(57)【要約】  式2007063935.tif 000221（式中、環Ａは複素環を示し、環Ｂは炭素環、複素環等を示し、Ｇ1、Ｇ2、Ｇ3、Ｇ4およびＧ5はＣＨ、Ｎを示し、Ｘは−ＮＨ−、−Ｏ−、または−ＣＨ2−等を示し、Ｙは−ＣＨ2−、−ＣＯ−、−ＳＯ2−等を示し、Ｚは単結合、−ＣＯ−、−ＳＯ2−、−ＮＨ−、−ＣＯＮＨ−、−ＳＯ2ＮＨ−等を示し、Ｒ2は水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン等を示し、Ｒ3は炭素環式基、複素環式基、アルキル等を示す。）で表される化合物またはその製薬上許容しうる塩は、気管支喘息、アトピー性皮膚炎等の疾患の予防・治療に有用なＣＣＲ４機能調節剤として有用である。
2007063935.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）
2007063935.tif 000217
（式中、環Ａは下式からなる群から選ばれる基
2007063935.tif 000218
を示し、
環Ｂは置換されていてもよい芳香族炭素環または置換されていてもよい複素環を示し、
Ｇ1、Ｇ2、Ｇ3、Ｇ4およびＧ5は、同一または異なって、それぞれＣＨまたはＮを示し、（ただし、Ｇ1、Ｇ2、Ｇ3、Ｇ4およびＧ5のうち、２つ以上はＣＨを示す。）
Ｑは酸素原子、硫黄原子または−Ｎ（Ｒ6）−を示し、
ｍは１または２を示し、ｎは１〜３の整数を示し、ｗは０、１または２を示し、
Ｘは−Ｎ（Ｒ7）−、−Ｏ−または−Ｃ（Ｒ8）（Ｒ9）−を示し、
Ｙは−Ｃ（Ｒ10）（Ｒ11）−、−ＣＯ−または−ＳＯ2−を示し、
Ｚは単結合、−ＣＯ−、−ＳＯ2−、−Ｎ（Ｒ12）−、−ＣＯＮ（Ｒ13）−、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ13）−、−Ｎ（Ｒ13）ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ13）ＳＯ2−、−Ｎ（Ｒ14）ＣＯＮ（Ｒ15）−または−Ｎ（Ｒ14）ＳＯ2Ｎ（Ｒ15）−を示し、
Ｒ1は水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、カルボキシ、アルコキシカルボニル、置換されていてもよいカルバモイル、置換されていてもよいアミノ、ニトロまたは置換されていてもよいウレイドを示し、
Ｒ2は水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、置換されていてもよいカルバモイルまたは置換されていてもよいアミノを示し、
Ｒ3は置換されていてもよい炭素環式基、置換されていてもよい複素環式基または置換されていてもよいアルキルを示し、
Ｒ4は水素またはアルキルを示し、
Ｒ5は水素、アルキルまたは置換されていてもよいアルカノイルを示し、
Ｒ6は水素、アルキルまたは置換されていてもよいアルカノイルを示し、
Ｒ7は水素またはアルキルを示し、
Ｒ8およびＲ9ならびにＲ10およびＲ11は、同一または異なって、それぞれ水素またはアルキルを示し、
Ｒ12は水素、アルキル、アルカノイルまたはカルボキシアルキルを示し、
Ｒ13は水素またはアルキルを示し、そして
Ｒ14およびＲ15は、同一または異なって、それぞれ水素またはアルキルを示す。）
により表される芳香族化合物またはその製薬上許容しうる塩。
【請求項２】
環Ａが下式からなる群から選ばれる基である請求項１に記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩。
2007063935.tif 000219
（式中、各記号は請求項１における意義と同義である。）
【請求項３】
環Ａが下式からなる群から選ばれる基である請求項１または２に記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩。
2007063935.tif 000220
（式中、各記号は請求項１における意義と同義である。）
【請求項４】
Ｚが単結合、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−または−ＣＯ−である請求項１〜３のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩。
【請求項５】
Ｒ3が（１）（ａ）オキソ、（ｂ）ヒドロキシメチル、（ｃ）アルキル、（ｄ）アルキルでモノもしくはジ置換されていてもよいアミノまたは（ｅ）アルキルでモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイルで置換されていてもよいピロリジン、（２）アルキル、アルカノイル、シアノ、アルキルでモノもしくジ置換されていてもよいアミノまたはオキソで置換されていてもよいピペリジン、（３）アルキル置換されていてもよいピペラジン、（４）アルキル置換されていてもよいモルホリン、または（５）アルキルで置換されていてもよいテトラヒドロピリジンである請求項１〜４のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩。
【請求項６】
Ｘが−ＮＨ−であり、Ｙが−ＣＨ2−、−ＣＨ（ＣＨ3）−または−Ｃ（ＣＨ3）2−であり、環Ｂがハロゲン、アルキルおよびハロアルキルからなる群から選ばれる１または２個の基で置換されたベンゼンである請求項１〜５のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、気管支喘息、アトピー性皮膚炎などのアレルギー性疾患、炎症性疾患および自己免疫疾患の予防または治療に有用なＣＣＲ４あるいはＴＡＲＣおよび／またはＭＤＣの機能調節作用を有する化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
気管支喘息やアトピー性皮膚炎などのアレルギー性疾患は、炎症細胞の浸潤および活性化を伴う慢性の炎症性疾患である（非特許文献１、非特許文献２）。気管支喘息は、気道の炎症と気道過敏性亢進を伴う可逆的な気道閉塞を呈する疾患であり、症状として喘鳴、息切れ、咳などを認める。組織学的には、気道局所への好酸球、リンパ球および肥満細胞の浸潤、粘膜下の浮腫、好酸球由来の組織障害性顆粒蛋白の沈着、気道上皮損傷など、慢性炎症の所見が観察される。また、アトピー性皮膚炎は、強い掻痒を有し、増悪と寛解を繰り返す湿疹を主病変とする皮膚の慢性炎症性疾患である。その病態は皮膚の乾燥を主体とした角層バリア機能の破壊と、免疫細胞のサイトカイン産生異常の両方が関与しているとされる。したがって、これらの慢性炎症を抑制することはアレルギー性疾患の治療における一つのアプローチと考えられている。【０００３】
近年、このアレルギー性炎症の発症過程にヘルパーＴ（Ｔｈ）細胞およびＴｈ細胞が産生するサイトカインが重要な役割を担っていることが明らかにされてきた（非特許文献１、非特許文献３）。Ｔｈ細胞は、そのサイトカイン産生パターンの違いにより、インターフェロンγ（ＩＦＮ−γ）やインターロイキン２（ＩＬ−２）を産生するＴｈ１細胞とインターロイキン４（ＩＬ−４）、インターロイキン５（ＩＬ−５）を産生するＴｈ２細胞という２つの亜集団に分類されている（非特許文献４）。ＩＦＮ−γおよびＩＬ−２は、マクロファージやナチュラルキラー（ＮＫ）細胞を活性化することで感染防御などの細胞性免疫を調節する。一方、ＩＬ−４およびＩＬ−５は、それぞれイムノグロブリン（Ｉｇ）Ｅ産生および好酸球の活性化に関与していることから、アレルギー性炎症の病態においてはＴｈ２細胞が大きな役割を担っていると考えられている（非特許文献１、非特許文献５、非特許文献６、非特許文献７）。【０００４】
ケモカインは内因性の白血球走化性因子に分類され、白血球の組織集積に重要な役割を果たしている。ケモカインの多くは炎症性刺激などによって炎症局所にて誘導され、白血球に作用して遊走反応を惹起する。現在までに４０余りのケモカインが同定され、その構造的な特徴によりＣＸＣ、ＣＣ、Ｃ、ＣＸ３Ｃサブファミリーに分類される。一方、ケモカイン受容体はＧタンパク質が共役している７回膜貫通型受容体であり、ＣＸＣケモカイン受容体、ＣＣケモカイン受容体、ＣＸ３Ｃケモカイン受容体、Ｃケモカイン受容体から構成されている。ケモカイン受容体の多くは複数のケモカインが結合し、また多くのケモカインが複数のケモカイン受容体に結合することが知られている。【０００５】
ＣＣケモカイン受容体４（ＣＣＲ４）遺伝子は、１９９５年にヒト好塩基球様細胞株ＫＵ−８１２からクローニングされた（非特許文献８）。その後、Ｔ細胞を特異的に遊走させるＣＣケモカインとしてＴＡＲＣ（Thymus and activation-regulated chemokine）／ＣＣＬ１７が、次いで単球、樹状細胞およびＮＫ細胞に対して遊走活性を示すＣＣケモカインとしてＭＤＣ（Macrophage-derived chemokine）／ＣＣＬ２２がそれぞれクローニングされ（非特許文献９、非特許文献１０）、これらのケモカインがＣＣＲ４のリガンドであることが判明した（非特許文献１１、非特許文献１２）。ＣＣＲ４は、胸腺および末梢血リンパ球において強く発現しており（非特許文献８）、さらにリンパ球の中ではＴｈ細胞に比較的限局して発現が認められる（非特許文献１１）。ＣＣＲ４がＴｈ２細胞に選択的に発現しており、ＴＡＲＣ／ＣＣＬ１７またはＭＤＣ／ＣＣＬ２２の刺激によりＴｈ２細胞の遊走が誘導されることが明らかになるにつれ（非特許文献１１〜１５）、アレルギー性疾患の発症過程におけるＣＣＲ４の役割が注目されるようになった。【０００６】
アレルギー性疾患とＣＣＲ４およびそのリガンドであるＴＡＲＣ／ＣＣＬ１７とＭＤＣ／ＣＣＬ２２との関係については、（１）ＣＣＲ４のｍＲＮＡを発現したＴ細胞が慢性気管支喘息患者の気管支粘膜に検出され、その数は抗原曝露後に増加すること（非特許文献１６）、（２）アトピー性皮膚炎患者の末梢血Ｔ細胞では、ＣＣＲ４ｍＲＮＡの発現亢進が認められ、その程度と血中好酸球数、血清中ＩｇＥ量または皮膚炎の重症度の間には相関関係が認められること（非特許文献１７、非特許文献１８）、（３）アトピー性皮膚炎患者では、健常人に比べて血清中のＴＡＲＣ／ＣＣＬ１７およびＭＤＣ／ＣＣＬ２２濃度上昇が観察されること（非特許文献１９、非特許文献２０）（４）実験的喘息モデルにおいては、抗ＴＡＲＣ抗体または抗ＭＤＣ抗体を処置することにより気道反応性亢進や気道あるいは肺間質への炎症細胞浸潤が抑制されること（非特許文献２１、非特許文献２２）等が報告されている。【０００７】
また、ＣＣＲ４および／またはそのリガンドとアレルギー性疾患、炎症性疾患および自己免疫疾患などとの関係を示すものとして、以下の報告がある。
・皮膚炎（アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎）：非特許文献２３〜２５
・喘息：非特許文献１６、２６
・鼻炎：非特許文献２７
・結膜炎：非特許文献２８
・乾癬：非特許文献２９
・関節リウマチ：非特許文献３０
・全身性エリテマトーデス：非特許文献３１〜３３
・インスリン依存型糖尿病（ＩＤＤＭ）：非特許文献３４
・臓器移植時の拒絶反応：非特許文献３５
・炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎、クローン病）：非特許文献３６
・糸球体腎炎：非特許文献３７
・敗血症：非特許文献３８
・疼痛：非特許文献３９
・成人Ｔ細胞白血病（ＡＴＬ）：非特許文献４０
・肺線維症：非特許文献４１、４２
・好酸球性肺炎：非特許文献４３
・肺好酸球性肉芽種：非特許文献４４
・皮膚T細胞リンパ腫：非特許文献２０、４５
・強直性脊椎炎：非特許文献４６
・冠動脈疾患：非特許文献４７
・類天疱瘡：非特許文献４８
・ホジキン病：非特許文献４９【０００８】
これらの報告は、ＣＣＲ４およびそのリガンドであるＴＡＲＣ／ＣＣＬ１７およびＭＤＣ／ＣＣＬ２２の異常発現がアレルギー性疾患をはじめとする種々の病態の発症に大きく関与していることを示唆するとともに、ＣＣＲ４およびそのリガンドの機能を制御することにより、これらの病態を治癒または改善しうる可能性を示唆している。【０００９】
現在臨床で使用されている気管支喘息の治療薬としては、β２刺激薬、キサンチン、ステロイド剤、抗アレルギー薬（特にロイコトリエン拮抗薬）などがある。このうち、吸入ステロイド剤が喘息治療の第一選択薬として位置付けられ、現在治療に幅広く使用されている。しかしながら、ステロイド剤は長期投与による副作用の問題が懸念され続けており、高い服薬遵守が維持できていないのが現状である。
また、アトピー性皮膚炎の治療には、炎症を抑制する目的でステロイド剤以外に免疫抑制作用をもつタクロリムスが外用剤として使用されている。ステロイド外用剤は皮膚科疾患においても多毛や皮膚萎縮など副作用の問題がある。一方、タクロリムス外用剤は、ステロイド剤のような副作用は認められていないが、皮膚刺激感の発現や皮膚癌発症との関連性が指摘されている。【００１０】
したがって、ステロイド剤と同等の強い治療効果を有し、新規作用機序に基づく副作用の少ないアレルギー性疾患、炎症性疾患および自己免疫疾患の予防または治療薬の開発が切望されている。また、ＣＣＲ４拮抗作用またはＣＣＲ４機能調節作用を有する化合物は、ステロイドや免疫抑制薬と異なり、Ｔｈ２細胞の炎症局所への浸潤および活性化を選択的に抑制することから、副作用が少なくかつ経口投与可能な薬剤になる可能性が期待できる。【００１１】
ＣＣＲ４拮抗作用またはＣＣＲ４機能調節作用を有する化合物として、５−シアノピリミジン誘導体（特許文献１）、二環性ピリミジン誘導体（特許文献２）、５−アリールピリミジン誘導体（特許文献３）、二環性化合物（特許文献４）、三環性化合物（特許文献５、６）、縮合二環性ピリミジン誘導体（特許文献７）、置換ピリミジン誘導体（特許文献８）、スルホンアミド化合物（特許文献９〜１５）などが知られている。
【特許文献１】ＷＯ０３／０８２８５５
【特許文献２】ＷＯ０３／１０４２３０
【特許文献３】ＷＯ２００４／０７４２６０
【特許文献４】ＷＯ２００４／０２０５８４
【特許文献５】ＷＯ２００４／００７４７２
【特許文献６】ＷＯ２００５／０２３７７１
【特許文献７】ＷＯ２００５／０８２８６５
【特許文献８】ＷＯ２００５／０８５２１２
【特許文献９】ＷＯ２００５／０２１５１３
【特許文献１０】ＷＯ２００４／１０８６９２
【特許文献１１】ＷＯ２００４／１０８７１７
【特許文献１２】ＷＯ２００４／１０８６９０
【特許文献１３】ＷＯ０３／０５９８９３
【特許文献１４】ＷＯ０３／０５１８７０
【特許文献１５】ＷＯ０２／３０３５８
【００１２】
【非特許文献１】Immunol. Today, 13, 501 (1992)
【非特許文献２】Allergy Clin. Immunol., 94, 1310 (1994)
【非特許文献３】Am. Rev. Respir. Dis., 147, 540 (1993)
【非特許文献４】J. Immunol., 1986, 136, 2348-57
【非特許文献５】Immunol. Today, 12, 256 (1991)
【非特許文献６】N. Eng. J. Med., 326, 298 (1992)
【非特許文献７】Trends. Pharmacol. Sci., 15, 324 (1994)
【非特許文献８】J. Biol. Chem., 270, 19495 (1995)
【非特許文献９】J. Biol. Chem., 271, 21514 (1996)
【非特許文献１０】J. Exp. Med., 185, 1595 (1997)
【非特許文献１１】J. Biol. Chem., 272, 15036 (1997)
【非特許文献１２】J. Biol. Chem., 273, 1764 (1998)
【非特許文献１３】J. Exp. Med., 187, 129 (1998)
【非特許文献１４】J. Exp. Med., 187, 875 (1998)
【非特許文献１５】Int. Immunol., 11, 81 (1999)
【非特許文献１６】J. Clin. Invest., 107, 1357 (2001)
【非特許文献１７】J. Allergy Clin. Immunol., 107, 353 (2001)
【非特許文献１８】J. Invest. Dermatol., 117, 188 (2001)
【非特許文献１９】J. Allergy Clin. Immunol., 107, 535 (2001)
【非特許文献２０】Eur. J. Immunol., 30, 204 (2000)
【非特許文献２１】J. Immunol., 163, 403 (1999)
【非特許文献２２】J. Immunol., 166, 2055 (2001)
【非特許文献２３】The Journal of Clinical Investigation, 107, 535, 2001
【非特許文献２４】Journal of Investigative Dermatology, 115, 640, 2000
【非特許文献２５】Journal of Investigative Dermatology, 186, 1052, 2002
【非特許文献２６】Allergy, 57, 2, 173, 2002
【非特許文献２７】European Journal of Immunology, 32, 7 , 1933, 2002
【非特許文献２８】Br J Ophthalmol, 86, 10, 1175, 2002
【非特許文献２９】Laboratory Investigation, 81, 335, 2001
【非特許文献３０】Arthritis & Rheumatism, 44, 2750, 2001
【００１３】
【非特許文献３１】Journal of Investigative Dermatology, 124, 1241, 2005
【非特許文献３２】Clinical Experimental Immunology, 138, 342, 2004
【非特許文献３３】Arthritis & Rheumatism, 46, 735, 2002
【非特許文献３４】The Journal of Clinical Investigation, 110, 1675, 2002
【非特許文献３５】European Journal of Immunology, 35, 128, 2005
【非特許文献３６】Clinical & Experimental Immunology, 132, 332, 2003
【非特許文献３７】American Journal of Pathology, 162, 1061, 2003
【非特許文献３８】The Journal of Experimental Medicine, 191, 1755, 2000
【非特許文献３９】The Journal of Neuroscience, 21, 5027, 2001
【非特許文献４０】Cancer Res. 2005 Mar 15, 11(6), 2427-35
【非特許文献４１】American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, Vol. 173, pp. 310-317(2006)
【非特許文献４２】The Journal of Immunology, 173, 4692, 2004
【非特許文献４３】Clinical Immunology, 116, 83, 2005
【非特許文献４４】American Journal of Pathology, 165, 1211, 2004
【非特許文献４５】British Journal of Dermatology, 152, 746, 2005
【非特許文献４６】Clinical Experimental Immunology, 138, 342, 2004
【非特許文献４７】Journal of the American College of Cardiology, 41, 1460, 2003
【非特許文献４８】British Journal of Dermatology, 148, 203, 2003
【非特許文献４９】International Journal of Cancer, 98, 567, 2002
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
本発明は、副作用が少ない優れたＣＣＲ４あるいはＴＡＲＣ／ＣＣＬ１７および／またはＭＤＣ／ＣＣＬ２２の機能調節作用を有し、アレルギー性疾患、炎症性疾患および自己免疫疾患などの予防または治療に有用な化合物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
前記課題を解決するために本発明者等は鋭意研究の結果、下式により表される化合物が優れたＣＣＲ４あるいはＴＡＲＣ／ＣＣＬ１７および／またはＭＤＣ／ＣＣＬ２２の機能調節作用を有することを見出し、本発明を完成した。【００１６】
すなわち、本発明は、以下の通りである。
１．式（１）
2007063935.tif 000003
（式中、環Ａは下式からなる群から選ばれる基を示す。
2007063935.tif 000004
環Ｂは置換されていてもよい芳香族炭素環または置換されていてもよい複素環を示す。【００１７】
Ｇ1、Ｇ2、Ｇ3、Ｇ4およびＧ5は、同一または異なって、それぞれＣＨまたはＮを示す。ただし、Ｇ1、Ｇ2、Ｇ3、Ｇ4およびＧ5のうち、２つ以上はＣＨを示す。
Ｑは酸素原子、硫黄原子または−Ｎ（Ｒ6）−を示す。
ｍは１または２を示す。ｎは１〜３の整数を示す。
ｗは０、１または２を示す。
Ｘは−Ｎ（Ｒ7）−、−Ｏ−または−Ｃ（Ｒ8）（Ｒ9）−を示す。
Ｙは−Ｃ（Ｒ10）（Ｒ11）−、−ＣＯ−または−ＳＯ2−を示す。
Ｚは単結合、−ＣＯ−、−ＳＯ2−、−Ｎ（Ｒ12）−、−ＣＯＮ（Ｒ13）−、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ13）−、−Ｎ（Ｒ13）ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ13）ＳＯ2−、−Ｎ（Ｒ14）ＣＯＮ（Ｒ15）−または−Ｎ（Ｒ14）ＳＯ2Ｎ（Ｒ15）−を示す。
Ｒ1は水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、カルボキシ、アルコキシカルボニル、置換されていてもよいカルバモイル、置換されていてもよいアミノ、ニトロまたは置換されていてもよいウレイドを示す。【００１８】
Ｒ2は水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、置換されていてもよいカルバモイルまたは置換されていてもよいアミノを示す。
Ｒ3は置換されていてもよい炭素環式基、置換されていてもよい複素環式基または置換されていてもよいアルキルを示す。
Ｒ4は水素またはアルキルを示す。
Ｒ5は水素、アルキルまたは置換されていてもよいアルカノイルを示す。
Ｒ6は水素、アルキルまたは置換されていてもよいアルカノイルを示す。
Ｒ7は水素またはアルキルを示す。
Ｒ8およびＲ9ならびにＲ10およびＲ11は、同一または異なって、それぞれ水素またはアルキルを示す。
Ｒ12は水素、アルキル、アルカノイルまたはカルボキシアルキルを示す。
Ｒ13は水素またはアルキルを示す。
Ｒ14およびＲ15は、同一または異なって、それぞれ水素またはアルキルを示す。）
により表される芳香族化合物またはその製薬上許容しうる塩。【００１９】
２．環Ａが下式からなる群から選ばれる基である前記１に記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩。
2007063935.tif 000005
（式中、各記号は前記と同義である。）
３．環Ａが下式からなる群から選ばれる基である前記１または２に記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩。
2007063935.tif 000006
（式中、各記号は前記と同義である。）
４．Ｚが単結合、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−または−ＣＯ−である前記１〜３のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩。【００２０】
５．Ｒ3が（１）（ａ）オキソ、（ｂ）ヒドロキシメチル、（ｃ）アルキル、（ｄ）アルキルでモノもしくジ置換されていてもよいアミノまたは（ｅ）アルキルでモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイルで置換されていてもよいピロリジン、（２）アルキル、アルカノイル、シアノ、アルキルでモノもしくはジ置換されていてもよいアミノまたはオキソで置換されていてもよいピペリジン、（３）アルキル置換されていてもよいピペラジン、（４）アルキル置換されていてもよいモルホリン、または（５）アルキルで置換されていてもよいテトラヒドロピリジンである前記１〜４のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩。
６．Ｘが−ＮＨ−であり、Ｙが−ＣＨ2−、−ＣＨ（ＣＨ3）−または−Ｃ（ＣＨ3）2−であり、環Ｂがハロゲン、アルキルおよびハロアルキルからなる群から選ばれる１または２個の基で置換されたベンゼンである前記１〜５のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩。【００２１】
また、本発明の化合物（Ｉ）のうち、別の好ましい実施態様として、例えば、以下の化合物があげられる。
７．式（１）
2007063935.tif 000007
（式中、環Ａは下式からなる群から選ばれる基
2007063935.tif 000008
を示し、
環Ｂはハロゲンおよびシアノからなる群から選ばれる同一または異なる１〜３個の基で置換されていてもよい芳香族炭素環を示し、
環
2007063935.tif 000009
は、ベンゼン、ピリジンまたはピリミジンを示し、
ｍは１または２を示し、ｎは１〜３の整数を示し、
Ｘ−Ｙは、−ＮＨ−ＣＨ2−または−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ3）−を示し、
Ｚは、単結合、−ＣＯ−または−Ｎ（Ｒ12）−を示し、
Ｒ1は水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、カルボキシ、アルコキシカルボニル、置換されていてもよいカルバモイル、置換されていてもよいアミノ、ニトロまたは置換されていてもよいウレイドを示し、
Ｒ2は水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、置換されていてもよいカルバモイルまたは置換されていてもよいアミノを示し、
Ｒ3は置換されていてもよい複素環式基を示し、
Ｒ4は水素またはアルキルを示す。）
により表される芳香族化合物またはその製薬上許容しうる塩。【００２２】
８．Ｒ1が水素である前記７に記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩。
９．Ｒ2が水素、アルキルまたは置換されていてもよいアミノである前記７または８に記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩。
１０．Ｒ2が水素である前記７または８に記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩。
１１．Ｒ3が置換されていてもよいピロリジン、置換されていてもよいピペリジン、置換されていてもよいピペラジン、置換されていてもよいモルホリンまたは置換されていてもよいテトラヒドロピリジンである前記７〜１０のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩。
１２．Ｒ3が（１）（ａ）オキソ、（ｂ）ヒドロキシメチル、（ｃ）アルキル、（ｄ）アルキルでモノもしくはジ置換されていてもよいアミノまたは（ｅ）アルキルでモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイルで置換されていてもよいピロリジン、（２）アルキル、アルカノイル、シアノ、アルキルでモノもしくはジ置換されていてもよいアミノまたはオキソで置換されていてもよいピペリジン、（３）アルキル置換されていてもよいピペラジン、（４）アルキル置換されていてもよいモルホリン、または（５）アルキルで置換されていてもよいテトラヒドロピリジンである前記７〜１１のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩。
１３．環Ｂがハロゲンおよびシアノからなる群から選ばれる同一または異なる１〜３個の基で置換されていてもよいベンゼンである前記７〜１２のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩。
１４．環
2007063935.tif 000010
がベンゼンである前記７〜１３のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩。
１５．環Ａが下式からなる群から選ばれる基
2007063935.tif 000011
である前記７〜１４のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩。
更には以下の態様も本発明の対象である。
１６．前記１〜１５のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩からなる医薬。
１７．前記１〜１５のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩を有効成分として含有するＣＣＲ４あるいはＴＡＲＣ／ＣＣＬ１７および／またはＭＤＣ／ＣＣＬ２２の機能調節剤、あるいはそれを患者に投与することによる該機能調節方法。
１８．前記１〜１５のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩を有効成分として含有するアレルギー性疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患もしくは癌疾患の予防または治療剤、あるいはそれを患者に投与することによる該疾患の治療方法。
１９．前記１〜１５のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩を有効成分として含有する喘息もしくは皮膚炎の予防または治療剤、あるいはそれを患者に投与することによる該疾患の治療方法。【００２３】
以下、本明細書における各記号で表される基について説明する。なお、本明細書において使用される略号は、それぞれ以下の意味を表す。
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＤＭＡ：ジメチルアセタミド
ＤＭＥ：１，２−ジメトキシエタン
ＬＤＡ：リチウムジイソプロピルアミド
ＤＢＵ：１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン
ＤＢＮ：１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン
Ａｃ：アセチル
Ｍｅ：メチル
Ｅｔ：エチル
Ｐｒ：ｎ−プロピル
ｉＰｒ：イソプロピル
ｔ−Ｂｕ：ｔｅｒｔ−ブチル
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
Ｂｎ：ベンジル
Ｐｈ：フェニル【００２４】
「芳香族炭素環」としては、例えば、６〜１４員の単環式、二環式または三環式の不飽和炭素環などがあげられ、具体的には、ベンゼン、ナフタレン、フェナントレン、アントラセンなどがあげられる。
「複素環」としては、例えば、例えば窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有する３〜１５員の単環式または二環式の不飽和複素環、およびその全部または一部が飽和されている複素環などがあげられる。当該不飽和複素環およびその全部または一部が飽和されている複素環の具体例としては、例えば、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、アゼピン、ジアゼピン、フラン、ピラン、オキセピン、チオフェン、チアピラン、チエピン、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、オキサジアゾール、オキサジン、オキサジアジン、オキサゼピン、オキサジアゼピン、チアジアゾール、チアジン、チアジアジン、チアゼピン、チアジアゼピン、インドール、イソインドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インダゾール、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、キナゾリン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、ジヒドロジアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロチアピラン、テトラヒドロチアピラン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チアモルホリン、ホモピペリジンなどがあげられる。【００２５】
「脂環式複素環」としては、例えば、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１または２個のヘテロ原子を含有する５〜７員の単環式飽和複素環などがあげられ、具体的には、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チアモルホリン、ホモピペリジン、テトラヒドロオキサジンなどがあげられる。
「アルキル」としては、例えば、直鎖または分枝鎖状のＣ１〜Ｃ６アルキルなどがあげられ、具体的には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルなどがあげられる。【００２６】
「アルコキシ」としては、例えば、直鎖または分枝鎖状のＣ１〜Ｃ６アルコキシなどがあげられ、具体的には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなどがあげられる。
「ハロゲン」としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素があげられる。
「ハロアルキル」としては、例えば、直鎖または分枝鎖状のＣ１〜Ｃ６アルキルに１〜６個のハロゲンが置換したものなどがあげられ、具体的には、フルオロメチル、クロロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチルなどがあげられる。【００２７】
「アルコキシカルボニル」としては、例えば、直鎖または分枝鎖状のＣ２〜Ｃ７アルコキシカルボニルなどがあげられ、具体的には、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルなどがあげられる。【００２８】
「アルカノイル」としては、例えば、直鎖または分枝鎖状のＣ１〜Ｃ６アルカノイルなどがあげられ、具体的には、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ペンタノイル、ヘキサノイルなどがあげられる。
「カルボキシアルキル」としては、例えば、直鎖または分枝鎖状のＣ１〜Ｃ６アルキルに１〜２個のカルボキシが置換したものなどがあげられ、具体的には、カルボキシメチル、カルボキシエチル、カルボキシペンチルなどがあげられる。
「アラルキル」としては、例えば、直鎖または分枝鎖状のＣ１〜Ｃ６アルキルに芳香族炭素環（好ましくはベンゼン）が置換したものがあげられ、具体的には、ベンジル、２−フェニルエチル、１−フェニルエチル、３−フェニルプロピルなどがあげられる。
「シクロアルキル」としては、例えば、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルなどがあげられ、具体的には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどがあげられる。【００２９】
「アルキルスルホニル」としては、例えば、直鎖または分枝鎖状のＣ１〜Ｃ６アルキルスルホニルなどがあげられ、具体的には、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニルなどがあげられる。
「炭素環式基」としては、例えば、３〜１５員の単環式、二環式または三環式の不飽和炭素環式基、およびその全部または一部が飽和されている炭素環などがあげられる。これら炭素環の具体例としては、例えば、フェニル、ナフチル、フェナントリル、アンスリル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプタジエニル、シクロオクタジエニル、インデニル、インダニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチルなどがあげられる。【００３０】
「複素環式基」としては、例えば、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有する３〜１５員の単環式または二環式の不飽和複素環式基、およびその全部または一部が飽和されている複素環式基などがあげられる。【００３１】
当該不飽和複素環式基およびその全部または一部が飽和されている複素環式基の具体例としては、例えば、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、アゼピニル、ジアゼピニル、フリル、ピラニル、オキセピニル、チエニル、チアピラニル、チエピニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、フラザニル、オキサジアゾリル、オキサジニル、オキサジアジニル、オキサゼピニル、オキサジアゼピニル、チアジアゾリル、チアジニル、チアジアジニル、チアゼピニル、チアジアゼピニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル、ジヒドロピラジニル、テトラヒドロピラジニル、ジヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリミジニル、ジヒドロアゼピニル、テトラヒドロアゼピニル、ジヒドロジアゼピニル、テトラヒドロジアゼピニル、ジヒドロフリル、テトラヒドロフリル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、テトラヒドロチエニル、ジヒドロチアピラニル、テトラヒドロチアピラニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、チアモルホリニル、ホモピペリジルなどがあげられる。【００３２】
「脂環式複素環式基」としては、例えば、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１または２個のヘテロ原子を含有する５〜７員の単環式飽和複素環式基などがあげられ、具体的には、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、チアモルホリニル、ホモピペリジル、テトラヒドロオキサジニルなどがあげられる。
環Ｂにおける「置換されていてもよい芳香族炭素環」および「置換されていてもよい複素環」の置換基としては、例えば、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、水酸基、アルコキシ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ニトロなどがあげられ、これら置換基を１〜３個有していてもよい。好ましい置換基としては、ハロゲン、アルキル、ハロアルキルがあげられ、特にハロゲンが好ましい。
Ｒ1およびＲ2における「置換されていてもよいカルバモイル」の置換基としては、例えば、水酸基、アルコキシまたはアルキルスルホニルで置換されていてもよいアルキル、アラルキルなどがあげられ、これら同一または異なる置換基を１または２個有していてもよい。また、Ｒ1とＲ2が隣接する窒素原子と共に複素環を形成してもよく、例えばピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チアモルホリン、ホモピペリジン等があげられ、オキソ等の置換基を有していてもよい。【００３３】
Ｒ1およびＲ2における「置換されていてもよいアミノ」の置換基としては、例えば、アルキル、置換されていてもよいアルカノイル、アルキルスルホニル、置換されていてもよいアルコキシカルボニル、シクロアルキルカルボニル、水酸基などがあげられ、これら同一または異なる置換基を１または２個有していてもよい。ここで、置換されていてもよいアルカノイルおよび置換されていてもよいアルコキシカルボニルの置換基としては、例えば、アルコキシ、水酸基などがあげられる。
Ｒ1における「置換されていてもよいウレイド」の置換基としては、例えば、アルキルなどがあげられ、この同一または異なる置換基を１または２個有していてもよい。また、２個の置換基が一緒になって、隣接する窒素原子とともに５〜７員の脂環式複素環を形成してもよい。【００３４】
Ｒ3における「置換されていてもよい炭素環式基」の置換基としては、例えば、オキソで置換されていてもよい脂環式複素環式基、置換されていてもよいアルキル、シアノ、置換されていてもよいアミノ、またはアルキレンジオキシなどがあげられる。ここで、置換されていてもよいアルキルの置換基としては、例えば、シアノなどがあげられる。置換されていてもよいアミノの置換基としては、例えば、アルキルスルホニルなどがあげられる。
Ｒ3における「置換されていてもよい複素環式基」の置換基としては、例えば、（a）オキソ、(b)カルボキシ、(c)アルコキシカルボニル、(d)アルキルで置換されていてもよい複素環式基置換スルホニル若しくはアルキルでモノまたはジ置換されていてもよいアミノ、(e)オキソ、アルキル、アルキルスルホニル、若しくはアルカノイルで置換されていてもよい複素環式基、(f)フェニルで置換されていてもよいアルキル、(g)アルキルでモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル、(h)アルキルスルホニル、(i)アルカノイル、(j)アルコキシで置換されていてもよいフェニル、(k)ハロゲン、(l)シアノ、(m)水酸基、(n)アルコキシなどがあげられる。【００３５】
Ｒ3における「置換されていてもよいアルキル」の置換基としては、例えば、ハロゲン、水酸基、アルコキシ、アルキルでモノまたはジ置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよい複素環式基などがあげられ、これら同一または異なる置換基を１または２個有していてもよい。ここで、置換されていてもよい複素環式基の置換基としては、Ｒ3における置換されていてもよい複素環式基の置換基と同義である。
Ｒ5およびＲ6における「置換されていてもよいアルカノイル」の置換基としては、シクロアルキルなどがあげられる。【００３６】
下式
2007063935.tif 000012
により表される基の好ましい具体例としては、以下の基があげられる。
2007063935.tif 000013
【００３７】
本発明化合物の製薬上許容しうる塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、臭化水素酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トシル酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩等が挙げられる。また、カルボキシ等の酸性基を有する場合には塩基との塩（例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、トリエチルアミン塩等の有機塩基塩、リジン塩等のアミノ酸塩等）も挙げられる。【００３８】
本発明化合物またはその製薬上許容しうる塩には、その分子内塩、その水和物等の溶媒和物のいずれもが含まれる。
本発明化合物（Ｉ）には不斉炭素に基づく光学異性体が存在しうるが、本発明化合物（Ｉ）は、それらいずれの異性体およびそれらの混合物をも包含する。さらに、本発明化合物（Ｉ）に二重結合あるいはシクロアルカンジイルを有する場合は、シス体、トランス体が存在し、本発明化合物（Ｉ）にはカルボニルなどの不飽和結合に基づく互変異性体が存在しうるが、本発明化合物（Ｉ）は、それらいずれの異性体およびそれらの混合物をも包含する。また、本発明の化合物にアミノ基を有する場合には、４級アンモニウム塩も含まれる。【００３９】
本発明の化合物（１）は、以下の方法により製造することができる。
方法１：化合物（１）は、以下の方法により調製される。
2007063935.tif 000014
（式中、Ｐ1はハロゲンまたはアルキルスルホニルオキシなどの脱離基を示し、Ｐ2は−Ｂ（ＯＨ）2、−Ｂ（ＯＲA）2または−Ｓｎ（ＲA）3を示し、ＲAはアルキルを示し、他の記号は前記と同義である。）【００４０】
化合物（２）を化合物（３）と溶媒（ＤＭＥ、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＦ、ＤＭＡ、トルエン、ベンゼン、水またはこれらの混合物など）中、パラジウム触媒〔テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド、パラジウム（ＩＩ）アセテート等の０価または２価のパラジウム触媒〕の存在下で反応させることにより化合物（１−Ａ）が得られる。
Ｐ2が−Ｂ（ＯＨ）2または−Ｂ（ＯＲA）2である化合物（３）を用いる場合は、塩基を加えるのが好ましい。塩基としては、例えば炭酸アルカリ金属、水酸化アルカリ金属、リン酸アルカリ金属、フッ化アルカリ金属等の無機塩基や、トリエチルアミン等の有機塩基などを用いることができる。
本反応の反応温度は、通常室温から１５０℃であり、反応時間は、通常１〜２４時間である。【００４１】
方法２：Ｒ3が含窒素複素環式基であり、かつ、Ｚが−ＣＯ−であるか、またはＺが−Ｎ（Ｒ13）ＣＯ−である化合物（１）は、以下の方法により調製される。
2007063935.tif 000015
（式中、環Ｃは置換されていてもよいピペラジン、置換されていてもよいピペリジン、置換されていてもよいピロリジンなどの全部または一部が飽和された５〜７員の含窒素複素環式基を示し、他の記号は前記と同義である。）【００４２】
本反応は、以下のいずれかの方法により実施される。
（１）化合物（４）をハロゲン化剤（塩化チオニル、塩化オキザリル（必要に応じてＤＭＦを添加してもよい）など）と処理して酸ハライドに変換した後、化合物（５−ａ）または化合物（５−ｂ）と塩基（炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、トリエチルアミン、ピリジンなど）の存在下、−２０〜１００℃で３０分から２４時間反応させることにより、化合物（１−Ｂ）または化合物（１−Ｃ）が得られる。【００４３】
（２）化合物（４）を必要に応じて溶媒（ＤＭＦ、ＴＨＦ、ジオキサン、ジクロロメタンなど）中、縮合剤（１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、カルボニルジイミダゾール、シアノリン酸ジエチル、ＰｙＢＯＰ〔（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウム  ヘキサフルオロホスフェート〕など）の存在下で化合物（５−ａ）または化合物（５−ｂ）と縮合させることにより、化合物（１−Ｂ）または化合物（１−Ｃ）が得られる。本反応は通常０℃から１００℃で、通常３０分から２４時間で進行する。なお、縮合剤を用いる反応は、必要に応じて１−ヒドロキシベンズトリアゾール、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドなどの存在下で行うこともできる。【００４４】
（３）化合物（４）を混合酸無水物（クロロ炭酸メチル、クロロ炭酸エチルなどとの炭酸エステル、または塩化メシル、塩化トシルなどとのスルホン酸エステルなど）に変換し、当該混合酸無水物を適当な溶媒（ＴＨＦ、トルエン、ニトロベンゼンあるいはこれらの混合溶媒など）中、塩基（トリエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、ジエチルアニリン、コリジン、ヒューニッヒ（ジイソプロピルエチルアミン）など）の存在下、室温から溶媒の還流温度で１から２４時間、化合物（５）と縮合させることにより化合物（１−Ｂ）または化合物（１−Ｃ）が得られる。【００４５】
方法３：Ｚが−ＣＯＮ（Ｒ13）−または−ＳＯ2Ｎ（Ｒ13）−である化合物（１）は、以下の方法により調製される。
2007063935.tif 000016
（式中、各記号は前記と同義である。）
化合物（６）と化合物（７）との反応は、方法２と同様に実施することができる。化合物（６）と化合物（８）との反応は、方法２（１）の酸ハライドの反応と同様に実施することができる。【００４６】
方法４：Ｚが−Ｎ（Ｒ14）ＣＯＮ（Ｒ15）−であり、Ｒ15が水素である化合物（１）は、以下の方法により調製される。
2007063935.tif 000017
（式中、各記号は前記と同義である。）【００４７】
化合物（６−ａ）を化合物（９−ａ）と溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ジオキサン、ＴＨＦ等）中または無溶媒で、塩基（トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４−メチルモルホリン、ピリジン等）の存在下で反応させることにより、化合物（１−Ｅ）が得られる。本反応は、−４０〜１００℃、１〜４８時間で好適に進行する。
また、化合物（６−ａ）を化合物（９−ｂ）と溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ジオキサン、ＴＨＦ等）中で反応させることにより、化合物（１−Ｆ）が得られる。本反応は、−４０〜１００℃、１〜４８時間で好適に進行する。【００４８】
方法５：Ｚが単結合であり、Ｒ3が５〜７員の飽和含窒素複素環式基である化合物は、以下の方法により調製される。
2007063935.tif 000018
（式中、Ａｌｋは１〜３個のオキソで置換されていてもよく、１〜３個の窒素原子、酸素原子または硫黄原子が介在していてもよいＣ２〜Ｃ６アルキレンを示し、環Ｄは置換されていてもよいピロリジン、置換されていてもよいピペリジン、置換されていてもよいピペラジン、置換されていてもよいモルホリン、置換されていてもよいチオモルホリン、置換されていてもよいイミダゾリジン、置換されていてもよいチアゾリジン、置換されていてもよいイソチアゾリジンなどの５〜７員の飽和含窒素複素環式基を示し、他の記号は前記と同義である。）【００４９】
化合物（１０）を溶媒（ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等）中、塩基（水素化ナトリウム、カリウム tert−ブトキシド等）と処理することにより、化合物（１−Ｇ）を製造することができる。本反応は、０〜１００℃、１〜４８時間で好適に進行する。【００５０】
方法６：環Ａが基（Ｉ）であり、Ｘが−Ｎ（Ｒ5）−または−Ｏ−である化合物（１）は、以下の方法により調製される。
2007063935.tif 000019
（式中、Ｒ1a、Ｒ1bは、それぞれＲ1と同義であり、Ｌｖはアルキル、置換されていてもよいフェニルまたは置換されていてもよいベンジルを示し、ＶはＣＨまたはＮを示し、Ｘ1は−Ｎ（Ｒ5）−または−Ｏ−を示し、他の記号は前記と同義である。）【００５１】
化合物（１１）を３−アミノピラゾールと溶媒（メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ＴＨＦ、ジオキサンなど）中または無溶媒で、酸（塩酸、硫酸などの鉱酸または酢酸などの有機酸など）の存在下、反応させることにより、化合物（１２）が得られる。
化合物（１２）を溶媒（ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロホルム、塩化メチレン、アセトニトリル、ＤＭＦなど）中または無溶媒で、必要に応じて塩基（ジメチルアニリン、ジエチルアニリン、トリエチルアミンなど）の存在下、室温から溶媒の還流温度で１〜１２時間ハロゲン化剤（オキシ塩化リン、オキシ臭化リンなど）と反応させることにより、化合物（１３）が得られる。【００５２】
化合物（１３）を化合物（１４）と溶媒（ＴＨＦ、ジオキサン、ジエチルエーテル、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、メタノール、エタノール、エチレングリコールなど）中、塩基（トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど）の存在下、０〜１５０℃で１〜２４時間反応させることにより、化合物（１−Ｈ）が得られる。【００５３】
方法７：Ｘが−Ｎ（Ｒ5）−または−Ｏ−である化合物（２）は、以下の方法により調製される。
2007063935.tif 000020
（式中、Ｐ3はハロゲンを示し、他の記号は前記と同義である。）
化合物（１５）と化合物（１４−ａ）との反応は、方法６と同様に実施することができる。【００５４】
方法８：環Ａ1が基（Ｃ）である化合物（１５）は、以下の方法により調製される。
2007063935.tif 000021
（式中、ＲAは水素またはアルキルを示し、他の記号は前記と同義である。）
化合物（１６）を常法によりアンモニア水と処理して化合物（１７）とした後、化合物（１７）を、溶媒（例えば、水、メタノール、エタノール、tert−ブチルアルコール、ＴＨＦ、ジオキサン、酢酸エチル、酢酸、キシレン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯまたはそれらの混合物）中、還元することにより化合物（１８）が得られる。還元反応は、例えば水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化アルミニウムリチウム等の還元剤を用いるか、金属（鉄、亜鉛、スズ等）を用いるか、または遷移金属（パラジウム−炭素、酸化白金、ラネーニッケル、ロジウム、ルテニウム等）を用いた接触還元などによっても行うことができる。なお、接触還元を行う場合、水素源はギ酸、ギ酸アンモニウム、１，４−シクロヘキサジエン等であってもよい。本反応は、通常−２０〜１５０℃で、通常３０分間から４８時間で進行する。【００５５】
化合物（１８）を尿素と１００〜２５０℃で１〜１２時間反応させることにより、化合物（１９）が得られる。
化合物（１９）を、溶媒（ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロホルム、塩化メチレン、アセトニトリル、ＤＭＦなど）中または無溶媒で、必要に応じて塩基（ジメチルアニリン、ジエチルアニリン、トリエチルアミン、コリジン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミンなど）の存在下、室温から溶媒の還流温度で１〜１２時間ハロゲン化剤（オキシ塩化リン、オキシ臭化リンなど）と反応させることにより、化合物（１５−Ａ）が得られる。【００５６】
方法９：環Ａ1が基（Ｄ）である化合物（１５）は、以下の方法により調製される。
2007063935.tif 000022
（式中、ＲBおよびＲ4aはそれぞれアルキルを示し、他の記号は前記と同義である。）
化合物（２０）を溶媒（メタノール、エタノールなど）中、強塩基（ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシドなど）で処理することにより生成する３−オキソプロピオニトリル誘導体と、化合物（２１）とを弱塩基（酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど）の存在下で反応させることにより、化合物（２２）が得られる。【００５７】
化合物（２２）を溶媒（メタノール、エタノール、酢酸、水またはその混合物など）中、シアン酸塩（シアン酸ナトリウム、シアン酸カリウムなど）と反応させることにより、化合物（２３）が得られる。本反応は、０℃から１００℃、好ましくは室温で、１〜１２時間で好適に進行する。
化合物（２３）を溶媒（水、メタノール、エタノール、ＤＭＳＯ、ＤＭＦなど）中、塩基（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど）と処理することにより、化合物（２４）が得られる。本反応は０〜１５０℃、好ましくは溶媒の還流温度で、１〜１２時間で好適に進行する。
化合物（２４）を、方法８と同様にハロゲン化剤と反応させることにより、化合物（１５−Ｂ−１）が得られる。さらに、化合物（１５−Ｂ−１）を常法によりアルキルハライドと反応させることにより、化合物（１５−Ｂ−２）が得られる。【００５８】
方法１０：環Ａが基（Ｉ）または（Ｊ）である化合物（１５）は、以下の方法により調製される。
2007063935.tif 000023
（式中、ＶはＣＨまたはＮを示し、他の記号は前記と同義である。）
化合物（２５）をマロン酸ジアルキルエステルと溶媒（メタノール、エタノール、イソプロピルアルコールなど）中、塩基（ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシドなど）の存在下、室温から溶媒の還流温度で１〜４８時間反応させることにより、化合物（２６）が得られる。
化合物（２６）を方法８のハロゲン化反応と同様に反応させることにより化合物（１５−Ｃ）が得られる。【００５９】
方法１１：環Ａが基（Ａ）または（Ｂ）である化合物（１５）は、以下の方法により調製される。
2007063935.tif 000024
（式中、各記号は前記と同義である。）【００６０】
化合物（２７−ａ）または化合物（２７−ｂ）を尿素と１００〜２５０℃で１〜１２時間反応させることにより、化合物（２８−ａ）または化合物（２８−ｂ）が得られる。
化合物（２８−ａ）または化合物（２８−ｂ）を、方法８のハロゲン化反応と同様に反応させることにより、化合物（１５−Ｄ）または化合物（１５−Ｅ）が得られる。【００６１】
方法１２：環Ａが基（Ｆ）である化合物（１５）は、以下の方法により調製される。
2007063935.tif 000025
（式中、Ｇはカルボキシまたはシアノを示し、他の記号は前記と同義である。）
化合物（２９）は、Tetrahedron, 58, (2002) 3155-3158またはＷＯ９５／３２２０５に記載の方法に準じて調製される。すなわち、（１）Ｇがシアノである化合物（２９）を二酸化炭素と溶媒（ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＴＨＦなど）中、過剰量の塩基（ＤＢＵ、ＤＢＮなど）の存在下、室温から１００℃で１〜４８時間反応させるか、または（２）Ｇがカルボキシである化合物（２９）を尿素と１００〜２５０℃で１〜１２時間反応させることにより、化合物（３０）が得られる。
化合物（３０）を方法８のハロゲン化反応と同様に反応させることにより、化合物（１５−Ｆ）が得られる。【００６２】
方法１３：環Ａが基（Ｅ）である化合物（１５）は、以下の方法により調製される。
2007063935.tif 000026
（式中、各記号は前記と同義である。）【００６３】
本反応は特開昭５８−１４６５８６に記載の方法に準じて調製される。すなわち、化合物（３１）を化合物（３２）またはその塩（塩酸塩、硫酸塩など）と溶媒（メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ＤＭＦ、ＤＭＳＯなど）中、塩基（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドなど）の存在下、室温から１００℃で１〜１２時間反応させることにより、化合物（３３）が得られる。
化合物（３３）を溶媒（含水メタノール、含水エタノール、水など）中、酸（酢酸、塩酸、硫酸など）またはアルカリ（水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど）と室温から溶媒の還流温度で１時間から３日間反応させることにより、化合物（３４）が得られる。
化合物（３４）を方法８のハロゲン化反応と同様に反応させることにより、化合物（１５−Ｇ）が得られる。【００６４】
方法１４：Ｇがシアノであり、Ｒ1aがアルコキシカルボニルである化合物（２９）は、以下の方法により調製される。
2007063935.tif 000027
（式中、各記号は前記と同義である。）
化合物（３５）を溶媒（ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロホルム、塩化メチレンなど）中、アクリロニトリルと室温から溶媒の還流温度で１〜２４時間反応させることにより、化合物（３６）が得られる。
化合物（３６）を三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯体と好ましくは還流温度で１〜１２時間反応させることにより、化合物（２９−ａ）が得られる。【００６５】
方法１５：環Ａが基（Ｇ）であり、Ｘが−Ｎ（Ｒ7）−または−Ｏ−であり、Ｙが−Ｃ（Ｒ10）（Ｒ11）−である化合物（１）は、以下の方法により調製される。
2007063935.tif 000028
（式中、ＲCは脱離基（トリフルオロメタンスルホニル等）を示し、他の記号は前記と同義である。）【００６６】
化合物（３７）を溶媒（ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ジオキサンなど）中、−７８℃から氷冷下で、塩基（ｎ−ブチルリチウム、ＬＤＡなど）と処理した後、同温度で１〜１２時間二酸化炭素と反応させることにより、化合物（３８）が得られる。
化合物（３８）を方法６と同様に化合物（３９）と反応させることにより、化合物（４０）が得られる。
化合物（４０）とＲ4ＮＨ2との反応は、方法２と同様に実施することができる。なお、化合物（４０）の酸ハライドは、常法により、ハロゲン化剤（塩化チオニルなど）と処理して調製される。
化合物（４１）を溶媒（ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ジオキサンなど）中、０℃から溶媒の還流温度で１時間〜１０日間アンモニアと反応させることにより、化合物（４２）が得られる。
化合物（４２）をオルトギ酸トリアルキル（オルトギ酸トリメチル、オルトギ酸トリエチル、オルトギ酸トリプロピル、オルトギ酸トリブチルなど）と酸（酢酸、無水酢酸、塩酸、硫酸など）の存在下、室温から１５０℃で１〜１２時間反応させることにより、化合物（４３）が得られる。【００６７】
化合物（４３）を方法１３と同様に加水分解してＲCが水素の化合物とした後、常法により無水トリフルオロメタンスルホン酸などと処理して脱離基に変換することにより、化合物（４４）が得られる。
化合物（４４）を方法１と同様に化合物（４５）と反応させることにより、化合物（１−Ｉ）が得られる。【００６８】
方法１６：環Ａが基（Ｈ）であり、Ｘが−Ｎ（Ｒ7）−または−Ｏ−であり、Ｙが−Ｃ（Ｒ10）（Ｒ11）−である化合物（１）は、以下の方法により調製される。
2007063935.tif 000029
（式中、各記号は前記と同義である。）【００６９】
化合物（４６）をＤＭＦおよびオキシ塩化リンまたはオキシ臭化リンと室温から溶媒の還流温度で１〜１２時間反応させることにより、化合物（４７）が得られる。
化合物（４７）と化合物（４８）との反応は、方法６と同様に実施することができる。【００７０】
化合物（４９）を化合物（５０）と溶媒（メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、クロロホルム、塩化メチレン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＴＨＦ、ジオキサンなど）中、必要に応じて酸（塩酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸など）の存在下、還元剤（水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなど）と反応させることにより、化合物（５１）が得られる。本反応は室温から溶媒の還流温度で３０分から２日間実施することができる。
化合物（５１）を溶媒（ＴＨＦ、ジオキサン、ジエチルエーテル、ＤＭＦ、ＤＭＳＯなど）中、塩基（トリエチルアミン、ピリジン、水素化ナトリウム、カリウムｔ−ブトキシド、ナトリウムｔ−ブトキシドなど）の存在下、室温から溶媒の還流温度で１〜２４時間処理することにより、化合物（５２）が得られる。
化合物（５２）を方法１５と同様に反応させることにより、化合物（５３）が得られる。
方法１と同様に、化合物（５３）を化合物（５４）と反応させることにより、化合物（１−Ｊ）が得られる。【００７１】
方法１７：化合物（１）は、以下の化合物（５５）を用いて、有機合成化学の分野で通常用いられる官能基の変換を行うことにより、本発明の化合物（１）を調製することもできる。
2007063935.tif 000030
（式中、Ｐ4はカルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノまたは脱離基（ハロゲン、メタンスルホニル、トリフルオロメタンスルホニルなど）などを示し、他の記号は前記と同義である。）
なお、化合物（５５）は、対応する原料化合物を用いて、上記製造法と同様に反応させることにより調製される。【００７２】
方法１８：上記方法において、本発明化合物、中間体化合物、原料化合物等に官能基（水酸基、アミノ、カルボキシ等）を有する場合は、Protective Groups in Organic Synthesis” T. W. Greene, P. M. G. Wuts, John Wiley and Sons 1991に記載の方法に準じて、有機合成化学において通常用いる保護基で保護し、反応後、当該保護基を除去することにより、目的とする化合物を得ることができる。保護基としては、同書に記載された有機合成化学において通常用いる保護基があげられ、例えば、水酸基の保護基としては、例えばテトラヒドロピラニル、トリメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ベンジル、メトキシメチル、アセチル等が挙げられ、アミノの保護基としては、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−アミルオキシカルボニル等が挙げられ、カルボキシの保護基としては、例えばメチル、エチル等のアルキル、ベンジル等が挙げられる。
また、上記方法に従って本発明化合物、中間体化合物を製造した後、官能基を常法に従って変換または修飾することもできる。具体的には以下の方法が挙げられる。【００７３】
（１）アミノのアミドへの変換
アミノをアシルハライドと反応させるか、カルボキシを縮合剤存在下でアミンと反応させることにより、対応するアミドに変換することができる。
（２）カルボキシまたはそのエステルのカルバモイルへの変換
カルボキシをアシルハライドに変換した後アミンと反応させるか、カルボキシに縮合剤の存在下でアミンを反応させるか、あるいはそのエステルにアミンを反応させることにより、対応するカルバモイルに変換することができる。
（３）エステルの加水分解
エステルをアルカリ(水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等)または酸（塩酸、硫酸等）で加水分解することにより、対応するカルボキシに変換することができる。
（４）カルバモイルのニトリルへの変換
カルバモイルをオキシ塩化リンまたは無水トリフルオロ酢酸と反応させることで、対応するニトリルに変換することができる。【００７４】
（５）Ｎ−アルキル化、Ｎ−フェニル化
アミノをアルキルハライドまたはフェニルハライドと反応させることにより、対応するモノまたはジアルキル置換アミノまたはフェニル置換アミノに変換することができる。
（６）Ｎ−スルホニル化
アミノをアルキルスルホニルハライドまたはフェニルスルホニルハライドと反応させることにより、対応するアルキルスルホニルアミノまたはフェニルスルホニルアミノに変換することができる。また、アミノを還元的アミノ化反応に付することにより、対応するモノまたはジアルキル置換アミノに変換することができる。
（７）アミノのウレイドへの変換
アミノをアルキルイソシアネートと反応させることにより、アルキルウレイドに変換することができる。また、アミノをカルバモイルハライドと反応させるか、あるいはアミノをイソシアネートにした後、アミンと反応させることにより、ウレイドに変換することもできる。【００７５】
（８）芳香族ニトロの芳香族アミンへの変換
芳香族ニトロを、常法により、還元剤〔例えば水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化アルミニウムリチウム等の金属還元試薬、金属（鉄、亜鉛、スズ、塩化スズ（ＩＩ）、チタン等）による還元、遷移金属（パラジウム−炭素、白金、ラネーニッケル等）を用いた接触還元〕と処理することにより、芳香族アミンへ変換することができる。なお、接触還元を行う場合、水素源としてギ酸アンモニウム、ヒドラジン等を使用することもできる。
また、上記の製造において、製造される本発明化合物および各中間体は、通常の方法、例えばカラムクロマトグラフィー、再結晶等で精製することができる。再結晶溶媒としては例えばメタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール溶媒、ジエチルエーテル等のエーテル溶媒、酢酸エチル等のエステル溶媒、トルエン等の芳香族溶媒、アセトン等のケトン溶媒、ヘキサン等の炭化水素溶媒、水等またはこれらの混合溶媒等が挙げられる。また、本発明化合物は常法に従って製薬上許容される塩にすることができ、その後再結晶等を行うこともできる。
【発明の効果】
【００７６】
本発明化合物またはその製薬上許容しうる塩は、ＣＣＲ４あるいはＴＡＲＣ／ＣＣＬ１７および／またはＭＤＣ／ＣＣＬ２２の機能調節作用を有することから、アレルギー性疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患または癌疾患〔例えば、喘息（気管支喘息など）、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、花粉症、皮膚炎（アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎など）、乾癬、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、インスリン依存型糖尿病（ＩＤＤＭ）、臓器移植時の拒絶反応、炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎、クローン病など）、間質性膀胱炎、糸球体腎炎、敗血症、疼痛、成人Ｔ細胞白血病（ＡＴＬ）、悪性腫瘍、肺線維症、好酸球性肺炎、肺好酸球性肉芽種、皮膚T細胞リンパ腫、強直性脊椎炎、冠動脈疾患、類天疱瘡、ホジキン病など〕などに対する予防または治療薬として有用である。【００７７】
本発明の化合物またはその製薬上許容しうる塩は、当該化合物の治療上有効量および製薬上許容される担体からなる医薬組成物に製剤化することができる。製薬上許容される担体としては、希釈剤、結合剤（シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビット、トラガカント、ポリビニルピロリドン）、賦形剤（乳糖、ショ糖、コーンスターチ、リン酸カリウム、ソルビット、グリシン）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ）、崩壊剤（バレイショデンプン）および湿潤剤（ラウリル硫酸ナトリウム）等を挙げることができる。【００７８】
本発明化合物またはその製薬上許容しうる塩は、経口的または非経口的に投与することができ、適当な医薬製剤として用いることができる。経口投与用の適当な医薬製剤としては、例えば、錠剤、顆粒剤、カプセル剤、散剤などの固体製剤、あるいは溶液製剤、懸濁製剤または乳化製剤などが挙げられる。非経口投与用の適当な医薬製剤としては、坐剤、注射用蒸留水、生理食塩水またはブドウ糖水溶液などを用いた注射剤または点滴製剤、あるいは吸入剤等が挙げられる。
本発明化合物またはその製薬上許容し得る塩の投与量は、投与方法、患者の年令、体重、状態によっても異なるが、通常、１日当り約０．００３〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．０１〜３０ｍｇ／ｋｇ、とりわけ約０．０５〜１０ｍｇ／ｋｇ程度とするのが好ましい。
【発明を実施するための最良の形態】
【００７９】
以下、本発明を実施例、参考例により詳細に説明するが、本発明はこれらにより何ら限定されるものではない。
【実施例】
【００８０】
実施例１
2007063935.tif 000031
（１）テレフタル酸モノメチルエステル１０ｇのＴＨＦ１８５ｍｌ溶液に氷冷下でＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール９．９ｇを加え、室温下で終夜攪拌した。反応液に氷冷下でマロン酸モノ（ｐ‐ニトロベンジル）エステルマグネシウム塩３０．６ｇを加え、５０〜６０℃で４時間攪拌した。反応液に酢酸エチル５００ｍｌを加え、塩酸、水、飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣にジイソプロピルエーテルとヘキサンを加えて固化した。固形物を濾取し、ヘキサン／酢酸エチル（４／１）で洗浄して乾燥し、４−［２−（４−ニトロ−ベンジルオキシカルボニル）−アセチル］−ベンゼンカルボン酸メチルエステル１７．２ｇを無色粉末として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３５８［Ｍ＋Ｈ］+
2007063935.tif 000032
【００８１】
（２）４−［２−（４−ニトロ−ベンジルオキシカルボニル）−アセチル］−ベンゼンカルボン酸メチルエステル１７．２ｇ、３−アミノピラゾール３．８ｇの酢酸８２ｍｌ溶液を加熱還流下で２．５時間攪拌した。反応液を室温で１晩放置後、再び加熱還流下で２．５時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、酢酸エチル２００ｍｌを加え、不溶物を濾取し、減圧乾燥して、４−（７−オキソ−４，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）−ベンゼンカルボン酸メチルエステル１２．３ｇを淡褐色粉末として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：２７０［Ｍ＋Ｈ］+
2007063935.tif 000033
【００８２】
（３）４−（７−オキソ−４，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）−ベンゼンカルボン酸メチルエステル７．１ｇにジエチルアニリン８．５ｍｌ、オキシ塩化リン２０．６ｇを加え、８０℃で３時間攪拌した。反応液を放冷し、ジエチルエーテルを加えて不溶物を洗浄した。不溶物をクロロホルムに溶かし、飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。析出した結晶をジエチルエーテルで洗浄し、減圧乾燥して４−（７−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）−ベンゼンカルボン酸メチルエステル６．３０ｇを黄色粉末として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：２８８／２９０［Ｍ＋Ｈ］+
2007063935.tif 000034
【００８３】
（４）４−（７−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）−ベンゼンカルボン酸メチルエステル６．３ｇの１，４−ジオキサン４０ｍｌ溶液に２，４−ジクロロベンジルアミン４．６ｇ、ジイソプロピルエチルアミン３．８ｍｌを加え、６０℃で３時間、９０℃で４時間攪拌した。放冷後、反応液にクロロホルムを加え、飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣にジイソプロピルエーテルを加えた後、結晶を濾取し、減圧乾燥して４−［７−（２，４−ジクロロ−ベンジルアミノ）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル］−ベンゼンカルボン酸メチルエステル９．１ｇを淡黄色粉末として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２７／４２９［Ｍ＋Ｈ］+
2007063935.tif 000035
【００８４】
（５）４−［７−（２，４−ジクロロ−ベンジルアミノ）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル］−ベンゼンカルボン酸メチルエステル９．１ｇのメタノール２５０ｍｌ溶液に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液５０ｍｌを加え、５０〜６０℃で終夜攪拌した。反応液を放冷し、クエン酸１００ｇ／水溶液１．５Ｌに注いで３０分攪拌した。不溶物を濾取し、水および酢酸エチル／ジイソプロピルエーテルで洗浄し、乾燥して４−［７−（２，４−ジクロロ−ベンジルアミノ）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル］−ベンゼンカルボン酸８．４ｇを淡褐色粉末として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１３／４１５［Ｍ＋Ｈ］+
2007063935.tif 000036
【００８５】
（６）４−［７−（２，４−ジクロロ−ベンジルアミノ）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル］−ベンゼンカルボン酸１２４ｍｇ、メチルピペラジン５０ｍｇのＤＭＦ１．５ｍｌ溶液に、室温でジエチルホスホロシアニデート７９ｍｇ、トリエチルアミン５１ｍｇを滴下し、室温で終夜攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、飽和重曹水、水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。酢酸エチル／ジイソプロピルエーテルから再結晶し、｛４−［７−（２，４−ジクロロ−ベンジルアミノ）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル］−フェニル｝−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン１４８ｍｇを淡黄色結晶として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４９５／４９７［Ｍ＋Ｈ］+【００８６】
実施例２〜２９
前述および後述の実施例並びに参考例と同様に反応、処理することにより、以下の化合物を得た。
2007063935.tif 000037
【００８７】
2007063935.tif 000038
【００８８】
2007063935.tif 000039
2007063935.tif 000040
【００８９】
実施例３０
2007063935.tif 000041
［５−（４−アミノ−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−（２，４−ジクロロ−ベンジル）−アミン１００ｍｇ、（Ｒ）−ピログルタミン酸３４ｍｇをＤＭＦ１ｍｌに溶かし、氷冷下で１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩６５ｍｇ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール・１水和物５１ｍｇを加え、室温下で終夜攪拌した。反応液にクロロホルムを加え、飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１００／０→９５／５）で精製し、５−オキソ−ピロリジン−２−カルボン酸｛４−［７−（２，４−ジクロロ−ベンジルアミノ）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル］−フェニル｝−アミド８６ｍｇを淡黄色固形物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４９５／４９７［Ｍ＋Ｈ］+【００９０】
実施例３１
2007063935.tif 000042
実施例３０と同様に反応、処理することにより、上記化合物を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４８２／４８４［Ｍ＋Ｈ］+【００９１】
実施例３２
2007063935.tif 000043
（１）［５−（４−アミノ−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−（２，４−ジクロロ−ベンジル）−アミン２００ｍｇのＤＭＦ１ｍｌ溶液に２−クロロエチルイソシアネート８８μｌを加え、室温で４日間攪拌した。反応液にクロロホルムを加え、飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣固形物に酢酸エチルおよびジエチルエーテルを加えて粉砕後、乾燥し、１−（２−クロロ−エチル）−３−｛４−［７−（２，４−ジクロロ−ベンジルアミノ）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル］−フェニル｝−ウレア１２８ｍｇを淡黄色固形物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４８９／４９１［Ｍ＋Ｈ］+
2007063935.tif 000044
【００９２】
（２）１−（２−クロロ−エチル）−３−｛４−［７−（２，４−ジクロロ−ベンジルアミノ）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル］−フェニル｝−ウレア１２０ｍｇをＤＭＦ２ｍｌに溶かし、氷冷下で水素化ナトリウム（６０％）５０ｍｇを加え、室温で終夜攪拌した。反応液に飽和重曹水を加え、クロロホルムで抽出した。飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣固形物にメタノールおよびジエチルエーテルを加えて粉砕し、１−｛４−［７−（２，４−ジクロロ−ベンジルアミノ）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル］−フェニル｝−イミダゾリジン−２−オン６４ｍｇを淡黄色固形物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４５３／４５５［Ｍ＋Ｈ］+【００９３】
実施例３３
2007063935.tif 000045
（１）［５−（４−アミノ−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−（２，４−ジクロロ−ベンジル）−アミン９６ｍｇのＴＨＦ５ｍｌ溶液に３−クロロプロピルスルホニルクロリド８８５ｍｇを加え、４０℃で１日間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０→６０／４０）で精製し、酢酸エチル／ヘキサンで結晶化した後、乾燥させ、３−クロロ−プロパン−１−スルホン酸｛４−［７−（２，４−ジクロロ−ベンジルアミノ）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル］−フェニル｝−アミド２３ｍｇを微黄色結晶として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：５２４／５２６［Ｍ＋Ｈ］+
2007063935.tif 000046
（２）化合物（１）を実施例３２（２）と同様に反応、処理することにより、化合物（２）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４８８／４９０［Ｍ＋Ｈ］+【００９４】
実施例３４
2007063935.tif 000047
［５−（４−アミノ−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−（２，４−ジクロロ−ベンジル）−アミン１１５ｍｇのピリジン１ｍｌ溶液にジメチルアミノカルバモイルクロリド１２９ｍｇを加え、室温下で１日間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、クエン酸水溶液、水、飽和重曹水および飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０→２０／８０）で精製し、酢酸エチル／ヘキサンで固化した後、乾燥させ、３−｛４−［７−（２，４−ジクロロ−ベンジルアミノ）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル］−フェニル｝−１，１−ジメチル−ウレア６２ｍｇを淡褐色固形物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４５５／４５７［Ｍ＋Ｈ］+【００９５】
実施例３５〜４３
前述および後述の実施例並びに参考例と同様に反応、処理することにより、以下の化合物を得た。
2007063935.tif 000048
【００９６】
実施例４４
2007063935.tif 000049
（２−クロロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）−（２，４−ジクロロ−ベンジル）−アミン１５０ｍｇ、４−（４−エチル−モルホリン−２−イル）ボロン酸１３５ｍｇをジメトキシエタン７ｍｌおよびエタノール１ｍｌの混液に溶かし、この溶液に窒素雰囲気下、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム２０３ｍｇおよび１Ｍ炭酸ナトリウム水溶液１ｍｌを加え、８０℃で終夜攪拌した。放冷後、反応液に２Ｎ塩酸を加えて弱酸性とし、炭酸カリウムを加えて液性を塩基性に戻した後に酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｓｉカラム：ヘキサン／酢酸エチル＝７０／３０→０／１００，ＮＨカラム：ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０→６０／４０）で２回精製し、（２，４−ジクロロ−ベンジル）−｛２−［４−（４−エチル−モルホリン−２−イル）−フェニル］−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−アミン９４ｍｇを白色固体として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４９９／５０１［Ｍ＋Ｈ］+【００９７】
実施例４５
2007063935.tif 000050
化合物（１）を実施例４４と同様に反応、処理することにより、化合物（２）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：５１３／５１５［Ｍ＋Ｈ］+【００９８】
実施例４６
2007063935.tif 000051
（１）化合物（１）を実施例４４と同様に反応、処理することにより、化合物（２）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：５８２／５８４［Ｍ＋Ｈ］+
2007063935.tif 000052
【００９９】
（２）（２，４−ジクロロ−ベンジル）−｛５−［４−（４−エチル−モルホリン−２−イル）−フェニル］−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１２２ｍｇを塩化メチレン２ｍｌに溶かし、氷冷下でトリフルオロ酢酸１ｍｌを加え、２時間攪拌した。更にトリフルオロ酢酸１ｍｌを加え、３時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加え、クロロホルムで３回抽出した。有機層を合わせ硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル１００／０→５０／５０）で精製し、（２，４−ジクロロ−ベンジル）−｛５−［４−（４−エチル−モルホリン−２−イル）−フェニル］−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル｝−アミン７７ｍｇを淡黄色油状物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４８２／４８４［Ｍ＋Ｈ］+【０１００】
実施例４７
2007063935.tif 000053
（１）化合物（１）を実施例４４と同様に反応、処理することにより、化合物（２）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３０／４３２［Ｍ＋Ｈ］+
2007063935.tif 000054
【０１０１】
（２）２−｛４−［４−（２，４−ジクロロ−ベンジルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］フェニル｝−エタノール７６ｍｇのＴＨＦ１ｍｌ溶液に０℃で塩化メタンスルホニル２１μＭ、トリエチルアミン４９μｌを加え、室温で１時間攪拌した。塩化メタンスルホニル１０．５μＭ，トリエチルアミン３０μｌを追加し、室温で３０分間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣固形物に酢酸エチルを加えて粉砕化を行った後、乾燥させ、メタンスルホン酸  ２−｛４−［４−（２，４−ジクロロ−ベンジルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］フェニル｝−エチルエステル６５ｍｇを無色固形物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：５０８／５１０［Ｍ＋Ｈ］+
2007063935.tif 000055
（３）化合物（１）を参考例２３（１）と同様に反応、処理することにより、化合物（２）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４８３／４８５［Ｍ＋Ｈ］+【０１０２】
実施例４８〜６２
前述および後述の実施例並びに参考例と同様に反応、処理することにより、以下の化合物を得た。
2007063935.tif 000056
2007063935.tif 000057
【０１０３】
実施例６３
2007063935.tif 000058
（１）イソキサゾール７５ｇのエタノール３００溶液ｍｌに、ナトリウムエトキシド（２１ｗ％エタノール溶液）３６９ｇを８℃以下で２時間かけてゆっくり加え、そのまま４５分攪拌した。反応液に４〜６℃で酢酸２２．５ｇ、２−アミノマロン酸ジエチル塩酸塩１４３ｇおよび酢酸ナトリウム６１．４ｇを順次加え、室温で終夜攪拌した。減圧濃縮後、残渣にクロロホルムを加えて水洗後、乾燥した。残渣にエタノール１．１４Ｌ、ナトリウムエトキシド（２１ｗ％エタノール溶液）２６２ｍｌを加え、終夜攪拌した。反応液に酢酸４２．２ｇを加えて減圧濃縮した。残渣に水を加えた後、飽和重曹水を加えてpH７とし、クロロホルムを用いて抽出した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、３−アミノ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステルを６０．７ｇ得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：１５５（Ｍ＋Ｈ）+
2007063935.tif 000059
【０１０４】
（２）３−アミノ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル８２．６ｇを酢酸５００ｍｌおよび水５０ｍｌの溶液に溶解し、シアン酸カリウム１３０．４ｇの２５０ｍｌ水溶液を１時間かけて加え、更に室温で１時間攪拌した。減圧濃縮し、水５００ｍｌ、酢酸エチル２００ｍｌを加えた後、炭酸カリウムを加えて中和した。析出物をろ取し、水、酢酸エチルで洗浄、乾燥し、３−ウレイド−１Ｈ−ピロロ−２−カルボン酸エチルエステルを６３．８ｇ得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：１９８（Ｍ＋Ｈ）+
2007063935.tif 000060
（３）３−ウレイド−１Ｈ−ピロロ−２−カルボン酸エチルエステル６９．４ｇに６％水酸化ナトリウム水溶液９５０ｍｌを加え、加熱還流下で３０分攪拌した。放冷後、反応液に濃塩酸を加えてｐＨ６とし、攪拌後に析出物をろ取した。少量の水とメタノールで洗浄後、減圧濃縮し、トルエンで共沸し、１，５−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオンを３２．０ｇ得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：１５２（Ｍ＋Ｈ）+
2007063935.tif 000061
【０１０５】
（４）１，５−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン３５．０ｇに１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２３１ｍｌを加え、しばらく攪拌後に減圧濃縮し、残渣にトルエンを加えて共沸した。残渣にフェニルホスホニックジクロリド２３９ｇをゆっくり加えた後、１８０℃に昇温し、混合物を３時間攪拌した。更に、フェニルホスホニックジクロリド１００ｇをゆっくり追加し、終夜攪拌した。反応液を攪拌中の氷水にゆっくり注ぎ、酢酸エチルを加えて抽出した。有機層を重曹水で洗浄し、乾燥後、減圧濃縮した。残渣に酢酸エチル／ジイソプロピルエ−テルを加えて結晶化し、２，４−ジクロロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジンを１９．９６ｇ得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：１８８／１９０（Ｍ＋Ｈ）+
2007063935.tif 000062
【０１０６】
（５）２，４−ジクロロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン１９．９ｇのアセトニトリル５３０ｍｌ溶液に、氷冷下で６０％水素化ナトリウム５．０８ｇをゆっくり加え、室温で３０分攪拌した。反応液に８℃でヨウ化メチル１８．０３ｇを滴下し、室温で終夜攪拌した。不溶物をセライトでろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄し、２，４−ジクロロ−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジンを１１．０ｇ得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：２０２／２０４（Ｍ＋Ｈ）+
2007063935.tif 000063
（６）２，４−ジクロロ−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジンを実施例１（３）と同様に反応・処理することにより、（２−クロロ−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）−（２，４−ジクロロ−ベンジル）−アミンを２０．６ｇ得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３４１／３４３（Ｍ＋Ｈ）+
2007063935.tif 000064
【０１０７】
（７）化合物（１）および化合物（２）を実施例４４と同様に反応、処理することにより、化合物（３）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４１／４４３（Ｍ＋Ｈ）+
2007063935.tif 000065
（８）化合物（１）を実施例１（５）と同様に反応、処理して、対応するカルボン酸化合物とした後、実施例１（６）と同様に反応、処理することにより、化合物（２）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：５２３／５２５（Ｍ＋Ｈ）+【０１０８】
実施例６４
2007063935.tif 000066
（１）４−ニトロ−３−ピラゾール（１）５１．０６ｇのメタノール５１５ｍｌ懸濁液に、濃硫酸１０．１ｍｌを加え、加熱還流下で終夜攪拌した。反応液を氷冷し、飽和重曹水を加えて液性をアルカリ性とし、溶液中のメタノールを減圧留去した。残渣から酢酸エチルで６回抽出し、有機層を合わせて乾燥後、溶媒留去した。残渣を酢酸エチル／ヘキサンで粉砕し、乾燥し、化合物（２）４７．６１ｇを無色粉末として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：１７０（Ｍ−Ｈ）-
2007063935.tif 000067
【０１０９】
（２）乾燥したメタノール８３０ｍｌに金属ナトリウム６．７１ｇを注意深くゆっくり加え、金属ナトリウム片が溶解した後に氷冷した。この溶液に化合物（１）４３．６１ｇを加え、次いでヨウ化メチル４３．６４ｍｌを加えて６０〜７０℃で４時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣にクロロホルムを加え、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄、乾燥し、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→１：１）で精製し、化合物（２）１７．０ｇを黄色油状物として、化合物（３）２６．８ｇを無色粉末として得た。
化合物（２）：
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：１８６（Ｍ＋Ｈ）+
1ＨＮＭＲ（５００ＭＨZ／ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：３．９５（ｓ，３Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ）
化合物（３）：
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：１８６（Ｍ＋Ｈ）+
1ＨＮＭＲ（５００ＭＨZ／ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：３．９４（ｓ，３Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），８．９５（ｓ，１Ｈ）
2007063935.tif 000068
【０１１０】
（３）２８％アンモニア水２８５ｍｌに化合物（１）１７．０ｇを加え、６０℃で６時間攪拌した。反応液を放冷し、減圧濃縮して、化合物（２）１６．０ｇを無色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：１６９（Ｍ−Ｈ）-
2007063935.tif 000069
（４）化合物（１）１９．８ｇのメタノール３５０ｍｌ懸濁液に、１０％パラジウム−炭素を加え、中圧還元装置を用いて、室温、水素ガス下（５０psi）で終夜攪拌した。４Ｎ塩酸／酢酸エチル１２０ｍｌに反応液を注ぎ、不溶物をセライトを用いてろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチルを加えて粉砕、乾燥し、化合物（２）１９．９５ｇを淡橙色粉末として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：１４１（Ｍ＋Ｈ）+
2007063935.tif 000070
【０１１１】
（５）化合物（１）１７．３ｇとウレア３２．９ｇを反応容器に加え、２００℃に加熱下１時間攪拌した。放冷後、温めた１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液３３０ｍｌを加え、原料が溶解した後に氷冷し、酢酸５５ｍｌを加えて液性をｐＨ４とした。析出結晶をろ取し、水で３回、ジエチルエーテルで１回洗浄し、乾燥し、化合物（２）１２．６ｇを無色粉末として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：１８９（Ｍ＋Ｎａ）+
2007063935.tif 000071
（６）化合物（１）１４．０ｇとオキシ塩化リン８４ｍｌの懸濁液に、ジエチルアニリン１６．９ｍｌをゆっくり加え、加熱還流下で２２時間攪拌した。反応液を放冷し、減圧濃縮し、トルエンで２回共沸した。残渣を氷水中にゆっくり注ぎ、クロロホルムを加えて攪拌した。混合物を分液し、クロロホルム層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１→２：１）で精製し、化合物（２）１５．３ｇを黄色固形物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：２０３／２０５（Ｍ＋Ｈ）+
2007063935.tif 000072
【０１１２】
（７）化合物（１）１４．３ｇの１，４−ジオキサン２６０ｍｌ溶液に、氷冷下で２，４−ジクロロベンジルアミン（２）１８．６ｇ、トリエチルアミン１７．８ｇを順次加え、室温で４時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１→１：２）で精製した。ジエチルエーテルで粉砕し、乾燥し、化合物（２）２０．０ｇを無色粉末として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３４２／３４４（Ｍ＋Ｈ）+
2007063935.tif 000073
（８）化合物（１）および化合物（２）を実施例４４と同様に反応、処理することにより、化合物（３）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４２／４４４（Ｍ＋Ｈ）+
2007063935.tif 000074
【０１１３】
（９）化合物（１）を実施例１（５）と同様に反応、処理して、対応するカルボン酸化合物とした後、実施例１（６）と同様に２（Ｓ）−シアノピロリジンと反応、処理することにより、化合物（２）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：５２４／５２６（Ｍ＋Ｈ）+ 【０１１４】
実施例６５〜７２
前述および後述の実施例並びに参考例と同様に反応、処理することにより、以下の化合物を得た。
2007063935.tif 000075
【０１１５】
実施例７３
2007063935.tif 000076
（１）試薬（３）７．８ｍｇ、化合物（４）６．７ｍｇおよびｔｅｒｔ−ブトキシナトリウム１５ｍｇに、窒素置換下で、化合物（１）５０ｍｇ、化合物（２）４１μｌの１，４−ジオキサン３ｍｌ溶液を滴下後、８０℃で終夜攪拌した。放冷後、反応液に酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で洗浄後に乾燥し、溶媒留去した。ＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８３：１７→６５：３５）で精製し、化合物（５）３１ｍｇを黄色アモルファスとして得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：５９７／５９９（Ｍ＋Ｈ）+
2007063935.tif 000077
（２）化合物（１）を実施例４６と同様に反応、処理することにより、化合物（２）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４９７／４９９（Ｍ＋Ｈ）+【０１１６】
実施例７４
2007063935.tif 000078
化合物（１）１００ｍｇをＴＨＦ２ｍｌおよび塩化メチレン２ｍｌの溶液に溶解し、ヨウ化メチル７１ｍｇを加えて、室温で２日間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、黄色固形物を得た。メタノール／酢酸エチルから再結晶を行い、化合物（２）９２ｍｇを無色結晶として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４８２／４８４（Ｍ−Ｈ）-【０１１７】
実施例７５〜８２
前述および後述の実施例並びに参考例と同様に反応、処理することにより、以下の化合物を得た。
2007063935.tif 000079
【０１１８】
実施例８３
2007063935.tif 000080
化合物（１）９４ｍｇのエタノール０．８ｍｌおよび水０．２ｍｌの溶液にビス（２−クロロエチル）エーテル２８μｌ、ヨウ化ナトリウム３１ｍｇ、炭酸カリウム８３ｍｇを加え、マイクロウエーブ装置を用い、１５０℃で２時間照射した。反応液を濃縮後、残渣にクロロホルムを加えて水洗し、乾燥後に溶媒留去した。薄層シリカゲルプレート精製（クロロホルム：メタノール＝９：１）を行い、化合物（２）３６ｍｇを淡緑色固形物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：５５１／５５３（Ｍ＋Ｈ）+【０１１９】
実施例８４
2007063935.tif 000081
（１）化合物（１）を実施例４４と同様に反応、処理することにより、化合物（２）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４９５／４９７（Ｍ＋Ｈ）+
2007063935.tif 000082
（２）化合物（１）１２０ｍｇの１，４―ジオキサン２ｍｌ溶液に、濃塩酸２ｍｌを加え、６０℃で終夜攪拌した。更に１００℃で終夜攪拌した。反応液減圧濃縮し、ジイソプロピルエーテル／エタノールで粉砕し、化合物（２）９５ｍｇを橙色粉末として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１４／４１６（Ｍ−Ｈ）―
2007063935.tif 000083
（３）化合物（１）４５ｍｇ、（Ｌ）−プロリンアミド１３．７ｍｇのＤＭＦ２ｍｌ溶液に、室温でジエチルホスホロシアニデート２４．５ｍｇ、トリエチルアミン２４．５ｍｇを順次加え、終夜攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄、乾燥し、溶媒留去した。ＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０→９５：５）にて精製し、化合物（２）３８．２ｍｇを黄色粉末として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：５１０／５１２（Ｍ＋Ｈ）+【０１２０】
実施例８５から１２８
前述および後述の実施例並びに参考例と同様に反応、処理することにより、以下の化合物を得た。
2007063935.tif 000084
【０１２１】
2007063935.tif 000085
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【０１２２】
2007063935.tif 000087
2007063935.tif 000088
【０１２３】
実施例１２９
2007063935.tif 000089
２，４−ジクロロベンジルアルコール３９ｍｇのＴＨＦ１ｍｌ溶液に６０％水素化ナトリウム１４ｍｇを０℃で加え、１時間攪拌した。反応液に化合物（１）５０ｍｇのＴＨＦ１ｍｌ溶液を加え、室温で終夜攪拌した。反応液に重曹水を加えて酢酸エチルで抽出し、乾燥し、溶媒留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０→９２：８）で精製し、化合物（２）３２ｍｇを無色固形物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４８２／４８４（Ｍ＋Ｈ）+【０１２４】
実施例１３０から１５３
前述および後述の実施例並びに参考例と同様に反応、処理することにより、以下の化合物を得た。
2007063935.tif 000090
【０１２５】
2007063935.tif 000091
2007063935.tif 000092
【０１２６】
実施例１５４
2007063935.tif 000093
参考例３０の化合物（１）７０mg、（１−エトキシシクロプロポキシ）トリメチルシラン１２３μｌのメタノール２ｍｌ溶液に酢酸９０μｌ、水素化シアノホウ素ナトリウム３８．６ｍｇ、モレキュラーシーブMS３Aを加え、加熱還流下で４時間攪拌した。放冷後、反応液に酢酸エチルを加え、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄、乾燥し、溶媒留去した。残渣をNH−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０→６７：３３）で精製し、化合物（２）３５．６ｍｇを微黄色粉末として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４９５／４９７（Ｍ＋Ｈ）+【０１２７】
実施例１５５
2007063935.tif 000094
（１）５−ブロモ−２−クロロピリミジン（１）３．８７ｇのエタノール５０ｍｌ溶液に、ナトリウムメタンチオレート１．６８ｇを加え、室温で４時間、６０℃で２．５時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で洗浄後、乾燥し、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→９１：９）で精製し、化合物（２）３．０２ｇを無色固形物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：２０５／２０７（Ｍ＋Ｈ）+
2007063935.tif 000095
【０１２８】
（２）化合物（１）を参考例２２（２）と同様に反応、処理することにより、化合物（２）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：２５３（Ｍ＋Ｈ）+
2007063935.tif 000096
（３）化合物（１）、化合物（２）を実施例４４と同様に反応、処理することにより、化合物（３）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：５１７／５１９（Ｍ＋Ｈ）+
2007063935.tif 000097
（４）化合物（１）２．０７ｇの塩化メチレン４０ｍｌ溶液にメタ−クロロ過安息香酸（２５％含水）２．３０ｇを加え、室温で２．５時間攪拌した。メタ−クロロ過安息香酸（２５％含水）０．４５ｇを追加し、室温で１時間攪拌した。反応液に塩化メチレンを加え、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、乾燥後に溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７５：２５→６０：４０）で精製し、化合物（２）１．２３ｇを黄色粉末として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：５４９／５５１（Ｍ＋Ｈ）+
2007063935.tif 000098
【０１２９】
（５）化合物（１）４５ｍｇの１，４−ジオキサン３ｍｌの溶液に３−ジメチルアミノピロリジン１８．７ｍｇを加え、８０℃で終夜攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で洗浄し、乾燥後に溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９６：４→９２：８）で精製し、化合物（２）４２ｍｇを褐色アモルファスとして得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：５８３／５８５（Ｍ＋Ｈ）+
2007063935.tif 000099
（６）化合物（１）を実施例４６（２）と同様に反応、処理することにより、化合物（２）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４８３／４８５（Ｍ＋Ｈ）+【０１３０】
実施例１５６〜１７１
前述および後述の実施例並びに参考例と同様に反応、処理することにより、以下の化合物を得た。
2007063935.tif 000100
【０１３１】
2007063935.tif 000101
【０１３２】
実施例１７２
2007063935.tif 000102
（１）化合物（１）、化合物（２）を実施例４４と同様に反応、処理することにより、化合物（３）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：６３９／６４１（Ｍ＋Ｈ）+
2007063935.tif 000103
【０１３３】
（２）化合物（１）を実施例１（５）と同様に反応、処理することにより、化合物（２）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：６２５／６２７（Ｍ＋Ｈ）+
2007063935.tif 000104
（３）化合物（１）１００ｍｇのＴＨＦ５ｍｌ溶液にＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール１６２ｍｇを加え、室温で１４時間攪拌した。反応液に２８％アンモニア水５ｍｌを加え、室温で３時間激しく攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、飽和食塩水で洗浄後、乾燥し、溶媒留去した。残渣に４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサン１０ｍｌを加えて、室温で５時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に重曹水を加えて、酢酸エチルで抽出後、乾燥し、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０→９４：６）で精製し、酢酸エチル／イソプロピルエーテルから再結晶し、化合物（２）３６ｍｇを無色結晶として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：５２４／５２６（Ｍ＋Ｈ）+【０１３４】
実施例１７３
2007063935.tif 000105
（１）化合物（１）２５０ｍｇ、化合物（２）１６８ｍｇ、グリシン１５．８ｍｇ、ヨウ化銅（Ｉ）およびリン酸カリウム粉末２２２ｍｇを１，４−ジオキサン０．８４ｍｌに加えて、１００℃で終夜攪拌した。放冷後に不溶物をろ去し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７０：３０→４５：５５）で精製し、化合物（３）１５８ｍｇを淡黄色アモルファスとして得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：６６７／６６９（Ｍ＋Ｈ）+
2007063935.tif 000106
【０１３５】
（２）化合物（１）を実施例４６と同様に反応、処理することにより、化合物（２）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４６７／４６９（Ｍ＋Ｈ）+
2007063935.tif 000107
（３）化合物（１）５０ｍｇの塩化メチレン３ｍｌ溶液に、酢酸６．１μｌ、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム６８ｍｇ、アセトアルデヒド１２μｌを室温で順次加え、３時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、乾燥後に溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール１００：０→９５：５）にて精製し、ｔｅｒｔ−ブタノールを用いて凍結乾燥し、化合物（２）２４ｍｇを微黄色粉末として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４９５／４９７（Ｍ＋Ｈ）+【０１３６】
実施例１７４
2007063935.tif 000108
（１）化合物（１）および化合物（２）を実施例７３と同様に反応、処理することにより、化合物（３）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：６３７／６３９（Ｍ＋Ｈ）+
2007063935.tif 000109
（２）化合物（１）を実施例４６と同様に反応、処理することにより、化合物（２）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３７／４３９（Ｍ＋Ｈ）+【０１３７】
実施例１７５
2007063935.tif 000110
化合物（１）を実施例４６と同様に反応、処理することにより、化合物（２）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４８１／４８３（Ｍ＋Ｈ）+【０１３８】
実施例１７６〜１８９
上記実施例および参考例と同様に反応、処理することにより、以下の化合物を得た。
2007063935.tif 000111
【０１３９】
2007063935.tif 000112
【０１４０】
2007063935.tif 000113
【０１４１】
参考例１
2007063935.tif 000114
４−クロロスルホニル−ベンゼンカルボン酸９．１９ｇのＴＨＦ１００ｍｌ溶液に、氷冷下でエチルピペラジン５．１４ｇおよび炭酸カリウム５．５３ｇの水溶液１００ｍｌを加え、氷冷下で２時間激しく攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に塩酸を加えて中和し、析出結晶を濾取した。結晶を水、メタノールおよびジエチルエーテルで順次洗浄後、乾燥させて、４−（４−エチル−ピペラジン−１−スルホニル）−ベンゼンカルボン酸９．０８ｇを無色粉末として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：２９９［Ｍ＋Ｈ］+【０１４２】
参考例２
2007063935.tif 000115
化合物（１）を参考例１と同様に反応、処理することにより、化合物（２）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：２９９［Ｍ＋Ｈ］+【０１４３】
参考例３
2007063935.tif 000116
モノメチルイソフタレート５ｇのＴＨＦ１００ｍｌ溶液に氷冷下でＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール４．８７ｇを加え、室温下で２時間攪拌した。反応液に氷冷下でマロン酸モノエチルエステル  マグネシウム塩３０．６ｇを加え、室温下で終夜攪拌した。反応液を濃縮し、残渣に酢酸エチルを加え、塩酸、水、飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を瑠去した。放置により固化し、３−（２−エトキシカルボニル−アセチル）−ベンゼンカルボン酸メチルエステル３．５５ｇを微黄色固形物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：２５１［Ｍ＋Ｈ］+【０１４４】
上記参考例３と同様に反応、処理することにより、以下の化合物を得た。
参考例４
2007063935.tif 000117
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３６９［Ｍ＋Ｈ］+【０１４５】
参考例５
2007063935.tif 000118
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３６９［Ｍ＋Ｈ］+
実施例１（２）と同様に反応、処理することにより、以下の化合物を得た。【０１４６】
参考例６
2007063935.tif 000119
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：２７０［Ｍ＋Ｈ］+【０１４７】
参考例７
2007063935.tif 000120
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８８［Ｍ＋Ｈ］+
参考例８
2007063935.tif 000121
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８８［Ｍ＋Ｈ］+【０１４８】
参考例９
2007063935.tif 000122
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：２５７［Ｍ＋Ｈ］+
参考例１０
2007063935.tif 000123
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：２５７［Ｍ＋Ｈ］+【０１４９】
実施例１（３）と同様に反応、処理することにより、以下の化合物を得た。
参考例１１
2007063935.tif 000124
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：２８８／２９０［Ｍ＋Ｈ］+
参考例１２
2007063935.tif 000125
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４０６／４０８［Ｍ＋Ｈ］+【０１５０】
参考例１３
2007063935.tif 000126
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４０６／４０８［Ｍ＋Ｈ］+
参考例１４
2007063935.tif 000127
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：２７５／２７７［Ｍ＋Ｈ］+【０１５１】
参考例１５
2007063935.tif 000128
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：２７５／２７７［Ｍ＋Ｈ］+【０１５２】
実施例１（４）と同様に反応、処理することにより、以下の化合物を得た。
参考例１６
2007063935.tif 000129
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２７／４２９［Ｍ＋Ｈ］+
参考例１７
2007063935.tif 000130
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１４／４１６［Ｍ＋Ｈ］+【０１５３】
参考例１８
2007063935.tif 000131
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１４／４１６［Ｍ＋Ｈ］+
参考例１９
2007063935.tif 000132
実施例１（５）と同様に反応、処理することにより、上記化合物を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１３／４１５［Ｍ＋Ｈ］+【０１５４】
参考例２０
2007063935.tif 000133
（２，４−ジクロロ−ベンジル）−［５−（４−ニトロ−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−アミン６．６０ｇ、塩化第一スズ１２．６ｇにエタノール１６０ｍｌを加え、加熱還流下で１．５時間攪拌した。室温まで冷却後、反応液に飽和重曹水を加え、不溶物をセライトで濾去した。濾液にクロロホルム５００ｍｌを加え、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。酢酸エチルで結晶化し、得られた結晶を少量のメタノールとクロロホルムで洗浄後、乾燥させ、［５−（４−アミノ−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−（２，４−ジクロロ−ベンジル）−アミン２．５０ｇを淡黄色結晶として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８４／３８６［Ｍ＋Ｈ］+【０１５５】
参考例２１
参考例２０と同様に反応、処理することにより、以下の化合物を得た。
2007063935.tif 000134
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８４／３８６［Ｍ＋Ｈ］+【０１５６】
参考例２２
2007063935.tif 000135
（１）Ｎ−エチルアミノエタノールに氷冷下でギ酸をゆっくり加え、これに４‐ブロモフェナシルブロミド９．３７ｇを加え、１００〜１１０℃で終夜攪拌した。反応液を放冷し、酢酸エチルと水を加えて分液した。水層に炭酸カリウムを加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせた後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０→９０／１０）で精製し、２−（４−ブロモ−フェニル）−４−エチル−モルホリン５．９０ｇを淡黄色油状物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：２７０／２７２［Ｍ＋Ｈ］+
2007063935.tif 000136
【０１５７】
（２）２−（４−ブロモ−フェニル）−４−エチル−モルホリン３．０ｇ、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン  パラジウム（ＩＩ）クロリド２７２ｍｇ、酢酸カリウム３．２７ｇ、ビス（ピナコレート）ジボラン４．２３ｇにＤＭＳＯ３０ｍｌを加え、窒素雰囲気下、８０℃で４時間、１００℃で終夜攪拌した。反応液を放冷し、飽和重曹水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０→７０／３０）で２回精製し、４−エチル−２−「４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル」−モルホリン２．４４ｇを淡黄色油状物として得た。
1ＨＮＭＲ（４００Ｍｚ／ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：１．１０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．３４（ｓ，１２Ｈ），１．９９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），２．２１（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝３．４，１１．５Ｈｚ），２．４４（ｄ，２Ｈ），２．８３（ｄ，１Ｈ），２．９５（ｄ，１Ｈ），３．８５（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝２．３，１０．２Ｈｚ），４．０６（ｂｒ ｄ，１Ｈ），４．５９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３，１０．２Ｈｚ），７．３７（ｄ，２Ｈ），７．７８（ｄ，２Ｈ）【０１５８】
参考例２３
2007063935.tif 000137
２−（４−ブロモ−フェニル）−４−エチル−モルホリン２．９９ｇのＴＨＦ溶液３０ｍｌに窒素雰囲気下、−７８℃でｎ−ブチルリチウム（１．７Ｍヘキサン溶液）７．２ｍｌをゆっくり滴下し、３０分攪拌した。反応液にトリメチルボレート２．４８ｍｌをゆっくり加えた後攪拌し、その後ゆっくりと室温まで上昇し、終夜攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、室温で１時間攪拌した。リン酸緩衝液（０．５Ｍ、ｐＨ８．０）を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせた後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣にジエチルエーテルを加えて固化し、乾燥させ、４−（４−エチル−モルホリン−２−イル）ボロン酸７９５ｍｇを橙色固形物として得た。この粗生成物は、精製せずに実施例４４の反応に使用した。
1ＨＮＭＲ（４００Ｍｚ／ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：１．１１（ｔ，３Ｈ），２．０７（ｂｒ，１Ｈ），２．２３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），２．４８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），２．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），２．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），３．８４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ），３．８７（ｂｒ，１Ｈ），４．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），７．３３（ｂｒ ｓ，３Ｈ），７．７４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．７９（ｂｒ ｓ，２Ｈ）【０１５９】
参考例２４
2007063935.tif 000138
（１）４−ヨードベンゼンスルホニルクロリド４．５４ｇのクロロホルム溶液３０ｍｌに０℃でエチルピペラジン１．８３ｇおよびトリエチルアミン２．０２ｇのクロロホルム溶液２０ｍｌをゆっくりと滴下し、０℃で１時間、室温で終夜攪拌した。反応液にクロロホルムを加え、飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１００／０→９０／１０）で精製し、酢酸エチルから再結晶を行い、１−エチル−４−（４−ヨード−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン５．３６ｇを無色結晶として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８１［Ｍ＋Ｈ］+
2007063935.tif 000139
（２）化合物（１）を参考例２３と同様に反応、処理することにより、化合物（２）を得た。
1ＨＮＭＲ（４００Ｍｚ／ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：０．９４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．２３−２．６０（ｂｒ，６Ｈ），２．８５（ｂｒ ｓ，４Ｈ），７．６９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．０２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．４６（ｓ，２Ｈ）【０１６０】
参考例２５
2007063935.tif 000140
化合物（１）を参考例２２（２）と同様に反応、処理することにより、化合物（２）を得た。
1ＨＮＭＲ（４００Ｍｚ／ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：１．３４（ｓ，１２Ｈ），２．８９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），３．８６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），７．２５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．７７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）【０１６１】
参考例２６
2007063935.tif 000141
（１）４−ブロモベンゾイルクロリド３７．３７ｇを塩化メチレン１５０ｍｌ／ＴＨＦ５０ｍｌ混液に溶かし、氷冷下でメチルピペリジン１８．９５ｇのＴＨＦ１０ｍｌ溶液およびトリエチルアミン４７ｍｌをゆっくり加え、３０分間攪拌した。反応液に炭酸カリウム水溶液を加え、クロロホルム／メタノール（９／１）で３回抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル１００／０→５０／５０）で２回精製を行い、（４−ブロモフェニル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン４５．５１ｇを淡黄色固形物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：２８３／２８５［Ｍ＋Ｈ］+
2007063935.tif 000142
【０１６２】
（２）化合物（１）を参考例２２（２）と同様に反応、処理することにより、化合物（２）を得た。得られた化合物（２）の粗生成物は、精製せずに実施例５１の反応に使用した。
1ＨＮＭＲ（４００Ｍｚ／ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：１．３５（ｓ，１２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．４８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．６２（ｓ，２Ｈ），３．３９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．８０（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．３８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．８４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）【０１６３】
参考例２７
2007063935.tif 000143
（１）（５−クロロピラゾロ［１、５−ａ］ピリミジン−７−イル）−（２、４−ジクロロベンジル）アミン６５５ｍｇのクロロホルム７ｍｌ溶液にジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート４３７ｍｇおよび４−ジメチルアミノピリジン２４ｍｇを加え、還流下、１．５時間攪拌した。さらに反応液にジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート８３ｍｇを加え、還流下、３０分攪拌した後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：０→１０：１）にて精製し、（５−クロロ−ピラゾロ［１，５−a］ピリミジン−７−イル）−（２，４−ジクロロ−ベンジル）−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル９５３．３ｍｇを無色粘体として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２７／４２９［Ｍ＋Ｈ］+
2007063935.tif 000144
【０１６４】
（２）化合物（１）を実施例４４と同様に反応、処理することにより、化合物（２）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４６９／４７１［Ｍ＋Ｈ］+
2007063935.tif 000145
（３）化合物（１）を実施例４６（２）と同様に反応、処理することにより、化合物（２）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３６９／３７１［Ｍ＋Ｈ］+【０１６５】
参考例２８
2007063935.tif 000146
（１）アミノピラゾール１６ｇおよびマロン酸ジメチル２６．４ｇのメタノール５００ｍｌ溶液に、ナトリウムメトキシド（２８％メタノール溶液）７７．２ｇを滴下し、加熱還流下で１８時間攪拌した。反応液を放冷した後、減圧濃縮し、析出物をろ取して少量のメタノールで洗浄した。得られた粉末を水５００ｍｌに溶かし、濃塩酸を加えてｐＨ３〜４とし、析出結晶をろ取した。水、エタノールおよびジエチルエーテルで洗浄後に乾燥し、４Ｈ−ピラゾロ［１，５−a］ピリミジン−５，７−ジオンを無色粉末２２．１ｇとして得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：１５２（Ｍ＋Ｈ）+
2007063935.tif 000147
（２）化合物（１）を実施例１（３）と同様に反応、処理することにより、化合物（２）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：１８８／１９０（Ｍ＋Ｈ）+【０１６６】
2007063935.tif 000148
（３）化合物（１）１０．８５ｇの１，４−ジオキサン２００ｍｌ溶液に２，４−ジクロロベンジルアミン１５．２ｇ、トリエチルアミン１４．６ｇを室温下で加え、終夜攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチルを加えた。混合物を飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、化合物（２）１８．０ｇを無色粉末として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３２７／３２９（Ｍ＋Ｈ）+【０１６７】
参考例２９
2007063935.tif 000149
（１）化合物（１）を参考例３４と同様に反応、処理することにより、化合物（２）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：１５１（Ｍ＋Ｈ）+
2007063935.tif 000150
（２）化合物（１）を実施例１（３）と同様に反応、処理することにより、化合物（２）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：１８７／１８９（Ｍ＋Ｈ）+【０１６８】
参考例３０
2007063935.tif 000151
（１）化合物（１）を参考例３４と同様に反応、処理することにより、化合物（２）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：２２４（Ｍ＋Ｈ）+
2007063935.tif 000152
（２）化合物（１）を実施例１（３）と同様に反応、処理することにより、化合物（２）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：２６０／２６２（Ｍ＋Ｈ）+
上記参考例と同様にして、以下の化合物を得た。【０１６９】
参考例３１
2007063935.tif 000153
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３４１／３４３（Ｍ＋Ｈ）+
参考例３２
2007063935.tif 000154
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３１１／３１３（Ｍ＋Ｈ）+【０１７０】
参考例３３
2007063935.tif 000155
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３２８／３３０（Ｍ＋Ｈ）+
参考例３４
2007063935.tif 000156
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３１０／３１２（Ｍ＋Ｈ）+【０１７１】
参考例３５
2007063935.tif 000157
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８３／３８５（Ｍ＋Ｈ）+
上記参考例と同様に反応、処理することにより、以下の化合物を得た。【０１７２】
参考例３６
2007063935.tif 000158
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２７／４２９（Ｍ＋Ｈ）+【０１７３】
参考例３７
2007063935.tif 000159
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４１／４４３（Ｍ＋Ｈ）+
参考例３８
2007063935.tif 000160
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１１／４１３（Ｍ＋Ｈ）+
参考例３９
2007063935.tif 000161
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２８／４３０（Ｍ＋Ｈ）+【０１７４】
参考例４０
2007063935.tif 000162
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１２／４１４（Ｍ＋Ｈ）+
参考例４１
2007063935.tif 000163
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４８３／４８５（Ｍ＋Ｈ）+【０１７５】
参考例４２
2007063935.tif 000164
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：６３７／６３９（Ｍ＋Ｈ）+
参考例４３
2007063935.tif 000165
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：５２９／５３１（Ｍ−Ｈ）-
参考例４４
2007063935.tif 000166
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：５４５／５４７（Ｍ−Ｈ）-【０１７６】
参考例４５
2007063935.tif 000167
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：５４５／５４７（Ｍ＋Ｈ）+
参考例４６
2007063935.tif 000168
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：５３１／５３３（Ｍ＋Ｈ）+【０１７７】
参考例４７
2007063935.tif 000169
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３１／４３３（Ｍ＋Ｈ）+
参考例４８
2007063935.tif 000170
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：５４１／５４３（Ｍ＋Ｈ）+
参考例４９
2007063935.tif 000171
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：５２７／５２９（Ｍ＋Ｈ）+【０１７８】
参考例５０
2007063935.tif 000172
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２７／４２９（Ｍ＋Ｈ）+
参考例５１
2007063935.tif 000173
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３０／４３２（Ｍ＋Ｈ）+【０１７９】
参考例５２
2007063935.tif 000174
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４４／４４６（Ｍ＋Ｈ）+【０１８０】
参考例５３
2007063935.tif 000175
（１）化合物（１）を実施例６８（１）と同様に反応、処理することにより、化合物（２）を得た。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨZ／ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：３．９４（ｓ，３Ｈ），７．７７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，９．０Ｈｚ），７．７１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１０．２Ｈｚ），７．６４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，８．５Ｈｚ）
2007063935.tif 000176
（２）化合物（１）を参考例２２（２）と同様に反応、処理することにより、化合物（２）を得た。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨZ／ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：１．３７（ｓ，１２Ｈ），３．９３（ｓ， ３Ｈ）， ７．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），７．８０−７．８１（ｍ，２Ｈ） 【０１８１】
参考例５４
2007063935.tif 000177
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：２７７（Ｍ＋Ｈ）+
参考例５５
2007063935.tif 000178
（１）４−ブロモ−ヨードベンゼン４０．０ｇ、Ｎ−エチルピペラジン３２．３ｇの２−プロパノール４００ｍｌ溶液に、エチレングリコール２６．３ｇ、ヨウ化銅（Ｉ）５．３９ｇ、リン酸カリウム粉末９１．９ｇを加え、加熱還流下で終夜攪拌した。放冷後、不溶物をろ去し、ろ液を減圧濃縮した。残渣に酢酸エチルを加え、飽和重曹水で洗浄、乾燥し、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０→９５：５）で精製し、１−（４−ブロモ−フェニル）−４−エチル−ピペラジン（２）３０．１ｇを無色固形物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：２６９／２７１（Ｍ＋Ｈ）+
2007063935.tif 000179
（２）化合物（１）を参考例２３と同様に反応、処理することにより、化合物（２）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：２３５（Ｍ＋Ｈ）+【０１８２】
参考例５６
2007063935.tif 000180
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３０７（Ｍ＋Ｈ）+
参考例５７
2007063935.tif 000181
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３３８（Ｍ＋Ｈ）+【０１８３】
参考例５８
2007063935.tif 000182
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３３９（Ｍ＋Ｈ）+
参考例５９
2007063935.tif 000183
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３５６／３５８（Ｍ＋Ｈ）+【０１８４】
参考例６０
2007063935.tif 000184
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３５７／３５９（Ｍ＋Ｈ）+
参考例６１
2007063935.tif 000185
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４９５／４９７（Ｍ＋Ｈ）+【０１８５】
参考例６２
2007063935.tif 000186
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：５９５／５９７（Ｍ＋Ｈ）+【０１８６】
参考例６３
2007063935.tif 000187
メチルアクリロニトリル４０ｇに４５℃で臭素を２時間かけてゆっくり滴下し、更に２時間攪拌した。水酸化カリウム６７．４ｇのメタノール５００ｍｌ溶液に、０℃で先の反応液を３０分かけてゆっくり滴下し、２時間後に室温に昇温し、１日攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に水を加え、ジエチルエーテルで２回抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、溶媒を留去した。残渣にエタノール５０ｍｌ、飽水ヒドラジン３５．８ｇを加え、８０℃で１日攪拌した。ヒドラジン１０ｇを追加し、８０℃で更に１日攪拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣をクロロホルム／メタノール（９／１）混液に溶解し、シリカゲルを加えて放置後に濾過した。濾液を減圧濃縮し、４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンを暗紫色油状物４６．７ｇとして得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：９８［Ｍ＋Ｈ］+【０１８７】
参考例６４
2007063935.tif 000188
（１）化合物（１）２０．０ｇ、化合物（２）３２．０ｇのジメチルアセトアミド９０ｍｌ溶液に炭酸カリウム粉末２７．６ｇを加え、１５０℃で終夜攪拌した。反応液を放冷後、酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で洗浄、乾燥し、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０→９５：５）にて精製し、黄橙色固形物を得た。ジイソプロピルエーテル／ヘキサンから再結晶を行い、化合物（３）２５．８ｇを黄色晶として得た。化合物（３）を６Ｎ塩酸１２０ｍｌに溶解し、加熱還流下で９時間攪拌した。反応液を氷冷し、２時間放置後、析出結晶をろ取し、少量の冷水で洗浄後乾燥し、化合物（４）１５．９ｇを淡黄色固形物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：２３５（Ｍ＋Ｈ）+
2007063935.tif 000189
【０１８８】
（２）化合物（１）を参考例３と同様に反応、処理することにより、化合物（２）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３０５（Ｍ＋Ｈ）+
2007063935.tif 000190
（３）化合物（１）を実施例１（２）と同様に反応、処理することにより、化合物（２）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３３８（Ｍ＋Ｈ）+
2007063935.tif 000191
（４）化合物（１）を実施例１（３）と同様に反応、処理することにより、化合物（２）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３５６／３５８（Ｍ＋Ｈ）+【０１８９】
上記参考例と同様にして、以下の化合物を得た。
参考例６５
2007063935.tif 000192
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３３８（Ｍ＋Ｈ）+
参考例６６
2007063935.tif 000193
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３２４（Ｍ＋Ｈ）+【０１９０】
参考例６７
2007063935.tif 000194
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３３９（Ｍ＋Ｈ）+
参考例６８
2007063935.tif 000195
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３５６／３５８（Ｍ＋Ｈ）+【０１９１】
参考例６９
2007063935.tif 000196
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３４２／３４４（Ｍ＋Ｈ）+【０１９２】
参考例７０
2007063935.tif 000197
化合物（１）６２４ｍｇのＴＨＦ３０ｍｌ溶液に６０％水素化ナトリウム１４５ｍｇを加えて３０分攪拌後、イミノジカルボン酸−ジ-ｔｅｒｔ-ブチルエステル７８８ｍｇを加え、５５℃で１時間攪拌した。さらに、イミノジカルボン酸−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル７８８ｍｇを加えて、５５℃で終夜攪拌した。反応液を放冷後、酢酸エチルを加え、水洗後、乾燥し、溶媒留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→９５：５）で精製し油状物を得た。得られた油状物の酢酸エチル溶液に４Ｎ塩酸／酢酸エチル２０ｍｌを加えて、室温で１．５時間攪拌し、反応液を減圧濃縮した。残渣にジエチルエーテル／ヘキサンを加えて固形物を粉砕し、乾燥させて、化合物（２）４９０ｍｇを無色固形物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：１９４／１９６（Ｍ＋Ｈ）+【０１９３】
参考例７１
2007063935.tif 000198
（１）５−クロロ−２−メチルベンゾニトリル７．８ｇの四塩化炭素５０ｍｌ溶液にＮ−ブロモスクシンイミド９．２６ｇ、過酸化ベンゾイル５１５ｍｇを加え、加熱還流下で終夜攪拌した。反応液を放冷し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３０：１）で精製し、化合物（２）８．８７ｇを黄色透明油状物として得た。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨZ／ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：４．６０（ｓ，２Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５ＨZ），７．５７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３，８．５ＨZ），７．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３ＨZ）
2007063935.tif 000199
（２）化合物（１）を参考例７０と同様に反応、処理し、化合物（２）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：１６７／１６９（Ｍ＋Ｈ）+【０１９４】
参考例７２
2007063935.tif 000200
（１）４−クロロ−２−フルオロベンズアルデヒド２６．２ｇ、（Ｓ）（−）−２−メチル−２−プロパンスルホンアミド２１．０ｇのＴＨＦ９４０ｍｌ溶液に室温下でチタニウム（IV）エトキシド８０．９ｇをゆっくり滴下し、加熱還流下で２．５時間攪拌した。放冷後、反応液を冷した飽和食塩水に攪拌しながらゆっくり注ぎ、セライトを用いて不溶物をろ去した。ろ液に塩化メチレン１８００ｍｌを加えて分液し、乾燥後、溶媒留去し、化合物（２）４２．３ｇを無色固形物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：２６２／２６４（Ｍ＋Ｈ）+
2007063935.tif 000201
（２）メチルマグネシウムブロミド（ジエチルエーテル３M溶液）８１ｍｌに窒素置換下、ドライアイス／アセトン浴で冷却下（内温：−３０〜―５℃）で、化合物（１）４２．３ｇのＴＨＦ１．２L溶液を４０分かけて滴下し、室温まで昇温しながら終夜攪拌した。反応液に塩化アンモニウム水溶液を氷冷下でゆっくり加え、塩化メチレンで抽出し、乾燥後、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→１：０）で精製し、ヘキサンから再結晶を行うことにより、化合物（２）４４．５ｇを無色晶として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：２７８／２８０（Ｍ＋Ｈ）+
2007063935.tif 000202
（３）化合物（１）３６．９ｇのメタノール２１６ｍｌ溶液に、氷冷下で４N塩酸／１，４−ジオキサン溶液２１６ｍｌを加え、室温で２時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣にジエチルエーテルを加えて粉砕後、乾燥し、化合物（２）２７．７ｇを無色固形物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：１７４／１７６（Ｍ＋Ｈ）+【０１９５】
上記参考例と同様にして、以下の化合物を得た。
参考例７３
2007063935.tif 000203
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：１７６（Ｍ＋Ｈ）+【０１９６】
参考例７４
2007063935.tif 000204
（１）化合物（１）を参考例２７と同様に反応、処理することにより、化合物（２）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７５／３７７（Ｍ＋Ｈ）+
2007063935.tif 000205
（２）化合物（１）５２５ｍｇの１,４−ジオキサン８．４ｍｌ溶液に、ビス（ピナコレート）ジボラン４９８mg、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム４８．３ｍｇ、トリシクロヘキシルホスフィンテトラフルオロボレート６８ｍｇ、酢酸カリウム２０７ｍｇを加え、窒素置換下、８０℃で終夜攪拌した。反応液に水および酢酸エチルを加え、不溶物をろ去した。ろ液を酢酸エチルで抽出し、乾燥後に溶媒留去した。残渣をジエチルエーテル／イソプロピルエーテルで結晶化し、目的物（２）４５９ｍｇを無色晶として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４６７（Ｍ＋Ｈ）+【０１９７】
上記参考例と同様にして、以下の化合物を得た。
参考例７５
2007063935.tif 000206
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３４（Ｍ＋Ｈ）+【０１９８】
参考例７６
2007063935.tif 000207
（１）化合物（１）３．０ｇにピペラジン７．８３ｇ、N，Ｎ−ジメチルアセトアミド１０ｍｌを加え、１３０℃で終夜攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣にジエチルエーテルを加えて粉砕後、少量の水で洗浄後に乾燥し、化合物（２）３．１１ｇを黄色固形物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３１３／３１５（Ｍ＋Ｈ）+
2007063935.tif 000208
（２）化合物（１）３．０３ｇのメタノール２５０ｍｌ溶液に濃硫酸１０ｍｌを加え、加熱還流下で４時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に水、炭酸カリウムを加え、液性をｐH９とした。ジエチルエーテルで２回抽出し、乾燥した後、溶媒を留去し、化合物（２）２．６１ｇを淡褐色カラメルとして得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３２７／３２９（Ｍ＋Ｈ）+
2007063935.tif 000209
（３）化合物（１）を参考例２２（２）と同様に反応、処理することにより、化合物（２）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７５（Ｍ＋Ｈ）+【０１９９】
参考例７７
2007063935.tif 000210
（１）５−ブロモ−２−クロロピリミジン２．９０ｇ、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン４．１９ｇの１，４−ジオキサン７０ｍｌ溶液に炭酸カリウム３．７３ｇを加え、加熱還流下で１．５時間攪拌した。反応液に水を加え、ジエチルエーテルで２回抽出した。有機層を合わせて乾燥し、溶媒留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１５：１→８：１）で精製し、化合物（２）５．０９ｇを無色固形物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３４３／３４５（Ｍ＋Ｈ）+
2007063935.tif 000211
（２）化合物（１）を参考例２２（２）と同様に反応、処理することにより、化合物（２）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３９１（Ｍ＋Ｈ）+【０２００】
参考例７８
2007063935.tif 000212
（１）化合物（１）２９．６ｇ、エチルピペラジン１１．４ｇのトルエン１５０ｍｌ溶液に、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム１．８３ｇ、キサントフォス３．４６ｇ、ｔｅｒｔ‐ブトキシナトリウム１４．９ｇを加え、窒素置換下、１００℃で３時間攪拌した。反応液を放冷後、酢酸エチルを加えて水洗した。有機層を塩酸で２回抽出し、先の水層を合わせてジエチルエーテルで２回洗浄後、炭酸カリウムを加えて液性を弱アルカリ性とした後に、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせて乾燥後、溶媒留去し、化合物（２）１８．１ｇを淡橙色固形物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：２７０／２７２（Ｍ＋Ｈ）+
2007063935.tif 000213
（２）化合物（１）を参考例２２（２）と同様に反応、処理することにより、化合物（２）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３１８（Ｍ＋Ｈ）+【０２０１】
参考例７９
2007063935.tif 000214
（１）化合物（１）４．０ｇのＤＭＳＯ６０ｍｌ溶液に氷冷下、６０％水素化ナトリウム１．３５ｇをゆっくりと加え、０℃で１時間攪拌した。反応液にN‐ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ，N−ビス（２−クロロエチル）アミン４．５９ｇのＤＭＳＯ３０ｍｌ溶液を滴下し、室温で３時間攪拌した。反応液を氷水中に注ぎ、塩化メチレンで抽出し、水洗し、乾燥し、溶媒留去した。残渣をＮＨ−シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０→１００／２０）で精製し、化合物（２）２．０３ｇを黄色油状物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：２６５／２６７（Ｍ＋２Ｈ―ＢＯＣ）+
2007063935.tif 000215
（２）化合物（１）１．０ｇの塩化メチレン６．０ｍｌ溶液に、トリフルオロ酢酸３．０ｍｌを加え、室温下で終夜攪拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、乾燥し、溶媒留去した。残渣のＤＭＦ１０ｍｌ溶液に、０℃で６０％水素化ナトリウム１３４ｍｇを加え、室温で３０分攪拌した後、０℃でヨウ化エチル５９２μlを加え、室温で終夜攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥後、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１００／０→９１／９）で精製し、化合物（２）４０３ｍｇを無色油状物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：２９３／２９５（Ｍ＋Ｈ）+
2007063935.tif 000216
（３）化合物（１）を参考例２２（２）と同様に反応、処理することにより、化合物（２）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３４１（Ｍ＋Ｈ）+
【産業上の利用可能性】
【０２０２】
本発明化合物またはその製薬上許容しうる塩は、優れたＣＣＲ４あるいはＴＡＲＣおよび／またはＭＤＣ機能調節作用を有し、気管支喘息、アトピー性皮膚炎などのアレルギー性疾患、炎症性疾患または自己免疫疾患等の予防または治療薬として有用である。
【国際調査報告】
2007063935.tif 000222
2007063935.tif 000223
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