【手続補正書】
【提出日】平成19年11月26日(2007.11.26)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＲＳウイルス（ＲＳＶ）、パラインフルエンザウイルス（ＰＩＶ）またはそれらの組合せを含む、保存安定性のあるウイルス組成物を製造するための方法であって、該方法は、以下：
（ａ）ウイルス組成物をそのガラス転移温度未満に６０分以下の時間凍結する工程；および
（ｂ）該ウイルス組成物を凍結乾燥する工程
を包含し、ここで、凍結乾燥された該ウイルス組成物は約１℃〜約１０℃の保存温度で少なくとも１年間安定である、方法。
【請求項２】
保存安定性のあるウイルス組成物を製造するための方法であって、該ウイルス組成物は、単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、エプスタイン−バーウイルス、水痘帯状疱疹ウイルス、流行性耳下腺炎ウイルス、麻疹ウイルス、インフルエンザウイルス、ポリオウイルス、ライノウイルス、アデノウイルス、Ａ型肝炎ウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス、ノーウォークウイルス、トガウイルス、アルファウイルス、風疹ウイルス、狂犬病ウイルス、マールブルグウイルス、エボラウイルス、パピローマウイルス、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）、ポリオーマウイルス、メタニューモウイルス、コロナウイルス、水泡性口内炎ウイルス（ＶＳＶ）およびベネズエラウマ脳炎ウイルス（ＶＥＥ）からなる群から選択されるウイルスを含み、該方法は、以下：
（ａ）該ウイルス組成物をそのガラス転移温度未満に約６０分以下の時間凍結する工程；および
（ｂ）該ウイルス組成物を凍結乾燥する工程
を包含し、ここで該凍結乾燥ウイルス組成物は約１℃〜約１０℃の保存温度で少なくとも１年間安定である、方法。
【請求項３】
前記ガラス転移温度が約−３０℃〜約−５０℃である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
約−３５℃のガラス転移温度に４０分以下または２０分以下の時間で達する、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記ウイルス組成物が、ナトリウムおよび／またはカリウムの一塩基性塩および二塩基性塩を含み、約６．５〜約７．８のｐＨを有する５．０ｍＭ〜約２０ｍＭリン酸緩衝溶液に処方される、請求項１または２に記載の方法。
【請求項６】
前記ウイルス組成物が、１０ｍＭリン酸緩衝溶液に処方され、かつ約０．２５ｍＭ〜約２５ｍＭのＮ−２−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ’−２−エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）をさらに含む、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記ウイルス組成物が、１０ｍＭリン酸緩衝溶液に処方され、かつ約０．０１ｍＭ〜約１ｍＭ塩化マグネシウムおよび約０．０１ｍＭ〜約１ｍＭ塩化カルシウムをさらに含む、請求項５に記載の方法。
【請求項８】
前記ウイルス組成物が、１０ｍＭリン酸緩衝溶液に処方され、かつ約０．２５ｍＭ〜約２５ｍＭのＨＥＰＥＳ、約０．０１ｍＭ〜約１ｍＭ塩化マグネシウムおよび約０．０１ｍＭ〜約１ｍＭ塩化カルシウムをさらに含む、請求項５に記載の方法。
【請求項９】
前記ウイルス組成物が、１０ｍＭリン酸緩衝溶液に処方され、かつスクロース、Ｌ（＋）−グルタミン酸またはＬ（＋）−グルタミン酸一ナトリウム塩またはＬ（＋）−グルタミン酸／Ｌ（＋）−グルタミン酸一ナトリウム塩の混合物、およびヒトアルブミン（ＨＡ）をさらに含む、請求項５に記載の方法。
【請求項１０】
ＨＡがネイティブまたは組換えである、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
ダイズペプトンをさらに含む、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
約５０ｇ／Ｌスクロース、約０．０４９ｍＭ〜約２．４５ｍＭのＬ（＋）−グルタミン酸または約０．０４９ｍＭ〜約２．４５ｍＭのＬ（＋）−グルタミン酸一ナトリウム塩またはそれら混合物、および約１．０ｇ／Ｌ〜約１０．０ｇ／ＬのＨＡをさらに含む、請求項９に記載の方法。
【請求項１３】
約１．０ｇ／Ｌ〜約１０．０ｇ／ＬのＨＡが約５０ｇ／Ｌのダイズペプトンで置換される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
約５０ｇ／Ｌスクロース、約０．０４９ｍＭ〜約２．４５ｍＭのＬ（＋）−グルタミン酸または約０．０４９ｍＭ〜約２．４５ｍＭのＬ（＋）−グルタミン酸一ナトリウム塩またはそれらの混合物、約１．０ｇ／Ｌ〜約１０ｇ／ＬのＨＡ、および約５０ｇ／Ｌダイズペプトンをさらに含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
前記保存温度が５℃である、請求項１または２に記載の方法。
【請求項１６】
前記ウイルス組成物が、約１℃〜約１０℃での１年間の保存後に約１．０  ｌｏｇ  ＰＦＵ未満の損失を有する、請求項１または２に記載の方法。
【請求項１７】
前記ウイルス組成物が、約１℃〜約１０℃での１年間の保存後に０．２ｍＬあたり少なくとも４．０  ｌｏｇ  ＰＦＵである、請求項１または２に記載の方法。
【請求項１８】
工程（ｂ）におけるウイルス組成物を凍結乾燥する工程が、適切な容器手段中に約０．２ｍＬ〜約１．０ｍＬのウイルス組成物を含む、請求項１または２に記載の方法。
【請求項１９】
容器手段がさらにバイアル、チューブまたは鼻スプレー装置と定義される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
請求項１または２に記載の方法であって、ここで前記ウイルス組成物を凍結乾燥する工程が：
（ａ）約０．５ｍＬ〜０．６ｍＬの該ウイルス組成物をバイアルに入れて、約５℃の温度まで冷却する工程；
（ｂ）該バイアルを凍結乾燥たなに置き、たな温度を５℃から−５０℃まで１分間あたり約−１．０℃〜１分間あたり約−２．０℃の速度で低下させる工程；
（ｃ）該たな温度を約−５０℃に約６０分間保持する工程；
（ｄ）チャンバー圧力を０．１０Ｔｏｒｒに減少させ、該たな温度を約−５０℃に３０〜６０分間保持する工程；
（ｅ）該たな温度を、約０．１０Ｔｏｒｒで１分間あたり約１．０℃〜約２．０℃の速度で−５０℃から０℃まで上昇させて、該たな温度を約０℃で約５４０分間〜約７２０分間保持する工程；
（ｆ）該たな温度を、約０．１０Ｔｏｒｒで１分間あたり約０．５℃の速度で０℃から１５℃まで上げて、該たな温度を約１５℃に約６００分間〜約７２０分間保持する工程；および
（ｇ）該バイアルに窒素ガスを充填し、該バイアルを密閉する工程、
としてさらに定義される、方法。
【請求項２１】
請求項１または２に記載の方法であって、ここで前記ウイルス組成物を凍結乾燥する工程が：
（ａ）約０．５ｍＬ〜０．６ｍＬの該ウイルス組成物をバイアルに入れて、約５℃の温度まで冷却する工程；
（ｂ）凍結乾燥たなを約−７０℃の温度に冷凍する工程；
（ｃ）該バイアルを該凍結乾燥たなに置き、温度を約−７０℃に約６０分間保持する工程；
（ｄ）チャンバー圧力を０．１０Ｔｏｒｒに低下させ、たな温度を−７０℃から−５０℃まで１分あたり約１．０℃の速度で上昇させる工程；
（ｅ）該たな温度を、約０．１０Ｔｏｒｒで１分あたり約１．０℃〜１分間あたり約２．０℃の速度で−５０℃から０℃まで上昇させて、該たな温度を約０℃で約５４０分間〜約７２０分間保持する工程；
（ｆ）該たな温度を、約０．１０Ｔｏｒｒで１分間あたり約０．５℃の速度で０℃から１５℃まで上昇させて、該たな温度を約１５℃に約６００分間〜約７２０分間保持する工程；および
（ｇ）バイアルに窒素ガスを充填し、バイアルを密閉する工程、
としてさらに定義される、方法。
【請求項２２】
ＲＳウイルス（ＲＳＶ）、パラインフルエンザウイルス（ＰＩＶ）、またはそれらの組合せを含む、凍結乾燥保存性のあるバルク体積のウイルス組成物を製造するための方法であって、該方法は、以下：
（ａ）少なくとも５０ｍＬの体積を有する液体ウイルス組成物を凍結乾燥トレイに置く工程；
（ｂ）該ウイルス組成物を液体窒素浴中で少なくとも約２０分間そのガラス転移温度未満で凍結する工程；および
（ｃ）該ウイルス組成物を凍結乾燥する工程
を包含し、ここで、該凍結乾燥ウイルス組成物は、凍結乾燥前のウイルス組成物に対して約０．５  ｌｏｇ  ＰＦＵ未満の損失を有する、方法。
【請求項２３】
凍結乾燥に安定なバルク体積ウイルス組成物を製造するための方法であって、該バルク体積ウイルス組成物は、ＨＳＶ、ＣＭＶ、エプスタイン・バーウイルス、水痘帯状疱疹ウイルス、流行性耳下腺炎ウイルス、麻疹ウイルス、インフルエンザウイルス、ポリオウイルス、ライノウイルス、アデノウイルス、Ａ型肝炎ウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス、ノーウォークウイルス、トガウイルス、アルファウイルス、風疹ウイルス、狂犬病ウイルス、マールブルグウイルス、エボラウイルス、パピローマウイルス、ＨＰＶ、ポリオーマウイルス、メタニューモウイルス、コロナウイルス、ＶＳＶおよびＶＥＥからなる群から選択されるウイルスを含み、該方法は、以下：
（ａ）少なくとも５０ｍＬの体積を有する液体ウイルス組成物を凍結乾燥トレイに置く工程；
（ｂ）該ウイルス組成物をそのガラス転移温度未満で液体窒素浴中、少なくとも約２０分間凍結する工程；および
（ｃ）該ウイルス組成物を凍結乾燥する工程
を包含し、ここで、該凍結乾燥ウイルス組成物は、凍結乾燥前のウイルス組成物に対して約０．５  ｌｏｇ  ＰＦＵ未満の損失を有する、方法。
【請求項２４】
前記ガラス転移温度が約−４５℃または−３５℃である、請求項２２または２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記凍結乾燥トレイがＬｙｏｇｕａｒｄ（登録商標）凍結乾燥トレイである、請求項２２または２３に記載の方法。
【請求項２６】
前記ウイルス組成物の体積が少なくとも５００ｍＬまたは少なくとも１０００ｍＬである、請求項２２または２３に記載の方法。
【請求項２７】
前記ウイルス組成物が、ナトリウムおよび／またはカリウムの一塩基性塩および二塩基性塩を含み、かつ約６．５〜約７．８のｐＨを有する、５．０ｍＭ〜約２０ｍＭリン酸緩衝溶液中に処方される、請求項２２または２３に記載の方法。
【請求項２８】
ウイルス組成物が、１０ｍＭリン酸緩衝溶液中に処方され、かつ約２．５ｍＭ〜約２５ｍＭのＨＥＰＥＳをさらに含む、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記ウイルス組成物が、１０ｍＭリン酸緩衝溶液に処方され、かつ約０．１ｍＭ〜約１ｍＭ塩化マグネシウムおよび約０．１ｍＭ〜約１ｍＭ塩化カルシウムをさらに含む、請求項２７に記載の方法。
【請求項３０】
前記ウイルス組成物が、１０ｍＭリン酸緩衝溶液に処方され、かつ約２．５ｍＭ〜約２５ｍＭのＨＥＰＥＳ、約０．１ｍＭ〜約１ｍＭ塩化マグネシウムおよび約０．１ｍＭ〜約１ｍＭ塩化カルシウムをさらに含む、請求項２７に記載の方法。
【請求項３１】
前記ウイルス組成物が、１０ｍＭリン酸緩衝溶液に処方され、かつスクロース、Ｌ（＋）−グルタミン酸またはＬ（＋）−グルタミン酸一ナトリウム塩、およびヒトアルブミン（ＨＡ）をさらに含む、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
ＨＡがネイティブまたは組換えである、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
ダイズペプトンをさらに含む、請求項３１に記載の方法。
【請求項３４】
約５０ｇ／Ｌスクロース、約０．０４９ｍＭ〜約２．４５ｍＭのＬ（＋）−グルタミン酸または約０．０４９ｍＭ〜約２．４５ｍＭのＬ（＋）−グルタミン酸一ナトリウム塩またはそれらの混合物、および約１．０ｇ／Ｌ〜約１０．０ｇ／ＬのＨＡをさらに含む、請求項３１に記載の方法。
【請求項３５】
約１．０ｇ／Ｌ〜約１０．０ｇ／ＬのＨＡが約５０ｇ／Ｌのダイズペプトンで置換される、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
約５０ｇ／Ｌスクロース、約０．０４９ｍＭ〜約２．４５ｍＭのＬ（＋）−グルタミン酸または約０．０４９ｍＭ〜約２．４５ｍＭのＬ（＋）−グルタミン酸一ナトリウム塩またはそれらの混合物、約１．０ｇ／ＬのＨＡ、および約５０ｇ／Ｌダイズペプトンを含む、請求項３３に記載の方法。
【請求項３７】
請求項２２または２３に記載の方法であって、ここで前記バルク体積のウイルス組成物を凍結乾燥する工程が、以下：
（ａ）約−５０℃の温度で凍結ウイルス組成物を備える凍結乾燥トレイを約−５０℃の温度に前冷却された凍結乾燥たなに置いて、その温度を約６０分間保持する工程；
（ｂ）チャンバー圧力を０．１０Ｔｏｒｒに減少させ、約０．１０Ｔｏｒｒで１分間あたり約０．２３℃の速度で該たな温度を−５０℃から−２３℃に上昇させる工程；
（ｃ）該たな温度を約−２３℃に約８０時間〜約１００時間保持する工程；
（ｄ）チャンバー圧力を０．０２Ｔｏｒｒに低下させ、１分間あたり約０．２３℃の速度で該たな温度を−２３℃から１５℃に上昇させる工程；
（ｅ）約３０時間〜約４０時間、約０．０２Ｔｏｒｒで、該たな温度を約１５℃に保持し；
（ｆ）０．０２Ｔｏｒｒで１分間あたり約０．１７℃の速度で該たな温度を１５℃から２５℃まで上昇させる工程；
（ｇ）約１０時間、約０．０２Ｔｏｒｒで、該たな温度を約２５℃に保持する工程；および
（ｈ）該チャンバーを窒素ガスで満たし、アルミニウムポーチ内で窒素ガス下に該トレイを密閉する工程
としてさらに定義される、方法。
【請求項３８】
請求項２２または２３に記載の方法であって、ここで、前記バルク体積のウイルス組成物の凍結乾燥が：
（ａ）約−７０℃の温度の凍結ウイルス組成物を備える凍結乾燥トレイを約−７０℃の温度に前冷却された凍結乾燥たなに置いて、該温度を約６０分間保持する工程；
（ｂ）チャンバー圧力を０．１０Ｔｏｒｒに低下させ、１分間あたり約０．２３℃の速度で該たな温度を−７０℃から−２３℃に上昇させる工程；
（ｃ）約０．１０Ｔｏｒｒで該たな温度を約−２３℃に約８０時間〜約１００時間保持する工程；
（ｄ）チャンバー圧力を０．０２Ｔｏｒｒに低下させて、１分間あたり約０．２３℃の速度でたな温度を−２３℃から１５℃に上昇させる工程；
（ｅ）約３０時間〜約４０時間、約０．０２Ｔｏｒｒで、該たな温度を約１５℃に保持する工程；
（ｆ）０．０２Ｔｏｒｒで１分間あたり約０．１７℃の速度で該たな温度を１５℃から２５℃まで上昇させる工程；
（ｇ）約１０時間、該温度を約２５℃に保持する工程；および
（ｈ）該チャンバーを窒素ガスで満たし、アルミニウムポーチ内で窒素ガス下にトレイを密閉する工程、
としてさらに定義される、方法。
【請求項３９】
ＲＳウイルス（ＲＳＶ）、パラインフルエンザウイルス（ＰＩＶ）、またはそれらの組合せを含む、保存安定性のある液体ウイルス組成物を製造するための方法であって、該方法は、以下：
（ａ）金属プレートを液体窒素浴中で平衡化させる工程；
（ｂ）該液体ウイルス組成物を鼻スプレー装置に置く工程；
（ｃ）工程（ｂ）の該鼻スプレー装置を金属ホルダーに挿入する工程；
（ｄ）該金属ホルダーを工程（ａ）の該平衡化金属プレート上に約１０分間置く工程；
（ｅ）該鼻スプレー装置を該金属ホルダーから取り出す工程；および
（ｆ）該鼻スプレー装置を約−２０℃〜約−７０℃の温度で保存する工程
を包含し、ここで、工程（ａ）〜（ｆ）後のウイルス組成物は６ヶ月間の保存後に約０．５  ｌｏｇ  ＰＦＵ未満の損失を有する、方法。
【請求項４０】
保存安定性のある液体ウイルス組成物を製造するための方法であって、該液体ウイルス組成物は、ＨＳＶ、ＣＭＶ、エプスタイン−バーウイルス、水痘帯状疱疹ウイルス、流行性耳下腺炎ウイルス、麻疹ウイルス、インフルエンザウイルス、ポリオウイルス、ライノウイルス、アデノウイルス、Ａ型肝炎ウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス、ノーウォークウイルス、トガウイルス、アルファウイルス、風疹ウイルス、狂犬病ウイルス、マールブルグウイルス、エボラウイルス、パピローマウイルス、ＨＰＶ、ポリオーマウイルス、メタニューモウイルス、コロナウイルス、ＶＳＶおよびＶＥＥからなる群から選択されるウイルスを含み、該方法は、以下：
（ａ）金属プレートを液体窒素浴中で平衡化させる工程；
（ｂ）液体ウイルス組成物を鼻スプレー装置に入れる工程；
（ｃ）工程（ｂ）の該鼻スプレー装置を該金属ホルダーに挿入する工程；
（ｄ）該金属ホルダーを工程（ａ）の該平衡化金属プレート上に約１０分間置く工程；
（ｅ）該鼻スプレー装置を該金属ホルダーから取り出す工程；および
（ｆ）該鼻スプレー装置を約−２０℃〜約−７０℃の温度で保存する工程
を包含し、ここで、工程（ａ）〜（ｆ）後の該ウイルス組成物が６ヶ月間の保存後に約０．５  ｌｏｇ  ＰＦＵ未満の損失を有する、方法。
【請求項４１】
前記金属ホルダーがアルミニウムである、請求項３９または４０に記載の方法。
【請求項４２】
前記金属ホルダーがステンレス鋼である、請求項３９または４０に記載の方法。
【請求項４３】
前記ウイルス組成物が、工程（ａ）〜（ｆ）後に少なくとも４．０  ｌｏｇ  ＰＦＵ／０．２ｍＬである、請求項３９または４０に記載の方法。
【請求項４４】
前記ウイルス組成物が、−２０℃または−７０℃の温度で６ヶ月の保存後に少なくとも４．０  ｌｏｇ  ＰＦＵ／０．２ｍＬである、請求項３９または４０に記載の方法。
【請求項４５】
前記液体ウイルス組成物が、タンパク質安定剤の非存在下で処方される、請求項３９または４０に記載の方法。
【請求項４６】
前記ウイルス組成物が、ナトリウムおよび／またはカリウムの一塩基性塩および二塩基性塩を含み、かつ約６．５〜約７．８のｐＨを有する、５．０ｍＭ〜約２０ｍＭリン酸緩衝溶液中に処方される、請求項３９または４０に記載の方法。
【請求項４７】
前記ウイルス組成物が、１０ｍＭリン酸緩衝溶液中に処方され、かつ約０．２５ｍＭ〜約２５ｍＭのＨＥＰＥＳをさらに含む、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
前記ウイルス組成物が、１０ｍＭリン酸緩衝溶液中に処方され、かつ約０．０１ｍＭ〜約１ｍＭ塩化マグネシウムおよび約０．０１ｍＭ〜約１ｍＭ塩化カルシウムをさらに含むる、請求項１０５に記載の方法。
【請求項４９】
約０．２５ｍＭ〜約２５ｍＭのＨＥＰＥＳ、約０．０１ｍＭ〜約１ｍＭ塩化マグネシウムおよび約０．０１ｍＭ〜約１ｍＭ塩化カルシウムをさらに含む、請求項４６に記載の方法。
【請求項５０】
スクロース、ならびにＬ（＋）−グルタミン酸、Ｌ（＋）−グルタミン酸一ナトリウム塩またはＬ（＋）−グルタミン酸およびＬ（＋）−グルタミン酸一ナトリウム塩の混合物をさらに含む、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
約７５ｇ／Ｌスクロース、および約４．９ｍＭのＬ（＋）−グルタミン酸または約４．９ｍＭのＬ（＋）−グルタミン酸一ナトリウム塩またはそれらの混合物をさらに含む、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
請求項１または２の方法により作られた、保存安定性のある、ウイルス組成物。
【請求項５３】
請求項２２または２３の方法により作られた、凍結乾燥安定性のある、バルク体積のウイルス組成物。
【請求項５４】
請求項３９または４０の方法により作られた、保存安定性のある、凍結させた液体ウイルス組成物。
【請求項５５】
薬学的に受容可能なキャリアに溶解された、請求項１または２の方法により作られたウイルス組成物を含む、免疫原性組成物。
【請求項５６】
薬学的に受容可能なキャリアに溶解された、請求項２２または２３の方法により作られたウイルス組成物を含む、免疫原性組成物。
【請求項５７】
請求項３９または４０の方法により作られた鼻スプレーウイルス組成物を含む、免疫原性組成物。