【手続補正書】
【提出日】平成20年5月21日(2008.5.21)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
抗体−薬物結合体化合物あるいはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物の混合物を含む、組成物であって、
該抗体−薬物結合体化合物は各々、リンカーによって１以上のメイタンシノイド薬物部分に共有結合された抗体を含み、該化合物は、式Ｉ：
【化１０１】
2008501029.tif 000001
を有し、ここで、
Ａｂは、ＥｒｂＢレセプターに結合するか、あるいは１以上の腫瘍関連抗原または細胞表面レセプターに結合する抗体であり、該腫瘍関連抗原または細胞表面レセプターは、
（１）ＢＭＰＲ１Ｂ（骨形成タンパク質レセプターＩＢ型、Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿００１２０３）；
（２）Ｅ１６（ＬＡＴ１、ＳＬＣ７Ａ５、Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿００３４８６）；
（３）ＳＴＥＡＰ１（前立腺の６回膜貫通上皮抗原、Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿０１２４４９）；
（４）０７７２Ｐ（ＣＡ１２５、ＭＵＣ１６、Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＡＦ３６１４８６）；
（５）ＭＰＦ（ＭＰＦ、ＭＳＬＮ、ＳＭＲ、巨核球増強因子、メソテリン、Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿００５８２３）；
（６）Ｎａｐｉ３ｂ（ＮＡＰＩ−３Ｂ、ＮＰＴＩＩｂ、ＳＬＣ３４Ａ２、溶質キャリアファミリー３４（リン酸ナトリウム）、メンバー２、ＩＩ型ナトリウム依存型リン酸輸送体３ｂ、Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿００６４２４）；
（７）Ｓｅｍａ  ５ｂ（ＦＬＪ１０３７２、ＫＩＡＡ１４４５、Ｍｍ．４２０１５、ＳＥＭＡ５Ｂ、ＳＥＭＡＧ、セマホリン５ｂ  Ｈｌｏｇ、ｓｅｍａドメイン、トロンボスポンジン７回繰り返し（１型および１型様）、膜貫通ドメイン（ＴＭ）および短い細胞質ドメイン、（セマホリン）５Ｂ、Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＡＢ０４０８７８）；
（８）ＰＳＣＡ  ｈｌｇ（２７０００５０Ｃ１２Ｒｉｋ、Ｃ５３０００８Ｏ１６Ｒｉｋ、ＲＩＫＥＮ  ｃＤＮＡ  ２７０００５０Ｃ１２、ＲＩＫＥＮ  ｃＤＮＡ  ２７０００５０Ｃ１２遺伝子、Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＡＹ３５８６２８）；
（９）ＥＴＢＲ（エンドセリンＢ型レセプター、Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＡＹ２７５４６３）；
（１０）ＭＳＧ７８３（ＲＮＦ１２４、仮想タンパク質ＦＬＪ２０３１５、Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿０１７７６３）；
（１１）ＳＴＥＡＰ２（ＨＧＮＣ＿８６３９、ＩＰＣＡ−１、ＰＣＡＮＡＰ１、ＳＴＡＭＰ１、ＳＴＥＡＰ２、ＳＴＭＰ、前立腺癌関連遺伝子１、前立腺癌関連タンパク質１、前立腺の６回膜貫通上皮抗原２、６回膜貫通前立腺タンパク質、Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＡＦ４５５１３８）；
（１２）ＴｒｐＭ４（ＢＲ２２４５０、ＦＬＪ２００４１、ＴＲＰＭ４、ＴＲＰＭ４Ｂ、一過性レセプター潜在的カチオンチャネル、サブファミリーＭ、メンバー４、Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿０１７６３６）；
（１３）ＣＲＩＰＴＯ（ＣＲ、ＣＲ１、ＣＲＧＦ、ＣＲＩＰＴＯ、ＴＤＧＦ１、奇形癌由来成長因子、Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＰ＿００３２０３またはＮＭ＿００３２１２）；
（１４）ＣＤ２１（ＣＲ２（補体レセプター２）またはＣ３ＤＲ（Ｃ３ｄ／エプスタインバーウイルスレセプター）またはＨｓ．７３７９２  Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号Ｍ２６００４）；
（１５）ＣＤ７９ｂ（ＣＤ７９Ｂ、ＣＤ７９β、ＩＧｂ（免疫グロブリン関連β）、Ｂ２９、Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿０００６２６）；
（１６）ＦｃＲＨ２（ＩＦＧＰ４、ＩＲＴＡ４、ＳＰＡＰ１Ａ（ＳＨ２ドメイン含有ホスファターゼアンカータンパク質１ａ）、ＳＰＡＰ１Ｂ、ＳＰＡＰ１Ｃ、Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿０３０７６４）；
（１７）ＨＥＲ２（Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号Ｍ１１７３０）；
（１８）ＮＣＡ（Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号Ｍ１８７２８）；
（１９）ＭＤＰ（Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＢＣ０１７０２３）；
（２０）ＩＬ２０Ｒα（Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＡＦ１８４９７１）；
（２１）Ｂｒｅｖｉｃａｎ（Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＡＦ２２９０５３）；
（２２）ＥｐｈＢ２Ｒ（Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿００４４４２）；
（２３）ＡＳＬＧ６５９（Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＡＸ０９２３２８）；
（２４）ＰＳＣＡ（Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＡＪ２９７４３６）；
（２５）ＧＥＤＡ（Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＡＹ２６０７６３；
（２６）ＢＡＦＦ−Ｒ（Ｂ細胞活性化因子レセプター、ＢＬｙＳレセプター３、ＢＲ３、ＮＰ＿４４３１７７．１）；
（２７）ＣＤ２２（Ｂ細胞レセプターＣＤ２２−Ｂアイソフォーム、ＮＰ−００１７６２．１）；
（２８）ＣＤ７９ａ（ＣＤ７９Ａ、ＣＤ７９α；免疫グロブリン関連α；Ｉｇβと共有性相互作用し（ＣＤ７９Ｂ）、ＩｇＭ分子と表面で複合体を形成し、Ｂ細胞分化に関与するシグナルを変換する、Ｂ細胞特異的タンパク質；Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＰ＿００１７７４．１）；
（２９）ＣＸＣＲ５（バーキットリンパ腫レセプター１；ＣＸＣＬ１３ケモカインによって活性化され、リンパ球移動および体液性防御において機能し、ＨＩＶ−２感染においてそしておそらくＡＩＤＳ、リンパ腫、黒色腫および白血病の発症において役割を果たすＧタンパク共役レセプター；Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＰ＿００１７０７．１）；
（３０）ＨＬＡ−ＤＯＢ（ペプチドに結合しＣＤ４＋  Ｔリンパ球にそのペプチドを提示するＭＨＣクラスＩＩ分子（Ｉａ抗原）のβサブユニット、Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＰ＿００２１１１．１）；
（３１）Ｐ２Ｘ５（プリン作動性レセプターＰ２Ｘリガンドゲート制御イオンチャネル５；細胞外ＡＴＰによってゲートされ、シナプス伝達および神経発生に関与し得るイオンチャネル；欠乏症が特発性不安定膀胱の病態生理に寄与し得る；Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＰ＿００２５５２．２）；
（３２）ＣＤ７２（Ｂ細胞分化抗原ＣＤ７２、Ｌｙｂ−２、Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＰ＿００１７７３．１）；
（３３）ＬＹ６４（リンパ球抗原６４（ＲＰ１０５）、ロイシンリッチリピート（ＬＲＲ）ファミリーのＩ型膜タンパク質、Ｂ細胞活性化およびアポトーシスを調節する、機能の欠損が全身性エリテマトーデスを有する患者の疾患活性の増加に関与する、Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＰ＿００５５７３．１）；
（３４）ＦｃＲＨ１（Ｆｃレセプター様タンパク質１；Ｃ２型Ｉｇ様ドメインおよびＩＴＡＭドメインを含み、Ｂリンパ球分化において役割を果たし得る免疫グロブリンＦｃドメインに対する推定レセプター；Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＰ＿４４３１７０．１）；
（３５）ＩＲＴＡ２（免疫グロブリンスーパーファミリーレセプター転座関連２、Ｂ細胞発生およびリンパ腫形成において役割を果たし得る推定免疫レセプター；転座によるこの遺伝子の脱調節がいくつかのＢ細胞性悪性腫瘍において生じる、Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＰ＿１１２５７１．１）；ならびに
（３６）ＴＥＮＢ２（推定膜貫通プロテオグリカン、ＥＧＦ／ヘレグリンファミリーの成長因子およびホリスタチンに関連する、Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＡＦ１７９２７４）
から選択され；
ただし、該抗体はＴＡ．１ではなく；
Ｌは、構造
【化１０２】
2008501029.tif 000002
から選択される非ジスルフィドリンカーであり；
波線は、ＡｂおよびＤに対する共有結合を示し；
Ｘは、
【化１０３】
2008501029.tif 000003
であり；
Ｙは、
【化１０４】
2008501029.tif 000004
であり；
Ｒは、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
ｎは、１〜１２であり；
Ｄは、構造
【化１０５】
2008501029.tif 000005
から選択されるメイタンシノイド薬物部分であり；
波線は、Ｌに対する共有結合を示し、
Ｒ’は、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
ｍは、１、２、または３であり；そして
ｐは、１〜８であり；
該抗体−薬物結合体化合物の混合物における抗体１つ当たりの平均薬物負荷は、２〜５である、
組成物。
【請求項２】
ｍが２であり、そしてＲがＨである、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記抗体−薬物結合体化合物の混合物における抗体１つ当たりの平均薬物負荷が約３〜約４である、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記メイタンシノイド薬物部分が、構造：
【化１０６】
2008501029.tif 000006
を有するＤＭ１である、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
構造：
【化１０７】
2008501029.tif 000007
を有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
構造：
【化１０８】
2008501029.tif 000008
を有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
Ａｂがトラスツズマブである、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
構造：
【化１０９】
2008501029.tif 000009
を有する請求項１に記載の組成物であって、ここで、
ｎは、０、１または２である、組成物。
【請求項９】
Ａｂがトラスツズマブである、請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
前記抗体が、ＨＥＲ２レセプターに特異的に結合する、請求項１に記載の組成物。
【請求項１１】
前記抗体−薬物結合体化合物が、ＨＥＲ２レセプターの細胞外ドメインに特異的に結合し、該抗体−薬物結合体化合物は、ＨＥＲ２レセプターを過剰発現する腫瘍細胞の成長を阻害する、請求項１に記載の組成物。
【請求項１２】
前記抗体が、モノクローナル抗体、抗体フラグメント、キメラ抗体およびヒト化抗体から選択される抗体である、請求項１に記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項１３】
前記抗体がｈｕＭＡｂ４Ｄ５−８（トラスツズマブ）である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１４】
前記抗体がＦａｂフラグメントである、請求項１に記載の組成物。
【請求項１５】
前記抗体が、該抗体のシステインチオールを介して前記リンカーと結合している、請求項１に記載の組成物。
【請求項１６】
請求項１に記載の組成物と、
薬学的に受容可能な希釈剤、キャリアまたは賦形剤と
を含む、癌の処置のための薬学的組成物。
【請求項１７】
前記癌が、乳癌、卵巣癌、胃癌、子宮内膜癌、唾液腺癌、肺癌、腎臓癌、結腸癌、結腸直腸癌、甲状腺癌、膵臓癌、前立腺癌および膀胱癌からなる群より選択される、請求項１６に記載の薬学的組成物。
【請求項１８】
前記癌が、レベル２＋以上でＥｒｂＢ２を過剰発現する乳癌である、請求項１７に記載の薬学的組成物。
【請求項１９】
前記抗体−薬物結合体が、１投与量につき患者の体重１ｋｇあたり約０．１ｍｇ〜約１０ｍｇの範囲で患者に投与されるのに適することを特徴とする、請求項１６に記載の薬学的組成物。
【請求項２０】
約３週間間隔で投与されるのに適することを特徴とする、請求項１６に記載の薬学的組成物。
【請求項２１】
注入によって投与されるのに適することを特徴とする、請求項１６に記載の薬学的組成物。
【請求項２２】
エルロチニブ、ボルテゾミブ、フルベストラント、スーテント、レトロゾール、メシル酸イマチニブ、ＰＴＫ７８７／ＺＫ  ２２２５８４、オキサリプラチン、５−ＦＵ、ロイコボリン、ラパマイシン、ラパチニブ、ロナファーニブ、ソラフェニブおよびゲフィチニブから選択される化学療法剤の治療上有効な量と併用して投与されるのに適していることを特徴とする、請求項１９に記載の薬学的組成物。
【請求項２３】
治療上有効な量の抗脈管形成因子と併用される投与されるのに適していることを特徴とする、請求項１９に記載の薬学的組成物。
【請求項２４】
前記脈管形成因子が、ベバシツマブである、請求項２３に記載の薬学的組成物。
【請求項２５】
ＥｒｂＢ２に結合してＥｒｂＢレセプターのリガンド活性化をブロックする第二の抗体の治療上有効な量と併用して投与されるのに適していることを特徴とする、請求項１９に記載の薬学的組成物。
【請求項２６】
前記第二の抗体が、モノクローナル抗体２Ｃ４またはヒト化２Ｃ４を含む、請求項２５に記載の薬学的組成物。
【請求項２７】
前記第二の抗体が、細胞毒性因子と結合されている、請求項２６に記載の薬学的組成物。
【請求項２８】
１以上のメイタンシノイド薬物部分にリンカーによって共有結合された抗体を含む抗体−薬物結合体化合物あるいはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物を作製する方法であって、該化合物は、式Ｉ：
【化１１０】
2008501029.tif 000010
を有し、ここで、
Ａｂは、ＥｒｂＢレセプターに結合するか、あるいは１以上の腫瘍関連抗原または細胞表面レセプターに結合する抗体であり；該腫瘍関連抗原または細胞表面レセプターは、
（１）ＢＭＰＲ１Ｂ（骨形成タンパク質レセプターＩＢ型、Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿００１２０３）；
（２）Ｅ１６（ＬＡＴ１、ＳＬＣ７Ａ５、Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿００３４８６）；
（３）ＳＴＥＡＰ１（前立腺の６回膜貫通上皮抗原、Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿０１２４４９）；
（４）０７７２Ｐ（ＣＡ１２５、ＭＵＣ１６、Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＡＦ３６１４８６）；
（５）ＭＰＦ（ＭＰＦ、ＭＳＬＮ、ＳＭＲ、巨核球増強因子、メソテリン、Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿００５８２３）；
（６）Ｎａｐｉ３ｂ（ＮＡＰＩ−３Ｂ、ＮＰＴＩＩｂ、ＳＬＣ３４Ａ２、溶質キャリアファミリー３４（リン酸ナトリウム）、メンバー２、ＩＩ型ナトリウム依存型リン酸輸送体３ｂ、Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿００６４２４）；
（７）Ｓｅｍａ  ５ｂ（ＦＬＪ１０３７２、ＫＩＡＡ１４４５、Ｍｍ．４２０１５、ＳＥＭＡ５Ｂ、ＳＥＭＡＧ、セマホリン５ｂ  Ｈｌｏｇ、ｓｅｍａドメイン、トロンボスポンジン７回繰り返し（１型および１型様）、膜貫通ドメイン（ＴＭ）および短い細胞質ドメイン、（セマホリン）５Ｂ、Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＡＢ０４０８７８）；
（８）ＰＳＣＡ  ｈｌｇ（２７０００５０Ｃ１２Ｒｉｋ、Ｃ５３０００８Ｏ１６Ｒｉｋ、ＲＩＫＥＮ  ｃＤＮＡ  ２７０００５０Ｃ１２、ＲＩＫＥＮ  ｃＤＮＡ  ２７０００５０Ｃ１２遺伝子、Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＡＹ３５８６２８）；
（９）ＥＴＢＲ（エンドセリンＢ型レセプター、Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＡＹ２７５４６３）；
（１０）ＭＳＧ７８３（ＲＮＦ１２４、仮想タンパク質ＦＬＪ２０３１５、Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿０１７７６３）；
（１１）ＳＴＥＡＰ２（ＨＧＮＣ＿８６３９、ＩＰＣＡ−１、ＰＣＡＮＡＰ１、ＳＴＡＭＰ１、ＳＴＥＡＰ２、ＳＴＭＰ、前立腺癌関連遺伝子１、前立腺癌関連タンパク質１、前立腺の６回膜貫通上皮抗原２、６回膜貫通前立腺タンパク質、Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＡＦ４５５１３８）；
（１２）ＴｒｐＭ４（ＢＲ２２４５０、ＦＬＪ２００４１、ＴＲＰＭ４、ＴＲＰＭ４Ｂ、一過性レセプター潜在的カチオンチャネル、サブファミリーＭ、メンバー４、Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿０１７６３６）；
（１３）ＣＲＩＰＴＯ（ＣＲ、ＣＲ１、ＣＲＧＦ、ＣＲＩＰＴＯ、ＴＤＧＦ１、奇形癌由来成長因子、Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＰ＿００３２０３またはＮＭ＿００３２１２）；
（１４）ＣＤ２１（ＣＲ２（補体レセプター２）またはＣ３ＤＲ（Ｃ３ｄ／エプスタインバーウイルスレセプター）またはＨｓ．７３７９２  Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号Ｍ２６００４）；
（１５）ＣＤ７９ｂ（ＣＤ７９Ｂ、ＣＤ７９β、ＩＧｂ（免疫グロブリン関連β）、Ｂ２９、Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿０００６２６）；
（１６）ＦｃＲＨ２（ＩＦＧＰ４、ＩＲＴＡ４、ＳＰＡＰ１Ａ（ＳＨ２ドメイン含有ホスファターゼアンカータンパク質１ａ）、ＳＰＡＰ１Ｂ、ＳＰＡＰ１Ｃ、Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿０３０７６４）；
（１７）ＨＥＲ２（Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号Ｍ１１７３０）；
（１８）ＮＣＡ（Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号Ｍ１８７２８）；
（１９）ＭＤＰ（Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＢＣ０１７０２３）；
（２０）ＩＬ２０Ｒα（Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＡＦ１８４９７１）；
（２１）Ｂｒｅｖｉｃａｎ（Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＡＦ２２９０５３）；
（２２）ＥｐｈＢ２Ｒ（Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿００４４４２）；
（２３）ＡＳＬＧ６５９（Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＡＸ０９２３２８）；
（２４）ＰＳＣＡ（Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＡＪ２９７４３６）；
（２５）ＧＥＤＡ（Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＡＹ２６０７６３；
（２６）ＢＡＦＦ−Ｒ（Ｂ細胞活性化因子レセプター、ＢＬｙＳレセプター３、ＢＲ３、ＮＰ＿４４３１７７．１）；
（２７）ＣＤ２２（Ｂ細胞レセプターＣＤ２２−Ｂアイソフォーム、ＮＰ−００１７６２．１）；
（２８）ＣＤ７９ａ（ＣＤ７９Ａ、ＣＤ７９α；免疫グロブリン関連α；Ｉｇβと共有性相互作用し（ＣＤ７９Ｂ）、ＩｇＭ分子と表面で複合体を形成し、Ｂ細胞分化に関与するシグナルを変換する、Ｂ細胞特異的タンパク質；Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＰ＿００１７７４．１）；
（２９）ＣＸＣＲ５（バーキットリンパ腫レセプター１；ＣＸＣＬ１３ケモカインによって活性化され、リンパ球移動および体液性防御において機能し、ＨＩＶ−２感染においてそしておそらくＡＩＤＳ、リンパ腫、黒色腫および白血病の発症において役割を果たすＧタンパク共役レセプター；Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＰ＿００１７０７．１）；
（３０）ＨＬＡ−ＤＯＢ（ペプチドに結合しＣＤ４＋  Ｔリンパ球にそのペプチドを提示するＭＨＣクラスＩＩ分子（Ｉａ抗原）のβサブユニット、Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＰ＿００２１１１．１）；
（３１）Ｐ２Ｘ５（プリン作動性レセプターＰ２Ｘリガンドゲート制御イオンチャネル５；細胞外ＡＴＰによってゲートされ、シナプス伝達および神経発生に関与し得るイオンチャネル；欠乏症が特発性不安定膀胱の病態生理に寄与し得る；Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＰ＿００２５５２．２）；
（３２）ＣＤ７２（Ｂ細胞分化抗原ＣＤ７２、Ｌｙｂ−２、Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＰ＿００１７７３．１）；
（３３）ＬＹ６４（リンパ球抗原６４（ＲＰ１０５）、ロイシンリッチリピート（ＬＲＲ）ファミリーのＩ型膜タンパク質、Ｂ細胞活性化およびアポトーシスを調節する、機能の欠損が全身性エリテマトーデスを有する患者の疾患活性の増加に関与する、Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＰ＿００５５７３．１）；
（３４）ＦｃＲＨ１（Ｆｃレセプター様タンパク質１；Ｃ２型Ｉｇ様ドメインおよびＩＴＡＭドメインを含み、Ｂリンパ球分化において役割を果たし得る免疫グロブリンＦｃドメインに対する推定レセプター；Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＰ＿４４３１７０．１）；
（３５）ＩＲＴＡ２（免疫グロブリンスーパーファミリーレセプター転座関連２、Ｂ細胞発生およびリンパ腫形成において役割を果たし得る推定免疫レセプター；転座によるこの遺伝子の脱調節がいくつかのＢ細胞性悪性腫瘍において生じる、Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＰ＿１１２５７１．１）；ならびに
（３６）ＴＥＮＢ２（推定膜貫通プロテオグリカン、ＥＧＦ／ヘレグリンファミリーの成長因子およびホリスタチンに関連する、Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＡＦ１７９２７４）
から選択され；
ただし、該抗体は、ＴＡ．１ではなく；
Ｌは、構造：
【化１１１】
2008501029.tif 000011
から選択されるリンカーであり、ここで、波線は、ＡｂおよびＤに対する共有結合を示し；
Ｘは、
【化１１２】
2008501029.tif 000012
であり、
Ｙは、
【化１１３】
2008501029.tif 000013
であり、ここで、Ｒは、独立して、ＨまたＣ１〜Ｃ６アルキルであり；そしてｎは、１〜１２であり；
Ｄは、構造：
【化１１４】
2008501029.tif 000014
から選択されるメイタンシノイド薬物部分であり、ここで、波線は、Ｌに対する共有結合を示し；Ｒは、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；ｍは、１、２または３であり；そしてｐは、１〜８であり；
ここで、該方法は、
Ａｂとリンカー試薬とを反応させ、抗体−リンカー中間体Ａｂ−Ｌを形成させ、次いで
、Ａｂ−Ｌと薬物部分Ｄとを反応させ、該抗体−薬物結合体を形成させる工程；または
薬物部分Ｄとリンカー試薬とを反応させ、薬物−リンカー中間体Ｄ−Ｌを形成させ、次いで、Ｄ−ＬとＡｂとを反応させ、該抗体−薬物結合体を形成させる工程
を包含する、方法。
【請求項２９】
前記リンカー試薬がＳＭＣＣである、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記リンカー試薬が、ＤＴＭＥ、ＢＭＢ、ＢＭＤＢ、ＢＭＨ、ＢＭＯＥ、ＢＭ（ＰＥＯ）３およびＢＭ（ＰＥＯ）４から選択されるビスマレイミド試薬である、請求項２８に記載の方法。
【請求項３１】
前記平均薬物負荷が３．１である、請求項１１に記載の抗体−薬物結合体。
【請求項３２】
構造
【化１１５】
2008501029.tif 000015
を含む、抗体−薬物結合体化合物の混合物であって、
Ａｂは、トラスツズマブであり；
ｐは、１〜８であり；そして
平均薬物負荷は、約３〜約４である、
混合物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１７１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１７１】
【化２５】
2008501029.tif 000016
Ｄの実施形態としては、以下が挙げられる：
ＤＭ１（Ｎ２’−デアセチル−Ｎ２’−（３−メルカプト−１−オキソプロピル）−メイタンシン）
ここで（ＣＲ２）ｍ＝ＣＨ２ＣＨ２；
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１７２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１７２】
【化２６】
2008501029.tif 000017
ＤＭ３（Ｎ２’−デアセチル−Ｎ−２’（４−メルカプト−１−オキソペンチル）−メイタンシン）
ここで（ＣＲ２）ｍ＝ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）；
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１７３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１７３】
【化２７】
2008501029.tif 000018
ＤＭ４（Ｎ２’−デアセチル−Ｎ２’−（４−メチル−４−メルカプト−１−オキソペンチル）−メイタンシン）  ここで（ＣＲ２）ｍ＝ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２：
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１７４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１７４】
【化２８】
2008501029.tif 000019
アルキル基（例えば、ＤＭ３およびＤＭ４の硫黄原子に隣り合う炭素上のメチル基）により与えられる立体障害は、ＡＤＣの細胞内切断の速度に影響を及ぼし得る（ＵＳ  ２００４／０２３５８４０  Ａ１）。変数アルキル単位（ＣＲ２）ｍは、従って、インビトロおよびインビボでの効力、有効性、および安全性／毒性に影響を及ぼし得る。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１９６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１９６】
【化３７】
2008501029.tif 000020
ここでＴｒは、トラスツズマブであり；ｎは、０、１、または２であり；そしてｐは、１、２、３、または４である。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２１０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２１０】
【化３９】
2008501029.tif 000021
。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２１２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２１２】
【化４０】
2008501029.tif 000022
。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２１４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２１４】
【化４１】
2008501029.tif 000023
。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３０８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３０８】
【化４９】
2008501029.tif 000024
精製したトラスツズマブを、Ｎ−スクシンイミジル−４−（２−ピリジルチオ）ペンタン酸で誘導体化して、ジチオピリジル基を導入した。ＮａＣｌ（５０ｍＭ）およびＥＤＴＡ（１ｍＭ）を含む４４．７ｍＬの５０ｍＭリン酸カルシウム緩衝液（ｐＨ６．５）中のトラスツズマブ（３７６．０ｍｇ、８ｍｇ／ｍＬ）を、ＳＰＰ（２．３ｍＬ  エタノール中５．３モル当量）で処理した。周囲温度でアルゴン雰囲気下での９０分間のインキュベーションの後、この反応混合物を、３５ｍＭ  クエン酸ナトリウム、１５４ｍＭ  ＮａＣｌ、２ｍＭ  ＥＤＴＡで平衡化したＳｅｐｈａｄｅｘ  Ｇ２５カラムでゲル濾過した。抗体を含む画分をプールし、アッセイした。抗体の改変の程度を、上記のように決定した。改変型抗体（トラスツズマブ−ＳＰＰ−Ｐｙ）の回収は、３３７ｍｇ（８９．７％）であり、１抗体あたりに連結された４．５個の放出可能な２−チオピリジン基を含む（ｐ’）。
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３１２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３１２】
【化５０】
2008501029.tif 000025
精製したトラスツズマブを、（スクシンイミジル  ４−（Ｎ−マレイミドメチル）シクロヘキサン−１−カルボキシレート，ＳＭＣＣ，Ｐｉｅｒｃｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｉｎｃ）で誘導体化して、ＳＭＣＣリンカーを導入した。トラスツズマブを、実施例２のようにＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）から精製し、７．５〜１０モル当量のＳＭＣＣ（ＤＭＳＯまたはＤＭＡ（ジメチルアセトアミド）中２０ｍＭ、６．７ｍｇ／ｍＬ）を含む５０ｍＭ  リン酸カリウム／５０ｍＭ  塩化ナトリウム／２ｍＭ  ＥＤＴＡ，（ｐＨ６．５）中、２０ｍｇ／ｍＬで緩衝液交換処理した。アルゴン雰囲気下、周囲温度で２〜４時間攪拌後、その反応混合物を、５０ｍＭ  リン酸カリウム／５０ｍＭ  塩化ナトリウム／２ｍＭ  ＥＤＴＡ（ｐＨ６．５）で平衡化したＳｅｐｈａｄｅｘ  Ｇ２５カラムで濾過した。あるいは、その反応混合物をｐＨ６で３０ｍＭ  クエン酸および１５０ｍＭ  塩化ナトリウムでゲル濾過した。抗体を含む画分をプールし、アッセイした。トラスツズマブ−ＳＭＣＣの回収は、８８％であった。