【手続補正書】
【提出日】平成31年3月27日(2019.3.27)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）の治療に使用する、ヒトグルカゴン受容体に特異的に結合する単離アンタゴニスト性抗原結合タンパク質。
【請求項２】
非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）の治療に使用する、ヒトグルカゴン受容体に特異的に結合する単離アンタゴニスト性抗原結合タンパク質。
【請求項３】
肥満に分類される（例えば、３０ｋｇ／ｍ２以上の肥満度指数（ＢＭＩ）を有する）対象の治療に使用する、ヒトグルカゴン受容体に特異的に結合する単離アンタゴニスト性抗原結合タンパク質。
【請求項４】
単離アンタゴニスト性抗原結合タンパク質が、完全ヒト抗体、ヒト化抗体、キメラ抗体、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、組換え抗体、抗原結合性抗体断片、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆａｂ２、Ｆａｂ’２、ＩｇＧ、ＩｇＭ、ＩｇＡ、ＩｇＥ、ｓｃＦｖ、ｄｓＦｖ、ｄＡｂ、ナノボディ、ユニボディ、ダイアボディ、およびヘミボディからなる群から選択される単離アンタゴニスト性抗体または単離アンタゴニスト性抗体断片を含み、単離アンタゴニスト性抗体または単離アンタゴニスト性抗体断片が、少なくとも約１×１０−７Ｍ、少なくとも約１×１０−８Ｍ、少なくとも約１×１０−９Ｍ、少なくとも約１×１０−１０Ｍ、少なくとも約１×１０−１１Ｍ、または少なくとも約１×１０−１２Ｍの解離定数（ＫＤ）でヒトグルカゴン受容体に特異的に結合する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の使用のための単離アンタゴニスト性抗原結合タンパク質。
【請求項５】
単離アンタゴニスト性抗体が完全ヒト抗体である、請求項４に記載の使用のための単離アンタゴニスト性抗原結合タンパク質。
【請求項６】
完全ヒト抗体が、配列番号２の重鎖可変領域をコードするアミノ酸配列および配列番号３の軽鎖可変領域をコードするアミノ酸配列を含むヒト抗ＧＣＧＲ抗体を含む、請求項５に記載の使用のための単離アンタゴニスト性抗原結合タンパク質。
【請求項７】
完全ヒト抗体が、配列番号４の重鎖可変領域をコードするアミノ酸配列および配列番号５の軽鎖可変領域をコードするアミノ酸配列を含むヒト抗ＧＣＧＲ抗体を含む、請求項５に記載の使用のための単離アンタゴニスト性抗原結合タンパク質。
【請求項８】
完全ヒト抗体が、配列番号６の重鎖可変領域をコードするアミノ酸配列および配列番号７の軽鎖可変領域をコードするアミノ酸配列を含むヒト抗ＧＣＧＲ抗体を含む、請求項５に記載の使用のための単離アンタゴニスト性抗原結合タンパク質。
【請求項９】
完全ヒト抗体が、配列番号１０、配列番号１１、配列番号１２、配列番号１３、配列番号１４、配列番号１５、配列番号１６、配列番号１７、配列番号１８、配列番号１９、配列番号２０、配列番号２１、配列番号２２、配列番号２３、配列番号２４、配列番号２５、配列番号２６、配列番号２７、および配列番号２８からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含む、請求項５に記載の使用のための単離アンタゴニスト性抗原結合タンパク質。
【請求項１０】
完全ヒト抗体が、配列番号２９、配列番号３０、配列番号３１、配列番号３２、配列番号３３、配列番号３４、配列番号３５、配列番号３６、配列番号３７、配列番号３８、配列番号３９、配列番号４０、配列番号４１、配列番号４２、配列番号４３、配列番号４４、配列番号４５、配列番号４６、および配列番号４７からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を含む、請求項５に記載の使用のための単離アンタゴニスト性抗原結合タンパク質。
【請求項１１】
完全ヒト抗体が、配列番号２８の重鎖可変領域をコードするアミノ酸配列および配列番号４７の軽鎖可変領域をコードするアミノ酸配列を含むヒト抗ＧＣＧＲ抗体を含む、請求項５に記載の使用のための単離アンタゴニスト性抗原結合タンパク質。
【請求項１２】
完全ヒト抗体が、配列番号５１の重鎖をコードするアミノ酸配列および配列番号５２の軽鎖をコードするアミノ酸配列を含むヒト抗ＧＣＧＲ抗体を含む、請求項５に記載の使用のための単離アンタゴニスト性抗原結合タンパク質。
【請求項１３】
単離アンタゴニスト性抗原結合タンパク質の治療有効量が、１週間当たり、体重に対して、０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇ、０．００１〜９０ｍｇ／ｋｇ、０．００１〜８０ｍｇ／ｋｇ、０．００１〜７０ｍｇ／ｋｇ、０．００１〜６０ｍｇ／ｋｇ、０．００１〜５０ｍｇ／ｋｇ、０．００１〜４０ｍｇ／ｋｇ、０．００１〜３０ｍｇ／ｋｇ、０．００１〜２０ｍｇ／ｋｇ、０．００１〜１０ｍｇ／ｋｇ、０．００１〜５ｍｇ／ｋｇ、０．００１〜４ｍｇ／ｋｇ、０．００１〜３ｍｇ／ｋｇ、０．００１〜２ｍｇ／ｋｇ、０．００１〜１ｍｇ／ｋｇ、０．０１０〜５０ｍｇ／ｋｇ、０．０１０〜４０ｍｇ／ｋｇ、０．０１０〜３０ｍｇ／ｋｇ、０．０１０〜２０ｍｇ／ｋｇ、０．０１０〜１０ｍｇ／ｋｇ、０．０１０〜５ｍｇ／ｋｇ、０．０１０〜４ｍｇ／ｋｇ、０．０１０〜３ｍｇ／ｋｇ、０．０１０〜２ｍｇ／ｋｇ、０．０１０〜１ｍｇ／ｋｇ、０．１〜５０ｍｇ／ｋｇ、０．１〜４０ｍｇ／ｋｇ、０．１〜３０ｍｇ／ｋｇ、０．１〜２０ｍｇ／ｋｇ、０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ、０．１〜５ｍｇ／ｋｇ、０．１〜４ｍｇ／ｋｇ、０．１〜３ｍｇ／ｋｇ、０．１〜２ｍｇ／ｋｇ、０．１〜１ｍｇ／ｋｇ、０．５〜５０ｍｇ／ｋｇ、０．５〜４０ｍｇ／ｋｇ、０．５〜３０ｍｇ／ｋｇ、０．５〜２０ｍｇ／ｋｇ、０．５〜１０ｍｇ／ｋｇ、０．５〜５ｍｇ／ｋｇ、０．５〜４ｍｇ／ｋｇ、０．５〜３ｍｇ／ｋｇ、０．５〜２ｍｇ／ｋｇ、０．５〜１ｍｇ／ｋｇ、１〜５０ｍｇ／ｋｇ、１〜４０ｍｇ／ｋｇ、１〜３０ｍｇ／ｋｇ、１〜２０ｍｇ／ｋｇ、１〜１０ｍｇ／ｋｇ、１〜５ｍｇ／ｋｇ、１〜４ｍｇ／ｋｇ、１〜３ｍｇ／ｋｇ、１〜２ｍｇ／ｋｇ、および０．１ｍｇ／ｋｇ〜１ｍｇ／ｋｇからなる群から選択される、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の使用のための単離アンタゴニスト性抗原結合タンパク質。
【請求項１４】
単離アンタゴニスト性抗原結合タンパク質の治療有効量が、１週間当たり、体重に対して、０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇである、請求項１３に記載の使用のための単離アンタゴニスト性抗原結合タンパク質。
【請求項１５】
前記方法が、抗肥満薬を前記対象に投与するステップを更に含み、抗肥満薬が、腸選択的ＭＴＰ阻害剤、ＣＣＫａアゴニスト、５ＨＴ２ｃアゴニスト、ＭＣＲ４アゴニスト、リパーゼ阻害剤、オピオイドアンタゴニスト、オレオイル−エストロン、オビネピチド、プラムリンチド（ＳＹＭＬＩＮ（登録商標））、テソフェンシン、レプチン、ブロモクリプチン、オルリスタット、ＡＯＤ−９６０４、およびシブトラミンから選択される、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の使用のための単離アンタゴニスト性抗原結合タンパク質。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９１】
様々な実施形態において、本開示の抗原結合性拮抗タンパク質は、細胞上に発現される膜結合型グルカゴン受容体に結合し、グルカゴン受容体を介するグルカゴンシグナル伝達を阻害または遮断するように選択され得る。様々な実施形態において、本開示の抗原結合性拮抗タンパク質はヒトグルカゴン受容体に特異的に結合する。様々な実施形態において、ヒトグルカゴン受容体に結合する本抗原結合性拮抗タンパク質は他の種のグルカゴン受容体に結合しても良い。幾つかの種のグルカゴン受容体のポリヌクレオチド配列とポリペプチド配列が知られている（例えば、ヒト、ラット、マウスおよびカニクイザルのグルカゴン受容体のポリヌクレオチド配列とポリペプチド配列についてのその具体的な教示のために参照によりその全体が本明細書に援用される米国特許第７９４７８０９号明細書を参照されたい）。本開示の様々な実施形態において、本抗原結合性拮抗タンパク質は配列番号１に示されるアミノ酸配列を有するヒトグルカゴン受容体に特異的に結合する。
ヒト（Ｈｏｍｏ  ｓａｐｉｅｎｓ）グルカゴン受容体アミノ酸配列
（受託番号ＡＡＩ０４８５５）
ＭＰＰＣＱＰＱＲＰＬＬＬＬＬＬＬＬＡＣＱＰＱＶＰＳＡＱＶＭＤＦＬＦＥＫＷＫＬＹＧＤＱＣＨＨＮＬＳＬＬＰＰＰＴＥＬＶＣＮＲＴＦＤＫＹＳＣＷＰＤＴＰＡＮＴＴＡＮＩＳＣＰＷＹＬＰＷＨＨＫＶＱＨＲＦＶＦＫＲＣＧＰＤＧＱＷＶＲＧＰＲＧＱＰＷＲＤＡＳＱＣＱＭＤＧＥＥＩＥＶＱＫＥＶＡＫＭＹＳＳＦＱＶＭＹＴＶＧＹＳＬＳＬＧＡＬＬＬＡＬＡＩＬＧＧＬＳＫＬＨＣＴＲＮＡＩＨＡＮＬＦＡＳＦＶＬＫＡＳＳＶＬＶＩＤＧＬＬＲＴＲＹＳＱＫＩＧＤＤＬＳＶＳＴＷＬＳＤＧＡＶＡＧＣＲＶＡＡＶＦＭＱＹＧＩＶＡＮＹＣＷＬＬＶＥＧＬＹＬＨＮＬＬＧＬＡＴＬＰＥＲＳＦＦＳＬＹＬＧＩＧＷＧＡＰＭＬＦＶＶＰＷＡＶＶＫＣＬＦＥＮＶＱＣＷＴＳＮＤＮＭＧＦＷＷＩＬＲＦＰＶＦＬＡＩＬＩＮＦＦＩＦＶＲＩＶＱＬＬＶＡＫＬＲＡＲＱＭＨＨＴＤＹＫＦＲＬＡＫＳＴＬＴＬＩＰＬＬＧＶＨＥＶＶＦＡＦＶＴＤＥＨＡＱＧＴＬＲＳＡＫＬＦＦＤＬＦＬＳＳＦＱＧＬＬＶＡＶＬＹＣＦＬＮＫＥＶＱＳＥＬＲＲＲＷＨＲＷＲＬＧＫＶＬＷＥＥＲＮＴＳＮＨＲＡＳＳＳＰＧＨＧＰＰＳＫＥＬＱＦＧＲＧＧＧＳＱＤＳＳＡＥＴＰＬＡＧＧＬＰＲＬＡＥＳＰＦ（配列番号１）
様々な実施形態において、それら引用された参照文献に記載されるグルカゴン受容体に対して少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の（当技術分野において知られており、且つ、本明細書に記載される方法を用いて計算される）同一性を有するグルカゴン受容体に特異的に結合する本開示の抗原結合性拮抗タンパク質も本開示に含まれる。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０７】
様々な実施形態において、本開示の単離アンタゴニスト性抗原結合タンパク質は、例えば、少なくとも約１×１０−７Ｍ、少なくとも約１×１０−８Ｍ、少なくとも約１×１０−９Ｍ、少なくとも約１×１０−１０Ｍ、少なくとも約１×１０−１１Ｍ、または少なくとも約１×１０−１２Ｍの解離定数（ＫＤ）でグルカゴン受容体抗原に結合する抗体または抗原結合断片を利用している。様々な実施形態において、本開示の単離アンタゴニスト性抗原結合タンパク質は、例えば、少なくとも約１×１０−７Ｍから少なくとも約１×１０−８Ｍ、少なくとも約１×１０−８Ｍから少なくとも約１×１０−９Ｍ、少なくとも約１×１０−９Ｍから少なくとも約１×１０−１０Ｍ、少なくとも約１×１０−１０Ｍから少なくとも約１×１０−１１Ｍ、または少なくとも約１×１０−１１Ｍから少なくとも約１×１０−１２Ｍの範囲の解離定数（ＫＤ）でグルカゴン受容体抗原に結合する抗体または抗原結合断片を利用している。