【手続補正書】
【提出日】平成31年4月11日(2019.4.11)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
アミノ酸配列：
ＨＡｉｂＥＧＳ−（αＭｅＦ）ＴＳＤＶ−（αＭｅＳ）ＳＸ１３ＬＥ−ＧＥＡＡ（αＭｅＫ）−Ｅ（αＭｅＦ）ＩＡＸ２５−ＶＶＥＧＧ、
ここで、Ｘ１３は脂質修飾Ｋであり、かつ
Ｘ２５は脂質修飾Ｋである、
を含む、単離されたポリペプチド。
【請求項２】
Ｃ末端アミドを含む、請求項１に記載のポリペプチド。
【請求項３】
前記２個の脂質修飾Ｋ残基が同じであるかまたは異なり、Ｋ（ε−（ＰＥＧ）２−（ＰＥＧ）２−γＥ−ラウロイル）、Ｋ（ε−（ＰＥＧ）２−（ＰＥＧ）２−γＥ−ミリストイル）、Ｋ（ε−（ＰＥＧ）２−（ＰＥＧ）２−γＥ−パルミトイル）、Ｋ（ε−（ＰＥＧ）２−（ＰＥＧ）２−γＥ−ステアロイル）、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１に記載のポリペプチド。
【請求項４】
配列番号４０５、配列番号４０８、配列番号４０９または配列番号４１０のアミノ酸配列を含む、請求項１に記載のポリペプチド。
【請求項５】
請求項１〜４の何れか１項に記載のポリペプチドと、担体と、を含む、医薬組成物。
【請求項６】
対象における低血糖またはインスリン放出不全により引き起こされるかまたはこれを特徴とする疾患または症状を処置または予防するための請求項１〜４の何れか１項に記載のポリペプチドまたは請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記疾患または症状が糖尿病である、請求項６に記載のポリペプチド又は医薬組成物。
【請求項８】
前記疾患または症状が２型糖尿病である、請求項７に記載のポリペプチド又は医薬組成物。
【請求項９】
さらに、血糖コントロールを改善するか、体重管理を提供するか、β−細胞機能および質量を向上させるか、胃酸分泌および胃内容排出の速度を低下させるか、またはこれらの組み合わせのためのものである、請求項６〜８の何れか１項に記載のポリペプチド又は医薬組成物。
【請求項１０】
前記ポリペプチドまたは前記医薬組成物が経口で、または注射により投与される、請求項６に記載のポリペプチド又は医薬組成物。
【請求項１１】
前記注射が、皮下投与または静脈内で行われる、請求項１０に記載のポリペプチド又は医薬組成物。
【請求項１２】
前記ペプチドまたは前記医薬組成物が１日１回投与される、請求項６〜１１の何れか１項に記載のポリペプチド又は医薬組成物。
【請求項１３】
１つ以上の追加的な治療を行うためのものである、請求項６〜１２の何れか１項に記載のポリペプチド又は医薬組成物。
【請求項１４】
前記追加的な治療が、血糖監視、食生活改善、運動、インスリン、チアゾリジンジオン、スルホニルウレア、インクレチン、メトホルミン、グリブリド、ジペプチジルペプチダーゼ４阻害剤、胆汁酸捕捉剤またはこれらの組み合わせを含む、請求項１３に記載のポリペプチド又は医薬組成物。
【請求項１５】
前記対象がヒトである、請求項６〜１４の何れか１項に記載のポリペプチド又は医薬組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２４１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２４１】
本開示は、添付の図面への参照を含め、多数の実施形態を提供するが、様々な変更および改変が当業者にとって明らかであり得ることを理解されたい。このような変更および改変は、それらがそこから逸脱しない限り、添付の特許請求の範囲により定められるように本開示の範囲内に含まれるものと理解されたい。   
本発明は以下の実施形態を包含する。   
[１]  アミノ酸配列：
Ｈ  Ｘ２  Ｅ  Ｇ  Ｓ  Ｘ６  Ｔ  Ｓ  Ｄ  Ｖ  Ｘ１１  Ｘ１２  Ｘ１３  Ｌ  Ｅ  Ｇ  Ｅ  Ａ  Ａ  Ｘ２０  Ｅ  Ｘ２２  Ｉ  Ｘ２４  Ｘ２５  Ｖ  Ｖ  Ｘ２８  Ｇ  Ｇ（配列番号２）；
（式中、Ｘ２はＡまたはＡｉｂであり、
Ｘ６は、Ｆまたはアルファ−メチル官能性アミノ酸であり、
Ｘ１１は、Ｓまたはアルファ−メチル官能性アミノ酸であり、
Ｘ１２は、Ｓまたは脂質修飾Ｋであり、
Ｘ１３は、Ｙまたはアルファ−メチル官能性アミノ酸であり、
Ｘ２０は、脂質修飾Ｋ、Ｋまたはアルファ−メチル官能性アミノ酸であり、
Ｘ２２は、Ｆまたはアルファ−メチル官能性アミノ酸であり、
Ｘ２４は、Ａまたは脂質修飾Ｋであり、
Ｘ２５は、Ｗまたはアルファ−メチル官能性アミノ酸であり、
Ｘ２８は、Ｋ、Ｅまたはアルファ−メチル官能性アミノ酸である。   ）
を含む単離ポリペプチドであって、
Ｘ１２、Ｘ２０またはＸ２４のうち１個のみにおいて脂質付加される、
単離ポリペプチド。   
[２]  実施形態１に記載のポリペプチドであって、Ｃ末端アミドを含む、ポリペプチド。   
[３]  実施形態１または２に記載のポリペプチドであって、Ｘ２がＡｉｂである、ポリペプチド。   
[４]  実施形態１〜３の何れかに記載のポリペプチドであって、前記脂質修飾Ｋが、Ｋ（ε−（ＰＥＧ）２−（ＰＥＧ）２−γＥ−ステアレート）、Ｋ（ε−γＥ−パルミトイル）、Ｋ（ε−（ＰＥＧ）２−（ＰＥＧ）２−γＥ−ステアレート）、Ｋ（γＥ−パルミトイル）、Ｋ（ε−（ＰＥＧ）２−（ＰＥＧ）２−（ＰＥＧ）２−ステアロイル）、Ｋ（ε−γＥ−ラウロイル）、Ｋ（ε−γＥ−γＥ−ラウロイル）、Ｋ（ε−γＥ−γＥ−γＥ−ラウロイル）、Ｋ（ε−Ａｈｘ−ラウロイル）、Ｋ（ε−Ａｈｘ−Ａｈｘ−ラウロイル）、Ｋ（ε−Ａｈｘ−Ａｈｘ−Ａｈｘ−ラウロイル）、Ｋ（ε−（ＰＥＧ）２−ラウロイル）、Ｋ（ε−（ＰＥＧ）２−（ＰＥＧ）２−ラウロイル）、Ｋ（ε−（ＰＥＧ）２−（ＰＥＧ）２−（ＰＥＧ）２−ラウロイル）、Ｋ（ε−γＥ−１２−（４−カルボキシフェノキシ）ドデカノイル）、Ｋ（ε−γＥ−γＥ−１２−（４−カルボキシフェノキシ）ドデカノイル）、Ｋ（ε−γＥ−γＥ−γＥ−１２−（４−カルボキシフェノキシ）ドデカノイル）、Ｋ（ε−Ａｈｘ−１２−（４−カルボキシフェノキシ）ドデカノイル）、Ｋ（ε−Ａｈｘ−Ａｈｘ−１２−（４−カルボキシフェノキシ）ドデカノイル）、Ｋ（ε−Ａｈｘ−Ａｈｘ−Ａｈｘ−１２−（４−カルボキシフェノキシ）ドデカノイル）、Ｋ（ε−（ＰＥＧ）２−１２−（４−カルボキシフェノキシ）ドデカノイル）、Ｋ（ε−（ＰＥＧ）２−（ＰＥＧ）２−１２−（４−カルボキシフェノキシ）ドデカノイル）、Ｋ（ε−（ＰＥＧ）２−（ＰＥＧ）２−（ＰＥＧ）２−１２−（４−カルボキシフェノキシ）ドデカノイル）、Ｋ（ε−γＥ−ステアロイル）、Ｋ（ε−γＥ−γＥ−ステアロイル）、Ｋ（ε−γＥ−γＥ−γＥ−ステアロイル）、Ｋ（ε−Ａｈｘ−ステアロイル）、Ｋ（ε−Ａｈｘ−Ａｈｘ−ステアロイル）、Ｋ（ε−Ａｈｘ−Ａｈｘ−Ａｈｘ−ステアロイル）、Ｋ（ε−（ＰＥＧ）２−ステアロイル）、Ｋ（ε−（ＰＥＧ）２−（ＰＥＧ）２−ステアロイル）、Ｋ（ε−（ＰＥＧ）２−（ＰＥＧ）２−（ＰＥＧ）２−ステアロイル）、Ｋ（ε−γＥ−ステアレート）、Ｋ（ε−γＥ−γＥ−ステアレート）、Ｋ（ε−γＥ−γＥ−γＥ−ステアレート）、Ｋ（ε−Ａｈｘ−ステアレート）、Ｋ（ε−Ａｈｘ−Ａｈｘ−ステアレート）、Ｋ（ε−Ａｈｘ−Ａｈｘ−Ａｈｘ−ステアレート）、Ｋ（ε−（ＰＥＧ）２−ステアレート）、Ｋ（ε−（ＰＥＧ）２−（ＰＥＧ）２−ステアレート）、Ｋ（ε−（ＰＥＧ）２−（ＰＥＧ）２−（ＰＥＧ）２−ステアレート）および何らかのそれらの組み合わせからなる群から選択される、ポリペプチド。   
[５]  実施形態４に記載のポリペプチドであって、前記脂質修飾ＫがＫ（ε−（ＰＥＧ）２−（ＰＥＧ）２−γＥ−ステアレート）である、ポリペプチド。   
[６]  実施形態１〜５の何れかに記載のポリペプチドであって、Ｘ６がα−ＭｅＦであるか、Ｘ１１がα−ＭｅＳであるか、Ｘ１３がα−ＭｅＦであるか、Ｘ２２がα−ＭｅＦであるか、Ｘ２５がα−ＭｅＦであるか、Ｘ２８がα−ＭｅＫであるか、または何らかのそれらの組み合わせである、ポリペプチド。   
[７]  実施形態６に記載のポリペプチドであって、Ｘ２がＡｉｂであり、Ｘ６がα−ＭｅＦであり、Ｘ１１がα−ＭｅＳであり、Ｘ１３がα−ＭｅＦであり、Ｘ２０がＫ（ε−（ＰＥＧ）２−（ＰＥＧ）２−γＥ−ステアレート）であり、Ｘ２２がα−ＭｅＦであり、Ｘ２５がα−ＭｅＦであり、Ｘ２８がα−ＭｅＫである（配列番号３）、ポリペプチド。   
[８]  実施形態１〜７の何れかに記載のポリペプチドであって、タンパク質分解性分解に対して実質的に耐性がある、ポリペプチド。   
[９]  実施形態８に記載のポリペプチドであって、ＤＰＰ−ＩＶ、ネプリライシン、α−キモトリプシン、プラスミン、トロンビン、カリクレイン、トリプシン、エラスターゼおよび／またはペプシン分解に対して実質的に耐性がある、ポリペプチド。   
[１０]  実施形態１〜９の何れかに記載のポリペプチドであって、少なくとも、対応する非脂質付加ポリペプチドと実質的に同じ受容体効力を維持する、ポリペプチド。   
[１１]  実施形態１０に記載のポリペプチドであって、少なくとも、対応する非脂質付加ポリペプチドと実質的に同じ受容体選択性を維持する、ポリペプチド。   
[１２]  実施形態１０または１１に記載のポリペプチドであって、対応する非脂質付加ポリペプチドを超える受容体効力向上を示す、ポリペプチド。   
[１３]  アミノ酸配列：
Ｈ  Ｘ２  Ｅ  Ｇ  Ｘ５  Ｘ６  Ｔ  Ｓ  Ｄ  Ｘ１０  Ｘ１１  Ｘ１２  Ｘ１３  Ｘ１４  Ｅ  Ｇ  Ｘ１７  Ａ  Ａ  Ｘ２０  Ｅ  Ｘ２２  Ｉ  Ｘ２４  Ｘ２５  Ｘ２６  Ｖ  Ｘ２８  Ｇ  Ｘ３０（配列番号４）；
（式中、Ｘ２はＡまたはＡｉｂであり、
Ｘ５は、ＴまたはＳであり、
Ｘ６は、Ｆまたはアルファ−メチル官能性アミノ酸であり、
Ｘ１０は、Ｖまたは脂質修飾Ｋであり、
Ｘ１１は、Ｓまたはアルファ−メチル官能性アミノ酸であり、
Ｘ１２は、Ｓまたは脂質修飾Ｋであり、
Ｘ１３は、Ｙ、Ｆまたは脂質修飾Ｋであり、
Ｘ１４は、Ｌまたは脂質修飾Ｋであり、
Ｘ１７は、ＱまたはＥであり、
Ｘ２０は、Ｋ、Ｅまたはアルファ−メチル官能性アミノ酸であり、
Ｘ２２は、Ｆ、ノルロイシン、チロシンメチルエステルまたはアルファ−メチル官能性アミノ酸であり、
Ｘ２４は、Ａまたは脂質修飾Ｋであり、
Ｘ２５は、Ｗ、Ｆまたは脂質修飾Ｋであり、
Ｘ２６は、Ｌ、Ｖまたは脂質修飾Ｋであり、
Ｘ２８は、ＫまたはＥであり、
Ｘ３０は、ＲまたはＧである。   ）
を含む単離ポリペプチドであって、
２個の脂質修飾Ｋ残基を含み、Ｘ１０、Ｘ１２、Ｘ１３またはＸ１４のうち１個が脂質修飾Ｋ残基であり、Ｘ２４、Ｘ２５またはＸ２６のうち１個が脂質修飾Ｋ残基である、単離（された）ポリペプチド。   
[１４]  実施形態１３に記載のポリペプチドであって、Ｘ６が、Ｆ、α−ＭｅＦ、α−ＭｅＳまたはα−ＭｅＫであり、Ｘ１１が、Ｓ、α−ＭｅＦ、α−ＭｅＳまたはα−ＭｅＫであり、Ｘ２０が、Ｋ、Ｅ、α−ＭｅＦ、α−ＭｅＳまたはα−ＭｅＫであり、Ｘ２２が、Ｆまたはα−ＭｅＦである、ポリペプチド。   
[１５]  実施形態１３または１４に記載のポリペプチドであって、Ｃ末端アミドを含む、ポリペプチド。   
[１６]  実施形態１３〜１５の何れかに記載のポリペプチドであって、Ｘ２がＡｉｂである、ポリペプチド。   
[１７]  実施形態１３〜１６の何れかに記載のポリペプチドであって、前記２個の脂質修飾Ｋ残基が同じであるかまたは異なり、Ｋ（ε−（ＰＥＧ）２−（ＰＥＧ）２−γＥ−ラウロイル）、Ｋ（ε−（ＰＥＧ）２−（ＰＥＧ）２−γＥ−パルミテート）、Ｋ（ε−（ＰＥＧ）２−（ＰＥＧ）２−γＥ−ミリストイル）、Ｋ（ε−（ＰＥＧ）２−（ＰＥＧ）２−γＥ−パルミトイル）、Ｋ（ε−（ＰＥＧ）２−（ＰＥＧ）２−γＥ−ステアロイル）、Ｋ（ε−（ＰＥＧ）２−（ＰＥＧ）２−γＥ−ステアレート）および何らかのそれらの組み合わせからなる群から選択される、ポリペプチド。   
[１８]  実施形態１７に記載のポリペプチドであって、前記２個の脂質修飾Ｋ残基が両方ともＫ（ε−（ＰＥＧ）２−（ＰＥＧ）２−γＥ−ラウロイル）、両方ともＫ（ε−（ＰＥＧ）２−（ＰＥＧ）２−γＥ−パルミテート）、両方ともＫ（ε−（ＰＥＧ）２−（ＰＥＧ）２−γＥ−ミリストイル）、両方ともＫ（ε−（ＰＥＧ）２−（ＰＥＧ）２−γＥ−パルミトイル）、両方ともＫ（ε−（ＰＥＧ）２−（ＰＥＧ）２−γＥ−ステアロイル）または両方ともＫ（ε−（ＰＥＧ）２−（ＰＥＧ）２−γＥ−ステアレート）である、ポリペプチド。   
[１９]  実施形態１３〜１８の何れかに記載のポリペプチドであって、Ｘ１０が脂質修飾Ｋであり、Ｘ２４、Ｘ２５またはＸ２６のうち何れか１個が脂質修飾Ｋである、ポリペプチド。   
[２０]  実施形態１３〜１８の何れかに記載のポリペプチドであって、Ｘ１２が脂質修飾Ｋであり、Ｘ２４、Ｘ２５またはＸ２６のうち何れか１個が脂質修飾Ｋである、ポリペプチド。   
[２１]  実施形態１３〜１８の何れかに記載のポリペプチドであって、Ｘ１３が脂質修飾Ｋであり、Ｘ２４、Ｘ２５またはＸ２６のうち何れか１個が脂質修飾Ｋである、ポリペプチド。   
[２２]  実施形態１３〜１８の何れかに記載のポリペプチドであって、Ｘ１４が脂質修飾Ｋであり、Ｘ２４、Ｘ２５またはＸ２６のうち何れか１個が脂質修飾Ｋである、ポリペプチド。   
[２３]  実施形態１３〜１８の何れかに記載のポリペプチドであって、Ｘ２４が脂質修飾Ｋであり、Ｘ１０、Ｘ１２、Ｘ１３またはＸ１４のうち何れか１個が脂質修飾Ｋである、ポリペプチド。   
[２４]  実施形態１３〜１８の何れかに記載のポリペプチドであって、Ｘ２５が脂質修飾Ｋであり、Ｘ１０、Ｘ１２、Ｘ１３またはＸ１４のうち何れか１個が脂質修飾Ｋである、ポリペプチド。   
[２５]  実施形態１３〜１８の何れかに記載のポリペプチドであって、Ｘ２６が脂質修飾Ｋであり、Ｘ１０、Ｘ１２、Ｘ１３またはＸ１４のうち何れか１個が脂質修飾Ｋである、ポリペプチド。   
[２６]  実施形態１３〜２５の何れかに記載のポリペプチドであって、
Ｘ６がα−ＭｅＦであるか、
Ｘ１１がα−ＭｅＳであるか、
Ｘ２０がα−ＭｅＫであるか、
Ｘ６がα−ＭｅＦであり、Ｘ１１がα−ＭｅＳであるか、
Ｘ６がα−ＭｅＦであり、Ｘ２０がα−ＭｅＫであるか、
Ｘ１１がα−ＭｅＳであり、Ｘ２０がα−ＭｅＫであるか、または、
Ｘ６がα−ＭｅＦであり、Ｘ１１がα−ＭｅＳであり、Ｘ２０がα−ＭｅＫである、
ポリペプチド。   
[２７]  実施形態２６に記載のポリペプチドであって、Ｘ１３が脂質修飾Ｋであり、Ｘ２４、Ｘ２５またはＸ２６のうち１個が脂質修飾Ｋである、ポリペプチド。   
[２８]  実施形態２６に記載のポリペプチドであって、Ｘ１４が脂質修飾Ｋであり、Ｘ２４、Ｘ２５またはＸ２６のうち１個が脂質修飾Ｋである、ポリペプチド。   
[２９]  実施形態１３〜２８の何れかに記載のポリペプチドであって、Ｘ５がＳである、ポリペプチド。   
[３０]  実施形態１３〜２９の何れかに記載のポリペプチドであって、Ｘ１７がＥであり、Ｘ２８がＥであり、Ｘ３０がＧである、ポリペプチド。   
[３１]  実施形態１３に記載のポリペプチドであって、配列番号２５２、配列番号２６３、配列番号２６９、配列番号４０５、配列番号４０８、配列番号４０９または配列番号４１０のアミノ酸配列を含む、ポリペプチド。   
[３２]  実施形態１３〜３１の何れかに記載のポリペプチドであって、タンパク質分解性分解に対して実質的に耐性がある、ポリペプチド。   
[３３]  実施形態３２に記載のポリペプチドであって、合成ペプチドが、ＤＰＰ−ＩＶ、ネプリライシン、α−キモトリプシン、プラスミン、トロンビン、カリクレイン、トリプシン、エラスターゼおよび／またはペプシン分解に対して実質的に耐性がある、ポリペプチド。   
[３４]  実施形態１３〜３３の何れかに記載のポリペプチドであって、２個の脂質修飾Ｋ残基を含み、少なくとも、対応する非脂質付加ペプチドと実質的に同じ受容体効力を維持する、ポリペプチド。   
[３５]  実施形態３４に記載のポリペプチドであって、２個の脂質修飾Ｋ残基を含み、少なくとも、対応する非脂質付加ペプチドと実質的に同じ受容体選択性を維持する、ポリペプチド。   
[３６]  実施形態３４または３５に記載のポリペプチドであって、２個の脂質修飾Ｋ残基を含み、対応する非脂質付加ポリペプチドを超える受容体効力上昇を示す、ポリペプチド。   
[３７]  アミノ酸配列：
Ｈ（Ａｉｂ）Ｅ  Ｇ  Ｓ（α−ＭｅＦ）Ｔ  Ｓ  Ｄ  Ｘ１０  Ｘ１１  Ｘ１２  Ｘ１３  Ｘ１４  Ｅ  Ｘ１６  Ｘ１７  Ｘ１８  Ａ（α−ＭｅＫ）Ｘ２１  Ｆ  Ｉ  Ｘ２４  Ｘ２５  Ｘ２６  Ｖ  Ｅ  Ｇ  Ｇ（配列番号４８７）（式中、
Ｘ１０は、Ｖまたは脂質修飾Ｋであり、
Ｘ１１は、Ｓまたはアルファ−メチル官能性アミノ酸であり、
Ｘ１２は、Ｓまたは脂質修飾Ｋであり、
Ｘ１３は、Ｙまたは脂質修飾Ｋであり、
Ｘ１４は、Ｌまたは脂質修飾Ｋであり、
Ｘ１６は、Ｇまたは脂質修飾Ｋであり、
Ｘ１７は、Ｅまたは脂質修飾Ｋであり、
Ｘ１８は、Ａまたは脂質修飾Ｋであり、
Ｘ２１は、Ｅまたは脂質修飾Ｋであり、
Ｘ２４は、Ａまたは脂質修飾Ｋであり、
Ｘ２５は、Ｆまたは脂質修飾Ｋであり、
Ｘ２６は、Ｖまたは脂質修飾Ｋである。   ）
を含む単離ポリペプチドであって、
３個の脂質修飾Ｋ残基を含み、Ｘ１０、Ｘ１２、Ｘ１３またはＸ１４のうち１個が脂質修飾Ｋ残基であり、Ｘ１６、Ｘ１７、Ｘ１８またはＸ２１のうち１個が脂質修飾Ｋ残基であり、Ｘ２４、Ｘ２５またはＸ２６のうち１個が脂質修飾Ｋ残基である、
単離ポリペプチド。   
[３８]  実施形態３７に記載のポリペプチドであって、Ｃ末端アミドを含む、ポリペプチド。   
[３９]  実施形態３７に記載のポリペプチドであって、前記３個の脂質修飾Ｋ残基が同じであるかまたは異なり、Ｋ（ε−（ＰＥＧ）２−（ＰＥＧ）２−γＥ−ラウロイル）、Ｋ（ε−（ＰＥＧ）２−（ＰＥＧ）２−γＥ−パルミテート）、Ｋ（ε−（ＰＥＧ）２−（ＰＥＧ）２−γＥ−ミリストイル）、Ｋ（ε−（ＰＥＧ）２−（ＰＥＧ）２−γＥ−パルミトイル）、Ｋ（ε−（ＰＥＧ）２−（ＰＥＧ）２−γＥ−ステアロイル）、Ｋ（ε−（ＰＥＧ）２−（ＰＥＧ）２−γＥ−ステアレート）および何らかのそれらの組み合わせからなる群から選択される、ポリペプチド。   
[４０]  実施形態３７に記載のポリペプチドであって、前記３個の脂質修飾Ｋ残基が、両方ともＫ（ε−（ＰＥＧ）２−（ＰＥＧ）２−γＥ−ラウロイル）、両方ともＫ（ε−（ＰＥＧ）２−（ＰＥＧ）２−γＥ−パルミテート）、両方ともＫ（ε−（ＰＥＧ）２−（ＰＥＧ）２−γＥ−ミリストイル）、両方ともＫ（ε−（ＰＥＧ）２−（ＰＥＧ）２−γＥ−パルミトイル）、両方ともＫ（ε−（ＰＥＧ）２−（ＰＥＧ）２−γＥ−ステアロイル）または両方ともＫ（ε−（ＰＥＧ）２−（ＰＥＧ）２−γＥ−ステアレート）である、ポリペプチド。   
[４１]  実施形態３７〜４０の何れかに記載のポリペプチドであって、タンパク質分解性分解に対して実質的に耐性がある、ポリペプチド。   
[４２]  実施形態４１に記載のポリペプチドであって、合成ペプチドが、ＤＰＰ−ＩＶ、ネプリライシン、α−キモトリプシン、プラスミン、トロンビン、カリクレイン、トリプシン、エラスターゼおよび／またはペプシン分解に対して実質的に耐性がある、ポリペプチド。   
[４３]  実施形態３７〜４２の何れかに記載のポリペプチドであって、３個の脂質修飾Ｋ残基を含み、少なくとも、対応する非脂質付加ペプチドと実質的に同じ受容体効力を維持する、ポリペプチド。   
[４４]  実施形態４３に記載のポリペプチドであって、３個の脂質修飾Ｋ残基を含み、少なくとも、対応する非脂質付加ペプチドと実質的に同じ受容体選択性を維持する、ポリペプチド。   
[４５]  実施形態４３または４４に記載のポリペプチドであって、３個の脂質修飾Ｋ残基を含み、対応する非脂質付加ポリペプチドを超える受容体効力上昇を示す、ポリペプチド。   
[４６]  実施形態１〜４５の何れかに記載のポリペプチドであって、ｃＡＭＰアッセイにおける５０００ｐＭ未満、２５００ｐＭ未満、１０００ｐＭ未満、９００ｐＭ未満、８００ｐＭ未満、７００ｐＭ未満、６００ｐＭ未満、５００ｐＭ未満、４００ｐＭ未満、３００ｐＭ未満、２００ｐＭ未満、１００ｐＭ未満、５０ｐＭ未満、２５ｐＭ未満、２０ｐＭ未満、１５ｐＭ未満、１０ｐＭ未満、５ｐＭ未満、４ｐＭ未満、３ｐＭ未満または２ｐＭ未満のＥＣ５０でヒトＧＬＰ−１受容体に結合する、ポリペプチド。   
[４７]  実施形態１〜４６の何れかに記載のポリペプチドをコードする単離ポリヌクレオチド。   
[４８]  実施形態４７に記載のポリヌクレオチドを含む、ベクター。   
[４９]  実施形態４７に記載のポリヌクレオチドまたは実施形態４８に記載のベクターを含む、宿主細胞。   
[５０]  実施形態１〜４６の何れかに記載のポリペプチドを作製する方法であって、前記ペプチドの発現を可能にする条件下で実施形態４９に記載の宿主細胞を培養することおよび前記ペプチドを回収することを含む、方法。   
[５１]  実施形態１〜４６の何れかに記載のポリペプチドと、担体と、を含む、医薬組成物。   
[５２]  実施形態４６に記載の組成物を含む、キット。   
[５３]  低血糖またはインスリン放出不全により引き起こされるかまたはこれを特徴とする疾患または状態（症状）を処置または予防する方法であって、処置を必要とする対象に有効量の実施形態１〜４６の何れかに記載のポリペプチドまたは実施形態５１に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。   
[５４]  実施形態５３に記載の方法であって、前記疾患または状態（症状）が糖尿病である、方法。   
[５５]  実施形態５４に記載の方法であって、前記疾患または状態（症状）が２型糖尿病である、方法。   
[５６]  実施形態５３〜５５の何れかに記載の方法であって、前記投与が、さらに、血糖コントロールを改善するか、体重管理を提供するか、β−細胞機能および質量を向上させるか、胃酸分泌および胃内容排出の速度を低下させるか、または何らかのそれらの組み合わせである、方法。   
[５７]  実施形態５３〜５６の何れかに記載の方法であって、前記ポリペプチドまたは前記医薬組成物が経口で、または注射により投与される、方法。   
[５８]  実施形態５７に記載の方法であって、前記ポリペプチドまたは前記医薬組成物が経口投与される、方法。   
[５９]  実施形態５８に記載の方法であって、前記注射が、皮下投与または静脈内で行われる、方法。   
[６０]  実施形態５３〜５９の何れかに記載の方法であって、前記ペプチドまたは前記医薬組成物が１日１回投与される、方法。   
[６１]  実施形態５３〜６０の何れかに記載の方法であって、１つ以上の追加的な治療を行うことをさらに含む、方法。   
[６２]  実施形態６１に記載の方法であって、前記追加的な治療が、血糖監視、食生活改善、運動、インスリン、チアゾリジンジオン、スルホニルウレア、インクレチン、メトホルミン、グリブリド、ジペプチジルペプチダーゼ４阻害剤、胆汁酸捕捉剤または何らかのそれらの組み合わせを含む、方法。   
[６３]  実施形態５３〜６２の何れかに記載の方法であって、前記対象がヒトである、方法。