【誤訳訂正書】
【提出日】平成20年8月6日(2008.8.6)
【誤訳訂正１】
【訂正対象書類名】特許請求の範囲
【訂正対象項目名】全文
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
癌細胞の細胞増殖、移動もしくはアポトーシス、又は血管形成を伴う疾患の治療における同時、別々又は逐次の使用のための組み合わされた製剤の形態の、有効量の (i) 下記式(I)の化合物１（必要によりその互変異性体、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー又はこれらの混合物の形態、また必要によりこれらの薬理学上許される酸付加塩、溶媒和物、水和物、多形、生理学的に機能性の誘導体又はプロドラッグの形態であってもよい）
【化１】
2008509948.tif 000001
〔式中、
R1、R2（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）は水素もしくは必要により置換されていてもよいC1-C6-アルキルを表し、又は
R1及びR2は一緒になって２〜５員アルキルブリッジ（これは１〜２個のヘテロ原子を含んでもよい）を表し、
R3は水素もしくは必要により置換されていてもよいC1-C12-アルキル、C2-C12-アルケニル、C2-C12-アルキニル及びC6-C14-アリールの中から選ばれた基、又は
必要により置換されていてもよく、かつ／又はブリッジされていてもよいC3-C12-シクロアルキル、C3-C12-シクロアルケニル、C7-C12-ポリシクロアルキル、C7-C12-ポリシクロアルケニル、C5-C12-スピロシクロアルキル、C3-C12-ヘテロシクロアルキル（これは１〜２個のヘテロ原子を含む）、及びC3-C12-ヘテロシクロアルケニル（これは１〜２個のヘテロ原子を含む）の中から選ばれた基を表し、或いは
R1とR3又はR2とR3は一緒になって飽和又は不飽和C3-C4-アルキルブリッジ（これは１個のヘテロ原子を含んでもよい）を表し、
R4は水素、-CN、ヒドロキシ、-NR6R7及びハロゲンの中から選ばれた基、又は
必要により置換されていてもよいC1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、C1-C5-アルキルオキシ、C2-C5-アルケニルオキシ、C2-C5-アルキニルオキシ、C1-C6-アルキルチオ、C1-C6-アルキルスルホキソ及びC1-C6-アルキルスルホニルの中から選ばれた基を表し、
Ｌは必要により置換されていてもよいC2-C10-アルキル、C2-C10-アルケニル、C6-C14-アリール、-C2-C4-アルキル-C6-C14-アリール、-C6-C14-アリール-C1-C4-アルキル、必要によりブリッジされていてもよいC3-C12-シクロアルキル及びヘテロアリール（これは１個又は２個の窒素原子を含む）の中から選ばれたリンカーを表し、
ｎは０又は１を表し、
ｍは１又は２を表し、
R5は必要により置換されていてもよいモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピペラジニルカルボニル、ピロリジニル、トロペニル、R8-ジケトメチルピペラジニル、スルホキソモルホリニル、スルホニルモルホリニル、チオモルホリニル、-NR8R9及びアザシクロヘプチルの中から選ばれた基を表し、
R6、R7（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）は水素又はC1-C4-アルキルを表し、かつ
R8、R9はR5にある未置換窒素置換基を表し、これらは同じであってもよく、また異なっていてもよく、水素又はC1-C6-アルキル、-C1-C4-アルキル-C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-シクロアルキル、C6-C14-アリール、-C1-C4-アルキル-C6-C14-アリール、ピラニル、ピリジニル、ピリミジニル、C1-C4-アルキルオキシカルボニル、C6-C14-アリールカルボニル、C1-C4-アルキルカルボニル、C6-C14-アリールメチルオキシカルボニル、C6-C14-アリールスルホニル、C1-C4-アルキルスルホニル及びC6-C14-アリール-C1-C4-アルキルスルホニルの中から選ばれた基を表す〕、及び
(ii) 少なくとも一種の更なる化学治療薬又は天然産、半合成もしくは合成の治療薬２を含み、
必要により一種以上の医薬上許される賦形剤と組み合わされてもよく、必要により放射線療法又は放射線免疫療法との同時治療に適していてもよい医薬組成物。
【請求項２】
化合物１が下記の表
【化２】
2008509948.tif 000002
【化３】
2008509948.tif 000003
【化４】
2008509948.tif 000004
（表中に使用される略号X1、X2、X3、X4及びX5は夫々の場合に相当する基R1、R2、R3、R4及びLn-R5mに代えて表中に示される一般式中の位置への結合を表す）
に示された式(I)の化合物からなる群から選ばれる、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項３】
化合物１が下記の化合物
【化５】
2008509948.tif 000005
（表中に使用される略号X1、X2、X3、X4及びX5は夫々の場合に相当する基R1、R2、R3、R4及びLn-R5mに代えて表中に示される一般式中の位置への結合を表す）
から選ばれる、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項４】
更なる化学治療薬又は天然産、半合成もしくは合成の治療薬２が合成小分子VEGF受容体アンタゴニスト、小分子成長因子受容体アンタゴニスト、EGF受容体及び／又はVEGF受容体及び／又はインテグリン受容体又はあらゆるその他のタンパク質チロシンキナーゼ受容体のインヒビター（これらは合成小分子のもとに分類されない）、EGF受容体及び／又はVEGF受容体及び／又はインテグリン受容体又はあらゆるその他のタンパク質チロシンキナーゼ受容体に対するインヒビター（これらは融合タンパク質である）、核酸と相互作用し、アルキル化剤又は白金化合物として分類される化合物、核酸と相互作用し、アントラサイクリン、DNAインターカレーター又はDNA架橋剤（DNA小溝結合化合物を含む）として分類される化合物、代謝拮抗物質、天然産、半合成又は合成ブレオマイシン型抗生物質、DNA転写酵素のインヒビター、及び特にトポイソメラーゼＩ又はトポイソメラーゼIIインヒビター、クロマチン修飾剤、有糸分裂インヒビター、抗有糸分裂剤、細胞サイクルインヒビター、プロテアソームインヒビター、酵素、ホルモン、ホルモンアンタゴニスト、ホルモンインヒビター、ステロイド生合成のインヒビター、ステロイド、サイトカイン、低酸素症選択的サイトトキシン、サイトカインのインヒビター、リンホカイン、サイトカインに対する抗体、経口及び非経口のトレランス誘導剤、支持薬剤、化学放射線感作剤及び保護剤、光化学的活性化薬物、合成ポリヌクレオチド又はオリゴヌクレオチド、必要により修飾されてもよく、又はコンジュゲートされてもよい、非ステロイド抗炎症薬、細胞傷害抗生物質、成長因子又はそれらの受容体を標的とする抗体、癌細胞の表面分子を標的とする抗体、メタロプロテイナーゼのインヒビター、金属、オンコジーンのインヒビター、遺伝子転写もしくはRNA翻訳又はタンパク質発現のインヒビター、希土類元素の錯体、一種以上のABCトランスポーターにより媒介されるヒアルロナンの輸送を減少する化合物、及び光化学治療薬からなる群から選ばれる、請求項１〜３のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項５】
更なる化学治療薬又は天然産、半合成もしくは合成の治療薬２がキナゾリン誘導体4-〔(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ〕-6-{〔4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル〕アミノ}-7-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-キナゾリン又はその医薬上許される塩である、請求項１〜４のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項６】
更なる化学治療薬又は天然産、半合成もしくは合成の治療薬２が化合物4-〔(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ〕-6-{〔4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル〕アミノ}-7-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-キナゾリンの二マレイン酸塩、或いはその互変異性体又は立体異性体である、請求項１〜４のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項７】
更なる化学治療薬又は天然産、半合成もしくは合成の治療薬２が4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-{〔4-(ホモモルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル〕アミノ}-7-〔(S)-(テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ〕-キナゾリン、又はその互変異性体、立体異性体もしくは医薬上許される塩である、請求項１から４のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項８】
更なる化学治療薬又は天然産、半合成もしくは合成の治療薬２が3-Z-〔1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン〕-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン、又はその多形、代謝産物もしくは医薬上許される塩である、請求項１から４のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項９】
更なる化学治療薬又は天然産、半合成もしくは合成の治療薬２が3-Z-〔1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン〕-6-メトキシカルボニル-2-インドリノンのモノエタンスルホン酸塩である、請求項１から４のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項１０】
更なる化学治療薬又は天然産、半合成もしくは合成の治療薬２が3-Z-〔1-(4-ジメチルアミノメチルアニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン〕-6-フルオロ-2-インドリノン、又はその多形、代謝産物もしくは医薬上許される塩である、請求項１から４のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項１１】
更なる化学治療薬又は天然産、半合成もしくは合成の治療薬２がイリノテカン、トポテカン、オキサリプラチン、ドセタキセル、パクリタキセル、ゲムシタビン、ペメトレキセド、シスプラチン、カルボプラチン、ベバシズマブ、セツキシマブ、ゲフィチニブ又はエルロチニブからなる群から選ばれる、請求項１から４のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項１２】
癌疾患の治療のための薬物の調製のための請求項１から１１のいずれか１項記載の医薬組成物の使用。
【請求項１３】
非癌疾患の治療のための薬物の調製のための請求項１から１１のいずれか１項記載の医薬組成物の使用。
【請求項１４】
治療有効量の
(i)  請求項１から３のいずれか１項記載の式(I)の化合物１、及び
(ii)  請求項４から１１のいずれか１項記載の少なくとも更なる化学治療薬又は天然産、半合成もしくは合成の治療薬２
を含み、必要により放射線療法又は放射線免疫療法との同時治療に適し得る、癌細胞の細胞増殖、移動もしくはアポトーシス、又は血管形成を伴う疾患の治療のための医薬組み合わせ製剤キットであって、
式(I)の化合物１が第一区画内に含まれ、かつ更なる化学治療薬又は天然産、半合成もしくは合成の治療薬２が第二区画内に含まれ、その結果、それらを要する患者への投与が同時、別々又は逐次であり得ることを特徴とする医薬組み合わせ製剤キット。
【請求項１５】
ヒト又は非ヒト哺乳類生体中の、癌細胞の細胞増殖、移動もしくはアポトーシス、又は血管形成を伴う疾患の治療における同時、別々又は逐次の使用のための、必要により放射線療法又は放射線免疫療法との同時治療に適し得る、医薬組み合わせ製剤の製造のための、請求項４から１１のいずれか１項記載の少なくとも更なる化学治療薬又は天然産、半合成もしくは合成の治療薬２と組み合わせての有効量の請求項１から３のいずれか１項記載の式(I)の化合物１の使用。
【誤訳訂正２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０００１
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０００１】
本発明は癌細胞の細胞増殖、移動もしくはアポトーシス、又は血管形成を伴う疾患の治療のための新規医薬組成物に関する。更に、本発明は癌細胞の細胞増殖、移動もしくはアポトーシス、又は血管形成を伴う疾患の治療方法に関するものであり、その方法は有効量の
(i)   式(I)
【化１】
2008509948.tif 000006
（式中、基Ｌ、R1、R2、R3、R4及びR5は特許請求の範囲及び明細書に示された意味を有する）
の化合物１（必要によりその互変異性体、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー及びこれらの混合物の形態、また必要によりこれらの薬理学上許される酸付加塩、溶媒和物、水和物、多形、生理学的に機能性の誘導体又はプロドラッグの形態であってもよい）、及び
(ii)  少なくとも更なる化学治療薬、免疫治療薬もしくは免疫調節薬、抗血管形成薬、ホルモン薬又は天然産、半合成もしくは合成の治療薬２、及び／又は
(iii) 放射線療法又は放射線免疫療法
によるこのような治療を要するヒトへの同時投与及び／又はこのような治療を要するヒトの同時治療を含む。
【誤訳訂正３】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０００２
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０００２】
ポロ様キナーゼ(PLK)は細胞サイクルにおけるプロセスを調節するのに重要な役割を果たすセリン／スレオニンキナーゼである。４種のPLK、即ち、PLK-1、PLK-2、PLK-3及びPLK-4が技術水準に開示されている。PLKは哺乳類細胞中の有糸分裂の導入及び離脱に役割を果たす。特にPLK-1について、有糸分裂の調節に関する重要な役割が示されていた（Gloverら, 1998, Genes Dev. 12:3777-87; Qianら, 2001, Mol Biol Cell. 12:1791-9）。PLK-1の過剰発現は癌を含む腫瘍細胞と強く関連していると考えられる（WO 2004/014899）。PLK1の過剰発現が種々の腫瘍型、例えば、非小細胞肺癌、扁平上皮癌、乳癌、卵巣癌又は乳頭状癌だけでなく、結腸直腸癌について実証されていた（Wolfら, 1997, Oncogene 14, 543-549頁; Knechtら, 1999, Cancer Res. 59, 2794-2797頁; Wolfら, 2000, Pathol Res Pract. 196, 753-759頁; Weichertら, 2004, Br. J. Cancer 90, 815-821頁; Itoら, 2004, Br. J. Cancer 90, 414-418頁; Takahashiら, 2003, Cancer Sci. 94, 148-152頁）。
癌の性質の疾患の治療のために、多数の化学治療薬、免疫治療薬もしくは免疫調節治療薬、抗血管形成薬又はホルモン薬が既に示唆されており、これらは単一療法（一種の薬剤による治療）もしくは組み合わせ療法（一種より多い薬剤による同時、別々又は逐次の治療）として使用でき、かつ／又は放射線療法もしくは放射線免疫療法と組み合わされてもよい。これに関して、化学治療薬は、単独で、又は更なる活性化（例えば、放射線免疫療法の場合には放射線による）を介して、増殖している細胞を抑制又は死滅し、かつ癌の性質の疾患（これらは普通また癌と称される）に使用でき、又はその使用につき認可されている天然産、半合成又は合成の化学化合物を意味する。文献には、これらの薬剤が一般にそれらの作用のメカニズムに従って分類される。この事では、例えば、“癌化学治療薬”, American Chemical Society, 1995, W.O. Foye編集になされている分類が参考にし得る。
化学治療薬の効力はその他の化学治療化合物、免疫治療化合物、免疫調節化合物、抗血管形成化合物又はホルモン化合物との組み合わせ治療薬を使用することにより改良し得る。組み合わせ治療薬は癌治療の多くの環境で優れた標準を構成する。
たとえ、幾つかの治療薬又は療法を組み合わせるという概念が既に示唆されていたとしても、また種々の組み合わせ療法が研究下にあり、また臨床試験にあるが、癌疾患の治療に新規かつ有効な治療組成物（これらは標準療法に対し利点を示す）についての要望が依然としてある。
【誤訳訂正４】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０００４
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０００４】
こうして、本発明の意味内で、下記の化学治療薬のクラスが特に重要であるが、制限に相当しない。
・合成小分子VEGF受容体アンタゴニスト
・小分子成長因子(GF)受容体アンタゴニスト
・EGF受容体及び／又はVEGF受容体及び／又はインテグリン受容体又はあらゆるその他のタンパク質チロシンキナーゼ受容体のインヒビター（これらは合成小分子のもとに分類されない）
・Ras/Raf/MAPK経路もしくはPI3K/AKT経路又はあらゆるその他のセリン／スレオニンキナーゼの小分子インヒビター
・Ras/Raf/MAPK経路もしくはPI3K/AKT経路又はあらゆるその他のセリン／スレオニンキナーゼのインヒビター（これらは合成小分子のもとに分類されない）
・EGF受容体及び／又はVEGF受容体及び／又はインテグリン受容体又はあらゆるその他のタンパク質チロシンキナーゼ受容体に対するインヒビター（これらは合成で製造される抗体、抗体フラグメント又は融合タンパク質である）
・核酸と相互作用し、アルキル化剤又は白金化合物として分類される化合物
・核酸と相互作用し、アントラサイクリン、DNAインターカレーター又はDNA架橋剤として分類される化合物
・代謝拮抗物質
・天然産、半合成又は合成ブレオマイシン型抗生物質（BLM-グループ抗生物質）
・DNA転写酵素のインヒビター、特にトポイソメラーゼＩ又はトポイソメラーゼIIインヒビター
・クロマチン修飾剤
【誤訳訂正５】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０００５
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０００５】
・有糸分裂インヒビター、抗有糸分裂剤、又は細胞サイクルインヒビター
・チューブリンと相互作用し、又はそれを結合する化合物
・有糸分裂キネシン又はその他の運動タンパク質（Eg5、CENP-E、MCAK、Kid、MKLP-1を含むが、これらに限定されない）を抑制する化合物
・プロテアソームインヒビター
・熱ショックタンパク質インヒビター
・Bcl-2、Bcl-x1及び同様の分子の抗アポトーシス機能を標的とする化合物
・酵素、ホルモン、ホルモンアンタゴニストもしくはホルモンインヒビター、又はステロイド生合成のインヒビター
・ステロイド
・サイトカイン、低酸素症選択的サイトトキシン、サイトカインのインヒビター、リンホカイン、サイトカインに対する抗体又は経口及び非経口のトレランス誘導戦略
・支持薬剤
・抗炎症性化合物、例えば、COX-2インヒビター（これらに限定されない）
・化学放射線感作剤及び保護剤
・光化学的活性化薬物
・合成ポリヌクレオチド又はオリゴヌクレオチド、
・その他の化学治療薬又は天然産、半合成もしくは合成の治療薬、例えば、細胞傷害抗生物質、癌細胞の表面分子を標的とする抗体、成長因子又はそれらの受容体を標的とする抗体、メタロプロテイナーゼのインヒビター、オンコジーンのインヒビター、遺伝子転写もしくはRNA翻訳又はタンパク質発現のインヒビター、又は希土類元素の錯体
本発明の有益な効果は主として組み合わされた治療の累積的効果及び相乗効果、又は、例えば、関係する治療薬の低用量の投与のための患者による治療の改善された許容性に基づいている。
本発明の意味内で、化合物１は下記の一般式(I)の構造を有する。
【誤訳訂正６】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００１３
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００１３】
（表中に使用される略号X1、X2、X3、X4及びX5は夫々の場合に相当する基R1、R2、R3、R4及びLn-R5mに代えて表中に示される一般式中の位置への結合を表す）
に示された式(I)の化合物からなる群から選ばれる。
こうして、本発明は癌細胞の細胞増殖、移動もしくはアポトーシス、又は血管形成、好ましくは癌細胞の細胞増殖又はアポトーシスを伴う疾患の治療における同時、別々又は逐次の使用のための組み合わされた製剤の形態の、有効量の
(i) 式(I)の化合物１又は必要によりその多形、代謝産物、水和物、好ましくは一水和物、溶媒和物、個々の光学異性体、個々の鏡像体の混合物又はラセミ体、又はその医薬上許される塩、及び
(ii) 少なくとも一種の更なる化学治療薬又は天然産、半合成もしくは合成の治療薬２を含み、
必要により一種以上の医薬上許される賦形剤と組み合わされてもよく、必要により放射線療法又は放射線免疫療法との同時治療に適していてもよい医薬組成物に関する。
好ましい実施態様において、本発明は更なる化学治療薬又は天然産、半合成もしくは合成の治療薬２がチューブリンと相互作用し、又はそれを結合する化合物、合成小分子VEGF受容体アンタゴニスト、小分子成長因子受容体アンタゴニスト、EGF受容体及び／又はVEGF受容体及び／又はインテグリン受容体又はあらゆるその他のタンパク質チロシンキナーゼ受容体のインヒビター（これらは合成小分子のもとに分類されない）、EGF受容体及び／又はVEGF受容体及び／又はインテグリン受容体又はあらゆるその他のタンパク質チロシンキナーゼ受容体に対するインヒビター（これらは融合タンパク質である）、核酸と相互作用し、アルキル化剤又は白金化合物として分類される化合物、核酸と相互作用し、アントラサイクリン、DNAインターカレーター又はDNA架橋剤（DNA小溝結合化合物を含む）として分類される化合物、代謝拮抗物質、天然産、半合成又は合成ブレオマイシン型抗生物質、DNA転写酵素のインヒビター、及び特にトポイソメラーゼＩ又はトポイソメラーゼIIインヒビター、クロマチン修飾剤、有糸分裂インヒビター、抗有糸分裂剤、細胞サイクルインヒビター、プロテアソームインヒビター、酵素、ホルモン、ホルモンアンタゴニスト、ホルモンインヒビター、ステロイド生合成のインヒビター、ステロイド、サイトカイン、低酸素症選択的サイトトキシン、サイトカインのインヒビター、リンホカイン、サイトカインに対する抗体、経口及び非経口のトレランス誘導剤、支持薬剤、化学放射線感作剤及び保護剤、光化学的活性化薬物、合成ポリヌクレオチド又はオリゴヌクレオチド、必要により修飾されてもよく、又はコンジュゲートされてもよい、非ステロイド抗炎症薬、細胞傷害抗生物質、癌細胞の表面分子を標的とする抗体、成長因子又はそれらの受容体を標的とする抗体、メタロプロテイナーゼのインヒビター、金属、オンコジーンのインヒビター、遺伝子転写もしくはRNA翻訳又はタンパク質発現のインヒビター、希土類元素の錯体、及び光化学治療薬からなる群から選ばれる、医薬組成物に関する。
【誤訳訂正７】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００１４
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００１４】
好ましい化合物として、小分子チロシンキナーゼ又はセリン／スレオニンキナーゼインヒビター、アルキル化剤又はアントラサイクリンとして分類される核酸と相互作用する化合物、代謝拮抗物質、DNA転写酵素、例えば、トポイソメラーゼＩ又はIIのインヒビター、チューブリン結合薬、抗有糸分裂剤、成長因子又はそれらの受容体を標的とする抗体及び癌細胞の表面分子又はこれらの表面分子のリガンドに結合する抗体が挙げられ、これらは水和物及び／又は溶媒和物の形態、また必要により個々の光学異性体、個々の鏡像体の混合物又はこれらのラセミ体の形態であってもよい。
別の好ましい実施態様において、本発明は更なる化学治療薬又は天然産、半合成もしくは合成の治療薬２が小分子VEGF受容体アンタゴニスト、例えば、バタラニブ（PTK-787/ZK222584）、SU-5416、SU-6668、SU-11248、SU-14813、AZD-6474、AZD-2171、CP-547632、CEP-7055、AG-013736、IM-842又はGW-786034、二重EGFR/HER2アンタゴニスト、例えば、ゲフィチニブ、エルロチニブ、CI-1033又はGW-2016、EGFRアンタゴニスト、例えば、イレッサ（ZD-1839）、タルセバ（OSI-774）、PKI-166、EKB-569、HKI-272又はヘルセプチン、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼのアンタゴニスト、例えば、BAY-43-9006又はBAY-57-9006、キナゾリン誘導体、例えば、4-〔(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ〕-6-{〔4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル〕アミノ}-7-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-キナゾリン又は4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-{〔4-(ホモモルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル〕アミノ}-7-〔(S)-(テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ〕-キナゾリン、又はこれらの医薬上許される塩、合成小分子のもとに分類されないタンパク質キナーゼ受容体アンタゴニスト、例えば、アトラセンタン、リツキシマブ、セツキシマブ、アバスチンTM（ベバシズマブ）、IMC-1C11、エルビツクス（C-225）、DC-101、EMD-72000、ビタキシン、イマチニブ、タンパク質チロシンキナーゼインヒビター（これは融合タンパク質である）、例えば、VEGFトラップ、アルキル化剤又は白金化合物、例えば、メルファラン、シクロホスファミド、オキサザホスホリン、
【誤訳訂正８】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００１５
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００１５】
シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、サトラプラチン、テトラプラチン、イプロプラチン、マイトマイシン、ストレプトゾシン、カルムスチン（BCNU）、ロムスチン（CCNU）、ブスルファン、イフォスファミド、ストレプトゾシン、チオテパ、クロラムブシル、ナイトロジェンマスタード、例えば、メクロレタミン、エチレンイミン化合物、アルキルスルホネート、ダウノルビシン、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、リポソームのドキソルビシン（ドキシル）、エピルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン、アムサクリン、ダクチノマイシン、ジスタマイシン又はこれらの誘導体、ネトロプシン、ピメンジモール、マイトマイシン、CC-1065、デュオカルマイシン、ミトラマイシン、クロモマイシン、オリボマイシン、フタラニリド、例えば、プロパミジン又はスチルバミジン、アントラマイシン、アジリジン、ニトロソ尿素又はその誘導体、ピリミジン又はプリン類似体又はヌクレオシドジホスフェートレダクターゼのアンタゴニストもしくはインヒビター、例えば、シタラビン、5-フルオロウラシル（5-FU）、ペメトレキセド、テガフル／ウラシル、ウラシルマスタード、フルダラビン、ゲムシタビン、カペシタビン、メルカプトプリン、クラドリビン、チオグアニン、メトトレキセート、ペントスタチン、ヒドロキシ尿素、又は葉酸、フレオマイシン、ブレオマイシン又はその誘導体もしくは塩、CHPP、BZPP、MTPP、BAPP、リブロマイシン、アクリジン又はその誘導体、リファマイシン、アクチノマイシン、アドラマイシン、カンプトテシン、例えば、イリノテカン（カンプトサー）又はトポテカン、アムサクリン又はその類似体、三環式カルボキサミド、ヒストンデアセチラーゼインヒビター、例えば、SAHA、MD-275、トリコスタチンＡ、CBHA、LAQ824、又はバルプロ酸、植物からの抗癌薬、例えば、パクリタキセル（タキソール）、ドセタキセル又はタキソテール、ビンカアルカロイド、例えば、ナベルビン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン又はビノレルビン、トロポロンアルカロイド、例えば、コルヒシン又はその誘導体、
【誤訳訂正９】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００１６
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００１６】
マクロリド、例えば、マイタンシン、アンサミトシン又はリゾキシン、抗有糸分裂ペプチド、例えば、フォモプシン又はドラスタチン、エピポドフィロトキシン又はポドフィロトキシンの誘導体、例えば、エトポシド又はテニポシド、ステガナシン、抗有糸分裂カルバメート誘導体、例えば、コムブレタスタチン又はアンフェチニル、プロカルバジン、プロテアソームインヒビター、例えば、ボルテゾミブ、酵素、例えば、アスパラギナーゼ、ペギル化アスパラギナーゼ（ペガスパルガーゼ）又はチミジン-ホスホリラーゼインヒビター、ゲスタゲン又はエストロゲン、例えば、エストラムスチン（T-66）又はメゲストロール、アンチアンドロゲン、例えば、フルタミド、カソデクス、アナンドロン又はシプロテロンアセテート、アロマターゼインヒビター、例えば、アミノグルテチミド、アナストロゾール、ホルメスタン又はレトロゾール、GNrH類似体、例えば、リュープロレリン、ブセレリン、ゴセレリン又はトリプトレリン、アンチエストロゲン、例えば、タモキシフェン又はそのクエン酸塩、ドロロキシフェン、トリオキシフェン、ラロキシフェン又はジンドキシフェン、17β-エストラジオールの誘導体、例えば、ICI 164,384又はICI 182,780、アミノグルテチミド、ホルメスタン、ファドロゾール、フィナステリド、ケトコナゾール、LH-RHアンタゴニスト、例えば、リュープロリド、ステロイド、例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、ブデノシド、フルオコルトロン又はトリアムシノロン、インターフェロン、例えば、インターフェロンβ、
【誤訳訂正１０】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００１７
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００１７】
インターロイキン、例えば、IL-10又はIL-12、抗TNFα抗体、例えば、エタネルセプト、免疫調節薬、例えば、サリドマイド、そのR-鏡像体及びS-鏡像体並びにその誘導体、又はレビミド（CC-5013）、ロイコトリエンアンタゴニスト、マイトマイシンＣ、アジリドキノン、例えば、BMY-42355、AZQ又はEO-9、2-ニトロイミダゾール、例えば、ミソニダゾール、NLP-1又はNLA-1、ニトロアクリジン、ニトロキノリン、ニトロピラゾロアクリジン、“二重機能”ニトロ芳香族化合物、例えば、RSU-1069又はRB-6145、CB-1954、ナイトロジェンマスタードのN-オキサイド、例えば、ニトロミン、ナイトロジェンマスタードの金属錯体、抗CD3抗体又は抗CD25抗体、トレランス誘導剤、ビホスホネート又はその誘導体、例えば、ミノドロン酸又はその誘導体（YM-529、Ono-5920、YH-529）、ゾレドロン酸一水和物、イバンドロネートナトリウム水和物又はクロドロネート二ナトリウム、ニトロイミダゾール、例えば、メトロニダゾール、ミソニダゾール、ベンズニダゾール又はニモラゾール、ニトロアリール化合物、例えば、RSU-1069、ニトロキシル又はN-オキサイド、例えば、SR-4233、ハロゲン化ピリミジン類似体、例えば、ブロモデオキシウリジン、ヨードデオキシウリジン、チオホスフェート、例えば、WR-2721、光化学活性化薬物、例えば、ポルフィマー、フォトフリン、ベンゾポルフィリン誘導体、フェオホルビド誘導体、メロシアニン540（MC-540）又はスズエチオポルプリン、アンチテンプレート又はアンチセンスRNA又はDNA、例えば、オブリメルセン、非ステロイド炎症薬、例えば、アセチルサリチル酸、メサラジン、イブプロフェン、ナプロキセン、フルビプロフェン、フェノプロフェン、フェンブフェン、ケトプロフェン、インドプロフェン、ピルプロフェン、カルプロフェン、オキサプロジン、プラノプロフェン、ミロプロフェン、チオキサプロフェン、スプロフェン、アルミノプロフェン、チアプロフェン酸、フルプロフェン、インドメタシン、スリンダック、トルメチン、ゾメピラック、ナブメトン、ジクロフェナック、フェンクロフェナック、アルクロフェナック、ブロムフェナック、イブフェナック、アセクロフェナック、アセメタシン、フェンチアザック、クリダナック、エトドラック、オキシピナック、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、ニフルミン酸、トルフェナム酸、ジフルニサール、フルフェニサール、ピロキシカム、テノキシカム、ロルノキシカム、ニメスリド、メロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブ、又は非ステロイド炎症薬の医薬上許される塩、細胞傷害抗生物質、癌細胞の表面分子を標的とする抗体、例えば、アポリズマブ又は1D09C3、メタロプロテイナーゼのインヒビター、例えば、TIMP-1又はTIMP-2、
【誤訳訂正１１】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００１８
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００１８】
亜鉛、オンコジーンのインヒビター、例えば、P53及びRb、希土類元素の錯体、例えば、ランタニドの複素環錯体、光化学治療薬、例えば、PUVA、転写因子複合体ESX/DRIP130/Sur-2のインヒビター、HER-2発現のインヒビター、例えば、熱ショックタンパク質HSP90モジュレーターゲルダナマイシン及びその誘導体17-アリルアミノゲルダナマイシン又は17-AAG、又はIM-842、テトラチオモリブデート、スクアラミン、コンブレスタチンA4、TNP-470、マリマスタット、ネオバスタット、ビカルタミド、アバレリクス、オレゴボマブ、ミツモマブ、TLK-286、アレムツズマブ、イブリツモマブ、テモゾロミド、デニロイキンジフチトクス、アルデスロイキン、デカルバジン、フロクスウリジン、プリカマイシン、ミトタン、ピポブロマン、プリカマイシン、タムロキシフェン及びテストラクトンから選ばれた治療薬からなる群から選ばれる、医薬組み合わせに関する。好ましい化合物として、小分子VEGF受容体アンタゴニスト、例えば、バタラニブ（PTK-787/ZK222584）、SU-5416、SU-6668、SU-11248、SU-14813、AZD-6474、EGFR/HER2アンタゴニスト、例えば、CI-1033又はGW-2016、EGFRアンタゴニスト、例えば、イレッサ（ゲフェチニブ、ZD-1839）、タルセバ（エルロチニブ、OSI-774）、PKI-166、EKB-569、HKI-272又はヘルセプチン、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼのアンタゴニスト、例えば、BAY-43-9006又はBAY-57-9006、アトラセンタン、リツキシマブ、セツキシマブ、アバスチンTM（ベバシズマブ）、IMC-1C11、エルビツクス（C-225）、DC-101、EMD-72000、ビタキシン、イマチニブ、アルキル化剤又は白金化合物、例えば、メルファラン、シクロホスファミド、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、サトラプラチン、ダウノルビシン、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、リポソームのドキソルビシン（ドキシル）、エピルビシン、イダルビシン、ピリミジン又はプリン類似体或いはヌクレオシドジホスフェートレダクターゼのアンタゴニスト又はインヒビター、例えば、シタラビン、5-フルオロウラシル（5-FU）、ペメトレキセド、テガフル／ウラシル、ゲムシタビン、カペシタビン、メルカプトプリン、メトトレキセート、抗癌薬、例えば、パクリタキセル（タキソール）又はドセタキセル、ビンカアルカロイド、例えば、ナベルビン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン又はビノレルビン、抗有糸分裂ペプチド、例えば、ドラスタチン、エピポドフィロトキシン又はポドフィロトキシンの誘導体、例えば、エトポシド又はテニポシド、非ステロイド炎症薬、例えば、メロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブ、癌細胞の表面分子を標的とする抗体、例えば、アポリズマブ又は1D09C3或いは熱ショックタンパク質HSP90モジュレーターゲルダナマイシン及びその誘導体17-アリルアミノゲルダナマイシン又は17-AAGが挙げられる。
【誤訳訂正１２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００１９
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００１９】
別の好ましい実施態様において、本発明は更なる化学治療薬又は天然産、半合成もしくは合成の治療薬２が植物からの抗癌薬、例えば、パクリタキセル（タキソール）、ドセタキセル、ビンカアルカロイド、例えば、ナベルビン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン又はビノレルビン、アルキル化剤又は白金化合物、例えば、メルファラン、シクロホスファミド、オキサザホスホリン、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、サトラプラチン、テトラプラチン、イプロプラチン、マイトマイシン、ストレプトゾシン、カルムスチン（BCNU）、ロムスチン（CCNU）、ブスルファン、イフォスファミド、ストレプトゾシン、チオテパ、クロラムブシル、ナイトロジェンマスタード、例えば、メクロレタミン、免疫調節薬、例えば、サリドマイド、そのR-鏡像体及びS-鏡像体並びにその誘導体、又はレビミド（CC-5013）、エチレンイミン化合物、アルキルスルホネート、ダウノルビシン、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、リポソームのドキソルビシン（ドキシル）、エピルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン、アムサクリン、ダクチノマイシン、ジスタマイシン又はこれらの誘導体、ネトロプシン、ピメンジモール、マイトマイシン、CC-1065、デュオカルマイシン、ミトラマイシン、クロモマイシン、オリボマイシン、フタラニリド、例えば、プロパミジン又はスチルバミジン、アントラマイシン、アジリジン、ニトロソ尿素又はその誘導体、ピリミジン又はプリン類似体又はヌクレオシドジホスフェートレダクターゼのアンタゴニストもしくはインヒビター、例えば、シタラビン、5-フルオロウラシル（5-FU）、ウラシルマスタード、フルダラビン、ゲムシタビン、カペシタビン、メルカプトプリン、クラドリビン、チオグアニン、メトトレキセート、ペントスタチン、ヒドロキシ尿素、又は葉酸、アクリジン又はその誘導体、リファマイシン、アクチノマイシン、アドラマイシン、カンプトテシン、例えば、イリノテカン（カンプトサー）又はトポテカン、アムサクリン又はその類似体、三環式カルボキサミド、ヒストンデアセチラーゼインヒビター、例えば、SAHA、MD-275、トリコスタチンＡ、CBHA、LAQ824、又はバルプロ酸、プロテアソームインヒビター、例えば、ボルテゾミブ、小分子VEGF受容体アンタゴニスト、例えば、バタラニブ（PTK-787/ZK222584）、SU-5416、SU-6668、SU-11248、SU-14813、AZD-6474、AZD-2171、CP-547632、CEP-7055、AG-013736、IM-842又はGW-786034、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼのアンタゴニスト、例えば、BAY-43-9006又はBAY-57-9006、二重EGFR/HER2アンタゴニスト、例えば、ゲフィチニブ、エルロチニブ、CI-1033又はGW-2016、EGFRアンタゴニスト、例えば、イレッサ（ZD-1839）、タルセバ（OSI-774）、PKI-166、EKB-569、HKI-272又はヘルセプチン、キナゾリン誘導体、例えば、4-〔(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ〕-6-{〔4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル〕アミノ}-7-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-キナゾリン又は4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-{〔4-(ホモモルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル〕アミノ}-7-〔(S)-(テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ〕-キナゾリン、又はこれらの医薬上許される塩、転写因子複合体ESX/DRIP130/Sur-2のインヒビター、HER-2発現のインヒビター、例えば、熱ショッ���タンパク質HSP90モジュレーターゲルダナマイシン及びその誘導体17-アリルアミノゲルダナマイシン又は17-AAG、合成小分子のもとに分類されないタンパク質キナーゼ受容体アンタゴニスト、例えば、アトラセンタン、リツキシマブ、セツキシマブ、アバスチンTM（ベバシズマブ）、IMC-1C11、エルビツクス（C-225）、DC-101、EMD-72000、ビタキシン、イマチニブ、及び癌細胞の表面分子を標的とする抗体、例えば、アポリズマブもしくは1D09C3からなる群から選ばれる、医薬組成物に関する。
【誤訳訂正１３】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００２０
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００２０】
好ましい化合物として、小分子受容体アンタゴニスト、例えば、バタラニブ、SU 11248又はAZD-6474、EGFR又はHER2アンタゴニスト、例えば、ゲフィチニブ、エルロチニブ、CI-1033又はヘルセプチン、抗体、例えば、ベバシズマブ、セツキシマブ、リツキシマブ、DNAアルキル化剤、例えば、シスプラチン、オキサリプラチン又はカルボプラチン、アントラサイクリン、例えば、ドキソルビシン又はエピルビシン、代謝拮抗物質、例えば、5-FU、ペメトレキセド、ゲムシタビン又はカペシタビン、カンプトテシン、例えば、イリノテカン又はトポテカン、抗癌薬、例えば、パクリタキセル又はドセタキセル、エピポドフィロトキシン、例えば、エトポシド又はテニポシド、プロテアソームインヒビター、例えば、ボルテゾミブ又は抗炎症薬、例えば、セレコキシブ又はロフェコキシブが挙げられ、これらは必要により医薬上許される塩の形態、水和物及び／又は溶媒和物の形態、また必要により個々の光学異性体、個々の鏡像体の混合物又はこれらのラセミ体の形態であってもよい。
別の好ましい実施態様において、本発明は更なる化学治療薬又は天然産、半合成もしくは合成の治療薬２がキナゾリン誘導体4-〔(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ〕-6-{〔4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル〕アミノ}-7-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-キナゾリン又はその医薬上許される塩である、前記医薬組成物に関する。
【誤訳訂正１４】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００２２
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００２２】
別の好ましい実施態様において、本発明は更なる化学治療薬又は天然産、半合成もしくは合成の治療薬２が3-Z-〔1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン〕-6-メトキシカルボニル-2-インドリノンのモノエタンスルホン酸塩である、前記医薬組成物に関する。
別の好ましい実施態様において、本発明は更なる化学治療薬又は天然産、半合成もしくは合成の治療薬２が3-Z-〔1-(4-ジメチルアミノメチルアニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン〕-6-フルオロ-2-インドリノン、又はその多形、代謝産物もしくは医薬上許される塩である、前記医薬組成物に関する。
別の好ましい実施態様において、本発明は更なる化学治療薬又は天然産、半合成もしくは合成の治療薬２がイリノテカン、トポテカン、オキサリプラチン、ドセタキセル、パクリタキセル、ゲムシタビン、ペメトレキセド、シスプラチン、カルボプラチン、ベバシズマブ、セツキシマブ、ゲフィチニブ又はエルロチニブ、特に好ましくはイリノテカン、ドセタキセル、ゲムシタビン、トポテカン又はパクリタキセルである、医薬組成物に関する。
別の好ましい実施態様において、本発明は更なる天然産、半合成もしくは合成の治療薬２が一種以上のABCトランスポーターにより媒介されるヒアルロナンの輸送を減少する化合物、又は薬物輸送インヒビター、例えば、P-糖タンパク質（P-gp）インヒビター分子又はインヒビターペプチド、MRP1インヒビター、ABCトランスポーターに対する抗体であり、かつそれをブロックすることができる抗体、アンチセンスオリゴマー、iRNA、siRNA又は一種以上のABCトランスポーターに対するアプタマーである、前記医薬組成物に関する。本発明のP-糖タンパク質（P-gp）インヒビター分子の例はゾスキダー（LY335973）、その塩（特にその三塩化物塩）及びその多形、シクロスポリンＡ（またシクロスポリンとして知られている）、ベラパミル又はそのR-異性体、タモキシフェン、キニジン、d-アルファトコフェリルポリエチレングリコール1000スクシネート、VX-710、PSC833、フェノチアジン、GF120918(II)、SDZ PSC 833、TMBY、MS-073、S-9788、SDZ280-446、XR(9051)並びにこれらの機能性誘導体、類似体及び異性体である。
更に、化合物２が酸性部分を有する場合、その好適な医薬上許される塩はアルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩又はカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩又はマグネシウム塩）及び好適な有機リガンドで生成される塩（例えば、四級アンモニウム塩）を含んでもよい。
【誤訳訂正１５】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００３６
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００３６】
表１の例示化合物Nr.46及びイリノテカンの組み合わせ
（HCT116結腸癌モデル組み合わせ研究）
研究の目的
表１の例示化合物Nr.46はセリン／スレオニンキナーゼPLK-1の強力かつ選択的インヒビターである。イリノテカン（トレード名カンプト（登録商標）として販売される）は結腸直腸癌の治療に通常の化学治療薬である。先の研究は表１の例示化合物Nr.46及びイリノテカンがヌードマウスでHCT116由来腫瘍に対して活性であることを示した。本研究の目標はヌードマウスで異種移植片として増殖されたヒト結腸癌モデルHCT116における、表１の例示化合物Nr.46、イリノテカン及び表１の例示化合物Nr.46とイリノテカンの組み合わせの最適以下の用量の抗癌効力を評価することであった。
【誤訳訂正１６】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００３８
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００３８】
結論
最適以下の用量の表１の例示化合物Nr.46又はイリノテカンによる治療は腫瘍増殖を有意に遅延し、良く許容される。
最適以下の用量の表１の例示化合物Nr.46とイリノテカンの組み合わせによる治療は許容性を低下しないで、有意な増殖遅延及び化合物のいずれか単独よりも高い効力を示す。
増殖遅延（腫瘍サイズで1000mm3までの時間）の比較は累積的／相乗的効果を示す。
表１の例示化合物Nr.46及びドセタキセルの組み合わせ
（NCI-H460肺モデル）
研究の目的
表１の例示化合物Nr.46はPLK-1セリン／スレオニンキナーゼの強力かつ選択的インヒビターである。ドセタキセル（トレード名タキソテール（登録商標）として販売される）は肺癌の治療に通常の化学治療薬である。先の研究は表１の例示化合物Nr.46がヒト肺癌細胞系NCI-H460に由来するヌードマウス異種移植片に対して活性であることを示した。本研究の目標は単独又は組み合わせて投与された場合にNCI-H460腫瘍増殖についての表１の例示化合物Nr.46及びドセタキセルの最適以下の用量の抗癌効果を評価することであった。
最適以下の用量の両方の化合物を累積的、相乗的又は拮抗効果の検出を促進するのに使用した。
【誤訳訂正１７】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００４１
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００４１】
表１の例示化合物Nr.46及びゲムシタビンの組み合わせ
（BxPC-3膵臓モデル）
研究の目的
表１の例示化合物Nr.46はセリン／スレオニンキナーゼPLK-1の強力かつ選択的インヒビターである。ゲムシタビン（トレード名ゲムザー（登録商標）として販売される）は膵臓腺癌の治療に通常の化学治療薬である。本研究の目標はヌードマウスで異種移植片として増殖されたヒト膵臓腺癌モデルBxPC-3における表１の例示化合物Nr.46、ゲムシタビン及びそれらの組み合わせの最適以下の用量の抗癌効力を評価することであった。最適以下の用量の両方の化合物を使用して累積的、相乗的又は拮抗効果の検出を促進した。
研究のデザイン
モデル：ヌードマウスで皮下の異種移植片として増殖されたヒト腺癌モデルBxPC-3
治療グループ（グループ当り10匹の動物）
対照          ビヒクル、i.v.、４週にわたって週１回（(q7d)x4）
表１の例示化合物Nr.46
50mg/kg、i.v.、６週にわたって週１回（(q7d)x6）
ゲムシタビン  100mg/kg、i.p.、６週にわたって週１回（(q7d)x6）
組み合わせ    50mg/kgの表１の例示化合物Nr.46、i.v.、６週にわたって週１回（(q7d)x6）及び100mg/kgのゲムシタビン、i.p.、６週にわたって週１回（表１の例示化合物Nr.46の約１時間後）（(q7d)x6）
腫瘍容積及び動物体重を週当り３回記録した。治療結果の評価は個々の腫瘍の絶対容積に基づいた。
【誤訳訂正１８】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００４２
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００４２】
物質及び方法
マウスは雌のBomTac:NMRI-nu/nuであった。表１の例示化合物Nr.46を0.9％のNaClで希釈した塩酸（0.1N）に溶解し、尾部静脈に静脈内注射した。ゲムシタビン注入濃厚液を0.9％のNaClで希釈し、腹腔内注射した。投与容積は両方の化合物につき体重1kg当り10mlであった。BxPC-3腫瘍を培養BxPC-3から立証した。キャリパーを使用して腫瘍容積を週３回測定した。マウスの体重を同日に許容性の指標として測定した。血漿サンプルを最後の治療日に採取した。
主たる結果（図3.1-3.2を参照のこと）
26日目（対照の終了）における結果
50mg/kgの表１の例示化合物Nr.46はi.v.でHCT116腫瘍増殖を有意に遅延する（T/C=28％）。
100mg/kgのゲムシタビンはi.p.で腫瘍増殖を限界で遅延するにすぎない（T/C=65％）。一層高い用量のゲムシタビンは許容されなかった
50mg/kgの表１の例示化合物Nr.46と100mg/kgのゲムシタビンの組み合わされた投与は表１の例示化合物Nr.46単独と同じ程度で腫瘍増殖を遅延する（T/C=24％）。
50mg/kgの表１の例示化合物Nr.46、100mg/kgのゲムシタビン及びそれらの組み合わせは良く許容された。対照マウスは6.2％の体重を獲得した。50mg/kgの表１の例示化合物Nr.46で治療されたマウスは8.2％の体重増加を示し、100mg/kgのゲムシタビンで治療されたマウスは平均で8.8％を獲得し、その組み合わせで治療されたマウスは8.5％の体重を獲得した。
43日目（研究の終了）における結果
表１の例示化合物Nr.46又は表１の例示化合物Nr.46とゲムシタビンの組み合わせによる毎週の治療（36日目まで）は腫瘍容積1000mm3に達する平均時間を同じ程度に遅延する。２種の治療グループの間に有意差がない。
結論
最適以下の用量の表１の例示化合物Nr.46による治療は腫瘍増殖を有意に遅延し、良く許容される。対照的に、最高の許容用量のゲムシタビンは有意な抗腫瘍活性をもたらさない。
最適以下の用量の表１の例示化合物Nr.46とゲムシタビンの組み合わせによる治療は表１の例示化合物Nr.46単独と匹敵する増殖遅延を示し、２種の薬剤がこのモデルで拮抗作用しないことを示す。
【誤訳訂正１９】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００８０
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００８０】
実施例213
実施例232の化合物60mgを酢酸エチル10mLに溶解し、30分間にわたって室温で無水酢酸1mL及びトリエチルアミン1mLとともに撹拌する。溶媒を真空で除き、残渣を水及びアンモニアと合わせ、沈殿した結晶を吸引濾過し、水及び少量の冷アセトンで洗浄する。収量：40mg
実施例218
化合物Z9 1.2g及び1,4-ジオキサスピロ〔4.5〕デカ-8-イルアミン0.5gをジクロロメタン20mLに溶解し、12時間にわたって室温でTBTU1.28g及びトリエチルアミン4mLとともに撹拌した。次いで水50mL及び炭酸カリウム0.5gを添加し、有機相を分離し、乾燥させ、真空で蒸発させる。残渣を酢酸エチルから結晶化し、1N塩酸25mL及びメタノール20mLと合わせ、50℃で30分間撹拌する。メタノールを真空で除き、沈殿を吸引濾過し、水洗し、乾燥させる。残渣をジクロロメタン20mLに吸収させ、12時間にわたって室温でチオモルホリン0.5g及びNaBH(OAc)3 0.5gとともに撹拌する。次いで水及び炭酸カリウムを添加し、有機相を分離し、乾燥させ、溶媒を真空で除く。残渣をシリカゲルカラムで精製する。適当な画分を真空で蒸発させ、塩酸塩をエーテル性HClで沈殿させる。収量：トランス-異性体86mg；無定形の粉末
実施例187
ジクロロメタン5mL中の化合物Z3 200mgをジイソプロピルエチルアミン0.1mL及びTBTU180mgと合わせ、30分間撹拌する。次いで4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-フェニルアミン191mgを添加し、その混合物を一夜撹拌する。その反応混合物を水と合わせ、水相をジクロロメタンで抽出する。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、蒸発させる。残渣をカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール100:7）により精製する。
収量：128mg（明黄色の結晶）
とりわけ、表１にリストした式(I)の化合物を前記操作と同様にして得る。表１中に使用した略号X1、X2、X3、X4及びX5は夫々の場合に相当する基R1、R2、R3、R4及びLn-R5mに代えて表１に示される一般式中の位置への結合を表す。