【手続補正書】
【提出日】令和1年7月25日(2019.7.25)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＴＡＡＲ１アゴニストまたは部分アゴニストである化合物を含む、疼痛を治療するための医薬組成物。
【請求項２】
前記化合物が、式（Ｉ）：
【化１】
2019517524.tif 000001
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、ラセミ混合物、エナンチオマー及び／もしくは光学異性体（立体異性体）、互変異性体、プロドラッグ、もしくは溶媒和物であり、式中、
Ｒ１は、ＮＨ２、ＮＨ（低級アルキル）、または
【化２】
2019517524.tif 000002
であり；
Ｒ２及びＲ３は独立して、水素またはハロゲンで場合により置換される低級アルキルであり；
Ｒ４は水素、フェニル、または低級アルキルであり；
Ｒ５は、それぞれ独立して、水素、ジュウテリウム、トリチウム、シアノ、ハロゲン、ハロゲンで場合により置換される低級アルキル、ハロゲンで場合により置換される低級アルコキシ、ハロゲンで場合により置換されるフェニル、フェニルオキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）−アリール（アリールは低級アルキルまたはハロゲンで場合により置換される）、−Ｏ−（ＣＨ２）ｏ−Ｏ−低級アルキル、−ＮＨ−シクロアルキル、シクロアルキル、ピペリジン−１−イル、またはテトラヒドロピラン−４−イルオキシであり、その場合、各Ｒ５の任意の置換基は同じかまたは異なっており；
Ｒ６は、水素またはハロゲンであり；
Ｘは、結合、−（ＣＨＲ）ｍ−、−Ｏ（ＣＨＲ）ｍ−、−ＮＲＣＨＲ’−、−ＣＨＲＯＣＨＲ’−、−ＳＣＨＲ−、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＳＣＨ２−、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ）ＣＨＲ’−、−シクロアルキル−（ＣＨＲ）ｍ−、または−ＳｉＲＲ’−ＣＨ２−であり；
Ｒ及びＲ’は、それぞれ独立して、水素、ハロゲンで場合により置換される低級アルキル、またはアルコキシもしくはハロゲンで場合により置換されるベンジルであり、ｍ＞１の場合、各Ｒは同じかまたは異なっており；
Ｙは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり；
ｍは、１、２、３、または４であり；
ｎは、０、１、２、または３であり；
ｏは、２または３である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
式（Ｉ）の前記化合物において、
（ａ）Ｙは、フェニル、ナフチル、チオフェニル、ピリジニル、シクロヘキシル、１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル、２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、ピリミジル、インダニル、２，３−ジヒドロインドール−１−イル、または３，４−ジヒドロ−キノリン−１−イルである、及び／又は、
（ｂ）Ｒ２及びＲ３は独立して、水素またはハロゲンで場合により置換されるＣ１−７アルキルであり；
Ｒ４は水素、フェニル、またはＣ１−７アルキルである、及び／又は、
（ｃ）Ｒ５は、ハロゲン、ヒドロキシ、ハロゲンで場合により置換されるＣ１−７アルキル、ハロゲンで場合により置換されるＣ１−７アルコキシ、ハロゲンで場合により置換されるフェニル、フェニルオキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、−ＣＯＯ−Ｃ１−７アルキル、または−Ｏ−（ＣＨ２）ｏ−Ｏ−Ｃ１−７アルキルであり、ここで、ｏは２または３である、及び／又は、
（ｄ）Ｘは、結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＯＣＨ２−、−ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）ＣＨ２−、−Ｎ（Ｒ）ＣＨ２−、
【化３】
2019517524.tif 000003
であり、ここで、Ｒが、水素またはＣ１−７アルキルである、及び／又は、
（ｅ）Ｒ１は、ＮＨ２であり；
Ｒ２及びＲ３は、水素またはＣ１〜Ｃ７アルキルであり；
Ｒ４は、水素またはＣ１〜Ｃ７アルキルであり；
Ｒ５は、水素またはハロゲンであり；
Ｘは、結合、−Ｎ（Ｃ２Ｈ５）ＣＨ２−、または−ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）ＣＨ２−であり；Ｙはフェニルである、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記化合物が、
（ａ）構造：
【化４】
2019517524.tif 000004
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、ラセミ混合物、エナンチオマー及び／もしくは光学異性体（立体異性体）、互変異性体、プロドラッグ、もしくは溶媒和物であるか、
（ｂ）構造：
【化５】
2019517524.tif 000005
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、ラセミ混合物、エナンチオマー及び／もしくは光学異性体（立体異性体）、互変異性体、プロドラッグ、もしくは溶媒和物であり、式中、
ｎは、１または２であり；
Ｒ５は、それぞれ独立して、ハロゲンまたはハロゲンで場合により置換される低級アルキルであるか、
（ｃ）化合物：
【化６】
2019517524.tif 000006
またはその薬学的に許容される塩、ラセミ混合物、エナンチオマー及び／もしくは光学異性体（立体異性体）、互変異性体、プロドラッグ、もしくは溶媒和物であるか、
（ｄ）化合物：
【化７】
2019517524.tif 000007
またはその薬学的に許容される塩、ラセミ混合物、エナンチオマー及び／もしくは光学異性体（立体異性体）、互変異性体、プロドラッグ、もしくは溶媒和物である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記化合物が、構造：
【化８】
2019517524.tif 000008
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、ラセミ混合物、エナンチオマー及び／もしくは光学異性体（立体異性体）、互変異性体、プロドラッグ、もしくは溶媒和物であり、式中、Ｒ及びＲ’は、それぞれ独立して、水素、またはハロゲンで場合により置換される低級アルキルであるか、
構造：
【化９】
2019517524.tif 000009
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、ラセミ混合物、エナンチオマー及び／もしくは光学異性体（立体異性体）、互変異性体、プロドラッグ、もしくは溶媒和物であり、式中、Ｒ及びＲ’は、それぞれ独立して、水素、またはハロゲンで場合により置換される低級アルキルであるか、
構造：
【化１０】
2019517524.tif 000010
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、ラセミ混合物、エナンチオマー及び／もしくは光学異性体（立体異性体）、互変異性体、プロドラッグ、もしくは溶媒和物であり、式中、Ｒ及びＲ’は、それぞれ独立して、水素、またはハロゲンで場合により置換される低級アルキルであるか、
構造：
【化１１】
2019517524.tif 000011
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、ラセミ混合物、エナンチオマー及び／もしくは光学異性体（立体異性体）、互変異性体、プロドラッグ、もしくは溶媒和物である、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記化合物が、
構造：
【化１２】
2019517524.tif 000012
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、ラセミ混合物、エナンチオマー及び／もしくは光学異性体（立体異性体）、互変異性体、プロドラッグ、もしくは溶媒和物であり、ここで、各Ｒは同じかまたは異なっているか、
構造：
【化１３】
2019517524.tif 000013
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、ラセミ混合物、エナンチオマー及び／もしくは光学異性体（立体異性体）、互変異性体、プロドラッグ、もしくは溶媒和物であり、ここで、各Ｒは同じかまたは異なっているか、
構造：
【化１４】
2019517524.tif 000014
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、ラセミ混合物、エナンチオマー及び／もしくは光学異性体（立体異性体）、互変異性体、プロドラッグ、もしくは溶媒和物であるか、
構造：
【化１５】
2019517524.tif 000015
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、ラセミ混合物、エナンチオマー及び／もしくは光学異性体（立体異性体）、互変異性体、プロドラッグ、もしくは溶媒和物である、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記化合物が、
（Ａ）式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）：
【化１６】
2019517524.tif 000016
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、ラセミ混合物、エナンチオマー及び／もしくは光学異性体（立体異性体）、互変異性体、プロドラッグ、もしくは溶媒和物であり、式中、
（ａ）−Ａ−Ｂ−は、−ＣＨ（Ｒ８）−、−Ｎ（Ｒ７）−ＣＨ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ８）−Ｎ（Ｒ７）−、−ＮＨ−ＮＨ−、−Ｏ−ＣＨ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ８）−Ｏ−、−Ｓ−ＣＨ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ８）−Ｓ−、または−ＣＨ（Ｒ８）−ＣＨ（Ｒ８）−であり；Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立して、水素、低級アルキル、低級アルケニル、シクロアルキル、ヒドロキシもしくはハロゲンで置換された低級アルキル、−（ＣＨ２）ｄ−Ｓ−低級アルキル、−（ＣＨ２）ｄ−Ｏ−低級アルキル、−（ＣＨ２）ｄ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、−（ＣＨ２）ｄ−アリール、または−（ＣＨ２）ｄ−ヘテロアリールであり；
Ｒ９は、水素、ハロゲン、低級アルキル、またはアミノであり；
Ａｒは、フェニル、ナフチル、ベンゾフラニル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、またはピリジン−３−イルであり；
Ｅは、水素、ハロゲン、１つ以上のハロゲンで場合により置換される低級アルキル、１つ以上のハロゲンで場合により置換される低級アルコキシ、−（ＣＨ２）ｐ−アリール、−（ＣＨ２）ｐ−ヘテロアリール、−Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−アリール、−Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−ヘテロアリール、低級アルコキシで場合により置換される−（ＣＨ２）ｒ−フェニル、低級アルコキシで場合により置換される−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ（Ｏ）−フェニル、低級アルコキシで場合により置換される−（ＣＨ２）ｒ−Ｏ−フェニル、シクロアルキル、モルホリニル、ＮＯ２、アミノ、ヒドロキシ、−ＣＨ（ＯＨ）−フェニル、または−ＮＨＣ（Ｏ）アリールであり；
ｐは、０または１であり；
ｑは、０、１、２、３、または４であり；
ｒは、０、１、２、３であり；
ｄは、０、１、２、または３である、及び／又は、
（ｂ）Ｒ９は水素である、及び／又は、
（ｃ）−Ａ−Ｂ−は、−ＣＨ２−または−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ７）−であり、ここで、Ｒ７は、水素、低級アルキル、シクロアルキル、フェニル、またはベンジルである、及び／又は、
（ｄ）Ａｒはフェニルであり；
Ｅは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、１つ以上のハロゲンで場合により置換されるＣ１〜Ｃ７アルキル、１つ以上のハロゲンで場合により置換されるＣ１〜Ｃ７アルコキシ、フェニル、ベンジル、ピリジル、ピロリル、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、ナフチル、−ＣＨＯＨ−フェニル、または−Ｏ−［３−ピリンジル（ｐｙｒｉｎｄｙｌ）］である、及び／又は、
（ｅ）Ｒ９は水素であり；
−Ａ−Ｂ−は、−ＣＨ２−または−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ７）−であり、ここで、Ｒ７は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、またはベンジルであり；Ａｒはフェニルであり；
Ｅは、水素、ハロゲン、１〜５個のハロゲンで場合により置換されるＣ１〜Ｃ４アルキル、１〜５個のハロゲンで場合により置換されるＣ１〜Ｃ４アルキルオキシ、フェニルまたはベンジルである、又は、
（Ｂ）構造：
【化１７】
2019517524.tif 000017
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、ラセミ混合物、エナンチオマー及び／もしくは光学異性体（立体異性体）、互変異性体、プロドラッグ、もしくは溶媒和物である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記化合物が、式（ＩＩＩ）：
【化１８】
2019517524.tif 000018
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、ラセミ混合物、エナンチオマー及び／もしくは光学異性体（立体異性体）、互変異性体、プロドラッグ、もしくは溶媒和物であり、式中、
Ｒ１０は、水素または低級アルキルであり；
ｍは、１または２であり；
Ｒ１１は、独立して、ヘテロシクロアルキル基が、場合により低級アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、または−（ＣＨ２）ｂ−アリールで置換される、−（ＣＨ２）ｋ−（Ｏ）ｊヘテロシクロアルキルまたは−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキルであるか；または２つのＲ１１は、それらが結合している環原子とともに、アミノで場合により置換されるヘテロシクロアルキルを形成し；
ｋは、０、１、または２であり；
ｊは、０または１であり；
ｂは、０、１、または２であり；
Ｒ１２は、（ｉ）１つ以上の（同一または異なる）ハロゲンで場合により置換される低級アルキル、または低級アルコキシもしくはハロゲンで置換されるシクロアルキル；またはインダン−２−イルであるか；
（ｉｉ）ヘテロアリールで場合により置換されるヘテロシクロアルキルであるか；
（ｉｉｉ）アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、アリール及びヘテロアリールの芳香環が、低級アルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヒドロキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＨ２−シクロアルキル、ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ２ＯＨ）（ＣＨ２Ｃｌ）（ＣＨ３）、Ｓ−低級アルキル、低級アルコキシ、ＣＨ２−低級アルコキシ、低級アルキニル、シアノ、−Ｃ（Ｏ）−フェニル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−ＣＨ２−フェニル、フェニル、及び−ＣＨ２−フェニルの群から独立して選択される１つまたは２つの置換基で場合により置換され、さらに、フェニル環が、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキルで場合により置換されるか、または芳香環が、低級アルキルで場合により置換される、ヘテロシクロアルキル、ＯＣＨ２−オキセタン−３−イル、またはＯ−テトラヒドロピラン−４−イルで場合により置換され；Ｗは、結合、−Ｎ（Ｒ１３）−、−ＣＨ２ＮＨ−、−ＣＨ（Ｒ１４）−、−（ＣＨＲ１４）ｖ−Ｏ−、−Ｏ−（ＣＨＲ１４）ｖ、または−（ＣＨ２）２−であり；
Ｚは、結合または−ＣＨ２−であり；
Ｒ１３は、水素または低級アルキルであり；
Ｒ１４は、水素、１つ以上の（同一または異なる）ハロゲンで場合により置換される低級アルキル、または低級アルコキシであり；
ｖは、０、１、２、または３である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記化合物が、
（ａ）式（ＩＩＩａ）：
【化１９】
2019517524.tif 000019
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、ラセミ混合物、エナンチオマー及び／もしくは光学異性体（立体異性体）、互変異性体、プロドラッグ、もしくは溶媒和物であり、式中、
Ｒ１０は、水素または低級アルキルであり；
ｍは、１または２であり；
Ｒ１１は、それぞれ独立して、低級アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、または−（ＣＨ２）ｂ−アリールで場合により置換される−（ＣＨ２）ｋ−（Ｏ）ｊヘテロシクロアルキルであるか；または２つのＲ１１が、それらが結合している環原子とともに、アミノで場合により置換されるヘテロシクロアルキルを形成し；
ｋは、０、１、または２であり；
ｊは、０または１であり；
ｂは、０、１、または２であり；
Ｒ１２は、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、アリール基またはヘテロアリール基の芳香環は、低級アルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３、低級アルコキシ、−ＣＨ２−低級アルコキシ、低級アルキニル、及びシアノの群から独立して選択される１つまたは２つの置換基で場合により置換され；
Ｗは、結合、−Ｎ（Ｒ１３）−、−ＣＨ２ＮＨ−、−ＣＨ（Ｒ１４）−、−（ＣＨ２）ｖ−Ｏ−、または−（ＣＨ２）２−であり；
Ｒ１３は、水素または低級アルキルであり；
Ｒ１４は、水素、低級アルキル、または低級アルコキシであり；
ｖは、０、１、または２である、及び／又は
（ｂ）Ｒ１２は、アリールまたはヘテロアリールであり、その場合の芳香環は、低級アルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＦ３、低級アルコキシ、ＣＨ２−低級アルコキシ、低級アルキニル、またはシアノから選択される１つまたは２つの置換基で場合により置換され；
Ｗは、結合または−ＮＲ１３−である、及び／又は
（ｃ）Ｒ１２は、フェニルまたはピリジニルであり、フェニル基またはピリジニル基の芳香環は、低級アルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＦ３、低級アルコキシ、−ＣＨ２−低級アルコキシ、低級アルキニル、またはシアノからなる群から独立して選択される１つまたは２つの置換基で場合により置換され；
Ｗは、結合または−Ｎ（Ｒ１３）−である、及び／又は
（ｄ）構造：
【化２０】
2019517524.tif 000020
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、ラセミ混合物、エナンチオマー及び／もしくは光学異性体（立体異性体）、互変異性体、プロドラッグ、もしくは溶媒和物である、請求項１または８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記化合物が、式（ＩＶ）：
【化２１】
2019517524.tif 000021
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、ラセミ混合物、エナンチオマー及び／もしくは光学異性体（立体異性体）、互変異性体、プロドラッグ、もしくは溶媒和物であり、式中、
Ｒ１３は、独立して、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；
Ｒ１４は、独立して、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；
ｘは、０、１、または２であり；
ｙは、０、１、または２である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
（ａ）Ｒ１４が、水素、ハロゲン、アルキル、またはハロアルキルである、及び／又は
（ｂ）Ｒ１３が、水素、ハロゲン、アルキル、またはハロアルキルである、及び／又は （ｃ）Ｒ１４がハロゲンである、又は塩素である、又は
（ｄ）構造：
【化２２】
2019517524.tif 000022
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、ラセミ混合物、エナンチオマー及び／もしくは光学異性体（立体異性体）、互変異性体、プロドラッグ、もしくは溶媒和物である、請求項１または１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記化合物が、ＴＡＡＲ１に対して選択的親和性を有する、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
急性疼痛、慢性疼痛、または神経障害性疼痛の治療のための、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、もしくは溶媒和物と、薬学的に許容される担体とを含む、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の医薬組成物。