【手続補正書】
【提出日】令和1年9月13日(2019.9.13)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式：
2018527372.tif 000001
の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
式中、
X1、X2、X3、X6、およびX7は、それぞれ独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、エステル(C≦12)、置換エステル(C≦12)、アルコキシ(C≦12)、または置換アルコキシ (C≦12)であり;
X4は、アシル(C≦18)または置換アシル(C≦18)であり;
X5は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ(C≦12)、または置換アルコキシ(C≦12)であり;
Y1、Y2、およびY3は、それぞれ独立して、O、S、またはNHであり;
Aは、OまたはSであり;
R1、R1’、R2、R2’、R3、およびR3’は、それぞれ独立して、水素、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、もしくはアルキル(C≦8)、アルコキシ(C≦8)、アルキルチオ(C≦8)、アルキルアミノ(C≦8)、ジアルキルアミノ(C≦8)、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり;
Y4は、アレーンジイル(C≦12)、ヘテロアレーンジイル(C≦12)、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり;
各X8は、独立して、-X9-ヘテロアレーンジイル(C≦12)または置換-X9-ヘテロアレーンジイル(C≦12)であり、ここで、
X9は、-NHC(O)-または-C(O)NH-であり;
R4は、水素、アミノ、ニトロ、アルキルアミノ(C≦12)、ジアルキルアミノ(C≦12)、アミド(C≦12)、置換アルキルアミノ(C≦12)、置換ジアルキルアミノ(C≦12)、または置換アミド(C≦12) であり;
mは0、1、2、または3であり;
nは、1、2、または3である。
【請求項２】
X7が、アルコキシ(C≦12)または置換アルコキシ(C≦12)である、請求項1記載の化合物。
【請求項３】
X4が、アシル(C≦18)または置換アシル(C≦18)である、請求項1または2記載の化合物。
【請求項４】
R1がアルキル(C≦8)である、請求項1〜3のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５】
R2がヒドロキシである、請求項1〜4のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６】
mが1である、請求項1〜5のいずれか一項記載の化合物。
【請求項７】
Y4がアレーンジイル(C≦12)である、請求項1〜6のいずれか一項記載の化合物。
【請求項８】
Y4がベンゼンジイルである、請求項7記載の化合物。
【請求項９】
X8が-X9-ヘテロアレーンジイル(C≦12)である、請求項1〜8のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１０】
X8が-NHC(O)-ヘテロアレーンジイル(C≦12)である、請求項9記載の化合物。
【請求項１１】
X8が
2018527372.tif 000002
である、請求項10記載の化合物。
【請求項１２】
R4が水素である、請求項1〜11のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１３】
以下：
2018527372.tif 000003
としてさらに定義される、請求項1〜12のいずれか一項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
(a) 請求項1〜13のいずれか一項記載の化合物;および
(b) 薬学的に許容される担体
を含む、薬学的組成物。
【請求項１５】
請求項1〜14のいずれか一項記載の化合物または組成物を含む、患者におけるがんを処置するための医薬。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１５】
[本発明1001]
以下の式：
2018527372.tif 000004
の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
式中、
X1、X2、X3、X6、およびX7は、それぞれ独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、エステル(C≦12)、置換エステル(C≦12)、アルコキシ(C≦12)、または置換アルコキシ (C≦12)であり;
X4は、アシル(C≦18)または置換アシル(C≦18)であり;
X5は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ(C≦12)、または置換アルコキシ(C≦12)であり;
Y1、Y2、およびY3は、それぞれ独立して、O、S、またはNHであり;
Aは、OまたはSであり;
R1、R1’、R2、R2’、R3、およびR3’は、それぞれ独立して、水素、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、もしくはアルキル(C≦8)、アルコキシ(C≦8)、アルキルチオ(C≦8)、アルキルアミノ(C≦8)、ジアルキルアミノ(C≦8)、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり;
Y4は、アレーンジイル(C≦12)、ヘテロアレーンジイル(C≦12)、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり;
各X8は、独立して、-X9-ヘテロアレーンジイル(C≦12)または置換-X9-ヘテロアレーンジイル(C≦12)であり、ここで、
X9は、-NHC(O)-または-C(O)NH-であり;
R4は、水素、アミノ、ニトロ、アルキルアミノ(C≦12)、ジアルキルアミノ(C≦12)、アミド(C≦12)、置換アルキルアミノ(C≦12)、置換ジアルキルアミノ(C≦12)、または置換アミド(C≦12) であり;
mは0、1、2、または3であり;
nは、1、2、または3である。
[本発明1002]
前記式が、以下：
2018527372.tif 000005
としてさらに定義される、本発明1001の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
式中、
X2、X3、X6、およびX7は、それぞれ独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、エステル(C≦12)、置換エステル(C≦12)、アルコキシ(C≦12)、または置換アルコキシ (C≦12)であり;
X4は、アシル(C≦18)または置換アシル(C≦18)であり;
X5 は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ(C≦12)、または置換アルコキシ(C≦12)であり;
Y1、Y2、およびY3は、それぞれ独立して、O、S、またはNHであり;
Aは、OまたはSであり;
R1、およびR2は、それぞれ独立して、水素、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、もしくはアルキル(C≦8)、アルコキシ(C≦8)、アルキルチオ(C≦8)、アルキルアミノ(C≦8)、ジアルキルアミノ(C≦8)、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり;
Y4は、アレーンジイル(C≦12)、ヘテロアレーンジイル(C≦12)、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり;
各X8は、独立して、-X9-ヘテロアレーンジイル(C≦12)または置換-X9-ヘテロアレーンジイル(C≦12) であり、ここで、
X9は、-NHC(O)-または-C(O)NH-であり;
R4は、水素、アミノ、ニトロ、アルキルアミノ(C≦12)、ジアルキルアミノ(C≦12)、アミド(C≦12)、置換アルキルアミノ(C≦12)、置換ジアルキルアミノ(C≦12)、または置換アミド(C≦12) であり;
mは0、1、2、または3であり; 
nは、1、2、または3である。
[本発明1003]
前記式が、以下：
2018527372.tif 000006
としてさらに定義される、本発明1001または本発明1002のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩：
式中、
X7は、水素、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシ(C≦12)、置換アルコキシ (C≦12)、エステル(C≦12)、置換エステル(C≦12)であり;
X4は、アシル(C≦18)または置換アシル(C≦18)であり;
R1およびR2は、それぞれ独立して、水素、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、もしくはアルキル(C≦8)、アルコキシ(C≦8)、アルキルチオ(C≦8)、アルキルアミノ(C≦8)、ジアルキルアミノ(C≦8)、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり;
Y4は、共有結合、アレーンジイル(C≦12)、ヘテロアレーンジイル(C≦12)、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり;
各X8は、独立して、-X9-ヘテロアレーンジイル(C≦12)または置換-X9-ヘテロアレーンジイル(C≦12) であり、ここで、
X9は、-NHC(O)-または-C(O)NH-であり;
R4は、水素、アミノ、ニトロ、アルキルアミノ(C≦12)、ジアルキルアミノ(C≦12)、アミド(C≦12)、置換アルキルアミノ(C≦12)、置換ジアルキルアミノ(C≦12)、または置換アミド(C≦12)であり;
mは0、1、2、または3であり; 
nは、1、2、または3である。
[本発明1004]
X7が、アルコキシ(C≦12)または置換アルコキシ(C≦12)である、本発明1001〜1003のいずれかの化合物。
[本発明1005]
X7がメトキシである、本発明1004の化合物。
[本発明1006]
X7がハロである、本発明1001〜1003のいずれかの化合物。
[本発明1007]
X7がフッ素である、本発明1006の化合物。
[本発明1008]
X4が、アシル(C≦18)または置換アシル(C≦18)である、本発明1001〜1005のいずれかの化合物。
[本発明1009]
X4がアシル(C≦8)である、本発明1008の化合物。
[本発明1010]
X4が-C(O)CH3である、本発明1009の化合物。
[本発明1011]
X4が置換アシル(C≦8)である、本発明1008の化合物。
[本発明1012]
X4が-C(O)CH2OHである、本発明1011の化合物。
[本発明1013]
R1がアルキル(C≦8)である、本発明1001〜1012のいずれかの化合物。
[本発明1014]
R1がメチルである、本発明1013の化合物。
[本発明1015]
R1が置換アルキル(C≦8)である、本発明1001〜1012のいずれかの化合物。
[本発明1016]
R1が、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、またはヒドロキシメチルである、本発明1015の化合物。
[本発明1017]
R2がヒドロキシである、本発明1001〜1014のいずれかの化合物。
[本発明1018]
mが1である、本発明1001〜1017のいずれかの化合物。
[本発明1019]
Y4がアレーンジイル(C≦12)である、本発明1001〜1018のいずれかの化合物。
[本発明1020]
Y4がベンゼンジイルである、本発明1019の化合物。
[本発明1021]
Y4が共有結合である、本発明1001〜1018のいずれかの化合物。
[本発明1022]
X8が-X9-ヘテロアレーンジイル(C≦12)である、本発明1001〜1021のいずれかの化合物。
[本発明1023]
X8が-NHC(O)-ヘテロアレーンジイル(C≦12)である、本発明1022の化合物。
[本発明1024]
X8のヘテロアレーンジイル(C≦12)が、2,5-ピリジンジイル、2,4-ピロールジイル、または2,4-N-メチルピロールジイルである、本発明1023の化合物。
[本発明1025]
X8が
2018527372.tif 000007
である、本発明1024の化合物。
[本発明1026]
X8が
2018527372.tif 000008
である、本発明1025の化合物。
[本発明1027]
X8が
2018527372.tif 000009
である、本発明1026の化合物。
[本発明1028]
R4が水素である、本発明1001〜1027のいずれかの化合物。
[本発明1029]
R4がニトロである、本発明1001〜1027のいずれかの化合物。
[本発明1030]
R4がアミド(C≦12)である、本発明1001〜1027のいずれかの化合物。
[本発明1031]
R4が-NHC(O)Hである、本発明1030の化合物。
[本発明1032]
薬学的に許容される塩として表される、本発明1001〜1031のいずれかの化合物。
[本発明1033]
無機酸付加塩として表される、本発明1032の化合物。
[本発明1034]
HCl酸塩として表される、本発明1033の化合物。
[本発明1035]
以下：
2018527372.tif 000010
としてさらに定義される、本発明1001〜1034のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩。
[本発明1036]
(a) 本発明1001〜1035のいずれかの化合物;および
(b) 薬学的に許容される担体
を含む、薬学的組成物。
[本発明1037]
動脈内投与用、静脈内投与用、または経口投与用に製剤化される、本発明1036の薬学的組成物。
[本発明1038]
単位用量として製剤化される、本発明1036または本発明1037のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1039]
治療的有効量の本発明1001〜1038のいずれかの化合物または組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む、患者におけるがんを処置する方法。
[本発明1040]
がんが、膀胱、血液、骨、脳、乳房、中枢神経系、子宮頸部、結腸、子宮内膜、食道、胆嚢、胃腸管、生殖器、尿生殖路、頭、腎臓、喉頭、肝臓、肺、筋組織、頸部、口腔もしくは鼻粘膜、卵巣、膵臓、前立腺、皮膚、脾臓、小腸、大腸、胃、睾丸、または甲状腺のがんである、本発明1039の方法。
[本発明1041]
がんが、肺癌、脳がん、または膵臓癌である、本発明1040の方法。
[本発明1042]
がんが脳がんである、本発明1041の方法。
[本発明1043]
がんが膠芽腫である、本発明1042の方法。
[本発明1044]
がんが脳への転移である、本発明1042の方法。
[本発明1045]
がんが、メラノーマ、リンパ腫、乳癌、または肺癌による脳への転移である、本発明1044の方法。
[本発明1046]
前記化合物または組成物が血液脳関門を通過する、本発明1039〜1045のいずれかの方法。
[本発明1047]
前記化合物を全身的に投与し、血液脳関門を通過する拡散によって該化合物が脳に進入することを可能にすることを含む、本発明1046の方法。
[本発明1048]
第二の抗がん療法を施すことを含む、本発明1039〜1047のいずれかの方法。
[本発明1049]
第二の抗がん療法が、第二の化学療法化合物、放射線療法、外科手術、または免疫療法である、本発明1048の方法。
[本発明1050]
患者が哺乳動物である、本発明1039〜1049のいずれかの方法。
[本発明1051]
患者がヒトである、本発明1050の方法。
[本発明1052]
前記化合物を1回投与することを含む、本発明1039〜1051のいずれかの方法。
[本発明1053]
前記化合物を2回以上投与することを含む、本発明1039〜1051のいずれかの方法。
本発明の他の目的、特徴及び利点は、以下の詳細な説明から明らかとなるであろう。ただし、詳細な説明及び特定の例は、本発明の好ましい態様を示す一方で、例示として与えられるものに過ぎないということが理解されるべきである。というのも、本発明の趣旨及び範囲内の様々な変化及び変更は、当業者にとってこの詳細な説明から明らかとなるであろうからである。