【手続補正書】
【提出日】平成20年1月31日(2008.1.31)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒトの心筋梗塞(ＭＩ)の感受性を評価する方法であって、以下の工程、すなわち；
５-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(ＦＬＡＰ)ハプロタイプの有無に関してヒトの核酸を分析し、および、
その存在が心筋梗塞の感受性の増大とも相関するＦＬＡＰハプロタイプの有無に基づいて心筋梗塞の感受性を評価する、
工程を含み、当該ＦＬＡＰハプロタイプが；
(ａ) SG13S25 (配列番号：１、第165553位)、対立遺伝子Ｇ；SG13S114 (配列番号：１、第178096位)、対立遺伝子Ｔ；SG13S89 (配列番号：１、第159580位)、対立遺伝子Ｇ；および、SG13S32 (配列番号：１、第198547位)、対立遺伝子Ａのマーカーを含むＦＬＡＰハプロタイプ、
(ｂ) SG13S377 (配列番号：１、第169965位)、対立遺伝子Ａ；SG13S114 (配列番号：１、第178096位)、対立遺伝子Ａ；SG13S41 (配列番号：１、第202045位)、対立遺伝子Ａ；および、SG13S35 (配列番号：１、第206117位)、対立遺伝子Ｇのマーカーを含むＦＬＡＰハプロタイプ、
(ｃ) SG13S375 (配列番号：１、第164874位)、対立遺伝子Ｔのマーカーを含むＦＬＡＰハプロタイプ、および、
(ｄ) SG13S25 (配列番号：１、第165553位)、対立遺伝子Ｇ；SG13S99 (DG00AAFIU)、対立遺伝子Ｔ (配列番号：１、第138551位)；SG13S377 (DG00AAJFF) (配列番号：１、第169965位)、対立遺伝子Ｇ；SG13S106 [SNP DG00AAHII] (配列番号：１、第176579位)、対立遺伝子Ｇ；SG13S32 (配列番号：１、第198547位)、対立遺伝子Ａ；および、SG13S35 (配列番号：１、第206117位)、対立遺伝子Ｇのマーカーを含むＦＬＡＰハプロタイプ、からなるグループから選択される、ことを特徴とする心筋梗塞の感受性を評価する方法。
【請求項２】
前記分析工程が、ヒトから採取した生物学的試料から核酸を単離する工程をさらに含む請求項１に記載の方法。
【請求項３】
５-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(ＦＬＡＰ)ハプロタイプが検出されたヒトでの心筋梗塞(ＭＩ)の予防的治療のための薬剤を調製するためのロイコトリエン合成阻害剤の使用であって、当該ＦＬＡＰハプロタイプが；
(ａ) SG13S25 (配列番号：１、第165553位)、対立遺伝子Ｇ；SG13S114 (配列番号：１、第178096位)、対立遺伝子Ｔ；SG13S89 (配列番号：１、第159580位)、対立遺伝子Ｇ；および、SG13S32 (配列番号：１、第198547位)、対立遺伝子Ａのマーカーを含むＦＬＡＰハプロタイプ、
(ｂ) SG13S377 (配列番号：１、第169965位)、対立遺伝子Ａ；SG13S114 (配列番号：１、第178096位)、対立遺伝子Ａ；SG13S41 (配列番号：１、第202045位)、対立遺伝子Ａ；および、SG13S35 (配列番号：１、第206117位)、対立遺伝子Ｇのマーカーを含むＦＬＡＰハプロタイプ、
(ｃ) SG13S375 (配列番号：１、第164874位)、対立遺伝子Ｔのマーカーを含むＦＬＡＰハプロタイプ、および、
(ｄ) SG13S25 (配列番号：１、第165553位)、対立遺伝子Ｇ；SG13S99 (DG00AAFIU)、対立遺伝子Ｔ (配列番号：１、第138551位)；SG13S377 (DG00AAJFF) (配列番号：１、第169965位)、対立遺伝子Ｇ；SG13S106 [SNP DG00AAHII] (配列番号：１、第176579位)、対立遺伝子Ｇ；SG13S32 (配列番号：１、第198547位)、対立遺伝子Ａ；および、SG13S35 (配列番号：１、第206117位)、対立遺伝子Ｇのマーカーを含むＦＬＡＰハプロタイプ、からなるグループから選択される、ことを特徴とするロイコトリエン合成阻害剤の使用。
【請求項４】
前記ＦＬＡＰハプロタイプが、SG13S25 (配列番号：１、第165553位)、対立遺伝子Ｇ；SG13S114 (配列番号：１、第178096位)、対立遺伝子Ｔ；対立遺伝子Ｔ；SG13S89 (配列番号：１、第159580位)、対立遺伝子Ｇ；および、SG13S32 (配列番号：１、第198547位)、対立遺伝子Ａのマーカーを含む請求項３に記載の使用。
【請求項５】
前記薬剤が、予防的治療の最中のヒトでの炎症マーカーのレベル、すなわち、Ｃ-反応性タンパク質またはミエロペルオキシダーゼ(ＭＰＯ)のレベルを効果的に低下させる量のロイコトリエン合成阻害剤を含む請求項３または４に記載の使用。
【請求項６】
前記薬剤が、予防的治療の最中のヒトでのロイコトリエンのレベル、すなわち、予防的治療の最中のヒトから採取した血清、血漿または尿に含まれるロイコトリエンのレベルを効果的に低下させる量のロイコトリエン合成阻害剤を含む請求項３または４に記載の使用。
【請求項７】
ヒトから採取した血液試料、すなわち、ロイコトリエン生成の分析に先駆けて、カルシウムイオン透過担体で刺激した血液試料に対して、ex vivoでロイコトリエンのレベルの減少度を分析する請求項５に記載の使用。
【請求項８】
前記薬剤が、ヒトでのロイコトリエンのレベルの平均値に満たないレベルにまで効果的にロイコトリエンのレベルを低下させる量のロイコトリエン合成阻害剤を含む請求項３乃至７のいずれかに記載の使用。
【請求項９】
ロイコトリエン合成阻害剤およびスタチンを含む組成物。
【請求項１０】
薬学的に許容可能な担体をさらに含む請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
前記ロイコトリエン合成阻害剤が、５-リポキシゲナーゼ、５-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(ＦＬＡＰ)、ロイトクライエンＣ４シンターゼ、ロイクライエンＡ４ヒドラーゼ、アラキドン酸４-リポキシゲナーゼ、ロイコトリエンＢ４ 12-ヒドロキシデヒドロゲナーゼ、ロイコトリエンＡ４受容体、ロイコトリエンＢ４受容体、ロイコトリエンＣ４受容体、ロイコトリエンＤ４受容体、ロイコトリエンＥ４受容体、ロイコトリエンＢ４受容体１、ロイコトリエンＢ４受容体２、システイニルロイコトリエン受容体１、およびシステイニルロイコトリエン受容体２からなるグループから選択されるロイコトリエン合成経路タンパク質の活性を阻害する阻害剤である請求項９または１０に記載の組成物。
【請求項１２】
前記ロイコトリエン合成阻害剤が、１-((４-クロロフェニル)メチル)-３-((１,１-ジメチルエチル)チオ)-α,α-ジメチル-５-(２-キノリニルメトキシ)-１Ｈ-インドール-２-プロピオン酸、(Ｒ)-(＋)-α-シクロペンチル-４-(２-キノリニルメトキシ)-ベンゼン酢酸、３-(３-(１,１-ジメチルエチルチオ-５-(キノリン-２-イルメトキシ)-１-(４-クロロメチルフェニル)インドール-２-イル)-２,２-ジメチルプロピオンアルデヒドオキシム-０-２-酢酸、ジロートン、アトレロイトン、６-((３-フルオロ-５-(テロラヒドロ-４-メトキシ-２Ｈ-ピラン-４イル)フェノキシ)メチル)-１-メチル-２(１Ｈ)-キンロリノン、１-((４-クロロフェニル)メチル)-３-((１,１ジメチルエチル)チオ)-α,α-ジメチル-５-(２-キノリニルメトキシ)-１Ｈ-インドール-２-プロピオン酸、および４-(３-(４-(２-メチル-イミダゾール-１-イル)-フェニルスルファニル)-フェニル)-テロラヒドロ-ピラン-４-カルボン酸アミドからなるグループから選択される請求項９または１０に記載の組成物。
【請求項１３】
前記ロイコトリエン合成阻害剤が、ＦＬＡＰ阻害剤である請求項９乃至１２のいずれかに記載の組成物。
【請求項１４】
前記ＦＬＡＰ阻害剤が、以下の式、すなわち；
【化１】
2007538003.tif 000001
で表される化合物であり、式中、Ｒ1が、以下の式、すなわち；
【化２】
2007538003.tif 000002
で表される基であり、Ｒ2およびＲ3が、互いに同一または相違しており、かつ、水素、低級アルキル基、フェニル基、ベンジル基または以下の式、すなわち；
【化３】
2007538003.tif 000003
【化４】
2007538003.tif 000004
で表される基であり、Ｒ4が、ヒドロキシル基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキルチオ基、ヘテロアリール基またはカルバモイル基で任意に置換することができる、水素、低級アルキル基、フェニル基またはベンジル基であり、Ｒ5が、水素、低級アルキル基、フェニル基またはベンジル基であり、Ｒ6が、-ＣＯＲ5または-ＣＯ2Ｒ5の式で表される基であり、Ｒ7が、水素、低級アルキル基またはフェニル基であり、Ｙが、以下の式、すなわち；
【化５】
2007538003.tif 000005
で表される基であり、式中、Ｒ8が、水素、低級アルキル基またはフェニル基であり、ｎが、０〜５の数字であり、Ｚが、ノルボルニル基または以下の式、すなわち；
【化６】
2007538003.tif 000006
で表される基であり、式中、Ｒ9およびＲ10が、互いに同一または相違しており、かつ、水素、低級アルキル基またはフェニル基であり、あるいは、Ｒ9およびＲ10が合同して、６個までの炭素原子を有する飽和した炭素環式構造を形成し、ｍが、１〜６の数字であり、そして、ＡおよびＢが、互いに同一または相違しており、かつ、水素、低級アルキル基またはハロゲン、あるいは薬学的に許容可能なそれらの塩である、式で表される化合物または薬学的に許容可能なその塩を含む請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
前記ＦＬＡＰ阻害剤が、２-[４-(キノリン-２-イル-メトキシ)フェニル]-２-シクロペンチル酢酸、２-[４-(キノリン-２-イル-メトキシ)フェニル]-２-シクロヘキシル酢酸、および２-[４-(キノリン-２-イル-メトキシ)フェニル]-２-シクロヘプチル酢酸、２-[４-(キノリン-２-イル-メトキシ)フェニル]-２-シクロペンチル酢酸の(＋)-鏡像異性体、２-[４-(キノリン-２-イル-メトキシ)フェニル]-２-シクロペンチル酢酸の(−)-鏡像異性体、および薬学的に許容可能なそれらの塩類からなるグループから選択される化合物を含む請求項１３に記載の組成物。
【請求項１６】
前記ＦＬＡＰ阻害剤が、ＢＡＹ-Ｘ-１００５または生理学的に許容可能なその塩、製剤またはプロドラッグを含む請求項１３に記載の組成物。
【請求項１７】
前記ロイコトリエン合成阻害剤が、(Ｒ)-(＋)-α-シクロペンチル-４-(２-キノリニルメトキシ)-ベンゼン酢酸である請求項１３に記載の組成物。
【請求項１８】
前記スタチンが、ロブバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチンまたはピタバスタチンからなるグループから選択される請求項９乃至１７のいずれかに記載の組成物。
【請求項１９】
ヒトの血清Ｃ-反応性タンパク質(ＣＲＰ)を効果的に低減する量のロイコトリエン合成阻害剤を含む請求項９乃至１８のいずれかに記載の組成物。
【請求項２０】
ヒトの低密度リポタンパク質コレステロール(ＬＤＬ)および血清ＣＲＰを効果的に低減する量のスタチンを含む請求項９乃至１９のいずれかに記載の組成物。
【請求項２１】
ヒトの血清Ｃ-反応性タンパク質を効果的かつ相乗的に低減する量のロイコトリエン合成阻害剤とスタチンとを含む請求項９乃至２０のいずれかに記載の組成物。
【請求項２２】
ヒトへの投与のための単位用量を含む請求項９乃至２１のいずれかに記載の組成物。
【請求項２３】
丸剤またはカプセルの形態である請求項９乃至２２のいずれかに記載の組成物。
【請求項２４】
５０〜７５０mgのＦＬＡＰ阻害剤を含む請求項９乃至２３のいずれかに記載の組成物。
【請求項２５】
２５０〜３７５mgのＦＬＡＰ阻害剤を含む請求項９乃至２３のいずれかに記載の組成物。
【請求項２６】
１〜２００mgのスタチンを含む請求項９乃至２５のいずれかに記載の組成物。
【請求項２７】
５〜８０mgのＦＬＡＰ阻害剤を含む請求項９乃至２６のいずれかに記載の組成物。
【請求項２８】
ヒトの血清ＬＤＬ、血清ロイコトリエン、および、血清Ｃ-反応性タンパク質(ＣＲＰ)を低減する薬剤を製造するための請求項９乃至２７のいずれかに記載の組成物の使用。
【請求項２９】
前記ヒトが、心筋梗塞、急性冠状動脈症候群、脳卒中、および、末梢動脈閉塞疾患からなるグループから選択される疾患または病態の危険性を有する請求項２８に記載の使用。
【請求項３０】
ヒトの心筋梗塞(ＭＩ)の予防的治療法、すなわち、ロイコトリエン合成阻害剤のヒトへの投与を含む予防的治療法の効果をモニターする方法であって、以下の工程、すなわち；
予防的処置を行う以前および最中のヒトから採取した試料に含まれるミエロペルオキシダーゼ(ＭＰＯ)を分析して治療法の効果をモニターする工程を含み、かつ効果的な予防的治療法が、予防的治療法を行っている最中のＭＰＯレベルを、予防的治療法を行う以前のＭＰＯレベルよりも減少させるものである、ことを特徴とする心筋梗塞の予防的治療法の効果をモニターする方法。
【請求項３１】
予防的治療法を行っている最中のヒトから採取した試料での少なくとも一つの炎症マーカーをモニターする工程をさらに含む請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記炎症マーカーが、Ｃ-反応性タンパク質(ＣＲＰ)である請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
ロイコトリエンレベルを効果的に低下させる予防的処置を行う以前および最中のヒトでの血清、血漿または尿に含まれるロイコトリエンのレベルをモニターする工程をさらに含む請求項３０乃至３２のいずれかに記載の方法。
【請求項３４】
前記モニター工程が、ヒトから採取した血液試料、すなわち、ロイコトリエン生成の分析に先駆けて、カルシウムイオン透過担体で刺激した血液試料に対して、ex vivoで分析する請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記予防的治療法が、ＦＬＡＰ活性を阻害する薬剤の投与を含む請求項３３または３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記ヒトが、ＦＬＡＰハプロタイプ、すなわち；
(ａ) SG13S25 (配列番号：１、第165553位)、対立遺伝子Ｇ；SG13S114 (配列番号：１、第178096位)、対立遺伝子Ｔ；SG13S89 (配列番号：１、第159580位)、対立遺伝子Ｇ；および、SG13S32 (配列番号：１、第198547位)、対立遺伝子Ａのマーカーを含むＦＬＡＰハプロタイプ、
(ｂ) SG13S377 (配列番号：１、第169965位)、対立遺伝子Ａ；SG13S114 (配列番号：１、第178096位)、対立遺伝子Ａ；SG13S41 (配列番号：１、第202045位)、対立遺伝子Ａ；および、SG13S35 (配列番号：１、第206117位)、対立遺伝子Ｇのマーカーを含むＦＬＡＰハプロタイプ、
(ｃ) SG13S375 (配列番号：１、第164874位)、対立遺伝子Ｔのマーカーを含むＦＬＡＰハプロタイプ、および、
(ｄ) SG13S25 (配列番号：１、第165553位)、対立遺伝子Ｇ；SG13S99 (DG00AAFIU)、対立遺伝子Ｔ (配列番号：１、第138551位)；SG13S377 (DG00AAJFF) (配列番号：１、第169965位)、対立遺伝子Ｇ；SG13S106 [SNP DG00AAHII] (配列番号：１、第176579位)、対立遺伝子Ｇ；SG13S32 (配列番号：１、第198547位)、対立遺伝子Ａ；および、SG13S35 (配列番号：１、第206117位)、対立遺伝子Ｇのマーカーを含むＦＬＡＰハプロタイプ、からなるグループから選択されるＦＬＡＰハプロタイプを有する請求項３３乃至３５のいずれかに記載の方法。
【請求項３７】
ヒトの心筋梗塞(ＭＩ)の予防的治療のための薬剤を調製するためのロイコトリエン合成阻害剤の使用であって、当該薬剤が、ロイコトリエン合成をin vivoで効果的に阻害する量のロイコトリエン合成阻害剤を含み、かつ予防的処置を行っている最中のヒトのミエロペルオキシダーゼ(ＭＰＯ)のレベルを低下させる、ことを特徴とするロイコトリエン合成阻害剤の使用。
【請求項３８】
請求項１、２および３０乃至３６のいずれかに記載の方法を実施する際に用いる試薬を含むキット。
【請求項３９】
試料に含まれるＦＬＡＰハプロタイプを分析するために用いる試薬であって、SG13S377 (配列番号：１、第169965位)、対立遺伝子Ａ；SG13S114 (配列番号：１、第178096位)、対立遺伝子Ａ；SG13S41 (配列番号：１、第202045位)、対立遺伝子Ａ；および、SG13S35 (配列番号：１、第206117位)、対立遺伝子Ｇのマーカーを含む、ことを特徴とする試薬。
【請求項４０】
試料に含まれるＦＬＡＰハプロタイプを分析するために用いる試薬であって、SG13S375 (配列番号：１、第164874位)、対立遺伝子Ｔのマーカーを含む、ことを特徴とする試薬。
【請求項４１】
前記ハプロタイプが、SG13S25 (配列番号：１、第165553位)、対立遺伝子Ｇのマーカーをさらに含む請求項３９に記載の試薬。
【請求項４２】
前記ハプロタイプが、SG13S32 (配列番号：１、第176579位)、対立遺伝子Ａのマーカーをさらに含む請求項４１に記載の試薬。
【請求項４３】
前記ハプロタイプが、SG13S106 (配列番号：１、第198547位)、対立遺伝子ＧまたはＡのマーカーをさらに含む請求項４２に記載の試薬。
【請求項４４】
試料に含まれるＦＬＡＰハプロタイプを分析するために用いる試薬であって、SG13S25 (配列番号：１、第165553位)、対立遺伝子Ｇ；SG13S114 (配列番号：１、第178096位)、対立遺伝子Ｔ；SG13S89 (配列番号：１、第159580位)、対立遺伝子Ｇ；および、SG13S32 (配列番号：１、第198547位)、対立遺伝子Ａのマーカーを含む、ことを特徴とする試薬。
【請求項４５】
試料に含まれるＦＬＡＰハプロタイプを分析するために用いる試薬キットであって、その各々が個別の容器に収容されている、(ａ) ＦＬＡＰハプロタイプの前記マーカーにハイブリダイズし、かつ検出可能なラベルを含むプローブである請求項３９乃至４４のいずれかに記載の一つまたはそれ以上の試薬、および(ｂ) 当該ラベルを検出するための試薬を含む、ことを特徴とする試薬キット。
【請求項４６】
試料に含まれるＦＬＡＰハプロタイプを分析するために用いる試薬キットであって、その各々が個別の容器に収容されている、(ａ) ＦＬＡＰハプロタイプの少なくとも一つの前記マーカーを含むＦＬＡＰ核酸の一部の領域を増幅するためのプライマーである請求項３９乃至４４のいずれかに記載の一つまたはそれ以上の試薬、および(ｂ) 当該ＦＬＡＰ核酸の一部の領域を増幅するための試薬を含む、ことを特徴とする試薬キット。