【誤訳訂正書】
【提出日】令和1年5月24日(2019.5.24)
【誤訳訂正１】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０００１
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０００１】
本発明は、動的プロセス、特に、多成分混合、結晶化、蒸留、化学反応、および発酵の多変量検量法および多変量監視システムの開発において使用されるべき、そうしたプロセスを模倣することのできる粉末、液体、および懸濁成分を有する液体の合成多成分試料を調製するための方法に関する。詳細には、本発明は、多変量検量法および/または監視システムを開発するための方法に関し、より詳細には、そうした方法を走らせるためのコンピュータプログラムおよびシステムに関する。
【誤訳訂正２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０００４
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０００４】
分光センサは、計量化学とも呼ばれる多変量データ解析の使用を介して、特定の化学パラメータまたは物理パラメータと、あるいは動的プロセスプロフィールとさえも関連させることのできる多次元測定を行う。これらの関連は、プロセスをモニタし、または監視するのに使用することができ、高度なプロセス制御の一部とすることのできる多変量検量法によって確立される。
【誤訳訂正３】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０００５
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０００５】
分光センサは、レファレンス分析実験室法に優る利点を示すが、（線形または非線形）多変量検量法と呼ばれる、スペクトルデータと特定のパラメータとの関連を確立することのできるロバストな検量法の開発を必要とする。さらに、スペクトルデータは、多変量動的プロセスプロフィールを確立するためのいかなる特定のパラメータもなしで使用することができる。
【誤訳訂正４】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０００６
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０００６】
多変量検量法は普通、インライン・プロセス・スペクトル・データ（X）およびプロセスから取り出され、次いでオフライン分析法によって分析される製造過程の試料（y）を用いて、または、直交実験計画によって準備された試料を用いて開発される。使用された多変量検量法のための方法を無視し、多変量検量法を構築するためのデータセットは、以下の必要条件を可能な限り満たす検量法の開発を可能にする試料の中からのデータを含むべきである。
スペクトル選択性
検量法は、検量される変量ごとに選択され、プロセスのいかなる段階においても変量を正確に予測し、変量の範囲外でさえも予測するべきである。
多様性
検量法データは、広範囲の条件に及ぶモデル有効性を保証するように可能な限り大きな多様性を含むべきである。マトリックス効果も含まれるべきである。マトリックス効果は、試料内のスペクトルに及ぼされる試料中の（既知および未知の）すべての成分の複合効果とみなすことができ、例えば、検量法のための異なる媒質溶液または混合中の異なる溶媒を考慮する。
均一性
検量法試料は、予期される検量範囲にわたって可能な限り均一な分布を有するべきである。これは、（モデルによって異常値試料とみなされることのある）極端な試料を回避することによって検量法の品質を高めることになる。
非相関性
パラメータ間の相関の存在は選択性の欠如を生じさせうる。
【誤訳訂正５】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０００７
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０００７】
プロセス試料の使用は普通、分光センサのための多変量検量法の開発のための最も一般的な選択肢ではあるが、その背後にはいくつかの欠点がある。例えば、これらのプロセスからの試料は既知の化合物、場合によっては未知の化合物（多成分）の比較的複雑なマトリックスである。あるいは、例えば、プロセス変動なしでの多数の試料やプロセスが高い動的変化を示すときの少数の試料など、プロセスダイナミクスとサンプリング頻度とが一致しない。あるいは、有意なプロセス多様性を有するように多数の試料が必要とされる（複数のバッチまたは動作モードが必要とされる）。あるいは、多量のオフライン分析測定値が必要とされる。あるいは、検量法試料にパラメータのいくつかの間の高相関係数が存在する（反応プロフィール組成など）。あるいは、プロセスが数日間を要することもありうる（例えば発酵）。
【誤訳訂正６】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０００８
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０００８】
これらの欠点または欠点のうちの少なくともいくつかを克服し、適切な検量法の必要な要求を可能な限り満たすように、統計文献から直接インポートされた直交実験計画が、非プロセス由来試料を生成するために提案されている。これらの計画は、すべての実験が独立しており、上述の必要条件を満たすことを保証するが、分光センサについてもたらす検量結果は一般に比較的不十分である。また、これらの計画は普通、3から5段階の変種しか有さず、これらのセンサの検量には不十分である。さらに、これらの直交法は、既知の測定可能な変種に使用することしかできず、これは、多量の未知の測定不能な変種が存在するプロセス試料を考察する場合には当てはまらない。
【誤訳訂正７】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０００９
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０００９】
論文、「Analysis of pharmaceuticals by NIR spectroscopy without a reference method」 by Marcelo Blanco and Anna Peguero, Trends in Analytical Chemistry, Volume 29, Issue 10, November 2010, Pages 1127-1136（非特許文献1）では、医薬錠剤中の医薬品有効成分（active pharmaceutical ingredient（API））および添加剤を定量化するための検量法セットの構築に言及している。その作業手順は、適切な実験計画を使用して実験室試料のセットを調製すること、および医薬製造プロセスにおいて一連のNIRスペクトルを記録することを伴う。プロセススペクトルは、生産錠剤のNIRスペクトルと、APIおよび添加剤を通常濃度で含む実験室試料のNIRスペクトルとの間の差によって計算される。
【誤訳訂正８】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００１０
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００１０】
論文、「Rapid calibration of near-infrared spectroscopic measurements of mammalian cell cultivations」 by M. R. Riley et al., Biotechnology Progress, vol. 15, no. 6, pages 1133-1141（非特許文献2）は、NIR分光検量法を生成するための手法に関するものであり、少数の実験的に収集されたスペクトルが、各々が分析物特異的情報と分析物非依存情報の両方を含む多数のシミュレーションスペクトルをもたらす計算処理手順への入力として使用される。
【誤訳訂正９】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００１１
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００１１】
論文、「An Introduction to Multivariate Calibration and Analysis」 by K. R. Beebe et al., Anal. Chem., 1987, 59 （17）, pp 1007Α-1017Α（非特許文献3）は、多重線形回帰、主成分回帰、ならびに部分最小二乗を用いた多変量検量法および解析の概要に言及している。
【誤訳訂正１０】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００１２
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００１２】
論文、「Transfer of multivariate calibration models: a review」 by R. N. Feudale et al., Chemometrics and Intelligent Laboratory Systems, Volume 64, Issue 2, 28 November 2002, Pages 181-192（非特許文献4）は、検量法伝達に使用される様々な方法の概要およびそれらの方法の有効性および適用性の批判的評価に言及している。
【誤訳訂正１１】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００１３
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００１３】
論文、「The evolution of chemometrics」 by P.K. Hopke, Analytica Chimica Acta Volume 500, Issues 1-2, 19 December 2003, Pages 365-377（非特許文献5）は、化学、特に分析化学の一分野としての計量化学の発展が示されている。
【誤訳訂正１２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００１４
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００１４】
論文、「Second- and third-order multivariate calibration: data, algorithms and applications」 by G. M. Escandar et al.（非特許文献6）は、増大する当分野の文献、最新の計器によって生成されている様々なデータ、および高次データを扱うことのできるアルゴリズムの普及に基づいて、二次多変量検量法および三次多変量検量法の論評に言及している。
【誤訳訂正１３】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００１５
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００１５】
したがって、そうしたプロセスの比較的正確で、ロバストな多変量検量法および多変量監視システムの開発において使用されるべき、動的プロセスを模倣することのできる合成多成分試料を調製するための方法が求められている。また、これらの検量法および監視システムを比較的正確でロバストなものにすることを可能にする方法も求められている。
【誤訳訂正１４】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００２５
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００２５】
特に、本発明は、動的プロセスまたは特定のプロセス工程またはその変形を模倣する合成試料のセットが調製される、ロバスト性の高いモニタリングシステムおよび/または多変量監視システム用の多変量検量法を開発するための、少なくとも1つの合成多成分の生物工学および/または化学プロセス試料を調製するための方法に関するものであり、本方法は、模倣されるべきであり、そのための合成試料のセットが調製されるべきである動的プロセスまたは特定のプロセス工程またはその変形の履歴プロセスデータを準備する工程;履歴プロセスデータのデータマトリックスDを作成する工程;データマトリックスDの複数の主溶液を決定する工程;データマトリックスDのどの主溶液が、所定の分散内で動的プロセスまたは特定のプロセス工程またはその変形を模倣するのに必要であるか判定する工程;必要な主溶液の分析物組成およびデータマトリックスDに対する必要な主溶液のそれぞれの相対量を決定する工程;ならびに、決定された分析物組成に従って必要な主溶液を組み合わせることによって少なくとも1つの試料を作成する工程、を含む。
【誤訳訂正１５】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００５１
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００５１】
好ましくは、それらの数の主溶液の各々を、MCR-ALS結果負荷量マトリックスに従って決定された数の主溶液について各主溶液を組み合わせた後の既知のプロセス時間で加えることができる。特に、すべての主溶液がMCR-ALSアルゴリズムによって決定された特性で組み合わされた後で、添加動的プロセスまたは特定のプロセス工程またはその変形またはその一部を、既知のプロセス時間でのCaugによって決定される各主溶液の量の付加によって模倣することができる。Caugマトリックスは、p×nマトリックスとすることができ、pは、作製されるべき試料の数であり、ここでは、MCR-ALSアルゴリズム試料の数（マトリックスDの行数に等しい）と時間に対するCの回帰によって生成された試料の数との和とみなされ、nは、例えば、PCAや展開因子分析によって確立された主溶液の数である。よって、Caugの各行は、マトリックスD内の元の試料または時間に対するCの回帰から獲得される拡大された試料を再現するために混合されなければならない（その列において示される）各主溶液の相対量を指示することができる。行ごとに主溶液の量を混合することによって、完全なプロセスを模倣し、多変量検量法および監視システム開発のためのライブラリを構築するのに必要なすべての試料を再現することができる。そのために、例えば、後述する合成試料調製システムに含まれるような多変量解析機器、ほとんどは分光センサまたは任意の他のマルチチャネル計測器は、再現される試料の各々について測定を行わなければならないはずである。獲得される計測値（x）および試料組成（y）または時間（t）は、例えば、潜在構造への投影回帰（Projection into Latent Structures regression（PLS））を用いて多変量検量法を確立するために、または、監視システム、例えば多変量統計的プロセス管理（Multivariable Statistical Process Control（MSPC））を確立するために使用することができる。これらは、多変量検量法および監視システムに使用される比較的重要な方法であるが、本発明はこれら特定の方法だけに限定されない。さらに、本発明は線形多変量検量法だけに限定されるものでもない。事実、他の線形回帰法および非線形回帰法や、PCA、潜在構造への投影判別分析（Projection into Latent Structures Discriminant Analysis（PLS-DA））、クラス類似性のソフト非依存モデリング（Soft Independent Modelling of Class Analogy（SIMCA））他といった分類法のような、別の計量化学法も、このようにしてそうした試料の作製から利益を得ることができる。本発明による方法に基づき、判別法を開発することができる。例えば、予備知識に基づき、作製された試料を用いて判別法および/または分類法を開発するために、プロセスフェーズを確立することもできる。その場合、（例えば新しいプロセス実施からの）新しい試料をこれらの方法を用いて分類することができるはずである。
【誤訳訂正１６】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００８５
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００８５】
本発明による方法は、低度または高度の自動化を伴って、離散的に、フェドバッチで、または連続的に実行することができる。本発明について限定するものではないが、そうした実験実行のための装置は、何らかの種類の少なくとも1つの混合機器を含むはずであり、pHプローブ、温度プローブ、分光センサ、ならびに多変量検量法および監視システムを構築するのに使用することのできる他の分析機器といった、1つの、または好ましくは複数のセンサのインサイチュー測定を可能にするはずである。好ましい態様においては、この装置は、少なくとも温度制御システムおよびpH制御システムも有するはずである。またより好ましい態様においては、この装置は、多変量検量法および監視システムを構築するのに使用される多変量解析機器に影響を及ぼす可能性のある動的プロセスの条件または特定のプロセス工程の条件もしくはその変形の再現を可能にする適正な制御システムを有するはずである。
【誤訳訂正１７】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００８６
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００８６】
よって、本発明は、多変量検量法および監視システムを開発するのに使用することのできる、動的プロセス、特定のプロセス工程またはその変形を模倣する合成試料のセットを作製することからなる新しい方法を記述する。検量法モデルの正確さおよびロバスト性を向上させるために、無作為に、または計画的にスパイキングされた試料および直交実験計画法による試料の導入も記述される。新しい方法は、例えば、温度、pH、供給材料などのようなプロセスパラメータといった動的プロセス、特定のプロセス工程またはその変形の利用可能なデータ、ならびに分析物濃度、時間に沿った試薬および生成物の濃度といった品質管理データで表される動的プロセス、特定のプロセス工程またはその変形の予備知識を使用することと、そうしたデータを使用して、プロセスダイナミクスを模倣する合成試料を構築するのに使用することのできる混合物プロフィールを構築することとによって働く。このように、動的プロセス、特定のプロセス工程またはその変形を模倣することのできる合成多成分試料を調製する工程、および直交実験計画または無作為のスパイクもしくは計画的スパイクまたは試料の無作為の混合もしくは計画的混合を使用して検量法モデル成績を向上させる工程で構成される、上記の検量法開発の欠点を克服するための新規の方法を提供することができる。
【誤訳訂正１８】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００８７
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００８７】
本明細書で記述される方法は、プロセスダイナミクスを模倣する、すなわち、プロセス試料と同じ挙動を有する試料を考慮に入れる。そうした方法は、プロセスダイナミクス対サンプリング頻度に関連した問題に取り組むことができ、複数のバッチまたは動作モードを模倣することができるように多数の試料の作製を可能にし、必要とされる多量のオフライン分析を低減させ（主溶液が決定されさえすればよいため大幅に低減される）、複合系（例えば発酵）における検量法を開発するのに必要とされる時間を低減させる。しかし、この方法は、プロセスに存在する高度に相関するデータの問題を解決しない。
【誤訳訂正１９】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００９０
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００９０】
よって、動的プロセスまたは特定のプロセス工程またはその変形を模倣する合成多成分試料、および調製された試料は、好ましくは、ひとまとまりにされる。特に、それら2つのデータサブセット、すなわち、動的プロセスまたは特定のプロセス工程またはその変形を模倣する合成多成分試料と、共直線性分断試料とを、計量化学分野の当業者に公知の優良モデリング事例に従って成分の各々について、正確でロバストな多変量検量法を生成するように、ひとまとまりにすることができる。MSPC制御図表に基づく監視システムの開発については、動的プロセスまたは特定のプロセス工程またはその変形を模倣する合成多成分試料のみが使用される。
【誤訳訂正２０】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００９２
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００９２】
記述される方法は、プロセス規模から実験室規模へのスケールダウンを可能にし、レファレンス分析の量を低減させ、そうした多変量検量法および監視システムにおいて使用されるべきデータセットを作成するための時間量を減らすことによって、分光センサに基づいて多変量検量法および監視システムを開発するための時間およびリソースを大幅に低減させることを可能にする。さらに、本方法によって開発される多成分系は、分光センサに基づく、化学的特性（濃度、相対量、酸性度など）、物理的特性（細胞状態、密度など）および多変量プロセスプロフィールの推定を可能にする。
【誤訳訂正２１】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００９５
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００９５】
記述される方法および/またはシステムを用いれば、検量法を開発するためのスペクトルの数学的シミュレーションまたは計算処理シミュレーションを回避することができる。事実、スペクトルを取得するための、プロセストレンド（例えば反応プロフィール）を模倣する実際の複合試料が作製される。本方法は、時間の関数としてのプロセス展開を模倣する試料の作製を可能にするため、ユーザは、先行技術で開示されている方法を使用する場合よりはるかに多くの試料を構築することができ、分析負担量の低減から恩恵を受けることができる。
【誤訳訂正２２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１０１
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１０１】
また、本方法は、プロセスが、実際のプロセス工程ではなく溶液の混合物として模倣されることを可能にするため、サンプリング頻度をプロセスダイナミクスに適したものとすることが可能である。これは、プロセス試料のみに基づいて開発される検量法および監視システムに優る利点となりうる。というのは、これは、均一に分布したよりロバストな検量法の開発を可能にするからである。
【誤訳訂正２３】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１０２
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１０２】
加えて、本方法は実験室規模での履歴データに基づく試料/プロフィールの再現を可能にし、履歴データは工業において大規模に利用可能であるため、これは、構想から、プロセス展開および工業生産全体にわたる試料の全計画空間を含むことのできる、計画検量法および監視システムによる非常に厳密な品質の開発を可能にする。
【誤訳訂正２４】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１０３
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１０３】
このようにして生成される合成試料は、実際の製造過程の試料と同じ、パラメータのいくつかの間の高相関係数を有しうるものであり、それらの試料は、検量法開発のためのスペクトル選択性も非相関性必要条件も保証しない。よって、本方法の使用を、本発明で提案される直交実験計画試料または無作為のスパイキング試料/計画的スパイキング試料と組み合わせることができる。
【誤訳訂正２５】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１０４
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１０４】
そうした混合モデルの使用は、両方の方法の利点を結合することを可能にし、分光センサおよび計量化学に基づく正確でロバストな多変量検量法および監視システムの作成を可能にする。
【誤訳訂正２６】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１０６
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１０６】
以上を要約すると、本発明は、上述の分光測定（近赤外、中赤外、ラマン、2D蛍光、および他の分光法）に基づく多変量検量法およびモニタリングシステムの開発において通常見られる欠点に取り組むための方法に関するものである。
【誤訳訂正２７】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１０７
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１０７】
これらの欠点を克服するために、2つの異なるタイプの多成分試料（合成多成分試料および共直線性分断試料）を作製することが提案される。多変量検量法に両方の試料群を使用することは、より優れた正確さおよびロバスト性を保証するものであり、実際のプロセス試料を収集する必要がないため、本科学分野における革新的手法である。
【誤訳訂正２８】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１０８
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１０８】
よって、主な成果は以下のとおりである。
時間の短縮（14日間の発酵を2日間の作業に短縮することができる）、多変量検量法および監視モニタリング制御システムを開発するのに必要な分析リソースおよびヒューマンリソースの低減。
発酵およびスペクトル取得のシミュレーションを実験室規模で行うことができる（工業的動的プロセス、特定のプロセス工程またはその変形のスケールダウン）。
適切な試料頻度を作成すること（ダイナミクスが増加したプロセスの部分についてより多くの試料を作製すること）によるプロセスダイナミクスのより適切な記述。
混合モデルの使用が両方法の最善を保証し、発酵を含む、動的プロセスまたは特定のプロセス工程またはその変形の正確でロバストな多変量検量法および監視システムの作成を可能にする。
【誤訳訂正２９】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１１１
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１１１】
また、共直線性分断試料の作製も説明される。両方のタイプの多成分試料を使用した多変量検量法の開発は特に適合性を有しうるはずである。以下の実施例5は、本発明に従って作成される1つの可能な正確でロバストな多変量検量法を例示するものである。
【誤訳訂正３０】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１１３
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１１３】
【図１−１】発酵時の分析物通路およびMCRモデルを示す図であって、四角（□）はオフラインデータを表し、連結された丸（-●-）は、本発明の第1の実施例（実施例1）のMCR-ALSモデルまたはアルゴリズムを表す図である。
【図１−２】図1-1の続きである。
【図１−３】図1-2の続きである。
【図１−４】図1-3の続きである。
【図１−５】図1-4の続きである。
【図１−６】図1-5の続きである。
【図１−７】図1-6の続きである。
【図１−８】図1-7の続きである。
【図２】データサブセット1内の溶液A1の部分プロフィール（●）および本発明の第2の実施例（実施例2）の二次多項式補間（--）を示す図である。
【図３−１】本発明の第2の実施例の合計で63回の実施におけるMCRベースの計画データ（黒点、●）および実験データ（ひし形、◇）についての分析物プロフィールを示す図である。
【図３−２】図3-1の続きである。
【図３−３】図3-2の続きである。
【図３−４】図3-3の続きである。
【図３−５】図3-4の続きである。
【図３−６】図3-5の続きである。
【図３−７】図3-6の続きである。
【図３−８】図3-7の続きである。
【図４】本発明の第3の実施例（実施例3）のグルタミン酸（GLU）と生成物（PRO）（Spk＝スパイキング）との間の線形相関を示す図である。
【図５−１】セクションAに、本発明の第5の実施例（実施例5）の1LVのNIRS生菌濃度モデル成績を示し、セクションBに、本発明の第5の実施例を用いて作製された試料を用いた4LVのMIRSグルコースモデル成績を示す図であって、黒点（●）は検量法データを表し、ひし形（◇）は外部の確認データを表し、点線（- - -）は1:1の対角線を示す図である。
【図５−２】図5-1の続きである。
【図６−１】セクションAに、第5の実施例からのNIRS VCDモデルで予測された発酵実施のオンラインモニタリングを示し、黒点（●）は発酵実施のオンライン予測を表し、ひし形（◇）はオフラインレファレンス分析を表し、セクションBに、第5の実施例からのMIRSグルコースモデルで予測された発酵実施のオンラインモニタリングを示し、黒点（●）は発酵実施のオンライン予測を表し、ひし形（◇）はオフラインレファレンス分析を表す図である。
【図６−２】図6-1の続きである。
【図７−１】発酵実施の多変量バッチプロフィール（黒点、●）および本発明の第6の実施例（実施例6）の履歴発酵プロフィール（丸、○）を模倣する合成多成分試料（丸、○）を示す図であって、セクションAにPC1スコアプロフィールが示されており、セクションBにPC2スコアプロフィールが示されている図である。
【図７−２】図7-1の続きである。
【図８】本発明の一態様による図である。
【誤訳訂正３１】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１１８
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１１８】
PATツールを、オンラインセンサ（近赤外、中赤外、2D蛍光、誘電分光、または任意の他の種類のオンラインセンサ）によって収集されたリアルタイムの多変量データに適用することにより、変動を識別/低減させ、プロセスリスクを管理し、プロセス情報を重要な品質特性（critical quality attributes（CQA））に関連させ、汚染の検出や、歩留まりの向上や、不純物変動性の低減や、そうしたプロセスのための高度なプロセス制御の実施といったプロセス改善機会を決定する効率のよい手段が提供される。PATツールは、大きな利点を有するが、検量法とも呼ばれる開発段階を必要とし、この段階で製造過程の試料はオンラインセンサによって測定されなければならず、標準分析法によって分析されるべき試料を抜き取ることができるが、場合によってはこの分析は不要である。普通、製造過程の試料は製造過程の条件において測定されなければならないが、以下の実施例には、実際のプロセスにおいてデータを収集することを必要とせずにプロセスダイナミクスを模倣するそうした多成分合成試料を作製するやり方を示す。
【誤訳訂正３２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１３８
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１３８】
これは、センサの中でも特に、近赤外分光法や中赤外分光法といったオンラインセンサを扱う場合に非常に重要である。よって、本実施例では、実施例1で提供される溶液の一部を使用して、プロセス工程を模倣するのに使用することのできる試料の数を増やす。これは、プロセスのいくつかの部分において非常に明確なプロフィールが必要である場合に、特に、アンダーサンプリングされるプロセスフェーズにおいて試料数を増やすために、非常に有用である。そうしたアンダーサンプリングの好例が図1のGTFプロフィールに示されている。図示のように、この分析物のデータの主要変動は、第1のデータサブセット間隔（0.06時間単位から0.35時間単位まで）の間は限られており、測定が利用可能なデータのみを用いて行われた場合には、実施例1において試料数は5まで低減するはずである。よって、0.06時間単位と0.35時間単位の間の試料の作製は、オンラインセンサのための検量法の開発に役立ちうる。というのは、これにより、遷移がより適切に捕捉されること、および変動を伴う試料の数が均一であることが保証されるからである。
【誤訳訂正３３】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１４５
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１４５】
実施例3
実施例3は、検量法モデルをより正確でロバストなものにするようにデータ試料を作製することに関するものである。
【誤訳訂正３４】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１４６
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１４６】
これまで提示した実施例は、プロセスダイナミクスを表すにすぎず、よって、プロセス試料と同じ挙動を有する。発酵プロフィールは、細胞基質と代謝産物との間の代謝誘導された濃度相関を必然的に保持する。事実、オフラインデータ（表1）に示される分析物の相関を分析すると、これらの相関が明らかであることが示される。実施例1および実施例2によって生成されたデータは発酵プロフィールを完全に模倣するため、相関もそれらの合成多成分試料によってさらに保持されることも予期される。表8に示すように、いくつかの分析物および培養パラメータは、高い相関（0.8<｜R｜<1）、中程度の相関（0.6<｜R｜<0.8）またはわずかな相関（0.5<｜R｜<0.6）を示し、他の分析物はまったく相関を示さない（｜R｜<0.5）。これらのうちの、高度に相関する分析物および培養パラメータプロフィールは選択性の欠如を伴う検量法につながる可能性があり、よって、新しいバッチが異なるプロフィールを示す場合にうまく働かない可能性のある間接的な検量法が作成される。よって、本発明は、データマトリックスDに存在するパラメータ間または分析物間の共直線性を分断することのできる新しい試料セットを作製する工程を含み、試料の作製が、分光センサのロバストで正確な検量法の開発に含まれることを可能にする。
【誤訳訂正３５】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１５０
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１５０】
検量法開発のための最適なデータセットを達成するために、この分析および試料調製手順を、表8で高い相関および中程度の相関を有するものと識別されている他の変数の対について繰り返すことができる。
【誤訳訂正３６】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１５４
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１５４】
実施例4
実施例4は、分析法によって測定することのできない未知の相関または望ましくない相関を最小化することによって、検量法モデルをより正確でロバストなものにするようにデータ試料を作成することに関するものである。これらの未知の相関または望ましくない相関の例は、例えば、検量されるべき分析物と直接相関しない異なるスペクトルを有する溶媒または溶液の混合物、検量される分析物濃度を変えずに経時的にスペクトルを変化させる動的プロセス、および分析物量を変えずにスペクトルに影響を及ぼす任意の他の変化である。
【誤訳訂正３７】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１５５
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１５５】
実施例1および実施例2に従って検量法を開発するときに、生成される試料は、代謝関係の結果として高度に相関する代謝産物濃度を含む。この制約条件を克服するために、実施例3からの相関を分断するための試料を使用した。前述のように、これらの試料は、実際の発酵または他の動的プロセスに含まれるマトリックス相関を分断しない。したがって、随意のやり方で選択された無作為の量の2つ以上のプロセス試料（プロセス実験、すなわち、発酵実施からの試料を意味する）の混合に基づく追加的なデータセットを計画した。
【誤訳訂正３８】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１５７
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１５７】
実施例5
実施例5は、本発明に従って生成された試料を用いてNIRS検量法およびMIRS検量法を作成することに関するものである。
【誤訳訂正３９】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１５８
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１５８】
実施例1〜4で生成された試料を使用して、試料のNIRおよびMIRスペクトルまたはそのスペクトルの部分を特定の試料の化学特性または物理特性と関連させる多変量検量法を構築した。スペクトルと化学特性および物理特性との関係は、潜在構造への投影回帰といった、多変量データ解析法の使用を必要とする。そうした方法の最適化は、計量化学と分光法の両方の当業者に公知の、高度なスペクトル前処理、特定波長選択、試料選択方法などを伴いうる。そうした検量法の開発の詳細は、本発明の範囲外であるため、本実施例には含めない。よって、本実施例は、本発明による提示の方法で生成された試料を使用すれば、実際の発酵実施で使用することのできる検量法を作成することが可能であることの証明の役割を果たすものである。
【誤訳訂正４０】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１５９
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１５９】
そのため、実施例1、実施例2、実施例3および実施例4で生成されたすべての試料のスペクトル（NIR、MIR、または本実施例で示されていない他のスペクトル）を取得し、そうした試料についての分析特性を、実験室分析法によって獲得し、または主溶液から推定した。実施例1、実施例2、実施例3、および実施例4に示す分析物についての検量法を、当業者に公知の優良モデリング事例を用いて開発した。ここでは、NIRSでの生菌濃度の判定およびMIRSを用いたグルコースの判定のモデル成績を、本発明の可能な適用例として提示する（それぞれ、図5Aおよび図5B）が、これらは、本発明の範囲を他の特性、他のプロセスおよび他の分析法に限定するものではない。
【誤訳訂正４１】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１６０
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１６０】
上記のモデルを使用して実際の発酵実施における生菌濃度およびグルコースを予測することによって、上記のモデルの正当性を調べた。図6Aおよび図6Bに示す結果は、100mLスケールで取得された、合成多変量試料および計画的スパイキング試料を用いた、実際の発酵実施のオンラインモニタリングのための検量法の開発における本方法の使用の成功を明確に示している。発酵実施は10L発酵槽で行った（100:1のスケールアップ）ことは言及に値する。たとえそうでも、発酵のオンラインモニタリングについての予測された生菌濃度およびグルコースプロフィールは、レファレンス法によって測定されたレファレンス分析に非常によく一致するものである。
【誤訳訂正４２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１６３
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１６３】
実施例5で示すような分光法は、発酵実施をモニタするための非常に価値のあるツールとなりうる。また、これらの分光法の使用は、単一のプロセスイベントをモニタ/制御するための検量法の開発だけに限定されない。事実、プロセス軌道のモニタリングは、計量化学ツールが重要な役割を果たしうる興味深い領域である。これらのツールの大きな利点は、個々の分析物プロフィールよりはるかに多くのもの捕捉することができることであり、よって、これらのツールは、たとえ定量化法なしでも、プロセス監視および制御に非常に有用となりうる。
【誤訳訂正４３】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１７４
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１７４】
用語および略語
本発明のコンテキストにおいて、下記の用語および略語は、それぞれの用語および略語についての以下の記述に関連しうるものである。
正確な検量法検量法は、特定の分析物の量を多少なりとも正しく、すなわち、比較的低い実際の値からの逸脱で、予測することができる。
ASN:アスパラギン。
C:本開示において、CはMCR-ALS結果から獲得された各主溶液の相対量を含むマトリックスを表す。
Caug:例えば、上記実施例2に従って拡大されたCマトリックス。
計量化学法:化学系またはプロセスに対してなされる測定（例えば、圧力、流量、温度、pH、近赤外および中赤外スペクトル、2D蛍光スペクトル、誘電スペクトル、ラマンスペクトル、NMRスペクトルなど）を関連させる数学的方法または統計的方法の、系の状態（物理特性または化学特性）への適用。
閉包制約条件:この制約条件は、CマトリックスについてのMCR-ALS解が相対量を提供しなければならないこと、すなわち、Cの行の総和が1と等しくなければならないことを示す。
共直線性分断試料:プロセストレンドに関連していない試料。
CQA:重要な品質特性。
D:バッチの履歴データを含むデータマトリックス。Dは、n行（試料）およびm列（特性）を有するn×mマトリックスとすることができる。
Di:元のデータマトリックスDの一部。
動的プロセス:時間に沿って変化し、または進行する連続したバッチまたはフェド・バッチ・プロセス。本開示の意味では、動的プロセスは、反応（発酵または化学）、混合、分解、蒸発、乾燥などと解釈することができる。連続動作において、動的プロセスは、動作条件変化とみなされる。すなわち、外乱または計画された変化が、製品品質仕様に影響を及ぼす変数である。
GLF:グルコース。
GLU:グルタミン酸。
GTF:グルタミン。
履歴データ:プロセス変数によって構成されうる、プロセスに関する記録された過去情報、およびプロセス実施の異なる時間における化学/物理情報。このデータは、多変量検量法モデルを開発し、または前のバッチと比べて現在のバッチを監視するのに使用することができる。
インライン:プロセス設備の内部で測定される。
製造過程の試料:原材料および最終生成物に対するプロセスからの試料。
LAF:乳酸。
LV:PLS回帰で使用される潜在変数。
MCR-ALS:多変量曲線分解-交互最小二乗法またはアルゴリズム。
模倣:模倣は、実際の発酵と類似した、または同じ特性を有する、すなわち、実際の発酵と同じプロフィールに従うという意味で使用される。試料との関連では、試料が同じプロフィールを有することを意味する。
MIRS:中赤外分光法。
MSPC:多変量統計プロセス制御。先の履歴データまたは良好なバッチからのセンサデータを使用し、それを現在のバッチと比較して逸脱を検出し、その根本原因を見つける計量化学ツール。
多成分分析物組成:2つ以上の分析物からなる試料の化学組成。
多パラメータ分析:この表現は、分光センサを用いた1つの測定を使用して所与の試料の複数の特性を予測することができるコンテキストにおいて使用される。
多変量検量法:測定されたプロセスパラメータ（例えば、圧力、流量、温度、pHなど）または計器信号（例えば、近赤外および中赤外、2D蛍光、誘電分光、ラマン、NMRスペクトルなど）に基づいて、化学組成や物理特性他といった、特定の特性測定を予測するのに使用することのできるモデル。
NHF:アンモニア。
NIRS:近赤外分光法。
非負性制約条件:この制約条件は、MCR-ALS解が正でなければならないことを示す。
PCA:主成分分析。
PLS:潜在構造への投影。
PLS-DA:潜在構造への投影判別分析、特定の属性に基づいて試料を判別するのに使用される計量化学法。この方法では、当該属性を有する試料は数1で符号化され、残りの試料は0として符号化される。両群を判別するためにPLSモデルが策定される。新しい未知の試料が検量法モデルに提示されると予測が行われ、1に近いほど、この試料がこの属性を有する確率が高い。
PRO:生成物。
プロセス軌道:PCAといった計量化学法によって全体として捕捉されるバッチの多変量トレンド。
計画的スパイキング:所望の試料特性に到達するように誘導されるスパイキング。
R:相関係数。
無作為のスパイキング:特定のパターンを伴わないコンピュータによって生成されるスパイキング。
RMSEC:検量法試料のための予測値から試料に実際の値までの距離から計算することのできる検量法の二乗平均平方根誤差。
RMSECV:クロス確認の二乗平均平方根誤差。1群の試料を除外して複数の検量法を開発することによるモデル最適化に使用される。これは反復プロセスであり、第1の工程で除外される試料は検量法に使用され、別の試料セットが除外される。この手順は数回繰り返され、潜在変数の数の最適化を可能にする。
RMSEP:外部確認試料の予測の二乗平均平方根誤差。検量法に含まれない試料に対するモデル予測能力を測定するのに使用される。
ロバストな検量法検量法は、たとえ試料が（物理的な、または化学な）いくつかの干渉を有していてもなお正確に予測することができることを意味する。
SEL:試料の特定の特性を決定するのに使用される分析法の誤差とすることができる実験室の標準的誤差。
SIMCA:ソフト非依存クラス分析、クラスタリングおよび試料間の距離に基づいて試料を判別するための計量化学法。
SIMPLISMA:成分濃度が変動する間の混合物の一連の分光観測から純粋な成分スペクトルを抽出するのに使用することのできる、使いやすいインタラクティブな自己モデリング混合物分析（Simple-to-use Interactive Self-modeling Mixture Analysis）と呼ばれるアルゴリズム。
Spki:i番目のスパイク。
ST:本開示において、STは、マトリックスDを使用したときのMCR-ALS結果から獲得される各主溶液の多成分多成分分析物組成を含むマトリックスである。
STi:本開示において、STiは、マトリックスDiを使用したときのMCR-ALS結果から獲得される各主溶液の多成分分析物組成である。
監視システム:前のバッチ（動的プロセス）プロフィール/トレンドを現在のバッチプロフィール/トレンドと比較するシステム。このシステムは、オペレータが前のバッチからの逸脱を明確に識別し、手動で、または自動的に、制御動作によって適正な措置を講じるためのインターフェースを有するはずである。このシステムは、PCAやPLSといった計量化学法によって獲得されるプロセス変数トレンドと分光センサ多変量軌道の両方を含めて行うことができる。インターフェースでは根本原因影響も提示できる。
合成多成分試料:プロセスから抜き取られた試料に対して、実験室で、または制御された工学的条件で作製された試料。多成分という用語は、試料が複数の化合物によって構成されており、細胞といった浮遊する生きている材料も含みうることを意味する。
t:時間。
VCD:生菌濃度
X:センサデータ、例えば、NIRスペクトルやMIRスペクトルなど。
y:レファレンス法によって決定されなければならないモデル化されるべき特性、例えば、VCD、GLF、GLU、GTFなどの濃度。
σ:標準偏差。平均標準偏差は、実験室の標準誤差が利用できないときに使用される。