【手続補正書】
【提出日】平成20年7月16日(2008.7.16)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
(a)  生分解性ポリマーを微粉砕する工程；
(b)  微粉砕生分解性ポリマーおよび活性剤粒子をブレンドし、それによって、微粉砕生分解性ポリマーと、少なくとも約75%が約20μm未満の直径を有する活性剤粒子とのブレンド混合物を得る工程；
(c)  ブレンド混合物の第一押出を行い、それによって第一押出生成物を得る工程；
(d)  第一押出生成物をペレット化する工程；
(e)  ペレット化した第一押出生成物の第二押出を行い、それによって、眼疾患用の生侵食性インプラントを得る工程
を含んで成る眼疾患治療用生侵食性インプラントの製造方法。
【請求項２】
活性剤粒子の少なくとも約99%が、約20μm未満の直径を有する請求項1に記載の方法。
【請求項３】
活性剤が、ace-阻害薬、内因性サイトカイン、基底膜に影響を与える物質、内皮細胞の増殖に影響を与える物質、アドレナリン作用薬または遮断薬、コリン作用薬または遮断薬、アルドースレダクターゼ阻害薬、鎮痛薬、麻酔薬、抗アレルギー薬、抗炎症薬、ステロイド、抗高血圧薬、昇圧薬、抗細菌薬、抗ウイルス薬、抗真菌薬、抗原虫薬、抗感染薬、抗腫瘍薬、代謝拮抗薬および抗血管新生薬から成る群から選択される請求項1に記載の方法。
【請求項４】
活性剤が、抗炎症薬またはその誘導体を含んで成る請求項1に記載の方法。
【請求項５】
活性剤が、ステロイド性抗炎症薬またはその誘導体を含んで成る請求項1に記載の方法。
【請求項６】
活性剤が、コルチゾン、デキサメタゾン、フルオシノロン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、トリアムシノロンおよびそれらの誘導体から成る群から選択される請求項4に記載の方法。
【請求項７】
活性剤が、デキサメタゾンを含んで成る請求項1に記載の方法。
【請求項８】
生分解性ポリマーが、ポリ(乳酸-コ-グリコール酸)（PLGA）コポリマーを含んで成る請求項1に記載の方法。
【請求項９】
乳酸モノマー/グリコール酸モノマーの比が、約50/50wt%である請求項8に記載の方法。
【請求項１０】
PLGAコポリマーが、生侵食性インプラントの約20〜約90wt%である請求項8に記載の方法。
【請求項１１】
PLGAコポリマーが、生侵食性インプラントの約40wt%である請求項10に記載の方法。
【請求項１２】
インプラントは、眼領域に埋め込む大きさである請求項1に記載の方法。
【請求項１３】
眼領域が、前眼房、後眼房、硝子体腔、脈絡膜、脈絡膜上腔、結膜、結膜下腔、強膜外隙、角膜内腔、角膜上腔、強膜、毛様体輪、外科的誘導無血管領域、網膜黄斑および網膜から成る群から選択される請求項12に記載の方法。
【請求項１４】
眼領域が硝子体腔である請求項13に記載の方法。
【請求項１５】
請求項1の方法によって製造した眼疾患治療用の生侵食性インプラント。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００３】
従って、後眼症状は、下記のような疾患、不快または症状を包含しうる：黄斑変性（例えば、非滲出性加齢黄斑変性および滲出性加齢黄斑変性）；脈絡膜血管新生；急性斑状視神経網膜疾患；黄斑浮腫（例えば、類嚢胞性黄斑浮腫および糖尿病性黄斑浮腫）；ベーチェット病；網膜障害；糖尿病性網膜症（増殖性糖尿病性網膜症を含む）；網膜動脈閉塞性疾患；網膜中心静脈閉塞；ブドウ膜炎網膜疾患；網膜剥離；後眼部位または領域を冒す眼の外傷；眼のレーザー治療によって生じたかまたは影響を受けた後眼症状；光線力学療法によって生じたかまたは影響を受けた後眼症状；光凝固；放射線網膜症；網膜上膜疾患；網膜分枝静脈閉塞；前部虚血性視神経症、非網膜症糖尿病性網膜機能不全、色素性網膜炎および緑内障。緑内障は、その治療目的が、網膜細胞または視神経細胞の損傷または欠損による視力低下を予防するか、または視力低下の発生を減少させること（即ち、神経保護）であるため、後眼症状と考えることができる。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００４】
前眼症状は、下記のような疾患、不快または症状を包含しうる：無水晶体；偽水晶体；乱視；眼瞼痙攣；白内障；結膜疾患；結膜炎；角膜疾患；角膜潰瘍；眼乾燥（ドライアイ）症候群；眼瞼疾患；涙器疾患；涙管閉塞；近視；老眼；瞳孔障害；屈折障害および斜視。緑内障も前眼症状と考えられが、それは、緑内障治療の臨床目的が、前眼房における水性液体の高圧を減少させる（即ち、眼内圧を減少させる）ことでありうるからである。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００７】
黄斑変性、例えば加齢黄斑変性（「AMD」）は、世界中で失明の主要原因となっている。1300万人のアメリカ人が黄斑変性の徴候を有していると推定される。黄斑変性は、網膜黄斑（読んだり運転したりするのに必要とされる鮮明な直接視に関与している網膜の感光部分）を破壊する。中心視力が特に影響を受ける。黄斑変性は、乾性（萎縮性）または湿性（滲出性）として診断される。黄斑変性の乾性形は、黄斑変性の湿性形より一般的であり、AMD患者の約90%が、乾性AMDと診断されている。該疾患の湿性形は、一般に、より重篤な視力低下を生じる。黄斑変性は、緩慢なまたは突然の無痛性視力低下を生じうる。黄斑変性の原因は明らかでない。AMDの乾性形は、黄斑組織の老化および薄化、黄斑における色素沈着、またはその2つの過程の組合せから生じうる。湿性AMDの場合、新しい血管が網膜の下に成長し、血液および液体を漏出させる。この漏出は、網膜細胞を死滅させ、中心視力に盲点を形成する。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００８】
黄斑浮腫（「ME」）は、黄斑の腫脹を生じる。浮腫は、網膜血管からの液体漏出によって生じる。血液が、弱い血管壁から漏出して、網膜錐体（色を検知し、中間視覚が依存している神経終末）に富む黄斑の極めて小さい領域に入る。次に、中心視野の中央またはすぐ横にかすみが生じる。視力低下が、何ヶ月かにわたって進みうる。網膜血管閉塞、眼の炎症および加齢黄斑変性は全て、黄斑浮腫に関連付けられている。黄斑は、白内障除去後の腫脹によって冒される場合もある。MEの症状は、ぼやけた中心視野、歪んだ視野、ピンク色に着色した視野および光感受性を包含する。MEの原因は、網膜静脈閉塞、黄斑変性、糖尿病性黄斑漏出、眼の炎症、突発性中心性漿液性脈絡網膜症、前部または後部ブドウ膜炎、扁平部炎、色素性網膜炎、放射線性網膜症、後部硝子体剥離、網膜上膜形成、突発性傍中心窩網膜毛細血管拡張症、Nd:YAG嚢切開または虹彩切開を包含しうる。ME患者の中には、緑内障用の局所エピネフリンまたはプロスタグランジン類似体の使用の既往歴を有する患者もある。ME治療の第一選択肢は、一般に、局所適用される抗炎症点眼薬である。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５９】
本明細書において使用される略語の意味を以下に説明する：
用語                          意味
1H-NMR                    陽子核磁気共鳴
ABS                       ポリアクリロニトリルブタジエンスチレン
ACC                       前房細胞
ALT                       アラニンアミノトランスフェラーゼ
API                       活性薬剤成分
AVC                       前部硝子体細胞
BCVA                      最適矯正(best-corrected)視力
BI                        ベーリンガー・インゲルハイム
BRVO                      網膜分枝静脈閉塞症
BSE                       ウシ海綿状脳症
BVOS                      分枝静脈閉塞試験
B/N                       バッチ番号
℃                        摂氏温度
CA                        カリフォルニア
CAS                       ケミカルアブストラクトサービス
CF                        指数弁
CFU                       コロニー形成単位
cGMP                      現行適正製造基準
CI                        信頼区間
CIB                       治験薬概要書
CO2                       二酸化炭素
COEX                      共押出
CRVO                      中心網膜静脈閉塞症
CVOS                      中心静脈閉塞試験
DDS                       薬剤送達システム
DEX                       デキサメタゾン
DEX PS DDS                デキサメタゾン後区薬剤送達システム（インプラント）
DEX PS DDS Applicator     デキサメタゾン後区薬剤送達
system                    システム（医薬品）
DME                       糖尿病性黄斑浮腫
EMEA                      ヨーロッパ医薬品評価機関
ETDRS                     糖尿病性網膜症早期治療試験
EU                        内毒素単位
°F                       華氏温度
G                         グラム
GLP                       適正ラボラトリー基準
GRB                       地理的BSE（ウシ海綿状脳症）リスク
H2O                       水
HDPE                      高密度ポリエチレン
HPLC                      高性能液体クロマトグラフィー
IEC                       独立倫理委員会
IMPD                      治験薬資料
INN                       国際一般的名称
IOP                       眼内圧
IPC                       工程間管理
IR                        赤外線
IRB                       治験審査委員会 
ISO                       国際標準化機構
Kg                        キログラム
kGy                       キログレー(Kilo Grey)
LAF                       層状気流
LAL                       リムラスアメーバ細胞溶解物
LC                        ラベルクレーム(Label Claim)
LOCF                      繰越最終観測(Last observation carried forward)
LS                        ラベル強度(Label strength)
ME                        黄斑浮腫
μg                       マイクログラム
Mg                        ミリグラム
μJ                       マイクロジュール
mL                        ミリリットル
Mm                        ミリメートル
mmHg                      ミリメートル水銀柱
mol                       モル
nまたはN                  数
n/a                       適用されない
ND                        検出せず
Ng                        ナノグラム
NSAID                     非ステロイド性抗炎症薬
NT                        未検
OCT                       光コヒーレンス断層撮影法
PDE                       許容1日暴露(Permitted daily exposure)
PET                       ポリエチレンテレフタレート
pH                        水素電位(Hydrogen potential)
Ph.Eur.                   ヨーロッパ薬局方
PK                        薬物動態
pKa                       酸の解離定数
PLGA、PLG                 ポリ（D,L-ラクチド-コ-グリコリド）
PME                       持続性黄斑浮腫
ppm                       百万分の一
PS                        後区
PVR                       増殖性硝子体網膜症
RH                        相対湿度
SAE                       重篤有害事象
SD                        標準偏差
SEM                       走査電子顕微鏡
TSE                       伝播性海綿状脳症
USA                       アメリカ合衆国
USP                       米国薬局方
UV                        紫外線
VEGF                      血管内皮成長因子
WPE                       超高分子量ポリエチレン
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１４３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１４３】
インプラントを作製するのに使用した両50:50ポリPLGAエステルの3バッチの好ましい基準を、表Aに示す。インプラントを作製するのに使用した両50:50ポリPLGA酸の3バッチの好ましい基準を、表Bに示す。
【表Ａ】
2008509727.tif 000001
【表Ｂ】
2008509727.tif 000002
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１４５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１４５】
固有粘度：  固有粘度は、ポリマーの分解動態、従って、インプラントのデキサメタゾン放出プロフィールに、極めて重要である。それは、ポリマー主鎖の大きさおよび大きさ分布（即ち、分子量および重量分布）の測度である。放出の一貫性を確実にするために、それを0.16〜0.24dl/gの範囲に調節した。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１６３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１６３】
二段押出インプラントの詳細な製造模式フローチャートを、図16に示す。DEX PS DDSの製造に使用される主要装置を表Cに示す。
【表Ｃ】
2008509727.tif 000003
4．  使用した二段押出法の詳細は以下の通りである。
(a)  PLGA（レゾマーRG502およびRG502H）の微粉砕
ジェットミル（振動供給装置）を使用して、プッシャーノズル、粉砕ノズルおよび粉砕ノズルに関してそれぞれ粉砕圧力60psi、80psiおよび80psiにおいて、30gのRG502（50:50PLGAエステル）を微粉砕した。次に、ジェットミルを使用して、プッシャーノズル、粉砕ノズルおよび粉砕ノズルに関してそれぞれ粉砕圧力20psi、40psiおよび40psiにおいて、60gのRG502Hを微粉砕した。RG502およびRG502Hの両方の平均粒度を、TSI 3225 Aerosizer DSP粒度分析器によって測定した。好ましくは、両方の粉砕ポリマーは20μm以下の平均粒度を有すべきである。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図１６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図１６】
2008509727.tif 000004