【手続補正書】
【提出日】平成31年2月13日(2019.2.13)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
インテグリンα１０サブユニットに特異的に結合する抗体を含む、中枢神経系における悪性新生物の治療剤。
【請求項２】
前記抗体が、細胞毒性部分、例えば、毒素、化学療法剤、及び放射性物質から選択される細胞毒性部分に共有結合している、請求項１に記載の治療剤。
【請求項３】
前記毒素が、志賀及び志賀様毒素からなる群から選択されるリボソーム不活性化タンパク質；トリコサンチン及びルフィンなどのＩ型リボソーム不活性化タンパク質；リシン、凝集素、及びアブリンなどのＩＩ型リボソーム不活性化タンパク質；及びサポリンなどのリボソーム不活性化タンパク質である、請求項２に記載の治療剤。
【請求項４】
前記抗体が、サイトカイン、リンホカイン、またはインターフェロンなどの生体応答調節物質に共有結合している、請求項１〜３のいずれか１項に記載の治療剤。
【請求項５】
前記インテグリンα１０サブユニットが、インテグリンα１０サブユニットの天然に存在する変異体、インテグリンα１０サブユニットのアイソフォーム、またはインテグリンα１０サブユニットのスプライス変異体である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の治療剤。
【請求項６】
前記抗体が、インテグリンα１０サブユニットを発現する細胞の細胞死を誘発することができ、及び／または、該細胞の成長及び／または増殖、及び移動を阻害することができる、請求項１〜５のいずれか１項に記載の治療剤。
【請求項７】
前記細胞が、悪性細胞または腫瘍関連細胞であり、前記悪性細胞または腫瘍関連細胞が、グリア細胞；周皮細胞；内皮細胞；造血細胞；幹細胞；及び小膠細胞からなる群から選択される細胞を含む、請求項６に記載の治療剤。
【請求項８】
前記造血細胞が、造血幹細胞、Ｔ細胞、Ｂ細胞、形質細胞、ＮＫ細胞、樹状細胞、マクロファージ、及び単球からなる群から選択される、請求項７に記載の治療剤。
【請求項９】
前記マクロファージが、腫瘍関連マクロファージ（ＴＡＭ）である、請求項８に記載の治療剤。
【請求項１０】
前記インテグリンα１０サブユニットが、インテグリンα１０β１ヘテロ二量体の一部である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の治療剤。
【請求項１１】
インテグリンα１０サブユニットの検出される対象用の、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の治療剤。
【請求項１２】
インテグリンα１０サブユニットに特異性を有する抗体を含むかまたはからなる、哺乳類の中枢神経系の悪性新生物に関連付けられた細胞の検出薬剤であって、
前記細胞が、インテグリンα１０サブユニットを発現する、前記薬剤。
【請求項１３】
悪性または腫瘍関連哺乳類細胞の検出方法であって、
ａ）インテグリンα１０サブユニットポリペプチドを含む第１抗原；及び／または
ｂ）インテグリンα１０サブユニットポリペプチドまたはその断片または変異体をコードする第１ポリヌクレオチド転写産物；及び
ｃ）ＥＧＦＲｖＩＩＩ、Ｎｅｓｔｉｎ、ＰＳＡ−ＮＣＡＭ、ＧＦＡＰ、ＰＤＧＦＲｂ（ＣＤ１４０ｂ）、ＰＥＣＡＭ−１（ＣＤ３１）、ＣＤ４５、ＣＤ６８、ＣＤ１６３、及びＣＤ２０６からなる群から選択されるポリペプチドを含む第２抗原；及び／または
ｄ）ＥＧＦＲｖＩＩＩ、Ｎｅｓｔｉｎ、ＰＳＡ−ＮＣＡＭ、ＧＦＡＰ、ＰＤＧＦＲｂ（ＣＤ１４０ｂ）、ＰＥＣＡＭ−１（ＣＤ３１）、ＣＤ４５、ＣＤ６８、ＣＤ１６３、及びＣＤ２０６からなる群から選択されるポリペプチドまたはその断片または変異体をコードする第２ポリヌクレオチド転写産物；
の存在または不在について、単離された試料中で分析することを含み、
ｃ）の前記第２抗原及び／またはｄ）の前記第２転写産物と共に、ａ）の前記第１抗原及び／またはｂ）の前記第１ポリヌクレオチド転写産物の存在は、前記哺乳類細胞が悪性細胞または腫瘍関連細胞であることを示す、前記方法。
【請求項１４】
前記試料が、悪性細胞または腫瘍関連細胞、例えば、グリア細胞；星状細胞；周皮細胞；内皮細胞；造血細胞；幹細胞；及び小膠細胞からなる群から選択される細胞を含む前記悪性細胞または腫瘍関連細胞を含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記造血細胞が、造血幹細胞、Ｔ細胞、Ｂ細胞、形質細胞、ＮＫ細胞、樹状細胞、腫瘍関連マクロファージ（ＴＡＭ）などのマクロファージ、及び単球からなる群から選択される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記細胞が、ＥＧＦＲｖＩＩＩ＋細胞、ネスチン＋細胞、ＰＳＡ−ＮＣＡＭ＋細胞、ＧＦＡＰ＋細胞、ＰＤＧＦＲｂ＋細胞（ＣＤ１４０ｂ＋細胞）、ＰＥＣＡＭ−１＋細胞（ＣＤ３１＋細胞）、ＣＤ４５＋細胞、ＣＤ６８＋細胞、ＣＤ１６３＋細胞、及びＣＤ２０６＋細胞、またはそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、請求項１３〜１５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７】
前記悪性新生物が、
ａ）以下のものから選択される神経上皮組織の腫瘍
ｉ）毛様細胞性星細胞腫（ＩＣＤ−Ｏ  ９４２１／１、ＷＨＯグレードＩ）、毛様類粘液性星細胞腫（ＩＣＤ−Ｏ  ９４２５／３、ＷＨＯグレードＩＩ）、上衣下巨細胞性星細胞腫（ＩＣＤ−Ｏ  ９３８４／１、ＷＨＯグレードＩ）、多形性黄色星状膠細胞腫（ＩＣＤ−Ｏ  ９４２４／３、ＷＨＯグレードＩＩ）、びまん性星細胞腫（ＩＣＤ−Ｏ  ９４００／３、ＷＨＯグレードＩＩ）、退形成性星細胞腫（ＩＣＤ−Ｏ  ９４０１／３、ＷＨＯグレードＩＩＩ）、膠芽腫（ＩＣＤ−Ｏ  ９４４０／３、ＷＨＯグレードＩＶ）、巨細胞性膠芽腫（ＩＣＤ−Ｏ  ９４４１／３、ＷＨＯグレードＩＶ）、膠肉腫（ＩＣＤ−Ｏ  ９４４２／３、ＷＨＯグレードＩＶ）、膠腫脳腫瘍（ＩＣＤ−Ｏ  ９３８１／３、ＷＨＯグレードＩＩＩ）から選択される星細胞系腫瘍、及び
ｉｉ）乏突起膠腫（ＩＣＤ−Ｏ  ９４５０／３、ＷＨＯグレードＩＩ）、及び退形成性乏突起膠腫（ＩＣＤ−Ｏ  ９４５１／３、ＷＨＯグレードＩＩＩ）から選択される乏突起神経膠腫瘍、及び
ｉｉｉ）乏突起膠星細胞腫（ＩＣＤ−Ｏ  ９３８２／３、ＷＨＯグレードＩＩ）、及び退形成性乏突起星細胞腫（ＩＣＤ−Ｏ  ９３８２／３、ＷＨＯグレードＩＩＩ）  から選択される乏突起膠細胞系腫瘍、及び
ｉｖ）上衣下腫（ＩＣＤ−Ｏ  ９３８３／１、ＷＨＯグレードＩ）、粘液乳頭状上衣腫（ＩＣＤ−Ｏ  ９３９４／１、ＷＨＯグレードＩ）、上衣腫（ＩＣＤ−Ｏ  ９３９１／３、ＷＨＯグレードＩＩ）、退形成性上衣腫（ＩＣＤ−Ｏ  ９３９２／３、ＷＨＯグレードＩＩＩ）から選択される上衣腫瘍、及び
ｖ）脈絡叢乳頭腫（ＩＣＤ−Ｏ  ９３９０／０、ＷＨＯグレードＩ）、非定型脈絡叢乳頭腫（ＩＣＤ−Ｏ  ９３９０／１、ＷＨＯグレードＩＩ）、及び脈絡叢乳頭癌（ＩＣＤ−Ｏ  ９３９０／３、ＷＨＯグレードＩＩＩ）から選択される脈絡叢腫瘍、及び
ｖｉ）星芽細胞腫（ＩＣＤ−Ｏ  ９４３０／３、ＷＨＯグレードＩ）、第３脳室脊索腫様膠腫（ＩＣＤ−Ｏ  ９４４４／１、ＷＨＯグレードＩＩ）、及び血管中心性膠腫（ＩＣＤ−Ｏ  ９４３１／１、ＷＨＯグレードＩ）から選択される他の神経上皮性腫瘍、及び
ｖｉｉ）小脳異形成性神経節細胞腫（レーミッテ・ダクロス病）（ＩＣＤ−Ｏ  ９４９３／０）、線維形成性乳児星細胞腫／神経節膠腫（ＩＣＤ−Ｏ  ９４１２／１、ＷＨＯグレードＩ）、胚芽異形成性神経上皮腫瘍（ＩＣＤ−Ｏ  ９４１３／０、ＷＨＯグレードＩ）、神経節細胞腫（ＩＣＤ−Ｏ  ９４９２／０、ＷＨＯグレードＩ）、神経節膠腫（ＩＣＤ−Ｏ  ９５０５／１、ＷＨＯグレードＩ）、退形成性神経節膠腫（ＩＣＤ−Ｏ  ９５０５／３、ＷＨＯグレードＩＩＩ）、中枢性神経細胞腫（ＩＣＤ−Ｏ  ９５０６／１、ＷＨＯグレードＩＩ）、脳室外神経細胞腫（ＩＣＤ−Ｏ  ９５０６／１、ＷＨＯグレードＩＩ）、小脳脂肪神経細胞腫（ＩＣＤ−Ｏ  ９５０６／１、ＷＨＯグレードＩＩ）、乳頭状グリア神経細胞性腫瘍（ＩＣＤ−Ｏ  ９５０９／１、ＷＨＯグレードＩ）、第４脳室ロゼット形成性グリア神経細胞性腫瘍（ＩＣＤ−Ｏ  ９５０９／１、ＷＨＯグレードＩ）、及び傍神経節腫（ＩＣＤ−Ｏ  ８６８０／１、ＷＨＯグレードＩ）から選択される神経細胞と混合性神経膠腫、及び
ｖｉｉｉ）松果体細胞腫（ＩＣＤ−Ｏ  ９３６１／１、ＷＨＯグレードＩ）、中間型松果体実質腫瘍（ＩＣＤ−Ｏ  ９３６２／３、ＷＨＯグレードＩＩ、ＩＩＩ）松果体芽腫（ＩＣＤ−Ｏ  ９３６２／３、ＷＨＯグレードＩＶ）、松果体部乳頭状腫瘍（ＩＣＤ−Ｏ  ９３９５／３、ＷＨＯグレードＩＩＩ）から選択される松果体領域の腫瘍、及び
ｉｘ）髄芽腫（ＩＣＤ−Ｏ  ９４７０／３、ＷＨＯグレードＩＶ）、大規模な球状髄芽腫（ＩＣＤ−Ｏ  ９４７１／３、ＷＨＯグレードＩＶ）、退形成性髄芽腫（ＩＣＤ−Ｏ  ９４７４／３、ＷＨＯグレードＩＶ）、中枢神経系原始神経外胚葉性腫瘍（ＩＣＤ−Ｏ  ９４７３／３、ＷＨＯグレードＩＶ）、中枢神経系神経芽細胞腫（ＩＣＤ−Ｏ  ９５００／３、ＷＨＯグレードＩＶ）、及び非定型奇形腫様／ラブドイド腫瘍（ＩＣＤ−Ｏ  ９５０８／３、ＷＨＯグレードＩＶ）から選択される胚芽腫瘍、及び
ｂ）以下のものから選択される脳神経と傍脊椎神経の腫瘍
ｉ）神経鞘腫（ＩＣＤ−Ｏ  ９５６０／０、ＷＨＯグレードＩ）
ｉｉ）神経線維腫（ＩＣＤ−Ｏ  ９５４０／０、ＷＨＯグレードＩ）、
ｉｉｉ）神経周膜腫（ＩＣＤ−Ｏ  ９５７１／０、９５７１／３、ＷＨＯグレードＩ、ＩＩ、ＩＩＩ）、及び
ｉｖ）悪性末梢神経鞘腫瘍（ＭＰＮＳＴ）（ＩＣＤ−Ｏ  ９５４０／３、ＷＨＯグレードＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ）、及び
ｃ）以下のものから選択される髄膜腫腫瘍
ｉ）髄膜腫（ＩＣＤ−Ｏ  ９５３０／０、ＷＨＯグレードＩ）、異型性髄膜腫（ＩＣＤ−Ｏ  ９５３９／１、ＷＨＯグレードＩＩ）、退形成性髄膜腫（ＩＣＤ−Ｏ  ９５３０／３、ＷＨＯグレードＩＩＩ）から選択される髄膜細胞腫、及び
ｉｉ）脂肪腫（ＩＣＤ−Ｏ  ８８５０／０）、血管脂肪腫（ＩＣＤ−Ｏ  ８８６１／０）、褐色脂肪腫（ＩＣＤ−Ｏ  ８８８０／０）、脂肪肉腫（ＩＣＤ−Ｏ  ８８５０／３）、孤立性線維性腫瘍（ＩＣＤ−Ｏ  ８８１５／０）、線維肉腫（ＩＣＤ−Ｏ  ８８１０／３）、悪性線維性組織球腫（ＩＣＤ−Ｏ  ８８３０／３）、平滑筋腫（ＩＣＤ−Ｏ  ８８９０／０）、平滑筋肉腫（ＩＣＤ−Ｏ  ８８９０／３）、横紋筋腫（ＩＣＤ−Ｏ  ８９００／０）、横紋筋肉腫（ＩＣＤ−Ｏ  ８９００／３）、軟骨腫（ＩＣＤ−Ｏ  ９２２０／０）、軟骨肉腫（ＩＣＤ−Ｏ  ９２２０／３）、骨腫（ＩＣＤ−Ｏ  ９１８０／０）、骨肉腫（ＩＣＤ−Ｏ  ９１８０／３）、骨軟骨腫（ＩＣＤ−Ｏ  ９２１０／０）、血管腫（ＩＣＤ−Ｏ  ９１２０／０）、類上皮血管内皮腫（ＩＣＤ−Ｏ  ９１３３／１）、血管周皮細胞腫（ＩＣＤ−Ｏ  ９１５０／１、ＷＨＯグレードＩＩ）、退形成性血管周皮細胞腫（ＩＣＤ−Ｏ  ９１５０／３、ＷＨＯグレードＩＩＩ）、及び血管肉腫（ＩＣＤ−Ｏ  ９１２０／３）３．２．２２、カポジ肉腫（ＩＣＤ−Ｏ  ９１４０／３）、ユーイング肉腫−ＰＮＥＴ（ＩＣＤ−Ｏ  ９３６４／３）から選択される間葉腫瘍、及び
ｉｉｉ）拡散黒色症（ＩＣＤ−Ｏ  ８７２８／０）、褐色細胞腫（ＩＣＤ−Ｏ  ８７２８／１）、悪性黒色腫（ＩＣＤ−Ｏ  ８７２０／３）、髄膜黒色腫（ＩＣＤ−Ｏ  ８７２８／３）から選択される原発性黒色腫病変、及び
ｉｖ）血管芽腫（ＩＣＤ−Ｏ  ９１６１／１、ＷＨＯグレードＩ）などのその他の脳脊髄膜病変、及び
ｄ）以下のものから選択される造血系腫瘍
ｉ）悪性リンパ腫（ＩＣＤ−Ｏ  ９５９０／３）４．２、形質細胞腫（ＩＣＤ−Ｏ  ９７３１／３）、及び
ｉｉ）顆粒球性肉腫（ＩＣＤ−Ｏ  ９９３０／３）、及び
ｅ）以下のものから選択されるトルコ鞍部腫瘍
ｉ）頭蓋咽頭腫（ＩＣＤ−Ｏ  ９３５０／１、ＷＨＯグレードＩ）
ｉｉ）顆粒細胞腫瘍（ＩＣＤ−Ｏ  ９５８２／０、ＷＨＯグレードＩ）
ｉｉｉ）下垂体細胞腫（ＩＣＤ−Ｏ  ９４３２／１、ＷＨＯグレードＩ）、及び
ｉｖ）腺下垂体の紡錘形膨大細胞腫（ＩＣＤ−Ｏ  ８９９１／０、ＷＨＯグレードＩ）
からなる群から選択される、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の治療剤、薬剤、または方法。
【請求項１８】
前記悪性新生物が、
ｉ）グレードＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの神経膠腫などの神経膠腫
ｉｉ）星細胞腫
ｉｉｉ）一次性または二次性膠芽腫などの膠芽腫
ｉｖ）髄芽腫および
ｖ）神経芽細胞腫
からなる群から選択される、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の治療剤、薬剤、または方法。
【請求項１９】
前記試料が、脳組織、脊髄組織試料または血液試料である、請求項１３〜１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２０】
前記抗体が、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、抗体断片、及び単鎖抗体からなる群から選択される、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の治療剤、薬剤、または方法。
【請求項２１】
前記抗体が、モノクローナル抗体である、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の治療剤、薬剤、または方法。
【請求項２２】
前記抗体が、非ヒト抗体、キメラ抗体、二重特異性抗体、ヒト化抗体、またはヒト抗体である、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の治療剤、薬剤、または方法。
【請求項２３】
少なくとも１つの抗体が、検出可能部分、例えば、フルオロフォア、酵素、または放射性トレーサ、または放射性同位体からなる群から選択される検出可能部分に共有結合している、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の治療剤、薬剤、または方法。
【請求項２４】
前記抗体が、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＧ、及びＩｇＭからなる群から選択されるアイソタイプを有する、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の治療剤、薬剤、または方法。
【請求項２５】
インテグリンα１０サブユニットに特異的な前記抗体が、
ａ）ドイチェ・ザムルング・フォン・ミクロオルガニスメン・ウント・ツェルクルテューレン・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクター・ハフツングに受託番号ＤＳＭ  ＡＣＣ２５８３で寄託されたハイブリドーマ細胞株によって産生されたモノクローナル抗体；または
ｂ）ドイチェ・ザムルング・フォン・ミクロオルガニスメン・ウント・ツェルクルテューレン・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクター・ハフツングに受託番号ＤＳＭ  ＡＣＣ２５８３で寄託された前記ハイブリドーマによって産生された前記モノクローナル抗体によって結合したエピトープと同じエピトープへの結合を競合する抗体；または
ｃ）ａ）またはｂ）の断片、前記断片は、前記インテグリンα１０サブユニット鎖の細胞外Ｉドメインに特異的に結合することができる、
である、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の治療剤、薬剤、または方法。
【請求項２６】
抗インテグリンα１０サブユニット抗体を含む、哺乳類における腫瘍関連の血管新生の阻害剤。