【手続補正書】
【提出日】令和1年5月30日(2019.5.30)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ポリマー表面をアンチトロンビン−ヘパリンコンジュゲートでコーティングする方法であって、前記アンチトロンビン−ヘパリンコンジュゲートと前記ポリマー表面との間の連結基を伴わずに、前記アンチトロンビン−ヘパリンコンジュゲートが前記ポリマー表面を直接コーティングするように、前記ポリマー表面をアンチトロンビン−ヘパリンコンジュゲートの溶液と接触させるステップを含む、方法。
【請求項２】
前記ポリマー表面が、ポリウレタン表面、ポリエチレン表面、ポリプロピレン表面、ポリテトラフルオロエチレン表面、ポリジメチルシロキサン表面、エチレンアクリル酸コポリマー表面、Ｄａｃｒｏｎ表面、ポリエステル−ポリウレタン表面、ポリウレタン−ポリカーボネート表面、ポリ塩化ビニル表面、シリコーン表面、ポリジメチルシロキサン表面、ステンレス鋼表面、チタン表面、ラテックスゴム表面、ニチノール表面、ナイロン表面、ポリエチレンテレフタレート表面、ポリスチレン表面、およびこれらの組合せからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記ポリマー表面が、ポリウレタン表面である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記ポリマー表面が、静脈内カテーテル、動脈内カテーテル、末梢挿入中心静脈カテーテル、中心静脈カテーテル、スワン−ガンツカテーテル、冠状動脈ステント、動静脈シャント、機械弁、人工臓器、透析カテーテル、透析用血液回路ライン、透析膜、体外膜酸素添加ライン、体外膜酸素添加膜、および血液保存容器からなる群から選択される医療機器の表面である、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記ポリマー表面が、カテーテルの内腔の内部表面であり、前記ポリマー表面をアンチトロンビン−ヘパリンコンジュゲートの溶液と接触させるステップが、前記カテーテルの前記内腔に前記溶液を引き込むこと、および前記カテーテルを前記溶液と所定の期間インキュベートすることを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記期間が、５分間から４８時間である、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記溶液をインキュベーション後に排出するステップ、および前記内腔内の残留溶液から溶媒を蒸発させるステップをさらに含む、請求項５に記載の方法。
【請求項８】
前記ポリマー表面が、カテーテルの外部表面であり、前記ポリマー表面をアンチトロンビン−ヘパリンコンジュゲートの前記溶液と接触させるステップが、前記カテーテルを前記溶液に浸漬すること、および前記カテーテルを前記溶液と所定の期間インキュベートすることを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記期間が、５分間から４８時間である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記溶液をインキュベーション後に排出するステップ、および前記カテーテル上の残留溶液から溶媒を蒸発させるステップをさらに含む、請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
血栓形成性が低減した医療機器であって、アンチトロンビン−ヘパリンコンジュゲートとポリマー表面との間の連結基を伴わずに、前記アンチトロンビン−ヘパリンコンジュゲートでコーティングされた前記ポリマー表面を含む、医療機器。
【請求項１２】
前記ポリマー表面が、ポリウレタン表面である、請求項１１に記載の医療機器。
【請求項１３】
前記医療機器が、静脈内カテーテル、動脈内カテーテル、末梢挿入中心静脈カテーテル、中心カテーテル、スワン−ガンツカテーテル、冠状動脈ステント、動静脈シャント、機械弁、人工臓器、透析カテーテル、透析用血液回路ライン、透析膜、体外膜酸素添加ライン、体外膜酸素添加膜、ｉｎ  ｖｉｖｏプロテーゼ、および血液保存容器からなる群から選択される、請求項１１に記載の医療機器。
【請求項１４】
医療機器のポリマー表面を凍結乾燥コーティングする方法であって、
前記医療機器の前記ポリマー表面を、連結基の非存在下で、アンチトロンビン−ヘパリンコンジュゲートおよび溶媒を含むアンチトロンビン−ヘパリン溶液と接触させるステップ、
過剰なアンチトロンビン−ヘパリン溶液を前記ポリマー表面から排出するステップ、ならびに
少なくとも部分減圧下で前記ポリマー表面から溶媒を蒸発させるステップ
を含む、方法。
【請求項１５】
アンチトロンビン−ヘパリンコンジュゲートを含む、哺乳動物において血栓形成を阻害することにより医学的状態を処置するための組成物であって、前記組成物中のヘパリン鎖の少なくとも９８％が、３，０００ダルトン超の分子量を有する、組成物。
【請求項１６】
前記医学的状態が、呼吸窮迫症候群であり、前記組成物が、前記哺乳動物の肺に投与されることを特徴とする、請求項１５に記載の組成物。
【請求項１７】
アンチトロンビン−ヘパリンコンジュゲートを含む、哺乳動物において木質性結膜炎を処置するための組成物であって、前記組成物が、前記哺乳動物の眼に投与されることを特徴とする、組成物。
【請求項１８】
アンチトロンビン−ヘパリンコンジュゲートを含む、哺乳動物において機械的換気からの傷害を予防または処置するための組成物であって、前記組成物が、前記哺乳動物の肺に投与されることを特徴とする、組成物。
【請求項１９】
アンチトロンビン−ヘパリンコンジュゲートを含む、哺乳動物において木質性歯肉炎を処置するための組成物であって、前記組成物は、前記哺乳動物の歯肉に投与されることを特徴とする、組成物。
【請求項２０】
アンチトロンビン−ヘパリンコンジュゲートを含む、静脈内または動脈内カテーテルをフラッシュおよびロックするための溶液。
【請求項２１】
静脈内または動脈内カテーテル、
前記カテーテルを通してフラッシュされるように構成されたフラッシュおよびロック溶液であって、アンチトロンビン−ヘパリンコンジュゲートを含むフラッシュおよびロック溶液、ならびに
前記フラッシュおよびロック溶液を前記カテーテルに注入するように構成されたシリンジ
を含む、フラッシュおよびロックシステム。
【請求項２２】
アンチトロンビン−ヘパリンコンジュゲートを含む、カテーテルの開通性を維持する方法において使用するための溶液であって、
前記カテーテルの内開口部が静脈または動脈の内側に開放し、前記カテーテルの外開口部が対象の外側に開放するように、前記カテーテルを前記対象の前記静脈または動脈に挿入するステップ、
前記カテーテルに前記カテーテルの前記外開口部を通して前記溶液を注入するステップ、および
前記溶液の少なくとも一部が前記カテーテル内に残るように、前記カテーテルの前記外開口部を密閉するステップ
を含む、方法。
【請求項２３】
アンチトロンビン、ヘパリン、およびフィブリンを含む、血餅を処置するための組成物であって、前記ヘパリンの少なくとも５０重量％がアンチトロンビンにコンジュゲートされてアンチトロンビン−ヘパリンコンジュゲートを形成し、前記フィブリンの少なくとも一部がアンチトロンビン−ヘパリンコンジュゲートに結合している、組成物。
【請求項２４】
前記フィブリンの少なくとも５０重量％が、アンチトロンビン−ヘパリンコンジュゲートに結合している、請求項２３に記載の組成物。
【請求項２５】
アンチトロンビンおよびヘパリンを含む、血栓形成を防止するための組成物であって、前記ヘパリンの少なくとも５０重量％が、アンチトロンビンにコンジュゲートしており、前記組成物における前記ヘパリンの少なくとも９８重量％が、３，０００ダルトン超の分子量を有する、組成物。
【請求項２６】
前記組成物における前記ヘパリンの少なくとも９８重量％が、５，０００ダルトン超の分子量を有する、請求項２５に記載の組成物。
【請求項２７】
前記組成物における前記ヘパリンの少なくとも９８重量％が、３，０００ダルトン〜２０，０００ダルトンの分子量を有する、請求項２５に記載の組成物。
【請求項２８】
前記組成物における前記ヘパリンの少なくとも９８重量％が、５，０００ダルトン〜２０，０００ダルトンの分子量を有する、請求項２５に記載の組成物。
【請求項２９】
前記組成物における前記ヘパリンの少なくとも９８重量％が、５，０００ダルトン〜１０，０００ダルトンの分子量を有する、請求項２５に記載の組成物。
【請求項３０】
前記ヘパリンが、以下のように五糖配列を含有する鎖を含む：
【化２】
2018524067.tif 000001
請求項２５に記載の組成物。
【請求項３１】
前記五糖配列に加えて、前記ヘパリンが、少なくとも１８個の単糖単位を含む、請求項２８に記載の組成物。
【請求項３２】
前記ヘパリンが、連結剤で前記アンチトロンビンにコンジュゲートしている、請求項２５に記載の組成物。
【請求項３３】
血栓形成を防止するための組成物を製造する方法であって、
アンチトロンビンを対象の体外のヘパリンとコンジュゲートさせるステップであって、アンチトロンビン−ヘパリンコンジュゲートを形成するステップ；
前記アンチトロンビン−ヘパリンコンジュゲートを
ｉ）水のみ、および前記アンチトロンビン−ヘパリンコンジュゲート、
ｉｉ）水、０．０１〜０．０９モルのアラニンおよび前記アンチトロンビン−ヘパリンコンジュゲート、または
ｉｉｉ）水、マンニトールおよびアンチトロンビン−ヘパリンコンジュゲート
を含む溶液中で製剤化するステップ；ならびに
前記溶液を凍結乾燥させて凍結乾燥アンチトロンビン−ヘパリンコンジュゲートを形成するステップ
を含む方法。
【請求項３４】
前記組成物における前記ヘパリンの少なくとも９８重量％が、３，０００ダルトン超の分子量を有する、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記組成物における前記ヘパリンの少なくとも９８重量％が、５，０００ダルトン超の分子量を有する、請求項３３に記載の方法。
【請求項３６】
３，０００ダルトン未満の分子量を有する前記ヘパリンの少なくとも一部が、前記コンジュゲートさせるステップの前に除去される、請求項３３に記載の方法。
【請求項３７】
前記ヘパリンの前記一部が、透析、透析濾過、ゲル濾過、電気泳動またはそれらの組合せから選択されるプロセスにより除去される、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記ヘパリンが、透析、透析濾過、ゲル濾過、電気泳動またはそれらの組合せから選択されるプロセスにより除去される、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
前記アンチトロンビン−ヘパリンコンジュゲートが、凍結乾燥および再懸濁後に、そのトロンビン阻害活性の少なくとも５０％を保つ、請求項３６に記載の方法。
【請求項４０】
前記アンチトロンビン−ヘパリンコンジュゲートが、凍結乾燥および再懸濁後に、そのトロンビン阻害活性の少なくとも８０％を保つ、請求項３６に記載の方法。
【請求項４１】
前記アンチトロンビン−ヘパリンコンジュゲートが、凍結乾燥および再懸濁後に、そのトロンビン阻害活性の少なくとも９８％を保つ、請求項３６に記載の方法。
【請求項４２】
血栓形成を防止するための組成物であって、アンチトロンビン−ヘパリンコンジュゲートの水溶液を含み、前記アンチトロンビン−ヘパリンコンジュゲートが、前記溶液の総体積に対して９〜１１ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する、組成物。
【請求項４３】
血栓形成を防止するための組成物を製造する方法であって、アンチトロンビンをヘパリンとコンジュゲートさせるステップであって、アンチトロンビン−ヘパリンコンジュゲートを製造するために使用されるアンチトロンビンの開始濃度に対して少なくとも６０重量％である、前記アンチトロンビン−ヘパリンコンジュゲートの収率を有するアンチトロンビン−ヘパリンコンジュゲート組成物を形成するステップを含む方法。
【請求項４４】
前記少なくとも６０重量％の収率が、コンジュゲートしていないアンチトロンビンをリサイクルし、前記コンジュゲートしていないアンチトロンビンを追加のヘパリンと反応させることによって少なくとも部分的に達成される、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
前記少なくとも６０重量％収率が、アマドリ転位触媒を導入して、前記触媒が、コンジュゲーション中に前記アンチトロンビンおよびヘパリンと共に存在するようにすることによって少なくとも部分的に達成される、請求項４３に記載の方法。
【請求項４６】
前記触媒が、２−ヒドロキシピリジン、第三級アミン塩、マロン酸エチル、フェニルアセトン、酢酸およびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
前記少なくとも６０重量％収率が、アマドリ転位を促進する溶媒系において前記アンチトロンビンを前記ヘパリンとコンジュゲートさせることによって少なくとも部分的に達成される、請求項４３に記載の方法。
【請求項４８】
前記溶媒系が、水、ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジオキサン、エタノール、ジメチルスルホキシド、ピリジン、酢酸、トリメチルアミン、トリエチルアミンおよびそれらの組合せから選択される溶媒を含む、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
前記少なくとも６０重量％収率が、前記アンチトロンビンを前記ヘパリンと連結剤を介してコンジュゲートさせることによって少なくとも部分的に達成される、請求項４３に記載の方法。
【請求項５０】
前記連結剤が、ヒドラジン基およびアミノ基を含有する分子である、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
前記アンチトロンビン−ヘパリンコンジュゲートを
ｉ）水のみ、および前記アンチトロンビン−ヘパリンコンジュゲート、
ｉｉ）水、０．０１〜０．０９モルのアラニンおよび前記アンチトロンビン−ヘパリンコンジュゲートまたは
ｉｉｉ）水、マンニトール、および前記アンチトロンビン−ヘパリンコンジュゲート
を含む溶液中で製剤化するステップ、ならびに
前記溶液を凍結乾燥させて凍結乾燥アンチトロンビン−ヘパリンコンジュゲートを形成するステップ
をさらに含む、請求項４３に記載の方法。
【請求項５２】
前記収率が、少なくとも８０重量％である、請求項４３に記載の方法。
【請求項５３】
アンチトロンビン、ヘパリン、およびアンチトロンビン−ヘパリンコンジュゲートを含む、血栓形成を防止するための組成物であって、アンチトロンビン−ヘパリンコンジュゲート組成物が、前記アンチトロンビン−ヘパリンコンジュゲートを製造するために使用されるアンチトロンビンの開始濃度に対して少なくとも６０重量％である、アンチトロンビン−ヘパリンコンジュゲートの収率を有する、組成物。
【請求項５４】
前記ヘパリンの少なくとも５０重量％が、アンチトロンビンにコンジュゲートしている、請求項５３に記載の組成物。
【請求項５５】
前記ヘパリンの少なくとも７５重量％が、アンチトロンビンにコンジュゲートしている、請求項５３に記載の組成物。
【請求項５６】
前記ヘパリンの少なくとも９０重量％が、アンチトロンビンにコンジュゲートしている、請求項５３に記載の組成物。
【請求項５７】
前記組成物における前記ヘパリンの少なくとも９８重量％が、３，０００ダルトン超の分子量を有する、請求項５３に記載の組成物。
【請求項５８】
前記組成物における前記ヘパリンの少なくとも９８重量％が、５，０００ダルトン超の分子量を有する、請求項５３に記載の組成物。
【請求項５９】
前記ヘパリンが、１８個またはそれより多くの単糖を含有する鎖を含む、請求項５３に記載の組成物。
【請求項６０】
前記ヘパリンが、以下のように五糖配列を含有する鎖を含む：
【化３】
2018524067.tif 000002
またはその両方を含む、請求項５３に記載の組成物。
【請求項６１】
状態または疾患の処置を必要とする哺乳動物において状態または疾患を処置するためのアンチトロンビン−ヘパリンコンジュゲート組成物であって、前記アンチトロンビン−ヘパリンコンジュゲート組成物が、
ｉ）アンチトロンビンにコンジュゲートしている前記ヘパリンを少なくとも５０重量％含み、前記組成物における前記ヘパリンの少なくとも９８重量％が、３，０００ダルトン超の分子量を有する；または
ｉｉ）アンチトロンビン−ヘパリンコンジュゲートの水溶液を含み、前記アンチトロンビン−ヘパリンコンジュゲートが、前記溶液の総体積に対して９〜１１ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する；または
ｉｉｉ）アンチトロンビン、ヘパリン、およびアンチトロンビン−ヘパリンコンジュゲートを含み、前記アンチトロンビン−ヘパリンコンジュゲート組成物が、前記アンチトロンビン−ヘパリンコンジュゲートを製造するために使用されるアンチトロンビンの開始濃度に対して少なくとも６０重量％である、アンチトロンビン−ヘパリンコンジュゲートの収率を有する、アンチトロンビン−ヘパリンコンジュゲート組成物。
【請求項６２】
前記アンチトロンビン−ヘパリンコンジュゲート組成物が、１日につき前記哺乳動物の体重１キログラム当たり０．００１から５０ｍｇであるアンチトロンビン−ヘパリンコンジュゲートの用量で投与されることを特徴とする、請求項６１に記載のアンチトロンビン−ヘパリンコンジュゲート組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００９】
集団の加齢は、冠状動脈疾患、心不全、および卒中の発症率の増大をもたらすことが予想される。それゆえ、血液凝固関連疾患、医療機器における不必要な血液凝固、および医療手順中の血液凝固により引き起こされる問題は増大することが予想され、これはヘルスケア産業における莫大な財政的負担を生成し得る。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
（項目１）
ポリマー表面をアンチトロンビン−ヘパリンコンジュゲートでコーティングする方法であって、前記アンチトロンビン−ヘパリンコンジュゲートと前記ポリマー表面との間の連結基を伴わずに、前記アンチトロンビン−ヘパリンコンジュゲートが前記ポリマー表面を直接コーティングするように、前記ポリマー表面をアンチトロンビン−ヘパリンコンジュゲートの溶液と接触させるステップを含む、方法。
（項目２）
前記ポリマー表面が、ポリウレタン表面、ポリエチレン表面、ポリプロピレン表面、ポリテトラフルオロエチレン表面、ポリジメチルシロキサン表面、エチレンアクリル酸コポリマー表面、Ｄａｃｒｏｎ表面、ポリエステル−ポリウレタン表面、ポリウレタン−ポリカーボネート表面、ポリ塩化ビニル表面、シリコーン表面、ポリジメチルシロキサン表面、ステンレス鋼表面、チタン表面、ラテックスゴム表面、ニチノール表面、ナイロン表面、ポリエチレンテレフタレート表面、ポリスチレン表面、およびこれらの組合せからなる群から選択される、項目１に記載の方法。
（項目３）
前記ポリマー表面が、ポリウレタン表面である、項目１に記載の方法。
（項目４）
前記ポリマー表面が、静脈内カテーテル、動脈内カテーテル、末梢挿入中心静脈カテーテル、中心静脈カテーテル、スワン−ガンツカテーテル、冠状動脈ステント、動静脈シャント、機械弁、人工臓器、透析カテーテル、透析用血液回路ライン、透析膜、体外膜酸素添加ライン、体外膜酸素添加膜、および血液保存容器からなる群から選択される医療機器の表面である、項目１に記載の方法。
（項目５）
前記ポリマー表面が、カテーテルの内腔の内部表面であり、前記ポリマー表面をアンチトロンビン−ヘパリンコンジュゲートの溶液と接触させるステップが、前記カテーテルの前記内腔に前記溶液を引き込むこと、および前記カテーテルを前記溶液と所定の期間インキュベートすることを含む、項目１に記載の方法。
（項目６）
前記期間が、５分間から４８時間である、項目５に記載の方法。
（項目７）
前記溶液をインキュベーション後に排出するステップ、および前記内腔内の残留溶液から溶媒を蒸発させるステップをさらに含む、項目５に記載の方法。
（項目８）
前記ポリマー表面が、カテーテルの外部表面であり、前記ポリマー表面をアンチトロンビン−ヘパリンコンジュゲートの前記溶液と接触させるステップが、前記カテーテルを前記溶液に浸漬すること、および前記カテーテルを前記溶液と所定の期間インキュベートすることを含む、項目１に記載の方法。
（項目９）
前記期間が、５分間から４８時間である、項目８に記載の方法。
（項目１０）
前記溶液をインキュベーション後に排出するステップ、および前記カテーテル上の残留溶液から溶媒を蒸発させるステップをさらに含む、項目８に記載の方法。
（項目１１）
血栓形成性が低減した医療機器であって、アンチトロンビン−ヘパリンコンジュゲートとポリマー表面との間の連結基を伴わずに、前記アンチトロンビン−ヘパリンコンジュゲートでコーティングされた前記ポリマー表面を含む、医療機器。
（項目１２）
前記ポリマー表面が、ポリウレタン表面である、項目１１に記載の医療機器。
（項目１３）
前記医療機器が、静脈内カテーテル、動脈内カテーテル、末梢挿入中心静脈カテーテル、中心カテーテル、スワン−ガンツカテーテル、冠状動脈ステント、動静脈シャント、機械弁、人工臓器、透析カテーテル、透析用血液回路ライン、透析膜、体外膜酸素添加ライン、体外膜酸素添加膜、ｉｎ  ｖｉｖｏプロテーゼ、および血液保存容器からなる群から選択される、項目１１に記載の医療機器。
（項目１４）
医療機器のポリマー表面を凍結乾燥コーティングする方法であって、
前記医療機器の前記ポリマー表面を、連結基の非存在下で、アンチトロンビン−ヘパリンコンジュゲートおよび溶媒を含むアンチトロンビン−ヘパリン溶液と接触させるステップ、
過剰なアンチトロンビン−ヘパリン溶液を前記ポリマー表面から排出するステップ、ならびに
少なくとも部分減圧下で前記ポリマー表面から溶媒を蒸発させるステップ
を含む、方法。
（項目１５）
哺乳動物において血栓形成を阻害することにより医学的状態を処置する方法であって、前記哺乳動物に所定の用量のアンチトロンビン−ヘパリンコンジュゲートを投与するステップを含み、前記アンチトロンビン−ヘパリンコンジュゲート中のヘパリン鎖の少なくとも９８％が、３，０００ダルトン超の分子量を有する、方法。
（項目１６）
前記医学的状態が、呼吸窮迫症候群であり、前記用量の前記アンチトロンビン−ヘパリンコンジュゲートを投与するステップが、前記哺乳動物の肺に前記アンチトロンビン−ヘパリンコンジュゲートを投与することを含む、項目１５に記載の方法。
（項目１７）
哺乳動物において木質性結膜炎を処置する方法であって、前記哺乳動物の眼に所定の用量のアンチトロンビン−ヘパリンコンジュゲートを投与するステップを含む、方法。
（項目１８）
哺乳動物において機械的換気からの傷害を予防または処置する方法であって、前記哺乳動物の肺に所定の用量のアンチトロンビン−ヘパリンコンジュゲートを投与するステップを含む、方法。
（項目１９）
哺乳動物において木質性歯肉炎を処置する方法であって、前記哺乳動物の歯肉に所定の用量のアンチトロンビン−ヘパリンコンジュゲートを投与するステップを含む、方法。
（項目２０）
アンチトロンビン−ヘパリンコンジュゲートを含む、静脈内または動脈内カテーテルをフラッシュおよびロックするための溶液。
（項目２１）
静脈内または動脈内カテーテル、
前記カテーテルを通してフラッシュされるように構成されたフラッシュおよびロック溶液であって、アンチトロンビン−ヘパリンコンジュゲートを含むフラッシュおよびロック溶液、ならびに
前記フラッシュおよびロック溶液を前記カテーテルに注入するように構成されたシリンジ
を含む、フラッシュおよびロックシステム。
（項目２２）
カテーテルの開通性を維持する方法であって、
前記カテーテルの内開口部が静脈または動脈の内側に開放し、前記カテーテルの外開口部が対象の外側に開放するように、前記カテーテルを前記対象の前記静脈または動脈に挿入するステップ、
前記カテーテルに前記カテーテルの前記外開口部を通してアンチトロンビン−ヘパリンコンジュゲートを含む溶液を注入するステップ、および
前記アンチトロンビン−ヘパリンコンジュゲートを含む前記溶液の少なくとも一部が前記カテーテル内に残るように、前記カテーテルの前記外開口部を密閉するステップ
を含む、方法。
（項目２３）
アンチトロンビン、ヘパリン、およびフィブリンを含む、血餅を処置するための組成物であって、前記ヘパリンの少なくとも５０重量％がアンチトロンビンにコンジュゲートされてアンチトロンビン−ヘパリンコンジュゲートを形成し、前記フィブリンの少なくとも一部がアンチトロンビン−ヘパリンコンジュゲートに結合している、組成物。
（項目２４）
前記フィブリンの少なくとも５０重量％が、アンチトロンビン−ヘパリンコンジュゲートに結合している、項目２３に記載の組成物。