【手続補正書】
【提出日】平成20年4月11日(2008.4.11)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
１以上の候補化合物を、哺乳動物における脂肪細胞または骨格筋細胞におけるグルコース取り込みのモジュレーターとして同定するための方法であって、該方法は、
（ａ）該１以上の候補化合物をＲＵＰ４３  ＧＰＣＲと接触させる工程であって、該レセプターはＧタンパク質と共役し、該レセプターは、
（ｉ）配列番号２のアミノ酸配列；
（ｉｉ）配列番号２のアミノ酸２〜３３０；
（ｉｉｉ）配列番号２のアミノ酸２〜３３０であって、該ＲＵＰ４３  Ｇタンパク質共役レセプターは配列番号２のアミノ酸１位のメチオニン残基を含まない、配列番号２のアミノ酸２〜３３０；
（ｉｖ）（ｉ）、（ｉｉ）または（ｉｉｉ）のアミノ酸配列であって、配列番号２のアミノ酸２２３位のアラニンがリジンで置換されている、アミノ酸配列；
（ｖ）配列番号３のプライマーと配列番号４のプライマーとを用いるヒトＤＮＡサンプルに対するポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）により増幅可能なポリヌクレオチドによってコードされる、Ｇタンパク質共役レセプターのアミノ酸配列；
（ｖｉ）配列番号６のアミノ酸配列；
（ｖｉｉ）配列番号７のプライマーと配列番号８のプライマーとを用いるヒトＤＮＡサンプルに対するポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）により増幅可能なポリヌクレオチドによってコードされる、Ｇタンパク質共役レセプターのアミノ酸配列；
（ｖｉｉｉ）配列番号２のアミノ酸配列における１個または数個のアミノ酸の置換、欠失、もしくは付加によって配列番号２から誘導されたアミノ酸配列を有する、Ｇタンパク質共役レセプターのアミノ酸配列；
（ｉｘ）ストリンジェントな条件下で配列番号１の相補体にハイブリダイズするポリヌクレオチドによってコードされる、Ｇタンパク質共役レセプターのアミノ酸配列；
（ｘ）配列番号２に対して少なくとも７５％の同一性を有するアミノ酸配列を有する、Ｇタンパク質共役レセプターのアミノ酸配列；および
（ｘｉ）配列番号２のアミノ酸配列を有するヒトＲＵＰ４３  ＧＰＣＲの対立遺伝子または哺乳動物オルソログの、アミノ酸配列；
から選択されるＧＰＲ１３１アミノ酸配列を含む、工程；ならびに
（ｂ）該レセプターの機能性が阻害または刺激されるか否かを決定する工程；
を包含し、該レセプターの機能性の阻害または刺激は、該候補化合物が哺乳動物における脂肪細胞または骨格筋細胞におけるグルコース取り込みのモジュレーターであることを示す、方法。
【請求項２】
請求項１に記載の方法であって、レセプターの機能性の上昇は、前記候補化合物が哺乳動物における脂肪細胞または骨格筋細胞におけるグルコース取り込みを増加させる化合物であることを示す、方法
【請求項３】
１以上の候補化合物を哺乳動物における血中グルコース濃度のモジュレーターと同定するための方法であって、
（ａ）該１以上の候補化合物をＲＵＰ４３  ＧＰＣＲと接触させる工程であって、該レセプターはＧタンパク質と共役し、該レセプターは、
（ｉ）配列番号２のアミノ酸配列；
（ｉｉ）配列番号２のアミノ酸２〜３３０；
（ｉｉｉ）配列番号２のアミノ酸２〜３３０であって、該ＲＵＰ４３  Ｇタンパク質共役レセプターは配列番号２のアミノ酸１位のメチオニン残基を含まない、配列番号２のアミノ酸２〜３３０；
（ｉｖ）（ｉ）、（ｉｉ）または（ｉｉｉ）のアミノ酸配列であって、配列番号２のアミノ酸２２３位のアラニンがリジンで置換されている、アミノ酸配列；
（ｖ）配列番号３のプライマーと配列番号４のプライマーとを用いるヒトＤＮＡサンプルに対するポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）により増幅可能なポリヌクレオチドによってコードされる、Ｇタンパク質共役レセプターのアミノ酸配列；
（ｖｉ）配列番号６のアミノ酸配列；
（ｖｉｉ）配列番号７のプライマーと配列番号８のプライマーとを用いるヒトＤＮＡサンプルに対するポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）により増幅可能なポリヌクレオチドによってコードされる、Ｇタンパク質共役レセプターのアミノ酸配列；
（ｖｉｉｉ）配列番号２のアミノ酸配列における１個または数個のアミノ酸の置換、欠失、もしくは付加によって配列番号２から誘導されたアミノ酸配列を有する、Ｇタンパク質共役レセプターのアミノ酸配列；
（ｉｘ）ストリンジェントな条件下で配列番号１の相補体にハイブリダイズするポリヌクレオチドによってコードされる、Ｇタンパク質共役レセプターのアミノ酸配列；
（ｘ）配列番号２に対して少なくとも７５％の同一性を有するアミノ酸配列を有する、Ｇタンパク質共役レセプターのアミノ酸配列；および
（ｘｉ）配列番号２のアミノ酸配列を有するヒトＲＵＰ４３  ＧＰＣＲの対立遺伝子または哺乳動物オルソログの、アミノ酸配列；
から選択されるＧＰＲ１３１アミノ酸配列を含む、工程；ならびに
（ｂ）該レセプターの機能性が阻害または刺激されるか否かを決定する工程；
を包含し、該レセプターの機能性の阻害または刺激は、該候補化合物が哺乳動物における血中グルコース濃度のモジュレーターであることを示す、方法。
【請求項４】
請求項３に記載の方法であって、レセプターの機能性の上昇は、前記候補化合物が哺乳動物における血中グルコース濃度を低下させる化合物であることを示す、方法。
【請求項５】
請求項１〜４のうちのいずれか１項に記載の方法であって、前記ＧＰＲ１３１アミノ酸配列は、配列番号２のアミノ酸配列である、方法。
【請求項６】
請求項１〜４のうちのいずれか１項に記載の方法であって、前記ＧＰＲ１３１アミノ酸配列は、配列番号２に対して少なくとも７５％の同一性を有するアミノ酸配列を有するＧタンパク質共役レセプターの配列である、方法。
【請求項７】
請求項１〜６のうちのいずれか１項に記載の方法であって、前記接触させる工程は、組換えＲＵＰ４３  ＧＰＣＲを含む宿主細胞または組換えＲＵＰ４３  ＧＰＣＲを含む宿主細胞膜と接触させることを包含する、方法。
【請求項８】
請求項７に記載の方法であって、前記宿主細胞は哺乳動物細胞である、方法。
【請求項９】
請求項８に記載の方法であって、前記哺乳動物細胞は、２９３細胞、２９３Ｔ細胞、ＣＨＯ細胞、ＭＣＢ３９０１細胞、またはＣＯＳ−７細胞である、方法。
【請求項１０】
請求項７に記載の方法であって、前記宿主細胞は酵母細胞である、方法。
【請求項１１】
請求項７に記載の方法であって、前記宿主細胞はメラニン保有細胞である、方法。
【請求項１２】
請求項１〜１１のうちのいずれか１項に記載の方法であって、前記候補化合物は胆汁酸ではない、方法。
【請求項１３】
請求項１〜１２のうちのいずれか１項に記載の方法であって、前記候補化合物は、
（ａ）糖尿病；
（ｂ）グルコース寛容減損；
（ｃ）インスリン抵抗性；および
（ｄ）高インスリン血症；
から選択される代謝障害のための薬学的因子としてスクリーニングされる、方法。
【請求項１４】
請求項１〜１２のうちのいずれか１項に記載の方法であって、前記接触させる工程は、前記ＲＵＰ４３  ＧＰＣＲの既知アゴニストの存在下で行なわれる、方法。
【請求項１５】
請求項１４に記載の方法であって、前記接触させる工程は、式（ＩＩ）の化合物の存在下で行なわれる、方法。
【請求項１６】
請求項１４に記載の方法であって、前記接触させる工程は、
２−｛１−［２−（２−クロロ−フェニル）−アセチル］−ピペリジン−４−イル｝−チアゾール−４−カルボン酸メチル−（２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル）−アミド；
２−（２−クロロ−フェニル）−１−｛４−［４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−エタノン；または
２−｛１−［２−（２−フルオロ−フェニル｝−アセチル］−ピペリジン−４−イル｝−チアゾール−４−カルボン酸メチル−（２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル）−アミド；
の存在下で行なわれる、方法。
【請求項１７】
請求項１〜１２のうちのいずれか１項に記載の方法であって、該方法は、
前記レセプターの、アゴニスト、部分アゴニスト、逆アゴニスト、またはアンタゴニストを同定する工程；
を包含する、方法。
【請求項１８】
請求項１７に記載の方法であって、該方法は、
前記アゴニスト、部分アゴニスト、逆アゴニスト、またはアンタゴニストを、薬剤として処方する工程；
をさらに包含する、方法。
【請求項１９】
請求項１〜１３のうちのいずれか１項に記載の方法であって、該方法は、
前記レセプターのアゴニストまたは部分アゴニストを同定する工程；
を包含する、方法。
【請求項２０】
請求項１９に記載の方法であって、該方法は、
前記アゴニストまたは部分アゴニストを、薬剤として処方する工程；
をさらに包含する、方法。
【請求項２１】
請求項１〜２０のうちのいずれか１項に記載の方法であって、前記決定する工程は、サイクリックＡＭＰ（ｃＡＭＰ）、サイクリックＧＭＰ（ｃＧＭＰ）、イノシトール三リン酸（ＩＰ３）、ジアシルグリセロール（ＤＡＧ）およびＣａ２＋から選択されるセカンドメッセンジャーのレベルの測定を介する、方法。
【請求項２２】
ｃＡＭＰの細胞内レベルが上昇する、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
請求項１〜２０のうちのいずれか１項に記載の方法であって、前記決定する工程は、ｃＡＭＰを検出することを包含する、方法。
【請求項２４】
請求項１〜２０のうちのいずれか１項に記載の方法であって、前記決定する工程は、メラニン保有細胞アッセイの使用を介するか、または前記ＲＵＰ４３  ＧＰＣＲを含む膜へのＧＴＰγＳ結合の測定を介する、方法。
【請求項２５】
請求項１〜２０のうちのいずれか１項に記載の方法であって、該方法は、
前記候補化合物により引き起こされる前記レセプターの調節を、前記レセプターを該レセプターの既知モジュレーターと接触させることにより引き起こされる該レセプターの第２の調節と比較する工程；
をさらに包含する、方法。
【請求項２６】
ＲＵＰ４３  ＧＰＣＲのモジュレーターを作製するためのプロセスであって、
（ａ）請求項１〜２５のうちのいずれか１項に記載の方法を使用して該モジュレーターを同定する工程；および
（ｂ）（ａ）において同定されたモジュレーターを合成する工程；
を包含する、プロセス。
【請求項２７】
糖尿病、グルコース寛容減損、インスリン抵抗性、および高インスリン血症から選択される代謝障害についての薬学的因子として使用するためのＧタンパク質共役レセプターのアゴニストまたは部分アゴニストを同定するための方法であって、
該方法は、該Ｇタンパク質共役レセプターを使用し、
該Ｇタンパク質共役レセプターは、
（ａ）配列番号２のアミノ酸配列；
（ｂ）配列番号２のアミノ酸２〜３３０；
（ｃ）配列番号２のアミノ酸２〜３３０であって、該ＲＵＰ４３  Ｇタンパク質共役レセプターは配列番号２のアミノ酸１位のメチオニン残基を含まない、配列番号２のアミノ酸２〜３３０；
（ｄ）（ａ）、（ｂ）または（ｃ）のアミノ酸配列であって、配列番号２のアミノ酸２２３位のアラニンがリジンで置換されている、アミノ酸配列；
（ｅ）配列番号３のプライマーと配列番号４のプライマーとを用いるヒトＤＮＡサンプルに対するポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）により増幅可能なポリヌクレオチドによってコードされる、Ｇタンパク質共役レセプターのアミノ酸配列；
（ｆ）配列番号６のアミノ酸配列；
（ｇ）配列番号７のプライマーと配列番号８のプライマーとを用いるヒトＤＮＡサンプルに対するポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）により増幅可能なポリヌクレオチドによってコードされる、Ｇタンパク質共役レセプターのアミノ酸配列；
（ｈ）配列番号２のアミノ酸配列における１個または数個のアミノ酸の置換、欠失、もしくは付加によって配列番号２から誘導されたアミノ酸配列を有する、Ｇタンパク質共役レセプターのアミノ酸配列；
（ｉ）ストリンジェントな条件下で配列番号１の相補体にハイブリダイズするポリヌクレオチドによってコードされる、Ｇタンパク質共役レセプターのアミノ酸配列；
（ｊ）配列番号２に対して少なくとも７５％の同一性を有するアミノ酸配列を有する、Ｇタンパク質共役レセプターのアミノ酸配列；および
（ｋ）配列番号２のアミノ酸配列を有するヒトＲＵＰ４３  ＧＰＣＲの対立遺伝子または哺乳動物オルソログの、アミノ酸配列；
から選択されるアミノ酸配列を含む、方法。
【請求項２８】
請求項１〜２５のうちのいずれか１項に記載の方法を使用して同定されたモジュレーター、あるいは請求項２７に記載の方法を使用して同定されたアゴニストまたは部分アゴニスト。
【請求項２９】
式（ＩＩ）
【化１】
2007532135.tif 000001
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、
Ｒ１がＨまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２が２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル基であるか；あるいは
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素と一緒になって、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル基を形成し；そして
Ｒ１０およびＲ１１は、各々独立して、Ｈまたはハロゲンである、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項３０】
２−｛１−［２−（２−クロロ−フェニル）−アセチル］−ピペリジン−４−イル｝−チアゾール−４−カルボン酸メチル−（２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル）−アミド；
２−（２−クロロ−フェニル）−１−｛４−［４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−エタノン；または
２−｛１−［２−（２−フルオロ−フェニル｝−アセチル］−ピペリジン−４−イル｝−チアゾール−４−カルボン酸メチル−（２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル）−アミド；
である、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
薬学的組成物を調製するための方法であって、
請求項２９または請求項３０に記載の化合物を、薬学的に受容可能なキャリアと混合する工程；
を包含する、方法。
【請求項３２】
請求項２９または請求項３０に記載の化合物と、
薬学的に受容可能なキャリアと、
を含む、組成物。
【請求項３３】
ヒトまたは動物の身体を治療により処置するための方法において使用するための、哺乳動物ＲＵＰ４３  ＧＰＣＲのアゴニスト。
【請求項３４】
治療によってヒトまたは動物の身体における血中グルコース濃度を低下させるための方法において使用するための、哺乳動物ＲＵＰ４３  ＧＰＣＲのアゴニスト。
【請求項３５】
治療によってヒトまたは動物の身体における脂肪細胞もしくは骨格筋細胞におけるグルコース取り込みを増加させるための方法において使用するための、哺乳動物ＲＵＰ４３  ＧＰＣＲのアゴニスト。
【請求項３６】
治療によってヒトまたは動物の身体における代謝障害を予防もしくは処置するための方法において使用するための、哺乳動物ＲＵＰ４３  ＧＰＣＲのアゴニストであって、該代謝障害は、
（ａ）糖尿病；
（ｂ）グルコース寛容減損；
（ｃ）インスリン抵抗性；および
（ｄ）高インスリン血症；
から選択される、アゴニスト。
【請求項３７】
治療によってヒトまたは動物の身体における上昇した血中グルコース濃度の合併症を予防もしくは処置するための方法において使用するための、哺乳動物ＲＵＰ４３  ＧＰＣＲのアゴニストであって、該合併症は、
（ａ）症候群Ｘ；
（ｂ）アテローム性動脈硬化症；
（ｃ）アテローム性疾患；
（ｄ）心臓病；
（ｅ）高血圧症；
（ｆ）発作；
（ｇ）ニューロパシー；
（ｈ）網膜症；
（ｉ）腎症；および
（ｊ）末梢脈管疾患；
から選択される、アゴニスト。
【請求項３８】
前記哺乳動物から得られた脂肪細胞または骨格筋細胞におけるグルコース取り込みを刺激する化合物である、請求項３３〜３７のうちのいずれか１項に記載のアゴニスト。
【請求項３９】
部分アゴニストである、請求項３３〜３８のうちのいずれか１項に記載のアゴニスト。
【請求項４０】
請求項３３〜３９のうちのいずれか１項に記載のアゴニストであって、該アゴニストは、
請求項２９もしくは請求項３０に記載の化合物；
請求項１９〜２５のうちのいずれか１項に記載の方法を使用して同定されたアゴニスト；または
請求項２７に記載の方法を使用して同定されたアゴニスト；
である、アゴニスト。
【請求項４１】
請求項３３〜４０のうちのいずれか１項に記載のアゴニストであって、前記哺乳動物ＲＵＰ４３  ＧＰＣＲはヒトＲＵＰ４３  ＧＰＣＲである、アゴニスト。
【請求項４２】
血中グルコース濃度を低下させるための医薬の製造における、哺乳動物ＲＵＰ４３  ＧＰＣＲのアゴニストの使用。
【請求項４３】
脂肪細胞または骨格筋細胞におけるグルコースの取り込みを増加させるための医薬の製造における、哺乳動物ＲＵＰ４３  ＧＰＣＲのアゴニストの使用。
【請求項４４】
代謝障害を予防または処置するための医薬の製造における、哺乳動物ＲＵＰ４３  ＧＰＣＲのアゴニストの使用であって、該代謝障害は、
（ａ）糖尿病；
（ｂ）グルコース寛容減損；
（ｃ）インスリン抵抗性；および
（ｄ）高インスリン血症；
から選択される、使用。
【請求項４５】
上昇した血中グルコース濃度の合併症を予防もしくは処置するための医薬の製造における、哺乳動物ＲＵＰ４３  ＧＰＣＲのアゴニストの使用であって、該合併症は、
（ａ）症候群Ｘ；
（ｂ）アテローム性動脈硬化症；
（ｃ）アテローム性疾患；
（ｄ）心臓病；
（ｅ）高血圧症；
（ｆ）発作；
（ｇ）ニューロパシー；
（ｈ）網膜症；
（ｉ）腎症；および
（ｊ）末梢脈管疾患；
から選択される、使用。
【請求項４６】
請求項４２〜４５のうちのいずれか１項に記載の使用であって、前記アゴニストは、前記哺乳動物から得られた脂肪細胞または骨格筋細胞におけるグルコース取り込みを刺激する化合物である、使用。
【請求項４７】
請求項４２〜４６のうちのいずれか１項に記載の使用であって、前記アゴニストは部分アゴニストである、使用。
【請求項４８】
請求項４２〜４７のうちのいずれか１項に記載の使用であって、前記アゴニストは、
請求項２９もしくは請求項３０に記載の化合物；
請求項１９〜２５のうちのいずれか１項に記載の方法を使用して同定されたアゴニスト；または
請求項２７に記載の方法を使用して同定されたアゴニスト；
である、使用。
【請求項４９】
請求項４２〜４８のうちのいずれか１項に記載の使用であって、前記哺乳動物ＲＵＰ４３  ＧＰＣＲはヒトＲＵＰ４３  ＧＰＣＲである、使用。
【請求項５０】
１以上の候補化合物を、ＲＵＰ４３  ＧＰＣＲに結合する化合物として同定するための方法であって、該レセプターは、
（ａ）配列番号２のアミノ酸配列；
（ｂ）配列番号２のアミノ酸２〜３３０；
（ｃ）配列番号２のアミノ酸２〜３３０であって、該ＲＵＰ４３  Ｇタンパク質共役レセプターは配列番号２のアミノ酸１位のメチオニン残基を含まない、配列番号２のアミノ酸２〜３３０；
（ｄ）（ａ）、（ｂ）または（ｃ）のアミノ酸配列であって、配列番号２のアミノ酸２２３位のアラニンがリジンで置換されている、アミノ酸配列；
（ｅ）配列番号３のプライマーと配列番号４のプライマーとを用いるヒトＤＮＡサンプルに対するポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）により増幅可能なポリヌクレオチドによってコードされる、Ｇタンパク質共役レセプターのアミノ酸配列；
（ｆ）配列番号６のアミノ酸配列；
（ｇ）配列番号７のプライマーと配列番号８のプライマーとを用いるヒトＤＮＡサンプルに対するポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）により増幅可能なポリヌクレオチドによってコードされる、Ｇタンパク質共役レセプターのアミノ酸配列；
（ｈ）配列番号２のアミノ酸配列における１個または数個のアミノ酸の置換、欠失、もしくは付加によって配列番号２から誘導されたアミノ酸配列を有する、Ｇタンパク質共役レセプターのアミノ酸配列；
（ｉ）ストリンジェントな条件下で配列番号１の相補体にハイブリダイズするポリヌクレオチドによってコードされる、Ｇタンパク質共役レセプターのアミノ酸配列；
（ｊ）配列番号２に対して少なくとも７５％の同一性を有するアミノ酸配列を有する、Ｇタンパク質共役レセプターのアミノ酸配列；および
（ｋ）配列番号２のアミノ酸配列を有するヒトＲＵＰ４３  ＧＰＣＲの対立遺伝子または哺乳動物オルソログの、アミノ酸配列；
から選択される、ＧＰＲ１３１アミノ酸配列を含み、
該方法は、
（ａ’）該レセプターを、該候補化合物の存在下または非存在下において、該レセプターの検出可能に標識された既知リガンドと接触させる工程；および
（ｂ’）該レセプターに対する該標識された既知リガンドの結合が該候補化合物の存在下で阻害されるか否かを決定する工程；
を包含し、該阻害は、該候補化合物が該ＲＵＰ４３  ＧＰＣＲに結合する化合物であることを示す、方法。
【請求項５１】
請求項５０に記載の方法であって、前記接触させる工程は、組換えＲＵＰ４３  ＧＰＣＲを含む宿主細胞または組換えＲＵＰ４３  ＧＰＣＲを含む宿主細胞膜と接触させることを包含する、方法。
【請求項５２】
請求項５０または請求項５１に記載の方法であって、前記既知リガンドは請求項２９または請求項３０に記載の化合物である、方法。
【請求項５３】
ＲＵＰ４３  ＧＰＣＲに結合するリガンドを検出するための方法であって、該レセプターは、
（ａ）配列番号２のアミノ酸配列；
（ｂ）配列番号２のアミノ酸２〜３３０；
（ｃ）配列番号２のアミノ酸２〜３３０であって、該ＲＵＰ４３  Ｇタンパク質共役レセプターは配列番号２のアミノ酸１位のメチオニン残基を含まない、配列番号２のアミノ酸２〜３３０；
（ｄ）（ａ）、（ｂ）または（ｃ）のアミノ酸配列であって、配列番号２のアミノ酸２２３位のアラニンがリジンで置換されている、アミノ酸配列；
（ｅ）配列番号３のプライマーと配列番号４のプライマーとを用いるヒトＤＮＡサンプルに対するポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）により増幅可能なポリヌクレオチドによってコードされる、Ｇタンパク質共役レセプターのアミノ酸配列；
（ｆ）配列番号６のアミノ酸配列；
（ｇ）配列番号７のプライマーと配列番号８のプライマーとを用いるヒトＤＮＡサンプルに対するポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）により増幅可能なポリヌクレオチドによってコードされる、Ｇタンパク質共役レセプターのアミノ酸配列；
（ｈ）配列番号２のアミノ酸配列における１個または数個のアミノ酸の置換、欠失、もしくは付加によって配列番号２から誘導されたアミノ酸配列を有する、Ｇタンパク質共役レセプターのアミノ酸配列；
（ｉ）ストリンジェントな条件下で配列番号１の相補体にハイブリダイズするポリヌクレオチドによってコードされる、Ｇタンパク質共役レセプターのアミノ酸配列；
（ｊ）配列番号２に対して少なくとも７５％の同一性を有するアミノ酸配列を有する、Ｇタンパク質共役レセプターのアミノ酸配列；および
（ｋ）配列番号２のアミノ酸配列を有するヒトＲＵＰ４３  ＧＰＣＲの対立遺伝子または哺乳動物オルソログの、アミノ酸配列；
から選択される、ＧＰＲ１３１アミノ酸配列を含み、
該方法は、
（ａ’）試験リガンドを、該レセプターと該試験リガンドとの間の相互作用を許容する条件下で、該レセプターを発現する宿主細胞または該レセプターを発現する宿主細胞の膜と接触させる工程；および
（ｂ’）該レセプターに結合したリガンドを検出する工程
を包含する、方法。
【請求項５４】
請求項５３に記載の方法であって、前記接触させる工程は、組換えＲＵＰ４３  ＧＰＣＲを含む宿主細胞または組換えＲＵＰ４３  ＧＰＣＲを含む宿主細胞の膜と接触させることを包含する、方法。
【請求項５５】
（ａ）候補化合物を、配列番号２に対して少なくとも７５％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＧタンパク質共役レセプターと接触させる工程であって、該Ｇタンパク質共役レセプターは、細胞上または単離された細胞膜上に存在する、工程；
（ｂ）該化合物が該Ｇタンパク質共役レセプターを阻害または刺激する能力を決定する工程；および
（ｃ）該化合物がグルコース代謝を調節するか否かを決定する工程；
を包含する、方法。
【請求項５６】
前記候補化合物を、哺乳動物におけるグルコース取り込みのモジュレーターとして同定するための、請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
前記候補化合物を、哺乳動物における血中グルコース濃度のモジュレーターとして同定するための、請求項５５に記載の方法。
【請求項５８】
候補化合物を、高血糖症、糖尿病、グルコース寛容減損、インスリン抵抗性、および高インスリン血症から選択される代謝障害を予防もしくは処置するための薬学的因子としてスクリーニングするための、請求項５５に記載の方法。
【請求項５９】
候補化合物を、症候群Ｘ、アテローム性動脈硬化症、アテローム性疾患、心臓病、高血圧症、発作、ニューロパシー、網膜症、腎症、および末梢脈管疾患から選択される上昇した血中グルコース濃度の合併症を予防もしくは処置するための薬学的因子としてスクリーニングするための、請求項５５に記載の方法。
【請求項６０】
前記Ｇタンパク質共役レセプターのアゴニスト、部分アゴニスト、逆アゴニスト、またはアンタゴニストを同定するための、請求項５５に記載の方法。
【請求項６１】
請求項６０に記載の方法であって、該方法は、
前記アゴニスト、部分アゴニスト、逆アゴニスト、またはアンタゴニストを、薬剤として処方する工程；
をさらに包含する、方法。
【請求項６２】
請求項５５〜６１のうちのいずれか１項に記載の方法であって、前記細胞は、哺乳動物宿主細胞、酵母宿主細胞、またはメラニン保有細胞宿主細胞である、方法。
【請求項６３】
請求項５５〜６２のうちのいずれか１項に記載の方法であって、前記Ｇタンパク質共役レセプターは配列番号２のアミノ酸配列を含む、方法。
【請求項６４】
請求項５５〜６３のうちのいずれか１項に記載の方法であって、前記Ｇタンパク質共役レセプターは組換え体である、方法。
【請求項６５】
配列番号２に対する少なくとも７５％の同一性を有するＧタンパク質共役レセプターを阻害または刺激し得る化合物を作製するためのプロセスであって、
（ａ）請求項５５〜６４のうちのいずれか１項に記載の方法を使用して該化合物を同定する工程；および
（ｂ）（ａ）において同定された化合物を合成する工程；
を包含する、プロセス。
【請求項６６】
請求項５５〜６４のうちのいずれか１項に記載の方法を使用して同定された場合に、配列番号２に対する少なくとも７５％の同一性を有するＧタンパク質共役レセプターを阻害または刺激し得る化合物。
【請求項６７】
薬学的組成物を調製するための方法であって、
請求項２９、３０および６６のうちのいずれか１項に記載の化合物を、薬学的に受容可能なキャリアと混合する工程；
を包含する、方法。
【請求項６８】
請求項２９、３０、および６６のうちのいずれか１項に記載の化合物と、
薬学的に受容可能なキャリアと、
を含む、薬学的組成物。
【請求項６９】
グルコース取り込みを増加させるための、請求項２９、３０、および６６のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７０】
血中グルコース濃度を低下させるための、請求項２９、３０、および６６のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７１】
（ａ）試験リガンドを、配列番号２に対して少なくとも７５％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＧタンパク質共役レセプターと接触させる工程であって、該Ｇタンパク質共役レセプターは、細胞上または単離された細胞膜上に存在する、工程；
（ｂ）該Ｇタンパク質共役レセプターに結合したリガンドを検出する工程；および
（ｃ）該化合物がグルコース代謝を調節するか否かを決定する工程；
を包含する、方法。
【請求項７２】
試験リガンドを、高血糖症、糖尿病、グルコース寛容減損、インスリン抵抗性、および高インスリン血症から選択される代謝障害を予防もしくは処置するための薬学的因子としてスクリーニングするための、請求項７１に記載の方法。
【請求項７３】
試験リガンドを、症候群Ｘ、アテローム性動脈硬化症、アテローム性疾患、心臓病、高血圧症、発作、ニューロパシー、網膜症、腎症、および末梢脈管疾患から選択される上昇した血中グルコース濃度の合併症を予防もしくは処置するための薬学的因子としてスクリーニングするための、請求項７１に記載の方法。
【請求項７４】
高血糖症、糖尿病、グルコース寛容減損、インスリン抵抗性、および高インスリン血症から選択される代謝障害を予防もしくは処置するための薬学的因子として候補化合物をスクリーニングするための、Ｇタンパク質共役レセプターの使用であって、該Ｇタンパク質共役レセプターは、配列番号２に対して少なくとも７５％の同一性を有するアミノ酸配列を含む、使用。
【請求項７５】
症候群Ｘ、アテローム性動脈硬化症、アテローム性疾患、心臓病、高血圧症、発作、ニューロパシー、網膜症、腎症、および末梢脈管疾患から選択される上昇した血中グルコース濃度の合併症を予防もしくは処置するための薬学的因子として候補化合物をスクリーニングするための、Ｇタンパク質共役レセプターの使用であって、該Ｇタンパク質共役レセプターは、配列番号２に対して少なくとも７５％の同一性を有するアミノ酸配列を含む、使用。
【請求項７６】
請求項７４または請求項７５に記載の使用であって、前記スクリーニングは前記Ｇタンパク質共役レセプターのアゴニストのスクリーニングである、使用。
【請求項７７】
請求項７４〜７６のうちのいずれか１項に記載の使用であって、前記スクリーニングは前記Ｇタンパク質共役レセプターの部分アゴニストのスクリーニングである、使用。
【請求項７８】
請求項７４〜７７のうちのいずれか１項に記載の使用であって、前記Ｇタンパク質共役レセプターは配列番号２のアミノ酸配列を含む、使用。
【請求項７９】
配列番号２に対して少なくとも７５％の同一性を有するアミノ酸配列を含むポリペプチドをコードする組換え核酸を含む、単離された脂肪細胞または単離された骨格筋細胞。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０４２２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０４２２】
【表３】
2007532135.tif 000002
（Ｇ．薬学的組成物）
本発明は、処置（または予防）を必要とする個体に、治療有効量の本発明のモジュレーターを投与することによる処置（および予防）方法を提供する［また、例えばＰＣＴ出願番号ＰＣＴ／ＩＢ０２／０１４６１（２００２年８月２９日にＷＯ  ０２／０６６５０５として公開）を参照のこと；これらの各々の開示は、本明細書によってその全体が参考として援用される］。好ましい局面において、上記モジュレーターは、アゴニストである、好ましい局面において、上記モジュレーターは、実質的に精製されている。上記個体は、好ましくは、動物であり（牝ウシ、ブタ、ウマ、ニワトリ、非ヒト霊長類、ネコ、イヌ、ウサギ、ラット、マウスなどのような動物が挙げられるが、これらに限定されない）、好ましくは、哺乳動物であり、最も好ましくは、ヒトである。