【手続補正書】
【提出日】平成20年11月6日(2008.11.6)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)
【化１】
2008518999.tif 000001
の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、プロドラッグもしくは代謝物。
式中、X1、X2、X3、X4は独立してＮおよびCR4からなる群より選択され、ここでR4は独立してＨ、ハロゲン、CN、C(O)OR4a、C(O)N(R4aR4b)、OR4a、N(R4aR4b)、フェニル、C1-6アルキルまたはC3-7シクロアルキルであり、ここでC1-6アルキルおよびC3-7シクロアルキルは場合により１個またはそれ以上の同一または異なるハロゲンで置換され；
R4a、R4bは独立してＨ、C1-6アルキルおよびC3-7シクロアルキルからなる群より選択され；
R1、R2は独立してＨ、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキルおよびハロゲンからなる群より選択され、ここでC1-6アルキルおよびC3-7シクロアルキルは場合によりハロゲンで置換され；
場合によりR1、R2は一体化してオキソ(＝O)を形成し；
Ｙは−N(R1a)S(O)2−、−S(O)2N(R1b)−または−N(R1a)S(O)2N(R1b)−であり；
ＡはＴまたはC1-6アルキルであり、ここでC1-6アルキルは場合により１個またはそれ以上のR5で置換され、ここでR5は独立してハロゲン、CN、COOR6、OR6、C(O)N(R6R6a)、S(O)2N(R6R6a)、S(O)N(R6R6a)、S(O)2R6、N(R6)S(O)2N(R6aR6b)、SR6、N(R6R6a)、OC(O)R6、N(R6)C(O)R6a、N(R6)S(O)2R6a、N(R6)S(O)R6a、N(R6)C(O)N(R6aR6b)、N(R6)C(CO)OR6a、OC(O)N(R6R6a)またはＴであり；
R1a、R1bは独立してＨ、アリル、ベンジル、CH2−C(O)NH2、CH2−COOH、CH2−C(O)O−C1-6アルキル、C1-6アルキルおよびC3-7シクロアルキルからなる群より選択され、ここでC1-6アルキルおよびC3-7シクロアルキルは場合により１個またはそれ以上のR1cで置換され
、ここでR1cは独立してハロゲン、C1-6アルキル、−CH＝CH2、フェニル、C(O)NH2、COOH、C(O)O−C1-6アルキルまたはC3-7シクロアルキルであり；
場合によりＡおよびR1aはそれらが結合している窒素と一緒になって場合により１個またはそれ以上の同一または異なるR7で置換されるヘテロ環またはヘテロ二環を形成し；
R6、R6a、R6bは独立してＨ、C1-6アルキルおよびＴからなる群より選択され、ここでC1-6アルキルは場合により１個またはそれ以上の同一または異なるハロゲンで置換され；
ＴはC3-7シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロビシクリル、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、デカリニルまたはアダマンチルであり、ここでＴは場合により１個またはそれ以上の同一または異なるR7で置換され；
R7は独立してハロゲン、CN、COOR8、OR8、C(O)N(R8R8a)、S(O)2N(R8R8a)、S(O)N(R8R8a)、S(O)2R8、N(R8)S(O)2N(R8aR8b)、SR8、N(R8R8a)、OC(O)R8、N(R8)C(O)R8a、N(R8)S(O)2R8a、N(R8)S(O)R8a、N(R8)C(O)N(R8aR8b)、N(R8)C(O)OR8a、OC(O)N(R8R8a)、オキソ(＝O)(ここで、環は少なくとも部分的に飽和である)、C(O)R8、T1またはC1-6アルキルであり、ここでC1-6アルキルは場合により１個またはそれ以上のR9で置換され；
R8、R8a、R8bは独立してＨ、T1およびC1-6アルキルからなる群より選択され、ここでC1-6アルキルは場合により１個またはそれ以上のR10で置換され；
R9、R10は独立してハロゲン、CN、COOR11、OR11、C(O)R11、C(O)N(R11R11a)、S(O)2N(R11R11a)、S(O)N(R11R11a)、S(O)2R11、N(R11)S(O)2N(R11aR11b)、SR11、N(R11R11a)、OC(O)R11、N(R11)C(O)R11a、N(R11)SO2R11a、N(R11)S(O)R11a、N(R11)C(O)N(R11aR11b)、N(R11)C(O)OR11a、OC(O)N(R11R11a)およびT1からなる群より選択され；
R11、R11a、R11bは独立してＨ、C1-6 アルキルおよびT1からなる群より選択され；
T1はC3-7シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロビシクリル、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、デカリニルまたはアダマンチルであり、ここでT1は場合により１個またはそれ以上のR12で置換され、ここでR12は独立してハロゲン、CN、COOR13、OR13、C(O)N(R13R13a)、S(O)2N(R13R13a)、S(O)N(R13R13a)、S(O)2R13、N(R13)S(O)2N(R13aR13b)、SR13、N(R13R13a)、OC(O)R13、N(R13)C(O)R13a、N(R13)S(O)2R13a、N(R13)S(O)R13a、N(R13)C(O)N(R13aR13b)、N(R13)C(O)OR13a、OC(O)N(R13R13a)、オキソ(＝O)(ここで、環は少なくとも部分的に飽和である)、C(O)R13、C1-6 アルキル、フェニル、C3-7シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり、ここでC1-6アルキル、フェニル、C3-7シクロアルキルおよびヘテロシクリルは場合により１個またはそれ以上の同一または異なるハロゲンで置換され；
R13、R13a、R13bは独立してＨ、C1-6アルキル、フェニル、C3-7シクロアルキルおよびヘテロシクリルからなる群より選択され、ここでC1-6アルキル、フェニル、C3-7シクロアルキルおよびヘテロシクリルは場合により１個またはそれ以上の同一または異なるハロゲンで置換され；
Z1は＝Oまたは＝Sであり；
場合によりZ1は＝N−R15であり、またR15、R3はそれらが結合している原子と一緒になってヘテロ環またはヘテロ二環を形成し、ここでヘテロ環またはヘテロ二環は場合により１個またはそれ以上のR16で置換されるが、但しヘテロ環は
【化２】
2008518999.tif 000002
以外であり；
Z2はＯ、ＳまたはN−R14であり；
R3、R14は独立してＨ、T2、C1-6アルキルからなる群より選択され、ここでC1-6アルキルは場合により１個またはそれ以上のR17で置換されるが、但しR3およびR14の一方がＨであって他方がエチルである場合、R17は−COOH以外であり；
場合によりR3、R14はそれらが結合している窒素と一緒になってヘテロ環またはヘテロ二環を形成し、ここでヘテロ環またはヘテロ二環は場合により１個またはそれ以上のR18で置換されるが、但しヘテロ二環は、未置換であるかまたは３、６および／または７位が置換された1,2,3,4−テトラヒドロキノリンおよびその4−オキサ、−チア、−アザおよび／または8−アザ誘導体以外であり；
T2はC3-7シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロビシクリル、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、デカリニルまたはアダマンチルであり、ここでT2は場合により１個またはそれ以上の R19で置換されるが、但しＡがフェニルであり、Ｙが−S(O)2NH−(ここで、硫黄はＡに結合している)であり、R1、R2がＨであり、X1、X3、X4がCHであり、X2がC−R4であり、ここでR4がOCH3であり、Z1が＝Oであり、そしてZ2がNHである場合、T2は未置換フェニル以外であり；
R16、R18、R19は独立してハロゲン、CN、COOR20、OR20、C(O)N(R20R20a)、S(O)2N(R20R20a)、S(O)N(R20R20a)、S(O)2R20、N(R20)S(O)2N(R20aR20b)、SR20、N(R20R20a)、OC(O)R20、N(R20)C(O)R20a、N(R20)S(O)2R20a、N(R20)S(O)R20a、N(R20)C(O)N(R20aR20b)、N(R20)C(O)OR20a、OC(O)N(R20R20a)、オキソ(＝O)(ここで、環は少なくとも部分的に飽和である)、C(O)R20、C1-6アルキル、フェニル、ヘテロシクリルおよびC3-7シクロアルキルからなる群より選択され、ここでC1-6アルキル、フェニル、ヘテロシクリルおよびC3-7シクロアルキルは場合により１個またはそれ以上のR21で置換され；
R20、R20a、R20bは独立してＨ、フェニル、ヘテロシクリル、C3-7シクロアルキルおよびC1-6アルキルからなる群より選択され、ここでフェニル、ヘテロシクリル、C3-7シクロアルキルおよびC1-6アルキルは場合により１個またはそれ以上の同一または異なるハロゲンで置換され；
R17、R21は独立してハロゲン、CN、COOR22、OR22、C(O)R22、C(O)N(R22R22a)、S(O)2N(R22R22a)、S(O)N(R22R22a)、S(O)2R22、N(R22)S(O)2N(R22aR22b)、SR22、N(R22R22a)、OC(O)R22、N(R22)C(O)R22a、N(R22)SO2R22a、N(R22)S(O)R22a、N(R22)C(O)N(R22aR22b)、N(R22)C(O)OR22a、OC(O)N(R22R22a)、C1-6アルキル、フェニル、ヘテロシクリルおよびC3-7シクロアルキルからなる群より選択され、ここでC1-6アルキル、フェニル、ヘテロシクリルおよびC3-7シクロアルキルは場合により１個またはそれ以上のR23で置換され；
R22、R22a、R22bは独立してＨ、フェニル、ヘテロシクリル、C3-7シクロアルキルおよびC1-6 アルキルからなる群より選択され、ここでフェニル、ヘテロシクリル、C3-7シクロアルキルおよびC1-6アルキルは場合により１個またはそれ以上のR23aで置換され；
R23、R23aは独立してハロゲン、CN、COOR24、OR24、C(O)R24、C(O)N(R24R24a)、S(O)2N(R24R24a)、S(O)N(R24R24a)、S(O)2R24、N(R24)S(O)2N(R24aR24b)、SR24、N(R24R24a)、OC(O)R24、N(R24)C(O)R24a、N(R24)SO2R24a、N(R24)S(O)R24a、N(R24)C(O)N(R24aR24b)、N(R24)C(O)OR24a、OC(O)N(R24R24a)およびC1-6アルキルからなる群より選択され、ここでC1-6アルキルは場合により１個またはそれ以上の同一または異なるハロゲンで置換され；
R24、R24a、R24bは独立してＨ、C1-6アルキルからなる群より選択され、ここでC1-6アルキルは場合により１個またはそれ以上の同一または異なるハロゲンで置換されるが、
但し式(Ｉ)の化合物はN−[1−(3−アミノカルボニル−4−ヒドロキシフェニル)−2,2,2−トリクロロエチル]−4−クロロベンゼンスルホンアミド以外である。
【請求項２】
X1、X2、X3およびX4のうち１個以下がＮである請求項１記載の化合物。
【請求項３】
R1およびR2はＨであるか、または一体化して＝Oを形成する請求項１または２記載の化合物。
【請求項４】
R4はＦ、Cl、Br、CH3、OCH3、NH2またはフェニルである請求項１〜３の何れかの項記載の化合物。
【請求項５】
Ｙは−*S(O)2−NH−または−*S(O)2−N(CH3)−であり、星印の付いた原子はＡに結合している請求項１〜４の何れかの項記載の化合物。
【請求項６】
Ａはフェニル、アダマンチル、C3-7シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはC1-6アルキルであり、ここでC1-6アルキルは場合によりＴで置換される請求項１〜５の何れかの項記載の化合物。
【請求項７】
Ａはフェニル、シクロヘキシル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、ナフチル、ジアゾリルまたはピリジルである請求項６記載の化合物。
【請求項８】
ＡはＴであり、そしてＴは場合により最大３個のR7で置換され、独立してＦ、Cl、CH3、OCH3、N(CH3)2、T1、OT1またはNHT1である請求項１〜７の何れかの項記載の化合物。
【請求項９】
T1はフェニルであり、それは場合により最大３個のハロゲンで置換され、このハロゲンは独立してＦまたはClである請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
ＡはＴであり、Ｔはヘテロビシクリルである請求項１〜９の何れかの項記載の化合物。
【請求項１１】
ヘテロビシクリルはデカヒドロキノリンまたはテトラヒドロイソキノリンであり、そして、ここで環窒素はＹを表すスルホンアミド基の硫黄に直接結合している請求項１０記載の化合物。
【請求項１２】
Z1は＝Oであり、Z2は−NR14である請求項１〜１１の何れかの項記載の化合物。
【請求項１３】
R14はＨである請求項１〜１２の何れかの項記載の化合物。
【請求項１４】
R3はフェニル、ベンジル、ヘテロシクリル、C3-7シクロアルキルまたはC1-6アルキルであり、ここでC1-6アルキルは場合によりO−C1-6アルキルまたはC3-7シクロアルキルで置換される請求項１〜１３の何れかの項記載の化合物。
【請求項１５】
R3はT2であり、そしてT2は最大３個のR19で置換され、このR19は独立してＦ、Cl、CH3、OCH3、N(CH3)2、C(O)OH、C(O)OCH3、CF3またはC(O)NH2である請求項１〜１４の何れかの項記載の化合物。
【請求項１６】
T2はフェニル、シクロヘキシルまたはピリジルである請求項１５記載の化合物。
【請求項１７】
R3、R14は独立してＨまたはC1-6アルキルであり、このC1-6アルキルは独立してエチル、イソプロピル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチルであり、ここでC1-6アルキルは場合によりN(CH3)2またはN(C2H5)2で置換される請求項１〜１６の何れかの項記載の化合物。
【請求項１８】
Z1は＝N−R15であり、そしてR15、R3は一緒になってヘテロ環を形成する請求項１〜１７の何れかの項記載の化合物。
【請求項１９】
ヘテロ環はオキサゾール、オキサジアゾール、ジアゾールまたはトリアゾールであり、ここでヘテロ環は場合により１個のR16で置換され、このR16は場合によりN(CH3)2またはN(CH2CH3)2で置換されるC1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、フェニルまたはヘテロシクリルである請求項１８記載の化合物。
【請求項２０】
R16はメチル、エチル、イソプロピル、シクロヘキシル、フェニルまたはピペリジニルである請求項１９記載の化合物。
【請求項２１】
R3、R14は一緒になってヘテロ環を形成する請求項１〜２０の何れかの項記載の化合物。
【請求項２２】
ヘテロ環はピペラジン、モルホリン、ピペリジンまたはピロリジンであり、そして、ここでヘテロ環は場合によりメチルで置換される請求項２１記載の化合物。
【請求項２３】
式(Ｉ)：
【化３】
2008518999.tif 000003
の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を薬学的に許容しうる担体と一緒に、場合により１種またはそれ以上の他の医薬組成物と組合せて含有する医薬組成物。
式中、X1、X2、X3、X4は独立してＮおよびCR4からなる群より選択され、ここでR4は独
立してＨ、ハロゲン、CN、C(O)OR4a、C(O)N(R4aR4b)、OR4a、N(R4aR4b)、フェニル、C1-6アルキルまたはC3-7シクロアルキルであり、ここでC1-6アルキルおよびC3-7シクロアルキルは場合により１個またはそれ以上の同一または異なるハロゲンで置換され；
R4a、R4bは独立してＨ、C1-6アルキルおよびC3-7シクロアルキルからなる群より選択され；
R1、R2は独立してＨ、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキルおよびハロゲンからなる群より選択され、ここでC1-6アルキルおよびC3-7シクロアルキルは場合によりハロゲンで置換され；
場合によりR1、R2は一体化してオキソ(＝O)を形成し；
Ｙは−N(R1a)S(O)2−、−S(O)2N(R1b)−または−N(R1a)S(O)2N(R1b)−であり；
ＡはＴまたはC1-6アルキルであり、ここでC1-6アルキルは場合により１個またはそれ以上のR5で置換され、ここでR5は独立してハロゲン、CN、COOR6、OR6、C(O)N(R6R6a)、S(O)2N(R6R6a)、S(O)N(R6R6a)、S(O)2R6、N(R6)S(O)2N(R6aR6b)、SR6、N(R6R6a)、OC(O)R6、N(R6)C(O)R6a、N(R6)S(O)2R6a、N(R6)S(O)R6a、N(R6)C(O)N(R6aR6b)、N(R6)C(CO)OR6a、OC(O)N(R6R6a)またはＴであり；
R1a、R1bは独立してＨ、アリル、ベンジル、CH2−C(O)NH2、CH2−COOH、CH2−C(O)O−C1-6アルキル、C1-6アルキルおよびC3-7シクロアルキルからなる群より選択され、ここでC1-6アルキルおよびC3-7シクロアルキルは場合により１個またはそれ以上のR1cで置換され、ここでR1cは独立してハロゲン、C1-6アルキル、−CH＝CH2、フェニル、C(O)NH2、COOH、C(O)O−C1-6アルキルまたはC3-7シクロアルキルであり；
場合によりＡおよびR1aはそれらが結合している窒素と一緒になって場合により１個またはそれ以上の同一または異なるR7で置換されるヘテロ環またはヘテロ二環を形成し；
R6、R6a、R6bは独立してＨ、C1-6アルキルおよびＴからなる群より選択され、ここでC1-6アルキルは場合により１個またはそれ以上の同一または異なるハロゲンで置換され；
ＴはC3-7シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロビシクリル、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、デカリニルまたはアダマンチルであり、ここでＴは場合により１個またはそれ以上の同一または異なるR7で置換され；
R7は独立してハロゲン、CN、COOR8、OR8、C(O)N(R8R8a)、S(O)2N(R8R8a)、S(O)N(R8R8a)、S(O)2R8、N(R8)S(O)2N(R8aR8b)、SR8、N(R8R8a)、OC(O)R8、N(R8)C(O)R8a、N(R8)S(O)
2R8a、N(R8)S(O)R8a、N(R8)C(O)N(R8aR8b)、N(R8)C(O)OR8a、OC(O)N(R8R8a)、オキソ(＝O)(ここで、環は少なくとも部分的に飽和である)、C(O)R8、T1またはC1-6アルキルであり、ここでC1-6アルキルは場合により１個またはそれ以上のR9で置換され；
R8、R8a、R8bは独立してＨ、T1およびC1-6アルキルからなる群より選択され、ここでC1-6アルキルは場合により１個またはそれ以上のR10で置換され；
R9、R10は独立してハロゲン、CN、COOR11、OR11、C(O)R11、C(O)N(R11R11a)、S(O)2N(R11R11a)、S(O)N(R11R11a)、S(O)2R11、N(R11)S(O)2N(R11aR11b)、SR11、N(R11R11a)、OC(O)R11、N(R11)C(O)R11a、N(R11)SO2R11a、N(R11)S(O)R11a、N(R11)C(O)N(R11aR11b)、N(R11)C(O)OR11a、OC(O)N(R11R11a)およびT1からなる群より選択され；
R11、R11a、R11bは独立してＨ、C1-6 アルキルおよびT1からなる群より選択され；
T1はC3-7シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロビシクリル、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、デカリニルまたはアダマンチルであり、ここでT1は場合により１個またはそれ以上のR12で置換され、ここでR12は独立してハロゲン、CN、COOR13、OR13、C(O)N(R13R13a)、S(O)2N(R13R13a)、S(O)N(R13R13a)、S(O)2R13、N(R13)S(O)2N(R13aR13b)、SR13、N(R13R13a)、OC(O)R13、N(R13)C(O)R13a、N(R13)S(O)2R13a、N(R13)S(O)R13a、N(R13)C(O)N(R13aR13b)、N(R13)C(O)OR13a、OC(O)N(R13R13a)、オキソ(＝O)(ここで、環は少なくとも部分的に飽和である)；C(O)R13、C1-6 アルキル、フェニル、C3-7シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり、ここでC1-6アルキル、フェニル、C3-7シクロアルキルおよびヘテロシクリルは場合により１個またはそれ以上の同一または異なるハロゲンで置換され；
R13、R13a、R13bは独立してＨ、C1-6アルキル、フェニル、C3-7シクロアルキルおよびヘテロシクリルからなる群より選択され、ここでC1-6アルキル、フェニル、C3-7シクロアルキルおよびヘテロシクリルは場合により１個またはそれ以上の同一または異なるハロゲンで置換され；
Z1は＝Oまたは＝Sであり；
場合によりZ1は＝N−R15であり、またR15、R3はそれらが結合している原子と一緒になってヘテロ環またはヘテロ二環を形成し、ここでヘテロ環またはヘテロ二環は場合により１個またはそれ以上のR16で置換され；
Z2はＯ、ＳまたはN−R14であり；
R3、R14は独立してＨ、T2、C1-6アルキルからなる群より選択され、ここでC1-6アルキルは場合により１個またはそれ以上のR17で置換されるが、但しR3およびR14の一方がＨであって他方がエチルである場合、R17は−COOH以外であり；
場合によりR3、R14はそれらが結合している窒素と一緒になってヘテロ環またはヘテロ二環を形成し、ここでヘテロ環またはヘテロ二環は場合により１個またはそれ以上のR18で置換されるが、但し該ヘテロ二環は、未置換であるかまたは３、６および／または７位が置換された1,2,3,4−テトラヒドロキノリンおよびその4−オキサ、−チア、−アザおよび／または8−アザ誘導体以外であり；
T2はC3-7シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロビシクリル、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、デカリニルまたはアダマンチルであり、ここでT2は場合により１個またはそれ以上の R19で置換されるが、但しＡがフェニルであり、Ｙが−S(O)2NH−(ここで、硫黄はＡに結合している)であり、R1、R2がＨであり、X1、X3、X4がCHであり、X2がC−R4であり、ここでR4がOCH3であり、Z1が＝Oであり、そしてZ2がNHである場合、T2は未置換フェニル以外であり；
R16、R18、R19は独立してハロゲン、CN、COOR20、OR20、C(O)N(R20R20a)、S(O)2N(R20R20a)、S(O)N(R20R20a)、S(O)2R20、N(R20)S(O)2N(R20aR20b)、SR20、N(R20R20a)、OC(O)R20、N(R20)C(O)R20a、N(R20)S(O)2R20a、N(R20)S(O)R20a、N(R20)C(O)N(R20aR20b)、N(R20)C(O)OR20a、OC(O)N(R20R20a)、オキソ(＝O)(ここで、環は少なくとも部分的に飽和である)、C(O)R20、C1-6アルキル、フェニル、ヘテロシクリルおよびC3-7シクロアルキルからなる群より選択され、ここでC1-6アルキル、フェニル、ヘテロシクリルおよびC3-7シクロアルキルは場合により１個またはそれ以上のR21で置換され；
R20、R20a、R20bは独立してＨ、フェニル、ヘテロシクリル、C3-7シクロアルキルおよびC1-6アルキルからなる群より選択され、ここでフェニル、ヘテロシクリル、C3-7シクロアルキルおよびC1-6アルキルは場合により１個またはそれ以上の同一または異なるハロゲンで置換され；
R17、R21は独立してハロゲン、CN、COOR22、OR22、C(O)R22、C(O)N(R22R22a)、S(O)2N(R22R22a)、S(O)N(R22R22a)、S(O)2R22、N(R22)S(O)2N(R22aR22b)、SR22、N(R22R22a)、OC(O)R22、N(R22)C(O)R22a、N(R22)SO2R22a、N(R22)S(O)R22a、N(R22)C(O)N(R22aR22b)、N(R22)C(O)OR22a、OC(O)N(R22R22a)、C1-6アルキル、フェニル、ヘテロシクリルおよびC3-7シクロアルキルからなる群より選択され、ここでC1-6アルキル、フェニル、ヘテロシクリルおよびC3-7シクロアルキルは場合により１個またはそれ以上のR23で置換され；
R22、R22a、R22bは独立してＨ、フェニル、ヘテロシクリル、C3-7シクロアルキルおよびC1-6アルキルからなる群より選択され、ここでフェニル、ヘテロシクリル、C3-7シクロアルキルおよびC1-6アルキルは場合により１個またはそれ以上のR23aで置換され；
R23、R23aは独立してハロゲン、CN、COOR24、OR24、C(O)R24、C(O)N(R24R24a)、S(O)2N(R24R24a)、S(O)N(R24R24a)、S(O)2R24、N(R24)S(O)2N(R24aR24b)、SR24、N(R24R24a)、OC(O)R24、N(R24)C(O)R24a、N(R24)SO2R24a、N(R24)S(O)R24a、N(R24)C(O)N(R24aR24b)、N(R24)C(O)OR24a、OC(O)N(R24R24a)およびC1-6アルキルからなる群より選択され、ここでC1-6アルキルは場合により１個またはそれ以上の同一または異なるハロゲンで置換され；
R24、R24a、R24bは独立してＨ、C1-6アルキルからなる群より選択され、ここでC1-6アルキルは場合により１個またはそれ以上の同一または異なるハロゲンで置換される。
【請求項２４】
非インシュリン依存性糖尿病、高血糖、低耐糖能、インシュリン抵抗性、肥満症、脂質障害、異常脂質血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低HDL濃度、高LDL濃度、アテローム性動脈硬化症およびその続発症、血管再狭窄、膵炎、腹部肥満症、神経変性疾患、網膜症、腎症、神経障害、Ｘ症候群、アルツハイマー病、骨粗鬆症、ガン、てんかん、鬱病、HAART関連リポジストロフィー、またはインシュリン抵抗性が関与するかもしくは11β−HSD1酵素の阻害により治療することができる他の疾患および障害を治療または予防するための薬剤の製造における、式(Ｉ)：
【化４】
2008518999.tif 000004
の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、プロドラッグもしくは代謝物の使用。
式中、X1、X2、X3、X4は独立してＮおよびCR4からなる群より選択され、ここでR4は独立してＨ、ハロゲン、CN、C(O)OR4a、C(O)N(R4aR4b)、OR4a、N(R4aR4b)、フェニル、C1-6アルキルまたはC3-7シクロアルキルであり、ここでC1-6アルキルおよびC3-7シクロアルキルは場合により１個またはそれ以上の同一または異なるハロゲンで置換され；
R4a、R4bは独立してＨ、C1-6アルキルおよびC3-7シクロアルキルからなる群より選択され；
R1、R2は独立してＨ、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキルおよびハロゲンからなる群より選択され、ここでC1-6アルキルおよびC3-7シクロアルキルは場合によりハロゲンで置換され；
場合によりR1、R2は一体化してオキソ(＝O)を形成し；
Ｙは−N(R1a)S(O)2−、−S(O)2N(R1b)−または−N(R1a)S(O)2N(R1b)−であり；
ＡはＴまたはC1-6アルキルであり、ここでC1-6アルキルは場合により１個またはそれ以上のR5で置換され、ここでR5は独立してハロゲン、CN、COOR6、OR6、C(O)N(R6R6a)、S(O)2N(R6R6a)、S(O)N(R6R6a)、S(O)2R6、N(R6)S(O)2N(R6aR6b)、SR6、N(R6R6a)、OC(O)R6、N
(R6)C(O)R6a、N(R6)S(O)2R6a、N(R6)S(O)R6a、N(R6)C(O)N(R6aR6b)、N(R6)C(CO)OR6a、OC(O)N(R6R6a)またはＴであり；
R1a、R1bは独立してＨ、アリル、ベンジル、CH2−C(O)NH2、CH2−COOH、CH2−C(O)O−C1-6アルキル、C1-6アルキルおよびC3-7シクロアルキルからなる群より選択され、ここでC1-6アルキルおよびC3-7シクロアルキルは場合により１個またはそれ以上のR1cで置換され、ここでR1cは独立してハロゲン、C1-6アルキル、−CH＝CH2、フェニル、C(O)NH2、COOH、C(O)O−C1-6アルキルまたはC3-7シクロアルキルであり；
場合によりＡおよびR1aはそれらが結合している窒素と一緒になって場合により１個またはそれ以上の同一または異なるR7で置換されるヘテロ環またはヘテロ二環を形成し；
R6、R6a、R6bは独立してＨ、C1-6アルキルおよびＴからなる群より選択され、ここでC1-6アルキルは場合により１個またはそれ以上の同一または異なるハロゲンで置換され；
ＴはC3-7シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロビシクリル、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、デカリニルまたはアダマンチルであり、ここでＴは場合により１個またはそれ以上の同一または異なるR7で置換され；
R7は独立してハロゲン、CN、COOR8、OR8、C(O)N(R8R8a)、S(O)2N(R8R8a)、S(O)N(R8R8a)、S(O)2R8、N(R8)S(O)2N(R8aR8b)、SR8、N(R8R8a)、OC(O)R8、N(R8)C(O)R8a、N(R8)S(O)2R8a、N(R8)S(O)R8a、N(R8)C(O)N(R8aR8b)、N(R8)C(O)OR8a、OC(O)N(R8R8a)、オキソ(＝O)(ここで、環は少なくとも部分的に飽和である)、C(O)R8、T1またはC1-6アルキルであり、ここでC1-6アルキルは場合により１個またはそれ以上のR9で置換され；
R8、R8a、R8bは独立してＨ、T1およびC1-6アルキルからなる群より選択され、ここでC1-6アルキルは場合により１個またはそれ以上のR10で置換され；
R9、R10は独立してハロゲン、CN、COOR11、OR11、C(O)R11、C(O)N(R11R11a)、S(O)2N(R11R11a)、S(O)N(R11R11a)、S(O)2R11、N(R11)S(O)2N(R11aR11b)、SR11、N(R11R11a)、OC(O)R11、N(R11)C(O)R11a、N(R11)SO2R11a、N(R11)S(O)R11a、N(R11)C(O)N(R11aR11b)、N(R11)C(O)OR11a、OC(O)N(R11R11a)およびT1からなる群より選択され；
R11、R11a、R11bは独立してＨ、C1-6アルキルおよびT1からなる群より選択され；
T1はC3-7シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロビシクリル、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、デカリニルまたはアダマンチルであり、ここでT1は場合により１個またはそれ以上のR12で置換され、ここでR12は独立してハロゲン、CN、COOR13、OR13、C(O)N(R13R13a)、S(O)2N(R13R13a)、S(O)N(R13R13a)、S(O)2R13、N(R13)S(O)2N(R13aR13b)、SR13、N(R13R13a)、OC(O)R13、N(R13)C(O)R13a、N(R13)S(O)2R13a、N(R13)S(O)R13a、N(R13)C(O)N(R13aR13b)、N(R13)C(O)OR13a、OC(O)N(R13R13a)、オキソ(＝O)(ここで、環は少なくとも部分的に飽和である)；C(O)R13、C1-6 アルキル、フェニル、C3-7シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり、ここでC1-6アルキル、フェニル、C3-7シクロアルキルおよびヘテロシクリルは場合により１個またはそれ以上の同一または異なるハロゲンで置換され；
R13、R13a、R13bは独立してＨ、C1-6アルキル、フェニル、C3-7シクロアルキルおよびヘテロシクリルからなる群より選択され、ここでC1-6アルキル、フェニル、C3-7シクロアルキルおよびヘテロシクリルは場合により１個またはそれ以上の同一または異なるハロゲンで置換され；
Z1は＝Oまたは＝Sであり；
場合によりZ1は＝N−R15であり、またR15、R3はそれらが結合している原子と一緒になってヘテロ環またはヘテロ二環を形成し、ここでヘテロ環またはヘテロ二環は場合により１個またはそれ以上のR16で置換され；
Z2はＯ、ＳまたはN−R14であり；
R3、R14は独立してＨ、T2、C1-6アルキルからなる群より選択され、ここでC1-6アルキルは場合により１個またはそれ以上のR17で置換されるが、但しR3およびR14の一方がＨであって、他方がエチルである場合、R17は−COOH以外であり；
場合によりR3、R14はそれらが結合している窒素と一緒になってヘテロ環またはヘテロ二環を形成し、ここでヘテロ環またはヘテロ二環は場合により１個またはそれ以上のR18
で置換され；
T2はC3-7シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロビシクリル、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、デカリニルまたはアダマンチルであり、ここでT2は場合により１個またはそれ以上の R19で置換されるが、但しＡがフェニルであり、Ｙが−S(O)2NH−(ここで硫黄はＡに結合している)であり、R1、R2がＨであり、X1、X3、X4がCHであり、X2がC−R4であり、ここでR4がOCH3であり、Z1が＝Oであり、そしてZ2がNHである場合、T2は未置換フェニル以外であり；
R16、R18、R19は独立してハロゲン、CN、COOR20、OR20、C(O)N(R20R20a)、S(O)2N(R20R20a)、S(O)N(R20R20a)、S(O)2R20、N(R20)S(O)2N(R20aR20b)、SR20、N(R20R20a)、OC(O)R20、N(R20)C(O)R20a、N(R20)S(O)2R20a、N(R20)S(O)R20a、N(R20)C(O)N(R20aR20b)、N(R20)C(O)OR20a、OC(O)N(R20R20a)、オキソ(＝O)(ここで、環は少なくとも部分的に飽和である)、C(O)R20、C1-6アルキル、フェニル、ヘテロシクリルおよびC3-7シクロアルキルからなる群より選択され、ここでC1-6アルキル、フェニル、ヘテロシクリルおよびC3-7シクロアルキルは場合により１個またはそれ以上のR21で置換され；
R20、R20a、R20bは独立してＨ、フェニル、ヘテロシクリル、C3-7シクロアルキルおよびC1-6アルキルからなる群より選択され、ここでフェニル、ヘテロシクリル、C3-7シクロアルキルおよびC1-6アルキルは場合により１個またはそれ以上の同一または異なるハロゲンで置換され；
R17、R21は独立してハロゲン、CN、COOR22、OR22、C(O)R22、C(O)N(R22R22a)、S(O)2N(R22R22a)、S(O)N(R22R22a)、S(O)2R22、N(R22)S(O)2N(R22aR22b)、SR22、N(R22R22a)、OC(O)R22、N(R22)C(O)R22a、N(R22)SO2R22a、N(R22)S(O)R22a、N(R22)C(O)N(R22aR22b)、N(R22)C(O)OR22a、OC(O)N(R22R22a)、C1-6アルキル、フェニル、ヘテロシクリルおよびC3-7シクロアルキルからなる群より選択され、ここでC1-6アルキル、フェニル、ヘテロシクリルおよびC3-7シクロアルキルは場合により１個またはそれ以上のR23で置換され；
R22、R22a、R22bは独立してＨ、フェニル、ヘテロシクリル、C3-7シクロアルキルおよ
びC1-6 アルキルからなる群より選択され、ここでフェニル、ヘテロシクリル、C3-7シクロアルキルおよびC1-6アルキルは場合により１個またはそれ以上のR23aで置換され；
R23、R23aは独立してハロゲン、CN、COOR24、OR24、C(O)R24、C(O)N(R24R24a)、S(O)2N(R24R24a)、S(O)N(R24R24a)、S(O)2R24、N(R24)S(O)2N(R24aR24b)、SR24、N(R24R24a)、OC(O)R24、N(R24)C(O)R24a、N(R24)SO2R24a、N(R24)S(O)R24a、N(R24)C(O)N(R24aR24b)、N(R24)C(O)OR24a、OC(O)N(R24R24a)およびC1-6アルキルからなる群より選択され、ここでC1-6アルキルは場合により１個またはそれ以上の同一または異なるハロゲンで置換され；
R24、R24a、R24bは独立してＨ、C1-6アルキルからなる群より選択され、ここでC1-6アルキルは場合により１個またはそれ以上の同一または異なるハロゲンで置換される。
【請求項２５】
請求項２４記載の定義を有する化合物またはその薬学的に許容しうる塩を薬学的に許容しうる担体と一緒に含有し、さらに第１化合物ではない請求項２４記載の化合物；他の11β−HSD1阻害剤；DPP−IV阻害剤；インシュリン増感剤、例えばPPARアゴニストおよびビグアニド剤；インシュリンおよびインシュリン模倣剤；スルホニル尿素および他のインシュリン分泌促進剤；α−グルコシダーゼ阻害剤；グルカゴン受容体アンタゴニスト；GLP−1、GLP−1模倣剤およびGLP−1受容体アゴニスト；GIP、GIP模倣剤およびGIP受容体アゴニスト；PACAP、PACAP模倣剤およびPACAP受容体３アゴニスト；コレステロール低下剤、例えばHMG−CoAレダクターゼ阻害剤、金属イオン封鎮剤、ニコチニルアルコール、ニコチン酸またはその塩、PPARγアゴニスト、PPARα／γデュアルアゴニスト、コレステロール吸収阻害剤、アシルCoA：コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤および抗酸化剤；PPARアゴニスト；抗肥満症化合物；回腸胆汁酸トランスポーター阻害剤；抗炎症剤；プロテインチロシンホスファターゼ−1B(PTP−1B)阻害剤；抗高血圧化合物；および心臓血管疾患、特にアテローム性動脈硬化症を治療するための化合物からなる群より選択される１種またはそれ以上の追加化合物またはその薬学的に許容しうる塩を含有する医薬組成物。
【請求項２６】
式(II)
【化５】
2008518999.tif 000005
の化合物を還元し；そして得られるアミン(III)
【化６】
2008518999.tif 000006
をA−Y−Cl(式中、ＡはＴまたはC1-6アルキルである)、またはA−H(式中、ＡはT−N(R1c)−である)およびSO2Cl2と結合させる工程からなる請求項２４記載の定義を有する化合物の製造方法。