【手続補正書】
【提出日】平成20年4月24日(2008.4.24)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】  遊離塩基または酸付加塩形の、式Ｉ
【化１】
2003532724.tif 000001
〔式中、
ＸおよびＹは、独立してＯまたはＨ、Ｈ、
Ｒ１は、式
【化２】
2003532724.tif 000002
(式中、Ｒａは、独立して水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣＨ３ＣＯＯ−ＣＨ(ＣＨ３)−ＯＣＯ基およびＺは、(ａ)所望により−Ｏ−または−Ｓ−で中断されていてもよいおよび(ｂ)所望によりＣ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシ基で置換されていてもよい、飽和または不飽和脂肪族Ｃ２−６炭化水素鎖である)
の基、
Ｒ２は、式−ＳＯ２−Ａｒまたは−ＣＨ２−Ａｒ[ここで、Ａｒは、所望により、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、アミノメチル、ジメチルアミノカルボニル、ベンズイミダゾリルオキシまたはモルホリノカルボニルで、または式
【化３】
2003532724.tif 000003
(式中、ＱはＣＨ２、Ｏ、ＳまたはＣＯ、Ｒｂは、独立して水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ＮＨ２−(ＣＨ２)４−ＣＨ(ＮＨ２)−ＣＯＯ−基であるか、一緒にメチレンジオキシを形成する、そしてＲｃは、独立して水素またはＣ１−４アルキルである)
の基で単または二置換されていてもよいフェニルまたはナフチル]の基、
Ｒ３は水素またはＣ１−４アルキル、そして
Ｒ４は、式
【化４】
2003532724.tif 000004
(式中、Ｒｄは水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシ,およびＲｅは水素、Ｃ１−４アルキルまたはベンジルである)
の基である〕
の化合物。
【請求項２】  式II
【化５】
2003532724.tif 000005
〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ３およびＲ４は請求項１で定義の通りおよびＲ'１は請求項１で定義のＲ１またはＲ１の保護形である〕
の化合物を、式III
Ｒ'２−Ｈａｌ                        III
〔式中、Ｒ'２は請求項１で定義のＲ２またはＲ２の保護形およびＨａｌは塩素、臭素またはヨウ素である〕
の化合物と反応させ、得られる生成物を脱保護し、このようにして得た遊離塩基または酸付加塩形の式Ｉの化合物を回収する段階を含む、請求項１で定義の式Ｉの化合物の製造法。
【請求項３】  遊離塩基形または薬学的に許容される酸付加塩形の請求項１で定義の式Ｉの化合物を、薬学的に許容される担体または希釈剤と共に含む、医薬組成物。
【請求項４】  医薬として使用するための、遊離塩基形または薬学的に許容される酸付加塩形の請求項１で定義の式Ｉの化合物。
【請求項５】  ｓｓｔ２レセプターアゴニストに応答する状態の処置に使用するための、遊離塩基形または薬学的に許容される酸付加塩形の請求項１で定義の式Ｉの化合物。
【請求項６】  ｓｓｔ２レセプターアゴニストに応答する状態の処置のための医薬としての、遊離塩基形または薬学的に許容される酸付加塩形の請求項１で定義の式Ｉの化合物。
【請求項７】  ｓｓｔ２レセプターアゴニストに応答する状態の処置用医薬の製造のための、遊離塩基形または薬学的に許容される酸付加塩形の請求項１で定義の式Ｉの化合物の使用。
【請求項８】  治療的有効量の遊離塩基形または薬学的に許容される酸付加塩形の請求項１で定義の式Ｉの化合物を被検体に投与することを含む、処置を必要とする被検体の、ｓｓｔ２レセプターアゴニストに応答する状態を処置する方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００９】
式IIの出発化合物は既知であるか、または既知の方法により製造し得る。例えば、ＸおよびＹがＯである式IIの化合物は、以下の反応スキームで、例えば、実施例１に記載のように製造し得る：
【化１１】
2003532724.tif 000006
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１７】
ＧＨ遊離における本化合物の阻害効果はまたエストラジオールインプラントを有する雄ラットへの経口投与後に試験し得る。本試験は下記のように行なう：
ループ(長さ５０mm  φ３mm)のシラスティックと５０mgのエストラジオールを、約３００ｇの体重の麻酔雄ＯＦＡラットの背面皮膚下にインプラントする。種々の時点(１から６ヶ月後)で、これらの動物を、絶食状態で、繰り返し試験に使用する。血清中のＧＨレベルを経口投与１および２時間後に放射免疫アッセイで測定すると、試験物質は、本試験で０.１から５mg／kgの投与量で活性である。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１９】
本発明の化合物はまた、例えば、胃または膵臓瘻を有するラットを使用した標準試験で示されるように、胃のおよび外分泌的および内分泌的膵臓分泌、ならびに胃腸管の種々のペプチドの遊離を阻害する。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２３】
本発明の化合物は、遊離形または薬学的に許容される塩形または錯体の形で投与し得る。このような塩および錯体は慣用法で製造し得、遊離化合物と同程度の活性を示す。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２４】
本発明はまた遊離塩基形または薬学的に許容される酸付加塩の形の本発明の化合物を、薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む、医薬組成物を提供する。このような化合物は、慣用法で調剤し得る。本化合物は慣用の経路で、例えば、非経腸で、例えば、注射用輸液または懸濁液の形で、経腸で、好ましくは経口で、例えば、錠剤またはカプセルの形で、または経鼻で、あるいは座薬の形で投与し得る。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２５】
更に、本発明は、上記の任意の状態の処置用医薬の製造における、本発明の化合物の使用を提供する。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２６】
更に別の態様において、本発明は、治療的有効量の本発明の化合物を被検体に投与することを含む、処置を必要とする被検体における、任意の上記の状態の処置法を提供する。
以下の実施例は本発明を説明する。温度は摂氏で示し、未補正である。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２７】
実施例１：(±)−１−(２',５'−ジクロロ−１'−ベンゼンスルホニル)−３−(５'−アミノ−ｎ−ペンタニル)−５−[(インドール−３−イル)−メチル)]−イミダゾリジン−２,４−ジオン
ナトリウムヘキサメチルジシラジド(１.１mmol、ＴＨＦ中１Ｍ溶液１.１mL)を、３−[５'−アミノ−(Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル)−ｎ−ペンタニル]−５−[(インドール−３−イル)メチル]−イミダゾリジン−２,４−ジオン(４１５mg、１.０mmol)の５mL乾燥テトラヒドロフラン(ＴＨＦ)中の撹拌した溶液に、−４０°でアルゴン下添加する。３０分後、２,５−ジクロロベンゼンスルホニルクロライド(２７０mg、１.１mmol)を添加し、溶液を一晩室温で撹拌する。飽和塩化アンモニウム溶液を添加し、混合物をロータリーエバポレーターで濃縮する。混合物をついで酢酸エチルに溶解し、食塩水で抽出し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、粘性油状物に濃縮する。この粗生成物を中圧液体クロマトグラフィー(ＭＰＬＣ)でシリカゲル(５９ｇ  ＳｉＯ２  ０.０１５−０.０４mm；酢酸エチル−ヘキサン２：１)を通して精製し、無色粘性油状物を得る。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２９】
出発イミダゾリジン−ジオンは、下記のように製造する：
ａ)Ｎ−α−ｔ−ブチルオキシカルボニル−ｄ,ｌ−トリプトファン−[５−アミノ−(Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル)−ｎ−ペンタニル]アミド
モノ−Ｎ−Ｂｏｃ−１,５−ペンタンジアミン(１.２７ｇ、６.３mmol)およびｄ,１−トリプトファン(２.１２ｇ、７.０mmol)の３０mL  ＴＨＦの撹拌した溶液に、ジシクロヘキシルカルボジイミド(ＤＣＣ)(１.５４ｇ、７.５mmol)を室温で添加する。１時間後、混合物を濾過して沈殿ジシクロヘキシルウレアを除去し、真空で濃縮する。エーテルを添加し、混合物を濾過し、ついで冷却し、そうすると生成物が溶液から晶出する。濾過により生成物を明褐色粉末として得る；ｍｐ. ９７−９８°。