【手続補正書】
【提出日】平成20年10月8日(2008.10.8)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
正常より低い動脈血酸素分圧（ＰａＯ２）を有する乳児を治療するための組成物であって、該組成物は、テトラヒドロビオプテリン（ＢＨ４）又はその前駆体又はその誘導体を含み、該組成物は、ＢＨ４の前記投与の非存在下での前記ＰａＯ２に比べて前記乳児のＰａＯ２を高めるのに有効な量で投与されることを特徴とする、組成物。
【請求項２】
前記乳児が、妊娠週令３４週未満〜生後約１ヵ月の年齢の間である請求項１の組成物。
【請求項３】
前記乳児が、新生児持続性肺高血圧症（ＰＰＨＮ）を有すると診断された請求項１の組成物。
【請求項４】
前記乳児が、一次ＰＰＨＮ、二次ＰＰＨＮ、肺の形成不全に関係するＰＰＨＮであると診断された請求項１の組成物。
【請求項５】
対象において新生児持続性肺高血圧症（ＰＰＨＮ）を治療するための組成物であって、該組成物は、テトラヒドロビオプテリン（ＢＨ４）又はその前駆体又はその誘導体を含み、該組成物は、前記ＢＨ４投与の非存在下での前記動脈血酸素分圧と比べて、前記対象の動脈血酸素分圧を高めるのに有効であることを特徴とする、組成物。
【請求項６】
前記対象が、治療計画の非存在下で４５ｍｍＨｇ未満の動脈血酸素分圧（ＰａＯ２）を有する請求項１〜５のいずれかの組成物。
【請求項７】
前記対象が、治療計画の非存在下で１００％Ｏ２に置かれた場合、４５ｍｍＨｇ未満〜１５ｍｍＨｇを超える、動脈管前ＰａＯ２と動脈管後ＰａＯ２の間のＰａＯ２の差異を有する請求項１〜５のいずれかの組成物。
【請求項８】
前記対象が、治療計画の非存在下にて、手動人工呼吸器で過換気され、動脈血二酸化炭素（ＰａＣＯ２）が２０〜２５ｍｍＨｇの間になるまで１００％Ｏ２に置かれた場合、１００ｍｍＨｇのＰａＯ２を有する請求項１〜５のいずれかの組成物。
【請求項９】
前記対象が、治療計画の非存在下にて、手動人工呼吸器で過換気され、動脈血二酸化炭素（ＰａＣＯ２）が２０〜２５ｍｍＨｇの間になるまで１００％Ｏ２に置かれた場合、１００ｍｍＨｇ未満のＰａＯ２を有し、前記対象が心エコー検査で評価される場合、先天性心疾患の証拠を欠く正常なエコーを有する請求項１〜５のいずれかの組成物。
【請求項１０】
前記対象が治療計画の非存在下にて心エコー検査で評価された場合、前記対象が、０．５０より大きい右心室の前駆出期（ＰＥＰ）対駆出時間（ＥＴ）の比及び０．３８より大きい左心室のＰＥＰ／ＥＴ比を有する請求項１〜５のいずれかの組成物。
【請求項１１】
前記投与が、前記対象のＰａＯ２を４５ｍｍＨｇを超えて高める請求項５〜１０のいずれかの組成物。
【請求項１２】
前記投与が、前記対象のＰａＯ２を約４５ｍｍＨｇ〜約１２０ｍｍＨｇの間に高める請求項５〜１０のいずれかの組成物。
【請求項１３】
前記投与が、前記対象のＰａＯ２を約４５ｍｍＨｇ〜約６５ｍｍＨｇの間に高め、前記対象が、ＰＰＨＮの未熟児であり、妊娠週令３７週未満である請求項５〜１０のいずれかの組成物。
【請求項１４】
前記投与が、前記対象のＰａＯ２を約５０ｍｍＨｇ〜約７０ｍｍＨｇの間に高め、前記対象が、妊娠３７〜４２週令の正期産児又は４２週令以上の過期産児で、生後０〜１ヵ月のＰＰＨＮである請求項５〜１０のいずれかの組成物。
【請求項１５】
前記投与が、前記対象のＰａＯ２を約５０ｍｍＨｇ〜約７０ｍｍＨｇの間に高め、前記対象が、２８０日の妊娠期間より２週間以上後に生まれた過期産児である請求項５〜１０のいずれかの組成物。
【請求項１６】
前記組成物は、ＢＨ４が約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇの間の量で投与されることを特徴とする、請求項１の組成物。
【請求項１７】
前記組成物は、１日単回用量で投与されることを特徴とする、請求項１６の組成物。
【請求項１８】
前記組成物は、１日複数回用量で投与されることを特徴とする、請求項１６の組成物。
【請求項１９】
前記組成物は、前記対象のＰａＯ２が４５ｍｍＨｇを超えて高まるまで毎日投与されることを特徴とする、請求項１６の組成物。
【請求項２０】
前記組成物は、前記対象のＰａＯ２が約４５ｍｍＨｇ〜約１２０ｍｍＨｇの間に高まるまで毎日投与されることを特徴とする、請求項１６の組成物。
【請求項２１】
前記組成物は、前記対象のＰａＯ２が約４５ｍｍＨｇ〜約６５ｍｍＨｇの間に高まるまで毎日投与され、前記対象が、ＰＰＨＮの未熟児であり、妊娠３７週令未満であることを特徴とする、請求項１６の組成物。
【請求項２２】
前記組成物は、前記対象のＰａＯ２が約５０ｍｍＨｇ〜約７０ｍｍＨｇの間に高まるまで毎日投与され、前記対象が、ＰＰＨＮの正期産児であり、妊娠３７〜約４１週令であることを特徴とする、請求項１６の組成物。
【請求項２３】
前記対象のＰａＯ２が約５０ｍｍＨｇ〜約７０ｍｍＨｇの間に高まるまで、前記ＢＨ４が毎日投与され、前記対象が、ＰＰＨＮの過期産児であり、２８０日の妊娠期間より２週間以上後に生まれることを特徴とする、請求項１６の組成物。
【請求項２４】
前記対象のＰａＯ２が毎日モニターされ、前記組成物は、ＰａＯ２における１０ｍｍＨｇ又は２０％の増加が認められる場合に投与されることを特徴とする、請求項１６の組成物。
【請求項２５】
前記組成物は、安定化され、結晶化された形態として投与されることを特徴とする、請求項１の組成物。
【請求項２６】
前記ＢＨ４の安定化され、結晶化された形態が少なくとも９９．５％の純粋な６Ｒ  ＢＨ４を含む請求項２５の組成物。
【請求項２７】
前記安定化されたＢＨ４組成物が室温で８時間を超えて安定である請求項２５の組成物。
【請求項２８】
前記ＢＨ４の前駆体がジヒドロビオプテリン（ＢＨ２）である請求項１の組成物。
【請求項２９】
前記ＢＨ４の前駆体がセピアプテリンである請求項１の組成物。
【請求項３０】
前記組成物は、経口で投与されることを特徴とする、請求項１の組成物。
【請求項３１】
前記組成物は、ＰＰＨＮを治療するために使用される作用剤又は介入と併用で投与されることを特徴とする、請求項１の組成物。
【請求項３２】
前記作用剤が血管拡張剤である請求項３１の組成物。
【請求項３３】
前記血管拡張剤が、トラゾリン、硫酸マグネシウム、ニトロプレシド、プロスタサイクリン、ジピラミドール、アデノシン三リン酸、及び吸入一酸化窒素から成る群から選択される請求項３２の組成物。
【請求項３４】
前記ＢＨ４が、結晶多形体形態Ａ、結晶多形体形態Ｂ、結晶多形体形態Ｆ、結晶多形体形態Ｊ、結晶多形体形態Ｋ、結晶水和物形態Ｃ、結晶水和物形態Ｄ、結晶水和物形態Ｅ、結晶水和物形態Ｈ、結晶水和物形態Ｏ、溶媒和物結晶形態Ｇ、溶媒和物結晶形態Ｉ、溶媒和物結晶形態Ｌ、溶媒和物結晶形態Ｍ、溶媒和物結晶形態Ｎ及びこれらの組み合わせから成る群から選択されるＢＨ４の結晶形態を含む請求項１〜３３のいずれかの組成物。
【請求項３５】
前記組成物がさらに葉酸を含む請求項３４の組成物。
【請求項３６】
前記葉酸が、５−ホルミル−（６Ｓ）−テトラヒドロ葉酸及びその塩、５−メチル−（６Ｓ）−テトラヒドロ葉酸及びその塩、５、１０−メチレン−（６Ｒ）−テトラヒドロ葉酸及びその塩、５、１０−メテニル−（６Ｒ）−テトラヒドロ葉酸及びその塩、１０−ホルミル−（６Ｒ）−テトラヒドロ葉酸、５−ホルムイミノ−（６Ｓ）−テトラヒドロ葉酸及びその塩、（６Ｓ）−テトラヒドロ葉酸及びその塩、及び前述の組み合わせから成る群から選択されるテトラヒドロ葉酸を含む請求項３５の組成物。
【請求項３７】
前記組成物がさらにアルギニンを含む請求項３５の組成物。
【請求項３８】
乳児における正常より低い動脈血酸素分圧（ＰａＯ２）を治療するために薬物を製造するためのＢＨ４又はその前駆体又はその誘導体を含む組成物の使用。
【請求項３９】
前記乳児が、妊娠週令３４週未満〜出生後約１ヵ月の間の年齢である請求項３８の使用。
【請求項４０】
前記薬物が、ＰＰＨＮを有すると診断された乳児を治療するためである請求項３８の使用。
【請求項４１】
前記薬物が、一次ＰＰＨＮ、二次ＰＰＨＮ、又は肺の形成不全に関係するＰＰＨＮであると診断された乳児を治療するためである請求項３８の使用。
【請求項４２】
ＰＰＨＮを治療するために薬物を製造するためのＢＨ４又はその前駆体又はその誘導体を含む組成物の使用。
【請求項４３】
前記ＢＨ４投与の非存在下での前記動脈血酸素分圧に比べて対象の動脈血酸素分圧を高めるための薬物を製造するためのＢＨ４又はその前駆体又はその誘導体を含む組成物の使用。
【請求項４４】
前記薬物が、１日単回用量として投与するために製剤化される請求項３８〜４３のいずれかの使用。
【請求項４５】
前記薬物が、１日複数回用量として投与するために製剤化される請求項３８〜４３のいずれかの使用。
【請求項４６】
前記薬物が、吸入可能製剤として製剤化される請求項３８〜４３のいずれかの使用。
【請求項４７】
前記薬物が、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇ／日の用量を送達するように製剤化される請求項３８〜４３のいずれかの使用。
【請求項４８】
ＢＨ４の安定化され、結晶化された形態を用いて前記薬物が調製される請求項３８〜４３のいずれかの使用。
【請求項４９】
前記ＢＨ４の安定化され、結晶化された形態が少なくとも９９．５％の純粋な６Ｒ  ＢＨ４を含む請求項４８の使用。
【請求項５０】
前記安定化されたＢＨ４組成物が室温で８時間を超えて安定である請求項４８の使用。
【請求項５１】
前記薬物中の前記ＢＨ４の前駆体がジヒドロビオプテリン（ＢＨ２）である請求項３８〜４７のいずれかの使用。
【請求項５２】
前記薬物中の前記ＢＨ４の前駆体がセピアプテリンである請求項３８〜４７のいずれかの使用。
【請求項５３】
前記薬物が、ＰＰＨＮの治療に使用される作用剤又は介入との併用療法で使用するために提供される請求項３８〜４７のいずれかの使用。
【請求項５４】
前記作用剤が血管拡張剤である請求項５３の使用。
【請求項５５】
前記血管拡張剤が、トラゾリン、硫酸マグネシウム、ニトロプレシド、プロスタサイクリン、ジピラミドール、アデノシン三リン酸、及び吸入一酸化窒素から成る群から選択される請求項５３の使用。
【請求項５６】
前記ＢＨ４が、結晶多形体形態Ａ、結晶多形体形態Ｂ、結晶多形体形態Ｆ、結晶多形体形態Ｊ、結晶多形体形態Ｋ、結晶水和物形態Ｃ、結晶水和物形態Ｄ、結晶水和物形態Ｅ、結晶水和物形態Ｈ、結晶水和物形態Ｏ、溶媒和物結晶形態Ｇ、溶媒和物結晶形態Ｉ、溶媒和物結晶形態Ｌ、溶媒和物結晶形態Ｍ、溶媒和物結晶形態Ｎ及びこれらの組み合わせから成る群から選択されるＢＨ４の結晶形態を含む請求項３８〜５５のいずれかの使用。
【請求項５７】
前記薬物がさらに葉酸を含む請求項５６の使用。
【請求項５８】
前記葉酸が、５−ホルミル−（６Ｓ）−テトラヒドロ葉酸及びその塩、５−メチル−（６Ｓ）−テトラヒドロ葉酸及びその塩、５、１０−メチレン−（６Ｒ）−テトラヒドロ葉酸及びその塩、５、１０−メテニル−（６Ｒ）−テトラヒドロ葉酸及びその塩、１０−ホルミル−（６Ｒ）−テトラヒドロ葉酸、５−ホルムイミノ−（６Ｓ）−テトラヒドロ葉酸及びその塩、（６Ｓ）−テトラヒドロ葉酸及びその塩、及び前述の組み合わせから成る群から選択されるテトラヒドロ葉酸を含む請求項５７の使用。
【請求項５９】
前記組成物がさらにアルギニンを含む請求項５６の使用。
【請求項６０】
請求項３７〜５９のいずれかの薬物及びＰＰＨＮの治療のための指示書及び任意で前記薬物を送達するための用具を含むキット。
【請求項６１】
乳児における正常より低い動脈血酸素分圧（ＰａＯ２）を治療するための薬物を製造するためのＢＨ４又はその前駆体又はその誘導体を含む組成物。
【請求項６２】
前記乳児が、妊娠週令３４週未満〜出生後約１ヵ月の間の年齢である請求項６１の組成物。
【請求項６３】
前記薬物が、ＰＰＨＮを有すると診断された乳児を治療するためである請求項６１の組成物。
【請求項６４】
前記薬物が、一次ＰＰＨＮ、二次ＰＰＨＮ、又は肺の形成不全に関係するＰＰＨＮであると診断された乳児を治療するためである請求項６１の組成物。
【請求項６５】
ＰＰＨＮを治療するための薬物を製造するためのＢＨ４又はその前駆体又はその誘導体を含む組成物。
【請求項６６】
前記ＢＨ４投与の非存在下での前記動脈血酸素分圧に比べて対象の動脈血酸素分圧を高めるための薬物を製造するためのＢＨ４又はその前駆体又はその誘導体を含む組成物。
【請求項６７】
前記薬物が、１日単回用量として投与するために製剤化される請求項６１〜６６のいずれかの組成物。
【請求項６８】
前記薬物が、１日複数回用量として投与するために製剤化される請求項６１〜６６のいずれかの組成物。
【請求項６９】
前記薬物が、吸入可能製剤として製剤化される請求項６１〜６６のいずれかの組成物。
【請求項７０】
前記薬物が、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇ／日の用量を送達するように製剤化される請求項６１〜６６のいずれかの組成物。
【請求項７１】
ＢＨ４の安定化され、結晶化された形態を用いて前記薬物が調製される請求項６１〜６６のいずれかの組成物。
【請求項７２】
前記ＢＨ４の安定化され、結晶化された形態が少なくとも９９．５％の純粋な６Ｒ  ＢＨ４を含む請求項７１の組成物。
【請求項７３】
前記安定化されたＢＨ４組成物が室温で８時間を超えて安定である請求項７１の組成物。
【請求項７４】
前記薬物中の前記ＢＨ４の前駆体がジヒドロビオプテリン（ＢＨ２）である請求項６１〜７３のいずれかの組成物。
【請求項７５】
前記薬物中の前記ＢＨ４の前駆体がセピアプテリンである請求項６１〜７３のいずれかの組成物。
【請求項７６】
前記薬物が、ＰＰＨＮの治療に使用される作用剤又は介入との併用療法で使用するために提供される請求項６１〜７３のいずれかの組成物。
【請求項７７】
前記作用剤が血管拡張剤である請求項７６の組成物。
【請求項７８】
前記血管拡張剤が、トラゾリン、硫酸マグネシウム、ニトロプレシド、プロスタサイクリン、ジピラミドール、アデノシン三リン酸、及び吸入一酸化窒素から成る群から選択される請求項７７の組成物。
【請求項７９】
前記ＢＨ４が、結晶多形体形態Ａ、結晶多形体形態Ｂ、結晶多形体形態Ｆ、結晶多形体形態Ｊ、結晶多形体形態Ｋ、結晶水和物形態Ｃ、結晶水和物形態Ｄ、結晶水和物形態Ｅ、結晶水和物形態Ｈ、結晶水和物形態Ｏ、溶媒和物結晶形態Ｇ、溶媒和物結晶形態Ｉ、溶媒和物結晶形態Ｌ、溶媒和物結晶形態Ｍ、溶媒和物結晶形態Ｎ及びこれらの組み合わせから成る群から選択されるＢＨ４の結晶形態を含む請求項６１〜７８のいずれかの組成物。
【請求項８０】
前記薬物がさらに葉酸を含む請求項７９の組成物。
【請求項８１】
前記葉酸が、５−ホルミル−（６Ｓ）−テトラヒドロ葉酸及びその塩、５−メチル−（６Ｓ）−テトラヒドロ葉酸及びその塩、５、１０−メチレン−（６Ｒ）−テトラヒドロ葉酸及びその塩、５、１０−メテニル−（６Ｒ）−テトラヒドロ葉酸及びその塩、１０−ホルミル−（６Ｒ）−テトラヒドロ葉酸、５−ホルムイミノ−（６Ｓ）−テトラヒドロ葉酸及びその塩、（６Ｓ）−テトラヒドロ葉酸及びその塩、及び前述の組み合わせから成る群から選択されるテトラヒドロ葉酸を含む請求項８０の組成物。
【請求項８２】
前記組成物がさらにアルギニンを含む請求項６１の組成物。