(57)【要約】  STAT6及び／又はNF-κBの活性化に起因する疾患の予防及び／又は治療のための医薬の有効成分として有用な下記式(I):2007148711.tif 000128[R1、R2、R3及びR4は水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、C1-4アルキル基、ハロゲン化C1-4アルキル基又はC1-4アルコキシ基を表し、R5はハロゲン原子、シアノ基、C1-4アルキル基、ハロゲン化C1-4アルキル基又はC1-4アルコキシ基を表し、R6はC5-7シクロアルキル基、置換C5-7シクロアルキル基、5ないし7員の完全飽和の複素環基又は置換された5ないし7員の完全飽和の複素環基を表し、Xは単結合、酸素原子、硫黄原子、NR7、-O-CH2-又は-N(R8)-CH2-を表し、R7は水素原子又はC1-4アルキル基を表すか、あるいはR7はR6の置換基と一緒になって単結合、メチレン基又はエチレン基を表し、R8は水素原子、C1-4アルキル基又はC7-12アラルキル基を表す]で表される化合物又はその塩。
2007148711.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式(I):
【化１】
2007148711.tif 000123
[式中、
R1、R2、R3及びR4はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、C1-4アルキル基、ハロゲン化C1-4アルキル基又はC1-4アルコキシ基を表し、
R5はハロゲン原子、シアノ基、C1-4アルキル基、ハロゲン化C1-4アルキル基又はC1-4アルコキシ基を表し、
R6はC5-7シクロアルキル基、置換されたC5-7シクロアルキル基、5ないし7員の完全飽和の複素環基又は置換された5ないし7員の完全飽和の複素環基を表し、
Xは単結合、酸素原子、硫黄原子、NR7、-O-CH2-又は-N(R8)-CH2-を表し、
R7は水素原子又はC1-4アルキル基を表すか、あるいはR7はR6の置換基と一緒になって単結合、メチレン基又はエチレン基を表し、
R8は水素原子、C1-4アルキル基又はC7-12アラルキル基を表す]
で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの水和物若しくはそれらの溶媒和物。
【請求項２】
Xが単結合、酸素原子、硫黄原子、NR7、-O-CH2-又は-N(R8)-CH2-であり、
R6が、下記式(II):
【化２】
2007148711.tif 000124
[式中、
YはCH又は窒素原子を表し、
mは0、1又は2を表し、
Z1、Z2、Z3及びZ4はそれぞれ独立して酸素原子、硫黄原子、NR9、C(R10)(R11)又はC=Oを表し、
R9は水素原子、C1-4アルキル基、置換されたC1-4アルキル基、C2-5アルカノイル基、置換されたC2-5アルカノイル基又はC7-12アラルキル基を表すか、あるいは、R9はR7と一緒になって単結合、メチレン基又はエチレン基を表し、
R10及びR11はそれぞれ独立して水素原子、ヒドロキシ基、C1-4アルキル基、置換されたC1-4アルキル基、N(R12)(R13)、カルボキシ基、カルバモイル基又はC2-5アルコキシカルボニル基を表すか、あるいは、R10はR7と一緒になって単結合、メチレン基又はエチレン基を表し、
R12及びR13はそれぞれ独立して水素原子、C1-4アルキル基又は置換されたC1-4アルキル基を表すか、あるいはR12及びR13は結合して-(CH2)n-を表し、
nは4、5又は6を表す]で表される基である請求項１に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの水和物若しくはそれらの溶媒和物。
【請求項３】
Xが単結合、酸素原子、硫黄原子、NR7、-O-CH2-又は-N(R8)-CH2-であり、上記式(II)で表される基が下記(i)、(ii)又は(iii)：
(i) Yが窒素原子である
(ii) YがCHであり、Z1、Z2、Z3及びZ4のうち3個がそれぞれ独立してC(R10)(R11)であり、他の1個がNR9である
(iii) YがCHであり、Z1、Z2、Z3及びZ4がそれぞれ独立してC(R10)(R11)である
のいずれかである請求項２に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの水和物若しくはそれらの溶媒和物。
【請求項４】
Xが単結合であり、Yが窒素原子である請求項３に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの水和物若しくはそれらの溶媒和物。
【請求項５】
Xが酸素原子であり、YがCHであり、Z1、Z2、Z3及びZ4のうち3個がそれぞれ独立してC(R10)(R11)であり、他の1個がNR9である請求項３に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの水和物若しくはそれらの溶媒和物。
【請求項６】
Xが酸素原子であり、YがCHであり、Z1、Z2、Z3及びZ4がそれぞれ独立してC(R10)(R11)である請求項３に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの水和物若しくはそれらの溶媒和物。
【請求項７】
XがNR7であり、YがCHであり、Z1、Z2、Z3及びZ4のうち3個がそれぞれ独立してC(R10)(R11)であり、他の1個がNR9である請求項３に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの水和物若しくはそれらの溶媒和物。
【請求項８】
XがNR7であり、YがCHであり、Z1、Z2、Z3及びZ4がそれぞれ独立してC(R10)(R11)である請求項３に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの水和物若しくはそれらの溶媒和物。
【請求項９】
Xが-O-CH2-であり、YがCHであり、Z1、Z2、Z3及びZ4のうち3個がそれぞれ独立してC(R10)(R11)であり、他の1個がNR9である請求項３に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの水和物若しくはそれらの溶媒和物。
【請求項１０】
Xが-N(R8)-CH2-であり、YがCHであり、Z1、Z2、Z3及びZ4のうち3個がそれぞれ独立してC(R10)(R11)であり、他の1個がNR9である請求項３に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの水和物若しくはそれらの溶媒和物。
【請求項１１】
下記式(I):
【化３】
2007148711.tif 000125
[式中、
R1及びR2はそれぞれ独立して水素原子又はハロゲン原子を表し、
R3は水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、C1-4アルキル基又はハロゲン化C1-4アルキル基を表し、
R4は水素原子を表し、
R5はハロゲン原子、シアノ基、C1-4アルキル基、ハロゲン化C1-4アルキル基又はC1-4アルコキシ基を表し、
R6はシクロヘキシル基; アミノ置換シクロヘキシル基; ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、アゼパニル基及び1,4-ジアゼパニル基からなる群から選ばれる5ないし7員の完全飽和の複素環基; 又はヒドロキシ基、C1-6アルキル基、C7-12アラルキル基、C2-7アルカノイル基、カルバモイル基、アミノ基、C1-6アルキルアミノ基、ジC1-6アルキルアミノ基、オキソ基、ピロリジニル基、アミノ置換C1-6アルキル基及びピペリジニル置換C2-7アルカノイル基からなる群から選ばれるいずれかの基で置換された前記5ないし7員の完全飽和の複素環基を表し、
Xは単結合、酸素原子、NR7、又は-O-CH2-を表し、
R7は水素原子を表す]
で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの水和物若しくはそれらの溶媒和物。
【請求項１２】
請求項１ないし請求項１１のいずれか１項に記載の化合物及び薬理学的に許容されるその塩、並びにそれらの水和物及び溶媒和物からなる群から選ばれる物質を有効成分として含む医薬。
【請求項１３】
STAT6及び／又はNF-κBの活性化に起因する疾患の予防及び／又は治療のための請求項１２に記載の医薬。
【請求項１４】
請求項１ないし請求項１１のいずれか１項に記載の化合物及びその塩、並びにそれらの水和物及び溶媒和物からなる群から選ばれる物質を有効成分として含むSTAT6及び／又はNF-κB活性化阻害剤。
【請求項１５】
STAT6及び／又はNF-κB活性化阻害剤の製造のための請求項１ないし請求項１１のいずれか１項に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物の使用。
【請求項１６】
STAT6及び／又はNF-κBの活性化に起因する疾患の予防及び／又は治療のための医薬を製造するための請求項１ないし請求項１１のいずれか１項に記載の化合物若しくはその薬理学的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物の使用。
【請求項１７】
下記式(III):
【化４】
2007148711.tif 000126
[式中、
R5はハロゲン原子、シアノ基、C1-4アルキル基、ハロゲン化C1-4アルキル基又はC1-4アルコキシ基を表し、
R14は、シクロヘキシル基; NR15R16置換シクロヘキシル基; ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、チオモルホリニル基、アゼパニル基及び1,4-ジアゼパニル基、並びにこれらの複素環を構成する-NH-の水素原子が保護基で置換された複素環基からなる群から選ばれるいずれかの5ないし7員の完全飽和の複素環基; C1-6アルキル基、C7-12アラルキル基、C2-7アルカノイル基、C2-7アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、NR17R18、オキソ基、ピロリジニル基、NR15R16置換C1-6アルキル基及びピペリジニル置換C2-7アルカノイル基からなる群から選ばれるいずれかの基で置換された前記5ないし7員の完全飽和の複素環基; 又は1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4,5]デカ-8-イル基を表し、
Xは単結合、酸素原子、NR7、又は-O-CH2-を表し、
R7は水素原子を表し、
R15、R16及びR17はそれぞれ独立して水素原子又は保護基を表し、
R18は水素原子、保護基又はC1-6アルキル基を表す]
で表される化合物。
【請求項１８】
下記式(IV):
【化５】
2007148711.tif 000127
[式中、
R1及びR2はそれぞれ独立して水素原子又はハロゲン原子を表し、
R3は水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、C1-4アルキル基又はハロゲン化C1-4アルキル基を表し、
R4は水素原子を表し、
R5はハロゲン原子、シアノ基、C1-4アルキル基、ハロゲン化C1-4アルキル基又はC1-4アルコキシ基を表し、
R19は、シクロヘキシル基; NR15R16置換されたシクロヘキシル基; ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、アゼパニル基及び1,4-ジアゼパニル基、並びにこれらの複素環を構成する-NH-の水素原子が保護基で置換された複素環基からなる群から選ばれるいずれかの5ないし7員の完全飽和の複素環基; C1-6アルキル基、C7-12アラルキル基、C2-7アルカノイル基、C2-7アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、NR17R18、オキソ基、ピロリジニル基、NR15R16置換C1-6アルキル基及びピペリジニル置換C2-7アルカノイル基からなる群から選ばれるいずれかの基で置換された前記5ないし7員の完全飽和の複素環基; 又は1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4,5]デカ-8-イル基を表し、
Xは単結合、酸素原子、NR7、又は-O-CH2-を表し、
R7は水素原子を表し、
R15、R16及びR17はそれぞれ独立して水素原子又は保護基を表し、
R18は水素原子、保護基又はC1-6アルキル基を表し、
R20は保護基を表す]
で表される化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、STAT6及び／又はNF-κB活性化阻害作用を有する化合物に関する。より具体的には、窒素原子に結合したベンゼン環が3,4-ジ置換であり、4位の置換基がC5-7シクロアルキル基、置換されたC5-7シクロアルキル基、5ないし7員の完全飽和の複素環基、又は置換された5ないし7員の完全飽和の複素環基を含む基であるサリチルアニリド化合物であって、STAT6及び／又はNF-κB活性化阻害作用を有し、STAT6及び／又はNF-κBの活性化に起因する疾患の予防及び／又は治療に有用な化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
サイトカインや細胞接着因子の遺伝子解析が進み、これらが種々の転写因子（転写調節因子とも呼ばれる）によって制御されていることが明らかとなってきた。
STAT（Signal Transducer and Activator of Transcription）はサイトカイン受容体からの情報を核内に伝達するSH2（Src Homology2）領域含有細胞内タンパク質であり、それ自身が転写因子として機能する。STATタンパク質のうち、STAT6はインターロイキン-4（IL-4）及びインターロイキン-13（IL-13）のシグナルを伝達する重要な転写因子として知られている。STAT6は、IL-4受容体及びIL-13受容体の構成因子であるIL-4受容体α鎖（IL-4Rα）上のGYKXFモチーフに結合しており、それら受容体にはJAKファミリーキナーゼも結合している。IL-4又はIL-13が受容体に結合するとSTAT6はJAKファミリーキナーゼによりチロシンリン酸化されて二量体化して核内へ移行し、転写因子としての機能を発揮する（非特許文献１〜７参照）。
IL-4及びIL-13が喘息のようなアレルギー性の疾患と関連していることが知られている（非特許文献３、４、５及び８参照）。従って、STAT6の活性化を阻害することは、STAT6の活性化に起因する疾患の予防及び／又は治療に有効であると考えられる。【０００３】
NF-κB（Nuclear Factor-κB）は、Rel/NF-κBファミリーのポリペプチドの多様な組み合わせにより構成される、密接に関連するホモ二量体又はヘテロ二量体の転写因子の複合体のファミリーに属する。ほとんどの細胞では、NF-κBは、50kDa及び65kDaのサブユニットを含むヘテロ二量体（p50/RelA）として存在する。このヘテロダイマーは、NF-κB（IκB）ファミリーのタンパク質の阻害剤と結合して細胞質内に留められ、不活性型になっている。細胞がサイトカイン（例えば、腫瘍壊死因子-α（TNF-α）、インターロイキン-1（IL-1））、CD40リガンド、リポ多糖（LPS）、酸化体、マイトゲン（例えば、ホルボールエステル）、ウィルス、紫外線などにより刺激されると、IκBタンパクは特定のセリン残基でリン酸化されてポリユビキチン化され、プロテアソーム依存経路を介して分解される。IκBから遊離した活性型NF-κBは速やかに核内に移行し、NF-κBの認識配列を有するプロモーター領域に結合して転写因子としての機能を発揮する。NF-κBによって発現調節を受けている遺伝子としては、例えば、炎症性サイトカイン（例えば、IL-1、インターロイキン-6（IL-6）、インターロイキン-8（IL-8）、TNF-α）、細胞接着因子（例えば、細胞接着分子-1（ICAM-1）、血管細胞接着分子-1（VCAM-1）、E-セレクチン）、誘導型一酸化窒素合成酵素（iNOS）が挙げられる（非特許文献９〜１４参照）。
NF-κBが様々な種類の疾患と関連していることが知られている（非特許文献１５及び１６参照）。従って、NF-κBの活性化を阻害することは、NF-κBの活性化に起因する疾患の予防及び／又は治療に有効であると考えられる。【０００４】
一方、窒素原子に結合したベンゼン環が3,4-ジ置換であり、4位の置換基がC5-7シクロアルキル基、置換されたC5-7シクロアルキル基、5ないし7員の完全飽和の複素環基、又は置換された5ないし7員の完全飽和の複素環基を含む基であるサリチルアニリド化合物に関しては、例えば、特許文献１、非特許文献１７及び１８の記載がある。しかし、これらの文献には本発明に包含される化合物は記載されていない。また、これらの文献はいずれもSTAT6及び／又はNF-κB活性化阻害作用について何ら開示しておらず、上記文献に記載された化合物の用途は本発明の用途とは全く異なる。【０００５】
STAT6活性化阻害作用を有する化合物に関しては、例えば、特許文献２〜１４の記載がある。しかし、これらの文献に記載された化合物は、本発明にかかる化合物とは化学構造が全く異なる。
NF-κB活性化阻害作用を有する化合物に関しては、例えば、特許文献１５〜１８の記載がある。しかし、これらの文献には、本発明に包含される具体的な化合物は記載されていない。また、これらの文献にはSTAT6活性化阻害作用について何ら記載されていない。
【特許文献１】国際公開第94/01113号パンフレット
【特許文献２】特開平10-175964号公報
【特許文献３】特開平10-175965号公報
【特許文献４】特開平11-029475号公報
【特許文献５】特開平11-106340号公報
【特許文献６】特開平11-116481号公報
【特許文献７】特開2000-229959号公報
【特許文献８】国際公開第02/14321号パンフレット
【特許文献９】国際公開第02/38107号パンフレット
【特許文献１０】米国特許出願公開第2005/0227959号
【特許文献１１】欧州特許出願公開第1346987号
【特許文献１２】欧州特許出願公開第1377553号
【特許文献１３】欧州特許出願公開第1382603号
【特許文献１４】欧州特許出願公開第1518855号
【特許文献１５】欧州特許出願公開第1085848号
【特許文献１６】欧州特許出願公開第1314712号
【特許文献１７】欧州特許出願公開第1352650号
【特許文献１８】欧州特許出願公開第1535609号
【非特許文献１】Science, vol.264, No.5164, pp.1415-1421(1994).
【非特許文献２】Immunity, vol.2, No.4, pp.331-339(1995).
【非特許文献３】Pharmacol. Ther., vol.88, No.2, pp.143-151(2000).
【非特許文献４】J. Immunol., vol.157, No.8, pp.3220-3222(1996).
【非特許文献５】J. Immunol., vol.166, No.8, pp.3542-3548(2001).
【非特許文献６】Nature, vol.380, No.6575, pp.630-633(1996).
【非特許文献７】Science, vol.265, No.5179, pp.1701-1706(1994).
【非特許文献８】Clin. Exp. Allergy, vol.29, No.1, pp.114-123(1999).
【非特許文献９】Nucl. Acids Res., vol.14, No.20, pp.7898-7914(1986).
【非特許文献１０】Cold Spring Harb. Symp. Quant. Biol., vol.51, Pt.1, pp.611-624(1986).
【非特許文献１１】Ann. Rev. Immunol., vol.14, pp.649-681(1996).
【非特許文献１２】Genes Dev., vol.9, No.22, pp.2723-2735(1995).
【非特許文献１３】Ann. Rev. Immunol., vol.12, pp.141-179(1994).
【非特許文献１４】Cell, Vol.87, No.1, pp.13-20(1996).
【非特許文献１５】J. Mol. Med., vol.82, No.7, pp.434-448(2004).
【非特許文献１６】J. Clin. Invest., vol.107, No.1, pp.3-6(2001).
【非特許文献１７】J. Med. Chem., vol.20, No.6, pp.826-829(1977).
【非特許文献１８】Ind. J. Exp. Biol., vol.14, No.3, pp.332-333(1976).
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の課題は、STAT6及び／又はNF-κBの活性化に起因する疾患の予防及び／又は治療のための医薬を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、上記の課題を解決すべく鋭意検討を行った結果、窒素原子に結合したベンゼン環が3,4-ジ置換であり、4位の置換基がC5-7シクロアルキル基、置換されたC5-7シクロアルキル基、5ないし7員の完全飽和の複素環基又は置換された5ないし7員の完全飽和の複素環基を含む基であることを構造的特徴とするサリチルアニリド化合物が強いSTAT6及び／又はNF-κB活性化阻害作用を有することを見出し、本発明を完成するに至った。【０００８】
すなわち、本発明は、
(1) 下記式(I):
【化１】
2007148711.tif 000003
[式中、
R1、R2、R3及びR4はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、C1-4アルキル基、ハロゲン化C1-4アルキル基又はC1-4アルコキシ基を表し、
R5はハロゲン原子、シアノ基、C1-4アルキル基、ハロゲン化C1-4アルキル基又はC1-4アルコキシ基を表し、
R6はC5-7シクロアルキル基、置換されたC5-7シクロアルキル基、5ないし7員の完全飽和の複素環基又は置換された5ないし7員の完全飽和の複素環基を表し、
Xは単結合、酸素原子、硫黄原子、NR7、-O-CH2-又は-N(R8)-CH2-を表し、
R7は水素原子又はC1-4アルキル基を表すか、あるいはR7はR6の置換基と一緒になって単結合、メチレン基又はエチレン基を表し、
R8は水素原子、C1-4アルキル基又はC7-12アラルキル基を表す]
で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの水和物若しくはそれらの溶媒和物を提供するものである。【０００９】
本発明の好ましい態様により、
(2) Xが単結合、酸素原子、硫黄原子、NR7、-O-CH2-又は-N(R8)-CH2-であり、
R6が、下記式(II):
【化２】
2007148711.tif 000004
[式中、
YはCH又は窒素原子を表し、
mは0、1又は2を表し、
Z1、Z2、Z3及びZ4はそれぞれ独立して酸素原子、硫黄原子、NR9、C(R10)(R11)又はC=Oを表し、
R9は水素原子、C1-4アルキル基、置換されたC1-4アルキル基、C2-5アルカノイル基、置換されたC2-5アルカノイル基又はC7-12アラルキル基を表すか、あるいは、R9はR7と一緒になって単結合、メチレン基又はエチレン基を表し、
R10及びR11はそれぞれ独立して水素原子、ヒドロキシ基、C1-4アルキル基、置換されたC1-4アルキル基、N(R12)(R13)、カルボキシ基、カルバモイル基又はC2-5アルコキシカルボニル基を表すか、あるいは、R10はR7と一緒になって単結合、メチレン基又はエチレン基を表し、
R12及びR13はそれぞれ独立して水素原子、C1-4アルキル基又は置換されたC1-4アルキル基を表すか、あるいはR12及びR13は結合して-(CH2)n-を表し、
nは4、5又は6を表す]で表される基である上記(1)に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの水和物若しくはそれらの溶媒和物;【００１０】
(3) 上記式(II)で表される基が下記(i)、(ii)、又は(iii)：
(i) Yが窒素原子である；
(ii) YがCHであり、Z1、Z2、Z3及びZ4のうち3個がそれぞれ独立してC(R10)(R11)であり、他の1個がNR9である；
(iii) YがCHであり、Z1、Z2、Z3及びZ4がそれぞれ独立してC(R10)(R11)である
のいずれかである上記(2)に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの水和物若しくはそれらの溶媒和物;【００１１】
(4) Xが単結合であり、Yが窒素原子である上記(3)に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの水和物若しくはそれらの溶媒和物;
(5) Xが酸素原子であり、YがCHであり、Z1、Z2、Z3及びZ4のうち3個がそれぞれ独立してC(R10)(R11)であり、他の1個がNR9である上記(3)に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの水和物若しくはそれらの溶媒和物;
(6) Xが酸素原子であり、YがCHであり、Z1、Z2、Z3及びZ4がそれぞれ独立してC(R10)(R11)である上記(3)に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの水和物若しくはそれらの溶媒和物;
(7) XがNR7であり、YがCHであり、Z1、Z2、Z3及びZ4のうち少なくとも1個がNR9である上記(3)に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの水和物若しくはそれらの溶媒和物;【００１２】
(8) XがNR7であり、YがCHであり、Z1、Z2、Z3及びZ4がそれぞれ独立してC(R10)(R11)である上記(3)に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの水和物若しくはそれらの溶媒和物;
(9) Xが-O-CH2-であり、YがCHであり、Z1、Z2、Z3及びZ4のうち3個がそれぞれ独立してC(R10)(R11)であり、他の1個がNR9である上記(3)に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの水和物若しくはそれらの溶媒和物;
(10) Xが-N(R8)-CH2-であり、YがCHであり、Z1、Z2、Z3及びZ4のうち3個がそれぞれ独立してC(R10)(R11)であり、他の1個がNR9である上記(3)に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの水和物若しくはそれらの溶媒和物; 並びに
(11) 下記式(I):
【化３】
2007148711.tif 000005
[式中、
R1及びR2はそれぞれ独立して水素原子又はハロゲン原子を表し、
R3は水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、C1-4アルキル基又はハロゲン化C1-4アルキル基を表し、
R4は水素原子を表し、
R5はハロゲン原子、シアノ基、C1-4アルキル基、ハロゲン化C1-4アルキル基又はC1-4アルコキシ基を表し、
R6はシクロヘキシル基; アミノ置換シクロヘキシル基; ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、アゼパニル基及び1,4-ジアゼパニル基からなる群から選ばれる5ないし7員の完全飽和の複素環基; 又はヒドロキシ基、C1-6アルキル基、C7-12アラルキル基、C2-7アルカノイル基、カルバモイル基、アミノ基、C1-6アルキルアミノ基、ジC1-6アルキルアミノ基、オキソ基、ピロリジニル基、アミノ置換C1-6アルキル基及びピペリジニル置換C2-7アルカノイル基からなる群から選ばれるいずれかの基で置換された前記5ないし7員の完全飽和の複素環基を表し、
Xは単結合、酸素原子、NR7、又は-O-CH2-を表し、
R7は水素原子を表す]
で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの水和物若しくはそれらの溶媒和物が提供される。【００１３】
別の観点からは、本発明により、
(12) 上記式(I)で表される化合物及び薬理学的に許容されるその塩、並びにそれらの水和物及び溶媒和物からなる群から選ばれる物質を有効成分として含む医薬;
(13) STAT6及び／又はNF-κBの活性化に起因する疾患の予防及び／又は治療のための上記(12)に記載の医薬; 並びに
(14) 上記式(I)で表される化合物及び薬理学的に許容されるその塩、並びにそれらの水和物及び溶媒和物からなる群から選ばれる物質を有効成分として含むSTAT6及び／又はNF-κB活性化阻害剤が提供される。【００１４】
さらに別の観点からは、本発明により、
(15) STAT6及び／又はNF-κB活性化阻害剤の製造のための上記式(I)で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物の使用；並びに
(16) STAT6及び／又はNF-κBの活性化に起因する疾患の予防及び／又は治療のための医薬を製造するための上記式(I)で表される化合物若しくはその薬理学的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物の使用が提供される。【００１５】
また、本発明は、
(17) 下記式(III):
【化４】
2007148711.tif 000006
[式中、
R5はハロゲン原子、シアノ基、C1-4アルキル基、ハロゲン化C1-4アルキル基又はC1-4アルコキシ基を表し、
R14は、シクロヘキシル基; NR15R16置換シクロヘキシル基; ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、チオモルホリニル基、アゼパニル基及び1,4-ジアゼパニル基、並びにこれらの複素環を構成する-NH-の水素原子が保護基で置換された複素環基からなる群から選ばれるいずれかの5ないし7員の完全飽和の複素環基; C1-6アルキル基、C7-12アラルキル基、C2-7アルカノイル基、C2-7アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、NR17R18、オキソ基、ピロリジニル基、NR15R16置換C1-6アルキル基及びピペリジニル置換C2-7アルカノイル基からなる群から選ばれるいずれかの基で置換された前記5ないし7員の完全飽和の複素環基; 又は1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4,5]デカ-8-イル基を表し、
Xは単結合、酸素原子、NR7、又は-O-CH2-を表し、
R7は水素原子を表し、
R15、R16及びR17はそれぞれ独立して水素原子又は保護基を表し、
R18は水素原子、保護基又はC1-6アルキル基を表す]
で表される化合物; 並びに
(18) 下記式(IV):
【化５】
2007148711.tif 000007
[式中、
R1及びR2はそれぞれ独立して水素原子又はハロゲン原子を表し、
R3は水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、C1-4アルキル基又はハロゲン化C1-4アルキル基を表し、
R4は水素原子を表し、
R5はハロゲン原子、シアノ基、C1-4アルキル基、ハロゲン化C1-4アルキル基又はC1-4アルコキシ基を表し、
R19は、シクロヘキシル基; NR15R16置換されたシクロヘキシル基; ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、アゼパニル基及び1,4-ジアゼパニル基、並びにこれらの複素環を構成する-NH-の水素原子が保護基で置換された複素環基からなる群から選ばれるいずれかの5ないし7員の完全飽和の複素環基; C1-6アルキル基、C7-12アラルキル基、C2-7アルカノイル基、C2-7アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、NR17R18、オキソ基、ピロリジニル基、NR15R16置換C1-6アルキル基及びピペリジニル置換C2-7アルカノイル基からなる群から選ばれるいずれかの基で置換された前記5ないし7員の完全飽和の複素環基; 又は1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4,5]デカ-8-イル基を表し、
Xは単結合、酸素原子、NR7、又は-O-CH2-を表し、
R7は水素原子を表し、
R15、R16及びR17はそれぞれ独立して水素原子又は保護基を表し、
R18は水素原子、保護基又はC1-6アルキル基を表し、
R20は保護基を表す]
で表される化合物を提供するものである。【００１６】
さらに別の観点からは、本発明により、
上記医薬の製造のための上記式(I)で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの水和物若しくはそれらの溶媒和物の使用;
ヒトを含む哺乳類動物においてSTAT6及び／又はNF-κBの活性化を阻害する方法であって、STAT6及び／又はNF-κBの活性化を阻害するために十分な量の上記式(I)で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの水和物若しくはそれらの溶媒和物を投与する工程を含む方法; 並びに
ヒトを含む哺乳類動物においてSTAT6及び／又はNF-κBの活性化に起因する疾患を予防及び／又は治療する方法であって、該疾患を予防及び／又は治療するために十分な量の上記式(I)で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの水和物若しくはそれらの溶媒和物を投与する工程を含む方法が提供される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】
本明細書において用いられる用語の意味は以下の通りである。
「ハロゲン原子」としては、特に言及する場合を除き、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子のいずれを用いてもよい。
「アルキル基」又はアルキル部分を含む置換基におけるアルキル部分は、直鎖状、分岐鎖状、環状、又はそれらの組み合わせのいずれでもよい。
「C1-4アルキル基」としては、例えば、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、(シクロプロピル)メチル基が挙げられる。
「ハロゲン化C1-4アルキル基」としては、例えば、クロロメチル基、ブロモメチル基、フルオロメチル基、ジクロロメチル基、ジブロモメチル基、ジフルオロメチル基、トリクロロメチル基、トリブロモメチル基、トリフルオロメチル基、2,2,2-トリフルオロエチル基、ペンタフルオロエチル基が挙げられる。【００１８】
「C1-4アルコキシ基」としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、n-プロポキシ基、イソプロポキシ基、n-ブトキシ基、イソブトキシ基、sec-ブトキシ基、tert-ブトキシ基、シクロプロポキシ基、シクロブトキシ基、(シクロプロピル)メトキシ基が挙げられる。
「C5-7シクロアルキル基」としては、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基が挙げられる。
「C2-5アルカノイル基」としては、例えば、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基、(シクロプロピル)カルボニル基、(シクロブチル)カルボニル基が挙げられる。ここで、「C2アルカノイル基」はアセチル基を意味する。【００１９】
「5ないし7員の完全飽和の複素環基」としては、例えば、ピロリジニル基、イミダゾリジニル基、ピラゾリジニル基、オキサゾリジニル基、チアゾリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、アゼパニル基、1,4-ジアゼパニル基、1,4-オキサゼパニル基、1,4-チアゼパニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロチオフェニル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロチオピラニル基が挙げられる。
「C7-12アラルキル基」としては、例えば、ベンジル基、1-フェネチル基、2-フェネチル基、(ナフタレン-1-イル)メチル基、(ナフタレン-2-イル)メチル基、1-(ナフタレン-1-イル)エチル基、2-(ナフタレン-1-イル)エチル基、1-(ナフタレン-2-イル)エチル基、2-(ナフタレン-2-イル)エチル基が挙げられる。
「C2-5アルコキシカルボニル基」としては、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、n-プロポキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、sec-ブトキシカルボニル基、tert-ブトキシカルボニル基、シクロプロポキシカルボニル基、シクロブトキシカルボニル基、(シクロプロピル)メトキシカルボニル基が挙げられる。ここで、「C2アルコキシカルボニル基」はメトキシカルボニル基を意味する。【００２０】
以下、上記式(I)で表される化合物について具体的に説明する。
R1、R2、R3及びR4はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、C1-4アルキル基、ハロゲン化C1-4アルキル基又はC1-4アルコキシ基を表す。
R1、R2、R3及びR4は、好ましくは下記の(a)又は(b)である。
(a) R1及びR2がそれぞれ独立して水素原子又はハロゲン原子であり、R3が水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、C1-4アルキル基又はハロゲン化C1-4アルキル基であり、R4が水素原子である。
(b) R1、R2及びR3のうち2個が水素原子であり、他の1個がハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、C1-4アルキル基又はハロゲン化C1-4アルキル基であり、R4が水素原子である。
R5はハロゲン原子、シアノ基、C1-4アルキル基、ハロゲン化C1-4アルキル基又はC1-4アルコキシ基を表す。
R6はC5-7シクロアルキル基、置換されたC5-7シクロアルキル基、5ないし7員の完全飽和の複素環基又は置換された5ないし7員の完全飽和の複素環基を表す。
R6がC5-7シクロアルキル基又は置換されたC5-7シクロアルキル基である場合、該C5-7シクロアルキル基は、好ましくはシクロヘキシル基である。
R6が5ないし7員の完全飽和の複素環基又は置換された5ないし7員の完全飽和の複素環基である場合、該5ないし7員の完全飽和の複素環基は、好ましくはピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、アゼパニル基又は1,4-ジアゼパニル基である。該5ないし7員の完全飽和の複素環基は、特に好ましくは下記の基のいずれかである。
【化６】
2007148711.tif 000008
【００２１】
本明細書において、ある官能基について「置換された」という場合には、特に言及する場合を除き、官能基に存在する置換基の種類、個数、及び置換位置は特に限定されない。このような置換基としては、例えば、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、スルファニル基、C1-6アルキル基、C3-7シクロアルキル基、C1-6アルキレン基（例えば、メチレン基、エチレン基）、C2-6アルケニル基（例えば、ビニル基、アリル基）、C2-6アルキニル基（例えば、エチニル基、プロパルギル基）、C6-10アリール基（例えば、フェニル基、ナフチル基）、C7-12アラルキル基（例えば、ベンジル基、ナフチルメチル基）、C1-6アルコキシ基、C3-7シクロアルコキシ基（例えば、シクロプロピルオキシ基）C2-6アルケニルオキシ基（例えば、アリルオキシ基）、C2-6アルキニルオキシ基（例えば、プロパルギルオキシ基）、C6-10アリールオキシ基（例えば、フェノキシ基、ナフチルオキシ基）、C7-12アラルキルオキシ基（例えば、ベンジルオキシ基）、ホルミル基、C2-7アルカノイル基、C7-11アロイル基（例えば、ベンゾイル基、ナフトイル基）、カルボキシ基、C2-7アルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基）、カルバモイル基、C1-6アルキルスルファニル基（例えば、メチルスルファニル基）、C6-10アリールスルファニル基（例えば、フェニルスルファニル基）、C7-12アラルキルスルファニル基（例えば、ベンジルスルファニル基）、スルホ基、C1-6アルキルスルホニル基（例えば、メタンスルホニル基、）、C6-10アリールスルホニル基（例えば、ベンゼンスルホニル基）、スルファモイル基、アミノ基、C1-6アルキルアミノ基（例えば、メチルアミノ基）、ジC1-6アルキルアミノ基（例えば、ジメチルアミノ基）、ホルミルアミノ基、C2-7アルカノイルアミノ基（例えば、アセチルアミノ基）、C7-11アロイルアミノ基（例えば、ベンゾイルアミノ基）、C2-7アルコキシカルボニルアミノ基（例えば、メトキシカルボニルアミノ基）、C1-6アルキルスルホニルアミノ基（例えば、メタンスルホニルアミノ基）、C6-10アリールスルホニルアミノ基（例えば、ベンゼンスルホニルアミノ基）、アミジノ基、グアニジノ基、オキソ基、チオキソ基、3ないし14員の複素環基（例えば、フリル基、チエニル基、ピロリル基、イソキサゾリル基、イソチアゾリル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、イミダゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、ベンゾ[b]フリル基、ベンゾ[b]チエニル基、インドリジニル基、インドリル基、イソインドリル基、インダゾリル基、プリニル基、キノリル基、イソキノリル基、ナフチリジニル基、キノキサリニル基、キナゾリニル基、シンノリニル基プテリジニル基、カルバゾリル基、β-カルボリニル基、フェノキサジニル基、フェノチアジニル基などの5ないし14員のヘテロアリール基; ピロリニル基、イミダゾリニル基、ピラゾリニル基、クロマニル基、イソクロマニル基、インドリニル基、イソインドリニル基、テトラヒドロキノリル基、テトラヒドロイソキノリル基などの5ないし10員の部分飽和の複素環基; アジリジニル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、イミダゾリジニル基、ピラゾリジニル基、オキサゾリジニル基、チアゾリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、アゼパニル基、1,4-ジアゼパニル基、1,4-オキサゼパニル基、1,4-チアゼパニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロチオフェニル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロチオピラニル基などの3ないし7員の完全飽和の複素環基）などが挙げられる。これらの置換基はさらに上記の置換基により置換されていてもよい。そのような例として、例えば、ハロゲン化C1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルコキシ基（例えば、トリフルオロメトキシ基）、C3-7シクロアルキル置換C1-6アルキル基（例えば、シクロプロピルメチル基）、ヒドロキシ置換C1-6アルキル基（例えば、ヒドロキシメチル基）、カルボキシ置換C1-6アルキル基（例えば、カルボキシメチル基）などを例示することができる。【００２２】
R6が置換されたC5-7シクロアルキル基である場合、該置換基は、好ましくはアミノ基である。R6が置換されたC5-7シクロアルキル基である場合、該R6は、好ましくは下記の基である。
【化７】
2007148711.tif 000009
R6が置換された5ないし7員の完全飽和の複素環基である場合、該置換基は、好ましくはヒドロキシ基、C1-6アルキル基、C7-12アラルキル基、C2-7アルカノイル基、カルバモイル基、アミノ基、C1-6アルキルアミノ基、ジC1-6アルキルアミノ基、オキソ基、ピロリジニル基、アミノ置換C1-6アルキル基又はピペリジニル置換C2-7アルカノイル基である。R6が置換された5ないし7員の完全飽和の複素環基である場合、該R6は、好ましくは下記の基のいずれかである。
【化８】
2007148711.tif 000010
【００２３】
Xは単結合、酸素原子、硫黄原子、NR7、-O-CH2-又は-N(R8)-CH2-を表す。
R7は水素原子又はC1-4アルキル基を表すか、あるいはR7はR6の置換基と一緒になって単結合、メチレン基又はエチレン基を表す。
R8は水素原子、C1-4アルキル基又はC7-12アラルキル基を表す。【００２４】
R6は、好ましくは下記式(II): 
【化９】
2007148711.tif 000011
[式中、
YはCH又は窒素原子を表し、
mは0、1又は2を表し、
Z1、Z2、Z3及びZ4はそれぞれ独立して酸素原子、硫黄原子、NR9、C(R10)(R11)又はC=Oを表し、
R9は水素原子、C1-4アルキル基、置換されたC1-4アルキル基、C2-5アルカノイル基、置換されたC2-5アルカノイル基又はC7-12アラルキル基を表すか、あるいは、R9はR7と一緒になって単結合、メチレン基又はエチレン基を表し、
R10及びR11はそれぞれ独立して水素原子、ヒドロキシ基、C1-4アルキル基、置換されたC1-4アルキル基、N(R12)(R13)、カルボキシ基、カルバモイル基又はC2-5アルコキシカルボニル基を表すか、あるいは、R10はR7と一緒になって単結合、メチレン基又はエチレン基を表し、
R12及びR13はそれぞれ独立して水素原子、C1-4アルキル基又は置換されたC1-4アルキル基を表すか、あるいはR12及びR13は結合して-(CH2)n-を表し、
nは4、5又は6を表す]
で表される基である。【００２５】
R9が置換されたC1-4アルキル基である場合、該置換基は、好ましくはヒドロキシ基、フェニル基、オキソ基又はピペリジニル基である。
R9が置換されたC2-5アルカノイル基である場合、該置換基は、好ましくはピペリジニル基である。
R9は、好ましくは水素原子、C1-4アルキル基、ヒドロキシ置換C1-4アルキル基、フェニル置換C1-4アルキル基、オキソ置換C1-4アルキル基、オキソ基及びピペリジニル基で置換されたC1-4アルキル基、C2-5アルカノイル基、ピペリジニル置換C2-5アルカノイル基又はC7-12アラルキル基である。【００２６】
R10又はR11が置換されたC1-4アルキル基である場合、該置換基は、好ましくはアミノ基又はオキソ基である。
R10又はR11は、好ましくは水素原子、ヒドロキシ基、C1-4アルキル基、アミノ置換C1-4アルキル基、アミノ基及びオキソ基で置換されたC1-4アルキル基、N(R12)(R13)、又はカルバモイル基である。【００２７】
R12及びR13は、好ましくは水素原子又はC1-4アルキル基であるか、あるいはR12及びR13は結合して-(CH2)n-である。
nは、好ましくは4である。【００２８】
上記式(II)で表される基は、好ましくは、下記(i)、(ii)、又は(iii)のいずれかである。
(i) Yが窒素原子である；
(ii) YがCHであり、Z1、Z2、Z3及びZ4のうち3個がそれぞれ独立してC(R10)(R11)であり、他の1個がNR9である；又は
(iii) YがCHであり、Z1、Z2、Z3及びZ4がそれぞれ独立してC(R10)(R11)である。【００２９】
Xが単結合であり、R6が上記式(II) で表される基である場合、上記式(II)で表される基は、好ましくは、Yが窒素原子である。
Xが酸素原子であり、R6が上記式(II)である場合、上記式(II)で表される基は、好ましくは、YがCHであり、Z1、Z2、Z3及びZ4が下記(A)又は(B)である。
(A) Z1、Z2、Z3及びZ4のうち3個がそれぞれ独立してC(R10)(R11)であり、他の1個がNR9である
(B) Z1、Z2、Z3及びZ4がそれぞれ独立してC(R10)(R11)である【００３０】
XがNR7であり、R6が上記式(II)である場合、上記式(II)で表される基は、好ましくは、YがCHであり、Z1、Z2、Z3及びZ4が下記(a)又は(b)である。
(a) Z1、Z2、Z3及びZ4のうち3個がそれぞれ独立してC(R10)(R11)であり、他の1個がNR9である
(b) Z1、Z2、Z3及びZ4がそれぞれ独立してC(R10)(R11)である【００３１】
Xが-O-CH2-であり、R6が上記式(II)である場合、上記式(II)で表される基は、好ましくは、YがCHであり、Z1、Z2、Z3及びZ4のうち3個がそれぞれ独立してC(R10)(R11)であり、他の1個がNR9である。
Xが-N(R8)-CH2-であり、R6が上記式(II)である場合、上記式(II)で表される基は、好ましくは、YがCHであり、Z1、Z2、Z3及びZ4のうち3個がそれぞれ独立してC(R10)(R11)であり、他の1個がNR9である。【００３２】
上記式(I)で表される化合物は塩を形成することができる。薬理学的に許容される塩としては、酸性基が存在する場合には、例えば、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等の金属塩、又はアンモニウム塩、メチルアンモニウム塩、ジメチルアンモニウム塩、トリメチルアンモニウム塩、ジシクロヘキシルアンモニウム塩等のアンモニウム塩をあげることができ、塩基性基が存在する場合には、例えば、塩酸塩、臭酸塩（臭化水素酸塩）、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の鉱酸塩、あるいはメタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、パラトールエンスルホン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、酒石酸塩、フマール酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、マンデル酸塩、ケイ皮酸塩、乳酸塩等の有機酸塩をあげることができる。グリシンなどのアミノ酸と塩を形成する場合もある。本発明の医薬の有効成分としては、薬学的に許容される塩も好適に用いることができる。【００３３】
上記式(I)で表される化合物又はその塩は、水和物又は溶媒和物として存在する場合もある。本発明の医薬の有効成分としては、上記のいずれの物質を用いてもよい。さらに上記式(I)で表される化合物は1以上の不斉炭素を有する場合があり、光学活性体やジアステレオマーなどの立体異性体として存在する場合がある。本発明の医薬の有効成分としては、純粋な形態の立体異性体、光学対掌体又はジアステレオマーの任意の混合物、ラセミ体などを用いてもよい。【００３４】
また、上記式(I)で表される化合物がその互変異性体（tautomer）として存在する場合がある。本発明の医薬の有効成分としては、純粋な形態の互変異性体又はそれらの混合物を用いてもよい。また、上記式(I)で表される化合物がオレフィン性の二重結合を有する場合には、その配置はZ配置又はE配置のいずれでもよく、本発明の医薬の有効成分としてはいずれかの配置の幾何異性体又はそれらの混合物を用いてもよい。【００３５】
本発明の医薬の有効成分として好適な化合物を以下に例示するが、本発明の医薬の有効成分は下記の化合物に限定されることはない。
なお、下記表において用いられる略語の意味は下記の通りである。
Me: メチル基、Et: エチル基、i-Pr: イソプロピル基、OMe: メトキシ基、OEt: エトキシ基
【表１】
2007148711.tif 000012
2007148711.tif 000013
2007148711.tif 000014
2007148711.tif 000015
2007148711.tif 000016
2007148711.tif 000017
2007148711.tif 000018
2007148711.tif 000019
2007148711.tif 000020
2007148711.tif 000021
2007148711.tif 000022
【００３６】
一般式(I)で表される化合物は、例えば、以下に示した方法によって製造することができる。
【化１０】
2007148711.tif 000023
（式中、
Qはハロゲン原子を表し、
Aは水素原子、又はヒドロキシ基の保護基を表し、
Wはヒドロキシ基、又はハロゲン原子などの脱離基を表し、
X、R1、R2、R3、R4、R5、Y、Z1、Z2、Z3、Z4及びmは前述と同意義を表す。
但し、Xが単結合のとき、Yは窒素原子である。）【００３７】
＜第1工程＞
4-ハロゲン化ニトロベンゼン誘導体(1)と環状化合物(2)を反応させることによりニトロベンゼン誘導体(3)を製造することができる。この反応は、塩基の存在下又は非存在下、無溶媒又は溶媒中、0℃〜180℃の反応温度（好ましくは0℃〜溶媒の沸点の温度）で行われる。
塩基としては、水素化ナトリウム、水素化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムなどの無機塩基; トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基が挙げられる。
溶媒としては、反応を阻害するものでなければよく、例えば、テトラヒドロフラン、1,2-ジメトキシエタン、1,4-ジオキサンなどのエーテル系溶媒; ジメチルホルムアミド、N-メチルピロリドンなどのアミド系溶媒; ベンゼン、トルエンなどの芳香族系溶媒; アセトニトリルなどが挙げられる。【００３８】
＜第2工程＞
第1工程で得られたニトロベンゼン誘導体(3)を還元することによりアニリン誘導体(4)を製造することができる。還元反応としては、例えば、
(i) 貴金属触媒を用いた接触水素添加反応
(ii) 金属又は金属塩を用いた還元反応
を用いることができる。
(i) 接触水素添加反応
この反応は、貴金属触媒存在下、水素雰囲気下（常圧ないし50気圧）、溶媒中、0℃〜180℃の反応温度（好ましくは0℃〜溶媒の沸点の温度）で行われる。
貴金属触媒としては、酸化白金、ラネーニッケル、パラジウム炭素などが挙げられる。
溶媒としては、反応を阻害するものでなければよく、例えば、メタノール、エタノールなどのアルコール系溶媒; テトラヒドロフラン、1,2-ジメトキシエタン、1,4-ジオキサンなどのエーテル系溶媒; 酢酸エチル; 水などが挙げられる。
(ii) 金属又は金属塩を用いた還元反応
この反応は、金属又は金属塩存在下、酸の存在下又は非存在下、溶媒中、0℃〜180℃の反応温度で行われる。
金属としては、鉄（鉄粉）、錫などが挙げられる。
金属塩としては、塩化錫(II)などが挙げられる。
酸としては、酢酸などの有機酸; 塩酸などの無機酸が挙げられる。
溶媒としては、反応を阻害するものでなければよく、例えば、メタノール、エタノールなどのアルコール系溶媒; 水などが挙げられる。【００３９】
＜第3工程（方法1）＞
第2工程で得られたアニリン誘導体(4)とWがヒドロキシ基であるカルボン酸誘導体(5)を反応させることによりアミド誘導体(6)を製造することができる。この反応は、酸ハロゲン化剤又は脱水縮合剤の存在下、塩基の存在下又は非存在下、溶媒中、0℃〜180℃の反応温度（好ましくは0℃〜溶媒の沸点の温度）で行われる。
酸ハロゲン化剤としては、塩化チオニル、臭化チオニル、塩化スルフリル、オキシ塩化リン、三塩化リン、五塩化リンなどが挙げられる。Aが水素原子の場合には三塩化リンが、Aがアセチル基などの場合にはオキシ塩化リンが好ましい。
脱水縮合剤としては、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩、ジフェニルホスホリルアジドなどが挙げられる。
塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムなどの無機塩基; 4-ジメチルアミノピリジン、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N-メチルモルホリン、N,N'-ジエチルアニリンなどの有機塩基が挙げられる。
溶媒としては、反応を阻害するものでなければよく、例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルムなどのハロゲン系溶媒; テトラヒドロフラン、1,2-ジメトキシエタン、1,4-ジオキサンなどのエーテル系溶媒; ベンゼン、トルエン、モノクロロベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼンなどの芳香族系溶媒; ジメチルホルムアミド、N-メチルピロリドンなどのアミド系溶媒; アセトニトリルなどが挙げられる。三塩化リンの存在下に反応を行う場合には、トルエン、モノクロロベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼンが好ましい。【００４０】
＜第3工程（方法2）＞
第2工程で得られたアニリン誘導体(4)とWがハロゲン原子などの脱離基であるカルボン酸誘導体(5)を反応させることによりアミド誘導体(6)を製造することができる。この反応は、塩基の存在下、溶媒中、0℃〜180℃の反応温度（好ましくは0℃〜溶媒の沸点の温度）で行われる。
塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムなどの無機塩基; ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基が挙げられる。
溶媒としては、反応を阻害するものでなければよく、例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタンなどのハロゲン系溶媒; テトラヒドロフラン、1,2-ジメトキシエタン、1,4-ジオキサンなどのエーテル系溶媒; ジメチルホルムアミド、N-メチルピロリドンなどのアミド系溶媒が挙げられる。【００４１】
＜第4工程＞
第3工程で得られたアミド誘導体(6)において、Aがヒドロキシ基の保護基である場合、脱保護反応を行うことにより最終目的物である化合物(7)を製造することができる。
ヒドロキシ基の保護基としては、例えば、アセチル基、ベンゾイル基、メチル基、メトキシメチル基、(2-メトキシエトキシ)メチル基、ベンジル基などを用いることができる。
脱保護反応としては、種々の公知の方法を用いることができる。脱保護反応について詳細かつ具体的に記載された文献としては、例えば、下記文献が挙げられる。
・Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, 1999, John Wiley & Sons, Inc.【００４２】
上記化合物(1)ないし(6)において、X、R1、R2、R3、R4、R5、Y、Z1、Z2、Z3及びZ4で表される基は保護基により保護されていてもよい。保護基の導入及び脱保護は、上記＜スキーム1＞で表された各工程のうち、適切な工程において行うことができる。
また、上記化合物(1)ないし(6)において、X、R1、R2、R3、R4、R5、Y、Z1、Z2、Z3又はZ4で表される基が別の官能基に変換可能な基である場合、上記＜スキーム１＞で表された各工程のうち、適切な工程において、当業者に周知の方法によって官能基の変換を行うことができる。【００４３】
一般式(I)において、Xが単結合であり、R6が上記式(II)で表される基であり、YがCHであり、Z1、Z2、Z3及びZ4のうち3個がCH2であり、他の1個がNHであり、mが1である化合物は、例えば、以下に示した方法によって製造することができる。
【化１１】
2007148711.tif 000024
（式中、
Q'は臭素原子又はヨウ素原子を表し、
R'は水素原子又はアルキル基を表し、
Z1'、Z2'、Z3'及びZ4'のうち3個はCHを表し、他の1個は窒素原子を表し、
Z1、Z2、Z3及びZ4のうち3個はCH2を表し、他の1個はNHを表し、
R1、R2、R3、R4及びR5は前述と同意義を表す。）【００４４】
＜第1工程＞
4-ブロモ又は4-ヨードアニリン誘導体(8)とサリチル酸誘導体(9)を反応させることによりサリチルアニリド誘導体(10)を製造することができる。この反応は、酸ハロゲン化剤の存在下、溶媒中、0℃乃至溶媒の沸点の反応温度で行われる。
酸ハロゲン化剤としては、例えば、三塩化リンなどが挙げられる。
溶媒としては、反応を阻害するものでなければよく、例えば、トルエン、モノクロロベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼンなどの芳香族系溶媒などが挙げられる。【００４５】
＜第2工程＞
第1工程で得られたサリチルアニリド誘導体(10)とピリジルボロン酸誘導体(11)を反応させることによりピリジル基を有するサリチルアニリド誘導体(12)を製造することができる。この反応は、触媒量の遷移金属錯体の存在下、塩基の存在下又は非存在下、溶媒中、0℃乃至溶媒の沸点の反応温度で行われる。
遷移金属錯体としては、例えば、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウムなどが挙げられる。
塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムなどの無機塩基; トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基が挙げられる。
溶媒としては、反応を阻害するものでなければよく、例えば、テトラヒドロフラン、1,2-ジメトキシエタン、1,4-ジオキサンなどのエーテル系溶媒; ジメチルホルムアミド、N-メチルピロリドンなどのアミド系溶媒; ベンゼン、トルエンなどの芳香族系溶媒; メタノール、エタノールなどのアルコール系溶媒; 水; 又はこれらの溶媒の混合溶媒が挙げられる。【００４６】
＜第3工程＞
第2工程で得られたピリジル基を有するサリチルアニリド誘導体(12)を還元することにより最終目的物である化合物(13)を製造することができる。この反応は、貴金属触媒存在下、水素雰囲気下（常圧ないし50気圧）、溶媒中、0℃乃至溶媒の沸点の反応温度で行われる。
貴金属触媒としては、例えば、酸化白金などが挙げられる。
溶媒としては、反応を阻害するものでなければよく、例えば、メタノール、エタノールなどのアルコール系溶媒などが挙げられる。【００４７】
なお、上述のニトロベンゼン誘導体(3)としては、下記式(V):
【化１２】
2007148711.tif 000025
[式中、
R5はハロゲン原子、シアノ基、C1-4アルキル基、ハロゲン化C1-4アルキル基又はC1-4アルコキシ基を表し、
R14は、シクロヘキシル基; NR15R16置換シクロヘキシル基; ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、アゼパニル基及び1,4-ジアゼパニル基、並びにこれらの複素環を構成する-NH-の水素原子が保護基で置換された複素環基からなる群から選ばれるいずれかの5ないし7員の完全飽和の複素環基; C1-6アルキル基、C7-12アラルキル基、C2-7アルカノイル基、C2-7アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、NR17R18、オキソ基、ピロリジニル基、NR15R16置換C1-6アルキル基及びピペリジニル置換C2-7アルカノイル基からなる群から選ばれるいずれかの基で置換された前記5ないし7員の完全飽和の複素環基; 又は1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4,5]デカ-8-イル基を表し、
Xは単結合、酸素原子、NR7、又は-O-CH2-を表し、
R7は水素原子を表し、
R15、R16及びR17はそれぞれ独立して水素原子又は保護基を表し、
R18は水素原子、保護基又はC1-6アルキル基を表す]
で表される化合物を用いることが好ましい。【００４８】
また、上述のアニリン誘導体(4)としては、下記式(III):
【化１３】
2007148711.tif 000026
[式中、
R5はハロゲン原子、シアノ基、C1-4アルキル基、ハロゲン化C1-4アルキル基又はC1-4アルコキシ基を表し、
R14は、シクロヘキシル基; NR15R16置換シクロヘキシル基; ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、アゼパニル基及び1,4-ジアゼパニル基、並びにこれらの複素環を構成する-NH-の水素原子が保護基で置換された複素環基からなる群から選ばれるいずれかの5ないし7員の完全飽和の複素環基; C1-6アルキル基、C7-12アラルキル基、C2-7アルカノイル基、C2-7アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、NR17R18、オキソ基、ピロリジニル基、NR15R16置換C1-6アルキル基及びピペリジル置換C2-7アルカノイル基からなる群から選ばれるいずれかの基で置換された前記5ないし7員の完全飽和の複素環基; 又は1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4,5]デカ-8-イル基を表し、
Xは単結合、酸素原子、NR7、又は-O-CH2-を表し、
R7は水素原子を表し、
R15、R16及びR17はそれぞれ独立して水素原子又は保護基を表し、
R18は水素原子、保護基又はC1-6アルキル基を表す]
で表される化合物を用いることが好ましい。【００４９】
上述のアミド誘導体(6)としては、下記式(IV):
【化１４】
2007148711.tif 000027
[式中、
R1及びR2はそれぞれ独立して水素原子又はハロゲン原子を表し、
R3は水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、C1-4アルキル基又はハロゲン化C1-4アルキル基を表し、
R4は水素原子を表し、
R5はハロゲン原子、シアノ基、C1-4アルキル基、ハロゲン化C1-4アルキル基又はC1-4アルコキシ基を表し、
R19は、シクロヘキシル基; NR15R16置換されたシクロヘキシル基; ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、アゼパニル基及び1,4-ジアゼパニル基、並びにこれらの複素環を構成する-NH-の水素原子が保護基で置換された複素環基からなる群から選ばれるいずれかの5ないし7員の完全飽和の複素環基; C1-6アルキル基、C7-12アラルキル基、C2-7アルカノイル基、C2-7アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、NR17R18、オキソ基、ピロリジニル基、NR15R16置換C1-6アルキル基及びピペリジル置換C2-7アルカノイル基からなる群から選ばれるいずれかの基で置換された前記5ないし7員の完全飽和の複素環基; 又は1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4,5]デカ-8-イル基を表し、
Xは単結合、酸素原子、NR7、又は-O-CH2-を表し、
R7は水素原子を表し、
R15、R16及びR17はそれぞれ独立して水素原子又は保護基を表し、
R18は水素原子、保護基又はC1-6アルキル基を表し、
R20は保護基を表す]
で表される化合物を用いることが好ましい。【００５０】
なお、R14又はR19が、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、アゼパニル基又は1,4-ジアゼパニル基である場合、好ましくは以下の基のいずれかである。
【化１５】
2007148711.tif 000028
【００５１】
R14又はR19が、NR15R16置換されたシクロヘキシル基である場合、好ましくは以下の基である。
【化１６】
2007148711.tif 000029
R14又はR19が、C1-6アルキル基、C7-12アラルキル基、C2-7アルカノイル基、C2-7アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、NR17R18、オキソ基、ピロリジニル基、NR15R16置換C1-6アルキル基及びピペリジニル置換C2-7アルカノイル基からなる群から選ばれるいずれかの基で置換された5ないし7員の完全飽和の複素環基である場合、好ましくは以下の基のいずれかである。
【化１７】
2007148711.tif 000030
上記(1)〜(6)及び(8)〜(12)の化合物は、STAT6及び／又はNF-κBの活性化阻害作用を有する化合物を製造するのに有用である。【００５２】
本明細書の実施例には、一般式(I)に包含される代表的化合物の製造方法が具体的に説明されている。従って、当業者は、上記の一般的な製造方法の説明及び実施例の具体的製造方法の説明を参照しつつ、適宜の反応原料、反応試薬、反応条件を選択し、必要に応じてこれらの方法に適宜の修飾ないし改変を加えることによって、一般式(I)に包含される化合物をいずれも製造可能である。【００５３】
一般式(I)で表される化合物の合成中間体である上記式(2)、(3)及び(4)で示される化合物の一部は公知化合物であり、その製造方法は、例えば、下記文献に開示されている。
(i) 特開平11-158164, pp.17, paragraph [0058] 〜pp.21, paragraph [0071]
(ii) EP 1130016 A1
(iii) Chem. Pharm. Bull., vol.49, No.4, pp.353-360(2001).
(iv) J. Med. Chem., vol.39, No.3, pp.673-679(1996).
上記(2)、(3)及び(4)で示される化合物のうち、新規な化合物の製造方法の詳細については、後述する参考例に開示した。【００５４】
上記式(I)で表される化合物は、STAT6及び／又はNF-κB 活性化阻害作用を有しており、STAT6及び／又はNF-κBの活性化に起因する疾患の予防及び／又は治療のための医薬の有効成分として有用である。
STAT6及び／又はNF-κBの活性化に起因する疾患としては、例えば、呼吸器疾患、皮膚疾患、結合組織疾患、筋・骨格疾患、消化器疾患、肝疾患、循環器疾患、泌尿器疾患、神経疾患、癌、腫瘍、血液疾患、代謝性疾患、アレルギー疾患、自己免疫疾患、後天性免疫不全症候群（AIDS）が挙げられる。
呼吸器疾患としては、例えば、喘息、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、気管支炎、肺炎が挙げられる。
皮膚疾患としては、例えば、アトピー性皮膚炎、掻痒、乾癬、色素失調症が挙げられる。
結合組織疾患としては、例えば、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、変形性関節症、関節炎が挙げられる。
筋・骨格疾患としては、例えば、筋ジストロフィーが挙げられる。
消化器疾患としては、例えば、クローン病、潰瘍性大腸炎などの炎症性腸疾患が挙げられる。【００５５】
肝疾患としては、例えば、肝硬変、肝炎が挙げられる。
循環器疾患としては、例えば、動脈硬化、経皮的経管的冠動脈形成術（PTCA）後の再狭窄、心筋梗塞、心肥大が挙げられる。
泌尿器疾患としては、例えば、腎炎、間質性膀胱炎が挙げられる。
神経疾患としては、例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、てんかん、多発性硬化症が挙げられる。
癌としては、例えば、皮膚癌、肺癌、肝臓癌、腎臓癌などの固形癌; 癌性悪液質が挙げられる。
腫瘍としては、例えば、黒色腫、悪性リンパ腫が挙げられる。
血液疾患としては、例えば、白血病が挙げられる。
代謝性疾患としては、例えば、糖尿病、骨粗鬆症が挙げられる。
アレルギー疾患としては、アレルギー性鼻炎、花粉症が挙げられる。【００５６】
本発明の医薬の有効成分としては、一般式(I)で表される化合物及び薬理学的に許容されるそれらの塩、並びにそれらの水和物及びそれらの溶媒和物からなる群から選ばれる物質の1種又は2種以上を用いることができる。本発明の医薬としては上記の物質自体を用いてもよいが、好適には、本発明の医薬は有効成分である上記の物質と1又は2以上の薬理学的に許容される製剤用添加物とを含む医薬組成物の形態で提供される。上記医薬組成物において、製剤用添加物に対する有効成分の割合は、1重量%から90重量%程度である。【００５７】
本発明の医薬は、例えば、顆粒剤、細粒剤、散剤、硬カプセル剤、軟カプセル剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤、又は液剤などの経口投与用の医薬組成物として投与してもよいし、静脈内投与、筋肉内投与、若しくは皮下投与用の注射剤、点滴剤、坐剤、経皮吸収剤、経粘膜吸収剤、点鼻剤、点耳剤、点眼剤、吸入剤などの非経口投与用の医薬組成物として投与することもできる。粉末の形態の医薬組成物として調製された製剤を用時に溶解して注射剤又は点滴剤として使用してもよい。【００５８】
医薬用組成物の製造には、固体又は液体の製剤用添加物を用いることができる。製剤用添加物は有機又は無機のいずれであってもよい。すなわち、経口用固形製剤を製造する場合は、主薬に賦形剤、さらに必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤などを加えた後、常法により錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤などの形態の製剤を調製することができる。用いられる賦形剤としては、例えば、乳糖、蔗糖、白糖、ブドウ糖、コーンスターチ、デンプン、タルク、ソルビット、結晶セルロース、デキストリン、カオリン、炭酸カルシウム、二酸化ケイ素などを挙げることができる。結合剤としては、例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、エチルセルロース、メチルセルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、シェラック、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、クエン酸カルシウム、デキストリン、ペクチンなどを挙げることができる。滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ、硬化植物油などを挙げることができる。着色剤としては、通常医薬品に添加することが許可されているものであればいずれも使用することができる。矯味矯臭剤としては、ココア末、ハッカ脳、芳香酸、ハッカ油、龍脳、桂皮末などを使用することができる。これらの錠剤、顆粒剤には、糖衣、ゼラチン衣、その他必要により適宜コーティングを付することができる。また、必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤等を添加することができる。【００５９】
経口投与のための液体製剤、例えば、乳剤、シロップ剤、懸濁剤、液剤の製造には、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば水又は植物油を用いることができる。この製剤には、不活性な希釈剤以外に、補助剤、例えば湿潤剤、懸濁補助剤、甘味剤、芳香剤、着色剤又は保存剤を配合することができる。液体製剤を調製した後、ゼラチンのような吸収されうる物質のカプセル中に充填してもよい。非経口投与用の製剤、例えば注射剤又は坐剤等の製造に用いられる溶剤又は懸濁剤としては、例えば、水、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ベンジルアルコール、オレイン酸エチル、レシチンを挙げることができる。坐剤の製造に用いられる基剤としては、例えば、カカオ脂、乳化カカオ脂、ラウリン脂、ウィテップゾールを挙げることができる。製剤の調製方法は特に限定されず、当業界で汎用されている方法はいずれも利用可能である。
注射剤の形態にする場合には、担体として、例えば、水、エチルアルコール、マクロゴール、プロピレングリコール、クエン酸、酢酸、リン酸、乳酸、乳酸ナトリウム、硫酸及び水酸化ナトリウム等の希釈剤; クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム及びリン酸ナトリウム等のpH 調整剤及び緩衝剤; ピロ亜硫酸ナトリウム、エチレンジアミン四酢酸、チオグリコール酸及びチオ乳酸等の安定化剤等が使用できる。なお、この場合、等張性の溶液を調製するために十分な量の食塩、ブドウ糖、マンニトール又はグリセリンを製剤中に配合してもよく、通常の溶解補助剤、無痛化剤又は局所麻酔剤等を使用することもできる。【００６０】
軟膏剤、例えば、ペースト、クリーム及びゲルの形態にする場合には、通常使用される基剤、安定剤、湿潤剤及び保存剤等を必要に応じて配合することができ、常法により成分を混合して製剤化することができる。基剤としては、例えば、白色ワセリン、ポリエチレン、パラフィン、グリセリン、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコン及びベントナイト等を使用することができる。保存剤としては、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル等を使用することができる。貼付剤の形態にする場合には、通常の支持体に上記軟膏、クリーム、ゲル又はペースト等を常法により塗布することができる。支持体としては、綿、スフ及び化学繊維からなる織布又は不織布; 軟質塩化ビニル、ポリエチレン及びポリウレタン等のフィルム又は発泡体シートを好適に使用できる。【００６１】
本発明の医薬の投与量は特に限定されないが、経口投与の場合には、成人一日あたり本発明化合物の重量として通常0.01〜5,000mgである。この投与量を患者の年令、病態、症状に応じて適宜増減することが好ましい。前記一日量は一日に一回、又は適当な間隔をおいて一日に2〜3回に分けて投与してもよいし、数日おきに間歇投与してもよい。注射剤として用いる場合には、成人一日あたり本発明化合物重量として0.001〜100mg程度である。
【実施例】
【００６２】
以下、実施例により本発明をさらに具体的に説明するが、本発明の範囲は下記の実施例に限定されることはない。
なお、下記実施例において用いられる略語の意味は下記の通りである。
Boc: tert-ブトキシカルボニル基、MEMO: 2-メトキシエトキシメトキシ基
参考例1: ベンジリデン(ピペリジン-4-イルメチル)アミンの製造
【化１８】
2007148711.tif 000031
下記文献に記載された方法に従って得た。
・Synth. Commun., vol.22, No.16, pp.2357-2360(1992).【００６３】
参考例2: 4-[4-ニトロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]モルホリンの製造
【化１９】
2007148711.tif 000032
1-フルオロ-4-ニトロ-2-(トリフルオロメチル)ベンゼン(1g, 4.782mmol)、モルホリン(0.46ml, 5.260mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(1.25ml, 7.173mmol)、及びアセトニトリル(10ml)の混合物を8時間加熱還流した。溶媒を減圧留去して得られた残渣に水を加えた。析出した結晶を濾取して、標題化合物を黄色結晶(1.2g, 91%)として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.13 (4H, t, J = 4.5 Hz), 3.87 (4H, t, J = 4.5 Hz), 7.31 (1H, d, J = 9Hz), 8.36 (1H, dd, J = 9,3 Hz), 8.53 (1H, d, J = 3 Hz).【００６４】
参考例2と同様の方法により、適当な4-ハロゲン化ニトロベンゼン誘導体と環状化合物を反応させ、参考例3〜38に記載の化合物を得た。
【表２】
2007148711.tif 000033
2007148711.tif 000034
2007148711.tif 000035
2007148711.tif 000036
2007148711.tif 000037
2007148711.tif 000038
【００６５】
参考例39: 4-(2-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)-1-メチルピペリジンの製造
【化２０】
2007148711.tif 000039
60%水素化ナトリウム(0.054g, 2.27mmol)の無水テトラヒドロフラン(6ml)懸濁液に、氷冷下、4-ヒドロキシ-1-メチルピペリジン(0.30g, 2.65mmol)の無水テトラヒドロフラン(6ml)溶液を滴下し、室温で1時間攪拌した。反応混合物に氷冷下、3,4-ジフルオロニトロベンゼン(0.30g, 1.89mmol)を加え、3時間加熱還流した。反応混合物に氷水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して、標題化合物を黄色結晶(0.18g, 38%)として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.87-1.98 (2H, m), 2.20-2.10 (2H, m), 2.32 (3H, s), 2.28-2.37 (2H, m), 2.65-2.73 (2H, m), 4.47-4.54 (1H, m), 7.03 (1H, t, J = 9.0 Hz), 7.98-8.05 (2H, m).【００６６】
参考例39と同様の方法により、適当な4-ハロゲン化ニトロベンゼン誘導体と環状化合物を反応させ、参考例40〜49に記載の化合物を得た。
【表３】
2007148711.tif 000040
2007148711.tif 000041
【００６７】
参考例50: 1-(2-メトキシ-4-ニトロフェニル)ピペリジンの製造
【化２１】
2007148711.tif 000042
60%水素化ナトリウム(0.176g, 4.40mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(5ml)懸濁液に、氷冷下、メタノール(0.178ml, 10.0mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(1ml)溶液を滴下し、室温で1時間攪拌した。反応混合物に氷冷下、1-(2-フルオロ-4-ニトロフェニル)ピペリジン(参考例3の化合物; 0.448g, 2.00mmol)を加え、20時間加熱還流した。反応混合物に氷水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン:酢酸エチル=5:1)で精製して、標題化合物を黄色固体(0.395g, 84%)として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.58-1.68 (2H, m), 1.68-1.80 (4H, m), 3.13-3.20 (4H, m), 3.94 (3H, s), 6.88 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.69 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.85 (1H, dd, J = 9.0, 2.4 Hz).【００６８】
メタノールの代わりにエタノールを用いる以外は参考例50と同様の方法により、参考例51に記載の化合物を得た。
【表４】
2007148711.tif 000043
【００６９】
参考例52: 1-(2-フルオロ-4-ニトロフェニル)ピペラジンの製造
【化２２】
2007148711.tif 000044
4-(2-フルオロ-4-ニトロフェニル)ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(参考例14の化合物; 2.50g, 7.68mmol)の酢酸エチル(10ml)溶液に、氷冷下、4N塩化水素／酢酸エチル溶液(10.0ml, 40.0mmol)を加え、室温で12時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてpH=9とし、減圧下で濃縮した。得られた固体を濾取し、水洗して、標題化合物を黄色固体(0.563g, 37%)として得た。
1H-NMR (CD3OD) δ: 2.98-3.05 (4H, m), 3.26-3.33 (4H, m), 7.12 (1H, t, J = 9.0 Hz), 7.94 (1H, dd, J = 13.5, 3.0 Hz), 8.02 (1H, ddd, J = 9.0, 2.7, 0.9 Hz).【００７０】
参考例14の化合物の代わりに参考例46、44又は20の化合物を用いる以外は参考例52と同様の方法により、参考例53〜55に記載の化合物を得た。
【表５】
2007148711.tif 000045
【００７１】
参考例56: 1-[4-(2-フルオロ-4-ニトロフェニル)ピペラジン-1-イル]プロパン-2-オンの製造
【化２３】
2007148711.tif 000046
1-(2-フルオロ-4-ニトロフェニル)ピペラジン(参考例52の化合物; 0.390g, 2.00mmol)のアセトン(10ml)溶液に、氷冷下、ブロモアセトン(0.336ml, 4.00mmol)及び炭酸カリウム(1.38g, 10.00mmol)を加え、室温で18時間攪拌した。溶媒を減圧留去して得られた残渣を水で洗浄して、標題化合物を黄色固体(0.467g, 83%)として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.18 (3H, s), 2.67-2.72 (4H, m), 3.30 (2H, s), 3.34-3.39 (4H, m), 6.92 (1H, t, J = 9.0 Hz), 7.91 (1H, dd, J = 13.2, 3.0 Hz), 7.99 (1H, ddd, J = 9.0, 2.7, 1.2 Hz).【００７２】
参考例57: 1-[4-(2-フルオロ-4-ニトロフェニル)ピペラジン-1-イル]プロパン-1-オンの製造
【化２４】
2007148711.tif 000047
1-(2-フルオロ-4-ニトロフェニル)ピペラジン(参考例52の化合物; 1.00g, 4.44mmol)の無水テトラヒドロフラン(9ml)溶液に、氷冷下、プロピオニルクロリド(0.620g, 4.88mmol)、トリエチルアミン(0.747ml, 5.32mmol)、及び4-ジメチルアミノピリジン(0.0542g, 0.444mmol)を加え、室温で6時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製して、標題化合物を黄色固体(0.662g, 53%)として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.19 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.40 (2H, q, J = 7.5 Hz), 3.26 (2H, t, J = 5.0 Hz), 3.30 (2H, t, J = 5.0 Hz), 3.66 (2H, t, J = 5.0 Hz), 3.82 (2H, t, J = 5.0 Hz), 6.93 (1H, t, J = 9.0 Hz), 7.94 (1H, dd, J = 13.0, 2.5 Hz), 8.01 (1H, ddd, J = 9.0, 3.0, 1.0 Hz).【００７３】
プロピオニルクロリドの代わりに3-クロロプロピオニルクロリドを用いる以外は参考例57と同様の方法により、参考例58に記載の化合物を得た。
【表６】
2007148711.tif 000048
【００７４】
参考例59: 1-[4-(2-フルオロ-4-ニトロフェニル)ピペラジン-1-イル]-3-ピペリジノプロパン-1-オンの製造
【化２５】
2007148711.tif 000049
3-クロロ-1-[4-(2-フルオロ-4-ニトロフェニル)ピペラジン-1-イル]プロパン-1-オン (参考例58の化合物; 0.250g, 0.790mmol) の無水N,N-ジメチルホルムアミド(6ml)溶液に、ピペリジン(0.081g, 0.950mmol)及び炭酸カリウム(0.380g, 2.77mmol)を加え、室温で10時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチル抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン:酢酸エチル=1:2)で精製して、標題化合物を黄色固体(0.120g, 41%)として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.40-1.45 (2H, m), 1.50-1.59 (4H, m), 2.38-2.46 (4H, m), 2.59 (2H, dt, J = 7.5, 2.0 Hz), 2.70 (2H, dt, J = 7.5, 2.0 Hz), 3.27 (4H, brs), 3.67 (2H, t, J = 5.0 Hz), 3.81 (2H, t, J = 5.0 Hz), 6.93 (1H, t, J = 9.0 Hz), 7.94 (1H, dd, J = 12.0, 3.0 Hz), 8.00 (1H, dd, J = 9.0, 2.5 Hz).【００７５】
参考例60: 1-(2-フルオロ-4-ニトロフェニル)ピペリジン-4-イルメチルアミンの製造
【化２６】
2007148711.tif 000050
ベンジリデン[1-(2-フルオロ-4-ニトロフェニル)ピペリジン-4-イルメチル]アミン(参考例21の化合物; 1.15g, 3.36mmol)に1N塩酸水溶液(20ml)を加え、6時間加熱還流した。反応混合物を酢酸エチルで洗浄し、2N水酸化ナトリウムを加えてpH=12とした。水層に塩化ナトリウムを加えて飽和させ、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して、標題化合物を黄色固体(0.838g, 98%)として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.32-1.48 (2H, m), 1.50-1.62 (3H, m), 1.83-1.93 (2H, m), 2.65-2.70 (2H, m), 2.82-2.94 (2H, m), 3.69-3.79 (2H, m), 6.91 (1H, t, J = 8.7 Hz), 7.89 (1H, dd, J = 13.2, 2.7 Hz), 7.96 (1H, ddd, J = 9.0, 3.0, 1.2 Hz).【００７６】
参考例61: 3-(2-フルオロ-4-ニトロフェノキシメチル)-1-メチルピペリジンの製造
【化２７】
2007148711.tif 000051
3-(2-フルオロ-4-ニトロフェノキシメチル)ピペリジン(参考例53の化合物; 0.300g, 1.18mmol)に38%ホルムアルデヒド水溶液(1.00ml)及びギ酸(1.00ml)を加え、90℃で1時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてpH=8とし、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物を褐色液体(0.275g, 87%)として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.15-1.26 (1H, m), 1.61-1.78 (3H, m), 1.95-2.05 (2H, m), 2.20-2.30 (4H, m), 2.69-2.77 (1H, m), 2.88-2.95 (1H, m), 4.00-4.03 (2H, m), 7.02 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.98 (1H, dd, J = 10.5, 2.7 Hz), 8.02-8.06 (1H, m).【００７７】
参考例53の化合物の代わりに参考例54の化合物を用いる以外は参考例61と同様の方法により、参考例62に記載の化合物を得た。
【表７】
2007148711.tif 000052
【００７８】
参考例63: 1-ベンジル-4-(2-フルオロ-4-ニトロフェニル)-[1,4]ジアゼパンの製造
【化２８】
2007148711.tif 000053
1-(2-フルオロ-4-ニトロフェニル)-[1,4]ジアゼパン塩酸塩(参考例55の化合物; 0.300g, 1.08mmol)の無水N,N-ジメチルホルムアミド(6ml)溶液に、炭酸カリウム(0.526g, 3.80mmol)及びベンジルブロミド(0.155ml, 0.130mmol)を加え、80℃で6時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール:酢酸エチル=1:1)で精製して、標題化合物を褐色液体(0.248g, 69%)として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.92-2.01 (2H, m), 2.68 (2H, t, J = 4.8 Hz), 2.81 (2H, t, J = 4.8 Hz), 3.59-3.65 (6H, m), 6.72 (1H, t, J = 9.0 Hz), 7.23-7.37 (5H, m), 7.85-7.94 (2H, m).【００７９】
ベンジルブロミドの代わりに臭化エチルを用いる以外は参考例63と同様の方法により、参考例64に記載の化合物を得た。
【表８】
2007148711.tif 000054
【００８０】
参考例65: トルエン-4-スルホン酸 2-[1-(2-フルオロ-4-ニトロフェニル)ピペリジン-4-イル]エチルエステルの製造
【化２９】
2007148711.tif 000055
2-[1-(2-フルオロ-4-ニトロフェニル)ピペリジン-4-イル]エタノール(参考例25の化合物; 0.804g, 3.00mmol)の無水ジクロロメタン(5ml)溶液に、p-トルエンスルホニルクロリド(0.858g, 4.50mmol)、トリエチルアミン(0.820ml, 6.00mmol)及び4-ジメチルアミノピリジン(0.0366g, 0.300mmol)を加え、室温で17時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン:酢酸エチル=2:1)で精製して、標題化合物を黄色固体(0.661g, 52%)として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.27-1.44 (2H, m), 1.61-1.68 (3H, m), 1.70-1.78 (2H, m), 2.46 (3H, s), 2.76-2.88 (2H, m), 3.61-3.71 (2H, m), 4.11 (2H, t, J = 6.0 Hz), 6.88 (1H, t, J = 9.0 Hz), 7.34-7.39 (2H, m), 7.79-7.83 (2H, m), 7.88 (1H, dd, J = 12.9, 2.4 Hz), 7.96 (1H, dd, J = 9.0, 2.4 Hz).【００８１】
参考例66: 2-{2-[1-(2-フルオロ-4-ニトロフェニル)ピペリジン-4-イル]エチル}イソインドリン-1,3-ジオンの製造
【化３０】
2007148711.tif 000056
トルエン-4-スルホン酸 2-[1-(2-フルオロ-4-ニトロフェニル)ピペリジン-4-イル]エチルエステル(参考例65の化合物; 0.661g, 1.56mmol)の無水N,N-ジメチルホルムアミド(10ml)溶液に、フタルイミドカリウム(0.580g, 4.68mmol)を加え、80℃で1時間攪拌した。反応混合物に水を加え、析出した固体を濾取し、水で洗浄して、標題化合物を黄色固体(0.577g, 93%)として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.37-1.53 (3H, m), 1.65-1.75 (2H, m), 1.89-1.99 (2H, m), 2.80-2.92 (2H, m), 3.66-3.81 (4H, m), 6.89 (1H, t, J = 9.0 Hz), 7.69-7.77 (2H, m), 7.82-7.89 (2H, m), 7.89 (1H, dd, J = 13.2, 2.7 Hz), 7.96 (1H, ddd, J = 9.0, 2.7, 1.2 Hz).【００８２】
参考例67: 2-[1-(2-フルオロ-4-ニトロフェニル)ピペリジン-4-イル]エチルアミンの製造
【化３１】
2007148711.tif 000057
2-{2-[1-(2-フルオロ-4-ニトロフェニル)ピペリジン-4-イル]エチル}イソインドリン-1,3-ジオン(参考例66の化合物; 0.745g, 1.87mmol)のエタノール(5ml)溶液に、ヒドラジン1水和物(0.272ml, 5.61mmol)を加え、3時間加熱還流した。反応混合物に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して、標題化合物を黄色固体(0.170g, 34%)として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.34-1.69 (7H,m), 1.76-1.87 (2H, m), 2.75-2.81 (2H, m), 2.82-2.92 (2H, m), 3.65-3.75 (2H, m), 6.89 (1H, t, J = 9.0 Hz), 7.89 (1H, dd, J = 13.2, 2.7 Hz), 7.96 (1H, ddd, J = 9.0, 2.4, 0.9 Hz).【００８３】
参考例68: [1-(2-フルオロ-4-ニトロフェニル)ピペリジン-4-イル](メチル)アミンの製造
【化３２】
2007148711.tif 000058
1-(2-フルオロ-4-ニトロフェニル)ピペリジン-4-オン(参考例26の化合物; 5.00g, 2.10mmol)、メチルアミン塩酸塩(2.83g, 4.20mmol)、チタニウムテトライソプロポキシド(11.9g, 4.20mmol)、トリエチルアミン(4.25g, 4.20mmol)及びエタノール(25ml)の混合物を、アルゴン雰囲気下、室温で16時間攪拌した。反応混合物に水素化ホウ素ナトリウム(1.58g, 4.20mmol)を加え、室温で7時間攪拌した。反応混合物に、2.8Nアンモニア水溶液(25ml)を0℃で滴下し、30分間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液をジクロロメタンで抽出した。有機層に2N塩酸水溶液を加えて攪拌した。水層に2N水酸化ナトリウム水溶液を加えてpH=12とし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して、標題化合物を黄褐色液体(2.12g, 40%)として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.44-1.60 (2H, m), 2.00-2.04 (2H, m), 2.45 (3H, s), 2.56-2.66 (1H, m), 2.93-3.03 (2H, m), 3.60-3.75 (3H, m), 6.91 (1H, t, J = 9.0 Hz), 7.89 (1H, dd, J = 13.2, 2.4 Hz), 7.94-7.98 (1H, m).【００８４】
参考例69: 2-エチル-4-(2-フルオロ-4-ニトロフェニル)ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルの製造
【化３３】
2007148711.tif 000059
3-エチル-1-(2-フルオロ-4-ニトロフェニル)ピペラジン(参考例27の化合物; 0.146g, 0.557mmol)の無水テトラヒドロフラン(1.0ml)溶液に、氷冷下、2N水酸化ナトリウム水溶液(0.350ml, 0.700mmol)及び二炭酸ジ-tert-ブチル(0.146g, 0.669mmol)を加え、室温で2時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製して、標題化合物をオレンジ色固体(0.166g, 84%)として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.93 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.49 (9H, s), 1.70-1.89 (2H, m), 2.88-3.04 (2H, m), 3.16-3.22 (1H, m), 3.48-3.61 (2H, m), 4.04-4.13 (2H, m), 6.90 (1H, t, J = 8.7 Hz), 7.88-7.93 (1H, m), 7.97-8.00 (1H, m).【００８５】
参考例27の化合物の代わりに参考例60、67、68又は28の化合物を用いる以外は参考例69と同様の方法により、参考例70〜73に記載の化合物を得た。
【表９】
2007148711.tif 000060
【００８６】
参考例74: 3-フルオロ-4-モルホリノアニリンの製造
【化３４】
2007148711.tif 000061
下記文献に記載された方法に従って得た。
・J. Med. Chem., vol.39, No.3, pp.673-679(1996).【００８７】
参考例75: 4-モルホリノ-3-(トリフルオロメチル)アニリンの製造
【化３５】
2007148711.tif 000062
4-[4-ニトロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]モルホリン(参考例2の化合物; 1.20g, 4.344mmol)、酸化白金(IV)(0.10g)、及びメタノール(12ml)の混合物を水素雰囲気下、室温で12.5時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液の溶媒を減圧留去して得られた残渣をn-ヘキサンで洗浄して、標題化合物を無色結晶(0.62g, 58%)として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.83 (4H, t, J = 4.5 Hz), 3.73 (2H, brs), 3.80 (4H, t, J = 4.5 Hz), 6.81 (1H, dd, J = 8.5, 3 Hz), 6.91 (1H, d, J = 3 Hz), 7.19 (1H, d, J = 8.5 Hz).【００８８】
参考例75と同様の方法により、適当なニトロベンゼン誘導体を還元し、参考例76〜130に記載の化合物を得た。
【表１０】
2007148711.tif 000063
2007148711.tif 000064
2007148711.tif 000065
2007148711.tif 000066
2007148711.tif 000067
2007148711.tif 000068
2007148711.tif 000069
2007148711.tif 000070
2007148711.tif 000071
【００８９】
参考例131: 4-ピペリジノ-3-(トリフルオロメチル)アニリンの製造
【化３６】
2007148711.tif 000072
1-フルオロ-4-ニトロ-2-(トリフルオロメチル)ベンゼン(1.05g, 5.00mmol)、ピペリジン(0.592ml, 6.00mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(1.31ml, 7.50mmol)及びアセトニトリル(10ml)の混合物を8時間加熱還流した。反応混合物の溶媒を減圧留去して得られた残渣にメタノール(10ml)、10%白金-活性炭素(0.10g)を加え、水素雰囲気下、12時間攪拌した。反応混合物をセライト濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製して、標題化合物を無色液体(1.11g, 91%)として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.45-1.58 (2H, m), 1.61-1.71 (4H, m), 2.70-2.79 (4H, m), 3.67 (2H, brs), 6.78 (1H, dd, J = 8.7, 3.0 Hz), 6.89 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.17 (1H, d, J = 8.4 Hz).【００９０】
参考例131と同様の方法により、適当な4-ハロゲン化ニトロベンゼン誘導体と環状化合物を反応させることにより得られたニトロベンゼン誘導体を還元し、参考例132〜137に記載の化合物を得た。
【表１１】
2007148711.tif 000073
【００９１】
参考例138: 4-シクロヘキシルオキシ-3-(トリフルオロメチル)アニリンの製造
【化３７】
2007148711.tif 000074
60%水素化ナトリウム(0.240g, 6.00mmol)の無水テトラヒドロフラン(6ml)懸濁液に、氷冷下、シクロヘキサノール(1.00g, 10.0mmol)の無水テトラヒドロフラン(6ml)溶液を滴下し、室温で1時間攪拌した。反応混合物に氷冷下、1-フルオロ-4-ニトロ-2-(トリフルオロメチル)ベンゼン(1.05g, 5.00mmol)を加え、3時間加熱還流した。反応混合物に氷水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣にメタノール(10ml)、10%白金-活性炭素(0.100g)を加え、水素雰囲気下、12時間攪拌した。反応混合物をセライト濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製して、標題化合物の無色液体(0.60g, 47%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.30-1.68 (6H, m), 1.72-1.84 (2H, m), 1.84-1.96 (2H, m), 3.51 (2H, brs), 4.50-4.61 (1H, m), 6.77 (1H, dd, J = 9.0, 2.7 Hz), 6.85 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.90 (1H, d, J = 2.7 Hz).【００９２】
1-フルオロ-4-ニトロ-2-(トリフルオロメチル)ベンゼンの代わりに3,4-ジフルオロニトロベンゼンを用いる以外は参考例138と同様の方法により、参考例139に記載の化合物を得た。
【表１２】
2007148711.tif 000075
【００９３】
参考例140: 5-クロロ-2-(2-メトキシエトキシメトキシ)安息香酸の製造
【化３８】
2007148711.tif 000076
5-クロロサリチル酸(10.36g, 60mmol)のテトラヒドロフラン(60ml)溶液に、氷冷下、水酸化ナトリウム(7.20g, 180mmol)を加えた。この混合物に(2-メトキシエトキシ)メチルクロリド(15.1ml, 132mmol)を滴下し、18時間攪拌した。反応混合物に2N水酸化ナトリウム水溶液(80ml)を加え、2時間加熱還流した。水層に2N塩酸を加えてpH=3とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン：酢酸エチル=1:1)で精製して、標題化合物を無色液体(12.8g, 82%)として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.36 (3H, s), 3.54-3.60 (2H, m), 3.87-3.91 (2H, m), 5.49 (2H, s), 7.26 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.49 (1H, dd, J = 3.0, 9.0 Hz), 8.11 (1H, d, J = 2.7 Hz), 10.00 (1H, brs).【００９４】
5-クロロサリチル酸の代わりに5-ブロモサリチル酸又は4-クロロサリチル酸を用いる以外は参考例140と同様の方法により、参考例141及び142に記載の化合物を得た。
【表１３】
2007148711.tif 000077
【００９５】
参考例143: (1-{4-[5-クロロ-2-(2-メトキシエトキシメトキシ)ベンゾイルアミノ]-2-フルオロフェニル}ピペリジン-4-イル)カルバミン酸 tert-ブチルエステルの製造
【化３９】
2007148711.tif 000078
5-クロロ-2-(2-メトキシエトキシメトキシ)安息香酸(参考例140の化合物; 0.18g, 0.7mmol)、[1-(4-アミノ-2-フルオロフェニル)ピペリジン-4-イル]カルバミン酸 tert-ブチルエステル(参考例90の化合物; 0.28g, 0.9mmol)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(0.17g, 0.9mmol)、4-ジメチルアミノピリジン(0.01g)、及びジクロロメタン(5ml)の混合物を室温で18時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製して、標題化合物を無色固体(0.27g, 70%)として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.46 (9H, s), 1.54-1.69 (2H, m), 2.00-2.10 (2H, m), 2.71-2.83 (2H, m), 3.30-3.41 (5H, m), 3.53-3.67 (3H, m), 3.86-3.92 (2H, m), 4.50 (1H, d, J = 7.2 Hz), 5.47 (2H, s), 6.93 (1H, t, J = 9.0 Hz), 7.17 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.22-7.28 (1H, m), 7.39 (1H, dd, J = 8.1, 2.7 Hz), 7.55 (1H, dd, J = 13.8, 2.1 Hz), 8.18 (1H, d, J = 3.0 Hz), 9.61 (1H, s).【００９６】
参考例143と同様の方法により、適当なアニリン誘導体とカルボン酸誘導体を反応させ、参考例144〜182に記載の化合物を得た。
【表１４】
2007148711.tif 000079
2007148711.tif 000080
2007148711.tif 000081
2007148711.tif 000082
2007148711.tif 000083
2007148711.tif 000084
2007148711.tif 000085
2007148711.tif 000086
2007148711.tif 000087
2007148711.tif 000088
【００９７】
参考例183: {1-[4-(5-ブロモ-2-ヒドロキシベンゾイルアミノ)-2-フルオロフェニル]ピペリジン-4-イル}カルバミン酸 tert-ブチルエステルの製造
【化４０】
2007148711.tif 000089
5-ブロモサリチル酸(326mg, 1.5mmol)、[1-(4-アミノ-2-フルオロフェニル)ピペリジン-4-イル]カルバミン酸 tert-ブチルエステル(参考例90の化合物; 309mg, 1.0mmol)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(287mg, 1.5mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(202mg, 1.5mmol)、トリエチルアミン(210μl, 1.5mmol)、及びN,N-ジメチルホルムアミド(5ml)の混合物を室温で3時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び水を加え、超音波照射した。析出した固体を濾取し、水洗した。この固体をメタノールに懸濁し、超音波照射した。固体を濾取し、減圧乾燥して、標題化合物を白色固体(242mg, 47%)として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.40 (9H, s), 1.46-1.62 (2H, m), 1.75-1.87 (2H, m), 2.61-2.75 (2H, m), 3.15-3.45 (3H, m), 6.87 (1H, d, J = 6.6 Hz), 6.96 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.04 (1H, t, J = 9.3 Hz), 7.37 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.54-7.66 (2H, m), 8.05 (1H, d, J = 2.7 Hz), 10.39 (1H, s), 11.83 (1H, brs).【００９８】
5-ブロモサリチル酸の代わりに4-クロロサリチル酸を用いる以外は参考例183と同様の方法により、参考例184に記載の化合物を得た。
【表１５】
2007148711.tif 000090
【００９９】
参考例185: N-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)-5-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミドの製造
【化４１】
2007148711.tif 000091
5-クロロサリチル酸(0.690g, 4.00mmol)のトルエン(30ml)溶液に、4-ブロモ-3-フルオロアニリン(0.570g, 3.00mmol)及び三塩化リン(0.176ml, 2.0mmol)を加え、2時間加熱還流した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて減圧濃縮し、テトラヒドロフランで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して、標題化合物を白色固体(0.930g, 90%)として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 6.83 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.27 (1H, dd, J = 9.0, 3.0 Hz), 7.35 (1H, dd, J = 9.3, 2.4 Hz), 7.64 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.77 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.93 (1H, dd, J = 12.0, 2.4 Hz), 12.57 (2H, brs).【０１００】
参考例186: 5-クロロ-N-[3-フルオロ-4-(ピリジン-4-イル)フェニル]-2-ヒドロキシベンズアミドの製造
【化４２】
2007148711.tif 000092
N-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)-5-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミド(参考例185の化合物; 0.400g, 1.16mmol)のジオキサン(5ml)溶液に、4-ピリジンボロン酸(0.185mg, 1.51mmol)、炭酸カリウム(0.240g, 1.74mmol)、[1,1'-ビス(ジフェニルフォスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン錯体(1:1)(0.189g, 0.232mmol)及び水(0.5ml)を加え、80℃で2時間攪拌した。反応混合物に水を加え、析出した固体を濾取し、アセトン及びジクロロメタンで洗浄して、標題化合物を薄灰色固体(0.286g, 72%)として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.10 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.49 (1H, dd, J = 9.0, 2.7 Hz), 7.73 (1H, dd, J = 8.4, 1.5 Hz), 7.85-7.93 (2H, m), 7.98 (1H, d, J = 14.1 Hz), 8.19 (2H, d, J = 6.0 Hz), 8.94 (2H, d, J = 6.6 Hz), 10.80 (1H, s), 11.62 (1H, brs).【０１０１】
参考例187: 5-(トリフルオロメチル)サリチル酸の製造
【化４３】
2007148711.tif 000093
下記文献に記載された方法に従って得た。
・Chem. Pharm. Bull., vol.44, No.4, pp.734-745(1996).【０１０２】
参考例188: 5-シアノサリチル酸の製造
【化４４】
2007148711.tif 000094
下記文献に記載された方法に従って得た。
・EP 1510207 A1, pp.124-125【０１０３】
実施例1: 5-クロロ-N-(3-フルオロ-4-モルホリノフェニル)-2-ヒドロキシベンズアミド(化合物番号1)の製造
【化４５】
2007148711.tif 000095
5-クロロサリチル酸(0.30g, 1.738mmol)、3-フルオロ-4-モルホリノアニリン(参考例74の化合物; 0.34g, 1.738mmol)、三塩化リン(0.08ml, 0.869mmol)、及びトルエン(6ml)の混合物を1.5時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄して、標題化合物を無色結晶(0.30g, 49%)として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.98 (4H, t, J = 4.5 Hz), 3.74 (4H, t, J = 4.5 Hz), 7.02 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.05 (1H, t, J = 9.0 Hz), 7.40 (1H, dd, J = 9.0, 2.0 Hz), 7.45 (1H, dd, J =9.0, 2.5 Hz), 7.64 (1H, dd, J = 15.0, 2.0 Hz), 7.91 (1H, d, J = 2.5 Hz), 10.49 (1H, brs), 11.83 (1H, brs).【０１０４】
実施例1と同様の方法により、適当なアニリン誘導体とカルボン酸誘導体を反応させ、実施例2〜39に記載の化合物を得た。
【表１６】
2007148711.tif 000096
2007148711.tif 000097
2007148711.tif 000098
2007148711.tif 000099
2007148711.tif 000100
2007148711.tif 000101
【０１０５】
実施例40: N-[4-(4-アミノピペリジン-1-イル)-3-フルオロフェニル]-5-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミド塩酸塩(化合物番号27)の製造
【化４６】
2007148711.tif 000102
(1-{4-[5-クロロ-2-(2-メトキシエトキシメトキシ)ベンゾイルアミノ]-2-フルオロフェニル}ピペリジン-4-イル)カルバミン酸 tert-ブチルエステル(参考例143の化合物; 0.15g, 0.271mmol)の酢酸エチル(2ml)溶液に、氷冷下、4N塩化水素／酢酸エチル溶液(2ml)を加え、室温で3時間攪拌した。析出した結晶を濾取し、酢酸エチルで洗浄して、標題化合物を無色結晶(0.10g, 93%)として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.64-1.81 (2H, m), 1.96-2.07 (2H, m), 2.68-2.82 (2H, m), 3.09-3.23 (1H, m), 3.30-3.43 (2H, m), 7.05 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.08 (1H, t, J = 9.0 Hz), 7.40 (1H, dd, J = 1.8, 8.4 Hz), 7.47 (1H, dd, J = 2.7, 9.0 Hz), 7.65 (1H, dd, J = 2.1, 14.1 Hz), 7.94 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.19 (3H, brs), 10.44 (1H, s), 11.85 (1H, brs).【０１０６】
実施例40と同様の方法により、適当な保護基を有するアミド誘導体に対して脱保護反応を行い、実施例41〜83に記載の化合物を得た。
【表１７】
2007148711.tif 000103
2007148711.tif 000104
2007148711.tif 000105
2007148711.tif 000106
2007148711.tif 000107
2007148711.tif 000108
2007148711.tif 000109
2007148711.tif 000110
【０１０７】
実施例84: 5-クロロ-N-[3-フルオロ-4-(ピペラジン-1-イル)フェニル]-2-ヒドロキシベンズアミド(化合物番号22)の製造
【化４７】
2007148711.tif 000111
1-[4-(4-アミノ-2-フルオロフェニル)ピペラジン-1-イル]エタノン(参考例85の化合物; 0.237g, 1.00mmol)のテトラヒドロフラン溶液(3ml)に、氷冷下、2-アセトキシ-5-クロロ安息香酸(0.257g, 1.20mmol)、オキシ塩化リン(0.184g, 1.20mmol)及びピリジン(0.095g, 1.20mmol)を加え、氷冷下で3時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウムを加え中和し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液を減圧濃縮して得られた残渣に6N塩酸 (6ml)を加え、5時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、2N水酸化ナトリウム水溶液を加えて中和した。析出した固体を濾取、水で洗浄し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール:クロロホルム=1:10)で精製して、標題化合物を黄色固体(0.017g, 5%)として得た。
1H-NMR (CD3OD) δ: 3.32 (4H, t, J = 6.0 Hz), 3.40 (4H, t, J = 6.0 Hz), 6.96 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.10 (1H, t, J = 9.0 Hz), 7.32-7.42 (1H, m), 7.40 (1H, dd, J = 9.0, 2.5 Hz), 7.66 (1H, dd, J = 14.0, 2.5 Hz), 7.96 (1H, d, J = 2.5 Hz).【０１０８】
参考例85の化合物の代わりに参考例86の化合物を用いる以外は実施例84と同様の方法により、実施例85に記載の化合物を得た。
【表１８】
2007148711.tif 000112
【０１０９】
実施例86: 5-クロロ-N-{3-フルオロ-4-[4-(2-ヒドロキシプロパン-1-イル)ピペラジン-1-イル]フェニル}-2-ヒドロキシベンズアミド塩酸塩(化合物番号29)の製造
の製造
【化４８】
2007148711.tif 000113
5-クロロ-N-{3-フルオロ-4-[4-(2-オキソプロパン-1-イル)ピペラジン-1-イル]フェニル}-2-(2-メトキシエトキシメトキシ)ベンズアミド(参考例144の化合物; 0.134g, 0.272mmol)のメタノール(1ml)溶液に、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム(0.038g, 1.00mmol)を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物に0.5N塩酸を加え、減圧下濃縮した。析出した固体を濾取し、水で洗浄した。得られた固体に2N塩酸を加え、1時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、析出した固体を濾取、アセトンで洗浄して、標題化合物を白色固体(0.113g, 93%)として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.11 (3H, d, J = 6.3 Hz), 2.90-3.68 (10H, m), 4.14 (1H, brs), 5.49 (1H, brs), 7.02 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.10 (1H, t, J = 9.3 Hz), 7.45 (1H, dd, J = 8.7, 2.7 Hz), 7.38-7.44 (1H, m), 7.68 (1H, dd, J = 14.7, 2.1 Hz), 7.91 (1H, d, J = 2.7 Hz), 9.93 (1H, brs), 10.44 (1H, s), 11.78 (1H, brs).【０１１０】
参考例144の化合物の代わりに化合物番号39の化合物を用いる以外は実施例86と同様の方法により、実施例87に記載の化合物を得た。
【表１９】
2007148711.tif 000114
【０１１１】
実施例88: 5-クロロ-N-[3-フルオロ-4-(ピペリジン-4-イル)フェニル]-2-ヒドロキシベンズアミド塩酸塩(化合物番号41)の製造
【化４９】
2007148711.tif 000115
5-クロロ-N-[3-フルオロ-4-(ピリジン-4-イル)フェニル]-2-ヒドロキシベンズアミド(参考例186の化合物; 0.104g, 0.303mmol)、酸化白金(IV)(0.100g, 0.440mmol)、及びメタノール(10ml)の混合物を氷冷、水素雰囲気下で5時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液の溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。得られた精製物に2N塩酸を加え、1時間加熱還流した。溶媒を減圧留去して、標題化合物の無色固体(0.021g, 18%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.84-1.97 (4H, m), 2.94-3.18 (4H, m), 3.38 (1H, brs), 7.07 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.27 (1H, t, J = 8.7 Hz), 7.44-7.52 (2H, m), 7.69 (1H, dd, J = 12.8, 1.8 Hz), 7.92 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.83 (1H, brs), 8.97 (1H, brs), 10.54 (1H, s), 11.75 (1H, s).【０１１２】
参考例189: 4-{[4-(5-クロロ-2-ヒドロキシベンゾイルアミノ)-2-フルオロフェニル]アミノ}ピペリジン-1-カルボン酸 エチルエステルの製造
【化５０】
2007148711.tif 000116
下記原料を用いて実施例40と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料: 4-({4-[5-クロロ-2-(2-メトキシエトキシメトキシ)ベンゾイルアミノ]-2-フルオロフェニル}アミノ)ピペリジン-1-カルボン酸 エチルエステル(参考例167の化合物)
収率: 定量的
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.19 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.26-1.42 (2H, m), 1.83-1.94 (2H, m), 2.85-3.02 (2H, m), 3.44-3.53 (1H, m), 3.95 (2H, brs), 4.03 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.12 (1H, d, J = 7.5Hz), 6.82 (1H, t, J = 9.0 Hz), 6.99 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.24 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.46 (1H, dd, J = 8.7, 2.4 Hz), 7.52 (1H, dd, J = 13.8, 2.4 Hz), 7.97 (1H, d, J = 2.7 Hz), 10.27 (1H, s), 12.01 (1H, brs).【０１１３】
実施例89: 5-クロロ-N-[3-フルオロ-4-(ピペリジン-4-イルアミノ)フェニル]-2-ヒドロキシベンズアミド(化合物番号70)の製造
【化５１】
2007148711.tif 000117
4-{[4-(5-クロロ-2-ヒドロキシベンゾイルアミノ)-2-フルオロフェニル]アミノ}ピペリジン-1-カルボン酸 エチルエステル(参考例189の化合物; 0.500g, 1.14mmol)のエチレングリコール(10ml)溶液に、ヒドラジン1水和物(0.227ml, 5.70mmol)及び水酸化カリウム(0.641g, 11.4mmol)を加え、1時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、飽和塩化アンモニア水溶液及び水を加えた。析出した固体を濾取し、水で洗浄して、標題化合物を象牙色固体(0.267g, 64%)として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.47-1.66 (2H, m), 1.92-2.09 (2H, m), 2.84-3.00 (2H, m), 3.18-3.34 (2H, m), 3.47 (1H, brs), 5.06 (1H, d, J = 7.2 Hz), 6.49 (1H, d, J = 9.0 Hz), 6.77 (1H, t, J = 9.0 Hz), 7.01 (1H, d, J = 9.0, 3.0 Hz), 7.06 (1H, d, J = 8.4, 1.5 Hz), 7.64-7.74 (2H, m).【０１１４】
実施例90: 5-クロロ-N-[4-(4-ジメチルアミノピペリジン-1-イル)-3-フルオロフェニル]-2-ヒドロキシベンズアミド塩酸塩(化合物番号78)の製造
【化５２】
2007148711.tif 000118
下記原料を用いて参考例61と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料: 5-クロロ-N-[3-フルオロ-4-(4-メチルアミノピペリジン-1-イル)フェニル]-2-ヒドロキシベンズアミド(化合物番号68)
収率: 82%(白色固体)
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.82-1.90 (2H, m), 2.09-2.18 (2H, m), 2.69-2.76 (8H, m), 3.24-3.31 (1H, m), 3.44-3.48 (2H, m), 7.05-7.14 (2H, m), 7.39-7.48 (2H, m), 7.67 (1H, dd, J = 14.7, 2.7 Hz), 7.95 (1H, d, J = 2.7 Hz), 10.46 (1H, brs), 10.92 (1H, brs), 11.89 (1H, brs).【０１１５】
試験例１: STAT6阻害試験
(1) STAT6レポータープラスミド構築
STAT6結合配列[TTCCCAAGAA]（J. Biol. Chem., vol.276, No.9, pp.6675-6688(2001).参照）を2個含むオリゴヌクレオチド（SEQ ID:1, 2）を合成し、レポータープラスミドのpTA-Luc Vecter（CLONTECH Laboratories, Inc.）に、制限酵素BglII部位でエンハンサー領域へ組み込んだ。
オリゴヌクレオチドの配列は、正方向にプラスミドに組み込まれると上流側のBglII部位が認識されなくなる為、結合配列を導入したプラスミドに対し、制限酵素BglII部位へのオリゴヌクレオチド導入を繰り返す事により、STAT6 結合配列を増やすことができる。
本試験では、STAT6結合配列を8個導入したプラスミドを構築し、(GLS)x8/pTA-Lucとしてレポーターアッセイに供した。なお、配列の確認は、蛍光自動シーケンサー（Model 310(Applied Biosystems)）を用いて行った。
SEQ ID:1  5'-GATCCGACTTCCCAAGAACAGACGACTTCCCAAGAACAGA-3'
SEQ ID:2  5'-GATCTCTGTTCTTGGGAAGTCGTCTGTTCTTGGGAAGTCG-3'【０１１６】
(2) U2-OS細胞へのトランスフェクション及び活性化阻害試験
U2-OS細胞を2x104 cells/well となるように96穴プレートに播種し、FuGENE 6 Transfection Reagent（Roche Diagnostics GmbH）を用いてトランスフェクションを行った。トランスフェクションの手順を以下に示す。
11μgのレポータープラスミド（(GLS)x8/pTA-Luc）と1.1μgのpCMVβ（CLONTECH Laboratories, Inc.）とを1.1mLのOPTI-MEM I培地（GIBCO BRL）にて混和した（溶液(A)）。
33μLのFuGENE 6 Transfection Reagentを1.1mLのOPTI-MEM I培地にて混和した（溶液(B)）。
上記溶液(A)及び溶液(B)を混合し、室温で15分間放置、次いで、8.8mLのOPTI-MEM I培地を加え希釈した。
このようにして調製したトランスフェクション溶液に、10%のFoetal Bovine Serum(FBS; GIBCO BRL)を含むMcCoy's 5A培地（GIBCO BRL）で2x105 cells/mLになるように懸濁されたU2-OS細胞(11mL)を加えてよく混和した。
96穴 プレートに、上記溶液を0.2mL/wellずつ分注し、24時間インキュベート（37℃, 5％CO2）した。
各ウェルから培地を50μL除き、50μLの本願化合物含有McCoy's 5A培地（無血清）を終濃度が0.01〜2μM（0.001、0.01、0.1、0.5、1又は2μM）になるように添加し、2時間インキュベート（37℃, 5％CO2）した。
各ウェルに10μLのhuman-IL-4（R&D Systems, Inc）含有McCoy's 5A培地（無血清）を、終濃度が40ng/mLになるように添加し、8時間インキュベート（37℃, 5％CO2）した。
培地を完全に除き、測定まで-80℃で保存した。【０１１７】
(3) ルシフェラーゼアッセイ
1ウェルあたり40μLのPassive Lysis Buffer（Promega Corporation）を分注して細胞を溶解し、ライセートを調製した。
96穴 ホワイトプレートに上記ライセートを10μL/wellずつ分注した。ピッカジーンL.T. 2.0（TOYO INK MFG. CO., LTD.）を50μL/wellずつ添加し、室温で10分間放置後、ルミネッセンス値を測定した。
96穴 ブラックプレートに上記ライセートを10μL/wellずつ分注した。Z Buffer（調製法は後述）を100μL/wellずつ添加し、直ちに蛍光値を測定した。
96穴 クリアプレートに上記ライセートを10μL/wellずつ分注した。BCA Protein Assay Kit（Pierce Biotechnology, Inc.）から調製したタンパク質定量試薬を200μL/wellずつ添加し、37℃で30分間インキュベート後、吸光値を測定した。
マイクロプレート測定としては、ルミネッセンス、蛍光、吸光のいずれについてもGENios（TECAN G.M.B.H.）にて測定した。【０１１８】
[Z Buffer調製法]
Z Buffer
Na2HPO4(8.8g)、NaH2PO4・2H2O(5.9g)、KCl(0.75g)及びMgSO4・7H2O(246mg)をH2Oに溶解して1Lに調製した。使用直前に溶液11.8mLあたり32.4μLの2-メルカプトエタノールを加えた後、さらに0.2mLのMUG working solution（調製法は後述）を加えて実験に供した。
MUG working solution（用時調製）
4-Methylumbelliferyl-β-D-galactopyranoside(MUG, 1mg; SIGMA-ALDRICH Corporation)をDMSO(200μL)に溶解した。【０１１９】
(4) 阻害率の計算
IL-4刺激による活性化の度合いを示すルミネッセンス値は、トランスフェクション効率を示すβ-gal値による補正を行った。補正された値を用い、IL-4刺激により上昇したルミネッセンス値に対して以下の計算を行った。
阻害率（%）= E / C X 100
E: 本願化合物の存在下、IL-4刺激により上昇したルミネッセンス値
C: 本願化合物の非存在下、IL-4刺激により上昇したルミネッセンス値
なお、BCA試薬によるタンパク質定量の値は、細胞毒性の簡易的確認に使用しており、阻害率算出の計算には使用しなかった。【０１２０】
以下に、STAT6阻害率を示す。表中、()内は、本願化合物の濃度を示す。
【表２０】
2007148711.tif 000119
【０１２１】
本願化合物の濃度が1、0.1、0.01及び0.001μMである場合のSTAT6阻害率を算出し、STAT6の活性化を50%阻害する本願化合物の濃度（IC50）を求めた。結果を下記の表に示す。
【表２１】
2007148711.tif 000120
【０１２２】
試験例２: NF-κB阻害試験
(1) U2-OS細胞へのトランスフェクション及び活性化阻害試験
U2-OS細胞を2x104 cells/well となるように96穴プレートに播種し、FuGENE 6 Transfection Reagent（Roche Diagnostics GmbH）を用いてトランスフェクションを行った。トランスフェクションの手順を以下に示す。
11μgのレポータープラスミド（pNFκB-Luc; Stratagene Corporation）と1.1μgのpCMVβ（CLONTECH Laboratories, Inc.）とを1.1mLのOPTI-MEM I培地（GIBCO BRL）にて混和した（溶液(A)）。
33μLのFuGENE 6 Transfection Reagentを1.1mLのOPTI-MEM I培地にて混和した（溶液(B)）。
上記溶液(A)及び溶液(B)を混合し、室温で15分間放置、次いで、8.8mLのOPTI-MEM I培地を加え希釈した。
このようにして調製したトランスフェクション溶液に、10%のFoetal Bovine Serum(FBS; GIBCO BRL)を含むMcCoy's 5A 培地（GIBCO BRL）で2x105 cells/mLになるように懸濁されたU2-OS細胞(11mL)を加えてよく混和した。
96穴プレートに、上記溶液を0.2mL/wellずつ分注し、24時間インキュベート（37℃, 5％CO2）した。
各ウェルから培地を50μL除き、50μLの本願化合物含有McCoy's 5A 培地（無血清）を終濃度が0.01〜2μM（0.001、0.01、0.1、0.5、1又は2μM）になるように添加し、2時間インキュベート（37℃, 5％CO2）した。
各ウェルに10μLのhuman-TNFα（PEPROTECH EC Ltd.）含有McCoy's 5A培地（無血清）を、終濃度が10ng/mLになるように添加し、8時間インキュベート（37℃, 5％CO2）した。
培地を完全に除き、測定まで-80℃で保存した。【０１２３】
(2) ルシフェラーゼアッセイ
1ウェルあたり40μLのPassive Lysis Buffer（Promega Corporation）を分注して細胞を溶解し、ライセートを調製した。
96穴 ホワイトプレートに上記ライセートを10μL/wellずつ分注した。ピッカジーンL.T. 2.0（TOYO INK MFG. CO., LTD.）を50μL/wellずつ添加し、室温で10分間放置後、ルミネッセンス値を測定した。
96穴 ブラックプレートに上記ライセートを10μL/wellずつ分注した。Z Buffer（調製法は後述）を100μL/wellずつ添加し、直ちに蛍光値を測定した。
96穴 クリアプレートに上記ライセートを10μL/wellずつ分注した。BCA Protein Assay Kit（Pierce Biotechnology, Inc.）から調製したタンパク質定量試薬を200μL/wellずつ添加し、37℃で30分間インキュベート後、吸光値を測定した。
マイクロプレート測定としては、ルミネッセンス、蛍光、吸光のいずれについてもGENios（TECAN G.M.B.H.）にて測定した。【０１２４】
[Z Buffer調製法]
Z Buffer
Na2HPO4(8.8g)、NaH2PO4・2H2O(5.9g)、KCl(0.75g)及びMgSO4・7H2O(246mg)をH2Oに溶解して1Lに調製した。使用直前に溶液11.8mLあたり32.4μLの2-メルカプトエタノールを加えた後、さらに0.2mLのMUG working solution（調製法は後述）を加えて実験に供した。
MUG working solution（用時調製）
4-Methylumbelliferyl-β-D-galactopyranoside(MUG, 1mg; SIGMA-ALDRICH Corporation)をDMSO(200μL)に溶解した。【０１２５】
(3) 阻害率の計算
TNFα刺激による活性化の度合いを示すルミネッセンス値は、トランスフェクション効率を示すβ-gal値による補正を行った。補正された値を用い、TNFα刺激により上昇したルミネッセンス値に対して以下の計算を行った。
阻害率（%）= E / C X 100
E: 本願化合物の存在下、TNFα刺激により上昇したルミネッセンス値
C: 本願化合物の非存在下、TNFα刺激により上昇したルミネッセンス値
なお、BCA試薬によるタンパク質定量の値は、細胞毒性の簡易的確認に使用しており、阻害率算出の計算には使用しなかった。【０１２６】
以下に、NF-κB阻害率を示す。表中、()内は、本願化合物の濃度を示す。
【表２２】
2007148711.tif 000121
【０１２７】
本願化合物の濃度が1、0.1、0.01及び0.001μMである場合のNF-κB阻害率を算出し、NF-κBの活性化を50%阻害する本願化合物の濃度（IC50）を求めた。結果を下記の表に示す。
【表２３】
2007148711.tif 000122
【０１２８】
N-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-5-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミドは、特許文献１７及び１８に開示された化合物の中で代表的な化合物である。この化合物の50%阻害濃度は385nMであった。この結果から、本発明の化合物は上記化合物と比較して優れた薬理活性を有することは明らかである。
【産業上の利用可能性】
【０１２９】
本発明の化合物は、STAT6活性化阻害作用を有する。また、本発明のいくつかの化合物においてはNF-κB活性化阻害作用も有している。従って、本発明の化合物は、STAT6及び／又はNF-κBの活性化阻害剤として有用であり、STAT6及び／又はNF-κBの活性化に起因する疾患の予防及び／又は治療のための医薬として有用である。
【配列表】
2007148711000001.app
【国際調査報告】
2007148711.tif 000129
2007148711.tif 000130
2007148711.tif 000131
2007148711.tif 000132
2007148711.tif 000133
2007148711.tif 000134
2007148711.tif 000135
2007148711.tif 000136
2007148711.tif 000137
2007148711.tif 000138
2007148711.tif 000139
2007148711.tif 000140