【手続補正書】
【提出日】平成31年4月18日(2019.4.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
標的分子に特異的に結合する結合ポリペプチドを含む細菌を特定するための方法であって、
（ａ）１０ｋＤａ超の分子量を有する分子に対して透過性である外膜を有する細菌を提供するステップであって、前記細菌が、候補結合ポリペプチドをコードする核酸を発現し、前記候補結合ポリペプチドが、前記細菌の周辺質内に存在する、ステップと、
（ｂ）前記細菌を検出可能に標識された標的分子と接触させるステップと、
（ｃ）前記周辺質内の前記標識された標的分子の存在によって、前記細菌を、結合ポリペプチドを含むものとして特定するステップであって、前記細菌が、ステップ（ｃ）の後に生存可能のままである、ステップと、を含む、前記方法。
【請求項２】
標的分子に特異的に結合する結合ポリペプチドの改善された発現を有する細菌を特定するための方法であって、
（ａ）１０ｋＤａ超の分子量を有する分子に対して透過性である外膜を有する細菌を提供するステップであって、前記細菌が、結合ポリペプチドをコードする核酸を発現し、前記結合ポリペプチドが、前記細菌の周辺質内に存在する、ステップと、
（ｂ）前記細菌を検出可能に標識された標的分子と接触させるステップと、
（ｃ）前記周辺質内の前記標識された標的分子の存在によって、前記細菌を、前記結合ポリペプチドの改善された発現を有するものとして特定するステップであって、前記細菌が、ステップ（ｃ）の後に生存可能のままである、ステップと、を含む、前記方法。
【請求項３】
前記標的分子が、２５０ｋＤａ未満の分子量を有する、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
標的分子に特異的に結合する結合ポリペプチドを含む細菌を特定するための方法であって、
（ａ）外膜を渡る膜不透過性分子の周辺質内への拡散を可能にする変異を含む細菌を提供するステップであって、前記細菌が、候補結合ポリペプチドをコードする核酸を発現し、前記候補結合ポリペプチドが、前記細菌の前記周辺質内に存在する、ステップと、
（ｂ）前記細菌を検出可能に標識された標的分子と接触させるステップと、
（ｃ）前記周辺質内の前記標識された標的分子の存在によって、前記細菌を、結合ポリペプチドを含むものとして特定するステップであって、前記細菌が、ステップ（ｃ）の後に生存可能のままである、ステップと、を含む、前記方法。
【請求項５】
標的分子に特異的に結合する結合ポリペプチドの改善された発現を有する細菌を特定するための方法であって、
（ａ）外膜を渡る膜不透過性分子の周辺質内への拡散を可能にする変異を含む細菌を提供するステップであって、前記細菌が、候補結合ポリペプチドをコードする核酸を発現し、前記候補結合ポリペプチドが、前記細菌の前記周辺質内に存在する、ステップと、
（ｂ）前記細菌を検出可能に標識された標的分子と接触させるステップと、
（ｃ）前記周辺質内の前記標識された標的分子の存在によって、前記細菌を、前記結合ポリペプチドの改善された発現を有するものとして特定するステップであって、前記細菌が、ステップ（ｃ）の後に生存可能のままである、ステップと、を含む、前記方法。
【請求項６】
ステップ（ｂ）の前に、前記細菌を、前記細菌の前記外膜を透過化する条件に供することを更に含む、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
前記細菌を検出可能に標識された標的分子と接触させた後、前記細菌の前記外膜を再封着することを更に含む、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
標的分子に特異的に結合する結合ポリペプチドを含む細菌を特定するための方法であって、
（ａ）候補結合ポリペプチドをコードする核酸を発現する細菌を提供するステップであって、前記候補結合ポリペプチドが、前記細菌の周辺質内に存在する、ステップと、
（ｂ）前記細菌を、前記細菌の外膜を透過化する条件に供するステップと、
（ｃ）前記細菌を検出可能に標識された標的分子と接触させるステップと、
（ｄ）ステップ（ｃ）の後に、前記細菌の前記外膜を再封着するステップと、
（ｅ）前記周辺質内の前記標識された標的分子の存在によって、前記細菌を、結合ポリペプチドを含むものとして特定するステップと、を含む、前記方法。
【請求項９】
標的分子に特異的に結合する結合ポリペプチドの改善された発現を有する細菌を特定するための方法であって、
（ａ）候補結合ポリペプチドをコードする核酸を発現する細菌を提供するステップであって、前記候補結合ポリペプチドが、前記細菌の周辺質内に存在する、ステップと、
（ｂ）前記細菌を、前記細菌の外膜を透過化する条件に供するステップと、
（ｃ）前記細菌を検出可能に標識された標的分子と接触させるステップと、
（ｄ）ステップ（ｃ）の後に、前記細菌の前記外膜を再封着するステップと、
（ｅ）前記周辺質内の前記標識された標的分子の存在によって、前記細菌を、前記結合ポリペプチドの改善された発現を有するものとして特定するステップと、を含む、前記方法。
【請求項１０】
前記核酸を単離する介在ステップなく、少なくとも１回、前記方法の前記ステップを繰り返すことを更に含む、請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
前記方法を繰り返す前に、成長培地中で前記細菌をインキュベートすることを更に含む、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記細菌が、前記外膜を渡る膜不透過性分子の前記周辺質内への拡散を可能にする変異を含む、請求項１〜３及び６〜１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
前記変異が、外膜タンパク質またはリポ多糖（ＬＰＳ）組成に影響を与えるタンパク質をコードする遺伝子中にある、請求項４、５、及び１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
前記外膜タンパク質が、主要外膜リポタンパク質Ｌｐｐ（Ｌｐｐ）、ポリン、もしくはＴｏｌＣである、または前記ＬＰＳ組成に影響を与えるタンパク質が、ＥｎｖＡ、ＲｆａＤ、ＲｆａＥ、ＲｆａＨ、ＲｆａＲｄ、ＴｏｌＡ、ＴｏｌＢ、及びＴｏｌＤから選択される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記細菌を、前記細菌の前記外膜を透過化する条件に供することが、前記細菌を透過化剤で処理することを含む、請求項６〜１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６】
前記透過化剤が、二価カチオンキレート剤、ＮａＣｌ、スクロース、抗生物質、洗剤、リゾチーム、トリス、トリス−ＥＤＴＡ、アスコルベート、ポリリジン、塩化ベンザルコニウム、プロタミン、殺菌性／透過性増強タンパク質（ＢＰＩ）、血清、補体、及びＣａ２＋からなる群から選択される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記二価カチオンキレート剤が、ＥＤＴＡである、または前記抗生物質が、アミノグリコシド、ポリミキシンＢ、脱アシル化ポリミキシン、オクタペプチン、及びベンジルペニシリンからなる群から選択される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記細菌の前記外膜を再封着することが、前記細菌を、Ｍｇ２＋、Ｍｎ２＋、Ｃａ２＋、Ｚｎ２＋、Ｆｅ２＋、Ｎａ＋、またはＫ＋から選択されるカチオンの塩と接触させることを含む、請求項７〜１７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９】
前記Ｍｇ２＋の塩が、ＭｇＣｌ２である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記接触ステップが、前記細菌を核酸色素と接触させることを更に含む、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２１】
前記核酸色素が、ＳＹＴＯ（登録商標）９、ＳＹＴＯ（登録商標）４１、ＳＹＴＯ（登録商標）４３、ＳＹＴＯ（登録商標）４２、ＳＹＴＯ（登録商標）４４、ＳＹＴＯ（登録商標）４０、及びＳＹＴＯ（登録商標）４５からなる群から選択される、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記検出可能に標識された標的分子が、蛍光標識を含む、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２３】
前記蛍光標識が、蛍光色素または蛍光ポリペプチドを含む、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記蛍光色素が、ＡＬＥＸＡ（登録商標）色素またはＤＹＬＩＧＨＴ（登録商標）色素からなる群から選択される、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記ＡＬＥＸＡ（登録商標）色素が、ＡＬＥＸＡ  ＦＬＵＯＲ（登録商標）４８８もしくはＡＬＥＸＡ  ＦＬＵＯＲ（登録商標）６４７である、またはＤＹＬＩＧＨＴ（登録商標）色素が、ＤＹＬＩＧＨＴ（登録商標）６４９である、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記細菌を前記検出可能に標識された標的分子と接触させた後、前記細菌を洗浄緩衝液中に再懸濁させることを含む、少なくとも１回の洗浄ステップを更に含む、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２７】
前記特定ステップが、フローサイトメトリーを含む、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２８】
前記フローサイトメトリーが、単細胞を選別すること、及び前記検出可能に標識された標的分子のシグナルに基づいて選別することを含む、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
核酸色素のシグナルに基づいて選別することを更に含む、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記フローサイトメトリーが、順次に、（ｉ）核酸色素のシグナルに基づいて選別することと、（ｉｉ）単細胞を選別することと、（ｉｉｉ）前記検出可能に標識された標的分子のシグナルに基づいて選別することと、を含む、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記細菌が、グラム陰性菌である、請求項１〜３０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３２】
前記グラム陰性菌が、Ｅ．ｃｏｌｉ細菌である、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記結合ポリペプチドが、前記細菌の前記周辺質内で可溶性形態で発現される、請求項１〜３２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３４】
前記結合ポリペプチドが、抗体である、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３５】
前記抗体が、全長抗体または抗体断片である、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記全長抗体が、ＩｇＧ抗体である、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記抗体が、半抗体である、請求項３４〜３６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３８】
前記抗体断片が、Ｆａｂ、Ｆａｂ’−ＳＨ、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、及び（Ｆａｂ’）２断片からなる群から選択される、請求項３５に記載の方法。
【請求項３９】
ステップ（ａ）が、複数の細菌を提供することを含み、前記複数の細菌が、それぞれが候補結合ポリペプチドをコードする核酸のライブラリを含む、請求項１〜３８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４０】
前記ライブラリが、候補抗体バリアントをコードする複数の核酸を含み、各候補抗体バリアントが、参照抗体と比較して、ＶＨまたはＶＬのＦＲ中にアミノ酸残基変化を含み、前記アミノ酸残基変化が、（ａ）前記参照抗体と同一の亜型を有する天然に存在する抗体において特定され、かつ（ｂ）埋もれると予想されるアミノ酸残基中にある、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
前記天然に存在する抗体における前記アミノ酸残基変化が、体細胞超変異によるものである、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
前記周辺質内の前記標識された標的分子の量に基づいて、候補結合ポリペプチドを、増加した発現レベルを有するものとして特定するステップを更に含む、請求項３９〜４１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４３】
前記周辺質内の前記標識された標的分子の量に基づいて、候補結合ポリペプチドを、増加した安定性を有するものとして特定するステップを更に含む、請求項３９〜４２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４４】
前記特定ステップの後に、前記核酸を単離することを更に含む、請求項１〜４３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４５】
前記細菌が、転写制御遺伝子に影響を与える変異を含む、請求項１〜４４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４６】
ステップ（ａ）が、複数の細菌を提供することを含み、前記複数の細菌が、それぞれが前記転写制御遺伝子の変異体をコードする核酸のライブラリを含む、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
前記転写制御遺伝子が、転写開始因子、抗シグマ因子、ＲＮＡポリメラーゼサブユニット、または転写因子から選択される、請求項４５または４６に記載の方法。
【請求項４８】
前記転写開始因子が、シグマ因子である、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
前記シグマ因子が、ＲｐｏＤ（σ７０）、ＲｐｏＥ（σ２４）、ＲｐｏＨ（σ３２）、ＲｐｏＳ（σ３８）、ＲｐｏＮ（σ５４）、ＲｐｏＦ（σ２８）、及びＦｅｃＩ（σ１９）からなる群から選択される、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
前記転写制御遺伝子に影響を与える前記変異が、合成プラスミド上に存在する、または内在性細菌ゲノム中に存在する、請求項４５〜４９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５１】
前記転写制御遺伝子に影響を与える前記変異が、エラープローンＰＣＲ変異原性、化学変異原性、転位変異原性、または標的化変異原性によるものである、請求項４５〜５０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５２】
前記方法が、前記結合ポリペプチドの改善された発現を有する細菌を特定する、請求項４５〜５１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５３】
（ｉ）Ｌｐｐをコードする遺伝子中の機能欠失型変異、及び（ｉｉ）抗体をコードする発現構築物を含む、細菌。
【請求項５４】
前記抗体が、全長抗体または抗体断片である、請求項５３に記載の細菌。
【請求項５５】
前記全長抗体が、ＩｇＧ抗体である、請求項５４に記載の細菌。
【請求項５６】
前記抗体が、半抗体である、請求項５３〜５５のいずれか１項に記載の細菌。
【請求項５７】
前記抗体断片が、Ｆａｂ、Ｆａｂ’−ＳＨ、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、及び（Ｆａｂ’）２断片からなる群から選択される、請求項５４に記載の細菌。
【請求項５８】
前記細菌が、グラム陰性菌である、請求項５３〜５７のいずれか１項に記載の細菌。
【請求項５９】
前記グラム陰性菌が、Ｅ．ｃｏｌｉ細菌である、請求項５８に記載の細菌。
【請求項６０】
前記抗体が、前記細菌の周辺質内で可溶性形態で発現される、請求項５３〜５９のいずれか１項に記載の細菌。
【請求項６１】
前記機能欠失型変異が、点変異、挿入変異、または欠失変異である、請求項５３〜６０のいずれか１項に記載の細菌。
【請求項６２】
前記発現構築物が、前記抗体をコードする遺伝子に操作可能に連結されたプロモーターを含む、請求項５３〜６１のいずれか１項に記載の細菌。
【請求項６３】
前記発現構築物が、合成プラスミドを含む、請求項５３〜６２のいずれか１項に記載の細菌。
【請求項６４】
転写制御遺伝子に影響を与える変異を更に含む、請求項５３〜６３のいずれか１項に記載の細菌。
【請求項６５】
（ｉ）外膜を渡る膜不透過性分子の前記周辺質内への拡散を可能にする変異と、（ｉｉ）結合ポリペプチドをコードする発現構築物と、（ｉｉｉ）転写制御遺伝子に影響を与える変異と、を含む、細菌。
【請求項６６】
前記転写制御遺伝子が、転写開始因子、抗シグマ因子、ＲＮＡポリメラーゼサブユニット、または転写因子から選択される、請求項６４または６５に記載の細菌。
【請求項６７】
前記転写開始因子が、ＲｐｏＤ（σ７０）、ＲｐｏＥ（σ２４）、ＲｐｏＨ（σ３２）、ＲｐｏＳ（σ３８）、ＲｐｏＮ（σ５４）、ＲｐｏＦ（σ２８）、及びＦｅｃＩ（σ１９）からなる群から選択されるシグマ因子である、請求項６６に記載の細菌。
【請求項６８】
前記転写制御遺伝子に影響を与える前記変異が、合成プラスミド上または内在性細菌ゲノム中に存在する、請求項６４〜６７のいずれか１項に記載の細菌。
【請求項６９】
前記転写制御遺伝子に影響を与える前記変異が、エラープローンＰＣＲ変異原性、化学変異原性、転位変異原性、または標的化変異原性によるものである、請求項６４〜６８のいずれか１項に記載の細菌。
【請求項７０】
前記結合ポリペプチドが、抗体である、請求項６５〜６９のいずれか１項に記載の細菌。
【請求項７１】
前記抗体が、全長抗体または抗体断片である、請求項７０に記載の細菌。
【請求項７２】
前記全長抗体が、ＩｇＧ抗体である、請求項７１に記載の細菌。
【請求項７３】
前記抗体が、半抗体である、請求項７０〜７２のいずれか１項に記載の細菌。
【請求項７４】
前記外膜を渡る膜不透過性分子の前記周辺質内への拡散を可能にする変異が、外膜タンパク質またはＬＰＳ組成に影響を与えるタンパク質をコードする遺伝子中にある、請求項６５〜７３のいずれか１項に記載の細菌。
【請求項７５】
前記外膜タンパク質が、主要外膜リポタンパク質Ｌｐｐ（Ｌｐｐ）、ポリン、もしくはＴｏｌＣである、または前記ＬＰＳ組成に影響を与える前記タンパク質が、ＥｎｖＡ、ＲｆａＤ、ＲｆａＥ、ＲｆａＨ、ＲｆａＲｄ、ＴｏｌＡ、ＴｏｌＢ、及びＴｏｌＤから選択される、請求項７４に記載の細菌。
【請求項７６】
インターロイキン−１３（ＩＬ−１３）に特異的に結合する単離された抗体であって、
（ａ）配列番号１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域と、（ｂ）配列番号５のアミノ酸配列と少なくとも９５％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、を含むか；
（ａ）配列番号２のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、（ｂ）配列番号６のアミノ酸配列と少なくとも９５％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域と、を含むか；または
（ａ）配列番号３または４のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、（ｂ）配列番号６のアミノ酸配列と少なくとも９５％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域と、を含む、
抗体。
【請求項７７】
ＩＬ−１３に特異的に結合する単離された抗体であって、配列番号１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域と、配列番号４または５のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、を含むか；または
配列番号６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域と、配列番号２、３、または４のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、を含む、
抗体。
【請求項７８】
前記抗体が、以下の６つのＨＶＲ：
（ａ）ＡＹＳＶＮ（配列番号７）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１と、
（ｂ）ＭＩＷＧＤＧＫＩＶＹＮＳＡＬＫＳ（配列番号８）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２と、
（ｃ）ＤＧＹＹＰＹＡＭＤＮ（配列番号９）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３と、
（ｄ）ＲＡＳＫＳＶＤＳＹＧＮＳＦＭＨ（配列番号１０）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１と、
（ｅ）ＬＡＳＮＬＥＳ（配列番号１１）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２と、
（ｆ）ＱＱＮＮＥＤＰＲＴ（配列番号１２）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３と、を更に含む、請求項７６または７７に記載の単離された抗体。
【請求項７９】
前記抗体が、約１ｎＭ以下のＫＤでヒトＩＬ−１３に特異的に結合する、請求項７６〜７８のいずれか１項に記載の単離された抗体。
【請求項８０】
前記抗体が、モノクローナル、ヒト、ヒト化、またはキメラである、請求項７６〜７９のいずれか１項に記載の抗体。
【請求項８１】
前記抗体が、全長抗体またはＩＬ−１３に結合する抗体断片である、請求項７６〜８０のいずれか１項に記載の抗体。
【請求項８２】
前記全長抗体が、ＩｇＧ抗体である、請求項８１に記載の抗体。
【請求項８３】
前記抗体が、半抗体である、請求項７６〜８２のいずれか１項に記載の抗体。
【請求項８４】
前記抗体断片が、Ｆａｂ、Ｆａｂ’−ＳＨ、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、及び（Ｆａｂ’）２断片からなる群から選択される、請求項８１に記載の抗体。
【請求項８５】
前記抗体が、単一特異性抗体または多重特異性抗体である、請求項７６〜８４のいずれか１項に記載の抗体。
【請求項８６】
前記多重特異性抗体が、二重特異性抗体である、請求項８５に記載の抗体。
【請求項８７】
請求項７６〜８６のいずれか１項に記載の抗体をコードする、単離された核酸。
【請求項８８】
請求項８７に記載の単離された核酸を含む、ベクター。
【請求項８９】
請求項８８に記載のベクターを含む、宿主細胞。
【請求項９０】
前記宿主細胞が、哺乳動物細胞または原核細胞である、請求項８９に記載の宿主細胞。
【請求項９１】
前記原核細胞が、Ｅ．ｃｏｌｉ細胞である、請求項９０に記載の宿主細胞。
【請求項９２】
請求項７６〜８６のいずれか１項に記載の抗体を産生する方法であって、請求項８９に記載の宿主細胞を培養培地中で培養することを含み、任意選択的に前記宿主細胞または前記培養培地から前記抗体を回収することを更に含む、前記方法。
【請求項９３】
請求項７６〜８６のいずれか１項に記載の抗体を含む、組成物。
【請求項９４】
薬学的に許容される担体、賦形剤、または希釈剤を更に含む、請求項９３に記載の組成物。
【請求項９５】
前記組成物が、薬学的組成物である、請求項９４に記載の組成物。
【請求項９６】
請求項７６〜８６のいずれか１項に記載の抗体を含む医薬。
【請求項９７】
患者におけるＩＬ−１３媒介性障害の治療に使用するための、請求項７６〜８６のいずれか１項に記載の抗体を含む医薬。
【請求項９８】
喘息症状を患う患者を治療するための、有効量の請求項７６〜８６のいずれか１項に記載の抗体を含む医薬。
【請求項９９】
患者におけるＩｇＥ抗体産生を阻害するための、有効量の請求項７６〜８６のいずれか１項に記載の抗体を含む医薬。
【請求項１００】
ＩｇＥ抗体産生の前記阻害が、気管支喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性皮膚炎、気管支喘息、アレルギー性鼻炎、蕁麻疹、アナフィラキシー、またはアトピー性皮膚炎を治療することが意図される、請求項９９に記載の医薬。
【請求項１０１】
前記障害が、アレルギー性喘息、非アレルギー性（内因性）喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、アレルギー性結膜炎、湿疹、蕁麻疹、食物アレルギー、慢性閉塞性肺疾患、潰瘍性大腸炎、ＲＳＶ感染症、ブドウ膜炎、強皮症、または骨粗鬆症である、請求項９７に記載の医薬。
【請求項１０２】
患者におけるＩｇＥ媒介性障害を治療するための、有効量の請求項７６〜８６のいずれか１項に記載の抗体を含む医薬。
【請求項１０３】
前記ＩｇＥ媒介性障害が、気管支喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性皮膚炎、蕁麻疹、アナフィラキシー、またはアトピー性皮膚炎である、請求項１０２に記載の医薬。
【請求項１０４】
前記抗体が、ＩＬ−１３のその受容体への結合を阻害し、ＩＬ−１３のその受容体への結合に関連する１つ以上の機能を阻害する、請求項９７〜１０３のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項１０５】
前記抗体が、静脈内、腹腔内、吸入、筋肉内、皮下、及び経口からなる群から選択される経路のうちの１つ以上によって投与される、請求項９７〜１０４のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項１０６】
前記患者が、ヒトである、請求項９７〜１０５のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項１０７】
候補抗体バリアントをコードする複数の核酸を含むライブラリであって、各候補結合ポリペプチドバリアントが、参照抗体と比較して、ＶＨまたはＶＬのＦＲ中にアミノ酸残基変化を含み、前記アミノ酸残基変化が、（ａ）前記参照抗体と同一の亜型を有する天然に存在する抗体において特定され、かつ（ｂ）埋もれると予想されるアミノ酸残基中にある、前記ライブラリ。
【請求項１０８】
前記天然に存在する抗体における前記アミノ酸残基変化が、体細胞超変異によるものである、請求項１０７に記載のライブラリ。