(57)【要約】   下式（１）  【化１１】2007032378.tif 000012で表される化合物の製造方法であって、下式（２）  【化１２】2007032378.tif 000013で表される化合物を溶媒に溶解した溶液のみからなる反応溶液を、水または塩化ナトリウム水溶液以外の添加剤を加えることなく、酸素源で処理することを特徴とする環境へ悪影響を及ぼさず、大量に製造する際にも安全で、かつ操作も容易なメナテトレノンの製造方法。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下式（１）
【化７】
2007032378.tif 000008
で表される化合物の製造方法であって、下式（２）
【化８】
2007032378.tif 000009
で表される化合物を溶媒に溶解した溶液のみからなる反応溶液を、酸素源で処理することを特徴とする製造方法。
【請求項２】
下式（１）
【化９】
2007032378.tif 000010
で表される化合物の製造方法であって、
ｉ）式（２）
【化１０】
2007032378.tif 000011
で表される化合物を水と混和しない有機溶媒に溶解した溶液、および
ｉｉ）水または塩化ナトリウム水溶液、
のみからなる反応溶液を、酸素源で処理することを特徴とする製造方法。
【請求項３】
酸素源が空気である請求項１または２に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、キノン化合物であるメナテトレノンの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
メナテトレノンは下式（１）【０００３】
【化１】
2007032378.tif 000002
で表される化合物で、該化合物を有効成分としたビタミンＫ２製剤は、ビタミンＫ欠乏症の予防、治療に利用されるほか、骨粗鬆症予防剤、治療剤としても利用されている。【０００４】
メナテトレノンは発酵食品である納豆等にも含まれるが、工業的製造方法としては化学合成によるものが主流である。
メナテトレノンの化学合成による製造方法は、いくつかのものが知られているが、そのうちの一つに前駆体であるハイドロキノン体を酸化し、目的とするキノン体であるメナテトレノンを得る方法が知られている（非特許文献１）。【０００５】
前記の非特許文献１に開示された方法は酸化銀を用いる方法であるが、同様に二酸化マンガン、過酸化鉛（特許文献２）等の金属酸化物を用いる方法が知られている。
しかしながら、金属酸化物の使用は反応の制御が困難で副反応が生じるおそれがあることと、反応後に環境への悪影響を防止するための処理が必要になる等の不都合があった。【０００６】
そこで、過酸化水素を用いる方法が開発された（特許文献１）。
しかしながら、過酸化水素は強力な酸化剤であって、大量に取り扱う場合には、安全面に配慮した特別な取り扱いが必要になるという問題点がある。【０００７】
また、メナテトレノンと構造が類似するユビキノン類の製造方法については、より穏和な酸化剤である分子状酸素を使用する方法が知られている（特許文献３ないし６）。
しかしながら、ユビキノン類の製造方法において分子状酸素を使用する場合には、酸素単独では反応速度が著しく小さく、完全な酸化が望めないことが知られており（特許文献５、６）、かかる課題を克服するためには、塩基（特許文献４）、シリカゲル（特許文献５）、銅または銅イオンおよびアンモニアまたはアンモニウムイオン（特許文献６）等を反応溶液中へ添加することが必須であることが知られていた。このような酸化剤以外の添加剤を用いる方法は、添加剤存在下で副反応を起こすおそれがあり、また、反応後の処理が複雑になることでは前記のキノン体製造方法において金属酸化物を使用する場合と共通の問題がある。【０００８】
また、メナテトレノンの製造方法として、分子状酸素を使用する具体的な方法は、まったく知られていなかった。【０００９】
【非特許文献１】Kozlov,E.I.,Meditsinskaya  Promyshlennost  SSSR  (1965),19(4),16-21
【特許文献１】特開平４８−４９７３３
【特許文献２】特開平４９−５５６５０
【特許文献３】特公昭３９−１７５１４
【特許文献４】特開昭５２−７２８８４
【特許文献５】特開昭５４−１５１９３２
【特許文献６】特開昭６２−８１３４７
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
したがって、本発明の目的は、環境へ悪影響を及ぼさず、大量に製造する際にも安全で、かつ操作も容易なメナテトレノンの製造方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
前記のとおり、従来のメナテトレノンの製造方法には問題があり、本発明者らは、メナテトレノンの前駆体であるハイドロキノン体（２）の酸化方法を鋭意検討したところ、驚くべきことに、分子状酸素によって、添加剤をまったく用いることなく、また、重大な副反応を起こすことなく、十分な反応速度が得られ、酸化反応が完全に進行することを見出した。この点は、酸化剤として分子状酸素単独を使用する場合には、反応速度が著しく小さく、完全な酸化が望めないことが長い間技術常識であったことに照らすと、全く予想外であった。
また、反応溶液へ水を共存させることにより、酸化反応自体には影響を与えないものの、安全性を向上できることも見出した。かかる知見に基づき、環境へ悪影響を及ぼさず、大量に製造する際にも安全で、かつ操作も容易な方法によってメナテトレノンを製造できることを見出し、本発明を完成した。【００１２】
すなわち、本発明の第一の態様は、
下式（１）【００１３】
【化２】
2007032378.tif 000003
で表される化合物の製造方法であって、下式（２）【００１４】
【化３】
2007032378.tif 000004
で表される化合物を溶媒に溶解した溶液のみからなる反応溶液を、酸素源で処理することを特徴とする製造方法を提供するものである。【００１５】
また、本発明の第二の態様は、下式（１）【００１６】
【化４】
2007032378.tif 000005
で表される化合物の製造方法であって、
ｉ）式（２）【００１７】
【化５】
2007032378.tif 000006
で表される化合物を水と混和しない有機溶媒に溶解した溶液、および
ｉｉ）水または塩化ナトリウム水溶液、
のみからなる反応溶液を、酸素源で処理することを特徴とする製造方法を提供するものである。【００１８】
また、前記第一および第二の態様における酸素源は空気であることが好ましく、酸素源での処理は反応溶液中への酸素源の吹き込みであることが好ましい。
【発明の効果】
【００１９】
本発明によれば、環境へ悪影響を及ぼさず、大量に製造する際にも安全で、かつ操作も容易な方法によってメナテトレノンを製造することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２０】
本発明で使用するメナテトレノンの前駆体であるハイドロキノン体（２）は公知物質であって、いくつかの合成方法が知られているが、例えば、非特許文献１に開示されている下記のルートにより合成できる。【００２１】
【化６】
2007032378.tif 000007
【００２２】
上記のように、メナジオールモノアセテート（４）とオールトランス−ゲラニルリナロール（５）を縮合してクライゼンのアルカリ液で処理することによりハイドロキノン体（２）が合成できる。【００２３】
メナジオールモノアセテート（４）とオールトランス−ゲラニルリナロール（５）の縮合反応は、非特許文献１にあるように、メナジオールモノアセテート（４）、塩化亜鉛、および三フッ化ホウ素をジオキサン中、５０℃に加温し、オールトランス−ゲラニルリナロール（５）のジオキサン溶液を反応混合物に３０分間で滴下し、その後３０分間５０℃に保持することで行うことができる。【００２４】
この縮合反応に使用する溶媒は、反応を阻害しない溶媒であればジオキサン以外にも使用可能であって、例えば、四塩化炭素、ジクロロメタン、クロロホルム、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルアミド、Ｎ−メチルピロリドン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、ベンゼン、トルエン、キシレン、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、酢酸メチル、または酢酸エチル等が使用できる。これらは単独でも使用可能であるが、二以上を任意の割合で混合して使用することもできる。【００２５】
また、上記縮合反応に使用する酸触媒は、上記の塩化亜鉛とＢＦ３・ＯＥｔ２以外にも使用可能であって、例えば、シュウ酸、硫酸カリウム、過硫酸カリウム、亜鉛（ＩＩ）トリフラート、または硫酸銅（Ｉ）等の金属塩やパラトルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、スルホフタル酸、ヒドキシベンゼンスルホン酸、ニトロベンゼンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、クロロベンゼンスルホン酸、ナフチルスルホン酸、ドデシルベンゼンスルホン酸、４，４’−ビフェニルジスルホン酸、またはフラビアン酸等のスルホン酸誘導体が使用可能である。【００２６】
縮合反応で得られたモノアセチル体（３）は、非特許文献１にあるように、クライゼンのアルカリ（ＫＯＨ３５ｇを水２５ｍＬに溶解し、ＣＨ３ＯＨで１００ｍＬに希釈して調製）を加え、ハイドロサルファイトの３％水溶液とエーテルを加えて、撹拌した後、分液し、ハイドロキノン体（２）のエーテル溶液として得ることができる。クライゼン処理後の抽出溶媒としては、エーテル以外にも使用可能であって、例えば、四塩化炭素、ジクロロメタン、クロロホルム、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、Ｎ−メチルピロリドン、ベンゼン、トルエン、キシレン、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、酢酸メチル、酢酸エチル等が挙げられる。これらは単独でも使用可能であるが、二以上を任意の割合で混合して使用することもできる。【００２７】
次工程が、本発明製造方法の酸化反応である。本発明では、前工程で得られたハイドロキノン体（２）の抽出液をそのまま使用してもよく、また、減圧留去等で抽出溶媒を除いて溶媒変更してもよい。いずれにせよ、溶媒でハイドロキノン体（２）を溶解した溶液を調製すればよく、後述する水および塩化ナトリウム水溶液を加える場合を除き、他に添加剤を加える必要はない。溶媒としては、ハイドロキノン体（２）を溶解し、酸化反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、四塩化炭素、ジクロロメタン、クロロホルム、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルアミド、Ｎ−メチルピロリドン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、ベンゼン、トルエン、キシレン、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、酢酸メチル、酢酸エチル等が挙げられる。これらは単独でも使用可能であるが、二以上を任意の割合で混合して使用することもでき、含水溶媒として使用することも可能である。【００２８】
本発明は、溶媒でハイドロキノン体（２）を溶解した溶液のみを用いて実施できることが特徴である。すなわち、酸化反応を進行させて完了させるためには、他に添加剤を加える必要はない。ただし、安全面を考慮して、水または塩化ナトリウム水溶液を加えて２層系で実施することが好ましい。２層系で実施する場合は、水と混和しない有機溶媒、たとえば四塩化炭素、ジクロロメタン、クロロホルム、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、Ｎ−メチルピロリドン、ベンゼン、トルエン、キシレン、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、酢酸メチル、酢酸エチル、またはこれらの２以上の混合溶媒を溶媒として使用するのが好ましい。水または塩化ナトリウム水溶液のいずれを使用するかは、使用する溶媒によって適宜選択すればよい。例えば、反応後の分液時に有機層と水層の分離が良好な方を選択できる。【００２９】
本発明で使用する酸素源とは、反応系中に分子状酸素を導入できるものをいい、例えば、酸素ガス、空気が挙げられる。酸素ガスや空気を酸素源として使用する場合は、本発明を阻害しない別の気体、例えば、窒素、ヘリウム、アルゴン等との混合気体として使用してもよい。【００３０】
反応溶液中の反応基質と、反応系中に導入される分子状酸素とは、酸素源の吹き込みにより効率的に接触させることが好ましい。例えば、反応溶液へ空気を吹き込む場合、ノズルから吹き込んだり、ノズルの先端に多孔状の部材を備えて泡状の空気を吹き込んだり、反応缶内に、リング状パイプで多数の穴を穿っているものを備えて、その多数の穴から空気が適度な大きさの泡となって吹き出るようにしてもよく、その他にも様々な装置的手段が取り得る。【００３１】
本発明の酸化反応の温度条件は、使用する溶媒や酸素源との接触効率等を踏まえて効率的に反応が進行する温度を適宜選択すればよい。反応を進行させるためには、０℃〜溶媒の沸点までで実施可能であるが、反応時間やエネルギー効率等を考慮すると室温〜６０℃が好ましく、さらに２０〜５０℃が好ましく、特に３０〜４０℃が好ましい。
反応時間は、反応の終了をＴＬＣまたはＨＰＬＣでモニターすることで適宜選択可能であり、好ましくは３時間から２０時間であって、終夜で１５時間程度反応させても副反応で収率が低下することはない。【００３２】
酸化反応終了後は、常法により後処理および精製することによってメナテトレノンを得る。具体的には、反応溶液を減圧下等で濃縮して粗生成物を得た後、カラムクロマトグラフィーおよび／または再結晶法により精製すればよい。安全面からは反応溶液を水洗してから濃縮することが好ましく、かかる観点からも酸化反応に使用する溶媒は水と混和しない有機溶媒が好ましい。
【実施例】
【００３３】
以下に実施例を挙げて本発明を具体例に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
［実施例１］
第１工程（縮合反応）
メナジオールモノアセテート（４）２８．８ｇを酢酸エチル６７ｍＬとｎ−ヘキサン６７ｍＬとの混合溶媒で溶解し、ＢＦ３−Ｅｔ２Ｏ２．４ｇを添加した。この溶液を攪拌しながらオールトランス−ゲラニルリナロール（５）２８．３ｇを４５℃で１時間３０分から２時間程度かけて滴下した後、同温で５時間反応させた。反応液を５％塩化ナトリウム水溶液２０ｍＬで４回洗浄した。有機層を１０％水酸化カリウム水溶液４０ｍＬにハイドロサルファイトナトリウム２ｇを加えた溶液で４回洗浄した。さらに、５％塩化ナトリウム水溶液２０ｍＬで有機層を４回洗浄した。有機層を減圧下で濃縮した。【００３４】
第２工程（クライゼンアルカリ処理）
濃縮残渣をトルエン１５０ｍＬで溶解し、ハイドロサルファイトナトリウム４ｇ、水酸化カリウム２３ｇ、水１７ｍＬ、およびメタノール４０ｍＬを加えて、攪拌した。トルエン層を分液で除き、水層をトルエン９０ｍＬで洗浄し、水層に酢酸エチル１００ｍＬ、ｎ−ヘキサン１００ｍＬ、および水２２０ｍＬを加えて抽出し、有機層を５％塩化ナトリウム水溶液２０ｍＬで２回洗浄した後、分液した。【００３５】
第３工程（酸化反応）
有機層に塩化ナトリウム水溶液（ＮａＣＬ１４ｇと水８０ｍＬから調製）およびｎ−ヘキサン２００ｍＬを加え、空気をバブリングしながら反応混合物を攪拌した。反応終了後、分液し、有機層を水３０ｍＬで３回洗浄し、濃縮した。濃縮残渣をカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン）に付し、目的物を含む画分を濃縮して粗メナテトレノンを油状物として得た。粗メナテトレノンをエタノールで結晶化して粗結晶を得た。さらに、粗結晶をエタノールで再結晶することによりメナテトレノン（１）を得た（（５）より収率２２％）。【００３６】
［実施例２］
第１工程（縮合反応）
メナジオールモノアセテート（４）２６ｇをトルエン１３０ｍLで溶解し、５０℃で撹拌下、オールトランス−ゲラニルリナロール（５）２９ｇをトルエン１０ｍＬに溶解した溶液と、ＢＦ３−Ｅｔ２Ｏ３．６ｇをトルエン２０ｍＬに溶解した溶液とを同時に３０分間で滴下した。その後同温で３０分反応させた。反応液を５％塩化ナトリウム水溶液４０ｍLで２回洗浄した。有機層を１０％水酸化カリウム水溶液６０ｍLにハイドロサルファイトナトリウム２ｇを加えた溶液で２回洗浄した。【００３７】
第２工程（クライゼンアルカリ処理）
有機層に、ハイドロサルファイトナトリウム３ｇ、水酸化カリウム２３ｇ、水１７ｍＬ、およびメタノール４０ｍＬを加えて、反応混合物を攪拌した。トルエン層を分液で除き、水層をトルエン１４０ｍＬで洗浄し、水層にトルエン２００ｍＬ、酢酸３０ｍＬ、および水２２０ｍＬを加えて抽出し、有機層を５％塩化ナトリウム水溶液４０ｍＬで２回洗浄した後、分液した。【００３８】
第３工程（酸化反応）
有機層に水８０ｍＬを加え、空気を吹き込みながら攪拌した。反応終了後、分液し、有機層を水３０ｍＬで３回洗浄し、濃縮して粗メナテトレノンを得た。【００３９】
［実施例３］
第１工程（縮合反応）
メナジオールモノアセテート（４）３０．５ｇとオールトランス−ゲラニルリナロール（５）２８．３ｇをトルエン１３０ｍＬで溶解し、４５℃で撹拌下、ＢＦ３−Ｅｔ２Ｏ ２．１ｇをトルエン２０ｍＬに溶解した溶液を３０分間で滴下した。その後同温で６０分間反応させた。反応液を５％塩化ナトリウム水溶液４０ｍＬで洗浄した。有機層を１０％水酸化カリウム水溶液６０ｍＬにハイドロサルファイトナトリウム２ｇを加えた溶液で２回洗浄した。【００４０】
第２工程（クライゼンアルカリ処理）
有機層に、ハイドロサルファイトナトリウム４ｇ、水酸化カリウム２３ｇ、水１７ｍＬ、およびメタノール４０ｍＬを加えて、反応混合物を攪拌した。トルエン層を分液で除き、水層をトルエン１００ｍＬで洗浄し、水層にｎ−ヘキサン１００ｍＬ、酢酸エチル１００ｍＬ、および水２２０ｍLを加えて抽出し、有機層を５％塩化ナトリウム水溶液４０ｍＬで２回洗浄した後、分液した。【００４１】
第３工程（酸化反応）
有機層に、ｎ−ヘキサン１００ｍＬと塩化ナトリウム水溶液（ＮａＣＬ１４ｇと水８０ｍＬ）を加え、３０〜３５℃で空気をバブリングしながら反応混合物を攪拌した。反応終了後、分液し、有機層を５％塩化ナトリウム水溶液４０ｍＬで２回洗浄し、濃縮して粗メナテトレノンを得た。【００４２】
［実施例４］
第１工程（縮合反応）
メナジオールモノアセテート（４）３０．５ｇをトルエン１５０ｍＬで溶解し、メタンスルホン酸２ｍＬを添加した。この溶液を攪拌しながらオールトランス−ゲラニルリナロール（５）２７．７ｇを４９〜５１℃で４５分間かけて滴下した後、同温で２時間５５分間反応させた。反応液を５％塩化ナトリウム水溶液４０ｍＬで２回洗浄した。有機層を１０％水酸化カリウム水溶液４０ｍＬにハイドロサルファイトナトリウム２ｇを加えた溶液で３回洗浄した。【００４３】
第２工程（クライゼンアルカリ処理）
有機層に、ハイドロサルファイトナトリウム４ｇ、水酸化カリウム２３ｇ、水１７ｍＬ、およびメタノール４０ｍＬを加えて、攪拌した。トルエン層を分液で除き、水層をトルエン７５ｍＬで洗浄し、水層に酢酸エチル１００ｍＬ、ｎ−ヘキサン１００ｍＬ、および水２２０ｍＬを加えて抽出し、有機層を５％塩化ナトリウム水溶液４０ｍＬで２回洗浄した後、分液した。【００４４】
第３工程（酸化反応）
有機層に塩化ナトリウム水溶液（ＮａＣＬ１４ｇと水８０ｍＬから調製）およびｎ−ヘキサン２００ｍＬを加え、２５℃〜４０℃で空気をバブリングしながら３時間反応混合物を攪拌した。反応終了後、分液し、有機層を水４０ｍＬで２回洗浄し、濃縮して粗メナテトレノンを得た。【００４５】
［実施例５］
第１工程（縮合反応）
反応缶にメナジオールモノアセテート（４）２６０．２ｋｇとトルエン１３００Ｌを加え、トルエン１００Ｌに溶解したオールトランス−ゲラニルリナロール（５）２９０．５ｋｇおよびドデシルベンゼンスルホン酸３．５ｋｇを投入した後、ジャケットに５５℃の温水を通液し、内温５０℃以上で反応混合物を８時間攪拌した。冷水で冷却後、再び温水５０℃で加熱し、内温３１．９℃で、水酸化カリウム７０ｋｇ、ハイドロサルファイト４０ｋｇおよび水８００Ｌで調製した水酸化カリウム／ハイドロサルファイト水溶液を４１２Ｌ加え、混合物を２０分間攪拌した後、水層を分離し、廃棄した。さらに有機層に残りの水酸化カリウム／ハイドロサルファイト水溶液５０８Ｌと水４００Ｌを加えて、混合物を２０分間攪拌した後、水層を分離し、廃棄した。【００４６】
第２工程（クライゼンアルカリ処理）
ハイドロサルファイト３０ｋｇを加え、窒素雰囲気下、６０℃の温水で加熱した。内温３０℃まで上昇した時点で温水を停止し、水酸化カリウム２０５ｋｇ、水１８５Ｌおよびメタノール３８９Ｌから調製した溶液を加え、反応混合物を３０分間攪拌した後、撹拌を停止し、２時間静置した。有機層を分離後、水層にトルエン１３００Ｌを投入し、混合物を５分間攪拌した後、有機層を分離し、廃棄した。トルエン２０００Ｌと水２２００Ｌとが入っている撹拌槽に、水層を加えて混合物を３０分間攪拌した後、氷酢酸３００ｋｇを加えて、さらに混合物を３０分間攪拌した。水層を分離後、有機層を１０％塩化ナトリウム水溶液１１３Ｌと水１００Ｌとから調製した塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、さらに、１０％塩化ナトリウム水溶液９７Ｌと水１００Ｌとから調製した塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。【００４７】
第３工程（酸化反応）
有機層に水８００Ｌを投入後、６０℃の温水をジャケットに通液し、窒素気流下（２０Ｎｍ３/時間）、内温３０℃で空気を２０Ｎｍ３／時間で反応液に吹き込みながら、反応混合物を１５時間撹拌した。水層を分離した後、有機層に水３００Ｌを加え１０分間攪拌した後、水層を分離した。水３００Ｌによる水洗をさらに２回行った。トルエンを減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、溶離液を留去して粗メナテトレノン２１９ｋｇを得た。【００４８】
粗メナテトレノンに２０％アセトン−エタノール２３６７Ｌを加えて加熱溶解後、冷却し、１１℃で種結晶２５ｇ投入後−２６．３℃まで冷却した。析出した結晶を濾取し、２０％アセトン−エタノール７０４Ｌで洗浄後、６０℃温水で加熱しながら窒素３．８Ｎｍ３／時間を２０時間吹き込んで溶媒を除去し、メナテトレノン（１）１２１．７１ｋｇを得た。
【国際調査報告】
2007032378.tif 000014
2007032378.tif 000015
2007032378.tif 000016