【手続補正書】
【提出日】令和1年7月19日(2019.7.19)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（７Ｓ，１３Ｒ）−１１−フルオロ−７，１３−ジメチル−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ]［１，４，８，１０]ベンゾキサトリアザシクロトリデシン（ｂｅｎｚｏｘａｔｒｉａｚａｃｙｃｌｏｔｒｉｄｅｃｉｎ）−４（５Ｈ）−オン、又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含む、患者の疾患を治療するための医薬組成物。
【請求項２】
前記疾患が、ＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴＲＫＡ、ＴＲＫＢ、ＴＲＫＣ、ＪＡＫ２、ＳＲＣ、ＦＹＮ、ＬＹＮ、ＹＥＳ、ＦＧＲ、ＦＡＫ、ＡＲＫ５、及びそれらの組み合わせからなる群から選択されるチロシンキナーゼによって媒介される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記疾患が、受容体チロシンキナーゼによって媒介される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記受容体チロシンキナーゼが、ＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴＲＫＡ、ＴＲＫＢ及びＴＲＫＣからなる群から選択される、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記疾患が、非受容体キナーゼによって媒介される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記非受容体キナーゼが、ＪＡＫ２、ＦＹＮ、ＬＹＮ、ＹＥＳ、ＦＧＲ、ＳＲＣ、ＦＡＫ又はＡＲＫ５である、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記疾患が、癌、乾癬、関節リウマチ、真性多血症、本態性血小板血症、潰瘍性大腸炎、及び骨髄線維症を伴う骨髄化生並びに疼痛からなる群から選択される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記疾患が癌である、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記疾患がＡＬＫによって媒介される癌である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記疾患が、遺伝子改変されたＡＬＫによって媒介される癌である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記疾患が、ＡＬＫ遺伝子によってコードされるタンパク質の断片、及びＮＰＭ、ＥＭＬ４、ＴＰＲ、ＴＦＧ、ＡＴＩＣ、ＣＬＴＣ１、ＴＰＭ４、ＭＳＮ ＡＬＯ１７及びＭＹＨ９からなる群から選択される遺伝子によってコードされるタンパク質の断片を含む融合タンパク質によって媒介される癌である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記融合タンパク質が、ＡＬＫ遺伝子によってコードされるタンパク質の断片及びＥＭＬ４遺伝子、ＮＰＭ遺伝子、又はＴＰＲ遺伝子によってコードされるタンパク質の断片を含む、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記遺伝子改変されたＡＬＫが、ＥＭＬ４−ＡＬＫ融合タンパク質、ＮＰＭ−ＡＬＫ融合タンパク質、又はＴＰＲ−ＡＬＫ融合タンパク質である、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記ＥＭＬ４−ＡＬＫ融合タンパク質、又はＴＰＲ−ＡＬＫ融合タンパク質が、少なくとも１つの耐性変異を含む、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記ＥＭＬ４−ＡＬＫ融合タンパク質が、Ｌ１１９６Ｍ、Ｇ１２０２Ｒ、Ｄ１２０３Ｒ、Ｌ１１５２Ｐ／Ｒ、Ｆ１１７４Ｃ／Ｌ／Ｖ、Ｃ１１５６Ｙ、Ｉ１１７１Ｎ、Ｇ１１２３Ｓ、Ｓ１２０６Ｙ、Ｇ１２６９Ｓ／Ａ、及び１１５１Ｔ挿入からなる群から選択される少なくとも１つの変異を含む、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記ＴＰＲ−ＡＬＫ融合タンパク質が、Ｌ１１９６Ｍ点変異を含む、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記疾患が、１以上の点変異を有するＡＬＫによって媒介される癌である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前記疾患が、Ｒ１０５０Ｈ、Ｆ１１７４Ｃ／Ｉ／Ｌ／Ｓ／Ｖ、Ｆ１２４５Ｃ／Ｉ／Ｌ／Ｖ、Ｒ１２７Ｌ／Ｑ、Ｔ１１５１Ｍ、Ｍ１１６６Ｒ、Ｉ１１７０Ｎ、Ｉ１１７０Ｓ、Ｉ１１７１Ｎ、Ｉ１１８３Ｔ、Ｌ１１９６Ｍ、Ａ１２００Ｖ、Ｌ１２０４Ｆ、Ｌ１２４０Ｖ、Ｄ１２７０Ｇ、Ｙ１２７８Ｓ、Ｒ１１９２Ｐ、Ｇ１１２８Ａ、Ｇ１２８６Ｒ、及びＴ１３４３Ｉからなる群から選択される１以上の点変異を有するＡＬＫによって媒介される癌である、請求項１〜４又は１７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
前記癌が、ＡＬＣＬ、ＮＳＣＬＣ、神経芽腫、炎症性筋線維芽細胞腫瘍、成人の腎細胞癌、小児腎細胞癌、乳癌、結腸腺癌、神経膠芽腫、多形神経膠芽腫及び未分化甲状腺癌からなる群から選択される、請求項９〜１８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
前記疾患がＲＯＳ１によって媒介される癌である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
前記疾患が、遺伝子改変されたＲＯＳ１によって媒介される癌である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
前記疾患が、ＲＯＳ１遺伝子によってコードされるタンパク質の断片及びＦＩＧ、ＴＰＭ３、ＳＤＣ４、ＳＬＣ３４Ａ２、ＣＤ７４、ＥＺＲ、及びＬＲＩＧ３からなる群から選択される遺伝子によってコードされるタンパク質の断片を含む融合タンパク質によって媒介される癌である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
前記遺伝子改変されたＲＯＳ１が、ＣＤ７４−ＲＯＳ１融合タンパク質、ＳＤＣ４−ＲＯＳ１融合タンパク質、又はＳＬＣ３４Ａ２−ＲＯＳ１融合タンパク質である、請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
前記ＣＤ７４−ＲＯＳ１融合タンパク質、ＳＤＣ４−ＲＯＳ１融合タンパク質、又はＳＬＣ３４Ａ２−ＲＯＳ１融合タンパク質が、少なくとも１つの耐性変異を含む、請求項２３に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
前記ＣＤ７４−ＲＯＳ１融合タンパク質がＧ２０３２Ｒ、Ｌ２０２６Ｍ又はＤ２０３３Ｎ点変異を含む、前記ＳＤＣ４−ＲＯＳ１融合タンパク質がＧ２０３２Ｒ点変異を含む、又はＳＬＣ３４Ａ２−ＲＯＳ１融合タンパク質がＧ２０３２Ｒ点変異を含む、請求項２３に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
前記癌が、神経膠芽腫、多形神経膠芽腫、ＮＳＣＬＣ、胆管癌、卵巣癌、胃腺癌、結腸直腸癌、炎症性筋線維芽細胞腫瘍、血管肉腫、及び類上皮血管内皮腫からなる群から選択される、請求項２０〜２５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
前記疾患が、ＴＲＫＡ、ＴＲＫＢ、又はＴＲＫＣによって媒介される癌である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
前記疾患が、遺伝子改変されたＴＲＫＡ、ＴＲＫＢ、又はＴＲＫＣによって媒介される癌である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
前記疾患が、ＴＲＫＡ遺伝子によってコードされるタンパク質の断片及びＴＰＭ３遺伝子又はＬＭＮＡ遺伝子によってコードされるタンパク質の断片を含む融合タンパク質によって媒介される癌である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
前記遺伝子改変されたＴＲＫＡが、ＴＰＭ３−ＴＲＫＡ又はＬＭＮＡ−ＴＲＫＡ融合タンパク質である、請求項２８に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
ＴＰＭ３−ＴＲＫＡ又はＬＭＮＡ−ＴＲＫＡ融合タンパク質が、少なくとも１つの耐性変異を含む、請求項３０に記載の医薬組成物。
【請求項３２】
前記癌がＮＳＣＬＣである、請求項１又は８〜３１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３３】
前記疾患が、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２又はＪＡＫ３によって媒介される癌である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３４】
前記疾患が、遺伝子改変されたＪＡＫ２によって媒介される癌である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３５】
前記疾患が、ＪＡＫ２遺伝子によってコードされるタンパク質の断片及びＴＥＬ又はＰＣＭ１遺伝子によってコードされるタンパク質の断片を含む融合タンパク質によって媒介される癌である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３６】
前記遺伝子改変されたＪＡＫ２が、ＴＥＬ−ＪＡＫ２融合タンパク質、又はＰＣＭ−ＪＡＫ２融合タンパク質である、請求項３４に記載の医薬組成物。
【請求項３７】
前記遺伝子改変されたＪＡＫ２が、Ｖ６１７Ｆは点変異を含む、請求項３４に記載の医薬組成物。
【請求項３８】
患者の疾患を治療するための医薬組成物であって、前記疾患が、ＳＲＣによって媒介される癌である、（７Ｓ，１３Ｒ）−１１−フルオロ−７，１３−ジメチル−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ]［１，４，８，１０]ベンゾキサトリアザシクロトリデシン、又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含む、医薬組成物。
【請求項３９】
前記癌が、神経膠芽腫、多形神経膠芽腫、ＮＳＣＬＣ、胆管癌、肝内胆管癌、結腸直腸癌、甲状腺乳頭癌、スピッツ腫瘍、肉腫、星細胞腫、脳の低グレードの神経膠腫、分泌乳癌、乳腺相似癌、乳癌、急性骨髄性白血病、先天性中胚葉性腎腫、先天性線維肉腫、Ｐｈ−様急性リンパ芽球性白血病、結腸腺癌、甲状腺癌、皮膚黒色腫、頭頸部扁平上皮癌及び小児神経膠腫からなる群から選択される、請求項３８に記載の医薬組成物。
【請求項４０】
患者の疾患を治療するための医薬組成物であって、前記疾患が、ＴＲＫＡ、ＴＲＫＢ又はＴＲＫＣによって媒介される疼痛である、（７Ｓ，１３Ｒ）−１１−フルオロ−７，１３−ジメチル−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ]［１，４，８，１０]ベンゾキサトリアザシクロトリデシン、又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含む、医薬組成物。
【請求項４１】
前記疾患が、バイパス耐性を示す癌である、請求項１、２、５又は６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項４２】
遺伝子改変されたチロシン又はセリン／スレオニンキナーゼを発現することが以前に示された患者の癌を治療するための医薬組成物であって、（７Ｓ，１３Ｒ）−１１−フルオロ−７，１３−ジメチル−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ]［１，４，８，１０]ベンゾキサトリアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含む、前記医薬組成物。
【請求項４３】
前記遺伝子改変されたチロシンキナーゼが、遺伝子改変されたＡＬＫ、遺伝子改変されたＲＯＳ１、遺伝子改変されたＴＲＫ及び遺伝子改変されたＪＡＫからなる群から選択される、請求項４２に記載の医薬組成物。
【請求項４４】
前記遺伝子改変されたＡＬＫが、ＡＬＫ遺伝子によってコードされるタンパク質の断片並びにＮＰＭ、ＥＭＬ４、ＴＰＲ、ＴＦＧ、ＡＴＩＣ、ＣＬＴＣ１、ＴＰＭ４、ＭＳＮ  ＡＬＯ１７及びＭＹＨ９からなる群から選択される遺伝子によってコードされるタンパク質の断片を含む融合タンパク質である、請求項４３に記載の医薬組成物。
【請求項４５】
前記融合タンパク質が、ＡＬＫ遺伝子によってコードされるタンパク質の断片及びＥＭＬ４遺伝子、ＮＰＭ遺伝子、又はＴＰＲ遺伝子によってコードされるタンパク質の断片を含む、請求項４４に記載の医薬組成物。
【請求項４６】
前記遺伝子改変されたＡＬＫが、ＥＭＬ４−ＡＬＫ融合タンパク質、ＮＰＭ−ＡＬＫ融合タンパク質、又はＴＰＲ−ＡＬＫ融合タンパク質である、請求項４３に記載の医薬組成物。
【請求項４７】
前記ＥＭＬ４−ＡＬＫ融合タンパク質、又はＴＰＲ−ＡＬＫ融合タンパク質が、少なくとも１つの耐性変異を含む、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
前記ＥＭＬ４−ＡＬＫ融合タンパク質が、Ｌ１１９６Ｍ、Ｇ１２０２Ｒ、Ｄ１２０３Ｒ、Ｌ１１５２Ｐ／Ｒ、Ｆ１１７４Ｃ／Ｌ／Ｖ、Ｃ１１５６Ｙ、Ｉ１１７１Ｎ、Ｇ１１２３Ｓ、Ｓ１２０６Ｙ、Ｇ１２６９Ｓ／Ａ、及び１１５１Ｔ挿入からなる群から選択される少なくとも１つの変異を含む、請求項４６に記載の医薬組成物。
【請求項４９】
前記ＴＰＲ−ＡＬＫ融合タンパク質が、Ｌ１１９６Ｍ点変異を含む、請求項４７に記載の医薬組成物。
【請求項５０】
前記癌がバイパス耐性機構を示す、請求項４２〜４９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項５１】
前記バイパス耐性機構がＳＲＣによって媒介される、請求項５０に記載の医薬組成物。
【請求項５２】
前記癌が、ＡＬＣＬ、ＮＳＣＬＣ、神経芽腫、炎症性筋線維芽細胞腫瘍、成人の腎細胞癌、小児腎細胞癌、乳癌、結腸腺癌、神経膠芽腫、多形神経膠芽腫及び未分化甲状腺癌からなる群から選択される、請求項４２〜５１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項５３】
前記癌がＮＳＣＬＣである、請求項４２〜５２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項５４】
前記遺伝子改変されたＲＯＳ１が、ＲＯＳ１遺伝子によってコードされるタンパク質の断片及びＦＩＧ、ＴＰＭ３、ＳＤＣ４、ＳＬＣ３４Ａ２、ＣＤ７４、ＥＺＲ、及びＬＲＩＧ３からなる群から選択される遺伝子によってコードされるタンパク質の断片を含む融合タンパク質である、請求項４３に記載の医薬組成物。
【請求項５５】
前記遺伝子改変されたＲＯＳ１が、ＣＤ７４−ＲＯＳ１融合タンパク質、ＳＤＣ４−ＲＯＳ１融合タンパク質、又はＳＬＣ３４Ａ２−ＲＯＳ１融合タンパク質である、請求項５４に記載の医薬組成物。
【請求項５６】
前記ＣＤ７４−ＲＯＳ１融合タンパク質、ＳＤＣ４−ＲＯＳ１融合タンパク質、又はＳＬＣ３４Ａ２−ＲＯＳ１融合タンパク質が、少なくとも１つの耐性変異を含む、請求項５５に記載の医薬組成物。
【請求項５７】
前記ＣＤ７４−ＲＯＳ１融合タンパク質が、Ｇ２０３２Ｒ、Ｌ２０２６Ｍ又はＤ２０３３Ｎ点変異を含む、前記ＳＤＣ４−ＲＯＳ１融合タンパク質がＧ２０３２Ｒ点変異を含む、又はＳＬＣ３４Ａ２−ＲＯＳ１融合タンパク質がＧ２０３２Ｒ点変異を含む、請求項５５に記載の医薬組成物。
【請求項５８】
前記癌が、神経膠芽腫、多形神経膠芽腫、ＮＳＣＬＣ、胆管癌、卵巣癌、胃腺癌、結腸直腸癌、炎症性筋線維芽細胞腫瘍、血管肉腫、及び類上皮血管内皮腫からなる群から選択される、請求項４２、４３又は５４〜５７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項５９】
前記癌がＮＳＣＬＣである、請求項４２、４３又は５４〜５８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項６０】
前記遺伝子改変されたＴＲＫが、ＴＲＫＡ遺伝子によってコードされるタンパク質の断片及びＴＰＭ３遺伝子又はＬＭＮＡ遺伝子によってコードされるタンパク質の断片を含む融合タンパク質である、請求項４３に記載の医薬組成物。
【請求項６１】
前記遺伝子改変されたＴＲＫが、ＴＰＭ３−ＴＲＫＡ又はＬＭＮＡ−ＴＲＫＡ融合タンパク質である、請求項４３に記載の医薬組成物。
【請求項６２】
前記ＴＰＭ３−ＴＲＫＡ又はＬＭＮＡ−ＴＲＫＡ融合タンパク質が、少なくとも１つの耐性変異を含む、請求項６１に記載の医薬組成物。
【請求項６３】
前記癌が、神経膠芽腫、多形神経膠芽腫、ＮＳＣＬＣ、胆管癌、肝内胆管癌、結腸直腸癌、甲状腺乳頭癌、スピッツ腫瘍、肉腫、星細胞腫、脳の低グレードの神経膠腫、分泌乳癌、乳腺相似癌、乳癌、急性骨髄性白血病、先天性中胚葉性腎腫、先天性線維肉腫、Ｐｈ−様急性リンパ芽球性白血病、結腸腺癌、甲状腺癌、皮膚黒色腫、頭頸部扁平上皮癌及び小児神経膠腫からなる群から選択される、請求項４３、４４又は６０〜６２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６４】
前記癌がＮＳＣＬＣである、請求項４３、４４又は６０〜６３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６５】
前記遺伝子改変されたＪＡＫが、ＪＡＫ２遺伝子によってコードされるタンパク質の断片及びＴＥＬ又はＰＣＭ１遺伝子によってコードされるタンパク質の断片を含む融合タンパク質である、請求項４３に記載の医薬組成物。
【請求項６６】
前記遺伝子改変されたＪＡＫが、ＴＥＬ−ＪＡＫ２融合タンパク質、又はＰＣＭ−ＪＡＫ２融合タンパク質である、請求項４３に記載の医薬組成物。