【手続補正書】
【提出日】令和1年8月23日(2019.8.23)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象におけるＰＣＳＫ９遺伝子の発現を阻害する方法であって、二本鎖リボ核酸（ＲＮＡｉ）剤を約２５ｍｇ〜約８００ｍｇの単回一定用量で前記対象に投与するステップを含み、ここで前記二本鎖ＲＮＡｉ剤は二本鎖領域を形成するセンス鎖およびアンチセンス鎖を含み、前記アンチセンス鎖は、ヌクレオチド配列５’−ＡＣＡＡＡＡＧＣＡＡＡＡＣＡＧＧＵＣＵＡＧＡＡ−３’（配列番号６８５）を含み、かつ前記センス鎖は、ヌクレオチド配列５’−ＣＵＡＧＡＣＣＵＧＵＴＵＵＧＣＵＵＵＵＧＵ−３’（配列番号６８６）を含み、前記センス鎖のヌクレオチドの実質的すべておよび前記アンチセンス鎖のヌクレオチドの実質的すべては修飾ヌクレオチドであり、それにより前記対象における前記ＰＣＳＫ９遺伝子の発現を阻害する方法における使用のための、医薬組成物。
【請求項２】
対象における低密度リポタンパク質（ＬＤＬｃ）のレベルを低下させる方法であって、二本鎖リボ核酸（ＲＮＡｉ）剤を約２５ｍｇ〜約８００ｍｇの一定用量で前記対象に投与するステップを含み、ここで前記二本鎖ＲＮＡｉ剤は二本鎖領域を形成するセンス鎖およびアンチセンス鎖を含み、前記アンチセンス鎖は、ヌクレオチド配列５’−ＡＣＡＡＡＡＧＣＡＡＡＡＣＡＧＧＵＣＵＡＧＡＡ−３’（配列番号６８５）を含み、かつ前記センス鎖は、ヌクレオチド配列５’−ＣＵＡＧＡＣＣＵＧＵＴＵＵＧＣＵＵＵＵＧＵ−３’（配列番号６８６）を含み、前記センス鎖のヌクレオチドの実質的すべておよび前記アンチセンス鎖のヌクレオチドの実質的すべては修飾ヌクレオチドであり、それにより前記対象におけるＬＤＬｃのレベルを低下させる方法における使用のための、医薬組成物。
【請求項３】
ＰＣＳＫ９の発現における減少から利益を受けることになる障害を有する対象を治療する方法であって、二本鎖リボ核酸（ＲＮＡｉ）剤を約２５ｍｇ〜約８００ｍｇの一定用量で前記対象に投与するステップを含み、ここで前記二本鎖ＲＮＡｉ剤は二本鎖領域を形成するセンス鎖およびアンチセンス鎖を含み、前記アンチセンス鎖は、ヌクレオチド配列５’−ＡＣＡＡＡＡＧＣＡＡＡＡＣＡＧＧＵＣＵＡＧＡＡ−３’（配列番号６８５）を含み、かつ前記センス鎖は、ヌクレオチド配列５’−ＣＵＡＧＡＣＣＵＧＵＴＵＵＧＣＵＵＵＵＧＵ−３’（配列番号６８６）を含み、前記センス鎖のヌクレオチドの実質的すべておよび前記アンチセンス鎖のヌクレオチドの実質的すべては修飾ヌクレオチドであり、それによりＰＣＳＫ９の発現における減少から利益を受けることになる障害を有する前記対象を治療する方法における使用のための、医薬組成物。
【請求項４】
高脂血症を有する対象を治療する方法であって、二本鎖リボ核酸（ＲＮＡｉ）剤を約２５ｍｇ〜約８００ｍｇの一定用量で前記対象に投与するステップを含み、ここで前記二本鎖ＲＮＡｉ剤は二本鎖領域を形成するセンス鎖およびアンチセンス鎖を含み、前記アンチセンス鎖は、ヌクレオチド配列５’−ＡＣＡＡＡＡＧＣＡＡＡＡＣＡＧＧＵＣＵＡＧＡＡ−３’（配列番号６８５）を含み、かつ前記センス鎖は、ヌクレオチド配列５’−ＣＵＡＧＡＣＣＵＧＵＴＵＵＧＣＵＵＵＵＧＵ−３’（配列番号６８６）を含み、前記センス鎖のヌクレオチドの実質的すべておよび前記アンチセンス鎖のヌクレオチドの実質的すべては修飾ヌクレオチドであり、それにより高脂血症を有する前記対象を治療する方法における使用のための、医薬組成物。
【請求項５】
前記方法が、抗ＰＣＳＫ９抗体またはその抗原結合断片を治療有効量で前記対象に投与するステップをさらに含む、請求項１−４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記一定用量が前記対象に週１回の間隔で投与される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記一定用量が前記対象に２週ごとに１回の間隔で投与される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記一定用量が前記対象に月１回の間隔で投与される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記一定用量が前記対象に四半期ごとに１回の間隔で投与される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記一定用量が前記対象に半年ごとの間隔で投与される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
対象におけるＰＣＳＫ９遺伝子の発現を阻害する方法であって、二本鎖リボ核酸（ＲＮＡｉ）剤を負荷段階とその後の維持段階を含む投与計画で前記対象に投与するステップを含み、
ここで前記負荷段階は、前記ＲＮＡｉ剤を約２００ｍｇ〜約６００ｍｇの一定用量で前記対象に投与するステップを含み、また
ここで前記維持段階は、前記ＲＮＡｉ剤を約２５ｍｇ〜約１００ｍｇの一定用量で四半期ごとに１回前記対象に投与するステップを含み、
ここで前記二本鎖ＲＮＡｉ剤は二本鎖領域を形成するセンス鎖およびアンチセンス鎖を含み、前記アンチセンス鎖は、ヌクレオチド配列５’−ＡＣＡＡＡＡＧＣＡＡＡＡＣＡＧＧＵＣＵＡＧＡＡ−３’（配列番号６８５）を含み、かつ前記センス鎖は、ヌクレオチド配列５’−ＣＵＡＧＡＣＣＵＧＵＴＵＵＧＣＵＵＵＵＧＵ−３’（配列番号６８６）を含み、前記センス鎖のヌクレオチドの実質的すべておよび前記アンチセンス鎖のヌクレオチドの実質的すべては修飾ヌクレオチドであり、それにより前記対象における前記ＰＣＳＫ９遺伝子の発現を阻害する方法における使用のための、医薬組成物。
【請求項１２】
対象における低密度リポタンパク質（ＬＤＬｃ）のレベルを低下させる方法であって、二本鎖リボ核酸（ＲＮＡｉ）剤を負荷段階とその後の維持段階を含む投与計画で前記対象に投与するステップを含み、
ここで前記負荷段階は、前記ＲＮＡｉ剤を約２００ｍｇ〜約６００ｍｇの一定用量で前記対象に投与するステップを含み、また
ここで前記維持段階は、前記ＲＮＡｉ剤を約２５ｍｇ〜約１００ｍｇの一定用量で四半期ごとに１回前記対象に投与するステップを含み、
ここで前記二本鎖ＲＮＡｉ剤は二本鎖領域を形成するセンス鎖およびアンチセンス鎖を含み、前記アンチセンス鎖は、ヌクレオチド配列５’−ＡＣＡＡＡＡＧＣＡＡＡＡＣＡＧＧＵＣＵＡＧＡＡ−３’（配列番号６８５）を含み、かつ前記センス鎖は、ヌクレオチド配列５’−ＣＵＡＧＡＣＣＵＧＵＴＵＵＧＣＵＵＵＵＧＵ−３’（配列番号６８６）を含み、前記センス鎖のヌクレオチドの実質的すべておよび前記アンチセンス鎖のヌクレオチドの実質的すべては修飾ヌクレオチドであり、それにより前記対象におけるＬＤＬｃのレベルを低下させる方法における使用のための、医薬組成物。
【請求項１３】
ＰＣＳＫ９の発現における減少から利益を受けることになる障害を有する対象を治療する方法であって、二本鎖リボ核酸（ＲＮＡｉ）剤を負荷段階とその後の維持段階を含む投与計画で前記対象に投与するステップを含み、
ここで前記負荷段階は、前記ＲＮＡｉ剤を約２００ｍｇ〜約６００ｍｇの一定用量で前記対象に投与するステップを含み、また
ここで前記維持段階は、前記ＲＮＡｉ剤を約２５ｍｇ〜約１００ｍｇの一定用量で四半期ごとに１回前記対象に投与するステップを含み、
ここで前記二本鎖ＲＮＡｉ剤は二本鎖領域を形成するセンス鎖およびアンチセンス鎖を含み、前記アンチセンス鎖は、ヌクレオチド配列５’−ＡＣＡＡＡＡＧＣＡＡＡＡＣＡＧＧＵＣＵＡＧＡＡ−３’（配列番号６８５）を含み、かつ前記センス鎖は、ヌクレオチド配列５’−ＣＵＡＧＡＣＣＵＧＵＴＵＵＧＣＵＵＵＵＧＵ−３’（配列番号６８６）を含み、前記センス鎖のヌクレオチドの実質的すべておよび前記アンチセンス鎖のヌクレオチドの実質的すべては修飾ヌクレオチドであり、それによりＰＣＳＫ９の発現における減少から利益を受けることになる障害を有する前記対象を治療する方法における使用のための、医薬組成物。
【請求項１４】
高脂血症を有する対象を治療する方法であって、二本鎖リボ核酸（ＲＮＡｉ）剤を負荷段階とその後の維持段階を含む投与計画で前記対象に投与するステップを含み、
ここで前記負荷段階は、前記ＲＮＡｉ剤を約２００ｍｇ〜約６００ｍｇの一定用量で前記対象に投与するステップを含み、また
ここで前記維持段階は、前記ＲＮＡｉ剤を約２５ｍｇ〜約１００ｍｇの一定用量で四半期ごとに１回前記対象に投与するステップを含み、
ここで前記二本鎖ＲＮＡｉ剤は二本鎖領域を形成するセンス鎖およびアンチセンス鎖を含み、前記アンチセンス鎖は、ヌクレオチド配列５’−ＡＣＡＡＡＡＧＣＡＡＡＡＣＡＧＧＵＣＵＡＧＡＡ−３’（配列番号６８５）を含み、かつ前記センス鎖は、ヌクレオチド配列５’−ＣＵＡＧＡＣＣＵＧＵＴＵＵＧＣＵＵＵＵＧＵ−３’（配列番号６８６）を含み、前記センス鎖のヌクレオチドの実質的すべておよび前記アンチセンス鎖のヌクレオチドの実質的すべては修飾ヌクレオチドであり、それにより高脂血症を有する前記対象を治療する方法における使用のための、医薬組成物。
【請求項１５】
対象におけるＰＣＳＫ９遺伝子の発現を阻害する方法であって、二本鎖リボ核酸（ＲＮＡｉ）剤を負荷段階とその後の維持段階を含む投与計画で前記対象に投与するステップと、
抗ＰＣＳＫ９抗体またはその抗原結合断片を治療有効量で前記対象に投与するステップと、を含み、
ここで前記負荷段階は、前記ＲＮＡｉ剤を約２００ｍｇ〜約６００ｍｇの一定用量で前記対象に投与するステップを含み、また
ここで前記維持段階は、前記ＲＮＡｉ剤を約２５ｍｇ〜約８００ｍｇの一定用量で四半期ごとに１回前記対象に投与するステップを含み、
ここで前記二本鎖ＲＮＡｉ剤は二本鎖領域を形成するセンス鎖およびアンチセンス鎖を含み、前記アンチセンス鎖は、ヌクレオチド配列５’−ＡＣＡＡＡＡＧＣＡＡＡＡＣＡＧＧＵＣＵＡＧＡＡ−３’（配列番号６８５）を含み、かつ前記センス鎖は、ヌクレオチド配列５’−ＣＵＡＧＡＣＣＵＧＵＴＵＵＧＣＵＵＵＵＧＵ−３’（配列番号６８６）を含み、前記センス鎖のヌクレオチドの実質的すべておよび前記アンチセンス鎖のヌクレオチドの実質的すべては修飾ヌクレオチドであり、それにより前記対象における前記ＰＣＳＫ９遺伝子の発現を阻害する方法における使用のための、医薬組成物。
【請求項１６】
対象における低密度リポタンパク質（ＬＤＬｃ）のレベルを低下させる方法であって、二本鎖リボ核酸（ＲＮＡｉ）剤を負荷段階とその後の維持段階を含む投与計画で前記対象に投与するステップと、
抗ＰＣＳＫ９抗体またはその抗原結合断片を治療有効量で前記対象に投与するステップと、を含み、
ここで前記負荷段階は、前記ＲＮＡｉ剤を約２００ｍｇ〜約６００ｍｇの一定用量で前記対象に投与するステップを含み、また
ここで前記維持段階は、前記ＲＮＡｉ剤を約２５ｍｇ〜約１００ｍｇの一定用量で四半期ごとに１回前記対象に投与するステップを含み、
ここで前記二本鎖ＲＮＡｉ剤は二本鎖領域を形成するセンス鎖およびアンチセンス鎖を含み、前記アンチセンス鎖は、ヌクレオチド配列５’−ＡＣＡＡＡＡＧＣＡＡＡＡＣＡＧＧＵＣＵＡＧＡＡ−３’（配列番号６８５）を含み、かつ前記センス鎖は、ヌクレオチド配列５’−ＣＵＡＧＡＣＣＵＧＵＴＵＵＧＣＵＵＵＵＧＵ−３’（配列番号６８６）を含み、前記センス鎖のヌクレオチドの実質的すべておよび前記アンチセンス鎖のヌクレオチドの実質的すべては修飾ヌクレオチドであり、それにより前記対象におけるＬＤＬｃのレベルを低下させる方法における使用のための、医薬組成物。
【請求項１７】
ＰＣＳＫ９の発現における減少から利益を受けることになる障害を有する対象を治療する方法であって、二本鎖リボ核酸（ＲＮＡｉ）剤を負荷段階とその後の維持段階を含む投与計画で前記対象に投与するステップと、
抗ＰＣＳＫ９抗体またはその抗原結合断片を治療有効量で前記対象に投与するステップと、を含み、
ここで前記負荷段階は、前記ＲＮＡｉ剤を約２００ｍｇ〜約６００ｍｇの一定用量で前記対象に投与するステップを含み、また
ここで前記維持段階は、前記ＲＮＡｉ剤を約２５ｍｇ〜約１００ｍｇの一定用量で四半期ごとに１回前記対象に投与するステップを含み、
ここで前記二本鎖ＲＮＡｉ剤は二本鎖領域を形成するセンス鎖およびアンチセンス鎖を含み、前記アンチセンス鎖は、ヌクレオチド配列５’−ＡＣＡＡＡＡＧＣＡＡＡＡＣＡＧＧＵＣＵＡＧＡＡ−３’（配列番号６８５）を含み、かつ前記センス鎖は、ヌクレオチド配列５’−ＣＵＡＧＡＣＣＵＧＵＴＵＵＧＣＵＵＵＵＧＵ−３’（配列番号６８６）を含み、前記センス鎖のヌクレオチドの実質的すべておよび前記アンチセンス鎖のヌクレオチドの実質的すべては修飾ヌクレオチドであり、それによりＰＣＳＫ９の発現における減少から利益を受けることになる障害を有する前記対象を治療する方法における使用のための、医薬組成物。
【請求項１８】
高脂血症を有する対象を治療する方法であって、二本鎖リボ核酸（ＲＮＡｉ）剤を負荷段階とその後の維持段階を含む投与計画で前記対象に投与するステップと、
抗ＰＣＳＫ９抗体またはその抗原結合断片を治療有効量で前記対象に投与するステップと、を含み、
ここで前記負荷段階は、前記ＲＮＡｉ剤を約２００ｍｇ〜約６００ｍｇの一定用量で前記対象に投与するステップを含み、また
ここで前記維持段階は、前記ＲＮＡｉ剤を約２５ｍｇ〜約１００ｍｇの一定用量で四半期ごとに１回前記対象に投与するステップを含み、
ここで前記二本鎖ＲＮＡｉ剤は二本鎖領域を形成するセンス鎖およびアンチセンス鎖を含み、前記アンチセンス鎖は、ヌクレオチド配列５’−ＡＣＡＡＡＡＧＣＡＡＡＡＣＡＧＧＵＣＵＡＧＡＡ−３’（配列番号６８５）を含み、かつ前記センス鎖は、ヌクレオチド配列５’−ＣＵＡＧＡＣＣＵＧＵＴＵＵＧＣＵＵＵＵＧＵ−３’（配列番号６８６）を含み、前記センス鎖のヌクレオチドの実質的すべておよび前記アンチセンス鎖のヌクレオチドの実質的すべては修飾ヌクレオチドであり、それにより高脂血症を有する前記対象を治療する方法における使用のための、医薬組成物。
【請求項１９】
前記対象がヒトである、請求項１〜５、および１１〜１８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
ＰＣＳＫ９の発現における減少から利益を受けることになる前記障害が高コレステロール血症である、請求項３、１３および１７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
前記高脂血症が高コレステロール血症である、請求項４、１４および１８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
前記二本鎖ＲＮＡｉ剤が、前記対象の皮下に投与される、請求項１〜５および１１〜１８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
前記皮下投与が皮下注射である、請求項２２に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
前記二本鎖ＲＮＡｉ剤が筋肉内に投与される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
前記センス鎖が５’−ｃｓｕｓａｇａｃＣｆｕＧｆｕｄＴｕｕｇｃｕｕｕｕｇｕ−３’のヌクレオチド配列（配列番号６８７）を含み、かつ前記アンチセンス鎖が５’−ａｓＣｆｓａＡｆＡｆＡｆｇＣｆａＡｆａＡｆｃＡｆｇＧｆｕＣｆｕａｇｓａｓａ−３’（配列番号６８８）のヌクレオチド配列を含む（式中、Ａ、Ｇ、ｃおよびｕは２’−Ｏ−メチル（２’−ＯＭｅ）Ａ、Ｇ、Ｃ、またはＵであり；Ａｆ、Ｇｆ、ＣｆまたはＵｆは２’−フルオロＡ、Ｇ、ＣまたはＵであり；ｄＴは２’−デオキシチミジンであり；かつｓはホスホロチオエート結合である）（ＡＤ−６０２１２）、請求項１〜５および１１〜１８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
前記二本鎖リボ核酸ＲＮＡｉ剤がリガンドをさらに含む、請求項１〜５、および１１〜１８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
前記リガンドが、前記二本鎖リボ核酸ＲＮＡｉ剤の前記センス鎖の３’末端に結合される、請求項２６に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
前記リガンドが、Ｎ−アセチルガラクトサミン（ＧａｌＮＡｃ）誘導体である、請求項２６に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
前記リガンドが、
【化１】
2018525416.tif 000001
である、請求項２８に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
前記二本鎖リボ核酸ＲＮＡｉ剤が、以下の模式図
【化２】
2018525416.tif 000002
（式中、ＸはＯまたはＳである）に示される通りの前記リガンドに結合される、請求項２８に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
前記ＸはＯである、請求項３０に記載の医薬組成物。
【請求項３２】
ＰＣＳＫ９の発現が、少なくとも約３０％阻害される、請求項１〜５、および１１〜１８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３３】
前記方法が、前記対象のＬＤＬＲ遺伝子型または表現型を判定するステップをさらに含む、請求項１〜５、および１１〜１８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３４】
投与するステップが、前記対象における血清コレステロールの減少および／またはＰＣＳＫ９タンパク質蓄積における減少をもたらす、請求項１〜５、および１１〜１８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３５】
前記方法が、前記対象における血清コレステロールレベルを測定するステップをさらに含む、請求項１〜５、および１１〜１８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３６】
前記方法が、追加的な治療薬を前記対象に投与するステップをさらに含む、請求項１〜５、および１１〜１８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３７】
前記追加的な治療薬がスタチンである、請求項３６に記載の医薬組成物。
【請求項３８】
前記追加的な治療薬が抗ＰＣＳＫ９抗体である、請求項３６に記載の医薬組成物。
【請求項３９】
前記抗ＰＣＳＫ９抗体が、アリロクマブ（プラルエント）、エボロクマブ（レパーサ）、およびボコシズマブからなる群から選択される、請求項３８に記載の医薬組成物。
【請求項４０】
前記ＲＮＡｉ剤が、医薬組成物として投与される、請求項１〜５、および１１〜１８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項４１】
前記ＲＮＡｉ剤が非緩衝溶液で投与される、請求項４０に記載の医薬組成物。
【請求項４２】
前記非緩衝溶液が、生理食塩水または水である、請求項４１に記載の医薬組成物。
【請求項４３】
前記ｓｉＲＮＡが緩衝液とともに投与される、請求項３２に記載の医薬組成物。
【請求項４４】
前記緩衝液が、酢酸塩、クエン酸塩、プロラミン、炭酸塩、もしくはリン酸塩またはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項４３に記載の医薬組成物。
【請求項４５】
前記緩衝液が、リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）である、請求項４３に記載の医薬組成物。
【請求項４６】
ａ）前記ＲＮＡｉ剤、および
ｂ）使用説明書、および
ｃ）任意選択的には、前記ＲＮＡｉ剤を前記対象に投与するための手段
を含む、請求項１〜５、および１１〜１８のいずれか一項に記載の医薬組成物を実施するためのキット。