【誤訳訂正書】
【提出日】平成20年7月14日(2008.7.14)
【誤訳訂正１】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】全文
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【発明の詳細な説明】
【発明の名称】混成の生物学的合成の生体吸収性支持骨格材料
【発明の内容の開示】
【０００１】
関連出願に対するクロス・リファレンス
同時係属の「メニスカス・リジェネレーション・デバイス・アンド・メソッド（Meniscus Regeneration Device and Method）」を発明の名称とする米国特許出願第１０／１９５，７９４号（代理人明細書番号第２６５２８０−７１１４１号，ＤＥＰ−７４５）、「デバイシーズ・フロム・ナチュラリー・オカーリング・バイオロジカリー・デライブド・マテリアルズ（Devices from Naturally Occurring Biologically Derived Materials）」を発明の名称とする米国特許出願第１０／１９５，７１９号（代理人明細書番号第２６５２８０−７１１４２号，ＤＥＰ−７４８）、「カーテイレイジ・リペア・アパレイタス・アンド・メソッド（Cartilage Repair Apparatus and Method）」を発明の名称とする米国特許出願第１０／１９５，３４７号（代理人明細書番号第２６５２８０−７１１４３号，ＤＥＰ−７４９）、「ユニタリー・サージカル・デバイス・アンド・メソッド（Unitary Surgical Device and Method）」を発明の名称とする米国特許出願第１０／１９５，３４４号（代理人明細書番号ＤＥＰ−７５０）、「ハイブリッド・バイオロジック／シンセチック・ポーラス・エクストラセルラー・マトリクス・スキャフォルド（Hybrid Biologic/Synthetic Porous Extracellular Matrix Scaffolds）」を発明の名称とする米国特許出願第１０／１９５，３４１号（代理人明細書番号第２６５２８０−７１１４４号，ＤＥＰ−７５１）、「カーテイレイジ・リペア・アンド・リジェネレーション・デバイス・アンド・メソッド（Cartilage Repair and Regeneration Device and Method）」を発明の名称とする米国特許出願第１０／１９５，６０６号（代理人明細書番号第２６５２８０−７１１４５号，ＤＥＰ−７５２）、「ポーラス・エクストラセルラー・マトリクス・スキャフォルド・アンド・メソッド（Porous Extracellular Matrix Scaffold and Method）」を発明の名称とする米国特許出願第１０／１９５，３５４号（代理人明細書番号第２６５２８０−７１１４６号，ＤＥＰ−７４７）、「カーテイレイジ・リペア・アンド・リジェネレーション・スキャフォルド・アンド・メソッド（Cartilage Repair and Regeneration Scaffolds and Method）」を発明の名称とする米国特許出願第１０／１９５，３３４号（代理人明細書番号第２６５２８０−７１１８０号，ＤＥＰ−７６３）、および「ポーラス・デリバリー・スキャフォルド・アンド・メソッド（Porous Delivery Scaffold and Method）」を発明の名称とする米国特許出願第１０／１９５，６３３号（代理人明細書番号第２６５２８０−７１２０７号，ＤＥＰ−７６２）に対してクロス・リファレンスが行なわれており、これらのそれぞれは本特許出願と同一の譲受人に譲渡されており、これらのそれぞれは本特許出願と同時に出願されていて、これらのそれぞれは本明細書に参考文献として含まれる。
【０００２】
発明の分野
本発明は生体プロテーゼに関連しており、特に、結合組織の修復および置換のための生体プロテーゼの使用方法に関連している。特に、本発明は合成部分および異種動物組織により作成されている複合生体プロテーゼ装置の使用方法に関連している。
【０００３】
発明の背景および概要
現在において、小腸粘膜下組織（ＳＩＳ）の種々の特徴および特性を詳細に記載している多数の特許および公告が存在している。例えば、本明細書に参考文献として含まれている米国特許第５，３５２，４６３号、同第４，９０２，５０８号、同第４，９５６，１７９号、同第５，２８１，４２２号、同第５，３７２，８２１号、同第５，４４５，８３３号、同第５，５１６，５３３号、同第５，５７３，７８４号、同第５，６４１，５１８号、同第５，６４５，８６０号、同第５，６６８，２８８号、同第５，６９５，９９８号、同第５，７１１，９６９号、同第５，７３０，９３３号、同第５，７３３，８６８号、同第５，７５３，２６７号、同第５，７５５，７９１号、同第５，７６２，９６６号、同第５，７８８，６２５号、同第５，８６６，４１４号、同第５，８８５，６１９号、同第５，９２２，０２８号、同第６，０５６，７７７号、およびＰＣＴ国際公開第ＷＯ  ９７／３７６１３号を参照されたい。ＳＩＳは、種々の形態で、クック・バイオテック・インコーポレイテッド社（Cook Biotech Incorporated）（ブルーミントン、インディアナ州）から市場において入手可能である。さらに、カーランド（Kurland）に発行されている米国特許第４，４００，８３３号および国際公開番号第ＷＯ  ００／１６８２２号を有するＰＣＴ特許公開は種々の生体プロテーゼに関連している情報を提供しており、これらもまた本明細書に参考文献として含まれる。
【０００４】
組織の修復および再生のための支持骨格材料を供給するために天然に発生する種々の細胞外基質（ＥＣＭｓ）を使用することも知られている。このようなＥＣＭの一例が小腸粘膜下組織（ＳＩＳ）である。ＳＩＳは解剖学的な多様な欠損部分および外傷的な傷害部分を修復、支持、および安定化するために用いられてきた。市場において入手可能なＳＩＳ材料は人間の種々の軟質組織の中に移植された時にその宿主の種々の品質を再造形するブタの小腸粘膜下組織から由来している。さらに、種々のＳＩＳ材料が宿主細胞の増殖を容易にして組織の再造形を支援する三次元の微小構造および生物化学的組成を有する自然な基質を供給することが教示されている。このようなオアシス（Oasis）材料およびサージシス（Surgisis）材料を含むＳＩＳ製品がインディアナ州ブルーミントンのクック・バイオテック社（Cook Biotech）から市場において入手可能である。
【０００５】
レストア・オーソバイオロジック・インプラント（RESTORE Orthobiologic Implant）として呼ばれているＳＩＳ製品がインディアナ州ウォーソーのデピュイ・オーソピーディックス社（DePuy Orthopaedics, Inc.）から入手可能である。このデピュイ社の製品は回旋腱板手術中における使用について説明されており、回旋腱板の腱をそれ自体で再生可能にする吸収可能なまたは吸収性の基質として提供されている。このレストア・インプラントは洗浄、消毒、および滅菌処理したブタの小腸粘膜下組織から由来している。小腸粘膜下組織（ＳＩＳ）は種々の膠原性タンパク質により主に構成されている天然に発生するＥＣＭとして説明されている。さらに、種々の増殖因子、グリコスアミノグリカン等のような別の生物学的分子もまたＳＩＳ中において確認されている。例えば、ホッデ（Hodde）他，ティシュー・エンジニアリング（Tissue Eng.），２（３）巻、２０９頁〜２１７頁，（１９９６年）、ボイチク−ハ−ビン（Voytik-Harbin）他，ジャーナル・オブ・セル・バイオケミストリー（J. Cell Biochem.），６７巻，４７８頁〜４９１頁，（１９９７年）、マックファーソン（McPherson）およびバデイラック（Badylak），ティシュー・エンジニアリング（Tissue Eng.），４（１）巻、７５頁〜８３頁，（１９９８年）、ホッデ（Hodde）他，エンドセリアム（Endothelium），８（１）巻，１１頁〜２４頁，（２００１年）、ホッデ（Hodde）およびハイレス（Hiles），ウンヅ（Wounds），１３（５）巻，１９５頁〜２０１頁，（２００１年）、ハースト（Hurst）およびボナー（Bonner），ジャーナル・オブ・バイオマテリアル・ソサイエテイ・ポリム（J. Biomater. Sci. Polym.），１２（１１）版，１２６７頁〜１２７９頁，（２００１年）、ホッデ（Hodde）他，バイオマテリアル（Biomaterial），２３（８）巻，１８４１頁〜１８４８頁，（２００２年）、およびホッデ（Hodde），ティシュー・エンジニアリング（Tissue Eng.），８（２）巻，２９５頁〜３０８頁，（２００２年）を参照されたく、これらの全てが本明細書に参考文献として含まれる。種々の動物体における７年間にわたる症状発現前試験において、上記の移植片からその宿主への感染の伝達の発生が全く無く、上記ＳＩＳ材料は免疫系における全身系の活性を減少しなかった。例えば、アルマン（Allman）他，トランスプラント（Transplant），１７（１１）巻，１６３１頁〜１６４０頁，（２００１年）、およびアルマン（Allman）他，ティシュー・エンジニアリング（Tissue Eng.），８（１）巻，５３頁〜６２頁，（２００２年）を参照されたい。
【０００６】
小腸の粘膜下組織は入手可能ではあるが、別のＥＣＭの供給源も組織再造形において有効であることが知られている。これらの供給源は、胃、膀胱、消化管、呼吸器、または生殖器の粘膜、あるいは肝臓の基底膜を含むがこれらに限らない。例えば、本明細書に参考文献として含まれる米国特許第６，３７９，７１０号、同第６，１７１，３４４号、同第６，０９９，５６７号、同第および同第５，５５４，３８９号を参照されたい。さらに、上記ＳＩＳは大抵の場合にブタから由来しているが、これらの種々の粘膜下組織材料はウシおよびヒツジの供給源を含むブタ以外の供給源から由来または誘導できる。加えて、このようなＥＣＭ材料はまた当該ＥＣＭ材料を誘導する供給源および剥離方法等のような種々の要因により決まる層状筋粘膜、筋性粘膜、粘膜固有層、緻密層および／またはその他の組織材料の種々の部分的な層を含むこともできる。
【０００７】
本発明の目的において、上記ＥＣＭを洗浄、剥離、および／または粉砕すること、あるいは、当該ＥＣＭ内におけるコラーゲン線維を架橋することまで天然に発生するＥＣＭの定義に含まれる。また、天然に発生するＥＣＭから１種類以上の補助成分を完全にまたは部分的に除去することもこの天然に発生するＥＣＭの定義に含まれる。しかしながら、ＥＣＭにおける天然コラーゲンまたはその他の成分または補助成分を分離および精製してこのＥＣＭにおける精製された天然コラーゲンまたはその他の成分または補助成分から基質材料を再形成することは天然に発生するＥＣＭの定義に含まれない。また、上記ＳＩＳについて言及しているが、別の天然に発生するＥＣＭ（例えば、胃、膀胱、消化管、呼吸器、および生殖器の粘膜下組織、および肝臓基底膜）、および同類の供給源（例えば、ウシ、ブタ、ヒツジ等）もまた本発明の開示の範囲内に含まれることが理解されると考える。従って、本特許出願においては、上記用語の「天然に発生する細胞外基質（naturally occurring extracellular matrix）」または「天然に発生するＥＣＭ（naturally occurring ECM）」は既に洗浄、消毒、滅菌処理、および随意的に架橋されている細胞外基質材料を意味することを目的としている。さらに、これらの用語の「天然に発生する細胞外基質」および「天然に発生するＥＣＭ」は本特許出願と同時に出願されている「ポーラス・デリバリー・スキャフォルド・アンド・メソッド（Porous Delivery Scaffold and Method）」（代理人明細書番号第２６５２８０−７１２０７号、ＤＥＰ−７６２）を発明の名称とする同時係属の米国特許出願第１０／１９５，６３３号において記載されているように調製されているＥＣＭ発泡体材料を含むことも目的としている。
【０００８】
現在において、例えば、靭帯および腱等のような種々の組織を補強および／または再構成する多くの方法が存在している。このような組織の断裂または破断した端部を縫合することはその傷害を受けた組織に対して機能を回復するための一つの方法である。さらに、縫合線もまた合成で非生体吸収性のまたは生体吸収性の種々の材料の使用により補強することができる。また、組織が患者の身体における別の部位から採取される自家移植術も軟質組織再構成の別の手段である。さらに別の修復または再構成の手段が自家移植術により達成可能であり、この場合には、同一種のドナーからの組織が用いられる。さらに別の軟質組織の修復または再構成の手段は異種移植術による手段であり、この場合には、異なる種のドナーからの組織が用いられる。
【０００９】
本発明により、軟質組織の結合、補強、および／または再構成のための生体プロテーゼ装置が提供されている。この生体プロテーゼ装置は組織層および当該組織層に連結している合成部分を含むように形成されているＳＩＳまたはその他のＥＣＭ材料を備えている。この組織層は脱水することも可能である。
【００１０】
一例の実施形態において、上記生体プロテーゼ装置におけるＳＩＳ部分はＳＩＳ材料の上部組織層および当該上部組織層に連結しているＳＩＳ材料の下部組織層を含む。また、上記生体プロテーゼ装置における合成部分は上記ＳＩＳ部分における上部組織層と下部組織層との間に延在するように位置決めされている繊維の列を含む。これらの繊維は上記ＳＩＳ部分の長さＬに沿って互いに離間した同一平面上の関係で延在するように位置決めされている。また、これらの繊維はそれぞれがある長さＬ２を含むように形成されており、この場合のＬ２は上記Ｌよりも長く、各繊維の外側の端部が上記ＳＩＳ部分から延出して上記生体プロテーゼ装置をその周囲の軟質組織に対して固定するようになっている。
【００１１】
例示として、別の実施形態において、上記生体プロテーゼ装置における上記合成の補強部分は上記ＳＩＳ部分と同一の長さＬを定めるように形成されているメッシュ部材を含むか、上記ＳＩＳ部分に連結している本体部分および当該本体部分に連結していて上記ＳＩＳ部分の長さＬおよび幅Ｗから延出して上記生体プロテーゼ装置をその周囲の軟質組織に対して固定するための材料をさらに供給するように位置決めされている外側ウイング部材を有しているメッシュ部材を含むことができる。
【００１２】
上記装置における合成の補強部分は一次元的（繊維の補強用）または二次元的（繊維またはメッシュ材料の補強用）な構造の機械的完全性を高める。さらに、半月板または関節の軟骨または種々の円板組織等のような組織の修復の場合には、移植後に存在することになる剪断力に耐えるために三次元的な構造の完全性が望まれる。従って、本特許出願における一例の実施形態において、上記装置における吸収性の合成部分は三次元的に機械的強度を賦与するための三次元的な形態である。さらに、この吸収性の合成部分は、例えば、繊維質の不織構造体または三次元的な織り状のメッシュ材料とすることができる。
【００１３】
また、腱、靭帯、または筋膜等のような特定の別の種類の組織の修復の場合には、三次元における組織の浸潤および修復が望ましいが、その移植片の三次元的に高められた機械的な完全性は必ずしも必要ではない。従って、本発明の別の実施形態はＳＩＳ部分および吸収性の合成発泡体を備えている複合装置である。この吸収性の合成発泡体は、一例において、上記装置のＳＩＳ部分の特性を超える崩壊特性を有している生体相容性のポリマーにより作成されている。この場合に、上記装置のＳＩＳ部分はこの製品の初期的な縫合可能性を与えており、上記合成発泡体は高められた組織浸潤のための三次元的に増大された表面積を与えている。さらに別の実施形態において、上記合成発泡体は６５／３５のポリグリコール酸／ポリカプロラクトン、または６０／４０のポリ乳酸／ポリカプロラクトン、またはこれらの２種類の材料の５０：５０の混合物により作成されている。
【００１４】
上記複合装置におけるＥＣＭ部分は単一の水和したＳＩＳのシートとして供給できる。あるいは、このＳＩＳの単一シートは凍結乾燥（フリーズ−ドライ）処理されている。このような処理により、このＳＩＳシートに対して高められた多孔性が与えられて、組織の内部成長を可能にするための能力が改善できる。加えて、このＳＩＳ部分は水和状態において機械的な圧力により一体に貼り合わされている多数個のＳＩＳのシートを含むことができる。この貼り合わされたＳＩＳ組立体は減圧下において部分的にまたは完全に乾燥する（１５％以下の含水量に低下する）ことにより随意的にさらに物理的に架橋することができる。あるいは、上記の貼り合わされたＳＩＳ組立体は、減圧乾燥される代わりに、凍結乾燥処理されることによりその多孔性が改善される。さらに別の実施形態において、上記ＳＩＳのシートまたはラミネート体は機械的な手段により孔あけ処理されて、例えば、１ｍｍ乃至１ｃｍの範囲の穴が形成される。また、別の実施形態は異なる寸法の開口部を有するメッシュ構造を形成するために随意的に真空乾燥または凍結乾燥処理されている単一または多数個の層のＳＩＳ部材片の織り状の布地を用いている。さらに、この織り状のメッシュのＳＩＳ材料は当該ＳＩＳ材料がまだ水和している状態で随意的に組み立てられてから、その全体の組立体が真空乾燥または凍結乾燥処理される。このような構造体は短期間内において縫合可能であり、経時的な組織内部成長のための極めて開口した構造を有するという利点を有している。
【００１５】
上記装置における三次元的な合成部分は例示的に繊維質の不織材料または発泡体材料の形態で備えられている。この装置における合成部分は好ましくは種々の栄養素の輸送および／または細胞の支持骨格内への侵入を容易にするために内部接続している複数の気孔または隙間を有している。これらの内部接続している気孔は、例えば、約２０ミクロン乃至４００ミクロン、好ましくは５０ミクロン乃至２５０ミクロンの大きさの範囲を有しており、上記構造体の全容積の約７０パーセント乃至９５パーセントを構成している。なお、このような構造体内の気孔寸法の範囲はこの構造体の製造中において複数の処理工程を変更することにより操作可能である。さらに、この発泡体材料は随意的に、例えば、編み状のメッシュ材料等のような補強材料の周囲に形成することができる。
【００１６】
上記装置における合成の補強部分は、例えば、種々の糸、より糸、ネット材料、レース材料、フェルト材料、および不織布地等により作成されている繊維質の基質により作成されている。このような本発明の装置内において使用するための繊維質基質を作成するための、例えば、種々の繊維等のような生体吸収性の繊維質材料を組み合わせる例示的な方法が不織布地を形成する湿式法等のように当該技術分野における熟練者において知られている。なお、この湿式法はラドコ・クルクマ（Radko Krcma）による「ノンウーブン・テクスタイルズ（Nonwoven Textiles）」，テクスタイル・トレード・プレス（Textile Trade Press），マンチェスター，英国，１９６７年，１７５頁〜１７６頁において記載されている。
【００１７】
あるいは、上記装置における合成の補強部分は三次元的なメッシュ材料または織物により作成されている。このような本発明の装置内において使用するための繊維質基質を作成するための、例えば、種々の繊維等のような生体吸収性の繊維質材料を組み合わせる好ましい方法が三次元的な織り方または編み方として当該技術分野における熟練者において知られている。なお、このような三次元的な織り／編みまたは編み組みの方法はチェン（Chen）他，「コラーゲン・ハイブリダイゼーション・ウィズ・ポリ（１−ラクチック・アシッド）・ブレイド・プロモーツ・リガメント・セル・マイグレーション（Collagen Hybridization with Poly(1-Lactic Acid) Braid Promotes Ligament Cell Migration）」，マテリアル・ソサイエテイ・イング・Ｃ（Mater. Sci. Eng. C），１７（１−２）巻，９５頁〜９９頁，（２００１年）、およびバーコビー（Bercovy）他，「カーボン−ＰＬＧＡ・プロテーゼズ・フォー・リガメント・レコンストラクション・エクスペリメンタル・ベイシス・アンド・ショート・ターム・リザルツ・イン・マン（Carbon-PLGA Prostheses for Ligament Reconstruction Experimental Basis and Short Term Results in Man）」，クリニカル・オルソプ・リレト・リサーチ（Clin. Orthop. Relat. Res.），（１９６）巻，１５９頁〜６８頁，（１９８５年）を含む種々の組織工学的用途のために上記のような構造体を用いている幾つかのグループにより記載されている。さらに、このような三次元的な材料は補強機能および三次元的形態の両方を提供できる。
【００１８】
本発明の上記組織移植片における合成の補強部分は織り状、編み状、縦編み状（すなわち、レース状）、不織状、および編み組み状の種々の構造を伴う織物を含むことができる。例示的な実施形態において、この補強部品はメッシュ状構造を有している。しかしながら、上記構造のいずれにおいても、その材料の機械的特性がその材料の密度または組織を変えることにより変更可能である。このような補強部品を作成するために用いる繊維は、例えば、種々のモノフィラメント、糸、より糸、編み組み糸、または複数の繊維の束とすることができる。さらに、これらの繊維はポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、ポリジオキサノン（ＰＤＯ）、トリメチレン・カーボネート（ＴＭＣ）、ポリビニル・アルコール（ＰＶＡ）、およびこれらのコポリマーまたは混合物等のような種々の生体吸収性の材料を含む任意の生体相容性の材料により作成できる。例示的な実施形態において、上記の不織状のまたは三次元的なメッシュ材料を構成している繊維は９５：５のモル比率におけるポリ乳酸およびポリグリコール酸のコポリマーにより形成されている。
【００１９】
上記のＥＣＭおよび合成の三次元的部分はそれぞれの層の中に備えられている。なお、本発明の目的において、上記用語の「連結している（coupled to）」が１個の層における表面が別の層における表面に接触していてこれら２個の表面が貼り合せまたは積層化、架橋、一方の層の材料の近接層の隙間内への拡散、縫い合わせ等によるような機械的または化学的な手段により結合している関係を説明していることが理解されると考える。また、「間に挟み込まれている（Sandwiched between）」は中間層が隣接層における表面に接触している第１の表面、および別の第２の隣接層における表面に接触している別の第２の反対方向に面している表面を有している関係を説明している。この場合においても、これらの挟み込まれている各層が種々の機械的または化学的な手段によりそれぞれ結合していることが理解されると考える。また、上記合成の補強部分は個別の繊維または層として供給できる。さらに、この合成の補強部分は発泡体の層内に埋め込まれていて、この発泡体の層がこれ以外の場合には一体に連結している２個の別の層の間に備えられているか、あるいは、１個以上の隣接層に連結している層を形成することも可能である。
【００２０】
種々の適用例が考えられるが、本発明の装置は特に、例えば、膝関節全置換術における金属製の近位側脛骨部分に対する軟質組織の結合等のような、種々の金属製の置換部品に対する軟質組織の結合に適している。
【００２１】
本発明の装置は１種類以上の生体活性物質（天然に発生するＥＣＭ中において既に存在している物質に加えて）、１種類以上の生物学的に誘導されている薬物または物質、１種類以上の細胞型、１種類以上の生物学的な潤滑剤、１種類以上の生体相容性の無機材料、１種類以上の生体相容性の合成ポリマーおよび１種類以上の生体ポリマーと組み合わせ可能であることが予想されている。さらに、本発明の装置は上記のような物質を含有している種々の装置と組み合わせることも可能である。
【００２２】
上記の「生体活性物質（Bioactive agents）」は以下のような、すなわち、種々の化学走性物質、治療剤（例えば、抗生物質、ステロイド系および非ステロイド系の鎮痛薬および抗炎症薬、免疫抑制剤および抗癌薬等のような抗拒絶物質等）、種々のタンパク質（例えば、短鎖ペプチド、骨形態発生性タンパク質、糖タンパク質およびリポタンパク質）、細胞結合媒介物質、生物学的に活性なリガンド、インテグリン結合性シーケンス、リガンド、種々の増殖物質および／または分化物質（例えば、表皮増殖因子、ＩＧＦ−Ｉ、ＩＧＦ−ＩＩ、ＴＧＦ−βＩ−ＩＩＩ、増殖および分化因子、脈管内皮増殖因子、線維芽細胞増殖因子、血小板由来増殖因子、インスリン由来増殖因子およびトランスホーミング増殖因子、副甲状腺ホルモン、副甲状腺ホルモン関連ペプチド、ｂＦＧＦ、ＴＧＦβ上科因子、ＢＭＰ−２、ＢＭＰ−４、ＢＭＰ−６、ＢＭＰ−１２、ソニック・ヘッジホッグ（sonic hedgehog）、ＧＤＦ５、ＧＤＦ６、ＧＤＦ８、ＰＤＧＦ）、特定の増殖因子のアップレギュレーションに影響を及ぼす小形分子、テネイシンＣ、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸、フィブロネクチン、デコリン（decorin）、トロンボエラスチン、トロンビン由来ペプチド、ヘパリン結合性ドメイン、ヘパリン、ヘパリン硫酸、ＤＮＡフラグメントおよびＤＮＡプラスミドの１種類以上を含む。また、別の上記のような物質が整形外科の分野において治療的価値を有する場合には、これらの物質の少なくとも一部が本発明における有用性を有することが予想され、このような物質は特別に限定されない限りにおいて上記の「生体活性物質（bioactive agent）」および「複数の生体活性物質（bioactive agents）」の意味に当然に含まれると考えられる。
【００２３】
上記の「生物学的に誘導されている物質（Biologically derived agents）」は以下のような、すなわち、骨（自家移植片、同種移植片および異種移植片）および骨の種々の誘導体、例えば、半月板組織を含む軟骨（自家移植片、同種移植片および異種移植片）および種々の誘導体、靭帯（自家移植片、同種移植片および異種移植片）および種々の誘導体、例えば、粘膜下組織を含む腸管組織の種々の誘導体（自家移植片、同種移植片および異種移植片）、例えば、粘膜下組織を含む胃組織の種々の誘導体（自家移植片、同種移植片および異種移植片）、例えば、粘膜下組織を含む膀胱組織の種々の誘導体（自家移植片、同種移植片および異種移植片）、例えば、粘膜下組織を含む消化管組織の種々の誘導体（自家移植片、同種移植片および異種移植片）、例えば、粘膜下組織を含む呼吸器組織の種々の誘導体（自家移植片、同種移植片および異種移植片）、例えば、粘膜下組織を含む生殖器組織の種々の誘導体（自家移植片、同種移植片および異種移植片）、例えば、肝臓基底膜を含む肝臓組織の種々の誘導体（自家移植片、同種移植片および異種移植片）、皮膚組織の種々の誘導体、高濃度血小板血漿（ＰＲＰ）、低濃度血小板血漿、骨髄吸引液、鉱物質除去化骨基質、インスリン由来増殖因子、全血、フィブリンおよび血液クロットの１種類以上を含む。さらに、精製したＥＣＭおよびその他のコラーゲン供給源もまた上記の「生物学的に誘導されている物質」の中に含まれるべきであると考えられる。また、別の上記のような物質が整形外科の分野において治療的価値を有する場合には、これらの物質の少なくとも一部が本発明における有用性を有することが予想され、このような物質は特別に限定されない限りにおいて上記の「生物学的に誘導されている物質（biologically derived agent）」および「生物学的に誘導されている複数の物質（biologically derived agents）」の意味に当然に含まれると考えられる。
【００２４】
上記の「生物学的に誘導されている物質（Biologically derived agents）」はまた生体再造形可能な種々の膠原性の組織基質も含む。さらに、この表現の「生体再造形可能な膠原性組織基質（bioremodelable collagenous tissue matrix）」および「天然に発生する生体再造形可能な膠原性組織基質（naturally occurring bioremodelable collagenous tissue matrix）」は皮膚、動脈、静脈、心膜、心臓弁、硬膜、靭帯、骨、軟骨、膀胱、肝臓、胃、筋膜および腸管、腱、および同類の供給源から成る群から選択される天然組織から誘導されている種々の基質を含む。この「天然に発生する生体再造形可能な膠原性組織基質」は洗浄、加工、滅菌、および随意的に架橋されている基質材料を意味することを目的としているが、種々の天然の繊維を精製して精製した天然の繊維から基質材料を再形成することは天然に発生する生体再造形可能な膠原性組織基質の定義には含まれない。さらに、上記用語の「生体再造形可能な膠原性組織基質（bioremodelable collagenous tissue matrices）」は「種々の細胞外基質（extracellular matrices）」をその定義内に含む。
【００２５】
上記の「細胞（Cells）」は以下のような、すなわち、種々の軟骨細胞、線維軟骨細胞、骨細胞、骨芽細胞、破骨細胞、骨膜細胞、骨髄細胞、間葉細胞、間質細胞、幹細胞、胚芽幹細胞、脂肪組織から由来または誘導した前駆体細胞、末梢血液先祖細胞、成人組織から単離した幹細胞、遺伝的に形質転換した細胞、軟骨細胞および別の細胞の組み合わせ物、骨細胞および別の細胞の組み合わせ物、骨膜細胞および別の細胞の組み合わせ物、骨髄細胞および別の細胞の組み合わせ物、間葉細胞および別の細胞の組み合わせ物、間質細胞および別の細胞の組み合わせ物、幹細胞および別の細胞の組み合わせ物、胚芽幹細胞および別の細胞の組み合わせ物、成人組織から単離した前駆体細胞および別の細胞の組み合わせ物、末梢血液先祖細胞および別の細胞の組み合わせ物、成人組織から単離した幹細胞および別の細胞の組み合わせ物、および遺伝的に形質転換した細胞および別の細胞の組み合わせ物の１種類以上を含む。さらに、別の細胞が整形外科の分野において治療的価値を有していることが分かった場合には、これらの細胞の少なくとも一部が本発明における有用性を有することが予想され、このような細胞は特別に限定されない限りにおいて上記の「細胞（cell）」および「複数の細胞（cells）」の意味に当然に含まれると考えられる。例示として、軟骨細胞等のような種々の生活細胞を接種する実施形態の一例において、無菌状態の試験片をこれらの生活細胞により接種した後にこの使用した細胞型に対応する適当な培地の中に包装することが可能である。例えば、ダルベッコ（Dulbecco）の修飾イーグル培地（ＤＭＥＭ）を含む細胞培養培地が、細胞型に対して適当と思われる濃度および輸送条件等において、種々の可欠アミノ酸、グルコース、アスコルビン酸、ピルビン酸ナトリウム、殺真菌薬、抗生物質等のような標準的な添加物と共に使用可能である。
【００２６】
「上記の生物学的な潤滑剤（Biological lubricants）」はヒアルロン酸ナトリウム等のようなヒアルロン酸およびその塩類、デルマタン硫酸等のようなグリコスアミノグリカン、ヘパラン硫酸、コンドロイチン硫酸およびケラタン硫酸、種々のムチン糖タンパク質（例えば、ルブリシン（lubricin））を含む骨膜液および骨膜液の種々の成分、トリボネクチン（tribonectins）、関節軟骨表面領域タンパク質、表面活性リン脂質、潤滑性糖タンパク質Ｉ，ＩＩ、ビトロネクチン、および雄鶏冠（rooster comb）ヒアルロネート等を含む。この「生物学的な潤滑剤」はまた英国リーズのデピュイ・インターナショナル社（DePuy Internationa, Ltd.）から欧州において入手可能であり、イスラエル国レホボットのバイオ−テクノロジー・ジェネラル（イスラエル）社（Bio-Technology General (Israel) Ltd.）により製造されているアースリース（ARTHREASE）（商標）高分子量ヒアルロン酸ナトリウム、ニュージャージー州リッジフィールドのバイオマトリクス社（Biomatrix, Inc.）により製造されていて、ペンシルベニア州フィラデルフィアのワイエス−エイエルスト・ファーマシューティカルズ社（Wyeth-Ayerst Pharmaceuticals）により配給されているシンビスク（SYNVISC）（登録商標）ハイラン（Hylan）Ｇ−Ｆ２０、ニューヨーク州ニューヨークのサノフィ−シンセラボ社（Sanofi-Synthelabo）から入手可能であり、イタリア国パジュアのフィデイアＳ．ｐ．Ａ社（FIDIA S.P.A）により製造されているハイラガン（HYLAGAN）（登録商標）ヒアルロン酸ナトリウム、および１％、１．４％および２．３％（眼科学的使用用）の濃度でニュージャージー州ピーパックのファーマシア・コーポレーション社（Pharmacia Corporation）から入手可能であるヘアロン（HEALON）（登録商標）ヒアルロン酸ナトリウム等のような種々の市販製品を含むことも目的としている。また、別の上記のような物質が整形外科の分野において治療的価値を有する場合には、これらの物質の少なくとも一部が本発明における有用性を有することが予想され、このような物質は特別に限定されない限りにおいて上記の「生物学的な潤滑剤（biological luburicant）」および「生物学的な複数の潤滑剤（biological luburinants）」の意味に当然に含まれると考えられる。
【００２７】
上記の「生体相容性のポリマー（Biocompatible polymers）」は種々の合成のポリマーおよび種々の生体ポリマー（例えば、コラーゲン等）の両方を含むことを目的としている。このような生体相容性のポリマーの例はポリ（Ｌ−ラクチド）（ＰＬＬＡ）およびポリグリコリド（ＰＧＡ）等のような種々の［アルファ］−ヒドロキシカルボン酸のポリエステル、ポリ−ｐ−ジオキサノン（ＰＤＯ）、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、ポリビニル・アルコール（ＰＶＡ）、ポリエチレン・オキシド（ＰＥＯ）、米国特許第６，３３３，０２９号および同第６，３５５，６９９号において開示されている種々のポリマー、および種々の移植片の構成において利用されている種々のポリマーまたはコポリマーの任意の別の生体吸収性で生体相容性のポリマー、コポリマーまたは混合物を含む。加えて、新しい生体相容性で生体吸収性の材料が開発される場合に、これらの材料の少なくとも一部がその材料により種々の整形外科装置が作成可能になる有用な材料になることが予想される。従って、上記の材料は例示のみを目的として示されており、本発明が特許請求の範囲において特別に記載されていない限り任意の特定の材料に限定されないことが当然に理解されるべきである。
【００２８】
上記の「生体相容性の無機材料（Biocompatible inorganic materials）」はヒドロキシアパタイト、全リン酸カルシウム、リン酸アルファ−トリカルシウム、リン酸ベータ−トリカルシウム、炭酸カルシウム、炭酸バリウム、硫酸カルシウム、硫酸バリウム、リン酸カルシウムの多形体、焼結状態および非焼結状態のセラミック粒子、およびこれらの材料の組み合わせ物等のような種々の材料を含む。また、別の上記のような物質が整形外科の分野において治療的価値を有する場合には、これらの物質の少なくとも一部が本発明における有用性を有することが予想され、このような物質は特別に限定されない限りにおいて上記の「生体相容性の無機物質（Biocompatible inorganic material）」および「生体相容性の複数の無機物質（Biocompatible inorganic materials）」の意味に当然に含まれると考えられる。
【００２９】
種々の生体活性物質、生物学的に誘導されている物質、細胞、生物学的な潤滑剤、生体相容性の無機材料、生体相容性のポリマーの多様な組み合わせ物が上記本発明の装置と共に使用可能になることが予想される。
【００３０】
従って、本発明の一例の態様において、生体プロテーゼ装置が提供されており、この装置は第１の表面部分を有するＥＣＭ材料の層、および第１の表面部分を有する三次元的な合成部分を備えており、この場合に、上記ＥＣＭの層における第１の表面部分が上記三次元的な合成部分における第１の表面部分に対して連結している。この三次元的な合成部分はメッシュ材料、織物、およびフェルト材料から成る群から例示的に選択される繊維質材料とすることができる。あるいは、この三次元的な合成部分は合成発泡体とすることができる。
【００３１】
本発明の別の態様において、プロテーゼ装置が提供されており、この装置は組織の結合、補強、または再構成のための三次元的な複合体を形成するために１個以上の三次元的な合成本体部分に連結している生体再造形可能な膠原性組織基質材料の１個以上の層を備えている。
【００３２】
本発明のさらに別の態様において、生体プロテーゼ装置を作成するための方法が提供されており、この方法は第１の表面部分を有するＥＣＭ材料の層を供給する工程、当該ＥＣＭ材料における第１の表面部分に接触してポリマー溶液を配置することにより組立体を作成する工程を含み、この場合にこのポリマーが凍結乾燥時に発泡体を形成するように選択されており、さらに上記方法が上記組立体を凍結乾燥処理する工程を含む。
【００３３】
本発明のさらに別の特徴は現在において認められている本発明を実施する最良の態様を例示している本発明の好ましい各実施形態についての以下の説明を考察することにより当該技術分野における熟練者において明らかになる。
【００３４】
図面の詳細な説明
図１において示されている複合型生体プロテーゼ装置１０が軟質組織の結合、補強、および／または再構成の目的のために提供されている。この生体プロテーゼ装置１０は小腸粘膜下組織（ＳＩＳ）部分１２および合成部分１４を備えている。ＳＩＳ部分１２は体内に吸収されて宿主組織により置換されるように備えられている。このＳＩＳ部分１２は組織の内部成長および再造形のための支持骨格として作用する。また、上記生体プロテーゼ装置１０の合成部分１４は付加的な初期の機械的強度をこの生体プロテーゼ装置１０に与えている。この装置１０はＳＩＳ部分１２および合成部分１４を備えているので、この生体プロテーゼ装置１０はその生体崩壊速度および生体再造形速度においてある差を備えている。例えば、合成部分１４はＳＩＳ部分１２よりも遅い速度で崩壊するように構成できる。さらに、合成部分１４は生体プロテーゼ装置１０を手術中に周囲の軟質組織（図示せず）に連結するための固定手段として作用できる。あるいは、ＳＩＳ部分を縫合して上記生体プロテーゼ装置を周囲の組織に連結することも可能である。
【００３５】
上記生体プロテーゼ装置１０のＳＩＳ部分１２は、図１において示されているように、上部組織層１６および機械的にまたは脱水処理により当該上部組織層１６に連結している下部組織層１８を備えている。このような上部および下部の各組織層１６，１８が図１において示されている生体プロテーゼ装置１０において備えられているが、以下においてさらに詳細に説明されているように、任意数の組織層を有するＳＩＳ部分１２を備えていることもこの開示の範囲に含まれる。また、上記ＳＩＳに孔あけ処理した各組織層または任意の別の物理的な構成を備えることもこの開示の範囲内に含まれる。例えば、図２乃至図４を参照されたい。さらに、上記の上部および下部の各組織層１６，１８をそれぞれ多数個の組織層を含むものとして定めることもこの開示の範囲内に含まれる。例えば、好ましい実施形態において、上記の上部および下部の各組織層１６，１８はそれぞれ３個乃至４個のＳＩＳ組織の層を含んでいる。上記ＳＩＳ部分１２はさらに第１の端部２０、当該第１の端部２０から離間している第２の端部２２、およびこれら第１および第２の各端部２０，２２の間に延在するように連結して配置されている側面部２４を有している。また、長さＬが第１の端部２０と第２の端部２２との間の距離として定められており、幅Ｗが各側面部２４の間の距離として定められている。
【００３６】
上記生体プロテーゼ装置１０における合成部分１４は図１において示されているように４本の繊維２８の列２６を有している。なお、これらの繊維が種々の繊維または任意の繊維質材料を含むこともこの開示の範囲内に含まれる。各繊維２８は上部および下部の各組織層１６，１８の間の長さＬに沿って延在するように配置されており、さらに、互いに対して同一平面内に存在するように配置されている。上記生体プロテーゼ装置１０を作成する場合に、合成部分１４の各繊維２８が脱水処理の前に上部および下部の各組織層１６，１８の間に配置される。図１において示されている生体プロテーゼ装置１０には４本の繊維２８の列２６が備えられているが、任意数の繊維２８を有する任意数の列２６を含むように形成されている複数の合成部分１４を備えることもこの開示の範囲内に含まれる。さらに、種々の生体吸収性および非生体吸収性の材料により作成されている繊維２８を含むこともこの開示の範囲内に含まれる。例えば、ポリ乳酸（ＰＬＡ）またはプログリコール酸（ＰＧＡ）、これら２種類の材料の組み合わせ物、パナクリル（Panacryl）（商標）吸収性縫合線（エシコン社（Ethicon, Inc.）、サマービル、ニュージャージー州）、他の生体吸収性の材料、ナイロン、ポリエチレン、ケブラー（Kevlar）（商標）、ダクロン（Dacron）（商標）、ＰＴＦＥ、カーボン・ファイバー、または他の非生体吸収性の材料により作成されている繊維２８を含むこともこの開示の範囲内に含まれる。
【００３７】
図１において示されているように、上記生体プロテーゼ装置１０における各繊維２８はそれぞれ２個の外側端部部分３０およびこれらの外側端部部分３０の間に延在するように連結して配置されている中間部分３２を有している。さらに、この中間部分３２は上記ＳＩＳ部分１２の上部組織層１６と下部組織層１８との間に延在するように配置されている。各繊維２８の中間部分３２は生体プロテーゼ装置１０の長さＬに沿う強度を与えることに役立っている。また、各繊維２８の１個以上の外側端部部分３０は生体プロテーゼ装置１０を周囲の軟質組織（図示せず）に対して固定するために使用できる。このようなＳＩＳ部分１２と各繊維２８との組み合わせはさらに生体プロテーゼ装置１０に異なる生体崩壊速度を与えている。例えば、合成部分１４の各繊維２８は非吸収性になるように作成することができ、あるいは、ＳＩＳ部分１２よりも遅い速度で体内に吸収される材料により作成することも可能である。なお、図１において示されている生体プロテーゼ装置１０に対応する用途は靭帯または腱の修復を含むがこれらに限らない。
【００３８】
別の生体プロテーゼ装置１１０が図２および図３において示されている。この生体プロテーゼ装置１１０は上部組織層１６、下部組織層１８、および２個の中間組織層１１５を有する代替的なＳＩＳ部分１１２を備えている。これらの上部、下部、および中間の各組織層１６，１８，１１５はそれぞれＳＩＳ組織の１個以上の層を含んでいる。ＳＩＳ部分１１２は上記のＳＩＳ部分１２と同様に第１の端部２０、当該第１の端部２０から離間している第２の端部２２、および側面部２４も有している。さらに、この生体プロテーゼ装置１１０は４本の繊維２８の３個の列２６を有する代替的な合成部分１１４を備えている。１個の列２６は上部組織層１６と中間組織層１１５の内の１個との間に延在するように配置されている。別の列２６は２個の中間組織層１１５の間に延在するように配置されており、最後の繊維２８の列２６は、図３において示されているように、中間組織層１１５の内の別の１個と下部組織層１８との間に延在するように配置されている。この生体プロテーゼ装置１１０の各繊維２８は上記の生体プロテーゼ装置１０の各繊維２８と同様にＳＩＳ部分１１２の長さＬに沿って延在するように配置されている。
【００３９】
上記の各生体プロテーゼ装置１０，１１０における各繊維２８はそれぞれのＳＩＳ部分１２，１１２の長さＬに沿って延在するように配置されているが、ＳＩＳ部分２１２の長さＬおよび当該ＳＩＳ部分２１２の幅Ｗのそれぞれに沿って延在するように配置されている多数の方向の繊維２８を有している図４において示されているような代替的な生体プロテーゼ装置２１０における合成部分２１４を備えることもこの開示の範囲内に含まれる。この生体プロテーゼ装置２１０の合成部分２１４はＳＩＳ部分２１２の長さＬに沿って延在するように配置されている１７本の繊維２８を有する第１の列２２６を含んでいる。さらに、この合成部分２１４はＳＩＳ部分２１２の幅Ｗに沿って延在するように配置されている１８本の繊維２８を有する第２の列２２７を含んでいて、上記第１の列２２６および第２の列２２７における各繊維２８が互いに対して直交して延在するように配置されている。なお、これらの列２２６および列２２７は互いに対して直交関係に延在するように配置されているが、互いに対して任意の角度の関係で延在している第１および第２の各列２２６および２２７を有する合成部分２１４を備えることもこの開示の範囲内に含まれる。また、それぞれが任意数の繊維２８を有している各列２２６および２２７を備えることもこの開示の範囲内に含まれる。
【００４０】
図２において示されている生体プロテーゼ装置１１０と同様に、上記生体プロテーゼ装置２１０は上部組織層２１６、下部組織層２１８、およびこれらの上部および下部の各組織層２１６，２１８の間に延在するように配置されている２個の中間層２１５を備えている。上述したように、これらの上部、下部、および中間の各組織層２１６，２１８，２１５はそれぞれＳＩＳ組織の１個以上の層を含むように形成されている。この生体プロテーゼ装置２１０のＳＩＳ部分２１２は４個の組織層を有して示されているが、任意数の組織層を有する生体プロテーゼ装置２１０を備えることもこの開示の範囲内に含まれる。図４において示されているように、第１の列２２６は上部組織層２１６と当該上部組織層２１６に隣接して延在するように配置されている上記２個の中間組織層２１５の内の１個との間に延在するように配置されている。また、第２の列２２７は別の中間組織層２１５と下部組織層２１８との間に延在するように配置されている。しかしながら、上記装置２１０における任意の組織層の間に延在するように配置されている各列２２６，２２７を備えることもこの開示の範囲内に含まれる。
【００４１】
さらに別の生体プロテーゼ装置３１０が図５および図６において示されている。この生体プロテーゼ装置３１０は上記の各装置１０，１１０および２１０に類似しており、上部組織層３１６、下部組織層３１８、およびこれらの上部および下部の各組織層３１６，３１８の間に延在するように配置されている中間組織層３１５を備えている。これらの上部、下部、および中間の各組織層３１６，３１８，３１５はそれぞれＳＩＳ組織の１個以上の層を含んでいる。さらに、この生体プロテーゼ装置３１０は第１のメッシュ部材３２０および第２のメッシュ部材３２２を含む合成部分３１４を備えている。なお、任意の種類の合成メッシュ部材を備えることもこの開示の範囲内に含まれる。例えば、織り状または不織状のＰＧＡおよび／またはＰＬＡの混合物のいずれかにより作成されている生体吸収性および／または非生体吸収性のメッシュ部材３２０，３２２のいずれもが本発明の開示の範囲内に含まれる。図５および図６において示されているように、第１のメッシュ部材３２０は上部組織層３１６と中間組織層３１５との間に延在するように連結して配置されており、第２のメッシュ部材３２２は中間組織層３１５と下部組織層３１８との間に連結して配置されている。これらの第１および第２の各メッシュ部材３２０，３２２のそれぞれはＳＩＳ部分３１２における各組織層３１５，３１６，３１８のそれぞれの長さＬおよび幅Ｗにほぼ等しい長さＬおよび幅Ｗを有している。なお、一部の実施形態において、このメッシュ部材が上記ＳＩＳ部分よりもわずかに小さいことが好ましい場合が有り得ることも理解されると考える。
【００４２】
図５において、上記第２のメッシュ部材３２２は粉砕したＳＩＳ３４０内に部分的に被覆されて示されている。この粉砕ＳＩＳは第２のメッシュ部材３２２の各隙間を充填して補強された装置を提供するために使用できる。さらに、種々の層を一体に縫合または粘着することを含む上記生体プロテーゼ装置１０を補強するための別の手段も使用可能である。また、上記の粉砕ＳＩＳは図５において示されている実施形態について述べられているが、この粉砕ＳＩＳが任意の実施形態におけるメッシュ部材または各繊維を被覆するために使用できることが理解されると考える。
【００４３】
図７において示されているように、本発明の別の実施形態はメッシュ部材４２０を含む合成部分４１４を備えている生体プロテーゼ装置４１０を含む。既に述べられている各装置と同様に、この生体プロテーゼ装置４１０は上部組織層４１６および当該上部組織層４１６に連結している下部組織層４１８を有するＳＩＳ部分４１２を備えている。これらの上部および下部の各組織層４１６，４１８はそれぞれＳＩＳ組織の１個以上の層を含んでいる。上記メッシュ部材４２０は図７において示されているように中央本体部分（図示せず）および外側ウイング部分４３０を有している。これらの外側ウイング部分４３０は上記中央本体部分の各延出部分である。なお、４個の外側ウイング部分４３０が図７において示されているが、本体部分および当該本体部分に連結している任意数のウイング部分４３０を有するメッシュ部材を備えることもこの開示の範囲内に含まれる。このメッシュ部材４２０の中央本体部分はＳＩＳ部分４１２の長さＬおよび幅Ｗにそれぞれ等しい長さおよび幅を有するように形成されている。さらに、この中央本体部分はＳＩＳ部分４１２の上部組織層４１６および下部組織層４１８の間に延在するように連結して配置されている。また、各ウイング部分４３０はメッシュ部材４２０の中央本体部分に連結していて、図７において示されているように、ＳＩＳ部分４１２の長さＬおよび幅Ｗを超えて延出するように配置されている。上述したように、各外側ウイング部分４３０は上記中央本体部分の各延出部分である。これらのウイング部分４３０は上記生体プロテーゼ装置４１０をその周囲の軟質組織に対して固定するための付加的な材料を与えている。各外側ウイング部分４３０がメッシュ部材４２０の中央本体部分からそれぞれ延出しているので、メッシュ部材４２０はＳＩＳ部分４１２の長さＬおよび幅Ｗよりも大きな長さおよび幅を有している。
【００４４】
本発明のさらに別の実施形態が図８において示されており、この図８は上述した生体プロテーゼ装置４１０に類似している生体プロテーゼ装置５１０を示している。この生体プロテーゼ装置５１０はＳＩＳ部分５１２および当該ＳＩＳ部分５１２に連結している合成部分５１４を備えている。さらに、ＳＩＳ部分５１２は円形の形状の上部組織層５１６および同様に円形の形状である下部組織層５１８を有している。これらの上部および下部の各組織層５１６，５１８はＳＩＳ組織の１個以上の層を含んでいる。さらに、これらの上部および下部の各組織層５１６，５１８はそれぞれ直径Ｄ１を有している。一方、上記生体プロテーゼ装置５１０の合成部分５１４は上記の上部および下部の各組織層５１６，５１８の間に延在するように連結して配置されているメッシュ部材５２０を含んでいる。このメッシュ部材５２０は円形の形状であり、直径Ｄ２を有しており、この直径Ｄ２は上記ＳＩＳ部分５１２の直径Ｄ１よりも大きい。それゆえ、図８において示されているように、メッシュ部材５２０による外側周縁部分５３０が備えられている。図７において示されている生体プロテーゼ装置４１０における各外側ウイング部分４３０と同様に、この生体プロテーゼ装置５１０における外側周縁部分５３０は当該生体プロテーゼ装置５１０を手術中にその周囲の軟質組織に対して固定するための付加的な材料を与えている。
【００４５】
図９は三次元的なプロテーゼ装置６１０を示しており、この装置は幾つかのＳＩＳ層６１２、各ＳＩＳ層６１２の間に延在するように配置されている合成補強材料６１４、および三次元的な合成部分６２４を備えている。上記ＳＩＳ層６１２は任意数の組織層を含むことができる。さらに、例示的に、２個以上の層が用いられている場合に、これらの層は一体に貼り合せることができる。なお、孔あけ処理した複数の組織層または任意の別の物理的なＳＩＳの構成を備えることもこの開示の範囲内に含まれる。さらに、図５乃至図８において示されている各実施形態と同様に、任意数のＳＩＳおよび補強用の層をその用途に応じて使用することが可能である。
【００４６】
上記の合成補強材料６１４は例示的に図５乃至図８において示されているような二次元的な繊維基質を含んでおり、図５において示されているようにＳＩＳ層と同一の長さおよび幅を有することができ、あるいは、これらよりもわずかに小さくてもよく、あるいは、図７乃至図８において示されているようにＳＩＳ層の各端部から延出していてもよい。あるいは、この合成補強材料は三次元的なメッシュ材料、織物、フェルト材料、またはその他の繊維質の不織構造体を含むことができ、これらはその特定の用途に応じて形状付けおよび形成することが可能である。このような繊維はＰＬＡ、ＰＧＡ、ＰＣＬ、ＰＤＯ、ＴＭＣ、ＰＶＡ、またはこれらの種々のコポリマーまたは混合物を含む任意の生体相容性の材料を含む。一例において、このメッシュ材料はＰＬＡ／ＰＧＡの９５：５のコポリマーである。
【００４７】
上記の三次元的な合成部分６２４は多数の内部接続している気孔または隙間６２６を有するように調製されている不織材料である。例示的に、これらの気孔の寸法は２０ミクロン乃至４００ミクロンの範囲にすることができる。しかしながら、これらの気孔の寸法はその用途に応じて調節可能であり、この大きさは凍結温度、温度変化の速度および減圧プロファイルを変更することにより構成途中の各処理工程を変更することにより操作できる。このような発泡体のために使用できる種々のポリマーの例、ならびに多孔性を調整するための種々の凍結乾燥プロファイルが米国特許第６，３３３，０２９号および同第６，３５５，６９９号において記載されており、これらは本明細書に参考文献として含まれる。さらに、随意的に、上記の三次元的な合成部分６２４はその発泡体の中に埋め込まれている合成補強層６２８を含む。この補強層６２８は例示的に上記の三次元的な合成部分に対して改善された機械的完全性を賦与する。例示されている実施形態において、ビクリル（Vicryl）編み状メッシュ材料が用いられている。しかしながら、別の種々の補強層も使用可能である。
【００４８】
随意的に、上記の三次元的な合成部分６２４は混成ＥＣＭ／合成発泡体の部分とすることができる。このような発泡体を作成する場合に、そのポリマー溶液が凍結乾燥処理の前に粉砕ＳＩＳのスラリーと共に混合される。例えば、「ポーラス・デリバリー・スキャフォルド・アンド・メソッド（Porous Delivery Scaffold and Method）」を発明の名称とする同時係属の米国特許出願第１０／１９５，６３３号（代理人明細書番号第２６５２８０−７１２０７号，ＤＥＰ−７６２）を参照されたく、この文献は本明細書に参考文献として含まれる。
【００４９】
図１０は図９の装置に類似している生体プロテーゼ装置７１０を示している図である。この図１０において、ＳＩＳ層７１２は２個の三次元的な合成部分７２４，７３０の間に挟み込まれている。例示的に、これら両方の三次元的な合成部分は気孔７２６を含む発泡体である。図示のように、一方の三次元的な合成部分７２４は補強用メッシュ部材７２８を有しているが、他方の三次元的な合成部分７３０は補強用部材を有していない。しかしながら、別の構成も可能であり、図１１はいずれも補強用の部材を有していない２個の三次元的な合成部分８２４，８３０の間にＳＩＳ層８１２が挟み込まれている実施形態８１０を示している。
【００５０】
図１２は単一の三次元的な合成部分９６４が２個のＳＩＳ層９５２，９５３の間に挟み込まれている別の実施形態９１０を示している図である。図示のように、この三次元的な合成部分９６４は気孔９６６を伴う発泡体であるが、別の三次元的な合成部分も使用可能である。
【００５１】
図１３はＳＩＳの複数の部材片９２８により作成されている織り状のメッシュ材料９１２を示している図である。新鮮な、凍結乾燥処理した、または貼り合せたＳＩＳの複数の部材片を比較的に細い部材片に切断してメッシュ材料に織り込むことが可能である。これらの部材片は、例えば、０．１ｍｍ乃至２０ｍｍ、さらに特定的に１．０ｍｍの幅の部材片等に、その用途に応じて任意の幅にすることができる。随意的に、これら織り状の部材片を一体に貼り合せることにより改善された機械的支持能力を与えることができる。このようなＳＩＳの織り状のメッシュ材料は上述した各実施形態の任意のものにおいてそのＳＩＳ層として使用可能である。さらに、上記の合成発泡体と共に使用する場合に、上記の織物の中に十分な空間が与えられていれば、これらの発泡体をそのメッシュ材料の空間部分の中に形成することができる。
【００５２】
各装置が上記の図９乃至図１３の特定の各実施形態においてそれぞれ示されているが、別の種々の構成が本発明の範囲内に含まれることが理解されると考える。例えば、図１０および図１１において、ＳＩＳ層が、発泡体内に埋め込まれている補強用の材料を伴うか伴わずに、２個の三次元的な発泡体の部分の間に挟みこまれている。さらに、図９において示されているような付加的な補強用の層をこれらの実施形態において用いることができる。同様に、図１２におけるように、単一の三次元的な発泡体部分が２個のＳＩＳ層の間に挟み込まれている場合に、補強用の材料の層をその用途に応じて使用することも可能である。さらに別の実施形態において、この補強部分は三次元的なメッシュ材料または織物を含むことができ、上記のような三次元的な発泡体部分を省くことができる。さらに、上記のＳＩＳ部分を種々のシート材料、孔あけシート、またはその他のＳＩＳの任意の物理的な構成を含むように定めることもこの開示の範囲内に含まれる。さらに、上記合成部分は、例えば、プロレン（Prolene）（商標）（エシコン社（Ethicon, Inc.）、サマービル、ニュージャージー州）のメッシュ材料および／または縫合線、ビクリル（Vicryl）（商標）（エシコン社（Ethicon, Inc.）、サマービル、ニュージャージー州）のメッシュ材料および／または縫合線、メルシレン（Mersilene）（商標）（エシコン社（Ethicon, Inc.）、サマービル、ニュージャージー州）のメッシュ材料、ＰＤＳＩＩ（PDA II）（商標）（エシコン社（Ethicon, Inc.）、サマービル、ニュージャージー州）のメッシュ材料または縫合線、パナクリル（Panacryl）（商標）（エシコン社（Ethicon, Inc.）、サマービル、ニュージャージー州）のメッシュ材料または縫合線、およびモノクリル（Monocryl）（商標）のメッシュ材料または縫合線を含むことができる。さらに別の二次元的または三次元的なメッシュ材料を種々の特定の用途に応じて構成することも可能である。さらに、上記ＳＩＳ部分が任意数の組織層を含み、多数の組織層がそれぞれの合成層に沿って延在するように配置されている種々の生体プロテーゼ装置を備えることもこの開示の範囲内に含まれる。これらのＳＩＳの層は上記装置の組み立ての前かその後において脱水処理できる。さらに、上記生体プロテーゼ装置におけるＳＩＳ部分および合成部分の任意の形状および／または配向がこの開示の範囲内に含まれ、図１乃至図１３は本発明の種々の実施形態の各例に過ぎない。
【００５３】
実施例１
清浄な消毒したブタのＳＩＳ材料の複数のシートを米国特許第４，９０２，５０８号および同第４，９５６，１７８号において記載されているように得た。３．５インチ（８９ｍｍ）の幅および６インチ（１５２ｍｍ）の長さの１０個の部材片を切断した。これらの部材片を室温で５分間にわたりＲＯ水中に入れることにより水和した。
【００５４】
移植片を組み立てるために、５個のＳＩＳ部材片を互いに重ね合わせて配置すると共に、気泡がこれらの部材片の間に取り込まれないように注意した。２インチ（５１ｍｍ）の幅および５インチ（１２７ｍｍ）の長さの編み状のパナクリル（Panacryl）（商標）のメッシュ材料を上記５層の厚さのＳＩＳ部材片の上の中央に配置した。このメッシュ材料は油分の痕跡またはその他の取り扱いによる汚染物質を除去するために前処理されている。この前処理は、それぞれ２分間の長さのＲＯ水中における１００％、９０％、８０％、７０％エタノール（２００プルーフ）中、および最終的な５分間のＲＯ水中における一連のすすぎ洗いにより行なわれている。その後、別の５層の厚さのＳＩＳの部材片を組み立てて、これらの２個のＳＩＳの部材片の間に上記のメッシュ材料を挟み込むように配置した。
【００５５】
上記移植片を３時間にわたりゲル・ドライヤー・システム（モデルＦＢ−ＧＤ−４５（Model FB-GD-45）、フィッシャー・サイエンティフィック社（Fisher Scientific）、ピッツバーグ、ペンシルベニア州）を用いて減圧下に乾燥した。このゲル・ドライヤーの乾燥台の温度はこの処置において３０℃に設定されていた。この乾燥処置により上記移植片中の大量の水を「しぼり出す（squeezing out）」ことができると共にその組織内において結合している水の量が減少することにより、７％乃至８％の最終的な水分量になる。この処理はまた上記ＳＩＳの各層の間および上記メッシュ材料と隣接している各ＳＩＳの層との間に物理的な架橋を生じる。
【００５６】
実施例２
この実施例は生体崩壊性のＳＩＳ積層化シート、生体崩壊性のメッシュ材料の形態の合成補強部材、および合成の崩壊性の発泡体を含む三次元的な複合型組織移植片の調製方法を説明している。
【００５７】
上記発泡体部品を形成するために凍結乾燥処理するためのポリマー溶液を４工程の方法において調製した。１，４−ジオキサン／（４０／６０ＰＣＬ／ＰＬＡ）の９５：５重量比の溶液を作成してフラスコの中に注いだ。このフラスコを６０℃乃至７０℃で５時間にわたり攪拌しながら水槽の中に入れた。この溶液を抽出シンブル（超粗めの多孔度、タイプＡＳＴＭ１７０−２２０（ＥＣ））により濾過して複数のフラスコの中に保管した。
【００５８】
ポリ乳酸／ポリグリコール酸（ＰＬＡ／ＰＧＡ）の９５：５コポリマーの編み状メッシュ材料により構成されている三次元的なメッシュ材料を平坦にして８０℃で２分間にわたり圧縮成形機を用いることによりカールを調整した。このメッシュ材料を調製した後に、０．８ｍｍの各金属シムを４×４インチ（１０２ｍｍ×１０２ｍｍ）のアルミニウム金型の各端部に配置して、メッシュ材料をこの金型に適合する大きさにした。その後、この合成メッシュ材料を金型の中に入れて、両方のシムを被覆した。次に、ＳＩＳ積層化シートを上記メッシュ材料の上に配置してから、別のシムによりこれらのＳＩＳ材料および合成メッシュ材料の各エッジ部分を被覆した。
【００５９】
上記ポリマー溶液（４０：６０ＰＣＬ／ＰＬＡ）を、この溶液が上記ＳＩＳのシートおよびメッシュ材料を被覆して、上記金型の中において３．０ｍｍの高さに到達するまで、金型の中に加えた。
【００６０】
その後、上記金型を凍結乾燥装置（バーチス社（Virtis）、ガーディナー、ニューヨーク州）の棚の上において一連の凍結乾燥工程を開始した。この実施例において用いた一連の凍結乾燥工程は（１）−１７℃で６０分間、（２）１００ミリトルの減圧下に−５℃で６０分間、（３）２０ミリトルの減圧下に５℃で６０分間、（４）２０ミリトルの減圧下に２０℃で６０分間であった。
【００６１】
上記工程の完了後に、上記金型組立体を上記凍結乾燥装置から取り出して２時間乃至３時間にわたり真空フード内において自然に脱気してから、窒素下において保管した。
【００６２】
上記の結果として得られた生体プロテーゼ装置は図９において示されているような構造を有している。この三次元的なメッシュ材料は機械的な強度および三次元的な構造の両方をこの得られた装置に与えている。この発泡体はその特定の用途に応じて形付けまたは変形することが可能であり、そのメッシュ／ＳＩＳの各層は適合するために整形できる。また、上記金型を所望の形状で供給することにより、変形や整形の必要性を減少または除去することが可能であることも理解されると考える。
【００６３】
実施例３
この実施例は本発明の生体崩壊性の複合型支持骨格材料を製造するために上記実施例２において概説されている方法を用いており、この場合に、上記発泡体部品は６５：３５のＰＧＡ／ＰＣＬコポリマーである。
【００６４】
実施例４
この実施例は本発明の生体崩壊性の複合型支持骨格材料を製造するために上記実施例２において概説されている方法を用いており、この場合に、上記合成の編み状メッシュ材料は１００％ＰＤＯにより構成されている。
【００６５】
実施例５
この実施例は本発明の生体崩壊性の複合型支持骨格材料を製造するために上記実施例２において概説されている方法を用いており、この場合に、三次元的なメッシュ材料の代わりに、上記の合成部品は１００％ＰＤＯ、１００％９０／１０ＰＧＡ／ＰＬＡ、またはこれらの２種類の材料の組み合わせ物のいずれかにより構成されている不織状の繊維質構造である。
【００６６】
実施例６
この実施例は本発明の生体崩壊性の複合型支持骨格材料を製造するために上記実施例２において概説されている方法を用いており、この場合に、上記ＳＩＳ部品は上記合成メッシュ材料の上に配置する前にポリマー溶液（ジオキサン中における５％重量の６０／４０ＰＬＡ／ＰＣＬ）中において一晩にわたり浸漬されている。比較的に優れた取扱性を有する複合体により立証されているように上記の付加的な浸漬工程を上記方法に加えた場合に各構成部品の間において改善された積層状態が見られた。
【００６７】
実施例７
この実施例は本発明の生体崩壊性の複合型支持骨格材料を製造するために上記実施例２において概説されている方法を用いており、この場合に、上記ＳＩＳ部品は積層化したシート材料ではなく単一層のシート材料である。
【００６８】
実施例８
この実施例は本発明の生体崩壊性の複合型支持骨格材料を製造するために上記実施例２において概説されている方法を用いており、この場合に、上記ＳＩＳの積層化したシート材料が１ｍｍ乃至１ｃｍの範囲の複数の孔を伴って孔あけ処理されている。これらの孔は上記ＳＩＳシート材料の中を通るポリマー溶液の促進された浸透を可能にする。
【００６９】
実施例９
この実施例は本発明の生体崩壊性の複合型支持骨格材料を製造するために上記実施例２において概説されている方法を用いており、この場合に、上記ＳＩＳの補強部品は６０／４０ＰＬＡ／ＰＣＬ発泡体の２個の層の間に挟み込まれている「織り状のメッシュ材料（woven mesh）」の積層化された部材片である。図１３はこのような織り状のメッシュ材料を示している図である。このＳＩＳ層が図１３における織り状のメッシュ材料である場合の図１１がこの実施例の構成を示している。
【００７０】
以上において、本発明をその特定の好ましい各実施形態に基いて詳細に説明したが、以下の特許請求の範囲において記載および定められているように種々の変形例および変更例が本発明の範囲および趣旨に含まれて存在している。
【図面の簡単な説明】
【００７１】
上記の詳細な説明は特に以下の添付図面を参照している。
【図１】小腸粘膜下組織（ＳＩＳ）部分、および合成部分を含むように形成されている本発明の複合型生体プロテーゼ装置を示している斜視図であり、上記ＳＩＳ部分がＳＩＳ材料の上部層およびＳＩＳ材料の下部層を有している状態を示しており、さらに、上記合成部分が上記ＳＩＳ部分における上部層と下部層との間において互いに対して同一平面の関係に延在して配置されていて上記ＳＩＳ部分の長さに沿って長手方向に延在していて当該ＳＩＳ部分の第１の端部および第２の端部から延出して上記生体プロテーゼ装置を周囲の軟質組織に対して固定するように配置されている状態を示している。
【図２】本発明の別の生体プロテーゼ装置におけるＳＩＳ部分を示している図１に類似している斜視図であり、このＳＩＳ部分は上部層、下部層、およびこれらの上部層と下部層との間に延在するように配置されている２個の中間層および４本の繊維の３個の列を含むように形成されている合成装置を含むように形成されていて、上記各列が上記ＳＩＳ部分における隣接している各組織層のそれぞれの間に延在するように配置されており、各繊維が上記ＳＩＳ部分の長さＬに沿って長手方向に延在するように配置されている。
【図３】図２の線３−３に沿う断面図であり、上記ＳＩＳ部分の上部、下部、および中間の各組織層を示しており、さらに、上記生体プロテーゼ装置における合成部分の３個の繊維の列も示している。
【図４】図２に類似している４個の組織層を含むように形成されている本発明のさらに別の生体プロテーゼ装置のＳＩＳ部分を示している斜視図であり、さらに、当該ＳＩＳ部分の長さＬに沿ってこのＳＩＳ部分の２個の層の間に延在するように配置されている第１の列の多数個の繊維およびＳＩＳ部分の幅Ｗに沿ってこのＳＩＳ部分の２個の別の層の間に延在するように配置されている第２の列の多数個の繊維を含む上記生体プロテーゼ装置における合成部分も示している。
【図５】本発明のさらに別の生体プロテーゼ装置の分解斜視図であり、上部、下部、および中間の各組織層を含む上記プロテーゼ装置におけるＳＩＳ部分を示しており、さらに、当該ＳＩＳ部分の上部層と中間層の組織層との間および中間層と下部層との間にそれぞれ延在するように配置されている第１および第２の各メッシュ部材を含む合成部分を示している。
【図６】図５の生体プロテーゼ装置の断面図であり、当該装置のＳＩＳ部分の各組織層の間に「挟み込まれている（sandwiched）」第１および第２の各メッシュ部材を示している。
【図７】上部層および下部層を含むように形成されている別の生体プロテーゼ装置におけるＳＩＳ部分を示している斜視図であり、さらに、上記の上部層と下部層との間に延在するように配置されている本体部分および上記装置を周囲の軟質組織に固定するために備えられている各外側ウイング部分を有するメッシュ部材を含むように形成されている合成部分を示している。
【図８】それぞれが直径Ｄ１を有している円形形状の上部および下部の各組織層を含むように形成されているさらに別の生体プロテーゼ装置におけるＳＩＳ部分を示している斜視図であり、さらに、上記上部および下部の各組織層層の間に延在するように配置されていて直径Ｄ２を有している円形のメッシュ部材を含むように形成されている上記装置における合成部分を示しており、この直径Ｄ２がＤ１よりも大きいために、上記メッシュ部材における外側周縁部分が上記生体プロテーゼ装置を手術中に宿主組織に対して固定するために上記上部および下部の各組織層から延出するように形成されている。
【図９】２個のＳＩＳ層、当該ＳＩＳ層の間における補強用メッシュ材料、および上記ＳＩＳ層の内の１個に隣接している補強された三次元的な発泡体部分を有している図５の生体プロテーゼ装置に類似している生体プロテーゼ装置の断面図である。
【図１０】別の生体プロテーゼ装置の断面図であり、この場合に、ＳＩＳ層は２個の発泡体層の間に挟み込まれている。
【図１１】別の生体プロテーゼ装置の断面図であり、この場合に、発泡体層がＳＩＳ層の間に挟み込まれている。
【図１２】別の生体プロテーゼ装置の断面図であり、この場合に、三次元的な合成層が２個のＳＩＳ層の間に挟み込まれている。
【図１３】別の生体プロテーゼ装置において使用するためのＳＩＳ部分を示している斜視図であり、この場合に、このＳＩＳ層がＳＩＳの各試験片を織ることにより作成されている。
【符号の説明】
【００７２】
１０  生体プロテーゼ装置
１２  小腸粘膜下組織（ＳＩＳ）部分
１４  合成部分
１６  上部組織層
１８  下部組織層
２０  第１の端部
２２  第２の端部
２４  側面部
２６  繊維の列
２８  繊維
３０  外側端部部分
３２  中間部分
Ｌ  長さ
Ｗ  幅