【手続補正書】
【提出日】令和1年8月1日(2019.8.1)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下：
（ａ）治療剤または治療剤の組み合わせ；
（ｂ）浸透促進剤または浸透促進剤の組み合わせ、ここで、浸透促進剤または浸透促進剤の組み合わせは、障壁を越えての治療剤または治療剤の組み合わせの流動を増大させる；および
（ｃ）マトリクス形成剤またはマトリクス形成剤の組み合わせ、ここで、マトリクス形成剤またはマトリクス形成剤の組み合わせは、ポリマーを含む；
を含む組成物であって、
ここで：
組成物は、相転移温度より高い温度でゲルを形成し；ならびに
相転移温度は、約３７℃未満である；
ならびに、条件（ｉ）、（ｉｉ）および（ｉｉｉ）：
（ｉ）組成物の相転移温度は、参照組成物の相転移温度プラス約５℃より低い；
（ｉｉ）組成物の貯蔵弾性率は、約３７℃の温度で、参照組成物の貯蔵弾性率の約１５％より高いかまたは約５００Ｐａより高い（いずれか低い方）；ならびに
（ｉｉｉ）組成物の損失弾性率は、約３７℃の温度において、参照組成物の損失弾性率の約１５％〜約１５０％である；
ここで、参照組成物は、浸透促進剤または浸透促進剤の組み合わせの不在下における組成物である、
のうちの少なくとも１つが満たされる、前記組成物。
【請求項２】
条件（ｉ）、（ｉｉ）および（ｉｉｉ）：
（ｉ）組成物の相転移温度は、参照組成物の相転移温度プラス約５℃より低い；
（ｉｉ）組成物の貯蔵弾性率は、約３７℃の温度で、参照組成物の貯蔵弾性率の約１５％より高い；ならびに
（ｉｉｉ）組成物の損失弾性率は、約３７℃の温度において、参照組成物の損失弾性率の約８０％〜約１２０％である；
のうちの少なくとも１つが満たされる、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
貯蔵弾性率が、約３７℃の温度で、参照組成物の貯蔵弾性率の約５０％、約７０％、約８０％、約９０％または約１００％より高い；または
組成物の相転移温度が、参照組成物の相転移温度より低い、および／または
組成物の相転移温度が、約１０℃より高い、
請求項１または２に記載の組成物。
【請求項４】
組成物の相転移温度が、約２０℃より高い、約２０℃より高い、または約３０℃より高い、請求項１〜３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５】
少なくとも約０．５％ｗｔ／ｖｏｌ、少なくとも約１％ｗｔ／ｖｏｌ、少なくとも約２％ｗｔ／ｖｏｌ、少なくとも約３％ｗｔ／ｖｏｌ、少なくとも約４％ｗｔ／ｖｏｌ、少なくとも約５％ｗｔ／ｖｏｌの浸透促進剤、少なくとも約６％ｗｔ／ｖｏｌの浸透促進剤、少なくとも約７％ｗｔ／ｖｏｌの浸透促進剤、または少なくとも約８％ｗｔ／ｖｏｌの浸透促進剤を含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６】
マトリクス形成剤またはマトリクス形成剤の組み合わせが、以下から選択されるポリマーを含む、請求項１〜５のいずれか一項に記載の組成物：
Ａ）少なくとも１つの疎水性ブロックを含むブロックコポリマー；
Ｂ）温度感受性ポリマー；
Ｃ）少なくとも１つのポリエーテルを含むブロックコポリマー、ここで任意に、ポリエーテルはポリエチレンオキサイドまたはポリプロピレンオキサイドである；
Ｄ）ポロキサマーを含むブロックコポリマー、ここで任意に当該ポロキサマーはP407である；
Ｅ）ポロキサマーおよびホスホエステルモノマーを含むブロックコポリマー；および
Ｆ）ホスホエステルモノマーを含むポリマー。
【請求項７】
ポリマーが、式（Ｍ）：
【化１】
2018522905.tif 000001
式中、各々のモノマーＹについては、独立して、−Ｒ１または−Ｌ２Ｒ２であり、ここで：
Ｒ１の各々の場合は、独立して、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアシル、または酸素保護基であり；
Ｌ２の各々の場合は、独立して、任意に置換されたアルキレン、任意に置換されたアルケニレン、任意に置換されたアルキニレン、任意に置換されたヘテロアルキレン、任意に置換されたヘテロアルケニレン、または任意に置換されたヘテロアルキニレンであり；
Ｒ２の各々の場合は、独立して、任意に置換されたアシル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、−ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒｂ）２であり；ならびに
Ｒｂの各々の場合は、独立して、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアシル、酸素保護基もしくは窒素保護基であるか、または２個のＲｂは、それらが結合している窒素と一緒になって、任意に置換されたヘテロ環式環または任意に置換されたヘテロアリール環を形成する、
で表されるホスホエステルモノマーを含み、ここで任意に、ポリマーが、式：
【化２】
2018522905.tif 000002
式中：
Ｙの各々の場合は、独立して、−Ｒ１または−Ｌ２Ｒ２であり；
Ｒ１の各々の場合は、独立して、水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニルであり；
Ｌ２の各々の場合は、独立して、結合、任意に置換されたアルキレン、任意に置換されたアルケニレン、任意に置換されたアルキニレン、任意に置換されたヘテロアルキレン、任意に置換されたヘテロアルケニレン、または任意に置換されたヘテロアルキニレンであり；
Ｒ２の各々の場合は、独立して、任意に置換されたアシル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、−ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒｂ）２、または酸素保護基であり；
Ｒ３の各々の場合は、独立して、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアシル、−ＯＲｂ、または−Ｎ（Ｒｂ）２であり；
Ｒｂの各々の場合は、独立して、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアシル、酸素保護基もしくは窒素保護基であるか、または２個のＲｂは、それらが結合している窒素と一緒になって、任意に置換されたヘテロ環式環または任意に置換されたヘテロアリール環を形成し；
Ｇ１およびＧ２の各々は、独立して、水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアシル、任意に置換されたリン酸、または酸素保護基であり；ならびに
ｐ、ｑ、ｒ、ｓおよびｔの各々は、独立して、０〜２００の整数であり、ここで、ｐとｔとの合計は、少なくとも１であり、ｑ、ｒおよびｓの合計は、少なくとも１である、
で表される、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
ポリマーが、式：
【化３】
2018522905.tif 000003
または式：
【化４】
2018522905.tif 000004
で表される、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
ポリマーが、
Ａ）各Ｒ１が、非置換のＣ１〜２０アルキルである；
Ｂ）各Ｌ２が、結合または非置換のＣ１〜６アルキレンである；
Ｃ）各Ｒ２が、任意に置換されたカルボニルであり、ここで任意に各Ｒ２が、式：
【化５】
2018522905.tif 000005
で表される、
から選択される少なくとも１の特長を有する、請求項７または８に記載の組成物。
【請求項１０】
浸透促進剤が、界面活性剤、テルペン、アミノアミド、アミノエステル、アジド含有化合物、アルコール、ピロリドン、スルホキシド、脂肪酸、麻酔剤；ドデシル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸アンモニウム、ラウリル硫酸ナトリウム、臭化セチルトリメチルアンモニウム、塩化セチルピリミジニウム、塩化ベンゼトニウム、コカミドプロピルベタイン、セチルアルコール、オレイルアルコール、オクチルグルコシド、デシルマルトシド、オクチル硫酸ナトリウム、デシル硫酸ナトリウム、テトラデシル硫酸ナトリウム、ヘプタデシル硫酸ナトリウム、エイコシル硫酸ナトリウム、硫酸ニコチン、タウロコール酸硫酸ナトリウム、ジメチルスルホキシド、トリデシルリン酸ナトリウム；デシルジメチルアンモニオプロパンスルホナート、オレイルケムベタイン、ミリスチルジメチルアンモニオプロパンスルホナート；塩化ベンジルピリジニウム、塩化ドデシルピリジニウム、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンジルジメチルドデシルアンモニウム、塩化ベンジルジメチルドデシルアンモニウム、塩化ベンジルジメチルミリスチルアンモニウム、塩化ベンジルジメチルステアリルアンモニウム、臭化オクチルトリメチルアンモニウム、臭化ドデシルトリメチルアンモニウム、ポリソルベート20、ポリソルベート40、ポリソルベート60、またはポリソルベート80；リモネン、シメン、ピネン、カンファー、メントール、コムホン、フェランドリン、サビネン、テルピネン、ボルネオール、シネオール、ゲラニオール、リナロール、ピペリトン、テルピネオール、オイゲノール、酢酸オイゲノール、サフロール、安息香酸ベンジル、フムレン、ベータ−カリオフィレン、ユーカリトール、ヘキサン酸、オクタン酸、デカン酸、ウンデカン酸、ドデカン酸、トリデカン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノレイン酸、リノレン酸、コール酸；ウンデカン酸エチル、ラウリン酸メチル、ミリスチン酸メチル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、パルミチン酸パルミチル、セバシン酸ジエチル、モノラウリン酸グリセリル、モノオレイン酸グリセリル、またはピペラジンカルボン酸エチル；ラウロイルサルコシン酸ナトリウム、ソルビタンモノオレート、オクトキシノール−９、セバシン酸ジエチル、ポリアクリル酸ナトリウム（2500000MW）、またはオクチルドデカノール；ピロリドン；ジメチルスルホキシドまたは長鎖ジアルキルスルホキシド；脂肪酸；アゾン様化合物、ここで任意に、アゾン様化合物が、１−ベンジル−４−（２−（（１，１−ビフェニル）−４−イルオキシ）エチル）ピペラジンである；アミノアミド麻酔剤；アミノエステル麻酔剤；またはブピバカイン、テトラカイン、プロカイン、プロパラカイン、プロポキシカイン、ジメトカイン、シクロメチカイン、クロロプロカイン、ベンゾカイン、リドカイン、プリロカイン、レボブピバカイン、ロピバカイン、ジブカイン、アルチカイン、カルチカイン、エチドカイン、メピバカイン、ピペロカインおよびトリメカインから選択される、請求項１〜９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１１】
浸透促進剤が、リモネンであり、組成物が１．５〜３重量％のリモネンを含み；ここで任意に、浸透促進剤が、ドデシル硫酸ナトリウム、リモネン、およびブピバカインの組み合わせである、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
治療剤が、抗生剤、麻酔剤、抗炎症剤、鎮痛剤、抗線維化剤、抗硬化剤、抗凝固剤、診断剤、抗菌剤またはステロイドであり、ここで任意に、治療剤が、シプロフロキサシン、セフロキシム、セファドロキシル、セファゾリン、セファロチン、セファレキシン、セファクロール、セファマンドール、セフォキシチン、セフプロジル、セフロキシム、セフィキシム、セフジニール、セフジトレン、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフポドキシム、セフタジジム、セフチブテン、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフェピム、セフェピム、セフトビプロール、エノキサシン、ガチフロキサシン、レボフロキサシン、ロメフロキサシン、モキシフロキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、トロバフロキサシン、バシトラシン、コリスチン、ポリミキシンＢ、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、エリスロマイシン、ロキシトロマイシン、トロレアンドマイシン、テリスロマイシン、スペクチノマイシン、アモキシシリン、アンピシリン、アズロシリン、カルベニシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、フルクロキサシリン、メズロシリン、メチシリン、ナフシリン、オキサシリン、ペニシリン、ピペラシリン、チカルシリン、マフェニド、スルファセタミド、スルファメチゾール、スルフアサラジン、スルフィソキサゾール、トリメトプリムおよびトリメトプリム−スルファメトキサゾールからなる群から選択される抗生剤である；または治療剤が、ブピバカイン、テトラカイン、プロカイン、プロパラカイン、プロポキシカイン、ジメトカイン、シクロメチカイン、クロロプロカイン、ベンゾカイン、リドカイン、プリロカイン、レボブピバカイン、ロピバカイン、ジブカイン、アルチカイン、カルチカイン、エチドカイン、メピバカイン、ピペロカインおよびトリメカインからなる群から選択される麻酔剤である；および治療剤が、アセチルサリチル酸、アモキシプリン、ベノリレート(benorylate/benorilate)、サリチル酸コリンマグネシウム、ジフルニサール、エテンザミド、フェイスラミン、サリチル酸メチル、サリチル酸マグネシウム、サリチル酸サリチル、サリチルアミド、ジクロフェナク、アセクロフェナク、アセメタシン、アルクロフェナク、ブロムフェナク、エトドラク、インドメタシン、ナブメトン、オキサメタシン、プログルメタシン、スリンダク、トルメチン、イブプロフェン、アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、カルプロフェン、デクスイブプロフェン、デクスケトプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルノキサプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロキサム、インドプロフェン、ケトプロフェン、ケトロラク、ロキソプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピプロフェン、スプロフェン、チアプロフェン酸、メフェナム酸、フルフェナム酸、メクロフェナム酸、トルフェナム酸、フェニルブタゾン、アンピロン、アザプロパゾン、クロフェゾン、ケブゾン、メタミゾール、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾン、フェナゾン、フェニルブタゾン、スルフィンピラゾン、ピロキシカム、ドロキシカム、ロルノキシカム、メロキシカム、テノキシカム、ヒドロコルチゾン、酢酸コルチゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレ���ニゾロン、デキサメタゾン、ベタメタゾン、トリアムシノロン、ベクロメタゾン、酢酸フルドロコルチゾン、酢酸デオキシコルチコステロンおよびアルドステロンからなる群から選択される抗炎症剤である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１３】
（ｉ）麻酔剤、任意にブピバカイン；（ｉｉ）抗炎症剤、任意にデキサメタゾン；（ｉｉｉ）β−ラクタマーゼ阻害剤；および（ｉｖ）ステロイドから選択される付加治療剤をさらに含む、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１４】
式（Ｉ’）：
【化６】
2018522905.tif 000006
式中：
Ｙの各々の場合は、独立して、−Ｒ１または−Ｌ２Ｒ２であり；
Ｒ１の各々の場合は、独立して、水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリールであり；
Ｌ２の各々の場合は、独立して、結合、任意に置換されたアルキレン、任意に置換されたアルケニレン、任意に置換されたアルキニレン、任意に置換されたヘテロアルキレン、任意に置換されたヘテロアルケニレン、または任意に置換されたヘテロアルキニレンであり；
Ｒ２の各々の場合は、独立して、任意に置換されたアシル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、−ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒｂ）２、または酸素保護基であり；
Ｒ３Ａの各々の場合は、独立して、水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアシル、−ＯＲｂ、または−Ｎ（Ｒｂ）２であり；
Ｒｂの各々の場合は、独立して、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアシル、酸素保護基もしくは窒素保護基であるか、または２個のＲｂは、それらが結合している窒素と一緒になって、任意に置換されたヘテロ環式環または任意に置換されたヘテロアリール環を形成し；
Ｇ１ＡおよびＧ２Ａの各々の場合は、独立して、水素、ハロゲン、任意に置換されたアミン、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアシル、任意に置換されたリン酸、または酸素保護基であり；ならびに
ｐ、ｑ、ｒ、ｓおよびｔの各々は、独立して、０〜２００の整数（境界を含む）であり、ここで、ｐとｔとの合計は、少なくとも１であり、ｑ、ｒおよびｓの合計は、少なくとも１である、
で表されるポリマーを含む、マトリクス形成剤またはマトリクス形成剤の組み合わせ；
ここで任意に、ポリマーは式：
【化７】
2018522905.tif 000007
式中：
Ｚの各々の場合は、独立して、−Ｒ４であり；
Ｒ４の各々の場合は、独立して、任意に置換されたアルキルであり；
Ｇ１ＡおよびＧ２Ａの各々の場合は、独立して、水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアシル、任意に置換されたリン酸、または酸素保護基であり；ならびに
ｐ、ｑ、ｒ、ｓおよびｔの各々は、独立して、０〜２００の整数であり、ここで、ｐとｔとの合計は、少なくとも１であり、ｑ、ｒおよびｓの合計は、少なくとも１であり；
で表されるポリマーであり、
マトリックス形成剤は、相転移温度より高い温度でゲルを形成し；ならびに
相転移温度は、約３７℃未満である；
ならびに、条件（ｉ）、（ｉｉ）および（ｉｉｉ）：
（ｉ）マトリックス形成剤を含む組成物、またはマトリックス形成剤の組み合わせの相転移温度は、参照組成物の相転移温度プラス約５℃より低い；
（ｉｉ）組成物の貯蔵弾性率は、約３７℃の温度で、参照組成物の貯蔵弾性率の約１５％より高い；ならびに
（ｉｉｉ）組成物の損失弾性率は、約３７℃の温度において、参照組成物の損失弾性率の約８０％〜約１２０％である；
ここで、参照組成物は、浸透促進剤または浸透促進剤の組み合わせの不在下における組成物である、
のうちの少なくとも１つが満たされる。
【請求項１５】
ポリマーが、式：
【化８】
2018522905.tif 000008
式中：
ｐおよびｔの各々は、独立して、０〜２００の整数（境界を含む）であり、
ここで、ｐとｔとの合計が、少なくとも１である、
で表され；
さらに任意にポリマーが、式：
【化９】
2018522905.tif 000009
で表される、請求項１４に記載のマトリックス形成剤またはマトリックス形成剤の組み合わせ。
【請求項１６】
治療剤をさらに含む、請求項１４または１５に記載のマトリックス形成剤またはマトリックス形成剤の組み合わせ。
【請求項１７】
Ａ）感染性疾患；
Ｂ）耳疾患、ここで、浸透促進剤は、鼓膜を越えての治療剤の流動を増大させる；ならびにここで、マトリクス形成剤は、ホスホエステルモノマーを含むコポリマーを含む;
Ｃ）耳疾患、ここで、浸透促進剤は、障壁を越えての治療剤の流動を増大させる；ならびにここでマトリクス形成剤は、架橋可能な官能基を含む多糖誘導体を含む;
から選択される疾患の処置における使用のための、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の組成物または請求項１４〜１６のいずれか一項に記載のマトリックス形成剤またはマトリックス形成剤の組み合わせ。
【請求項１８】
マトリクス形成剤が、ホスホエステルモノマーを含むコポリマーを含み、当該コポリマーが、ポリエチレンオキシド、ポリプロピレンオキシド、ポロキサマー、ポロキサマー407、ポロキサマー188、ポロキサミン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチル（ヒドロキシエチル）セルロース、キシログルカン、アセテート、フタレート、ラテックス、ポリ（アクリル酸）、Ｎ−イソプロピルアクリルアミド、セルロース、キトサン、デキストラン、およびヒアルロン酸、ならびにそれらの誘導体からなる群から選択されるブロックをさらに含む、請求項１７に記載の組成物。
【請求項１９】
マトリックス形成剤が、ヒアルロン酸誘導体、セルロース誘導体またはデキストラン誘導体から選択される多糖体を含み；ここで任意に架橋可能な官能基が、アミン、アミド、アルデヒド、エステル、ケトン、ヒドロキシル、ヒドラジン、ヒドラジド、マレイミドおよびスルフヒドリルからなる群から選択される、請求項１７に記載の組成物。
【請求項２０】
約０℃〜約３７℃の相転移温度でゲルを形成する、請求項１〜１３、１７〜１９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２１】
容器、請求項１〜１３、１７〜２０のいずれか一項に記載の組成物、および組成物をそれを必要としている対象に投与するための指示を含み；ここで任意に、キットは点滴器、シリンジ、カテーテルまたはダブルバレルシリンジをさらに含む、耳疾患を処置するためのキット。