【手続補正書】
【提出日】令和1年6月18日(2019.6.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象から採取した生物学的試料中のシトルリン化ペプチドの量を検出すること
を含む、それを必要とする対象における疾患状態を検査するための方法であって、
基準値に対する前記シトルリン化ペプチドの量の変化が、対象における疾患状態を示し、
前記疾患状態が以下から選択される、前記方法：
慢性神経変性疾患であり、前記慢性神経変性疾患が、アルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病（ＰＤ）、運動ニューロン疾患（ＭＮＤ）、ハンチントン病（ＨＤ）、脊髄小脳失調症（ＳＣＡ）、脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）、およびこれらの組み合わせからなる群より選択され、かつ前記シトルリン化ペプチドが、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３５５、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４０２、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３４８、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３６３、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４２８、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３７３、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３１５、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３１６、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３４０、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３７７、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３３１、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３３２、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３２５、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３７５、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４２９、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４１４、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３１３、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３６６、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３６０、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４２３、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４０５、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４３９、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３２１、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４７５、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４７６、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４７７、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４７８、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４７９、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４８０、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４８１、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４８２、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４８３、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４８４、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４８５、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４８６、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４８７、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４８８、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４８９、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４９０、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４９１、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４９２、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４９３、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４９４、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４９５、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４９６、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４９７、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４９８、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４９９、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５００、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５０１、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５０２、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５０３、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５０４、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される；ならびに
筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）であり、かつ前記シトルリン化ペプチドが、（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３０６）、（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３０７）、（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３０８）、（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３０９）、（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３１０）、（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３１１）、（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３１２）、（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３１３）、（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３１４）、およびこれら組み合わせからなる群より選択される。
【請求項２】
前記生物学的試料が、血液、血漿、血清、組織、またはこれらの組み合わせのいずれか１つ以上である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記シトルリン化ペプチドの量が、質量分析、高分解能質量分析、タンデム型質量分析、結合試験、免疫学的検査、抗体結合、または免疫組織化学を用いて検出される、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記シトルリン化ペプチドの存在が、前記慢性神経変性疾患の発症中の自己抗体の生成を示す、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記対象がヒトである、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記生物学的試料が組織である、請求項２に記載の方法。
【請求項７】
前記組織が脳組織である、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記シトルリン化ペプチドの量が、質量分析、高分解能質量分析、またはタンデム型質量分析を用いて検出される、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記シトルリン化ペプチドの量を検出するために、結合試験、免疫学的検査、抗体結合、または免疫組織化学を使用することをさらに含む、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記慢性神経変性疾患がアルツハイマー病（ＡＤ）である、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記疾患状態が慢性神経変性疾患であり、前記慢性神経変性疾患がアルツハイマー病（ＡＤ）である、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記疾患状態が慢性神経変性疾患であり、前記慢性神経変性疾患が、アルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病（ＰＤ）、運動ニューロン疾患（ＭＮＤ）、ハンチントン病（ＨＤ）、脊髄小脳失調症（ＳＣＡ）、脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）、およびこれらの組み合わせからなる群より選択され、かつ前記シトルリン化ペプチドが、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３７７、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３６６、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４０５、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３２１、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４７８、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４９１、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４９３、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５０１、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５０２、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５０４、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
前記質量分析がＳＷＡＴＨ−ＭＳである、請求項３または８に記載の方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１６】
本明細書では、それを必要とする対象において後天的脳損傷を治療する方法も提供する。この方法は、本明細書で説明する方法によって後天的脳損傷を診断すること、及び後天的脳損傷と診断された対象に対し、その対象の後天的脳損傷を治療するため有効量の治療薬を投与することを含む。代表的な実施形態において、後天的脳損傷には、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、脳卒中、脳疾患、腫瘍、出血、及び他の種類の後天的に得た脳損傷が含まれるが、これらに限定されない。
[本発明1001]
それを必要とする対象において疾患状態を診断するための方法であって、
前記対象から生物学的試料を採取すること、及び
前記対象から採取した前記生物学的試料中のシトルリン化タンパク質またはシトルリン化ペプチドの量を検出すること
を含み、
基準値に対する前記シトルリン化タンパク質または前記シトルリン化ペプチドのレベルの変化が、前記対象における前記疾患状態のリスクの増加を示す、前記方法。
[本発明1002]
前記シトルリン化タンパク質または前記シトルリン化ペプチドが前記基準値に対して増加している、本発明1001の方法。
[本発明1003]
前記疾患状態が、慢性神経変性疾患、後天的脳損傷、心血管疾患、またはこれらの組み合わせのいずれか1つ以上である、本発明1001の方法。
[本発明1004]
前記心血管疾患が虚血性心疾患または特発性心筋症である、本発明1003の方法。
[本発明1005]
前記慢性神経変性疾患が、アルツハイマー病（ＡＤ）及び他の認知症、パーキンソン病（ＰＤ）及びＰＤ関連疾患、プリオン病、運動ニューロン疾患（ＭＮＤ）、ハンチントン病（ＨＤ）、脊髄小脳失調症（ＳＣＡ）、脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）、またはこれらの組み合わせである、本発明1003の方法。
[本発明1006]
前記後天的脳損傷が、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、脳卒中、脳疾患、腫瘍、出血、またはこれらの組み合わせのいずれか1つ以上である、本発明1003の方法。
[本発明1007]
前記シトルリン化タンパク質または前記シトルリン化ペプチドが分泌される、本発明1001の方法。
[本発明1008]
前記シトルリン化タンパク質または前記シトルリン化ペプチドが分泌されない、本発明1001の方法。
[本発明1009]
前記疾患状態が心血管疾患であり、前記シトルリン化ペプチドが、
2018524575.tif 000001
もしくはこれらの組み合わせのいずれか1つ以上であるか、またはそれと少なくとも80％が同一である、本発明1001の方法。
[本発明1010]
前記疾患状態がＡＬＳであり、前記シトルリン化ペプチドが、
2018524575.tif 000002
もしくはこれらの組み合わせのいずれか1つ以上であるか、またはそれと少なくとも80％が同一である、本発明1001の方法。
[本発明1011]
前記疾患状態が慢性神経変性疾患であり、前記シトルリン化ペプチドが、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：355、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：402、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：1、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：348、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：363、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：428、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：373、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：315、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：316、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：340、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：377、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：331、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：332、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：325、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：375、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：429、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：414、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：313、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：366、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：360、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：423、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：405、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：439、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：321、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：475、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：476、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：477、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：478、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：479、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：480、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：481、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：482、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：483、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：484、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：485、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：486、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：487、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：488、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：489、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：490、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：491、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：492、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：493、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：494、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：495、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：496、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：497、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：498、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：499、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：500、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：501、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：502、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：503、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：504もしくはこれらの組み合わせに示される配列を有するペプチドのいずれか1つ以上と同一であるか、またはそれと80％が同一である、本発明1005の方法。
[本発明1012]
前記疾患状態が後天的脳損傷であり、前記シトルリン化ペプチドが、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：125、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：265、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：285、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：505、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：506、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：507、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：508、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：509、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：510、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：511、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：512、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：513、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：514、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：515、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：516、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：517、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：518、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：519、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：520、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：521、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：522、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：523、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：524、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：525、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：526、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：527、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：528、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：529、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：530、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：531、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：532、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：533、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：534、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：535、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：536、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：537、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：538、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：539、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：540、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：541、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：542、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：543、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：544、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：545、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：546、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：547もしくはこれらの組み合わせに示される配列を有するペプチドのいずれか1つ以上であるか、またはそれと80％が同一である、本発明1005の方法。
[本発明1013]
前記生物学的試料が、血液、血漿、血清、組織生検材料またはこれらの組み合わせのいずれか1つ以上である、本発明1001の方法。
[本発明1014]
前記シトルリン化タンパク質または前記シトルリン化ペプチドのレベルが、質量分析、高分解能質量分析、タンデム型質量分析、結合試験、免疫学的検査、抗体結合もしくは免疫組織化学を用いて検出される、本発明1001の方法。
[本発明1015]
心血管疾患、慢性神経疾患、後天的脳損傷、またはこれらの組み合わせのいずれか1つ以上と診断された前記対象に対し、治療を指示することをさらに含む、本発明1003の方法。
[本発明1016]
前記治療が、治療的ライフスタイル変更、治療薬、外科的治療、またはこれらの組み合わせのいずれか1つ以上である、本発明1012の方法。
[本発明1017]
前記シトルリン化タンパク質または前記シトルリン化ペプチドの存在が、前記慢性神経変性疾患、後天的脳損傷、またはこれらの組み合わせの発症中の自己抗体の生成を示す、本発明1003の方法。