【手続補正書】
【提出日】平成20年4月9日(2008.4.9)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ａ２Ｂアデノシン受容体の拮抗作用による改善に感受性の病状または疾患の処置用薬剤の製造における、式(Ｉ)
【化１】
2007532603.tif 000001
〔式中、
Ａは所望により置換されていてよい単環式または多環式アリールまたはヘテロアリール基であり、
Ｂは所望により置換されていてよい単環式窒素含有ヘテロ環式基であり、
そして
ａ)Ｒ１が水素原子であり、そしてＲ２が−ＮＨ２および所望により置換されていてよいアルキニル基から選択される基であるか
または
ｂ)Ｒ２、Ｒ１およびＲ１が結合している−ＮＨ−基が式(IIａ)、(IIｂ)、(IIｃ)、(IIｄ)および(IIｅ)：
【化２】
2007532603.tif 000002
(式中、Ｒａは水素原子、ハロゲン原子および所望により置換されていてよいアルキル、所望により置換されていてよいシクロアルキル、所望により置換されていてよいアリール、所望により置換されていてよいヘテロアリール、−ＯＲ３、−ＳＲ３、−ＣＯＯＲ３、−ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ３ＣＯＲ４および−ＣＮ基から選択される基から選択され、ここで、Ｒ３およびＲ４は独立して水素原子および低級アルキルまたはシクロアルキル基から選択される。
Ｒｂは水素原子および所望により置換されていてよいアルキル、所望により置換されていてよいシクロアルキル、所望により置換されていてよいアリールおよび所望により置換されていてよいヘテロアリール基から選択される基から選択される)
から選択される部分を形成するかのいずれかである。〕
の化合物の使用。
【請求項２】
Ｂが所望により置換されていてよい１個または２個の窒素原子を有する単環式６員ヘテロ環式環である、請求項１記載の使用。
【請求項３】
Ｂが所望により置換されていてよいピリジン、所望により置換されていてよいピリミジン、所望により置換されていてよいピリダジンおよび所望により置換されていてよいピリジノンから選択される基である、請求項２記載の使用。
【請求項４】
基Ｂが非置換であるか、または−ＯＲ３、−ＳＲ３、−Ｒ３および−ＮＨＲ３から選択される１個の基で置換されている、請求項１から３のいずれかに記載の使用。
【請求項５】
Ａが所望により置換されていてよいフェニル、フリルまたはチエニル基である、請求項１から４のいずれかに記載の使用。
【請求項６】
基Ａが非置換であるか、またはハロゲン原子および低級アルキル基から選択される１個の基で置換されている、請求項１から５のいずれかに記載の使用。
【請求項７】
Ｂがピリミジニル基であり、そしてＡがフリル基である、請求項１から６のいずれかに記載の使用。
【請求項８】
Ｒ１が水素原子であり、そしてＲ２が上記の通りであるか、またはＲ２、Ｒ１およびＲ１が結合している−ＮＨ−基が式(IIｃ)および(IIｅ)から選択される部分を形成する、請求項１から７のいずれかに記載の使用。
【請求項９】
Ｒ２が−ＮＨ２基または所望により置換されていてよいアルキニル基である、請求項１から８のいずれかに記載の使用。
【請求項１０】
Ｒａが低級アルキル基およびシクロアルキル基から選択される、請求項１から９のいずれかに記載の使用。
【請求項１１】
Ｒｂが低級アルキル基および水素原子からなる群から選択される、請求項１から１０のいずれかに記載の使用。
【請求項１２】
化合物が：
２−(３−フルオロフェニル)−３,４'−ビピリジン−５,６−ジアミン
５−(３−フルオロフェニル)−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
５−(３−フルオロフェニル)−２−メチル−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
２−シクロプロピル−５−(３−フルオロフェニル)−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
２−エチル−５−(３−フルオロフェニル)−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
５−(３−フルオロフェニル)−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジン
５−(３−フルオロフェニル)−６−ピリジン−４−イル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−オン
５−エチニル−２−(３−フルオロフェニル)−３,４'−ビピリジン−６−アミン
６−(３−フルオロフェニル)−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン
６−(２−フリル)−５−ピリミジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン−３−アミン
Ｎ−[６−(２−フリル)−５−ピリミジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン−３−イル]アセトアミド
５−(２−フリル)−６−ピリミジン−４−イル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−オン
２−(２−チエニル)−３,４'−ビピリジン−５,６−ジアミン
２−(２−フリル)−３,４'−ビピリジン−５,６−ジアミン
６−(２−フリル)−５−[２−(メチルチオ)ピリミジン−４−イル]ピリジン−２,３−ジアミン
６−(２−フリル)−５−ピリミジン−４−イルピリジン−２,３−ジアミン
６−ピリジン−４−イル−５−(２−チエニル)−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−オン
２−エトキシ−５−(２−フリル)−６−ピリミジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
５−(２−フリル)−６−ピリミジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
５−(２−フリル)−２−メチル−６−ピリミジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
５−(２−フリル)−２−メチル−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
２−シクロプロピル−５−(２−フリル)−６−ピリミジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
２−シクロプロピル−５−(２−フリル)−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
５−(２−フリル)−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
５−(２−フリル)−６−[２−(メチルチオ)ピリミジン−４−イル]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
５−(２−フリル)−１−メチル−６−ピリミジン−４−イル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−オン
６−(２−フリル)−５−ピリミジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン
３−クロロ−６−(２−フリル)−５−ピリミジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン
３−エトキシ−６−(２−フリル)−５−ピリミジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン
６−(２−フリル)−５−[２−(メチルチオ)ピリミジン−４−イル]−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン−３−アミン
６−(２−フリル)−５−ピリミジン−４−イル−１,２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン−３−オン
６−(２−フリル)−５−[２−(メチルチオ)ピリミジン−４−イル]−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン
６−(２−フリル)−５−(２−メトキシピリミジン−４−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン
Ｎ−シクロプロピル−４−[６−(２−フリル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン−５−イル]ピリミジン−２−アミン
４−[６−(２−フリル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン−５−イル]−Ｎ−イソプロピルピリミジン−２−アミン
５−(２−エトキシピリミジン−４−イル)−６−(２−フリル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン
６−(２−フリル)−５−(２−イソプロポキシピリミジン−４−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン
５−[２−(シクロヘキシルオキシ)ピリミジン−４−イル]−６−(２−フリル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン
６−(２−フリル)−Ｎ−イソブチル−５−ピリミジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン−３−アミン
Ｎ−｛６−(２−フリル)−５−[２−(メチルチオ)ピリミジン−４−イル]−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン−３−イル｝アセトアミド
６−(３−フルオロフェニル)−５−ピリミジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン−３−アミン
６−(３−フルオロフェニル)−５−ピリミジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン
６−(２−フリル)−５−ピリミジン−４−イル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン
２−(３−フルオロフェニル)−６−(２−フリル)−５−ピリミジン−４−イル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン
６−(２−フリル)−２−フェニル−５−ピリミジン−４−イル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン
６−(５−ブロモ−２−フリル)−３−クロロ−５−ピリミジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン
５−(５−ブロモ−２−フリル)−６−ピリミジン−４−イル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−オン
６−(２−フリル)−５−ピリミジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン−３−アミン
Ｎ−[６−(２−フリル)−５−ピリミジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン−３−イル]アセトアミド
の一つである、請求項１から１１のいずれかに記載の使用。
【請求項１３】
式(Ｉ)
【化３】
2007532603.tif 000003
〔式中、
Ａは所望により置換されていてよい単環式または多環式アリールまたはヘテロアリール基であり、
Ｂは所望により置換されていてよい単環式窒素含有ヘテロ環式基であり、
そして
ａ)Ｒ１が水素原子であり、そしてＲ２が−ＮＨ２および所望により置換されていてよいアルキニル基から選択される基であるか
または
ｂ)Ｒ２、Ｒ１およびＲ１が結合している−ＮＨ−基が式(IIａ)、(IIｂ)、(IIｃ)および(IIｄ)：
【化４】
2007532603.tif 000004
(式中、Ｒａは水素原子、ハロゲン原子および所望により置換されていてよいアルキル、所望により置換されていてよいシクロアルキル、所望により置換されていてよいアリール、所望により置換されていてよいヘテロアリール、−ＯＲ３、−ＳＲ３、−ＣＯＯＲ３、−ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ３ＣＯＲ４および−ＣＮ基から選択される基から選択され、ここで、Ｒ３およびＲ４は独立して水素原子および低級アルキルまたはシクロアルキル基から選択される。
Ｒｂは水素原子および所望により置換されていてよいアルキル、所望により置換されていてよいシクロアルキル、所望により置換されていてよいアリールおよび所望により置換されていてよいヘテロアリール基から選択される基から選択される)
から選択される部分を形成するかのいずれかである。〕
の化合物。
【請求項１４】
Ｂが所望により置換されていてよい１個または２個の窒素原子を有する単環式６員ヘテロ環式環である、請求項１３記載の化合物。
【請求項１５】
Ｂが所望により置換されていてよいピリジン、所望により置換されていてよいピリミジン、所望により置換されていてよいピリダジンおよび所望により置換されていてよいピリジノンから選択される、請求項１３から１４のいずれかに記載の化合物。
【請求項１６】
Ｂが非置換であるか、または−ＯＲ３、−ＳＲ３、−Ｒ３および−ＮＨＲ３から選択される１個の基で置換されている、請求項１３から１５のいずれかに記載の化合物。
【請求項１７】
Ａが所望により置換されていてよいフェニル、フリルまたはチエニル基である、請求項１３から１６のいずれかに記載の化合物。
【請求項１８】
Ａが非置換であるか、またはから選択される１個の基で置換されているハロゲン原子および低級アルキル基である、請求項１３から１７のいずれかに記載の化合物。
【請求項１９】
Ｂがピリミジニル基であり、そしてＡがフリル基である、請求項１３から１８のいずれかに記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ１が水素原子であり、そしてＲ２が上記で定義の通りであるか、またはＲ２、Ｒ１およびＲ１が結合している−ＮＨ−基が式(IIｃ)の部分を形成する、請求項１３から１９のいずれかに記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ２が−ＮＨ２基または所望により置換されていてよいアルキニル基である、請求項１３から２０のいずれかに記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒａが低級アルキル基およびシクロアルキル基から選択される、請求項１３から２１のいずれかに記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒｂが低級アルキル基および水素原子からなる群から選択される、請求項１３から２２のいずれかに記載の化合物。
【請求項２４】
２−(３−フルオロフェニル)−３,４'−ビピリジン−５,６−ジアミン
５−(３−フルオロフェニル)−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
５−(３−フルオロフェニル)−２−メチル−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
２−シクロプロピル−５−(３−フルオロフェニル)−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
２−エチル−５−(３−フルオロフェニル)−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
５−(３−フルオロフェニル)−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジン
５−(３−フルオロフェニル)−６−ピリジン−４−イル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−オン
５−エチニル−２−(３−フルオロフェニル)−３,４'−ビピリジン−６−アミン
６−(３−フルオロフェニル)−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン
５−(２−フリル)−６−ピリミジン−４−イル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−オン
２−(２−チエニル)−３,４'−ビピリジン−５,６−ジアミン
２−(２−フリル)−３,４'−ビピリジン−５,６−ジアミン
６−(２−フリル)−５−[２−(メチルチオ)ピリミジン−４−イル]ピリジン−２,３−ジアミン
６−(２−フリル)−５−ピリミジン−４−イルピリジン−２,３−ジアミン
６−ピリジン−４−イル−５−(２−チエニル)−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−オン
２−エトキシ−５−(２−フリル)−６−ピリミジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
５−(２−フリル)−６−ピリミジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
５−(２−フリル)−２−メチル−６−ピリミジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
５−(２−フリル)−２−メチル−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
２−シクロプロピル−５−(２−フリル)−６−ピリミジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
２−シクロプロピル−５−(２−フリル)−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
５−(２−フリル)−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
５−(２−フリル)−６−[２−(メチルチオ)ピリミジン−４−イル]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
５−(２−フリル)−１−メチル−６−ピリミジン−４−イル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−オン
６−(２−フリル)−５−ピリミジン−４−イル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン
２−(３−フルオロフェニル)−６−(２−フリル)−５−ピリミジン−４−イル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン
６−(２−Ｆフリル)−２−フェニル−５−ピリミジン−４−イル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン
５−(５−ブロモ−２−フリル)−６−ピリミジン−４−イル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−オン
の一つである、請求項１３記載の化合物。
【請求項２５】
請求項１３から２４のいずれかに記載の化合物を、薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む、医薬組成物。
【請求項２６】
病状または疾患が喘息、気管支収縮、アレルギー性疾患、高血圧、アテローム性動脈硬化症、再灌流傷害、心筋虚血、網膜症、炎症、胃腸管障害、細胞増殖障害、真性糖尿病、および／または自己免疫疾患である、請求項１から１２のいずれかに記載の使用。
【請求項２７】
Ａ２Ｂアデノシン受容体の拮抗作用による改善に感受性の病状または疾患を有する対象を処置する方法であって、有効量の請求項１３から２４のいずれかに記載の化合物を該対象に投与することを含む、方法。
【請求項２８】
病状または疾患が喘息、気管支収縮、アレルギー性疾患、高血圧、アテローム性動脈硬化症、再灌流傷害、心筋虚血、網膜症、炎症、胃腸管障害、細胞増殖障害、真性糖尿病、および／または自己免疫疾患である、請求項２７記載の方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２５】
本発明に従う他の好ましい塩は、等価のアニオン(Ｘ−)が正荷電したＮ原子と結合している、４級アンモニウム化合物である。Ｘ−は、例えば、クロライド、ブロマイド、アイオダイド、スルフェート、ニトレート、ホスフェートのような種々の鉱酸のアニオンまたは、例えば、アセテート、マレエート、フマレート、シトレート、オキサレート、スクシネート、タートレート、マレート、マンデレート、トリフルオロアセテート、メタンスルホネートおよびｐ−トルエンスルホネートのような有機酸のアニオンであり得る。Ｘ−は好ましくはクロライド、ブロマイド、アイオダイド、スルフェート、ニトレート、アセテート、マレエート、オキサレート、スクシネートまたはトリフルオロアセテートから選択されるアニオンである。より好ましくはＸ−はクロライド、ブロマイド、トリフルオロアセテートまたはメタンスルホネートである。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４９】
(Ｉｈ)から(Ｉｄ)への環化を促進する他の別法は、ジメチルホルムアミドまたは１−メチル−２−ピロリジノンのような極性非プロトン性溶媒中、６０−１００℃の温度範囲での適当な塩基、例えばカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの使用を含む。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６３】
シアノピリジン(XVII)を、簡便にはトリエチルアミンのような塩基の存在下、エタノールのような適当な溶媒中、マイクロ波照射の影響下または非影響下で、６０−２００℃の温度範囲で４−メトキシベンジルアミンまたは２,４−ジメトキシベンジルアミンのような保護されたアミンと反応させ、(XXX)のタイプの置換誘導体を得る。化合物(XXX)の式(XXXI)のカルボン酸への加水分解は、５０℃から２００℃の温度範囲で、エチレングリコールのような水性または有機溶媒中、水酸化カリウムのような塩基で達成できる。これらの化合物を、これらの反応条件と適合性の有機溶媒(例えばジオキサン)中、ジフェニルホスホリルアジド(またはナトリウムアジドと活性酸)のような試薬を使用してアシルアジドを形成させ、次いで、標的ピリドイミダゾロン環のインサイチュ形成を伴い、反応混合物を５０℃から２００℃の温度で加熱することによるクルチウス転位に付し、式(XXXII)の化合物を産生することができる。(XXXII)のタイプの化合物の、ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドのような極性非プロトン性溶媒中の、水素化ナトリウムまたは炭酸カリウムのような適当な塩基での処理、続く臭化アルキルまたはヨウ化アルキルのようなアルキル化剤の添加、その後の例えば、チオアニソールのようなカチオンスカベンジャーの存在下でのトリフルオロ酢酸のような酸を使用した０−１００℃の温度でのアミン保護基の除去により、(Ｉｃ２)のタイプの分子を得る。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７４】
非経腸注射用組成物は、可溶性塩から製造でき、それは凍結乾燥してもしなくてもよく、そして、それは無発熱物質水性媒体もしくは他の適当な非経腸注射液に溶解できる。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１７】
段階ｄ：
３−(２,４−ジメトキシ−ベンジル)−５−フラン−２−イル−１−メチル−６−ピリミジン−４−イル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−オン(中間体１６)
【化４６】
2007532603.tif 000005
３−(２,４−ジメトキシ−ベンジル)−５−フラン−２−イル−６−ピリミジン−４−イル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−オン(０.３０ｇ、０.７０mmol)のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(３mL)溶液に、鉱油中６０％水素化ナトリウム(０.０５６ｇ、１.４mmol)を少しずつ添加した。水素発生が止んだ後、ヨウ化メチル(０.１１９ｇ、０.８４mmol)を添加し、混合物を一晩撹拌した。混合物を酢酸エチルおよび水に分配し、有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ４)させ、蒸発させて、表題化合物(中間体１６)(０.２６３ｇ、８５％)を白色固体として得た。
δ 1H NMR (CDCl3):9.25 (d, 1H), 8.60 (d, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.02 (dd, 1H), 6.80 (dd, 1H), 6.40-6.50 (m, 4H), 5.20 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.43 (s, 3H)。
ESI/MS (m/e, %):444 [(M+1)+, 100]。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１９】
段階ｂ：
３−ブロモ−６−(２−フリル)−５−ピリミジン−４−イルピリジン−２−アミン(中間体１７)
【化４８】
2007532603.tif 000006
ジメチルスルホキシド(２７mL)および水(２７mL)中の６−(２−フリル)−５−ピリミジン−４−イルピリジン−２−アミン(５.０ｇ、２１.０mmol)の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド(３.７４ｇ、２１.０mmol)を２０分にわたり少しずつ添加した。２０分後、さらにＮ−ブロモスクシンイミド(０.５０ｇ、２.８mmol)を添加し、混合物をさらに２０分撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ４)させ、真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(１：１  ヘキサン／酢酸エチル)で精製して、表題化合物(中間体１７)(２.３０ｇ、３５％)を白色固体として得た。
δ 1H NMR (CDCl3):9.26 (d, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.04 (dd, 1H), 6.69 (dd, 1H), 6.45 (m, 1H), 5.38 (s, 2H)
ESI/MS (m/e, %):317/319 [(M+1)+, 100]。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１５８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１５８】
実施例３３
６−(２−フリル)−５−(２−メトキシピリミジン−４−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン
【化８６】
2007532603.tif 000007
６−(２−フリル)−５−[２−(メチルスルホニル)ピリミジン−４−イル]−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン(中間体１３)(０.０７０ｇ、０.２１mmol)のメタノール(２mL)懸濁液に、アルゴン雰囲気下、鉱油中の懸濁液としての６０％水素化ナトリウム(０.０２５ｇ、０.６２mmol)を少しずつ添加した。反応バイアルを蓋し、７０℃に温めた。３時間後、反応物を冷却し、水で希釈し、ｐＨを２Ｍ  水性塩酸を使用して５−６に調整した。沈殿を濾過し、水およびヘキサンで洗浄し、乾燥させて、表題化合物(０.０２８ｇ、４６％)を白色固体として得た。
δ 1H NMR (DMSO):8.61 (d, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.61 (dd, 1H), 7.11 (d, 1H), 6.82 (dd, 1H), 6.60 (dd, 1H), 3.79 (s, 3H)。
ESI/MS (m/e, %):294 [(M+1)+, 100]。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１６１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１６１】
実施例３６
５−(２−エトキシピリミジン−４−イル)−６−(２−フリル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン
【化８９】
2007532603.tif 000008
６−(２−フリル)−５−[２−(メチルスルホニル)ピリミジン−４−イル]−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン(中間体１３)(０.０７０ｇ、０.２１mmol)のエタノール(２mL)懸濁液に、アルゴン雰囲気下、鉱油中の懸濁液としての６０％水素化ナトリウム(０.０２５ｇ、０.６２mmol)を少しずつ添加した。反応バイアルを蓋し、７０℃に温めた。３時間後、反応物を冷却し、水で希釈し、ｐＨを２Ｍ  水性塩酸を使用して５−６に調整した。沈殿を濾過し、水およびヘキサンで洗浄し、乾燥させて、表題化合物(０.０２８ｇ、４４％)を白色固体として得た。
δ 1H NMR (CD3OD):8.54 (d, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.43 (dd, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.92 (dd, 1H), 6.57 (dd, 1H), 4.36 (q, 2H), 1.32 (t, 3H)。
ESI/MS (m/e, %):308 [(M+1)+, 100]。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１６２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１６２】
実施例３７
６−(２−フリル)−５−(２−イソプロポキシピリミジン−４−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン
【化９０】
2007532603.tif 000009
６−(２−フリル)−５−[２−(メチルスルホニル)ピリミジン−４−イル]−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン(中間体１３)(０.０８７ｇ、０.２６mmol)のイソプロパノール(２mL)懸濁液に、アルゴン雰囲気下、鉱油中の懸濁液としての６０％水素化ナトリウム(０.０３１ｇ、０.７７mmol)を少しずつ添加した。反応バイアルを蓋し、７０℃に温めた。３時間後、反応物を冷却し、水で希釈し、ｐＨを２Ｍ  水性塩酸を使用して５−６に調整した。沈殿を濾過し、水およびヘキサンで洗浄し、乾燥させて、表題化合物(０.０４０ｇ、４９％)を白色固体として得た。
δ 1H NMR (CD3OD):8.52 (d, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.89 (dd, 1H), 6.56 (dd, 1H), 5.22 (m, 1H), 1.32 (s, 3H), 1.29 (s, 3H)。
ESI/MS (m/e, %):322 [(M+1)+, 100]。