【手続補正書】
【提出日】平成31年1月11日(2019.1.11)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
癌ＣｐＧメチル化プロファイルデータベースの生成のためにＣｐＧ癌メチル化データを利用するためのコンピューティングプラットフォームであって、
前記コンピューティングプラットフォームは、
（ａ）プロセッサ、メモリモジュール、オペレーティングシステム、および、生体サンプルのセットからＣｐＧメチル化データを生成するためのデータ収集アプリケーションを作成するためにプロセッサによって実行可能な命令を含むコンピュータプログラムを含む第１のコンピューティングデバイスを含み、
データ収集アプリケーションが、
（１）生体サンプルのセットからＣｐＧメチル化データを生成するために配列決定装置を作動させるように構成された配列決定モジュールであって、前記セットが第１の癌の生体サンプル、第２の癌の生体サンプル、第３の癌の生体サンプル、第１の正常な生体サンプル、第２の正常な生体サンプル、および第３の正常な生体サンプルを含み、第１の癌の生体サンプル、第２の癌の生体サンプル、および第３の癌の生体サンプルが異なり、第１の正常な生体サンプル、第２の正常な生体サンプル、および第３の正常な生体サンプルが異なる、配列決定モジュールと、
（２）データ受信モジュールとを含み、
該データ受信モジュールが、
（ｉ）第１の癌の生体サンプルと第１の正常な生体サンプルから生成された第１のペアのＣｐＧメチル化データセットであって、第１の癌の生体サンプルから生成されたＣｐＧメチル化データが第１のペアのデータセット内の第１のデータセットを形成し、第１の正常な生体サンプルから生成されたＣｐＧメチル化データが第１のペアのデータセット内の第２のデータセットを形成し、第１の癌の生体サンプルと第１の正常な生体サンプルが同じ生体サンプル源に由来する、第１のペアのＣｐＧメチル化データセット；
（ｉｉ）第２の正常な生体サンプルと第３の正常な生体サンプルから生成された第２のペアのＣｐＧメチル化データセットであって、第２の正常な生体サンプルから生成されたＣｐＧメチル化データが第２のペアのデータセット内の第３のデータセットを形成し、第３の正常な生体サンプルから生成されたＣｐＧメチル化データが第２のペアのデータセット内の第４のデータセットを形成し、第１の正常な生体サンプル、第２の正常な生体サンプル、および第３の正常な生体サンプルが異なる、第２のペアのＣｐＧメチル化データセット；および、
（ｉｉｉ）第２の癌の生体サンプルと第３の癌の生体サンプルから生成された第３のペアのＣｐＧメチル化データセットであって、第２の癌の生体サンプルから生成されたＣｐＧメチル化データが第３のペアのデータセット内の第５のデータセットを形成し、第３の癌の生体サンプルから生成されたＣｐＧメチル化データが第３のペアのデータセット内の第６のデータセットを形成し、第１の癌の生体サンプル、第２の癌の生体サンプル、および第３の癌の生体サンプルが異なる、第３のペアのＣｐＧメチル化データセット、を受け取るように構成され、
前記コンピューティングプラットフォームは、
（ｂ）プロセッサ、メモリモジュール、オペレーティングシステム、および癌ＣｐＧメチル化プロファイルデータベースを生成するためのデータ分析アプリケーションを作成するためにプロセッサによって実行可能な命令を含むコンピュータプログラムを含む第２のコンピューティングデバイスを含み、
データ分析モジュールを含むデータ分析アプリケーションが、
（１）第１のペアのデータセット、第２のペアのデータセット、および第３のペアのデータセットからペアワイズのメチル化差異データセットを生成するように、および、
（２）癌ＣｐＧメチル化プロファイルデータベースを生成するために機械学習法によって対照データセットを用いてペアワイズのメチル化差異データセットを分析するように、構成され、
（ｉ）機械学習法は、トップスコアに基づいて複数のマーカーと複数の加重値を識別し、複数のマーカーと複数の加重値に基づいてサンプルを分類する工程を含み、
（ｉｉ）癌ＣｐＧメチル化プロファイルデータベースはＣｐＧメチル化プロファイルのセットを含み、ＣｐＧメチル化プロファイルはそれぞれ癌種を表す、コンピューティングプラットフォーム。
【請求項２】
ペアワイズのメチル化差異データセットを生成することは、
（ａ）第１のペアのデータセット内の第１のデータセットと第２のデータセットとの間の差を算出すること、
（ｂ）第２のペアのデータセット内の第３のデータセットと第４のデータセットとの間の差を算出すること、および
（ｃ）第３のペアのデータセット内の第５のデータセットと第６のデータセットとの間の差を算出すること、を含む、請求項１に記載のコンピューティングプラットフォーム。
【請求項３】
機械学習法は、主成分分析、ロジスティック回帰分析、最近傍分析、サポートベクターマシン、およびニューラルネットワークモデルの１つ以上から選択されたアルゴリズムを利用する、請求項１に記載のコンピューティングプラットフォーム。
【請求項４】
ＣｐＧメチル化データは、脱アミノ化剤で処置された抽出されたゲノムＤＮＡから生成される、請求項１に記載のコンピューティングプラットフォーム。
【請求項５】
配列決定装置は、ＣｐＧメチル化データを生成するために次世代配列決定方法によって抽出されたゲノムＤＮＡを分析するようにさらに構成される、請求項４に記載のコンピューティングプラットフォーム。
【請求項６】
次世代配列決定方法は、デジタルＰＣＲ配列決定方法である、請求項５に記載のコンピューティングプラットフォーム。
【請求項７】
メチル化プロファイルは、表１５−１８からなる群から選択された、少なくとも１０、２０、３０、４０、５０、１００、２００、またはそれ以上のバイオマーカーを含む、請求項１に記載のコンピューティングプラットフォーム。
【請求項８】
メチル化プロファイルは、ｃｇ２０４６８９３９、ｃｇ２４７９０４１９、ｃｇ２６８３６４７９、ｃｇ１６９１１５８３、ｃｇ１５１３９５９６、ｃｇ１６９２７６０６、ｃｇ１２９６７０５０、ｃｇ２１１２２４７４、ｃｇ０６０６４９６４、ｃｇ１１７７９１１３、ｃｇ１２０４２２６４、ｃｇ２７３７７２１３、ｃｇ２６６８０５０２、ｃｇ１２５０４８７７、ｃｇ２１９１３８８８、ｃｇ２６６８３００５、ｃｇ２４１６６４５７、ｃｇ２７１４１９１５、ｃｇ１７１２２１５７、ｃｇ０９８４４５７３、ｃｇ０３０８７８９７、ｃｇ２４７０６５０５、ｃｇ１７１２６５５５、ｃｇ１３９１１３９２、ｃｇ１８９０１１０４、ｃｇ２５９８２８８０、ｃｇ１５７９７８３４、ｃｇ２７１２５０９３、ｃｇ１７５１８９６５、ｃｇ２０６９５２９７、ｃｇ０４８５８５５３、ｃｇ０９４１９００５、ｃｇ２５４９０１４５、ｃｇ１１２５２９５３、ｃｇ１８４５６６２１、ｃｇ０７０５８９８８、ｃｇ１７８６４６４６、ｃｇ０６１５３９２５、ｃｇ２７４１０６０１、ｃｇ０３２９７９０１、ｃｇ０６８５３３３９、ｃｇ１２９００６４９、ｃｇ２７２１９１８２、ｃｇ１５７５９７２１、ｃｇ２７０２３５９７、ｃｇ０２７８２６３４、ｃｇ１８９４２５７９、ｃｇ０１４０９３４３、ｃｇ１０５３０７６７、ｃｇ２６１１２７９７、ｃｇ００２５３２４８、ｃｇ０１７２２２９７、ｃｇ２２５８９７７８、ｃｇ０７１３７２４４、ｃｇ０４１４７９０６、ｃｇ２３８７８５６４、ｃｇ０７８６０９１８、ｃｇ００２０６４９０、ｃｇ０７６４４８０７、ｃｇ００５５８８０４、ｃｇ０５３０４９７９、ｃｇ２７５９８６５６、ｃｇ０３５４９１４６、ｃｇ２２１９０７２１、ｃｇ０１６６０９３４、ｃｇ０２３５８８６２、ｃｇ２３０９３４９６、ｃｇ０７６４１２８４、ｃｇ０１６８１３６７、ｃｇ２６７６９９２７、ｃｇ０８４８００６８、ｃｇ０２９１４４２７、ｃｇ０３６５３６０１、ｃｇ０１９９０９１０、ｃｇ００９３３６９６、ｃｇ０９８６６５６９、ｃｇ２０３５７５３８、ｃｇ２２４６０８９６、ｃｇ０７１１６７１２、ｃｇ１０１８６１３１、ｃｇ０６３８０１２３、ｃｇ１８６１０２０５、ｃｇ１２３５３４５２、ｃｇ１０５９０２９２、ｃｇ０００３７６８１、ｃｇ０５５９６７５６、ｃｇ０３５６９６３７、ｃｇ０２５２２１９６、ｃｇ１１６５５４９０、ｃｇ１９６９３１７７、ｃｇ２６３６３３６３、ｃｇ２１２４９７５４、ｃｇ２３１４７２２７、ｃｇ０１６５７１８６、ｃｇ２３７６４１２９、ｃｇ０４５１４９９８、ｃｇ０７３３２８８０、ｃｇ１６０６１６６８、ｃｇ２５５７４７６５、ｃｇ１４０８８１９６、ｃｇ０３７５８６９７、ｃｇ０５３９８７００、ｃｇ１４０５８４７６、ｃｇ１８１５８８５９、ｃｇ１９３００３０７、ｃｇ１８８４２３５３、ｃｇ１０７３２６１１、ｃｇ２４４８０８１０、ｃｇ０２０５３９６４、ｃｇ２５９２２７５１、ｃｇ２５９５４０２８、ｃｇ１４６４２０４５、ｃｇ２４１６５９２１、ｃｇ１８２１５４４９、ｃｇ１６４０２４５２、ｃｇ２１３７６７３３、ｃｇ１６５０９５６９、ｃｇ０８０７５２０４、ｃｇ１４５５６９０９、ｃｇ０７１１９４７２、ｃｇ１４９９９１６８、ｃｇ０９３９９８７８、ｃｇ０２８７４９０８、ｃｇ１０５４２９７５、ｃｇ１５６９８７９５、ｃｇ１１７９１５２６、ｃｇ００８６２４０８、ｃｇ１６２６０６９６、ｃｇ００２２０４５５、ｃｇ２０８２６７０９、ｃｇ１１４３６３６２、ｃｇ１３９２４９９６、ｃｇ０７４２０１３７、ｃｇ２４３０１９３０、ｃｇ１３３９５０８６、ｃｇ２０１３６１００、ｃｇ０９１５３０８０、ｃｇ０９９０２１３０、ｃｇ０７３８０４１６、ｃｇ２７２８４２８８、ｃｇ１３９１２３０７、ｃｇ１０５１１８９０、ｃｇ００２４２０３５、ｃｇ０４３１４９７８、ｃｇ２５２２５０７０、ｃｇ２０４１１７５６、ｃｇ２４２４７５３７、ｃｇ０４３３０８８４、ｃｇ２３１３０７３１、ｃｇ０４８８８３６０、ｃｇ００９０７２７２、ｃｇ０５９７９２３２、ｃｇ０００２５０４４、ｃｇ０４４４１８５７、ｃｇ０９６８４１１２、ｃｇ２７３８８９６２、ｃｇ０５９３１４９７、ｃｇ１３４０８０８６、ｃｇ１３５５５４１５、ｃｇ２２５５２７３６、ｃｇ１６１９１０８７、ｃｇ１３９２５４３２、ｃｇ１３４６４２４０、ｃｇ１４６３３２５２、ｃｇ１９２５２９５６、ｃｇ０００１５５３０、ｃｇ０８６３２８１０、ｃｇ１２７３７３９２、ｃｇ２６７６９７００、ｃｇ０３２１８４７９、ｃｇ０２６０９３３７、ｃｇ１０３５１２８４、ｃｇ２３５５４１６４、ｃｇ１９０２１９８５、ｃｇ２１０３１１２８、ｃｇ１９４２１５８４、ｃｇ１７９８４９５６、ｃｇ０５１７７０６０、ｃｇ２４１０７８５２、ｃｇ２５６５２７０１、ｃｇ００２８２２４４、ｃｇ１８８８７２３０、ｃｇ０８４８６９０３、ｃｇ０９３３５７１５、ｃｇ１２６２９７９６、ｃｇ１６４５４１３０、ｃｇ２６４３３９７５、ｃｇ１０６７３８３３、ｃｇ０６７８７６６９、ｃｇ１２１９２５８２、ｃｇ０５０９８３４３、ｃｇ０７５７３３６６、ｃｇ１１１０５２９２、ｃｇ０５２８７４８０、ｃｇ１６７４８００８、ｃｇ１６６４４０２３、ｃｇ０６４８８１５０、ｃｇ０９４５０１９７、ｃｇ２０３３６１７２、ｃｇ０８８５８１３０、ｃｇ１２０９８２２８、ｃｇ２６８１１３１３、ｃｇ２５４３２５１８、ｃｇ１６６２２８９９、ｃｇ１２３５９００１、ｃｇ０１２０９６４２、ｃｇ１４５６４３５１、ｃｇ２３４２９７９４、ｃｇ２６４０１５４１、ｃｇ２００４６３４３、ｃｇ２０８４７５８０、ｃｇ０３４３１７４１、ｃｇ０７４１７１４６、ｃｇ０９００１２２６、ｃｇ０６４８２４９８、ｃｇ０３８９１０５０、ｃｇ００８９９９０７、ｃｇ１３５９７０５１、ｃｇ１８１１３８２６、ｃｇ０４８５９１０２、ｃｇ０１６２０３６０、ｃｇ１４０８３０１５、ｃｇ１５０４６１２３、ｃｇ０３１９０５１３、ｃｇ０１４５６６９１、ｃｇ１７２０７５１２、ｃｇ２０５１０２８５、ｃｇ０１１４９１９２、ｃｇ０５６１４３４６、ｃｇ０６４３９６５５、ｃｇ１１３３４８７０、ｃｇ０８９１２９２２、ｃｇ２３０２１７９６、ｃｇ２４８３５９４８、ｃｇ１０３９３７４４、ｃｇ０７４２８９５９、ｃｇ１７６９４１３０、ｃｇ０３９５６０４２、ｃｇ１９２６６３８７、ｃｇ１３５１２８３０、ｃｇ１９９８２６８４、ｃｇ２２５１３４５５、ｃｇ０７１８６０３２、ｃｇ０８０５２２９２、ｃｇ２７３６６２８０、ｃｇ０６８２５４４８、ｃｇ２５４５１７０２、ｃｇ０８０９８１２８、ｃｇ１３８２１００８、ｃｇ２７４０５４００、ｃｇ０９３６６１１８、ｃｇ１５３４１８３３、ｃｇ０２２３３１４９、ｃｇ１４２４７２８７、ｃｇ２３８２４７６２、ｃｇ０１６０４６０１、ｃｇ０５６５６９００、ｃｇ０８１３２５７３、ｃｇ２４６８６９１８、ｃｇ０５３５２６８８、ｃｇ１８３８４０９７、ｃｇ１６２６６２２７、ｃｇ１９６７５７３１、ｃｇ２１４６１９８１、ｃｇ２５７６５１０４、ｃｇ２６３９４０５５、ｃｇ２０６８５７１３、ｃｇ２３５８９０３５、ｃｇ０１９０３３７４、ｃｇ２３６１２２２０、ｃｇ２６３１５９８５、ｃｇ１８８５６４７８、ｃｇ２３２２９０１６、ｃｇ２１００４４９０、ｃｇ２４７４２５２０、ｃｇ２３０１３０２９、ｃｇ１９７０４７５５、ｃｇ０７５８９９９１、ｃｇ１００５５２３１、およびｃｇ２６０１７９３０から選択される少なくとも１０、２０、３０、４０、５０、１００、または２００以上のバイオマーカーを含む、請求項１に記載のコンピューティングプラットフォーム。
【請求項９】
メチル化プロファイルは、表２０から選択された、少なくとも１、２、３、４、５、１０、２０、３０、４０、５０、１００またはそれ以上のバイオマーカーを含む、請求項１に記載のコンピューティングプラットフォーム。
【請求項１０】
癌種は固形癌種または血液系悪性癌種である、請求項１に記載のコンピューティングプラットフォーム。
【請求項１１】
癌種は、急性骨髄性白血病（ＬＡＭＬまたはＡＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、副腎皮質癌（ＡＣＣ）、膀胱の尿路上皮癌（ＢＬＣＡ）、脳幹神経膠腫、脳の軽度の神経膠腫（ＬＧＧ）、脳腫瘍、乳癌（ＢＲＣＡ）、気管支腫瘍、バーキットリンパ腫、未知の原発部位の癌、カルチノイド腫瘍、未知の原発部位の癌腫、中枢神経系の非定型奇形腫／ラブドイド腫瘍、中枢神経系胚芽腫、子宮頚部の扁平上皮癌、子宮頚内膜の腺癌（ＣＥＳＣ）癌、小児癌、胆管細胞癌（ＣＨＯＬ）、脊索腫、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄増殖症候群、結腸（腺癌）癌（ＣＯＡＤ）、結腸直腸癌、頭蓋咽頭腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、膵内分泌部膵島腫瘍、子宮内膜癌、上衣芽腫、脳室上衣細胞腫、食道癌（ＥＳＣＡ）、感覚神経芽腫、ユーイング肉腫、頭蓋外胚細胞性腫瘍、性腺外胚細胞性腫瘍、肝臓外胆管癌、胆嚢癌、胃癌、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍、胃腸間質性腫瘍（ＧＩＳＴ）、栄養膜腫瘍、多形神経膠芽腫（ＧＢＭ）、ヘアリーセル白血病、頭頚部癌（ＨＮＳＤ）、心臓癌、ホジキンリンパ腫、下咽頭癌、眼球内黒色腫、膵島腫瘍、カポジ肉腫、腎癌、ランゲルハンス細胞組織球症、喉頭癌、口唇癌、肝臓癌、リンパ系腫瘍 びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、悪性線維性組織球腫骨癌、髄芽腫、髄上皮腫、黒色腫、メルケル細胞癌、メルケル細胞皮膚癌、中皮腫（ＭＥＳＯ）、原発不明の転移性の扁平上皮頚部癌、口腔癌、多発性内分泌腺腫瘍症候群、多発性骨髄腫、多発性骨髄腫／形質細胞腫瘍、菌状息肉腫、骨髄異形成症候群、骨髄増殖性疾患、鼻腔癌、上咽頭癌、神経芽腫、非ホジキンリンパ腫、非黒色腫皮膚癌、非小細胞肺癌、口腔癌、口腔癌、口腔咽頭癌、骨肉腫、他の脳と脊髄の腫瘍、卵巣癌、卵巣上皮癌、卵巣胚細胞性腫瘍、低悪性度卵巣腫瘍、膵癌、乳頭腫、副鼻腔癌、副甲状腺癌、骨盤癌、陰茎癌、咽頭癌、褐色細胞腫および傍神経節腫（ＰＣＰＧ）、中間分化型松果体実質腫瘍、松果体芽腫、下垂体腫瘍、形質細胞腫瘍／多発性骨髄腫、胸膜肺芽細胞腫、原発性の中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫、原発性の肝細胞性肝臓癌、前立腺腺癌（ＰＲＡＤ）などの前立腺癌、直腸癌、腎癌、腎細胞（腎臓）癌、腎細胞癌、気道癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺癌、肉腫（ＳＡＲＣ）、セザリー症候群、皮膚黒色腫（ＳＫＣＭ）、小細胞肺癌、小腸癌、軟部組織肉腫、扁平上皮癌、扁平頚部癌、胃癌、テント上原始神経外胚葉性腫瘍、Ｔ細胞性リンパ腫、精巣癌、精巣胚細胞腫瘍（ＴＧＣＴ）、咽喉癌、胸腺癌、胸腺腫（ＴＨＹＭ）、甲状腺癌（ＴＨＣＡ）、移行上皮癌、腎盂および尿管移行上皮癌、絨毛性腫瘍、尿管癌、尿道癌、子宮癌、子宮癌、ブドウ膜黒色腫（ＵＶＭ）、膣癌、外陰癌、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、またはウィルムス腫瘍を含む、請求項１に記載のコンピューティングプラットフォーム。
【請求項１２】
対照データセットはメチル化プロファイルのセットを含み、各々の前記メチル化プロファイルは、知られている癌種から得られた生体サンプルから生成される、請求項１に記載のコンピューティングプラットフォーム。
【請求項１３】
生体サンプルは循環腫瘍ＤＮＡサンプルまたは組織サンプルを含む、請求項１に記載のコンピューティングプラットフォーム。
【請求項１４】
ＣｐＧメチル化データは、抽出されたゲノムＤＮＡに少なくとも１つのプローブをハイブリダイズすることにより生成される、請求項５に記載のコンピューティングプラットフォーム。
【請求項１５】
プローブは式Ｉａのプローブを含み：
【化１】
2018508228.tif 000001
式中：
Ａは、第１の標的結合領域であり；
Ｂは、第２の標的結合領域であり；および
Ｌは、リンカー領域であり；
ここで、Ａは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１−１７７５から選択される配列の５’末端から位置１で始まる少なくとも３０の連続的なヌクレオチドに対する少なくとも７０％、８０％、９０％、９５％、または９９％の配列同一性を含み；Ｂは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１−１７７５から選択される同じ配列の３’末端から位置１’で始まる少なくとも１２の連続的なヌクレオチドに対する少なくとも７０％、８０％、９０％、９５％、または９９％の配列同一性を含む、請求項１４に記載のコンピューティングプラットフォーム。
【請求項１６】
プローブは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１８３０−２３２１から選択される配列を含む、請求項１４に記載のコンピューティングプラットフォーム。
【請求項１７】
癌ＣｐＧメチル化プロファイルデータベースを生成するためのコンピューターにより実施される方法であって、
前記方法は、
ａ．配列決定方法によって生体サンプルのセットからＣｐＧメチル化データを生成する工程であって、セットが第１の癌の生体サンプル、第２の癌の生体サンプル、第３の癌の生体サンプル、第１の正常な生体サンプル、第２の正常な生体サンプル、および第３の正常な生体サンプルを含み、第１の癌の生体サンプル、第２の癌の生体サンプル、および第３の癌の生体サンプルが異なり、第１の正常な生体サンプル、第２の正常な生体サンプル、および第３の正常な生体サンプルが異なる、工程と、
ｂ．第１のプロセッサを用いて、第１の癌の生体サンプルと第１の正常な生体サンプルから生成された第１のペアのＣｐＧメチル化データセットを取得する工程であって、第１の癌の生体サンプルから生成されたＣｐＧメチル化データが第１のペアのデータセット内の第１のデータセットを形成し、第１の正常な生体サンプルから生成されたＣｐＧメチル化データが第１のペアのデータセット内の第２のデータセットを形成し、第１の癌の生体サンプルと第１の正常な生体サンプルが同じ生体サンプル源に由来する、工程と、
ｃ．第１のコンピューティングデバイスを用いて、第２の正常な生体サンプルと第３の正常な生体サンプルから生成された第２のペアのＣｐＧメチル化データセットを取得する工程であって、第２の正常な生体サンプルから生成されたＣｐＧメチル化データが第２のペアのデータセット内の第３のデータセットを形成し、第３の正常な生体サンプルから生成されたＣｐＧメチル化データが第２のペアのデータセット内の第４のデータセットを形成し、第１の正常な生体サンプル、第２の正常な生体サンプル、および第３の正常な生体サンプルが異なる、工程と、
ｄ．第１のコンピューティングデバイスを用いて、第２の癌の生体サンプルと第３の癌の生体サンプルから生成された第３のペアのＣｐＧメチル化データセットを取得する工程であって、第２の癌の生体サンプルから生成されたＣｐＧメチル化データが第３のペアのデータセット内の第５のデータセットを形成し、第３の癌の生体サンプルから生成されたＣｐＧメチル化データが第３のペアのデータセット内の第６のデータセットを形成し、第１の癌の生体サンプル、第２の癌の生体サンプル、および第３の癌の生体サンプルが異なる、工程と、
ｅ．第１のペアのデータセット、第２のペアのデータセット、および第３のペアのデータセットから、第２のプロセッサを用いて、ペアワイズのメチル化差異データセットを生成する工程と、
ｆ．癌ＣｐＧメチル化プロファイルデータベースを生成するために機械学習法によって対照データセットを用いてペアワイズのメチル化差異データセットを分析する工程を含み、
（１）機械学習法が、トップスコアに基づいて複数のマーカーと複数の加重値を識別し、複数のマーカーと複数の加重値に基づいてサンプルを分類する工程を含み、および、
（２）癌ＣｐＧメチル化プロファイルデータベースは、ＣｐＧメチル化プロファイルのセットを含み、各ＣｐＧメチル化プロファイルは癌種を表す、コンピューターにより実施される方法。
【請求項１８】
工程ｅ）はさらに、
（ａ）第１のペアのデータセット内の第１のデータセットと第２のデータセットとの間の差を算出すること、
（ｂ）第２のペアのデータセット内の第３のデータセットと第４のデータセットとの間の差を算出すること、および
（ｃ）第３のペアのデータセット内の第５のデータセットと第６のデータセットとの間の差を算出すること、を含む、請求項１７に記載のコンピューターにより実施される方法。
【請求項１９】
機械学習法は、主成分分析、ロジスティック回帰分析、最近傍分析、サポートベクターマシン、およびニューラルネットワークモデルの１つ以上から選択されたアルゴリズムを利用する、請求項１７に記載のコンピューターにより実施される方法。
【請求項２０】
ＣｐＧメチル化データは、脱アミノ化剤で処置された抽出されたゲノムＤＮＡから生成される、請求項１７に記載のコンピューターにより実施される方法。
【請求項２１】
メチル化プロファイルは、表１５−１８からなる群から選択された、少なくとも１０、２０、３０、４０、５０、１００、２００、またはそれ以上のバイオマーカーを含む、請求項１７に記載のコンピューターにより実施される方法。
【請求項２２】
メチル化プロファイルは、ｃｇ２０４６８９３９、ｃｇ２４７９０４１９、ｃｇ２６８３６４７９、ｃｇ１６９１１５８３、ｃｇ１５１３９５９６、ｃｇ１６９２７６０６、ｃｇ１２９６７０５０、ｃｇ２１１２２４７４、ｃｇ０６０６４９６４、ｃｇ１１７７９１１３、ｃｇ１２０４２２６４、ｃｇ２７３７７２１３、ｃｇ２６６８０５０２、ｃｇ１２５０４８７７、ｃｇ２１９１３８８８、ｃｇ２６６８３００５、ｃｇ２４１６６４５７、ｃｇ２７１４１９１５、ｃｇ１７１２２１５７、ｃｇ０９８４４５７３、ｃｇ０３０８７８９７、ｃｇ２４７０６５０５、ｃｇ１７１２６５５５、ｃｇ１３９１１３９２、ｃｇ１８９０１１０４、ｃｇ２５９８２８８０、ｃｇ１５７９７８３４、ｃｇ２７１２５０９３、ｃｇ１７５１８９６５、ｃｇ２０６９５２９７、ｃｇ０４８５８５５３、ｃｇ０９４１９００５、ｃｇ２５４９０１４５、ｃｇ１１２５２９５３、ｃｇ１８４５６６２１、ｃｇ０７０５８９８８、ｃｇ１７８６４６４６、ｃｇ０６１５３９２５、ｃｇ２７４１０６０１、ｃｇ０３２９７９０１、ｃｇ０６８５３３３９、ｃｇ１２９００６４９、ｃｇ２７２１９１８２、ｃｇ１５７５９７２１、ｃｇ２７０２３５９７、ｃｇ０２７８２６３４、ｃｇ１８９４２５７９、ｃｇ０１４０９３４３、ｃｇ１０５３０７６７、ｃｇ２６１１２７９７、ｃｇ００２５３２４８、ｃｇ０１７２２２９７、ｃｇ２２５８９７７８、ｃｇ０７１３７２４４、ｃｇ０４１４７９０６、ｃｇ２３８７８５６４、ｃｇ０７８６０９１８、ｃｇ００２０６４９０、ｃｇ０７６４４８０７、ｃｇ００５５８８０４、ｃｇ０５３０４９７９、ｃｇ２７５９８６５６、ｃｇ０３５４９１４６、ｃｇ２２１９０７２１、ｃｇ０１６６０９３４、ｃｇ０２３５８８６２、ｃｇ２３０９３４９６、ｃｇ０７６４１２８４、ｃｇ０１６８１３６７、ｃｇ２６７６９９２７、ｃｇ０８４８００６８、ｃｇ０２９１４４２７、ｃｇ０３６５３６０１、ｃｇ０１９９０９１０、ｃｇ００９３３６９６、ｃｇ０９８６６５６９、ｃｇ２０３５７５３８、ｃｇ２２４６０８９６、ｃｇ０７１１６７１２、ｃｇ１０１８６１３１、ｃｇ０６３８０１２３、ｃｇ１８６１０２０５、ｃｇ１２３５３４５２、ｃｇ１０５９０２９２、ｃｇ０００３７６８１、ｃｇ０５５９６７５６、ｃｇ０３５６９６３７、ｃｇ０２５２２１９６、ｃｇ１１６５５４９０、ｃｇ１９６９３１７７、ｃｇ２６３６３３６３、ｃｇ２１２４９７５４、ｃｇ２３１４７２２７、ｃｇ０１６５７１８６、ｃｇ２３７６４１２９、ｃｇ０４５１４９９８、ｃｇ０７３３２８８０、ｃｇ１６０６１６６８、ｃｇ２５５７４７６５、ｃｇ１４０８８１９６、ｃｇ０３７５８６９７、ｃｇ０５３９８７００、ｃｇ１４０５８４７６、ｃｇ１８１５８８５９、ｃｇ１９３００３０７、ｃｇ１８８４２３５３、ｃｇ１０７３２６１１、ｃｇ２４４８０８１０、ｃｇ０２０５３９６４、ｃｇ２５９２２７５１、ｃｇ２５９５４０２８、ｃｇ１４６４２０４５、ｃｇ２４１６５９２１、ｃｇ１８２１５４４９、ｃｇ１６４０２４５２、ｃｇ２１３７６７３３、ｃｇ１６５０９５６９、ｃｇ０８０７５２０４、ｃｇ１４５５６９０９、ｃｇ０７１１９４７２、ｃｇ１４９９９１６８、ｃｇ０９３９９８７８、ｃｇ０２８７４９０８、ｃｇ１０５４２９７５、ｃｇ１５６９８７９５、ｃｇ１１７９１５２６、ｃｇ００８６２４０８、ｃｇ１６２６０６９６、ｃｇ００２２０４５５、ｃｇ２０８２６７０９、ｃｇ１１４３６３６２、ｃｇ１３９２４９９６、ｃｇ０７４２０１３７、ｃｇ２４３０１９３０、ｃｇ１３３９５０８６、ｃｇ２０１３６１００、ｃｇ０９１５３０８０、ｃｇ０９９０２１３０、ｃｇ０７３８０４１６、ｃｇ２７２８４２８８、ｃｇ１３９１２３０７、ｃｇ１０５１１８９０、ｃｇ００２４２０３５、ｃｇ０４３１４９７８、ｃｇ２５２２５０７０、ｃｇ２０４１１７５６、ｃｇ２４２４７５３７、ｃｇ０４３３０８８４、ｃｇ２３１３０７３１、ｃｇ０４８８８３６０、ｃｇ００９０７２７２、ｃｇ０５９７９２３２、ｃｇ０００２５０４４、ｃｇ０４４４１８５７、ｃｇ０９６８４１１２、ｃｇ２７３８８９６２、ｃｇ０５９３１４９７、ｃｇ１３４０８０８６、ｃｇ１３５５５４１５、ｃｇ２２５５２７３６、ｃｇ１６１９１０８７、ｃｇ１３９２５４３２、ｃｇ１３４６４２４０、ｃｇ１４６３３２５２、ｃｇ１９２５２９５６、ｃｇ０００１５５３０、ｃｇ０８６３２８１０、ｃｇ１２７３７３９２、ｃｇ２６７６９７００、ｃｇ０３２１８４７９、ｃｇ０２６０９３３７、ｃｇ１０３５１２８４、ｃｇ２３５５４１６４、ｃｇ１９０２１９８５、ｃｇ２１０３１１２８、ｃｇ１９４２１５８４、ｃｇ１７９８４９５６、ｃｇ０５１７７０６０、ｃｇ２４１０７８５２、ｃｇ２５６５２７０１、ｃｇ００２８２２４４、ｃｇ１８８８７２３０、ｃｇ０８４８６９０３、ｃｇ０９３３５７１５、ｃｇ１２６２９７９６、ｃｇ１６４５４１３０、ｃｇ２６４３３９７５、ｃｇ１０６７３８３３、ｃｇ０６７８７６６９、ｃｇ１２１９２５８２、ｃｇ０５０９８３４３、ｃｇ０７５７３３６６、ｃｇ１１１０５２９２、ｃｇ０５２８７４８０、ｃｇ１６７４８００８、ｃｇ１６６４４０２３、ｃｇ０６４８８１５０、ｃｇ０９４５０１９７、ｃｇ２０３３６１７２、ｃｇ０８８５８１３０、ｃｇ１２０９８２２８、ｃｇ２６８１１３１３、ｃｇ２５４３２５１８、ｃｇ１６６２２８９９、ｃｇ１２３５９００１、ｃｇ０１２０９６４２、ｃｇ１４５６４３５１、ｃｇ２３４２９７９４、ｃｇ２６４０１５４１、ｃｇ２００４６３４３、ｃｇ２０８４７５８０、ｃｇ０３４３１７４１、ｃｇ０７４１７１４６、ｃｇ０９００１２２６、ｃｇ０６４８２４９８、ｃｇ０３８９１０５０、ｃｇ００８９９９０７、ｃｇ１３５９７０５１、ｃｇ１８１１３８２６、ｃｇ０４８５９１０２、ｃｇ０１６２０３６０、ｃｇ１４０８３０１５、ｃｇ１５０４６１２３、ｃｇ０３１９０５１３、ｃｇ０１４５６６９１、ｃｇ１７２０７５１２、ｃｇ２０５１０２８５、ｃｇ０１１４９１９２、ｃｇ０５６１４３４６、ｃｇ０６４３９６５５、ｃｇ１１３３４８７０、ｃｇ０８９１２９２２、ｃｇ２３０２１７９６、ｃｇ２４８３５９４８、ｃｇ１０３９３７４４、ｃｇ０７４２８９５９、ｃｇ１７６９４１３０、ｃｇ０３９５６０４２、ｃｇ１９２６６３８７、ｃｇ１３５１２８３０、ｃｇ１９９８２６８４、ｃｇ２２５１３４５５、ｃｇ０７１８６０３２、ｃｇ０８０５２２９２、ｃｇ２７３６６２８０、ｃｇ０６８２５４４８、ｃｇ２５４５１７０２、ｃｇ０８０９８１２８、ｃｇ１３８２１００８、ｃｇ２７４０５４００、ｃｇ０９３６６１１８、ｃｇ１５３４１８３３、ｃｇ０２２３３１４９、ｃｇ１４２４７２８７、ｃｇ２３８２４７６２、ｃｇ０１６０４６０１、ｃｇ０５６５６９００、ｃｇ０８１３２５７３、ｃｇ２４６８６９１８、ｃｇ０５３５２６８８、ｃｇ１８３８４０９７、ｃｇ１６２６６２２７、ｃｇ１９６７５７３１、ｃｇ２１４６１９８１、ｃｇ２５７６５１０４、ｃｇ２６３９４０５５、ｃｇ２０６８５７１３、ｃｇ２３５８９０３５、ｃｇ０１９０３３７４、ｃｇ２３６１２２２０、ｃｇ２６３１５９８５、ｃｇ１８８５６４７８、ｃｇ２３２２９０１６、ｃｇ２１００４４９０、ｃｇ２４７４２５２０、ｃｇ２３０１３０２９、ｃｇ１９７０４７５５、ｃｇ０７５８９９９１、ｃｇ１００５５２３１、およびｃｇ２６０１７９３０から選択される少なくとも１０、２０、３０、４０、５０、１００、または２００以上のバイオマーカーを含む、請求項１７に記載のコンピューターにより実施される方法。
【請求項２３】
メチル化プロファイルは、表２０から選択された、少なくとも１、２、３、４、５、１０、２０、３０、４０、５０、１００またはそれ以上のバイオマーカーを含む、請求項１７に記載のコンピューターにより実施される方法。
【請求項２４】
癌種は固形癌種または血液系悪性癌種である、請求項１７に記載のコンピューターにより実施される方法。
【請求項２５】
癌種は、急性骨髄性白血病（ＬＡＭＬまたはＡＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、副腎皮質癌（ＡＣＣ）、膀胱の尿路上皮癌（ＢＬＣＡ）、脳幹神経膠腫、脳の軽度の神経膠腫（ＬＧＧ）、脳腫瘍、乳癌（ＢＲＣＡ）、気管支腫瘍、バーキットリンパ腫、未知の原発部位の癌、カルチノイド腫瘍、未知の原発部位の癌腫、中枢神経系の非定型奇形腫／ラブドイド腫瘍、中枢神経系胚芽腫、子宮頚部の扁平上皮癌、子宮頚内膜の腺癌（ＣＥＳＣ）癌、小児癌、胆管細胞癌（ＣＨＯＬ）、脊索腫、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄増殖症候群、結腸（腺癌）癌（ＣＯＡＤ）、結腸直腸癌、頭蓋咽頭腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、膵内分泌部膵島腫瘍、子宮内膜癌、上衣芽腫、脳室上衣細胞腫、食道癌（ＥＳＣＡ）、感覚神経芽腫、ユーイング肉腫、頭蓋外胚細胞性腫瘍、性腺外胚細胞性腫瘍、肝臓外胆管癌、胆嚢癌、胃癌、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍、胃腸間質性腫瘍（ＧＩＳＴ）、栄養膜腫瘍、多形神経膠芽腫（ＧＢＭ）、ヘアリーセル白血病、頭頚部癌（ＨＮＳＤ）、心臓癌、ホジキンリンパ腫、下咽頭癌、眼球内黒色腫、膵島腫瘍、カポジ肉腫、腎癌、ランゲルハンス細胞組織球症、喉頭癌、口唇癌、肝臓癌、リンパ系腫瘍 びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、悪性線維性組織球腫骨癌、髄芽腫、髄上皮腫、黒色腫、メルケル細胞癌、メルケル細胞皮膚癌、中皮腫（ＭＥＳＯ）、原発不明の転移性の扁平上皮頚部癌、口腔癌、多発性内分泌腺腫瘍症候群、多発性骨髄腫、多発性骨髄腫／形質細胞腫瘍、菌状息肉腫、骨髄異形成症候群、骨髄増殖性疾患、鼻腔癌、上咽頭癌、神経芽腫、非ホジキンリンパ腫、非黒色腫皮膚癌、非小細胞肺癌、口腔癌、口腔癌、口腔咽頭癌、骨肉腫、他の脳と脊髄の腫瘍、卵巣癌、卵巣上皮癌、卵巣胚細胞性腫瘍、低悪性度卵巣腫瘍、膵癌、乳頭腫、副鼻腔癌、副甲状腺癌、骨盤癌、陰茎癌、咽頭癌、褐色細胞腫および傍神経節腫（ＰＣＰＧ）、中間分化型松果体実質腫瘍、松果体芽腫、下垂体腫瘍、形質細胞腫瘍／多発性骨髄腫、胸膜肺芽細胞腫、原発性の中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫、原発性の肝細胞性肝臓癌、前立腺腺癌（ＰＲＡＤ）などの前立腺癌、直腸癌、腎癌、腎細胞（腎臓）癌、腎細胞癌、気道癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺癌、肉腫（ＳＡＲＣ）、セザリー症候群、皮膚黒色腫（ＳＫＣＭ）、小細胞肺癌、小腸癌、軟部組織肉腫、扁平上皮癌、扁平頚部癌、胃癌、テント上原始神経外胚葉性腫瘍、Ｔ細胞性リンパ腫、精巣癌、精巣胚細胞腫瘍（ＴＧＣＴ）、咽喉癌、胸腺癌、胸腺腫（ＴＨＹＭ）、甲状腺癌（ＴＨＣＡ）、移行上皮癌、腎盂および尿管移行上皮癌、絨毛性腫瘍、尿管癌、尿道癌、子宮癌、子宮癌、ブドウ膜黒色腫（ＵＶＭ）、膣癌、外陰癌、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、またはウィルムス腫瘍を含む、請求項１７に記載のコンピューターにより実施される方法。
【請求項２６】
生体サンプルは循環腫瘍ＤＮＡサンプルまたは組織サンプルを含む、請求項１７に記載のコンピューターにより実施される方法。