【手続補正書】
【提出日】平成20年6月16日(2008.6.16)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体であって：
【化１】
2008507532.tif 000001
ここで：
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４のそれぞれは水素、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、−ＣＨ２ＯＨおよび−ＮＨＣＨＯから独立して選択されるか、あるいはＲ１およびＲ２は一緒になって−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｓ−および−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＨ−から選択され；
Ｒ５およびＲ６は水素、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキレニル−ＮＲａＲｂ、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキレニル−ＮＲａＲｂ；−Ｏ−Ｃ１〜４アルキレニル−Ｏ−Ｃ１〜４アルキレニル−ＮＲａＲｂ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲｃＲｄ、フェニルおよびヘテロアリールから独立して選択され；Ｒ５およびＲ６が両方水素でないならば；ここで各フェニルは必要に応じてＲｆから選択される１または２個の置換基で置換され；各ヘテロアリールは必要に応じてＲｇから選択される１または２個の置換基で置換され；そして各Ｃ１〜６アルキルは必要に応じてハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシおよびアミノから選択される１〜３個の置換基で置換され；
Ｒ７は水素またはＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ８は水素またはＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ９は水素またはＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ１０は水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリルから選択されるか；あるいはＲ９はＲ１０と一緒になって−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−であり；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、ＲｄおよびＲｅはそれぞれ独立して水素またはＣ１〜６アルキルであり、ここで各Ｃ１〜６アルキルは必要に応じてヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシおよびアミノから選択される１〜３個の置換基で置換されるか；あるいはＲａおよびＲｂ、またはＲｃおよびＲｄが、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロアリールまたは４〜７個の環原子を有し、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む複素環を形成し；
Ｒｆはヒドロキシ、ハロ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅ、−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキレニル−ＮＲａＲｂおよび−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂから選択され、ここで各Ｃ１〜６アルキルは必要に応じてハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシおよびアミノから選択される１〜３個の置換基で置換され；そして
ＲｇはＣ１〜６アルキルまたはオキソであり、ここで各Ｃ１〜６アルキルは必要に応じてハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシおよびアミノから選択される１〜３個の置換基で置換される；
化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体。
【請求項２】
式（ＩＩ）の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体である、請求項１に記載の化合物であって：
【化２】
2008507532.tif 000002
ここで：
Ｒ１は−ＣＨ２ＯＨまたは−ＮＨＣＨＯであり、Ｒ２は水素であるか；あるいはＲ１およびＲ２が一緒になって−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｓ−または−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＨ−であり；
Ｒ５およびＲ６はそれぞれ水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキレニル−ＮＲａＲｂ、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキレニル−ＮＲａＲｂ；−ＮＲｃＲｄ、フェニルおよびヘテロアリールから独立して選択され；
Ｒ５およびＲ６が両方水素でないならば；ここで各フェニルは必要に応じてＲｆから選択される１または２個の置換基で置換され；各ヘテロアリールは必要に応じてＲｇから選択される１または２個の置換基で置換され；そして各Ｃ１〜６アルキルは必要に応じてハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシおよびアミノから選択される１〜３個の置換基で置換され；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、ＲｄおよびＲｅがそれぞれ独立して水素またはＣ１〜６アルキルであり、ここで各Ｃ１〜６アルキルは必要に応じてヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシおよびアミノから選択される１〜３個の置換基で置換されるか；あるいはＲａおよびＲｂ、またはＲｃおよびＲｄが、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロアリールまたは４〜７個の環原子を有し、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む複素環を形成し；
Ｒｆはヒドロキシ、ハロ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅ、−Ｃ１〜６アルキレニル−ＮＲａＲｂおよび−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂから選択され、ここで各Ｃ１〜６アルキルは必要に応じてハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシおよびアミノから選択される１〜３個の置換基で置換され；そして
ＲｇはＣ１〜６アルキルから選択され、ここで各Ｃ１〜６アルキルは必要に応じてハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシおよびアミノから選択される１〜３個の置換基で置換される；
化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体。
【請求項３】
Ｒ１が−ＣＨ２ＯＨまたは−ＮＨＣＨＯであり、Ｒ２が水素であるか；あるいはＲ１およびＲ２が一緒になって−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ＝ＣＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ５およびＲ６が、それぞれ水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキレニル−ＮＲａＲｂ、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキレニル−ＮＲａＲｂおよび−ＮＲｃＲｄから独立して選択され；Ｒ５およびＲ６の各Ｃ１〜６アルキルは必要に応じてハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシおよびアミノから選択される１〜３個の置換基で置換されている、請求項２または３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ５およびＲ６の一方が−Ｏ（ＣＨ２）２ＮＨ２、−Ｏ（ＣＨ２）３ＮＨ２、−ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ２、−Ｏ（ＣＨ２）４ＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＮＨ２、−（ＣＨ２）３ＮＨ２、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ２、−（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２、４−モルホリニルエトキシおよび４−ピペラジニルエトキシから選択され；そして
Ｒ５およびＲ６の他方が水素、メトキシ、エトキシ、−ＣＦ３およびメチルから選択される、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ５が水素、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、メチルおよびエチルから選択され；そして
Ｒ６がフェニル、フリル、チエニル、ピロリルおよびピリジルから選択され；ここでフェニルが必要に応じてＲｆから選択される１または２個の置換基と置換され；そしてフリル、チエニル、ピロリルおよびピリジルが必要に応じてＲｇから選択される１または２個の置換基で置換される、
請求項２または３に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ５が水素、メトキシまたはエトキシであり；そして
Ｒ６が必要に応じてＲｆから選択される１または２個の置換基で置換されるフェニルである、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
前記化合物が以下：
８−ヒドロキシ−５−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−｛２−［４−（６−メトキシビフェニル−３−イルオキシ）フェニル］−エチルアミノ｝エチル）−１Ｈ−キノリン−２−オン；
５−（（Ｒ）−２−｛２−［４−（ビフェニル−３−イルオキシ）フェニル］エチルアミノ｝−１−ヒドロキシエチル）−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
５−［（Ｒ）−２−（２−｛４−［４−（２−アミノ−２−メチルプロポキシ）フェノキシ］フェニル｝エチルアミノ）−１−ヒドロキシエチル］−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
５−［（Ｒ）−２−（２−｛４−［３−（３−アミノプロピル）−４−メトキシフェノキシ］フェニル｝エチルアミノ）−１−ヒドロキシエチル］−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
５−［（Ｒ）−２−（２−｛４−［４−（２−アミノエトキシ）−３−トリフルオロメチルフェノキシ］フェニル｝−エチルアミノ）−１−ヒドロキシエチル］−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
５−［（Ｒ）−２−（２−｛４−［４−（３−アミノプロポキシ）フェノキシ］フェニル｝エチルアミノ）−１−ヒドロキシエチル］−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
５−｛（Ｒ）−２−［２−（４−｛４−［２−（２−アミノエトキシ）エトキシ］フェノキシ｝フェニル）エチルアミノ］−１−ヒドロキシエチル｝−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
８−ヒドロキシ−５−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−（２−｛４−［４−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）−フェノキシ］フェニル｝エチルアミノ）エチル］−１Ｈ−キノリン−２−オン；
８−ヒドロキシ−５−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−（２−｛４−［４−（２−ピペラジン−１−イルエトキシ）フェノキシ］−フェニル｝エチルアミノ）エチル］−１Ｈ−キノリン−２−オン；
５−［（Ｒ）−２−（２−｛４−［３−（２−ジメチルアミノエチル）−４−メトキシフェノキシ］フェニル｝−エチルアミノ）−１−ヒドロキシエチル］−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
５−（（Ｒ）−２−｛２−［４−（４’−クロロビフェニル−３−イルオキシ）フェニル］エチルアミノ｝−１−ヒドロキシエチル）−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
８−ヒドロキシ−５−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−｛２−［４−（４’−メトキシビフェニル−３−イルオキシ）−フェニル］エチルアミノ｝エチル）−１Ｈ−キノリン−２−オン；
３’−（４−｛２−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ］エチル｝フェノキシ）ビフェニル−３−カルボニトリル；
８−ヒドロキシ−５−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−｛２−［４−（４−モルホリン−４−イルフェノキシ）−フェニル］エチルアミノ｝エチル）−１Ｈ−キノリン−２−オン；
５−［（Ｒ）−２−（２−｛４−［３’−（２−アミノエチル）−６−メトキシビフェニル−３−イルオキシ］フェニル｝−エチルアミノ）−１−ヒドロキシエチル］−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
８−ヒドロキシ−５−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−｛２−［４−（６−メトキシ−３’−モルホリン−４−イルメチルビフェニル−３−イルオキシ）フェニル］エチルアミノ｝エチル）−１Ｈ−キノリン−２−オン；
Ｎ−［５−（（Ｒ）−２−｛２−［４−（ビフェニル−３−イルオキシ）フェニル］エチルアミノ｝−１−ヒドロキシエチル）−２−ヒドロキシフェニル］ホルムアミド；
Ｎ−｛５−［（Ｒ）−２−（２−｛４−［４−（２−アミノエトキシ）フェノキシ］フェニル｝エチルアミノ）−１−ヒドロキシエチル］−２−ヒドロキシフェニル｝ホルムアミド；
Ｎ−｛５−［（Ｒ）−２−（２−｛４−［３−（２−ジメチルアミノエチル）−４−メトキシフェノキシ］フェニル｝−エチルアミノ）−１−ヒドロキシエチル］−２−ヒドロキシフェニル｝ホルムアミド；
４−（（Ｒ）−２−｛２−［４−（ビフェニル−３−イルオキシ）フェニル］エチルアミノ｝−１−ヒドロキシエチル）−２−ヒドロキシメチルフェノール；
４−（（Ｒ）−２−｛２−［４−（２’−アミノ−３’−エチル−６−メトキシビフェニル−３−イルオキシ）フェニル］−エチルアミノ｝−１−ヒドロキシエチル）−２−ヒドロキシメチルフェノール；  
２−ヒドロキシメチル−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−｛２−［４−（４−モルホリン−４−イルフェノキシ）−フェニル］エチルアミノ｝エチル）フェノール；
５−（２−｛２−［４−（３’−クロロ−６−メトキシビフェニル−３−イルオキシ）フェニル］エチルアミノ｝−１−ヒドロキシエチル）−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン；  
５’−（４−｛２−［２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ］エチル｝フェノキシ）−２’−メトキシビフェニル−３−カルボニトリル；
５−（２−｛２−［４−（３’−アミノメチル−６−メトキシビフェニル−３−イルオキシ）フェニル］エチルアミノ｝−１−ヒドロキシエチル）−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
５−（２−｛２−［４−（４’−アミノメチル−６−メトキシビフェニル−３−イルオキシ）フェニル］エチルアミノ｝−１−ヒドロキシエチル）−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
Ｎ−［５−（２−｛２−［４−（３’−クロロ−６−メトキシビフェニル−３−イルオキシ）フェニル］エチルアミノ｝−１−ヒドロキシエチル）−２−ヒドロキシフェニル］ホルムアミド；
Ｎ−［５−（２−｛２−［４−（３’−シアノ−６−メトキシビフェニル−３−イルオキシ）フェニル］エチルアミノ｝−１−ヒドロキシエチル）−２−ヒドロキシフェニル］ホルムアミド；
Ｎ−［５−（２−｛２−［４−（３’−アミノメチル−６−メトキシビフェニル−３−イルオキシ）フェニル］−エチルアミノ｝−１−ヒドロキシエチル）−２−ヒドロキシフェニル］ホルムアミド；
Ｎ−［５−（２−｛２−［４−（４’−アミノメチル−６−メトキシビフェニル−３−イルオキシ）フェニル］−エチルアミノ｝−１−ヒドロキシエチル）−２−ヒドロキシフェニル］ホルムアミド；
４−（２−｛２−［４−（３’−クロロ−６−メトキシビフェニル−３−イルオキシ）フェニル］エチルアミノ｝−１−ヒドロキシエチル）−２−ヒドロキシメチルフェノール；
５’−（４−｛２−［２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルフェニル）エチルアミノ］−エチル｝フェノキシ）−２’−メトキシビフェニル−３−カルボニトリル；
４−（２−｛２−［４−（３’−アミノメチル−６−メトキシビフェニル−３−
イルオキシ）フェニル］エチルアミノ｝−１−ヒドロキシエチル）−２−ヒドロキシメチルフェノール；および
４−（２−｛２−［４−（４’−アミノメチル−６−メトキシビフェニル−３−イルオキシ）フェニル］エチルアミノ｝−１−ヒドロキシエチル）−２−ヒドロキシメチルフェノール；および
これらの薬学的に受容可能な塩
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物の治療有効量および薬学的に受容可能なキャリアを含有する、薬学的組成物。
【請求項１０】
前記組成物が、さらに１つ以上の他の治療薬物の治療有効量を含有し、該他の治療薬物が、コルチコステロイドおよび抗コリン薬から選択される、請求項９に記載の薬学的組成物。
【請求項１１】
請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物を含有する、喘息または慢性閉塞性肺疾患を処置するための組成物。
【請求項１２】
請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物を調製するためのプロセスであって、該プロセスは：
式（ＩＩＩ）の化合物
【化１３】
2008507532.tif 000003
を提供するために
（ａ）式（ｉ）の化合物：
【化３】
2008507532.tif 000004
と式（ｉｉ）の化合物：
【化４】
2008507532.tif 000005
とを反応させる工程；
（ｂ）Ｒ６がフェニルまたはヘテロアリールである式（Ｉ）の化合物のために、式（ｖｉｉｉ）の化合物：
【化５】
2008507532.tif 000006
と式（ｉｘ）の化合物：
【化６】
2008507532.tif 000007
とを遷移金属触媒の存在下で反応させる工程；
（ｃ）Ｒ５がフェニルまたはヘテロアリールである式（Ｉ）の化合物のために、式（ｘ）の化合物：
【化７】
2008507532.tif 000008
と式（ｘｉ）の化合物：
【化８】
2008507532.tif 000009
とを遷移金属触媒存在下で反応させる工程；
（ｄ）式（ｘｖ）の化合物：
【化９】
2008507532.tif 000010
と式（ｘｖｉ）の化合物
【化１０】
2008507532.tif 000011
とを反応させる工程；または
（ｅ）式（ｘｖｉｉ）の化合物：
【化１１】
2008507532.tif 000012
と式（ｘｖｉｉｉ）の化合物
【化１２】
2008507532.tif 000013
とを反応させる工程であって
ここで：
Ｐ１はヒドロキシ−保護基であり；
Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａおよびＲ４ａのそれぞれがＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４と同じであるか、またはＲ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａおよびＲ４ａの１つ以上が独立して−ＯＰ２であり、ここでＰ２はヒドロキシ−保護基であり；
Ｌ１が脱離基であり；
Ｌ３が脱離基であり；
Ｌ５が脱離基であり；
ＵおよびＶの一方が脱離基であり、そしてＵおよびＶの他方がヒドロキシ基であり；そして
Ｙ１−Ｒ６およびＹ２−Ｒ５がフェニル−ボロン酸またはヘテロアリール−ボロン酸、フェニル−トリアルキル−スズまたはヘテロアリール−トリアルキル−スズ、フェニルハロゲン化亜鉛またはヘテロアリールハロゲン化亜鉛、およびフェニルハロゲン化マグネシウムまたはヘテロアリールハロゲン化マグネシウムから独立して選択される工程；および
式（Ｉ）の化合物またはその塩を提供するために存在する保護基Ｐ１および任意のＰ２保護基を除く工程；
を包含する、プロセス。