6.26(2H,brs),  6.68−6.72(1H,m),  6.79(1H,s),  6.99(2H,d,J=8.4Hz),  7.26(2H,d,J=8.8Hz),  7.43(2H,d,J=6.0Hz),  7.87(1H,dd,J=2.0,7.6Hz),  8.09(1H,dd,J=1.6,4.8Hz),  8.57(2H,dd,J=1.6,4.4Hz).【０７３２】
［実施例５０］３−（３−（４−（ピリジン―３−イルメトキシ）−ベンジル）−イソキサゾール―５−イル）−ピリジン―２−イルアミン【０７３３】
【化２３８】
2007052615.tif 000241
製造例５−１−１に記載の４−（５−（２−アミノ−ピリジン−３−イル）−イソキサゾール−３−イルメチル）−フェノール（３０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）にテトラヒドロフラン（３ｍＬ）と５Ｎ  水酸化ナトリウム水溶液（２２．４μＬ、０．１１ｍｍｏｌ）を加え、１分間超音波を照射した。次いで、反応溶液を減圧下濃縮し白色固体を得た。その固体をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に懸濁させた。一方、３−（クロロメチル）ピリジン塩酸塩（５０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）にＴＨＦ（３９０μＬ）、１Ｎ  水酸化ナトリウム水溶液（３９０μＬ、０．３９ｍｏｌ）を加え、その有機層を分離し、３−（クロロメチル）ピリジンのテトラヒドロフラン溶液を得た。このテトラヒドロフラン溶液の一部（２２４μＬ）を上述のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド懸濁液に加え、６０℃で４５分攪拌した。この混合物を室温まで冷却し、水と酢酸エチルに分配した。その有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、標記化合物（４０．０ｍｇ、 １００％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm)：3.97(2H,s),  5.13(2H,s),  6.25(2H,brs),  6.67−6.74(1H,m),  6.78(1H,s),  7.00(2H,d,J=8.0Hz),  7.26(2H,d,J=7.6Hz),  7.40−7.46(1H,m),  7.85−7.89(2H,m),  8.09(1H,d,J=4.8Hz),  8.54(1H,d,J=4.8Hz),  8.65−8.68(1H,m).【０７３４】
［実施例５１］３−（３−（４−（４−クロロ―ピリジン―２−イルメトキシ）−ベンジル）−イソキサゾール―５−イル）−ピリジン―２−イルアミン【０７３５】
【化２３９】
2007052615.tif 000242
製造例５−１−１に記載の４−（５−（２−アミノ−ピリジン−３−イル）−イソキサゾール−３−イルメチル）−フェノール（３０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）にテトラヒドロフラン（３ｍＬ）と５Ｎ  水酸化ナトリウム水溶液（２２．４μＬ、０．１１ｍｍｏｌ）を加え、１分間超音波を照射した。次いで、反応溶液を減圧下濃縮し白色固体を得た。この固体とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）の懸濁液に、製造例５１−１−２に記載の４−クロロ−２−クロロメチル−ピリジン（３６．３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｍｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液を加え、６０℃で１時間攪拌した。この混合物を室温まで冷却し、水と酢酸エチルに分配した。その有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝１：１）で精製して、標記化合物（３６．６ｍｇ、８３％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm)：3.97(2H,s),  5.17(2H,s),  6.26(2H,brs),  6.69(1H,dd,J=4.8,8.0Hz),  6.79(1H,s),  7.01(2H,d,J=8.4Hz),  7.26(2H,d,J=8.4Hz),  7.51(1H,dd,J=2.0,5.2Hz),  7.61(1H,d,J=2.0Hz),  7.87(1H,dd,J=2.0,8.0Hz),  8.08(1H,dd,J=2.0,4.8Hz),  8.55(1H,d,J=5.2Hz).
出発物質４−クロロ−２−クロロメチル−ピリジンは以下の方法で合成した。【０７３６】
[製造例５１−１−１]（４−クロロ−ピリジン−２−イル）−メタノール【０７３７】
【化２４０】
2007052615.tif 000243
４−クロロ−２−ピコリン（１．０ｇ、７．８４ｍｍｏｌ）とジクロロメタン（２０ｍＬ)との混合物に、氷冷下、ｍ−クロル過安息香酸（３．５ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１．５時間攪拌した。反応に水と炭酸水素ナトリウムを加え、ジクロロメタンで抽出した。その有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮して得られた残渣に無水酢酸（２０ｍＬ）を加え、１００℃にて１時間、攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、減圧下濃縮した。得られた残渣とメタノール（２０ｍＬ）との混合物に、氷冷下、５Ｎ  水酸化ナトリウム水溶液（１．５７ｍＬ、７．８７ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１．５時間攪拌した。その混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。その有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、その残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝６：１）で精製し、標記化合物（２００ｍｇ、１８％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm)：4.76(2H,s),  7.23−7.25(1H,m),  7.32−7.33(1H,m),  8.46(1H,d,J=5.6Hz).【０７３８】
[製造例５１−１−２]  ４−クロロ−２−クロロメチル−ピリジン【０７３９】
【化２４１】
2007052615.tif 000244
製造例５１−１−１に記載の（４−クロロ−ピリジン−２−イル）−メタノール（１４６．８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）とトルエン（３ｍＬ）との混合物に、氷冷下、塩化チオニル（１１２μＬ、１．５３ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１時間１５分攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、その残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝４：１）で精製して、標記化合物（９７ｍｇ、５９％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm)：4.65(2H,s),  7.26−7.28(1H,m),  7.52−7.53(1H,m),  8.48(1H,d,J=5.6Hz).【０７４０】
［実施例５２］３−（３−（４−（６−クロロ―ピリジン―２−イルメトキシ）−ベンジル）−イソキサゾール―５−イル）−ピリジン−２−イルアミン【０７４１】
【化２４２】
2007052615.tif 000245
製造例５−１−１に記載の４−（５−（２−アミノ−ピリジン−３−イル）−イソキサゾール−３−イルメチル）−フェノール（３０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）にテトラヒドロフラン（３ｍＬ）と５Ｎ  水酸化ナトリウム水溶液（２２．４μＬ、０．１１ｍｍｏｌ）を加え、１分間超音波を照射した。次いで、反応溶液を減圧下濃縮し白色固体を得た。この固体とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）の懸濁液に、製造例５２−１−２に記載の２−クロロ−６−クロロメチル−ピリジン（３６．３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｍｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液を加え、６０℃で１時間攪拌した。この混合物を室温まで冷却し、水と酢酸エチルに分配した。その有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、その残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝１：１）で精製して、標記化合物（３９．５ｍｇ、９０％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm)：3.97(2H,s),  5.15(2H,s),  6.26(2H,brs),  6.69(1H,dd,J=4.8,8.0Hz),  6.79(1H,s),  6.99(2H,d,J=8.4Hz),  7.26(2H,d,J=8.4Hz),  7.46−7.52(2H,m),  7.85−7.92(2H,m),  8.08(1H,dd,J=2.0,4.8Hz).
出発物質２−クロロ−６−クロロメチル−ピリジンは以下の方法で合成した。【０７４２】
[製造例５２−１−１]（６−クロロ−ピリジン−２−イル）−メタノール【０７４３】
【化２４３】
2007052615.tif 000246
２−クロロ−６−メチルピリジン（１．０ｇ、７．８４ｍｍｏｌ）とジクロロメタン（２０ｍＬ)との混合物に、氷冷下、ｍ−クロル過安息香酸（３．５ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）を加え、４０℃にて１．５時間攪拌した。反応混合物に水と炭酸水素ナトリウムを加え、ジクロロメタンで抽出した。その有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣に無水酢酸（２０ｍＬ）を加え、１００℃にて１時間、攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、減圧下濃縮した。得られた残渣とメタノール（２０ｍＬ）との混合物に、氷冷下、５Ｎ  水酸化ナトリウム水溶液（４ｍＬ、２０．１ｍｍｏｌ）を加え、３０分攪拌した。その混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。その有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、その残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝３：１）で精製し、標記化合物（２００ｍｇ、１８％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm)：3.08(1H,brs),  4.75(2H,d,J=5.2Hz),  7.23−7.27(2H,m),  7.64−7.69(1H,m).【０７４４】
[製造例５２−１−２]  ２−クロロ−６−クロロメチル−ピリジン【０７４５】
【化２４４】
2007052615.tif 000247
製造例５２−１−１に記載の（６−クロロ−ピリジン−２−イル）−メタノール（２００ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）とトルエン（３ｍＬ）との混合物に、氷冷下、塩化チオニル（１５２μＬ、２．０９ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、その残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝４：１）で精製して、標記化合物（１６３．２ｍｇ、７３％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm)：4.64(2H,s),  7.29(1H,d,J=8.0Hz),  7.44(1H,d,J=7.6Hz),  7.70(1H,dd,J=7.6,8.0Hz).【０７４６】
［実施例５３］３−（３−（６−フェノキシ―ピリジン−３−イルメチル）−イソキサゾール―５−イル）−ピリジン―２−イルアミン【０７４７】
【化２４５】
2007052615.tif 000248
【０７４８】
製造例４０−１−４に記載の（２−フェノキシ−ピリジン−５−イル）−アセトヒドロキシモイル  クロライド（１００ｍｇ、０．３８１ｍｍｏｌ）と製造例１−２−３に記載の３−エチニル−ピリジン−２−イルアミン（３０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（７１μＬ、０．５１ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、５０℃で３時間攪拌した。反応混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。その有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１０：１）にて精製し、標記化合物（２７ｍｇ、３１％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm):4.02(2H,s),  6.26(2H,s),  6.68(1H,dd,J=4.8,7.7Hz),  6.83(1H,s),  6.98(1H,d,J=8.6Hz),  7.09(2H,d,J=7.5Hz),  7.18(1H,t,J=7.3Hz),  7.39(2H,t,J=7.5Hz),  7.79(1H,dd,J=2.4,8.6Hz),  7.85(1H,dd,J=1.8,7.7Hz),  8.07(1H,dd,J=1.8,4.8Hz),  8.13(1H,d,J=2.2Hz).【０７４９】
［実施例５４］３−（３−（６−フェノキシメチル―ピリジン―３−イルメチル）−イソキサゾール―５−イル）−ピリジン―２−イルアミン【０７５０】
【化２４６】
2007052615.tif 000249
製造例５４−１−６に記載の（６−フェノキシメチル−ピリジン−３−イル）−アセトヒドロキシモイル  クロリド（８０．０ｍｇ、０．２８９ｍｍｏｌ）と製造例１−２−３に記載の３−エチニル−ピリジン−２−イルアミン（２０．０ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３．００ｍＬ）溶液に、室温でトリエチルアミン（７０．７μＬ、０．５０７ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で４．５時間攪拌した。反応溶液に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、それを無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘプタン＝２：１→３：１）で精製し、標記化合物（４．００ｍｇ、６．６０％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm)：4.10(2H,s),  5.16(2H,s),  6.27(2H,brs),  6.69−6.72(1H,m),  6.87(1H,s),  6.92−7.02(3H,m),  7.27−7.31(2H,m),  7.48−7.50(1H,m),  7.78−7.79(1H,m),  7.86−7.88(1H,m),  8.09−8.10(1H,m),  8.58−8.59(1H,m).
出発物質（６−フェノキシメチル−ピリジン−３−イル）−アセトヒドロキシモイル  クロリドは以下の方法で合成した。【０７５１】
[製造例５４−１−１]（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−メタノール【０７５２】
【化２４７】
2007052615.tif 000250
窒素雰囲気下、２，５−ジブロモピリジン（１０．０ｇ、４２．２ｍｍｏｌ）のトルエン（３００ｍＬ）溶液に、ドライアイス−エタノールバス下（−７８℃）でｎ−ブチルリチウム(２．５５Ｍ  ｎ−ヘキサン溶液、１８．２ｍＬ、４６．４ｍｍｏｌ）を滴下し、−７８℃で２時間攪拌した。その後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．７ｇ、５０．６ｍｍｏｌ）を滴下し、−７８℃で１０分間攪拌した。その後、水素化ホウ素ナトリウム（３．２０ｇ、８４．４ｍｍｏｌ）とメタノール（２０．０ｍＬ）を加え、室温で３０分間攪拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、その溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘプタン＝１：１→２：１）で精製し、標記化合物（４．７０ｇ、５９．２％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm):4.54(2H,d,J=5.6Hz),  5.28(1H,t,J=5.6Hz),  7.44−7.47(1H,m),  8.03−8.05(1H,m),  8.59−8.60(1H,m).【０７５３】
[製造例５４−１−２]５−ブロモ−２−クロロメチル−ピリジン  塩酸塩【０７５４】
【化２４８】
2007052615.tif 000251
窒素雰囲気下、製造例５４−１−１に記載の（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−メタノール（４．７０ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）のトルエン（２０．０ｍＬ）溶液に、氷冷下（０℃）で塩化チオニル（３．６５ｍＬ、５０．１ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で５分間攪拌した。溶媒を減圧下留去し、標記化合物（４．２ｇ、６９．２％）を塩酸塩として得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm)：4.78(2H,s),  7.55−7.57(1H,m),  8.11−8.14(1H,m),  8.70−8.72(1H,m).【０７５５】
[製造例５４−１−３]５−ブロモ−２−フェノキシメチル−ピリジン【０７５６】
【化２４９】
2007052615.tif 000252
窒素雰囲気下、フェノール（１．９２ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０．０ｍＬ）溶液に氷冷下（０℃）で水素化ナトリウム（８１５ｍｇ、２０．４ｍｍｏｌ、６０％  ｉｎ  ｏｉｌ）を加え、室温で２０分間攪拌した。その後、製造例５４−１−２に記載の５−ブロモ−２−クロロメチル−ピリジン塩酸塩（４．２ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（２８．０ｍＬ、２０．４ｍｍｏｌ）との混合物を加え、室温で３０分、次いで７０℃で４５分間攪拌させた。反応混合物に水、酢酸エチルを加え、有機層を酢酸エチルで抽出した。その有機層を水と飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ別した。そのろ液を減圧下溶媒留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘプタン＝１：１０）で精製し、標記化合物（４．４０ｇ、８１．７％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm)：5.15(2H,s),  6.95−6.99(3H,m),  7.25−7.31(2H,m),  7.42−7.45(1H,m),  7.81−7.83(1H,m),  8.64−8.65(1H,m).【０７５７】
[製造例５４−１−４]６−フェノキシメチル−ピリジン−３−カルバルデヒド【０７５８】
【化２５０】
2007052615.tif 000253
窒素雰囲気下、製造例５４−１−３に記載の５−ブロモ−２−フェノキシメチル−ピリジン（４．４０ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（２５０ｍＬ）溶液に、ドライアイス−エタノールバス下（−７８℃）でｎ−ブチルリチウム(２．５５Ｍ  ｎ−ヘキサン溶液、８．４６ｍＬ、２１．６ｍｍｏｌ）を滴下し、−７８℃で４０分間攪拌した。その後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．９３ｍＬ、２５．０ｍｍｏｌ）を滴下し、−７８℃で２０分間攪拌した。反応溶液を室温に戻し水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、その溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘプタン＝１：３）で精製し、標記化合物（１．００ｇ、２８．３％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm)：5.29(2H,s),  6.97−7.01(3H,m),  7.29−7.33(2H,m),  7.73−7.75(1H,m),  8.19−8.21(1H,m),  9.05−9.06(1H,m),  10.12(1H,s).【０７５９】
[製造例５４−１−５]５−（２−ニトロ−エチル）−２−フェノキシメチル−ピリジン【０７６０】
【化２５１】
2007052615.tif 000254
窒素雰囲気下、製造例５４−１−４に記載の６−フェノキシメチル−ピリジン−３−カルバルデヒド（１．００ｇ、４．６９ｍｍｏｌ）のメタノール（２０．０ｍＬ）溶液に、室温でリチウムメトキシド（２１．４ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を加えた。その後、０℃に冷却し、ニトロメタン（３７２ｍｇ、６．１０ｍｍｏｌ）、リチウムメトキシド（１９３ｍｇ、５．０７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０分間攪拌した。その後、反応溶液を減圧下濃縮した。その残渣にテトラヒドロフラン（２０．０ｍＬ）を加え、無水酢酸（６．２４ｇ、６１．１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．４２ｍＬ、１０．２ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で１時間攪拌した。反応混合物に水、酢酸エチルを加え、有機層を酢酸エチルで抽出した。その有機層を水と飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ別した。そのろ液を減圧下溶媒留去した。その残渣に、メタノール（２０．０ｍＬ）を加え、氷冷下（０℃）で水素化ホウ素ナトリウム（２６３ｍｇ、６．９６ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で５分間攪拌した後、０℃で水を滴下した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、その有機層を水と飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ別した。そのろ液を減圧下溶媒留去し、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘプタン＝１：１)で精製し、標記化合物（１７０ｍｇ、１４．２％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm)：3.25(2H,t,J=6.8Hz),  4.91(2H,t,J=6.8Hz),  5.14(2H,s),  6.93−6.97(1H,m),  7.00−7.02(2H,m),  7.27−7.31(2H,m),  7.46−7.48(1H,m),  7.75−7.78(1H,m),  8.49−8.50(1H,m).【０７６１】
[製造例５４−１−６]（６−フェノキシメチル−ピリジン−３−イル）−アセトヒドロキシモイル  クロリド【０７６２】
【化２５２】
2007052615.tif 000255
窒素雰囲気下、製造例５４−１−５に記載の５−（２−ニトロ−エチル）−２−フェノキシメチル−ピリジン（１７０ｍｇ、０．６５８ｍｍｏｌ）のメタノール（７．００ｍＬ）溶液に、室温でリチウムメトキシド（５０．０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。反応混合物を減圧下溶媒留去し、残渣に無水ジクロロメタン（１０．０ｍｌ）と無水テトラヒドロフラン(５．００ｍｌ)を加えた。ドライアイス−エタノールバス下（−７８℃）で反応混合物にチタニウム（ＩＶ）クロリド（２３１μＬ、２．１１ｍｍｏｌ）を滴下し、その後室温で３０分間攪拌した。氷冷下（０℃）、反応混合物に水、酢酸エチル、テトラヒドロフランを加え、有機層を酢酸エチルで抽出した。その有機層を水と飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ別した。そのろ液を減圧下溶媒留去し標記化合物（１６９ｍｇ、９２．８％）を粗体として得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm)：3.90(2H,s),  5.17(2H,s),  6.93−6.97(1H,m),  7.01−7.03(2H,m),  7.27−7.30(2H,m),  7.49−7.51(1H,m),  7.72−7.74(1H,m),  8.49−8.50(1H,m),  11.83(1H,s).【０７６３】
［実施例５５］３−（３−（４−（６−フルオロ―ピリジン―２−イルオキシメチル）−ベンジル）−イソキサゾール―５−イル）−ピリジン―２−イルアミン【０７６４】
【化２５３】
2007052615.tif 000256
製造例５５−１−５に記載の（４−（６−フルオロ―ピリジン―２−イルオキシメチル）−フェニル）アセトヒドロキシモイル  クロライド（２００ｍｇ、０．６７９ｍｍｏｌ）と製造例１−２−３に記載の３−エチニル−ピリジン−２−イルアミン（５０ｍｇ、０．４２３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液に、室温でトリエチルアミン（２３７μＬ、１．７ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で２時間攪拌した。反応溶液に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、それを無水硫酸マグネシウムで乾燥し、その溶媒を減圧下留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝４：１〜２：１）で精製し、標記化合物（５９ｍｇ、２３％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm)：4.07(2H,s),  5.32(2H,s),  5.64(2H,brs),  6.27(1H,s),  6.47−6.50(1H,m),  6.64−6.67(1H,m),  6.71−6.74(1H,m),  7.30(2H,d,J=8.4Hz),  7.43(2H,d,J=8.4Hz),  7.63−7.69(1H,m),  7.72−7.75(1H,m),  8.11−8.12(1H,m).
出発物質（４−（６−フルオロ―ピリジン―２−イルオキシメチル）−フェニル）アセトヒドロキシモイル  クロライドは以下の方法で合成した。【０７６５】
［製造例５５−１−１］４−（６−フルオロ―ピリジン―２−イルオキシメチル）−ベンゾニトリル【０７６６】
【化２５４】
2007052615.tif 000257
２，６−ジフルオロピリジン（５ｇ、４３．４ｍｍｏｌ）と４−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリル（８．６７ｇ、６５．１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（２．５６ｇ、６５．１ｍｍｏｌ、６０％  ｉｎ  ｏｉｌ）を室温で加えた。その混合物を７０℃で４時間撹拌した。その混合物を酢酸エチルと水に分配した。その有機層を分離し、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、その残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン：酢酸エチル＝１０：１〜４：１)で精製し、標記化合物（５．９９ｇ、６１％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm)：5.41(2H,s),  6.74−6.77(1H,m),  6.87−6.89(1H,m),  7.63−7.66(2H,m),  7.85−7.88(2H,m),  7.90−7.96(1H,m).【０７６７】
［製造例５５−１−２］４−（６−フルオロ―ピリジン―２−イルオキシメチル）−ベンズアルデヒド【０７６８】
【化２５５】
2007052615.tif 000258
製造例５５−１−１に記載の４−（６−フルオロ―ピリジン―２−イルオキシメチル）−ベンゾニトリル（５．９９ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（４１ｍＬ）に、窒素雰囲気下、−７０℃〜−７８℃でジイソブチルアルミニウム  ハイドライド（１．０１Ｍ  トルエン溶液、３９．３ｍｍｏｌ）を加えた。その混合液を室温で２時間撹拌した。その混合液を酢酸エチルと２０％ロッシェル塩水溶液に分配した。セライトベッドを通したろ過による不溶物の除去後、そのろ液を分配した。その有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン：酢酸エチル＝１０：１〜４：１)で精製し、標記化合物（４．５７ｇ、７５％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm)：5.43(2H,s),  6.50−6.53(1H,m),  6.70−6.72(1H,m),  7.60−7.62(2H,m),  7.66−7.72(1H,m),  7.88−7.91(2H,m),  10.0(1H,s).【０７６９】
［製造例５５−１−３］２−フルオロ―６−（４−（Ｅ）−２−ニトロ―ビニル）−ベンジルオキシ）−ピリジン【０７７０】
【化２５６】
2007052615.tif 000259
製造例５５−１−２に記載の４−（６−フルオロ―ピリジン―２−イルオキシメチル）−ベンズアルデヒド（４．５７ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）、ニトロメタン（２．１３ｍＬ、３９．６ｍｍｏｌ）、酢酸アンモニウム（２．２９ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）そして酢酸（４５．７ｍＬ）の混合物を１００℃で１９時間撹拌した。その混合物を室温まで冷却し、減圧下濃縮した。その残渣を酢酸エチルに溶解し、水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン：酢酸エチル＝４：１)で精製し、標記化合物（３．４４ｇ、６３％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm)：5.39(2H,s),  6.50−6.53(1H,m),  6.68−6.71(1H,m),  7.52−7.61(5H,m),  7.66−7.72(1H,m),  8.03−8.99(1H,m).【０７７１】
［製造例５５−１−４］２−フルオロ―６−（４−（２−ニトロ―エチル）−ベンジルオキシ）−ピリジン【０７７２】
【化２５７】
2007052615.tif 000260
製造例５５−１−３に記載の２−フルオロ―６−（４−（Ｅ）−２−ニトロ―ビニル）−ベンジルオキシ）−ピリジン（３．４４ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）の酢酸（３．４４ｍＬ）とジメチルスルホキシド（５８．５ｍＬ）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（７５７ｍｇ、２０ｍｍｏｌ）を適宜冷却しながら室温で加えた。その混合物を室温で４時間撹拌した。その混合物を酢酸エチルと水に分配した。その有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン：酢酸エチル＝１０：１〜４：１)で精製し、標記化合物（１．６ｇ、４６％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm)：3.31−3.35(2H,m),  4.60−4.63(2H,m),  5.31(2H,s),  6.48−6.50(1H,m),  6.64−6.67(1H,m),  7.22−7.24(2H,m),  7.41−7.43(2H,m),  7.63−7.69(1H,m).【０７７３】
［製造例５５−１−５］（４−（６−フルオロ―ピリジン―２−イルオキシメチル）−フェニル）アセトヒドロキシモイル  クロライド【０７７４】
【化２５８】
2007052615.tif 000261
製造例５５−１−４に記載の２−フルオロ―６−（４−（２−ニトロ―エチル）−ベンジルオキシ）−ピリジン（１．６ｇ、５．７９ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（２０ｍＬ）にリチウムメトキシド（４４９ｍｇ、１１．６ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を１時間室温で撹拌した。その混合物を減圧下濃縮し、残渣中の水をトルエンで共沸し、その残渣を塩化メチレン（２４ｍＬ）とテトラヒドロフラン（１２ｍＬ）で希釈した。−７８℃に冷却した後、その懸濁液に四塩化チタン（ＩＶ）（２．０４ｍＬ、１８．５ｍｍｏｌ）を滴下した。その混合物を室温で２時間撹拌した。その混合物を−７８℃まで冷却し、酢酸エチルと氷水に分配した。その有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、残渣を酢酸エチル中で粉砕した。その固体を集め、減圧下乾燥することにより、標記化合物（１．３６ｇ、８０％）を得た。この化合物は、さらに精製することなく、次の反応に用いた。【０７７５】
［実施例５６］３−（３−４−（５−フルオロ―ピリジン−２−イルオキシメチル）−ベンジル）−イソキサゾール―５−イル）−ピリジン−２−イルアミン【０７７６】
【化２５９】
2007052615.tif 000262
製造例５６−１−５に記載の（（４−（５−フルオロ―ピリジン―２−イルオキシメチル）−フェニル）アセトヒドロキシモイル  クロライド（８００ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）と製造例１−２−３に記載の３−エチニル−ピリジン−２−イルアミン（２００ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に、室温でトリエチルアミン（９４８μＬ、６．８ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で４時間攪拌した。反応溶液に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、それを無水硫酸マグネシウムで乾燥し、その溶媒を減圧下留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝４：１〜２：１）で精製し、標記化合物（２１４ｍｇ、２１％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm)：4.08(2H,s),  5.08(2H,s),  5.54(2H,brs),  6.27(1H,s),  6.71−6.74(1H,m),  7.13−7.16(1H,m),  7.31−7.39(5H,m),  7.71−7.73(1H,m),  8.11−8.14(2H,m).
出発物質（４−（５−フルオロ―ピリジン―２−イルオキシメチル）−フェニル）アセトヒドロキシモイル  クロライドは以下の方法で合成した。【０７７７】
［製造例５６−１−１］４−（５−フルオロ―ピリジン―２−イルオキシメチル）−ベンゾニトリル【０７７８】
【化２６０】
2007052615.tif 000263
２−ブロモ―５−フルオロピリジン（５ｇ、２８．４ｍｍｏｌ）と４−（ヒドロキシメチル）−ベンゾニトリル（５．６７ｇ、４２．４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（１．７ｇ、４２．４ｍｍｏｌ、６０％  ｉｎ  ｏｉｌ）を室温で加えた。その混合物を７０℃で３時間撹拌した。その混合物を酢酸エチルと水に分配した。その有機層を分離し、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、その残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン：酢酸エチル＝４：１〜２：１〜１：１〜酢酸エチル)で精製し、標記化合物（５．５ｇ、８５％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm)：5.15(2H,s),  7.14−7.17(1H,m),  7.39−7.41(1H,m),  7.53−7.55(2H,m),  7.70−7.72(2H,m),  8.12−8.13(1H,m).【０７７９】
［製造例５６−１−２］４−（５−フルオロ―ピリジン―２−イルオキシメチル）ベンズアルデヒド【０７８０】
【化２６１】
2007052615.tif 000264
製造例５６−１−１に記載の４−（５−フルオロ―ピリジン―２−イルオキシメチル）−ベンゾニトリル（５．５ｇ、２４．１ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（３７ｍＬ）に、窒素雰囲気下、−７０℃〜−７８℃でジイソブチルアルミニウム  ハイドライド（３５．８ｍＬ、１．０１Ｍ  トルエン溶液、３６．２ｍｍｏｌ）を加えた。その混合液を室温で３時間撹拌した。その混合液を酢酸エチルと２０％ロッシェル塩水溶液に分配した。セライトを通したろ過による不溶物の除去後、そのろ液を分配した。その有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン：酢酸エチル＝４：１〜２：１)で精製し、標記化合物（２．７１ｇ、４９％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm)：5.31−5.33(2H,m),  7.46−7.50(1H,m),  7.57−7.59(1H,m),  7.64−7.69(2H,m),  7.88−7.96(2H,m),  8.21−8.22(1H,m),  10.0(1H,s).【０７８１】
［製造例５６−１−３］５−フルオロ―２−（４−（（Ｅ）−ニトロ―ビニル）−ベンジルオキシ）−ピリジン【０７８２】
【化２６２】
2007052615.tif 000265
製造例５６−１−２に記載の４−（５−フルオロ―ピリジン―２−イルオキシメチル）ベンズアルデヒド（２．７１ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）、ニトロメタン（１．２６ｍＬ、２３．４ｍｍｏｌ）、酢酸アンモニウム（１．３５ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）そして酢酸（３０ｍＬ）の混合物を１００℃で１０時間撹拌した。その混合物を室温まで冷却し、減圧下濃縮し、酢酸エチルで希釈した。その有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、標記化合物（２．９ｇ）を得た。
この化合物は、精製することなく次の反応に用いた。【０７８３】
［製造例５６−１−４］（５−フルオロ―２−（４−（２−ニトロ―エチル）−ベンジルオキシ）−ピリジン【０７８４】
【化２６３】
2007052615.tif 000266
製造例５６−１−３に記載の５−フルオロ―２−（４−（（Ｅ）−ニトロ―ビニル）−ベンジルオキシ）−ピリジン（２．９ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）の酢酸（２．９ｍＬ）とジメチルスルホキシド（４９ｍＬ）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（６４２ｍｇ、１７ｍｍｏｌ）を適宜冷却しながら加えた。その混合物を室温で１時間撹拌した。その混合物を酢酸エチルと水に分配した。その有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン：酢酸エチル＝１０：１)で精製し、標記化合物（１．６３ｇ、５６％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm)：3.21−3.25(2H,m),  4.83−4.87(2H,m),  5.15(2H,s),  7.31(2H,d,J=8Hz),  7.40(2H,d,J=8Hz),  7.44−7.48(1H,m),  7.54−7.57(1H,m),  8.18−8.19(1H,m).【０７８５】
［製造例５６−１−５］（４−（５−フルオロ―ピリジン―２−イルオキシメチル）−フェニル）アセトヒドロキシモイル  クロライド【０７８６】
【化２６４】
2007052615.tif 000267
製造例５６−１−４に記載の（５−フルオロ―２−（４−（２−ニトロ―エチル）−ベンジルオキシ）−ピリジン（１．６３ｇ、５．９ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（２０ｍＬ）にリチウムメトキシド（４４８ｍｇ、１１．８ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を２時間室温で撹拌した。その混合物を減圧下濃縮し、残渣中の水をトルエンで共沸し、その残渣を塩化メチレン（２４ｍＬ）とテトラヒドロフラン（１２ｍＬ）で希釈した。−７８℃に冷却した後、その懸濁液に四塩化チタン（ＩＶ）（２．０７ｍＬ、１８．９ｍｍｏｌ）を滴下した。その混合物を室温で２時間撹拌した。その混合物を―７８℃まで冷却し、酢酸エチルと氷水に分配した。その有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、残渣を酢酸エチル中で粉砕した。その固体を集め、減圧下乾燥することにより、標記化合物（１．７５ｇ）を得た。
この化合物は、さらに精製することなく、次の反応に用いた。【０７８７】
［実施例５７］３−（３−（１−ベンジル―１Ｈ−ピロール―３−イルメチル）−イソキサゾール―５−イル）−ピリジン―２−イルアミン【０７８８】
【化２６５】
2007052615.tif 000268
製造例1−２−３に記載の３−エチニル−ピリジン−２−イルアミン（７４ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）と製造例５７−１−３に記載の（１−ベンジル−１Ｈ−ピロール−３−イル）アセトヒドロキシモイル  クロリド（２８０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を用いて実施例３と同様の手法により標記化合物（２７ｍｇ、７．３％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm):3.78(2H,s),  5.03(2H,s),  5.99(1H,d,J=2.0Hz),  6.24(2H,brs),  6.68−6.80(4H,m),  7.18(2H,d,J=8.4Hz),  7.23−7.36(3H,m),  7.87(1H,dd,J=2.0,8.0Hz),  8.08(1H,dd,J=2.0,4.8Hz).
出発物質（１−ベンジル−１Ｈ−ピロール−３−イル）アセトヒドロキシモイル  クロリドは以下の方法で合成した。【０７８９】
[製造例５７−１−１]１−ベンジル−３−（（Ｅ）−２−ニトロ−ビニル）−１Ｈ−ピロール【０７９０】
【化２６６】
2007052615.tif 000269
１−ベンジル−１Ｈ−ピロール−３−カルバルデヒド（２．９ｇ、１５ｍｍｏｌ）を用い製造例３−１−３と同様の手法により標記化合物（３．０ｇ、８５％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm):5.16(2H,s),  6.60−6.63(1H,m),  6.99(1H,dd,J=2.0,2.0Hz),  7.22−7.40(5H,m),  7.60(1H,dd,J=2.0,2.0Hz),  7.80(1H,d,J=13.2Hz),  8.03(1H,d,J=13.2Hz).【０７９１】
[製造例５７−１−２]１−ベンジル−３−（２−ニトロ−エチル）−１Ｈ−ピロール【０７９２】
【化２６７】
2007052615.tif 000270
製造例５７−１−１に記載の１−ベンジル−３−（（Ｅ−２−ニトロ−ビニル）−１Ｈ−ピロール（３．０ｇ、１３ｍｍｏｌ）を用いて製造例３−１−４と同様の手法により標記化合物（２．３ｇ、７５％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm):3.00(2H,d,J=6.8Hz),  4.67(2H,d,J=6.8Hz),  5.01(2H,s),  5.92(1H,dd,J=2.0,2.0Hz),  6.66(1H,dd,J=2.0,2.0Hz),  6.73(1H,dd,J=2.0,2.0Hz),  7.13−7.17(2H,m),  7.23−7.35(3H,m).【０７９３】
[製造例５７−１−３]（１−ベンジル−１Ｈ−ピロール−３−イル）アセトヒドロキシモイル  クロリド【０７９４】
【化２６８】
2007052615.tif 000271
製造例５７−１−２.に記載の１−ベンジル−３−（２−ニトロ−エチル）−１Ｈ−ピロール（２８０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を用いて製造例３−１−５と同様の手法により標記化合物（５５０ｍｇ、５１％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm):3.57(2H,s),  5.03(2H,s),  5.97(1H,dd,J=2.0,2.0Hz),  6.77(1H,dd,J=2.0,2.0Hz),  6.79(1H,dd,J=2.0,2.0Hz),  7.15−7.22(2H,m),  7.23−7.40(3H,m),  11.46(1H,s).【０７９５】
［実施例５８］３−（３−（６−（４−フルオロ―ベンジルオキシ）−ピリジン―３−イルメチル）−イソキサゾール―５−イル）−ピリジン―２−イルアミン【０７９６】
【化２６９】
2007052615.tif 000272
製造例５８−１−５に記載の(６−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル)−アセトヒドロキシモイル  クロリド（１５０ｍｇ、０．５０８ｍｍｏｌ）と製造例１−２−３に記載の３−エチニル−ピリジン−２−イルアミン（３０．０ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０．０ｍＬ）溶液に、室温でトリエチルアミン（１０６μＬ、０．７６２ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で４時間攪拌した。反応溶液に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、それを無水硫酸マグネシウムで乾燥し、その溶媒を減圧下留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘプタン＝１：２）で精製し、標記化合物（２１．２ｍｇ、２２．２％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm)：4.00(2H,s),  5.31(2H,s),  6.27(2H,brs),  6.68−6.71(1H,m),  6.83(1H,s),  6.84−6.86(1H,m),  7.17−7.22(2H,m),  7.47−7.51(2H,m),  7.67−7.70(1H,m),  7.86−7.88(1H,m),  8.08−8.10(1H,m),  8.16−8.17(1H,m).
出発物質(６−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル)−アセトヒドロキシモイル  クロリドは以下の方法で合成した。【０７９７】
[製造例５８−１−１]５−ブロモ−２−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン 【０７９８】
【化２７０】
2007052615.tif 000273
窒素雰囲気下、４−フルオロベンジルアルコール（２．６０ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０．０ｍＬ）溶液に、０℃で水素化ナトリウム（０．８８ｇ、２２．２ｍｍｏｌ、６０％  ｉｎ  ｏｉｌ）を加え、室温で１０分間攪拌した。その後、０℃で２，５−ジブロモピリジン（３．５０ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１９時間攪拌した。反応溶液に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、その溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘプタン＝１：５）で精製し、標記化合物（３．７５ｇ、８９．８％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm):5.29(2H,s),  6.68−6.70(1H,m),  7.02−7.06(2H,m),  7.38−7.42(2H,m),  7.61−7.64(1H,m),  8.19−8.20(1H,m).【０７９９】
[製造例５８−１−２]６−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−カルバルデヒド【０８００】
【化２７１】
2007052615.tif 000274
窒素雰囲気下、製造例５８−１−１に記載の５−ブロモ−２−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン（３．７５ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（１５０ｍＬ）溶液に、ドライアイス−エタノールバス下（−７８℃）でｎ−ブチルリチウム(２．５５Ｍ  ｎ−ヘキサン溶液、６．２６ｍＬ、１６．０ｍｍｏｌ）を滴下し、−７８℃で３０分間攪拌した。その後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５４ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）を滴下し、−７８℃で５分間攪拌した。反応溶液を室温に戻し水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、その溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘプタン＝１：３）で精製し、標記化合物（２．２３ｇ、７２．５％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm)：5.45(2H,s),  6.87−6.90(1H,m),  7.05−7.09(2H,m),  7.42−7.46(2H,m),  8.07−8.10(1H,m),  8.64−8.65(1H,m),  9.96(1H,s).【０８０１】
[製造例５８−１−３]２−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−５−（（Ｅ）−２−ニトロ−ビニル）−ピリジン【０８０２】
【化２７２】
2007052615.tif 000275
窒素雰囲気下、製造例５８−１−２に記載の６−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−カルバルデヒド（２．２３ｇ、９．６４ｍｍｏｌ）の酢酸（２０．０ｍＬ）溶液に、室温でニトロメタン（２．９４ｇ、４８．２ｍｍｏｌ）、酢酸アンモニウム（１．４９ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）を加え、１０５℃で２．５時間攪拌した。反応混合物に水、酢酸エチルを加え、有機層を酢酸エチルで抽出した。その有機層を水と飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ別した。そのろ液を減圧下溶媒留去し標記化合物（２．６０ｇ）を粗体として得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm)：5.41(2H,s),  7.00−7.02(1H,m),  7.18−7.24(2H,m),  7.50−7.54(2H,m),  8.14−8.18(1H,m),  8.22−8.26(1H,m),  8.26−8.29(1H,m),  8.64−8.65(1H,m).【０８０３】
[製造例５８−１−４]２−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−５−（２−ニトロ−エチル）−ピリジン【０８０４】
【化２７３】
2007052615.tif 000276
窒素雰囲気下、製造例５８−１−３に記載の２−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−５−（（Ｅ）−２−ニトロ−ビニル）−ピリジン（２．６０ｇ、９．４８ｍｍｏｌ）、酢酸（３．００ｍＬ）のジメチルスルホキシド（２０．０ｍＬ）溶液に、適宜冷却しながら室温で水素化ホウ素ナトリウム（５７４ｍｇ、１５．２ｍｍｏｌ）を加え、２０分間攪拌した。その後、適宜冷却しながら室温で水を滴下した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、その有機層を水と飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ別した。そのろ液を減圧下溶媒留去し、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘプタン＝１：５)で精製し、標記化合物（７８５ｍｇ、３０．０％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm)：3.18(2H,t,J=6.8Hz),  4.85(2H,t,J=6.8Hz),  5.31(2H,s),  6.84−6.86(1H,m),  7.18−7.23(2H,m),  7.48−7.52(2H,m),  7.68−7.70(1H,m),  8.07−8.08(1H,m).【０８０５】
[製造例５８−１−５](６−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル)−アセトヒドロキシモイル  クロリド【０８０６】
【化２７４】
2007052615.tif 000277
窒素雰囲気下、製造例５８−１−４に記載の２−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−５−（２−ニトロ−エチル）−ピリジン（７８５ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）のメタノール（２０．０ｍＬ）溶液に、室温でリチウムメトキシド（２１６ｍｇ、５．６８ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。反応混合物を減圧下溶媒留去し、残渣に無水ジクロロメタン（２０．０ｍＬ）と無水テトラヒドロフラン(５．００ｍＬ)を加えた。ドライアイス−エタノールバス下（−７８℃）で反応混合物にチタニウム（ＩＶ）クロリド（９９８μＬ、９．０９ｍｍｏｌ）を滴下し、その後室温で４５分間攪拌した。氷冷下（０℃）、反応混合物に水、酢酸エチル、テトラヒドロフランを加え、有機層を酢酸エチルで抽出した。その有機層を水と飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ別した。そのろ液を減圧下溶媒留去し標記化合物（８０１ｍｇ、９５．７％）を粗体として得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm)：3.79(2H,s),  5.31(2H,s),  6.85−6.87(1H,m),  7.18−7.22(2H,m),  7.48−7.52(2H,m),  7.60−7.62(1H,m),  8.07−8.08(1H,m),  11.76(1H,s).【０８０７】
［実施例５９］３−（３−（４−（４−フルオロ―ピリジン―２−イルオキシメチル）−ベンジル）−イソキサゾール―５−イル）−ピリジン―２−イルアミン【０８０８】
【化２７５】
2007052615.tif 000278
製造例５９−１−５に記載の（４−（４−フルオロ―ピリジン―２−イルオキシメチル）−フェニル）−アセトヒドロキシモイル  クロライド（２００ｍｇ、０．６７９ｍｍｏｌ）と製造例１−２−３に記載の３−エチニル−ピリジン−２−イルアミン（５０ｍｇ、０．４２３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液に、室温でトリエチルアミン（２３７μＬ、１．７ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で４時間攪拌した。反応溶液に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、それを無水硫酸マグネシウムで乾燥し、その溶媒を減圧下留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝４：１〜２：１〜１：１）で精製し、標記化合物（５７ｍｇ、２２％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm)：4.09(2H,s),  5.09(2H,s),  5.84(2H,brs),  6.30(1H,s),  6.74−6.77(1H,m),  6.80−6.82(1H,m),  6.90−6.91(1H,m),  7.33−7.42(3H,m),  7.76−7.78(1H,m),  8.09−8.11(1H,m),  8.19−8.21(2H,m).
出発物質（４−（４−フルオロ―ピリジン―２−イルオキシメチル）−フェニル）−アセトヒドロキシモイル  クロライドは以下の方法で合成した。【０８０９】
［製造例５９−１−１］４−（４−フルオロ―ピリジン―２−イルオキシメチル）−ベンゾニトリル【０８１０】
【化２７６】
2007052615.tif 000279
２−クロロ―４−フルオロピリジン（２．８８ｇ、２１．９ｍｍｏｌ）と４−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリル（４．３７ｇ、３２．９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（１．２９ｇ、３２．９ｍｍｏｌ、６０％  ｉｎ  ｏｉｌ）を室温で加えた。その混合物を７０℃で４時間撹拌した。その混合物を酢酸エチルと水に分配した。その有機層を分離し、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン：酢酸エチル＝４：１〜２：１)で精製し、標記化合物（４．０８ｇ、８２％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm)：5.17(2H,s),  6.81−6.83(1H,m),  6.908−6.913(1H,m),  7.52−7.54(2H,m),  7.70−7.73(2H,m),  8.23−8.24(1H,m).【０８１１】
［製造例５９−１−２］４−（４−フルオロ―ピリジン―２−イルオキシメチル）−ベンズアルデヒド【０８１２】
【化２７７】
2007052615.tif 000280
製造例５９−１−１に記載の４−（４−フルオロ―ピリジン―２−イルオキシメチル）−ベンゾニトリル（４．０８ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（２８ｍＬ）に、窒素雰囲気下、−７０℃〜−７８℃でジイソブチルアルミニウム  ハイドライド（２６．６ｍＬ、１．０１Ｍ  トルエン溶液、２６．９ｍｍｏｌ）を加えた。その混合液を室温で３時間撹拌した。その混合液を酢酸エチルと２０％ロッシェル塩水溶液に分配した。セライトを通したろ過による不溶物の除去後、そのろ液を分配した。その有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン：酢酸エチル＝４：１〜２：１)で精製し、標記化合物（１．５ｇ、３６％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm)：5.20(2H,s),  6.82−6.84(1H,m),  6.92−6.93(1H,m),  7.57−7.59(2H,m),  7.93−7.95(2H,m),  8.22−8.24(1H,m),  10.0(1H,s).【０８１３】
［製造例５９−１−３］４−フルオロ―２−（４−（（Ｅ）−２−ニトロ―ビニル）−ベンジルオキシ）−ピリジン【０８１４】
【化２７８】
2007052615.tif 000281
製造例５９−１−２に記載の４−（４−フルオロ―ピリジン―２−イルオキシメチル）−ベンズアルデヒド（１．５ｇ、６．４９ｍｍｏｌ）、ニトロメタン（６９８μＬ、１３ｍｍｏｌ）、酢酸アンモニウム（７５０ｍｇ、９．７４ｍｍｏｌ）そして酢酸（１５ｍＬ）の混合物を１００℃で６時間撹拌した。その混合物を室温まで冷却し、減圧下濃縮し、酢酸エチルで希釈した。その有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、標記化合物（１．７２ｇ）を得た。
この化合物は、精製することなく次の反応に用いた。
1H−NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm)：5.16(2H,s),  6.82−6.84(1H,m),  6.917−6.923(1H,m),  7.49−7.51(2H,m),  7.59−7.62(3H,m),  8.00−8.04(1H,m),  8.23−8.24(1H,m).【０８１５】
［製造例５９−１−４］４−フルオロ―２−（４−（２−ニトロ―エチル）−ベンジルオキシ）−ピリジン【０８１６】
【化２７９】
2007052615.tif 000282
製造例５９−１−３に記載の４−フルオロ―２−（４−（（Ｅ）−２−ニトロ―ビニル）−ベンジルオキシ）−ピリジン（１．７２ｇ、６．２７ｍｍｏｌ）の酢酸（１．７ｍＬ）とジメチルスルホキシド（２９ｍＬ）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（３８０ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）を適宜冷却しながら室温で加えた。その混合物を室温で５時間撹拌した。その混合物を酢酸エチルと水に分配した。その有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン：酢酸エチル＝４：１〜１：１)で精製し、標記化合物（９６０ｍｇ、５５％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm)：3.33−3.37(2H,m),  4.61−4.65(2H,m),  5.09(2H,s),  6.81−6.83(1H,m),  6.91−6.92(1H,m),  7.25−7.27(3H,m),  7.36−7.38(1H,m),  8.20−8.22(1H,m).【０８１７】
［製造例５９−１−５］（４−（４−フルオロ―ピリジン―２−イルオキシメチル）−フェニル）−アセトヒドロキシモイル  クロライド【０８１８】
【化２８０】
2007052615.tif 000283
製造例５９−１−４に記載の４−フルオロ―２−（４−（２−ニトロ―エチル）−ベンジルオキシ）−ピリジン（９６０ｍｇ、３．４７ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（１２ｍＬ）にリチウムメトキシド（２６４ｍｇ、６．９４ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を１時間室温で撹拌した。その混合物を減圧下濃縮し、残渣中の水をトルエンで共沸し、その残渣を塩化メチレン（１４ｍＬ）とテトラヒドロフラン（７．２ｍＬ）で希釈した。−７８℃に冷却した後、その懸濁液に四塩化チタン（ＩＶ）（１．２２ｍＬ、１１．１ｍｍｏｌ）を滴下した。その混合物を室温で２時間撹拌した。その混合物を―７８℃まで冷却し、酢酸エチルと氷水に分配した。その有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、残渣を酢酸エチル中で粉砕した。その固体を集め、減圧下乾燥することにより、標記化合物（９６９ｍｇ）を得た。
この化合物は、さらに精製することなく、次の反応に用いた。【０８１９】
［実施例６０］３−（３−（３−（ピリジン―２−イルメトキシ）−ベンジル）−イソキサゾール―５−イル）−ピリジン―２−イルアミン【０８２０】
【化２８１】
2007052615.tif 000284
製造例６０−１−４に記載の３−（ピリジン―２−イルメトキシ）−フェニル）−アセトヒドロキシモイル  クロライド（２００ｍｇ、０．７２３ｍｍｏｌ）と製造例１−２−３に記載の３−エチニル−ピリジン−２−イルアミン（５５ｍｇ、０．４６１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液に、室温でトリエチルアミン（２５２μＬ、１．８１ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で２時間攪拌した。反応溶液に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、それを無水硫酸マグネシウムで乾燥し、その溶媒を減圧下留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝４：１〜２：１〜１：１）で精製し、標記化合物（５２ｍｇ、２０％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm)：4.03(2H,s),  5.20(2H,s),  5.80(2H,brs),  6.26(1H,s),  6.73−6.76(1H,m),  6.89−6.91(4H,m),  7.19−7.24(1H,m),  7.50−7.51(1H,m),  7.68−7.77(2H,m),  8.09−8.11(1H,m),  8.57−8.59(1H,m).
出発物質３−（ピリジン―２−イルメトキシ）−フェニル）−アセトヒドロキシモイル  クロライドは以下の方法で合成した。【０８２１】
［製造例６０−１−１］３−（ピリジン―２−イルメトキシ）−ベンズアルデヒド【０８２２】
【化２８２】
2007052615.tif 000285
３−ヒドロキシベンズアルデヒド（３ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（１０．２ｇ、７３．８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０ｍＬ）に懸濁した。その懸濁液に２−ピコリルクロライド塩酸塩（４．４４ｇ、２７．１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１４時間撹拌した。その混合物を酢酸エチルと水に分配した。その有機層を分離し、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝４：１〜２：１〜１：１）で精製し、標記化合物（２．９８ｇ、５７％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm)：5.27(2H,s),  7.24−7.29(2H,m),  7.44−7.52(4H,m),  7.71−7.76(1H,m),  8.62−8.63(1H,m),  9.98(1H,s).【０８２３】
［製造例６０−１−２］２−（３−（（Ｅ）−２−ニトロ―ビニル）−フェノキシメチル）−ピリジン【０８２４】
【化２８３】
2007052615.tif 000286
製造例６０−１−１に記載の３−（ピリジン―２−イルメトキシ）−ベンズアルデヒド（２．９８ｇ、１４ｍｍｏｌ）、ニトロメタン（１．５１ｍＬ、２８ｍｍｏｌ）、酢酸アンモニウム（１．６２ｇ、２１ｍｍｏｌ）そして酢酸（３０ｍＬ）の混合物を１００℃で６時間撹拌した。その混合物を室温まで冷却し、減圧下濃縮し、酢酸エチルで希釈した。その有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝４：１〜２：１〜１：１）で精製し、標記化合物（２．５６ｇ、７１％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm)：5.27(2H,s),  7.12−7.17(3H,m),  7.28−7.30(1H,m),  7.35−7.39(1H,m),  7.52−7.58(2H,m),  7.74−7.78(1H,m),  7.94−7.97(1H,m),  8.62−8.64(1H,m).【０８２５】
［製造例６０−１−３］２−（３−（２−ニトロ―エチル）−フェノキシメチル）−ピリジン【０８２６】
【化２８４】
2007052615.tif 000287
製造例６０−１−２に記載の２−（３−（（Ｅ）−２−ニトロ―ビニル）−フェノキシメチル）−ピリジン（２．５６ｇ、１０ｍｍｏｌ）の酢酸（２．５ｍＬ）とジメチルスルホキシド（４３ｍＬ）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（６０５ｍｇ、１６ｍｍｏｌ）を適宜冷却しながら室温で加えた。その混合物を室温で１．５時間撹拌した。その混合物を酢酸エチルと水に分配した。その有機層を分離し、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン：酢酸エチル＝１０：１〜４：１〜１：１)で精製し、標記化合物（１．６６ｇ、６４％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm)：3.20−3.23(2H,m),  4.83−4.87(2H,m),  5.44(2H,s),  6.86−6.89(1H,m),  6.91−6.93(1H,m),  7.00(1H,m),  7.26−7.30(1H,m),  7.64−7.67(1H,m),  7.86−7.88(1H,m),  8.21−8.24(1H,m),  8.75−8.76(1H,m).【０８２７】
［製造例６０−１−４］３−（ピリジン―２−イルメトキシ）−フェニル）−アセトヒドロキシモイル  クロライド【０８２８】
【化２８５】
2007052615.tif 000288
製造例６０−１−３に記載の２−（３−（２−ニトロ―エチル）−フェノキシメチル）−ピリジン（１．６６ｇ、６．４３ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（２０ｍＬ）にリチウムメトキシド（４８８ｍｇ、１２．９ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を１時間室温で撹拌した。その混合物を減圧下濃縮し、残渣中の水をトルエンで共沸し、その残渣を塩化メチレン（２４ｍＬ）とテトラヒドロフラン（１２ｍＬ）で希釈した。−７８℃に冷却した後、その懸濁液に四塩化チタン（ＩＶ）（２．２６ｍＬ、２０．６ｍｍｏｌ）を滴下した。その混合物を室温で２時間撹拌した。その混合物を―７８℃まで冷却し、酢酸エチルと氷水に分配した。その有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、標記化合物（１．２５ｇ）を得た。
この化合物は、さらに精製することなく、次の反応に用いた。【０８２９】
［実施例６１］３−（３−（３−ベンジルオキシ―ベンジル）−イソキサゾール―５−イル）−ピリジン―２−イルアミン【０８３０】
【化２８６】
2007052615.tif 000289
製造例６１−１−４に記載の（３−ベンジルオキシ―フェニル）−アセトヒドロキシモイル  クロライド（２００ｍｇ、０．７２４ｍｍｏｌ）と製造例１−２−３に記載の３−エチニル−ピリジン−２−イルアミン（５５ｍｇ、０．４６２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液に、室温でトリエチルアミン（２５２μＬ、１．８１ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で４時間攪拌した。反応溶液に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、それを無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝４：１〜２：１）で精製し、標記化合物（５８ｍｇ、２２％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm)：4.03(2H,s),  5.05(2H,s),  5.68(2H,brs),  6.24(1H,s),  6.72−6.75(1H,m),  6.88−6.90(3H,m),  7.30−7.43(6H,m),  7.72−7.74(1H,m),  8.10−8.12(1H,m).
出発物質（３−ベンジルオキシ―フェニル）−アセトヒドロキシモイル  クロライド
は以下の方法で合成した。【０８３１】
［製造例６１−１−１］３−ベンジルオキシ―ベンズアルデヒド【０８３２】
【化２８７】
2007052615.tif 000290
３−ヒドロキシベンズアルデヒド（３ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（１０．２ｇ、７３．８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０ｍＬ）に懸濁した。その懸濁液にベンジルブロマイド（３．２１ｍＬ、２７．１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１４時間撹拌した。その混合物を酢酸エチルと水に分配した。その有機層を分離し、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝４：１〜１：１）で精製し、標記化合物（５．１６ｇ、９９％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm)：5.13(2H,s),  7.24−7.25(1H,m),  7.35−7.49(8H,m),  9.98(1H,s).【０８３３】
［製造例６１−１−２］１−ベンジルオキシ―３−（（Ｅ）−２−ニトロ―ビニル）−ベンゼン【０８３４】
【化２８８】
2007052615.tif 000291
製造例６１−１−１に記載の３−ベンジルオキシ―ベンズアルデヒド（５．１６ｇ、２４．３ｍｍｏｌ）、ニトロメタン（２．１６ｍＬ、４８．６ｍｍｏｌ）、酢酸アンモニウム（２．８１ｇ、３６．５ｍｍｏｌ）そして酢酸（５０ｍＬ）の混合物を１００℃で６時間撹拌した。その混合物を室温まで冷却し、減圧下濃縮し、酢酸エチルで希釈した。その有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝４：１〜２：１〜１：１）で精製し、標記化合物（５．５０ｇ、８９％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm)：5.11(2H,s),  7.10−7.16(3H,m),  7.35−7.45(6H,m),  7.53−7.57(1H,m),  7.95−7.98(1H,m).【０８３５】
［製造例６１−１−３］１−ベンジルオキシ―３−（２−ニトロ―エチル）−ベンゼン【０８３６】
【化２８９】
2007052615.tif 000292
製造例６１−１−２に記載の１−ベンジルオキシ―３−（（Ｅ）−２−ニトロ―ビニル）−ベンゼン（５．５ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）の酢酸（５．５ｍＬ）とジメチルスルホキシド（９４ｍＬ）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１．３ｇ、３４．４ｍｍｏｌ）を適宜冷却しながら室温で加えた。その混合物を室温で１．５時間撹拌した。その混合物を酢酸エチルと水に分配した。その有機層を分離し、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン：酢酸エチル＝１０：１〜４：１)で精製し、標記化合物（３．１４ｇ、５７％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm)：3.17−3.21(2H,m),  4.83−4.86(2H,m),  5.07(2H,s),  6.84−6.86(1H,m),  6.88−6.90(1H,m),  6.96−6.97(1H,m),  7.20−7.24(1H,m),  7.31−7.35(1H,m),  7.37−7.41(2H,m),  7.44−7.46(2H,m).【０８３７】
［製造例６１−１−４］（３−ベンジルオキシ―フェニル）−アセトヒドロキシモイル  クロライド【０８３８】
【化２９０】
2007052615.tif 000293
製造例６１−１−３に記載の１−ベンジルオキシ―３−（２−ニトロ―エチル）−ベンゼン（３．１４ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（４０ｍＬ）にリチウムメトキシド（９２７ｍｇ、２４．４ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を１時間室温で撹拌した。その混合物を減圧下濃縮し、残渣中の水をトルエンで共沸し、その残渣を塩化メチレン（４８ｍＬ）とテトラヒドロフラン（２４ｍＬ）で希釈した。−７８℃に冷却した後、その懸濁液に四塩化チタン（ＩＶ）（２．９５ｍＬ、２６．８ｍｍｏｌ）を滴下した。その混合物を室温で２時間撹拌した。その混合物を―７８℃まで冷却し、酢酸エチルと氷水に分配した。その有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、標記化合物（３．４８ｇ）を得た。
この化合物は、さらに精製することなく、次の反応に用いた。【０８３９】
［実施例６２］３−（３−（４−（５−クロロ―フラン−２−イルメチル）−ベンジル）−イソキサゾール―５−イル）−ピリジン―２−イルアミン【０８４０】
【化２９１】
2007052615.tif 000294
製造例６２−１−６に記載の（４−（５−クロロ−フラン−２−イルメチル）−フェニル）−アセトヒドロキシモイル  クロリド（２５ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン（１ｍＬ）の混合物に、室温で製造例1−２−３に記載の３−エチニル−ピリジン−２−イルアミン（８．０ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１９μＬ、０．１４ｍｍｏｌ）を加え、５５℃で１時間攪拌した。反応混合物を室温とし、同温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、減圧下溶媒留去した。残渣を逆相系高速液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水系移動相（０．１％トリフルオロ酢酸含有）を用いた）にて精製し、標記化合物の粗体を得、次いで、ＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘプタン＝１：１）で精製し、標記化合物（３．８ｍｇ、１５％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm):3.90(2H,s),  4.04(2H,s),  5.54(2H,brs),  5.99(1H,td,J=0.9,3.3Hz),  6.04(1H,d,J=3.1Hz),  6.27(1H,s),  6.72(1H,dd,J=4.9,7.7Hz),7.19−7.25(4H,m),  7.73(1H,dd,J=1.8,7.7Hz),  8.12(1H,dd,J=1.8,4.9Hz).
出発物質（４−（５−クロロ−フラン−２−イルメチル）−フェニル）−アセトヒドロキシモイル  クロリドは以下の方法で合成した。【０８４１】
[製造例６２−１−１]４−（（５−クロロ−フラン−２−イル）−ヒドロキシ−メチル）−ベンゾニトリル【０８４２】
【化２９２】
2007052615.tif 000295
４−ヨードベンゾニトリル（３．０ｇ、１３ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）の混合物に、−７８℃でイソプロピルマグネシウム  クロリド（１〜２Ｍ  ジエチルエーテル溶液、１１ｍＬ、１１〜２２ｍｍｏｌ）を滴下し、０℃で１時間攪拌した。反応混合物を−７８℃に冷却し、同温で５−クロロ−２−フルアルデヒド（２．２ｇ、１７ｍｍｏｌ）を加え、徐々に０℃に昇温した。０℃で３０分間攪拌後、反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液、水、および酢酸エチルを加え、抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、減圧下濃縮した。残渣に酢酸エチルを加え、ＮＨシリカゲルを用いてろ過した。ろ液を減圧下溶媒留去し、標記化合物（３．２ｇ）を粗体として得た。この化合物はさらに精製することなく次の反応に用いた。【０８４３】
[製造例６２−１−２]４−（５−クロロ−フラン−２−イルメチル）−ベンジルアミン【０８４４】
【化２９３】
2007052615.tif 000296
水素化リチウムアルミニウム（３．３ｇ、６９ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）の混合物に、０℃でアルミニウム  クロリド（１３ｇ、９６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物に、０℃で製造例６２−１−１に記載の４−（（５−クロロ−フラン−２−イル）−ヒドロキシ−メチル）−ベンゾニトリル（３．２ｇ）とテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）の混合物を滴下し、室温で１時間攪拌した。反応混合物に０℃で２８％アンモニア水溶液を滴下し、過剰の試薬をクエンチした。反応混合物を室温とし、セライトを用いてろ過した。ろ液を減圧下溶媒留去し、残渣にジエチルエーテルを加え、ろ過した。ろ液を減圧下濃縮し、標記化合物（２．６ｇ）を粗体として得た。
1H−NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm):3.85(2H,s),  3.90(2H,s),  5.97(1H,td,J=0.9,3.1Hz),  6.04(1H,d,J=3.1Hz),  7.20(2H,d,J=8.2Hz),  7.26(2H,d,J=7.9Hz).【０８４５】
[製造例６２−１−３]（４−（５−クロロ−フラン−２−イルメチル）−フェニル）−メタノール【０８４６】
【化２９４】
2007052615.tif 000297
製造例６２−１−２に記載の４−（５−クロロ−フラン−２−イルメチル）−ベンジルアミン（２．６ｇ）、酢酸（２５ｍＬ）、および水（２５ｍＬ）の混合物に、０℃でソジウム  ナイトライト（９．８ｇ、１４０ｍｍｏｌ）を加え、室温で４０分間攪拌した。反応混合物に、水と酢酸エチルを加え、抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム、および飽和食塩水で順次洗浄し、減圧下溶媒留去した。残渣に０℃でメタノール（２５ｍＬ）を加え、次いで、同温で炭酸カリウム（３．３ｇ、２４ｍｍｏｌ）を加えた。同温で１時間攪拌した。反応混合物に、水と酢酸エチルを加え、抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム、および飽和食塩水で順次洗浄し、減圧下濃縮した。残渣を中性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘプタン＝１：２）で精製し、標記化合物（１．２ｍｇ、４４％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm):3.91(2H,s),  4.68(2H,s),  5.97(1H,d,J=3.1Hz),  6.04(1H,d,J=3.1Hz),  7.23(2H,d,J=8.1Hz),  7.32(2H,d,J=8.1Hz).【０８４７】
[製造例６２−１−４]４−（５−クロロ−フラン−２−イルメチル）−ベンズアルデヒド【０８４８】
【化２９５】
2007052615.tif 000298
製造例６２−１−３に記載の（４−（５−クロロ−フラン−２−イルメチル）−フェニル）−メタノール（６５０ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）とジクロロメタン（２０ｍＬ）の混合物に、室温で二酸化マンガン（６．５ｇ、７５ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物をセライトを用いてろ過した。ろ液を減圧下留去し、標記化合物（５３０ｍｇ、８３％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm):4.00(2H,s),  6.04−6.05(1H,m),  6.07−6.08(1H,m),  7.40(2H,d,J=7.9Hz),  7.84(2H,d,J=7.9Hz),  10.00(1H,s).【０８４９】
[製造例６２−１−５]２−クロロ−５−（４−（２−ニトロ−エチル）−ベンジル）フラン【０８５０】
【化２９６】
2007052615.tif 000299
製造例６２−１−４に記載の４−（５−クロロ−フラン−２−イルメチル）−ベンズアルデヒド（２７０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）と酢酸（３ｍＬ）の混合物に、室温でニトロメタン（５００μＬ、９．３ｍｍｏｌ）と酢酸アンモニウム（２９０ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で３時間攪拌した。反応混合物を室温とし、水と酢酸エチルを加え、抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣と、酢酸（０．６ｍＬ）、およびジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）の混合物に、適宜冷却しながら室温で水素化ホウ素ナトリウム（７６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０分間攪拌した。反応混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した。減圧下濃縮し、残渣を中性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘプタン＝１：５）で精製し、標記化合物（２１０ｍｇ、６２％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm):3.30(2H,t,J=7.4Hz),  3.89(2H,s),  4.60(2H,t,J=7.4Hz),  5.97(1H,d,J=3.1Hz),  6.04(1H,d,J=3.1Hz),  7.15(2H,d,J=8.2Hz),  7.19(2H,d,J=8.2Hz).【０８５１】
[製造例６２−１−６]（４−（５−クロロ−フラン−２−イルメチル）−フェニル）−アセトヒドロキシモイル  クロリド  【０８５２】
【化２９７】
2007052615.tif 000300
製造例６２−１−５に記載の２−クロロ−５−（４−（２−ニトロ−エチル）−ベンジル）フラン（１００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）とメタノール（２ｍＬ）の混合物に、室温でリチウムメトキシド（２９ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０分間攪拌した。反応混合物を減圧下溶媒留去した。得られた残渣と、塩化メチレン（２ｍＬ）、およびテトラヒドロフラン（１ｍＬ）の混合物に−７８℃でチタニウム（ＩＶ）クロリド（９１μＬ、０．８３ｍｍｏｌ）を加え、０℃で１時間攪拌した。反応混合物を−７８℃に冷却後、水（１ｍＬ）を加え、徐々に室温まで昇温させた。反応混合物に酢酸エチルと水を加え、抽出した。有機層を約ｐＨ５になるまで水で洗った。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、標記化合物（１１０ｍｇ、８４％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm):3.78(2H,s),  3.91(2H,s),  5.97−5.99(1H,m),  6.04(1H,d,J=3.3Hz),  7.21(4H,d,J=1.7Hz).【０８５３】
［実施例６３］３−（３−（４−（５−クロロ―ピリジン−２−イルメトキシ）−ベンジル）−イソキサゾール―５−イル）−ピリジン―２−イルアミン【０８５４】
【化２９８】
2007052615.tif 000301
製造例５−１−１に記載の４−（５−（２−アミノ−ピリジン−３−イル）−イソキサゾール−３−イルメチル）−フェノール（３０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）にテトラヒドロフラン（３ｍＬ）と５Ｎ  水酸化ナトリウム水溶液（２２．４μＬ、０．１１ｍｍｏｌ）を加え、１分間超音波を照射した。次いで、反応溶液を減圧下濃縮し白色固体を得た。この固体とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）の懸濁液に、製造例６３−１−２に記載の５−クロロ−２−クロロメチル−ピリジン（２０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液を加え、６０℃で１時間攪拌した。この混合物を室温まで冷却し、水と酢酸エチルに分配した。その有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、その残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、標記化合物（４１．１ｍｇ、９３％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm)：3.97(2H,s),  5.17(2H,s),  6.26(2H,brs),  6.68−6.72(1H,m),  6.80(1H,s),  6.99(2H,d,J=8.4Hz),  7.26(2H,d,J=8.8Hz),  7.55(1H,d,J=8.4Hz),  7.87(1H,dd,J=1.6,8.0Hz),  7.97(1H,dd,J=2.4,8.4Hz),  8.09(1H,d,J=1.6,4.8Hz),  8.64(1H,d,J=2.4Hz).
出発物質５−クロロ−２−クロロメチル−ピリジンは以下の方法で合成した。【０８５５】
[製造例６３−１−１]  （５−クロロ−ピリジン−２−イル）−メタノール【０８５６】
【化２９９】
2007052615.tif 000302
２−ブロモ−５−クロロピリジン（２．０ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）とトルエン（５０ｍｌ）の混合物に、−７８℃にて１．６Ｍ  ｎ−ブチルリチウムヘキサン溶液（７．８ｍＬ、１２．５ｍｍｏｌ）を滴下し、１時間攪拌した。次いで、同温でその混合物にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４．０ｍＬ、５２．０ｍｍｏｌ）を滴下し、室温でさらに１５分攪拌した。この反応溶液に水とテトラヒドロフランを加え激しく攪拌した。その有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液に、０℃にて水素化ホウ素ナトリウム（１．１８ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１時間攪拌した。この反応溶液を水とテトラヒドロフランに分配した。その有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ジエチルエーテル＝１：２）で精製し、標記化合物（７０６ｍｇ、４７％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm)：4.75(2H,s),  7.25(1H,dd,J=0.8,8.4Hz),  7.68(1H,dd,J=2.4,8.4Hz),  8.53(1H,d,J=2.4Hz).【０８５７】
[製造例６３−１−２]  ５−クロロ−２−クロロメチル−ピリジン【０８５８】
【化３００】
2007052615.tif 000303
製造例６３−１−１に記載の（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−メタノール（７０６ｍｇ、４．９２ｍｍｏｌ）とジクロロメタン（７０ｍＬ）の混合物に塩化チオニル（５３９μＬ、７．３８ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。その有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、標記化合物（６２０．０ｍｇ、７８％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm)：4.66(2H,s),  7.45(1H,d,J=8.0Hz),  7.71(1H,dd,J=2.8,8.0Hz),  8.54(1H,d,J=2.8Hz).【０８５９】
［実施例６４］３−（３−（３−フェノキシ―ベンジル）−イソキサゾール―５−イル）−ピリジン―２−イルアミン【０８６０】
【化３０１】
2007052615.tif 000304
製造例６４−１−３に記載の（３−フェノキシ−フェニル）−アセトヒドロキシモイル  クロリド（１５０ｍｇ、０．５７３ｍｍｏｌ）と製造例１−２−３に記載の３−エチニル−ピリジン−２−イルアミン（３０．０ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０．０ｍＬ）溶液に、室温でトリエチルアミン（１０６μＬ、０．７６２ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で２時間攪拌した。反応溶液に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、それを無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘプタン＝１：２）で精製し、さらに、混合物を逆相系高速液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水系移動相（０．１％トリフルオロ酢酸含有）を用いた）にて精製し、標記化合物（６．６ｍｇ,  ４３％）をトリフルオロ酢酸塩として得た。
MS  m/e(ESI)  344.07(MH+)
1H−NMR  Spectrum  (CD3OD)δ(ppm)：4.08(2H,s),  6.81(1H,s),  6.85−6.87(1H,m),  6.96−6.98(3H,m),  7.03−7.12(3H,m),  7.29−7.36(3H,m),  8.03−8.04(1H,m),  8.32−8.34(1H,m).
出発物質（３−フェノキシ−フェニル）−アセトヒドロキシモイル  クロリドは以下の方法で合成した。【０８６１】
[製造例６４−１−１]１−（（Ｅ）−２−ニトロ−ビニル）−３−フェノキシ−ベンゼン【０８６２】
【化３０２】
2007052615.tif 000305
窒素雰囲気下、３−フェノキシベンズアルデヒド（３．００ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）の酢酸（２０．０ｍＬ）溶液に、室温でニトロメタン（４．６１ｇ、７５．５ｍｍｏｌ）、酢酸アンモニウム（２．３３ｇ、３０．２ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で３時間攪拌した。反応混合物に水、酢酸エチルを加え、有機層を酢酸エチルで抽出した。その有機層を水と飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ別した。そのろ液を減圧下濃縮し標記化合物（３．６０ｇ）を粗生成物として得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm)：7.03−7.06(2H,m),  7.12−7.19(2H,m),  7.39−7.44(2H,m),  7.47−7.51(1H,m),  7.61−7.66(2H,m),  8.13(1H,d,J=13.6Hz),  8.25(1H,d,J=13.6Hz).【０８６３】
[製造例６４−１−２]１−（２−ニトロ−エチル）−３−フェノキシ−ベンゼン【０８６４】
【化３０３】
2007052615.tif 000306
窒素雰囲気下、製造例６４−１−１に記載の１−（（Ｅ）−２−ニトロ−ビニル）−３−フェノキシ−ベンゼン（３．６０ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）、酢酸（３．００ｍＬ）のジメチルスルホキシド（３０．０ｍＬ）溶液に、適宜冷却しながら室温で水素化ホウ素ナトリウム（９０２ｍｇ、２３．８ｍｍｏｌ）を加え、３分間攪拌した。その後、適宜冷却しながら室温で水を滴下した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、その有機層を水と飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ別した。そのろ液を減圧下濃縮し、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘプタン＝１：５)で精製し、標記化合物（２．４７ｇ、６８．１％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm)：3.22(2H,t,J=6.8Hz),  4.84(2H,t,J=6.8Hz),  6.85−6.88(1H,m),  6.98−7.00(3H,m),  7.04−7.06(1H,m),  7.12−7.16(1H,m),  7.30−7.34(1H,m),  7.37−7.41(2H,m).【０８６５】
[製造例６４−１−３]（３−フェノキシ−フェニル）−アセトヒドロキシモイル  クロリド【０８６６】
【化３０４】
2007052615.tif 000307
窒素雰囲気下、製造例６４−１−２に記載の１−（２−ニトロ−エチル）−３−フェノキシ−ベンゼン（８００ｍｇ、３．２９ｍｍｏｌ）のメタノール（１０．０ｍＬ）溶液に、室温でリチウムメトキシド（２５０ｍｇ、６．５８ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。反応混合物を減圧下溶媒留去し、残渣に無水ジクロロメタン（２０．０ｍＬ）と無水テトラヒドロフラン（１０．０ｍＬ)を加えた。ドライアイス−エタノールバス下（−７８℃）で反応混合物にチタニウム（ＩＶ）クロリド（１．０８ｍＬ、９．８７ｍｍｏｌ）を滴下し、その後室温で４５分間攪拌した。氷冷下（０℃）、反応混合物に水、酢酸エチルを加え、有機層を酢酸エチルで抽出した。その有機層を水と飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ別した。そのろ液を減圧下濃縮し標記化合物（８６０ｍｇ、１００％）を粗生成物として得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm)：3.81(2H,s),  6.90−6.91(2H,m),  7.00−7.04(3H,m),  7.13−7.17(1H,m),  7.34−7.42(3H,m),  11.75(1H,s).【０８６７】
［実施例６５］３−（３−（３−ブトキシ―ベンジル）―イソキサゾール―５−イル）−ピリジン―２−イルアミン【０８６８】
【化３０５】
2007052615.tif 000308
製造例６５−１−４に記載の（３−ブトキシ―フェニル）−アセトヒドロキシモイル  クロライド（１５０ｍｇ、０．６２１ｍｍｏｌ）と製造例１−２−３に記載の３−エチニル−ピリジン−２−イルアミン（４７ｍｇ、０．３９６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液に、室温でトリエチルアミン（２１６μＬ、１．５５ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で２時間攪拌した。反応溶液に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、それを無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝４：１〜２：１）で精製し、標記化合物（３３ｍｇ、８％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm)：0.95−0.99(3H,m),  1.46−1.51(2H,m),  1.72−1.79(2H,m),  3.93−3.96(2H,m),  4.02(2H,s),  5.51(2H,brs),  6.27(1H,s),  6.70−6.73(1H,m),  6.79−6.86(4H,m),  7.71−7.73(1H,m),  8.12−8.13(1H,m).
出発物質（３−ブトキシ―フェニル）−アセトヒドロキシモイル  クロライドは以下の方法で合成した。【０８６９】
［製造例６５−１−１］３−ブトキシ−ベンズアルデヒド【０８７０】
【化３０６】
2007052615.tif 000309
３−ヒドロキシベンズアルデヒド（３ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（１０．２ｇ、７３．８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０ｍＬ）に懸濁した。その懸濁液に１−ブロモブタン（３．１７ｍＬ、２９．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１９時間撹拌した。その混合物を酢酸エチルと水に分配した。その有機層を分離し、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、標記化合物（４．２３ｇ）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm)：0.97−1.01(3H,m),  1.48−1.56(2H,m),  1.76−1.81(2H,m),  4.01−4.04(2H,m),  7.16−7.19(1H,m),  7.384−7.390(1H,m),  7.43−7.45(2H,m),  9.97(1H,s).【０８７１】
［製造例６５−１−２］１−ブトキシ−３−（（Ｅ）−２−ニトロ−ビニル）−ベンゼン【０８７２】
【化３０７】
2007052615.tif 000310
製造例６５−１−１に記載の３−ブトキシ―ベンズアルデヒド（４．２３ｇ、２３．７ｍｍｏｌ）、ニトロメタン（２．５５ｍＬ、４７．４ｍｍｏｌ）、酢酸アンモニウム（２．７４ｇ、３５．６ｍｍｏｌ）そして酢酸（４０ｍＬ）の混合物を１００℃で５時間撹拌した。その混合物を室温まで冷却し、減圧下濃縮し、酢酸エチルで希釈した。その有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝４：１〜１：１）で精製し、標記化合物（３．９２ｇ、７５％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm)：0.93−0.96(3H,m),  1.42−1.47(2H,m),  1.68−1.75(2H,m),  3.97−4.05(2H,m),  7.07−7.10(1H,m),  7.35−7.41(2H,m),  7.458−7.462(1H,m),  8.09(1H,d,J=13.6Hz),  8.27(1H,d,J=13.6Hz).【０８７３】
［製造例６５−１−３］１−ブトキシ―３−（２−ニトロ―エチル）−ベンゼン【０８７４】
【化３０８】
2007052615.tif 000311
製造例６５−１−２に記載の１−ブトキシ−３−（（Ｅ）−２−ニトロ―ビニル）−ベンゼン（３．９２ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）の酢酸（３．９ｍＬ）とジメチルスルホキシド（６７ｍＬ）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１．０７ｇ、２８．３ｍｍｏｌ）を適宜冷却しながら室温で加えた。その混合物を室温で４時間撹拌した。その混合物を酢酸エチルと水に分配した。その有機層を分離し、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン：酢酸エチル＝１０：１)で精製し、標記化合物（２．２９ｇ、５８％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm)：0.91−0.95(3H,m),  1.38−1.47(2H,m),  1.65−1.70(2H,m),  3.16−3.20(2H,m),  3.92−3.95(2H,m),  4.82−4.86(2H,m),  6.78−6.82(2H,m),  6.85−6.86(1H,m),  7.18−7.22(1H,m).【０８７５】
［製造例６５−１−４］（３−ブトキシ―フェニル）−アセトヒドロキシモイル  クロライド【０８７６】
【化３０９】
2007052615.tif 000312
製造例６５−１−３に記載の１−ブトキシ―３−（２−ニトロ―エチル）−ベンゼン（２．２９ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（２８ｍＬ）にリチウムメトキシド（７８２ｍｇ、２０．６ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を１時間室温で撹拌した。その混合物を減圧下濃縮し、残渣中の水をトルエンで共沸し、その残渣を塩化メチレン（３３ｍＬ）とテトラヒドロフラン（１６．５ｍＬ）で希釈した。−７８℃に冷却した後、その懸濁液に四塩化チタン（ＩＶ）（２．４９ｍＬ、２２．７ｍｍｏｌ）を滴下した。その混合物を室温で２時間撹拌した。その混合物を―７８℃まで冷却し、酢酸エチルと氷水に分配した。その有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、標記化合物（２．８５ｇ）を得た。
この化合物は、さらに精製することなく、次の反応に用いた。【０８７７】
［実施例６６］３−（３−（３−シクロプロピルメトキシ―ベンジル）−イソキサゾール―５−イル）−ピリジン―２−イルアミン【０８７８】
【化３１０】
2007052615.tif 000313
製造例６６−１−４に記載の（３−シクロプロピルメトキシ―フェニル）−アセトヒドロキシモイル  クロライド（１５０ｍｇ、０．６２４ｍｍｏｌ）と製造例１−２−３に記載の３−エチニル−ピリジン−２−イルアミン（４７ｍｇ、０．３９８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液に、室温でトリエチルアミン（２２０μＬ、１．５６ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で２時間攪拌した。反応溶液に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、それを無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝４：１〜２：１）で精製し、標記化合物（２６ｍｇ、１３％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm)：0.32−0.36(2H,m),  0.62−0.66(2H,m),  1.24−1.28(1H,m),  3.78−3.80(2H,m),  4.02(2H,s),  5.55(2H,brs),  6.27(1H,s),  6.70−6.74(1H,m),  6.79−6.87(3H,m),  7.22−7.24(1H,m),  7.71−7.74(1H,m),  8.11−8.13(1H,m).
出発物質（３−シクロプロピルメトキシ―フェニル）−アセトヒドロキシモイル  クロライドは以下の方法で合成した。【０８７９】
［製造例６６−１−１］３−シクロプロピルメトキシ−ベンズアルデヒド【０８８０】
【化３１１】
2007052615.tif 000314
３−ヒドロキシベンズアルデヒド（３ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（１０．２ｇ、７３．８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０ｍＬ）に懸濁した。その懸濁液にシクロプロピルメチル  クロライド（２．８６ｍＬ、２９．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１９時間撹拌した。その混合物を酢酸エチルと水に分配した。その有機層を分離し、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、標記化合物（４．３２ｇ）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm)：0.36−0.39(2H,m),  0.65−0.69(2H,m),  1.24−1.29(1H,m),  3.86−3.88(2H,m),  7.18−7.21(1H,m),  7.37−7.38(1H,m),  7.44−7.45(2H,m),  9.97(1H,s).【０８８１】
［製造例６６−１−２］１−シクロプロピルメトキシ―３−（（Ｅ）−２−ニトロ―ビニル）−ベンゼン【０８８２】
【化３１２】
2007052615.tif 000315
製造例６６−１−１に記載の３−シクロプロピルメトキシ−ベンズアルデヒド（４．３２ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）、ニトロメタン（２．６４ｍＬ、４９ｍｍｏｌ）、酢酸アンモニウム（２．８３ｇ、３６．８ｍｍｏｌ）そして酢酸（４０ｍＬ）の混合物を１００℃で５時間撹拌した。その混合物を室温まで冷却し、減圧下濃縮し、酢酸エチルで希釈した。その有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝４：１〜１：１）で精製し、標記化合物（３．７３ｇ、６９％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm)：0.31−0.36(2H,m),  0.56−0.61(2H,m),  1.22−1.26(1H,m),  3.86−3.91(2H,m),  7.08−7.11(1H,m),  7.35−7.41(2H,m),  7.45−7.46(1H,m),  8.08(1H,d,J=14Hz),  8.27(1H,d,J=14Hz).【０８８３】
［製造例６６−１−３］１−シクロプロピルメトキシ−３−（２−ニトロ―エチル）−ベンゼン【０８８４】
【化３１３】
2007052615.tif 000316
製造例６６−１−２に記載の１−シクロプロピルメトキシ−３−（（Ｅ）−２−ニトロ−ビニル）−ベンゼン（３．７３ｇ、１７ｍｍｏｌ）の酢酸（３．７ｍＬ）とジメチルスルホキシド（６３ｍＬ）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１．０３ｇ、２７．２ｍｍｏｌ）を適宜冷却しながら室温で加えた。その混合物を室温で４時間撹拌した。その混合物を酢酸エチルと水に分配した。その有機層を分離し、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン：酢酸エチル＝１０：１)で精製し、標記化合物（２．２１ｇ、５９％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm)：0.30−0.32(2H,m),  0.54−0.57(2H,m),  1.17−1.24(1H,m),  3.17−3.19(2H,m),  3.78−3.80(2H,m),  4.82−4.85(2H,m),  6.77−6.82(2H,m),  6.85−6.86(1H,m),  7.17−7.21(1H,m).【０８８５】
［製造例６６−１−４］（３−シクロプロピルメトキシ―フェニル）−アセトヒドロキシモイル  クロライド【０８８６】
【化３１４】
2007052615.tif 000317
製造例６６−１−３に記載の１−シクロプロピルメトキシ−３−（２−ニトロ―エチル）−ベンゼン（２．２１ｇ、１０ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（２７ｍＬ）にリチウムメトキシド（７５９ｍｇ、２０ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を１時間室温で撹拌した。その混合物を減圧下濃縮し、残渣中の水をトルエンで共沸し、その残渣を塩化メチレン（３２ｍＬ）とテトラヒドロフラン（１６ｍＬ）で希釈した。−７８℃に冷却した後、その懸濁液に四塩化チタン（ＩＶ）（２．４２ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）を滴下した。その混合物を室温で２時間撹拌した。その混合物を−７８℃まで冷却し、酢酸エチルと氷水に分配した。その有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、標記化合物（２．５ｇ）を得た。
この化合物は、さらに精製することなく、次の反応に用いた。【０８８７】
［実施例６７］３−（３−（４−ブトキシ−ベンジル）−イソキサゾール−５−イル）−ピリジン−２−イルアミン【０８８８】
【化３１５】
2007052615.tif 000318
製造例６７−１−４に記載の（４−ブトキシ−フェニル）−アセトヒドロキシモイル  クロライド（１５０ｍｇ、０．６１９ｍｍｏｌ）と製造例１−２−３に記載の３−エチニル−ピリジン−２−イルアミン（４７ｍｇ、０．３９５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液に、室温でトリエチルアミン（２１６μＬ、１．５５ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で２時間攪拌した。反応溶液に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、それを無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝４：１〜２：１）で精製し、標記化合物（２７ｍｇ、１４％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm)：0.95−0.99(3H,m),  1.44−1.53(2H,m),  1.72−1.79(2H,m),  3.93−3.96(2H,m),  4.00(2H,s),  5.65(2H,brs),  6.25(1H,s),  6.71−6.74(1H,m),  6.86−6.88(2H,m),  7.17−7.20(2H,m),  7.72−7.75(1H,m),  8.10−8.12(1H,m).
出発物質（４−ブトキシ−フェニル）−アセトヒドロキシモイル  クロライドは以下の方法で合成した。【０８８９】
［製造例６７−１−１］４−ブトキシ−ベンズアルデヒド【０８９０】
【化３１６】
2007052615.tif 000319
４−ヒドロキシベンズアルデヒド（３ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（１０．２ｇ、７３．８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０ｍＬ）に懸濁した。その懸濁液に１−ブロモブタン（３．１７ｍＬ、２９．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１７時間撹拌した。その混合物を酢酸エチルと水に分配した。その有機層を分離し、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、標記化合物（４．７２ｇ）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm)：0.97−1.01(3H,m),  1.48−1.54(2H,m),  1.79−1.82(2H,m),  4.03−4.07(2H,m),  6.98−7.00(2H,m),  7.82−7.84(2H,m),  9.88(1H,s).【０８９１】
［製造例６７−１−２］１−ブトキシ−４−（（Ｅ）−２−ニトロ―ビニル）−ベンゼン【０８９２】
【化３１７】
2007052615.tif 000320
製造例６７−１−１に記載の４−ブトキシ―ベンズアルデヒド（４．７２ｇ、２６．５ｍｍｏｌ）、ニトロメタン（２．８５ｍＬ、５３ｍｍｏｌ）、酢酸アンモニウム（３．０６ｇ、３９．８ｍｍｏｌ）そして酢酸（４０ｍＬ）の混合物を１００℃で１３時間撹拌した。その混合物を室温まで冷却し、減圧下濃縮し、酢酸エチルで希釈した。その有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝４：１〜１：１）で精製し、標記化合物（４．４４ｇ、７６％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm)：0.92−0.95(3H,m),  1.41−1.46(2H,m),  1.67−1.74(2H,m),  4.04−4.09(2H,m),  7.13(2H,d,J=8.8Hz),  7.82(2H,d,J=8.8Hz),  8.09(1H,d,J=13.6Hz),  8.13(1H,d,J=13.6Hz).【０８９３】
［製造例６７−１−３］１−ブトキシ−４−（２−ニトロ−エチル）−ベンゼン【０８９４】
【化３１８】
2007052615.tif 000321
製造例６７−１−２に記載の１−ブトキシ―４−（（Ｅ）−２−ニトロ―ビニル）−ベンゼン（４．４４ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）の酢酸（４．４ｍＬ）とジメチルスルホキシド（７５ｍＬ）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１．２２ｇ、３２．２ｍｍｏｌ）を適宜冷却しながら室温で加えた。その混合物を室温で４時間撹拌した。その混合物を酢酸エチルと水に分配した。その有機層を分離し、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン：酢酸エチル＝１０：１)で精製し、標記化合物（３．４２ｇ、７６％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm)：0.90−0.95(3H,m),  1.37−1.47(2H,m),  1.63−1.70(2H,m),  3.12−3.16(2H,m),  3.91−3.94(2H,m),  4.76−4.80(2H,m),  6.83−6.87(2H,m),  7.14−7.18(2H,m).【０８９５】
［製造例６７−１−４］（４−ブトキシ−フェニル）−アセトヒドロキシモイル  クロライド【０８９６】
【化３１９】
2007052615.tif 000322
製造例６７−１−３に記載の１−ブトキシ−４−（２−ニトロ―エチル）−ベンゼン（３．４２ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（４２ｍＬ）にリチウムメトキシド（１．１６ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を１時間室温で撹拌した。その混合物を減圧下濃縮し、残渣中の水をトルエンで共沸し、その残渣を塩化メチレン（５０ｍＬ）とテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）で希釈した。−７８℃に冷却した後、その懸濁液に四塩化チタン（ＩＶ）（３．７ｍＬ、３３．７ｍｍｏｌ）を滴下した。その混合物を室温で２時間撹拌した。その混合物を−７８℃まで冷却し、酢酸エチルと氷水に分配した。その有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、標記化合物（３．５ｇ）を得た。
この化合物は、さらに精製することなく、次の反応に用いた。【０８９７】
［実施例６８］３−（３−（４−ベンジルアミノ―ベンジル）−イソキサゾール―５−イル）−ピリジン―２−イルアミン【０８９８】
【化３２０】
2007052615.tif 000323
製造例６８−１−４に記載の（４−ベンジルアミノ―フェニル）−アセトヒドロキシモイル  クロライド（１５０ｍｇ、０．５４６ｍｍｏｌ）と製造例１−２−３に記載の３−エチニル−ピリジン−２−イルアミン（４１ｍｇ、０．３４８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液に、室温でトリエチルアミン（１９０μＬ、１．３７ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で７時間攪拌した。反応溶液に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、それを無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝４：１〜２：１）で精製し、標記化合物（１４ｍｇ、７％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm)：3.94(2H,s),  4.32(2H,s),  5.69(2H,brs),  6.26(1H,s),  6.59−6.62(2H,m),  6.71−6.74(1H,m),  7.06−7.09(2H,m),  7.24−7.38(4H,m),  7.73−7.75(1H,m),  8.09−8.10(1H,m).
なお、NH-CH2Phのアミノ基上のプロトンは、ＮＭＲチャート上で観測されなかった。
出発物質（４−ベンジルアミノ―フェニル）−アセトヒドロキシモイル  クロライドは以下の方法で合成した。【０８９９】
［製造例６８−１−１］４−ベンジルアミノ−ベンズアルデヒド【０９００】
【化３２１】
2007052615.tif 000324
４−ベンジルアミノ−ベンゾニトリル（５ｇ、２４ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（３５ｍＬ）に、窒素雰囲気下、−７０℃〜−７８℃でジイソブチルアルミニウム  ハイドライド（３５．６ｍＬ、１．０１Ｍ  トルエン溶液、３６ｍｍｏｌ）を加えた。その混合液を室温で５時間撹拌した。その混合液を酢酸エチルと２０％ロッシェル塩水溶液に分配した。セライトろ過による不溶物の除去後、そのろ液を分配した。その有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、標記化合物（５ｇ、９９％）を得た。この化合物は、精製することなく、次の反応に用いた。【０９０１】
［製造例６８−１−２］ベンジル―（４−（（Ｅ）−２−ニトロ―ビニル）−フェニル）−アミン【０９０２】
【化３２２】
2007052615.tif 000325
製造例６８−１−１に記載の４−ベンジルアミノ―ベンズアルデヒド（５ｇ、２３．７ｍｍｏｌ）、ニトロメタン（２．５５ｍＬ、４７．４ｍｍｏｌ）、酢酸アンモニウム（２．７４ｇ、３５．６ｍｍｏｌ）そして酢酸（５０ｍＬ）の混合物を１００℃で６時間撹拌した。その混合物を室温まで冷却し、減圧下濃縮し、酢酸エチルで希釈した。その有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、標記化合物（５．８２ｇ）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm)：4.41−4.43(2H,m),  4.68(1H,brs),  6.62−6.67(2H,m),  7.25−7.39(6H,m),  7.47−7.50(1H,m),  7.69−7.71(1H,m),  7.93−7.96(1H,m).【０９０３】
［製造例６８−１−３］ベンジル−（４−（２−ニトロ―エチル）−フェニル）−アミン【０９０４】
【化３２３】
2007052615.tif 000326
製造例６８−１−２に記載のベンジル−（４−（（Ｅ）−２−ニトロ―ビニル）−フェニル）−アミン（５．８２ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）の酢酸（５．８ｍＬ）とジメチルスルホキシド（１００ｍＬ）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１．３９ｇ、３６．６ｍｍｏｌ）を適宜冷却しながら室温で加えた。その混合物を室温で１時間撹拌した。その混合物を酢酸エチルと水に分配した。その有機層を分離し、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン：酢酸エチル＝４：１〜２：１)で精製し、標記化合物（２．７９ｇ、４８％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm)：3.19−3.22(2H,m),  4.32(2H,s),  4.52−4.56(3H,m),  6.60−6.62(2H,m),  7.00−7.02(2H,m),  7.27−7.37(5H,m).【０９０５】
［製造例６８−１−４］（４−ベンジルアミノ−フェニル）−アセトヒドロキシモイル  クロライド【０９０６】
【化３２４】
2007052615.tif 000327
製造例６８−１−３に記載のベンジル−（４−（２−ニトロ―エチル）−フェニル）−アミン（１ｇ、３．９１ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（１２ｍＬ）にリチウムメトキシド（２９７ｍｇ、３０．６ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を１時間室温で撹拌した。その混合物を減圧下濃縮し、残渣中の水をトルエンで共沸し、その残渣を塩化メチレン（１５ｍＬ）とテトラヒドロフラン（７．６ｍＬ）で希釈した。−７８℃に冷却した後、その懸濁液に四塩化チタン（ＩＶ）（９４５μＬ、８．６ｍｍｏｌ）を滴下した。その混合物を室温で１時間撹拌した。その混合物を―７８℃まで冷却し、酢酸エチルと氷水に分配した。その有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、標記化合物（１．１ｇ）を得た。この化合物は、さらに精製することなく、次の反応に用いた。【０９０７】
［実施例６９］３−（３−（４−フェニルアミノ−ベンジル）−イソキサゾール―５−イル）−ピリジン−２−イルアミン【０９０８】
【化３２５】
2007052615.tif 000328
製造例６９−１−４に記載の（４−フェニルアミノ−フェニル）−アセトヒドロキシモイル  クロライド（１５０ｍｇ、０．５７６ｍｍｏｌ）と製造例１−２−３に記載の３−エチニル−ピリジン−２−イルアミン（４３ｍｇ、０．３６７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液に、室温でトリエチルアミン（２０１μＬ、１．４４ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で７時間攪拌した。反応溶液に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、それを無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝４：１〜２：１）で精製し、標記化合物（４８ｍｇ、２４％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm)：4.00(2H,s),  5.58(2H,brs),  5.70(1H,brs),  6.29(1H,s),  6.71−6.74(1H,m),  6.91−6.95(1H,m),  7.03−7.07(4H,m),  7.16−7.19(2H,m),  7.24−7.28(2H,m),  7.73−7.75(1H,m),  8.11−8.13(1H,m).
出発物質（４−フェニルアミノ−フェニル）−アセトヒドロキシモイル  クロライドは以下の方法で合成した。【０９０９】
［製造例６９−１−１］４−フェニルアミノ−ベンズアルデヒド【０９１０】
【化３２６】
2007052615.tif 000329
４−フェニルアミノ−ベンゾニトリル（３ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（２０ｍＬ）に、窒素雰囲気下、−７８℃でジイソブチルアルミニウム  ハイドライド（２２．９ｍＬ、１．０１Ｍ  トルエン溶液、２３．１ｍｍｏｌ）を加えた。その混合液を室温で５時間撹拌した。その混合液を酢酸エチルと２０％ロッシェル塩水溶液に分配した。セライトろ過による不溶物の除去後、そのろ液を分配した。その有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、標記化合物（３ｇ、９８％）を得た。この化合物は、精製することなく、次の反応に用いた。【０９１１】
［製造例６９−１−２］（４−（（Ｅ）−２−ニトロ―ビニル）−フェニル）−フェニル―アミン【０９１２】
【化３２７】
2007052615.tif 000330
製造例６９−１−１に記載の４−フェニルアミノ−ベンズアルデヒド（３ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）、ニトロメタン（１．６３ｍＬ、３０．４ｍｍｏｌ）、酢酸アンモニウム（１．７６ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）そして酢酸（３０ｍＬ）の混合物を１００℃で６時間撹拌した。その混合物を室温まで冷却し、減圧下濃縮し、酢酸エチルで希釈した。その有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、標記化合物（３．２ｇ）を得た。この化合物は、精製することなく、次の反応に用いた。【０９１３】
［製造例６９−１−３］（４−（２−ニトロ―エチル）−フェニル）−フェニル―アミン【０９１４】
【化３２８】
2007052615.tif 000331
製造例６９−１−２に記載の（４−（（Ｅ）−２−ニトロ−ビニル）−フェニル）−フェニル―アミン（３．２ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）の酢酸（３．２ｍＬ）とジメチルスルホキシド（５４ｍＬ）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（８１１ｍｇ、２１．４ｍｍｏｌ）を適宜冷却しながら室温で加えた。その混合物を室温で１時間撹拌した。その混合物を酢酸エチルと水に分配した。その有機層を分離し、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン：酢酸エチル＝４：１〜２：１)で精製し、標記化合物（２．０１ｇ、６２％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm)：3.24−3.28(2H,m),  4.56−4.60(2H,m),  5.81(1H,brs),  6.93−6.98(1H,m),  7.00−7.12(6H,m),  7.24−7.29(2H,m).【０９１５】
［製造例６９−１−４］（４−フェニルアミノ−フェニル）−アセトヒドロキシモイル  クロライド【０９１６】
【化３２９】
2007052615.tif 000332
製造例６９−１−３に記載の（４−（２−ニトロ−エチル）−フェニル）−フェニル―アミン（１ｇ、４．１３ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（１２ｍＬ）にリチウムメトキシド（３１４ｍｇ、８．２６ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を１時間室温で撹拌した。その混合物を減圧下濃縮し、残渣中の水をトルエンで共沸し、その残渣を塩化メチレン（１５ｍＬ）とテトラヒドロフラン（７．６ｍＬ）で希釈した。−７８℃に冷却した後、その懸濁液に四塩化チタン（ＩＶ）（９９９μＬ、９．０９ｍｍｏｌ）を滴下した。その混合物を室温で１時間撹拌した。その混合物を−７８℃まで冷却し、酢酸エチルと氷水に分配した。その有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、標記化合物（１．２ｇ）を得た。この化合物は、さらに精製することなく、次の反応に用いた。【０９１７】
［実施例７０］３−（３−（４−ブチル−ベンジル）−イソキサゾール−５−イル）−ピリジン−２−イルアミン【０９１８】
【化３３０】
2007052615.tif 000333
製造例７０−１−３に記載の（４−ブチル―フェニル）−アセトヒドロキシモイル  クロライド（１５０ｍｇ、０．６６５ｍｍｏｌ）と製造例１−２−３に記載の３−エチニル−ピリジン−２−イルアミン（５０ｍｇ、０．４２４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液に、室温でトリエチルアミン（２３２μＬ、１．６６ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で８時間攪拌した。反応溶液に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、それを無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝４：１〜２：１）で精製し、標記化合物（５５ｍｇ、１８％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm)：0.91−0.94(3H,m),  1.31−1.40(2H,m),  1.55−1.63(2H,m),  2.57−2.61(2H,m),  4.03(2H,s),  5.53(2H,brs),  6.26(1H,s),  6.70−6.73(1H,m),  7.14−7.20(4H,m),  7.71−7.73(1H,m),  8.11−8.13(1H,m).
出発物質（４−ブチル―フェニル）−アセトヒドロキシモイル  クロライドは以下の方法で合成した。【０９１９】
［製造例７０−１−１］１−ブチル―４−（（Ｅ）−２−ニトロ―ビニル）−ベンゼン【０９２０】
【化３３１】
2007052615.tif 000334
４−ｎ−ブチルベンズアルデヒド（５ｇ、３０．８ｍｍｏｌ）、ニトロメタン（３．３１ｍＬ、６１．６ｍｍｏｌ）、酢酸アンモニウム（３．５６ｇ、４６．２ｍｍｏｌ）そして酢酸（５０ｍＬ）の混合物を１００℃で５時間撹拌した。その混合物を室温まで冷却し、減圧下濃縮し、酢酸エチルで希釈した。その有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、標記化合物（５．７ｇ）を得た。
この化合物は、精製することなく次の反応に用いた。
1H−NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm)：0.92−0.95(3H,m),  1.34−1.39(2H,m),  1.58−1.65(2H,m),  2.64−2.68(2H,m),  7.25−7.27(2H,m),  7.45−7.48(2H,m),  7.56−7.59(1H,m),  7.98−8.02(1H,m).【０９２１】
［製造例７０−１−２］１−ブチル―４−（２−ニトロ―エチル）−ベンゼン【０９２２】
【化３３２】
2007052615.tif 000335
製造例７０−１−１に記載の１−ブチル−４−（（Ｅ）−２−ニトロ−ビニル）−ベンゼン（５．７ｇ、２７．８ｍｍｏｌ）の酢酸（５．７ｍＬ）とジメチルスルホキシド（９５ｍＬ）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１．６８ｇ、４４．５ｍｍｏｌ）を適宜冷却しながら室温で加えた。その混合物を室温で３時間撹拌した。その混合物を酢酸エチルと水に分配した。その有機層を分離し、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン：酢酸エチル＝４：１〜２：１)で精製し、標記化合物（１．４８ｇ、２６％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm)：0.90−0.94(3H,m),  1.31−1.37(2H,m),  1.54−1.61(2H,m),  2.56−2.60(2H,m),  3.27−3.30(2H,m),  4.57−4.61(2H,m),  7.10−7.15(4H,m).【０９２３】
［製造例７０−１−３］（４−ブチル−フェニル）−アセトヒドロキシモイル  クロライド【０９２４】
【化３３３】
2007052615.tif 000336
製造例７０−１−２に記載の１−ブチル−４−（２−ニトロ―エチル）−ベンゼン（１．４８ｇ、７．１４ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（１８ｍＬ）にリチウムメトキシド（５４２ｍｇ、１４．３ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を１時間室温で撹拌した。その混合物を減圧下濃縮し、残渣中の水をトルエンで共沸し、その残渣を塩化メチレン（２２ｍＬ）とテトラヒドロフラン（１１ｍＬ）で希釈した。−７８℃に冷却した後、その懸濁液に四塩化チタン（ＩＶ）（１．７ｍＬ、１５．７ｍｍｏｌ）を滴下した。その混合物を室温で１時間撹拌した。その混合物を―７８℃まで冷却し、酢酸エチルと氷水に分配した。その有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、標記化合物（１．５ｇ）を得た。この化合物は、さらに精製することなく、次の反応に用いた。【０９２５】
［実施例７１］３−（３−（６−（３−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン―３−イルメチル）−イソキサゾール―５−イル）−ピリジン−２−イルアミン【０９２６】
【化３３４】
2007052615.tif 000337
製造例１−２−３に記載の３−エチニル−ピリジン−２−イルアミン（２０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）と製造例７１−１−４に記載の（６−（３−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル）−アセトヒドロキシモイル  クロライド（９５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（４７μＬ、０．３４ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、５０℃で３時間攪拌した。反応混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。その有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、その残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝２０：１）にて精製し、更に逆相系高速液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水系移動相（０．１％トリフルオロ酢酸含有）を用いた）にて精製し、標記化合物（３３ｍｇ、３３％）をジトリフルオロ酢酸塩として得た。
MS  m/e(ESI)  (MH+)  363.01(MH+)
出発物質（６−（３−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル）−アセトヒドロキシモイル  クロライドは、以下の方法で合成した。【０９２７】
［製造例７１−１−１］５−ブロモ−２−（３−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン【０９２８】
【化３３５】
2007052615.tif 000338
３−フルオロフェノール（３．３０ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（１．４１ｇ、２９．４ｍｍｏｌ、５０％  ｉｎ  ｏｉｌ）を加え、０℃で１０分間攪拌した。次に、その混合物に２，５−ジブロモピリジン（４．６４ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、さらに１１０℃で７時間４５分攪拌した。その反応混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。その有機層を分離し、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、その残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝３：１）にて精製し、標記化合物（５．８１ｇ、定量的）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm):7.00−7.02(1H,m),  7.08−7.13(3H,m),  7.43−7.49(1H,m),  8.09(1H,dd,J=2.8,8.8 Hz),  8.31(1H,d,J=2.8 Hz).【０９２９】
［製造例７１−１−２］６−（３−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−カルバルデヒド【０９３０】
【化３３６】
2007052615.tif 000339
製造例７１−１−１に記載の５−ブロモ−２−（３−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン（５．８１ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（１００ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下、−７８℃でｎ−ブチルリチウム（１３．８ｍＬ、１．５７Ｍ  ｎ−ヘキサン溶液、２１．７ｍｍｏｌ）を加え、−７８℃で４０分間攪拌した。次に、その混合物に−７８℃でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０２ｍＬ、２６．０ｍｍｏｌ）を加え、徐々に０℃まで昇温しながら２５分間攪拌した。その反応混合物に０℃で水を加え、酢酸エチルで抽出した。その有機層を分離し、１Ｎ  水酸化ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝５：１）にて精製し、標記化合物（２．４７ｇ、５２％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm):6.91−7.01(3H,m),  7.06(1H,d,J=8.8Hz),  7.37−7.42(1H,m),  8.20(1H,dd,J=2.4,8.4Hz),  8.62(1H,d,J=2.4Hz),  9.98(1H,s).【０９３１】
［製造例７１−１−３］２−（３−フルオロ−フェノキシ）−５−（２−ニトロ−エチル）−ピリジン【０９３２】
【化３３７】
2007052615.tif 000340
製造例７１−１−２に記載の６−（３−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−カルバルデヒド（２．４７ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）の酢酸（２０ｍＬ）溶液にニトロメタン（３．０９ｍＬ、５７．０ｍｍｏｌ）と酢酸アンモニウム（１．７６ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で６時間攪拌した。その反応混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。その有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮した。その残渣のジメチルスルホキサイド（３５ｍＬ）と酢酸（５ｍＬ）の溶液に水素化ホウ素ナトリウム（６８１ｍｇ、１７．１ｍｍｏｌ）を加え、室温で４０分間攪拌した。その反応混合物に、適宜冷却しながら室温で炭酸水素ナトリウムと水を加え、酢酸エチルで抽出した。その有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、その残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝２：１）にて精製し、標記化合物（１．９６ｇ、６６％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm):3.30(2H,t,J=7.1Hz),  4.61(2H,t,J=7.1Hz),  6.86−6.94(4H,m),  7.32−7.38(1H,m),  7.58(1H,dd,J=2.6,8.4Hz),  8.07(1H,d,J=2.2Hz).【０９３３】
［製造例７１−１−４］（６−（３−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル）−アセトヒドロキシモイル  クロライド【０９３４】
【化３３８】
2007052615.tif 000341
製造例７１−１−３に記載の２−（３−フルオロ−フェノキシ）−５−（２−ニトロ−エチル）−ピリジン（１．９６ｇ、７．４７ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液にリチウム  メトキサイド（５６７ｍｇ、１４．９ｍｍｏｌ）を加え、室温で３５分間攪拌した。その反応混合物を減圧下濃縮した。その残渣のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）と、塩化メチレン（２０ｍＬ）の懸濁液に、窒素雰囲気下、−７８℃で四塩化チタン（ＩＶ）（１．８１ｍＬ、１６．４ｍｍｏｌ）を加え、０℃で１時間１５分攪拌した。その反応混合物に０℃で水を加え、酢酸エチルで抽出した。その有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、標記化合物（２．１ｇ、定量的）を得た。この化合物は、これ以上精製することなく次の反応に用いた。
1H−NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm):3.77(2H,s),  6.87−6.95(4H,m),  7.31−7.38(1H,m),  7.65(1H,dd,J=2.6,8.4Hz),  8.12(1H,d,J=2.6Hz).【０９３５】
［実施例７２］３−（３−（６−（４−フルオロ―フェノキシメチル）−ピリジン―３−イルメチル）−イソキサゾール―５−イル）−ピリジン―２−イルアミン【０９３６】
【化３３９】
2007052615.tif 000342
窒素雰囲気下、製造例７２−１−３に記載の２−（４−フルオロ−フェノキシメチル）−５−（２−ニトロ−エチル）−ピリジン（５０．０ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）のメタノール（５．００ｍＬ）溶液に、室温でリチウムメトキシド（１３．７ｍｇ、０．３６２ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。反応混合物を減圧下溶媒留去し、残渣に無水ジクロロメタン（４．００ｍｌ）と無水テトラヒドロフラン(２．００ｍｌ)を加えた。ドライアイス−エタノールバス下（−７８℃）で反応混合物にチタニウム（ＩＶ）クロリド（６３．７μＬ、０．５７９ｍｍｏｌ）を滴下し、その後０℃で４０分間攪拌した。氷冷下（０℃）、反応混合物に水、酢酸エチルを加え、有機層を酢酸エチルで抽出した。その有機層を水と飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ別した。そのろ液を減圧下濃縮し粗生成物（４３．０ｍｇ）を得た。この粗生成物（２３．０ｍｇ）と、製造例１−２−３に記載の３−エチニル−ピリジン−２−イルアミン（３．４４ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５．００ｍＬ）溶液に、室温でトリエチルアミン（１２．２μＬ、０．０８３ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応溶液に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、それを無水硫酸マグネシウムで乾燥し、その溶媒を減圧下留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘプタン＝１：２）で精製し、さらに、混合物を逆相系高速液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水系移動相（０．１％トリフルオロ酢酸含有）を用いた）にて精製し、標記化合物（３．６２ｍｇ,  ２５．４％）をジトリフルオロ酢酸塩として得た。
MS  m/e(ESI)  377.18(MH+)
出発物質２−（４−フルオロ−フェノキシメチル）−５−（２−ニトロ−エチル）−ピリジンは以下の方法で合成した。【０９３７】
[製造例７２−１−１]５−ブロモ−２−（４−フルオロ−フェノキシメチル）−ピリジン【０９３８】
【化３４０】
2007052615.tif 000343
窒素雰囲気下、４−フルオロフェノール（３．００ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０．０ｍＬ）溶液に氷冷下（０℃）で水素化ナトリウム（１．００ｇ、２５．０ｍｍｏｌ、６０％  ｉｎ  ｏｉｌ）を加え、室温で２０分間攪拌した。その後、製造例５４−１−２に記載の５−ブロモ−２−クロロメチル−ピリジン塩酸塩（４．６ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（３０．６ｍＬ、２０．４ｍｍｏｌ）との混合物を加え、室温で１０分間攪拌させた。反応混合物に水、酢酸エチルを加え、有機層を酢酸エチルで抽出した。その有機層を水と飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ別した。そのろ液を減圧下溶媒留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘプタン＝１：４）で精製し、標記化合物（４．０ｇ、６３．６％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm)：5.10(2H,s),  6.88−6.91(2H,m),  6.95−6.99(2H,m),  7.40−7.42(1H,m),  7.81−7.84(1H,m),  8.64−8.65(1H,m).【０９３９】
[製造例７２−１−２]６−(４−フルオロ−フェノキシメチル)−ピリジン−３−カルバルデヒド【０９４０】
【化３４１】
2007052615.tif 000344
窒素雰囲気下、製造例７２−１−１に記載の５−ブロモ−２−（４−フルオロ−フェノキシメチル）−ピリジン（４．００ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（１００ｍＬ）溶液に、ドライアイス−エタノールバス下（−７８℃）でｎ−ブチルリチウム(２．５５Ｍ  ｎ−ヘキサン溶液、６．１３ｍＬ、１５．６ｍｍｏｌ）を滴下し、−７８℃で４０分間攪拌した。その後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．３２ｍＬ、１７．０ｍｍｏｌ）を滴下し、−７８℃で５分間攪拌した。反応溶液を室温に戻し水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、その溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘプタン＝１：４）で精製し、標記化合物（１．００ｇ、３０．５％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm)：5.25(2H,s),  6.91−7.02(4H,m),  7.71−7.75(1H,m),  8.19−8.22(1H,m),  9.04−9.05(1H,m),  10.12(1H,s).【０９４１】
[製造例７２−１−３]２−（４−フルオロ−フェノキシメチル）−５−（２−ニトロ−エチル）−ピリジン【０９４２】
【化３４２】
2007052615.tif 000345
窒素雰囲気下、製造例７２−１−２に記載の６−(４−フルオロ−フェノキシメチル)−ピリジン−３−カルバルデヒド（５００ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）の酢酸（５．００ｍＬ）溶液に、ニトロメタン（９２３ｍｇ、１５．１ｍｍｏｌ）、酢酸アンモニウム（３３３ｍｇ、４．３２ｍｍｏｌ）を加え、１０５℃で２時間攪拌した。反応混合物に水、酢酸エチルを加え、有機層を酢酸エチルで抽出した。その有機層を水と飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ別した。そのろ液を減圧下溶媒留去した。その残渣にジメチルスルホキシド（１０．０ｍＬ）、酢酸（６００μＬ）を加え、適宜冷却しながら室温で水素化ホウ素ナトリウム（１３１ｍｇ、３．４６ｍｍｏｌ）を加えた。２０分間攪拌した後、適宜冷却しながら室温で水を滴下した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、その有機層を水と飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ別した。そのろ液を減圧下濃縮し、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘプタン＝１：１)で精製し、標記化合物（５０ｍｇ、８．３８％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm)：3.36(2H,t,J=6.8Hz),  4.96(2H,t,J=6.8Hz),  5.40(2H,s),  7.01−7.05(2H,m),  7.16−7.20(2H,m),  7.84(1H,d,J=8.0Hz),  8.17(1H,dd,J=2.0,8.4Hz),  8.75(1H,s).【０９４３】
［実施例７３］３−（３−（４−フェニルアミノメチル―ベンジル）−イソキサゾール―５−イル）−ピリジン―２−イルアミン【０９４４】
【化３４３】
2007052615.tif 000346
製造例７３−１−６に記載の（４−フェニルアミノメチル―フェニル）−アセトヒドロキシモイル  クロライド（１５０ｍｇ、０．５４６ｍｍｏｌ）と製造例１−２−３に記載の３−エチニル−ピリジン−２−イルアミン（４１ｍｇ、０．３４８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（１０４μＬ、０．７４８ｍｍｏｌ）を加え、室温で７時間攪拌した。反応溶液に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、それを無水硫酸マグネシウムで乾燥し、その溶媒を減圧下留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝１：１〜１：２）で精製し、標記化合物（１１ｍｇ、６％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm)：4.05(2H,s),  4.32(2H,s),  5.39(2H,brs),  6.26(1H,s),  6.62−6.64(2H,m),  6.69−6.74(2H,m),  7.15−7.23(5H,m),  7.34−7.36(2H,m),  7.69−7.72(1H,m),  8.13−8.15(1H,m).
出発物質（４−フェニルアミノメチル―フェニル）−アセトヒドロキシモイル  クロライドは以下の方法で合成した。【０９４５】
［製造例７３−１−１］４−[１，３]ジオキソラン―２−イルベンズアルデヒド【０９４６】
【化３４４】
2007052615.tif 000347
２−（４−ブロモ―フェニル）−１，３−ジオキソラン（８ｇ、３４．９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１００ｍＬ）に、−７８℃でｎ−ブチルリチウム（１９．６ｍＬ、２．６７Ｍ  ヘキサン溶液、５２．４ｍｍｏｌ）を滴下した。−７８℃で１時間撹拌した後、その混合物にＮ−ホルミルモリフォリン（４．４２ｇ、３８．４ｍｍｏｌ）を加え、さらにその温度で３時間撹拌した。その混合物をジエチルエーテルと水に分配した。その有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、標記化合物（６．３ｇ）を得た。この化合物は精製することなく次の反応に用いた。
1H−NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm)：4.04−4.16(4H,m),  5.89(1H,s),  7.65−7.67(2H,m),  7.90−7.92(2H,m),  10.0(1H,s).【０９４７】
［製造例７３−１−２］（４−[１，３]ジオキソラン―２−イルーベンジル）−フェニル―アミン【０９４８】
【化３４５】
2007052615.tif 000348
製造例７３−１−１に記載の４−[１，３]ジオキソラン―２−イルベンズアルデヒド（６．３２ｇ、３５．５ｍｍｏｌ）、アニリン（２．０８ｍＬ、３５．５ｍｍｏｌ）そして酢酸（１０．２ｍＬ、１７８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（２００ｍＬ）に、ソジウム  トリアセトキシボロハイドライド（１５ｇ、７１ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を室温で１時間撹拌した。その混合物を酢酸エチルと水に分配した。その有機層を分離し、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、標記化合物（４．１６ｇ、４６％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm)：4.02−4.15(5H,m),  4.35(2H,s),  5.81(1H,s),  6.61−6.63(2H,m),  6.69−6.73(1H,m),  7.14−7.18(2H,m),  7.38−7.40(2H,m),  7.45−7.47(2H,m).【０９４９】
［製造例７３−１−３］４−フェニルアミノメチル―ベンズアルデヒド【０９５０】
【化３４６】
2007052615.tif 000349
製造例７３−１−２の記載の（４−[１，３]ジオキソラン―２−イルーベンジル）−フェニル―アミン（４．１６ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）のメタノールとテトラヒドロフランの混合溶液（１：１、２０ｍＬ）に、５Ｎ  塩酸（２０ｍＬ）を加えた。その混合物を室温で１時間撹拌した。その混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。その有機層を分離し、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、標記化合物（３．５ｇ）を得た。この化合物は精製することなく次の反応に用いた。
1H−NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm)：4.19(1H,brs),  4.45(2H,s),  6.59−6.62(2H,m),  6.72−6.76(1H,m),  7.15−7.20(2H,m),  7.53−7.55(2H,m),  7.84−7.87(2H,m),  10.0(1H,s).【０９５１】
［製造例７３−１−４］（４−（（Ｅ）−２−ニトロ―ビニル）−ベンジル）−フェニル―アミン【０９５２】
【化３４７】
2007052615.tif 000350
製造例７３−１−３に記載の４−フェニルアミノメチル―ベンズアルデヒド（３．５ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）、ニトロメタン（４．４６ｍＬ、８３ｍｍｏｌ）、酢酸アンモニウム（２．５６ｇ、３３．２ｍｍｏｌ）そして酢酸（３０ｍＬ）の混合物を１００℃で４時間撹拌した。その混合物を室温まで冷却し、減圧下濃縮し、酢酸エチルで希釈した。その有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、そ残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝１０：１〜４：１）で精製し、標記化合物（１．５３ｇ、３６％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm)：4.16(1H,brs),  4.42(2H,m),  6.60−6.62(2H,m),  6.72−6.76(1H,m),  7.15−7.19(2H,m),  7.45−7.47(2H,m),  7.51−7.53(2H,m),  7.58(1H,d,J=13.6Hz),  8.00(1H,d,J=13.6Hz).【０９５３】
［製造例７３−１−５］（４−（２−ニトロ―エチル）−ベンジル）−フェニル―アミン【０９５４】
【化３４８】
2007052615.tif 000351
製造例７３−１−４に記載の（４−（（Ｅ）−２−ニトロ―ビニル）−ベンジル）−フェニル―アミン（１．５３ｇ、６．０２ｍｍｏｌ）の酢酸（１．５ｍＬ）とジメチルスルホキシド（２６ｍＬ）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（３６４ｍｇ、９．６３ｍｍｏｌ）を適宜冷却しながら室温で加えた。その混合物を室温で１．５時間撹拌した。その混合物を酢酸エチルと水に分配した。その有機層を分離し、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、標記化合物（１．５ｇ）を得た。この化合物は、精製することなく次の反応に用いた。
1H−NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm)：3.29−3.33(2H,m),  4.32(2H,s),  4.59−4.62(2H,m),  6.61−6.63(2H,m),  6.70−6.74(1H,m),  7.15−7.20(4H,m),  7.33−7.35(2H,m).【０９５５】
［製造例７３−１−６］（４−フェニルアミノメチル―フェニル）−アセトヒドロキシモイル  クロライド【０９５６】
【化３４９】
2007052615.tif 000352
製造例７３−１−５に記載の（４−（２−ニトロ―エチル）−ベンジル）−フェニル―アミン（１．５ｇ、５．６６ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（２４ｍＬ）にリチウムメトキシド（４３０ｍｇ、１１．３ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を１時間室温で撹拌した。その混合物を減圧下濃縮し、残渣中の水をトルエンで共沸し、その残渣を塩化メチレン（２５ｍＬ）とテトラヒドロフラン（１２．５ｍＬ）で希釈した。−７８℃に冷却した後、その懸濁液に四塩化チタン（ＩＶ）（１．９９ｍＬ、１８．１ｍｍｏｌ）を滴下した。その混合物を室温で１時間撹拌した。その混合物を―７８℃まで冷却し、酢酸エチルと氷水に分配した。その有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、標記化合物（１．５ｇ）を得た。この化合物は、さらに精製することなく、次の反応に用いた。【０９５７】
［実施例７４］３−（３−（６−（２−フルオロ―フェノキシ）−ピリジン―３−イルメチル）−イソキサゾール―５−イル）−ピリジン―２−イルアミン【０９５８】
【化３５０】
2007052615.tif 000353
製造例１−２−３に記載の３−エチニル−ピリジン−２−イルアミン（９．０ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）と製造例７４−１−４に記載の（６−（２−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル）−アセトヒドロキシモイル  クロリド（２８ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（２１μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を加え、５５℃で５時間攪拌した。反応混合物を室温とし、同温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、減圧下濃縮した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘプタン＝２：１）にて精製し標記化合物を粗体として得た。次いで、逆相系高速液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水系移動相（０．１％トリフルオロ酢酸含有）を用いた）にて精製した。移動層の濃縮の際に、トリエチルアミンを加えて溶媒を塩基性とし、減圧下濃縮した。得られた残渣を水で洗い、標記化合物（１．０ｍｇ、４％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm):4.01(2H,s),  5.53(2H,brs),  6.27(1H,s),  6.73(1H,dd,J=4.9,7.7Hz),  6.98(1H,d,J=8.4Hz),  7.14−7.25(4H,m),  7.63(1H,dd,J=2.4,8.4Hz),  7.72(1H,dd,J=1.8,7.7Hz),  8.09(1H,d,J=2.4Hz),  8.14(1H,dd,J=1.9,4.9Hz).
出発物質（６−（２−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル）−アセトヒドロキシモイル  クロリドは、以下の方法で合成した。【０９５９】
［製造例７４−１−１］５−ブロモ−２−（２−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン【０９６０】
【化３５１】
2007052615.tif 000354
２−フルオロフェノール（２．１ｇ、１９ｍｍｏｌ）、２，５−ジブロモピリジン（３．０ｇ、１３ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）の混合物に、０℃で水素化ナトリウム（７３０ｍｇ、１５ｍｍｏｌ、５０％  ｉｎ  ｏｉｌ）を加え、室温で１０分間攪拌した。ついで反応混合物を１１０℃で５時間攪拌した。反応混合物を室温とし、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で２回洗浄し、ついで飽和食塩水で洗浄した。減圧下濃縮し、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝１５：１）にて精製し、標記化合物（９４０ｍｇ、２８％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm):6.91−6.93(1H,m),  7.16−7.24(4H,m),  7.79(1H,ddd,J=0.6,2.6,8.6Hz),  8.17(1H,dd,J=0.6,2.6Hz).【０９６１】
［製造例７４−１−２］６−（２−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−カルバルデヒド【０９６２】
【化３５２】
2007052615.tif 000355
製造例７４−１−１に記載の５−ブロモ−２−（２−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン（５００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン（７ｍＬ）の混合物に、窒素雰囲気下、−７８℃でｎ−ブチルリチウム（１．７ｍＬ、１．５Ｍ  ｎ−ヘキサン溶液、２．６ｍｍｏｌ）を加え、同温で１５分間攪拌した。同温で、反応混合物にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．２９ｍＬ、３．７ｍｍｏｌ）を加え、徐々に０℃まで昇温した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝２：１）にて精製し、標記化合物（２１０ｍｇ、５３％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm):7.12−7.15(1H,m),  7.20−7.31(4H,m),  8.22(1H,dd,J=2.4,8.6Hz),  8.60(1H,dd,J=0.6,2.4Hz),  9.99(1H,d,J=0.6Hz).【０９６３】
［製造例７４−１−３］２−（２−フルオロ−フェノキシ）−５−（２−ニトロ−エチル）−ピリジン【０９６４】
【化３５３】
2007052615.tif 000356
製造例７４−１−２に記載の６−（２−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−カルバルデヒド（２１０ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）と酢酸（３ｍＬ）の混合物にニトロメタン（０．３９ｍＬ、７．３ｍｍｏｌ）と酢酸アンモニウム（２２０ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で３時間攪拌した。反応混合物を室温とし、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣に、ジメチルスルホキシド（３ｍＬ）および酢酸（０．２ｍＬ）の混合物を加え、反応混合物に、適宜冷却しながら室温で水素化ホウ素ナトリウム（５８ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１０分間攪拌した。反応混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、減圧下濃縮した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝２：１）にて精製し、標記化合物（１５０ｍｇ、６１％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm):3.28(2H,t,J=7.1Hz),  4.59(2H,t,J=7.1Hz),  6.97(1H,d,J=8.4Hz),  7.15−7.24(4H,m),  7.57(1H,dd,J=2.6,8.4Hz),  8.00(1H,d,J=2.6Hz).【０９６５】
［製造例７４−１−４］（６−（２−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル）−アセトヒドロキシモイル  クロリド【０９６６】
【化３５４】
2007052615.tif 000357
製造例７４−１−３に記載の２−（２−フルオロ−フェノキシ）−５−（２−ニトロ−エチル）−ピリジン（１５０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）とメタノール（１．５ｍＬ）の混合物に、室温でリチウムメトキシド（４５ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で５分間攪拌した。反応混合物を減圧下溶媒留去した。得られた残渣、塩化メチレン（２ｍＬ）、およびテトラヒドロフラン（１ｍＬ）の混合物に−７８℃でチタニウム（ＩＶ）クロリド（１４０μＬ、１．３ｍｍｏｌ）を加え、０℃で８０分間攪拌した。反応混合物を−７８℃に冷却後、水（１ｍＬ）を加え、徐々に室温まで昇温させた。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を約ｐＨ５になるまで水で洗い、次いで、飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、標記化合物（１６０ｍｇ）を粗体として得た。この化合物はさらに精製することなく次の反応に用いた。
1H−NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm):3.74(2H,s),  6.97(1H,d,J=8.4Hz),  7.15−7.25(4H,m),  7.63(1H,dd,J=2.4,8.4Hz),8.04(1H,d,J=2.0Hz).【０９６７】
［実施例７５］３−（３−（６−（４−フルオロ―フェノキシ）−ピリジン―３−イルメチル）−イソキサゾール―５−イル）−ピリジン−２−イルアミン【０９６８】
【化３５５】
2007052615.tif 000358
製造例７５−１−４に記載の（６−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル）−アセトヒドロキシモイル  クロリド（２５ｍｇ）とテトラヒドロフラン（１ｍＬ）の混合物に、製造例１−２−３に記載の３−エチニル−ピリジン−２−イルアミン（６．０ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（２１μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を加え、５５℃で５時間攪拌した。反応混合物を室温とし、同温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、減圧下濃縮した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘプタン＝２：１）にて精製し、標記化合物（５．９ｍｇ、３２％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm):4.02(2H,s),  5.41(2H,brs),  6.27(1H,s),  6.73(1H,dd,J=4.8,7.7Hz),  6.90(1H,d,J=8.4Hz),  7.06−7.12(4H,m),  7.62(1H,dd,J=2.6,8.4Hz),  7.71(1H,dd,J=1.7,7.6Hz),  8.13(1H,d,J=2.6Hz),  8.16(1H,dd,J=1.7,4.9Hz).
出発物質（６−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル）−アセトヒドロキシモイル  クロリドは、以下の方法で合成した。【０９６９】
［製造例７５−１−１］５−ブロモ−２−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン【０９７０】
【化３５６】
2007052615.tif 000359
４−フルオロフェノール（２．１ｇ、１９ｍｍｏｌ）、２，５−ジブロモピリジン（３．０ｇ、１３ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）の混合物に、０℃で水素化ナトリウム（７３０ｍｇ、１５ｍｍｏｌ、５０％  ｉｎ  ｏｉｌ）を加え、室温で１０分間攪拌した。ついで反応混合物を１１０℃で５時間攪拌した。反応混合物を室温とし、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で２回洗浄し、ついで飽和食塩水で洗浄した。減圧下濃縮し、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝１５：１）にて精製し、標記化合物（２．６ｇ、７５％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm):6.83−6.85(1H,m),  7.09(4H,d,J=6.4Hz),  7.76−7.79(1H,m),  8.20(1H,dd,J=0.6,2.6Hz).【０９７１】
［製造例７５−１−２］６−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−カルバルデヒド【０９７２】
【化３５７】
2007052615.tif 000360
製造例７５−１−１に記載の５−ブロモ−２−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン（９４０ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）の混合物に、窒素雰囲気下、−７８℃でｎ−ブチルリチウム（１．７ｍＬ、１．５Ｍ  ｎ−ヘキサン溶液、２．６ｍｍｏｌ）を加え、同温で３０分間攪拌した。同温で、反応混合物にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５４ｍＬ、７．０ｍｍｏｌ）を加え、徐々に０℃まで昇温した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝２：１）にて精製し、標記化合物（２８０ｍｇ、３６％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm):7.04−7.06(1H,m),  7.13−7.15(4H,m),  8.20(1H,ddd,J=0.9,2.4,8.6Hz),  8.61(1H,dd,J=0.6,2.4Hz),  9.99(1H,d,J=0.6Hz).【０９７３】
［製造例７５−１−３］２−（４−フルオロ−フェノキシ）−５−（２−ニトロ−エチル）−ピリジン【０９７４】
【化３５８】
2007052615.tif 000361
製造例７５−１−２に記載の６−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−カルバルデヒド（１５０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）と酢酸（２ｍＬ）の混合物にニトロメタン（０．２８ｍＬ、５．２ｍｍｏｌ）と酢酸アンモニウム（１６０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で３時間攪拌した。反応混合物を室温とし、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣に、ジメチルスルホキシド（３ｍＬ）および酢酸（０．２ｍＬ）の混合物を加え、反応混合物に、適宜冷却しながら室温で水素化ホウ素ナトリウム（４２ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を同温で１０分間攪拌した。反応混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、減圧下濃縮した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝１：１）にて精製し、標記化合物（１３０ｍｇ、７０％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm):3.28(2H,t,J=7.1Hz),  4.60(2H,t,J=7.1Hz),  6.89(1H,dd,J=0.4,8.4Hz),  7.09(4H,d,J=6.4Hz),  7.55(1H,dd,J=2.6,8.4Hz),  8.03(1H,d,J=2.2Hz).【０９７５】
［製造例７５−１−４］（６−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル）−アセトヒドロキシモイル  クロリド【０９７６】
【化３５９】
2007052615.tif 000362
製造例７５−１−３に記載の２−（４−フルオロ−フェノキシ）−５−（２−ニトロ−エチル）−ピリジン（１２０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）とメタノール（２ｍＬ）の混合物に、室温でリチウムメトキシド（３５ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を加え、室温で５分間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。得られた残渣に、塩化メチレン（２ｍＬ）とテトラヒドロフラン（１ｍＬ）の混合物を加え、反応混合物に−７８℃でチタニウム（ＩＶ）クロリド（１１０μＬ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、０℃で１００分間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却後、水（１ｍＬ）を加え、徐々に室温まで昇温させた。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を約ｐＨ５になるまで水で洗い、次いで、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、標記化合物（１３０ｍｇ）を粗体として得た。この化合物はさらに精製することなく次の反応に用いた。【０９７７】
［実施例７６］３−（３−（４−（ピリジン―３−イルオキシ）−ベンジル）−イソキサゾール―５−イル）−ピリジン―２−イルアミン【０９７８】
【化３６０】
2007052615.tif 000363
窒素雰囲気下、製造例７６−１−３に記載の３−（４−（２−ニトロ−エチル）−フェノキシ）−ピリジン（８１９ｍｇ、３．３５ｍｍｏｌ）のメタノール（１０．０ｍＬ）溶液に、室温でリチウムメトキシド（２５４ｍｇ、６．７０ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。反応混合物を減圧下溶媒留去し、残渣に無水ジクロロメタン（１５．０ｍｌ）と無水テトラヒドロフラン(７．００ｍｌ)を加えた。ドライアイス−エタノールバス下（−７８℃）で反応混合物にチタニウム（ＩＶ）クロリド（１．１８ｍＬ、１０．７ｍｍｏｌ）を滴下し、その後室温で３０分間攪拌した。氷冷下（０℃）、反応混合物に重曹水、酢酸エチルを加え、セライトを用いてろ過した。ろ液の有機層を酢酸エチルで抽出し、その有機層を水と飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ別した。そのろ液を減圧下濃縮し粗生成物（４００ｍｇ）を得た。この粗生成物（２５０ｍｇ）、製造例１−２−３に記載の３−エチニル−ピリジン−２−イルアミン（４０．０ｍｇ、０．３３９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５．００ｍＬ）溶液に、室温でトリエチルアミン（１４２μＬ、１．０２ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で３時間攪拌した。反応溶液に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、それを無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘプタン＝１：１）で精製し、さらに、混合物を逆相系高速液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水系移動相（０．１％トリフルオロ酢酸含有）を用いた）にて精製し、標記化合物（１１．７ｍｇ,  １０．０％）をジトリフルオロ酢酸塩として得た。
MS  m/e(ESI)  345.13(MH+)
1H−NMR  Spectrum  (CD3OD)δ(ppm)：4.17(2H,s),  6.89(1H,s),  7.06−7.10(1H,m),  7.19−7.22(2H,m),  7.48−8.50(2H,m),  7.94−7.98(1H,m),  8.04−8.06(1H,m),  8.08−8.11(1H,m),  8.37−8.39(1H,m),  8.55(1H,d,J=5.6Hz),  8.60(1H,d,J=2.8Hz).
出発物質３−（４−（２−ニトロ−エチル）−フェノキシ）−ピリジンは以下の方法で合成した。【０９７９】
[製造例７６−１−１]４−（ピリジン−３−イルオキシ）−ベンズアルデヒド【０９８０】
【化３６１】
2007052615.tif 000364
窒素雰囲気下、３−ヒドロキシピリジン（３．００ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）、４−フルオロベンズアルデヒド（５．０８ｇ、４１．０ｍｍｏｌ）、のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０．０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（８．７１ｇ、６３．０ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で１７時間攪拌した。その後、反応溶液を室温に戻し水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、その溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘプタン＝１：１→３：１）で精製し、標記化合物（１．７０ｇ、２７．１％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm)：7.09−7.11(2H,s),  7.35−7.39(1H,m),  7.41−7.44(1H,m),  7.88−7.91(2H,m),  8.48−8.51(2H m),9.96 (1H,s).【０９８１】
[製造例７６−１−２]３−（４−（（Ｅ）−２−ニトロ−ビニル）−フェノキシ）−ピリジン【０９８２】
【化３６２】
2007052615.tif 000365
窒素雰囲気下、製造例７６−１−１に記載の４−（ピリジン−３−イルオキシ）−ベンズアルデヒド（１．７０ｇ、８．５３ｍｍｏｌ）の酢酸（１７．０ｍＬ）溶液に、室温でニトロメタン（２．６０ｇ、４２．７ｍｍｏｌ）、酢酸アンモニウム（１．３２ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）を加え、１１０℃で３時間攪拌した。反応混合物に水、酢酸エチルを加え、有機層を酢酸エチルで抽出した。その有機層を水と飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ別した。そのろ液を減圧下濃縮し標記化合物（２．００ｇ）を粗生成物として得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm)：7.12−7.14(2H,m),  7.48−7.51(1H,m),  7.57−7.61(1H,m),  7.91−7.94(2H,m),  8.16−8.19(2H,m),  8.46−8.47(2H,m).【０９８３】
[製造例７６−１−３]３−（４−（２−ニトロ−エチル）−フェノキシ）−ピリジン【０９８４】
【化３６３】
2007052615.tif 000366
窒素雰囲気下、製造例７６−１−２に記載の３−（４−（（Ｅ）−２−ニトロ−ビニル）−フェノキシ）−ピリジン（２．００ｇ、８．２６ｍｍｏｌ）、酢酸（２．００ｍＬ）のジメチルスルホキシド（１５．０ｍＬ）溶液に、適宜冷却しながら室温で水素化ホウ素ナトリウム（５００ｍｇ、１３．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。その後、適宜冷却しながら室温で水を滴下した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、その有機層を水と飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ別した。そのろ液を減圧下濃縮し、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘプタン＝１：３→１：２)で精製し、標記化合物（８１９ｍｇ、４０．６％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm)：3.26(2H,t,J=6.8Hz),  4.88(2H,t,J=6.8Hz),  7.17(2H,d,J=8.4Hz),  7.40(2H,d,J=8.4Hz),  7.68−7.76(2H,m),  8.23(1H,s),  8.35(1H,d,J=5.2Hz).【０９８５】
［実施例７７］３−（３−（４−（チオフェン―３−イルメトキシ）−ベンジル）−イソキサゾール―５−イル）−ピリジン―２−イルアミン【０９８６】
【化３６４】
2007052615.tif 000367
製造例７７−１−４に記載の（４−（チオフェン―３−イルメトキシ）−フェニル）−アセトヒドロキシモイル  クロライド（１５０ｍｇ、０．５３２ｍｍｏｌ）と製造例１−２−３に記載の３−エチニル−ピリジン−２−イルアミン（４０ｍｇ、０．３３９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（１８５μＬ、１．３３ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で３時間攪拌した。反応溶液に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、それを無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝４：１〜２：１〜１：１）で精製し、標記化合物（４６ｍｇ、２４％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm)：4.00(2H,s),  5.06(2H,s),  5.41(2H,brs),  6.24(1H,s),  6.69−6.72(1H,m),  6.93−6.95(2H,m),  7.14−7.15(1H,m),  7.19−7.22(2H,m),  7.31−7.35(2H,m),  7.69−7.71(1H,m),  8.13−8.14(1H,m).
出発物質（４−（チオフェン―３−イルメトキシ）−フェニル）−アセトヒドロキシモイル  クロライドは以下の方法で合成した。【０９８７】
［製造例７７−１−１］４−（チオフェン―３−イルメトキシ）−ベンズアルデヒド【０９８８】
【化３６５】
2007052615.tif 000368
ジエチルアゾジカルボキシレート（１６．１ｍＬ、４０．９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（２５０ｍＬ）に、４−ヒドロキシベンズアルデヒド（５ｇ、４０．９ｍｍｏｌ）、３−チオフェンメタノール（３．８６ｍＬ、４０．９ｍｍｏｌ）そしてＰＳ−トリフェニルホスフィン（２９ｇ、１．４１ｍｍｏｌ/ｇ、４０．９ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を室温で７時間撹拌した。その混合物を減圧下濃縮し、その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、標記化合物（３．６１ｇ、４０％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm)：5.17(2H,s),  7.07−7.09(2H,m),  7.15−7.17(1H,m),  7.35−7.39(2H,m),  7.84−7.86(2H,m),  9.90(1H,s).【０９８９】
［製造例７７−１−２］３−（４−（（Ｅ）−２−ニトロ―ビニル）−フェノキシメチル）−チオフェン【０９９０】
【化３６６】
2007052615.tif 000369
製造例７７−１−１に記載の４−（チオフェン―３−イルメトキシ）−ベンズアルデヒド（３．６１ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）、ニトロメタン（４．４４ｍＬ、８２．５ｍｍｏｌ）、酢酸アンモニウム（２．５４ｇ、３３ｍｍｏｌ）そして酢酸（３６ｍＬ）の混合物を１００℃で５時間撹拌した。その混合物を室温まで冷却し、減圧下濃縮し、酢酸エチルで希釈した。その有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、標記化合物（４．１ｇ）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm)：5.14(2H,s),  7.01−7.03(2H,m),  7.14−7.16(1H,m),  7.34−7.35(1H,m),  7.37−7.39(1H,m),  7.50−7.54(3H,m),  7.96−8.00(1H,m).【０９９１】
［製造例７７−１−３］３−（４−（２−ニトロ―エチル）−フェノキシメチル）−チオフェン【０９９２】
【化３６７】
2007052615.tif 000370
製造例７７−１−２に記載の３−（４−（（Ｅ）−２−ニトロ―ビニル）−フェノキシメチル）−チオフェン（４．１ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）の酢酸（４．１ｍＬ）とジメチルスルホキシド（７０ｍＬ）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（９５０ｍｇ、２５．１ｍｍｏｌ）を適宜冷却しながら室温で加えた。その混合物を室温で１．５時間撹拌した。その混合物を酢酸エチルと水に分配した。その有機層を分離し、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝４：１〜２：１）で精製し、標記化合物（１．９３ｇ、４７％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm)：3.24−3.28(2H,m),  4.55−4.59(2H,m),  5.05(2H,s),  6.91−6.93(2H,m),  7.11−7.15(3H,m),  7.31−7.32(1H,m),  7.34−7.36(1H,m).【０９９３】
［製造例７７−１−４］（４−（チオフェン―３−イルメトキシ）−フェニル）−アセトヒドロキシモイル  クロライド【０９９４】
【化３６８】
2007052615.tif 000371
製造例７７−１−３に記載の３−（４−（２−ニトロ―エチル）−フェノキシメチル）−チオフェン（１ｇ、３．８ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（１２ｍＬ）にリチウムメトキシド（２８９ｍｇ、７．６ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を１．５時間室温で撹拌した。その混合物を減圧下濃縮し、残渣中の水をトルエンで共沸し、その残渣を塩化メチレン（１６ｍＬ）とテトラヒドロフラン（８ｍＬ）で希釈した。−７８℃に冷却した後、その懸濁液に四塩化チタン（ＩＶ）（１．３４ｍＬ、１２．２ｍｍｏｌ）を滴下した。その混合物を室温で１時間撹拌した。その混合物を−７８℃まで冷却し、酢酸エチルと氷水に分配した。その有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、標記化合物（１．１ｇ）を得た。この化合物は、さらに精製することなく、次の反応に用いた。【０９９５】
［実施例７８］３−（３−（４−シクロペンチルオキシ―ベンジル）−イソキサゾール―５−イル）−ピリジン―２−イルアミン【０９９６】
【化３６９】
2007052615.tif 000372
製造例７８−１−４に記載の（４−シクロペンチルオキシ―フェニル）−アセトヒドロキシモイル  クロライド（１５０ｍｇ、０．５９２ｍｍｏｌ）と製造例１−２−３に記載の３−エチニル−ピリジン−２−イルアミン（４５ｍｇ、０．３７８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（２０６μＬ、１．４８ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で３時間攪拌した。反応溶液に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、それを無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝４：１〜２：１）で精製し、標記化合物（４４ｍｇ、２２％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm)：1.57−1.75(2H,m),  1.75−1.92(6H,m),  3.98(2H,s),  4.71−4.75(1H,m),  5.39(2H,brs),  6.24(1H,s),  6.69−6.72(1H,m),  6.82−6.85(2H,m),  7.16−7.18(2H,m),  7.69−7.71(1H,m),  8.12−8.14(1H,m).
出発物質（４−シクロペンチルオキシ―フェニル）−アセトヒドロキシモイル  クロライドは以下の方法で合成した。【０９９７】
［製造例７８−１−１］４−シクロペンチルオキシ―ベンズアルデヒド【０９９８】
【化３７０】
2007052615.tif 000373
ジエチルアゾジカルボキシレート（１６．１ｍＬ、４０．９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（２５０ｍＬ）に、４−ヒドロキシベンズアルデヒド（５ｇ、４０．９ｍｍｏｌ）、シクロペンタノール（３．７１ｍＬ、４０．９ｍｍｏｌ）そしてトリフェニルホスフィン（１０．７ｇ、４０．９ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を室温で３０時間撹拌した。その混合物を減圧下濃縮し、その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、標記化合物（４．３６ｇ、５６％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm)：1.61−1.70(2H,m),  1.77−2.00(6H,m),  4.84−4.87(1H,m),  6.95−6.98(2H,m),  7.80−7.83(2H,m),  9.87(1H,s).【０９９９】
［製造例７８−１−２］１−シクロペンチルオキシ−４−（（Ｅ）−２−ニトロ―ビニル）−ベンゼン【１０００】
【化３７１】
2007052615.tif 000374
製造例７８−１−１に記載の４−シクロペンチルオキシ―ベンズアルデヒド（４．３６ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）、ニトロメタン（６．１６ｍＬ、１１５ｍｍｏｌ）、酢酸アンモニウム（３．５３ｇ、３３ｍｍｏｌ）そして酢酸（４５ｍＬ）の混合物を１００℃で１４時間撹拌した。その混合物を室温まで冷却し、減圧下濃縮し、酢酸エチルで希釈した。その有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、標記化合物（４．８ｇ）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm)：1.61−1.66(2H,m),  1.78−1.97(6H,m),  4.80−4.84(1H,m),  6.90−6.93(2H,m),  7.46−7.53(3H,m),  7.96−7.99(1H,m).【１００１】
［製造例７８−１−３］１−シクロペンチルオキシ―４−（２−ニトロ―エチル）−ベンゼン【１００２】
【化３７２】
2007052615.tif 000375
製造例７８−１−２に記載の１−シクロペンチルオキシ―４−（（Ｅ）−２−ニトロ―ビニル）−ベンゼン（４．８ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）の酢酸（４．８ｍＬ）とジメチルスルホキシド（８２ｍＬ）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１．２３ｇ、３２．６ｍｍｏｌ）を適宜冷却しながら室温で加えた。その混合物を室温で１．５時間撹拌した。その混合物を酢酸エチルと水に分配した。その有機層を分離し、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝４：１〜２：１）で精製し、標記化合物（３．２４ｇ、６８％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm)：1.59−1.65(2H,m),  1.76−1.92(6H,m),  3.23−3.27(2H,m),  4.55−4.58(2H,m),  4.70−4.74(1H,m),  6.80−6.84(2H,m),  7.07−7.11(2H,m).【１００３】
［製造例７８−１−４］（４−シクロペンチルオキシ―フェニル）−アセトヒドロキシモイル  クロライド【１００４】
【化３７３】
2007052615.tif 000376
製造例７８−１−３に記載の１−シクロペンチルオキシ―４−（２−ニトロ―エチル）−ベンゼン（１ｇ、４．２６ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（１２ｍＬ）にリチウムメトキシド（３５６ｍｇ、９．３７ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を１．５時間室温で撹拌した。その混合物を減圧下濃縮し、残渣中の水をトルエンで共沸し、その残渣を塩化メチレン（１６ｍＬ）とテトラヒドロフラン（８ｍＬ）で希釈した。−７８℃に冷却した後、その懸濁液に四塩化チタン（ＩＶ）（１．０３ｍＬ、９．３７ｍｍｏｌ）を滴下した。その混合物を室温で１時間撹拌した。その混合物を―７８℃まで冷却し、酢酸エチルと氷水に分配した。その有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、標記化合物（１．１ｇ）を得た。この化合物は、さらに精製することなく、次の反応に用いた。【１００５】
［実施例７９］３−（３−（４−シクロヘキシルオキシ―ベンジル）−イソキサゾール―５−イル）−ピリジン―２−イルアミン【１００６】
【化３７４】
2007052615.tif 000377
製造例７９−１−４に記載の（４−シクロヘキシルオキシ―フェニル）−アセトヒドロキシモイル  クロライド（１５０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）と製造例１−２−３に記載の３−エチニル−ピリジン−２−イルアミン（４２ｍｇ、０．３５７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（１９５μＬ、１．４ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で４時間攪拌した。反応溶液に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、それを無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝４：１〜２：１）で精製し、標記化合物（３７ｍｇ、１９％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm)：1.29−1.41(3H,m),  1.47−1.56(3H,m),  1.79−1.80(2H,m),  1.96−1.99(2H,m),  3.99(2H,s),  4.18−4.24(1H,m),  5.38(2H,brs),  6.25(1H,s),  6.69−6.72(1H,m),  6.85−6.88(2H,m),  7.12−7.18(2H,m),  7.69−7.71(1H,m),  8.13−8.14(1H,m).
出発物質（４−シクロヘキシルオキシ―フェニル）−アセトヒドロキシモイル  クロライドは以下の方法で合成した。【１００７】
［製造例７９−１−１］４−シクロヘキシルオキシ−ベンズアルデヒド【１００８】
【化３７５】
2007052615.tif 000378
ジエチルアゾジカルボキシレート（１６．１ｍＬ、４０．９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（２５０ｍＬ）に、４−ヒドロキシベンズアルデヒド（５ｇ、４０．９ｍｍｏｌ）、シクロヘキサノール（４．３１ｍＬ、４０．９ｍｍｏｌ）そしてトリフェニルホスフィン（１０．７ｇ、４０．９ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を室温で３０時間撹拌した。その混合物を減圧下濃縮し、その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、標記化合物（２．８４ｇ、３４％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm)：1.31−1.46(4H,m),  1.53−1.63(2H,m),  1.80−1.86(2H,m),  1.98−2.02(2H,m),  4.35−4.41(1H,m),  6.97−7.00(2H,m),  7.80−7.84(2H,m),  9.87(1H,s).【１００９】
［製造例７９−１−２］１−シクロヘキシルオキシ―４−（（Ｅ）−２−ニトロ―ビニル）−ベンゼン【１０１０】
【化３７６】
2007052615.tif 000379
製造例７９−１−１に記載の４−シクロヘキシルオキシ―ベンズアルデヒド（２．８４ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）、ニトロメタン（３．７４ｍＬ、６９．５ｍｍｏｌ）、酢酸アンモニウム（２．１４ｇ、２７．８ｍｍｏｌ）そして酢酸（３０ｍＬ）の混合物を１００℃で１４時間撹拌した。その混合物を室温まで冷却し、減圧下濃縮し、酢酸エチルで希釈した。その有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、標記化合物（３．３ｇ）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm)：1.34−1.45(3H,m),  1.51−1.61(3H,m),  1.80−1.82(2H,m),  1.98−2.00(2H,m),  4.31−4.36(1H,m),  6.91−6.95(2H,m),  7.45−7.50(2H,m),  7.53−7.57(1H,m),  7.96−7.99(1H,m).【１０１１】
［製造例７９−１−３］１−シクロヘキシルオキシ−４−（２−ニトロ―エチル）−ベンゼン【１０１２】
【化３７７】
2007052615.tif 000380
製造例７９−１−２に記載の１−シクロヘキシルオキシ−４−（（Ｅ）−２−ニトロ―ビニル）−ベンゼン（３．３ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）の酢酸（３．３ｍＬ）とジメチルスルホキシド（５５ｍＬ）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（７９３ｍｇ、２１ｍｍｏｌ）を適宜冷却しながら室温で加えた。その混合物を室温で１時間撹拌した。その混合物を酢酸エチルと水に分配した。その有機層を分離し、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、標記化合物（１．４５ｇ、４４％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm)：1.26−1.43(3H,m),  1.46−1.58(3H,m),  1.79−1.81(2H,m),  1.95−1.98(2H,m),  3.23−3.27(2H,m),  4.17−4.24(1H,m),  4.55−4.58(2H,m),  6.83−6.87(2H,m),  7.08−7.10(2H,m).【１０１３】
［製造例７９−１−４］（４−シクロヘキシルオキシ−フェニル）−アセトヒドロキシモイル  クロライド【１０１４】
【化３７８】
2007052615.tif 000381
製造例７９−１−３記載の１−シクロヘキシルオキシ−４−（２−ニトロ―エチル）−ベンゼン（１．４５ｇ、５．８２ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（１７ｍＬ）にリチウムメトキシド（４４２ｍｇ、１１．６ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を２時間室温で撹拌した。その混合物を減圧下濃縮し、残渣中の水をトルエンで共沸し、その残渣を塩化メチレン（２４ｍＬ）とテトラヒドロフラン（１２ｍＬ）で希釈した。−７８℃に冷却した後、その懸濁液に四塩化チタン（ＩＶ）（１．４１ｍＬ、１２．８ｍｍｏｌ）を滴下した。その混合物を室温で１．５時間撹拌した。その混合物を―７８℃まで冷却し、酢酸エチルと氷水に分配した。その有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、標記化合物（１．５ｇ）を得た。この化合物は、さらに精製することなく、次の反応に用いた。【１０１５】
［実施例８０］３−（３−（４−（２−フラン−２−イル―エチル）−ベンジル）−イソキサゾール−５−イル）−ピリジン−２−イルアミン【１０１６】
【化３７９】
2007052615.tif 000382
窒素雰囲気下、製造例１−２−３に記載の３−エチニル−ピリジン−２−イルアミン（３３．１ｍｇ、０．２８１ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に、室温で製造例８０−１−７に記載の（４−（２−フラン−２−イル−エチル）フェニル）−アセトヒドロキシモイル  クロリド（２２４ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を加えた。その後、トリエチルアミン（０．２４ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）を滴下し、６０℃で１．５時間攪拌した。反応混合物を室温で水と酢酸エチルに分配した。その有機層を水と飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、その溶媒を減圧下留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘプタン＝１：９ついで３：７)で精製し、標記化合物（３９．６ｍｇ、４０．８％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm)：2.88−2.98(4H,m),  4.03(2H,s),  5.41(2H,brs),5.97(1H,d,J=3.2Hz),  6.25(1H,s),  6.27(1H,dd,J=2.0,3.2Hz),  6.71(1H,dd,J=4.8,8.0Hz),  7.15(2H,d,J=8.4Hz),  7.20(2H,d,J=8.4Hz),  7.31(1H,d,J=2.0Hz),  7.70(1H,dd,J=2.0,8.0Hz),  8.13(1H,dd,J=2.0,4.8Hz).
出発物質（（４−（２−フラン−２−イル−エチル）フェニル）−アセトヒドロキシモイル  クロリドは以下の方法で合成した。【１０１７】
［製造例８０−１−１］４−（（Ｅ）−２−フラン−２−イル−ビニル）−ベンゾイックアシッド  エチル  エステル【１０１８】
【化３８０】
2007052615.tif 000383
窒素雰囲気下、６０%水素化ナトリウム（０．４８ｇ、１２ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン１０ｍＬに懸濁し、室温にて、製造例９３−１−１と同様の方法でエチル  ４−ブロモメチルベンゾエートとトリエチルホスファイトより調製したジエチル  ４−エトキシカルボニルベンジルホスホネート（３．６ｇ、１２ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。その後、室温でフルフラール（１ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物を氷冷下（０℃）で水と酢酸エチルに分配した。その有機層を水と飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘプタン＝１：２０)で精製し、標記化合物（１．０７ｇ、４２％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm)：1.40(3H,t,J=5.2Hz),  4.38(2H,q,J=5.2Hz),  6.40−6.48(2H,m),  6.99(1H,d,J=16Hz),  7.05(1H,d,J=16Hz),  7.43(1H,m),  7.50(2H,dd,J=2.0,6.4Hz),  8.01(2H,dd,J=2.0,6.4Hz).【１０１９】
［製造例８０−１−２］４−（２−フラン−２−イル−エチル）−ベンゾイック  アシッド  エチル  エステル【１０２０】
【化３８１】
2007052615.tif 000384
製造例８０−１−１に記載の４−（（Ｅ）−２−フラン−２−イル−ビニル）−ベンゾイックアシッド  エチル  エステル（１．０７g、４．４ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）溶液に、１０％パラジウム−炭素（５０％含水物、５００ｍｇ）を加え水素雰囲気下室温にて２時間攪拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ｔ−ブチルメチルエーテル：ヘプタン＝５：９５)で精製し、標記化合物（７０６ｍｇ、６５．４％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm)：1.39(3H,t,J=7.2Hz),  2.90−3.08(4H,m),  4.36(2H,q,J=7.2Hz),  5.94(1H,m),  6.26(1H,m),  7.21(2H,d,J=8.0Hz),  7.32(1H,m),  7.95(2H,d,J=8.0Hz).【１０２１】
［製造例８０−１−３］（４−（２−フラン−２−イル−エチル）−フェニル）−メタノール【１０２２】
【化３８２】
2007052615.tif 000385
窒素雰囲気下、製造例８０−１−２に記載の４−（２−フラン−２−イル−エチル）−ベンゾイック  アシッド  エチル  エステル（７０６ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に、ドライアイス−エタノールバス（−７８℃）で冷却下、水素化ジイソブチルアルミニウム（０．９７Ｍ  トルエン溶液、７．４５ｍＬ、７．２３ｍｍｏｌ）を加えた。３０分攪拌したのち反応液に１５％酒石酸カリウムナトリウム水溶液４０ｍＬを加え、室温にて３０分攪拌した。酢酸エチル１００ｍＬを加えた後、有機層と水層を分離した。その有機層を水と飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、標記化合物（５８０ｍｇ、９９％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm)：1.58(1H,t,J=6.0Hz),  2.90−3.00(4H,m),  4.66(2H,d,J=6.0Hz),  5.96(1H,m),  6.27(1H,m),  7.17(2H,d,J=8.0Hz),  7.28(2H,d,J=8.0Hz),  7.32(1H,m).【１０２３】
［製造例８０−１−４］４−（２−フラン−２−イル−エチル）−ベンズアルデヒド【１０２４】
【化３８３】
2007052615.tif 000386
製造例８０−１−３に記載の（４−（２−フラン−２−イル−エチル）−フェニル）−メタノール（５８０ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（５０ｍＬ）溶液に、活性二酸化マンガン（８ｇ、９２ｍｍｏｌ）を加え室温にて１２時間攪拌した。反応液をセライトを通して吸引ろ過し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を減圧下濃縮し、標記化合物（４８０ｍｇ、８３．５％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm)：2.94−3.08(4H,m),  5.96(1H,m),  6.27(1H,m),  7.32(3H,d,J=8.0Hz),  7.80(2H,d,J=8.0Hz),  9.98(1H,s).【１０２５】
［製造例８０−１−５］４−（２−フラン−２−イル−エチル）−（（Ｅ）−２−ニトロ−ビニル）−ベンゼン【１０２６】
【化３８４】
2007052615.tif 000387
窒素雰囲気下、製造例８０−１−４に記載の４−（２−フラン−２−イル−エチル）−ベンズアルデヒド（４８０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）の酢酸（５ｍＬ）溶液に、室温でニトロメタン（７３２ｍｇ、１２ｍｍｏｌ）、酢酸アンモニウム（３７０ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃で２時間攪拌した。反応混合物を水と酢酸エチルに分配した。その有機層を水と飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、標記化合物（５５４ｍｇ、９５％）を粗体として得た。
1H−NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm)：2.90−3.08(4H,m),  5.95(1H,m),  6.27(1H,m),  7.23(2H,d,J=8.0Hz),  7.32(1H,m),  7.46(2H,d,J=8.0Hz),  7.57(1H,d,J=13.6Hz),  7.99(1H,d,J=13.6Hz).【１０２７】
［製造例８０−１−６］４−（２−フラン−２−イル−エチル）−（２−ニトロ−エチル）−ベンゼン【１０２８】
【化３８５】
2007052615.tif 000388
窒素雰囲気下、製造例８０−１−５に記載の４−（２−フラン−２−イル−エチル）−（（Ｅ）−２−ニトロ−ビニル）−ベンゼン（５５４ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）、酢酸（０．５ｍＬ）のテトラヒドロフラン−ジメチルスルホキシド混合溶液（1：1、１０ｍＬ）に、適宜冷却しながら室温で水素化ホウ素ナトリウム（１２９ｍｇ、３．４２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０分間攪拌した。適宜冷却しながら室温で、その反応溶液に水を滴下した。反応混合物を水と酢酸エチルに分配した。その有機層を水と飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、その溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ｔ−ブチルメチルエーテル：ヘプタン＝５：９５)で精製し、標記化合物（３００ｍｇ、５３％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm)：2.88−2.96(4H,m),  3.29(2H,t,J=7.2Hz),  4.59(2H,t,J=7.2Hz),  5.95(1H,m),  6.27(1H,m),  7.10−7.16(4H,m),  7.32(1H,m)【１０２９】
［製造例８０−１−７］（４−（２−フラン−２−イル−エチル）フェニル）−アセトヒドロキシモイル  クロリド【１０３０】
【化３８６】
2007052615.tif 000389
窒素雰囲気下、製造例８０−１−６に記載の４−（２−フラン−２−イル−エチル）−（２−ニトロ−エチル）−ベンゼン（３００ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）溶液に、室温でリチウムメトキシド（９２．７ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣に無水塩化メチレン（７ｍＬ）と無水テトラヒドロフラン(３ｍＬ)を加えた。ドライアイス−エタノールバス（−７８℃）で冷却下、反応混合物にチタニウム（ＩＶ）クロリド  １Ｍジクロロメタン溶液（２．７ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）を滴下し、０℃で４５分間攪拌した。氷冷下（０℃）、反応混合物に水、酢酸エチルを加え、有機層を分離した。その有機層を水と飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、標記化合物（３２４ｍｇ、１００％）を粗体として得た。
1H−NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm)：2.88−2.96(4H,m),  3.77(2H,s),  5.96(1H,m),  6.27(1H,m),  7.15(2H,d,J=8.4Hz),  7.19(2H,d,J=8.4Hz),  7.32(1H,m),  7.36(1H,s).【１０３１】
［実施例８１］３−（３−（４−（３−フルオロ―フェノキシ）−ベンジル）−イソキサゾール―５−イル）−ピリジン―２−イルアミン【１０３２】
【化３８７】
2007052615.tif 000390
製造例８１−１−２に記載の（４−（３−フルオロ−フェノキシ）−フェニル）−アセトヒドロキシモイル  クロリド（２９０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）と製造例１−２−３に記載の３−エチニル−ピリジン−２−イルアミン（５０．０ｍｇ、０．４２３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５．００ｍＬ）溶液に、室温でトリエチルアミン（１７７μＬ、１．２７ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で３０分間攪拌した。反応溶液に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、それを無水硫酸マグネシウムで乾燥し、その溶媒を減圧下留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘプタン＝１：５）で精製し、標記化合物（３８．７ｍｇ、２５．３％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm)：4.05(2H,s),  6.27(2H,brs),  6.70(1H,dd,J=3.2,8.0Hz),  6.79−6.93(2H,m),  6.84(1H,s),  6.95(1H,m),  7.04−7.06(2H,m),  7.37−7.43(3H,m),  7.88(1H,dd,J=1.6,8.0Hz),  8.08−8.10(1H,m).
出発物質（４−（３−フルオロ−フェノキシ）−フェニル）−アセトヒドロキシモイル  クロリドは以下の方法で合成した。【１０３３】
[製造例８１−１−１]１−（３−フルオロ−フェノキシ）−４−（２−ニトロ−エチル）−ベンゼン【１０３４】
【化３８８】
2007052615.tif 000391
窒素雰囲気下、３−フルオロフェノール（５．４３ｇ、４８．４ｍｍｏｌ）、４−フルオロベンズアルデヒド（３．００ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）、のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０．０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（１０．１ｇ、７２．５ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で１６時間攪拌した。その後、反応溶液を室温に戻し水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、その溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘプタン＝１：１５→１：１０）で精製し、原料との混合物（６．００ｇ）を得た。この混合物（６．０ｇ）、酢酸（５０．０ｍＬ）溶液に、室温でニトロメタン（６．７８ｇ、１１１ｍｍｏｌ）、酢酸アンモニウム（３．４２ｇ、４４．４ｍｍｏｌ）を加え、１１０℃で４時間攪拌した。反応混合物に水、酢酸エチルを加え、有機層を酢酸エチルで抽出した。その有機層を水と飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ別した。そのろ液を減圧下濃縮し粗生成物（５．５ｇ）を得た。この粗生成物（５．５ｇ）と酢酸（５．００ｍＬ）のジメチルスルホキシド（４０．０ｍＬ）溶液に、適宜冷却しながら室温で水素化ホウ素ナトリウム（１．２８ｇ、３３．９ｍｍｏｌ）を加え、室温で５分間攪拌した。その後、適宜冷却しながら室温で水を滴下した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、その有機層を水と飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ別した。そのろ液を減圧下濃縮し、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘプタン＝１：５)で精製し、標記化合物（２．１０ｇ、３７．９％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm)：3.24(2H,t,J=6.8Hz),  4.86(2H,t,J=6.8Hz),  6.78−6.85(2H,m),  6.94−6.98(1H,m),  7.03(2H,d,J=8.0Hz),  7.33(2H,d,J=8.0Hz),  7.40−7.42(1H,m).【１０３５】
[製造例８１−１−２]（４−（３−フルオロ−フェノキシ）−フェニル）−アセトヒドロキシモイル  クロリド【１０３６】
【化３８９】
2007052615.tif 000392
窒素雰囲気下、製造例８１−１−１に記載の１−（３−フルオロ−フェノキシ）−４−（２−ニトロ−エチル）−ベンゼン（５００ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）のメタノール（１０．０ｍＬ）溶液に、室温でリチウムメトキシド（１４５ｍｇ、３．８２ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。反応混合物を減圧下溶媒留去し、残渣に無水ジクロロメタン（２０．０ｍＬ）と無水テトラヒドロフラン（１０．０ｍＬ)を加えた。ドライアイス−エタノールバス下（−７８℃）で反応混合物にチタニウム（ＩＶ）クロリド（５２５μＬ、４．７８ｍｍｏｌ）を滴下し、その後室温で４０分間攪拌した。氷冷下（０℃）、反応混合物に水、酢酸エチル、を加え、有機層を酢酸エチルで抽出した。その有機層を水と飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ別した。そのろ液を減圧下濃縮し標記化合物（４９０ｍｇ、９１．７％）を粗生成物として得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm)：3.83(2H,s),  6.80−6.89(2H,m),  6.95−7.00(1H,m),  7.05(2H,d,J=8.4Hz),  7.31(2H,d,J=8.4Hz),  7.38−7.45(1H,m),  11.75(1H,s).【１０３７】
［実施例８２］３−（３−（４−（２−（テトラヒドロフラン−２−イル）−エチル）−ベンジル）−イソキサゾール−５−イル）−ピリジン―２−イルアミン【１０３８】
【化３９０】
2007052615.tif 000393
窒素雰囲気下、製造例１−２−３に記載の３−エチニル−ピリジン−２−イルアミン（４３．７ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に、室温で製造例８２−１−６に記載の（４−（２−テトラヒドロフラン−２−イル−エチル）フェニル）−アセトヒドロキシモイル  クロリド（３００ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を加えた。その後、トリエチルアミン（０．３１ｍＬ、２．２４ｍｍｏｌ）を滴下し、６０℃で２時間攪拌した。反応混合物を室温で水と酢酸エチルに分配した。その有機層を水と飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、その溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘプタン＝１：９ついで３：７)で精製し、標記化合物（６８ｍｇ、５３％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm)：1.40−1.55(1H,m),  1.70−2.00(5H,m),  2.60−2.80(2H,m),  3.70−3.90(3H,m),  4.02(2H,s),  5.41(2H,brs),  6.25(1H,  s),  6.70(1H,dd,J=4.8,8.0Hz),  7.16−7.24(4H,m),  7.70(1H,dd,J=2.0,8.0Hz),  8.13(1H,dd,J=2.0,4.8Hz).
出発物質（４−（２−テトラヒドロフラン−２−イル−エチル）フェニル）−アセトヒドロキシモイル  クロリドは以下の方法で合成した。【１０３９】
［製造例８２−１−１］４−（２−（テトラヒドロフラン−２−イル）−エチル）ベンゾイック  アシッド  エチル  エステル【１０４０】
【化３９１】
2007052615.tif 000394
製造例８０−１−１に記載の４−（（Ｅ）−２−フラン−２−イル−ビニル）−ベンゾイックアシッド  エチル  エステル（２．２g、９．３９ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）溶液に、１０％パラジウム−炭素（５０％含水物、１ｇ）を加え水素雰囲気下室温にて６時間攪拌した。反応液を減圧下ろ過し、ろ液を減圧下濃縮し、標記化合物（２．２ｇ、１００％）を粗体として得た。【１０４１】
［製造例８２−１−２］（４−（２−（テトラヒドロフラン−２−イル）−エチル）−フェニル）−メタノール【１０４２】
【化３９２】
2007052615.tif 000395
窒素雰囲気下、製造例８２−１−１に記載の４−（２−（テトラヒドロフラン−２−イル）−エチル）ベンゾイック  アシッド  エチル  エステル（２．２ｇ、９．３９ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に、ドライアイス−エタノールバス（−７８℃）で冷却下、水素化ジイソブチルアルミニウム（０．９７Ｍ  トルエン溶液、２４．２ｍＬ、２３．５ｍｍｏｌ）を加えた。３０分攪拌したのち反応液に１５％酒石酸カリウムナトリウム水溶液（１００ｍＬ）を加え、室温にて３０分攪拌した。酢酸エチル（２００ｍＬ）を加えた後、有機層と水層を分離した。その有機層を水と飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、その溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘプタン＝１：９ついで２：８)で精製し標記化合物（６００ｍｇ、３１％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm)：1.40−1.55(1H,m),  1.63(1H,t,J=6.0Hz),  1.70−2.00(5H,m),  2.60−2.80(2H,m),  3.70−3.90(3H,m),  4.66(2H,d,J=6.0Hz),  7.21(2H,d,J=8.0Hz),  7.28(2H,d,J=8.0Hz).【１０４３】
［製造例８２−１−３］４−（２−（テトラヒドロフラン−２−イル）−エチル）ベンズアルデヒド【１０４４】
【化３９３】
2007052615.tif 000396
製造例８２−１−２に記載の（４−（２−テトラヒドロフラン−２−イル−エチル）−フェニル）−メタノール（６００ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（５０ｍＬ）溶液に、活性二酸化マンガン（１０ｇ、１１５ｍｍｏｌ）を加え室温にて１２時間攪拌した。反応液をセライトを通して吸引ろ過し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を減圧下濃縮し、標記化合物（５６５ｍｇ、９５％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm)：1.40−1.55(1H,m),  1.70−2.00(5H,m),  2.60−2.80(2H,m),  3.70−3.90(3H,m),  7.37(2H,d,J=8.4Hz),  7.80(2H,d,J=8.0Hz),  9.97(1H,s).【１０４５】
［製造例８２−１−４］４−（２−テトラヒドロフラン−２−イル−エチル）−（（Ｅ）−２−ニトロ−ビニル）−ベンゼン【１０４６】
【化３９４】
2007052615.tif 000397
窒素雰囲気下、製造例８２−１−３に記載の４−（２−テトラヒドロフラン−２−イル−エチル）ベンズアルデヒド（５６５ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ）の酢酸（１０ｍＬ）溶液に、室温でニトロメタン（１．６９ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）、酢酸アンモニウム（４２７ｍｇ、５．５４ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃で４時間攪拌した。反応混合物を水と酢酸エチルに分配した。その有機層を水と飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、その溶媒を減圧下留去し、標記化合物（６４６ｍｇ、９４％）を粗体として得た。
1H−NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm)：1.40−1.55(1H,m),  1.70−2.00(5H,m),  2.60−2.80(2H,m),  3.70−3.90(3H,m),  7.29(2H,d,J=8.0Hz),  7.47(2H,d,J=8.0Hz),  7.57(1H,d,J=13.6Hz),  7.99(1H,d,J=13.6Hz).【１０４７】
［製造例８２−１−５］４−（２−テトラヒドロフラン−２−イル−エチル）−（２−ニトロ−エチル）−ベンゼン【１０４８】
【化３９５】
2007052615.tif 000398
窒素雰囲気下、製造例８２−１−４に記載の４−（２−テトラヒドロフラン−２−イル−エチル）−（（Ｅ）−２−ニトロ−ビニル）−ベンゼン（６４６ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）、酢酸（０．６ｍＬ）のテトラヒドロフラン−ジメチルスルホキシド混合溶液（1：1、１０ｍＬ）に、適宜冷却しながら室温で水素化ホウ素ナトリウム（１４８ｍｇ、３．９２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０分間攪拌した。適宜冷却しながら室温で、その反応溶液に水を滴下した。反応混合物を水と酢酸エチルに分配した。その有機層を水と飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、その溶媒を減圧下留去した。残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘプタン＝２：８)で精製し、標記化合物（４２１ｍｇ、６５％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm)：1.40−1.55(1H,m),  1.70−2.00(5H,m),  2.60−2.80(2H,m),  3.29(2H,t,J=7.2Hz),  3.70−3.90(3H,m),  4.59(2H,t,J=7.2Hz),  7.11(2H,d,J=8.4Hz),  7.17(2H,d,J=8.4Hz)．【１０４９】
［製造例８２−１−６］（４−（２−テトラヒドロフラン−２−イル−エチル）フェニル）−アセトヒドロキシモイル  クロリド【１０５０】
【化３９６】
2007052615.tif 000399
窒素雰囲気下、製造例８２−１−５に記載の４−（２−テトラヒドロフラン−２−イル−エチル）−（２−ニトロ−エチル）−ベンゼン（４２１ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）溶液に、室温でリチウムメトキシド（１２８ｍｇ、３．３８ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣に無水塩化メチレン（１０ｍＬ）と無水テトラヒドロフラン(５ｍＬ)を加えた。ドライアイス−エタノールバス（−７８℃）で冷却下、反応混合物にチタニウム（ＩＶ）クロリド  １Ｍジクロロメタン溶液（３．７ｍＬ、３．７２ｍｍｏｌ）を滴下し、０℃で４５分間攪拌した。氷冷下（０℃）、反応混合物に水、酢酸エチル加え、有機層を分離した。その有機層を水と飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、その溶媒を減圧下留去し、標記化合物（４４５ｍｇ、９８％）を粗体として得た。
1H−NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm)：1.40−1.55(1H,m),  1.70−2.00(5H,m),  2.60−2.80(2H,m),  3.70−3.90(3H,m),  3.77(2H,s),  7.18(4H,brs),  7.51(1H,brs).【１０５１】
［実施例８３］３−（３−（４−（２−フルオロ―フェノキシ）−ベンジル）−イソキサゾール―５−イル）−ピリジン―２−イルアミン【１０５２】
【化３９７】
2007052615.tif 000400
製造例８３−１−３に記載の(４−（２−フルオロ−フェノキシ）−フェニル)−アセトヒドロキシモイル  クロリド（２９０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）と製造例１−２−３に記載の３−エチニル−ピリジン−２−イルアミン（５０．０ｍｇ、０．４２３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０．０ｍＬ）溶液に、室温でトリエチルアミン（１７７μＬ、１．２７ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で３０分間攪拌した。反応溶液に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、それを無水硫酸マグネシウムで乾燥し、その溶媒を減圧下留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘプタン＝１：５）で精製し、標記化合物（５７．０ｍｇ、３７．３％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm)：4.02(2H,s),  6.27(2H,brs),  6.81−6.72(1H,m),  6.82(1H,s),  6.94(2H,d,J=8.4Hz),  7.13−7.18(1H,m),  7.20−7.25(2H,m),  7.33(2H,d,J=8.4Hz),  7.36−7.41(1H,m),  7.87−7.89(1H,m),  8.08−8.10(1H,m).
出発物質(４−（２−フルオロ−フェノキシ）−フェニル)−アセトヒドロキシモイル  クロリドは以下の方法で合成した。【１０５３】
[製造例８３−１−１]４−（２−フルオロ−フェノキシ）−ベンズアルデヒド【１０５４】
【化３９８】
2007052615.tif 000401
窒素雰囲気下、２−フルオロフェノール（５．４３ｇ、４８．４ｍｍｏｌ）、４−フルオロベンズアルデヒド（３．００ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０．０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（１０．１ｇ、７２．５ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で１６時間攪拌した。反応溶液に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、その溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘプタン＝１：１５→１：１０）で精製し、標記化合物（５．２０ｇ、９９．４％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm): 7.04(2H,d,J=8.8Hz),  7.17−7.24(4H,m),  7.85(2H,d,J=8.8Hz),  9.91(1H,s).【１０５５】
[製造例８３−１−２]１−（２−フルオロ−フェノキシ）−４−（２−ニトロ−エチル）−ベンゼン【１０５６】
【化３９９】
2007052615.tif 000402
窒素雰囲気下、製造例８３−１−１に記載の４−（２−フルオロ−フェノキシ）−ベンズアルデヒド（３．００ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）の酢酸（３０．０ｍＬ）溶液に、室温でニトロメタン（４．２４ｇ、６９．５ｍｍｏｌ）、酢酸アンモニウム（２．１４ｇ、２７．８ｍｍｏｌ）を加え、１１０℃で３時間攪拌した。反応混合物に水、酢酸エチルを加え、有機層を酢酸エチルで抽出した。その有機層を水と飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ別した。そのろ液を減圧下濃縮し粗生成物（３．６０ｇ）を得た。この粗生成物（３．６０ｇ）、酢酸（３．００ｍＬ）のジメチルスルホキシド（５０．０ｍＬ）溶液に、適宜冷却しながら室温で水素化ホウ素ナトリウム（７８９ｍｇ、２０．９ｍｍｏｌ）を加え、室温で２０分間攪拌した。その後、適宜冷却しながら室温で水を滴下した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、その有機層を水と飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ別した。そのろ液を減圧下濃縮し、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘプタン＝１：１０→１：５)で精製し、標記化合物（１．８０ｇ、４９．６％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm)：3.20(2H,d,J=7.2Hz),  4.83(2H,d,J=7.2Hz),  6.91−6.93(2H,m),  7.13−7.17(1H,m),  7.20−7.29(4H,m),  7.36−7.41(1H,m).【１０５７】
[製造例８３−１−３](４−（２−フルオロ−フェノキシ）−フェニル)−アセトヒドロキシモイル  クロリド【１０５８】
【化４００】
2007052615.tif 000403
窒素雰囲気下、製造例８３−１−２に記載の１−（２−フルオロ−フェノキシ）−４−（２−ニトロ−エチル）−ベンゼン（１．８０ｇ、６．８９ｍｍｏｌ）のメタノール（２０．０ｍＬ）溶液に、室温でリチウムメトキシド（５２４ｍｇ、１３．８ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に無水ジクロロメタン（１５．０ｍＬ）と無水テトラヒドロフラン(５．００ｍＬ)を加えた。ドライアイス−エタノールバス下（−７８℃）で反応混合物にチタニウム（ＩＶ）クロリド（１．７４ｍＬ、１５．８ｍｍｏｌ）を滴下し、その後室温で３０分間攪拌した。氷冷下（０℃）、反応混合物に水、酢酸エチル、テトラヒドロフランを加え、有機層を酢酸エチルで抽出した。その有機層を水と飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ別した。そのろ液を減圧下濃縮し標記化合物（２．００ｇ、５１．９％）を粗体として得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm)：3.79(2H,s),  6.93−6.95(2H,m),  7.16−7.27(5H,m),  7.28−7.42(1H,m),  11.73(1H,s).【１０５９】
［実施例８４］３−（３−（３−ピリジン―２−イル―ベンジル）−イソキサゾール―５−イル）−ピリジン―２−イルアミン【１０６０】
【化４０１】
2007052615.tif 000404
製造例８４−１−３に記載の（３−（ピリジン―２−イル）―フェニル）−アセトヒドロキシモイル  クロリド（１００ｍｇ）とテトラヒドロフラン（２ｍＬ）の混合物に、室温で製造例１−２−３に記載の３−エチニル−ピリジン−２−イルアミン（１０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（７１μＬ、０．５１ｍｍｏｌ）を加え、５５℃で２．５時間攪拌した。反応混合物を室温とし、同温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、減圧下濃縮した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘプタン＝２：１）にて精製し標記化合物を粗体として得た。次いで、逆相系高速液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水系移動相（０．１％トリフルオロ酢酸含有）を用いた）にて精製し、標記化合物（７．２ｍｇ、１５％）をジトリフルオロ酢酸塩として得た。
MS  m/e(ESI)  329.20(MH+)
出発物質（３−（ピリジン―２−イル）―フェニル）−アセトヒドロキシモイル  クロリドは、以下の方法で合成した。【１０６１】
［製造例８４−１−１］３−ピリジン−２−イル−ベンズアルデヒド【１０６２】
【化４０２】
2007052615.tif 000405
３−ブロモベンズアルデヒド（９３０ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）とトルエン（１０ｍＬ）の混合物に、室温でトリ−ｎ−ブチル（２−ピリジル）チン（２．１ｇ、５．６ｍｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）  クロリド（３５０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５時間加熱還流した。反応混合物を室温とし、同温で飽和フッ化カリウム水溶液（１ｍＬ）を加え、室温で３０分間攪拌した。反応混合物に水と酢酸エチルを加え、セライトを用いてろ過した。ろ液の有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄した。減圧下溶媒留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝２：１）にて精製し、標記化合物（５３０ｍｇ、５８％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm):7.28−7.32(1H,m),  7.65(1H,t,J=7.7Hz),  7.80−7.82(2H,m),  7.93−7.95(1H,m),  8.29−8.31(1H,m),  8.50−8.51(1H,m),  8.72−8.74(1H,m),  10.12(1H,s).【１０６３】
［製造例８４−１−２］２−（３−（２−ニトロ−エチル）−フェニル）−ピリジン【１０６４】
【化４０３】
2007052615.tif 000406
製造例８４−１−１に記載の３−ピリジン−２−イル−ベンズアルデヒド（２９０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）と酢酸（５ｍＬ）の混合物にニトロメタン（０．６５ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）と酢酸アンモニウム（３７０ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で２時間攪拌した。反応混合物を室温とし、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒留去した。得られた残渣に、ジメチルスルホキシド（６ｍＬ）および酢酸（０．４ｍＬ）の混合物を加え、反応混合物に、適宜冷却しながら室温で水素化ホウ素ナトリウム（９７ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を同温で１０分間攪拌した。反応混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、減圧下濃縮した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝２：１）にて精製し、標記化合物（２６０ｍｇ、７１％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm):3.41(2H,t,J=7.5Hz),  4.67(2H,t,J=7.5Hz),  7.24−7.27(2H,m),  7.44(1H,t,J=7.7Hz),  7.70−7.79(2H,m),  7.85(1H,d,J=7.9Hz),  7.90(1H,s),  8.68−8.70(1H,m).【１０６５】
［製造例８４−１−３］（３−（ピリジン―２−イル）―フェニル）−アセトヒドロキシモイル  クロリド【１０６６】
【化４０４】
2007052615.tif 000407
製造例８４−１−２に記載の２−（３−（２−ニトロ−エチル）−フェニル）−ピリジン（２６０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）とメタノール（４ｍＬ）の混合物に、室温でリチウムメトキシド（８６ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）を加え、室温で５分間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。得られた残渣に、塩化メチレン（６ｍＬ）とテトラヒドロフラン（３ｍＬ）の混合物を加え、反応混合物に−７８℃でチタニウム（ＩＶ）クロリド（４００μＬ、３．６ｍｍｏｌ）を加え、０℃で６０分間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却後、同温で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、次いで、水と酢酸エチルを加えた。反応混合物をセライトを用いてろ過し、ろ液の有機層を分離した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮することにより標記化合物（１６０ｍｇ）を粗体として得た。この化合物はさらに精製することなく次の反応に用いた。【１０６７】
［実施例８５］３−（３−ビフェニル―３−イルメチル―イソキサゾール―５−イル）−ピリジン―２−イルアミン【１０６８】
【化４０５】
2007052615.tif 000408
製造例８５−１−３に記載のビフェニル−３−イル−アセトヒドロキシモイル  クロリド（１２０ｍｇ）とテトラヒドロフラン（６ｍＬ）の混合物に、室温で製造例１−２−３に記載の３−エチニル−ピリジン−２−イルアミン（２８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（２００μＬ、１．４ｍｍｏｌ）を加え、５５℃で２．５時間攪拌した。反応混合物を室温とし、同温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、減圧下濃縮した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘプタン＝２：１）にて精製し、標記化合物（２７ｍｇ、３４％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm):4.13(2H,s),  5.41(2H,brs),  6.28(1H,s),  6.70(1H,dd,J=4.9,7.7Hz),  7.27(1H,d,J=7.7Hz),  7.33−7.37(1H,m),  7.40−7.46(3H,m),  7.50(2H,d,J=6.8Hz),  7.56−7.59(2H,m),  7.70(1H,dd,J=1.8,7.7Hz),  8.13(1H,dd,J=1.7,4.9Hz).
出発物質ビフェニル−３−イル−アセトヒドロキシモイル  クロリドは、以下の方法で合成した。【１０６９】
［製造例８５−１−１］３−フェニル−ベンズアルデヒド【１０７０】
【化４０６】
2007052615.tif 000409
３−ブロモビフェニル（０．５０ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン（８ｍＬ）の混合物に、窒素雰囲気下、−７８℃でｎ−ブチルリチウム（２．６ｍＬ、１．５Ｍ  ｎ−ヘキサン溶液、３．９ｍｍｏｌ）を加え、同温で２０分間攪拌した。同温で、反応混合物にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．３５ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ）を加え、徐々に０℃まで昇温した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝６：１）にて精製し、標記化合物（４３０ｍｇ、７９％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm):7.38−7.42(1H,m),  7.46−7.50(2H,m),  7.60−7.64(3H,m),  7.86(2H,dd,J=1.7,7.9Hz),  8.11(1H,t,J=1.8Hz),  10.09(1H,s).【１０７１】
［製造例８５−１−２］３−（２−ニトロ−エチル）−ビフェニル【１０７２】
【化４０７】
2007052615.tif 000410
製造例８５−１−１に記載の３−フェニル−ベンズアルデヒド（４３０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）と酢酸（７ｍＬ）の混合物にニトロメタン（０．９５ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）と酢酸アンモニウム（５４０ｍｇ、７．１ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で２．５時間攪拌した。反応混合物を室温とし、同温で反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒留去した。得られた残渣に、ジメチルスルホキシド（９．３ｍＬ）および酢酸（０．６２ｍＬ）の混合物を加え、反応混合物に、適宜冷却しながら室温で水素化ホウ素ナトリウム（１４０ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を同温で１０分間攪拌した。反応混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、減圧下濃縮した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝５：１）にて精製し、標記化合物（３８０ｍｇ、７１％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm):3.39(2H,t,J=7.4Hz),  4.64−4.68(2H,m),  7.18−7.20(1H,m),  7.34−7.52(6H,m),  7.55−7.57(2H,m).【１０７３】
［製造例８５−１−３］ビフェニル−３−イル−アセトヒドロキシモイル  クロリド【１０７４】
【化４０８】
2007052615.tif 000411
製造例８５−１−２に記載の３−（２−ニトロ−エチル）−ビフェニル（３８０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）とメタノール（６ｍＬ）の混合物に、室温でリチウムメトキシド（１３０ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）を加え、室温で５分間攪拌した。反応混合物を減圧下溶媒留去した。得られた残渣に、室温で塩化メチレン（７ｍＬ）とテトラヒドロフラン（３．５ｍＬ）の混合物を加え、反応混合物に−７８℃でチタニウム（ＩＶ）クロリド（４１０μＬ、３．７ｍｍｏｌ）を加え、０℃で６０分間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却後、同温で水を加え、次いで、室温で酢酸エチルを加え、抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、および飽和食塩水で順次洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮することにより、標記化合物（４２０ｍｇ）を粗体として得た。この化合物はさらに精製することなく次の反応に用いた。【１０７５】
［実施例８６］３−（３−（４−フェノキシメチル―ベンジル）−イソキサゾール―５−イル）−ピリジン―２−イルアミン【１０７６】
【化４０９】
2007052615.tif 000412
製造例８６−１−５に記載の（４−フェノキシメチル―フェニル）−アセトヒドロキシモイル  クロライド（１５０ｍｇ、０．５４５ｍｍｏｌ）と製造例１−２−３に記載の３−エチニル−ピリジン−２−イルアミン（４１ｍｇ、０．３４８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（１０４μＬ、０．７４７ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で２時間攪拌した。反応溶液に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、それを無水硫酸マグネシウムで乾燥し、その溶媒を減圧下留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝４：１〜２：１）で精製し、標記化合物（３９ｍｇ、２０％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm)：4.07(2H,s),  5.05(2H,s),  5.39(2H,brs),  6.25(1H,s),  6.70−6.73(1H,m),  6.95−6.98(3H,m),  7.29−7.32(4H,m),  7.41−7.43(2H,m),  7.69−7.72(1H,m),  8.13−8.15(1H,m).
出発物質（４−フェノキシメチル―フェニル）−アセトヒドロキシモイル  クロライドは以下の方法で合成した。【１０７７】
［製造例８６−１−１］１−ブロモ―４−フェノキシメチル―ベンゼン【１０７８】
【化４１０】
2007052615.tif 000413
４−ブロモベンジル  ブロマイド（５ｇ、２０ｍｍｏｌ）とフェノール（２．２６ｇ、２４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（５０ｍＬ）に、炭酸カリウム（８．２９ｇ、６０ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を室温で１時間撹拌した。その混合物を酢酸エチルと水に分配した。その有機層を分離し、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、その残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、標記化合物（４．６９ｇ、８９％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm)：5.02(2H,s),  6.94−6.99(3H,m),  7.27−7.33(4H,m),  7.49−7.52(2H,m).【１０７９】
［製造例８６−１−２］４−フェノキシメチル―ベンズアルデヒド【１０８０】
【化４１１】
2007052615.tif 000414
製造例８６−１−１に記載の１−ブロモ―４−フェノキシメチル―ベンゼン（４．６９ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（５０ｍＬ）に、−７８℃でｎ−ブチルリチウム（１６．８ｍＬ、１．５９Ｍ  ヘキサン溶液、２６．７ｍｍｏｌ）を滴下した。−７８℃で４０分間撹拌した後、その混合物にＮ−ホルミルモリフォリン（２．２５ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）を加え、さらにその温度で３０分間撹拌した。その混合物をジエチルエーテルと水に分配した。その有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、標記化合物（３．８ｇ）を得た。この化合物は精製することなく次の反応に用いた。
1H−NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm)：5.16(2H,s),  6.96−6.99(3H,m),  7.29−7.33(2H,m),  7.60−7.62(2H,m),  7.90−7.92(2H,m),  10.0(1H,s).【１０８１】
［製造例８６−１−３］１−（（Ｅ）−２−ニトロ―ビニル）−４−フェノキシメチル−ベンゼン【１０８２】
【化４１２】
2007052615.tif 000415
製造例８６−１−２に記載の４−フェノキシメチル―ベンズアルデヒド（３．８ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）、ニトロメタン（４．７９ｍＬ、８９ｍｍｏｌ）、酢酸アンモニウム（２．７４ｇ、３５．６ｍｍｏｌ）そして酢酸（３８ｍＬ）の混合物を１００℃で３時間撹拌した。その混合物を室温まで冷却し、減圧下濃縮し、酢酸エチルで希釈した。その有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、標記化合物（４．１ｇ）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm)：5.13(2H,s),  6.96−7.01(4H,m),  7.29−7.33(2H,m),  7.52−7.62(4H,m),  8.00−8.03(1H,m).【１０８３】
［製造例８６−１−４］１−（２−ニトロ―エチル）−４−フェノキシメチル―ベンゼン【１０８４】
【化４１３】
2007052615.tif 000416
製造例８６−１−３に記載の１−（（Ｅ）−２−ニトロ―ビニル）−４−フェノキシメチル―ベンゼン（４．１ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）の酢酸（４．１ｍＬ）とジメチルスルホキシド（７０ｍＬ）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（９８１ｍｇ、２５．９ｍｍｏｌ）を適宜冷却しながら室温で加えた。その混合物を室温で１時間撹拌した。その混合物を酢酸エチルと水に分配した。その有機層を分離し、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、標記化合物（２．１１ｇ、５１％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm)：3.21−3.24(2H,m),  4.83−4.87(2H,m),  5.06(2H,s),  6.91−6.95(1H,m),  6.98−7.01(2H,m),  7.27−7.31(4H,m),  7.38−7.40(2H,m).【１０８５】
［製造例８６−１−５］（４−フェノキシメチル―フェニル）−アセトヒドロキシモイル  クロライド【１０８６】
【化４１４】
2007052615.tif 000417
製造例８６−１−４に記載の１−（２−ニトロ―エチル）−４−フェノキシメチル―ベンゼン（１ｇ、３．８９ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（１２ｍＬ）にリチウムメトキシド（２９５ｍｇ、７．７８ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を１時間室温で撹拌した。その混合物を減圧下濃縮し、残渣中の水をトルエンで共沸し、その残渣を塩化メチレン（１６ｍＬ）とテトラヒドロフラン（８ｍＬ）で希釈した。−７８℃に冷却した後、その懸濁液に四塩化チタン（ＩＶ）（９４０μＬ、８．５６ｍｍｏｌ）を滴下した。その混合物を室温で１．５時間撹拌した。その混合物を―７８℃まで冷却し、酢酸エチルと氷水に分配した。その有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、標記化合物（１ｇ）を得た。この化合物は、さらに精製することなく、次の反応に用いた。【１０８７】
［実施例８７］３−（３−（３−フルオロ―４−（ピリジン―２−イルメトキシ）−ベンジル）−イソキサゾール―５−イル）−ピリジン―２−イルアミン【１０８８】
【化４１５】
2007052615.tif 000418
窒素雰囲気下、製造例８７−１−３に記載の２−（２−フルオロ−４−（２−ニトロ−エチル）−フェノキシ）ピリジン（５００ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）のメタノール（２０．０ｍＬ）溶液に、室温でリチウムメトキシド（１３７ｍｇ、３．６１ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。反応混合物を減圧下溶媒留去し、残渣に無水ジクロロメタン（１５．０ｍＬ）と無水テトラヒドロフラン(７．００ｍＬ)を加えた。ドライアイス−エタノールバス下（−７８℃）で反応混合物にチタニウム（ＩＶ）クロリド（６５６μＬ、５．９７ｍｍｏｌ）を滴下し、その後室温で３０分間攪拌した。氷冷下（０℃）、反応混合物に重曹水、酢酸エチルを加え、セライトを用いてろ過した。ろ液の有機層を酢酸エチルで抽出し、その有機層を水と飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ別した。そのろ液を減圧下濃縮し粗生成物（３００ｍｇ）を得た。この粗生成物（１５０ｍｇ）、製造例１−２−３に記載の３−エチニル−ピリジン−２−イルアミン（３０．０ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５．００ｍＬ）溶液に、室温でトリエチルアミン（１０６μＬ、０．７６２ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で３０分間攪拌した。反応溶液に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、それを無水硫酸マグネシウムで乾燥し、その溶媒を減圧下留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘプタン＝１：１）で精製し、さらに、混合物を逆相系高速液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水系移動相（０．１％トリフルオロ酢酸含有）を用いた）にて精製し、標記化合物（６．９ｍｇ,  ４．４９％）をジトリフルオロ酢酸塩として得た。
MS  m/e(ESI)  377.15(MH+)
出発物質２−（２−フルオロ−４−（２−ニトロ−エチル）−フェノキシ）ピリジンは以下の方法で合成した。【１０８９】
[製造例８７−１−１]３−フルオロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）−ベンズアルデヒド【１０９０】
【化４１６】
2007052615.tif 000419
窒素雰囲気下、２−（ヒドロキシメチル）−ピリジン（３．００ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０．０ｍＬ）溶液に、０℃で水素化ナトリウム（１．００ｇ、２５．０ｍｍｏｌ、６０％  ｉｎ  ｏｉｌ）を加え、室温で２０分間攪拌した。その後、０℃で３,４−ジフルオロベンズアルデヒド（４．６９ｇ、３３．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で２０分間攪拌した。反応溶液に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、その溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘプタン＝１：１→２：１）で精製し、標記化合物（２．９０ｇ、４５．６％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm):5.36(2H,s),  7.15(1H,t,J=8.0Hz),  7.26−7.29(1H,m),  7.55−7.67(3H,m),  7.74−7.78(1H,m),  8.61−8.63(1H,m),  9.86−9.87(1H,m).【１０９１】
[製造例８７−１−２]２−（２−フルオロ−４−（（Ｅ）−２−ニトロ−ビニル）−フェノキシメチル）−ピリジン【１０９２】
【化４１７】
2007052615.tif 000420
窒素雰囲気下、製造例８７−１−１に記載の３−フルオロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）−ベンズアルデヒド（２．８０ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）の酢酸（２５．０ｍＬ）溶液に、室温でニトロメタン（３．６９ｇ、６０．５ｍｍｏｌ）、酢酸アンモニウム（１．８７ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）を加え、１１０℃で２時間攪拌した。反応混合物に水、酢酸エチルを加え、有機層を酢酸エチルで抽出した。その有機層を水と飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ別した。そのろ液を減圧下濃縮することにより、標記化合物（３．００ｇ）を粗体として得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm)：5.35(2H,s),  7.34−7.40(2H,s),  7.54−6.84(1H,d,J=8.0Hz),  7.67(1H,d,J=8.0Hz),  7.85−7.92(2H,m),  8.09(1H,d,J=13.4Hz),  8.19(1H,d,J=13.4Hz),  8.60(1H,d,J=4.0Hz).【１０９３】
[製造例８７−１−３]２−（２−フルオロ−４−（２−ニトロ−エチル）−フェノキシメチル）ピリジン【１０９４】
【化４１８】
2007052615.tif 000421
窒素雰囲気下、製造例８７−１−２に記載の２−（２−フルオロ−４−（（Ｅ）−２−ニトロ−ビニル）−フェノキシメチル）−ピリジン（３．００ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）、酢酸（３．００ｍＬ）のジメチルスルホキシド（３０．０ｍＬ）溶液に、適宜冷却しながら室温で水素化ホウ素ナトリウム（６６０ｍｇ、１７．４ｍｍｏｌ）を加え、室温で２０分間攪拌した。その後、適宜冷却しながら室温で水を滴下した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、その有機層を水と飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ別した。そのろ液を減圧下濃縮し、残渣をテトラヒドロフラン−酢酸エチル−ヘプタン系で結晶化させて、ろ取し標記化合物（１．５０ｇ、４９．８％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm)：3.18(2H,t,J=6.8Hz),  4.84(2H,t,J=6.8Hz),  5.50(2H,s),  7.06−7.08(2H,m),  7.28−7.31(1H,m),  7.65−7.69(1H,m),  7.88(1H,d,J=8.0Hz),  8.23−8.27(1H,m),  8.76(1H,J=5.6Hz).【１０９５】
［実施例８８］３−（３−（４−（チアゾール―２−イルメトキシ）−ベンジル）−イソキサゾール―５−イル）−ピリジン―２−イルアミン【１０９６】
【化４１９】
2007052615.tif 000422
製造例５−１−１に記載の４−（５−（２−アミノ−ピリジン−３−イル）−イソキサゾール−３−イルメチル）−フェノール（５０．０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）にテトラヒドロフラン（３ｍＬ）と５Ｎ  水酸化ナトリウム水溶液（３７．３μＬ、０．１９ｍｍｏｌ）を加え、１分間超音波を照射した。次いで、反応溶液を減圧下濃縮し白色固体を得た。その固体とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）の懸濁液に、製造例８８−１−２に記載の２−クロロメチル−チアゾール（２９．８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｍｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液を加え、６０℃で１時間攪拌した。この混合物を室温まで冷却し、水と酢酸エチルに分配した。その有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、その残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝１：１）で精製して、標記化合物（５３．０ｍｇ、７８％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm)：3.97(2H,s),  5.42(2H,s),  6.25(2H,brs),  6.68−6.71(1H,m),  6.79(1H,s),  7.03(2H,d,J=8.8Hz),  7.27(2H,d,J=8.8Hz),  7.77(1H,d,J=3.2Hz),  7.83(1H,d,J=3.2Hz),  7.85−7.88(1H,m),  8.08(1H,dd,J=2.0,4.8Hz).
出発物質２−クロロメチル−チアゾールは以下の方法で合成した。【１０９７】
[製造例８８−１−１]  チアゾール−２−イル−メタノール【１０９８】
【化４２０】
2007052615.tif 000423
２−ホルミルチアゾール（３００ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）とメタノール（３０ｍＬ）の混合物に、０℃にて、水素化ホウ素ナトリウム（２０１．０ｍｇ、５．３０ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１時間攪拌した。この反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。その有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、その残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジエチルエーテル）で精製し、標記化合物（２５１．２ｍｇ、８２％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm)：4.74(2H,d,J=6.0Hz),  6.04(1H,t,J=6.0Hz),  7.63−7.65(1H,m),  7.73−7.75(1H,m).【１０９９】
[製造例８８−１−２]  ２−クロロメチル−チアゾール【１１００】
【化４２１】
2007052615.tif 000424
製造例８８−１−１に記載のチアゾール−２−イル−メタノール（２５１ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）とジクロロメタン（１０ｍＬ）との混合物に、室温にて、塩化チオニル（１９１μＬ、２．６２ｍｍｏｌ）を加え３０分攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、標記化合物（２２０．５ｍｇ、７６％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm)：5.11(2H,s),  7.81−7.83(2H,m).【１１０１】
［実施例８９］３−（３−（６−（３，４−ジフルオロ―ベンジルオキシ）−ピリジン―３−イルメチル）−イソキサゾール―５−イル）−ピリジン―２−イルアミン【１１０２】
【化４２２】
2007052615.tif 000425
製造例1−２−３に記載の３−エチニル−ピリジン−２−イルアミン（４０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）と製造例８９−１−１に記載の（６−（３，４−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル）−アセトヒドロキシモイル  クロリド（２１０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を用いて実施例３と同様の手法により標記化合物（２３ｍｇ、１７％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm):4.01(2H,s),  5.32(2H,s),  6.27(2H,brs),  6.70(1H,ddd,J=2.0,4.8,8.0Hz),  6.83(1H,d,J=2.0Hz),  6.88(1H,d,J=8.8Hz),  7.28−7.34(1H,m),  7.39−7.48(1H,m),  7.49−7.56(1H,m),  7.68−7.73(1H,m),  7.85−7.89(1H,m),  8.08−8.12(1H,m),  8.17(1H,s).
出発原料の（６−（３，４−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル）−アセトヒドロキシモイル  クロリドは以下の方法で合成した。【１１０３】
[製造例８９−１−１]（６−（３，４−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル）−アセトヒドロキシモイル  クロリド【１１０４】
【化４２３】
2007052615.tif 000426
３，４−ジフルオロ−ベンジルアルコールを用い、製造例１２−１−１から製造例１２−１−５と同様の手法により標記化合物（８１０ｍｇ）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm):3.80(2H,s),  5.32(2H,s),  6.89(1H,d,J=8.0Hz),  7.29−7.34(1H,m),  7.40−7.49(1H,m),  7.50−7.57(1H,m),  7.62(1H,d,J=8.0Hz),  8.08(1H,s),  11.76(1H,s).【１１０５】
［実施例９０］３−（３−（６−（２，４−ジフルオロ―ベンジルオキシ）−ピリジン―３−イルメチル）−イソキサゾール―５−イル）−ピリジン―２−イルアミン【１１０６】
【化４２４】
2007052615.tif 000427
製造例1−２−３に記載の３−エチニル−ピリジン−２−イルアミン（４０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）と製造例９０−１−１に記載の（６−（２，４−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル）−アセトヒドロキシモイル  クロリド（２１０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を用いて実施例３と同様の手法により標記化合物（４５ｍｇ、３４％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm):4.01(2H,s),  5.34(2H,s),  6.27(2H,brs),  6.70(1H,dd,J=4.8,8.0Hz),  6.84(1H,s),  6.85(1H,d,J=8.0Hz),  7.08−7.14(1H,m),  7.26−7.33(1H,m),  7.57−7.64(1H,m),  7.69(1H,dd,J=2.4,8.0Hz),  7.87(1H,dd,J=2.0,8.0Hz),  8.09(1H,dd,J=2.0,4.8Hz),  8.18(1H,d,J=2.4Hz).
出発原料の（６−（２，４−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル）−アセトヒドロキシモイル  クロリドは以下の方法で合成した。【１１０７】
[製造例９０−１−１]（６−（２，４−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル）−アセトヒドロキシモイル  クロリド【１１０８】
【化４２５】
2007052615.tif 000428
２，４−ジフルオロ−ベンジルアルコールを用い、製造例１２−１−１から製造例１２−１−５と同様の手法により標記化合物（６００ｍｇ）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm):3.80(2H,s),  5.34(2H,s),  6.86(1H,d,J=8.0Hz),  7.08−7.14(1H,m),  7.26−7.33(1H,m),  7.58(2H,m),  8.09(1H,s),  11.75(1H,s).【１１０９】
［実施例９１］３−（３−（５−（４−フルオロ―フェノキシ）−チオフェン―２−イルメチル）−イソキサゾール―５−イル）−ピリジン―２−イルアミン【１１１０】
【化４２６】
2007052615.tif 000429
製造例９１−１−４に記載の（５−（４−フルオロ−フェノキシ）−チオフェン−２―イル）−アセトヒドロキシモイル  クロリド（２５０ｍｇ、０．８７５ｍｍｏｌ）と製造例１−２−３に記載の３−エチニル−ピリジン−２−イルアミン（５０．０ｍｇ、０．４２３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５．００ｍＬ）溶液に、室温でトリエチルアミン（１７７μＬ、１．２７ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で３０分間攪拌した。反応溶液に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、それを無水硫酸マグネシウムで乾燥し、その溶媒を減圧下留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘプタン＝１：２→１：１）で精製し、標記化合物（１１．２ｍｇ、７．２１％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm)：4.17(2H,s),  6.28(2H,brs),  6.53(1H,d,J=4.0Hz),  6.69−6.73(1H,m),  6.78(1H,d,J=4.0Hz),  6.88(1H,s),  7.13−7.17(2H,m),  7.20−7.25(2H,m),  7.88−7.91(1H,m),  8.09−8.11(1H,m).
出発物質（５−（４−フルオロ−フェノキシ）−チオフェン−２―イル）−アセトヒドロキシモイル  クロリドは以下の方法で合成した。【１１１１】
[製造例９１−１−１]５−（４−フルオロ−フェノキシ）−チオフェン−２−カルボニトリル【１１１２】
【化４２７】
2007052615.tif 000430
窒素雰囲気下、５−ニトロ−２−チオフェンカルボニトリル（５．００ｇ、３２．４ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（１００ｍＬ）溶液に、４−フルオロフェノール（５．４５ｇ、４８．６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１１．２ｇ、８１．０ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で１６時間攪拌した。反応溶液を室温に戻し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、その溶媒を減圧下留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘプタン＝１：１０→１：５）で精製し、標記化合物（６.1０ｇ、８５．９％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm):6.40(1H,d,J=4.4Hz),  7.07−7.16(4H,m),  7.36(1H,d,J=4.4Hz).【１１１３】
[製造例９１−１−２]５−（４−フルオロ−フェノキシ）−チオフェン−２−カルバルデヒド【１１１４】
【化４２８】
2007052615.tif 000431
窒素雰囲気下、製造例９１−１−１に記載の５−（４−フルオロ−フェノキシ）−チオフェン−２−カルボニトリル（６．１０ｇ、２７．８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）溶液に、ドライアイス−エタノールバス下（−７８℃）で水素化ジイソブチルアルミニウム(０．９７Ｍ  ｎ−ヘキサン溶液、４３．０ｍＬ、４１．７ｍｍｏｌ）を滴下し、その後、室温で２時間攪拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、その溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘプタン＝１：５）で精製し、標記化合物（３．４ｇ、５５．０％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm)：6.48−6.49(1H,m),  7.08−7.12(2H,m),  7.16−7.19(2H,m),  7.52−7.54(1H,m),  9.71(1H,s).【１１１５】
[製造例９１−１−３]２−（４−フルオロ−フェノキシ）−５−（２−ニトロ−エチル）−チオフェン【１１１６】
【化４２９】
2007052615.tif 000432
窒素雰囲気下、製造例９１−１−２に記載の５−（４−フルオロ−フェノキシ）−チオフェン−２−カルバルデヒド（２．６０ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）の酢酸（２０．０ｍＬ）溶液に、室温でニトロメタン（３．５７ｇ、５８．５ｍｍｏｌ）、酢酸アンモニウム（１．８０ｇ、２３．４ｍｍｏｌ）を加え、１１０℃で４時間攪拌した。反応混合物に水、酢酸エチルを加え、有機層を酢酸エチルで抽出した。その有機層を水と飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ別した。そのろ液を減圧下濃縮し粗生成物として（３．００ｇ）を得た。この粗生成物（３．００ｇ）、酢酸（３．００ｍＬ）のジメチルスルホキシド（３０．０ｍＬ）溶液に、適宜冷却しながら室温で水素化ホウ素ナトリウム（６８４ｍｇ、１８．１ｍｍｏｌ）を加え、室温で２０分間攪拌した。その後、適宜冷却しながら室温で水を滴下した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、その有機層を水と飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ別した。そのろ液を減圧下濃縮し、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘプタン＝１：５)で精製し、標記化合物（１．３８ｇ、４５．７％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm)：3.34(2H,t,J=6.8Hz),  4.82(2H,t,J=6.4Hz),  6.50(1H,d,J=3.6Hz),  6.69−6.71(1H,m),  7.12−7.16(2H,m),  7.21−7.26(2H,m).【１１１７】
[製造例９１−１−４]（５−（４−フルオロ−フェノキシ）−チオフェン−２―イル）−アセトヒドロキシモイル  クロリド【１１１８】
【化４３０】
2007052615.tif 000433
窒素雰囲気下、製造例９１−１−３に記載の２−（４−フルオロ−フェノキシ）−５−（２−ニトロ−エチル）−チオフェン（５００ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）のメタノール（２０．０ｍＬ）溶液に、室温でリチウムメトキシド（１４２ｍｇ、３．７４ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に無水ジクロロメタン（１０．０ｍｌ）と無水テトラヒドロフラン(５．００ｍＬ)を加えた。ドライアイス−エタノールバス下（−７８℃）で反応混合物にチタニウム（ＩＶ）クロリド（５１４μＬ、４．６８ｍｍｏｌ）を滴下し、その後室温で３０分間攪拌した。氷冷下（０℃）、反応混合物に水、酢酸エチル、テトラヒドロフランを加え、有機層を酢酸エチルで抽出した。その有機層を水と飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ別した。そのろ液を減圧下濃縮することにより、標記化合物（５００ｍｇ、９３．６％）を粗生成物として得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm)：3.95(2H,s),  6.52(1H,d,J=4.0Hz),  6.76(1H,d,J=4.0Hz),  7.14−7.26(4H,m),  11.82(1H,s).【１１１９】
［実施例９２］３−（３−（５−（４−メチル―ベンジル）−チオフェン―２−イルメチル）−イソキサゾール―５−イル）−ピリジン―２−イルアミン【１１２０】
【化４３１】
2007052615.tif 000434
製造例９２−１−５に記載の（５−（４−メチル−ベンジル）−５−チオフェン−２―イル）−アセトヒドロキシモイル  クロリド（２５０ｍｇ、０．８９４ｍｍｏｌ）と製造例１−２−３に記載の３−エチニル−ピリジン−２−イルアミン（５０．０ｍｇ、０．４２３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５．００ｍＬ）溶液に、室温でトリエチルアミン（１７７μＬ、１．２７ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で２時間攪拌した。反応溶液に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、それを無水硫酸マグネシウムで乾燥し、その溶媒を減圧下留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘプタン＝１：３→１：２）で精製し、標記化合物（２７．７ｍｇ、１８．１％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm)：2.26(3H,s),  4.02(2H,s),  4.15(2H,s),  6.26(2H,brs),  6.68−6.72(2H,m),  6.80−6.81(1H,m),  6.84(1H,s),  7.08−7.14(4H,m),  7.88(1H,dd,J=2.0,7.6Hz),  8.09(1H,dd,J=2.0,4.8Hz).
出発物質（５−（４−メチル−ベンジル）−５−チオフェン−２―イル）−アセトヒドロキシモイル  クロリドは以下の方法で合成した。【１１２１】
[製造例９２−１−１]（５−ブロモ−チオフェン−２−イル）−ｐ−トリル−メタノール【１１２２】
【化４３２】
2007052615.tif 000435
窒素雰囲気下、２，５−ジブロモチオフェン（５．００ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（７０．０ｍＬ）溶液に、ドライアイス−エタノールバス下（−７８℃）でｎ−ブチルリチウム(２．５５Ｍ  ｎ−ヘキサン溶液、７．６９ｍＬ、１９．６ｍｍｏｌ）を滴下し、−７８℃で２０分間攪拌した。その後、ｐ−トルアルデヒド（２．３５ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）を滴下し、−７８℃で１０分間攪拌した。反応溶液を室温に戻し水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、その溶媒を減圧下留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘプタン＝１：５→１：１）で精製し、標記化合物（４．３０ｇ、７７．５％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm):2.34(3H,s),  2.62(1H,brs),  5.84(1H,d,J=4.0Hz),  6.56−6.57(1H,m),  6.84(1H,d,J=4.0Hz),  7.15−7.17(2H,m),  7.25−7.27(2H,m).【１１２３】
[製造例９２−１−２]５−（４−メチル−ベンジル）−チオフェン−２−カルバルデヒド【１１２４】
【化４３３】
2007052615.tif 000436
窒素雰囲気下、ヨウ化ナトリウム（１１．４ｇ、７６．０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５０．０ｍＬ）溶液に、室温でクロロトリメチルシラン(９．６５ｍＬ、７６．０ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で１．５時間攪拌した。反応溶液を−３０℃に冷却し、製造例９２−１−１に記載の（５−ブロモ−チオフェン−２−イル）−ｐ−トリル−メタノール（４．３０ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０．０ｍＬ）溶液を滴下し、室温で１．５時間攪拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、その溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘプタン＝１：１０）で精製し、混合物として（４．３０ｇ）を得た。この混合物（２．３０ｇ）のテトラヒドロフラン（４０．０ｍＬ）溶液に、ドライアイス−エタノールバス下（−７８℃）でｎ−ブチルリチウム(１．５７Ｍ  ｎ−ヘキサン溶液、６．０３ｍＬ、９．４７ｍｍｏｌ）を滴下し、−７８℃で１０分間攪拌した。その後、−７８℃でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８６４μＬ、１１．２ｍｍｏｌ）を滴下し、−７８℃で５分間攪拌した。反応溶液を室温に戻し水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、その溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘプタン＝１：１０）で精製し、標記化合物（１．０５ｇ、５６．４％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm)：2.33(3H,s),  4.14(2H,s),  6.89(1H,d,J=3.6Hz),  7.13(4H,s),  7.59(1H,d,J=3.6Hz),  9.79(1H,s).【１１２５】
[製造例９２−１−３]２−（４−メチル−ベンジル）−５−（（Ｅ）−２−ニトロ−ビニル）−チオフェン【１１２６】
【化４３４】
2007052615.tif 000437
窒素雰囲気下、製造例９１−１−２に記載の５−（４−メチル−ベンジル）−チオフェン−２−カルバルデヒド（１．０５ｇ、４．８５ｍｍｏｌ）の酢酸（１０．０ｍＬ）溶液に、室温でニトロメタン（１．４８ｇ、２４．３ｍｍｏｌ）、酢酸アンモニウム（７４８ｍｇ、９．７０ｍｍｏｌ）を加え、１１０℃で４時間攪拌した。反応混合物に水、酢酸エチルを加え、有機層を酢酸エチルで抽出した。その有機層を水と飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ別した。そのろ液を減圧下濃縮し標記化合物（１．２０ｇ）を粗生成物として得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm)：2.27(3H,s),  4.16(2H,s),  7.04(1H,d,J=3.6Hz),  7.14−7.18(4H,m),  7.66(1H,d,J=3.6Hz),  7.83(1H,d,J=13.2Hz),  8.27(1H,d,J=13.2Hz).【１１２７】
[製造例９２−１−４]２−（４−メチル−ベンジル）−５−（２−ニトロ−エチル）−チオフェン【１１２８】
【化４３５】
2007052615.tif 000438
窒素雰囲気下、製造例９２−１−３に記載の２−（４−メチル−ベンジル）−５−（（Ｅ）−２−ニトロ−ビニル）−チオフェン（１．２０ｇ、４．６３ｍｍｏｌ）、酢酸（１．２０ｍＬ）のジメチルスルホキシド（２０．０ｍＬ）溶液に、適宜冷却しながら室温で水素化ホウ素ナトリウム（２８０ｍｇ、７．４１ｍｍｏｌ）を加え、室温で２０分間攪拌した。その後、適宜冷却しながら室温で水を滴下した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、その有機層を水と飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ別した。そのろ液を減圧下濃縮し、残渣をテトラヒドロフラン−酢酸エチル−ヘプタン系で結晶化させて、ろ取し標記化合物（５２５ｍｇ、４３．４％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm)：2.26(3H,s),  3.33(2H,t,J=6.4Hz),  4.01(2H,s),  4.78(2H,t,J=6.4Hz),  6.68−6.69(1H,m),  6.72−6.73(1H,m),  7.11(4H,s).【１１２９】
[製造例９２−１−５]（５−（４−メチル−ベンジル）−チオフェン−２―イル）−アセトヒドロキシモイル  クロリド【１１３０】
【化４３６】
2007052615.tif 000439
窒素雰囲気下、製造例９２−１−４に記載の２−（４−メチル−ベンジル）−５−（２−ニトロ−エチル）−チオフェン（５２５ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）のメタノール（２０．０ｍＬ）溶液に、室温でリチウムメトキシド（１５３ｍｇ、４．０２ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に無水ジクロロメタン（２０．０ｍＬ）と無水テトラヒドロフラン(１０．０ｍｌ)を加えた。ドライアイス−エタノールバス下（−７８℃）で反応混合物にチタニウム（ＩＶ）クロリド（５８２μＬ、５．３０ｍｍｏｌ）を滴下し、その後室温で３０分間攪拌した。氷冷下（０℃）、反応混合物に水、酢酸エチル、テトラヒドロフランを加え、有機層を分離した。その有機層を水と飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ別した。そのろ液を減圧下濃縮することにより、標記化合物（５２０ｍｇ、９２．５％）を粗体として得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm)：2.26(3H,s),  3.93(2H,s),  4.02(2H,s),  6.71(1H,d,J=3.2Hz),  6.78(1H,d,J=3.2Hz),  7.09−7.15(4H,m),  11.76(1H,s).【１１３１】
［実施例９３］３−（３−（４−（２−ピリジン―２−イル―エチル）−ベンジル）−イソキサゾール―５−イル）−ピリジン―２−イルアミン【１１３２】
【化４３７】
2007052615.tif 000440
窒素雰囲気下、製造例１−２−３に記載の３−エチニル−ピリジン−２−イルアミン（３９ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に、室温で製造例９３−１−８に記載の（４−（２−ピリジン−２−イル−エチル）フェニル）−アセトヒドロキシモイル  クロリド  塩酸塩（３１０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。その後、トリエチルアミン（０．４２ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を滴下し、６０℃で２時間攪拌した。反応混合物を室温で水と酢酸エチルに分配した。その有機層を水と飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、その溶媒を減圧下留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘプタン＝３：７ついで４：６)で精製し、得られた粗生成物をさらにシリカゲル薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル）で再精製し標記化合物（２１．２ｍｇ、１８％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm)：3.00−3.16(4H,m),  4.02(2H,s),  5.42(2H,brs),  6.25(1H,s),  6.71(1H,dd,J=4.8,8.0Hz),  7.10−7.25(6H,m),  7.55−7.60(1H,m),  7.70  (1H,dd,J=2.0,8.0Hz),  8.13(1H,dd,J=2.0,4.8Hz),  8.56(1H,m).
出発物質（４−（２−ピリジン−２−イル−エチル）フェニル）−アセトヒドロキシモイル  クロリド  塩酸塩は以下の方法で合成した。【１１３３】
［製造例９３−１−１］ジエチル  ４−メトキシカルボニルベンジルホスホネート【１１３４】
【化４３８】
2007052615.tif 000441
メチル  ４−（ブロモメチル）ベンゾエート（５０ｇ、２１８ｍｍｏｌ）とトリエチルホスファイト（４３．５ｇ、２６２ｍｍｏｌ）を混合し、１００℃で３０分間撹拌し、さらに１２０℃で３０分間攪拌した。反応液を減圧下（１６５−１７５℃、１ｍｍＨｇ）で蒸留し、標的化合物（５８．６ｇ、９４％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm)：1.24(6H,t,J=7.2Hz),  3.20(2H,d,J=22Hz),  3.91(3H,s),  3.98−4.18(4H,m),  7.38(2H,dd,J=2.4,8.4Hz),7.99(2H,J=8.4Hz).【１１３５】
［製造例９３−１−２］メチル  ４−（２−ピリジン−２−イル−エチレニル）ベンゾエート【１１３６】
【化４３９】
2007052615.tif 000442
窒素雰囲気下、水素化ナトリウム（０．９７ｇ、２４．２ｍｍｏｌ、６０％  ｉｎ  ｏｉｌ）を無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に懸濁し室温にて製造例９３−１−１に記載のジエチル  ４−メトキシカルボニルベンジルホスホネート（６．９６ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）を加え、さらにメタノール（０．５ｍＬ）を加えた後室温で３０分間攪拌した。その後、室温で２−ピリジンカルボキシアルデヒド（２ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物を氷冷下（０℃）で水と酢酸エチルに分配した。その有機層を水と飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、その溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘプタン＝１：９)で精製し、標記化合物（３．７１ｇ、８３％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm)：3.93(3H,s),  7.19(1H,dd,J=4.8,7.6Hz),  7.27(1H,d,J=16Hz),  7.41(1H,d,J=7.6Hz),  7.63(2H,d,J=8.8Hz),  7.66(1H,d,J=16Hz),  7.69(1H,t,J=8.0Hz),  8.05  (2H,d,J=8.8Hz),  8.63(1H,d,J=4.8Hz).【１１３７】
［製造例９３−１−３］メチル  ４−（２−ピリジン−２−イル−エチル）ベンゾエート【１１３８】
【化４４０】
2007052615.tif 000443
製造例９３−１−２に記載のメチル  ４−（２−ピリジル−２−イル−エチレニル）ベンゾエート（３．７１g、１５．５ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）溶液に、１０％パラジウム−炭素（５０％含水物、１ｇ）を加え水素雰囲気下室温にて２時間攪拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧下濃縮することにより、標記化合物（３．７１ｇ、９９％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm)：3.11(4H,m),  3.90(3H,s),  7.04(1H,d,J=7.6Hz),  7.12(1H,dd,J=6.0,7.6Hz),  7.24(2H,d,J=8.4Hz),  7.55(1H,t,J=7.6Hz),  7.94(2H,d,J=8.4Hz),  8.56(1H,d,J=6.0Hz).【１１３９】
［製造例９３−１−４］４−（２−ピリジン−２−イル−エチル）ベンジルアルコール【１１４０】
【化４４１】
2007052615.tif 000444
窒素雰囲気下、製造例９３−１−３に記載のメチル  ４−（２−ピリジン−２−イル−エチル）ベンゾエート（３．７１ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液に、ドライアイス−エタノールバス（−７８℃）で冷却下、水素化ジイソブチルアルミニウム（０．９７Ｍ  トルエン溶液、３９．７ｍＬ、３８．５ｍｍｏｌ）を加えた。３０分攪拌したのち反応液に１５％酒石酸カリウムナトリウム水溶液（１００ｍＬ）を加え、室温にて３０分攪拌した。酢酸エチル（１００ｍＬ）を加えた後、有機層と水層を分離した。その有機層を水と飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、その溶媒を減圧下留去し、標記化合物（３．１６ｇ、９６％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm)：1.79(1H,brs),  3.07(4H,m),  4.66(2H,s),  7.07(1H,d,J=7.6Hz),  7.12(1H,dd,J=6.0,7.6Hz),  7.19(2H,d,J=8.0Hz),  7.28(2H,d,J=8.0Hz),  7.57(1H,t,J=7.6Hz),  8.56(1H,d,J=6.0Hz).【１１４１】
［製造例９３−１−５］４−（２−ピリジン−２−イル−エチル）ベンズアルデヒド【１１４２】
【化４４２】
2007052615.tif 000445
製造例９３−１−４に記載の４−（２−ピリジン−２−イル−エチル）ベンジルアルコール（３．１６ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１００ｍＬ）溶液に、活性二酸化マンガン（４５ｇ、５１８ｍｍｏｌ）を加え室温にて４時間攪拌した。反応液をセライトを通して吸引ろ過し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄した。ろ液を減圧下濃縮し、標記化合物（２．５７ｇ、８２％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm)：3.10−3.20(4H,m),  7.07(1H,d,J=7.6Hz),  7.12(1H,dd,J=6.0,7.6Hz),  7.34(2H,d,J=8.0Hz),  7.57(1H,t,J=7.6Hz),  7.79(2H,d,J=8.0Hz),  8.56(1H,d,J=6.0Hz),  9.97(1H,s).【１１４３】
［製造例９３−１−６］４−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−（（Ｅ）−２−ニトロ−ビニル）−ベンゼン【１１４４】
【化４４３】
2007052615.tif 000446
窒素雰囲気下、製造例９３−１−５に記載の４−（２−ピリジン−２−イル−エチル）ベンズアルデヒド（２．５７ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）の酢酸（３０ｍＬ）溶液に、室温でニトロメタン（７．４５ｇ、１２２ｍｍｏｌ）、酢酸アンモニウム（１．８８ｇ、２４．４ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃で３時間攪拌した。反応混合物を水と酢酸エチルに分配した。その有機層を水と飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、その溶媒を減圧下留去し、標記化合物（２．８３ｇ、９１％）を粗体として得た。
1H−NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm)：3.10−3.20(4H,m),  7.07(1H,d,J=7.6Hz),  7.12(1H,dd,J=6.0,7.6Hz),  7.26(2H,d,J=8.0Hz),  7.45(2H,d,J=8.0Hz),  7.56(1H,d,J=13.6Hz),  7.57(1H,t,J=7.6Hz),  7.98(1H,d,J=13.6Hz),  8.56(1H,d,J=6.0Hz).【１１４５】
［製造例９３−１−７］４−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−（２−ニトロ−エチル）−ベンゼン【１１４６】
【化４４４】
2007052615.tif 000447
窒素雰囲気下、製造例９３−１−６に記載の４−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−（（Ｅ）−２−ニトロ−ビニル）−ベンゼン（２．８３ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）、酢酸（３ｍＬ）のテトラヒドロフラン−ジメチルスルホキシド（１：１）混合溶液（１００ｍＬ）に、適宜冷却しながら室温で水素化ホウ素ナトリウム（６３０ｍｇ、１６．７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５分間攪拌した。適宜冷却しながら室温で、その反応溶液に水を滴下した。反応混合物を水と酢酸エチルに分配した。その有機層を水と飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、その溶媒を減圧下留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘプタン＝１：９ついで２：８)で精製し、標記化合物（２．１１ｇ、７４％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm)：3.07(2H,t,J=7.6Hz),  3.29(2H,t,J=7.2Hz),  3.47(2H,t,J=7.6Hz),  4.60(2H,t,J=7.2Hz),  7.13(2H,d,J=8.0Hz),  7.19(2H,d,J=8.0Hz),  7.19(1H,d,J=7.6Hz),  7.30(1H,dd,J=6.0,7.6Hz),  7.78(1H,t,J=7.6Hz),  8.78(1H,d,J=7.6Hz).【１１４７】
［製造例９３−１−８］（４−（２−ピリジン−２−イル−エチル）フェニル）−アセトヒドロキシモイル  クロリド塩酸塩【１１４８】
【化４４５】
2007052615.tif 000448
窒素雰囲気下、製造例９３−１−７に記載の４−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−（２−ニトロ−エチル）−ベンゼン（１ｇ、３．９ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍＬ）溶液に、室温でリチウムメトキシド（２９６ｍｇ、７．８ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣に無水塩化メチレン（２０ｍＬ）と無水テトラヒドロフラン(１０ｍＬ)を加えた。ドライアイス−エタノールバス（−７８℃）で冷却下、反応混合物にチタニウム（ＩＶ）クロリド（１Ｍジクロロメタン溶液、１２．５ｍＬ、１２．５ｍｍｏｌ）を滴下し、０℃で３０分間攪拌した。氷冷下（０℃）、反応混合物に水、酢酸エチル加えた後１０％炭酸水素ナトリウム水溶液を加え中和した。沈殿物を含む反応液をセライトを通して吸引ろ過し酢酸エチルで洗浄した。ろ液から有機層を分離した。その有機層を水と飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後無水硫酸マグネシウムをろ過した。ろ液に４Ｎ  塩酸−酢酸エチル溶液（４ｍＬ）を加えた後その溶媒を減圧下留去し、標記化合物（３２４ｍｇ、１００％）を粗体として得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm)：3.08(2H,t,J=7.6Hz),  3.32(2H,t,J=7.6Hz),  3.78(2H,s),  7.12−7.26(4H,m),  7.80−7.94(2H,m),  8.43(1H,m),  8.80(1H,m).【１１４９】
［実施例９４］３−（３−（３−フルオロ−４−（５−フルオロ−ピリジン−２−イルメトキシ）−ベンジル）−イソキサゾール−５−イル）−ピリジン−２−イルアミン【１１５０】
【化４４６】
2007052615.tif 000449
製造例９４−１−３に記載の（３−フルオロ−４−（５−フルオロ−ピリジン−２−イルメトキシ）−フェニル）−アセトヒドロキシモイル  クロリド（１７０ｍｇ、０．５５４ｍｍｏｌ）と製造例１−２−３に記載の３−エチニル−ピリジン−２−イルアミン（４０．０ｍｇ、０．３３９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５．００ｍＬ）溶液に、室温でトリエチルアミン（１４２μＬ、１．０２ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間攪拌した。反応溶液に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、それを無水硫酸マグネシウムで乾燥し、その溶媒を減圧下留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘプタン＝１：３→１：２）で精製し、標記化合物（１８．０ｍｇ、１３．５％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm)：3.98(2H,s),  5.23(2H,s),  6.27(2H,brs),  6.70(1H,dd,J=0.8,8.0Hz),  6.82(1H,s),  7.07(1H,d,J=8.0Hz),  7.18−7.26(2H,m),  7.61(1H,dd,J=0.8,8.4Hz),  7.76−7.81(1H,m),  7.86−7.88(1H,m),  8.09(1H,dd,J=1.6,4.8Hz),  8.58−8.59(1H,m).
出発物質（３−フルオロ−４−（５−フルオロ−ピリジン−２−イルメトキシ）−フェニル）−アセトヒドロキシモイル  クロリドは以下の方法で合成した。【１１５１】
[製造例９４−１−１]３−フルオロ−４−（５−フルオロ−ピリジン−２−イルメトキシ）−ベンズアルデヒド【１１５２】
【化４４７】
2007052615.tif 000450
窒素雰囲気下、製造例４１−１−１記載の（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−メタノール（７６０ｍｇ、５．９８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０．０ｍＬ）溶液に、０℃で水素化ナトリウム（２３９ｍｇ、５．９８ｍｍｏｌ、６０％  ｉｎ  ｏｉｌ）を加え、室温で１０分間攪拌した。その後、室温で３，４−ジフルオロベンズアルデヒド（９３５ｍｇ、６．５８ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分攪拌した。反応溶液に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、その溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘプタン＝１：３）で精製し、標記化合物（６２９ｍｇ、４２．２％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm):5.33(2H,s),  7.15(1H,t,J=8.0Hz),  7.45−7.50(1H,m),  7.57−7.66(3H,m),  8.47(1H,d,J=3.2Hz),  9.87(1H,d,J=2.0Hz).【１１５３】
[製造例９４−１−２]５−フルオロ−２−（２−フルオロ−４−（２−ニトロ−エチル）−フェノキシメチル）−ピリジン【１１５４】
【化４４８】
2007052615.tif 000451
窒素雰囲気下、製造例９４−１−１に記載の３−フルオロ−４−（５−フルオロ−ピリジン−２−イルメトキシ）−ベンズアルデヒド（６２９ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）の酢酸（８．００ｍＬ）溶液に、室温でニトロメタン（７６９ｍｇ、１２．６ｍｍｏｌ）、酢酸アンモニウム（３８８ｍｇ、５．０４ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で６時間攪拌した。反応混合物に水、酢酸エチルを加え、有機層を酢酸エチルで抽出した。その有機層を水と飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ別した。そのろ液を減圧下濃縮し粗生成物として（７３６ｍｇ）を得た。この粗生成物（７３６ｍｇ）、酢酸（７００μＬ）のジメチルスルホキシド（１０．０ｍＬ）溶液に、適宜冷却しながら室温で水素化ホウ素ナトリウム（１５３ｍｇ、４．０３ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。その後、適宜冷却しながら室温で水を滴下した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、その有機層を水と飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ別した。そのろ液を減圧下濃縮し、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘプタン＝１：５)で精製し、標記化合物（３４１ｍｇ、４６．０％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm)：3.16(2H,t,J=6.8Hz),  4.83(2H,t,J=6.8Hz),  5.22(2H,s),  7.01−7.03(1H,m),  7.16−7.24(2H,m),  7.59−7.63(1H,m),  7.77−7.82(1H,m),  8.59(1H,d,J=2.8Hz).【１１５５】
[製造例９４−１−３]（３−フルオロ−４−（５−フルオロ−ピリジン−２−イルメトキシ）−フェニル）−アセトヒドロキシモイル  クロリド【１１５６】
【化４４９】
2007052615.tif 000452
窒素雰囲気下、製造例９４−１−２に記載の５−フルオロ−２−（２−フルオロ−４−（２−ニトロ−エチル）−フェノキシメチル）−ピリジン（３４１ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）のメタノール（２０．０ｍＬ）溶液に、室温でリチウムメトキシド（８８．１ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に無水ジクロロメタン（２０．０ｍＬ）と無水テトラヒドロフラン(１０．０ｍＬ)を加えた。ドライアイス−エタノールバス下（−７８℃）で反応混合物にチタニウム（ＩＶ）クロリド（４０８μＬ、３．７１ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で６０分間攪拌した。氷冷下（０℃）、反応混合物に水、酢酸エチル、テトラヒドロフランを加え、有機層を酢酸エチルで抽出した。その有機層を水と飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ別した。そのろ液を減圧下濃縮することにより、標記化合物（３４０ｍｇ、９３．７％）を粗体として得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm)：3.77(2H,s),  5.24(2H,s),  7.01−7.02(1H,m),  7.12−7.16(1H,m),  7.20−7.24(1H,m),  7.60−7.63(1H,m),  7.77−7.82(1H,m),  8.59(1H,d,J=2.8Hz),  11.74(1H, s).【１１５７】
［実施例９５］３−（３−（２−フルオロ―４−（ピリジン―２−イルメトキシ）−ベンジル）−イソキサゾール―５−イル）−ピリジン―２−イルアミン【１１５８】
【化４５０】
2007052615.tif 000453
窒素雰囲気下、製造例９５−１−３に記載の２−（３−フルオロ−４−（２−ニトロ−エチル）−フェノキシメチル）−ピリジン（４００ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）のメタノール（２０．０ｍＬ）溶液に、室温でリチウムメトキシド（１１０ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。反応混合物を減圧下溶媒留去し、残渣に無水ジクロロメタン（２０．０ｍＬ）と無水テトラヒドロフラン(１０．０ｍＬ)を加えた。ドライアイス−エタノールバス下（−７８℃）で反応混合物にチタニウム（ＩＶ）クロリド（５１０μＬ、４．６４ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で６０分間攪拌した。氷冷下（０℃）、反応混合物に水、酢酸エチル、テトラヒドロフランを加え、有機層を酢酸エチルで抽出した。その有機層を水と飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ別した。そのろ液を減圧下濃縮し粗生成物（３６０ｍｇ）を得た。この粗生成物（１８０ｍｇ）と製造例１−２−３に記載の３−エチニル−ピリジン−２−イルアミン（４０．０ｍｇ、０．３３９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５．００ｍＬ）溶液に、室温でトリエチルアミン（１４２μＬ、１．０２ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で１時間攪拌した。反応溶液に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、それを無水硫酸マグネシウムで乾燥し、その溶媒を減圧下留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘプタン＝１：３→１：２）で精製し、標記化合物（２５．２ｍｇ、１９．７％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm)：3.98(2H,s),  5.18(2H,s),  6.26(2H,brs),  6.68−6.71(1H,m),  6.77(1H,s),  6.86(1H,dd,J=2.4,8.4Hz),  6.95(1H,dd,J=2.4,12.0Hz),  7.29−7.37(2H,m),  7.51(1H,d,J=8.0Hz),7.82−7.88(2H,m),  8.08−8.09(1H,m),  8.57−8.59(1H,m).
出発物質２−（３−フルオロ−４−（２−ニトロ−エチル）−フェノキシメチル）−ピリジンは以下の方法で合成した。【１１５９】
[製造例９５−１−１]２−フルオロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）−ベンズアルデヒド【１１６０】
【化４５１】
2007052615.tif 000454
窒素雰囲気下、２−フルオロ−４−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド（１．６０ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０．０ｍＬ）溶液に、０℃で水素化ナトリウム（５４７ｍｇ、１３．７ｍｍｏｌ、６０％  ｉｎ  ｏｉｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。その後、室温で２−ピコリルクロリド（２．８０ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で１時間攪拌した。反応溶液に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、その溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘプタン＝１：３）で精製し、標記化合物（１．０７ｇ、４０．６％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm):5.27(2H,s),  6.74−6.77(1H,m),  6.87−6.90(1H,m),  7.26−7.29(1H,m),  7.47−7.49(1H,m),  7.73−7.85(2H,m),  8.62−8.64(1H,m),  10.21(1H,s).【１１６１】
[製造例９５−１−２]２−（３−フルオロ−４−（（Ｅ）−２−ニトロ−ビニル）−フェノキシメチル）−ピリジン【１１６２】
【化４５２】
2007052615.tif 000455
窒素雰囲気下、製造例９５−１−１に記載の２−フルオロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）−ベンズアルデヒド（１．０７ｇ、４．６３ｍｍｏｌ）の酢酸（１５．０ｍＬ）溶液に、室温でニトロメタン（１．４１ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）、酢酸アンモニウム（７１４ｍｇ、９．２６ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で２時間攪拌した。反応混合物に水、酢酸エチルを加え、有機層を酢酸エチルで抽出した。その有機層を水と飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ別した。そのろ液を減圧下濃縮することにより、標記化合物（１．２０ｇ）を粗体として得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm)：5.30(2H,s),  7.02−7.05(1H,m),  7.14−7.18(1H,m),  7.36−7.39(1H,m),  7.54(1H,d,J=7.6Hz),  7.85−7.89(1H,m),  7.93(1H,t,J=8.8Hz),  8.06(2H,s),  8.59−8.61(1H,m).【１１６３】
[製造例９５−１−３]２−（３−フルオロ−４−（２−ニトロ−エチル）−フェノキシメチル）−ピリジン【１１６４】
【化４５３】
2007052615.tif 000456
窒素雰囲気下、製造例９５−１−２に記載の２−（３−フルオロ−４−（（Ｅ）−２−ニトロ−ビニル）−フェノキシメチル）−ピリジン（１．２０ｇ）、酢酸（１．００ｍＬ）のジメチルスルホキシド（２０．０ｍＬ）溶液に、適宜冷却しながら室温で水素化ホウ素ナトリウム（２４９ｍｇ、６．５７ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。その後、適宜冷却しながら室温で水を滴下した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、その有機層を水と飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ別した。そのろ液を減圧下濃縮し、酢酸エチル−ヘプタン系で結晶化させ、ろ取することで、標記化合物（６１４ｍｇ、５０．７％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm)：3.21(2H,t,J=7.2Hz),  4.79(2H,t,J=7.2Hz),  5.46(2H,s),  6.82(1H,dd,J=2.4,8.4Hz),  6.92(1H,dd,J=2.4,8.4Hz),  7.32(1H,t,J=8.8Hz),  7.66(1H,t,J=6.4Hz),  7.87(1H,d,J=8.0Hz),  8.21−8.25(1H,m),  8.76(1H,d,J=5.6Hz).【１１６５】
［実施例９６］３−（３−（２−フルオロ―４−（５−フルオロ―ピリジン―２−イルメトキシ）−ベンジル）−イソキサゾール―５−イル）−ピリジン―２−イルアミン【１１６６】
【化４５４】
2007052615.tif 000457
製造例９６−１−４に記載の（２−フルオロ−４−（５−フルオロ−ピリジン−２−イルメトキシ）−フェニル）−アセトヒドロキシモイル  クロリド（１７０ｍｇ、０．５５４ｍｍｏｌ）と製造例１−２−３に記載の３−エチニル−ピリジン−２−イルアミン（４０．０ｍｇ、０．３３９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５．００ｍＬ）溶液に、室温でトリエチルアミン（１４２μＬ、１．０２ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間攪拌した。反応溶液に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、それを無水硫酸マグネシウムで乾燥し、その溶媒を減圧下留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘプタン＝１：３→１：２）で精製し、標記化合物（３２．０ｍｇ、２３．９％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm)：3.99(2H,s),  5.18(2H,s),  6.26(2H,brs),  6.68−6.71(1H,m),  6.77(1H,s),  6.86(1H,dd,J=2.4,8.4Hz),  6.96(1H,dd,J=2.4,12.0Hz),  7.31(1H,t,J=8.8Hz),  7.61(1H,dd,J=4.8,8.8Hz),  7.78(1H,ddd,J=2.8,8.4,17.2Hz),  7.87(1H,dd,J=1.6,7.6Hz),  8.08(1H,dd,J=1.6,7.6Hz),  8.59(1H,d,J=2.8Hz).
出発物質（２−フルオロ−４−（５−フルオロ−ピリジン−２−イルメトキシ）−フェニル）−アセトヒドロキシモイル  クロリドは以下の方法で合成した。【１１６７】
[製造例９６−１−１]２−フルオロ−４−（５−フルオロ−ピリジン−２−イルメトキシ）−ベンズアルデヒド【１１６８】
【化４５５】
2007052615.tif 000458
窒素雰囲気下、２−フルオロ−４−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド（１．４８ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０．０ｍＬ）溶液に、０℃で水素化ナトリウム（４１１ｍｇ、１０．３ｍｍｏｌ、６０％  ｉｎ  ｏｉｌ）を加え、室温で２０分間攪拌した。その後、室温で製造例４１−１−２記載の２−クロロメチル−５−フルオロ−ピリジン（１．２０ｇ、８．５６ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で３０分攪拌した。反応溶液に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、その溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘプタン＝１：５→１：２）で精製し、標記化合物（９０１ｍｇ、４２．２％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm):5.24(2H,s),  6.73−6.77(1H,m),  6.87−6.89(1H,m),  7.46−7.51(2H,m),  7.84(1H,t,J=8.4Hz),  8.48(1H,d,J=2.8Hz),  10.22(1H,s).【１１６９】
[製造例９６−１−２]５−フルオロ−２−（３−フルオロ−４−（（Ｅ）−２−ニトロ−ビニル）−フェノキシメチル）−ピリジン【１１７０】
【化４５６】
2007052615.tif 000459
窒素雰囲気下、製造例９６−１−１に記載の２−フルオロ−４−（５−フルオロ−ピリジン−２−イルメトキシ）−ベンズアルデヒド（９０１ｍｇ、３．６２ｍｍｏｌ）の酢酸（２０．０ｍＬ）溶液に、室温でニトロメタン（１．１０ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）、酢酸アンモニウム（５５８ｍｇ、７．２４ｍｍｏｌ）を加え、１１０℃で２時間攪拌した。反応混合物に水、酢酸エチルを加え、有機層を酢酸エチルで抽出した。その有機層を水と飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ別した。そのろ液を減圧下濃縮することにより、標記化合物（１．００ｇ）を粗体として得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm)：5.30(2H,s),  7.04(1H,dd,J=2.4,8.8Hz),  7.17(1H,dd,J=2.4,7.2Hz),  7.63−7.66(1H,m),  7.78−7.83(1H,m),  7.93(1H,d,J=8.4Hz),  8.06(2H,s),  8.61(1H,d,J=2.8Hz).【１１７１】
[製造例９６−１−３]５−フルオロ−２−（３−フルオロ−４−（２−ニトロ−エチル）−フェノキシメチル）−ピリジン【１１７２】
【化４５７】
2007052615.tif 000460
窒素雰囲気下、製造例９６−１−２に記載の５−フルオロ−２−（３−フルオロ−４−（（Ｅ）−２−ニトロ−ビニル）−フェノキシメチル）−ピリジン（１．００ｇ、３．４２ｍｍｏｌ）、酢酸（１．００ｍＬ）のジメチルスルホキシド（２０．０ｍＬ）−テトラヒドロフラン（５．００ｍＬ）溶液に、適宜冷却しながら室温で水素化ホウ素ナトリウム（２０７ｍｇ、５．４７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０分間攪拌した。その後、適宜冷却しながら室温で水を滴下した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、その有機層を水と飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ別した。そのろ液を減圧下濃縮し、残渣を酢酸エチル：ヘプタン系で結晶化させ、ろ取し標記化合物（３４６ｍｇ、３４．４％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm)：3.20(2H,t,J=6.8Hz),  4.79(2H,t,J=6.8Hz),  5.17(2H,s),  6.84(1H,dd,J=2.4,8.4Hz),  6.94(1H,dd,J=2.4,12.0Hz),  7.27(1H,t,J=8.8Hz),  7.61(1H,dd,J=4.4,8.8Hz),  8.78(1H,ddd,J=2.8,8.8,17.6Hz),  8.58−8.59(1H,m).【１１７３】
[製造例９６−１−４]（２−フルオロ−４−（５−フルオロ−ピリジン−２−イルメトキシ）−フェニル）−アセトヒドロキシモイル  クロリド【１１７４】
【化４５８】
2007052615.tif 000461
窒素雰囲気下、製造例９６−１−３に記載の５−フルオロ−２−（３−フルオロ−４−（２−ニトロ−エチル）−フェノキシメチル）−ピリジン（３４６ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）のメタノール（２０．０ｍＬ）溶液に、室温でリチウムメトキシド（８９．６ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に無水ジクロロメタン（２０．０ｍＬ）と無水テトラヒドロフラン(１０．０ｍＬ)を加えた。ドライアイス−エタノールバス下（−７８℃）で反応混合物にチタニウム（ＩＶ）クロリド（５８４μＬ、５．３０ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で６０分間攪拌した。氷冷下（０℃）、反応混合物に水、酢酸エチル、テトラヒドロフランを加え、有機層を酢酸エチルで抽出した。その有機層を水と飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ別した。そのろ液を減圧下濃縮し標記化合物（３００ｍｇ、８１．３％）を粗体として得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm)：3.79(2H,s),  5.19(2H,s),  6.87(1H,dd,J=2.4,8.4Hz),  6.95(1H,dd,J=2.8,12.0Hz),  7.26(1H,t,J=8.8Hz),  7.62(1H,dd,J=4.4,8.8Hz),  7.78(1H,ddd,J=3.2,8.8,13.6Hz),  8.59(1H,dd,J=0.4,2.8Hz),  11.72(1H,s).【１１７５】
［実施例９７］３−（３−（６−フェニルスルファニル―ピリジン―３−イルメチル）−イソキサゾール―５−イル）−ピリジン―２−イルアミン【１１７６】
【化４５９】
2007052615.tif 000462
製造例９７−１−４に記載の（６−フェニルスルファニル−ピリジン−３−イル）−アセトヒドロキシモイル  クロライド（１４９ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）と製造例１−２−３に記載の３−エチニル−ピリジン−２−イルアミン（１５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（８０μＬ、０．５７ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、５０℃で４時間攪拌した。その反応混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。その有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、その残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１０：１）にて精製し、更にシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１０：１）にて精製し、標記化合物（１１ｍｇ、２３％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm):3.99  (2H,s),  5.39(2H,s),  6.24(1H,s),  7.72(1H,dd,J=4.8,7.7Hz),  6.87(1H,d,J=8.2Hz),  7.38(1H,dd,J=2.4,8.2Hz),  7.40−7.43(3H,m),  7.58−7.60(2H,m),  7.70(1H,dd,J=1.8,7.7Hz),  8.15(1H,dd,J=1.8,4.8Hz),  8.40(1H,d,J=2.4Hz).
出発物質（６−フェニルスルファニル−ピリジン−３−イル）−アセトヒドロキシモイル  クロライドは、以下の方法で合成した。【１１７７】
［製造例９７−１−１］５−ブロモ−２−フェニルスルファニル−ピリジン【１１７８】
【化４６０】
2007052615.tif 000463
チオフェノール（１．０２ｇ、９．２８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（４４６ｍｇ、９．２８ｍｍｏｌ、５０％  ｉｎ  ｏｉｌ）を加え、室温で１５分間攪拌した。次に、その混合物に２，５−ジブロモピリジン（２．００ｇ、８．４４ｍｍｏｌ）を加え、室温で３５分間攪拌し、さらに５５℃で４５分間攪拌した。その反応混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。その有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、その残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝４：１）にて精製し、標記化合物（２．２４ｇ、定量的）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm):6.78(1H,dd,J=0.73,8.4Hz),  7.42−7.45(3H,m),  7.56−7.60(3H,m),  8.47(1H,dd,J=0.73,2.6Hz).【１１７９】
［製造例９７−１−２］６−フェニルスルファニル−ピリジン−３−カルバルデヒド【１１８０】
【化４６１】
2007052615.tif 000464
製造例９７−１−１に記載の５−ブロモ−２−フェニルスルファニル−ピリジン（２．２４ｇ、８．４２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下、−７８℃でｎ−ブチルリチウム（６．３５ｍＬ、１．６Ｍヘキサン溶液、１０．１ｍｍｏｌ）を加え、−７８℃で４５分間攪拌した。次に、その反応混合物にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８４８μＬ、１０．９ｍｍｏｌ）を加え、室温まで昇温させながら３５分間攪拌した。その反応混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。その有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝２：１）にて精製し、標記化合物（５８３ｍｇ、３２％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm):6.94(1H,d,J=8.4Hz),  7.48−7.52(3H,m),  7.62−7.65(2H,m),  7.89(1H,dd,J=2.4,8.4Hz),  8.82(1H,dd,J=0.73,2.2Hz),  9.98(1H,s).【１１８１】
［製造例９７−１−３］５−（２−ニトロ−エチル）−２−フェニルスルファニル−ピリジン【１１８２】
【化４６２】
2007052615.tif 000465
製造例９７−１−２に記載の６−フェニルスルファニル−ピリジン−３−カルバルデヒド（５８３ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ）の酢酸（１０ｍＬ）溶液にニトロメタン（７３４μＬ、１３．６ｍｍｏｌ）と酢酸アンモニウム（４１８ｍｇ、５．４２ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、１００℃で４時間３５分攪拌した。その反応混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。その有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮した。その残渣のジメチルスルホキサイド（１０ｍＬ）と酢酸（１ｍＬ）との溶液に水素化ホウ素ナトリウム（２０５ｍｇ、５．４２ｍｍｏｌ）を加え、室温で５５分間攪拌した。反応混合物に、適宜冷却しながら室温で炭酸水素ナトリウムと水を加え、酢酸エチルで抽出した。その有機層を分離し、水とび飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、その残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝１：１）にて精製し、標記化合物（２１２ｍｇ、３０％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm):3.27(2H,t,J=6.6Hz),  4.60(2H,t,J=6.6Hz),  6.71(1H,d,J=8.6Hz),  7.39(1H,d,J=8.4Hz),  7.50−7.58(3H,m),  7.62−7.64(2H,m),  8.57(1H,s).【１１８３】
［製造例９７−１−４］（６−フェニルスルファニル−ピリジン−３−イル）−アセトヒドロキシモイル  クロライド【１１８４】
【化４６３】
2007052615.tif 000466
製造例９７−１−３に記載の５−（２−ニトロ−エチル）−２−フェニルスルファニル−ピリジン（２１２ｍｇ、０．８１４ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）溶液にリチウム  メトキサイド（６２ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を加え、室温で５分間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。その残渣のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）と塩化メチレン（３ｍＬ）の懸濁液に、窒素雰囲気下、−７８℃で四塩化チタン（ＩＶ）（１９７μＬ、１．８ｍｍｏｌ）を加え、０℃で１時間３０分攪拌した。更にその混合物を室温で５０分間攪拌した後、反応混合物に０℃で水を加え、酢酸エチルで抽出した。その有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、標記化合物（２４９ｍｇ、定量的）を得た。この化合物は、これ以上精製することなく次の反応に用いた。【１１８５】
［実施例９８］３−（３−（４−（３−メトキシ―ベンジルオキシ）−ベンジル）−イソキサゾール―５−イル）−ピリジン―２−イルアミン【１１８６】
【化４６４】
2007052615.tif 000467
製造例５−１−１に記載の４−（５−（２−アミノ−ピリジン−３−イル）−イソキサゾール−３−イルメチル）−フェノール（３０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）にテトラヒドロフラン（３ｍＬ）と５Ｎ  水酸化ナトリウム水溶液（２２．４μＬ、０．１１ｍｍｏｌ）を加え、１分間超音波を照射した。次いで、反応溶液を減圧下濃縮し白色固体を得た。その固体とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）の懸濁液に、３−メトキシベンジルクロリド（２１．０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液を加え、６０℃で１２時間攪拌した。この混合物を室温まで冷却し、水と酢酸エチルに分配した。その有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、その残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝１：１）で精製して、標記化合物（３５．１ｍｇ、８１％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm)：3.75(3H,s),  3.95(2H,s),  5.05(2H,s),  6.25(2H,brs),  6.67−6.71(1H,m),  6.78(1H,s),  6.86−6.90(1H,m),  6.96(2H,d,J=8.4Hz),  6.97−7.00(2H,m),  7.24(2H,d,J=8.8Hz),  7.29(1H,t,J=8.0Hz),  7.85−7.88(1H,m),  8.07−8.10(1H,m)．【１１８７】
［実施例９９］３−（３−（４−（６−メトキシ―ピリジン―２−イルメトキシ）−ベンジル）−イソキサゾール―５−イル）−ピリジン―２−イルアミン【１１８８】
【化４６５】
2007052615.tif 000468
製造例５−１−１に記載の４−（５−（２−アミノ−ピリジン−３−イル）−イソキサゾール−３−イルメチル）−フェノール（３０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）にテトラヒドロフラン（３ｍＬ）と５Ｎ  水酸化ナトリウム水溶液（２２．４μＬ、０．１１ｍｍｏｌ）を加え、１分間超音波を照射した。次いで、反応溶液を減圧下濃縮し白色固体を得た。その固体とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）の懸濁液に、製造例９９−１−２に記載の２−クロロメチル−６−メトキシ−ピリジン（２１．２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液を加え、６０℃で１２時間攪拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、水と酢酸エチルに分配した。その有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、その残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝１：１）で精製して、標記化合物（３６．７ｍｇ、 ８４％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm)：3.85(3H,s),  3.96(2H,  s),  5.07(2H,s),  6.25(2H,brs),  6.69(1H,dd,J=4.8,7.6Hz),  6.75(1H,d,8.0Hz),  6.79(1H,s),  6.99(2H,d,J=8.8Hz),  7.07(1H,d,J=7.2Hz),  7.25(2H,d,J=8.8Hz),  7.69−7.74(1H,m),  7.85−7.88(1H,m),  8.08(1H,dd,J=2.0,4.8Hz).
出発物質２−クロロメチル−６−メトキシ−ピリジンは以下の方法で合成した。【１１８９】
[製造例９９−１−１]（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−メタノール【１１９０】
【化４６６】
2007052615.tif 000469
２−ブロモ−６−メトキシピリジン（５００ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）とトルエン（２０ｍＬ）の混合物に、−７８℃にて  ｎ−ブチルリチウム（１．８４ｍＬ、１．６Ｍヘキサン溶液、２．９３ｍｍｏｌ）を滴下し、３０分間攪拌した。次いで、同温でその混合物にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４１２μＬ、５．３２ｍｍｏｌ）を滴下し、０℃まで昇温し４５分攪拌した。この反応溶液に水とテトラヒドロフランを加え激しく攪拌した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。そのろ液に、０℃にて水素化ホウ素ナトリウム（２０１ｍｇ、５．３１ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２時間攪拌した。この反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。その有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、その残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ジエチルエーテル＝２：１）で精製し、標記化合物（１０４．８ｍｇ、２８％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm)：3.81(3H,s),  4.47(2H,d,J=6.0Hz),  5.34(1H,t,J=5.6,6.0Hz),  6.65(1H,dd,J=0.8,8.4Hz),  7.03−7.05(1H,m),  7.68(1H,dd,J=7.2,8.0Hz).【１１９１】
[製造例９９−１−２]  ２−クロロメチル−６−メトキシ−ピリジン  【１１９２】
【化４６７】
2007052615.tif 000470
製造例９９−１−１に記載の（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−メタノール（１０５ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）とジクロロメタン（５ｍＬ）の混合物に塩化チオニル（８２．４μＬ、１．１３ｍｍｏｌ）を加え、室温にて３０分間攪拌した。その反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。その有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、標記化合物（１０５．８ｍｇ、８９％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm)：3.85(3H,s),  4.69(2H,s),  7.79(1H,dd,J=0.4,8.4Hz),  7.12(1H,dd,J=0.4,7.2Hz),  7.73(1H,dd,J=7.2,8.4Hz).【１１９３】
［実施例１００］３−（３−（６−（ピリジン―３−イルオキシ）−ピリジン―３−イルメチル）−イソキサゾール―５−イル）−ピリジン―２−イルアミン【１１９４】
【化４６８】
2007052615.tif 000471
製造例１００−１−２に記載の５−（２−ニトロエチル）−２−（ピリジン−３−イルオキシ）ピリジン（１５７．０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）とメタノール（６ｍＬ）の混合物にリチウムメトキシド（４８．７ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１時間攪拌した。その反応溶液を減圧下濃縮し、白色固体を得た。この固体のジクロロメタン（４ｍＬ）とテトラヒドロフラン（２ｍＬ）の混合物に、窒素雰囲気下−７８℃にて、四塩化チタン（１５５．０μＬ、１．４１ｍｍｏｌ）を加え、さらに０℃にて３時間攪拌した。この反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣（３０．７ｍｇ）、製造例1−２−３に記載の３−エチニル−ピリジン−２−イルアミン（１３．７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（１ｍＬ）そしてジメチルスルホキシド（１ｍＬ）の混合物に、室温にて、トリエチルアミン（３２．４μＬ、０．２３ｍｍｏｌ）を加え、５５℃で１時間攪拌した。その反応混合物を室温まで冷却し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、得られた残渣を逆相系高速液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水系移動相（０．１％トリフルオロ酢酸含有）を用いた）にて精製し、さらにプレパラティブ薄層クロマトグラフィー（ＮＨ  シリカゲル、酢酸エチル）で精製し、標記化合物（１．４１ｍｇ、４％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm)：4.03(2H,s),  5.39(2H,brs),  6.28(1H,s),  6.73(1H,ddd,J=0.8,4.8,7.6Hz),  6.98(1H,d,J=8.4Hz),  7.35(1H,dd,J=4.8,8.0Hz),  7.51−7.54(1H,m),  7.67(1H,ddd,J=0.2,2.4,8.4Hz),  7.71(1H,dd,J=2.0,7.6Hz),  8.11(1H,d,J=2.8Hz),  8.15−8.17(1H,m),  8.46(1H,d,J=4.4Hz),  8.50(1H,d,J=2.4Hz).
出発物質５−（２−ニトロエチル）−２−（ピリジン−３−イルオキシ）ピリジンは以下の方法で合成した。【１１９５】
[製造例１００−１−１]  ６−（ピリジン−３−イルオキシ）−ピリジン−３−カルバルデヒド【１１９６】
【化４６９】
2007052615.tif 000472
水素化ナトリウム（４０７ｍｇ、８．４８ｍｍｏｌ、５０％  ｉｎ  ｏｉｌ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４５ｍＬ）の懸濁液に、０℃で３−ヒドロキシピリジン（８０６ｍｇ、８．４８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液を加え、３０分攪拌した。この反応混合物に、同温で２−クロロ−５−ホルミルピリジン（１．０ｇ、７．０６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液を加え、１００℃にて５時間攪拌した。この反応混合物を室温に冷却し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。その有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、その残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製して、標記化合物（５０５．１ｍｇ、３６％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm)：7.32−7.36(1H,m),  7.53(1H,ddd,J=0.8,4.8,8.4Hz),  7.72−7.75(1H,m),  8.30−8.34(1H,m),  8.50−8.54(2H,m),  8.70−8.72(1H,m),  10.01(1H,s).【１１９７】
[製造例１００−１−２]  ５−（２−ニトロエチル）−２−（ピリジン−３−イルオキシ）ピリジン【１１９８】
【化４７０】
2007052615.tif 000473
製造例１００−１−１に記載した６−（ピリジン−３−イルオキシ）−ピリジン−３−カルボアルデヒド（５０５．１ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）、ニトロメタン（６８０μＬ、１２．６ｍｍｏｌ）、酢酸アンモニウム（３８８ｍｇ、５．０４ｍｍｏｌ）そして酢酸（２０ｍＬ）の混合物を、１４０℃にて２．５時間攪拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、水と酢酸エチルに分配した。その有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮した。この残渣のジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）と酢酸（２ｍＬ）の混合物に、室温にて、水素化ホウ素ナトリウム（１１４．０ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ）を加え、１５分攪拌した。この反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝２：１）で精製して、標記化合物（１５７．３ｍｇ、２６％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm)：3.23(2H,t,J=6.8Hz),  4.88(2H,t,J=6.8Hz),  7.18−7.22(1H,m),  7.77(1H,dd,J=5.6,8.4Hz),  7.90(1H,dd,J=2.4,8.4Hz),  8.02−8.07(1H,m),  8.07−8.10(1H,m),  8.45(1H,d,J=6.0Hz),  8.51(1H,d,J=2.8Hz).【１１９９】
［実施例１０１］３−（３−（４−（５−メチル―ピリジン―２−イルメトキシ）−ベンジル）−イソキサゾール―５−イル）−ピリジン―２，６−ジアミン【１２００】
【化４７１】
2007052615.tif 000474
製造例１８−１−１に記載の４−（５−（２，６−ジアミノ−ピリジン−３−イル−）−イソキサゾール−３−イルメチル）−フェノール（１５０ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）と製造例４２−１−２に記載の２−クロロメチル−５−メチル−ピリジン（９０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を用いて実施例１８と同様の手法により標記化合物（１２０ｍｇ、５７％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm):2.29(3H,s),  3.87(2H,s),  5.10(2H,s),  5.78(2H,brs),  5.82(1H,d,J=8.0Hz),  6.10(2H,brs),  6.34(1H,s),  6.95(2H,d,J=8.8Hz),  7.21(2H,d,J=8.8Hz),  7.38(1H,d,J=8.0Hz),  7.50(1H,d,J=8.0Hz),  7.62(1H,d,J=8.0Hz),  8.40(1H,s).【１２０１】
［実施例１０２］３−（３−（４−（４−メチル―ピリジン―２−イルオキシメチル）−ベンジル）−イソキサゾール―５−イル）−ピリジン―２，６−ジアミン【１２０２】
【化４７２】
2007052615.tif 000475
製造例４３−１−５に記載の(４−（４−メチルーピリジン−２−イルオキシメチル）−フェニル)−アセトヒドロキシモイル  クロリド（１３０ｍｇ、０．４４７ｍｍｏｌ）と製造例１３−１−３に記載の３−エチニル−ピリジン−２、６−ジアミン（３０．０ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５．００ｍＬ）溶液に、室温でトリエチルアミン（１２６μＬ、０．９０３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応溶液に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、それを無水硫酸マグネシウムで乾燥し、その溶媒を減圧下留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘプタン＝２：１）で精製し、標記化合物（３７．４ｍｇ、４２．７％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm)：2.26(3H,s),  3.95(2H,s),  5.30(2H,s),  5.79(2H,brs),  5.83(2H,d,J=8.4Hz),  6.11(1H,brs),  6.37(1H,s),  6.67−6.68(1H,m),  6.81−6.83(1H,m),  7.30(2H,d,J=8.0Hz),  7.38(2H,d,J=8.0Hz),  7.51(1H,d,J=8.4Hz),  8.08−8.09(1H,d,J=5.2Hz).【１２０３】
［実施例１０３］３−（３−（４−（５−メチル―ピリジン―２−イルオキシメチル）−ベンジル）−イソキサゾール―５−イル）−ピリジン―２，６−ジアミン【１２０４】
【化４７３】
2007052615.tif 000476
製造例４４−１−５に記載の(４−（５−メチルーピリジン−２−イルオキシメチル）−フェニル)−アセトヒドロキシモイル  クロリド（１３０ｍｇ、０．４４７ｍｍｏｌ）と製造例１３−１−３に記載の３−エチニル−ピリジン−２、６−ジアミン（３０．０ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５．００ｍＬ）溶液に、室温でトリエチルアミン（１２６μＬ、０．９０３ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応溶液に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、それを無水硫酸マグネシウムで乾燥し、その溶媒を減圧下留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘプタン＝２：１）で精製し、標記化合物（５７．４ｍｇ、６５．６％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm)：2.20(3H,s),  3.95(2H,s),  5.28(2H,s),  5.79(2H,brs),  5.82(1H,d,J=8.4Hz),  6.11(2H,brs),  6.36(1H,s),  6.76(1H,d,J=8.4Hz),  7.30(2H,d,J=8.4Hz),  7.38(2H,d,J=8.0Hz),  7.51(1H,d,J=8.4Hz),  7.53−7.55(1H,m),  7.96−7.97(1H,m).【１２０５】
［実施例１０４］３−（３−（４−（６−フルオロ―ピリジン―２−イルメトキシ）−ベンジル）−イソキサゾール―５−イル）−ピリジン―２，６−ジアミン【１２０６】
【化４７４】
2007052615.tif 000477
製造例１８−１−１に記載の４−（５−（２，６−ジアミノ−ピリジン−３−イル−）−イソキサゾール−３−イルメチル）−フェノール（４０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液に、５Ｎ  水酸化ナトリウム水溶液（２８．３μＬ、０．１４ｍｍｏｌ）を加え、１分間超音波を照射した。反応溶液を減圧下濃縮し白色固体を得た。この固体とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）の懸濁液に、製造例４５−１−１に記載の２−クロロメチル−６−フルオロ−ピリジン（５２．７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｍｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液を加え、室温で１４時間攪拌した。この反応混合物を、水と酢酸エチルに分配した。その有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮した。その残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝１：２）で精製した後、さらに逆相系高速液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水系移動相（０．１％トリフルオロ酢酸含有）を用いた）にて精製し、標記化合物（７．８ｍｇ、１１％）をトリフルオロ酢酸塩として得た。
1H−NMR  Spectrum  (CD3OD)δ(ppm)：3.96(2H,s),  5.08(2H,s),  6.15(1H,d,J=8.8Hz),  6.42(1H,s),  6.96(2H,d,J=8.8Hz),  6.96−7.00(1H,m),  7.23(2H,d,J=8.4Hz),  7.43−7.46(1H,m),  7.90(1H,d,J=8.8Hz),  7.94(1H,q,J=8.4,7.6Hz).
MS  m/e(ESI)  391.99(MH+)【１２０７】
［実施例１０５］３−（３−（４−（５−メチル―フラン―２−イルメチル）−ベンジル）−イソキサゾール―５−イル）−ピリジン―２，６−ジアミン【１２０８】
【化４７５】
2007052615.tif 000478
製造例４６−１−６に記載の（４−（５−メチル−フラン−２−イルメチル）−フェニル）−アセトヒドロキシモイル  クロリド（１１ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン（１ｍＬ）の混合物に、製造例１３−１−３に記載の３−エチニル−ピリジン−２、６−ジアミン（４．５ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（９．４μＬ、０．０６８ｍｍｏｌ）を加え、４０℃で３時間攪拌した。同温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、減圧下濃縮した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘプタン＝３：２）にて精製し、標記化合物（９．２ｍｇ、７６％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm):2.24(3H,s),  3.89(2H,s),  3.98(2H,s),  4.53(2H,brs),  5.31(2H,brs),  5.84−5.87(2H,m),  5.91(1H,d,J=8.2Hz),  5.99(1H,s),  7.20(4H,d,J=2.4Hz),  7.48(1H,d,J=8.2Hz).【１２０９】
［実施例１０６］３−（３−（５−ｐ−トリルオキシ―チオフェン−２−イルメチル）−イソキサゾール―５−イル）−ピリジン―２，６−ジアミン【１２１０】
【化４７６】
2007052615.tif 000479
製造例４８−１−５に記載の（５−ｐ−トリルオキシ−チオフェン−２−イル）−アセトヒドロキシモイル  クロリド（１３０ｍｇ、０．４６１ｍｍｏｌ）と製造例１３−１−３に記載の３−エチニル−ピリジン−２、６−ジアミン（３０．０ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５．００ｍＬ）溶液に、室温でトリエチルアミン（１２６μＬ、０．９０３ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で７時間攪拌した。反応溶液に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、それを無水硫酸マグネシウムで乾燥し、その溶媒を減圧下留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘプタン＝２：１）で精製し、標記化合物（１２．０ｍｇ、１４．０％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm)：2.27(3H,s),  4.08(2H,s),  5.81(2H,brs),  5.84(1H,d,J=8.8Hz),  6.13(2H,brs),  6.44(1H,s),  6.47(1H,d,J=3.6Hz),  6.73(1H,d,J=3.6Hz),  6.98−7.01(2H,m),  7.17−7.19(2H,m),  7.54(1H,d,J=8.8Hz).【１２１１】
［実施例１０７］３−（３−（４−（ピリジン―４−イルメトキシ）−ベンジル）−イソキサゾール―５−イル）−ピリジン―２，６−ジアミン【１２１２】
【化４７７】
2007052615.tif 000480
製造例１８−１−１に記載の４−（５−（２，６−ジアミノ−ピリジン−３−イル−）−イソキサゾール−３−イルメチル）−フェノール（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液に、５Ｎ  水酸化ナトリウム水溶液（３５．４μＬ、０．１８ｍｍｏｌ）を加え、１分間超音波を照射した。反応溶液を減圧下濃縮し白色固体を得た。この固体をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に懸濁させた。一方、４−（クロロメチル）ピリジン塩酸塩（１００ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）にＴＨＦ（７８０μＬ）、１Ｎ  水酸化ナトリウム水溶液（７８０μＬ、０．７８ｍｍｏｌ）を加え、有機層を分離し、４−（クロロメチル）ピリジンのテトラヒドロフラン溶液を得た。この溶液の一部（３５４μＬ）を上述のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド懸濁液に加え、室温で１４．５時間攪拌した。この反応混合物を、水と酢酸エチルに分配した。その有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、その残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製して、標記化合物（６４．６ｍｇ、９８％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm)：3.88(2H,s),  5.16(2H,s),  5.79(2H,brs),  5.82(1H,d,J=8.4Hz),  6.10(2H,brs),  6.34(1H,s),  6.97(2H,d,J=8.4Hz),  7.23(2H,d,J=8.8Hz),  7.42(2H,d,J=5.2Hz),  7.51(1H,d,J=8.4Hz),  8.56(2H,d,J=5.2Hz).【１２１３】
［実施例１０８］３−（３−（４−（ピリジン―３−イルメトキシ）−ベンジル）−イソキサゾール―５−イル）−ピリジン―２，６−ジアミン【１２１４】
【化４７８】
2007052615.tif 000481
製造例１８−１−１に記載の４−（５−（２，６−ジアミノ−ピリジン−３−イル−）−イソキサゾール−３−イルメチル）−フェノール（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液に、５Ｎ  水酸化ナトリウム水溶液（３５．４μＬ、０．１８ｍｍｏｌ）を加え、１分間超音波を照射した。反応溶液を減圧下濃縮し白色固体を得た。この固体をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に懸濁させた。一方、３−（クロロメチル）ピリジン塩酸塩（１００ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）にＴＨＦ（７８０μＬ）、１Ｎ  水酸化ナトリウム水溶液（７８０μＬ，０．７８ｍｍｏｌ）を加え、有機層を分離し、３−（クロロメチル）ピリジンのテトラヒドロフラン溶液を得た。この溶液の一部（３５４μＬ）を上述のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド懸濁液に加え、室温で１５時間攪拌した。この反応混合物を、水と酢酸エチルに分配した。その有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、その残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製して、標記化合物（４９．６ｍｇ、７５％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm)：3.88(2H,s),  5.13(2H,s),  5.79(2H,brs),  5.83(1H,d,J=8.4Hz),  6.11(2H,brs),  6.34(1H,s),  6.98(2H,d,J=8.4Hz),7.23(2H,d,J=8.4Hz),  7.42(1H,dd,J=4.8,8.0Hz),  7.51(1H,d,J=8.4Hz),  7.85(1H,d,J=8.0Hz),  8.54(1H,d,J=4.8Hz),  8.55−8.58(1H,m).【１２１５】
［実施例１０９］３−（３−（４−（４−クロロ―ピリジン―２−イルメトキシ）−ベンジル）−イソキサゾール―５−イル）−ピリジン―２，６−ジアミン【１２１６】
【化４７９】
2007052615.tif 000482
製造例１８−１−１に記載の４−（５−（２，６−ジアミノ−ピリジン−３−イル−）−イソキサゾール−３−イルメチル）−フェノール（３０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液に、５Ｎ  水酸化ナトリウム水溶液（２１．２μＬ、０．１１ｍｍｏｌ）を加え、１分間超音波を照射した。反応溶液を減圧下濃縮し白色固体を得た。この固体とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）の懸濁液に、製造例５１−１−２に記載の４−クロロ−２−クロロメチル−ピリジン（３４．３ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液を加え、６０℃で１時間攪拌した。この反応混合物を室温まで冷却した後、水と酢酸エチルに分配した。その有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮した。その残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝１：２）で精製した後、さらに逆相系高速液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水系移動相（０．１％トリフルオロ酢酸含有）を用いた）にて精製し、標記化合物（５．１ｍｇ、１２％）をトリフルオロ酢酸塩として得た。
1H−NMR  Spectrum  (CD3OD)δ(ppm)：3.94(2H,s),  5.16(2H,s),  5.95(1H,d,J=8.4Hz),  6.21(1H,s),  6.98(2H,d,J=8.8Hz),  7.24(2H,d,J=8.8Hz),  7.35−7.45(1H,m),  7.56(1H,d,J=8.4Hz),  7.62−7.63(1H,m),  8.47(1H,d,J=5.2Hz).
MS  m/e(ESI)408.21(MH+)【１２１７】
［実施例１１０］３−（３−（４−（６−クロロ―ピリジン―２−イルメトキシ）−ベンジル）−イソキサゾール―５−イル）−ピリジン―２，６−ジアミン【１２１８】
【化４８０】
2007052615.tif 000483
製造例１８−１−１に記載の４−（５−（２，６−ジアミノ−ピリジン−３−イル−）−イソキサゾール−３−イルメチル）−フェノール（３０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液に、５Ｎ  水酸化ナトリウム水溶液（２１．２μＬ、０．１１ｍｍｏｌ）を加え、１分間超音波を照射した。反応溶液を減圧下濃縮し白色固体を得た。この固体とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）の懸濁液に、製造例５２−１−２に記載の２−クロロ−６−クロロメチル−ピリジン（３４．３ｍｇ、０．２１ｍｍｏｍｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液を加え、６０℃で１時間攪拌した。この反応混合物を室温まで冷却した後、水と酢酸エチルに分配した。その有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮した。その残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝１：２）で精製した後、さらに逆相系高速液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水系移動相（０．１％トリフルオロ酢酸含有）を用いた）にて精製し、標記化合物（１５．９ｍｇ、３７％）をトリフルオロ酢酸塩として得た。
1H−NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm)：3.95(2H,s),  4.56(2H,brs),  5.15(2H,s),  5.30(2H,brs),  5.90(1H,d,J=8.0Hz),  5.99(1H,s),  6.91(2H,d,J=8.8Hz),  7.20(2H,d,J=8.0Hz),  7.27−7.28(1H,m),  7.45(1H,d,J=7.6Hz),  7.46(1H,d,J=8.OHz),  7.67(1H,dd,J=7.6,8.0Hz).
MS  m/e(ESI)  408.19(MH+)【１２１９】
［実施例１１１］３−（３−（６−フェノキシメチル―ピリジン―３−イルメチル）−イソキサゾール―５−イル）−ピリジン―２，６−ジアミン【１２２０】
【化４８１】
2007052615.tif 000484
製造例５４−１−６に記載の（６−フェノキシメチル−ピリジン−３−イル）−アセトヒドロキシモイル  クロリド（８９．０ｍｇ、０．３２２ｍｍｏｌ）と製造例１３−１−３に記載の３−エチニル−ピリジン−２、６−ジアミン（２５．０ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５．００ｍＬ）溶液に、室温でトリエチルアミン（７８．６μＬ、０．５６４ｍｍｏｌ）を加え、室温で４．５時間攪拌した。反応溶液に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、それを無水硫酸マグネシウムで乾燥し、その溶媒を減圧下留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘプタン＝１：１→３：１）で精製し、標記化合物（２１．０ｍｇ、２９．９％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm)：4.02(2H,s),  5.15(2H,s),  5.81(2H,brs),  5.83(1H,d,J=8.4Hz),  6.12(2H,brs),  6.43(1H,s),  6.92−6.96(1H,m),  7.01(2H,d,J=8.4Hz),  7.27−7.31(2H,m),  7.50(2H,dd,J=4.0,16.4Hz),  7.74−7.77(1H,m),  8.56(1H,d,J=2.4Hz).【１２２１】
［実施例１１２］３−（３−（４−（５−フルオロ―ピリジン―２−イルメトキシ）−ベンジル）−イソキサゾール―５−イル）−ピリジン―２，６−ジアミン【１２２２】
【化４８２】
2007052615.tif 000485
製造例１８−１−１に記載の４−（５−（２，６−ジアミノ−ピリジン−３−イル−）−イソキサゾール−３−イルメチル）−フェノール（２５．５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液に、５Ｎ  水酸化ナトリウム水溶液（１８．１μＬ、０．０９ｍｍｏｌ）を加え、１分間超音波を照射した。反応溶液を減圧下濃縮し白色固体を得た。この固体とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）の懸濁液に、製造例４１−１−２に記載の２−クロロメチル−５−フルオロ−ピリジン（１３．２ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液を加え、６０℃で１時間攪拌した。この反応混合物を室温まで冷却した後、水と酢酸エチルに分配した。その有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮した。その残渣を逆相系高速液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水系移動相（０．１％トリフルオロ酢酸含有）を用いた）にて精製し、標記化合物（２３．６ｍｇ、６７％）をジトリフルオロ酢酸塩として得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−D6)δ(ppm)：3.93(2H,s),  5.15(2H,s),  6.04(1H,d,J=8.4Hz),  6.53(1H,s),  6.98(2H,d,J=8.8Hz),  7.23(2H,d,J=8.4Hz),  7.57−7.61(1H,m),  7.77(1H,dt,J=2.8,8.8Hz),  7.81−7.86(1H,m),  8.57(1H,d,J=2.8Hz).
MS  m/e(ESI)  391.96(MH+)【１２２３】
［実施例１１３］３−（３−（４−（６−フルオロ―ピリジン―２−イルオキシメチル）−ベンジル）−イソキサゾール―５−イル）−ピリジン―２，６−ジアミン【１２２４】
【化４８３】
2007052615.tif 000486
製造例５５−１−５に記載の（４−（６−フルオロ―ピリジン―２−イルオキシメチル）−フェニル）アセトヒドロキシモイル  クロライド（２００ｍｇ、０．６７８ｍｍｏｌ）と製造例１３−１−３に記載の３−エチニル−ピリジン−２、６−ジアミン（５７．６ｍｇ、０．４３３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（２３６μＬ、１．７ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を室温で２時間攪拌した。その混合物を酢酸エチルと水に分配した。その有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝１：１〜酢酸エチル）で精製し、標記化合物（１５０ｍｇ、５７％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm):4.02(2H,s),  4.57(2H,brs),  5.32(2H,s),  5.34(2H,brs),  5.91−5.93(1H,m),  6.00(1H,s),  6.47−6.50(1H,m),  6.64−6.66(1H,m),  7.30(2H,d,J=8.0Hz),  7.42(2H,d,J=8.0Hz),  7.48−7.50(1H,m),  7.62−7.68(1H,m).【１２２５】
［実施例１１４］３−（３−（４−（５−フルオロ―ピリジン―２−イルオキシメチル）−ベンジル）−イソキサゾール―５−イル）−ピリジン―２，６−ジアミン【１２２６】
【化４８４】
2007052615.tif 000487
製造例５６−１−５に記載の（４−（５−フルオロ―ピリジン―２−イルオキシメチル）−フェニル）アセトヒドロキシモイル  クロライド（２００ｍｇ、０．６７９ｍｍｏｌ）と製造例１３−１−３に記載の３−エチニル−ピリジン−２、６−ジアミン（５７．７ｍｇ、０．４３３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（２３７μＬ、１．７ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を室温で４時間攪拌した。その混合物を酢酸エチルと水に分配した。その有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝１：１〜酢酸エチル）で精製し、標記化合物（８６ｍｇ、３２％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm):4.03(2H,s),  4.62(2H,brs),  5.07(2H,s),  5.39(2H,brs),  5.92−5.94(1H,m),  6.00(1H,s),  7.13−7.16(1H,m),  7.31−7.33(2H,m),  7.35−7.38(3H,m),  7.49−7.51(1H,m),  8.11−8.12(1H,m).【１２２７】
［実施例１１５］３−（３−（１−ベンジルー１Ｈ−ピロール―３−イルメチル）−イソキサゾール―５−イル）−ピリジン―２，６−ジアミン【１２２８】
【化４８５】
2007052615.tif 000488
製造例５７−１−３に記載の（１−ベンジル−１Ｈ−ピロール−３−イル）アセトヒドロキシモイル  クロリド（２８０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）と製造例１３−１−３に記載の３−エチニル−ピリジン−２、６−ジアミン（７４ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を用いて実施例３と同様の手法により標記化合物（７．６ｍｇ、２．０％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm):3.70(2H,s),  5.02(2H,s),  5.77(2H,brs),  5.83(1H,d,J=8.0Hz),  5.97(1H,dd,J=2.0,2.0Hz),  6.09(2H,brs),  6.35(1H,s),  6.70(1H,dd,J=2.0,2.0Hz),  6.74(1H,dd,J=2.0,2.0Hz),  7.18(2H,d,J=7.6Hz),  7.23−7.28(1H,m),  7.30−7.35(2H,m),  7.51(1H,d,J=8.0Hz).【１２２９】
［実施例１１６］３−（３−（６−（４−フルオロ―ベンジルオキシ）−ピリジン―３−イルメチル）−イソキサゾール―５−イル）−ピリジン―２，６−ジアミン【１２３０】
【化４８６】
2007052615.tif 000489
製造例５８−１−５に記載の（６−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル)−アセトヒドロキシモイル  クロリド（１３３ｍｇ、０．４５０ｍｍｏｌ）と製造例１３−１−３に記載の３−エチニル−ピリジン−２、６−ジアミン（３０．０ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０．０ｍＬ）溶液に、室温でトリエチルアミン（９４．１μＬ、０．６７５ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応溶液に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、それを無水硫酸マグネシウムで乾燥し、その溶媒を減圧下留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘプタン＝３：１）で精製し、標記化合物（６７．４ｍｇ、７６．５％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm)：3.92(2H,s),  5.31(2H,s),  5.81(2H,brs),  5.83(1H,d,J=8.4Hz),  6.12(2H,brs),  6.40(1H,s),  6.84(1H,d,8.4Hz),  7.19(2H,d,J=8.8Hz),  7.47−7.53(3H,m),  7.65−7.67(1H,m),  8.14(1H,d,J=2.0Hz).【１２３１】
［実施例１１７］３−（３−（４−（４−フルオロ―ピリジン―２−イルオキシメチル）−ベンジル）−イソキサゾール―５−イル）−ピリジン―２，６−ジアミン【１２３２】
【化４８７】
2007052615.tif 000490
製造例５９−１−５に記載の（４−（４−フルオロ―ピリジン―２−イルオキシメチル）−フェニル）−アセトヒドロキシモイル  クロライド（２００ｍｇ、０．６７９ｍｍｏｌ）と製造例１３−１−３に記載の３−エチニル−ピリジン−２、６−ジアミン（５７．７ｍｇ、０．４３３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（２３７μＬ、１．７ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を室温で４時間攪拌した。その混合物を酢酸エチルと水に分配した。その有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝１：１〜酢酸エチル）で精製し、標記化合物（１１３ｍｇ、４３％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (CD3OD)δ(ppm):4.02(2H,s),  5.18(2H,s),  5.94−5.96(1H,m),  6.23(1H,s),  6.99−7.01(1H,m),  7.097−7.103(1H,m),  7.34−7.36(2H,m),  7.40−7.42(2H,m),  7.54−7.56(1H,m),  8.14−8.15(1H,m).【１２３３】
［実施例１１８］３−（３−（３−（ピリジン―２−イルメトキシ）−ベンジル）−イソキサゾール―５−イル）−ピリジン―２，６−ジアミン【１２３４】
【化４８８】
2007052615.tif 000491
製造例６０−１−４に記載の３−（ピリジン―２−イルメトキシ）−フェニル）−アセトヒドロキシモイル  クロライド（２００ｍｇ、０．７２３ｍｍｏｌ）と製造例１３−１−３に記載の３−エチニル−ピリジン−２、６−ジアミン（６１．４ｍｇ、０．４６１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（２５２μＬ、１．８１ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を室温で２時間攪拌した。その混合物を酢酸エチルと水に分配した。その有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝１：１〜酢酸エチル）で精製し、標記化合物（８７ｍｇ、３２％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (CD3OD)δ(ppm):3.96(2H,s),  5.16(2H,s),  5.94−5.97(1H,m),  6.17(1H,s),  6.87−6.92(3H,m),  7.21−7.25(1H,m),  7.29−7.32(1H,m),  7.53−7.57(2H,m),  7.79−7.84(1H,m),  8.48−8.50(1H,m).【１２３５】
［実施例１１９］３−（３−（３−ベンジルオキシ―ベンジル）−イソキサゾール―５−イル）−ピリジン―２，６−ジアミン【１２３６】
【化４８９】
2007052615.tif 000492
製造例６１−１−４に記載の（３−ベンジルオキシ―フェニル）−アセトヒドロキシモイル  クロライド（２００ｍｇ、０．７２４ｍｍｏｌ）と製造例１３−１−３に記載の３−エチニル−ピリジン−２、６−ジアミン（６１．５ｍｇ、０．４６２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（２５２μＬ、１．８１ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を室温で４時間攪拌した。その混合物を酢酸エチルと水に分配した。その有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝１：１〜酢酸エチル）で精製し、標記化合物（１３８ｍｇ、５１％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (CD3OD)δ(ppm):3.95(2H,s),  5.07(2H,s),  5.95−5.97(1H,m),  6.17(1H,s),  6.86−6.88(2H,m),  6.92(1H,m),  7.20−7.27(2H,m),  7.31−7.35(2H,m),  7.39−7.41(2H,m),  7.53−7.55(1H,m).【１２３７】
［実施例１２０］３−（３−（４−（５−クロロ―フラン―２−イルメチル）−ベンジル）−イソキサゾール―５−イル）−ピリジン―２，６−ジアミン【１２３８】
【化４９０】
2007052615.tif 000493
製造例６２−１−６に記載の（４−（５−クロロ−フラン−２−イルメチル）−フェニル）−アセトヒドロキシモイル  クロリド（２５ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン（１ｍＬ）の混合物に、製造例１３−１−３に記載の３−エチニル−ピリジン−２、６−ジアミン（９ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１９μＬ、０．１４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。同温で反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、減圧下濃縮した。残渣を逆相系高速液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水系移動相（０．１％トリフルオロ酢酸含有）を用いた）にて精製し、標記化合物（１０ｍｇ、２８％）をトリフルオロ酢酸塩として得た。
MS  m/e(ESI)  381.13(MH+)【１２３９】
［実施例１２１］３−（３−（５−フェノキシ―ピリジン―２−イルメチル）−イソキサゾール―５−イル）−ピリジン―２，６−ジアミン【１２４０】
【化４９１】
2007052615.tif 000494
製造例１２１−１−５に記載の（５−フェノキシ−ピリジン−２−イル）−アセトヒドロキシモイル  クロリド（５６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）と製造例１３−１−３に記載の３−エチニル−ピリジン−２、６−ジアミン（４２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を用いて実施例３と同様の手法により標記化合物（２６ｍｇ、３４％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm):4.11(2H,s),  5.80(2H,brs),  5.83(1H,d,J=8.0Hz),  6.12(2H,brs),  6.40(1H,s),  7.05(2H,d,J=8.0Hz),  7.15−7.21(1H,m),  7.38−7.45(4H,m),  7.52(1H,d,J=8.0Hz),  8.31(1H,s).
出発原料の（５−フェノキシ−ピリジン−２−イル）−アセトヒドロキシモイル  クロリドは以下の方法で合成した。【１２４１】
[製造例１２１−１−１]２−メチル−５−フェノキシ−ピリジン 【１２４２】
【化４９２】
2007052615.tif 000495
ジフェニルアイオドニウム  アイオダイド（５．８ｇ、１４ｍｍｏｌ）、３−ヒドロキシ−６−メチルピリジン（１．６ｇ、１４ｍｍｏｌ）、カリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシシド（１．７ｇ、１５ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（６０ｍｌ）を６０℃で２．５時間撹拌した。反応溶液に水を加え酢酸エチルで抽出した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝３：１）で精製することにより、標記化合物（１．５ｇ、５６％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm):2.46(3H,s),  7.00−7.04(2H,m),  7.13−7.18(1H,m),  7.28(1H,d,J=8.4Hz),  7.37(1H,dd,J=2.8,8.4Hz),  7.37−7.43(2H,m),  8.24(1H,d,J=2.8Hz).【１２４３】
[製造例１２１−１−２]（５−フェノキシ−ピリジン−２−イル）−メタノール【１２４４】
【化４９３】
2007052615.tif 000496
製造例１２１−１−１に記載の２−メチル−５−フェノキシ−ピリジン（３．６ｇ、１９ｍｍｏｌ）、３−クロロペルオキシベンゾイック  アシッド（５．６ｇ、３３ｍｍｏｌ）、塩化メチレン（８０ｍｌ）混合物を室温で４５分撹拌した。反応溶液に亜硫酸ナトリウム水を加え分液し、有機層を５Ｎ  水酸化ナトリウム水７ｍｌで洗浄した。得られた有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去し、２−メチル−５−フェノキシ−ピリジン  １−オキシド（３．３ｇ）を得た。
２−メチル−５−フェノキシ−ピリジン  １−オキシド（３．３ｇ、１６ｍｍｏｌ）、無水酢酸（２０ｍｌ）を１１５℃で４０分撹拌した。無水酢酸を減圧下留去し、残渣に重曹水と酢酸エチルを加え分液した。酢酸エチル溶液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝２：１）で精製しアセティック  アシッド  ５−フェノキシ−ピリジン−２−イルメチル  エステル（３．０ｇ）を得た。
アセティック  アシッド  ５−フェノキシ−ピリジン−２−イルメチル  エステル（３．０ｇ、１２ｍｍｏｌ）、５Ｎ  水酸化ナトリウム水（８．０ｍｌ）、メタノール（２０ｍｌ）を６０℃で２０分撹拌した。反応溶液に水と酢酸エチルを加え分液した。酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥した後溶媒を減圧留去し標記化合物（２．６ｇ、６５％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm):4.57(2H,d,J=6.0Hz),  5.44(1H,t,J=6.0Hz),  7.00−7.08(2H,m),  7.15−7.20(1H,m),  7.38−7.53(4H,m),  8.29(1H,d,J=2.8Hz).【１２４５】
[製造例１２１−１−３]５−フェノキシ−ピリジン−２−カルバルデヒド【１２４６】
【化４９４】
2007052615.tif 000497
製造例１２１−１−２に記載の（５−フェノキシ−ピリジン−２−イル）−メタノール（３００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、マグネシウム（ＩＶ）オキシド（１．３ｇ、１５ｍｍｏｌ）、アセトン（１０ｍｌ）を２０分間還流下、撹拌した。ついでマグネシウム（ＩＶ）オキシド（１．５ｇ、１７ｍｍｏｌ）を追加しさらに２０分間還流下、撹拌した。反応溶液をセライトろ過した後、そのろ液を減圧下濃縮することにより、標記化合物（２２０ｍｇ、７４％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm):7.20−7.25(2H,m),  7.29−7.34(1H,m),  7.47−7.54(3H,m),  7.95−8.00(1H,m),  8.57−8.60(1H,m),  9.94(1H,s).【１２４７】
[製造例１２１−１−４]２−（２−ニトロ−エチル）−５−フェノキシ−ピリジン【１２４８】
【化４９５】
2007052615.tif 000498
製造例１２１−１−３に記載の５−フェノキシ−ピリジン−２−カルバルデヒド（７００ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）、リチウムメトキシド（１７０ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）、ニトロメタン（２８０ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）、メタノール（１０ｍｌ）の混合物に室温で２分間超音波をあてた後、反応溶液を減圧下濃縮した。残渣に無水酢酸（３０ｍｌ）、トリエチルアミン（１．１ｇ、１１ｍｍｏｌ）を加え、その有機層を分離した。室温で１０分間撹拌した後、反応溶液を減圧下濃縮した。残渣に水と酢酸エチルを加え分液し、有機層を食塩水で１回洗浄し、ついで硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣にジメチルスルホキシド（５．０ｍｌ）、酢酸（０．５０ｍｌ）、水素化ホウ素ナトリウム（２７０ｍｇ、７．０ｍｍｏｌ）を加え、５分間室温で撹拌した。反応溶液に水と酢酸エチルを加え、その酢酸エチル層を分離した。酢酸エチル層を重曹水、水、食塩水で洗浄した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン:酢酸エチル＝２：１）ついでＮＨ−シリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン:酢酸エチル＝４：１ついで２：１）で精製し標記化合物（７６ｍｇ、８．９％）を得た。              
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm)：3.40(2H,d,J=6.4Hz),  4.98(2H,d,J=6.4Hz),  7.02−7.06(2H,m),  7.16−7.21(1H,m),  7.39−7,46(4H,m),  8.28(1H,d,J=2.4Hz).【１２４９】
[製造例１２１−１−５]（５−フェノキシ−ピリジン−２−イル）−アセトヒドロキシモイル  クロリド【１２５０】
【化４９６】
2007052615.tif 000499
製造例１２１−１−４に記載の２−（２−ニトロ−エチル）−５−フェノキシ−ピリジン（７６ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、メタノール（６．０ｍｌ）に室温でリチウムメトキシド（２４ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）加え３分間撹拌した後、溶媒を減圧下留去した。残渣に塩化メチレン（１０ｍｌ）を加え、室温でチタニウム（ＩＶ）クロリド（０．１１ｍｌ、１．０ｍｍｏｌ）を加え１０分間撹拌した。反応溶液に冷重曹水と酢酸エチルを加えセライトろ過した後、その有機層を分離した。その有機層を減圧下濃縮することにより、標記化合物（５６ｍｇ、６９％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm)：3.99(2H,s),  7.00−7.10(2H,m),  7.13−7.22(1H,m),  7.34−7.48(4H,m),  8.32(1H,d,J=2.4Hz),  11.75(1H,s).【１２５１】
［実施例１２２］３−（３−（４−（５−クロロ―ピリジン―２−イルメトキシ）−ベンジル）−イソキサゾール―５−イル）−ピリジン―２，６−ジアミン【１２５２】
【化４９７】
2007052615.tif 000500
製造例１８−１−１に記載の４−（５−（２，６−ジアミノ−ピリジン−３−イル−）−イソキサゾール−３−イルメチル）−フェノール（３０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液に、５Ｎ  水酸化ナトリウム水溶液（２１．２μＬ，０．１１ｍｍｏｌ）を加え、１分間超音波を照射した。反応溶液を減圧下濃縮し白色固体を得た。この固体とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）の懸濁物に、製造例６３−１−２に記載の５−クロロ−２−クロロメチル−ピリジン（１８．９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液を加え、６０℃で１時間攪拌した。この反応混合物を室温まで冷却した後、水と酢酸エチルに分配した。その有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、その残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、標記化合物（３８．４ｍｇ、８９％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm)：3.88(2H,s),  5.16(2H,s),  5.79(2H,brs),  5.82(1H,d,J=8.4Hz),  6.11(2H,brs),  6.34(1H,s),  6.97(2H,d,J=8.8Hz),  7.23(2H,d,J=8.8Hz),  7.51(1H,d,J=8.4Hz),  7.54(1H,d,J=8.4Hz),  7.96(1H,dd,J=2.4,8.4Hz),  8.63(1H,d,J=2.8Hz).【１２５３】
［実施例１２３］３−（３−（３−フェノキシ―ベンジル）−イソキサゾール―５−イル）−ピリジン―２，６−ジアミン【１２５４】
【化４９８】
2007052615.tif 000501
製造例６４−１−３に記載の（３−フェノキシ−フェニル）−アセトヒドロキシモイル  クロリド（１３３ｍｇ、０．５０８ｍｍｏｌ）と製造例１３−１−３に記載の３−エチニル−ピリジン−２、６−ジアミン（３０．０ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０．０ｍＬ）溶液に、室温でトリエチルアミン（９４．１μＬ、０．６７５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１４時間攪拌した。反応溶液に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、それを無水硫酸マグネシウムで乾燥し、その溶媒を減圧下留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘプタン＝３：１）で精製し、標記化合物（２６．１ｍｇ、８０．６％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (CD3OD)δ(ppm)：3.95(2H,s),  5.81(2H,brs),  5.84(1H,d,J=8.4Hz),  6.12(2H,brs),  6.38(1H,s),  6.84−6.87(1H,m),  6.98−7.02(3H,m),  7.07(1H,d,J=8.0Hz),  7.12−7.16(1H,m),  7.31−7.41(3H,m),  7.52(1H,d,J=8.4Hz).【１２５５】
［実施例１２４］３−（３−（３−ブトキシ―ベンジル）−イソキサゾール―５−イル）−ピリジン―２，６−ジアミン【１２５６】
【化４９９】
2007052615.tif 000502
製造例６５−１−４に記載の（３−ブトキシ―フェニル）−アセトヒドロキシモイル  クロライド（１５０ｍｇ、０．６２１ｍｍｏｌ）と製造例１３−１−３に記載の３−エチニル−ピリジン−２、６−ジアミン（５２．８ｍｇ、０．３９６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）の混合物に、トリエチルアミン（２１６μＬ、１．５５ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を室温で４時間攪拌した。その混合物を酢酸エチルと水に分配した。その有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝１：１〜酢酸エチル）で精製し、標記化合物（４３ｍｇ、２１％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm):0.95−0.98(3H,m),  1.45−1.51(2H,m),  1.72−1.77(2H,m),  3.96−3.99(2H,m),  3.98(2H,s),  4.59(2H,brs),  5.36(2H,brs),  5.91−5.93(1H,m),  6.01(1H,s),  6.78−6.86(4H,m),  7,21−7.24(1H,m).【１２５７】
［実施例１２５］３−（３−（３−シクロプロピルメトキシ―ベンジル）−イソキサゾール―５−イル）−ピリジン―２，６−ジアミン【１２５８】
【化５００】
2007052615.tif 000503
製造例６６−１−４に記載の（３−シクロプロピルメトキシ―フェニル）−アセトヒドロキシモイル  クロライド（１５０ｍｇ、０．６２６ｍｍｏｌ）と製造例１３−１−３に記載の３−エチニル−ピリジン−２、６−ジアミン（５３．２ｍｇ、０．３９９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）の混合物に、トリエチルアミン（２１８μＬ、１．５７ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を室温で４時間攪拌した。その混合物を酢酸エチルと水に分配した。その有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝１：１〜酢酸エチル）で精製し、標記化合物（１１７ｍｇ、５６％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm):0.32−0.36(2H,m),  0.61−0.66(2H,m),  1.22−1.29(1H,m),  3.77−3.79(2H,m),  3.98(2H,s),  4.58(2H,brs),  5.35(2H,brs),  5.91−5.93(1H,m),  6.00(1H,s),  6.78−6.87(3H,m),  7.21−7.25(1H,m),  7.48−7.50(1H,m).【１２５９】
［実施例１２６］３−（３−（４−ブトキシ―ベンジル）−イソキサゾール―５−イル）−ピリジン―２，６−ジアミン【１２６０】
【化５０１】
2007052615.tif 000504
製造例６７−１−４に記載の（４−ブトキシ―フェニル）−アセトヒドロキシモイル  クロライド（１５０ｍｇ、０．６２１ｍｍｏｌ）と製造例１３−１−３に記載の３−エチニル−ピリジン−２、６−ジアミン（５２．８ｍｇ、０．３９６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（２１６μＬ、１．５５ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を室温で４時間攪拌した。その混合物を酢酸エチルと水に分配した。その有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝１：１〜酢酸エチル）で精製し、標記化合物（１５５ｍｇ、７４％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm):0.95-0.99(3H,m),  1.46−1.53(2H,m),  1.72−1.79(2H,m),  3.92−3.96(4H,m),  4.60(2H,brs),  5.37(2H,brs),  5.91−5.92(1H,m),  5.98(1H,s),  6.84−6.86(2H,m),  7.17−7.19(2H,m),  7.48−7.50(1H,m).【１２６１】
［実施例１２７］３−（３−（５−ベンジルオキシ―ピリジン―２−イルメチル）−イソキサゾール―５−イル）−ピリジン―２，６−ジアミン【１２６２】
【化５０２】
2007052615.tif 000505
製造例１２７−１−５に記載の２−（５−ベンジルオキシ−ピリジン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−アセトアミジン（５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）と５Ｎ  塩酸水溶液（１ｍＬ）との混合物に、０℃でソジウム  ナイトライト（２０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加え、０℃で２０分間攪拌した。反応混合物に０℃で炭酸水素ナトリウムと水を加え、酢酸エチルで抽出した。その有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮した。その残渣のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液に、製造例１３−１−３に記載の３−エチニル−ピリジン−２，６−ジアミン（１０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（２７μＬ、０．１９ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、５０℃で４０分間攪拌した。反応混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。その有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮した。その残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝１：２）にて精製し、更に逆相系高速液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水系移動相（０．１％トリフルオロ酢酸含有）を用いた）にて精製し、標記化合物（４．７ｍｇ、４．０％）をジトリフルオロ酢酸塩として得た。
MS  m/e(ESI)(MH+)  374.01(MH+)
出発物質２−（５−ベンジルオキシ−ピリジン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−アセトアミジンは以下の方法で合成した。【１２６３】
［製造例１２７−１−１］５−ベンジルオキシ−２−メチル−ピリジン【１２６４】
【化５０３】
2007052615.tif 000506
３−ヒドロキシ−６−メチルピリジン（５．００ｇ、４５．８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（２．０２ｇ、５０．４ｍｍｏｌ、６０％  ｉｎ  ｏｉｌ）を加え、０℃で１５分攪拌した。次に、その混合物にベンジルブロマイド（５．９９ｍＬ、５０．４ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で３．５時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。その有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝２：１）にて精製し、標記化合物（５．９９ｇ、６６％）を得た。
1H-NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm):2.49(3H,s),  5.08(2H,s),  7.05(1H,d,J=8.6Hz),  7.17(1H,dd,J=2.9,8.4Hz),  7.31−7.44(5H,m),  8.27(1H,d,J=2.9Hz).【１２６５】
［製造例１２７−１−２］（５−ベンジルオキシ−ピリジン−２−イル）−メタノール【１２６６】
【化５０４】
2007052615.tif 000507
製造例１２７−１−１に記載の５−ベンジルオキシ−２−メチルピリジン（５．９９ｇ、３０．１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１００ｍＬ）溶液に、０℃でｍ−クロロ過安息香酸（８．７９ｇ、３３．１ｍｍｏｌ、純度６５％）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物に飽和重曹水を０℃で加え、塩化メチレンで抽出した。その有機層を分離し、飽和重曹水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、５−ベンジルオキシ−２−メチル−ピリジン−１−オキサイド（７．７１ｇ）を得た。得られた５−ベンジルオキシ−２−メチル−ピリジン−１−オキサイド（７．７１ｇ）に無水酢酸（７７ｍＬ）を加え、１２０℃で８０分間攪拌した。この混合物を室温に冷却した後、減圧下濃縮した。その残渣のエタノール（５０ｍＬ）溶液に５Ｎ  水酸化ナトリウム水溶液（７ｍＬ）を加え、室温で５０分間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。その残渣を飽和食塩水と酢酸エチルに分配した。その有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、その残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝１：１）にて精製し、標記化合物（４．１７ｇ、５４％）を得た。
1H-NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm):4.46(2H,d,J=5.9Hz),  5.15(2H,s),  5.26(1H,t,J=5.9Hz),  7.29−7.40(4H,m),  7.42−7.45(3H,m),  8.22(1H,d,J=2.9Hz).【１２６７】
［製造例１２７−１−３］５−ベンジルオキシ−２−クロロメチル−ピリジン【１２６８】
【化５０５】
2007052615.tif 000508
製造例１２７−１−２に記載の（５−ベンジルオキシ−ピリジン−２−イル）−メタノール（５００ｍｇ）の四塩化炭素（１０ｍＬ）溶液にトリフェニルフォスフィン（７９１ｍｇ）を加え、窒素雰囲気下、１９時間３５分加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝３：１）にて精製し、標記化合物（３８６ｍｇ）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm):4.64(2H,s),  5.12(2H,s),  7.25−7.28(1H,m),  7.35−7.44(6H,m),  8.34(1H,d,J=2.7Hz).【１２６９】
［製造例１２７−１−４］（５−ベンジルオキシ−ピリジン−２−イル）−アセトニトリル【１２７０】
【化５０６】
2007052615.tif 000509
製造例１２７−１−３に記載の５−ベンジルオキシ−２−クロロメチル−ピリジン（２．１３ｇ、９．１１ｍｍｏｌ）のエタノール（３０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との溶液にシアン化ナトリウム（５８０ｍｇ、１１．８ｍｍｏｌ）を加え、加熱還流下、４時間２５分攪拌した。反応混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。その有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝１：１）にて精製し、標記化合物（１．７７ｇ、８７％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm):3.88(2H,s),  5.12(2H,s),  7.29(1H,d,J=2.7Hz),  7.32−7.42(6H,m),  8.33(1H,d,J=2.7Hz).【１２７１】
［製造例１２７−１−５］２−（５−ベンジルオキシ−ピリジン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−アセトアミジン【１２７２】
【化５０７】
2007052615.tif 000510
製造例１２７−１−４に記載の（５−ベンジルオキシ−ピリジン−２−イル）−アセトニトリル（１．７７ｇ、７．８９ｍｍｏｌ）のエタノール（３０ｍＬ）溶液に塩化ヒドロキシルアンモニウム（８４８ｍｇ、１１．８ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（２．１８ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で１１時間２０分攪拌した。更に、加熱還流下、その混合物を５時間４５分攪拌した。その反応混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。その有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１０：１）にて精製し、標記化合物（５５０ｍｇ、２７％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm):3.61(2H,s),  5.15(2H,s),  7.21(1H,d,J=8.4Hz),  7.32−7.47(6H,m),  8.08(1H,s),  8.22(1H,d,J=3.1Hz),  8.32(1H,s),  9.49(1H,s).【１２７３】
［実施例１２８］３−（３−（４−ベンジルアミノ―ベンジル）−イソキサゾール―５−イル）−ピリジン―２，６−ジアミン【１２７４】
【化５０８】
2007052615.tif 000511
製造例６８−１−４に記載の（４−ベンジルアミノ―フェニル）−アセトヒドロキシモイル  クロライド（１５０ｍｇ、０．５４６ｍｍｏｌ）と製造例１３−１−３に記載の３−エチニル−ピリジン−２、６−ジアミン（４６．４ｍｇ、０．３４８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（１９０μＬ、１．３７ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を室温で６．５時間攪拌した。その混合物を酢酸エチルと水に分配した。その有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝１：１〜酢酸エチル）で精製し、標記化合物（１７ｍｇ、８．４％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm):3.89(2H,s),  4.31(2H,s),  4.52−4.58(2H,m),  5.33(2H,brs),  5.90−5.92(1H,m),  5.99(1H,s),  6.58−6.62(2H,m),  7.07−7.09(2H,m),  7.25−7.38(5H,m),  7.48−7.52(1H,m).
なお、NH-CH2Phのアミノ基上のプロトンは、ＮＭＲチャート上では観測されなかった。【１２７５】
［実施例１２９］３−（３−（４−フェニルアミノ―ベンジル）−イソキサゾール―５−イル）−ピリジン―２，６−ジアミン【１２７６】
【化５０９】
2007052615.tif 000512
製造例６９−１−４に記載の（４−フェニルアミノ―フェニル）−アセトヒドロキシモイル  クロライド（１５０ｍｇ、０．５７６ｍｍｏｌ）と製造例１３−１−３に記載の３−エチニル−ピリジン−２、６−ジアミン（４８．９ｍｇ、０．３６７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）の混合物に、トリエチルアミン（２０１μＬ、１．４４ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を室温で６．５時間攪拌した。その混合物を酢酸エチルと水に分配した。その有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝１：１〜酢酸エチル）で精製し、標記化合物（１０７ｍｇ、５２％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm):3.96(2H,s),  4.55(2H,brs),  5.34(2H,brs),  5.69(1H,brs),  5.91−5.94(1H,m),  6.02(1H,s),  6.91−6.94(1H,m),  7.03−7.07(4H,m),  7.16−7.18(2H,m),  7.24−7.28(2H,m),  7.49−7.51(1H,m).【１２７７】
［実施例１３０］３−（３−（４−ブチル―ベンジル）−イソキサゾール―５−イル）−ピリジン―２，６−ジアミン【１２７８】
【化５１０】
2007052615.tif 000513
製造例７０−１−３に記載の（４−ブチル―フェニル）−アセトヒドロキシモイル  クロライド（１５０ｍｇ、０．６６５ｍｍｏｌ）と製造例１３−１−３に記載の３−エチニル−ピリジン−２、６−ジアミン（５６．５ｍｇ、０．４２４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（２３２μＬ、１．６６ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を室温で５時間攪拌した。その混合物を酢酸エチルと水に分配した。その有機層を分離し、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝１：１〜酢酸エチル）で精製し、標記化合物（６６ｍｇ、３１％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm):0.90−0.94(3H,m),  1.30−1.40(2H,m),  1.55−1.62(2H,m),  2.57−2.61(2H,m),  3.98(2H,s),  4.55(1H,brs),  5.34(2H,brs),  5.91−5.93(2H,m),  6.00(1H,s),  7.14(2H,d,J=8.0Hz),  7.19(2H,d,J=8.0Hz),  7.48−7.50(1H,m).【１２７９】
［実施例１３１］３−（３−（６−（３−フルオロ―フェノキシ）−ピリジン―３−イルメチル）−イソキサゾール―５−イル）−ピリジン―２，６−ジアミン【１２８０】
【化５１１】
2007052615.tif 000514
製造例１３−１−３に記載の３−エチニル−ピリジン−２，６−ジアミン（１０ｍｇ、７５μｍｏｌ）と製造例７１−１−４に記載の（６−（３−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル）−アセトヒドロキシモイル  クロライド（４２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（２１μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、５０℃で１時間攪拌した。反応混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。その有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、その残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝２０：１）にて精製し、標記化合物（２７ｍｇ、９５％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm):3.98(2H,s),  4.57(2H,s),  5.33(2H,s),  5.94(1H,dd,J=0.73,8.2Hz),  6.01(1H,s),  6.86−6.94(4H,m),  7.31−7.37(1H,m),  7.49(1H,d,J=8.4Hz),  7.64(1H,dd,J=2.6,8.4Hz),  8.15(1H,d,J=2.6Hz).【１２８１】
［実施例１３２］３−（３−（６−（４−フルオロ―フェノキシメチル）−ピリジン―３−イルメチル）−イソキサゾール―５−イル）−ピリジン―２，６−ジアミン【１２８２】
【化５１２】
2007052615.tif 000515
窒素雰囲気下、製造例７２−１−３に記載の２−（４−フルオロ−フェノキシメチル）−５−（２−ニトロ−ビニル）−ピリジン（５０．０ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）のメタノール（５．００ｍＬ）溶液に、室温でリチウムメトキシド（１３．７ｍｇ、０．３６２ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に無水ジクロロメタン（４．００ｍｌ）と無水テトラヒドロフラン(２．００ｍｌ)を加えた。ドライアイス−エタノールバス下（−７８℃）で反応混合物にチタニウム（ＩＶ）クロリド（６３．７μＬ、０．５７９ｍｍｏｌ）を滴下し、その後０℃で４０分間攪拌した。氷冷下（０℃）、反応混合物に水、酢酸エチルを加え、有機層を酢酸エチルで抽出した。その有機層を水と飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ別した。そのろ液を減圧下濃縮し粗生成物（４３．０ｍｇ）を得た。この粗生成物（２０．０ｍｇ）に、製造例１３−１−３に記載の３−エチニル−ピリジン−２、６−ジアミン（４．００ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５．００ｍＬ）溶液に、室温でトリエチルアミン（１２．５μＬ、０．０９０ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応溶液に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、それを無水硫酸マグネシウムで乾燥し、その溶媒を減圧下留去した。残渣を逆相系高速液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水系移動相（０．１％トリフルオロ酢酸含有）を用いた）にて精製し、標記化合物（１．５３ｍｇ,  ２５．４％）をジトリフルオロ酢酸塩として得た。
MS  m/e(ESI)  392.18(MH+)【１２８３】
［実施例１３３］３−（３−（４−フェニルアミノメチル―ベンジル）−イソキサゾール―５−イル）−ピリジン―２，６−ジアミン【１２８４】
【化５１３】
2007052615.tif 000516
製造例７３−１−６に記載の（４−フェニルアミノメチル―フェニル）−アセトヒドロキシモイル  クロライド（１５０ｍｇ、０．５４６ｍｍｏｌ）と製造例１３−１−３に記載の３−エチニル−ピリジン−２、６−ジアミン（４６．４ｍｇ、０．３４８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（１０４μＬ、０．７４８ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を室温で７時間攪拌した。その混合物を酢酸エチルと水に分配した。その有機層を分離し、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝１：１〜１：２〜酢酸エチル）で精製し、標記化合物（２６ｍｇ、１３％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm):4.00(2H,s),  4.31(2H,brs),  4.46(2H,brs),  5.25(2H,brs),  5.90−5.92(1H,m),  5.99(1H,s),  6.62−6.64(2H,m),  6.69−6.73(1H,m),  7.15−7.20(2H,m),  7.25−7.27(1H,m),  7.32−7.34(2H,m),  7.47−7.49(1H,m).
なお、PhNHCH2のアミノ基上のプロトンは、ＮＭＲチャート上では観測されなかった。【１２８５】
［実施例１３４］３−（３−（６−（２−フルオロ―フェノキシ）−ピリジン―３−イルメチル）−イソキサゾール―５−イル）−ピリジン―２，６−ジアミン【１２８６】
【化５１４】
2007052615.tif 000517
製造例７４−１−４に記載の（６−（２−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル）−アセトヒドロキシモイル  クロリド（２８ｍｇ）とテトラヒドロフラン（１ｍＬ）の混合物に、製造例１３−１−３に記載の３−エチニル−ピリジン−２、６−ジアミン（１０ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（２１μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を加え、室温で５時間攪拌した。同温で反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、減圧下濃縮した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチルのみ）にて精製し、標記化合物（１３ｍｇ、４５％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm):3.96(2H,s),  4.50(2H,brs),  5.27(2H,brs),  5.93(1H,d,J=8.4Hz),  5.99(1H,s),  6.96(1H,d,J=8.6Hz),  7.16−7.23(4H,m),  7.48(1H,d,J=8.2Hz),  7.62(1H,dd,J=2.6,8.4Hz),  8.08(1H,d,J=2.6Hz).【１２８７】
［実施例１３５］３−（３−（６−（４−フルオロ―フェノキシ）−ピリジン―３−イルメチル）−イソキサゾール―５−イル）−ピリジン―２，６−ジアミン【１２８８】
【化５１５】
2007052615.tif 000518
製造例７５−１−４に記載の（６−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル）−アセトヒドロキシモイル  クロリド（２５ｍｇ）とテトラヒドロフラン（１ｍＬ）の混合物に、製造例１３−１−３に記載の３−エチニル−ピリジン−２、６−ジアミン（８ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１７μＬ、０．１２ｍｍｏｌ）を加え、室温で５時間攪拌した。同温で反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、減圧下濃縮した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）にて精製し、標記化合物（８．７ｍｇ、３８％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm):3.95(2H,s),  5.81(2H,brs),  5.83(1H,d,J=8.4Hz),  6.12(2H,brs),  6.41(1H,s),  7.00(1H,d,J=8.4Hz),  7.14−7.18(2H,m),  7.21−7.26(2H,m),  7.52(1H,d,J=8.4Hz),  7.78(1H,dd,J=2.4,8.4Hz),  8.12(1H,d,J=2.6Hz).【１２８９】
［実施例１３６］３−（３−（４−（チオフェン―３−イルメトキシ）−ベンジル）−イソキサゾール―５−イル）−ピリジン―２，６−ジアミン【１２９０】
【化５１６】
2007052615.tif 000519
製造例７７−１−４に記載の（４−（チオフェン―３−イルメトキシ）−フェニル）−アセトヒドロキシモイル  クロライド（１５０ｍｇ、０．５３２ｍｍｏｌ）と製造例１３−１−３に記載の３−エチニル−ピリジン−２、６−ジアミン（４５．２ｍｇ、０．３３９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（１８５μＬ、１．３３ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を室温で１．５時間攪拌した。その混合物を酢酸エチルと水に分配した。その有機層を分離し、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝１：１〜酢酸エチル）で精製し、標記化合物（７３ｍｇ、３６％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm):3.87(2H,s),  5.06(2H,s),  5.79(2H,brs),  5.81−5.83(1H,m),  6.11(2H,brs),  6.34(1H,s),  6.94−6.96(2H,m),  7.15−7.17(1H,m),  7.20−7.22(2H,m),  7.50−5.56(3H,m).【１２９１】
［実施例１３７］３−（３−（４−シクロペンチルオキシ―ベンジル）−イソキサゾール―５−イル）−ピリジン―２，６−ジアミン【１２９２】
【化５１７】
2007052615.tif 000520
製造例７８−１−４に記載の（４−シクロペンチルオキシ―フェニル）−アセトヒドロキシモイル  クロライド（１５０ｍｇ、０．５９２ｍｍｏｌ）と製造例１３−１−３に記載の３−エチニル−ピリジン−２、６−ジアミン（５０．３ｍｇ、０．３７８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（２０６μＬ、１．４８ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を室温で１．５時間攪拌した。その混合物を酢酸エチルと水に分配した。その有機層を分離し、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝１：１〜酢酸エチル）で精製し、標記化合物（６４ｍｇ、３１％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm):1.56−1.58(2H,m),  1.67−1.68(4H,m),  1.88−1.89(2H,m),  3.86(2H,s),  4.76−4.77(1H,m),  5.79(2H,brs),  5.81−5.84(1H,m),  6.10(2H,brs),  6.34(1H,s),  6.82−6.84(2H,m),  7.17−7.19(2H,m),  7.50−7.52(1H,m).【１２９３】
［実施例１３８］３−（３−（４−（ピリジン―３−イルオキシ）−ベンジル）−イソキサゾール―５−イル）−ピリジン―２，６−ジアミン【１２９４】
【化５１８】
2007052615.tif 000521
窒素雰囲気下、製造例７６−１−３に記載の３−（４−（２−ニトロ−エチル）−フェノキシ）−ピリジン（８１９ｍｇ、３．３５ｍｍｏｌ）のメタノール（１０．０ｍＬ）溶液に、室温でリチウムメトキシド（２５４ｍｇ、６．７０ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に無水ジクロロメタン（１５．０ｍｌ）と無水テトラヒドロフラン(７．００ｍｌ)を加えた。ドライアイス−エタノールバス下（−７８℃）で反応混合物にチタニウム（ＩＶ）クロリド（１．１８ｍＬ、１０．７ｍｍｏｌ）を滴下し、その後室温で３０分間攪拌した。氷冷下（０℃）、反応混合物に重曹水、酢酸エチルを加え、セライトを用いてろ過した。ろ液の有機層を酢酸エチルで抽出し、その有機層を水と飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ別した。そのろ液を減圧下濃縮し粗生成物（４００ｍｇ）を得た。この粗生成物（１５０ｍｇ）、製造例１３−１−３に記載の３−エチニル−ピリジン−２、６−ジアミン（４０．０ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５．００ｍＬ）溶液に、室温でトリエチルアミン（１２５μＬ、０．９００ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で３時間攪拌した。反応溶液に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、それを無水硫酸マグネシウムで乾燥し、その溶媒を減圧下留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘプタン＝３：１→５：１）で精製し、標記化合物（１７．０ｍｇ、１５．８％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (CD3OD)δ(ppm)：3.96(2H,s),  5.81(2H,brs),  5.84(1H,d,J=8.4Hz),  6.12(2H,brs),  6.40(1H,s),  7.04(2H,d,J=8.8Hz),  7.36(2H,d,J=8.8Hz),  7.40−7.42(2H,m),  7.53(1H,d,J=8.4Hz),  8.35−8.38(2H,m).【１２９５】
［実施例１３９］３−（３−（４−シクロヘキシルオキシ―ベンジル）−イソキサゾール―５−イル）−ピリジン―２，６−ジアミン【１２９６】
【化５１９】
2007052615.tif 000522
製造例７９−１−４に記載の（４−シクロヘキシルオキシ―フェニル）−アセトヒドロキシモイル  クロライド（１５０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）と製造例１３−１−３に記載の３−エチニル−ピリジン−２、６−ジアミン（４７．６ｍｇ、０．３５７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（１９５μＬ、１．４ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を室温で４時間攪拌した。その混合物を酢酸エチルと水に分配した。その有機層を分離し、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝１：１〜酢酸エチル）で精製し、標記化合物（８３ｍｇ、４１％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm):1.24−1.41(3H,m),  1.46−1.52(3H,m),  1.79−1.80(2H,m),  1.97−1.99(2H,m),  3.94(2H,s),  4.18−4.24(1H,b),  4.46(2H,brs),  5.25(2H,brs),  5.90−5.93(1H,m),  6.00(1H,s),  6.84−6.86(2H,m),  7.16−7.18(2H,m),  7.47−7.49(1H,m).【１２９７】
［実施例１４０］３−（３−（４−（２−フラン―２−イル―エチル）−ベンジル）−イソキサゾール―５−イル）−ピリジン―２，６−ジアミン【１２９８】
【化５２０】
2007052615.tif 000523
製造例８０−１−７に記載の（４−（２−フラン−２−イル−エチル）フェニル）−アセトヒドロキシモイル  クロリド（１００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン（３ｍＬ）の混合物に、製造例１３−１−３に記載の３−エチニル−ピリジン−２、６−ジアミン（２５．３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．１ｍＬ、０．７６ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物に水、酢酸エチル加え、有機層を分離した。その有機層を水と飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、その溶媒を減圧下留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘプタン＝１：１ついで酢酸エチル）で精製し標記化合物（５０ｍｇ、  ７２％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm):2.88−2.98(4H,m),  3.98(2H,s),  4.47(2H,brs),  5.26(2H,brs),  5.91(1H,d,J=8.4Hz),  5.97(1H,d,J=3.2Hz),  5.99(1H,s),  6.27(1H,dd,J=2.0,3.2Hz),  7.13(2H,d,J=8.0Hz),  7.23(2H,d,J=8.0Hz),  7.31(1H,d,J=2.0Hz),  7.47(1H,d,J=8.4Hz).【１２９９】
［実施例１４１］３−（３−（４−（４−フルオロ―フェノキシ）−ベンジル）−イソキサゾール―５−イル）−ピリジン―２，６−ジアミン【１３００】
【化５２１】
2007052615.tif 000524
窒素雰囲気下、製造例１４１−１−３に記載の（４−（４−フルオロ−フェノキシ）−フェニル）−アセトヒドロキシモイル  クロリド（２９０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）と製造例１３−１−３に記載の３−エチニル−ピリジン−２、６−ジアミン（４０．０ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５．００ｍＬ）溶液に、室温でトリエチルアミン（１０５μＬ、０．７５０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間攪拌した。反応溶液に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、それを無水硫酸マグネシウムで乾燥し、その溶媒を減圧下留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘプタン＝３:１→酢酸エチル）で精製し、標記化合物（３８．１ｍｇ、３３．７％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm)：3.94(2H,s),  5.81(2H,brs),  5.83(1H,d,J=8.0Hz),  6.12(2H,brs),  6.39(1H,s),  6.95(2H,d,J=8.4Hz),  7.03−7.06(2H,m),  7.19−7.24(2H,m),  7.31(2H,d,J=8.4Hz),  7.52(1H,d,J=8.0Hz).
出発物質（４−（４−フルオロ−フェノキシ）−フェニル）−アセトヒドロキシモイル  クロリドは以下の方法で合成した。【１３０１】
[製造例１４１−１−１]４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンズアルデヒド【１３０２】
【化５２２】
2007052615.tif 000525
窒素雰囲気下、４−フルオロフェノール（５．００ｇ、４４．６ｍｍｏｌ）、４−フルオロベンズアルデヒド（４．００ｇ、３２．２ｍｍｏｌ）、のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０．０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（１３．４ｇ、９６．６ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で２１時間攪拌した。その後、反応溶液を室温に戻し水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、その溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘプタン＝１：１５→１：１０）で精製し、標記化合物（６．６０ｇ、９０．１％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm)：7.02−7.11(6H,m),  7.85(2H,d,J=8.8Hz),  9.91(1H,s).【１３０３】
[製造例１４１−１−２]４−（４−フルオロ−フェノキシ）−１−（２−ニトロ−エチル）−ベンゼン【１３０４】
【化５２３】
2007052615.tif 000526
窒素雰囲気下、製造例１４１−１−１に記載の４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンズアルデヒド（３．００ｇ、４８．４ｍｍｏｌ）、酢酸（３０．０ｍＬ）溶液に、室温でニトロメタン（４．０３ｇ、６６．０ｍｍｏｌ）、酢酸アンモニウム（２．０３ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）を加え、１１０℃で４時間攪拌した。反応混合物に水、酢酸エチルを加え、有機層を酢酸エチルで抽出した。その有機層を水と飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ別した。そのろ液を減圧下濃縮し粗生成物（３．４ｇ）を得た。この粗生成物（３．４ｇ）と酢酸（３．００ｍＬ）のジメチルスルホキシド（３０．０ｍＬ）溶液に、適宜冷却しながら室温で水素化ホウ素ナトリウム（７９３ｍｇ、２１．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。その後、適宜冷却しながら室温で水を滴下した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、その有機層を水と飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ別した。そのろ液を減圧下濃縮し、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘプタン＝１：３→１：１)で精製し、標記化合物（１．８０ｇ、５２．６％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm)：3.21(2H,t,J=6.8Hz),  4.84(2H,t,J=6.8Hz),  6.93(2H,d,J=8.4Hz),  7.03−7.06(2H,m),  7.22(2H,t,J=8.8Hz),  7.29(2H,d,J=8.4Hz).【１３０５】
[製造例１４１−１−３]（４−（４−フルオロ−フェノキシ）−フェニル）−アセトヒドロキシモイル  クロリド【１３０６】
【化５２４】
2007052615.tif 000527
窒素雰囲気下、製造例１４１−１−２に記載の４−（４−フルオロ−フェノキシ）−１−（２−ニトロ−エチル）−ベンゼン（５００ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）のメタノール（２０．０ｍＬ）溶液に、室温でリチウムメトキシド（１４５ｍｇ、３．８２ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に無水ジクロロメタン（２０．０ｍＬ）と無水テトラヒドロフラン（５．００ｍＬ)を加えた。ドライアイス−エタノールバス下（−７８℃）で反応混合物にチタニウム（ＩＶ）クロリド（５２５μＬ、４．７８ｍｍｏｌ）を滴下し、その後室温で３０分間攪拌した。氷冷下（０℃）、反応混合物に水、酢酸エチル、を加え、有機層を分離した。その有機層を水と飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ別した。そのろ液を減圧下濃縮することにより、標記化合物（５００ｍｇ、９３．６％）を粗生成物として得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm)：3.80(2H,s),  6.95−6.97(2H,m),  7.05−7.08(2H,m),  7.21−7.27(4H,m),  11.73(1H,s).【１３０７】
［実施例１４２］３−（３−（４−（３−フルオロ―フェノキシ）−ベンジル）−イソキサゾール―５−イル）−ピリジン―２，６−ジアミン【１３０８】
【化５２５】
2007052615.tif 000528
製造例８１−１−２に記載の（４−（３−フルオロ−フェノキシ）−フェニル）−アセトヒドロキシモイル  クロリド（２１０ｍｇ、０．６２２ｍｍｏｌ）と製造例１３−１−３に記載の３−エチニル−ピリジン−２、６−ジアミン（３０．０ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５．００ｍＬ）溶液に、室温でトリエチルアミン（９４．１μＬ、０．６７５ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。反応溶液に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、それを無水硫酸マグネシウムで乾燥し、その溶媒を減圧下留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘプタン＝２：１）で精製し、標記化合物（２９．０ｍｇ、３４．２％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm)：3.97(2H,s),  5.81(2H,brs),  5.84(1H,d,J=8.4Hz),  6.12(2H,brs),  6.41(1H,s),  6.79−6.81(1H,m),  6.84−6.87(1H,m),  6.93−6.98(1H,m),  7.03(2H,d,J=8.8Hz),  7.36(2H,d,J=8.4Hz),  7.39−7.43(1H,m),  7.53(1H,d,J=8.4Hz).【１３０９】
［実施例１４３］３−（３−（４−（２−（テトラヒドロフラン―２−イル）−エチル）−ベンジル）−イソキサゾール―５−イル）−ピリジン―２，６−ジアミン【１３１０】
【化５２６】
2007052615.tif 000529
製造例８２−１−６に記載の（４−（２−テトラヒドロフラン−２−イル−エチル）−フェニル）−アセトヒドロキシモイル  クロリド（１４５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン（３ｍＬ）の混合物に、製造例１３−１−３に記載の３−エチニル−ピリジン−２、６−ジアミン（３６ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．１５ｍＬ、１．０８ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物に水、酢酸エチルを加え、有機層を分離した。その有機層を水と飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、その溶媒を減圧下留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘプタン＝１：１ついで酢酸エチル）で精製し標記化合物（７６ｍｇ,  ７７％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm):1.40−1.55(1H,m),  1.70−2.00(5H,m),  2.60−2.80(2H,m),  3.70−3.90(3H,m),  3.91(2H,s),  4.47(2H,brs),  5.26(2H,brs),  5.91(1H,d,J=8.4Hz),  5.99(1H,s),  7.16(2H,d,J=8.4Hz),  7.20(2H,d,J=8.4Hz),7.47(1H,d,J=8.4Hz).【１３１１】
［実施例１４４］３−（３−（４−（２−フルオロ―フェノキシ）−ベンジル）−イソキサゾール―５−イル）−ピリジン―２，６−ジアミン【１３１２】
【化５２７】
2007052615.tif 000530
製造例８３−１−３に記載の(４−（２−フルオロ−フェノキシ）−フェニル)−アセトヒドロキシモイル  クロリド（２１０ｍｇ、０．６２２ｍｍｏｌ）と製造例１３−１−３に記載の３−エチニル−ピリジン−２、６−ジアミン（３０．０ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５．００ｍＬ）溶液に、室温でトリエチルアミン（９４．１μＬ、０．６７５ｍｍｏｌ）を加え、室温１６時間攪拌した。反応溶液に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、それを無水硫酸マグネシウムで乾燥し、その溶媒を減圧下留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘプタン＝２：１）で精製し、標記化合物（４１．７ｍｇ、４９．２％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm)：3.94(2H,s),  5.81(2H,brs),  5.82−5.85(1H,m),  6.12(2H,brs),  6.39(1H,s),  6.92−6.95(2H,m),  7.13−7.24(3H,m),  7.30−7.32(2H,m),  7.35−7.41(1H,m),  7.51−7.54(1H,m).【１３１３】
［実施例１４５］３−（３−（５−フェノキシ―ピリジン―３−イルメチル）−イソキサゾール―５−イル）−ピリジン―２，６−ジアミン【１３１４】
【化５２８】
2007052615.tif 000531
製造例１４５−１−４に記載の３−（２−ニトロ−エチル）−５−フェノキシ−ピリジン（２１０ｍｇ、０．８６０ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）溶液にリチウム  メトキサイド（６５ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）を加え、室温で２５分間攪拌した。その反応混合物を減圧下濃縮した。その残渣のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）と塩化メチレン（５ｍＬ）との懸濁液に、窒素雰囲気下、−７８℃で四塩化チタン（ＩＶ）（２３６μＬ、２．１５ｍｍｏｌ）を加え、０℃で５０分間攪拌した。反応混合物に０℃で炭酸水素ナトリウムと水を加え、酢酸エチルで抽出した。その有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮した。その残渣のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）溶液に製造例１３−１−３に記載の３−エチニル−ピリジン−２，６−ジアミン（１５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（２４０μＬ、１．７２ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で１時間１５分攪拌した。反応混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。その有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、その残渣を逆相系高速液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水系移動相（０．１％トリフルオロ酢酸含有）を用いた）にて精製し、標記化合物（５．６ｍｇ、１．１％）をジトリフルオロ酢酸塩として得た。
MS  m/e(ESI)(MH+)  360.02(MH+)
出発物質３−（２−ニトロ−エチル）−５−フェノキシ−ピリジンは、以下の方法で合成した。【１３１５】
［製造例１４５−１−１］５−フェノキシ−ニコチニック  アシッド  メチル  エステル【１３１６】
【化５２９】
2007052615.tif 000532
５−ヒドロキシ−ニコチニック  アシッド  メチル  エステル（９０３ｍｇ、５．９０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液に、０℃でジフェニルヨードニウム  クロライド（１．８７ｇ、５．９０ｍｍｏｌ）、ポタシウム  ｔ−ブトキサイド（６６２ｍｇ、５．９０ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間３０分攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。その有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝２：１）にて精製し、標記化合物（１．１１ｇ、８２％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm):3.93(3H,s),  7.04−7.06(2H,m),  7.19−7.23(1H,m),  7.39−7.43(2H,m),  7.83(1H,dd,J=1.7,2.9Hz),  8.57(1H,d,J=2.9Hz),  8.95(1H,d,J=1.7Hz).【１３１７】
［製造例１４５−１−２］（５−フェノキシ−ピリジン−３−イル）−メタノール【１３１８】
【化５３０】
2007052615.tif 000533
水素化リチウムアルミニウム（６８９ｍｇ、１４．５ｍｍｏｌ、純度８０％）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）懸濁液に、０℃で製造例１４５−１−１に記載の５−フェノキシ−ニコチニック  アシッド  メチル  エステル（１．１１ｇ、４．８４ｍｍｏｌ）を加え、室温で２０分間攪拌した。反応混合物に０℃で水（６８９μＬ）、５Ｎ  水酸化ナトリウム水溶液（６８９μＬ）、水（２．０７ｍＬ）を順に加え、セライトを用いてろ過を行った。そのろ液を減圧下濃縮し、その残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝１：１）にて精製し、標記化合物（７５６ｍｇ、７８％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm):1.77(1H,t,J=5.9Hz),  4.73(2H,d,J=5.9Hz),  7.03−7.06(2H,m),  7.15−7.19(1H,m),  7.32−7.33(1H,m),  7.36−7.40(2H,m),  8.33−8.34(2H,m).【１３１９】
［製造例１４５−１−３］５−フェノキシ−ピリジン−３−カルバルデヒド【１３２０】
【化５３１】
2007052615.tif 000534
製造例１４５−１−２に記載の（５−フェノキシ−ピリジン−３−イル）−メタノール（７５６ｍｇ、３．７６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２０ｍＬ）溶液に二酸化マンガン（ＩＶ）（３．２７ｇ、３７．６ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。不溶物をセライトろ過により取り除いた後、そのろ液を減圧下濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝２：１〜１：１）にて精製し、標記化合物（６０７ｍｇ、８１％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm):7.06−7.08(2H,m),  7.22−7.26(1H,m),  7.41−7.45(2H,m),  7.64(1H,dd,J=1.7,2.9Hz),  8.66(1H,d,J=2.9Hz),  8.79(1H,d,J=1.7Hz),  10.1(1H, s).【１３２１】
［製造例１４５−１−４］３−（２−ニトロ−エチル）−５−フェノキシ−ピリジン【１３２２】
【化５３２】
2007052615.tif 000535
製造例１４５−１−３に記載の５−フェノキシ−ピリジン−３−カルバルデヒド（６０７ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ）の酢酸（１５ｍＬ）溶液にニトロメタン（８２６μＬ、１５．３ｍｍｏｌ）と酢酸アンモニウム（４７０ｍｇ、６．１０ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、１００℃で３時間攪拌した。反応混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。その有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮した。その残渣のジメチルスルホキサイド（１０ｍＬ）と酢酸（１ｍＬ）との溶液に水素化ホウ素ナトリウム（１８２ｍｇ、４．５８ｍｍｏｌ）を加え、室温で２０分間攪拌した。反応混合物に、適宜冷却しながら室温で炭酸水素ナトリウムと水を加え、酢酸エチルで抽出した。その有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで洗浄後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、その残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝１：１）にて精製し、標記化合物（２１０ｍｇ、２８％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm):3.34(2H,t,J=6.8Hz),  4.65(2H,t,J=6.8Hz),  7.05−7.07(2H,m),  7.28−7.32(1H,m),  7.38(1H,s),  7.44−7.48(2H,m),  8.23−8.24(2H,m).【１３２３】
［実施例１４６］３−（３−（３−ピリジン―２−イル―ベンジル）−イソキサゾール―５−イル）−ピリジン―２，６−ジアミン【１３２４】
【化５３３】
2007052615.tif 000536
製造例８４−１−３に記載の（３−（ピリジン―２−イル）―フェニル）−アセトヒドロキシモイル  クロリド（５０ｍｇ）とテトラヒドロフラン（２ｍＬ）の混合物に、製造例１３−１−３に記載の３−エチニル−ピリジン−２、６−ジアミン（６．０ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（３８μＬ、０．２７ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。同温で反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、減圧下濃縮した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）にて精製し標記化合物を粗体として得た。次いで、残渣を逆相系高速液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水系移動相（０．１％トリフルオロ酢酸含有）を用いた）にて精製し、標記化合物（３．７ｍｇ、１４％）をジトリフルオロ酢酸塩として得た。
MS  m/e(ESI)  344.24(MH+)【１３２５】
［実施例１４７］３−（３−ビフェニル―３−イルメチル―イソキサゾール―５−イル）−ピリジン―２，６−ジアミン【１３２６】
【化５３４】
2007052615.tif 000537
製造例８５−１−３に記載のビフェニル−３−イル−アセトヒドロキシモイル  クロリド（６０ｍｇ）とテトラヒドロフラン（３ｍＬ）の混合物に、製造例１３−１−３に記載の３−エチニル−ピリジン−２、６−ジアミン（１５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（９４μＬ、０．６８ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。同温で反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、減圧下濃縮した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）にて精製し標記化合物を粗体として得た。次いで、残渣を逆相系高速液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水系移動相（０．１％トリフルオロ酢酸含有）を用いた）にて精製し、標記化合物（３２ｍｇ、６２％）をトリフルオロ酢酸塩として得た。
MS  m/e(ESI)  343.18(MH+)【１３２７】
［実施例１４８］３−（３−（４−フェノキシメチル―ベンジル）−イソキサゾール―５−イル）−ピリジン―２，６−ジアミン【１３２８】
【化５３５】
2007052615.tif 000538
製造例８６−１−５に記載の（４−フェノキシメチル―フェニル）−アセトヒドロキシモイル  クロライド（１５０ｍｇ、０．５４５ｍｍｏｌ）と製造例１３−１−３に記載の３−エチニル−ピリジン−２、６−ジアミン（４６．３ｍｇ、０．３４８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（１０４μＬ、０．７４７ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を室温で１時間攪拌した。その混合物を酢酸エチルと水に分配した。その有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、標記化合物（４５ｍｇ、２２％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm):4.03(2H,s),  4.46(2H,brs),  5.05(2H,s),  5.25(2H,brs),  5.91−5.93(1H,m),  5.99(1H,s),  6.97−6.99(3H,m),  7.26−7.32(4H,m),  7.40−7.42(2H,m),  7.47−7.49(1H,m).【１３２９】
［実施例１４９］３−（３−（４−（３−フルオロ―ピリジン―２−イルオキシメチル）−ベンジル）−イソキサゾール―５−イル）−ピリジン―２，６−ジアミン【１３３０】
【化５３６】
2007052615.tif 000539
製造例１４９−１−４に記載の（４−（３−フルオロ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−フェニル）−アセトヒドロキシモイル  クロライド（３３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液に製造例１３−１−３に記載の３−エチニル−ピリジン−２，６−ジアミン（１０ｍｇ、７５μｍｏｌ）とトリエチルアミン（２１μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、５０℃で２時間２５分攪拌した。反応混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。その有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、その残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝２０：１）にて精製し、標記化合物（２７ｍｇ、９２％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm):3.97(2H,s),  5.23(2H,s),  5.80(2H,s),  5.83(1H,d,J=8.4Hz),  6.11(2H,s),  6.39(1H,s),  7.35(2H,d,J=8.2Hz),  7.39(1H,dd,J=4.6,8.2Hz),  7.43(2H,d,J=8.2Hz),  7.51(1H,d,J=8.4Hz),  7.66(1H,dd,J=1.6,8.4Hz),  7.98(1H,dd,J=1.6,4.8Hz).
出発物質（４−（３−フルオロ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−フェニル）−アセトヒドロキシモイル  クロライドは、以下の方法で合成した。【１３３１】
［製造例１４９−１−１］２−（４−ブロモ−ベンジルオキシ）−３−フルオロ−ピリジン【１３３２】
【化５３７】
2007052615.tif 000540
（４−ブロモ−フェニル）−メタノール（１．５６ｇ、８．３４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（４０１ｍｇ、８．３５ｍｍｏｌ、５０％  ｉｎ  ｏｉｌ）を加え、室温で５分間攪拌した。続いて、その混合物に２−クロロ−３−フルオロピリジン（９６７ｍｇ、７．３５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液を加え、室温で１時間１０分攪拌した。その反応混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。その有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、その残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝２：１）にて精製し、標記化合物（２．０３ｇ、９８％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm):5.13(2H,s),  7.17(1H,dd,J=4.4,8.1Hz),  7.20(1H,dd,J=2.0,8.1Hz),  7.34(2H,d,J=8.4Hz),  7.54(2H,d,J=8.4Hz),  8.02(1H,dd,J=2.0,  4.4Hz).【１３３３】
［製造例１４９−１−２］４−（３−フルオロ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−ベンズアルデヒド【１３３４】
【化５３８】
2007052615.tif 000541
製造例１４９−１−１に記載の２−（４−ブロモ−ベンジルオキシ）−３−フルオロ−ピリジン（２．０３ｇ、７．２０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下、−７８℃でｎ−ブチルリチウム（５．０４ｍＬ、１．６Ｍヘキサン溶液、７．９２ｍｍｏｌ）を加え、−７８℃で４５分間攪拌した。続いて、反応混合物に−７８℃でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７２５μＬ、９．３６ｍｍｏｌ）を加え、室温まで昇温させながら１時間１０分攪拌した。反応混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。その有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝２：１）にて精製し、標記化合物（８８７ｍｇ、５３％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm):5.26(2H,s),  7.17−7.26(2H,m),  7.64(2H,d,J=8.1Hz),  7.94(2H,d,J=8.0Hz),  8.05(1H,dd,J=1.8,4.4Hz),  10.0(1H,s).【１３３５】
［製造例１４９−１−３］３−フルオロ−２−（４−（２−ニトロ−エチル）−ベンジルオキシ）−ピリジン【１３３６】
【化５３９】
2007052615.tif 000542
製造例１４９−１−２に記載の４−（３−フルオロ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−ベンズアルデヒド（８８７ｍｇ、３．８４ｍｍｏｌ）の酢酸（２０ｍＬ）溶液にニトロメタン（１．０４ｍＬ、１９．２ｍｍｏｌ）、酢酸アンモニウム（５９２ｍｇ、７．６８ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、１００℃で４時間３０分攪拌した。反応混合物に０℃で水を加え、酢酸エチルで抽出した。その有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮した。その残渣のジメチルスルホキサイド（２０ｍＬ）と酢酸（１ｍＬ）との溶液に水素化ホウ素ナトリウム（２９１ｍｇ、７．６８ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。反応溶液に、適宜冷却しながら室温で炭酸水素ナトリウムと水を加え、酢酸エチルで抽出した。その有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、その残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝２：１）にて精製し、標記化合物（６７４ｍｇ、６４％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm):3.33(2H,t,J=7.2Hz),  4.62(2H,t,J=7.2Hz),  5.15(2H,s),  7.16(1H,dd,J=4.8,8.0Hz),  7.20(1H,dd,J=2.0,8.0Hz),  7.23−7.25(2H,m),  7.41(2H,d,J=8.4Hz),  8.00(1H,dd,J=1.6,4.4Hz).【１３３７】
［製造例１４９−１−４］（４−（３−フルオロ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−フェニル）−アセトヒドロキシモイル  クロライド【１３３８】
【化５４０】
2007052615.tif 000543
製造例１４９−１−３に記載の３−フルオロ−２−（４−（２−ニトロ−エチル）−ベンジルオキシ）−ピリジン（６７４ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液にリチウム  メトキサイド（１８５ｍｇ、４．８７ｍｍｏｌ）を加え、室温で５分間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。その残渣のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）と塩化メチレン（１０ｍＬ）との懸濁液に、窒素雰囲気下、−７８℃で四塩化チタン（ＩＶ）（５９０μＬ、５．３７ｍｍｏｌ）を加え、０℃で１時間攪拌した。反応混合物に０℃で水を加え、酢酸エチルで抽出した。その有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、中性シリカゲルを用いてろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、標記化合物（６２９ｍｇ、８８％）を得た。この化合物は、これ以上精製することなく次の反応に用いた。
1H−NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm):3.82(2H,s),  5.17(2H,s),  7.17(1H,ddd,J=0.4,4.8,8.0Hz),  7.23(1H,dd,J=1.6,8.0Hz),  7.32(2H,d,J=7.9Hz),  7.43(2H,d,J=7.9Hz),  7.64(1H,s),  8.01(1H,dd,J=1.7,4.6Hz).【１３３９】
［実施例１５０］３−（３−（３−フルオロ―４−（ピリジン―２−イルメトキシ）−ベンジル）−イソキサゾール―５−イル）−ピリジン―２，６−ジアミン【１３４０】
【化５４１】
2007052615.tif 000544
窒素雰囲気下、製造例８７−１−３に記載の２−（２−フルオロ−４−（２−ニトロ−エチル）−フェノキシメチル）−ピリジン（５００ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）のメタノール（２０．０ｍＬ）溶液に、室温でリチウムメトキシド（１３７ｍｇ、３．６１ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に無水ジクロロメタン（１５．０ｍｌ）と無水テトラヒドロフラン(７．００ｍｌ)を加えた。ドライアイス−エタノールバス下（−７８℃）で反応混合物にチタニウム（ＩＶ）クロリド（６５６μＬ、５．９７ｍｍｏｌ）を滴下し、その後室温で３０分間攪拌した。氷冷下（０℃）、反応混合物に重曹水、酢酸エチルを加え、セライトを用いてろ過した。ろ液の有機層を酢酸エチルで抽出し、その有機層を水と飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ別した。そのろ液を減圧下濃縮し粗生成物（３００ｍｇ）を得た。この粗生成物（１５０ｍｇ）、製造例１３−１−３に記載の３−エチニル−ピリジン−２、６−ジアミン（３０．０ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５．００ｍＬ）溶液に、室温でトリエチルアミン（９４．１μＬ、０．６７５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応溶液に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、それを無水硫酸マグネシウムで乾燥し、その溶媒を減圧下留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘプタン＝２：１→１０：１）で精製し、標記化合物（３５．０ｍｇ、３９．７％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm)：3.90(2H,s),  5.22(2H,s),  5.80(2H,brs),  5.83(1H,d,J=8.8Hz),  6.12(2H,brs),  6.38(1H,s),  7.04(1H,d,J=8.4Hz),  7.15−7.23(2H,m),  7.34−7.37(1H,m),  7.52(2H,d,J=8.0Hz),  7.85(1H,t,J=8.0Hz),  8.58(1H,d,J=8.8Hz).【１３４１】
［実施例１５１］３−（３−（４−（チアゾール―２−イルメトキシ）−ベンジル）−イソキサゾール―５−イル）−ピリジン―２，６−ジアミン【１３４２】
【化５４２】
2007052615.tif 000545
製造例１８−１−１に記載の４−（５−（２，６−ジアミノ−ピリジン−３−イル−）−イソキサゾール−３−イルメチル）−フェノール（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液に、５Ｎ  水酸化ナトリウム水溶液（３５．４μＬ、０．１８ｍｍｏｌ）を加え、１分間超音波を照射した。反応溶液を減圧下濃縮し白色固体を得た。この固体とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）の懸濁液に、製造例８８−１−２に記載の２−クロロメチル−チアゾール（２８．４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液を加え、６０℃で３時間攪拌した。この反応混合物を室温まで冷却した後、水と酢酸エチルに分配した。その有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、その残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製して、標記化合物（４３．０ｍｇ、６４％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm)：3.89(2H,s),  5.41(2H,s),  5.79(2H,brs),  5.82(1H,d,J=8.8Hz),  6.11(2H,brs),  6.35(1H,s),  7.01(2H,d,J=8.8Hz),  7.24(2H,d,J=8.8Hz),  7.51(1H,d,J=8.4Hz),  7.77(1H,d,J=3.6Hz),  7.83(1H,d,J=3.2Hz).【１３４３】
［実施例１５２］３−（３−（６−（３，４−ジフルオロ―ベンジルオキシ）−ピリジン―３−イルメチル）−イソキサゾール―５−イル）−ピリジン―２，６−ジアミン【１３４４】
【化５４３】
2007052615.tif 000546
製造例１３−１−３に記載の３−エチニル−ピリジン−２、６−ジアミン（４０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）と製造例８９−１−１に記載の（６−（３，４−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル）−アセトヒドロキシモイル  クロリド（１４０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を用いて実施例３と同様の手法により標記化合物（９０ｍｇ、７３％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm):3.92(2H,s),  5.31(2H,s),  5.81(2H,brs),  5.83(1H,dd,J=1.6,8.0Hz),  6.12(2H,brs),  6.40(1H,d,J=1.6Hz),  6.86(1H,d,J=8.0Hz),  7.28−7.34(1H,m),  7.39−7.47(1H,m),  7.48−7.56(2H,m),  7.65−7.70(1H,m),  8.14(1H,s).【１３４５】
［実施例１５３］３−（３−（６−（２，４−ジフルオロ―ベンジルオキシ）−ピリジン―３−イルメチル）−イソキサゾール―５−イル）−ピリジン―２，６−ジアミン【１３４６】
【化５４４】
2007052615.tif 000547
製造例１３−１−３に記載の３−エチニル−ピリジン−２、６−ジアミン（３０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）と製造例９０−１−１に記載の（６−（２，４−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル）−アセトヒドロキシモイル  クロリド（１１０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を用いて実施例１２と同様の手法により標記化合物（６２ｍｇ、６７％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm):3.92(2H,s),  5.34(2H,s),  5.81(2H,brs),  5.83(1H,d,J=8.0Hz),  6.12(2H,brs),  6.34(1H,s),  6.83(1H,d,J=8.0Hz),  7.07−714(1H,m),  7.25−7.33(1H,m),  7.51(1H,d,J=8.0Hz),  7.56−7.64(1H,m),  7.66(1H,dd,J=2.0,8.0Hz),  8.15(1H,d,J=2.0Hz).【１３４７】
［実施例１５４］３−（３−（６−（ピリジン―２−イルオキシメチル）−ピリジン―３−イルメチル）−イソキサゾール―５−イル）−ピリジン―２，６−ジアミン【１３４８】
【化５４５】
2007052615.tif 000548
製造例１５４−１−８に記載の（６−（ピリジン−２−イルオキシメチル）−ピリジン−３−イル）−アセトヒドロキシモイル  クロライド（２４ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液に製造例１３−１−３に記載の３−エチニル−ピリジン−２，６−ジアミン（５．０ｍｇ、３８μｍｏｌ）とトリエチルアミン（１３μＬ、９４μｍｏｌ）を加え、５０℃で１時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。その有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、その残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝２０：１）にて精製し、標記化合物（８．２ｍｇ、５８％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm):4.03(2H,s),  4.53(2H,s),  5.28(2H,s),  5.50(2H,s),  5.92(1H,d,J=8.4Hz),  6.00(1H,s),  6.85−6.91(2H,m),  7.43(1H,d,J=7.9Hz),  7.47(1H,d,J=8.4Hz),  7.58−7.62(2H,m),  8.14−8.16(1H,m),  8.58(1H,d,J=2.4Hz).
出発物質（６−（ピリジン−２−イルオキシメチル）−ピリジン−３−イル）−アセトヒドロキシモイル  クロライドは、以下方法で合成した。【１３４９】
［製造例１５４−１−１］６−ブロモ−ピリジン−３−カルバルデヒド【１３５０】
【化５４６】
2007052615.tif 000549
２，５−ジブロモピリジン（３．００ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（６０ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下、−７８℃でｎ−ブチルリチウム（７．９９ｍＬ、１．６Ｍヘキサン溶液、１２．７ｍｍｏｌ）を加え、−７８℃で５０分間攪拌した。続いて、反応混合物にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．１８ｍＬ、１５．２ｍｍｏｌ）を加え、室温まで昇温させながら３５分間攪拌した。反応混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。その有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝３：１）にて精製し、標記化合物（１．５６ｇ、６６％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm):7.69(1H,dd,J=0.73,8.2Hz),  8.03(1H,dd,J=2.4,8.2Hz),  8.84(1H,dd,J=0.73,2.4Hz),10.1(1H,s).【１３５１】
［製造例１５４−１−２］２−ブロモ−５−［１，３］ジオキソラン−２−イル−ピリジン【１３５２】
【化５４７】
2007052615.tif 000550
製造例１５４−１−１に記載の６−ブロモ−ピリジン−３−カルバルデヒド（５．０ｇ、２７ｍｍｏｌ）のトルエン（１００ｍＬ）溶液にエチレングリコール（３．０ｍＬ、５４ｍｍｏｌ）とｐ−トルエンスルホン酸一水和物（５１２ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、３時間４０分間加熱還流した。反応混合物に室温で炭酸水素ナトリウムとび水を加え、酢酸エチルで抽出した。その有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、その残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝１：１）にて精製し、標記化合物（６．０ｇ、９７％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm):4.03−4.13(4H,m),  5.83(1H,s),  7.49−7.52(1H,m),  7.64−7.67(1H,m),  8.46(1H,d,J=2.4Hz).【１３５３】
［製造例１５４−１−３］５−［１，３］ジオキソラン−２−イル−ピリジン−２−カルバルデヒド【１３５４】
【化５４８】
2007052615.tif 000551
製造例１５４−１−２に記載の２−ブロモ−５−［１，３］ジオキソラン−２−イル−ピリジン（４．７７ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下、−７８℃でｎ−ブチルリチウム（１４．３ｍＬ、１．６Ｍヘキサン溶液、２２．８ｍｍｏｌ）を加え、−７８℃で２０分間攪拌した。続いて、反応混合物にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．９２ｍＬ、２４．８ｍｍｏｌ）を加え、室温まで昇温させながら１５分間攪拌した。反応混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。その有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝２：１）にて精製し、標記化合物（１．７３ｇ、４７％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm):4.07−4.16(4H,m),  5.94(1H,s),  7.98(2H,s),  8.88(1H,s),  10.1(1H,s).【１３５５】
［製造例１５４−１−４］（５−［１，３］ジオキソラン−２−イル−ピリジン−２−イル）−メタノール【１３５６】
【化５４９】
2007052615.tif 000552
製造例１５４−１−３に記載の５−［１，３］ジオキソラン−２−イル−ピリジン−２−カルバルデヒド（１．７３ｇ、９．６６ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）とテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）との溶液に水素化ホウ素ナトリウム（７３１ｍｇ、１９．３ｍｍｏｌ）を加え、室温で２５分間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。その有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝１：２）にて精製し、標記化合物（１．３７ｇ、７８％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm):3.65(1H,s),  4.05−4.16(4H,m),  4.78(2H,s),  5.87(1H,s),  7.26−7.28(1H,m),  7.80(1H,dd,J=2.0,8.1Hz),  8.65(1H,d,J=2.0Hz).【１３５７】
［製造例１５４−１−５］５−［１，３］ジオキソラン−２−イル−２−（ピリジン−２−イルオキシメチル）−ピリジン【１３５８】
【化５５０】
2007052615.tif 000553
製造例１５４−１−４に記載の（５−［１，３］ジオキソラン−２−イル−ピリジン−２−イル）−メタノール（１．３７ｇ、７．５６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（３３３ｍｇ、８．３２ｍｍｏｌ、６０％  ｉｎ  ｏｉｌ）を加え、０℃で５分間攪拌した。続いて、反応混合物に２−フルオロピリジン（７１６μＬ、８．３２ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で４５分間攪拌した。反応混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。その有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝２：１〜１：１）にて精製し、標記化合物（１．５１ｇ、７７％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm):4.04−4.15(4H,m),  5.53(2H,s),  5.87(1H,s),  6.86−6.91(2H,m),  7.47(1H,d,J=8.1Hz),  7.58−7.63(1H,m),  7.79(1H,dd,J=2.0,8.2Hz),  8.14−8.16(1H,m),  8.70(1H,d,J=2.0Hz).【１３５９】
［製造例１５４−１−６］６−（ピリジン−２−イルオキシメチル）−ピリジン−３−カルバルデヒド【１３６０】
【化５５１】
2007052615.tif 000554
製造例１５４−１−５に記載の５−［１，３］ジオキソラン−２−イル−２−（ピリジン−２−イルオキシメチル）−ピリジン（１．５１ｇ、５．８５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）とジメチルスルホキサイド（１０ｍＬ）との溶液に５Ｎ  塩酸水溶液（３ｍＬ）を加え、室温で２５分間攪拌し、更に６０℃で１時間２０分間攪拌した。反応混合物に室温で５Ｎ  水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。その有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝１：１）にて精製し、標記化合物（６０３ｍｇ、４８％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm):5.61(2H,s),  6.90−6.94(2H,m),  7.26−7.66(2H,m),  8.12−8.14(1H,m),  8.17(1H,dd,J=2.0,8.1Hz),  9.05(1H,d,J=1.7Hz),  10.1(1H,s).【１３６１】
［製造例１５４−１−７］５−（２−ニトロ−エチル）−２−（ピリジン−２−イルオキシメチル）−ピリジン【１３６２】
【化５５２】
2007052615.tif 000555
製造例１５４−１−６に記載の６−（ピリジン−２−イルオキシメチル）−ピリジン−３−カルバルデヒド（５０４ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）の酢酸（２０ｍＬ）溶液にニトロメタン（６３５μＬ、１１．８ｍｍｏｌ）と酢酸アンモニウム（３６３ｍｇ、４．７１ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、１００℃で４時間攪拌した。反応混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。その有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮した。その残渣のジメチルスルホキサイド（２５ｍＬ）と酢酸（２．５ｍＬ）との溶液に水素化ホウ素ナトリウム（１７８ｍｇ、４．７１ｍｍｏｌ）を加え、室温で２５分間攪拌した。反応混合物に室温で炭酸水素ナトリウムと水を加え、酢酸エチルで抽出した。その有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、その残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝１：１）にて精製し、標記化合物（９３ｍｇ、１５％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm):3.38(2H,t,J=6.8Hz),  4.66(2H,t,J=6.8Hz),  5.83(2H,s),  6.90−6.96(2H,m),  7.63−7.70(2H,m),  7.78(1H,dd,J=1.6,8.0Hz),  8.14(1H,dd,J=1.6,4.8Hz),  8.68(1H,d,J=1.2Hz).【１３６３】
［製造例１５４−１−８］（６−（ピリジン−２−イルオキシメチル）−ピリジン−３−イル）−アセトヒドロキシモイル  クロライド【１３６４】
【化５５３】
2007052615.tif 000556
製造例１５４−１−７に記載の５−（２−ニトロ−エチル）−２−（ピリジン−２−イルオキシメチル）−ピリジン（９３ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）溶液にリチウム  メトキサイド（２７ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を加え、室温で５分間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。その残渣のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）と塩化メチレン（３ｍＬ）との懸濁液に、窒素雰囲気下、−７８℃で四塩化チタン（ＩＶ）（８７μＬ、０．７９ｍｍｏｌ）を加え、０℃で２時間攪拌した。更に−７８℃で四塩化チタン（ＩＶ）（５０μＬ、０．４６ｍｍｏｌ）を加え、０℃で３時間攪拌した。反応混合物に０℃で水を加え、酢酸エチルで抽出した。その有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、標記化合物（２４ｍｇ）を得た。この化合物は、これ以上精製することなく次の反応に用いた。【１３６５】
［実施例１５５］３−（３−（５−（４−フルオロ―フェノキシ―チオフェン―２−イルメチル）−イソキサゾール―５−イル）−ピリジン―２，６−ジアミン【１３６６】
【化５５４】
2007052615.tif 000557
製造例９１−１−４に記載の（５−（４−フルオロ−フェノキシ）−チオフェン−２−イル）アセトヒドロキシモイル  クロリド（２５０ｍｇ、０．８７５ｍｍｏｌ）と製造例１３−１−３に記載の３−エチニル−ピリジン−２、６−ジアミン（５０．０ｍｇ、０．３７６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５．００ｍＬ）溶液に、室温でトリエチルアミン（１５７μＬ、１．２７ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で３時間攪拌した。反応溶液に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、それを無水硫酸マグネシウムで乾燥し、その溶媒を減圧下留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘプタン＝２：１→３：１）で精製し、標記化合物（２０．９ｍｇ、１４．５％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm)：4.09(2H,s),  5.82(2H,brs),  5.84(1H,d,J=8.4Hz),  6.14(2H,brs),  6.44(1H,s),  6.51(1H,d,J=3.6Hz),  6.75(1H,d,J=3.6Hz),  7.13−7.16(2H,m),  7.19−7.25(2H,m),  7.54(1H,d,J=8.0Hz).【１３６７】
［実施例１５６］３−（３−（５−（４−メチル―ベンジル）−チオフェン―２−イルメチル）−イソキサゾール―５−イル）−ピリジン―２，６−ジアミン【１３６８】
【化５５５】
2007052615.tif 000558
製造例９２−１−５に記載の（５−（４−メチル−ベンジル）−チオフェン−２−イル）アセトヒドロキシモイル  クロリド（２５０ｍｇ、０．８９４ｍｍｏｌ）と製造例１３−１−３に記載の３−エチニル−ピリジン−２、６−ジアミン（５０．０ｍｇ、０．３７６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５．００ｍＬ）溶液に、室温でトリエチルアミン（１５７μＬ、１．１３ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で３０分間攪拌した。反応溶液に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、それを無水硫酸マグネシウムで乾燥し、その溶媒を減圧下留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘプタン＝２：１→３：１）で精製し、標記化合物（４９．８ｍｇ、３５．２％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm)：2.25(3H,s),  4.01(2H,s),  4.07(2H,s),  5.80(2H,brs),  5.83(1H,d,J=8.4Hz),  6.13(2H,brs),  6.39(1H,s),  6.69(1H,d,J=3.2Hz),  7.78(1H,d,J=3.2Hz),7.08−7.13(4H,m),  8.09(1H,d,J=8.4Hz).【１３６９】
［実施例１５７］３−（３−（３−フルオロ―４−（５−フルオロ―ピリジン―２−イルメトキシ）−ベンジル）−イソキサゾール―５−イル）−ピリジン―２，６−ジアミン【１３７０】
【化５５６】
2007052615.tif 000559
製造例９４−１−３に記載の（３−フルオロ−４−（５−フルオロ−ピリジン−２−イルメトキシ）−フェニル）−アセトヒドロキシモイル  クロリド（１７０ｍｇ、０．５５４ｍｍｏｌ）と製造例１３−１−３に記載の３−エチニル−ピリジン−２、６−ジアミン（４０．０ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５．００ｍＬ）溶液に、室温でトリエチルアミン（１２５μＬ、０．９００ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。反応溶液に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、それを無水硫酸マグネシウムで乾燥し、その溶媒を減圧下留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘプタン＝２：１→３：１）で精製し、標記化合物（５９．０ｍｇ、４８．０％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm)：3.90(2H,s),  5.22(2H,s),  5.80(2H,brs),  5.83(1H,d,J=8.4Hz),  6.11(1H,brs),  6.38(1H,s),  7.05(1H,d,J=8.4Hz),  7.19−7.22(2H,m),  7.51(2H,d,J=8.4Hz),  7.59−7.62(1H,m),  7.76−7.81(1H,m),  8.58(1H,d,J=2.8Hz).【１３７１】
［実施例１５８］３−（３−(２−フルオロ―４−（ピリジン―２−イルメトキシ）−ベンジル）−イソキサゾール―５−イル）−ピリジン―２，６−ジアミン【１３７２】
【化５５７】
2007052615.tif 000560
窒素雰囲気下、製造例９５−１−３に記載の２−（３−フルオロ−４−（２−ニトロ−エチル）−フェノキシメチル）−ピリジン（４００ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）のメタノール（２０．０ｍＬ）溶液に、室温でリチウムメトキシド（１１０ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に無水ジクロロメタン（２０．０ｍＬ）と無水テトラヒドロフラン(１０．０ｍＬ)を加えた。ドライアイス−エタノールバス下（−７８℃）で反応混合物にチタニウム（ＩＶ）クロリド（５１０μＬ、４．６４ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で６０分間攪拌した。氷冷下（０℃）、反応混合物に水、酢酸エチル、テトラヒドロフランを加え、有機層を酢酸エチルで抽出した。その有機層を水と飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ別した。そのろ液を減圧下濃縮し粗生成物（３６０ｍｇ）を得た。この粗生成物（１８０ｍｇ）と製造例１３−１−３に記載の３−エチニル−ピリジン−２、６−ジアミン（４０．０ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５．００ｍＬ）溶液に、室温でトリエチルアミン（１２５μＬ、０．９００ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応溶液に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、それを無水硫酸マグネシウムで乾燥し、その溶媒を減圧下留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘプタン＝２：１→３：１）で精製し、さらに逆相系高速液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水系移動相（０．１％トリフルオロ酢酸含有）を用いた）にて精製し、標記化合物（３．２０ｍｇ、  １．７２％）をジトリフルオロ酢酸塩として得た。
MS  m/e(ESI)  392.19(MH+)【１３７３】
［実施例１５９］３−（３−（４−（２−ピリジン―２−イル―エチル）−ベンジル）−イソキサゾール―５−イル）−ピリジン―２，６−ジアミン【１３７４】
【化５５８】
2007052615.tif 000561
製造例９３−１−８に記載の（４−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−フェニル）−アセトヒドロキシモイル  クロリド  塩酸塩（７８０ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）とジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）の混合物に、製造例１３−１−３に記載の３−エチニル−ピリジン−２、６−ジアミン（９６ｍｇ、０．７２１ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１．０５ｍＬ、７．５３ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応混合物に水、酢酸エチル加え、有機層を分離した。その有機層を水と飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、その溶媒を減圧下留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘプタン＝４：６ついで酢酸エチル）で精製し得られた粗体をジエチルエーテルで洗浄し、標記化合物（８０ｍｇ,  ３０％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm):3.00−3.10(4H,m),  3.98(2H,s),  4.46(2H,brs),  5.25(2H,brs),  5.91(1H,d,J=8.4Hz),  5.99(1H,s),  7.07(1H,d,J=7.6Hz),  7.12(1H,dd,J=6.0,7.6Hz),  7.15(2H,d,J=8.0Hz),  7.19(2H,d,J=8.0Hz),  7.48(1H,d,J=8.4Hz),  7.57(1H,t,J=7.6Hz),  8.56(1H,d,J=6.0Hz).【１３７５】
［実施例１６０］３−（３−（１−（３−フルオロ―ベンジル）−１Ｈ−ピロール―３−イルメチル）−イソキサゾール―５−イル）−ピリジン―２，６−ジアミン【１３７６】
【化５５９】
2007052615.tif 000562
製造例１６０−１−１に記載の１−（３−フルオロ−ベンジル）−３−（２−ニトロ−エチル）−１Ｈ−ピロール（１．７ｇ、６．９ｍｍｏｌ）を用いて製造例５７−１−３と同様の手法により１−（３−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）−アセトヒドロキシモイル  クロリド（１．１ｇ）を得た。
製造例１３−１−３に記載の３−エチニル−ピリジン−２,６−ジアミン（４０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）と上記の１−（３−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）−アセトヒドロキシモイル  クロリド（４００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を用いて実施例１２と同様の手法により標記化合物（４．７ｍｇ、４．３％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm):3.71(2H,s),  5.05(2H,s),  5.77(2H,brs),  5.83(1H,d,J=8.0Hz),  5.99(1H,dd,J=2.0,2.0Hz),  6.09(2H,brs),  6.35(1H,s),  6.72(1H,dd,J=2.0,2.0Hz),  6.77(1H,dd,J=2.0,2.0Hz),  6.96−7.01(1H,m),  7.02(1H,d,J=8.0Hz),  7.06−7.12(1H,m),  7.34−7.40(1H,m),  7.51(1H,d,J=8.0Hz).
出発物質１−（３−フルオロ−ベンジル）−３−（２−ニトロ−エチル）−１Ｈ−ピロールは以下の方法で合成した。【１３７７】
[製造例１６０−１−１]１−（３−フルオロ−ベンジル）−３−（２−ニトロ−エチル）−１Ｈ−ピロール【１３７８】
【化５６０】
2007052615.tif 000563
１−（３−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピロール−３−カルバルデヒド（２．９ｇ、１４ｍｍｏｌ）を用い製造例５７−１−１から製造例５７−１−２と同様の手法により標記化合物（１．７ｇ、４８％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm):3.00(2H,t,J=6.8Hz),  4.67(2H,t,J=6.8Hz),  5.05(2H,s),  5.94(1H,dd,J=2.0,2.0Hz),  6.68(1H,dd,J=2.0,2.0Hz),  6.75(1H,dd,J=2.0,2.0Hz),  6.90−6.95(1H,m),  6.98(1H,d,J=8.0Hz),  7.06−7.12(1H,m),  7.33−7.49(1H,m).【１３７９】
［実施例１６１］３−（３−（６−フェニルスルファニル―ピリジン―３−イルメチル）−イソキサゾール―５−イル）−ピリジン―２，６−ジアミン【１３８０】
【化５６１】
2007052615.tif 000564
製造例９７−１−４に記載の（６−フェニルスルファニル−ピリジン−３−イル）−アセトヒドロキシモイル  クロライド（１００ｍｇ、０．３５９ｍｍｏｌ）と製造例１３−１−３に記載の３−エチニル−ピリジン−２，６−ジアミン（１５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（５５μＬ、０．４０ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、５０℃で１時間攪拌した。反応混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。その有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、その残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１０：１）にて精製し、標記化合物（２５ｍｇ、５８％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm):3.94(2H,s),  4.51(2H,s),  5.26(2H,s),  5.92(1H,d,J=8.4Hz),  5.97(1H,s),  6.86(1H,d,J=8.4Hz),  7.37(1H,dd,J=2.4,8.2Hz),  7.40−7.43(3H,m),  7.46(1H,d,J=8.2Hz),  7.57−7.60(2H,m),  8.39(1H,d,J=2.4Hz).【１３８１】
［実施例１６２］３−（３−（４−（３−メトキシ―ベンジルオキシ）−ベンジル）−イソキサゾール―５−イル）−ピリジン―２，６−ジアミン【１３８２】
【化５６２】
2007052615.tif 000565
製造例１８−１−１に記載の４−（５−（２，６−ジアミノ−ピリジン−３−イル−）−イソキサゾール−３−イルメチル）−フェノール（３０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液に、５Ｎ  水酸化ナトリウム水溶液（２１．２μＬ、０．１１ｍｍｏｌ）を加え、１分間超音波を照射した。反応溶液を減圧下濃縮し白色固体を得た。この固体とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）の混合物に、３−メトキシベンジルクロリド（１７．０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液を加え、６０℃で１２時間攪拌した。この反応混合物を室温まで冷却した後、水と酢酸エチルに分配した。その有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、その残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製して、標記化合物（３４．４ｍｇ、８１％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm)：3.75(3H,s),  3.87(2H,s),  5.05(2H,s),  5.89(2H,brs),  5.82(1H,d,J=8.4Hz),  6.10(2H,brs),  6.34(1H,s),  6.86−6.89(1H,m),  6.95(2H,d,J=8.8Hz),  6.98−7.02(2H,m),  7.21(2H,d,J=8.8Hz),  7.29(1H,dd,J=8.0,8.4Hz),  7.51(1H,d,J=8.4Hz).【１３８３】
［実施例１６３］３−（３−（４−（６−メトキシ―ピリジン―２−イルメトキシ）−ベンジル）−イソキサゾール―５−イル）−ピリジン―２，６−ジアミン【１３８４】
【化５６３】
2007052615.tif 000566
製造例１８−１−１に記載の４−（５−（２，６−ジアミノ−ピリジン−３−イル−）−イソキサゾール−３−イルメチル）−フェノール（３０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液に、５Ｎ  水酸化ナトリウム水溶液（２１．２μＬ、０．１１ｍｍｏｌ）を加え、１分間超音波を照射した。反応溶液を減圧下濃縮し白色固体を得た。この固体とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）の混合物に、製造例９９−１−２に記載の２−クロロメチル−６−メトキシ−ピリジン（２０．０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液を加え、６０℃で１時間攪拌した。この反応混合物を室温まで冷却した後、水と酢酸エチルに分配した。その有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、その残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製して、標記化合物（２６．１ｍｇ、６１％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm)：3.85(3H,s),  3.88(2H,s),  5.06(2H,s),  5.79(2H,brs),  5.82(1H,d,J=8.4Hz),  6.11(2H,brs),  6.34(1H,s),  6.75(1H,dd,J=0.8,8.4Hz),  6.98(2H,d,J=8.8Hz),  7.05−7.08(1H,m),  7.20−7.24(2H,m),  7.51(1H,d,J=8.8Hz),  7.69−7.74(1H,m).【１３８５】
［実施例１６４］３−（３−（６−（ピリジン―３−イルオキシ）−ピリジン―３−イルメチル）−イソキサゾール―５−イル）−ピリジン―２，６−ジアミン【１３８６】
【化５６４】
2007052615.tif 000567
製造例１００−１−２に記載の５−（２−ニトロエチル）−２−（ピリジン−３−イルオキシ）ピリジン（１５７．０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）とメタノール（６ｍＬ）の混合物に、室温にてリチウムメトキシド（４８．７ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を加え１時間攪拌した。次いで、この反応溶液を減圧下濃縮し白色固体を得た。この固体のジクロロメタン（４ｍＬ）とテトラヒドロフラン（２ｍＬ）の混合物に、窒素雰囲気下−７８℃にて、四塩化チタン（１５５．０μＬ、１．４１ｍｍｏｌ）を加え、０℃にて３時間攪拌した。この反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。その有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣（３０．７ｍｇ）、製造例１３−１−３に記載の３−エチニル−ピリジン−２，６−ジアミン（１５．４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（１ｍＬ）そしてジメチルスルホキシド（１ｍＬ）の混合物に、室温にて、トリエチルアミン（３２．４μＬ、０．２３ｍｍｏｌ）を加え、５５℃で１時間攪拌した。その反応混合物を室温まで冷却し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。その有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣を逆相系高速液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水系移動相（０．１％トリフルオロ酢酸含有）を用いた）にて精製し、さらにプレパラティブ薄層クロマトグラフィー（ＮＨ  シリカゲル、酢酸エチル）で精製し、標記化合物（３．６ｍｇ、９％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm)：3.98(2H,s),  4.52(2H,brs),  5.28(2H,brs),  5.93(1H,d,J=8.4Hz),  6.01(1H,s),  6.96(1H,dd,J=0.4,8.4Hz),  7.34(1H,ddd,J=0.8,4.4,8.4Hz),  7.50−7.53(1H,m),  7.66(1H,dd,2.4,8.4Hz),  8.10(1H,dd,J=0.8,2.4Hz),  8.45(1H,dd,J=1.2,1.6,4.8,5.2Hz),  8.50(1H,d,J=2.8Hz).
MS  m/e(ESI)  361.05(MH+)【１３８７】
［実施例１６５］６−メトキシメチル―３−（３−（４−（５−メチル―フラン―２−イルメチル）−ベンジル）−イソキサゾール―５−イル）−ピリジン―２−イルアミン【１３８８】
【化５６５】
2007052615.tif 000568
製造例４６−１−６に記載の（４−（５−メチル−フラン−２−イルメチル）−フェニル）−アセトヒドロキシモイル  クロリド（１１ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン（１ｍＬ）の混合物に、室温で製造例２６−１−７に記載の３−エチニル−６−メトキシメチル−ピリジン−２−イルアミン（６．５ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（９．６μＬ、０．０６９ｍｍｏｌ）を加え、４０℃で３時間攪拌した。反応混合物を室温とし、同温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、減圧下溶媒留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘプタン＝２：３）で精製し、標記化合物（９．２ｍｇ、５８％、純度８４％）を原料の３−エチニル−６−メトキシメチル−ピリジン−２−イルアミンとの混じりとして得た。
1H−NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm):2.24(3H,s),  3.46(3H,s),  3.90(2H,s),  4.02(2H,s),  4.42(2H,s),  5.46(2H,brs),  5.85−5.87(2H,m),  6.23(1H,s),  6.81(1H,d,J=7.9Hz),  7.21(4H,s),  7.71(1H,d,J=7.9Hz).【１３８９】
［実施例１６６］６−メトキシメチル―３−（３−（４−（ピリジン−２−イルメトキシ）−ベンジル）−イソキサゾール―５−イル）−ピリジン―２−イルアミン【１３９０】
【化５６６】
2007052615.tif 000569
製造例１６６−１−１に記載の４−（５−（２−アミノ−６−メトキシメチル−ピリジン−３−イル）−イソキサゾール−３−イルメチル）−フェノール（５０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）のメタノール（１．５ｍＬ）溶液に、１Ｎ  水酸化ナトリウム水溶液（１６０μＬ，０．１６ｍｍｏｌ）を加え、減圧下濃縮した。得られた残渣に室温でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）を加え、同温で反応混合物に２−ピコリルクロリド（２９ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ、２−ピコリルクロリド塩酸塩に５Ｎ  水酸化ナトリウム水溶液を加えて、２−ピコリルクロリドを調製した。）を加えた。同温で反応混合物を１００分間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、減圧下濃縮した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘプタン＝４：１）で精製し、標記化合物（３２ｍｇ、５２％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm)：3.46(3H,s),  3.99(2H,s),  4.41(2H,s),  5.20(2H,s),  5.43(2H,brs),  6.22(1H,s),  6.81(1H,d,J=7.9Hz),  6.95−6.97(2H,m),  7.19−7.24(3H,m),  7.52(1H,d,J=7.9Hz),7.69−7.73(2H,m),8.60(1H,d,J=4.2Hz).
出発物質４−（５−（２−アミノ−６−メトキシメチル−ピリジン−３−イル）−イソキサゾール−３−イルメチル）−フェノールは、以下の方法で合成した。【１３９１】
［製造例１６６−１−１］４−（５−（２−アミノ−６−メトキシメチル−ピリジン−３−イル）−イソキサゾール−３−イルメチル）−フェノール【１３９２】
【化５６７】
2007052615.tif 000570
実施例２６に記載の３−（３−（４−ベンジルオキシ−ベンジル）−イソキサゾール−５−イル）−６−メトキシメチル−ピリジン−２−イルアミン（３０ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）とジクロロメタン（１ｍＬ）の混合物に、−７８℃でボロン  トリブロミド（２２０μＬ、１Ｍジクロロメタン溶液、０．２２ｍｍｏｌ）を加え、０℃で１時間攪拌した。反応混合物を−７８℃に冷却し、同温でメタノールを加え、過剰のボロン  トリブロミドをクエンチした。反応混合物を徐々に室温とし、反応混合物に室温で酢酸ナトリウム水溶液を加え中和後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘプタン＝２：１）で精製し、標記化合物（４．６ｍｇ、２０％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm)：3.47(3H,s),  3.98(2H,s),  4.43(2H,s),  5.50(2H,brs),  6.22(1H,s),  6.78−6.83(3H,m),  7.13−7.16(2H,m),  7.73(1H,d,J=7.9Hz)【１３９３】
［実施例１６７］６−メトキシメチル―３−（３−（６−フェノキシ―ピリジン―３−イルメチル）−イソキサゾール―５−イル）−ピリジン―２−イルアミン【１３９４】
【化５６８】
2007052615.tif 000571
製造例４０−１−４に記載の（２−フェノキシ−ピリジン−５−イル）−アセトヒドロキシモイル  クロライド（９３ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）と製造例２６−１−７に記載の３−エチニル−６−メトキシメチル−ピリジン−２−イルアミン（３２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（５５μＬ、０．３９ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、５０℃で５時間２５分攪拌した。反応混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。その有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝１：１）にて精製し、標記化合物（５４ｍｇ、７１％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm):3.35(3H,s),  4.03(2H,s),  4.33(2H,s),  6.31(2H,s),  6.73(1H,d,J=7.7Hz),  6.83(1H,s),  7.00(1H,d,J=8.4Hz),  7.10−7.12(2H,m),  7.18−7.22(1H,m),  7.38−7.44(2H,m),  7.81(1H,dd,J=2.4,8.4Hz),  7.89(1H,d,J=7.9Hz),  8.15(1H,d,J=2.4Hz).【１３９５】
［実施例１６８］３−（３−（４−（５−クロロ―フラン―２−イルメチル）−ベンジル）−イソキサゾール−５−イル）−６−メトキシメチル―ピリジン―２−イルアミン【１３９６】
【化５６９】
2007052615.tif 000572
製造例６２−１−６に記載の（４−（５−クロロ−フラン−２−イルメチル）−フェニル）−アセトヒドロキシモイル  クロリド（２５ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン（１ｍＬ）の混合物に、室温で製造例２６−１−７に記載の３−エチニル−６−メトキシメチル−ピリジン−２−イルアミン（１１ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１９μＬ、０．１４ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で１時間攪拌した。反応混合物を室温とし、同温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、減圧下濃縮した。得られた残渣を逆相系高速液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水系移動相（０．１％トリフルオロ酢酸含有）を用いた）にて精製し、標記化合物を粗体として得た。さらに、ＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘプタン＝１：１）で精製し、標記化合物（７．５ｍｇ、２７％）を得た。
MS  m/e(ESI)  410.10(MH+)
1H−NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm):3.46(3H,s),  3.90(2H,s),  4.03(2H,s),  4.42(2H,s),  5.46(2H,brs),  5.98−5.99(1H,m),  6.04−6.05(1H,m),  6.24(1H,s),  6.81(1H,d,J=7.9Hz),  7.20(2H,d,J=8.1Hz),  7.23(2H,d,J=8.1Hz),  7.72(1H,d,J=7.9Hz).【１３９７】
［実施例１６９］（６−アミノ―５−（３−（４−ベンジルオキシ―ベンジル）−イソキサゾール―５−イル）−メタノール【１３９８】
【化５７０】
2007052615.tif 000573
製造例１−１−３に記載の４−ベンジルオキシ−フェニル−アセトヒドロキシモイル  クロリド（９．８ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン（１ｍＬ）の混合物に、室温で製造例１６９−１−２に記載の（６−アミノ−５−エチニル−ピリジン−２−イル）−メタノール（６．１ｍｇ、５７％純度、０．０２４ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（６．５μＬ、０．０４７ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で１時間攪拌した。反応混合物を室温とし、同温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、減圧下濃縮した。得られた残渣を逆相系高速液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水系移動相（０．１％トリフルオロ酢酸含有）を用いた）にて精製し、標記化合物を粗体として得た。さらに、ＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、標記化合物（３．３ｍｇ、３６％）を得た。
MS  m/e(ESI)  388.01(MH+)
1H−NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm):4.00(2H,s),  4.63(2H,s),  5.05(2H,s),  5.52(2H,brs),  6.22(1H,s),  6.63(1H,d,J=7.9Hz),  6.93−6.97(2H,m),  7.19−7.22(2H,m),  7.30−7.44(5H,m),  7.70(1H,d,J=7.9Hz).
出発物質（６−アミノ−５−エチニル−ピリジン−２−イル）−メタノールは、以下の方法で合成した。【１３９９】
［製造例１６９−１−１］２−アミノ−６−ヒドロキシメチル−ピリジン−３−カルバルデヒド【１４００】
【化５７１】
2007052615.tif 000574
製造例２６−１−６に記載の２−アミノ−６−メトキシメチル−ピリジン−３−カルバルデヒド（５７ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）とジクロロメタン（２ｍＬ）の混合物に、−７８℃でボロン  トリブロミド（１．０ｍＬ、１Ｍジクロロメタン溶液、１．０ｍｍｏｌ）を加え、０℃で１時間攪拌した。反応混合物を−７８℃とし、同温でメタノールを加え過剰の試薬をクエンチした。反応混合物を徐々に室温とし、２８％アンモニア水溶液を加え中和した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘプタン＝４：１）で精製し、標記化合物（１８ｍｇ、３４％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm):4.40(2H,d,J=5.9Hz),  5.42(1H,t,J=5.9Hz),  6.86(1H,d,J=7.7Hz),  7.52(2H,brs),  8.00(1H,d,J=7.9Hz),  9.81(1H,s).【１４０１】
［製造例１６９−１−２］（６−アミノ−５−エチニル−ピリジン−２−イル）−メタノール【１４０２】
【化５７２】
2007052615.tif 000575
製造例１６９−１−１に記載の２−アミノ−６−ヒドロキシメチル−ピリジン−３−カルバルデヒド（１６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）とメタノール（１．５ｍＬ）の混合物に、−１０℃でジメチル  （１−ジアゾ−２−オキソプロピル）ホスホネート（３０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加え、０℃で１０分間攪拌し、さらに室温で６時間攪拌した。同温で反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液および飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、標記化合物（１３ｍｇ、４７％、純度５７％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm):3.41(1H,s),  4.60(2H,s),  5.12(2H,brs),  6.56(1H,d,J=7.5Hz),  7.56(1H,d,J=7.7Hz).【１４０３】
［実施例１７０］３−（３−（４−ベンジルオキシ―ベンジル）−イソキサゾール―５−イル）−６−メチル―ピリジン―２−イルアミン【１４０４】
【化５７３】
2007052615.tif 000576
製造例１−１−３に記載の４−ベンジルオキシ−フェニル  アセトヒドロキシモイル  クロリド（６３ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、製造例１７０−１−５に記載の３−エチニル−６−メチル−ピリジン−２−イルアミン（２０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液に、室温でトリエチルアミン（４２μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で４時間攪拌した。反応混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝２：１）にて精製した後、更に逆相系高速液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水系移動相（０．１％トリフルオロ酢酸含有）を用いた）にて精製し、標記化合物（２６ｍｇ、３４％）をトリフルオロ酢酸塩として得た。
MS  m/e(ESI)(MH+)  372.23(MH+)
出発物質３−エチニル−６−メチル−ピリジン−２−イルアミンは、以下の方法で合成した。【１４０５】
［製造例１７０−１−１］２−アミノ−６−クロロ―ニコチニック  アシド  エチル  エステル【１４０６】
【化５７４】
2007052615.tif 000577
エタノール(２０ｍＬ)に氷冷下で濃硫酸(１０ｍＬ)と製造例２６―１−１に記載の２−アミノ−６−クロロ−ニコチニック  アシド(６．３ｇ、２７ｍｍｏｌ、純度７５％)を加え、６５℃で終夜攪拌した。反応混合物を放冷後、炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和した。析出した固体をろ取し、標記化合物(４．１ｇ，７４％)を得た。
1H−NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm):1.38(3H,t,J=7.1Hz),  4.34(2H,q,J=7.1Hz),  6.62(1H,d,J=8.1Hz),  8.07(1H,d,J=8.1Hz).【１４０７】
［製造例１７０−１−２］２−アミノ−６−メチル−ニコチニック  アシッド  エチル  エステル【１４０８】
【化５７５】
2007052615.tif 000578
製造例１７０−１−１に記載の２−アミノ−６−クロロ−ニコチニック  アシッド  エチル  エステル（２．００ｇ、７．７８ｍｍｏｌ）の１−メチル−２−ピロリジノン（２０ｍＬ）溶液に、室温でテトラメチルチン（１．６２ｍＬ、１１．７ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（８９９ｍｇ、０．７７８ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、１３０℃で５時間４０分攪拌した。反応混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝３：１）にて精製した後、更にシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝２：１）にて精製し、標記化合物（６７０ｍｇ、４８％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm):1.38(3H,t,J=7.1Hz),  2.41(3H,s),  4.33(2H,q,J=7.1Hz),  6.49(1H,d,J=8.0Hz),  8.03(1H,d,J=8.0Hz).【１４０９】
［製造例１７０−１−３］（２−アミノ−６−メチル−ピリジン−３−イル）−メタノール【１４１０】
【化５７６】
2007052615.tif 000579
水素化アルミニウムリチウム（７０６ｍｇ、１４．９ｍｍｏｌ、純度８０％）のテトラヒドロフラン（１２ｍＬ）溶液に、０℃で製造例１７０−１−２に記載の２−アミノ−６−メチル−ニコチニック  アシッド  エチル  エステル（６７０ｍｇ、３．７２ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。反応混合物に０℃で水（７０６μＬ）、５Ｎ  水酸化ナトリウム水溶液（７０６μＬ）、水（２．１２ｍＬ）を順に加え、Ｃｅｌｉｔｅを用いてろ過を行った。ろ液を減圧下濃縮し、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１０：１）にて精製し、標記化合物（３７９ｍｇ、７４％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm):2.38(3H,s),  4.61(2H,s),  5.08(2H,s),  6.48(1H,d,J=7.2Hz),  7.23(1H,d,J=7.2Hz).【１４１１】
［製造例１７０−１−４］２−アミノ−６−メチル−ピリジン−３−カルバルデヒド【１４１２】
【化５７７】
2007052615.tif 000580
製造例１７０−１−３に記載の（２−アミノ−６−メチル−ピリジン−３−イル）−メタノール（３７９ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（８ｍＬ）溶液に、室温で二酸化マンガン（ＩＶ）（１．１９ｍｇ、１３．７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１１時間攪拌した。Ｃｅｌｉｔｅを用いて反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝１：２）にて精製し、標記化合物（３２８ｍｇ、８８％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm):2.44(3H,s),  6.61(1H,d,J=7.9Hz),  7.69(1H,d,J=7.9Hz),  9.80(1H,s).【１４１３】
［製造例１７０−１−５］３−エチニル−６−メチル−ピリジン−２−イルアミン【１４１４】
【化５７８】
2007052615.tif 000581
ジイソプロピルアミン（４３９μＬ、３．１３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下、−７８℃でｎ−ブチルリチウム（１．８１ｍＬ、１．６Ｍヘキサン溶液、２．８９ｍｍｏｌ）を加え、０℃で１５分間攪拌した。続いて、反応混合物に−７８℃でトリメチルシリルジアゾメタン（１．８１ｍＬ、２Ｍテトラヒドロフラン溶液、３．６２ｍｍｏｌ）を加え、−７８℃で３０分間攪拌した。更に、反応混合物に製造例１７０−１−４に記載の２−アミノ−６−メチル−ピリジン−３−カルバルデヒド（３２８ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液を−７８℃で加え、徐々に−３０℃まで昇温させながら２５分間攪拌した。反応混合物に−７８℃で酢酸（４１４ｍＬ、７．２３ｍｍｏｌ）を加え、徐々に室温まで昇温した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝２：１）にて精製し、標記化合物（２４３ｍｇ、７６％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm):2.39(3H,s),  3.38(1H,s),  5.07(2H,s),  6.49(1H,d,J=7.7Hz),  7.47(1H,d,J=7.7Hz).【１４１５】
［実施例１７１］６−メチル―３−（３−（４―ピリジン―２−イルオキシメチル）−ベンジル）−イソキサゾール―５−イル）−ピリジン―２−イルアミン【１４１６】
【化５７９】
2007052615.tif 000582
製造例１７０−１−５に記載の３−エチニル−６−メチル−ピリジン−２−イルアミン（２０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液に、室温で製造例２−１−５に記載の４−（ピリジン−２−イルオキシメチル）−フェニル−アセトヒドロキシモイル  クロリド（６３ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４２μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で２時間５０分攪拌した。反応混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝２：１）にて精製後、更に逆相系高速液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水系移動相（０．１％トリフルオロ酢酸含有）を用いた）にて精製し、標記化合物（２９ｍｇ、３２％）をトリフルオロ酢酸塩として得た。
MS  m/e(ESI)(MH+)  373.19(MH+)
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm):2.28(3H,s),  4.00(2H,s),  5.30(2H,s),  6.17(2H,s),  6.54(1H,d,J=7.9Hz),  6.72(1H,s),  6.83(1H,d,J=8.4Hz),  6.95−6.98(1H,m),  7.31(2H,d,J=8.4Hz),  7.39(2H,d,J=8.2Hz),  7.67−7.72(1H,m),  7.75(1H,d,J=7.9Hz),  8.14−8.15(1H,m).【１４１７】
［実施例１７２］５−クロロ―３−（３−（４−ピリジン―２−イルオキシメチル）−ベンジル）−イソキサゾール―５−イル）−ピリジン―２−イルアミン【１４１８】
【化５８０】
2007052615.tif 000583
実施例２に記載の３−（３−（４−ベンジルオキシ−ベンジル）−イソキサゾール−５−イル）−ピリジン−２−イルアミン（１０．０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）の混合物にＮ−クロロスクシイミド（３．７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２時間攪拌した。次いで、この混合物を５０℃にて１時間攪拌し、さらに室温にて１４時間攪拌した。この反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。その有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、得られた残渣を逆相系高速液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水系移動相（０．１％トリフルオロ酢酸含有）を用いた）にて精製し、標記化合物（４．０ｍｇ、１１％）をジトリフルオロ酢酸塩として得た。
1H−NMR  Spectrum  (CD3OD)δ(ppm)：4.08(2H,s),  5.34(2H,s),  6.69(1H,s),  6.93(1H,d,J=8.4Hz),  6.99−7.02(1H,m),  7.33(2H,d,J=8.0Hz),  7.42(2H,d,J=8.0Hz),  7.75−7.79(1H,m),  7.96(1H,d,J=2.4Hz),  8.04(1H,d,J=2.8Hz),  8.12−8.17(1H,m).
MS  m/e(ESI)  393.03(MH+)【１４１９】
［実施例１７３］３−（３−（４−ベンジルオキシ―ベンジル）−イソキサゾール―５−イル）−５−フルオロ―ピリジン―２−イルアミン【１４２０】
【化５８１】
2007052615.tif 000584
製造例１７３−１−２に記載の３−エチニル−５−フルオロ−ピリジン−２−イルアミン（１２９ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）と製造例１−１−３に記載の４−ベンジルオキシ−フェニル−アセトヒドロキシモイル  クロリド（３１４ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）混合物に、室温にて、トリエチルアミン（２６４μＬ、１．９０ｍｍｏｌ）を加え、５５℃で１時間攪拌し、さらに６０℃で１時間攪拌した。この反応混合物を室温まで冷却した後、水と酢酸エチルに分配した。その有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝３：１）で精製して、標記化合物（２１２ｍｇ、６０％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm)：3.97(2H,s),  5.08(2H,s),  6.24(2H,brs),  6.90(1H,s),  6.98(2H,d,J=8.0Hz),  7.24(2H,d,J=8.8Hz),  7.28−7.45(5H,m),  7.83−7.90(1H,m),  8.10−8.12(1H,m).
出発物質３−エチニル−５−フルオロ−ピリジン−２−イルアミンは以下の方法で合成した。【１４２１】
[製造例１７３−１−１]  ５−フルオロ−３−ヨード−ピリジン−２−イルアミン【１４２２】
【化５８２】
2007052615.tif 000585
２−アミノ−５−フルオロピリジン（２．０ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）とジメチルスルホキシド（５０ｍＬ）との混合物にＮ−ヨードスクシイミド（４．８ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）を加え、室温にて1時間攪拌した。さらにその混合物に酢酸を適量加え、同温で1時間攪拌し、さらに５５℃にて3時間攪拌した。この反応混合物を室温まで冷却した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。その有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製して、標記化合物（７５１ｍｇ、１８％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm)：5.99(2H,brs),  8.05(1H,dt,J=2.8,8.0Hz),  8.80−8.81(1H,m).【１４２３】
[製造例１７３−１−２]  ３−エチニル−５−フルオロ−ピリジン−２−イルアミン【１４２４】
【化５８３】
2007052615.tif 000586
製造例１７３−１−１に記載の５−フルオロ−３−ヨード−ピリジン−２−イルアミン（７５１ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルアセチレン（８７４μＬ、６．３２ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（６０．２ｍｇ、０．３２ｍｍｏＬ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．０７ｍＬ、６．３２ｍｍｏｌ）そしてＮ−メチルピロリジノン（１５ｍＬ）の混合物にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１８３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加え、窒素気流下、７０℃にて３時間撹拌した。この反応溶液を室温まで冷却した後、水と酢酸エチルに分配した。その有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィーさらにシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、標記化合物（１２９ｍｇ、３０％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm):4.56(1H,s),  6.13(2H,brs),  7.56(1H,dd,J=3.2,8.8Hz),  7.97(1H,d,J=3.2Hz).【１４２５】
［実施例１７４］５−フルオロ−３−（３−（４−（５−フルオロ―ピリジン―２−イルメトキシ）−ベンジル）−イソキサゾール―５−イル）−ピリジン―２−イルアミン【１４２６】
【化５８４】
2007052615.tif 000587
製造例１７４−１−１に記載の４−（５−（２−アミノ−５−フルオロ−ピリジン−３−イル）−イソキサゾール−３−イルメチル）−フェノール（２０．０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）にテトラヒドロフラン（３ｍＬ）と５Ｎ  水酸化ナトリウム水溶液（１４．０μＬ、０．０７ｍｍｏｌ）を加え、１分間超音波を照射した。次いで、反応溶液を減圧下濃縮し、白色固体を得た。得られた固体とＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）の混合物に、製造例４１−１−２に記載の２−クロロメチル−５−フルオロ−ピリジン（１１．２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液を加え、６０℃で１時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却した後、水と酢酸エチルに分配した。その有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、その残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、標記化合物（２４．７ｍｇ、８９％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm):3.98(2H,s),  5.16(2H,s),  6.25(2H,brs),  6.91(1H,s),  7.00(2H,d,J=8.8Hz),  7.26(2H,d,J=8.4Hz),  7.57−7.63(1H,m),  7.77(1H,dt,J=2.8,8.8Hz),  7.87(1H,dd,J=2.8,9.2Hz),  8.12(1H,d,J=3.2Hz),  8.58(1H,d,J=3.6Hz).
出発物質４−（５−（２−アミノ−５−フルオロ−ピリジン−３−イル）−イソキサゾール−３−イルメチル）−フェノールは以下の方法で合成した。【１４２７】
[製造例１７４−１−１]  ４−（５−（２−アミノ−５−フルオロ−ピリジン−３−イル）−イソキサゾール−３−イルメチル）−フェノール【１４２８】
【化５８５】
2007052615.tif 000588
実施例１７３に記載の３−（３−（４−ベンジルオキシ−ベンジル）−イソキサゾール―５−イル）−５−フルオロ−ピリジン−２−イルアミン（１８０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）溶液にチオアニソール（２２５μＬ、１．９２ｍｍｏｌ）を加え、室温で６時間攪拌した。反応液溶液に０℃で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。その有機層を分離し、水および飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝１：２〜酢酸エチル）で精製し、標記化合物（１３４．０ｍｇ、９８％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm)：3.91(2H,s),  6.24(2H,brs),  6.71(2H,d,J=8.8Hz),  6.87(1H,s),7.10(2H,d,J=8.8Hz),  7.86(1H,dd,J=2.8,9.2Hz),  8.11(1H,d,J=2.8Hz),  9.32(1H,brs).【１４２９】
［実施例１７５］３−（３−（４−（４−クロロ―ピリジン―２−イルメトキシ）−ベンジル）−イソキサゾール―５−イル）−５−フルオロ―ピリジン―２−イルアミン【１４３０】
【化５８６】
2007052615.tif 000589
製造例１７４−１−１に記載の４−（５−（２−アミノ−５−フルオロ−ピリジン−３−イル）−イソキサゾール−３−イルメチル）−フェノール（２０．０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）にテトラヒドロフラン（３ｍＬ）と５Ｎ  水酸化ナトリウム水溶液（１４．０μＬ、０．０７ｍｍｏｌ）を加え、１分間超音波を照射した。次いで、反応溶液を減圧下濃縮し、白色固体を得た。得られた固体とＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）の混合物に、製造例５１−１−２に記載の４−クロロメチル−２−クロロメチル−ピリジン（１１．４ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液を加え、６０℃で１時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却した後、水と酢酸エチルに分配した。その有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、その残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝１：１）で精製して、標記化合物（２４．３ｍｇ、８４％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm)：3.98(2H,s),  5.18(2H,s),  6.24(2H,brs),  6.90(1H,s),  7.01(2H,d,J=7.2Hz),  7.26(2H,d,J=7.6Hz),  7.50−7.54(1H,m),  7.60−7.64(1H,m),  7.85−7.89(1H,m),  8.11−8.13(1H,m),  8.55−8.57(1H,m).【１４３１】
［実施例１７６］５−（３−（４−（ピリジン―２−イルオキシメチル）−ベンジル）−イソキサゾール―５−イル）−ピリジン―２−イルアミン【１４３２】
【化５８７】
2007052615.tif 000590
製造例２８−１−３に記載の５−エチニル−ピリジン−２−イルアミン（３００ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に、製造例２−１−５に記載の４−（ピリジン−２−イルオキシメチル）−フェニル−アセトヒドロキシモイル  クロリド（１．０５ｇ、３．８１ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（５６６μＬ、４．０６ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で２時間４０分攪拌した。反応混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。その有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮した。その残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）にて精製し、更にシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１０：１）にて精製し、標記化合物（１９６ｍｇ、２２％）を得た。
1H−NMR  Spectrum(DMSO−d6)δ(ppm):3.96(2H,s),  5.30(2H,s),  6.47(1H,dd,J=0.73,8.6Hz),  6.50(2H,s),  6.55(1H,s),  6.83(1H,d,J=8.2Hz),  6.95−6.98(1H,m),  7.28(2H,d,J=8.1Hz),  7.38(2H,d,J=8.1Hz),  7.67−7.74(2H,m),  8.14−8.16(1H,m),  8.36(1H,d,J=2.4Hz).【１４３３】
［実施例１７７］５−（３−（４−（ピリジン―２−イルメトキシ）−ベンジル）−イソキサゾール―５−イル）−ピリジン―２−イルアミン【１４３４】
【化５８８】
2007052615.tif 000591
製造例１７７−１−１に記載の４−（５−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−イソキサゾール−３−イルメチル）フェノール（１５０ｍｇ、０．５６１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）とアセトン（３ｍＬ）との溶液に、室温で５Ｎ  水酸化ナトリウム水溶液（１１２μＬ、０．５６１ｍｍｏｌ）を加え、１分間超音波を照射した。反応混合物を減圧下濃縮し、淡褐色のナトリウム塩（１６２ｍｇ、定量的）を得た。得られたナトリウム塩（１５ｍｇ、５２μｍｏｌ）のジメチルスルホキサイド（２ｍＬ）溶液に、２−ピコリルクロライドのテトラヒドロフラン溶液（２−ピコリルクロライド塩酸塩（１０ｍｇ、６２μｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）、飽和食塩水（１ｍＬ）溶液に、５Ｎ  水酸化ナトリウム水溶液（１３μＬ、６２μｍｏｌ）を加え、１分間攪拌した後、テトラヒドロフラン層を分離して調整した）を加え、６５℃で３０分間攪拌した。反応混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。その有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、その残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝２０：１）にて精製し、標記化合物（４．４ｍｇ、２４％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (CDCl3)  δ(ppm):3.97(2H,s),  4.84(2H,s),  5.20(2H,s),  6.13(1H,s),  6.55(1H,dd,J=0.73,8.6Hz),  6.94−6.97(2H,m),  7.19−7.24(3H,m),  7.52(1H,d,J=7.9Hz),  7.71(1H,dt,J=1.8,7.7Hz),  7.78(1H,dd,J=2.4,8.6Hz),  8.42(1H,dd,J=0.73,2.4Hz),  8.59−8.60(1H,m).
出発物質４−（５−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−イソキサゾール−３−イルメチル）フェノールは、以下の方法で合成した。【１４３５】
［製造例１７７−１−１］４−（５−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−イソキサゾール−３−イルメチル）フェノール【１４３６】
【化５８９】
2007052615.tif 000592
実施例２８に記載の５−（３−（４−ベンジルオキシ−ベンジル）−イソキサゾール−５−イル）−ピリジン−２−イルアミン（２７０ｍｇ、０．７５５ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）溶液に、０℃でチオアニソール（３５５μＬ、３．０２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間２０分攪拌した。反応混合物に０℃で炭酸水素ナトリウムと水を加え、酢酸エチルで抽出した。その有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１０：１）にて精製し、標記化合物（１５０ｍｇ、７４％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm):3.84(2H,s),  6.51(1H,d,J=8.8Hz),  6.53(1H,s),  6.57(2H,s),  6.70(2H,d,J=8.4Hz),  7.08(2H,d,J=8.4Hz),  7.76(1H,dd,J=2.4,8.8Hz),  8.37(1H,d,J=2.4Hz),  9.28(1H,s).【１４３７】
［実施例１７８］５−（３−（４−（５−メチル―フラン―２−イルメチル）−ベンジル）−イソキサゾール―５−イル）−ピリジン―２−イルアミン【１４３８】
【化５９０】
2007052615.tif 000593
製造例４６−１−６に記載の（４−（５−メチル−フラン−２−イルメチル）−フェニル）−アセトヒドロキシモイル  クロリド（３８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン（１ｍＬ）の混合物に、製造例２８−１−３に記載の５−エチニル−ピリジン−２−イルアミン（１５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（３５μＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で３．５時間攪拌した。反応混合物を室温とし、同温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、減圧下濃縮した。得られた残渣を逆相系高速液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水系移動相（０．１％トリフルオロ酢酸含有）を用いた）にて精製後、得られた目的物と移動相との混合物にトリエチルアミンを加えて移動相を塩基性とし、減圧下濃縮した。得られた残渣を水で洗浄して、標記化合物（５．１ｍｇ、１２％）を得た。
MS  m/e(ESI)  346.05(MH+)
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm):2.17(3H,s),  3.86(2H,s),  3.94(2H,s),  5.93(1H,s),  5.96(1H,s),  6.49−6.57(4H,m),  7.17(2H,d,J=7.9Hz),  7.23(2H,d,J=8.1Hz),  7.75(1H,d,J=7.1Hz),  8.38(1H,s).【１４３９】
［実施例１７９］５−（３−（６−ベンジルオキシ―ピリジン―３−イルメチル）−イソキサゾール―５−イル）−ピリジン―２−イルアミン【１４４０】
【化５９１】
2007052615.tif 000594
窒素雰囲気下、製造例１２−１−５に記載の（２−ベンジルオキシ−ピリジン−５−イル）−アセトヒドロキシモイル  クロリド（１９１ｍｇ、０．６９０ｍｍｏｌ）と製造例２８−１−３に記載の５−エチニル−ピリジン−２−イルアミン（４０．０ｍｇ、０．３３９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（７．００ｍＬ）溶液に、室温でトリエチルアミン（１４２μＬ、１．０２ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で３時間攪拌した。反応溶液に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、それを無水硫酸マグネシウムで乾燥し、その溶媒を減圧下留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘプタン＝１：１→２：１）で精製し、標記化合物（１５．７ｍｇ、１２．９％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm)：3.94(2H,s),  5.33(2H,s),  6.50(1H,dd,J=0.8,8.8Hz),  6.53(2H,brs),  6.61(1H,s),  6.85(1H,d,J=8.4Hz),  7.31−7.39(3H,m),  7.42−7.45(2H,m),  7.65(1H,dd,J=2.4,8.4Hz),  7.75(1H,dd,J=2.4,8.4Hz),  8.14(1H,d,J=2.0Hz),  8.38(1H,d,J=2.4Hz).【１４４１】
［実施例１８０］５−（３−（４−（ピリジン−４−イルメトキシ）−ベンジル）−イソキサゾール―５−イル）−ピリジン―２−イルアミン【１４４２】
【化５９２】
2007052615.tif 000595
製造例１７７−１−１に記載の４−（５−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−イソキサゾール−３−イルメチル）フェノール（１５０ｍｇ、０．５６１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）、アセトン（３ｍＬ）溶液に、室温で５Ｎ  水酸化ナトリウム水溶液（１１２μＬ、０．５６１ｍｍｏｌ）を加え、１分間超音波を照射した。反応混合物を減圧下濃縮し、淡褐色のナトリウム塩（１６２ｍｇ、定量的）を得た。得られたナトリウム塩（１５ｍｇ、５２μｍｏｌ）のジメチルスルホキサイド（１ｍＬ）溶液に、４−クロロメチルピリジンのテトラヒドロフラン溶液（４−クロロメチルピリジン塩酸塩（１７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）、飽和食塩水（１ｍＬ）溶液に、５Ｎ  水酸化ナトリウム水溶液（２１μＬ、０．１０ｍｍｏｌ）を加え、１分間攪拌した後、テトラヒドロフラン層を分配して調整した）を加え、室温で２時間１５分攪拌し、更に、６０℃で１時間攪拌した。その反応混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。その有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、その残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）にて精製し、標記化合物（４．２ｍｇ、２３％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm):3.98(2H,s),  4.88(2H,s),  5.08(2H,s),  6.13(1H,s),  6.56(1H,d,J=8.8Hz),  6.92(2H,d,J=8.6Hz),  7.22(2H,d,J=8.4Hz),  7.36(2H,d,J=5.5Hz),  7.78(1H,dd,J=2.4,9.0Hz),  8.42(1H,d,J=2.4Hz),  8.62(2H,d,J=6.0Hz).【１４４３】
［実施例１８１］５−（３−（６−フェノキシ―ピリジン―３−イルメチル）−イソキサゾール―５−イル）−ピリジン―２−イルアミン【１４４４】
【化５９３】
2007052615.tif 000596
製造例２８−１−３に記載の５−エチニル−ピリジン−２−イルアミン（３０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）뫦늶臣膀ꏨꂀ뻤钼볯銈볯銈볯ꮁ꣨覼臣袼볯銈菣Ꞃ菣궂苣銈菣ꪃ苣뎃裢閼裢ꒂ菣覼裢ꊂ苣袃菣覃菣궂苣ꊃ苣ꮃ†苣궃菣ꒂ菣袼볯邼볯趽뷯膀볯躼볯颼볯趽뷯辽뷯覼臣袃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣袼볯邼볯颼볎볯膀볯躼볯邼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣膀볯邼蓢ꞁ볯芙雩ꪔ详鞁臣芀迥鲿럦袐觧ꮁ껥ꦸ臣뒰苣ꂊ臣膀藩뢅苣膃菣ꞁ諦몇臣龁胣鶁臣覜ꧦ꒱苣蚈鯩鞁胣붣鋥龣ꇥ뒰臣鞴뗦鞁胣ꆄ냦ꮡ藩麃苣趃苣Ꚃ菣ꞁ매ꖇ뻥膀苣躁臣龁胣鶁臣趂뛦銂룦Ꞝ룤莿룧鞁胣鶁臣议룦銂볯ꢼ苣ꪃ苣늂菣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼藩뢅苣膃菣覼臣ꚁ닧붣臣膀꣦風賥袐觧袼볯隼뷯螽胣鎼볯薼볯銂뻥龁胣㲂牢ਾ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰銈䵎⁒匠数瑣畲⁭⠠䵄体裢撒猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢츩⢴灰⥭㌺㤮⠷䠲猬Ⱙ†⸶㠴ㄨⱈ摤䨬〽㜮ⰳ⸸䠶⥺‬㘠㔮⠲䠲猬Ⱙ†⸶ㄶㄨⱈ⥳‬㘠㤮⠷䠱搬䨬㠽㐮穈Ⱙ†⸷㠰裢㞒ㄮ⠰䠲洬Ⱙ†⸷㘱裢㞒㈮⠰䠱洬Ⱙ†⸷㜳裢㞒㐮⠱䠲洬Ⱙ†⸷㈷裢㞒㜮⠷䠲洬Ⱙ†⸸ㄱㄨⱈⱤ㵊⸲䠲⥺‬㠠㌮⠷䠱搬Ɽ㵊⸰㌷㈬㐮穈⸩䐼噉邀볯钼볯閼胣㲑䐯噉ਾ볯龮雦设볯颼볯붼볯銈볯鎼裢袼볯銈볯閼裢꾂菣궃胢閃菣뎃胢銼裢ꒂ菣ꆃ菣ꮃ볯銈菣뎃苣ꮃ볯銈苣붂苣떂苣벃菣門볯銈苣ꮃ볯銈菣ꪃ苣뎃胢銼裢ꒂ菣ꊂ菣뎃䐼噉邀볯钼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥閼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜰㔰㘲㔱琮晩㸢〲㜰㔰㘲㔱琮晩ꃂ〰㔰㜹⼼㹡⼼䥄㹖ਊ戼㹲 붣胩设볯銼裢醼裢隼臣風볨꺁볯钼裢袼볯銈苣궃菣銈菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ菣膃菣覼裢閃苣讃菣覼裢ꊂ苣袃菣覃菣궂苣ꊃ苣ꮃ†苣궃菣覃볯銼볯趽뷯膀볯躼볯颼볯趽뷯辽뷯覼臣蚃菣ꦃ菣覃菣閃菣뎃볯醼뷯겼볯꺁럦袐觧ꮁ胣붣胩设볯颼裢醼裢鎼臣風볨꺁볯銈苣膃菣ꮃ裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ苣龃菣袼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯隼볯趽뷯辽뷯覼臣袃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣袼볯馼볎볯膀볯躼볯钼뷯趽뷯貽볯銂諥袁胣閼볯莄臣醼駦鎖铦貋臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣꒮룦ꢁ臣膀郥ꦸ臣뒰苣ꂊ臣膀藩뢅苣膃菣ꞁ諦몇臣龁胣覜ꧦ꒱苣붣鋥龣ꇥ뒰臣鞴뗦鞁胣鮸鳥许뿦꺸臣龁胣鞾苣貂臣议룦銂胩뢛돧颫胩늶뷤꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ裢뒰돧뮧该뢛볯邼볯醼볯袃菣閃菣ꪂ菣ꊅ藩ꮐ鳦覼苣ꢔ臣龁볯ꮁ臣뺲ꏨ鞁胣馨꣨隌郥ꦉ볯醼볯隼뷯螽胣钼볯馼볯覼苣袃菣閃菣ꪂ菣ꊅ藩ꦡ臣鞁臣鞾臣芀戼㹲䴊⁓洠支䔨䥓 ㌠㘶〮⠹䡍猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰㰩牢ਾ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰銈䵎⁒匠数瑣畲⁭⠠䵄体裢撒猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢츩⢴灰⥭㌺㤮⠳䠲猬Ⱙ†⸳㠹㈨ⱈ⥳‬㘠㈮銈⸶㔲ㄨⱈ⥭‬㘠㌮銈⸶㔳ㄨⱈ⥭‬㘠㜮⠱䠱猬Ⱙ†⸶㘷ㄨⱈⱤ㵊⸸䠶⥺‬㜠㈮⠰䠲搬䨬㜽㤮穈Ⱙ†⸷㔲㈨ⱈⱤ㵊⸷䠹⥺‬㠠〮⠰䠱搬䨬㠽㘮穈Ⱙ†⸸㈴ㄨⱈⱤ㵊⸲䠴⥺㰮䥄㹖胣醼볯钼볯醀⼼䥄㹖뮼껥붖뻤醼볯鎼볯閼裢袼볯銈볯钼裢袼볯銈苣궃菣門菣ꪃ苣뎃胢銼裢ꒂ菣ꆃ菣궂苣覼裢馃菣뢂菣覼裢ꒂ苣궂苣뺂菣ꮃ胢閼裢ꒂ菣覼裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ苣龃菣㲳䥄㹖胣醼볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰〷㈵ㄶ⸵楴≦㈾〰〷㈵ㄶ⸵楴쉦゠〰㤵㰸愯㰾䐯噉ਾ㰊牢ਾ†ꏨꂀ뻤醼볯鞼裢醼裢醼臣風볨꺁볯銈볯閼裢袼볯銈苣龃菣銈菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼裢ꒂ苣궂苣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣ꆃ菣ꮃ볯銈菣Ꞃ菣벃菣袼볯邼볯邼뷯螽胣邼볯邼볯趽뷯辽뷯覼臣蚃菣ꦃ菣覃菣閃菣뎃볯鎼뷯겼볯ꢁ볯꺼†냦뢅賥誃菣ꪃ苣ꂃ냦뚺뛦袼볯钼볯馼볎볯膀볯躼볯鞼뷯趽뷯貽볯銂諥袁胣醼裥鎖뛨뎟돦銂藧蒰臣龁胣ꆬ臣ꞁ胣趏뿥뚺뛦銂룦Ꞝ룤莿룧鞁胣붙觨몛뷤銂뻥龁胣鞾苣貂臣몛뷤ꢁ볯Ⲯ볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꊂ菣覃볯醼뷯겼볯꺁럦袐觧ꮁ胣붣胩设볯醼裢醼裢銼臣風볨꺁볯銈苣궃菣銈볯銈苣궃菣ꆃ菣ꮃ裢钃菣뢂菣袼볯鎼볯鎼뷯螽胣邼볯邼볯趽뷯辽뷯覼臣꺼꺼裢뢂菣膃菣鮃菣ꂃ苣龃菣袼볯趽볯覼뫦늶苣ꂊ臣膀볯邼蓢ꞁ볯芙雩릒详鞁臣芀臣꺁迥鲿럦袐觧銂껥ꦸ臣ꞁ蛥뒍臣龁뻥膀냦ꢁ藩뢅苣膃菣ꮁ裥超臣龁胣鶁臣覜ꧦ꒱苣蚈鯩鞁胣뒰臣붣鋥龣ꇥ뒰臣鞴뗦鞁胣ꆄ냦ꮡ藩麃苣趃苣Ꚃ菣ꞁ매ꖇ뻥膀苣躁臣龁胣鶁臣趂뛦銂룦Ꞝ룤莿룧鞁胣鶁臣议룦銂볯ꢼ苣ꪃ苣늂菣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼菣鞃苣뎃볯ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯醼볯醼볯ꞁ닧붣臣ꚁ胣馨꣨隌郥ꦉ볯鞼볯銼뷯螽胣銼볯薼볯銂뻥龁胣㲂牢ਾ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰銈䵎⁒匠数瑣畲⁭⠠䵄体裢撒猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢츩⢴灰⥭볯㎚㠮⠹䠲猬Ⱙ†⸵㔱㈨ⱈ⥳‬㘠㐮⠷䠱搬䨬㠽㠮穈Ⱙ†⸶〵㈨ⱈ牢⥳‬㘠㔮⠳䠱猬Ⱙ†⸶㔸ㄨⱈ⥳‬㘠㤮⠸䠲搬䨬㠽㐮穈Ⱙ†⸷ㄲ㈨ⱈⱤ㵊⸸䠴⥺‬㜠㐮⠸䠱搬Ɽ㵊⸲ⰴ⸵䠲⥺‬㜠㜮⠲䠱搬Ɽ㵊⸲ⰴ⸸䠴⥺‬㠠㌮⠵䠱搬䨬㈽㐮穈Ⱙ†⸸㐵ㄨⱈⱤ㵊⸵䠲⥺㰮䥄㹖胣醼볯钼볯醀⼼䥄㹖뮼껥붖뻤醼볯钼볯閼裢袼볯銈볯钼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃胢钃菣뢂菣門볯銈苣ꮃ菣袃苣랂볯銈菣뎃苣ꮃ볯銈苣붂苣떂苣벃菣門볯銈苣ꮃ볯銈菣ꪃ苣뎃胢銼裢ꒂ菣ꊂ菣뎃䐼噉邀볯钼볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥閼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜰㔰㘲㔱琮晩㸢〲㜰㔰㘲㔱琮晩ꃂ〰㔰㤹⼼㹡⼼䥄㹖ਊ戼㹲 붣胩设볯鞼볯銈볯銈볯ꮁ꣨覼臣钼裢袼볯銈볯隼裢ꊂ菣躃裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣붂苣떂苣벃菣銈볯銈苣ꮃ菣膃菣覼裢閃苣躃菣ꮃ볯銼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯鞼뷯趽뷯貽볯ꮁ菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣袼볯趽볯覼臣閼볯₮뒰藩隌菣袃菣Ꚃ菣뒰뫦늶볯醼볯躼볯캙겼胣邼볯邼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣膀볯蚈雩薶鿩ꊳ苣ꞅ냥鞁臣芀곦蒁臣膀迥鲿뫦늶苣鮸鳥许뿦꺸臣膀駧늉鯥鎽苣鞾臣芀뻥覂苣龁鯥鎽臣꺼꺼裢뢂菣膃菣鮃菣ꂃ苣龃菣袼볯趽볯覼臣랷郥ꦉ臣膀ꏨꂀ뻤钼볯銈볯銈볯ꮁ꣨覼臣銼裢꾂菣궃菣膃菣銈볯銈菣ꮃ苣궃裢钃菣뢂菣袼볯銼볯邼뷯螽胣邼볯邼볯趽뷯辽뷯覼臣꺼꺼裢뢂菣膃菣鮃菣ꂃ苣龃菣袼볯趽볯覼뫦늶苣ꂊ臣膀볯邼蓢ꞁ볯芙雩릒详鞁臣芀臣꺁迥鲿럦袐觧銂껥ꦸ臣ꞁ蛥뒍臣龁뻥膀냦ꢁ藩뢅苣膃菣ꮁ裥超臣龁胣鶁臣覜ꧦ꒱苣蚈鯩鞁胣뒰臣붣鋥龣ꇥ뒰臣鞴뗦鞁胣ꆄ냦ꮡ藩麃苣趃苣Ꚃ菣ꞁ매ꖇ뻥膀苣躁臣龁胣鶁臣趂뛦銂룦Ꞝ룤莿룧鞁胣鶁臣议룦銂볯ꢼ苣ꪃ苣늂菣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼菣鞃苣뎃볯ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯醼볯醼볯ꞁ닧붣臣ꚁ胣馨꣨隌郥ꦉ볯鎼볯邼뷯螽胣醼볯薼볯銂뻥龁胣㲂牢ਾ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰銈䵎⁒匠数瑣畲⁭⠠䑃汃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢츩⢴灰⥭볯㎚㤮⠶䠲猬Ⱙ†⸴㌷㈨ⱈ牢⥳‬㔠ㄮ⠶䠲猬Ⱙ†⸶㈱ㄨⱈ⥳‬㘠㔮⠲䠱搬䨬㠽㠮穈Ⱙ†⸶㌹㈨ⱈⱤ㵊⸸䠸⥺‬㜠㈮⠰䠲搬䨬㠽㠮穈Ⱙ†⸷㈴ㄨⱈ瑤䨬㈽㠮㠬㐮穈Ⱙ†⸷㤴裢㞒㔮⠵䠱洬Ⱙ†⸷㔷ㄨⱈ⥭‬㠠㐮銈⸸㐴㈨ⱈ⥭㰮䥄㹖胣醼볯閼볯醀⼼䥄㹖뮼껥붖뻤醼볯閼볯閼裢袼볯銈볯隼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃胢閃苣躃苣랂볯銈菣ꪃ苣뎃胢鎼裢ꒂ菣ꆃ菣ꮃ볯銈苣붂苣떂苣벃菣門볯銈苣ꮃ볯銈菣ꪃ苣뎃胢銼裢ꒂ菣ꊂ菣뎃䐼噉邀볯钼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥閼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜰㔰㘲㔱琮晩㸢〲㜰㔰㘲㔱琮晩ꃂ〰㘰〰⼼㹡⼼䥄㹖ਊ戼㹲 붣胩设볯钼裢醼裢钼臣風볨꺁볯隼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃裢閃苣躃苣랂볯銈菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼裢ꊂ苣袃菣覃菣궂苣ꊃ苣ꮃ†苣궃菣覃볯銼볯趽뷯覼臣蚃菣ꦃ菣覃菣閃菣뎃볯醼뷯겼볯꺁럦袐觧ꮁ胣붣胩设볯颼裢醼裢鎼臣風볨꺁볯銈苣膃菣ꮃ裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ苣龃菣袼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯鞼볯趽뷯辽뷯覼臣袃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣袼볯醼볎볯膀볯躼볯閼뷯趽뷯貽볯銂諥袁胣閼볯莄臣閼駦鎖铦貋臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣꒮룦ꢁ臣膀郥ꦸ臣뒰苣ꂊ臣膀藩뢅苣膃菣ꞁ諦몇臣龁胣覜ꧦ꒱苣붣鋥龣ꇥ뒰臣鞴뗦鞁胣鮸鳥许뿦꺸臣龁胣鞾苣貂臣议룦銂볯ꢼ苣ꪃ苣늂菣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼藩뢅苣膃菣覼臣뺲ꏨ鞁胣馨꣨隌郥ꦉ볯钼볯隼뷯螽胣醼볯薼볯銂뻥龁胣㲂牢ਾ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰銈䵎⁒匠数瑣畲⁭⠠䑃汃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢츩⢴灰⥭㌺㤮⠸䠲猬Ⱙ†⸴㌷㈨ⱈ牢⥳‬㘠ㄮ⠴䠱猬Ⱙ†⸶㐵ㄨⱈ摤䨬〽㜮㠬㘮穈Ⱙ†⸶㘹ㄨⱈⱤ㵊⸸䠴⥺‬㜠ㄮ銈⸷㘲㐨ⱈ⥭‬㜠㘮⠳䠱搬Ɽ㵊⸲ⰶ⸸䠴⥺‬㜠㜮⠶䠱搬Ɽ㵊⸲ⰴ⸸䠶⥺‬㠠〮⠸䠱搬Ɽ㵊⸰ⰶ⸲䠵⥺‬㠠㐮⠵䠱搬䨬㈽㐮穈⸩䐼噉邀볯钼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ볯龮雦设볯颼볯붼볯銈볯鎼裢袼볯銈볯钼裢閃菣ꪂ菣門菣Ꞃ菣궂苣覼裢钃菣뢂菣門볯銈苣ꮃ菣膃菣覼裢ꒂ苣궂苣뺂菣ꮃ胢閼裢ꒂ菣覼裢钃菣뢂菣門볯銈苣ꮃ苣龃菣㲳䥄㹖胣醼볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰〷㈵ㄶ⸵楴≦㈾〰〷㈵ㄶ⸵楴쉦゠〰〶㰱愯㰾䐯噉ਾ㰊牢ਾ†ꏨꂀ뻤鞼볯銈볯銈볯ꮁ꣨覼臣袼볯銈볯钼裢閃菣ꪂ菣銈菣Ꞃ菣궂苣覼裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣뮂菣銃菣궃苣랂菣ꒂ菣₫꾂菣ꪃ菣袼볯閼뷯螽볯ꢁ菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣袼볯趽볯覼臣랷郥ꦉ臣膀ꏨꂀ뻤銼볯銈볯銈볯ꮁ꣨覼臣閼裢ꢂ菣讃菣銈菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣ꊂ菣뎃볯隼볯邼뷯螽胣邼볯邼볯醼뷯趽뷯貽볯ꢁ菣ꪃ苣膃菣ꊂ菣뎃볯醼볯캔겼胣邼볯醼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣膀볯邼蓢ꞁ볯芙雩ꪔ详鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂껥ꦸ臣鞁胣貐룦ꞁ냦銂諥袁胣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣붊蟥鞁臣芀鳦龩뇥銂ꏩ貒ꏩꦡ냦ꞁ듦蒵臣膀룦Ꞝ룤莿룧鞁臣芀뻥覂苣龁껦ꎸ苣꺼볯랂菣ꮂ苣ꮃ苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯ꞁ닧붣臣膀꣦風賥袐觧袼볯躼볯趽뷯膀볯馼볯覼苣鞾臣芀戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾裢互前†灓捥牴浵†䌨䍄㱬畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵⤾듎瀨浰㨩⸳㠹㈨ⱈ⥳‬㐠㜮⠲䠲戬獲Ⱙ†⸶㔱ㄨⱈ⥳‬㘠㔮⠴䠱搬Ɽ㵊⸰ⰷ⸸䠶⥺‬㘠㠮⠸䠱搬䨬㠽㘮穈Ⱙ†⸷㔰裢㞒ㄮ⠲䠴洬Ⱙ†⸷㈶ㄨⱈ摤䨬㈽㘮㠬㐮穈Ⱙ†⸷㜷ㄨⱈ摤䨬㈽㈮㠬㘮穈Ⱙ†⸸㈱ㄨⱈⱤ㵊⸲䠶⥺‬㠠㐮⠵䠱搬䨬㈽㐮穈⸩䐼噉邀볯钼볯閼胣㲑䐯噉ਾ볯龮雦设볯颼볯붼볯銈菣膃菣門볯銈볯鎼裢袼볯銈볯钃菣뢂菣門볯銈苣ꮃ苣궂苣ꆃ菣ꮃ볯銈菣뎃苣ꮃ볯銈苣붂苣떂苣벃菣門볯銈苣ꮃ볯銈菣ꪃ苣뎃胢銼裢ꒂ菣ꊂ菣뎃䐼噉邀볯钼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥閼볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜰㔰㘲㔱琮晩㸢〲㜰㔰㘲㔱琮晩ꃂ〰㘰㈰⼼㹡⼼䥄㹖ਊ戼㹲 붣胩设볯銈볯銈볯ꮁ꣨覼臣袼볯銈볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ苣궂苣ꆃ菣ꮃ볯銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈苣뮂菣銃菣궃苣랂菣ꒂ菣₫꾂菣ꦃ苣覃볯閼볯趽뷯膀볯躼볯邼뷯趽뷯貽볯ꢁ菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣袼볯趽볯覼臣랷郥ꦉ臣膀껥ꦸ臣붣胩设볯颼볯銈볯銈볯ꮁ꣨覼臣閼裢ꢂ菣讃菣銈볯銈菣膃菣銈菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣ꊂ菣뎃볯銼볯趽뷯膀볯躼볯閼뷯趽뷯貽볯ꢁ菣ꪃ苣膃菣ꊂ菣뎃볯钼볯캓겼胣邼볯鎼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣膀볯邼蓢ꞁ볯芙雩ꪔ详鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂껥ꦸ臣鞁胣貐룦ꞁ냦銂諥袁胣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣붊蟥鞁臣芀鳦龩뇥銂ꏩ貒ꏩꦡ냦ꞁ듦蒵臣膀룦Ꞝ룤莿룧鞁臣芀뻥覂苣龁껦ꎸ苣꺼볯랂菣ꮂ苣ꮃ苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯颃菣뾂菣骼藩뢅苣膃菣鶼볯骼볯覼臣뺲ꏨ鞁胣馨꣨隌郥ꦉ볯鎼볯趽뷯膀볯醼볯覼苣鞾臣芀戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾裢互前†灓捥牴浵†䌨䍄㱬畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵⤾듎瀨浰骼⸲㈵㌨ⱈ⥳‬㐠〮⠶䠲猬Ⱙ†⸴㐶㈨ⱈ牢⥳‬㔠㌮⠶䠲猬Ⱙ†⸶㔰ㄨⱈ⥳‬㘠㐮⠰䠱搬䨬㠽㐮穈Ⱙ†⸶㤷裢㚒㠮⠱䠱洬Ⱙ†⸶㜸裢㚒㤮⠰䠱洬Ⱙ†⸷ㄳ㈨ⱈⱤ㵊⸸䠱⥺‬㜠㐮⠳䠲搬䨬㜽㤮穈Ⱙ†⸷㘵裢㞒㘮⠰䠱洬Ⱙ†⸷㐷ㄨⱈⱤ㵊⸸䠴⥺‬㠠ㄮ銈⸸㠱ㄨⱈ⥭㰮牢ਾ㰠牢ਾ蟥몙觧ꪳ볯銈苣膃菣ꮃ裢隼裢ꆃ菣ꮃ裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ苣龃菣꾁믤许臣릖돦ꞁ郥邈臣龁胣㲂䥄㹖胣醼볯閼볯醀⼼䥄㹖嬊ꏨꂀ뻤醼볯鞼裢醼裢醼隼裢ꆃ菣ꮃ裢閼裢袃菣ꆃ菣ꮃ苣ꦃ菣ꮃ苣膃菣ꮃ裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ苣龃菣㲳䥄㹖胣醼볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰〷㈵ㄶ⸵楴≦㈾〰〷㈵ㄶ⸵楴쉦゠〰〶㰳愯㰾䐯噉ਾ㰊牢ਾ†볯銈苣龃菣銈볯銈菣궃菣銈볯銈菣膃菣钃菣뢂菣袼볯邼볯趽뷯膀볯躼볯趽뷯辽뷯覼胣袃菣ꆃ菣ꮃ苣ꪃ菣ꊂ苣膃菣뎃볯邼볯銼볯趽볯膀볯躼볯趽뷯辽뷯覼胣ꢃ苣隌諩袼볯覼볯馼볯馼뷯螽胣邼볯邼볯銼뷯趽뷯貽볯膀볯貼볯銈苣ꪂ苣떂菣袼볯躼볯趽볯覼臣랷郥ꦉ臣鎃苣袼菣ꪃ菣Ꞃ菣ꮃ菣릂菣ꎂ菣覼菣ꦃ苣Ꚃ菣袼볯ꦼ볯₉꾂菣ꪃ菣袼볯鎼뷯螽胣邼볯醼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣膀ꫧꂴ냦膵룤膀볯邼볯莄臣鎼駦鎖볯邼裥릒详鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂껥ꦸ臣鞁胣趏뿥랷郥ꦉ臣貐룦ꞁ냦ꢁ藩뢅苣膃菣銂諥袁胣뮂菣ꒂ菣銂铧蒁臣趂臩鞁臣芀苣늶臣覜ꧦ꒱苣蚈鯩鞁胣붣鋥龣ꇥ뒰臣鞴뗦鞁臣芀룦Ꞝ룤莿룧鞁胣鞾苣貂臣议룦銂苣ꪃ苣늂菣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼菣鞃苣뎃볯ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯銼볯醼볯ꞁ닧붣臣膀꣦風賥袐觧袼볯钼볯趽뷯膀볯鞼볯膀듧ꚺ볯隼볯覼苣鞾臣芀戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾裢互前†灓捥牴浵†䌨䍄㱬畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵⤾듎瀨浰骼⸰㐲㤨ⱈ⥳‬㈠㔮⠰䠳猬Ⱙ†⸴㤵㈨ⱈ牢⥳‬㘠㈮⠶䠱搬䨬㠽㈮穈Ⱙ†⸷㐴ㄨⱈⱤ㵊⸸䠴⥺㰮䥄㹖胣醼볯閼볯醀⼼䥄㹖嬊ꏨꂀ뻤醼볯鞼裢醼裢銼閼裢ꢂ菣讃菣銈볯銈菣膃菣銈菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣ꊂ菣뎃䐼噉邀볯钼볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥隼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜰㔰㘲㔱琮晩㸢〲㜰㔰㘲㔱琮晩ꃂ〰㘰㐰⼼㹡⼼䥄㹖ਊ戼㹲 붣胩设볯颼볯銈볯銈볯ꮁ꣨覼臣隼裢ꆃ菣ꮃ裢閼裢袃菣ꆃ菣ꮃ苣ꦃ菣ꮃ苣膃菣ꮃ裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ苣龃菣袼볯閼볯趽뷯膀볯躼볯趽뷯辽뷯覼臣ꆃ苣躃菣ꮃ볯閼뷯겼볯꺁럦袐觧ꮁ胣꒮룦ꞁ苧뢅苣ꪃ苣ꂃ볯鎼볯邼뷯螽胣銼볯颼뷯趽뷯貽볯銂諥袁胣貐룦ꞁ볯邼裥鎖鋦貋臣龁胣趏뿥뚺뛦ꮁ냦銂諥袁胣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣붊蟥鞁臣芀鳦龩뇥銂ꏩ貒ꏩꦡ냦ꞁ듦蒵臣膀룦Ꞝ룤莿룧鞁臣芀껦ꎸ苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼菣鞃苣뎃볯ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯醼볯醼볯ꞁ닧붣臣馨꣨隌郥ꦉ볯銼볯邼뷯螽胣颼볯薼볯銂뻥龁胣㲂牢ਾ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰銈䵎⁒匠数瑣畲⁭⠠䑃汃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢츩⢴灰⥭㈺㔮⠲䠳猬Ⱙ†⸳㐲ㄨⱈ⥳‬㐠㔮⠸䠲戬獲Ⱙ†⸶㤲ㄨⱈⱤ㵊⸸䠴⥺‬㜠㐮⠷䠱搬䨬㠽㐮穈⸩䐼噉邀볯钼볯醼胣㲑䐯噉ਾ볯龮雦设볯颼볯붼볯銈볯鎼裢袼볯銈菣뎃苣ꮃ苣궂苣門菣뎃苣ꮃ볯銈苣붂苣떂苣벃菣門볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣門菣ꪃ苣뎃胢銼裢ꒂ菣ꊂ菣뎃䐼噉邀볯钼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥隼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜰㔰㘲㔱琮晩㸢〲㜰㔰㘲㔱琮晩ꃂ〰㘰㔰⼼㹡⼼䥄㹖ਊ戼㹲 붣胩设볯銈볯銈볯ꮁ꣨覼臣钼裢馃菣뢂菣ꪂ苣랂裢閃苣讃菣銈苣뮂菣銃菣궃苣랂菣ꒂ菣₫꾂菣ꪃ菣袼볯馼뷯螽胣邼볯銼볯趽뷯辽뷯覼臣蚃菣ꦃ菣覃菣閃菣뎃볯醼뷯겼볯꺁럦袐觧ꮁ胣꒮룦ꞁꏨꂀ뻤醼볯鞼裢醼裢銼臣風볨꺁볯銈苣膃菣ꮃ裢隼裢ꆃ菣ꮃ裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ苣龃菣袼볯銼뷯螽胣邼볯醼볯趽뷯辽뷯覼臣袃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣袼볯隼볎볯膀볯躼볯鎼뷯趽뷯貽볯銂諥袁胣閼볯莄臣銼駦鎖铦貋臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣꒮룦ꢁ臣膀郥ꦸ臣뒰苣ꂊ臣膀藩뢅苣膃菣ꞁ諦몇臣龁胣覜ꧦ꒱苣붣鋥龣ꇥ뒰臣鞴뗦鞁胣鮸鳥许뿦꺸臣龁胣鞾苣貂臣议룦銂볯ꢼ苣ꪃ苣늂菣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼菣鞃苣뎃볯ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯醼볯銼볯ꞁ닧붣臣膀꣦風賥袐觧袼볯閼뷯螽胣閼볯薼볯銂뻥龁胣㲂牢ਾ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰銈䵎⁒匠数瑣畲⁭⠠䑃汃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢츩⢴灰⥭볯㊚㔮⠲䠳猬Ⱙ†⸳㤹㈨ⱈ⥳‬㐠㘮⠰䠲戬獲Ⱙ†⸵㔰㈨ⱈ⥳‬㘠〮⠴䠱猬Ⱙ†⸶㤳裢㚒㐮⠱䠱洬Ⱙ†⸶㈹裢㚒㤮⠶䠲洬Ⱙ†⸷㤱裢㞒㈮⠳䠲洬Ⱙ†⸷〳裢㞒㐮⠴䠵洬Ⱙ†⸷㔷ㄨⱈⱤ㵊⸸䠴⥺㰮䥄㹖胣醼볯隼볯醀⼼䥄㹖뮼껥붖뻤醼볯馼볯鎼裢袼볯銈볯钼裢袼菣ꪃ苣뎃胢銼裢ꒂ菣ꆃ菣궂苣覼裢馃菣뢂菣覼裢ꒂ苣궂苣뺂菣ꮃ胢鎼裢ꒂ菣覼裢钃菣뢂菣門볯銈苣ꮃ苣龃菣㲳䥄㹖胣醼볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰〷㈵ㄶ⸵楴≦㈾〰〷㈵ㄶ⸵楴쉦゠〰〶㰶愯㰾䐯噉ਾ㰊牢ਾ†ꏨꂀ뻤醼볯馼裢醼裢銼臣風볨꺁볯銈苣궃菣銈볯銈볯閼裢袼볯銈볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣袃苣랂볯銈菣뎃苣ꮃ볯銈苣붂苣떂苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣ꊂ菣뎃볯醼볯醼뷯螽胣邼볯鎼볯馼뷯趽뷯貽볯꺁볯銈菣膃菣銈볯銈菣궃菣뢂菣뎃볯钼뷯겼볯뚺뛦ꮁ胣蚃菣ꦃ苣릂볯袃菣閃苣讃菣鮃苣閃苣뎃볯醃菣뢂苣ꂃ볯邼볯袼볯銼뷯螽胣鎼볯캖趽뷯貽볯膀苣뢅볯銼볯캐겼胣邼볯閼볯趽뷯辽뷯覼臣鞁臣꺼볯꺼裢뢂苣붂菣궃菣ꮃ苣膃菣ꊂ菣뎃볯醼볯鎼볎볯膀볯躼볯颼뷯趽뷯貽볯銂諥袁胣銪듧낛鯥鞰룤膀볯邼볯莄臣閼駦鎖볯閼裥ꪔ详鞁臣芀迥鲿럦袐觧ꮁ껥ꦸ臣뒰苣ꂊ臣膀藩뢅苣膃菣ꞁ諦몇臣龁胣鶁臣覜ꧦ꒱苣蚈鯩鞁胣뒰臣붣鋥龣ꇥ뒰臣鞴뗦鞁胣ꆄ냦ꮡ藩麃苣趃苣Ꚃ菣ꞁ매ꖇ뻥膀苣躁臣龁胣鶁臣趂뛦銂룦Ꞝ룤莿룧鞁臣芀臣꺁껦ꎸ苣蚀鯧뮳ꯩ龀뛦鎽苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼苣뮂菣讃菣ꪃ菣銈냦뮳꟧開鯧袼볯躼볯薼菣ꪃ菣ꮃ苣궃藩뢅郥覜볯銂铧蒁臣覼臣ꚁ닧붣臣龁뻥膀鯦ꮁ볯ꢼ苣ꪃ苣늂菣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼藩뢅苣膃菣骼菣뾂菣벃菣鶼볯邼볯醼볯ꮁ臣뺲ꏨ鞁胣馨꣨隌郥ꦉ볯颼볯鎼뷯螽胣隼볯閼볯覼苣鞾臣芀戼㹲䴊⁓洠支䔨䥓⠩䡍猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰 ㌠㤵㈮⠴䡍猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰㰩牢ਾ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰銈䵎⁒匠数瑣畲⁭⠠䑃汃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢츩⢴灰⥭㐺〮⠷䠲猬Ⱙ†⸵ㄲ㈨ⱈ⥳‬㘠㈮⠴䠱猬Ⱙ†⸶㔲㈨ⱈ⥳‬㘠㘮⠶䠱搬Ɽ㵊⸴ⰹ⸷䠷⥺‬㘠㤮銈⸷〰㈨ⱈ⥭‬㜠㈮銈⸷㔲㌨ⱈ⥭‬㜠㔮⠲䠱搬䨬㜽㤮穈Ⱙ†⸷㐶ㄨⱈ摤䨬ㄽ㜮㜬㔮穈Ⱙ†⸷㈷ㄨⱈ瑤䨬ㄽ㠮㜬㜮穈Ⱙ†⸸ㄱㄨⱈ摤䨬ㄽ㜮㐬㠮穈Ⱙ†⸸㤵裢㢒㘮⠱䠱洬⸩戼㹲 戼㹲몇駧ꦉ돨閼裢꾂菣궃裢鎼裢袼볯銈볯钼裢袼菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣ꆃ菣궂苣覼裢馃菣뢂菣覼裢ꒂ苣궂苣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣覼裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ苣龃菣꾁胣ꖻ룤꺁雦閳臣袐裦鞁臣芀䐼噉邀볯钼볯閼胣㲑䐯噉ਾ볯붣胩设볯颼볯銈볯銈볯붼볯銈볯鎼裢袼볯銈苣龃菣銈볯銈苣궃菣銈菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼裢ꒂ苣궂苣뺂菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣ꆃ菣ꮃ볯銈菣Ꞃ菣벃菣㲫䥄㹖胣醼볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰〷㈵ㄶ⸵楴≦㈾〰〷㈵ㄶ⸵楴쉦゠〰〶㰷愯㰾䐯噉ਾ㰊牢ਾ†ꏨꂀ뻤銼볯銈볯銈볯ꮁ꣨覼臣鎼裢袼볯銈볯钼裢馃菣뢂菣ꪂ苣랂裢馃菣뢂菣覼裢ꒂ苣궂苣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣覼裢閼裢꾂菣궃裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ苣龃菣袼볯邼볯趽뷯膀볯躼볯鞼볯趽뷯辽뷯覼臣袃菣閃菣ꪂ菣ꊅ藩袼볯趽볯覼뫦늶臣膀볯莄臣膃苣ꊂ菣붂菣ꮃ볯鎼볯钼뷯겼胣鎼볯醼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣膀껥ꦸ臣鎼駦鎖铦貋臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ臣邼蓢ꞁ苧뢅냦ꂴ菣袃菣Ꚃ菣ꢁ냦銂諥袁胣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣붊蟥鞁臣芀臣꺁鳦龩뇥銂裥ꊛ臣膀냦ꢁꏩ貒ꏩꦡ냦ꞁ듦蒵臣膀蓧뒰ꇧ뢅菣낂菣랂苣ꂃ臣뺹蟧貾胣趂臩鞁臣芀臣꺁苣늶苣鮸鳥许뿦꺸臣膀臣꺁껦ꎸ苣꺼볯랂菣ꮂ苣ꮃ苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯ꆃ苣躃菣ꮃ볯銼볯骼볯覼臣ꚁ닧붣臣膀꣦風賥袐觧袼볯钼볯趽뷯膀볯銼볯覼苣鞾臣芀戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾裢互前†灓捥牴浵†䐨卍銈㱤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵⤾듎瀨浰㨩⸴㜰㈨ⱈ⥳‬㘠㜮⠴䠲搬䨬㠽㐮穈Ⱙ†⸶㠹ㄨⱈ⥳‬㜠〮⠷䠲猬Ⱙ†⸷㈱㈨ⱈⱤ㵊⸸䠴⥺‬㠠〮⠹䠱搬䨬㈽㘮穈Ⱙ†⸸㌱ㄨⱈⱤ㵊⸲䠶⥺‬㤠㌮⠶䠱猬⸩䐼噉邀볯钼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ볯붣胩设볯颼볯銈볯銈볯붼볯銈苣궃菣銈볯銈볯閼裢袼볯銈볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣袃苣랂볯銈菣뎃苣ꮃ볯銈苣붂苣떂苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣ꊂ菣뎃䐼噉邀볯钼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥隼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜰㔰㘲㔱琮晩㸢〲㜰㔰㘲㔱琮晩ꃂ〰㘰㠰⼼㹡⼼䥄㹖ਊ戼㹲 붣胩设볯颼볯銈볯銈볯ꮁ꣨覼臣钼裢袼볯銈볯銼裢ꊂ菣躃裢閼裢꾂菣궃裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣붂苣떂苣벃菣銈볯銈苣ꮃ菣膃菣覼裢閃苣躃菣ꮃ볯醼볯隼뷯螽胣邼볯钼볯钼뷯趽뷯貽볯꺁菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣袼볯趽볯覼뫦늶臣膀껥ꦸ臣閼볯₮뒰藩隌菣袃菣Ꚃ菣뒰뫦늶볯馼볯躼볯캘겼胣邼볯钼볯钼뷯趽뷯貽볯銂諥袁胣醼裥鎖뛨뎟돦銂藧蒰臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣鮸鳥许뿦꺸臣膀菣袃菣Ꚃ菣ꦡ苣鞾臣芀뻥覂苣龁菣袃菣Ꚃ菣ꦡ臣꺼볯꺼裢뢂菣膃菣鮃菣ꂃ苣龃菣袼볯趽볯覼뫦늶臣膀볯銈菣뎂菣ꮃ苣궃菣ꒂ菣꺁菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣뚺뛦袼볯銈菣뎂菣ꮃ苣궃菣ꒂ菣ꦡ藩ꦡ볯醼볯颼뷯螽胣醼볯銼볯趽뷯辽뷯覼臣蚃菣ꦃ菣覃菣閃菣뎃볯銼뷯겼볯膀냦袼볯趽볯覼뫦늶臣膀볯꺼†냦뢅賥誃菣ꪃ苣ꂃ냦뚺뛦袼볯钼볯캒겼胣醼볯銼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣膀볯蚈雩ꪔ详鞁臣貾胣蚃菣ꦃ菣覃菣閃菣뎃뇥銂裥超臣ꚁꫨ뒕臣龁볯銂껥ꦸ臣ꂊ臣膀볯邼蓢ꞁ볯芙雩ꪔ详鞁臣芀迥鲿럦袐觧ꮁ껥ꦸ臣뒰苣ꂊ臣膀藩뢅苣膃菣ꞁ諦몇臣龁胣鶁臣覜ꧦ꒱苣蚈鯩鞁胣뒰臣붣鋥龣ꇥ뒰臣鞴뗦鞁胣ꆄ냦ꮡ藩麃苣趃苣Ꚃ菣ꞁ매ꖇ뻥膀苣躁臣龁胣鶁臣趂뛦銂룦Ꞝ룤莿룧鞁胣鶁臣议룦銂볯ꢼ苣ꪃ苣늂菣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼菣鞃苣뎃볯ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯醼볯醼볯ꮁ臣뺲ꏨ鞁胣馨꣨隌郥ꦉ볯醼볯醼뷯螽胣鞼볯薼볯銂뻥龁胣㲂牢ਾ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰銈䵎⁒匠数瑣畲⁭⠠䑃汃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢츩⢴灰⥭㐺〮⠸䠲猬Ⱙ†⸵㈲㈨ⱈ⥳‬㘠㈮⠲䠱猬Ⱙ†⸶㔲㈨ⱈ⥳‬㘠㤮⠹䠲搬䨬㠽㘮穈Ⱙ†⸷㈲㈨ⱈⱤ㵊⸸䠱⥺‬㜠㈮銈⸷ㄳㄨⱈ⥭‬㜠㔮⠴䠱搬䨬㘽㐮穈Ⱙ†⸷〶ㄨⱈⱤ㵊⸲䠴⥺‬㜠㜮⠳䠱搬ⱴ㵊⸱ⰸ⸷䠹⥺‬㠠〮⠷䠱搬䨬㈽㐮穈Ⱙ†⸸ㄶㄨⱈⱤ㵊⸴䠹⥺㰮䥄㹖胣醼볯隼볯醀⼼䥄㹖뮼껥붖뻤醼볯邼볯銼裢ꆃ菣ꮃ胢閼裢袼볯銈볯钼裢袼菣ꪃ苣뎃胢銼裢ꒂ菣ꪂ苣랂菣膃菣覼裢馃菣뢂菣覼裢ꒂ苣궂苣뺂菣ꮃ胢閼裢ꒂ菣覼裢钃菣뢂菣㲳䥄㹖胣醼볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰〷㈵ㄶ⸵楴≦㈾〰〷㈵ㄶ⸵楴쉦゠〰〶㰹愯㰾䐯噉ਾ㰊牢ਾ†ꏨꂀ뻤醼볯邼裢醼裢醼臣風볨꺁볯銈苣膃菣ꮃ裢銼裢ꆃ菣ꮃ裢钃菣뢂菣袼볯邼뷯螽胣颼볯캕趽뷯貽볯꺁菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣袼볯趽볯覼뫦늶臣膀ꏨꂀ뻤銼裢醼裢閼臣風볨꺁볯銈볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ苣궂苣ꆃ菣ꮃ볯銈菣Ꞃ菣ꮃ裢ꊂ苣袃菣覃菣궂苣ꊃ苣ꮃ†苣궃菣覃볯鎼볯趽뷯膀볯躼볯醼뷯趽뷯貽볯ꢁ菣ꪃ苣膃菣ꊂ菣뎃볯醼볯캘겼胣邼볯醼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣膀볯邼蓢ꞁ볯芙雩鎼볯蚈铦貋臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ臣꒮룦ꞁ냦銂諥袁胣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣붊蟥鞁臣芀臣꺁鳦龩뇥銂裥ꊛ臣膀ꏩ貒ꏩꦡ냦ꞁ듦蒵臣膀蓧뒰ꇧ뢅菣낂菣랂苣ꂃ臣뺹蟧貾胣趂臩鞁臣芀臣꺁苣늶苣鮸鳥许뿦꺸臣膀臣꺁껦ꎸ苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯颃菣뾂菣骼藩뢅苣膃菣鶼볯骼볯覼臣ꚁ닧붣臣膀꣦風賥袐觧袼볯钼뷯螽胣钼볯薼볯銂뻥龁胣㲂牢ਾ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰銈䵎⁒匠数瑣畲⁭⠠䵄体裢撒猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢츩⢴灰⥭㈺㔮⠲䠳猬Ⱙ†⸴㔰㈨ⱈ⥳‬㔠㌮⠲䠲猬Ⱙ†⸶㔸ㄨⱈⱤ㵊⸸䠲⥺‬㘠㤮⠶䠱猬Ⱙ†⸶㠹ㄨⱈ摤䨬㔽ㄮ‬㘠㘮穈Ⱙ†⸷㌳㈨ⱈⱤ㵊⸸䠱⥺‬㜠㌮銈⸷㌴㌨ⱈ⥭‬㜠㘮銈⸷㐷ㄨⱈ⥭‬㠠ㄮ⠰䠱搬Ɽ㵊⸲ⰲ⸸䠱⥺‬㠠ㄮ⠷䠱搬Ɽ㵊⸲ⰰ⸵䠱⥺‬㠠㤮⠱䠱搬䨬㈽㈮穈⸩戼㹲 戼㹲몇駧ꦉ돨閼裢ꢂ菣讃菣銈볯銈菣膃菣銈菣ꪃ苣뎃臣膀믤许臣릖돦ꞁ郥邈臣龁胣㲂䥄㹖胣醼볯鞼볯醀⼼䥄㹖뮼ꏨꂀ뻤醼볯邼裢醼裢醼볯閼裢ꢂ菣讃菣銈볯銈菣膃菣銈菣ꪃ苣뎃䐼噉邀볯钼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥隼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜰㔰㘲㔱琮晩㸢〲㜰㔰㘲㔱琮晩ꃂ〰㘰〱⼼㹡⼼䥄㹖ਊ戼㹲 閼裢隃菣ꊃ裢銼裢ꆃ菣ꮃ裢钃菣뢂菣袼볯躼볯邼뷯膀볯躼볯醼뷯趽뷯貽볯꺁볯銈菣膃菣銈볯銈菣궃菣뢂菣뎃볯銼볯趽볯覼뫦늶臣膀菣ꪃ菣膃菣랂菣ꮃ苣뮂菣것菣袼볯躼볯鎼뷯겼胣颼볯鞼볯趽뷯辽뷯覼胣蚃菣ꦃ苣릂볯袃菣閃苣讃菣鮃苣閃苣뎃볯醃菣뢂苣ꂃ볯邼볯袼볯鎼볯趽뷯膀볯躼볯醼볯趽뷯辽뷯覼胣ꢃ苣隌諩袼볯覼볯钼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯鎼볯趽뷯辽뷯覼臣鞁臣꺼볯꺼裢뢂苣붂菣궃菣ꮃ苣膃菣ꊂ菣뎃볯銼볯邼볯趽볯膀볯醼볯隼뷯趽뷯貽볯銂諥袁胣銪듧낛鯥鞰룤膀껥ꦸ臣醼볯芙雩ꪔ详鞁臣芀迥鲿럦袐觧ꮁ껥ꦸ臣뒰苣ꂊ臣膀藩뢅苣膃菣ꞁ諦몇臣龁胣鶁臣覜ꧦ꒱苣蚈鯩鞁胣뒰臣붣鋥龣ꇥ뒰臣鞴뗦鞁胣ꆄ냦ꮡ藩麃苣趃苣Ꚃ菣ꞁ매ꖇ뻥膀苣躁臣龁胣鶁臣趂뛦銂룦Ꞝ룤莿룧鞁胣鶁臣议룦銂苣ꪃ苣늂菣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼菣鞃苣뎃볯ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯閼볯醼볯ꮁ臣뺲ꏨ鞁胣閼裢隃菣ꊃ裢銼裢ꆃ菣ꮃ裢钃菣뢂菣誏臣銼裢ꆃ菣ꮃ裢閼裢袃菣ꆃ菣ꮃ苣ꦃ菣ꮃ苣膃菣ꮃ裢钃菣뢂菣꺁럦袐觧袼볯閼볯趽뷯覼苣鞾臣芀뛧蒁臣膀臣꺁럦袐觧袼볯閼볯趽뷯覼臣ꆃ苣躃菣ꮃ볯醼볯趽볯覼뫦늶臣膀苧뢅苣ꪃ苣ꂃ볯馼볯隼뷯螽胣隼볯馼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣膀껥ꦸ臣銼駦鎖铦貋臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ臣꒮룦ꞁ냦銂諥袁胣뢂苣膃菣ꢂ菣蚃菣ꞁ諦몇臣龁胣鶁臣覜ꧦ꒱苣蚈鯩鞁胣붣鋥龣ꇥ뒰臣鞴뗦鞁胣ꆄ냦ꮡ藩麃苣趃苣Ꚃ菣ꞁ매ꖇ뻥膀苣躁臣龁胣鶁臣趂뛦銂룦Ꞝ룤莿룧鞁胣鶁臣议룦銂苣ꪃ苣늂菣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼菣鞃苣뎃볯ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯銼볯醼볯ꮁ臣뺲ꏨ鞁胣馨꣨隌郥ꦉ볯醼볯隼뷯螽胣銼볯薼볯銂뻥龁胣㲂牢ਾ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰銈䵎⁒匠数瑣畲⁭⠠䑃汃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢츩⢴灰⥭㈺㔮⠷䠳猬Ⱙ†⸳㜱ㄨⱈ⥳‬㜠ㄮ⠲䠱搬䨬㠽ㄮ穈Ⱙ†⸷㘶ㄨⱈ摤䨬㈽〮㠬ㄮ穈Ⱙ†⸸ㄶㄨⱈⱤ㵊⸱䠸⥺㰮䥄㹖胣醼볯鞼볯醀⼼䥄㹖뮼껥붖뻤醼볯醼볯鎼裢袼볯銈볯隼裢馃菣뢂菣ꪂ苣랂胢钃菣뢂菣門볯銈苣ꮃ菣膃菣覼裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣門볯銈苣ꮃ볯銈菣ꪃ苣뎃胢銼裢ꒂ菣ꊂ菣뎃䐼噉邀볯钼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥隼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜰㔰㘲㔱琮晩㸢〲㜰㔰㘲㔱琮晩ꃂ〰㘰ㄱ⼼㹡⼼䥄㹖ਊ戼㹲 銪듧낛鯥鞰룤膀ꏨꂀ뻤鎼볯銈볯銈볯ꮁ꣨覼臣鎼裢袼볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣覼裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ苣龃菣袼볯邼볯邼뷯螽胣邼볯醼볯閼뷯趽뷯貽볯꺁볯Ⲯ볯ⶮ苣ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꊂ菣覃볯閼볯邼볯趽볯覼뫦늶臣膀냦랆룤袼볯莄볯ꞁ냦ꂴ賥誃菣ꪃ苣ꂃ볯閼볯閼볯趽뷯膀볯躼볯鎼볯趽뷯辽뷯膀볯邼볯₅覽뷯₎辽뷯貽볯銂諥袁胣꒮룦ꞁ볯邼裥鎖铦貋臣龁胣鶁臣貾胣鶁臣랷郥ꦉ臣붣胩设볯馼볯銈볯銈볯ꮁ꣨覼臣銼裢馃菣뢂菣ꪂ苣랂裢閼裢꾂菣궃菣膃菣銈菣ꪃ苣뎃볯钼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯醼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣膀껥ꦸ臣鎼볯蚈雩ꪔ详鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂껥ꦸ臣뒰臣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣蚈藩鞁臣芀臣꺁鳦龩뇥銂냦ꢁꏩ貒ꇥ隌菣袃菣Ꚃ菣뒰뫦늶臣鞴뗦鞁胣ꆄ냦ꮡ藩麃苣趃苣Ꚃ菣ꞁ매ꖇ臣膀臣꺁뫦銪苣鮸鳥许闧뮎臣龁胣议룦銂볯ꢼ苣ꪃ苣늂菣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣⢼藩뢅苣膃菣骼菣鞃苣뎃볯銼볯醼蛢ꊅ藩ꢂ菣ꮃꞁ닧붣臣膀꣦風賥袐觧袼볯醼볯鎼뷯螽胣鞼볯躼볯薼볯銂뻥龁胣㲂牢ਾ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰銈䵎⁒匠数瑣畲⁭⠠䵄体裢撒猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢츩⢴灰⥭볯㖚㌮⠰䠲猬Ⱙ†⸵㐳㈨ⱈ⥳‬㔠㘮⠱䠲戬獲Ⱙ†⸶ㄶㄨⱈ摤䨬㐽㠮㜬㈮穈Ⱙ†⸶㜸ㄨⱈⱤ㵊⸸䠰⥺‬㜠㌮銈⸷㤳㌨ⱈ⥭‬㜠㐮銈⸷㐴㈨ⱈ⥭‬㜠㐮⠸䠱搬Ɽ㵊⸱ⰶ⸷䠲⥺‬㜠㜮⠲䠱搬Ɽ㵊⸲ⰴ⸸䠴⥺‬㜠㜮⠵䠱搬䨬〽㠮穈Ⱙ†⸸㜸ㄨⱈ摤䨬㈽〮㐬㠮穈Ⱙ†⸸㠱ㄨⱈⱤ㵊⸰䠸⥺‬㠠㈮⠰䠱搬䨬㈽㠮穈⸩戼㹲 戼㹲몇駧ꦉ돨銼裢馃菣뢂菣ꪂ苣랂裢閼裢꾂菣궃菣膃菣銈菣ꪃ苣뎃臣ꖻ룤꺁雦閳臣袐裦鞁臣芀䐼噉邀볯钼볯閼胣㲑䐯噉ਾ붣胩设볯馼볯銈볯銈볯嶑볯隼裢馃菣뢂菣ꪂ苣랂裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈菣뾂菣벃菣㲫䥄㹖胣醼볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰〷㈵ㄶ⸵楴≦㈾〰〷㈵ㄶ⸵楴쉦゠〰ㄶ㰲愯㰾䐯噉ਾ㰊牢ਾ†ꫧꂴ鯩늛냦许胣붣胩设볯銼裢醼裢銼臣風볨꺁볯銈菣뎃苣ꮃ苣궂苣銈菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꮂ菣邃菣螃菣覃볯銼볯邼볯螽胣馼볯鎼볯趽뷯辽뷯覼臣ꆃ苣躃菣ꮃ볯銼볯躼볯趽볯覼뫦늶臣랰蛥许볯邼蓢覼臣뒰듧隌菣Ꚃ듧誃菣ꪃ苣ꂃ볯钼볯隼뷯螽胣醼볯躼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣膀껥ꦸ臣醼볯蚈雩ꪔ详鞁臣芀迥鲿뫦늶臣꒮룦ꞁ냦銂諥袁胣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣붊蟥鞁臣芀鳦龩뇥銂ꏩ貒ꏩꦡ냦ꞁ듦蒵臣膀臣貂苣ꆄ냦ꮡ藩麃苣趃苣Ꚃ菣ꞁ매ꖇ臣膀臣꺁뫦銪苣鮸鳥许闧뮎臣膀꣦風賥袐觧袼볯躼볯钼뷯膀볯醼볯醼볯覼苣鞾臣芀戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾裢互前†灓捥牴浵†䌨䍄㱬畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵⤾듎瀨浰骼⸴㔵㈨ⱈ⥳‬㔠㌮⠹䠲猬Ⱙ†⸶㈸ㄨⱈⱤ㵊⸸䠴⥺‬㜠㌮銈⸷㔴㔨ⱈ⥭‬㜠㘮銈⸷㘶ㄨⱈ⥭‬㠠ㄮ⠶䠱搬䨬㈽㐮穈⸩䐼噉邀볯钼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ붣胩设볯馼볯銈볯銈볯嶒볯銈菣뎃苣ꮃ苣궂苣銈볯銈苣궃菣ꆃ菣ꮃ裢钃菣뢂菣㲳䥄㹖胣醼볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰〷㈵ㄶ⸵楴≦㈾〰〷㈵ㄶ⸵楴쉦゠〰ㄶ㰳愯㰾䐯噉ਾ㰊牢ਾ†ꫧꂴ鯩늛냦许胣붣胩设볯馼볯銈볯銈볯ꮁ꣨覼臣袼볯銈菣뎃苣ꮃ苣궂苣銈菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼裢ꆃ苣躃菣ꮃ볯醼볯颼볯螽胣颼볯鎼볯趽뷯辽뷯覼臣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃볯钼볯邼볯趽볯覼뫦늶臣랰蛥许볯邼蓢覼臣ꦡ賥膃苣讃菣袼볯鎼볯캒겼胣醼볯躼볯趽뷯辽뷯覼苣뒻룤鞁胣꒮룦ꞁ볯蚈雩ꪔ详鞁臣芀迥鲿뫦늶臣꒮룦ꞁ蟩릛냦銂諥袁胣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣붊蟥鞁臣芀鳦龩뇥銂ꏩ貒ꏩꦡ냦ꞁ듦蒵臣膀臣貂苣ꆄ냦ꮡ藩麃苣趃苣Ꚃ菣ꞁ매ꖇ臣膀臣꺁뫦銪苣鮸鳥许闧뮎臣膀꣦風賥袐觧袼볯躼볯邼뷯膀볯鞼볯邼볯覼苣鞾臣芀戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾裢互前†灓捥牴浵†䌨䍄㱬畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵⤾듎瀨浰骼⸴〶㈨ⱈ⥳‬㔠㌮⠷䠲猬Ⱙ†⸶〸ㄨⱈⱤ㵊⸸䠴⥺‬㜠㌮銈⸷㘴㔨ⱈ⥭‬㜠㘮銈⸷㌶ㄨⱈ⥭‬㠠ㄮ⠱䠱搬䨬㈽㐮穈⸩䐼噉邀볯钼볯馼胣㲑䐯噉ਾ볯龮雦设볯馼볯붼볯銈볯醼裢袼볯銈볯钃菣뢂菣門볯銈苣ꮃ菣袃苣랂볯銈菣뎃苣ꮃ볯銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ胢钼裢ꒂ菣覼裢钃菣뢂菣門볯銈苣ꮃ苣龃菣㲳䥄㹖胣醼볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰〷㈵ㄶ⸵楴≦㈾〰〷㈵ㄶ⸵楴쉦゠〰ㄶ㰴愯㰾䐯噉ਾ㰊牢ਾ††戼㹲 銼裢袼볯銈苣궃菣ꆃ菣ꮃ裢閃苣躃苣랂菣膃菣覼裢钃菣뢂菣꾁胣붣胩设볯邼볯銈볯銈볯ꮁ꣨覼臣钼裢袼菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣ꆃ菣궂苣覼裢馃菣몂苣ꮃ菣銃菣讁苣붣胩设볯馼볯銈볯銈볯誁苣뎁ꏨꂀ뻤醼볯醼裢醼裢銼臣貐꟦꺁雦閳臣鞾臣芀戼㹲 銪듧낛鯥鞰룤膀ꏨꂀ뻤鎼볯銈볯銈볯ꮁ꣨覼臣鎼裢袼볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣覼裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ苣龃菣袼볯邼볯邼뷯螽胣邼볯醼볯閼뷯趽뷯貽볯꺁볯Ⲯ볯ⶮ苣ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꊂ菣覃볯閼볯邼볯趽볯覼뫦늶臣膀냦랆룤袼볯莄볯ꞁ냦ꂴ賥誃菣ꪃ苣ꂃ볯閼볯閼볯趽뷯膀볯躼볯鎼볯趽뷯辽뷯膀볯邼볯₅覽뷯₎辽뷯貽볯銂諥袁胣꒮룦ꞁ볯邼裥鎖铦貋臣龁胣鶁臣貾胣鶁臣랷郥ꦉ臣붣胩设볯邼裢醼裢醼臣風볨꺁볯銈볯钼裢꾂菣궃菣膃菣銈菣뎃苣ꮃ苣궂苣覼裢钃菣뢂菣袼볯馼볯鞼뷯螽胣邼볯銼볯鎼뷯趽뷯貽볯銂諥袁胣꒮룦ꞁ볯邼裥鎖铦貋臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣꒮룦ꞁ냦ꢁ藩뢅苣膃菣ꮁ裥超臣龁胣鶁臣覜ꧦ꒱苣뒰臣붣鋥ꦡ賥誃菣ꪃ苣ꂃ냦뚺뛦ꞁ듦蒵臣膀蓧뒰ꇧ뢅菣낂菣랂苣ꂃ臣뺹蟧鞁胣鶁臣뚺ꫥ銂룦Ꞝ룤馕軥鞁臣芀껦ꎸ苣꺼볯랂菣ꮂ苣ꮃ苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯颃菣뾂菣鶼볯骼볯銆藩뢅苣膃菣⦫臣뺲ꏨ鞁胣馨꣨隌郥ꦉ볯銼볯躼볯趽뷯膀볯馼볯邼볯覼苣鞾臣芀戼㹲銼裢袼볯銈苣궃菣ꆃ菣ꮃ裢閃苣躃苣랂菣膃菣覼裢钃菣뢂菣㲳牢ਾ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰銈䵎⁒匠数瑣畲⁭⠠䑃汃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢츩⢴灰⥭볯㒚㔮⠶䠲猬Ⱙ†⸵ㄲ㈨ⱈ⥳‬㘠㤮銈⸶㤹㈨ⱈ⥭‬㜠㈮銈⸷㌲ㄨⱈ⥭‬㜠㈮銈⸷㈳㈨ⱈ⥭‬㜠㐮銈⸷ㄵㄨⱈ⥭‬㜠㘮銈⸷㌷ㄨⱈ⥭‬㠠㔮銈⸸ㄶㄨⱈ⥭戼㹲馨꣨隌郥ꦉ戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾裢互前†灓捥牴浵†䐨卍銈㱤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵⤾듎瀨浰骼⸵㘱㈨ⱈ⥳‬㔠㈮⠶䠲猬Ⱙ†⸵㤵㈨ⱈ牢⥳‬㘠㘮‱⠠䠱搬Ɽ㵊⸵ⰲ⸷䠲⥺‬㘠㤮銈⸷㈰㈨ⱈ⥭‬㜠㈮銈⸷㤲㈨ⱈ⥭‬㜠㌮銈⸷㔳ㄨⱈ⥭‬㜠㐮銈⸷〵㈨ⱈ⥭‬㜠㜮⠴䠱猬Ⱙ†⸷〸裢㞒㠮⠴䠱洬Ⱙ†⸷㐸裢㞒㠮⠷䠱洬Ⱙ†⸸㌱ㄨⱈⱤ㵊⸱䠲⥺‬㠠㔮銈⸸㠵ㄨⱈ⥭㰮䥄㹖胣醼볯颼볯醀⼼䥄㹖뮼껥붖뻤醼볯鎼볯鎼裢袼볯銈볯隼裢閃苣躃苣랂胢钃菣뢂菣門볯銈苣ꮃ菣膃菣覼裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣門볯銈苣ꮃ볯銈菣ꪃ苣뎃胢銼裢ꒂ菣ꊂ菣뎃䐼噉邀볯钼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥隼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜰㔰㘲㔱琮晩㸢〲㜰㔰㘲㔱琮晩ꃂ〰㘰㔱⼼㹡⼼䥄㹖ਊ戼㹲 銪듧낛鯥鞰룤膀ꏨꂀ뻤鎼볯銈볯銈볯ꮁ꣨覼臣鎼裢袼볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣覼裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ苣龃菣袼볯邼볯邼뷯螽胣邼볯醼볯閼뷯趽뷯貽볯꺁볯Ⲯ볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꊂ菣覃볯閼볯邼볯趽볯覼뫦늶臣膀냦랆룤袼볯莄볯ꞁ냦ꂴ賥誃菣ꪃ苣ꂃ볯閼볯閼볯趽뷯膀볯躼볯鎼볯趽뷯辽뷯膀볯邼볯₅覽뷯₎辽뷯貽볯銂諥袁胣꒮룦ꞁ볯邼裥鎖铦貋臣龁胣鶁臣貾胣鶁臣랷郥ꦉ臣붣胩设볯馼볯銈볯銈볯ꮁ꣨覼臣閼裢꾂菣궃菣膃菣銈볯銈菣Ꞃ菣궂苣銈菣ꪃ苣뎃볯钼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯銼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣膀껥ꦸ臣鎼볯蚈雩ꪔ详鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂껥ꦸ臣뒰臣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣蚈藩鞁臣芀臣꺁鳦龩뇥銂냦ꢁꏩ貒ꇥ隌菣袃菣Ꚃ菣뒰뫦늶臣鞴뗦鞁胣ꆄ냦ꮡ藩麃苣趃苣Ꚃ菣ꞁ매ꖇ臣膀臣꺁뫦銪苣鮸鳥许闧뮎臣龁胣议룦銂볯ꢼ苣ꪃ苣늂菣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣⢼藩뢅苣膃菣骼菣鞃苣뎃볯銼볯醼蛢ꊅ藩ꢂ菣ꮃꞁ닧붣臣膀꣦風賥袐觧袼볯閼볯邼뷯螽胣閼볯躼볯薼볯銂뻥龁胣㲂牢ਾ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰銈䵎⁒匠数瑣畲⁭⠠䵄体裢撒猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢츩⢴灰⥭볯㖚㌮⠴䠲猬Ⱙ†⸵㈶㈨ⱈ牢⥳‬㘠㘮⠱䠱搬Ɽ㵊⸴ⰸ⸷䠶⥺‬㜠〮⠱䠱搬䨬㠽㐮穈Ⱙ†⸷〱裢㞒ㄮ⠲䠲洬Ⱙ†⸷㤱裢㞒㈮⠳䠱洬Ⱙ†⸷㤳裢㞒㐮⠳䠲洬Ⱙ†⸷㠴ㄨⱈ摤䨬㈽〮㜬㈮穈Ⱙ†⸷㜶ㄨⱈ⥳‬㜠㠮⠳䠱搬Ɽ㵊⸲ⰴ⸸䠴⥺‬㜠㠮⠷䠱搬Ɽ㵊⸲ⰰ⸵䠲⥺‬㠠ㄮ⠶䠱搬䨬㈽㠮穈Ⱙ†⸸㤱ㄨⱈ⥳㰮牢ਾ㰠牢ਾ蟥몙觧ꪳ볯銈苣궃菣ꆃ菣ꮃ裢銼裢閃苣躃苣랂裢钃菣뢂菣꾁믤许臣릖돦ꞁ郥邈臣龁胣㲂䥄㹖胣醼볯颼볯醀⼼䥄㹖嬊ꏨꂀ뻤醼볯鎼裢醼裢醼⡝볯銈菣Ꞃ菣궂苣銈菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣⦫裢ꆃ苣躃菣ꮃ䐼噉邀볯钼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥隼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜰㔰㘲㔱琮晩㸢〲㜰㔰㘲㔱琮晩ꃂ〰㘰㘱⼼㹡⼼䥄㹖ਊ戼㹲 銪듧낛鯥鞰룤膀ꏨꂀ뻤钼볯銈볯銈볯ꮁ꣨覼臣閼裢隃菣ꊃ裢銼裢閃苣躃苣랂裢钃菣뢂菣袼볯躼볯銼뷯膀볯躼볯颼뷯趽뷯貽볯꺁苣ꢂ菣ꮃ苣벃菣ꮃ볯鎼볯躼볯趽볯覼뫦늶臣膀菣ꦃ苣ꊂ苣릂裢ꢂ苣躃菣ꮃ菣릂룤袼裢鞼볯莄볯ꞁ뷯銈菣膃菣ꪃ菣Ꚃ菣⢠볯躼볯閼볯₭躽裢颃苣떂菣뚺뛦膀볯躼볯銼뷯겼胣钼볯馼볯趽뷯辽뷯覼苣뒻룤鞁胣銈볯颼蓢ꞁ볯邼裥鎖铦貋臣龁胣鶁臣貾胣꺼볯꺼裢뢂菣膃菣鮃菣ꂃ苣龃菣袼볯鞼볯캘겼胣钼볯馼볯趽뷯辽뷯覼苣뒻룤鞁胣銈볯颼蓢ꞁ볯邼裥鎖铦貋臣龁胣鶁臣貾胣뒰듧隌菣Ꚃ듧誃菣ꪃ苣ꂃ볯鎼볯馼뷯螽胣颼볯醼볯趽뷯辽뷯覼胣ꆃ苣躃菣ꮃ볯醼볯躼볯趽볯覼苣ꂊ臣膀껥ꦸ臣銼볯蚈雩ꪔ详鞁臣芀迥鲿뫦늶苣꒮룦ꮁ裦鞁냦銂諥袁胣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣붊蟥鞁臣芀鳦龩뇥銂ꏩ貒ꏩꦡ냦ꞁ듦蒵臣膀臣꺁뫦銪苣鮸鳥许闧뮎臣龁胣议룦銂苣ꪃ苣늂菣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼藩뢅苣膃菣骼菣鞃苣뎃볯醼볯醼볯ꞁ닧붣臣膀꣦風賥袐觧袼볯躼볯鎼뷯膀볯隼볯閼볯覼苣鞾臣芀戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾裢互前†灓捥牴浵†䌨䍄㱬畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵⤾듎瀨浰骼⸴㈶㈨ⱈ⥳‬㘠㠮⠸䠱搬䨬㠽㐮穈Ⱙ†⸷〱裢㞒ㄮ⠳䠲洬Ⱙ†⸷㠱裢㞒㈮⠲䠱洬Ⱙ†⸷㜳裢㞒㐮⠱䠲洬Ⱙ†⸷〷裢㞒㜮⠳䠱洬Ⱙ†⸸㈱裢㢒ㄮ⠳䠱洬⸩䐼噉邀볯钼볯閼胣㲑䐯噉ਾ붣胩设볯馼볯銈볯銈볯嶒볯銈苣궃菣ꆃ菣ꮃ裢銼裢閃苣躃苣랂裢钃菣뢂菣㲳䥄㹖胣醼볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰〷㈵ㄶ⸵楴≦㈾〰〷㈵ㄶ⸵楴쉦゠〰ㄶ㰷愯㰾䐯噉ਾ㰊牢ਾ†ꫧꂴ鯩늛냦许胣붣胩设볯馼볯銈볯銈볯ꮁ꣨覼臣⢮볯銈菣Ꞃ菣궂苣銈菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣⦫裢ꆃ苣躃菣ꮃ볯钼볯颼뷯螽胣銼볯銼볯趽뷯辽뷯覼臣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃볯閼볯邼볯趽볯覼뫦늶臣랰蛥许볯邼蓢覼臣ꦡ賥膃苣讃菣袼볯鎼볯캓겼胣钼볯閼볯趽뷯辽뷯覼苣뒻룤鞁胣꒮룦ꞁ볯蚈雩ꪔ详鞁臣芀迥鲿뫦늶臣꒮룦ꞁ蟩릛냦銂諥袁胣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣붊蟥鞁臣芀鳦龩뇥銂ꏩ貒ꏩꦡ냦ꞁ듦蒵臣膀臣貂苣ꆄ냦ꮡ藩麃苣趃苣Ꚃ菣ꞁ매ꖇ臣膀臣꺁뫦銪苣鮸鳥许闧뮎臣膀꣦風賥袐觧袼볯閼볯趽뷯膀볯馼볯颼볯覼苣鞾臣芀戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾裢互前†灓捥牴浵†䌨䍄㱬畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵⤾듎瀨浰骼⸴㔵㈨ⱈ⥳‬㘠㤮⠱䠱搬䨬㠽㠮穈Ⱙ†⸷㈱裢㞒ㄮ⠵䠲洬Ⱙ†⸷〲裢㞒㈮⠴䠱洬Ⱙ†⸷㠳裢㞒㐮⠳䠲洬Ⱙ†⸷㈷裢㞒㜮⠵䠱洬Ⱙ†⸸㜱ㄨⱈⱤ⸲䠴⥺㰮䥄㹖胣醼볯颼볯醀⼼䥄㹖뮼껥붖뻤醼볯钼볯鎼裢袼볯銈볯钼裢鞃菣鞃胢銼裢ꒂ菣ꮃ苣궂苣ꆃ菣ꮃ裢馃菣뢂菣覼裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣門볯銈苣ꮃ볯銈菣ꪃ苣뎃胢銼裢ꒂ菣ꊂ菣뎃䐼噉邀볯钼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥隼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜰㔰㘲㔱琮晩㸢〲㜰㔰㘲㔱琮晩ꃂ〰㘰㠱⼼㹡⼼䥄㹖ਊ戼㹲 붣胩设볯銼裢醼裢钼臣風볨꺁볯銈볯醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣ꊂ菣뎃볯鎼볯趽뷯膀볯躼볯馼뷯趽뷯貽볯ꢁ菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣袼볯趽볯覼臣랷郥ꦉ臣膀볯莄臣뒰듧隌菣袃菣Ꚃ菣袼볯銼뷯螽胣邼볯銼볯趽뷯辽뷯膀볯邼볯₅覽뷯₎辽뷯貽볯銂諥袁胣ꆬ臣ꞁ볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꊂ菣覃볯醼뷯겼볯銂諥袁臣芀迥鲿럦袐觧銂껥ꦸ臣醼볯蚈雩ꪔ详貾胣趏뿥랷郥ꦉ臣邼蓢ꞁꏨꂀ뻤醼볯钼裢醼裢銼臣風볨꺁볯銈苣궃菣ꆃ菣ꮃ裢钼裢鞃菣鞃裢銼裢ꒂ菣ꮃ苣궂苣ꆃ菣ꮃ裢馃菣벂菣袼볯鞼뷯螽胣邼볯銼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣膀껥ꦸ臣銼駦鎖铦貋臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ臣뒰苣ꂊ臣膀藩뢅苣膃菣ꞁ諦몇臣龁胣覜ꧦ꒱苣붣鋥龣ꇥ뒰臣鞴뗦鞁胣鮸鳥许뿦꺸臣龁胣议룦銂볯ꢼ苣ꪃ苣늂菣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼藩뢅苣膃菣骼菣鞃苣뎃볯钼볯醼볯ꞁ닧붣臣膀꣦風賥袐觧袼볯鞼뷯螽胣隼볯薼볯銂뻥龁胣㲂牢ਾ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰銈䵎⁒匠数瑣畲⁭⠠䑃汃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢츩⢴灰⥭㈺㐮⠷䠱琬䨬㈽㐮穈Ⱙ†⸴㠱㈨ⱈⱤ㵊⸲䠴⥺‬㐠㔮⠶䠲戬獲Ⱙ†⸴ㄶ㈨ⱈ⥳‬㔠㌮⠵䠲猬Ⱙ†⸶〷ㄨⱈ摤䨬㔽〮㜬㐮穈Ⱙ†⸷㠲㈨ⱈⱤ㵊⸸䠲⥺‬㜠㌮銈⸷〴㌨ⱈ⥭‬㜠㔮⠸䠱搬䨬〽㜮穈Ⱙ†⸷㐷ㄨⱈⱤ㵊⸰䠹⥺‬㠠〮⠱䠱搬Ɽ㵊⸱ⰸ⸴䠹⥺㰮牢ਾ㰠牢ਾ蟥몙觧ꪳ볯銈苣궃菣ꆃ菣ꮃ裢钼裢鞃菣鞃裢銼裢ꒂ菣ꮃ苣궂苣ꆃ菣ꮃ裢馃菣벂菣꾁믤许臣릖돦ꞁ郥邈臣龁胣㲂䥄㹖胣醼볯颼볯醀⼼䥄㹖嬊ꏨꂀ뻤醼볯钼胢醼裢醼袼볯銈菣궃菣銈볯銈苣讃菣ꪂ苣랂菣膃菣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈菣뾂菣벃菣㲫䥄㹖胣醼볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰〷㈵ㄶ⸵楴≦㈾〰〷㈵ㄶ⸵楴쉦゠〰ㄶ㰹愯㰾䐯噉ਾ㰊牢ਾ†냦ꂴ賥誃菣ꪃ苣ꂃ볯钼볯邼뷯螽胣颼볯钼뷯趽뷯貽胣閼볯薼†뷯躽†뷯覽뷯覼臣蚃菣ꦃ菣覃菣閃菣뎃볯鎼볯趽볯覼臣랷郥ꦉ臣膀볯莄臣醼볯钼裢馃菣벂菣뢂菣뾂菣벃菣袼볯躼볯螽胣醼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣膀곦蒁臣膀볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꊂ菣覃볯鎼볯趽볯覼苣ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣꒮룦ꞁ볯邼裥鎖铦貋뻥膀迥鲿럦袐觧ꮁ볯莄臣鞃菣醃菣꺂菣₫隃菣龃菣袼볯躼볯螽胣颼볯钼뷯趽뷯貽볯銂믦许臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣꒮룦ꞁ볯芙雩ꪔ详貾胣趏뿥랷郥ꦉ臣뒰苣ꂊ臣膀藩뢅苣膃菣ꞁ諦몇臣龁胣覜ꧦ꒱苣붣鋥龣ꇥ뒰臣鞴뗦鞁胣鮸鳥许뿦꺸臣龁胣鞾苣貂臣议룦銂볯ꢼ苣ꪃ苣늂菣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼菣鞃苣뎃볯ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯鎼볯銼볯ꞁ닧붣臣膀꣦風賥袐觧袼볯隼볯趽뷯膀볯颼볯覼苣鞾臣芀戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾裢互前†灓捥牴浵†䌨䍄㱬畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵⤾듎瀨浰骼⸱㐶ㄨⱈⱴ㵊⸶䠰⥺‬㈠㐮⠷䠱琬䨬㈽㐮穈Ⱙ†⸴㠱㈨ⱈⱤ㵊⸲䠴⥺‬㐠㘮⠲䠲猬Ⱙ†⸴〷㈨ⱈⱤ㵊⸵䠹⥺‬㜠㌮⠷䠴猬⸩䐼噉邀볯钼볯醼胣㲑䐯噉ਾ붣胩设볯馼볯銈볯銈볯嶒볯銈苣궃菣ꆃ菣ꮃ裢钼裢鞃菣鞃裢銼裢ꒂ菣ꮃ苣궂苣ꆃ菣ꮃ裢馃菣벂菣㲳䥄㹖胣醼볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰〷㈵ㄶ⸵楴≦㈾〰〷㈵ㄶ⸵楴쉦゠〰㈶㰰愯㰾䐯噉ਾ㰊牢ਾ†ꏨꂀ뻤醼볯钼裢醼裢醼臣風볨꺁볯钼裢鞃菣鞃裢銼裢ꒂ菣ꮃ苣궂苣ꆃ菣ꮃ裢閃苣讃菣覼裢ꆃ苣躃菣ꮃ볯醼볯邼뷯螽胣醼볯醼뷯趽뷯貽볯膀菣ꪃ菣Ꞃ菣ꮃ菣릂菣ꎂ菣袼볯钼볯趽뷯膀볯躼볯趽뷯辽뷯覼胣誁苣뎁鯥ꦡ賥궂듧袼볯趽볯覼臣랷郥ꦉ苣ꂊ蛧蒂뗦许胣隼駦鎖鋦貋臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣꒮룦뺁臣뺔蛥貾胣鮸鳥许뿦꺸臣龁胣议룦銂룤Ꞁ苣ꪃ苣늂菣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼藩뢅苣膃菣骼菣鞃苣뎃볯醼볯醼볯覼臣뺲ꏨ鞁胣馨꣨隌郥ꦉ볯醼볯邼뷯螽胣颼볯薼볯銂뻥龁胣㲂牢ਾ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰銈䵎⁒匠数瑣畲⁭⠠䑃汃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢츩⢴灰⥭㈺㐮⠷䠱琬䨬㈽㐮穈Ⱙ†⸴㠱㈨ⱈⱤ㵊⸲䠴⥺‬㐠㔮⠹䠲猬Ⱙ†⸴㈶㈨ⱈ⥳‬㜠㌮銈⸷〴㐨ⱈ⥭㰮䥄㹖胣醼볯馼볯醀⼼䥄㹖뮼껥붖뻤醼볯閼볯鎼裢袼볯銈볯钼裢랂苣궃菣궃菣ꮃ菣袃苣랂菣膃菣門菣뎃苣ꮃ볯銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ胢钼裢ꒂ菣覼裢钃菣뢂菣門볯銈苣ꮃ苣龃菣㲳䥄㹖胣醼볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰〷㈵ㄶ⸵楴≦㈾〰〷㈵ㄶ⸵楴쉦゠〰㈶㰱愯㰾䐯噉ਾ㰊牢ਾ†ꏨꂀ뻤醼볯閼裢醼裢醼臣風볨꺁볯銈볯醼裢袼볯銈菣궃菣門菣뎃苣ꮃ볯銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ胢钼裢ꒂ菣覼裢钃菣뢂菣門볯銈苣ꮃ苣龃菣袼볯钼뷯螽胣邼볯邼볯鎼뷯趽뷯貽볯ꢁ볯貼볯銈苣ꪂ苣떂菣袼볯躼볯趽볯覼臣랷郥ꦉ臣膀껥ꦸ臣膀냦袼볯閼볯캐겼볯膀苧뢅苣랂苣ꂃ볯馼볯趽뷯膀볯躼볯馼뷯趽뷯貽볯膀ꏨꂀ뻤醼볯閼裢銼裢銼臣風볨꺁苣뢂苣ꂃ†苣꾂菣鞃菣钃菣ꆃ菣궂苣ꆃ菣ꮃ†菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣것菣袃볯醼볯趽뷯膀볯躼볯醼뷯趽뷯貽볯膀藩뢅菣ꦃ苣Ꚃ菣袼볯ꦼ볯袼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯邼볯鎼뷯趽뷯貽볯膀臣袂臣袼뇂볯銈볯貼볯馀裢鎃苣袼苣閃苣讃菣鮃苣閃苣躃볯銈볯貼볯馀裢鎃菣閃菣ꮃ볯钼볯閼뷯螽胣邼볯邼볯鞼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣膀ꫧꂴ鯩늛냦许胣醼볯邼蓢ꞁ볯芙雩ꪔ详鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂껥ꦸ臣ꞁ蛥뒍臣龁뻥膀냦ꢁ藩뢅苣膃菣銂諥袁胣ꎼ뷯貽뷯钽뷯銂铧蒁臣趂臩銂ꇨꎁ臣芀苣늶臣覜ꧦ꒱苣붣鋥龣ꇥ뒰臣鞴뗦貾胣鮸鳥许뫦銪闧뮎臣龁胣鞾苣貂臣议룦銂胩뢛돧颫胩늶뷤꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ裢뒰돧뮧该뢛볯邼볯醼볯袃菣閃菣ꪂ菣ꊅ藩ꮐ鳦覼苣ꢔ臣龁볯ꮁ臣뺲ꏨ貾胣鞾苣貂臣꺛髧ꦉ臣뮧该뢛臣꺁럦袐觧ꮁ菣ꪃ苣膃菣ꊂ菣뎃苣ꂊ臣ꚁ꟧開鯧銂ꇥ몟胦ꢁ臣膀룦Ꞝ룤莿룧鞁臣芀뻥覂苣龁껦ꎸ苣꺼볯랂菣ꮂ苣ꮃ臣趂臩袼藩뢅苣膃菣覼臣ꚁ胣馨꣨隌郥ꦉ볯醼볯隼뷯螽胣隼볯隼볯覼苣鞾臣芀戼㹲䴊⁓洠支䔨䥓 ㌠㔳㌮⠰䡍猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰㰩牢ਾ㰠牢ਾ蟥몙觧ꪳ볯銈볯醼裢袼볯銈菣궃菣門菣뎃苣ꮃ볯銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ胢钼裢ꒂ菣覼裢钃菣뢂菣門볯銈苣ꮃ苣龃菣꾁믤许臣릖돦ꞁ郥邈臣龁胣㲂䥄㹖胣醼볯馼볯醀⼼䥄㹖嬊ꏨꂀ뻤醼볯閼胢醼裢醼鎼裢袼볯銈볯钼裢隃菣ꊃ胢馃菣뢂菣覼裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣門볯銈苣ꮃ볯銈菣ꪃ苣뎃胢銼裢ꒂ菣ꊂ菣뎃䐼噉邀볯钼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥隼볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜰㔰㘲㔱琮晩㸢〲㜰㔰㘲㔱琮晩ꃂ〰㘰㈲⼼㹡⼼䥄㹖ਊ戼㹲 붣胩设볯銼裢醼裢钼臣風볨꺁볯銈볯醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣ꊂ菣뎃볯醼볯邼뷯螽胣邼볯馼볯趽뷯辽뷯覼臣蚃菣ꦃ菣覃菣閃菣뎃볯銼뷯겼볯꺁럦袐觧ꮁ胣邼蓢ꞁ냦ꂴ賥誃菣ꪃ苣ꂃ볯醼볯趽뷯膀볯躼볯钼뷯趽뷯貽胣閼볯薼†뷯躽†뷯覽뷯覼苣ꂊ臣膀곦蒁臣꺼볯꺼裢뢂菣膃菣鮃菣ꂃ苣龃菣袼볯趽볯覼苣ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣꒮룦ꞁ볯邼裥鎖铦貋뻥膀迥鲿럦袐觧ꮁ볯莄臣钼裢隃菣ꊃ菣뎃苣ꮃ†菣궃菣覃볯銼볯邼뷯螽胣醼볯邼뷯趽뷯貽볯銂諥袁胣꒮룦ꞁ볯芙雩ꪔ详鞁臣芀迥鲿럦袐觧ꮁ냦銂諥袁胣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣붊蟥鞁臣芀鳦龩뇥銂ꏩ貒ꏩꦡ냦ꞁ듦蒵臣膀룦Ꞝ룤莿룧鞁臣芀껦ꎸ苣꺼볯랂菣ꮂ苣ꮃ苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯颃菣뾂菣鶼볯骼볯覼臣뺲ꏨ鞁胣馨꣨隌郥ꦉ볯銼볯邼뷯螽胣颼볯薼볯銂뻥龁胣㲂牢ਾ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰銈䵎⁒匠数瑣畲⁭⠠䑃汃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢츩⢴灰⥭㐺㔮⠵䠲戬獲Ⱙ†⸵〳㈨ⱈ⥳‬㘠㜮⠱䠱搬摤䨬〽㜮㐬㤮‬㜠㌮穈Ⱙ†⸷㘱㈨ⱈⱤ㵊⸸䠶⥺‬㜠㐮⠰䠱搬Ɽ㵊⸱ⰷ⸷䠳⥺‬㜠㔮⠰䠲搬䨬㠽㐮穈Ⱙ†⸷〶ㄨⱈ⥳‬㜠㜮⠵䠱猬Ⱙ†⸸㈰ㄨⱈ摤䨬ㄽ㜮㐬㤮穈⸩戼㹲 戼㹲몇駧ꦉ돨붂苣Ꚃ菣₠랂苣궃菣궃菣ꮃ菣袃苣랂菣膃菣₫袃菣閃菣ꪂ菣鲃菣벃菣꾁믤许臣릖돦ꞁ郥邈臣龁胣㲂䥄㹖胣醼볯馼볯醀⼼䥄㹖嬊ꏨꂀ뻤醼볯閼胢銼裢醼銼裢袼菣궃菣ꆃ菣ꮃ볯銈볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣ꆃ菣ꮃ裢醼볯鎼볯銼裢뢂苣궂苣鲃菣ꦃ菣㲳䥄㹖胣醼볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰〷㈵ㄶ⸵楴≦㈾〰〷㈵ㄶ⸵楴쉦゠〰㈶㰳愯㰾䐯噉ਾ㰊牢ਾ†菣ꪃ苣붂菣궃菣ꮃ菣것菣袃볯銼볯螽胣醼볯邼뷯趽뷯貽볯膀苣隃菣ꊃ菣뾂菣袼볯躼볯趽볯膀볯銼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣蚃菣ꦃ菣覃菣閃菣뎃볯醼볯邼뷯겼볯꺁럦袐觧ꮁ胣銈볯颼蓢ꞁ뷯銈菣膃菣ꪃ菣Ꚃ菣⢠볯躼볯궼†뷯銈菣궂苣뎃뫦늶胣鎼볯趽볯膀볯邼볯趽뷯辽뷯⦌苣醼볯閼駦鎖臣醁臣뒻룤鞁胣ꆬ臣ꞁ胣趏뿥랷郥ꦉ苣貐룦ꞁ볯躼볯芙雩ꪔ详鞁臣芀곦蒁臣鎽ꧨ랷郥ꦉ苣膀껥ꦸ臣銼駦鎖铦貋臣龁臣ꆁ胣邼蓢ꮁ蛥뒍臣ꚁ迥鲿럦袐觧ꮁ菣뾂菣릂菣鮃菣뢅볯隼볯閼뷯겼胣醼볯邼뷯趽뷯貽볯銂諥袁胣ꆬ臣ꞁ迥鲿럦袐觧銂껥ꦸ臣ㆧ駦鎖铦貋臣龁胣鎽ꧨ랷郥ꦉ苣邼蓢ꮁ蛥뒍臣膀迥鲿럦袐觧ꮁ菣誃苣벃菣袼볯銼뷯膀볯邼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣膀곦蒁臣膀迥鲿럦袐觧銂껥ꦸ臣醼駦鎖铦貋臣龁胣鮸鳥许뿦꺸뻥膀뻥覂苣龁껦ꎸ苣鮸鳥뢒闧袼볯钼裢鞼볯莄胣颼뷯趽볯螽볯馁苣鎁臣ꮁ苣誂꣦風賥袐觧⢩볯隼뷯⦇苣鞾臣芀戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾裢互前†灓捥牴浵†䌨䍄㱬畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵⤾듎瀨浰㨩⸱㤲ㄨ䠲猬Ⱙ†⸲㤵㈨ⱈ⥳㰮䥄㹖胣醼볯馼볯醀⼼䥄㹖嬊ꏨꂀ뻤醼볯閼胢銼裢銼붂苣Ꚃ菣₠랂苣궃菣궃菣ꮃ菣袃苣랂菣膃菣₫袃菣閃菣ꪂ菣鲃菣벃菣㲈䥄㹖胣醼볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰〷㈵ㄶ⸵楴≦㈾〰〷㈵ㄶ⸵楴쉦゠〰㈶㰴愯㰾䐯噉ਾ㰊牢ਾ†냦ꂴ賥誃菣ꪃ苣ꂃ볯钼볯邼뷯螽胣醼볯趽뷯辽뷯膀볯隼볯₅覽뷯₎辽뷯貽볯ꢁ菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣袼볯邼뷯겼볯꺁럦袐觧ꮁ胣邼蓢ꞁ苣꾂菣鞃菣钃菣ꆃ苣躃菣ꮃ볯醼볯銼뷯겼胣醼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣膀곦蒁臣膀迥鲿럦袐觧銂껥ꦸ臣鎼볯蚈雩ꪔ详鞁臣芀迥鲿럦袐觧ꮁ볯莄臣膀ꏨꂀ뻤醼볯閼裢銼裢醼臣風볨꺁볯銈볯隃菣ꊃ菣膃菣覼裢钼볯钼볯閼볯閼裢蚃菣ꦃ菣膃菣銈볯貼볯貼볯銈苣ꪂ苣떂菣궃菣뎃볯銼볯邼뷯膀볯躼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣膀곦蒁臣膀迥鲿럦袐觧銂껥ꦸ臣醼駦鎖铦貋臣膀볯閼蓢ꞁ볯芙雩ꪔ详鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂볯莄臣랆跥鞁胣붂苣Ꚃ菣₠较苣覃菣늂菣閃菣ꪂ菣覃볯銼볯銼뷯膀볯隼뷯趽뷯貽볯銂諥袁胣ꆬ臣ꞁ胣貐룦ꞁ迥鲿럦袐觧ꮁ냦袼볯閼뷯겼볯銂믦许臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣꒮룦ꮁ飦ꦸ뻥膀룦Ꞝ룤뚺ꫥ鲺軥鞁臣芀뻥覂苣龁껦ꎸ臣ꊂ苣袃菣袼볯邼볯趽볯覼臣ꆃ苣躃菣ꮃ볯醼뷯겼볯銂諥袁諥놆臣膀곦蒁臣膀볯邼蓢讨뫥뺁臣뺔蛥貾胣趂臩鞁臣芀苣늶苣鮸鳥许뿦꺸臣膀껦ꎸ苣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣鞴臣膀꣦風賥袐觧⢩볯躼볯螽銂뻥龁胣㲂牢ਾ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰銈䵎⁒匠数瑣畲⁭⠠䵄体裢撒猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢츩⢴灰⥭볯゚〮銈⸰㤰㈨ⱈ⥭‬〠㌮銈⸰〴㈨ⱈ⥭‬〠㠮銈⸰㘹ㄨⱈ⥭‬㈠㐮⠶䠲焬䨬㔽㘮穈Ⱙ†⸳〰㈨ⱈⱤ㵊⸶䠸⥺㰮䥄㹖胣醼볯邼볯醀⼼䥄㹖뮼껥붖뻤醼볯隼볯鎼裢袼볯銈볯钼裢ꢂ菣궂苣ꆃ菣ꮃ胢馃菣뢂菣覼裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣門볯銈苣ꮃ볯銈菣ꪃ苣뎃胢銼裢ꒂ菣ꊂ菣뎃䐼噉邀볯閼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥隼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜰㔰㘲㔱琮晩㸢〲㜰㔰㘲㔱琮晩ꃂ〰㘰㔲⼼㹡⼼䥄㹖ਊ戼㹲 붣胩设볯馼볯銈볯銈볯ꮁ꣨覼臣鎼裢袼볯銈볯钼裢隃菣ꊃ胢馃菣뢂菣覼裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣門볯銈苣ꮃ볯銈菣ꪃ苣뎃胢銼裢ꒂ菣ꊂ菣뎃볯銼볯趽뷯膀볯躼볯鞼볯趽뷯辽뷯覼臣醼볯钼裢뢂苣궂苣뎃볯醼볯閼뷯겼볯꺁럦袐觧ꮁ胣꒮룦ꞁ胣뒰볯醼볯邼볎볯覼胣궂藩뮂苣Ꚃ菣袼볯閼뷯螽胣邼볯銼볯趽뷯辽뷯覼胣붣胩设볯馼볯銈볯銈볯ꮁ꣨覼臣鶃苣랂苣ꂃ†苣袃苣랂菣膃菣₫袃菣閃菣ꪂ菣鲃菣벃菣袼볯颼뷯螽胣邼볯醼볯趽뷯辽뷯覼胣ꊅ藩醃菣뢂苣ꂃ볯ꦼ볯覼볯醼볯隼뷯螽胣邼볯邼볯鞼볯趽뷯辽뷯覼胣誁苣뎁볯슈覼裢銼볯銼胢銈菣릂볯뢂菣Ꞃ菣ꮃ菣릂菣ꎂ菣覼裢醼볯醼胢銈菣誃菣膃菣袼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯邼볯鎼뷯趽뷯貽볯銂諥袁胣銪듧낛鯥鞰룤膀볯邼볯莄臣隼駦鎖铦貋臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣꒮룦뺁臣랆跥鞁臣貾胣뒰臣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ苣ꂊ臣膀볯薽뷯覽뷯薽苣ꢔ臣ꚁ苣躁苣財臣龁胣趂뛦꺁鳦龩뇥銂ꏩ貒ꏩꦡ냦ꞁ듦蒵뻥膀룦Ꞝ룤莿룧鞁臣芀뻥覂苣龁껦ꎸ苣蚀鯧뮳ꯩ龀뛦鎽苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼苣뮂菣讃菣ꪃ菣銈냦뮳꟧開鯧袼볯躼볯薼菣ꪃ菣ꮃ苣궃藩뢅郥覜볯銂铧蒁臣覼臣ꚁ닧붣臣ꚁ胣馨꣨隌郥ꦉ볯閼볯銼뷯螽胣醼볯薼볯銂菣ꪃ菣ꮃ苣궃藩뢅ꇥꢁ臣ꚁ뻥龁胣㲂牢ਾ卍†⽭⡥卅⥉†〳⸹㤲䴨㱈畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵⤾戼㹲 戼㹲몇駧ꦉ돨鶃苣랂苣ꂃ†苣袃苣랂菣膃菣₫袃菣閃菣ꪂ菣鲃菣벃菣꾁믤许臣릖돦ꞁ郥邈臣龁胣㲂䥄㹖胣醼볯邼볯醀⼼䥄㹖嬊ꏨꂀ뻤醼볯隼胢醼裢醼袃菣隃菣ꮃ裢ꢂ菣궂苣ꆃ菣ꮃ裢릂苣㲺䥄㹖胣醼볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰〷㈵ㄶ⸵楴≦㈾〰〷㈵ㄶ⸵楴쉦゠〰㈶㰶愯㰾䐯噉ਾ㰊牢ਾ†苣ꒂ苣鞃菣钃菣ꊂ菣뎃볯銼볯醼뷯겼胣醼볯趽뷯辽뷯覼臣蚃菣ꦃ菣覃菣閃菣뎃볯鎼볯趽볯覼臣랷郥ꦉ臣銈볯颼蓢ꞁ뷯銈菣膃菣ꪃ菣Ꚃ菣袼볯躼볯궼†뷯銈菣궂苣뎃뫦늶胣閼볯邼뷯겼胣醼볯趽뷯辽뷯覼苣뒻룤鞁胣ꆬ臣ꞁ胣趏뿥랷郥ꦉ苣鎼볯蚈雩ꪔ详鞁臣芀뷥늩럦袐觧ꮁ裢鞼볯莄臣뒰듧隌菣ꪃ菣膃菣릂苣袼볯躼볯趽볯膀볯銼뷯趽뷯貽볯銂믦许臣膀곦蒁臣膀迥鲿럦袐觧銂볯莄臣钼볯蚈雩ꪔ详鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂裢鞼볯莄臣랆跥貾胣趏뿥랷郥ꦉ臣ꢂ菣궂苣ꆃ菣ꮃ†苣궃菣覃볯醼볯醼뷯겼胣醼볯趽뷯辽뷯覼苣뒻룤鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂껥ꦸ臣ꞁ飦ꦸ뻥膀迥鲿럦袐觧ꮁ苣ꢂ菣ꮃ苣벃菣ꮃ臣ꦡ賥ꊂ菣ꊃ菣Ꚃ菣뒰뫦늶苣ꂊ臣膀鳦龩뇥銂裥ꊛ臣龁胣覜ꧦ꒱苣붣鋥龣ꇥ뒰臣鞴뗦貾胣鮸鳥许뿦꺸臣龁胣议룦銂룤Ꞁ苣ꪃ苣늂菣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼菣鞃苣뎃볯뢂苣膃菣ꢂ菣蚃菣鶼볯邼볯醼볯ꮁ臣뺲ꏨ鞁胣馨꣨隌郥ꦉ볯銼볯颼뷯膀볯隼볯覼苣鞾臣芀戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾裢互前†灓捥牴浵†䌨䍄㱬畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵⤾듎瀨浰㨩⸰㜸裢を㤮⠲㔱ⱈ⥭‬ㄠㄮ⠶䠳琬䨬㜽〮穈Ⱙ†⸱㘲裢㆒㌮⠵䠶洬Ⱙ†⸱㌴裢㆒㔮⠵䠶洬Ⱙ†⸳㘳㈨ⱈⱱ㵊⸷䠰⥺‬㌠㜮⠴䠲琬䨬㘽㔮穈⸩䐼噉邀볯閼볯閼胣㲑䐯噉ਾ붣胩设볯馼볯門볯銈볯嶒菣뾂苣Ꚃ菣₠ꢂ菣궂苣ꆃ菣ꮃ†菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣것菣袃䐼噉邀볯閼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥隼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜰㔰㘲㔱琮晩㸢〲㜰㔰㘲㔱琮晩ꃂ〰㘰㜲⼼㹡⼼䥄㹖ਊ戼㹲 붣胩设볯馼볯銈볯銈볯ꮁ꣨覼臣袃菣隃菣ꮃ裢ꢂ菣궂苣ꆃ菣ꮃ裢릂苣袼볯躼볯螽胣銼볯馼뷯趽뷯貽볯ꢁ菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣袼볯邼뷯겼볯꺁럦袐觧ꮁ裢鞼볯莄臣躽裢隃菣ꮃ菣膃苣ꂃ醼볯閼볯₭躽裢颃苣떂菣뚺뛦膀볯躼볯趽볯膀볯躼볯趽뷯辽뷯⦌苣뒻룤鞁胣ꆬ臣ꞁ胣趏뿥랷郥ꦉ苣貐룦ꞁ볯邼裥鎖铦貋臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣銈볯颼蓢ꞁ胣袃菣ꒂ苣鞃菣钃菣鲃菣벃菣⢈볯躼볯鎼뷯겼胣鎼볯銼뷯趽뷯貽ꢁ菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣袼볯邼뷯겼볯꺁럦袐觧ꮁ苣讃菣것菣랂菣뎃臣袂苣뒻룤鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂껥ꦸ臣鎼볯蚈雩ꪔ详鞁臣芀뷥늩럦袐觧ꮁ볯莄臣鶃苣랂苣ꂃ†菣ꒂ菣궃苣뎃菣ꮃ苣ꪃ菣袼볯躼볯螽胣醼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣膀곦蒁臣趏뿥랷郥ꦉ臣뒰볯醼볯趽볯覼苣뒻룤鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂껥ꦸ臣螘룦貾胣鮸鳥许뿦꺸臣龁胣鞾苣貂臣议룦銂苣ꢂ菣ꮃ苣벃菣ꮃ볯閼볯趽볯覼臣鞴뗦鞁臣芀臣꺁껦ꎸ臣ꊂ苣袃菣袼볯邼볯趽볯覼苣ꂊ臣膀苣躁臣龁胣趂뛦銂룦Ꞝ룤莿룧鞁胣鶁臣议룦銂苣뮂菣讃菣ꪃ菣讁苣趆뗧뚙臣膀꣦風賥袐觧⢩볯閼볯趽뷯膀볯銼볯⦅苣鞾臣芀戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾裢互前†灓捥牴浵䐨卍銈㱤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵⤾듎瀨浰㨩⸰㤹㌨ⱈⱴ㵊⸷䠰⥺‬㈠㐮⠲䠲焬䨬㔽㘮穈Ⱙ†⸳㠱㈨ⱈⱱ㵊⸷䠰⥺㰮䥄㹖胣醼볯邼볯醀⼼䥄㹖뮼껥붖뻤醼볯鞼볯鎼裢袼볯銈볯钼裢랂苣궃菣袃苣랂菣膃菣門菣뎃苣ꮃ볯銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ胢钼裢ꒂ菣覼裢钃菣뢂菣門볯銈苣ꮃ苣龃菣㲳䥄㹖胣醼볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰〷㈵ㄶ⸵楴≦㈾〰〷㈵ㄶ⸵楴쉦゠〰㈶㰸愯㰾䐯噉ਾ㰊牢ਾ†ꏨꂀ뻤醼볯閼裢醼裢醼臣風볨꺁볯銈볯醼裢袼볯銈菣궃菣門菣뎃苣ꮃ볯銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ胢钼裢ꒂ菣覼裢钃菣뢂菣門볯銈苣ꮃ苣龃菣袼볯钼뷯螽胣邼볯邼볯鎼뷯趽뷯貽볯ꢁ볯貼볯銈苣ꪂ苣떂菣袼볯躼볯趽볯覼臣랷郥ꦉ臣膀껥ꦸ臣膀냦袼볯閼볯캐겼볯膀苧뢅苣랂苣ꂃ볯馼볯趽뷯膀볯躼볯馼뷯趽뷯貽볯膀ꏨꂀ뻤醼볯鞼裢醼裢銼臣風볨꺁菣뾂苣Ꚃ菣₠랂苣궃菣袃苣랂菣膃菣₫袃菣閃菣ꪂ菣鲃菣벃菣袼볯醼뷯螽胣邼볯醼볯趽뷯辽뷯覼胣ꊅ藩醃菣뢂苣ꂃ볯ꦼ볯覼볯醼볯隼뷯螽胣邼볯邼볯鞼볯趽뷯辽뷯覼胣誁苣뎁볯슈覼裢銼볯銼胢銈菣릂볯뢂菣Ꞃ菣ꮃ菣릂菣ꎂ菣覼裢醼볯醼胢銈菣誃菣膃菣袼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯邼볯鎼뷯趽뷯貽볯銂諥袁胣銪듧낛鯥鞰룤膀볯邼볯莄臣隼駦鎖铦貋臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣꒮룦뺁臣랆跥鞁臣貾胣뒰臣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ苣ꂊ臣膀볯薽뷯覽뷯薽苣ꢔ臣ꚁ苣躁苣財臣龁胣趂뛦꺁鳦龩뇥銂ꏩ貒ꏩꦡ냦ꞁ듦蒵뻥膀룦Ꞝ룤莿룧鞁臣芀뻥覂苣龁껦ꎸ苣蚀鯧뮳ꯩ龀뛦鎽苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼苣뮂菣讃菣ꪃ菣銈냦뮳꟧開鯧袼볯躼볯薼菣ꪃ菣ꮃ苣궃藩뢅郥覜볯銂铧蒁臣覼臣ꚁ닧붣臣ꚁ胣馨꣨隌郥ꦉ볯閼볯銼뷯螽胣醼볯薼볯銂菣ꪃ菣ꮃ苣궃藩뢅ꇥꢁ臣ꚁ뻥龁胣㲂牢ਾ卍†⽭⡥卅⥉†㌳⸵㤱䴨㱈畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵⤾戼㹲 戼㹲몇駧ꦉ돨鶃苣랂苣ꂃ†苣꾂菣隃菣궂苣ꆃ菣ꮃ†菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣것菣袃臣ꖻ룤꺁雦閳臣袐裦鞁臣芀䐼噉邀볯閼볯馼胣㲑䐯噉ਾ붣胩设볯馼볯門볯銈볯嶑菣ꪃ菣膃菣銈苣꾂菣隃菣궂苣ꆃ菣ꮃ裢릂苣㲺䥄㹖胣醼볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰〷㈵ㄶ⸵楴≦㈾〰〷㈵ㄶ⸵楴쉦゠〰㈶㰹愯㰾䐯噉ਾ㰊牢ਾ†냦ꂴ賥誃菣ꪃ苣ꂃ볯銼볯邼뷯螽胣₁볯躼볯趽뷯辽뷯膀볯隼볯₅覽뷯₎辽뷯貽볯ꢁ菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣袼볯邼뷯겼볯꺁럦袐觧ꮁ볯莄臣랂苣궃菣뾂菣벃菣袼볯躼볯閼뷯겼胣鞼볯邼뷯趽뷯貽볯ꢁ볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꊂ菣覃볯銼볯趽볯覼苣ꂊ臣膀곦蒁臣膀迥鲿럦袐觧銂껥ꦸ臣钼볯蚈雩ꪔ详鞁臣芀迥鲿럦袐觧ꮁ볯莄臣膀ꏨꂀ뻤醼볯鞼裢銼裢銼臣風볨꺁菣ꪃ菣膃菣銈菣벃菣ꆃ菣ꮃ裢릂苣袼볯躼볯螽胣钼볯隼뷯趽뷯貽볯銂믦许臣膀곦蒁臣膀迥鲿럦袐觧銂껥ꦸ臣芵ꓥꪔ详鞁臣芀迥鲿럦袐觧ꮁ菣鞃苣뎃臣뒰苣ꂊ臣膀鳦龩뇥銂裥ꊛ臣龁胣覜ꧦ꒱苣붣鋥龣ꇥ뒰臣鞴뗦鞁胣鮸鳥许뿦꺸臣龁胣议룦銂苣ꪃ苣늂菣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼菣鞃苣뎃볯ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯銼볯骼볯覼臣ꚁ닧붣臣膀꣦風賥袐觧袼볯躼볯螽胣馼볯薼볯銂뻥龁胣㲂牢ਾ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰銈䵎⁒匠数瑣畲⁭⠠䑃汃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢츩⢴灰⥭〺㠮銈⸰㠹ㄨ䠵洬Ⱙ†⸱㘲裢㆒㌮⠵䠶洬Ⱙ†⸱㌴裢㆒㔮⠷䠷洬Ⱙ†⸱㔶裢㆒㜮⠰䠱洬Ⱙ†⸱〸裢㆒㠮⠷䠲洬Ⱙ†⸲㐱裢㊒㈮⠱䠲洬Ⱙ†⸳㜵㈨ⱈ摤䨬㜽㌮㜬〮穈Ⱙ†⸳㠶裢㎒㜮⠶䠱洬⸩䐼噉邀볯閼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†붣胩设볯馼볯門볯銈볯嶒菣뾂苣Ꚃ菣₠랂苣궃菣袃苣랂菣膃菣₫袃菣閃菣ꪂ菣鲃菣벃菣㲈䥄㹖胣醼볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰〷㈵ㄶ⸵楴≦㈾〰〷㈵ㄶ⸵楴쉦゠〰㌶㰰愯㰾䐯噉ਾ㰊牢ਾ†ꏨꂀ뻤醼볯鞼裢醼裢醼臣風볨꺁菣ꪃ菣膃菣銈苣꾂菣隃菣궂苣ꆃ菣ꮃ裢릂苣袼볯躼볯螽胣銼볯鞼뷯趽뷯貽볯ꢁ菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣袼볯邼뷯겼볯꺁럦袐觧ꮁ裢鞼볯莄臣躽裢隃菣ꮃ菣膃苣ꂃ醼볯閼볯₭躽裢颃苣떂菣뚺뛦膀볯躼볯趽볯膀볯躼볯趽뷯辽뷯⦌苣뒻룤鞁胣ꆬ臣ꞁ胣趏뿥랷郥ꦉ苣貐룦ꞁ볯邼裥鎖铦貋臣龁胣鎽ꧨ랷郥ꦉ臣銈볯颼蓢ꞁ菣ꪃ苣붂菣궃菣ꮃ菣것菣袃邼볯颼볯趽볯膀볯躼볯趽뷯辽뷯⦌臣蚃菣ꦃ菣覃菣閃菣뎃뫦늶볯醼볯趽볯覼苣뒻룤鞁胣ꆬ臣ꞁ胣趏뿥랷郥ꦉ苣꒮룦ꞁ볯蚈雩ꪔ详鞁臣芀迥鲿럦袐觧ꮁ볯莄臣鶃苣랂苣ꂃ†菣ꒂ菣궃苣뎃菣ꮃ苣ꪃ菣袼볯躼볯閼뷯膀볯隼뷯趽뷯貽볯銂諥袁胣ꆬ臣ꞁ迥鲿럦袐觧銂껥ꦸ臣閼볯蚈雩ꪔ详鞁臣芀뷥늩賥袐觧ꮁ胣꒮룦ꞁ냦袼볯邼뷯겼볯銂믦许臣膀곦蒁臣膀迥鲿럦袐觧銂郥ꦸ臣閁苣ꮁ볯邼裥鎖铦貋臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣鮸鳥许뿦꺸臣龁胣鞾苣貂臣议룦銂苣ꢂ菣ꮃ苣벃菣ꮃ臣鞴뗦鞁臣芀臣꺁껦ꎸ臣ꊂ苣袃菣銂諥袁胣趂臩鞁臣芀苣늶苣鮸鳥许뿦꺸臣膀꣦風賥袐觧⢩볯醼볯趽뷯膀볯銼볯⦅苣鞾臣芀戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾裢互前†灓捥牴浵†䐨卍銈㱤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵⤾듎瀨浰㨩⸱〳裢㆒㐮⠲䠱洬Ⱙ†⸱㠴裢㆒㔮⠸䠱洬Ⱙ†⸱ㄶㄭ㜮⠳䠲洬Ⱙ†⸱㤹裢㊒〮⠸䠲洬Ⱙ†⸲ㄳ㈨ⱈⱱ㵊⸵䠶⥺‬㌠㘮⠰䠱焬極Ɱ㵊⸶䠸⥺㰮牢ਾ㰠牢ਾ蟥몙觧ꪳ菣ꪃ菣膃菣銈菣벃菣ꆃ菣ꮃ裢릂苣꾁믤许臣릖돦ꞁ郥邈臣龁胣㲂䥄㹖胣醼볯醼볯醀⼼䥄㹖嬊ꏨꂀ뻤醼볯鞼裢銼裢醼袃菣隃菣ꮃ苣뾂菣ꮃ裢ꆃ苣躃菣ꮃ䐼噉邀볯閼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥隼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜰㔰㘲㔱琮晩㸢〲㜰㔰㘲㔱琮晩ꃂ〰㘰ㄳ⼼㹡⼼䥄㹖ਊ戼㹲 뢂苣붂菣궃菣ꮃ苣龃菣袼볯銼뷯겼胣邼볯钼볯趽뷯貽볯ꢁ菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣袼볯邼볯邼뷯겼볯꺁럦袐觧ꮁ裢鞼볯莄臣躽裢隃菣ꮃ菣膃苣ꂃ볯銼볯隼볯₭躽裢颃苣떂菣뚺뛦膀볯邼볯趽볯膀볯躼볯隼뷯辽뷯覼臣躽裢隃菣ꮃ菣膃苣ꂃ볯醼볯隼볯₭躽裢颃苣떂菣뚺뛦膀볯閼뷯겼胣邼볯醼볯趽뷯貽볯銂믦许臣膀곦蒁臣膀迥鲿럦袐觧銂볯邼裥鎖铦貋臣龁胣鎽ꧨ랷郥ꦉ臣銈볯颼蓢ꞁ냦ꂴ賥袃菣隃菣ꮃ苣몂볯醼볯邼뷯겼胣邼볯鎼볯趽뷯貽볯銂믦许臣膀곦蒁臣膀迥鲿럦袐觧銂볯莄臣隼볯蚈雩ꪔ详鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂裢鞼볯莄臣랆跥貾胣趏뿥랷郥ꦉ臣醃菣鮃菣ꂃ苣ꮃ菣銃菣袼볯鎼뷯膀볯躼볯閼뷯辽뷯覼苣ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣邾胣ꮁ껥ꦸ臣ꞁ飦ꦸ臣膀곦蒁臣膀迥鲿럦袐觧銂껥ꦸ臣芵ꓥꪔ详鞁臣芀迥鲿럦袐觧ꮁ냦膀ꇥ隌苣뎃菣讃苣ꂃ냦뚺뛦膀苣ꢂ菣ꮃ苣벃菣ꮃ苣ꂊ臣膀鳦龩뇥銂裥ꊛ臣龁胣覜ꧦ꒱苣붣鋥궂藩뒰듧誃菣ꪃ苣ꂃ냦뚺뛦ꢁꏩ貒ꏩꦡ냦ꞁꃩꆬ듦蒵臣龁胣覜ꧦ꒱苣蚈鯩鞁胣鮸鳥许뿦꺸臣龁胣议룦銂룤Ꞁ苣ꪃ苣늂菣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼菣鞃苣뎃볯뢂苣膃菣ꢂ菣蚃菣鶼볯骼볯覼臣ꚁ닧붣臣膀꣦風賥袐觧袼볯閼뷯膀볯邼볯覼苣鞾臣芀戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾裢互前†灓捥牴浵†䌨䍄㱬畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵⤾듎瀨浰㨩⸰㠸裢を㤮⠴㔱ⱈ⥭‬ㄠ㈮銈⸱㘳㘨ⱈ⥭‬ㄠ㐮銈⸱㔵㘨ⱈ⥭‬㐠〮⠲䠲搬Ɽ㵊⸱ⰸ⸶䠶⥺㰮䥄㹖胣醼볯醼볯醀⼼䥄㹖嬊ꏨꂀ뻤醼볯鞼胢銼裢銼袃菣隃菣ꮃ裢ꢃ菣覃菣膃菣銈苣몂䐼噉邀볯閼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥隼볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜰㔰㘲㔱琮晩㸢〲㜰㔰㘲㔱琮晩ꃂ〰㘰㈳⼼㹡⼼䥄㹖ਊ戼㹲 袃菣閃苣讃菣鮃苣閃苣뎃볯鞼볯螽胣邼볯銼볯趽뷯貽볯ꢁ菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣袼볯邼볯趽뷯覼臣랷郥ꦉ臣邼蓢ꞁ볯銈菣벃菣릂苣랂菣ꒂ菣覃볯隼볯螽胣邼볯銼볯趽뷯貽볯ꢁ菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣袼볯邼볯趽볯覼臣랷郥ꦉ苣뒻룤鞁胣ꆬ臣ꞁ胣趏뿥랷郥ꦉ苣邼蓢ꞁ볯邼裥鎖铦貋臣龁胣鎽ꧨ랷郥ꦉ臣邼蓢ꞁꏨꂀ뻤醼볯鞼裢銼裢醼臣風볨꺁菣ꪃ菣膃菣릂苣讃菣銈菣뾂菣벃菣袼볯醼뷯膀볯躼볯銼뷯辽뷯覼苣뒻룤鞁胣ꆬ臣ꞁ迥鲿럦袐觧銂볯莄臣銼볯蚈雩ꪔ详鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂껥ꦸ臣芵ꓥꪔ详鞁臣芀迥鲿럦袐觧ꮁ苣ꢂ菣ꮃ苣벃菣ꮃ臣뒰苣ꂊ臣膀鳦龩뇥銂裥ꊛ臣龁胣覜ꧦ꒱苣붣鋥膃苣ꮡ藩誃菣ꪃ苣ꂃ냦뚺뛦ꢁꏩ貒ꏩꦡ냦ꞁꃩꆬ듦蒵臣龁胣覜ꧦ꒱苣蚈鯩鞁胣鮸鳥许뿦꺸臣龁胣议룦ꮁ菣鞃苣뎃볯钼볯邼뷯겼볯銂諥袁苣躁臣龁胣趂뛦銂룦Ꞝ룤莿룧鞁胣议룦銂苣ꪃ苣늂菣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼菣鞃苣뎃볯ꮁ臣뺲ꏨ鞁胣馨꣨隌郥ꦉ볯馼볯螽胣馼볯薼볯銂뻥龁胣㲂牢ਾ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰銈䵎⁒匠数瑣畲⡭䑃汃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢츩⢴灰⥭〺㤮⠱䠹琬䨬㜽㈮穈Ⱙ†⸰㘹裢㆒〮⠰䠶洬Ⱙ†⸱㠲裢㆒㌮⠷䠶洬Ⱙ†⸱㤴裢㆒㔮⠶䠶洬Ⱙ†⸱㐹㈨ⱈⱴ㵊⸸䠹⥺㰮䥄㹖胣醼볯醼볯醀⼼䥄㹖뮼껥붖뻤醼볯颼볯鎼裢袼볯銈볯隼裢馃菣뢂菣ꪂ苣랂胢钃菣뢂菣門볯銈苣ꮃ菣膃菣覼裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣門볯銈苣ꮃ볯銈菣ꪃ苣뎃胢銼볯隼裢뢂苣龃菣㲳䥄㹖胣醼볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰〷㈵ㄶ⸵楴≦㈾〰〷㈵ㄶ⸵楴쉦゠〰㌶㰳愯㰾䐯噉ਾ㰊牢ਾ†ꫧꂴ鯩늛냦许胣붣胩设볯隼裢醼裢銼臣風볨꺁볯銈볯醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈菣ꪃ苣뎃裢銼볯隼裢뢂苣龃菣袼볯邼볯邼뷯螽胣邼볯醼볯醼뷯趽뷯貽볯꺁볯Ⲯ볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꊂ菣覃볯閼볯邼볯趽볯覼뫦늶臣膀냦랆룤袼볯莄볯ꞁ냦ꂴ賥誃菣ꪃ苣ꂃ볯鞼볯閼볯趽뷯膀볯躼볯颼볯趽뷯辽뷯膀볯邼볯₅覽뷯₎辽뷯貽볯銂諥袁胣꒮룦ꞁ볯邼裥鎖铦貋臣龁胣鶁臣貾胣鶁臣랷郥ꦉ臣붣胩设볯馼볯銈볯銈볯ꮁ꣨覼臣銼裢馃菣뢂菣ꪂ苣랂裢閼裢꾂菣궃菣膃菣銈菣ꪃ苣뎃볯閼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯閼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣膀껥ꦸ臣鎼볯蚈雩ꪔ详鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂껥ꦸ臣뒰臣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣蚈藩鞁臣芀臣꺁鳦龩뇥銂냦ꢁꏩ貒ꇥ隌菣袃菣Ꚃ菣뒰뫦늶臣鞴뗦鞁胣ꆄ냦ꮡ藩麃苣趃苣Ꚃ菣ꞁ매ꖇ臣膀臣꺁뫦銪苣鮸鳥许闧뮎臣龁胣议룦銂볯ꢼ苣ꪃ苣늂菣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣⢼藩뢅苣膃菣⦫臣뺲ꏨ鞁胣馨꣨隌郥ꦉ볯銼볯躼볯趽뷯膀볯鎼볯邼볯覼苣鞾臣芀戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾裢互前†灓捥牴浵†䐨卍銈㱤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵⤾듎瀨浰骼⸵㤰㈨ⱈ牢⥳‬㔠㈮⠶䠲猬Ⱙ†⸵㐳㈨ⱈ⥳‬㔠㐮⠴䠲戬獲Ⱙ†⸵㜷ㄨⱈ摤䨬㈽㠮㠬〮穈Ⱙ†⸶㘸ㄨⱈ摤䨬㈽〮㠬㠮穈Ⱙ†⸷㐱裢㞒ㄮ⠶䠱洬Ⱙ†⸷㤲裢㞒㐮⠴䠵洬Ⱙ†⸷㜵ㄨⱈⱤ㵊⸲䠰⥺‬㜠㘮銈⸷ㄷㄨⱈ⥭‬㜠㤮⠴䠱搬䨬ㄽ㘮穈Ⱙ†⸸㜱ㄨⱈ⥳㰮䥄㹖胣醼볯醼볯醀⼼䥄㹖뮼껥붖뻤醼볯馼볯鎼裢袼볯銈볯钼裢袼菣ꪃ苣뎃胢銼裢ꒂ菣ꆃ菣궂苣覼裢馃菣뢂菣覼裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣門볯銈苣ꮃ볯銈菣ꪃ苣뎃胢銼볯隼裢뢂苣龃菣㲳䥄㹖胣醼볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰〷㈵ㄶ⸵楴≦㈾〰〷㈵ㄶ⸵楴쉦゠〰㌶㰴愯㰾䐯噉ਾ㰊牢ਾ†ꫧꂴ鯩늛냦许胣붣胩设볯隼裢醼裢銼臣風볨꺁볯銈볯醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈菣ꪃ苣뎃裢銼볯隼裢뢂苣龃菣袼볯邼볯邼뷯螽胣邼볯醼볯醼뷯趽뷯貽볯꺁볯Ⲯ볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꊂ菣覃볯閼볯邼볯趽볯覼뫦늶臣膀냦랆룤袼볯莄볯ꞁ냦ꂴ賥誃菣ꪃ苣ꂃ볯鞼볯閼볯趽뷯膀볯躼볯颼볯趽뷯辽뷯膀볯邼볯₅覽뷯₎辽뷯貽볯銂諥袁胣꒮룦ꞁ볯邼裥鎖铦貋臣龁胣鶁臣貾胣鶁臣랷郥ꦉ臣龮雦设볯馼볯ꮁ꣨覼臣銼裢袼볯銈苣궃菣ꆃ菣ꮃ裢閃苣躃苣랂菣膃菣覼裢钃菣뢂菣袼볯馼볯馼뷯螽胣邼볯銼볯鞼뷯趽뷯貽볯銂諥袁胣꒮룦ꞁ볯邼裥鎖铦貋臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣꒮룦ꞁ냦ꢁ藩뢅苣膃菣ꮁ裥超臣龁胣鶁臣覜ꧦ꒱苣뒰臣붣鋥ꦡ賥誃菣ꪃ苣ꂃ냦뚺뛦ꞁ듦蒵臣膀蓧뒰ꇧ뢅菣낂菣랂苣ꂃ臣뺹蟧鞁胣鶁臣뚺ꫥ銂룦Ꞝ룤馕軥鞁臣芀껦ꎸ苣꺼볯랂菣ꮂ苣ꮃ苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯颃菣뾂菣鶼볯骼볯銆藩뢅苣膃菣⦫臣뺲ꏨ鞁胣馨꣨隌郥ꦉ볯醼볯躼볯趽뷯膀볯颼볯醼볯覼苣鞾臣芀戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾裢互前†灓捥牴浵†䐨卍銈㱤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵⤾듎瀨浰骼⸵㘰㈨ⱈ牢⥳‬㔠ㄮ⠶䠲猬Ⱙ†⸵ㄲ㈨ⱈ⥳‬㔠㐮⠳䠲戬獲Ⱙ†⸵㜷ㄨⱈⱤ㵊⸸䠰⥺‬㘠㤮⠹䠲搬䨬㠽㠮穈Ⱙ†⸷㐱ㄨⱈⱤ㵊⸸䠴⥺‬㜠㈮⠵䠲搬䨬㠽㠮穈Ⱙ†⸷㈳裢㞒㌮⠵䠱洬Ⱙ†⸷㤴ㄨⱈⱤ㵊⸷䠶⥺‬㜠㔮⠵䠱猬Ⱙ†⸷〸裢㞒㠮⠴䠱洬Ⱙ†⸷〹ㄨⱈ⥳‬㠠㔮銈⸸㜵ㄨⱈ⥭㰮䥄㹖胣醼볯銼볯醀⼼䥄㹖뮼껥붖뻤銼볯邼볯鎼裢袼볯銈볯隼裢閃苣躃苣랂裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣膃菣覼裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈菣ꪃ苣뎃裢銼볯隼裢뢂苣龃菣㲳䥄㹖胣醼볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰〷㈵ㄶ⸵楴≦㈾〰〷㈵ㄶ⸵楴쉦゠〰㌶㰵愯㰾䐯噉ਾ㰊牢ਾ†ꫧꂴ鯩늛냦许胣붣胩设볯隼裢醼裢銼臣風볨꺁볯銈볯醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈菣ꪃ苣뎃裢銼볯隼裢뢂苣龃菣袼볯邼볯邼뷯螽胣邼볯醼볯醼뷯趽뷯貽볯꺁볯Ⲯ볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꊂ菣覃볯閼볯邼볯趽볯覼뫦늶臣膀냦랆룤袼볯莄볯ꞁ냦ꂴ賥誃菣ꪃ苣ꂃ볯鞼볯閼볯趽뷯膀볯躼볯颼볯趽뷯辽뷯膀볯邼볯₅覽뷯₎辽뷯貽볯銂諥袁胣꒮룦ꞁ볯邼裥鎖铦貋臣龁胣鶁臣貾胣鶁臣랷郥ꦉ臣붣胩设볯馼볯銈볯銈볯ꮁ꣨覼臣閼裢꾂菣궃菣膃菣銈볯銈菣Ꞃ菣궂苣銈菣ꪃ苣袼볯馼볯馼뷯螽胣邼볯銼볯鎼뷯趽뷯貽볯銂諥袁胣꒮룦ꞁ볯邼裥鎖铦貋臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣꒮룦ꞁ냦ꢁ藩뢅苣膃菣ꮁ裥超臣龁胣鶁臣覜ꧦ꒱苣뒰臣붣鋥ꦡ賥誃菣ꪃ苣ꂃ냦뚺뛦ꞁ듦蒵臣膀蓧뒰ꇧ뢅菣낂菣랂苣ꂃ臣뺹蟧鞁胣鶁臣뚺ꫥ銂룦Ꞝ룤馕軥鞁臣芀껦ꎸ苣꺼볯랂菣ꮂ苣ꮃ苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃ꊅ藩ꢂ菣ꮃꞁ닧붣臣膀꣦風賥袐觧袼볯閼볯钼뷯螽胣銼볯躼볯薼볯銂뻥龁胣㲂牢ਾ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰銈䵎⁒匠数瑣畲⁭⠠䵄体裢撒猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢츩⢴灰⥭볯㖚〮⠹䠲戬獲Ⱙ†⸵㤲㈨ⱈ⥳‬㔠㐮⠴䠲戬獲Ⱙ†⸵㜷ㄨⱈ摤䨬〽㠮㠬〮穈Ⱙ†⸷㄰ㄨⱈⱤ㵊⸸䠴⥺‬㜠ㄮ銈⸷㌲㐨ⱈ⥭‬㜠㐮⠱䠲琬䨬㜽㘮穈Ⱙ†⸷㤵ㄨⱈ⥳‬㜠㜮⠹䠱搬Ɽ㵊⸲ⰰ⸸䠴⥺‬㜠㤮⠶䠱猬Ⱙ†⸸㐱ㄨⱈⱤ㵊⸲䠸⥺㰮䥄㹖胣醼볯銼볯醀⼼䥄㹖嬊껥붖뻤銼볯醼鎼裢袼볯銈볯钼裢馃菣뢂菣ꪂ苣랂胢馃菣뢂菣覼裢ꒂ苣궂苣뺂菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣覼裢钃菣뢂菣㲳䥄㹖胣醼볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰〷㈵ㄶ⸵楴≦㈾〰〷㈵ㄶ⸵楴쉦゠〰㌶㰶愯㰾䐯噉ਾ㰊牢ਾ†볯銈苣膃菣ꮃ菣ꪃ苣뎃볯閼볯趽뷯膀볯躼볯颼볯趽뷯辽뷯覼臣붣胩设볯銈볯銈볯ꮁ꣨覼臣袼볯銈菣뎃苣ꮃ苣궂苣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈苣뮂菣銃菣궃苣랂菣ꒂ菣₫꾂菣ꪃ菣袼볯醼볯趽뷯膀볯躼볯鞼볯趽뷯辽뷯覼臣蚃菣ꦃ菣覃菣閃菣뎃뫦늶볯鎼뷯겼볯ꮁ菣ꪃ苣膃菣ꊂ菣뎃볯銼볯邼볎볯膀볯躼볯钼뷯趽뷯貽볯銂諥袁胣꒮룦ꞁ볯躼볯芙雩릒详鞁臣芀臣꺁럦袐觧銂藩뢅苣膃菣ꢁ냦ꮁ裥超臣龁胣鶁臣覜ꧦ꒱苣蚈鯩鞁胣뒰臣붣鋥龣ꇥ뒰臣鞴뗦鞁胣ꆄ냦ꮡ藩麃苣趃苣Ꚃ菣ꞁ매ꖇ뻥膀苣躁臣龁胣鶁臣趂뛦銂룦Ꞝ룤莿룧鞁胣议룦銂볯ꢼ苣ꪃ苣늂菣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼藩뢅苣膃菣骼菣鞃苣뎃볯醼볯钼臣覂볯骼볯覼臣뺲ꏨ鞁胣馨꣨隌郥ꦉ볯颼볯趽뷯膀볯颼볯覼苣鞾臣芀戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾裢互前†灓捥牴浵†䌨䍄㱬畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵⤾듎瀨浰㨩⸴㈰㈨ⱈ⥳‬㔠〮⠵䠲猬Ⱙ†⸵㜳ㄨⱈ⥳‬㘠㤮銈⸶㜹㈨ⱈ⥭‬㜠ㄮ銈⸷㈲㈨ⱈ⥭‬㜠㌮銈⸷㐴㘨ⱈ⥭‬㠠〮銈⸸㘰ㄨⱈ⥭‬㠠㘮銈⸸㔶ㄨⱈ⥭‬㠠㤮銈⸸㘹ㄨⱈ⥭㰮䥄㹖胣醼볯銼볯醀⼼䥄㹖嬊껥붖뻤銼볯銼鎼裢袼볯銈볯钼裢袼菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣ꪂ苣랂菣膃菣覼裢馃菣뢂菣覼裢ꒂ苣궂苣뺂菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣覼裢钃菣뢂菣㲳䥄㹖胣醼볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰〷㈵ㄶ⸵楴≦㈾〰〷㈵ㄶ⸵楴쉦゠〰㌶㰷愯㰾䐯噉ਾ㰊牢ਾ†볯銈苣膃菣ꮃ菣ꪃ苣뎃볯醼볯趽뷯膀볯躼볯馼볯趽뷯辽뷯覼臣붣胩设볯銈볯銈볯ꮁ꣨覼臣袼볯銈볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ苣궂苣ꆃ菣ꮃ볯銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈苣뮂菣銃菣궃苣랂菣ꒂ菣₫꾂菣ꦃ苣覃볯钼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯閼볯趽뷯辽뷯覼臣蚃菣ꦃ菣覃菣閃菣뎃뫦늶볯鎼뷯겼볯ꮁ菣ꪃ苣膃菣ꊂ菣뎃볯閼볯躼볯캑겼胣邼볯鎼볯颼뷯趽뷯貽볯銂諥袁胣꒮룦ꞁ볯躼볯芙雩릒详鞁臣芀臣꺁럦袐觧銂藩뢅苣膃菣ꢁ냦ꮁ裥超臣龁胣鶁臣覜ꧦ꒱苣蚈鯩鞁胣뒰臣붣鋥龣ꇥ뒰臣鞴뗦鞁胣ꆄ냦ꮡ藩麃苣趃苣Ꚃ菣ꞁ매ꖇ뻥膀苣躁臣龁胣鶁臣趂뛦銂룦Ꞝ룤莿룧鞁胣议룦銂볯ꢼ苣ꪃ苣늂菣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼藩뢅苣膃菣骼菣鞃苣뎃볯醼볯钼臣覂볯骼볯膀臣鞁臣醼볯醼볯ꞁ닧붣臣膀꣦風賥袐觧袼볯趽뷯膀볯钼볯覼苣鞾臣芀戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾裢互前†灓捥牴浵†䌨䍄㱬畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵⤾듎瀨浰㨩⸴㤰㈨ⱈ⥳‬㔠㌮⠷䠲猬Ⱙ†⸶㠳ㄨⱈ⥳‬㘠㜮銈⸶ㄸㄨⱈ⥭‬㘠㠮銈⸶〹ㄨⱈ⥭‬㜠㌮⠱䠲搬䨬㠽㐮穈Ⱙ†⸷㜳裢㞒㐮⠰䠱洬Ⱙ†⸷㔴㈨ⱈⱤ㵊⸸䠴⥺‬㜠㔮銈⸷ㄶㄨⱈ⥭‬㠠〮銈⸸㔰ㄨⱈ⥭‬㠠ㄮ銈⸸㠱ㄨⱈ⥭‬㠠㘮銈⸸㔶ㄨⱈ⥭‬㠠㤮㘵裢㢒㤮㤵ㄨⱈ⥭㰮䥄㹖胣醼볯銼볯醀⼼䥄㹖嬊껥붖뻤銼볯鎼鎼裢袼볯銈볯钼裢袼菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣ꆃ菣궂苣覼裢馃菣뢂菣覼裢ꒂ苣궂苣뺂菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣覼裢钃菣뢂菣㲳䥄㹖胣醼볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰〷㈵ㄶ⸵楴≦㈾〰〷㈵ㄶ⸵楴쉦゠〰㌶㰸愯㰾䐯噉ਾ㰊牢ਾ†볯銈苣膃菣ꮃ菣ꪃ苣뎃볯閼볯趽뷯膀볯躼볯颼볯趽뷯辽뷯覼臣붣胩设볯邼볯銈볯銈볯ꮁ꣨覼臣袼볯銈볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣袃苣랂볯銈菣Ꞃ菣ꮃ볯ꊂ苣袃菣覃菣궂苣ꊃ苣ꮃ†苣궃菣ꒂ菣袼볯醼볯趽뷯膀볯躼볯鞼볯趽뷯辽뷯覼臣蚃菣ꦃ菣覃菣閃菣뎃뫦늶볯鎼뷯겼볯ꮁ菣ꪃ苣膃菣ꊂ菣뎃볯銼볯邼볎볯膀볯躼볯钼뷯趽뷯貽볯銂諥袁胣꒮룦ꞁ볯躼볯芙雩릒详鞁臣芀臣꺁럦袐觧銂藩뢅苣膃菣ꢁ냦ꮁ裥超臣龁胣鶁臣覜ꧦ꒱苣蚈鯩鞁胣뒰臣붣鋥龣ꇥ뒰臣鞴뗦鞁胣ꆄ냦ꮡ藩麃苣趃苣Ꚃ菣ꞁ매ꖇ뻥膀苣躁臣龁胣鶁臣趂뛦銂룦Ꞝ룤莿룧鞁胣议룦銂볯ꢼ苣ꪃ苣늂菣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼藩뢅苣膃菣骼菣鞃苣뎃볯醼볯钼臣覂볯骼볯膀臣鞁臣醼볯醼볯ꞁ닧붣臣膀꣦風賥袐觧袼볯醼뷯螽胣钼볯薼볯銂뻥龁胣㲂牢ਾ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰銈䵎⁒匠数瑣畲⁭⠠䑃汃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢츩⢴灰⥭㐺〮⠲䠲猬Ⱙ†⸵〲㈨ⱈ⥳‬㘠㌮⠷䠱猬Ⱙ†⸷㜴㈨ⱈⱤ㵊⸸䠴⥺‬㜠㈮銈⸷㐲㈨ⱈ⥭‬㜠㈮⠱䠱搬䨬㠽㐮穈Ⱙ†⸷㜳裢㞒㐮⠰䠱洬Ⱙ†⸷ㄵ裢㞒㔮⠳䠱洬Ⱙ†⸷㤶裢㞒㜮⠳䠱洬Ⱙ†⸸㈰裢㢒〮⠵䠱洬Ⱙ†⸸㤵裢㢒㘮⠰䠱洬Ⱙ†⸸㌶裢㢒㘮⠵䠱洬Ⱙ†⸸㔹裢㢒㤮⠶䠱洬⸩戼㹲 戼㹲몇駧ꦉ돨袼볯銈볯钃菣뢂菣門볯銈苣ꮃ菣袃苣랂볯銈菣Ꞃ菣ꮃ볯ꊂ苣袃菣覃菣궂苣ꊃ苣ꮃ†苣궃菣ꒂ菣꾁믤许臣릖돦ꞁ郥邈臣龁胣㲂䥄㹖胣醼볯銼볯醀⼼䥄㹖嬊ꏨꂀ뻤銼볯鎼裢醼裢醼钼裢袼菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣ꆃ菣궂苣覼裢馃菣몂苣ꮃ菣銃菣㲉䥄㹖胣醼볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰〷㈵ㄶ⸵楴≦㈾〰〷㈵ㄶ⸵楴쉦゠〰㌶㰹愯㰾䐯噉ਾ㰊牢ਾ†볯銈菣覃菣궂苣馃菣몂苣ꮃ菣銃菣袼볯邼뷯膀볯隼볯趽뷯辽뷯覼臣銼裢钃苣ꪃ菣꾂菣ꦃ苣覃볯銼볯螽胣醼볯閼뷯趽뷯貽볯꺁볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꊂ菣覃뫦늶볯銼볯邼뷯겼볯ꮁ苧뢅苣ꪃ苣ꂃ볯隼볯螽胣钼볯銼뷯趽뷯貽볯銂諥袁胣꒮룦ꞁ볯ꖗ雩릒详鞁臣芀臣꺁럦袐觧銂藩뢅苣膃菣ꢁ냦ꮁ裥超臣龁胣鶁臣覜ꧦ꒱苣蚈鯩鞁胣뒰臣鞴뗦鞁胣ꆄ냦ꮡ藩麃苣趃苣Ꚃ菣ꞁ매ꖇ뻥膀苣躁臣龁胣鶁臣趂뛦銂룦Ꞝ룤莿룧鞁胣馨꣨隌郥ꦉ볯銼볯螽胣颼볯薼볯銂뻥龁胣馨꣨隌郥ꦉ臣膀닧붣臣讂臣ꢁ臣辁곦꺁迥鲿臣ꢔ臣龁胣㲂牢ਾ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰銈䵎⁒匠数瑣畲⁭⠠䵄体裢撒猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢츩⢴灰⥭㔺㌮⠱䠲猬Ⱙ†⸷ㄲ裢㞒㈮⠵䠲洬Ⱙ†⸷㔳裢㞒㌮⠹䠱洬Ⱙ†⸷㌵裢㞒㔮⠵䠱洬Ⱙ†⸷㌸裢㞒㤮⠰䠳洬Ⱙ†⸸㤵裢㢒㘮⠱䠱洬Ⱙ†⸹㠸ㄨⱈ⥳㰮䥄㹖胣醼볯鎼볯醀⼼䥄㹖嬊ꏨꂀ뻤銼볯鎼裢醼裢銼銼裢袼볯銈볯袼볯覼裢讃菣궃胢鎃菣ꮃ볯銈菣Ꞃ菣궂苣ꆃ菣ꮃ볯銈菣ꪃ苣뎃䐼噉邀볯閼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥隼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜰㔰㘲㔱琮晩㸢〲㜰㔰㘲㔱琮晩ꃂ〰㘰〴⼼㹡⼼䥄㹖ਊ戼㹲 붣胩设볯邼볯銈볯銈볯ꮁ꣨覼臣钼裢袼菣ꪃ苣뎃胢銼裢ꒂ菣ꆃ菣궂苣覼裢馃菣몂苣ꮃ菣銃菣袼볯馼뷯膀볯鎼볯趽뷯辽뷯覼胣讃菣궃菣뾂菣袼볯隼볯隼뷯겼胣隼볯邼뷯趽뷯貽볯膀藩뢅苣뎃菣讃苣ꂃ볯銼볯螽胣銼볯銼뷯趽뷯貽볯鶁臣ꚁ藩뢅볯鎼볯邼뷯겼볯꺁럦袐觧銂볯邼볯莄臣銼볯芙雩릒详鞁臣芀臣꺁럦袐觧銂껥ꦸ臣ꞁ蛥뒍臣膀룦Ꞝ룤莿룧鞁臣芀臣꺁껦ꎸ苣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣뒰臣蚈藩鞁臣芀臣꺁鳦龩뇥銂裥ꊛ臣膀냦ꢁꏩ貒ꏩꦡ냦ꞁ듦蒵臣膀蓧뒰ꇧ뢅菣낂菣랂苣ꂃ臣뺹蟧鞁胣趂臩鞁臣芀臣꺁苣늶苣鮸鳥许뿦꺸臣膀꣦風賥袐觧袼볯鎼볯馼뷯膀볯鞼볯覼苣鞾臣芀꣦風賥袐觧꾁胣뺲ꏨ馁苣鎁臣ꪁ臣ꆬ臣趏뿥ꮁ铧蒁臣芀戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾裢互前†灓捥牴浵†䌨䍄㱬畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵⤾듎瀨浰㨩⸵㜲㈨ⱈ⥳‬㜠〮銈⸷㘰㈨ⱈ⥭‬㜠㈮銈⸷㠲ㄨⱈ⥭‬㜠㐮銈⸷㐵㐨ⱈ⥭‬㜠㜮銈⸷㘷ㄨⱈ⥭‬㜠㤮銈⸷㤹ㄨⱈ⥭‬㠠㘮銈⸸㌶ㄨⱈ⥭㰮䥄㹖胣醼볯鎼볯醀⼼䥄㹖嬊ꏨꂀ뻤銼볯鎼裢醼裢鎼銼裢袼볯銈볯銼裢讃菣궃胢ꢂ菣ꮃ볯銈菣Ꞃ菣궂苣ꆃ菣ꮃ볯銈菣ꪃ苣뎃䐼噉邀볯閼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥隼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜰㔰㘲㔱琮晩㸢〲㜰㔰㘲㔱琮晩ꃂ〰㘰ㄴ⼼㹡⼼䥄㹖ਊ戼㹲 붣胩设볯邼볯銈볯銈볯ꮁ꣨覼臣銼裢袼볯銈볯袼볯覼裢讃菣궃胢鎃菣ꮃ볯銈菣Ꞃ菣궂苣ꆃ菣ꮃ볯銈菣ꪃ苣뎃볯鎼볯躼볯螽胣醼볯銼뷯趽뷯貽볯꺁藩뢅볯鎼볯趽볯覼뢂菣膃菣릂菣鮃苣랂菣袼볯鞼볯趽볯覼臣뚺뛦ꮁ胣ꦁ껥랆跥鞁臣貁苣꒮룦ꞁ냦ꂴ賥鮃苣ꂴ菣袃菣Ꚃ菣袼볯躼볯馼뷯膀볯醼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣龁胣鶁臣랷郥ꦉ苣꒮룦ꞁ볯芙雩릒详鞁臣芀臣꺁럦袐觧銂藩뢅苣膃菣ꢁ냦ꮁ裥超臣龁胣鶁臣覜ꧦ꒱苣蚈鯩鞁胣뒰臣鞴뗦鞁胣ꆄ냦ꮡ藩麃苣趃苣Ꚃ菣ꞁ매ꖇ臣膀苣躁臣龁胣鶁臣趂뛦銂룦Ꞝ룤莿룧鞁胣议룦銂菣鞃苣뎃臣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣覂蛥邵駦馁苣鎁臣ꮁ苣誂胣馨꣨隌郥ꦉ볯隼볯颼볯螽胣銼볯薼볯銂뻥龁胣㲂牢ਾ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰銈䵎⁒匠数瑣畲⁭⠠䑃汃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢츩⢴灰⥭㌺㈮銈⸳〳㈨ⱈ⥭‬㐠㔮銈⸴ㄶ㈨ⱈ⥭‬㔠㔮⠱䠲猬Ⱙ†⸶㜹㈨ⱈⱤ㵊⸸䠸⥺‬㜠ㄮ⠷䠲搬䨬㠽㠮穈Ⱙ†⸷ㄴ裢㞒㐮⠴䠱洬Ⱙ†⸷㤸裢㞒㤮⠱䠱洬Ⱙ†⸷㘹裢㢒〮⠰䠱洬Ⱙ†⸸㜷裢㢒㜮⠸䠱洬⸩䐼噉邀볯閼볯閼胣㲑䐯噉ਾ붣胩设볯邼볯銈볯銈볯嶔볯钼裢袼菣ꪃ苣뎃胢銼裢ꒂ菣ꆃ菣궂苣覼裢閃苣讃菣覼苣뮂菣銃菣궃苣랂菣ꒂ菣₫꾂菣ꦃ苣覃䐼噉邀볯閼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥隼볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜰㔰㘲㔱琮晩㸢〲㜰㔰㘲㔱琮晩ꃂ〰㘰㈴⼼㹡⼼䥄㹖ਊ戼㹲 붣胩设볯邼볯銈볯銈볯ꮁ꣨覼臣銼裢袼볯銈볯銼裢讃菣궃胢ꢂ菣ꮃ볯銈菣Ꞃ菣궂苣ꆃ菣ꮃ볯銈菣ꪃ苣뎃볯鎼뷯膀볯醼볯隼뷯趽뷯貽볯꺁菣뾂菣벃菣뚺뛦袼볯隼뷯겼볯ꮁ菣膃苣ꂃ菣袃苣랂菣袼볯颼볯趽뷯膀볯鎼볯銼뷯趽뷯貽볯銂諥袁臣芀臣꺁럦袐觧銂볯芙雩꒮룦ꞁ鋦貋臣龁胣鶁臣랷郥ꦉ苣鮸鳥许뿦꺸臣膀껦ꎸ룤꺁냦銂菣ꮃ苣뎃臣놅닦鞁胣鶁臣议룦銂ꇥ隌菣膃菣뎃볯钼볯趽볯覼臣蚃菣ꦃ菣覃菣閃菣뎃볯銼볯趽볯覼臣貸蟩鞁臣芀裢鞼볯莄臣랆跥鞁胣龁뻥膀臣꺁蟦膿뛦ꮁ鯥ꦡ賥膃苣뎃볯ꦼ볯覼볯钼볯邼볯趽볯膀볯鞼볯醼뷯趽뷯貽볯銂믦许臣龁胣鶁臣랷郥ꦉ苣꒮룦ꞁ볯芙雩릒详鞁臣芀臣꺁럦袐觧銂裢鞼볯莄臣ꞁ蛥뒍臣膀藩뢅苣膃菣ꢁ냦뒰臣蚈藩鞁臣芀臣꺁鳦龩뇥銂裥ꊛ臣膀ꏩ貒ꏩꦡ냦ꞁ듦蒵臣膀蓧뒰ꇧ뢅菣낂菣랂苣ꂃ臣뺹蟧貾胣趂臩鞁臣芀臣꺁苣늶苣鮸鳥许뿦꺸臣讂臣ꢁ臣袂苣膀꣦風賥袐觧袼볯躼볯颼뷯覼苣鞾臣芀戼㹲 鎁臣馨꣨隌郥ꦉ臣膀臣覂臣뺲ꏨ馁苣鎁臣ꪁ臣膀곦꺁迥鲿臣ꢔ臣龁胣㲂䥄㹖胣醼볯鎼볯醀⼼䥄㹖嬊껥붖뻤銼볯钼鎼裢袼볯銈볯銼裢閃菣ꪂ菣門볯門볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ苣궂苣ꆃ菣ꮃ볯銈菣뎃苣ꮃ볯銈苣붂苣떂苣벃菣門볯銈苣ꮃ볯銈菣ꪃ苣뎃胢銼胢ꒂ菣ꊂ菣뎃䐼噉邀볯閼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥隼볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜰㔰㘲㔱琮晩㸢〲㜰㔰㘲㔱琮晩ꃂ〰㘰㌴⼼㹡⼼䥄㹖ਊ戼㹲 붣胩设銈볯銈볯ꮁ꣨覼臣鎼裢ꢂ菣讃菣銈菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣ꊂ菣뎃볯鎼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯銼볯趽뷯辽뷯覼臣붣胩设볯邼볯銈볯銈볯ꮁ꣨覼臣袼볯銈菣ꮃ苣궃裢钼裢袼菣ꪃ苣뎃胢銼裢ꒂ菣ꪂ苣랂菣膃菣覼裢閃苣讃菣覼†苣뮂菣銃菣궃苣랂菣ꒂ菣₫꾂菣ꦃ苣覃볯醼볯邼뷯螽胣邼볯閼볯馼뷯趽뷯貽볯꺁菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣뚺뛦袼볯趽볯覼臣袃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣袼볯鞼볯銼볎볯膀볯躼볯馼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣膀볯邼蓢ꞁ볯芙雩릒详鞁臣芀臣꺁럦袐觧銂껥ꦸ臣ꞁ蛥뒍臣膀藩뢅苣膃菣ꢁ냦ꮁ裥超臣龁胣鶁臣覜ꧦ꒱苣蚈鯩鞁胣뒰臣鞴뗦膀蓧뒰ꇧ뢅菣낂菣랂苣ꂃ臣뺹蟧貾胣趂臩鞁臣芀臣꺁苣늶苣鮸鳥许뿦꺸臣膀껦ꎸ苣꺼볯랂菣ꮂ苣ꮃ苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯颃菣뾂菣鶼볯骼볯讁苣醼볯銼胣鶁臣ꚁ볯骼볯覼臣뺲ꏨ鞁胣馨꣨隌郥ꦉ볯钼볯趽뷯膀볯钼볯覼苣鞾臣芀戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾裢互前†灓捥牴浵†䌨䍄㱬畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵⤾듎瀨浰㨩⸴㤰㈨ⱈ⥳‬㔠㌮⠷䠲猬Ⱙ†⸵㌴㈨ⱈ牢⥳‬㘠㌮⠲䠱猬Ⱙ†⸶〷裢㚒㜮⠳䠱洬Ⱙ†⸶〸裢㚒㠮⠲䠱洬Ⱙ†⸶㠸裢㚒㤮⠲䠱洬Ⱙ†⸷㤱裢㞒㌮⠰䠳洬Ⱙ†⸷㠵裢㞒㘮⠲䠱洬Ⱙ†⸷〷裢㞒㜮⠳䠱洬Ⱙ†⸸㌱裢㢒ㄮ⠸䠲洬⸩戼㹲 戼㹲몇駧ꦉ돨袼볯銈菣ꮃ苣궃裢钼裢袼菣ꪃ苣뎃胢銼裢ꒂ菣ꪂ苣랂菣膃菣覼裢閃苣讃菣覼†苣뮂菣銃菣궃苣랂菣ꒂ菣₫꾂菣ꦃ苣覃臣ꖻ룤꺁雦閳臣袐裦鞁臣芀䐼噉邀볯閼볯馼胣㲑䐯噉ਾ붣胩设볯邼볯銈볯銈볯嶑볯銈볯钼裢隃菣ꊃ胢銼裢閃菣ꪂ菣門菣Ꞃ菣ꮃ볯銈醼鎼뢂苣궂苣ꦃ菣㲳䥄㹖胣醼볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰〷㈵ㄶ⸵楴≦㈾〰〷㈵ㄶ⸵楴쉦゠〰㐶㰴愯㰾䐯噉ਾ㰊牢ਾ†볯銈菣궃菣門볯銈菣ꮃ苣궃菣뎃苣ꊂ菣螃菣覃볯醼볯螽胣钼볯躼볯趽뷯辽뷯覼胣ꢂ菣것菣낂菣뎂菣ꮃ볯銼볯躼볯趽볯膀볯馼볯趽뷯辽뷯覼胣ꮂ菣閃苣벃苣ꮃ菣뎃藩袼볯醼볯趽뷯膀볯躼볯馼볯趽뷯辽뷯覼臣鞁臣袃菣ꢂ菣袼볯閼볯趽볯覼臣랷郥ꦉ苣蒂뗦许胣閼駦鎖鋦貋臣龁胣鶁臣랷郥ꦉ苣꒮룦뺁臣랆跥鞁胣붣鋥궂藩뒰듧誃菣ꪃ苣ꂃ냦뚺뛦ꮁ諥袁臣芀臣꺁鳦龩뇥銂裥ꊛ臣膀ꏩ貒ꏩꦡ냦ꞁ듦蒵臣膀蓧뒰ꇧ뢅菣낂菣랂苣ꂃ臣뺹蟧鞁臣貾胣趂臩鞁臣芀臣꺁苣늶苣鮸鳥许뿦꺸臣讂臣ꢁ臣袂苣膀꣦風賥袐觧袼볯銼볯閼뷯覼苣鞾臣芀臣꺁꣦風賥袐觧꾁胣閁苣ꮁ닧붣臣讂臣ꢁ臣辁胣ꆬ臣趏뿥ꮁ铧蒁臣芀戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾裢互前†灓捥牴浵†䌨䍄㱬畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵⤾듎瀨浰㨩⸴㌰裢㒒〮⠹䠲洬Ⱙ†⸴〱裢㒒ㄮ⠶䠲洬Ⱙ†⸶㌰ㄨⱈ⥳‬㜠㈮銈⸷㠲ㄨⱈ⥭‬㜠㌮銈⸷㈳ㄨⱈ⥭‬㜠㐮銈⸷㐴ㄨⱈ⥭㰮䥄㹖胣醼볯钼볯醀⼼䥄㹖嬊ꏨꂀ뻤銼볯钼裢醼裢銼钼裢宒볯ⲑ볯嶓苣ꪂ苣붂菣뎃胢銼裢ꒂ菣銈볯銈菣ꮃ苣궃胢馃菣몂苣ꮃ菣銃菣㲉䥄㹖胣醼볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰〷㈵ㄶ⸵楴≦㈾〰〷㈵ㄶ⸵楴쉦゠〰㐶㰵愯㰾䐯噉ਾ㰊牢ਾ†ꏨꂀ뻤銼볯钼裢醼裢醼臣風볨꺁볯銈볯钼裢隃菣ꊃ胢銼裢閃菣ꪂ菣門菣Ꞃ菣ꮃ볯銈醼鎼뢂苣궂苣ꦃ菣袼볯銼볯閼뷯膀볯邼볯鞼뷯趽뷯貽볯꺁菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣뚺뛦袼볯邼볯趽볯覼臣膀뷯銈菣膃菣ꪃ菣Ꚃ菣袼볯颼볯閼뷯겼胣銼볯隼볯궼†菣궂苣뎃뫦늶胣鞼볯躼볯趽뷯辽뷯覼苣醼볯蚈雩ꞁ믦许臣龁胣銈볯颼蓢ꞁ볯蚈雩릒详鞁臣貾胣鶁臣趏뿥뚺뛦ꮁ볯銈菣ꮃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꪃ菣袼볯躼볯醼뷯겼胣閼볯躼볯趽뷯辽뷯覼臣뒼볯ꚼ뫦늶苣ꂊ臣膀臣覂臣鶁臣ꦸ뫥ꞁ볯躼볯芙雩릒详鞁臣芀臣꺁럦袐觧ꮁ냦ꢁ藩뢅苣膃菣銂諥袁胣蚈藩鞁臣芀臣꺁鳦龩뇥銂裥ꊛ臣膀ꏩ貒ꏩꦡ냦ꞁ듦蒵臣膀蓧뒰ꇧ뢅菣낂菣랂苣ꂃ臣뺹蟧貾胣趂臩鞁臣芀臣꺁苣늶苣鮸鳥许뿦꺸臣讂臣ꢁ臣袂苣膀꣦風賥袐觧袼볯躼볯馼뷯覼苣鞾臣芀臣꺁꣦風賥袐觧꾁胣閁苣ꮁ닧붣臣讂臣ꢁ臣辁胣ꆬ臣趏뿥ꮁ铧蒁臣芀䐼噉邀볯閼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ붣胩设볯邼볯銈볯銈볯嶓볯钼裢宒볯ⲑ볯嶓苣ꪂ苣붂菣뎃胢銼裢ꒂ菣門볯銈菣ꮃ苣궃胢閃苣讃菣覼裢ꆃ苣躃菣ꮃ䐼噉邀볯閼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥隼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜰㔰㘲㔱琮晩㸢〲㜰㔰㘲㔱琮晩ꃂ〰㘰㘴⼼㹡⼼䥄㹖ਊ戼㹲 붣胩设볯邼볯銈볯銈볯ꮁ꣨覼臣钼裢宒볯ⲑ볯嶓苣ꪂ苣붂菣뎃胢銼裢ꒂ菣銈볯銈菣ꮃ苣궃胢馃菣몂苣ꮃ菣銃菣袼볯邼뷯膀볯邼볯馼뷯趽뷯貽볯꺁菣뾂菣벃菣뚺뛦袼볯邼볯趽볯覼臣뒰듧隌菣Ꚃ듧誃菣ꪃ苣ꂃ볯銼볯醼볯螽胣閼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣膀껥ꦸ臣醼駦鎖鋦貋臣龁胣鶁臣랷郥ꦉ苣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣뒰臣蚈藩鞁臣芀臣꺁鳦龩뇥銂裥ꊛ臣膀냦ꞁ듦蒵臣膀蓧뒰ꇧ뢅菣낂菣랂苣ꂃ臣뺹蟧貾胣趂臩鞁臣芀臣꺁苣늶苣鮸鳥许뿦꺸臣膀껦ꎸ苣꺼볯랂菣ꮂ苣ꮃ苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯颃菣뾂菣鶼볯骼볯覼臣뺲ꏨ鞁胣馨꣨隌郥ꦉ볯銼볯钼볯螽胣銼볯薼볯銂뻥龁胣㲂牢ਾ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰銈䵎⁒匠数瑣畲⁭⠠䑃汃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢츩⢴灰⥭㌺㠮⠰䠱戬獲Ⱙ†⸴㌰裢㒒ㄮ⠷䠴洬Ⱙ†⸶ㄲ㈨ⱈⱤ㵊⸶䠰⥺‬㘠〮⠸䠱猬Ⱙ†⸷㤰裢㞒ㄮ⠹䠱洬Ⱙ†⸷㠳裢㞒㔮⠴䠲洬⸩䐼噉邀볯閼볯閼胣㲑䐯噉ਾ붣胩设볯邼볯銈볯銈볯嶔볯銈볯钼裢宒볯ⲑ볯嶓苣ꪂ苣붂菣뎃胢銼苣ꮃ胢鎼裢閃菣ꪂ菣門菣뎃苣ꮃ苣궂苣覼裢钃菣뢂菣㲳䥄㹖胣醼볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰〷㈵ㄶ⸵楴≦㈾〰〷㈵ㄶ⸵楴쉦゠〰㐶㰷愯㰾䐯噉ਾ㰊牢ਾ†ꏨꂀ뻤銼볯钼裢醼裢鎼臣風볨꺁볯钼裢宒볯ⲑ볯嶓苣ꪂ苣붂菣뎃裢銼裢ꒂ菣銈볯銈菣ꮃ苣궃裢閃苣讃菣覼裢ꆃ苣躃菣ꮃ볯銼볯钼볯螽胣醼볯躼볯趽뷯辽뷯覼臣꺼볯꺼裢뢂菣膃菣鮃菣ꂃ苣龃菣뚺뛦袼볯邼뷯겼볯ꮁ냦ꂴ賥誃菣ꪃ苣ꂃ볯閼볯鞼뷯螽胣醼볯躼볯趽뷯辽뷯膀볯邼볯₅覽뷯₎辽뷯貽볯銂諥袁臣芀볯莄臣ꞁ蛥뒍臣龁뻥膀臣꺁蟦膿뛦ꮁ볯銈菣ꮃ苣궃菣ꪃ苣뎃볯醼볯銼볯趽볯膀볯钼볯颼뷯趽뷯貽볯銂諥袁胣隼볯莄臣銼駦鎖鋦貋臣龁胣鶁臣랷郥ꦉ苣꒮룦뺁臣랆跥鞁胣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣뒰臣蚈藩鞁臣芀臣꺁鳦龩뇥銂裥ꊛ臣膀냦ꞁ듦蒵臣膀蓧뒰ꇧ뢅菣낂菣랂苣ꂃ臣뺹蟧貾胣趂臩鞁臣芀臣꺁苣늶苣鮸鳥许뿦꺸臣膀껦ꎸ苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯颃菣뾂菣鶼볯骼볯覼臣뺲ꏨ鞁胣馨꣨隌郥ꦉ볯銼볯醼볯螽胣隼볯薼볯銂뻥龁胣㲂牢ਾ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰銈䵎⁒匠数瑣畲⁭⠠䑃汃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢츩⢴灰⥭㐺〮銈⸴㜱㐨ⱈ⥭‬㔠㌮⠸䠲猬Ⱙ†⸶㤰ㄨⱈ⥳‬㘠㜮銈⸶㌸ㄨⱈ⥭‬㘠㠮銈⸶ㄹㄨⱈ⥭‬㜠ㄮ銈⸷㔲㈨ⱈ⥭‬㜠㔮銈⸷㐵ㄨⱈ⥭‬㜠㔮銈⸷㈶ㄨⱈ⥭‬㠠ㄮ銈⸸㘱ㄨⱈ⥭㰮䥄㹖胣醼볯钼볯醀⼼䥄㹖嬊ꏨꂀ뻤銼볯钼裢醼裢閼銼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ苣궂苣ꆃ菣ꮃ볯銈菣뎃苣ꊂ菣螃菣覃䐼噉邀볯閼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥隼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜰㔰㘲㔱琮晩㸢〲㜰㔰㘲㔱琮晩ꃂ〰㘰㠴⼼㹡⼼䥄㹖ਊ戼㹲 붣胩设볯邼볯銈볯銈볯ꮁ꣨覼臣銼裢袼볯銈醼鎼뢂苣궂苣ꦃ菣銈볯ꒂ菣銈볯銈菣ꮃ苣궃裢馃菣뢂菣ꪂ苣랂볯銈菣ꪃ苣뎃볯銼볯醼볯螽胣鞼볯颼볯趽뷯辽뷯覼臣ꆃ苣躃菣ꮃ볯醼볯趽볯覼蚃菣ꦃ菣覃菣閃菣뎃볯醼볯趽볯覼뫦늶臣膀볯꺼†ꇥ뢅볯颼볯钼볯趽볯膀볯躼볯鎼뷯趽뷯貽볯銂諥袁臣芀臣꺁뫦늶苣꒮룦ꞁ볯閼裥鎖鋦貋臣龁胣鶁臣랷郥ꦉ苣邼蓢뺁臣랆跥鞁胣붣鋥궂藩뒰듧誃菣ꪃ苣ꂃ냦뚺뛦ꞁ룤貒臣龁뻥膀藩뢅苣膃菣ꞁ諦몇臣龁胣鶁臣覜ꧦ꒱苣蚈鯩鞁胣뒰臣鞴뗦鞁胣ꆄ냦ꮡ藩麃苣趃苣Ꚃ菣ꞁ매ꖇ뻥膀苣躁臣龁胣鶁臣趂뛦銂룦Ꞝ룤莿룧馁苣鎁臣ꮁ苣誂胣馨꣨隌郥ꦉ볯醼볯颼볯螽볯銂뻥龁胣鎁臣馨꣨隌郥ꦉ臣膀臣覂臣뺲ꏨ馁苣鎁臣ꪁ臣膀곦꺁迥鲿臣ꢔ臣龁胣㲂牢ਾ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰銈䵎⁒匠数瑣畲⁭⠠䑃汃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢츩⢴灰⥭㔺㐮⠶䠲猬Ⱙ†⸶㈸裢㚒㤮⠴䠳洬Ⱙ†⸷㤲裢㞒㌮⠴䠱洬Ⱙ†⸷㤵裢㞒㘮⠵䠱洬Ⱙ†⸷㔸裢㞒㠮⠹䠱洬Ⱙ†⸸㐱裢㢒ㄮ⠷䠱洬Ⱙ†〱㌮⠵䠱猬⸩䐼噉邀볯閼볯馼胣㲑䐯噉ਾ붣胩设볯邼볯銈볯銈볯嶖볯銈볯鎼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈볯ꖼ볯銈볯銈菣袃菣銈菣讃菣覼裢馃菣뢂菣ꪂ苣랂볯銈菣ꪃ苣뎃䐼噉邀볯閼볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥隼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜰㔰㘲㔱琮晩㸢〲㜰㔰㘲㔱琮晩ꃂ〰㘰㤴⼼㹡⼼䥄㹖ਊ戼㹲 붣胩设볯邼볯銈볯銈볯ꮁ꣨覼臣銼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ苣궂苣ꆃ菣ꮃ볯銈菣뎃苣ꊂ菣螃菣覃볯醼볯颼볯螽胣鞼볯颼볯趽뷯辽뷯覼胣讃菣궃菣뾂菣袼볯躼볯銼뷯겼胣鎼볯躼볯趽뷯辽뷯覼胣ꊅ藩ꊂ菣ꊃ菣Ꚃ菣袼볯躼볯螽胣醼볯躼볯趽뷯辽뷯覼臣鞁臣ꊅ藩袼볯邼뷯겼볯꺁럦袐觧銂볯邼볯莄臣閼駦鎖鋦貋臣龁胣鶁臣랷郥ꦉ苣꒮룦뺁臣랆跥鞁胣鮸鳥许뿦꺸臣龁胣议룦銂藩뢅苣膃菣ꢁ냦ꮁ裥超臣龁胣鶁臣覜ꧦ꒱苣蚈鯩鞁胣뒰臣鞴뗦鞁胣ꆄ냦ꮡ藩麃苣趃苣Ꚃ菣ꞁ매ꖇ뻥膀苣躁臣龁胣鶁臣趂뛦銂룦Ꞝ룤莿룧鞁胣议룦銂苣ꪃ苣늂菣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼藩뢅苣膃菣骼菣鞃苣뎃볯醼볯钼볯ꞁ닧붣臣膀꣦風賥袐觧袼볯颼볯趽뷯膀볯隼볯覼苣鞾臣芀戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾裢互前†灓捥牴浵†䌨䍄㱬畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵⤾듎瀨浰㨩⸵㐴㈨ⱈ⥳‬㘠㠮銈⸶㜸ㄨⱈ⥳‬㘠㤮銈⸶㐹ㄨⱈ⥭‬㜠㈮銈⸷㈳㌨ⱈ⥭‬㜠㐮銈⸷㈵ㄨⱈ⥭‬㜠㘮銈⸷㔶ㄨⱈ⥭‬㜠㜮銈⸷㔷ㄨⱈ⥭‬㠠ㄮ銈⸸㘱ㄨⱈ⥭㰮䥄㹖胣醼볯閼볯醀⼼䥄㹖嬊ꏨꂀ뻤銼볯钼裢醼裢鞼銼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃裢钼裢袼볯銈菣袃菣銈苣膃菣覼裢馃菣뢂菣ꪂ苣랂볯銈菣ꪃ苣뎃䐼噉邀볯閼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥隼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜰㔰㘲㔱琮晩㸢〲㜰㔰㘲㔱琮晩ꃂ〰㘰〵⼼㹡⼼䥄㹖ਊ戼㹲 붣胩设볯邼볯銈볯銈볯ꮁ꣨覼臣銼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃裢钼裢袼볯覼裢銼裢讃菣궃胢鎃菣ꮃ볯銈菣뎃苣ꮃ苣궂苣覼裢钃菣뢂菣袼볯颼볯趽뷯膀볯躼볯鞼뷯趽뷯貽볯꺁藩뢅볯醼뷯겼볯⾉苣ꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣궂苣覃볯醼볯趽볯覼뫦늶臣뒰듧隌菣Ꚃ듧誃菣ꪃ苣ꂃ볯銼볯鎼뷯螽胣閼볯鎼볯趽뷯辽뷯覼苣ꦁ껥랆跥鞁臣貁苣꒮룦ꞁ諥袁臣芀臣꺁럦袐觧銂껥ꦸ臣鎼駦鎖鋦貋臣龁胣鶁臣랷郥ꦉ苣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣뒰臣蚈藩鞁臣芀臣꺁鳦龩뇥銂裥ꊛ臣膀냦ꞁ듦蒵臣膀蓧뒰ꇧ뢅菣낂菣랂苣ꂃ臣뺹蟧貾胣趂臩鞁臣芀臣꺁苣늶苣鮸鳥许뿦꺸臣讂臣ꢁ臣袂苣膀꣦風賥袐觧袼볯隼볯趽뷯覼苣鞾臣芀戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾裢互前†灓捥牴浵†䌨䍄㱬畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵⤾듎瀨浰㨩⸳㐳裢㎒㌮⠹䠲洬Ⱙ†⸴〶裢㒒㘮⠷䠲洬Ⱙ†⸵㘳㈨ⱈ⥳‬㘠㠮銈⸶㌸ㄨⱈ⥭‬㘠㠮銈⸶㈹ㄨⱈ⥭‬㜠ㄮ銈⸷ㄲ㌨ⱈ⥭‬㜠㔮銈⸷㈶ㄨⱈ⥭‬㠠ㄮ銈⸸㜱ㄨⱈ⥭㰮䥄㹖胣醼볯閼볯醀⼼䥄㹖嬊ꏨꂀ뻤銼볯钼裢醼裢颼袼볯銈菣ꮃ苣궃裢钼裢袼菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣ꪂ苣랂菣膃菣覼裢閃苣讃菣覼†苣뮂菣銃菣궃苣랂菣ꒂ菣₫꾂菣ꦃ苣覃䐼噉邀볯閼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥隼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜰㔰㘲㔱琮晩㸢〲㜰㔰㘲㔱琮晩ꃂ〰㘰ㄵ⼼㹡⼼䥄㹖ਊ戼㹲 붣胩设볯邼볯銈볯銈볯ꮁ꣨覼臣銼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃裢钼裢袼볯銈菣袃菣銈苣膃菣覼裢馃菣뢂菣ꪂ苣랂볯銈菣ꪃ苣뎃볯馼볯邼뷯螽胣鎼볯钼볯趽뷯辽뷯覼臣ꆃ苣躃菣ꮃ뫦늶볯銼볯趽볯覼臣ꪃ菣Ꚃ菣ꆃ菣궂苣覃볯銼볯钼뷯螽胣隼볯馼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣龁胣鶁臣랷郥ꦉ苣醼駦鎖껥ꦸ臣릒详鞁臣芀臣꺁럦袐觧銂룦Ꞝ룤莿룧鞁胣议룦궸臣뒰苣袃菣ꢂ菣ꞁ藥뢲臣膀臣꺁껦ꎸ苣ꦡ賥ꆃ菣것菣袼볯閼뷯겼볯ꢁ菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣袼볯趽볯覼臣貸蟩鞁臣芀裢鞼볯莄臣랆跥鞁胣龁뻥膀臣꺁蟦膿뛦ꮁ鯥ꦡ賥膃苣뎃볯ꦼ볯覼볯醼볯銼볯趽볯膀볯醼볯醼뷯趽뷯貽볯銂믦许臣龁胣鶁臣랷郥ꦉ苣邼蓢ꞁ볯芙雩릒详鞁臣芀臣꺁럦袐觧銂裢鞼볯莄臣ꞁ蛥뒍臣膀藩뢅苣膃菣ꢁ냦뒰臣蚈藩鞁臣芀臣꺁鳦龩뇥銂裥ꊛ臣膀ꏩ貒ꏩꦡ냦ꞁ듦蒵臣膀蓧뒰ꇧ뢅菣낂菣랂苣ꂃ臣뺹蟧貾胣趂臩鞁臣芀臣꺁苣늶苣鮸鳥许뿦꺸臣讂臣ꢁ臣袂苣膀꣦風賥袐觧袼볯馼볯趽뷯覼苣鞾臣芀臣꺁꣦風賥袐觧꾁胣閁苣ꮁ닧붣臣讂臣ꢁ臣辁胣ꆬ臣趏뿥ꮁ铧蒁臣芀䐼噉邀볯閼볯閼胣㲑䐯噉ਾ龮雦设볯邼볯嶕볯銈볯鎼裢袼볯銈菣뎃苣ꮃ苣ꮃ菣ꆂ菣ꮃ胢馃菣뢂菣覼裢ꒂ苣궂苣뺂菣ꮃ胢閼裢ꒂ菣覼裢钃菣뢂菣門볯銈苣ꮃ苣龃菣㲳䥄㹖胣醼볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰〷㈵ㄶ⸵楴≦㈾〰〷㈵ㄶ⸵楴쉦゠〰㔶㰲愯㰾䐯噉ਾ㰊牢ਾ†ꏨꂀ뻤ㆋ裢銼裢鎼臣風볨꺁볯銈苣膃菣ꮃ裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ苣龃菣袼볯邼뷯螽胣邼볯钼볯鎼뷯趽뷯貽볯ꢁꏨꂀ뻤銼볯閼裢醼裢隼臣風볨꺁볯钼裢閃苣讃菣릂菣閃苣讃菣ꆃ菣ꮃ胢閃苣讃菣覼苣뮂菣銃菣궃苣랂菣ꒂ菣₫꾂菣ꦃ苣覃볯醼볯鞼뷯螽胣邼볯隼볯鞼뷯趽뷯貽볯꺁菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣뚺뛦袼볯趽볯覼臣袃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣袼볯钼볯캗겼胣醼볯邼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣膀껥ꦸ臣醼볯芙雩릒详鞁臣芀臣꺁럦袐觧銂껥ꦸ臣ꞁ蛥뒍臣膀藩뢅苣膃菣ꢁ냦ꮁ裥超臣龁胣鶁臣覜ꧦ꒱苣蚈鯩鞁胣뒰臣鞴뗦膀蓧뒰ꇧ뢅菣낂菣랂苣ꂃ臣뺹蟧貾胣趂臩鞁臣芀臣꺁苣늶苣鮸鳥许뿦꺸臣膀껦ꎸ苣꺼볯랂菣ꮂ苣ꮃ苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯颃菣뾂菣鶼볯骼볯讁苣醼볯銼볯ꞁ닧붣臣膀꣦風賥袐觧袼볯馼뷯螽胣醼볯薼볯銂뻥龁胣㲂牢ਾ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰銈䵎⁒匠数瑣畲⁭⠠䑃汃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢츩⢴灰⥭㌺㤮⠸䠲猬Ⱙ†⸴ㄱ㈨ⱈ⥳‬㔠㌮⠸䠲戬獲Ⱙ†⸶㈲ㄨⱈ⥳‬㘠㜮銈⸶㌷ㄨⱈ⥭‬㜠ㄮ銈⸷㠱㈨ⱈ⥭‬㜠㈮銈⸷ㄳ㜨ⱈ⥭‬㜠㘮銈⸷ㄷㄨⱈ⥭‬㠠ㄮ銈⸸㔱ㄨⱈ⥭㰮牢ਾ㰠牢ਾ蟥몙觧ꪳ볯钼裢馃菣뢂菣閃苣讃菣릂菣閃苣讃菣門菣Ꞃ菣ꮃ볯ꊂ苣袃菣覃菣궂苣ꊃ苣ꮃ†苣궃菣ꒂ菣꾁믤许臣릖돦ꞁ郥邈臣龁胣㲂䥄㹖胣醼볯閼볯醀⼼䥄㹖嬊ꏨꂀ뻤銼볯閼裢醼裢醼銼裢袼볯銈菣뎃苣ꮃ苣ꮃ菣ꆂ菣ꮃ胢閃苣讃菣覼裢宒볯ⲑ볯嶓苣ꪂ苣붂菣뎃䐼噉邀볯閼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥隼볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜰㔰㘲㔱琮晩㸢〲㜰㔰㘲㔱琮晩ꃂ〰㘰㌵⼼㹡⼼䥄㹖ਊ戼㹲 銼裢袼볯銈菣궃菣閃苣讃菣覼裢醼볯鎼裢뢂苣궂苣뎃볯閼뷯膀볯躼볯鞼볯趽뷯辽뷯覼臣蚃菣ꦃ菣覃菣閃菣뎃뫦늶볯醼볯邼뷯겼볯ꮁ胣銈볯颼蓢ꞁ뷯銈菣膃菣ꪃ菣Ꚃ菣袼볯钼볯馼뷯겼胣銼볯隼볯궼†菣궂苣뎃뫦늶胣鎼볯躼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣膀볯閼裥鎖鋦貋臣龁胣鶁臣랷郥ꦉ臣銈볯颼蓢ꞁ菣뎃苣ꮃ†苣릂菣閃苣覃볯閼볯馼볯螽胣銼볯趽뷯辽뷯覼苣뒻룤鞁胣閁苣ꮁ볯芙雩릒详鞁臣芀臣꺁럦袐觧銂볯莄臣ꞁ飦ꦸ臣膀藩뢅苣膃菣ꢁ냦ꮁ裥超臣龁胣鶁臣覜ꧦ꒱苣蚈鯩鞁胣붣鋥龣ꇥ뒰臣鞴뗦鞁胣ꆄ냦ꮡ藩麃苣趃苣Ꚃ菣ꞁ매ꖇ뻥膀苣躁臣龁胣鶁臣趂뛦銂룦Ꞝ룤莿룧鞁胣议룦銂苣ꪃ苣늂菣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼藩뢅苣膃菣骼菣鞃苣뎃볯醼볯钼볯ꞁ닧붣臣膀꣦風賥袐觧袼볯躼볯隼뷯膀볯颼볯覼苣鞾臣芀戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾裢互前†灓捥牴浵†䐨卍銈㱤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵⤾듎瀨浰㨩⸳〹裢㒒〮⠴䠴洬Ⱙ†⸴㘲㈨ⱈ⥳‬㔠㘮⠷䠱猬Ⱙ⸷㌲裢㞒㌮⠷䠹洬⸩䐼噉邀볯閼볯馼胣㲑䐯噉ਾ붣胩设볯邼볯銈볯銈볯嶒볯銈菣뎃苣ꮃ苣ꮃ菣ꆂ菣ꮃ胢馃菣몂苣ꮃ菣銃菣㲉䥄㹖胣醼볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰〷㈵ㄶ⸵楴≦㈾〰〷㈵ㄶ⸵楴쉦゠〰㔶㰴愯㰾䐯噉ਾ㰊牢ਾ†ꏨꂀ뻤銼볯閼裢醼裢醼臣風볨꺁볯銈볯钼裢馃菣뢂菣릂菣閃苣讃菣門菣Ꞃ菣ꮃ볯銈醼鎼뢂苣궂苣ꦃ菣袼볯躼볯隼뷯膀볯躼볯馼뷯趽뷯貽볯꺁菣뾂菣벃菣袼볯趽볯覼蚃菣ꦃ菣覃菣閃菣뎃볯閼뷯겼볯뚺뛦ꮁ볯꺼†ꇥ뢅볯钼볯醼볯趽볯覼苣ꂊ臣膀껥ꦸ臣鎼볯蚈雩릒详鞁臣芀臣꺁럦袐觧銂볯莄臣ꞁ蛥뒍臣膀ꏩ貒苧뢅냦ꂴ菣袃菣Ꚃ菣뒰뫦늶臣궸鋥鞁臣貾胣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣붊蟥鞁臣芀臣꺁鳦龩뇥銂裥ꊛ臣膀냦ꞁ듦蒵臣膀蓧뒰ꇧ뢅菣낂菣랂苣ꂃ臣뺹蟧貾胣趂臩鞁臣芀臣꺁苣늶苣鮸鳥许뿦꺸臣讂臣ꢁ臣袂苣膀꣦風賥袐觧袼볯钼볯趽뷯覼苣鞾臣芀臣꺁꣦風賥袐觧꾁胣閁苣ꮁ닧붣臣讂臣ꢁ臣辁胣ꆬ臣趏뿥ꮁ铧蒁臣芀戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾裢互前†灓捥牴浵†䐨卍銈㱤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵⤾듎瀨浰㨩⸴〴㈨ⱈ⥳‬㜠㈮銈⸷㠲ㄨⱈ⥭‬㜠㌮銈⸷㔳㈨ⱈ⥭‬㜠㐮銈⸷㔴㈨ⱈ⥭‬㜠㔮銈⸷㌵㈨ⱈ⥭‬㜠㜮銈⸷ㄸ㈨ⱈ⥭‬㤠㤮⠰䠱猬⸩䐼噉邀볯閼볯醼胣㲑䐯噉ਾ붣胩设볯邼볯銈볯銈볯嶓볯銈菣뎃苣ꮃ苣ꮃ菣ꆂ菣ꮃ胢钼胢袼볯ꖼ볯銈볯銈菣袃菣門菣讃菣覼裢馃菣벂菣㲳䥄㹖胣醼볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰〷㈵ㄶ⸵楴≦㈾〰〷㈵ㄶ⸵楴쉦゠〰㔶㰵愯㰾䐯噉ਾ㰊牢ਾ†ꏨꂀ뻤銼볯閼裢醼裢銼臣風볨꺁볯銈菣뎃苣ꮃ苣ꮃ菣ꆂ菣ꮃ裢馃菣몂苣ꮃ菣銃菣袼볯钼볯趽뷯膀볯躼볯颼뷯趽뷯貽볯膀菣袃菣ꆃ苣뎃볯馼볯鞼볎볯膀볯颼볯钼뷯趽뷯貽볯膀藩뢅苣뎃菣讃苣ꂃ볯閼볯鞼뷯螽胣鞼볯鎼볯趽뷯辽뷯覼臣鞁臣ꊅ藩袼볯邼뷯겼볯꺁럦袐觧銂볯邼볯莄臣銼駦鎖鋦貋臣龁胣鶁臣랷郥ꦉ苣꒮룦뺁臣랆跥鞁胣鮸鳥许뿦꺸臣龁胣议룦銂藩뢅苣膃菣ꢁ냦ꮁ裥超臣龁胣鶁臣覜ꧦ꒱苣蚈鯩鞁胣뒰臣붣鋥龣ꇥ뒰臣鞴뗦鞁胣ꆄ냦ꮡ藩麃苣趃苣Ꚃ菣ꞁ매ꖇ臣龁뻥膀苣躁臣龁胣鶁臣趂뛦銂룦Ꞝ룤莿룧馁苣鎁臣ꮁ苣誂胣馨꣨隌郥ꦉ볯馼볯邼뷯螽볯銂뻥龁胣鎁臣馨꣨隌郥ꦉ臣膀臣覂臣뺲ꏨ馁苣鎁臣ꪁ臣膀곦꺁迥鲿臣ꢔ臣龁胣㲂牢ਾ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰銈䵎⁒匠数瑣畲⁭⠠䵄体裢撒猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢츩⢴灰⥭㐺㌮⠷䠲猬Ⱙ†⸷㌲裢㞒㌮⠴䠳洬Ⱙ†⸷〴裢㞒㐮⠵䠴洬Ⱙ†⸷㘷裢㞒㠮⠱䠲洬Ⱙ†⸸㠰ㄨⱈⱤ㵊㐱穈Ⱙ†⸸〲ㄨⱈⱤ㵊㐱穈⸩䐼噉邀볯閼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ붣胩设볯邼볯銈볯銈볯嶔볯銈菣뎃苣ꮃ苣ꮃ菣ꆂ菣ꮃ胢钼裢袼볯銈菣袃菣門苣膃菣覼裢馃菣벂菣㲳䥄㹖胣醼볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰〷㈵ㄶ⸵楴≦㈾〰〷㈵ㄶ⸵楴쉦゠〰㔶㰶愯㰾䐯噉ਾ㰊牢ਾ†ꏨꂀ뻤銼볯閼裢醼裢鎼臣風볨꺁볯銈菣뎃苣ꮃ苣ꮃ菣ꆂ菣ꮃ裢钼裢袼볯ꖼ볯銈볯銈菣袃菣銈菣讃菣覼裢馃菣벂菣袼볯閼볯趽뷯膀볯躼볯趽뷯辽뷯覼臣ꊅ藩袼볯躼볯趽볯覼뢂菣膃菣릂菣鮃苣랂菣袼볯邼뷯겼볯뚺뛦ꮁ胣뒰듧隌菣Ꚃ듧誃菣ꪃ苣ꂃ볯銼볯銼뷯螽胣閼볯隼뷯趽뷯貽볯銂蛥ꦸ볯邼蓢ꖻ룤鶿臣ꪁ臣覂諥袁胣꒮룦ꞁ볯邼裥鎖鋦貋臣龁胣鶁臣랷郥ꦉ苣랰냦ꞁ蛥뒍臣膀냦銂諥袁胣閁苣ꮁ볯邼裥鎖鋦貋臣龁胣鶁臣랷郥ꦉ苣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣뒰臣蚈藩鞁臣芀臣꺁鳦龩뇥銂裥ꊛ臣膀냦ꞁ듦蒵臣膀蓧뒰ꇧ뢅菣낂菣랂苣ꂃ臣뺹蟧貾胣趂臩鞁臣芀臣꺁苣늶苣鮸鳥许뿦꺸臣讂臣ꢁ臣袂苣膀꣦風賥袐觧袼볯鎼볯趽뷯覼苣鞾臣芀臣꺁꣦風賥袐觧꾁胣閁苣ꮁ닧붣臣讂臣ꢁ臣辁胣ꆬ臣趏뿥ꮁ铧蒁臣芀戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾裢互前†灓捥牴浵†䐨卍銈㱤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵⤾듎瀨浰㨩⸳㔱裢㎒ㄮ⠸䠲洬Ⱙ†⸴ㄲ㈨ⱈ⥳‬㐠㠮銈⸴㌸㈨ⱈ⥭‬㜠ㄮ銈⸷㔳㤨ⱈ⥭㰮䥄㹖胣醼볯隼볯醀⼼䥄㹖嬊ꏨꂀ뻤銼볯閼裢醼裢閼袼볯銈菣뎃苣ꮃ菣Ꞃ菣ꮃ苣ꮃ菣ꆂ菣ꮃ胢閃苣讃菣覼苣뮂菣銃菣궃苣랂菣ꒂ菣₫꾂菣ꦃ苣覃䐼噉邀볯閼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥隼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜰㔰㘲㔱琮晩㸢〲㜰㔰㘲㔱琮晩ꃂ〰㘰㜵⼼㹡⼼䥄㹖ਊ戼㹲 붣胩设볯邼볯銈볯銈볯ꮁ꣨覼臣醼裢馃菣뢂菣릂菣閃苣讃菣銈볯銈볯銼裢讃菣궃裢ꢂ菣ꮃ볯銈菣뎃苣뎃볯馼볯隼뷯螽胣鎼볯钼볯趽뷯辽뷯覼臣ꆃ苣躃菣ꮃ뫦늶볯醼볯趽볯覼臣ꪃ菣Ꚃ菣ꆃ菣궂苣覃볯銼볯邼뷯螽胣隼볯颼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣龁胣鶁臣랷郥ꦉ苣醼볯蚈雩꒮룦ꞁ鋦貋臣龁胣鶁臣랷郥ꦉ苣鮸鳥许뿦꺸臣膀껦ꎸ룤꺁냦銂菣ꮃ苣뎃臣놅닦鞁胣鶁臣议룦銂ꇥ隌菣膃菣뎃볯醼볯趽볯覼臣蚃菣ꦃ菣覃菣閃菣뎃볯颼뷯겼볯ꞁ룥袇臣龁胣銈볯颼蓢ꮁ蛥뒍臣膀臣꺁蟦膿뛦ꮁ鯥ꦡ賥膃苣뎃볯ꦼ볯覼볯颼볯閼볎볯膀볯躼볯銼뷯趽뷯貽볯銂믦许臣龁胣鶁臣랷郥ꦉ苣邼蓢ꞁ볯芙雩릒详鞁臣芀臣꺁럦袐觧銂裢鞼볯莄臣ꞁ蛥뒍臣膀藩뢅苣膃菣ꢁ냦뒰臣蚈藩鞁臣芀臣꺁鳦龩뇥銂裥ꊛ臣膀ꏩ貒ꏩꦡ냦ꞁ듦蒵臣膀蓧뒰ꇧ뢅菣낂菣랂苣ꂃ臣뺹蟧貾胣趂臩鞁臣芀臣꺁苣늶苣鮸鳥许뿦꺸臣讂臣ꢁ臣袂苣膀꣦風賥袐觧袼볯躼볯醼뷯覼苣鞾臣芀臣꺁꣦風賥袐觧꾁胣閁苣ꮁ닧붣臣讂臣ꢁ臣辁胣ꆬ臣趏뿥ꮁ铧蒁臣芀戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾裢互前†灓捥牴浵†䐨卍銈㱤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵⤾듎瀨浰㨩⸳㜷㈨ⱈ⥳‬㐠㈮⠳䠲猬Ⱙ†⸷㘱裢㞒㌮⠸䠹洬Ⱙ†ㄱ㜮ㄨⱈ⥳㰮䥄㹖胣醼볯隼볯醀⼼䥄㹖嬊껥붖뻤銼볯隼鎼裢袼볯銈볯钼裢閃苣讃菣릂菣閃苣讃菣ꆃ菣ꮃ胢馃菣뢂菣覼裢ꒂ苣궂苣뺂菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣覼裢钃菣뢂菣門볯銈苣ꮃ苣龃菣㲳䥄㹖胣醼볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰〷㈵ㄶ⸵楴≦㈾〰〷㈵ㄶ⸵楴쉦゠〰㔶㰸愯㰾䐯噉ਾ㰊牢ਾ†ꏨꂀ뻤ㆋ裢銼裢鎼臣風볨꺁볯銈苣膃菣ꮃ裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ苣龃菣袼볯邼뷯螽胣邼볯钼볯鎼뷯趽뷯貽볯ꢁꏨꂀ뻤銼볯隼裢醼裢隼臣風볨꺁볯钼裢閃苣讃菣릂菣閃苣讃菣ꆃ菣ꮃ胢閃苣讃菣覼苣뮂菣銃菣궃苣랂菣ꒂ菣₫꾂菣ꦃ苣覃볯醼볯鞼뷯螽胣邼볯隼볯鞼뷯趽뷯貽볯꺁菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣뚺뛦袼볯趽볯覼臣袃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣袼볯钼볯캗겼胣醼볯邼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣膀껥ꦸ臣醼볯芙雩릒详鞁臣芀臣꺁럦袐觧銂껥ꦸ臣ꞁ蛥뒍臣膀藩뢅苣膃菣ꢁ냦ꮁ裥超臣龁胣鶁臣覜ꧦ꒱苣蚈鯩鞁胣뒰臣鞴뗦膀蓧뒰ꇧ뢅菣낂菣랂苣ꂃ臣뺹蟧貾胣趂臩鞁臣芀臣꺁苣늶苣鮸鳥许뿦꺸臣膀껦ꎸ苣꺼볯랂菣ꮂ苣ꮃ苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯颃菣뾂菣鶼볯骼볯讁苣醼볯銼볯ꞁ닧붣臣膀꣦風賥袐觧袼볯醼뷯螽胣銼볯薼볯銂뻥龁胣㲂牢ਾ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰銈䵎⁒匠数瑣畲⁭⠠䑃汃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢츩⢴灰⥭㐺〮⠳䠲猬Ⱙ†⸴ㄱ㈨ⱈ⥳‬㔠㐮⠲䠲戬獲Ⱙ†⸶㌲ㄨⱈ⥳‬㘠㘮銈⸶㌷ㄨⱈ⥭‬㜠ㄮ銈⸷㔳㤨ⱈ⥭‬㜠㘮銈⸷ㄷㄨⱈ⥭‬㠠ㄮ銈⸸㔱ㄨⱈ⥭㰮牢ਾ㰠牢ਾ蟥몙觧ꪳ볯钼裢閃苣讃菣릂菣閃苣讃菣ꆃ菣ꮃ胢閃苣讃菣覼苣뮂菣銃菣궃苣랂菣ꒂ菣₫꾂菣ꦃ苣覃臣ꖻ룤꺁雦閳臣袐裦鞁臣芀䐼噉邀볯閼볯馼胣㲑䐯噉ਾ붣胩设볯邼볯銈볯銈볯嶑볯銈菣Ꞃ菣ꮃ苣ꮃ菣ꆂ菣ꮃ菣膃菣門菣뎃苣ꒂ菣꾂†苣랂菣覃䐼噉邀볯閼볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥隼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜰㔰㘲㔱琮晩㸢〲㜰㔰㘲㔱琮晩ꃂ〰㘰㤵⼼㹡⼼䥄㹖ਊ戼㹲 钼裢袼菣궃菣ꆃ菣ꮃ볯馃菣뺂苣莃苣₯ꊂ苣莃菣袼볯邼뷯膀볯隼볯閼뷯趽뷯貽볯膀苣뢂苣ꂃ†菣ꪂ菣Ꞃ菣궂苣覃볯隼볯醼볯螽胣钼볯躼볯趽뷯辽뷯覼臣鞁臣ꢂ苣躃菣ꮃ볯醼볯邼뷯겼볯꺁럦袐觧銂苩膵룤膀볯躼볯芙雩릒详鞁臣芀臣꺁럦袐觧銂껥ꦸ臣ꞁ蛥뒍臣膀볯꺼†ꇥ뢅臣뢅胦ꮁ臣龁胣龔臣龁닦뾮觧銂鯩膂胣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣뚺꟨鞁胣뒰臣鞴뗦鞁臣芀臣꺁鳦龩뇥銂룦Ꞝ룤莿룧馁苣鎁臣ꮁ苣誂胣馨꣨隌郥ꦉ볯醼볯螽볯銂뻥龁胣鎁臣馨꣨隌郥ꦉ臣膀臣覂臣뺲ꏨ馁苣鎁臣ꪁ臣膀곦꺁迥鲿臣ꢔ臣龁胣㲂牢ਾ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰銈䵎⁒匠数瑣畲⁭⠠䵄体裢撒猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢츩⢴灰⥭㐺㌮⠱䠲猬Ⱙ†⸷㘱裢㞒㈮⠰䠱洬Ⱙ†⸷㘲裢㞒㌮⠴䠴洬Ⱙ†⸷㔴裢㞒㐮⠷䠲洬Ⱙ†⸷㐸裢㞒㠮⠶䠲洬Ⱙ†㈱㤮ㄨⱈ牢⥳㰮䥄㹖胣醼볯鞼볯醀⼼䥄㹖嬊ꏨꂀ뻤銼볯隼裢醼裢銼袼볯銈菣Ꞃ菣ꮃ苣ꮃ菣ꆂ菣ꮃ菣膃菣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈菣뾂菣벃菣㲫䥄㹖胣醼볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰〷㈵ㄶ⸵楴≦㈾〰〷㈵ㄶ⸵楴쉦゠〰㘶㰰愯㰾䐯噉ਾ㰊牢ਾ†菣膃苣ꂃ苣ꮃ菣讃苣ꂃ菣ꒂ菣ꦃ苣覃볯醼볯馼볯螽胣閼볯躼볯趽뷯辽뷯覼臣蚃菣ꦃ菣覃菣閃菣뎃볯閼볯趽볯覼蟦膿뛦ꮁꏨꂀ뻤銼볯隼裢醼裢醼臣風볨꺁볯銈菣Ꞃ菣ꮃ苣ꮃ菣ꆂ菣ꮃ菣膃菣銈菣뎃苣ꒂ菣꾂†苣랂菣覃볯閼뷯膀볯邼볯閼뷯趽뷯貽볯꺁菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣뚺뛦銂믦许臣膀껥ꦸ臣鎼볯蚈雩릒详鞁臣芀臣꺁럦袐觧銂냦뒰臣랆跥鞁胣ꢳ蓦鞁臣貁苣뒰苣ꂊ臣龁胣鶁臣랷郥ꦉ苣뮂菣ꒂ菣馃菣覃苣ꢔ臣ꚁ苣躁臣膀臣꺁苣늶苣袐苣鮁臣芀臣꺁鳦龩뇥銂裥ꊛ臣膀냦ꞁ듦蒵臣膀蓧뒰ꇧ뢅菣낂菣랂苣ꂃ臣뺹蟧貾胣趂臩鞁臣芀臣꺁苣늶苣鮸鳥许뿦꺸臣讂臣ꢁ臣袂苣膀꣦風賥袐觧袼볯躼볯醼뷯覼苣鞾臣芀臣꺁꣦風賥袐觧꾁胣閁苣ꮁ닧붣臣讂臣ꢁ臣辁胣ꆬ臣趏뿥ꮁ铧蒁臣芀戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾裢互前†灓捥牴浵†䐨卍銈㱤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵⤾듎瀨浰㨩⸴㈲㈨ⱈ⥳‬㐠㐮⠵䠲搬䨬㔽㘮穈Ⱙ†⸵㌱ㄨⱈⱴ㵊⸵䠶⥺‬㜠ㄮ銈⸷㐳㤨ⱈ⥭㰮䥄㹖胣醼볯鞼볯醀⼼䥄㹖嬊ꏨꂀ뻤銼볯隼裢醼裢鎼钼裢閃苣讃菣릂菣閃苣讃菣ꆃ菣ꮃ胢馃菣몂苣ꮃ菣銃菣㲉䥄㹖胣醼볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰〷㈵ㄶ⸵楴≦㈾〰〷㈵ㄶ⸵楴쉦゠〰㘶㰱愯㰾䐯噉ਾ㰊牢ਾ†ꏨꂀ뻤銼볯隼裢醼裢銼臣風볨꺁볯钼裢閃苣讃菣릂菣閃苣讃菣ꆃ菣ꮃ胢閃苣讃菣覼裢ꆃ苣躃菣ꮃ볯醼뷯膀볯躼볯钼뷯趽뷯貽볯꺁苣궃菣鮃菣ꂃ볯醼볯趽볯覼뫦늶臣貺藩隌菣뎃苣뎃볯鎼볯鞼볯螽胣钼볯躼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣膀껥ꦸ臣醼볯芙雩릒详鞁臣芀뫤뢅賥麃菣겂菣銂苣ꦃ苣袃菣莃菣ꢔ臣ꚁ迥誂駩蒁臣貾胣鶁臣趂뛦銂룦Ꞝ룤莿룧馁苣鎁臣ꮁ苣誂胣馨꣨隌郥ꦉ볯馼볯邼뷯螽볯銂뻥龁胣鎁臣馨꣨隌郥ꦉ臣膀臣覂臣뺲ꏨ馁苣鎁臣ꪁ臣膀곦꺁迥鲿臣ꢔ臣龁胣㲂牢ਾ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰銈䵎⁒匠数瑣畲⁭⠠䵄体裢撒猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢츩⢴灰⥭㐺㌮⠴䠲猬Ⱙ†⸷㘱裢㞒㈮⠰䠱洬Ⱙ†⸷㜲裢㞒㌮⠵䠴洬Ⱙ†⸷㘵㈨ⱈⱤ㵊⸸䠰⥺‬㜠㠮⠳䠲搬䨬㠽〮穈Ⱙ†⸹㔹ㄨⱈ⥳㰮䥄㹖胣醼볯鞼볯醀⼼䥄㹖嬊ꏨꂀ뻤銼볯隼裢醼裢钼醼裢袼볯ꖼ볯銈볯銈菣袃菣門菣讃菣覼裢钼裢閃苣讃菣릂菣閃苣讃菣ꆃ菣ꮃ胢馃菣벂菣㲳䥄㹖胣醼볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰〷㈵ㄶ⸵楴≦㈾〰〷㈵ㄶ⸵楴쉦゠〰㘶㰲愯㰾䐯噉ਾ㰊牢ਾ†ꏨꂀ뻤銼볯隼裢醼裢鎼臣風볨꺁볯銈菣Ꞃ菣ꮃ苣ꮃ菣ꆂ菣ꮃ菣膃菣銈菣뎃苣ꊂ菣螃菣覃볯馼볯邼뷯螽胣钼볯鎼볯趽뷯辽뷯覼胣讃菣궃菣뾂菣袼볯躼볯颼뷯겼胣銼볯躼볯趽뷯辽뷯覼胣ꊅ藩ꊂ菣ꊃ菣Ꚃ菣袼볯隼볯趽뷯膀볯躼볯颼뷯趽뷯貽볯鶁臣ꚁ藩뢅볯閼뷯겼볯꺁럦袐觧銂볯邼볯莄臣隼駦鎖鋦貋臣龁胣鶁臣랷郥ꦉ苣꒮룦뺁臣랆跥鞁胣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣뒰臣蚈藩鞁臣芀臣꺁鳦龩뇥銂裥ꊛ臣膀냦ꞁ듦蒵臣膀蓧뒰ꇧ뢅菣낂菣랂苣ꂃ臣뺹蟧貾胣趂臩鞁臣芀臣꺁苣늶苣鮸鳥许뿦꺸臣讂臣ꢁ臣袂苣膀꣦風賥袐觧袼볯躼볯閼뷯覼苣鞾臣芀臣꺁꣦風賥袐觧꾁胣閁苣ꮁ닧붣臣讂臣ꢁ臣辁胣ꆬ臣趏뿥ꮁ铧蒁臣芀戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾裢互前†灓捥牴浵†䐨卍銈㱤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵⤾듎瀨浰㨩⸴㤲㈨ⱈ⥳‬㜠ㄮ銈⸷〲ㄨⱈ⥭‬㜠㈮銈⸷㔳㐨ⱈ⥭‬㜠㐮⠴䠲搬䨬㘽㠮穈Ⱙ†⸷㜷㈨ⱈⱤ㵊⸶䠸⥺‬㠠〮⠸䠱搬䨬ㄽ⸳䠶⥺‬㠠ㄮ⠸䠱搬䨬ㄽ⸳䠶⥺㰮䥄㹖胣醼볯鞼볯醀⼼䥄㹖嬊ꏨꂀ뻤銼볯隼裢醼裢閼醼裢袼볯銈菣袃菣銈苣膃菣覼裢钼裢閃苣讃菣릂菣閃苣讃菣ꆃ菣ꮃ裢馃菣벂菣㲳䥄㹖胣醼볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰〷㈵ㄶ⸵楴≦㈾〰〷㈵ㄶ⸵楴쉦゠〰㘶㰳愯㰾䐯噉ਾ㰊牢ਾ†ꏨꂀ뻤銼볯隼裢醼裢钼臣風볨꺁볯銈볯袼볯覼裢銼裢讃菣궃裢鎃菣ꮃ볯銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ苣ꮃ菣ꆂ菣ꮃ菣膃菣銈菣뎃苣뎃볯醼볯醼볯螽胣钼볯銼볯趽뷯辽뷯覼臣ꊅ藩袼볯躼볯趽볯覼뢂菣膃菣릂菣鮃苣랂菣袼볯邼뷯겼볯꺁뫦늶臣뒰듧隌菣Ꚃ듧誃菣ꪃ苣ꂃ볯銼볯鞼뷯螽胣隼볯鞼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣膀껥ꦸ臣鎼볯蚈雩릒详鞁臣芀臣꺁럦袐觧銂냦뒰臣랆跥鞁胣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣뒰臣蚈藩鞁臣芀臣꺁鳦龩뇥銂裥ꊛ臣膀냦ꞁ듦蒵臣膀蓧뒰ꇧ뢅菣낂菣랂苣ꂃ臣뺹蟧貾胣趂臩鞁臣芀臣꺁苣늶苣鮸鳥许뿦꺸臣讂臣ꢁ臣袂苣膀꣦風賥袐觧袼볯躼볯閼뷯覼苣鞾臣芀臣꺁꣦風賥袐觧꾁胣閁苣ꮁ닧붣臣讂臣ꢁ臣辁胣ꆬ臣趏뿥ꮁ铧蒁臣芀戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾裢互前†灓捥牴浵†䐨卍銈㱤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵⤾듎瀨浰㨩⸳㜱裢㎒㈮⠰䠲洬Ⱙ†⸴ㄲ㈨ⱈ⥳‬㐠㠮銈⸴㐸㈨ⱈ⥭‬㜠ㄮ銈⸷〲㌨ⱈ⥭‬㜠㈮銈⸷㌳㘨ⱈ⥭㰮䥄㹖胣醼볯鞼볯醀⼼䥄㹖嬊ꏨꂀ뻤銼볯隼裢醼裢隼袼볯銈菣Ꞃ菣ꮃ苣ꮃ菣ꆂ菣ꮃ菣膃菣門菣Ꞃ菣ꮃ볯ꊂ苣袃菣覃菣궂苣ꊃ苣ꮃ†苣궃菣ꒂ菣㲉䥄㹖胣醼볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰〷㈵ㄶ⸵楴≦㈾〰〷㈵ㄶ⸵楴쉦゠〰㘶㰴愯㰾䐯噉ਾ㰊牢ਾ†ꏨꂀ뻤銼볯隼裢醼裢閼臣風볨꺁볯銈볯銼裢讃菣궃裢ꢂ菣ꮃ볯銈볯門菣Ꞃ菣ꮃ苣ꮃ菣ꆂ菣ꮃ菣膃菣銈菣뎃苣뎃볯醼볯醼뷯膀볯躼볯鎼뷯趽뷯貽볯꺁菣뾂菣벃菣뚺뛦袼볯銼뷯겼볯ꮁ菣膃苣ꂃ菣袃苣랂菣袼볯邼볯趽뷯膀볯躼볯隼뷯趽뷯貽볯銂諥袁臣芀臣꺁럦袐觧銂볯邼裥鎖껥ꦸ臣릒详鞁臣芀臣꺁럦袐觧銂룦Ꞝ룤莿룧鞁胣议룦궸臣뒰苣袃菣ꢂ菣ꞁ藥뢲臣膀臣꺁껦ꎸ苣ꦡ賥ꆃ菣것菣袼볯隼뷯겼볯ꢁ菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣袼볯趽볯覼臣貸蟩鞁臣芀裢鞼볯莄臣랆跥鞁胣龁뻥膀臣꺁蟦膿뛦ꮁ鯥ꦡ賥膃苣뎃볯ꦼ볯覼볯馼볯銼볎볯膀볯躼볯鞼뷯趽뷯貽볯銂믦许臣龁胣鶁臣랷郥ꦉ苣邼蓢ꞁ볯芙雩릒详鞁臣芀臣꺁럦袐觧銂裢鞼볯莄臣ꞁ蛥뒍臣膀藩뢅苣膃菣ꢁ냦뒰臣蚈藩鞁臣芀臣꺁鳦龩뇥銂裥ꊛ臣膀ꏩ貒ꏩꦡ냦ꞁ듦蒵臣膀蓧뒰ꇧ뢅菣낂菣랂苣ꂃ臣뺹蟧貾胣趂臩鞁臣芀臣꺁苣늶苣鮸鳥许뿦꺸臣讂臣ꢁ臣袂苣膀꣦風賥袐觧袼볯躼볯閼뷯覼苣鞾臣芀臣꺁꣦風賥袐觧꾁胣閁苣ꮁ닧붣臣讂臣ꢁ臣辁胣ꆬ臣趏뿥ꮁ铧蒁臣芀戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾裢互前†灓捥牴浵†䐨卍銈㱤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵⤾듎瀨浰㨩⸳㠷㈨ⱈ⥳‬㐠㈮⠳䠲猬Ⱙ†⸷㔱裢㞒ㄮ⠹䠳洬Ⱙ†⸷㜲裢㞒㌮⠴䠶洬Ⱙ†ㄱ㜮ㄨⱈ⥳㰮䥄㹖胣醼볯颼볯醀⼼䥄㹖嬊껥붖뻤銼볯鞼鎼裢袼볯銈볯钼裢隃菣ꊃ裢馃菣뢂菣覼裢ꒂ苣궂苣뺂菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣覼裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ苣龃菣㲳䥄㹖胣醼볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰〷㈵ㄶ⸵楴≦㈾〰〷㈵ㄶ⸵楴쉦゠〰㘶㰵愯㰾䐯噉ਾ㰊牢ਾ†ꏨꂀ뻤ㆋ裢銼裢鎼臣風볨꺁볯銈苣膃菣ꮃ裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ苣龃菣袼볯邼뷯螽胣邼볯钼볯鎼뷯趽뷯貽볯ꢁꏨꂀ뻤銼볯鞼裢醼裢鎼臣風볨꺁볯銈菣궃菣閃苣讃菣₫ꊂ苣袃菣覃菣궂苣ꊃ苣ꮃ†苣궃菣ꒂ菣袼볯隼볯趽뷯膀볯躼볯鞼볯趽뷯辽뷯覼臣蚃菣ꦃ菣覃菣閃菣뎃뫦늶볯鎼뷯겼볯ꮁ菣ꪃ苣膃菣ꊂ菣뎃볯醼볯鞼볎볯膀볯躼볯隼뷯趽뷯貽볯銂諥袁胣꒮룦ꞁ볯閼駦鎖鋦貋臣龁胣鶁臣랷郥ꦉ苣膀藩뢅苣膃菣ꢁ냦ꮁ裥超臣龁胣鶁臣覜ꧦ꒱苣蚈鯩鞁胣뒰臣鞴뗦膀蓧뒰ꇧ뢅菣낂菣랂苣ꂃ臣뺹蟧貾胣趂臩鞁臣芀臣꺁苣늶苣鮸鳥许뿦꺸臣膀껦ꎸ苣꺼볯랂菣ꮂ苣ꮃ苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯颃菣뾂菣鶼볯骼볯讁苣醼볯銼볯ꞁ닧붣臣膀꣦風賥袐觧袼볯鎼뷯螽胣銼볯薼볯銂뻥龁胣㲂牢ਾ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰銈䵎⁒匠数瑣畲⁭⠠䑃汃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢츩⢴灰⥭㐺〮⠲䠲猬Ⱙ†⸵㈴㈨ⱈ牢⥳‬㘠㈮⠴䠱猬Ⱙ†⸶〷裢㚒㜮⠴䠱洬Ⱙ†⸷㘱裢㞒ㄮ⠸䠲洬Ⱙ†⸷㐴裢㞒㐮⠸䠲洬Ⱙ†⸷〷裢㞒㜮⠲䠱洬Ⱙ†⸸㐱裢㢒ㄮ⠶䠱洬⸩戼㹲 戼㹲몇駧ꦉ돨钼裢隃菣ꊃ菣Ꞃ菣ꮃ†苣뮂菣銃菣궃苣랂菣ꒂ菣₫꾂菣ꦃ苣覃臣ꖻ룤꺁雦閳臣袐裦鞁臣芀䐼噉邀볯閼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ붣胩设볯邼볯銈볯銈볯嶑볯銈菣궃菣門볯銈볯袼볯覼裢銼裢讃菣궃胢鎃菣ꮃ볯銈菣뎃苣뎃䐼噉邀볯閼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥隼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜰㔰㘲㔱琮晩㸢〲㜰㔰㘲㔱琮晩ꃂ〰㘰㘶⼼㹡⼼䥄㹖ਊ戼㹲 钼裢隃菣ꊃ菣뎃苣ꊂ菣螃菣覃볯醼볯躼볯螽胣馼볯趽뷯辽뷯覼胣讃菣궃菣뾂菣袼볯钼볯隼뷯겼胣钼볯閼뷯趽뷯貽볯膀藩뢅苣뎃菣讃苣ꂃ볯醼볯螽胣醼볯銼뷯趽뷯貽볯鶁臣ꚁ藩뢅볯醼볯邼뷯겼볯꺁럦袐觧銂볯邼볯莄臣钼駦鎖鋦貋臣龁胣鶁臣랷郥ꦉ苣꒮룦뺁臣랆跥鞁胣뒰臣ꢳ臣蒁苣龁胣龔臣龁닦뾮觧銂鯩膂胣뒰臣鞴뗦鞁胣鮸鳥许매ꖇ臣讂臣ꢁ臣袂苣膀꣦風賥袐觧袼볯鞼볯钼뷯覼苣鞾臣芀臣꺁꣦風賥袐觧꾁胣閁苣ꮁ닧붣臣讂臣ꢁ臣辁胣ꆬ臣趏뿥ꮁ铧蒁臣芀戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾裢互前†灓捥牴浵†䐨卍銈㱤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵⤾듎瀨浰㨩⸷ㄷ㈨ⱈⱤ㵊⸸䠴⥺‬㜠㠮⠲䠲搬䨬㠽㐮穈Ⱙ†⸸㌱ㄨⱈⱤ㵊㌱㘮穈Ⱙ†⸸㜲ㄨⱈⱤ㵊㌱㘮穈⸩䐼噉邀볯閼볯閼胣㲑䐯噉ਾ붣胩设볯邼볯銈볯銈볯嶒볯銈菣궃菣銈볯銈볯銼裢讃菣궃裢ꢂ菣ꮃ볯銈菣뎃苣뎃䐼噉邀볯閼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥隼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜰㔰㘲㔱琮晩㸢〲㜰㔰㘲㔱琮晩ꃂ〰㘰㜶⼼㹡⼼䥄㹖ਊ戼㹲 붣胩设볯邼볯銈볯銈볯ꮁ꣨覼臣醼裢隃菣ꊃ裢钼裢袼볯ꖼ볯銈볯銈菣袃菣銈菣讃菣覼裢馃菣벂菣袼볯螽胣钼볯鎼볯趽뷯辽뷯覼臣ꊅ藩袼볯躼볯趽볯覼뢂菣膃菣릂菣鮃苣랂菣袼볯邼뷯겼볯뚺뛦ꮁ냦ꂴ賥鮃苣ꂴ菣袃菣Ꚃ菣袼볯隼볯趽뷯膀볯躼볯馼뷯趽뷯貽볯銂諥袁胣꒮룦ꞁ볯邼裥鎖鋦貋臣龁胣鶁臣랷郥ꦉ苣랰냦ꞁ蛥뒍臣膀藩뢅苣膃菣ꢁ냦ꮁ裥超臣龁胣鶁臣覜ꧦ꒱苣蚈鯩鞁胣뒰臣鞴뗦鞁胣ꆄ냦ꮡ藩麃苣趃苣Ꚃ菣ꞁ매ꖇ뻥膀苣躁臣龁胣鶁臣趂뛦銂룦Ꞝ룤莿룧馁苣鎁臣ꮁ苣誂胣馨꣨隌郥ꦉ볯馼볯颼뷯螽볯銂뻥龁胣鎁臣馨꣨隌郥ꦉ臣膀臣覂臣뺲ꏨ馁苣鎁臣ꪁ臣膀곦꺁迥鲿臣ꢔ臣龁胣㲂牢ਾ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰銈䵎⁒匠数瑣畲⁭⠠䵄体裢撒猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢츩⢴灰⥭㌺㈮⠰䠲琬䨬㘽㠮穈Ⱙ†⸴㔸㈨ⱈⱴ㵊⸶䠸⥺‬㜠㈮⠵䠲搬䨬㠽㈮穈Ⱙ†⸷ㄵ㈨ⱈⱤ㵊⸸䠲⥺㰮䥄㹖胣醼볯颼볯醀⼼䥄㹖嬊ꏨꂀ뻤銼볯鞼裢醼裢鎼钼裢隃菣ꊃ菣Ꞃ菣ꮃ†苣뮂菣銃菣궃苣랂菣ꒂ菣₫꾂菣ꦃ苣覃䐼噉邀볯閼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥隼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜰㔰㘲㔱琮晩㸢〲㜰㔰㘲㔱琮晩ꃂ〰㘰㠶⼼㹡⼼䥄㹖ਊ戼㹲 붣胩设볯邼볯銈볯銈볯ꮁ꣨覼臣醼裢隃菣ꊃ裢钼裢袼볯銈菣袃菣銈苣膃菣覼裢馃菣벂菣袼볯钼볯趽뷯膀볯躼볯銼뷯趽뷯貽볯꺁菣뾂菣벃菣뚺뛦袼볯銼뷯겼볯ꮁ菣膃苣ꂃ菣袃苣랂菣袼볯醼볯趽뷯膀볯躼볯钼뷯趽뷯貽볯銂諥袁臣芀臣꺁럦袐觧銂볯邼裥鎖껥ꦸ臣릒详鞁臣芀臣꺁럦袐觧銂룦Ꞝ룤莿룧鞁胣议룦궸臣뒰苣袃菣ꢂ菣ꞁ藥뢲臣膀臣꺁껦ꎸ苣ꦡ賥ꆃ菣것菣袼볯隼뷯겼볯ꢁ菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣袼볯趽볯覼臣貸蟩鞁臣芀裢鞼볯莄臣랆跥鞁胣龁뻥膀臣꺁蟦膿뛦ꮁ鯥ꦡ賥膃苣뎃볯ꦼ볯覼볯馼볯钼볎볯膀볯躼볯隼뷯趽뷯貽볯銂믦许臣龁胣鶁臣랷郥ꦉ苣邼蓢ꞁ볯芙雩릒详鞁臣芀臣꺁럦袐觧銂裢鞼볯莄臣ꞁ蛥뒍臣膀藩뢅苣膃菣ꢁ냦뒰臣蚈藩鞁臣芀臣꺁鳦龩뇥銂裥ꊛ臣膀ꏩ貒ꏩꦡ냦ꞁ듦蒵臣膀蓧뒰ꇧ뢅菣낂菣랂苣ꂃ臣뺹蟧貾胣趂臩鞁臣芀臣꺁苣늶苣鮸鳥许뿦꺸臣讂臣ꢁ臣袂苣膀꣦風賥袐觧袼볯馼볯趽뷯覼苣鞾臣芀臣꺁꣦風賥袐觧꾁胣閁苣ꮁ닧붣臣讂臣ꢁ臣辁胣ꆬ臣趏뿥ꮁ铧蒁臣芀戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾裢互前†灓捥牴浵†䐨卍銈㱤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵⤾듎瀨浰㨩⸳㈸㈨ⱈ⥳‬㜠㈮⠳䠲搬䨬㠽㐮穈Ⱙ†⸷㐵㈨ⱈⱤ㵊⸸䠴⥺‬ㄠ⸱⠸䠱猬⸩䐼噉邀볯閼볯馼胣㲑䐯噉ਾ龮雦设볯邼볯嶘볯銈볯鎼裢袼볯銈볯钼裢閃菣ꪂ菣銈菣뎃苣ꮃ볯銈菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ菣膃菣覼裢ꒂ苣궂苣뺂菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣覼裢钃菣뢂菣門볯銈苣ꮃ苣龃菣㲳䥄㹖胣醼볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰〷㈵ㄶ⸵楴≦㈾〰〷㈵ㄶ⸵楴쉦゠〰㘶㰹愯㰾䐯噉ਾ㰊牢ਾ†ꏨꂀ뻤ㆋ裢銼裢鎼臣風볨꺁볯銈苣膃菣ꮃ裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ苣龃菣袼볯邼뷯螽胣邼볯钼볯鎼뷯趽뷯貽볯ꢁꏨꂀ뻤銼볯颼裢醼裢閼臣風볨꺁볯閼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃裢馃菣뢂菣覼裢閃菣뎃裢銼裢ꒂ菣覼苣뮂菣銃菣궃苣랂菣ꒂ菣₫꾂菣ꦃ苣覃볯醼볯醼뷯螽胣邼볯隼볯鞼뷯趽뷯貽볯꺁菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣뚺뛦袼볯趽볯覼臣袃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣袼볯钼볯캗겼胣醼볯邼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣膀껥ꦸ臣醼볯芙雩릒详鞁臣芀臣꺁럦袐觧銂胣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣뒰臣蚈藩鞁臣芀臣꺁鳦龩뇥銂裥ꊛ臣膀냦ꞁ듦蒵胣ꆄ냦ꮡ藩麃苣趃苣Ꚃ菣ꞁ매ꖇ뻥膀苣躁臣龁胣鶁臣趂뛦銂룦Ꞝ룤莿룧鞁胣议룦銂볯ꢼ苣ꪃ苣늂菣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼藩뢅苣膃菣骼菣鞃苣뎃볯醼볯钼臣覂볯骼볯覼臣뺲ꏨ鞁胣馨꣨隌郥ꦉ볯馼뷯螽胣隼볯覼苣鞾臣芀戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾裢互前†灓捥牴浵†䌨䍄㱬畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵⤾듎瀨浰㨩⸳ㄹ㈨ⱈ⥳‬㐠〮⠴䠲猬Ⱙ†⸵㤳㈨ⱈ牢⥳‬㔠㤮⠳䠱搬䨬㌽〮穈Ⱙ†⸶㜰ㄨⱈⱤ㵊⸳䠰⥺‬㘠㌮⠰䠱猬Ⱙ†⸶㈷裢㚒㜮⠵䠱洬Ⱙ†⸶㘹裢㞒〮⠱䠲洬Ⱙ†⸷㜱裢㞒㈮⠱䠲洬Ⱙ†⸷㘶裢㞒㘮⠸䠱洬Ⱙ†⸸㔱裢㢒ㄮ⠷䠱洬⸩戼㹲 戼㹲몇駧ꦉ돨袼볯門볯钼胢閃菣ꪂ菣門菣뎃苣ꮃ볯銈菣ꦃ菣門볯銈苣ꮃ볯ꊂ苣袃菣覃菣궂苣ꊃ苣ꮃ†苣궃菣ꒂ菣꾁믤许臣릖돦ꞁ郥邈臣龁胣㲂䥄㹖胣醼볯馼볯醀⼼䥄㹖嬊ꏨꂀ뻤銼볯颼裢醼裢醼銼裢袼볯銈볯钼裢閃菣ꪂ菣門菣뎃苣ꮃ볯銈菣ꦃ菣門볯銈苣ꮃ볯銈醼鎼뢂苣궂苣ꦃ菣㲳䥄㹖胣醼볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰〷㈵ㄶ⸵楴≦㈾〰〷㈵ㄶ⸵楴쉦゠〰㜶㰰愯㰾䐯噉ਾ㰊牢ਾ†볯銈볯醼볯鎼裢뢂苣궂苣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈菣ꦃ菣袼볯螽胣鎼볯躼볯趽뷯辽뷯覼臣蚃菣ꦃ菣覃菣閃菣뎃볯閼볯趽볯覼뫦늶臣膀裢鞼볯莄臣躽裢隃菣ꮃ菣膃苣ꂃ볯醼볯躼볯趽볯膀볯躼볯钼볯₭颃苣떂菣뚺뛦膀볯醼볯醼뷯趽뷯貽볯銂믦许臣膀臣꺁룦ꚺ臣醼駦鎖鋦貋臣龁胣钼裢閃菣ꪂ菣馃菣뢂菣隃菣麃苣覃볯隼볯馼뷯膀볯隼볯閼뷯趽뷯貽볯꺁菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣뚺뛦銂臣꺁럦袐觧ꮁ諥袁胣閁苣ꮁ裢鞼볯莄臣醼駦鎖鋦貋臣龁胣鶁臣랷郥ꦉ苣꒮룦뺁臣螘룦鞁胣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣붣鋥ꦡ賥ꊂ菣ꊃ菣Ꚃ菣뒰뫦늶臣蚈藩鞁臣芀臣꺁鳦龩뇥銂裥ꊛ臣膀ꏩ貒ꏩꦡ냦ꞁ듦蒵臣膀蓧뒰ꇧ뢅菣낂菣랂苣ꂃ臣뺹蟧貾胣趂臩鞁臣芀臣꺁苣늶苣鮸鳥许뿦꺸臣膀껦ꎸ苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯颃菣뾂菣鶼볯骼볯邼臣覂볯骼볯覼臣뺲ꏨ鞁胣馨꣨隌郥ꦉ볯钼볯閼뷯膀볯醼볯覼苣鞾臣芀戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾裢互前†灓捥牴浵†䐨卍銈㱤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵⤾듎瀨浰㨩⸳㘸裢㎒㤮⠰䠲洬Ⱙ†⸳㘹裢㒒〮⠰䠴洬Ⱙ†⸵㠷ㄨⱈ⥳‬㘠〮⠷䠱搬䨬㌽〮穈Ⱙ†⸶㈴ㄨⱈⱤ㵊⸳䠰⥺‬㜠ㄮ銈⸷㘱㈨ⱈ⥭‬㜠㈮銈⸷㤲㈨ⱈ⥭㰮䥄㹖胣醼볯馼볯醀⼼䥄㹖嬊ꏨꂀ뻤銼볯颼裢醼裢銼閼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃胢馃菣뢂菣覼裢閃菣뎃胢銼裢ꮂ菣邃菣螃菣覃䐼噉邀볯閼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥隼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜰㔰㘲㔱琮晩㸢〲㜰㔰㘲㔱琮晩ꃂ〰㘰ㄷ⼼㹡⼼䥄㹖ਊ戼㹲 붣胩设볯邼볯銈볯銈볯ꮁ꣨覼臣銼裢袼볯銈볯钼裢閃菣ꪂ菣銈菣뎃苣ꮃ볯銈菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈醼鎼뢂苣궂苣ꦃ菣袼볯躼볯醼뷯膀볯颼볯銼뷯趽뷯貽볯꺁菣뾂菣벃菣袼볯閼뷯겼볯뚺뛦ꮁ苣ꢂ菣뢅볯醼볯躼볯螽胣隼볯躼볯趽뷯辽뷯覼臣뒰뫦늶볯钼볯趽볯覼苣ꂊ臣膀껥ꦸ臣醼駦鎖뿦鞁臣릒详鞁臣芀臣꺁럦袐觧銂藩뢅苣膃菣ꢁ냦ꮁ裥超臣龁胣鶁臣覜ꧦ꒱苣蚈鯩鞁胣붣鋥궂藩뒰듧誃菣ꪃ苣ꂃ냦뚺뛦膀냦鶁臣ꚁꏩ貒ꏩꦡ냦ꞁ듦蒵臣膀蓧뒰ꇧ뢅菣낂菣랂苣ꂃ臣뺹蟧貾胣趂臩鞁臣芀臣꺁苣늶苣鮸鳥许뿦꺸臣讂臣ꢁ臣袂苣膀꣦風賥袐觧袼볯躼볯醼뷯膀볯醼볯覼苣鞾臣芀臣꺁꣦風賥袐觧꾁胣閁苣ꮁ닧붣臣讂臣ꢁ臣辁胣ꆬ臣趏뿥ꮁ铧蒁臣芀戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾裢互前†灓捥牴浵†䐨卍銈㱤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵⤾듎瀨浰㨩⸴ㄱ㈨ⱈ⥳‬㘠㐮銈⸶㠴ㄨⱈ⥭‬㜠ㄮ銈⸷㤱㈨ⱈ⥭‬㜠㌮銈⸷㐳㈨ⱈ⥭‬㜠㐮銈⸷㠴ㄨⱈ⥭‬㤠㐮⠹䠱猬⸩䐼噉邀볯閼볯閼胣㲑䐯噉ਾ붣胩设볯邼볯銈볯銈볯嶓볯銈볯钼裢閃菣ꪂ菣銈菣뎃苣ꮃ볯銈볯銈볯袼볯覼裢銼裢讃菣궃胢鎃菣ꮃ볯銈菣ꦃ菣㲳䥄㹖胣醼볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰〷㈵ㄶ⸵楴≦㈾〰〷㈵ㄶ⸵楴쉦゠〰㜶㰲愯㰾䐯噉ਾ㰊牢ਾ†ꏨꂀ뻤銼볯颼裢醼裢銼臣風볨꺁볯銈볯钼裢閃菣ꪂ菣銈菣뎃苣ꮃ볯銈菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ菣ꮃ菣銃菣袼볯螽胣钼볯颼볯趽뷯辽뷯覼胣讃菣궃菣뾂菣袼볯躼볯銼뷯겼胣銼볯躼볯趽뷯辽뷯覼胣ꊅ藩ꊂ菣ꊃ菣Ꚃ菣袼볯閼볯趽뷯膀볯躼볯颼뷯趽뷯貽볯鶁臣ꚁ藩뢅볯醼볯趽볯覼臣랷郥ꦉ苣醼볯邼蓢ꞁ볯芙雩릒详鞁臣芀臣꺁럦袐觧銂껥ꦸ臣ꞁ蛥뒍臣膀藩뢅苣膃菣ꢁ냦ꮁ裥超臣龁胣鶁臣覜ꧦ꒱苣蚈鯩鞁胣뒰臣鞴뗦鞁胣ꆄ냦ꮡ藩麃苣趃苣Ꚃ菣ꞁ매ꖇ뻥膀苣躁臣龁胣鶁臣趂뛦銂룦Ꞝ룤莿룧馁苣鎁臣ꮁ苣誂胣馨꣨隌郥ꦉ볯醼볯銼볯螽볯銂뻥龁胣鎁臣馨꣨隌郥ꦉ臣膀臣覂臣뺲ꏨ馁苣鎁臣ꪁ臣膀곦꺁迥鲿臣ꢔ臣龁胣㲂牢ਾ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰銈䵎⁒匠数瑣畲⁭⠠䵄体裢撒猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢츩⢴灰⥭㐺〮⠸䠲猬Ⱙ†⸶㈴ㄨⱈⱤ㵊⸳䠴⥺‬㜠〮銈⸷㤱㈨ⱈ⥭‬㜠㈮⠲䠱搬䨬㌽㐮穈Ⱙ†⸷㤲裢㞒㌮⠷䠲洬Ⱙ†⸷㐶ㄨⱈⱤ㵊㌱㈮穈Ⱙ†⸷㘹ㄨⱈⱤ㵊㌱㈮穈⸩䐼噉邀볯閼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ붣胩设볯邼볯銈볯銈볯嶔볯銈볯钼裢閃菣ꪂ菣門菣뎃苣ꮃ볯銈볯銈볯銼裢讃菣궃胢ꢂ菣ꮃ볯銈菣ꦃ菣㲳䥄㹖胣醼볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰〷㈵ㄶ⸵楴≦㈾〰〷㈵ㄶ⸵楴쉦゠〰㜶㰳愯㰾䐯噉ਾ㰊牢ਾ†ꏨꂀ뻤銼볯颼裢醼裢鎼臣風볨꺁볯銈볯钼裢閃菣ꪂ菣銈菣뎃苣ꮃ볯銈볯銈볯袼볯覼裢銼裢讃菣궃裢鎃菣ꮃ볯銈菣ꦃ菣袼볯躼볯醼뷯膀볯躼볯馼뷯趽뷯貽볯꺁藩뢅볯邼볯隼뷯겼볯⾉苣ꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣궂苣覃볯醼볯趽볯覼뫦늶臣뒰듧隌菣Ꚃ듧誃菣ꪃ苣ꂃ볯銼볯隼뷯螽胣鞼볯颼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣膀껥ꦸ臣鎼볯蚈雩릒详鞁臣芀臣꺁럦袐觧銂냦뒰臣랆跥鞁胣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣뒰臣蚈藩鞁臣芀臣꺁鳦龩뇥銂裥ꊛ臣膀냦ꞁ듦蒵臣膀蓧뒰ꇧ뢅菣낂菣랂苣ꂃ臣뺹蟧貾胣趂臩鞁臣芀臣꺁苣늶苣鮸鳥许뿦꺸臣讂臣ꢁ臣袂苣膀꣦風賥袐觧袼볯躼볯钼뷯覼苣鞾臣芀臣꺁꣦風賥袐觧꾁胣閁苣ꮁ닧붣臣讂臣ꢁ臣辁胣ꆬ臣趏뿥ꮁ铧蒁臣芀戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾裢互前†灓捥牴浵†䐨卍銈㱤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵⤾듎瀨浰㨩⸳〲裢㎒㈮⠴䠲洬Ⱙ†⸳ㄹ㈨ⱈ⥳‬㐠㜮銈⸴〸㈨ⱈ⥭‬㘠〮⠰䠱搬䨬㌽〮穈Ⱙ†⸶〱ㄨⱈⱤ㵊⸳䠰⥺‬㜠〮銈⸷㔱㈨ⱈ⥭‬㜠㈮銈⸷㠲㈨ⱈ⥭㰮䥄㹖胣醼볯馼볯醀⼼䥄㹖嬊ꏨꂀ뻤銼볯颼裢醼裢閼袼볯門볯钼胢閃菣ꪂ菣門菣뎃苣ꮃ볯銈菣ꦃ菣門볯銈苣ꮃ볯ꊂ苣袃菣覃菣궂苣ꊃ苣ꮃ†苣궃菣ꒂ菣㲉䥄㹖胣醼볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰〷㈵ㄶ⸵楴≦㈾〰〷㈵ㄶ⸵楴쉦゠〰㜶㰴愯㰾䐯噉ਾ㰊牢ਾ†ꏨꂀ뻤銼볯颼裢醼裢钼臣風볨꺁볯銈볯钼裢閃菣ꪂ菣銈菣뎃苣ꮃ볯銈볯銈볯銼裢讃菣궃裢ꢂ菣ꮃ볯銈菣ꦃ菣袼볯躼볯钼뷯膀볯躼볯鞼뷯趽뷯貽볯꺁菣뾂菣벃菣뚺뛦袼볯銼뷯겼볯ꮁ菣膃苣ꂃ菣袃苣랂菣袼볯钼볯趽뷯膀볯躼볯钼뷯趽뷯貽볯銂諥袁臣芀臣꺁럦袐觧銂볯邼裥鎖껥ꦸ臣릒详鞁臣芀臣꺁럦袐觧銂룦Ꞝ룤莿룧鞁胣议룦궸臣뒰苣袃菣ꢂ菣ꞁ藥뢲臣膀臣꺁껦ꎸ苣ꦡ賥ꆃ菣것菣袼볯隼뷯겼볯ꢁ菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣袼볯趽볯覼臣貸蟩鞁臣芀裢鞼볯莄臣랆跥鞁胣龁뻥膀臣꺁蟦膿뛦ꮁ鯥ꦡ賥膃苣뎃볯ꦼ볯覼볯醼볯醼뷯겼胣醼볯躼볯趽뷯辽뷯覼苣뒻룤鞁臣芀臣꺁럦袐觧銂볯莄臣醼駦鎖鋦貋臣龁胣鶁臣랷郥ꦉ苣門볯颼蓢뺁臣랆跥鞁胣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣랰냦ꮁ裥超臣龁胣鶁臣覜ꧦ꒱苣蚈鯩鞁胣붣鋥龣ꇥ뒰臣鞴뗦鞁胣ꆄ냦ꮡ藩麃苣趃苣Ꚃ菣ꞁ매ꖇ뻥膀苣躁臣龁胣鶁臣趂뛦銂룦Ꞝ룤莿룧馁苣鎁臣ꮁ苣誂胣馨꣨隌郥ꦉ볯馼볯邼뷯螽볯銂뻥龁胣鎁臣馨꣨隌郥ꦉ臣膀臣覂臣뺲ꏨ馁苣鎁臣ꪁ臣膀곦꺁迥鲿臣ꢔ臣龁胣㲂牢ਾ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰銈䵎⁒匠数瑣畲⁭⠠䵄体裢撒猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢츩⢴灰⥭㌺㠮⠲䠲猬Ⱙ†⸳㌹㈨ⱈ⥳‬㘠〮⠳䠱搬䨬㌽〮穈Ⱙ†⸶〲ㄨⱈⱤ㵊⸳䠰⥺‬㜠ㄮ銈⸷㔱㈨ⱈ⥭‬㜠㈮銈⸷㜲㈨ⱈ⥭‬ㄠ⸱⠸䠱猬⸩䐼噉邀볯隼볯醼胣㲑䐯噉ਾ龮雦设볯邼볯嶙볯銈볯鎼裢袼볯銈볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ苣궂苣覼裢馃菣뢂菣覼裢ꒂ苣궂苣뺂菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣覼裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ苣龃菣㲳䥄㹖胣醼볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰〷㈵ㄶ⸵楴≦㈾〰〷㈵ㄶ⸵楴쉦゠〰㜶㰵愯㰾䐯噉ਾ㰊牢ਾ†ꏨꂀ뻤醼裢銼裢鎼臣風볨꺁볯銈苣膃菣ꮃ裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ苣龃菣袼볯閼뷯螽胣邼볯鎼볯趽뷯辽뷯覼臣붣胩设볯邼볯銈볯銈볯ₔꮁ꣨覼臣袼볯銈볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ苣궂苣覼菣뎃苣뎃볯銈苣뮂菣銃菣궃苣랂菣ꒂ菣₫꾂菣ꪃ菣袼볯邼볯趽뷯膀볯躼볯隼뷯趽뷯貽볯꺁菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣袼볯趽볯覼뫦늶臣膀菣ꪃ苣膃菣ꊂ菣뎃볯醼볯馼뷯螽胣醼볯钼뷯趽뷯貽볯銂諥袁胣隼볯莄臣醼볯蚈鋦貋臣龁胣趏뿥뚺뛦銂껥ꦸ臣뮈臣膀볯ꢼ裢랂菣ꮂ苣ꮃ苣ꂊ臣膀臣꺁뫦銪苣鮸鳥许闧뮎臣龁胣꺼볯랂菣ꮂ苣ꮃ臣뢐鷧閁臣龁닧龔裦ꦉ苣膀볯ꢼ裢랂菣ꮂ苣ꮃ苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯颃菣뾂菣骼藩뢅苣膃菣鶼볯㪒볯膀볯骼볯覼臣뺲ꏨ鞁胣馨꣨隌郥ꦉ볯钼볯趽뷯膀볯邼볯覼苣鞾臣芀戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾裢互前†灓捥牴浵†䐨卍銈㱤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵⤾듎瀨浰㨩⸴㔰㈨ⱈ⥳‬㘠㈮⠸䠲戬獲Ⱙ†⸶㠶裢㚒㜮⠲䠱洬Ⱙ†⸶㜸ㄨⱈ⥳‬㜠〮銈⸷㌰ㄨⱈ⥭‬㜠〮銈⸷㐱㌨ⱈ⥭‬㜠㌮⠷䠲搬䨬㠽㐮穈Ⱙ†⸷ㄸ裢㞒㠮⠷䠱洬Ⱙ†⸷㜸裢㞒㤮⠱䠱洬Ⱙ†⸸㠰裢㢒ㄮ⠱䠱洬Ⱙ†⸸ㄱ裢㢒ㄮ⠴䠱洬⸩戼㹲 戼㹲몇駧ꦉ돨袼볯銈볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ苣궂苣覼菣뎃苣뎃볯銈苣뮂菣銃菣궃苣랂菣ꒂ菣₫꾂菣ꪃ菣꾁믤许臣릖돦ꞁ郥邈臣龁胣㲂䥄㹖胣醼볯邼볯醀⼼䥄㹖嬊ꏨꂀ뻤銼볯馼裢醼裢醼钼裢袼菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣ꪂ苣랂볯銈菣뎃苣ꊂ菣螃菣覃䐼噉邀볯隼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥隼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜰㔰㘲㔱琮晩㸢〲㜰㔰㘲㔱琮晩ꃂ〰㘰㘷⼼㹡⼼䥄㹖ਊ戼㹲 钼裢銃菣궃苣랂菣뎃苣ꊂ菣螃菣覃볯醼볯螽胣颼볯趽뷯辽뷯覼臣銼裢閃菣ꪂ菣钃菣뢂菣袼볯躼볯螽胣颼볯趽뷯辽뷯覼臣꺼볯꺼裢뢂菣膃菣鮃菣ꂃ苣龃菣袼볯邼볯趽볯覼뫦늶臣뒰듧隌菣袃菣Ꚃ菣袼볯躼볯螽胣颼볯趽뷯辽뷯膀볯邼볯₅覽뷯₎辽뷯貽볯銂諥袁胣醼볯邼蓢ꞁ볯邼裥膀臣蒁臣醼볯邼蓢ꞁ볯閼裥膀臣蒁臣醼볯邼蓢ꞁ볯芙雩릒详鞁臣芀臣꺁럦袐觧銂껥ꦸ臣뮈臣膀냦ꢁ藩뢅苣膃菣ꮁ裥超臣龁胣鶁臣覜ꧦ꒱苣蚈鯩鞁胣뒰볯鎼鯥覼臣鞴뗦鞁臣貾胣趂臩鞁臣芀臣꺁苣늶苣鮸鳥许뿦꺸臣龁胣鶁臣议룦銂苣ꪃ苣늂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯颃菣뾂菣骼藩뢅苣膃菣鶼볯骼볯覼臣뺲ꏨ鞁胣馨꣨隌郥ꦉ볯馼볯鎼뷯膀볯鞼볯覼苣鞾臣芀戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾裢互前†灓捥牴浵†䐨卍銈㱤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵⤾듎瀨浰㨩⸷㔱裢㞒㈮⠰䠱洬Ⱙ†⸷〲裢㞒㈮⠵䠱洬Ⱙ†⸷㌳㈨ⱈⱤ㵊⸸䠰⥺‬㜠㐮銈⸸〰㌨ⱈ⥭‬㠠㈮銈⸸㐲ㄨⱈ⥭‬㤠㤮⠸䠱猬⸩䐼噉邀볯隼볯閼胣㲑䐯噉ਾ붣胩设볯邼볯銈볯銈볯嶒†볯銈볯钼裢袼볯ꖼ볯銈볯銈菣袃菣銈菣讃菣覼裢閃苣躃苣랂볯銈菣ꪃ苣뎃䐼噉邀볯隼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥隼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜰㔰㘲㔱琮晩㸢〲㜰㔰㘲㔱琮晩ꃂ〰㘰㜷⼼㹡⼼䥄㹖ਊ戼㹲 붣胩设볯邼볯銈볯銈볯ꮁ꣨覼臣钼裢袼菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣ꪂ苣랂볯銈菣뎃苣ꊂ菣螃菣覃볯馼볯鎼뷯膀볯鞼뷯趽뷯貽볯膀菣袃菣ꆃ苣뎃볯醼볯螽胣銼볯邼뷯趽뷯沏볯膀藩뢅苣뎃菣讃苣ꂃ볯醼볯螽胣醼볯邼뷯趽뷯貽볯鶁臣ꚁ藩뢅볯閼볯趽볯覼臣랷郥ꦉ苣膀볯邼볯莄臣醼駦鎖볯邼裥릒详鞁臣芀迥鲿뫦늶苣꒮룦ꮁ裦鞁胣뒰苣ꂊ臣몛뷤銂黦몇臣鮁臣芀鯥鎽苣趂迥馁苣鎁臣ꮁ苣誂胣馨꣨隌郥ꦉ볯馼볯馼뷯膀볯鞼볯覼苣鞾臣芀戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾裢互前†灓捥牴浵†䐨卍銈㱤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵⤾듎瀨浰㨩⸷ㄱ裢㞒ㄮ⠴䠱洬Ⱙ†⸷㠱裢㞒㈮⠵䠳洬Ⱙ†⸷㤸裢㞒㤮⠴䠳洬Ⱙ†⸸㌱裢㢒㈮⠴䠳洬⸩䐼噉邀볯隼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ붣胩设볯邼볯銈볯銈볯嶓†볯銈볯钼裢袼볯銈菣袃菣銈苣膃菣覼裢閃苣躃苣랂볯銈菣ꪃ苣뎃䐼噉邀볯隼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥隼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜰㔰㘲㔱琮晩㸢〲㜰㔰㘲㔱琮晩ꃂ〰㘰㠷⼼㹡⼼䥄㹖ਊ戼㹲 붣胩设볯邼볯銈볯銈볯ꮁ꣨覼臣銼裢袼볯銈볯袼볯覼裢銼裢讃菣궃裢鎃菣ꮃ볯銈菣Ꞃ菣궂苣覼裢钃菣뢂菣袼볯躼볯螽胣钼볯趽뷯辽뷯覼胣ꊅ藩袼볯躼볯螽볯膀苣ꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣궂苣覃볯隼볯趽볯覼臣뚺뛦ꮁ胣鎼볯莄믤许臣鶿臣ꪁ臣覂냦ꂴ賥鮃苣ꂴ菣袃菣Ꚃ菣袼볯鞼볯趽뷯膀볯邼뷯趽뷯貽볯銂諥袁胣꒮룦ꞁ볯閼裥鎖鋦貋臣龁胣鶁臣趏뿥뚺뛦ꮁ볯邼蓢ꖻ룤ꮁ뿤ꆁ臣貁苣뒰臣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣蚈藩鞁臣芀臣꺁鳦龩뇥銂裥ꊛ臣膀룦Ꞝ룤莿룧鞁臣芀臣꺁껦ꎸ苣꺼볯랂菣ꮂ苣ꮃ苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯颃菣뾂菣鶼볯骼볯覼臣뺲ꏨ鞁胣馨꣨隌郥ꦉ볯钼볯閼뷯膀볯閼볯覼苣鞾臣芀戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾裢互前†灓捥牴浵†䐨卍銈㱤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵⤾듎瀨浰㨩⸳㐲㈨ⱈⱴ㵊⸷䠲⥺‬㐠㠮⠷䠲琬䨬㜽㈮穈Ⱙ†⸶㤹裢㞒㈮⠰䠱洬Ⱙ†⸷㜰㈨ⱈⱤ㵊⸸䠰⥺‬㜠〮銈⸷㐱ㄨⱈ⥭‬㜠㌮⠱䠲搬䨬㠽〮穈Ⱙ†⸷ㄸ裢㞒㠮⠶䠱洬Ⱙ†⸸㈱裢㢒ㄮ⠶䠱洬⸩䐼噉邀볯隼볯馼胣㲑䐯噉ਾ붣胩设볯邼볯銈볯銈볯嶔볯钼裢袼菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣ꪂ苣랂볯馃菣벂菣覼裢ꊂ苣袃菣覃菣궂苣ꊃ苣ꮃ†苣궃菣覃†䐼噉邀볯隼볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥隼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜰㔰㘲㔱琮晩㸢〲㜰㔰㘲㔱琮晩ꃂ〰㘰㤷⼼㹡⼼䥄㹖ਊ戼㹲 붣胩设볯邼볯銈볯銈볯ꮁ꣨覼臣銼裢袼볯銈볯銼裢讃菣궃裢ꢂ菣ꮃ볯銈菣Ꞃ菣궂苣覼裢钃菣뢂菣袼볯躼볯螽胣颼볯銼뷯趽뷯貽볯꺁菣뾂菣벃菣袼볯邼뷯겼볯뚺뛦ꮁ菣膃苣ꂃ菣袃苣랂菣袼볯鞼볯趽뷯貼볯銼뷯趽뷯貽볯銂諥袁臣芀臣꺁럦袐觧銂룦Ꞝ룤莿룧鞁臣芀臣꺁껦ꎸ臣袃菣ꢂ菣銂諥袁胣鶁臣뚺ꫥ銂룦Ꞝ룤馕軥鞁臣芀臣꺁껦ꎸ臣ꦡ賥ꆃ菣것菣袼볯邼뷯겼볯ꢁ菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣袼볯邼뷯겼볯꺁뫦늶臣膀菣뾂菣Ꚃ菣袼볯뚼볯꾂菣ꪃ菣袼볯躼볯趽볯膀볯醼뷯趽뷯貽볯銂裢鞼볯莄鋦貋룤ꞁ諥袁臣芀臣꺁蟦膿뛦銂볯莄臣醼볯蚈雩릒详鞁胣閁苣ꮁ껥ꦸ臣銼볯蚈鋦貋臣龁胣鶁臣랷郥ꦉ苣랰냦ꮁ돦躁胣鎼볯蚈雩릒详鞁臣芀臣꺁藩뢅苣膃菣銂諥袁胣蚈뛦鞁臣芀臣꺁鳦龩뇥銂裥ꊛ臣膀ꏩꦡ냦袼볯麛볯ꞁ듦蒵臣膀蓧뒰ꇧ뢅菣낂菣랂苣ꂃ臣뺹蟧鞁臣貾胣趂臩鞁臣芀臣꺁苣늶苣鮸鳥许뿦꺸臣讂臣ꢁ臣袂苣膀꣦風賥袐觧袼볯躼볯螽胣馼볯薼볯銂뻥龁胣㲂牢ਾ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰銈䵎⁒匠数瑣畲⁭⠠䵄体裢撒猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢츩⢴灰⥭㌺㠮⠴䠲猬Ⱙ†⸷㄰裢㞒〮⠵䠱洬Ⱙ†⸷㜰裢㞒ㄮ⠵䠳洬Ⱙ†⸷㤲㈨ⱈⱤ㵊⸸䠰⥺‬㜠㠮銈⸷㠸ㄨⱈ⥭‬㠠ㄮ銈⸸㘱ㄨⱈ⥭‬ㄠ⸱㔷ㄨⱈ⥳㰮䥄㹖胣醼볯醼볯醀⼼䥄㹖嬊껥붖뻤銼볯邼鎼裢袼볯銈볯隼裢馃菣뢂菣銈菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣ꆃ菣ꮃ볯銈苣붂苣떂苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣ꊂ菣뎃䐼噉邀볯隼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥隼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜰㔰㘲㔱琮晩㸢〲㜰㔰㘲㔱琮晩ꃂ〰㘰〸⼼㹡⼼䥄㹖ਊ戼㹲 붣胩设볯銈볯銈볯ꮁ꣨覼臣鎼裢ꢂ菣讃菣銈菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣ꊂ菣뎃볯鎼볯趽뷯膀볯躼볯閼뷯趽뷯貽볯膀ꏨꂀ뻤銼볯邼裢醼裢鞼臣風볨꺁볯銈볯隼裢馃菣뢂菣銈菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼裢ꊂ苣袃菣覃菣궂苣ꊃ苣ꮃ†苣궃菣覃볯颼볯趽뷯膀볯躼볯钼뷯趽뷯貽볯膀菣ꪃ苣膃菣ꊂ菣뎃볯鞼볯趽뷯膀볯躼볯隼뷯趽뷯貽볯鶁臣ꚁ菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣袼볯趽볯覼臣랷郥ꦉ苣閼볯莄臣銼볯蚈鋦貋臣龁胣鶁臣趏뿥뚺뛦銂냦ꢁ藩뢅苣膃菣ꮁ裥超臣龁胣鶁臣覜ꧦ꒱苣蚈鯩鞁胣鮸鳥许뿦꺸臣龁胣鶁臣议룦銂볯ꢼ裢랂菣ꮂ苣ꮃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼菣鞃苣뎃볯ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯銼볯醼胣醼볯醼볯ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯ꞁ닧붣臣膀꣦風賥袐觧袼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯薼볯銂뻥龁胣㲂牢ਾ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰銈䵎⁒匠数瑣畲⁭⠠䵄体裢撒猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢츩⢴灰⥭㐺〮⠳䠲猬Ⱙ†⸴㘰㈨ⱈ⥳‬㘠㈮⠶䠲戬獲Ⱙ†⸶㤶ㄨⱈ摤䨬㐽㠮㜬㘮穈Ⱙ†⸶㐸ㄨⱈ⥳‬㜠ㄮ銈⸷㈲ㄨⱈ⥭‬㜠㈮銈⸷〳㔨ⱈ⥭‬㜠㘮⠵䠱搬Ɽ㵊⸲ⰰ⸸䠰⥺‬㜠㠮⠶䠱搬Ɽ㵊⸲ⰰ⸸䠰⥺‬㠠〮⠸䠱搬Ɽ㵊⸲ⰴ⸴䠸⥺‬㠠㐮⠸䠱搬䨬㈽㐮穈⸩戼㹲 戼㹲몇駧ꦉ돨銼裢袼볯銈菣뎃苣ꮃ裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣뮂菣銃菣궃苣랂菣ꒂ菣₫꾂菣ꪃ菣꾁믤许臣릖돦ꞁ郥邈臣龁胣㲂䥄㹖胣醼볯醼볯醀⼼䥄㹖嬊ꏨꂀ뻤銼볯邼裢醼裢醼隼裢隃菣ꊃ裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣ꮃ菣銃菣㲉䥄㹖胣醼볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰〷㈵ㄶ⸵楴≦㈾〰〷㈵ㄶ⸵楴쉦゠〰㠶㰱愯㰾䐯噉ਾ㰊牢ਾ†볯貼볯銈苣隃菣ꊃ菣ꪃ苣뎃볯銼볯螽胣醼볯邼뷯趽뷯貽볯꺁苣ꢂ菣ꮃ苣벃菣ꮃ볯閼볯邼뷯겼볯뚺뛦ꮁ胣銈볯隼蓢ꞁ뷯銈菣膃菣ꪃ菣Ꚃ菣袼볯躼볯鞼볯₭躽裢颃苣떂菣뚺뛦膀볯閼뷯겼胣醼볯邼뷯趽뷯貽볯銂믦许臣膀볯閼裥릒详鞁臣芀臣꺁뫦늶臣銈볯隼蓢ꮁ臣꺼볯꺼裢뢂菣膃菣鮃菣ꂃ苣龃菣袼볯躼볯趽볯膀볯銼볯趽뷯辽뷯覼苣뒻룤鞁臣芀믦许臣貮뫤鞁臣貾胣鶁臣趏뿥뚺뛦銂苣ꎁ臣誂臣꒮룦ꮁ裦鞁臣芀臣꺁럦袐觧銂냦ꢁ藩뢅苣膃菣ꮁ裥超臣龁胣鶁臣覜ꧦ꒱苣蚈鯩鞁胣鮸鳥许뿦꺸臣龁胣鶁臣议룦銂苣ꪃ苣늂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯颃菣뾂菣骼藩뢅苣膃菣鶼볯骼볯覼臣뺲ꏨ鞁胣馨꣨隌郥ꦉ볯颼볯邼뷯膀볯醼볯覼苣鞾臣芀戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾裢互前†灓捥牴浵†䐨卍銈㱤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵⤾듎瀨浰㨩⸷㤸裢㞒㤮⠲䠱洬Ⱙ†⸸㔱裢㢒ㄮ⠹䠱洬Ⱙ†⸸㤸裢㢒㤮⠲䠱洬Ⱙ†〱〮⠹䠱猬⸩䐼噉邀볯隼볯閼胣㲑䐯噉ਾ붣胩设볯醼볯銈볯銈볯嶒볯銈菣궃菣銈볯銈볯醼볯鎼볯뢂苣궂苣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ裢钃菣뢂菣㲳䥄㹖胣醼볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰〷㈵ㄶ⸵楴≦㈾〰〷㈵ㄶ⸵楴쉦゠〰㠶㰲愯㰾䐯噉ਾ㰊牢ਾ†ꏨꂀ뻤銼볯邼裢醼裢醼臣風볨꺁볯銈菣궃菣銈菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꮂ菣邃菣螃菣覃볯颼볯邼뷯膀볯鎼뷯趽뷯貽볯膀苣膃菣뎃苣ꪃ苣벃菣袼볯躼볯螽胣颼볯趽뷯辽뷯覼胣邽裢袃菣ꢂ菣릂菣鮃菣뢅볯颼볯邼뷯螽胣钼볯鎼뷯趽뷯貽볯膀菣ꮃ苣뎃볯醼볯邼뷯겼볯꺁럦袐觧銂諥놆苩膵룤钼볯蚈雩릒详鞁臣芀볯鎁臣芙胣龔裦鞁臣뒰臣䒯慥⵮瑓牡⁫吠慲ꞁ駩뮎臣龁볯芀臣꺁迥鲿뫦늶苣鮸鳥许뿦꺸臣膀臣꺁껦ꎸ苣뒰臣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣蚈藩鞁臣芀臣꺁鳦龩뇥銂裥ꊛ臣膀볯ꢼ裢랂菣ꮂ苣ꮃ苣鞁臣龁苣ꦃ苣閃苣ꮃ苣벃볯ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣뚺蟥鞁臣覼臣骀臣龁胣鶁臣뚺蟥늶苣鮸鳥许뿦꺸臣膀껦ꎸ苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼菣鞃苣뎃볯ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯颼볯醼볯ꞁ닧붣臣膀꣦風賥袐觧袼볯躼볯螽胣閼볯薼볯銂뻥龁胣㲂牢ਾ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰銈䵎⁒匠数瑣畲⁭⠠䵄体裢撒猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢츩⢴灰⥭㌺㤮銈⸴ㄱ㐨ⱈ⥭‬㔠㠮⠴䠱猬Ⱙ†⸷㠶裢㞒㜮⠲䠱洬Ⱙ†⸷㜷裢㞒㠮⠲䠱洬Ⱙ†⸸㐴裢㢒㐮⠷䠱洬⸩䐼噉邀볯隼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ붣胩设볯醼볯銈볯銈볯嶓볯銈菣뎃苣ꮃ裢閼裢뮼볯貼볯붼苣ꪂ苣붂菣뎃裢銼裢ꒂ菣銈菣ꪃ苣뎃䐼噉邀볯隼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥隼볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜰㔰㘲㔱琮晩㸢〲㜰㔰㘲㔱琮晩ꃂ〰㘰㌸⼼㹡⼼䥄㹖ਊ戼㹲 鲺觩袼볯躼볯螽胣鞼볯趽뷯辽뷯膀楨桧祬†敲捡楴敶†楒步⁥洠瑥污胣醼볯邼뷯겼菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣뢇뿦늶볯膀菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣袼볯邼볯趽볯覼臣뢇뿦늶臣膀볯莄臣馃菣뢂菣隃菣龃菣袼볯躼볯趽볯膀볯隼뷯趽뷯貽볯銂믦许臣膀郥ꦸ臣钼駦鎖鋦貋臣龁胣鶁臣뢇뿦늶臣鎃苣袼菣ꪃ菣Ꞃ菣ꮃ菣릂菣ꎂ菣覼菣莃苣ꮃ볯ꦼ볯覼†苣궃菣覃볯閼볯颼뷯膀볯躼볯趽뷯辽뷯覼臣붣胩设볯醼볯銈볯銈볯ꮁ꣨覼臣銼裢隃菣ꊃ裢閼裢뮼볯貼볯붼苣ꪂ苣붂菣뎃裢銼裢ꒂ菣銈菣ꪃ苣뎃볯醼볯螽胣钼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣膀臣覂臣꒮룦ꞁ볯芙雩릒详鞁臣芀迥鲿뫦늶苣ꦡ賥ꊂ菣ꊃ菣Ꚃ菣뒰뫦늶臣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣蚈藩鞁臣芀臣꺁鳦龩뇥銂裥ꊛ臣膀룦Ꞝ룤莿룧鞁臣芀臣꺁껦ꎸ苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼菣鞃苣뎃볯ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯銼볯醼胣醼볯醼볯ꞁ닧붣臣膀꣦風賥袐觧袼볯躼볯螽胣隼볯薼볯銂뻥龁胣㲂牢ਾ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰銈䵎⁒匠数瑣畲⁭⠠䵄体裢撒猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢츩⢴灰⥭㌺㤮銈⸴㘰㐨ⱈ⥭‬㐠ㄮ⠰䠲猬Ⱙ†⸵㠷ㄨⱈ⥳‬㜠ㄮ銈⸷㈲ㄨⱈ⥭‬㜠㈮銈⸷㈳㔨ⱈ⥭‬㜠㜮⠴䠱搬Ɽ㵊⸲ⰰ⸸䠰⥺‬㠠㔮⠵䠱搬䨬㈽〮穈⸩䐼噉邀볯隼볯馼胣㲑䐯噉ਾ붣胩设볯醼볯銈볯銈볯嶔볯銈菣뎃苣ꮃ裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣ꮃ菣銃菣㲉䥄㹖胣醼볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰〷㈵ㄶ⸵楴≦㈾〰〷㈵ㄶ⸵楴쉦゠〰㠶㰴愯㰾䐯噉ਾ㰊牢ਾ†ꏨꂀ뻤銼볯邼裢醼裢鎼臣風볨꺁볯銈菣뎃苣ꮃ裢閼裢뮼볯貼볯붼苣ꪂ苣붂菣뎃裢銼裢ꒂ菣銈菣ꪃ苣뎃볯鞼볯鎼뷯膀볯邼뷯趽뷯貽볯膀볯꺼†ꇥ뢅볯醼볯邼뷯겼볯銂볯邼볯莄臣醼볯蚈鋦貋臣龁胣趏뿥뚺뛦銂껥ꦸ臣뮈臣膀볯꺼†냦뢅賥誃菣ꪃ苣ꂃ뫦늶볯钼볯趽볯覼臣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣蚈藩鞁臣芀臣꺁鳦龩뇥銂裥ꊛ臣膀蓧뒰ꇧ뢅菣낂菣랂苣ꂃ臣뺹蟧鞁臣貾胣趂臩鞁臣芀臣꺁苣늶苣鮸鳥许뿦꺸臣讂臣ꢁ臣袂苣膀꣦風賥袐觧袼볯躼볯螽胣鞼볯薼볯銂뻥龁胣㲂牢ਾ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰銈䵎⁒匠数瑣畲⁭⠠䵄体裢撒猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢츩⢴灰⥭㐺㈮⠰䠲猬Ⱙ†⸷㠱裢㞒㈮⠵䠱洬Ⱙ†⸷㘲裢㞒㌮⠲䠴洬Ⱙ†⸷〵ㄨⱈⱤ㵊⸸䠰⥺‬㠠ㄮ⠶䠱搬Ɽ㵊⸲ⰰ⸸䠰⥺‬㠠㤮銈⸹㄰ㄨⱈ⥭‬ㄠ⸰㘰ㄨⱈ⥳㰮䥄㹖胣醼볯銼볯醀⼼䥄㹖嬊ꏨꂀ뻤銼볯邼裢醼裢閼銼裢馃菣뢂菣銈볯銈볯袼볯覼裢銼裢讃菣궃裢鎃菣ꮃ볯銈菣ꪃ苣뎃䐼噉邀볯隼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥隼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜰㔰㘲㔱琮晩㸢〲㜰㔰㘲㔱琮晩ꃂ〰㘰㔸⼼㹡⼼䥄㹖ਊ戼㹲 붣胩设볯醼볯銈볯銈볯ꮁ꣨覼臣隼裢馃菣뢂菣銈菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꮂ菣邃菣螃菣覃볯钼볯鞼뷯膀볯钼뷯趽뷯貽볯膀菣袃菣ꆃ苣뎃볯鞼볯鎼뷯膀볯銼볯趽뷯辽뷯覼胣ꊅ藩ꊂ菣ꊃ菣Ꚃ菣袼볯躼볯螽胣鞼볯趽뷯辽뷯覼胣ꊅ藩袼볯邼뷯겼볯꺁럦袐觧銂볯邼볯莄臣馼볯蚈雩릒详鞁臣芀迥鲿뫦늶苣뒰臣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣蚈藩鞁臣芀臣꺁鳦龩뇥銂ꏩ貒蟩릛냦ꞁ듦蒵臣膀룦Ꞝ룤莿룧鞁臣芀臣꺁껦ꎸ苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼菣鞃苣뎃볯ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯銼볯醼볯ꞁ닧붣臣膀꣦風賥袐觧袼볯躼볯螽胣銼볯薼볯銂뻥龁胣㲂牢ਾ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰銈䵎⁒匠数瑣畲⁭⠠䵄体裢撒猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢츩⢴灰⥭㐺ㄮ⠱䠲猬Ⱙ†⸷㐱裢㞒㈮⠱䠱洬Ⱙ†⸷㌲裢㞒㈮⠹䠴洬Ⱙ†⸷㠳ㄨⱈⱤ㵊⸸䠰⥺‬㠠ㄮ⠲䠱搬䨬ㄽ⸳䠶⥺‬㠠ㄮ⠸䠱搬Ɽ㵊⸲ⰰ⸸䠰⥺‬㠠㈮⠶䠱搬䨬ㄽ⸳䠶⥺‬㠠㠮⠷䠱搬䨬㈽〮穈⸩䐼噉邀볯隼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ붣胩设볯醼볯銈볯銈볯嶖볯銈菣뎃苣ꮃ裢閼裢袼볯銈菣袃菣銈苣膃菣覼裢钃菣뢂菣㲳䥄㹖胣醼볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰〷㈵ㄶ⸵楴≦㈾〰〷㈵ㄶ⸵楴쉦゠〰㠶㰶愯㰾䐯噉ਾ㰊牢ਾ†ꏨꂀ뻤銼볯邼裢醼裢閼臣風볨꺁볯銈菣뎃苣ꮃ裢閼裢袼볯ꖼ볯銈볯銈菣袃菣銈菣讃菣覼裢钃菣뢂菣袼볯躼볯螽胣閼볯邼뷯趽뷯貽볯膀藩뢅볯鎼볯邼뷯螽胣閼볯邼뷯趽뷯貽볯膀苣ꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣궂苣覃볯醼볯趽볯覼臣랷郥ꦉ臣膀냦ꂴ賥鮃苣ꂴ菣袃菣Ꚃ菣袼볯钼뷯螽胣銼볯閼뷯趽뷯貽볯銂諥袁胣꒮룦ꞁ볯邼裥릒详鞁臣芀迥鲿뫦늶苣뒰臣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣蚈藩鞁臣芀臣꺁鳦龩뇥銂裥ꊛ臣膀볯ꢼ裢랂菣ꮂ苣ꮃ苣랕臣龁苣ꦃ苣閃苣ꮃ苣벃볯ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣뚺蟥鞁臣覼臣骀臣龁胣鶁臣뚺蟥늶苣鮸鳥许뿦꺸臣龁胣鶁臣议룦銂苣ꪃ苣늂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯颃菣뾂菣骼藩뢅苣膃菣鶼볯骼볯覼臣뺲ꏨ鞁胣馨꣨隌郥ꦉ볯銼볯邼뷯螽胣銼볯薼볯銂뻥龁胣㲂牢ਾ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰銈䵎⁒匠数瑣畲⁭⠠䵄体裢撒猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢츩⢴灰⥭㌺ㄮ⠹䠲琬䨬㘽㠮穈Ⱙ†⸴㐰㈨ⱈ⥳‬㐠㠮⠶䠲琬䨬㘽㠮穈Ⱙ†⸷㘱裢㞒㌮⠰䠶洬Ⱙ†⸷㈶ㄨⱈ摤䨬㈽㐮㠬〮穈Ⱙ†⸸㤳ㄨⱈⱤ㵊⸲䠴⥺㰮䥄㹖胣醼볯銼볯醀⼼䥄㹖嬊ꏨꂀ뻤銼볯邼裢醼裢鞼銼裢袼볯銈菣뎃苣ꮃ裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣뮂菣銃菣궃苣랂菣ꒂ菣₫꾂菣ꪃ菣㲉䥄㹖胣醼볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰〷㈵ㄶ⸵楴≦㈾〰〷㈵ㄶ⸵楴쉦゠〰㠶㰷愯㰾䐯噉ਾ㰊牢ਾ†ꏨꂀ뻤銼볯邼裢醼裢隼臣風볨꺁볯銈菣뎃苣ꮃ裢閼裢袼볯銈菣袃菣銈苣膃菣覼裢钃菣뢂菣袼볯隼볯趽뷯膀볯躼볯趽뷯辽뷯覼胣ꆃ苣躃菣ꮃ볯閼뷯겼볯ꮁ菣膃苣ꂃ菣袃苣랂菣袼볯醼뷯螽胣銼볯醼뷯趽뷯貽볯銂諥袁胣鮸鳥许뿦꺸臣龁胣鶁臣议룦꺁ꇥ隌菣膃菣뎃볯閼뷯겼볯ꢁ菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣袼볯躼볯趽볯覼臣뢇뿦늶臣膀裢鞼볯莄臣膃苣讃苣ꂃ볯ꦼ볯覼†苣궃菣覃볯邼볯鎼볯趽볯膀볯躼볯趽뷯辽뷯覼苣뒻룤鞁胣꒮룦ꞁ볯邼裥릒详鞁臣芀臣꺁迥鲿뫦늶苣랰냦ꮁ諥袁胣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣붊蟥鞁臣芀냦꒱苣閁苣ꮁ藩뢅苣膃菣袼볯麛볯ꞁ諦몇臣龁胣鶁臣覜ꧦ꒱苣袐苣鮁胣龣ꇥ뒰볯醼鯥覼臣鞴뗦鞁胣ꆄ냦ꮡ藩麃苣趃苣Ꚃ菣ꞁ매ꖇ臣膀苣躁臣龁胣鶁臣趂뛦銂룦Ꞝ룤莿룧鞁胣议룦ꮁ菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣銂諥袁臣芀铧颁臣趸뫦ꦉ苣趂軥鞁臣芀臣꺁苣늶苣鮸鳥许뿦꺸臣讂臣ꢁ臣袂苣膀꣦風賥袐觧袼볯颼볯趽뷯膀볯鎼볯覼苣鞾臣芀戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾裢互前†灓捥牴浵†䐨卍銈㱤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵⤾듎瀨浰㨩⸳㌸㈨ⱈ⥳‬㐠〮⠷䠲猬Ⱙ†⸷㜱裢㞒㈮⠲䠱洬Ⱙ†⸷㔲裢㞒㌮⠰䠵洬Ⱙ†⸷〶ㄨⱈ摤䨬㈽〮㠬〮穈Ⱙ†⸸㤳ㄨⱈⱤ㵊⸲䠰⥺‬ㄠ⸱㜷ㄨⱈ⥳㰮䥄㹖胣醼볯銼볯醀⼼䥄㹖嬊껥붖뻤銼볯醼鎼裢袼볯銈볯銼裢閃菣ꪂ菣門볯銈볯钃菣뢂菣門볯銈苣ꮃ苣궂苣ꆃ菣ꮃ볯銈菣뎃苣ꮃ볯銈苣붂苣떂苣벃菣門볯銈苣ꮃ볯銈菣ꪃ苣뎃胢銼볯隼裢뢂苣龃菣㲳䥄㹖胣醼볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰〷㈵ㄶ⸵楴≦㈾〰〷㈵ㄶ⸵楴쉦゠〰㠶㰸愯㰾䐯噉ਾ㰊牢ਾ†ꏨꂀ뻤醼볯銈볯銈볯ꮁ꣨覼臣鎼裢ꢂ菣讃菣銈菣ꪃ苣뎃裢銼볯隼裢뢂苣龃菣袼볯鎼볯銼뷯螽胣邼볯鎼볯閼뷯趽뷯貽볯ꢁꏨꂀ뻤銼볯钼裢醼裢颼臣風볨꺁볯銼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈볯钃菣뢂菣門볯銈苣ꮃ苣궂苣ꆃ菣ꮃ볯銈菣Ꞃ菣ꮃ볯₉ꊂ苣袃菣覃菣궂苣ꊃ苣ꮃ†苣궃菣ꒂ菣袼볯閼볯趽뷯膀볯躼볯邼볯趽뷯辽뷯覼臣蚃菣ꦃ菣覃菣閃菣뎃볯鎼뷯겼볯뚺뛦ꮁ胣袃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣袼볯鞼볯銼볎볯膀볯躼볯馼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣膀껥ꦸ臣銼駦鎖铦貋臣龁胣鶁臣랷郥ꦉ苣뒰臣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣蚈藩鞁臣芀臣꺁鳦龩뇥銂裥ꊛ臣膀냦ꢁꏩ貒ꏩꦡ냦ꞁ듦蒵臣膀蓧뒰ꇧ뢅菣낂菣랂苣ꂃ臣뺹蟧貾胣趂臩鞁臣芀臣꺁苣늶苣鮸鳥许뿦꺸臣膀껦ꎸ苣꺼볯랂菣ꮂ苣ꮃ苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯颃菣뾂菣鶼볯骼볯ꒁ臣ꞁ藩뢅苣膃菣⦫臣뺲ꏨ鞁胣馨꣨隌郥ꦉ볯鞼볯趽뷯膀볯鞼볯覼苣鞾臣芀戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾裢互前†灓捥牴浵†䌨䍄㱬畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵⤾듎瀨浰骼⸴㔰㈨ⱈ⥳‬㐠㐮⠹䠲戬獲Ⱙ†⸵㘲㈨ⱈ牢⥳‬㔠㌮⠷䠲猬Ⱙ†⸵ㄹ裢㖒㤮⠴䠱洬Ⱙ†⸶㘰ㄨⱈ⥳‬㘠㠮銈⸶㌸ㄨⱈ⥭‬㘠㠮銈⸶㈹ㄨⱈ⥭‬㜠ㄮ銈⸷㤲㌨ⱈ⥭‬㜠㐮銈⸷ㄵㄨⱈ⥭‬㜠㔮銈⸷㈶ㄨⱈ⥭‬㠠ㄮ銈⸸㠱ㄨⱈ⥭㰮䥄㹖胣醼볯銼볯醀⼼䥄㹖嬊껥붖뻤銼볯銼鎼裢袼볯銈볯閼裢袼볯貼볯銈苣ꊂ菣躃裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣붂苣떂苣벃菣銈볯銈苣ꮃ菣膃菣覼裢閃苣躃苣랂菣膃菣覼裢馃菣뺂菣袃菣ꮃ䐼噉邀볯隼볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥隼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜰㔰㘲㔱琮晩㸢〲㜰㔰㘲㔱琮晩ꃂ〰㘰㤸⼼㹡⼼䥄㹖ਊ戼㹲 붣胩设볯颼裢醼裢醼臣風볨꺁볯銈볯閼裢袼볯貼볯銈苣ꊂ菣躃裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ裢覼裢ꒂ苣궂苣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣ꆃ菣ꮃ볯銈菣Ꞃ菣벃菣袼볯邼볯趽뷯膀볯躼볯隼뷯趽뷯貽볯꺁菣뾂菣벃菣袼볯躼볯趽볯覼뫦늶臣膀볯꺼†냦뢅賥誃菣ꪃ苣ꂃ냦뚺뛦袼볯颼볯캐겼胣邼볯鎼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣龁胣鶁臣랷郥ꦉ苣鮸鳥许뿦꺸臣龁胣议룦ꮁ볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꊂ菣覃볯醼볯鎼뷯겼볯ꢁ볯銈菣궃菣ꆃ菣ꮃ裢馃菣뺂菣袃菣ꮃ볯閼볯趽뷯膀볯躼볯馼뷯趽뷯貽볯銂諥袁胣隼볯莄臣醼볯蚈鋦貋臣龁胣鶁臣趏뿥뚺뛦銂냦ꢁ藩뢅苣膃菣ꮁ裥超臣龁胣鶁臣覜ꧦ꒱苣蚈鯩鞁胣鮸鳥许뿦꺸臣龁胣鶁臣议룦銂볯ꢼ裢랂菣ꮂ苣ꮃ苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯颃菣뾂菣骼藩뢅苣膃菣鶼볯骼볯膀臣蒁臣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯ꞁ닧붣臣膀꣦風賥袐觧袼볯钼뷯螽胣醼볯薼볯銂뻥龁胣㲂牢ਾ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰銈䵎⁒匠数瑣畲⁭⠠䵄体裢撒猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢츩⢴灰⥭㌺㠮⠸䠲猬Ⱙ†⸵㐱㈨ⱈ⥳‬㔠㜮⠹䠲戬獲Ⱙ†⸵㈸ㄨⱈⱤ㵊⸸䠴⥺‬㘠ㄮ⠱䠲戬獲Ⱙ†⸶㐳ㄨⱈ⥳‬㘠㤮⠸䠲搬䨬㠽㐮穈Ⱙ†⸷㌲㈨ⱈⱤ㵊⸸䠴⥺‬㜠㔮⠰䠱搬䨬㠽㐮穈Ⱙ†⸷ㄶㄨⱈ摤䨬㠽〮㠬〮穈Ⱙ†⸷㘷裢㞒㠮⠲䠲洬Ⱙ†⸷ㄹㄨⱈ⥳㰮䥄㹖胣醼볯鎼볯醀⼼䥄㹖嬊껥붖뻤銼볯鎼鎼裢袼볯銈볯閼裢袼볯貼볯銈苣ꊂ菣躃裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣붂苣떂苣벃菣銈볯銈苣ꮃ菣膃菣覼裢閃苣躃苣랂菣膃菣覼裢馃菣뺂苣莃苣₯ꊂ苣莃菣₉ꆃ菣ꮃ†苣릂菣ꮃ䐼噉邀볯隼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥隼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜰㔰㘲㔱琮晩㸢〲㜰㔰㘲㔱琮晩ꃂ〰㘰〹⼼㹡⼼䥄㹖ਊ戼㹲 붣胩设볯颼裢醼裢醼臣風볨꺁볯銈볯閼裢袼볯貼볯銈苣ꊂ菣躃裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ裢覼裢ꒂ苣궂苣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣ꆃ菣ꮃ볯銈菣Ꞃ菣벃菣袼볯邼볯趽뷯膀볯躼볯醼뷯趽뷯貽볯ꢁ볯銈菣궃菣ꆃ菣ꮃ裢馃菣뺂苣莃苣₯ꊂ苣莃菣₉ꆃ菣ꮃ苣릂菣ꮃ볯醼볯邼뷯螽胣邼볯鞼볯趽뷯辽뷯覼苣ꢔ臣ꚁ胣龮雦设볯醼볯ꢁ郥颧臣讉돦ꮁ苣誂胣馨꣨隌郥ꦉ볯钼볯趽뷯膀볯隼볯覼苣鞾臣芀戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾裢互前†灓捥牴浵†䐨卍銈㱤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵⤾듎瀨浰㨩⸳㘸㌨ⱈ⥳‬㌠㠮⠸䠲猬Ⱙ†⸵㜱㈨ⱈ⥳‬㔠㜮⠹䠲戬獲Ⱙ†⸵㈸ㄨⱈⱤ㵊⸸䠴⥺‬㘠ㄮ⠱䠲戬獲Ⱙ†⸶㐳ㄨⱈ⥳‬㘠㤮⠷䠲搬䨬㠽㐮穈Ⱙ†⸷㈲㈨ⱈⱤ㵊⸸䠴⥺‬㜠㔮⠰䠱搬䨬㠽㐮穈Ⱙ†⸷㔵ㄨⱈ摤䨬㠽〮㠬〮穈Ⱙ†⸷ㄷㄨⱈⱤ㵊⸸䠰⥺‬㜠㤮⠱䠱搬䨬㠽〮穈Ⱙ†⸸㌰ㄨⱈ⥳㰮䥄㹖胣醼볯鎼볯醀⼼䥄㹖嬊껥붖뻤銼볯钼鎼裢袼볯銈볯钼裢袼볯銈苣膃菣ꮃ裢馃菣뢂菣ꪂ苣랂볯銈菣뎃苣ꮃ볯銈苣붂苣떂苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈菣ꪃ苣뎃裢銼볯隼裢뢂苣龃菣㲳䥄㹖胣醼볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰〷㈵ㄶ⸵楴≦㈾〰〷㈵ㄶ⸵楴쉦゠〰㤶㰱愯㰾䐯噉ਾ㰊牢ਾ†ꏨꂀ뻤醼볯銈볯銈볯ꮁ꣨覼臣钼裢袼볯銈볯銼볯隼裢뢂苣龃菣銈菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣銈볯銈苣붂苣떂苣벃菣銈볯銈苣ꮃ菣膃菣覼裢閃苣躃菣ꮃ볯醼볯邼뷯螽胣邼볯閼볯趽뷯辽뷯覼臣붣胩设볯醼볯銈볯銈볯ꮁ꣨覼臣袼볯銈苣膃菣ꮃ裢閃苣讃菣覼裢ꆃ苣躃菣ꮃ볯馼볯趽뷯膀볯躼볯馼뷯趽뷯貽볯ꢁ菣ꪃ菣Ꞃ菣ꮃ菣릂菣ꎂ菣袼볯颼볯趽뷯膀볯躼볯馼뷯趽뷯貽볯꺁菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣袼볯邼뷯겼볯뚺뛦ꮁ胣뢂苣膃菣ꊂ苣뢂苣ꮃ菣궂苣것菣袃볯鎼볯邼뷯螽胣邼볯隼볯趽뷯辽뷯膀볯邼볯袃菣ꢂ菣뚺뛦覼苣ꂊ臣膀껥ꦸ臣鎼볯蚈鋦貋臣龁胣趏뿥늶臣꺼볯랂菣ꮂ苣ꮃ苣ꂊ臣膀뫦銪苣鮸鳥许뫦뮎臣龁胣鶁臣랂菣ꮂ苣ꮃ臣뢐鷧閁臣龁닧龔裦ꦉ苣꺼볯銈苣ꪃ苣늂菣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼菣鞃苣뎃볯ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯銼볯醼胣ꆬ臣醼볯醼胣ꆬ臣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯ꞁ닧붣臣膀꣦風賥袐觧袼볯醼볯趽뷯膀볯醼볯覼苣鞾臣芀戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾裢互前†灓捥牴浵†䐨卍銈㱤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵⤾듎瀨浰㨩⸳㠸㈨ⱈ⥳‬㐠㈮⠰䠱猬Ⱙ†⸵㤰㈨ⱈ⥳‬㔠㜮⠹䠲戬獲Ⱙ†⸵㈸ㄨⱈⱤ㵊⸸䠴⥺‬㘠ㄮ⠰䠲戬獲Ⱙ†⸶㐳ㄨⱈ⥳‬㘠㤮⠶䠲搬䨬㠽㠮穈Ⱙ†⸷㈲㈨ⱈⱤ㵊⸸䠸⥺‬㜠㌮銈⸷㐵㔨ⱈ⥭㰮牢ਾ㰠牢ਾ蟥몙觧ꪳ볯鎼裢ꢂ菣讃菣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈菣뾂菣벃菣꾁믤许臣릖돦ꞁ郥邈臣龁胣㲂䥄㹖胣醼볯鎼볯醀⼼䥄㹖嬊ꏨꂀ뻤銼볯钼裢醼裢醼醼裢隃菣ꊃ裢鎼裢ꆃ菣궂苣ꆃ菣궂苣ꆃ菣ꮃ裢馃菣벂菣㲳䥄㹖胣醼볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰〷㈵ㄶ⸵楴≦㈾〰〷㈵ㄶ⸵楴쉦゠〰㤶㰲愯㰾䐯噉ਾ㰊牢ਾ†볯銈菣궃菣馃菣뢂菣ꊂ菣뎂菣ꮃ볯醼볯螽胣閼볯趽뷯辽뷯覼臣蚃菣ꦃ菣覃菣閃菣뎃볯醼볯邼뷯貽볯뚺뛦ꮁ胣꒮룦ꞁ냦ꂴ賥誃菣ꪃ苣ꂃ볯銼볯鎼뷯膀볯颼뷯趽뷯貽胣隼볯薼†뷯躽†뷯覽뷯覼苣ꂊ臣龁胣ꆬ臣膀臣꺁蟦膿뛦ꮁ苣궃菣ꆃ菣ꮃ†菣膃菣₫ꢂ菣蚃菣袼볯躼볯螽胣隼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣膀볯邼蓢ꞁ볯閼裥릒详鞁臣芀臣꺁럦袐觧銂냦ꢁ藩뢅苣膃菣ꮁ裥超臣龁胣鶁臣覜ꧦ꒱苣蚈鯩鞁胣鮸鳥许뿦꺸臣龁胣鶁臣议룦銂苣ꪃ苣늂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯颃菣뾂菣骼藩뢅苣膃菣鶼볯骼볯覼臣뺲ꏨ鞁胣馨꣨隌郥ꦉ볯醼볯螽胣颼볯薼볯銂뻥龁胣㲂牢ਾ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰銈䵎⁒匠数瑣畲⁭⠠䵄体裢撒猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢츩⢴灰⥭㌺㌮⠰䠳猬Ⱙ†⸴㌵㈨ⱈ⥳‬㐠㘮⠶䠲猬Ⱙ†⸷〳裢㞒㌮⠸䠲洬Ⱙ†⸷㜴裢㞒㔮⠱䠱洬Ⱙ†⸷㐵ㄨⱈ⥭㰮䥄㹖胣醼볯鎼볯醀⼼䥄㹖嬊ꏨꂀ뻤銼볯钼裢醼裢銼袼볯銈苣膃菣ꮃ裢閃苣讃菣覼裢ꆃ苣躃菣ꮃ䐼噉邀볯隼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥隼볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜰㔰㘲㔱琮晩㸢〲㜰㔰㘲㔱琮晩ꃂ〰㘰㌹⼼㹡⼼䥄㹖ਊ戼㹲 붣胩设볯醼볯銈볯銈볯ꮁ꣨覼臣醼裢隃菣ꊃ裢鎼裢ꆃ菣궂苣ꆃ菣궂苣ꆃ菣ꮃ裢馃菣벂菣袼볯躼볯螽胣醼볯趽뷯辽뷯覼胣袃菣ꆃ菣ꮃ苣ꪃ菣ꊂ苣膃菣뎃볯銼볯隼뷯貼볯隼뷯趽뷯貽볯膀볯貼볯銈苣ꒂ苣鞃菣钃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣袼볯躼볯螽胣銼볯趽뷯辽뷯覼胣ꢃ苣隌諩袼볯覼볯閼볯邼뷯螽胣銼볯隼뷯趽뷯貽볯鶁臣ꚁ볯銈菣膃菣銈볯銈菣궃菣覃菣袼볯邼뷯겼볯꺁럦袐觧ꮁ胣蚃菣ꦃ苣릂볯袃菣閃苣讃菣鮃苣閃苣뎃볯醃菣뢂苣ꂃ볯邼볯袼볯躼볯螽胣醼볯鎼뷯趽뷯貽볯銂諥袁胣隼볯莄臣醼볯蚈鋦貋臣龁胣鶁臣랷郥ꦉ苣뒰臣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣蚈藩鞁臣芀臣꺁鳦龩뇥銂裥ꊛ臣膀룦Ꞝ룤莿룧鞁臣芀臣꺁껦ꎸ苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼菣鞃苣뎃볯ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯颼볯醼볯ꞁ닧붣臣膀볯鎼裢ꆃ菣궂苣ꆃ菣궂苣ꆃ菣ꮃ裢閃苣讃菣ꢂ菣讃菣覼裢袃菣ꆃ菣ꮃ裢랂菣뎃臣醼裢隃菣ꊃ裢鎼裢ꆃ菣궂苣ꆃ菣궂苣ꆃ菣ꮃ裢馃菣벂菣꺁럦袐觧袼볯躼볯螽胣袼볯銈菣袃苣랂菣袃苣랂菣膃菣銈菣Ꞃ菣ꮃ苣膃菣ꮃ볯銈菣ꪃ菣膃菣銈苣ꦃ菣銂듧鎼볯薼郥肂볯銂뻥龁胣鶁臣랷郥ꦉ臣蚃菣ꦃ菣覃菣閃菣뎃볯銼볯趽볯覼뫦늶臣膀菣袃菣隃菣ꮃ苣뎃菣讃苣ꂃ菣ꮃ苣ꦃ苣覃볯銼뷯겼胣醼볯₭蚃菣ꦃ菣覃菣閃菣뎃뫦늶볯銂諥袁胣꒮룦ꞁ볯閼裥릒详鞁臣芀迥鲿뫦늶苣뒰臣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣蚈藩鞁臣芀臣꺁鳦龩뇥銂裥ꊛ臣膀룦Ꞝ룤莿룧鞁臣芀臣꺁껦ꎸ苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼菣鞃苣뎃볯ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯銼볯骼볯覼臣뺲ꏨ鞁胣醼裢ꢂ菣讃菣銈볯銈菣袃苣랂菣袃苣랂菣膃菣銈菣뎃苣뎃볯钼볯邼뷯螽볯銂뻥龁胣鎁臣醼裢ꢂ菣讃菣銈볯銈菣袃苣랂菣袃苣랂菣膃菣銈菣뎃苣뎃볯钼볯邼뷯螽胣銼볯隼뷯趽뷯貽볯꺁菣뾂菣벃菣袼볯邼뷯겼볯뚺뛦ꮁ볯꺼†ꇥ뢅苣ꂊ臣膀볯邼蓢ꞁ볯閼裥릒详鞁臣芀迥鲿뫦늶苣뒰臣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣蚈藩鞁臣芀臣꺁鳦龩뇥銂裥ꊛ臣膀룦Ꞝ룤莿룧馁苣鎁臣ꮁ苣誂胣馨꣨隌郥ꦉ볯鎼볯邼뷯螽胣銼볯薼볯銂뻥龁胣㲂牢ਾ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰銈䵎⁒匠数瑣畲⁭⠠䵄体裢撒猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢츩⢴灰⥭㐺ㄮ⠵䠱猬Ⱙ†⸴㤴㈨ⱈⱤ㵊⸶䠰⥺‬㔠㈮⠵䠱琬䨬㘽〮穈Ⱙ†⸷ㄳ裢㞒㌮⠵䠳洬Ⱙ†⸷〴裢㞒㐮⠲䠱洬⸩䐼噉邀볯隼볯馼胣㲑䐯噉ਾ龮雦设볯醼볯嶕볯銈볯鎼裢袼볯銈볯隼裢꾂菣궃裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ苣궂苣覼裢馃菣뢂菣覼裢ꒂ苣궂苣뺂菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣覼裢钃菣뢂菣銈볯貼볯銈苣ꊂ菣뎃䐼噉邀볯隼볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥隼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜰㔰㘲㔱琮晩㸢〲㜰㔰㘲㔱琮晩ꃂ〰㘰㐹⼼㹡⼼䥄㹖ਊ戼㹲 붣胩设볯颼裢醼裢醼臣風볨꺁볯銈볯閼裢袼볯貼볯銈苣ꊂ菣躃裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ裢覼裢ꒂ苣궂苣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣ꆃ菣ꮃ볯銈菣Ꞃ菣벃菣袼볯邼뷯螽胣邼볯醼볯趽뷯辽뷯覼臣ꆃ苣躃菣ꮃ볯醼볯閼뷯겼볯뚺뛦ꮁ볯꺼†냦뢅賥誃菣ꪃ苣ꂃ뫦늶볯颼볯캙겼볯銂諥袁胣鮸鳥许뿦꺸臣龁胣鶁臣议룦ꮁ볯貼볯銈苣꾂菣궃菣ꦃ苣뎃볯銼볯趽뷯膀볯躼볯馼뷯趽뷯貽볯ꢁ볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꊂ菣覃볯邼볯鞼볯趽볯覼苣ꂊ臣膀볯邼볯莄臣醼볯蚈鋦貋臣龁胣趏뿥뚺뛦銂냦ꢁ藩뢅苣膃菣ꮁ裥超臣龁胣鶁臣覜ꧦ꒱苣蚈鯩鞁胣鮸鳥许뿦꺸臣龁胣鶁臣议룦銂볯ꢼ裢랂菣ꮂ苣ꮃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼菣鞃苣뎃볯ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯醼볯醼臣躁臣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯ꞁ닧붣臣膀꣦風賥袐觧袼볯鞼뷯螽胣隼볯薼볯銂뻥龁胣㲂牢ਾ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰銈䵎⁒匠数瑣畲⁭⠠䵄体裢撒猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢츩⢴灰⥭㐺〮⠱䠲猬Ⱙ†⸵㈸㈨ⱈ牢⥳‬㔠㠮⠳䠱搬䨬㠽㐮穈Ⱙ†⸶㈱㈨ⱈ牢⥳‬㘠㐮⠴䠱猬Ⱙ†⸷ㄲ㈨ⱈⱤ㵊⸸䠴⥺‬㜠㐮⠰䠲搬䨬㠽㐮穈Ⱙ†⸷㌵ㄨⱈⱤ㵊⸸䠴⥺‬㠠㔮⠰䠱猬Ⱙ†⸸㌵ㄨⱈ⥳㰮䥄㹖胣醼볯钼볯醀⼼䥄㹖嬊껥붖뻤銼볯隼鎼裢袼볯銈볯钼裢馃菣뢂菣릂菣閃苣讃菣銈菣뎃苣ꮃ볯銈苣붂苣떂苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈菣ꪃ苣뎃胢銼볯隼裢뢂苣龃菣㲳䥄㹖胣醼볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰〷㈵ㄶ⸵楴≦㈾〰〷㈵ㄶ⸵楴쉦゠〰㤶㰵愯㰾䐯噉ਾ㰊牢ਾ†ꏨꂀ뻤醼볯銈볯銈볯ꮁ꣨覼臣鎼裢ꢂ菣讃菣銈菣ꪃ苣뎃裢銼볯隼裢뢂苣龃菣袼볯邼뷯螽胣邼볯鎼볯隼뷯趽뷯貽볯ꢁꏨꂀ뻤銼볯閼裢醼裢閼臣風볨꺁볯钼裢馃菣뢂菣閃苣讃菣릂菣閃苣讃菣門菣Ꞃ菣ꮃ볯ꊂ苣袃菣覃菣궂苣ꊃ苣ꮃ†苣궃菣ꒂ菣袼볯鞼볯趽뷯膀볯躼볯邼볯趽뷯辽뷯覼臣蚃菣ꦃ菣覃菣閃菣뎃볯鎼뷯겼볯뚺뛦ꮁ胣袃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣袼볯鎼볯캑겼胣邼볯馼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣膀껥ꦸ臣銼駦鎖铦貋臣龁胣鶁臣랷郥ꦉ苣뒰臣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣蚈藩鞁臣芀臣꺁鳦龩뇥銂裥ꊛ臣膀냦ꢁꏩ貒ꏩꦡ냦ꞁ듦蒵臣膀蓧뒰ꇧ뢅菣낂菣랂苣ꂃ臣뺹蟧貾胣趂臩鞁臣芀臣꺁苣늶苣鮸鳥许뿦꺸臣膀껦ꎸ苣꺼볯랂菣ꮂ苣ꮃ苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯颃菣뾂菣鶼볯骼볯ꒁ臣ꞁ藩뢅苣膃菣⦫臣뺲ꏨ鞁胣馨꣨隌郥ꦉ볯颼볯趽뷯膀볯閼볯覼苣鞾臣芀戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾裢互前†灓捥牴浵†䌨䍄㱬畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵⤾듎瀨浰骼⸳㜹㈨ⱈ⥳‬㐠ㄮ⠰䠲猬Ⱙ†⸴㜴㈨ⱈ牢⥳‬㔠㈮⠵䠲戬獲Ⱙ†⸵㈹ㄨⱈⱤ㵊⸸䠲⥺‬㔠㤮⠶䠱猬Ⱙ†⸷㜱㈨ⱈⱤ㵊⸸䠸⥺‬㜠㈮銈⸷㤲㜨ⱈ⥭‬㜠㐮⠷䠱搬䨬㠽㈮穈⸩䐼噉邀볯隼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ龮雦设볯醼볯嶗볯銈볯鎼裢袼볯銈菣Ꞃ菣ꮃ苣ꮃ菣ꆂ菣ꮃ菣膃菣門菣뎃苣ꮃ볯銈苣붂苣떂苣벃菣門볯銈苣ꮃ볯銈菣ꪃ苣뎃胢銼볯隼裢뢂苣龃菣㲳䥄㹖胣醼볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰〷㈵ㄶ⸵楴≦㈾〰〷㈵ㄶ⸵楴쉦゠〰㤶㰶愯㰾䐯噉ਾ㰊牢ਾ†ꏨꂀ뻤醼볯銈볯銈볯ꮁ꣨覼臣鎼裢ꢂ菣讃菣銈菣ꪃ苣뎃裢銼볯隼裢뢂苣龃菣袼볯邼뷯螽胣邼볯鎼볯隼뷯趽뷯貽볯ꢁꏨꂀ뻤銼볯隼裢醼裢隼臣風볨꺁볯钼裢閃苣讃菣릂菣閃苣讃菣ꆃ菣ꮃ裢閃苣讃菣覼苣뮂菣銃菣궃苣랂菣ꒂ菣₫꾂菣ꦃ苣覃볯醼볯隼뷯螽胣邼볯隼볯銼뷯趽뷯貽볯꺁菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣袼볯趽볯覼뫦늶臣膀菣ꪃ苣膃菣ꊂ菣뎃볯醼볯醼볎볯膀볯躼볯钼뷯趽뷯貽볯銂諥袁胣꒮룦ꞁ볯芙雩ꪔ详鞁臣芀臣꺁럦袐觧銂냦ꢁ藩뢅苣膃菣ꮁ裥超臣龁胣鶁臣覜ꧦ꒱苣蚈鯩鞁胣뒰臣붣鋥龣ꇥ뒰臣鞴뗦鞁胣ꆄ냦ꮡ藩麃苣趃苣Ꚃ菣ꞁ매ꖇ뻥膀苣躁臣龁胣鶁臣趂뛦銂룦Ꞝ룤莿룧鞁胣议룦銂볯ꢼ苣ꪃ苣늂菣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣⢼藩뢅苣膃菣骼菣鞃苣뎃볯醼볯醼臣蒁臣ꊅ藩ꢂ菣ꮃꞁ닧붣臣膀꣦風賥袐觧袼볯颼뷯螽胣隼볯薼볯銂뻥龁胣㲂牢ਾ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰銈䵎⁒匠数瑣畲⁭⠠䑃汃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢츩⢴灰⥭볯㎚㤮⠸䠲猬Ⱙ†⸴ㄱ㈨ⱈ⥳‬㐠㐮⠶䠲戬獲Ⱙ†⸵㔲㈨ⱈ牢⥳‬㔠㤮⠲䠱搬䨬㠽㐮穈Ⱙ†⸵㜹ㄨⱈ⥳‬㜠ㄮ銈⸷㈳㤨ⱈ⥭‬㜠㐮⠷䠱搬䨬㠽㐮穈⸩䐼噉邀볯隼볯閼胣㲑䐯噉ਾ龮雦设볯醼볯嶘볯銈볯鎼裢袼볯銈볯鎼裢ꆃ菣ꮃ裢銼裢隃菣銈볯銈苣讃菣ꪂ苣랂볯銈菣뎃苣ꮃ볯銈苣붂苣떂苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈菣ꪃ苣뎃裢銼볯隼裢뢂苣龃菣㲳䥄㹖胣醼볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰〷㈵ㄶ⸵楴≦㈾〰〷㈵ㄶ⸵楴쉦゠〰㤶㰷愯㰾䐯噉ਾ㰊牢ਾ†ꏨꂀ뻤醼볯銈볯銈볯ꮁ꣨覼臣钼裢袼볯銈볯銼볯隼裢뢂苣龃菣銈菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣銈볯銈苣붂苣떂苣벃菣銈볯銈苣ꮃ菣膃菣覼裢閃苣躃菣ꮃ볯閼볯趽뷯膀볯躼볯颼뷯趽뷯貽볯ꢁ볯銈菣궃菣銈볯銈菣膃菣銈菣袃裢銼裢ꢂ菣袼볯銼뷯螽胣邼볯銼볯趽뷯辽뷯覼苣ꢔ臣ꚁ胣龮雦设볯醼볯ꢁ郥颧臣릖돦ꮁ苣誂胣馨꣨隌郥ꦉ볯醼볯趽뷯膀볯鎼볯覼苣鞾臣芀戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾裢互前†灓捥牴浵†䐨卍銈㱤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵⤾듎瀨浰㨩⸱㤶㌨ⱈ⥳‬ㄠ㜮⠳䠳猬Ⱙ†⸳㜸㈨ⱈ⥳‬㐠㐮⠸䠲搬䨬㘽㐮穈Ⱙ†⸵ㄴㄨⱈⱴ㵊⸶䠴⥺‬㔠㜮⠹䠲戬獲Ⱙ†⸵㈸ㄨⱈⱤ㵊⸸䠰⥺‬㘠ㄮ⠰䠲戬獲Ⱙ†⸶㐳ㄨⱈ⥳‬㘠㠮⠶䠲搬䨬㠽㐮穈Ⱙ†⸷㤱㈨ⱈⱤ㵊⸸䠴⥺‬㜠㔮⠰䠱搬䨬㠽〮穈⸩䐼噉邀볯隼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ龮雦设볯醼볯嶙볯銈볯鎼裢袼볯銈菣궃菣銈볯銈苣讃菣ꪂ苣랂裢馃菣뢂菣覼裢ꒂ苣궂苣뺂菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣覼裢钃菣뢂菣銈볯貼볯銈苣ꊂ菣뎃䐼噉邀볯隼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥隼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜰㔰㘲㔱琮晩㸢〲㜰㔰㘲㔱琮晩ꃂ〰㘰㠹⼼㹡⼼䥄㹖ਊ戼㹲 붣胩设볯颼裢醼裢醼臣風볨꺁볯銈볯閼裢袼볯貼볯銈苣ꊂ菣躃裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ裢覼裢ꒂ苣궂苣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣ꆃ菣ꮃ볯銈菣Ꞃ菣벃菣袼볯邼뷯螽胣邼볯醼볯趽뷯辽뷯覼臣鞃菣醃苣ꮃ菣궃菣ꒂ菣袼볯銼뷯螽胣邼볯銼볯趽뷯辽뷯覼苣ꢔ臣ꚁ胣龮雦设볯醼볯ꢁ郥颧臣릖돦ꮁ苣誂胣馨꣨隌郥ꦉ볯鎼볯趽뷯膀볯隼볯覼苣鞾臣芀戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾裢互前†灓捥牴浵†䐨卍銈㱤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵⤾듎瀨浰㨩⸳㐵ㄨⱈⱴ㵊⸲䠰⥺‬㌠㠮⠹䠲猬Ⱙ†⸴㘷㈨ⱈⱤ㵊⸲䠰⥺‬㔠㜮⠹䠲戬獲Ⱙ†⸵㈸ㄨⱈⱤ㵊⸸䠴⥺‬㘠ㄮ⠰䠲戬獲Ⱙ†⸶㔳ㄨⱈ⥳‬㘠㤮⠳䠲搬䨬㠽㠮穈Ⱙ†⸷㌲㈨ⱈⱤ㵊⸸䠸⥺‬㜠㔮⠱䠱搬䨬㠽㐮穈⸩䐼噉邀볯隼볯馼胣㲑䐯噉ਾ龮雦设볯銼볯嶐볯銈볯鎼裢袼볯銈菣궃菣門菣뎃苣ꮃ볯銈苣붂苣떂苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈菣ꪃ苣뎃胢銼볯隼裢뢂苣龃菣㲳䥄㹖胣醼볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰〷㈵ㄶ⸵楴≦㈾〰〷㈵ㄶ⸵楴쉦゠〰㤶㰹愯㰾䐯噉ਾ㰊牢ਾ†ꏨꂀ뻤醼볯銈볯銈볯ꮁ꣨覼臣鎼裢ꢂ菣讃菣銈菣ꪃ苣뎃裢銼볯隼裢뢂苣龃菣袼볯邼뷯螽胣邼볯鎼볯隼뷯趽뷯貽볯ꢁꏨꂀ뻤銼볯鞼裢醼裢鎼臣風볨꺁볯銈菣궃菣閃苣讃菣₫ꊂ苣袃菣覃菣궂苣ꊃ苣ꮃ†苣궃菣ꒂ菣袼볯閼볯趽뷯膀볯躼볯邼볯趽뷯辽뷯覼臣蚃菣ꦃ菣覃菣閃菣뎃볯鎼뷯겼볯뚺뛦ꮁ胣袃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣袼볯鎼볯캑겼胣邼볯馼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣膀껥ꦸ臣銼駦鎖铦貋臣龁胣鶁臣랷郥ꦉ苣뒰臣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣蚈藩鞁臣芀臣꺁鳦龩뇥銂裥ꊛ臣膀냦ꢁꏩ貒ꏩꦡ냦ꞁ듦蒵臣膀蓧뒰ꇧ뢅菣낂菣랂苣ꂃ臣뺹蟧貾胣趂臩鞁臣芀臣꺁苣늶苣鮸鳥许뿦꺸臣膀껦ꎸ苣꺼볯랂菣ꮂ苣ꮃ苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯颃菣뾂菣鶼볯骼볯ꒁ臣ꞁ藩뢅苣膃菣⦫臣뺲ꏨ鞁胣馨꣨隌郥ꦉ볯颼볯趽뷯膀볯隼볯覼苣鞾臣芀戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾裢互前†灓捥牴浵†䌨䍄㱬畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵⤾듎瀨浰骼⸳㜹㈨ⱈ⥳‬㐠㐮⠸䠲戬獲Ⱙ†⸵㘲㈨ⱈ牢⥳‬㔠㤮⠲䠱搬䨬㠽㐮穈Ⱙ†⸵㜹ㄨⱈ⥳‬㜠ㄮ銈⸷㌱㈨ⱈ⥭‬㜠㐮銈⸷㘴㈨ⱈ⥭‬㜠㐮⠸䠱搬䨬㠽㐮穈⸩䐼噉邀볯隼볯醼胣㲑䐯噉ਾ龮雦设볯銼볯嶑볯銈볯鎼裢袼볯銈볯钼裢閃菣ꪂ菣門菣뎃苣ꮃ볯銈菣ꦃ菣門볯銈苣ꮃ菣膃菣覼裢ꒂ苣궂苣뺂菣ꮃ胢閼裢ꒂ菣覼裢钃菣뢂菣門볯貼볯銈苣ꊂ菣뎃䐼噉邀볯隼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥隼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜰㔰㘲㔱琮晩㸢〲㜰㔰㘲㔱琮晩ꃂ〰㜰〰⼼㹡⼼䥄㹖ਊ戼㹲 붣胩设볯鎼裢醼裢鎼臣風볨꺁볯銈苣膃菣ꮃ裢钃菣뢂菣銈볯貼볯銈苣ꊂ菣뎃볯閼볯趽뷯膀볯躼볯鞼볯趽뷯辽뷯覼臣붣胩设볯邼볯銈볯銈볯ꮁ꣨覼臣袼볯門볯钼胢閃菣ꪂ菣門菣뎃苣ꮃ볯銈菣ꦃ菣門볯銈苣ꮃ볯ꊂ苣袃菣覃菣궂苣ꊃ苣ꮃ†苣궃菣ꒂ菣袼볯隼볯趽뷯膀볯躼볯邼볯趽뷯辽뷯覼臣蚃菣ꦃ菣覃菣閃菣뎃볯鎼뷯겼볯뚺뛦ꮁ胣袃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣袼볯鎼볯캑겼胣邼볯馼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣膀껥ꦸ臣醼볯芙雩ꪔ详鞁臣芀臣꺁럦袐觧銂냦ꢁ藩뢅苣膃菣ꮁ裥超臣龁胣鶁臣覜ꧦ꒱苣蚈鯩鞁胣뒰臣붣鋥龣ꇥ뒰臣鞴뗦鞁胣ꆄ냦ꮡ藩麃苣趃苣Ꚃ菣ꞁ매ꖇ뻥膀苣躁臣龁胣鶁臣趂뛦銂룦Ꞝ룤莿룧鞁胣议룦銂볯ꢼ苣ꪃ苣늂菣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣⢼藩뢅苣膃菣骼菣鞃苣뎃볯醼볯醼臣蒁臣ꊅ藩ꢂ菣ꮃꞁ닧붣臣膀꣦風賥袐觧袼볯閼뷯螽胣鎼볯薼볯銂뻥龁胣㲂牢ਾ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰銈䵎⁒匠数瑣畲⁭⠠䑃汃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢츩⢴灰⥭볯㎚㤮⠱䠲猬Ⱙ†⸳㤹㈨ⱈ⥳‬㐠㐮⠹䠲戬獲Ⱙ†⸵㔲㈨ⱈ牢⥳‬㔠㤮⠲䠱搬䨬㈽㠮穈Ⱙ†⸵㔹ㄨⱈⱤ㵊⸸䠴⥺‬㘠〮⠴䠱猬Ⱙ†⸶㘰ㄨⱈⱤ㵊⸲䠸⥺‬㘠㤮銈⸷㄰㈨ⱈ⥭‬㜠ㄮ銈⸷ㄲ㈨ⱈ⥭‬㜠㐮⠵䠱搬䨬㠽㐮穈⸩䐼噉邀볯隼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ龮雦设볯銼볯嶒볯銈볯鎼裢袼볯銈볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ苣궂苣覼裢馃菣뢂菣覼裢ꒂ苣궂苣뺂菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣覼裢钃菣뢂菣銈볯貼볯銈苣ꊂ菣뎃䐼噉邀볯隼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥隼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜰㔰㘲㔱琮晩㸢〲㜰㔰㘲㔱琮晩ꃂ〰㜰㄰⼼㹡⼼䥄㹖ਊ戼㹲 붣胩设볯鎼裢醼裢鎼臣風볨꺁볯銈苣膃菣ꮃ裢钃菣뢂菣銈볯Ⲓ볯銈苣ꊂ菣뎃볯钼볯趽뷯膀볯躼볯钼뷯趽뷯貽볯ꢁꏨꂀ뻤銼볯馼裢醼裢钼臣風볨꺁볯钼裢袼菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣ꪂ苣랂볯馃菣벂菣覼裢ꊂ苣袃菣覃菣궂苣ꊃ苣ꮃ†苣궃菣覃볯鎼볯邼뷯螽胣醼볯醼뷯趽뷯貽볯꺁菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣袼볯閼뷯겼볯뚺뛦ꮁ菣ꪃ苣膃菣ꊂ菣뎃볯醼볯邼뷯螽胣醼볯醼뷯趽뷯貽볯銂諥袁胣隼볯莄臣醼볯蚈鋦貋臣龁胣趏뿥뚺뛦銂껥ꦸ臣뮈臣膀볯ꢼ裢랂菣ꮂ苣ꮃ苣ꂊ臣龁뻥膀臣꺁뫦銪苣鮸鳥许闧뮎臣龁胣꺼볯銈苣ꪃ苣늂菣ꮁ郥肝臣鮁臣鞲铧邈觧銂볯ꢼ裢랂菣ꮂ苣ꮃ苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯颃菣뾂菣骼藩뢅苣膃菣鶼볯骼볯膀臣蒁臣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯ꞁ닧붣臣膀꣦風賥袐觧袼볯鞼뷯螽胣醼볯薼볯銂뻥龁胣㲂牢ਾ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰銈䵎⁒匠数瑣畲⡭䵄体裢撒猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢츩⢴灰⥭㌺㤮⠷䠲猬Ⱙ†⸵㈸㈨ⱈ牢⥳‬㔠㠮⠴䠱搬䨬㠽〮穈Ⱙ†⸶ㄱ㈨ⱈ牢⥳‬㘠㐮⠲䠱猬Ⱙ†⸶㤹裢㞒〮⠳䠱洬Ⱙ†⸷㔰裢㞒ㄮ⠳䠳洬Ⱙ†⸷㐳㈨ⱈⱤ㵊⸸䠰⥺‬㜠㔮⠳䠱搬䨬㠽〮穈Ⱙ†⸷ㄸ裢㞒㠮⠶䠱洬Ⱙ†⸸㈱裢㢒ㄮ⠴䠱洬⸩䐼噉邀볯隼볯閼胣㲑䐯噉ਾ龮雦设볯銼볯嶓볯銈볯鎼裢袼볯銈菣뎃苣ꮃ裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣膃菣覼裢ꒂ苣궂苣뺂菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣覼裢钃菣뢂菣銈볯貼볯銈苣ꊂ菣뎃䐼噉邀볯隼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥隼볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜰㔰㘲㔱琮晩㸢〲㜰㔰㘲㔱琮晩ꃂ〰㜰㈰⼼㹡⼼䥄㹖ਊ戼㹲 붣胩设볯鎼裢醼裢鎼臣風볨꺁볯銈苣膃菣ꮃ裢钃菣뢂菣銈볯Ⲓ볯銈苣ꊂ菣뎃볯銼볯趽뷯膀볯躼볯閼뷯趽뷯貽볯ꢁꏨꂀ뻤銼볯邼裢醼裢鞼臣風볨꺁볯銈볯隼裢馃菣뢂菣銈菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼裢ꊂ苣袃菣覃菣궂苣ꊃ苣ꮃ†苣궃菣覃볯鞼볯趽뷯膀볯躼볯邼뷯趽뷯貽볯꺁菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣袼볯趽볯覼뫦늶臣膀菣ꪃ苣膃菣ꊂ菣뎃볯钼볯趽뷯膀볯躼볯閼뷯趽뷯貽볯銂諥袁胣閼볯莄臣鎼볯蚈鋦貋臣龁胣趏뿥뚺뛦銂껥ꦸ臣뮈臣膀냦ꢁ藩뢅苣膃菣ꮁ裥超臣龁胣鶁臣覜ꧦ꒱苣蚈鯩鞁胣鮸鳥许뿦꺸臣龁胣鶁臣议룦銂볯ꢼ裢랂菣ꮂ苣ꮃ苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣蒁臣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯ꆃ苣躃菣ꮃ볯銼볯骼볯覼臣뺲ꏨ鞁胣馨꣨隌郥ꦉ볯钼볯趽뷯膀볯邼볯覼苣鞾臣芀戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾裢互前†灓捥牴浵†䐨卍銈㱤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵⤾듎瀨浰㨩⸳㔹㈨ⱈ⥳‬㐠〮⠵䠲猬Ⱙ†⸵〸㈨ⱈ牢⥳‬㔠㠮⠲䠱搬䨬㠽㠮穈Ⱙ†⸶ㄱ㈨ⱈ牢⥳‬㘠㐮⠰䠱猬Ⱙ†⸷㔱裢㞒㌮⠰䠶洬Ⱙ†⸷〵ㄨⱈⱤ㵊⸸䠸⥺‬㜠㘮⠲䠱搬Ɽ㵊⸲ⰰ⸸䠰⥺‬㠠㐮⠶䠱搬䨬㈽〮穈⸩䐼噉邀볯隼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ볯龮雦设볯銼볯붼戼㹲鎼裢袼볯銈볯隼裢馃菣뢂菣ꪂ苣랂裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣膃菣覼裢ꒂ苣궂苣뺂菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣覼裢꺼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹰裢ꆃ菣ꮃ裢钃菣뢂菣銈볯貼볯銈苣ꊂ菣뎃䐼噉邀볯隼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥鞼볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜰㔰㘲㔱琮晩㸢〲㜰㔰㘲㔱琮晩ꃂ〰㜰㌰⼼㹡⼼䥄㹖ਊ戼㹲 龮雦设볯閼臣風볨꺁볯銈볯鎼裢袼볯銈菣뎃苣ꮃ苣궂苣銈菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣ꆃ菣ꮃ볯銈苣붂苣떂苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈菣ꪃ苣뎃裢銼볯隼裢뢂苣龃菣袼볯邼뷯螽胣邼볯醼볯趽뷯辽뷯覼臣꺼볯꺼裢뢂菣膃菣鮃菣ꂃ苣龃菣袼볯躼볯趽볯覼臣랷郥ꦉ臣膀껥ꦸ臣鮃菣ꂃ苣ꮃ菣銃菣뒰뫦늶볯醼볯趽뷯膀郥辇볯鞼볯膀볯躼볯鞼뷯趽뷯貽볯膀뇎裢钃苣ꪃ菣鲃菣뎃볯醼볯趽뷯膀볯躼볯隼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁藩뢅볯閼볯캐겼볯銂諥袁胣貐룦ꞁ뗧鲤铦貋臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ臣붣鋥궂藩뒰듧誃菣ꪃ苣ꂃ냦뚺뛦銂諥袁胣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣붊蟥鞁臣芀鳦龩뇥銂ꏩ貒ꏩꦡ냦ꞁ듦蒵臣膀蓧뒰ꇧ뢅菣낂菣랂苣ꂃ臣뺹蟧貾胣鮸鳥许뿦꺸臣龁胣鞾苣貂臣议룦銂胩뢛돧颫胩늶뷤꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ裢뒰돧뮧该뢛볯邼볯醼볯袃菣閃菣ꪂ菣ꊅ藩ꮐ鳦覼苣ꢔ臣龁볯ꮁ臣뺲ꏨ鞁胣馨꣨隌郥ꦉ臣鞲뷤銂뻥膀곦蒁臣膀苣ꪃ苣늂菣蒖뇥꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯뢂苣膃菣ꢂ菣蚃菣骼菣궂苣뎃볯銼볯醼볯ꞁ닧붣臣膀꣦風賥袐觧袼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯薼볯銂뻥龁胣㲂牢ਾ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰銈䵎⁒匠数瑣畲⁭⠠䵄体裢撒猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢츩⢴灰⥭㈺㜮⠶䠳搬䨬㐽㈮穈Ⱙ†⸳ㄹ㈨ⱈ⥳‬㔠㌮⠳䠲猬Ⱙ†⸵㌸ㄨⱈⱤ㵊⸸䠴⥺‬㔠㠮⠷䠲戬獲Ⱙ†⸶〴ㄨⱈ⥳‬㘠㘮⠸䠱戬獲Ⱙ†⸶㔸ㄨⱈⱤ㵊⸸䠶⥺‬㜠㌮銈⸷㌳ㄨⱈ⥭‬㜠㌮銈⸷㤳㈨ⱈ⥭‬㜠㐮銈⸷㐴㈨ⱈ⥭‬㜠㔮⠲䠱搬䨬㠽㘮穈Ⱙ†⸷㘶ㄨⱈ摤䨬㈽ㄮ㠬㌮穈Ⱙ†⸸㐱ㄨⱈⱤ㵊⸲䠶⥺㰮䥄㹖胣醼볯閼볯醀⼼䥄㹖뮼껥붖뻤銼볯閼볯㲽牢ਾ볯銈볯隼裢ꊂ菣躃裢閼裢袼볯銈볯隼裢馃菣뢂菣ꪂ苣랂裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣膃菣覼裢ꒂ苣궂苣뺂菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣覼裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ苣龃菣覼裢ꢂ苣躃菣ꮃ䐼噉邀볯隼볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥鞼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜰㔰㘲㔱琮晩㸢〲㜰㔰㘲㔱琮晩ꃂ〰㜰㐰⼼㹡⼼䥄㹖ਊ戼㹲 龮雦设볯閼臣風볨꺁볯銈볯鎼裢袼볯銈菣뎃苣ꮃ苣궂苣銈菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣ꆃ菣ꮃ볯銈苣붂苣떂苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈菣ꪃ苣뎃裢銼볯隼裢뢂苣龃菣袼볯邼뷯螽胣邼볯醼볯趽뷯辽뷯覼臣꺼볯꺼裢뢂菣膃菣鮃菣ꂃ苣龃菣袼볯躼볯趽볯覼臣랷郥ꦉ臣膀껥ꦸ臣銼裢銃菣궃苣랂苣뮂菣ꊂ菣螃菣覃볯鞼볯鞼뷯螽胣邼볯醼볯趽뷯辽뷯覼胣캁銈菣뎂菣뎃菣ꦃ菣袼볯钼뷯螽胣邼볯醼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣ꊅ藩袼볯邼볎볯覼苣ꂊ臣膀郥ꦸ臣醼볯邼裥鎖铦貋臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ臣붣鋥궂藩뒰듧誃菣ꪃ苣ꂃ냦뚺뛦銂諥袁胣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣붊蟥鞁臣芀鳦龩뇥銂ꏩ貒ꏩꦡ냦ꞁ듦蒵臣膀蓧뒰ꇧ뢅菣낂菣랂苣ꂃ臣뺹蟧貾胣鮸鳥许뿦꺸臣龁胣鞾苣貂臣议룦銂胩뢛돧颫胩늶뷤꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ裢뒰돧뮧该뢛볯邼볯醼볯袃菣閃菣ꪂ菣ꊅ藩ꮐ鳦覼苣ꢔ臣龁볯ꮁ臣뺲ꏨ鞁胣馨꣨隌郥ꦉ臣鞲뷤銂뻥膀곦蒁臣膀볯ꢼ苣ꪃ苣늂菣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼藩뢅苣膃菣骼菣뾂菣벃菣鶼볯邼볯醼볯ꞁ닧붣臣膀꣦風賥袐觧袼볯躼볯趽뷯膀볯邼볯覼苣鞾臣芀戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾裢互前†灓捥牴浵†䐨卍銈㱤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵⤾듎瀨浰㨩⸳ㄳ裢㎒㌮⠴䠲洬Ⱙ†⸳㠴裢㎒㔮⠱䠲洬Ⱙ†⸳ㄹ㈨ⱈ⥳‬㔠㌮⠳䠲猬Ⱙ†⸵㘸㈨ⱈ牢⥳‬㔠㠮⠹䠱搬䨬㠽㘮穈Ⱙ†⸶㤳ㄨⱈ⥳‬㘠㜮⠲䠱戬獲Ⱙ†⸶㔸ㄨⱈⱤ㵊⸸䠴⥺‬㜠㈮銈⸷㌳ㄨⱈ⥭‬㜠㌮銈⸷㤳㈨ⱈ⥭‬㜠㐮銈⸷㐴㈨ⱈ⥭‬㜠㔮⠰䠱搬䨬㠽㘮穈Ⱙ†⸷㘶ㄨⱈ摤䨬㈽㘮㠬㘮穈Ⱙ†⸸㐱ㄨⱈⱤ㵊⸲䠰⥺㰮䥄㹖胣醼볯隼볯醀⼼䥄㹖뮼껥붖뻤銼볯隼볯꺼裢袼볯銈苣龃菣銈볯銈볯鎼裢袼볯銈菣뎃苣ꮃ苣궂苣銈菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣ꆃ菣ꮃ볯銈苣붂苣떂苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼裢銼裢ꆃ菣궂苣銈苣뮂苣龃菣㲉䥄㹖胣醼볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰〷㈵ㄶ⸵楴≦㈾〰〷㈵ㄶ⸵楴쉦゠〰〷㰵愯㰾䐯噉ਾ㰊牢ਾ†껥붖뻤銼볯ꮁ꣨覼臣鎼裢袼볯銈볯隼裢馃菣뢂菣ꪂ苣랂裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣膃菣覼裢ꒂ苣궂苣뺂菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣覼裢钃菣뢂菣銈볯貼볯銈苣ꊂ菣뎃볯钼볯趽뷯膀볯躼볯醼뷯趽뷯貽볯ꢁ苣꾂菣궃菣뾂菣袼볯趽볯覼臣랷郥ꦉ臣膀껥ꦸ臣袃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣袼볯銼볎볯膀볯躼볯隼뷯趽뷯貽볯ꢁ菣袃苣랂苣뮂菣ꮃ†苣궃菣覃볯醼볯趽뷯膀볯躼볯钼뷯趽뷯貽볯銂諥袁胣貐룦ꞁ볯芙雩ꪔ详鞁臣芀迥鲿럦袐觧궸臣邞蟥鞁臣몛뷤銂苣随臣龁胣鞾苣貂臣몛뷤ꮁ菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣銂諥袁胣趂臩鞁臣芀苣늶苣鮸鳥许뿦꺸臣讂臣ꢁ臣袂苣膀꣦風賥袐觧袼볯躼볯趽뷯膀볯薼볯銂뻥龁胣㲂牢ਾ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰銈䵎⁒匠数瑣畲⁭⠠䵄体裢撒猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢츩⢴灰⥭㌺㌮⠷䠳洬Ⱙ†⸳㠹㈨ⱈ⥳‬㐠〮⠵䠲猬Ⱙ†⸵㌳㈨ⱈ⥳‬㘠㈮⠳䠲戬獲Ⱙ†⸶㌷ㄨⱈ⥳‬㘠㠮⠶䠱搬䨬㠽㐮穈Ⱙ†⸷㤲裢㞒㌮⠳䠱洬Ⱙ†⸷㔳裢㞒㐮⠴䠵洬Ⱙ†⸷㠶ㄨⱈ摤䨬㈽㘮㠬㐮穈Ⱙ†⸷ㄹㄨⱈⱤ㵊⸸䠴⥺‬㠠ㄮ⠶䠱搬䨬㈽㐮穈Ⱙ†⸹〵ㄨⱈ牢⥳㰮䥄㹖胣醼볯隼볯醀⼼䥄㹖뮼껥붖뻤銼볯鞼볯袼볯銈苣龃菣銈볯銈볯鎼裢袼볯銈菣뎃苣ꮃ苣궂苣銈菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣ꆃ菣ꮃ볯銈苣붂苣떂苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣ꊂ菣躃볯銈苣뮂菣ꎂ菣꾂†苣랂菣覃†苣膃菣₫ꢂ苣蚃菣㲫䥄㹖胣醼볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰〷㈵ㄶ⸵楴≦㈾〰〷㈵ㄶ⸵楴쉦゠〰〷㰶愯㰾䐯噉ਾ㰊牢ਾ†껥붖뻤銼볯ꮁ꣨覼臣鎼裢袼볯銈볯隼裢馃菣뢂菣ꪂ苣랂裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣膃菣覼裢ꒂ苣궂苣뺂菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣覼裢钃菣뢂菣銈볯貼볯銈苣ꊂ菣뎃볯钼볯趽뷯膀볯躼볯醼뷯趽뷯貽볯ꢁ볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꊂ菣覃볯邼볯閼뷯겼볯꺁럦袐觧ꮁ胣꒮룦ꞁ苣ꪃ苣궂苣ꪃ菣꾂†苣랂菣覃†苣膃菣₫ꢂ苣蚃菣膀菣ꪃ菣벃†菣ꦂ菣ꂃ볯醼볯趽뷯膀볯躼볯隼뷯趽뷯貽볯膀뇎裢钃苣ꪃ菣鲃菣뎃볯醼볯趽뷯膀볯躼볯鎼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁藩뢅볯钼볯캐겼볯銂諥袁胣貐룦ꞁ뗧鲤铦貋臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ臣붣鋥궂藩뒰듧誃菣ꪃ苣ꂃ냦뚺뛦銂諥袁胣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣붊蟥鞁臣芀鳦龩뇥銂ꏩ貒ꏩꦡ냦ꞁ듦蒵臣膀蓧뒰ꇧ뢅菣낂菣랂苣ꂃ臣뺹蟧貾胣鮸鳥许뿦꺸臣龁胣鞾苣貂臣议룦銂胩뢛돧颫胩늶뷤꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ裢뒰돧뮧该뢛볯邼볯醼볯袃菣閃菣ꪂ菣ꊅ藩ꮐ鳦覼苣ꢔ臣龁볯ꮁ臣뺲ꏨ鞁胣馨꣨隌郥ꦉ볯钼볯馼뷯螽胣颼볯覼苣袃菣閃菣ꪂ菣ꊅ藩ꦡ臣鞁臣鞾臣芀戼㹲䴊⁓洠支䔨䥓 㐠〶㔮⠱䡍猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰㰩䥄㹖胣醼볯隼볯醀⼼䥄㹖뮼껥붖뻤銼볯颼볯袼볯銈볯鎼裢袼볯銈菣뎃苣ꮃ苣궂苣銈菣뎃苣ꮃ볯銈苣붂苣떂苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼裢뢂菣膃菣銈苣龃菣㲳䥄㹖胣醼볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰〷㈵ㄶ⸵楴≦㈾〰〷㈵ㄶ⸵楴쉦゠〰〷㰷愯㰾䐯噉ਾ㰊牢ਾ†껥붖뻤醼臣風볨꺁볯銈볯鎼裢袼볯銈菣뎃苣ꮃ苣궂苣銈菣뎃苣ꮃ볯銈苣붂苣떂苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣ꊂ菣뎃볯閼볯趽뷯膀볯躼볯钼뷯趽뷯貽볯ꢁ볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꊂ菣覃볯邼볯閼뷯겼볯꺁럦袐觧ꮁ胣꒮룦ꞁ菣ꮃ菣ꊂ菣螃菣覃냦뚺뛦袼볯钼뷯螽胣ꮐ蟩鎼볯薼胣邼볯钼볯趽뷯辽뷯覼胣캁銈菣뎂菣뎃菣ꦃ菣袼볯鞼뷯螽胣邼볯鎼볯趽뷯辽뷯覼胣誁苣뎁藩뢅볯閼볯캐겼볯銂諥袁胣貐룦ꞁ뗧鲤铦貋臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ臣袃菣閃菣ꪂ菣ꊅ藩袼볯邼볎볯覼苣ꂊ臣膀껥ꦸ臣鎼볯蚈雩ꪔ详鞁臣芀룦Ꞝ룤뚺ꫥ馕軥鞁胣鞾苣貂臣议룦銂胩뢛돧颫胩늶뷤꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ裢뒰돧뮧该뢛볯邼볯醼볯袃菣閃菣ꪂ菣ꊅ藩ꮐ鳦覼苣ꢔ臣龁볯ꮁ臣뺲ꏨ鞁胣馨꣨隌郥ꦉ볯醼볯趽뷯膀볯醼볯覼苣袃菣閃菣ꪂ菣ꊅ藩ꦡ臣鞁臣鞾臣芀戼㹲䴊⁓洠支䔨䥓 ㌠㘸㌮⠰䡍猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰㰩䥄㹖胣醼볯隼볯醀⼼䥄㹖 겜駧躘賥袐觧袼볯覼臣龁臣鶁臣ꦡ臣膀鳧貏臣Ꞽ볯ꦼ铧袐裦뮘껥ꮁ鿥ꖁ臣ꪄ苣龁볯낼볯ꊂ菣ꮂ菣讛駧ꪳ볨膀臩讨臣뮘껥뮴胦膀諦ꮂ菣뢂菣뮴胦膀諦ꊂ苣骃菣꺂菣릂듦Ꞁ苣몤臣膀臣覂臣膀觧Ꞁ胣覮藥Ꞁ臣袂臣ꎻ골蒚껥骮胦꺁鷩ꞁ苣ꪄ苣ꚁ臣誂胣龜迨龄鿦螗臣袺飩ꒉ臣龁臣뮲駧ꒉ臣鞁臣떥苣ꚁ鳦ꢔ臣芁苣芀䐼噉邀볯隼볯颼胣㲑䐯噉ਾ겖郧ꚩ꣩设㱝牢ਾ†鳦몙飦隌郥ꦉ볯ꦼ볯꺁鳦ꢔ胦銂ꓧ馁臣膂胣겜駧躘賥袐觧袼볯覼臣鞊鳧貏듦Ꞁ臣ꒁ臣ꚁ胣醼볯鞊苣뎃苣肃듦Ꞁ臣袂臣鞊苣릂菣ꮃ苣ꮃ苣뮴胦膀볯躼菣Ꚃ苣꺁苣뎃苣肃藥ꮺ蓦鎟껥鎨돧ꞁ臣뮴胦銂룦骮臣龁胣㲂䥄㹖胣醼볯隼볯醀⼼䥄㹖醼볯鞊苣뎃苣肃듦Ꞁ迥뎁諦ꊂ苣骃菣꺂菣릂듦Ꞁ戼㹲⠊⤱貏뛦꺁ꫨ뒕戼㹲 䌠‮愠扬捩湡⁳䌠䙁銈ꪠ臣膀苣隃菣벃菣궂苣袃菣벃苣늶뷤릟鳥袼䑓覼臣㎫莄胣㒁芙雩馝뷧릟ꓩ鞁臣貏뛦銂偒䥍㘱〴鿥난臣貸蟩鞁胣ㆁ㈮ㅸ㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯灵挾汥獬洯꺁迨늶臣뾪闦鞁臣芀⹁†畦業慧畴⁳吠畳畫慢ꃦ꾁胣銈〸蓢趇뗧鶿귥ꪠ苣劒䵐ㅉ㐶릟鳥ꞁ룥袇臣膀⸴砵〱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹰散汬⽳䱭臣貏뛦ꮁꫨ뒕臣龁胣㲂䥄㹖胣醼볯鞼볯醀⼼䥄㹖⠊⤲겖觥貸蟩鞃菣벃菣꺁뷤붣戼㹲 唠뫥馼볯瞖汥鞃菣벃菣銂铧蒁胣颼ꓦ鎽鞃菣벃菣袼鲀覼臣鲤뷤貸蟩뚺뛦銂뷤붣臣龁胣蒐菣것菣袃臣銼胣醼볯鞈鯧ꮁ苣ꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣궂苣覃뫦늶苣㆒츰䲼裥ꢳ臣龁胣꒧蟩鞁臣鲤뷤銂苣ꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣궂苣覃臣뚺꟨鞁胣㊁㔮杭洯꺁뫦늶苣鲽ꏨ貾胣鎁臣뚺뛦銂뫦馂臣龁菣것菣袃臣醼裥꺛臣㊫츰䲼럦ꂊ臣膀菣것菣袃룤ꞁ㈱껦躚趀髩떮룥袇볯뚺뛦ㆲ츰䲼뢂菣膃菣릂菣鮃苣랂菣뚺뛦ㆲ츰䲼볯鞁臣芀臣꺁ꓦ鎽룥袇뫦늶苣㆒볎ꖁ臣䶤䍉룦骮铧꺁맥閺볯隼敷汬菣것菣袃臣蚈돦鞁胣鲤뷤貸蟩鞃菣벃菣銂뷤붣臣龁胣㲂䥄㹖胣醼볯鞼볯醀⼼䥄㹖⠊⤳貏뛦꺁軦꺨臣袂臣릟ꓩ㲊牢ਾ†ㄨꞁꫨ뒕臣龁迨늶苣膀㈨ꞁ뷤붣臣龁ꋨ鲤賥袐觧貸蟩늶츱䲼眯汥貁藥ꎁ臣뎹뫥馼볯瞖汥鞃菣벃菣ꮁ㤹볎⽌敷汬軦꺨臣膀㔳蓢ꞁ㈴胣㒜芙雩膀ꗥ鞰髧ꮁ鷩꺽鿥誤臣龁胣㲂䥄㹖胣醼볯鞼볯醀⼼䥄㹖⠊⤴䴮䍉룦骮戼㹲 肸ꛨ鞁臣膀苣뎃菣궃菣ꮃ臣钯볨鞁臣貏臣鞢껦銂飦覂臣ꮁ諦뚈臣龁鳦辰뿦ꚺ苣肜냥몙苨뮘귦莿뫥袼䥍覼臣鞁臣芀䐼噉邀볯隼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†볯ꮁ꣨覼臣겸껥閳臣膀믤许臣龮雦设臣袐裦鞁臣ꎻꇨ蒚臣隌郥ꦉ臣ꒁ臣ꚁ胣鞊苣뎃苣肃듦Ꞁ迥뎁諦ꊂ苣骃菣꺂菣릂듦Ꞁ苣겸껥鞁臣芀臣꺁뗧鲞臣膀ꇨ醼胣ꢡ볯ꮁꓧ馁胩誂胣겜駧躘賥袐觧貁胣鞊苣뎃苣肃듦Ꞁ臣袂臣鞊苣릂菣ꮃ苣ꮃ苣뮴胦銂鳦馁苣鎁臣貁飦覂臣ꢁ臣ꎁ臣芀䐼噉邀볯隼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜰㔰㘲㔱琮晩㸢〲㜰㔰㘲㔱琮晩ꃂ〰㜰㠰⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯隼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜰㔰㘲㔱琮晩㸢〲㜰㔰㘲㔱琮晩ꃂ〰㜰㤰⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯隼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜰㔰㘲㔱琮晩㸢〲㜰㔰㘲㔱琮晩ꃂ〰㜰〱⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯隼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜰㔰㘲㔱琮晩㸢〲㜰㔰㘲㔱琮晩ꃂ〰㜰ㄱ⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯隼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜰㔰㘲㔱琮晩㸢〲㜰㔰㘲㔱琮晩ꃂ〰㜰㈱⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯隼볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜰㔰㘲㔱琮晩㸢〲㜰㔰㘲㔱琮晩ꃂ〰㜰㌱⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯隼볯邼胣㲑䐯噉ਾ볯躼菣Ꚃ苣꺁苣뎃苣肃藥ꮺ蓦鎟껥鎨돧㲻牢ਾㄨ⸩軦꺨迨늶臣뾪闦㲴牢ਾ†⹃†污楢慣獮†㡅〱㈲ꃦ銂胣떂菣궃菣螃苣릂菣궃菣릂꿥ꦤ鿥난볯厈䅄볯ꮁ〳蓢膀㠴駦鎖鷩꺽鿥誤臣膀鯥躏臣龁迨鎽苣薻迨龔郧龣ꇥ뒰臣뢇뿦鞁臣芀ꇨ莐꣨鞮鯧ꮁ臣貏闦銂闦袁胣㊁ㅸ㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰷猯灵挾汥獬洯ꢁ臣讂苣蚁臣薻迨龔郧龣ꇥ뒰臣貸蟩鞁臣节臣銂軦꺨迨늶臣鞁臣芀䐼噉邀볯隼볯醼胣㲑䐯噉ਾ㈨⸩蓦鎟戼㹲 ꖎ꣧貏뛦ゲ㈮䱭苣㒒㔮胣㖜㔮胩ꊽ臣貛胦䦧剃돧麃苣릂냥馝蓨뢁軦꺨臣龁볯㒈ㅸ㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯灵挾汥獬洯畯敳볯芀䐼噉邀볯隼볯銼胣㲑䐯噉ਾ㌨⸩닦芙戼㹲 貏軦꺨⸰鲀芙雩貾臣覂芙雩躯臣㎫鯥膀雨ꒉ뫦늶볯㚈㔮뢂菣膃菣릂菣鮃苣랂菣誁苣뎁⸳┵睔敥㡮銂郥覜臣讂믦貏铧蚐ꏩꦡ냦ꮁ뫦ꎧ臣讂臣꾁蟦膿볯ら㈮䱭苣貵迥뺂菣螃苣ꢔ臣膀菨薆臣閊룤鞁臣芀雨ꒉ諦躸蟩꾁⸲뺁臣꾁〱杭欯ꢁ臣膀룤꒾臣開觧낕臣㖯賥ꞁꇨꎁ臣芀䐼噉邀볯隼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ㐨⸩諥鲞臣ꒈ껥㲚牢ਾ†蓦鎟飩ꆾ諥鲞臣膀蓦鎟㐱韦貾臣ꞁ铧뮭苣뎦꿥鞁胣뎹鷥龔귥ꖗ闦銂껧몇臣讂臣ꢁ臣袂苣ꒈ껥鞁臣芀戼㹲 鶁臣邵黦膀ꇨ鞼臣袂臣ꢡ볯ꮁꓧ馁胩誂胣겜駧躘賥袐觧銂諦躸臣龁菣Ꚃ苣꾁胣麝諦躸뻧ꢁ꿦莼臣ꚁ闩龜臣颺苣龔귥鞁胣겜駧躘臣隌郥ꦉ臣榌⁮瘠癩ꮁ臣蒁臣节諦ꮂ菣뢂菣뮴胦銂ꓧ馁臣ꢁ臣躘苣讁臣ꪁ臣龁胣㲂䥄㹖胣醼볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰〷㈵ㄶ⸵楴≦㈾〰〷㈵ㄶ⸵楴쉦゠〰ㄷ㰴愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰〷㈵ㄶ⸵楴≦㈾〰〷㈵ㄶ⸵楴쉦゠〰ㄷ㰵愯㰾䐯噉ਾ㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣ꎔꗦ誸臣ꦈ铧꾏菨Ꞁ胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀볯隼볯隼胣㲑䐯噉ਾ†鳦몙飦ꮁ苣貂臣膀鳦몙飦隌郥ꦉ볯ꦼ볯뺁臣꾁臣꺁ꇥ꾁胣醼볯龜迨꺁볯낼볯龔郥邈飩뎮臣몟臣蒁臣내菨膣ꇨ꒱鯨붙돨꺁駧뺏苣뮘껥鞁胣내菨膣獡敳扭祬苣뮘껥馁苣ꢁ臣节臣龜迨貁듧麃臣颻鷧馁苣꺁苣뮘껥鞁臣膀韧龎뷤貁韧龎胦銂駧꺏臣趁臣蒁苣蚁臣馁苣鎁臣袂苣膀蓦鎟韧꺁駧螗胣늀뇥膀賦骶臣뺯臣ꚁ諥鲞苣몤臣膀볯覼觧Ꞁ胣覮藥Ꞁ臣袂臣ꎻ골蒚껥骮鷩ꞁ苣ꪄ苣ꚁ臣誂胣龜迨龄鿦螗臣袺飩뺁臣꾁닦芙觥ꢁ臣ꚁꗦ膂臣覜铧ꞁ臣讂胣㲂䐯噉ਾ䐼噉㰾牢邀触骶ꏨꎭ鯦醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣邏蟥ꖗ胣뎹裦㊐뒹袜㈲韦⢥〲㠰㔮㈮⤲⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣讉뛧鲣귦醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꏨꎭ꿥ꆱ鯦麡郥醀觧놨ꯨ花臣蒯鯥㲲䐯噉ਾ䐼噉邀ꏨꎭ꿥ꆱꃩ꺛郥醀藥螖⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣鲣귦릖돦醀ꓥ뒛⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣鲣귦꺁蛥릮胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀觧놨ꯨ花臣蒯鯥醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣讫뇦薠볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖许볥袼覼臣ꢡ臣貂苣隌郥ꦉ臣龁臣鶁臣ꦡ볯㲛牢ਾ䐼噉邀賥醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜰㔰㘲㔱琮晩㸢〲㜰㔰㘲㔱琮晩ꃂ〰㜰㤲⼼㹡⼼䥄㹖ਊ戼㹲 込룤膀戼㹲 늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰臣膀냦ꂴ軥邭胣较菣늂菣龎귥膀苣龃菣몟胣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲑猯灵銈볯ꢼ裢袼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯醼⼼畳㹰臣膀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯㲖猯扵ꊂ菣궂菣몟胣銃菣궃苣랂볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯㲖猯扵ꊂ菣궂菣몟胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼裢隼⼼畳㹢苣ꮃ苣궂苣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼裢隼⼼畳㹢苣ꮃ苣ꮃ鿥膀臣龁臣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼裢隼⼼畳㹢苣ꮃ苣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯㲖猯扵ꊂ菣궂菣몟苣辄釥馁苣芀볯膀볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銼⼼畳㹰裢袼볯꾼볯銈볯ꢼ裢袼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銼⼼畳㹰臣膀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯㲖猯扵ꊂ菣궂菣몟臣龁臣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼裢隼⼼畳㹢苣ꮃ苣궂苣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼裢隼⼼畳㹢苣ꮃ苣ꮃ鿥覼胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼裢隼⼼畳㹢苣ꮃ苣ꮃ鿥膀菣覃菣궂苣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼隼⼼畳㹢苣ꮃ苣ꮃ鿥膀苣ꊂ菣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼隼⼼畳㹢苣ꮃ苣ꮃ鿥膀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯㲖猯扵ꊂ菣뎂苣랂鿥膀臣龁臣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼裢隼⼼畳㹢苣ꮃ苣궂苣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼裢隼⼼畳㹢苣ꮃ苣ꮃ鿥銂蓦뎑臣鮼戼㹲 늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹰臣膀냦ꂴ軥邭胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼隼⼼畳㹢苣ꮃ苣ꮃ鿥膀苣龃菣몟胣뺁臣꾁苣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼隼⼼畳㹢苣ꮃ苣ꮃ苣龃菣몟苣辄釥鞁볯㲛牢ਾ†볯誁苣뎁볯꺁룤릖臣膀ꫧꂴ軥邭苣膀믤릖臣膀ꫧꂴ軥邭臣龁臣뢅듧龎귥銂蓦뎑臣鮼戼㹲 낒볯貁胣较菣늂菣龎귥节臣辁臣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼隼⼼畳㹢苣ꮃ苣ꮃ鿥銂볯讀苣鞁臣꾁볯讀鳦鞁臣蒁臣节苣蒁胣閼苣鞁臣꾁볯ꆓ臣뢁菣궃苣ꪃ菣ꮃ鋧뺁臣꾁菣뎃苣뎃鋧銂蓦뎑臣鮼戼㹲 몼臣膀跥邵郥膀菣膃菣뎃鿥膀苣膃菣뎃鿥膀藩ꂴ軥邭胣ꮡ믩龎귥膀裢ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼裢膀裢꾼볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢裢膀裢꺼볯銈胣銈볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯ꢼ裢膀裢꺼볯ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵銈胣銈볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯銈胣뺁臣꾁裢뎼볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢裢銂蓦뎑臣鮼戼㹲 늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹰臣膀냦ꂴ軥邭胣较菣늂菣龎귥膀臣龁臣膀臣貂臣貂뷧鮏鿥꒾뇎臣覂臩낁苣讂뷧鮏鿥銂볯讀苣鞁臣꾁볯讀鳦鞁臣蒁臣节苣蒁胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼裢隼⼼畳㹢苣ꮃ苣ꮃ鿥膀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯㲘猯扵랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ鿥膀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯邼⼼畳㹢苣ꪃ菣ꮃ鿥膀볯节臣辁臣隼鏥뢁菣궃苣ꪃ菣ꮃ鿥膀臣龁臣閼苣鞁臣꾁볯ꆓ臣麝諨馦韦뮳臣蚃菣낒볥몟苣辄釥鞁볯㲛牢ਾ†볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯灵貁胣뒰듧龎귥뺁臣꾁菣궃苣뎃軥邭苣辄釥馁苣芀戼㹲 龁臣鞁胣몼臣颍뗧袐臣芁苣뒠郥뺁臣꾁볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯灵貁냦ꂴ軥邭臣芁苣뒠郥膀볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵膀볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯灵膀臣袂臣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹰臣貐駦ꮁ냦ꂴ軥邭臣ꪁ苣ꪁ臣芀戼㹲뮼뷧鮏鿥꒾뇎볯㲽牢ਾ菣궃苣뎃軥邭胣랂苣躃鿥膀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯㲖猯扵ꊂ菣궂菣몟胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼裢隼⼼畳㹢苣ꮃ苣궂苣몟胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼裢隼⼼畳㹢苣ꮃ苣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ鿥膀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯㲘猯扵랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ鿥膀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯㲖猯扵ꊂ菣놂菣ꮃ鿥膀臣袂臣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼裢隼⼼畳㹢苣ꮃ苣讃菣몟㰊䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣讫뇦薠볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖 许볥袼覼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰〷㈵ㄶ⸵楴≦㈾〰〷㈵ㄶ⸵楴쉦゠〰㌷㰰愯㰾䐯噉ਾ㰊牢ਾ㰠牢ਾ臣ꢡ臣貂苣隌郥ꦉ臣许볥袼䥉볯㲉牢ਾ䐼噉邀賥鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜰㔰㘲㔱琮晩㸢〲㜰㔰㘲㔱琮晩ꃂ〰㜰ㄳ⼼㹡⼼䥄㹖ਊ戼㹲ꞁꇨ閁苣讂菩蚈꟦ꂀ臣膀룤風臣꒾臣覂臩낁苣讂菩蚈꟦ꂀ臣芁苣讫뇦薠볯ꮁ꣨覼臣隌郥ꦉ臣龁臣鶁臣ꦡ胣㲂牢ਾ䐼噉邀賥钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜰㔰㘲㔱琮晩㸢〲㜰㔰㘲㔱琮晩ꃂ〰㜰㈳⼼㹡⼼䥄㹖ਊ㰊䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣讫뇦薠볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖 뢼臣袂臣림臣肸雦貁ꫧꂴ軥邭臣膀믤릖臣뢅듧龎귥ꞁ臣讂ꯨ花ꃩ醼臣風볨꺁賥袐觧뺁臣꾁臣꺁ꇥ芀㰊䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣讫뇦薠볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖 许볥袼覼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰〷㈵ㄶ⸵楴≦㈾〰〷㈵ㄶ⸵楴쉦゠〰㌷㰳愯㰾䐯噉ਾ㰊牢ਾ臣ꢡ臣貂苣隌郥ꦉ臣许볥袼䥉볯㲉牢ਾ䐼噉邀賥隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜰㔰㘲㔱琮晩㸢〲㜰㔰㘲㔱琮晩ꃂ〰㜰㐳⼼㹡⼼䥄㹖ਊ戼㹲ꞁꇨ閁苣讂菩蚈꟦ꂀ臣膀룤込볯䦈䥉볯㲉牢ਾ䐼噉邀賥鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜰㔰㘲㔱琮晩㸢〲㜰㔰㘲㔱琮晩ꃂ〰㜰㔳⼼㹡⼼䥄㹖ਊ戼㹲ꞁꇨ閁苣讂菩蚈꟦ꂀ胣뺁臣꾁룤込볯䦈覼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰〷㈵ㄶ⸵楴≦㈾〰〷㈵ㄶ⸵楴쉦゠〰㌷㰶愯㰾䐯噉ਾ㰊牢ਾ臣ꢡ臣貂苣ꢃ裥讧胩ꞁ臣讂ꯨ花ꃩ鎼臣風볨꺁賥袐觧뺁臣꾁臣꺁ꇥ芀㰊䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣讫뇦薠볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖 뢼臣袂臣림臣ꢁ苣ꮁꫧꂴ軥邭臣芁苣讫뇦薠볯ꮁ꣨覼臣隌郥ꦉ臣龁臣鶁臣ꦡ胣ં⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꯨ花ꃩ隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉ਾ†룤込볯䦈볯㲉牢ਾ䐼噉邀賥馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜰㔰㘲㔱琮晩㸢〲㜰㔰㘲㔱琮晩ꃂ〰㜰㜳⼼㹡⼼䥄㹖ਊ戼㹲ꞁꇨ閁苣讂賥袐觧꺁룤込볯䦈覼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜰㔰㘲㔱琮晩㸢〲㜰㔰㘲㔱琮晩ꃂ〰㜰㠳⼼㹡⼼䥄㹖ਊ戼㹲ꞁꇨ閁苣讂菩蚈꟦ꂀ臣膀룤込볯嚈볯㲉牢ਾ䐼噉邀賥醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰〷㈵ㄶ⸵楴≦㈾〰〷㈵ㄶ⸵楴쉦゠〰㌷㰹愯㰾䐯噉ਾ㰊牢ਾ臣ꢡ臣貂苣ꢃ裥讧胩뺁臣꾁룤込볯嚈覼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜰㔰㘲㔱琮晩㸢〲㜰㔰㘲㔱琮晩ꃂ〰㜰〴⼼㹡⼼䥄㹖ਊ戼㹲ꞁꇨ閁苣讂菩蚈꟦ꂀ臣芁苣讫뇦薠볯ꮁ꣨覼臣隌郥ꦉ臣龁臣鶁臣ꦡ胣ં⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꯨ花ꃩ鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉ਾ†볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯灵貁苣龃菣몟臣芁苣讫뇦薠볯ꪁ臣鞁볯꺁臣骁苣讁볯薠臣風볨꺁賥袐觧뺁臣꾁臣꺁ꇥ芀㰊䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣讫뇦薠볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖 늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰臣膀냦ꂴ軥邭胣ꊂ菣躃鿥膀臣龁臣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼裢隼⼼畳㹢苣ꮃ苣궂苣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼裢隼⼼畳㹢苣ꮃ苣ꮃ鿥ꞁ臣讂ꯨ花ꃩ鞼臣風볨꺁賥袐觧뺁臣꾁臣꺁ꇥ芀㰊䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣讫뇦薠볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖 늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰臣ꊂ菣躃鿥ꞁ臣ꎁ臣膀볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯灵貁냦ꂴ軥邭臣芁苣讫뇦薠볯ꪁ臣鞁볯꺁臣骁苣讁볯薠臣風볨꺁賥袐觧뺁臣꾁臣꺁ꇥ芀㰊䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣讫뇦薠볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉ਾ†鋧ꆼ臣膀菣ꪃ苣뎃鋧膀菣뎃苣뎃鋧膀菣ꦃ菣낒胣膃苣閃苣뎃鋧膀臣龁臣钃菣벃菣낒臣芁苣讫뇦薠볯ꪁ臣鞁볯꺁臣骁苣讁볯薠臣風볨꺁賥袐觧뺁臣꾁臣꺁ꇥ芀㰊䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣讫뇦薠볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉ਾ†鋧ꆼ臣膀菣ꪃ苣뎃鋧뺁臣꾁菣뎃苣뎃鋧ꞁ臣讂ꯨ花ꃩ醼볯ꮁ꣨覼臣隌郥ꦉ臣龁臣鶁臣ꦡ胣ં⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꯨ花ꃩ醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖 몼臣膀藩ꂴ軥邭胣銈볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯銈胣뺁臣꾁裢꾼볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢裢ꞁ臣讂ꯨ花ꃩ醼臣蒁臣醼볯꺁臣骁苣讁볯薠臣風볨꺁賥袐觧뺁臣꾁臣꺁ꇥ芀㰊䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣讫뇦薠볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉ਾ†ꯨ花ꃩ醼臣蒁臣醼볯꺁臣骁苣讁볯薠臣風볨꺁賥袐觧뺁臣꾁臣꺁ꇥ銂郥覜臣讂賥겖뗧邈觧芀㰊䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣讫뇦薠볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉ਾ†ꯨ花ꃩ醼臣蒁臣醼볯꺁臣骁苣讁볯薠臣風볨꺁賥袐觧뺁臣꾁臣꺁ꇥ銂郥覜臣讂賥겖胣ં⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꯨ花ꃩ醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖 讫뇦薠볯ꪁ臣鞁볯銼臣蒁臣貂臣醼ꃩꮁ꣨覼臣隌郥ꦉ臣龁臣鶁臣ꦡ苣覜諥邈裥ꢁ臣讂諦龜迨ꒉ胣ં⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꯨ花ꃩ醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖 鞊鳧貏觥꺁ꏨꂀ臣龁苣꺁ꯨ花ꃩ醼臣蒁臣醼볯꺁臣骁苣讁볯薠臣風볨꺁賥袐觧뺁臣꾁臣꺁ꇥ꺁뷤ꢔ胣ં⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꯨ花ꃩ醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖 鎼裢袼볯銈볯钼裢馃菣뢂菣ꪂ苣랂裢馃菣뢂菣覼裢ꒂ苣궂苣뺂菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣覼裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ苣龃菣鮼戼㹲 鎼裢袼볯銈볯钼裢袼菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣ꪂ苣랂菣膃菣覼裢馃菣뢂菣覼裢ꒂ苣궂苣뺂菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣覼裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ苣龃菣鮼戼㹲 鎼裢袼볯銈볯钼裢袼菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣ꆃ菣궂苣覼裢馃菣뢂菣覼裢ꒂ苣궂苣뺂菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣覼裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ苣龃菣鮼戼㹲 鎼裢袼볯銈볯钼裢馃菣뢂菣ꪂ苣랂裢馃菣뢂菣覼裢ꒂ苣궂苣뺂菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣覼裢钃菣뢂菣銈볯貼볯銈苣ꊂ菣뎃볯㲛牢ਾ†볯銈볯鎼裢袼볯銈菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣ꪂ苣랂菣膃菣覼裢馃菣뢂菣覼裢ꒂ苣궂苣뺂菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣覼裢钃菣뢂菣銈볯貼볯銈苣ꊂ菣뎃볯㲛牢ਾ†볯銈볯鎼裢袼볯銈菣뎃苣ꮃ苣궂苣銈菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣ꆃ菣ꮃ볯銈苣붂苣떂苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈菣ꪃ苣뎃裢銼볯隼裢뢂苣龃菣鮼戼㹲 鎼裢袼볯銈볯钼裢袼菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣ꪂ苣랂菣膃菣覼裢馃菣뢂菣覼裢ꒂ苣궂苣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣覼裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ苣龃菣鮼戼㹲 鎼裢袼볯銈볯钼裢袼菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣ꪂ苣랂菣膃菣覼裢馃菣뢂菣覼裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣ꊂ菣뎃볯㲛牢ਾ†볯銈볯鎼裢袼볯銈菣Ꞃ菣궂苣銈菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣ꆃ菣ꮃ볯銈苣붂苣떂苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈菣ꪃ苣뎃裢銼볯隼裢뢂苣龃菣鮼戼㹲 鎼裢袼볯銈볯钼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣袃苣랂볯銈菣뎃苣ꮃ볯銈苣붂苣떂苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣ꊂ菣뎃볯㲛牢ਾ†볯銈볯鎼裢袼볯銈볯隼裢閃菣ꪂ菣銈菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣ꆃ菣궂苣覼裢馃菣뢂菣覼裢ꒂ苣궂苣뺂菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣覼裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ苣龃菣鮼戼㹲 鎼裢袼볯銈볯钼裢袼볯銈苣궃菣銈菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣ꆃ菣궂苣覼裢馃菣뢂菣覼裢ꒂ苣궂苣뺂菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣覼裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ苣龃菣鮼戼㹲 鎼裢袼볯銈볯隼裢閃苣躃苣랂菣膃菣銈菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣ꆃ菣ꮃ볯銈苣붂苣떂苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣ꊂ菣뎃볯㲛牢ਾ†볯銈볯鎼裢袼볯銈볯閼裢꾂菣궃裢閃菣뎃裢銼裢ꒂ菣ꆃ菣ꮃ볯銈菣뎃苣ꮃ볯銈苣붂苣떂苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣ꊂ菣뎃㰻牢ਾ†볯銈볯鎼裢袼볯銈菣Ꞃ菣ꮃ苣龃菣ꆃ菣ꮃ裢馃菣뢂菣覼裢ꒂ苣궂苣뺂菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣覼裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ苣龃菣鮼戼㹲 鎼裢袼볯銈볯钼裢袼볯銈菣膃菣銈菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣ꪂ苣랂菣膃菣覼裢馃菣뢂菣覼裢ꒂ苣궂苣뺂菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣覼裢钃菣뢂菣銈볯貼볯銈苣ꊂ菣뎃볯㲛牢ਾ†볯銈볯鎼裢袼볯銈菣Ꞃ菣궂苣ꆃ菣ꮃ裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣膃菣覼裢ꒂ苣궂苣뺂菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣覼裢钃菣뢂菣銈볯貼볯銈苣ꊂ菣뎃볯㲛牢ਾ†볯銈볯鎼裢袼볯銈볯隼裢閃菣ꪂ菣銈菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣ꪂ苣랂菣膃菣覼裢馃菣뢂菣覼裢ꒂ苣궂苣뺂菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣覼裢钃菣뢂菣銈볯貼볯銈苣ꊂ菣뎃볯㲛牢ਾ†볯銈볯鎼裢袼볯銈菣뎃苣ꮃ裢醼볯銈菣궃菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣ꆃ菣ꮃ볯銈苣붂苣떂苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈菣ꪃ苣뎃裢銼볯隼裢뢂苣龃菣鮼戼㹲 鎼裢袼볯銈볯隼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃裢閃苣躃苣랂볯銈菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣ꆃ菣ꮃ볯銈苣붂苣떂苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈菣ꪃ苣뎃裢銼볯隼裢뢂苣龃菣鮼戼㹲 鎼裢袼볯銈볯隼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃裢閃苣躃苣랂볯銈菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣ꆃ菣ꮃ볯銈苣붂苣떂苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈菣ꪃ苣뎃裢銼볯隼裢뢂苣龃菣鮼臣袂臣㲳牢ਾ†볯銈볯鎼裢袼볯銈볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ苣궂苣ꆃ菣ꮃ볯銈菣뎃苣ꮃ볯銈苣붂苣떂苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣ꊂ菣뎃戼㹲讁苣ꪁ苣꒾臣覂臩麊臣貂苣隌郥ꦉ臣龁臣鶁臣겖郧ꚭ髧ꮁ꣨릮臣ꦡ胣ં⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꯨ花ꃩ醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖 许볥㲏牢ਾ䐼噉邀賥醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰〷㈵ㄶ⸵楴≦㈾〰〷㈵ㄶ⸵楴쉦゠〰㐷㰱愯㰾䐯噉ਾ㰊牢ਾ臣袂苣ꢡ苣閁苣讂胣鎼裢袼볯銈볯钼裢馃菣뢂菣ꪂ苣랂裢馃菣뢂菣覼裢ꒂ苣궂苣뺂菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣覼裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ苣龃菣꺁賥袐觧뺁臣꾁臣꺁雨蚐귥蒚臣놨껥ꪁꇥ芀㰊䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣讫뇦薠볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉ਾ†룤込戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜰㔰㘲㔱琮晩㸢〲㜰㔰㘲㔱琮晩ꃂ〰㜰㈴⼼㹡⼼䥄㹖ਊ戼㹲ꮁ苣誂ꇨ辂臣貂苣膀볯銈볯鎼裢袼볯銈볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ苣궂苣ꆃ菣ꮃ볯銈菣뎃苣ꮃ볯銈苣붂苣떂苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣ꊂ菣뎃臣隌郥ꦉ臣龁臣鶁臣겖郧ꚭ髧ꮁ꣨릮臣ꦡ胣ં⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꯨ花ꃩ銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖 许볥㲏牢ਾ䐼噉邀賥醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰〷㈵ㄶ⸵楴≦㈾〰〷㈵ㄶ⸵楴쉦゠〰㐷㰳愯㰾䐯噉ਾ㰊牢ਾ臣袂苣ꢡ苣閁苣讂胣鎼裢袼볯銈볯钼裢袼菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣ꆃ菣궂苣覼裢馃菣뢂菣覼裢ꒂ苣궂苣뺂菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣覼裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ苣龃菣꺁賥袐觧뺁臣꾁臣꺁雨蚐귥蒚臣놨껥ꪁꇥ芀㰊䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣讫뇦薠볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉ਾ†룤込戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜰㔰㘲㔱琮晩㸢〲㜰㔰㘲㔱琮晩ꃂ〰㜰㐴⼼㹡⼼䥄㹖ਊ戼㹲ꮁ苣誂ꇨ辂臣貂苣膀볯銈볯鎼裢袼볯銈菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣ꪂ苣랂菣膃菣覼裢馃菣뢂菣覼裢ꒂ苣궂苣뺂菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣覼裢钃菣뢂菣銈볯貼볯銈苣ꊂ菣뎃臣隌郥ꦉ臣龁臣鶁臣겖郧ꚭ髧ꮁ꣨릮臣ꦡ胣ં⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꯨ花ꃩ銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖 许볥㲏牢ਾ䐼噉邀賥醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰〷㈵ㄶ⸵楴≦㈾〰〷㈵ㄶ⸵楴쉦゠〰㐷㰵愯㰾䐯噉ਾ㰊牢ਾ臣袂苣ꢡ苣閁苣讂胣鎼裢袼볯銈볯隼裢馃菣뢂菣ꪂ苣랂裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣膃菣覼裢ꒂ苣궂苣뺂菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣覼裢钃菣뢂菣銈볯貼볯銈苣ꊂ菣뎃臣隌郥ꦉ臣龁臣鶁臣겖郧ꚭ髧ꮁ꣨릮臣ꦡ胣ં⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꯨ花ꃩ銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖 许볥㲏牢ਾ䐼噉邀賥醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰〷㈵ㄶ⸵楴≦㈾〰〷㈵ㄶ⸵楴쉦゠〰㐷㰶愯㰾䐯噉ਾ㰊牢ਾ臣袂苣ꢡ苣閁苣讂胣鎼裢袼볯銈볯钼裢袼菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣ꪂ苣랂菣膃菣覼裢馃菣뢂菣覼裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣ꊂ菣뎃臣龁臣鶁臣겖郧ꚭ髧ꮁ꣨릮臣ꦡ胣ં⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꯨ花ꃩ銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖 许볥㲏牢ਾ䐼噉邀賥醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰〷㈵ㄶ⸵楴≦㈾〰〷㈵ㄶ⸵楴쉦゠〰㐷㰷愯㰾䐯噉ਾ㰊牢ਾ臣袂苣ꢡ苣閁苣讂胣鎼裢袼볯銈볯隼裢閃苣躃苣랂裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣膃菣覼裢ꒂ苣궂苣뺂菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣覼裢钃菣뢂菣銈볯貼볯銈苣ꊂ菣뎃臣龁臣鶁臣겖郧ꚭ髧ꮁ꣨릮臣ꦡ胣ં⼼䥄㹖ਊ㰊䥄㹖胣붛髩뾪鿦놠釥醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰〷㈵ㄶ⸵楴≦㈾〰〷㈵ㄶ⸵楴쉦゠〰㐷㰸愯㰾䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜰㔰㘲㔱琮晩㸢〲㜰㔰㘲㔱琮晩ꃂ〰㜰㤴⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰〷㈵ㄶ⸵楴≦㈾〰〷㈵ㄶ⸵楴쉦゠〰㔷㰰愯㰾䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜰㔰㘲㔱琮晩㸢〲㜰㔰㘲㔱琮晩ꃂ〰㜰ㄵ⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰〷㈵ㄶ⸵楴≦㈾〰〷㈵ㄶ⸵楴쉦゠〰㔷㰲愯㰾䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜰㔰㘲㔱琮晩㸢〲㜰㔰㘲㔱琮晩ꃂ〰㜰㌵⼼㹡⼼䥄㹖㰊戯摯㹹㰊栯浴㹬