【手続補正書】
【提出日】令和1年5月29日(2019.5.29)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
腫瘍の治療における使用のための、式（Ｉ）の化合物
【化２０】
2018516947.tif 000001
またはその水和物、溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩を含む経口剤形であって、それを必要とする対象に、約３００〜２，０００ｍｇ／日の投薬量で投与されることを特徴とする、経口剤形。
【請求項２】
前記投薬量が、約５００〜７００ｍｇ／日である、請求項１に記載の経口剤形。
【請求項３】
前記投薬量が、約６〜１２ｍｇ／ｋｇ／日である、請求項１または２に記載の経口剤形。
【請求項４】
前記経口剤形が、週に５から７日投与されることを特徴とする、請求項１から３のいずれか一項に記載の経口剤形。
【請求項５】
前記経口剤形が、連続する４週間にわたって週に５から７日投与されるか、または連続する３週間にわたって週に５から７日投与され、続いて、前記経口剤形が投与されない１週間の休薬となることを特徴とする、請求項１から４のいずれか一項に記載の経口剤形。
【請求項６】
投薬サイクルが、連続する３週間の治療に続く１週間の休薬、または連続する４週間の治療のいずれかからなり、前記経口剤形が、最大１２回の投薬サイクルにわたって投与されることを特徴とする、請求項５に記載の経口剤形。
【請求項７】
前記経口剤形が、単回投与後、約７００〜１，１００ｎｇ／ｍＬのＣｍａｘをもたらす、請求項１から６のいずれか一項に記載の経口剤形。
【請求項８】
前記経口剤形が、単回投与後、約８，０００〜１０，０００時・ｎｇ／ｍＬのＡＵＣ０〜ｔ（０〜２４時間）をもたらす、請求項１から７のいずれか一項に記載の経口剤形。
【請求項９】
前記腫瘍が、膵臓、膀胱または結腸直腸がんである、請求項１から８のいずれか一項に記載の経口剤形。
【請求項１０】
前記経口剤形が、放射線または抗腫瘍剤と組み合わせて前記対象に投与されることを特徴とする、請求項１から９のいずれか一項に記載の経口剤形。
【請求項１１】
前記経口剤形が、代謝拮抗物質、ＤＮＡ断片化剤、ＤＮＡ架橋剤、挿入剤、タンパク質合成阻害剤、トポイソメラーゼＩ毒、トポイソメラーゼＩＩ毒、微小管指向剤、キナーゼ阻害剤、ポリフェノール、ホルモン、ホルモンアンタゴニスト、死受容体アゴニスト、免疫チェックポイント阻害剤、抗プログラム細胞死１（ＰＤ−１）受容体抗体および抗プログラム細胞死リガンド１（ＰＤ−Ｌ１）抗体からなる群から選択される抗腫瘍剤と組み合わせて投与されることを特徴とする、請求項１から１０のいずれか一項に記載の経口剤形。
【請求項１２】
前記経口剤形が、ＰＤ−Ｌ１抗体と組み合わせて前記対象に投与されることを特徴とする、請求項１から１０のいずれか一項に記載の経口剤形。
【請求項１３】
前記経口剤形が、ＰＤ−１抗体と組み合わせて前記対象に投与されることを特徴とする、請求項１から１０のいずれか一項に記載の経口剤形。
【請求項１４】
前記経口剤形が、固体である、請求項１から１３のいずれか一項に記載の経口剤形。
【請求項１５】
前記経口剤形が、錠剤である、請求項１から１３のいずれか一項に記載の経口剤形。
【請求項１６】
前記経口剤形が、カプセル剤である、請求項１から１３のいずれか一項に記載の経口剤形。
【請求項１７】
前記対象が、ヒトである、請求項１から１３のいずれか一項に記載の経口剤形。
【請求項１８】
対象から収集された腫瘍細胞または組織の試料におけるＵＣＫ２発現のレベルを、治療を必要とする対象の、式（Ｉ）の化合物
【化２１】
2018516947.tif 000002
またはその水和物、溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩による治療の有効性を予測するための指標とする方法であって、前記対象から収集された腫瘍細胞または組織におけるＵＣＫ２発現のレベルを測定するステップを含み、ここで、ＵＣＫ２の発現レベルが、前記式（Ｉ）の化合物による治療の有効性の可能性を示す、方法。
【請求項１９】
細胞をアポトーシスシグナルに対して増感させるための、式（Ｉ）の化合物
【化２２】
2018516947.tif 000003
またはその水和物、溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩を含む組成物であって、前記組成物は、前記細胞と接触させられることを特徴とする、組成物。
【請求項２０】
対象におけるがんの１つまたは複数の症状の治療における使用のための、式（Ｉ）の化合物
【化２３】
2018516947.tif 000004
またはその水和物、溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩を含む組成物であって、前記組成物が、前記対象においてメチルトランスフェラーゼを阻害するためおよび少なくとも１つの低メチル化された標的を上方調節するために有効な量で投与されることを特徴とする、組成物。
【請求項２１】
４−アミノ−１−（（１Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−２−フルオロ−４，５−ジヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）シクロペンタ−２−エン−１−イル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン１Ｈ２Ｏ（ＲＸ−３１１７−ＭＨ）の調製のためのプロセスであって、いかなる中間体も単離せずに、１つを超えるステップを伴う連続プロセスにおいて、ｔｅｒｔ−ブチル（（（３ａＲ，４Ｒ，６ａＲ）−５−フルオロ−２，２−ジメチル−６−（（トリチルオキシ）メチル）−４，６ａ−ジヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）オキシ）ジフェニルシラン（ＡＳＭ１１）を４−アミノ−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６ａＲ）−５−フルオロ−２，２−ジメチル−６−（（トリチルオキシ）メチル）−４，６ａ−ジヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（ＩＮＴ１４）に変換するステップを含むプロセス。
【請求項２２】
ｔｅｒｔ−ブチル（（（３ａＲ，４Ｒ，６ａＲ）−５−フルオロ−２，２−ジメチル−６−（（トリチルオキシ）メチル）−４，６ａ−ジヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）オキシ）ジフェニルシラン（ＡＳＭ１１）を２−メチルテトラヒドロフランに溶解するステップと、
フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムを添加して、反応溶液中で（（３ａＳ，４Ｒ，６ａＲ）−５−フルオロ−２，２−ジメチル−６−（（トリチルオキシ）メチル）−４，６ａ−ジヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−オール）（ＩＮＴ１２）を形成するステップと、
有機相中でＩＮＴ１２を回収するステップと
をさらに含む、請求項２１に記載のプロセス。
【請求項２３】
前記有機相中でＩＮＴ１２を回収する前記ステップが、
前記反応溶液を水溶液で洗浄するステップと、
ＩＮＴ１２を有する有機相から水性抽出物を分離するステップと、
前記水性抽出物を２−メチルテトラヒドロフランで洗浄して、前記水性抽出物からＩＮＴ１２を抽出するステップと、
抽出されたＩＮＴ１２を、ＩＮＴ１２を有する有機相と合わせるステップと
を含む、請求項２２に記載のプロセス。
【請求項２４】
トリエチルアミン、および２−メチルテトラヒドロフラン中の塩化メタンスルホニルを、前記有機相中の前記ＩＮＴ１２に添加して、第２の反応溶液中で（（３ａＲ，４Ｒ，６ａＲ）−５−フルオロ−２，２−ジメチル−６−（（トリチルオキシ）メチル）−４，６ａ−ジヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イルメタンスルホネート）（ＩＮＴ１３）を形成するステップと、
ＤＭＳＯ中でＩＮＴ１３を回収するステップと
をさらに含む、請求項２２に記載のプロセス。
【請求項２５】
ＤＭＳＯ中でＩＮＴ１３を回収する前記ステップが、
ＤＭＳＯを、ＩＮＴ１３を伴う前記第２の反応溶液に添加するステップと、
少なくとも９０％ｗ／ｗの２−メチルテトラヒドロフランを蒸留によって除去するステップと
を含む、請求項２４に記載のプロセス。
【請求項２６】
２．５当量の炭酸セシウムおよびシトシンを、ＤＭＳＯ中の前記ＩＮＴ１３に添加して、第３の反応溶液中で４−アミノ−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６ａＲ）−５−フルオロ−２，２−ジメチル−６−（（トリチルオキシ）メチル）−４，６ａ−ジヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（ＩＮＴ１４）を形成するステップ
をさらに含む、請求項２４に記載のプロセス。
【請求項２７】
反応温度を約３３から３７℃に維持するステップ
をさらに含む、請求項２６に記載のプロセス。
【請求項２８】
前記ＩＮＴ１４が、約９５：５超のＮ−対Ｏ−異性体の比を有する、請求項２６に記載のプロセス。
【請求項２９】
酸を、ＩＮＴ１４を伴う前記第３の反応溶液に添加して、４−アミノ−１−（（１Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−２−フルオロ−４，５−ジヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）シクロペンタ−２−エン−１−イル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（ＲＸ−３１１７）を形成するステップと、
前記ＲＸ−３１１７を、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルおよび水で洗浄して、有機相およびＲＸ−３１１７を有する水性相を形成するステップと、
前記ＲＸ−３１１７を精製して、ＲＸ−３１１７−ＭＨを形成するステップと
をさらに含む、請求項２６に記載のプロセス。
【請求項３０】
前記洗浄するステップの前に、反応混合物にメタノールを投入し、前記反応混合物を蒸留して、検出されるアセトニドの面積が約１．０％未満になるまで前記アセトニドを除去するステップ
をさらに含む、請求項２９に記載のプロセス。
【請求項３１】
前記洗浄するステップが、
前記有機相から、ＲＸ−３１１７を有する水性相を分離するステップと、
ＲＸ−３１１７を有する水性相を、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで、前記水性相中で検出されるトリチルアルコールが約０．５％ｗ／ｗ未満になるまで洗浄するステップと、塩基性アニオン樹脂を、ＲＸ−３１１７を有する水性相に添加して、スラリーを形成するステップと、
前記スラリーを濾過して、母液を保持するステップと、
前記母液を濃縮して、濃縮物を形成するステップと、
アセトニトリルを前記濃縮物に添加して、精製されたＲＸ−３１１７−ＭＨを形成するステップと
をさらに含む、請求項２９に記載のプロセス。
【請求項３２】
ｔｅｒｔ−ブチル（（（３ａＲ，４Ｒ，６ａＲ）−５−フルオロ−２，２−ジメチル−６−（（トリチルオキシ）メチル）−４，６ａ−ジヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）オキシ）ジフェニルシラン（ＡＳＭ１１）から４−アミノ−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６ａＲ）−５−フルオロ−２，２−ジメチル−６−（（トリチルオキシ）メチル）−４，６ａ−ジヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（ＩＮＴ１４）を調製するための連続プロセスであって、
前記ＡＳＭ１１を２−メチルテトラヒドロフランに溶解するステップと、
フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムを添加して、（（３ａＳ，４Ｒ，６ａＲ）−５−フルオロ−２，２−ジメチル−６−（（トリチルオキシ）メチル）−４，６ａ−ジヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−オール）（ＩＮＴ１２）を形成するステップと、
トリメチルアミン、および２−メチルテトラヒドロフラン中の塩化メタンスルホニルを、前記ＩＮＴ１２に添加して、（（３ａＲ，４Ｒ，６ａＲ）−５−フルオロ−２，２−ジメチル−６−（（トリチルオキシ）メチル）−４，６ａ−ジヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イルメタンスルホネート）（ＩＮＴ１３）を形成するステップと、
炭酸セシウムおよびシトシンを、前記ＩＮＴ１３に添加して、４−アミノ−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６ａＲ）−５−フルオロ−２，２−ジメチル−６−（（トリチルオキシ）メチル）−４，６ａ−ジヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（ＩＮＴ１４）を形成するステップと
を含み、
ここで、前記ステップが、ＩＮＴ１２もＩＮＴ１３も単離せずに、１つまたは複数の固定反応器内で実施される、連続プロセス。
【請求項３３】
４−アミノ−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６ａＲ）−５−フルオロ−２，２−ジメチル−６−（（トリチルオキシ）メチル）−４，６ａ−ジヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（ＩＮＴ１４）から４−アミノ−１−（（１Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−２−フルオロ−４，５−ジヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）シクロペンタ−２−エン−１−イル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン１Ｈ２Ｏ（ＲＸ−３１１７−ＭＨ）を調製するための連続プロセスであって、
前記ＩＮＴ１４を酸と反応させて、４−アミノ−１−（（１Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−２−フルオロ−４，５−ジヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）シクロペンタ−２−エン−１−イル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（ＲＸ−３１１７）を形成するステップと、
前記ＲＸ−３１１７を、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルおよび水で洗浄して、有機相およびＲＸ−３１１７を有する水性相を形成するステップと、
前記有機相から、ＲＸ−３１１７を有する水性相を分離するステップと、
ＲＸ−３１１７を有する水性相を、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで、前記水性相中で検出されるトリチルアルコールが約０．５％ｗ／ｗ未満になるまで洗浄するステップと、強塩基性アニオン樹脂を、ＲＸ−３１１７を有する水性相に添加して、スラリーを形成するステップと、
前記スラリーを濾過して、母液を保持するステップと、
前記母液を濃縮して、濃縮物を形成するステップと、
アセトニトリルを前記濃縮物に添加して、精製されたＲＸ−３１１７−ＭＨを形成するステップと
前記精製されたＲＸ−３１１７−ＭＨを単離するステップと
を含み、
ここで、前記ステップが、１つまたは複数の固定反応器内で実施される、連続プロセス。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２６３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２６３】
本明細書において開示されているすべての参考文献、刊行物、特許および特許出願は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
（項目１）
腫瘍の治療における使用のための式（Ｉ）の化合物であって、式（Ｉ）の化合物
【化２０】
2018516947.tif 000005
またはその水和物、溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩を含む有効量の経口剤形が、それを必要とする対象に、約３００〜２，０００ｍｇ／日の投薬量で投与される、式（Ｉ）の化合物。
（項目２）
前記投薬量が、約５００〜７００ｍｇ／日である、項目１に記載の使用。
（項目３）
前記投薬量が、約６〜１２ｍｇ／ｋｇ／日である、項目１または２に記載の使用。
（項目４）
前記経口剤形が、週に５から７日投与される、項目１から３のいずれか一項に記載の使用。
（項目５）
前記経口剤形が、連続する４週間にわたって週に５から７日投与されるか、または連続する３週間にわたって週に５から７日投与され、続いて、前記経口剤形が投与されない１週間の休薬となる、項目１から４に記載の使用。
（項目６）
投薬サイクルが、連続する３週間の治療に続く１週間の休薬、または連続する４週間の治療のいずれかからなり、前記経口剤形が、最大１２回の投薬サイクルにわたって投与される、項目５に記載の使用。
（項目７）
前記経口剤形が、単回投与後、約７００〜１，１００ｎｇ／ｍＬのＣｍａｘをもたらす、項目１から６のいずれか一項に記載の使用。
（項目８）
前記経口剤形が、単回投与後、約８，０００〜１０，０００時・ｎｇ／ｍＬのＡＵＣ０〜ｔ（０〜２４時間）をもたらす、項目１から７のいずれか一項に記載の使用。
（項目９）
前記腫瘍が、膵臓、膀胱または結腸直腸がんである、項目１から８のいずれか一項に記載の使用。
（項目１０）
放射線または抗腫瘍剤を前記対象に投与することをさらに含む、項目１から９のいずれか一項に記載の使用。
（項目１１）
代謝拮抗物質、ＤＮＡ断片化剤、ＤＮＡ架橋剤、挿入剤、タンパク質合成阻害剤、トポイソメラーゼＩ毒、トポイソメラーゼＩＩ毒、微小管指向剤、キナーゼ阻害剤、ポリフェノール、ホルモン、ホルモンアンタゴニスト、死受容体アゴニスト、免疫チェックポイント阻害剤、抗プログラム細胞死１（ＰＤ−１）受容体抗体および抗プログラム細胞死リガンド１（ＰＤ−Ｌ１）抗体からなる群から選択される抗腫瘍剤を投与することをさらに含む、項目１から１０のいずれか一項に記載の使用。
（項目１２）
ＰＤ−Ｌ１抗体を前記対象に投与することをさらに含む、項目１から１０のいずれか一項に記載の使用。
（項目１３）
ＰＤ−１抗体を前記対象に投与することをさらに含む、項目１から１０のいずれか一項に記載の使用。
（項目１４）
前記経口剤形が、固体である、項目１から１３のいずれか一項に記載の使用。
（項目１５）
前記経口剤形が、錠剤である、項目１から１３のいずれか一項に記載の使用。
（項目１６）
前記経口剤形が、カプセル剤である、項目１から１３のいずれか一項に記載の使用。
（項目１７）
前記対象が、ヒトである、項目１から１３のいずれか一項に記載の使用。
（項目１８）
治療を必要とする対象の、式（Ｉ）の化合物
【化２１】
2018516947.tif 000006
またはその水和物、溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩による治療の有効性を予測する方法であって、
（ｉ）前記対象から腫瘍細胞または組織の試料を収集するステップと、
（ｉｉ）前記腫瘍細胞または組織におけるＵＣＫ２発現のレベルを測定するステップと
を含み、ここで、ＵＣＫ２の発現レベルが、式（Ｉ）の化合物による治療の有効性の可能性を示す、方法。
（項目１９）
細胞をアポトーシスシグナルに対して増感させる方法であって、前記細胞を、有効量の、式（Ｉ）の化合物
【化２２】
2018516947.tif 000007
またはその水和物、溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩と接触させるステップを含む方法。
（項目２０）
がんの１つまたは複数の症状の治療における使用のための式（Ｉ）の化合物
【化２３】
2018516947.tif 000008
であって、前記式（Ｉ）の化合物またはその水和物、溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩が、メチルトランスフェラーゼを阻害するためおよび対象における少なくとも１つの低メチル化された標的を上方調節するために有効な量で投与される、式（Ｉ）の化合物。
（項目２１）
４−アミノ−１−（（１Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−２−フルオロ−４，５−ジヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）シクロペンタ−２−エン−１−イル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン１Ｈ２Ｏ（ＲＸ−３１１７−ＭＨ）の調製のためのプロセスであって、いかなる中間体も単離せずに、１つを超えるステップを伴う連続プロセスにおいて、ｔｅｒｔ−ブチル（（（３ａＲ，４Ｒ，６ａＲ）−５−フルオロ−２，２−ジメチル−６−（（トリチルオキシ）メチル）−４，６ａ−ジヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）オキシ）ジフェニルシラン（ＡＳＭ１１）を４−アミノ−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６ａＲ）−５−フルオロ−２，２−ジメチル−６−（（トリチルオキシ）メチル）−４，６ａ−ジヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（ＩＮＴ１４）に変換するステップを含むプロセス。
（項目２２）
ｔｅｒｔ−ブチル（（（３ａＲ，４Ｒ，６ａＲ）−５−フルオロ−２，２−ジメチル−６−（（トリチルオキシ）メチル）−４，６ａ−ジヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）オキシ）ジフェニルシラン（ＡＳＭ１１）を２−メチルテトラヒドロフランに溶解するステップと、
フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムを添加して、反応溶液中で（（３ａＳ，４Ｒ，６ａＲ）−５−フルオロ−２，２−ジメチル−６−（（トリチルオキシ）メチル）−４，６ａ−ジヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−オール）（ＩＮＴ１２）を形成するステップと、
有機相中でＩＮＴ１２を回収するステップと
をさらに含む、項目２１に記載のプロセス。
（項目２３）
前記有機相中でＩＮＴ１２を回収するステップが、
前記反応溶液を水溶液で洗浄するステップと、
ＩＮＴ１２を有する有機相から水性抽出物を分離するステップと、
前記水性抽出物を２−メチルテトラヒドロフランで洗浄して、前記水性抽出物からＩＮＴ１２を抽出するステップと、
抽出されたＩＮＴ１２を、ＩＮＴ１２を有する有機相と合わせるステップと
を含む、項目２２に記載のプロセス。
（項目２４）
トリエチルアミン、および２−メチル（ｍｅｔｈｌｙ）テトラヒドロフラン中の塩化メタンスルホニルを、前記有機相中の前記ＩＮＴ１２に添加して、第２の反応溶液中で（（３ａＲ，４Ｒ，６ａＲ）−５−フルオロ−２，２−ジメチル−６−（（トリチルオキシ）メチル）−４，６ａ−ジヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イルメタンスルホネート）（ＩＮＴ１３）を形成するステップと、
ＤＭＳＯ中でＩＮＴ１３を回収するステップと
をさらに含む、項目２２に記載のプロセス。
（項目２５）
ＤＭＳＯ中でＩＮＴ１３を回収する前記ステップが、
ＤＭＳＯを、ＩＮＴ１３を伴う前記第２の反応溶液に添加するステップと、
少なくとも９０％ｗ／ｗの２−メチルテトラヒドロフランを蒸留によって除去するステップと
を含む、項目２４に記載のプロセス。
（項目２６）
２．５当量の炭酸セシウムおよびシトシンを、ＤＭＳＯ中の前記ＩＮＴ１３に添加して、第３の反応溶液中で４−アミノ−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６ａＲ）−５−フルオロ−２，２−ジメチル−６−（（トリチルオキシ）メチル）−４，６ａ−ジヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（ＩＮＴ１４）を形成するステップ
をさらに含む、項目２４に記載のプロセス。
（項目２７）
反応温度を約３３から３７℃に維持するステップ
をさらに含む、項目２６に記載のプロセス。
（項目２８）
前記ＩＮＴ１４が、約９５：５超のＮ−対Ｏ−異性体の比を有する、項目２６に記載のプロセス。
（項目２９）
酸を、ＩＮＴ１４を伴う前記第３の反応溶液に添加して、４−アミノ−１−（（１Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−２−フルオロ−４，５−ジヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）シクロペンタ−２−エン−１−イル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（ＲＸ−３１１７）を形成するステップと、
前記ＲＸ−３１１７を、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルおよび水で洗浄して、有機相およびＲＸ−３１１７を有する水性相を形成するステップと、
前記ＲＸ−３１１７を精製して、ＲＸ−３１１７−ＭＨを形成するステップと
をさらに含む、項目２６に記載のプロセス。
（項目３０）
前記洗浄するステップの前に、反応混合物にメタノールを投入し、前記反応混合物を蒸留して、検出されるアセトニドの面積が約１．０％未満になるまで前記アセトニドを除去するステップ
をさらに含む、項目２９に記載のプロセス。
（項目３１）
前記洗浄するステップが、
前記有機相から、ＲＸ−３１１７を有する水性相を分離するステップと、
ＲＸ−３１１７を有する水性相を、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで、前記水性相中で検出されるトリチルアルコールが約０．５％ｗ／ｗ未満になるまで洗浄するステップと、塩基性アニオン樹脂を、ＲＸ−３１１７を有する水性相に添加して、スラリーを形成するステップと、
前記スラリーを濾過して、母液を保持するステップと、
前記母液を濃縮して、濃縮物を形成するステップと、
アセトニトリルを前記濃縮物に添加して、精製されたＲＸ−３１１７−ＭＨを形成するステップと
をさらに含む、項目２９に記載のプロセス。
（項目３２）
ｔｅｒｔ−ブチル（（（３ａＲ，４Ｒ，６ａＲ）−５−フルオロ−２，２−ジメチル−６−（（トリチルオキシ）メチル）−４，６ａ−ジヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）オキシ）ジフェニルシラン（ＡＳＭ１１）から４−アミノ−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６ａＲ）−５−フルオロ−２，２−ジメチル−６−（（トリチルオキシ）メチル）−４，６ａ−ジヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（ＩＮＴ１４）を調製するための連続プロセスであって、
前記ＡＳＭ１１を２−メチルテトラヒドロフランに溶解するステップと、
フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムを添加して、（（３ａＳ，４Ｒ，６ａＲ）−５−フルオロ−２，２−ジメチル−６−（（トリチルオキシ）メチル）−４，６ａ−ジヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−オール）（ＩＮＴ１２）を形成するステップと、
トリメチルアミン、および２−メチルテトラヒドロフラン中の塩化メタンスルホニルを、前記ＩＮＴ１２に添加して、（（３ａＲ，４Ｒ，６ａＲ）−５−フルオロ−２，２−ジメチル−６−（（トリチルオキシ）メチル）−４，６ａ−ジヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イルメタンスルホネート）（ＩＮＴ１３）を形成するステップと、
炭酸セシウムおよびシトシンを、前記ＩＮＴ１３に添加して、４−アミノ−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６ａＲ）−５−フルオロ−２，２−ジメチル−６−（（トリチルオキシ）メチル）−４，６ａ−ジヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（ＩＮＴ１４）を形成するステップと
を含み、
ここで、前記ステップが、ＩＮＴ１２もＩＮＴ１３も単離せずに、１つまたは複数の固定反応器内で実施される、連続プロセス。
（項目３３）
４−アミノ−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６ａＲ）−５−フルオロ−２，２−ジメチル−６−（（トリチルオキシ）メチル）−４，６ａ−ジヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（ＩＮＴ１４）から４−アミノ−１−（（１Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−２−フルオロ−４，５−ジヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）シクロペンタ−２−エン−１−イル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン１Ｈ２Ｏ（ＲＸ−３１１７−ＭＨ）を調製するための連続プロセスであって、
前記ＩＮＴ１４を酸と反応させて、４−アミノ−１−（（１Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−２−フルオロ−４，５−ジヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）シクロペンタ−２−エン−１−イル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（ＲＸ−３１１７）を形成するステップと、
前記ＲＸ−３１１７を、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルおよび水で洗浄して、有機相およびＲＸ−３１１７を有する水性相を形成するステップと、
前記有機相から、ＲＸ−３１１７を有する水性相を分離するステップと、
ＲＸ−３１１７を有する水性相を、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで、前記水性相中で検出されるトリチルアルコールが約０．５％ｗ／ｗ未満になるまで洗浄するステップと、強塩基性アニオン樹脂を、ＲＸ−３１１７を有する水性相に添加して、スラリーを形成するステップと、
前記スラリーを濾過して、母液を保持するステップと、
前記母液を濃縮して、濃縮物を形成するステップと、
アセトニトリルを前記濃縮物に添加して、精製されたＲＸ−３１１７−ＭＨを形成するステップと
前記精製されたＲＸ−３１１７−ＭＨを単離するステップと
を含み、
ここで、前記ステップが、１つまたは複数の固定反応器内で実施される、連続プロセス。