(57)【要約】  ポルフィリン（Ｙ）の多価金属化合物を大量に製造できる新規な製造方法の提供。  （１）式１および／もしくは式２のポルフィリンと多価金属を含むアルカリ金属の塩基性水性溶媒を調製することにより、式３および／もしくは式４のポルフィリン（Ｍ）の多価金属化合物を生成する工程、そして（２）前記ポルフィリン（Ｍ）の多価金属化合物を含むアルカリ金属の塩基性水性溶媒を調製することにより、式５および／もしくは式６のポルフィリン（Ｙ）の多価金属化合物を生成する工程を含む、ポルフィリン（Ｙ）の多価金属化合物の製造方法。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記工程：
（１）下記式１：
2007142132.tif 000045
［式中、Ｒ１〜Ｒ８は、互いに独立して、水素、非置換若しくはヒドロキシルにより置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、非置換若しくはヒドロキシルにより置換されたＣ２〜Ｃ４アルケニル、および−Ｒ’−ＣＯＯＨ（ここで、Ｒ’は、非置換若しくはヒドロキシルにより置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキレンを表す）からなる群から選択され、かつ、Ｒ１〜Ｒ８の少なくとも１つは、−Ｒ’−ＣＯＯＨである］
および／もしくは下記式２：
2007142132.tif 000046
［式中、Ｒ２〜Ｒ８は、式１で記載されたとおりであり、ｎは０〜６の整数である］
のポルフィリンと多価金属を含むアルカリ金属の塩基性水性溶媒を調製することにより、
下記式３：
2007142132.tif 000047
［式中、Ｒ１’〜Ｒ８’は、互いに独立して、水素、非置換若しくはヒドロキシルにより置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、非置換若しくはヒドロキシルにより置換されたＣ２〜Ｃ４アルケニル、−Ｒ’−ＣＯＯＭ（ここで、Ｒ’は、式１で記載されたとおりである）からなる群から選択され、かつ、Ｒ１’〜Ｒ８’の少なくとも１つは、−Ｒ’−ＣＯＯＭであり、Ｍは多価金属を表す］
および／もしくは下記式４：
2007142132.tif 000048
［式中、Ｒ２’〜Ｒ８’、Ｍは、式３で記載されたとおりであり、ｎは０〜６の整数である］
のポルフィリン（Ｍ）の多価金属化合物を生成する工程、そして
（２）前記ポルフィリン（Ｍ）の多価金属化合物を含むアルカリ金属の塩基性水性溶媒を調製することにより、
下記式５：
2007142132.tif 000049
［式中、Ｒ１’〜Ｒ８’は、−Ｒ’−ＣＯＯＭが−Ｒ’−ＣＯＯＹに置き換えられていることを除いて式３で記載したとおりであり、Ｙはアルカリ金属を表す］
および／もしくは下記式６：
2007142132.tif 000050
［式中、Ｒ２’〜Ｒ８’、ｎおよびＭは、−Ｒ’−ＣＯＯＭが−Ｒ’−ＣＯＯＹに置き換えられていることを除いて式４で記載したとおりであり、Ｙはアルカリ金属を表す］
のポルフィリン（Ｙ）の多価金属化合物を生成する工程
を含む、ポルフィリン（Ｙ）の多価金属化合物の製造方法。
【請求項２】
下記工程：
（１）式１および／もしくは式２のポルフィリンを含むアルカリ金属の塩基性水性溶媒を調製することにより、下記式７：
2007142132.tif 000051
［式中、Ｒ１〜Ｒ８は、−Ｒ’−ＣＯＯＨが−Ｒ’−ＣＯＯＹに置き換えられていることを除いて式１で記載したとおりであり、Ｙはアルカリ金属を表す］
および／もしくは下記式８：
2007142132.tif 000052
［式中、Ｒ２〜Ｒ８およびｎは、−Ｒ’−ＣＯＯＨが−Ｒ’−ＣＯＯＹに置き換えられていることを除いて式２で記載したとおりであり、Ｙはアルカリ金属を表す］
のポルフィリン（Ｙ）を生成する工程、
（２）前記ポルフィリン（Ｙ）と多価金属を含むｐＨ２．０以上の水性溶媒を調製することにより、式３および／もしくは式４のポルフィリン（Ｍ）の多価金属化合物を生成する工程、そして
（３）前記ポルフィリン（Ｍ）の多価金属化合物を含むアルカリ金属の塩基性水性溶媒を調製することにより、式５および／もしくは式６のポルフィリン（Ｙ）の多価金属化合物を生成する工程
を含む、ポルフィリン（Ｙ）の多価金属化合物の製造方法。
【請求項３】
式Ｉのポルフィリンが、下記式９：
2007142132.tif 000053
のヘマトポルフィリンＩＸ、下記式１０：
2007142132.tif 000054
のプロトポルフィリンＩＸ、下記式１１：
2007142132.tif 000055
のコプロポルフィリンＩ、下記式１２：
2007142132.tif 000056
のコプロポルフィリンＩＩＩ、および／または、下記式１３：
2007142132.tif 000057
のウロポルフィリンＩであり、そして、式２のポルフィリンが、下記式１４：
2007142132.tif 000058
［式中、ｎは、０〜６の整数である］
のフォトフィリンである、
請求項１または２に記載のポルフィリン（Ｙ）の多価金属化合物の製造方法。
【請求項４】
アルカリ金属が、リチウム、ナトリウム、カリウム、ルビジウム、セシウム、およびフランシウムからなる群から選択される、請求項１〜３のいずれか１項に記載のポルフィリン（Ｙ）の多価金属化合物の製造方法。
【請求項５】
多価金属が、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム、マンガン、鉄、コバルト、ニッケル、銅、亜鉛、モリブデン、パラジウム、銀、カドミウム、錫、タングステン、イリジウム、白金、金、水銀およびタリウムからなる群から選択される、請求項１〜４のいずれか１項に記載のポルフィリン（Ｙ）の多価金属化合物の製造方法。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか１項に記載の工程で得られるポルフィリン（Ｍ）の多価金属化合物。
【請求項７】
請求項２〜５のいずれか１項に記載の工程で得られるポルフィリン（Ｙ）。
【請求項８】
請求項１〜５のいずれか１項に記載の製造方法により得られるポルフィリン（Ｙ）の多価金属化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、光線力学的治療（Ｐｈｏｔｏｄｙｎａｍｉｃ  Ｔｈｅｒａｐｙ：ＰＤＴ）に有用なポルフィリン（Ｙ）の多価金属化合物の新規製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
光線力学的療法とは、薬剤とレーザー光、水銀ランプ、ハロゲンランプ、キセノンランプのようなランプを使用した可視光等によって引き起こされる光化学反応を利用した治療法であり、癌組織中に活性酸素を生成させることによって、癌組織を壊死させるものである。【０００３】
具体的には、癌親和性光感受性薬剤を投与し、当該薬剤を癌組織に選択的に蓄積させ、蓄積された癌組織に特定波長の光を照射することによって光化学反応を起こさせ、標的組織中に活性酸素やラジカルを生成させ、癌細胞を壊死させて癌等の疾患を治療しようとするものである。【０００４】
これらの光感受性薬剤としてはポルフィリン骨格を有する化合物が知られており、これらの化合物は、波長が６３５ｎｍ付近の光の照射により１重項基底状態から励起３重項状態となり、活性酸素を生成することにより癌細胞を壊死させる。【０００５】
実際にこのような治療に用いられる光線力学的療法用剤としては、フォトフリン（（登録商標）武田薬品工業）やＡＴＸ−Ｓ１０（Ｎａ）（非特許文献１、２）が知られている。【０００６】
また、コプロポルフィリン−ＩＩＩ亜鉛錯体が細菌によって産生されること、光感受性を有すること、光線照射により活性酸素を生じること、そしてヘマトポルフィリンに比べて優れた癌細胞に対する毒性効果を有することが報告されている（特許文献１）。【０００７】
また、コプロポルフィリン−Ｉ亜鉛錯体が、新生児の便中に見出されること（非特許文献３）、光感受性を有すること、ＰＤＴ効果を有すること、そしてその製造方法が報告されている（特許文献２）。【０００８】
さらに、これらコプロポルフィリン亜鉛錯体とリドカインなどの局所麻酔剤などを併用することによって高いＰＤＴ効果が得られることも報告されている。（特許文献３）。【０００９】
一方、人工的なポルフィリン金属錯体の数十ｍｇ／Ｌレベルの合成については、本発明人が、ブタノールなどの有機極性溶媒にコプロポルフィリン（コプロポルフィリンＩ、コプロポルフィリンＩＩＩ）を一旦溶解した後、弱酸性水溶液に抽出し、弱酸性溶液中で亜鉛化合物と反応させてコプロポルフィリン亜鉛錯体を製造する方法を報告している（特許文献２）。しかし、本方法は、ブタノールにコプロポルフィリンを大量に溶解することができないためｇ／Ｌレベルの大量合成には不向きであった。また、安全性や製造コストを考えた場合、有機溶媒ではなく水などの無機溶媒で製造できることが望ましい。【００１０】
特許文献４は、溶媒中のポルフィリン類と遷移金属塩を塩基物質の存在下で反応させることを特徴とするポルフィリン類金属錯体の製造方法を開示している。そして、特許文献４は、塩基性有機溶媒だけではなく、溶媒として水、塩基物質として無機塩基も挙げている。しかし、具体的には、塩基性有機溶媒中におけるポルフィリン類金属錯体の製造しか開示していない。そのため、無機塩基の水溶液中におけるポルフィリンの不安定性や金属水酸化物などの生成の問題を記載してはいない。また、特許文献４は塩基物質の存在下での金属の挿入を必須としているので塩基物質の非存在下での金属の挿入の方法についても記載していない。さらに、医療への使用を考えた場合、ポルフィリン類金属錯体の水や生理食塩水への溶解性が重要となるが、特許文献４は、得られたポルフィリン類金属錯体の水や生理食塩水への溶解性についてもなにも記載していない。なお、コプロポルフィリン−ＩＩＩ亜鉛錯体が水に不溶であることは、特許文献３に記載されており、ポルフィリン類およびポルフィリン類金属錯体が水に溶解しにくいことは、一般によく知られている。
【特許文献１】特開平０５−２２９９４８号公報
【特許文献２】特願２００５−００８３４１
【特許文献３】特願２００６−０１５５３０
【特許文献４】特開平１１−２５５７９０号公報
【非特許文献１】Ｍ．Ｍｏｒｉ  ｅｔａｌ．，Ｊｐｎ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．９１，８４５−８５２，２０００
【非特許文献２】Ｍａｓｕｍｏｔｏ  Ｋ．ｅｔａｌ．，Ｌａｓｅｒｓ  Ｍｅｄ  Ｓｃｉ．１８，１３４−１３８，２００３
【非特許文献３】Ｋ．Ｈｏｒｉｕｃｈｉ  ｅｔａｌ．，  Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．  ３７，１１７３−１１７７，１９９１
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明は、高濃度のポルフィリン金属化合物の水溶液の調製に適したポルフィリン（Ｙ）の多価金属化合物を、より安全に、安価に、簡単に、そして大量に製造できる新規な製造方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
１、本発明は、下記工程：
（１）下記式１：【００１３】
2007142132.tif 000002
【００１４】
［式中、Ｒ１〜Ｒ８は、互いに独立して、水素、非置換若しくはヒドロキシルにより置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、非置換若しくはヒドロキシルにより置換されたＣ２〜Ｃ４アルケニル、および−Ｒ’−ＣＯＯＨ（ここで、Ｒ’は、非置換若しくはヒドロキシルにより置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキレンを表す）からなる群から選択され、かつ、Ｒ１〜Ｒ８の少なくとも１つは、−Ｒ’−ＣＯＯＨである］
および／もしくは下記式２：【００１５】
2007142132.tif 000003
【００１６】
［式中、Ｒ２〜Ｒ８は、式１で記載されたとおりであり、ｎは０〜６の整数である］
のポルフィリンと多価金属を含むアルカリ金属の塩基性水性溶媒を調製することにより、
下記式３：【００１７】
2007142132.tif 000004
【００１８】
［式中、Ｒ１’〜Ｒ８’は、互いに独立して、水素、非置換若しくはヒドロキシルにより置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、非置換若しくはヒドロキシルにより置換されたＣ２〜Ｃ４アルケニル、および−Ｒ’−ＣＯＯＭ（ここで、Ｒ’は、式１で記載されたとおりである）からなる群から選択され、かつ、Ｒ１’〜Ｒ８’の少なくとも１つは、−Ｒ’−ＣＯＯＭであり、Ｍは多価金属を表す］
および／もしくは下記式４：【００１９】
2007142132.tif 000005
【００２０】
［式中、Ｒ２’〜Ｒ８’、Ｍは、式３で記載されたとおりであり、ｎは０〜６の整数である］
のポルフィリン（Ｍ）の多価金属化合物を生成する工程、そして
（２）前記ポルフィリン（Ｍ）の多価金属化合物を含むアルカリ金属の塩基性水性溶媒を調製することにより、
下記式５：【００２１】
2007142132.tif 000006
【００２２】
［式中、Ｒ１’〜Ｒ８’は、−Ｒ’−ＣＯＯＭが−Ｒ’−ＣＯＯＹに置き換えられていることを除いて式３で記載したとおりであり、Ｙはアルカリ金属を表す］
および／もしくは下記式６：【００２３】
2007142132.tif 000007
【００２４】
［式中、Ｒ２’〜Ｒ８’、ｎおよびＭは、−Ｒ’−ＣＯＯＭが−Ｒ’−ＣＯＯＹに置き換えられていることを除いて式４で記載したとおりであり、Ｙはアルカリ金属を表す］
のポルフィリン（Ｙ）の多価金属化合物を生成する工程
を含む、ポルフィリン（Ｙ）の多価金属化合物の製造方法に関する。【００２５】
２、本発明は、
下記工程：
（１）式１および／もしくは式２のポルフィリンを含むアルカリ金属の塩基性水性溶媒を調製することにより、下記式７：【００２６】
2007142132.tif 000008
【００２７】
［式中、Ｒ１〜Ｒ８は、−Ｒ’−ＣＯＯＨが−Ｒ’−ＣＯＯＹに置き換えられていることを除いて式１で記載したとおりであり、Ｙはアルカリ金属を表す］
および／もしくは下記式８：【００２８】
2007142132.tif 000009
【００２９】
［式中、Ｒ２〜Ｒ８およびｎは、−Ｒ’−ＣＯＯＨが−Ｒ’−ＣＯＯＹに置き換えられていることを除いて式２で記載したとおりであり、Ｙはアルカリ金属を表す］
のポルフィリン（Ｙ）を生成する工程、
（２）前記ポルフィリン（Ｙ）と多価金属を含むｐＨ２．０以上の水性溶媒を調製することにより、式３および／もしくは式４のポルフィリン（Ｍ）の多価金属化合物を生成する工程、そして
（３）前記ポルフィリン（Ｍ）の多価金属化合物を含むアルカリ金属の塩基性水性溶媒を調製することにより、式５および／もしくは式６のポルフィリン（Ｙ）の多価金属化合物を生成する工程
を含む、ポルフィリン（Ｙ）の多価金属化合物の製造方法に関する。【００３０】
３、本発明は、式Ｉのポルフィリンが、下記式９：【００３１】
2007142132.tif 000010
【００３２】
のヘマトポルフィリンＩＸ、下記式１０：【００３３】
2007142132.tif 000011
【００３４】
のプロトポルフィリンＩＸ、下記式１１：【００３５】
2007142132.tif 000012
【００３６】
のコプロポルフィリンＩ、下記式１２：【００３７】
2007142132.tif 000013
【００３８】
のコプロポルフィリンＩＩＩ、および／または、下記式１３：【００３９】
2007142132.tif 000014
【００４０】
のウロポルフィリンＩであり、そして、式２のポルフィリンが、
下記式１４：【００４１】
2007142132.tif 000015
【００４２】
［式中、ｎは、０〜６の整数である］
のフォトフィリンである、
上記１または２に記載のポルフィリン（Ｙ）の多価金属化合物の製造方法に関する。【００４３】
４、本発明は、アルカリ金属が、リチウム、ナトリウム、カリウム、ルビジウム、セシウム、およびフランシウムからなる群から選択される、上記１〜３のいずれか１つに記載のポルフィリン（Ｙ）の多価金属化合物の製造方法に関する。【００４４】
５、本発明は、多価金属が、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム、マンガン、鉄、コバルト、ニッケル、銅、亜鉛、モリブデン、パラジウム、銀、カドミウム、錫、タングステン、イリジウム、白金、金、水銀およびタリウムからなる群から選択される、上記１〜４のいずれか１つに記載のポルフィリン（Ｙ）の多価金属化合物の製造方法に関する。【００４５】
６、本発明は、上記１〜５のいずれか１つに記載の工程で得られるポルフィリン（Ｍ）の多価金属化合物に関する。【００４６】
７、本発明は、上記２〜５のいずれか１つに記載の工程で得られるポルフィリン（Ｙ）に関する。【００４７】
８、本発明は、上記１〜５のいずれか１つに記載の製造方法により得られたポルフィリン（Ｙ）の多価金属化合物に関する。【００４８】
９、本発明は、
下記工程：
（１）式１および／または式２のポルフィリンをアルカリ金属の塩基性水性溶媒に溶解することにより、式７および／または式８のポルフィリン（Ｙ）を生成する工程、
（２）前記ポルフィリン（Ｙ）を含むアルカリ金属の塩基性水性溶媒から、遊離のアルカリ金属を除去して、前記ポルフィリン（Ｙ）を含む水性溶媒を得る工程、
（３）前記ポルフィリン（Ｙ）を含む水性溶媒と多価金属とを混合することにより、式３および／または式４のポルフィリン（Ｍ）の多価金属化合物を生成する工程、
（４）前記ポルフィリン（Ｍ）の多価金属化合物を含む水性溶媒から前記ポルフィリン（Ｙ）の多価金属化合物を沈殿させて回収する工程、
（５）前記ポルフィリン（Ｍ）の多価金属化合物の沈殿物をアルカリ金属の塩基性水性溶媒に溶解することにより、式５および／または式６のポルフィリン（Ｙ）の多価金属化合物を生成する工程、及び
（６）前記ポルフィリン（Ｙ）の多価金属化合物を含むアルカリ金属の塩基性水性溶媒から、遊離の多価金属及び／又は遊離のアルカリ金属を除去して、前記ポルフィリン（Ｙ）の多価金属化合物を含む水性溶媒を得る工程
を含む、ポルフィリン（Ｙ）の多価金属化合物の製造方法に関する。
【発明の効果】
【００４９】
本発明の製造方法によれば、塩基性有機溶媒を用いずに、高濃度のポルフィリン金属錯体の水溶液の調製に適したポルフィリン（Ｙ）の多価金属化合物を、より安全に、安価に、簡単に、そして工業的レベルで大量に製造できる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００５０】
本発明で用いる、ポルフィリンとは、下記式１：【００５１】
2007142132.tif 000016
【００５２】
［式中、Ｒ１〜Ｒ８は、互いに独立して、水素、非置換若しくはヒドロキシルにより置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、非置換若しくはヒドロキシルにより置換されたＣ２〜Ｃ４アルケニル、および−Ｒ’−ＣＯＯＨ（ここで、Ｒ’は、非置換若しくはヒドロキシルにより置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキレンを表す）からなる群から選択され、かつ、Ｒ１〜Ｒ８の少なくとも１つは、−Ｒ’−ＣＯＯＨである］
または下記式２：【００５３】
2007142132.tif 000017
【００５４】
［式中、Ｒ２〜Ｒ８は、式１で記載されたとおりであり、ｎは０〜６の整数である］
の化合物を意味する。【００５５】
好ましい式１または式２のポルフィリンは、下記式９：【００５６】
2007142132.tif 000018
【００５７】
のヘマトポルフィリンＩＸ、下記式１０：【００５８】
2007142132.tif 000019
【００５９】
のプロトポルフィリンＩＸ、下記式１１：【００６０】
2007142132.tif 000020
【００６１】
のコプロポルフィリンＩ、下記式１２：【００６２】
2007142132.tif 000021
【００６３】
のコプロポルフィリンＩＩＩ、下記式１３：【００６４】
2007142132.tif 000022
【００６５】
のウロポルフィリンＩ、または、下記式１４：【００６６】
2007142132.tif 000023
【００６７】
［式中、ｎは、０〜６の整数であり、Ｒ３は、ヒドロキシエチルまたはブチルである］
のフォトフィリンである。【００６８】
本発明で用いる、アルキルとは、非置換であるか、ヒドロキシルで置換された直鎖状または分枝鎖状の一価の炭化水素残基を意味する。好ましいアルキルは、炭素数が１〜１０であるＣ１〜Ｃ１０アルキルであり、より好ましいアルキルは、炭素数が１〜５であるＣ１〜Ｃ５アルキル、さらに好ましいアルキルは、炭素数が１〜３であるＣ１〜Ｃ３アルキルである。アルキルの例には、非置換であるか、ヒドロキシルで置換されたメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチルなどが挙げられ、好ましくは、非置換メチル、またはヒドロキシエチルである。【００６９】
本発明で用いる、アルケニルとは、非置換であるか、ヒドロキシルで置換された直鎖状または分枝鎖状の二重結合を有する一価の炭化水素残基を意味する。好ましいアルケニルは、炭素数が２〜４であるＣ２〜Ｃ４アルケニルであり、より好ましいアルケニルは、炭素数が２〜３であるＣ２〜Ｃ３アルケニルであり、さらに好ましいアルケニルは、炭素数が２であるＣ２アルケニルである。アルケニルの例には、非置換であるか、またはヒドロキシルで置換されたビニル、プロペニルなどが挙げられ、好ましくは、非置換ビニルである。【００７０】
本発明で用いる、カルボキシルとは、−ＣＯＯＨを意味する。【００７１】
本発明で用いる、アルキレンとは、非置換であるか、またはヒドロキシルで置換された直鎖状または分枝鎖状の二価の炭化水素残基を意味する。好ましいアルキレンは、炭素数が１〜１０であるＣ１〜Ｃ１０アルキレンであり、より好ましいアルキレンは、炭素数が１〜５であるＣ１〜Ｃ５アルキレンであり、さらに好ましいアルキレンは、炭素数が１〜３であるＣ１〜Ｃ３アルキレンである。アルキレンの例には、非置換であるか、またはヒドロキシルで置換されたメチレン、エチレン、プロピレンなどが挙げられ、好ましくは非置換メチレン、非置換エチレンである。【００７２】
本発明で用いる、Ｒ’−ＣＯＯＨの例には、非置換であるか、またはヒドロキシルで置換されたアセチル、プロピオニル、イソプロピオニルなどが挙げられるが、好ましくは非置換アセチル、非置換プロピオニルである。【００７３】
本発明で用いる、アルカリ金属とは、周期表１Ａ族の金属を意味し、リチウム、ナトリウム、カリウム、ルビジウム、セシウム、フランシウムを意味し、好ましくは、リチウム、ナトリウム、カリウムである。より好ましくは、ナトリウム、カリウムである。【００７４】
本発明で用いる、アルカリ金属の塩基性水性溶媒とは、アルカリ金属の水酸化物、炭酸化物、炭酸水素化物、蟻酸化物、酢酸化物、プロピオン酸化物および／もしくはカルボン酸化物を含む水を意味する。これは、さらに、メタノール、エタノールおよび／もしくはアセトン等の中性の極性有機溶媒を含んでいても良い。アルカリ金属の塩基性水性溶媒のｐＨは、ｐＨ８．０以上、好ましくはｐＨ９．０以上、より好ましくはｐＨ１１．０以上、さらに好ましくはｐＨ１２．０以上、特に好ましくはｐＨ１３．０以上である。なお、上限は、ｐＨの上限であるｐＨ１４．０である。【００７５】
アルカリ金属の水酸化物とは、上記アルカリ金属が水酸化されたものを意味し、例えば、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨなどが挙げられる。アルカリ金属の炭酸化物とは、上記アルカリ金属が炭酸化されたものを意味し、例えば、Ｌｉ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３などが挙げられる。アルカリ金属の炭酸水素化物とは、上記アルカリ金属が炭酸水素化されたものを意味し、例えば、ＬｉＨＣＯ３、ＮａＨＣＯ３およびＫＨＣＯ３などが挙げられる。【００７６】
なお、アルカリ金属の種類を問わずアルカリ金属の塩基性水性溶媒にカルボキシルを有する式１および／または２のポルフィリンを溶解することができる。この理由は、アルカリ金属陽イオンのカウンターイオンとして、ポルフィリン中のカルボキシルが常に水性溶媒中で陰イオンになるからである。【００７７】
アルカリ金属の塩基性水性溶媒は、好ましくは、アルカリ金属の水酸化物、炭酸化物および／もしくは炭酸水素化物を含む水であり、より好ましくは、アルカリ金属の水酸化物を含む水であり、さらに好ましくは、ＮａＯＨ、ＫＯＨを含む水である。これは、さらに、メタノール、エタノールおよび／もしくはアセトン等の中性の極性有機溶媒を含んでいても良い。【００７８】
本発明で用いる、多価金属とは、二価以上の価を持つ金属を意味し、例えば、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム、マンガン、鉄、コバルト、ニッケル、銅、亜鉛、モリブデン、パラジウム、銀、カドミウム、錫、タングステン、イリジウム、白金、金、水銀もしくはタリウムを意味し、好ましくはマグネシウム、カルシウム、アルミニウム、マンガン、鉄、コバルト、ニッケル、銅、亜鉛またはモリブデン、より好ましくはマンガン、鉄、コバルト、ニッケル、銅、亜鉛またはモリブデンである。【００７９】
多価金属は、上記多価金属の塩酸塩、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩、ギ酸塩、炭酸塩または酢酸塩で用いられることが好ましい。好ましくは、上記多価金属の塩酸塩、硝酸塩、より好ましくは塩酸塩である。例えば、塩化マンガン（ＭｎＣｌ２）、塩化鉄（ＦｅＣｌ２、ＦｅＣｌ３）、塩化コバルト（ＣｏＣｌ２）、塩化ニッケル（ＮｉＣｌ２）、塩化銅（ＣｕＣｌ２）、塩化亜鉛（ＺｎＣｌ２）、塩化モリブデン（ＭｏＣｌ２）である。【００８０】
本発明で用いる、ポルフィリン（Ｍ）の多価金属化合物とは、下記式３：【００８１】
2007142132.tif 000024
【００８２】
［式中、Ｒ１’〜Ｒ８’は、互いに独立して、水素、非置換若しくはヒドロキシルにより置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、非置換若しくはヒドロキシルにより置換されたＣ２〜Ｃ４アルケニル、および−Ｒ’−ＣＯＯＭ（ここで、Ｒ’は、式１で記載されたとおりである）からなる群から選択され、かつ、Ｒ１’〜Ｒ８’の少なくとも１つは、−Ｒ’−ＣＯＯＭであり、Ｍは多価金属を表す］
または下記式４：【００８３】
2007142132.tif 000025
【００８４】
［式中、Ｒ２’〜Ｒ８’、Ｍは、式３で記載されたとおりであり、ｎは０〜６の整数である］
の化合物を意味し、本化合物は、式１または式２のポルフィリンのＲ１〜Ｒ８中に存在するカルボキシルの水素がすべて多価金属に置き換えられ、かつ、ポルフィリン環部位に多価金属が挿入された化合物である。なお、ポルフィリン（Ｍ）の多価金属化合物は、多価金属を介したイオン結合により多量体を形成していてもよい。【００８５】
好ましいポルフィリン（Ｍ）の多価金属化合物は、コプロポルフィリンＩ（Ｍ）の多価金属化合物、コプロポルフィリンＩＩＩ（Ｍ）の多価金属化合物、ウロポルフィリンＩ（Ｍ）の多価金属化合物、プロトポルフィリンＩＸ（Ｍ）の多価金属化合物、ヘマトポルフィリンＩＸ（Ｍ）の多価金属化合物、フォトフィリン（Ｍ）の多価金属化合物である。【００８６】
より好ましいポルフィリン（Ｍ）の多価金属化合物は、多価金属を意味するＭがマンガン、鉄、コバルト、ニッケル、銅、亜鉛またはモリブデンである、コプロポルフィリンＩ（Ｍ）の多価金属化合物、コプロポルフィリンＩＩＩ（Ｍ）の多価金属化合物、ウロポルフィリンＩ（Ｍ）の多価金属化合物、プロトポルフィリンＩＸ（Ｍ）の多価金属化合物、ヘマトポルフィリンＩＸ（Ｍ）の多価金属化合物、フォトフィリン（Ｍ）の多価金属化合物である。【００８７】
例えば、ポルフィリンがコプロポルフィリンＩであり、かつ多価金属が亜鉛である場合のポルフィリン（Ｍ）の多価金属化合物は、コプロポルフィリンＩ（Ｚｎ）の亜鉛錯体と表される。【００８８】
本発明で用いる、ポルフィリン（Ｙ）とは、下記式７：【００８９】
2007142132.tif 000026
【００９０】
［式中、Ｒ１〜Ｒ８は、−Ｒ’−ＣＯＯＨが−Ｒ’−ＣＯＯＹに置き換えられていることを除いて式１で記載したとおりであり、Ｙはアルカリ金属を表す］
または下記式８：【００９１】
2007142132.tif 000027
【００９２】
［式中、Ｒ２〜Ｒ８およびｎは、−Ｒ’−ＣＯＯＨが−Ｒ’−ＣＯＯＹに置き換えられていることを除いて式２で記載したとおりであり、Ｙはアルカリ金属を表す］
の化合物を意味し、本化合物は、式１または２のポルフィリンのＲ１〜Ｒ８中に存在するカルボキシルの水素がすべてアルカリ金属に置き換えられた化合物である。【００９３】
好ましいポルフィリン（Ｙ）は、コプロポルフィリンＩ（Ｙ）、コプロポルフィリンＩＩＩ（Ｙ）、ウロポルフィリンＩ（Ｙ）、プロトポルフィリンＩＸ（Ｙ）、ヘマトポルフィリンＩＸ（Ｙ）、フォトフィリン（Ｙ）である。【００９４】
より好ましいポルフィリン（Ｙ）は、アルカリ金属を意味するＹがナトリウムまたはカリウムである、コプロポルフィリンＩ（Ｙ）、コプロポルフィリンＩＩＩ（Ｙ）、ウロポルフィリンＩ（Ｙ）、プロトポルフィリンＩＸ（Ｙ）、ヘマトポルフィリンＩＸ（Ｙ）、フォトフィリン（Ｙ）である。【００９５】
例えば、ポルフィリンがコプロポルフィリンＩであり、かつアルカリ金属がナトリウムである場合のポルフィリン（Ｙ）は、コプロポルフィリンＩ（Ｎａ）と表される。【００９６】
本発明で用いる、ポルフィリン（Ｙ）の多価金属化合物とは、下記式５：【００９７】
2007142132.tif 000028
【００９８】
［式中、Ｒ１’〜Ｒ８’は、−Ｒ’−ＣＯＯＭが−Ｒ’−ＣＯＯＹに置き換えられていることを除いて式３で記載したとおりであり、Ｙはアルカリ金属を表す］
または下記式６：【００９９】
2007142132.tif 000029
【０１００】
［式中、Ｒ２’〜Ｒ８’、ｎおよびＭは、−Ｒ’−ＣＯＯＭが−Ｒ’−ＣＯＯＹに置き換えられていることを除いて式４で記載したとおりであり、Ｙはアルカリ金属を表す］
の化合物を意味する。本化合物は、式１または２のポルフィリンのＲ１〜Ｒ８中に存在するカルボキシルの水素がすべてアルカリ金属に置き換えられ、かつ、ポルフィリン環部位に多価金属が挿入された化合物である。【０１０１】
好ましい、ポルフィリン（Ｙ）の多価金属化合物は、下記式１５：【０１０２】
2007142132.tif 000030
【０１０３】
［式中、Ｙ、Ｍは先に記載されたとおりである］
ヘマトポルフィリンＩＸ（Ｙ）の多価金属化合物、下記式１６：【０１０４】
2007142132.tif 000031
【０１０５】
［式中、Ｙ、Ｍは先に記載されたとおりである］
のプロトポルフィリンＩＸ（Ｙ）の多価金属化合物、下記式１７：【０１０６】
2007142132.tif 000032
【０１０７】
［式中、Ｙ、Ｍは先に記載されたとおりである］
のコプロポルフィリンＩ（Ｙ）の多価金属化合物、下記式１８：【０１０８】
2007142132.tif 000033
【０１０９】
［式中、Ｙ、Ｍは先に記載されたとおりである］
のコプロポルフィリンのＩＩＩ（Ｙ）の多価金属化合物、下記式１９：【０１１０】
2007142132.tif 000034
【０１１１】
［式中、Ｙ、Ｍは先に記載されたとおりである］
のウロポルフィリンＩ（Ｙ）の多価金属化合物、または、下記式２０：【０１１２】
2007142132.tif 000035
【０１１３】
［式中、Ｙ、Ｍ、ｎは先に記載されたとおりであり、Ｒ３’はヒドロキシエチルまたはビニルである］
のフォトフィリン（Ｙ）の多価金属化合物である。【０１１４】
より好ましいポルフィリン（Ｙ）の多価金属化合物は、Ｙがナトリウムまたはカリウムである、コプロポルフィリンＩ（Ｙ）の多価金属化合物、コプロポルフィリンＩＩＩ（Ｙ）の多価金属化合物、ウロポルフィリンＩ（Ｙ）の多価金属化合物、プロトポルフィリンＩＸ（Ｙ）の多価金属化合物、ヘマトポルフィリンＩＸ（Ｙ）の多価金属化合物、フォトフィリン（Ｙ）の多価金属化合物である。【０１１５】
特に好ましいポルフィリン（Ｙ）の多価金属化合物は、Ｙがナトリウムまたはカリウムであり、多価金属（Ｍ）がマンガン、鉄、コバルト、ニッケル、銅、亜鉛またはモリブデンである、コプロポルフィリンＩ（Ｙ）の多価金属化合物、コプロポルフィリンＩＩＩ（Ｙ）の多価金属化合物、ウロポルフィリンＩ（Ｙ）の多価金属化合物、プロトポルフィリンＩＸ（Ｙ）の多価金属化合物、ヘマトポルフィリンＩＸ（Ｙ）の多価金属化合物、フォトフィリン（Ｙ）の多価金属化合物である。【０１１６】
例えば、ポルフィリンがコプロポルフィリンＩであり、かつアルカリ金属がナトリウムであり、多価金属が亜鉛である場合のポルフィリン（Ｙ）の多価金属化合物は、コプロポルフィリンＩ（Ｎａ）の亜鉛錯体と表される。【０１１７】
本発明で用いる、「式１および／もしくは式２のポルフィリンと多価金属を含むアルカリ金属の塩基性水性溶媒を調製すること」は、式１および／もしくは式２のポルフィリンと多価金属を含むアルカリ金属の塩基性水性溶媒を得ることができる方法であれば特に限定されないが、アルカリ金属の塩基性水性溶媒に、式１および／もしくは式２のポルフィリンと多価金属塩を溶解することで調製することができる。これにより、式１および／もしくは式２のポルフィリンから、ポルフィリン中のカルボキシルの水素がすべて多価金属に置き換えられ（−Ｒ’−ＣＯＯＨ  →  −Ｒ’−ＣＯＯＭ）、かつ、ポルフィリン環部位に多価金属が挿入されて、式３および／もしくは式４のポルフィリン（Ｍ）の多価金属化合物が生成される。なお、アルカリ金属の塩基性水性溶媒に、ポルフィリンと多価金属塩を溶解する方法は、アルカリ金属の塩基性水性溶媒中にポルフィリンと多価金属塩が溶けて一緒に存在するようになる方法であれば限定されない。【０１１８】
ポルフィリンは、アルカリ強度が高いほど水性溶媒への溶解性が高くなるので、ポルフィリン（Ｍ）の多価金属化合物を大量合成するには、アルカリ強度の高い水性溶媒に溶解することが好ましいが、ポルフィリンは、アルカリ強度が高いと不安定となる。一方、多価金属のポルフィリン環部位への挿入反応は、時間が長いほど好ましい。よって、多価金属のポルフィリン環部位への挿入反応時間は、ｐＨにもよるが、２〜１２時間、好ましくは、２〜１０時間、より好ましくは、２〜６時間である。【０１１９】
本発明で用いる、「ポルフィリン（Ｍ）の多価金属化合物を含むアルカリ金属の塩基性水性溶媒を調製すること」は、ポルフィリン（Ｍ）の多価金属化合物を含むアルカリ金属の塩基性水性溶媒を得ることができる方法であれば、特に限定されないが、ポルフィリン（Ｍ）の多価金属化合物は、遊離の多価金属の存在下では、時間の経過とともに多量体を形成して沈殿してくるので、この沈殿を回収してアルカリ金属の塩基性水性溶媒に溶解しなおすことで簡単に調製することができる。これにより、式３および／もしくは式４のポルフィリン（Ｍ）の多価金属化合物から、式５および／もしくは式６のポルフィリン（Ｙ）の多価金属化合物が生成される。【０１２０】
式３および／もしくは式４のポルフィリン（Ｍ）の多価金属化合物は、遊離の多価金属の非存在下かつアルカリ金属の塩基性条件下では、それらの−Ｒ’−ＣＯＯＭが−Ｒ’−ＣＯＯＹに置き換えられ、式５および／もしくは式６のポルフィリン（Ｙ）の多価金属化合物が生成されるので、アルカリ金属の塩基性水性溶媒に溶解可能となる。【０１２１】
ここで、遊離の多価金属とは、ポルフィリン（Ｍ）の多価金属化合物の生成に関与しなかった多価金属を意味する。【０１２２】
また、下記式３および／もしくは下記式４のポルフィリン（Ｍ）の多価金属化合物を次の方法で生成してもよい。この方法は、多価金属のポルフィリン環部位への挿入反応を非塩基性条件下で実施することも可能であるので、多価金属の挿入反応に時間をかけることができ、多価金属の挿入反応やポルフィリン（Ｍ）の多価金属化合物の沈殿形成反応を高めることができる。また、アルカリ金属が、アルカリ金属の水酸化物である場合に生じる多価金属の水酸化物の生成を避けることもできる。【０１２３】
本発明で用いる、「式１および／もしくは式２のポルフィリンを含むアルカリ金属の塩基性水性溶媒を調製すること」は、式１および／もしくは式２のポルフィリンを含むアルカリ金属の塩基性水性溶媒を得ることできる方法であれば特に限定されないが、アルカリ金属の塩基性水性溶媒中にポルフィリンを溶解することで調製することができる。これにより、式１および／もしくは式２のポルフィリンから、ポルフィリン中のカルボキシルの水素がすべてアルカリ金属に置き換えられた式７および／もしくは式８のポルフィリン（Ｙ）が生成される。【０１２４】
本発明で用いる、「ポルフィリン（Ｙ）と多価金属を含むｐＨ２．０以上の水性溶媒を調製すること」は、上記のようにして生成されたポルフィリン（Ｙ）を含むアルカリ金属の塩基性水性溶媒を酸で中和した後の、または、アルカリ金属の塩基性水性溶媒から遊離のアルカリ金属を除去した後のポルフィリン（Ｙ）を含むｐＨ２．０以上の水性溶媒に多価金属塩を溶解することで調製することができる。また、ポルフィリン（Ｙ）を含むアルカリ金属の塩基性水性溶媒に多価金属塩を溶解しても調製することができるが。これは、前述のアルカリ金属の塩基性水性溶媒にポルフィリンと多価金属を溶解することと同じことである。なお、水性溶媒のｐＨは、ｐＨ２．０未満の場合、ポルフィリン（Ｙ）のアルカリ金属がポルフィリン（Ｙ）から解離するので、ｐＨ２．０以上である必要がある。これにより、式７および／もしくは式８のポルフィリン（Ｙ）から、ポルフィリン（Ｙ）中の−Ｒ’−ＣＯＯＹが−Ｒ’−ＣＯＯＭに置き換えられ、かつ、ポルフィリン環部位に多価金属が挿入されて、式５および／もしくは式６のポルフィリン（Ｍ）の多価金属化合物が生成される。【０１２５】
ここで、遊離のアルカリ金属とは、ポルフィリン（Ｙ）の生成に関与しなかったアルカリ金属を意味する。【０１２６】
なお、酸により中和した後の、または遊離のアルカリ金属を除去した後の水性溶媒のｐＨは、ｐＨ２．０以上であればよいが、多価金属のポルフィリン環部位への挿入反応を長時間実施するためには、水性溶媒のｐＨは、ｐＨ２．０〜ｐＨ９．０、好ましくは、ｐＨ２．０〜ｐＨ７．０、より好ましくは、ｐＨ３．０〜７．０、さらに好ましくはｐＨ４．０〜７．０、特に好ましくはｐＨ５．０〜７．０である。ここで、ｐＨ２．０〜ｐＨ９．０とは、ｐＨ２．０以上でｐＨ９．０以下を意味する。【０１２７】
遊離のアルカリ金属を除去する方法には、遊離のアルカリ金属を除去できる方法であれば特に限定されないが、ｐＨ２．０以上の水性溶媒を用いた、透析法、ゲルろ過法などクロマトグラフィー、限外ろ過法などが挙げられる。これにより、ポルフィリン（Ｙ）を含むｐＨ２．０以上の水性溶媒を調製できる。【０１２８】
透析法、ゲルろ過法などクロマトグラフィー、限外ろ過法などに用いられるｐＨ２．０以上の水性溶媒は、水を含むｐＨ２．０以上のｐＨの溶媒であれば限定されないが、好ましくは、水、あるいは、ギ酸、酢酸のような有機酸；炭酸ガス；塩酸、硝酸のような無機酸；アンモニアのような弱塩基；アルカリ土類金属の水酸化物、炭酸化物、炭酸水素化物を含む水である。さらに、これらには、メタノール、エタノール、アセトン等の中性の極性有機溶媒を含んでいても良い。より好ましい水性溶媒は、水である。【０１２９】
または、「ポルフィリン（Ｙ）と多価金属を含むｐＨ２．０以上の水性溶媒を調製すること」は、ポルフィリン（Ｙ）を単離後に、ｐＨ２．０以上の水性溶媒にポルフィリン（Ｙ）と多価金属塩を溶解して調製してもよい。そして、これにより、ポルフィリン（Ｍ）の多価金属化合物が生成されてもよい。よって、ｐＨ２．０以上の水性溶媒にポルフィリン（Ｙ）と多価金属塩を溶解する方法は、ｐＨ２．０以上の水性溶媒中にポルフィリン（Ｙ）と多価金属塩が溶けて一緒に存在するようになる方法であれば限定されない。【０１３０】
先に記載したように、ポルフィリン（Ｍ）の多価金属化合物は、多量体を形成して沈殿するので、先に記載したようにこの沈殿物を回収し、アルカリ金属の塩基性水性溶媒に溶解し直すことで、「ポルフィリン（Ｍ）の多価金属化合物を含むアルカリ金属の塩基性水性溶媒」を簡単に調製することができる。【０１３１】
これにより、上述したように、ポルフィリン（Ｍ）の多価金属化合物は、その−Ｒ’−ＣＯＯＭが−Ｒ’−ＣＯＯＹに置き換えられた化合物であるポルフィリン（Ｙ）の多価金属化合物へと変換されるので、アルカリ金属の塩基性水性溶媒に溶解可能となる。【０１３２】
さらに、生成されたポルフィリン（Ｙ）の多価金属化合物を含むアルカリ金属の塩基性水性溶媒は、ポルフィリン（Ｙ）の多価金属化合物の水溶液または生理食塩水を調製できるようにするため、遊離のアルカリ金属を除去して、ポルフィリン（Ｙ）の多価金属化合物を含む水性溶媒に変換してもよい。遊離のアルカリ金属を除去する方法は、先に記載したとおりである。【０１３３】
以上のように、ポルフィリンおよびポルフィリン金属錯体が、ｐＨ２．０〜ｐＨ９．０の水性溶媒に溶解可能となるためには、ポルフィリンおよびポルフィリン金属錯体中のカルボキシルの水素がすべてアルカリ金属に置き換わった形態である必要がある。【０１３４】
多価金属のポルフィリン環部位への挿入工程を、強アルカリ性条件下で実施しないポルフィリン（Ｙ）の多価金属化合物の製造は、例えば、以下のように実施できる。本操作は、特に記載がない限り、室温（１８℃〜２５℃）、常圧（１気圧）下で実施することができる。また、水性溶媒のｐＨは特に記載がない限り、上記のｐＨである。本発明で使用する試薬、器具類は全て市場より入手可能であり、本発明で用いる操作方法は当業者にはすべて周知である。【０１３５】
出発物質である式１または式２のポルフィリンは、アルドリッチ社、Ｆｒｏｎｔｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｉｎｃ．、（株）武田薬品工業などから入手しても自分で合成しても良い。【０１３６】
式１および／もしくは式２のポルフィリンをアルカリ金属の塩基性水性溶媒中に溶解することで、ポルフィリンのＲ１〜Ｒ８に存在するカルボキシルの水素のすべてがアルカリ金属に置換されたポルフィリン（Ｙ）を得ることができる。【０１３７】
アルカリ金属の塩基性水性溶媒の濃度は、ポルフィリンの水素のイオン量の１０倍以上の量のアルカリ金属が存在する濃度であればよい。例えば、アルカリ金属の塩基性水性溶媒が、ＮａＯＨ、ＫＯＨの水溶液である場合、ＮａＯＨ、ＫＯＨの水溶液の濃度は、０．１Ｎ〜１．０Ｎであることが好ましく、０．１Ｎ〜０．５Ｎであることがより好ましく、０．１Ｎであることがさらに好ましい。【０１３８】
ポルフィリンの量は、アルカリ金属の塩基性水性溶媒の種類および濃度に依存するが、例えば、０．１ＮのＮａＯＨ水溶液の場合、メンブランフィルターでのろ過操作等に支障をきたさない限り、ＮａＯＨ水溶液１ｍｌに対し２００ｍｇまで、より好ましくは、１００ｍｇまで、さらに好ましくは、３０ｍｇまで溶解してもよい。【０１３９】
水は、好ましくは蒸留水、より好ましくは、超純水である。超純水には、例えば、日本ミリポア株式会社製の超純水装置で作製された超純水などが挙げられる。本発明において、特に記載がない場合、水は超純水を意味する。【０１４０】
次いで、ポルフィリンの変性を防ぐために、ポルフィリンを溶解した、アルカリ金属の塩基性水性溶媒のｐＨをｐＨ２．０〜９．０に調整する。アルカリ金属の塩基性水性溶媒のｐＨをｐＨ２．０〜９．０にする方法は、ポルフィリン（Ｙ）がポルフィリンに再変換されないようにするために遊離のアルカリ金属を除去する方法が好ましい。【０１４１】
なお、場合により、ポルフィリンを溶解したアルカリ金属の塩基性水性溶媒をメンブランフィルターでろ過することで不溶のポルフィリンを除去しても良い。メンブランフィルターは、不溶のポルフィリンの沈殿を除去できればよいので、孔サイズは、特に限定されないが、０．２２〜０．４５μｍ、好ましくは０．４５μｍである。例えば、日本ポール社製のエキクロディスクＥ２５１などを用いることができる。【０１４２】
遊離のアルカリ金属を除去する方法には、水性溶媒を用いた、透析法、ゲルろ過法、限外ろ過法などが挙げられるが、短時間で、簡便に、繰り返し安定して使用可能なため、安価に実施できることからゲルろ過法が好ましい。なお、本発明に用いる透析法、ゲルろ過法、限外ろ過法は、当業者に周知な手法であり、透析法、ゲルろ過法、限外ろ過法に必要な道具はすべて市販より入手できる。【０１４３】
例えば、ゲルろ過法においては、予めｐＨ２．０〜ｐＨ９．０の水性溶媒で平衡化したゲルろ過剤、例えば、デキストランにおける分画可能分子量が１００−５０００である、アマシャム  ファルマシア  バイオテク株式会社製のＳｅｐｈａｄｅｘ  Ｇ−２５  Ｃｏａｒｓｅ、Ｓｅｐｈａｄｅｘ  Ｇ−２５  Ｍｅｄｉｕｍ、Ｓｅｐｈａｄｅｘ  Ｇ−２５  Ｆｉｎｅ、  Ｓｅｐｈａｄｅｘ  Ｇ−２５  Ｓｕｐｅｒｆｉｎｅ、Ｓｅｐｈａｄｅｘ  Ｇ−１０、Ｓｅｐｈａｄｅｘ  Ｇ−１５を詰めたカラムに、ポルフィリン（Ｙ）を含むアルカリ金属の塩基性水性溶媒を加え、ｐＨ２．０〜ｐＨ９．０の水性溶媒で溶出し、こげ茶色のポルフィリン（Ｙ）画分を回収することで、遊離のアルカリ金属が除去されたポルフィリン（Ｙ）を含むｐＨ２．０〜ｐＨ９．０の水性溶媒を得ることができる。【０１４４】
次いで、多価金属塩の水性溶媒に、回収したポルフィリン（Ｙ）を含む水性溶媒を攪拌しながら加えることで、多価金属がポルフィリン（Ｙ）の環部位に挿入され、ポルフィリン（Ｙ）の−Ｒ’−ＣＯＯＹが−Ｒ’−ＣＯＯＭに置き換えられて、ポルフィリン（Ｍ）の多価金属化合物を得ることができる。【０１４５】
多価金属は、ポルフィリンに対して過剰モル比で存在すれば良く、例えば、ポルフィリン（Ｙ）１モルに対して、モル比で１０〜１０００倍、好ましくは５０〜１０００倍、より好ましくは１００〜１０００倍で用いられる。例えば、多価金属塩の水性溶媒の濃度は、０．１Ｍ〜１．０Ｍ、このましくは０．１Ｍである。【０１４６】
多価金属塩とポルフィリン（Ｙ）を含む水性溶媒の攪拌速度は、特に限定される必要はないが、１分間に８００〜５００回転、好ましくは１分間に８００回転である。【０１４７】
多価金属塩とポルフィリン（Ｙ）を含む水性溶媒の攪拌時間は、特に限定される必要はないが、３〜１時間、好ましくは２時間である。【０１４８】
さらに、一晩静置することにより、ポルフィリン（Ｍ）の多価金属化合物の生成とその多量体への形成が高まり、水性溶媒からゆっくりとポルフィリン（Ｍ）の多価金属化合物が沈殿してくるので、ポルフィリン（Ｍ）の多価金属化合物を回収するのに都合がよい。【０１４９】
ポルフィリン（Ｍ）の多価金属化合物の沈殿の回収は、沈殿を回収できる方法であれば限定されないが、例えば、メンブランフィルターを用いてフィルター上に沈殿を回収しても良いし、遠心分離により、回収してもよい。遠心分離は、ポルフィリン（Ｍ）の多価金属化合物の沈殿を上清から分離できれば良いので、遠心分離速度、時間は特に限定される必要はないが、遠心分離速度は、５０００〜１５０００×Ｇ、好ましくは１００００×Ｇで、遠心分離時間は、５〜１５分間、好ましくは１０分間である。なお、未反応の多価金属塩を含む上清は、再使用することができる。【０１５０】
回収したポルフィリン（Ｍ）の多価金属化合物の沈殿は、アルカリ金属の塩基性水性溶媒に溶解させる。これにより、ポルフィリン（Ｍ）の多価金属化合物の−Ｒ’−ＣＯＯＭが−Ｒ’−ＣＯＯＹに置き換えられたポルフィリン（Ｙ）の多価金属化合物が得られる。【０１５１】
アルカリ金属の塩基性水性溶媒が、アルカリ金属の水酸化物の水溶液である場合、沈殿中に残っている遊離の多価金属が多価金属の水酸化物に変換されて沈殿を形成する。多価金属の水酸化物の沈殿は、遠心分離により簡単に分離できるので、遊離の多価金属を除くのに都合がよい。その場合、アルカリ金属の水酸化物の水溶液の温度が、４０〜６０℃、より好ましくは４５〜５５℃、さらに好ましくは５０℃であることが好ましい。これは、温度が４０℃未満の場合、形成される多価金属の水酸化物の沈殿が小さくなり、また、６０℃より高いとポルフィリンが壊れるからである。さらに、メンブランフィルターでろ過して多価金属の水酸化物の沈殿を除いてもよい。【０１５２】
遠心分離は、多価金属の水酸化物の沈殿を除去できればよいので、遠心分離速度、時間は特に限定されないが、遠心分離速度は、５００〜１５００×Ｇ、好ましくは１０００×Ｇ、遠心分離時間は、５〜１５分間、好ましくは１０分間である。【０１５３】
また、メンブランフィルターは、多価金属の水酸化物の沈殿を除去できればよいので、孔サイズは特に限定されないが、孔サイズは、０．２２〜０．４５μｍ、好ましくは０．４５μｍである。例えば、日本ポール社製のエキクロディスクＥ２５１などを用いることができる。【０１５４】
次いで、上記の透析法、ゲルろ過法、または限外ろ過法を用いて、ポルフィリン（Ｙ）の多価金属化合物を含むアルカリ金属の塩基性水性溶媒から遊離のアルカリ金属を除いてポルフィリン（Ｙ）の多価金属化合物を含む水性溶媒を得る。【０１５５】
ポルフィリン（Ｙ）の多価金属化合物を含む水性溶媒は、目的のために、そのまま使用しても、場合により、塩化ナトリウムなどを添加して使用しても、ロータリーエバポレーターなどの減圧濃縮機で濃縮して使用しても、さらに凍結乾燥してポルフィリン（Ｙ）の多価金属化合物の粉末にして使用してもよい。【０１５６】
本製造方法で得られたポルフィリン（Ｙ）の多価金属化合物は、水または生理食塩水に、０．１〜２００ｍｇ／ｍｌ、好ましくは、１．０〜１００ｍｇ／ｍｌ、より好ましく、５．０〜１００ｍｇ／ｍｌで溶解することができる。ここで、溶解するとは、孔サイズ０．４５μｍのメンブランフィルターでろ過できることを意味する。【０１５７】
ポルフィリン、ポルフィリン（Ｙ）、ポルフィリン（Ｍ）の多価金属化合物、ポルフィリン（Ｙ）の多価金属化合物は、光感受性であることから、上記の操作は、遮光環境で行うことが好ましい。
【実施例１】
【０１５８】
以下、本発明を実施例によって具体的に説明する。なお、これらの実施例は、本発明を説明するためのものであって、本発明の範囲を限定するものではない。実験は、特に記載がない限り、室温（１８℃〜２５℃）、常圧（１気圧）下で実施した。【０１５９】
下記式１１：【０１６０】
2007142132.tif 000036
【０１６１】
のアルドリッチ社製のコプロポルフィリンＩ・２ＨＣｌ（１ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を１００ｍｌの０．１ＮのＮａＯＨ水溶液に溶かした。得られた溶液をメンブランフィルター（エキクロディスクＥ２５１、日本ポール社製）に通し、次いでろ液１００ｍｌをＳｅｐｈａｄｅｘ  Ｇ−２５  Ｓｕｐｅｒｆｉｎｅのゲルろ過カラム（ファルマシア  バイオテク株式会社、カラムサイズ：直径５．０ｃｍ×長さ５５ｃｍ）に添加した。水１，２００ｍｌを用いてゲルろ過カラムから、下記式２１：【０１６２】
2007142132.tif 000037
【０１６３】
のコプロポルフィリンＩ（Ｎａ）の着色帯（こげ茶色）を回収することでコプロポルフィリンＩ（Ｎａ）を含む水３００ｍｌを得た。【０１６４】
０．１ＭのＺｎＣｌ２水溶液１，０００ｍｌ中にコプロポルフィリンＩ（Ｎａ）を含む水２０ｍｌ（約７５ｍｇ／２０ｍｌ、約ｐＨ６．０）を滴下し、滴下終了後も約２時間そのまま攪拌を続け、その後一晩静置させることにより、下記式２２：【０１６５】
2007142132.tif 000038
【０１６６】
のコプロポルフィリンＩ（Ｚｎ）の亜鉛錯体の生成とその多量体への形成を行ない、ゆっくりと沈殿させた。【０１６７】
次いで、約１０、０００×Ｇ、１０分間の遠心分離にかけることによりコプロポルフィリンＩ（Ｚｎ）の亜鉛錯体の沈殿を回収した。上清には、未反応のＺｎＣｌ２が残っているので、再利用することができる。【０１６８】
上記のコプロポルフィリンＩ（Ｎａ）からコプロポルフィリンＩ（Ｚｎ）の亜鉛錯体の生成、沈殿形成およびその回収操作を繰り返し、コプロポルフィリンＩ（Ｚｎ）の亜鉛錯体の沈殿を集めた。コプロポルフィリンＩ（Ｚｎ）の亜鉛錯体の沈殿（湿重量で約５ｇ）を約５０℃の０．１ＮのＮａＯＨ水溶液約１００ｍｌに溶解した。これにより、コプロポルフィリンＩ（Ｚｎ）の亜鉛錯体は、下記式２３：【０１６９】
2007142132.tif 000039
【０１７０】
のコプロポルフィリンＩ（Ｎａ）の亜鉛錯体に変換され、０．１ＮのＮａＯＨ水溶液に溶解する。一方、沈殿中に残っていたＺｎＣｌ２は、Ｚｎ（ＯＨ）２に変換され沈殿を形成した。【０１７１】
約５０℃の前記水溶液を室温に戻した後、Ｚｎ（ＯＨ）２の沈殿を除去するために前記水溶液を遠心分離（約１、０００×Ｇ、１０分）し、コプロポルフィリンＩ（Ｎａ）の亜鉛錯体を含む上清を回収した。【０１７２】
さらに、Ｚｎ（ＯＨ）２の沈殿を完全に除くためにメンブランフィルター（エキクロディスクＥ２５１、日本ポール社製）に通し、ろ液を回収した。【０１７３】
ろ液約１００ｍｌをＳｅｐｈａｄｅｘ  Ｇ−２５  Ｓｕｐｅｒｆｉｎｅのゲルろ過カラム（ファルマシア  バイオテク株式会社、カラムサイズ：直径５．０ｃｍ×長さ５５ｃｍ）に添加し、水１，２００ｍｌを用いてゲルろ過カラムからコプロポルフィリンＩ（Ｎａ）の亜鉛錯体の着色帯（濃赤紫色）を回収することで、コプロポルフィリンＩ（Ｎａ）の亜鉛錯体を含む水約３００ｍｌを得た。【０１７４】
コプロポルフィリンＩ（Ｎａ）の亜鉛錯体を含む水約３００ｍｌ（約ｐＨ６．０）をロータリーエバポレーター（東洋理科機械社製、タイプＮ−１）で約１０ｍｌに減圧濃縮し、次いで凍結乾燥してコプロポルフィリンＩ（Ｎａ）の亜鉛錯体の粉末約０．８ｇを得た。減圧濃縮操作中に、コプロポルフィリンＩ（Ｎａ）の亜鉛錯体が、水溶液から析出することはなかったので、高い水への溶解性が確認された。【０１７５】
なお、出発材料である１ｇのコプロポルフィリンＩ・２ＨＣｌ（コプロポルフィリンＩの２塩酸塩、分子量＝７２８）と精製した生成物である約０．８ｇのコプロポルフィリンＩ（Ｎａ）の亜鉛錯体（コプロポルフィリンＩの４ナトリウム塩の亜鉛錯体、分子量＝８１４）のモル量から計算された収率は約７０％であった。
【実施例２】
【０１７６】
コプロポルフィリンＩの代わりに市販のコプロポルフィリンＩＩＩ（Ｆｒｏｎｔｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｉｎｃ．）を用いて実施例１と同様の操作により、下記式２４：【０１７７】
2007142132.tif 000040
【０１７８】
のコプロポルフィリンＩＩＩ（Ｎａ）の亜鉛錯体を得た。
【実施例３】
【０１７９】
コプロポルフィリンＩの代わりに市販のウロポルフィリンＩ（Ｆｒｏｎｔｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｉｎｃ．）を用いて実施例１と同様の操作により、下記式２５：【０１８０】
2007142132.tif 000041
【０１８１】
のウロポルフィリンＩ（Ｎａ）の亜鉛錯体を得た。
【実施例４】
【０１８２】
コプロポルフィリンＩの代わりに市販のプロトポルフィリンＩＸ（Ｆｒｏｎｔｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｉｎｃ．）を用いて実施例１と同様の操作により、下記式２６：【０１８３】
2007142132.tif 000042
【０１８４】
のプロトポルフィリンＩＸ（Ｎａ）の亜鉛錯体を得た。
【実施例５】
【０１８５】
コプロポルフィリンＩの代わりに市販のヘマトプロポリンＩＸ（Ｆｒｏｎｔｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｉｎｃ．）を用いて実施例１と同様の操作により、下記式２７：【０１８６】
2007142132.tif 000043
【０１８７】
のヘマトプロポリンＩＸ（Ｎａ）の亜鉛錯体を得た。
【実施例６】
【０１８８】
コプロポルフィリンＩの代わりに市販のフォトフリン（（株）武田薬品工業）を用いて実施例１と同様の操作により、下記式２８：【０１８９】
2007142132.tif 000044
【０１９０】
のフォトフリン（Ｎａ）の亜鉛錯体を得た。
【実施例７】
【０１９１】
ＺｎＣｌ２の代わりにＭｎＣｌ２を用いて実施例１と同様の操作により、コプロポルフィリンＩ（Ｎａ）のマンガン錯体を得た。
【実施例８】
【０１９２】
ＺｎＣｌ２の代わりにＦｅＣｌ２を用いて実施例１と同様の操作により、コプロポルフィリンＩ（Ｎａ）の鉄錯体を得た。
【実施例９】
【０１９３】
ＺｎＣｌ２の代わりにＣｏＣｌ２を用いて実施例１と同様の操作により、コプロポルフィリンＩ（Ｎａ）のコバルト錯体を得た。
【実施例１０】
【０１９４】
ＺｎＣｌ２の代わりにＮｉＣｌ２を用いて実施例１と同様の操作により、コプロポルフィリンＩ（Ｎａ）のニッケル錯体を得た。
【実施例１１】
【０１９５】
ＺｎＣｌ２の代わりにＣｕＣｌ２を用いて実施例１と同様の操作により、コプロポルフィリンＩ（Ｎａ）の銅錯体を得た。
【実施例１２】
【０１９６】
ＺｎＣｌ２の代わりにＭｏＣｌ２を用いて実施例１と同様の操作により、コプロポルフィリンＩ（Ｎａ）のモリブデン錯体を得た。
【実施例１３】
【０１９７】
ＮａＯＨの代わりにＫＯＨを用いて実施例１と同様の操作により、コプロポルフィリンＩ（Ｋ）の亜鉛錯体を得た。
【産業上の利用可能性】
【０１９８】
本発明の製造法は、ＰＤＴ用増感剤として有用であるポルフィリン（Ｙ）の多価金属化合物の工業的生産に有用である。
【国際調査報告】
2007142132.tif 000059
2007142132.tif 000060
2007142132.tif 000061
2007142132.tif 000062