【手続補正書】
【提出日】令和1年9月12日(2019.9.12)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＡ）：
【化１】
2018532721.tif 000001
（式中、
ｌが、１、２、３、４、および５から選択され；
ｍが、５、６、７、８、および９から選択され；
Ｍ１が、結合またはＭ’であり；
Ｒ４が、非置換Ｃ１〜３アルキル、または−（ＣＨ２）ｎＱであり、ここで、Ｑが、ＯＨ、−ＮＨＣ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｒ８、−ＮＨＣ（＝ＮＲ９）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＨＣ（＝ＣＨＲ９）Ｎ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（ＯＲ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（ＯＲ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｎ（ＯＲ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（ＯＲ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（ＯＲ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（ＯＲ）Ｃ（＝ＮＲ９）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（ＯＲ）Ｃ（＝ＣＨＲ９）Ｎ（Ｒ）２、またはヘテロアリールであり、および、各ｎが、１、２、３、４、または５から選択され；
ＭおよびＭ’が、独立して、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ−、−Ｓ−Ｓ−、アリール基、およびヘテロアリール基から選択され；
Ｒ２およびＲ３が両方とも、Ｃ１〜１４アルキル、またはＣ２〜１４アルケニルであり；
Ｒ８が、Ｃ３〜６炭素環および複素環からなる群から選択され；
Ｒ９が、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１〜６アルキル、−ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ３〜６炭素環および複素環からなる群から選択され；
各Ｒが、独立して、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ２〜３アルケニル、およびＨからなる群から選択され；
Ｒ’が、直鎖状アルキルである）
の化合物またはその塩もしくは異性体。
【請求項２】
Ｒ４が、非置換メチルまたは−（ＣＨ２）ｎＱであり、ここで、Ｑが、ＯＨ、−ＮＨＣ（Ｓ）Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ（ＣＨ３）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、または−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式（Ｉ）：
【化２】
2018532721.tif 000002
（式中、
Ｒ１が、Ｃ５〜３０アルキル、Ｃ５〜２０アルケニル、−Ｒ＊ＹＲ”、−ＹＲ”、および−Ｒ”Ｍ’Ｒ’からなる群から選択され；
Ｒ２およびＲ３が、独立して、Ｈ、Ｃ１〜１４アルキル、Ｃ２〜１４アルケニル、−Ｒ＊ＹＲ”、−ＹＲ”、および−Ｒ＊ＯＲ”からなる群から選択され、またはＲ２およびＲ３が、それらが結合される原子と一緒に、複素環または炭素環を形成し；
各Ｒ５が、独立して、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ２〜３アルケニル、およびＨからなる群から選択され；
各Ｒ６が、独立して、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ２〜３アルケニル、およびＨからなる群から選択され；
ＭおよびＭ’が、独立して、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−Ｍ”−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｓ−、−ＳＣ（Ｓ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ−Ｓ−、アリール基、およびヘテロアリール基から選択され、ここでＭ”が、結合、Ｃ１〜１３アルキル、またはＣ２〜１３アルケニルであり；
Ｒ７が、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ２〜３アルケニル、およびＨからなる群から選択され；
各Ｒが、独立して、Ｈ、Ｃ１〜３アルキル、およびＣ２〜３アルケニルからなる群から選択され；
各Ｒ’が、独立して、Ｃ１〜１８アルキル、Ｃ２〜１８アルケニル、−Ｒ＊ＹＲ”、−ＹＲ”、およびＨからなる群から選択され；
各Ｒ”が、独立して、Ｃ３〜１５アルキルおよびＣ３〜１５アルケニルからなる群から選択され；
各Ｒ＊が、独立して、Ｃ１〜１２アルキルおよびＣ２〜１２アルケニルからなる群から選択され；
各Ｙが、独立して、Ｃ３〜６炭素環であり；
各Ｘが、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩからなる群から選択され；
Ｒ１０が、アルキルアミノおよびジアルキルアミノからなる群から選択され；
ｍが、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、および１３から選択され；
ｎが、１、２、３、４、および５から選択される）
の化合物またはそのＮオキシドもしくは塩。
【請求項４】
ｎが、２または３である、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１０が、アルキルアミノである、請求項３または４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１０が、メチルアミノおよびジメチルアミノからなる群から選択される、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
式（ＶＩＩＩａ）：
【化３】
2018532721.tif 000003
（式中、
ｌが、１、２、３、４、および５から選択され；
ｏが、３、４、５、６、７、８、９、１０、および１１から選択され；
Ｍ１が、Ｍ’であり；
ＭおよびＭ’が、独立して、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−および−ＯＣ（Ｏ）−から選択され；
Ｒ１０が、アルキルアミノおよびジアルキルアミノからなる群から選択され；
Ｒ２およびＲ３が、両方とも、Ｃ１〜１４アルキル、またはＣ２〜１４アルケニルであり；
Ｒ’が、Ｃ１〜１８アルキルである）
の化合物またはその塩。
【請求項８】
ｏが、５である、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｍ’が、−Ｃ（Ｏ）Ｏである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
前記化合物が、式（ＩＩ）：
【化４】
2018532721.tif 000004
（式中、
ｌが、１、２、３、４、および５から選択される）
の化合物またはその塩もしくは異性体である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ４が、−（ＣＨ２）ｎＱであり、ここで、Ｑが、ＯＨであり、ｎが、１、２、３、４、または５から選択され；
ＭおよびＭ１が、独立して、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、および−ＯＣ（Ｏ）−から選択され；
Ｒ２およびＲ３が、両方とも、Ｃ１〜１４アルキル、またはＣ２〜１４アルケニルであり；
Ｒ’が、Ｃ１〜１２直鎖状アルキルである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
ｌが、３、４、および５から選択される、請求項１，２，および７〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｍが、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
前記化合物が、式（ＩＩｄ）
【化５】
2018532721.tif 000005
の化合物、またはその塩もしくは異性体であり、
ここで、ｎが、２、３、および４から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
ｎが、２または３である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ２およびＲ３が、同じである、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ２およびＲ３が、Ｃ８アルキルである、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ２およびＲ３が、異なる、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ’が、Ｃ９〜１１アルキルである、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ’が、Ｃ９アルキル、またはＣ１１アルキルである、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
前記化合物が、式（ＩＩａ）
【化６】
2018532721.tif 000006
の化合物、またはその塩もしくは異性体である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項２２】
前記化合物が、（式Ａ）、（式Ｂ）、（式Ｃ）、または（式Ｄ）：
【化７】
2018532721.tif 000007
の化合物、またはその塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２３】
前記化合物が、（式Ｅ）または（式Ｆ）：
【化８】
2018532721.tif 000008
の化合物、またはその塩である、請求項３に記載の化合物。
【請求項２４】
前記化合物が、化合物１〜５、７、８、１９〜２０、２３、２８、３０、３２〜４７、５６〜６１、９６、１００、１０４、１０７〜１１７、１２２〜１２４、１２６〜１２９、１３１、１３３〜１３４、１４３〜１４７、１５３、１６８〜１７０、１７３〜１７９、１８１〜１８２、１８５、１８６、１９３、１９４、１９６〜１９８、２００、２０３〜２１３、２１５、２１８〜２２８、２３０、および２３１からなる群から選択される化合物、またはその塩もしくは異性体である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２５】
前記塩が、薬学的に許容できる塩である、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２６】
請求項１〜２５のいずれか一項に記載の化合物を含む脂質成分を含むナノ粒子組成物。
【請求項２７】
前記脂質成分が、リン脂質をさらに含む、請求項２６に記載のナノ粒子組成物。
【請求項２８】
前記リン脂質が、１，２−ジリノレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＬＰＣ）、１，２−ジミリストイル−ｓｎ−グリセロ−ホスホコリン（ＤＭＰＣ）、１，２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＯＰＣ）、１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＰＰＣ）、１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＳＰＣ）、１，２−ジウンデカノイル−ｓｎ−グリセロ−ホスホコリン（ＤＵＰＣ）、１−パルミトイル−２−オレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＰＯＰＣ）、１，２−ジ−Ｏ−オクタデセニル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（１８：０ジエーテルＰＣ）、１−オレオイル−２−コレステリルヘミスクシノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＯＣｈｅｍｓＰＣ）、１−ヘキサデシル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（Ｃ１６  Ｌｙｓｏ  ＰＣ）、１，２−ジリノレノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１，２−ジアラキドノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１，２−ジドコサヘキサエノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン，１，２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン（ＤＯＰＥ）、１，２−ジフィタノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン（ＭＥ  １６．０  ＰＥ）、１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン、１，２−ジリノレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン、１，２−ジリノレノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン、１，２−ジアラキドノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン、１，２−ジドコサヘキサエノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン、１，２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホ−ｒａｃ−（１−グリセロール）ナトリウム塩（ＤＯＰＧ）、スフィンゴミエリン、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項２７に記載のナノ粒子組成物。
【請求項２９】
前記リン脂質がＤＳＰＣまたはＤＯＰＥである、請求項２７に記載のナノ粒子組成物。
【請求項３０】
前記脂質成分が、構造脂質をさらに含む、請求項２６〜２９のいずれか一項に記載のナノ粒子組成物。
【請求項３１】
前記構造脂質が、コレステロール、フェコステロール、シトステロール、エルゴステロール、カンペステロール、スチグマステロール、ブラシカステロール、トマチジン、ウルソール酸、α−トコフェロール、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項３０に記載のナノ粒子組成物。
【請求項３２】
前記構造脂質がコレステロールである、請求項３１に記載のナノ粒子組成物。
【請求項３３】
前記脂質成分が、ＰＥＧ脂質をさらに含む、請求項２６〜３２のいずれか一項に記載のナノ粒子組成物。
【請求項３４】
前記ＰＥＧ脂質が、ＰＥＧ−修飾ホスファチジルエタノールアミン、ＰＥＧ−修飾ホスファチジン酸、ＰＥＧ−修飾セラミド、ＰＥＧ−修飾ジアルキルアミン、ＰＥＧ−修飾ジアシルグリセロール、ＰＥＧ−修飾ジアルキルグリセロール、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項３３に記載のナノ粒子組成物。
【請求項３５】
前記脂質成分が、カチオン性および／またはイオン性脂質をさらに含む、請求項２６〜３４のいずれか一項に記載のナノ粒子組成物。
【請求項３６】
前記カチオン性および／またはイオン性脂質が、３−（ジドデシルアミノ）−Ｎ１，Ｎ１，４−トリドデシル−１−ピペラジンエタンアミン（ＫＬ１０）、Ｎ１−［２−（ジドデシルアミノ）エチル］−Ｎ１，Ｎ４，Ｎ４−トリドデシル−１，４−ピペラジンジエタンアミン（ＫＬ２２）、１４，２５−ジトリデシル−１５，１８，２１，２４−テトラアザ−オクタトリアコンタン（ＫＬ２５）、１，２−ジリノレイルオキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミンプロパン（ＤＬｉｎ−ＤＭＡ）、２，２−ジリノレイル−４−ジメチルアミノメチル−［１，３］−ジオキソラン（ＤＬｉｎ−Ｋ−ＤＭＡ）、ヘプタトリアコンタ−６，９，２８，３１−テトラエン−１９−イル４−（ジメチルアミノ）ブタノエート（ＤＬｉｎ−ＭＣ３−ＤＭＡ）、２，２−ジリノレイル−４−（２−ジメチルアミノエチル）−［１，３］−ジオキソラン（ＤＬｉｎ−ＫＣ２−ＤＭＡ）、１，２−ジオレイルオキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミンプロパン（ＤＯＤＭＡ）、２−（｛８−［（３β）−コレスタ−５−エン−３−イルオキシ］オクチル｝オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−［（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イルオキシ］プロパン−１−アミン（オクチル−ＣＬｉｎＤＭＡ）、（２Ｒ）−２−（｛８−［（３β）−コレスタ−５−エン−３−イルオキシ］オクチル｝オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−［（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イルオキシ］プロパン−１−アミン（オクチル−ＣＬｉｎＤＭＡ（２Ｒ））、および（２Ｓ）−２−（｛８−［（３β）−コレスタ−５−エン−３−イルオキシ］オクチル｝オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−［（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イルオキシ］プロパン−１−アミン（オクチル−ＣＬｉｎＤＭＡ（２Ｓ））からなる群から選択される、請求項３５に記載のナノ粒子組成物。
【請求項３７】
前記脂質成分が、３０ｍｏｌ％〜６０ｍｏｌ％の前記化合物、０ｍｏｌ％〜３０ｍｏｌ％のリン脂質、１８．５ｍｏｌ％〜４８．５ｍｏｌ％の構造脂質、および０ｍｏｌ％〜１０ｍｏｌ％のＰＥＧ脂質を含む、請求項２６〜３６のいずれか一項に記載のナノ粒子組成物。
【請求項３８】
前記脂質成分が、５０ｍｏｌ％の前記化合物、１０ｍｏｌ％のリン脂質、３８．５ｍｏｌ％の構造脂質、および１．５ｍｏｌ％のＰＥＧ脂質を含む、請求項３７に記載のナノ粒子組成物。
【請求項３９】
治療薬および／または予防薬をさらに含む、請求項２６〜３８のいずれか一項に記載のナノ粒子組成物。
【請求項４０】
前記治療薬および／または予防薬が核酸である、請求項３９に記載のナノ粒子組成物。
【請求項４１】
前記治療薬および／または予防薬がリボ核酸（ＲＮＡ）である、請求項４０に記載のナノ粒子組成物。
【請求項４２】
前記ＲＮＡが、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、非対称干渉ＲＮＡ（ａｉＲＮＡ）、マイクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）、ダイサー基質ＲＮＡ（ｄｓＲＮＡ）、小ヘアピンＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）、メッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項４１に記載のナノ粒子組成物。
【請求項４３】
前記ＲＮＡがｍＲＮＡである、請求項４１または４２に記載のナノ粒子組成物。
【請求項４４】
前記ｍＲＮＡが、ステムループ、鎖終止ヌクレオシド、ポリＡ配列、ポリアデニル化シグナル、および／または５’キャップ構造の１つ以上を含む、請求項４３に記載のナノ粒子組成物。
【請求項４５】
前記治療薬および／または予防薬の封入効率が、少なくとも８０％または少なくとも９０％である、請求項３９〜４４のいずれか一項に記載のナノ粒子組成物。
【請求項４６】
前記治療薬および／または予防薬に対する前記脂質成分のｗｔ／ｗｔ比が、１０：１〜６０：１である、請求項３９〜４５のいずれか一項に記載のナノ粒子組成物。
【請求項４７】
前記治療薬および／または予防薬に対する前記脂質成分のｗｔ／ｗｔ比が、２０：１である、請求項３９〜４６のいずれか一項に記載のナノ粒子組成物。
【請求項４８】
前記Ｎ：Ｐ比が、２：１〜３０：１である、請求項３９〜４７のいずれか一項に記載のナノ粒子組成物。
【請求項４９】
請求項３９〜４８のいずれか一項に記載のナノ粒子組成物と、薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物。
【請求項５０】
請求項１〜２５のいずれか一項に記載の化合物を合成する方法であって、
前記化合物を提供するための適切な条件下で、ヘプタデカン−９−イル８−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）オクタノエートをノニル−８−ブロモオクタノエートと反応させることを含む、方法。
【請求項５１】
哺乳動物細胞への治療薬および／または予防薬の送達に使用するための請求項３９〜４８のいずれか一項に記載のナノ粒子組成物であって、該組成物は、対象に投与され、前記投与により、前記細胞がナノ粒子組成物と接触させられ、それによって、前記治療薬および／または予防薬が、前記細胞に送達される、ナノ粒子組成物。
【請求項５２】
哺乳動物細胞内における目的のポリペプチドの生成に使用するための請求項３９〜４８のいずれか一項に記載のナノ粒子組成物であって、該組成物は、前記細胞と接触させられ、前記治療薬および／または予防薬がｍＲＮＡであり、前記ｍＲＮＡが、前記目的のポリペプチドをコードしており、それによって、前記ｍＲＮＡが、前記細胞内で翻訳されて、前記目的のポリペプチドを生成することが可能である、ナノ粒子組成物。