【手続補正書】
【提出日】平成20年4月24日(2008.4.24)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
有効量のA2A アデノシンレセプターアゴニストを含む、糖尿病性腎症を処置するための医薬組成物。
【請求項２】
有効量のタイプ IV ホスホジエステラーゼ阻害薬と組み合わせて投与される、請求項１の医薬組成物。
【請求項３】
A2A アデノシンレセプターアゴニストが以下の式 (I)を有する化合物または医薬上許容されるその塩である、請求項１または２の医薬組成物:
【化１】
2007536241.tif 000001
［式中、
ZはCR3R4R5またはNR4R5; 
各R1は、独立に、水素、ハロ、-ORa、-SRa、(C1-C8)アルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、(C3-C8)シクロアルキル、複素環、複素環(C1-C8)アルキレン-、アリール、アリール(C1-C8)アルキレン-、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1-C8)アルキレン-、-CO2Ra、RaC(=O)O-、RaC(=O)-、-OCO2Ra、RbRcNC(=O)O-、RaOC(=O)N(Rb)-、RbRcN-、RbRcNC(=O)-、RaC(=O)N(Rb)-、RbRcNC(=O)N(Rb)-、RbRcNC(=S)N(Rb)-、-OPO3Ra、RaOC(=S)-、RaC(=S)-、-SSRa、RaS(=O)-、RaS(=O)2-、-N=NRbまたはOPO2Ra;
各R2は、独立に、水素、ハロ、(C1-C8)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、複素環、複素環(C1-C8)アルキレン-、アリール、アリール(C1-C8)アルキレン-、ヘテロアリール,またはヘテロアリール(C1-C8)アルキレン-;または
R1およびR2ならびにそれらが結合する原子は、C=O、C=SまたはC=NRd;
R4およびR5は、それらが結合する原子と一緒になって、以下を形成する：飽和または部分的に不飽和の、3、4、5、6、7、8、9または10の環原子を有する単環式環、二環式環または芳香環、ここで、該環は、非ペルオキシドオキシ (-O-)、チオ (-S-)、スルフィニル (-SO-)、スルホニル (-S(O)2-)またはアミン (-NRb-) から選択される1、2、3または4のヘテロ原子を環内に含んでもよい;  
ここで、R4およびR5を含む環はいずれも、1〜14のR6基で置換されている; ここで、各R6は、独立に、ハロ、-ORa、-SRa、(C1-C8)アルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、(C1-C8)シクロアルキル、(C6-C12)ビシクロアルキル、複素環または複素環 (C1-C8)アルキレン-、アリール、アリール(C1-C8)アルキレン-、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1-C8)アルキレン-、-CO2Ra、RaC(=O)O-、RaC(=O)-、-OCO2Ra、RbRcNC(=O)O-、RaOC(=O)N(Rb)-、RbRcN-、RbRcNC(=O)-、RaC(=O)N(Rb)-、RbRcNC(=O)N(Rb)-、RbRcNC(=S)N(Rb)-、-OPO3Ra、RaOC(=S)-、RaC(=S)-、-SSRa、RaS(=O)-、-NNRb、-OPO2Ra、あるいは、2つのR6基およびそれらが結合する原子は、C=O、C=S、あるいは; 2つのR6基およびそれらが結合する1または複数の原子は炭素環または複素環を形成しうる; 
R3は、水素、ハロ、-ORa、-SRa、(C1-C8)アルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、(C3-C8)シクロアルキル、複素環、複素環(C1-C8)アルキレン-、アリール、アリール(C1-C8)アルキレン-、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1-C8)アルキレン-、-CO2Ra、RaC(=O)O-、RaC(=O)-、-OCO2Ra、RbRcNC(=O)O-、RaOC(=O)N(Rb)-、RbRcN-、RbRcNC(=O)-、RaC(=O)N(Rb)-、RbRcNC(=O)N(Rb)-、RbRcNC(=S)N(Rb)-、-OPO3Ra、RaOC(=S)-、RaC(=S)-、-SSRa、RaS(=O)-、RaS(=O)2-、-NNRb、-OPO2Ra;または、CR4R5により形成される環がアリールまたはヘテロアリールであるか、部分的に不飽和である場合、R3は存在しなくてもよい; 
各R7は、独立に、水素、(C1-C8)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、アリールまたはアリール(C1-C8)アルキレン、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1-C8)アルキレン-;
Xは、-CH2ORa、-CO2Ra、-OC(O)Ra、-CH2OC(O)Ra、-C(O)NRbRc、-CH2SRa、-C(S)ORa、-OC(S)Ra、-CH2OC(S)Raまたは-C(S)NR0bRcまたは-CH2N(Rb)(Rc); 
ここで、R1、R2、R3、R6およびR7のアルキル、シクロアルキル、複素環、アリールまたはヘテロアリール基はいずれも、炭素上で、以下からなる群から選択される1以上(例えば、1、2、3または4)の置換基により置換されていてもよい：ハロ、-ORa、-SRa、(C1-C8)アルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、(C3-C8)シクロアルキル、(C6-C12)ビシクロアルキル、複素環または複素環(C1-C8)アルキレン-、アリール、アリールオキシ、アリール(C1-C8)アルキレン-、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1-C8)アルキレン-、-CO2Ra、RaC(=O)O-、RaC(=O)-、-OCO2Ra、RbRcNC(=O)O-、RaOC(=O)N(Rb)-、RbRcN-、RbRcNC(=O)-、RaC(=O)N(Rb)-、RbRcNC(=O)N(Rb)-、RbRcNC(=S)N(Rb)-、-OPO3Ra、RaOC(=S)-、RaC(=S)-、-SSRa、RaS(=O)p-、RbRcNS(O)p-、N=NRb、および-OPO2Ra; 
ここで、(C1-C8)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、(C6-C12)ビシクロアルキル、(C1-C8)アルコキシ、(C1-C8)アルカノイル、(C1-C8)アルキレンまたは複素環はいずれも、部分的に不飽和であってもよい; 
各Ra、RbおよびRcは、独立に、水素、(C1-C8)アルキル、または1-3の(C1-C8)アルコキシ、(C3-C8)シクロアルキル、(C1-C8)アルキルチオ、アミノ酸、アリール、アリール(C1-C8)アルキレン、ヘテロアリールまたはヘテロアリール(C1-C8)アルキレンで置換された(C1-C8)アルキル;または、RbおよびRcは、それらが結合する窒素と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノまたはチオモルホリノ環を形成する; および
Rdは水素または(C1-C6)アルキル;
mは0〜約8、pは0〜2］。
【請求項４】
R1が、水素、-OH、-CH2OH、-OMe、-OAc、-NH2、-NHMe、-NMe2または-NHAである、請求項１〜３のいずれかの医薬組成物。
【請求項５】
R1が水素またはOHである、請求項４の医薬組成物。
【請求項６】
R2が、水素、(C1-C8)アルキル、シクロプロピル、シクロヘキシルまたはベンジルである、請求項１〜５のいずれかの医薬組成物。
【請求項７】
R2が水素である、請求項６の医薬組成物。
【請求項８】
R1、R2およびそれらが結合する炭素原子がカルボニル (C=O)である、請求項１〜７のいずれかの医薬組成物。
【請求項９】
R3が、水素、OH、OMe、OAc、NH2、NHMe、NMe2またはNHAcである、請求項１〜８のいずれかの医薬組成物。
【請求項１０】
R3が水素またはOHである、請求項９の医薬組成物。
【請求項１１】
R6が、(C1-C8)アルキルもしくは置換(C1-C8)アルキル、-ORa、-CO2Ra、RaC(=O)-、RaC(=O)O-、RbRcN-、RbRcNC(=O)-またはアリールである、請求項１〜１０のいずれかの医薬組成物。
【請求項１２】
R6が、メチル、エチル、t-ブチル、フェニル、-CO2Ra、-CONRbRcまたは(=O)CRaである、請求項１１の医薬組成物。
【請求項１３】
R6が、メチル、エチル、-CO2Ra、-CONRbRcまたはOAcである、請求項１２の医薬組成物。
【請求項１４】
R6が、-(CH2)1-2ORa、-(CH2)1-2C(=O)ORa、-(CH2)1-2OC(=O)Ra、-(CH2)1-2C(=O)Ra、-(CH2)1-2OCO2Ra、-(CH2)1-2NHRa、-(CH2)1-2NRbRc、-(CH2)1-2OC(=O)NHRaまたは-(CH2)1-2OC(=O)NRbRcである、請求項１〜１０のいずれかの医薬組成物。
【請求項１５】
R6が、-CH2OH、-CH2OAc、-C(=O)OCH3、-C(=O)CH3、OCO2CH3 -OCO2CH3、-CH2NH(CH3)または-(CH2)1-2N(CH3)2である、請求項１４の医薬組成物。
【請求項１６】
R4R5環上で置換されたR6基の数が1〜4である、請求項１〜１５のいずれかの医薬組成物。
【請求項１７】
RaおよびRbが、独立に、水素、(C1-C4)アルキル、アリールまたはアリール(C1-C8)アルキレンである、請求項１〜１６のいずれかの医薬組成物。
【請求項１８】
Raが、メチル、エチル、i-プロピル、i-ブチルまたはtert-ブチルである、請求項１７の医薬組成物。
【請求項１９】
RbおよびRcならびにそれらが結合する原子が環を形成する、請求項１〜１８のいずれかの医薬組成物。
【請求項２０】
R7が、水素、アルキル、アリールまたはアリール(C1-C8)アルキレンである、請求項１〜１９のいずれかの医薬組成物。
【請求項２１】
N(R7)2がアミノまたはメチルアミノである、請求項２０の医薬組成物。
【請求項２２】
Xが、-CH2ORa、-CO2Ra、-OC(O)Ra、-CH2OC(O)Ra、または-C(O)NRbRcである、請求項１〜２１のいずれかの医薬組成物。
【請求項２３】
Xが-CH2OHまたは-C(O)NHCH2CH3である、請求項２２の医薬組成物。
【請求項２４】
mが、0、1または2である、請求項１〜２３のいずれかの医薬組成物。
【請求項２５】
R4、R5およびそれらが結合する原子を含む環が以下からなる群から選択される、請求項１〜２４のいずれかの医薬組成物: 
【化２】
2007536241.tif 000002
【請求項２６】
R4およびR5を含む環が以下である、請求項２５の医薬組成物：4-ピペリジン、4-ピペリジン 1-カルボン酸、4-ピペリジン-1-カルボン酸メチルエステル、4-ピペリジン-1-カルボン酸エチルエステル、4-ピペリジン-1-カルボン酸プロピルエステル、4-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル、1-ピペリジン、1-ピペリジン-4-カルボン酸メチルエステル、1-ピペリジン-4-カルボン酸エチルエステル、1-ピペリジン-4-カルボン酸プロピルエステル、1-ピペリジン-4-カルボン酸 tert-ブチルエステル、1-ピペリジン-4-カルボン酸メチルエステル、3-ピペリジン、3-ピペリジン-1-カルボン酸、3-ピペリジン-1-カルボン酸メチルエステル、3-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル、1,4-ピペラジン、4-ピペラジン-1-カルボン酸、4-ピペラジン-1-カルボン酸メチルエステル、4-ピペラジン-1-カルボン酸エチルエステル、4-ピペラジン-1-カルボン酸プロピルエステル、4-ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル、1,3-ピペラジン、3-ピペラジン-1-カルボン酸、3-ピペラジン-1-カルボン酸メチルエステル、3-ピペラジン-1-カルボン酸エチルエステル、3-ピペラジン-1-カルボン酸プロピルエステル、3-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル、1-ピペリジン-3-カルボン酸メチルエステル、1-ピペリジン-3-カルボン酸エチルエステル、1-ピペリジン-3-カルボン酸プロピルエステルまたは1-ピペリジン-3 カルボン酸 tert-ブチルエステル。
【請求項２７】
R4およびR5を含む環が以下である、請求項２５の医薬組成物：2-メチルシクロヘキサン、2,2-ジメチルシクロヘキサン、2-フェニルシクロヘキサン、2-エチルシクロヘキサン、2,2-ジエチルシクロヘキサン、2-tert-ブチルシクロヘキサン、3-メチルシクロヘキサン、3,3-ジメチルシクロヘキサン、4-メチルシクロヘキサン、4-エチルシクロヘキサン、4-フェニルシクロヘキサン、4-tert-ブチルシクロヘキサン、4-カルボキシメチルシクロヘキサン、4-カルボキシエチルシクロヘキサン、3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキサン、2,4-ジメチルシクロペンタン、4-ピペリジン-1-カルボン酸メチルエステル、4-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル 4-ピペリジン、4-ピペラジン-1-カルボン酸メチルエステル、4-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル、1-ピペリジン-4-カルボン酸メチルエステル、1-ピペリジン-4-カルボン酸 tert-ブチルエステル、tert-ブチルエステル、1-ピペリジン-4-カルボン酸メチルエステル、1-ピペリジン-4-カルボン酸 tert-ブチルエステル、3-ピペリジン-1-カルボン酸メチルエステル、3-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル、3-ピペリジン、3-ピペラジン-1-カルボン酸メチルエステル、3-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル、1-ピペリジン-3-カルボン酸メチルエステルまたは1-ピペリジン-3-カルボン酸 tert-ブチルエステル。
【請求項２８】
A2A アデノシンレセプター化合物が以下の式を有する、請求項３の医薬組成物: 
【化３】
2007536241.tif 000003
【化４】
2007536241.tif 000004
【化５】
2007536241.tif 000005
【請求項２９】
A2A アデノシンレセプターアゴニストが、ATL-146e、AB-1、AB-3またはJR-3213である、請求項３の医薬組成物。
【請求項３０】
A2A アデノシンレセプターアゴニストがATL-146eである、請求項３の医薬組成物。
【請求項３１】
タイプ IV ホスホジエステラーゼ 阻害薬がロリプラムまたは医薬上許容されるその塩である、請求項２〜３０のいずれかの医薬組成物。 
【請求項３２】
タイプ IV ホスホジエステラーゼ 阻害薬が以下または医薬上許容されるその塩からなる群から選択される、請求項２〜３０のいずれかの医薬組成物：
【化６】
2007536241.tif 000006
【化７】
2007536241.tif 000007
【請求項３３】
アデノシン A2A アゴニストの有効性が選択的アデノシン A2A レセプターアンタゴニスト ZM 241385により阻害される、請求項１〜３２のいずれかの医薬組成物。