【手続補正書】
【提出日】令和1年10月18日(2019.10.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＨＳＰ９０の阻害剤を含む、癌を治療するための組成物であって、前記組成物がタンパク質毒性ストレッサーによる前処置後に癌患者投与されることを特徴とし、前記タンパク質毒性ストレッサーが、エピシャペロームの形成を増大するために前記組成物の投与前の十分な時点で投与されることを特徴とする、組成物。
【請求項２】
癌を治療するための組成物であって、ＨＳＰ９０の阻害剤を含み、前記組成物が、エピシャペロームの形成を増大するために前記組成物の投与前の十分な時点でタンパク質毒性ストレッサーを受けている癌患者に投与されることを特徴とする、組成物。
【請求項３】
癌を治療するための組成物であって、タンパク質毒性ストレッサーを含み、前記組成物が、Ｈｓｐ９０の阻害剤を受けている癌患者に、エピシャペロームの形成を増大するために前記ＨＳＰ９０阻害剤の投与前の十分な時点で投与されることを特徴とする、組成物。
【請求項４】
前記ＨＳＰ９０阻害剤が、腫瘍細胞にタンパク質毒性ストレスを誘導する薬剤を投与してから少なくとも１時間後に投与されることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５】
前記タンパク質毒性ストレッサーが化学療法薬である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６】
前記化学療法薬が微小管安定剤である、請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
前記化学療法薬がプロテアソーム阻害剤である、請求項５に記載の組成物。
【請求項８】
前記タンパク質毒性ストレッサーが放射線である、請求項１又は２に記載の組成物。
【請求項９】
前記タンパク質毒性ストレッサーが、温熱療法を誘導する薬剤である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１０】
癌を治療するための組成物であて、ＨＳＰ９０の阻害剤を含み、前記組成物が、ＨＳＰ９０の翻訳後修飾（ＰＴＭ）状態のモジュレータによる前処置後に癌患者に投与されることを特徴とする、組成物。
【請求項１１】
前記ＨＳＰ９０の翻訳後修飾（ＰＴＭ）状態のモジュレータが、エピシャペローム複合体の形成を増大するために前記組成物の投与前の十分な時点で投与されることを特徴とする、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
前記組成物が、前記ＨＳＰ９０の翻訳後修飾（ＰＴＭ）状態のモジュレータの投与から少なくとも１時間後に投与されることを特徴とする、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１３】
前記ＨＳＰ９０の翻訳後修飾（ＰＴＭ）状態のモジュレータがホスファターゼである、請求項１１又は１２に記載の組成物。
【請求項１４】
前記ＨＳＰ９０の翻訳後修飾（ＰＴＭ）状態のモジュレータがキナーゼ阻害剤である、請求項１１又は１２に記載の組成物。
【請求項１５】
前記キナーゼ阻害剤がＰＤ４０７８２４である、請求項１４項に記載の組成物。
【請求項１６】
前記ＨＳＰ９０阻害剤が８−（６−ヨード−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルスルファニル）−９−（３−イソプロピルアミノ−プロピル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン（ＰＵ−Ｈ７１）又はその薬学的に許容される塩である、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１７】
前記ＰＵ−Ｈ７１の塩がＨＣｌ塩である、請求項１６に記載の組成物。
【請求項１８】
前記ＨＳＰ９０阻害剤がＳＮＸ−５４２２、ＳＮＸ−２１１２、ＡＴ１３３８７、ＫＷ−２４７８、又はＳＴＡ−９０９０である、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１９】
前記ＨＳＰ９０阻害剤が、図１６又は図１７に示される化合物である、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２０】
前記ＨＳＰ９０阻害剤がＧＲＰ９４を選択的に阻害する、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２１】
前記組成物がＨＳＰ７０阻害剤と共に投与されることを特徴とする、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２２】
前記ＨＳＰ７０阻害剤が前記タンパク質毒性ストレッサーの後に投与されることを特徴とする、請求項２１に記載の組成物。
【請求項２３】
前記ＨＳＰ７０阻害剤が、前記ＨＳＰ９０阻害剤の前記投与と同時に又はその前に投与されることを特徴とする、請求項２２に記載の組成物。
【請求項２４】
前記癌が、乳癌、小細胞肺癌及び非小細胞肺癌を含む肺癌、子宮頸癌、結腸癌、絨毛癌、膀胱癌、子宮頸癌、基底細胞癌、絨毛癌、結腸癌、大腸癌、子宮内膜癌、食道癌、胃癌、頭部及び頚部癌、急性リンパ性癌（ＡＣＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）及び慢性骨髄性慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）を含む骨髄性白血病、多発性骨髄腫、Ｔ細胞白血病リンパ腫、肝臓癌、ホジキン病、リンパ性リンパ腫、神経芽細胞腫、濾胞性リンパ腫及びびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫を含むリンパ腫、口腔癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、直腸癌、肉腫、黒色腫などの皮膚癌、精巣癌、甲状腺癌、腎臓癌、骨髄増殖性疾患、胃腸間質性腫瘍、食道癌、胃癌、膀胱癌、肛門癌を含む消化管癌、神経膠腫を含む脳腫瘍、濾胞性リンパ腫及びびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫を含むリンパ腫から選択される、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２５】
癌を治療するための組み合わせ物であって、タンパク質毒性ストレッサーおよびＨＳＰ９０阻害剤を含み、前記組み合わせ物が７〜３１日のサイクルにわたって投与されることを特徴とし、前記組み合わせ物が、前記サイクルにわたって少なくとも１回投与されることを特徴とし、前記タンパク質毒性ストレッサーの各投与後に前記ＨＳＰ９０阻害剤が投与されることを特徴とする、組み合わせ物。
【請求項２６】
前記治療サイクルが７日である、請求項２５に記載の組み合わせ物。
【請求項２７】
前記組み合わせ物が前記治療サイクルの第１日にのみ投与されることを特徴とする、請求項２６に記載の組み合わせ物。
【請求項２８】
前記治療サイクルが２１日である、請求項２５に記載の組み合わせ物。
【請求項２９】
前記組み合わせ物が前記治療サイクルの第１日にのみ投与されることを特徴とする、請求項２８に記載の組み合わせ物。
【請求項３０】
前記タンパク質毒性ストレッサーが化学療法薬である、請求項２５〜２９のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
【請求項３１】
前記化学療法薬が微小管安定剤である、請求項３０に記載の組み合わせ物。
【請求項３２】
前記化学療法薬がプロテアソーム阻害剤である、請求項３０に記載の組み合わせ物。
【請求項３３】
前記プロテアソーム阻害剤がボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、及びＣＥＰ−１８７７０（デランゾミブ）から選択される、請求項３２に記載の組み合わせ物。
【請求項３４】
前記ＨＳＰ９０阻害剤の前に投与される前記化学療法薬が、ペメトレキセド、オキサリプラチン、５−ＦＵ、ドキソルビシン、レナリドミド、アピオシリブ、ＰＤ４０７８２４及びＭＫ１７７５から選択される化学療法薬である、請求項３０に記載の組み合わせ物。
【請求項３５】
前記タンパク質毒性ストレッサーが、温熱療法を誘導する薬剤である、請求項２５〜２９のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
【請求項３６】
前記ＨＳＰ９０阻害剤が８−（６−ヨード−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルスルファニル）−９−（３−イソプロピルアミノ−プロピル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン（ＰＵ−Ｈ７１）又はその薬学的に許容される塩である、請求項２５〜３５のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
【請求項３７】
前記ＰＵ−Ｈ７１の塩がＨＣｌ塩である、請求項３６に記載の組み合わせ物。
【請求項３８】
前記組み合わせ物がＨＳＰ７０阻害剤と共に投与されることを特徴とする、請求項２５〜３７のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
【請求項３９】
前記ＨＳＰ７０阻害剤が前記タンパク質毒性ストレッサーの後に投与されることを特徴とする、請求項３８に記載の組み合わせ物。
【請求項４０】
前記ＨＳＰ７０阻害剤が前記ＨＳＰ９０阻害剤の投与と同時に又はその前に投与されることを特徴とする、請求項３９に記載の組み合わせ物。
【請求項４１】
前記癌が、乳癌、小細胞肺癌及び非小細胞肺癌を含む肺癌、子宮頸癌、結腸癌、絨毛癌、膀胱癌、子宮頸癌、基底細胞癌、絨毛癌、結腸癌、大腸癌、子宮内膜癌、食道癌、胃癌、頭部及び頚部癌、急性リンパ性癌（ＡＣＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）及び慢性骨髄性慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）を含む骨髄性白血病、多発性骨髄腫、Ｔ細胞白血病リンパ腫、肝臓癌、ホジキン病、リンパ性リンパ腫、神経芽細胞腫、濾胞性リンパ腫及びびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫を含むリンパ腫、口腔癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、直腸癌、肉腫、黒色腫などの皮膚癌、精巣癌、甲状腺癌、腎臓癌、骨髄増殖性疾患、胃腸間質性腫瘍、食道癌、胃癌、膀胱癌、肛門癌を含む消化管癌、神経膠腫を含む脳腫瘍、濾胞性リンパ腫及びびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫を含むリンパ腫から選択される、請求項２６〜４０のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
【請求項４２】
癌を治療する方法において使用するための、ＨＳＰ９０の阻害剤を含む組成物であって、前記方法が、
癌患者からのサンプル中におけるエピシャペロームの存在を検出するステップ、
前記癌患者に前記組成物を投与するステップ
を含む組成物。
【請求項４３】
前記エピシャペロームがタンパク質毒性ストレッサーによる前記癌患者の前処置後に検出される、請求項４２に記載の組成物。
【請求項４４】
前記エピシャペロームが、ネイティブ多量体タンパク質複合体の等電点電気泳動と、その後の１つ又は複数の抗体による固定化複合体のプロービングとによって検出される、請求項４２に記載の組成物。
【請求項４５】
前記１つ又は複数の抗体がＨＳＰ９０抗体を含む、請求項４４に記載の組成物。
【請求項４６】
前記組成物が、タンパク質毒性ストレッサーによる前処置後に投与されることを特徴とし、前記タンパク質毒性ストレッサーが、前記エピシャペロームの形成を増大するために前記組成物の投与前の十分な時点で投与されることを特徴とする、請求項４２に記載の組成物。
【請求項４７】
前記患者が、前記エピシャペロームの形成を増大するために前記組成物の投与前の十分な時点でタンパク質毒性ストレッサーを受けている、請求項４２に記載の組成物。
【請求項４８】
ＨＳＰ９０阻害剤を含む、癌を治療するための組成物であって、前記組成物が７〜３１日のサイクルにわたって投与されることを特徴とし、前記組成物が、前記サイクルにわたって少なくとも１回投与されることを特徴とし、前記タンパク質毒性ストレッサーの各投与後に前記組成物が投与されることを特徴とする、組成物。
【請求項４９】
前記タンパク質毒性ストレッサーが放射線である、請求項４８に記載の組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３６】
一実施形態では、エピシャペローム複合体の存在又はその欠乏は、等電点電気泳動をイムノブロット能力と組み合わせるキャピラリーベースのプラットホームを用いて決定される。この方法は、固定化したｐＨ勾配を用いて、等電点（ｐＩ）に基づいてネイティブ多量体タンパク質複合体を分離した後、特定の抗体を含む固定化複合体のプロービングを行う。さらに、これは、微量のサンプルのみを使用するため、１次試料の検査が可能になる。別の実施形態では、エピシャペローム複合体の存在又はその欠如は、ネイティブＰＡＧＥを用いて決定される。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
(項目１)
タンパク質毒性ストレッサーによる前処置後、ＨＳＰ９０の阻害剤を癌患者に投与することによって癌を治療する方法であって、前記タンパク質毒性ストレッサーが、エピシャペロームの形成を増大するために前記ＨＳＰ９０阻害剤の投与前の十分な時点で投与される、方法。
(項目２)
癌を治療する方法であって、ＨＳＰ９０の阻害剤を癌患者に投与するステップを含み、前記患者が、エピシャペロームの形成を増大するために前記ＨＳＰ９０阻害剤の投与前の十分な時点でタンパク質毒性ストレッサーを受けている、方法。
(項目３)
癌を治療する方法であって、Ｈｓｐ９０の阻害剤を受けている癌患者に、エピシャペロームの形成を増大するために前記ＨＳＰ９０阻害剤の投与前の十分な時点でタンパク質毒性ストレッサーを投与するステップを含む方法。
(項目４)
前記ＨＳＰ９０阻害剤が、腫瘍細胞にタンパク質毒性ストレスを誘導する薬剤を投与してから少なくとも１時間後に投与される、項目１〜３のいずれか一項に記載の方法。
(項目５)
前記タンパク質毒性ストレッサーが化学療法薬である、項目１〜４のいずれか一項に記載の方法。
(項目６)
前記化学療法薬が微小管安定剤である、項目５に記載の方法。
(項目７)
前記化学療法薬がプロテアソーム阻害剤である、項目５に記載の方法。
(項目８)
前記タンパク質毒性ストレッサーが放射線である、項目１〜４のいずれか一項に記載の方法。
(項目９)
前記タンパク質毒性ストレッサーが、温熱療法を誘導する薬剤である、項目１〜４のいずれか一項に記載の方法。
(項目１０)
ＨＳＰ９０の翻訳後修飾（ＰＴＭ）状態のモジュレータによる前処置後にＨＳＰ９０の阻害剤を癌患者に投与することによって癌を治療する方法。
(項目１１)
前記ＨＳＰ９０の翻訳後修飾（ＰＴＭ）状態のモジュレータが、エピシャペローム複合体の形成を増大するために前記ＨＳＰ９０阻害剤の投与前の十分な時点で投与される、項目１０に記載の方法。
(項目１２)
前記ＨＳＰ９０阻害剤が、前記ＨＳＰ９０の翻訳後修飾（ＰＴＭ）状態のモジュレータの投与から少なくとも１時間後に投与される、項目１０に記載の方法。
(項目１３)
前記ＨＳＰ９０の翻訳後修飾（ＰＴＭ）状態のモジュレータがホスファターゼである、項目１１又は１２に記載の方法。
(項目１４)
前記ＨＳＰ９０の翻訳後修飾（ＰＴＭ）状態のモジュレータがキナーゼ阻害剤である、項目１１又は１２に記載の方法。
(項目１５)
前記キナーゼ阻害剤がＰＤ４０７８２４である、項目１４項に記載の方法。
(項目１６)
前記ＨＳＰ９０阻害剤が８−（６−ヨード−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルスルファニル）−９−（３−イソプロピルアミノ−プロピル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン（ＰＵ−Ｈ７１）又はその薬学的に許容される塩である、項目１〜１５のいずれか一項に記載の方法。
(項目１７)
前記ＰＵ−Ｈ７１の塩がＨＣｌ塩である、項目１６に記載の方法。
(項目１８)
前記ＨＳＰ９０阻害剤がＳＮＸ−５４２２、ＳＮＸ−２１１２、ＡＴ１３３８７、ＫＷ−２４７８、又はＳＴＡ−９０９０である、項目１〜１５のいずれか一項に記載の方法。
(項目１９)
前記ＨＳＰ９０阻害剤が、図１６又は図１７に示される化合物である、項目１〜１５のいずれか一項に記載の方法。
(項目２０)
前記ＨＳＰ９０阻害剤がＧＲＰ９４を選択的に阻害する、項目１〜１９のいずれか一項に記載の方法。
(項目２１)
ＨＳＰ７０阻害剤を投与するステップをさらに含む、項目１〜２０のいずれか一項に記載の方法。
(項目２２)
前記ＨＳＰ７０阻害剤が前記タンパク質毒性ストレッサーの後に投与される、項目２１に記載の方法。
(項目２３)
前記ＨＳＰ７０阻害剤が、前記ＨＳＰ９０阻害剤の前記投与と同時に又はその前に投与される、項目２２に記載の方法。
(項目２４)
前記癌が、乳癌、小細胞肺癌及び非小細胞肺癌を含む肺癌、子宮頸癌、結腸癌、絨毛癌、膀胱癌、子宮頸癌、基底細胞癌、絨毛癌、結腸癌、大腸癌、子宮内膜癌、食道癌、胃癌、頭部及び頚部癌、急性リンパ性癌（ＡＣＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）及び慢性骨髄性慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）を含む骨髄性白血病、多発性骨髄腫、Ｔ細胞白血病リンパ腫、肝臓癌、ホジキン病、リンパ性リンパ腫、神経芽細胞腫、濾胞性リンパ腫及びびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫を含むリンパ腫、口腔癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、直腸癌、肉腫、黒色腫などの皮膚癌、精巣癌、甲状腺癌、腎臓癌、骨髄増殖性疾患、胃腸間質性腫瘍、食道癌、胃癌、膀胱癌、肛門癌を含む消化管癌、神経膠腫を含む脳腫瘍、濾胞性リンパ腫及びびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫を含むリンパ腫から選択される、項目１〜２３のいずれか一項に記載の方法。
(項目２５)
７〜３１日のサイクルにわたってタンパク質毒性ストレッサーとＨＳＰ９０阻害剤との組合せを投与することによって癌を治療する方法であって、前記タンパク質毒性ストレッサー及び前記ＨＳＰ９０阻害剤が、前記サイクルにわたって少なくとも１回投与され、前記タンパク質毒性ストレッサーの各投与後に前記ＨＳＰ９０阻害剤が投与される、方法。
(項目２６)
前記治療サイクルが７日である、項目２５に記載の方法。
(項目２７)
前記タンパク質毒性ストレッサー及びＨＳＰ９０阻害剤が前記治療サイクルの第１日にのみ投与される、項目２６に記載の方法。
(項目２８)
前記治療サイクルが２１日である、項目２５に記載の方法。
(項目２９)
前記タンパク質毒性ストレッサー及びＨＳＰ９０阻害剤が前記治療サイクルの第１日にのみ投与される、項目２８に記載の方法。
(項目３０)
前記タンパク質毒性ストレッサーが化学療法薬である、項目２５〜２９のいずれか一項に記載の方法。
(項目３１)
前記化学療法薬が微小管安定剤である、項目３０に記載の方法。
(項目３２)
前記化学療法薬がプロテアソーム阻害剤である、項目３０に記載の方法。
(項目３３)
前記プロテアソーム阻害剤がボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、及びＣＥＰ−１８７７０（デランゾミブ）から選択される、項目３２に記載の方法。
(項目３４)
前記ＨＳＰ９０阻害剤の前に投与される前記化学療法薬が、ペメトレキセド、オキサリプラチン、５−ＦＵ、ドキソルビシン、レナリドミド、アピオシリブ、ＰＤ４０７８２４及びＭＫ１７７５から選択される化学療法薬である、項目３０に記載の方法。
(項目３５)
前記タンパク質毒性ストレッサーが放射線である、項目２５〜２９のいずれか一項に記載の方法。
(項目３６)
前記タンパク質毒性ストレッサーが、温熱療法を誘導する薬剤である、項目２５〜２９のいずれか一項に記載の方法。
(項目３７)
前記ＨＳＰ９０阻害剤が８−（６−ヨード−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルスルファニル）−９−（３−イソプロピルアミノ−プロピル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン（ＰＵ−Ｈ７１）又はその薬学的に許容される塩である、項目２５〜３６のいずれか一項に記載の方法。
(項目３８)
前記ＰＵ−Ｈ７１の塩がＨＣｌ塩である、項目３７に記載の方法。
(項目３９)
ＨＳＰ７０阻害剤を投与するステップをさらに含む、項目２５〜３８のいずれか一項に記載の方法。
(項目４０)
前記ＨＳＰ７０阻害剤が前記タンパク質毒性ストレッサーの後に投与される、項目３９に記載の方法。
(項目４１)
前記ＨＳＰ７０阻害剤が前記ＨＳＰ９０阻害剤の投与と同時に又はその前に投与される、項目４０に記載の方法。
(項目４２)
前記癌が、乳癌、小細胞肺癌及び非小細胞肺癌を含む肺癌、子宮頸癌、結腸癌、絨毛癌、膀胱癌、子宮頸癌、基底細胞癌、絨毛癌、結腸癌、大腸癌、子宮内膜癌、食道癌、胃癌、頭部及び頚部癌、急性リンパ性癌（ＡＣＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）及び慢性骨髄性慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）を含む骨髄性白血病、多発性骨髄腫、Ｔ細胞白血病リンパ腫、肝臓癌、ホジキン病、リンパ性リンパ腫、神経芽細胞腫、濾胞性リンパ腫及びびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫を含むリンパ腫、口腔癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、直腸癌、肉腫、黒色腫などの皮膚癌、精巣癌、甲状腺癌、腎臓癌、骨髄増殖性疾患、胃腸間質性腫瘍、食道癌、胃癌、膀胱癌、肛門癌を含む消化管癌、神経膠腫を含む脳腫瘍、濾胞性リンパ腫及びびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫を含むリンパ腫から選択される、項目２６〜４１のいずれか一項に記載の方法。
(項目４３)
癌を治療する方法であって、
癌患者からのサンプル中におけるエピシャペロームの存在を検出するステップ、
前記癌患者にＨＳＰ９０の阻害剤を投与するステップ
を含む方法。
(項目４４)
前記エピシャペロームがタンパク質毒性ストレッサーによる前記癌患者の前処置後に検出される、項目４３に記載の方法。
(項目４５)
前記エピシャペロームが、ネイティブ多量体タンパク質複合体の等電点電気泳動と、その後の１つ又は複数の抗体による固定化複合体のプロービングとによって検出される、項目４３に記載の方法。
(項目４６)
前記１つ又は複数の抗体がＨＳＰ９０抗体を含む、項目４５に記載の方法。
(項目４７)
前記ＨＳＰ９０の阻害剤が、タンパク質毒性ストレッサーによる前処置後に投与され、前記タンパク質毒性ストレッサーが、前記エピシャペロームの形成を増大するために前記ＨＳＰ９０阻害剤の投与前の十分な時点で投与される、項目４３に記載の方法。
(項目４８)
前記患者が、前記エピシャペロームの形成を増大するために前記ＨＳＰ９０阻害剤の投与前の十分な時点でタンパク質毒性ストレッサーを受けている、項目４３に記載の方法。