【手続補正書】
【提出日】平成19年5月16日(2007.5.16)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項５】上記一般式（Ｉ）に表される化合物及び／又はその塩を含有することを特徴とする、真皮コラーゲン線維束の崩壊或いは構造の乱れに起因するしわの改善或いは予防用の皮膚外用剤。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００２】
【従来の技術】
人間は年齢とともにその形態が変化し、老化の兆候を見せる。皮膚に於けるこの様な兆候の一つにしわの形成が挙げられ、この様なしわの形成の抑制が化粧料の大きなテーマとなっている。この様なしわの形成について、その発生メカニズムとしては１）エラスチンなどの皮膚弾力線維の断裂、断片化などに伴う弾力損失や２）真皮コラーゲン線維束構造の崩壊乃至はその構造の乱れ等があるといわれている。このうち、１）エラスチンなどの皮膚弾力線維の断裂、断片化などに伴う弾力損失については、エラスチンの補給や大豆蛋白などによるエラスチンの断絶の抑制等の対応策が挙げられているが、２）真皮コラーゲン線維束構造の崩壊乃至はその構造の乱れに対しては、僅かにウルソール酸及びその誘導体に真皮コラーゲン線維束の再構築作用が知られているにすぎず、真皮コラーゲン線維束構造を再構築する、新たな真皮コラーゲン線維束再構築剤の開発が望まれていた。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００３】
一方、オイゲノール、イソオイゲノール、デスメチルオイゲノール、デスメチルイソオイゲノールなどの後記一般式（Ｉ）に表される化合物やその塩は、化粧料などで香料成分として使用されているが、これらの化合物が前記真皮コラーゲン線維束再構築作用を有することは全く知られていなかったし、この様な化合物を皮膚外用剤に含有させて、真皮コラーゲン線維束構造を整え、しわの改善或いは予防を行うことも全く知られていなかった。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００５】
【課題の解決手段】
この様な状況に鑑みて、本発明者らは、真皮コラーゲン線維束構造を再構築する、新たな真皮コラーゲン線維束再構築剤を求めて鋭意研究努力を重ねた結果、一般式（Ｉ）に表される化合物及び／又はその塩にそのような作用を見いだし発明を完成させた。即ち、本発明は次に示す技術に関するものである。
（１）下記一般式（Ｉ）に表される化合物及び／又はその塩からなる真皮コラーゲン線維束再構築剤。
（２）一般式（Ｉ）に表される化合物が、下記化学構造式１に表される、オイゲノールであることを特徴とする、（１）に記載の真皮コラーゲン線維束再構築剤。
（３）（１）又は（２）に記載の真皮コラーゲン線維束再構築剤を含有する、しわの改善或いは予防用の皮膚外用剤。
（４）しわが真皮コラーゲン線維束の崩壊或いは構造の乱れに起因するものであることを特徴とする、（３）に記載のしわ改善或いは予防用の皮膚外用剤。
（５）下記一般式（Ｉ）に表される化合物及び／又はその塩を含有することを特徴とする、真皮コラーゲン線維束の崩壊或いは構造の乱れに起因するしわの改善或いは予防用の皮膚外用剤。
（６）一般式（Ｉ）に表される化合物がオイゲノールであることを特徴とする、（５）に記載の皮膚外用剤。
以下、本発明について、実施の形態を中心に更に詳細に説明を加える。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００８】
【発明の実施の形態】
（１）本発明の真皮コラーゲン線維束再構築剤
本発明の真皮コラーゲン線維束再構築剤は、上記一般式（Ｉ）に表される化合物及び／又はその塩からなる。式中水酸基とエーテルを形成するアルキル基としては炭素数１〜４のものが好ましく、その中ではメチル基が特に好ましい。又、水酸基と不飽和炭化水素基の数はそれぞれ１個ずつあることが好ましく、他の基としては、アルコキシ基が好ましい。これら一般式（Ｉ）に表される化合物は、何れも既知の化合物であり、試薬或いは香料成分として市販されており、その入手は極めて容易である。かかる一般式（Ｉ）に表される化合物としては、例えばオイゲノール、イソオイゲノール、デスメチルオイゲノール或いはデスメチルイソオイゲノールなどが例示でき、これらの中では薬効が高く、使用実績も充実しているオイゲノールを使用することが特に好ましい。又、これらの化合物の塩としては、生理的に許容されるものであれば特段の限定無く使用することが出来、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、トリエチルアミン塩やトリエタノールアミン塩などの有機アミン塩、アルギニン塩やリジン塩等の塩基性アミノ酸塩などが例示できる。これらの一般式（Ｉ）に表される化合物及び／又はその塩は、構造が乱された真皮コラーゲン線維束構造を再構築し、その構造を整え、以て、前記構造の乱れに起因するしわを改善させる作用を有する。この様な本発明の真皮コラーゲン線維束再構築剤は唯１種を用いることも出来るし、２種以上を組み合わせて用いることも出来る。これら本発明の真皮コラーゲン構造再構築剤の、皮膚外用剤に於ける好ましい含有量は、総量で皮膚外用剤全量に
対して、０．０１〜１０重量％であり、更に好ましくは０．０５〜５重量％である。これは、含有量が多すぎても効果が頭打ちになり、徒に処方の自由度を損なう場合があり、少なすぎると、真皮コラーゲン線維束構造再構築作用を発揮しない場合があるからである。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００９】
（２）本発明の皮膚外用剤
本発明の皮膚外用剤は、上記真皮コラーゲン線維束再構築剤を含有することを特徴とする。本発明の皮膚外用剤としては、化粧料、皮膚外用医薬組成物などが好ましく例示でき、中でも化粧料に適用するのが特に好ましい。これは本発明の真皮コラーゲン線維束再構築剤の作用が緩和であり、加えて、このものの安全性が極めて高いため、長期連用に好適であるからである。本発明の皮膚外用剤は、含有する真皮コラーゲン線維束再構築剤の効果により、真皮コラーゲン線維束の崩壊又は構造の乱れに起因するしわの改善と予防に優れた作用を発揮する。又、しわに至らないまでも、同様のメカニズムによって生じるキメのあれやハリの低下についても改善或いは予防する作用を示す。言い換えれば、真皮コラーゲン線維束構造の崩壊や構造の乱れに起因して起こる様々な生体に好ましくない事象を予防或いは改善し、美肌を具現化する作用を示す。この様な用途に用いることが本発明の皮膚外用剤に於いては好ましい。特筆すべきは、真皮コラーゲン線維束の崩壊や構造の乱れによって生じるしわへの効果であって、この様なしわは炎症を起こさない程度の紫外線に長時間当たることにより生成されるが、この様なしわに対する効果を発揮する皮膚外用剤は極めてまれである。従って、本発明の皮膚外用剤は、この様なメカニズムで起こるしわ用に適用することが好ましい。本発明の皮膚外用剤に於いては、前記本発明の真皮コラーゲン線維束再構築剤以外に、通常皮膚外用剤で使用される任意成分を含有することができる。かかる任意成分としては、例えば、スクワラン、ワセリン、マイクロクリスタリンワックス等の炭化水素類、ホホバ油、カルナウバワックス，オレイン酸オクチルドデシル等のエステル類、オリーブ油、牛脂、椰子油等のトリグリセライド類、ジメチコンやフェメチコン、アモジメチコン等のシリコーン類、ステアリン酸、オレイン酸、リチノレイン酸等の脂肪酸、オレイルアルコール、ステアリルアルコール、オクチルドデカノール等の高級アルコール、スルホコハク酸エステルやポリオキシエチレンアルキル硫酸ナトリウム等のアニオン性界面活性剤類、アルキルベタイン塩等の両性界面活性剤類、ジアルキルアンモニウム塩等のカチオン性界面活性剤類、ソルビタン脂肪酸エステル、脂肪酸モノグリセライド、これらのポリオキシエチレン付加物、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル等の非イオン性界面活性剤類、ポリエチレングリコール、グリセリン、１，３−ブタンジオール等の多価アルコール類、キサンタンガム、グァーガム、カルボキシビニルポリマー、カチオン化セルロースエーテル、カチオン化グァーガムなどの増粘・ゲル化剤、酸化防止剤、紫外線吸収剤、香料、色材、防腐剤、粉体等が好ましく例示できる。本発明の皮膚外用剤は、これらの任意成分と必須の成分とを常法に従って処理することにより製造することができる。又、上記真皮コラーゲン線維束再構築剤を上記の真皮コラーゲン線維束再構築の目的で含有させなくとも、これらの一般式（Ｉ）に表される化合物及び／又はその塩を含有すれば、前記のしわに対する作用が得られるので、この様な前記一般式（Ｉ）に表される化合物及び／又はその塩を含有する真皮コラーゲン線維束の崩壊又は構造の乱れに起因するしわの予防又は改善のための皮膚外用剤も、本発明の皮膚外用剤の技術的範囲に属する。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１１】
＜実施例１＞
オイゲノール（真皮コラーゲン線維束再構築剤１）について、真皮コラーゲン線維束再構築作用をイン・ビトロで調べた。即ち、３回／週の最小紅斑量の紫外線照射を５週連続して行ったヘアレスマウス（Ｈｒ−／Ｋｕｄ，雌）の背部皮膚より、小片を切り出し、トリプシン処理をして皮膚由来の真皮繊維芽細胞を採取し、５代継代して用いた。培養条件は５×１０4個／ｍｌの細胞濃度で、１．０ｍｇ／ｍｌの酸可溶性コラーゲンを加え、１０％ＦＢＳ添加イーグルの最少培地で１０-4％の真皮コラーゲン線維束再構築剤１を添加して７日間培養した。図１に０％添加（非添加）の写真（図面代用写真）を図２に１０-4％添加の写真を示す。図１ではコラーゲン線維が無秩序に分布しているのに対して、図２ではコラーゲン線維が２、３本ずつまとまり、構造を作り始めていることがわかる。これにより、本発明の真皮コラーゲン線維束構造再構築剤１が、真皮に於いて真皮コラーゲンの再構築を促していることがわかる。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】図面の簡単な説明
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図面の簡単な説明】
【図１】実施例１のイン・ビトロの試験の真皮コラーゲン線維束再構築剤非添加の試験結果を示す図である。（図面代用写真）
【図２】実施例１のイン・ビトロの試験の真皮コラーゲン線維束再構築剤１０-4％添加の試験結果を示す図である。（図面代用写真）