【手続補正書】
【提出日】平成20年4月16日(2008.4.16)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
スタチンと、リン脂質表面活性物質により安定化されているフェノフィブラート微粒子との組合わせを含む医薬組成物の剤形であって、該剤形が、スタチンとフェノフィブラートによる処置を必要としている患者に、治療的に有効な用量のスタチンと、治療的に有効な分量のフェノフィブラート活性種とを提供し、絶食時の前記患者へのフェノフィブラート活性種の該分量が、脂肪含有食を摂食時の前記患者への前記量により提供されるフェノフィブラート活性種の分量の少なくとも８０％である、前記剤形。
【請求項２】
スタチンが、ロバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン、フルバスタチン、イタバスタチンおよびセリバスタチンからなる群より選択される、請求項１に記載の剤形。
【請求項３】
請求項１又は２に記載の剤形の調製方法であって、以下の工程：
（ａ）水性担体中のフェノフィブラートとリン脂質物質の混加物を、有機溶媒の非存在下、フェノフィブラートの融点以上の第１の温度範囲内において高剪断で混合して、フェノフィブラートが溶融している加熱懸濁液を形成させ；
（ｂ）前記加熱懸濁液を、第１の圧力範囲において前記第１の温度範囲内で均質化して、フェノフィブラートを含有する加熱ホモジネートを形成させ；
（ｃ）前記加熱ホモジネートを、フェノフィブラートの融解温度未満の第２の温度範囲に冷却して、フェノフィブラートを含有する一時的に安定な冷却ホモジネートを形成させ；
（ｄ）前記冷却ホモジネートに、フェノフィブラートの融解温度未満の第２の温度範囲内で第２の圧力範囲において粒子安定化高エネルギー法を適用して、フェノフィブラートを含有する小粒子の冷却分散系を形成させ；そして、
（ｅ）前記冷却分散系を乾燥して、フェノフィブラートを含有する乾燥小粒子を形成させる、
を含む方法。
【請求項４】
さらに、工程（ａ）〜（ｄ）のいずれかでスタチンを加える工程を含む、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
さらに、工程（ａ）〜（ｄ）のいずれかで１種以上の増量剤を添加することを含む、請求項５０に記載の方法。
【請求項６】
第１の温度範囲が、フェノフィブラートの融点からフェノフィブラートの融点の２０℃上までである、請求項３に記載の方法。
【請求項７】
第２の温度範囲が４℃〜４０℃であり、フェノフィブラートが溶融していない、請求項３に記載の方法。
【請求項８】
脂質異常症およびリポタンパク異常症の治療のための薬剤の製造における、スタチンと、リン脂質表面活性物質により安定化されているフェノフィブラート微粒子との組合わせの使用であって、該組合せを含む医薬組成物の剤形が、患者に、治療的に有効な用量のスタチンと、治療的に有効な分量のフェノフィブラート活性種とを提供し、絶食時の前記患者へのフェノフィブラート活性種の該分量が、脂肪含有食を摂食時の前記患者への前記量により提供されるフェノフィブラート活性種の分量の少なくとも８０％である、前記の使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２４８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２４８】
実施例５
表面活性物質としての６０部のＬｉｐｏｉｄ Ｅ８０と、２００部の水難溶性薬物フェノフィブラートとの混合物を、１４４０部の１０ｍＭのｐＨ ８．０＋／−０．２水性リン酸緩衝液中に、ＰｒｏＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ ４００高剪断ミキサーを２０００〜３６００ｒｐｍで用いて、室温で３０分間均質に分散させた後、２５００〜４０００ｒｐｍでの継続的な高剪断混合中に、薬物の融点より１５℃高い９５℃に加熱する。その後、加熱懸濁液を、８５℃で維持しつつ、３４００〜３６００ｐｓｉｇで操作されるＭｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｚｅｒ Ｍ１１０Ｙホモジナイザーを用いて１０バッチ体積サイクルまたはパスにわたり再循環的に均質化して、薬物を含有する加熱ホモジネートを形成させる。１０パス後、加熱ホモジネートを、氷水で冷やされている熱交換器に通して冷却し、４℃で３０分間保持し、一時的に安定な冷却ホモジネートをさらに、４℃〜１５℃で維持しつつ、１８０００ｐｓｉｇ（ピーク）で操作されるＭｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｃｓ Ｍ１１０ＥＨホモジナイザーを用いて１０〜２０バッチ体積サイクルまたはパスにわたり均質化する。１０ｍＭのｐＨ ８．０の水性リン酸緩衝液１０部中に溶解した１〜２部のセリバスタチンを、得られた冷却分散系に加える。懸濁液をさらに、５℃〜１５℃で１５分間、ＰｒｏＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ ４４高剪断ミキサーを２０００〜３０００ｒｐｍで用いて混合する。直径において１．０ミクロン未満のサイズのフェノフィブラートの小粒子と、溶解したセリバスタチンとを含んでなる、得られた懸濁液を、追加的水性担体中の増量剤としての２００部のスクロース＋１００部のソルビトールの溶液で処理した後、液体窒素中で凍結させて減圧下で凍結乾燥することにより乾燥すると、フェノフィブラートを含有する乾燥小粒子とセリバスタチンのマトリックスが生成する。
［本発明の態様］
［１］
スタチンと、リン脂質表面活性物質により安定化されているフェノフィブラート微粒子との組合わせを含んでなる医薬組成物の剤形であって、該剤形が、スタチンとフェノフィブラートによる処置を必要としている患者に、治療的に有効な用量のスタチンと、治療的に有効な分量のフェノフィブラート活性種とを提供し、絶食時の前記患者へのフェノフィブラート活性種の該分量が、脂肪含有食を摂食時の前記患者への前記量により提供されるフェノフィブラート活性種の分量の少なくとも８０％である、前記剤形。
［２］
スタチンと、リン脂質表面活性物質により安定化されているフェノフィブラート微粒子との組合わせを含んでなる医薬組成物の剤形であって、該剤形が、スタチンとフェノフィブラートによる処置を必要としているヒト患者に、治療的に有効な用量のスタチンと、治療的に有効な分量のフェノフィブラート活性種とを提供し、絶食時の前記患者へのフェノフィブラート活性種の該分量が、少なくとも１０００カロリーで５０％が脂肪からなるものを摂食時の前記患者への前記量により提供されるフェノフィブラート活性種の分量の８０％を超える、前記剤形。
［３］
スタチンと、リン脂質表面活性物質により安定化されているフェノフィブラート微粒子との組合わせを含んでなる医薬組成物の経口剤形であって、該剤形が、スタチンとフェノフィブラートによる処置を必要としているヒト患者に、治療的に有効な用量のスタチンと、治療的に有効な分量のフェノフィブラート活性種とを提供し、絶食時の前記患者の血液中へのフェノフィブラート活性種の該分量が、少なくとも１０００カロリーで５０％が脂肪からなるものを摂食時の前記患者の血液中への前記量により提供されるフェノフィブラート活性種の分量の８５％〜１１５％である、前記経口剤形。
［４］
スタチンと、リン脂質表面活性物質により安定化されているフェノフィブラート微粒子との組合わせを含んでなる医薬組成物の経口剤形であって、該剤形が、スタチンとフェノフィブラートによる処置を必要としているヒト患者に、治療的に有効な用量のスタチンと、治療的に有効な分量のフェノフィブラート活性種とを提供し、絶食時の前記患者へのフェノフィブラート活性種の該分量が、少なくとも１０００カロリーで５０％が脂肪からなるものを摂食時の前記患者への前記量により提供されるフェノフィブラート活性種のＡＵＣ分量の少なくとも８５％である、前記経口剤形。
［５］
微粒子がリン脂質表面活性物質の存在下で調製されている、１〜４のいずれかに記載の剤形。
［６］
スタチンが水溶性である、１〜４のいずれかに記載の剤形。
［７］
スタチンが水不溶性または水難溶性である、１〜４のいずれかに記載の剤形。
［８］
スタチンが、微粒子の形にあるかまたは微粒子の構成成分である、７に記載の剤形。
［９］
スタチンが、１種以上の表面活性物質により安定化されている微粒子の形にあるか、または１種以上の表面活性物質により安定化されている微粒子の構成成分である、１〜４のいずれかに記載の剤形。
［１０］
表面活性物質がリン脂質を含んでなる、９に記載の剤形。
［１１］
スタチンが、ロバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン、フルバスタチン、イタバスタチンおよびセリバスタチンからなる群より選択される、１〜４のいずれかに記載の剤形。
［１２］
スタチンがロバスタチンである、１〜４のいずれかに記載の剤形。
［１３］
ロバスタチンが２ｍｇ〜５０ｍｇの範囲で存在する、１２に記載の剤形。
［１４］
スタチンがプラバスタチンである、１〜４のいずれかに記載の剤形。
［１５］
プラバスタチンが２ｍｇ〜５０ｍｇの範囲で存在する、１４に記載の剤形。
［１６］
スタチンがシンバスタチンである、１〜４のいずれかに記載の剤形。
［１７］
シンバスタチンが２ｍｇ〜１００ｍｇの範囲で存在する、１６に記載の剤形。
［１８］
スタチンがアトルバスタチンである、１〜４のいずれかに記載の剤形。
［１９］
アトルバスタチンが２ｍｇ〜１００ｍｇの範囲で存在する、１８に記載の剤形。
［２０］
スタチンがロスバスタチンである、１〜４のいずれかに記載の剤形。
［２１］
ロスバスタチンが２ｍｇ〜１００ｍｇの範囲で存在する、２０に記載の剤形。
［２２］
スタチンがフルバスタチンである、１〜４のいずれかに記載の剤形。
［２３］
フルバスタチンが２ｍｇ〜５０ｍｇの範囲で存在する、２２に記載の剤形。
［２４］
スタチンがイタバスタチンである、１〜４のいずれかに記載の剤形。
［２５］
イタバスタチンが０．２ｍｇ〜１００ｍｇの範囲で存在する、２４に記載の剤形。
［２６］
スタチンがセリバスタチンである、１〜４のいずれかに記載の剤形。
［２７］
セリバスタチンが０．０５ｍｇ〜２ｍｇの範囲で存在する、２６に記載の剤形。
［２８］
フェノフィブラートが固体である、１〜４のいずれかに記載の剤形。
［２９］
フェノフィブラートが結晶質である、１〜４のいずれかに記載の剤形。
［３０］
微粒子が５μｍより小さな体積加重平均サイズを有する、１〜４のいずれかに記載の剤形。
［３１］
微粒子が４μｍより小さな体積加重平均サイズを有する、１〜４のいずれかに記載の剤形。
［３２］
微粒子が３μｍより小さな体積加重平均サイズを有する、１〜４のいずれかに記載の剤形。
［３３］
微粒子が２μｍより小さな体積加重平均サイズを有する、１〜４のいずれかに記載の剤形。
［３４］
微粒子が１μｍより小さな体積加重平均サイズを有する、１〜４のいずれかに記載の剤形。
［３５］
微粒子が０．５μｍより小さな体積加重平均サイズを有する、１〜４のいずれかに記載の剤形。
［３６］
微粒子が、均質化、微小流動化、熱融解微小流動化および音波処理からなる群より選択される方法により調製されている、１〜４のいずれかに記載の剤形。
［３７］
微粒子が、微粉砕法、沈殿法、乳化法、溶媒蒸発噴霧法、液化ガスを利用する粒子調製法、および超臨界流体を利用する粒子調製法からなる群より選択される方法により調製されている、１〜４のいずれかに記載の剤形。
［３８］
４０ｍｇ〜３００ｍｇの範囲にある重量のフェノフィブラートを含有する、１〜４のいずれかに記載の剤形。
［３９］
４０ｍｇ、５０ｍｇ、５１ｍｇ、５２ｍｇ、５３ｍｇ、５４ｍｇ、６７ｍｇ、１００ｍｇ、１０２ｍｇ、１０３ｍｇ、１０４ｍｇ、１３４ｍｇ、１５０ｍｇ、１５３ｍｇ、１５６ｍｇ、１５９ｍｇ、１６０ｍｇ、２００ｍｇ、２１３ｍｇ、２５０ｍｇ、および３００ｍｇのフェノフィブラートからなる群より選択される重量のフェノフィブラートを含有する、１〜４のいずれかに記載の剤形。
［４０］
さらに、１種以上の医薬的に許容しうる賦形剤を含んでなる、１〜４のいずれかに記載の剤形。
［４１］
さらに、単糖類、二糖類、三糖類、スクロース、ラフィノース、ラクトース、マンニトール、ソルビトール、トレハロース、グリセロール、デキストロース、フルクトース、ペントース、ヘキソース、キシリトールおよびそれらの混合物からなる群より選択される１種以上の賦形剤を含んでなる、１〜４のいずれかに記載の剤形。
［４２］
リン脂質表面活性物質がリン脂質の混合物を含んでなる、１〜４のいずれかに記載の剤形。
［４３］
リン脂質表面活性物質が、飽和リン脂質、不飽和リン脂質、天然由来のリン脂質、合成リン脂質、および半合成リン脂質からなる群より選択される、１〜４のいずれかに記載の剤形。
［４４］
リン脂質表面活性物質が、Ｌｉｐｏｉｄ Ｅ８０、Ｌｉｐｏｉｄ ＥＰＣ、Ｌｉｐｏｉｄ ＳＰＣ、ＤＭＰＧ、Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｏｎ １００Ｈ、水素化大豆ホスファチジルコリン、Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｏｎ ９０Ｈ、Ｌｉｐｏｉｄ ＳＰＣ−３、卵リン脂質、精製卵リン脂質、およびそれらの混合物からなる群より選択される、１〜４のいずれかに記載の剤形。
［４５］
カプセルを含んでなる、１〜４のいずれかに記載の剤形。
［４６］
錠剤を含んでなる、１〜４のいずれかに記載の剤形。
［４７］
水または飲料中に分散しうる粉末を含んでなる、１〜４のいずれかに記載の剤形。
［４８］
さらに増量剤を含んでなる、１〜４のいずれかに記載の剤形。
［４９］
１〜４のいずれかに記載の剤形の調製方法であって、以下の工程：
（ａ）水性担体中のフェノフィブラートとリン脂質物質の混加物を、有機溶媒の非存在下、フェノフィブラートの融点以上の第１の温度範囲内において高剪断で混合して、フェノフィブラートが溶融している加熱懸濁液を形成させ；
（ｂ）前記加熱懸濁液を、第１の圧力範囲において前記第１の温度範囲内で均質化して、フェノフィブラートを含有する加熱ホモジネートを形成させ；
（ｃ）前記加熱ホモジネートを、フェノフィブラートの融解温度未満の第２の温度範囲に冷却して、フェノフィブラートを含有する一時的に安定な冷却ホモジネートを形成させ；
（ｄ）前記冷却ホモジネートに、フェノフィブラートの融解温度未満の第２の温度範囲内で第２の圧力範囲において粒子安定化高エネルギー法を適用して、フェノフィブラートを含有する小粒子の冷却分散系を形成させ；そして、
（ｅ）前記冷却分散系を乾燥して、フェノフィブラートを含有する乾燥小粒子を形成させる、
を含んでなる方法。
［５０］
さらに、工程（ａ）〜（ｄ）のいずれかでスタチンを加える工程を含んでなる、４９に記載の方法。
［５１］
スタチンが水溶性である、５０に記載の方法。
［５２］
スタチンが水不溶性または水難溶である、５０に記載の方法。
［５３］
さらに、工程（ａ）〜（ｄ）のいずれかで１種以上の増量剤を添加することを含んでなる、５０に記載の方法。
［５４］
増量剤が、単糖類、二糖類、三糖類、スクロース、ラフィノース、ラクトース、マンニトール、ソルビトール、トレハロース、グリセロール、デキストロース、フルクトース、糖、ペントース、ヘキソース、キシリトールおよびそれらの混合物からなる群より選択される、５３に記載の方法。
［５５］
増量剤が、トレハロース、スクロース、ラフィノース、ソルビトールおよびそれらの混合物からなる群より選択される、５３に記載の方法。
［５６］
リン脂質表面活性物質により安定化されているフェノフィブラートを含有する乾燥小粒子をスタチンとブレンドすることを含んでなる方法により調製される、１〜４のいずれかに記載の剤形。
［５７］
さらに、１種以上の医薬的に許容しうる賦形剤を含んでなる、１〜４のいずれかに記載の剤形。
［５８］
リン脂質物質が、Ｌｉｐｏｉｄ Ｅ８０、Ｌｉｐｏｉｄ ＥＰＣ、Ｌｉｐｏｉｄ ＳＰＣ、ＤＭＰＧ、Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｏｎ １００Ｈ、Ｌｉｐｏｉｄ ＳＰＣ−３、卵リン脂質、精製卵リン脂質、およびそれらの混合物からなる群より選択される、４９に記載の方法。
［５９］
リン脂質物質がＬｉｐｏｉｄ Ｅ８０である、４９に記載の方法。
［６０］
第１の温度範囲が、フェノフィブラートの融点からフェノフィブラートの融点の２０℃上までである、４９に記載の方法。
［６１］
第２の温度範囲が４℃〜４０℃であり、フェノフィブラートが溶融していない、４９に記載の方法。
［６２］
水性担体が、水、滅菌水、注射用蒸留水、および４〜１０のｐＨを有するリン酸緩衝水からなる群より選択される、４９に記載の方法。
［６３］
水性担体が、７〜９のｐＨを有するリン酸緩衝水である、４９に記載の方法。
［６４］
第１の圧力範囲が２０００〜３００００ｐｓｉである、４９に記載の方法。
［６５］
第２の圧力範囲が１８０００〜５０００ｐｓｉである、４９に記載の方法。
［６６］
小粒子が、０．０５〜２μｍの範囲にあるサイズを有する、４９に記載の方法。
［６７］
患者における脂質異常症およびリポタンパク異常症の処置方法であって、前記患者に、スタチンと、リン脂質表面活性物質により安定化されているフェノフィブラート微粒子との組合わせを含んでなる医薬組成物の剤形を投与することを含んでなり、該剤形が、スタチンとフェノフィブラートによる処置を必要としている患者に、治療的に有効な用量のスタチンと、治療的に有効な分量のフェノフィブラート活性種とを提供し、絶食時の前記患者へのフェノフィブラート活性種の該分量が、脂肪含有食を摂食時の前記患者への前記量により提供されるフェノフィブラート活性種の分量の少なくとも８０％である、前記処置方法。
［６８］
患者における脂質異常症およびリポタンパク異常症の処置方法であって、前記患者に、スタチンと、リン脂質表面活性物質により安定化されているフェノフィブラート微粒子との組合わせを含んでなる医薬組成物の剤形を投与することを含んでなり、該剤形が、スタチンとフェノフィブラートによる処置を必要としているヒト患者に、治療的に有効な用量のスタチンと、治療的に有効な分量のフェノフィブラート活性種とを提供し、絶食時の前記患者へのフェノフィブラート活性種の該分量が、少なくとも１０００カロリーで５０％が脂肪からなるものを摂食時の前記患者への前記量により提供されるフェノフィブラート活性種の分量の８０％を超える、前記処置方法。
［６９］
患者における脂質異常症およびリポタンパク異常症の処置方法であって、前記患者に、スタチンと、リン脂質表面活性物質により安定化されているフェノフィブラート微粒子との組合わせを含んでなる医薬組成物の経口剤形を投与することを含んでなり、該剤形が、スタチンとフェノフィブラートによる処置を必要としているヒト患者に、治療的に有効な用量のスタチンと、治療的に有効な分量のフェノフィブラート活性種とを提供し、絶食時の前記患者の血液中へのフェノフィブラート活性種の該分量が、少なくとも１０００カロリーで５０％が脂肪からなるものを摂食時の前記患者の血液中への前記量により提供されるフェノフィブラート活性種の分量の８５％〜１１５％である、前記処置方法。
［７０］
患者における脂質異常症およびリポタンパク異常症の処置方法であって、前記患者に、スタチンと、リン脂質表面活性物質により安定化されているフェノフィブラート微粒子との組合わせを含んでなる医薬組成物の経口剤形を投与することを含んでなり、該剤形が、スタチンとフェノフィブラートによる処置を必要としているヒト患者に、治療的に有効な用量のスタチンと、治療的に有効な分量のフェノフィブラート活性種とを提供し、絶食時の前記患者へのフェノフィブラート活性種の該分量が、少なくとも１０００カロリーで５０％が脂肪からなるものを摂食時の前記患者への前記量により提供されるフェノフィブラート活性種のＡＵＣ分量の少なくとも８５％である、前記処置方法。
［７１］
投与が１日１回である、６７〜７０に記載の処置方法。
［７２］
投与が１日２回である、６７〜７０に記載の処置方法。
［７３］
投与が１日３〜５回である、６７〜７０に記載の処置方法。
［７４］
脂質異常症が、高コレステロール血症、高脂質血症、高トリグリセリド血症またはそれらの組合わせを含んでなる、６７〜７０に記載の処置方法。
［７５］
フィルムコーティング錠剤、防湿性錠剤、および医薬的に許容しうるポリマーでコーティングされている錠剤からなる群より選択される、４６の錠剤。
［７６］
スタチンと、リン脂質安定剤により安定化されているフィブラート小粒子とを含有する医薬的に有効な量の組成物；糖；および所望により炭水化物から誘導されたアルコールを含んでなる、経口投与のためのカプセルまたは錠剤剤形であって、前記量の前記剤形が、治療的に有効な用量のスタチンと、治療的に有効なレベルのフィブラート活性種を提供し、絶食状態にある患者の血液中へのフェノフィブラート活性種の該レベルが、摂食状態にある前記患者が受け取る前記フィブラート活性種のレベルと２０％未満の差で異なっている、前記カプセルまたは錠剤剤形。
［７７］
スタチンと、炭水化物増量剤と、リン脂質表面活性物質により安定化されているフェノフィブラート微粒子との組合わせを含んでなる医薬組成物の剤形であって、該剤形が、スタチンとフェノフィブラートによる処置を必要としている患者に、治療的に有効な用量のスタチンと、治療的に有効な分量のフェノフィブラート活性種とを提供し、絶食時の前記患者へのフェノフィブラート活性種の該分量が、脂肪含有食を摂食時の前記患者への前記量により提供されるフェノフィブラート活性種の分量の少なくとも８０％である、前記剤形。
［７８］
スタチンと、炭水化物増量剤と、リン脂質表面活性物質により安定化されているフェノフィブラート微粒子との組合わせを含んでなる医薬組成物の剤形であって、該剤形が、スタチンとフェノフィブラートによる処置を必要としているヒト患者に、治療的に有効な用量のスタチンと、治療的に有効な分量のフェノフィブラート活性種とを提供し、絶食時の前記患者へのフェノフィブラート活性種の該分量が、少なくとも１０００カロリーで５０％が脂肪からなるものを摂食時の前記患者への前記量により提供されるフェノフィブラート活性種の分量の８０％を超える、前記剤形。
［７９］
スタチンと、炭水化物増量剤と、リン脂質表面活性物質により安定化されているフェノフィブラート微粒子との組合わせを含んでなる医薬組成物の経口剤形であって、該剤形が、スタチンとフェノフィブラートによる処置を必要としているヒト患者に、治療的に有効な用量のスタチンと、治療的に有効な分量のフェノフィブラート活性種とを提供し、絶食時の前記患者の血液中へのフェノフィブラート活性種の該分量が、少なくとも１０００カロリーで５０％が脂肪からなるものを摂食時の前記患者の血液中への前記量により提供されるフェノフィブラート活性種の分量の８５％〜１１５％である、前記経口剤形。
［８０］
スタチンと、炭水化物増量剤と、リン脂質表面活性物質により安定化されているフェノフィブラート微粒子との組合わせを含んでなる医薬組成物の経口剤形であって、該剤形が、スタチンとフェノフィブラートによる処置を必要としているヒト患者に、治療的に有効な用量のスタチンと、治療的に有効な分量のフェノフィブラート活性種とを提供し、絶食時の前記患者へのフェノフィブラート活性種の該分量が、少なくとも１０００カロリーで５０％が脂肪からなるものを摂食時の前記患者への前記量により提供されるフェノフィブラート活性種のＡＵＣ分量の少なくとも８５％である、前記経口剤形。
［８１］
微粒子がリン脂質表面活性物質の存在下で調製されている、７７〜８０のいずれかに記載の剤形。
［８２］
スタチンが水溶性である、７７〜８０のいずれかに記載の剤形。
［８３］
スタチンが水不溶性または水難溶性である、７７〜８０のいずれかに記載の剤形。
［８４］
スタチンが、微粒子の形にあるか、または微粒子の構成成分である、８３に記載の剤形。
［８５］
スタチンが、１種以上の表面活性物質により安定化されている微粒子の形にあるか、または１種以上の表面活性物質により安定化されている微粒子の構成成分である、７７〜８０のいずれかに記載の剤形。
［８６］
表面活性物質がリン脂質を含んでなる、８５に記載の剤形。
［８７］
スタチンが、ロバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン、フルバスタチン、イタバスタチンおよびセリバスタチンからなる群より選択される、７７〜８０のいずれかに記載の剤形。
［８８］
スタチンがロバスタチンである、７７〜８０のいずれかに記載の剤形。
［８９］
ロバスタチンが２ｍｇ〜５０ｍｇの範囲で存在する、８８に記載の剤形。
［９０］
スタチンがプラバスタチンである、７７〜８０のいずれかに記載の剤形。
［９１］
プラバスタチンが２ｍｇ〜５０ｍｇの範囲で存在する、９０に記載の剤形。
［９２］
スタチンがシンバスタチンである、７７〜８０のいずれかに記載の剤形。
［９３］
シンバスタチンが２ｍｇ〜１００ｍｇの範囲で存在する、９２に記載の剤形。
［９４］
スタチンがアトルバスタチンである、７７〜８０のいずれかに記載の剤形。
［９５］
アトルバスタチンが２ｍｇ〜１００ｍｇの範囲で存在する、９４に記載の剤形。
［９６］
スタチンがロスバスタチンである、７７〜８０のいずれかに記載の剤形。
［９７］
ロスバスタチンが２ｍｇ〜１００ｍｇの範囲で存在する、９６に記載の剤形。
［９８］
スタチンがフルバスタチンである、７７〜８０のいずれかに記載の剤形。
［９９］
フルバスタチンが２ｍｇ〜５０ｍｇの範囲で存在する、９８に記載の剤形。
［１００］
スタチンがイタバスタチンである、７７〜８０のいずれかに記載の剤形。
［１０１］
イタバスタチンが０．２ｍｇ〜１００ｍｇの範囲で存在する、１００に記載の剤形。
［１０２］
スタチンがセリバスタチンである、７７〜８０のいずれかに記載の剤形。
［１０３］
セリバスタチンが０．０５ｍｇ〜２ｍｇの範囲で存在する、１０２に記載の剤形。
［１０４］
フェノフィブラートが固体である、７７〜８０のいずれかに記載の剤形。
［１０５］
フェノフィブラートが結晶質である、７７〜８０のいずれかに記載の剤形。
［１０６］
微粒子が５μｍより小さな体積加重平均サイズを有する、７７〜８０のいずれかに記載の剤形。
［１０７］
微粒子が４μｍより小さな体積加重平均サイズを有する、７７〜８０のいずれかに記載の剤形。
［１０８］
微粒子が３μｍより小さな体積加重平均サイズを有する、７７〜８０のいずれかに記載の剤形。
［１０９］
微粒子が２μｍより小さな体積加重平均サイズを有する、７７〜８０のいずれかに記載の剤形。
［１１０］
微粒子が１μｍより小さな体積加重平均サイズを有する、７７〜８０のいずれかに記載の剤形。
［１１１］
微粒子が０．５μｍより小さな体積加重平均サイズを有する、７７〜８０のいずれかに記載の剤形。
［１１２］
微粒子が、均質化、微小流動化、熱融解微小流動化および音波処理からなる群より選択される方法により調製されている、７７〜８０のいずれかに記載の剤形。
［１１３］
微粒子が、微粉砕法、沈殿法、乳化法、溶媒蒸発噴霧法、液化ガスを利用する粒子調製法、および超臨界流体を利用する粒子調製法からなる群より選択される方法により調製されている、７７〜８０のいずれかに記載の剤形。
［１１４］
４０ｍｇ〜３００ｍｇの範囲にある重量のフェノフィブラートを含有する、７７〜８０のいずれかに記載の剤形。
［１１５］
４０ｍｇ、５０ｍｇ、５１ｍｇ、５２ｍｇ、５３ｍｇ、５４ｍｇ、６７ｍｇ、１００ｍｇ、１０２ｍｇ、１０３ｍｇ、１０４ｍｇ、１３４ｍｇ、１５０ｍｇ、１５３ｍｇ、１５６ｍｇ、１５９ｍｇ、１６０ｍｇ、２００ｍｇ、２１３ｍｇ、２５０ｍｇ、および３００ｍｇのフェノフィブラートからなる群より選択される重量のフェノフィブラートを含有する、７７〜８０のいずれかに記載の剤形。
［１１６］
さらに、１種以上の医薬的に許容しうる賦形剤を含んでなる、７７〜８０のいずれかに記載の剤形。
［１１７］
炭水化物が糖である、７７〜８０のいずれかに記載の剤形。
［１１８］
炭水化物が、単糖類、二糖類、三糖類、スクロース、ラフィノース、ラクトース、マンニトール、ソルビトール、トレハロース、グリセロール、デキストロース、フルクトース、ペントース、ヘキソース、キシリトールおよびそれらの混合物からなる群より選択される、７７〜８０のいずれかに記載の剤形。
［１１９］
リン脂質表面活性物質がリン脂質の混合物を含んでなる、７７〜８０のいずれかに記載の剤形。
［１２０］
リン脂質表面活性物質が、飽和リン脂質、不飽和リン脂質、天然由来のリン脂質、合成リン脂質および半合成リン脂質からなる群より選択される、７７〜８０のいずれかに記載の剤形。
［１２１］
リン脂質表面活性物質が、Ｌｉｐｏｉｄ Ｅ８０、Ｌｉｐｏｉｄ ＥＰＣ、Ｌｉｐｏｉｄ ＳＰＣ、ＤＭＰＧ、Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｏｎ １００Ｈ、水素化大豆ホスファチジルコリン、Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｏｎ ９０Ｈ、Ｌｉｐｏｉｄ ＳＰＣ−３、卵リン脂質、精製卵リン脂質、およびそれらの混合物からなる群より選択される、７７〜８０のいずれかに記載の剤形。
［１２２］
カプセルを含んでなる、７７〜８０のいずれかに記載の剤形。
［１２３］
錠剤を含んでなる、７７〜８０のいずれかに記載の剤形。
［１２４］
水または飲料中に分散しうる粉末を含んでなる、７７〜８０のいずれかに記載の剤形。
［１２５］
７７〜８０のいずれかに記載の剤形の調製方法であって、以下の工程：
（ａ）水性担体中のフェノフィブラートとリン脂質物質の混加物を、有機溶媒の非存在下、フェノフィブラートの融点以上の第１の温度範囲内において高剪断で混合して、フェノフィブラートが溶融している加熱懸濁液を形成させ；
（ｂ）前記加熱懸濁液を、第１の圧力範囲において前記第１の温度範囲内で均質化して、フェノフィブラートを含有する加熱ホモジネートを形成させ；
（ｃ）前記加熱ホモジネートを、フェノフィブラートの融解温度未満の第２の温度範囲に冷却して、フェノフィブラートを含有する一時的に安定な冷却ホモジネートを形成させ；
（ｄ）前記冷却ホモジネートに、フェノフィブラートの融解温度未満の第２の温度範囲内で第２の圧力範囲において粒子安定化高エネルギー法を適用して、フェノフィブラートを含有する小粒子の冷却分散系を形成させ；そして、
（ｅ）前記冷却分散系を乾燥して、フェノフィブラートを含有する乾燥小粒子を形成させる、
を含んでなり、該方法がさらに、工程（ａ）〜（ｅ）のいずれかで炭水化物増量剤を添加することを含んでなり、該方法がさらに、工程（ａ）〜（ｅ）のいずれかでスタチンを添加することを含んでなる、前記調製方法。
［１２６］
スタチンが水溶性である、１２５に記載の方法。
［１２７］
スタチンが水不溶性または水難溶性である、１２５に記載の方法。
［１２８］
さらに、工程（ａ）〜（ｅ）のいずれかで他の増量剤を添加することを含んでなる、１２５に記載の方法。
［１２９］
炭水化物が糖である、１２５に記載の方法。
［１３０］
炭水化物が、単糖類、二糖類、三糖類、スクロース、ラフィノース、ラクトース、マンニトール、ソルビトール、トレハロース、グリセロール、デキストロース、フルクトース、糖、ペントース、ヘキソース、キシリトールおよびそれらの混合物からなる群より選択される、１２５に記載の方法。
［１３１］
増量剤が、トレハロース、スクロース、ラフィノース、ソルビトールおよびそれらの混合物からなる群より選択される、１２５に記載の方法。
［１３２］
リン脂質表面活性物質により安定化されているフェノフィブラートを含有する乾燥小粒子をスタチンとブレンドすることを含んでなる方法により調製される、７７〜８０のいずれかに記載の剤形。
［１３３］
さらに、１種以上の医薬的に許容しうる賦形剤を含んでなる、７７〜８０のいずれかに記載の剤形。
［１３４］
リン脂質物質が、Ｌｉｐｏｉｄ Ｅ８０、Ｌｉｐｏｉｄ ＥＰＣ、Ｌｉｐｏｉｄ ＳＰＣ、ＤＭＰＧ、Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｏｎ １００Ｈ、Ｌｉｐｏｉｄ ＳＰＣ−３、卵リン脂質、精製卵リン脂質、およびそれらの混合物からなる群より選択される、１２５に記載の方法。
［１３５］
リン脂質物質がＬｉｐｏｉｄ Ｅ８０である、１２５に記載の方法。
［１３６］
第１の温度範囲が、フェノフィブラートの融点からフェノフィブラートの融点の２０℃上までである、１２５に記載の方法。
［１３７］
第２の温度範囲が４℃〜４０℃であり、フェノフィブラートが溶融していない、１２５に記載の方法。
［１３８］
水性担体が、水、滅菌水、注射用蒸留水、および４〜１０のｐＨを有するリン酸緩衝水からなる群より選択される、１２５に記載の方法。
［１３９］
水性担体が、７〜９のｐＨを有するリン酸緩衝水である、１２５に記載の方法。
［１４０］
第１の圧力範囲が２０００〜３００００ｐｓｉである、１２５に記載の方法。
［１４１］
第２の圧力範囲が１８０００〜５０００ｐｓｉである、１２５に記載の方法。
［１４２］
小粒子が、０．０５〜２μｍの範囲にあるサイズを有する、１２５に記載の方法。
［１４３］
患者における脂質異常症およびリポタンパク異常症の処置方法であって、前記患者に、スタチンと、炭水化物増量剤と、リン脂質表面活性物質により安定化されているフェノフィブラート微粒子との組合わせを含んでなる医薬組成物の剤形を投与することを含んでなり、該剤形が、スタチンとフェノフィブラートによる処置を必要としている患者に、治療的に有効な用量のスタチンと、治療的に有効な分量のフェノフィブラート活性種とを提供し、絶食時の前記患者へのフェノフィブラート活性種の該分量が、脂肪含有食を摂食時の前記患者への前記量により提供されるフェノフィブラート活性種の分量の少なくとも８０％である、前記処置方法。
［１４４］
患者における脂質異常症およびリポタンパク異常症の処置方法であって、前記患者に、スタチンと、炭水化物増量剤と、リン脂質表面活性物質により安定化されているフェノフィブラート微粒子との組合わせを含んでなる医薬組成物の剤形を投与することを含んでなり、該剤形が、スタチンとフェノフィブラートによる処置を必要としているヒト患者に、治療的に有効な用量のスタチンと、治療的に有効な分量のフェノフィブラート活性種とを提供し、絶食時の前記患者へのフェノフィブラート活性種の該分量が、少なくとも１０００カロリーで５０％が脂肪からなるものを摂食時の前記患者への前記量により提供されるフェノフィブラート活性種の分量の８０％を超える、前記処置方法。
［１４５］
患者における脂質異常症およびリポタンパク異常症の処置方法であって、前記患者に、スタチンと、炭水化物増量剤と、リン脂質表面活性物質により安定化されているフェノフィブラート微粒子との組合わせを含んでなる医薬組成物の経口剤形を投与することを含んでなり、該剤形が、スタチンとフェノフィブラートによる処置を必要としているヒト患者に、治療的に有効な用量のスタチンと、治療的に有効な分量のフェノフィブラート活性種とを提供し、絶食時の前記患者の血液中へのフェノフィブラート活性種の該分量が、少なくとも１０００カロリーで５０％が脂肪からなるものを摂食時の前記患者の血液中への前記量により提供されるフェノフィブラート活性種の分量の８５％〜１１５％である、前記処置方法。
［１４６］
患者における脂質異常症およびリポタンパク異常症の処置方法であって、前記患者に、スタチンと、炭水化物増量剤と、リン脂質表面活性物質により安定化されているフェノフィブラート微粒子との組合わせを含んでなる医薬組成物の経口剤形を投与することを含んでなり、該剤形が、スタチンとフェノフィブラートによる処置を必要としているヒト患者に、治療的に有効な用量のスタチンと、治療的に有効な分量のフェノフィブラート活性種とを提供し、絶食時の前記患者へのフェノフィブラート活性種の該分量が、少なくとも１０００カロリーで５０％が脂肪からなるものを摂食時の前記患者への前記量により提供されるフェノフィブラート活性種のＡＵＣ分量の少なくとも８５％である、前記処置方法。
［１４７］
投与が１日１回である、１４３〜１４６に記載の処置方法。
［１４８］
投与が１日２回である、１４３〜１４６に記載の処置方法。
［１４９］
投与が１日３〜５回である、１４３〜１４６に記載の処置方法。
［１５０］
脂質異常症が、高コレステロール血症、高脂質血症、高トリグリセリド血症またはそれらの組合わせを含んでなる、１４３〜１４６に記載の処置方法。
［１５１］
フィルムコーティング錠剤、防湿性錠剤、および医薬的に許容しうるポリマーでコーティングされている錠剤からなる群より選択される、１２３の錠剤。
［１５２］
冷却分散系を噴霧乾燥または凍結乾燥により乾燥する、４９または１２５に記載の方法。