【手続補正書】
【提出日】令和1年8月5日(2019.8.5)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１６】
【図１】図１は、本明細書の実施例２に記載された試験の全体計画を示す図である。  この試験には、２週間のスクリーニング期間、１８週間の二重盲検治療期間、及び場合により８週間の追跡調査／非盲検の延長期間を含む。
【図２】図２は、プラセボ及びアリロクマブ治療患者群（ＩＴＴ集団）における７週目から１８週目までのアフェレーシス治療における個々の患者の減少の割合を示す滝プロットである。ポイントオブケア毎に休んだアフェレーシス治療のＬＤＬ−Ｃ値のみを、「アフェレーシスが起こらない」ものとしてカウントする。第７週から第１８週までのアフェレーシス処置情報の欠落（何らかの理由で）は、来院時に「起こった」アフェレーシス処置の結果に起因するものとする。
【図３】図３は、プラセボ及びアリロクマブ治療患者群における第７週〜第１８週の標準化したアフェレーシスの割合を示す。アフェレーシスの割合は、ｘ軸に沿って示されている。ｙ軸は、対応するアフェレーシス割合範囲を示す患者のパーセンテージを示す。
【図４】図４は、第７週から第１８週までの試験の種々の時点で、プラセボ及びアリロクマブで治療した患者のうちの、アフェレーシスを受けた患者の割合を示す。この表に示した患者は、試験開始時はアフェレーシスを毎週（ＱＷ）受けていた患者である。
【図５】図５は、第８週から第１８週までの試験の種々の時点で、プラセボ及びアリロクマブで治療した患者のうちの、アフェレーシスを受けた患者の割合を示す。この表に示した患者は、試験開始時はアフェレーシスを２週間毎に受けていた患者（Ｑ２Ｗ）である。
【図６】図６は、第７週から第１８週までの試験の種々の時点で、プラセボ及びアリロクマブで治療した患者のうちの、アフェレーシスを受けた患者の割合を示す。この表に示した患者は、研究に登録した全患者を表す。
【図７】図７は、試験計画の全期間中の種々の時点での、プラセボ及びアリロクマブ治療の患者群におけるベースラインからのＬＤＬ−Ｃパーセント変化の計算値を示す。「アフェレーシス変動」と表示された黒い矢印は、ＬＤＬ−Ｃレベルに基づいて個々の患者についてアフェレーシス頻度を前に進める時点を示す。この時点に先立ち、患者は、個々の患者のために確立したスケジュールに基づき一定の頻度でアフェレーシスを受けた。
【図８】図８は、試験期間中の種々の時点でのプラセボ及びアリロクマブ治療患者群における計算したＬＤＬ−Ｃレベル（ＬＳ平均（＋／−ＳＥ）ｍｇ／ｄＬで表される）を示す。「アフェレーシス変動」と表示された黒い矢印は、ＬＤＬ−Ｃレベルに基づいて個々の患者についてアフェレーシス頻度を前に進める時点を示す。この時点に先立ち、患者は、個々の患者のために確立したスケジュールに基づき一定の頻度でアフェレーシスを受けた。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７５】
本発明の特定の実施形態では、本発明の方法で使用し得る抗ＰＣＳＫ９抗体又は抗原結合タンパク質は、配列番号２／３／４／７／８／１０（ｍＡｂ３１６Ｐ（「ＲＥＧＮ７２７」又は「アリロクマブ」とも称す））、及び１２／１３／１４／１６／１７／１８（ｍＡｂ３００Ｎ）（米国特許公開第２０１０／０１６６７６８号参照）、及び１２／１３／１４／１６／１７／１８、ここで、配列番号１６は、アミノ酸残基３０（Ｌ３０Ｈ）におけるロイシンのヒスチジンの置換を含む、から選択されるＨＣＤＲ１／ＨＣＤＲ２／ＨＣＤＲ３／ＬＣＤＲ１／ＬＣＤＲ２／ＬＣＤＲ３アミノ酸配列を有する。
【手続補正３】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
目標とするリポタンパク質レベルを達成するために患者が必要とするリポタンパク質アフェレーシス療法を除去する又は患者が必要とするリポタンパク質アフェレーシス治療の頻度を低減する方法で使用するための、ＰＣＳＫ９阻害剤を含む医薬組成物であって、前記方法は初期の頻度（治療前）でリポタンパク質アフェレーシス療法を実施している又は実施していた、高コレステロール血症である患者を選択し、次いで、ＰＣＳＫ９阻害剤を一回又はそれ以上の用量で患者に投与し、それにより、患者の血清中の少なくとも１種のリポタンパク質のレベルを低減して、目標とするリポタンパク質レベルを達成するために患者が必要とするリポタンパク質アフェレーシスの頻度を低減することを含む、前記医薬組成物。
【請求項２】
アフェレーシスの初期（治療前）頻度が、週に１回又は２週間に１回である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
ＰＣＳＫ９阻害剤を１回又はそれ以上の用量で投与した後のアフェレーシスの頻度が、３週間に１回、４週間に１回、５週間に１回、又は５週間に１回未満の頻度である、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
ＰＣＳＫ９阻害剤を１回又はそれ以上の用量で投与した後、患者は、もはや目標とするリポタンパク質レベルを維持するためのアフェレーシスを必要としない、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
【請求項５】
ＰＣＳＫ９阻害剤により１回又はそれ以上の用量で治療する前に、患者を、ヘテロ接合性家族性高コレステロール血症（ＨｅＦＨ）又はホモ接合性家族性高コレステロール血症（ＨｏＦＨ）及び／又は高リポタンパク質（ａ）（Ｌｐ（ａ））であると診断する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項６】
リポタンパク質アフェレーシス療法が、カスケード濾過、免疫吸着、ヘパリン誘導ＬＤＬ沈殿、ＬＤＬ吸着（デキストラン硫酸）リポソーバー、ＬＤＬ血液灌流、及びＬＤＬ−血液灌流（リポソーバーＤ）からなる群から選択される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項７】
ＰＣＳＫ９阻害剤により１回又はそれ以上の用量で治療する前又はその時点で、患者が、ＰＣＳＫ９阻害剤の最初の用量を投与する前少なくとも２週間前、初期（治療前）頻度でリポタンパク質アフェレーシスを安定した予定で行っている、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項８】
患者が、ＰＣＳＫ９阻害剤による１回又はそれ以上の用量の投与を受ける前、安定したバックグラウンドで脂質変性療法（ＬＭＴ）を受けている、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項９】
患者が、ＰＣＳＫ９阻害剤による１回又はそれ以上の用量の投与をうけるのと並行して、安定したバックグラウンドで脂質変性療法（ＬＭＴ）を受けている、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
安定なバックグラウンドのＬＭＴが、低、中、又は高用量のスタチン療法である、請求項８又は９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
ＰＣＳＫ９阻害剤による１回又はそれ以上の用量の投与後に患者の血清中で低下するリポタンパク質が、ＬＤＬ−Ｃ、ＡｐｏＢ、非−ＨＤＬ−Ｃ、総コレステロール、及びＬｐ（ａ）から成る群から選択される１種又はそれ以上のリポタンパク質である請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
目標とするリポタンパク質レベルが、２００ｍｇ／ｄＬ未満、１３０ｍｇ／ｄＬ未満、１００ｍｇ／ｄＬ未満、又は７０ｍｇ／ｄＬ未満の血清ＬＤＬ−Ｃレベルである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
ＰＣＳＫ９阻害剤が、ＰＣＳＫ９に特異的に結合する抗体又はその抗原結合性断片である、請求項１〜１２の何れか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
ＰＣＳＫ９に特異的に結合する抗体又は抗原結合タンパク質約７５ｍｇ用量を、２週間に１回の頻度で患者に投与する、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
ＰＣＳＫ９に特異的に結合する抗体又は抗原結合タンパク質約１５０ｍｇ用量を、２週間に１回の頻度で患者に投与する、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
ＰＣＳＫ９に特異的に結合する抗体又は抗原結合タンパク質約３００ｍｇの用量を、４週間に１回の頻度で患者に投与する、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
ＰＣＳＫ９に特異的に結合する抗体又は抗原結合タンパク質を、２週間に１回の頻度で約１４０ｍｇの用量を患者に投与する、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
ＰＣＳＫ９に特異的に結合する抗体又は抗原結合タンパク質を、４週間に１回の頻度で約４２０ｍｇの用量を患者に投与する、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
抗体又は抗原結合断片が、アリロクマブ、エボロクマブ、ボコシズマブ、ロデルシズマブ及びラルパンシズマブからなる群から選択される、請求項１３〜１８の何れか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
抗体又は抗原結合タンパク質がアリロクマブである、請求項１４〜１６の何れか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
抗体又は抗原結合タンパク質がエボロクマブである、請求項１７又は１８に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
抗体又はその抗原結合断片が、配列番号１／６を有するＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列対の重鎖及び軽鎖ＣＤＲを含む、請求項１３〜１８の何れか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
抗体又はその抗原結合断片が、配列番号２，３，４，７，８及び１０を有する重鎖及び軽鎖ＣＤＲアミノ酸配列を含む、請求項２２に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
抗体又はその抗原結合断片が、配列番号１のアミノ酸配列を有するＨＣＶＲ及び配列番号６のアミノ酸配列を有するＬＣＶＲを含む、請求項２３に記載の医薬組成物。