【手続補正書】
【提出日】令和1年8月22日(2019.8.22)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）式（Ｉ）の構造を有する化合物
【化１】
2018528949.tif 000001
またはその薬学的に許容される塩と、
（ｂ）ＭＤＭ２阻害剤と
を含む、医薬組み合わせ物。
【請求項２】
前記ＭＤＭ２阻害剤が、
式（ＩＩ）の構造を有する化合物
【化２】
2018528949.tif 000002
式（ＩＩＩ）の構造を有する化合物
【化３】
2018528949.tif 000003
およびこれらの薬学的に許容される塩
からなる群から選択される、請求項１に記載の医薬組み合わせ物。
【請求項３】
前記ＭＤＭ２阻害剤が、式（ＩＩ）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩である、請求項２に記載の医薬組み合わせ物。
【請求項４】
同時または順次投与のためのものである、請求項１から３のいずれか一項に記載の医薬組み合わせ物。
【請求項５】
４−［４−［［２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチル−１−シクロヘキセン−１−イル］メチル］−１−ピペラジニル］−Ｎ−［［４−［［（１Ｒ）−３−（４−モルホリニル）−１−［（フェニルチオ）メチル］プロピル］アミノ］−３−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル］スルホニル］ベンズアミドまたはナビトクラックス、テトロカルシンＡ、アンチマイシン、ゴシポール、オバトクラックス、２−アミノ−６−ブロモ−４（Ｓ）−［１（Ｓ）−シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチル］−４Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸エチルエステル、オブリメルセン、Ｂａｋ  ＢＨ３ペプチド、（−）−ゴシポール酢酸、４−［４−［（４’−クロロ［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル］−１−ピペラジニル］−Ｎ−［［４−［［（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−［（フェニルチオ）メチル］プロピル］アミノ］−３−ニトロフェニル］スルホニル］−ベンズアミド、およびこれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択されるＢＣＬ−２阻害剤を更に含む、請求項１から３のいずれか一項に記載の医薬組み合わせ物。
【請求項６】
前記ＢＣＬ−２阻害剤がナビトクラックスである、請求項５に記載の医薬組み合わせ物。
【請求項７】
同時または順次投与のためのものである、請求項５または６に記載の医薬組み合わせ物。
【請求項８】
がんを治療または予防のための医薬組成物であって、請求項１から３、５および６のいずれか一項に記載の医薬組み合わせ物を含む、医薬組成物。
【請求項９】
前記がんが、肺（小細胞肺がん、および非小細胞肺がんを含む）、気管支、前立腺、乳房（散発性乳がん、およびカウデン病罹患者を含む）、膵臓、胃腸、結腸、直腸、結腸癌、結腸直腸がん、甲状腺、肝臓、胆道、肝内胆管、肝細胞、副腎、胃部、胃、神経膠腫、神経膠芽腫、子宮内膜、黒色腫、腎臓、腎盂、膀胱、子宮、子宮頸部、膣、卵巣、多発性骨髄腫、食道、頸部または頭部、脳、口腔および咽頭、喉頭、小腸の良性または悪性腫瘍、黒色腫、絨毛結腸腺腫、肉腫（軟部組織肉腫、脂肪肉腫、横紋筋肉腫、または骨がん、例えば骨肉腫を含む）、新生物、上皮性新生物、乳癌、基底細胞癌、扁平上皮細胞癌、光線角化症、真性赤血球増加症、本態性血小板血症、白血病（急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ球性白血病、および骨髄球性白血病を含む）、リンパ腫（非ホジキンリンパ腫およびホジキンリンパ腫を含む）、骨髄様転移を有する骨髄線維症、ならびにワルデンシュトレーム病からなる群から選択される、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記がんが、結腸直腸がん、乳がん、肺がん、軟部組織肉腫、脂肪肉腫、または扁平上皮細胞癌である、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記がんが、ＢＲＡＦ突然変異、ＫＲＡＳ突然変異、ＭＤＭ２増幅、ＰＩＫ３ＣＡ突然変異、およびＰＩＫ３ＣＡ過剰発現のうちの１つまたは複数により特徴付けられる、請求項８から１０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記がんが、ＭＤＭ２阻害剤による治療に対して抵抗性がある、または難治性である、請求項８から１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
がんの治療または予防における使用のための、請求項１、２、５または６に記載の医薬組み合わせ物。
【請求項１４】
前記がんが、結腸直腸がん、乳がん、肺がん、軟部組織肉腫、脂肪肉腫、または扁平上皮細胞癌である、請求項１３に記載の医薬組み合わせ物。
【請求項１５】
前記がんが、ＢＲＡＦ突然変異、ＫＲＡＳ突然変異、ＭＤＭ２増幅、ＰＩＫ３ＣＡ突然変異、およびＰＩＫ３ＣＡ過剰発現のうちの１つまたは複数により特徴付けられる、請求項１３に記載の医薬組み合わせ物。
【請求項１６】
前記がんが、ＭＤＭ２阻害剤による治療に対して抵抗性がある、または難治性である、請求項１３に記載の医薬組み合わせ物。
【請求項１７】
請求項１、２または５に記載の医薬組み合わせ物を含み、１つまたは複数の添加剤を更に含む、医薬組成物。
【請求項１８】
がんの治療または予防のための医薬の製造のための、請求項１〜６のいずれか一項に記載の組み合わせ物の使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１８７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１８７】
【表３】
2018528949.tif 000004
本発明は、以下の態様を含む。
［１］
（ａ）式（Ｉ）の構造を有する化合物
【化１７】
2018528949.tif 000005
またはその薬学的に許容される塩と、
（ｂ）ＭＤＭ２阻害剤と
を含む、医薬組み合わせ物。
［２］
前記ＭＤＭ２阻害剤が、
式（ＩＩ）の構造を有する化合物
【化１８】
2018528949.tif 000006
式（ＩＩＩ）の構造を有する化合物
【化１９】
2018528949.tif 000007
およびこれらの薬学的に許容される塩
からなる群から選択される、［１］に記載の医薬組み合わせ物。
［３］
前記ＭＤＭ２阻害剤が、式（ＩＩ）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩である、［２］に記載の医薬組み合わせ物。
［４］
前記ＭＤＭ２阻害剤が、式（ＩＩＩ）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩である、［２］に記載の医薬組み合わせ物。
［５］
式（Ｉ）の構造を有する前記化合物および前記ＭＤＭ２阻害剤が、同じ製剤の中にある、［１］から［４］のいずれかに記載の医薬組み合わせ物。
［６］
式（Ｉ）の構造を有する前記化合物および前記ＭＤＭ２阻害剤が、別々の製剤の中にある、［１］から［４］のいずれかに記載の医薬組み合わせ物。
［７］
同時または順次投与のためのものである、［１］から［４］のいずれかに記載の医薬組み合わせ物。
［８］
ＢＣＬ−２阻害剤を更に含む、［１］から［４］のいずれかに記載の医薬組み合わせ物。
［９］
前記ＢＣＬ−２阻害剤が、４−［４−［［２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチル−１−シクロヘキセン−１−イル］メチル］−１−ピペラジニル］−Ｎ−［［４−［［（１Ｒ）−３−（４−モルホリニル）−１−［（フェニルチオ）メチル］プロピル］アミノ］−３−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル］スルホニル］ベンズアミドまたはナビトクラックス、テトロカルシンＡ、アンチマイシン、ゴシポール、オバトクラックス、２−アミノ−６−ブロモ−４（Ｓ）−［１（Ｓ）−シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチル］−４Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸エチルエステル、オブリメルセン、Ｂａｋ  ＢＨ３ペプチド、（−）−ゴシポール酢酸、４−［４−［（４’−クロロ［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル］−１−ピペラジニル］−Ｎ−［［４−［［（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−［（フェニルチオ）メチル］プロピル］アミノ］−３−ニトロフェニル］スルホニル］−ベンズアミド、およびこれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される、［８］に記載の医薬組み合わせ物。
［１０］
前記ＢＣＬ−２阻害剤がナビトクラックスである、［８］に記載の医薬組み合わせ物。
［１１］
式（Ｉ）の構造を有する前記化合物、前記ＭＤＭ２阻害剤、および前記ＢＣＬ−２阻害剤が、同じ製剤の中にある、［８］から［１０］のいずれかに記載の医薬組み合わせ物。
［１２］
式（Ｉ）の構造を有する前記化合物、前記ＭＤＭ２阻害剤、および前記ＢＣＬ−２阻害剤が、２つ以上の別々の製剤の中にある、［８］から［１０］のいずれかに記載の医薬組み合わせ物。
［１３］
同時または順次投与のためのものである、［８］から［１０］のいずれかに記載の医薬組み合わせ物。
［１４］
それを必要とする対象においてがんを治療または予防する方法であって、治療有効量の［１］から［１３］のいずれかに記載の医薬組み合わせ物を前記対象に投与することを含む、方法。
［１５］
前記がんが固形腫瘍である、［１４］に記載の方法。
［１６］
前記がんが、肺（小細胞肺がん、および非小細胞肺がんを含む）、気管支、前立腺、乳房（散発性乳がん、およびカウデン病罹患者を含む）、膵臓、胃腸、結腸、直腸、結腸癌、結腸直腸がん、甲状腺、肝臓、胆道、肝内胆管、肝細胞、副腎、胃部、胃、神経膠腫、神経膠芽腫、子宮内膜、黒色腫、腎臓、腎盂、膀胱、子宮、子宮頸部、膣、卵巣、多発性骨髄腫、食道、頸部または頭部、脳、口腔および咽頭、喉頭、小腸の良性または悪性腫瘍、黒色腫、絨毛結腸腺腫、肉腫（軟部組織肉腫、脂肪肉腫、横紋筋肉腫、または骨がん、例えば骨肉腫を含む）、新生物、上皮性新生物、乳癌、基底細胞癌、扁平上皮細胞癌、光線角化症、真性赤血球増加症、本態性血小板血症、白血病（急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ球性白血病、および骨髄球性白血病を含む）、リンパ腫（非ホジキンリンパ腫およびホジキンリンパ腫を含む）、骨髄様転移を有する骨髄線維症、ならびにワルデンシュトレーム病からなる群から選択される、［１４］に記載の方法。
［１７］
前記がんが、結腸直腸がん、乳がん、肺がん、軟部組織肉腫、脂肪肉腫、または扁平上皮細胞癌である、［１４］に記載の方法。
［１８］
前記がんが、ＢＲＡＦ突然変異、ＫＲＡＳ突然変異、ＭＤＭ２増幅、ＰＩＫ３ＣＡ突然変異、およびＰＩＫ３ＣＡ過剰発現のうちの１つまたは複数により特徴付けられる、［１４］から［１７］のいずれかに記載の方法。
［１９］
前記がんが、ＭＤＭ２阻害剤による治療に対して抵抗性がある、または難治性である、［１４］から１８］のいずれかに記載の方法。
［２０］
前記ＭＤＭ２阻害剤が、式（ＩＩ）の構造を有する化合物、式（ＩＩＩ）の構造を有する化合物、およびこれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される、［１９］に記載の方法。
［２１］
がんの治療または予防における使用のための、［１］から［１３］のいずれかに記載の医薬組み合わせ物。
［２２］
がんの治療または予防のための医薬の調製における使用のための、［１］から［１３］のいずれかに記載の医薬組み合わせ物。
［２３］
前記がんが固形腫瘍である、［２１］または［２２］に記載の医薬組み合わせ物。
［２４］
前記がんが、肺（小細胞肺がん、および非小細胞肺がんを含む）、気管支、前立腺、乳房（散発性乳がん、およびカウデン病罹患者を含む）、膵臓、胃腸、結腸、直腸、結腸癌、結腸直腸がん、甲状腺、肝臓、胆道、肝内胆管、肝細胞、副腎、胃部、胃、神経膠腫、神経膠芽腫、子宮内膜、腎臓、腎盂、膀胱、子宮、子宮頸部、膣、卵巣、多発性骨髄腫、食道、頸部または頭部、脳、口腔および咽頭、喉頭、小腸の良性または悪性腫瘍、黒色腫、絨毛結腸腺腫、肉腫（軟部組織肉腫、脂肪肉腫、横紋筋肉腫、または骨がん、例えば骨肉腫を含む）、新生物、上皮性新生物、乳癌、基底細胞癌、扁平上皮細胞癌、光線角化症、真性赤血球増加症、本態性血小板血症、白血病（急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ球性白血病、および骨髄球性白血病を含む）、リンパ腫（非ホジキンリンパ腫およびホジキンリンパ腫を含む）、骨髄様転移を有する骨髄線維症、ならびにワルデンシュトレーム病からなる群から選択される、［２１］または［２２］に記載の医薬組み合わせ物。
［２５］
前記がんが、結腸直腸がん、乳がん、肺がん、軟部組織肉腫、脂肪肉腫、または扁平上皮細胞癌である、［２１］または［２２］に記載の医薬組み合わせ物。
［２６］
前記がんが、ＢＲＡＦ突然変異、ＫＲＡＳ突然変異、ＭＤＭ２増幅、ＰＩＫ３ＣＡ突然変異、およびＰＩＫ３ＣＡ過剰発現のうちの１つまたは複数により特徴付けられる、［２１］から［２５］のいずれかに記載の医薬組み合わせ物。
［２７］
前記がんが、ＭＤＭ２阻害剤による治療に対して抵抗性がある、または難治性である、［２１］から［２６］のいずれかに記載の医薬組み合わせ物。
［２８］
前記ＭＤＭ２阻害剤が、式（ＩＩ）の構造を有する化合物、式（ＩＩＩ）の構造を有する化合物、およびこれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される、［２７］に記載の医薬組み合わせ物。
［２９］
がんの治療または予防のための医薬の製造のための、［１］から［１３］のいずれかに記載の医薬組み合わせ物の使用。
［３０］
がんの治療または予防のための、［１］から［１３］のいずれかに記載の医薬組み合わせ物の使用。
［３１］
前記がんが固形腫瘍である、［２９］または［３０］に記載の使用。
［３２］
前記がんが、肺（小細胞肺がん、および非小細胞肺がんを含む）、気管支、前立腺、乳房（散発性乳がん、およびカウデン病罹患者を含む）、膵臓、胃腸、結腸、直腸、結腸癌、結腸直腸がん、甲状腺、肝臓、胆道、肝内胆管、肝細胞、副腎、胃部、胃、神経膠腫、神経膠芽腫、子宮内膜、腎臓、腎盂、膀胱、子宮、子宮頸部、膣、卵巣、多発性骨髄腫、食道、頸部または頭部、脳、口腔および咽頭、喉頭、小腸の良性または悪性腫瘍、黒色腫、絨毛結腸腺腫、肉腫（軟部組織肉腫、脂肪肉腫、横紋筋肉腫、または骨がん、例えば骨肉腫を含む）、新生物、上皮性新生物、乳癌、基底細胞癌、扁平上皮細胞癌、光線角化症、真性赤血球増加症、本態性血小板血症、白血病（急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ球性白血病、および骨髄球性白血病を含む）、リンパ腫（非ホジキンリンパ腫およびホジキンリンパ腫を含む）、骨髄様転移を有する骨髄線維症、ならびにワルデンシュトレーム病からなる群から選択される、［２９］または［３０］に記載の使用。
［３３］
前記がんが、結腸直腸がん、乳がん、肺がん、軟部組織肉腫、脂肪肉腫、または扁平上皮細胞癌である、［２９］または［３０］に記載の使用。
［３４］
前記がんが、ＢＲＡＦ突然変異、ＫＲＡＳ突然変異、ＭＤＭ２増幅、ＰＩＫ３ＣＡ突然変異、およびＰＩＫ３ＣＡ過剰発現のうちの１つまたは複数により特徴付けられる、［２８］から［３３］のいずれかに記載の使用。
［３５］
前記がんが、ＭＤＭ２阻害剤による治療に対して抵抗性がある、または難治性である、［２９］から［３４］のいずれかに記載の使用。
［３６］
前記ＭＤＭ２阻害剤が、式（ＩＩ）の構造を有する化合物、式（ＩＩＩ）の構造を有する化合物、およびこれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される、［３５］に記載の使用。
［３７］
（ａ）式（Ｉ）の構造を有する化合物
【化２０】
2018528949.tif 000008
またはその薬学的に許容される塩と、
（ｂ）ＭＤＭ２阻害剤と
を含む、医薬組成物。
［３８］
前記ＭＤＭ２阻害剤が、
式（ＩＩ）の構造を有する化合物
【化２１】
2018528949.tif 000009
式（ＩＩＩ）の構造を有する化合物
【化２２】
2018528949.tif 000010
およびこれらの薬学的に許容される塩
からなる群から選択される、［３６］に記載の医薬組成物。
［３９］
ＢＣＬ−２阻害剤またはその薬学的に許容される塩を更に含む、［３７］または［３８］に記載の医薬組成物。
［４０］
前記ＢＣＬ−２阻害剤が、４−［４−［［２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチル−１−シクロヘキセン−１−イル］メチル］−１−ピペラジニル］−Ｎ−［［４−［［（１Ｒ）−３−（４−モルホリニル）−１−［（フェニルチオ）メチル］プロピル］アミノ］−３−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル］スルホニル］ベンズアミドまたはナビトクラックス、テトロカルシンＡ、アンチマイシン、ゴシポール、オバトクラックス、２−アミノ−６−ブロモ−４（Ｓ）−［１（Ｓ）−シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチル］−４Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸エチルエステル、オブリメルセン、Ｂａｋ  ＢＨ３ペプチド、（−）−ゴシポール酢酸、４−［４−［（４’−クロロ［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル］−１−ピペラジニル］−Ｎ−［［４−［［（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−［（フェニルチオ）メチル］プロピル］アミノ］−３−ニトロフェニル］スルホニル］−ベンズアミドからなる群から選択される、［３９］に記載の医薬組成物。
［４１］
前記ＢＣＬ−２阻害剤がナビトクラックスである、［３９］に記載の医薬組成物。
［４２］
１つまたは複数の添加剤を更に含む、［３６］から［４１］のいずれかに記載の医薬組成物。