【手続補正書】
【提出日】平成31年3月14日(2019.3.14)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の構造を有する化合物
【化１】
2018510218.tif 000001
またはその塩の化学合成方法であって、式中、
Ｒａは水素または置換基であり；
各ｎは０、１、２、３、及び４から独立に選択される整数であり；
各ｒは０〜（２ｎ＋４）の範囲の整数であり；
各Ｒは２つ以上の隣接するＲ基が任意選択的に炭化水素環系または複素環系を形成していてもよい独立に選択される置換基であり；
前記方法は式（Ｉ）の化合物を生成するのに十分な反応条件下で１種以上の式ＩＩの化合物：
【化２】
2018510218.tif 000002
をヒドラジン試薬と反応させることを含み、式中、Ｒ、ｒ、及びｎは式（Ｉ）について記載したのと同じ意味を有し、ＺはＯ、Ｓ、またはＮＲｆであり、Ｒｆは水素または置換基である、前記方法。
【請求項２】
前記式Ｉの化合物がノル−ビナルトルフィミン（ｎｏｒＢＮＩ）である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記ヒドラジン試薬が式Ｈ２Ｎ−Ｎ（Ｒ）２の化合物であって各ＲがＨまたは独立に選択される置換基である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記方法が、極性溶媒中で式ＩＩの化合物としてのナルトレキソンまたはその塩をヒドラジンと反応させることによってノル−ビナルトルフィミン（ｎｏｒＢＮＩ）またはその塩を生成する、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記反応がワンポット合成として行われる、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
前記反応が副生成物のクロマトグラフィーによる分離または化学抽出を含まない、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
前記反応の前記生成物が、少なくとも約８０％の式Ｉの化合物もしくはその塩、または少なくとも約９０％の式Ｉの化合物もしくはその塩、または少なくとも約９５％の式Ｉの化合物もしくはその塩、または少なくとも約９９％の式Ｉの化合物もしくはその塩である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
前記反応生成物が生成物全体の約２０％未満で対応するアジンを含む、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記反応が約６時間未満継続する、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
前記反応が１〜約５時間継続する、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記反応が少なくとも約１ｋｇの式ＩＩの化合物を用いて行われる、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
前記反応における前記式ＩＩの化合物の濃度が約０．３Ｍ以上である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
前記反応における前記式ＩＩの化合物の濃度が約０．１Ｍ〜約１Ｍである、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
前記反応が式ＩＩの化合物に対して約０．１〜約１０モル当量のヒドラジン反応物を含む、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
前記反応が前記式ＩＩの化合物に対して約０．２〜約５モル当量のヒドラジン反応物を含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記反応が式ＩＩの化合物に対して約２モル当量未満のヒドラジン反応物を含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記反応が式ＩＩの化合物に対して約０．５モル当量のヒドラジン反応物を含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記反応溶媒が極性である、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９】
前記溶媒がＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）、水、メタノール、エタノール、またはこれらの混合物から選択される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記反応混合物に不活性ガスを吹き込むことを更に含み、前記不活性ガスは任意選択的にはアルゴン、窒素、またはヘリウムである、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２１】
前記反応が触媒の存在下で行われる、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２２】
前記触媒が有機酸である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記触媒がメタンスルホン酸（ＭｅＳＯ３Ｈ）及び／または硫酸である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２４】
前記反応中の前記酸触媒が、前記式ＩＩの化合物に対して約０．５〜約５モル当量である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記反応が前記式ＩＩの化合物に対して１モル当量未満のヒドラジン反応物を有し、前記反応が前記式ＩＩの化合物に対して約３〜約５モル当量のＭｅＳＯ３Ｈを含む、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記反応が約９５℃〜約１０５℃で維持される、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２７】
前記方法が前記式Ｉの化合物のクロマトグラフィーによる分離または抽出を含まない、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２８】
前記式Ｉの化合物の回収が、前記反応生成物の沈殿剤を集め、前記生成物を医薬的に許容可能な塩に変換することを含む、請求項１〜２７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２９】
前記塩が二塩化物塩、酒石酸塩、クエン酸塩、二酢酸塩、硫酸塩、リン酸塩、または混合塩である、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記式Ｉの化合物が式Ｉ（Ｂ）または式Ｉ（Ｃ）の化合物であり、
【化３】
2018510218.tif 000003
式中、各Ｘ１及びＸ２はＯ、Ｎ、またはＳであり、各Ｒ１〜Ｒ１１またはＲ１〜Ｒ１３は独立に、水素、水酸化物、アミノ、ハロゲン．Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルケトン、フェニルケトン、Ｃ１〜Ｃ６アルキルイミン、フェニルイミン、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミド、ベンジルアミド、ベンズアミド、Ｃ１〜Ｃ６アルキルエステル、ベンゾイル、フェニルエステル、カルボキシレート、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカーボネート、フェニルカーボネート、カルバメート、Ｃ１〜Ｃ６モノアルキルカルバメート、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルカルバメート、フェニルカルバメート、ジフェニルカルバメート、グアニジン、Ｃ１〜Ｃ６アルキルエーテル、フェニル、ベンジル、ベンジルエーテル、フェニルエーテル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロアセテート、スルホン酸、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホネートエステル、トリフルオロメタンスルホネート、トルエンスルホネート、ベンゼンスルホネート、フェニルスルホキシド、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホキシド、ニトロ、シアノ、イソニトリル、Ｃ１〜Ｃ６エポキシド、Ｃ１〜Ｃ６モノアルキルアミン、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミン、ジフェニルアミン、ホスフェート、Ｃ１〜Ｃ６アルキルホスフェート、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルホスフェート、ホスフィン、Ｃ１〜Ｃ６モノアルキルホスフィン、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルホスフィン、フェニルホスフィン、ジフェニルホスフィン、Ｃ１〜Ｃ６モノアルキルフェニルホスフィン、ボロン酸、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルボロン酸エステル、ジフェニルボロン酸エステル、ホウ酸塩、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルホウ酸塩、及びジフェニルホウ酸塩から選択され、Ｙは負に帯電しているカウンターイオンであり、ジアニオンと２つのモノアニオンのうちのいずれかである、請求項１〜２９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３１】
前記化合物が式Ｉ（Ｂ）の化合物であり、Ｙが塩化物アニオンまたは硫酸アニオンを含む、請求項３０に記載の方法。