【手続補正書】
【提出日】令和1年7月8日(2019.7.8)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
配列番号１６〜４６７９の核酸塩基配列のいずれかのうちの少なくとも８個、少なくとも９個、少なくとも１０個、少なくとも１１個、または少なくとも１２個の連続した核酸塩基を含む核酸塩基を有する長さ８〜８０個の結合されたヌクレオシドの修飾オリゴヌクレオチドを含む、化合物。
【請求項２】
配列番号１６〜４６７９のうちのいずれか１つの核酸塩基配列を含む核酸塩基配列を有する長さ８〜８０個の結合されたヌクレオシドの修飾オリゴヌクレオチドを含む、化合物。
【請求項３】
配列番号１６〜４６７９のうちのいずれか１つからなる核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドを含む、化合物。
【請求項４】
配列番号２の核酸塩基２５６３６〜３１０７６（イントロン２）に相補的な核酸塩基配列を有する長さ８〜８０個の結合されたヌクレオシドの修飾オリゴヌクレオチドを含み、該修飾オリゴヌクレオチドが配列番号２に対して少なくとも８５％、９０％、９５％または１００％相補的である、化合物。
【請求項５】
配列番号２の核酸塩基２６７１１〜２６８０２、２６７７８〜２６７９７、９９３０〜９９４９、９９５３〜９９７３、９９５９〜９９７８、９９６１〜９９８１、９９７０〜９９９２、９９７５〜９９９４、９９８４〜１０００３、１００４０〜１００５９、１００４３〜１００６３、１００４５〜１００６４、１００４６〜１００６５、１００４９〜１００６８、１００５４〜１００７３、１０１６０〜１０１７９、１０２０９〜１０２２９、１０２１２〜１０２３１、１０２１４〜１０２３５、１０２１７〜１０２３６、１０２１８〜１０２３８、１０３２７〜１０３４６、１０３８９〜１０４１３、１０４９０〜１０５１１、１０５２２〜１０５４８、１０５３０〜１０５４９、１０５３１〜１０５５１、１０５３３〜１０５５３、１０６４５〜１０６６９、１０６５１〜１０６７０、１０６５３〜１０６７３、１０６５５〜１０６７４、１０６５６〜１０６７５、１０６５７〜１０６７６、１０６５８〜１０６８０、１０６６２〜１０６８１、１０６６３〜１０６８４、１０６６６〜１０６８５、１０６６７〜１０６８４、１０６７０〜１０６８９、１０７０２〜１０７２１、１０７２７〜１０７４７、１０７２９〜１０７４８、１０７３０〜１０７５０、１０７３３〜１０７５５、１０７３７〜１０７５６、１０７４２〜１０７６１、１０７６３〜１０７８２、１０８１４〜１０８３５、１０８１７〜１０８３６、１０８１８〜１０８３７、１０９４０〜１０９６４、１１００８〜１１０２７、１１０７４〜１１０９７、１１１２３〜１１１５０、１１１５８〜１１１８２、１１１６８〜１１１８７、１１１７０〜１１１９０、１１１７１〜１１１９７、１１１９９〜１１２１８、１１２００〜１１２２０、１１２０９〜１１２２８、１１３１８〜１１３４２、１１４１３〜１１４３２、１１５５９〜１１５７８、１１５９４〜１１６１８、１１７０７〜１１７３１、１１８７２〜１１８９１、１１９２０〜１１９３９、１２２４７〜１２２６６、１２２８５〜１２３０４、１２５４９〜１２５７３、１２６７１〜１２６９５、１２８０６〜１２８２６、１２８３９〜１２８６３、１２８９０〜１２９０９、１２９２７〜１２９６１、１３０９８〜１３１１７、１３２１２〜１３２３１、１３２３９〜１３２５８、１３４４１〜１３４６１、１３９２１〜１３９４５、１３９６２〜１３９９６、１４１７７〜１４２０１、１４１９４〜１４２１８、１４２３９〜１４２５８、１４３８５〜１４４０４、１４４５７〜１４５２２、１４５０４〜１４５２７、１４５３７〜１４５５６、１４６４８〜１４６９７、１４７１５〜１４７９０、１４７１５〜１４７３９、１４７３５〜１４７６４、１４７４６〜１４７６５、１４７４９〜１４７７４、１４７５６〜１４７７９、１４７６５〜１４７８９、１４７７１〜１４７９０、１４８０７〜１４８３１、１４８５２〜１４８７１、１４８８２〜１４９０１、１４９５３〜１５０１５、１４９９７〜１５０６５、１５０４１〜１５１０７、１５０４１〜１５０９２、１５０８３〜１５１０７、１５１７８〜１５１９７、１５２１４〜１５２４３、１５２１９〜１５２４３、１５２４８〜１５２７６、１５２５５〜１５２７６、１５２９２〜１５３１１、１５３１８〜１５３３８、１５３２１〜１５３４２、１５３５３〜１５３７２、１５３６８〜１５３９２、１５５１４〜１５５３３、１５５７３〜１５６６５、１５５７３〜１５５９７、１５７２９〜１５７５３、１５８０４〜１５８２８、１５８１４〜１５８３３、１５８７６〜１５９００、１５８７６〜１５８９６、１５９３３〜１５９６２、１５９３３〜１５９５４、１５９９１〜１６０１０、１６０４６〜１６０７３、１６０８２〜１６１２４、１６２３７〜１６２５６、１６２８８〜１６３１４、１６２８８〜１６４７８、１６３０８〜１６３２９、１６４２８〜１６４７８、１６５１０〜１６５２９、１６８０８〜１６８５５、１６８０８〜１６８２８、１６８１１〜１６８５５、１６８９８〜１６９２１、１７００７〜１７０３１、１７０３８〜１７０５７、１７２０７〜１７２２９、１７２６９〜１７２９８、１７２７３〜１７２９４、１７３２８〜１７３５７、１７４２０〜１７４４４、１７４５０〜１７４７１、１７５３０〜１７５５９、１７３２８〜１７５５９、１７９６０〜１７９８９、１８０７８〜１８０９７、１８１５５〜１８１７６、１８１５５〜１８１９８、１８１７７〜１８２００、１８２２５〜１８３０５、１８３０６〜１８３２７、１８３０９〜１８３３０、１８３１２〜１８３３０、１８３１２〜１８３３２、１８３１５〜１８３４４、１８３２９〜１８３５５、１８３７９〜１８３９８、１８４１７〜１８４４６、１８４３０〜１８４５１、１８１８４５０〜１８４７３、１８４７０〜１８４９４、１８５８１〜１８６０１、１８５８３〜１８６０５、１８５８１〜１８６１１、１８５８８〜１８６１１、１８８２１〜１８８５０、１８８２１〜１８８４７、１８８３６〜１８８９９、１８８９０〜１８９１４、１８８９８〜１８９１９、１９０１３〜１９０３７、１９０１３〜１９０４０、１９３６０〜１９４１１、１９３６３〜１９３８３、１９８０４〜１９８２３、１９９０９〜１９９３２、１９９８７〜２０００９、２０２３２〜２０２５６、２０２９６〜２０３２５、２０４６２〜２０４８１、２０５４１〜２０５６０、２０６６８〜２０６９２、２０７７５〜２０７９７、２０７７９〜２０７９７、２０８１７〜２０８４１、２０８２８〜２０８６３、２０８７８〜２０８９７、２０９５６〜２０９７９、２１０４６〜２１１２０、２１０９１〜２１１２０、２１１６４〜２１２０３、２１１６４〜２１１８８、２１３７４〜２１４０３、２１６５９〜２１６７８、２１７０８〜２１７２７、２１７６５〜２１７８４、２１９３３〜２１９５５、２２１５３〜２２１９１、２２１５３〜２２１７５、２２１５８〜２２１７９、２２１６７〜２２１９１、２２４３９〜２２４６３、２２５４７〜２２５６７、２２７７０〜２２７９０、２２７７０〜２２７９５、２２７７５〜２２７９５、２２８３５〜２２８７０、２２８４１〜２２８６５、２２８８１〜２２９０１、２２８８５〜２２９０５、２２８８９〜２２９１０、２３０９５〜２３１１５、２３０９８〜２３１１９、２３０９９〜２３１１９、２３１２８〜２３１５７、２３１７９〜２３２５１、２３２３８〜２３２５８、２３２４０〜２３２６０、２３２４２〜２３２６２、２３４２９〜２３４４９、２３４８０〜２３５６６、２３５４７〜２３５８１、２３５５３〜２３５７３、２３５５５〜２３５７６、２３５６２〜２３５８６、２３５９７〜２３６１６、２３６４１〜２３６７０、２４１２３〜２４１４４、２４１２３〜２４１４７、２４２０２〜２４２２３、２４２０２〜２４２４１、２４７９９〜２５０３９、２４７９９〜２４８４７、２５０１８〜２５０９、２５０２３〜２５０５３、２５０２６〜２５０５３、２５０６９〜２５０９２、２５０６９〜２５１１４、２５０７７〜２５１０４、２５０８８〜２５１１４、２５１８３〜２５２０５、２５１８３〜２５２１７、２５１９８〜２５２１７、２５２２６〜２５２５０、２５２２６〜２５２６５、２５２３６〜２５２６０、２５２４４〜２５２９１、２５３１２〜２５３９４、２５３８０〜２５４００、２５７１７〜２５７３６、２５７８２〜２５８６０、２５８４５〜２５８６６、２５８６６〜２５９３５、２５９１９〜２５９３９、２５９５０〜２５９７１、２５９５４〜２５９７３、２５９８１〜２６０３０、２６１０２〜２６１２６、２６１６２〜２６２２０、２６３００〜２６３２４、２６３３１〜２６３７２、２６３６３〜２６４０５、２６３８９〜２６４０９、２６３９６〜２６４２０、２６４７９〜２６５０４、２６５１６〜２６５５０、２６５３４〜２６５５５、２６５３４〜２６５６０、２６５４０〜２６５６０、２６６１０〜２６６３４、２６６２０〜２６６４０、２６６２６〜２６６４８、２６６２０〜２６６６４、２６６３３〜２６６５５、２６６４０〜２６６６４、２６７１６〜２６７４０、２６７１６〜２６７９９、２６７８６〜２６８０７、２６７８９〜２６８０９、２６７８６〜２６８０９、２６８１１〜２６８３１、２６８４９〜２６８６９、２６８６９〜２６８９８、２６８８３〜２６９０３、２６９２６〜２６９４３、２７０４６〜２７０７５、２７１０６〜２７１３０、２７１７４〜２７２３０、２７２２１〜２７２４１、２７２２６〜２７２５８、２７２４１〜２７２６５、２７２４９〜２７２６９、２７３６７〜２７４０６、２７３６７〜２７４０２、２７３８６〜２７４０６、２７６３８〜２７６６４、２７７６９〜２７７９１、２７７７５〜２７８１０、２７８５２〜２７８７７、２８０２６〜２８０４９、２８１２８〜２８１５４、２８４６２〜２８４９２、２８４７５〜２８５０８、２８５１６〜２８５４２、２８５８４〜２８６０５、２８８０４〜２８８２６、２９０１０〜２９０３５、２９１４３〜２９１６７、２９１５１〜２９１８０、２９１９６〜２９２１８、２９２４４〜２９２６８、２９２５３〜２９２８２、２９３６１〜２９３８３、２９３６９〜２９３９１、２９４５０〜２９４９５、２９４８０〜２９５０４、２９５３８〜２９６５４、２９６７３〜２９６９７、２９６８１〜２９７０２、２９７８１〜２９８０１、２９８０４〜２９８２８、２９８２７〜２９８４７、２９８３２〜２９８５２、２９８３８〜２９８５８、２９８４４〜２９８７８、３０４８４〜３０５０４、３０５２４〜３０５４８、３０５５４〜３０５８８、３０６６９〜３０７３１、３０９７２〜３０９９７、３０９８４〜３１００５、３１５５１〜３１５７１、３１５５４〜３１５８４、３１７９４〜３１８１８、３１９３２〜３１９５２、３１９３６〜３１９５６、３１９３９〜３１９６３、３１９４６〜３１９７１、３２１１５〜３２１３６、３２１１９〜３２１４０、３２１３０〜３２１５９、３２１７５〜３２２０１、３２４２８〜３２４５４、３２４３６〜３２４６７、３２４５９〜３２４７９、３２４６３〜３２４８９、３２４７４〜３２４９５、３２４８０〜３２５２９、３２５８６〜３２６３８、３２６２１〜３２６４１、３２７５６〜３２７７６、３２８０１〜３２８２５、３２８１６〜３２８４０、３３０７０〜３３１８０、３３１７６〜３３１９９、３３１８２〜３３２０２、３３４１１〜３３４３３、３３５７２〜３３６０１、３３７２９〜３３７５９、３３８４６〜３３８７６、３３８６０〜３３８８２、３３８６６〜３３８８６、３４０６３〜３４１１７、３４２１１〜３４２３２、３４６８６〜３４７１０、３４７３９〜３４８８７、３４９０１〜３４９５０、３５２６３〜３５２９２、３５２７７〜３５３０２、３５３２２〜３５３４６、３５４０８〜３５４３３、３５４２１〜３５４４１、３５４３６〜３５４５７、３５６６５〜３５６８５、３６２４６〜３６２６７、３６２５０〜３６２７０、３６２５３〜３６２７４、３６２５８〜３６２８１、３６２６８〜３６５３１、３６５１６〜３６５３７、３６５７３〜３６５９７、３６５８１〜３６６０３、３６６３２〜３６６６６、３６６７７〜３６６９８、３６６８２〜３６７０２、３６６８９〜３６７５７、３６７４２〜３６７７２、３６８４１〜３６８７４、３６８４６〜３６８７４、３６８６５〜３７０４１、３７０５４〜３７０７３、３７８３８〜３７８５８、３９６６８〜３９６９４、３９６８４〜３９７０５、３９８２０〜３９８４０、３９８３０〜３９８５２及び４０９０９〜４０９３３のうちの長さの等しい部分に１００％相補的な少なくとも８個の連続した核酸塩基部分を含む核酸塩基配列を有する長さ８〜８０個の結合されたヌクレオシドの修飾オリゴヌクレオチドを含み、前記修飾オリゴヌクレオチドの前記核酸塩基配列が配列番号２に対して少なくとも８５％、９０％、９５％または１００％相補的である、化合物。
【請求項６】
配列番号２の核酸塩基配列を有するＤＧＡＴ２核酸の核酸塩基１００４０〜１００５９、１００４４〜１００６３、１００４５〜１００６４、１００５４〜１００７３、１０２１０〜１０２２９、１０２１４〜１０２３４、１０２１７〜１０２３６、１０４９０〜１０５０９、１０４９２〜１０５１１、１０５２２〜１０５４１、１０５３０〜１０５４９、１０５３１〜１０５５０、１０５３２〜１０５５１、１０５３３〜１０５５２、１０５３５〜１０５５４、１０５３６〜１０５５５、１０６４５〜１０６６４、１０６５０〜１０６６９、１０６５５〜１０６７４、１０６５６〜１０６７５、１０６５７〜１０６７６、１０６５９〜１０６７８、１０６６０〜１０６７９、１０６６１〜１０６８０、１０６６３〜１０６８２、１０６６４〜１０６８３、１０６６５〜１０６８４、１０６６６〜１０６８５、１０６６７〜１０６８６、１０６７０〜１０６８９、１０７２７〜１０７４６、１０７３０〜１０７４９、１０７３１〜１０７５０、１０７３２〜１０７５２、１０７３４〜１０７５３、１０７３５〜１０７５４、１０７３７〜１０７５６、１０８１６〜１０８３５、１０８１８〜１０８３７、１０８１９〜１０８４０、１０９４０〜１０９６１、１０９４４〜１０９６３、１１０７４〜１１０９４、１１１２７〜１１１４９、１１１３１〜１１１７８、１１１７０〜１１１９０、１１１７２〜１１１９３、１１１７５〜１１１９６、１１１７８〜１１１９７、１１１９９〜１１２１９、１１２０１〜１１２２１、１１２０３〜１１２２２、１１５５９〜１１５７８、１１５９９〜１１６１８、１２２８５〜１２３０４、１３４４２〜１３４６１、１４４６２〜１４５２２、１４５０４〜１４５２３、１４５０５〜１４５２７、１４６４８〜１４６６９、１４６５１〜１４６７０、１４６５８〜１４６８２、１４６６６〜１４６８６、１４６７３〜１４６９７、１４７４１〜１４７６５、１４７５０〜１４７７４、１４７５７〜１４７７７、１４７５９〜１４７７９、１４７６９〜１４７８９、１４７７２〜１４７９２、１４７７３〜１４７９３、１４８０７〜１４９０１、１４９９３〜１５０１５、１４９９９〜１５０２０、１５２４８〜１５２７３、１５３２１〜１５３４２、１５５７３〜１５６６５、１５８８１〜１５９５２、１６８３０〜１６８５２、１６９００〜１６９２１、１７４５０〜１７４７０、１８１５５〜１８１７６、１８１７３〜１８１９３、１８３１０〜１８３３１、１８３２３〜１８３４４、１８３７９〜１８４３６、２０３００〜２０３２１、２０８３７〜２０８５７、２２４３９〜２２４６３、２２７７１〜２２７９２、２３２４２〜２３２６２、２５０３３〜２５０９２、２５０７５〜２５１０４、２５２４６〜２５２９１、２５７８２〜２５８６０、２５９００〜２５９３４、２５９５０〜２６０３０、２６１６５〜２６１８５、２６１６９〜２６２１９、２６３００〜２６３７２、２６５２０〜２６５５０、２６６２９〜２６６５０、２６７２１〜２６７９９、２７０５０〜２７０７５、２７２３６〜２７２５６、２７３８２〜２７４０２、２７７７５〜２７７９９、２７７８２〜２７８０９、２７８５３〜２７８７７、２８０２６〜２８０４８、２８１２８〜２８１５２、２８４６８〜２８４８８、２８４７６〜２８５００、２９０１０〜２９０３１、２９１４３〜２９１６４、２９２４５〜２９２６５、２９５４８〜２９５８９、２９８２７〜２９８４７、２９８３８〜２９８５８、２９８４４〜２９８７３、３０４８３〜３０５０３、３２４３１〜３２４５０、３２４３２〜３２４５２、３２４４６〜３２４６８、３２４５５〜３２４７５、３２４５９〜３２４７９、３２４６２〜３２４８７、３２５９１〜３２６３９、３３１７９〜３３１９９、３３４１２〜３３４３３、３３７２９〜３３７４９、３４２１１〜３４２３１、３５４３６〜３５４５７、３６２５１〜３６２７２または３６３５４〜３６４２８のうちの長さの等しい部分に相補的な少なくとも８個の連続した核酸塩基部分を含む核酸塩基配列を有する長さ８〜８０個の結合されたヌクレオシドの修飾オリゴヌクレオチドを含み、前記修飾オリゴヌクレオチドの前記核酸塩基配列が配列番号２に対して相補的である、化合物。
【請求項７】
前記オリゴヌクレオチドが、配列番号１または２に対して、少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％または１００％相補的である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
前記修飾オリゴヌクレオチドが、少なくとも１つの修飾ヌクレオシド間結合、少なくとも１つの修飾糖、または少なくとも１つの修飾核酸塩基を含み、場合により該修飾ヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
前記修飾糖が二環式糖であり、場合により該二環式糖が、４’−（ＣＨ２）−Ｏ−２’（ＬＮＡ）；４’−（ＣＨ２）２−Ｏ−２’（ＥＮＡ）；及び４’−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−２’（ｃＥｔ）からなる群から選択される、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
前記修飾糖が２’−Ｏ−メトキシエチルである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１１】
前記修飾核酸塩基が５−メチルシトシンである、請求項８〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
前記修飾オリゴヌクレオチドが、
複数の結合されたデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと、
複数の結合されたヌクレオシドからなる５’ウイングセグメントと、
複数の結合されたヌクレオシドからなる３’ウイングセグメントとを含み、
前記ギャップセグメントは、前記５’ウイングセグメントと前記３’ウイングセグメントとの間に直接隣接して配置され、各ウイングセグメントの各ヌクレオシドは、修飾糖を含む、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
前記化合物が、
（ｉ）一本鎖、または
（ｉｉ）二本鎖、
である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
前記化合物が、
（ｉ）リボヌクレオチド、または
（ｉｉ）デオキシリボヌクレオチド、
を含む、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
前記修飾オリゴヌクレオチドが、１０〜３０個の結合されたヌクレオシド、１２〜３０個の結合されたヌクレオシド、または１５〜３０個の結合されたヌクレオシドからなる、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
（ｉ）コンジュゲート基、および／または
（ｉｉ）コンジュゲートされたＧａｌＮＡｃ部分、
を更に含む、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物の薬学的に許容される塩からなり、場合により該薬学的に許容される塩が、
（ｉ）ナトリウム塩、または
（ｉｉ）カリウム塩、
である、化合物。
【請求項１８】
請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物もしくは修飾オリゴヌクレオチドまたはその塩と、薬学的に許容される担体とを含む、組成物。
【請求項１９】
請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物または修飾オリゴヌクレオチドを含む、治療用組成物。
【請求項２０】
請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物もしくは組成物またはその塩を含む、個体のＤＧＡＴ２に関連する疾患を治療、予防または改善するための医薬組成物であって、場合により
（ｉ）該疾患が、ＮＡＦＬＤ、ＮＡＳＨ、リポジストロフィーまたは部分型リポジストロフィーである、および／または
（ｉｉ）該化合物または組成物の投与によって、トリグリセリド合成、脂質合成、インスリン抵抗性、インスリンシグナル伝達、インスリン感受性または心血管リスクプロファイルが減少、阻害または改善される、
上記組成物。
【請求項２１】
請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物または組成物を含む、細胞中のＤＧＡＴ２の発現を阻害するための医薬組成物であって、場合により該細胞が、任意の個体の肝臓中または白色脂肪組織中にある、上記組成物。
【請求項２２】
前記個体が、ＮＡＦＬＤ、ＮＡＳＨ、リポジストロフィーもしくは部分型リポジストロフィーを有するか、そのリスクのある、請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物または組成物を含む、ＤＧＡＴ２に関連する疾患を有する個体またはそのリスクのある個体の肝臓または白色脂肪組織におけるトリグリセリド合成、脂質合成及びインスリン抵抗性を減少または阻害するための医薬組成物であって、場合により該個体が、ＮＡＦＬＤ、ＮＡＳＨ、リポジストロフィーもしくは部分型リポジストロフィーを有するか、そのリスクのある、上記組成物。
【請求項２４】
前記化合物または組成物が、前記個体に非経口的に投与される、請求項２３に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
ＤＧＡＴ２に関連する疾患を治療、予防または改善するための薬剤の製造または調製における、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物または組成物の使用であって、場合により該疾患が、ＮＡＦＬＤ、ＮＡＳＨ、リポジストロフィーまたは部分型リポジストロフィーである、上記使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０７６３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０７６３】
安全性、薬物動態及び薬力学分析のために、試験中、血液試料及び尿試料を定期的に採
取する。有害事象の発生率、重症度及び用量関係、バイタルサイン、身体検査、ＥＣＧ所
見ならびに臨床検査パラメータを決定することによって、ＩＳＩＳ４８４１３７の安全性
及び忍容性を評価する。ＩＳＩＳ４８４１３７を投与した被験者の安全性結果を、プラセ
ボを投与した被験者の安全性結果と比較する。
ある態様において、本発明は以下であってもよい。
［態様１］配列番号１６〜４６７９の核酸塩基配列のいずれかのうちの少なくとも８個の連続した核酸塩基を含む核酸塩基を有する長さ８〜８０個の結合されたヌクレオシドの修飾オリゴヌクレオチドを含む、化合物。
［態様２］配列番号１６〜４６７９の核酸塩基配列のいずれかのうちの少なくとも９個の連続した核酸塩基を含む核酸塩基を有する長さ８〜８０個の結合されたヌクレオシドの修飾オリゴヌクレオチドを含む、化合物。
［態様３］配列番号１６〜４６７９の核酸塩基配列のいずれかのうちの少なくとも１０個の連続した核酸塩基を含む核酸塩基を有する長さ８〜８０個の結合されたヌクレオシドの修飾オリゴヌクレオチドを含む、化合物。
［態様４］配列番号１６〜４６７９の核酸塩基配列のいずれかのうちの少なくとも１１個の連続した核酸塩基を含む核酸塩基を有する長さ８〜８０個の結合されたヌクレオシドの修飾オリゴヌクレオチドを含む、化合物。
［態様５］配列番号１６〜４６７９の核酸塩基配列のいずれかのうちの少なくとも１２個の連続した核酸塩基を含む核酸塩基を有する長さ８〜８０個の結合されたヌクレオシドの修飾オリゴヌクレオチドを含む、化合物。
［態様６］配列番号１６〜４６７９のうちのいずれか１つの核酸塩基配列を含む核酸塩基配列を有する長さ８〜８０個の結合されたヌクレオシドの修飾オリゴヌクレオチドを含む、化合物。
［態様７］配列番号１６〜４６７９のうちのいずれか１つからなる核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドを含む、化合物。
［態様８］配列番号２の核酸塩基２５６３６〜３１０７６（イントロン２）に相補的な核酸塩基配列を有する長さ８〜８０個の結合されたヌクレオシドの修飾オリゴヌクレオチドを含み、前記修飾オリゴヌクレオチドが配列番号２に対して少なくとも８５％、９０％、９５％または１００％相補的である、化合物。
［態様９］配列番号２の核酸塩基２６７１１〜２６８０２、２６７７８〜２６７９７、９９３０〜９９４９、９９５３〜９９７３、９９５９〜９９７８、９９６１〜９９８１、９９７０〜９９９２、９９７５〜９９９４、９９８４〜１０００３、１００４０〜１００５９、１００４３〜１００６３、１００４５〜１００６４、１００４６〜１００６５、１００４９〜１００６８、１００５４〜１００７３、１０１６０〜１０１７９、１０２０９〜１０２２９、１０２１２〜１０２３１、１０２１４〜１０２３５、１０２１７〜１０２３６、１０２１８〜１０２３８、１０３２７〜１０３４６、１０３８９〜１０４１３、１０４９０〜１０５１１、１０５２２〜１０５４８、１０５３０〜１０５４９、１０５３１〜１０５５１、１０５３３〜１０５５３、１０６４５〜１０６６９、１０６５１〜１０６７０、１０６５３〜１０６７３、１０６５５〜１０６７４、１０６５６〜１０６７５、１０６５７〜１０６７６、１０６５８〜１０６８０、１０６６２〜１０６８１、１０６６３〜１０６８４、１０６６６〜１０６８５、１０６６７〜１０６８４、１０６７０〜１０６８９、１０７０２〜１０７２１、１０７２７〜１０７４７、１０７２９〜１０７４８、１０７３０〜１０７５０、１０７３３〜１０７５５、１０７３７〜１０７５６、１０７４２〜１０７６１、１０７６３〜１０７８２、１０８１４〜１０８３５、１０８１７〜１０８３６、１０８１８〜１０８３７、１０９４０〜１０９６４、１１００８〜１１０２７、１１０７４〜１１０９７、１１１２３〜１１１５０、１１１５８〜１１１８２、１１１６８〜１１１８７、１１１７０〜１１１９０、１１１７１〜１１１９７、１１１９９〜１１２１８、１１２００〜１１２２０、１１２０９〜１１２２８、１１３１８〜１１３４２、１１４１３〜１１４３２、１１５５９〜１１５７８、１１５９４〜１１６１８、１１７０７〜１１７３１、１１８７２〜１１８９１、１１９２０〜１１９３９、１２２４７〜１２２６６、１２２８５〜１２３０４、１２５４９〜１２５７３、１２６７１〜１２６９５、１２８０６〜１２８２６、１２８３９〜１２８６３、１２８９０〜１２９０９、１２９２７〜１２９６１、１３０９８〜１３１１７、１３２１２〜１３２３１、１３２３９〜１３２５８、１３４４１〜１３４６１、１３９２１〜１３９４５、１３９６２〜１３９９６、１４１７７〜１４２０１、１４１９４〜１４２１８、１４２３９〜１４２５８、１４３８５〜１４４０４、１４４５７〜１４５２２、１４５０４〜１４５２７、１４５３７〜１４５５６、１４６４８〜１４６９７、１４７１５〜１４７９０、１４７１５〜１４７３９、１４７３５〜１４７６４、１４７４６〜１４７６５、１４７４９〜１４７７４、１４７５６〜１４７７９、１４７６５〜１４７８９、１４７７１〜１４７９０、１４８０７〜１４８３１、１４８５２〜１４８７１、１４８８２〜１４９０１、１４９５３〜１５０１５、１４９９７〜１５０６５、１５０４１〜１５１０７、１５０４１〜１５０９２、１５０８３〜１５１０７、１５１７８〜１５１９７、１５２１４〜１５２４３、１５２１９〜１５２４３、１５２４８〜１５２７６、１５２５５〜１５２７６、１５２９２〜１５３１１、１５３１８〜１５３３８、１５３２１〜１５３４２、１５３５３〜１５３７２、１５３６８〜１５３９２、１５５１４〜１５５３３、１５５７３〜１５６６５、１５５７３〜１５５９７、１５７２９〜１５７５３、１５８０４〜１５８２８、１５８１４〜１５８３３、１５８７６〜１５９００、１５８７６〜１５８９６、１５９３３〜１５９６２、１５９３３〜１５９５４、１５９９１〜１６０１０、１６０４６〜１６０７３、１６０８２〜１６１２４、１６２３７〜１６２５６、１６２８８〜１６３１４、１６２８８〜１６４７８、１６３０８〜１６３２９、１６４２８〜１６４７８、１６５１０〜１６５２９、１６８０８〜１６８５５、１６８０８〜１６８２８、１６８１１〜１６８５５、１６８９８〜１６９２１、１７００７〜１７０３１、１７０３８〜１７０５７、１７２０７〜１７２２９、１７２６９〜１７２９８、１７２７３〜１７２９４、１７３２８〜１７３５７、１７４２０〜１７４４４、１７４５０〜１７４７１、１７５３０〜１７５５９、１７３２８〜１７５５９、１７９６０〜１７９８９、１８０７８〜１８０９７、１８１５５〜１８１７６、１８１５５〜１８１９８、１８１７７〜１８２００、１８２２５〜１８３０５、１８３０６〜１８３２７、１８３０９〜１８３３０、１８３１２〜１８３３０、１８３１２〜１８３３２、１８３１５〜１８３４４、１８３２９〜１８３５５、１８３７９〜１８３９８、１８４１７〜１８４４６、１８４３０〜１８４５１、１８１８４５０〜１８４７３、１８４７０〜１８４９４、１８５８１〜１８６０１、１８５８３〜１８６０５、１８５８１〜１８６１１、１８５８８〜１８６１１、１８８２１〜１８８５０、１８８２１〜１８８４７、１８８３６〜１８８９９、１８８９０〜１８９１４、１８８９８〜１８９１９、１９０１３〜１９０３７、１９０１３〜１９０４０、１９３６０〜１９４１１、１９３６３〜１９３８３、１９８０４〜１９８２３、１９９０９〜１９９３２、１９９８７〜２０００９、２０２３２〜２０２５６、２０２９６〜２０３２５、２０４６２〜２０４８１、２０５４１〜２０５６０、２０６６８〜２０６９２、２０７７５〜２０７９７、２０７７９〜２０７９７、２０８１７〜２０８４１、２０８２８〜２０８６３、２０８７８〜２０８９７、２０９５６〜２０９７９、２１０４６〜２１１２０、２１０９１〜２１１２０、２１１６４〜２１２０３、２１１６４〜２１１８８、２１３７４〜２１４０３、２１６５９〜２１６７８、２１７０８〜２１７２７、２１７６５〜２１７８４、２１９３３〜２１９５５、２２１５３〜２２１９１、２２１５３〜２２１７５、２２１５８〜２２１７９、２２１６７〜２２１９１、２２４３９〜２２４６３、２２５４７〜２２５６７、２２７７０〜２２７９０、２２７７０〜２２７９５、２２７７５〜２２７９５、２２８３５〜２２８７０、２２８４１〜２２８６５、２２８８１〜２２９０１、２２８８５〜２２９０５、２２８８９〜２２９１０、２３０９５〜２３１１５、２３０９８〜２３１１９、２３０９９〜２３１１９、２３１２８〜２３１５７、２３１７９〜２３２５１、２３２３８〜２３２５８、２３２４０〜２３２６０、２３２４２〜２３２６２、２３４２９〜２３４４９、２３４８０〜２３５６６、２３５４７〜２３５８１、２３５５３〜２３５７３、２３５５５〜２３５７６、２３５６２〜２３５８６、２３５９７〜２３６１６、２３６４１〜２３６７０、２４１２３〜２４１４４、２４１２３〜２４１４７、２４２０２〜２４２２３、２４２０２〜２４２４１、２４７９９〜２５０３９、２４７９９〜２４８４７、２５０１８〜２５０９、２５０２３〜２５０５３、２５０２６〜２５０５３、２５０６９〜２５０９２、２５０６９〜２５１１４、２５０７７〜２５１０４、２５０８８〜２５１１４、２５１８３〜２５２０５、２５１８３〜２５２１７、２５１９８〜２５２１７、２５２２６〜２５２５０、２５２２６〜２５２６５、２５２３６〜２５２６０、２５２４４〜２５２９１、２５３１２〜２５３９４、２５３８０〜２５４００、２５７１７〜２５７３６、２５７８２〜２５８６０、２５８４５〜２５８６６、２５８６６〜２５９３５、２５９１９〜２５９３９、２５９５０〜２５９７１、２５９５４〜２５９７３、２５９８１〜２６０３０、２６１０２〜２６１２６、２６１６２〜２６２２０、２６３００〜２６３２４、２６３３１〜２６３７２、２６３６３〜２６４０５、２６３８９〜２６４０９、２６３９６〜２６４２０、２６４７９〜２６５０４、２６５１６〜２６５５０、２６５３４〜２６５５５、２６５３４〜２６５６０、２６５４０〜２６５６０、２６６１０〜２６６３４、２６６２０〜２６６４０、２６６２６〜２６６４８、２６６２０〜２６６６４、２６６３３〜２６６５５、２６６４０〜２６６６４、２６７１６〜２６７４０、２６７１６〜２６７９９、２６７８６〜２６８０７、２６７８９〜２６８０９、２６７８６〜２６８０９、２６８１１〜２６８３１、２６８４９〜２６８６９、２６８６９〜２６８９８、２６８８３〜２６９０３、２６９２６〜２６９４３、２７０４６〜２７０７５、２７１０６〜２７１３０、２７１７４〜２７２３０、２７２２１〜２７２４１、２７２２６〜２７２５８、２７２４１〜２７２６５、２７２４９〜２７２６９、２７３６７〜２７４０６、２７３６７〜２７４０２、２７３８６〜２７４０６、２７６３８〜２７６６４、２７７６９〜２７７９１、２７７７５〜２７８１０、２７８５２〜２７８７７、２８０２６〜２８０４９、２８１２８〜２８１５４、２８４６２〜２８４９２、２８４７５〜２８５０８、２８５１６〜２８５４２、２８５８４〜２８６０５、２８８０４〜２８８２６、２９０１０〜２９０３５、２９１４３〜２９１６７、２９１５１〜２９１８０、２９１９６〜２９２１８、２９２４４〜２９２６８、２９２５３〜２９２８２、２９３６１〜２９３８３、２９３６９〜２９３９１、２９４５０〜２９４９５、２９４８０〜２９５０４、２９５３８〜２９６５４、２９６７３〜２９６９７、２９６８１〜２９７０２、２９７８１〜２９８０１、２９８０４〜２９８２８、２９８２７〜２９８４７、２９８３２〜２９８５２、２９８３８〜２９８５８、２９８４４〜２９８７８、３０４８４〜３０５０４、３０５２４〜３０５４８、３０５５４〜３０５８８、３０６６９〜３０７３１、３０９７２〜３０９９７、３０９８４〜３１００５、３１５５１〜３１５７１、３１５５４〜３１５８４、３１７９４〜３１８１８、３１９３２〜３１９５２、３１９３６〜３１９５６、３１９３９〜３１９６３、３１９４６〜３１９７１、３２１１５〜３２１３６、３２１１９〜３２１４０、３２１３０〜３２１５９、３２１７５〜３２２０１、３２４２８〜３２４５４、３２４３６〜３２４６７、３２４５９〜３２４７９、３２４６３〜３２４８９、３２４７４〜３２４９５、３２４８０〜３２５２９、３２５８６〜３２６３８、３２６２１〜３２６４１、３２７５６〜３２７７６、３２８０１〜３２８２５、３２８１６〜３２８４０、３３０７０〜３３１８０、３３１７６〜３３１９９、３３１８２〜３３２０２、３３４１１〜３３４３３、３３５７２〜３３６０１、３３７２９〜３３７５９、３３８４６〜３３８７６、３３８６０〜３３８８２、３３８６６〜３３８８６、３４０６３〜３４１１７、３４２１１〜３４２３２、３４６８６〜３４７１０、３４７３９〜３４８８７、３４９０１〜３４９５０、３５２６３〜３５２９２、３５２７７〜３５３０２、３５３２２〜３５３４６、３５４０８〜３５４３３、３５４２１〜３５４４１、３５４３６〜３５４５７、３５６６５〜３５６８５、３６２４６〜３６２６７、３６２５０〜３６２７０、３６２５３〜３６２７４、３６２５８〜３６２８１、３６２６８〜３６５３１、３６５１６〜３６５３７、３６５７３〜３６５９７、３６５８１〜３６６０３、３６６３２〜３６６６６、３６６７７〜３６６９８、３６６８２〜３６７０２、３６６８９〜３６７５７、３６７４２〜３６７７２、３６８４１〜３６８７４、３６８４６〜３６８７４、３６８６５〜３７０４１、３７０５４〜３７０７３、３７８３８〜３７８５８、３９６６８〜３９６９４、３９６８４〜３９７０５、３９８２０〜３９８４０、３９８３０〜３９８５２及び４０９０９〜４０９３３に相補的な長さ８〜８０個の結合されたヌクレオシドの修飾オリゴヌクレオチドを含み、前記修飾オリゴヌクレオチドが配列番号２に対して少なくとも８５％、９０％、９５％または１００％相補的である、化合物。
［態様１０］配列番号２の核酸塩基２６７１１〜２６８０２、２６７７８〜２６７９７、９９３０〜９９４９、９９５３〜９９７３、９９５９〜９９７８、９９６１〜９９８１、９９７０〜９９９２、９９７５〜９９９４、９９８４〜１０００３、１００４０〜１００５９、１００４３〜１００６３、１００４５〜１００６４、１００４６〜１００６５、１００４９〜１００６８、１００５４〜１００７３、１０１６０〜１０１７９、１０２０９〜１０２２９、１０２１２〜１０２３１、１０２１４〜１０２３５、１０２１７〜１０２３６、１０２１８〜１０２３８、１０３２７〜１０３４６、１０３８９〜１０４１３、１０４９０〜１０５１１、１０５２２〜１０５４８、１０５３０〜１０５４９、１０５３１〜１０５５１、１０５３３〜１０５５３、１０６４５〜１０６６９、１０６５１〜１０６７０、１０６５３〜１０６７３、１０６５５〜１０６７４、１０６５６〜１０６７５、１０６５７〜１０６７６、１０６５８〜１０６８０、１０６６２〜１０６８１、１０６６３〜１０６８４、１０６６６〜１０６８５、１０６６７〜１０６８４、１０６７０〜１０６８９、１０７０２〜１０７２１、１０７２７〜１０７４７、１０７２９〜１０７４８、１０７３０〜１０７５０、１０７３３〜１０７５５、１０７３７〜１０７５６、１０７４２〜１０７６１、１０７６３〜１０７８２、１０８１４〜１０８３５、１０８１７〜１０８３６、１０８１８〜１０８３７、１０９４０〜１０９６４、１１００８〜１１０２７、１１０７４〜１１０９７、１１１２３〜１１１５０、１１１５８〜１１１８２、１１１６８〜１１１８７、１１１７０〜１１１９０、１１１７１〜１１１９７、１１１９９〜１１２１８、１１２００〜１１２２０、１１２０９〜１１２２８、１１３１８〜１１３４２、１１４１３〜１１４３２、１１５５９〜１１５７８、１１５９４〜１１６１８、１１７０７〜１１７３１、１１８７２〜１１８９１、１１９２０〜１１９３９、１２２４７〜１２２６６、１２２８５〜１２３０４、１２５４９〜１２５７３、１２６７１〜１２６９５、１２８０６〜１２８２６、１２８３９〜１２８６３、１２８９０〜１２９０９、１２９２７〜１２９６１、１３０９８〜１３１１７、１３２１２〜１３２３１、１３２３９〜１３２５８、１３４４１〜１３４６１、１３９２１〜１３９４５、１３９６２〜１３９９６、１４１７７〜１４２０１、１４１９４〜１４２１８、１４２３９〜１４２５８、１４３８５〜１４４０４、１４４５７〜１４５２２、１４５０４〜１４５２７、１４５３７〜１４５５６、１４６４８〜１４６９７、１４７１５〜１４７９０、１４７１５〜１４７３９、１４７３５〜１４７６４、１４７４６〜１４７６５、１４７４９〜１４７７４、１４７５６〜１４７７９、１４７６５〜１４７８９、１４７７１〜１４７９０、１４８０７〜１４８３１、１４８５２〜１４８７１、１４８８２〜１４９０１、１４９５３〜１５０１５、１４９９７〜１５０６５、１５０４１〜１５１０７、１５０４１〜１５０９２、１５０８３〜１５１０７、１５１７８〜１５１９７、１５２１４〜１５２４３、１５２１９〜１５２４３、１５２４８〜１５２７６、１５２５５〜１５２７６、１５２９２〜１５３１１、１５３１８〜１５３３８、１５３２１〜１５３４２、１５３５３〜１５３７２、１５３６８〜１５３９２、１５５１４〜１５５３３、１５５７３〜１５６６５、１５５７３〜１５５９７、１５７２９〜１５７５３、１５８０４〜１５８２８、１５８１４〜１５８３３、１５８７６〜１５９００、１５８７６〜１５８９６、１５９３３〜１５９６２、１５９３３〜１５９５４、１５９９１〜１６０１０、１６０４６〜１６０７３、１６０８２〜１６１２４、１６２３７〜１６２５６、１６２８８〜１６３１４、１６２８８〜１６４７８、１６３０８〜１６３２９、１６４２８〜１６４７８、１６５１０〜１６５２９、１６８０８〜１６８５５、１６８０８〜１６８２８、１６８１１〜１６８５５、１６８９８〜１６９２１、１７００７〜１７０３１、１７０３８〜１７０５７、１７２０７〜１７２２９、１７２６９〜１７２９８、１７２７３〜１７２９４、１７３２８〜１７３５７、１７４２０〜１７４４４、１７４５０〜１７４７１、１７５３０〜１７５５９、１７３２８〜１７５５９、１７９６０〜１７９８９、１８０７８〜１８０９７、１８１５５〜１８１７６、１８１５５〜１８１９８、１８１７７〜１８２００、１８２２５〜１８３０５、１８３０６〜１８３２７、１８３０９〜１８３３０、１８３１２〜１８３３０、１８３１２〜１８３３２、１８３１５〜１８３４４、１８３２９〜１８３５５、１８３７９〜１８３９８、１８４１７〜１８４４６、１８４３０〜１８４５１、１８１８４５０〜１８４７３、１８４７０〜１８４９４、１８５８１〜１８６０１、１８５８３〜１８６０５、１８５８１〜１８６１１、１８５８８〜１８６１１、１８８２１〜１８８５０、１８８２１〜１８８４７、１８８３６〜１８８９９、１８８９０〜１８９１４、１８８９８〜１８９１９、１９０１３〜１９０３７、１９０１３〜１９０４０、１９３６０〜１９４１１、１９３６３〜１９３８３、１９８０４〜１９８２３、１９９０９〜１９９３２、１９９８７〜２０００９、２０２３２〜２０２５６、２０２９６〜２０３２５、２０４６２〜２０４８１、２０５４１〜２０５６０、２０６６８〜２０６９２、２０７７５〜２０７９７、２０７７９〜２０７９７、２０８１７〜２０８４１、２０８２８〜２０８６３、２０８７８〜２０８９７、２０９５６〜２０９７９、２１０４６〜２１１２０、２１０９１〜２１１２０、２１１６４〜２１２０３、２１１６４〜２１１８８、２１３７４〜２１４０３、２１６５９〜２１６７８、２１７０８〜２１７２７、２１７６５〜２１７８４、２１９３３〜２１９５５、２２１５３〜２２１９１、２２１５３〜２２１７５、２２１５８〜２２１７９、２２１６７〜２２１９１、２２４３９〜２２４６３、２２５４７〜２２５６７、２２７７０〜２２７９０、２２７７０〜２２７９５、２２７７５〜２２７９５、２２８３５〜２２８７０、２２８４１〜２２８６５、２２８８１〜２２９０１、２２８８５〜２２９０５、２２８８９〜２２９１０、２３０９５〜２３１１５、２３０９８〜２３１１９、２３０９９〜２３１１９、２３１２８〜２３１５７、２３１７９〜２３２５１、２３２３８〜２３２５８、２３２４０〜２３２６０、２３２４２〜２３２６２、２３４２９〜２３４４９、２３４８０〜２３５６６、２３５４７〜２３５８１、２３５５３〜２３５７３、２３５５５〜２３５７６、２３５６２〜２３５８６、２３５９７〜２３６１６、２３６４１〜２３６７０、２４１２３〜２４１４４、２４１２３〜２４１４７、２４２０２〜２４２２３、２４２０２〜２４２４１、２４７９９〜２５０３９、２４７９９〜２４８４７、２５０１８〜２５０９、２５０２３〜２５０５３、２５０２６〜２５０５３、２５０６９〜２５０９２、２５０６９〜２５１１４、２５０７７〜２５１０４、２５０８８〜２５１１４、２５１８３〜２５２０５、２５１８３〜２５２１７、２５１９８〜２５２１７、２５２２６〜２５２５０、２５２２６〜２５２６５、２５２３６〜２５２６０、２５２４４〜２５２９１、２５３１２〜２５３９４、２５３８０〜２５４００、２５７１７〜２５７３６、２５７８２〜２５８６０、２５８４５〜２５８６６、２５８６６〜２５９３５、２５９１９〜２５９３９、２５９５０〜２５９７１、２５９５４〜２５９７３、２５９８１〜２６０３０、２６１０２〜２６１２６、２６１６２〜２６２２０、２６３００〜２６３２４、２６３３１〜２６３７２、２６３６３〜２６４０５、２６３８９〜２６４０９、２６３９６〜２６４２０、２６４７９〜２６５０４、２６５１６〜２６５５０、２６５３４〜２６５５５、２６５３４〜２６５６０、２６５４０〜２６５６０、２６６１０〜２６６３４、２６６２０〜２６６４０、２６６２６〜２６６４８、２６６２０〜２６６６４、２６６３３〜２６６５５、２６６４０〜２６６６４、２６７１６〜２６７４０、２６７１６〜２６７９９、２６７８６〜２６８０７、２６７８９〜２６８０９、２６７８６〜２６８０９、２６８１１〜２６８３１、２６８４９〜２６８６９、２６８６９〜２６８９８、２６８８３〜２６９０３、２６９２６〜２６９４３、２７０４６〜２７０７５、２７１０６〜２７１３０、２７１７４〜２７２３０、２７２２１〜２７２４１、２７２２６〜２７２５８、２７２４１〜２７２６５、２７２４９〜２７２６９、２７３６７〜２７４０６、２７３６７〜２７４０２、２７３８６〜２７４０６、２７６３８〜２７６６４、２７７６９〜２７７９１、２７７７５〜２７８１０、２７８５２〜２７８７７、２８０２６〜２８０４９、２８１２８〜２８１５４、２８４６２〜２８４９２、２８４７５〜２８５０８、２８５１６〜２８５４２、２８５８４〜２８６０５、２８８０４〜２８８２６、２９０１０〜２９０３５、２９１４３〜２９１６７、２９１５１〜２９１８０、２９１９６〜２９２１８、２９２４４〜２９２６８、２９２５３〜２９２８２、２９３６１〜２９３８３、２９３６９〜２９３９１、２９４５０〜２９４９５、２９４８０〜２９５０４、２９５３８〜２９６５４、２９６７３〜２９６９７、２９６８１〜２９７０２、２９７８１〜２９８０１、２９８０４〜２９８２８、２９８２７〜２９８４７、２９８３２〜２９８５２、２９８３８〜２９８５８、２９８４４〜２９８７８、３０４８４〜３０５０４、３０５２４〜３０５４８、３０５５４〜３０５８８、３０６６９〜３０７３１、３０９７２〜３０９９７、３０９８４〜３１００５、３１５５１〜３１５７１、３１５５４〜３１５８４、３１７９４〜３１８１８、３１９３２〜３１９５２、３１９３６〜３１９５６、３１９３９〜３１９６３、３１９４６〜３１９７１、３２１１５〜３２１３６、３２１１９〜３２１４０、３２１３０〜３２１５９、３２１７５〜３２２０１、３２４２８〜３２４５４、３２４３６〜３２４６７、３２４５９〜３２４７９、３２４６３〜３２４８９、３２４７４〜３２４９５、３２４８０〜３２５２９、３２５８６〜３２６３８、３２６２１〜３２６４１、３２７５６〜３２７７６、３２８０１〜３２８２５、３２８１６〜３２８４０、３３０７０〜３３１８０、３３１７６〜３３１９９、３３１８２〜３３２０２、３３４１１〜３３４３３、３３５７２〜３３６０１、３３７２９〜３３７５９、３３８４６〜３３８７６、３３８６０〜３３８８２、３３８６６〜３３８８６、３４０６３〜３４１１７、３４２１１〜３４２３２、３４６８６〜３４７１０、３４７３９〜３４８８７、３４９０１〜３４９５０、３５２６３〜３５２９２、３５２７７〜３５３０２、３５３２２〜３５３４６、３５４０８〜３５４３３、３５４２１〜３５４４１、３５４３６〜３５４５７、３５６６５〜３５６８５、３６２４６〜３６２６７、３６２５０〜３６２７０、３６２５３〜３６２７４、３６２５８〜３６２８１、３６２６８〜３６５３１、３６５１６〜３６５３７、３６５７３〜３６５９７、３６５８１〜３６６０３、３６６３２〜３６６６６、３６６７７〜３６６９８、３６６８２〜３６７０２、３６６８９〜３６７５７、３６７４２〜３６７７２、３６８４１〜３６８７４、３６８４６〜３６８７４、３６８６５〜３７０４１、３７０５４〜３７０７３、３７８３８〜３７８５８、３９６６８〜３９６９４、３９６８４〜３９７０５、３９８２０〜３９８４０、３９８３０〜３９８５２及び４０９０９〜４０９３３のうちの長さの等しい部分に１００％相補的な少なくとも８個の連続した核酸塩基部分を含む核酸塩基配列を有する長さ８〜８０個の結合されたヌクレオシドの修飾オリゴヌクレオチドを含み、前記修飾オリゴヌクレオチドの前記核酸塩基配列が配列番号２に対して少なくとも８５％、９０％、９５％または１００％相補的である、化合物。
［態様１１］配列番号２の核酸塩基配列を有するＤＧＡＴ２核酸のヌクレオチド１００４０〜１００５９、１００４４〜１００６３、１００４５〜１００６４、１００５４〜１００７３、１０２１０〜１０２２９、１０２１４〜１０２３４、１０２１７〜１０２３６、１０４９０〜１０５０９、１０４９２〜１０５１１、１０５２２〜１０５４１、１０５３０〜１０５４９、１０５３１〜１０５５０、１０５３２〜１０５５１、１０５３３〜１０５５２、１０５３５〜１０５５４、１０５３６〜１０５５５、１０６４５〜１０６６４、１０６５０〜１０６６９、１０６５５〜１０６７４、１０６５６〜１０６７５、１０６５７〜１０６７６、１０６５９〜１０６７８、１０６６０〜１０６７９、１０６６１〜１０６８０、１０６６３〜１０６８２、１０６６４〜１０６８３、１０６６５〜１０６８４、１０６６６〜１０６８５、１０６６７〜１０６８６、１０６７０〜１０６８９、１０７２７〜１０７４６、１０７３０〜１０７４９、１０７３１〜１０７５０、１０７３２〜１０７５２、１０７３４〜１０７５３、１０７３５〜１０７５４、１０７３７〜１０７５６、１０８１６〜１０８３５、１０８１８〜１０８３７、１０８１９〜１０８４０、１０９４０〜１０９６１、１０９４４〜１０９６３、１１０７４〜１１０９４、１１１２７〜１１１４９、１１１３１〜１１１７８、１１１７０〜１１１９０、１１１７２〜１１１９３、１１１７５〜１１１９６、１１１７８〜１１１９７、１１１９９〜１１２１９、１１２０１〜１１２２１、１１２０３〜１１２２２、１１５５９〜１１５７８、１１５９９〜１１６１８、１２２８５〜１２３０４、１３４４２〜１３４６１、１４４６２〜１４５２２、１４５０４〜１４５２３、１４５０５〜１４５２７、１４６４８〜１４６６９、１４６５１〜１４６７０、１４６５８〜１４６８２、１４６６６〜１４６８６、１４６７３〜１４６９７、１４７４１〜１４７６５、１４７５０〜１４７７４、１４７５７〜１４７７７、１４７５９〜１４７７９、１４７６９〜１４７８９、１４７７２〜１４７９２、１４７７３〜１４７９３、１４８０７〜１４９０１、１４９９３〜１５０１５、１４９９９〜１５０２０、１５２４８〜１５２７３、１５３２１〜１５３４２、１５５７３〜１５６６５、１５８８１〜１５９５２、１６８３０〜１６８５２、１６９００〜１６９２１、１７４５０〜１７４７０、１８１５５〜１８１７６、１８１７３〜１８１９３、１８３１０〜１８３３１、１８３２３〜１８３４４、１８３７９〜１８４３６、２０３００〜２０３２１、２０８３７〜２０８５７、２２４３９〜２２４６３、２２７７１〜２２７９２、２３２４２〜２３２６２、２５０３３〜２５０９２、２５０７５〜２５１０４、２５２４６〜２５２９１、２５７８２〜２５８６０、２５９００〜２５９３４、２５９５０〜２６０３０、２６１６５〜２６１８５、２６１６９〜２６２１９、２６３００〜２６３７２、２６５２０〜２６５５０、２６６２９〜２６６５０、２６７２１〜２６７９９、２７０５０〜２７０７５、２７２３６〜２７２５６、２７３８２〜２７４０２、２７７７５〜２７７９９、２７７８２〜２７８０９、２７８５３〜２７８７７、２８０２６〜２８０４８、２８１２８〜２８１５２、２８４６８〜２８４８８、２８４７６〜２８５００、２９０１０〜２９０３１、２９１４３〜２９１６４、２９２４５〜２９２６５、２９５４８〜２９５８９、２９８２７〜２９８４７、２９８３８〜２９８５８、２９８４４〜２９８７３、３０４８３〜３０５０３、３２４３１〜３２４５０、３２４３２〜３２４５２、３２４４６〜３２４６８、３２４５５〜３２４７５、３２４５９〜３２４７９、３２４６２〜３２４８７、３２５９１〜３２６３９、３３１７９〜３３１９９、３３４１２〜３３４３３、３３７２９〜３３７４９、３４２１１〜３４２３１、３５４３６〜３５４５７、３６２５１〜３６２７２または３６３５４〜３６４２８に相補的な修飾オリゴヌクレオチドを含む、化合物。
［態様１２］配列番号２の核酸塩基配列を有するＤＧＡＴ２核酸の核酸塩基１００４０〜１００５９、１００４４〜１００６３、１００４５〜１００６４、１００５４〜１００７３、１０２１０〜１０２２９、１０２１４〜１０２３４、１０２１７〜１０２３６、１０４９０〜１０５０９、１０４９２〜１０５１１、１０５２２〜１０５４１、１０５３０〜１０５４９、１０５３１〜１０５５０、１０５３２〜１０５５１、１０５３３〜１０５５２、１０５３５〜１０５５４、１０５３６〜１０５５５、１０６４５〜１０６６４、１０６５０〜１０６６９、１０６５５〜１０６７４、１０６５６〜１０６７５、１０６５７〜１０６７６、１０６５９〜１０６７８、１０６６０〜１０６７９、１０６６１〜１０６８０、１０６６３〜１０６８２、１０６６４〜１０６８３、１０６６５〜１０６８４、１０６６６〜１０６８５、１０６６７〜１０６８６、１０６７０〜１０６８９、１０７２７〜１０７４６、１０７３０〜１０７４９、１０７３１〜１０７５０、１０７３２〜１０７５２、１０７３４〜１０７５３、１０７３５〜１０７５４、１０７３７〜１０７５６、１０８１６〜１０８３５、１０８１８〜１０８３７、１０８１９〜１０８４０、１０９４０〜１０９６１、１０９４４〜１０９６３、１１０７４〜１１０９４、１１１２７〜１１１４９、１１１３１〜１１１７８、１１１７０〜１１１９０、１１１７２〜１１１９３、１１１７５〜１１１９６、１１１７８〜１１１９７、１１１９９〜１１２１９、１１２０１〜１１２２１、１１２０３〜１１２２２、１１５５９〜１１５７８、１１５９９〜１１６１８、１２２８５〜１２３０４、１３４４２〜１３４６１、１４４６２〜１４５２２、１４５０４〜１４５２３、１４５０５〜１４５２７、１４６４８〜１４６６９、１４６５１〜１４６７０、１４６５８〜１４６８２、１４６６６〜１４６８６、１４６７３〜１４６９７、１４７４１〜１４７６５、１４７５０〜１４７７４、１４７５７〜１４７７７、１４７５９〜１４７７９、１４７６９〜１４７８９、１４７７２〜１４７９２、１４７７３〜１４７９３、１４８０７〜１４９０１、１４９９３〜１５０１５、１４９９９〜１５０２０、１５２４８〜１５２７３、１５３２１〜１５３４２、１５５７３〜１５６６５、１５８８１〜１５９５２、１６８３０〜１６８５２、１６９００〜１６９２１、１７４５０〜１７４７０、１８１５５〜１８１７６、１８１７３〜１８１９３、１８３１０〜１８３３１、１８３２３〜１８３４４、１８３７９〜１８４３６、２０３００〜２０３２１、２０８３７〜２０８５７、２２４３９〜２２４６３、２２７７１〜２２７９２、２３２４２〜２３２６２、２５０３３〜２５０９２、２５０７５〜２５１０４、２５２４６〜２５２９１、２５７８２〜２５８６０、２５９００〜２５９３４、２５９５０〜２６０３０、２６１６５〜２６１８５、２６１６９〜２６２１９、２６３００〜２６３７２、２６５２０〜２６５５０、２６６２９〜２６６５０、２６７２１〜２６７９９、２７０５０〜２７０７５、２７２３６〜２７２５６、２７３８２〜２７４０２、２７７７５〜２７７９９、２７７８２〜２７８０９、２７８５３〜２７８７７、２８０２６〜２８０４８、２８１２８〜２８１５２、２８４６８〜２８４８８、２８４７６〜２８５００、２９０１０〜２９０３１、２９１４３〜２９１６４、２９２４５〜２９２６５、２９５４８〜２９５８９、２９８２７〜２９８４７、２９８３８〜２９８５８、２９８４４〜２９８７３、３０４８３〜３０５０３、３２４３１〜３２４５０、３２４３２〜３２４５２、３２４４６〜３２４６８、３２４５５〜３２４７５、３２４５９〜３２４７９、３２４６２〜３２４８７、３２５９１〜３２６３９、３３１７９〜３３１９９、３３４１２〜３３４３３、３３７２９〜３３７４９、３４２１１〜３４２３１、３５４３６〜３５４５７、３６２５１〜３６２７２または３６３５４〜３６４２８のうちの長さの等しい部分に相補的な少なくとも８個の連続した核酸塩基部分を含む核酸塩基配列を有する長さ８〜８０個の結合されたヌクレオシドの修飾オリゴヌクレオチドを含み、前記修飾オリゴヌクレオチドの前記核酸塩基配列が配列番号２に対して相補的である、化合物。
［態様１３］配列番号２のヌクレオチド２６７７８〜２６７９７、２３２４２〜２３２６１、２６６３０〜２６６４９、１５２５１〜１５２７０、２８０２６〜２８０４５、３５４３６〜３５４５５、１０８２０〜１０８３６、２３２４６〜２３２６２内に相補的な長さ８〜８０個の結合されたヌクレオシドの修飾オリゴヌクレオチドを含む、化合物。
［態様１４］配列番号１４２３、１３７１、１４１５、１８４９、２９５９、３２９２、４１９８及び４３７３のうちのいずれか１つを含む核酸塩基配列を有し、長さ８〜８０個の結合されたヌクレオシドの修飾オリゴヌクレオチドを含む、化合物。
［態様１５］配列番号１４２３、１３７１、１４１５、１８４９、２９５９、３２９２、４１９８及び４３７３のうちのいずれか１つからなる核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドを含む、化合物。
［態様１６］配列番号１４２３、１３７１、１４１５、１８４９、２９５９、３２９２、４１９８及び４３７３のうちのいずれか１つを含む核酸塩基配列を有する長さ８〜８０個の結合されたヌクレオシドの修飾オリゴヌクレオチドを含み、前記修飾オリゴヌクレオチドは、
複数の結合されたデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと、
複数の結合されたヌクレオシドからなる５’ウイングセグメントと、
複数の結合されたヌクレオシドからなる３’ウイングセグメントとを含み、
前記ギャップセグメントは、前記５’ウイングセグメントと前記３’ウイングセグメントとの間に配置され、各ウイングセグメントの各ヌクレオシドは、修飾糖を含む、化合物。
［態様１７］配列番号１４２３、１３７１、１４１５、１８４９、２９５９及び３２９２に示される配列のうちのいずれか１つからなる核酸塩基配列を有する長さ２０個の結合されたヌクレオシドの修飾オリゴヌクレオチドを含み、前記修飾オリゴヌクレオチドは、
１０個の結合されたデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと、
５個の結合されたヌクレオシドからなる５’ウイングセグメントと、
５個の結合されたヌクレオシドからなる３’ウイングセグメントとを含み、
前記ギャップセグメントは、前記５’ウイングセグメントと前記３’ウイングセグメントとの間に配置され、各ウイングセグメントの各ヌクレオシドは、２’−Ｏ−メトキシエチル糖を含み、各ヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエート結合を含み、各シトシンは、５−メチルシトシンである、化合物。
［態様１８］配列番号４１９８及び４３７３に示される配列のうちのいずれか１つからなる核酸塩基配列を有する長さ１７個の結合されたヌクレオシドの修飾オリゴヌクレオチドを含み、前記修飾オリゴヌクレオチドは、
１０個の結合されたデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと、
３個の結合されたヌクレオシドからなる５’ウイングセグメントと、
４個の結合されたヌクレオシドからなる３’ウイングセグメントとを含み、
前記ギャップセグメントは、前記５’ウイングセグメントと前記３’ウイングセグメントとの間に配置され、各ウイングセグメントの各ヌクレオシドは、２’−Ｏ−メトキシエチル糖を含み、各ヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエート結合を含み、各シトシンは、５−メチルシトシンである、化合物。
［態様１９］前記オリゴヌクレオチドが、配列番号１または２に対して、少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％または１００％相補的である、態様１〜１８のいずれか一に記載の化合物。
［態様２０］前記修飾オリゴヌクレオチドが、少なくとも１つの修飾ヌクレオシド間結合、少なくとも１つの修飾糖または少なくとも１つの修飾核酸塩基を含む、態様１〜１９のいずれか一に記載の化合物。
［態様２１］前記修飾ヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、態様２０に記載の化合物。
［態様２２］前記修飾糖が二環式糖である、態様２０または２１に記載の化合物。
［態様２３］前記二環式糖が、４’−（ＣＨ２）−Ｏ−２’（ＬＮＡ）；４’−（ＣＨ２）２−Ｏ−２’（ＥＮＡ）；及び４’−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−２’（ｃＥｔ）からなる群から選択される、態様２２に記載の化合物。
［態様２４］前記修飾糖が２’−Ｏ−メトキシエチルである、態様２０または２１に記載の化合物。
［態様２５］前記修飾核酸塩基が５−メチルシトシンである、態様２０〜２４のいずれか一に記載の化合物。
［態様２６］前記修飾オリゴヌクレオチドが、
複数の結合されたデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと、
複数の結合されたヌクレオシドからなる５’ウイングセグメントと、
複数の結合されたヌクレオシドからなる３’ウイングセグメントとを含み、
前記ギャップセグメントは、前記５’ウイングセグメントと前記３’ウイングセグメントとの間に直接隣接して配置され、各ウイングセグメントの各ヌクレオシドは、修飾糖を含む、態様１〜２５のいずれか一に記載の化合物。
［態様２７］一本鎖である、態様１〜２６のいずれか一に記載の化合物。
［態様２８］二本鎖である、態様１〜２６のいずれか一に記載の化合物。
［態様２９］リボヌクレオチドを含む、態様１〜２８のいずれか一に記載の化合物。
［態様３０］デオキシリボヌクレオチドを含む、態様１〜２８のいずれか一に記載の化合物。
［態様３１］前記修飾オリゴヌクレオチドが、１０〜３０個の結合されたヌクレオシドからなる、態様１〜３０のいずれか一に記載の化合物。
［態様３２］前記修飾オリゴヌクレオチドが、１２〜３０個の結合されたヌクレオシドからなる、態様１〜３０のいずれか一に記載の化合物。
［態様３３］前記修飾オリゴヌクレオチドが、１５〜３０個の結合されたヌクレオシドからなる、態様１〜３０のいずれか一に記載の化合物。
［態様３４］配列番号１４２３に示される配列からなる核酸塩基配列を有する２０個の結合されたヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含み、前記修飾オリゴヌクレオチドは、
１０個の結合された２’−デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと、
５個の結合されたヌクレオシドからなる５’ウイングセグメントと、
５個の結合されたヌクレオシドからなる３’ウイングセグメントとを含み、
前記ギャップセグメントは、前記５’ウイングセグメントと前記３’ウイングセグメントとの間に配置され、各ウイングセグメントの各ヌクレオシドは、２’−Ｏ−メトキシエチル糖を含み、各ヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエート結合を含み、各シトシンは、５−メチルシトシンである、化合物。
［態様３５］配列番号１４２３に示される配列からなる核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドからなり、前記修飾オリゴヌクレオチドは、
１０個の結合された２’−デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと、
５個の結合されたヌクレオシドからなる５’ウイングセグメントと、
５個の結合されたヌクレオシドからなる３’ウイングセグメントとを含み、
前記ギャップセグメントは、前記５’ウイングセグメントと前記３’ウイングセグメントとの間に配置され、各ウイングセグメントの各ヌクレオシドは、２’−Ｏ−メトキシエチル糖を含み、各ヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエート結合を含み、各シトシンは、５−メチルシトシンである、化合物。
［態様３６］次式：Ｔｅｓ  Ｇｅｓ  ｍＣｅｓ  ｍＣｅｓ  Ａｅｓ  Ｔｄｓ  Ｔｄｓ  Ｔｄｓ  Ａｄｓ  Ａｄｓ  Ｔｄｓ  Ｇｄｓ  Ａｄｓ  Ｇｄｓ  ｍＣｄｓ  Ｔｅｓ  Ｔｅｓ  ｍＣｅｓ  Ａｅｓ  ｍＣｅ（配列番号１４２３）
（式中、
Ａ＝アデニン、
ｍＣ＝５’−メチルシトシン、
Ｇ＝グアニン、
Ｔ＝チミン、
ｅ＝２’−Ｏ−メトキシエチル修飾ヌクレオシド、
ｄ＝２’−デオキシヌクレオシド、及び
ｓ＝ホスホロチオエートヌクレオシド間結合）
に従った修飾オリゴヌクレオチドを含む、化合物。
［態様３７］コンジュゲート基を更に含む、先行態様のいずれか一に記載の化合物。
［態様３８］コンジュゲートされたＧａｌＮＡｃ部分を更に含む、先行態様のいずれか一に記載の化合物。
［態様３９］次式従った修飾オリゴヌクレオチドまたはその塩。
【化１８】
2018525030.tif 000001
［態様４０］態様１〜３９のいずれか一に記載の化合物の薬学的に許容される塩からなる、化合物。
［態様４１］前記薬学的に許容される塩がナトリウム塩である、態様４０に記載の化合物。
［態様４２］前記薬学的に許容される塩がカリウム塩である、態様４０に記載の化合物。
［態様４３］態様１〜４２のいずれか一に記載の化合物もしくは修飾オリゴヌクレオチドまたはその塩と、薬学的に許容される担体とを含む、組成物。
［態様４４］治療に使用するための、先行態様のいずれか一に記載の化合物または修飾オリゴヌクレオチドを含む、組成物。
［態様４５］個体のＤＧＡＴ２に関連する疾患を治療、予防または改善する方法であって、前記個体に態様１〜４４のいずれか一に記載の化合物もしくは組成物またはその塩を投与することを含み、これにより、前記疾患を治療、予防または改善する、前記方法。
［態様４６］前記疾患が、ＮＡＦＬＤ、ＮＡＳＨ、リポジストロフィーまたは部分型リポジストロフィーである、態様４５に記載の方法。
［態様４７］前記化合物または組成物を投与することが、トリグリセリド合成、脂質合成、インスリン抵抗性、インスリンシグナル伝達、インスリン感受性及び心血管リスクプロファイルを減少、阻害または改善する、態様４５及び４６のいずれか一に記載の方法。
［態様４８］細胞中のＤＧＡＴ２の発現を阻害する方法であって、前記細胞を、態様１〜４４のいずれか一に記載の化合物または組成物と接触させることを含み、これにより、前記細胞中のＤＧＡＴ２の発現を阻害する、前記方法。
［態様４９］前記細胞が、任意の個体の肝臓中または白色脂肪組織中にある、態様４８に記載の方法。
［態様５０］前記個体が、ＮＡＦＬＤ、ＮＡＳＨ、リポジストロフィーもしくは部分型リポジストロフィーを有するか、そのリスクのある、態様４９に記載の方法。
［態様５１］ＤＧＡＴ２に関連する疾患を有する個体またはそのリスクのある個体の肝臓または白色脂肪組織におけるトリグリセリド合成、脂質合成及びインスリン抵抗性を減少または阻害する方法であって、態様１〜４４のいずれか一に記載の化合物または組成物を前記個体に投与することを含み、これにより、前記個体の肝臓または白色脂肪組織におけるトリグリセリド合成、脂質合成及びインスリン抵抗性を減少または阻害する、前記方法。
［態様５２］前記個体が、ＮＡＦＬＤ、ＮＡＳＨ、リポジストロフィーもしくは部分型リポジストロフィーを有するか、そのリスクのある、態様５１に記載の方法。
［態様５３］前記化合物または組成物が、前記個体に非経口的に投与される、態様５１または５２に記載の方法。
［態様５４］ＤＧＡＴ２に関連する疾患を治療、予防または改善するための、態様１〜４４のいずれか一に記載の化合物または組成物の使用。
［態様５５］前記疾患が、ＮＡＦＬＤ、ＮＡＳＨ、リポジストロフィーまたは部分型リポジストロフィーである、態様５４に記載の使用。
［態様５６］ＤＧＡＴ２に関連する疾患を治療、予防または改善するための薬剤の製造または調製における、態様１〜４４のいずれか一に記載の化合物または組成物の使用。
［態様５７］前記疾患が、ＮＡＦＬＤ、ＮＡＳＨ、リポジストロフィーまたは部分型リポジストロフィーである、態様５６に記載の使用。