【手続補正書】
【提出日】令和1年11月8日(2019.11.8)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象における酸化還元状態を調節するためのｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）アゴニスト組成物であって、
（ａ）少なくとも１種の細菌の溶解物および／または溶解物画分を含むＴＬＲアゴニストであって、少なくとも１種以上のＴＬＲまたはＮＬＲを活性化させるＴＬＲアゴニストと、
（ｂ）任意選択で、前記組成物の吸収を増大させるためのプロモーターと、
（ｃ）任意選択で、前記組成物の体積を増加させるための担体と、
を含み、前記対象への前記組成物の有効量の投与が前記対象における酸化ストレスレベルを測定可能に低下させる、組成物。
【請求項２】
組成物であって、
（ａ）少なくとも１種以上のｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）またはＮｏｄ様受容体（ＮＬＲ）を活性化させることができる細菌の溶解物および／または溶解物画分と、
（ｂ）任意選択で、前記組成物の吸収を増大させるためのプロモーターと、
（ｃ）任意選択で、前記組成物の体積を増加させるための担体と、
を含む組成物。
【請求項３】
前記ＴＬＲアゴニストが、ＴＬＲ２、ＴＬＲ３、ＴＬＲ４、ＴＬＲ５、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８、ＴＬＲ９、ＮＯＤ１およびＮＯＤ２のうちの少なくとも１つ以上を活性化させる、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項４】
前記プロモーターが、アミノ酸、アミノ糖および糖からなる群から選択される；
前記担体が、結合剤、ガムベース、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される；
前記ガムベースが、少なくとも１つの疎水性ポリマーおよび少なくとも１つの親水性ポリマーを含む；
前記結合剤が、糖、糖アルコール、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される；および／または
前記糖アルコールが、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される、
請求項１〜３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５】
前記組成物が、前記アゴニストを口腔粘膜に送達する剤形であり、任意選択で前記口腔粘膜は舌下粘膜、頬粘膜、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項６】
細菌溶解物を生成する方法であって、
（ａ）増殖培地中の細菌を定常増殖期まで発酵させて発酵ブロスを生成するステップと、
（ｂ）前記発酵ブロスから細菌を回収するステップと、
（ｃ）回収した細菌を低温殺菌するステップと、
（ｄ）低温殺菌した細菌をリゾチームで溶解して細菌溶解物を生成するステップと、
を含む方法。
【請求項７】
前記細菌が、対数中期、対数後期、早期定常期、中期定常期、または後期定常期に回収される、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
請求項６または７に記載の方法に従って生成された細菌溶解物。
【請求項９】
前記細菌がグラム陽性細菌またはグラム陰性細菌であり、
任意選択で、前記グラム陽性細菌が、ラクトバチルス科の細菌、ストレプトコッカス科の細菌、ビフィドバクテリウム科の細菌、およびバチルス科の細菌からなる群から選択され、
任意選択で、前記グラム陰性細菌が、シュードモナス属、クレブシエラ属、キサントモナス属、赤痢菌属およびエンテロバクター属の細菌からなる群から選択される、
請求項１〜５のいずれか１項に記載の組成物、請求項６または７に記載の方法、または請求項８に記載の細菌溶解物。
【請求項１０】
対象における酸化還元状態を調節するための医薬の製造における、請求項１〜５および９のいずれか１項に記載の組成物または請求項８に記載の細菌溶解物の使用であって、対象における酸化還元状態を調節することが、前記医薬の治療有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む、使用。
【請求項１１】
酸化還元状態の調節が、前記対象におけるイソプロスタン濃度の変化を測定することによって査定される、請求項１０に記載の使用。
【請求項１２】
前記医薬の投与が、前記医薬を、それを必要とする対象に時間的に間隔を空けた投与で繰り返し投与することを含み、
前記使用が、前記対象の体液の測定をおこなって酸化ストレスレベルの変化を検出することを含む、
請求項１０または１１に記載の使用。
【請求項１３】
体液の測定が、前記対象におけるイソプロスタン濃度の変化を査定する、請求項１２に記載の使用。
【請求項１４】
対象の尿または血液中のイソプロスタンの量を減少させるための医薬の製造における、請求項１〜５および９のいずれか１項に記載の組成物または請求項８に記載の細菌溶解物の使用であって、
（ａ）前記対象の前記尿または血液中のイソプロスタンのレベルを決定するステップと、
（ｂ）前記医薬の有効量を前記対象に投与するステップと、
（ｃ）前記対象の前記尿または血液中のイソプロスタンのレベルが低下するまで前記組成物の投与を継続するステップと、
を含む使用。
【請求項１５】
請求項１〜５および９のいずれか１項に記載の組成物または請求項８に記載の細菌溶解物を含む医薬製剤であって、
前記医薬製剤は、頬側投与または舌下投与のために製剤化されている、または
前記医薬製剤は、投与後１分以上で溶解するように製剤化されている、
医薬製剤。
【請求項１６】
医薬物質の投与に関連する１つ以上の酸化ストレス関連副作用を軽減するための医薬の製造における、請求項１〜５および９のいずれか１項に記載の組成物または請求項８に記載の細菌溶解物の使用であって、前記方法は、前記医薬物質と組み合わせて前記医薬の治療有効量を投与することを含み、前記医薬物質および溶解物組成物は、同時にまたは任意の順序で、同じ投与経路または異なる投与経路を介して投与される、使用。
【請求項１７】
対象における酸化ストレス関連疾患または状態を処置するための医薬の製造における、請求項１〜５および９のいずれか１項に記載の組成物または請求項８に記載の細菌溶解物の使用であって、前記医薬の治療有効量を前記対象に投与することを含む、使用。
【請求項１８】
対象における酸化ストレスを低減するための医薬の製造における、請求項１〜５および９のいずれか１項に記載の組成物または請求項８に記載の細菌溶解物の使用であって、
（ａ）前記対象の尿または血液中のイソプロスタンの量を測定することによって前記対象における酸化ストレスのレベルを決定することと、
（ｂ）前記医薬の有効量を前記対象に投与することと、
（ｃ）前記対象の尿中のイソプロスタンの量の減少によって決定される、酸化ストレスのレベルが低下するまで前記医薬の投与を継続することと、
を含む、使用。
【請求項１９】
前記医薬の投与は、前記対象の尿中のイソプロスタンの量が、クレアチニン１ｍｇあたり約３ｎｇ未満、クレアチニン１ｍｇあたり約２ｎｇ未満、クレアチニン１ｍｇあたり約１ｎｇ未満、またはクレアチニン１ｍｇあたり約０．５ｎｇ未満になるまで継続される、請求項１８に記載の使用。
【請求項２０】
（ａ）請求項１〜５および９のいずれか１項に記載の組成物または請求項８に記載の細菌溶解物と、
（ｂ）１種以上の医薬物質と、
の組み合わせを含む医薬製剤。
【請求項２１】
前記１種以上の医薬物質が、
（ａ）鎮痙剤、運動刺激薬、Ｈ２受容体アンタゴニスト、抗ムスカリン薬；キレート剤、プロスタグランジン類似体、アミノサリチル酸塩、コルチコステロイド、免疫応答に影響する薬物、刺激性下剤、胆汁組成および流れに影響する薬物、胆汁酸封鎖剤、ドーパミンアンタゴニスト、プロトンポンプ阻害剤、オピオイド、オピオイド受容体アンタゴニスト、鎮痛剤、睡眠剤、強心配糖体、ホスホジエステラーゼ阻害剤、チアジド、利尿剤、カリウム保持性利尿剤、アルドステロンアンタゴニスト、浸透圧性利尿剤、不整脈のための薬物、βアドレナリン受容体遮断薬、高血圧薬、レニン−アンギオテンシン系に影響を及ぼす薬物、硝酸塩、カルシウムブロッカー、抗狭心症薬、末梢血管拡張剤、交感神経興奮剤、抗凝固剤、プロタミン、抗血小板薬、フィブリン溶解薬、抗線維素溶解薬、脂質調節薬、ω３脂肪酸化合物、ＣＮＳ薬、抗感染薬、またはベンゾトロン、プロシクリジン、ビペリデン、アマンタジン、ブロモクリプチン、ペルゴリド、エンタカポン、トルカポン、セレギリン、プラミペキソール、ブデソニド、フォルモテロール、クエチアピンフマレート、オランザピン、ピオグリタゾン、モンテルカスト、ゾレドロン酸（ＺｏｌｅｄｒｏｍｉｃＡｃｉｄ）、バルサルタン、ラタノプロスト、イルベサルタン、クロピドグレル、アトモキセチン、デキサムフェタミン、メチルフェニデート、モダフィニル、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、イダルビシン、マイトマイシン、ミトキサントロン、アザシチジン、カペシタビン、クラドリビン、クロファラビン、シタラビン、フルダラビン、フロウロウラシル（Ｆｌｏｕｒｏｕｒａｃｉｌ）、ゲムシタビン、メルカプトプリン、メトトレキセート、ネララビン、ペメトレキセド、ラルチトレキセド、チオグアニン、アポモルヒネ、ベタメタゾン、コルチゾン、デフラザコート、デキサメトゾン（Ｄｅｘａｍｅｔｈｏｓｏｎｅ）、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、シクロスポリン、シロリムス、タクロリムス、インターフェロンα、およびインターフェロンβからなる群から選択される別の薬剤、からなる群から選択される；または
（ｂ）単離されたヒト抗ＴＮＦα抗体もしくはその抗原結合断片またはＴＮＦ阻害剤であり、任意選択でアダリムマブ、エタネルセプト、インフリキシマブまたはゴリムマブである、
請求項２０に記載の医薬製剤。
【請求項２２】
対象における慢性関節リウマチ（ＲＡ）、後期発症ＲＡまたは乾癬性関節炎の処置のための医薬の製造における、請求項２０または２１に記載の製剤の使用。