【手続補正書】
【提出日】平成30年12月4日(2018.12.4)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
がんがｒａｓ遺伝子のＲａｓ活性化突然変異を含有すると決定されたがん患者を処置するのに使用するための医学処方物であって、Ｒａｓ阻害有効量の、式ＩＩのＲａｓ阻害性化合物またはＲ１４がＱ−Ｕであるそのプロドラッグ、あるいはその対応するＺ異性体もしくはＥ異性体、またはその塩を含み、
【化６０】
2017538772.tif 000001
式中、
ＲおよびＲ０は、水素、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、およびアミノからなる群から独立して選択されるか、またはＲおよびＲ０は一緒になって、二重結合酸素であり、
ｎは、０、１または２であり、
ＹおよびＹ’は一緒になって、二重結合酸素であり、
Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は、水素であり、そしてＲ２は、ハロゲンおよびアルコキシから選択され、
Ｒ７は、水素であり、
Ｒ８は、アルキルであり、
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６のうちの少なくとも２つは、水素であるか、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６のうちの少なくとも２つは、ヒドロキシルであるか、またはＲ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６のうちの少なくとも２つは、アルコキシであり、
Ｒ１４は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、アルキル、アミノ、ジアルキルアミノ、およびＱ−Ｕから選択され、式中、Ｕは、酸素、硫黄、窒素、ＯＣＨ２、ＳＣＨ２およびＮＨＣＨ２からなる群から選択され、Ｑは、ＰＥＧ−ＣＯ、ＨＣＯ、およびアミノ酸からなる群から選択されるか、またはＱおよびＵは一緒になって、ホスホノオキシ、ホスホノアルキルオキシ、ホルミルオキシ、アルキルオキシ、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルオキシアルキルオキシ、アミノカルボニルオキシアルキルオキシ、アルキルスルフィニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、カルバメート、カルバミド、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル、アリールカルボニルオキシ、アリールアルキルカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、ヘテロシクリルカルボニルオキシ、およびヘテロシクリルアルキルカルボニルオキシから選択される置換もしくは非置換の基であり、
Ｘは、置換アルコキシまたはＮＲ’Ｒ”であり、式中、Ｒ’は、水素、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、ポリヒドロキシアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アミノアルキル、アリールアルキル、フェニル、インダニル、シクロプロパニル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され、前記ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルの複素環は、フラニル、ピリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニルおよびモルホリニルから選択され、Ｒ’の環状構造のいずれかは、非置換であり得るか、またはハロ、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびスルホンアミドのうちの１つもしくは複数で置換されていてもよく、Ｒ”は、水素、アルキル、アルキルアミノ、シアノアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルキルカルボニルアルキルカルボニルオキシ、およびピリジニルから選択される、医学処方物。
【請求項２】
前記化合物が、
（Ｚ）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２−（１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）アセトアミド（００３）、
（Ｚ）−２−（１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）アセトアミド（００４）、
（Ｚ）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（フラン−２−イルメチル）アセトアミド（００７）、
（Ｚ）−２−（１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）アセトアミド（００９）、
（Ｚ）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）アセトアミド（０１０）、
（Ｚ）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）アセトアミド（０１１）、
（Ｚ）−Ｎ−ベンジル−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）アセトアミド（０１５）、
（Ｚ）−２−（１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）アセトアミド（０２８）、
（Ｚ）−２−（１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−フェニルアセトアミド（０３４）、
（Ｚ）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−フェニルアセトアミド（０３５）、
（Ｚ）−Ｎ−ベンジル−２−（１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド（１４８）、および
（Ｚ）−Ｎ−ベンジル−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド（１４９）、
またはそのプロドラッグもしくは塩から選択される、請求項１に記載の使用するための医学処方物。
【請求項３】
前記化合物の４−ヒドロキシ基が、切断可能なアルコールプロドラッグ部分によって置き換えられたプロドラッグを含み、前記切断可能なアルコールプロドラッグ部分が、ホスホノオキシ、ホスホノアルキルオキシ、ホルミルオキシ、アルキルオキシ、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルオキシアルキルオキシ、アミノカルボニルオキシアルキルオキシ、アルキルスルフィニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、カルバメート、アリールカルボニルオキシ、アリールアルキルカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、ヘテロシクリルカルボニルオキシ、およびヘテロシクリルアルキルカルボニルオキシからなる群から選択され、各々が任意選択で置換もしくは非置換である、請求項２に記載の使用するための医学処方物。
【請求項４】
前記プロドラッグが、
（Ｚ）−４−（（５−フルオロ−２−メチル−３−（２−オキソ−２−（（ピリジン−３−イルメチル）アミノ）エチル）−１Ｈ−インデン−１−イリデン）メチル）−２，６−ジメトキシフェニルベンゾエート（３２０）、
（Ｚ）−４−（（５−フルオロ−２−メチル−３−（２−オキソ−２−（（ピリジン−３−イルメチル）アミノ）エチル）−１Ｈ−インデン−１−イリデン）メチル）−２，６−ジメトキシフェニルニコチネート（３２１）、
（Ｚ）−４−（（５−フルオロ−２−メチル−３−（２−オキソ−２−（（ピリジン−３−イルメチル）アミノ）エチル）−１Ｈ−インデン−１−イリデン）メチル）−２，６−ジメトキシフェニル（２−（ジメチルアミノ）エチル）カルバメート（３２３）、
（Ｚ）−４−（（５−フルオロ−２−メチル−３−（２−オキソ−２−（（ピリジン−３−イルメチル）アミノ）エチル）−１Ｈ−インデン−１−イリデン）メチル）−２，６−ジメトキシフェニルモルホリン−４−カルボキシレート（３２４）、
（Ｚ）−４−（（５−フルオロ−２−メチル−３−（２−オキソ−２−（（ピリジン−３−イルメチル）アミノ）エチル）−１Ｈ−インデン−１−イリデン）メチル）−２，６−ジメトキシフェニル（１−メチルピペリジン−４−イル）カルバメート（３２５）、
（Ｚ）−４−（（５−フルオロ−２−メチル−３−（２−オキソ−２−（（ピリジン−３−イルメチル）アミノ）エチル）−１Ｈ−インデン−１−イリデン）メチル）−２，６−ジメトキシフェニル４−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（３２６）、
（Ｚ）−４−（（５−フルオロ−２−メチル−３−（２−オキソ−２−（（ピリジン−３−イルメチル）アミノ）エチル）−１Ｈ−インデン−１−イリデン）メチル）−２，６−ジメトキシフェニル４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（３２７）、
（Ｚ）−４−（（５−フルオロ−２−メチル−３−（２−オキソ−２−（（ピリジン−３−イルメチル）アミノ）エチル）−１Ｈ−インデン−１−イリデン）メチル）−２，６−ジメトキシフェニル二水素ホスフェート（３２８）、
（Ｚ）−（４−（（５−フルオロ−２−メチル−３−（２−オキソ−２−（（ピリジン−３−イルメチル）アミノ）エチル）−１Ｈ−インデン−１−イリデン）メチル）−２，６−ジメトキシフェノキシ）メチル二水素ホスフェート（３２９）、
（Ｚ）−４−（（３−（２−（ベンジルアミノ）−２−オキソエチル）−５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インデン−１−イリデン）メチル）−２，６−ジメトキシフェニルベンゾエート（３３０）、
（Ｚ）−４−（（３−（２−（ベンジルアミノ）−２−オキソエチル）−５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インデン−１−イリデン）メチル）−２，６−ジメトキシフェニルニコチネート（３３１）、
（Ｚ）−４−（（３−（２−（ベンジルアミノ）−２−オキソエチル）−５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インデン−１−イリデン）メチル）−２，６−ジメトキシフェニル（２−（ジメチルアミノ）エチル）カルバメート（３３３）、
（Ｚ）−４−（（３−（２−（ベンジルアミノ）−２−オキソエチル）−５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インデン−１−イリデン）メチル）−２，６−ジメトキシフェニルモルホリン−４−カルボキシレート（３３４）、
（Ｚ）−４−（（３−（２−（ベンジルアミノ）−２−オキソエチル）−５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インデン−１−イリデン）メチル）−２，６−ジメトキシフェニル（１−メチルピペリジン−４−イル）カルバメート（３３５）、
（Ｚ）−４−（（３−（２−（ベンジルアミノ）−２−オキソエチル）−５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インデン−１−イリデン）メチル）−２，６−ジメトキシフェニル４−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（３３６）、
（Ｚ）−４−（（３−（２−（ベンジルアミノ）−２−オキソエチル）−５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インデン−１−イリデン）メチル）−２，６−ジメトキシフェニル二水素ホスフェート（３３８）、
（Ｚ）−（４−（（３−（２−（ベンジルアミノ）−２−オキソエチル）−５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インデン−１−イリデン）メチル）−２，６−ジメトキシフェノキシ）メチル二水素ホスフェート（３３９）、
（Ｚ）−４−（（５−フルオロ−２−メチル−３−（２−オキソ−２−（フェニルアミノ）エチル）−１Ｈ−インデン−１−イリデン）メチル）−２，６−ジメトキシフェニル４−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（３５１）、
（Ｚ）−４−（（５−フルオロ−３−（２−（（３−メトキシフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−２−メチル−１Ｈ−インデン−１−イリデン）メチル）−２，６−ジメトキシフェニル４−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（３５３）、および
（Ｚ）−４−（（５−フルオロ−２−メチル−３−（２−オキソ−２−（（ピリジン−２−イルメチル）アミノ）エチル）−１Ｈ−インデン−１−イリデン）メチル）−２，６−ジメトキシフェニル４−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（３５５）、
またはその薬学的に許容される塩から選択される、請求項３に記載の使用するための医学処方物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２２】
本発明は、例えば、以下を提供する：
（項目１）
がんがｒａｓ遺伝子のＲａｓ活性化突然変異を含有すると決定されたがん患者を治療的に処置する方法であって、前記患者にＲａｓ阻害有効量の、１超の選択性インデックスを有する少なくとも１種の式ＩＩのＲａｓ阻害性化合物、その薬学的に許容される塩またはプロドラッグを投与することを含み、
【化６０】
2017538772.tif 000002
式中、
ＲおよびＲ０は、水素、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、およびアミノからなる群から独立して選択されるか、またはＲおよびＲ０は一緒になって、二重結合酸素であり、
ｎは、０、１または２であり、
ＹおよびＹ’は一緒になって、二重結合酸素であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、およびアルキルメルカプトから独立して選択され、ただし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のうちの少なくとも１つは、水素であり、
Ｒ７は、水素であり、
Ｒ８は、水素、アルキル、およびアルコキシから選択され、
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６のうちの少なくとも２つは、水素であるか、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６のうちの少なくとも２つは、ヒドロキシルであるか、またはＲ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６のうちの少なくとも２つは、アルコキシであり、
Ｒ１４は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、アルキル、アミノ、およびジアルキルアミノから選択され、
Ｘは、置換アルコキシまたはＮＲ’Ｒ”であり、式中、Ｒ’は、水素、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、ポリヒドロキシアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アミノアルキル、アリールアルキル、フェニル、インダニル、シクロプロパニル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され、前記ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルの複素環は、ピリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニルおよびＮ−モルホリノから選択され、Ｒ’の環状構造のいずれかは、非置換であり得るか、またはハロ、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびスルホンアミドのうちの１つもしくは複数で置換されていてもよく、Ｒ”は、水素、アルキル、アルキルアミノ、シアノアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルキルカルボニルアルキルカルボニルオキシ、およびピリジニルから選択され、
前記選択性インデックスは、活性化Ｒａｓを欠く、ＣＯＬＯ２０５、Ｃａｃｏ−２、およびＨＴ−２９から選択される細胞のｉｎ  ｖｉｔｒｏでの５０％の成長阻害をもたらす前記化合物の濃度の、活性化Ｒａｓを有する、Ａ５４９、ＨＣＴ１１６、およびＳＷ４８０から選択される細胞のｉｎ  ｖｉｔｒｏでの５０％の成長阻害をもたらす前記化合物の濃度に対する数値的比率であり、
前記少なくとも１種の式ＩＩの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグは、単独で、または抗がん剤および放射線から選択される、式ＩＩの化合物または薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ以外の少なくとも１種のさらなる因子と組み合わせて投与される、方法。
（項目２）
Ｒ１、Ｒ３およびＲ４が、水素であり、Ｒ２が、ヒドロキシル、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、およびアルキルメルカプトから選択される、項目１に記載の方法。
（項目３）
Ｒ２が、ハロゲンおよびアルコキシから選択される、項目２に記載の方法。
（項目４）
Ｒ２が、フッ素およびメトキシから選択される、項目３に記載の方法。
（項目５）
Ｒ７が、水素であり、Ｒ８が、アルキルおよびアルコキシから選択される、項目１に記載の方法。
（項目６）
Ｒ８が、アルキルである、項目５に記載の方法。
（項目７）
Ｒ１４が、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、アルキル、アミノ、およびジアルキルアミノから選択される、項目１に記載の方法。
（項目８）
Ｒ１４が、ヒドロキシおよびアミノから選択される、項目７に記載の方法。
（項目９）
前記ヘテロシクリルおよびヘテロシクロアルキルの複素環が、ピリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、およびピロリジニルから選択される、項目１に記載の方法。
（項目１０）
Ｒ’が、フェニルまたはアリールアルキルであり、前記フェニル、または前記アリールアルキルのアリール上で１個または複数のハロゲン原子で任意選択で置換されている、項目１に記載の方法。
（項目１１）
前記選択性インデックスが、少なくとも１０である、項目１に記載の方法。
（項目１２）
前記選択性インデックスが、少なくとも１００である、項目１１に記載の方法。
（項目１３）
前記化合物が、
（Ｚ）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２−（１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）アセトアミド（００３）、
（Ｚ）−２−（１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）アセトアミド（００４）、
（Ｚ）−２−（１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）アセトアミド（００９）、
（Ｚ）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）アセトアミド（０１０）、
（Ｚ）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）アセトアミド（０１１）、
（Ｚ）−Ｎ−ベンジル−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）アセトアミド（０１５）、
（Ｚ）−２−（１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）アセトアミド（０２８）、
（Ｚ）−２−（１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−フェニルアセトアミド（０３４）、
（Ｚ）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−フェニルアセトアミド（０３５）、
（Ｚ）−Ｎ−ベンジル−２−（１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド（１４８）、および
（Ｚ）−Ｎ−ベンジル−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド（１４９）、
またはその対応するＺ異性体もしくはＥ異性体、そのプロドラッグもしくは塩から選択される、項目１に記載の方法。
（項目１４）
前記がんが、転移性、薬物耐性、または放射線耐性である、項目１に記載の方法。
（項目１５）
前記有効量が、約２０ｍｇ／ｋｇ（化合物／体重）未満であるかもしくはこれと等しい、項目１に記載の方法。
（項目１６）
前記有効量が、前記患者のがんのがん細胞塊における少なくとも１０％の低減をもたらすのに必要とされる量である、項目１に記載の方法。
（項目１７）
前記Ｒａｓ阻害有効量が、治療的有効量である、項目１に記載の方法。
（項目１８）
前記プロドラッグが、式ＩＩの化合物の誘導体であり、Ｒ１４が、Ｑ−Ｕであり、式中、Ｕは、酸素、硫黄、窒素、ＯＣＨ２、ＳＣＨ２およびＮＨＣＨ２からなる群から選択され、Ｑは、ＰＥＧ−ＣＯ、ＨＣＯ、およびアミノ酸からなる群から選択されるか、またはＱおよびＵは一緒になって、ホスホノオキシ、ホスホノアルキルオキシ、ホルミルオキシ、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルオキシアルキルオキシ、アミノカルボニルオキシアルキルオキシ、アルキルスルフィニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、カルバメート、カルバミド、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル、アリールカルボニルオキシ、アリールアルキルカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、ヘテロシクリルカルボニルオキシ、およびヘテロシクリルアルキルカルボニルオキシから選択される置換もしくは非置換の基である、項目１に記載の方法。
（項目１９）
前記プロドラッグが、
（Ｚ）−４−（（５−フルオロ−２−メチル−３−（２−オキソ−２−（（ピリジン−３−イルメチル）アミノ）エチル）−１Ｈ−インデン−１−イリデン）メチル）−２，６−ジメトキシフェニルベンゾエート（３２０）、
（Ｚ）−４−（（５−フルオロ−２−メチル−３−（２−オキソ−２−（（ピリジン−３−イルメチル）アミノ）エチル）−１Ｈ−インデン−１−イリデン）メチル）−２，６−ジメトキシフェニルニコチネート（３２１）、
（Ｚ）−４−（（５−フルオロ−２−メチル−３−（２−オキソ−２−（（ピリジン−３−イルメチル）アミノ）エチル）−１Ｈ−インデン−１−イリデン）メチル）−２，６−ジメトキシフェニル（２−（ジメチルアミノ）エチル）カルバメート（３２３）、
（Ｚ）−４−（（５−フルオロ−２−メチル−３−（２−オキソ−２−（（ピリジン−３−イルメチル）アミノ）エチル）−１Ｈ−インデン−１−イリデン）メチル）−２，６−ジメトキシフェニルモルホリン−４−カルボキシレート（３２４）、
（Ｚ）−４−（（５−フルオロ−２−メチル−３−（２−オキソ−２−（（ピリジン−３−イルメチル）アミノ）エチル）−１Ｈ−インデン−１−イリデン）メチル）−２，６−ジメトキシフェニル（１−メチルピペリジン−４−イル）カルバメート（３２５）、
（Ｚ）−４−（（５−フルオロ−２−メチル−３−（２−オキソ−２−（（ピリジン−３−イルメチル）アミノ）エチル）−１Ｈ−インデン−１−イリデン）メチル）−２，６−ジメトキシフェニル４−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（３２６）、
（Ｚ）−４−（（５−フルオロ−２−メチル−３−（２−オキソ−２−（（ピリジン−３−イルメチル）アミノ）エチル）−１Ｈ−インデン−１−イリデン）メチル）−２，６−ジメトキシフェニル４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（３２７）、
（Ｚ）−４−（（５−フルオロ−２−メチル−３−（２−オキソ−２−（（ピリジン−３−イルメチル）アミノ）エチル）−１Ｈ−インデン−１−イリデン）メチル）−２，６−ジメトキシフェニル二水素ホスフェート（３２８）、
（Ｚ）−（４−（（５−フルオロ−２−メチル−３−（２−オキソ−２−（（ピリジン−３−イルメチル）アミノ）エチル）−１Ｈ−インデン−１−イリデン）メチル）−２，６−ジメトキシフェノキシ）メチル二水素ホスフェート（３２９）、
（Ｚ）−４−（（３−（２−（ベンジルアミノ）−２−オキソエチル）−５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インデン−１−イリデン）メチル）−２，６−ジメトキシフェニルベンゾエート（３３０）、
（Ｚ）−４−（（３−（２−（ベンジルアミノ）−２−オキソエチル）−５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インデン−１−イリデン）メチル）−２，６−ジメトキシフェニルニコチネート（３３１）、
（Ｚ）−４−（（３−（２−（ベンジルアミノ）−２−オキソエチル）−５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インデン−１−イリデン）メチル）−２，６−ジメトキシフェニル（２−（ジメチルアミノ）エチル）カルバメート（３３３）、
（Ｚ）−４−（（３−（２−（ベンジルアミノ）−２−オキソエチル）−５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インデン−１−イリデン）メチル）−２，６−ジメトキシフェニルモルホリン−４−カルボキシレート（３３４）、
（Ｚ）−４−（（３−（２−（ベンジルアミノ）−２−オキソエチル）−５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インデン−１−イリデン）メチル）−２，６−ジメトキシフェニル（１−メチルピペリジン−４−イル）カルバメート（３３５）、
（Ｚ）−４−（（３−（２−（ベンジルアミノ）−２−オキソエチル）−５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インデン−１−イリデン）メチル）−２，６−ジメトキシフェニル４−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（３３６）、
（Ｚ）−４−（（３−（２−（ベンジルアミノ）−２−オキソエチル）−５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インデン−１−イリデン）メチル）−２，６−ジメトキシフェニル二水素ホスフェート（３３８）、
（Ｚ）−（４−（（３−（２−（ベンジルアミノ）−２−オキソエチル）−５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インデン−１−イリデン）メチル）−２，６−ジメトキシフェノキシ）メチル二水素ホスフェート（３３９）、
（Ｚ）−４−（（５−フルオロ−２−メチル−３−（２−オキソ−２−（フェニルアミノ）エチル）−１Ｈ−インデン−１−イリデン）メチル）−２，６−ジメトキシフェニル４−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（３５１）、
（Ｚ）−４−（（５−フルオロ−３−（２−（（３−メトキシフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−２−メチル−１Ｈ−インデン−１−イリデン）メチル）−２，６−ジメトキシフェニル４−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（３５３）、
（Ｚ）−４−（（５−フルオロ−２−メチル−３−（２−オキソ−２−（（ピリジン−２−イルメチル）アミノ）エチル）−１Ｈ−インデン−１−イリデン）メチル）−２，６−ジメトキシフェニル４−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（３５５）、
またはその薬学的に許容される塩から選択される、項目１に記載の方法。
本発明は、活性化Ｒａｓを欠く細胞に対して、活性化Ｒａｓを有するがん細胞の成長を選択的に阻害する方法であって、Ｒａｓ阻害量の、１超の選択性インデックスを有する少なくとも１種の式Ｉの化合物、その薬学的に許容される塩またはプロドラッグを投与することを含み、
【化１】
2017538772.tif 000003