【手続補正書】
【提出日】令和1年11月15日(2019.11.15)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２１２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２１２】
本発明は、様々な好ましい実施態様に関して記載されているが、当業者は、本発明の範囲から逸脱することなく、様々な修正、置換、省略、及び変更を行ない得ることを理解するであろう。したがって、本発明の範囲は、その等価物を含む、特許請求の範囲の範囲によって限定されることが意図される。
本件出願は、以下の構成の発明を提供する。
（構成１）
少なくとも1種の医薬活性成分を含有する生分解性薬物送達組成物を小分割化する方法であって：
(1)以下を含有する生分解性薬物組成物を製剤化する工程：
(a)式：
PLAv-PEGw-PLAx
(式中、v及びxは、24〜682の範囲の反復単位の数であり、並びにwは、4〜273の範囲の反復単位の数であり、v＝x又はv≠xである)を有する生分解性トリブロックコポリマー；
(b)式：
mPEGy-PLAz
(式中、yは、yが3〜45の範囲であり、並びにzが7〜327の範囲である、反復単位の数である)を有する生分解性ジブロックコポリマー（ここで、(a)の生分解性トリブロックコポリマーと(b)の生分解性ジブロックコポリマーの比は、該生分解性薬物組成物中で、3：2〜1：19である）；並びに
(c)少なくとも1種の医薬活性成分；
(2)患者の少なくとも1つの関節へ、該製剤化された生分解性薬物送達組成物を、それが関節の関節包内に含まれるように、投与する工程：を含む、前記方法。
（構成２）
前記生分解性薬物送達組成物の該製剤が、投与のために注射器により取り込まれ且つ該関節へ注射されるか、又は製剤の水性液体への曝露により固形ボーラスへ手作業で形成され且つ関節へ手作業で配置される、構成1記載の小分割化する方法。
（構成３）
前記生分解性薬物送達組成物の該製剤が、力学的チャレンジに供される、構成1又は2記載の小分割化する方法。
（構成４）
前記力学的チャレンジが、関節の内部構造、骨の連接、体重負荷により、及び／又は滑膜組織圧により得られる、構成3記載の小分割化する方法。
（構成５）
前記生分解性薬物送達組成物の製剤が、小片へ破壊される、構成1〜4のいずれか一項記載の小分割化する方法。
（構成６）
前記少なくとも1種の医薬活性成分が、該製剤中に1％〜85％(w％/w％)の量で存在する、構成1〜5のいずれか一項記載の小分割化する方法。
（構成７）
前記トリブロック及びジブロック中のポリエチレングリコール鎖が、300Da〜12kDaの範囲である、構成1〜6のいずれか一項記載の小分割化する方法。
（構成８）
前記トリブロック及びジブロック中のポリエチレングリコール鎖が、2kDaである、構成7記載の小分割化する方法。
（構成９）
前記ポリ乳酸反復単位対エチレンオキシドのモル比が、前記トリブロックにおいて1.6〜7.2であり、前記ジブロックにおいては1.9〜4.8である、構成1〜8のいずれか一項記載の小分割化する方法。
（構成１０）
前記トリブロック中の重合度が、72〜324であり、前記ジブロック中の重合度が、85.5〜216である、構成1〜9のいずれか一項記載の小分割化する方法。
（構成１１）
前記トリブロックが、6％〜24％(wt％/wt％)の量で存在し、且つ前記ジブロックが、12％〜40％(wt％/wt％)の量で存在する、構成1〜10のいずれか一項記載の小分割化する方法。
（構成１２）
前記生分解性薬物組成物の製剤が、トリブロックコポリマーを生体適合性の有機溶媒中でジブロックコポリマーと混合し、トリブロックコポリマーとジブロックコポリマーの混合物を形成することを含む、構成1〜11のいずれか一項記載の小分割化する方法。
（構成１３）
前記トリブロックコポリマーとジブロックコポリマーの混合物へ、少なくとも1種の医薬活性成分を添加することを更に含む、構成12記載の小分割化する方法。
（構成１４）
前記溶媒が、蒸発除去される、構成12又は13記載の小分割化する方法。
（構成１５）
前記トリブロックコポリマーとジブロックコポリマーの混合物が、水性液体へ更に曝露され、固形ボーラスを形成する、構成13記載の小分割化する方法。
（構成１６）
前記小片が、ますます小さい小片に破壊される、構成1〜5のいずれか一項記載の小分割化する方法。
（構成１７）
前記少なくとも1種の医薬活性成分が、人工膝関節全置換術(TKR)、人工股関節全置換術(THR)、関節手術、関節鏡視下の関節手術、観血的関節手術である、術後適用、又は炎症疾患のための関節内注射などの非手術適用、モザイクプラスティ、マイクロフラクチュアー、自己軟骨細胞移植術、骨関節移植システム、靱帯及び腱修復、半月板修復もしくは単顆型人工膝関節置換術などに適用され得る、構成1〜16のいずれか一項記載の方法。
（構成１８）
前記少なくとも1種の医薬活性成分が、人工膝関節全又は部分置換術、人工股関節全又は部分置換術、人工足関節全又は部分置換術、関節鏡視下又は観血的関節手術、マイクロフラクチュアー、自己軟骨細胞移植術、モザイクプラスティ、創面切除及び洗浄、靱帯修復、腱修復、腱板修復、半月板手術、滑膜切除術である、術後適用、又は炎症疾患もしくは関節痛のための関節内注射による、非手術適用に適用され得る、構成1〜17のいずれか一項記載の方法。
（構成１９）
前述の患者への該投与が、膝関節について0.1〜6ml、股関節について0.1〜6ml、足関節について0.1〜4ml、肩関節について0.1〜6ml、及び肘関節について0.1〜2mlである、構成1〜18のいずれか一項記載の小分割化する方法。
（構成２０）
少なくとも1種の医薬活性成分を含有する生分解性薬物送達組成物であって：
(1)以下を含有する生分解性薬物組成物を製剤化する工程を含み：
(a)式：
PLAv-PEGw-PLAx
(式中、v及びxは、24〜682の範囲の反復単位の数であり、並びにwは、4〜273の範囲の反復単位の数であり、v＝x又はv≠xである)を有する生分解性トリブロックコポリマー；
(b)式：
mPEGy-PLAz
(式中、yは、yが3〜45の範囲であり、並びにzが7〜327の範囲である、反復単位の数である)を有する生分解性ジブロックコポリマー(ここで、(a)の生分解性トリブロックコポリマーと(b)の生分解性ジブロックコポリマーの比は、該生分解性薬物組成物中で、3：2〜1：19である)；並びに
(c)該生分解性薬物送達組成物の小分割化のための、少なくとも1種の医薬活性成分：
ここで該製剤化された生分解性薬物送達が、小分割化のために関節の関節包内に含まれる、前記生分解性薬物送達組成物。
（構成２１）
少なくとも1種の医薬活性成分を少なくとも1つの関節へ標的化する方法であって、該方法が、以下を含有する生分解性薬物送達組成物：
(a)式：
PLAv-PEGw-PLAx
(式中、v及びxは、24〜682の範囲の反復単位の数であり、並びにwは、4〜273の範囲の反復単位の数であり、v＝x又はv≠xである)を有する生分解性トリブロックコポリマー；
(b)式：
mPEGy-PLAz
(式中、y及びzは、yが3〜45の範囲であり、及びzが7〜327の範囲である、反復単位の数である)を有する生分解性ジブロックコポリマー（ここで、(a)の生分解性トリブロックコポリマーと(b)の生分解性ジブロックコポリマーの比は、該生分解性薬物組成物中で、3：2〜1：19である）；並びに
(c)少なくとも1種の医薬活性成分：を、かかる治療を必要とする哺乳動物又は動物へ投与することを含む、前記方法。
（構成２２）
前記トリブロックコポリマーにおいて、v及びxは、エステル反復単位、及びエチレンオキシド反復単位であり、並びに該ジブロックコポリマーにおいて、yは、エチレンオキシド反復単位の数であり、及びzは、エステル反復単位の数である、構成21記載の方法。
（構成２３）
前記トリブロックコポリマーが、全組成物の2.0％〜45％(w％/w％)の量で存在し、且つジブロックコポリマーが、全組成物の8.0％〜50％(w％/w％)の量で存在する、構成21〜22のいずれか一項記載の方法。
（構成２４）
前記活性成分が、全組成物の1％〜20％(w％/w％)の量で存在する、構成21〜23のいずれか一項記載の方法。
（構成２５）
前記総ポリマー含量が、全組成物の20％〜50％(w％/w％)の範囲であり、並びに少なくとも1種の医薬活性成分が、全組成物の10％〜20％(w％/w％)の量で存在する、構成21〜24のいずれか一項記載の方法。
（構成２６）
前記組成物が、少なくとも1つの関節へ注射することができる液体であるか、又は少なくとも1つの関節に注射することができる小型固形粒子であるか、もしくはロッドインプラントもしくは空間的製剤である、構成21〜25のいずれか一項記載の方法。
（構成２７）
前記ポリエチレングリコール鎖のサイズが、200Da〜12kDa又は194Da〜12kDaの範囲であり、及び該エンドキャップポリエチレングリコール鎖のサイズが、100Da〜2kDa又は164Da〜2kDaの範囲である、構成21〜26のいずれか一項記載の方法。
（構成２８）
医薬として許容し得るビヒクルを更に含有する、構成21〜27のいずれか一項記載の方法。
（構成２９）
前記組成物中のポリエステル反復単位のエチレンオキシドに対するモル比が、トリブロックにおいて0.5〜3.5又は0.5〜22.3、及びジブロックにおいて、2〜6又は0.8〜13である、構成21〜28のいずれか一項記載の方法。
（構成３０）
前記組成物中の乳酸のエチレンオキシドに対するモル比が、トリブロックコポリマーについて、0.5〜22.3、及びジブロックコポリマーについて0.8〜13である、生分解性薬物送達組成物を使用する滑膜組織への少なくとも1種の医薬活性成分の標的化の方法。
（構成３１）
前記滑膜性関節が、膝関節、足関節、肘関節、上腕関節、尺骨関節、車軸関節、球関節、蝶番関節、肩関節、肩甲骨関節、下肢関節、腓骨関節、鞍関節、手首関節、手指関節及び脛骨関節である、構成21〜30のいずれか一項記載の方法。
（構成３２）
前記医薬活性成分が、人工膝関節全置換術(TKR)、人工股関節全置換術(THR)、関節手術、関節鏡視下の関節手術、観血的関節手術である、術後適用、又は炎症疾患のための関節内注射などの非手術適用、モザイクプラスティ、マイクロフラクチュアー、自己軟骨細胞移植術、骨関節移植システム、靱帯及び腱修復、半月板修復もしくは単顆型人工膝関節置換術、人工膝関節全又は部分置換術、人工股関節全又は部分置換術、人工足関節全又は部分置換術、関節鏡視下又は観血的関節手術、創面切除及び洗浄、腱板修復、滑膜切除術、又は炎症疾患もしくは関節痛のための関節内注射による非手術適用に適用され得る、構成20〜31のいずれか一項記載の方法。
（構成３３）
前記少なくとも1種の医薬活性成分が、ペプチド薬、タンパク質薬、脱感作剤、抗原、非ステロイド性抗炎症薬、抗炎症薬、麻酔薬、抗酸化物質、抗感染症薬、化学療法薬、抗侵害受容作用薬、DMOAD、同化薬、抗異化作用薬、オートファジー調節薬、破骨細胞媒介性骨粗鬆症治療薬、栄養補助食品、鎮痛薬、生物製剤、及びそれらの混合物である、構成21〜32のいずれか一項記載の方法。
（構成３４）
前記非ステロイド性抗炎症薬が、エトフェナマート、セレコキシブ、アプリコキシブ、ロフェコキシブ、ナブメトン、ベノリラート、エトリコキシブ、アンピロキシカム、アミノフェメゾン、バルデコキシブ、アセトアミノフェン(acetominophen)、ブフェキサマク、ニメスリド、パレコキシブ、メフェナム酸、デクスイブプロフェン、イブプロフェン、フルルビプロフェン、アスピリン、デクスケトプロフェン(dexdetoprofen)、ジクロフェナク、ジフルニサル、エトドラク、フェノプロフェン、フィロコキシブ、フルルビプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラク、ロルノキシカム、ロキソプロフェン、ロキソマック、ルミラコキシブ、メクロフェナム酸、メロキシカム、ナプロキセン、ナプロシン、ニマロックス、オキサプロジン、ピロキシカム、サルサラート、スリンダク、テノキシカム、トルフェナム酸、ロピバカイン(ropivicaine)及びそれらの混合物である、構成33記載の方法。