【手続補正書】
【提出日】平成20年1月16日(2008.1.16)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）乾燥重量ベースで５−６０重量％の遊離型または酸付加塩形態のＤＰＰ−ＩＶ阻害物質；
（ｂ）乾燥重量ベースで４０−９５重量％の薬学的に許容される希釈剤；
（ｃ）乾燥重量ベースで０−２０重量％の薬学的に許容される崩壊剤；および、所望により
（ｄ）乾燥重量ベースで０．１−１０重量％の薬学的に許容される潤滑剤
を含む、医薬組成物。
【請求項２】
（ａ）乾燥重量ベースで２０−４０重量％、好ましくは２０−３５重量％の遊離型または酸付加塩形態のＤＰＰ−ＩＶ阻害物質；
（ｂ）乾燥重量ベースで４０−９５重量％の薬学的に許容される希釈剤；
（ｃ）乾燥重量ベースで０−１０重量％の薬学的に許容される崩壊剤；および、所望により
（ｄ）乾燥重量ベースで０．２５−６重量％の薬学的に許容される潤滑剤
を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
（ａ）乾燥重量ベースで２０−３５重量％の遊離型または酸付加塩形態のＤＰＰ−ＩＶ阻害物質；
（ｂ）乾燥重量ベースで６２−７８重量％の薬学的に許容される希釈剤；
（ｃ）乾燥重量ベースで０−１０重量％の薬学的に許容される崩壊剤；および、所望により
（ｄ）乾燥重量ベースで０．１−１０重量％の薬学的に許容される潤滑剤
を含む、請求項１または請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
（ａ）乾燥重量ベースで２２−２８重量％の遊離型または酸付加塩形態のＤＰＰ−ＩＶ阻害物質を含む、請求項１から３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５】
（ａ）乾燥重量ベースで３０−３５重量％の遊離型または酸付加塩形態のＤＰＰ−ＩＶ阻害物質、および
（ｂ）乾燥重量ベースで５８−７２重量％の薬学的に許容される希釈剤
を含む、請求項１から２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６】
ｉ）微結晶セルロースおよびラクトースから選択される１個または２個の希釈剤
ｉｉ）微結晶セルロースおよびラクトースである２個の希釈剤
ｉｉｉ）乾燥重量ベースで２５−７０重量％、好ましくは３５−５５重量％の薬学的に許容される微結晶セルロース、または
ｉｖ）乾燥重量ベースで２５−７０重量％、好ましくは３５−５５重量％の薬学的に許容される微結晶セルロース、および乾燥重量ベースで５−４０重量％、好ましくは１８−３５重量％のラクトース
を含む、請求項１から５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項７】
（ｃ）乾燥重量ベースで１−６重量％の薬学的に許容される崩壊剤、および／または（ｄ）乾燥重量ベースで０．１−１０重量％の薬学的に許容される潤滑剤を含む、請求項１から６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項８】
（ａ）乾燥重量ベースで２０−３５重量％のＤＰＰ−ＩＶ阻害物質；
（ｂ）乾燥重量ベースで２５−７０重量％の薬学的に許容される微結晶セルロース；
（ｃ）乾燥重量ベースで５−４０重量％の薬学的に許容されるラクトース；
（ｄ）乾燥重量ベースで０−１０重量％の薬学的に許容されるデンプングリコール酸ナトリウム；
（ｅ）乾燥重量ベースで０．２５−６重量％のステアリン酸マグネシウム
を含む、請求項１から５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項９】
（ａ）乾燥重量ベースで２５−３５％の遊離型または酸付加塩形態のＤＰＰ−ＩＶ阻害物質；
（ｂ）乾燥重量ベースで２５−７０重量％の薬学的に許容される微結晶セルロース；
（ｃ）乾燥重量ベースで５−４０重量％の薬学的に許容されるラクトース；
（ｄ）乾燥重量ベースで０−１０重量％の薬学的に許容されるデンプングリコール酸ナトリウム；
（ｅ）乾燥重量ベースで０．２５−６重量％のステアリン酸マグネシウム
を含む、請求項１から５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１０】
（ａ）乾燥重量ベースで３０−３５重量％、好ましくは３０−３２重量％のＤＰＰ−ＩＶ阻害物質、例えばＬＡＦ２３７；
（ｂ）乾燥重量ベースで３５−５０重量％、好ましくは４０−４５重量％の薬学的に許容される微結晶セルロース；
（ｃ）乾燥重量ベースで１８−３５重量％、好ましくは２０−２５重量％の薬学的に許容されるラクトース；
（ｄ）乾燥重量ベースで１−４重量％、好ましくは１．５−２．５重量％の薬学的に許容されるデンプングリコール酸ナトリウム；および
（ｅ）乾燥重量ベースで０．５−４重量％、好ましくは０．１−２重量％のステアリン酸マグネシウム
を含む、請求項１から５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１１】
（ａ）乾燥重量ベースで２０−３５重量％、好ましくは２２−２８重量％のＤＰＰ−ＩＶ阻害物質、例えばＬＡＦ２３７；
（ｂ）乾燥重量ベースで３５−５５重量％の薬学的に許容される微結晶セルロース；
（ｃ）乾燥重量ベースで１８−３５重量％の薬学的に許容されるラクトース；
（ｄ）乾燥重量ベースで１−４重量％の薬学的に許容されるデンプングリコール酸ナトリウム；および
（ｅ）乾燥重量ベースで０．５−４重量％のステアリン酸マグネシウム
を含む、請求項１から５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１２】
（ａ）乾燥重量ベースで約２２重量％から約２８重量％のＤＰＰ−ＩＶ阻害物質または式（Ｉ）のＤＰＰ−ＩＶ阻害物質；
（ｂ）乾燥重量ベースで約４５重量％から約５０重量％の薬学的に許容される微結晶セルロース；
（ｃ）乾燥重量ベースで約２０重量％から約２５重量％の薬学的に許容されるラクトース；
（ｄ）乾燥重量ベースで約１．５重量％から約２．５重量％の薬学的に許容されるデンプングリコール酸ナトリウム；および
（ｅ）乾燥重量ベースで約０．１重量％から約２重量％のステアリン酸マグネシウム
を含む、請求項１から５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１３】
前記ＤＰＰ−ＩＶ阻害物質が、１−｛２−［（５−シアノピリジン−２−イル）アミノ］エチルアミノ｝アセチル−２（Ｓ）−シアノ−ピロリジンジヒドロクロライド、（Ｓ）−１−［（３−ヒドロキシ−１−アダマンチル）アミノ］アセチル−２−シアノ−ピロリジン、Ｌ−トレオ−イソロイシルチアゾリジン、ＭＫ−０４３１、ＧＳＫ２３Ａ、ＢＭＳ−４７７１１８、３−（アミノメチル）−２−イソブチル−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロ−６−イソキノリンカルボキサミドおよび２−｛［３−（アミノメチル）−２−イソブチル−４−フェニル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−イソキノリル］オキシ｝アセトアミド、ならびに所望により任意の場合にその薬学的塩から選択される、請求項１から１２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１４】
前記ＤＰＰ−ＩＶ阻害物質が、１−［（３−ヒドロキシ−アダマント−１−イルアミノ）−アセチル］−ピロリジン−２（Ｓ）−カルボニトリルまたはその薬学的塩である、請求項１から１２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１５】
分散剤が、遊離型または酸付加塩形態のＤＰＰ−ＩＶ阻害物質を含んでなる粒子を含み、そして錠剤の粒子サイズ分布の少なくとも６０％が２５０μｍ未満である、圧縮医薬錠剤または直接圧縮医薬錠剤。
【請求項１６】
分散剤が、遊離型または酸付加塩形態のＤＰＰ−ＩＶ阻害物質を含んでなる粒子を含み、そして錠剤の厚さ対錠剤の重量比が、０．００２から０．０６ｍｍ／ｍｇ、好ましくは０．０１から０．０３ｍｍ／ｍｇである、圧縮医薬錠剤または直接圧縮医薬錠剤。
【請求項１７】
分散剤が、遊離型または酸付加塩形態のＤＰＰ−ＩＶ阻害物質を含んでなる粒子を含み、そして；
ｉ）錠剤の粒径サイズ分布の少なくとも６０％が２５０μｍ未満、好ましくは１０から２５０μｍの間であり、そして
ｉｉ）錠剤の厚さ対錠剤の重量比が０．００２から０．０６ｍｍ／ｍｇまたは０．０１から０．０３ｍｍ／ｍｇである、
圧縮医薬錠剤または直接圧縮医薬錠剤。
【請求項１８】
分散剤が、遊離型または酸付加塩形態のＤＰＰ−ＩＶ阻害物質、好ましくはＬＡＦ２３７を含んでなる粒子を含み、そして；
ｉ）錠剤の粒径サイズ分布の少なくとも６０％が２５０μｍ未満、好ましくは１０から２５０μｍの間であり、
ｉｉ）錠剤の水分含量が、２５℃および６０％ＲＨで１週間後に１０％未満であり、
ｉｉｉ）錠剤の厚さ対錠剤の重量比が０．００２から０．０６ｍｍ／ｍｇである、
圧縮医薬錠剤または直接圧縮医薬錠剤。
【請求項１９】
錠剤の粒径サイズ分布が５０から１５０μｍの間である、請求項１５から１８のいずれか一項に記載の圧縮医薬錠剤または直接圧縮医薬錠剤。
【請求項２０】
錠剤の水分含量が、２５℃および６０％ＲＨで１週間後に５％未満である、請求項１５から１９のいずれか一項に記載の圧縮医薬錠剤または直接圧縮医薬錠剤。
【請求項２１】
錠剤の厚さ対錠剤の重量比が０．０１から０．０３ｍｍ／ｍｇである、請求項１５から２０のいずれか一項に記載の圧縮医薬錠剤または直接圧縮医薬錠剤。
【請求項２２】
錠剤の粒径サイズ分布の少なくとも６０％または少なくとも８０％が、１０から２５０μｍの間である、請求項１５から２１のいずれか一項に記載の圧縮医薬錠剤または直接圧縮医薬錠剤。
【請求項２３】
錠剤の粒径分布の少なくとも２５％または少なくとも３５％が、５０から１５０μｍの間である、請求項１５から２１のいずれか一項に記載の圧縮医薬錠剤または直接圧縮医薬錠剤。
【請求項２４】
前記錠剤が、請求項１から１４のいずれか一項に記載の組成物を含む、請求項１５から２３のいずれか一項に記載の圧縮医薬錠剤または直接圧縮医薬錠剤。
【請求項２５】
ｉ）０から１０分に、活性成分の８５から９９．５％が放出され、そして
ｉｉ）１０から１５分に、活性成分の９０から９９．５％が放出される、
請求項１５から２４のいずれか一項に記載の圧縮医薬錠剤または直接圧縮医薬錠剤。
【請求項２６】
錠剤中の薬学的賦形剤の粒径サイズ分布が５から４００μｍの間である、請求項１５から２４のいずれか一項に記載の圧縮医薬錠剤または直接圧縮医薬錠剤。
【請求項２７】
前記ＤＰＰ−ＩＶ阻害物質が、１−｛２−［（５−シアノピリジン−２−イル）アミノ］エチルアミノ｝アセチル−２（Ｓ）−シアノ−ピロリジンジヒドロクロライド、（Ｓ）−１−［（３−ヒドロキシ−１−アダマンチル）アミノ］アセチル−２−シアノ−ピロリジン、Ｌ−トレオ−イソロイシルチアゾリジン、ＭＫ−０４３１、ＧＳＫ２３Ａ、ＢＭＳ−４７７１１８、３−（アミノメチル）−２−イソブチル−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロ−６−イソキノリンカルボキサミドおよび２−｛［３−（アミノメチル）−２−イソブチル−４−フェニル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−イソキノリル］オキシ｝アセトアミド、ならびに所望により任意の場合にその薬学的塩から選択される、請求項１５から２６のいずれか一項に記載の圧縮医薬錠剤または直接圧縮医薬錠剤。
【請求項２８】
前記ＤＰＰ−ＩＶ阻害物質が、Ｎ−（置換グリシル）−２−シアノピロリジン、とりわけ１−［（３−ヒドロキシ−アダマント−１−イルアミノ）−アセチル］−ピロリジン−２（Ｓ）−カルボニトリルまたはその薬学的塩である、請求項１５から２６のいずれか一項に記載の圧縮医薬錠剤または直接圧縮医薬錠剤。
【請求項２９】
直接圧縮錠剤である、請求項１５から２８のいずれか一項に記載の圧縮医薬錠剤。
【請求項３０】
請求項１から１４のいずれか一項に記載の組成物の固形投与形態。
【請求項３１】
錠剤である、請求項３０の固形投与形態。
【請求項３２】
カプセル剤である、請求項３０の固形投与形態。
【請求項３３】
圧縮錠剤、好ましくは直接圧縮錠剤である、請求項１から１４のいずれか一項に記載の組成物の固形投与形態。
【請求項３４】
（ａ）乾燥重量ベースの重量％として：
（ｉ）乾燥重量ベースで６−６０重量％のＤＰＰ−ＩＶ阻害物質、例えばＬＡＦ２３７；および
（ｉｉ）希釈剤、崩壊剤および潤滑剤から選択される少なくとも１個の賦形剤、
を混合し、錠剤へ直接圧縮され得る、打錠用粉末の形態にＤＰＰ−ＩＶ阻害製剤を形成し；そして
（ｂ）工程（ａ）で製造された製剤を圧縮して、単位投与形態の圧縮されたＤＰＰ−ＩＶ阻害錠剤を形成すること
を含む、単位投与形態の請求項１５から２９のいずれか一項に記載の直接圧縮錠剤を製造する方法。
【請求項３５】
（ａ）乾燥重量ベースの重量％として：
（ｉ）乾燥重量ベースで２５−３５重量％のＤＰＰ−ＩＶ阻害物質、例えばＬＡＦ２３７；
（ｉｉ）乾燥重量ベースで４０−９５重量％の薬学的に許容される希釈剤；
（ｉｉｉ）乾燥重量ベースで０−１０重量％の薬学的に許容される崩壊剤；および
（ｉｖ）乾燥重量ベースで０．２５−６重量％の薬学的に許容される潤滑剤
を混合し、錠剤へ直接圧縮され得る、打錠用粉末の形態にＤＰＰ−ＩＶ阻害製剤を形成し；そして
（ｂ）工程（ａ）で製造された製剤を圧縮して、単位投与形態の圧縮ＤＰＰ−ＩＶ阻害錠剤を形成すること
を含む、単位投与形態の請求項１５から２９のいずれか一項に記載の直接圧縮錠剤を製造するための方法。
【請求項３６】
前記混合製剤が：
（ｉ）乾燥重量ベースで２０−３５重量％、または好ましくは２５−３０重量％の遊離型または酸付加塩形態のＤＰＰ−ＩＶ阻害物質、好ましくはＬＡＦ２３７；
（ｉｉ）乾燥重量ベースで２５−７０重量％、または好ましくは３５−５０重量％のアビセルＰＨ１０２のような薬学的に許容される微結晶セルロース；
（ｉｉｉ）乾燥重ベースで５−４０重量％、または好ましくは１８−３５重量％の薬学的に許容されるラクトース；
（ｉｖ）乾燥重量ベースで０−１０重量％、または好ましくは１−４重量％の薬学的に許容されるデンプングリコール酸ナトリウム；および
（ｖ）乾燥重量ベースで０．２５−６重量％、または好ましくは０．５−４重量％の薬学的に許容されるステアリン酸マグネシウム
を含む、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
工程（ａ）に用いる混合製剤が、請求項１から１４に記載の組成物から選択される、請求項３４に記載の方法。
【請求項３８】
前記ＤＰＰ−ＩＶ阻害物質が、１−｛２−［（５−シアノピリジン−２−イル）アミノ］エチルアミノ｝アセチル−２（Ｓ）−シアノ−ピロリジンジヒドロクロライド、（Ｓ）−１−［（３−ヒドロキシ−１−アダマンチル）アミノ］アセチル−２−シアノ−ピロリジン、Ｌ−トレオ−イソロイシルチアゾリジン、ＭＫ−０４３１、ＧＳＫ２３Ａ、ＢＭＳ−４７７１１８、３−（アミノメチル）−２−イソブチル−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロ−６−イソキノリンカルボキサミドおよび２−｛［３−（アミノメチル）−２−イソブチル−４−フェニル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−イソキノリル］オキシ｝アセトアミド、および所望により任意の場合にその薬学的塩から選択される、請求項３４から３７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３９】
前記ＤＰＰ−ＩＶ阻害物質が、１−［（３−ヒドロキシ−アダマント−１−イルアミノ）−アセチル］−ピロリジン−２（Ｓ）−カルボニトリルまたはその薬学的塩である、請求項３４から３７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４０】
単位投与形態中、乾燥重量ベースでのＤＰＰ−ＩＶ阻害物質の重量対希釈剤の錠剤の重量比が、０．５：０．２５、好ましくは０．４：０．２８である、
（ａ）遊離型または酸付加塩形態のＤＰＰ−ＩＶ阻害物質、
（ｂ）薬学的に許容される希釈剤
を含む、医薬組成物。
【請求項４１】
前記希釈剤が、微結晶セルロースおよびラクトースから選択される、請求項４０に記載の組成物。
【請求項４２】
少なくとも１個の希釈剤が微結晶セルロースであり、そして単位投与形態中、乾燥重量ベースでのＤＰＰ−ＩＶ阻害物質の重量対微結晶セルロースの錠剤の重量比が、２：０．３３３、好ましくは１：０．３３３、より好ましくは０．７：０．３３３である、請求項４０または請求項４１に記載の組成物。
【請求項４３】
微結晶セルロースに加えて希釈剤としてラクトースを含む、請求項４２または請求項４０に記載の組成物。
【請求項４４】
前記ＤＰＰ−ＩＶ阻害物質が、１−｛２−［（５−シアノピリジン−２−イル）アミノ］エチルアミノ｝アセチル−２（Ｓ）−シアノ−ピロリジンジヒドロクロライド、（Ｓ）−１−［（３−ヒドロキシ−１−アダマンチル）アミノ］アセチル−２−シアノ−ピロリジン、Ｌ−トレオ−イソロイシルチアゾリジン、ＭＫ−０４３１、ＧＳＫ２３Ａ、ＢＭＳ−４７７１１８、３−（アミノメチル）−２−イソブチル−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロ−６−イソキノリンカルボキサミドおよび２−｛［３−（アミノメチル）−２−イソブチル−４−フェニル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−イソキノリル］オキシ｝アセトアミド、および所望により任意の場合にその薬学的塩から選択される、請求項４０から４３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項４５】
前記ＤＰＰ−ＩＶ阻害物質が、１−［（３−ヒドロキシ−アダマント−１−イルアミノ）−アセチル］−ピロリジン−２（Ｓ）−カルボニトリルまたはその薬学的塩である、請求項４０から４３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項４６】
１−［（３−ヒドロキシ−アダマント−１−イルアミノ）−アセチル］−ピロリジン−２（Ｓ）−カルボニトリルまたはその薬学的に許容される酸付加塩を２０から１２０ｍｇ、好ましくは２５から１００ｍｇ含む、請求項１から３３または４０から４５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項４７】
（ｃ）乾燥重量ベースで０−２０重量％の薬学的に許容される崩壊剤；
（ｄ）乾燥重量ベースで０．１−１０重量％の薬学的に許容される潤滑剤
をさらに含む、請求項４０から４６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項４８】
（ｃ）乾燥重量ベースで１−６重量％の薬学的に許容される崩壊剤；
（ｄ）乾燥重量ベースで０．２５−６重量％の薬学的に許容される潤滑剤
をさらに含む、請求項４０から４７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項４９】
（ｃ）乾燥重量ベースで１−４重量％の薬学的に許容されるデンプングリコール酸ナトリウム；および
（ｄ）乾燥重量ベースで０．５−４重量％のステアリン酸マグネシウム
をさらに含む、請求項４０から４８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５０】
請求項４０から４９の組成物を含む、請求項１５から２９のいずれか一項に記載の圧縮医薬錠剤。
【請求項５１】
錠剤である、請求項４０から４８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５２】
カプセル剤である、請求項４０から４８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５３】
遊離型または酸付加塩形態のＤＰＰ−ＩＶ阻害物質を含む、圧縮医薬錠剤、好ましくは直接圧縮錠剤。
【請求項５４】
前記ＤＰＰ−ＩＶ阻害物質が、１−｛２−［（５−シアノピリジン−２−イル）アミノ］エチルアミノ｝アセチル−２（Ｓ）−シアノ−ピロリジンジヒドロクロライド、（Ｓ）−１−［（３−ヒドロキシ−１−アダマンチル）アミノ］アセチル−２−シアノ−ピロリジン、Ｌ−トレオ−イソロイシルチアゾリジン、ＭＫ−０４３１、ＧＳＫ２３Ａ、ＢＭＳ−４７７１１８、３−（アミノメチル）−２−イソブチル−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロ−６−イソキノリンカルボキサミドおよび２−｛［３−（アミノメチル）−２−イソブチル−４−フェニル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−イソキノリル］オキシ｝アセトアミド、ならびに所望により任意の場合にその薬学的塩から選択される、請求項５３に記載の圧縮医薬錠剤。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６９】
本発明は、適当な硬度、速い崩壊時間および許容される溶解パターンを有する錠剤へ直接圧縮され得る打錠用粉末の形態の、直接打錠される、自由流動性粒子であるＤＰＰ−ＩＶ阻害製剤を提供する。