【手続補正書】
【提出日】平成20年9月19日(2008.9.19)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の各ステップ：
Cr(VI)であるかまたはそれを含んでいる酸化剤を用いてチオ硫酸S-{2-(アミノ)-3-(置換されていてもよい)-5-(二置換アミノ)-フェニル}エステル（4）をN,N-二置換-3-置換されていてもよい-アニリン（5）に酸化的にカップリングさせて[4-{2-(チオスルフェート)-4-(二置換アミノ)-6-(置換されていてもよい)-フェニル-イミノ}-3-(置換されていてもよい)-シクロヘキサ-2,5-ジエニリデン]-N,N-二置換アンモニウム（6）を生成させる、酸化的カップリング（OC）のステップ；
【化１】
2008513535.tif 000001
該[4-{2-(チオスルフェート)-4-(二置換アミノ)-6-(置換されていてもよい)-フェニル-イミノ}-3-(置換されていてもよい)-シクロヘキサ-2,5-ジエニリデン]-N,N-二置換アンモニウム（6）を単離および精製する、双性イオン中間体の単離および精製（IAPOZI）のステップ；
該単離および精製された[4-{2-(チオスルフェート)-4-(二置換アミノ)-6-(置換されていてもよい)-フェニル-イミノ}-3-(置換されていてもよい)-シクロヘキサ-2,5-ジエニリデン]-N,N-二置換アンモニウム（6）を閉環させて3,7-ビス(二置換-アミノ)-1,9-(置換されていてもよい)-フェノチアジン-5-イウム塩（7）を生成させる、閉環（RC）のステップ；
【化２】
2008513535.tif 000002
を順番に含み、さらに閉環（RC）ステップのあとに次の追加のステップ：
前記3,7-ビス(二置換-アミノ)-1,9-(置換されていてもよい)-フェノチアジン-5-イウム塩（7）を塩化物と反応させて3,7-ビス(二置換-アミノ)-1,9-(置換されていてもよい)-フェノチアジン-5-イウム塩化物塩（8）を生成させる、塩化物塩生成（CSF）のステップ；
【化３】
2008513535.tif 000003
を含み、さらに塩化物塩生成（CSF）ステップのあとに次の追加のステップ：
前記3,7-ビス(二置換-アミノ)-1,9-(置換されていてもよい)-フェノチアジン-5-イウム塩化物塩（8）を硫化物により処理する、硫化物処理（ST）のステップ；
を含み、さらに次の追加の後続のステップ：
水性溶液もしくは水性懸濁液中の前記3,7-ビス(二置換-アミノ)-1,9-(置換されていてもよい)-フェノチアジン-5-イウム塩化物塩（8）を有機溶媒により処理（例えば、洗浄）する、有機抽出（OE）のステップ；
をさらに含み、
有機抽出(OE)で用いられる有機溶媒がジクロロメタン（CH2Cl2、DCM）である、
［上記式中：
R1およびR9はそれぞれ、-H、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、およびハロゲン化C1〜4アルキルから独立に選択され；
R3NAおよびR3NBはそれぞれ、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、およびハロゲン化C1〜4アルキルから独立に選択され；
R7NAおよびR7NBはそれぞれ、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、およびハロゲン化C1〜4アルキルから独立に選択され；
Xは、電気的中性を保つための１個または複数個のアニオン対イオンである］
合成方法。
【請求項２】
酸化的カップリング（OC）ステップの酸化剤がNa2Cr2O7である請求項１に記載の合成方法。
【請求項３】
酸化的カップリング（OC）ステップを酸性条件下で行う請求項１または２に記載の合成方法。
【請求項４】
単離および精製が濾過によるものである請求項１〜３のいずれか一項に記載の合成方法。
【請求項５】
単離および精製が濾過およびそのあとの洗浄によるものである請求項１〜３のいずれか一項に記載の合成方法。
【請求項６】
単離および精製が濾過およびそのあとの洗浄および乾燥によるものである請求項１〜３のいずれか一項に記載の合成方法。
【請求項７】
閉環（RC）ステップが硫酸Cu(II)による処理により達成される請求項１〜６のいずれか一項に記載の合成方法。
【請求項８】
閉環（RC）ステップを酸性条件下で行う請求項１〜７のいずれか一項に記載の合成方法。
【請求項９】
酸化的カップリング（OC）ステップのあと且つ双性イオン中間体の単離および精製（IAPOZI）ステップのまえに次の追加のステップ：
酸化的カップリング（OC）ステップの生成物を処理して残留のCr(VI)をCr(III)に変換させる、Cr(VI)還元（CR）のステップ；
をさらに含む請求項１〜８のいずれか一項に記載の合成方法。
【請求項１０】
残留のCr(VI)をCr(III)に変換させる処理が還元剤による処理である請求項９に記載の合成方法。
【請求項１１】
残留のCr(VI)をCr(III)に変換させる処理がハイドロサルファイトによる処理である請求項９に記載の合成方法。
【請求項１２】
残留のCr(VI)をCr(III)に変換させる処理がハイドロサルファイトナトリウムによる処理である請求項９に記載の合成方法。
【請求項１３】
残留のCr(VI)をCr(III)に変換させる処理がアルカノールによる処理である請求項９に記載の合成方法。
【請求項１４】
残留のCr(VI)をCr(III)に変換させる処理がヨウ化物による処理である請求項９に記載の合成方法。
【請求項１５】
残留のCr(VI)をCr(III)に変換させる処理が酸または塩基により5.70〜6.35のpHを達成する処理である請求項９に記載の合成方法。
【請求項１６】
酸化的カップリング（OC）ステップのまえに次の追加のステップ：
N,N-二置換-1,4-ジアミノ-5-置換されていてもよいベンゼン（3）をチオスルフェートの存在下に酸化させて前記チオ硫酸S-{2-(アミノ)-3-(置換されていてもよい)-5-(二置換-アミノ)-フェニル}エステル（4）を生成させる、チオスルホン酸生成（TSAF）のステップ；
【化４】
2008513535.tif 000004
をさらに含む請求項１〜１５のいずれか一項に記載の合成方法。
【請求項１７】
チオスルフェートがNa2S2O3であるかまたはそれを含んでいる請求項１６に記載の合成方法。
【請求項１８】
チオスルホン酸生成（TSAF）ステップにおける酸化がCr(VI)であるかまたはそれを含んでいる酸化剤を用いた反応によるものである請求項１６もしくは１７に記載の合成方法。
【請求項１９】
チオスルホン酸生成（TSAF）ステップにおける酸化がNa2Cr2O7であるかまたはそれを含んでいる酸化剤を用いた反応によるものである請求項１６もしくは１７に記載の合成方法。
【請求項２０】
チオスルホン酸生成（TSAF）ステップのまえに次の追加のステップ：
N,N-二置換-3-置換されていてもよい-4-ニトロシルアニリン（2）を還元させて前記N,N-二置換-1,4-ジアミノ-5-置換されていてもよいベンゼン（3）を生成させる、ニトロシル還元（NR）のステップ；
【化５】
2008513535.tif 000005
をさらに含む請求項１６〜１９のいずれか一項に記載の合成方法。
【請求項２１】
ニトロシル還元（NR）ステップにおける還元がFe(O)であるかまたはそれを含んでいる還元剤を用いた反応によるものである請求項２０に記載の合成方法。
【請求項２２】
ニトロシル還元（NR）ステップにおける還元が金属鉄であるかまたはそれを含んでいる還元剤を用いた反応によるものである請求項２０に記載の合成方法。
【請求項２３】
ニトロシル還元（NR）ステップにおける還元を酸性条件下で行う請求項２０〜２２のいずれか一項に記載の合成方法。
【請求項２４】
ニトロシル還元（NR）ステップのまえに次の追加のステップ：
N,N-二置換-3-置換されていてもよいアニリン（1）を4-ニトロシル化して前記N,N-二置換-3-置換されていてもよい-4-ニトロシルアニリン（2）を生成させる、ニトロシル化（NOS）のステップ；
【化６】
2008513535.tif 000006
をさらに含む請求項２０〜２３のいずれか一項に記載の合成方法。
【請求項２５】
ニトロシル化をニトライトを用いて行う請求項２４に記載の合成方法。
【請求項２６】
ニトロシル化を亜硝酸ナトリウムを用いて行う請求項２４に記載の合成方法。
【請求項２７】
ニトロシル化を酸性条件下で行う請求項２４〜２６のいずれか一項に記載の合成方法。
【請求項２８】
塩化物塩生成（CSF）で用いられる塩化物が塩酸である請求項１〜２７のいずれか一項に記載の合成方法。
【請求項２９】
塩化物塩生成（CSF）を0〜2の比較的低いpHで行う請求項２８に記載の合成方法。
【請求項３０】
塩化物塩生成（CSF）を20〜30℃の比較的冷たい温度で行う請求項２８もしくは２９に記載の合成方法。
【請求項３１】
塩化物塩生成（CSF）で用いられる塩化物が塩化ナトリウムである請求項１〜２７のいずれか一項に記載の合成方法。
【請求項３２】
硫化物処理（ST）で用いられる硫化物が金属硫化物である請求項１〜３１のいずれか一項に記載の合成方法。
【請求項３３】
硫化物処理（ST）で用いられる硫化物が硫化ナトリウムである請求項３２に記載の合成方法。
【請求項３４】
硫化物処理（ST）を5〜15℃の温度で行う請求項１〜３３のいずれか一項に記載の合成方法。
【請求項３５】
硫化物処理（ST）を9〜12のpHで行う請求項１〜３４のいずれか一項に記載の合成方法。
【請求項３６】
有機抽出（OE）において有機溶媒による処理を有機溶媒の複数のアリコートを用いて繰り返し行う請求項１〜３５のいずれか一項に記載の合成方法。
【請求項３７】
有機抽出（OE）において塩（8）の水性溶液もしくは懸濁液が9〜12のpHを有している請求項１〜３６のいずれか一項に記載の合成方法。
【請求項３８】
有機抽出（OE）において有機溶媒による処理を5〜15℃の温度で行う請求項１〜３７のいずれか一項に記載の合成方法。
【請求項３９】
次の追加の最終ステップ：
前記3,7-ビス(二置換-アミノ)-1,9-(置換されていてもよい)-フェノチアジン-5-イウム塩化物塩（8）を再結晶化させる、再結晶化（RX）のステップ；
をさらに含む請求項１〜３８のいずれか一項に記載の合成方法。
【請求項４０】
再結晶化が、pHを-1〜3の比較的低いpHに調整することによる2〜40℃の比較的冷たい温度での水からの再結晶化である請求項３９に記載の合成方法。
【請求項４１】
比較的冷たい温度が10〜30℃である請求項４０に記載の合成方法。
【請求項４２】
比較的冷たい温度が約25℃である請求項４０に記載の合成方法。
【請求項４３】
比較的低いpHが0〜2である請求項４０〜４２のいずれか一項に記載の合成方法。
【請求項４４】
比較的低いpHが約1である請求項４０〜４２のいずれか一項に記載の合成方法。
【請求項４５】
再結晶化が、塩化物の存在下での最初高温の水からの再結晶化である請求項３９に記載の合成方法。
【請求項４６】
次の各ステップ：
N,N-二置換-3-置換されていてもよいアニリン（1）を4-ニトロシル化してN,N-二置換-3-置換されていてもよい-4-ニトロシルアニリン（2）を生成させる、ニトロシル化（NOS）のステップ；
【化７】
2008513535.tif 000007
該N,N-二置換-3-置換されていてもよい-4-ニトロシルアニリン（2）を還元してN,N-二置換-1,4-ジアミノ-5-置換されていてもよいベンゼン（3）を生成させる、ニトロシル還元（NR）のステップ；
【化８】
2008513535.tif 000008
該N,N-二置換-1,4-ジアミノ-5-置換されていてもよいベンゼン（3）をチオスルフェートの存在下で酸化させてチオ硫酸S-{2-(アミノ)-3-(置換されていてもよい)-5-(二置換-アミノ)-フェニル}エステル（4）を生成させる、チオスルホン酸生成（TSAF）のステップ；
【化９】
2008513535.tif 000009
Cr(VI)であるかまたはそれを含んでいる酸化剤を用いて該チオ硫酸S-{2-(アミノ)-3-(置換されていてもよい)-5-(二置換アミノ)-フェニル}エステル（4）をN,N-二置換-3-置換されていてもよい-アニリン（5）に酸化的にカップリングさせて[4-{2-(チオスルフェート)-4-(二置換アミノ)-6-(置換されていてもよい)-フェニル-イミノ}-3-(置換されていてもよい)-シクロヘキサ-2,5-ジエニリデン]-N,N-二置換アンモニウム（6）を生成させる、酸化的カップリング（OC）のステップ；
【化１０】
2008513535.tif 000010
該酸化的カップリング（OC）ステップの生成物を処理して残留のCr(VI)をCr(III)に変換させる、Cr(VI)還元（CR）のステップ；
該[4-{2-(チオスルフェート)-4-(二置換アミノ)-6-(置換されていてもよい)-フェニル-イミノ}-3-(置換されていてもよい)-シクロヘキサ-2,5-ジエニリデン]-N,N-二置換アンモニウム（6）を単離および精製する、双性イオン中間体の単離および精製（IAPOZI）のステップ；
該単離および精製された[4-{2-(チオスルフェート)-4-(二置換アミノ)-6-(置換されていてもよい)-フェニル-イミノ}-3-(置換されていてもよい)-シクロヘキサ-2,5-ジエニリデン]-N,N-二置換アンモニウム（6）を閉環させて3,7-ビス(二置換-アミノ)-1,9-(置換されていてもよい)-フェノチアジン-5-イウム塩（7）を生成させる、閉環（RC）のステップ；
【化１１】
2008513535.tif 000011
該3,7-ビス(二置換-アミノ)-1,9-(置換されていてもよい)-フェノチアジン-5-イウム塩（7）を塩化物と反応させて3,7-ビス(二置換-アミノ)-1,9-(置換されていてもよい)-フェノチアジン-5-イウム塩化物塩（8）を生成させる、塩化物塩生成（CSF）のステップ；
【化１２】
2008513535.tif 000012
該3,7-ビス(二置換-アミノ)-1,9-(置換されていてもよい)-フェノチアジン-5-イウム塩化物塩（8）を硫化物により処理する、硫化物処理（ST）のステップ；
水性溶液もしくは水性懸濁液中の該3,7-ビス(二置換-アミノ)-1,9-(置換されていてもよい)-フェノチアジン-5-イウム塩化物塩（8）を有機溶媒により処理（例えば、洗浄）し、有機溶媒はジクロロメタン（CH2Cl2、DCM）である、有機抽出（OE）のステップ；
該3,7-ビス(二置換-アミノ)-1,9-(置換されていてもよい)-フェノチアジン-5-イウム塩化物塩（8）を再結晶化させる、再結晶化（RX）のステップ；
［上記式中：
R1およびR9はそれぞれ、-H、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、およびハロゲン化C1〜4アルキルから独立に選択され；
R3NAおよびR3NBはそれぞれ、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、およびハロゲン化C1〜4アルキルから独立に選択され；
R7NAおよびR7NBはそれぞれ、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、およびハロゲン化C1〜4アルキルから独立に選択され；
Xは、電気的中性を保つための１個または複数個のアニオン対イオンである］
を順番に含む請求項１に記載の合成方法。
【請求項４７】
再結晶化が、pHを0〜2の比較的低いpHに調整することによる10〜30℃の比較的冷たい温度での水からの再結晶化である請求項４６に記載の合成方法。
【請求項４８】
再結晶化がそのあとの再結晶化された沈殿物の乾燥を含む請求項３９〜４７のいずれか一項に記載の合成方法。
【請求項４９】
請求項１〜４８のいずれか一項に記載の合成方法によって得られ、
98%より高い純度を有すること；
不純物としてのアズールBが2%未満であること；
不純物としてのMBVが0.13%未満であること；
欧州薬局方（EP）限度値よりも優れた元素純度を有していること；
の一つ以上により特徴付けられる、以下の式：
【化１３】
2008513535.tif 000013
［式中：
R1およびR9はそれぞれ、-H、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、およびハロゲン化C1〜4アルキルから独立に選択され；
R3NAおよびR3NBはそれぞれ、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、およびハロゲン化C1〜4アルキルから独立に選択され；
R7NAおよびR7NBはそれぞれ、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、およびハロゲン化C1〜4アルキルから独立に選択され；
Xは電気的中性を保つための１個または複数個のアニオン対イオンである］
で表される高純度ジアミノフェノチアジニウム化合物。
【請求項５０】
請求項１〜４８のいずれか一項に記載の合成方法によって得られ、
98%より高い純度を有すること；
不純物としてのアズールBが2%未満であること；
不純物としてのMBVが0.13%未満であること；
欧州薬局方（EP）限度値よりも優れた元素純度を有していること；
の一つ以上により特徴付けられる、以下の式：
【化１４】
2008513535.tif 000014
で表される高純度ジアミノフェノチアジニウム化合物（MTC）。
【請求項５１】
98%より高い純度を有している、請求項４９もしくは５０に記載の高純度ジアミノフェノチアジニウム化合物。
【請求項５２】
不純物としてのアズールBが2%未満である、請求項４９〜５１のいずれか一項に記載の高純度ジアミノフェノチアジニウム化合物。
【請求項５３】
不純物としてのMBVが0.13%未満である、請求項４９〜５２のいずれか一項に記載の高純度ジアミノフェノチアジニウム化合物。
【請求項５４】
欧州薬局方（EP）限度値よりも優れた元素純度を有している、請求項４９〜５３のいずれか一項に記載の高純度ジアミノフェノチアジニウム化合物。
【請求項５５】
請求項４９〜５４のいずれか一項に記載の高純度ジアミノフェノチアジニウム化合物20〜300mg、および薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤を含む医薬タブレットもしくはカプセル。
【請求項５６】
請求項４９〜５４のいずれか一項に記載の高純度ジアミノフェノチアジニウム化合物30〜200mg、および薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤を含む医薬タブレットもしくはカプセル。
【請求項５７】
治療によってヒトもしくは動物の身体を治療する方法で使用するための、請求項４９〜５４のいずれか一項に記載の高純度ジアミノフェノチアジニウム化合物を含む医薬組成物。
【請求項５８】
治療によってヒトもしくは動物の身体のウイルス性、細菌性、または原虫性疾患を治療する方法で使用するための、請求項４９〜５４のいずれか一項に記載の高純度ジアミノフェノチアジニウム化合物を含む医薬組成物。
【請求項５９】
治療によってヒトもしくは動物の身体のタウオパシー、アルツハイマー病（AD）、皮膚癌、黒色腫、C型肝炎、HIV、または西ナイルウイルスを治療する方法で使用するための、請求項４９〜５４のいずれか一項に記載の高純度ジアミノフェノチアジニウム化合物を含む医薬組成物。
【請求項６０】
ウイルス性、細菌性、または原虫性疾患の治療で使用するための医薬の製造のための、請求項４９〜５４のいずれか一項に記載の高純度ジアミノフェノチアジニウム化合物の使用。
【請求項６１】
タウオパシー、アルツハイマー病（AD）、皮膚癌、黒色腫、C型肝炎、HIV、または西ナイルウイルスの治療で使用するための医薬の製造のための、請求項４９〜５４のいずれか一項に記載の高純度ジアミノフェノチアジニウム化合物の使用。
【請求項６２】
サンプル中の病原体を不活性化する方法であって、該サンプルに請求項４９〜５４のいずれか一項に記載の高純度ジアミノフェノチアジニウム化合物を導入すること、およびそのサンプルを光に曝露することを含む前記方法。
【請求項６３】
サンプルが血液または血漿サンプルである、請求項６２に記載の方法。