【手続補正書】
【提出日】平成20年6月6日(2008.6.6)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
(ａ)ポリエステルの不飽和官能化多価アルコールエステルを疎水性有機溶媒に溶解させ、
(ｂ)薬剤および／または他の生物学的活性剤を水に溶解させ、
(ｃ)段階(ａ)および段階(ｂ)で形成させた溶液を混合してエマルジョンを形成させ、ここで、段階(ａ)において形成させた溶液が連続相を構成し、そして段階(ｂ)において形成させた溶液が分散相を構成し、
(ｄ)安定化剤を水に溶解させ、
(ｅ)段階(ｄ)で形成させた溶液と段階(ｃ)で形成させたエマルジョンを混合して、水中油中水型(water-in-oil-in-water)エマルジョンを形成させ、ここで、段階(ｄ)の溶液が連続相を構成し、そして段階(ｃ)で形成させたエマルジョンが分散相を構成し、
(ｆ)有機溶媒を、段階(ｄ)で形成させた水中油中水型エマルジョンから蒸発させて、該薬剤および／または他の生物学的活性剤をその中に封入したポリエステルの不飽和官能化多価アルコールエステルから硬化したマイクロスフェアを形成させ、
(ｇ)薬剤／生物学的活性剤充填硬化マイクロスフェアを回収する
段階を含む、薬剤／生物学的活性剤充填注射可能マイクロスフェアの形成法。
【請求項２】
ポリエステルの不飽和官能化多価アルコールエステルを、ε−カプロラクトンモノマーまたはε−カプロラクトンモノマーとラクチドモノマーもしくはグリコリドモノマーのブレンドを、３個から６個のヒドロキシル基を含む多価アルコール存在下で重合化させて、ポリエステルの多価アルコールエステルを形成させ(ここで、アシル基は遊離ヒドロキシルをその末端に有する)、そして無水マレイン酸と反応させて該遊離ヒドロキシルのいくつかまたは各々を１−カルボキシル−２−カルボキシエテニル基を含む部分に変換させることにより得る、請求項１記載の方法。
【請求項３】
二重結合官能化ポリエステルの多価アルコールエステルを、ε−カプロラクトンモノマーを、グリセロール存在下で重合化させて、ポリエステルの多価アルコールエステルを形成させ(ここで、アシル基は遊離ヒドロキシルをその末端に有する)、そして無水マレイン酸と反応させて該遊離ヒドロキシルのいくつかまたは各々を１−カルボキシル−２−カルボキシエテニル基を含む部分に変換させることにより得る、請求項２記載の方法。
【請求項４】
二重結合官能化ポリエステルの多価アルコールエステルが１,０００から５０,０００の範囲の数平均分子量、Ｍｎを有する、請求項３記載の方法。
【請求項５】
段階(ａ)の溶媒がポリエステルの不飽和官能化多価アルコールエステルを室温で溶解し、３０−４５℃の範囲の沸点を有するものである、請求項４記載の方法。
【請求項６】
溶媒がジクロロメタンである、請求項５記載の方法。
【請求項７】
安定化剤が安定化に有効な濃度で水に可溶性であり、段階(ａ)の溶媒に不溶性であり、水での洗浄により除去でき、そして日光および人工光に安定である、請求項４記載の方法。
【請求項８】
安定化剤が１０,０００から３０,０００の範囲の数平均分子量を有するポリビニルアルコールであり、８５−９０％加水分解され、そして段階(ｄ)で形成させた溶液に０.５％から５％ｗ／ｖの範囲で存在する、請求項７記載の方法。
【請求項９】
段階(ｃ)で混合する段階(ｂ)で形成させた溶液対段階(ａ)で形成させた溶液の体積比が３：１から１０：１の範囲である、請求項４記載の方法。
【請求項１０】
光開始剤が段階(ａ)で形成させた溶液に存在し、段階(ｅ)で形成させた混合物中を照射して光架橋を得て、分散相粒子上にヒドロゲル表面を提供する、請求項４記載の方法。
【請求項１１】
(ａ)ポリエステルの不飽和官能化多価アルコールエステルを疎水性有機溶媒に溶解させ、
(ｂ)薬剤および／または他の生物学的活性剤を水に溶解させ、
(ｃ)段階(ａ)および段階(ｂ)で形成させた溶液を混合してエマルジョンを形成させ、ここで、段階(ａ)で形成させた溶液が連続層を構成し、そして段階(ｂ)で形成させた溶液が分散相を構成し、
(ｄ)安定化剤を水に溶解し、
(ｅ)段階(ｄ)で形成させた溶液と段階(ｃ)で形成させたエマルジョンを混合して水中油中水型エマルジョンを形成させ、ここで、段階(ｄ)の溶液が連続層を構成し、そして段階(ｃ)で形成させたエマルジョンが分散相を構成し、
(ｆ)有機溶媒を水中油中水型エマルジョンから蒸発させて、該マイクロスフェアを形成するポリエステルの多価アルコールエステルの不飽和官能性に共有結合的に結合した薬剤／生物学的活性剤を有する、硬化したマイクロスフェアを形成させ、
(ｇ)薬剤／生物学的活性剤充填硬化マイクロスフェアを回収する
段階を含む、薬剤／生物学的活性剤充填注射可能マイクロスフェアの形成法。
【請求項１２】
マイクロスフェア注射後の持続放出のための、マイクロスフェアの１から１０重量％の薬剤または他の生物学的活性剤が充填された、硬化したポリエステルの不飽和官能化多価アルコールエステルの形の、１０から６０μｍの平均横断面を有する注射可能マイクロスフェア。
【請求項１３】
ポリエステルの不飽和官能化多価アルコールエステルを、ε−カプロラクトンモノマーをグリセロール存在下で重合化させてポリエステルの多価アルコールエステルを形成させ(ここで、アシル基は遊離ヒドロキシルをその末端に有する)、そして無水マレイン酸と反応させて該遊離ヒドロキシルのいくつかまたは各々を１−カルボキシル−２−カルボキシエテニル基を含む部分に変換させることにより得る、請求項１２記載の注射可能マイクロスフェア。
【請求項１４】
マイクロスフェアがヒドロゲルに変換されている、請求項１３記載の注射可能マイクロスフェア。
【請求項１５】
薬剤／生物学的活性剤がマイクロスフェア中に封入されている、請求項１２記載の注射可能マイクロスフェア。
【請求項１６】
薬剤／生物学的活性剤が該マイクロスフェアを形成するポリエステルの多価アルコールエステルの不飽和官能性に共有結合している、請求項１２記載の注射可能マイクロスフェア。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００７】
ここに、一つの態様において(第一の態様と記す)、本発明は、二重エマルジョン技術を利用し、
(ａ)ポリエステルの不飽和官能化、例えば、二重結合官能化、多価アルコールエステルを疎水性有機溶媒に溶解させ、
(ｂ)薬剤および／または他の生物学的活性剤を水に溶解させ、
(ｃ)段階(ａ)および段階(ｂ)で形成させた溶液を混合して第一エマルジョンを形成させ、ここで、段階(ａ)において形成させた溶液が連続相を構成し、そして段階(ｂ)において形成させた溶液が分散相を構成し、
(ｄ)安定化剤を水に溶解させ、
(ｅ)段階(ｄ)で形成させた溶液と段階(ｃ)で形成させたエマルジョンを混合して、水中油中水型(water-in-oil-in-water)エマルジョンを形成させ、ここで、段階(ｄ)の溶液が連続相を構成し、そして段階(ｃ)で形成させたエマルジョンが分散相を構成し、
(ｆ)有機溶媒を、段階(ｄ)で形成させた水中油中水型エマルジョンから蒸発させて、該薬剤および／または他の生物学的活性剤をその中に封入したポリエステルの不飽和官能化多価アルコールエステルから硬化したマイクロスフェアを形成させ、
(ｇ)その中に薬剤／生物学的活性剤が充填された硬化マイクロスフェアを回収する
段階を含む、薬剤／生物学的活性剤充填生物分解性注射可能マイクロスフェアの形成に関する。