(57)【要約】本発明は、下記一般式（１） [化１]    2008010571.tif 000020［式中、Ｘ及びＹは一方がシアノ基、他方が水素原子を示す。但しi)Ｒ１が水素原子を示しかつＲ２はアルキル部分が炭素数５乃至１２の直鎖状もしくは分枝状アルキル基であるアルキルオキシカルボニル基（該アルキル基上には置換基を有していてもよい）を示すか、あるいはii)Ｒ１がアルキル部分が炭素数９の直鎖状もしくは分枝状アルキル基であるアルキルオキシカルボニル基又はアルケニル部分が炭素数９の直鎖状もしくは分枝状アルケニル基であるアルケニルオキシカルボニル基を示しかつＲ２は水素原子を示す。］で表されるピリミジンヌクレオシド化合物又はその塩を提供する。本発明のピリミジンヌクレオシド化合物又はその塩は、既存のピリミジンヌクレオシド化合物より優れた抗腫瘍効果を示す。
2008010571.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１）
【化１】
2008010571.tif 000019
［式中、Ｘ及びＹは一方がシアノ基、他方が水素原子を示す。
Ｒ１は、水素原子、アルキル部分が炭素数９の直鎖状もしくは分枝状アルキル基であるアルキルオキシカルボニル基、又はアルケニル部分が炭素数９の直鎖状もしくは分枝状アルケニル基であるアルケニルオキシカルボニル基であり、
Ｒ２は、水素原子、又はアルキル部分が炭素数５乃至１２の直鎖状もしくは分枝状アルキル基であるアルキルオキシカルボニル基（該アルキル基上には置換基を有していてもよい）である。但し、
i)Ｒ１が水素原子である場合、Ｒ２はアルキル部分が炭素数５乃至１２の直鎖状もしくは分枝状アルキル基であるアルキルオキシカルボニル基（該アルキル基上には置換基を有していてもよい）を示し、
ii)Ｒ１が、アルキル部分が炭素数９の直鎖状もしくは分枝状アルキル基であるアルキルオキシカルボニル基又はアルケニル部分が炭素数９の直鎖状もしくは分枝状アルケニル基であるアルケニルオキシカルボニル基である場合、Ｒ２は水素原子を示す。］
で表されるピリミジンヌクレオシド化合物又はその塩。
【請求項２】
Ｘ及びＹは一方がシアノ基、他方が水素原子であり、
Ｒ１が水素原子であり、Ｒ２は、アルキル部分が置換基を有さない炭素数５乃至１２の直鎖状もしくは分枝状のアルキル基であるアルキルオキシカルボニル基である、
請求項１記載のピリミジンヌクレオシド化合物又はその塩。
【請求項３】
Ｘ及びＹは一方がシアノ基、他方が水素原子であり、
Ｒ１が水素原子であり、Ｒ２は、アルキル部分が置換基を有さない炭素数６乃至８の直鎖状アルキル基であるアルキルオキシカルボニル基、又はアルキル部分が置換基を有さない炭素数９の分枝状アルキル基であるアルキルオキシカルボニル基である、
請求項１又は２に記載のピリミジンヌクレオシド化合物又はその塩。
【請求項４】
Ｘ及びＹは一方がシアノ基、他方が水素原子であり、
Ｒ１が水素原子であり、Ｒ２がｎ−ヘキシルオキシカルボニル基、ｎ−ヘプチルオキシカルボニル基、ｎ−オクチルオキシカルボニル基、又はノナン−５−イルオキシカルボニル基である、
請求項１乃至３のいずれかに記載のピリミジンヌクレオシド化合物又はその塩。
【請求項５】
Ｘ及びＹは一方がシアノ基、他方が水素原子であり、
Ｒ２が水素原子であり、Ｒ１が、アルキル部分が炭素数９の直鎖状もしくは分枝状のアルキル基であるアルキルオキシカルボニル基、又はアルケニル部分が炭素数９の直鎖状のアルケニル基であるアルケニルオキシカルボニル基である、
請求項１記載のピリミジンヌクレオシド化合物又はその塩。
【請求項６】
Ｘ及びＹは一方がシアノ基、他方が水素原子であり、
Ｒ２が水素原子であり、Ｒ１がｎ−ノニルオキシカルボニル基、ノナン−５−イルオキシカルボニル基、又はアルケニル部分が炭素数９でＺの立体化学を有する直鎖状のアルケニル基であるアルケニルオキシカルボニル基である、
請求項１又は５に記載のピリミジンヌクレオシド化合物又はその塩。
【請求項７】
Ｘ及びＹは一方がシアノ基、他方が水素原子であり、
Ｒ２が水素原子であり、Ｒ１がｎ−ノニルオキシカルボニル基、（Ｚ）−３−ノネン−１−イルオキシカルボニル基、（Ｚ）−６−ノネン−１−イルオキシカルボニル基、又は（Ｚ）−２−ノネン−１−イルオキシカルボニル基である、
請求項１、５又は６に記載のピリミジンヌクレオシド化合物又はその塩。
【請求項８】
次の（ａ）〜（ｎ）のいずれかに記載のピリミジンヌクレオシド化合物又はその塩：
（ａ）４−Ｎ−（ｎ−ノニルオキシカルボニル）−２’−シアノ−２’−デオキシ−１−β−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン
（ｂ）４−Ｎ−（ノナン−５−イルオキシカルボニル）−２’−シアノ−２’−デオキシ−１−β−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン
（ｃ）４−Ｎ−［（Ｚ）−６−ノネン−１−イルオキシカルボニル］−２’−シアノ−２’−デオキシ−１−β−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン
（ｄ）４−Ｎ−［（Ｚ）−３−ノネン−１−イルオキシカルボニル］−２’−シアノ−２’−デオキシ−１−β−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン
（ｅ）４−Ｎ−［（Ｅ）−２−ノネン−１−イルオキシカルボニル］−２’−シアノ−２’−デオキシ−１−β−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン
（ｆ）４−Ｎ−（８−ノネン−１−イルオキシカルボニル）−２’−シアノ−２’−デオキシ−１−β−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン
（ｇ）４−Ｎ−［（Ｚ）−２−ノネン−１−イルオキシカルボニル］−２’−シアノ−２’−デオキシ−１−β−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン
（ｈ）５’−Ｏ−（ｎ−ヘキシルオキシカルボニル）−２’−シアノ−２’−デオキシ−１−β−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン
（ｉ）５’−Ｏ−（ｎ−ヘプチルオキシカルボニル）−２’−シアノ−２’−デオキシ−１−β−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン
（ｊ）５’−Ｏ−（ｎ−オクチルオキシカルボニル）−２’−シアノ−２’−デオキシ−１−β−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン
（ｋ）５’−Ｏ−（ノナン−５−イルオキシカルボニル）−２’−シアノ−２’−デオキシ−１−β−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン
（ｌ）５’−Ｏ−（ｎ−ノニルオキシカルボニル）−２’−シアノ−２’−デオキシ−１−β−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン
（ｍ）５’−Ｏ−（ヘプタン−４−イルオキシカルボニル）−２’−シアノ−２’−デオキシ−１−β−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン
（ｎ）５’−Ｏ−（２，６−ジメチルヘプタン−４−イルオキシカルボニル）−２’−シアノ−２’−デオキシ−１−β−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン
【請求項９】
請求項１乃至８のいずれかに記載のピリミジンヌクレオシド化合物又はその塩の有効量と薬学的担体を含有する医薬組成物。
【請求項１０】
請求項１乃至８のいずれかに記載のピリミジンヌクレオシド化合物又はその塩の有効量と薬学的担体を含有する抗腫瘍剤。
【請求項１１】
請求項１乃至８のいずれかに記載のピリミジンヌクレオシド化合物又はその塩の、医薬組成物を製造するための使用。
【請求項１２】
請求項１乃至８のいずれかに記載のピリミジンヌクレオシド化合物又はその塩の、抗腫瘍剤を製造するための使用。
【請求項１３】
疾病の予防及び／又は治療に使用するための請求項１乃至８のいずれかに記載のピリミジンヌクレオシド化合物又はその塩。
【請求項１４】
腫瘍の予防及び／又は治療に使用するための請求項１乃至８のいずれかに記載のピリミジンヌクレオシド化合物又はその塩。
【請求項１５】
請求項１乃至８のいずれかに記載のピリミジンヌクレオシド化合物又はその塩の有効量を患者に投与することを含む、疾病を予防及び／又は治療する方法。
【請求項１６】
請求項１乃至８のいずれかに記載のピリミジンヌクレオシド化合物又はその塩の有効量を患者に投与することを含む、腫瘍を予防及び／又は治療する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、優れた抗腫瘍効果を有する２’−シアノピリミジンヌクレオシド化合物又はその塩に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
細胞の増殖異常を特徴とする癌は、現在も治療の難しい疾患であり、治療効果の高い薬剤の開発が望まれている。細胞増殖には核酸生合成が必須であることから、これまで核酸代謝を阻害する核酸代謝拮抗剤の開発が精力的に行われてきた。【０００３】
その中で、シチジン系核酸代謝拮抗剤の創製が精力的に行われ、例えば、シタラビン（非特許文献１）、アンシタビン（非特許文献２）、シタラビンオクフォスファート (非特許文献３)及びゲムシタビン（特許文献１）等が開発され、臨床治療で使用されている。【０００４】
これらの化合物は、ＤＮＡポリメラーゼ又はリボヌクレオチドリダクターゼを阻害することでＤＮＡ合成を阻害し、抗腫瘍活性を示す。これらの薬剤の臨床治療成績は、一定の成果を挙げているものの、シタラビン、アンシタビン及びシタラビンオクフォスファートは固形癌に対して治療効果を発揮できない（非特許文献４）。また、ゲムシタビンの使用は、特定の癌種に対してのみである（非特許文献４）。このようにシチジン系核酸代謝拮抗剤の抗腫瘍活性は未だ満足できるものではない。【０００５】
このような問題点を克服するために、ＤＮＡ鎖切断活性を有する２’−シアノ−２’−デオキシ−１−β−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン（ＣＮＤＡＣ）が開発され、これまでのシチジン系化合物とは異なる抗腫瘍活性が期待されている（特許文献２、非特許文献５、６）。さらに、４−Ｎ−パルミトイル−２’−シアノ−２’−デオキシ−１−β−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン（Ｐ−ＣＮＤＡＣ、特許文献３、非特許文献７、８）、及び５’−ホスファチジルピリミジンヌクレオチド（特許文献４）が経口剤として開発されている。これらのＣＮＤＡＣ化合物は注目すべき抗腫瘍活性を有することが示されている（非特許文献５〜８）。さらに特許文献５には、Ｐ−ＣＮＤＡＣを含む４−Ｎ位に置換基を有するＣＮＤＡＣ化合物が膵癌治療に有用であることが示されている。しかしながら、これら既存のＣＮＤＡＣ化合物は、未だ上市に至っていない。【０００６】
前述の既存の経口抗腫瘍剤の課題のひとつとして、その低水溶性が挙げられる。水溶性の低い経口抗腫瘍剤の場合、ＡＵＣ（血漿薬物濃度曲線下面積）又は最高血中濃度の飽和が見られ、ヒトに投与した場合に線形性が認められない、血中濃度が上がらない等の問題が多々見られる。ゆえに、また、経口抗腫瘍剤としては、高い水溶性を有し、かつ優れた薬物動態を示すものが望ましい。【０００７】
以上のことから、水溶性及び薬物動態に優れ、一段と優れた抗腫瘍活性を示す経口シチジン系抗腫瘍剤の開発、市場導入が強く望まれている。
【特許文献１】特公平６−３７３９４号公報
【特許文献２】特許第２５５９９１７号公報
【特許文献３】特許第２５６９２５１号公報
【特許文献４】特開平７−１７９４９１号公報
【特許文献５】国際公開２００５０００２０４号公報
【非特許文献１】Evance, J. S. et al. Proc. Soc. Exp. Bio. Med., 106, 350 (1961)
【非特許文献２】Hoshi, A. et al. Gann, 67, 725 (1972)
【非特許文献３】Kodama, K. et al. Jpn. J. Cancer Res., 80, 679-685 (1989)
【非特許文献４】Matsuda, A., et al. Cancer Sci., 95, 105−111 (2004)
【非特許文献５】Matsuda, A., et al. J. Med. Chem., 34, 2919−2922 (1991)
【非特許文献６】Azuma, A., et al. J. Med. Chem., 36, 4183−4189 (1993)
【非特許文献７】松田彰、佐々木琢磨. 蛋白質  核酸  酵素, 43, 1981−1989 (1998)
【非特許文献８】Katz, M. H. et al. Cancer Res., 64, 1828−1833 (2004
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明の目的は、既存のピリミジンヌクレオシド化合物より優れた抗腫瘍効果を示す、新規なピリミジンヌクレオシド化合物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、前記課題を解決すべく鋭意検討を重ねた結果、下記一般式（１）で示される２’−シアノピリミジンヌクレオシド化合物又はその塩が、経口投与において高い水溶性と優れたバイオアベイラビリティを有し、かつ優れた抗腫瘍活性を示すことを見出した。本発明は、このような知見に基づき完成されたものである。【００１０】
すなわち本発明は、一般式（１）【００１１】
【化１】
2008010571.tif 000003
【００１２】
［式中、Ｘ及びＹは一方がシアノ基、他方が水素原子を示す。
Ｒ１は、水素原子、アルキル部分が炭素数９の直鎖状もしくは分枝状アルキル基であるアルキルオキシカルボニル基、又はアルケニル部分が炭素数９の直鎖状もしくは分枝状アルケニル基であるアルケニルオキシカルボニル基であり、
Ｒ２は、水素原子、又はアルキル部分が炭素数５乃至１２の直鎖状もしくは分枝状アルキル基であるアルキルオキシカルボニル基（該アルキル基上には置換基を有していてもよい）である。但し、
i)Ｒ１が水素原子である場合、Ｒ２はアルキル部分が炭素数５乃至１２の直鎖状もしくは分枝状アルキル基であるアルキルオキシカルボニル基（該アルキル基上には置換基を有していてもよい）を示し、
ii)Ｒ１が、アルキル部分が炭素数９の直鎖状もしくは分枝状アルキル基であるアルキルオキシカルボニル基又はアルケニル部分が炭素数９の直鎖状もしくは分枝状アルケニル基であるアルケニルオキシカルボニル基である場合、Ｒ２は水素原子を示す。］
で表されるピリミジンヌクレオシド化合物又はその塩を提供するものである。【００１３】
また、本発明は、一般式（１）で表される化合物又はその塩の有効量と薬学的担体を含有する医薬組成物を提供するものである。【００１４】
また、本発明は、一般式（１）で表される化合物又はその塩の有効量と薬学的担体を含有する抗腫瘍剤を提供するものである。【００１５】
また、本発明は、一般式（１）で表される化合物又はその塩の、医薬組成物を製造するための使用を提供するものである。【００１６】
また、本発明は、一般式（１）で表される化合物又はその塩の、抗腫瘍剤を製造するための使用を提供するものである。【００１７】
また、本発明は、疾病の予防及び／又は治療に使用するための一般式（１）で表される化合物又はその塩を提供するものである。【００１８】
また、本発明は、腫瘍の予防及び／又は治療に使用するための一般式（１）で表される化合物又はその塩を提供するものである。【００１９】
また、本発明は、一般式（１）で表される化合物又はその塩の有効量を患者に投与することを含む、疾病を予防及び／又は治療する方法を提供するものである。【００２０】
また、本発明は、一般式（１）で表される化合物又はその塩の有効量を患者に投与することを含む、腫瘍を予防及び／又は治療する方法を提供するものである。【００２１】
尚、本発明において、一般式（１）で表される化合物又はその塩は、一種単独又は複数種を組み合わせて用いられる。
【発明の効果】
【００２２】
本発明の２’−シアノピリミジンヌクレオシド化合物又はその塩は、優れた抗腫瘍活性を示す。また本発明の２’−シアノピリミジンヌクレオシド化合物又はその塩は、優れた水溶性、経口吸収性、及びバイオアベイラビリティーを有し、薬物動態の点でも抗腫瘍剤として有用である。
【図面の簡単な説明】
【００２３】
【図１】図１は、本発明化合物１及び１１、ＣＮＤＡＣならびにＰ−ＣＮＤＡＣについて、投与日数と腫瘍体積比（ＲＴＶ）との関係を示すグラフである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２４】
新規ピリミジンヌクレオシド化合物又はその塩
本発明の新規ピリミジンヌクレオシド化合物又はその塩は、前記一般式（１）で表され、５’位が水酸基である場合には４−Ｎ位にアルキルオキシカルボニル基又はアルケニルオキシカルボニル基を有し、４−Ｎ位がアミノ基である場合には５’位にアルキルオキシカルボニル基を有することを特徴とする。なお国際出願ＰＣＴ/ＪＰ０６/３０１４８３においても、４−Ｎ位がアミノ基であり、５’位にシリル基を有する化合物を開示しているが、本発明化合物が、前述のように５’位がアルキルオキシカルボニル基である点で相違する。【００２５】
特許文献１には、２’位がフッ素置換された２’−デオキシアラビノフラノシルシトシン誘導体が記載されている。しかし、特許文献１には、ＣＮＤＡＣ化合物は記載されておらず、本発明化合物のように４−Ｎ位にアルキルオキシカルボニル基又はアルケニルオキシカルボニル基を有するＣＮＤＡＣ化合物、及び５’位にアルキルオキシカルボニル基を有するＣＮＤＡＣ化合物は記載されていない。【００２６】
特許文献２には、４−Ｎ位にアルキル部分の炭素数が１乃至４のアルキルオキシカルボニル基又はアルケニル部分の炭素数が２乃至４のアルケニルオキシカルボニル基を有するＣＮＤＡＣ化合物が記載されている。しかし、特許文献２には、本発明化合物のように４−Ｎ位に炭素数９のアルキルオキシカルボニル基又はアルケニルオキシカルボニル基を有するＣＮＤＡＣ化合物は記載がなく、５’位にアルキルオキシカルボニル基を有するＣＮＤＡＣ化合物も記載されていない。【００２７】
特許文献３には、４−Ｎ位、及び５’位にアシル基を有するＣＮＤＡＣ化合物が記載されている。しかし、特許文献３には、本発明化合物のように４−Ｎ位にアルキルオキシカルボニル基又はアルケニルオキシカルボニル基を有するＣＮＤＡＣ化合物、及び５’位にアルキルオキシカルボニル基を有するＣＮＤＡＣ化合物は記載されていない。【００２８】
特許文献４には、５’−ホスファチジルピリミジンヌクレオチドが記載されているが、本発明化合物のような４−Ｎ位にアルキルオキシカルボニル基又はアルケニルオキシカルボニル基を有する化合物、及び５’位にアルキルオキシカルボニル基を有する化合物は記載されていない。【００２９】
特許文献５には、４−Ｎ位に置換基を有するＣＮＤＡＣ化合物が膵臓癌治療に有用であることが記載されている。しかし、特許文献５には、本発明化合物のように４−Ｎ位にアルキルオキシカルボニル基又はアルケニルオキシカルボニル基を有するＣＮＤＡＣ化合物及び、５’位にアルキルオキシカルボニル基を有するＣＮＤＡＣ化合物は具体的に記載されていない。【００３０】
一般式（１）中、Ｒ１で示される「アルキル部分が炭素数９の直鎖状もしくは分枝状アルキル基であるアルキルオキシカルボニル基」としては、ｎ−ノニルオキシカルボニル基、ノナン−２−イルオキシカルボニル基、ノナン−３−イルオキシカルボニル基、ノナン−４−イルオキシカルボニル基、ノナン−５−イルオキシカルボニル基、２−メチルオクタン−１−イルオキシカルボニル基、２−メチルオクタン−２−イルオキシカルボニル基、２−メチルオクタン−３−イルオキシカルボニル基、２−メチルオクタン−４−イルオキシカルボニル基、７−メチルオクタン−４−イルオキシカルボニル基、７−メチルオクタン−３−イルオキシカルボニル基、７−メチルオクタン−２−イルオキシカルボニル基、７−メチルオクタン−１−イルオキシカルボニル基、３−メチルオクタン−１−イルオキシカルボニル基、３−メチルオクタン−２−イルオキシカルボニル基、３−メチルオクタン−３−イルオキシカルボニル基、３−メチルオクタン−４−イルオキシカルボニル基、６−メチルオクタン−４−イルオキシカルボニル基、６−メチルオクタン−３−イルオキシカルボニル基、６−メチルオクタン−２−イルオキシカルボニル基、６−メチルオクタン−１−イルオキシカルボニル基、４−メチルオクタン−１−イルオキシカルボニル基、４−メチルオクタン−２−イルオキシカルボニル基、４−メチルオクタン−３−イルオキシカルボニル基、４−メチルオクタン−４−イルオキシカルボニル基、５−メチルオクタン−４−イルオキシカルボニル基、５−メチルオクタン−３−イルオキシカルボニル基、５−メチルオクタン−２−イルオキシカルボニル基、５−メチルオクタン−１−イルオキシカルボニル基、２，２−ジメチルヘプタン−１−イルオキシカルボニル基、２，２−ジメチルヘプタン−３−イルオキシカルボニル基、２，２−ジメチルヘプタン−４−イルオキシカルボニル基、６，６−ジメチルヘプタン−３−イルオキシカルボニル基、６，６−ジメチルヘプタン−２−イルオキシカルボニル基、６，６−ジメチルヘプタン−１−イルオキシカルボニル基、２，３−ジメチルヘプタン−１−イルオキシカルボニル基、２，３−ジメチルヘプタン−２−イルオキシカルボニル基、２，３−ジメチルヘプタン−３−イルオキシカルボニル基、２，３−ジメチルヘプタン−４−イルオキシカルボニル基、５，６−ジメチルヘプタン−３−イルオキシカルボニル基、５，６−ジメチルヘプタン−２−イルオキシカルボニル基、５，６−ジメチルヘプタン−１−イルオキシカルボニル基、２，４−ジメチルヘプタン−１−イルオキシカルボニル基、２，４−ジメチルヘプタン−２−イルオキシカルボニル基、２，４−ジメチルヘプタン−３−イルオキシカルボニル基、２，４−ジメチルヘプタン−４−イルオキシカルボニル基、４，６−ジメチルヘプタン−３−イルオキシカルボニル基、４，６−ジメチルヘプタン−２−イルオキシカルボニル基、４，６−ジメチルヘプタン−１−イルオキシカルボニル基、２，５−ジメチルヘプタン−１−イルオキシカルボニル基、２，５−ジメチルヘプタン−２−イルオキシカルボニル基、２，５−ジメチルヘプタン−３−イルオキシカルボニル基、２，５−ジメチルヘプタン−４−イルオキシカルボニル基、３，６−ジメチルヘプタン−３−イルオキシカルボニル基、３，６−ジメチルヘプタン−２−イルオキシカルボニル基、３，６−ジメチルヘプタン−１−イルオキシカルボニル基、２，６−ジメチルヘプタン−１−イルオキシカルボニル基、２，６−ジメチルヘプタン−２−イルオキシカルボニル基、２，６−ジメチルヘプタン−３−イルオキシカルボニル基、２，６−ジメチルヘプタン−４−イルオキシカルボニル基、３，３−ジメチルヘプタン−１−イルオキシカルボニル基、３，３−ジメチルヘプタン−２−イルオキシカルボニル基、３，３−ジメチルヘプタン−４−イルオキシカルボニル基、５，５−ジメチルヘプタン−３−イルオキシカルボニル基、５，５−ジメチルヘプタン−２−イルオキシカルボニル基、５，５−ジメチルヘプタン−１−イルオキシカルボニル基、３，４−ジメチルヘプタン−１−イルオキシカルボニル基、３，４−ジメチルヘプタン−２−イルオキシカルボニル基、３，４−ジメチルヘプタン−３−イルオキシカルボニル基、３，４−ジメチルヘプタン−４−イルオキシカルボニル基、４，５−ジメチルヘプタン−３−イルオキシカルボニル基、４，５−ジメチルヘプタン−２−イルオキシカルボニル基、４，５−ジメチルヘプタン−１−イルオキシカルボニル基、３，５−ジメチルヘプタン−１−イルオキシカルボニル基、３，５−ジメチルヘプタン−２−イルオキシカルボニル基、３，５−ジメチルヘプタン−３−イルオキシカルボニル基、３，５−ジメチルヘプタン−４−イルオキシカルボニル基、４，４−ジメチルヘプタン−１−イルオキシカルボニル基、４，４−ジメチルヘプタン−２−イルオキシカルボニル基、４，４−ジメチルヘプタン−３−イルオキシカルボニル基、２，２，３−トリメチルヘキサン−１−イルオキシカルボニル基、２，２，３−トリメチルヘキサン−３−イルオキシカルボニル基、４，５，５−トリメチルヘキサン−３−イルオキシカルボニル基、４，５，５−トリメチルヘキサン−２−イルオキシカルボニル基、４，５，５−トリメチルヘキサン−１−イルオキシカルボニル基、２，２，４−トリメチルヘキサン−１−イルオキシカルボニル基、２，２，４−トリメチルヘキサン−３−イルオキシカルボニル基、３，５，５−トリメチルヘキサン−３−イルオキシカルボニル基、３，５，５−トリメチルヘキサン−２−イルオキシカルボニル基、３，５，５−トリメチルヘキサン−１−イルオキシカルボニル基、２，２，５−トリメチルヘキサン−１−イルオキシカルボニル基、２，２，５−トリメチルヘキサン−３−イルオキシカルボニル基、２，５，５−トリメチルヘキサン−３−イルオキシカルボニル基、２，５，５−トリメチルヘキサン−２−イルオキシカルボニル基、２，５，５−トリメチルヘキサン−１−イルオキシカルボニル基、２，３，３−トリメチルヘキサン−１−イルオキシカルボニル基、２，３，３−トリメチルヘキサン−２−イルオキシカルボニル基、４，４，５−トリメチルヘキサン−３−イルオキシカルボニル基、４，４，５−トリメチルヘキサン−２−イルオキシカルボニル基、４，４，５−トリメチルヘキサン−１−イルオキシカルボニル基、２，３，４−トリメチルヘキサン−１−イルオキシカルボニル基、２，３，４−トリメチルヘキサン−２−イルオキシカルボニル基、２，３，４−トリメチルヘキサン−３−イルオキシカルボニル基、３，４，５−トリメチルヘキサン−３−イルオキシカルボニル基、３，４，５−トリメチルヘキサン−２−イルオキシカルボニル基、３，４，５−トリメチルヘキサン−１−イルオキシカルボニル基、２，３，５−トリメチルヘキサン−１−イルオキシカルボニル基、２，３，５−トリメチルヘキサン−２−イルオキシカルボニル基、２，３，５−トリメチルヘキサン−３−イルオキシカルボニル基、２，４，５−トリメチルヘキサン−３−イルオキシカルボニル基、２，４，５−トリメチルヘキサン−２−イルオキシカルボニル基、２，４，５−トリメチルヘキサン−１−イルオキシカルボニル基、２，４，４−トリメチルヘキサン−１−イルオキシカルボニル基、２，４，４−トリメチルヘキサン−２−イルオキシカルボニル基、２，４，４−トリメチルヘキサン−３−イルオキシカルボニル基、３，３，５−トリメチルヘキサン−２−イルオキシカルボニル基、３，３，５−トリメチルヘキサン−１−イルオキシカルボニル基、３−エチル−２−メチルヘキサン−１−イルオキシカルボニル基、４−エチル−２−メチルヘキサン−１−イルオキシカルボニル基、２−エチル−３−メチルヘキサン−１−イルオキシカルボニル基、３−エチル−３−メチルヘキサン−１−イルオキシカルボニル基、３−エチル−３−メチルヘキサン−２−イルオキシカルボニル基、４−エチル−４−メチルヘキサン−３−イルオキシカルボニル基、４−エチル−４−メチルヘキサン−２−イルオキシカルボニル基、４−エチル−４−メチルヘキサン−１−イルオキシカルボニル基、４−エチル−３−メチルヘキサン−１−イルオキシカルボニル基、４−エチル−３−メチルヘキサン−２−イルオキシカルボニル基、４−エチル−３−メチルヘキサン−３−イルオキシカルボニル基、３−エチル−４−メチルヘキサン−３−イルオキシカルボニル基、３−エチル−４−メチルヘキサン−２−イルオキシカルボニル基、３−エチル−４−メチルヘキサン−１−イルオキシカルボニル基、２−エチル−４−メチルヘキサン−１−イルオキシカルボニル基、２−エチル−５−メチルヘキサン−１−イルオキシカルボニル基、３−エチル−５−メチルヘキサン−１−イルオキシカルボニル基、２−プロピルヘキサン−１−イルオキシカルボニル基、３−プロピルヘキサン−１−イルオキシカルボニル基、４−プロピルヘキサン−１−イルオキシカルボニル基、２−イソプロピルヘキサン−１−イルオキシカルボニル基、３−イソプロピルヘキサン−１−イルオキシカルボニル基、４−イソプロピルヘキサン−１−イルオキシカルボニル基、２，２，３，３−テトラメチルペンタン−１−イルオキシカルボニル基、３，３，４，４−テトラメチルペンタン−１−イルオキシカルボニル基、３，３，４，４−テトラメチルペンタン−２−イルオキシカルボニル基、２，２，３，４−テトラメチルペンタン−１−イルオキシカルボニル基、２，２，３，４−テトラメチルペンタン−３−イルオキシカルボニル基、２，３，４，４−テトラメチルペンタン−２−イルオキシカルボニル基、２，２，４，４−テトラメチルペンタン−３−イルオキシカルボニル基、２，３，３，４−テトラメチルペンタン−１−イルオキシカルボニル基、２−エチル−２，３−ジメチルペンタン−１−イルオキシカルボニル基、２−エチル−２，４−ジメチルペンタン−１−イルオキシカルボニル基、２−エチル−３，３−ジメチルペンタン−１−イルオキシカルボニル基、２−エチル−３，４−ジメチルペンタン−１−イルオキシカルボニル基、２−エチル−４，４−ジメチルペンタン−１−イルオキシカルボニル基、３−エチル−２，２−ジメチルペンタン−１−イルオキシカルボニル基、３−エチル−２，３−ジメチルペンタン−１−イルオキシカルボニル基、３−エチル−２，４−ジメチルペンタン−１−イルオキシカルボニル基、３−エチル−３，４−ジメチルペンタン−１−イルオキシカルボニル基、３−エチル−４，４−ジメチルペンタン−１−イルオキシカルボニル基、３−エチル−３，４−ジメチルペンタン−２−イルオキシカルボニル基、２，２−ジエチルペンタン−１−イルオキシカルボニル基、２，３−ジエチルペンタン−１−イルオキシカルボニル基、３，３−ジエチルペンタン−１−イルオキシカルボニル基、２−メチル−２−プロピルペンタン−１−イルオキシカルボニル基、４−メチル−２−プロピルペンタン−１−イルオキシカルボニル基、２−イソプロピル−２−メチルペンタン−１−イルオキシカルボニル基、２−イソプロピル−３−メチルペンタン−１−イルオキシカルボニル基、２−イソプロピル−４−メチルペンタン−１−イルオキシカルボニル基等が挙げられ、好ましくはｎ−ノニルオキシカルボニル基、及びノナン−５−イルオキシカルボニル基であり、より好ましくはｎ−ノニルオキシカルボニル基である。【００３１】
一般式（１）中、Ｒ１で示される「アルケニル部分が炭素数９の直鎖状もしくは分枝状アルケニル基であるアルケニルオキシカルボニル基」としては、８−ノネン−１−イルオキシカルボニル基、（Ｅ）−７−ノネン−１−イルオキシカルボニル基、（Ｚ）−７−ノネン−１−イルオキシカルボニル基、（Ｅ）−６−ノネン−１−イルオキシカルボニル基、（Ｚ）−６−ノネン−１−イルオキシカルボニル基、（Ｅ）−５−ノネン−１−イルオキシカルボニル基、（Ｚ）−５−ノネン−１−イルオキシカルボニル基、（Ｅ）−４−ノネン−１−イルオキシカルボニル基、（Ｚ）−４−ノネン−１−イルオキシカルボニル基、（Ｅ）−３−ノネン−１−イルオキシカルボニル基、（Ｚ）−３−ノネン−１−イルオキシカルボニル基、（Ｅ）−２−ノネン−１−イルオキシカルボニル基、（Ｚ）−２−ノネン−１−イルオキシカルボニル基、（Ｅ）−１−ノネン−１−イルオキシカルボニル基、（Ｚ）−１−ノネン−１−イルオキシカルボニル基、１−ノネン−３−イルオキシカルボニル基、１−ノネン−４−イルオキシカルボニル基、１−ノネン−５−イルオキシカルボニル基、８−ノネン−４−イルオキシカルボニル基、８−ノネン−３−イルオキシカルボニル基、８−ノネン−２−イルオキシカルボニル基、（Ｅ）−７−ノネン−２−イルオキシカルボニル基、（Ｚ）−７−ノネン−２−イルオキシカルボニル基、（Ｅ）−７−ノネン−３−イルオキシカルボニル基、（Ｚ）−７−ノネン−３−イルオキシカルボニル基、（Ｅ）−２−ノネン−５−イルオキシカルボニル基、（Ｚ）−２−ノネン−５−イルオキシカルボニル基、（Ｅ）−２−ノネン−４−イルオキシカルボニル基、（Ｚ）−２−ノネン−４−イルオキシカルボニル基等が挙げられ、好ましくは、アルケニル部分が炭素数９の直鎖状アルケニル基であるアルケニルオキシカルボニル基、より好ましくは、アルケニル部分が炭素数９でＺの立体化学を有する直鎖状のアルケニル基であるアルケニルオキシカルボニル基であり、更に好ましくは（Ｚ）−６−ノネン−１−イルオキシカルボニル基、（Ｚ）−３−ノネン−１−イルオキシカルボニル基、及び（Ｚ）−２−ノネン−１−イルオキシカルボニル基である。【００３２】
一般式（１）中、Ｒ２で表される「アルキル部分が炭素数５乃至１２の直鎖状もしくは分枝状アルキル基であるアルキルオキシカルボニル基（該アルキル基上には置換基を有していてもよい）」における「置換基」としては、ヒドロキシル基、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基等の炭素数１乃至３のアルコキシ基、アミノ基、塩素、臭素等のハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基等が挙げられる。置換基の個数は、好ましくは１個である。【００３３】
一般式（１）中、Ｒ２で表される「アルキル部分が炭素数５乃至１２の直鎖状もしくは分枝状アルキル基であるアルキルオキシカルボニル基（該アルキル基上には置換基を有していてもよい）」における「アルキルオキシカルボニル基」としては、例えばｎ−ペンチルオキシカルボニル基、ｎ−ヘキシルオキシカルボニル基、ｎ−ヘプチルオキシカルボニル基、ｎ−オクチルオキシカルボニル基、ｎ−ノニルオキシカルボニル基、ｎ−デシルオキシカルボニル基、ｎ−ウンデシルオキシカルボニル基、ｎ−ドデシルオキシカルボニル基、ペンタン−３−イルオキシカルボニル基、ヘプタン−４−イルオキシカルボニル基、ノナン−５−イルオキシカルボニル基、イソペンチルオキシカルボニル基、ネオペンチルオキシカルボニル基、４−メチルペンチルオキシカルボニル基、３−メチルペンチルオキシカルボニル基、２−メチルペンチルオキシカルボニル基、１−メチルペンチルオキシカルボニル基、３，３−ジメチルブチルオキシカルボニル基、２，２−ジメチルブチルオキシカルボニル基、１，１−ジメチルブチルオキシカルボニル基、１，２−ジメチルブチルオキシカルボニル基、１，３−ジメチルブチルオキシカルボニル基、２，３−ジメチルブチルオキシカルボニル基、２−エチルブチルオキシカルボニル基、１−メチルヘキシルオキシカルボニル基、２−メチルヘキシルオキシカルボニル基、３−メチルヘキシルオキシカルボニル基、４−メチルヘキシルオキシカルボニル基、５−メチルヘキシルオキシカルボニル基、４，４−ジメチルペンチルオキシカルボニル基、１−メチルヘプチルオキシカルボニル基、２−メチルヘプチルオキシカルボニル基、３−メチルヘプチルオキシカルボニル基、４−メチルヘプチルオキシカルボニル基、５−メチルヘプチルオキシカルボニル基、６−メチルヘプチルオキシカルボニル基、１−プロピルペンチルオキシカルボニル基、２−エチルヘキシルオキシカルボニル基、５，５−ジメチルヘキシルオキシカルボニル基、３−メチルオクチルオキシカルボニル基、４−メチルオクチルオキシカルボニル基、５−メチルオクチルオキシカルボニル基、６−メチルオクチルオキシカルボニル基、１−プロピルヘキシルオキシカルボニル基、２−エチルヘプチルオキシカルボニル基、６，６−ジメチルヘプチルオキシカルボニル基、１−メチルノニルオキシカルボニル基、３−メチルノニルオキシカルボニル基、８−メチルノニルオキシカルボニル基、３−エチルオクチルオキシカルボニル基、３，７−ジメチルオクチルオキシカルボニル基、７，７−ジメチルオクチルオキシカルボニル基、４，８−ジメチルノニルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−オクチル基等が挙げられ、好ましくは、アルキル部分が置換基を有さない炭素数５乃至１２の直鎖状もしくは分枝状アルキル基であるアルキルオキシカルボニル基であり、より好ましくは、アルキル部分が置換基を有さない炭素数６乃至９の直鎖状もしくは分枝状アルキル基であるアルキルオキシカルボニル基であり、更に好ましくはアルキル部分が置換基を有さない炭素数６乃至８の直鎖状アルキル基であるアルキルオキシカルボニル基、及びアルキル部分が置換基を有さない炭素数９の分枝状アルキル基であるアルキルオキシカルボニル基であり、特に好ましくはｎ−ヘキシルオキシカルボニル基、ｎ−ヘプチルオキシカルボニル基、ｎ−オクチルオキシカルボニル基、及びノナン−５−イルオキシカルボニル基である。【００３４】
＜好ましいピリミジンヌクレオシド化合物＞
本発明における好ましい化合物は、以下の（Ａ）〜（Ｇ）である。【００３５】
本発明において、下記の化合物（Ａ）が好ましく、化合物（Ｂ）がより好ましく、そして化合物（Ｃ）が特に好ましい。
（Ａ）一般式（１）において、Ｘ及びＹは一方がシアノ基、他方が水素原子であり、
Ｒ１が水素原子であり、Ｒ２は、アルキル部分が置換基を有さない炭素数５乃至１２の直鎖状もしくは分枝状のアルキル基であるアルキルオキシカルボニル基である化合物。
（Ｂ）一般式（１）において、Ｘ及びＹは一方がシアノ基、他方が水素原子であり、
Ｒ１が水素原子であり、Ｒ２は、アルキル部分が置換基を有さない炭素数６乃至８の直鎖状アルキル基であるアルキルオキシカルボニル基、又はアルキル部分が置換基を有さない炭素数９の分枝状アルキル基であるアルキルオキシカルボニル基である化合物。
（Ｃ）一般式（１）において、Ｘ及びＹは一方がシアノ基、他方が水素原子であり、
Ｒ１が水素原子であり、Ｒ２がｎ−ヘキシルオキシカルボニル基、ｎ−ヘプチルオキシカルボニル基、ｎ−オクチルオキシカルボニル基、又はノナン−５−イルオキシカルボニル基である化合物。【００３６】
また、本発明の別の実施形態において、下記の化合物（Ｄ）が好ましく、化合物（Ｅ）がより好ましく、そして化合物（Ｆ）が特に好ましい。
（Ｄ）一般式（１）において、Ｘ及びＹは一方がシアノ基、他方が水素原子であり、
Ｒ２が水素原子であり、Ｒ１が、アルキル部分が炭素数９の直鎖状もしくは分枝状のアルキル基であるアルキルオキシカルボニル基、又はアルケニル部分が炭素数９の直鎖状のアルケニル基であるアルケニルオキシカルボニル基である化合物。
（Ｅ）一般式（１）において、Ｘ及びＹは一方がシアノ基、他方が水素原子であり、
Ｒ２が水素原子であり、Ｒ１がｎ−ノニルオキシカルボニル基、ノナン−５−イルオキシカルボニル基、又はアルケニル部分が炭素数９でＺの立体化学を有する直鎖状のアルケニル基であるアルケニルオキシカルボニル基である化合物。
（Ｆ）一般式（１）において、Ｘ及びＹは一方がシアノ基、他方が水素原子であり、
Ｒ２が水素原子であり、Ｒ１がｎ−ノニルオキシカルボニル基、（Ｚ）−３−ノネン−１−イルオキシカルボニル基、（Ｚ）−６−ノネン−１−イルオキシカルボニル基、又は（Ｚ）−２−ノネン−１−イルオキシカルボニル基である化合物。【００３７】
具体的な化合物として好ましくは、
（Ｇ）以下の（ａ）〜（ｎ）のいずれかに記載のピリミジンヌクレオシド化合物が挙げられる。
（ａ）４−Ｎ−（ｎ−ノニルオキシカルボニル）−２’−シアノ−２’−デオキシ−１−β−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン
（ｂ）４−Ｎ−（ノナン−５−イルオキシカルボニル）−２’−シアノ−２’−デオキシ−１−β−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン
（ｃ）４−Ｎ−［（Ｚ）−６−ノネン−１−イルオキシカルボニル］−２’−シアノ−２’−デオキシ−１−β−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン
（ｄ）４−Ｎ−［（Ｚ）−３−ノネン−１−イルオキシカルボニル］−２’−シアノ−２’−デオキシ−１−β−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン
（ｅ）４−Ｎ−［（Ｅ）−２−ノネン−１−イルオキシカルボニル］−２’−シアノ−２’−デオキシ−１−β−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン
（ｆ）４−Ｎ−（８−ノネン−１−イルオキシカルボニル）−２’−シアノ−２’−デオキシ−１−β−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン
（ｇ）４−Ｎ−［（Ｚ）−２−ノネン−１−イルオキシカルボニル］−２’−シアノ−２’−デオキシ−１−β−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン
（ｈ）５’−Ｏ−（ｎ−ヘキシルオキシカルボニル）−２’−シアノ−２’−デオキシ−１−β−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン
（ｉ）５’−Ｏ−（ｎ−ヘプチルオキシカルボニル）−２’−シアノ−２’−デオキシ−１−β−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン
（ｊ）５’−Ｏ−（ｎ−オクチルオキシカルボニル）−２’−シアノ−２’−デオキシ−１−β−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン
（ｋ）５’−Ｏ−（ノナン−５−イルオキシカルボニル）−２’−シアノ−２’−デオキシ−１−β−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン
（ｌ）５’−Ｏ−（ｎ−ノニルオキシカルボニル）−２’−シアノ−２’−デオキシ−１−β−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン
（ｍ）５’−Ｏ−（ヘプタン−４−イルオキシカルボニル）−２’−シアノ−２’−デオキシ−１−β−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン
（ｎ）５’−Ｏ−（２，６−ジメチルヘプタン−４−イルオキシカルボニル）−２’−シアノ−２’−デオキシ−１−β−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン。【００３８】
本発明のピリミジンヌクレオシド化合物の塩としては、薬学的に許容される塩であればいずれでもよく、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の鉱酸塩；酢酸塩、プロピオン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、トリフルオロ酢酸塩等の有機酸塩を形成することができる。また、本発明のピリミジンヌクレオシド化合物は、置換基の種類によって光学異性体又は幾何異性体を生じることがあるが、本発明はそのいずれも包含するものである。そして、それらの異性体は、分離して単一の化合物として利用することもできるし、混合物のままでも利用することができる。さらに、本発明のピリミジンヌクレオシド化合物は、水和物に代表される溶媒和物、無晶形（アモルファス）又は結晶多形も包含する。【００３９】
本発明のピリミジンヌクレオシド化合物又はその塩は、種々の方法により製造することができるが、例えば、下記反応工程式１〜３に従い製造することができる。【００４０】
反応工程式１〜３において、Ｘ及びＹは前記と同義である。Ａ１及びＡ２は水酸基の保護基であり、その保護基が酸性又は中性条件下で除去できるものであれば特に制限はなく、ヌクレオシドの保護基として通常使用されるものが例示される。好ましくは、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、ジメチルテキシルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基等のトリ置換シリル基、トリフェニルメチル基、４−メトキシトリフェニルメチル基、４，４’−ジメトキシフェニルメチル基等の置換基を有してもよいトリアリールメチル基が挙げられる。Ａ３はアミノ基の保護基であり、その保護基が酸性又は中性条件下で除去できるものであれば特に制限はなく、ヌクレオシドの保護基として通常使用されるものが例示される。好ましくは、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、トリクロロエトキシカルボニル基、アセチル基等が挙げられる。Ｂは−（Ｒ３）（Ｒ４）Ｓｉ−Ｏ−Ｓｉ（Ｒ５）（Ｒ６）−を示し、Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５及びＲ６は、同一又は異なって、炭素数１乃至４の直鎖状もしくは分枝状のアルキル基を示し、好ましくはイソプロピル基である。【００４１】
【化２】
2008010571.tif 000004
【００４２】
［製造法１（反応工程式１）］
（第１工程）
本工程では、一般式（２）で表される公知のピリミジンヌクレオシド化合物又はその塩と、水酸基の保護化試薬とを反応させて、一般式（２）で表される化合物の５’位のみを選択的に保護し、一般式（３）で表わされる化合物を製造できる（例えば、特許文献３、５）。本反応に用いる保護化試薬としては、５’位のみを選択的に保護でき、酸性、中性条件下除去できるものであれば特に制限はないが、Ａ１−Ｚ１（Ａ１は前記と同義である。Ｚ１はハロゲン原子を示す。）で表されるトリ置換ハロゲン化シラン及びトリアリールメチルハライドが挙げられる。【００４３】
トリ置換ハロゲン化シランとしては、例えば、トリメチルクロロシラン、トリエチルクロロシラン、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン、トリイソプロピルクロロシラン、ジメチルテキシルクロロシラン等が挙げられる。【００４４】
トリアリールメチルハライドとしては、例えば、トリチルクロリド、モノメトキシトリチルクロリド、ジメトキシトリチルクロリド等が挙げられる。【００４５】
本反応に用いる溶媒としては、反応に関与しないものであれば、特に制限はなく、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ベンゼン、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド等が挙げられ、それらを単独あるいは混合して用いることができる。反応に際しては、必要に応じ塩基を用いてもよい。塩基としては、例えばイミダゾール、１−メチルイミダゾール、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、ルチジン、コリジン等の有機アミン及び炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基が挙げられ、塩基のみを溶媒として使用しても良い。この反応において、一般式（２）で表される化合物１モルに対し、前記のＡ１−Ｚ１を０．５〜２０モル量程度、好ましくは１〜１０モル量程度使用し、塩基を０．５〜１００モル量程度、好ましくは１〜２０モル量程度使用する。反応温度は−３０〜１００℃、好ましくは−１０〜６０℃であり、反応時間は０．１〜１００時間、好ましくは１〜２４時間である。本反応により製造される一般式（３）で表される化合物は、必要に応じ単離精製することができるが、精製することなく次工程に用いることもできる。【００４６】
（第２工程）
本工程では、一般式（３）で表されるピリミジンヌクレオシド化合物又はその塩と水酸基の保護化試薬を反応させて、一般式（４）で表わされる化合物を製造できる（例えば、特許文献３、５）。本反応に用いる保護化試薬としては、酸性、中性条件下除去できるものであれば特に制限はないが、Ａ２−Ｚ１（Ａ２及びＺ１は前記と同義である）で表されるトリ置換ハロゲン化シラン及びトリアリールメチルハライドが挙げられる。【００４７】
トリ置換ハロゲン化シランとしては、例えば、トリメチルクロロシラン、トリエチルクロロシラン、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン、トリイソプロピルクロロシラン、ジメチルテキシルクロロシラン等が挙げられる。【００４８】
トリアリールメチルハライドとしては、例えば、トリチルクロリド、モノメトキシトリチルクロリド、ジメトキシトリチルクロリド等が挙げられる。【００４９】
本反応に用いる溶媒としては、反応に関与しないものであれば、特に制限はなく、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ベンゼン、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド等が挙げられ、それらを単独あるいは混合して用いることができる。反応に際しては、必要に応じ塩基を用いてもよい。塩基としては、例えばイミダゾール、１−メチルイミダゾール、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、ルチジン、コリジン等の有機アミン及び炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基が挙げられ、塩基のみを溶媒として使用しても良い。この反応において、一般式（３）で表される化合物１モルに対し、前記のＡ２−Ｚ１を０．５〜２０モル量程度、好ましくは１〜１０モル量程度使用し、塩基を０．５〜１００モル量程度、好ましくは１〜２０モル量程度使用する。反応温度は−３０〜１００℃、好ましくは−１０〜６０℃であり、反応時間は０．１〜１００時間、好ましくは２〜４８時間である。本反応により製造される一般式（４）で表される化合物は、必要に応じ単離精製することができるが、精製することなく次工程に用いることもできる。【００５０】
（第３工程）
本工程では、一般式（２）で表されるピリミジンヌクレオシド化合物又はその塩と水酸基の保護化試薬を反応させて、一般式（４）（但し、本工程においては置換基Ａ１とＡ２は同じ置換基を示す）で表わされる化合物を製造できる（例えば、特許文献３、５）。本反応に用いる保護化試薬としては、酸性、中性条件下除去できるものであれば特に制限はないが、Ａ１−Ｚ１（Ａ１及びＺ１は前記と同義である）で表されるトリ置換ハロゲン化シラン及びトリアリールメチルハライドが挙げられる。【００５１】
トリ置換ハロゲン化シランとしては、例えば、トリメチルクロロシラン、トリエチルクロロシラン、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン、トリイソプロピルクロロシラン、ジメチルテキシルクロロシラン等が挙げられる。【００５２】
トリアリールメチルハライドとしては、例えば、トリチルクロリド、モノメトキシトリチルクロリド、ジメトキシトリチルクロリド等挙げられる。【００５３】
本反応に用いる溶媒としては、反応に関与しないものであれば、特に制限はなく、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ベンゼン、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド等が挙げられ、それらを単独あるいは混合して用いることができる。反応に際しては、必要に応じ塩基を用いてもよい。塩基としては、例えばイミダゾール、１−メチルイミダゾール、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、ルチジン、コリジン等の有機アミン及び炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基が挙げられ、塩基のみを溶媒として使用しても良い。この反応において、一般式（２）で表される化合物１モルに対し、前記のＡ１−Ｚ１を１〜４０モル量程度、好ましくは２〜２０モル量程度使用し、塩基を１〜１００モル量程度、好ましくは４〜６０モル量程度使用する。反応温度は−３０〜１００℃、好ましくは−１０〜６０℃であり、反応時間は０．１〜１００時間、好ましくは１〜４８時間である。本反応により製造される一般式（４）で表される化合物は、必要に応じ単離精製することができるが、精製することなく次工程に用いることもできる。【００５４】
（第４工程）
本工程では、一般式（４）で表されるピリミジンヌクレオシド化合物又はその塩とＲ１ａＯＣＯ−Ｚ２（Ｚ２はハロゲン、ｐ−ニトロフェノキシ基、又は１−Ｈ−イミダゾール−１−イル基を示す。Ｒ１ａは、炭素数９の直鎖状もしくは分枝状アルキル基又は炭素数９の直鎖状もしくは分枝状アルケニル基を示す。）又はＲ１ａＯＣＯ２Ｒ１ｂ（Ｒ１ｂは、Ｒ１ａと同義、又は炭素数１〜５の直鎖状もしくは分枝状のアルキル基を示し、例えばイソブチル基である。）で表されるアルキルオキシカルボニル化剤又はアルケニルオキシカルボニル化剤と反応させると、一般式（５）で表わされる化合物が製造できる。【００５５】
ここで、Ｒ１ａＯＣＯ−Ｚ２（Ｒ１ａ及びＺ２は前記と同義である）で表されるアルキルオキシカルボニル化剤及びアルケニルオキシカルボニル化剤としては、公知のものを広く使用することができ、例えば、アルキルハロホルメート、アルケニルハロホルメート、アルキル（４−ニトロフェニル）カーボネート、アルケニル（４−ニトロフェニル）カーボネート、１−Ｈ−イミダゾール−１−カルボン酸アルキルエステル、１−Ｈ−イミダゾール−１−カルボン酸アルケニルエステル等を挙げることができる。【００５６】
また、Ｒ１ａＯＣＯ２Ｒ１ｂ（Ｒ１ａ及びＲ１ｂは前記と同義である）で表されるアルキルオキシカルボニル化剤及びアルケニルオキシカルボニル化剤としては、公知のものを広く使用することができ、例えば、ジアルキルジカーボネート、ジアルケニルジカーボネート等を挙げることができる。【００５７】
本反応で用いるＲ１ａＯＣＯ−Ｚ２（Ｒ１ａ及びＺ２は前記と同義である）で表されるアルキルオキシカルボニル化剤及びアルケニルオキシカルボニル化剤のうち、アルキルハロホルメート及びアルケニルハロホルメートは、通常公知の方法に従い調製してもよい。例えば、トリホスゲンを、対応するアルキルアルコール又はアルケニルアルコールと反応させることによって得ることもできる。【００５８】
また、本反応で用いるＲ１ａＯＣＯ−Ｚ２（Ｒ１ａ及びＺ２は前記と同義である）で表されるアルキルオキシカルボニル化剤及びアルケニルオキシカルボニル化剤のうち、アルキル（４−ニトロフェニル）カーボネート及びアルケニル（４−ニトロフェニル）カーボネートも、通常公知の方法に従い調製できる。例えば、クロロぎ酸−４−ニトロフェニルを、対応するアルキルアルコール又はアルケニルアルコールと反応させることによって得ることもできる。【００５９】
また、本反応で用いるＲ１ａＯＣＯ−Ｚ２（Ｒ１ａ及びＺ２は前記と同義である）で表されるアルキルオキシカルボニル化剤及びアルケニルオキシカルボニル化剤のうち、１−Ｈ−イミダゾール−１−カルボン酸アルキルエステル、及び１−Ｈ−イミダゾール−１−カルボン酸アルケニルエステルも、通常公知の方法に従い調製してもよい。例えば、１，１’−カルボニルジイミダゾールを、対応するアルキルアルコール又はアルケニルアルコールと反応させることによって得ることもできる。【００６０】
Ｒ１ａＯＣＯ−Ｚ２（Ｒ１ａ及びＺ２は前記と同義である）で表されるアルキルハロホルメート、アルケニルハロホルメート、アルキル（４−ニトロフェニル）カーボネート、アルケニル（４−ニトロフェニル）カーボネート、１−Ｈ−イミダゾール−１−カルボン酸アルキルエステル、及び１−Ｈ−イミダゾール−１−カルボン酸アルケニルエステルは必要に応じ単離精製することができるが、精製することなく本工程に用いることもできる。【００６１】
本反応は通常公知の方法に従えばよいが、用いる溶媒としては、反応に関与しないものであれば、特に制限はなく、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ベンゼン、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド等が挙げられ、それらを単独あるいは混合して用いることができる。反応に際しては、必要に応じ塩基を用いてもよい。塩基としては、例えばイミダゾール、１−メチルイミダゾール、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、ルチジン、コリジン等の有機アミン及び炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基が挙げられ、塩基のみを溶媒として使用しても良い。この反応において、一般式（４）で表される化合物１モルに対し、前記のＲ１ａＯＣＯ−Ｚ２（Ｒ１ａ及びＺ２は前記と同義である）を０．５〜２０モル量程度、好ましくは１〜１０モル量程度使用し、塩基を０．５〜１００モル量程度、好ましくは１〜２０モル量程度使用する。反応温度は−３０〜１００℃、好ましくは−１０〜３０℃であり、反応時間は０．１〜１００時間、好ましくは１〜７２時間である。本反応により製造される一般式（５）で表される化合物は、必要に応じ単離精製することができるが、精製することなく次工程に用いることもできる。【００６２】
（第５工程）
本工程では、一般式（５）で表されるピリミジンヌクレオシド化合物又はその塩に脱保護化試薬を反応させて、一般式（１ａ）で表される化合物を製造できる。使用される溶媒としては、反応に関与しないものであれば、特に制限はなく、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ベンゼン、トルエン、アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、水等が挙げられ、それらを単独あるいは混合して用いることができる。使用される脱保護化試薬としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の鉱酸、又はトリフルオロ酢酸、酢酸、プロピオン酸、ギ酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸が挙げられ、これらの酸を水と混合して用いても良い。また、一般式（５）においてＡ１及びＡ２が共にトリ置換シリル基である場合には、脱保護化試薬として通常シリル基の脱保護に用いられるものを広く使用できる。例えばテトラブチルアンモニウムフロリド、フッ化水素、フッ化カリウム等のフッ化物イオン試薬を用いてもよい。この反応において、一般式（５）で表される化合物１モルに対し、前記脱保護化試薬を０．５〜２００モル量程度、好ましくは２〜１００モル量程度使用する。反応温度は−３０〜１５０℃、好ましくは−１０〜５０℃であり、反応時間は０．１〜１００時間、好ましくは１〜４８時間である。前記の第３工程から第５工程までは連続して行うこともできる。【００６３】
（第６工程）
本工程では、一般式（５）で表されるピリミジンヌクレオシド化合物又はその塩に脱保護化試薬を反応させて、選択的に一般式（５）で表される化合物の５’位のみを脱保護し、一般式（６）で表される化合物を製造できる。使用される溶媒としては、反応に関与しないものであれば、特に制限はなく、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ベンゼン、トルエン、アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、水等が挙げられ、それらを単独あるいは混合して用いることができる。一般式（５）においてＡ１にトリ置換シリル基を用いた場合、使用される脱保護化試薬としては、Ａ１のみを除去できるものを広く使用できる。例えば、テトラブチルアンモニウムフロリド、フッ化水素、フッ化カリウム等のフッ化物イオン試薬、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の鉱酸、又はトリフルオロ酢酸、酢酸、プロピオン酸、ギ酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸が挙げられる。一般式（５）においてＡ１にトリアリールメチル基を用いた場合、脱保護化試薬としては、Ａ１のみが除去できるものを広く使用できる。例えば、前記の鉱酸又は有機酸が挙げられ、これらの酸を水と混合して用いても良い。この反応において、一般式（５）で表される化合物１モルに対し、前記脱保護化試薬を０．５〜２００モル量程度、好ましくは１〜１００モル量程度使用する。反応温度は−３０〜１５０℃、好ましくは−１０〜５０℃であり、反応時間は０．１〜１００時間、好ましくは０．５〜２４時間である。【００６４】
（第７工程）
本工程では、一般式（６）で表されるピリミジンヌクレオシド化合物又はその塩に脱保護化試薬を反応させて、一般式（１ａ）で表される化合物を製造できる。使用される溶媒としては、反応に関与しないものであれば、特に制限はなく、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ベンゼン、トルエン、アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、水等が挙げられ、それらを単独あるいは混合して用いることができる。一般式（６）においてＡ２にトリ置換シリル基を用いた場合、使用される脱保護化試薬としては、通常シリル基の脱保護に用いられるものを広く使用できる。例えば、テトラブチルアンモニウムフロリド、フッ化水素、フッ化カリウム等のフッ化物イオン試薬、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の鉱酸、又はトリフルオロ酢酸、酢酸、プロピオン酸、ギ酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸が挙げられる。一般式（６）においてＡ２にトリアリールメチル基を用いた場合、脱保護化試薬としては、通常トリアリールメチル基の脱保護に用いられるものを広く使用できる。例えば、前記の鉱酸又は有機酸が挙げられ、これらの酸を水と混合して用いても良い。この反応において、一般式（６）で表される化合物１モルに対し、前記脱保護化試薬を０．５〜２００モル量程度、好ましくは１〜１００モル量程度使用する。反応温度は−３０〜１５０℃、好ましくは−１０〜５０℃であり、反応時間は０．１〜１００時間、好ましくは１〜４８時間である。【００６５】
（第８工程）
本工程では、一般式（２）で表される無保護のピリミジンヌクレオシド化合物又はその塩とＲ１ａＯＣＯ−Ｚ２（Ｒ１ａ及びＺ２は前記と同義である）で表されるアルキルオキシカルボニル化剤又はアルケニルオキシカルボニル化剤とを反応させ、一般式（１ａ）で表わされる化合物を製造する工程であり、第４工程と同様にして行うことができる。【００６６】
Ｒ１ａＯＣＯ−Ｚ２（Ｒ１ａ及びＺ２は前記と同義である）で表されるアルキルオキシカルボニル化剤及びアルケニルオキシカルボニル化剤としては、公知のものを広く使用することができ、例えば、アルキルハロホルメート、アルケニルハロホルメート、アルキル（４−ニトロフェニル）カーボネート、アルケニル（４−ニトロフェニル）カーボネート、１−Ｈ−イミダゾール−１−カルボン酸アルキルエステル、１−Ｈ−イミダゾール−１−カルボン酸アルケニルエステル等が挙げられる。【００６７】
【化３】
2008010571.tif 000005
【００６８】
［製造法２（反応工程式２）］
（第９工程）
本工程では、一般式（２）で表されるピリミジンヌクレオシド化合物又はその塩とＺ１−（Ｒ３）（Ｒ４）Ｓｉ−Ｏ−Ｓｉ（Ｒ５）（Ｒ６）−Ｚ１（Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６及びＺ１は前述と同義を示し、Ｚ１は、好ましくは塩素又は臭素である）で表される化合物と反応させることにより、一般式（７）で表わされる化合物が製造できる。一般式（７）で表される化合物は、通常公知の方法に準じて製造できる（例えば、特許文献３）。本反応に用いる溶媒としては、反応に関与しないものであれば、特に制限はなく、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ベンゼン、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド等が挙げられ、それらを単独あるいは混合して用いることができる。反応に際しては、必要に応じ塩基を用いてもよい。塩基としては、例えばイミダゾール、１−メチルイミダゾール、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、ルチジン、コリジン等の有機アミン及び炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基が挙げられ、塩基のみを溶媒として使用しても良い。この反応において、一般式（２）で表される化合物１モルに対し、前記のＺ１−（Ｒ３）（Ｒ４）Ｓｉ−Ｏ−Ｓｉ（Ｒ５）（Ｒ６）−Ｚ１で表される化合物を０．５〜２０モル量程度、好ましくは１〜１０モル量程度使用し、塩基を０．５〜１００モル量程度、好ましくは１〜２０モル量程度使用する。反応温度は−３０〜１００℃、好ましくは０〜６０℃であり、反応時間は０．１〜１００時間、好ましくは１〜２４時間である。本反応により製造される一般式（７）で表される化合物は、必要に応じ単離精製することができるが、精製することなく次工程に用いることもできる。【００６９】
（第１０工程）
本工程では、一般式（７）で表されるピリミジンヌクレオシド化合物又はその塩とＲ１ａＯＣＯ−Ｚ２（Ｒ１ａ及びＺ２は前記と同義である）で表されるアルキルオキシカルボニル化剤又はアルケニルオキシカルボニル化剤と反応させ、一般式（８）で表わされる化合物を製造する工程であり、第４工程と同様にして行うことができる。【００７０】
Ｒ１ａＯＣＯ−Ｚ２（Ｒ１ａ及びＺ２は前記と同義である）で表されるアルキルオキシカルボニル化剤及びアルケニルオキシカルボニル化剤としては、公知のものを広く使用することができ、例えば、アルキルハロホルメート、アルケニルハロホルメート、アルキル（４−ニトロフェニル）カーボネート、アルケニル（４−ニトロフェニル）カーボネート、１−Ｈ−イミダゾール−１−カルボン酸アルキルエステル、１−Ｈ−イミダゾール−１−カルボン酸アルケニルエステル等が挙げられる。【００７１】
（第１１工程）
本工程では、一般式（８）で表されるピリミジンヌクレオシド化合物又はその塩に水酸基の脱保護化試薬を反応させて、一般式（１ｂ）で表される化合物を製造できる。使用される溶媒としては、反応に関与しないものであれば、特に制限はなく、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ベンゼン、トルエン、アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド等が挙げられ、それらを単独あるいは混合して用いることができる。使用される脱保護化試薬としては、通常シリル基の脱保護に用いられるものを広く使用できる。例えば、テトラブチルアンモニウムフロリド、フッ化水素、フッ化カリウム等のフッ化物イオン試薬、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の鉱酸、又はトリフルオロ酢酸、酢酸、プロピオン酸、ギ酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸が挙げられ、これらの酸を水と混合して用いても良い。この反応において、一般式（８）で表される化合物１モルに対し、前記脱保護化試薬を１〜２００モル量程度、好ましくは２〜１００モル量程度使用する。反応温度は−３０〜１５０℃、好ましくは−１０〜５０℃であり、反応時間は０．１〜１００時間、好ましくは１〜４８時間である。【００７２】
【化４】
2008010571.tif 000006
【００７３】
［製造法３（反応工程式３）］
（第１２工程）
本工程では、一般式（２）で表されるピリミジンヌクレオシド化合物又はその塩をアミノ基の保護化試薬と反応させて、一般式（９）で表される化合物を製造することができる。使用する溶媒としては反応に関与しないものであれば、特に制限はなく、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ベンゼン、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド等が挙げられ、それらを単独あるいは混合して用いることができる。反応に際しては、必要に応じ塩基を用いてもよい。塩基としては、例えばイミダゾール、１−メチルイミダゾール、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、ルチジン、コリジン等の有機アミン及び炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基が挙げられ、塩基のみを溶媒として使用しても良い。使用させるアミノ基の保護化試薬としては、その保護基が酸性又は中性条件下で除去できるものであれば特に制限はなく、例えばＡ３−Ｚ１（Ａ３及びＺ１は前記と同義である）又はＡ３−Ｏ−Ａ３（Ａ３は前記と同義である）で表される化合物が挙げられる。【００７４】
Ａ３−Ｚ１（Ａ３及びＺ１は前記と同義である）で表される化合物としては、例えば、酢酸ハライド、トリクロロエトキシカルボニルクロリドのようなハロアルコキシカルボニルハライド、ベンジルオキシカルボニルクロリド等のアルケニルオキシカルボニルハライドが挙げられる。【００７５】
Ａ３−Ｏ−Ａ３（Ａ３は前記と同義である）で表される化合物としては、例えば、無水酢酸、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート等が挙げられる。【００７６】
この反応において、一般式（２）で表される化合物１モルに対し、前記のＡ３−Ｚ１又はＡ３−Ｏ−Ａ３を０．５〜１０モル量程度、好ましくは１〜５モル量程度使用する。塩基を用いる場合、一般式（２）で表される化合物１モルに対し、塩基を０．５〜２０モル量程度、好ましくは１〜１０モル量程度使用する。反応温度は−３０〜１５０℃、好ましくは−１０〜７０℃であり、反応時間は０．１〜１００時間、好ましくは１〜４０時間である。本反応により製造される一般式（９）で表される化合物は、必要に応じ単離精製することができるが、精製することなく次工程に用いることもできる。【００７７】
（第１３工程）
本工程は、一般式（９）で表されるピリミジンヌクレオシド化合物又はその塩と水酸基の保護化試薬を反応させ、選択的に一般式（９）で表される化合物の５’位のみを保護した一般式（１０）で表される化合物を製造する工程であり、第１工程と同様にして行うことができる。【００７８】
（第１４工程）
本工程は、一般式（１０）で表されるピリミジンヌクレオシド化合物又はその塩と水酸基の保護化試薬を反応させ、一般式（１１）で表される化合物を製造する工程であり、第２工程と同様にして行うことができる。【００７９】
（第１５工程）
本工程は、一般式（９）で表されるピリミジンヌクレオシド化合物又はその塩と水酸基の保護化試薬を反応させ、一般式（１１）で表される化合物（但し、本工程においてはＡ１とＡ２は同じ置換基）を製造する工程であり、第３工程と同様にして行うことができる。【００８０】
（第１６工程）
本工程は、一般式（４）で表されるピリミジンヌクレオシド化合物又はその塩とアミノ基の保護化試薬を反応させ、一般式（１１）で表される化合物を製造する工程であり、第１２工程と同様にして行うことができる。【００８１】
（第１７工程）
本工程は、一般式（４）で表されるピリミジンヌクレオシド化合物又はその塩に脱保護化試薬を反応させて、選択的に一般式（４）で表される化合物の５’位のみを脱保護し、一般式（１２）で表される化合物を製造する工程であり、第６工程と同様にして行うことができる。【００８２】
（第１８工程）
本工程は、一般式（１２）で表されるピリミジンヌクレオシド化合物又はその塩とアミノ基の保護化試薬を反応させ、一般式（１３）で表される化合物を製造する工程であり、第１２工程と同様にして行うことができる。【００８３】
（第１９工程）
本工程は、一般式（１１）で表されるピリミジンヌクレオシド化合物又はその塩に中性条件下脱保護化試薬を反応させて、一般式（１１）で表される化合物の５’位のみを脱保護し、一般式（１３）で表される化合物を製造できる（但し、本工程においてＡ１はトリ置換シリル基である）。使用される溶媒としては、反応に関与しないものであれば、特に制限はなく、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ベンゼン、トルエン、アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド等が挙げられ、それらを単独あるいは混合して用いることができる。使用される脱保護化試薬としては、通常シリル基の脱保護に用いられるものであれば特に制限はないが、例えばテトラブチルアンモニウムフロリド、フッ化水素、フッ化カリウム等のフッ化物イオン試薬が挙げられる。この反応において、一般式（１１）で表される化合物１モルに対し、前記脱保護化試薬を１〜２０モル量程度、好ましくは２〜１０モル量程度使用する。反応温度は−３０〜１５０℃、好ましくは−１０〜５０℃であり、反応時間は０．１〜１００時間、好ましくは１〜４８時間である。【００８４】
（第２０工程）
本工程では、一般式（１３）で表されるピリミジンヌクレオシド化合物又はその塩とＲ２ａＯＣＯ−Ｚ２（Ｚ２は前記と同義である。Ｒ２ａは、置換基を有していてもよい炭素数５乃至１２の直鎖状もしくは分枝状アルキル基を示す。Ｒ２ａが置換基を有する場合、置換基の数は、好ましくは１個である。当該置換基の種類は、前記Ｒ２で示されるアルキルオキシカルボニル基が有していてもよい置換基と同様である。）で表されるアルキルオキシカルボニル化剤又はアルケニルオキシカルボニル化剤と反応させることにより、一般式（１４）で表わされる化合物が製造できる。【００８５】
Ｒ２ａＯＣＯ−Ｚ２（Ｚ２及びＲ２ａは前記と同義である。）で表されるアルキルオキシカルボニル化剤及びアルケニルオキシカルボニル化剤としては、公知のものを広く使用することができ、例えば、アルキルハロホルメート、アルケニルハロホルメート、アルキル（４−ニトロフェニル）カーボネート、アルケニル（４−ニトロフェニル）カーボネート、１−Ｈ−イミダゾール−１−カルボン酸アルキルエステル、又は１−Ｈ−イミダゾール−１−カルボン酸アルケニルエステル等が挙げられる。【００８６】
本反応で用いるＲ２ａＯＣＯ−Ｚ２（Ｚ２及びＲ２ａは前記と同義である。）で表されるアルキルオキシカルボニル化剤及びアルケニルオキシカルボニル化剤のうち、アルキルハロホルメート及びアルケニルハロホルメートは、通常公知の方法に従い調製してもよい。例えば、トリホスゲンを、対応するアルキルアルコール又はアルケニルアルコールと反応させることによって得ることもできる。また、本反応で用いるＲ２ａＯＣＯ−Ｚ２（Ｚ２及びＲ２ａは前記と同義である。）で表されるアルキルオキシカルボニル化剤及びアルケニルオキシカルボニル化剤のうち、アルキル（４−ニトロフェニル）カーボネート及びアルケニル（４−ニトロフェニル）カーボネートも、通常公知の方法に従い調製できる。例えば、クロロぎ酸−４−ニトロフェニルを、対応するアルキルアルコール又はアルケニルアルコールと反応させることによって得ることもできる。また、本反応で用いるＲ２ａＯＣＯ−Ｚ２（Ｚ２及びＲ２ａは前記と同義である。）で表されるアルキルオキシカルボニル化剤及びアルケニルオキシカルボニル化剤のうち、１−Ｈ−イミダゾール−１−カルボン酸アルキルエステル及び１−Ｈ−イミダゾール−１−カルボン酸アルケニルエステルも、通常公知の方法に従い調製してもよい。例えば、１，１’−カルボニルジイミダゾールを、対応するアルキルアルコール又はアルケニルアルコールと反応させることによって得ることもできる。【００８７】
Ｒ２ａＯＣＯ−Ｚ２（Ｚ２及びＲ２ａは前記と同義である。）で表されるアルキルハロホルメート、アルケニルハロホルメート、アルキル（４−ニトロフェニル）カーボネート、アルケニル（４−ニトロフェニル）カーボネート、１−Ｈ−イミダゾール−１−カルボン酸アルキルエステル及び１−Ｈ−イミダゾール−１−カルボン酸アルケニルエステルは必要に応じ単離精製することができるが、精製することなく本工程に用いることもできる。本反応は通常公知の方法に従えばよいが、用いる溶媒としては、反応に関与しないものであれば、特に制限はなく、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ベンゼン、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド等が挙げられ、それらを単独あるいは混合して用いることができる。反応に際しては、必要に応じ塩基を用いてもよい。塩基としては、例えばイミダゾール、１−メチルイミダゾール、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、ルチジン、コリジン等の有機アミン及び炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基が挙げられ、塩基のみを溶媒として使用しても良い。この反応において、一般式（１３）で表される化合物１モルに対し、前記のＲ２ａＯＣＯ−Ｚ２（Ｚ２及びＲ２ａは前記と同義である。）を０．５〜２０モル量程度、好ましくは１〜１０モル量程度使用する。塩基を用いる場合、一般式（１３）で表される化合物１モルに対し、塩基を０．５〜１００モル量程度、好ましくは１〜２０モル量程度使用する。反応温度は−３０〜１００℃、好ましくは−１０〜５０℃であり、反応時間は０．１〜１００時間、好ましくは１〜２４時間である。本反応により製造される一般式（１４）で表される化合物は、必要に応じ単離精製することができるが、精製することなく次工程に用いることもできる。【００８８】
（第２１工程）
本工程では、一般式（１４）で表されるピリミジンヌクレオシド化合物又はその塩とアミノ基の保護基の脱保護化試薬を反応させて、一般式（１５）で表される化合物を製造できる。使用される脱保護化試薬としてはＡ３で示される置換基のみが除去できるものであれば特に制限はなく、Ａ３がアセチル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等の場合には塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の鉱酸、又はトリフルオロ酢酸、酢酸、プロピオン酸、ギ酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸が挙げられ、これらの酸を水と混合して用いても良い。Ａ３がベンジルオキシカルボニル基のようなアルケニルオキシカルボニル基の場合には、接触還元を用いることができる。使用する溶媒としては、例えばジクロロメタン、クロロホルム、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ベンゼン、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、水等が挙げられ、それらを単独あるいは混合して用いることができる。この反応において、一般式（１４）で表される化合物１モルに対し、前記脱保護化試薬を０．５〜２００モル量程度、好ましくは１〜１００モル量程度使用する。反応温度は−３０〜１５０℃、好ましくは−１０〜５０℃であり、反応時間は０．１〜１００時間、好ましくは１〜２４時間である。【００８９】
（第２２工程）
本工程は、一般式（１５）で表されるピリミジンヌクレオシド化合物又はその塩と水酸基の保護基の脱保護化試薬を反応させ、一般式（１ｃ）で表される化合物を製造する工程であり、第７工程と同様にして行うことができる。【００９０】
（第２３工程）
本工程は、一般式（１４）で表されるピリミジンヌクレオシド化合物又はその塩と水酸基の保護基の脱保護化試薬を反応させ、一般式（１６）で表される化合物を製造する工程であり、第７工程と同様にして行うことができる。【００９１】
（第２４工程）
本工程は、一般式（１６）で表されるピリミジンヌクレオシド化合物又はその塩とアミノ基の保護基の脱保護化試薬を反応させ、一般式（１ｃ）で表される化合物を製造する工程であり、第２１工程と同様にして行うことができる。【００９２】
前記のごとく得られた本発明化合物、及びその他の各化合物は通常公知の方法で塩、とりわけ薬学的に許容される塩を形成することができる。【００９３】
本発明化合物もしくはその塩、又はその他化合物もしくはその塩は、通常公知の分離精製手段、例えば濃縮、溶媒抽出、濾過、再結晶、各種クロマトグラフィー等を用いることにより単離精製可能である。【００９４】
医薬組成物
本発明は、一般式（１）で表される本発明化合物の少なくとも１種又はその薬学的に許容される塩の有効量を含有する医薬組成物を提供するものである。【００９５】
本発明の化合物を医薬として用いるにあたっては、薬学的担体と配合し、予防又は治療目的に応じて各種の投与形態を採用可能である。投与形態としては、例えば、経口剤、注射剤、坐剤、軟膏剤、貼付剤等のいずれでもよく、好ましくは、経口剤が採用される。これらの投与形態は、各々当業者に公知慣用の製剤方法により製造できる。【００９６】
薬学的担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が用いられ、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤等として配合される。また、必要に応じて防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤などの製剤添加物を用いることもできる。【００９７】
経口用固形製剤を調製する場合は、本発明化合物に賦形剤、必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味・矯臭剤等を加えた後、常法により錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等を製造することができる。そのような添加剤としては、当該分野で一般的に使用されるものでよく、例えば、賦形剤としては、乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、微結晶セルロース、珪酸等を、結合剤としては、水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン液、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、メチルセルロース、エチルセルロース、シェラック、リン酸カルシウム、ポリビニルピロリドン等が用いられ、崩壊剤としては、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、乳糖等を、滑沢剤としては、精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ砂、ポリエチレングリコール等を、着色剤としては、酸化チタン、酸化鉄等を、矯味・矯臭剤としては白糖、橙皮、クエン酸、酒石酸等を例示できる。【００９８】
経口用液体製剤を調製する場合は、本発明化合物に矯味剤、緩衝剤、安定化剤、矯臭剤等を加えて常法により内服液剤、シロップ剤、エリキシル剤等を製造することができる。この場合矯味・矯臭剤としては、前記に挙げられたものでよく、緩衝剤としては、クエン酸ナトリウム等が、安定剤としては、トラガント、アラビアゴム、ゼラチン等が挙げられる。【００９９】
注射剤を調製する場合は、本発明化合物にｐＨ調節剤、緩衝剤、安定化剤、等張化剤、局所麻酔剤等を添加し、常法により皮下、筋肉内及び静脈内用注射剤を製造することができる。この場合のｐＨ調節剤及び緩衝剤としては、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、リン酸ナトリウム等が挙げられる。安定化剤としては、ピロ亜硫酸ナトリウム、ＥＤＴＡ、チオグリコール酸、チオ乳酸等が挙げられる。局所麻酔剤としては、塩酸プロカイン、塩酸リドカイン等が挙げられる。等張化剤としては、塩化ナトリウム、ブドウ糖等が例示できる。【０１００】
坐剤を調製する場合は、本発明化合物に当業界において公知の製剤用担体、例えば、ポリエチレングリコール、ラノリン、カカオ脂、脂肪酸トリグリセリド等を、さらに必要に応じてツイーン（登録商標）のような界面活性剤等を加えた後、常法により製造することができる。【０１０１】
軟膏剤を調製する場合は、本発明化合物に通常使用される基剤、安定剤、湿潤剤、保存剤等が必要に応じて配合され、常法により混合、製剤化される。基剤としては、流動パラフィン、白色ワセリン、サラシミツロウ、オクチルドデシルアルコール、パラフィン等が挙げられる。保存剤としては、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル等が挙げられる。【０１０２】
貼付剤を調製する場合は、通常の支持体に前記軟膏、クリーム、ゲル、ペースト等を常法により塗布すればよい。支持体としては、綿、スフ、化学繊維からなる織布、不織布及び軟質塩化ビニル、ポリエチレン、ポリウレタン等のフィルムあるいは発泡体シートが適当である。【０１０３】
前記の各投与単位形態中に配合されるべき本発明化合物又はその塩の量は、これを適用すべき患者の症状により、あるいはその剤形等により一定ではないが、一般に投与単位形態あたり、経口剤では約０．０５〜１０００ｍｇ、注射剤では約０．０１〜５００ｍｇ、坐剤では約１〜１０００ｍｇとするのが望ましい。また、前記投与形態を有する薬剤の１日あたりの投与量は、患者の症状、体重、年齢、性別等によって異なり一概には決定できないが、通常成人１日あたり約０．０５〜５０００ｍｇ、好ましくは０．１〜１０００ｍｇとすればよく、これを１日１回又は２〜４回程度に分けて投与するのが好ましい。【０１０４】
本発明化合物を含有する薬剤を投与することにより治療できる疾病としては、例えば悪性腫瘍の場合、頭頚部癌、食道癌、胃癌、結腸癌、直腸癌、肝臓癌、胆嚢・胆管癌、膵臓癌、肺癌、乳癌、卵巣癌、子宮頚癌、子宮体癌、腎癌、膀胱癌、前立腺癌、精巣腫瘍、骨・軟部肉腫、白血病、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫、皮膚癌、脳腫瘍等が挙げられる。【０１０５】
以下に比較例、実施例、薬理試験例及び製剤例を示し、本発明をさらに詳しく説明する。しかしながら、本発明はこれら実施例に制限されるものではない。【０１０６】
実施例１
４−Ｎ−（ｎ−ノニルオキシカルボニル）−２’−シアノ−２’−デオキシ−３’，５’−Ｏ−（１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサン−１，３−ジイル）−１−β−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン（化合物１ａ）
３’，５’−Ｏ−（１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサン−１，３−ジイル）−２’−シアノ−２’−デオキシ−１−β−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン（以下、３’，５’−Ｏ−ＴＩＰＤＳ−ＣＮＤＡＣ）（５００ｍｇ）をピリジン（３．０ｍｌ）に溶解し、窒素雰囲気下クロロぎ酸−ｎ−ノニル（２４４ｍｇ）を加え、混合物を室温で１．５時間攪拌した。反応液を酢酸エチルと水で分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣を中性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（５％メタノール／クロロホルム）により精製し、化合物１ａ（５３２ｍｇ，８１％）を白色泡状物質として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ 10.8 (1H, br s), 8.00(1H, d, J = 7.6 Hz), 7.09 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.19 (1H, d, J = 7.8 Hz), 4.76 - 4.65 (1H, m), 4.26 - 3.90 (6H, m), 1.61 - 1.56 (2H, m), 1.38 - 1.12 (12H, m), 1.09 - 0.96 (28H, m), 0.86 - 0.82 (3H, m); FAB-LRMS(negative) m/z 663 (M-H)-.
４−Ｎ−（ｎ−ノニルオキシカルボニル）−２’−シアノ−２’−デオキシ−１−β−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン（化合物１）
化合物１ａ（５３２ｍｇ）のＴＨＦ（２．９ｍｌ）溶液に、窒素雰囲気下１．０Ｍ  テトラブチルアンモニウムフロリド（以下、ＴＢＡＦ）／ＴＨＦ溶液（１．４４ｍｌ）と酢酸（８２．２μＬ）の混合溶液を加え、混合物を室温で１０分間攪拌した。反応溶液を中性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−５％メタノール／クロロホルム）により精製し、化合物１（１７４ｍｇ，５２％）を白色泡状物質として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ 10.8 (1H, br s), 8.33 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.09 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.27 - 6.24 (1H, m), 6.20 (1H, d, J = 7.0 Hz), 5.22 (1H, t, J = 5.4 Hz), 4.47-4.37 (1H, m), 4.10 (2H, t, J = 6.5 Hz), 3.95-3.71 (3H, m), 3.67-3.59 (1H, m), 1.61 - 1.54 (2H, m), 1.40 - 1.21 (12H, m), 0.86 - 0.82 (3H, m); FAB-LRMS m/z 423 (MH+).
ｍｐ  ６６℃。【０１０７】
実施例２
クロロギ酸−５−ノニル（化合物２ａ）
トリホスゲン（４．９７ｇ）のジクロロメタン（１２．５ｍｌ）溶液に、窒素雰囲気下０℃で５−ノナノール（８．６９ｍｌ）を滴下した。得られた溶液にピリジン（４．０ｍｌ）のジクロロメタン（２．５ｍｌ）溶液を内温が１０℃を越えないように滴下し、混合物を室温で２時間攪拌した。反応液をジクロロメタンと冷水で分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、塩化カルシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣を減圧下（１３ｍｍＨｇ、９５−９６℃）蒸留により精製し、化合物２ａ（８．６８ｇ，８４％）を無色液体として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ 4.96 (1H, m), 1.66−1.57 (4H, m), 1.41-1.36(8H, m), 0.93(6H, t, J = 7.3Hz).
４−Ｎ−（ノナン−５−イルオキシカルボニル）−２’−シアノ−２’−デオキシ−３’，５’−Ｏ−（１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサン−１，３−ジイル）−１−β−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン（化合物２ｂ）
原料化合物として３’，５’−Ｏ−ＴＩＰＤＳ−ＣＮＤＡＣ（６５０ｍｇ）とクロロギ酸−５−ノニル（化合物２ａ）（４０７ｍｇ）を用い、化合物１と同様にして、化合物２ｂ（７８０ｍｇ，８９％）を白色泡状物質として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ 10.7 (1H, br s), 7.98(1H, d, J = 7.6 Hz), 7.09 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.19 (1H, d, J = 7.3 Hz), 4.81 - 4.72 (2H, m), 4.62 - 4.15 (2H, m), 3.98 - 3.90 (2H, m), 1.62 - 1.43 (4H, m), 1.38 - 1.16 (8H, m), 1.12 - 1.00 (28H, m), 0.95 - 0.84 (6H, m); FAB-LRMS (negative) m/z 663 (M-H)-.
４−Ｎ−（ノナン−５−イルオキシカルボニル）−２’−シアノ−２’−デオキシ−１−β−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン（化合物２）
化合物２ｂ（７８０ｍｇ）と１．０Ｍ  ＴＢＡＦ／ＴＨＦ溶液（２．３５ｍｌ）と酢酸（０．１３ｍｌ）との混合溶液を用い、化合物１と同様にして、化合物２（２９６ｍｇ，６０％）を白色泡状物質として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ 10.7 (1H, br s), 8.32 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.08 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.26 (1H, br s), 6.19 (1H, d, J = 7.0 Hz), 5.25 (1H, br s), 4.81 - 4.72 (1H, m), 4.43 - 4.39 (1H, m), 3.92-3.60 (4H, m), 1.55-1.53 (4H, m), 1.35 - 1.20 (8H, m), 0.91 - 0.83 (6H, m); FAB-LRMS (negative) m/z 421 (M-H)-.
ｍｐ  ８３．６℃。【０１０８】
実施例３
４−ニトロフェニル−（Ｚ）−６−ノネン−１−イルカーボネート（化合物３ａ）
クロロぎ酸−４−ニトロフェニル（３．５４ｇ）のジクロロメタン（２５．８ｍｌ）溶液に、窒素雰囲気下０℃で（Ｚ）−６−ノネン−１−オール（５．０ｇ）、ピリジン（２．９９ｍｌ）とジクロロメタン（１１．２ｍｌ）の混合溶液を加えた。混合物をその後室温に昇温し、一終夜攪拌した。減圧下、溶媒を留去し、得られた残渣を中性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１１％酢酸エチル／ヘキサン）により精製した。化合物３ａ（３．４８ｇ，６４％）を無色液体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ 8.28 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.38 (2H, d, J = 9.2 Hz), 5.44 - 5.27 (1H, m), 4.29 (2H, t, J = 6.6 Hz), 2.10 - 1.99 (2H, m), 1.82 - 1.65 (2H, m), 1.54 - 1.35 (6H, m), 0.96 (3H, t, J = 7.4 Hz); FAB-LRMS m/z 308 (MH+).
４−Ｎ−［（Ｚ）−６−ノネン−１−イルオキシカルボニル］−２’−シアノ−２’−デオキシ−３’，５’−Ｏ−（１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサン−１，３−ジイル）−１−β−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン（化合物３ｂ）
３’，５’−Ｏ−ＴＩＰＤＳ−ＣＮＤＡＣ（７００ｍｇ）のジクロロメタン（４．２４ｍｌ）溶液に、窒素雰囲気下化合物３ａ（１．７４ｇ）と４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン（１７３ｍｇ）を加え、混合物を室温で３日間攪拌した。これにクロロぎ酸−ｎ−ノニル（２４４ｍｇ）を加え、得られた混合物を室温で１．５時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣を中性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−５％メタノール／クロロホルム）により精製した。化合物３ｂ（６７８ｍｇ，７２％）を白色泡状物質として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ 10.7 (1H, br s), 8.00(1H, d, J = 7.6 Hz), 7.10 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.19 (1H, d, J = 7.8 Hz), 5.38 - 5.24 (2H, m), 4.75 - 4.65 (1H, m), 4.26 - 4.08 (4H, m), 3.98 - 3.90 (2H, m), 2.01 - 1.96 (4H, m), 1.62 - 1.57 (2H, m), 1.35 - 1.30 (4H, m), 1.08 - 0.94 (28H, m), 0.90 - 0.86 (3H, m); FAB-LRMS (negative) m/z 661 (M-H)-.
４−Ｎ−［（Ｚ）−６−ノネン−１−イルオキシカルボニル］−２’−シアノ−２’−デオキシ−１−β−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン（化合物３）
化合物３ｂ（６７８ｍｇ）と１．０Ｍ  ＴＢＡＦ／ＴＨＦ溶液（２．０４ｍｌ）と酢酸（０．１２ｍｌ）との混合溶液を用い、化合物１と同様にして化合物３（２９８ｍｇ，６９％）を白色泡状物質として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ 10.8 (1H, br s), 8.33 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.09 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.25 (1H, d, J = 5.7 Hz), 6.20 (1H, d, J = 7.0 Hz), 5.40 - 5.21 (2H, m), 4.46-4.39 (1H, m), 4.10 (2H, d, J = 6.5 Hz), 3.92-3.71 (3H, m), 3.66-3.58 (1H, m), 2.04 - 1.93 (4H, m), 1.62 - 1.57 (2H, m), 1.38 - 1.30 (4H, m), 0.90 (3H, t, J = 7.6 Hz); FAB-LRMS m/z 421 (MH+).
ｍｐ  ７２．４  ℃。【０１０９】
実施例４
４−ニトロフェニル−（Ｚ）−３−ノネン−１−イルカーボネート（化合物４ａ）
（Ｚ）−３−ノネン−１−オール（５．０ｇ）を用い、化合物３ａと同様にして化合物４ａ（２．９１ｇ，５４％）を無色液体として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ 8.28 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.38 (2H, d, J = 9.2 Hz), 5.64 - 5.53 (1H, m), 5.44 - 5.33 (1H, m), 4.31 - 4.26 (2H, m), 2.56 - 2.53 (2H, m), 2.08 - 2.03 (2H, m), 1.43 - 1.23 (6H, m), 0.91 - 0.86 (3H, m); FAB-LRMS m/z 308 (MH+).
４−Ｎ−［（Ｚ）−３−ノネン−１−イルオキシカルボニル］−２’−シアノ−２’−デオキシ−３’，５’−Ｏ−（１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサン−１，３−ジイル）−１−β−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン（化合物４ｂ）
３’，５’−Ｏ−ＴＩＰＤＳ−ＣＮＤＡＣ（７００ｍｇ）と化合物４ａ（１．７４ｇ）を用い、化合物３ａと同様にして化合物４ｂ（６９３ｍｇ，７４％）を白色泡状物質として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ 10.8 (1H, br s), 8.00(1H, d, J = 7.6 Hz), 7.10 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.19 (1H, d, J = 7.3 Hz), 5.52 - 5.30 (2H, m), 4.80 - 4.60 (1H, m), 4.26 - 4.08 (4H, m), 3.96 - 3.90 (2H, m), 2.40 - 2.32 (2H, m), 2.03 - 1.95 (2H, m), 1.34 - 1.23 (6H, m), 1.14 - 0.94 (28H, m), 0.84 - 0.79 (3H, m); FAB-LRMS m/z 663 (MH+).
４−Ｎ−［（Ｚ）−３−ノネン−１−イルオキシカルボニル］−２’−シアノ−２’−デオキシ−１−β−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン（化合物４）
化合物４ｂ（６９３ｍｇ）と１．０Ｍ  ＴＢＡＦ／ＴＨＦ溶液（２．０９ｍｌ）と酢酸（０．１２ｍｌ）との混合溶液を用い、化合物１と同様にして化合物４（３１２ｍｇ，７１％）を白色泡状物質として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ 10.8 (1H, br s), 8.33 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.08 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.25 (1H, d, J = 5.4 Hz), 6.19 (1H, d, J = 7.0 Hz), 5.52 - 5.43 (1H, m), 5.40-5.31 (1H, m), 5.22 (1H, t, J = 5.1 Hz), 4.46-4.39 (1H, m), 4.10 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.92 - 3.58 (4H, m), 2.40 - 2.32 (2H, m), 2.03 - 1.96 (2H, m), 1.35 - 1.20 (6H, m), 0.88 - 0.80 (3H, m); FAB-LRMS m/z 421 (MH+).
ｍｐ  ６５  ℃。【０１１０】
実施例５
４−ニトロフェニル−（Ｅ）−２−ノネン−１−イルカーボネート（化合物５ａ）
（Ｅ）−２−ノネン−１−オール（５．０ｇ）を用い、化合物３ａと同様にして化合物５ａ（２．０４ｇ，３８％）を無色液体として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ 8.28 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.38 (2H, d, J = 9.2 Hz), 5.97 - 5.86 (1H, m), 5.70 - 5.60 (1H, m), 4.73 - 4.71 (2H, m), 2.14 - 2.03 (2H, m), 1.43 - 1.28 (8H, m), 0.91 - 0.86 (3H, m); FAB-LRMS m/z 308 (MH+).
４−Ｎ−［（Ｅ）−２−ノネン−１−イルオキシカルボニル］−２’−シアノ−２’−デオキシ−３’，５’−Ｏ−（１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサン−１，３−ジイル）−１−β−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン（化合物５ｂ）
３’，５’−Ｏ−ＴＩＰＤＳ−ＣＮＤＡＣ（７００ｍｇ）と化合物５ａ（１．７４ｇ）を用い、化合物３ａと同様にして化合物５ｂ（７１９ｍｇ，７５％）を白色泡状物質として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ 10.8 (1H, br s), 8.00(1H, d, J = 7.6 Hz), 7.10 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.19 (1H, d, J = 7.8 Hz), 5.70 - 5.45 (2H, m), 4.69 - 4.67 (1H, m), 4.26 - 4.08 (4H, m), 3.96 - 3.91 (2H, m), 2.10 - 2.00 (2H, m), 1.45 - 1.23 (8H, m), 1.11 - 0.94 (28H, m), 0.86 - 0.81 (3H, m); FAB-LRMS m/z 663 (MH+).
４−Ｎ−［（Ｅ）−２−ノネン−１−イルオキシカルボニル］−２’−シアノ−２’−デオキシ−１−β−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン（化合物５）
化合物５ｂ（７１９ｍｇ）と１．０Ｍ  ＴＢＡＦ／ＴＨＦ溶液（２．１７ｍｌ）と酢酸（０．１２  ｍｌ）との混合溶液を用い、化合物１と同様にして化合物５（２２７ｍｇ，５０％）を白色泡状物質として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ 10.8 (1H, br s), 8.34 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.09 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.25 (1H, d, J = 5.4 Hz), 6.19 (1H, d, J = 7.3 Hz), 5.69 - 5.47 (2H, m), 5.22 (1H, t, J = 5.4 Hz), 4.67 (1H, d, J = 6.5 Hz), 4.46-4.39 (1H, m), 3.92 - 3.71 (3H, m), 3.66 - 3.58 (1H, m), 2.12 - 2.05 (2H, m), 1.35 - 1.24 (8H, m), 0.89 - 0.82 (3H, m); FAB-LRMS(negative) m/z 419 (M-H)-.
ｍｐ  ７１．１  ℃。【０１１１】
実施例６
４−ニトロフェニル−８−ノネン−１−イルカーボネート（化合物６ａ）
８−ノネン−１−オール（５．０ｇ）を用い、化合物３ａと同様にして化合物６ａ（３．８０ｇ，７０％）を無色液体として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ 8.28 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.38 (2H, d, J = 9.2 Hz), 5.89 - 5.74 (1H, m), 5.04 - 4.92 (2H, m), 4.29 (2H, t, J = 6.8 Hz), 2.09 - 2.02 (2H, m), 1.82 - 1.74 (2H, m), 1.45 - 1.36 (6H, m); FAB-LRMS m/z 308 (MH+).
４−Ｎ−（８−ノネン−１−イルオキシカルボニル）−２’−シアノ−２’−デオキシ−３’，５’−Ｏ−（１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサン−１，３−ジイル）−１−β−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン（化合物６ｂ）
３’，５’−Ｏ−ＴＩＰＤＳ−ＣＮＤＡＣ（７００ｍｇ）と化合物６ａ（１．７４ｇ）を用い、化合物３ａと同様にして化合物６ｂ（６３２ｍｇ，６７％）を白色泡状物質として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ 10.8 (1H, br s), 8.00(1H, d, J = 7.6 Hz), 7.10 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.19 (1H, d, J = 7.6 Hz), 5.85 - 5.70 (1H, m), 5.02 - 4.89 (2H, m), 4.78 - 4.68 (1H, m), 4.26 - 4.08 (4H, m), 3.90 - 3.80 (2H, m), 2.04 - 1.90 (2H, m), 1.61 - 1.56 (2H, m), 1.39 - 1.20 (6H, m), 1.28 - 0.82 (28H, m); FAB-LRMS(negative) m/z 661 (M-H)-.
４−Ｎ−（８−ノネン−１−イルオキシカルボニル）−２’−シアノ−２’−デオキシ−１−β−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン（化合物６）
化合物６ｂ（６３２ｍｇ）と１．０Ｍ  ＴＢＡＦ／ＴＨＦ溶液（１．９１  ｍｌ）と酢酸（０．１１ｍｌ）との混合溶液を用い、化合物１と同様にして化合物６（２６９ｍｇ，６７％）を白色泡状物質として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ 10.8 (1H, br s), 8.33 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.09 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.25 (1H, d, J = 5.7 Hz), 6.20 (1H, d, J = 7.0 Hz), 5.85 - 5.79 (1H, m), 5.76 - 5.70 (1H, m), 5.24 -5.20 (1H, m), 4.46 - 4.39 (1H, m), 4.10 (1H, t, J = 6.8 Hz), 3.92 - 3.72 (3H, m), 3.66 - 3.58 (1H, m), 2.04 - 1.96 (2H, m), 1.65 - 1.50 (2H, m), 1.40 - 1.20 (8H, m); FAB-LRMS m/z 421 (MH+).
ｍｐ  ７２．７  ℃。【０１１２】
実施例７
４−ニトロフェニル−（Ｚ）−２−ノネン−１−イルカーボネート（化合物７ａ）
（Ｚ）−２−ノネン−１−オール（５．０ｇ）を用い、化合物３ａと同様にして化合物７ａ（３．８０ｇ，７１％）を無色液体として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ 8.28 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.38 (2H, d, J = 9.2 Hz), 5.83 - 5.73 (1H, m), 5.67 - 5.57 (1H, m), 4.85 - 4.82 (2H, m), 2.19 - 2.11(2H, m), 1.48 - 1.23 (6H, m), 0.91 - 0.86 (3H, m); FAB-LRMS m/z 308 (MH+).
ｍｐ  ６２  ℃
４−Ｎ−［（Ｚ）−２−ノネン−１−イルオキシカルボニル］−２’−シアノ−２’−デオキシ−３’，５’−Ｏ−（１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサン−１，３−ジイル）−１−β−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン（化合物７ｂ）
３’，５’−Ｏ−ＴＩＰＤＳ−ＣＮＤＡＣ（７００ｍｇ）と化合物７ａ（１．７４ｇ）を用い、化合物３ａと同様にして化合物７ｂ（８５２ｍｇ，９１％）を白色泡状物質として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ 10.8 (1H, br s), 8.00(1H, d, J = 7.6 Hz), 7.10 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.19 (1H, d, J = 7.3 Hz), 5.87 - 5.76 (1H, m), 5.61 - 5.51 (1H, m), 4.75 - 4.65 (1H, m), 4.58 - 4.56 (2H, m), 4.26 - 4.15 (2H, m), 3.97 - 3.92 (2H, m), 2.20 - 1.98(2H, m), 1.32 - 1.23 (8H, m), 1.12 - 0.99 (28H, m), 0.90 - 0.81 (3H, m); FAB-LRMS m/z 663 (MH+).
４−Ｎ−［（Ｚ）−２−ノネン−１−イルオキシカルボニル］−２’−シアノ−２’−デオキシ−１−β−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン（化合物７）
化合物７ｂ（８５２ｍｇ）と１．０Ｍ  ＴＢＡＦ／ＴＨＦ溶液（２．５７ｍｌ）と酢酸（０．１５ｍｌ）との混合溶液を用い、化合物１と同様にして化合物７（２３４ｍｇ，４３％）を白色泡状物質として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ 10.8 (1H, br s), 8.34 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.09 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.25 (1H, d, J = 5.7 Hz), 6.19 (1H, d, J = 7.3 Hz), 5.87 - 5.76 (1H, m), 5.61 - 5.51 (1H, m), 5.22 (1H, t, J = 5.4 Hz), 4.57 (1H, d, J = 5.9  Hz), 4.46 - 4.39 (1H, m), 3.92 - 3.72 (3H, m), 3.66 - 3.59 (1H, m), 2.05 - 1.98 (2H, m), 1.30 - 1.20 (8H, m), 0.90 - 0.81 (3H, m); FAB-LRMS (negative) m/z 419 (M-H)-。【０１１３】
実施例８
４−Ｎ−アセチル−５’−Ｏ−（ｎ−ヘキシルオキシカルボニル）−３’−Ｏ−トリイソプロピルシリル−２’−シアノ−２’−デオキシ−１−β−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン（化合物８ａ）
４−Ｎ−アセチル−３’−Ｏ−トリイソプロピルシリル−２’−シアノ−２’−デオキシ−１−β−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン（以下、４−Ｎ−アセチル−３’−Ｏ−ＴＩＰＳ−ＣＮＤＡＣ）（４５０ｍｇ）のピリジン（３．０ｍｌ）溶液に、窒素雰囲気下、クロロぎ酸−ｎ−ヘキシル（９８０μＬ）を加え、混合物を室温で一終夜攪拌した。反応液を酢酸エチルと水で分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣を中性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（３３％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、化合物８ａ（４６２ｍｇ，８０％）を白色泡状物質として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ 11.0 (1H, s), 8.09 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.27 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.21 (1H, d, J = 7.3 Hz), 4.80 (1H, m), 4.42(2H, m), 4.07 (4H, m), 2.11 (3H, s), 1.57 (2H, m), 1.25 (6H, m), 1.12-1.05 (21H, m), 0.83 (3H, m); FAB-LRMS m/z (negative)577(M-H)-.
４−Ｎ−アセチル−５’−Ｏ−（ｎ−ヘキシルオキシカルボニル）−２’−シアノ−２’−デオキシ−１−β−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン（８ｂ）
化合物８ａ（４６２ｍｇ）のＴＨＦ（３．９ｍｌ）溶液に、１．０Ｍ  ＴＢＡＦ／ＴＨＦ溶液（８７４μＬ）と酢酸（５０．６μＬ）の混合溶液を加え、混合物を室温で一時間攪拌した。反応溶液を中性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−５％メタノール／クロロホルム）により精製し、化合物８ｂ（２２０ｍｇ，６５％）を白色泡状物質として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ 11.0 (1H, s), 8.09 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.28 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.46 (1H, bs), 6.24 (1H, d, J = 7.6 Hz), 4.49-4.34 (3H, m), 4.00-3.77(4H, m), 2.16 (3H, s), 1.58 (2H, m), 1.33 (6H, m), 0.81 (3H, m); FAB-LRMS m/z  423(MH+).
５’−Ｏ−（ｎ−ヘキシルオキシカルボニル）−２’−シアノ−２’−デオキシ−１−β−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン（化合物８）
化合物８ｂ（２２０ｍｇ）を１０％塩酸／メタノール溶液（５．２ｍｌ）に溶解し、室温で５時間攪拌した。反応溶液を濃縮し、酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に分配した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で２回、飽和食塩水で１回洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、これにヘキサンを加え、超音波により粉末化した。固体を濾取し、化合物８（１２０ｍｇ，６１％）を白色粉末として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ 7.59 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.36 (2H, br d), 6.34 (1H, m), 6.17 (1H, d, J = 7.3 Hz), 5.77 (1H, d, J = 7.8 Hz), 4.39 (2H, m), 4.32 (1H, m), 4.08 (2H, t, 6.6 Hz), 3.92 (1H, m), 3.83 (1H, t, J = 7.6 Hz), 1.58 (2H, m), 1.26 (6H, m), 0.84(3H, m); FAB-LRMS m/z (negative)379(M-H)-.
Anal. Calcd for C17H24N4O6: C, 53.68; H, 6.36; N, 14.73. Found: C, 53.55; H, 6.29; N, 14.57;
ｍｐ  １５４．１  ℃。【０１１４】
実施例９
４−Ｎ−アセチル−５’−Ｏ−（ｎ−ヘプチルオキシカルボニル）−３’−Ｏ−ジメチルテキシルシリル−２’−シアノ−２’−デオキシ−１−β−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン（化合物９ａ）
４−Ｎ−アセチル−３’−Ｏ−ジメチルテキシルシリル−２’−シアノ−２’−デオキシ−１−β−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン（以下、４−Ｎ−アセチル−３’−Ｏ−ＴＤＳ−ＣＮＤＡＣ）（３００ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）とクロロぎ酸−ｎ−ヘプチル（４９０μＬ）を用い、化合物８ａと同様にして化合物９ａ（３６０ｍｇ，９０％）を白色泡状物質として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ 11.0 (1H, s), 8.08 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.28 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.26 (1H, d, J = 7.3 Hz), 4.67 (1H, m), 4.37(2H, m), 4.07 (4H, m), 2.11 (3H, s), 1.57 (3H, m), 1.26 (8H, m), 0.83 (15H, m), 0.19 (6H, m); FAB-LRMS m/z  579(MH+).
４−Ｎ−アセチル−５’−Ｏ−（ｎ−ヘプチルオキシカルボニル）−２’−シアノ−２’−デオキシ−１−β−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン（化合物９ｂ）
化合物９ａ（３６０ｍｇ）と１．０Ｍ  ＴＢＡＦ／ＴＨＦ溶液（７４６μＬ）と酢酸（４３μＬ）との混合溶液を用い、化合物８ｂと同様にして化合物９ｂ（１５０ｍｇ，５５％）を白色泡状物質として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ 11.0 (1H, s), 8.09 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.28 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.46 (1H, bs), 6.24 (1H, d, J = 7.6 Hz), 4.49-4.34 (3H, m), 4.00-3.77(4H, m), 2.16 (3H, s), 1.58 (2H, m), 1.33 (8H, m), 0.81 (3H, m); FAB-LRMS m/z  437(MH+).
５’−Ｏ−（ｎ−ヘプチルオキシカルボニル）−２’−シアノ−２’−デオキシ−１−β−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン（化合物９）
化合物９ｂ（１５０ｍｇ）と１０％塩酸／メタノール溶液（３．４ｍｌ）とを用い、化合物８と同様にして化合物９（９６ｍｇ，７２％）を白色粉末として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ 7.60 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.40 (2H, br d), 6.35 (1H, d, J = 5.6 Hz), 6.18 (1H, d, J = 7.6 Hz), 5.78 (1H, d, J = 7.6 Hz), 4.40 (1H, m), 4.31 (1H, dd, J = 6.8 Hz, 12.0 Hz), 4.08 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.93 (1H, m), 3.83 (1H, m), 1.58 (2H, m), 1.25 (8H, m), 0.84 (3H, t, J = 6.6 Hz); FAB-LRMS m/z 395(MH+).
Anal. Calcd for C18H26N4O6: C, 54.81; H, 6.64; N, 14.20. Found: C, 54.58; H, 6.68; N, 14.09;
ｍｐ  １５２．２  ℃。【０１１５】
実施例１０
４−Ｎ−アセチル−５’−Ｏ−（ｎ−オクチルオキシカルボニル）−３’−Ｏ−トリイソプロピルシリル−２’−シアノ−２’−デオキシ−１−β−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン（化合物１０ａ）
４−Ｎ−アセチル−３’−Ｏ−ＴＩＰＳ−ＣＮＤＡＣ（３００ｍｇ）とクロロぎ酸−ｎ−オクチル（１５７μＬ）を用い、化合物８ａと同様にして化合物１０ａ（５８３ｍｇ，７０％）を白色泡状物質として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ 11.0 (1H, s), 8.08 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.28 (1H, d, J=7.8 Hz), 6.27 (1H, d, J = 7.8 Hz), 4.63 (2H, m), 4.38(2H, m), 4.05 (2H, m), 2.11 (3H, s), 1.57 (5H, m), 1.25 (8H, m), 0.84 (18H, m), 0.19 (6H, m); FAB-LRMS m/z  607 (MH+).
４−Ｎ−アセチル−５’−Ｏ−（ｎ−オクチルオキシカルボニル）−２’−シアノ−２’−デオキシ−１−β−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン（化合物１０ｂ）
化合物１０ａ（５８０ｍｇ）と１．０Ｍ  ＴＢＡＦ／ＴＨＦ溶液（１．０５ｍｌ）と酢酸（６０μＬ）との混合溶液を用い、化合物８ｂと同様にして化合物１０ｂ（１９３ｍｇ，４５％）を白色泡状物質として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ 11.0 (1H, s), 8.09 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.28 (1H, d, J =7.6 Hz), 6.46 (1H, bs), 6.24 (1H, d, J = 7.6 Hz), 4.49-4.34 (3H, m), 4.00-3.77(4H, m), 2.16 (3H, s), 1.58 (2H, m), 1.33 (10H, m), 0.81 (3H, m).
５’−Ｏ−（ｎ−オクチルオキシカルボニル）−２’−シアノ−２’−デオキシ−１−β−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン（化合物１０）
化合物１０ｂ（２．４ｇ）と１０％塩酸／メタノール溶液（５０ｍｌ）とを用い、化合物８と同様にして化合物１０（１．９５ｇ，９０％）を白色粉末として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ 7.57 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.29 (2H, br d), 6.34 (1H, d, J = 5.6 Hz), 6.17 (1H, d, J = 7.6 Hz), 5.78 (1H, d, J = 7.6 Hz), 4.40 (1H, m), 4.31 (1H, dd, J = 6.8 Hz, 12.0 Hz), 4.08 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.93 (1H, m), 3.83 (1H, m), 1.58 (2H, m), 1.25 (8H, m), 0.84 (3H, t, J = 6.6 Hz); FAB-LRMS m/z 409 (MH+).
Anal. Calcd for C19H28N4O6: C, 55.87; H, 6.91; N, 13.72. Found: C, 55.71; H, 6.92; N, 13.62
ｍｐ  １４３．１  ℃。【０１１６】
実施例１１
４−Ｎ−アセチル−５’−Ｏ−（ノナン−５−イルオキシカルボニル）−３’−Ｏ−ジメチルテキシルシリル−２’−シアノ−２’−デオキシ−１−β−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン（化合物１１ａ）
４−Ｎ−アセチル−３’−Ｏ−ＴＤＳ−ＣＮＤＡＣ（３００ｍｇ）と化合物２ａ（７１３  ｍｇ）を用い、化合物８ａと同様にして化合物１１ａ（３９２ｍｇ，９４％）を白色泡状物質として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ 11.0 (1H, s), 8.08 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.30 (1H, d, J =7.6 Hz), 6.28 (1H, d, J = 7.6 Hz), 4.83 (1H, m), 4.65(1H, m), 4.40 (2H, m),4.07(2H,m), 2.13 (3H, s), 1.63-1.34 (12H, m), 0.85 (18H, m),0.19 (6H, m); FAB-LRMS m/z  607 (MH+).
４−Ｎ−アセチル−５’−Ｏ−（ノナン−５−イルオキシカルボニル）−２’−シアノ−２’−デオキシ−１−β−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン（化合物１１ｂ）
化合物１１ａ（３９０ｍｇ）と１．０Ｍ  ＴＢＡＦ／ＴＨＦ溶液（７０４μＬ）と酢酸（４０μＬ）との混合溶液を用い、化合物８ｂと同様にして化合物１１ｂ（２００ｍｇ，６７％）を白色泡状物質として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ 11.0 (1H, s), 8.09 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.28 (1H, d, J =7.6 Hz), 6.46 (1H, bs), 6.24 (1H, d, J = 7.6 Hz), 4.49-4.34 (3H, m), 4.00-3.77(4H, m), 2.16 (3H, s),1.51 (4H, m), 1.24 (8H, m), 0.84 (6H, m) ; FAB-LRMS m/z(negative)449(M-H)-.
５’−Ｏ−（ノナン−５−イルオキシカルボニル）−２’−シアノ−２’−デオキシ−１−β−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン（化合物１１）
化合物１１ｂ（２００ｍｇ）と１０％塩酸／メタノール溶液（４．３ｍｌ）とを用い、化合物８と同様にして化合物１１（１４３ｍｇ，７９％）を白色粉末として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ 7.57 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.30 (2H, br d), 6.34 (1H, d, J = 5.6 Hz), 6.18 (1H, d, J = 7.3 Hz), 5.75 (1H, d, J = 7.3 Hz), 4.61 (1H, m), 4.41 (2H, m), 4.31 (1H, dd, 6.6 Hz, 12.2 Hz), 3.93 (1H, m), 3.83 (1H, t, J = 7.6 Hz), 1.51 (4H, m), 1.24 (8H, m), 0.84 (6H, m); FAB-LRMS m/z 423 (MH+).
Anal. Calcd for C20H30N4O6: C, 56.86; H, 7.16; N, 13.26. Found: C, 56.55; H, 7.14; N, 13.24;
ｍｐ  １６７．２  ℃。【０１１７】
実施例１２
４−Ｎ−アセチル−５’−Ｏ−（ｎ−ノニルオキシカルボニル−３’−Ｏ−トリイソプロピルシリル）−２’−シアノ−２’−デオキシ−１−β−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン（化合物１２ａ）
４−Ｎ−アセチル−３’−Ｏ−ＴＩＰＳ−ＣＮＤＡＣ（１９０ｍｇ）とクロロぎ酸−ｎ−ノニル（１８０μＬ）を用い、化合物８ａと同様にして化合物１２ａ（２５０ｍｇ，９６％）を白色泡状物質として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ 10.8 (1H, s), 8.09 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.27 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.21 (1H, d, J = 7.6 Hz), 4.79 (1H, m),4.41 (2H,m) 4.15-4.02(4H, m), 2.11 (3H, s), 1.57-1.04 (2H, m), 0.84 (3H, t, J = 6.6 Hz); FAB-LRMS m/z 621 (MH+).
４−Ｎ−アセチル−５’−Ｏ−（ｎ−ノニルオキシカルボニル）−２’−シアノ−２’−デオキシ−１−β−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン（化合物１２ｂ）
化合物１２ａ（２５０ｍｇ）と１．０Ｍ  ＴＢＡＦ／ＴＨＦ溶液（０．４４ｍｌ）と酢酸（２５μＬ）との混合溶液を用い、化合物８ｂと同様にして化合物１２ｂ（１５８ｍｇ，６３％）を白色泡状物質として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ 11.0 (1H, s), 8.09 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.28 (1H, d, J =7.6 Hz), 6.46 (1H, bs), 6.24 (1H, d, J = 7.6 Hz), 4.49-4.34 (3H, m), 4.00-3.77(4H, m), 2.16 (3H, s), 1.58(2H, m), 1.33 (12H, m), 0.81 (3H, m).
５’−Ｏ−（ｎ−ノニルオキシカルボニル）−２’−シアノ−２’−デオキシ−１−β−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン（化合物１２）
化合物１２ｂ（１５８ｍｇ）と１０％塩酸／メタノール溶液（２．５ｍｌ）とを用い、化合物８と同様にして化合物１２（７２ｍｇ，６８％）を白色粉末として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ 7.57 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.31, 7.27 (each 1H, each br s), 6.34 (1H, d, J = 5.6 Hz), 6.17 (1H, d, J = 7.3 Hz), 5.76 (1H, d, J = 7.3 Hz), 4.39 (1H, m), 4.31 (1H, m), 4.08 (2H, t, J =6.3 Hz), 3.92 (1H, m), 3.82 (1H, m), 1.58 (2H, m), 1.25 (12H, m), 0.83 (3H, m); FAB-LRMS m/z 409 (MH+).
FAB-LRMS m/z 424 (MH+).
ｍｐ  １４３．１  ℃。【０１１８】
実施例１３
クロロギ酸−４−ヘプチル（化合物１３ａ）
トリホスゲン（４．９７ｇ）と４−ヘプタノール（７．０ｍｌ）を用い、化合物２ａと同様にして減圧下（１３ｍｍＨｇ、６９−７０℃）蒸留により精製し、化合物１３ａ（６．８５ｇ，７７％）を無色液体として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ 4.96 (1H, m), 1.74−1.54 (4H, m), 1.50-1.29(4H, m), 0.94(6H, m).
４−Ｎ−アセチル−５’−Ｏ−（ヘプタン−４−イルオキシカルボニル）−３’−Ｏ−ジメチルテキシルシリル−２’−シアノ−２’−デオキシ−１−β−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン（化合物１３ｂ）
４−Ｎ−アセチル−３’−Ｏ−ＴＤＳ−ＣＮＤＡＣ（３００ｍｇ）と化合物１３a（４９３ｍｇ）を用い、化合物８ａと同様にして化合物１３ｂ（３６８ｍｇ，９２％）を白色泡状物質として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ 11.0 (1H, s), 8.08 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.28 (1H, d, J =7.8 Hz), 6.26 (1H, d, J = 7.8 Hz), 4.66 (2H, m),4.38 (2H, m) 4.04(2H, m), 2.11 (3H, s), 1.59-1.48 (5H, m), 1.29(4H,m),0.86 (18H, m),0.19,0.16(each 3H,each s); FAB-LRMS m/z 579 (MH+).
４−Ｎ−アセチル−５’−Ｏ−（ヘプタン−４−イルオキシカルボニル）−２’−シアノ−２’−デオキシ−１−β−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン（化合物１３ｃ）
化合物１３ｂ（３６０ｍｇ）と１．０Ｍ  ＴＢＡＦ／ＴＨＦ溶液（０．６８ｍｌ）と酢酸（３９μＬ）との混合溶液を用い、化合物８ｂと同様にして化合物１３ｃ（２００ｍｇ，７４％）を白色泡状物質として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ 11.0 (1H, s), 8.09 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.28 (1H, d, J =7.6 Hz), 6.46 (1H, bs), 6.24 (1H, d, J = 7.6 Hz), 4.49-4.34 (3H, m), 4.00-3.77(4H, m), 2.16 (3H, s),1.51 (4H, m), 1.27 (4H, m), 0.86 (6H, m).
５’−Ｏ−（ヘプタン−４−イルオキシカルボニル）−２’−シアノ−２’−デオキシ−１−β−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン（化合物１３）
化合物１３ｃ（２００ｍｇ）と１０％塩酸／メタノール溶液（４．６ｍｌ）とを用い、化合物８と同様にして化合物１３（１３０ｍｇ，７２％）を白色粉末として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ 7.60 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.51,7.37 (each 1H, br s), 6.36 (1H, d, J = 5.6 Hz), 6.18 (1H, d, J = 7.3 Hz), 5.78 (1H, d, J = 7.3 Hz), 4.65 (1H, t, J = 6.3 Hz), 4.42 (2H, m), 4.30 (1H, dd, J = 6.3 Hz, 12.0 Hz), 3.93 (1H, m), 3.84 (1H, t, J = 7.6 Hz), 1.51 (4H, m), 1.27 (4H, m), 0.86 (6H, m) ; FAB-LRMS m/z 397(MH+).
ｍｐ  １６４．２  ℃。【０１１９】
実施例１４
２，６−ジメチルヘプタン−４−イルクロロホルメート（化合物１４ａ）
トリホスゲン（４．９７ｇ）と２，６−ジメチル−４−ヘプタノール（８．９ｍｌ）を用い、化合物２ａと同様にして減圧下（１９ｍｍＨｇ、８９−９０℃）蒸留により精製し、化合物１４ａ（８．８５ｇ，８６％）を無色液体として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ 4.96 (1H, m), 1.50 (4H, m), 1.34 (2H, m), 0.86 (12H, m).
４−Ｎ−アセチル−５’−Ｏ−（２，６−ジメチルヘプタン−４−イルオキシカルボニル）−３’−Ｏ−ジメチルテキシルシリル−２’−シアノ−２’−デオキシ−１−β−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン（化合物１４ｂ）
４−Ｎ−アセチル−３’−Ｏ−ＴＤＳ−ＣＮＤＡＣ（３００ｍｇ）と化合物１４a（１．０ｍｌ）を用い、化合物８ａと同様にして化合物１４ｂ（４０８ｍｇ，９７％）を白色泡状物質として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ 11.0 (1H, s), 8.09 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.28 (1H, d, J =7.6 Hz), 6.24 (1H, d, J = 7.6 Hz),4.79 (1H, m), 4.40 (2H, m), 4.31 (1H, dd, J = 6.3 Hz, 12.2 Hz), 3.92 (1H, m), 3.83 (1H, t, J = 7.6 Hz), 2.16 (3H, s), 1.50 (5H, m), 1.34 (2H, m), 0.86 (24H, m),0.19, 0.16(each 3H,each s)
４−Ｎ−アセチル−５’−Ｏ−（２，６−ジメチルヘプタン−４−イルオキシカルボニル）−２’−シアノ−２’−デオキシ−１−β−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン（化合物１４ｃ）
化合物１４ｂ（４０８ｍｇ）と１．０Ｍ  ＴＢＡＦ／ＴＨＦ溶液（０．７４ｍｌ）と酢酸（４２μＬ）との混合溶液を用い、化合物８ｂと同様にして化合物１４ｃ（１３５ｍｇ，４３％）を白色泡状物質として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ 11.0 (1H, s), 8.09 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.28 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.46 (1H, bs), 6.24 (1H, d, J = 7.6 Hz),4.79 (1H, m), 4.40 (2H, m), 4.31 (1H, dd, J = 6.3 Hz, 12.2 Hz), 3.92 (1H, m), 3.83 (1H, t, J = 7.6 Hz), 2.16 (3H, s), 1.50 (4H, m), 1.34 (2H, m), 0.86 (12H, m).
５’−Ｏ−（２，６−ジメチルヘプタン−４−イルオキシカルボニル）−２’−シアノ−２’−デオキシ−１−β−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン（化合物１４）
化合物１４ｃ（１３５ｍｇ）と１０％塩酸／メタノール溶液（２．９ｍｌ）とを用い、化合物８と同様にして化合物１４（５５ｍｇ，４５％）を白色粉末として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ 7.56 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.33, 7.28 (each 1H, br s), 6.36 (1H, d, J = 5.6 Hz), 6.18 (1H, d, J = 7.6 Hz), 5.75 (1H, d, J = 7.6 Hz), 4.79 (1H, m), 4.40 (2H, m), 4.31 (1H, dd, J = 6.3 Hz, 12.2 Hz), 3.92 (1H, m), 3.83 (1H, t, J = 7.6 Hz), 1.50 (4H, m), 1.34 (2H, m), 0.86 (12H, m) ; FAB-LRMS m/z 423(MH+).
ｍｐ  １８２．７  ℃  （ｄｅｃｏｍｐ.）。【０１２０】
以下の表１〜３によって、前記実施例で得た化合物１〜１４の構造式を示す。【０１２１】
【表１】
2008010571.tif 000007
【０１２２】
【表２】
2008010571.tif 000008
【０１２３】
【表３】
2008010571.tif 000009
【０１２４】
比較例１
４−Ｎ−（ｎ−デシルオキシカルボニル）−２’−シアノ−２’−デオキシ−３’，５’−Ｏ−（１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサン−１，３−ジイル）−１−β−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン（化合物１５ａ）
３’，５’−Ｏ−ＴＩＰＤＳ−ＣＮＤＡＣ（５００ｍｇ）とクロロぎ酸−ｎ−デシル（２８２ｍｇ）を用い、化合物１ａと同様にして化合物１５ａ（５０４ｍｇ，７６％）を白色泡状物質として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ 10.8 (1H, br s), 8.00(1H, d, J = 7.6 Hz), 7.10 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.19 (1H, d, J = 7.8 Hz), 4.72 - 4.70 (1H, m), 4.30 - 3.90 (6H, m), 1.59 - 1.56 (2H, m), 1.38 - 1.23 (14H, m), 1.15 - 1.03 (28H, m), 0.95 - 0.81 (3H, m); FAB-LRMS m/z 679 (MH+).
４−Ｎ−（ｎ−デシルオキシカルボニル）−２’−シアノ−２’−デオキシ−１−β−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン（化合物１５）
化合物１５ａ（５０３ｍｇ）と１．０Ｍ  ＴＢＡＦ／ＴＨＦ溶液（１．４８ｍｌ）と酢酸（８４．９μＬ）との混合溶液を用い、化合物１と同様にして化合物１５（３２３ｍｇ，４６％）を白色泡状物質として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ 10.8 (1H, br s), 8.00 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.10 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.19 (1H, d, J = 7.8 Hz), 4.72 - 4.70 (1H, br s), 4.30 - 3.90 (6H, m), 1.59-1.56 (2H, m), 1.38 - 1.23 (14H, m), 1.15-1.03 (28H, m), 0.95-0.81 (3H, m); FAB-LRMS m/z 437 (MH+).
ｍｐ  ９７  ℃。【０１２５】
比較例２
４−Ｎ−（ｎ−オクチルオキシカルボニル）−２’−シアノ−２’−デオキシ−１−β−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン（化合物１６）
ＣＮＤＡＣ塩酸塩（５００ｍｇ）のピリジン（３．５ｍｌ）溶液に、トリメチルシリルクロリド（０．６８ｍｌ）を加え、得られた混合物を室温で３時間攪拌した。反応液にクロロギ酸−ｎ−オクチル（５００ｍｇ）を加え、混合物を室温でさらに３０分攪拌した。反応液に酢酸エチル、水を加え分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をＴＨＦに溶解し、１．０Ｍ  ＴＢＡＦ／ＴＨＦ溶液（３．９８ｍｌ）と酢酸（２３０μＬ）との混合溶液を加えて１０分攪拌した。溶媒を留去し、中性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％メタノール／クロロホルム）により精製し、化合物１６（５３７ｍｇ，７６％）を白色泡状物質として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ 10.8 (1H, br s), 8.34 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.10 (1H, d, J = 7.6 Hz),6.27(1H,br s), 6.21 (1H, d, J = 7.1 Hz), 5.24 (1H, br s),4.43 (1H, m), 4.11 (2H, t, J = 6.3Hz),3.91 (1H, m),3.83 (1H, m), 3.66 (1H, m), 1.61 (2H, m), 1.31 (4H, m), 0.88(3H, m); FAB-LRMS m/z 409 (MH+).
ｍｐ  ６７．５  ℃
比較例３
４−Ｎ−アセチル−５’−Ｏ−（４−クロロフェニルオキシカルボニル）−３’−Ｏ−ジメチルテキシルシリル−２’−シアノ−２’−デオキシ−１−β−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン（化合物１７ａ）
４−Ｎ−アセチル−３’−Ｏ−ＴＤＳ−ＣＮＤＡＣ（１．０ｇ）と４−クロロフェニルクロロホルメート（１．１５ｍｌ）を用い、化合物８ａと同様にして化合物１７ａ（６７０ｍｇ，５０％）を橙色泡状物質として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ 11.0 (1H, s), 8.07 (1H, d, J = 7.6 Hz),7.60 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.27 (3H,m), 6.42 (1H, d, J = 5.6 Hz),6.23 (1H, d, J = 7.6 Hz), 4.56-4.43 (3H, m), 4.03 (1H, m), 3.85 (1H, m), 2.16 (3H, s), 1.59 (1H, m), 0.86 (12H,m),0.21, 0.18(each 3H,each s).
４−Ｎ−アセチル−５’−Ｏ−（４−クロロフェニルオキシカルボニル）−２’−シアノ−２’−デオキシ−１−β−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン（化合物１７ｂ）
化合物１７ａ（５００ｍｇ）と１．０Ｍ  ＴＢＡＦ／ＴＨＦ溶液（１ｍｌ）と酢酸（６１μＬ）との混合溶液を用い、化合物８ｂと同様にして化合物１７ｂ（２４０ｍｇ，６３％）を橙色泡状物質として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ 11.0 (1H, s), 8.07 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.60 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.27 (3H,m), 6.42 (1H, d, J = 5.6 Hz), 6.23 (1H, d, J = 7.6 Hz), 4.56-4.43 (3H, m), 4.03 (1H, m), 3.85 (1H, m), 2.16 (3H, s).
５’−Ｏ−（４−クロロフェニルオキシカルボニル）−２’−シアノ−２’−デオキシ−１−β−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン（化合物１７）
化合物１７ｂ（２４０ｍｇ）と１０％塩酸／メタノール溶液（５．５ｍｌ）とを用い、化合物８と同様にして化合物１７（１５４ｍｇ，７１％）を白色粉末として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ 7.60 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.30(4H,m), 6.39(1H, d, J = 5.4 Hz), 6.19 (1H, d, J = 7.8 Hz), 5.77 (1H, d, J = 7.3 Hz), 4.56-4.43 (3H, m), 4.03 (1H, m), 3.85 (1H, m); FAB-LRMS m/z 405 (MH+).
ｍｐ  １１３．０  ℃。【０１２６】
以下の表４によって、前記比較例で得た化合物１５〜１７の構造式を示す。【０１２７】
【表４】
2008010571.tif 000010
【０１２８】
［試験例１］
ヌードマウス皮下腫瘍移植系、経口投与における抗腫瘍試験
ＢＡＬＢ／ｃＡ  Ｊｃｌ−ｎｕマウス（日本クレア（株））に皮下継代したヒト大腸癌株ＫＭ２０Ｃを２ｍｍ角のフラグメントにし、６週齢のＢＡＬＢ／ｃＡ  Ｊｃｌ−ｎｕマウスの背部皮下に移植した。平均腫瘍体積が１００ｍｍ３を超える時期に、腫瘍の長径及び短径を測定し、下記の式にて腫瘍体積を算出後、各群の腫瘍体積にばらつきの無いように群分けを行った（１群当たり５匹又は６匹）。
（式１）  Ｖｔ＝１／２（Ｖｌ）×（Ｖｓ）２
［式中、Ｖｔは腫瘍体積を示し、Ｖｌは腫瘍長径を、Ｖｓは腫瘍短径を示す。］
１００ｍＭクエン酸緩衝液（ｐＨ５．０）で調製した０．５％ヒドロキシプロピルメチルセルロース溶液に試験化合物をそれぞれ溶解あるいは懸濁し、群分けの翌日より１日１回１４日間連日経口投与した。投与量はＣＮＤＡＣ  １８ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙと等モル数となる投与量に設定した。【０１２９】
群分けから２９日後に、各群のマウスの皮下移植腫瘍の長径及び短径を測定し、腫瘍体積比（ｒｅｌａｔｉｖｅ  ｔｕｍｏｒ  ｖｏｌｕｍｅ，ＲＴＶ）、腫瘍増殖抑制率（ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｒａｔｅ，ＩＲ）を下記の式から算出し、抗腫瘍効果の判定を行った。試験結果を表５に示した。
（式２）  ＲＴＶ＝Ｖｔ１／Ｖｔ２
［式中、ＲＴＶは腫瘍体積比を示し、Ｖｔ１は判定日の腫瘍体積、Ｖｔ２は群分け日の腫瘍体積を示す。］
（式３）  ＩＲ（％）＝［１−（ＲＴＶｔｅｓｔ）／（ＲＴＶｃｏｎｔ）］×１００
［式中、ＩＲは腫瘍増殖抑制率を示し、ＲＴＶｔｅｓｔは薬剤投与群の平均ＲＴＶ値、ＲＴＶｃｏｎｔは無処置群の平均ＲＴＶ値を示す。］【０１３０】
【表５】
2008010571.tif 000011
【０１３１】
表５の結果より、本発明化合物（化合物１、４、及び７〜１０）がＣＮＤＡＣよりも優れた抗腫瘍効果を有することが明らかとなった。また、本発明化合物が化合物１５〜１７に比較しても優れた抗腫瘍効果を有することが明らかとなった。【０１３２】
［試験例２］
水に対する溶解度の測定
試験化合物（２ｍｇ以上）を水（１ｍｌ）に懸濁し、１０秒間超音波破砕した後、３７℃で７５分間インキュベーションした。メンブランフィルター（Ｍｉｌｌｅｘ−ＬＧ，  ０．２  μｍ，  ＭＩＬＬＩＰＯＲＥ）でろ過し、得られたろ液１００μＬをアセトニトリル（１００μＬ）で希釈し、高速液体クロマトグラフ装置にて分析した。検量線より、試験化合物の水に対する溶解度を算出し、その結果を表６に示した。【０１３３】
［試験例３］
ＳＤ（ＩＧＳ）ラットにおける薬物動態試験
ＳＤ（ＩＧＳ）ラット（日本チャールスリバー、８週齢）に対して試験化合物を経口投与し、それぞれの血中ＣＮＤＡＣ濃度から、経口吸収性及び生体内でのＣＮＤＡＣへの活性化について比較検討した。【０１３４】
試験日は午前中より所定量の試験化合物を、１００ｍＭクエン酸緩衝液（ｐＨ４．５）で調製した０．５％ヒドロキシプロピルメチルセルロース溶液にて溶解あるいは懸濁して経口投与した。尚、試験化合物は、ＣＮＤＡＣについては１０ｍｇ／ｋｇ投与し、これ以外の化合物についてはＣＮＤＡＣ  １０ｍｇ／ｋｇに相当する量投与した。試験化合物の投与後、３０分，１，２，４，６及び８時間後に頚静脈より採血し血清を得た（１ポイントあたり２ないしは３匹）。得られた血清中の化合物濃度及びＣＮＤＡＣ濃度をＬＣ／ＭＳにて測定し、０〜８時間における血中ＣＮＤＡＣの血中濃度下面積（ａｒｅａ  ｕｎｄｅｒ  ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ、ＡＵＣ）を算出し、その結果を表６に示した。【０１３５】
【表６】
2008010571.tif 000012
【０１３６】
表６に示されるように、ＣＮＤＡＣは、非常に高い水溶性を有するが、ＡＵＣが４９３（ｎｇ・ｈｒ／ｍｌ）と非常に低く、また既知の経口ＣＮＤＡＣ化合物であるＰ−ＣＮＤＡＣは低水溶性であった。これに対し、本発明化合物（化合物１、４及び７〜１１）は優れた水溶性及び高いＡＵＣをともに示すことが明らかとなった。【０１３７】
［試験例４］
ヌードマウス皮下腫瘍移植系、経口投与におけるＣＮＤＡＣ，Ｐ−ＣＮＤＡＣならびに及び本発明化合物１及び１１の等毒性用量における抗腫瘍試験
ＢＡＬＢ／ｃＡ  Ｊｃｌ−ｎｕマウス（日本クレア（株））に皮下継代したヒト大腸癌株ＫＭ２０Ｃを２ｍｍ角のフラグメントにし、６週齢のＢＡＬＢ／ｃＡ  Ｊｃｌ−ｎｕマウスの背部皮下に移植した。移植から１５日後に、腫瘍の長径及び短径を測定し、下記の式にて腫瘍体積を算出後、各群の腫瘍体積にばらつきの無いように群分けを行った（１群当たり５匹又は６匹）。
（式５）  Ｖｔ＝１／２（Ｖｌ）×（Ｖｓ）２
［式中、Ｖｔは腫瘍体積を示し、Ｖｌは腫瘍長径を、Ｖｓは腫瘍短径を示す。］
１００ｍＭクエン酸バッファー（ｐＨ５．０）で調製した０．５％ヒドロキシプロピルメチルセルロース溶液にＣＮＤＡＣ、Ｐ−ＣＮＤＡＣならびに化合物１及び１１をそれぞれ溶解あるいは懸濁し、群分けの翌日より、各化合物の等毒性用量を１日１回１４日間連日経口投与した。【０１３８】
週に２回、各群のマウスの皮下移植腫瘍の長径及び短径を測定し、腫瘍増殖の指標としてＲＴＶを下記の式から算出し、抗腫瘍効果の判定を行った。試験結果を図１に示した。
（式６）  ＲＴＶ＝Ｖｔ１／Ｖｔ２
［式中、ＲＴＶは腫瘍体積比を示し、Ｖｔ１は判定日の腫瘍体積、Ｖｔ２は群分け日の腫瘍体積を示す。］
図１の結果より、等毒性用量において、化合物１及び１１は、ＣＮＤＡＣ、Ｐ−ＣＮＤＡＣと比較して強い腫瘍体積の縮小が認められた。またＣＮＤＡＣ、Ｐ−ＣＮＤＡＣでは、群分けの翌日から２０〜２５日（投薬終了後、約１週間程度）で腫瘍の再増殖が見られたのに対し、化合物１及び１１では、投薬終了後も腫瘍縮小が継続した。さらにＣＮＤＡＣ、Ｐ−ＣＮＤＡＣでは腫瘍消失が認められなかったが、化合物１では５例中１例で腫瘍消失が確認された。【０１３９】
以上より、優れた水溶性及び高いＡＵＣを有する本発明化合物が、ＣＮＤＡＣ、Ｐ−ＣＮＤＡＣと比較して優れた経口抗腫瘍剤であることが明らかとなった。【０１４０】
製剤例１  錠剤【０１４１】
【表７】
2008010571.tif 000013
【０１４２】
前記配合割合で、常法に従い、１錠当たり２５０ｍｇの錠剤を調製した。【０１４３】
製剤例２  顆粒剤【０１４４】
【表８】
2008010571.tif 000014
【０１４５】
前記配合割合で、常法に従い、１包当たり１０００ｍｇの顆粒剤を調製した。【０１４６】
製剤例３  カプセル剤【０１４７】
【表９】
2008010571.tif 000015
【０１４８】
前記配合割合で、常法に従い、１カプセル当たり１９３ｍｇのカプセル剤を調製した。【０１４９】
製剤例４  注射剤【０１５０】
【表１０】
2008010571.tif 000016
【０１５１】
前記配合割合で、常法に従い、注射剤を調製した。
製剤例５  シロップ剤【０１５２】
【表１１】
2008010571.tif 000017
【０１５３】
前記配合割合で、常法に従い、シロップ剤を調製した。【０１５４】
製剤例６  坐剤【０１５５】
【表１２】
2008010571.tif 000018
【０１５６】
前記配合割合で、常法に従い、坐剤を調製した。
【図１】
2008010571.tif 000021
【国際調査報告】
2008010571.tif 000022
2008010571.tif 000023
2008010571.tif 000024
2008010571.tif 000025
2008010571.tif 000026
2008010571.tif 000027