(57)【要約】本発明は、式：2007013691.tif 000568［式中、Ｅは、置換されていてもよい環状基を；Ｄは、カルボニル基またはスルホニル基を；Ａは、ＣＨまたはＮを；環Ｐは、さらに置換されていてもよい５ないし７員環を、環Ｑは、さらに置換されていてもよい５ないし７員非芳香環を；環Ｒは、さらに置換されていてもよく、縮合していてもよい５ないし７員非芳香環を示す。］で表される化合物またはその塩を提供する。本発明の化合物は、ＡＣＣ阻害作用を有し、肥満症、糖尿病、高血圧症、高脂血症、心不全、糖尿病性合併症、メタボリックシンドローム、筋肉減少症等の予防・治療に有用であり、かつ薬効、作用時間、特異性、低毒性等の点で優れた性質を有する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
2007013691.tif 000563
［式中、
Ｅは、置換されていてもよい環状基を；
Ｄは、カルボニル基またはスルホニル基を；
Ａは、ＣＨまたはＮを；
環Ｐは、さらに置換されていてもよい５ないし７員環を；
環Ｑは、さらに置換されていてもよい５ないし７員非芳香環を；
環Ｒは、さらに置換されていてもよく、縮合していてもよい５ないし７員非芳香環を示す。］
で表される化合物またはその塩。
【請求項２】
環Ｐがさらに置換されていてもよい５ないし７員含窒素非芳香族複素環である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
５ないし７員含窒素非芳香族複素環がピペリジンである、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｅが置換されていてもよい芳香族炭化水素基である、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
芳香族炭化水素基がアントリルである、請求項４記載の化合物。
【請求項６】
Ｅが置換されていてもよい芳香族複素環基である、請求項１記載の化合物。
【請求項７】
芳香族複素環基がチエニル、ベンゾチオフェニル、ピリジルまたはキノリルである、請求項６記載の化合物。
【請求項８】
Ｄがカルボニル基である、請求項１記載の化合物。
【請求項９】
ＡがＮである、請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
環Ｑがさらに置換されていてもよい６員単環式非芳香族複素環である、請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
環Ｒがさらに置換されていてもよい５員単環式非芳香族複素環である、請求項１記載の化合物。
【請求項１２】
Ｎ−（３−｛［４−（３，３−ジメチル−１−オキソ−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−１−ベンゾチエン−２−イル）−Ｎ’−エチル尿素、
３，３−ジメチル−７−｛１−［（２−（ピリジン−３−イル）キノリン−４−イル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン、
７−｛１−［（３’−アセチル−５−（ピリジン−３−イル）ビフェニル−３−イル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−３，３−ジメチル−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン、
９−［１−（９−アントリルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−３，３−ジメチル−２−オキサ−６，９−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン、
１−（３−｛［４−（３，３−ジメチル−１−オキソ−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−５−（ピリジン−２−イル）−２−チエニル）−３−エチル尿素、
４−（４−｛［４−（３，３−ジメチル−１−オキソ−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−５−［（エチルカルバモイル）アミノ］−２−チエニル）安息香酸、
Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−｛［４−（３−エチル−２，４−ジオキソ−１−オキサ−３，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−１−ベンゾチエン−２−イル）尿素、
１−（３−｛［４−（３−エチル−２，４−ジオキソ−１−オキサ−３，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−１−ベンゾチエン−２−イル）尿素、
１−エチル−３−（３−｛［４−（３−エチル−２−メチル−４−オキソ−１，３，７−トリアザスピロ［４．５］デカ−１−エン−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−１−ベンゾチエン−２−イル）尿素、
１−（３−｛［４−（２−エチル−１，３−ジオキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−１−ベンゾチエン−２−イル）尿素、
１−エチル−３−（３−｛［４−（３−エチル−２，４−ジオキソ−１−オキサ−３，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−５−（ピリジン−２−イル）−２−チエニル）尿素、
Ｎ−（４−｛［４−（３，３−ジメチル−１−オキソ−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−６−フェニルピリジン−３−イル）−Ｎ’−エチル尿素、
Ｎ−（３−｛［４−（１，３−ジオキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−１−ベンゾチエン−２−イル）−Ｎ’−エチル尿素、
Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−｛［４−（２−エチル−１−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−１−ベンゾチエン−２−イル）尿素
Ｎ−（３−｛［４−（３−イソプロピル−２，４−ジオキソ−１−オキサ−３，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−１−ベンゾチエン−２−イル）尿素、
Ｎ−（３−｛［４−（２−エチル−１−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−１−ベンゾチエン−２−イル）−Ｎ’−メチル尿素、
Ｎ−（３−｛［４−（２，４−ジオキソ−３−プロピル−１−オキサ−３，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−１−ベンゾチエン−２−イル）尿素、
Ｎ−（３−｛［４−（３−エチル−２，４−ジオキソ−１−オキサ−３，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−１−ベンゾチエン−２−イル）−Ｎ’−メチル尿素、
Ｎ−（３−｛［４−（１−オキソ−２−プロピル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−１−ベンゾチエン−２−イル）尿素、
Ｎ−（３−｛［４−（２−イソプロピル−１−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−１−ベンゾチエン−２−イル）−Ｎ’−メチル尿素、
Ｎ−（３−｛［４−（２−エチル−１，３−ジオキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−１−ベンゾチエン−２−イル）−Ｎ’−メチル尿素、
Ｎ−（３−｛［４−（２−イソプロピル−１，３−ジオキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−１−ベンゾチエン−２−イル）尿素、
Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−｛［４−（２−メチル−１，３−ジオキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−１−ベンゾチエン−２−イル）尿素、
Ｎ−（３−｛［４−（１，３−ジオキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−１−ベンゾチエン−２−イル）−Ｎ’−イソプロピル尿素、
およびその光学活性体並びにその塩から選ばれる、請求項１記載の化合物。
【請求項１３】
請求項１記載の化合物のプロドラッグ。
【請求項１４】
請求項１記載の化合物またはそのプロドラッグを含有してなる医薬。
【請求項１５】
請求項１記載の化合物またはそのプロドラッグを含有してなるアセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ阻害剤。
【請求項１６】
肥満症、糖尿病、高血圧症、高脂血症、心不全、糖尿病性合併症、メタボリックシンドロームまたは筋肉減少症の予防・治療剤である、請求項１４記載の医薬。
【請求項１７】
アセチルＣｏＡカルボキシラーゼ阻害剤を製造するための、式（Ｉ）：
2007013691.tif 000564
［式中、
Ｅは、置換されていてもよい環状基を；
Ｄは、カルボニル基またはスルホニル基を；
Ａは、ＣＨまたはＮを；
環Ｐは、さらに置換されていてもよい５ないし７員環を；
環Ｑは、さらに置換されていてもよい５ないし７員非芳香環を；
環Ｒは、さらに置換されていてもよく、縮合していてもよい５ないし７員非芳香環を示す。］で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの使用。
【請求項１８】
肥満症、糖尿病、高血圧症、高脂血症、心不全、糖尿病性合併症、メタボリックシンドロームまたは筋肉減少症の予防・治療剤を製造するための、式（Ｉ）：
2007013691.tif 000565
［式中、
Ｅは、置換されていてもよい環状基を；
Ｄは、カルボニル基またはスルホニル基を；
Ａは、ＣＨまたはＮを；
環Ｐは、さらに置換されていてもよい５ないし７員環を；
環Ｑは、さらに置換されていてもよい５ないし７員非芳香環を；
環Ｒは、さらに置換されていてもよく、縮合していてもよい５ないし７員非芳香環を示す。］で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの使用。
【請求項１９】
式（Ｉ）：
2007013691.tif 000566
［式中、
Ｅは、置換されていてもよい環状基を；
Ｄは、カルボニル基またはスルホニル基を；
Ａは、ＣＨまたはＮを；
環Ｐは、さらに置換されていてもよい５ないし７員環を；
環Ｑは、さらに置換されていてもよい５ないし７員非芳香環を；
環Ｒは、さらに置換されていてもよく、縮合していてもよい５ないし７員非芳香環を示す。］で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを哺乳動物に投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるアセチルＣｏＡカルボキシラーゼの阻害方法。
【請求項２０】
式（Ｉ）：
2007013691.tif 000567
［式中、
Ｅは、置換されていてもよい環状基を；
Ｄは、カルボニル基またはスルホニル基を；
Ａは、ＣＨまたはＮを；
環Ｐは、さらに置換されていてもよい５ないし７員環を；
環Ｑは、さらに置換されていてもよい５ないし７員非芳香環を；
環Ｒは、さらに置換されていてもよく、縮合していてもよい５ないし７員非芳香環を示す。］で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを哺乳動物に投与することを特徴とする、該哺乳動物における肥満症、糖尿病、高血圧症、高脂血症、心不全、糖尿病性合併症、メタボリックシンドロームまたは筋肉減少症の予防または治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ（本明細書中、ＡＣＣと略記することがある）阻害作用を有し、肥満症、糖尿病、高血圧症、高脂血症、心不全、糖尿病性合併症、メタボリックシンドローム、筋肉減少症等の予防・治療に有用なスピロ環化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＡＣＣは、アセチル−ＣｏＡをマロニル−ＣｏＡに変換する酵素であり、脂肪酸代謝での律速反応を触媒する。ＡＣＣ触媒反応の産物であるマロニル−ＣｏＡは、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ−１（ＣＰＴ−１）のフィードバック阻害により、ミトコンドリアの脂肪酸酸化を阻害する。従って、ＡＣＣは肝臓と骨格筋での炭水化物と脂肪酸利用のバランスを制御するのに、また、肝臓、骨格筋、脂肪組織でのインスリン感受性を制御するのに鍵となる役割を演ずる。
ＡＣＣ阻害によるマロニル−ＣｏＡレベルの低下は、脂肪酸酸化の増加、肝臓におけるトリグリセライド（ＴＧ）豊富なリポ蛋白質（ＶＬＤＬ）の分泌低下、膵臓におけるインスリン分泌の制御、さらには肝臓、骨格筋、脂肪組織でのインスリン感受性の改善を促し得る。
また、脂肪酸酸化を促進し、デノボ脂肪酸合成を抑制することによって、ＡＣＣ阻害作用を有する化合物の長期投与は、低脂肪食事を摂取する肥満被験体において、肝臓と脂肪組織のＴＧ含量を大きく減少させ、体脂肪を選択的に減少させ得る。
従って、ＡＣＣ阻害作用を有する化合物は、メタボリックシンドローム、肥満症、高血圧症、糖尿病、アテローム性動脈硬化と関連する心臓血管系疾患等の予防および治療に極めて有用である。
一方、スピロ環化合物としては以下の化合物が報告されている。
（１）ＬＦＡ−１／ＩＣＡＭ阻害剤であり、炎症（糖尿病、アテローム性動脈硬化症含む）、免疫疾患等の治療剤として有用な、式：
2007013691.tif 000002
［式中、ＬおよびＫはそれぞれ独立してＯまたはＳを；ＺはＮまたはＣＲ４ｂを；ＧはＴまたはＭに結合するリンカーあるいは結合手を；Ａｒはそれぞれ置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールを；Ｊ、Ｍ、Ｔは３−６員の飽和または部分不飽和のシクロアルキルまたは複素環となるように選択され；Ｒ２、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂおよびＲ４ｃは水素原子等を示す。］
で表される化合物（国際公開０３／０２９２４５号参照）。
また、ＡＣＣ阻害作用を示す化合物としては、以下の化合物が報告されている。
（２）ＡＣＣ阻害作用を有し、メタボリックシンドローム、動脈硬化、糖尿病、肥満等の治療剤として有用な、式：
2007013691.tif 000003
［式中、Ａ−ＢはＮ−ＣＨ、ＣＨ−Ｎを；Ｋは（ＣＨ２）ｒ（ｒは２−４の整数を示す。）を；ｍおよびｎはそれぞれ１−３の整数を；ＤはＣＯ、ＳＯ２を；Ｅは置換されていてもよい２−４環性環等を；ＧはＣＯ、ＳＯ２、ＣＲ７Ｒ８（Ｒ７およびＲ８はそれぞれ水素原子等を示す。）を；ＪはＯＲ１、ＮＲ２Ｒ３、ＣＲ４Ｒ５Ｒ６（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ水素原子等を示す。）を示す。］
で表される化合物（国際公開０３／０７２１９７号参照）。
しかしながら、本発明の化合物についての報告はない。
【発明の開示】
【０００３】
ＡＣＣ阻害作用を有し、肥満症、糖尿病、高血圧症、高脂血症、心不全、糖尿病性合併症、メタボリックシンドローム、筋肉減少症等の予防・治療に有用であり、かつ薬効、作用時間、特異性、低毒性等の点で優れた性質を有する化合物の開発が望まれている。
本発明者らは、２つの非芳香環により形成されるスピロ環が５ないし７員環に結合していることを化学構造上の特徴とする、式（Ｉ）：
2007013691.tif 000004
［式中、
Ｅは、置換されていてもよい環状基を；
Ｄは、カルボニル基またはスルホニル基を；
Ａは、ＣＨまたはＮを；
環Ｐは、さらに置換されていてもよい５ないし７員環を；
環Ｑは、さらに置換されていてもよい５ないし７員非芳香環を；
環Ｒは、さらに置換されていてもよく、縮合していてもよい５ないし７員非芳香環を示す。］
で表される化合物またはその塩［以下、化合物（Ｉ）と称する場合がある］が、優れたＡＣＣ阻害作用を有し、肥満症、糖尿病、高血圧症、高脂血症、心不全、糖尿病性合併症、メタボリックシンドローム、筋肉減少症等の予防・治療に有用であることを初めて見いだした。この知見に基づいて、本発明者らは、鋭意研究を行い、本発明を完成するに至った。即ち、本発明は、
（１）化合物（Ｉ）；
（２）環Ｐがさらに置換されていてもよい５ないし７員含窒素非芳香族複素環である化合物（Ｉ）；
（３）５ないし７員含窒素非芳香族複素環がピペリジンである前記（２）記載の化合物（Ｉ）；
（４）Ｅが置換されていてもよい芳香族炭化水素基である化合物（Ｉ）；
（５）芳香族炭化水素基がアントリルである前記（４）記載の化合物（Ｉ）；
（６）Ｅが置換されていてもよい芳香族複素環基である化合物（Ｉ）；
（７）芳香族複素環基がチエニル、ベンゾチオフェニル、ピリジルまたはキノリルである前記（６）記載の化合物；
（８）Ｄがカルボニル基である化合物（Ｉ）；
（９）ＡがＮである化合物（Ｉ）；
（１０）環Ｑがさらに置換されていてもよい６員単環式非芳香族複素環である化合物（Ｉ）；
（１１）環Ｒがさらに置換されていてもよい５員単環式非芳香族複素環である化合物（Ｉ）；
（１２）Ｎ−（３−｛［４−（３，３−ジメチル−１−オキソ−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−１−ベンゾチエン−２−イル）−Ｎ’−エチル尿素、
３，３−ジメチル−７−｛１−［（２−（ピリジン−３−イル）キノリン−４−イル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン、
７−｛１−［（３’−アセチル−５−（ピリジン−３−イル）ビフェニル−３−イル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−３，３−ジメチル−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン、
９−［１−（９−アントリルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−３，３−ジメチル−２−オキサ−６，９−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン、
１−（３−｛［４−（３，３−ジメチル−１−オキソ−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−５−（ピリジン−２−イル）−２−チエニル）−３−エチル尿素、
４−（４−｛［４−（３，３−ジメチル−１−オキソ−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−５−［（エチルカルバモイル）アミノ］−２−チエニル）安息香酸、
Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−｛［４−（３−エチル−２，４−ジオキソ−１−オキサ−３，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−１−ベンゾチエン−２−イル）尿素、
１−（３−｛［４−（３−エチル−２，４−ジオキソ−１−オキサ−３，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−１−ベンゾチエン−２−イル）尿素、
１−エチル−３−（３−｛［４−（３−エチル−２−メチル−４−オキソ−１，３，７−トリアザスピロ［４．５］デカ−１−エン−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−１−ベンゾチエン−２−イル）尿素、
１−（３−｛［４−（２−エチル−１，３−ジオキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−１−ベンゾチエン−２−イル）尿素、
１−エチル−３−（３−｛［４−（３−エチル−２，４−ジオキソ−１−オキサ−３，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−５−（ピリジン−２−イル）−２−チエニル）尿素、
Ｎ−（４−｛［４−（３，３−ジメチル−１−オキソ−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−６−フェニルピリジン−３−イル）−Ｎ’−エチル尿素、
Ｎ−（３−｛［４−（１，３−ジオキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−１−ベンゾチエン−２−イル）−Ｎ’−エチル尿素、
Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−｛［４−（２−エチル−１−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−１−ベンゾチエン−２−イル）尿素
Ｎ−（３−｛［４−（３−イソプロピル−２，４−ジオキソ−１−オキサ−３，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−１−ベンゾチエン−２−イル）尿素、
Ｎ−（３−｛［４−（２−エチル−１−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−１−ベンゾチエン−２−イル）−Ｎ’−メチル尿素、
Ｎ−（３−｛［４−（２，４−ジオキソ−３−プロピル−１−オキサ−３，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−１−ベンゾチエン−２−イル）尿素、
Ｎ−（３−｛［４−（３−エチル−２，４−ジオキソ−１−オキサ−３，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−１−ベンゾチエン−２−イル）−Ｎ’−メチル尿素、
Ｎ−（３−｛［４−（１−オキソ−２−プロピル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−１−ベンゾチエン−２−イル）尿素、
Ｎ−（３−｛［４−（２−イソプロピル−１−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−１−ベンゾチエン−２−イル）−Ｎ’−メチル尿素、
Ｎ−（３−｛［４−（２−エチル−１，３−ジオキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−１−ベンゾチエン−２−イル）−Ｎ’−メチル尿素、
Ｎ−（３−｛［４−（２−イソプロピル−１，３−ジオキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−１−ベンゾチエン−２−イル）尿素、
Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−｛［４−（２−メチル−１，３−ジオキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−１−ベンゾチエン−２−イル）尿素、
Ｎ−（３−｛［４−（１，３−ジオキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−１−ベンゾチエン−２−イル）−Ｎ’−イソプロピル尿素、
およびこれらの光学活性体並びにその塩から選ばれる化合物（Ｉ）；
（１３）化合物（Ｉ）のプロドラッグ；
（１４）化合物（Ｉ）またはそのプロドラッグを含有してなる医薬；
（１５）化合物（Ｉ）またはそのプロドラッグを含有してなるアセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ阻害剤；
（１６）肥満症、糖尿病、高血圧症、高脂血症、心不全、糖尿病性合併症、メタボリックシンドロームまたは筋肉減少症の予防・治療剤である、前記（１４）記載の医薬；
（１７）アセチルＣｏＡカルボキシラーゼ阻害剤を製造するための、化合物（Ｉ）またはそのプロドラッグの使用；
（１８）肥満症、糖尿病、高血圧症、高脂血症、心不全、糖尿病性合併症、メタボリックシンドロームまたは筋肉減少症の予防・治療剤を製造するための、化合物（Ｉ）またはそのプロドラッグの使用；
（１９）化合物（Ｉ）またはそのプロドラッグを哺乳動物に投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるアセチルＣｏＡカルボキシラーゼの阻害方法；
（２０）化合物（Ｉ）またはそのプロドラッグを哺乳動物に投与することを特徴とする、該哺乳動物における肥満症、糖尿病、高血圧症、高脂血症、心不全、糖尿病性合併症、メタボリックシンドロームまたは筋肉減少症の予防または治療方法；
等に関する。
本発明化合物は、ＡＣＣ阻害作用を有し、肥満症、糖尿病、高血圧症、高脂血症、心不全、糖尿病性合併症、メタボリックシンドローム、筋肉減少症等の予防・治療に有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００４】
以下、式（Ｉ）中の各記号の定義について詳述する。
本明細書中の「ハロゲン原子」は、特に断りのない限り、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を意味する。
本明細書中の「Ｃ１−３アルキレンジオキシ基」は、特に断りのない限り、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ等を意味する。
本明細書中の「Ｃ１−６アルキル基」は、特に断りのない限り、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル等を意味する。
本明細書中の「Ｃ１−６アルコキシ基」は、特に断りのない限り、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ等を意味する。
本明細書中の「Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基」は、特に断りのない限り、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等を意味する。
本明細書中の「Ｃ１−６アルキル−カルボニル基」は、特に断りのない限り、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、イソブタノイル、ペンタノイル、イソペンタノイル、ヘキサノイル等を意味する。
Ｅは、置換されていてもよい環状基を示す。Ｅで示される「置換されていてもよい環状基」における「環状基」としては、例えば、芳香族炭化水素基、非芳香族環状炭化水素基、複素環基等が挙げられる。
該芳香族炭化水素基としては、例えば、Ｃ６−１４芳香族炭化水素基が挙げられる。ここで、Ｃ６−１４芳香族炭化水素基としては、例えば、フェニル、ナフチル、アントリル、フルオレニル、フェナントリル、アセナフチレニル、ビフェニリル等が挙げられる。なかでも、フェニル、ナフチル（例、１−ナフチル、２−ナフチル）、アントリル（例、１−アントリル、２−アントリル、９−アントリル）、フルオレニル（例、９−フルオレニル）等が好ましい。
該非芳香族環状炭化水素基としては、例えば、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基およびＣ４−１０シクロアルカジエニル基等が挙げられる。
Ｃ３−１０シクロアルキル基としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等が挙げられる。
Ｃ３−１０シクロアルケニル基としては、例えば、２−シクロペンテン−１−イル、１−シクロペンテン−１−イル、２−シクロヘキセン−１−イル、３−シクロヘキセン−１−イル、１−シクロヘキセン−１−イル等が挙げられる。
Ｃ４−１０シクロアルカジエニル基としては、例えば、２，４−シクロペンタジエン−１−イル、２，４−シクロヘキサジエン−１−イル、２，５−シクロヘキサジエン−１−イル等が挙げられる。
上記のＣ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ４−１０シクロアルカジエニル基は、それぞれベンゼン環と縮合していてもよく、このような縮合環基としては、例えば、インダニル（例、１−インダニル、２−インダニル）、ジヒドロナフチル（例、３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル）、テトラヒドロナフチル（例、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）、フルオレニル（例、９−フルオレニル）等が挙げられる。また、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［３．２．２］ノニル、ビシクロ［３．３．１］ノニル、ビシクロ［４．２．１］ノニル、ビシクロ［４．３．１］デシル、アダマンチル、ノルボルナニル等の橋かけ式炭化水素基等も前記非芳香族環状炭化水素基として挙げられる。
該複素環基としては、芳香族複素環基および非芳香族複素環基が挙げられる。
該芳香族複素環基としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する５ないし７員の単環式芳香族複素環基および縮合芳香族複素環基が挙げられる。該縮合芳香族複素環基としては、例えば、これら５ないし７員の単環式芳香族複素環基を構成している環と、１ないし２個の窒素原子を含む５または６員環、１個の硫黄原子を含む５員環またはベンゼン環等が１ないし２個縮合した環から誘導される基等が挙げられる。
上記芳香族複素環基の好適な例としては、
フリル（例、２−フリル、３−フリル）、チエニル（例、２−チエニル、３−チエニル）、ピリジル（例、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、ピリミジニル（例、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル）、ピリダジニル（例、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル）、ピラジニル（例、２−ピラジニル）、ピロリル（例、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル）、イミダゾリル（例、１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル）、ピラゾリル（例、１−ピラゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル）、チアゾリル（例、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル）、イソチアゾリル（例、４−イソチアゾリル）、オキサゾリル（例、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル）、イソオキサゾリル（例、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル）、オキサジアゾリル（例、１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）、チアジアゾリル（例、１，３，４−チアジアゾール−２−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−イル、１，２，４−チアジアゾール−５−イル）、トリアゾリル（例、１，２，４−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、１，２，３−トリアゾール−１−イル、１，２，３−トリアゾール−２−イル、１，２，３−トリアゾール−４−イル）、テトラゾリル（例、テトラゾール−１−イル、テトラゾール−５−イル）、トリアジニル（例、１，２，４−トリアジン−１−イル、１，２，４−トリアジン−３−イル、１，３，５−トリアジン−２−イル）等の単環式芳香族複素環基；
キノリル（例、２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、６−キノリル）、イソキノリル（例、３−イソキノリル）、キナゾリル（例、２−キナゾリル、４−キナゾリル）、キノキサリル（例、２−キノキサリル、６−キノキサリル）、ベンゾフラニル（例、２−ベンゾフラニル、３−ベンゾフラニル）、ベンゾチオフェニル（例、２−ベンゾチオフェニル、３−ベンゾチオフェニル）、ベンズオキサゾリル（例、２−ベンズオキサゾリル）、ベンズイソオキサゾリル（例、７−ベンズイソオキサゾリル）、ベンゾチアゾリル（例、２−ベンゾチアゾリル）、ベンズイミダゾリル（例、ベンズイミダゾール−１−イル、ベンズイミダゾール−２−イル、ベンズイミダゾール−５−イル）、ベンゾトリアゾリル（例、１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）、インドリル（例、インドール−１−イル、インドール−２−イル、インドール−３−イル、インドール−５−イル）、インダゾリル（例、１Ｈ−インダゾール−３−イル）、ピロロピラジニル（例、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル）、イミダゾピリジニル（例、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル、２Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）、イミダゾピラジニル（例、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−イル）、ピラゾロピリジニル（例、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル、１Ｈ−ピラゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−４−イル）、ピラゾロチエニル（例、２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］チオフェン−２−イル）、ピラゾロトリアジニル（例、ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−３−イル）、チアゾロピリジニル（例、チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）、ピリドピリジニル（例、ピリド［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）等の縮合芳香族複素環基；
等が挙げられる。
上記非芳香族複素環基としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する４ないし７員（好ましくは５または６員）の単環式非芳香族複素環基および縮合非芳香族複素環基が挙げられる。該縮合非芳香族複素環基としては、例えば、これら４ないし７員の単環式非芳香族複素環基を構成している環と、１ないし２個の窒素原子を含む５または６員環、１個の硫黄原子を含む５員環またはベンゼン環等とが１ないし２個縮合した環から誘導される基等が挙げられる。
非芳香族複素環基の好適な例としては、
ピロリジニル（例、１−ピロリジニル）、ピペリジニル（例、ピペリジノ、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル）、モルホリニル（例、モルホリノ）、チオモルホリニル（例、チオモルホリノ）、ピペラジニル（例、１−ピペラジニル、２−ピペラジニル、３−ピペラジニル）、ヘキサメチレンイミニル（例、ヘキサメチレンイミン−１−イル）、オキサゾリジニル（例、オキサゾリジン−２−イル）、チアゾリジニル（例、チアゾリジン−２−イル）、イミダゾリジニル（例、イミダゾリジン−２−イル、イミダゾリジン−３−イル）、オキサゾリニル（例、オキサゾリン−２−イル）、チアゾリニル（例、チアゾリン−２−イル）、イミダゾリニル（例、イミダゾリン−２−イル、イミダゾリン−３−イル）、ジオキソリル（例、１，３−ジオキソール−４−イル）、ジオキソラニル（例、１，３−ジオキソラン−４−イル）、ジヒドロオキサジアゾリル（例、４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）、２−チオキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル、ピラニル（例、４−ピラニル）、テトラヒドロピラニル（例、４−テトラヒドロピラニル）、チオピラニル（例、４−チオピラニル）、テトラヒドロチオピラニル（例、４−テトラヒドロチオピラニル）、１−オキシドテトラヒドロチオピラニル（例、１−オキシドテトラヒドロチオピラン−４−イル）、１，１−ジオキシドテトラヒドロチオピラニル（例、１，１−ジオキシドテトラヒドロチオピラン−４−イル）、テトラヒドロフリル（例、テトラヒドロフラン−３−イル）、ピラゾリジニル（例、ピラゾリジン−１−イル）、ピラゾリニル（例、ピラゾリン−１−イル）、テトラヒドロピリミジニル等の単環式非芳香族複素環基；
ジヒドロインドリル（例、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）、ジヒドロイソインドリル（例、１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）、ジヒドロベンゾフラニル（例、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）、ジヒドロベンゾジオキシニル（例、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル）、ジヒドロベンゾジオキセピニル（例、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピニル）、テトラヒドロベンゾフラニル（例、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾフラン−３−イル）、テトラヒドロベンゾチオフェニル（例、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−イル）、クロメニル（例、４Ｈ−クロメン−２−イル、２Ｈ−クロメン−３−イル）、ジヒドロキノリニル（例、１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）、テトラヒドロキノリニル（例、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）、ジヒドロイソキノリニル（例、１，２−ジヒドロイソキノリン−４−イル）、テトラヒドロイソキノリニル（例、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）、ジヒドロフタラジニル（例、１，４−ジヒドロフタラジン−４−イル）、テトラヒドロチエノピリジニル（例、４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）、ジヒドロチエノピラニル（例、４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−イル）、ジヒドロチエノチオピラニル（例、４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］チオピラン−３−イル）、キサンテニル（例、９−キサンテニル）等の縮合非芳香族複素環基；
等が挙げられる。
Ｅで示される「置換されていてもよい環状基」における「環状基」としては、芳香族炭化水素基（好ましくは、フェニル、ナフチル、アントリル、フルオレニル；さらに好ましくはアントリル）、芳香族複素環基（好ましくは、ピリジル、キノリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、トリアジニル、イソキノリル、イミダゾピリジニル、ピラゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、ピリドピリジニル；さらに好ましくは、ピリジル、キノリル、チエニル、ベンゾチオフェニル）、非芳香族複素環基（好ましくは、テトラヒドロベンゾチオフェニル、テトラヒドロチエノピリジニル、ジヒドロチエノピラニル、ジヒドロチエノチオピラニル、キサンテニル）等が好ましく、芳香族炭化水素基（好ましくは、フェニル、ナフチル、アントリル、フルオレニル）、芳香族複素環基（好ましくは、ピリジル、キノリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、トリアジニル、イソキノリル、イミダゾピリジニル、ピラゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、ピリドピリジニル）がより好ましい。
Ｅは、好ましくは、置換されていてもよい芳香族炭化水素基（特に好ましくはアントリル）、または置換されていてもよい芳香族複素環基（特に好ましくは、ピリジル、キノリル、チエニル、ベンゾチオフェニル）である。
Ｅで示される「置換されていてもよい環状基」における「環状基」は、置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。
このような置換基としては、例えば、
（１）Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル）；
（２）（ｉ）ハロゲン原子、
（ｉｉ）ヒドロキシ基、
（ｉｉｉ）カルボキシル基、
（ｉｖ）シアノ基、
（ｖ）（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）カルボキシル基、および
（ｃ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（ｖｉ）（ａ）カルボキシル基、および
（ｂ）１ないし３個のＣ６−１４アリール基（例、フェニル）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
（ｖｉｉ）Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、
（ｖｉｉｉ）１ないし３個のＣ６−１４アリール基（例、フェニル）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基、
（ｉｘ）（ａ）Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、および
（ｂ）Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
（ｘ）カルバモイル基、および
（ｘｉ）Ｃ１−６アルキルチオ基（例、メチルチオ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル、ナフチル）；
（３）（ｉ）ハロゲン原子、
（ｉｉ）ヒドロキシ基、
（ｉｉｉ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（ｉｖ）Ｃ１−６アルコキシ基、および
（ｖ）非芳香族複素環基（例、モルホリニル、ピロリジニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基（例、チエニル、フリル、ピリジル、オキサゾリル、チアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、ピラジニル、キノリル、インドリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ピロロピリジニル）；
（４）（ｉ）ハロゲン原子、
（ｉｉ）ヒドロキシ基、
（ｉｉｉ）カルボキシル基、
（ｉｖ）オキソ基、
（ｖ）１ないし３個ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（ｉｖ）Ｃ１−６アルコキシ基、
（ｖｉｉ）１ないし３個のＣ６−１４アリール基（例、フェニル）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基、および
（ｖｉｉｉ）Ｃ１−３アルキレンジオキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基（例、テトラヒドロフリル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ジオキソリル、ジオキソラニル、１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラニル、チアゾリジニル、イソインドリニル）；
（５）（ｉ）（ａ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
（ｂ）Ｃ１−６アルコキシ基、および
（ｃ）Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基、
（ｉｉ）（ａ）Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、および
（ｂ）Ｃ１−６アルコキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基、
（ｉｉｉ）Ｃ６−１４アリール−カルボニル基（例、ベンゾイル）；
（ｉｖ）芳香族複素環カルボニル基（例、テノイル）
（ｖ）（ａ）（ａ−１）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
（ａ−２）Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、および
（ａ−３）Ｃ１−６アルコキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（ｂ）Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロヘキシル）、
（ｃ）（ｃ−１）ハロゲン原子、
（ｃ−２）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、および
（ｃ−３）Ｃ１−６アルコキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、および
（ｄ）芳香族複素環基（例、ピリジル）
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
（ｖｉ）１ないし３個のＣ６−１４アリール基（例、フェニル）で置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニル）、
（ｖｉｉ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルホニル基（例、ベンゼンスルホニル、トルエンスルホニル、１−ナフタレンスルホニル、２−ナフタレンスルホニル）、
（ｖｉｉｉ）（ａ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、および
（ｂ）イミノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、および
（ｉｘ）Ｃ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいチオカルバモイル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基；
（６）アミジノ基；
（７）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基；
（８）（ｉ）ハロゲン原子、および
（ｉｉ）Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基；
（９）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）；
（１０）（ｉ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（ｉｉ）Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、
（ｉｉｉ）Ｃ７−１３アラルキル基（例、ベンジル）、および
（ｉｖ）芳香族複素環−Ｃ１−６アルキル基（例、フルフリル）
から選ばれる置換基でモノあるいはジ置換されていてもよいカルバモイル基；
（１１）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基でモノあるいはジ置換されていてもよいチオカルバモイル基；
（１２）（ｉ）ハロゲン原子、および
（ｉｉ）オキソ基で置換されていてもよい非芳香族複素環基（例、ピロリジニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基でモノあるいはジ置換されていてもよいスルファモイル基；
（１３）カルボキシル基；
（１４）ヒドロキシ基；
（１５）（ｉ）ハロゲン原子、
（ｉｉ）カルボキシル基、
（ｉｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ基、および
（ｉｖ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基；
（１６）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ２−６アルケニルオキシ基（例、エテニルオキシ）；
（１７）Ｃ３−１０シクロアルキルオキシ基（例、シクロへキシルオキシ）；
（１８）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ７−１３アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ）；
（１９）Ｃ６−１４アリールオキシ基（例、フェニルオキシ、ナフチルオキシ）；
（２０）Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基（例、アセチルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシ）；
（２１）メルカプト基；
（２２）（ｉ）ハロゲン原子、および
（ｉｉ）Ｃ６−１４アリール基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基（例、メチルチオ、エチルチオ）；
（２３）Ｃ７−２０アラルキルチオ基（例、ベンジルチオ、トリチルチオ）；
（２４）Ｃ６−１４アリールチオ基（例、フェニルチオ、ナフチルチオ）；
（２５）スルホ基；
（２６）シアノ基；
（２７）アジド基；
（２８）ニトロ基；
（２９）ニトロソ基；
（３０）ハロゲン原子；
（３１）Ｃ１−６アルキルスルフィニル基（例、メチルスルフィニル）；
（３２）オキソ基；
（３３）Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−６アルキルオキシ基（例、シクロプロピルメチルオキシ）；
（３４）Ｃ１−３アルキレンジオキシ基；
（３５）Ｃ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイルオキシ基；
（３６）（ｉ）ハロゲン原子、
（ｉｉ）ヒドロキシ基、
（ｉｉｉ）カルボキシル基、
（ｉｖ）シアノ基、
（ｖ）Ｃ１−６アルコキシ基、
（ｖｉ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
（ｖｉｉ）Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基（例、アセチルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシ）、
（ｖｉｉｉ）カルバモイル基、
（ｉｘ）Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、
（ｘ）芳香族複素環基（例、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジル、イミダゾリル）、
（ｘｉ）非芳香族複素環基（例、ピペリジニル、ピロリジニル）
（ｘｉｉ）（ａ）Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、
（ｂ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
（ｃ）Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）
（ｄ）Ｃ１−６アルキル基でモノあるいはジ置換されていてもよいカルバモイル基、および
（ｅ）芳香族複素環基（例、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジル、イミダゾリル）
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
（ｘｉｉｉ）１ないし３個のＣ１−６アルコキシ−カルボニル基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基（例、メチルチオ、エチルチオ）、および
（ｘｉｖ）トリＣ１−６アルキルシリルオキシ基（例、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基；
（３７）（ｉ）ハロゲン原子、
（ｉｉ）ヒドロキシ基、
（ｉｉｉ）カルボキシル基、
（ｉｖ）シアノ基、
（ｖ）Ｃ１−６アルコキシ基、
（ｖｉ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
（ｖｉｉ）Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基（例、アセチルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシ）、
（ｖｉｉｉ）カルバモイル基、
（ｉｘ）Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、
（ｘ）芳香族複素環基（例、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジル、イミダゾリル）、
（ｘｉ）非芳香族複素環基（例、ピペリジニル、ピロリジニル）
（ｘｉｉ）（ａ）Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、
（ｂ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
（ｃ）Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）
（ｄ）Ｃ１−６アルキル基でモノあるいはジ置換されていてもよいカルバモイル基、および
（ｅ）芳香族複素環基（例、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジル、イミダゾリル）
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、および
（ｘｉｉｉ）１ないし３個のＣ１−６アルコキシ−カルボニル基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基（例、メチルチオ、エチルチオ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基（例、エテニル、１−プロペニル）；
（３８）（ｉ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（ｉｉ）ヒドロキシ基、
（ｉｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ基、および
（ｉｖ）ハロゲン原子
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ７−１３アラルキル基（例、ベンジル）；
（３９）（ｉ）ハロゲン原子、
（ｉｉ）ヒドロキシ基、
（ｉｉｉ）カルボキシル基、
（ｉｖ）シアノ基、
（ｖ）Ｃ１−６アルコキシ基、
（ｖｉ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
（ｖｉｉ）Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基（例、アセチルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシ）、
（ｖｉｉｉ）カルバモイル基、
（ｉｘ）Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、
（ｘ）芳香族複素環基（例、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジル、イミダゾリル）、
（ｘｉ）非芳香族複素環基（例、ピペリジニル、ピロリジニル）
（ｘｉｉ）（ａ）Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、
（ｂ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
（ｃ）Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）
（ｄ）Ｃ１−６アルキル基でモノあるいはジ置換されていてもよいカルバモイル基、および
（ｅ）芳香族複素環基（例、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジル、イミダゾリル）
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、および
（ｘｉｉｉ）１ないし３個のＣ１−６アルコキシ−カルボニル基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基（例、メチルチオ、エチルチオ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基（例、エチニル、プロピニル）；
等が挙げられる。
Ｅにおける好適な置換基としては、
（１）ハロゲン原子；
（２）ヒドロキシ基；
（３）オキソ基；
（４）ニトロ基；
（５）シアノ基；
（６）（ｉ）ハロゲン原子、
（ｉｉ）ヒドロキシ基、
（ｉｉｉ）カルボキシル基、
（ｉｖ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
（ｖ）Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基（例、アセチルオキシ）、
（ｖｉ）（ａ）Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、
（ｂ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、および
（ｃ）Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、および
（ｖｉｉ）１ないし３個のＣ１−６アルコキシ−カルボニル基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基（例、メチルチオ、エチルチオ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基；
（７）１ないし３個のＣ１−６アルコキシ−カルボニル基で置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基（例、エテニル）；
（８）（ｉ）カルボキシル基、および
（ｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基；
（９）（ｉ）ハロゲン原子、
（ｉｉ）ヒドロキシ基、
（ｉｉｉ）カルボキシル基、
（ｉｖ）シアノ基、
（ｖ）（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）カルボキシル基、および
（ｃ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（ｖｉ）（ａ）カルボキシル基、および
（ｂ）１ないし３個のＣ６−１４アリール基（例、フェニル）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
（ｖｉｉ）Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、
（ｖｉｉｉ）１ないし３個のＣ６−１４アリール基（例、フェニル）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基、
（ｉｘ）（ａ）Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、および
（ｂ）Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
（ｘ）カルバモイル基、および
（ｘｉ）Ｃ１−６アルキルチオ基（例、メチルチオ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル、ナフチル）；
（１０）Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）；
（１１）Ｃ７−１３アラルキル基（例、ベンジル）；
（１２）Ｃ６−１４アリールオキシ基（例、フェノキシ）；
（１３）Ｃ７−１３アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ）；
（１４）Ｃ１−６アルキル−カルボニル基；
（１５）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基；
（１６）（ｉ）Ｃ１−６アルキル基、
（ｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ基、および
（ｉｉｉ）非芳香族複素環基（例、モルホリニル、ピロリジニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基（例、ピリジル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、フリル、チエニル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ピロロピリジニル）；
（１７）（ｉ）ヒドロキシ基、
（ｉｉ）カルボキシル基、
（ｉｉｉ）オキソ基、
（ｉｖ）１ないし３個のＣ６−１４アリール基（例、フェニル）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基、
（ｖ）Ｃ１−６アルコキシ基、および
（ｖｉ）Ｃ１−３アルキレンジオキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基（例、ピペリジニル、モルホリニル、イソインドリニル、ピロリジニル）；
（１８）（ｉ）（ａ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
（ｂ）Ｃ１−６アルコキシ基、および
（ｃ）Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基、
（ｉｉ）（ａ）Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、および
（ｂ）Ｃ１−６アルコキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基、
（ｉｉｉ）芳香族複素環カルボニル基（例、テノイル）
（ｉｖ）（ａ）（ａ−１）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
（ａ−２）Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、および
（ａ−３）Ｃ１−６アルコキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（ｂ）Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロヘキシル）、
（ｃ）（ｃ−１）ハロゲン原子、
（ｃ−２）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、および
（ｃ−３）Ｃ１−６アルコキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、および
（ｄ）芳香族複素環基（例、ピリジル）
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
（ｖ）１ないし３個のＣ６−１４アリール基（例、フェニル）で置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル）、
（ｖｉ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルホニル基（例、ベンゼンスルホニル）、
（ｖｉｉ）（ａ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、および
（ｂ）イミノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、および
（ｖｉｉｉ）Ｃ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいチオカルバモイル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基；
（１９）Ｃ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイルオキシ基；
（２０）オキソ基で置換されていてもよい非芳香族複素環基（例、ピロリジニル）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいスルファモイル基；
等が挙げられる。
Ｅとしては、
（１）ハロゲン原子；
（２）ヒドロキシ基；
（３）オキソ基；
（４）ニトロ基；
（５）シアノ基；
（６）（ｉ）ハロゲン原子、
（ｉｉ）ヒドロキシ基、
（ｉｉｉ）カルボキシル基、
（ｉｖ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
（ｖ）Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基（例、アセチルオキシ）、
（ｖｉ）（ａ）Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、
（ｂ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、および
（ｃ）Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、および
（ｖｉｉ）１ないし３個のＣ１−６アルコキシ−カルボニル基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基（例、メチルチオ、エチルチオ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基；
（７）１ないし３個のＣ１−６アルコキシ−カルボニル基で置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基（例、エテニル）；
（８）（ｉ）カルボキシル基、および
（ｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基；
（９）（ｉ）ハロゲン原子、
（ｉｉ）ヒドロキシ基、
（ｉｉｉ）カルボキシル基、
（ｉｖ）シアノ基、
（ｖ）（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）カルボキシル基、および
（ｃ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（ｖｉ）（ａ）カルボキシル基、および
（ｂ）１ないし３個のＣ６−１４アリール基（例、フェニル）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
（ｖｉｉ）Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、
（ｖｉｉｉ）１ないし３個のＣ６−１４アリール基（例、フェニル）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基、
（ｉｘ）（ａ）Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、および
（ｂ）Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
（ｘ）カルバモイル基、および
（ｘｉ）Ｃ１−６アルキルチオ基（例、メチルチオ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル、ナフチル）；
（１０）Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）；
（１１）Ｃ７−１３アラルキル基（例、ベンジル）；
（１２）Ｃ６−１４アリールオキシ基（例、フェノキシ）；
（１３）Ｃ７−１３アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ）；
（１４）Ｃ１−６アルキル−カルボニル基；
（１５）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基；
（１６）（ｉ）Ｃ１−６アルキル基、
（ｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ基、および
（ｉｉｉ）非芳香族複素環基（例、モルホリニル、ピロリジニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基（例、ピリジル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、フリル、チエニル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ピロロピリジニル）；
（１７）（ｉ）ヒドロキシ基、
（ｉｉ）カルボキシル基、
（ｉｉｉ）オキソ基、
（ｉｖ）１ないし３個のＣ６−１４アリール基（例、フェニル）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基、
（ｖ）Ｃ１−６アルコキシ基、および
（ｖｉ）Ｃ１−３アルキレンジオキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基（例、ピペリジニル、モルホリニル、イソインドリニル、ピロリジニル）；
（１８）（ｉ）（ａ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
（ｂ）Ｃ１−６アルコキシ基、および
（ｃ）Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基、
（ｉｉ）（ａ）Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、および
（ｂ）Ｃ１−６アルコキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基、
（ｉｉｉ）芳香族複素環カルボニル基（例、テノイル）
（ｉｖ）（ａ）（ａ−１）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
（ａ−２）Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、および
（ａ−３）Ｃ１−６アルコキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（ｂ）Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロヘキシル）、
（ｃ）（ｃ−１）ハロゲン原子、
（ｃ−２）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、および
（ｃ−３）Ｃ１−６アルコキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、および
（ｄ）芳香族複素環基（例、ピリジル）
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
（ｖ）１ないし３個のＣ６−１４アリール基（例、フェニル）で置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル）
（ｖｉ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルホニル基（例、ベンゼンスルホニル）、
（ｖｉｉ）（ａ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、および
（ｂ）イミノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、および
（ｖｉｉｉ）Ｃ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいチオカルバモイル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基；
（１９）Ｃ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイルオキシ基；
（２０）オキソ基で置換されていてもよい非芳香族複素環基（例、ピロリジニル）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいスルファモイル基；
等から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、
芳香族炭化水素基（好ましくは、フェニル、ナフチル、アントリル、フルオレニル）、芳香族複素環基（好ましくは、ピリジル、キノリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、トリアジニル、イソキノリル、イミダゾピリジニル、ピラゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、ピリドピリジニル）、非芳香族複素環基（好ましくは、テトラヒドロベンゾチオフェニル、テトラヒドロチエノピリジニル、ジヒドロチエノピラニル、ジヒドロチエノチオピラニル、キサンテニル）等が好ましい。
Ｄは、カルボニル基またはスルホニル基を示す。
Ｄとしては、カルボニル基が好ましい。
環Ｐは、さらに置換されていてもよい５ないし７員環を示す。この「さらに置換されていてもよい５ないし７員環」における「５ないし７員環」としては、例えば、Ｅで示される「置換されていてもよい環状基」における「環状基」として例示したもののうち５ないし７員の環状基において、これを構成する環が挙げられる。具体的には、ベンゼン、炭素数５ないし７のシクロアルカン、炭素数５ないし７のシクロアルケン、炭素数５ないし７のシクロアルカジエン、５ないし７員の単環式芳香族複素環、５ないし７員の単環式非芳香族複素環等が挙げられる。なかでも、５ないし７員含窒素非芳香族複素環等が好ましい。５ないし７員含窒素非芳香族複素環の好適な例としては、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、ヘキサメチレンイミン、オキサゾリジン、チアゾリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、オキサゾリン、チアゾリン、イミダゾリン、ピラゾリン、ジヒドロオキサジアゾール、テトラヒドロピリミジン等が挙げられ、なかでも、６員含窒素非芳香族複素環等がより好ましく、ピペリジン、ピペラジン等が特に好ましい。
環Ｐで示される「さらに置換されていてもよい５ないし７員環」における「５ないし７員環」は、Ｅ−Ｄ−基および環Ｑと環Ｒからなるスピロ環で置換されているのに加えて、さらに置換可能な位置に１ないし３個（好ましくは１個または２個）の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、前記Ｅで示される「置換されていてもよい環状基」における「環状基」の置換基として例示したものが挙げられる。
環Ｐとしては、さらに置換されていてもよい５ないし７員含窒素非芳香族複素環が好ましい。ここで、５ないし７員含窒素非芳香族複素環としては、６員含窒素非芳香族複素環等が好ましく、ピペリジン、ピペラジン等がさらに好ましい。とりわけ、ピペリジンが好ましい。
環Ｐは、さらに好ましくは、５ないし７員含窒素非芳香族複素環であり、特に好ましくは、６員含窒素非芳香族複素環（好ましくは、ピペリジン、ピペラジン）であり、最も好ましくは、ピペリジンである。
環Ｑは、さらに置換されていてもよい５ないし７員非芳香環を示す。該「さらに置換されていてもよい５ないし７員非芳香環」における「５ないし７員非芳香環」としては、例えば、Ｅで示される「置換されていてもよい環状基」における「環状基」として例示したもののうち５ないし７員の非芳香族の環状基において、これを構成する環が挙げられる。具体的には、炭素数５ないし７のシクロアルカン、炭素数５ないし７のシクロアルケン、炭素数５ないし７のシクロアルカジエン、５ないし７員の単環式非芳香族複素環等が挙げられる。なかでも、５ないし７員の単環式非芳香族複素環（好ましくは、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン）等が好ましく、６員単環式非芳香族複素環（好ましくは、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン）がさらに好ましい。
環Ｑで示される「さらに置換されていてもよい５ないし７員非芳香環」における「５ないし７員非芳香環」は、環Ｐで置換され、かつ環Ｒとスピロ環を形成するのに加えて、置換可能な位置に１ないし３個、好ましくは１個または２個の置換基をさらに有していてもよい。このような置換基としては、例えば、前記Ｅで示される「置換されていてもよい環状基」における「環状基」の置換基として例示したものが挙げられる。
環Ｑにおける好適な置換基としては、
（１）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基；
（２）カルボキシル基およびＣ１−６アルコキシ−カルボニル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基；
（３）１ないし３個のＣ６−１４アリール基（例、フェニル）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基；
等が挙げられる。
環Ｑとしては、
（１）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基；
（２）カルボキシル基およびＣ１−６アルコキシ−カルボニル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基；
（３）１ないし３個のＣ６−１４アリール基（例、フェニル）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基；
等から選ばれる１ないし３個（好ましくは１個または２個）の置換基で置換されていてもよい、５ないし７員の単環式非芳香族複素環（好ましくは、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリンであり、より好ましくは６員単環式非芳香族複素環（好ましくは、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン））等が好ましい。
Ａは、ＣＨまたはＮを示す。
Ａとしては、Ｎが好ましい。
環Ｒは、さらに置換されていてもよく、縮合していてもよい５ないし７員非芳香環を示す。該「さらに置換されていてもよく、縮合していてもよい５ないし７員非芳香環」における「縮合していてもよい５ないし７員非芳香環」としては、例えば、Ｅで示される「置換されていてもよい環状基」における「環状基」として例示したもののうち５ないし７員の非芳香族の環状基において、これを構成する環が挙げられ、これらは縮合していてもよい。具体的には、それぞれベンゼン環等と縮合していてもよい、炭素数５ないし７のシクロアルカン、炭素数５ないし７のシクロアルケン、炭素数５ないし７のシクロアルカジエン、５ないし７員の単環式非芳香族複素環等が挙げられる。なかでも、ベンゼン環と縮合していてもよい炭素数５ないし７のシクロアルカン（好ましくは、テトラヒドロナフタレン（例、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン）、インダン、ベンゾシクロヘプタン、シクロペンタン）、５ないし７員の単環式非芳香族複素環（好ましくは、ピロリジン、ピペリジン、テトラヒドロフラン、イミダゾリジン、イミダゾリン、オキサゾリジン、オキサゾリン、チアゾリジン、チアゾリン）等が好ましく、５員単環式非芳香族複素環（好ましくは、ピロリジン、テトラヒドロフラン、イミダゾリジン、イミダゾリン、オキサゾリジン、オキサゾリン、チアゾリジン、チアゾリン）がさらに好ましい。
環Ｒは、好ましくは、さらに置換されていてもよい５員単環式非芳香族複素環である。
環Ｒで示される「さらに置換されていてもよく、縮合していてもよい５ないし７員非芳香環」における「縮合していてもよい５ないし７員非芳香環」は、オキソ基で置換され、かつ環Ｑとスピロ環を形成するのに加えて、置換可能な位置に１ないし３個（好ましくは１個または２個）の置換基をさらに有していてもよい。このような置換基としては、例えば、前記Ｅで示される「置換されていてもよい環状基」における「環状基」の置換基として例示したものが挙げられる。
環Ｒにおける好適な置換基としては、
（１）（ｉ）カルボキシル基、
（ｉｉ）ヒドロキシ基、
（ｉｉｉ）シアノ基、
（ｉｖ）Ｃ１−６アルコキシ基、
（ｖ）Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、
（ｖｉ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
（ｖｉｉ）Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基（例、アセチルオキシ）、
（ｖｉｉｉ）Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
（ｉｘ）芳香族複素環基（例、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジル、イミダゾリル）、
（ｘ）非芳香族複素環基（例、ピペリジニル、ピロリジニル）、および
（ｘｉ）トリＣ１−６アルキルシリルオキシ基（例、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基；
（２）オキソ基；
（３）シアノ基；
（４）Ｃ１−６アルコキシ基；
（５）Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル）；
等が挙げられる。
上記置換基のなかでも、
（１）（ｉ）カルボキシル基、
（ｉｉ）ヒドロキシ基、
（ｉｉｉ）シアノ基、
（ｉｖ）Ｃ１−６アルコキシ基、
（ｖ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
（ｖｉ）Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基（例、アセチルオキシ）、および
（ｖｉｉ）Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基；
（２）オキソ基；
（３）シアノ基；
（４）Ｃ１−６アルコキシ基；
等が好ましい。
環Ｒとしては、
（１）（ｉ）カルボキシル基、
（ｉｉ）ヒドロキシ基、
（ｉｉｉ）シアノ基、
（ｉｖ）Ｃ１−６アルコキシ基、
（ｖ）Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、
（ｖｉ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
（ｖｉｉ）Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基（例、アセチルオキシ）、
（ｖｉｉｉ）Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
（ｉｘ）芳香族複素環基（例、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジル、イミダゾリル）、
（ｘ）非芳香族複素環基（例、ピペリジニル、ピロリジニル）、および
（ｘｉ）トリＣ１−６アルキルシリルオキシ基（例、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基；
（２）オキソ基；
（３）シアノ基；
（４）Ｃ１−６アルコキシ基；
等から選ばれる１ないし３個（好ましくは１個または２個）の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、
ベンゼン環と縮合していてもよい炭素数５ないし７のシクロアルカン（好ましくは、テトラヒドロナフタレン（例、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン）、インダン、ベンゾシクロヘプタン、シクロペンタン）、５ないし７員の単環式非芳香族複素環（好ましくは、ピロリジン、ピペリジン、テトラヒドロフラン、イミダゾリジン、イミダゾリン、オキサゾリジン、オキサゾリン、チアゾリジン、チアゾリン）等が好ましい。
環Ｒとしては、
（１）（ｉ）カルボキシル基、
（ｉｉ）ヒドロキシ基、
（ｉｉｉ）シアノ基、
（ｉｖ）Ｃ１−６アルコキシ基、
（ｖ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
（ｖｉ）Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基（例、アセチルオキシ）、および
（ｖｉｉ）Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基；
（２）オキソ基；
（３）シアノ基；
（４）Ｃ１−６アルコキシ基；
等から選ばれる１ないし３個（好ましくは１個または２個）の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、
ピロリジン、ピペリジン、テトラヒドロフラン、イミダゾリジン、イミダゾリン、オキサゾリジン、オキサゾリン、チアゾリジンまたはチアゾリンがさらに好ましい。
式（Ｉ）において、ＡがＮであり、かつ、環Ｑが、それぞれ、さらに置換されていてもよいピロリジン、ピペリジンまたはアゼパンであるとき、環Ｒにおける５ないし７員非芳香環は、置換基：−（ＣＲ１Ｒ２）ｍ−Ｒ３［式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して水素原子またはＣ１−８アルキル基を、ｍは０、１、２または３を、Ｒ３は、それぞれ置換されていてもよいアリール基、芳香族複素環基、シクロアルキル基または非芳香族複素環基を示す］をＮ原子上に有する５ないし７員含窒素非芳香環でないことが好ましい。
ここで、「５ないし７員含窒素非芳香環」としては、前記環Ｒにおいて例示した５ないし７員非芳香環のうち、環構成原子として少なくとも１個の窒素原子を含有するものが挙げられる。
化合物（Ｉ）の好適な例としては、以下の化合物が挙げられる。
［化合物Ａ］
Ｅが、置換されていてもよい芳香族炭化水素基（好ましくは、フェニル、ナフチル、アントリル）または置換されていてもよい芳香族複素環基（好ましくは、ピリジル、キノリル、ベンゾフラニル））であり；
Ｄが、カルボニル基であり；
環Ｐが、５ないし７員含窒素非芳香族複素環（好ましくは、６員含窒素非芳香族複素環、さらに好ましくは、ピペリジン、ピペラジン）であり；
Ａが、Ｎであり；
環Ｑが、（１）Ｃ１−６アルキル基、および（２）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい、５ないし７員の単環式非芳香族複素環（好ましくは、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン）であり；かつ
環Ｒが、（１）カルボキシル基、シアノ基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、芳香族複素環基（好ましくは、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジル）および非芳香族複素環基（好ましくは、ピペリジニル、ピロリジニル）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、および（２）オキソ基から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよく、ベンゼン環とそれぞれ縮合していてもよい、炭素数５ないし７のシクロアルカン（好ましくは、テトラヒドロナフタレン、インダン）または５ないし７員の単環式非芳香族複素環（好ましくは、ピロリジン、ピペリジン、テトラヒドロフラン）である、
化合物。
［化合物Ｂ］
Ｅが、
（１）ハロゲン原子；
（２）ヒドロキシ基；
（３）オキソ基；
（４）ニトロ基；
（５）シアノ基；
（６）（ｉ）ハロゲン原子、
（ｉｉ）ヒドロキシ基、
（ｉｉｉ）カルボキシル基、
（ｉｖ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
（ｖ）Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基（例、アセチルオキシ）、
（ｖｉ）（ａ）Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、
（ｂ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、および
（ｃ）Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、および
（ｖｉｉ）１ないし３個のＣ１−６アルコキシ−カルボニル基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基（例、メチルチオ、エチルチオ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基；
（７）１ないし３個のＣ１−６アルコキシ−カルボニル基で置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基（例、エテニル）；
（８）（ｉ）カルボキシル基、および
（ｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基；
（９）（ｉ）ハロゲン原子、
（ｉｉ）ヒドロキシ基、
（ｉｉｉ）カルボキシル基、
（ｉｖ）シアノ基、
（ｖ）（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）カルボキシル基、および
（ｃ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（ｖｉ）（ａ）カルボキシル基、および
（ｂ）１ないし３個のＣ６−１４アリール基（例、フェニル）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
（ｖｉｉ）Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、
（ｖｉｉｉ）１ないし３個のＣ６−１４アリール基（例、フェニル）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基、
（ｉｘ）（ａ）Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、および
（ｂ）Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
（ｘ）カルバモイル基、および
（ｘｉ）Ｃ１−６アルキルチオ基（例、メチルチオ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル、ナフチル）；
（１０）Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）；
（１１）Ｃ７−１３アラルキル基（例、ベンジル）；
（１２）Ｃ６−１４アリールオキシ基（例、フェノキシ）；
（１３）Ｃ７−１３アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ）；
（１４）Ｃ１−６アルキル−カルボニル基；
（１５）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基；
（１６）（ｉ）Ｃ１−６アルキル基、
（ｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ基、および
（ｉｉｉ）非芳香族複素環基（例、モルホリニル、ピロリジニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基（例、ピリジル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、フリル、チエニル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ピロロピリジニル）；
（１７）（ｉ）ヒドロキシ基、
（ｉｉ）カルボキシル基、
（ｉｉｉ）オキソ基、および
（ｉｖ）１ないし３個のＣ６−１４アリール基（例、フェニル）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基（例、ピペリジニル、モルホリニル、イソインドリニル、ピロリジニル）；
（１８）（ｉ）（ａ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
（ｂ）Ｃ１−６アルコキシ基、および
（ｃ）Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基、
（ｉｉ）（ａ）Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、および
（ｂ）Ｃ１−６アルコキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基、
（ｉｉｉ）芳香族複素環カルボニル基（例、テノイル）
（ｉｖ）（ａ）（ａ−１）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、および
（ａ−２）Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（ｂ）Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロヘキシル）、
（ｃ）（ｃ−１）ハロゲン原子、
（ｃ−２）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、および
（ｃ−３）Ｃ１−６アルコキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、および
（ｄ）芳香族複素環基（例、ピリジル）
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
（ｖ）１ないし３個のＣ６−１４アリール基（例、フェニル）で置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル）、
（ｖｉ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルホニル基（例、ベンゼンスルホニル）、および
（ｖｉｉ）（ａ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、および
（ｂ）イミノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基；
（１９）Ｃ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイルオキシ基；および
（２０）オキソ基で置換されていてもよい非芳香族複素環基（例、ピロリジニル）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいスルファモイル基；
から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、
芳香族炭化水素基（好ましくは、フェニル、ナフチル、アントリル、フルオレニル）、芳香族複素環基（好ましくは、ピリジル、キノリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、トリアジニル、イソキノリル、イミダゾピリジニル、ピラゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、ピリドピリジニル）、または非芳香族複素環基（好ましくは、テトラヒドロベンゾチオフェニル、テトラヒドロチエノピリジニル、ジヒドロチエノピラニル、ジヒドロチエノチオピラニル、キサンテニル）であり；
Ｄが、カルボニル基であり；
環Ｐが、５ないし７員含窒素非芳香族複素環（好ましくは、６員含窒素非芳香族複素環、さらに好ましくは、ピペリジン、ピペラジン）であり；
Ａが、Ｎであり；
環Ｑが、
（１）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基；
（２）カルボキシル基およびＣ１−６アルコキシ−カルボニル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基；および
（３）１ないし３個のＣ６−１４アリール基（例、フェニル）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基；
から選ばれる１ないし３個（好ましくは１個または２個）の置換基で置換されていてもよい、５ないし７員の単環式非芳香族複素環（好ましくは、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリンであり、より好ましくは６員単環式非芳香族複素環（好ましくは、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン））であり；かつ
環Ｒが、
（１）（ｉ）カルボキシル基、
（ｉｉ）ヒドロキシ基、
（ｉｉｉ）シアノ基、
（ｉｖ）Ｃ１−６アルコキシ基、
（ｖ）Ｃ３−１０シクロアルキル基、
（ｖｉ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
（ｖｉｉ）Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基（例、アセチルオキシ）、
（ｖｉｉｉ）Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
（ｉｘ）芳香族複素環基（例、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジル、イミダゾリル）、
（ｘ）非芳香族複素環基（例、ピペリジニル、ピロリジニル）、および
（ｘｉ）トリＣ１−６アルキルシリルオキシ基（例、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基；
（２）オキソ基；および
（３）シアノ基；
から選ばれる１ないし３個（好ましくは１個または２個）の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、
ベンゼン環と縮合していてもよい炭素数５ないし７のシクロアルカン（好ましくは、テトラヒドロナフタレン（例、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン）インダン、ベンゾシクロヘプタン、シクロペンタン）、または５ないし７員の単環式非芳香族複素環（好ましくは、ピロリジン、ピペリジン、テトラヒドロフラン、イミダゾリジン、イミダゾリン、オキサゾリジン）である、
化合物。
［化合物Ｃ］
Ｅが、芳香族炭化水素基（好ましくは、アントリル）である、前記［化合物Ｂ］。
［化合物Ｄ］
Ｅが、
（１）（ｉ）ハロゲン原子、
（ｉｉ）ヒドロキシ基、
（ｉｉｉ）カルボキシル基、
（ｉｖ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
（ｖ）Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基（例、アセチルオキシ）、
（ｖｉ）（ａ）Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、
（ｂ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、および
（ｃ）Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、および
（ｖｉｉ）１ないし３個のＣ１−６アルコキシ−カルボニル基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基（例、メチルチオ、エチルチオ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基；
（２）（ｉ）カルボキシル基、および
（ｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基；
（３）（ｉ）ハロゲン原子、
（ｉｉ）ヒドロキシ基、
（ｉｉｉ）カルボキシル基、
（ｉｖ）シアノ基、
（ｖ）（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）カルボキシル基、および
（ｃ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（ｖｉ）（ａ）カルボキシル基、および
（ｂ）１ないし３個のＣ６−１４アリール基（例、フェニル）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
（ｖｉｉ）Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、
（ｖｉｉｉ）１ないし３個のＣ６−１４アリール基（例、フェニル）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基、
（ｉｘ）（ａ）Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、および
（ｂ）Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
（ｘ）カルバモイル基、および
（ｘｉ）Ｃ１−６アルキルチオ基（例、メチルチオ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル、ナフチル）；
（４）（ｉ）Ｃ１−６アルキル基、
（ｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ基、および
（ｉｉｉ）非芳香族複素環基（例、モルホリニル、ピロリジニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基（例、ピリジル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、フリル、チエニル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ピロロピリジニル）；および
（５）（ａ）（ａ−１）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、および
（ａ−２）Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（ｂ）Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロヘキシル）、
（ｃ）（ｃ−１）ハロゲン原子、
（ｃ−２）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、および
（ｃ−３）Ｃ１−６アルコキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、および
（ｄ）芳香族複素環基（例、ピリジル）
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基；
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基（好ましくは、ピリジル、キノリル、チエニル、ベンゾチオフェニル）である、前記［化合物Ｂ］。
［化合物ＡＡ］
Ｅが、
（１）ハロゲン原子；
（２）ヒドロキシ基；
（３）オキソ基；
（４）ニトロ基；
（５）シアノ基；
（６）（ｉ）ハロゲン原子、
（ｉｉ）ヒドロキシ基、
（ｉｉｉ）カルボキシル基、
（ｉｖ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
（ｖ）Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基（例、アセチルオキシ）、
（ｖｉ）（ａ）Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、
（ｂ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、および
（ｃ）Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、および
（ｖｉｉ）１ないし３個のＣ１−６アルコキシ−カルボニル基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基（例、メチルチオ、エチルチオ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基；
（７）１ないし３個のＣ１−６アルコキシ−カルボニル基で置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基（例、エテニル）；
（８）（ｉ）カルボキシル基、および
（ｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基；
（９）（ｉ）ハロゲン原子、
（ｉｉ）ヒドロキシ基、
（ｉｉｉ）カルボキシル基、
（ｉｖ）シアノ基、
（ｖ）（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）カルボキシル基、および
（ｃ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（ｖｉ）（ａ）カルボキシル基、および
（ｂ）１ないし３個のＣ６−１４アリール基（例、フェニル）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
（ｖｉｉ）Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、
（ｖｉｉｉ）１ないし３個のＣ６−１４アリール基（例、フェニル）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基、
（ｉｘ）（ａ）Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、および
（ｂ）Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
（ｘ）カルバモイル基、および
（ｘｉ）Ｃ１−６アルキルチオ基（例、メチルチオ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル、ナフチル）；
（１０）Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）；
（１１）Ｃ７−１３アラルキル基（例、ベンジル）；
（１２）Ｃ６−１４アリールオキシ基（例、フェノキシ）；
（１３）Ｃ７−１３アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ）；
（１４）Ｃ１−６アルキル−カルボニル基；
（１５）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基；
（１６）（ｉ）Ｃ１−６アルキル基、
（ｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ基、および
（ｉｉｉ）非芳香族複素環基（例、モルホリニル、ピロリジニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基（例、ピリジル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、フリル、チエニル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ピロロピリジニル）；
（１７）（ｉ）ヒドロキシ基、
（ｉｉ）カルボキシル基、
（ｉｉｉ）オキソ基、
（ｉｖ）１ないし３個のＣ６−１４アリール基（例、フェニル）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基、
（ｖ）Ｃ１−６アルコキシ基、および
（ｖｉ）Ｃ１−３アルキレンジオキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基（例、ピペリジニル、モルホリニル、イソインドリニル、ピロリジニル）；
（１８）（ｉ）（ａ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
（ｂ）Ｃ１−６アルコキシ基、および
（ｃ）Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基、
（ｉｉ）（ａ）Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、および
（ｂ）Ｃ１−６アルコキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基、
（ｉｉｉ）芳香族複素環カルボニル基（例、テノイル）
（ｉｖ）（ａ）（ａ−１）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
（ａ−２）Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、および
（ａ−３）Ｃ１−６アルコキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（ｂ）Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロヘキシル）、
（ｃ）（ｃ−１）ハロゲン原子、
（ｃ−２）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、および
（ｃ−３）Ｃ１−６アルコキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、および
（ｄ）芳香族複素環基（例、ピリジル）
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
（ｖ）１ないし３個のＣ６−１４アリール基（例、フェニル）で置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル）
（ｖｉ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルホニル基（例、ベンゼンスルホニル）、
（ｖｉｉ）（ａ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、および
（ｂ）イミノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、および
（ｖｉｉｉ）Ｃ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいチオカルバモイル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基；
（１９）Ｃ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイルオキシ基；および
（２０）オキソ基で置換されていてもよい非芳香族複素環基（例、ピロリジニル）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいスルファモイル基；
から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、
芳香族炭化水素基（好ましくは、フェニル、ナフチル、アントリル、フルオレニル）、芳香族複素環基（好ましくは、ピリジル、キノリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、トリアジニル、イソキノリル、イミダゾピリジニル、ピラゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、ピリドピリジニル）、または非芳香族複素環基（好ましくは、テトラヒドロベンゾチオフェニル、テトラヒドロチエノピリジニル、ジヒドロチエノピラニル、ジヒドロチエノチオピラニル、キサンテニル）であり；
Ｄが、カルボニル基またはスルホニル基であり；
環Ｐが、５ないし７員含窒素非芳香族複素環（好ましくは、６員含窒素非芳香族複素環、さらに好ましくは、ピペリジン、ピペラジン）であり；
Ａが、Ｎであり；
環Ｑが、
（１）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基；
（２）カルボキシル基およびＣ１−６アルコキシ−カルボニル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基；および
（３）１ないし３個のＣ６−１４アリール基（例、フェニル）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基；
から選ばれる１ないし３個（好ましくは１個または２個）の置換基で置換されていてもよい、５ないし７員の単環式非芳香族複素環（好ましくは、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリンであり、より好ましくは６員単環式非芳香族複素環（好ましくは、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン））であり；かつ
環Ｒが、
（１）（ｉ）カルボキシル基、
（ｉｉ）ヒドロキシ基、
（ｉｉｉ）シアノ基、
（ｉｖ）Ｃ１−６アルコキシ基、
（ｖ）Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、
（ｖｉ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
（ｖｉｉ）Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基（例、アセチルオキシ）、
（ｖｉｉｉ）Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
（ｉｘ）芳香族複素環基（例、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジル、イミダゾリル）、
（ｘ）非芳香族複素環基（例、ピペリジニル、ピロリジニル）、および
（ｘｉ）トリＣ１−６アルキルシリルオキシ基（例、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基；
（２）オキソ基；
（３）シアノ基；
（４）Ｃ１−６アルコキシ基；および
（５）Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル）；
から選ばれる１ないし３個（好ましくは１個または２個）の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、
ベンゼン環と縮合していてもよい炭素数５ないし７のシクロアルカン（好ましくは、テトラヒドロナフタレン（例、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン）、インダン、ベンゾシクロヘプタン、シクロペンタン）、または５ないし７員の単環式非芳香族複素環（好ましくは、ピロリジン、ピペリジン、テトラヒドロフラン、イミダゾリジン、イミダゾリン、オキサゾリジン、オキサゾリン、チアゾリジン、チアゾリン）である、
化合物。
［化合物ＡＢ］
環Ｒが、
（１）（ｉ）カルボキシル基、
（ｉｉ）ヒドロキシ基、
（ｉｉｉ）シアノ基、
（ｉｖ）Ｃ１−６アルコキシ基、
（ｖ）Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、
（ｖｉ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
（ｖｉｉ）Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基（例、アセチルオキシ）、
（ｖｉｉｉ）Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
（ｉｘ）芳香族複素環基（例、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジル、イミダゾリル）、
（ｘ）非芳香族複素環基（例、ピペリジニル、ピロリジニル）、および
（ｘｉ）トリＣ１−６アルキルシリルオキシ基（例、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基；
（２）オキソ基；
（３）シアノ基；および
（４）Ｃ１−６アルコキシ基；
から選ばれる１ないし３個（好ましくは１個または２個）の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、
ベンゼン環と縮合していてもよい炭素数５ないし７のシクロアルカン（好ましくは、テトラヒドロナフタレン（例、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン）、インダン、ベンゾシクロヘプタン、シクロペンタン）、または５ないし７員の単環式非芳香族複素環（好ましくは、ピロリジン、ピペリジン、テトラヒドロフラン、イミダゾリジン、イミダゾリン、オキサゾリジン、オキサゾリン、チアゾリジン、チアゾリン）である、前記［化合物ＡＡ］。
［化合物ＡＣ］
Ｅが、芳香族炭化水素基（好ましくは、アントリル）である、前記［化合物ＡＡ］。
［化合物ＡＤ］
Ｅが、
（１）（ｉ）ハロゲン原子、
（ｉｉ）ヒドロキシ基、
（ｉｉｉ）カルボキシル基、
（ｉｖ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
（ｖ）Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基（例、アセチルオキシ）、
（ｖｉ）（ａ）Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、
（ｂ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、および
（ｃ）Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、および
（ｖｉｉ）１ないし３個のＣ１−６アルコキシ−カルボニル基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基（例、メチルチオ、エチルチオ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基；
（２）（ｉ）カルボキシル基、および
（ｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基；
（３）（ｉ）ハロゲン原子、
（ｉｉ）ヒドロキシ基、
（ｉｉｉ）カルボキシル基、
（ｉｖ）シアノ基、
（ｖ）（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）カルボキシル基、および
（ｃ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（ｖｉ）（ａ）カルボキシル基、および
（ｂ）１ないし３個のＣ６−１４アリール基（例、フェニル）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
（ｖｉｉ）Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、
（ｖｉｉｉ）１ないし３個のＣ６−１４アリール基（例、フェニル）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基、
（ｉｘ）（ａ）Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、および
（ｂ）Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
（ｘ）カルバモイル基、および
（ｘｉ）Ｃ１−６アルキルチオ基（例、メチルチオ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル、ナフチル）；
（４）（ｉ）Ｃ１−６アルキル基、
（ｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ基、および
（ｉｉｉ）非芳香族複素環基（例、モルホリニル、ピロリジニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基（例、ピリジル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、フリル、チエニル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ピロロピリジニル）；および
（５）（ａ）（ａ−１）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
（ａ−２）Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、および
（ａ−３）Ｃ１−６アルコキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（ｂ）Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロヘキシル）、
（ｃ）（ｃ−１）ハロゲン原子、
（ｃ−２）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、および
（ｃ−３）Ｃ１−６アルコキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、および
（ｄ）芳香族複素環基（例、ピリジル）
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基；
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基（好ましくは、ピリジル、キノリル、チエニル、ベンゾチオフェニル）である、
前記［化合物ＡＡ］。
［化合物ＡＥ］
Ｎ−（３−｛［４−（３，３−ジメチル−１−オキソ−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−１−ベンゾチエン−２−イル）−Ｎ’−エチル尿素  （実施例３６、３１８、３１９）、
３，３−ジメチル−７−｛１−［（２−（ピリジン−３−イル）キノリン−４−イル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン  （実施例９２）、
７−｛１−［（３’−アセチル−５−（ピリジン−３−イル）ビフェニル−３−イル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−３，３−ジメチル−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン  （実施例１３３）、
９−［１−（９−アントリルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−３，３−ジメチル−２−オキサ−６，９−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン  （実施例１５３）、
１−（３−｛［４−（３，３−ジメチル−１−オキソ−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−５−（ピリジン−２−イル）−２−チエニル）−３−エチル尿素  （実施例１７９）、
４−（４−｛［４−（３，３−ジメチル−１−オキソ−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−５−［（エチルカルバモイル）アミノ］−２−チエニル）安息香酸  （実施例１９０）、
Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−｛［４−（３−エチル−２，４−ジオキソ−１−オキサ−３，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−１−ベンゾチエン−２−イル）尿素  （実施例２２８、３２７）、
１−（３−｛［４−（３−エチル−２，４−ジオキソ−１−オキサ−３，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−１−ベンゾチエン−２−イル）尿素  （実施例２２９）、
１−エチル−３−（３−｛［４−（３−エチル−２−メチル−４−オキソ−１，３，７−トリアザスピロ［４．５］デカ−１−エン−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−１−ベンゾチエン−２−イル）尿素  （実施例２３３、４０１）、
１−（３−｛［４−（２−エチル−１，３−ジオキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−１−ベンゾチエン−２−イル）尿素  （実施例２４０、３４０）、
１−エチル−３−（３−｛［４−（３−エチル−２，４−ジオキソ−１−オキサ−３，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−５−（ピリジン−２−イル）−２−チエニル）尿素  （実施例２４５）、
Ｎ−（４−｛［４−（３，３−ジメチル−１−オキソ−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−６−フェニルピリジン−３−イル）−Ｎ’−エチル尿素  （実施例３０１）、
Ｎ−（３−｛［４−（１，３−ジオキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−１−ベンゾチエン−２−イル）−Ｎ’−エチル尿素  （実施例３１１）、
Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−｛［４−（２−エチル−１−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−１−ベンゾチエン−２−イル）尿素  （実施例３２１、４００）、
Ｎ−（３−｛［４−（３−イソプロピル−２，４−ジオキソ−１−オキサ−３，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−１−ベンゾチエン−２−イル）尿素  （実施例３３５）、
Ｎ−（３−｛［４−（２−エチル−１−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−１−ベンゾチエン−２−イル）−Ｎ’−メチル尿素  （実施例３３９）、
Ｎ−（３−｛［４−（２，４−ジオキソ−３−プロピル−１−オキサ−３，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−１−ベンゾチエン−２−イル）尿素  （実施例３４３）、
Ｎ−（３−｛［４−（３−エチル−２，４−ジオキソ−１−オキサ−３，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−１−ベンゾチエン−２−イル）−Ｎ’−メチル尿素  （実施例３４７）、
Ｎ−（３−｛［４−（１−オキソ−２−プロピル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−１−ベンゾチエン−２−イル）尿素  （実施例３５２）、
Ｎ−（３−｛［４−（２−イソプロピル−１−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−１−ベンゾチエン−２−イル）−Ｎ’−メチル尿素  （実施例３６０）、
Ｎ−（３−｛［４−（２−エチル−１，３−ジオキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−１−ベンゾチエン−２−イル）−Ｎ’−メチル尿素  （実施例３６３）、
Ｎ−（３−｛［４−（２−イソプロピル−１，３−ジオキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−１−ベンゾチエン−２−イル）尿素  （実施例３６６）、
Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−｛［４−（２−メチル−１，３−ジオキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−１−ベンゾチエン−２−イル）尿素  （実施例３８０）、
Ｎ−（３−｛［４−（１，３−ジオキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−１−ベンゾチエン−２−イル）−Ｎ’−イソプロピル尿素  （実施例３９７）、
およびその光学活性体並びにその塩。
化合物（Ｉ）の塩としては、薬理学的に許容される塩が好ましく、このような塩としては、例えば、無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩等が挙げられる。
無機塩基との塩の好適な例としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩；アンモニウム塩等が挙げられる。
有機塩基との塩の好適な例としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン［トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン］、ｔｅｒｔ−ブチルアミン、シクロヘキシルアミン、ベンジルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン等との塩が挙げられる。
無機酸との塩の好適な例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。
有機酸との塩の好適な例としては、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。
塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、アルギニン、リジン、オルニチン等との塩が挙げられる。
酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、アスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられる。
化合物（Ｉ）のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物（Ｉ）に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物、胃酸等により加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物である。
化合物（Ｉ）のプロドラッグとしては、
化合物（Ｉ）のアミノ基がアシル化、アルキル化またはリン酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化またはｔｅｒｔ−ブチル化された化合物）；
化合物（Ｉ）のヒドロキシ基がアシル化、アルキル化、リン酸化またはホウ酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）のヒドロキシ基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化またはジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物）；
化合物（Ｉ）のカルボキシル基がエステル化またはアミド化された化合物（例、化合物（Ｉ）のカルボキシル基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化またはメチルアミド化された化合物）
等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって化合物（Ｉ）から製造することができる。
また、化合物（Ｉ）のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような、生理的条件で化合物（Ｉ）に変化するものであってもよい。
また、化合物（Ｉ）は、同位元素（例、３Ｈ、１４Ｃ、３５Ｓ、１２５Ｉ）等で標識されていてもよい。
さらに、化合物（Ｉ）は、無水物であっても、水和物であってもよい。
化合物（Ｉ）またはそのプロドラッグ（以下、単に本発明化合物と略記することがある）は、毒性が低く、そのまま、または薬理学的に許容し得る担体等と混合して医薬組成物とすることにより、哺乳動物（例、ヒト、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ブタ、サル）に対して、後述する各種疾患の予防または治療剤として用いることができる。
ここにおいて、薬理学的に許容し得る担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が用いられ、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤；液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤等として配合される。また必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤等の製剤添加物を用いることもできる。
賦形剤の好適な例としては、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、デンプン、α化デンプン、デキストリン、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アラビアゴム、プルラン、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムが挙げられる。
滑沢剤の好適な例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカが挙げられる。
結合剤の好適な例としては、α化デンプン、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、結晶セルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、トレハロース、デキストリン、プルラン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドンが挙げられる。
崩壊剤の好適な例としては、乳糖、白糖、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、軽質無水ケイ酸、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが挙げられる。
溶剤の好適な例としては、注射用水、生理的食塩水、リンゲル液、アルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油、綿実油が挙げられる。
溶解補助剤の好適な例としては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、トレハロース、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、酢酸ナトリウムが挙げられる。
懸濁化剤の好適な例としては、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤；ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子；ポリソルベート類、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油が挙げられる。
等張化剤の好適な例としては、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、ブドウ糖が挙げられる。
緩衝剤の好適な例としては、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液が挙げられる。
無痛化剤の好適な例としては、ベンジルアルコールが挙げられる。
防腐剤の好適な例としては、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸が挙げられる。
抗酸化剤の好適な例としては、亜硫酸塩、アスコルビン酸塩等が挙げられる。
着色剤の好適な例としては、水溶性食用タール色素（例、食用赤色２号および３号、食用黄色４号および５号、食用青色１号および２号等の食用色素）、水不溶性レーキ色素（例、前記水溶性食用タール色素のアルミニウム塩）、天然色素（例、β−カロチン、クロロフィル、ベンガラ）が挙げられる。
甘味剤の好適な例としては、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、アスパルテーム、ステビアが挙げられる。
前記医薬組成物の剤形としては、例えば、錠剤（舌下錠、口腔内崩壊錠を含む）、カプセル剤（ソフトカプセル、マイクロカプセルを含む）、顆粒剤、散剤、トローチ剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤等の経口剤；および注射剤（例、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤、点滴剤）、外用剤（例、経皮製剤、軟膏剤）、坐剤（例、直腸坐剤、膣坐剤）、ペレット、経鼻剤、経肺剤（吸入剤）、点眼剤等の非経口剤が挙げられ、これらはそれぞれ経口的あるいは非経口的に安全に投与できる。
これらの製剤は、速放性製剤または徐放性製剤等の放出制御製剤（例、徐放性マイクロカプセル）であってもよい。
医薬組成物は、製剤技術分野において慣用の方法、例えば、日本薬局方に記載の方法等により製造することができる。
なお、医薬組成物中の本発明化合物の含量は、剤形、本発明化合物の投与量等により異なるが、例えば、約０．１〜１００重量％である。
経口剤を製造する際には、必要により、味のマスキング、腸溶性あるいは持続性を目的として、コーティングを行ってもよい。
コーティングに用いられるコーティング基剤としては、例えば、糖衣基剤、水溶性フィルムコーティング基剤、腸溶性フィルムコーティング基剤、徐放性フィルムコーティング基剤が挙げられる。
糖衣基剤としては、白糖が用いられ、さらに、タルク、沈降炭酸カルシウム、ゼラチン、アラビアゴム、プルラン、カルナバロウ等から選ばれる１種または２種以上を併用してもよい。
水溶性フィルムコーティング基剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース等のセルロース系高分子；ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ〔オイドラギットＥ（商品名）〕、ポリビニルピロリドン等の合成高分子；プルラン等の多糖類が挙げられる。
腸溶性フィルムコーティング基剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース  フタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース  アセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース等のセルロース系高分子；メタアクリル酸コポリマーＬ〔オイドラギットＬ（商品名）〕、メタアクリル酸コポリマーＬＤ〔オイドラギットＬ−３０Ｄ５５（商品名）〕、メタアクリル酸コポリマーＳ〔オイドラギットＳ（商品名）〕等のアクリル酸系高分子；セラック等の天然物が挙げられる。
徐放性フィルムコーティング基剤としては、例えば、エチルセルロース等のセルロース系高分子；アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＲＳ〔オイドラギットＲＳ（商品名）〕、アクリル酸エチル−メタクリル酸メチル共重合体懸濁液〔オイドラギットＮＥ（商品名）〕等のアクリル酸系高分子が挙げられる。
上記したコーティング基剤は、その２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。また、コーティングの際に、例えば、酸化チタン、三二酸化鉄等のような遮光剤を用いてもよい。
本発明化合物は、毒性（例、急性毒性、慢性毒性、遺伝毒性、生殖毒性、心毒性、癌原性）が低く、副作用も少なく、哺乳動物（例えば、ヒト、ウシ、ウマ、イヌ、ネコ、サル、マウス、ラット）に対し、各種疾患の予防または治療剤、または診断薬として用いることができる。
本発明化合物は、優れたＡＣＣ（アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ）阻害作用を有する。ここで、ＡＣＣとしては、例えば肝臓、脂肪組織、膵臓特異的アイソザイム（ＡＣＣ１）；筋肉特異的アイソザイム（ＡＣＣ２）が挙げられる。本発明化合物は、とりわけ、ＡＣＣ２に対して選択的な阻害作用を有する。
本発明化合物は、肥満症、糖尿病（例、１型糖尿病、２型糖尿病、妊娠糖尿病、肥満型糖尿病）、高脂血症（例、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ血症、食後高脂血症）、高血圧症、心不全、糖尿病性合併症［例、神経障害、腎症、網膜症、糖尿病性心筋症、白内障、大血管障害、骨減少症、糖尿病性高浸透圧昏睡、感染症（例、呼吸器感染症、尿路感染症、消化器感染症、皮膚軟部組織感染症、下肢感染症）、糖尿病性壊疽、口腔乾燥症、聴覚の低下、脳血管障害、末梢血行障害］、メタボリックシンドローム（高トリグリセライド（ＴＧ）血症、低ＨＤＬコレステロール（ＨＤＬ−Ｃ）血症、高血圧、腹部肥満および耐糖能不全から選ばれる３つ以上を保有する病態）、筋肉減少症等の予防・治療剤として用いることができる。
糖尿病の判定基準については、１９９９年に日本糖尿病学会から新たな判定基準が報告されている。
この報告によれば、糖尿病とは、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１２６ｍｇ／ｄｌ以上、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験（７５ｇＯＧＴＴ）２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が２００ｍｇ／ｄｌ以上、随時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が２００ｍｇ／ｄｌ以上のいずれかを示す状態である。また、上記糖尿病に該当せず、かつ、「空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１１０ｍｇ／ｄｌ未満または７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験（７５ｇＯＧＴＴ）２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１４０ｍｇ／ｄｌ未満を示す状態」（正常型）でない状態を、「境界型」と呼ぶ。
また、糖尿病の判定基準については、１９９７年にＡＤＡ（米国糖尿病学会）から、１９９８年にＷＨＯから、新たな判定基準が報告されている。
これらの報告によれば、糖尿病とは、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１２６ｍｇ／ｄｌ以上であり、かつ、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が２００ｍｇ／ｄｌ以上を示す状態である。
また、上記報告によれば、耐糖能不全とは、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１２６ｍｇ／ｄｌ未満であり、かつ、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１４０ｍｇ／ｄｌ以上２００ｍｇ／ｄｌ未満を示す状態である。さらに、ＡＤＡの報告によれば、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１１０ｍｇ／ｄｌ以上１２６ｍｇ／ｄｌ未満の状態をＩＦＧ（Ｉｍｐａｉｒｅｄ  Ｆａｓｔｉｎｇ  Ｇｌｕｃｏｓｅ）と呼ぶ。一方、ＷＨＯの報告によれば、該ＩＦＧ（Ｉｍｐａｉｒｅｄ  Ｆａｓｔｉｎｇ  Ｇｌｕｃｏｓｅ）のうち、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１４０ｍｇ／ｄｌ未満である状態をＩＦＧ（Ｉｍｐａｉｒｅｄ  Ｆａｓｔｉｎｇ  Ｇｌｙｃｅｍｉａ）と呼ぶ。
本発明化合物は、上記した新たな判定基準により決定される糖尿病、境界型、耐糖能不全、ＩＦＧ（Ｉｍｐａｉｒｅｄ  Ｆａｓｔｉｎｇ  Ｇｌｕｃｏｓｅ）およびＩＦＧ（Ｉｍｐａｉｒｅｄ  Ｆａｓｔｉｎｇ  Ｇｌｙｃｅｍｉａ）の予防・治療剤としても用いられる。さらに、本発明化合物は、境界型、耐糖能不全、ＩＦＧ（Ｉｍｐａｉｒｅｄ  Ｆａｓｔｉｎｇ  Ｇｌｕｃｏｓｅ）またはＩＦＧ（Ｉｍｐａｉｒｅｄ  Ｆａｓｔｉｎｇ  Ｇｌｙｃｅｍｉａ）から糖尿病への進展を防止することもできる。
本発明化合物は、例えば、骨粗鬆症、悪液質（例、癌性悪液質、結核性悪液質、糖尿病性悪液質、血液疾患性悪液質、内分泌疾患性悪液質、感染症性悪液質または後天性免疫不全症候群による悪液質）、脂肪肝、多嚢胞性卵巣症候群、腎臓疾患（例、糖尿病性ネフロパシー、糸球体腎炎、糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化症、末期腎臓疾患）、筋ジストロフィー、心筋梗塞、狭心症、脳血管障害（例、脳梗塞、脳卒中）、アルツハイマー病、パーキンソン病、不安症、痴呆症、インスリン抵抗性症候群、シンドロームＸ、高インスリン血症、高インスリン血症における知覚障害、腫瘍（例、白血病、乳癌、前立腺癌、皮膚癌）、過敏性腸症候群、急性または慢性下痢、炎症性疾患（例、慢性関節リウマチ、変形性脊椎炎、変形性関節炎、腰痛、痛風、手術または外傷後の炎症、腫脹、神経痛、咽喉頭炎、膀胱炎、肝炎（非アルコール性脂肪性肝炎を含む）、肺炎、膵炎、腸炎、炎症性腸疾患（炎症性大腸疾患を含む）、潰瘍性大腸炎、胃粘膜損傷（アスピリンにより引き起こされた胃粘膜損傷を含む））、小腸粘膜損傷、吸収不良、精巣機能障害、内臓肥満症候群、筋肉減少症の予防・治療剤としても用いることができる。
本発明化合物は、上記した各種疾患（例、心筋梗塞等の心血管イベント）の２次予防および進展抑制にも用いられる。
本発明化合物の投与量は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状等によっても異なるが、例えば、成人の糖尿病患者に経口投与する場合、通常１回量として約０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは０．０５〜３０ｍｇ／ｋｇ体重、さらに好ましくは０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重であり、この量を１日１回〜３回投与するのが望ましい。
本発明化合物は、該化合物の作用の増強または該化合物の投与量の低減等を目的として、糖尿病治療剤、糖尿病性合併症治療剤、高脂血症治療剤、降圧剤、抗肥満剤、利尿剤、抗血栓剤等の薬剤（以下、併用薬剤と略記する）と組み合わせて用いることができる。この際、本発明化合物と併用薬剤の投与時期は限定されず、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。さらに、本発明化合物と併用薬剤とは、それぞれの活性成分を含む２種類の製剤として投与されてもよいし、両方の活性成分を含む単一の製剤として投与されてもよい。
併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明化合物と併用薬剤の配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせ等により適宜選択することができる。例えば、投与対象がヒトである場合、本発明化合物１重量部に対し、併用薬剤を０．０１〜１００重量部用いればよい。
なお、糖尿病治療剤としては、例えばインスリン製剤（例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物インスリン製剤；大腸菌またはイーストを用い、遺伝子工学的に合成したヒトインスリン製剤；インスリン亜鉛；プロタミンインスリン亜鉛；インスリンのフラグメントまたは誘導体（例、ＩＮＳ−１）、経口インスリン製剤）、インスリン抵抗性改善剤（例、ピオグリタゾンまたはその塩（好ましくは塩酸塩）、ロシグリタゾンまたはその塩（好ましくはマレイン酸塩）、ネトグリタゾン（Ｎｅｔｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）（ＭＣＣ−５５５）、エダグリタゾン（Ｅｄａｇｌｉｔａｚｏｎｅ）（ＢＭ−１３−１２５８）、リボグリタゾン（Ｒｉｖｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ＦＫ−６１４、ＷＯ０１／３８３２５に記載の化合物、テサグリタザール（Ｔｅｓａｇｌｉｔａｚａｒ）、ラガグリタザール（Ｒａｇａｇｌｉｔａｚａｒ）、ムラグリタザール（Ｍｕｒａｇｌｉｔａｚａｒ）、メタグリダセン（Ｍｅｔａｇｌｉｄａｓｅｎ）（ＭＢＸ−１０２）、ナベグリタザール（Ｎａｖｅｇｌｉｔａｚａｒ）、ＭＸ−６０５４、ＬＹ−５１０９２９、ＡＭＧ１３１（Ｔ−１３１）またはその塩、ＴＨＲ−０９２１、バラグリタゾン（Ｂａｌａｇｌｉｔａｚｏｎｅ））、ＰＰＡＲγアゴニスト、ＰＰＡＲ−γアンタゴニスト、ＰＰＡＲγ／αデュアルアゴニスト、α−グルコシダーゼ阻害剤（例、ボグリボース、アカルボース、ミグリトール、エミグリテート）、ビグアナイド剤（例、フェンホルミン、メトホルミン、ブホルミンまたはそれらの塩（例、塩酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩））、インスリン分泌促進剤［スルホニルウレア剤（例、トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリメピリド、グリピザイド、グリブゾール等）、レパグリニド、セナグリニド、ナテグリニド、ミチグリニドまたはそのカルシウム塩水和物］、ＧＰＲ４０アゴニスト、ＧＬＰ−１受容体アゴニスト［例、ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１ＭＲ剤、ＮＮ−２２１１、ＡＣ−２９９３（ｅｘｅｎｄｉｎ−４）、ＢＩＭ−５１０７７、Ａｉｂ（８，３５）ｈＧＬＰ−１（７，３７）ＮＨ２、ＣＪＣ−１１３１］、アミリンアゴニスト（例、プラムリンチド）、フォスフォチロシンフォスファターゼ阻害剤（例、バナジン酸ナトリウム）、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤（例、ＮＶＰ−ＤＰＰ−２７８、ＰＴ−１００、Ｐ３２／９８、ヴィダグリプチン（Ｖｉｄａｇｌｉｐｔｉｎ）（ＬＡＦ−２３７）、Ｐ９３／０１、ＴＳ−０２１、シタグリプチン（Ｓｉｔａｇｌｉｐｔｉｎ）（ＭＫ−４３１）、サクサグリプチン（Ｓａｘａｇｌｉｐｔｉｎ）（ＢＭＳ−４７７１１８）、デナグリプチン（Ｄｅｎａｇｌｉｐｔｉｎ）（８２３０９３））、β３アゴニスト（例、ＡＪ−９６７７、ＡＺ４０１４０）、糖新生阻害剤（例、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グルコース−６−ホスファターゼ阻害剤、グルカゴン拮抗剤）、ＳＧＬＴ（ｓｏｄｉｕｍ−ｇｌｕｃｏｓｅ  ｃｏｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ）阻害剤（例、Ｔ−１０９５）、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬（例、ＢＶＴ−３４９８）、アジポネクチンまたはその作動薬、ＩＫＫ阻害薬（例、ＡＳ−２８６８）、��プチン抵抗性改善薬、ソマトスタチン受容体作動薬（例、ＷＯ０１／２５２２８、ＷＯ０３／４２２０４、ＷＯ９８／４４９２１、ＷＯ９８／４５２８５およびＷＯ９９／２２７３５記載の化合物）、グルコキナーゼ活性化薬（例、Ｒｏ−２８−１６７５）が挙げられる。
糖尿病性合併症治療剤としては、例えばアルドース還元酵素阻害剤（例、トルレスタット、エパルレスタット、ゼナレスタット、ゾポルレスタット、ミナルレスタット、フィダレスタット、ＣＴ−１１２）、神経栄養因子およびその増加薬（例、ＮＧＦ、ＮＴ−３、ＢＤＮＦ、ＷＯ０１／１４３７２に記載のニューロトロフィン産生・分泌促進剤（例えば、４−（４−クロロフェニル）−２−（２−メチル−１−イミダゾリル）−５−［３−（２−メチルフェノキシ）プロピル］オキサゾール））、神経再生促進薬（例、Ｙ−１２８）、ＰＫＣ阻害剤（例、ルボキシスタウリン  メシレート（ｒｕｂｏｘｉｓｔａｕｒｉｎ  ｍｅｓｙｌａｔｅ））、ＡＧＥ阻害剤（例、ＡＬＴ９４６、ピマゲジン、ピラトキサチン、Ｎ−フェナシルチアゾリウム  ブロマイド（ＡＬＴ７６６）、ＡＬＴ−７１１、ＥＸＯ−２２６、ピリドリン（Ｐｙｒｉｄｏｒｉｎ）、ピリドキサミン）、活性酸素消去薬（例、チオクト酸）、脳血管拡張剤（例、チアプリド、メキシレチン）、ソマトスタチン受容体作動薬（例、ＢＩＭ２３１９０）、アポトーシスシグナルレギュレーティングキナーゼ−１（ＡＳＫ−１）阻害薬が挙げられる。
高脂血症治療剤としては、例えばスタチン系化合物（例、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロスバスタチン、ピタバスタチンまたはそれらの塩（例、ナトリウム塩、カルシウム塩））、スクアレン合成酵素阻害剤（例、ＷＯ９７／１０２２４に記載の化合物、例えば、Ｎ−［［（３Ｒ，５Ｓ）−１−（３−アセトキシ−２，２−ジメチルプロピル）−７−クロロ−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセチル］ピペリジン−４−酢酸）、フィブラート系化合物（例、ベザフィブラート、クロフィブラート、シムフィブラート、クリノフィブラート）、ＡＣＡＴ阻害剤（例、アバシマイブ（Ａｖａｓｉｍｉｂｅ）、エフルシマイブ（Ｅｆｌｕｃｉｍｉｂｅ））、陰イオン交換樹脂（例、コレスチラミン）、プロブコール、ニコチン酸系薬剤（例、ニコモール（ｎｉｃｏｍｏｌ）、ニセリトロール（ｎｉｃｅｒｉｔｒｏｌ））、イコサペント酸エチル、植物ステロール（例、ソイステロール（ｓｏｙｓｔｅｒｏｌ）、ガンマオリザノール（γ−ｏｒｙｚａｎｏｌ））が挙げられる。
降圧剤としては、例えばアンジオテンシン変換酵素阻害剤（例、カプトプリル、エナラプリル、デラプリル）、アンジオテンシンＩＩ拮抗剤（例、カンデサルタン  シレキセチル、ロサルタン、エプロサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、イルベサルタン、タソサルタン、１−［［２’−（２，５−ジヒドロ−５−オキソ−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−２−エトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸）、カルシウム拮抗剤（例、マニジピン、ニフェジピン、アムロジピン、エホニジピン、ニカルジピン）、カリウムチャンネル開口薬（例、レブクロマカリム、Ｌ−２７１５２、ＡＬ  ０６７１、ＮＩＰ−１２１）、クロニジンが挙げられる。
抗肥満剤としては、例えば中枢性抗肥満薬（例、デキスフェンフルラミン、フェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、アンフェプラモン、デキサンフェタミン、マジンドール、フェニルプロパノールアミン、クロベンゾレックス；ＭＣＨ受容体拮抗薬（例、ＳＢ−５６８８４９；ＳＮＡＰ−７９４１；ＷＯ０１／８２９２５およびＷＯ０１／８７８３４に記載の化合物）；ニューロペプチドＹ拮抗薬（例、ＣＰ−４２２９３５）；カンナビノイド受容体拮抗薬（例、ＳＲ−１４１７１６、ＳＲ−１４７７７８）；グレリン拮抗薬；１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬（例、ＢＶＴ−３４９８））、膵リパーゼ阻害薬（例、オルリスタット、ＡＴＬ−９６２）、β３アゴニスト（例、ＡＪ−９６７７、ＡＺ４０１４０）、ペプチド性食欲抑制薬（例、レプチン、ＣＮＴＦ（毛様体神経栄養因子））、コレシストキニンアゴニスト（例、リンチトリプト、ＦＰＬ−１５８４９）、摂食抑制薬（例、Ｐ−５７）が挙げられる。
利尿剤としては、例えば、キサンチン誘導体（例、サリチル酸ナトリウムテオブロミン、サリチル酸カルシウムテオブロミン）、チアジド系製剤（例、エチアジド、シクロペンチアジド、トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンチルヒドロクロロチアジド、ペンフルチジド、ポリチアジド、メチクロチアジド）、抗アルドステロン製剤（例、スピロノラクトン、トリアムテレン）、炭酸脱水酵素阻害剤（例、アセタゾラミド）、クロルベンゼンスルホンアミド系製剤（例、クロルタリドン、メフルシド、インダパミド）、アゾセミド、イソソルビド、エタクリン酸、ピレタニド、ブメタニド、フロセミドが挙げられる。
抗血栓剤としては、例えば、ヘパリン（例、ヘパリンナトリウム、ヘパリンカルシウム、ダルテパリンナトリウム（ｄａｌｔｅｐａｒｉｎ  ｓｏｄｉｕｍ））、ワルファリン（例、ワルファリンカリウム）、抗トロンビン薬（例、アルガトロバン（ａｒａｇａｔｒｏｂａｎ））、血栓溶解薬（例、ウロキナーゼ（ｕｒｏｋｉｎａｓｅ）、チソキナーゼ（ｔｉｓｏｋｉｎａｓｅ）、アルテプラーゼ（ａｌｔｅｐｌａｓｅ）、ナテプラーゼ（ｎａｔｅｐｌａｓｅ）、モンテプラーゼ（ｍｏｎｔｅｐｌａｓｅ）、パミテプラーゼ（ｐａｍｉｔｅｐｌａｓｅ））、血小板凝集抑制薬（例、塩酸チクロピジン（ｔｉｃｌｏｐｉｄｉｎｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、シロスタゾール（ｃｉｌｏｓｔａｚｏｌ）、イコサペント酸エチル、ベラプロストナトリウム（ｂｅｒａｐｒｏｓｔ  ｓｏｄｉｕｍ）、塩酸サルポグレラート（ｓａｒｐｏｇｒｅｌａｔｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ））が挙げられる。
以下、化合物（Ｉ）の製造法について説明する。化合物（Ｉ）は、例えば、以下に詳述する反応式１、２、３、４、５、６、７、８あるいはこれらに準ずる方法によって製造することができる。
なお、下記の反応式１、２、３、４、５、６、７、８において、原料化合物として用いられる化合物は、それぞれ塩として用いてもよい。このような塩としては、化合物（Ｉ）の塩として例示したものが挙げられる。
以下の反応式１、２、３、４、５、６、７、８における各反応において、生成物は反応液のまま、あるいは粗生成物として次反応に用いることもできるが、常法に従って、反応混合物から単離することもでき、通常の分離手段（例、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー）により容易に精製することもできる。
下記の反応式１、２、３、４、５、６、７、８において、アルキル化反応、加水分解反応、アミノ化反応、エステル化反応、アミド化反応、エステル化反応、エーテル化反応、酸化反応、還元反応等を行う場合、これらの反応は、自体公知の方法に従って行われる。このような方法としては、例えば、オーガニック  ファンクショナル  グループ  プレパレーションズ（ＯＲＧＡＮＩＣ  ＦＵＮＣＴＩＯＮＡＬ  ＧＲＯＵＰ  ＰＲＥＰＡＲＡＴＩＯＮＳ）第２版、アカデミックプレス社（ＡＣＡＤＥＭＩＣ  ＰＲＥＳＳ，  ＩＮＣ．）１９８９年刊；コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーション（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ）ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ｉｎｃ．，１９８９年刊等に記載の方法等が挙げられる。
以下に反応で用いられる、総称で示される溶媒の説明を示す。
「ニトリル系溶媒」としては、例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル等が挙げられる。
「アミド系溶媒」としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン等が挙げられる。
「ハロゲン化炭化水素系溶媒」としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素等が挙げられる。
「エーテル系溶媒」としては、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等が挙げられる。
「芳香族系溶媒」としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、ピリジン等が挙げられる。
「脂肪族炭化水素系溶媒」としては、例えば、ヘキサン、ペンタン、シクロヘキサン等が挙げられる。
「スルホキシド系溶媒」としては、例えば、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）等が挙げられる。
「アルコール系溶媒」としては、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノール、ブタノール、イソブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール等が挙げられる。
「エステル系溶媒」としては、例えば、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル、酢酸ｔｅｒｔ−ブチル等が挙げられる。
「ケトン系溶媒」としては、例えば、アセトン、メチルエチルケトン等が挙げられる。
「有機酸系溶媒」としては、例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸等が挙げられる。
以下の反応で用いられる、総称で示される塩基の説明を示す。
「無機塩基類」としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウム等が挙げられる。
「塩基性塩類」としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等が挙げられる。
「芳香族アミン類」としては、例えば、ピリジン、イミダゾール、２，６−ルチジン等が挙げられる。
「第３級アミン類」としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン］、ＤＢＮ（１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン）等が挙げられる。
「アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水素化物類」としては、例えば、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウム等が挙げられる。
「金属アミド類」としては、例えば、リチウムアミド、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジシクロヘキシルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド等が挙げられる。
「アルキル金属類」としては、例えば、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、メチルマグネシウムブロミド等が挙げられる。
「アリール金属類」としては、例えば、フェニルリチウム、フェニルマグネシウムブロミド等が挙げられる。
「金属アルコキシド類」としては、例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等が挙げられる。
＜反応式１＞
2007013691.tif 000005
＜反応式２＞
2007013691.tif 000006
＜反応式３＞
2007013691.tif 000007
＜反応式４＞
2007013691.tif 000008
＜反応式５＞
2007013691.tif 000009
＜反応式６＞
2007013691.tif 000010
＜反応式７＞
2007013691.tif 000011
＜反応式８＞
2007013691.tif 000012
式中、Ｅ、Ｄ、Ａ、環Ｐ、環Ｑおよび環Ｒはそれぞれ前記と同意義を示す。
Ｒａ、Ｒａ’、Ｒｂ、Ｒｃ、ＲｄおよびＲｅは、同一または異なってそれぞれ水素原子または置換基を示し、当該「置換基」としては、例えば、前記Ｅで示される「置換されていてもよい環状基」における「環状基」の置換基として例示したものが挙げられる。
ＹおよびＹ’は置換されていてもよい直鎖状Ｃ１−３アルキレンを示し、当該「直鎖状Ｃ１−３アルキレン」としては、例えば、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−が挙げられる。また、置換基としては、例えば、前記Ｅで示される「置換されていてもよい環状基」における「環状基」の置換基として例示したものが挙げられる。
Ｚは脱離基を示し、当該「脱離基」としては、例えば、ハロゲン原子、スルホニル化されたヒドロキシ基（例、トルエンスルホニルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基）等が挙げられる。
Ａ’はＮまたはＣを示す。
１）Ａ’がＮのとき、
Ｘは、例えば、前記Ｅで示される「置換されていてもよい環状基」における「環状基」の置換基として例示したもののうち、ペプチド化学等で一般的に用いられるようなアミノ保護基等を示し、
Ｘ’は水素原子を示し、
ＧはＣを示し、
Ｘ”は、オキソ基、ハロゲン原子、スルホニル化されたヒドロキシ基（例、トルエンスルホニルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基）等を示す。
２）Ａ’がＣのとき、
Ｘは、通常有機合成で用いられるようなオキソ基の保護基、例えば、環状アセタール（例、１，３−ジオキサン）、非環状アセタール（例、ジ−Ｃ１−６アルキルアセタール）等を示し、
Ｘ’はオキソ基を示し、
ＧはＮを示し、
Ｘ”は水素原子を示す。
Ｊは、例えば、前記Ｅで示される「置換されていてもよい環状基」における「環状基」の置換基として例示したもののうち、ペプチド化学等で一般的に用いられるような水酸基の保護基を示す。
Ｌは、例えば、前記Ｅで示される「置換されていてもよい環状基」における「環状基」の置換基として例示したもののうち、ペプチド化学等で一般的に用いられるようなメルカプト基の保護基を示す。
Ｗは、Ｏ、ＮＲｃ、Ｓを示す。ただし、ＷがＮＲｃの時、化合物（ＩＶｉ）はＷＯ２００６／０５３０２４Ａ２に公知の方法に準じて製造することもできる。
化合物（ＩＩＩａ）は、例えば、化合物（ＩＩ）のアルキル化反応によって製造することができる。
アルキル化反応は、自体公知の方法、例えば、ジャーナル  オブ  メディシナル  ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）２４３９−２４４１頁、１９９８年等に記載の方法、あるいはこれに準ずる方法に従って行うことができる。
化合物（ＩＩ）は市販されているものを容易に入手でき、また、自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することもできる。
本反応は、化合物（ＩＩ）とアルキル化剤を塩基の存在下、不活性溶媒中で反応させることによって行われる。
上記「アルキル化剤」としては、例えば、シアノアルキルハライド（例、ブロモアセトニトリル）、アルケニルニトリル（例、アクリロニトリル）等が挙げられる。「アルキル化剤」の使用量は化合物（ＩＩ）に対して、通常１ないし５当量、好ましくは１ないし１．５当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、エーテル系溶媒、芳香族系溶媒、脂肪族炭化水素系溶媒等が挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでもエーテル系溶媒等が好ましい。
上記「塩基」としては、例えば、「アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水素化物類」、「金属アミド類」、「アルキル金属類」、「アリール金属類」等が挙げられる。「塩基」の使用量は化合物（ＩＩ）に対して、通常１ないし１０当量、好ましくは１ないし１．５当量である。
反応温度は、通常−１００℃ないし１５０℃、好ましくは−７８℃ないし１００℃である。
反応時間は、通常５分間ないし４８時間、好ましくは３０分間ないし２４時間である。
化合物（ＩＩＩｂ）は、例えば、化合物（ＩＩ）のアルキル化反応によって製造することができる。
アルキル化反応は、自体公知の方法、例えば、ジャーナル  オブ  メディシナル  ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）２４３９−２４４１頁、１９９８年等に記載の方法、あるいはこれに準ずる方法に従って行うことができる。
本反応は、化合物（ＩＩ）とアルキル化剤を塩基の存在下、不活性溶媒中で反応させることによって行われる。
上記「アルキル化剤」としては、例えば、アルケニルハライド（例、アリルブロミド）等が挙げられる。「アルキル化剤」の使用量は化合物（ＩＩ）に対して、通常１ないし５当量、好ましくは１ないし１．５当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、エーテル系溶媒、芳香族系溶媒、脂肪族炭化水素系溶媒等が挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでもエーテル系溶媒等が好ましい。
上記「塩基」としては、例えば、「アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水素化物類」、「金属アミド類」、「アルキル金属類」、「アリール金属類」等が挙げられる。「塩基」の使用量は化合物（ＩＩ）に対して、通常１ないし１０当量、好ましくは１ないし１．５当量である。
反応温度は、通常−１００℃ないし１５０℃、好ましくは−７８℃ないし１００℃である。
反応時間は、通常５分間ないし４８時間、好ましくは３０分間ないし２４時間である。
化合物（ＩＩＩｃ）は、例えば、化合物（ＩＩ）のアルキル化反応によって製造することができる。
アルキル化反応は、自体公知の方法、例えば、ジャーナル  オブ  メディシナル  ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）２４３９−２４４１頁、１９９８年等に記載の方法、あるいはこれに準ずる方法に従って行うことができる。
本反応は、化合物（ＩＩ）とアルキル化剤を塩基の存在下、不活性溶媒中で反応させることによって行われる。
上記「アルキル化剤」としては、例えば、アルケニルアルデヒド（例、アクロレイン）、アルケニルケトン（例、メチルビニルケトン）等が挙げられる。「アルキル化剤」の使用量は化合物（ＩＩ）に対して、通常１ないし５当量、好ましくは１ないし１．５当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、エーテル系溶媒、芳香族系溶媒、脂肪族炭化水素系溶媒等が挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでもエーテル系溶媒等が好ましい。
上記「塩基」としては、例えば、「アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水素化物類」、「金属アミド類」、「アルキル金属類」、「アリール金属類」等が挙げられる。「塩基」の使用量は化合物（ＩＩ）に対して、通常１ないし１０当量、好ましくは１ないし１．５当量である。
反応温度は、通常−１００℃ないし１５０℃、好ましくは−７８℃ないし１００℃である。
反応時間は、通常５分間ないし４８時間、好ましくは３０分間ないし２４時間である。
化合物（ＩＩＩｃ）は、例えば、化合物（ＩＩＩｂ）の酸化開裂反応によっても製造することができる。
酸化開裂反応は、自体公知の方法、例えば、ヘテロサイクルズ（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ）２２６３−２２６７頁、１９９２年等に記載の方法、あるいはこれに準ずる方法に従って行うことができる。
本反応は、化合物（ＩＩＩｂ）と酸化剤を不活性溶媒中で反応させることによって行われる。
上記「酸化剤」としては、例えば、オゾン、過マンガン酸カリウム、過ヨウ素酸ナトリウム、四酸化オスミウム等が挙げられる。「酸化剤」の使用量は化合物（ＩＩＩｂ）に対して、通常１ないし５当量、好ましくは１ないし１．５当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、アルコール系溶媒、ニトリル系溶媒、アミド系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒等が挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでもハロゲン化炭化水素系溶媒等が好ましい。
反応温度は、通常−１００℃ないし５０℃、好ましくは−７８℃ないし０℃である。
反応時間は、通常５分間ないし４８時間、好ましくは３０分間ないし２４時間である。
化合物（ＩＩＩｄ）は、例えば、化合物（ＩＩ）のアルキル化反応によって製造することができる。
アルキル化反応は、自体公知の方法、例えば、ジャーナル  オブ  メディシナル  ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）２４３９−２４４１頁、１９９８年等に記載の方法、あるいはこれに準ずる方法に従って行うことができる。
本反応は、化合物（ＩＩ）とアルキル化剤を塩基の存在下、不活性溶媒中で反応させることによって行われる。
上記「アルキル化剤」としては、例えば、アラルキルハライド（例、ベンジルブロミド）、アラルキルアルデヒド（例、フェニルアセトアルデヒド）等が挙げられる。「アルキル化剤」の使用量は化合物（ＩＩ）に対して、通常１ないし５当量、好ましくは１ないし１．５当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、エーテル系溶媒、芳香族系溶媒、脂肪族炭化水素系溶媒等が挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでもエーテル系溶媒等が好ましい。
上記「塩基」としては、例えば、「アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水素化物類」、「金属アミド類」、「アルキル金属類」、「アリール金属類」等が挙げられる。「塩基」の使用量は化合物（ＩＩ）に対して、通常１ないし１０当量、好ましくは１ないし１．５当量である。
反応温度は、通常−１００℃ないし１５０℃、好ましくは−７８℃ないし１００℃である。
反応時間は、通常５分間ないし４８時間、好ましくは３０分間ないし２４時間である。
化合物（ＩＩＩｅ）は、例えば、化合物（ＩＩＩｄ）の加水分解反応によって製造することができる。
本反応は、化合物（ＩＩＩｄ）と塩基を不活性溶媒中で反応させることによって行われる。
上記「塩基」としては、例えば、「無機塩基類」等が挙げられる。「塩基」の使用量は化合物（ＩＩＩｄ）に対して、通常１ないし１０当量、好ましくは１ないし１．５当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、アルコール系溶媒、ニトリル系溶媒、芳香族系溶媒、脂肪族炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒、アミド系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒等が挙げられる。これらは、水と適宜の割合で混合して用いるのが好ましい。なかでも含水のアルコール系溶媒が好ましい。
反応温度は、通常−７８℃ないし１５０℃、好ましくは−２０℃ないし１００℃である。
反応時間は、通常５分間ないし１００時間、好ましくは３０分間ないし２４時間である。
化合物（ＩＩＩｆ）は、例えば、化合物（ＩＩ）のアルキル化反応によって製造することができる。
アルキル化反応は、自体公知の方法、例えば、ジャーナル  オブ  メディシナル  ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）２４３９−２４４１頁、１９９８年等に記載の方法、あるいはこれに準ずる方法に従って行うことができる。
本反応は、化合物（ＩＩ）とアルキル化剤を塩基の存在下、不活性溶媒中で反応させることによって行われる。
上記「アルキル化剤」としては、例えば、（アルコキシカルボニル）アルキルハライド（例、ブロモ酢酸エチルエステル）、アルケニルエステル（例、アクリル酸メチルエステル）等が挙げられる。「アルキル化剤」の使用量は化合物（ＩＩ）に対して、通常１ないし５当量、好ましくは１ないし１．５当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、エーテル系溶媒、芳香族系溶媒、脂肪族炭化水素系溶媒等が挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでもエーテル系溶媒等が好ましい。
上記「塩基」としては、例えば、「アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水素化物類」、「金属アミド類」、「アルキル金属類」、「アリール金属類」等が挙げられる。「塩基」の使用量は化合物（ＩＩ）に対して、通常１ないし１０当量、好ましくは１ないし１．５当量である。
反応温度は、通常−１００℃ないし１５０℃、好ましくは−７８℃ないし１００℃である。
反応時間は、通常５分間ないし４８時間、好ましくは３０分間ないし２４時間である。
化合物（ＩＩＩｇ）は、例えば、化合物（ＩＩＩｆ）の加水分解反応によって製造することができる。
本反応は、化合物（ＩＩＩｆ）と塩基を不活性溶媒中で反応させることによって行われる。
上記「塩基」としては、例えば、「無機塩基類」等が挙げられる。「塩基」の使用量は化合物（ＩＩＩｆ）に対して、通常１ないし１０当量、好ましくは１ないし１．５当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、アルコール系溶媒、ニトリル系溶媒、芳香族系溶媒、脂肪族炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒、アミド系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒等が挙げられる。これらは、水と適宜の割合で混合して用いるのが好ましい。なかでも含水のアルコール系溶媒が好ましい。
反応温度は、通常−７８℃ないし１５０℃、好ましくは−２０℃ないし１００℃である。
反応時間は、通常５分間ないし１００時間、好ましくは３０分間ないし２４時間である。
また、本反応は、化合物（ＩＩＩｆ）を金属触媒および水素源の存在下、不活性溶媒中で反応させることによって行うこともできる。
上記「金属触媒」としては、例えば、パラジウム−炭素、パラジウム黒、塩化パラジウム、酸化白金、白金黒、白金−パラジウム、ラネーニッケル、ラネーコバルト等が挙げられる。「金属触媒」の使用量は化合物（ＩＩＩｆ）に対して、通常０．００１〜１０００当量、好ましくは０．０１〜１００当量である。
上記「水素源」としては、例えば、水素ガス、ギ酸、ギ酸アミン塩、ホスフィン酸塩、ヒドラジン等が挙げられる。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、アルコール系溶媒、ニトリル系溶媒、芳香族系溶媒、脂肪族炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒、アミド系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒等が挙げられる。これらは、水と適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでもアルコール系溶媒が好ましい。
反応温度は、通常−７０〜１５０℃、好ましくは−２０〜１００℃である。
反応時間は、通常０．１〜１００時間、好ましくは０．１〜４０時間である。
化合物（ＩＩＩｈ）は、例えば、化合物（ＩＩＩｇ）のアミド化反応によって製造することができる。
上記「アミド化反応」には、下記の「脱水縮合剤を用いる方法」および「カルボン酸の反応性誘導体を用いる方法」等が含まれる。
ｉ）脱水縮合剤を用いる方法
化合物（ＩＩＩｇ）と化合物（Ｘ）を脱水縮合剤の存在下、不活性溶媒中で反応させることによって行われる。必要に応じ、触媒量ないし５当量の１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、触媒量ないし５当量の塩基等の存在下に反応を行ってもよい。
化合物（Ｘ）は市販されているものを容易に入手でき、また、自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することもできる。
化合物（Ｘ）の使用量は化合物（ＩＩＩｇ）に対して、通常１ないし５当量、好ましくは１ないし１．５当量である。
上記「脱水縮合剤」としては、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ・ＨＣｌ）等が挙げられる。なかでもＥＤＣ・ＨＣｌが好ましい。
「脱水縮合剤」の使用量は化合物（ＩＩＩｇ）に対して、通常１ないし１０当量、好ましくは１ないし５当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、ニトリル系溶媒、アミド系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒等が挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでもアミド系溶媒が好ましい。
上記「塩基」としては、例えば、「芳香族アミン類」、「第３級アミン類」等が挙げられる。
反応温度は、通常−７０〜１５０℃、好ましくは−２０〜１００℃である。
反応時間は、通常０．１〜１００時間、好ましくは１〜４８時間である。
ｉｉ）カルボン酸の反応性誘導体を用いる方法
化合物（ＩＩＩｇ）の反応性誘導体と１ないし５当量（好ましくは１ないし３当量）の化合物（Ｘ）とを不活性溶媒中で反応させる。必要に応じ、１ないし１０当量、好ましくは１ないし３当量の塩基の存在下に反応を行ってもよい。
化合物（ＩＩＩｇ）の「反応性誘導体」としては、例えば、酸ハライド（例、酸クロリド、酸ブロミド）、混合酸無水物（例、Ｃ１−６アルキル−カルボン酸、Ｃ６−１０アリール−カルボン酸、Ｃ１−６アルキル炭酸等との酸無水物）、活性エステル（例、置換基を有していてもよいフェノール、ＨＯＢｔ、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド等とのエステル）等が挙げられる。
上記「置換基を有していてもよいフェノール」における「置換基」としては、例えば、前記Ｅで示される「置換されていてもよい環状基」における「環状基」の置換基として例示したものが挙げられる。
また、「置換基を有していてもよいフェノール」の具体例としては、例えば、フェノール、ペンタクロロフェノール、ペンタフルオロフェノール、ｐ−ニトロフェノール等が挙げられる。
反応性誘導体は、好ましくは酸ハライドである。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、エーテル系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、芳香族系溶媒、脂肪族炭化水素系溶媒、ニトリル系溶媒、アミド系溶媒、ケトン系溶媒、スルホキシド系溶媒、水等が挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでもアセトニトリル、ＴＨＦ、ジクロロメタン、クロロホルム等が好ましい。
上記「塩基」としては、例えば、「芳香族アミン類」、「第３級アミン類」等が好ましい。
反応温度は、通常−２０〜１００℃、好ましくは−２０℃ないし５０℃である。
反応時間は、通常５分間ないし４０時間、好ましくは３０分間ないし１８時間である。
化合物（ＩＩＩｉ）は、例えば、化合物（ＩＩ）のアルキル化反応によって製造することができる。
本反応は、前記化合物（ＩＩＩａ）を製造する際の化合物（ＩＩ）のアルキル化反応と同様にして行うことができる。
化合物（ＩＩＩｊ）は、例えば、化合物（ＸＸＩＸ）の加水分解反応によって製造することができる。
本反応は、化合物（ＸＸＩＸ）と塩基または酸を、不活性溶媒中で反応させることによって行われる。
上記「塩基」としては、例えば、「無機塩基類」等が挙げられる。「塩基」の使用量は化合物（ＸＸＩＸ）に対して、通常１ないし１０当量、好ましくは１ないし１．５当量である。
上記「酸」としては、例えば、有機酸類、塩酸、硫酸等が挙げられる。「酸」の使用量は化合物（ＸＸＩＸ）に対して、通常１ないし５０当量、好ましくは１ないし１０当量である。
上記「有機酸類」としては、ギ酸、酢酸等が挙げられる。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、アルコール系溶媒、ニトリル系溶媒、芳香族系溶媒、脂肪族炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒、アミド系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒等が挙げられる。これらは、水と適宜の割合で混合して用いるのが好ましい。なかでも含水のアルコール系溶媒が好ましい。
反応温度は、通常−７８℃ないし１５０℃、好ましくは−２０℃ないし１００℃である。
反応時間は、通常５分間ないし１００時間、好ましくは３０分間ないし２４時間である。
化合物（ＩＩＩｊ）は、例えば、化合物（ＸＸＸＩＩＩ）の脱保護反応によっても製造することができる。
保護基の除去方法は、自体公知の方法、例えば、プロテクティブ  グループス  イン  オーガニック  シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ刊（１９８０）に記載の方法等に準じて行うことができる。
具体的には、酸、塩基、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、Ｎ−メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウム、トリアルキルシリルハライド（例、トリメチルシリルヨージド、トリメチルシリルブロミド）等を使用する方法、還元法等が挙げられる。
化合物（ＩＶａ）は、例えば、化合物（ＩＩＩａ）の還元反応によって製造することができる。
還元反応は、自体公知の方法、例えば、バイオオーガニック  アンド  メディシナル  ケミストリー（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）２９４５−２９５２頁、１９９９年等に記載の方法、あるいはこれに準ずる方法に従って行うことができる。
本反応では、化合物（ＩＩＩａ）と還元剤を不活性溶媒中で反応させることによって行われる。
上記「還元剤」としては、例えば、金属水素化合物（例、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム、水素化ジイソブチルアルミニウム）、金属水素錯化合物（例、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化アルミニウムナトリウム）等が挙げられる。「還元剤」の使用量は化合物（ＩＩＩａ）に対して、通常０．１ないし２０当量、好ましくは１ないし５当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、アルコール系溶媒、芳香族系溶媒、脂肪族炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒、エステル系溶媒、アミド系溶媒等が挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常−７０〜１５０℃、好ましくは−２０〜１００℃である。
反応時間は、通常０．１〜１００時間、好ましくは０．１〜４０時間である。
また、本反応は、化合物（ＩＩＩａ）を金属触媒および水素源の存在下、不活性溶媒中で反応させることによって行うこともできる。
上記「金属触媒」としては、例えば、パラジウム−炭素、パラジウム黒、塩化パラジウム、酸化白金、白金黒、白金−パラジウム、ラネーニッケル、ラネーコバルト等が挙げられる。「金属触媒」の使用量は化合物（ＩＩＩａ）に対して、通常０．００１〜１０００当量、好ましくは０．０１〜１００当量である。
上記「水素源」としては、例えば、水素ガス、ギ酸、ギ酸アミン塩、ホスフィン酸塩、ヒドラジン等が挙げられる。
上記「不活性溶媒」としては、前記還元剤を用いる還元反応において例示したものが挙げられる。
反応温度および反応時間は、前記還元剤を用いる還元反応と同様である。
本反応は、必要によりアンモニア（例、アンモニア水、アンモニア−エタノール）の存在下に行ってもよい。アンモニアの存在下に反応を行うことにより、副反応が抑制され、化合物（ＩＶａ）を高収率で製造することができる。
化合物（ＩＶｂ）は、例えば、化合物（ＩＶａ）のアルキル化反応によって製造することができる。
アルキル化反応は、自体公知の方法、例えば、ジャーナル  オブ  オーガニック  ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）２４４１−２４５０頁、２００４年等に記載の方法、あるいはこれに準ずる方法に従って行うことができる。
本反応は、化合物（ＩＶａ）と化合物（ＩＸ）とを塩基の存在下、不活性溶媒中で反応させることによって行われる。
化合物（ＩＸ）は市販されているものを容易に入手でき、また、自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することもできる。
化合物（ＩＸ）の使用量は化合物（ＩＶａ）に対して、通常１ないし５当量、好ましくは１ないし１．５当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、ニトリル系溶媒、アミド系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒等が挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでもＴＨＦ、ＤＭＦ等が好ましい。
上記「塩基」としては、例えば、「アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水素化物類」等が挙げられる。「塩基」の使用量は化合物（ＩＶａ）に対して、通常１ないし１０当量、好ましくは１ないし１．５当量である。
反応温度は、通常−１００℃ないし１５０℃、好ましくは０℃ないし１００℃である。
反応時間は、通常５分間ないし４８時間、好ましくは３０分間ないし２４時間である。
化合物（ＩＶｃ）は、例えば、化合物（ＩＩＩｃ）の還元的アミノ化反応によって製造することができる。
還元的アミノ化反応は、自体公知の方法、例えば、テトラヘドロン  レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．）８３４５−８３４９頁、２００１年等に記載の方法、あるいはこれに準ずる方法に従って行うことができる。
本反応は、化合物（ＩＩＩｃ）と化合物（Ｘ）とを還元剤の存在下、不活性溶媒中で反応させることによって行われる。必要に応じ、１ないし５０当量の有機酸類の存在下で反応を行ってもよい。
化合物（Ｘ）の使用量は化合物（ＩＩＩｃ）に対して、通常１ないし５当量、好ましくは２ないし４当量である。
上記「還元剤」としては、例えば、金属水素化合物（例、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム、水素化ジイソブチルアルミニウム）、金属水素錯化合物（例、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化アルミニウムナトリウム）等が挙げられる。「還元剤」の使用量は化合物（ＩＩＩｃ）に対して、通常０．１ないし２０当量、好ましくは１ないし５当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、アルコール系溶媒、ニトリル系溶媒、アミド系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒等が挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでもＴＨＦ、ジクロロメタン等が好ましい。
上記「有機酸類」としては、例えば、酢酸等が挙げられる。
反応温度は、通常−７８℃ないし１００℃、好ましくは０℃ないし５０℃である。
反応時間は、通常５分間ないし４８時間、好ましくは３０分間ないし２４時間である。
化合物（ＩＶｄ）のうち、Ｒｄが水素原子である化合物は、例えば、化合物（ＩＩＩｃ）の還元反応によって製造することができる。
本反応は、化合物（ＩＩＩｃ）と還元剤を不活性溶媒中で反応させることによって行われる。
上記「還元剤」としては、例えば、金属水素化合物（例、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム、水素化ジイソブチルアルミニウム）、金属水素錯化合物（例、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化アルミニウムナトリウム）等が挙げられる。「還元剤」の使用量は化合物（ＩＩＩｃ）に対して、通常０．１ないし２０当量、好ましくは１ないし５当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、ニトリル系溶媒、芳香族系溶媒、炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒、アミド系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒等が挙げられる。これらの溶媒は、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでもＴＨＦ等が好ましい。
反応温度は、通常−７８℃ないし１５０℃、好ましくは−２０℃ないし１００℃である。
反応時間は、通常５分間ないし４８時間、好ましくは３０分間ないし２４時間である。
化合物（ＩＶｄ）のうちＲｄが水素原子以外である化合物は、例えば、化合物（ＩＩＩｃ）の付加反応によって製造することができる。
本反応は、化合物（ＩＩＩｃ）と有機金属試薬を不活性溶媒中で反応させることによって行われる。
上記「有機金属試薬」としては、例えば、有機グリニャール試薬（例、メチルマグネシウムブロミド）、有機リチウム試薬（例、メチルリチウム）等が挙げられる。「有機金属試薬」の使用量は化合物（ＩＩＩｃ）に対して、通常０．１ないし２０当量、好ましくは１ないし５当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、ニトリル系溶媒、芳香族系溶媒、炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒、アミド系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒等が挙げられる。これらの溶媒は、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでもＴＨＦ等が好ましい。
反応温度は、通常−７８℃ないし１５０℃、好ましくは−２０℃ないし１００℃である。
反応時間は、通常５分間ないし４８時間、好ましくは３０分間ないし２４時間である。
化合物（ＩＶｄ）は、例えば、化合物（ＩＩ）と化合物（ＸＸＸＩ）とを反応させることによって製造することもできる。
本反応は、化合物（ＩＩ）と化合物（ＸＸＸＩ）を塩基の存在下、不活性溶媒中で反応させることによって行われる。
上記「塩基」としては、「アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水素化物類」、「金属アミド類」、「アルキル金属類」、「アリール金属類」等が挙げられる。「塩基」の使用量は化合物（ＩＩ）に対して、通常１ないし１０当量、好ましくは１ないし１．５当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、ニトリル系溶媒、芳香族系溶媒、炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒、アミド系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒等が挙げられる。これらの溶媒は、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでもＴＨＦ等が好ましい。
反応温度は、通常−７８℃ないし１５０℃、好ましくは−２０℃ないし１００℃である。
反応時間は、通常５分間ないし４８時間、好ましくは３０分間ないし２４時間である。
化合物（ＸＸＸＩ）は市販されているものを容易に入手でき、また、自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することもできる。
化合物（ＩＶｅ）は、例えば、化合物（ＩＩＩｅ）のフリーデルクラフツ反応によって製造することができる。
本反応は、化合物（ＩＩＩｅ）とカルボン酸の活性化剤をルイス酸の存在下、不活性溶媒中で反応させることによって行われる。
上記「カルボン酸の活性化剤」としては、例えば、塩化チオニル、臭化チオニル、塩化オキザリル等が挙げられる。
上記「ルイス酸」としては、例えば、塩化アルミニウム、ボロントリフルオリドジエチルエーテラート等が挙げられる。
「カルボン酸の活性化剤」ないし「ルイス酸」の使用量は化合物（ＩＩＩｅ）に対して、通常１ないし２０当量、好ましくは１ないし１０当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒等が挙げられる。これらの溶媒は、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでもジクロロメタン、ジクロロエタン等が好ましい。
反応温度は、通常−７８℃ないし１５０℃、好ましくは−２０℃ないし１００℃である。
反応時間は、通常５分間ないし１００時間、好ましくは３０分間ないし２４時間である。
本反応は、化合物（ＩＩＩｅ）とカルボン酸の活性化剤から調製される反応性誘導体を単離した後、ルイス酸の存在下、不活性溶媒中で反応させることによって行うこともできる。
化合物（ＩＶｆ）は、例えば、化合物（ＩＩＩｈ）の環化反応によって製造することができる。
環化反応は、自体公知の方法、例えば、ジャーナル  オブ  メディシナル  ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）４１１８−４１２９頁、１９９８年等に記載の方法、あるいはこれに準ずる方法に従って行うことができる。
本反応は、化合物（ＩＩＩｈ）と塩基を不活性溶媒中で反応させることによって行われる。
上記「塩基」としては、「アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水素化物類」等が挙げられる。「塩基」の使用量は化合物（ＩＩＩｈ）に対して、通常１ないし１０当量、好ましくは１ないし１．５当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、ニトリル系溶媒、芳香族系溶媒、脂肪族炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒、アミド系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒等が挙げられる。これらの溶媒は、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでもアミド系溶媒が好ましい。
反応温度は、通常−１００℃ないし１５０℃、好ましくは０℃ないし１００℃である。
反応時間は、通常５分間ないし４８時間、好ましくは３０分間ないし２４時間である。
化合物（ＩＶｇ）は、例えば、化合物（ＩＩＩｉ）の環化反応によって製造することができる。
環化反応は、自体公知の方法、例えば、ジャーナル  オブ  オーガニック  ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）８２０−８２６頁、１９９０年等に記載の方法、あるいはこれに準ずる方法に従って行うことができる。
本反応は、化合物（ＩＩＩｉ）と塩基を不活性溶媒中で反応させることによって行われる。  上記「塩基」としては、「アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水素化物類」等が挙げられる。「塩基」の使用量は化合物（ＩＩＩｉ）に対して、通常１ないし１０当量、好ましくは１ないし１．５当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、ニトリル系溶媒、芳香族系溶媒、脂肪族炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒、アミド系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒等が挙げられる。これらの溶媒は、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでもアミド系溶媒が好ましい。
反応温度は、通常−１００℃ないし１５０℃、好ましくは０℃ないし１００℃である。
反応時間は、通常５分間ないし４８時間、好ましくは３０分間ないし２４時間である。
化合物（ＩＶｈ）は、例えば、化合物（ＸＸＶ）の環化反応によって製造することができる。
本反応は、化合物（ＸＸＶ）と塩基を不活性溶媒中で反応させることによって行われる。必要に応じ、触媒量ないし５当量の過酸化水素の存在下に反応を行ってもよい
上記「塩基」としては、例えば、「無機塩基類」等が挙げられる。「塩基」の使用量は化合物（ＸＸＶ）に対して、通常１ないし１０当量、好ましくは１ないし１．５当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、アルコール系溶媒、ニトリル系溶媒、芳香族系溶媒、脂肪族炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒、アミド系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒等が挙げられる。これらは、水と適宜の割合で混合して用いるのが好ましい。なかでも含水のアルコール系溶媒が好ましい。
反応温度は、通常−７８℃ないし１５０℃、好ましくは−２０℃ないし１００℃である。
反応時間は、通常５分間ないし１００時間、好ましくは３０分間ないし２４時間である。
化合物（ＩＶｉ）は、例えば、化合物（ＩＩＩｊ）の環化反応によって製造することができる。
本反応は、化合物（ＩＩＩｊ）とイソシアネート（以下、イソシアン酸エステルと表記する場合もある；例、エチルイソシアネート、イソプロピルイソシアネート）を塩基の存在下、不活性溶媒中で反応させることによって行われる。イソシアネートの使用量は化合物（ＩＩＩｊ）に対して、通常１ないし５当量、好ましくは１ないし２当量である。
上記「塩基」としては、「アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水素化物類」等が挙げられる。「塩基」の使用量は化合物（ＩＩＩｊ）に対して、通常０．５ないし１０当量、好ましくは０．５ないし１．５当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、ニトリル系溶媒、アミド系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒等が挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでもＴＨＦが好ましい。
反応温度は、通常−７８℃ないし５０℃、好ましくは室温ないし５０℃である。
反応時間は、通常５分間ないし４８時間、好ましくは３０分間ないし２４時間である。
化合物（Ｖ）は、例えば、化合物（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、（ＩＶｄ）、（ＩＶｅ）、（ＩＶｆ）、（ＩＶｇ）、（ＩＶｉ）または（ＸＸＩＩ）の脱保護反応によって製造することができる。
保護基の除去方法は、自体公知の方法、例えば、プロテクティブ  グループス  イン  オーガニック  シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ刊（１９８０）に記載の方法等に準じて行うことができる。
具体的には、酸、塩基、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、Ｎ−メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウム、トリアルキルシリルハライド（例、トリメチルシリルヨージド、トリメチルシリルブロミド）等を使用する方法、還元法等が挙げられる。
化合物（Ｖａ）は、例えば、化合物（ＩＶｈ）の脱保護反応によって製造することができる。
本反応は、前記化合物（ＩＶａ）の脱保護反応と同様にして行うことができる。
化合物（ＶＩＩ）は、例えば、化合物（ＩＩＩｈ）の脱保護反応によって製造することができる。
本反応は、前記化合物（ＩＶａ）の脱保護反応と同様にして行うことができる。
化合物（ＶＩＩＩａ）は、例えば、化合物（ＶＩＩ）と化合物（ＶＩａ）のカップリング反応によって製造することができる。
本反応は、化合物（ＶＩＩ）と化合物（ＶＩａ）を還元剤の存在下、不活性溶媒中で反応させることによって行われる。必要に応じ、１ないし５０当量の有機酸類の存在下で反応を行ってもよい。
化合物（ＶＩａ）は市販されているものを容易に入手でき、また、自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することもできる。
化合物（ＶＩａ）の使用量は化合物（ＶＩＩ）に対して、通常１ないし５当量、好ましくは１ないし４当量である。
上記「還元剤」としては、例えば、金属水素化合物（例、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム、水素化ジイソブチルアルミニウム）、金属水素錯化合物（例、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化アルミニウムナトリウム）等が挙げられる。「還元剤」の使用量は化合物（ＶＩＩ）に対して、通常０．１ないし２０当量、好ましくは１ないし５当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、アルコール系溶媒、ニトリル系溶媒、アミド系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒等が挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでもＴＨＦ、ジクロロメタン等が好ましい。
上記「有機酸類」としては、例えば、酢酸等が挙げられる。
反応温度は、通常−７８℃ないし５０℃、好ましくは室温ないし５０℃である。
反応時間は、通常５分間ないし４８時間、好ましくは３０分間ないし２４時間である。
化合物（ＸＩｂ）は、例えば、化合物（ＶＩＩＩａ）の脱保護反応によって製造することができる。
本反応は、前記化合物（ＩＶａ）の脱保護反応と同様にして行うことができる。
化合物（ＶＩＩＩ）は、例えば、化合物（ＸＩｂ）のアシル化反応によって製造することができる。
本反応は、前記化合物（ＩＩＩｇ）のアミド化反応と同様にして行うことができる。なお、化合物（ＸＩＩ）は市販されているものを容易に入手でき、また、自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することもできる。
化合物（ＶＩＩＩ）は、例えば、化合物（ＶＩＩ）と化合物（ＶＩ）のカップリング反応によって製造することもできる。
本反応は、前記化合物（ＶＩＩ）と化合物（ＶＩａ）のカップリング反応と同様にして行うことができる。なお、化合物（ＶＩ）は市販されているものを容易に入手でき、また、自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することもできる。
化合物（ＸＩａ）は、例えば、化合物（Ｉａ）、（Ｉｂ）または（Ｉｃ）の脱保護反応によって製造することができる。
本反応は、前記化合物（ＩＶａ）の脱保護反応と同様にして行うことができる。
化合物（ＸＩＶ）は、例えば、化合物（ＸＩＩＩ）のＫｎｏｅｖｅｎａｇｅｌ反応によって製造することができる。
Ｋｎｏｅｖｅｎａｇｅｌ反応は、自体公知の方法、例えば、ヘルベティカ  キミカ  アクタ（Ｈｅｌ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ）４５０−４６５頁、１９８３年等に記載の方法、あるいはこれに準ずる方法に従って行うことができる。
化合物（ＸＩＩＩ）は市販されているものを容易に入手でき、また、自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することもできる。
本反応は、化合物（ＸＩＩＩ）とマロン酸誘導体を酸と塩基の一方あるいは両方の存在下、不活性溶媒中で反応させることによって行われる。
上記「酸」としては、有機酸類やルイス酸類が挙げられる。「酸」の使用量は化合物（ＸＩＩＩ）に対して、通常１ないし１０当量、好ましくは１ないし１．５当量である。
上記「有機酸類」としては、例えば、酢酸等が挙げられる。
上記「ルイス酸類」としては、例えば、塩化チタン（ＩＶ）が挙げられる。
上記「塩基」としては、例えば、「芳香族アミン類」、「第２級アミン類」、「第３級アミン類」等が好ましい。「塩基」の使用量は化合物（ＸＩＩＩ）に対して、通常１ないし１０当量、好ましくは１ないし１．５当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、エーテル系溶媒、芳香族系溶媒、脂肪族炭化水素系溶媒等が挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでもエーテル系溶媒等が好ましい。
反応温度は、通常−１００℃ないし１５０℃、好ましくは−７８℃ないし１００℃である。
反応時間は、通常５分間ないし４８時間、好ましくは３０分間ないし２４時間である。
化合物（ＸＶ）は、例えば、化合物（ＸＩＶ）の還元反応によって製造することができる。
本反応は、化合物（ＸＩＶ）を金属触媒および水素源の存在下、不活性溶媒中で反応させることによって行われる。
上記「金属触媒」としては、例えば、パラジウム−炭素、パラジウム黒、塩化パラジウム、酸化白金、白金黒、白金−パラジウム、ラネーニッケル、ラネーコバルト等が挙げられる。「金属触媒」の使用量は化合物（ＸＩＶ）に対して、通常０．００１〜１０００当量、好ましくは０．０１〜１００当量である。
上記「水素源」としては、例えば、水素ガス、ギ酸、ギ酸アミン塩、ホスフィン酸塩、ヒドラジン等が挙げられる。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、アルコール系溶媒、ニトリル系溶媒、芳香族系溶媒、脂肪族炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒、アミド系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒等が挙げられる。これらは、水と適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでもアルコール系溶媒が好ましい。
反応温度は、通常−７０〜１５０℃、好ましくは−２０〜１００℃である。
反応時間は、通常０．１〜１００時間、好ましくは０．１〜４０時間である。
化合物（ＸＶＩ）は、例えば、化合物（ＸＶ）のアミノ基の保護基を脱保護することによって製造することができる。
本反応は、前記化合物（ＩＶａ）の脱保護反応と同様にして行うことができる。
化合物（ＸＶＩＩ）は、例えば、化合物（ＸＶＩ）のアルキル化反応によって製造することができる。
アルキル化反応は、自体公知の方法、例えば、ジャーナル  オブ  メディシナル  ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）２４３９−２４４１頁、１９９８年等に記載の方法、あるいはこれに準ずる方法に従って行うことができる。
本反応は、化合物（ＸＶＩ）とアルキル化剤を塩基の存在下、不活性溶媒中で反応させることによって行われる。
上記「アルキル化剤」としては、例えば、アルキルハライド（例、ベンジル３−ブロモプロピルエーテル）等が挙げられる。「アルキル化剤」の使用量は化合物（ＸＶＩ）に対して、通常１ないし５当量、好ましくは１ないし１．５当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、エーテル系溶媒、芳香族系溶媒、脂肪族炭化水素系溶媒等が挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでもエーテル系溶媒等が好ましい。
上記「塩基」としては、例えば、「アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水素化物類」、「金属アミド類」、「アルキル金属類」、「アリール金属類」等が挙げられる。「塩基」の使用量は化合物（ＸＶＩ）に対して、通常１ないし１０当量、好ましくは１ないし１．５当量である。
反応温度は、通常−１００℃ないし１５０℃、好ましくは−７８℃ないし１００℃である。
反応時間は、通常５分間ないし４８時間、好ましくは３０分間ないし２４時間である。
化合物（ＸＶＩＩＩ）は、例えば、化合物（ＸＶＩＩ）のアルキル化反応によって製造することができる。
アルキル化反応は、自体公知の方法、例えば、ジャーナル  オブ  オーガニック  ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）２４４１−２４５０頁、２００４年等に記載の方法、あるいはこれに準ずる方法に従って行うことができる。
本反応は、化合物（ＸＶＩＩ）と化合物（ＩＸ）とを塩基の存在下、不活性溶媒中で反応させることによって行われる。
化合物（ＩＸ）の使用量は化合物（ＸＶＩＩ）に対して、通常１ないし５当量、好ましくは１ないし１．５当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、ニトリル系溶媒、アミド系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒等が挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでもＴＨＦ、ＤＭＦ等が好ましい。
上記「塩基」としては、例えば、「アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水素化物類」等が挙げられる。「塩基」の使用量は化合物（ＸＶＩＩ）に対して、通常１ないし１０当量、好ましくは１ないし１．５当量である。
反応温度は、通常−１００℃ないし１５０℃、好ましくは０℃ないし１００℃である。
反応時間は、通常５分間ないし４８時間、好ましくは３０分間ないし２４時間である。
化合物（ＸＩＸ）は、例えば、化合物（ＸＶＩＩ）の還元反応によって製造することができる。
本反応では、化合物（ＸＶＩＩ）を還元剤の存在下、不活性溶媒中で反応させることによって行われる。
上記「還元剤」としては、例えば、金属水素化合物（例、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム、水素化ジイソブチルアルミニウム）、金属水素錯化合物（例、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化アルミニウムナトリウム）等が挙げられる。
「還元剤」の使用量は化合物（ＸＶＩＩ）に対して、通常０．１ないし２０当量、好ましくは１ないし５当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、アルコール系溶媒、芳香族系溶媒、脂肪族炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒、エステル系溶媒、アミド系溶媒等が挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常−７０〜１５０℃、好ましくは−２０〜１００℃である。
反応時間は、通常０．１〜１００時間、好ましくは０．１〜４０時間である。
化合物（ＸＩＸ）は、化合物（ＸＶＩＩ）から化合物（ＸＩＸ）を製造する方法と同様の方法を用いて、化合物（ＸＶＩＩＩ）から製造することもできる。
化合物（ＸＩＸａ）は、例えば、化合物（ＸＩＸ）の置換反応によって製造することができる。
本反応では、化合物（ＸＩＸ）を水酸基活性化剤で活性誘導体に変換した後、窒素求核剤を不活性溶媒中で反応させることによって行われる。必要に応じ、１当量ないし５当量の塩基等の存在下に反応を行ってもよい。
上記「水酸基活性化剤」としては、例えば、メタンスルホニルクロリド、パラトルエンスルホニルクロリド等が挙げられる。水酸基活性化剤の使用量は化合物（ＸＩＸ）に対して、通常１ないし１０当量、好ましくは１ないし１．５当量である。
上記「窒素求核剤」としては、例えば、アジ化ナトリウム、アジ化リチウム、アジ化ジフェニルホスホリル等が挙げられる。「窒素求核剤」の使用量は化合物（ＸＩＸ）に対して、通常１ないし１０当量、好ましくは１ないし５当量である。
上記「塩基」としては、例えば、「芳香族アミン類」、「第３級アミン類」等が挙げられる。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、芳香族系溶媒、脂肪族炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒、エステル系溶媒、アミド系溶媒等が挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は何れも、通常−７０〜１５０℃、好ましくは−２０〜１００℃である。
反応時間は何れも、通常０．１〜１００時間、好ましくは０．１〜４０時間である。
化合物（ＸＩＸｂ）は、例えば、化合物（ＸＩＸａ）の還元反応によって製造することができる。
本反応は、前記化合物（ＩＩＩａ）の還元反応と同様にして行うことができる。
化合物（ＸＸ）は、例えば、化合物（ＸＩＸ）の置換反応によって製造することができる。
本反応では、化合物（ＸＩＸ）を水酸基活性化剤で活性誘導体に変換した後、窒素求核剤を不活性溶媒中で反応させることによって行われる。必要に応じ、１当量ないし５当量の塩基等の存在下に反応を行ってもよい。
上記「水酸基活性化剤」としては、例えば、シアノメチレントリ−ｎ−ブチルホスホラン、アゾジカルボン酸ジエチルとトリフェニルホスフィン等が挙げられる。「水酸基活性化剤」の使用量は化合物（ＸＩＸ）に対して、通常１ないし１０当量、好ましくは１ないし１．５当量である。
上記「窒素求核剤」としては、例えば、ニトロベンゼンスルホンアミド、パラトルエンスルホンアミド等が挙げられる。「窒素求核剤」の使用量は化合物（ＸＩＸ）に対して、通常１ないし１０当量、好ましくは１ないし５当量である。
上記「塩基」としては、例えば、「芳香族アミン類」、「第３級アミン類」等が挙げられる。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、芳香族系溶媒、脂肪族炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒、エステル系溶媒、アミド系溶媒等が挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は何れも、通常−７０〜１５０℃、好ましくは−２０〜１００℃である。
反応時間は何れも、通常０．１〜１００時間、好ましくは０．１〜４０時間である。
また、化合物（ＸＸ）は、例えば、化合物（ＸＩＸｂ）の保護反応によって製造することもできる。
保護の方法は、自体公知の方法、例えば、プロテクティブ  グループス  イン  オーガニック  シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ刊（１９８０）に記載の方法等に準じて行うことができる。
具体的には、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル、クロロギ酸ベンジルとトリエチルアミン、無水酢酸とピリジンを用いる方法等が挙げられる。
化合物（ＸＸＩ）は、例えば、化合物（ＸＸ）の脱保護反応によって製造することができる。
本反応は、前記化合物（ＩＶａ）の脱保護反応と同様にして行うことができる。
化合物（ＸＸＩＩ）は、例えば、化合物（ＸＸＩ）の水酸基の活性化反応によって製造することができる。
本反応では、化合物（ＸＸＩ）と水酸基活性化剤を塩基存在下、不活性溶媒中で反応させることによって行われる。
上記「水酸基活性化剤」としては、例えば、メタンスルホニルクロリド、パラトルエンスルホニルクロリド等が挙げられる。「水酸基活性化剤」の使用量は化合物（ＸＸＩ）に対して、通常１ないし１０当量、好ましくは１ないし１．５当量である。
上記「塩基」としては、例えば、「芳香族アミン類」、「第３級アミン類」等が好ましい。「塩基」の使用量は化合物（ＸＸＩ）に対して、通常１ないし１０当量、好ましくは１ないし１．５当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、芳香族系溶媒、脂肪族炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒、エステル系溶媒、アミド系溶媒等が挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常−７０〜１５０℃、好ましくは−２０〜１００℃である。
反応時間は、通常０．１〜１００時間、好ましくは０．１〜４０時間である。
化合物（ＸＸＩＶ）は、例えば、化合物（ＸＸＩＩＩ）のＳｔｒｅｃｋｅｒ反応によって製造することができる。
化合物（ＸＸＩＩＩ）は市販されているものを容易に入手でき、また、自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することもできる。
Ｓｔｒｅｃｋｅｒ化反応は、自体公知の方法、例えば、テトラヘドロン  レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．）３２８５−３２８８頁、１９８６年等に記載の方法、あるいはこれに凖ずる方法に従って行うことができる。
本反応では、化合物（ＸＸＩＩＩ）とアンモニアおよびシアン化剤を酸存在下、不活性溶媒中で反応させることによって行われる。
上記「シアン化剤」としては、例えば、シアン化ナトリウム、シアン化カリウム、トリメチルシリルシアニド等が挙げられる。「シアン化剤」の使用量は化合物（ＸＸＩＩＩ）に対して、通常１ないし１０当量、好ましくは１ないし５当量である。
上記「酸」としては、例えば、酢酸、塩化アンモニウム等が好ましい。「酸」の使用量は化合物（ＸＸＩＩＩ）に対して、通常１ないし１０当量、好ましくは１ないし１．５当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、アルコール系溶媒、芳香族系溶媒、脂肪族炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒、エステル系溶媒、アミド系溶媒等が挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常−７０〜１５０℃、好ましくは−２０〜１００℃である。
反応時間は、通常０．１〜１００時間、好ましくは０．１〜４０時間である。
化合物（ＸＸＶ）は、例えば、化合物（ＸＸＩＶ）のアシル化反応によって製造することができる。
上記「アシル化反応」には、下記の「脱水縮合剤を用いる方法」および「カルボン酸の反応性誘導体を用いる方法」等が含まれる。
ｉ）脱水縮合剤を用いる方法
化合物（ＸＸＩＶ）と有機酸を脱水縮合剤の存在下、不活性溶媒中で反応させることによって行われる。必要に応じ、触媒量ないし５当量の１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、触媒量ないし５当量の塩基等の存在下に反応を行ってもよい。有機酸の使用量は化合物（ＸＸＩＶ）に対して、通常１ないし５当量、好ましくは１ないし１．５当量である。
上記「有機酸」としては、例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸等が挙げられる。
上記「脱水縮合剤」としては、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ・ＨＣｌ）等が挙げられる。なかでもＥＤＣ・ＨＣｌが好ましい。
「脱水縮合剤」の使用量は化合物（ＸＸＩＶ）に対して、通常１ないし１０当量、好ましくは１ないし５当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、ニトリル系溶媒、アミド系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒等が挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでもアミド系溶媒が好ましい。
上記「塩基」としては、例えば、「芳香族アミン類」、「第３級アミン類」等が挙げられる。
反応温度は、通常−７０〜１５０℃、好ましくは−２０〜１００℃である。
反応時間は、通常０．１〜１００時間、好ましくは１〜４８時間である。
ｉｉ）カルボン酸の反応性誘導体を用いる方法
化合物（ＸＸＩＶ）と１ないし５当量（好ましくは１ないし３当量）の反応性誘導体とを不活性溶媒中で反応させる。必要に応じ、１ないし１０当量、好ましくは１ないし３当量の塩基の存在下に反応を行ってもよい。
上記の「反応性誘導体」としては、例えば、酸ハライド（例、酸クロリド、酸ブロミド）、混合酸無水物（例、Ｃ１−６アルキル−カルボン酸、Ｃ６−１０アリール−カルボン酸、Ｃ１−６アルキル炭酸等との酸無水物）、活性エステル（例、置換基を有していてもよいフェノール、ＨＯＢｔ、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド等とのエステル）等が挙げられる。
上記「置換基を有していてもよいフェノール」における「置換基」としては、例えば、前記Ｅで示される「置換されていてもよい環状基」における「環状基」の置換基として例示したものが挙げられる。
また、「置換基を有していてもよいフェノール」の具体例としては、例えば、フェノール、ペンタクロロフェノール、ペンタフルオロフェノール、ｐ−ニトロフェノール等が挙げられる。
反応性誘導体は、好ましくは酸ハライドである。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、エーテル系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、芳香族系溶媒、脂肪族炭化水素系溶媒、ニトリル系溶媒、アミド系溶媒、ケトン系溶媒、スルホキシド系溶媒、水等が挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでもアセトニトリル、ＴＨＦ、ジクロロメタン、クロロホルム等が好ましい。
上記「塩基」としては、例えば、「芳香族アミン類」、「第３級アミン類」等が好ましい。
反応温度は、通常−２０〜１００℃、好ましくは−２０℃ないし５０℃である。
反応時間は、通常５分間ないし４０時間、好ましくは３０分間ないし１８時間である。
化合物（ＸＸＶＩ）は、例えば、化合物（ＸＸＶ）の脱保護反応によって製造することができる。
本反応は、前記化合物（ＩＶａ）の脱保護反応と同様にして行うことができる。
化合物（ＸＸＶＩＩ）は、例えば、化合物（ＸＸＶＩ）と化合物（ＶＩａ）のカップリング反応によって製造することができる。
本反応は、前記化合物（ＶＩＩ）と化合物（ＶＩａ）のカップリング反応と同様にして行うことができる。
化合物（ＸＸＶＩＩ）のうちＡがＮである化合物は、化合物（ＸＸＶＩ）のうちＡ’がＮである化合物と化合物（ＶＩａ）のうちＸ”がハロゲン原子、スルホニル化されたヒドロキシ基等である化合物を、塩基および遷移金属触媒の存在下、不活性溶媒中で反応させることにより製造することもできる。
化合物（ＶＩａ）の使用量は化合物（ＸＸＶＩ）に対して、通常１ないし３当量、好ましくは１ないし１．５当量である。
上記「塩基」としては、例えば、「無機塩基類」、「塩基性塩類」、「金属アルコキシド類」等が挙げられる。「塩基」の使用量は化合物（ＸＸＶＩ）に対して、通常０．１ないし２０当量、好ましくは１ないし５当量である。
上記「遷移金属触媒」としては、例えば、パラジウム触媒、ニッケル触媒等が挙げられる。該「パラジウム触媒」としては、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、酢酸パラジウム、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド、パラジウム−炭素等が挙げられる。該「ニッケル触媒」としては、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（０）等が挙げられる。「遷移金属触媒」の使用量は化合物（ＸＸＶＩ）に対して、通常約０．０１ないし１当量、好ましくは約０．０１ないし０．５当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、水、アルコール系溶媒、芳香族系溶媒等が挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常−７８℃ないし１５０℃、好ましくは０℃ないし５０℃である。
反応時間は、通常５分間ないし４８時間、好ましくは３０分間ないし２４時間である。
化合物（ＸＸＩＸ）は、例えば、化合物（ＸＸＶＩＩＩ）のシアノ化反応によって製造することができる。
化合物（ＸＸＶＩＩＩ）は市販されているものを容易に入手でき、また、自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することもできる。
シアノ化反応は、自体公知の方法、例えば、ジャーナル  オブ  メディシナルケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）４８６−４９１頁、１９８８年等に記載の方法、あるいはこれに準ずる方法に従って行うことができる。
本反応は、化合物（ＸＸＶＩＩＩ）と「シアノ化剤」とを、不活性溶媒中で反応させることによって行われる。必要に応じ、１ないし１０当量の酸の存在下で反応を行ってもよい。
上記「シアノ化剤」としては、例えば、シアン化ナトリウム、シアン化カリウム、トリメチルシリルシアニド等が挙げられる。「シアノ化剤」の使用量は化合物（ＸＸＶＩＩＩ）に対して、通常１ないし１０当量、好ましくは１ないし１．５当量である。
上記「酸」としては、有機酸類（例、ギ酸、酢酸）、ルイス酸（塩化アルミニウム、ボロントリフルオリドジエチルエーテラート、ヨウ化亜鉛）が挙げられる。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、ニトリル系溶媒、アミド系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒等が挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでもハロゲン化炭化水素系溶媒が好ましい。
反応温度は、通常−１００℃ないし１５０℃、好ましくは０℃ないし１００℃である。
反応時間は、通常５分間ないし４８時間、好ましくは３０分間ないし２４時間である。
化合物（ＸＸＸ）は、例えば、化合物（ＩＩＩｊ）の脱保護反応によって製造することができる。
本反応は、前記化合物（ＩＶａ）の脱保護反応と同様にして行うことができる。
化合物（ＶＩＩＩｂ）は、例えば、化合物（ＸＸＸ）と化合物（ＶＩａ）のカップリング反応によって製造することができる。
本反応は、前記化合物（ＶＩＩ）と化合物（ＶＩａ）のカップリング反応と同様にして行うことができる。
化合物（ＸＸＸＩＩＩ）は、例えば、化合物（ＩＩ）と化合物（ＸＸＸＩＩ）の反応によって製造することができる。
化合物（ＸＸＸＩＩ）は市販されているものを容易に入手でき、また、自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することもできる。
本反応は、化合物（ＩＩ）と化合物（ＸＸＸＩＩ）を塩基の存在下、不活性溶媒中で反応させることによって行われる。
化合物（ＸＸＸＩＩ）の使用量は化合物（ＩＩ）に対して、通常１ないし５当量、好ましくは１ないし１．５当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、エーテル系溶媒、芳香族系溶媒、脂肪族炭化水素系溶媒等が挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでもエーテル系溶媒等が好ましい。
上記「塩基」としては、例えば、「アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水素化物類」、「金属アミド類」、「アルキル金属類」、「アリール金属類」等が挙げられる。「塩基」の使用量は化合物（ＩＩ）に対して、通常１ないし１０当量、好ましくは１ないし１．５当量である。
反応温度は、通常−１００℃ないし１５０℃、好ましくは−７８℃ないし１００℃である。
反応時間は、通常５分間ないし４８時間、好ましくは３０分間ないし２４時間である。
化合物（Ｉａ）は、例えば、化合物（Ｖ）と化合物（ＶＩａ）のカップリング反応によって製造することができる。
本反応は、前記化合物（ＶＩＩ）と化合物（ＶＩａ）のカップリング反応と同様にして行うことができる。
化合物（Ｉａ）のうちＡがＮである化合物は、化合物（Ｖ）のうちＡ’がＮである化合物と化合物（ＶＩａ）のうちＸ”がハロゲン原子、スルホニル化されたヒドロキシ基等である化合物を、塩基および遷移金属触媒の存在下、不活性溶媒中で反応させることにより行うこともできる。
本反応は、前記「化合物（ＸＸＶＩ）のうちＡ’がＮである化合物」と「化合物（ＶＩａ）のうちＸ”がハロゲン原子、スルホニル化されたヒドロキシ基等である化合物」との反応と同様にして行うことができる。
化合物（Ｉａ）は、例えば、化合物（ＶＩＩＩｂ）の環化反応によって製造することもできる。
本反応は、前記化合物（ＩＩＩｊ）の環化反応と同様にして行うことができる。
化合物（Ｉｂ）は、例えば、化合物（ＸＸＶＩＩ）の環化反応によって製造することができる。
本反応は、前記化合物（ＸＸＶ）の環化反応と同様にして行うことができる。
化合物（Ｉｃ）は、例えば、化合物（Ｉｂ）のアルキル化反応によって製造することができる。
本反応は、前記化合物（ＩＶｂ）を製造する際の化合物（ＩＶａ）のアルキル化反応と同様にして行うことができる。
化合物（Ｉ）は、例えば、化合物（ＸＩａ）のアシル化反応によって製造することができる。
本反応は、前記化合物（ＩＩＩｇ）のアミド化反応と同様にして行うことができる。
化合物（Ｉ）は、例えば、化合物（Ｖ）と化合物（ＶＩ）のカップリング反応によって製造することができる。
本反応は、前記化合物（ＶＩＩ）と化合物（ＶＩａ）のカップリング反応と同様にして行うことができる。
化合物（Ｉ）のうちＡがＮである化合物は、化合物（Ｖ）のうちＡ’がＮである化合物と化合物（ＶＩ）のうちＸ”がハロゲン原子、スルホニル化されたヒドロキシ基等である化合物を、塩基および遷移金属触媒の存在下、不活性溶媒中で反応させることにより行うこともできる。
本反応は、前記「化合物（ＸＸＶＩ）のうちＡ’がＮである化合物」と「化合物（ＶＩａ）のうちＸ”がハロゲン原子、スルホニル化されたヒドロキシ基等である化合物」との反応と同様にして行うことができる。
化合物（Ｉ）は、例えば、化合物（ＶＩＩＩ）の環化反応によって製造することもできる。
本反応は、前記化合物（ＩＩＩｈ）の環化反応と同様にして行うことができる。
化合物（Ｉ）は、例えば、化合物（Ｖａ）と化合物（ＶＩ）のカップリング反応によって製造することもできる。
本反応は、前記化合物（ＶＩＩ）と化合物（ＶＩａ）のカップリング反応と同様にして行うことができる。
このようにして得られた化合物（Ｉ）において、分子内の官能基は、自体公知の化学反応を組み合わせることにより目的の官能基に変換することもできる。ここで、化学反応の例としては、酸化反応、還元反応、アルキル化反応、加水分解反応、アミノ化反応、エステル化反応、アリールカップリング反応、脱保護反応等が挙げられる。
上記製造法において、原料化合物が置換基としてアミノ基、カルボキシル基、ヒドロキシ基またはカルボニル基を有する場合、これらの基にペプチド化学等で一般的に用いられるような保護基が導入されていてもよく、反応後に必要に応じて保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。
アミノ基の保護基としては、例えば、ホルミル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、ベンゾイル基、Ｃ７−１０アラルキル−カルボニル基（例、ベンジルカルボニル）、Ｃ７−１４アラルキルオキシ−カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル）、トリチル基、フタロイル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチレン基、置換シリル基（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジエチルシリル）、Ｃ２−６アルケニル基（例、１−アリル）等が挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基およびニトロ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい。
カルボキシル基の保護基としては、例えば、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ７−１１アラルキル基（例、ベンジル）、フェニル基、トリチル基、置換シリル基（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジエチルシリル）、Ｃ２−６アルケニル基（例、１−アリル）等が挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基およびニトロ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい。
ヒドロキシ基の保護基としては、例えば、Ｃ１−６アルキル基、フェニル基、トリチル基、Ｃ７−１０アラルキル基（例、ベンジル）、ホルミル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、ベンゾイル基、Ｃ７−１０アラルキル−カルボニル基（例、ベンジルカルボニル）、２−テトラヒドロピラニル基、２−テトラヒドロフラニル基、置換シリル基（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジエチルシリル）、Ｃ２−６アルケニル基（例、１−アリル）等が挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基またはニトロ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい。
カルボニル基の保護基としては、例えば、環状アセタール（例、１，３−ジオキサン）、非環状アセタール（例、ジ−Ｃ１−６アルキルアセタール）等が挙げられる。
上記した保護基の除去方法は、自体公知の方法、例えば、プロテクティブ  グループス  イン  オーガニック  シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ刊（１９８０）に記載の方法等に準じて行うことができる。具体的には、酸、塩基、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、Ｎ−メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウム、トリアルキルシリルハライド（例、トリメチルシリルヨージド、トリメチルシリルブロミド）等を使用する方法、還元法等が挙げられる。
上記製造法により得られた化合物（Ｉ）は、公知の手段、例えば、溶媒抽出、液性変換、転溶、晶出、再結晶、クロマトグラフィー等によって単離精製することができる。
化合物（Ｉ）が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体を含有する場合には、これらも化合物（Ｉ）として含有されるとともに、自体公知の合成手法、分離手法によりそれぞれを単品として得ることができる。例えば、化合物（Ｉ）に光学異性体が存在する場合には、該化合物から分割された光学異性体も化合物（Ｉ）に包含される。
ここで、光学異性体は自体公知の方法により製造することができる。
化合物（Ｉ）は、結晶であってもよい。
化合物（Ｉ）の結晶（以下、本発明の結晶と略記することがある）は、化合物（Ｉ）に自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。
本明細書中、融点は、例えば、微量融点測定器（ヤナコ、ＭＰ−５００Ｄ型またはＢｕｃｈｉ、Ｂ−５４５型）またはＤＳＣ（示差走査熱量分析）装置（ＳＥＩＫＯ、ＥＸＳＴＡＲ６０００）等を用いて測定される融点を意味する。
一般に、融点は、測定機器、測定条件等によって変動する場合がある。本明細書中の結晶は、通常の誤差範囲内であれば、本明細書に記載の融点と異なる値を示す結晶であってもよい。
本発明の結晶は、物理化学的性質（例、融点、溶解度、安定性）および生物学的性質（例、体内動態（吸収性、分布、代謝、排泄）、薬効発現）に優れ、医薬として極めて有用である。
【実施例】
【０００５】
本発明は、以下の参考例、実施例、実験例および製剤例によって、さらに詳しく説明されるが、これらは本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
なお、参考例および実施例中の略号は次の意味を有する。
ｓ：シングレット、ｄ：ダブレット、ｔ：トリプレット、ｑ：クワルテット、ｍ：マルチプレット、ｂｒ：ブロード、Ｊ：カップリング定数
また、参考例および実施例中、％は特記しない限り重量％を示す。
参考例１
３−（シアノメチル）ピペリジン−１，３−ジカルボン酸３−エチル１−ｔｅｒｔ−ブチル
2007013691.tif 000013
ピペリジン−１，３−ジカルボン酸３−エチル１−ｔｅｒｔ−ブチル（１０．０ｇ，３８．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、１．０Ｍリチウムビス（トリメチルシリル）アミドのＴＨＦ溶液（５０．０ｍＬ，５０．０ｍｍｏｌ）を−７８℃で加え、同温度で３０分間撹拌した。この溶液にブロモアセトニトリル（３．２０ｍＬ，４６．７ｍｍｏｌ）を−７８℃で加え、室温に昇温した後３０分間撹拌した。反応液を酢酸エチルに溶解し、飽和塩化アンモニウム水溶液と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝４：１から１：１）で精製して、表題化合物３．０２ｇ（収率２６％）を油状物として得た。これ以上精製することなく次工程に進んだ。
参考例２
１−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
2007013691.tif 000014
参考例１で得られた３−（シアノメチル）ピペリジン−１，３−ジカルボン酸３−エチル１−ｔｅｒｔ−ブチル（３．０２ｇ，１０．２ｍｍｏｌ）とラネーニッケル（８．３０ｇ）に２５％アンモニア水（５．０ｍＬ）とエタノール（２０ｍＬ）を加え、０．５ＭＰａの水素雰囲気下、室温で６時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧下濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１：９から０：１）で精製して、表題化合物２．０８ｇ（収率８０％）を油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）２５５［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例３
２−エチル−１−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
2007013691.tif 000015
参考例２で得られた１−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．３５ｇ，９．２４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（油状６０％，０．５６０ｇ，１３．９ｍｍｏｌ）を加えて室温で３０分間撹拌した。この溶液にヨウ化エチル（１．５０ｍＬ，１８．５ｍｍｏｌ）を加えて７０℃で１時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈した後、飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１：３から０：１）で精製して、表題化合物２．２７ｇ（収率８７％）を油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）２２７［Ｍ−ｔＢｕ］＋
参考例４
４−（２−エチル−１−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
2007013691.tif 000016
参考例３で得られた２−エチル−１−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．２７ｇ，８．０４ｍｍｏｌ）の４Ｍ塩化水素−酢酸エチル溶液（２０ｍＬ）を室温で３０分間撹拌した。溶媒を減圧下留去した後、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に溶解した後、酢酸エチル−ＴＨＦ（１：１）で１０回抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣と、４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．９２ｇ，９．６５ｍｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５．１１ｇ，２４．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を室温で１８時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；メタノール：酢酸エチル＝０：１から１：４）で精製して、表題化合物０．６５０ｇ（収率２２％）を油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）３６６［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例５
３−（２−シアノエチル）ピペリジン−１，３−ジカルボン酸３−エチル１−ｔｅｒｔ−ブチル
2007013691.tif 000017
ピペリジン−１，３−ジカルボン酸３−エチル１−ｔｅｒｔ−ブチル（１０．０ｇ，３８．９ｍｍｏｌ）と３−ブロモプロピオニトリル（４．８０ｍＬ，５８．４ｍｍｏｌ）を用い、参考例１と同様の操作を行うことにより、表題化合物３．８５ｇ（収率３２％）を油状物として得た。これ以上精製することなく次工程に進んだ。
参考例６
７−オキソ−２，８−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
2007013691.tif 000018
参考例５で得られた３−（２−シアノエチル）ピペリジン−１，３−ジカルボン酸３−エチル１−ｔｅｒｔ−ブチル（３．８５ｇ，１２．４ｍｍｏｌ）を用い、参考例２と同様の操作を行うことにより、表題化合物０．２３０ｇ（収率６．９％）を油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）２１３［Ｍ−ｔＢｕ］＋
参考例７
８−エチル−７−オキソ−２，８−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
2007013691.tif 000019
参考例６で得られた７−オキソ−２，８−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２３０ｇ，０．８５８ｍｍｏｌ）を用い、参考例３と同様の操作を行うことにより、表題化合物０．２５０ｇ（収率９８％）を油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）２４１［Ｍ−ｔＢｕ］＋
参考例８
１−（９−アントリルカルボニル）ピペリジン−４−オン
2007013691.tif 000020
アントラセン−９−カルボン酸（３．００ｇ，１３．５ｍｍｏｌ）、ピペリジン−４−オン塩酸塩（２．２０ｇ，１６．２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．３０ｍＬ，１６．２ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（３．３７ｇ，１７．６ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２．３９ｇ，１７．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液を室温で１９時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈した後、飽和食塩水で３回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝４：１から０：１）で精製して、表題化合物２．０８ｇ（収率５１％）を緑色固体として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）３０４［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例９
３−（１−シアノエチル）ピペリジン−１，３−ジカルボン酸３−エチル１−ｔｅｒｔ−ブチル
2007013691.tif 000021
ピペリジン−１，３−ジカルボン酸３−エチル１−ｔｅｒｔ−ブチル（１０．８ｇ，４１．９ｍｍｏｌ）と２−ブロモプロピオニトリル（５．４０ｍＬ，６２．９ｍｍｏｌ）を用い、参考例１と同様の操作を行うことにより、表題化合物３．１０ｇ（収率２３％）を油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）３３３［Ｍ＋Ｎａ］＋
参考例１０
４−メチル−１−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
2007013691.tif 000022
参考例９で得られた３−（１−シアノエチル）ピペリジン−１，３−ジカルボン酸３−エチル１−ｔｅｒｔ−ブチル（３．０５ｇ，９．８３ｍｍｏｌ）を用い、参考例２と同様の操作を行うことにより、表題化合物２．１５ｇ（収率８１％）を油状物として得た。これ以上精製することなく次工程に進んだ。
参考例１１
２−エチル−４−メチル−１−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
2007013691.tif 000023
参考例１０で得られた４−メチル−１−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．５１ｇ，５．６３ｍｍｏｌ）を用い、参考例３と同様の操作を行うことにより、表題化合物１．４８ｇ（収率８８％）を油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）２９７［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例１２
３−（２−メチルプロパ−２−エン−１−イル）ピペリジン−１，３−ジカルボン酸３−エチル１−ｔｅｒｔ−ブチル
2007013691.tif 000024
ピペリジン−１，３−ジカルボン酸３−エチル１−ｔｅｒｔ−ブチル（１０．０ｇ，３８．９ｍｍｏｌ）と３−ブロモ−２−メチルプロペン（５．００ｍＬ，５０．８ｍｍｏｌ）を用い、参考例１と同様の操作を行うことにより、表題化合物１２．１ｇ（定量的）を油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）３３４［Ｍ＋Ｎａ］＋
参考例１３
３−（２−オキソプロピル）ピペリジン−１，３−ジカルボン酸３−エチル１−ｔｅｒｔ−ブチル
2007013691.tif 000025
参考例１２で得られた３−（２−メチルプロパ−２−エン−１−イル）ピペリジン−１，３−ジカルボン酸３−エチル１−ｔｅｒｔ−ブチル（１２．１ｇ，３８．９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン−メタノール（５０ｍＬ−５０ｍＬ）溶液に−７８℃でオゾンを１時間通じた。同温度で窒素を１０分間通じた後、この溶液にジメチルスルフィド（８．６０ｍＬ，１１７ｍｍｏｌ）を加えて、室温まで昇温した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製して、表題化合物１２．１ｇ（定量的）を油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）３１４［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例１４
２−エチル−３−メチル−１−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
2007013691.tif 000026
参考例１３で得られた３−（２−オキソプロピル）ピペリジン−１，３−ジカルボン酸３−エチル１−ｔｅｒｔ−ブチル（３．００ｇ，９．５８ｍｍｏｌ）、２．０ＭエチルアミンＴＨＦ溶液（１４．４ｍＬ，２８．７ｍｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６．０８ｇ，２８．７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン−酢酸（１５ｍＬ−５ｍＬ）溶液を４０℃で２４時間撹拌した。反応液を水酸化ナトリウム水溶液で中和した後、酢酸エチルで２回抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；メタノール：酢酸エチル＝０：１から１：４）で精製して、表題化合物０．９３０ｇ（収率３３％）を油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）２９７［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例１５
３−メチル−１−オキソ−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
2007013691.tif 000027
参考例１３で得られた３−（２−オキソプロピル）ピペリジン−１，３−ジカルボン酸３−エチル１−ｔｅｒｔ−ブチル（１．５０ｇ，４．７９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ−メタノール（２０ｍＬ−５ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．０９０ｇ，２．３９ｍｍｏｌ）を加えて室温で１時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈した後、飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝４：１から１：１）で精製して、表題化合物０．４７０ｇ（収率３６％）を油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）２７０［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例１６
２−（シクロプロピルメチル）−３−メチル−１−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
2007013691.tif 000028
参考例１３で得られた３−（２−オキソプロピル）ピペリジン−１，３−ジカルボン酸３−エチル１−ｔｅｒｔ−ブチル（２．００ｇ，６．３９ｍｍｏｌ）とシクロプロピルメチルアミン（２．４０ｇ，３３．７ｍｍｏｌ）を用い、参考例１４と同様の操作を行うことにより、表題化合物１．０１ｇ（収率４９％）を油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）３２３［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例１７
２−（シアノメチル）−３−メチル−１−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
2007013691.tif 000029
参考例１３で得られた３−（２−オキソプロピル）ピペリジン−１，３−ジカルボン酸３−エチル１−ｔｅｒｔ−ブチル（１．５０ｇ，４．７９ｍｍｏｌ）とシアノメチルアミン塩酸塩（１．３３ｇ，１４．４ｍｍｏｌ）を用い、参考例１４と同様の操作を行うことにより、表題化合物０．４５０ｇ（収率３０％）を油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）３３０［Ｍ＋Ｎａ］＋
参考例１８
２−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−３−メチル−１−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
2007013691.tif 000030
参考例１３で得られた３−（２−オキソプロピル）ピペリジン−１，３−ジカルボン酸３−エチル１−ｔｅｒｔ−ブチル（１．５０ｇ，４．７９ｍｍｏｌ）とグリシンメチルエステル塩酸塩（１．８１ｇ，１４．４ｍｍｏｌ）を用い、参考例１４と同様の操作を行うことにより、表題化合物０．６１０ｇ（収率３７％）を油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）３４１［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例１９
３，３−ジメチル−１−オキソ−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
2007013691.tif 000031
参考例１３で得られた３−（２−オキソプロピル）ピペリジン−１，３−ジカルボン酸３−エチル１−ｔｅｒｔ−ブチル（２．００ｇ，６．３８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、３．０ＭメチルマグネシウムブロミドＴＨＦ溶液（４．２０ｍＬ，１２．６ｍｍｏｌ）を加えて室温で１時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈した後、飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝７：３から１：１）で精製して、表題化合物０．９３０ｇ（収率５１％）を油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）３０６［Ｍ＋Ｎａ］＋
参考例２０
３−（２−メチルプロパ−２−エン−１−イル）ピロリジン−１，３−ジカルボン酸３−メチル１−ｔｅｒｔ−ブチル
2007013691.tif 000032
ピロリジン−１，３−ジカルボン酸３−メチル１−ｔｅｒｔ−ブチル（４．８２ｇ，２１．０ｍｍｏｌ）と３−ブロモ−２−メチルプロペン（２．８０ｍＬ，２７．３ｍｍｏｌ）を用い、参考例１と同様の操作を行うことにより、表題化合物３．９４ｇ（収率６６％）を油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）３０６［Ｍ＋Ｎａ］＋
参考例２１
３−（２−オキソプロピル）ピロリジン−１，３−ジカルボン酸３−メチル１−ｔｅｒｔ−ブチル
2007013691.tif 000033
参考例２０で得られた３−（２−メチルプロパ−２−エン−１−イル）ピロリジン−１，３−ジカルボン酸３−メチル１−ｔｅｒｔ−ブチル（３．９４ｇ，１３．９ｍｍｏｌ）を用い、参考例１３と同様の操作を行うことにより、表題化合物３．９６ｇ（定量的）を油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）１８６［Ｍ−Ｂｏｃ］＋
参考例２２
７−エチル−８−メチル−６−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
2007013691.tif 000034
参考例２１で得られた３−（２−オキソプロピル）ピロリジン−１，３−ジカルボン酸３−メチル１−ｔｅｒｔ−ブチル（２．２７ｇ，７．９６ｍｍｏｌ）と２．０ＭエチルアミンＴＨＦ溶液（１２．０ｍＬ，２４．０ｍｍｏｌ）を用い、参考例１４と同様の操作を行うことにより、表題化合物１．０９ｇ（収率４８％）を油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）３０５［Ｍ＋Ｎａ］＋
参考例２３
２−（２−メチルプロパ−２−エン−１−イル）モルホリン−２，４−ジカルボン酸２−エチル４−ｔｅｒｔ−ブチル
2007013691.tif 000035
モルホリン−２，４−ジカルボン酸２−エチル４−ｔｅｒｔ−ブチル（３．１５ｇ，１２．１ｍｍｏｌ）と３−ブロモ−２−メチルプロペン（１．６０ｍＬ，１５．７ｍｍｏｌ）を用い、参考例１と同様の操作を行うことにより、表題化合物２．５０ｇ（収率６６％）を油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）３３６［Ｍ＋Ｎａ］＋
参考例２４
２−（２−オキソプロピル）モルホリン−２，４−ジカルボン酸２−エチル４−ｔｅｒｔ−ブチル
2007013691.tif 000036
参考例２３で得られた２−（２−メチルプロパ−２−エン−１−イル）モルホリン−２，４−ジカルボン酸２−エチル４−ｔｅｒｔ−ブチル（２．５０ｇ，７．９８ｍｍｏｌ）を用い、参考例１３と同様の操作を行うことにより、表題化合物２．４７ｇ（収率９８％）を油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）３３８［Ｍ＋Ｎａ］＋
参考例２５
２−エチル−３−メチル−１−オキソ−６−オキサ−２，９−ジアザスピロ［４．５］デカン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
2007013691.tif 000037
参考例２４で得られた２−（２−オキソプロピル）モルホリン−２，４−ジカルボン酸２−エチル４−ｔｅｒｔ−ブチル（２．４７ｇ，７．８３ｍｍｏｌ）と２．０ＭエチルアミンＴＨＦ溶液（１２．０ｍＬ，２４．０ｍｍｏｌ）を用い、参考例１４と同様の操作を行うことにより、表題化合物１．６０ｇ（収率６８％）を油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）３２１［Ｍ＋Ｎａ］＋
参考例２６
３−メチル−１−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
2007013691.tif 000038
参考例１３で得られた３−（２−オキソプロピル）ピペリジン−１，３−ジカルボン酸３−エチル１−ｔｅｒｔ−ブチル（３．００ｇ，９．５７ｍｍｏｌ）と酢酸アンモニウム（３．６９ｇ，４７．９ｍｏｌ）を用い、参考例１４と同様の操作を行うことにより、表題化合物１．３７ｇ（収率５３％）を油状物として得た。これ以上精製することなく次工程に進んだ。
参考例２７
３−メチル−１−オキソ−２−（チアゾール−２−イルメチル）−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
2007013691.tif 000039
参考例１３で得られた３−（２−オキソプロピル）ピペリジン−１，３−ジカルボン酸３−エチル１−ｔｅｒｔ−ブチル（０．７８０ｇ，２．４９ｍｍｏｌ）とチアゾール−２−イルメチルアミン塩酸塩（０．７５０ｇ，４．９８ｍｍｏｌ）を用い、参考例１４と同様の操作を行うことにより、表題化合物０．２５０ｇ（収率２７％）を油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）３８８［Ｍ＋Ｎａ］＋
参考例２８
３−メチル−１−オキソ−２−（ピリジン−４−イルメチル）−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
2007013691.tif 000040
参考例１３で得られた３−（２−オキソプロピル）ピペリジン−１，３−ジカルボン酸３−エチル１−ｔｅｒｔ−ブチル（０．７５０ｇ，２．３９ｍｍｏｌ）とピリジン−４−イルメチルアミン（０．７６０ｍＬ，７．４７ｍｍｏｌ）を用い、参考例１４と同様の操作を行うことにより、表題化合物０．４６０ｇ（収率５１％）を油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）３６０［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例２９
２−（６−メトキシ−６−オキソヘキシル）−３−メチル−１−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
2007013691.tif 000041
参考例１３で得られた３−（２−オキソプロピル）ピペリジン−１，３−ジカルボン酸３−エチル１−ｔｅｒｔ−ブチル（１．５０ｇ，４．７９ｍｍｏｌ）と６−アミノヘキサン酸メチル塩酸塩（２．６１ｇ，１４．４ｍｍｏｌ）を用い、参考例１４と同様の操作を行うことにより、表題化合物０．５３０ｇ（収率２８％）を油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）４１９［Ｍ＋Ｎａ］＋
参考例３０
３−メチル−１−オキソ−２−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
2007013691.tif 000042
参考例１３で得られた３−（２−オキソプロピル）ピペリジン−１，３−ジカルボン酸３−エチル１−ｔｅｒｔ−ブチル（１．５０ｇ，４．７９ｍｍｏｌ）と２−（ピロリジン−１−イル）エチルアミン（１．６４ｇ，１４．４ｍｍｏｌ）を用い、参考例１４と同様の操作を行うことにより、表題化合物０．８６０ｇ（収率４９％）を油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）３１０［Ｍ−ｔＢｕ］＋
参考例３１
３−［２−（ベンジルオキシ）−２−オキソエチル］ピペリジン−１，３−ジカルボン酸３−エチル１−ｔｅｒｔ−ブチル
2007013691.tif 000043
ピペリジン−１，３−ジカルボン酸３−エチル１−ｔｅｒｔ−ブチル（１０．０ｇ，３８．９ｍｍｏｌ）とブロモ酢酸ベンジル（７．４０ｍＬ，４６．６ｍｍｏｌ）を用い、参考例１と同様の操作を行うことにより、表題化合物１２．３ｇ（収率７８％）を油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）４２８［Ｍ＋Ｎａ］＋
参考例３２
［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（エトキシカルボニル）ピペリジン−３−イル］酢酸
2007013691.tif 000044
参考例３１で得られた３−［２−（ベンジルオキシ）−２−オキソエチル］ピペリジン−１，３−ジカルボン酸３−エチル１−ｔｅｒｔ−ブチル（１２．３ｇ，３０．３ｍｍｏｌ）と１０％パラジウム炭素（５０％含水品，３．４０ｇ）のメタノール（１００ｍＬ）懸濁液を水素雰囲気下で４５分間撹拌した。ろ過後、溶媒を減圧下留去することにより、表題化合物９．５０ｇ（定量的）を油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）３３８［Ｍ＋Ｎａ］＋
参考例３３
３−［２−（エチルアミノ）−２−オキソエチル］ピペリジン−１，３−ジカルボン酸３−エチル１−ｔｅｒｔ−ブチル
2007013691.tif 000045
参考例３２で得られた［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（エトキシカルボニル）ピペリジン−３−イル］酢酸（５．００ｇ，１５．８ｍｍｏｌ）と２．０ＭエチルアミンＴＨＦ溶液（１０．０ｍＬ，２０．０ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２．８０ｇ，２０．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液に、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（３．９７ｇ，２０．７ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で１時間撹拌した。反応液を酢酸エチルに溶解し、０．５Ｎ塩酸、炭酸カリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１：１から０：１）で精製して、表題化合物２．４０ｇ（収率４４％）を油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）３４３［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例３４
１’−（９−アントリルカルボニル）−３−［２−（エチルアミノ）−２−オキソエチル］−１，４’−ビピペリジン−３−カルボン酸エチル
2007013691.tif 000046
参考例３３で得られた３−［２−（エチルアミノ）−２−オキソエチル］ピペリジン−１，３−ジカルボン酸３−エチル１−ｔｅｒｔ−ブチル（２．４０ｇ，７．０１ｍｍｏｌ）の４Ｍ塩化水素−酢酸エチル溶液（２０ｍＬ）を室温で３０分間撹拌した。溶媒を減圧下留去した後、残渣とトリエチルアミン（０．９８０ｍＬ，７．０１ｍｍｏｌ）、参考例８で得られた１−（９−アントリルカルボニル）ピペリジン−４−オン（２．１３ｇ，７．０１ｍｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４．４６ｇ，２１．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液を室温で１９時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；メタノール：酢酸エチル＝０：１から１：４）で精製して、表題化合物１．６６ｇ（収率４４％）を油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）５３０［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例３５
２−（２−メチルプロパ−２−エン−１−イル）ピペラジン−１，２，４−トリカルボン酸２−メチル４−ｔｅｒｔ−ブチル１−ベンジル
2007013691.tif 000047
ピペラジン−１，２，４−トリカルボン酸２−メチル４−ｔｅｒｔ−ブチル１−ベンジル（４．９０ｇ，１０．５ｍｍｏｌ）と３−ブロモ−２−メチルプロペン（１．４０ｍＬ，１３．７ｍｍｏｌ）を用い、参考例１と同様の操作を行うことにより、表題化合物１．８０ｇ（収率４０％）を油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）４５５［Ｍ＋Ｎａ］＋
参考例３６
２−（２−オキソプロピル）ピペラジン−１，２，４−トリカルボン酸２−メチル４−ｔｅｒｔ−ブチル１−ベンジル
2007013691.tif 000048
参考例３５で得られた２−（２−メチルプロパ−２−エン−１−イル）ピペラジン−１，２，４−トリカルボン酸２−メチル４−ｔｅｒｔ−ブチル１−ベンジル（１．８０ｇ，４．１６ｍｍｏｌ）を用い、参考例１３と同様の操作を行うことにより、表題化合物１．８０ｇ（収率９９％）を油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）４５７［Ｍ＋Ｎａ］＋
参考例３７
２−エチル−３−メチル−１−オキソ−２，６，９−トリアザスピロ［４．５］デカン−６，９−ジカルボン酸９−ｔｅｒｔ−ブチル６−ベンジル
2007013691.tif 000049
参考例３６で得られた２−（２−オキソプロピル）ピペラジン−１，２，４−トリカルボン酸２−メチル４−ｔｅｒｔ−ブチル１−ベンジル（１．８０ｇ，４．１４ｍｍｏｌ）と２．０ＭエチルアミンＴＨＦ溶液（６．３０ｍＬ，１２．６ｍｍｏｌ）を用い、参考例１４と同様の操作を行うことにより、表題化合物０．９２ｇ（収率５１％）を油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）４３２［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例３８
２−エチル−３−メチル−１−オキソ−６−（トリフルオロアセチル）−２，６，９−トリアザスピロ［４．５］デカン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
2007013691.tif 000050
参考例３７で得られた２−エチル−３−メチル−１−オキソ−２，６，９−トリアザスピロ［４．５］デカン−６，９−ジカルボン酸９−ｔｅｒｔ−ブチル６−ベンジル（０．９２０ｇ，２．１３ｍｍｏｌ）と１０％パラジウム炭素（５０％含水品，０．２３ｇ）のメタノール（２０ｍＬ）懸濁液を水素雰囲気下で３０分間撹拌した。ろ過後、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解した。この溶液にトリエチルアミン（０．６００ｍＬ，４．２６ｍｍｏｌ）とトリフルオロ酢酸無水物（０．４５０ｍＬ，３．２０ｍｍｏｌ）を加えて室温で３０分間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と食塩水で順次洗浄して、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１：１から１：３）で精製して、表題化合物０．７８０ｇ（収率９３％）を油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）４１６［Ｍ＋Ｎａ］＋
参考例３９
３−（２−アミノ−２−オキソエチル）ピペリジン−１，３−ジカルボン酸３−エチル１−ｔｅｒｔ−ブチル
2007013691.tif 000051
参考例３２で得られた［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（エトキシカルボニル）ピペリジン−３−イル］酢酸（５．００ｇ，１５．８ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールアンモニウム塩（４．８４ｇ，３１．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液に、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（６．１０ｇ，３１．８ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で１２時間撹拌した。反応液を酢酸エチルに溶解し、０．５Ｎ塩酸、炭酸カリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１：３から０：１）で精製して、表題化合物１．５６ｇ（収率３１％）を油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）３１５［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例４０
３−（２−アミノ−２−オキソエチル）−１’−（９−アントリルカルボニル）−１，４’−ビピペリジン−３−カルボン酸エチル
2007013691.tif 000052
参考例３９で得られた３−（２−アミノ−２−オキソエチル）ピペリジン−１，３−ジカルボン酸３−エチル１−ｔｅｒｔ−ブチル（１．３０ｇ，４．１４ｍｍｏｌ）の４Ｍ塩化水素−酢酸エチル溶液（２０ｍＬ）を室温で３０分間撹拌した。溶媒を減圧下留去した後、残渣とトリエチルアミン（０．５８０ｍＬ，４．１４ｍｍｏｌ）、参考例８で得られた１−（９−アントリルカルボニル）ピペリジン−４−オン（１．００ｇ，３．２９ｍｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２．００ｇ，９．３９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液を室温で２０時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；メタノール：酢酸エチル＝０：１から１：４）で精製して、表題化合物０．４０ｇ（収率１９％）を油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）５０２［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例４１
３−エチル−３−メチル−１−オキソ−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
2007013691.tif 000053
参考例１３で得られた３−（２−オキソプロピル）ピペリジン−１，３−ジカルボン酸３−エチル１−ｔｅｒｔ−ブチル（３．００ｇ，９．５７ｍｍｏｌ）と３．０ＭエチルマグネシウムブロミドＴＨＦ溶液（３．２０ｍＬ，９．６０ｍｍｏｌ）を加えて室温で１時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈した後、飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝２０：３から３：２）で精製して、表題化合物０．２６０ｇ（収率９．１％）を油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）３２０［Ｍ＋Ｎａ］＋
参考例４２
３−メチル−１−オキソ−２−（ピリジン−２−イルメチル）−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
2007013691.tif 000054
参考例１３で得られた３−（２−オキソプロピル）ピペリジン−１，３−ジカルボン酸３−エチル１−ｔｅｒｔ−ブチル（１．００ｇ，３．１９ｍｍｏｌ）とピリジン−２−イルメチルアミン塩酸塩（１．０４ｇ，９．５８ｍｍｏｌ）を用い、参考例１４と同様の操作を行うことにより、表題化合物０．７００ｇ（収率６１％）を油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）２６０［Ｍ−Ｂｏｃ］＋
参考例４３
３−メチル−１−オキソ−２−（ピリジン−３−イルメチル）−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
2007013691.tif 000055
参考例１３で得られた３−（２−オキソプロピル）ピペリジン−１，３−ジカルボン酸３−エチル１−ｔｅｒｔ−ブチル（１．００ｇ，３．１９ｍｍｏｌ）とピリジン−３−イルメチルアミン塩酸塩（１．０４ｇ，９．５８ｍｍｏｌ）を用い、参考例１４と同様の操作を行うことにより、表題化合物０．５１０ｇ（収率４４％）を油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）２６０［Ｍ−Ｂｏｃ］＋
参考例４４
１−ベンゾイル−３−（２−フェニルエチル）ピペリジン−３−カルボン酸エチル
2007013691.tif 000056
１−ベンゾイルピペリジン−３−カルボン酸エチル（４．１８ｇ，１６．０ｍｍｏｌ）と（２−ブロモエチル）ベンゼン（２．４０ｍＬ，１７．６ｍｍｏｌ）を用い、参考例１と同様の操作を行うことにより、表題化合物１．０４ｇ（収率１８％）を油状物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），１．５９−１．８３（５Ｈ，ｍ），２．２６−２．５２（３Ｈ，ｍ），３．２０−３．４７（３Ｈ，ｍ），４．０９−４．５０（３Ｈ，ｍ），７．１５−７．２０（３Ｈ，ｍ），７．２４−７．２６（２Ｈ，ｍ），７．３９（５Ｈ，ｍ）．
参考例４５
１−ベンゾイル−３−（２−フェニルエチル）ピペリジン−３−カルボン酸
2007013691.tif 000057
参考例４４で得られた１−ベンゾイル−３−（２−フェニルエチル）ピペリジン−３−カルボン酸エチル（１．０３ｇ，２．８２ｍｍｏｌ）のエタノール（１４ｍＬ）溶液に、１規定水酸化ナトリウム水溶液（５．６４ｍＬ，５．６４ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣に１規定塩酸を加えて酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去して、表題化合物９５１ｍｇ（定量的）を油状物として得た。これ以上精製することなく次工程に進んだ。
参考例４６
１’−ベンゾイル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［ナフタレン−２，３’−ピペリジン］−１−オン
2007013691.tif 000058
参考例４５で得られた１−ベンゾイル−３−（２−フェニルエチル）ピペリジン−３−カルボン酸（９５１ｍｇ，２．８２ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（３０ｍＬ）溶液に、塩化チオニル（０．２４７ｍＬ，３．３８ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。この溶液に塩化アルミニウム（９３９ｍｇ，７．０５ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水、炭酸カリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル）で精製して、表題化合物６１２ｍｇ（収率６８％）を油状物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．７１−１．８３（４Ｈ，ｍ），２．０５−２．２６（２Ｈ，ｍ），２．６９−２．９２（２Ｈ，ｍ），３．１０−３．２８（２Ｈ，ｍ），３．５２−３．７３（１Ｈ，ｍ），４．５０（１Ｈ，ｍ），７．２６−７．４２（８Ｈ，ｍ），８．０３（１Ｈ，ｍ）．
参考例４７
３，４−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［ナフタレン−２，３’−ピペリジン］−１−オン
2007013691.tif 000059
参考例４６で得られた１’−ベンゾイル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［ナフタレン−２，３’−ピペリジン］−１−オン（６１１ｍｇ，１．９１ｍｍｏｌ）に濃塩酸（８ｍＬ）を加え、１００℃で２日間撹拌した。水で希釈後、ジエチルエーテルで洗浄し、炭酸カリウムで塩基性とした後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル）で精製して、表題化合物３３５ｍｇ（収率８１％）を油状物として得た。これ以上精製することなく次工程に進んだ。
参考例４８
４−（１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［ナフタレン−２，３’−ピペリジン］−１’−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
2007013691.tif 000060
参考例４７で得られた３，４−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［ナフタレン−２，３’−ピペリジン］−１−オン（３３５ｍｇ，１．５６ｍｍｏｌ）と４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３１０ｍｇ，１．５６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（７ｍＬ）溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４９５ｍｇ，２．３３ｍｍｏｌ）を加え、室温で２日間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、炭酸カリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル：メタノール＝１：０から１０：１）で精製して、表題化合物５２９ｍｇ（収率８５％）を油状物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４３（９Ｈ，ｓ），１．４３−１．７０（９Ｈ，ｍ），２．０５−２．４５（５Ｈ，ｍ），２．６９−２．９４（６Ｈ，ｍ），４．１１（１Ｈ，ｍ），７．２１−７．２６（２Ｈ，ｍ），７．４６（１Ｈ，ｍ），７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）．
参考例４９
１’−（ピペリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［ナフタレン−２，３’−ピペリジン］−１−オン
2007013691.tif 000061
参考例４８で得られた４−（１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［ナフタレン−２，３’−ピペリジン］−１’−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５２９ｍｇ，１．３３ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（７ｍＬ）に溶解し、１時間撹拌した。溶媒を減圧下留去した後、酢酸エチルに溶解し、炭酸カリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して、表題化合物３８６ｍｇ（収率９８％）を油状物として得た。これ以上精製することなく次工程に進んだ。
参考例５０
２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−ベンゾチオフェン−３−カルボン酸
2007013691.tif 000062
２−アミノ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボン酸エチル（１．１０ｇ，５．０ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチルアルコール（１０ｍＬ）溶液に、４−ジメチルアミノピリジン（触媒量）、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．３０ｇ，６．０ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で２４時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をエタノール（５ｍＬ）に溶解させ、１規定水酸化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を加え６０℃で３時間撹拌した。反応液に０℃で０．１規定塩酸を加えｐＨを６とした。得られた結晶をろ取し、表題化合物１．２５ｇ（収率７８％）を得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）２３８［Ｍ−ｔＢｕ］＋
参考例５１
２−アミノ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボン酸
2007013691.tif 000063
２−アミノ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボン酸エチル（０．６６ｇ，３．０ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に、１規定水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ，２０ｍｍｏｌ）を加え５時間加熱還流した。反応溶液を減圧下濃縮し、得られた残渣に１規定塩酸を加えｐＨを５とした。得られた結晶をろ取し、表題化合物５３７ｍｇ（収率８１％）を得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）１９４［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例５２
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３，３−ジメチル−１−オキソ−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
2007013691.tif 000064
参考例１９または参考例１４０で得られた３，３−ジメチル−１−オキソ−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１９．１ｇ，６７．４ｍｍｏｌ）を４規定塩化水素−酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶解し、室温で３０分間撹拌した。反応溶液を減圧下濃縮し、得られた残渣をジクロロメタン（２００ｍＬ）に溶解し、この溶液にトリエチルアミン（９．４ｍＬ，６７．４ｍｍｏｌ）、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ピペリドン（１３．５ｇ，６７．４ｍｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４２．９ｇ，２０２ｍｍｏｌ）を氷冷下で加え、室温で４日間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して、得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝４：１から３：２）で精製した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１：１から０：１）で精製して、表題化合物１５．２ｇ（収率６１％）を白色固体として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）３６７［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例５３
３，３−ジメチル−７−（ピペリジン−４−イル）−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン二塩酸塩
2007013691.tif 000065
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３，３−ジメチル−１−オキソ−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１３．５ｇ，３６．９ｍｍｏｌ）を４規定塩化水素−酢酸エチル（２５０ｍＬ）に溶解し、室温で３０分間撹拌した。析出した固体をろ取し、ジエチルエーテルで洗浄して、表題化合物１２．４ｇ（収率９９％）を白色固体として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）２６７［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例５４
２−｛［（ジエチルアミノ）カルボニル］アミノ｝−１−ベンゾチオフェン−３−カルボン酸エチル
2007013691.tif 000066
２−アミノ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボン酸エチル（０．２２ｇ，１．０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２０ｇ，２．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液を、０℃撹拌下トリホスゲン（０．１０ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に加えそのまま３０分間撹拌した。反応液にジエチルアミン（０．０７ｇ，１．０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１０ｇ，１．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液を加え、室温に戻し２時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、表題化合物０．３３ｇ（定量的）を得た。このものは、これ以上精製することなく次工程に進んだ。
ＥＩ（ｐｏｓ）３２１［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例５５
２−｛［（ジエチルアミノ）カルボニル］アミノ｝−１−ベンゾチオフェン−３−カルボン酸
2007013691.tif 000067
参考例５４で得られた２−｛［（ジエチルアミノ）カルボニル］アミノ｝−１−ベンゾチオフェン−３−カルボン酸エチル（０．３３ｇ，１．０ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）溶液に、１規定水酸化ナトリウム水溶液（３ｍＬ，３．０ｍｍｏｌ）を加え６０℃で３時間撹拌した。反応溶液を減圧下濃縮し、得られた残渣に１規定塩酸を加えｐＨを７とした。得られた結晶をろ取し、表題化合物０．２５ｇ（収率８６％）を得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）２９３［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例５６
ｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモ−５−（ピリジン−３−イル）ベンゾエート
2007013691.tif 000068
ｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモ−５−ヨードベンゾエート（５．００ｇ，１３．１ｍｍｏｌ）、３−ピリジンボロン酸（１．６０ｇ，１３．１ｍｍｏｌ）と２規定炭酸ナトリウム水溶液（１３ｍＬ）のテトラヒドロフラン（１３０ｍＬ）溶液にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（４５３ｍｇ，０．３９２ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で窒素雰囲気下に１６時間撹拌した。反応終了後、酢酸エチルで希釈し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサンからヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製して、表題化合物１．５３ｇ（収率３５％）を油状物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．６２（９Ｈ，ｓ），７．４０（１Ｈ，ｍ），７．８７−７．９０（２Ｈ，ｍ），８．１３（２Ｈ，ｍ），８．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，６．０Ｈｚ），８．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）．
参考例５７
３−ブロモ−５−（ピリジン−３−イル）安息香酸トリフルオロ酢酸塩
2007013691.tif 000069
参考例５６で得られたｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモ−５−（ピリジン−３−イル）ベンゾエート（１．５３ｇ，４．５８ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）に溶かし、３０分後、減圧下に濃縮した。残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄し、表題化合物１．４７ｇ（収率８２％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６８（１Ｈ，ｍ），８．１０（１Ｈ，ｓ），８．２３（１Ｈ，ｓ），８．２６（１Ｈ，ｓ），８．３９（１Ｈ，ｍ），８．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），９．０５（１Ｈ，ｓ）．
参考例５８
３−メチル−１−オキソ−３−プロピル−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
2007013691.tif 000070
参考例１３で得られた３−（２−オキソプロピル）ピペリジン−１，３−ジカルボン酸３−エチル１−ｔｅｒｔ−ブチル（２．００ｇ，６．３８ｍｍｏｌ）と２．０Ｍ  ｎ−プロピルマグネシウムブロミドＴＨＦ溶液（６．４ｍＬ，１２．８ｍｍｏｌ）を用い、参考例４１と同様の操作を行うことにより、表題化合物０．７８ｇ（収率３９％）を油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）３３４［Ｍ＋Ｎａ］＋
参考例５９
２−（２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）−３−メチル−１−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
2007013691.tif 000071
参考例１３で得られた３−（２−オキソプロピル）ピペリジン−１，３−ジカルボン酸３−エチル１−ｔｅｒｔ−ブチル（１．３４ｇ，３．０１ｍｍｏｌ）と（２−アミノエチル）カルバミン酸ベンジル（５．００ｇ，２１．７ｍｍｏｌ）を用い、参考例１４と同様の操作を行うことにより、表題化合物１．３４ｇ（収率３１％）を油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）４６８［Ｍ＋Ｎａ］＋
参考例６０
３−メチル−２−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］エチル｝−１−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
2007013691.tif 000072
参考例５９で得られた２−（２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）−３−メチル−１−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．３４ｇ，３．０１ｍｍｏｌ）と１０％パラジウム炭素（５０％含水品，０．３２ｇ）のメタノール（２０ｍＬ）懸濁液を水素雰囲気下で１時間撹拌した。反応液をろ過した後、ろ液を減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．８４ｍＬ，６．０２ｍｍｏｌ）とメタンスルホニルクロリド（０．２８ｍＬ，３．６１ｍｍｏｌ）を加えて３０分間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して（展開溶媒；メタノール：酢酸エチル＝０：１から１：９）、表題化合物０．２４ｇ（収率２０％）を油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）２９０［Ｍ−Ｂｏｃ］＋
参考例６１
３−（３−シアノプロピル）ピペリジン−１，３−ジカルボン酸３−エチル１−ｔｅｒｔ−ブチル
2007013691.tif 000073
ピペリジン−１，３−ジカルボン酸３−エチル１−ｔｅｒｔ−ブチル（５．００ｇ，１９．４ｍｍｏｌ）と４−ブロモブチロニトリル（２．９ｍＬ，２９．１ｍｍｏｌ）を用い、参考例１と同様の操作を行うことにより、表題化合物６．３０ｇ（収率９９％）を油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）３４７［Ｍ＋Ｎａ］＋
参考例６２
１’−（９−アントリルカルボニル）−３−（３−シアノプロピル）−１，４’−ビピペリジン−３−カルボン酸エチル
2007013691.tif 000074
参考例６１で得られた３−（３−シアノプロピル）ピペリジン−１，３−ジカルボン酸３−エチル１−ｔｅｒｔ−ブチル（１．１４ｇ，３．５２ｍｍｏｌ）を用い、参考例３４と同様の操作を行うことにより、表題化合物０．３１ｇ（収率１７％）を油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）５１２［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例６３
（２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝２−メチルプロピリデン）マロン酸ジエチル
2007013691.tif 000075
塩化チタン（ＩＶ）（４．９ｍＬ，４４．８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）溶液にマロン酸ジエチル（３．６４ｍＬ，２２．４ｍｍｏｌ）と（１，１−ジメチル−２−オキソエチル）カルバミン酸ベンジル（４．９６ｇ，２２．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液を０℃で加え、１０分間撹拌した。この溶液にピリジン（７．２５ｍＬ，８９．６ｍｍｏｌ）を加えて、室温で５時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して（展開溶媒；酢酸エチル：ヘキサン＝１：４から２：３）、表題化合物１．７１ｇ（収率２１％）を油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）３８６［Ｍ＋Ｎａ］＋
参考例６４
５，５−ジメチル−２−オキソピロリジン−３−カルボン酸エチル
2007013691.tif 000076
参考例６３で得られた（２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−２−メチルプロピリデン）マロン酸ジエチル（１．７１ｇ，４．７１ｍｍｏｌ）と１０％パラジウム炭素（５０％含水品，１．００ｇ）のエタノール（２０ｍＬ）懸濁液を水素雰囲気下で１時間撹拌した。ろ過後、ろ液を減圧下濃縮して、表題化合物０．８７ｇ（収率９９％）を油状物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．２９−１．３３（６Ｈ，ｍ），１．３８（３Ｈ，ｓ），２．１５−２．２２（１Ｈ，ｍ），２．３４−２．４１（１Ｈ，ｍ），３．５１−３．７７（１Ｈ，ｍ），４．２５（２Ｈ，ｑ，７．２Ｈｚ），５．６６（１Ｈ，ｂｒ）．
参考例６５
３−［３−（ベンジルオキシ）プロピル］−５，５−ジメチル−２−オキソピロリジン−３−カルボン酸エチル
2007013691.tif 000077
参考例６４で得られた５，５−ジメチル−２−オキソピロリジン−３−カルボン酸エチル（６．３０ｇ，３４．０ｍｍｏｌ）とベンジル（３−ブロモプロピル）エーテル（９．０ｍＬ，５１ｍｍｏｌ）から、参考例１と同様の操作を行うことにより、表題化合物３．９３ｇ（収率３５％）を油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）３５６［Ｍ＋Ｎａ］＋
参考例６６
３−［３−（ベンジルオキシ）プロピル］−３−（ヒドロキシメチル）−５，５−ジメチルピロリジン−２−オン
2007013691.tif 000078
参考例６５で得られた３−［３−（ベンジルオキシ）プロピル］−５，５−ジメチル−２−オキソピロリジン−３−カルボン酸エチル（４．７６ｇ，１４．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液に水素化ホウ素リチウム（３１１ｍｇ，１４．３ｍｍｏｌ）を０℃で加え、同温度で３０分間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで３回抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して（展開溶媒；メタノール：酢酸エチル＝０：１から１：９）、表題化合物２．８９ｇ（収率６９％）を油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）３１４［Ｍ＋Ｎａ］＋
参考例６７
３−（アジドメチル）−３−［３−（ベンジルオキシ）プロピル］−５，５−ジメチルピロリジン−２−オン
2007013691.tif 000079
参考例６６で得られた３−［３−（ベンジルオキシ）プロピル］−３−（ヒドロキシメチル）−５，５−ジメチルピロリジン−２−オン（２．８７ｇ，９．８５ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（２．８ｍＬ，１９．９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液にメタンスルホニルクロリド（１．１５ｍＬ，１４．８ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで３回抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られた残渣とアジ化ナトリウム（２．２７ｇ，４９．３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド懸濁液を１２５℃で１３時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で３回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して（展開溶媒；酢酸エチル：ヘキサン＝３：７から１３：７）、表題化合物２．１６ｇ（収率６９％）を油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）３１７［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．２９（３Ｈ，ｓ），１．３３（３Ｈ，ｓ），１．５３−１．７３（４Ｈ，ｍ），１．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），２．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），３．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），３．４０−３．５１（２Ｈ，ｍ），３．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），４．４８（２Ｈ，ｓ），７．１５−７．３３（５Ｈ，ｍ）．
参考例６８
３，３−ジメチル−１−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
2007013691.tif 000080
参考例６７で得られた３−（アジドメチル）−３−［３−（ベンジルオキシ）プロピル］−５，５−ジメチルピロリジン−２−オン（２．１６ｇ，６．８３ｍｍｏｌ）と二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．８９ｍＬ，８．２０ｍｍｏｌ）、１０％パラジウム炭素（５０％含水品，０．７３ｇ）のエタノール溶液（９０ｍＬ）を、水素雰囲気下、常圧で３０分間撹拌した。反応液をろ過した後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣と１０％パラジウム炭素（５０％含水品，０．７３ｇ）のエタノール（３０ｍＬ）溶液を、０．５ＭＰａの水素雰囲気下、室温で５．５時間撹拌した。反応液をろ過し、得られた残渣とトリエチルアミン（１．９ｍＬ，１３．７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液にメタンスルホニルクロリド（０．９４ｍＬ，１２．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５分間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られる残渣をトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）に溶かし、室温で３０分間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応液を塩基性（約ｐＨ１０）とした後、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．９ｍＬ，８．２０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで二回抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られる残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して（展開溶媒；酢酸エチル：ヘキサン＝２：３から３：１）、表題化合物０．６４ｇ（収率３３％）を油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）２８３［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例６９
７−ベンジル−３−エチル−１−オキサ−３，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン
2007013691.tif 000081
１−ベンジル−３−ヒドロキシピペリジン−３−カルボン酸メチル（２．００ｇ，８．０２ｍｍｏｌ）とエチルイソシアネート（１．３ｍＬ，１６．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）溶液に６０％水素化ナトリウム（０．１６ｇ，４．０１ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で１時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られる残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して（展開溶媒；酢酸エチル：ヘキサン＝１：９から２：３）、表題化合物１．８１ｇ（収率７８％）を油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）２８９［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例７０
３−エチル−１−オキサ−３，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン
2007013691.tif 000082
参考例６９で得られた７−ベンジル−３−エチル−１−オキサ−３，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン（１．８１ｇ，６．２８ｍｍｏｌ）と２０％水酸化パラジウム炭素（０．４４ｇ）のエタノール（３０ｍＬ）懸濁液を水素雰囲気下で２時間撹拌した。ろ過後、ろ液を減圧下濃縮して、表題化合物１．１９ｇ（収率９６％）を油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）１９９［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例７１
２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸エチル
2007013691.tif 000083
２−アミノ−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸エチル（１０．０ｇ，５３．９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）溶液に二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１８．６ｍＬ，８１．０ｍｍｏｌ）と４−ジメチルアミノピリジン（０．６６ｇ，５．３９ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下留去した後、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して（展開溶媒；酢酸エチル：ヘキサン＝１：１９から３：１７）、表題化合物６．７５ｇ（収率４４％）を油状物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．３９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．５５（９Ｈ，ｓ），２．３４（３Ｈ，ｓ），４．３４（２Ｈ，ｑ，７．１Ｈｚ），６．３０（１Ｈ，ｓ），１０．３８（１Ｈ，ｂｒ）．
参考例７２
５−ブロモ−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸エチル
2007013691.tif 000084
参考例７１で得られた２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸エチル（６．７５ｇ，２３．７ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１００ｍＬ）溶液にＮ−ブロモスクシンイミド（４．６４ｇ，２６．１ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して（展開溶媒；酢酸エチル：ヘキサン＝１：１９から１：３）、表題化合物８．６３ｇ（定量的）を油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）３８７［Ｍ＋Ｎａ］＋
参考例７３
２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−メチル−５−フェニルチオフェン−３−カルボン酸エチル
2007013691.tif 000085
参考例７２で得られた５−ブロモ−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸エチル（６．００ｇ，１６．５ｍｍｏｌ）とフェニルボロン酸（４．０２ｇ，３３．０ｍｍｏｌ）を用いて、参考例５６と同様の操作を行うことにより、表題化合物０．９５ｇ（収率１６％）を油状物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．５４（９Ｈ，ｓ），２．３６（３Ｈ，ｓ），４．３６（２Ｈ，ｑ，７．２Ｈｚ），７．３０−７．３４（１Ｈ，ｍ），７．３９（４Ｈ，ｍ）．
参考例７４
２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−メチル−５−フェニルチオフェン−３−カルボン酸
2007013691.tif 000086
参考例７３で得られた２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−メチル−５−フェニルチオフェン−３−カルボン酸エチル（０．９５ｇ，２．６３ｍｍｏｌ）を用いて、参考例４５と同様の操作を行うことにより、表題化合物０．８７ｇ（収率９９％）を黄色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．５７（９Ｈ，ｓ），２．４２（３Ｈ，ｓ），７．３３−７．４２（５Ｈ，ｍ）．
参考例７５
２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−フェニルチオフェン−３−カルボン酸メチル
2007013691.tif 000087
２−アミノ−５−フェニルチオフェン−３−カルボン酸メチル（１０．３ｇ，４４．２ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブタノール−テトラヒドロフラン（２００ｍＬ−５０ｍＬ）混合溶液に二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１２．２ｍＬ，５３．０ｍｍｏｌ）と４−ジメチルアミノピリジン（０．２７ｇ，２．２１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１４時間撹拌した。溶媒を減圧下留去した後、得られた固体を酢酸エチルで洗浄して、表題化合物９．１８ｇ（収率６２％）を粉末として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．５５（９Ｈ，ｓ），３．８９（３Ｈ，ｓ），７．２３−７．２８（１Ｈ，ｍ），７．３３−７．３８（３Ｈ，ｍ），７．５５−７．５８（２Ｈ，ｍ），１０．０６（１Ｈ，ｂｒ）．
ＥＩ（ｐｏｓ）３３４［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例７６
２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−フェニルチオフェン−３−カルボン酸
2007013691.tif 000088
参考例７５で得られた２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−フェニルチオフェン−３−カルボン酸メチル（２．００ｇ，６．００ｍｍｏｌ）を用いて、参考例４５と同様の操作を行うことにより、表題化合物１．７３ｇ（収率９０％）を黄色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．５８（９Ｈ，ｓ），７．２７−７．３０（１Ｈ，ｍ），７．３５−７．４９（２Ｈ，ｍ），７．４３（１Ｈ，ｍ），７．５６−７．５９（２Ｈ，ｍ），９．８８（１Ｈ，ｂｒ）．
参考例７７
３，３−ジメチル−１−オキソ−２−オキサ−６，９−ジアザスピロ［４．５］デカン−６，９−ジカルボン酸９−ｔｅｒｔ−ブチル６−ベンジル
2007013691.tif 000089
参考例３６で得られた２−（２−オキソプロピル）ピペラジン−１，２，４−トリカルボン酸２−メチル４−ｔｅｒｔ−ブチル１−ベンジル（３．３１ｇ，７．６１ｍｍｏｌ）を用いて、参考例１９と同様の操作を行うことにより、表題化合物２．５１ｇ（収率７９％）を油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）３６３［Ｍ−ｔＢｕ］＋
参考例７８
３，３−ジメチル−１−オキソ−６−（トリフルオロアセチル）−２−オキサ−６，９−ジアザスピロ［４．５］デカン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
2007013691.tif 000090
参考例７７で得られた３，３−ジメチル−１−オキソ−２−オキサ−６，９−ジアザスピロ［４．５］デカン−６，９−ジカルボン酸９−ｔｅｒｔ−ブチル６−ベンジル（２．５１ｇ，６．００ｍｍｏｌ）を用いて、参考例３８と同様の操作を行うことにより、表題化合物１．５１ｇ（収率６６％）を油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）３２５［Ｍ−Ｂｏｃ］＋
参考例７９
３−アセトアミド−３−シアノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
2007013691.tif 000091
３−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．００ｇ，２５．１ｍｍｏｌ）と塩化アンモニウム（５．３５ｇ，１００ｍｍｏｌ）のイソプロピルアルコール−２５％アンモニア水（３０ｍＬ−６２ｍＬ）混合溶液中に、シアン化カリウム（６．５４ｇ，１００ｍｍｏｌ）を加え、１４時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで３回抽出した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られる残渣とトリエチルアミン（５．３ｍＬ，３７．７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液に塩化アセチル（２．３２ｍＬ，３２．６ｍｍｏｌ）を加えて、室温で３０分間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで２回抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られる残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して（展開溶媒；メタノール：酢酸エチル＝０：１から１：９）、表題化合物５．２６ｇ（収率７８％）を油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）１６８［Ｍ−Ｂｏｃ］＋
参考例８０
２−メチル−４−オキソ−１，３，７−トリアザスピロ［４．５］デカ−１−エン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
2007013691.tif 000092
参考例７９で得られた３−アセトアミド−３−シアノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０８ｇ，４．０４ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液に８規定水酸化ナトリウム水溶液（１．１４ｍＬ，９．０９ｍｍｏｌ）と３０％過酸化水素水（０．５ｍＬ）を加え、加熱還流下２時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチル−テトラヒドロフラン混合液（１：１）で２回抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して、表題化合物１．０７ｇ（収率９９％）を固体として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）２６８［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例８１
２−（３−エトキシ−３−オキソプロピル）−３−メチル−１−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
2007013691.tif 000093
参考例１３で得られた３−（２−オキソプロピル）ピペリジン−１，３−ジカルボン酸３−エチル１−ｔｅｒｔ−ブチル（２．００ｇ，６．３９ｍｍｏｌ）とβ−アラニンエチルエステル塩酸塩（２．９４ｇ，１９．２ｍｍｏｌ）を用い、参考例１４と同様の操作を行うことにより、表題化合物０．７５ｇ（収率３２％）を油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）３６９［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例８２
Ｎ−［１’−（９−アントリルカルボニル）−３−シアノ−１，４’−ビピペリジン−３−イル］アセトアミド
2007013691.tif 000094
参考例７９で得られた３−アセトアミド−３−シアノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．１８ｇ，１５．６ｍｍｏｌ）を用い、参考例３４と同様の操作を行うことにより、表題化合物３．８３ｇ（収率５４％）を油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）４５５［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例８３
２−（２−アセトキシエチル）−３−メチル−１−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
2007013691.tif 000095
参考例１８で得られた２−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−３−メチル−１−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．６２ｇ，４．７６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン−メタノール（１５ｍＬ−１０ｍＬ）混合溶液に１規定水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ，１０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５分間撹拌した。反応液を１規定塩酸（１０ｍＬ）で中和し、酢酸エチルで３回抽出した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られる残渣とトリエチルアミン（０．８３ｍＬ，５．９５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液に、０℃でクロロギ酸エチル（０．５５ｍＬ，５．７１ｍｍｏｌ）を加え、同温度で３０分間撹拌した。この反応液に水素化ホウ素ナトリウム（０．２７ｇ，７．１４ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍＬ）溶液を加え、室温で３０分間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水を加え、酢酸エチルで２回抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られる残渣に、無水酢酸（１０ｍＬ）とピリジン（１０ｍＬ）を加え、室温で３０分間撹拌した。溶媒を減圧下留去して得られる残渣を、カラムクロマトグラフィーで精製して（展開溶媒；酢酸エチル：ヘキサン＝３：１から１：０）、表題化合物１．０５ｇ（収率６２％）を油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）３５５［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例８４
２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−（ピリジン−４−イル）チオフェン−３−カルボン酸メチル
2007013691.tif 000096
５−ブロモ−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］チオフェン−３−カルボン酸メチル（５．７７ｇ，１７．２ｍｍｏｌ）、４−ピリジンボロン酸（４．２２ｇ，３４．３ｍｍｏｌ）および２規定炭酸ナトリウム水溶液（１７ｍＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）溶液に１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（７０２ｍｇ，０．８６０ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で窒素雰囲気下に１５時間撹拌した。反応終了後、酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で３回洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝３：２から０：１）で精製して、表題化合物２．７２ｇ（収率４７％）を黄色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．５６（９Ｈ，ｓ），３．９１（３Ｈ，ｓ），７．４１−７．４３（２Ｈ，ｍ），７．６０（１Ｈ，ｓ），８．５５−８．５７（２Ｈ，ｍ），１０．１２（１Ｈ，ｂｒ）．
ＥＩ（ｐｏｓ）３３５［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例８５
２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−（ピリジン−４−イル）チオフェン−３−カルボン酸
2007013691.tif 000097
参考例８４で得られた２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−（ピリジン−４−イル）チオフェン−３−カルボン酸メチル（２．１１ｇ，６．３１ｍｍｏｌ）を用いて、参考例４５と同様の操作を行うことにより、表題化合物１．６５ｇ（収率８１％）を黄色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．５２（９Ｈ，ｓ），７．６１−７．６３（２Ｈ，ｍ），７．８２（１Ｈ，ｓ），８．５１−８．５３（２Ｈ，ｍ），１０．３８（１Ｈ，ｂｒ）．
参考例８６
３−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
2007013691.tif 000098
３−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（４．８０ｇ，２０．８ｍｍｏｌ）を用いて、参考例４５と同様の操作を行うことにより、表題化合物３．４２ｇ（収率８１％）を黄色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ５．６５（２Ｈ，ｂｒ），７．２５（１Ｈ，ｍ），７．４４（２Ｈ，ｍ），７．７７−７．８０（２Ｈ，ｍ），８．６７（１Ｈ，ｓ）．
参考例８７
２−（３−アセトキシプロピル）−３−メチル−１−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
2007013691.tif 000099
参考例８１で得られた２−（３−エトキシ−３−オキソプロピル）−３−メチル−１−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．８８ｇ，５．１０ｍｍｏｌ）を用いて、参考例８３と同様の操作を行うことにより、表題化合物０．９７ｇ（収率５２％）を油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）３６９［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例８８
３，３−ジメチル−１−オキソ−２，６−ジオキサ−９−アザスピロ［４．５］デカン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
2007013691.tif 000100
参考例２４で得られた２−（２−オキソプロピル）モルホリン−２，４−ジカルボン酸２−エチル４−ｔｅｒｔ−ブチル（６．００ｇ，１９．０ｍｍｏｌ）を用いて、参考例１９と同様の操作を行うことにより、表題化合物１．７６ｇ（収率３２％）を油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）３０８［Ｍ＋Ｎａ］＋
参考例８９
５−ブロモ−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］チオフェン−３−カルボン酸
2007013691.tif 000101
５−ブロモ−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］チオフェン−３−カルボン酸メチル（２．００ｇ，５．９５ｍｍｏｌ）を用いて、参考例４５と同様の操作を行うことにより、表題化合物１．０５ｇ（収率５５％）を黄色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．５０（９Ｈ，ｓ），７．２０（１Ｈ，ｓ），１０．２０（１Ｈ，ｂｒ）．
参考例９０
９−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソ−２−オキサ−６，９−ジアザスピロ［４．５］デカン−６−カルボン酸ベンジル
2007013691.tif 000102
参考例７７で得られた３，３−ジメチル−１−オキソ−２−オキサ−６，９−ジアザスピロ［４．５］デカン−６，９−ジカルボン酸９−ｔｅｒｔ−ブチル６−ベンジル（０．８７ｇ，２．０８ｍｍｏｌ）を用いて、参考例５２と同様の操作を行うことにより、表題化合物０．８９ｇ（収率８５％）を油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）５０２［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例９１
４−［２−（２−アセトキシエチル）−３−メチル−１−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−７−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
2007013691.tif 000103
参考例８３で得られた２−（２−アセトキシエチル）−３−メチル−１−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．７５ｇ，７．７６ｍｍｏｌ）を用いて、参考例５２と同様の操作を行うことにより、表題化合物１．８７ｇ（収率５５％）を油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）４３８［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例９２
２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−（３−ヒドロキシプロパ−１−イン−１−イル）チオフェン−３−カルボン酸メチル
2007013691.tif 000104
５−ブロモ−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］チオフェン−３−カルボン酸メチル（２．００ｇ，５．９５ｍｍｏｌ）、２−プロピン−１−オール（１．６ｍＬ，２６．８ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（３１４ｍｇ，０．４４７ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（１７１ｍｇ，０．８９３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン−トリエチルアミン（３０ｍＬ−１０ｍＬ）混合液をアルゴン雰囲気下、７０℃で１３．５時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈した後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られる残渣を、カラムクロマトグラフィーで精製して（展開溶媒；酢酸エチル：ヘキサン＝１：４から１：１）、表題化合物１．７０ｇ（収率６１％）を油状物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．５３（９Ｈ，ｓ），３．８６（３Ｈ，ｓ），４．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），７．２７（１Ｈ，ｓ），１０．１０（１Ｈ，ｂｒ）．
ＥＩ（ｐｏｓ）３１２［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例９３
２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−（３−ヒドロキシプロピル）チオフェン−３−カルボン酸
2007013691.tif 000105
参考例９２で得られた２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−（３−ヒドロキシプロパ−１−イン−１−イル）チオフェン−３−カルボン酸メチル（１．８０ｇ，５．７８ｍｍｏｌ）と１０％パラジウム炭素（５０％含水品，６１６ｍｇ）のエタノール（５０ｍＬ）懸濁液を水素雰囲気下、室温で１．７時間撹拌した。ろ過後、ろ液を減圧下濃縮して得られた残渣を用いて、参考例４５と同様の操作を行うことにより、表題化合物０．６２ｇ（収率３６％）を黄色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．４９（９Ｈ，ｓ），１．６６−１．７５（２Ｈ，ｍ），２．７０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．４２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），６．８０（１Ｈ，ｓ），１０．１２（１Ｈ，ｂｒ）．
ＥＩ（ｐｏｓ）３０２［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例９４
メチルＮ−［（シアノイミノ）（フェニル）メチル］グリシネート
2007013691.tif 000106
Ｎ−シアノベンゼンカルボキシミド酸メチル（１８．５ｇ，１１６ｍｍｏｌ）、グリシンメチルエステル塩酸塩（１５．１ｇ，１２０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２８ｍＬ，２００ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）溶液を室温で３０分間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで２回抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られる残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して（展開溶媒；酢酸エチル）、表題化合物７．８９ｇ（収率３１％）を黄色固体として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）２１８［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例９５
４−アミノ−１−ベンジル−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸メチル
2007013691.tif 000107
参考例９４で得られたメチルＮ−［（シアノイミノ）（フェニル）メチル］グリシネート（１．００ｇ，４．６０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）溶液に６０％水素化ナトリウム（２０３ｍｇ，５．０７ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１５分間撹拌した。この溶液にベンジルブロミド（０．６０ｍＬ，５．０７ｍｍｏｌ）を加えて２時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で３回洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して（展開溶媒；酢酸エチル：ヘキサン＝２：３から４：１）、表題化合物１．１５ｇ（収率８１％）を油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）３０８［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．７４（３Ｈ，ｓ），４．９８（２Ｈ，ｂｒ），５．４７（２Ｈ，ｓ），６．９９−７．０２（２Ｈ，ｍ），７．２１−７．３２（３Ｈ，ｍ），７．３５−７．４５（３Ｈ，ｍ），７．５０−７．５３（２Ｈ，ｍ）．
参考例９６
１−ベンジル−４−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸メチル
2007013691.tif 000108
参考例９５で得られた４−アミノ−１−ベンジル−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸メチル（１．１５ｇ，３．７５ｍｍｏｌ）、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．３０ｍＬ，５．６３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．５３ｍＬ，５．６３ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（４５．８ｍｇ，０．３７５ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブタノール（１０ｍＬ）溶液を６０℃で２４時間撹拌した。溶媒を減圧下留去して得られる残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して（展開溶媒；酢酸エチル：ヘキサン＝１：９から１：１）、表題化合物１．４３ｇ（収率７５％）を油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）５０８［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．４５（１８Ｈ，ｓ），３．７６（３Ｈ，ｓ），５．６７（２Ｈ，ｓ），６．９４−６．９７（２Ｈ，ｍ），７．２５−７．２９（３Ｈ，ｍ），７．３９−７．４４（３Ｈ，ｍ），７．５０−７．５４（２Ｈ，ｍ）．
参考例９７
１−ベンジル−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
2007013691.tif 000109
参考例９６で得られた１−ベンジル−４−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸メチル（１．４３ｇ，２．８２ｍｍｏｌ）を用いて、参考例４５と同様の操作を行うことにより、表題化合物０．８８ｇ（収率７９％）を油状物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．４４（９Ｈ，ｓ），５．６２（２Ｈ，ｓ），６．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．１８−７．３０（３Ｈ，ｍ），７．４４−７．５２（５Ｈ，ｍ）．
参考例９８
３−アセトアミド−３−シアノ−１，４’−ビピペリジン−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
2007013691.tif 000110
参考例７９で得られた３−アセトアミド−３−シアノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０．７ｇ，４０．０ｍｍｏｌ）を用いて、参考例５２と同様の操作を行うことにより、表題化合物６．０４ｇ（収率４３％）を油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）３５１［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例９９
４−（２−メチル−４−オキソ−１，３，７−トリアザスピロ［４．５］デカ−１−エン−７−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
2007013691.tif 000111
参考例９８で得られた３−アセトアミド−３−シアノ−１，４’−ビピペリジン−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．００ｇ，８．５６ｍｍｏｌ）を用いて、参考例８０と同様の操作を行うことにより、表題化合物２．３１ｇ（収率７７％）を油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）３５１［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例１００
４−［３−（２−アセトキシエチル）−２−メチル−４−オキソ−１，３，７−トリアザスピロ［４．５］デカ−１−エン−７−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
2007013691.tif 000112
参考例９９で得られた４−（２−メチル−４−オキソ−１，３，７−トリアザスピロ［４．５］デカ−１−エン−７−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．５０ｇ，１．４３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液に６０％水素化ナトリウム（６８．７ｍｇ，１．７２ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。この溶液に酢酸２−ブロモエチル（０．３１６ｍＬ，２．８６ｍｍｏｌ）を加えて、６０℃で１時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈した後、食塩水で３回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られる残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（展開溶媒；メタノール：酢酸エチル＝０：１から１：９）、表題化合物０．４１ｇ（収率６６％）を油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）４３７［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例１０１
４−（３，３−ジメチル−１−オキソ−２，６−ジオキサ−９−アザスピロ［４．５］デカ−９−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
2007013691.tif 000113
参考例８８で得られた３，３−ジメチル−１−オキソ−２，６−ジオキサ−９−アザスピロ［４．５］デカン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．６７ｇ，５．８６ｍｍｏｌ）を用いて、参考例５２と同様の操作を行うことにより、表題化合物１．３７ｇ（収率６３％）を油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）３６９［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例１０２
２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−（ピリジン−２−イル）チオフェン−３−カルボン酸メチル
2007013691.tif 000114
５−ブロモ−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］チオフェン−３−カルボン酸メチル（２．２５ｇ，６．７０ｍｍｏｌ）、２−（トリブチルスタンニル）ピリジン（４．９３ｇ，１３．４ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（３８８ｍｇ，０．３３５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）溶液をアルゴン雰囲気下、１１０℃で１９時間撹拌した。溶媒を減圧下留去して得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して（展開溶媒；酢酸エチル：ヘキサン＝１：１９から１：３）、表題化合物２．００ｇ（収率８９％）を油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）３３５［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．５５（９Ｈ，ｓ），３．８９（３Ｈ，ｓ），７．０８−７．１２（１Ｈ，ｍ），７．５５−７．５８（１Ｈ，ｍ），７．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．８Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｓ），８．４９−８．５２（１Ｈ，ｍ），１０．０８（１Ｈ，ｂｒ）．
参考例１０３
２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−（ピリジン−２−イル）チオフェン−３−カルボン酸
2007013691.tif 000115
参考例１０２で得られた２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−（ピリジン−２−イル）チオフェン−３−カルボン酸メチル（２．００ｇ，５．９８ｍｍｏｌ）を用いて、参考例４５と同様の操作を行うことにより、表題化合物１．２７ｇ（収率６６％）を黄色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．５２（９Ｈ，ｓ），７．１９−７．２４（１Ｈ，ｍ），７．７４−７．８０（２Ｈ，ｍ），７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），８．４６−８．４７（１Ｈ，ｍ）．
ＥＩ（ｐｏｓ）３２１［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例１０４
４−（１−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
2007013691.tif 000116
参考例２で得られた１−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．２０ｇ，４．７２ｍｍｏｌ）を用いて、参考例５２と同様の操作を行うことにより、表題化合物１．０１ｇ（収率６３％）を油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）３３８［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例１０５
２−ヨード−５−フェニルチオフェン−３−カルボン酸メチル
2007013691.tif 000117
２−アミノ−５−フェニルチオフェン−３−カルボン酸メチル（１．００ｇ，４．２９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル−水（１５ｍＬ−１５ｍＬ）混合溶液に硫酸（０．５ｇ）を加えて、０℃に冷却した。この溶液に亜硝酸ナトリウム（４４４ｍｇ，６．４３ｍｍｏｌ）の水（５ｍＬ）溶液を加えて、同温度で３０分間撹拌した。この反応液にヨウ化カリウム（１．４３ｇ，８．５８ｍｍｏｌ）の水（５ｍＬ）溶液を加えて、室温で１時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈した後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して（展開溶媒；酢酸エチル：ヘキサン＝１：１９から３：７）、表題化合物０．３５ｇ（収率２３％）を黄色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．９１（３Ｈ，ｓ），７．３１−７．４３（３Ｈ，ｍ），７．５１−７．５５（３Ｈ，ｍ）．
参考例１０６
２−［（１Ｅ）−３−エトキシ−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル］−５−フェニルチオフェン−３−カルボン酸メチル
2007013691.tif 000118
参考例１０５で得られた２−ヨード−５−フェニルチオフェン−３−カルボン酸メチル（０．３５ｇ，１．０２ｍｍｏｌ）、アクリル酸エチル（０．３３ｍＬ，３．０５ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムクロリド（２８４ｍｇ，１．０２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２９ｍＬ，２．０４ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（１１．５ｍｇ，０．０５１０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液をアルゴン雰囲気下、９０℃で３時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で３回洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して（展開溶媒；酢酸エチル：ヘキサン＝１：１９から３：７）、表題化合物０．３０ｇ（収率９３％）を油状物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．３５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．９３（３Ｈ，ｓ），４．２８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ），７．３５−７．４５（３Ｈ，ｍ），７．６０−７．６３（２Ｈ，ｍ），７．６９（１Ｈ，ｓ），８．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ）．
ＥＩ（ｐｏｓ）３１７［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例１０７
２−（３−エトキシ−３−オキソプロピル）−５−フェニルチオフェン−３−カルボン酸メチル
2007013691.tif 000119
参考例１０６で得られた２−［（１Ｅ）−３−エトキシ−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル］−５−フェニルチオフェン−３−カルボン酸メチル（０．３０ｇ，０．９４９ｍｍｏｌ）と１０％パラジウム炭素（５０％含水品，０．１０ｇ）のエタノール（１０ｍＬ）懸濁液を水素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。ろ過後、ろ液を減圧下濃縮して得られる残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して（展開溶媒；酢酸エチル）、表題化合物０．２３ｇ（収率７６％）を油状物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．７５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．５０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．８８（３Ｈ，ｓ），４．１６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．２８−７．４１（３Ｈ，ｍ），７．５３−７．５７（２Ｈ，ｍ），７．６０（１Ｈ，ｓ）．
参考例１０８
２−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝−５−フェニルチオフェン−３−カルボン酸メチル
2007013691.tif 000120
参考例１０７で得られた２−（３−エトキシ−３−オキソプロピル）−５−フェニルチオフェン−３−カルボン酸メチル（０．２３ｇ，０．７２２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン−メタノール（５ｍＬ−２．５ｍＬ）混合溶液に１規定水酸化ナトリウム水溶液（１．４ｍＬ，１．４０ｍｍｏｌ）を加えて、室温で３０分間撹拌した。反応液に１規定塩酸を加えて酸性にした後、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去して得られる黄色固体とトリエチルアミン（０．１２ｍＬ，０．８６７ｍｍｏｌ）をトルエン（１０ｍＬ）に溶解させ、アジ化ジフェニルホスホリル（０．１８７ｍＬ，０．８６７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物にｔｅｒｔ−ブタノール（１０ｍＬ）を加えた後、１００℃で２時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈した後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られた残渣を、カラムクロマトグラフィーで精製して（展開溶媒；酢酸エチル：ヘキサン＝１：１９から３：７）、表題化合物９０ｍｇ（収率３４％）を油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）２６２［Ｍ−Ｂｏｃ］＋
参考例１０９
２−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝−５−フェニルチオフェン−３−カルボン酸
2007013691.tif 000121
参考例１０８で得られた２−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝−５−フェニルチオフェン−３−カルボン酸メチル（２．１９ｇ，６．０６ｍｍｏｌ）を用いて、参考例４５と同様の操作を行うことにより、表題化合物１．６１ｇ（収率７６％）を黄色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．３６（９Ｈ，ｓ），３．２１−３．３０（４Ｈ，ｍ），６．９６−７．０３（１Ｈ，ｍ），７．２９−７．３４（１Ｈ，ｍ），７．３９−７．４５（２Ｈ，ｍ），７．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｓ）．
ＥＩ（ｐｏｓ）３４８［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例１１０
４−（３−エチル−２，４−ジオキソ−１−オキサ−３，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
2007013691.tif 000122
参考例７０で得られた３−エチル−１−オキサ−３，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン（１．２８ｇ，６．４５ｍｍｏｌ）を用いて、参考例５２と同様の操作を行うことにより、表題化合物２．１７ｇ（収率８８％）を油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）３８２［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例１１１
３−エチル−７−（ピペリジン−４−イル）−１−オキサ−３，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン二塩酸塩
2007013691.tif 000123
参考例１１０で得られた４−（３−エチル−２，４−ジオキソ−１−オキサ−３，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．１７ｇ，５．６９ｍｍｏｌ）を用いて、参考例５３と同様の操作を行うことにより、表題化合物１．９８ｇ（収率９８％）を白色固体として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）２８２［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例１１２
４−（３−エチル−２−メチル−４−オキソ−１，３，７−トリアザスピロ［４．５］デカ−１−エン−７−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
2007013691.tif 000124
参考例９９で得られた４−（２−メチル−４−オキソ−１，３，７−トリアザスピロ［４．５］デカ−１−エン−７−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．２３ｇ，３．５１ｍｍｏｌ）とヨードエタン（０．４２ｍＬ，５．２７ｍｍｏｌ）を用いて、参考例１００と同様の操作を行うことにより、表題化合物１．１３ｇ（収率８５％）を油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）３７９［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例１１３
５−フェニル−２−（ピリジン−３−イル）チオフェン−３−カルボン酸メチル
2007013691.tif 000125
参考例１０５で得られた２−ヨード−５−フェニルチオフェン−３−カルボン酸メチル（１．２２ｇ，３．５５ｍｍｏｌ）と３−ピリジンボロン酸（８７２ｍｇ，７．０９ｍｍｏｌ）を用いて、参考例８４と同様の操作を行うことにより、表題化合物０．７３ｇ（収率７０％）を油状物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．７７（３Ｈ，ｓ），７．３２−７．４５（４Ｈ，ｍ），７．６０−７．６４（２Ｈ，ｍ），７．７６（１Ｈ，ｓ），７．８７−７．９１（１Ｈ，ｍ），８．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．６Ｈｚ），８．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）．
ＥＩ（ｐｏｓ）２９６［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例１１４
５−フェニル−２−（ピリジン−３−イル）チオフェン−３−カルボン酸
2007013691.tif 000126
参考例１１３で得られた５−フェニル−２−（ピリジン−３−イル）チオフェン−３−カルボン酸メチル（０．７３ｇ，２．４７ｍｍｏｌ）を用いて、参考例４５と同様の操作を行うことにより、表題化合物０．６９ｇ（定量的）を黄色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．３５−７．４１（１Ｈ，ｍ），７．４４−７．５１（３Ｈ，ｍ），７．７２−７．７５（２Ｈ，ｍ），７．８６（１Ｈ，ｓ），７．９６−８．００（１Ｈ，ｍ），８．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．６Ｈｚ），８．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），１２．９１（１Ｈ，ｂｒ）．
ＥＩ（ｐｏｓ）２８２［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例１１５
３−［２−（エチルアミノ）−２−オキソエチル］−１，４’−ビピペリジン−１’，３−ジカルボン酸３−エチル１’−ｔｅｒｔ−ブチル
2007013691.tif 000127
参考例３３で得られた３−［２−（エチルアミノ）−２−オキソエチル］ピペリジン−１，３−ジカルボン酸３−エチル１−ｔｅｒｔ−ブチル（３．６９ｇ，１０．８ｍｍｏｌ）を用いて、参考例５２と同様の操作を行うことにより、表題化合物１．３２ｇ（収率２９％）を油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）４２６［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例１１６
１’−（｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−ベンゾチエン−３−イル｝カルボニル）−３−［２−（エチルアミノ）−２−オキソエチル］−１，４’−ビピペリジン−３−カルボン酸エチル
2007013691.tif 000128
参考例１１５で得られた３−［２−（エチルアミノ）−２−オキソエチル］−１，４’−ビピペリジン−１’，３−ジカルボン酸３−エチル１’−ｔｅｒｔ−ブチル（１．３２ｇ，３．１０ｍｍｏｌ）を用いて、参考例５３と参考例８と同様の操作を順次行うことにより、表題化合物０．５７ｇ（収率３１％）を油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）６０１［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例１１７
１’−｛［２−（カルバモイルアミノ）−１−ベンゾチエン−３−イル］カルボニル｝−３−［２−（エチルアミノ）−２−オキソエチル］−１，４’−ビピペリジン−３−カルボン酸エチル
2007013691.tif 000129
参考例１１６で得られた１’−（｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−ベンゾチエン−３−イル｝カルボニル）−３−［２−（エチルアミノ）−２−オキソエチル］−１，４’−ビピペリジン−３−カルボン酸エチル（０．３２ｇ，０．５３３ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）溶液を室温で３０分間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した後、酢酸エチルで２回抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られた粗生成物のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液にトリクロロアセチルイソシアネート（０．１３ｍＬ，１．０７ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１０分間撹拌した。この溶液に７規定アンモニアメタノール溶液（３ｍＬ）を加えて、室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（展開溶媒；メタノール：酢酸エチル＝０：１から１：９）、表題化合物２７０ｍｇ（収率９３％）を油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）５４４［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例１１８
２−ヨード−５−フェニルチオフェン−３−カルボン酸
2007013691.tif 000130
参考例１０５で得られた２−ヨード−５−フェニルチオフェン−３−カルボン酸メチル（１．３７ｇ，３．９８ｍｍｏｌ）を用いて、参考例４５と同様の操作を行うことにより、表題化合物１．０１ｇ（収率７７％）を黄色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．３３−７．４６（３Ｈ，ｍ），７．６０（１Ｈ，ｓ），７．６４−７．６７（２Ｈ，ｍ），１３．０１（１Ｈ，ｂｒ）．
ＥＩ（ｐｏｓ）３３１［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例１１９
エチル  １−ベンゾイル−３−（３−フェニルプロピル）ピペリジン−３−カルボキシレート
2007013691.tif 000131
１−ベンゾイルピペリジン−３−カルボン酸エチル（５．００ｇ，１９．１ｍｍｏｌ）と（３−ブロモプロピル）ベンゼン（３．２０ｍＬ，２１．０ｍｍｏｌ）を用い、参考例１と同様の操作を行うことにより、表題化合物２．９４ｇ（収率４１％）を油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）３８０［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例１２０
１−ベンゾイル−３−（３−フェニルプロピル）ピペリジン−３−カルボン酸
2007013691.tif 000132
参考例１１９で得られたエチル１−ベンゾイル−３−（３−フェニルプロピル）ピペリジン−３−カルボキシレート（２．９４ｇ，７．７５ｍｍｏｌ）を用い、参考例４５と同様の操作を行うことにより、表題化合物２．３６ｇ（収率８７％）を油状物として得た。このものは、これ以上精製することなく次工程に進んだ。
参考例１２１
１’−ベンゾイル−８，９−ジヒドロスピロ［ベンゾ［７］アンヌレン−６，３’−ピペリジン］−５（７Ｈ）−オン
2007013691.tif 000133
参考例１２０で得られた１−ベンゾイル−３−（３−フェニルプロピル）ピペリジン−３−カルボン酸（２．３６ｇ，６．７２ｍｍｏｌ）を用い、参考例４６と同様の操作を行うことにより、表題化合物１．２５ｇ（収率５６％）を油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）３３４［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例１２２
８，９−ジヒドロスピロ［ベンゾ［７］アンヌレン−６，３’−ピペリジン］−５（７Ｈ）−オン
2007013691.tif 000134
参考例１２１で得られた１’−ベンゾイル−８，９−ジヒドロスピロ［ベンゾ［７］アンヌレン−６，３’−ピペリジン］−５（７Ｈ）−オン（１．２５ｇ，３．７５ｍｍｏｌ）を用い、参考例４７と同様の操作を行うことにより、表題化合物６７４ｍｇ（収率７８％）を油状物として得た。これ以上精製することなく次工程に進んだ。
参考例１２３
２−アミノ−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸
2007013691.tif 000135
６−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル２−アミノ−４，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３，６（５Ｈ）−ジカルボキシレート（５．００ｇ，１５．３ｍｍｏｌ）のエタノール（８０ｍＬ）溶液に、２規定水酸化ナトリウム水溶液（３８．３ｍＬ，７６．６ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で５時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣に０．５規定塩酸を加えて酸性（ｐＨ＝３）とした後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル）で精製して、ジイソプロピルエーテルで粉末にすることにより、表題化合物３．５９ｇ（収率７９％）を得た。このものは、これ以上精製することなく次工程に進んだ。
参考例１２４
２−アミノ−５−ブロモニコチン酸
2007013691.tif 000136
メチル２−アミノ−５−ブロモニコチネート（３．００ｇ，１３．０ｍｍｏｌ）のメタノール（６５ｍＬ）溶液に２規定水酸化ナトリウム水溶液（３２．５ｍＬ，６５．０ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で３時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣に１規定塩酸（６５．０ｍＬ）を加えて、生じた沈殿物を水、アセトン、ジイソプロピルエーテルで洗浄することにより、表題化合物１．３８ｇ（収率４９％）を得た。このものは、これ以上精製することなく次工程に進んだ。
参考例１２５
ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノイソキノリン−４−カルボキシレート
2007013691.tif 000137
１−（２−ヨードフェニル）メタンアミン（２．９０ｇ，１２．４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルシアノアセテート（３．５１ｇ，２４．９ｍｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（４．３４ｍＬ，２４．９ｍｍｏｌ）のジメチルスルフィド（６０ｍＬ）溶液に臭化銅（Ｉ）（３．５７ｇ，２４．９ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加え、室温で３時間撹拌後、１０％アンモニア水溶液とジエチルエーテルを加え、１６時間撹拌した。ジエチルエーテルで抽出後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝３：１から１：１）で精製して、少量のヘキサンで粉末にすることにより、表題化合物２８２ｍｇ（収率９％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．６９（９Ｈ，ｓ），６．５０（２Ｈ，ｓ），７．２８（１Ｈ，ｍ），７．５８（１Ｈ，ｍ），７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．８５（１Ｈ，ｓ）．
参考例１２６
３−アミノイソキノリン−４−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩
2007013691.tif 000138
参考例１２５で得られたｔｅｒｔ−ブチル３−アミノイソキノリン−４−カルボキシレート（２７０ｍｇ，１．１１ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）に溶かし、３時間後に減圧下濃縮した。得られた残渣をジイソプロピルエーテルで粉末にすることにより、表題化合物３１０ｍｇ（収率９３％）を得た。このものは、これ以上精製することなく次工程に進んだ。
参考例１２７
２−アミノ−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸
2007013691.tif 000139
２−ｔｅｒｔ−ブチル４−エチル５−アミノ−３−メチルチオフェン−２，４−ジカルボキシレート（５００ｍｇ，１．７５ｍｍｏｌ）を用い、参考例４５と同様の操作を行いヘキサンで粉末にすることにより、表題化合物３５４ｍｇ（収率７８％）を得た。このものは、これ以上精製することなく次工程に進んだ。
参考例１２８
２−アミノ−４−（４−フルオロフェニル）チオフェン−３−カルボン酸
2007013691.tif 000140
エチル２−アミノ−４−（４−フルオロフェニル）チオフェン−３−カルボキシレート（９８２ｍｇ，３．７０ｍｍｏｌ）を用い、参考例４５と同様の操作を行い、ジイソプロピルエーテル：ヘキサン＝１：１で粉末にすることにより、表題化合物３５４ｍｇ（収率２６％）を得た。このものは、これ以上精製することなく次工程に進んだ。
参考例１２９
３−ｔｅｒｔ−ブチル６−エチル２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３，６−ジカルボキシレート
2007013691.tif 000141
エチル４−オキソシクロヘキサンカルボキシレート（２５．７ｇ，１５１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルシアノアセテート（２５．７ｇ，１５１ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（２５．７ｇ，１５１ｍｍｏｌ）と酢酸（２５．７ｇ，１５１ｍｍｏｌ）のトルエン（５０ｍＬ）溶液をＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置を用いて加熱還流した。室温まで冷却後、減圧下濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で３回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して、油状物（４２．６ｇ，１４５ｍｍｏｌ）を得た。この油状物と硫黄（４．６６ｇ，１４５ｍｍｏｌ）のエタノール（１５０ｍＬ）溶液にジエチルアミン（１５ｍＬ，１４５ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で３時間撹拌した。室温まで冷却後、減圧下濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で３回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：クロロホルム＝３：７から０：１）で精製して、エーテル−ヘキサンから再結晶することにより、表題化合物２２．８ｇ（収率４６％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．５４（９Ｈ，ｓ），１．７２−１．８５（１Ｈ，ｍ），２．１４−２．２１（１Ｈ，ｍ），２．５７−２．７７（４Ｈ，ｍ），２．８７−２．９６（１Ｈ，ｍ），４．１６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），５．８９（２Ｈ，ｓ）．
参考例１３０
２−アミノ−６−（エトキシカルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボン酸
2007013691.tif 000142
参考例１２９で得られた３−ｔｅｒｔ−ブチル６−エチル２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３，６−ジカルボキシレート（１．５０ｇ，４．６１ｍｍｏｌ）を用いて参考例５７と同様の操作を行い、ヘキサン：酢酸エチル＝３：１で粉末にすることにより、表題化合物１．０２ｇ（収率８２％）を得た。このものは、これ以上精製することなく次工程に進んだ。
参考例１３１
２−アミノ−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボン酸
2007013691.tif 000143
エチル２−アミノ−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボキシレート（２．００ｇ，８．８０ｍｍｏｌ）を用いて参考例４５と同様の操作を行い、酢酸エチルで粉末にすることにより、表題化合物９０７ｍｇ（収率５２％）を得た。このものは、これ以上精製することなく次工程に進んだ。
参考例１３２
２−アミノ−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］チオピラン−３−カルボン酸
2007013691.tif 000144
エチル２−アミノ−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］チオピラン−３−カルボキシレート（３．００ｇ，１２．３ｍｍｏｌ）を用いて参考例４５と同様の操作を行い、酢酸エチルで粉末にすることにより、表題化合物２．２３ｇ（収率８４％）を得た。このものは、これ以上精製することなく次工程に進んだ。
参考例１３３
２−アミノ−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボン酸
2007013691.tif 000145
エチル２−アミノ−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキシレート（７７４ｍｇ，３．２３ｍｍｏｌ）を用い、参考例４５と同様の操作を行い、ジイソプロピルエーテルで粉末にすることにより、表題化合物１１６ｍｇ（収率１７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．９９（２Ｈ，ｍ），２．３７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．９３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），８．２４（２Ｈ，ｓ），１２．５３（１Ｈ，ｓ）．
参考例１３４
３−アミノ−５−フェニルチオフェン−２−カルボン酸
2007013691.tif 000146
エチル３−アミノ−５−フェニルチオフェン−２−カルボキシレート（１．００ｇ，４．２９ｍｍｏｌ）を用いて参考例４５と同様の操作を行い、ジイソプロピルエーテルで粉末にすることにより、表題化合物７４５ｍｇ（収率７９％）を得た。このものは、これ以上精製することなく次工程に進んだ。
参考例１３５
５−アミノ−２−フェニル−１，３−チアゾール−４−カルボン酸
2007013691.tif 000147
エチル５−アミノ−２−フェニル−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート（４８０ｍｇ，１．９３ｍｍｏｌ）を用いて参考例４５と同様の操作を行い、ジイソプロピルエーテルで粉末にすることにより、表題化合物３３８ｍｇ（収率７９％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．３５−７．４６（３Ｈ，ｍ），７．５０（２Ｈ，ｓ），７．７３（２Ｈ，ｍ），１２．１７（１Ｈ，ｓ）．
参考例１３６
５−（アセチルオキシ）−２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝安息香酸
2007013691.tif 000148
２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−５−ヒドロキシ安息香酸（６．７１ｇ，２３．４ｍｍｏｌ）をピリジン（６０ｍＬ）に溶かし、無水酢酸（２．６５ｍＬ，２８．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣を酢酸エチルに溶かした。これを１規定塩酸と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をジイソプロピルエーテルで粉末にすることにより、表題化合物４．０４ｇ（収率５３％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．２７（３Ｈ，ｓ），５．１９（２Ｈ，ｓ），７．３７−７．４２（６Ｈ，ｍ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），８．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），１０．７１（１Ｈ，ｓ）．
参考例１３７
４−ベンジル１−ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシピペリジン−１，４−ジカルボキシレート
2007013691.tif 000149
メチル１−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジン−４−カルボキシレート（６．４９ｇ，２６．０ｍｍｏｌ）と２０％水酸化パラジウム（２．０ｇ）にメタノール（２００ｍＬ）を加え、室温で１６時間撹拌した。水酸化パラジウムをセライトでろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に溶かし、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５．９８ｍＬ，２６．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した後、減圧下濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル）とシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル）で精製して、１−ｔｅｒｔ−ブチル４−メチル４−ヒドロキシピペリジン−１，４−ジカルボキシレート６．７５ｇ（定量的）を得た。これをメタノール（６５ｍＬ）に溶かし、２規定水酸化ナトリウム水溶液（１５．６ｍＬ）を加え、１６時間撹拌した後、臭化ベンジル（３．７２ｍＬ，３１．２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣を酢酸エチルに溶かした。これを炭酸カリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝９：１から２：１）で精製して、表題化合物２．８１ｇ（収率３２％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４６（９Ｈ，ｓ），１．５７−１．６１（２Ｈ，ｍ），１．９２−２．０２（２Ｈ，ｍ），３．０４（１Ｈ，ｂｒ），３．１０−３．１８（２Ｈ，ｍ），３．９６（２Ｈ，ｍ），５．２１（２Ｈ，ｓ），７．３２−７．４２（５Ｈ，ｍ）．
参考例１３８
ベンジル４−ヒドロキシピペリジン−４−カルボキシレート塩酸塩
2007013691.tif 000150
参考例１３７で得られた４−ベンジル１−ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシピペリジン−１，４−ジカルボキシレート（２．８１ｇ，８．３８ｍｍｏｌ）に４規定塩化水素−酢酸エチル（３０ｍＬ）を加え、１時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、ジイソプロピルエーテルで粉末にすることにより、表題化合物２．０４ｇ（収率９０％）を得た。このものは、これ以上精製することなく次工程に進んだ。
参考例１３９
３，３−ジメチル−７−（ピペリジン−４−イル）−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン二トリフルオロ酢酸塩
2007013691.tif 000151
参考例５２で得られたｔｅｒｔ−ブチル４−（３，３−ジメチル−１−オキソ−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２．２０ｇ，６．０ｍｍｏｌ）にトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を加え、室温で０．５時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、表題化合物２．２０ｇ（収率７４％）を白色結晶として得た。このものは、これ以上精製することなく次工程に進んだ。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．４２（３Ｈ，ｓ），１．４５（３Ｈ，ｓ），１．８３−２．０３（６Ｈ，ｍ），２．１８−２．３４（３Ｈ，ｍ），２．８６−３．０５（５Ｈ，ｍ），３．３６−３．５０（５Ｈ，ｍ）．
参考例１４０
３，３−ジメチル−１−オキソ−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
2007013691.tif 000152
ピペリジン−１，３−ジカルボン酸３−エチル１−ｔｅｒｔ−ブチル（３２．４ｇ，１２６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液に、１．０Ｍリチウムビス（トリメチルシリル）アミドのＴＨＦ溶液（１６４ｍＬ，１６４ｍｍｏｌ）を−７８℃で加え、同温度で３０分間撹拌した。この溶液にイソブチレンオキシド（１６．３ｍＬ，１８９ｍｍｏｌ）を−７８℃で加え、室温に昇温した後３．５時間撹拌した。反応液を酢酸エチルに溶解し、飽和塩化アンモニウム水溶液と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝４：１から１：１）で精製して、表題化合物２４．７６ｇ（収率６９％）を油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）３０６［Ｍ＋Ｎａ］＋
参考例１４１
メチル２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−（ピリジン−３−イル）チオフェン−３−カルボキシレート
2007013691.tif 000153
５−ブロモ−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］チオフェン−３−カルボン酸メチル（３．５０ｇ，１０．９ｍｍｏｌ）および３−ピリジンボロン酸（２．００ｇ，１６．３ｍｍｏｌ）を用いて、参考例８４と同様の操作を行うことにより、表題化合物２．１６ｇ（収率５９％）を黄色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．５６（９Ｈ，ｓ），３．９１（３Ｈ，ｓ），７．２８−７．３１（１Ｈ，ｍ），７．４４（１Ｈ，ｓ），７．７９−７．８３（１Ｈ，ｍ），８．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．５Ｈｚ），８．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），１０．０９（１Ｈ，ｂｒ）．
ＥＩ（ｐｏｓ）３３５［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例１４２
２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−（ピリジン−３−イル）チオフェン−３−カルボン酸
2007013691.tif 000154
参考例１４１で得られたメチル２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−（ピリジン−３−イル）チオフェン−３−カルボキシレート（２．１６ｇ，６．４６ｍｍｏｌ）を用いて、参考例４５と同様の操作を行うことにより、表題化合物０．５５ｇ（収率２７％）を黄色固体として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）３２１［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例１４３
１’−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル３−ヒドロキシ−１，４’−ビピペリジン−１’，３−ジカルボキシレート
2007013691.tif 000155
１−ベンジル−３−ヒドロキシピペリジン−３−カルボン酸メチル（４．００ｇ，１６．０ｍｍｏｌ）と２０％水酸化パラジウム炭素（１．１３ｇ）のエタノール（５０ｍＬ）懸濁液を水素雰囲気下で２時間撹拌した。ろ過後、ろ液を減圧下濃縮して、得られた残渣と１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ピペリドン（３．０４ｇ，１５．３ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（９．７３ｇ，４５．９ｍｍｏｌ）を氷冷下で加え、室温で１日間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；メタノール：酢酸エチル＝０：１から１：９）で精製して、表題化合物２．７３ｇ（収率５２％）を黄色油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）３４３［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例１４４
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−イソプロピル−２，４−ジオキソ−１−オキサ−３，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
2007013691.tif 000156
参考例１４３で得られた１’−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル３−ヒドロキシ−１，４’−ビピペリジン−１’，３−ジカルボキシレート（１．４７ｇ，４．２９ｍｍｏｌ）とイソシアン酸イソプロピル（０．８４ｍＬ，８．５９ｍｍｏｌ）を用いて、参考例６９と同様の操作を行うことにより、表題化合物１．２８ｇ（収率７５％）を黄色油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）３９６［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例１４５
３−イソプロピル−７−（ピペリジン−４−イル）−１−オキサ−３，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン二塩酸塩
2007013691.tif 000157
参考例１４４で得られたｔｅｒｔ−ブチル４−（３−イソプロピル−２，４−ジオキソ−１−オキサ−３，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．２８ｇ，３．２４ｍｍｏｌ）を用いて、参考例５３と同様の操作を行うことにより、表題化合物１．１９ｇ（収率９９％）を白色固体として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）２９６［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例１４６
１’−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル３−（２−アミノ−２−オキソエチル）−１，４’−ビピペリジン−１’，３−ジカルボキシレート
2007013691.tif 000158
参考例３９で得られた３−（２−アミノ−２−オキソエチル）ピペリジン−１，３−ジカルボン酸３−エチル１−ｔｅｒｔ−ブチル（２．７６ｇ，８．７８ｍｍｏｌ）を用いて、参考例５２と同様の操作を行うことにより、表題化合物２．２６ｇ（収率６４％）を油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）３９８［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例１４７
エチル３−（２−アミノ−２−オキソエチル）−１，４’−ビピペリジン−３−カルボキシレート二塩酸塩
2007013691.tif 000159
参考例１４６で得られた１’−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル３−（２−アミノ−２−オキソエチル）−１，４’−ビピペリジン−１’，３−ジカルボキシレート（２．２６ｇ，５．６９ｍｍｏｌ）を用いて、参考例５３と同様の操作を行うことにより、表題化合物２．１１ｇ（収率９９％）を白色固体として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）２９８［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例１４８
エチル１’−［（２−アミノ−１−ベンゾチエン−３−イル）カルボニル］−３−（２−アミノ−２−オキソエチル）−１，４’−ビピペリジン−３−カルボキシレート
2007013691.tif 000160
参考例１４７で得られたエチル３−（２−アミノ−２−オキソエチル）−１，４’−ビピペリジン−３−カルボキシレート二塩酸塩（１．１０ｇ，２．９７ｍｍｏｌ）、参考例５１で得られた２−アミノ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボン酸（０．５７ｇ，２．９７ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（６０３ｍｇ，４．４６ｍｍｏｌ）および１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（８５５ｍｇ，４．４６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を室温で６時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈した後、炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して、得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル）で精製して、表題化合物１．２９ｇ（収率９２％）を黄色油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）４７３［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例１４９
エチル３−（２−アミノ−２−オキソエチル）−１’−［（２−｛［（エチルアミノ）カルボニル］アミノ｝−１−ベンゾチエン−３−イル）カルボニル］−１，４’−ビピペリジン−３−カルボキシレート
2007013691.tif 000161
参考例１４８で得られたエチル１’−［（２−アミノ−１−ベンゾチエン−３−イル）カルボニル］−３−（２−アミノ−２−オキソエチル）−１，４’−ビピペリジン−３−カルボキシレート（１．２９ｇ，２．７３ｍｍｏｌ）のピリジン（１５ｍＬ）溶液に、イソシアン酸エチル（０．４３ｍＬ，５．４６ｍｍｏｌ）を加えて、８０℃で１３時間撹拌した。溶媒を減圧下留去して得られる固体を、ジエチルエーテルで洗浄して、表題化合物０．７４ｇ（収率５０％）を白色固体として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）５４４［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例１５０
ベンジル４−（３，３−ジメチル−１−オキソ−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
2007013691.tif 000162
参考例１９または参考例１４０で得られた３，３−ジメチル−１−オキソ−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３．２ｇ，４６．７ｍｍｏｌ）を４規定塩化水素−酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶解し、室温で３０分間撹拌した。反応溶液を減圧下濃縮し、得られた残渣をジクロロメタン（１５０ｍＬ）に溶解し、この溶液にトリエチルアミン（６．５ｍＬ，４６．７ｍｍｏｌ）、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−４−ピペリドン（１０．９ｇ，４６．７ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２９．７ｇ，１４０ｍｍｏｌ）を氷冷下で加え、室温で３日間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して、得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝４：１から３：２）で精製し、表題化合物１３．４ｇ（収率７１％）を黄色油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）４０１［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例１５１
ベンジル４−（３，３−ジメチル−１−オキソ−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートの光学活性体（２種）
2007013691.tif 000163
参考例１５０で得られたベンジル４−（３，３−ジメチル−１−オキソ−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（ラセミ体、１３ｇ）を高速液体クロマトグラフィー（カラム；ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＳ（５０ｍｍＩＤ×５００ｍｍＬ）、温度；２５℃、移動層；ヘキサン：エタノール＝９：１、流速；６０ｍＬ／ｍｉｎから９０ｍＬ／ｍｉｎ、検出波長；２２０ｎｍ）を用いて分取して、表題の２化合物［保持時間小（５．９１ｇ）と保持時間大（６．０１ｇ）］を得た。
参考例１５２
３，３−ジメチル−７−（ピペリジン−４−イル）−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン二塩酸塩
2007013691.tif 000164
参考例１５１で得られたベンジル４−（３，３−ジメチル−１−オキソ−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（保持時間小：５．９１ｇ，１４．８ｍｏｌ）と１０％パラジウム炭素（５０％含水品，１．５８ｇ）のエタノール（５０ｍＬ）懸濁液を水素雰囲気下、室温で１．５時間撹拌した。ろ過後、ろ液を減圧下濃縮して得られた残渣を４規定塩化水素−酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶解し、室温で３０分間撹拌した。析出した固体をろ取し、ジエチルエーテルで洗浄して、表題化合物４．８０ｇ（収率９５％）を白色固体として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）２６７［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例１５３
３，３−ジメチル−７−（ピペリジン−４−イル）−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン二塩酸塩
2007013691.tif 000165
参考例１５１で得られたベンジル４−（３，３−ジメチル−１−オキソ−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（保持時間大：６．０１ｇ，１５．０ｍｍｏｌ）と１０％パラジウム炭素（５０％含水品，１．６０ｇ）のエタノール（５０ｍＬ）懸濁液を水素雰囲気下、室温で１．５時間撹拌した。ろ過後、ろ液を減圧下濃縮して得られた残渣を４規定塩化水素−酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶解し、室温で３０分間撹拌した。析出した固体をろ取し、ジエチルエーテルで洗浄して、表題化合物４．７２ｇ（収率９３％）を白色固体として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）２６７［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例１５４
ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル−２，４−ジオキソ−１，３，７−トリアザスピロ［４．５］デカン−７−カルボキシレート
2007013691.tif 000166
ｔｅｒｔ−ブチル２，４−ジオキソ−１，３，７−トリアザスピロ［４．５］デカン−７−カルボキシレート（６．７５ｇ，２５．１ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（６．９ｇ，５０．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７５ｍＬ）溶液に、ヨードエタン（３．４ｍＬ，４２．２ｍｍｏｌ）を加えて室温で１時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈した後、炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して、得られた固体を酢酸エチルで洗浄して、表題化合物２．３９ｇ（収率３２％）を白色固体として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）１９８［Ｍ−Ｂｏｃ］＋
参考例１５５
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−エチル−２，４−ジオキソ−１，３，７−トリアザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
2007013691.tif 000167
参考例１５４で得られたｔｅｒｔ−ブチル３−エチル−２，４−ジオキソ−１，３，７−トリアザスピロ［４．５］デカン−７−カルボキシレート（２．３９ｇ，８．０４ｍｍｏｌ）を用いて、参考例５２と同様の操作を行うことにより、表題化合物２．２６ｇ（収率７３％）を油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）３８１［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例１５６
３−エチル−７−（ピペリジン−４−イル）−１，３，７−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン二塩酸塩
2007013691.tif 000168
参考例１５５で得られたｔｅｒｔ−ブチル４−（３−エチル−２，４−ジオキソ−１，３，７−トリアザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２．２６ｇ，５．９４ｍｍｏｌ）を用いて、参考例５３と同様の操作を行うことにより、表題化合物２．０９ｇ（収率９９％）を白色固体として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）２８１［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例１５７
１’−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル３−ヒドロキシ−１，４’−ビピペリジン−１’，３−ジカルボキシレートの光学活性体（２種）
2007013691.tif 000169
参考例１４３で得られた１’−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル３−ヒドロキシ−１，４’−ビピペリジン−１’，３−ジカルボキシレート（ラセミ体、７．０ｇ）を高速液体クロマトグラフィー（カラム；ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ（５０ｍｍＩＤ×５００ｍｍＬ）、温度；３０℃、移動層；ヘキサン：エタノール＝９：１、流速；８０ｍＬ／ｍｉｎ、検出波長；２２０ｎｍ）を用いて分取して、表題の２化合物［保持時間小（２．９３ｇ）と保持時間大（２．９８ｇ）］を得た。
参考例１５８
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−エチル−２，４−ジオキソ−１−オキサ−３，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
2007013691.tif 000170
参考例１５７で得られた１’−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル３−ヒドロキシ−１，４’−ビピペリジン−１’，３−ジカルボキシレート（保持時間小：１．００ｇ，２．９２ｍｍｏｌ）を用いて、参考例６９と同様の操作を行うことにより、表題化合物１．１１ｇ（収率９９％）を黄色油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）３８２［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例１５９
３−エチル−７−（ピペリジン−４−イル）−１−オキサ−３，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン二塩酸塩
2007013691.tif 000171
参考例１５８で得られたｔｅｒｔ−ブチル４−（３−エチル−２，４−ジオキソ−１−オキサ−３，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．１１ｇ，２．９１ｍｍｏｌ）を用いて、参考例５３と同様の操作を行うことにより、表題化合物０．９５ｇ（収率８０％）を白色固体として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）２８２［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例１６０
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−エチル−２，４−ジオキソ−１−オキサ−３，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
2007013691.tif 000172
参考例１５７で得られた１’−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル３−ヒドロキシ−１，４’−ビピペリジン−１’，３−ジカルボキシレート（保持時間大：１．００ｇ，２．９２ｍｍｏｌ）を用いて、参考例６９と同様の操作を行うことにより、表題化合物１．１１ｇ（収率９９％）を黄色油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）３８２［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例１６１
３−エチル−７−（ピペリジン−４−イル）−１−オキサ−３，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン二塩酸塩
2007013691.tif 000173
参考例１６０で得られたｔｅｒｔ−ブチル４−（３−エチル−２，４−ジオキソ−１−オキサ−３，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．１１ｇ，２．９１ｍｍｏｌ）を用いて、参考例５３と同様の操作を行うことにより、表題化合物０．８８ｇ（収率８５％）を白色固体として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）２８２［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例１６２
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２，４−ジオキソ−３−プロピル−１−オキサ−３，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
2007013691.tif 000174
参考例１４３で得られた１’−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル３−ヒドロキシ−１，４’−ビピペリジン−１’，３−ジカルボキシレート（１．５０ｇ，４．３８ｍｍｏｌ）とイソシアン酸プロピル（０．８２ｍＬ，８．７７ｍｍｏｌ）を用いて、参考例６９と同様の操作を行うことにより、表題化合物１．２６ｇ（収率７３％）を黄色油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）３９６［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例１６３
７−（ピペリジン−４−イル）−３−プロピル−１−オキサ−３，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン二塩酸塩
2007013691.tif 000175
参考例１６２で得られたｔｅｒｔ−ブチル４−（２，４−ジオキソ−３−プロピル−１−オキサ−３，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．２６ｇ，３．１８ｍｍｏｌ）を用いて、参考例５３と同様の操作を行うことにより、表題化合物１．１７ｇ（収率９９％）を白色固体として得た。これ以上精製することなく次工程に進んだ。
参考例１６４
ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−１−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−カルボキシレート
2007013691.tif 000176
参考例２で得られた１−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．５３ｇ，６．０４ｍｍｏｌ）とヨウ化メチル（０．７５ｍＬ，１２．１ｍｍｏｌ）を用いて、参考例３と同様の操作を行うことにより、表題化合物１．６１ｇ（収率９９％）を黄色油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）２９１［Ｍ＋Ｎａ］＋
参考例１６５
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−メチル−１−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
2007013691.tif 000177
参考例１６４で得られたｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−１−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−カルボキシレート（１．６１ｇ，６．０２ｍｍｏｌ）を用いて、参考例５２と同様の操作を行うことにより、表題化合物１．６３ｇ（収率７６％）を黄色油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）３５２［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例１６６
２−メチル−７−（ピペリジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン二塩酸塩
2007013691.tif 000178
参考例１６５で得られたｔｅｒｔ−ブチル４−（２−メチル−１−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．６３ｇ，４．６４ｍｍｏｌ）を用いて、参考例５３と同様の操作を行うことにより、表題化合物１．４３ｇ（収率９５％）を白色固体として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）２５２［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例１６７
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−２，４−ジオキソ−１−オキサ−３，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
2007013691.tif 000179
参考例１５７で得られた１’−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル３−ヒドロキシ−１，４’−ビピペリジン−１’，３−ジカルボキシレート（保持時間大：０．９７ｇ，２．８４ｍｍｏｌ）とイソシアン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．６５ｍＬ，５．６７ｍｍｏｌ）を用いて、参考例６９と同様の操作を行うことにより、表題化合物１．０５ｇ（収率９０％）を黄色油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）４１０［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例１６８
ｔｅｒｔ−ブチル１−オキソ−２−プロピル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−カルボキシレート
2007013691.tif 000180
参考例２で得られた１−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．５９ｇ，６．２８ｍｍｏｌ）とヨウ化プロピル（１．２５ｍＬ，１２．５ｍｍｏｌ）を用いて、参考例３と同様の操作を行うことにより、表題化合物１．８６ｇ（収率９９％）を黄色油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）３１９［Ｍ＋Ｎａ］＋
参考例１６９
ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−オキソ−２−プロピル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
2007013691.tif 000181
参考例１６８で得られたｔｅｒｔ−ブチル１−オキソ−２−プロピル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−カルボキシレート（１．８６ｇ，６．２７ｍｍｏｌ）を用いて、参考例５２と同様の操作を行うことにより、表題化合物１．９０ｇ（収率７９％）を黄色油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）３８０［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例１７０
ｔｅｒｔ−ブチル３−シアノ−３−（プロピオニルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート
2007013691.tif 000182
３−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１１．５ｇ，５７．７ｍｍｏｌ）と塩化アンモニウム（１０．７ｇ，２００ｍｍｏｌ）のイソプロピルアルコール−２５％アンモニア水（５０ｍＬ−１２６ｍＬ）混合溶液中に、シアン化カリウム（１３．１ｇ，２００ｍｍｏｌ）を加え、３日間撹拌した。反応液を酢酸エチルで３回抽出した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して、ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−３−シアノピペリジン−１−カルボキシレートを粗生成物として１２．９５ｇ得た。この粗生成物（５．００ｇ，２２．２ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（４．７ｍＬ，３３．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液に塩化プロピオニル（２．５ｍＬ，２８．９ｍｍｏｌ）を加えて、室温で３０分間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで２回抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られる残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝７：１３から０：１）、表題化合物６．２４ｇ（収率９９％）を油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）２２６［Ｍ−ｔＢｕ］＋
参考例１７１
ｔｅｒｔ−ブチル３−シアノ−３−（プロピオニルアミノ）−１，４’−ビピペリジン−１’−カルボキシレート
2007013691.tif 000183
参考例１７０で得られたｔｅｒｔ−ブチル３−シアノ−３−（プロピオニルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（６．２４ｇ，２２．１ｍｍｏｌ）を用いて、参考例５２と同様の操作を行うことにより、表題化合物６．４５ｇ（収率８０％）を油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）３６５［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例１７２
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−エチル−４−オキソ−１，３，７−トリアザスピロ［４．５］デカ−１−エン−７−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
2007013691.tif 000184
参考例１７１で得られたｔｅｒｔ−ブチル３−シアノ−３−（プロピオニルアミノ）−１，４’−ビピペリジン−１’−カルボキシレート（６．４５ｇ，１７．７ｍｍｏｌ）を用いて、参考例８０と同様の操作を行うことにより、表題化合物３．２５ｇ（収率５０％）を油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）３６５［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例１７３
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２，３−ジエチル−４−オキソ−１，３，７−トリアザスピロ［４．５］デカ−１−エン−７−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
2007013691.tif 000185
参考例１７２で得られたｔｅｒｔ−ブチル４−（２−エチル−４−オキソ−１，３，７−トリアザスピロ［４．５］デカ−１−エン−７−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．２２ｇ，３．３５ｍｍｏｌ）とヨードエタン（０．４１ｍＬ，５．０３ｍｍｏｌ）を用いて、参考例１００と同様の操作を行うことにより、表題化合物０．９３ｇ（収率７０％）を油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）３９３［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例１７４
ｔｅｒｔ−ブチル３−シアノ−３−（イソブチリルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート
2007013691.tif 000186
３−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１１．５ｇ，５７．７ｍｍｏｌ）と塩化アンモニウム（１０．７ｇ，２００ｍｍｏｌ）のイソプロピルアルコール−２５％アンモニア水（５０ｍＬ−１２６ｍＬ）混合溶液中に、シアン化カリウム（１３．１ｇ，２００ｍｍｏｌ）を加え、３日間撹拌した。反応液を酢酸エチルで３回抽出した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して、ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−３−シアノピペリジン−１−カルボキシレートを粗生成物として１２．９５ｇ得た。この粗生成物（７．９５ｇ，３５．３ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（７．４ｍＬ，５２．９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液に塩化イソブチリル（４．９ｍＬ，４５．９ｍｍｏｌ）を加えて、室温で３０分間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで２回抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られる固体を酢酸エチルで洗浄して、表題化合物８．７３ｇ（収率８３％）を油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）１９６［Ｍ−Ｂｏｃ］＋
参考例１７５
ｔｅｒｔ−ブチル３−シアノ−３−（イソブチリルアミノ）−１，４’−ビピペリジン−１’−カルボキシレート
2007013691.tif 000187
参考例１７４で得られたｔｅｒｔ−ブチル３−シアノ−３−（イソブチリルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（８．７３ｇ，２９．６ｍｍｏｌ）を用いて、参考例５２と同様の操作を行うことにより、表題化合物７．１５ｇ（収率６４％）を油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）３７９［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例１７６
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−イソプロピル−４−オキソ−１，３，７−トリアザスピロ［４．５］デカ−１−エン−７−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
2007013691.tif 000188
参考例１７５で得られたｔｅｒｔ−ブチル３−シアノ−３−（イソブチリルアミノ）−１，４’−ビピペリジン−１’−カルボキシレート（７．１５ｇ，１８．９ｍｍｏｌ）を用いて、参考例８０と同様の操作を行うことにより、表題化合物３．９５ｇ（収率５５％）を油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）３７９［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例１７７
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−エチル−２−イソプロピル−４−オキソ−１，３，７−トリアザスピロ［４．５］デカ−１−エン−７−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
2007013691.tif 000189
参考例１７６で得られたｔｅｒｔ−ブチル４−（２−イソプロピル−４−オキソ−１，３，７−トリアザスピロ［４．５］デカ−１−エン−７−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．５０ｇ，３．９６ｍｍｏｌ）とヨードエタン（０．４８ｍＬ，５．９４ｍｍｏｌ）を用いて、参考例１００と同様の操作を行うことにより、表題化合物０．４８ｇ（収率３０％）を油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）４０７［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例１７８
ｔｅｒｔ−ブチル２−イソプロピル−１−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−カルボキシレート
2007013691.tif 000190
参考例２で得られた１−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．２１ｇ，４．７８ｍｍｏｌ）と２−ヨードプロパン（０．９６ｍＬ，９．５６ｍｍｏｌ）を用いて、参考例３と同様の操作を行うことにより、表題化合物０．９１ｇ（収率６４％）を黄色油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）２４１［Ｍ−ｔＢｕ］＋
参考例１７９
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−イソプロピル−１−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
2007013691.tif 000191
参考例１７８で得られたｔｅｒｔ−ブチル２−イソプロピル−１−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−カルボキシレート（０．９１ｇ，３．０８ｍｍｏｌ）を用いて、参考例５２と同様の操作を行うことにより、表題化合物０．６９ｇ（収率５９％）を黄色油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）３８０［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例１８０
１’−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル３−［２−（ベンジルオキシ）−２−オキソエチル］−１，４’−ビピペリジン−１’，３−ジカルボキシレート
2007013691.tif 000192
参考例３１で得られた３−［２−（ベンジルオキシ）−２−オキソエチル］ピペリジン−１，３−ジカルボン酸３−エチル１−ｔｅｒｔ−ブチル（１６．４ｇ，４０．４ｍｍｏｌ）に４規定塩化水素−酢酸エチル（２００ｍＬ）を加え、１時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣にトルエン（５０ｍＬ）を加え、減圧下濃縮する操作を３回行った。得られた残渣をテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）に溶かし、酢酸（２０ｍＬ）およびトリエチルアミン（８．４４ｍＬ，６０．７ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下にｔｅｒｔ−ブチル４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（８．８６ｇ，４４．５ｍｍｏｌ）とトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１２．９ｇ，６０．７ｍｍｏｌ）を順次加え、室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、酢酸エチルで希釈後、炭酸カリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝９：１から１：１）で精製して、表題化合物１３．８ｇ（収率７０％）を油状物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．１７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．２９−１．３９（２Ｈ，ｍ），１．４５（９Ｈ，ｓ），１．５２−１．６６（５Ｈ，ｍ），１．８２−１．８７（１Ｈ，ｍ），２．３２−２．４４（２Ｈ，ｍ），２．５３−２．９５（７Ｈ，ｍ），４．０３−４．１５（４Ｈ，ｍ），５．０５（２Ｈ，ｍ），７．３１（５Ｈ，ｍ）．
参考例１８１
［１’−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（エトキシカルボニル）−１，４’−ビピペリジン−３−イル］酢酸
2007013691.tif 000193
参考例１８０で得られた１’−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル３−［２−（ベンジルオキシ）−２−オキソエチル］−１，４’−ビピペリジン−１’，３−ジカルボキシレート（１３．８ｇ，２８．２ｍｍｏｌ）を用いて、参考例３２と同様の操作を行うことにより、表題化合物１１．３ｇ（定量的）を油状物として得た。これ以上精製することなく次工程に進んだ。
参考例１８２
１’ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル３−［２−（エチルアミノ）−２−オキソエチル］−１，４’−ビピペリジン−１’，３−ジカルボキシレート
2007013691.tif 000194
参考例１８１で得られた［１’−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（エトキシカルボニル）−１，４’−ビピペリジン−３−イル］酢酸（２．００ｇ，５．０２ｍｍｏｌ）、２．０ＭエチルアミンＴＨＦ溶液（３．０ｍＬ，６．０２ｍｍｏｌ）と１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（８１４ｍｇ，６．０２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１２ｍＬ）溶液に、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．１５ｇ，６．０２ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で２日間撹拌した。反応液を酢酸エチルに溶解し、炭酸カリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル：メタノール＝１：０から７：１）で精製して、表題化合物１．７１ｇ（収率８０％）を油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）４２６［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例１８３
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−エチル−１，３−ジオキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
2007013691.tif 000195
参考例１８２で得られた１’−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル３−［２−（エチルアミノ）−２−オキソエチル］−１，４’−ビピペリジン−１’，３−ジカルボキシレート（１．７１ｇ，４．０２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１０ｍＬ）に水素化ナトリウム（油状６０％，１６１ｍｇ，４．０２ｍｍｏｌ）を加えて、室温で２０分間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈した後、飽和食塩水で３回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝３：１から０：１）で精製して、表題化合物１．１５ｇ（収率７５％）を油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）３８０［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例１８４
２−エチル−７−（ピペリジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−１，３−ジオン二塩酸塩
2007013691.tif 000196
参考例１８３で得られたｔｅｒｔ−ブチル４−（２−エチル−１，３−ジオキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．１４ｇ，３．００ｍｍｏｌ）を用い、参考例５３と同様の操作を行い、ジイソプロピルエーテルで粉末にすることにより、表題化合物９７３ｍｇ（収率９２％）を得た。これ以上精製することなく次工程に進んだ。
参考例１８５
１’−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル３−［２−（イソプロピルアミノ）−２−オキソエチル］−１，４’−ビピペリジン−１’，３−ジカルボキシレート
2007013691.tif 000197
参考例１８１で得られた［１’−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（エトキシカルボニル）−１，４’−ビピペリジン−３−イル］酢酸（３．００ｇ，７．５３ｍｍｏｌ）とイソプロピルアミン（０．７６９ｍＬ，９．０３ｍｍｏｌ）を用い、参考例１８２と同様の操作を行い、表題化合物３．４２ｇ（定量的）を油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）４４０［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例１８６
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−イソプロピル−１，３−ジオキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
2007013691.tif 000198
参考例１８５で得られた１’−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル３−［２−（イソプロピルアミノ）−２−オキソエチル］−１，４’−ビピペリジン−１’，３−ジカルボキシレート（３．３１ｇ，７．５３ｍｍｏｌ）を用い、参考例１８３と同様の操作を行い、表題化合物２．０５ｇ（定量的）を油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）３９４［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例１８７
２−イソプロピル−７−（ピペリジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−１，３−ジオン二塩酸塩
2007013691.tif 000199
参考例１８６で得られたｔｅｒｔ−ブチル４−（２−イソプロピル−１，３−ジオキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２．０５ｇ，５．２１ｍｍｏｌ）を用い、参考例５３と同様の操作を行い、ジイソプロピルエーテルで粉末にすることにより、表題化合物１．９１ｇ（定量的）を得た。これ以上精製することなく次工程に進んだ。
参考例１８８
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−メトキシ−１，３−ジオキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
2007013691.tif 000200
参考例１８１で得られた［１’−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（エトキシカルボニル）−１，４’−ビピペリジン−３−イル］酢酸（２．００ｇ，５．０２ｍｍｏｌ）と（アミノオキシ）メタン塩酸塩（５０３ｍｇ，６．０２ｍｍｏｌ）を用い、参考例１８２と同様の操作を行ったところ、閉環反応まで進行し、表題化合物１．７１ｇ（収率９０％）を油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）３８２［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例１８９
２−メトキシ−７−（ピペリジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−１，３−ジオン二塩酸塩
2007013691.tif 000201
参考例１８８で得られたｔｅｒｔ−ブチル４−（２−メトキシ−１，３−ジオキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．７１ｇ，４．４８ｍｍｏｌ）を用い、参考例５３と同様の操作を行い、ジイソプロピルエーテルで粉末にすることにより、表題化合物１．３４ｇ（収率８４％）を得た。これ以上精製することなく次工程に進んだ。
参考例１９０
１’−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル３−［２−（シクロプロピルアミノ）−２−オキソエチル］−１，４’−ビピペリジン−１’，３−ジカルボキシレート
2007013691.tif 000202
参考例１８１で得られた［１’−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（エトキシカルボニル）−１，４’−ビピペリジン−３−イル］酢酸（１．００ｇ，２．５１ｍｍｏｌ）とシクロプロピルアミン（０．２０９ｍＬ，３．０１ｍｍｏｌ）を用い、参考例１８２と同様の操作を行い、表題化合物１．１０ｇ（定量的）を油状物として得た。これ以上精製することなく次工程に進んだ。
参考例１９１
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−シクロプロピル−１，３−ジオキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
2007013691.tif 000203
参考例１９０で得られた１’−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル３−［２−（シクロプロピルアミノ）−２−オキソエチル］−１，４’−ビピペリジン−１’，３−ジカルボキシレート（１．１０ｇ，２．５１ｍｍｏｌ）を用い、参考例１８３と同様の操作を行い、表題化合物４３２ｍｇ（収率４４％）を油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）３９２［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例１９２
２−シクロプロピル−７−（ピペリジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−１，３−ジオン二塩酸塩
2007013691.tif 000204
参考例１９１で得られたｔｅｒｔ−ブチル４−（２−シクロプロピル−１，３−ジオキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（４３２ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）を用い、参考例５３と同様の操作を行い、ジイソプロピルエーテルで粉末にすることにより、表題化合物３８１ｍｇ（収率９５％）を得た。これ以上精製することなく次工程に進んだ。
参考例１９３
１’−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル３−［２−（シクロブチルアミノ）−２−オキソエチル］−１，４’−ビピペリジン−１’，３−ジカルボキシレート
2007013691.tif 000205
参考例１８１で得られた［１’−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（エトキシカルボニル）−１，４’−ビピペリジン−３−イル］酢酸（１．００ｇ，２．５１ｍｍｏｌ）とシクロブチルアミン（０．２５７ｍＬ，３．０１ｍｍｏｌ）を用い、参考例１８２と同様の操作を行い、表題化合物１．１３ｇ（定量的）を油状物として得た。これ以上精製することなく次工程に進んだ。
参考例１９４
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−シクロブチル−１，３−ジオキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
2007013691.tif 000206
参考例１９３で得られた１’−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル３−［２−（シクロブチルアミノ）−２−オキソエチル］−１，４’−ビピペリジン−１’，３−ジカルボキシレート（１．１３ｇ，２．５１ｍｍｏｌ）を用い、参考例１８３と同様の操作を行い、表題化合物４５４ｍｇ（収率４５％）を油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）４０６［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例１９５
２−シクロブチル−７−（ピペリジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−１，３−ジオン二塩酸塩
2007013691.tif 000207
参考例１９４で得られたｔｅｒｔ−ブチル４−（２−シクロブチル−１，３−ジオキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（４５４ｍｇ，１．１２ｍｍｏｌ）を用い、参考例５３と同様の操作を行い、ジイソプロピルエーテルで粉末にすることにより、表題化合物３９５ｍｇ（収率９３％）を得た。これ以上精製することなく次工程に進んだ。
参考例１９６
１’−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル３−［２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル］−１，４’−ビピペリジン−１’，３−ジカルボキシレート
2007013691.tif 000208
参考例１８１で得られた［１’−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（エトキシカルボニル）−１，４’−ビピペリジン−３−イル］酢酸（１．２７ｇ，３．１９ｍｍｏｌ）と２．０ＭメチルアミンＴＨＦ溶液（１．９１ｍＬ，３．８２ｍｍｏｌ）を用い、参考例１８２と同様の操作を行い、表題化合物９９１ｇ（収率７６％）を油状物として得た。これ以上精製することなく次工程に進んだ。
参考例１９７
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−メチル−１，３−ジオキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
2007013691.tif 000209
参考例１９６で得られた１’−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル３−［２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル］−１，４’−ビピペリジン−１’，３−ジカルボキシレート（９９１ｍｇ，２．４１ｍｍｏｌ）を用い、参考例１８３と同様の操作を行い、表題化合物３１８ｍｇ（収率３６％）を固体として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）３６６［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例１９８
２−メチル−７−（ピペリジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−１，３−ジオン二塩酸塩
2007013691.tif 000210
参考例１９７で得られたｔｅｒｔ−ブチル４−（２−メチル−１，３−ジオキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（３１８ｍｇ，０．８７０ｍｍｏｌ）を用い、参考例５３と同様の操作を行い、ジイソプロピルエーテルで粉末にすることにより、表題化合物２８６ｍｇ（収率９７％）を得た。これ以上精製することなく次工程に進んだ。
参考例１９９
エチル３−（２−アミノ−２−オキソエチル）−１’−［（２−｛［（イソプロピルアミノ）カルボニル］アミノ｝−１−ベンゾチエン−３−イル）カルボニル］−１，４’−ビピペリジン−３−カルボキシレート
2007013691.tif 000211
参考例１４８で得られたエチル１’−［（２−アミノ−１−ベンゾチエン−３−イル）カルボニル］−３−（２−アミノ−２−オキソエチル）−１，４’−ビピペリジン−３−カルボキシレート（２３０ｍｇ，０．４８７ｍｍｏｌ）とイソチアン酸イソプロピル（０．１４３ｍＬ，１．４６ｍｍｏｌ）を用い、実施例１６６と同様の操作を行い、ジイソプロピルエーテルで粉末にすることにより、表題化合物１６７ｍｇ（収率６２％）を得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）５５８［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例２００
１−ベンジル３−エチル３−［（メトキシカルボニル）チオ］ピペリジン−１，３−ジカルボキシレート
2007013691.tif 000212
１−ベンジル３−エチルピペリジン−１，３−ジカルボキシレート（６．００ｇ，２０．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、１．０Ｍリチウムビス（トリメチルシリル）アミドのＴＨＦ溶液（２２．７ｍＬ，２２．７ｍｍｏｌ）を−７８℃で加え、同温度で３０分間撹拌した。この溶液に（クロロチオ）（メトキシ）オキソメタン（２．７９ｍＬ，３０．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を−７８℃で１０分かけて滴下し、室温に昇温した後３０分間撹拌した。反応液を酢酸エチルに溶解し、水、１規定塩酸および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１：０から３：１）で精製して、表題化合物３．０９ｇ（収率３９％）を油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）３８２［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例２０１
１−ベンジル３−エチル３−メルカプトピペリジン−１，３−ジカルボキシレート
2007013691.tif 000213
参考例２００で得られた１−ベンジル３−エチル３−［（メトキシカルボニル）チ
オ］ピペリジン−１，３−ジカルボキシレート（２．９９ｇ，７．８４ｍｍｏｌ）のエタノール（４０ｍＬ）溶液に、ナトリウムエトキシド（５３３ｍｇ，１１．８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣に酢酸エチルを加え、１規定塩酸、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、表題化合物２．５４ｇ（定量的）を油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）３２４［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例２０２
ベンジル３−エチル−２，４−ジオキソ−１−チア−３，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−カルボキシレート
2007013691.tif 000214
参考例２０１で得られた１−ベンジル３−エチル３−メルカプトピペリジン−１，３−ジカルボキシレート（２．５４ｇ，７．８４ｍｍｏｌ）とイソチアン酸エチル（１．２４ｍＬ，１５．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に６０％水素化ナトリウム（１５７ｍｇ，３．９２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られる残渣をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル：ヘキサン＝１：９から１：３）で精製して、表題化合物２．０７ｇ（収率７６％）を油状物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．１９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．６０（１Ｈ，ｍ），１．８７−１．９１（１Ｈ，ｍ），２．０１−２．０７（１Ｈ，ｍ），２．２７−２．３７（１Ｈ，ｍ），２．９０（１Ｈ，ｍ），３．４５（１Ｈ，ｍ），３．６４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．２５（２Ｈ，ｍ），５．１４（２Ｈ，ｓ），７．３４（５Ｈ，ｍ）．
ＥＩ（ｐｏｓ）３４９［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例２０３
３−エチル−１−チア−３，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン
2007013691.tif 000215
参考例２０２で得られたベンジル３−エチル−２，４−ジオキソ−１−チア−３，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−カルボキシレート（２．０７ｇ，５．９４ｍｍｏｌ）と１０％パラジウム炭素（５０％含水品，２．０ｇ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）懸濁液を水素雰囲気下で１日間撹拌した。ろ過後、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル：ヘキサン＝１：３から１：０）で精製して、表題化合物１８０ｍｇ（収率１４％）を油状物として得た。これ以上精製することなく次工程に進んだ。
参考例２０４
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−エチル−２，４−ジオキソ−１−チア−３，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
2007013691.tif 000216
参考例２０３で得られた３−エチル−１−チア−３，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン（１７９ｍｇ，０．８３５ｍｍｏｌ）と４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１８３ｍｇ，０．９１９ｍｍｏｌ）を用い、参考例４８と同様の操作を行うことにより、表題化合物２７９ｍｇ（収率８４％）を油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）３９８［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例２０５
３−エチル−７−（ピペリジン−４−イル）−１−チア−３，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン二塩酸塩
2007013691.tif 000217
参考例２０４で得られたｔｅｒｔ−ブチル４−（３−エチル−２，４−ジオキソ−１−チア−３，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２７８ｍｇ，０．６９９ｍｍｏｌ）を用い、参考例５３と同様の操作を行い、ジイソプロピルエーテルで粉末にすることにより、表題化合物２４４ｍｇ（収率９４％）を得た。これ以上精製することなく次工程に進んだ。
参考例２０６
２−クロロ−６−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）イソニコチン酸
2007013691.tif 000218
２，６−ジクロロイソニコチン酸（２．２４ｇ，１１．７ｍｍｏｌ）、ピペリジン−４−オール（３．５４ｇ，３５．０ｍｍｏｌ）と炭酸セシウム（７．６０ｇ，２３．３ｍｍｏｌ）にＤＭＦ（４５ｍＬ）を加え、１２０℃で３日間加熱撹拌した。反応終了後、酢酸エチルで希釈し、１規定塩酸と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、酢酸エチルで粉末にすることにより、表題化合物１．７０ｇ（収率５７％）を得た。これ以上精製することなく次工程に進んだ。
参考例２０７
エチル３−（２−アミノ−２−オキソエチル）−１’−［（２−｛［（プロピルアミノ）カルボニル］アミノ｝−１−ベンゾチエン−３−イル）カルボニル］−１，４’−ビピペリジン−３−カルボキシレート
2007013691.tif 000219
参考例１４８で得られたエチル１’−［（２−アミノ−１−ベンゾチエン−３−イル）カルボニル］−３−（２−アミノ−２−オキソエチル）−１，４’−ビピペリジン−３−カルボキシレート（３６１ｍｇ，０．７６４ｍｍｏｌ）とイソチアン酸プロピル（０．２１５ｍＬ，２．２９ｍｍｏｌ）を用い、実施例１６６と同様の操作を行い、ジイソプロピルエーテルで粉末にすることにより、表題化合物３５５ｍｇ（収率８３％）を得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）５５８［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例２０８
ｔｅｒｔ−ブチル４−［３−（３−メトキシプロピル）−２−メチル−４−オキソ−１，３，７−トリアザスピロ［４．５］デカ−１−エン−７−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート
2007013691.tif 000220
参考例９９で得られた４−（２−メチル−４−オキソ−１，３，７−トリアザスピロ［４．５］デカ−１−エン−７−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．９６ｇ，２．７４ｍｍｏｌ）と１−ブロモ−３−メトキシプロパン（１．２２ｍＬ，７．６６ｍｍｏｌ）を用いて、参考例１００と同様の操作を行うことにより、表題化合物１．０３ｇ（収率８９％）を油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）４２３［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例２０９
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−オキサ−３，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
2007013691.tif 000221
参考例１４３で得られた１’−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル３−ヒドロキシ−１，４’−ビピペリジン−１’，３−ジカルボキシレート（１．２２ｇ，３．５６ｍｍｏｌ）とイソシアン酸メチル（０．４２ｍＬ，７．１３ｍｍｏｌ）を用いて、参考例６９と同様の操作を行うことにより、表題化合物０．８７ｇ（収率６６％）を黄色油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）３６８［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例２１０
３−メチル−７−（ピペリジン−４−イル）−１−オキサ−３，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン二塩酸塩
2007013691.tif 000222
参考例２０９で得られたｔｅｒｔ−ブチル４−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−オキサ−３，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．８７ｇ，２．３８ｍｍｏｌ）を用いて、参考例５３と同様の操作を行うことにより、表題化合物０．７２ｇ（収率８９％）を白色固体として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）２６８［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例２１１
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−エチル−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，７−トリアザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
2007013691.tif 000223
参考例１５５で得られたｔｅｒｔ−ブチル４−（３−エチル−２，４−ジオキソ−１，３，７−トリアザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．１８ｇ，３．１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に６０％水素化ナトリウム（０．１９ｇ，４．６５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５分間撹拌した。反応液にヨウ化メチル（０．３９ｍＬ，６．２０ｍｍｏｌ）を加えて、７０℃で３０分間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈した後、食塩水で３回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝２：３から０：１）、表題化合物１．２２ｇ（収率９９％）を油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）３９５［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例２１２
３−エチル−１−メチル−７−（ピペリジン−４−イル）−１，３，７−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン二塩酸塩
2007013691.tif 000224
参考例２１１で得られたｔｅｒｔ−ブチル４−（３−エチル−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，７−トリアザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．２２ｇ，３．０９ｍｍｏｌ）を用いて、参考例５３と同様の操作を行うことにより、表題化合物１．１３ｇ（収率９９％）を白色固体として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）２９５［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例２１３
３−ｔｅｒｔ−ブチル−７−（ピペリジン−４−イル）−１−オキサ−３，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン二塩酸塩
2007013691.tif 000225
参考例１６７で得られたｔｅｒｔ−ブチル４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−２，４−ジオキソ−１−オキサ−３，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（５２５ｍｇ，１．２８ｍｍｏｌ）を用いて、参考例５３と同様の操作を行い、ジイソプロピルエーテルで粉末にすることにより、表題化合物３８９ｍｇ（収率７９％）を得た。これ以上精製することなく、次工程に進んだ。
参考例２１４
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２，３−ジメチル−４−オキソ−１，３，７−トリアザスピロ［４．５］デカ−１−エン−７−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
2007013691.tif 000226
参考例９９で得られた４−（２−メチル−４−オキソ−１，３，７−トリアザスピロ［４．５］デカ−１−エン−７−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０７ｇ，３．０５ｍｍｏｌ）とヨードメタン（０．２１ｍＬ，３．３６ｍｍｏｌ）を用いて、参考例１００と同様の操作を行うことにより、表題化合物０．４９ｇ（収率４４％）を油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）３６５［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１
７−［１−（９−アントリルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−２−エチル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン
2007013691.tif 000227
参考例４で得られた４−（２−エチル−１−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．６５０ｇ，１．７８ｍｍｏｌ）の４Ｍ塩化水素−酢酸エチル溶液（２０ｍＬ）を室温で３０分間撹拌した。溶媒を減圧下留去した後、残渣とアントラセン−９−カルボン酸（０．５９０ｇ，２．６７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．５００ｍＬ，３．５６ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０．５１０ｇ，２．６７ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．３６０ｇ，２．６７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を室温で１時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈した後、飽和食塩水で３回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；メタノール：酢酸エチル＝０：１から１：４）で精製して、表題化合物０．１２０ｇ（収率１４％）を油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）４７０［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２
８−［１−（９−アントリルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−２−エチル−２，８−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−１−オン
2007013691.tif 000228
参考例７で得られた８−エチル−７−オキソ−２，８−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２５０ｇ，０．８４３ｍｍｏｌ）の４Ｍ塩化水素−酢酸エチル溶液（２０ｍＬ）を室温で３０分間撹拌した。溶媒を減圧下留去した後、残渣とトリエチルアミン（０．１２０ｍＬ，０．８４３ｍｍｏｌ）、参考例８で得られた１−（９−アントリルカルボニル）ピペリジン−４−オン（０．２８０ｇ，０．９２８ｍｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．５４０ｇ，２．５３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液を室温で１９時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；メタノール：酢酸エチル＝０：１から１：４）で精製して、表題化合物０．１６０ｇ（収率３９％）を油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）４８４［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３
７−［１−（９−アントリルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−２−エチル−４−メチル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン
2007013691.tif 000229
参考例１１で得られた２−エチル−４−メチル−１−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．４８０ｇ，１．６２ｍｍｏｌ）を用い、実施例２と同様の操作を行うことにより、表題化合物０．２４０ｇ（収率３０％）を油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）４８４［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４
７−［１−（９−アントリルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−２−エチル−３−メチル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン
2007013691.tif 000230
参考例１４で得られた２−エチル−３−メチル−１−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．３８０ｇ，１．２８ｍｍｏｌ）を用い、実施例２と同様の操作を行うことにより、表題化合物１２０ｍｇ（低極性，収率２０％）と８６．０ｍｇ（高極性，収率１４％）をそれぞれ油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）４８４［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例５
７−［１−（９−アントリルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−３−メチル−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン
2007013691.tif 000231
参考例１５で得られた３−メチル−１−オキソ−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．４７０ｇ，１．７５ｍｍｏｌ）を用い、実施例２と同様の操作を行うことにより、表題化合物０．１５０ｇ（収率１９％）を油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）４５７［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例６
７−［１−（９−アントリルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−２−（シクロプロピルメチル）−３−メチル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン
2007013691.tif 000232
参考例１６で得られた２−（シクロプロピルメチル）−３−メチル−１−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．５５０ｇ，１．７１ｍｍｏｌ）を用い、実施例２と同様の操作を行うことにより、表題化合物０．１５０ｇ（低極性，収率１７％）と０．１００ｇ（高極性，収率１２％）をそれぞれ油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）５１０［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例７
｛７−［１−（９−アントリルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−３−メチル−１−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル｝アセトニトリル
2007013691.tif 000233
参考例１７で得られた２−（シアノメチル）−３−メチル−１−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．４５０ｇ，１．４７ｍｍｏｌ）を用い、実施例２と同様の操作を行うことにより、表題化合物０．１５０ｇ（収率２１％）を油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）４９５［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例８
｛７−［１−（９−アントリルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−３−メチル−１−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル｝酢酸メチル
2007013691.tif 000234
参考例１８で得られた２−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−３−メチル−１−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．６１０ｇ，１．７９ｍｍｏｌ）を用い、実施例２と同様の操作を行うことにより、表題化合物０．２００ｇ（収率２１％）を油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）５２８［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例９
｛７−［１−（９−アントリルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−３−メチル−１−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル｝酢酸
2007013691.tif 000235
実施例８で得られた｛７−［１−（９−アントリルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−３−メチル−１−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル｝酢酸メチル（０．１９０ｇ，０．３６６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ−メタノール溶液（５ｍＬ−１ｍＬ）に１規定水酸化ナトリウム水溶液（１．１０ｍＬ，１．１０ｍｍｏｌ）を加えて、室温で３０分間撹拌した。反応液を１規定塩酸（１．１０ｍＬ，１．１０ｍｍｏｌ）で中和した後、酢酸エチルで３回抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られた白色固体をジイソプロピルエーテルで洗浄して、表題化合物２５．０ｍｇ（収率１３％）を白色固体として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）５１４［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１０
７−［１−（９−アントリルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−３，３−ジメチル−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン
2007013691.tif 000236
参考例１９または参考例１４０で得られた３，３−ジメチル−１−オキソ−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．６００ｇ，２．１２ｍｍｏｌ）を用い、実施例２と同様の操作を行うことにより、表題化合物０．４００ｇ（収率４０％）を油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）４７１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１１
７−［１−（９−アントリルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−２−エチル−３−メチル−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−オン
2007013691.tif 000237
参考例２２で得られた７−エチル−８−メチル−６−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．５７０ｇ，２．０２ｍｍｏｌ）を用い、実施例２と同様の操作を行うことにより、表題化合物０．７００ｇ（収率７３％）を油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）４７０［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１２
９−［１−（９−アントリルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−２−エチル−３−メチル−６−オキサ−２，９−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン
2007013691.tif 000238
参考例２５で得られた２−エチル−３−メチル−１−オキソ−６−オキサ−２，９−ジアザスピロ［４．５］デカン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．５１０ｇ，１．７１ｍｍｏｌ）を用い、実施例２と同様の操作を行うことにより、表題化合物０．２５０ｇ（収率３０％）を油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）４８６［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１３
７−［１−（９−アントリルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−３−メチル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン
2007013691.tif 000239
参考例２６で得られた３−メチル−１−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．３７ｇ，５．１１ｍｍｏｌ）を用い、実施例２と同様の操作を行うことにより、表題化合物０．４１０ｇ（低極性，収率１７％）と０．１８０ｇ（高極性，収率７．７％）をそれぞれ油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）４５６［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１４
７−［１−（９−アントリルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−３−メチル−２−（チアゾール−２−イルメチル）−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン
2007013691.tif 000240
参考例２７で得られた３−メチル−１−オキソ−２−（チアゾール−２−イルメチル）−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２５０ｇ，０．６８４ｍｍｏｌ）を用い、実施例２と同様の操作を行うことにより、表題化合物１５．０ｍｇ（収率３．９％）を油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）５５３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１５
７−［１−（９−アントリルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−３−メチル−２−（ピリジン−４−イルメチル）−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン
2007013691.tif 000241
参考例２８で得られた３−メチル−１−オキソ−２−（ピリジン−４−イルメチル）−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．４６０ｇ，１．２８ｍｍｏｌ）を用い、実施例２と同様の操作を行うことにより、表題化合物８７．０ｍｇ（低極性，収率１２％）と５９．０ｍｇ（高極性，収率８．４％）をそれぞれ油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）５４７［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１６
６−｛７−［１−（９−アントリルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−３−メチル−１−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル｝ヘキサン酸メチル
2007013691.tif 000242
参考例２９で得られた２−（６−メトキシ−６−オキソヘキシル）−３−メチル−１−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．５２０ｇ，１．３２ｍｍｏｌ）を用い、実施例２と同様の操作を行うことにより、表題化合物０．２４０ｇ（収率３１％）を油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）５８４［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１７
６−｛７−［１−（９−アントリルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−３−メチル−１−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル｝ヘキサン酸
2007013691.tif 000243
実施例１６で得られた６−｛７−［１−（９−アントリルカルボニル）ピペリジン−４−イル］３−メチル−１−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル｝ヘキサン酸メチル（０．２３０ｇ，０．３９４ｍｍｏｌ）を用い、実施例９と同様の操作を行うことにより、表題化合物８８．０ｍｇ（収率３９％）を白色固体として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）５７０［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１８
７−［１−（９−アントリルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−２−（３−メトキシプロピル）−３−メチル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン
2007013691.tif 000244
実施例１３で得られた７−［１−（９−アントリルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−３−メチル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンの低極性化合物（０．１９０ｇ，０．４１７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（５ｍＬ）に水素化ナトリウム（油状６０％，２５．０ｍｇ，０．６２６ｍｍｏｌ）を加えて室温で３０分間撹拌した。この溶液に１−ブロモ−３−メトキシプロパン（０．１３０ｇ，０．８３４ｍｍｏｌ）を加えて７０℃で１時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈した後、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；メタノール：酢酸エチル＝０：１から１：４）で精製して、表題化合物８７．０ｍｇ（収率３９％）を油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）５２８［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１９
７−［１−（９−アントリルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−３−メチル−２−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン
2007013691.tif 000245
参考例３０で得られた３−メチル−１−オキソ−２−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．８６０ｇ，２．３５ｍｍｏｌ）を用い、実施例２と同様の操作を行うことにより、表題化合物０．１６０ｇ（収率１２％）を油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）５５３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２０
７−［１−（９−アントリルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−２−エチル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−１，３−ジオン
2007013691.tif 000246
参考例３４で得られた１’−（９−アントリルカルボニル）−３−［２−（エチルアミノ）−２−オキソエチル］−１，４’−ビピペリジン−３−カルボン酸エチル（０．５８０ｇ，１．０９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１０ｍＬ）に水素化ナトリウム（油状６０％，４４．０ｍｇ，１．０９ｍｍｏｌ）を氷冷下加えて、室温で２０分間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈した後、飽和食塩水で３回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１：３から０：１）で精製して、表題化合物０．５２０ｇ（定量的）を油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）４８４［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２１
９−［１−（９−アントリルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−２−エチル−３−メチル−６−（トリフルオロアセチル）−２，６，９−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−オン
2007013691.tif 000247
参考例３８で得られた２−エチル−３−メチル−１−オキソ−６−（トリフルオロアセチル）−２，６，９−トリアザスピロ［４．５］デカン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．７８０ｇ，１．９８ｍｍｏｌ）を用い、実施例２と同様の操作を行うことにより、表題化合物０．５５０ｇ（収率４７％）を油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）５８１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２２
９−［１−（９−アントリルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−２−エチル−３−メチル−２，６，９−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−オン
2007013691.tif 000248
実施例２１で得られた９−［１−（９−アントリルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−２−エチル−３−メチル−６−（トリフルオロアセチル）−２，６，９−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−オン（０．５５０ｇ，０．９４７ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（０．２６０ｇ，１．９０ｍｍｏｌ）にメタノール（５ｍＬ）と水（１ｍＬ）を加え、６０℃で２時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、炭酸カリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して、得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１：３から０：１）で精製して、表題化合物０．４５０ｇ（収率９８％）を油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）４８５［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２３
９−［１−（９−アントリルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−２−エチル−３，６−ジメチル−２，６，９−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−オン
2007013691.tif 000249
実施例２２で得られた９−［１−（９−アントリルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−２−エチル−３−メチル−２，６，９−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−オン（０．４５０ｇ，０．９２９ｍｍｏｌ）と３７％ホルムアルデヒド水溶液（１．００ｍＬ）、無水硫酸ナトリウム（３．００ｇ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）懸濁液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．９３０ｇ，４．６４ｍｍｏｌ）を加えて室温で１５時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して、得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；メタノール：酢酸エチル＝０：１から１：９）で精製して、表題化合物０．３００ｇ（収率６４％）を油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）４９９［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２４
７−［１−（９−アントリルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−１，３−ジオン
2007013691.tif 000250
参考例４０で得られた３−（２−アミノ−２−オキソエチル）−１’−（９−アントリルカルボニル）−１，４’−ビピペリジン−３−カルボン酸エチル（０．４００ｇ，０．７９７ｍｍｏｌ）を用い、実施例２０と同様の操作を行うことにより、表題化合物８８．０ｍｇ（収率２４％）を油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）４５６［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２５
７−［１−（９−アントリルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−３−エチル−３−メチル−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン
2007013691.tif 000251
参考例４１で得られた３−エチル−３−メチル−１−オキソ−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２６０ｇ，０．８７４ｍｍｏｌ）を用い、実施例２と同様の操作を行うことにより、表題化合物０．２５０ｇ（収率５９％）を油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）４８５［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２６
７−［１−（９−アントリルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−３−メチル−２−（ピリジン−２−イルメチル）−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン
2007013691.tif 000252
参考例４２で得られた３−メチル−１−オキソ−２−（ピリジン−２−イルメチル）−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．７００ｇ，１．９５ｍｍｏｌ）を用い、実施例２と同様の操作を行うことにより、表題化合物４９．０ｍｇ（収率４．６％）を油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）５４７［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２７
７−［１−（９−アントリルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−３−メチル−２−（ピリジン−３−イルメチル）−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン
2007013691.tif 000253
参考例４３で得られた３−メチル−１−オキソ−２−（ピリジン−３−イルメチル）−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．５１０ｇ，１．４２ｍｍｏｌ）を用い、実施例２と同様の操作を行うことにより、表題化合物８５．０ｍｇ（低極性，収率１１％）と６１．０ｍｇ（高極性，収率７．８％）をそれぞれ油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）５４７［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２８
１’−［１−（９−アントリルカルボニル）ピペリジン−４−イル］スピロ［インデン−２，３’−ピペリジン］−１（３Ｈ）−オン
2007013691.tif 000254
スピロ［インデン−２，３’−ピペリジン］−１（３Ｈ）−オン（１２１ｍｇ，０．６０１ｍｍｏｌ）と参考例８で得られた１−（９−アントリルカルボニル）ピペリジン−４−オン（１８２ｍｇ，０．６０１ｍｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１９１ｍｇ，０．９０２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液を室温で１６時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して、得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝３：１から１：１）で精製して、表題化合物９０．２ｍｇ（収率３１％）を油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）４８９［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２９
１’−［１−（９−アントリルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［ナフタレン−２，３’−ピペリジン］−１−オン塩酸塩
2007013691.tif 000255
参考例４９で得られた１’−（ピペリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［ナフタレン−２，３’−ピペリジン］−１−オン（３８６ｍｇ，１．２９ｍｍｏｌ）、アントラセン−９−カルボン酸（３１６ｍｇ，１．４２ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１９２ｍｇ，１．４２ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２７３ｍｇ，１．４２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）溶液を室温で１６時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈した後、炭酸カリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して、得られた残渣（６２１ｍｇ）に４規定塩化水素−酢酸エチル（０．３１ｍＬ）を加えて、表題化合物５２７ｍｇ（収率７６％）を固体として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）５０３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３０
７−｛１−［（２−アミノ−１−ベンゾチエン−３−イル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−３，３−ジメチル−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン塩酸塩
2007013691.tif 000256
参考例１３９で得られた３，３−ジメチル−７−（ピペリジン−４−イル）−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン二トリフルオロ酢酸塩（１．４ｇ，２．８ｍｍｏｌ）、参考例５０で得られた２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−ベンゾチオフェン−３−カルボン酸（０．６４ｇ，２．０ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０．３８ｇ，２．０ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．２７ｇ，２．０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）懸濁液にトリエチルアミン（０．４０ｇ，４．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で２４時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝７：３から３：７）で精製した。得られた残渣に４規定塩化水素−酢酸エチル溶液（２ｍＬ，８ｍｍｏｌ）を加え、１０分間放置した後、減圧下濃縮し、表題化合物０．５５ｇ（収率６２％）を淡茶色結晶として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）４４２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３１
７−｛１−［（２−アミノ−１−ベンゾチエン−３−イル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−３，３−ジメチル−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン
2007013691.tif 000257
参考例５１で得られた２−アミノ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボン酸（０．８７ｇ，４．５ｍｍｏｌ）、参考例５３で得られた３，３−ジメチル−７−（ピペリジン−４−イル）−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン二塩酸塩（１．３３ｇ，４．０ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１．１５ｇ，６．０ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．５４ｇ，４．０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）懸濁液にトリエチルアミン（３．３３ｇ，３３．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で２４時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝３：１から０：１）で精製して表題化合物１．０５ｇ（収率６０％）を無色アモルファス晶として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）４４２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３２
Ｎ’−（３−｛［４−（３，３−ジメチル−１−オキソ−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−１−ベンゾチエン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル尿素
2007013691.tif 000258
参考例５５で得られた２−｛［（ジエチルアミノ）カルボニル］アミノ｝−１−ベンゾチオフェン−３−カルボン酸（０．１２ｇ，０．５ｍｍｏｌ）、参考例５３で得られた３，３−ジメチル−７−（ピペリジン−４−イル）−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン二塩酸塩（０．１１ｇ，０．３３ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０．１９ｇ，１．０ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．０７ｇ，０．０５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）懸濁液にトリエチルアミン（０．１０ｇ，１．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で２４時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に溶解、分取ＨＰＬＣを用いて精製し目的化合物を含む流出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、沈殿物をろ取し、表題化合物０．０７ｇ（収率３７％）を白色結晶として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）５４１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３３
７−｛１−［（２−クロロキノリン−４−イル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−３，３−ジメチル−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン
2007013691.tif 000259
２−ブロモキノリン−４−カルボン酸（１．１０ｇ，４．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液にオギザリルクロリド（１．２６ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｄｒｏｐ）を加え、６０℃で２時間撹拌した。反応溶液を減圧下濃縮し、得られた残渣をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解させ、０℃撹拌下に参考例５３で得られた３，３−ジメチル−７−（ピペリジン−４−イル）−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン二塩酸塩（１．０ｇ，３．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．０ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に加え、室温に戻して２時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１：１から１：９）で精製し、表題化合物０．７２ｇ（収率５３％）を白色結晶として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）４５６［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３４〜３７
実施例３０で得られた７−｛１−［（２−アミノ−１−ベンゾチエン−３−イル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−３，３−ジメチル−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン塩酸塩（０．０３５ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）とジクロロメタン（１ｍＬ）の混合液に溶解し、各種酸クロリドまたはイソシアン酸エステル（１．０ｍｍｏｌ）を室温で加えて２４時間撹拌した。水（２ｍＬ）、酢酸エチル（２ｍＬ）を加え激しく撹拌し、フェーズセップ（和光純薬製）を用いて水層を除いた後、有機層を濃縮した。残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）に溶解した後、分取ＨＰＬＣを用いて精製し、目的化合物を純度８０％以上（ＬＣ／ＭＳ分析）で得た。
実施例３８〜５５
実施例３１で得られた７−｛１−［（２−アミノ−１−ベンゾチエン−３−イル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−３，３−ジメチル−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン（０．０４４ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）のピリジン（１ｍＬ）溶液に各種酸クロリド、イソシアン酸エステルまたはスルフォニルクロリド（０．５ｍｍｏｌ）を室温で加え、５５℃で３日間撹拌した。水（２ｍＬ）、酢酸エチル（３ｍＬ）を加え激しく撹拌し、フェーズセップ（和光純薬製）を用いて水層を除いた後、有機層を濃縮した。残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）に溶解した後、分取ＨＰＬＣを用いて精製し、目的化合物を純度８０％以上（ＬＣ／ＭＳ分析）で得た。
実施例５６〜６４
実施例３３で得られた７−｛１−［（２−クロロキノリン−４−イル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−３，３−ジメチル−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン（０．０２７ｇ，０．０６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２ｍＬ）溶液に各種ヘテロ環（０．１８ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（０．１４ｇ，０．１ｍｍｏｌ）を加えて密封し、マイクロ波（Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ社製  Ｅｍｒｙｓ  Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ）を照射させ、１８０℃で５分間撹拌した。水（２ｍＬ）、酢酸エチル（３ｍＬ）を加え激しく撹拌し、フェーズセップ（和光純薬社製）を用いて水層を除いた後、有機層を濃縮した。残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）に溶解した後、分取ＨＰＬＣを用いて精製し、目的化合物を純度８０％以上（ＬＣ／ＭＳ分析）で得た。
実施例３４〜６４の分取ＨＰＬＣによる精製は以下の条件により実施した。
機器：ギルソン社ハイスループット精製システム
カラム：ＹＭＣ  ＣｏｍｂｉＰｒｅｐ  ＯＤＳ−Ａ  Ｓ−５μｍ、５０×２０ｍｍ
溶媒：Ａ液；０．１％トリフルオロ酢酸水溶液、Ｂ液；０．１％トリフルオロ酢酸アセトニトリル溶液
グラジェントサイクル：０分（Ａ液／Ｂ液＝９５／５）、１．００分（Ａ液／Ｂ液＝９５／５）、５．２０分（Ａ液／Ｂ液＝５／９５）、６．４０分（Ａ液／Ｂ液＝５／９５）、６．５０分（Ａ液／Ｂ液＝９５／５）、６．６０分（Ａ液／Ｂ液＝９５／５）
流速：２０ｍＬ／ｍｉｎ、検出法：ＵＶ２２０ｎｍ
実施例３４〜６４で得られた化合物の構造式およびマススペクトルのデータを表１および表２に示す。
【表１】
2007013691.tif 000260
【表２】
2007013691.tif 000261
実施例６５
７−［１−（５−ブロモ−２−メトキシベンゾイル）ピペリジン−４−イル］−３，３−ジメチル−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン
2007013691.tif 000262
５−ブロモ−２−メトキシ安息香酸（０．６２ｇ，２．７ｍｍｏｌ）、参考例５３で得られた３，３−ジメチル−７−（ピペリジン−４−イル）−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン二塩酸塩（０．８２ｇ，２．４ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０．７０ｇ，３．６ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（０．５７ｇ，３．６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２４ｍＬ）懸濁液にトリエチルアミン（０．７３ｇ，７．２６ｍｍｏｌ）を加え、室温で３．５時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１：１から０：１）で精製して、表題化合物１．１ｇ（収率９５％）を白色結晶として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）４８０［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例６６
７−［１−（３−ブロモ−５−（ピリジン−３−イル）ベンゾイル）ピペリジン−４−イル］−３，３−ジメチル−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン
2007013691.tif 000263
参考例５７で得られた３−ブロモ−５−（ピリジン−３−イル）安息香酸トリフルオロ酢酸塩（０．５８ｇ，１．５ｍｍｏｌ）、参考例５３で得られた３，３−ジメチル−７−（ピペリジン−４−イル）−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン二塩酸塩（０．５０ｇ，１．５ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０．４３ｇ，２．２ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（０．３４ｇ，２．２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）懸濁液にトリエチルアミン（１．１２ｇ，１１．１ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１：１から酢酸エチル：メタノール＝５：１）で精製し表題化合物０．４８ｇ（収率６１％）を無色アモルファス晶として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）５２７［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例６７〜１００
参考例１３９で得られた３，３−ジメチル−７−（ピペリジン−４−イル）−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン二トリフルオロ酢酸塩（０．０５４ｇ，０．１０ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０．０２９ｇ，０．１５ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（０．０２３ｇ，０．１５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０３０ｇ，０．３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液に各種カルボン酸（０．１５ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜撹拌した。水（２ｍＬ）、ジクロロメタン（２ｍＬ）を加え激しく撹拌し、フェーズセップ（ｗｈａｔｍａｎ）を用いて水層を除いた後、有機層を濃縮した。残渣をジメチルスルホキシド（０．５ｍＬ）に溶解した後、分取ＨＰＬＣを用いて精製し、目的化合物を純度８０％以上（ＬＣ／ＭＳ分析）で得た（実施例６９、７１は後記Ｂ法、その他の実施例は後記Ａ法でＨＰＬＣ精製した）。
実施例１０１
３，３−ジメチル−７−（１−｛［２−（１Ｈ−ピロール−１−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチエン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン
2007013691.tif 000264
参考例５３で得られた３，３−ジメチル−７−（ピペリジン−４−イル）−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン二塩酸塩（０．０３４ｇ，０．１０ｍｍｏｌ）、２−（１Ｈ−ピロール−１−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボン酸（０．０３０ｇ，０．１２ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０．０２９ｇ．０．１５ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（０．０２３ｇ，０．１５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）懸濁液にトリエチルアミン（０．０３０ｇ，０．３０ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝５：１から２：１）で精製し、表題化合物４２．７ｍｇ（収率８６％）を無色油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）４９６［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１０２
７−｛１−［５−メトキシ−２−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾイル］ピペリジン−４−イル｝−３，３−ジメチル−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン
2007013691.tif 000265
参考例５３で得られた３，３−ジメチル−７−（ピペリジン−４−イル）−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン二塩酸塩（０．０３４ｇ，０．１０ｍｍｏｌ）、５−メトキシ−２−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）安息香酸（０．０３１ｇ，０．１２ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０．０２９ｇ，０．１５ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（０．０２３ｇ，０．１５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）懸濁液にトリエチルアミン（０．０３０ｇ，０．３０ｍｍｏｌ）を加え、室温で６時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をＮ，Ｎ−ジメチルスルホキシド（０．５ｍＬ）に溶解した後、分取ＨＰＬＣを用いて精製し、表題化合物０．０５２ｇ（収率８３％）を褐色油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）５０９［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１０３
７−｛１−［５−（３−フリル）−２−メトキシベンゾイル］ピペリジン−４−イル｝−３，３−ジメチル−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン
2007013691.tif 000266
実施例６５で得られた７−［１−（５−ブロモ−２−メトキシベンゾイル）ピペリジン−４−イル］−３，３−ジメチル−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン（０．０３８ｇ，０．０８ｍｍｏｌ）を１，２−ジメトキシエタン（１．５ｍＬ）と水（０．５ｍＬ）の混合液に溶解した。３−フリルボロン酸（０．０１０ｇ，０．０９ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．０２５ｇ，０．２４ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．００５ｇ，０．００４ｍｍｏｌ）を加え密封し、マイクロ波（Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ社製Ｅｍｒｙｓ  Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ）を照射させ、１５０℃で５分間撹拌した。水（２ｍＬ）、酢酸エチル（２ｍＬ）を加え激しく撹拌し、フェーズセップ（和光純薬社製）を用いて水層を除いた後、有機層を濃縮した。残渣をジメチルスルホキシド（０．５ｍＬ）に溶解した後、分取ＨＰＬＣを用いて精製し、表題化合物０．０１０ｇ（収率２８％）を無色アモルファス晶として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）４６７［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１０４〜１２５
実施例６５で得られた７−［１−（５−ブロモ−２−メトキシベンゾイル）ピペリジン−４−イル］−３，３−ジメチル−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン（０．０２９ｇ，０．０６ｍｍｏｌ）を１，２−ジメトキシシエタン（１．５ｍＬ）と水（０．５ｍＬ）の混合液に溶解した。各種ボロン酸（０．０６ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．０２ｇ，０．１８ｍｍｏｌ）および触媒量のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムを加え密封し、マイクロ波（Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ社製Ｅｍｒｙｓ  Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ）を照射させ、１５０℃で５分間撹拌した。水（２ｍＬ）、酢酸エチル（２ｍＬ）を加え激しく撹拌し、フェーズセップ（和光純薬社製）を用いて水層を除いた後、有機層を濃縮した。残渣をジメチルスルホキシド（０．５ｍＬ）に溶解した後、分取ＨＰＬＣを用いて精製し、目的化合物を純度８０％以上（ＬＣ／ＭＳ分析）で得た（実施例１０５、１０６、１２４は後記Ｂ法、その他の実施例は後記Ａ法でＨＰＬＣ精製した）。
実施例１２６
３，３−ジメチル−７−｛１−［（５−（ピリジン−３−イル）ビフェニル−３−イル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン
2007013691.tif 000267
実施例６６で得られた７−［１−（３−ブロモ−５−（ピリジン−３−イル）ベンゾイル）ピペリジン−４−イル］−３，３−ジメチル−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン（０．１００ｇ，０．１９ｍｍｏｌ）を１，２−ジメトキシエタン（１．５ｍＬ）と水（０．５ｍＬ）の混合液に溶解した。フェニルボロン酸（０．０２６ｇ，０．２１ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．０６ｇ，０．５７ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０１ｇ，０．０１ｍｍｏｌ）を加え密封し、マイクロ波（Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ社製Ｅｍｒｙｓ  Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ）を照射させ、１５０℃で５分間撹拌した。水（２ｍＬ）、酢酸エチル（３ｍＬ）を加え激しく撹拌した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝５：１から０：１）で精製し、表題化合物０．０４１ｇ（収率４１％）を白色結晶として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）５２４［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１２７〜１３９
実施例６６で得られた７−［１−（３−ブロモ−５−（ピリジン−３−イル）ベンゾイル）ピペリジン−４−イル］−３，３−ジメチル−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン（０．０３２ｇ，０．０６ｍｍｏｌ）を１，２−ジメトキシエタン（１．５ｍＬ）と水（０．５ｍＬ）の混合液に溶解した。各種ボロン酸（０．０６ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．０２ｇ，０．１８ｍｍｏｌ）および触媒量のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムを加え密封し、マイクロ波（Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ社製Ｅｍｒｙｓ  Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ）を照射させ、１５０℃で５分間撹拌した。水（２ｍＬ）、酢酸エチル（２ｍＬ）を加え激しく撹拌し、フェーズセップ（和光純薬社製）を用いて水層を除いた後、有機層を濃縮した。残渣をジメチルスルホキシド（０．５ｍＬ）に溶解した後、分取ＨＰＬＣを用いて精製し、目的化合物を純度８０％以上（ＬＣ／ＭＳ分析）で得た。（実施例１２８、１２９、１３４、１３８、１３９はＢ法、その他の実施例はＡ法でＨＰＬＣ精製した）
実施例６７〜１００、１０４〜１２５および１２７〜１３９の分取ＨＰＬＣによる精製は、以下のＡ法またはＢ法により実施した。
＜Ａ法＞
機器：ギルソン社ハイスループット精製システム
カラム：ＹＭＣ  ＣｏｍｂｉＰｒｅｐ  ＯＤＳ−Ａ  Ｓ−５μｍ、５０×２０ｍｍ
グラジェントサイクル：０分（Ａ液／Ｂ液＝９５／５）、１．００分（Ａ液／Ｂ液＝９５／５）、５．２０分（Ａ液／Ｂ液＝５／９５）、６．４０分（Ａ液／Ｂ液＝５／９５）、６．５０分（Ａ液／Ｂ液＝９５／５）、６．６０分（Ａ液／Ｂ液＝９５／５）
溶媒：Ａ液；０．１％トリフルオロ酢酸水溶液、Ｂ液；０．１％トリフルオロ酢酸アセトニトリル溶液
流速：２０ｍＬ／ｍｉｎ、検出法：ＵＶ２２０ｎｍ
＜Ｂ法＞
機器：ギルソン社ハイスループット精製システム
カラム：ＣｏｍｂｉＰｒｅｐ  Ｈｙｄｒｏｓｐｈｅｒｅ  Ｃ１８  Ｓ−５μｍ、５０×２０ｍｍ
グラジェントサイクル：０分（Ａ液／Ｂ液＝９８／２）、１．００分（Ａ液／Ｂ液＝９８／２）、５．００分（Ａ液／Ｂ液＝０／１００）、６．４０分（Ａ液／Ｂ液＝０／１００）、６．５０分（Ａ液／Ｂ液＝９８／２）、６．６０分（Ａ液／Ｂ液＝９８／２）
溶媒：Ａ液；０．１％トリフルオロ酢酸水溶液、Ｂ液；０．１％トリフルオロ酢酸アセトニトリル溶液
流速：２０ｍＬ／ｍｉｎ、検出法：ＵＶ２２０ｎｍ
実施例６７〜１００、１０４〜１２５、１２７〜１３９で得られた化合物の構造式およびマススペクトルのデータを〔表３〕〜〔表７〕に示す。
【表３】
2007013691.tif 000268
【表４】
2007013691.tif 000269
【表５】
2007013691.tif 000270
【表６】
2007013691.tif 000271
【表７】
2007013691.tif 000272
実施例１４０
７−［１−（９−アントリルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−３−メチル−３−プロピル−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン
2007013691.tif 000273
参考例５８で得られた３−メチル−１−オキソ−３−プロピル−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．７８ｇ，２．５０ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２と同様の操作を行うことにより表題化合物０．６７ｇ（収率５３％）を油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）４９９［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１４１
Ｎ−（２−｛７−［１−（９−アントリルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−３−メチル−１−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル｝エチル）メタンスルホンアミド
2007013691.tif 000274
参考例６０で得られた３−メチル−２−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］エチル｝−１−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２４０ｍｇ，０．６１６ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２と同様の操作を行うことにより表題化合物７４．５ｍｇ（収率２１％）を油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）５７７［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１４２
７−［１−（９−アントリルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−１−オキソ−７−アザスピロ［４．５］デカン−２−カルボニトリル
2007013691.tif 000275
参考例６２で得られた１’−（９−アントリルカルボニル）−３−（３−シアノプロピル）−１，４’−ビピペリジン−３−カルボン酸エチル（０．３０ｇ，０．５８７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液にカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（９９ｍｇ，０．８８０ｍｍｏｌ）を加えて、７０℃で２時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで二回抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して（展開溶媒；酢酸エチル：ヘキサン＝３：１から１：０）、表題化合物０．１８ｇ（収率６５％）を油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）４６６［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１４３
７−［１−（９−アントリルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−３，３−ジメチル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン
2007013691.tif 000276
参考例６８で得られた３，３−ジメチル−１−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．６４ｇ，２．２７ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２と同様の操作を行うことにより表題化合物３０．０ｍｇ（収率２．８％）を油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）４７０［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１４４
７−［１−（９−アントリルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−３−エチル−１−オキサ−３，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン
2007013691.tif 000277
参考例７０で得られた３−エチル−１−オキサ−３，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン（０．５０ｇ，２．５２ｍｍｏｌ）、参考例８で得られた１−（９−アントリルカルボニル）ピペリジン−４−オン（０．７７ｇ，２．５２ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．６０ｇ，７．５６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液を室温で２０時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して、得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（展開溶媒；酢酸エチル：ヘキサン＝７：１３から３：１）、表題化合物０．６９ｇ（収率５６％）を油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）４８６［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１４５
７−［１−（２−アミノ−５−ブロモベンゾイル）ピペリジン−４−イル］−３，３−ジメチル−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン
2007013691.tif 000278
参考例５３で得られた３，３−ジメチル−７−（ピペリジン−４−イル）−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン二塩酸塩（０．３４ｇ，１．００ｍｍｏｌ）と２−アミノ−５−ブロモ安息香酸（３２４ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３１と同様の操作を行うことにより表題化合物０．４０ｇ（収率８６％）を油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）４６４［Ｍ］＋
実施例１４６
７−｛１−［（４−アミノビフェニル−３−イル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−３，３−ジメチル−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン
2007013691.tif 000279
実施例１４５で得られた７−［１−（２−アミノ−５−ブロモベンゾイル）ピペリジン−４−イル］−３，３−ジメチル−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン（０．３６ｇ，０．７７５ｍｍｏｌ）とフェニルボロン酸（１８９ｍｇ，１．５５ｍｍｏｌ）を用いて、参考例５６と同様の操作を行うことにより表題化合物０．２０ｇ（収率５６％）を油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）４６２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１４７
１−（３−｛［４−（３，３−ジメチル−１−オキソ−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝ビフェニル−４−イル）−３−エチル尿素
2007013691.tif 000280
実施例１４６で得られた７−｛１−［（４−アミノビフェニル−３−イル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−３，３−ジメチル−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン（０．２０ｇ，０．４３３ｍｍｏｌ）、イソシアン酸エチル（０．０５２ｍＬ，０．６５０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０９１ｍＬ，０．６５０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を６０℃で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下留去した後、得られる残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（展開溶媒；メタノール：酢酸エチル＝０：１から１：９）、表題化合物６１．８ｍｇ（収率２６％）を油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）５３３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１４８
（３−｛［４−（３，３−ジメチル−１−オキソ−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−４−メチル−５−フェニル−２−チエニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
2007013691.tif 000281
参考例５３で得られた３，３−ジメチル−７−（ピペリジン−４−イル）−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン二塩酸塩（１．０７ｇ，３．１６ｍｍｏｌ）と参考例７４で得られた２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−メチル−５−フェニルチオフェン−３−カルボン酸（８７７ｍｇ，２．６３ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３１と同様の操作を行うことにより、表題化合物１．２０ｇ（収率７８％）を油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）５８２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１４９
１−（３−｛［４−（３，３−ジメチル−１−オキソ−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−４−メチル−５−フェニル−２−チエニル）−３−エチル尿素
2007013691.tif 000282
実施例１４８で得られた（３−｛［４−（３，３−ジメチル−１−オキソ−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−４−メチル−５−フェニル−２−チエニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．２０ｇ，２．０６ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）溶液を室温で３０分間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した後、酢酸エチルで２回抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して、７−｛１−［（２−アミノ−４−メチル−５−フェニル−３−チエニル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−３，３−ジメチル−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン（ＥＩ（ｐｏｓ）４８２［Ｍ＋Ｈ］＋）を粗生成物として得た。この粗生成物をピリジン（１５ｍＬ）に溶解し、イソシアン酸エチル（０．３２ｍＬ，４．１３ｍｍｏｌ）を加えて６０℃で２時間撹拌した。溶媒を減圧下留去して得られる残渣を、カラムクロマトグラフィーで精製して（展開溶媒；メタノール：酢酸エチル＝０：１から１：９）、表題化合物１６５ｍｇ（収率１４％）を油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）５５３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１５０
（３−｛［４−（３，３−ジメチル−１−オキソ−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−５−フェニル−２−チエニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
2007013691.tif 000283
参考例５３で得られた３，３−ジメチル−７−（ピペリジン−４−イル）−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン二塩酸塩（０．５０ｇ，１．４７ｍｍｏｌ）と参考例７６で得られた２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−フェニルチオフェン−３−カルボン酸（５６５ｍｇ，１．７７ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３１と同様の操作を行うことにより、表題化合物０．８４ｇ（定量的）を油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）５６８［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１５１
１−（３−｛［４−（３，３−ジメチル−１−オキソ−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−５−フェニル−２−チエニル）−３−エチル尿素
2007013691.tif 000284
実施例１５０で得られた（３−｛［４−（３，３−ジメチル−１−オキソ−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−５−フェニル−２−チエニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．８４ｇ，１．４８ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）溶液を室温で３０分間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した後、酢酸エチルで２回抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して、７−｛１−［（２−アミノ−５−フェニル−３−チエニル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−３，３−ジメチル−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカン−１−オンを粗生成物として得た。この粗生成物をピリジン（１０ｍＬ）に溶解し、イソシアン酸エチル（０．２４ｍＬ，２．９６ｍｍｏｌ）を加えて６０℃で４時間撹拌した。溶媒を減圧下留去して得られる残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して（展開溶媒；酢酸エチル：ヘキサン＝２：３から４：１）、表題化合物３９７ｍｇ（収率５０％）を白色固体として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）５３９［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１５２
９−［１−（９−アントリルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−３，３−ジメチル−６−（トリフルオロアセチル）−２−オキサ−６，９−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン
2007013691.tif 000285
参考例７８で得られた３，３−ジメチル−１−オキソ−６−（トリフルオロアセチル）−２−オキサ−６，９−ジアザスピロ［４．５］デカン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．５１ｇ，３．８４ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２と同様の操作を行うことにより、表題化合物０．７３ｇ（収率３３％）を油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）５６８［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１５３
９−［１−（９−アントリルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−３，３−ジメチル−２−オキサ−６，９−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン
2007013691.tif 000286
実施例１５２で得られた９−［１−（９−アントリルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−３，３−ジメチル−６−（トリフルオロアセチル）−２−オキサ−６，９−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン（０．７３ｇ，１．２９ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（３５６ｍｇ，２．５８ｍｍｏｌ）を加えて６０℃で３時間撹拌した。室温まで放冷した後１規定塩酸（１０ｍＬ）を加えて１時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和し、酢酸エチル−テトラヒドロフラン（１：１）混合液で３回抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られる残渣を、塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（展開溶媒；メタノール：酢酸エチル＝０：１から１：９）、表題化合物０．２５ｇ（収率４１％）を油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）４７２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１５４
｛９−［１−（９−アントリルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソ−２−オキサ−６，９−ジアザスピロ［４．５］デカ−６−イル｝酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
2007013691.tif 000287
実施例１５３で得られた９−［１−（９−アントリルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−３，３−ジメチル−２−オキサ−６，９−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン（０．２２ｇ，０．４６７ｍｍｏｌ）、ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１０ｍＬ，０．７００ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２０ｍＬ，１．４０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を６０℃で１時間撹拌した。溶媒を減圧下留去して得られる残渣を、塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（展開溶媒；酢酸エチル：ヘキサン＝１：１から４：１）、表題化合物０．１０ｇ（収率３７％）を油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）５８６［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１５５
｛９−［１−（９−アントリルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソ−２−オキサ−６，９−ジアザスピロ［４．５］デカ−６−イル｝酢酸二塩酸塩
2007013691.tif 000288
実施例１５４で得られた｛９−［１−（９−アントリルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソ−２−オキサ−６，９−ジアザスピロ［４．５］デカ−６−イル｝酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１０ｇ，０．１７１ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）溶液を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下留去した後、残渣に４規定塩化水素−酢酸エチル溶液（５ｍＬ）を加え、溶媒を減圧下留去した。得られた黄色固体をジエチルエーテルで洗浄して、表題化合物８４．９ｍｇ（収率８２％）を得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）５３０［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１５６
７−［１−（９−アントリルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−２−メチル−１，３，７−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン
2007013691.tif 000289
参考例８０で得られた２−メチル−４−オキソ−１，３，７−トリアザスピロ［４．５］デカ−１−エン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０７ｇ，４．００ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２と同様の操作を行うことにより、表題化合物５１．７ｍｇ（収率２．８％）を油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）４５７［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１５７
３−｛７−［１−（９−アントリルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−３−メチル−１−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル｝プロパン酸エチル
2007013691.tif 000290
参考例８１で得られた２−（３−エトキシ−３−オキソプロピル）−３−メチル−１−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．７５ｇ，２．０４ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２と同様の操作を行うことにより、表題化合物０．４４ｇ（収率３９％）を油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）５５６［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１５８
３−｛７−［１−（９−アントリルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−３−メチル−１−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル｝プロパン酸
2007013691.tif 000291
実施例１５７で得られた３−｛７−［１−（９−アントリルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−３−メチル−１−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル｝プロパン酸エチル（０．４２ｇ，０．７５８ｍｍｏｌ）を用いて、実施例９と同様の操作を行うことにより、表題化合物６５ｍｇ（収率１６％）を白色固体として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）５２８［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１５９
７−［１−（９−アントリルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−２−メチル−１，３，７−トリアザスピロ［４．５］デカ−１−エン−４−オン
2007013691.tif 000292
参考例８２で得られたＮ−［１’−（９−アントリルカルボニル）−３−シアノ−１，４’−ビピペリジン−３−イル］アセトアミド（０．５０ｇ，１．１０ｍｍｏｌ）を用いて、参考例８０と同様の操作を行うことにより、表題化合物１８２ｍｇ（収率３６％）を油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）４５５［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１６０
酢酸２−｛７−［１−（９−アントリルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−３−メチル−１−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル｝エチル
2007013691.tif 000293
参考例８３で得られた２−（２−アセトキシエチル）−３−メチル−１−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０５ｇ，２．９６ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２と同様の操作を行うことにより、表題化合物３３９ｍｇ（低極性，収率２１％）と２９２ｍｇ（高極性，収率１８％）をそれぞれ油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）５４２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１６１
７−［１−（９−アントリルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−２−（２−ヒドロキシエチル）−３−メチル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン
2007013691.tif 000294
実施例１６０で得られた酢酸２−｛７−［１−（９−アントリルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−３−メチル−１−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル｝エチル（低極性成分：０．３１ｇ，０．５７４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン−メタノール（５ｍＬ−５ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（０．１６ｇ，１．１５ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで３回抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られる残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（展開溶媒；メタノール：酢酸エチル＝０：１から１：９）、表題化合物２５１ｍｇ（収率８７％）を油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）５００［Ｍ＋Ｈ］＋
同様にして、実施例１６０で得られた酢酸２−｛７−［１−（９−アントリルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−３−メチル−１−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル｝エチル（高極性成分：０．２６ｇ，０．４８９４ｍｍｏｌ）から、表題化合物２００ｍｇ（収率８２％）を油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）５００［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１６２
（３−｛［４−（３，３−ジメチル−１−オキソ−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−５−（ピリジン−４−イル）−２−チエニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
2007013691.tif 000295
参考例５３で得られた３，３−ジメチル−７−（ピペリジン−４−イル）−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン二塩酸塩（０．５０ｇ，１．４７ｍｍｏｌ）と参考例８５で得られた２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−（ピリジン−４−イル）チオフェン−３−カルボン酸（６１４ｍｇ，１．９２ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３１と同様の操作を行うことにより表題化合物０．８５ｇ（定量的）を油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）５６９［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１６３
１−（３−｛［４−（３，３−ジメチル−１−オキソ−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−５−（ピリジン−４−イル）−２−チエニル）−３−エチル尿素
2007013691.tif 000296
実施例１６２で得られた（３−｛［４−（３，３−ジメチル−１−オキソ−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−５−（ピリジン−４−イル）−２−チエニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．８５ｇ，１．４９ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）溶液を室温で３０分間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した後、酢酸エチルで２回抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して、７−｛１−［（２−アミノ−５−（ピリジン−４−イル）−３−チエニル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−３，３−ジメチル−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン（ＥＩ（ｐｏｓ）４６９［Ｍ＋Ｈ］＋）を粗生成物として得た。この粗生成物をピリジン（１０ｍＬ）に溶解し、イソシアン酸エチル（０．２４ｍＬ，２．９６ｍｍｏｌ）を加えて６０℃で４時間撹拌した。溶媒を減圧下留去して得られる残渣を、分取ＨＰＬＣを用いて精製して、表題化合物３２２ｍｇ（収率４０％）を油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）５４０［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１６４
７−［１−（９−アントリルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−２−［２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル］−３−メチル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン
2007013691.tif 000297
実施例１６１で得られた７−［１−（９−アントリルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−２−（２−ヒドロキシエチル）−３−メチル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン（低極性成分：０．２２ｇ，０．４４０ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．１２３ｍＬ，０．８８０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液にメタンスルホニルクロリド（０．０５２ｍＬ，０．６６０ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで３回抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られる残渣とイミダゾール（１５０ｍｇ，２．２０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を６０℃で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下留去して得られる残渣を、塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（展開溶媒；メタノール：酢酸エチル＝０：１から１：９）、表題化合物９５．１ｍｇ（収率３９％）を油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）５５０［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１６５
７−｛１−［（３−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−３，３−ジメチル−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン
2007013691.tif 000298
参考例５３で得られた３，３−ジメチル−７−（ピペリジン−４−イル）−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン二塩酸塩（０．５０ｇ，１．４７ｍｍｏｌ）と参考例８６で得られた３−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（０．３６ｇ，１．７７ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３１と同様の操作を行うことにより、表題化合物０．４７ｇ（収率７０％）を油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）４５２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１６６
１−（４−｛［４−（３，３−ジメチル−１−オキソ−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−エチル尿素
2007013691.tif 000299
実施例１６５で得られた７−｛１−［（３−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−３，３−ジメチル−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン（０．４７ｇ，１．０４ｍｍｏｌ）のピリジン（５ｍＬ）溶液に、イソシアン酸エチル（０．１２４ｍＬ，１．５６ｍｍｏｌ）を加えて、６０℃で４．５時間撹拌した。溶媒を減圧下留去して得られる残渣を、塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（展開溶媒；酢酸エチル：ヘキサン＝３：２から１：０）、表題化合物１９２ｍｇ（収率３５％）を白色固体として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）５２３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１６７
酢酸３−｛７−［１−（９−アントリルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−３−メチル−１−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル｝プロピル
2007013691.tif 000300
参考例８７で得られた２−（３−アセトキシプロピル）−３−メチル−１−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．９７ｇ，２．６４ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２と同様の操作を行うことにより、表題化合物２５６ｍｇ（低極性，収率１７％）と３３９ｍｇ（高極性，収率２３％）をそれぞれ油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）５５６［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１６８
７−［１−（９−アントリルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−２−（３−ヒドロキシプロピル）−３−メチル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン
2007013691.tif 000301
実施例１６７で得られた酢酸３−｛７−［１−（９−アントリルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−３−メチル−１−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル｝プロピル（高極性成分，３１５ｍｇ，０．５６７ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１６１と同様の操作を行うことにより、表題化合物２５８ｍｇ（収率８８％）を油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）５１４［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１６９
９−［１−（９−アントリルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−３，３−ジメチル−２，６−ジオキサ−９−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン
2007013691.tif 000302
参考例８８で得られた３，３−ジメチル−１−オキソ−２，６−ジオキサ−９−アザスピロ［４．５］デカン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．８８ｇ，３．０８ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２と同様の操作を行うことにより、表題化合物０．８０ｇ（収率５５％）を油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）４７３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１７０
（５−ブロモ−３−｛［４−（３，３−ジメチル−１−オキソ−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２−チエニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
2007013691.tif 000303
参考例５３で得られた３，３−ジメチル−７−（ピペリジン−４−イル）−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン二塩酸塩（０．５０ｇ，１．４７ｍｍｏｌ）と参考例８９で得られた５−ブロモ−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］チオフェン−３−カルボン酸（１．０５ｇ，３．２６ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３１と同様の操作を行うことにより、表題化合物１．７８ｇ（収率９６％）を油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）５７１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１７１
４−（５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−｛［４−（３，３−ジメチル−１−オキソ−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２−チエニル）安息香酸メチル
2007013691.tif 000304
実施例１７０で得られた（５−ブロモ−３−｛［４−（３，３−ジメチル−１−オキソ−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２−チエニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．８９ｇ，１．５６ｍｍｏｌ）と４−メトキシカルボニルフェニルボロン酸（５６２ｍｇ，３．１２ｍｍｏｌ）を用いて、参考例８４と同様の操作を行うことにより、表題化合物０．９７ｇ（収率９９％）を油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）６２６［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１７２
４−（４−｛［４−（３，３−ジメチル−１−オキソ−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−５−［（エチルカルバモイル）アミノ］−２−チエニル）安息香酸メチル
2007013691.tif 000305
実施例１７１で得られた４−（５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−｛［４−（３，３−ジメチル−１−オキソ−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２−チエニル）安息香酸メチル（１．０５ｇ，１．６８ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）溶液を室温で３０分間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した後、酢酸エチルで２回抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して、４−（５−アミノ−４−｛［４−（３，３−ジメチル−１−オキソ−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２−チエニル）安息香酸メチル（ＥＩ（ｐｏｓ）５２６［Ｍ＋Ｈ］＋）を粗生成物として得た。この粗生成物を用いて、実施例１６６と同様の操作を行うことにより、表題化合物０．８５ｇ（収率８５％）を油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）５９７［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１７３
３−［４−（５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−｛［４−（３，３−ジメチル−１−オキソ−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２−チエニル）フェニル］プロパン酸メチル
2007013691.tif 000306
実施例１７０で得られた（５−ブロモ−３−｛［４−（３，３−ジメチル−１−オキソ−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２−チエニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．８９ｇ，１．５６ｍｍｏｌ）と［４−（３−メトキシ−３−オキソプロピル）フェニル］ボロン酸（６４９ｍｇ，３．１２ｍｍｏｌ）を用いて、参考例８４と同様の操作を行うことにより、表題化合物０．９５ｇ（収率９３％）を油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）６５４［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１７４
３−［４−（４−｛［４−（３，３−ジメチル−１−オキソ−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−５−［（エチルカルバモイル）アミノ］−２−チエニル）フェニル］プロパン酸メチル
2007013691.tif 000307
実施例１７３で得られた３−［４−（５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−｛［４−（３，３−ジメチル−１−オキソ−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２−チエニル）フェニル］プロパン酸メチル（０．９５ｇ，１．４５ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）溶液を室温で３０分間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した後、酢酸エチルで２回抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して、３−［４−（５−アミノ−４−｛［４−（３，３−ジメチル−１−オキソ−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２−チエニル）フェニル］プロパン酸メチル（ＥＩ（ｐｏｓ）５５４［Ｍ＋Ｈ］＋）を粗生成物として得た。この粗生成物を用いて、実施例１６６と同様の操作を行うことにより、表題化合物０．７２ｇ（収率７９％）を油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）６２５［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１７５
３−［４−（４−｛［４−（３，３−ジメチル−１−オキソ−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−５−［（エチルカルバモイル）アミノ］−２−チエニル）フェニル］プロパン酸
2007013691.tif 000308
実施例１７４で得られた３−［４−（４−｛［４−（３，３−ジメチル−１−オキソ−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−５−［（エチルカルバモイル）アミノ］−２−チエニル）フェニル］プロパン酸メチル（０．６６ｇ，１．０６ｍｍｏｌ）を用いて、実施例９と同様の操作を行うことにより、表題化合物５５ｍｇ（収率８．５％）を白色固体として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）６１１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１７６
［５−（４−シアノフェニル）−３−｛［４−（３，３−ジメチル−１−オキソ−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２−チエニル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
2007013691.tif 000309
実施例１７０で得られた（５−ブロモ−３−｛［４−（３，３−ジメチル−１−オキソ−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２−チエニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．５０ｇ，０．８７７ｍｍｏｌ）と（４−シアノフェニル）ボロン酸（２５８ｍｇ，１．７６ｍｍｏｌ）を用いて、参考例８４と同様の操作を行うことにより、表題化合物０．５２ｇ（定量的）を油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）５９３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１７７
１−［５−（４−シアノフェニル）−３−｛［４−（３，３−ジメチル−１−オキソ−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２−チエニル］−３−エチル尿素
2007013691.tif 000310
実施例１７６で得られた［５−（４−シアノフェニル）−３−｛［４−（３，３−ジメチル−１−オキソ−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２−チエニル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．６６ｇ，１．１２ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）溶液を室温で３０分間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した後、酢酸エチルで２回抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して、４−（５−アミノ−４−｛［４−（３，３−ジメチル−１−オキソ−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２−チエニル）ベンゾニトリル（ＥＩ（ｐｏｓ）４９３［Ｍ＋Ｈ］＋）を粗生成物として得た。この粗生成物を用いて、実施例１６６と同様の操作を行うことにより、表題化合物０．４２ｇ（収率６６％）を油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）５６４［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１７８
（３−｛［４−（３，３−ジメチル−１−オキソ−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−５−（ピリジン−２−イル）−２−チエニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
2007013691.tif 000311
実施例１７０で得られた（５−ブロモ−３−｛［４−（３，３−ジメチル−１−オキソ−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２−チエニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．８０ｇ，１．４０ｍｍｏｌ）、２−（トリブチルスタンニル）ピリジン（１．１５ｇ，２．８２ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（８１．１ｍｇ，０．０７０２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）溶液をアルゴン雰囲気下、１１０℃で１２時間撹拌した。溶媒を減圧下留去して得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（展開溶媒；酢酸エチル：ヘキサン＝３：７から７：３）、表題化合物０．６５ｇ（収率８１％）を油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）５６９［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１７９
１−（３−｛［４−（３，３−ジメチル−１−オキソ−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−５−（ピリジン−２−イル）−２−チエニル）−３−エチル尿素
2007013691.tif 000312
実施例１７８で得られた（３−｛［４−（３，３−ジメチル−１−オキソ−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−５−（ピリジン−２−イル）−２−チエニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．６５ｇ，１．１５ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）溶液を室温で３０分間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した後、酢酸エチルで２回抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して、７−｛１−［（２−アミノ−５−（ピリジン−２−イル）−３−チエニル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−３，３−ジメチル−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン（ＥＩ（ｐｏｓ）４６９［Ｍ＋Ｈ］＋）を粗生成物として得た。この粗生成物を用いて、実施例１６６と同様の操作を行うことにより、表題化合物０．５７ｇ（収率９２％）を油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）５４０［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１８０
７−［１−（９−アントリルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−３−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−２−メチル−１，３，７−トリアザスピロ［４．５］デカ−１−エン−４−オン
2007013691.tif 000313
実施例１５９で得られた７−［１−（９−アントリルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−２−メチル−１，３，７−トリアザスピロ［４．５］デカ−１−エン−４−オン（１４１ｍｇ，０．３１０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液に６０％水素化ナトリウム（１６．９ｍｇ，０．４１９ｍｍｏｌ）を加えて、室温で３０分間撹拌した。この溶液に（２−ブロモエトキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（０．１３４ｍＬ，０．６２２ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈した後、食塩水で３回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られる残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（展開溶媒；酢酸エチル：ヘキサン＝３：１から１：０）、表題化合物９２．２ｍｇ（収率４９％）を油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）６１３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１８１
７−［１−（９−アントリルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−３−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチル−１，３，７−トリアザスピロ［４．５］デカ−１−エン−４−オン
2007013691.tif 000314
実施例１８０で得られた７−［１−（９−アントリルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−３−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−２−メチル−１，３，７−トリアザスピロ［４．５］デカ−１−エン−４−オン（９２．２ｍｇ，０．１５０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に１規定テトラブチルアンモニウムフルオリド−テトラヒドロフラン溶液（０．３ｍＬ，０．３００ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで３回抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られる残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物６５．８ｍｇ（収率８８％）を油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）４９９［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１８２
９−［１−（｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−ベンゾチエン−３−イル｝カルボニル）ピペリジン−４−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソ−２−オキサ−６，９−ジアザスピロ［４．５］デカン−６−カルボン酸ベンジル
2007013691.tif 000315
参考例９０で得られた９−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソ−２−オキサ−６，９−ジアザスピロ［４．５］デカン−６−カルボン酸ベンジル（０．８９ｇ，１．７８ｍｍｏｌ）に４規定塩化水素−酢酸エチル溶液（１０ｍＬ）を加え、室温で３０分間撹拌した。溶媒を減圧下留去して得られる白色固体をジエチルエーテルで洗浄した。この白色固体と参考例５０で得られた２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−ベンゾチオフェン−３−カルボン酸（５７５ｍｇ，１．９６ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３１と同様の操作を行うことにより表題化合物１．０５ｇ（収率８７％）を油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）６７７［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１８３
９−［１−（｛２−［（エチルカルバモイル）アミノ］−１−ベンゾチエン−３−イル｝カルボニル）ピペリジン−４−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソ−２−オキサ−６，９−ジアザスピロ［４．５］デカン−６−カルボン酸ベンジル
2007013691.tif 000316
実施例１８２で得られた９−［１−（｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−ベンゾチエン−３−イル｝カルボニル）ピペリジン−４−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソ−２−オキサ−６，９−ジアザスピロ［４．５］デカン−６−カルボン酸ベンジル（１．０５ｇ，１．５５ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）溶液を室温で３０分間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した後、酢酸エチルで２回抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して、９−｛１−［（２−アミノ−１−ベンゾチエン−３−イル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−３，３−ジメチル−１−オキソ−２−オキサ−６，９−ジアザスピロ［４．５］デカン−６−カルボン酸ベンジル（ＥＩ（ｐｏｓ）５７７［Ｍ＋Ｈ］＋）を粗生成物として得た。この粗生成物を用いて、実施例１６６と同様の操作を行うことにより、表題化合物０．９０ｇ（収率９０％）を油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）６４８［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１８４
１−（３−｛［４−（３，３−ジメチル−１−オキソ−２−オキサ−６，９−ジアザスピロ［４．５］デカ−９−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−１−ベンゾチエン−２−イル）−３−エチル尿素
2007013691.tif 000317
実施例１８３で得られた９−［１−（｛２−［（エチルカルバモイル）アミノ］−１−ベンゾチエン−３−イル｝カルボニル）ピペリジン−４−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソ−２−オキサ−６，９−ジアザスピロ［４．５］デカン−６−カルボン酸ベンジル（０．９０ｇ，１．１９ｍｍｏｌ）と１０％パラジウム炭素（５０％含水品，１２７ｍｇ）のエタノール（２０ｍＬ）懸濁液を水素雰囲気下で１時間撹拌した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮して得られる残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（展開溶媒；メタノール：酢酸エチル＝０：１から１：９）、表題化合物４９２ｍｇ（収率６９％）を油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）５１４［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１８５
酢酸２−｛７−［１−（｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−ベンゾチエン−３−イル｝カルボニル）ピペリジン−４−イル］−３−メチル−１−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル｝エチル
2007013691.tif 000318
参考例９１で得られた４−［２−（２−アセトキシエチル）−３−メチル−１−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−７−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９３５ｍｇ，２．１４ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１８２と同様の操作を行うことにより、表題化合物０．５５ｇ（収率４２％）を油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）６１３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１８６
酢酸２−｛７−［１−（｛２−［（エチルカルバモイル）アミノ］−１−ベンゾチエン−３−イル｝カルボニル）ピペリジン−４−イル］−３−メチル−１−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル｝エチル
2007013691.tif 000319
実施例１８５で得られた酢酸２−｛７−［１−（｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−ベンゾチエン−３−イル｝カルボニル）ピペリジン−４−イル］−３−メチル−１−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル｝エチル（０．５５ｇ，０．８９８ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）溶液を室温で３０分間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した後、酢酸エチルで２回抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して、酢酸２−（７−｛１−［（２−アミノ−１−ベンゾチエン−３−イル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−３−メチル−１−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル）エチル（ＥＩ（ｐｏｓ）５１３［Ｍ＋Ｈ］＋）を粗生成物として得た。この粗生成物を用いて、実施例１６６と同様の操作を行うことにより、表題化合物０．３７ｇ（収率７０％）を油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）５８４［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１８７
１−エチル−３−［３−（｛４−［２−（２−ヒドロキシエチル）−３−メチル−１−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−７−イル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−１−ベンゾチエン−２−イル］尿素
2007013691.tif 000320
実施例１８６で得られた酢酸２−｛７−［１−（｛２−［（エチルカルバモイル）アミノ］−１−ベンゾチエン−３−イル｝カルボニル）ピペリジン−４−イル］−３−メチル−１−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル｝エチル（０．３７ｇ，０．６３４ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１６１と同様の操作を行うことにより、表題化合物２６５ｍｇ（収率７７％）を油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）５４２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１８８
４−（５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−｛［４−（３，３−ジメチル−１−オキソ−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２−チエニル）安息香酸ベンジル
2007013691.tif 000321
実施例１７０で得られた（５−ブロモ−３−｛［４−（３，３−ジメチル−１−オキソ−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２−チエニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．８９ｇ，１．５６ｍｍｏｌ）と（４−ベンジルオキシカルボニルフェニル）ボロン酸（８００ｍｇ，３．１２ｍｍｏｌ）を用いて、参考例８４と同様の操作を行うことにより、表題化合物１．０９ｇ（定量的）を油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）７０２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１８９
４−（４−｛［４−（３，３−ジメチル−１−オキソ−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−５−［（エチルカルバモイル）アミノ］−２−チエニル）安息香酸ベンジル
2007013691.tif 000322
実施例１８８で得られた４−（５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−｛［４−（３，３−ジメチル−１−オキソ−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２−チエニル）安息香酸ベンジル（１．１２ｇ，１．６０ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）溶液を室温で３０分間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した後、酢酸エチルで２回抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して、４−（５−アミノ−４−｛［４−（３，３−ジメチル−１−オキソ−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２−チエニル）安息香酸ベンジル（ＥＩ（ｐｏｓ）６０２［Ｍ＋Ｈ］＋）を粗生成物として得た。この粗生成物を用いて、実施例１６６と同様の操作を行うことにより、表題化合物０．６１ｇ（収率５７％）を油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）６７３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１９０
４−（４−｛［４−（３，３−ジメチル−１−オキソ−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−５−［（エチルカルバモイル）アミノ］−２−チエニル）安息香酸
2007013691.tif 000323
実施例１８９で得られた４−（４−｛［４−（３，３−ジメチル−１−オキソ−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−５−［（エチルカルバモイル）アミノ］−２−チエニル）安息香酸ベンジル（０．３０ｇ，０．４４６ｍｍｏｌ）と１０％パラジウム炭素（５０％含水品，４８ｍｇ）のエタノール（１０ｍＬ）懸濁液を水素雰囲気下で、２．５時間撹拌した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮して得られる固体を酢酸エチルで洗浄して、表題化合物１２．５ｍｇ（収率４．８％）を白色固体として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）５８３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１９１
（２Ｅ）−３−（５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−｛［４−（３，３−ジメチル−１−オキソ−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２−チエニル）アクリル酸エチル
2007013691.tif 000324
実施例１７０で得られた（５−ブロモ−３−｛［４−（３，３−ジメチル−１−オキソ−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２−チエニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．００ｇ，１．７５ｍｍｏｌ）、アクリル酸エチル（０．３８ｍＬ，３．５１ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムクロリド（４８７ｍｇ，１．７５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．４９ｍＬ，３．５１ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（１９．７ｍｇ，０．０８７５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液をアルゴン雰囲気下、９０℃で１２時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で３回洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して（展開溶媒；酢酸エチル：ヘキサン＝７：３から１：０）、表題化合物１．００ｇ（収率９６％）を油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）５９０［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１９２
（２Ｅ）−３−（４−｛［４−（３，３−ジメチル−１−オキソ−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−５−［（エチルカルバモイル）アミノ］−２−チエニル）アクリル酸エチル
2007013691.tif 000325
実施例１９１で得られた（２Ｅ）−３−（５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−｛［４−（３，３−ジメチル−１−オキソ−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２−チエニル）アクリル酸エチル（１．００ｇ，１．７０ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１４９と同様の操作を行うことにより、表題化合物３３１ｍｇ（収率３４％）を油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）５６１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１９３
酢酸３−（５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−｛［４−（３，３−ジメチル−１−オキソ−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２−チエニル）プロピル
2007013691.tif 000326
参考例５３で得られた３，３−ジメチル−７−（ピペリジン−４−イル）−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン二塩酸塩（０．５０ｇ，１．４７ｍｍｏｌ）、参考例９３で得られた２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−（３−ヒドロキシプロピル）チオフェン−３−カルボン酸（７６８ｍｇ，２．２６ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（５９３ｍｇ，３．０９ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４１８ｍｇ，３．０９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．６０ｍＬ，４．７４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）懸濁液を室温で２４時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈した後、飽和食塩水で３回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣を無水酢酸（１０ｍＬ）とピリジン（１０ｍＬ）に溶解させ、室温で３０分間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（展開溶媒；酢酸エチル：ヘキサン＝１：４から３：２）、表題化合物０．５７ｇ（収率４７％）を油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）５９２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１９４
酢酸３−（４−｛［４−（３，３−ジメチル−１−オキソ−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−５−［（エチルカルバモイル）アミノ］−２−チエニル）プロピル
2007013691.tif 000327
実施例１９３で得られた酢酸３−（５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−｛［４−（３，３−ジメチル−１−オキソ−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２−チエニル）プロピル（０．５７ｇ，０．９６３ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）溶液を室温で３０分間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した後、酢酸エチルで２回抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して、酢酸３−（５−アミノ−４−｛［４−（３，３−ジメチル−１−オキソ−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２−チエニル）プロピル（ＥＩ（ｐｏｓ）４９２［Ｍ＋Ｈ］＋）を粗生成物として得た。この粗生成物を用いて、実施例１６６と同様の操作を行うことにより、表題化合物４６５ｍｇ（収率８５％）を油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）５６３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１９５
１−［３−｛［４−（３，３−ジメチル−１−オキソ−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−５−（３−ヒドロキシプロピル）−２−チエニル］−３−エチル尿素
2007013691.tif 000328
実施例１９４で得られた酢酸３−（４−｛［４−（３，３−ジメチル−１−オキソ−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−５−［（エチルカルバモイル）アミノ］−２−チエニル）プロピル（０．４４ｇ，０．８４５ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１６１と同様の操作を行うことにより、表題化合物２４９ｍｇ（収率５６％）を油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）５２１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１９６
３−（４−｛［４−（３，３−ジメチル−１−オキソ−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−５−［（エチルカルバモイル）アミノ］−２−チエニル）プロパン酸エチル
2007013691.tif 000329
実施例１９１で得られた（２Ｅ）−３−（５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−｛［４−（３，３−ジメチル−１−オキソ−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２−チエニル）アクリル酸エチル（０．６３ｇ，１．０７ｍｍｏｌ）と１０％パラジウム炭素（５０％含水品，１１４ｍｇ）のエタノール（２０ｍＬ）懸濁液を水素雰囲気下、室温で１．７時間撹拌した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮して、３−（５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−｛［４−（３，３−ジメチル−１−オキソ−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２−チエニル）プロパン酸エチル（ＥＩ（ｐｏｓ）５９２［Ｍ＋Ｈ］＋）を粗生成物として得た。この粗生成物のトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）溶液を室温で３０分間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した後、酢酸エチルで２回抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して、３−（５−アミノ−４−｛［４−（３，３−ジメチル−１−オキソ−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２−チエニル）プロパン酸エチルを粗生成物として得た。この粗生成物を用いて、実施例１６６と同様の操作を行うことにより、表題化合物１６０ｍｇ（収率２７％）を油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）５６３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１９７
１−（３−｛［４−（３，３−ジメチル−１−オキソ−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２−チエニル）−３−エチル尿素
2007013691.tif 000330
実施例１７０で得られた（５−ブロモ−３−｛［４−（３，３−ジメチル−１−オキソ−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２−チエニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．９３ｇ，１．６３ｍｍｏｌ）、アクリル酸エチル（０．３６ｍＬ，３．２６ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムクロリド（４５４ｍｇ，１．６３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．４６ｍＬ，３．２６ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（１８．３ｍｇ，０．０８１５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液をアルゴン雰囲気下、９０℃で１４時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で３回洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル：ヘキサン＝７：３から１：０）で精製した。得られた油状物をエタノール（２０ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム炭素（５０％含水品，１１４ｍｇ）を加え、混合物を水素雰囲気下、室温で１．７時間撹拌した。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮して得られた残渣をトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）に溶解し、室温で３０分間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した後、酢酸エチルで２回抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られた残渣をピリジン（５ｍＬ）に溶解し、イソシアン酸エチル（０．１７０ｍＬ，２．１４ｍｍｏｌ）を加えて、６０℃で４．５時間撹拌した。溶媒を減圧下留去して得られる残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物４５．２ｍｇ（収率６．０％）を油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）４６３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１９８
３−（４−｛［４−（３，３−ジメチル−１−オキソ−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−５−［（エチルカルバモイル）アミノ］−２−チエニル）プロパン酸
2007013691.tif 000331
実施例１９６で得られた３−（４−｛［４−（３，３−ジメチル−１−オキソ−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−５−［（エチルカルバモイル）アミノ］−２−チエニル）プロパン酸エチル（０．１４ｇ，０．２４９ｍｍｏｌ）を用いて、実施例９と同様の操作を行うことにより表題化合物７．５ｍｇ（収率５．６％）を白色固体として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）５３５［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１９９
（１−ベンジル−５−｛［４−（３，３−ジメチル−１−オキソ−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
2007013691.tif 000332
参考例５３で得られた３，３−ジメチル−７−（ピペリジン−４−イル）−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン二塩酸塩（０．４３ｇ，１．２７ｍｍｏｌ）と参考例９７で得られた１−ベンジル−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸（０．５０ｇ，１．２７ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３１と同様の操作を行うことにより、表題化合物０．７３ｇ（収率９０％）を油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）６４２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２００
１−（１−ベンジル−５−｛［４−（３，３−ジメチル−１−オキソ−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３−エチル尿素
2007013691.tif 000333
実施例１９９で得られた（１−ベンジル−５−｛［４−（３，３−ジメチル−１−オキソ−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．７３ｇ，１．１４ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）溶液を室温で３０分間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した後、酢酸エチルで２回抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して、７−｛１−［（４−アミノ−１−ベンジル−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−３，３−ジメチル−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン（ＥＩ（ｐｏｓ）５４２［Ｍ＋Ｈ］＋）を粗生成物として得た。この粗生成物を用いて、実施例１６６と同様の操作を行うことにより、表題化合物４４６ｍｇ（収率６４％）を油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）６１３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２０１
１−（４−｛［４−（３，３−ジメチル−１−オキソ−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−３−エチル尿素
2007013691.tif 000334
実施例２００で得られた１−（１−ベンジル−５−｛［４−（３，３−ジメチル−１−オキソ−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３−エチル尿素（０．２０ｇ，０．３２７ｍｍｏｌ）と２０％水酸化パラジウム炭素（０．２０ｇ）のエタノール（１０ｍＬ）懸濁液を水素雰囲気下、７０℃で２時間撹拌した。ろ過後、ろ液を減圧下濃縮して得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（展開溶媒；酢酸エチル：ヘキサン＝７：３から１：０）、表題化合物１３２ｍｇ（収率７７％）を油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）５２３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２０２
［３−｛［４−（３，３−ジメチル−１−オキソ−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−５−（４−ヒドロキシフェニル）−２−チエニル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
2007013691.tif 000335
実施例１７０で得られた（５−ブロモ−３−｛［４−（３，３−ジメチル−１−オキソ−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２−チエニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．５０ｇ，０．８７７ｍｍｏｌ）と（４−ヒドロキシフェニル）ボロン酸（４８４ｍｇ，３．５１ｍｍｏｌ）を用いて、参考例８４と同様の操作を行うことにより、表題化合物１．０２ｇ（定量的）を油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）５８４［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２０３
［４−（５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−｛［４−（３，３−ジメチル−１−オキソ−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２−チエニル）フェノキシ］酢酸ベンジル
2007013691.tif 000336
実施例２０２で得られた［３−｛［４−（３，３−ジメチル−１−オキソ−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−５−（４−ヒドロキシフェニル）−２−チエニル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．１０ｇ，１．８９ｍｍｏｌ）、ブロモ酢酸ベンジル（０．４５ｍＬ，２．８３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３９２ｍｇ，２．８３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）懸濁液を室温で１時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で３回洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（展開溶媒；酢酸エチル：ヘキサン＝３：７から３：２）、表題化合物０．３５ｇ（収率２５％）を油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）７３２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２０４
［４−（４−｛［４−（３，３−ジメチル−１−オキソ−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−５−［（エチルカルバモイル）アミノ］−２−チエニル）フェノキシ］酢酸ベンジル
2007013691.tif 000337
実施例２０３で得られた［４−（５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−｛［４−（３，３−ジメチル−１−オキソ−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２−チエニル）フェノキシ］酢酸ベンジル（０．３５ｇ，０．４７８ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）溶液を室温で３０分間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した後、酢酸エチルで２回抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して、［４−（５−アミノ−４−｛［４−（３，３−ジメチル−１−オキソ−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２−チエニル）フェノキシ］酢酸ベンジル（ＥＩ（ｐｏｓ）６３２［Ｍ＋Ｈ］＋）を粗生成物として得た。この粗生成物を用いて、実施例１６６と同様の操作を行うことにより、表題化合物０．２７ｇ（収率８０％）を油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）７０３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２０５
［４−（４−｛［４−（３，３−ジメチル−１−オキソ−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−５−［（エチルカルバモイル）アミノ］−２−チエニル）フェノキシ］酢酸
2007013691.tif 000338
実施例２０４で得られた［４−（４−｛［４−（３，３−ジメチル−１−オキソ−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−５−［（エチルカルバモイル）アミノ］−２−チエニル）フェノキシ］酢酸ベンジル（０．２７ｇ，０．３８４ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１９０と同様の操作を行うことにより、表題化合物８６ｍｇ（収率３７％）を白色固体として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）６１３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２０６
酢酸２−｛７−［１−（｛２−［（エチルカルバモイル）アミノ］−１−ベンゾチエン−３−イル｝カルボニル）ピペリジン−４−イル］−２−メチル−４−オキソ−１，３，７−トリアザスピロ［４．５］デカ−１−エン−３−イル｝エチル
2007013691.tif 000339
参考例１００で得られた４−［３−（２−アセトキシエチル）−２−メチル−４−オキソ−１，３，７−トリアザスピロ［４．５］デカ−１−エン−７−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．９４ｇ，２．１５ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１８２と同様の操作を行うことにより、酢酸２−｛７−［１−（｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−ベンゾチエン−３−イル｝カルボニル）ピペリジン−４−イル］−２−メチル−４−オキソ−１，３，７−トリアザスピロ［４．５］デカ−１−エン−３−イル｝エチル（ＥＩ（ｐｏｓ）６１２［Ｍ＋Ｈ］＋）を油状物として得た。この油状物のトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）溶液を室温で３０分間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した後、酢酸エチルで２回抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して、酢酸２−（７−｛１−［（２−アミノ−１−ベンゾチエン−３−イル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−２−メチル−４−オキソ−１，３，７−トリアザスピロ［４．５］デカ−１−エン−３−イル）エチル（ＥＩ（ｐｏｓ）５１２［Ｍ＋Ｈ］＋）を粗生成物として得た。この粗生成物を用いて、実施例１６６と同様の操作を行うことにより、表題化合物０．４０ｇ（収率３２％）を油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）５８３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２０７
１−エチル−３−［３−（｛４−［３−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチル−４−オキソ−１，３，７−トリアザスピロ［４．５］デカ−１−エン−７−イル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−１−ベンゾチエン−２−イル］尿素
2007013691.tif 000340
実施例２０６で得られた酢酸２−｛７−［１−（｛２−［（エチルカルバモイル）アミノ］−１−ベンゾチエン−３−イル｝カルボニル）ピペリジン−４−イル］−２−メチル−４−オキソ−１，３，７−トリアザスピロ［４．５］デカ−１−エン−３−イル｝エチル（０．３７ｇ，０．６３５ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１６１と同様の操作を行うことにより、表題化合物２４９ｍｇ（収率７３％）を油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）５４１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２０８
９−｛１−［（２−アミノ−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチエン−３−イル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−３，３−ジメチル−１−オキソ−２−オキサ−６，９−ジアザスピロ［４．５］デカン−６−カルボン酸ベンジル
2007013691.tif 000341
参考例９０で得られた９−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソ−２−オキサ−６，９−ジアザスピロ［４．５］デカン−６−カルボン酸ベンジル（１．１０ｇ，２．２２ｍｍｏｌ）を用いて、参考例５３と同様の操作を行うことにより、３，３−ジメチル−１−オキソ−９−（ピペリジン−４−イル）−２−オキサ−６，９−ジアザスピロ［４．５］デカン−６−カルボン酸ベンジル二塩酸塩１．０５ｇ（定量的）を白色固体として得た。３，３−ジメチル−１−オキソ−９−（ピペリジン−４−イル）−２−オキサ−６，９−ジアザスピロ［４．５］デカン−６−カルボン酸ベンジル二塩酸塩（０．５０ｇ，１．０６ｍｍｏｌ）と参考例１３３で得られた２−アミノ−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボン酸（２３２ｍｇ，１．１１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３１と同様の操作を行うことにより、表題化合物０．３３ｇ（収率５２％）を油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）５９５［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２０９
９−［１−（｛２−［（エチルカルバモイル）アミノ］−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチエン−３−イル｝カルボニル）ピペリジン−４−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソ−２−オキサ−６，９−ジアザスピロ［４．５］デカン−６−カルボン酸ベンジル
2007013691.tif 000342
実施例２０８で得られた９−｛１−［（２−アミノ−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチエン−３−イル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−３，３−ジメチル−１−オキソ−２−オキサ−６，９−ジアザスピロ［４．５］デカン−６−カルボン酸ベンジル（０．３３ｇ，０．５４１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１６６と同様の操作を行うことにより、表題化合物０．３４ｇ（収率９４％）を油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）６６６［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２１０
１−（３−｛［４−（３，３−ジメチル−１−オキソ−２−オキサ−６，９−ジアザスピロ［４．５］デカ−９−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチエン−２−イル）−３−エチル尿素
2007013691.tif 000343
実施例２０９で得られた９−［１−（｛２−［（エチルカルバモイル）アミノ］−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチエン−３−イル｝カルボニル）ピペリジン−４−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソ−２−オキサ−６，９−ジアザスピロ［４．５］デカン−６−カルボン酸ベンジル（０．３４ｇ，０．５１１ｍｍｏｌ）を２５％臭化水素−酢酸（１０ｍＬ）に溶解し、室温で３０分間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した後、酢酸エチル−テトラヒドロフラン（１：１）混合液で３回抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（展開溶媒；メタノール：酢酸エチル＝０：１から３：１７）、表題化合物１１９ｍｇ（収率４３％）を油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）５３２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２１１
７−［１−（９−アントリルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−３−エチル−２−メチル−１，３，７−トリアザスピロ［４．５］デカ−１−エン−４−オン
2007013691.tif 000344
実施例１５９で得られた７−［１−（９−アントリルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−２−メチル−１，３，７−トリアザスピロ［４．５］デカ−１−エン−４−オン（１２２ｍｇ，０．２６９ｍｍｏｌ）とヨードエタン（０．０４４ｍＬ，０．５３８ｍｍｏｌ）を用いて、参考例１００と同様の操作を行うことにより、表題化合物７９．６ｍｇ（収率６１％）を油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）４８３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２１２
（３−｛［４−（３，３−ジメチル−１−オキソ−２，６−ジオキサ−９−アザスピロ［４．５］デカ−９−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−１−ベンゾチエン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
2007013691.tif 000345
参考例１０１で得られた４−（３，３−ジメチル−１−オキソ−２，６−ジオキサ−９−アザスピロ［４．５］デカ−９−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．３７ｇ，３．７２ｍｍｏｌ）を用いて、参考例５３と同様の操作を行うことにより、３，３−ジメチル−９−（ピペリジン−４−イル）−２，６−ジオキサ−９−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン二塩酸塩１．２７ｇ（定量的）を白色固体として得た。３，３−ジメチル−９−（ピペリジン−４−イル）−２，６−ジオキサ−９−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン二塩酸塩（０．６５ｇ，１．９１ｍｍｏｌ）と参考例５０で得られた２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−ベンゾチオフェン−３−カルボン酸（５５９ｍｇ，１．９１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３１と同様の操作を行うことにより、表題化合物０．６６ｇ（収率６４％）を油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）５４４［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２１３
１−（３−｛［４−（３，３−ジメチル−１−オキソ−２，６−ジオキサ−９−アザスピロ［４．５］デカ−９−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−１−ベンゾチエン−２−イル）−３−エチル尿素
2007013691.tif 000346
実施例２１２で得られた（３−｛［４−（３，３−ジメチル−１−オキソ−２，６−ジオキサ−９−アザスピロ［４．５］デカ−９−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−１−ベンゾチエン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．６６ｇ，１．２２ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）溶液を室温で３０分間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した後、酢酸エチルで２回抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して、９−｛１−［（２−アミノ−１−ベンゾチエン−３−イル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−３，３−ジメチル−２，６−ジオキサ−９−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン（ＥＩ（ｐｏｓ）４４４［Ｍ＋Ｈ］＋）を粗生成物として得た。この粗生成物を用いて、実施例１６６と同様の操作を行うことにより、表題化合物３３８ｍｇ（収率５４％）を油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）５１５［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２１４
酢酸２−（７−｛１−［（２−アミノ−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチエン−３−イル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−３−メチル−１−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル）エチル
2007013691.tif 000347
参考例９１で得られた４−［２−（２−アセトキシエチル）−３−メチル−１−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−７−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９３５ｍｇ，２．１４ｍｍｏｌ）の４規定塩化水素−酢酸エチル（１０ｍＬ）溶液を室温で３０分間撹拌した後、溶媒を減圧下留去して酢酸２−（３−メチル−１−オキソ−７−（ピペリジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル）エチル二塩酸塩を油状物として得た。この油状物と参考例１３３で得られた２−アミノ−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボン酸（４４４ｍｇ，２．１０ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３１と同様の操作を行うことにより、表題化合物１６６ｍｇ（収率１４％）を油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）５３１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２１５
酢酸２−｛７−［１−（｛２−［（エチルカルバモイル）アミノ］−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチエン−３−イル｝カルボニル）ピペリジン−４−イル］−３−メチル−１−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル｝エチル
2007013691.tif 000348
実施例２１４で得られた酢酸２−（７−｛１−［（２−アミノ−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチエン−３−イル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−３−メチル−１−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル）エチル（０．１６ｇ，０．３０２ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１６６と同様の操作を行うことにより、表題化合物０．１０ｇ（収率５５％）を油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）６０２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２１６
１−エチル−３−［３−（｛４−［２−（２−ヒドロキシエチル）−３−メチル−１−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−７−イル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチエン−２−イル］尿素
2007013691.tif 000349
実施例２１５で得られた酢酸２−｛７−［１−（｛２−［（エチルカルバモイル）アミノ］−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチエン−３−イル｝カルボニル）ピペリジン−４−イル］−３−メチル−１−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル｝エチル（０．１０ｇ，０．１６７ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１６１と同様の操作を行うことにより、表題化合物６７ｍｇ（収率７２％）を油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）５６０［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２１７
９−［１−（｛２−［（エチルカルバモイル）アミノ］−５−（ピリジン−２−イル）−３−チエニル｝カルボニル）ピペリジン−４−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソ−２−オキサ−６，９−ジアザスピロ［４．５］デカン−６−カルボン酸ベンジル
2007013691.tif 000350
参考例９０で得られた９−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソ−２−オキサ−６，９−ジアザスピロ［４．５］デカン−６−カルボン酸ベンジル（１．１０ｇ，２．２２ｍｍｏｌ）を用いて、参考例５３と同様の操作を行うことにより、３，３−ジメチル−１−オキソ−９−（ピペリジン−４−イル）−２−オキサ−６，９−ジアザスピロ［４．５］デカン−６−カルボン酸ベンジル二塩酸塩１．０５ｇ（定量的）を白色固体として得た。３，３−ジメチル−１−オキソ−９−（ピペリジン−４−イル）−２−オキサ−６，９−ジアザスピロ［４．５］デカン−６−カルボン酸ベンジル二塩酸塩（０．４７ｇ，０．９９０ｍｍｏｌ）と参考例１０３で得られた２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−（ピリジン−２−イル）チオフェン−３−カルボン酸（０．３５ｇ，１．０９ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３１と同様の操作を行うことにより、９−［１−（｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−（ピリジン−２−イル）−３−チエニル｝カルボニル）ピペリジン−４−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソ−２−オキサ−６，９−ジアザスピロ［４．５］デカン−６−カルボン酸ベンジル０．７０ｇ（定量的）を油状物として得た。９−［１−（｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−（ピリジン−２−イル）−３−チエニル｝カルボニル）ピペリジン−４−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソ−２−オキサ−６，９−ジアザスピロ［４．５］デカン−６−カルボン酸ベンジル（０．７２ｇ，１．０３ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）溶液を室温で３０分間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した後、酢酸エチルで２回抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して、９−｛１−［（２−アミノ−５−（ピリジン−２−イル）−３−チエニル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−３，３−ジメチル−１−オキソ−２−オキサ−６，９−ジアザスピロ［４．５］デカン−６−カルボン酸ベンジル（ＥＩ（ｐｏｓ）６０４［Ｍ＋Ｈ］＋）を粗生成物として得た。この粗生成物を用いて、実施例１６６と同様の操作を行うことにより、表題化合物０．３９ｇ（収率５６％）を油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）６７５［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２１８
１−（３−｛［４−（３，３−ジメチル−１−オキソ−２−オキサ−６，９−ジアザスピロ［４．５］デカ−９−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−５−（ピリジン−２−イル）−２−チエニル）−３−エチル尿素
2007013691.tif 000351
実施例２１７で得られた９−［１−（｛２−［（エチルカルバモイル）アミノ］−５−（ピリジン−２−イル）−３−チエニル｝カルボニル）ピペリジン−４−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソ−２−オキサ−６，９−ジアザスピロ［４．５］デカン−６−カルボン酸ベンジル（０．３９ｇ，０．５７８ｍｍｏｌ）と１０％パラジウム炭素（５０％含水品，６２ｍｇ）のエタノール懸濁液（１０ｍＬ）を水素雰囲気下で１時間撹拌した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮して得られる残渣を、塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（展開溶媒；メタノール：酢酸エチル＝０：１から１：９）、表題化合物２０７ｍｇ（収率６６％）を油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）５４１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２１９
（３−｛［４−（１−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−１−ベンゾチエン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
2007013691.tif 000352
参考例１０４で得られた４−（１−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．７８ｇ，２．３２ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１８２と同様の操作を行うことにより、表題化合物０．７１ｇ（収率６０％）を油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）５１３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２２０
１−エチル−３−（３−｛［４−（１−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−１−ベンゾチエン−２−イル）尿素
2007013691.tif 000353
実施例２１９で得られた（３−｛［４−（１−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−１−ベンゾチエン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．７１ｇ，１．３９ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）溶液を室温で３０分間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した後、酢酸エチルで２回抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して、７−｛１−［（２−アミノ−１−ベンゾチエン−３−イル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン（ＥＩ（ｐｏｓ）４１３［Ｍ＋Ｈ］＋）を粗生成物として得た。この粗生成物を用いて、実施例１６６と同様の操作を行うことにより、表題化合物２０２ｍｇ（収率３０％）を油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）４８４［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２２１
（３−｛［４−（３，３−ジメチル−１−オキソ−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−５−（ピリジン−３−イル）−２−チエニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
2007013691.tif 000354
実施例１７０で得られた（５−ブロモ−３−｛［４−（３，３−ジメチル−１−オキソ−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２−チエニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．８９ｇ，１．５６ｍｍｏｌ）と３−ピリジンボロン酸（２４２ｍｇ，１．９７ｍｍｏｌ）を用いて、参考例８４と同様の操作を行うことにより、表題化合物０．４７ｇ（収率８４％）を油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）５６９［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２２２
１−（３−｛［４−（３，３−ジメチル−１−オキソ−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−５−（ピリジン−３−イル）−２−チエニル）−３−エチル尿素
2007013691.tif 000355
実施例２２１で得られた（３−｛［４−（３，３−ジメチル−１−オキソ−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−５−（ピリジン−３−イル）−２−チエニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．４７ｇ，０．８２７ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）溶液を室温で３０分間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した後、酢酸エチルで２回抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して、７−｛１−［（２−アミノ−５−（ピリジン−３−イル）−３−チエニル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−３，３−ジメチル−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン（ＥＩ（ｐｏｓ）４６９［Ｍ＋Ｈ］＋）を粗生成物として得た。この粗生成物を用いて、実施例１６６と同様の操作を行うことにより、表題化合物２６５ｍｇ（収率５９％）を白色固体として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）５４０［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２２３
［２−（３−｛［４−（３，３−ジメチル−１−オキソ−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−５−フェニル−２−チエニル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
2007013691.tif 000356
参考例５３で得られた３，３−ジメチル−７−（ピペリジン−４−イル）−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン二塩酸塩（１．４０ｇ，４．１３ｍｍｏｌ）と参考例１０９で得られた２−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝−５−フェニルチオフェン−３−カルボン酸（１．６１ｇ，４．６３ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３１と同様の操作を行うことにより、表題化合物１．７９ｇ（収率７３％）を油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）５９６［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２２４
７−（１−｛［２−（２−アミノエチル）−５−フェニル−３−チエニル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−３，３−ジメチル−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン二塩酸塩
2007013691.tif 000357
実施例２２３で得られた［２−（３−｛［４−（３，３−ジメチル−１−オキソ−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−５−フェニル−２−チエニル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２１５ｍｇ，０．３６１ｍｍｏｌ）を用いて、参考例５３と同様の操作を行うことにより、表題化合物１９４ｍｇ（収率９５％）を白色固体として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）４９６［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２２５
Ｎ−［２−（３−｛［４−（３，３−ジメチル−１−オキソ−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−５−フェニル−２−チエニル）エチル］アセトアミド
2007013691.tif 000358
実施例２２３で得られた［２−（３−｛［４−（３，３−ジメチル−１−オキソ−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−５−フェニル−２−チエニル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．５０ｇ，０．８３９ｍｍｏｌ）を用いて、参考例５３と同様の操作を行うことにより、７−（１−｛［２−（２−アミノエチル）−５−フェニル−３−チエニル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−３，３−ジメチル−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン二塩酸塩を白色固体として得た。この白色固体を無水酢酸（５ｍＬ）とピリジン（５ｍＬ）に溶かし、室温で３０分間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（展開溶媒；酢酸エチル：ヘキサン＝３：２から１：０）、表題化合物２２４ｍｇ（収率５０％）を油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）５３８［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２２６
Ｎ−［２−（３−｛［４−（３，３−ジメチル−１−オキソ−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−５−フェニル−２−チエニル）エチル］メタンスルホンアミド
2007013691.tif 000359
実施例２２３で得られた［２−（３−｛［４−（３，３−ジメチル−１−オキソ−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−５−フェニル−２−チエニル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．４２ｇ，０．７０５ｍｍｏｌ）を用いて、参考例５３と同様の操作を行うことにより、７−（１−｛［２−（２−アミノエチル）−５−フェニル−３−チエニル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−３，３−ジメチル−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン二塩酸塩を白色固体として得た。この白色固体とトリエチルアミン（０．３９ｍＬ，２．８２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液にメタンスルホニルクロリド（０．１１ｍＬ，１．４１ｍｍｏｌ）を加えて、室温で３０分間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（展開溶媒；酢酸エチル：ヘキサン＝７：３から１：０）、表題化合物２４７ｍｇ（収率６１％）を油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）５７４［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２２７
（３−｛［４−（３−エチル−２，４−ジオキソ−１−オキサ−３，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−１−ベンゾチエン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
2007013691.tif 000360
参考例１１１で得られた３−エチル−７−（ピペリジン−４−イル）−１−オキサ−３，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン二塩酸塩（１．００ｇ，２．８３ｍｍｏｌ）と参考例５０で得られた２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−ベンゾチオフェン−３−カルボン酸（０．９１ｇ，３．１１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３１と同様の操作を行うことにより表題化合物０．９８ｇ（収率６２％）を油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）５５７［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２２８
１−エチル−３−（３−｛［４−（３−エチル−２，４−ジオキソ−１−オキサ−３，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−１−ベンゾチエン−２−イル）尿素
2007013691.tif 000361
実施例２２７で得られた（３−｛［４−（３−エチル−２，４−ジオキソ−１−オキサ−３，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−１−ベンゾチエン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．９８ｇ，１．７６ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）溶液を室温で３０分間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した後、酢酸エチルで２回抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して、７−｛１−［（２−アミノ−１−ベンゾチエン−３−イル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−３−エチル−１−オキサ−３，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン（ＥＩ（ｐｏｓ）４５７［Ｍ＋Ｈ］＋）を粗生成物として得た。この粗生成物の半分（４０２ｍｇ，０．８８０ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１６６と同様の操作を行うことにより、表題化合物３０１ｍｇ（収率６５％）を油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）５２８［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２２９
１−（３−｛［４−（３−エチル−２，４−ジオキソ−１−オキサ−３，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−１−ベンゾチエン−２−イル）尿素
2007013691.tif 000362
実施例２２７で得られた（３−｛［４−（３−エチル−２，４−ジオキソ−１−オキサ−３，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−１−ベンゾチエン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．９８ｇ，１．７６ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）溶液を室温で３０分間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した後、酢酸エチルで２回抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して、７−｛１−［（２−アミノ−１−ベンゾチエン−３−イル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−３−エチル−１−オキサ−３，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン（ＥＩ（ｐｏｓ）４５７［Ｍ＋Ｈ］＋）を粗生成物として得た。この粗生成物の半分（４０２ｍｇ，０．８８０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液にイソシアン酸トリクロロアセチル（０．２１ｍＬ，１．７６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１０分間撹拌した。この溶液に７Ｍアンモニアメタノール溶液（３ｍＬ）を加えて、室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（展開溶媒；メタノール：酢酸エチル＝０：１から１：９）、表題化合物３４６ｍｇ（収率７９％）を油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）５００［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２３０
（３−｛［４−（３−エチル−２，４−ジオキソ−１−オキサ−３，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−５−フェニル−２−チエニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
2007013691.tif 000363
参考例１１１で得られた３−エチル−７−（ピペリジン−４−イル）−１−オキサ−３，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン二塩酸塩（０．５０ｇ，１．４１ｍｍｏｌ）と参考例７６で得られた２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−フェニルチオフェン−３−カルボン酸（０．５４ｇ，１．６９ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３１と同様の操作を行うことにより、表題化合物０．５２ｇ（収率６３％）を油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）５８３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２３１
１−（３−｛［４−（３−エチル−２，４−ジオキソ−１−オキサ−３，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−５−フェニル−２−チエニル）尿素
2007013691.tif 000364
実施例２３０で得られた（３−｛［４−（３−エチル−２，４−ジオキソ−１−オキサ−３，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−５−フェニル−２−チエニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．５２ｇ，０．８９４ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）溶液を室温で３０分間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した後、酢酸エチルで２回抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して７−｛１−［（２−アミノ−５−フェニル−３−チエニル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−３−エチル−１−オキサ−３，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン（ＥＩ（ｐｏｓ）４８３［Ｍ＋Ｈ］＋）を粗生成物として得た。この粗生成物のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液にイソシアン酸トリクロロアセチル（０．２２ｍＬ，１．７９ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１０分間撹拌した。この溶液に７Ｍアンモニアメタノール溶液（３ｍＬ）を加えて、室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（展開溶媒；メタノール：酢酸エチル＝０：１から１：９）、表題化合物２５．３ｍｇ（収率５．４％）を油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）５２６［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２３２
（３−｛［４−（３−エチル−２−メチル−４−オキソ−１，３，７−トリアザスピロ［４．５］デカ−１−エン−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−１−ベンゾチエン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
2007013691.tif 000365
参考例１１２で得られた４−（３−エチル−２−メチル−４−オキソ−１，３，７−トリアザスピロ［４．５］デカ−１−エン−７−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．１３ｇ，２．９９ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１８２と同様の操作を行うことにより、表題化合物０．８９ｇ（収率５３％）を油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）５５４［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２３３
１−エチル−３−（３−｛［４−（３−エチル−２−メチル−４−オキソ−１，３，７−トリアザスピロ［４．５］デカ−１−エン−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−１−ベンゾチエン−２−イル）尿素
2007013691.tif 000366
実施例２３２で得られた（３−｛［４−（３−エチル−２−メチル−４−オキソ−１，３，７−トリアザスピロ［４．５］デカ−１−エン−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−１−ベンゾチエン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．８９ｇ，１．６１ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸溶液（１０ｍＬ）を室温で３０分間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した後、酢酸エチルで２回抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して、７−｛１−［（２−アミノ−１−ベンゾチエン−３−イル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−３−エチル−２−メチル−１，３，７−トリアザスピロ［４．５］デカ−１−エン−４−オン（ＥＩ（ｐｏｓ）４５４［Ｍ＋Ｈ］＋）を粗生成物として得た。この粗生成物の半分（３６５ｍｇ，０．８０５ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１６６と同様の操作を行うことにより、表題化合物２５７ｍｇ（収率６１％）を油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）５２５［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２３４
１−（３−｛［４−（３−エチル−２−メチル−４−オキソ−１，３，７−トリアザスピロ［４．５］デカ−１−エン−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−１−ベンゾチエン−２−イル）尿素
2007013691.tif 000367
実施例２３２で得られた（３−｛［４−（３−エチル−２−メチル−４−オキソ−１，３，７−トリアザスピロ［４．５］デカ−１−エン−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−１−ベンゾチエン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．８９ｇ，１．６１ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸溶液（１０ｍＬ）を室温で３０分間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した後、酢酸エチルで２回抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して、７−｛１−［（２−アミノ−１−ベンゾチエン−３−イル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−３−エチル−２−メチル−１，３，７−トリアザスピロ［４．５］デカ−１−エン−４−オン（ＥＩ（ｐｏｓ）４５４［Ｍ＋Ｈ］＋）を粗生成物として得た。この粗生成物の半分（３６５ｍｇ，０．８０５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液にイソシアン酸トリクロロアセチル（０．１９２ｍＬ，１．６１ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１０分間撹拌した。この溶液に７Ｍアンモニアメタノール溶液（３ｍＬ）を加えて、室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（展開溶媒；メタノール：酢酸エチル＝０：１から１：９）、表題化合物３９９ｍｇ（収率９９％）を油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）４９７［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２３５
（３−｛［４−（２−エチル−１−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−１−ベンゾチエン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
2007013691.tif 000368
参考例４で得られた４−（２−エチル−１−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．６３ｇ，１．７３ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１８２と同様の操作を行うことにより、表題化合物０．６２ｇ（収率６６％）を油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）５４１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２３６
１−（３−｛［４−（２−エチル−１−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−１−ベンゾチエン−２−イル）尿素
2007013691.tif 000369
実施例２３５で得られた（３−｛［４−（２−エチル−１−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−１−ベンゾチエン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．６２ｇ，１．１５ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）溶液を室温で３０分間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した後、酢酸エチルで２回抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して、７−｛１−［（２−アミノ−１−ベンゾチエン−３−イル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−２−エチル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンを粗生成物として得た。この粗生成物を用いて、実施例２３１と同様の操作を行うことにより、表題化合物４４５ｍｇ（収率８０％）を油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）４８４［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２３７
３，３−ジメチル−７−｛１−［（５−フェニル−２−（ピリジン−３−イル）−３−チエニル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン
2007013691.tif 000370
参考例５３で得られた３，３−ジメチル−７−（ピペリジン−４−イル）−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン二塩酸塩（０．５０ｇ，１．４７ｍｍｏｌ）と参考例１１４で得られた５−フェニル−２−（ピリジン−３−イル）チオフェン−３−カルボン酸（０．４０ｇ，１．４２ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３１と同様の操作を行うことにより、表題化合物１０９ｍｇ（収率１４％）を油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）５３０［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２３８
（３−｛［４−（３，３−ジメチル−１−オキソ−２，６−ジオキサ−９−アザスピロ［４．５］デカ−９−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−５−フェニル−２−チエニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
2007013691.tif 000371
実施例２１２で得られた３，３−ジメチル−９−（ピペリジン−４−イル）−２，６−ジオキサ−９−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン二塩酸塩（０．７１ｇ，２．０８ｍｍｏｌ）と参考例７６で得られた２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−フェニルチオフェン−３−カルボン酸（６６５ｍｇ，２．０８ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３１と同様の操作を行うことにより、表題化合物０．８１ｇ（収率６８％）を油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）５７０［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２３９
１−（３−｛［４−（３，３−ジメチル−１−オキソ−２，６−ジオキサ−９−アザスピロ［４．５］デカ−９−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−５−フェニル−２−チエニル）尿素
2007013691.tif 000372
実施例２３８で得られた（３−｛［４−（３，３−ジメチル−１−オキソ−２，６−ジオキサ−９−アザスピロ［４．５］デカ−９−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−５−フェニル−２−チエニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．８１ｇ，１．４３ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）溶液を室温で３０分間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した後、酢酸エチルで２回抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して、９−｛１−［（２−アミノ−５−フェニル−３−チエニル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−３，３−ジメチル−２，６−ジオキサ−９−アザスピロ［４．５］デカン−１−オンを粗生成物として得た。この粗生成物のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液にイソシアン酸トリクロロアセチル（０．３４ｍＬ，２．８５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１０分間撹拌した。この溶液に７Ｍアンモニアメタノール溶液（３ｍＬ）を加えて、室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（展開溶媒；メタノール：酢酸エチル＝０：１から１：９）、表題化合物２９８ｍｇ（収率４１％）を白色固体として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）５１２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２４０
１−（３−｛［４−（２−エチル−１，３−ジオキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−１−ベンゾチエン−２−イル）尿素
2007013691.tif 000373
参考例１１７で得られた１’−｛［２−（カルバモイルアミノ）−１−ベンゾチエン−３−イル］カルボニル｝−３−［２−（エチルアミノ）−２−オキソエチル］−１，４’−ビピペリジン−３−カルボン酸エチル（０．２７ｇ，０．４９７ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２０と同様の操作を行うことにより、表題化合物１３４ｍｇ（収率５４％）を油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）４９８［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２４１
７−｛１−［（２−ヨード−５−フェニル−３−チエニル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−３，３−ジメチル−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン
2007013691.tif 000374
参考例５３で得られた３，３−ジメチル−７−（ピペリジン−４−イル）−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン二塩酸塩（９４４ｍｇ，２．７８ｍｍｏｌ）と参考例１１８で得られた２−ヨード−５−フェニルチオフェン−３−カルボン酸（１．０１ｇ，２．７８ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３１と同様の操作を行うことにより、表題化合物１．２１ｇ（収率６８％）を油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）５７９［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２４２
３，３−ジメチル−７−（１−｛［５−フェニル−２−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−３−チエニル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン
2007013691.tif 000375
実施例２４１で得られた７−｛１−［（２−ヨード−５−フェニル−３−チエニル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−３，３−ジメチル−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン（０．８１ｇ，１．４０ｍｍｏｌ）と１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル−２−ボロン酸（５９１ｍｇ，２．８０ｍｍｏｌ）を用いて、参考例８４と同様の操作を行うことにより、２−（３−｛［４−（３，３−ジメチル−１−オキソ−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−５−フェニル−２−チエニル）−１Ｈ−ピロール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルと３，３−ジメチル−７−（１−｛［５−フェニル−２−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−３−チエニル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカン−１−オンの３：２の混合物０．９３ｇを油状物として得た。この混合物のトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）溶液を室温で３０分間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した後、酢酸エチルで２回抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して、得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（展開溶媒；酢酸エチル：ヘキサン＝１：１から１：０）、表題化合物５５３ｍｇ（収率７１％）を油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）５１８［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２４３
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル｛（Ｚ）−［（３−｛［４−（３，３−ジメチル−１−オキソ−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−５−フェニル−２−チエニル）アミノ］メチルイリデン｝ビスカルバメート
2007013691.tif 000376
実施例１５０で得られた（３−｛［４−（３，３−ジメチル−１−オキソ−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−５−フェニル−２−チエニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．４２ｇ，０．７４０ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）溶液を室温で３０分間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した後、酢酸エチルで２回抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して、７−｛１−［（２−アミノ−５−フェニル−３−チエニル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−３，３−ジメチル−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカン−１−オンを粗生成物として得た。この粗生成物と１，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチル−２−チオプソイド尿素（０．４３ｇ，１．４８ｍｍｏｌ）、硝酸銀（２５２ｍｇ，１．４８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液を室温で１２時間撹拌した。ろ過後、ろ液を減圧下濃縮して、得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（展開溶媒；酢酸エチル：ヘキサン＝１：１から１：０）、表題化合物１３８ｍｇ（収率２６％）を白色固体として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）７１０［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２４４
（３−｛［４−（３−エチル−２，４−ジオキソ−１−オキサ−３，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−５−（ピリジン−２−イル）−２−チエニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
2007013691.tif 000377
参考例１１１で得られた３−エチル−７−（ピペリジン−４−イル）−１−オキサ−３，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン二塩酸塩（４４４ｍｇ，１．２５ｍｍｏｌ）と参考例１０３で得られた２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−（ピリジン−２−イル）チオフェン−３−カルボン酸（４０２ｍｇ，１．２５ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３１と同様の操作を行うことにより、表題化合物０．６３ｇ（収率８６％）を油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）５８４［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２４５
１−エチル−３−（３−｛［４−（３−エチル−２，４−ジオキソ−１−オキサ−３，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−５−（ピリジン−２−イル）−２−チエニル）尿素
2007013691.tif 000378
実施例２４４で得られた（３−｛［４−（３−エチル−２，４−ジオキソ−１−オキサ−３，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−５−（ピリジン−２−イル）−２−チエニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．６３ｇ，１．０８ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）溶液を室温で３０分間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した後、酢酸エチルで２回抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して７−｛１−［（２−アミノ−５−（ピリジン−２−イル）−３−チエニル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−３−エチル−１−オキサ−３，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオンを粗生成物として得た。この粗生成物を用いて、実施例１６６と同様の操作を行うことにより、表題化合物４５６ｍｇ（収率７６％）を油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）５５５［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２４６
１’−［１−（９−アントリルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−８，９−ジヒドロスピロ［ベンゾ［７］アンヌレン−６，３’−ピペリジン］−５（７Ｈ）−オン
2007013691.tif 000379
参考例１２２で得られた８，９−ジヒドロスピロ［ベンゾ［７］アンヌレン−６，３’−ピペリジン］−５（７Ｈ）−オン（６７４ｍｇ，２．９４ｍｍｏｌ）と参考例８で得られた１−（９−アントリルカルボニル）ピペリジン−４−オン（８９２ｍｇ，２．９４ｍｍｏｌ）を用い、実施例２８と同様の操作を行うことにより、表題化合物１．０２ｇ（収率６７％）を油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）５１７［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２４７
ｔｅｒｔ−ブチル３−｛［４−（３，３−ジメチル−１−オキソ−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２−｛［（エチルアミノ）カルボニル］アミノ｝−４，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート
2007013691.tif 000380
参考例１２３で得られた２−アミノ−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸（９６７ｍｇ，１５．３ｍｍｏｌ）と参考例５３で得られた３，３−ジメチル−７−（ピペリジン−４−イル）−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン二塩酸塩（１．００ｇ，２．９５ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３１と同様の操作を行うことによりｔｅｒｔ−ブチル２−アミノ−３−｛［４−（３，３−ジメチル−１−オキソ−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−４，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６（５Ｈ）−カルボキシレートを（１．０６ｇ，収率６６％）を油状物として得た。この化合物は若干不安定であったため、続けて次の反応を実施した。すなわち、得られたアミン体（１．０５ｇ，１．９２ｍｍｏｌ）とイソシアン酸エチル（０．２２８ｍＬ，２．８８ｍｍｏｌ）を用い、実施例１６６と同様の操作を行うことにより、表題化合物６３８ｍｇ（収率５４％）を油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）６１８［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２４８
Ｎ−（３−｛［４−（３，３−ジメチル−１−オキソ−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−Ｎ’−エチル尿素
2007013691.tif 000381
実施例２４７で得られたｔｅｒｔ−ブチル３−｛［４−（３，３−ジメチル−１−オキソ−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２−｛［（エチルアミノ）カルボニル］アミノ｝−４，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート（５２５ｍｇ，０．８５０ｍｍｏｌ）を用い、参考例４９と同様の操作を行うことにより、表題化合物３８９ｍｇ（収率８８％）を油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）５１８［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２４９
Ｎ−（６−アセチル−３−｛［４−（３，３−ジメチル−１−オキソ−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−Ｎ’−エチル尿素
2007013691.tif 000382
実施例２４８で得られたＮ−（３−｛［４−（３，３−ジメチル−１−オキソ−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−Ｎ’−エチル尿素（１５０ｍｇ，０．２９０ｍｍｏｌ）をピリジン（２ｍＬ）に溶かし、無水酢酸（０．０５４８ｍＬ，０．５７９ｍｍｏｌ）を加えて室温で３０分撹拌した後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１：１から０：１）で精製して、ジイソプロピルエーテルで粉末にすることにより、表題化合物１１５ｍｇ（収率７１％）を得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）５６０［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２５０
７−｛１−［（２−アミノ−５−ブロモピリジン−３−イル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−３，３−ジメチル−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン
2007013691.tif 000383
参考例１２４で得られた２−アミノ−５−ブロモニコチン酸（３５２ｍｇ，１．６２ｍｍｏｌ）と参考例５３で得られた３，３−ジメチル−７−（ピペリジン−４−イル）−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン二塩酸塩（５００ｍｇ，１．４７ｍｍｏｌ）を用い、実施例３１と同様の操作を行い、ジイソプロピルエーテルで粉末にすることにより、表題化合物６８６ｍｇ（収率８６％）を得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）４６５［Ｍ］＋
実施例２５１
Ｎ−（５−ブロモ−３−｛［４−（３，３−ジメチル−１−オキソ−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝ピリジン−２−イル）−Ｎ’−エチル尿素
2007013691.tif 000384
実施例２５０で得られた７−｛１−［（２−アミノ−５−ブロモピリジン−３−イル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−３，３−ジメチル−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン（３１３ｍｇ，０．６７３ｍｍｏｌ）とイソシアン酸エチル（０．０８０ｍＬ，１．０１ｍｍｏｌ）を用い、実施例１６６と同様の操作を行い、ヘキサンで粉末にすることにより、表題化合物２３８ｍｇ（収率６６％）を得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）５３６［Ｍ］＋
実施例２５２
７−｛１−［（２−アミノ−５−フェニルピリジン−３−イル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−３，３−ジメチル−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン
2007013691.tif 000385
実施例２５０で得られた７−｛１−［（２−アミノ−５−ブロモピリジン−３−イル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−３，３−ジメチル−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン（５００ｍｇ，１．０７ｍｍｏｌ）とフェニルボロン酸（２６２ｍｇ，２．１５ｍｍｏｌ）を用い、参考例５６と同様の操作を行い、ジイソプロピルエーテルで粉末にすることにより、表題化合物４１２ｍｇ（収率８３％）を得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）４６３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２５３
Ｎ−（３−｛［４−（３，３−ジメチル−１−オキソ−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−５−フェニルピリジン−２−イル）−Ｎ’−エチル尿素
2007013691.tif 000386
実施例２５２で得られた７−｛１−［（２−アミノ−５−フェニルピリジン−３−イル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−３，３−ジメチル−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン（２００ｍｇ，０．４３２ｍｍｏｌ）とイソシアン酸エチル（０．０６８ｍＬ，０．８６５ｍｍｏｌ）を用い、実施例１６６と同様の操作を行い、ジイソプロピルエーテルで粉末にすることにより、表題化合物４０．３ｍｇ（収率１７％）を得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）５３４［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２５４
７−｛１−［（３−アミノイソキノリン−４−イル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−３，３−ジメチル−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン
2007013691.tif 000387
参考例１２６で得られた３−アミノイソキノリン−４−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩（３００ｍｇ，０．９９３ｍｍｏｌ）と参考例５３で得られた３，３−ジメチル−７−（ピペリジン−４−イル）−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン二塩酸塩（３３７ｍｇ，０．９９３ｍｍｏｌ）を用い、実施例３１と同様の操作を行い、ジイソプロピルエーテルで粉末にすることにより、表題化合物３２３ｍｇ（収率７５％）を得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）４３７［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２５５
Ｎ−（４−｛［４−（３，３−ジメチル−１−オキソ−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝イソキノリン−３−イル）−Ｎ’−エチル尿素
2007013691.tif 000388
実施例２５４で得られた７−｛１−［（３−アミノイソキノリン−４−イル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−３，３−ジメチル−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン（１５０ｍｇ，０．３４４ｍｍｏｌ）とイソシアン酸エチル（０．０５４ｍＬ，０．６８７ｍｍｏｌ）を用い、実施例１６６と同様の操作を行い、ジイソプロピルエーテルで粉末にすることにより、表題化合物５４．７ｍｇ（収率３１％）を得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）５０８［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２５６
ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−４−｛［４−（３，３−ジメチル−１−オキソ−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−３−メチルチオフェン−２−カルボキシレート
2007013691.tif 000389
参考例１２７で得られた２−アミノ−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸（３１９ｍｇ，１．２４ｍｍｏｌ）と参考例５３で得られた３，３−ジメチル−７−（ピペリジン−４−イル）−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン二塩酸塩（３８２ｍｇ，１．１３ｍｍｏｌ）を用い、実施例３１と同様の操作を行い、ヘキサンで粉末にすることにより、表題化合物４５１ｍｇ（収率７９％）を得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）５０６［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２５７
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［４−（３，３−ジメチル−１−オキソ−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−５−｛［（エチルアミノ）カルボニル］アミノ｝−３−メチルチオフェン−２−カルボキシレート
2007013691.tif 000390
実施例２５６で得られたｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−４−｛［４−（３，３−ジメチル−１−オキソ−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−３−メチルチオフェン−２−カルボキシレート（２００ｍｇ，０．３９６ｍｍｏｌ）とイソシアン酸エチル（０．０４７ｍＬ，０．５９３ｍｍｏｌ）を用い、実施例１６６と同様の操作を行い、ジイソプロピルエーテルで粉末にすることにより、表題化合物１１９ｍｇ（収率５２％）を得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）５７７［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２５８
７−｛１−［（２−アミノ−４−メチル−３−チエニル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−３，３−ジメチル−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカン−１−オントリフルオロ酢酸塩
2007013691.tif 000391
実施例２５６で得られたｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−４−｛［４−（３，３−ジメチル−１−オキソ−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−３−メチルチオフェン−２−カルボキシレート（２００ｍｇ，０．３９６ｍｍｏｌ）を用い、参考例５７と同様の操作を行い、ジイソプロピルエーテルで粉末にすることにより、表題化合物１２７ｍｇ（定量的）を得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）４０６［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２５９
Ｎ−（３−｛［４−（３，３−ジメチル−１−オキソ−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−４−メチル−２−チエニル）−Ｎ’−エチル尿素
2007013691.tif 000392
実施例２５７で得られたｔｅｒｔ−ブチル４−｛［４−（３，３−ジメチル−１−オキソ−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−５−｛［（エチルアミノ）カルボニル］アミノ｝−３−メチルチオフェン−２−カルボキシレート（８０ｍｇ，０．１３９ｍｍｏｌ）を用い、参考例５７と同様の操作を行い、ジイソプロピルエーテルで粉末にすることにより、表題化合物８７ｍｇ（定量的）を得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）４７７［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２６０
７−｛１−［（２，６−ジモルホリン−４−イルピリミジン−４−イル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−３，３−ジメチル−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン
2007013691.tif 000393
２，６−ジ（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４−カルボン酸（１９１ｍｇ，０．６４８ｍｍｏｌ）と参考例５３で得られた３，３−ジメチル−７−（ピペリジン−４−イル）−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン二塩酸塩（２００ｍｇ，０．５８９ｍｍｏｌ）を用い、実施例３１と同様の操作を行い、ジイソプロピルエーテルで粉末にすることにより、表題化合物２１３ｍｇ（収率６７％）を得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）５４３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２６１
Ｎ−（３−｛［４−（３，３−ジメチル−１−オキソ−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−４−（４−フルオロフェニル）−２−チエニル）−Ｎ’−エチル尿素
2007013691.tif 000394
参考例１２８で得られた２−アミノ−４−（４−フルオロフェニル）チオフェン−３−カルボン酸（１５４ｍｇ，０．６４８ｍｍｏｌ）と参考例５３で得られた３，３−ジメチル−７−（ピペリジン−４−イル）−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン二塩酸塩（２００ｍｇ，０．５８９ｍｍｏｌ）を用い、実施例３１と同様の操作を行い、ジイソプロピルエーテルで粉末にすることにより、７−（１−｛［２−アミノ−４−（４−フルオロフェニル）−３−チエニル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−３，３−ジメチル−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン（１４７ｍｇ，収率５１％）を得た。この化合物は若干不安定であったため、続けて次の反応を実施した。すなわち、得られたアミン体（１４４ｍｇ，０．２９７ｍｍｏｌ）とイソシアン酸エチル（０．０３５ｍＬ，０．４４５ｍｍｏｌ）を用い、実施例１６６と同様の操作を行い、ジイソプロピルエーテルで粉末にすることにより、表題化合物５０．８ｍｇ（収率３１％）を得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）５５７［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２６２
エチル３−｛［４−（３，３−ジメチル−１−オキソ−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２−｛［（エチルアミノ）カルボニル］アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−６−カルボキシレート
2007013691.tif 000395
参考例１３０で得られた２−アミノ−６−（エトキシカルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボン酸（１７５ｍｇ，０．６４８ｍｍｏｌ）と参考例５３で得られた３，３−ジメチル−７−（ピペリジン−４−イル）−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン二塩酸塩（２００ｍｇ，０．５８９ｍｍｏｌ）を用い、実施例３１と同様の操作を行い、ジイソプロピルエーテルで粉末にすることにより、エチル２−アミノ−３−｛［４−（３，３−ジメチル−１−オキソ−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−６−カルボキシレート（１１２ｍｇ，収率３７％）を得た。この化合物は若干不安定であったため、続けて次の反応を実施した。すなわち、得られたアミン体（１０９ｍｇ，０．２１１ｍｍｏｌ）とイソシアン酸エチル（０．０２５ｍＬ，０．３１６ｍｍｏｌ）を用い、実施例１６６と同様の操作を行い、ジイソプロピルエーテルで粉末にすることにより、表題化合物３０．８ｍｇ（収率２５％）を得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）５８９［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２６３
Ｎ−（３−｛［４−（３，３−ジメチル−１−オキソ−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−Ｎ’−エチル尿素
2007013691.tif 000396
参考例１３１で得られた２−アミノ−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボン酸（１２９ｍｇ，０．６４８ｍｍｏｌ）と参考例５３で得られた３，３−ジメチル−７−（ピペリジン−４−イル）−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン二塩酸塩（２００ｍｇ，０．５８９ｍｍｏｌ）を用い、実施例３１と同様の操作を行い、ジイソプロピルエーテルで粉末にすることにより、７−｛１−［（２−アミノ−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−イル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−３，３−ジメチル−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン（１１４ｍｇ，収率４３％）を得た。この化合物は若干不安定であったため、続けて次の反応を実施した。すなわち、得られたアミン体（１１１ｍｇ，０．２４８ｍｍｏｌ）とイソシアン酸エチル（０．０２９ｍＬ，０．３７２ｍｍｏｌ）を用い、実施例１６６と同様の操作を行い、ジイソプロピルエーテルで粉末にすることにより、表題化合物３６．１ｍｇ（収率２８％）を得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）５１９［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２６４
Ｎ−（３−｛［４−（３，３−ジメチル−１−オキソ−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチエン−２−イル）−Ｎ’−エチル尿素
2007013691.tif 000397
２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボン酸（１２８ｍｇ，０．６４８ｍｍｏｌ）と参考例５３で得られた３，３−ジメチル−７−（ピペリジン−４−イル）−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン二塩酸塩（２００ｍｇ，０．５８９ｍｍｏｌ）を用い、実施例３１と同様の操作を行い、ジイソプロピルエーテルで粉末にすることにより、７−｛１−［（２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチエン−３−イル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−３，３−ジメチル−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン（７０ｍｇ，収率１３％）を得た。この化合物は若干不安定であったため、続けて次の反応を実施した。すなわち、得られたアミン体（６８ｍｇ，０．１５３ｍｍｏｌ）とイソシアン酸エチル（０．０１８ｍＬ，０．２２９ｍｍｏｌ）を用い、実施例１６６と同様の操作を行い、ジイソプロピルエーテルで粉末にすることにより、表題化合物７ｍｇ（収率９％）を得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）５１７［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２６５
Ｎ−（３−｛［４−（３，３−ジメチル−１−オキソ−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−４，５−ジメチル−２−チエニル）−Ｎ’−エチル尿素
2007013691.tif 000398
２−アミノ−４，５−ジメチルチオフェン−３−カルボン酸（１１１ｍｇ，０．６４８ｍｍｏｌ）と参考例５３で得られた３，３−ジメチル−７−（ピペリジン−４−イル）−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン二塩酸塩（２００ｍｇ，０．５８９ｍｍｏｌ）を用い、実施例３１と同様の操作を行い、ジイソプロピルエーテルで粉末にすることにより、７−｛１−［（２−アミノ−４，５−ジメチル−３−チエニル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−３，３−ジメチル−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン（９５．６ｍｇ，収率３９％）を得た。この化合物は若干不安定であったため、続けて次の反応を実施した。すなわち、得られたアミン体（９５．６ｍｇ，０．２２８ｍｍｏｌ）とイソシアン酸エチル（０．０２７ｍＬ，０．３４２ｍｍｏｌ）を用い、実施例１６６と同様の操作を行い、ジイソプロピルエーテルで粉末にすることにより、表題化合物２３ｍｇ（収率２１％）を得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）４９１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２６６
Ｎ−（３−｛［４−（３，３−ジメチル−１−オキソ−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］チオピラン−２−イル）−Ｎ’−エチル尿素
2007013691.tif 000399
参考例１３２で得られた２−アミノ−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］チオピラン−３−カルボン酸（７５０ｍｇ，３．４８ｍｍｏｌ）と参考例５３で得られた３，３−ジメチル−７−（ピペリジン−４−イル）−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン二塩酸塩（１．０７ｇ，３．１７ｍｍｏｌ）を用い、実施例３１と同様の操作を行い、ジイソプロピルエーテルで粉末にすることにより、７−｛１−［（２−アミノ−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］チオピラン−３−イル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−３，３−ジメチル−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン（８２３ｍｇ，収率５６％）を得た。この化合物は若干不安定であったため、続けて次の反応を実施した。すなわち、得られたアミン体（８２２ｍｇ，１．７７ｍｍｏｌ）とイソシアン酸エチル（０．２１０ｍＬ，２．６６ｍｍｏｌ）を用い、実施例１６６と同様の操作を行い、ジイソプロピルエーテルで粉末にすることにより、表題化合物５１７ｍｇ（収率５５％）を得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）５３５［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２６７
３，３−ジメチル−７−｛１−［（２−メチル−１−ベンゾチエン−３−イル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン
2007013691.tif 000400
２−メチル−１−ベンゾチオフェン−３−カルボン酸（５８８ｍｇ，３．０６ｍｍｏｌ）と参考例５３で得られた３，３−ジメチル−７−（ピペリジン−４−イル）−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン二塩酸塩（１．０４ｇ，３．０６ｍｍｏｌ）を用い、実施例３１と同様の操作を行うことにより、表題化合物１．２２ｇ（収率９１％）を油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）４４１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２６８
７−［１−（２−アミノ−６−メトキシベンゾイル）ピペリジン−４−イル］−３，３−ジメチル−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン
2007013691.tif 000401
２−アミノ−６−メトキシ安息香酸（１６３ｍｇ，０．９７３ｍｍｏｌ）と参考例５３で得られた３，３−ジメチル−７−（ピペリジン−４−イル）−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン二塩酸塩（３００ｍｇ，０．８８４ｍｍｏｌ）を用い、実施例３１と同様の操作を行い、ジイソプロピルエーテルとヘキサンで粉末にすることにより、表題化合物１５２ｍｇ（収率４１％）を得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）４１６［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２６９
Ｎ−（２−｛［４−（３，３−ジメチル−１−オキソ−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−３−メトキシフェニル）−Ｎ’−エチル尿素
2007013691.tif 000402
実施例２６８で得られた７−［１−（２−アミノ−６−メトキシベンゾイル）ピペリジン−４−イル］−３，３−ジメチル−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン（１３３ｍｇ，０．３２０ｍｍｏｌ）とイソシアン酸エチル（０．０３８ｍＬ，０．４８０ｍｍｏｌ）を用い、実施例１６６と同様の操作を行い、ジイソプロピルエーテルで粉末にすることにより、表題化合物１１４ｍｇ（収率７３％）を得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）４８７［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２７０
７−［１−（２−ヒドロキシ−１−ナフトイル）ピペリジン−４−イル］−３，３−ジメチル−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン
2007013691.tif 000403
２−ヒドロキシ−１−ナフトエ酸（２４４ｍｇ，１．３０ｍｍｏｌ）と参考例５３で得られた３，３−ジメチル−７−（ピペリジン−４−イル）−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン二塩酸塩（４００ｍｇ，１．１８ｍｍｏｌ）を用い、実施例３１と同様の操作を行い、ジイソプロピルエーテルで粉末にすることにより、表題化合物２２１ｍｇ（収率４３％）を得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）４３７［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２７１
１−｛［４−（３，３−ジメチル−１−オキソ−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２−ナフチルエチルカルバメート
2007013691.tif 000404
実施例２７０で得られた７−［１−（２−ヒドロキシ−１−ナフトイル）ピペリジン−４−イル］−３，３−ジメチル−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン（１８３ｍｇ，０．４１９ｍｍｏｌ）とイソシアン酸エチル（０．０５０ｍＬ，０．６２９ｍｍｏｌ）を用い、実施例１６６と同様の操作を行い、ジイソプロピルエーテルで粉末にすることにより、表題化合物２．９ｍｇ（収率１％）を得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）５０８［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２７２
７−｛１−［（５−エトキシ−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−３，３−ジメチル−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン
2007013691.tif 000405
５−エトキシ−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−カルボン酸（１５１ｍｇ，０．６４８ｍｍｏｌ）と参考例５３で得られた３，３−ジメチル−７−（ピペリジン−４−イル）−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン二塩酸塩（２００ｍｇ，０．５８９ｍｍｏｌ）を用い、実施例３１と同様の操作を行うことにより、表題化合物１８５ｍｇ（収率６５％）を油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）４８２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２７３
７−｛１−［（２−アミノ−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチエン−３−イル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−３，３−ジメチル−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン
2007013691.tif 000406
参考例１３３で得られた２−アミノ−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボン酸（１１５ｍｇ，０．５４４ｍｍｏｌ）と参考例５３で得られた３，３−ジメチル−７−（ピペリジン−４−イル）−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン二塩酸塩（１９４ｍｇ，０．５７２ｍｍｏｌ）を用い、実施例３１と同様の操作を行い、ジイソプロピルエーテルで粉末にすることにより、表題化合物１７７ｍｇ（収率７１％）を得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）４６０［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２７４
Ｎ−（３−｛［４−（３，３−ジメチル−１−オキソ−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチエン−２−イル）−Ｎ’−エチル尿素
2007013691.tif 000407
実施例２７３で得られた７−｛１−［（２−アミノ−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチエン−３−イル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−３，３−ジメチル−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン（１５０ｍｇ，０．３２６ｍｍｏｌ）とイソシアン酸エチル（０．０３９ｍＬ，０．４９０ｍｍｏｌ）を用い、実施例１６６と同様の操作を行い、ジイソプロピルエーテルで粉末にすることにより、表題化合物１１１ｍｇ（収率６４％）を得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）５３１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２７５
７−｛１−［（３−アミノ−５−フェニル−２−チエニル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−３，３−ジメチル−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン
2007013691.tif 000408
参考例１３４で得られた３−アミノ−５−フェニルチオフェン−２−カルボン酸（１３６ｍｇ，０．６１９ｍｍｏｌ）と参考例５３で得られた３，３−ジメチル−７−（ピペリジン−４−イル）−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン二塩酸塩（２００ｍｇ，０．５８９ｍｍｏｌ）を用い、実施例３１と同様の操作を行い、ジイソプロピルエーテルで粉末にすることにより、表題化合物２３６ｍｇ（収率８５％）を得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）４６８［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２７６
Ｎ−（２−｛［４−（３，３−ジメチル−１−オキソ−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−５−フェニル−３−チエニル）−Ｎ’−エチル尿素
2007013691.tif 000409
実施例２７５で得られた７−｛１−［（３−アミノ−５−フェニル−２−チエニル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−３，３−ジメチル−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン（２００ｍｇ，０．４２８ｍｍｏｌ）とイソシアン酸エチル（０．０５１ｍＬ，０．６４２ｍｍｏｌ）を用い、実施例１６６と同様の操作を行い、ジイソプロピルエーテルで粉末にすることにより、表題化合物１６１ｍｇ（収率７０％）を得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）５３９［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２７７
３，３−ジメチル−７−（１−｛［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）キノリン−４−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン
2007013691.tif 000410
２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）キノリン−４−カルボン酸（１６４ｍｇ，０．６４８ｍｍｏｌ）と参考例５３で得られた３，３−ジメチル−７−（ピペリジン−４−イル）−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン二塩酸塩（２００ｍｇ，０．５８９ｍｍｏｌ）を用い、実施例３１と同様の操作を行い、ジイソプロピルエーテルで粉末にすることにより、表題化合物１６２ｍｇ（収率５５％）を得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）５０２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２７８
７−［１−（２−アミノ−５−ヒドロキシベンゾイル）ピペリジン−４−イル］−３，３−ジメチル−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン
2007013691.tif 000411
２−アミノ−５−ヒドロキシ安息香酸（１４２ｍｇ，０．９２８ｍｍｏｌ）と参考例５３で得られた３，３−ジメチル−７−（ピペリジン−４−イル）−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン二塩酸塩（３００ｍｇ，０．８８４ｍｍｏｌ）を用い、実施例３１と同様の操作を行い、ジイソプロピルエーテルで粉末にすることにより、表題化合物４１．８ｍｇ（収率１２％）を得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）４０２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２７９
３−｛［４−（３，３−ジメチル−１−オキソ−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−４−｛［（エチルアミノ）カルボニル］アミノ｝フェニルエチルカルバメート
2007013691.tif 000412
実施例２７８で得られた７−［１−（２−アミノ−５−ヒドロキシベンゾイル）ピペリジン−４−イル］−３，３−ジメチル−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン（３８．２ｍｇ，０．０９５ｍｍｏｌ）とイソシアン酸エチル（０．０２３ｍＬ，０．２８５ｍｍｏｌ）を用い、実施例１６６と同様の操作を行い、ジイソプロピルエーテルで粉末にすることにより、表題化合物２４．７ｍｇ（収率４８％）を得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）５４４［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２８０
メチル４−アミノ−３−｛［４−（３，３−ジメチル−１−オキソ−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝ベンゾエート
2007013691.tif 000413
２−アミノ−５−（メトキシカルボニル）安息香酸（１７３ｍｇ，０．８８４ｍｍｏｌ）と参考例５３で得られた３，３−ジメチル−７−（ピペリジン−４−イル）−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン二塩酸塩（３００ｍｇ，０．８８４ｍｍｏｌ）を用い、実施例３１と同様の操作を行い、ジイソプロピルエーテルで粉末にすることにより、表題化合物２８２ｍｇ（収率７２％）を得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）４４４［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２８１
メチル３−｛［４−（３，３−ジメチル−１−オキソ−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−４−｛［（エチルアミノ）カルボニル］アミノ｝ベンゾエート
2007013691.tif 000414
実施例２８０で得られたメチル４−アミノ−３−｛［４−（３，３−ジメチル−１−オキソ−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝ベンゾエート（１５６ｍｇ，０．３５２ｍｍｏｌ）とイソシアン酸エチル（０．０４２ｍＬ，０．５２８ｍｍｏｌ）を用い、実施例１６６と同様の操作を行い、ジイソプロピルエーテルで粉末にすることにより、表題化合物７１．８ｍｇ（収率４０％）を得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）５１５［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２８２
７−｛１−［（５−アミノ−２−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−３，３−ジメチル−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン
2007013691.tif 000415
参考例１３５で得られた５−アミノ−２−フェニル−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（１３０ｍｇ，０．５８９ｍｍｏｌ）と参考例５３で得られた３，３−ジメチル−７−（ピペリジン−４−イル）−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン二塩酸塩（２００ｍｇ，０．５８９ｍｍｏｌ）を用い、実施例３１と同様の操作を行い、ジイソプロピルエーテルとヘキサンで粉末にすることにより、表題化合物２０１ｍｇ（収率７３％）を得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）４６９［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２８３
Ｎ−（４−｛［４−（３，３−ジメチル−１−オキソ−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２−フェニル−１，３−チアゾール−５−イル）−Ｎ’−エチル尿素
2007013691.tif 000416
実施例２８２で得られた７−｛１−［（５−アミノ−２−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−３，３−ジメチル−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン（１５０ｍｇ，０．３２０ｍｍｏｌ）とイソシアン酸エチル（０．０３８ｍＬ，０．４８０ｍｍｏｌ）を用い、実施例１６６と同様の操作を行い、ジイソプロピルエーテルとヘキサンで粉末にすることにより、表題化合物１４３ｍｇ（収率８３％）を得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）５４０［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２８４
ベンジル（２−｛［４−（３，３−ジメチル−１−オキソ−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−４−ヒドロキシフェニル）カルバメート
2007013691.tif 000417
参考例１３６で得られた５−（アセチルオキシ）−２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝安息香酸（１．６０ｇ，４．８６ｍｍｏｌ）と参考例５３で得られた３，３−ジメチル−７−（ピペリジン−４−イル）−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン二塩酸塩（１．５０ｇ，４．４２ｍｍｏｌ）を用い、実施例３１と同様の操作を行うことにより、４−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−３−｛［４−（３，３−ジメチル−１−オキソ−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニルアセテート１．７４ｇ（収率６８％）を得た。得られたアセテート体（１．７４ｇ，３．０１ｍｍｏｌ）をメタノール（３０ｍＬ）に溶かし、１規定水酸化ナトリウム水溶液（３．１６ｍＬ）を加え、室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、１規定塩酸（３．１６ｍＬ）を加え、生じた沈殿物をろ取した。得られた沈殿物を酢酸エチルに溶かし、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１：１から酢酸エチル：メタノール＝５：１）で精製して、ジイソプロピルエーテル：ヘキサン＝１：１で粉末にすることにより、表題化合物１．１９ｇ（収率７４％）を得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）５３６［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２８５
ｔｅｒｔ−ブチル（４−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−３−｛［４−（３，３−ジメチル−１−オキソ−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェノキシ）アセテート
2007013691.tif 000418
実施例２８４で得られたベンジル（２−｛［４−（３，３−ジメチル−１−オキソ−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−４−ヒドロキシフェニル）カルバメート（５００ｍｇ，０．９３３ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（２５８ｍｇ，１．８７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．５ｍＬ）に溶かし、ｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテート（０．１４５ｍＬ，０．９８０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、炭酸カリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝３：１から０：１）で精製することにより、表題化合物５７７ｍｇ（収率９５％）を油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）６５０［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２８６
ｔｅｒｔ−ブチル（４−アミノ−３−｛［４−（３，３−ジメチル−１−オキソ−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェノキシ）アセテート
2007013691.tif 000419
実施例２８５で得られたｔｅｒｔ−ブチル（４−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−３−｛［４−（３，３−ジメチル−１−オキソ−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェノキシ）アセテート（５６０ｍｇ，０．８６２ｍｍｏｌ）と１０％パラジウム炭素（１００ｍｇ）にテトラヒドロフラン（８ｍＬ）を加え、水素雰囲気下に室温で３時間撹拌した。触媒をセライトでろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１：３から０：１）で精製することにより、表題化合物３１６ｍｇ（収率７１％）を油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）５１６［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２８７
ｔｅｒｔ−ブチル（３−｛［４−（３，３−ジメチル−１−オキソ−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−４−｛［（エチルアミノ）カルボニル］アミノ｝フェノキシ）アセテート
2007013691.tif 000420
実施例２８６で得られたｔｅｒｔ−ブチル（４−アミノ−３−｛［４−（３，３−ジメチル−１−オキソ−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェノキシ）アセテート（２０８ｍｇ，０．４０３ｍｍｏｌ）とイソシアン酸エチル（０．０６４ｍＬ，０．８０７ｍｍｏｌ）を用い、実施例１６６と同様の操作を行い、ジイソプロピルエーテルとヘキサンで粉末にすることにより、表題化合物２５３ｍｇ（定量的）を得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）５８７［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２８８
エチル（３−｛［４−（３，３−ジメチル−１−オキソ−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−４−｛［（エチルアミノ）カルボニル］アミノ｝フェノキシ）アセテート
2007013691.tif 000421
実施例２８４で得られたベンジル（２−｛［４−（３，３−ジメチル−１−オキソ−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−４−ヒドロキシフェニル）カルバメート（６２０ｍｇ，１．１６ｍｍｏｌ）を用い、実施例２８５、２８６および１６６と同様の操作を順次行い、ジイソプロピルエーテルとヘキサンで粉末にすることにより、表題化合物４２７ｍｇ（３段階の収率６６％）を得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）５５９［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２８９
（３−｛［４−（３，３−ジメチル−１−オキソ−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−４−｛［（エチルアミノ）カルボニル］アミノ｝フェノキシ）酢酸ナトリウム塩
2007013691.tif 000422
実施例２８８で得られたエチル（３−｛［４−（３，３−ジメチル−１−オキソ−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−４−｛［（エチルアミノ）カルボニル］アミノ｝フェノキシ）アセテート（４００ｍｇ，０．７１６ｍｍｏｌ）をメタノール（８ｍＬ）に溶かし、１規定水酸化ナトリウム水溶液（０．７８８ｍＬ）を加え、室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、テトラヒドロフランで粉末にした。これを、テトラヒドロフラン、イソプロピルアルコールおよびジイソプロピルエーテルで洗浄することにより、表題化合物１６１ｍｇ（収率４１％）を粉末として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）５３１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２９０
Ｎ−（３−｛［４−（３，３−ジメチル−１−オキソ−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−１−ベンゾチエン−２−イル）尿素
2007013691.tif 000423
実施例３１で得られた７−｛１−［（２−アミノ−１−ベンゾチエン−３−イル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−３，３−ジメチル−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン（３００ｍｇ，０．６７９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（７ｍＬ）溶液に０℃でイソシアン酸トリクロロアセチル（０．１６２ｍＬ，１．３６ｍｍｏｌ）を加え、２時間撹拌した後、７Ｍアンモニアメタノール溶液を加え、室温で１日撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ジイソプロピルエーテルで粉末にすることにより、表題化合物１５１ｍｇ（収率４６％）を得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）４８５［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２９１
ｔｅｒｔ−ブチル５−［（アミノカルボニル）アミノ］−４−｛［４−（３，３−ジメチル−１−オキソ−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−３−メチルチオフェン−２−カルボキシレート
2007013691.tif 000424
実施例２５６で得られたｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−４−｛［４−（３，３−ジメチル−１−オキソ−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−３−メチルチオフェン−２−カルボキシレート（９５ｍｇ，０．１８８ｍｍｏｌ）とイソシアン酸トリクロロアセチル（０．０４５ｍＬ，０．３７６ｍｍｏｌ）を用い、実施例２９０と同様の操作を行い、ジイソプロピルエーテルで粉末にすることにより、表題化合物２１ｍｇ（収率２０％）を得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）５４９［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２９２
Ｎ−（４−｛［４−（３，３−ジメチル−１−オキソ−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２−フェニル−１，３−チアゾール−５−イル）尿素
2007013691.tif 000425
実施例２８２で得られた７−｛１−［（５−アミノ−２−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−３，３−ジメチル−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン（４２．３ｍｇ，０．０９０ｍｍｏｌ）とイソシアン酸トリクロロアセチル（０．０２２ｍＬ，０．１８１ｍｍｏｌ）を用い、実施例２９０と同様の操作を行い、ジイソプロピルエーテルで粉末にすることにより、表題化合物２８ｍｇ（収率６１％）を得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）５１２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２９３
７−｛１−［（２−ブロモキノリン−４−イル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−３，３−ジメチル−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン
2007013691.tif 000426
２−ブロモキノリン−４−カルボン酸（１．５６ｇ，６．１９ｍｍｏｌ）、参考例５３で得られた３，３−ジメチル−７−（ピペリジン−４−イル）−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン二塩酸塩（２．００ｇ，５．８９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（１．９７ｍＬ，１４．１ｍｍｏｌ）と１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１．１９ｇ，６．１９ｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、炭酸カリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル）で精製し、ジイソプロピルエーテルで粉末にすることにより、表題化合物４６１ｍｇ（収率１６％）を得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）５００［Ｍ］＋
実施例２９４
エチル１−（４−｛［４−（３，３−ジメチル−１−オキソ−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝キノリン−２−イル）ピペリジン−４−カルボキシレート
2007013691.tif 000427
実施例２９３で得られた７−｛１−［（２−ブロモキノリン−４−イル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−３，３−ジメチル−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン（２００ｍｇ，０．４００ｍｍｏｌ）、エチルピペリジン−４−カルボキシレート（１９０ｍｇ，１．２０ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（１６６ｍｇ，１．２０ｍｍｏｌ）にジメチルスルホキシド（２ｍＬ）を加え、８０℃で１６時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、炭酸カリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１：１から０：１）で精製することにより、表題化合物１４５ｍｇ（収率６３％）を油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）５７７［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２９５
メチル１−（４−｛［４−（３，３−ジメチル−１−オキソ−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝キノリン−２−イル）ピペリジン−４−カルボキシラート
2007013691.tif 000428
実施例２９４で得られたエチル１−（４−｛［４−（３，３−ジメチル−１−オキソ−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝キノリン−２−イル）ピペリジン−４−カルボキシレート（１３０ｍｇ，０．２２５ｍｍｏｌ）のメタノール（１ｍＬ）溶液に１規定水酸化ナトリウム水溶液（０．２３６ｍＬ）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた水溶液に０．１％トリフルオロ酢酸水溶液を加えて、生じた沈殿物を集め、よく水洗することにより、表題化合物３８ｍｇ（収率３０％）を粉末として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）５６３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２９６
７−｛１−［（５−アセチル−２−アミノ−４−メチル−３−チエニル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−３，３−ジメチル−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン
2007013691.tif 000429
５−アセチル−２−アミノ−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸（９８．２ｍｇ，０．４９３ｍｍｏｌ）と参考例５３で得られた３，３−ジメチル−７−（ピペリジン−４−イル）−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン二塩酸塩（１５２ｍｇ，０．４４８ｍｍｏｌ）を用い、実施例３１と同様の操作を行い、ジイソプロピルエーテルで粉末にすることにより、表題化合物１７５ｍｇ（収率８７％）を得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）４４８［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２９７
Ｎ−（５−アセチル−３−｛［４−（３，３−ジメチル−１−オキソ−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−４−メチル−２−チエニル）−Ｎ’−エチル尿素
2007013691.tif 000430
実施例２９６で得られた７−｛１−［（５−アセチル−２−アミノ−４−メチル−３−チエニル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−３，３−ジメチル−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン（１５５ｍｇ，０．３４６ｍｍｏｌ）とイソシアン酸エチル（０．０８２ｍＬ，１．０４ｍｍｏｌ）を用い、実施例１６６と同様の操作を行い、ジイソプロピルエーテルで粉末にすることにより、表題化合物１０８ｍｇ（収率６０％）を得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）５１９［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２９８
ｔｅｒｔ−ブチル（６−クロロ−４−｛［４−（３，３−ジメチル−１−オキソ−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝ピリジン−３−イル）カルバメート
2007013691.tif 000431
５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−クロロイソニコチン酸（８０４ｍｇ，２．９５ｍｍｏｌ）と参考例５３で得られた３，３−ジメチル−７−ピペリジン−４−イル）−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン二塩酸塩（１．００ｇ，２．９５ｍｍｏｌ）を用い、実施例３１と同様の操作を行い、ジイソプロピルエーテルで粉末にすることにより、表題化合物８９６ｍｇ（収率５８％）を得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）５２１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２９９
ｔｅｒｔ−ブチル（４−｛［４−（３，３−ジメチル−１−オキソ−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−６−フェニルピリジン−３−イル）カルバメート
2007013691.tif 000432
実施例２９８で得られたｔｅｒｔ−ブチル（６−クロロ−４−｛［４−（３，３−ジメチル−１−オキソ−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝ピリジン−３−イル）カルバメート（２５０ｍｇ，０．４８０ｍｍｏｌ）とフェニルボロン酸（１１７ｍｇ，０．９６０ｍｍｏｌ）を用い、参考例５６と同様の操作を行い、ジイソプロピルエーテルで粉末にすることにより、表題化合物２７０ｍｇ（定量的）を得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）５６３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３００
７−［１−（５−アミノ−２−フェニルイソニコチノイル）ピペリジン−４−イル］−３，３−ジメチル−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン
2007013691.tif 000433
実施例２９９で得られたｔｅｒｔ−ブチル（４−｛［４−（３，３−ジメチル−１−オキソ−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−６−フェニルピリジン−３−イル）カルバメート（２７０ｍｇ，０．４８０ｍｍｏｌ）を用い、参考例４９と同様の操作を行い、ジイソプロピルエーテルで粉末にすることにより、表題化合物１９８ｍｇ（収率８９％）を得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）４６３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３０１
Ｎ−（４−｛［４−（３，３−ジメチル−１−オキソ−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−６−フェニルピリジン−３−イル）−Ｎ’−エチル尿素
2007013691.tif 000434
実施例３００で得られた７−［１−（５−アミノ−２−フェニルイソニコチノイル）ピペリジン−４−イル］−３，３−ジメチル−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン（９０ｍｇ，０．１９５ｍｍｏｌ）とイソシアン酸エチル（０．０４６ｍＬ，０．５８４ｍｍｏｌ）を用い、実施例１６６と同様の操作を行い、ジイソプロピルエーテルで粉末にすることにより、表題化合物５７ｍｇ（収率５５％）を得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）５３４［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３０２
ベンジル１−（４−｛［４−（３，３−ジメチル−１−オキソ−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝キノリン−２−イル）ピペリジン−４−カルボキシレート
2007013691.tif 000435
実施例３３で得られた７−｛１−［（２−クロロキノリン−４−イル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−３，３−ジメチル−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン（２００ｍｇ，０．４３９ｍｍｏｌ）、ベンジルピペリジン−４−カルボキシレート塩酸塩（２２４ｍｇ，０．８７７ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（１８２ｍｇ，１．３２ｍｍｏｌ）にジメチルスルホキシド（２ｍＬ）を加え、８０℃で１６時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、炭酸カリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１：１から０：１）で精製することにより、表題化合物２３２ｍｇ（収率８３％）を油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）６３９［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３０３
１−（４−｛［４−（３，３−ジメチル−１−オキソ−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝キノリン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸
2007013691.tif 000436
実施例３０２で得られたベンジル１−（４−｛［４−（３，３−ジメチル−１−オキソ−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝キノリン−２−イル）ピペリジン−４−カルボキシレート（２３２ｍｇ，０．３６３ｍｍｏｌ）と１０％パラジウム炭素（５００ｍｇ）にメタノール（２ｍＬ）を加え、水素雰囲気下に室温で３時間撹拌した。触媒をセライトでろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をジイソプロピルエーテルで粉末にすることにより、表題化合物１５０ｍｇ（収率７５％）を得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）５４９［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３０４
ベンジル１−（４−｛［４−（３，３−ジメチル−１−オキソ−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝キノリン−２−イル）−４−ヒドロキシピペリジン−４−カルボキシレート
2007013691.tif 000437
実施例３３で得られた７−｛１−［（２−クロロキノリン−４−イル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−３，３−ジメチル−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン（２００ｍｇ，０．４３９ｍｍｏｌ）と参考例１３８で得られたベンジル４−ヒドロキシピペリジン−４−カルボキシレート塩酸塩（２３８ｍｇ，０．８７７ｍｍｏｌ）を用い、実施例３０２と同様の操作を行うことにより、表題化合物２１２ｍｇ（収率７４％）を油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）６５５［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３０５
１−（４−｛［４−（３，３−ジメチル−１−オキソ−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝キノリン−２−イル）−４−ヒドロキシピペリジン−４−カルボン酸
2007013691.tif 000438
実施例３０４で得られたベンジル１−（４−｛［４−（３，３−ジメチル−１−オキソ−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝キノリン−２−イル）−４−ヒドロキシピペリジン−４−カルボキシレート（２１２ｍｇ，０．３２４ｍｍｏｌ）を用い、実施例３０３と同様の操作を行い、ジイソプロピルエーテルで粉末にすることにより、表題化合物１３３ｍｇ（収率７３％）を得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）５６５［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３０６
７−（１−｛［２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）キノリン−４−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−３，３−ジメチル−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン
2007013691.tif 000439
実施例３３で得られた７−｛１−［（２−クロロキノリン−４−イル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−３，３−ジメチル−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン（９７ｍｇ，０．２１３ｍｍｏｌ）およびピペリジン−４−オール（４３ｍｇ，０．４２５ｍｍｏｌ）を用い、実施例３０２と同様の操作を行い、ジイソプロピルエーテルで粉末にすることにより、表題化合物５８ｍｇ（収率５２％）を得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）５２１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３０７
ｔｅｒｔ−ブチル（３−｛［４−（３−エチル−２，４−ジオキソ−１−オキサ−３，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−５−（ピリジン−３−イル）−２−チエニル）カルバメート
2007013691.tif 000440
参考例１１１で得られた３−エチル−７−（ピペリジン−４−イル）−１−オキサ−３，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン二塩酸塩（０．６０ｇ，１．６９ｍｍｏｌ）と参考例１４２で得られた２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−（ピリジン−３−イル）チオフェン−３−カルボン酸（５４３ｍｇ，１．６９ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３１と同様の操作を行うことにより表題化合物０．８２ｇ（収率８３％）を油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）５８４［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３０８
Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−｛［４−（３−エチル−２，４−ジオキソ−１−オキサ−３，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−５−（ピリジン−３−イル）−２−チエニル）尿素
2007013691.tif 000441
実施例３０７で得られたｔｅｒｔ−ブチル（３−｛［４−（３−エチル−２，４−ジオキソ−１−オキサ−３，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−５−（ピリジン−３−イル）−２−チエニル）カルバメート（０．８２ｇ，１．４１ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）溶液を室温で３０分間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した後、酢酸エチルで２回抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して、７−｛１−［（２−アミノ−５−（ピリジン−３−イル）−３−チエニル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−３−エチル−１−オキサ−３，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオンを粗生成物として得た。この粗生成物を用いて、実施例１６６と同様の操作を行うことにより、表題化合物０．４７ｇ（収率６０％）を油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）５５５［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３０９
７−｛１−［（２−アミノ−１−ベンゾチエン−３−イル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−３−イソプロピル−１−オキサ−３，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン
2007013691.tif 000442
参考例１４５で得られた３−イソプロピル−７−（ピペリジン−４−イル）−１−オキサ−３，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン二塩酸塩（０．６０ｇ，１．６３ｍｍｏｌ）と参考例５１で得られた２−アミノ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボン酸（０．３１ｇ，１．６３ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３１と同様の操作を行うことにより表題化合物０．６８ｇ（収率８８％）を油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）４７１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３１０
Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−｛［４−（３−イソプロピル−２，４−ジオキソ−１−オキサ−３，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−１−ベンゾチエン−２−イル）尿素
2007013691.tif 000443
実施例３０９で得られた７−｛１−［（２−アミノ−１−ベンゾチエン−３−イル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−３−イソプロピル−１−オキサ−３，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン（０．６８ｇ，１．４５ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１６６と同様の操作を行うことにより、表題化合物０．２０ｇ（収率３７％）を油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）５４２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３１１
Ｎ−（３−｛［４−（１，３−ジオキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−１−ベンゾチエン−２−イル）−Ｎ’−エチル尿素
2007013691.tif 000444
参考例１４９で得られたエチル３−（２−アミノ−２−オキソエチル）−１’−［（２−｛［（エチルアミノ）カルボニル］アミノ｝−１−ベンゾチエン−３−イル）カルボニル］−１，４’−ビピペリジン−３−カルボキシレート（０．７４ｇ，１．３６ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２０と同様の操作を行うことにより、表題化合物１０９ｍｇ（収率１６％）を黄色固体として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）４９８［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３１２
７−［１−（２−アミノ−５−（ピリジン−２−イル）ベンゾイル）ピペリジン−４−イル］−３，３−ジメチル−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン
2007013691.tif 000445
実施例１４５で得られた７−［１−（２−アミノ−５−ブロモベンゾイル）ピペリジン−４−イル］−３，３−ジメチル−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン（１．３１ｇ，２．８２ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１７８と同様の操作を行うことにより、表題化合物０．３０ｇ（収率２３％）を油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）４６３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３１３
Ｎ−（２−｛［４−（３，３−ジメチル−１−オキソ−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−４−（ピリジン−２−イル）フェニル）−Ｎ’−エチル尿素
2007013691.tif 000446
実施例３１２で得られた７−［１−（２−アミノ−５−（ピリジン−２−イル）ベンゾイル）ピペリジン−４−イル］−３，３−ジメチル−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン（０．３０ｇ，０．５６２ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１６６と同様の操作を行うことにより、表題化合物２０５ｍｇ（収率６８％）を油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）５３４［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３１４
７−｛１−［（２−アミノ−１−ベンゾチエン−３−イル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−３，３−ジメチル−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン
2007013691.tif 000447
参考例１５２で得られた３，３−ジメチル−７−（ピペリジン−４−イル）−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン二塩酸塩（０．８０ｇ，２．３６ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３１と同様の操作を行うことにより、表題化合物１．０４ｇ（収率９９％）を黄色油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）４４２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３１５
Ｎ−（３−｛［４−（３，３−ジメチル−１−オキソ−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−１−ベンゾチエン−２−イル）−Ｎ’−エチル尿素
2007013691.tif 000448
実施例３１４で得られた７−｛１−［（２−アミノ−１−ベンゾチエン−３−イル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−３，３−ジメチル−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン（１．０４ｇ，２．３５ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１６６と同様の操作を行うことにより、表題化合物１．０１ｇ（収率８３％）を黄色油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）５１３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３１６
（−）−Ｎ−（３−｛［４−（３，３−ジメチル−１−オキソ−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−１−ベンゾチエン−２−イル）−Ｎ’−エチル尿素塩酸塩
2007013691.tif 000449
実施例３１５で得られたＮ−（３−｛［４−（３，３−ジメチル−１−オキソ−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−１−ベンゾチエン−２−イル）−Ｎ’−エチル尿素（１１２ｍｇ，０．２１８ｍｍｏｌ）を４規定塩化水素−酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解し、室温で３０分間撹拌した。析出した固体をろ取し、ジエチルエーテルで洗浄して、表題化合物９９ｍｇ（収率８３％）を白色固体として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）５１３［Ｍ＋Ｈ］＋
［α］Ｄ２０−９．９°（ｃ１．０４、ＭｅＯＨ）
実施例３１７
７−｛１−［（２−アミノ−１−ベンゾチエン−３−イル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−３，３−ジメチル−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン
2007013691.tif 000450
参考例１５３で得られた３，３−ジメチル−７−（ピペリジン−４−イル）−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン二塩酸塩（０．７２ｇ，２．１２ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３１と同様の操作を行うことにより、表題化合物０．９３ｇ（収率９９％）を黄色油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）４４２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３１８
Ｎ−（３−｛［４−（３，３−ジメチル−１−オキソ−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−１−ベンゾチエン−２−イル）−Ｎ’−エチル尿素
2007013691.tif 000451
実施例３１７で得られた７−｛１−［（２−アミノ−１−ベンゾチエン−３−イル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−３，３−ジメチル−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン（０．９３ｇ，１．８１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１６６と同様の操作を行うことにより、表題化合物０．９０ｇ（収率９７％）を黄色油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）５１３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３１９
（＋）−Ｎ−（３−｛［４−（３，３−ジメチル−１−オキソ−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−１−ベンゾチエン−２−イル）−Ｎ’−エチル尿素塩酸塩
2007013691.tif 000452
実施例３１８で得られたＮ−（３−｛［４−（３，３−ジメチル−１−オキソ−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−１−ベンゾチエン−２−イル）−Ｎ’−エチル尿素（１１４ｍｇ，０．２２２ｍｍｏｌ）を４規定塩化水素−酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解し、室温で３０分間撹拌した。析出した固体をろ取し、ジエチルエーテルで洗浄して、表題化合物１１６ｍｇ（収率９５％）を白色固体として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）５１３［Ｍ＋Ｈ］＋
［α］Ｄ２０＋９．２°（ｃ０．９５、ＭｅＯＨ）
実施例３２０
７−｛１−［（２−アミノ−１−ベンゾチエン−３−イル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−２−エチル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン
2007013691.tif 000453
参考例４で得られた４−（２−エチル−１−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．５７ｇ，４．６４ｍｍｏｌ）の４規定塩化水素−酢酸エチル溶液（１０ｍＬ）を室温で３０分間撹拌した。溶媒を減圧下留去した後得られた固体をジエチルエーテルで洗浄して、白色固体１．３０ｇを得た。この白色固体（０．６５ｇ，１．９２ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３１と同様の操作を行うことにより、表題化合物０．７７ｇ（収率９１％）を黄色油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）４４１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３２１
Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−｛［４−（２−エチル−１−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−１−ベンゾチエン−２−イル）尿素
2007013691.tif 000454
実施例３２０で得られた７−｛１−［（２−アミノ−１−ベンゾチエン−３−イル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−２−エチル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン（０．７７ｇ，１．７５ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１６６と同様の操作を行うことにより、表題化合物０．３６ｇ（収率４０％）を黄色油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）５１２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３２２
Ｎ−イソプロピル−Ｎ’−（３−｛［４−（３−イソプロピル−２，４−ジオキソ−１−オキサ−３，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−１−ベンゾチエン−２−イル）尿素
2007013691.tif 000455
実施例３０９で得られた７−｛１−［（２−アミノ−１−ベンゾチエン−３−イル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−３−イソプロピル−１−オキサ−３，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン（０．６８ｇ，１．４５ｍｍｏｌ）とイソシアン酸イソプロピル（０．１６ｍＬ，１．６２ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１６６と同様の操作を行うことにより、表題化合物０．３０ｇ（収率５４％）を油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）５５６［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３２３
Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−｛［４−（３−イソプロピル−２，４−ジオキソ−１−オキサ−３，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−１−ベンゾチエン−２−イル）チオ尿素
2007013691.tif 000456
実施例３０９で得られた７−｛１−［（２−アミノ−１−ベンゾチエン−３−イル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−３−イソプロピル−１−オキサ−３，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン（０．６８ｇ，１．４５ｍｍｏｌ）とイソチオシアン酸エチル（０．１６ｍＬ，１．８３ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１６６と同様の操作を行うことにより、表題化合物８３ｍｇ（収率１６％）を油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）５５８［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３２４
Ｎ−（３−｛［４−（３，３−ジメチル−１−オキソ−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−１−ベンゾチエン−２−イル）−Ｎ’−メチル尿素
2007013691.tif 000457
実施例３１で得られた７−｛１−［（２−アミノ−１−ベンゾチエン−３−イル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−３，３−ジメチル−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン（０．８５ｇ，１．９３ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．３２ｍＬ，２．３１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に、室温でクロロギ酸４−ニトロフェニル（０．４７ｇ，２．３１ｍｍｏｌ）を加え、３０分間撹拌した後、２規定メチルアミンのテトラヒドロフラン溶液（１．５ｍｌ）を加え、室温で１５分間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して、得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝７：１３から０：１）で精製して、表題化合物１７２ｍｇ（収率１８％）を得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）４９９［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３２５
ｔｅｒｔ−ブチル［３−｛［４−（３，３−ジメチル−１−オキソ−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−５−（３−メトキシフェニル）−２−チエニル］カルバメート
2007013691.tif 000458
実施例１７０で得られた（５−ブロモ−３−｛［４−（３，３−ジメチル−１−オキソ−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２−チエニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．７７ｇ，１．３５ｍｍｏｌ）と３−メトキシフェニルボロン酸（０．４１ｇ，２．７０ｍｍｏｌ）を用いて、参考例８４と同様の操作を行うことにより、表題化合物０．８０ｇ（収率９９％）を油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）５９８［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３２６
Ｎ−［３−｛［４−（３，３−ジメチル−１−オキソ−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−５−（３−メトキシフェニル）−２−チエニル］−Ｎ’−エチル尿素
2007013691.tif 000459
実施例３２５で得られたｔｅｒｔ−ブチル［３−｛［４−（３，３−ジメチル−１−オキソ−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−５−（３−メトキシフェニル）−２−チエニル］カルバメート（０．８０ｇ，１．３４ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）溶液を室温で３０分間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した後、酢酸エチルで２回抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して、７−（１−｛［２−アミノ−５−（３−メトキシフェニル）−３−チエニル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−３，３−ジメチル−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカン−１−オンを粗生成物として得た。この粗生成物を用いて、実施例１６６と同様の操作を行うことにより、表題化合物０．４９ｇ（収率５８％）を油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）５６９［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３２７
Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−｛［４−（３−エチル−２，４−ジオキソ−１−オキサ−３，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−１−ベンゾチエン−２−イル）尿素の光学活性体（２種）
2007013691.tif 000460
実施例２２８で得られたＮ−エチル−Ｎ’−（３−｛［４−（３−エチル−２，４−ジオキソ−１−オキサ−３，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−１−ベンゾチエン−２−イル）尿素（ラセミ体、９２ｍｇ）を高速液体クロマトグラフィー（カラム；ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ（５０ｍｍＩＤ×５００ｍｍＬ）、温度；３０℃、移動層；ヘキサン：エタノール＝１：４、流速；６０ｍＬ／ｍｉｎ、検出波長；２２０ｎｍ）を用いて分取して、表題の２化合物［保持時間小（３６ｍｇ）と保持時間大（４４ｍｇ）］を得た。
実施例３２８
７−｛１−［（２−アミノ−１−ベンゾチエン−３−イル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−３−エチル−１，３，７−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン
2007013691.tif 000461
参考例１５６で得られた３−エチル−７−（ピペリジン−４−イル）−１，３，７−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン二塩酸塩（０．５０ｇ，１．４２ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３１と同様の操作を行うことにより、表題化合物０．６４ｇ（収率９９％）を黄色油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）４５６［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３２９
Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−｛［４−（３−エチル−２，４−ジオキソ−１，３，７−トリアザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−１−ベンゾチエン−２−イル）尿素
2007013691.tif 000462
実施例３２８で得られた７−｛１−［（２−アミノ−１−ベンゾチエン−３−イル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−３−エチル−１，３，７−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン（０．６４ｇ，１．４０ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１６６と同様の操作を行うことにより、表題化合物０．６２ｇ（収率８４％）を黄色油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）５２７［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３３０
ｔｅｒｔ−ブチル（３−｛［４−（３−エチル−２，４−ジオキソ−１−オキサ−３，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−５−（ピリジン−２−イル）−２−チエニル）カルバメート
2007013691.tif 000463
参考例１５９で得られた３−エチル−７−（ピペリジン−４−イル）−１−オキサ−３，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン二塩酸塩（０．２４ｇ，０．６８７ｍｍｏｌ）と参考例１０３で得られた２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−（ピリジン−２−イル）チオフェン−３−カルボン酸（０．２０ｇ，０．６２９ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３１と同様の操作を行うことにより、表題化合物０．４０ｇ（収率９９％）を油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）５８４［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３３１
Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−｛［４−（３−エチル−２，４−ジオキソ−１−オキサ−３，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−５−（ピリジン−２−イル）−２−チエニル）尿素
2007013691.tif 000464
実施例３３０で得られたｔｅｒｔ−ブチル（３−｛［４−（３−エチル−２，４−ジオキソ−１−オキサ−３，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−５−（ピリジン−２−イル）−２−チエニル）カルバメート（０．４０ｇ，０．６８６ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）溶液を室温で３０分間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した後、酢酸エチルで２回抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して、７−｛１−［（２−アミノ−５−（ピリジン−２−イル）−３−チエニル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−３−エチル−１−オキサ−３，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオンを粗生成物として得た。この粗生成物を用いて、実施例１６６と同様の操作を行うことにより、表題化合物３８０ｍｇ（収率９９％）を油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）５５５［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３３２
ｔｅｒｔ−ブチル（３−｛［４−（３−エチル−２，４−ジオキソ−１−オキサ−３，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−５−（ピリジン−２−イル）−２−チエニル）カルバメート
2007013691.tif 000465
参考例１６１で得られた３−エチル−７−（ピペリジン−４−イル）−１−オキサ−３，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン二塩酸塩（０．２４ｇ，０．６８７ｍｍｏｌ）と参考例１０３で得られた２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−（ピリジン−２−イル）チオフェン−３−カルボン酸（０．２０ｇ，０．６２９ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３１と同様の操作を行うことにより、表題化合物０．３７ｇ（収率９２％）を油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）５８４［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３３３
Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−｛［４−（３−エチル−２，４−ジオキソ−１−オキサ−３，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−５−（ピリジン−２−イル）−２−チエニル）尿素
2007013691.tif 000466
実施例３３２で得られたｔｅｒｔ−ブチル（３−｛［４−（３−エチル−２，４−ジオキソ−１−オキサ−３，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−５−（ピリジン−２−イル）−２−チエニル）カルバメート（０．３７ｇ，０．６３４ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）溶液を室温で３０分間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した後、酢酸エチルで２回抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して、７−｛１−［（２−アミノ−５−（ピリジン−２−イル）−３−チエニル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−３−エチル−１−オキサ−３，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオンを粗生成物として得た。この粗生成物を用いて、実施例１６６と同様の操作を行うことにより、表題化合物３０５ｍｇ（収率９９％）を油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）５５５［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３３４
７−［１−（９−アントリルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−３−シクロブチルメチル−２−メチル−１，３，７−トリアザスピロ［４．５］デカ−１−エン−４−オン
2007013691.tif 000467
実施例１５９で得られた７−［１−（９−アントリルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−２−メチル−１，３，７−トリアザスピロ［４．５］デカ−１−エン−４−オン（２９５ｍｇ，０．６４９ｍｍｏｌ）と（ブロモメチル）シクロブタン（０．１４６ｍＬ，１．３０ｍｍｏｌ）を用いて、参考例１００と同様の操作を行うことにより、表題化合物１７１ｍｇ（収率５０％）を油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）５２３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３３５
Ｎ−（３−｛［４−（３−イソプロピル−２，４−ジオキソ−１−オキサ−３，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−１−ベンゾチエン−２−イル）尿素
2007013691.tif 000468
実施例３０９で得られた７−｛１−［（２−アミノ−１−ベンゾチエン−３−イル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−３−イソプロピル−１−オキサ−３，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン（０．５８ｇ，１．２３ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２９０と同様の操作を行うことにより、表題化合物０．３３ｇ（収率５２％）を油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）５１４［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３３６
ｔｅｒｔ−ブチル（３−｛［４−（３−イソプロピル−２，４−ジオキソ−１−オキサ−３，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−５−（ピリジン−２−イル）−２−チエニル）カルバメート
2007013691.tif 000469
参考例１４５で得られた３−イソプロピル−７−（ピペリジン−４−イル）−１−オキサ−３，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン二塩酸塩（０．４０ｇ，１．０９ｍｍｏｌ）と参考例１０３で得られた２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］５−（ピリジン−２−イル）チオフェン−３−カルボン酸（０．２０ｇ，０．６２９ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３１と同様の操作を行うことにより、表題化合物０．６５ｇ（収率９９％）を油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）５９８［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３３７
Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−｛［４−（３−イソプロピル−２，４−ジオキソ−１−オキサ−３，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−５−（ピリジン−２−イル）−２−チエニル）尿素
2007013691.tif 000470
実施例３３６で得られたｔｅｒｔ−ブチル（３−｛［４−（３−イソプロピル−２，４−ジオキソ−１−オキサ−３，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−５−（ピリジン−２−イル）−２−チエニル）カルバメート（０．６５ｇ，１．０８ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）溶液を室温で３０分間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した後、酢酸エチルで２回抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して、７−｛１−［（２−アミノ−５−（ピリジン−２−イル）−３−チエニル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−３−イソプロピル−１−オキサ−３，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオンを粗生成物として得た。この粗生成物を用いて、実施例１６６と同様の操作を行うことにより、表題化合物０．５５ｇ（収率８９％）を油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）５６９［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３３８
Ｎ−（３−｛［４−（３−イソプロピル−２，４−ジオキソ−１−オキサ−３，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−１−ベンゾチエン−２−イル）−Ｎ’−メチル尿素
2007013691.tif 000471
実施例３０９で得られた７−｛１−［（２−アミノ−１−ベンゾチエン−３−イル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−３−イソプロピル−１−オキサ−３，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン（０．２８ｇ，０．５９５ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３２４と同様の操作を行うことにより、表題化合物１３１ｍｇ（収率４１％）を油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）５２８［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３３９
Ｎ−（３−｛［４−（２−エチル−１−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−１−ベンゾチエン−２−イル）−Ｎ’−メチル尿素
2007013691.tif 000472
実施例３２０で得られた７−｛１−［（２−アミノ−１−ベンゾチエン−３−イル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−２−エチル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン（０．５２ｇ，１．１８ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３２４と同様の操作を行うことにより、表題化合物１１１ｍｇ（収率１８％）を黄色油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）４９８［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３４０
１−（３−｛［４−（２−エチル−１，３−ジオキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−１−ベンゾチエン−２−イル）尿素の光学活性体（２種）
2007013691.tif 000473
実施例２４０で得られた１−（３−｛［４−（２−エチル−１，３−ジオキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−１−ベンゾチエン−２−イル）尿素（ラセミ体、２５０ｍｇ）を高速液体クロマトグラフィー（カラム；ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＤ（５０ｍｍＩＤ×５００ｍｍＬ）、温度；３０℃、移動層；ヘキサン：エタノール＝１：１、流速；６０ｍＬ／ｍｉｎ、検出波長；２２０ｎｍ）を用いて分取して、表題の２化合物［保持時間小（９０ｍｇ）と保持時間大（９１ｍｇ）］を得た。
実施例３４１
７−｛１−［（２−アミノ−１−ベンゾチエン−３−イル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−３−プロピル−１−オキサ−３，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン
2007013691.tif 000474
参考例１６３で得られた７−（ピペリジン−４−イル）−３−プロピル−１−オキサ−３，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン二塩酸塩（０．８０ｇ，２．１７ｍｍｏｌ）と参考例５１で得られた２−アミノ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボン酸（０．４２ｇ，２．１７ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３１と同様の操作を行うことにより表題化合物０．６７ｇ（収率６５％）を油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）４７１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３４２
Ｎ−（３−｛［４−（２，４−ジオキソ−３−プロピル−１−オキサ−３，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−１−ベンゾチエン−２−イル）−Ｎ’−メチル尿素
2007013691.tif 000475
実施例３４１で得られた７−｛１−［（２−アミノ−１−ベンゾチエン−３−イル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−３−プロピル−１−オキサ−３，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン（３３５ｍｇ，０．７１２ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３２４と同様の操作を行うことにより、表題化合物１４６ｍｇ（収率３９％）を黄色油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）５２８［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３４３
Ｎ−（３−｛［４−（２，４−ジオキソ−３−プロピル−１−オキサ−３，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−１−ベンゾチエン−２−イル）尿素
2007013691.tif 000476
実施例３４１で得られた７−｛１−［（２−アミノ−１−ベンゾチエン−３−イル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−３−プロピル−１−オキサ−３，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン（０．５５ｇ，１．１７ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２９０と同様の操作を行うことにより、表題化合物１１２ｍｇ（収率１９％）を油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）５１４［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３４４
７−｛１−［（２−アミノ−１−ベンゾチエン−３−イル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−２−メチル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン
2007013691.tif 000477
参考例１６６で得られた２−メチル−７−（ピペリジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン二塩酸塩（０．８０ｇ，２．４７ｍｍｏｌ）と参考例５１で得られた２−アミノ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボン酸（０．４８ｇ，２．４７ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３１と同様の操作を行うことにより表題化合物０．９９ｇ（収率９４％）を油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）４２７［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３４５
Ｎ−メチル−Ｎ’−（３−｛［４−（２−メチル−１−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−１−ベンゾチエン−２−イル）尿素
2007013691.tif 000478
実施例３４４で得られた７−｛１−［（２−アミノ−１−ベンゾチエン−３−イル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−２−メチル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン（４４５ｍｇ，１．０４ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３２４と同様の操作を行うことにより、表題化合物６８ｍｇ（収率１３％）を黄色油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）４８４［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３４６
７−｛１−［（２−アミノ−１−ベンゾチエン−３−イル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−３−エチル−１−オキサ−３，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン
2007013691.tif 000479
参考例１６１で得られた３−エチル−７−（ピペリジン−４−イル）−１−オキサ−３，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン二塩酸塩（０．４０ｇ，１．１３ｍｍｏｌ）と参考例５１で得られた２−アミノ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボン酸（０．２２ｇ，１．１３ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３１と同様の操作を行うことにより表題化合物４３５ｍｇ（収率８４％）を油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）４５７［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３４７
Ｎ−（３−｛［４−（３−エチル−２，４−ジオキソ−１−オキサ−３，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−１−ベンゾチエン−２−イル）−Ｎ’−メチル尿素
2007013691.tif 000480
実施例３４６で得られた７−｛１−［（２−アミノ−１−ベンゾチエン−３−イル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−３−エチル−１−オキサ−３，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン（４３５ｍｇ，０．９５３ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３２４と同様の操作を行うことにより、表題化合物１８１ｍｇ（収率３７％）を黄色油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）５１４［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３４８
Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−｛［４−（２−メチル−１−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−１−ベンゾチエン−２−イル）尿素
2007013691.tif 000481
実施例３４４で得られた７−｛１−［（２−アミノ−１−ベンゾチエン−３−イル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−２−メチル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン（０．５１ｇ，１．２０ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１６６と同様の操作を行うことにより、表題化合物３１３ｍｇ（収率５２％）を黄色油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）４９８［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３４９
７−｛１−［（２−アミノ−１−ベンゾチエン−３−イル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−オキサ−３，７−ジアザスピ口［４．５］デカン−２，４−ジオン
2007013691.tif 000482
参考例１６７で得られたｔｅｒｔ−ブチル４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−２，４−ジオキソ−１−オキサ−３，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（５２５ｍｇ，１．２８ｍｍｏｌ）を用いて、参考例５３と実施例３１と同様の操作を順次行うことにより、表題化合物０．５９ｇ（収率９５％）を油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）４８５［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３５０
Ｎ−（３−｛［４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−２，４−ジオキソ−１−オキサ−３，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−１−ベンゾチエン−２−イル）−Ｎ’−エチル尿素
2007013691.tif 000483
実施例３４９で得られた７−｛１−［（２−アミノ−１−ベンゾチエン−３−イル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−オキサ−３，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン（０．５９ｇ，１．２２ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１６６と同様の操作を行うことにより、表題化合物５２４ｍｇ（収率７７％）を油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）５５６［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３５１
７−｛１−［（２−アミノ−１−ベンゾチエン−３−イル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−２−プロピル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン
2007013691.tif 000484
参考例１６９で得られたｔｅｒｔ−ブチル４−（１−オキソ−２−プロピル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．９５ｇ，２．５１ｍｍｏｌ）を用いて、参考例５３と実施例３１と同様の操作を順次行うことにより、表題化合物０．５４ｇ（収率４７％）を油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）４５５［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３５２
Ｎ−（３−｛［４−（１−オキソ−２−プロピル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−１−ベンゾチエン−２−イル）尿素
2007013691.tif 000485
実施例３５１で得られた７−｛１−［（２−アミノ−１−ベンゾチエン−３−イル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−２−プロピル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン（０．５４ｇ，１．１９ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２９０と同様の操作を行うことにより、表題化合物３０５ｍｇ（収率５１％）を油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）４９８［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３５３
７−｛１−［（２−アミノ−１−ベンゾチエン−３−イル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−２，３−ジエチル−１，３，７−トリアザスピロ［４．５］デカ−１−エン−４−オン
2007013691.tif 000486
参考例１７３で得られたｔｅｒｔ−ブチル４−（２，３−ジエチル−４−オキソ−１，３，７−トリアザスピロ［４．５］デカ−１−エン−７−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．９３ｇ，２．３７ｍｍｏｌ）を用いて、参考例５３と実施例３１と同様の操作を順次行うことにより、表題化合物０．４８ｇ（収率４３％）を油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）４６８［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３５４
Ｎ−（３−｛［４−（２，３−ジエチル−４−オキソ−１，３，７−トリアザスピロ［４．５］デカ−１−エン−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−１−ベンゾチエン−２−イル）−Ｎ’−エチル尿素
2007013691.tif 000487
実施例３５３で得られた７−｛１−［（２−アミノ−１−ベンゾチエン−３−イル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−２，３−ジエチル−１，３，７−トリアザスピロ［４．５］デカ−１−エン−４−オン（０．３５ｇ，０．７４８ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１６６と同様の操作を行うことにより、表題化合物２８４ｍｇ（収率７０％）を油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）５３９［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３５５
Ｎ−（３−｛［４−（２，３−ジエチル−４−オキソ−１，３，７−トリアザスピロ［４．５］デカ−１−エン−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−１−ベンゾチエン−２−イル）尿素
2007013691.tif 000488
実施例３５３で得られた７−｛１−［（２−アミノ−１−ベンゾチエン−３−イル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−２，３−ジエチル−１，３，７−トリアザスピロ［４．５］デカ−１−エン−４−オン（０．１３ｇ，０．２７８ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２９０と同様の操作を行うことにより、表題化合物１１０ｍｇ（収率７７％）を油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）５１２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３５６
７−｛１−［（２−アミノ−１−ベンゾチエン−３−イル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−３−エチル−２−イソプロピル−１，３，７−トリアザスピロ［４．５］デカ−１−エン−４−オン
2007013691.tif 000489
参考例１７７で得られたｔｅｒｔ−ブチル４−（３−エチル−２−イソプロピル−４−オキソ−１，３，７−トリアザスピロ［４．５］デカ−１−エン−７−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．７４ｇ，１．８２ｍｍｏｌ）を用いて、参考例５３と実施例３１と同様の操作を順次行うことにより、表題化合物０．７０ｇ（収率８０％）を油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）４８２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３５７
Ｎ−（３−｛［４−（３−エチル−２−イソプロピル−４−オキソ−１，３，７−トリアザスピロ［４．５］デカ−１−エン−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−１−ベンゾチエン−２−イル）尿素
2007013691.tif 000490
実施例３５６で得られた７−｛１−［（２−アミノ−１−ベンゾチエン−３−イル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−３−エチル−２−イソプロピル−１，３，７−トリアザスピロ［４．５］デカ−１−エン−４−オン（０．７０ｇ，１．４６ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２９０と同様の操作を行うことにより、表題化合物１０９ｍｇ（収率１４％）を油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）５２５［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３５８
７−｛１−［（２−アミノ−１−ベンゾチエン−３−イル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−２−イソプロピル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン
2007013691.tif 000491
参考例１７９で得られたｔｅｒｔ−ブチル４−（２−イソプロピル−１−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．６９ｇ，１．８２ｍｍｏｌ）を用いて、参考例５３と実施例３１と同様の操作を順次行うことにより、表題化合物４１４ｍｇ（収率５０％）を油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）４５５［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３５９
Ｎ−（３−｛［４−（２−イソプロピル−１−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−１−ベンゾチエン−２−イル）尿素
2007013691.tif 000492
実施例３５８で得られた７−｛１−［（２−アミノ−１−ベンゾチエン−３−イル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−２−イソプロピル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン（０．２８ｇ，０．６１６ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２９０と同様の操作を行うことにより、表題化合物２１５ｍｇ（収率７０％）を油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）４９８［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３６０
Ｎ−（３−｛［４−（２−イソプロピル−１−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−１−ベンゾチエン−２−イル）−Ｎ’−メチル尿素
2007013691.tif 000493
実施例３５８で得られた７−｛１−［（２−アミノ−１−ベンゾチエン−３−イル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−２−イソプロピル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン（１３４ｍｇ，０．２９５ｍｍｏｌ）とイソシアン酸メチル（０．０３５ｍＬ，０．５８７ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１６６と同様の操作を行うことにより、表題化合物８２ｍｇ（収率７０％）を油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）５１２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３６１
７−｛１−［（２−アミノ−１−ベンゾチエン−３−イル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−２−エチル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−１，３−ジオン
2007013691.tif 000494
参考例５１で得られた２−アミノ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボン酸（３０５ｍｇ，１．５８ｍｍｏｌ）と参考例１８４で得られた２−エチル−７−（ピペリジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−１，３−ジオン二塩酸塩（５３０ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ）を用い、実施例３１と同様の操作を行い、ジイソプロピルエーテルで粉末にすることにより、表題化合物５０１ｍｇ（収率７３％）を得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）４５５［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３６２
Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−｛［４−（２−エチル−１，３−ジオキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−１−ベンゾチエン−２−イル）尿素
2007013691.tif 000495
実施例３６１で得られた７−｛１−［（２−アミノ−１−ベンゾチエン−３−イル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−２−エチル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−１，３−ジオン（１００ｍｇ，０．２２０ｍｍｏｌ）とイソシアン酸エチル（０．０５２ｍＬ，０．６６０ｍｍｏｌ）を用い、実施例１６６と同様の操作を行い、ジイソプロピルエーテルで粉末にすることにより、表題化合物８８．０ｍｇ（収率７６％）を得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）５２６［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３６３
Ｎ−（３−｛［４−（２−エチル−１，３−ジオキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−１−ベンゾチエン−２−イル）−Ｎ’−メチル尿素
2007013691.tif 000496
実施例３６１で得られた７−｛１−［（２−アミノ−１−ベンゾチエン−３−イル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−２−エチル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−１，３−ジオン（９２．０ｍｇ，０．２０２ｍｍｏｌ）とイソシアン酸メチル（０．０３６ｍＬ，０．６０６ｍｍｏｌ）を用い、実施例１６６と同様の操作を行い、ジイソプロピルエーテルで粉末にすることにより、表題化合物７７．５ｍｇ（収率７５％）を得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）５１２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３６４
７−｛１−［（２−アミノ−１−ベンゾチエン−３−イル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−２−イソプロピル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−１，３−ジオン
2007013691.tif 000497
参考例５１で得られた２−アミノ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボン酸（３２３ｍｇ，１．６７ｍｍｏｌ）と参考例１８７で得られた２−イソプロピル−７−（ピペリジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−１，３−ジオン二塩酸塩（５８３ｍｇ，１．５９ｍｍｏｌ）を用い、実施例３１と同様の操作を行い、ジイソプロピルエーテルとヘキサンで粉末にすることにより、表題化合物５４１ｍｇ（収率７３％）を得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）４６９［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３６５
Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−｛［４−（２−イソプロピル−１，３−ジオキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−１−ベンゾチエン−２−イル）尿素
2007013691.tif 000498
実施例３６４で得られた７−｛１−［（２−アミノ−１−ベンゾチエン−３−イル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−２−イソプロピル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−１，３−ジオン（１００ｍｇ，０．２１３ｍｍｏｌ）とイソシアン酸エチル（０．０５１ｍＬ，０．６４０ｍｍｏｌ）を用い、実施例１６６と同様の操作を行い、ジイソプロピルエーテルで粉末にすることにより、表題化合物７３．７ｍｇ（収率６４％）を得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）５４０［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３６６
Ｎ−（３−｛［４−（２−イソプロピル−１，３−ジオキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−１−ベンゾチエン−２−イル）尿素
2007013691.tif 000499
実施例３６４で得られた７−｛１−［（２−アミノ−１−ベンゾチエン−３−イル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−２−イソプロピル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−１，３−ジオン（２９７ｍｇ，０．６３４ｍｍｏｌ）とトリクロロアセチルイソシアネート（０．１５１ｍＬ，１．２７ｍｍｏｌ）を用い、実施例２９０と同様の操作を行い、ジイソプロピルエーテルで粉末にすることにより、表題化合物２２７ｍｇ（収率７０％）を得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）５１２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３６７
７−｛１−［（２−アミノ−１−ベンゾチエン−３−イル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−２−メトキシ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−１，３−ジオン
2007013691.tif 000500
参考例５１で得られた２−アミノ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボン酸（１７２ｍｇ，０．８８９ｍｍｏｌ）と参考例１８９で得られた２−メトキシ−７−（ピペリジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−１，３−ジオン二塩酸塩（３００ｍｇ，０．８４７ｍｍｏｌ）を用い、実施例３１と同様の操作を行い、ジイソプロピルエーテルとヘキサンで粉末にすることにより、表題化合物３０１ｍｇ（収率７８％）を得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）４５７［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３６８
Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−｛［４−（２−メトキシ−１，３−ジオキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−１−ベンゾチエン−２−イル）尿素
2007013691.tif 000501
実施例３６７で得られた７−｛１−［（２−アミノ−１−ベンゾチエン−３−イル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−２−メトキシ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−１，３−ジオン（１５０ｍｇ，０．３２９ｍｍｏｌ）とイソシアン酸エチル（０．０７８ｍＬ，０．９８６ｍｍｏｌ）を用い、実施例１６６と同様の操作を行い、ジイソプロピルエーテルで粉末にすることにより、表題化合物１３４ｍｇ（収率７８％）を得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）５２８［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３６９
ｔｅｒｔ−ブチル（３−｛［４−（２−イソプロピル−１，３−ジオキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−５−（ピリジン−２−イル）−２−チエニル）カルバメート
2007013691.tif 000502
参考例１８７で得られた２−イソプロピル−７−（ピペリジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−１，３−ジオン二塩酸塩（１９１ｍｇ，０．５２１ｍｍｏｌ）と参考例１０３で得られた２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−（ピリジン−２−イル）チオフェン−３−カルボン酸（１６７ｍｇ，０．５２１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３１と同様の操作を行うことにより、表題化合物２７１ｍｇ（収率８７％）を油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）５９６［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３７０
Ｎ−（３−｛［４−（２−イソプロピル−１，３−ジオキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−５−（ピリジン−２−イル）−２−チエニル）尿素
2007013691.tif 000503
実施例３６９で得られたｔｅｒｔ−ブチル（３−｛［４−（２−イソプロピル−１，３−ジオキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−５−（ピリジン−２−イル）−２−チエニル）カルバメート（２７１ｍｇ，０．４５５ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）溶液を室温で１時間撹拌した。反応液を炭酸カリウム水溶液で中和した後、酢酸エチルで２回抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して、７−｛１−［（２−アミノ−５−（ピリジン−２−イル）−３−チエニル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−２−イソプロピル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−１，３−ジオン（１９８ｍｇ，８８％）を粗生成物として得た。この粗生成物（１９８ｍｇ，０．３９９ｍｍｏｌ）とトリクロロアセチルイソシアネート（０．０９５ｍＬ，０．７９９ｍｍｏｌ）を用い、実施例２９０と同様の操作を行い、ジイソプロピルエーテルで粉末にすることにより、表題化合物１４８ｍｇ（収率６９％）を得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）５３９［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３７１
ｔｅｒｔ−ブチル（３−｛［４−（２−シクロプロピル−１，３−ジオキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−５−（ピリジン−２−イル）−２−チエニル）カルバメート
2007013691.tif 000504
参考例１９２で得られた２−シクロプロピル−７−（ピペリジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−１，３−ジオン二塩酸塩（１６７ｍｇ，０．４５８ｍｍｏｌ）と参考例１０３で得られた２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−（ピリジン−２−イル）チオフェン−３−カルボン酸（１４７ｍｇ，０．４５８ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３１と同様の操作を行うことにより、表題化合物２６５ｍｇ（収率９７％）を油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）５９４［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３７２
Ｎ−（３−｛［４−（２−シクロプロピル−１，３−ジオキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−５−（ピリジン−２−イル）−２−チエニル）尿素
2007013691.tif 000505
実施例３７１で得られたｔｅｒｔ−ブチル（３−｛［４−（２−シクロプロピル−１，３−ジオキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−５−（ピリジン−２−イル）−２−チエニル）カルバメート（２６４ｍｇ，０．４４５ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）溶液を室温で１時間撹拌した。反応液を炭酸カリウム水溶液で中和した後、酢酸エチルで２回抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して、７−｛１−［（２−アミノ−５−（ピリジン−２−イル）−３−チエニル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−２−シクロプロピル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−１，３−ジオン（１９２ｍｇ，８８％）を粗生成物として得た。この粗生成物（１９２ｍｇ，０．３８９ｍｍｏｌ）とトリクロロアセチルイソシアネート（０．０９３ｍＬ，０．７７８ｍｍｏｌ）を用い、実施例２９０と同様の操作を行い、ジイソプロピルエーテルで粉末にすることにより、表題化合物１１４ｍｇ（収率５５％）を得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）５３７［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３７３
７−｛１−［（２−アミノ−１−ベンゾチエン−３−イル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−２−シクロプロピル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−１，３−ジオン
2007013691.tif 000506
参考例５１で得られた２−アミノ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボン酸（８５．９ｍｇ，０．４４５ｍｍｏｌ）と参考例１９２で得られた２−シクロプロピル−７−（ピペリジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−１，３−ジオン二塩酸塩（１６２ｍｇ，０．４４５ｍｍｏｌ）を用い、実施例３１と同様の操作を行い、ジイソプロピルエーテルとヘキサンで粉末にすることにより、表題化合物１５５ｍｇ（収率７５％）を得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）４６７［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３７４
Ｎ−（３−｛［４−（２−シクロプロピル−１，３−ジオキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−１−ベンゾチエン−２−イル）尿素
2007013691.tif 000507
実施例３７３で得られた７−｛１−［（２−アミノ−１−ベンゾチエン−３−イル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−２−シクロプロピル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−１，３−ジオン（１５５ｍｇ，０．３３２ｍｍｏｌ）とトリクロロアセチルイソシアネート（０．０７９ｍＬ，０．６６４ｍｍｏｌ）を用い、実施例２９０と同様の操作を行い、ジイソプロピルエーテルで粉末にすることにより、表題化合物１０５ｍｇ（収率６２％）を得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）５１０［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３７５
ｔｅｒｔ−ブチル（３−｛［４−（２−シクロブチル−１，３−ジオキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−５−（ピリジン−２−イル）−２−チエニル）カルバメート
2007013691.tif 000508
参考例１９５で得られた２−シクロブチル−７−（ピペリジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−１，３−ジオン二塩酸塩（１６８ｍｇ，０．４４４ｍｍｏｌ）と参考例１０３で得られた２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−（ピリジン−２−イル）チオフェン−３−カルボン酸（１４２ｍｇ，０．４４４ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３１と同様の操作を行うことにより、表題化合物２７０ｍｇ（定量的）を油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）６０８［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３７６
Ｎ−（３−｛［４−（２−シクロブチル−１，３−ジオキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−５−（ピリジン−２−イル）−２−チエニル）尿素
2007013691.tif 000509
実施例３７５で得られたｔｅｒｔ−ブチル（３−｛［４−（２−シクロブチル−１，３−ジオキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−５−（ピリジン−２−イル）−２−チエニル）カルバメート（２７０ｍｇ，０．４４４ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）溶液を室温で１時間撹拌した。反応液を炭酸カリウム水溶液で中和した後、酢酸エチルで２回抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して、７−｛１−［（２−アミノ−５−（ピリジン−２−イル）−３−チエニル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−２−シクロブチル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−１，３−ジオン（１７８ｍｇ，７９％）を粗生成物として得た。この粗生成物（１７８ｍｇ，０．３５１ｍｍｏｌ）とトリクロロアセチルイソシアネート（０．０８４ｍＬ，０．７０１ｍｍｏｌ）を用い、実施例２９０と同様の操作を行い、ジイソプロピルエーテルで粉末にすることにより、表題化合物１０７ｍｇ（収率５５％）を得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）５５１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３７７
ｔｅｒｔ−ブチル（３−｛［４−（２−メチル−１，３−ジオキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−５−（ピリジン−２−イル）−２−チエニル）カルバメート
2007013691.tif 000510
参考例１９８で得られた２−メチル−７−（ピペリジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−１，３−ジオン二塩酸塩（１４６ｍｇ，０．４３２ｍｍｏｌ）と参考例１０３で得られた２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−（ピリジン−２−イル）チオフェン−３−カルボン酸（１３８ｍｇ，０．４３２ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３１と同様の操作を行うことにより、表題化合物２１１ｍｇ（収率８６％）を油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）５６８［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３７８
Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−｛［４−（２−メチル−１，３−ジオキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−５−（ピリジン−２−イル）−２−チエニル）尿素
2007013691.tif 000511
実施例３７７で得られたｔｅｒｔ−ブチル（３−｛［４−（２−メチル−１，３−ジオキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−５−（ピリジン−２−イル）−２−チエニル）カルバメート（２１１ｍｇ，０．３７０ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）溶液を室温で１時間撹拌した。反応液を炭酸カリウム水溶液で中和した後、酢酸エチルで２回抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して、７−｛１−［（２−アミノ−５−（ピリジン−２−イル）−３−チエニル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−２−メチル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−１，３−ジオン（１５１ｍｇ，８７％）を粗生成物として得た。この粗生成物（１５１ｍｇ，０．３２３ｍｍｏｌ）とイソシアン酸エチル（０．０７７ｍＬ，０．９６９ｍｍｏｌ）を用い、実施例１６６と同様の操作を行い、ジイソプロピルエーテルで粉末にすることにより、表題化合物１３２ｍｇ（収率７６％）を得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）５３９［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３７９
７−｛１−［（２−アミノ−１−ベンゾチエン−３−イル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−２−メチル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−１，３−ジオン
2007013691.tif 000512
参考例５１で得られた２−アミノ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボン酸（７７．７ｍｇ，０．４０２ｍｍｏｌ）と参考例１９８で得られた２−メチル−７−（ピペリジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−１，３−ジオン二塩酸塩（１３６ｍｇ，０．４０２ｍｍｏｌ）を用い、実施例３１と同様の操作を行うことにより、表題化合物１５８ｍｇ（収率９０％）を油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）４４１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３８０
Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−｛［４−（２−メチル−１，３−ジオキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−１−ベンゾチエン−２−イル）尿素
2007013691.tif 000513
実施例３７９で得られた７−｛１［（２−アミノ−１−ベンゾチエン−３−イル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−２−メチル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−１，３−ジオン（１５８ｍｇ，０．３５９ｍｍｏｌ）とイソシアン酸エチル（０．０８５ｍＬ，１．０８ｍｍｏｌ）を用い、実施例１６６と同様の操作を行い、ジイソプロピルエーテルで粉末にすることにより、表題化合物１２４ｍｇ（収率６８％）を得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）５１２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３８１
７−｛１−［（２−アミノ−１−ベンゾチエン−３−イル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−３−エチル−１−チア−３，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン
2007013691.tif 000514
参考例５１で得られた２−アミノ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボン酸（１２７ｍｇ，０．６５６ｍｍｏｌ）と参考例２０５で得られた３−エチル−７−（ピペリジン−４−イル）−１−チア−３，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン二塩酸塩（２４３ｍｇ，０．６５６ｍｍｏｌ）を用い、実施例３１と同様の操作を行い、ジイソプロピルエーテルとヘキサンで粉末にすることにより、表題化合物２８２ｍｇ（収率９１％）を得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）４７３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３８２
Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−｛［４−（３−エチル−２，４−ジオキソ−１−チア−３，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−１−ベンゾチエン−２−イル）尿素
2007013691.tif 000515
実施例３８１で得られた７−｛１−［（２−アミノ−１−ベンゾチエン−３−イル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−３−エチル−１−チア−３，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン（１３２ｍｇ，０．２７９ｍｍｏｌ）とイソシアン酸エチル（０．０６６ｍＬ，０．８３８ｍｍｏｌ）を用い、実施例１６６と同様の操作を行い、ジイソプロピルエーテルで粉末にすることにより、表題化合物１３６ｍｇ（収率８９％）を得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）５４４［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３８３
Ｎ−（３−｛［４−（３−エチル−２，４−ジオキソ−１−チア−３，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−１−ベンゾチエン−２−イル）尿素
2007013691.tif 000516
実施例３８１で得られた７−｛１−［（２−アミノ−１−ベンゾチエン−３−イル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−３−エチル−１−チア−３，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン（１４３ｍｇ，０．３０３ｍｍｏｌ）とトリクロロアセチルイソシアネート（０．０７２ｍＬ，０．６０５ｍｍｏｌ）を用い、実施例２９０と同様の操作を行い、ジイソプロピルエーテルで粉末にすることにより、表題化合物１２４ｍｇ（収率８０％）を得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）５１６［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３８４
７−｛１−［２−クロロ−６−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）イソニコチノイル］ピペリジン−４−イル｝−３，３−ジメチル−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン
2007013691.tif 000517
参考例２０６で得られた２−クロロ−６−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）イソニコチン酸（５００ｍｇ，１．９５ｍｍｏｌ）、参考例５３で得られた３，３−ジメチル−７−（ピペリジン−４−イル）−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン二塩酸塩（６６１ｍｇ，１．９５ｍｍｏｌ）を用い、実施例３１と同様の操作を行い、ジイソプロピルエーテルで粉末にすることにより、表題化合物５８５ｍｇ（収率６０％）を得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）５０５［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３８５
７−｛１−［２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−６−フェニルイソニコチノイル］ピペリジン−４−イル｝−３，３−ジメチル−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン
2007013691.tif 000518
実施例３８４で得られた７−｛１−［２−クロロ−６−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）イソニコチノイル］ピペリジン−４−イル｝−３，３−ジメチル−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン（１８０ｍｇ，０．３５６ｍｍｏｌ）とフェニルボロン酸（８６．９ｍｇ，０．７１３ｍｍｏｌ）を用い、参考例５６と同様の操作を行い、ジイソプロピルエーテルで粉末にすることにより、表題化合物１７４ｍｇ（収率８９％）を得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）５４７［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３８６
７−（１−｛［６−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−２，３’−ビピリジン−４−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−３，３−ジメチル−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン
2007013691.tif 000519
実施例３８４で得られた７−｛１−［２−クロロ−６−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）イソニコチノイル］ピペリジン−４−イル｝−３，３−ジメチル−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン（１５０ｍｇ，０．２９７ｍｍｏｌ）と３−ピリジンボロン酸（７３．０ｍｇ，０．５９４ｍｍｏｌ）を用い、参考例５６と同様の操作を行い、ジイソプロピルエーテルで粉末にすることにより、表題化合物１１２ｍｇ（収率６９％）を得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）５４８［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３８７
７−（１−｛［２−（４−メトキシピペリジン−１−イル）キノリン−４−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−３，３−ジメチル−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン
2007013691.tif 000520
実施例２９３で得られた７−｛１−［（２−ブロモキノリン−４−イル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−３，３−ジメチル−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン（１１８ｍｇ，０．２３６ｍｍｏｌ）と４−メトキシピペリジン塩酸塩（７１．５ｍｇ，０．４７２ｍｍｏｌ）を用い、実施例３０２と同様の操作を行い、ジイソプロピルエーテルとヘキサンで粉末にすることにより、表題化合物９６．８ｍｇ（収率７７％）を得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）５３５［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３８８
７−（１−｛［２−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカ−８−イル）キノリン−４−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−３，３−ジメチル−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン
2007013691.tif 000521
実施例２９３で得られた７−｛１−［（２−ブロモキノリン−４−イル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−３，３−ジメチル−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン（１３８ｍｇ，０．２７６ｍｍｏｌ）と１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（０．０７１ｍＬ，０．５５２ｍｍｏｌ）を用い、実施例３０２と同様の操作を行うことにより、表題化合物１５５ｍｇ（定量的）を油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）５６３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３８９
３，３−ジメチル−７−（１−｛［２−（４−オキソピペリジン−１−イル）キノリン−４−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン
2007013691.tif 000522
実施例３８８で得られた７−（１−｛［２−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカ−８−イル）キノリン−４−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−３，３−ジメチル−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン（１５５ｍｇ，０．２７６ｍｍｏｌ）に１規定塩酸（２ｍＬ）を加え、４０℃で１６時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、炭酸カリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１：１から０：１）で精製して、ジイソプロピルエーテルで粉末にすることにより表題化合物９５．５ｍｇ（収率６７％）を得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）５１９［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３９０
３，３−ジメチル−７−［１−（１−ナフトイル）ピペリジン−４−イル］−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン
2007013691.tif 000523
参考例５３で得られた３，３−ジメチル−７−（ピペリジン−４−イル）−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン二塩酸塩（１６７ｍｇ，０．４９２ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．２４ｍＬ，１．７２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に１−ナフトイルクロリド（１０３ｍｇ，０．５４１ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、炭酸カリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル）で精製後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１：１から０：１）で精製することにより、表題化合物１５０ｍｇ（収率７３％）を得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）４２１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３９１
７−［１−（１−ベンゾチエン−３−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−３，３−ジメチル−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン塩酸塩
2007013691.tif 000524
１−ベンゾチオフェン−３−カルボン酸（７８．７ｍｇ，０．４４２ｍｍｏｌ）と参考例５３で得られた３，３−ジメチル−７−（ピペリジン−４−イル）−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン二塩酸塩（１５０ｍｇ，０．４４２ｍｍｏｌ）を用い、実施例３１と同様の操作を行い、得られたフリー体に４規定塩化水素−酢酸エチル（０．２ｍＬ）を加え、ジイソプロピルエーテルで粉末にすることにより、表題化合物１６７ｍｇ（収率８１％）を得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）４２７［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３９２
３，３−ジメチル−７−［１−（１−ナフチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン
2007013691.tif 000525
参考例５３で得られた３，３−ジメチル−７−（ピペリジン−４−イル）−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン二塩酸塩（１２８ｍｇ，０．３７７ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．１８４ｍＬ，１．３２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液にナフタレン−１−スルホニルクロリド（９４．１ｍｇ，０．４１５ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、炭酸カリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル）で精製後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝３：１から０：１）で精製することにより、表題化合物９８．３ｍｇ（収率５７％）を得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）４５７［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３９３
７−［１−（１−ベンゾチエン−３−イルスルホニル）ピペリジン−４−イル］−３，３−ジメチル−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン
2007013691.tif 000526
参考例５３で得られた３，３−ジメチル−７−（ピペリジン−４−イル）−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン二塩酸塩（１５０ｍｇ，０．４４２ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．２１５ｍＬ，１．５５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に１−ベンゾチオフェン−３−スルホニルクロリド（１０３ｍｇ，０．４４２ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、炭酸カリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル）で精製することにより、表題化合物１８０ｍｇ（収率８８％）を得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）４６３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３９４
７−［１−（９−アントリルスルホニル）ピペリジン−４−イル］−３，３−ジメチル−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン塩酸塩
2007013691.tif 000527
参考例５３で得られた３，３−ジメチル−７−（ピペリジン−４−イル）−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン二塩酸塩（１５３ｍｇ，０．４５１ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．２２０ｍＬ，１．５８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液にアントラセン−９−スルホニルクロリド（１２５ｍｇ，０．４４１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、炭酸カリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル）で精製後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝３：１から１：１）で精製した。得られた油状物に４規定塩化水素−酢酸エチル（０．２ｍＬ）加え、ジイソプロピルエーテルで粉末にすることにより、表題化合物２７．７ｍｇ（収率１１％）を得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）５０７［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３９５
７−｛１−［（２−アミノ−５−（ピリジン−２−イル）−３−チエニル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−３，３−ジメチル−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン
2007013691.tif 000528
実施例１７８で得られた（３−｛［４−（３，３−ジメチル−１−オキソ−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−５−（ピリジン−２−イル）−２−チエニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７３７ｍｇ，１．３０ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（６ｍＬ）溶液を室温で１時間撹拌した。反応液を濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した後、酢酸エチルで２回抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して、ジイソプロピルエーテルで粉末にすることにより、表題化合物６０７ｍｇ（定量的）を得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）４６９［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３９６
Ｎ−（３−｛［４−（３，３−ジメチル−１−オキソ−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−５−（ピリジン−２−イル）−２−チエニル）尿素
2007013691.tif 000529
実施例３９５で得られた７−｛１−［（２−アミノ−５−（ピリジン−２−イル）−３−チエニル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−３，３−ジメチル−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン（１５０ｍｇ，０．３２０ｍｍｏｌ）とトリクロロアセチルイソシアネート（０．０７６ｍＬ，０．６４０ｍｍｏｌ）を用い、実施例２９０と同様の操作を行い、ジイソプロピルエーテルで粉末にすることにより、表題化合物１２４ｍｇ（収率７６％）を得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）５１２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３９７
Ｎ−（３−｛［４−（１，３−ジオキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−１−ベンゾチエン−２−イル）−Ｎ’−イソプロピル尿素
2007013691.tif 000530
参考例１９９で得られたエチル３−（２−アミノ−２−オキソエチル）−１’−［（２−｛［（イソプロピルアミノ）カルボニル］アミノ｝−１−ベンゾチエン−３−イル）カルボニル］−１，４’−ビピペリジン−３−カルボキシレート（１５７ｍｇ，０．２８２ｍｍｏｌ）を用い、実施例２０と同様の操作を行い、ジイソプロピルエーテルで粉末にすることにより表題化合物６２ｍｇ（収率４３％）を得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）５１２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３９８
７−｛１−［（２−ブロモ−１−ベンゾチエン−３−イル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−３，３−ジメチル−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン
2007013691.tif 000531
２−ブロモ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボン酸（３０６ｍｇ，１．１９ｍｍｏｌ）と参考例５３で得られた３，３−ジメチル−７−（ピペリジン−４−イル）−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン二塩酸塩（４０４ｍｇ，１．１９ｍｍｏｌ）を用い、実施例３１と同様の操作を行い、表題化合物４１３ｍｇ（収率６９％）を油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）５０５［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３９９
３，３−ジメチル−７−｛１−［（２−（ピリジン−３−イル）−１−ベンゾチエン−３−イル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン
2007013691.tif 000532
実施例３９８で得られた７−｛１−［（２−ブロモ−１−ベンゾチエン−３−イル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−３，３−ジメチル−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン（１００ｍｇ，０．１９８ｍｍｏｌ）と３−ピリジンボロン酸（４８．６ｍｇ，０．３９６ｍｍｏｌ）を用い、参考例５６と同様の操作を行い、ジイソプロピルエーテルで粉末にすることにより、表題化合物６５．７ｍｇ（収率６６％）を得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）５０４［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４００
Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−｛［４−（２−エチル−１−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−１−ベンゾチエン−２−イル）尿素の光学活性体（２種）
2007013691.tif 000533
実施例３２１で得られたＮ−エチル−Ｎ’−（３−｛［４−（２−エチル−１−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−１−ベンゾチエン−２−イル）尿素（ラセミ体、３８０ｍｇ）を高速液体クロマトグラフィー（カラム；ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ（５０ｍｍＩＤ×５００ｍｍＬ）、温度；３０℃、移動層；ヘキサン：エタノール＝１：１から１：４、流速；６０ｍＬ／ｍｉｎ、検出波長；２２０ｎｍ）を用いて分取して、表題の２化合物［保持時間小（１３９ｍｇ）と保持時間大（１３７ｍｇ）］を得た。
実施例４０１
１−エチル−３−（３−｛［４−（３−エチル−２−メチル−４−オキソ−１，３，７−トリアザスピロ［４．５］デカ−１−エン−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−１−ベンゾチエン−２−イル）尿素の光学活性体（２種）
2007013691.tif 000534
実施例２３３で得られた１−エチル−３−（３−｛［４−（３−エチル−２−メチル−４−オキソ−１，３，７−トリアザスピロ［４．５］デカ−１−エン−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−１−ベンゾチエン−２−イル）尿素（ラセミ体、１２５ｍｇ）を高速液体クロマトグラフィー（カラム；ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＤ（５０ｍｍＩＤ×５００ｍｍＬ）、温度；３０℃、移動層；ヘキサン：エタノール＝９：１、流速；６０ｍＬ／ｍｉｎ、検出波長；２２０ｎｍ）を用いて分取して、表題の２化合物［保持時間小（４５ｍｇ）と保持時間大（５０ｍｇ）］を得た。
実施例４０２
Ｎ−（３−｛［４−（１，３−ジオキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−１−ベンゾチエン−２−イル）−Ｎ’−プロピル尿素
2007013691.tif 000535
参考例２０７で得られたエチル３−（２−アミノ−２−オキソエチル）−１’−［（２−｛［（プロピルアミノ）カルボニル］アミノ｝−１−ベンゾチエン−３−イル）カルボニル］−１，４’−ビピペリジン−３−カルボキシレート（３５０ｍｇ，０．６２８ｍｍｏｌ）を用い、実施例２０と同様の操作を行い、ジイソプロピルエーテルで粉末にすることにより表題化合物９５ｍｇ（収率３０％）を得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）５１２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４０３
７−｛１−［（２−アミノ−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチエン−３−イル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−２−イソプロピル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−１，３−ジオン
2007013691.tif 000536
参考例１８７で得られた２−イソプロピル−７−（ピペリジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−１，３−ジオン二塩酸塩（５８５ｍｇ，１．６０ｍｍｏｌ）と参考例１３３で得られた２−アミノ−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボン酸（３３７ｍｇ，１．６０ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３１と同様の操作を行うことにより、表題化合物５３８ｍｇ（収率６９％）を油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）４８７［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４０４Ｎ−イソプロピル−Ｎ’−（３−｛［４−（２−イソプロピル−１，３−ジオキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチエン−２−イル）尿素
2007013691.tif 000537
実施例４０３で得られた７−｛１−［（２−アミノ−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチエン−３−イル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−２−イソプロピル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−１，３−ジオン（１５０ｍｇ，０．３０８ｍｍｏｌ）とイソシアン酸イソプロピル（０．０９１ｍＬ，０．９２５ｍｍｏｌ）を用い、実施例１６６と同様の操作を行い、ジイソプロピルエーテルで粉末にすることにより、表題化合物１３７ｍｇ（収率７８％）を得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）５７２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４０５
７−｛１−［（５−アセチル−２−アミノ−４−メチル−３−チエニル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−２−イソプロピル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−１，３−ジオン
2007013691.tif 000538
参考例１８７で得られた２−イソプロピル−７−（ピペリジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−１，３−ジオン二塩酸塩（３６４ｍｇ，０．９９４ｍｍｏｌ）と５−アセチル−２−アミノ−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸（１９８ｍｇ，０．９９４ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３１と同様の操作を行うことにより、表題化合物３４８ｍｇ（収率７４％）を油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）４７５［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４０６
Ｎ−（５−アセチル−３−｛［４−（２−イソプロピル−１，３−ジオキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−４−メチル−２−チエニル）−Ｎ’−エチル尿素
2007013691.tif 000539
実施例４０５で得られた７−｛１−［（５−アセチル−２−アミノ−４−メチル−３−チエニル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−２−イソプロピル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−１，３−ジオン（１３２ｍｇ，０．２７８ｍｍｏｌ）とイソシアン酸エチル（０．０６６ｍＬ，０．８３４ｍｍｏｌ）を用い、実施例１６６と同様の操作を行い、ジイソプロピルエーテルで粉末にすることにより、表題化合物９５ｍｇ（収率６２％）を得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）５４６［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４０７
７−｛１−［（２−アミノ−１−ベンゾチエン−３−イル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−３−（３−メトキシプロピル）−２−メチル−１，３，７−トリアザスピロ［４．５］デカ−１−エン−４−オン
2007013691.tif 000540
参考例２０８で得られたｔｅｒｔ−ブチル４−［３−（３−メトキシプロピル）−２−メチル−４−オキソ−１，３，７−トリアザスピロ［４．５］デカ−１−エン−７−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（１．０３ｇ，２．４４ｍｍｏｌ）を用いて、参考例５３と実施例３１と同様の操作を順次行うことにより、表題化合物０．４７ｇ（収率３９％）を油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）４９８［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４０８
Ｎ−エチル−Ｎ’−［３−（｛４−［３−（３−メトキシプロピル）−２−メチル−４−オキソ−１，３，７−トリアザスピロ［４．５］デカ−１−エン−７−イル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−１−ベンゾチエン−２−イル］尿素
2007013691.tif 000541
実施例４０７で得られた７−｛１−［（２−アミノ−１−ベンゾチエン−３−イル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−３−（３−メトキシプロピル）−２−メチル−１，３，７−トリアザスピロ［４．５］デカ−１−エン−４−オン（０．４７ｇ，０．９４５ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１６６と同様の操作を行うことにより、表題化合物３２６ｍｇ（収率６０％）を油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）５６９［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４０９
Ｎ−イソプロピル−Ｎ’−（３−｛［４−（１−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−１−ベンゾチエン−２−イル）尿素
2007013691.tif 000542
実施例２１９で得られた（３−｛［４−（１−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−１−ベンゾチエン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４２３ｍｇ，０．８２５ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（４ｍＬ）溶液を室温で１時間撹拌した。反応液を炭酸カリウム水溶液で中和した後、酢酸エチルで２回抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して、７−｛１−［（２−アミノ−１−ベンゾチエン−３−イル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン（０．３４ｇ，０．８２５ｍｍｏｌ）を粗生成物として得た。この粗生成物（０．３４ｇ，０．８２５ｍｍｏｌ）とイソシアン酸イソプロピル（０．１６ｍＬ，１．６５ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１６６と同様の操作を行うことにより、表題化合物２５１ｍｇ（収率６１％）を油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）４９８［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４１０
７−｛１−［（２−アミノ−１−ベンゾチエン−３−イル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−３−メチル−１−オキサ−３，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン
2007013691.tif 000543
参考例２１０で得られた３−メチル−７−（ピペリジン−４−イル）−１−オキサ−３，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン二塩酸塩（０．７２ｇ，２．１２ｍｍｏｌ）と参考例５１で得られた２−アミノ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボン酸（０．４１ｇ，２．１２ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３１と同様の操作を行うことにより表題化合物０．７９ｇ（収率８４％）を油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）４４３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４１１
Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−｛［４−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−オキサ−３，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−１−ベンゾチエン−２−イル）尿素
2007013691.tif 000544
実施例４１０で得られた７−｛１−［（２−アミノ−１−ベンゾチエン−３−イル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−３−メチル−１−オキサ−３，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン（３９５ｍｇ，０．８９３ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１６６と同様の操作を行うことにより、表題化合物３２２ｍｇ（収率７０％）を油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）５１４［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４１２
Ｎ−イソプロピル−Ｎ’−（３−｛［４−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−オキサ−３，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−１−ベンゾチエン−２−イル）尿素
2007013691.tif 000545
実施例４１０で得られた７−｛１−［（２−アミノ−１−ベンゾチエン−３−イル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−３−メチル−１−オキサ−３，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン（３９５ｍｇ，０．８９３ｍｍｏｌ）とイソシアン酸イソプロピル（０．１５ｍＬ，１．７９ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１６６と同様の操作を行うことにより、表題化合物２７４ｍｇ（収率５８％）を油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）５２８［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４１３
Ｎ−（３−｛［４−（３，３−ジメチル−１−オキソ−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−１−ベンゾチエン−２−イル）−Ｎ’−（２−イソプロポキシエチル）尿素
2007013691.tif 000546
実施例３１で得られた７−｛１−［（２−アミノ−１−ベンゾチエン−３−イル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−３，３−ジメチル−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン（０．５４ｇ，１．２３ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．２６ｍＬ，１．８４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に、室温でクロロギ酸４−ニトロフェニル（０．３７ｇ，１．８４ｍｍｏｌ）を加え、３０分間撹拌した後、２−イソプロポキシエタンアミン（０．３１ｍＬ，２．４６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５分間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して、得られた、塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝２：３から１：３）で精製して、表題化合物１４４ｍｇ（収率２０％）を得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）５７１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４１４
７−｛１−［（２−アミノ−１−ベンゾチエン−３−イル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−３−エチル−１−メチル−１，３，７−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン
2007013691.tif 000547
参考例２１２で得られた３−エチル−１−メチル−７−（ピペリジン−４−イル）−１，３，７−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン二塩酸塩（０．５０ｇ，１．３７ｍｍｏｌ）と参考例５１で得られた２−アミノ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボン酸（２６４ｍｇ，１．３７ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３１と同様の操作を行うことにより表題化合物０．５７ｇ（収率８８％）を油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）４７０［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４１５
Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−｛［４−（３−エチル−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，７−トリアザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−１−ベンゾチエン−２−イル）尿素
2007013691.tif 000548
実施例４１４で得られた７−｛１−［（２−アミノ−１−ベンゾチエン−３−イル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−３−エチル−１−メチル−１，３，７−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン（０．５７ｇ，１．２１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１６６と同様の操作を行うことにより、表題化合物４６１ｍｇ（収率７０％）を油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）５４１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４１６
Ｎ−（３−｛［４−（３−エチル−２−メチル−４−オキソ−１，３，７−トリアザスピロ［４．５］デカ−１−エン−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−１−ベンゾチエン−２−イル）−Ｎ’−メチル尿素
2007013691.tif 000549
実施例２３２で得られた（３−｛［４−（３−エチル−２−メチル−４−オキソ−１，３，７−トリアザスピロ［４．５］デカ−１−エン−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−１−ベンゾチエン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．８７ｇ，１．５７ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸溶液（１０ｍＬ）を室温で３０分間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した後、酢酸エチルで２回抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して、７−｛１−［（２−アミノ−１−ベンゾチエン−３−イル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−３−エチル−２−メチル−１，３，７−トリアザスピロ［４．５］デカ−１−エン−４−オン（０．７１ｇ，１．５７ｍｍｏｌ）を粗生成物として得た。
（ＥＩ（ｐｏｓ）４５４［Ｍ＋Ｈ］＋）この粗生成物（０．７１ｇ，１．５７ｍｍｏｌ）とイソシアン酸メチル（０．１８ｍＬ，３．１４ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１６６と同様の操作を行うことにより、表題化合物４２６ｍｇ（収率５３％）を油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）５１１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４１７
７−｛１−［（２−アミノ−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチエン−３−イル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−３−エチル−１−チア−３，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン
2007013691.tif 000550
参考例１３３で得られた２−アミノ−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボン酸（１４３ｍｇ，０．６７５ｍｍｏｌ）と参考例２０５で得られた３−エチル−７−（ピペリジン−４−イル）−１−チア−３，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン二塩酸塩（２５０ｍｇ，０．６７５ｍｍｏｌ）を用い、実施例３１と同様の操作を行い、ジイソプロピルエーテルとヘキサンで粉末にすることにより、表題化合物２６５ｍｇ（収率８０％）を得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）４９１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４１８
Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−｛［４−（３−エチル−２，４−ジオキソ−１−チア−３，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチエン−２−イル）尿素
2007013691.tif 000551
実施例４１７で得られた７−｛１−［（２−アミノ−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチエン−３−イル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−３−エチル−１−チア−３，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン（１５０ｍｇ，０．３０６ｍｍｏｌ）とイソシアン酸エチル（０．１２１ｍＬ，１．５３ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１６６と同様の操作を行い、ジイソプロピルエーテルで粉末にすることにより、表題化合物９０ｍｇ（収率５３％）を得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）５６２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４１９
７−｛１−［（２−アミノ−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチエン−３−イル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−オキサ−３，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン
2007013691.tif 000552
参考例１３３で得られた２−アミノ−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボン酸（２１２ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）と参考例２１３で得られた３−ｔｅｒｔ−ブチル−７−（ピペリジン−４−イル）−１−オキサ−３，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン二塩酸塩（３８３ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）を用い、実施例３１と同様の操作を行い、ジイソプロピルエーテルとヘキサンで粉末にすることにより、表題化合物３７３ｍｇ（収率７４％）を得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）５０３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４２０
Ｎ−（３−｛［４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−２，４−ジオキソ−１−オキサ−３，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチエン−２−イル）−Ｎ’−エチル尿素
2007013691.tif 000553
実施例４１９で得られた７−｛１−［（２−アミノ−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチエン−３−イル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−オキサ−３，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン（２００ｍｇ，０．３９８ｍｍｏｌ）とイソシアン酸エチル（０．１５７ｍＬ，１．９９ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１６６と同様の操作を行い、ジイソプロピルエーテルで粉末にすることにより、表題化合物１２４ｍｇ（収率５４％）を得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）５７４［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４２１
７−｛１−［（２−アミノ−１−ベンゾチエン−３−イル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−２，３−ジメチル−１，３，７−トリアザスピロ［４．５］デカ−１−エン−４−オン
2007013691.tif 000554
参考例２１４で得られたｔｅｒｔ−ブチル４−（２，３−ジメチル−４−オキソ−１，３，７−トリアザスピロ［４．５］デカ−１−エン−７−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．４９ｇ，１．３５ｍｍｏｌ）を用いて、参考例５３と実施例３１と同様の操作を順次行うことにより、表題化合物０．２５ｇ（収率４２％）を油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）４４０［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４２２
Ｎ−（３−｛［４−（２，３−ジメチル−４−オキソ−１，３，７−トリアザスピロ［４．５］デカ−１−エン−７−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−１−ベンゾチエン−２−イル）−Ｎ’−エチル尿素
2007013691.tif 000555
実施例４２１で得られた７−｛１−［（２−アミノ−１−ベンゾチエン−３−イル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−２，３−ジメチル−１，３，７−トリアザスピロ［４．５］デカ−１−エン−４−オン（０．２５ｇ，０．５６９ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１６６と同様の操作を行うことにより、表題化合物０．２３ｇ（収率８０％）を油状物として得た。
ＥＩ（ｐｏｓ）５１１［Ｍ＋Ｈ］＋
実験例１
以下の方法により、本発明化合物のＡＣＣ１阻害作用を評価した。
（１）ヒトＡＣＣ１遺伝子のクローニングと組換えバキュロウイルスの調製
ヒトＡＣＣ１遺伝子は、ヒト肝臓ｃＤＮＡライブラリー（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ社）を鋳型とし、以下に示すＰｒｉｍｅｒ  １およびＰｒｉｍｅｒ  ２を用いたＰＣＲによりクローニングした。Ｐｒｉｍｅｒ１およびＰｒｉｍｅｒ２は、ヒトＡＣＣ１遺伝子の塩基配列（Ｇｅｎｂａｎｋ  Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ  Ｕ１９８２２）情報より、ＳａｌＩ、ＮｏｔＩ制限酵素認識配列を加えて作製した。
Ｐｒｉｍｅｒ  １  ５’  ＡＡＡＡＧＴＣＧＡＣＣＣＡＣＣＡＴＧＧＡＴＧＡＡＣＣＴＴＣＴＣＣＣＴＴＧＧＣＣＣ
Ｐｒｉｍｅｒ  ２  ５’  ＡＡＡＡＧＣＧＧＣＣＧＣＣＴＡＣＧＴＡＧＡＡＧＧＧＧＡＧＴＣＣＡＴＡＧＴＧ
ＰＣＲはＰｙｒｏｂｅｓｔ  ＤＮＡ  ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ（タカラバイオ株式会社）を用いて実施した。得られたＰＣＲ産物をｐＴ７  Ｂｌｕｅ  ｖｅｃｔｏｒ（Ｎｏｖａｇｅｎ社）にクローニングし、塩基配列を確認後、制限酵素ＳａｌＩ、ＮｏｔＩで消化した。得られるＤＮＡ断片を、制限酵素ＳａｌＩ、ＮｏｔＩで消化したｐＦＡＳＴ−ＢａｃＨＴｃ（インビトロジェン社）へ挿入し、発現プラスミドＡＣＣ１／ｐＦＡＳＴ−ＢａｃＨＴｃを作製した。
該発現プラスミドおよびＢＡＣ−ＴＯ−ＢＡＣ  Ｂａｃｕｌｏｖｉｒｕｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍ（インビトロジェン社）を用いて、組換えバキュロウイルスのウイルスストックＢＡＣ−ＡＣＣ１を調製した。
（２）ＡＣＣ１タンパクの調製
ＳＦ−９細胞（インビトロジェン社）を昆虫細胞用培地（１０％ウシ胎児血清（トレース社）、５０ｍｇ／Ｌ  Ｇｅｎｔａｍｉｃｉｎ（インビトロジェン社）、０．１％  Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ−６８（インビトロジェン社）を含むＳｆ−９００ＩＩＳＦＭ培地（インビトロジェン社））１Ｌに１×１０６ｃｅｌｌｓ／ｍＬとなるように播種し、２Ｌ容マイヤーを用いて２７℃、１００ｒｐｍで振盪培養した。
培養２４時間後に組換えバキュロウイルスＢＡＣ−ＡＣＣ１を１０ｍＬ添加し、さらに３日間の培養を行った。培養液を１０００×ｇで５分間遠心分離し、ウィルス感染細胞を得た。該細胞をリン酸生理緩衝液（インビトロジェン社）で洗浄して同条件で遠心分離後、得られる細胞を−８０℃で凍結保存した。
凍結保存した細胞を氷中で融解後、Ｃｏｍｐｌｅｔｅ  Ｐｒｏｔｅａｓｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ（ベーリンガー社）を添加した１０％  Ｇｌｙｃｅｒｏｌ、０．１３Ｍ  ＮａＣｌ、１ｍＡ  ＥＤＴＡ、２５ｍＭ  Ｓｏｄｉｕｍβ−Ｇｌｙｃｅｒｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ、１ｍＭ  Ｓｏｄｉｕｍ  Ｏｒｔｈｏｖａｎａｄａｔｅを含む２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．５）１００ｍＬに懸濁した。得られる懸濁液をポリトロンホモジナイザー（キネマティカ社）を用いて２０，０００ｒｐｍ，３０秒の条件で３回ホモジナイズした。得られる細胞破砕液を１８５７００×ｇ，５０分間の遠心分離により清澄化後、０．４５μｍフィルターを用いたろ過を行った。ろ過液をＮｉ−ＮＴＡ  Ｓｕｐｅｒ  Ｆｌｏｗ  Ｇｅｌ（キアゲン社）１２ｍＬを詰めたカラムに流速約５ｍＬ／ｍｉｎで通した。カラムを緩衝液Ａ（０．３Ｍ  ＮａＣｌを含む５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５））で洗浄し、更に２０ｍＭ  Ｉｍｉｄａｚｏｌｅを含む緩衝液Ａで洗浄した後、１００ｍＭ  Ｉｍｉｄａｚｏｌｅを含む緩衝液Ａで溶出した。溶出液を分画分子量３０Ｋのビバスピン２０（ビバサイエンス社）で濃縮した。得られる濃縮液を１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２ｍＭ  Ｄｉｔｈｉｏｔｈｒｅｉｔｏｌ、１０ｍＭ  Ｔｒｉｐｏｔａｓｓｉｕｍ  Ｃｉｔｒａｔｅ、０．３Ｍ  ＮａＣｌを含む５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）で平衡化したＳｅｐｈａｄｅｘＧ−２５（アマシャムバイオサイエンス社）３５８ｍＬを用いて透析した。透析内液を分画分子量３０Ｋのビバスピン２０（ビバサイエンス社）で濃縮した後、濃縮液を０．２２μｍフィルターでろ過し、ＡＣＣ１を得た。得られたＡＣＣ１は−８０℃で凍結保存した。
（３）ＡＣＣ１阻害活性の測定
上記（２）で得られたＡＣＣ１（０．９３ｍｇ／ｍｌ）を酵素反応用緩衝液（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５），１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２，１０ｍＭ  Ｔｒｉｐｏｔｔａｓｉｕｍ  Ｃｉｔｒａｔｅ，２ｍＭ  Ｄｉｔｈｉｏｔｈｒｅｉｔｏｌ，０．７５ｍｇ／ｍｌ  Ｆａｔｔｙ  ａｃｉｄ  ｆｒｅｅ  ＢＳＡ）で８μｇ／ｍｌの濃度に希釈後、３８４ｗｅｌｌ  ａｓｓａｙ  ｐｌａｔｅ（Ｎｕｎｃ  ２６５１９６）の各ウェルに１０μｌずつ添加した。
以後、後述の実験例２−（３）と同様にして、ＡＣＣ１阻害率（％）を求め、ＩＣ５０値を算出した。
結果を表８に示す。
【表８】
2007013691.tif 000556
2007013691.tif 000557
表８に示されるように、本発明化合物は、優れたＡＣＣ１阻害作用を有する。
実験例２
以下の方法により、本発明化合物のＡＣＣ２阻害作用を評価した。
（１）ヒトＡＣＣ２遺伝子のクローニングと組換えバキュロウイルスの調製
ヒトＡＣＣ２遺伝子は、ヒト骨格筋ｃＤＮＡライブラリー（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ社）を鋳型とし、以下に示すＰｒｉｍｅｒ  １およびＰｒｉｍｅｒ  ２を用いたＰＣＲによりクローニングした。Ｐｒｉｍｅｒ１およびＰｒｉｍｅｒ  ２は、ヒトＡＣＣ２遺伝子の塩基配列（Ｇｅｎｂａｎｋ  Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ  Ｕ８９３４４）情報より、ＳａｌＩ、ＸｂａＩ制限酵素認識配列を加えて作製した。
Ｐｒｉｍｅｒ  １  ５’  ＡＡＡＡＧＴＣＧＡＣＣＣＡＣＣＡＴＧＧＴＣＴＴＧＣＴＴＣＴＴＴＧＴＣＴＡＴＣＴＴＧ
Ｐｒｉｍｅｒ  ２  ５’  ＴＴＴＴＴＣＴＡＧＡＴＣＡＧＧＴＡＧＡＧＧＣＣＧＧＧＣＴＧＴＣＣＡＴＧ
ＰＣＲはＰｙｒｏｂｅｓｔ  ＤＮＡ  ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ（タカラバイオ株式会社）を用いて実施した。得られたＰＣＲ産物をｐＴ７  Ｂｌｕｅ  ｖｅｃｔｏｒ（Ｎｏｖａｇｅｎ社）にクローニングし、塩基配列を確認後、制限酵素ＳａｌＩ、ＸｂａＩで消化した。得られるＤＮＡ断片を、制限酵素ＳａｌＩ、ＸｂａＩで消化したｐＦＡＳＴ−ＢａｃＨＴａ（インビトロジェン社）へ挿入し、発現プラスミドＡＣＣ２／ｐＦＡＳＴ−ＢａｃＨＴａを作製した。
該発現プラスミドを鋳型とし、以下に示すＰｒｉｍｅｒ  ３およびＰｒｉｍｅｒ  ４を用いたＰＣＲにより、ミトコンドリア移行配列を除去したＡＣＣ２を発現させるためのプラスミドを作製した。
Ｐｒｉｍｅｒ  ３  ５’  ＣＣＡＧＧＴＣＧＡＣＣＣＧＣＣＡＡＣＧＧＧＡＣＴＧＧＧＡＣＡＣＡＡＧＧ
Ｐｒｉｍｅｒ  ４  ５’  ＣＧＣＡＣＴＣＴＣＡＧＴＴＴＣＣＣＧＧＡＴＴＣＣＣ
ＰＣＲはＰｙｒｏｂｅｓｔ−ＤＮＡ  ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ（タカラバイオ株式会社）を用いて実施した。得られたＰＣＲ産物をｐＴ７Ｂｌｕｅ  ｖｅｃｔｏｒ（Ｎｏｖａｇｅｎ）にクローニングし、塩基配列を確認後、制限酵素ＳａｌＩ、ＡｆｌＩＩで消化した。得られるＤＮＡ断片を、制限酵素ＳａｌＩ、ＡｆｌＩＩで消化したｐＦＡＳＴ−ＢａｃＨＴａ（インビトロジェン社）へ挿入し、発現プラスミドＡＣＣ２ｍｉｔｏ７／ｐＦＡＳＴ−ＢａｃＨＴａを作製した。
該発現プラスミドおよびＢＡＣ−ＴＯ−ＢＡＣ  Ｂａｃｕｌｏｖｉｒｕｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍ（インビトロジェン社）を用いて、組換えバキュロウイルスのウイルスストックＢＡＣ−ＡＣＣ２（Ｎ  ｔｅｒｍｉｎａｌ  ｄｅｌｅｔｉｏｎ（以下Ｎｄ））を調製した。
（２）ＡＣＣ２（Ｎｄ）タンパクの調製
ＳＦ−９細胞（インビトロジェン社）を昆虫細胞用培地（１０％ウシ胎児血清（トレース社）、５０ｍｇ／Ｌ  Ｇｅｎｔａｍｉｃｉｎ（インビトロジェン社）、０．１％  Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ−６８（インビトロジェン社）を含むＳｆ−９００ＩＩＳＦＭ培地（インビトロジェン社））２Ｌに０．５×１０６ｃｅｌｌｓ／ｍＬとなるように播種し、Ｗａｖｅバイオリアクター（Ｗａｖｅ社）を用いて２７℃、２０ｒｐｍ、揺動角度６度、酸素濃度３０％で振盪培養した。
培養４日目に３Ｌの昆虫細胞用培地を加え揺動角度を８度にし、さらに培養を行った。培養５日目に組換えバキュロウイルスＢＡＣ−ＡＣＣ２（Ｎｄ）を１００ｍＬ添加し、さらに昆虫細胞用培地５Ｌを加え、揺動角度を１１度として３日間の培養を行った。培養液を１０００×ｇで１０分間遠心分離し、ウィルス感染細胞を得た。該細胞をリン酸生理緩衝液（インビトロジェン社）で洗浄して同条件で遠心分離後、得られる細胞を−８０℃で凍結保存した。
凍結保存した細胞を氷中で融解後、Ｃｏｍｐｌｅｔｅ  Ｐｒｏｔｅａｓｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ（ベーリンガー社）を添加した１０％  Ｇｌｙｃｅｒｏｌ、０．１３Ｍ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、２５ｍＭ  Ｓｏｄｉｕｍβ−Ｇｌｙｃｅｒｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ、１ｍＭ  Ｓｏｄｉｕｍ  Ｏｒｔｈｏｖａｎａｄａｔｅを含む２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．５）９００ｍＬに懸濁した。得られる懸濁液をポリトロンホモジナイザー（キネマティカ社）を用いて２０，０００ｒｐｍ，３０秒の条件で３回ホモジナイズした。得られる細胞破砕液を３１０００×ｇ，６０分間の遠心分離により清澄化後、０．４５μｍフィルターを用いたろ過を行った。ろ過液をＮｉ−ＮＴＡ  Ｓｕｐｅｒ  Ｆｌｏｗ  Ｇｅｌ（キアゲン社）６０ｍＬを詰めたカラムに流速約５ｍＬ／ｍｉｎで通した。カラムを緩衝液Ａ（０．３Ｍ  ＮａＣｌを含む５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５））で洗浄し、更に２０ｍＭ  Ｉｍｉｄａｚｏｌｅを含む緩衝液Ａで洗浄した後、１００ｍＭ  Ｉｍｉｄａｚｏｌｅを含む緩衝液Ａで溶出した。溶出液を分画分子量３０Ｋのビバスピン２０（ビバサイエンス社）で濃縮した。得られる濃縮液を１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２ｍＭ  Ｄｉｔｈｉｏｔｈｒｅｉｔｏｌ、１０ｍＭ  Ｔｒｉｐｏｔａｓｓｉｕｍ  Ｃｉｔｒａｔｅ、０．３Ｍ  ＮａＣｌを含む５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）に対して透析した。透析内液を０．２２μｍフィルターでろ過し、ＡＣＣ２（Ｎｄ）を得た。得られたＡＣＣ２（Ｎｄ）は−８０℃で凍結保存した。
（３）ＡＣＣ２阻害活性の測定
上記（２）で得られたＡＣＣ２（Ｎｄ）（１．１ｍｇ／ｍｌ）を酵素反応用緩衝液（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５），１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２，１０ｍＭ  Ｔｒｉｐｏｔｔａｓｉｕｍ  Ｃｉｔｒａｔｅ，２ｍＭ  Ｄｉｔｈｉｏｔｈｒｅｉｔｏｌ，０．７５ｍｇ／ｍｌ  Ｆａｔｔｙ  ａｃｉｄ  ｆｒｅｅ  ＢＳＡ）で６．４μｇ／ｍｌの濃度に希釈後、３８４ｗｅｌｌ  ａｓｓａｙ  ｐｌａｔｅ（Ｎｕｎｃ  ２６５１９６）の各ウェルに１０μｌずつ添加した。ついで、各ウェルに、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解した試験化合物を酵素反応用緩衝液で希釈した溶液５μｌずつを添加し、３０℃で６０分間インキュベーションした。ついで、各ウェルに、基質溶液（５０ｍＭ  ＫＨＣＯ３，２００μＭ  ＡＴＰ，２００μＭ  Ａｃｅｔｙｌ−ＣｏＡ）５μｌずつを添加し、３０℃で２０分間反応させた（試験化合物添加群）。
また、試験化合物を添加しない以外、上記と同様の反応を行った（試験化合物非添加群）。さらに、試験化合物およびＡｃｅｔｙｌ−ＣｏＡを添加しない以外、上記と同様の反応を行った（コントロール群）。
このようにして得られる各反応液にマラカイトグリーン液５μｌずつを添加し攪拌することにより反応を停止させた。得られる反応液を室温で２０分間放置した後、ｗａｌｌａｃ１４２０（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ社）を用いて吸光度（６２０ｎｍ）を測定した。なお、前記マラカイトグリーン液は、Ａ液（０．１２％マラカイトグリーン溶液。５Ｎ  Ｈ２ＳＯ４で調製、遮光し４℃で保存）、Ｂ液（７．５％アンモニウムモリブデート水溶液。用時調製）およびＣ液（１１％  Ｔｗｅｅｎ  ２０水溶液。室温保存）を、Ａ液：Ｂ液：Ｃ液＝１００：２５：２の割合（容積比）で混合することにより調製した。
ついで、ＡＣＣ２阻害率（％）を計算式：
（１−（試験化合物添加群の吸光度−コントロール群の吸光度）÷（試験化合物非添加群の吸光度−コントロール群の吸光度））×１００
により求め、ＩＣ５０値を算出した。
結果を表９に示す。
【表９】
2007013691.tif 000558
2007013691.tif 000559
表９に示されるように、本発明化合物は、優れたＡＣＣ２阻害作用を有する。
実験例３
実験例１と同様にして、本発明化合物のＡＣＣ１阻害作用を評価した。その結果、実施例３６、１７９、１８４、１８７、１９０、２９０、２９１、３１８、３１９、３２４、３５０、３５４、３５７、４００、４０１および４２０の化合物は、１００ｎＭ以下のＩＣ５０値を示した。
実験例４
実験例２と同様にして、本発明化合物のＡＣＣ２阻害作用を評価した。その結果、実施例３６、１７９、１９０、３１８、３１９および４２０の化合物は、１０ｎＭ以下のＩＣ５０値を示した。
製剤例１（カプセルの製造）
１）実施例１の化合物                                    ３０ｍｇ
２）微粉末セルロース                                    １０ｍｇ
３）乳糖                                                １９ｍｇ
４）ステアリン酸マグネシウム                              １ｍｇ
計６０ｍｇ
１）、２）、３）および４）を混合して、ゼラチンカプセルに充填する。
製剤例２（錠剤の製造）
１）実施例１の化合物                                    ３０ｇ
２）乳糖                                                ５０ｇ
３）トウモロコシデンプン                                １５ｇ
４）カルボキシメチルセルロースカルシウム                ４４ｇ
５）ステアリン酸マグネシウム                              １ｇ
１０００錠  計１４０ｇ
１）、２）、３）の全量および３０ｇの４）を水で練合し、真空乾燥後、整粒を行う。
この整粒末に１４ｇの４）および１ｇの５）を混合し、打錠機により打錠する。このようにして、１錠あたり実施例１の化合物３０ｍｇを含有する錠剤１０００錠を得る。
【産業上の利用可能性】
【０００６】
本発明化合物は、ＡＣＣ（アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ）阻害作用を有し、肥満症、糖尿病、高血圧症、高脂血症、心不全、糖尿病性合併症、メタボリックシンドローム、筋肉減少症等の予防・治療に有用である。
本出願は、日本で出願された特願２００５−２２１９５９および特願２００６−１５９１１７を基礎としており、それらの内容は本明細書にすべて包含されるものである。
［配列表］
2007013691.tif 000560
2007013691.tif 000561
2007013691.tif 000562
【国際調査報告】
2007013691.tif 000569
2007013691.tif 000570
2007013691.tif 000571
2007013691.tif 000572
2007013691.tif 000573
2007013691.tif 000574
2007013691.tif 000575
2007013691.tif 000576
2007013691.tif 000577
2007013691.tif 000578