【手続補正書】
【提出日】令和1年8月13日(2019.8.13)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物：
【化１】
2018522925.tif 000001
［式中、
Ｒ１は、
ａ）無置換のＣ１〜Ｃ６アルキル
ｂ）ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１１、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、ＣＯ２Ｈ、ＳＯ２Ｒ１１、ＳＯ２ＮＨＲ１１及びＳＯ２Ｎ（Ｒ１１）２から選択される１つ又は複数の基により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル
ｃ）ＯＲ１１、ハロゲン化ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＳＨ、ＳＲ１１、ＮＨ２、ＮＨＲ１１、Ｎ（Ｒ１１）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１及びＮ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１から選択される基により置換されているＣ２〜Ｃ６アルキル基、又は
ｄ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１１、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、ＳＯ２Ｒ１１、ＳＯ２ＮＨＲ１１及びＳＯ２Ｎ（Ｒ１１）２から選択される基
であり、
Ｒ２は、水素、並びにＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、ＮＨ２、ＮＨＲ１２、Ｎ（Ｒ１２）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１２、ＳＯ２Ｒ１２、ＳＯ２ＮＨＲ１２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２）２、ＮＨＳＯ２Ｒ１２、Ｎ（Ｒ１２）ＳＯ２Ｒ１２、ＮＨＳＯ２ＮＨＲ１２、Ｎ（Ｒ１２）ＳＯ２ＮＨＲ１２、ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｒ１２）２、及びＮ（Ｒ１２）ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２）２から選択される置換又は無置換の基から選択され、
Ｒ３及びＲ６はそれぞれ独立して、Ｈ、又はＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＨ２、ＮＨＲ１１、Ｎ（Ｒ１１）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１１、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１から選択される置換若しくは無置換の基であり、
Ｒ４及びＲ５の一方は、Ｈ、又はＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＨ２、ＮＨＲ１１、Ｎ（Ｒ１１）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１１、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２及びＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１から選択される置換若しくは無置換の基であり、Ｒ４及びＲ５の他方は、式ＩＩ：
【化２】
2018522925.tif 000002
（式中、
Ｒ７、Ｒ８及びＲ１０はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、又は置換若しくは無置換のＣ１〜Ｃ６アルキル基若しくはＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基、ＯＲ１１、ＳＲ１１、ＮＨＲ１１、Ｎ（Ｒ１１）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１及びＮ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１であるが、但しＲ７、Ｒ８及びＲ１０のうちの少なくとも１つはＨ以外であり、
Ｒ９は、置換又は無置換のＣ１〜Ｃ３アルキル又はＣ３〜Ｃ５シクロアルキル基であり、
Ｒ１１は、独立して出現毎に、置換又は無置換のＣ１〜Ｃ６アルキル基であり、
Ｒ１２は、独立して出現毎に、置換又は無置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル及びＣ３〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキルであり、
Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は、それぞれＮ及びＣから選択され、Ｘ１、Ｘ２又はＸ３がＮである場合、それらに結合しているＲ７、Ｒ８又はＲ１０は存在せず、但し、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３のうちの少なくとも２つはＣである）
である基であり、
上述の基のいずれも、アルキル基を含む場合、前記アルキルは、直鎖状又は分岐状非環式アルキル基である］
又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル若しくはプロドラッグ。
【請求項２】
前記Ｒ４が式ＩＩの基であり、
前記Ｒ５が、Ｈ、又は置換若しくは無置換のＣ１〜Ｃ３アルキルである、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル若しくはプロドラッグ。
【請求項３】
前記Ｒ５が式ＩＩの基であり、
前記Ｒ４が、Ｈ、又は置換若しくは無置換のＣ１〜Ｃ３アルキルである、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル若しくはプロドラッグ。
【請求項４】
前記Ｘ１が窒素原子であり、前記Ｒ１０が存在しておらず、前記Ｘ２及び前記Ｘ３が炭素原子である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
前記Ｒ３が、Ｈ、又は置換若しくは無置換のＣ１〜Ｃ６アルキル基である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
前記Ｒ６が、Ｈ、又は置換若しくは無置換のＣ１〜Ｃ６アルキル基である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
前記化合物が、式ＩＩＩ（ａ）又はＩＩＩ（ｂ）の化合物：
【化３】
2018522925.tif 000003
【化４】
2018522925.tif 000004
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は請求項１に記載の通りである）
である、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル若しくはプロドラッグ。
【請求項８】
前記Ｒ９が、無置換のＣ１〜Ｃ３アルキル又はＣ３〜Ｃ５シクロアルキル基である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
前記Ｒ９が、メチル、トリフルオロメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル及びシクロプロピルから選択される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
前記Ｒ７及び前記Ｒ１０がそれぞれ、水素原子であり、Ｒ８が、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＨＲ１１、及び置換又は無置換のＣ１〜Ｃ６アルキル又はＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基から選択される、請求項７に記載の化合物。
【請求項１１】
前記Ｒ８及び前記Ｒ９が、それぞれ独立して、メチル、エチル、イソプロピル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル又はジフルオロシクロプロピル基である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
前記Ｒ２が、置換又は無置換のＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル又はＣ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル基である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
前記Ｒ２が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキソラニル、ピペリジニル及びピロリジニルから選択される、置換又は無置換の基である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
前記Ｒ１が、無置換の分岐状若しくは直鎖状Ｃ１〜Ｃ６アルキルであるか、又は、
前記Ｒ１が、１個若しくは複数のフッ素原子により置換されている分岐状若しくは直鎖状Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又は、ＯＣ１〜Ｃ６アルキル基若しくはハロゲン化ＯＣ１〜Ｃ６アルキル基により置換されている分岐状若しくは直鎖状Ｃ２〜Ｃ６アルキルである、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
前記Ｒ１が、フッ素、ＯＣ１〜Ｃ６アルキル及びハロゲン化ＯＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される基により置換されている、分岐状又は直鎖状Ｃ２〜Ｃ３アルキルである、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
前記Ｒ１が、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２−メトキシエチル、２−エトキシエチル、２−（フルオロメトキシ）エチル、２−（ジフルオロメトキシ）エチル、２−（トリフルオロメトキシ）エチル、３，３，３−トリフルオロ−１−プロピル、３−メトキシ−１−プロピル、３−エトキシ−１−プロピル、３−（フルオロメトキシ）−１−プロピル、３−（ジフルオロメトキシ）−１−プロピル、３−（トリフルオロメトキシ）−１−プロピル、１−メトキシ−２−プロピル、１−エトキシ−２−プロピル、１−（フルオロメトキシ）−２−プロピル、１−（ジフルオロメトキシ）−２−プロピル、１−（トリフルオロメトキシ）−２−プロピル、２−メトキシ−１−プロピル、２−エトキシ−１−プロピル、２−（フルオロメトキシ）−１−プロピル、２−（ジフルオロメトキシ）−１−プロピル又は２−（トリフルオロメトキシ）−１−プロピルである、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
前記化合物が、下記化合物から選択される、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグ。
【化５】
2018522925.tif 000005
【化６】
2018522925.tif 000006
【化７】
2018522925.tif 000007
【化８】
2018522925.tif 000008
【化９】
2018522925.tif 000009
【化１０】
2018522925.tif 000010
【請求項１８】
前記化合物が、下記化合物から選択される、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【化１１】
2018522925.tif 000011
【請求項１９】
ブロモドメイン阻害剤が適応される疾患又は状態の処置のための医薬品の製造における、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項２０】
自己免疫性障害、炎症性障害、皮膚障害及び新生物から選択される、疾患又は状態の処置のための医薬品の製造における、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項２１】
疾患又は状態が、新生物である、請求項２０に記載の使用。
【請求項２２】
疾患又は状態が、造血性新生物である、請求項２１に記載の使用。
【請求項２３】
疾患又は状態が、固形新生物である、請求項２１に記載の使用。
【請求項２４】
がんの処置のための医薬品の製造における、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項２５】
がんが、膀胱がん、白血病、リンパ腫、脳がん、中枢神経系がん、乳がん、子宮頸がん、大腸がん、結腸がん、腎臓がん、肝臓がん、肺がん、中皮腫、卵巣がん、膵臓がん、前立腺がん、皮膚がん又は胃がんである、請求項２４に記載の使用。
【請求項２６】
がんが、乳がん、膀胱がん、結腸がん、肺がん、リンパ腫、白血病、中皮腫、卵巣がん又は前立腺がんである、請求項２４に記載の使用。
【請求項２７】
がんが、前立腺がんである、請求項１８に記載の使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２７６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２７６】
実施例１４：５−（２−シクロプロピル−３−（２−トリフルオロメトキシ）エチル）ベンゾイミダゾール−５−イル）−３−エチル−１−メチルピリジン−２−オン（化合物１４）
【化８９】
2018522925.tif 000012
６−ブロモ−２−シクロプロピル−１−［２−（トリフルオロメトキシ）エチル］ベンゾイミダゾール（実施例２、工程１、５０ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）のジオキサン（１．２ｍｌ）溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１１６．６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、中間体５（５３．５ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１６．６ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）及び水（０．１ｍｌ）を加えた。Ｎ２を通気することにより、この反応混合物を脱気し、次に得られた混合物を１８時間、８０℃に加熱した。この混合物を室温まで冷却して、次に、減圧下で濃縮した。この残留物に、ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）を加え、有機層を水（５ｍｌ）により洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過して減圧下で濃縮した。溶離液としてヘキサン中のＥｔＯＡｃの混合物を使用するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー、次いで分取ＨＰＬＣによってこの物質を精製すると、化合物１４（８．５ｍｇ、１５％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．６９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５（ｍ，１Ｈ）、４．６０（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）、４．３６（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．６５（ｓ，３Ｈ）、２．６６（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．００（ｄｄ，Ｊ＝９．０，４．１Ｈｚ，１Ｈ）、１．２７（ｄｔ，Ｊ＝１４．９，６．１Ｈｚ，５Ｈ）、１．１９〜１．１０（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋  ４０６．２。