【手続補正書】
【提出日】平成20年6月12日(2008.6.12)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
被験者における骨関節炎（ＯＡ）リスクの評価方法であって、
前記被験者の試料における、少なくとも４つのＯＡリスク関連分子の差次的活性を検知する段階を備え、前記少なくとも４つのＯＡリスク関連分子のうちの２つは、インターロイキン１５（ＩＬ−１５）と可溶性血管付着タンパク質１（ｓＶＡＰ−１）を備え、差次的活性を検知する段階は、少なくともＩＬ−１５の上方制御がみられるかどうかを判定する段階と、少なくともｓＶＡＰ−１の下方制御がみられるかどうかを判定する段階とを備え、前記少なくとも４つのＯＡリスク関連分子の差次的活性の存在が、前記被験者のＯＡリスクの増加を示す、方法。
【請求項２】
前記少なくとも４つのＯＡリスク関連分子が、表８および１０〜１３のいずれかに挙げた、少なくとも４つの分子を備える、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記少なくとも４つのＯＡリスク関連分子が、表８および１０〜１３のいずれかに挙げた、少なくとも１０の分子を備える、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記少なくとも４つのＯＡリスク関連分子が、表８および１０〜１３のいずれかに挙げた、少なくとも１３の分子を備える、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記少なくとも４つのＯＡリスク関連分子が、表８および１０〜１３のいずれかに挙げた、少なくとも１６の分子を備える、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記少なくとも４つのＯＡリスク関連分子が、表８および１０〜１３のいずれかに挙げた、少なくとも２０の分子を備える、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記少なくとも４つのＯＡリスク関連分子は、マトリックスメタロプロテイナーゼ７（ＭＭＰ−７）およびプラスミノ−ゲン活性抑制物質１（ＰＡＭ−１）を備え、差次的活性を検知する段階は、少なくともＭＭＰ−７およびＰＡＭ−１の上方制御がみられるかどうかを判定する段階をさらに備える、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記少なくとも４つのＯＡリスク関連分子は、Ｄダイマー５（ＤＤ５）、ＤＤ６、エオタキシン２（Ｅｏｔ２）、細胞間接着分子１（ＩＣＡＭ−１）、ＭＭＰ−２およびＰセレクチンを備え、差次的活性を検知する段階は、少なくともＤＤ５、ＤＤ６、Ｅｏｔ２、ＩＣＡＭ−１、ＭＭＰ−２およびＰセレクチンの下方制御がみられるかどうかを判定する段階をさらに備え、ＰＡＩ−１、ＤＤ５、ＤＤ６、Ｅｏｔ２、ＩＣＡＭ−１、ＭＭＰ−２およびＰセレクチンの下方制御の存在と、ＩＬ−１５、ＭＭＰ−７およびｓＶＡＰ−１の上方制御の存在が、前記被験者の将来のＯＡ発症リスクの増加を示唆する、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記少なくとも４つのＯＡリスク関連分子が、インターロイキン１α（ＩＬ−１α）、ＩＬ−２、マクロファージ抑制タンパク質（ＭＩＰ）−１α、Ｂリンパ球ケモカイン（ＢＬＣ）、６ケモカイン（Ｃｋｉｎｅ）、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）−７、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ-ＣＳＦ）、インスリン様成長因子結合タンパク質（ＩＧＦＢＰ）-２、ニューロトロフィン４（ＮＴ４）、ＩＣＡＭ-３、血管内皮（ＶＥ）カドヘリンおよびメタロプロテイアーゼ１の組織阻害剤（ＴＩＭＰ−１）を備え、差次的活性を検知する段階は、少なくともＩＬ−１α、ＩＬ−２、マクロファ−ジＭＩＰ−１α、ＢＬＣ、６−Ｃｋｉｎｅ、ＦＧＦ−７、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、ＩＧＦＢＰ−２、ＮＴ４、ＩＣＡＭ−３、ＶＥカドヘリンおよびＴＩＭＰ−１の上方制御がみられるかどうかを判定する段階をさらに備え、ＰＡＩ−１の下方制御の存在とＩＬ−１５、ＭＭＰ−７、ｓＶＡＰ−１、ＩＬ−１α、ＩＬ−２、ＭＩＰ−１α、ＢＬＣ、６−Ｃｋｉｎｅ、ＦＧＦ−７、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＧＦＢＰ−２、ＮＴ４、ＩＣＡＭ−３、ＶＥカドヘリンおよびＴＩＭＰ−１の上方制御の存在が、前記被験者のＯＡを示唆する、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
前記少なくとも４つのＯＡリスク関連分子が、マクロファージ炎症性タンパク質１β（ＭＩＰ−１β）、マクロファージ炎症性タンパク質１δ（ＭＩＰ−１δ）、ウロキナーゼ型プラスミノーゲンアクチベーター因子受容体（ＵＰＡＲ）および血管細胞接着分子１（ＶＣＡＭ−１）を備え、差次的活性を検知する段階は、少なくともＭＩＰ−１β、ＵＰＡＲとＶＣＡＭ−１の上方制御と、少なくともＭＩＰ−１δの調節解除がみられるかどうかを判定する段階をさらに備え、ＩＬ−１５、ｓＶＡＰ−１、ＵＰＡＲ、ＶＣＡＭ−１およびＭＩＰ−１βの上方制御と、ＭＩＰ−１δの下方制御の存在が、前記被験者のＯＡリスクの増加を示唆する、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記少なくとも４つのＯＡリスク関連分子が、脳から派生した神経栄養因子（ＢＤＮＦ）、上皮増殖因子（ＥＧＦ）、血液濾液ＣＣケモカイン１（ＨＣＣ１）、レプチン、ＭＭＰ−７およびプロラクチンを備え、差次的活性を検知する段階は、少なくともＨＣＣ１、レプチン、ＭＭＰ−７およびＢＤＮＦの上方制御と、少なくともＥＧＦおよびプロラクチンの下方制御がみられるかどうかを判定する段階をさらに備え、ＩＬ−１５、ｓＶＡＰ−１、ＭＩＰ−１β、ＨＣＣ１、レプチン、ＭＭＰ−７、ＵＰＡＲ、ＶＣＡＭ−１、ＨＣＣ１、レプチン、ＭＭＰ−７およびＢＤＮＦの上方制御の存在と、ＭＩＰ−１δ、ＥＧＦおよびプロラクチンの下方制御が、前記被験者が、将来、ＯＡを発症する恐れがあることを示唆する、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記少なくとも４つのＯＡリスク関連分子が、ＩＬ−２、Ｅｏｔ２、ＩＧＦＢＰ−４、ＩＣＡＭ−３、インターフェロンγにより誘発されるモノカイン（ＭＩＧ）、ＭＭＰ−７、骨髄性前駆細胞抑制因子１（ＭＰＩＦ−１）、胸腺および活性調節性ケモカイン（ＴＡＲＣ）（ｔｈｙｍｕｓ  ａｎｄ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｒｅｇｕｌａｔｅｄ  ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ）、６−ＣｋｉｎｅおよびＴＧＦβ受容体ＩＩＩ（ＴＧＦ−βＲＩＩＩ）を備え、差次的活性を検知する段階は、少なくともＩＬ−２、ＩＧＦＢＰ−４、ＩＣＡＭ−３、ＭＩＧ、ＭＭＰ−７、ＭＰＩＦ−１、６−ＣｋｉｎｅおよびＴＧＦ−βＲＩＩＩの上方制御と、少なくともＥｏｔ２およびＴＡＲＣの下方制御がみられるかどうかを判定する段階をさらに備え、ＩＬ−２、ＩＧＦＢＰ−４、ＩＣＡＭ−３、ＭＩＧ、ＭＭＰ−７、ＭＰＩＦ−１、ＵＰＡＲ、ＶＣＡＭ−１、６−ＣｋｉｎｅおよびＭＩＰ−１βの上方制御と、ＭＩＰ−１δ、Ｅｏｔ２およびＴＡＲＣの下方制御の存在は、前記被験者のＯＡを示唆する、請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
上方制御として表１０〜１１に挙げる、少なくとも１０のＯＡリスク関連分子の任意の組み合わせの上方制御の存在が、前記被験者のＯＡを示唆する、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
下方制御として表１２〜１３に挙げる、少なくとも６つのＯＡリスク関連分子の任意の組み合わせの下方制御の存在が、前記被験者の将来のＯＡ発症リスクの増加を示唆する、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
前記差次的活性が、前記被験者のＯＡリスクの増加を示唆する場合、ＯＡ疾病を回避または減少するために、前記被験者に治療を施すことをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
前記少なくとも４つのＯＡリスク関連分子の前記検知された差次的活性が、少なくとも４つのＯＡリスク関連分子のそれぞれの基準値と比較される、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
前記基準値が、ＯＡリスクのない、前記少なくとも４つのＯＡリスク関連分子のそれぞれの活性を備える、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記被験者と同じ性別で同じ年齢範囲の被験者において、前記基準値は、前記少なくとも４つのＯＡリスク関連分子のそれぞれの活性の範囲である、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記試料は、血液、血清、血漿、滑液または脳脊髄液を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項２０】
前記方法は、ＯＡ進行の判定方法であり、少なくとも４つのＯＡリスク関連分子の差次的活性を検知する段階は、
第一および第二時間点で判定された前記被験者の前記少なくとも４つのＯＡリスク関連分子の第一および第二活性を比較する段階であって、前記少なくとも４つのＯＡリスク関連分子の前記第一および第二活性間で、ｐ値≦０．０５である統計上有意な差異は、前記被験者のＯＡの進行を意味する段階を備える、請求項１に記載の方法。
【請求項２１】
骨関節炎（ＯＡ）の評価方法であって、前記方法は、被験者の年齢に関連したＯＡリスク関連分子の分類方法であり、
前記被験者の試料において少なくとも４つのＯＡリスク関連分子の差次的活性を検知する段階であって、前記少なくとも４つのＯＡリスク関連分子が、脳から派生した神経栄養因子（ＢＤＮＦ）、上皮増殖因子（ＥＧＦ）、６Ｃｋｉｎｅ、細胞間接着分子３（ＩＣＡＭ−３）、ＴＧＦβ受容体ＩＩＩ（ＴＧＦ−βＲＩＩＩ）、ウロキナーゼ型プラスミノーゲンアクチベーター受容体（ＵＰＡＲ）、血管細胞接着分子１（ＶＣＡＭ−１）、インターロイキン２（ＩＬ−２）、インターフェロンγにより誘発されるモノカイン（ＭＩＧ）、マトリックスメタロプロテイナーゼ７（ＭＭＰ７）および骨髄性前駆細胞抑制因子１（ＭＰＩＦ−１）を備え、差次的活性を検知する段階は、少なくともＢＤＮＦ、６Ｃｋｉｎｅ、ＩＣＡＭ−３、ＴＧＦ−βＲＩＩＩ、ＵＰＡＲ、ＶＣＡＭ−１、ＩＬ−２、ＭＩＧ、ＭＭＰ７およびＭＰＩＦ−１の上方制御がみられるかどうかを判定する段階と、少なくともＥＧＦの下方制御がみられるかどうかを判定する段階とを備え、前記少なくとも４つのＯＡリスク関連分子の差次的活性の前記存在が、前記被験者の年齢に相関するＯＡリスクの増加を示唆する段階、を備える、方法。
【請求項２２】
前記ＯＡリスク関連分子は、ＯＡリスク関連タンパク質を備える、請求項１に記載の方法。
【請求項２３】
差次的活性を検知する段階は、前記少なくとも４つのＯＡリスク関連タンパク質量を定量化する段階を備える、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
少なくとも４つのＯＡリスク関連タンパク質の差次的活性がみられるかどうかを判定する段階は、
前記被験者から得られた試料における少なくとも４つのＯＡリスク関連タンパク質の量を測定する段階であって、ＯＡリスクがない被験者の前記少なくとも４つのＯＡリスク関連タンパク質のそれぞれの基準値の量に対する、前記試料の前記少なくとも４つのＯＡリスク関連タンパク質の量における差異が、少なくとも４つの血管リスク関連分子のそれらの差次的活性である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２５】
前記被験者から得られた前記試料の量と前記基準値との間のｐ値≦０．０５である統計上有意な差異が、前記ＯＡリスク関連タンパク質において差次的活性がみられることを示唆する、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記被験者から得られた前記試料の量と前記基準値との間の少なくとも４倍の差異は、前記ＯＡリスク関連タンパク質において差次的活性がみられることを示唆する、請求項２４に記載の方法。
【請求項２７】
前記タンパク質は前記被験者から得られ、前記タンパク質は、前記タンパク質が前記少なくとも４つのＯＡリスク関連タンパク質を検知する抗体に十分結合できる条件下で培養される、請求項２４に記載の方法。
【請求項２８】
前記タンパク質が抗体に十分結合できる条件下での前記タンパク質を培養する段階は、
前記タンパク質と抗体間で特定の結合を可能にするために十分な時間、前記タンパク質を前記抗体で培養する段階であって、それによって、タンパク質・抗体複合体を形成する段階と、
前記タンパク質の活性が、変更されたかどうかを判定するために前記タンパク質・抗体複合体を分析する段階であって、少なくとも４つのＯＡリスク関連タンパク質の差次的活性の存在は、前記被験者のＯＡリスクの増加を示唆する段階と、
を備える、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記タンパク質・抗体複合体を分析する段階は、タンパク質・抗体複合体の量を判定する段階と、前記量を、ＯＡリスクのない被験者の前記少なくとも４つのＯＡリスク関連タンパク質のそれぞれの基準値と比較する段階とを備える、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記タンパク質・抗体複合体の分析は、前記複合体を検知する段階と定量化する段階とを備える、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記抗体は、アレイ基盤に存在する、請求項２７に記載の方法。
【請求項３２】
前記抗体は、特に、表８および１０〜１３に挙げる、少なくとも４つの分子の任意の組み合わせに結合する、請求項２７に記載の方法。
【請求項３３】
前記ＯＡリスク関連分子は、前記ＯＡリスク関連核酸分子を備える、請求項１に記載の方法。
【請求項３４】
差次的活性を検知する段階は、少なくとも４つのＯＡリスク関連核酸分子の発現を定量化する段階を備える、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記核酸分子は、ｍＲＮＡまたはｃＤＮＡを備える、請求項３３に記載の方法。
【請求項３６】
前記核酸分子は、前記被験者から得た試料から単離され、それによって、単離された核酸分子を生成し、前記単離された核酸分子が、前記少なくとも４つのＯＡリスク関連分子を検知するオリゴヌクレオチドと交雑される、請求項３３に記載の方法。
【請求項３７】
前記オリゴヌクレオチドと交雑する段階は、
前記単離された核酸分子とオリゴヌクレオチド間で交雑させるのに十分な時間、前記単離された核酸分子をオリゴヌクレオチドで培養する段階であって、それによって、単離された核酸分子・オリゴヌクレオチド複合体を形成する段階と、
前記単離された核酸分子の活性が変更されたかどうかを判定するために前記単離された核酸分子・オリゴヌクレオチド複合体を分析する段階であり、少なくとも４つのＯＡリスク関連核酸の差次的活性の存在が、被験者のＯＡリスクの増加を示唆する段階と、
を備える、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記単離された核酸分子・オリゴヌクレオチド複合体を分析する段階は、核酸の交雑量を判定する段階と、前記交雑量を、ＯＡリスクのない被験者からの少なくとも４つのＯＡリスク関連核酸酸の交雑量の基準値と比較する段階を備える、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
前記単離された核酸分子・オリゴヌクレオチド複合体を分析する段階は、前記複合体を検知する段階と、定量化する段階とを備える、請求項３７に記載の方法。
【請求項４０】
前記オリゴヌクレオチドは、アレイ基盤に存在する、請求項３６に記載の方法。
【請求項４１】
前記オリゴヌクレオチドは、表８および１０〜１３に挙げる、少なくとも４つの分子の任意の組み合わせに相補的である、請求項３６に記載の方法。
【請求項４２】
少なくとも４つのＯＡリスク関連分子の差次的活性を検知する段階は、
前記被験者から得られた前記試料の少なくとも４つのＯＡリスク関連分子のレベルを測定する段階であって、ＯＡリスクのない被験者からの類似試料の前記少なくとも４つのＯＡリスク関連分子のレベルに対して、前記試料における前記少なくとも４つのＯＡリスク関連分子のレベルにおける差異は、少なくとも４つのＯＡリスク関連分子のそれらの差次的活性である段階、
を備える、請求項１に記載の方法。
【請求項４３】
ＯＡリスクを評価する段階は、前記被験者のＯＡを判定する段階と、前記被験者のＯＡ疾病リスクの増加を判定する段階と、前記被験者のＯＡ進行を判定する段階と、または前記被験者のＯＡの重傷度のを判定する段階とを備える、請求項１に記載の方法。
【請求項４４】
前記被験者に前記選択された治療法を施す段階をさらに備える、請求項１５に記載の方法。
【請求項４５】
前記治療法は、抗炎症剤を備える、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
少なくとも４つのＯＡリスク関連分子の任意の組み合わせの差次的活性を検知する段階は、前記被験者から得られた、核酸分子またはタンパク質を定量的または定性的に分析する段階を備える、請求項１に記載の方法。
【請求項４７】
被験者のＯＡリスクの評価方法であって、
被験者から得られたタンパク質をアレイに適用する段階であって、前記アレイは、表１０〜１３に挙げる３６のＯＡリスク関連タンパク質の全てに相補的である抗体を備える段階と、
前記タンパク質と抗体間で特定の結合を可能にするために十分な時間、前記タンパク質をアレイでインキュベートする段階であって、それによって、タンパク質・抗体複合体を形成する段階と、
前記試料に存在する前記タンパク質のそれぞれの量を判定するために、前記タンパク質・抗体複合体を分析する段階と、
前記試料における前記タンパク質のそれぞれの量を基準値と比較する段階であって、前記基準値は、ＯＡリスクが存在しない場合の前記タンパク質のそれぞれの量であり、前記３６のタンパク質のうちの少なくとも４つに対する前記基準値と比較して、前記試料の前記タンパク質量の４倍の差異の存在は、前記被験者のＯＡリスクの増加を示唆する段階と、
を備える、方法。
【請求項４８】
前記タンパク質・抗体複合体を分析する段階は、ローリングサークル増幅を使用して前記タンパク質・抗体複合体を検知する段階を備える、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
ＯＡリスクを判定するためのアレイであって、表８および１０〜１３に挙げる前記ＯＡリスク関連タンパク質の少なくとも４つを認識する抗体を備える、アレイ。
【請求項５０】
前記少なくとも４つのＯＡリスク関連タンパク質は、表８に挙げる前記ＯＡリスク関連タンパク質を備える、請求項４９に記載のアレイ。
【請求項５１】
前記少なくとも４つのＯＡリスク関連タンパク質は、表１０、１１、１２または１３に挙げる前記ＯＡリスク関連タンパク質を備える、請求項４９に記載のアレイ。
【請求項５２】
被験者のＯＡリスクを評価するためのキットであって、
請求項４９に記載のアレイと、
別のパッケージで緩衝液と、
を備える、キット。
【請求項５３】
表８および１０〜１３に挙げるＯＡリスク関連分子の活性を変更する薬剤を同定する方法であって、
ＯＡを模擬または誘発するのに十分な条件下で細胞を培養する段階と、
一つ以上の試験薬がＯＡリスク関連分子の活性を変更するのに十分な条件下で、前記一つ以上の試験薬を前記細胞に接触させる段階と、
前記ＯＡリスク関連分子の差次的活性を検知する段階であって、前記ＯＡリスク関連分子の差次的活性の存在は、前記試験薬が、表８および１０〜１３に挙げるＯＡ関連分子の活性を変更することを示唆する段階と、
を備える、方法。
【請求項５４】
表８および１０〜１３に挙げる前記ＯＡリスク関連分子は、ＩＬ−１５またはｓＶＡＰ−１を備える、請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
表８および１０〜１３に挙げる前記ＯＡリスク関連分子は、６Ｃｋｉｎｅ、ＢＤＮＦ、ＥＧＦ、Ｅｏｔ２、ＨＣＣ１、ＩＣＡＭ−３、ＩＧＦＢＰ−４、ＩＬ−２、レプチン、ＭＩＧ、ＭＩＰ−１β、ＭＩＰ−１δ、ＭＭＰ７、ＭＰＩＦ−１、プロラクチン、ＴＡＲＣ、ＴＧＦ−β、ＴＧＦ−βＲＩＩＩ、ＵＰＡＲまたはＶＣＡＭ−１を備える、請求項５３に記載の方法。
【請求項５６】
表８および１０〜１３に挙げる前記ＯＡリスク関連分子は、核酸配列を備え、前記ＯＡリスク関連分子の差次的活性を検知する段階は、差次的ＲＮＡ発現を検知する段階を備える、請求項５３に記載の方法。
【請求項５７】
表８および１０〜１３に挙げる前記ＯＡリスク関連分子は、タンパク質の配列を備え、前記ＯＡリスク関連分子の差次的発現を検知する段階は、タンパク質の存在量を検知する段階を備える、請求項５３に記載の方法。
【請求項５８】
ＯＡを模擬するのに十分な条件は、低酸素条件下で前記細胞を培養する段階を備える、請求項５３に記載の方法。
【請求項５９】
前記細胞は、哺乳動物に存在し、ＯＡを模擬するのに十分な条件下での前記細胞を培養する段階は、前記哺乳動物においてＯＡを誘発する段階、またはＯＡをもつ哺乳動物を提供する段階を備え、前記細胞を１つ以上の試験薬と接触させる段階は、前記１つ以上の試験薬を前記哺乳動物に投与する段階を備える、請求項５３に記載の方法。
【請求項６０】
前記方法は、前記細胞が、表８および１０〜１３に挙げる前記ＯＡリスク関連分子の少なくとも４つの任意の組み合わせの差次的活性を有するかどうかを判定する段階を備え、≦０．０５のｐ値である、少なくとも４つのＯＡリスク関連分子のいずれか一つの増加または減少の存在が、前記試験薬が前記ＯＡリスク関連分子の活性を変更することを示唆する、請求項５３に記載の方法。
【請求項６１】
前記方法は、前記細胞が、表８および１０〜１３に挙げる前記ＯＡリスク関連分子の全ての差次的発現を有するかどうかを判定する段階を備え、≦０．０５のｐ値である、前記ＯＡリスク関連分子のいずれか１つの増加または減少の存在が、前記試験薬が前記ＯＡリスク関連分子の活性を変更することを示唆する、請求項５３に記載の方法。
【請求項６２】
ＯＡをもつ哺乳動物の治療方法であって、前記哺乳動物に請求項５３に記載の方法を使用して同定された前記薬剤を投与する段階を備える、治療方法。
【請求項６３】
将来、ＯＡの発症リスクが高い哺乳動物の治療方法であって、前記哺乳動物に請求項５３に記載の方法を使用して同定された前記薬剤を投与する段階を備える、治療方法。
【請求項６４】
前記ＯＡリスク関連分子の差次的活性を検知する段階は、前記ＯＡリスク関連分子の活性を、ＯＡリスクが存在しない場合の、前記ＯＡリスク関連分子の基準値と比較する段階を備える、請求項５３に記載の方法。