【手続補正書】
【提出日】平成20年5月29日(2008.5.29)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
水素ガスの存在下、溶媒系、ヘテロアリールα−ヒドロキシアセトアミド、少なくとも１種の強酸、ハロゲン化物および触媒を含む反応混合物において、ヘテロアリールα−ヒドロキシアセトアミドを直接水素化することを含む、ヘテロアリールα−ヒドロキシアセトアミドからヘテロアリールアセトアミドを製造する方法であって、ここで、反応混合物は、水素添加分解開始時の出発物質ヘテロアリールα−ヒドロキシアセトアミドの水に対するモル比が少なくとも約２：１であり、該ヘテロアリールα−ヒドロキシアセトアミドが式１に相当し、そして、該ヘテロアリールアセトアミド生成物が式１Ａに相当し；
【化１】
2008503578.tif 000001
【化２】
2008503578.tif 000002
式中、
ＺはＯ、ＮＲ２０またはＣＲ２１であり；
Ｘ１およびＸ２は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、−ＣＦ３およびＣＨ３ＳＯ２−からなる群から選択され；
Ｒ１およびＲ２は独立して水素またはヒドロカルビルであり；
Ｒ１０は、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキルまたは縮合環の一員であり、ここで、該縮合環は、（ｉ）Ｒ１０、Ｒ１０が結合している炭素原子、Ｒ２０、およびＲ２０が結合している窒素原子を含む、置換または非置換、飽和または不飽和、５員または６員、ヘテロ環式または炭素環式の、Ａ環に縮合している環、または（ｉｉ）Ｒ１０、Ｒ１１、並びにＲ１０およびＲ１１が結合している炭素原子を含む、置換可能な位置でＹにより置換されていることもある、６員、芳香族性、炭素環式の、Ａ環に縮合している環であり；
Ｒ１１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキルまたは縮合環の一員であり、ここで、該縮合環は、（ｉ）Ｒ１０、Ｒ１１並びにＲ１０およびＲ１１が結合している炭素原子を含む、置換可能な位置でＹにより置換されていることもある、６員、芳香族性、炭素環式の、Ａ環に縮合している環、または（ｉｉ）Ｒ１１、Ｒ１２並びにＲ１１およびＲ１２が結合している炭素原子を含み、置換可能な位置でＹにより置換されていることもある、６員、芳香族性、炭素環式の、Ａ環に縮合している環であり；
Ｒ１２は、存在するならば、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキルまたは縮合環の一員であり、ここで、該縮合環は、（ｉ）Ｒ１１、Ｒ１２、並びにＲ１１およびＲ１２が結合している炭素原子を含む、置換可能な位置でＹにより置換されていることもある、６員、芳香族性、炭素環式の、Ａ環に縮合している環であり；
Ｒ２０は、Ｃ１−５アルキルまたは縮合環の一員であり、ここで、該縮合環は、Ｒ１０、Ｒ１０が結合している炭素原子、Ｒ２０、およびＲ２０が結合している窒素原子を含む、置換または非置換、飽和または不飽和、５員または６員、ヘテロ環式または炭素環式の、Ａ環に縮合している環であり；
Ｒ２１は、水素、ハロゲンまたはＣ１−４アルキルであり；
ｎは０または１であり；
それぞれのＹは、独立して水素、ハロゲンまたはＣ１−４アルキルであり；そして、
ＺがＣＲ２１のとき、Ａ環は芳香族性である、方法。
【請求項２】
ヘテロアリールα−ヒドロキシアセトアミドが式７の構造を有し、ヘテロアリールアセトアミドが式７Ａの構造を有し、
【化３】
2008503578.tif 000003
【化４】
2008503578.tif 000004
式中、
ＹはＣ１−４アルキルであり；
Ｘ１はＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１およびＲ２は独立して水素またはＣ１−５アルキルである、
請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ハロゲン化物が臭化物であり、触媒が炭素上のパラジウムであり、そして溶媒系が酢酸を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
カルボン酸無水物である、水スカベンジャーを更に含む、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
溶媒系が酢酸を含み、水スカベンジャーが無水酢酸である、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
ヘテロアリールα−ヒドロキシアセトアミドがα−ヒドロキシゾルピデムであり、ヘテロアリールアセトアミドがゾルピデムである、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
ヘテロアリールα−ヒドロキシアセトアミド、強酸、ハロゲン化物、触媒および水スカベンジャーを混合することによって反応混合物を形成し、該反応混合物を水素源に接触させることを含む、ヘテロアリールα−ヒドロキシアセトアミドからヘテロアリールアセトアミドを製造する方法であって、該ヘテロアリールα−ヒドロキシアセトアミドが式１の構造を有し、該ヘテロアリールアセトアミドが式１Ａの構造を有し：
【化５】
2008503578.tif 000005
【化６】
2008503578.tif 000006
式中、
ＺはＯ、ＮＲ２０またはＣＲ２１であり；
Ｘ１およびＸ２は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、−ＣＦ３およびＣＨ３ＳＯ２−からなる群から選択され；
Ｒ１およびＲ２は独立して水素またはヒドロカルビルであり；
Ｒ１０は、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキルまたは縮合環の一員であり、ここで、該縮合環は、（ｉ）Ｒ１０、Ｒ１０が結合している炭素原子、Ｒ２０、およびＲ２０が結合している窒素原子を含む、置換または非置換、飽和または不飽和、５員または６員、ヘテロ環式または炭素環式の、Ａ環に縮合している環、または（ｉｉ）Ｒ１０、Ｒ１１、並びにＲ１０およびＲ１１が結合している炭素原子を含む、置換可能な位置でＹにより置換されていることもある、６員、芳香族性、炭素環式の、Ａ環に縮合している環であり；
Ｒ１１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキルまたは縮合環の一員であり、ここで、該縮合環は、（ｉ）Ｒ１０、Ｒ１１並びにＲ１０およびＲ１１が結合している炭素原子を含む、置換可能な位置でＹにより置換されていることもある、６員、芳香族性、炭素環式の、Ａ環に縮合している環、または（ｉｉ）Ｒ１１、Ｒ１２並びにＲ１１およびＲ１２が結合している炭素原子を含み、置換可能な位置でＹにより置換されていることもある、６員、芳香族性、炭素環式の、Ａ環に縮合している環であり；
Ｒ１２は、存在するならば、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキルまたは縮合環の一員であり、ここで、該縮合環は、（ｉ）Ｒ１１、Ｒ１２、並びにＲ１１およびＲ１２が結合している炭素原子を含む、置換可能な位置でＹにより置換されていることもある、６員、芳香族性、炭素環式の、Ａ環に縮合している環であり；
Ｒ２０は、Ｃ１−５アルキルまたは縮合環の一員であり、ここで、該縮合環は、Ｒ１０、Ｒ１０が結合している炭素原子、Ｒ２０、およびＲ２０が結合している窒素原子を含む、置換または非置換、飽和または不飽和、５員または６員、ヘテロ環式または炭素環式の、Ａ環に縮合している環であり；
Ｒ２１は、水素、ハロゲンまたはＣ１−４アルキルであり；
ｎは０または１であり；
それぞれのＹは、独立して水素、ハロゲンまたはＣ１−４アルキルであり；そして、
ＺがＣＲ２１のとき、Ａ環は芳香族性である、方法。
【請求項８】
ヘテロアリールα−ヒドロキシアセトアミドが式６の構造を有し、ヘテロアリールアセトアミドが式６Ａの構造を有し、
【化７】
2008503578.tif 000007
【化８】
2008503578.tif 000008
式中、
Ｙが水素、ハロゲンまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｘ１およびＸ２は独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、ＣＦ３およびＣＨ３ＳＯ２からなる群から選択され；そして、
Ｒ１およびＲ２は独立して水素またはＣ１−５アルキルである、
請求項７に記載の方法。
【請求項９】
反応混合物において、存在する水のモルに対して1.0当量以上の水スカベンジャーを、反応混合物と水素源を接触させるときに過剰な水スカベンジャーを有するために用いる、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
溶媒系がカルボン酸を含み、水スカベンジャーが対応するカルボン酸無水物を含む、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
ヘテロアリールα−ヒドロキシアセトアミドがα−ヒドロキシゾルピデムであり、ヘテロアリールアセトアミドがゾルピデムである、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
強酸が硫酸であり、ハロゲン化物が臭化物イオンであり、そして触媒が炭素上のパラジウムである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
溶媒系、ヘテロアリールα−ヒドロキシアセトアミド、少なくとも１種の強酸、ハロゲン化物および炭素上のパラジウム触媒を含み、約2.5重量％より少ない水を含む反応混合物において、水素ガスの存在下、ヘテロアリールα−ヒドロキシアセトアミドを直接水素化することを含む、ヘテロアリールα−ヒドロキシアセトアミドからヘテロアリールアセトアミドを製造する方法であって、該ヘテロアリールα−ヒドロキシアセトアミドが式１に相当し、該ヘテロアリールアセトアミド生成物が式１Ａに相当し：
【化９】
2008503578.tif 000009
【化１０】
2008503578.tif 000010
式中、
ＺはＯ、ＮＲ２０またはＣＲ２１であり；
Ｘ１およびＸ２は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、−ＣＦ３およびＣＨ３ＳＯ２−からなる群から選択され；
Ｒ１およびＲ２は独立して水素またはヒドロカルビルであり；
Ｒ１０は、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキルまたは縮合環の一員であり、ここで、該縮合環は、（ｉ）Ｒ１０、Ｒ１０が結合している炭素原子、Ｒ２０、およびＲ２０が結合している窒素原子を含む、置換または非置換、飽和または不飽和、５員または６員、ヘテロ環式または炭素環式の、Ａ環に縮合している環、または（ｉｉ）Ｒ１０、Ｒ１１、並びにＲ１０およびＲ１１が結合している炭素原子を含む、置換可能な位置でＹにより置換されていることもある、６員、芳香族性、炭素環式の、Ａ環に縮合している環であり；
Ｒ１１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキルまたは縮合環の一員であり、ここで、該縮合環は、（ｉ）Ｒ１０、Ｒ１１並びにＲ１０およびＲ１１が結合している炭素原子を含む、置換可能な位置でＹにより置換されていることもある、６員、芳香族性、炭素環式の、Ａ環に縮合している環、または（ｉｉ）Ｒ１１、Ｒ１２並びにＲ１１およびＲ１２が結合している炭素原子を含み、置換可能な位置でＹにより置換されていることもある、６員、芳香族性、炭素環式の、Ａ環に縮合している環であり；
Ｒ１２は、存在するならば、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキルまたは縮合環の一員であり、ここで、該縮合環は、（ｉ）Ｒ１１、Ｒ１２、並びにＲ１１およびＲ１２が結合している炭素原子を含む、置換可能な位置でＹにより置換されていることもある、６員、芳香族性、炭素環式の、Ａ環に縮合している環であり；
Ｒ２０は、Ｃ１−５アルキルまたは縮合環の一員であり、ここで、該縮合環は、Ｒ１０、Ｒ１０が結合している炭素原子、Ｒ２０、およびＲ２０が結合している窒素原子を含む、置換または非置換、飽和または不飽和、５員または６員、ヘテロ環式または炭素環式の、Ａ環に縮合している環であり；
Ｒ２１は、水素、ハロゲンまたはＣ１−４アルキルであり；
ｎは０または１であり；
それぞれのＹは、独立して水素、ハロゲンまたはＣ１−４アルキルであり；そして、
ＺがＣＲ２１のとき、Ａ環は芳香族性である、方法。
【請求項１４】
ヘテロアリールα−ヒドロキシアセトアミドが式６の構造を有し、ヘテロアリールアセトアミドが式６Ａの構造を有し、
【化１１】
2008503578.tif 000011
【化１２】
2008503578.tif 000012
式中、
Ｙが水素、ハロゲンまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｘ１およびＸ２は独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、ＣＦ３およびＣＨ３ＳＯ２からなる群から選択され；そして、
Ｒ１およびＲ２は独立して水素またはＣ１−５アルキルである、
請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
更に水スカベンジャーを含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
ヘテロアリールα−ヒドロキシアセトアミドがα−ヒドロキシゾルピデムであり、ヘテロアリールアセトアミドがゾルピデムであり、強酸が硫酸であり、ハロゲン化物が臭化物イオンであり、溶媒系が酢酸を含み、そして水スカベンジャーが無水酢酸である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
反応混合物が、水素化開始時に、約1.0重量％より少ない水を含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１８】
反応混合物が、水素化開始時に、約0.1重量％より少ない水を含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
反応混合物が、水素化の間、約1.0重量％より少ない水を含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項２０】
反応混合物が、水素化の間、約0.1重量％より少ない水を含む、請求項１６に記載の方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７３】
実施例７
氷酢酸で40mLに希釈した濃硫酸（6.8mL)溶液を調製した。低塩化物AHZのサンプル4.50gを量り分けた。これに35mLの氷酢酸、続いて9.0mLの酢酸溶液中の硫酸（1.5mLの濃硫酸を含む）を添加した。混合物を固体が溶解するまで攪拌した。混合物に、水中の1.4MNaBr45μLを加えた。混合物を攪拌して混合していることを確認し、ガラスの側面上の固体を洗い流した。それから、400mgの5%Pd/BaSO4触媒（Engelhard）を加えた。反応器を閉じ、加熱マントル中に置いた。適切なバルブを通して、システムを窒素で満たし、数回換気した。水素を10PSIの圧力まで加え、2回換気した。システムを25PSIの圧力の水素で満たし、攪拌を中間速度で開始した。システムを70℃に加熱し、サーモカップルを用いて制御した。反応が60-70℃に達したとき、システムを35PSIの圧力の水素に調整した。このスケールで、反応中、それを更なる水素から遮断した。反応を70℃で、6時間行った。反応後、混合物を20-40℃まで攪拌して放冷した。反応器を窒素で換気し、満たし、そして数回換気した。混合物をビーカー中に注いだ。氷酢酸計10mLを用い、リンスし、移した。混合物を、Whatmanマイクロファイバーフィルターを通してろ過した。ろ液を130mLの氷冷水に攪拌しながら注いだ。水酸化アンモニウム60mLをゆっくり加え、pH>8とした。混合物を10分間攪拌し、ろ過した。固体を水で洗浄した。この物質は、HPLC面積純度で88.9％のゾルピデム塩基であり、いくらかの未反応のＡＨＺ（4.8％）を含有した。収率は典型的には97％であった。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８３】
実施例１２
ゾルピデム
実施例１１からのＯ−プロピオン酸塩の1.66gサンプルを40mLの氷酢酸に溶解させ、これに0.5mLの硫酸（3mLの酢酸溶液）、続いて35μLの1.4MNaBr溶液（水溶性）および262mgの5％Pd/BaSO4を添加した。水素化を通常の方法で１２．５時間、30-40PSIの圧力で行った。水素は、定期的にシリンダーから添加することによって、30-40PSIの圧力を維持した。常法の後処理により、1.32g（97％収率）を得た。HPLC分析では、95.3％ゾルピデム、0.8％の出発物質および1.0％のAHZ、並びに他のピークを示した。粗生成物は、イソプロパノール中で再結晶され、ゾルピデムを得た。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９３】
実施例２２
ガラスインサートを装備したParr圧力反応器に1.2gの湿った（約50％）炭素上の5％パラジウム触媒、30.5gAHZ、65mL酢酸、14.1g98％硫酸、0.15mLの4M臭化ナトリウム水溶液、および7.0gの無水酢酸を加えた。混合物を500RPMで87.5℃、6時間攪拌した。冷却後、触媒を混合物からろ過し、蒸留水30mLで洗浄した。ろ液および洗浄水を合わせた。合わせた後、90mLのイソプロピルアルコールおよび30mLの蒸留水を加えた；水酸化アンモニウム溶液を添加して、pHを9に調整した（約125mL）。反応混合物を攪拌して0-5℃へ冷却した。得られた固体をろ過し、100mLの蒸留水で洗浄した。それから固体を90℃で乾燥させ、25.6gのゾルピデム塩基を得た；収率は88.6％であった。