【手続補正書】
【提出日】平成20年10月14日(2008.10.14)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１２】
塩形または双性イオン形の式Ｉの好ましい化合物はＲ１およびＲ２がそれぞれ独立してフェニルであって、Ｒ１およびＲ２の一方または両方がハロ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシにより置換されており、そしてＲ３がヒドロキシであるか；
またはＲ１およびＲ２がそれぞれ非置換フェニルであり、そしてＲ３が水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシまたはＣ１−Ｃ４−アルキルチオであるか；
またはＲ１がＣ３−Ｃ６−シクロアルキルであり、Ｒ２がチオフェニル、フラニルまたはフェニルであり、そしてＲ３がヒドロキシであるか；
または−ＣＲ１Ｒ２Ｒ３が９−ヒドロキシ−９Ｈ−フルオレン−９−イルであり；
そしてＲ４が−ＣＯ−ＮＨＲ６（Ｒ６が所望によりフェニルにより置換されているイソオキサゾリルであるか、またはＲ６はピラジニルまたはピリミジニルである）により１個、２個または３個の位置で置換されているＣ１−Ｃ４−アルキルであるか；
またはＲ１およびＲ２がそれぞれ非置換フェニルであり、Ｒ３がヒドロキシであり、そしてＲ４が−ＣＯ−ＮＨＲ６（Ｒ６が５−メチル−３−イソオキサゾリルである）により１個、２個または３個の位置で置換されているＣ１−Ｃ４−アルキルであるか；
またはＲ１およびＲ２がそれぞれ非置換フェニルであり、Ｒ３がヒドロキシであり、そしてＲ４が−ＣＯ−ＮＨＲ６（Ｒ６がイソオキサゾリルである）により１個、２個または３個の位置で置換されている１−エチルであるものを含む。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１３】
塩形または双性イオン形の式Ｉのとりわけ好ましい化合物はＲ１およびＲ２がそれぞれ独立してフェニルであって、Ｒ１およびＲ２の一方または両方がｏ−ハロフェニル、ｏ−もしくはｐ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルフェニルまたはｏ−、ｍ−もしくはｐ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシフェニルであり、そしてＲ３がヒドロキシであるか；
またはＲ１およびＲ２がそれぞれ非置換フェニルであり、そしてＲ３が水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシまたはＣ１−Ｃ４−アルキルチオであるか；
またはＲ１がＣ５−Ｃ６−シクロアルキルであり、Ｒ２がチオフェニル、フラニルまたはフェニルであり、そしてＲ３がヒドロキシであるか；
または−ＣＲ１Ｒ２Ｒ３が９−ヒドロキシ−９Ｈ−フルオレン−９−イルであり；
そしてＲ４が−ＣＯ−ＮＨＲ６（Ｒ６が所望によりフェニルにより１個の位置で置換されているイソキサゾール−３−イルであるか、またはＲ６がピラジン−２−イルまたはピリミジン−４−イルである）により１個の位置で置換されているメチルもしくは１−エチルであるか；
またはＲ１およびＲ２がそれぞれ非置換フェニルであり、Ｒ３がヒドロキシであり、そしてＲ４が−ＣＯ−ＮＨＲ６（Ｒ６が５−メチル−イソキサゾール−３−イルである）により１個の位置で置換されているメチルであるか；
またはＲ１およびＲ２がそれぞれ非置換フェニルであり、Ｒ３がヒドロキシであり、そしてＲ４が−ＣＯ−ＮＨＲ６（Ｒ６がイソキサゾール−３−イルである）により１個の位置で置換されている１−エチルであるものを含む。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６０】
中間体Ｈ
（Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−（ピラジン−２−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド
Ｈｉ）２−ブロモ−Ｎ−ピラジン−２−イル−アセトアミド
ジクロロメタン（５０ｍｌ）およびジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）中の２−アミノピラジン（４．９８ｇ、５２ｍｍｏｌ）の冷却した（０℃）溶液にジクロロメタン中のブロモ酢酸無水物（１５ｇ、５７ｍｍｏｌ）の溶液を滴下する。反応混合物を３時間０℃で撹拌し、次いでシリカ（溶離剤：１％のアンモニア溶液／５％のメタノール／９４％のジクロロメタン）フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、淡褐色固体として表題化合物を得る。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６４】
中間体Ｋ
ヒドロキシ−ビス−（３−メトキシ−フェニル）−酢酸（Ｒ）−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）エステル
乾燥ＴＨＦ（２０ｍｌ）中のヒドロキシ−ビス−（３−メトキシ−フェニル）−酢酸（中間体Ｊ）（１．３８４ｇ、４．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＣＤＩ（０．８７０ｇ、５．３ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を還流温度で９０分間加熱する。次いで（Ｒ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン−３−オール（０．６７ｇ、５．３ｍｍｏｌ）を加える。１６時間還流後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄する。次いで有機層を２ＭのＨＣｌで抽出し、そして水性部分を炭酸カリウムで処理し、溶液を塩基性化する。水性部分を酢酸エチルで再抽出する。有機部分を混合し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮し、粗残渣を得、これをＣ−１８逆相カラムクロマトグラフィー（溶離剤：水−アセトニトリル）を使用して精製して、表題化合物を得る。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７０】
中間体Ｑ
（Ｒ−３−ヒドロキシ−１−（ピリミジン−４−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド
Ｑｉ）２−ブロモ−Ｎ−ピリミジン−４−イル−アセトアミド：
窒素雰囲気下、ＤＣＭ（１９２ｍｌ）中の４−アミノピリジン（１２．０ｇ、１２６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にトリエチルアミン（２３．１ｍｌ、１６４ｍｍｏｌ）を加え、そして得られた懸濁液を０−５℃に冷却する。５℃未満の温度を維持しながら、冷却した溶液にＤＣＭ（４８ｍｌ）中のブロモ酢酸無水物（４２．６ｇ、１６４ｍｍｏｌ）を滴下する。得られた固体を濾過し、ＤＣＭで洗浄し、真空乾燥させ、表題化合物を得る。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０５】
実施例３０および３１
これらの化合物、すなわち（Ｒ）−３−（（Ｒ）−２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ）−１−（イソキサゾール−３−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンホスフェート（上記と同じ条件下のＣＥカラム保持時間＝９．６６３分）（実施例３０、実施例８のＲ異性体）および（Ｒ）−３−（（Ｒ）−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ）−１−（イソキサゾール−３−イル−カルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンホスフェート（上記と同じ条件下のＣＥカラム保持時間＝８．８６３分）（実施例３１、実施例１１のＲ異性体）を、（Ｓ）−シクロヘキシル−ヒドロキシ−チオフェン−２−イル−酢酸（Ｒ）−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）エステル（中間体Ｒ）を、その製造が本明細書に記載の適当なエステルに置き換えることにより（Ｒ）−３−（（Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−チオフェン−２−イル−アセトキシ）−１−（イソキサゾール−３−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンホスフェート（実施例２９）に準じて製造する。