【手続補正書】
【提出日】令和1年10月25日(2019.10.25)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
デルタ型肝炎ウイルス（ＨＤＶ）感染を有するヒト患者のＨＤＶウイルス量を減少させるための、ロナファルニブおよびリトナビルを含む医薬であって、ロナファルニブおよびリトナビルを、少なくとも３０日間ロナファルニブ−リトナビル共治療として投与して、患者を処置し、患者が、処置の開始前に少なくとも１０５ＩＵ／ｍＬ血清のベースラインウイルス量を有し、処置が、１０３ＩＵ／ｍＬ血清未満へのウイルス量の減少を生じる、医薬。
【請求項２】
処置後に少なくとも１ヶ月間、ＨＤＶウイルス量が、１０３ＩＵ／ｍＬ血清未満のままである、請求項１に記載の医薬。
【請求項３】
処置が、検出レベル未満のＨＤＶウイルス量を生じる、請求項１に記載の医薬。
【請求項４】
処置後に少なくとも１ヶ月間、ＨＤＶウイルス量が、検出レベル未満のままである、請求項３に記載の医薬。
【請求項５】
患者が、１ｍＬ血清当たり１０３ＨＤＶ  ＲＮＡコピー未満のウイルス量を有すると判定された後、ロナファルニブ−リトナビル共治療での処置を少なくとも３０日間継続する、請求項１に記載の医薬。
【請求項６】
ロナファルニブが、２５ｍｇＢＩＤの用量で投与され、リトナビルが、１００ｍｇＢＩＤの用量で投与される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項７】
患者が、少なくとも６０日間ロナファルニブ−リトナビル共治療で処置される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項８】
患者が、少なくとも９０日間ロナファルニブ−リトナビル共治療で処置される、請求項７に記載の医薬。
【請求項９】
第１の用量でロナファルニブを投与した後、第２の用量でロナファルニブを投与し、第２の用量が、第１の用量より低い、請求項１〜８のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項１０】
肝炎フレアの発生を検出しながら投与される、請求項１〜９のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項１１】
肝炎フレアが、血清アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）の、２００Ｕ／Ｌを超えるレベルへの急激な上昇を特徴とする、請求項１０に記載の医薬。
【請求項１２】
患者のＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）ウイルス量において、少なくとも３ｌｏｇの一過性の増加を検出しながら投与される、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項１３】
ロナファルニブ−リトナビル共治療が、肝炎フレアの発生を検出する前、または一過性の増加を検出する前に中止される、請求項１０〜１２のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項１４】
デルタ型肝炎ウイルス（ＨＤＶ）およびＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）に感染した患者における免疫再活性化を誘導するための、ロナファルニブおよびリトナビルを含む医薬であって、ロナファルニブおよびリトナビルを、少なくとも１２週間および／または肝炎フレアが観察されるまで、ロナファルニブ−リトナビル共治療として投与し、ロナファルニブが、５０ｍｇ〜１５０ｍｇの範囲の合計１日用量で投与され、リトナビルが、１００ｍｇ〜２００ｍｇの範囲の合計１日用量で投与される、医薬。
【請求項１５】
ロナファルニブ−リトナビル共治療が、１０〜２４週間の処置後に中止され、ロナファルニブ−リトナビル共治療が、少なくとも４週間患者に投与されない、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項１６】
ロナファルニブ−リトナビル共治療が、１０〜１４週間の処置後に中止される、請求項１５に記載の医薬。
【請求項１７】
ロナファルニブ−リトナビル共治療が、１２週間の処置後に中止される、請求項１６に記載の医薬。
【請求項１８】
肝炎フレアが、血清アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）の、２００Ｕ／Ｌを超えるレベルへの急激な上昇を特徴とする、請求項１４〜１７のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項１９】
肝炎フレアが、患者のＨＢＶウイルス量の一過性の増加を伴う、請求項１４〜１８のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項２０】
免疫再活性化の後、ＨＤＶウイルス量が、少なくとも３ｌｏｇ減少する、請求項１４〜１９のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項２１】
免疫再活性化の後、ＨＢＶウイルス量が、少なくとも２ｌｏｇ減少する、請求項１４〜２０のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項２２】
ＨＤＶウイルス量および／またはＨＢＶウイルス量が、検出できないレベルに減少する、請求項２０または２１に記載の医薬。
【請求項２３】
ＨＤＶおよびＨＢＶに感染した患者の免疫再活性化の誘導において、第１の用量でロナファルニブを投与した後、第２の用量でロナファルニブを投与し、第２の用量が、第１の用量より低い、請求項１４〜２２のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項２４】
第１の用量が、少なくとも８週間投与され、第２の用量が、少なくとも２週間、および任意選択により少なくとも４週間投与される、請求項２３に記載の医薬。
【請求項２５】
ロナファルニブの第１の用量が、５０ｍｇＢＩＤであり、ロナファルニブの第２の用量が、５０ｍｇＱＤである、請求項２３または２４に記載の医薬。
【請求項２６】
ロナファルニブの第１の用量およびロナファルニブの第２の用量が、１００ｍｇＢＩＤの用量でリトナビルと組み合わせて投与される、請求項２５に記載の医薬。
【請求項２７】
患者が、慢性ＨＢＶ感染を有し、処置過程が、処置の開始時のベースラインレベルと比較して、患者のＨＢＶウイルス量の減少を生じる、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項２８】
ＨＢＶおよびＨＤＶに感染した患者におけるＨＢＶウイルス量を減少させるための、ロナファルニブを含む医薬であって、ロナファルニブが、少なくとも１２週間５０ｍｇ〜１５０ｍｇの範囲の合計１日用量で投与され、ＨＢＶウイルス量の少なくとも１ｌｏｇの減少が検出される、医薬。
【請求項２９】
患者が、リトナビルもまた投与される、請求項２８に記載の医薬。
【請求項３０】
患者が、抗ウイルスヌクレオチドまたはヌクレオシド類似体で処置されていない、請求項２８または２９に記載の医薬。
【請求項３１】
処置が、ＨＢＶウイルス量の少なくとも２ｌｏｇの減少を生じる、請求項２８〜３０のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項３２】
患者が、インターフェロンもまた投与される、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項３３】
インターフェロンが、ペグ化インターフェロンラムダである、請求項３２に記載の医薬。
【請求項３４】
インターフェロンが、１２０ｍｃｇＱＷまたは１８０ｍｃｇＱＷの用量で投与される、請求項３２または３３に記載の医薬。
【請求項３５】
慢性ＨＤＶ感染を有するヒト患者のデルタ型肝炎ウイルス（ＨＤＶ）のウイルス量を減少させるための、ロナファルニブおよびリトナビルを含む医薬であって、ロナファルニブおよびインターフェロンを、少なくとも３０日間ロナファルニブ−インターフェロン共治療として投与して、患者を処置し、ロナファルニブが、５０ｍｇ〜１５０ｍｇの範囲の合計１日用量で経口投与され、インターフェロンラムダ−１ａが、１２０ｍｃｇ〜１８０ｍｃｇの範囲の合計週用量で経口投与される、医薬。
【請求項３６】
インターフェロンラムダ−１ａが、ペグ化インターフェロンラムダ−１ａである、請求項３５に記載の医薬。
【請求項３７】
ロナファルニブが、２５ｍｇＢＩＤの用量で投与される、請求項３５または３６に記載の医薬。
【請求項３８】
ロナファルニブが、５０ｍｇＢＩＤの用量で投与される、請求項３５または３６に記載の医薬。
【請求項３９】
処置が、患者の肝機能の改善を生じる、請求項１〜３８のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項４０】
肝機能の改善が、血清アルブミンレベル、ビリルビンレベル、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）レベル、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）レベル、およびプロトロンビン活性からなる群から選択される１つ以上の肝機能パラメータの改善である、請求項３９に記載の医薬。
【請求項４１】
処置が、１つ以上の肝機能パラメータにおいて、ＨＤＶまたはＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）に感染していない健康な対象に特有のレベルへの改善を生じる、請求項３９または４０に記載の医薬。
【請求項４２】
処置が、患者の肝臓移植の必要性を遅らせる、請求項１〜３８のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項４３】
ロナファルニブおよびリトナビルを含む、単位剤形であって、ロナファルニブおよびリトナビルが、約１：２（ｗ／ｗ）または約１：４（ｗ／ｗ）の比で存在し、単位剤形が、経口投与のために製剤化される、単位剤形。
【請求項４４】
ロナファルニブを約２５ｍｇ〜約１００ｍｇの量で含み、リトナビルを約５０ｍｇ〜約１００ｍｇの量で含む、請求項４３に記載の単位剤形。
【請求項４５】
ロナファルニブとリトナビルとの混合物、多粒子製剤、または二層製剤を含む、請求項４３または４４に記載の単位剤形。
【請求項４６】
カプセル剤または錠剤として製剤化される、請求項４３〜４５のいずれか一項に記載の単位剤形。
【請求項４７】
ロナファルニブおよびリトナビルの一方または両方が、即時放出のために製剤化される、請求項４３〜４６のいずれか一項に記載の単位剤形。
【請求項４８】
ロナファルニブおよびリトナビルの一方または両方が、制御放出のために製剤化される、請求項４３〜４６のいずれか一項に記載の単位剤形。
【請求項４９】
ロナファルニブおよびリトナビルを１：４または１：２の比で含む、液体製剤。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１７】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の処置では、ロナファルニブおよびリトナビルは、単一の単位剤形において一緒に投与される。いくつかの実施形態において、単位剤形は、非晶質ロナファルニブを含む。いくつかの実施形態において、単位剤形は、ロナファルニブ（例えば、非晶質ロナファルニブ）、リトナビル、およびコポリマーを含む。いくつかの実施態様において、コポリマーはポビドンである。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１８】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の処置では、ロナファルニブおよびリトナビルは、別個の単位剤形として、ほぼ同時に投与される。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４２】
さらに別の態様において、ロナファルニブおよびリトナビルを含む単位剤形が提供される。いくつかの実施形態において、単位剤形は、経口投与のために製剤化される。いくつかの実施形態において、単位剤形は、約１：２（ｗ／ｗ）または約１：４（ｗ／ｗ）の比のロナファルニブおよびリトナビルを含み、単位剤形は経口投与用に製剤化される。いくつかの実施形態において、単位剤形は、ロナファルニブを約２５ｍｇ〜約１００ｍｇの量で含み、リトナビルを約５０ｍｇ〜約１００ｍｇの量で含む。いくつかの実施形態において、単位剤形は、非晶質ロナファルニブを含む。いくつかの実施形態において、単位剤形は、２５ｍｇの非晶質ロナファルニブおよび１００ｍｇのリトナビルを含む。いくつかの実施形態において、単位剤形は、５０ｍｇの非晶質ロナファルニブおよび１００ｍｇのリトナビルを含む。いくつかの実施形態において、単位剤形は、ロナファルニブとリトナビルとの混合物、多粒子製剤、または二層製剤を含む。いくつかの実施形態において、単位剤形は、さらにコポリマーを含む。いくつかの実施形態において、コポリマーは、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒプロメロースフタレート、ポリビニルピロリドン−ビニルアセテートコポリマー、ヒプロメロース−アセテート−スクシネート、およびそれらの混合物からなる群から選択される。いくつかの実施態様において、コポリマーはポビドンではない。いくつかの実施態様において、コポリマーはポビドンである。いくつかの実施形態において、ポビドンは、ポピドンＫ３０である。いくつかの実施形態において、単位剤形は、カプセル剤または錠剤として製剤化される。いくつかの実施形態において、ロナファルニブおよびリトナビルの一方または両方は、即時放出のために製剤化される。いくつかの実施形態において、ロナファルニブおよびリトナビルの一方または両方は、制御放出のために製剤化される。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４４】
さらに別の態様において、単位剤形のロナファルニブおよびリトナビルを含む医薬パッケージが提供される。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１５９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１５９】
本発明の方法によれば、一部のＨＤＶ患者は、多くの場合、肝炎フレアを経験した後、ウイルスを検出できないレベルまでクリアすることによって本明細書における共治療に応答し、その後、ＨＤＶレベルが検出可能なレベルに戻らない限り、および戻るまで、処置が中断され得る。他の患者は、ウイルス量の減少および症状の改善を経験するが、ウイルスを検出できないレベルまでクリアすることはないが、治療上の利益を提供する限り、「長期治療」にとどまる。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１８１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１８１】
ＩＶ．医薬組成物および単位剤形
別の態様において、本発明は、ロナファルニブおよびリトナビル共治療を提供するための単位剤形および医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態において、単位剤形のロナファルニブまたは医薬組成物は非晶質ロナファルニブである。他の実施形態において、ロナファルニブは結晶性である。いくつかの実施形態において、単位剤形のリトナビルまたは医薬組成物は、非晶質リトナビルである。他の実施形態において、リトナビルは結晶性である。いくつかの実施形態において、ロナファルニブおよびリトナビル共投与は、下記セクションＶＩで述べるように、１つ、２つまたは３つのＧＩ安定化剤の予防的投与と組み合わされる。いくつかの実施形態において、ロナファルニブおよびリトナビル共投与は、下記セクションＶで述べるように、インターフェロン共治療と組み合わされる。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１８５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１８５】
ロナファルニブは、５０ｍｇおよび７５ｍｇのカプセル剤として製造されているが、異なる量のロナファルニブおよびリトナビルの活性成分で剤形を調製することは、本発明が提供し、および本開示に鑑みた当業者の能力の範囲内である。一実施形態において、本発明の医薬製剤は、５０〜１００ｍｇのリトナビルも存在する形態を含む、２５ｍｇ、５０ｍｇ、または７５ｍｇのロナファルニブを含有する単位剤形として、経口投与のために製剤化されたロナファルニブを含有する。塩または溶媒和物が用いられる場合、当業者に容易に理解されるように、同等の量が用いられることが要求される。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１８６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１８６】
リトナビルは、１００ｍｇ錠、１００ｍｇ軟ゼラチンカプセル剤および８０ｍｇ／ｍＬ経口液剤として市販されているが、異なる量の活性成分および剤形を調製することは、本開示に鑑みた当業者の能力の範囲内である。様々な実施形態において、本発明の方法において有用な単位剤形は、５０ｍｇもしくは１００ｍｇ、または５０ｍｇ〜１００ｍｇのいくらかのリトナビルを含む。塩または溶媒和物が用いられる場合、当業者に容易に理解されるように、同等の量が用いられる。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１８７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１８７】
経口投与に適する医薬製剤および単位剤形は、特に、患者が薬物を自己投与する慢性病態および治療の処置において有用である。しかしながら、上記のように、いくつかの場合（急性感染症および生命の危機にある状態、特に入院を要求するものが挙げられるがこれらに限定されない）において、静脈内製剤が望ましく、本発明はそのような製剤も提供する。本発明は、植物または他の同様の油、合成脂肪酸グリセリド、高級脂肪酸のエステルまたはプロピレングリコールなどの水性または非水性溶媒中に、および所望により、可溶化剤、等張化剤、懸濁化剤、乳化剤、安定化剤および防腐剤などの従来の添加剤と共に、活性医薬物質を溶解、懸濁または乳化させることにより、ロナファルニブおよび／またはリトナビルが本発明による注射用調製物へ製剤化され得る、医薬製剤を提供する。注射または静脈内投与のための単位剤形は、組成物中に、滅菌水、生理食塩水または別の薬理学的に許容される担体中の溶液として含み得る。ロナファルニブおよび／またはリトナビルの単位剤形のための活性医薬成分の適切な量は本明細書で提供される。
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１８８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１８８】
ロナファルニブ−リトナビル共製剤
本発明のいくつかの実施形態において、ロナファルニブおよびリトナビルは、同じ単位剤形において患者に送達される（すなわち「共製剤化される」）。例えば、剤形は、ロナファルニブおよびリトナビル（賦形剤および補助剤と共に）を含み得る。限定されないが、ロナファルニブおよびリトナビルは、混合物、多粒子製剤（これはリトナビルを含むマトリックス中でロナファルニブの小さな粒子を含み得る）、二層製剤、錠剤内錠剤製剤などとして提供され得る。共投与のためのそのような形態は、他の薬物（例えば、米国特許出願公開第２００９／０１４２３９３号明細書および米国特許出願第２００８／００２１０７８号明細書、および国際特許公開ＷＯ２００９／０４２９６０号パンフレット参照、それぞれは参照により本明細書に組み込まれる）についてよく知られており、そのような方法論は、適切な単位剤形を調製するために本開示に従って使用することができる。本明細書において提供されるロナファルニブおよびリトナビルを含む液剤製剤はまた、共投与のために用いられ得る。
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１９１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１９１】
いくつかの実施形態において、ロナファルニブおよびリトナビルを含む単位剤形または医薬組成物は、約２０ｍｇ〜約１００ｍｇ、例えば、約２５ｍｇ〜約１００ｍｇ、または約５０ｍｇ〜約１００ｍｇの量でロナファルニブを含み、約５０ｍｇ〜約１００ｍｇの量でリトナビルを含む。いくつかの実施形態において、ロナファルニブは約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇまたは約１００ｍｇの量で存在し、リトナビルは約５０ｍｇ、約７５ｍｇまたは約１００ｍｇの量で存在する。
【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１９２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１９２】
いくつかの実施形態において、単位剤形または医薬組成物は、経口投与のために製剤化され、約１：２（ｗ／ｗ）または約１：４（ｗ／ｗ）の比のロナファルニブおよびリトナビルを含む。いくつかの実施形態において、単位剤形または医薬組成物は、約１：２（ｗ／ｗ）の比のロナファルニブおよびリトナビルを含む。いくつかの実施形態において、単位剤形または医薬組成物は、約１：４（ｗ／ｗ）の比のロナファルニブおよびリトナビルを含む。いくつかの実施形態において、単位剤形または医薬組成物は、約０．７５：１（ｗ／ｗ）の比のロナファルニブおよびリトナビルを含む。
【手続補正１４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１９３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１９３】
いくつかの実施形態において、単位剤形または医薬組成物は、約１：１：２（ｗ／ｗ）、１：２：３（ｗ／ｗ）、または１：１：５（ｗ／ｗ）の比のロナファルニブ、リトナビルおよびコポリマーを含む。
【手続補正１５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１９４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１９４】
いくつかの実施形態において、ロナファルニブ、リトナビルおよびコポリマーを含む単位剤形または医薬組成物は、参照により本明細書に組み込まれる、国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２０１６／０２８６５１号に記載の方法に従って調製される。いくつかの実施形態において、単位剤形または医薬組成物は、溶媒（例えば、有機溶媒、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、イソプロピルアルコール、メタノール、エタノール、アセトン、エチルメチルケトン、メチルイソブチルケトン、ＤＭＳＯ、水、またはそれらの混合物）中でロナファルニブ、リトナビル、およびコポリマーの噴霧溶液を提供すること；任意選択により噴霧溶液を濾過して不溶物を除去すること；および噴霧溶液から溶媒を実質的に除去すること、を含む工程によって調製される。いくつかの実施形態において、溶媒は、溶媒の蒸留もしくは完全蒸発、噴霧乾燥、真空乾燥、トレイ乾燥、凍結乾燥もしくは冷凍乾燥、撹拌薄膜乾燥、またはそれらの組み合わせによって除去される。
【手続補正１６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２４１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２４１】
いくつかの実施形態において、医薬パッケージまたはキットは、単位用量当たり２５、５０、７５、または１００ｍｇのロナファルニブ、または単位用量あたり２５ｍｇ〜１００ｍｇの量のロナファルニブを含む単位剤形のロナファルニブ、および単位用量当たり５０ｍｇまたは１００ｍｇのリトナビル、または単位用量あたり５０ｍｇ〜１００ｍｇの量のリトナビルを含む単位剤形のリトナビルを含む。いくつかの実施形態において、医薬パッケージまたはキットは、インターフェロンの単位剤形を、さらに、またはリトナビルの代わりに、含む。いくつかの実施形態において、薬学的パッケージまたはキットは、単位用量当たり１２０ｍｃｇまたは１８０ｍｃｇインターフェロン（例えば、ペグ化インターフェロンラムダ−１ａ）を含むインターフェロンの単位剤形を含む。いくつかの実施形態において、医薬パッケージまたはキットは、１つ以上のＧＩ改質薬（例えば、１つ以上の制吐薬、制酸薬（Ｈ２受容体アンタゴニストおよびプロトンポンプ阻害剤）または下痢止め薬）の単位剤形をさらに含む。
【手続補正１７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３３１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３３１】
本発明は、本明細書に広く一般的に記載されている。一般的な開示の範囲内である、より狭い種および亜属のグループもそれぞれ、本発明の一部を形成する。また、本発明の特徴または態様がマーカッシュグループに関して記載される場合、当業者は、本発明はまた、それにより、マーカッシュグループの任意の個別の構成要素、または構成要素の下位グループに関する、と認識するであろう。
本開示は、以下の態様および実施態様を包含する。
［１］
デルタ肝炎ウイルス（ＨＤＶ）感染を有するヒト患者のＨＤＶウイルス量を減少させる方法であって、少なくとも３０日間、ロナファルニブ−リトナビル共治療で患者を処置することを含み、患者が、処置の開始前に少なくとも１０５ＩＵ／ｍＬ血清のベースラインウイルス量を有し、処置が、１０３ＩＵ／ｍＬ血清未満へのウイルス量の減少を生じる、方法。
［２］
処置後に少なくとも１ヶ月間、ＨＤＶウイルス量が、１０３ＩＵ／ｍＬ血清未満のままである、［１］に記載の方法。
［３］
処置が、検出レベル未満のＨＤＶウイルス量を生じる、［１］に記載の方法。
［４］
処置後に少なくとも１ヶ月間、ＨＤＶウイルス量が、検出レベル未満のままである、［３］に記載の方法。
［５］
患者が、１ｍＬ血清当たり１０３ＨＤＶ  ＲＮＡコピー未満のウイルス量を有すると判定された後、ロナファルニブ−リトナビル共治療での処置が、少なくとも３０日間継続する、［１］に記載の方法。
［６］
ロナファルニブが、２５ｍｇＢＩＤの用量で投与され、リトナビルが、１００ｍｇＢＩＤの用量で投与される、［１］〜［５］］のいずれか一項に記載の方法。
［７］
患者が、少なくとも６０日間ロナファルニブ−リトナビル共治療で処置される、［１］〜［６］のいずれか一項に記載の方法。
［８］
患者が、少なくとも９０日間ロナファルニブ−リトナビル共治療で処置される、［７］に記載の方法。
［９］
第１の用量でロナファルニブを投与した後、第２の用量でロナファルニブを投与することを含み、第２の用量が第１の用量より低い、［１］〜［８］のいずれか一項に記載の方法。
［１０］
肝炎フレアの発生を検出するステップを含む、［１］〜［９］のいずれか一項に記載の方法。
［１１］
肝炎フレアが、血清アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）の、２００Ｕ／Ｌを超えるレベルへの急激な上昇を特徴とする、［１０］に記載の方法。
［１２］
患者のＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）ウイルス量において、少なくとも３ｌｏｇの一過性の増加を検出することを含む、［１］〜［１１］のいずれか一項に記載の方法。
［１３］
ロナファルニブ−リトナビル共治療が、肝炎フレアの発生を検出する前、または一過性の増加を検出する前に中止される、［１０］〜［１２］のいずれか一項に記載の方法。
［１４］
デルタ型肝炎ウイルス（ＨＤＶ）およびＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）に感染した患者における免疫再活性化を誘導する方法であって、少なくとも１２週間および／または肝炎フレアが観察されるまで、ロナファルニブ−リトナビル共治療を投与することを含み、ロナファルニブが、５０ｍｇ〜１５０ｍｇの範囲の合計１日用量で投与され、リトナビルが１００ｍｇ〜２００ｍｇの範囲の合計１日用量で投与される、方法。
［１５］
ロナファルニブ−リトナビル共治療が、１０〜２４週間の処置後に中止され、ロナファルニブ−リトナビル共治療は少なくとも４週間患者に投与されない、［１］〜［１４］のいずれか一項に記載の方法。
［１６］
ロナファルニブ−リトナビル共治療が、１０〜１４週間の処置後に中止される、［１５］に記載の方法。
［１７］
ロナファルニブ−リトナビル共治療が、１２週間の処置後に中止される、［１６］に記載の方法。
［１８］
肝炎フレアが、血清アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）の、２００Ｕ／Ｌを超えるレベルへの急激な上昇を特徴とする、［１４］〜［１７］のいずれか一項に記載の方法。
［１９］
肝炎フレアが、患者のＨＢＶウイルス量の一過性の増加を伴う、［１４］〜［１８］のいずれか一項に記載の方法。
［２０］
免疫再活性化の後、ＨＤＶウイルス量が、少なくとも３ｌｏｇ減少する、［１４］〜［１９］のいずれか一項に記載の方法。
［２１］
免疫再活性化の後、ＨＢＶウイルス量が、少なくとも２ｌｏｇ減少する、［１４］〜［２０］のいずれか一項に記載の方法。
［２２］
ＨＤＶウイルス量および／またはＨＢＶウイルス量が、検出できないレベルに減少する、［２０］または［２１］に記載の方法。
［２３］
ＨＤＶおよびＨＢＶに感染した患者の免疫再活性化を誘導することが、第１の用量でロナファルニブを投与した後、第２の用量でロナファルニブを投与することを含み、第２の用量が、第１の用量より低い、［１４］〜［２２］のいずれか一項に記載の方法。
［２４］
第１の用量が、少なくとも８週間投与され、第２の用量が、少なくとも２週間、および任意選択により少なくとも４週間投与される、［２３］に記載の方法。
［２５］
ロナファルニブの第１の用量が、５０ｍｇＢＩＤであり、ロナファルニブの第２の用量が、５０ｍｇＱＤである、［２３］または［２４］に記載の方法。
［２６］
ロナファルニブの第１の用量およびロナファルニブの第２の用量が、１００ｍｇＢＩＤの用量でリトナビルと組み合わせて投与される、［２５］に記載の方法。
［２７］
患者が、慢性ＨＢＶ感染を有し、処置過程が、処置の開始時のベースラインレベルと比較して、患者のＨＢＶウイルス量の減少を生じる、［１］〜［２６］のいずれか一項に記載の方法。
［２８］
ＨＢＶおよびＨＤＶに感染した患者におけるＨＢＶウイルス量を減少させる方法であって、少なくとも１２週間、５０ｍｇ〜１５０ｍｇの範囲の合計１日用量でロナファルニブを投与し、ＨＢＶウイルス量の少なくとも１ｌｏｇの減少を検出することを含む、方法。
［２９］
ロナファルニブおよびリトナビルを投与することを含む、［２８］に記載の方法。
［３０］
患者が、抗ウイルスヌクレオチドまたはヌクレオシド類似体で処置されていない、［２８］または［２９］に記載の方法。
［３１］
処置が、ＨＢＶウイルス量の少なくとも２ｌｏｇ減少を生じる、［２８］〜［３０］のいずれか一項に記載の方法。
［３２］
患者にインターフェロンを投与することをさらに含む、［１］〜［３１］のいずれか一項に記載の方法。
［３３］
インターフェロンが、ペグ化インターフェロンラムダである、［３２］に記載の方法。
［３４］
インターフェロンが、１２０ｍｃｇＱＷまたは１８０ｍｃｇＱＷの用量で投与される、［３２］または［３３］に記載の方法。
［３５］
慢性ＨＤＶ感染を有するヒト患者の肝炎デルタウイルス（ＨＤＶ）のウイルス量を減少させる方法であって、方法が、患者をロナファルニブ−インターフェロン共治療で少なくとも３０日間処置することを含み、共治療が、５０ｍｇ〜１５０ｍｇの範囲の合計１日用量でのロナファルニブの経口投与、および１２０ｍｃｇ〜１８０ｍｃｇの範囲の合計週用量でのインターフェロンラムダ−１ａの経口投与を含む、方法。
［３６］
インターフェロンラムダ−１ａが、ペグ化インターフェロンラムダ−１ａである、［３５］に記載の方法。
［３７］
ロナファルニブが、２５ｍｇＢＩＤの用量で投与される、［３５］または［３６］に記載の方法。
［３８］
ロナファルニブが、５０ｍｇＢＩＤの用量で投与される、［３５］または［３６］に記載の方法。
［３９］
処置が、患者の肝機能の改善を生じる、［１］〜［３８］のいずれか一項に記載の方法。
［４０］
改善された肝機能が、血清アルブミンレベル、ビリルビンレベル、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）レベル、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）レベル、およびプロトロンビン活性からなる群から選択される１つ以上の肝機能パラメータの改善である、［３９］に記載の方法。
［４１］
処置が、１つ以上の肝機能パラメータにおいて、ＨＤＶまたはＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）に感染していない健康な対象に特有のレベルへの改善を生じる、［３９］または［４０］に記載の方法。
［４２］
処置が、患者の肝臓移植の必要性を遅らせる、［１］〜［３８］のいずれか一項に記載の方法。
［４３］
ロナファルニブおよびリトナビルを含む単位剤形であって、ロナファルニブおよびリトナビルが、約１：２（ｗ／ｗ）または約１：４（ｗ／ｗ）の比で存在し、単位剤形が経口投与用に製剤化される、単位剤形。
［４４］
ロナファルニブを約２５ｍｇ〜約１００ｍｇの量で含み、リトナビルを約５０ｍｇ〜約１００ｍｇの量で含む、［４３］に記載の単位剤形。
［４５］
ロナファルニブとリトナビルとの混合物、多粒子製剤、または二層製剤を含む、［４３］または［４４］に記載の単位剤形。
［４６］
カプセル剤または錠剤として製剤化される、［４３］〜［４５］のいずれか一項に記載の単位剤形。
［４７］
ロナファルニブおよびリトナビルの一方または両方が、即時放出のために製剤化される、［４３］〜［４６］のいずれか一項に記載の単位剤形。
［４８］
ロナファルニブおよびリトナビルの一方または両方が、制御放出のために製剤化される、［４３］〜［４６］のいずれか一項に記載の単位剤形。
［４９］
ロナファルニブおよびリトナビルを１：４または１：２の比で含む、液体製剤。