(57)【要約】  下記部分構造式：2007126039.tif 000042（式中、Ｒ２ａは、水素原子または水酸基の保護基を表す。）で示される基を有するマクロライド系抗生物質、その製薬上許容される塩、またはそれらの水和物を含有し、ポリビニルアルコールまたはポリビニルアルコール共重合体を主成分とする被覆剤で被覆されていることを特徴とする、マクロライド系抗生物質の被覆製剤。
2007126039.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記部分構造式：
【化１】
2007126039.tif 000029
（式中、Ｒ２ａは、水素原子または水酸基の保護基を表す。）で示される基を有するマクロライド系抗生物質、その製薬上許容される塩、またはそれらの水和物を含有し、ポリビニルアルコールまたはポリビニルアルコール共重合体を含有する被覆剤で被覆されていることを特徴とする、マクロライド系抗生物質の被覆製剤。
【請求項２】
マクロライド系抗生物質が、下記部分構造式（Ｉ）：
【化２】
2007126039.tif 000030
（式中、Ｒ２ａは、水素原子または水酸基の保護基を表す。）で示される基を有するマクロライド系抗生物質、その製薬上許容される塩、またはそれらの水和物であることを特徴とする請求項１に記載のマクロライド系抗生物質の被覆製剤。
【請求項３】
マクロライド系抗生物質が１４〜１６員環系マクロライド系抗生物質であることを特徴とする、請求項１に記載のマクロライド系抗生物質の被覆製剤。
【請求項４】
マクロライド系抗生物質が、一般式（ＩＩ）：
【化３】
2007126039.tif 000031
｛式中、Ａは、
ａ）−ＯＨ、
ｂ）−ＯＲｐ（式中、Ｒｐは水酸基の保護基を表す。）、
ｃ）−Ｒ１（式中、Ｒ１は（１）アリール基、（２）置換アリール基、（３）ヘテロアリール基または置換ヘテロアリール基を表す。）、
ｄ）−ＯＲ１（式中、Ｒ１は前記と同意義を有する。）、
ｅ）−Ｒ２（式中、Ｒ２は、（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれる０〜３個のヘテロ原子を任意に含み、ハロゲン、アリール基、置換アリール基、ヘテロアリール基および置換ヘテロアリール基から選ばれる１または２以上の置換基で置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ１２アルキル基、（４）酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれる０〜３個のヘテロ原子を任意に含み、ハロゲン、アリール基、置換アリール基、ヘテロアリール基および置換ヘテロアリール基から選ばれる１または２以上の置換基で置換されていてもよい、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル基、または（５）酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれる０〜３個のヘテロ原子を任意に含み、ハロゲン、アリール基、置換アリール基、ヘテロアリール基および置換ヘテロアリール基から選ばれる１または２以上の置換基で置換されていてもよい、Ｃ２−Ｃ１２アルキニル基を表す。）、
ｆ）−ＯＲ２  （Ｒ２は前記と同意義を有する。）、
ｇ）−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１１  （式中、ｎは０、１または２を、Ｒ１１は、独立して水素原子、Ｒ１またはＲ２を表し、Ｒ１およびＲ２は前記と同意義を有する）、
ｈ）−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１（式中、Ｒ１１は前記と同意義を有する。）、
ｉ）−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ１１（式中、Ｒ１１は前記と同意義を有する。）、
ｊ）−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１１（式中、Ｒ１１は前記と同意義を有する。）、
ｋ）−ＮＲ１４Ｒ１５（式中、Ｒ１４およびＲ１５は、それぞれ独立して、Ｒ１１を表し、Ｒ１１は前記と同意義を有する。）、および
ｌ）−ＮＨＲ３（式中、Ｒ３はアミノ基保護基を表す。）
から選ばれる基を表し；
Ｂ  は、
ａ）水素原子、
ｂ）重水素、
ｃ）ハロゲン原子、
ｄ）−ＯＨ、
ｅ）−Ｒ１（Ｒ１は前記と同意義を有する。）、
ｆ）−Ｒ２（Ｒ２は前記と同意義を有する。）、または
ｇ）−ＯＲｐ（Ｒｐは前記と同意義を有する。を表し；
但し、Ｂがハロゲン、−ＯＨまたは−ＯＲｐのとき、Ａは−Ｒ１または−Ｒ２を表し、あるいはＡおよびＢは、結合している炭素原子と一緒になって、
ａ）Ｃ＝Ｏ
ｂ）Ｃ（ＯＲ２）２（Ｒ２は前記と同意義を有する。）、
ｃ）Ｃ（ＳＲ２）２（Ｒ２は前記と同意義を有する。）、
ｄ）Ｃ［−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ］２（ｍは２または３である。）、
ｅ）Ｃ［−Ｓ−（ＣＨ２）ｍ］２（ｍは前記と同意義である。）、
ｆ）Ｃ＝ＣＨＲ１１（Ｒ１１は前記と同意義を有する。）、
ｇ）Ｃ＝Ｎ−Ｏ−Ｒ１１（Ｒ１１は前記と同意義を有する。）、または
ｈ）Ｃ＝Ｎ−Ｏ−Ａｒ１−Ｍ−Ａｒ２
［式中、
１）−Ａｒ１−は、Ｒ３１を表し、Ｒ３１は独立して、
ａ）Ｒ１から水素元素を除いて形成される２価の基（Ｒ１は前記と同意義を有する。）、
ｂ）酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれる０〜３個のヘテロ原子を任意に含み、ハロゲン、アリール基、置換アリール基、ヘテロアリール基および置換ヘテロアリール基から選ばれる１または２以上の置換基で置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ１２アルキレン基、
ｃ）酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれる０〜３個のヘテロ原子を任意に含み、ハロゲン、アリール基、置換アリール基、ヘテロアリール基および置換ヘテロアリール基から選ばれる１または２以上の置換基で置換されていてもよい、Ｃ２−Ｃ１２アルケニレン基、または
ｄ）酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれる０〜３個のヘテロ原子を任意に含み、ハロゲン、アリール基、置換アリール基、ヘテロアリール基および置換ヘテロアリール基から選ばれる１または２以上の置換基で置換されていてもよい、Ｃ２−Ｃ１２アルキニレン基を表し；
２）−Ｍ−は、結合手あるいは
（ａ）酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれる０〜３個のヘテロ原子および−Ｃ＝Ｎ−，−Ｎ＝Ｎ−および−Ｃ（Ｏ）−から選ばれる０〜３個の基を任意に含む、Ｃ１−Ｃ１２アルキレン基、
（ｂ）酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれる０〜３個のヘテロ原子および−Ｃ＝Ｎ−，−Ｎ＝Ｎ−および−Ｃ（Ｏ）−から選ばれる０〜３個の基を任意に含む、Ｃ２−Ｃ１２アルケニレン基、
（ｃ）酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれる０〜３個のヘテロ原子および−Ｃ＝Ｎ−，−Ｎ＝Ｎ−および−Ｃ（Ｏ）−から選ばれる０〜３個の基を任意に含む、Ｃ２−Ｃ１２アルキニレン基、
（ｄ）置換アリーレン基、
（ｅ）置換ヘテロアリーレン基または
（ｆ）置換ヘテロシクロアルキレン基を表し；および
３）−Ａｒ２は、
（ａ）アリール基、
（ｂ）置換アリール基、
（ｃ）ヘテロアリール基、または
（ｄ）置換ヘテロアリール基を表し］；
ｉ）Ｃ＝ＮＨＨＲ１１（Ｒ１１は前記と同意義を有する。）、
ｊ）Ｃ＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１（Ｒ１１は前記と同意義を有する。）、
ｋ）Ｃ＝ＮＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ１１（Ｒ１１は前記と同意義を有する。）、
ｌ）Ｃ＝ＮＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１１（Ｒ１１は前記と同意義を有する。）、
ｍ）Ｃ＝ＮＮＨＲ３（Ｒ３は前記と同意義を有する。）、
ｎ）Ｃ＝ＮＲ１１（Ｒ１１は前記と同意義を有する。）、
ｏ）Ｃ＝ＮＲ１１（Ｒ１１は前記と同意義を有する。）、または
ｐ）Ｃ＝Ｎ−Ｎ−ＣＨＲ１１（Ｒ１１は前記と同意義を有する。）を表し；
ＸおよびＹの一方は、水素原子を表し、他方は、
ａ）水素原子、
ｂ）重水素、
ｃ）−ＯＨ、
ｄ）−ＯＲｐ（Ｒｐは前記と同意義を有する。）、
ｅ）−ＮＲ４Ｒ５（Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、
（１）水素原子、
（２）ハロゲン、アリール基、置換アリール基、ヘテロアリール基および置換ヘテロアリール基から選ばれる１または２以上の置換基で置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ１２アルキル基、または
（３）Ｒ４およびＲ５は、結合している窒素原子と共に一緒になって、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれる０〜２個のヘテロ原子を含む３〜１０のヘテロアルキル環を表し、あるいはＸおよびＹは結合している炭素原子と共に、
（ａ）Ｃ＝Ｏまたは
（ｂ）Ｃ＝Ｎ−Ｑ
（式中、Ｑは
（１）−Ｒ１１（Ｒ１１は前記と同意義を有する。）、
（２）アミノ保護基、
（３）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１（Ｒ１１は前記と同意義を有する。）、
（４）−ＯＲ６（Ｒ６は独立して、
（ａ）水素原子、
（ｂ）−ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、
（ｃ）−ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２Ｏ）ｎＣＨ３（ｎは前記と同意義を有する。）、
（ｄ）アリール基、置換アリール基、ヘテロアリール基および置換ヘテロアリール基から選ばれる１または２以上の置換基で置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ１２アルキル基、
（ｅ）−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル基、
（ｆ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ１２アルキル基、
（ｇ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル基、
（ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１（Ｒ１は前記と同意義を有する。）または
（ｉ）−Ｓｉ（Ｒａ）（Ｒｂ）（Ｒｃ）（Ｒａ，ＲｂおよびＲｃは、それぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ１２アルキル基、アリール基または置換アリール基を表す。）を表し；または
（５）Ｏ−Ｃ（Ｒ７）（Ｒ８）−Ｏ−Ｒ６（Ｒ６は前記と同意義を有する。但し、Ｒ６は、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ１２アルキル基、Ｃ（Ｏ）−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル基またはＣ（Ｏ）−Ｒ１ではなく、Ｒ７およびＲ８は、結合している炭素原子と共に、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル基を形成するか、あるいは（１）水素原子または（２）Ｃ１−Ｃ１２アルキル基を表す。）を表し；
Ｌは、
ａ）−ＣＨ３、
ｂ）−ＣＨ２ＣＨ３、
ｃ）−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、
ｄ）アリール基、置換アリール基、ヘテロアリール基および置換ヘテロアリール基から選ばれる１または２以上の置換基で置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、
ｅ）アリール基、置換アリール基、ヘテロアリール基および置換ヘテロアリール基から選ばれる１または２以上の置換基で置換されていてもよい、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、または
ｆ）アリール基、置換アリール基、ヘテロアリール基および置換ヘテロアリール基から選ばれる１または２以上の置換基で置換されていてもよい、Ｃ２−Ｃ６アルキニル基を表し；
Ｚは、
ａ）水素原子、
ｂ）メチル基  または
ｃ）ハロゲン原子を表し；
Ｒ２ａは、水素原子または水酸基の保護基を表す。｝
で表される化合物、その製薬上許容される塩もしくはそれらの水和物であることを特徴とする、請求項３に記載のマクロライド系抗生物質の被覆製剤。
【請求項５】
マクロライド系抗生物質が、
（１）下記式（ＩＩＩ）：
【化４】
2007126039.tif 000032
で表される（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１６Ｓ，１８Ｒ）−Ｎ−［９−（３，４，６−トリデオキシ−３−ジメチルアミノ−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシルオキシ）−３−エチル−２−ヒドロキシ−２，６，８，１０，１６，１８−ヘキサメチル−５，７−ジオキソ−１３−［（Ｅ）−［６−（ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］メトキシイミノ］−４，１１，１５−トリオキサビシクロ［８，５，４］ノナデカ−１７Ｅ−イリデン］アセタミド、
（２）下記式（ＩＶ）：
【化５】
2007126039.tif 000033
で表されるテリスロマイシン、
（３）下記式（Ｖ）：
【化６】
2007126039.tif 000034
で表されるＧＷ７７３５４６、
（４）下記式（ＶＩ）：
【化７】
2007126039.tif 000035
で示されるＴＥＡ−０７７７、
（５）下記式（ＶＩＩ）：
【化８】
2007126039.tif 000036
で示されるＣＰ−５４４３７２、
（６）下記式（ＶＩＩＩ）：
【化９】
2007126039.tif 000037
で示されるＪＮＪ−１７０６９５４６、
（７）下記式（ＩＸ）：
【化１０】
2007126039.tif 000038
で表されるセスロマイシン、もしくは
（８）（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１６Ｓ，１８Ｒ）−Ｎ−［９−（３，４，６−トリデオキシ−３−ジメチルアミノ−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシルオキシ）−３−エチル−２−ヒドロキシ−２，６，８，１０，１６，１８−ヘキサメチル−５，７−ジオキソ−１３−［（Ｅ）−［６−（２−アミノピリジン−６−イル）ピリジン−３−イル］メトキシイミノ］−４，１１，１５−トリオキサビシクロ［８，５，４］ノナデカ−１７Ｅ−イリデン］アセタミド、
またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの水和物であることを特徴とする、請求項４に記載のマクロライド系抗生物質の被覆製剤。
【請求項６】
マクロライド系抗生物質が、下記式（ＩＩＩ）：
【化１１】
2007126039.tif 000039
で表される（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１６Ｓ，１８Ｒ）−Ｎ−［９−（３，４，６−トリデオキシ−３−ジメチルアミノ−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシルオキシ）−３−エチル−２−ヒドロキシ−２，６，８，１０，１６，１８−ヘキサメチル−５，７−ジオキソ−１３−［（Ｅ）−［６−（ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］メトキシイミノ］−４，１１，１５−トリオキサビシクロ［８，５，４］ノナデカ−１７Ｅ−イリデン］アセタミド、その製薬上許容される塩、またはそれらの水和物であることを特徴とする、請求項５に記載のマクロライド系抗生物質の被覆製剤。
【請求項７】
マクロライド系抗生物質が、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ＝１４．３、１４．５、１５．１、１８．８、２０．５、２３．２、２４．９、２５．６、２９．０、３４．１、３７．７、３８．１，３８．９および４０．４（単位：度）から選ばれる少なくとも１個のピークを有する、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１６Ｓ，１８Ｒ）−Ｎ−［９−（３，４，６−トリデオキシ−３−ジメチルアミノ−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシルオキシ）−３−エチル−２−ヒドロキシ−２，６，８，１０，１６，１８−ヘキサメチル−５，７−ジオキソ−１３−［（Ｅ）−［６−（ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］メトキシイミノ］−４，１１，１５−トリオキサビシクロ［８，５，４］ノナデカ−１７Ｅ−イリデン］アセタミドの１型結晶であることを特徴とする、請求項１に記載のマクロライド系抗生物質の被覆製剤。
【請求項８】
該１型が無水物結晶であることを特徴とする、請求項７に記載のマクロライド系抗生物質の被覆製剤。
【請求項９】
被覆製剤が、固形製剤であることを特徴とする、請求項１記載のマクロライド系抗生物質の被覆製剤。
【請求項１０】
固形製剤が、錠剤または顆粒剤であることを特徴とする、請求項９記載のマクロライド系抗生物質の被覆製剤。
【請求項１１】
被覆剤が、平均重合度１３００以下のポリビニルアルコールと、少なくとも１の重合性ビニル単量体とを重量比で６：４〜９：１の割合で共重合させて得られるポリビニルアルコール共重合体を含むものであることを特徴とする、請求項１に記載のマクロライド系抗生物質の被覆製剤。
【請求項１２】
ポリビニルアルコールの平均重合度が９００以下であることを特徴とする、請求項１１に記載のマクロライド系抗生物質の被覆製剤。
【請求項１３】
ポリビニルアルコールの平均重合度が２００〜６００であることを特徴とする、請求項１２に記載のマクロライド系抗生物質の被覆製剤。
【請求項１４】
ポリビニルアルコールが部分けん化ポリビニルアルコールであることを特徴とする、請求項１１に記載のマクロライド系抗生物質の被覆製剤。
【請求項１５】
重合性ビニル単量体が、不飽和カルボン酸類、不飽和カルボン酸のエステル類、不飽和ニトリル類、不飽和アミド類、芳香族ビニル類、脂肪族ビニル類、不飽和結合含有複素環類およびそれらの塩からなる群より選ばれるものであることを特徴とする、請求項１１に記載のマクロライド系抗生物質の被覆製剤。
【請求項１６】
ポリビニルアルコールと２以上の重合性ビニル単量体を共重合させたものであり、２以上の重合性ビニル単量体のうち、少なくとも１つが不飽和カルボン酸類またはそれらの塩であり、少なくとも他の１つが不飽和カルボン酸のエステル類であることを特徴とする、請求項１１に記載のマクロライド系抗生物質の被覆製剤。
【請求項１７】
不飽和カルボン酸類またはそれらの塩類が、アクリル酸、メタクリル酸、クロトン酸、フマル酸、マレイン酸、イタコン酸およびそれらの塩からなる群から選ばれるものであり、不飽和カルボン酸のエステル類がメチルメタクリレート、メチルアクリレート、エチルメタクリレート、エチルアクリレート、ブチルメタクリレート、ブチルアクリレート、イソブチルメタクリレート、イソブチルアクリレート、シクロヘキシルメタクリレート、シクロヘキシルアクリレート、２−エチルヘキシルメタクリレート、２−エチルヘキシルアクリレート、ヒドロキシエチルメタクリレート、ヒドロキシエチルアクリレート、ポリエチレングリコールとメタクリル酸とのエステル、ポリエチレングリコールとアクリル酸とのエステルおよびポリプロピレングリコールとアクリル酸とのエステルからなる群から選ばれるものであることを特徴とする、請求項１６に記載のマクロライド系抗生物質の被覆製剤。
【請求項１８】
不飽和カルボン酸類、それらの塩類および不飽和カルボン酸のエステル類が、一般式（Ｘ）
（化１２）
Ｈ２Ｃ＝Ｃ（Ｒ１）−ＣＯＯＲ２    （Ｘ）
（式中、Ｒ１は水素原子またはメチル基を示し、Ｒ２は水素原子または１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を示す。）で示される化合物またはその塩であることを特徴とする、請求項１５に記載のマクロライド系抗生物質の被覆製剤。
【請求項１９】
不飽和カルボン酸類またはそれらの塩が、アクリル酸またはその塩であり、不飽和カルボン酸のエステル類がメチルメタクリレートであることを特徴とする、請求項１６に記載のマクロライド系抗生物質の被覆製剤。
【請求項２０】
共重合する際におけるアクリル酸またはその塩とメチルメタクリレートとの重量比が３：７〜０．５：９．５であることを特徴とする、請求項１９に記載のマクロライド系抗生物質の被覆製剤。
【請求項２１】
平均重合度３００から５００の部分けん化ポリビニルアルコールと、重合性ビニル単量体とを重量比で６：４〜９：１の割合で共重合させて得られ、かつ当該重合性ビニル単量体がアクリル酸およびメチルメタクリレートであり、共重合する際におけるアクリル酸とメチルメタクリレートとの重量比が３：７〜０．５：９．５であることを特徴とする、請求項１１に記載のマクロライド系抗生物質の被覆製剤。
【請求項２２】
平均重合度３００から５００の部分けん化ポリビニルアルコール、メチルメタクリレートおよびアクリル酸の共重合する際における重量比が６０〜９０：７〜３８：０．５〜１２であることを特徴とする、請求項２１に記載のマクロライド系抗生物質の被覆製剤。
【請求項２３】
被覆剤の含量が、素錠または素顆粒に対して２％（重量比）以上であることを特徴とする、請求項１０に記載のマクロライド系抗生物質の被覆製剤。
【請求項２４】
マクロライド系抗生物質の被覆製剤を２５℃、相対湿度６０％の条件で３ケ月保存後の類縁物質の総量が３％以下であることを特徴とする、請求項１に記載のマクロライド系抗生物質の被覆製剤。
【請求項２５】
マクロライド系抗生物質が（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１６Ｓ，１８Ｒ）−Ｎ−［９−（３，４，６−トリデオキシ−３−ジメチルアミノ−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシルオキシ）−３−エチル−２−ヒドロキシ−２，６，８，１０，１６，１８−ヘキサメチル−５，７−ジオキソ−１３−［（Ｅ）−［６−（ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］メトキシイミノ］−４，１１，１５−トリオキサビシクロ［８，５，４］ノナデカ−１７Ｅ−イリデン］アセタミドの１型結晶であり、被覆剤が酸化チタンを含有しているか又は含有していないポリビニルアルコールまたはポリビニルアルコール共重合体であり、２５℃、相対湿度６０％の条件で３ケ月保存後の類縁物質の総量が１．５％以下であることを特徴とする、請求項１に記載のマクロライド系抗生物質の被覆製剤。
【請求項２６】
マクロライド系抗生物質が（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１６Ｓ，１８Ｒ）−Ｎ−［９−（３，４，６−トリデオキシ−３−ジメチルアミノ−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシルオキシ）−３−エチル−２−ヒドロキシ−２，６，８，１０，１６，１８−ヘキサメチル−５，７−ジオキソ−１３−［（Ｅ）−［６−（ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］メトキシイミノ］−４，１１，１５−トリオキサビシクロ［８，５，４］ノナデカ−１７Ｅ−イリデン］アセタミドの１型結晶であり、２５℃、相対湿度６０％の条件で３ケ月保存後の類縁物質の総量が１．５％以下であることを特徴とする、マクロライド系抗生物質の被覆製剤。
【請求項２７】
ＰＴＰ（プレススルーパッケイジ）包装またはボトル包装されていることを特徴とする、請求項２６に記載のマクロライド系抗生物質の被覆製剤。
【請求項２８】
下記部分構造式：
【化１３】
2007126039.tif 000040
（式中、Ｒ２ａは、水素原子または水酸基の保護基を表す。）で示される基を有するマクロライド系抗生物質、その製薬上許容される塩、またはそれらの水和物またはそれらを含有する固形物を、ポリビニルアルコールまたはポリビニルアルコール共重合体を含有する被覆剤で被覆することを特徴とする、当該マクロライド系抗生物質の類縁物質の生成を抑制する方法。
【請求項２９】
下記部分構造式：
【化１４】
2007126039.tif 000041
（式中、Ｒ２ａは、水素原子または水酸基の保護基を表す。）で示される基を有するマクロライド系抗生物質、その製薬上許容される塩、またはそれらの水和物またはそれらを含有する固形物を、ポリビニルアルコールまたはポリビニルアルコール共重合体を含有する被覆剤で被覆することを特徴とする、該マクロライド系抗生物質、その製薬上許容される塩、またはそれらの水和物の安定化方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、細菌、マイコプラズマ、真菌（カビ）、原虫などによる各種感染症の治療に有効な、マクロライド系抗生物質の安定化被覆製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
マクロライド系抗生物質は、哺乳動物、魚類および鳥類における細菌、マイコプラズマ、真菌（カビ）、原虫などによる広範囲の各種感染症の治療に有用であることが知られている。代表的なマクロライド系抗生物質としてエリスロマイシン（特許文献１、２）が、その特徴的な抗菌力および良好な組織移行性、そして少ない副作用などの長所を有することから臨床上有用な抗生物質として長年使用されてきている。その後、種々のマクロライド系抗生物質が、上市されたり、臨床開発中であったり研究開発中である。そのようなマクロライド系抗生物質としては、１４〜１６員環のマクロライド系抗生物質、例えば、エリスロマイシン（特許文献１、２）、オレアンドマイシン（特許文献３、４）、クラリスロマイシン（特許文献５）、ロキシスロマイシン（特許文献６)、アジスロマイシン（特許文献７)、ジリスロマイシン（特許文献８)、テリスロマイシン（特許文献９)、セスロマイシン（特許文献１０)、フルリスロマイシンエチルサクシネート（特許文献１１)、後記する化合物ＩＩＩ（特許文献１２、１３)、Ｌ−７０１６７７（特許文献１４)、マイシナミシン（非特許文献１)、その他の数多くの誘導体が知られている。【０００３】
また、ポリビニルアルコールおよび／またはその誘導体の存在下で、少なくとも１種の重合性ビニル単量体を重合または共重合した重合体または共重合体を主体とする硬カプセルを使用することにより、従来の硬カプセルでは充填できなかった難溶性薬効成分溶解用溶剤（ポリエチレングリコール等）を充填することのできる硬カプセルが知られている（特許文献１５）。しかしながら、この特許文献１５に開示された発明は、ポリビニルアルコール共重合体を硬カプセルの剤皮成分として使用するものであり、ポリビニルアルコール共重合体を主薬あるいはそれを含有する固形物の被覆剤として使用するものではない。【０００４】
さらにまた、ポリビニルアルコール共重合体を主成分とする医薬、動物薬、農薬、肥料、食品等のコーティング剤として有用な樹脂組成物が知られている（特許文献１６）。この特許文献１６に記載された発明では、被覆すべき対象としての医薬が記載されてはいるが、マクロライド系抗生物質製剤の安定化については何も具体的に記載されていない。ましてや、後記する特定の基を有するマクロライド系抗生物質の長期保存安定性についての記載も示唆もされていない。【０００５】
これまで、これらの公知マクロライド系抗生物質の製剤については、経口投与用あるいは非経口投与用の種々の剤型が開発され、使用されてきている。しかしこれらのマクロライド系抗生物質製剤を長期間、保存した場合、製剤中に主薬の分解が認められることがあり、必ずしも満足すべき安定性とはいえなかった。また、安定性の向上を図るために、その製剤化に際して、安定化剤、賦形剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、被覆剤等の添加剤を多量に使用した場合には、製造される経口用製剤は一般に大きな剤型となるきらいがあり、老人、小児等の患者にとって服用しがたいという欠点があった。【０００６】
これらのマクロライド系抗生物質の公知製剤として、ポリビニルアルコールまたはその共重合体をマクロライド系抗生物質あるいはそれを含有する素錠、素顆粒などの被覆剤として用いた、安定化被覆製剤に関する先行技術はこれまでに知られていなかった。【０００７】
【特許文献１】ＵＳ２６５３８９９
【特許文献２】ＵＳ２８２３２０３
【特許文献３】ＵＳ２７５７１２３
【特許文献４】ＵＳ２８４２４８１
【特許文献５】ＵＳ４３３１８０３
【特許文献６】ＵＳ４３４９５４５
【特許文献７】ＵＳ４５１７３５９
【特許文献８】ＥＰ５１１７９９
【特許文献９】ＵＳ５６３５４８５
【特許文献１０】ＵＳ５８６６５４９
【特許文献１１】ＥＰ５６２９１
【特許文献１２】ＷＯ２００３／０９７６５９  Ａ１
【特許文献１３】ＷＯ２００５／０８１８２１  Ａ２
【非特許文献１】Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ  ４５（１），  １  （１９９２）
【特許文献１４】ＥＰ５０８６９９
【特許文献１５】ＷＯ２００２／１７８４８
【特許文献１６】ＷＯ２００５／０１９２８６
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
前記実情に鑑み、当該分野では、長期間保存に耐え得るマクロライド系抗生物質、特に１３〜１６員環系マクロライド系抗生物質製剤の安定化製剤の開発が切望されている。特に錠剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤等の固形製剤の安定性の改善が要望されている。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
そこで、マクロライド系抗生物質製剤の安定化について種々、検討した結果、次式：
【化１】
2007126039.tif 000003
（式中、Ｒ２ａは、水素原子または水酸基の保護基を表す。）、好ましくは次式：
【化２】
2007126039.tif 000004
で示される部分構造式を有するマクロライド系抗生物質、その製薬上許容される塩、またはそれらの水和物、あるいはそれらを含有する固形物を、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）またはポリビニルアルコール共重合体を主成分とする被覆剤を用いて被覆することにより、安定化されたマクロライド系抗生物質の被覆製剤が得られることを知見し、本発明を完成した。【００１０】
すなわち、本発明は、
項１．  下記部分構造式：
【化３】
2007126039.tif 000005
（式中、Ｒ２ａは、水素原子または水酸基の保護基を表す。）で示される基を有するマクロライド系抗生物質、その製薬上許容される塩、またはそれらの水和物を含有し、ポリビニルアルコールまたはポリビニルアルコール共重合体を含有する被覆剤で被覆されていることを特徴とする、マクロライド系抗生物質の被覆製剤。【００１１】
項２．  マクロライド系抗生物質が、下記部分構造式（Ｉ）：
【化４】
2007126039.tif 000006
（式中、Ｒ２ａは、水素原子または水酸基の保護基を表す。）で示される基を有するマクロライド系抗生物質、その製薬上許容される塩、またはそれらの水和物であることを特徴とする項１に記載のマクロライド系抗生物質の被覆製剤。【００１２】
項３．  マクロライド系抗生物質が１４〜１６員環系マクロライド系抗生物質であることを特徴とする、項１に記載のマクロライド系抗生物質の被覆製剤。【００１３】
項４．  マクロライド系抗生物質が、一般式（ＩＩ）：
【化５】
2007126039.tif 000007
｛式中、Ａは、
ａ）−ＯＨ、
ｂ）−ＯＲｐ（式中、Ｒｐは水酸基の保護基を表す。）、
ｃ）−Ｒ１（式中、Ｒ１は（１）アリール基、（２）置換アリール基、（３）ヘテロアリール基または置換ヘテロアリール基を表す。）、
ｄ）−ＯＲ１（式中、Ｒ１は前記と同意義を有する。）、
ｅ）−Ｒ２（式中、Ｒ２は、（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれる０〜３個のヘテロ原子を任意に含み、ハロゲン、アリール基、置換アリール基、ヘテロアリール基および置換ヘテロアリール基から選ばれる１または２以上の置換基で置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ１２アルキル基、（４）酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれる０〜３個のヘテロ原子を任意に含み、ハロゲン、アリール基、置換アリール基、ヘテロアリール基および置換ヘテロアリール基から選ばれる１または２以上の置換基で置換されていてもよい、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル基、または（５）酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれる０〜３個のヘテロ原子を任意に含み、ハロゲン、アリール基、置換アリール基、ヘテロアリール基および置換ヘテロアリール基から選ばれる１または２以上の置換基で置換されていてもよい、Ｃ２−Ｃ１２アルキニル基を表す。）、
ｆ）−ＯＲ２  （Ｒ２は前記と同意義を有する。）、
ｇ）−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１１  （式中、ｎは０、１または２を、Ｒ１１は、独立して水素原子、Ｒ１またはＲ２を表し、Ｒ１およびＲ２は前記と同意義を有する）、
ｈ）−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１（式中、Ｒ１１は前記と同意義を有する。）、
ｉ）−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ１１（式中、Ｒ１１は前記と同意義を有する。）、
ｊ）−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１１（式中、Ｒ１１は前記と同意義を有する。）、
ｋ）−ＮＲ１４Ｒ１５（式中、Ｒ１４およびＲ１５は、それぞれ独立して、Ｒ１１を表し、Ｒ１１は前記と同意義を有する。）、および
ｌ）−ＮＨＲ３（式中、Ｒ３はアミノ基保護基を表す。）
から選ばれる基を表し；
Ｂ  は、
ａ）水素原子、
ｂ）重水素、
ｃ）ハロゲン原子、
ｄ）−ＯＨ、
ｅ）−Ｒ１（Ｒ１は前記と同意義を有する。）、
ｆ）−Ｒ２（Ｒ２は前記と同意義を有する。）、または
ｇ）−ＯＲｐ（Ｒｐは前記と同意義を有する。を表し；
但し、Ｂがハロゲン、−ＯＨまたは−ＯＲｐのとき、Ａは−Ｒ１または−Ｒ２を表し、あるいはＡおよびＢは、結合している炭素原子と一緒になって、
ａ）Ｃ＝Ｏ
ｂ）Ｃ（ＯＲ２）２（Ｒ２は前記と同意義を有する。）、
ｃ）Ｃ（ＳＲ２）２（Ｒ２は前記と同意義を有する。）、
ｄ）Ｃ［−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ］２（ｍは２または３である。）、
ｅ）Ｃ［−Ｓ−（ＣＨ２）ｍ］２（ｍは前記と同意義である。）、
ｆ）Ｃ＝ＣＨＲ１１（Ｒ１１は前記と同意義を有する。）、
ｇ）Ｃ＝Ｎ−Ｏ−Ｒ１１（Ｒ１１は前記と同意義を有する。）、または
ｈ）Ｃ＝Ｎ−Ｏ−Ａｒ１−Ｍ−Ａｒ２
［式中、
１）−Ａｒ１−は、Ｒ３１を表し、Ｒ３１は独立して、
ａ）Ｒ１から水素元素を除いて形成される２価の基（Ｒ１は前記と同意義を有する。）、
ｂ）酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれる０〜３個のヘテロ原子を任意に含み、ハロゲン、アリール基、置換アリール基、ヘテロアリール基および置換ヘテロアリール基から選ばれる１または２以上の置換基で置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ１２アルキレン基、
ｃ）酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれる０〜３個のヘテロ原子を任意に含み、ハロゲン、アリール基、置換アリール基、ヘテロアリール基および置換ヘテロアリール基から選ばれる１または２以上の置換基で置換されていてもよい、Ｃ２−Ｃ１２アルケニレン基、または
ｄ）酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれる０〜３個のヘテロ原子を任意に含み、ハロゲン、アリール基、置換アリール基、ヘテロアリール基および置換ヘテロアリール基から選ばれる１または２以上の置換基で置換されていてもよい、Ｃ２−Ｃ１２アルキニレン基を表し；
２）−Ｍ−は、結合手あるいは
（ａ）酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれる０〜３個のヘテロ原子および−Ｃ＝Ｎ−，−Ｎ＝Ｎ−および−Ｃ（Ｏ）−から選ばれる０〜３個の基を任意に含む、Ｃ１−Ｃ１２アルキレン基、
（ｂ）酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれる０〜３個のヘテロ原子および−Ｃ＝Ｎ−，−Ｎ＝Ｎ−および−Ｃ（Ｏ）−から選ばれる０〜３個の基を任意に含む、Ｃ２−Ｃ１２アルケニレン基、
（ｃ）酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれる０〜３個のヘテロ原子および−Ｃ＝Ｎ−，−Ｎ＝Ｎ−および−Ｃ（Ｏ）−から選ばれる０〜３個の基を任意に含む、Ｃ２−Ｃ１２アルキニレン基、
（ｄ）置換アリーレン基、
（ｅ）置換ヘテロアリーレン基または
（ｆ）置換ヘテロシクロアルキレン基を表し；および
３）−Ａｒ２は、
（ａ）アリール基、
（ｂ）置換アリール基、
（ｃ）ヘテロアリール基、または
（ｄ）置換ヘテロアリール基を表し］；
ｉ）Ｃ＝ＮＨＨＲ１１（Ｒ１１は前記と同意義を有する。）、
ｊ）Ｃ＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１（Ｒ１１は前記と同意義を有する。）、
ｋ）Ｃ＝ＮＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ１１（Ｒ１１は前記と同意義を有する。）、
ｌ）Ｃ＝ＮＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１１（Ｒ１１は前記と同意義を有する。）、
ｍ）Ｃ＝ＮＮＨＲ３（Ｒ３は前記と同意義を有する。）、
ｎ）Ｃ＝ＮＲ１１（Ｒ１１は前記と同意義を有する。）、
ｏ）Ｃ＝ＮＲ１１（Ｒ１１は前記と同意義を有する。）、または
ｐ）Ｃ＝Ｎ−Ｎ−ＣＨＲ１１（Ｒ１１は前記と同意義を有する。）を表し；
ＸおよびＹの一方は、水素原子を表し、他方は、
ａ）水素原子、
ｂ）重水素、
ｃ）−ＯＨ、
ｄ）−ＯＲｐ（Ｒｐは前記と同意義を有する。）、
ｅ）−ＮＲ４Ｒ５（Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、
（１）水素原子、
（２）ハロゲン、アリール基、置換アリール基、ヘテロアリール基および置換ヘテロアリール基から選ばれる１または２以上の置換基で置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ１２アルキル基、または
（３）Ｒ４およびＲ５は、結合している窒素原子と共に一緒になって、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれる０〜２個のヘテロ原子を含む３〜１０のヘテロアルキル環を表し、あるいはＸおよびＹは結合している炭素原子と共に、
（ａ）Ｃ＝Ｏまたは
（ｂ）Ｃ＝Ｎ−Ｑ
（式中、Ｑは
（１）−Ｒ１１（Ｒ１１は前記と同意義を有する。）、
（２）アミノ保護基、
（３）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１（Ｒ１１は前記と同意義を有する。）、
（４）−ＯＲ６（Ｒ６は独立して、
（ａ）水素原子、
（ｂ）−ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、
（ｃ）−ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２Ｏ）ｎＣＨ３（ｎは前記と同意義を有する。）、
（ｄ）アリール基、置換アリール基、ヘテロアリール基および置換ヘテロアリール基から選ばれる１または２以上の置換基で置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ１２アルキル基、
（ｅ）−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル基、
（ｆ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ１２アルキル基、
（ｇ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル基、
（ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１（Ｒ１は前記と同意義を有する。）または
（ｉ）−Ｓｉ（Ｒａ）（Ｒｂ）（Ｒｃ）（Ｒａ，ＲｂおよびＲｃは、それぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ１２アルキル基、アリール基または置換アリール基を表す。）を表し；または
（５）Ｏ−Ｃ（Ｒ７）（Ｒ８）−Ｏ−Ｒ６（Ｒ６は前記と同意義を有する。但し、Ｒ６は、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ１２アルキル基、Ｃ（Ｏ）−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル基またはＣ（Ｏ）−Ｒ１ではなく、Ｒ７およびＲ８は、結合している炭素原子と共に、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル基を形成するか、あるいは（１）水素原子または（２）Ｃ１−Ｃ１２アルキル基を表す。）を表し；
Ｌは、
ａ）−ＣＨ３、
ｂ）−ＣＨ２ＣＨ３、
ｃ）−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、
ｄ）アリール基、置換アリール基、ヘテロアリール基および置換ヘテロアリール基から選ばれる１または２以上の置換基で置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、
ｅ）アリール基、置換アリール基、ヘテロアリール基および置換ヘテロアリール基から選ばれる１または２以上の置換基で置換されていてもよい、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、または
ｆ）アリール基、置換アリール基、ヘテロアリール基および置換ヘテロアリール基から選ばれる１または２以上の置換基で置換されていてもよい、Ｃ２−Ｃ６アルキニル基を表し；
Ｚは、
ａ）水素原子、
ｂ）メチル基  または
ｃ）ハロゲン原子を表し；
Ｒ２ａは、水素原子または水酸基の保護基を表す。｝
で表される化合物、その製薬上許容される塩もしくはそれらの水和物であることを特徴とする、項３に記載のマクロライド系抗生物質の被覆製剤。【００１４】
項５．  マクロライド系抗生物質が、
（１）下記式（ＩＩＩ）：
【化６】
2007126039.tif 000008
で表される（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１６Ｓ，１８Ｒ）−Ｎ−［９−（３，４，６−トリデオキシ−３−ジメチルアミノ−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシルオキシ）−３−エチル−２−ヒドロキシ−２，６，８，１０，１６，１８−ヘキサメチル−５，７−ジオキソ−１３−［（Ｅ）−［６−（ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］メトキシイミノ］−４，１１，１５−トリオキサビシクロ［８，５，４］ノナデカ−１７Ｅ−イリデン］アセタミド、
（２）下記式（ＩＶ）：
【化７】
2007126039.tif 000009
で表されるテリスロマイシン、
（３）下記式（Ｖ）：
【化８】
2007126039.tif 000010
で表されるＧＷ７７３５４６、
（４）下記式（ＶＩ）：
【化９】
2007126039.tif 000011
で示されるＴＥＡ−０７７７、
（５）下記式（ＶＩＩ）：
【化１０】
2007126039.tif 000012
で示されるＣＰ−５４４３７２、
（６）下記式（ＶＩＩＩ）：
【化１１】
2007126039.tif 000013
で示されるＪＮＪ−１７０６９５４６、
（７）下記式（ＩＸ）：
【化１２】
2007126039.tif 000014
で表されるセスロマイシン、もしくは
（８）（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１６Ｓ，１８Ｒ）−Ｎ−［９−（３，４，６−トリデオキシ−３−ジメチルアミノ−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシルオキシ）−３−エチル−２−ヒドロキシ−２，６，８，１０，１６，１８−ヘキサメチル−５，７−ジオキソ−１３−［（Ｅ）−［６−（２−アミノピリジン−６−イル）ピリジン−３−イル］メトキシイミノ］−４，１１，１５−トリオキサビシクロ［８，５，４］ノナデカ−１７Ｅ−イリデン］アセタミド、
またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの水和物であることを特徴とする、項４に記載のマクロライド系抗生物質の被覆製剤。【００１５】
項６．  マクロライド系抗生物質が、下記式（ＩＩＩ）：
【化１３】
2007126039.tif 000015
で表される（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１６Ｓ，１８Ｒ）−Ｎ−［９−（３，４，６−トリデオキシ−３−ジメチルアミノ−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシルオキシ）−３−エチル−２−ヒドロキシ−２，６，８，１０，１６，１８−ヘキサメチル−５，７−ジオキソ−１３−［（Ｅ）−［６−（ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］メトキシイミノ］−４，１１，１５−トリオキサビシクロ［８，５，４］ノナデカ−１７Ｅ−イリデン］アセタミド、その製薬上許容される塩、またはそれらの水和物であることを特徴とする、項５に記載のマクロライド系抗生物質の被覆製剤。【００１６】
項７．  マクロライド系抗生物質が、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ＝１４．３、１４．５、１５．１、１８．８、２０．５、２３．２、２４．９、２５．６、２９．０、３４．１、３７．７、３８．１，３８．９および４０．４（単位：度）から選ばれる少なくとも１個のピークを有する、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１６Ｓ，１８Ｒ）−Ｎ−［９−（３，４，６−トリデオキシ−３−ジメチルアミノ−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシルオキシ）−３−エチル−２−ヒドロキシ−２，６，８，１０，１６，１８−ヘキサメチル−５，７−ジオキソ−１３−［（Ｅ）−［６−（ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］メトキシイミノ］−４，１１，１５−トリオキサビシクロ［８，５，４］ノナデカ−１７Ｅ−イリデン］アセタミドの１型結晶であることを特徴とする、項１に記載のマクロライド系抗生物質の被覆製剤。【００１７】
項８．  該１型が無水物結晶であることを特徴とする、項７に記載のマクロライド系抗生物質の被覆製剤。【００１８】
項９．  被覆製剤が、固形製剤であることを特徴とする、項１記載のマクロライド系抗生物質の被覆製剤。【００１９】
項１０．  固形製剤が、錠剤または顆粒剤であることを特徴とする、項９記載のマクロライド系抗生物質の被覆製剤。【００２０】
項１１．  被覆剤が、平均重合度１３００以下のポリビニルアルコールと、少なくとも１の重合性ビニル単量体とを重量比で６：４〜９：１の割合で共重合させて得られるポリビニルアルコール共重合体を含むものであることを特徴とする、項１に記載のマクロライド系抗生物質の被覆製剤。【００２１】
項１２．  ポリビニルアルコールの平均重合度が９００以下であることを特徴とする、項１１に記載のマクロライド系抗生物質の被覆製剤。【００２２】
項１３．  ポリビニルアルコールの平均重合度が２００〜６００であることを特徴とする、項１２に記載のマクロライド系抗生物質の被覆製剤。【００２３】
項１４．  ポリビニルアルコールが部分けん化ポリビニルアルコールであることを特徴とする、項１１に記載のマクロライド系抗生物質の被覆製剤。【００２４】
項１５．  重合性ビニル単量体が、不飽和カルボン酸類、不飽和カルボン酸のエステル類、不飽和ニトリル類、不飽和アミド類、芳香族ビニル類、脂肪族ビニル類、不飽和結合含有複素環類およびそれらの塩からなる群より選ばれるものであることを特徴とする、項１１に記載のマクロライド系抗生物質の被覆製剤。【００２５】
項１６．  ポリビニルアルコールと２以上の重合性ビニル単量体を共重合させたものであり、２以上の重合性ビニル単量体のうち、少なくとも１つが不飽和カルボン酸類またはそれらの塩であり、少なくとも他の１つが不飽和カルボン酸のエステル類であることを特徴とする、項１１に記載のマクロライド系抗生物質の被覆製剤。【００２６】
項１７．  不飽和カルボン酸類またはそれらの塩類が、アクリル酸、メタクリル酸、クロトン酸、フマル酸、マレイン酸、イタコン酸およびそれらの塩からなる群から選ばれるものであり、不飽和カルボン酸のエステル類がメチルメタクリレート、メチルアクリレート、エチルメタクリレート、エチルアクリレート、ブチルメタクリレート、ブチルアクリレート、イソブチルメタクリレート、イソブチルアクリレート、シクロヘキシルメタクリレート、シクロヘキシルアクリレート、２−エチルヘキシルメタクリレート、２−エチルヘキシルアクリレート、ヒドロキシエチルメタクリレート、ヒドロキシエチルアクリレート、ポリエチレングリコールとメタクリル酸とのエステル、ポリエチレングリコールとアクリル酸とのエステルおよびポリプロピレングリコールとアクリル酸とのエステルからなる群から選ばれるものであることを特徴とする、項１６に記載のマクロライド系抗生物質の被覆製剤。【００２７】
項１８．  不飽和カルボン酸類、それらの塩類および不飽和カルボン酸のエステル類が、一般式（Ｘ）
（化１４）
Ｈ２Ｃ＝Ｃ（Ｒ１）−ＣＯＯＲ２    （Ｘ）
（式中、Ｒ１は水素原子またはメチル基を示し、Ｒ２は水素原子または１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を示す。）で示される化合物またはその塩であることを特徴とする、項１５に記載のマクロライド系抗生物質の被覆製剤。【００２８】
項１９．  不飽和カルボン酸類またはそれらの塩が、アクリル酸またはその塩であり、不飽和カルボン酸のエステル類がメチルメタクリレートであることを特徴とする、項１６に記載のマクロライド系抗生物質の被覆製剤。【００２９】
項２０．  共重合する際におけるアクリル酸またはその塩とメチルメタクリレートとの重量比が３：７〜０．５：９．５であることを特徴とする、項１９に記載のマクロライド系抗生物質の被覆製剤。【００３０】
項２１．  平均重合度３００から５００の部分けん化ポリビニルアルコールと、重合性ビニル単量体とを重量比で６：４〜９：１の割合で共重合させて得られ、かつ当該重合性ビニル単量体がアクリル酸およびメチルメタクリレートであり、共重合する際におけるアクリル酸とメチルメタクリレートとの重量比が３：７〜０．５：９．５であることを特徴とする、項１１に記載のマクロライド系抗生物質の被覆製剤。【００３１】
項２２．  平均重合度３００から５００の部分けん化ポリビニルアルコール、メチルメタクリレートおよびアクリル酸の共重合する際における重量比が６０〜９０：７〜３８：０．５〜１２であることを特徴とする、項２１に記載のマクロライド系抗生物質の被覆製剤。【００３２】
項２３．  被覆剤の含量が、素錠または素顆粒に対して２％（重量比）以上であることを特徴とする、項１０に記載のマクロライド系抗生物質の被覆製剤。【００３３】
項２４．  マクロライド系抗生物質の被覆製剤を２５℃、相対湿度６０％の条件で３ケ月保存後の類縁物質の総量が３％以下であることを特徴とする、項１に記載のマクロライド系抗生物質の被覆製剤。【００３４】
項２５．  マクロライド系抗生物質が（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１６Ｓ，１８Ｒ）−Ｎ−［９−（３，４，６−トリデオキシ−３−ジメチルアミノ−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシルオキシ）−３−エチル−２−ヒドロキシ−２，６，８，１０，１６，１８−ヘキサメチル−５，７−ジオキソ−１３−［（Ｅ）−［６−（ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］メトキシイミノ］−４，１１，１５−トリオキサビシクロ［８，５，４］ノナデカ−１７Ｅ−イリデン］アセタミドの１型結晶であり、被覆剤が酸化チタンを含有しているか又は含有していないポリビニルアルコールまたはポリビニルアルコール共重合体であり、２５℃、相対湿度６０％の条件で３ケ月保存後の類縁物質の総量が１．５％以下であることを特徴とする、項１に記載のマクロライド系抗生物質の被覆製剤。【００３５】
項２６．  マクロライド系抗生物質が（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１６Ｓ，１８Ｒ）−Ｎ−［９−（３，４，６−トリデオキシ−３−ジメチルアミノ−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシルオキシ）−３−エチル−２−ヒドロキシ−２，６，８，１０，１６，１８−ヘキサメチル−５，７−ジオキソ−１３−［（Ｅ）−［６−（ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］メトキシイミノ］−４，１１，１５−トリオキサビシクロ［８，５，４］ノナデカ−１７Ｅ−イリデン］アセタミドの１型結晶であり、２５℃、相対湿度６０％の条件で３ケ月保存後の類縁物質の総量が１．５％以下であることを特徴とする、マクロライド系抗生物質の被覆製剤。【００３６】
項２７．  ＰＴＰ（プレススルーパッケイジ）包装またはボトル包装されていることを特徴とする、項２６に記載のマクロライド系抗生物質の被覆製剤。【００３７】
項２８．  下記部分構造式：
【化１５】
2007126039.tif 000016
（式中、Ｒ２ａは、水素原子または水酸基の保護基を表す。）で示される基を有するマクロライド系抗生物質、その製薬上許容される塩、またはそれらの水和物またはそれらを含有する固形物を、ポリビニルアルコールまたはポリビニルアルコール共重合体を含有する被覆剤で被覆することを特徴とする、当該マクロライド系抗生物質の類縁物質の生成を抑制する方法。【００３８】
項２９．  下記部分構造式：
【化１６】
2007126039.tif 000017
（式中、Ｒ２ａは、水素原子または水酸基の保護基を表す。）で示される基を有するマクロライド系抗生物質、その製薬上許容される塩、またはそれらの水和物またはそれらを含有する固形物を、ポリビニルアルコールまたはポリビニルアルコール共重合体を含有する被覆剤で被覆することを特徴とする、該マクロライド系抗生物質、その製薬上許容される塩、またはそれらの水和物の安定化方法。
に関する。
【発明の効果】
【００３９】
本発明の、ポリビニルアルコールまたはポリビニルアルコール共重合体を含有する被覆剤で被覆されたマクロライド系抗生物質の被覆製剤は、優れた抗菌活性を有して各種感染症の治療に用いることが可能であり、長期間、製剤学的に安定であり、また服用しやすいのでヒト用の医薬、ヒトを除く哺乳動物、魚類、鳥類等の動物薬として非常に有用である。また、被覆剤としてのポリビニルアルコールまたはポリビニルアルコール共重合体は、主薬の微小粒子や小型の固形物にも被覆が可能であるので、服用製剤の大型化を防止でき、老人、小児等の患者にも服用しやすい錠剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤等の固形製剤を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【００４０】
【図１】は、実施例１のマクロライド系抗生物質の被覆製剤の製造フローチャートを示す。
【図２】は、実施例１で行った、１ケ月保存した被覆製剤についての液体クロマトグラフィーのクロマトグラフを示す。
【図３】は、実施例１で行った、マクロライド系抗生物質被覆製剤の安定性の評価結果を示すグラフである。図中、○印は素錠を、●印はポリビニルアルコール共重合体により被覆した錠剤を示す。縦軸は、２５℃、６０％相対湿度、無包装の条件下における、０．５ケ月後、１ケ月後、２ケ月後、３ケ月後の被覆製剤中の主薬に対する類縁物質の総量（ｗ／ｗ％）を示す。
【図４】は、ポリビニルアルコール共重合体の素錠に対する被覆量の比率（ｗ／ｗ％）と、４０℃、相対湿度７５％、無包装の条件下で１週間保存した後の主薬に対する類縁物質の総量（ｗ／ｗ％）との関係を示す。
【図５】は、実施例２のマクロライド系抗生物質の被覆製剤の製造フローチャートを示す。
【図６】は、実施例２のマクロライド系被覆製剤の安定性の評価結果を示すグラフである。図中、○印は素錠を、●印は酸化チタン配合ポリビニルアルコール共重合体により被覆した錠剤を示す。縦軸は、２５℃、６０％相対湿度、無包装の条件下における、０．５ケ月後および１ケ月後の被覆製剤中の主薬に対する類縁物質の総量（ｗ／ｗ％）を示す。
【図７】は、実施例３のマクロライド系抗生物質の被覆製剤の製造フローチャートを示す。
【図８】は、実施例３のマクロライド系抗生物質被覆製剤の安定性の評価結果を示すグラフである。図中、○印は素錠を、●印はポリビニルアルコールによる被覆錠を示す。２５℃、６０％相対湿度、無包装の条件下における、０．５ケ月、１ケ月、２ケ月および３ケ月後の被覆製剤中の主薬に対する類縁物質の総量（ｗ／ｗ％）を示す。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４１】
本発明のマクロライド系抗生物質の被覆製剤において、マクロライド系抗生物質としては、好ましくは１４〜１６員環のマクロライド系抗生物質が挙げられる。これらのマクロライド系抗生物質のうち、好ましいのは、下記部分構造式：
【化１７】
2007126039.tif 000018
（式中、Ｒ２ａは、水素原子または水酸基の保護基を表す。）、さらに好ましいのは、下記部分構造式（Ｉ）：
【化１８】
2007126039.tif 000019
（式中、Ｒ２ａは、水素原子または水酸基の保護基を表す。）で示される基（以下、総称して“−Ｑ”とも表す）を有するマクロライド系抗生物質、その製薬上許容される塩、またはそれらの水和物を挙げることができる。【００４２】
本発明者らの検討により、被覆剤によって上記部分構造が安定化されることが判明した。よってその構造式中に、上記一般式（Ｉ）で表される基を有するマクロライド系抗生物質である限り、本発明製剤においては、医薬活性成分として使用することができる。【００４３】
マクロライド環内において上記部分構造式の結合部位は必ずしも限定されないが、好ましくは以下に例示されるような態様で、マクロライド環に結合している。
【化１９】
2007126039.tif 000020
（式中、Ｒａ、Ｒｂは、一緒になってオキソまたは、一方が水素原子で他方が−Ｏ−糖残基を示す。好ましくはＲａ、Ｒｂは、一緒になってオキソを示す。孤状の点線は、マクロライド環の残りの部分構造を示す。）【００４４】
なお上記のナンバリングは典型的な場合に従ってつけたものであり、このような場合には、即ち、前記“−Ｑ”で示される部分構造がマクロライド環の５位に結合する。しかし、マクロライド環の種類によっては、ナンバリングは変わり得る。【００４５】
１４員環のマクロライド系抗生物質としては、ＷＯ２００３／０９７６５９に記載の以下に示す架橋構造を有する一般式（ＩＩ）で示される化合物、その製薬上許容される塩もしくはそれらの水和物がより好ましい。
【化２０】
2007126039.tif 000021
｛式中、Ａは、
ａ）−ＯＨ、
ｂ）−ＯＲｐ（式中、Ｒｐは水酸基の保護基を表す。）、
ｃ）−Ｒ１（式中、Ｒ１は（１）アリール基、（２）置換アリール基、（３）ヘテロアリール基または置換ヘテロアリール基を表す。）、
ｄ）−ＯＲ１（式中、Ｒ１は前記と同意義を有する。）、
ｅ）−Ｒ２（式中、Ｒ２は、（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれる０〜３個のヘテロ原子を任意に含み、ハロゲン、アリール基、置換アリール基、ヘテロアリール基および置換ヘテロアリール基から選ばれる１または２以上の置換基で置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ１２アルキル基、（４）酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれる０〜３個のヘテロ原子を任意に含み、ハロゲン、アリール基、置換アリール基、ヘテロアリール基および置換ヘテロアリール基から選ばれる１または２以上の置換基で置換されていてもよい、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル基、または（５）酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれる０〜３個のヘテロ原子を任意に含み、ハロゲン、アリール基、置換アリール基、ヘテロアリール基および置換ヘテロアリール基から選ばれる１または２以上の置換基で置換されていてもよい、Ｃ２−Ｃ１２アルキニル基を表す。）、
ｆ）−ＯＲ２  （Ｒ２は前記と同意義を有する。）、
ｇ）−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１１  （式中、ｎは０、１または２を、Ｒ１１は、独立して水素原子、Ｒ１またはＲ２を表し、Ｒ１およびＲ２は前記と同意義を有する）、
ｈ）−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１（式中、Ｒ１１は前記と同意義を有する。）、
ｉ）−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ１１（式中、Ｒ１１は前記と同意義を有する。）、
ｊ）−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１１（式中、Ｒ１１は前記と同意義を有する。）、
ｋ）−ＮＲ１４Ｒ１５（式中、Ｒ１４およびＲ１５は、それぞれ独立して、Ｒ１１を表し、Ｒ１１は前記と同意義を有する。）、および
ｌ）−ＮＨＲ３（式中、Ｒ３はアミノ基保護基を表す。）
から選ばれる基を表し；
Ｂ  は、
ａ）水素原子、
ｂ）重水素、
ｃ）ハロゲン原子、
ｄ）−ＯＨ、
ｅ）−Ｒ１（Ｒ１は前記と同意義を有する。）、
ｆ）−Ｒ２（Ｒ２は前記と同意義を有する。）、または
ｇ）−ＯＲｐ（Ｒｐは前記と同意義を有する。を表し；
但し、Ｂがハロゲン、−ＯＨまたは−ＯＲｐのとき、Ａは−Ｒ１または−Ｒ２を表し、あるいはＡおよびＢは、結合している炭素原子と一緒になって、
ａ）Ｃ＝Ｏ
ｂ）Ｃ（ＯＲ２）２（Ｒ２は前記と同意義を有する。）、
ｃ）Ｃ（ＳＲ２）２（Ｒ２は前記と同意義を有する。）、
ｄ）Ｃ［−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ］２（ｍは２または３である。）、
ｅ）Ｃ［−Ｓ−（ＣＨ２）ｍ］２（ｍは前記と同意義である。）、
ｆ）Ｃ＝ＣＨＲ１１（Ｒ１１は前記と同意義を有する。）、
ｇ）Ｃ＝Ｎ−Ｏ−Ｒ１１（Ｒ１１は前記と同意義を有する。）、または
ｈ）Ｃ＝Ｎ−Ｏ−Ａｒ１−Ｍ−Ａｒ２
［式中、
１）−Ａｒ１−は、Ｒ３１を表し、Ｒ３１は独立して、
ａ）Ｒ１から水素元素を除いて形成される２価の基（Ｒ１は前記と同意義を有する。）、
ｂ）酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれる０〜３個のヘテロ原子を任意に含み、ハロゲン、アリール基、置換アリール基、ヘテロアリール基および置換ヘテロアリール基から選ばれる１または２以上の置換基で置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ１２アルキレン基、
ｃ）酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれる０〜３個のヘテロ原子を任意に含み、ハロゲン、アリール基、置換アリール基、ヘテロアリール基および置換ヘテロアリール基から選ばれる１または２以上の置換基で置換されていてもよい、Ｃ２−Ｃ１２アルケニレン基、または
ｄ）酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれる０〜３個のヘテロ原子を任意に含み、ハロゲン、アリール基、置換アリール基、ヘテロアリール基および置換ヘテロアリール基から選ばれる１または２以上の置換基で置換されていてもよい、Ｃ２−Ｃ１２アルキニレン基を表し；
２）−Ｍ−は、結合手あるいは
（ａ）酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれる０〜３個のヘテロ原子および−Ｃ＝Ｎ−，−Ｎ＝Ｎ−および−Ｃ（Ｏ）−から選ばれる０〜３個の基を任意に含む、Ｃ１−Ｃ１２アルキレン基、
（ｂ）酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれる０〜３個のヘテロ原子および−Ｃ＝Ｎ−，−Ｎ＝Ｎ−および−Ｃ（Ｏ）−から選ばれる０〜３個の基を任意に含む、Ｃ２−Ｃ１２アルケニレン基、
（ｃ）酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれる０〜３個のヘテロ原子および−Ｃ＝Ｎ−，−Ｎ＝Ｎ−および−Ｃ（Ｏ）−から選ばれる０〜３個の基を任意に含む、Ｃ２−Ｃ１２アルキニレン基、
（ｄ）置換アリーレン基、
（ｅ）置換ヘテロアリーレン基または
（ｆ）置換ヘテロシクロアルキレン基を表し；および
３）−Ａｒ２は、
（ａ）アリール基、
（ｂ）置換アリール基、
（ｃ）ヘテロアリール基、または
（ｄ）置換ヘテロアリール基を表し］；
ｉ）Ｃ＝ＮＨＨＲ１１（Ｒ１１は前記と同意義を有する。）、
ｊ）Ｃ＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１（Ｒ１１は前記と同意義を有する。）、
ｋ）Ｃ＝ＮＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ１１（Ｒ１１は前記と同意義を有する。）、
ｌ）Ｃ＝ＮＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１１（Ｒ１１は前記と同意義を有する。）、
ｍ）Ｃ＝ＮＮＨＲ３（Ｒ３は前記と同意義を有する。）、
ｎ）Ｃ＝ＮＲ１１（Ｒ１１は前記と同意義を有する。）、
ｏ）Ｃ＝ＮＲ１１（Ｒ１１は前記と同意義を有する。）、または
ｐ）Ｃ＝Ｎ−Ｎ−ＣＨＲ１１（Ｒ１１は前記と同意義を有する。）を表し；
ＸおよびＹの一方は、水素原子を表し、他方は、
ａ）水素原子、
ｂ）重水素、
ｃ）−ＯＨ、
ｄ）−ＯＲｐ（Ｒｐは前記と同意義を有する。）、
ｅ）−ＮＲ４Ｒ５（Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、
（１）水素原子、
（２）ハロゲン、アリール基、置換アリール基、ヘテロアリール基および置換ヘテロアリール基から選ばれる１または２以上の置換基で置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ１２アルキル基、または
（３）Ｒ４およびＲ５は、結合している窒素原子と共に一緒になって、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれる０〜２個のヘテロ原子を含む３〜１０のヘテロアルキル環を表し、あるいはＸおよびＹは結合している炭素原子と共に、
（ａ）Ｃ＝Ｏまたは
（ｂ）Ｃ＝Ｎ−Ｑ
（式中、Ｑは
（１）−Ｒ１１（Ｒ１１は前記と同意義を有する。）、
（２）アミノ保護基、
（３）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１（Ｒ１１は前記と同意義を有する。）、
（４）−ＯＲ６（Ｒ６は独立して、
（ａ）水素原子、
（ｂ）−ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、
（ｃ）−ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２Ｏ）ｎＣＨ３（ｎは前記と同意義を有する。）、
（ｄ）アリール基、置換アリール基、ヘテロアリール基および置換ヘテロアリール基から選ばれる１または２以上の置換基で置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ１２アルキル基、
（ｅ）−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル基、
（ｆ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ１２アルキル基、
（ｇ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル基、
（ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１（Ｒ１は前記と同意義を有する。）または
（ｉ）−Ｓｉ（Ｒａ）（Ｒｂ）（Ｒｃ）（Ｒａ，ＲｂおよびＲｃは、それぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ１２アルキル基、アリール基または置換アリール基を表す。）を表し；または
（５）Ｏ−Ｃ（Ｒ７）（Ｒ８）−Ｏ−Ｒ６（Ｒ６は前記と同意義を有する。但し、Ｒ６は、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ１２アルキル基、Ｃ（Ｏ）−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル基またはＣ（Ｏ）−Ｒ１ではなく、Ｒ７およびＲ８は、結合している炭素原子と共に、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル基を形成するか、あるいは（１）水素原子または（２）Ｃ１−Ｃ１２アルキル基を表す。）を表し；
Ｌは、
ａ）−ＣＨ３、
ｂ）−ＣＨ２ＣＨ３、
ｃ）−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、
ｄ）アリール基、置換アリール基、ヘテロアリール基および置換ヘテロアリール基から選ばれる１または２以上の置換基で置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、
ｅ）アリール基、置換アリール基、ヘテロアリール基および置換ヘテロアリール基から選ばれる１または２以上の置換基で置換されていてもよい、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、または
ｆ）アリール基、置換アリール基、ヘテロアリール基および置換ヘテロアリール基から選ばれる１または２以上の置換基で置換されていてもよい、Ｃ２−Ｃ６アルキニル基を表し；
Ｚは、
ａ）水素原子、
ｂ）メチル基  または
ｃ）ハロゲン原子を表し；
Ｒ２ａは、水素原子または水酸基の保護基を表す。｝【００４６】
上記化合物（ＩＩ）において各基の詳細な定義は、ＷＯ２００３／０９７６５９に記載の通りである。化合物（ＩＩ）の好ましい態様は以下の通りである。
ＡおよびＢは、結合している炭素原子と一緒になって、
ｈ）Ｃ＝Ｎ−Ｏ−Ａｒ１−Ｍ−Ａｒ２
［式中、
１）−Ａｒ１−は、Ｒ３１を表し、Ｒ３１は好ましくは、
ｂ）酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれる０〜３個のヘテロ原子を任意に含み、ハロゲン、アリール基、置換アリール基、ヘテロアリール基および置換ヘテロアリール基から選ばれる１または２以上の置換基で置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ１２アルキレン基であり、より好ましくはＣ１−Ｃ３アルキレン基であり、
２）−Ｍ−は、好ましくは結合手であり、
３）−Ａｒ２は、好ましくは（ｄ）置換ヘテロアリール基を示す。該ヘテロアリール基は、好ましくは５または６員のＮ，Ｓ，Ｏから選択されるヘテロ原子を１〜４個含有していてもよい芳香族ヘテロ環基であり、より好ましくはピリジルである。該ヘテロアリール基上の置換基としては、アミノ、低級アルキルアミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ等で置換されていてもよい同様の芳香族ヘテロ環基（例：ピラゾール）が例示される。【００４７】
ＸおよびＹは、好ましくは結合している炭素原子と共に、
（ｂ）Ｃ＝Ｎ−Ｑ
（式中、Ｑは好ましくは
（３）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１（Ｒ１１は、好ましくは低級アルキル））で示される基を示す。
Ｌは、好ましくはＣ１−Ｃ６の低級アルキル、より好ましくはｂ）−ＣＨ２ＣＨ３である。
Ｚは、好ましくは、ａ）水素原子である。【００４８】
より具体的なマクロライド系抗生物質の例示としては、エリスロマイシン（１４員環）、６−デオキシエリスロマイシン（１４員環）、オレアンドマイシン（１４員環）、クラリスロマイシン（１４員環）、ロキシスロマイシン（１４員環）、ジリスロマイシン（１４員環）、テリスロマイシン（１４員環、前記化合物（ＩＶ））、セスロマイシン（１４員環、前記化合物（ＩＸ））、フルリスロマイシン（１４員環）、フルリスロマイシンエチルサクシネート（１４員環）、ＧＷ７７３５４６（１４員環、前記化合物（Ｖ））、ＴＥＡ−０７６９（１４員環））、ＴＥＡ−０７７７（１４員環、前記化合物（ＶＩ））、ＴＥＡ−０９２９（１４員環）、ＪＮＪ−１７０６９５４６（１４員環、前記化合物（ＶＩＩＩ））、ＣＰ−２７９１０７（１４員環）、Ａ−１８５６８４（１４員環）、Ａ−６３４８３（１４員環）、Ａ−７０３１０（１４員環）、Ａ−７５７２９（１４員環）、ＣＰ−５４４３７２（１４員環、前記化合物（ＶＩＩ））、ＣＰ−６４２９５９（１４員環）、ＣＰ−６５４７４３（１４員環）、ＲＵ−００４（１４員環）、ＰＬ−１．２．９（１４員環）、ＲＷＪ−４１５６６３（１４員環）、ＲＷＪ−４１５６６７（１４員環）、ＧＩ−４４８（１４員環）、ＬＹ−２８１３８９（１４員環）、前記化合物（ＩＩＩ）（１４員環架橋構造）、アジスロマイシン（１５員環）、ＰＬ−１．１．３（１５員環）、Ｌ−７０１６７７（１５員環）、ＰＬ−１．４．１８（１６員環）、ＰＬ−１．４．２（１６員環）、ＰＬ−１３６９（１６員環）、ＹＭ−１７Ｋ（１６員環）、Ａ−７４９５０（１６員環）、マイシナミシン（１６員環）、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１６Ｓ，１８Ｒ）−Ｎ−［９−（３，４，６−トリデオキシ−３−ジメチルアミノ−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシルオキシ）−３−エチル−２−ヒドロキシ−２，６，８，１０，１６，１８−ヘキサメチル−５，７−ジオキソ−１３−［（Ｅ）−［６−（２−アミノピリジン−６−イル）ピリジン−３−イル］メトキシイミノ］−４，１１，１５−トリオキサビシクロ［８，５，４］ノナデカ−１７Ｅ−イリデン］アセタミドなどが挙げられる。【００４９】
このうち、特に好ましいのは、
（１）下記式（ＩＩＩ）：
【化２１】
2007126039.tif 000022
で表される化合物（ＩＩＩ）、または前記のテリスロマイシン、ＧＷ７７３５４６、ＴＥＡ−０７７７、ＣＰ−５４４３７２、ＪＮＪ−１７０６９５４６およびセスロマイシン、またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの水和物などである。【００５０】
特に好ましくは、化合物（ＩＩ）の一態様である化合物（ＩＩＩ）、その製薬上許容される塩もしくはそれらの水和物である。【００５１】
化合物（ＩＩＩ）においては、前記の部分構造式（−Ｑ）は９位に結合しており、また化合物（ＩＩＩ）の化学名は、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１６Ｓ，１８Ｒ）−Ｎ−［９−（３，４，６−トリデオキシ−３−ジメチルアミノ−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシルオキシ）−３−エチル−２−ヒドロキシ−２，６，８，１０，１６，１８−ヘキサメチル−５，７−ジオキソ−１３−［（Ｅ）−［６−（ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］メトキシイミノ］−４，１１，１５−トリオキサビシクロ［８，５，４］ノナデカ−１７Ｅ−イリデン］アセタミドである。【００５２】
また、マクロライド系抗生物質の好ましい例として、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１６Ｓ，１８Ｒ）−Ｎ−［９−（３，４，６−トリデオキシ−３−ジメチルアミノ−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシルオキシ）−３−エチル−２−ヒドロキシ−２，６，８，１０，１６，１８−ヘキサメチル−５，７−ジオキソ−１３−［（Ｅ）−［６−（２−アミノピリジン−６−イル）ピリジン−３−イル］メトキシイミノ］−４，１１，１５−トリオキサビシクロ［８，５，４］ノナデカ−１７Ｅ−イリデン］アセタミドも例示される。【００５３】
本発明者らは特に、化合物（ＩＩＩ）、殊にその結晶（例：ＷＯ２００５／０８１８２１に記載の１型結晶、特にその無水物結晶）の保存安定性が極めて悪いことを発見した。特に長期保存下で湿度や酸素に対して不安定であることを発見した。またＨＰＬＣ検査、ＮＭＲ解析等から、化合物（ＩＩＩ）の不安定性が前記（Ｉ）で示される部分構造に起因していることも発見した。そして前記の被覆剤を使用することにより、該部分構造の安定性が改善されて、該部分構造の変化によって生じる類縁物質の生成が顕著に抑制されることも確認した。よって、本発明の安定化効果は、同様の部分構造を有する種々の薬物、特にマクロライド系抗生物質に幅広く適用される。またそれらを主薬として含有する製剤、特に種々の固形製剤、好ましくは錠剤、顆粒剤、カプセル剤等の安定性も改善される。【００５４】
前記の部分構造の変化によって生じる類縁物質とは、典型的には、後記実施例の図２で示されるように、ＨＰＬＣ分析において主薬のマクロライド系抗生物質のピークよりも前に出現し、安定性試験で経時的に増加する２種類の分解物を意味する。【００５５】
なお、この１型結晶は、ＷＯ２００５／０８１８２１に記載のＩ型多形と実質的に同じ粉末Ｘ線回折パターンを示す。好ましくは、回折角度２θ＝１４．３、１４．５、１５．１、１８．８、２０．５、２３．２、２４．９、２５．６、２９．０、３４．１、３７．７、３８．１、３８．９および４０．４度から選ばれる少なくとも１個の強いピークを示す。また保存条件に応じて０〜２水和物の範囲で水分含量が変化し得る。【００５６】
これらのマクロライド系抗生物質は、公知化合物であり、背景技術の項で記載した先行文献に基づいてあるいはそれに準じた方法により製造することができる。また、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ  （２００３）１３（６），  ｐ．７８７−８０５あるいは「明日の新薬」（テクノミック）ｈｔｔｐｓ：／／ａｓｕｓｈｉｎ．ｃｏｍ／ｓｈｉｎｙａｋｕ６／ｓｓｅａｒｃｈ等に記載の方法あるいはそれに準じた方法によっても製造することができる。【００５７】
マクロライド系抗生物質の塩としては、薬学的に許容できる塩であればいかなる塩も使用することができ、特に限定されることはない。具体的には、塩酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、ヨウ化水素酸等のハロゲン化水素酸との塩；硫酸、硝酸、リン酸、過塩素酸、炭酸、ホウ酸等の無機酸との塩；酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、コハク酸、クエン酸、酒石酸、蓚酸、マロン酸、シュウ酸、安息香酸、マンデル酸、酪酸、吉草酸、マレイン酸、プロピオン酸、ヘプタン酸、蟻酸、リンゴ酸、ラウリン酸、パルミチン酸等の有機カルボン酸との塩；アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸等のアミノ酸との塩；メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸等の有機スルホン酸との塩；リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ金属またはアルカリ土類金属との塩；またはアンモニウム塩等の４級アンモニウム塩等が挙げられる。【００５８】
マクロライド系抗生物質の溶媒和物における、溶媒の種類は特に限定されないが、例えば、水；メタノール、エタノール、イソプロパノール、などのアルコール類；テトラヒドロフランなどのエーテル類などが挙げられる。【００５９】
これらの公知のマクロライド系抗生物質は、各種の細菌、マイコプラズマ、真菌（カビ）、原虫およびそれらの耐性菌などに有効であるので、これらを主薬とする本発明の被覆製剤は、ヒトを含む哺乳動物、魚類および鳥類等の細菌感染症、マイコプラズマ感染症、真菌（カビ）感染症、原虫感染症の治療に非常に有効である。【００６０】
ここで、そのような疾患の起因菌と疾患名としては以下のものを例示することができる。
ストレプトコッカス・ニューモニエ（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、ヘモフィルス・インフルエンゼ（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）、モラクセラ・カタラーリス（Ｍｏｒａｘｅｌｌａ  ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ）、スタヒロコッカス・アウレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）、ペプトストレプトコッカス（Ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）等による肺炎、中耳炎、副鼻腔炎、気管支炎、扁桃炎、および乳様突起炎；ストレプトコッカス・ピオゲネス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｙｏｇｅｎｅｓ）、連鎖球菌ＣおよびＧ群、クロストリジウム・ジフセリエ（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍｄｉｐｔｈｅｒｉａｅ）、またはアクチノバシラス・ヘモリチカム（Ａｃｔｉｎｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｍ）等による咽頭炎、リウマチ熱、および糸球体腎炎；マイコプラズマ・ニューモニエ（Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、レジオネラ・ニューモフィラ（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ）、ストレプトコッカス・ニューモニエ（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、ヘモフィルス・インフルエンゼ（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）、またはクラミジア・ニューモニエ（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）等による気道感染症；スタヒロコッカス・アウレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）、スタヒロコッカス・エピデルミディス（Ｓ．ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ）、Ｓ．ヘモリチカス（Ｓ．ｈｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ）、ストレプトコッカス・ピオゲネス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｙｏｇｅｎｅｓ）、ストレプトコッカス・アガラクティエ（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ａｇａｌａｃｔｉａｅ）、連鎖球菌Ｃ−Ｆ群（Ｇｒｏｕｐｓ  Ｃ〜Ｆ  Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）、ストレプトコッカス・ビリダンス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｖｉｒｉｄａｎｓ）、コリネバクテリウム・ミニュチシマム（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｍｉｎｕｔｉｓｓｉｍｕｍ）、クロストリジウム（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ）またはバルトネラ・ヘンセレ（Ｂａｒｔｏｎｅｌｌａ  ｈｅｎｓｅｌａｅ）による未併発の皮膚および軟部組織感染症、膿瘍および骨髄炎、ならびに産褥熱；スタヒロコッカス・サプロフィチカス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｓａｐｒｏｐｈｙｔｉｃｕｓ）またはエンテロコッカス（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ）による急性尿路感染症；尿道炎および子宮頚管炎；クラミジア・トラコマチス（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ  ｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓ）、ヘモフィルス・デュクレイ（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｄｕｃｒｅｙｉ）、トレポネーマ・パリダム（Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ  ｐａｌｌｉｄｕｍ）、ウレアプラズマ・ウレアリチカム（Ｕｒｅａｐｌａｓｍａ  ｕｒｅａｌｙｔｉｃｕｍ）、またはナイセリア・ゴノロエエ（Ｎｅｉｓｅｒｒｉａ  ｇｏｎｏｒｒｈｅａｅ）による性感染症；Ｓ．アウレウス、）、または連鎖球菌Ａ、Ｂ、およびＣ群による食中毒、トキシックショック症候群、毒素疾患；ヘリコバクター・ピロリ（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｐｙｌｏｒｉ）による潰瘍；ボレリア・リカレンチス（Ｂｏｒｒｅｌｉａ  ｒｅｃｕｒｒｅｎｔｉｓ）による全身性熱性症候群；ボレリア・ブルグドルフェリ（Ｂｏｒｒｅｌｉａ  ｂｕｒｇｄｏｒｆｅｒｉ）によるライム病；クラミジア・トラコマチス（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ  ｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓ）、ナイセリア・ゴノロエエ（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ）、スタフィロコッカス・アウレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）、ストレプトコッカス・ニューモニエ（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、スタフィロコッカス・ピオゲネス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｙｏｇｅｎｅｓ）、ヘモフィルス・インフルエンゼ（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）、またはリステリア（Ｌｉｓｔｅｒｉａ）属菌による結膜炎、角膜炎、および涙嚢炎；マイコバクテリウム・アビウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｖｉｕｍ）、またはマイコバクテリウム・イントラセルラーレ（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｅ）による播種性マイコバクテリウム・アビウム複合（ＭＡＣ）疾患；カンピロバクター・ジェジュニ（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ  ｊｅｊｕｎｉ）による胃腸炎；クリプトスポリジウム（Ｃｒｙｐｔｏｓｐｏｒｉｄｉｕｍ）属菌による腸内原虫類；ビリダンス連鎖球菌による歯原性感染症；ボルデテラ・ペルツッシス（Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ  ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ）による持続性咳；クロストリジウム・パーフリンジェンス（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓ）またはバクテロイデス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ）属菌によるガス壊疽；ならびにヘリコバクター・ピロリ（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｐｙｌｏｒｉ）またはクラミジア・ニューモニエ（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）によるアテローム動脈硬化症等が挙げられる。【００６１】
動物における治療または予防することのできる細菌感染症および原虫類感染症並びにこのような感染症に関係した疾患としては以下のものが挙げられる：パスツレラ・ヘモリチカ（Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ  ｈｅｍｏｌｙｔｉｃａ）、パスツレラ・ムルトシダ（Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ  ｍｕｌｔｏｃｉｄａ）、マイコプラズマ・ボビス（Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ  ｂｏｖｉｓ）またはボルデテラ（Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ）属菌によるウシ呼吸疾患；大腸菌または原虫類（即ち、コクシジウム（Ｃｏｃｃｉｄｉｕｍ）類、クリプトスポリジア（ｃｒｙｐｔｏｓｐｏｒｉｄｉａ）等）による感染に関係したウシ腸疾患；スタフィロコッカス・アウレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）、ストレプトコッカス・ユベリス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｕｂｅｒｉｓ）、ストレプトコッカス・アガラクティエ（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ａｇａｌａｃｔｉａｅ）、ストレプトコッカス・ディスガラクティエ（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓｄｙｓｇａｌａｃｔｉａｅ）、クレブシエラ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ）属菌、コリネバクテリウム（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ）属菌、またはエンテロコッカス（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ）属菌による感染に関係した乳牛の乳腺炎；Ａ．プレウロ（ｐｌｅｕｒｏ）、Ｐ．マルトシダ、またはマイコプラズマ属菌による感染に関係したブタ呼吸疾患；大腸菌、ローソニア・イントラセルラーリス（Ｌａｗｓｏｎｉａ  ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｉｓ）、サルモネラ（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ）、またはセルプリナ・ヒオジスインテリエ（Ｓｅｒｐｕｌｉｎａ  ｈｙｏｄｙｉｓｉｎｔｅｒｉａｅ）による感染に関係したブタ腸疾患；フソバクテリウム（Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）属菌による感染に関係したウシ腐蹄症；大腸菌による感染に関係したウシ子宮炎；フソバクテリウム・ネクロフォールム（Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｎｅｃｒｏｐｈｏｒｕｍ）またはバクテロイデス・ノドサース（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｎｏｄｏｓｕｓ）による感染に関係したウシ毛様ゆうぜい；モラクセラ・ボビス（Ｍｏｒａｘｅｌｌａ  ｂｏｖｉｓ）による感染に関係したウシのピンクアイ；原虫類（即ち、ネオスポリウム（ｎｅｏｓｐｏｒｉｕｍ））による感染に関係したウシの早期流産；大腸菌による感染に関係したイヌおよびネコにおける尿路感染症；スタフィロコッカス・エピデルミディス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ）、スタフィロコッカス・インターメジウス（S．ｉｎｔｅｒｍｅｄｉｕｓ）、またはパスツーラ．マルトシダ（Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ  ｍｕｌｔｏｃｉｄａ）によるイヌおよびネコにおける皮膚および軟部組織感染症；アルカリゲネス（Ａｌｃａｌｉｇｅｎｅｓ）属菌、バクテロイデス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ）属菌、クロストリジウム（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍｎ）属菌、エンテロバクター（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ）属菌、ユウバクテリウム（Ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍ）属菌、ペプトストレプトコッカス（Ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）属菌、ポルフィロモナス（Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓ）属菌、またはプレボテラ（Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ）属菌によるイヌおよびネコにおける歯または口腔感染症。マクロ���イド系抗生物質により治療または予防することのできる他の細菌感染症および原虫類感染症並びにこのような感染症に関係した疾患は、Ｊ．Ｐ．サンフォード（Ｊ．Ｐ．Ｓａｎｆｏｒｄ）等、「抗微生物治療に対するサンフォード指針」、“Ｔｈｅ  Ｓａｎｆｏｒｄ  Ｇｕｉｄｅ  Ｔｏ  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ｔｈｅｒａｐｙ”、第２６版、アンティマイクロバイアルセラピー社（Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ｔｈｅｒａｐｙ  Ｉｎｃ．）、１９９６”に記載されている。【００６２】
本発明で被覆剤として使用されるポリビニルアルコールまたはその共重合体は、好ましくはＷＯ０２／１７８４８、ＷＯ２００５／０１９２８６に記載されたものを使用することができる。付着性等の点で被覆し易いのは、ポリビニルアルコール共重合体である。【００６３】
すなわち、本発明で使用されるポリビニルアルコール共重合体は、ポリビニルアルコールまたはその誘導体（例えばエステル類）あるいは塩と、少なくとも１種の重合性ビニル単量体とをそれ自体公知の方法で共重合させることにより製造することができる。【００６４】
そのようなポリビニルアルコール共重合体を製造する方法としては、ラジカル重合、例えば溶液重合法、懸濁重合、乳化重合および塊状重合などのそれ自体公知の方法を挙げることができ、各々の通常の重合条件下で実施することができる。この重合反応は、通常、重合開始剤の存在下、必要に応じて還元剤（例えば、エリソルビン酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸）、連鎖移動剤（例えば２−メルカプトエタノール、α−メチルスチレンダイマー、２−エチルヘキシルチオグリコレート、ラウリルメルカプタン）あるいは分散剤（例えばソルビタンエステル、ラウリルアルコールなどの界面活性剤）等の存在下、水、有機溶媒（例えばメタノール、エタノール、セロソルブ、カルビトール）あるいはそれらの混合物中で実施される。また、未反応の単量体の除去、乾燥、粉砕方法等も公知の方法でよく、特に制限は無い。【００６５】
ポリビニルアルコール共重合体の原料となるポリビニルアルコールは、平均重合度約２００〜１５００、好ましくは平均重合度約２００〜１３００、より好ましくは平均重合度約２００〜９００、さらにより好ましくは平均重合度約２００〜６００、最も好ましくは平均重合度約３００〜５００のものを使用すればよい。特に、平均重合度３００〜５００の部分けん化ポリビニルアルコールが好ましく、平均重合度約３００〜５００のけん化度約６０〜１００モル％、好ましくは７８〜９６モル％の部分けん化ポリビニルアルコールがより好ましい。このようなけん化ポリビニルアルコールは、酢酸ビニルをラジカル重合し、得られた酢酸ビニルを適宜、けん化することによって製造することができ、所望のポリビニルアルコールを製造するためには、適宜、重合度、けん化度をそれ自体公知の方法で制御することによって達成される。【００６６】
なお、こうした部分けん化ポリビニルアルコールは、市販品を使用することも可能であり、好ましいポリビニルアルコールの市販品としては、例えばゴーセノールＥＧ０５、ＥＧ２５（日本合成化学製）、ＰＶＡ２０３（クラレ社製）、ＰＶＡ２０４（クラレ社製）、ＰＶＡ２０５（クラレ社製）、ＪＰ−０４（日本酢ビ・ポバール社製）、ＪＰ−０５（日本酢ビ・ポバール社製）等が挙げられる。なお、本発明で使用する被覆剤としては、ポリビニル共重合体のみならず、ポリビニルアルコールを単独で使用することができ、また重合度、けん化度の異なる２種以上のポリビニルアルコールを目的に応じて適宜併用することができる。例えば、平均重合度３００のポリビニルアルコールと平均重合度１５００のポリビニルアルコールとを混合して被覆剤として使用することが可能である。また、ポリビニルアルコールを含む市販のプレミクス被覆剤を使用することも可能である。【００６７】
さらに、該ポリビニルアルコールは各種変性ポリビニルアルコールを使用することができ、例えばアミン変性ポリビニルアルコール、エチレン変性ポリビニルアルコール、カルボン酸変性ポリビニルアルコール、ジアセトン変性ポリビニルアルコール、チオール変性ポリビニルアルコール等を挙げることができる。これらの変性ポリビニルアルコールは、市販品を使用してもよく、あるいは当該分野で公知の方法で製造したものを使用することができる。【００６８】
被覆剤として用いるポリビニルアルコール共重合体の製造において、ポリビニルアルコールと重合させる重合性ビニル単量体としては、アクリル酸、メタクリル酸、クロトン酸、フマル酸、マレイン酸、イタコン酸等の不飽和カルボン酸類またはそれらの塩（例えばアルカリ金属塩、アンモニウ塩、アルキルアミン塩）、それらのエステル類（例えば置換または非置換のアルキルエステル、環状アルキルエステル、ポリアルキレングリコールエステル）、不飽和ニトリル類、不飽和アミド類、芳香族ビニル類、脂肪族ビニル類、不飽和結合含有複素環類等を挙げることができる。具体的には、（１）アクリル酸エステル類としては、例えば、メチルアクリレート、エチルアクリルレート、ブチルアクリレート、イソブチルアクリレート、シクロヘキシルアクリレート、２−エチルヘキシルアクリレート、ヒドロキシエチルアクリレート、ポリエチレングリコールアクリレート、ポリプロピレングリコールアクリレートなどが、（２）メタクリル酸エステル類としては、例えばメチルメタクリレート、エチルメタクリレート、ブチルメタクリレート、イソブチルメタクリレート、シクロヘキシルメタクリレート、２−エチルヘキシルメタクリレート、ヒドロキシエチルメタクリレート、ポリエチレングリコールメタクリレートなどが、（３）不飽和ニトリル類としては、例えばアクリロニトリル、メタアクリロニトリルなどが、（４）不飽和アミド類としては例えばアクリルアミド、ジメチルアクリルアミド、メタクリルアミドなどが、（５）芳香族ビニル類としてはスチレン、α−メチルスチレンなどが、（６）脂肪族ビニル類としては、酢酸ビニルなどが、（７）不飽和結合含有複素環類としては、Ｎ−ビニルピロリドン、アクリロイルモルホリンなどが例示される。【００６９】
また、ポリビニルアルコール共重合体を製造する際の重合性ビニル単量体としての不飽和カルボン酸類およびそれらのエステル類は、下記一般式（Ｘ）：
（化２２）
Ｈ２Ｃ＝Ｃ（Ｒ１）−ＣＯＯＲ２    （Ｘ）
（式中、Ｒ１は水素原子またはメチル基を示し、Ｒ２は水素原子または１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を示す。）で表すことができる。【００７０】
これらの重合性ビニル単量体は、１種または２種以上を組み合わせてポリビニルアルコールと共重合させることができるが、好ましくは、アクリル酸とメタクリル酸エステル（例えばメチルメタクリレート）との混合物をポリビニルアルコールと共重合させるのがよい。ここにポリビニルアルコールと重合性ビニル単量体との重量比は、約６：４から９：１、好ましくは約８：２である。また、重合性ビニル単量体としてアクリル酸とメチルメタクリレートを使用する場合には、その重量比は約３：７から約０．５：９．５、好ましくは約１．２５：８．７５である。被覆剤の主成分として使用する好ましいポリビニルアルコール共重合体は、ポリビニルアルコール（平均重合度約２００〜１３００未満）、メチルメタクリレートおよびアクリル酸からなり、その構成比は重量比で、約６０〜９０：７〜３８：０．５〜１２が好ましく、約７０〜９０：１５〜２０：２〜３がより好ましく、約８０：１７．５：２．５がさらにより好ましい。【００７１】
重合開始剤としては、当該分野で用いられているものを使用することができる。例えば、過硫酸カリウム、過硫酸アンモニウム、過酸化水素等の無機過酸化物、過酢酸やｔ−ブチルハイドロパーオキサイド、ジ−ｎ−プロピルパーオキシジカーボネート等の有機過酸化物、あるいは２，２’−アゾビス（２−アミジノプロパン）ハイドロクロライド、２，２’−アゾビス（２，４−ジメチルバレロニトリル）等のアゾ化合物が挙げられる。【００７２】
本発明でマクロライド系抗生物質の被覆に使用する被覆剤は、種々の形態を取りうるが、一般にその適用に際しては、水性溶液、水性分散液、有機溶媒溶液あるいは有機溶媒分散液の形態で、それ自体公知の散布、噴霧等の手段により実施するのが好ましい。また固形の被覆剤を噴霧した錠剤や、被覆剤を含有する顆粒を調製した後、加熱溶融させて、表面を被覆させる方法でもよい。被覆剤のポリビニルアルコールまたはその共重合性の量としては、例えばマクロライド系抗生物質の素錠に対して、約２〜３０重量％、好ましくは約５〜２０重量％、より好ましくは約７．５〜１５重量％である。また素顆粒を被覆する場合、一般に素顆粒に対して、約５〜１００重量％、好ましくは約３０〜８０重量％である。【００７３】
なお、ポリビニルアルコール共重合体によるマクロライド系抗生物質の素錠、素顆粒の被覆条件は、一般に以下の通りである。
・ポリビニルアルコール共重合体の重合度：約５００
・ポリビニルアルコール共重合体液濃度：約８〜１０重量％
・コーティング機：ハイコーターＨＣＴ−４８（フロイント産業）
・スプレーガン口径：約０．８ｍｍ
・錠剤仕込量：約１〜１．５ｋｇ
・パン回転数：約２０ｒｐｍ
・噴霧空気量：約６５〜７０  Ｌ／ｍｉｎ
・送風温度：約６０℃
・送風量：約２．５  ｍ３／ｍｉｎ
・排風量：約４．５  ｍ３／ｍｉｎ【００７４】
本発明のさらに好ましい１実施態様によれば、平均重合度３００から５００の部分けん化ポリビニルアルコールと、重合性ビニル単量体を重量比で６：４〜９：１の割合で共重合させて得られ、かつ当該重合性ビニル単量体がアクリル酸およびメチルメタクリレートであり、共重合する際におけるアクリル酸とメチルメタクリレートとの重量比が３：７〜０．５：９．５である、ポリビニルアルコール共重合体を被覆剤として用い、マクロライド系抗生物質またはその含有固形物（例えば、素錠、素顆粒）を被覆することを特徴とするマクロライド系抗生物質の安定化被覆製剤が提供される。【００７５】
本発明において、マクロライド系抗生物質を含有する素錠としては、ａ）マクロライド系抗生物質をそのまま、または賦形剤、結合剤、崩壊剤もしくはその他の適当な添加剤を加えて均等に混和したものを、適当な公知の方法で顆粒（素顆粒）とした後、滑沢剤などを加え圧縮成型する、またはｂ）マクロライド系抗生物質の素顆粒をそのまま又は賦形剤、結合剤、崩壊剤もしくはその他の適当な添加剤を加えて均等に混和したものを、直接圧縮成型することにより製造するか、またはあらかじめ製造したマクロライド系抗生物質を含まない顆粒に、マクロライド系抗生物質をそのままもしくは適当な添加剤と共に加えて均等に混合した後、圧縮成型して製造する方法が好ましい例として挙げられる。また、素顆粒も当該分野で公知の手段により製造することができる。【００７６】
また素錠に対して、ポリビニルアルコール共重合体をコーティングする前にプレコーティング層を施すことができる。コーティング剤としては当該分野で周知のものが使用可能であり、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、白糖等が挙げられる。【００７７】
このポリビニルアルコールあるいはポリビニルアルコール共重合体で被覆されるマクロライドの固形製剤、例えば錠剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤は、常法により製造することができる。【００７８】
錠剤としては、その崩壊性を高めるために好ましくは崩壊剤を含有し得る。崩壊剤としては、当該分野で周知のものが使用可能であり、例えば部分α化デンプン、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）、クロスカルメロースナトリウム（例えば、Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ、旭化成（株））、ポリビニルポリピロリドン等が例示され、好ましくはカルボキシメチルスターチナトリウムである。崩壊剤の含量は、錠剤 をすばやく崩壊させるのに十分な量であればよく、例えば、日本薬局方に規定の第１液または第２液中で数十分以内、好ましくは数分以内で崩壊せしめる量であればよく、通常、錠剤１００重量部に対して約０．５〜３０重量部、好ましくは約１〜２０重量部、より好ましくは約２〜１０重量部である。【００７９】
マクロライド系抗生物質を含有する錠剤は、さらに任意に賦形剤、結合剤、滑沢剤、着色剤（例えば、酸化チタン）など製剤学上許容される添加剤を含むことができる。酸化チタンの含量は、錠剤１００重量部に対して約０．０５〜５重量部、好ましくは約０．１〜２重量部である。【００８０】
賦形剤としては、当該分野で周知のものを幅広く使用することが可能であり、例えば乳糖、白糖、マンニトール、結晶セルロース、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、ヒドロキシプロピルスターチ等が例示されるが、好ましくはマンニトール、結晶セルロースである。賦形剤の含量は、主薬含量、目的とする錠剤 の大きさ等を考慮して適宜設定すればよいが、通常、錠剤１００重量部に対して約５〜６０重量部、好ましくは約１０〜４０重量部である。【００８１】
結合剤としては、当該分野で周知のものを幅広く使用することが可能であり、例えばメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、ゼラチン、デキストリン等が例示されるが、好ましくはヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）である。結合剤の含量は、通常、錠剤 １００重量部に対して約０．５〜５重量部、好ましくは約１〜３重量部である。【００８２】
滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ショ糖脂肪酸エステルなどが例示され、その含量は通常、極微量、例えば錠剤 １００重量部に対して約１〜３重量部である。【００８３】
本発明における、マクロライド系抗生物質を含有する錠剤は、上記原料を用いて、混合、造粒、造粒乾燥、整粒、滑沢剤混合、製錠等の各操作を当該分野で周知の方法に準じて行うことにより製造できる。尚、造粒操作に関しては、例えば攪拌造粒機、流動層造粒機、ブラベンダー、双軸造粒機等の装置を使用すればよいが、均質な顆粒を得る点から攪拌型造粒機を用いるのが好ましい。また製錠は市販の打錠機を使用して、通常、約０．２〜１．５ｔの打錠圧で行えばよい。【００８４】
本発明の好ましい錠剤組成の一態様は以下の通りである。
錠剤全重量中、
主薬である、化合物（ＩＩＩ）、その製薬上許容される塩、またはその水和物：約４０〜７０％；
崩壊剤、好ましくはカルボキシメチルスターチナトリウム：約２〜１０％；
賦形剤、好ましくはＤ−マンニトールと結晶セルロースの総量：約１０〜４０％；
結合剤、好ましくはヒドロキシプロピルセルロース：約１〜３％；
滑沢剤、好ましくはステアリン酸マグネシウム：約１〜３％
であり、また素錠重量に対して
被覆剤、好ましくはポリビニルアルコール共重合体は約５〜２０重量％である。【００８５】
本発明のマクロライド系抗生物質の被覆製剤は、ヒトまたは動物に、上記した疾患の治療の有効量を投与すればよい。患者あるいは治療対象の動物の年令、体重、症状、性別などにより投与量は変わりうるが、通常１回または数回に分けて、上記マクロライド系抗生物質、その薬理学的に許容される塩またはその水和物に換算して、例えば０．０１〜５０ｍｇ／ｋｇを経口的に投与することができる。【００８６】
また本発明製剤は、例えば、２５℃、相対湿度６０％の条件で３ケ月保存後の類縁物質の総量が、好ましくは３％以下、より好ましくは１．５％以下である。【００８７】
また本発明製剤は、好ましくは、安定性をより向上させるために、ＰＴＰ（プレススルーパッケイジ）包装またはボトル包装（例：ポリ瓶、ガラス瓶、アルミ缶）されていてもよい。【００８８】
また本発明のマクロライド系抗生物質の被覆製剤は、前記マクロライド系抗生物質以外の抗菌剤を含有していてもよい。また被覆剤の主成分は、ポリビニルアルコールまたはポリビニルアルコール共重合体であるが、その他の被覆成分を含有していてもよい。【００８９】
また、本発明は、下記部分構造式：
【化２３】
2007126039.tif 000023
（式中、Ｒ２ａは、水素原子または水酸基の保護基を表す。）で示される基を有するマクロライド系抗生物質、その製薬上許容される塩、またはそれらの水和物またはそれらを含有する固形物を、ポリビニルアルコールまたはポリビニルアルコール共重合体を含有する被覆剤で被覆する、当該マクロライド系抗生物質の類縁物質の生成抑制方法を提供する。マクロライド系抗生物質、その塩、それらの水和物、被覆剤、被覆方法などは前述した通りである。【００９０】
また、本発明は、上記部分構造式で示される基を有するマクロライド系抗生物質、その製薬上許容される塩、またはそれらの水和物またはそれらを含有する固形物を、ポリビニルアルコールまたはポリビニルアルコール共重合体を含有する被覆剤で被覆することを特徴とする、該マクロライド系抗生物質、その製薬上許容される塩、またはそれらの水和物の安定化方法も提供する。マクロライド系抗生物質、その塩、それらの水和物、被覆剤、被覆方法などは前述した通りである。【００９１】
以下に実施例を記載して本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例によって何ら制限されるものではない。
【実施例】
【００９２】
実施例１
ポリビニルアルコール共重合体被覆剤が主薬の安定性に及ぼす影響の検討
（１）被覆製剤の製造
図１に示す製造フローチャートに従い、以下の表１に示す組成の被覆製剤(製剤１)を得た。【００９３】
【表１】
2007126039.tif 000024
【００９４】
なお、上記素錠のポリビニルアルコール共重合体による被覆錠は、以下の工程(1)〜(7)を経て製造された。
(1)  攪拌造粒機により湿式造粒させた顆粒を用いて、φ８ｍｍ及びφ９ｍｍ２段Ｒの錠剤をロータリー打錠機により製する。
(2)  重合度５００のポリビニルアルコール共重合体を精製水に徐々に攪拌添加することにより、８〜１０重量％ポリビニルアルコール共重合体水溶液を調製する。酸化チタンを配合する場合には、ＴＫロボミクス（特殊機化工業）にて攪拌分散させながら、酸化チタン含有ポリビニルアルコール共重合体水溶液を調製する。
(3)  ２流体ノズルを有する通気式コーティング機ハイコーターＨＣＴ−４８に、錠剤を１〜１．５ｋｇ仕込む。
(4)  送風温度６０℃、送風量２．５ｍ３／分、排風量４．５ｍ３／分で一定時間加温し、品温４０℃以上を維持させる。
(5)  スプレーガン口径０．８ｍｍ、噴霧空気量６５〜７０Ｌ／分、パン回転数２０ｒｐｍの条件で、錠剤品温を４０℃以上に保つように、８〜１０重量％ポリビニルアルコール共重合体水溶液を５〜１０ｇ／分の範囲で噴霧し、錠剤にポリビニルアルコール共重合体を被覆させる。
(6)  所定量のポリビニルアルコール共重合体を被覆終了後、タルク及びステアリン酸マグネシウムまたはその両方を錠剤表面に散布し、錠剤を通気式コーティング機ハイコーターＨＣＴ−４８から排出させる。
(7)  棚式乾燥機を用いて調製したコーティング錠を乾燥させる（送風温度６５℃、乾燥時間９０分間）。【００９５】
（２）マクロライド系被覆製剤の安定性の評価
上記のようにして得られたマクロライド系被覆製剤(製剤１)の安定性を、被覆していない素錠と比較した。評価方法は以下の通りである。【００９６】
被覆剤及び素錠を各１錠づつ、２５℃、６０％相対湿度、無包装、遮光の条件下で、３ケ月間保存した。０．５カ月後、１ヶ月後、２ヶ月後、及び３ヶ月後に、主薬である化合物（ＩＩＩ）の残存量及び類縁物質の生成量を、液体クロマトグラフィーにより測定した。なお、被覆剤と素錠とでは、同じ製造ロットのマクロライド系抗生物質（化合物（ＩＩＩ））を用いた。【００９７】
＜液体クロマトグラフィー用の試料溶液の作製＞
(1)  被覆剤及び素錠の各１錠を、それぞれ薬包紙に包んで手早く粉砕した後、全量を１００ｍＬメスフラスコに入れた。
(2)  液体クロマトグラフ用アセトニトリル／水混液（７：３）７０ｍＬを加えた。アセトニトリルは高速液体クロマトグラフ用のものを用いた(以下、同様。)。
(3)  １０分間振とうした。
(4)  液体クロマトグラフ用アセトニトリル／水混液（７：３）を加え、正確に１００ｍＬとした。
(5)  (4)の液を孔径０．４５μｍのメンブランフィルター（クラボウ社製、クロマトディスク非水系１３Ｎ）でろ過し、初めのろ液２ｍＬを除き、残りのろ液を試料溶液とした。【００９８】
＜標準溶液の作製＞
標準物質として使用するため、被覆剤及び素錠に用いたのと同じ製造ロットの化合物（ＩＩＩ）の原薬を約１０ｍｇ精密に秤量した。これを７０％アセトニトリルに溶かし、正確に１０ｍＬとした。【００９９】
＜液体クロマトグラフィー条件＞
主薬及び類縁物質によるピーク面積を自動算出法により測定した。
検出器：紫外吸光光度計
（測定波長範囲：１９５〜４００ｎｍ、抽出波長：２１０ｎｍ）
カラム：L-column ＯＤＳ,５μｍ，４．６×２５０ｍｍ（化学物質評価研究機構）
カラム温度：４０℃付近の一定温度
移動相Ａ：ｐＨ８．０の０．００５ｍｏｌ／Ｌリン酸二水素カリウム緩衝液／アセトニトリル（３／２）混液
移動相Ｂ：アセトニトリル／ｐＨ８．０の０．０１２ｍｏｌ／Ｌリン酸二水素カリウム緩衝液（３／１）混液
グラジエントプログラム：【０１００】
【表２】
2007126039.tif 000025
流量：１．０ｍＬ／分(設定時の主成分の保持時間は約３０分)
注入量：１０μＬ
サンプルクーラー温度：２５℃
ニードル洗浄液：アセトニトリル
面積測定範囲：試料注入後６５分間【０１０１】
＜システム適合性の確認＞
システム適合性は、標準溶液１０μＬについて上記と同様にして液体クロマトグラフィーを行い、主成分の保持時間が約３０分であることにより確認した。【０１０２】
＜類縁物質の比率の計算方法＞
個々の類縁物質量（％）及び総類縁物質量（％）は、以下の式より計算した。
個々の類縁物質量（％）＝（Ａｉ／ΣＡ）×１００
総類縁物質量（％）＝（ΣＡｉ／ΣＡ）×１００
Ａｉ：個々の類縁物質のピーク面積
ΣＡｉ：個々の類縁物質のピーク面積の総和
ΣＡ：システムピーク以外のピーク面積の総和
１か月保存後の被覆製剤のクロマトグラムを図２に示す。また、各ピークの保持時間、面積、高さを以下の表３に示す。【０１０３】
【表３】
2007126039.tif 000026
【０１０４】
ピーク６が主薬である化合物（ＩＩＩ）に由来するピークである。ピーク6以外の全てのピークは類縁物質に由来するものであるが、特にピーク１及び２が、保存により増加する主な副生成物である。【０１０５】
図３に、被覆製剤及び素錠の、主薬に対する類縁物質の総量の比率（％）の推移を示す。図３中、○印は素錠を、●印はポリビニルアルコール共重合体による被覆錠を示す。図３から明らかなように、本発明の被覆製剤は、３ケ月後でも、殆ど類縁物質量が変わらないのに対して、被覆されていない素錠では急激に主薬の分解が進み、３ケ月後には類縁物質量は約９％に達した。これにより、本発明の被覆製剤の安定性が証明された。【０１０６】
実施例２
被覆剤量が主薬の安定性に及ぼす影響
実施例１のマクロライド系被覆製剤の作製方法において、被覆製剤全体に対する被覆剤の比率を５〜１５重量％の範囲内で種々変化させて被覆製剤を作製した。【０１０７】
これらの被覆製剤を各１錠づつ、４０℃、７５％相対湿度、無包装、遮光の条件下で、１週間保存した。次いで、実施例１と同様にして、主薬に対する類縁物質の総量の比率（％）を算出した。【０１０８】
結果を図４に示す。図４から明らかなように、被覆剤としてのポリビニルアルコール共重合体の被覆量が、約７．５〜１５％（ｗ／ｗ）の範囲内にあるときに本発明のマクロライド被覆製剤は特に安定であった。【０１０９】
実施例３
酸化チタン配合ポリビニルアルコール共重合体被覆剤が主薬の安定性に及ぼす影響の検討
図５に示す製造フローチャートに従い、以下の表４に示す組成の被覆製剤（製剤２、３及び５）を得た。被覆条件は、酸化チタン（１重量％濃度）を被覆剤に配合して用いた以外は、実施例１に示したと同じ条件である。【０１１０】
【表４】
2007126039.tif 000027
【０１１１】
上記のようにして得られたマクロライド系被覆製剤（製剤２）の安定性を、被覆していない素錠と比較した。評価方法は以下の通りである。【０１１２】
被覆剤及び素錠を各１錠づつ、２５℃、６０％相対湿度、無包装、遮光の条件下で、１ケ月間保存した。０．５カ月後、及び１ヶ月後に、主薬である化合物（ＩＩＩ）の残存量及び類縁物質の生成量を、液体クロマトグラフィーにより測定した。なお、被覆剤と素錠とでは、同じ製造ロットのマクロライド系抗生物質（化合物（ＩＩＩ））を用いた。【０１１３】
図６に、被覆製剤及び素錠の、主薬に対する類縁物質の総量の比率（％）の推移を示す。図６中、○印は素錠を、●印は酸化チタン配合ポリビニルアルコール共重合体による被覆錠を示す。図６から明らかなように、本発明の被覆製剤は、１ケ月後、殆ど類縁物質量が変わらないのに対して、被覆されていない素錠では急激に主薬の分解が進み、１ケ月後には類縁物質量は約４％に達し、本発明の被覆製剤の安定性が確認された。【０１１４】
実施例４
ポリビニルアルコール被覆剤が主薬の安定性に及ぼす影響の検討
図７に示す製造フローチャートに従い、以下の表５に示す組成の被覆製剤(製剤４)を得た。【０１１５】
【表５】
2007126039.tif 000028
【０１１６】
上記のようにして得られたマクロライド系被覆製剤（製剤４）の安定性を、被覆していない素錠と比較した。評価方法は以下の通りである。【０１１７】
被覆剤及び素錠を各１錠づつ、２５℃、６０％相対湿度、無包装、遮光の条件下で、３ケ月間保存した。０．５カ月後、１ヶ月後、２ヶ月後、及び３ヶ月後に、主薬である化合物（ＩＩＩ）の残存量及び類縁物質の生成量を、液体クロマトグラフィーにより測定した。なお、被覆剤と素錠とでは、同じ製造ロットのマクロライド系抗生物質（化合物（ＩＩＩ））を用いた。【０１１８】
図８に、被覆製剤及び素錠の、主薬に対する類縁物質の総量の比率（％）の推移を示す。図８中、○印は素錠を、●印はポリビニルアルコールによる被覆錠を示す。図８から明らかなように、ポリビニルアルコールで被覆した本発明のマクロライド系抗生物質の被覆製剤は、３ケ月保存した後でも製剤中の類縁物質は殆ど生成せず、安定であった。これに対して、素錠のまま保存した場合は急激に類縁物質が生成し、３ケ月保存後には、主薬に対する類縁物質の総量の比率（％）は約９％（ｗ／ｗ）となった。
【産業上の利用可能性】
【０１１９】
本発明の、ポリビニルアルコールまたはその共重合体で被覆されたマクロライド系抗生物質の被覆製剤は、ヒトを含む哺乳動物、魚類、鳥類における細菌、マイコプラズマ、真菌（カビ）、原虫などに起因する広範囲の感染症の治療に用いることができる。
【図１】
2007126039.tif 000043
【図２】
2007126039.tif 000044
【図３】
2007126039.tif 000045
【図４】
2007126039.tif 000046
【図５】
2007126039.tif 000047
【図６】
2007126039.tif 000048
【図７】
2007126039.tif 000049
【図８】
2007126039.tif 000050
【手続補正書】
【提出日】平成19年10月12日(2007.10.12)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（ＩＩＩ）：
【化１】
2007126039.tif 000051
で表される（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１６Ｓ，１８Ｒ）−Ｎ−［９−（３，４，６−トリデオキシ−３−ジメチルアミノ−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシルオキシ）−３−エチル−２−ヒドロキシ−２，６，８，１０，１６，１８−ヘキサメチル−５，７−ジオキソ−１３−［（Ｅ）−［６−（ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］メトキシイミノ］−４，１１，１５−トリオキサビシクロ［８，５，４］ノナデカ−１７Ｅ−イリデン］アセタミド、その製薬上許容される塩、またはそれらの水和物を含有し、ポリビニルアルコールまたはポリビニルアルコール共重合体を含有する被覆剤で被覆されていることを特徴とする、マクロライド系抗生物質の被覆製剤。
【請求項２】
（削除）
【請求項３】
（削除）
【請求項４】
（削除）
【請求項５】
（削除）
【請求項６】
（削除）
【請求項７】
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１６Ｓ，１８Ｒ）−Ｎ−［９−（３，４，６−トリデオキシ−３−ジメチルアミノ−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシルオキシ）−３−エチル−２−ヒドロキシ−２，６，８，１０，１６，１８−ヘキサメチル−５，７−ジオキソ−１３−［（Ｅ）−［６−（ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］メトキシイミノ］−４，１１，１５−トリオキサビシクロ［８，５，４］ノナデカ−１７Ｅ−イリデン］アセタミドが、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ＝１４．３、１４．５、１５．１、１８．８、２０．５、２３．２、２４．９、２５．６、２９．０、３４．１、３７．７、３８．１，３８．９および４０．４（単位：度）から選ばれる少なくとも１個のピークを有する、１型結晶であることを特徴とする、請求項１に記載のマクロライド系抗生物質の被覆製剤。
【請求項８】
該１型が無水物結晶であることを特徴とする、請求項７に記載のマクロライド系抗生物質の被覆製剤。
【請求項９】
被覆製剤が、固形製剤であることを特徴とする、請求項１記載のマクロライド系抗生物質の被覆製剤。
【請求項１０】
固形製剤が、錠剤または顆粒剤であることを特徴とする、請求項９記載のマクロライド系抗生物質の被覆製剤。
【請求項１１】
被覆剤が、平均重合度１３００以下のポリビニルアルコールと、少なくとも１の重合性ビニル単量体とを重量比で６：４〜９：１の割合で共重合させて得られるポリビニルアルコール共重合体を含むものであることを特徴とする、請求項１に記載のマクロライド系抗生物質の被覆製剤。
【請求項１２】
ポリビニルアルコールの平均重合度が９００以下であることを特徴とする、請求項１１に記載のマクロライド系抗生物質の被覆製剤。
【請求項１３】
ポリビニルアルコールの平均重合度が２００〜６００であることを特徴とする、請求項１２に記載のマクロライド系抗生物質の被覆製剤。
【請求項１４】
ポリビニルアルコールが部分けん化ポリビニルアルコールであることを特徴とする、請求項１１に記載のマクロライド系抗生物質の被覆製剤。
【請求項１５】
重合性ビニル単量体が、不飽和カルボン酸類、不飽和カルボン酸のエステル類、不飽和ニトリル類、不飽和アミド類、芳香族ビニル類、脂肪族ビニル類、不飽和結合含有複素環類およびそれらの塩からなる群より選ばれるものであることを特徴とする、請求項１１に記載のマクロライド系抗生物質の被覆製剤。
【請求項１６】
ポリビニルアルコールと２以上の重合性ビニル単量体を共重合させたものであり、２以上の重合性ビニル単量体のうち、少なくとも１つが不飽和カルボン酸類またはそれらの塩であり、少なくとも他の１つが不飽和カルボン酸のエステル類であることを特徴とする、請求項１１に記載のマクロライド系抗生物質の被覆製剤。
【請求項１７】
不飽和カルボン酸類またはそれらの塩類が、アクリル酸、メタクリル酸、クロトン酸、フマル酸、マレイン酸、イタコン酸およびそれらの塩からなる群から選ばれるものであり、不飽和カルボン酸のエステル類がメチルメタクリレート、メチルアクリレート、エチルメタクリレート、エチルアクリレート、ブチルメタクリレート、ブチルアクリレート、イソブチルメタクリレート、イソブチルアクリレート、シクロヘキシルメタクリレート、シクロヘキシルアクリレート、２−エチルヘキシルメタクリレート、２−エチルヘキシルアクリレート、ヒドロキシエチルメタクリレート、ヒドロキシエチルアクリレート、ポリエチレングリコールとメタクリル酸とのエステル、ポリエチレングリコールとアクリル酸とのエステルおよびポリプロピレングリコールとアクリル酸とのエステルからなる群から選ばれるものであることを特徴とする、請求項１６に記載のマクロライド系抗生物質の被覆製剤。
【請求項１８】
不飽和カルボン酸類、それらの塩類および不飽和カルボン酸のエステル類が、一般式（Ｘ）
【化１２】
2007126039.tif 000052
（式中、Ｒ１は水素原子またはメチル基を示し、Ｒ２は水素原子または１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を示す。）で示される化合物またはその塩であることを特徴とする、請求項１５に記載のマクロライド系抗生物質の被覆製剤。
【請求項１９】
不飽和カルボン酸類またはそれらの塩が、アクリル酸またはその塩であり、不飽和カルボン酸のエステル類がメチルメタクリレートであることを特徴とする、請求項１６に記載のマクロライド系抗生物質の被覆製剤。
【請求項２０】
共重合する際におけるアクリル酸またはその塩とメチルメタクリレートとの重量比が３：７〜０．５：９．５であることを特徴とする、請求項１９に記載のマクロライド系抗生物質の被覆製剤。
【請求項２１】
平均重合度３００から５００の部分けん化ポリビニルアルコールと、重合性ビニル単量体とを重量比で６：４〜９：１の割合で共重合させて得られ、かつ当該重合性ビニル単量体がアクリル酸およびメチルメタクリレートであり、共重合する際におけるアクリル酸とメチルメタクリレートとの重量比が３：７〜０．５：９．５であることを特徴とする、請求項１１に記載のマクロライド系抗生物質の被覆製剤。
【請求項２２】
平均重合度３００から５００の部分けん化ポリビニルアルコール、メチルメタクリレートおよびアクリル酸の共重合する際における重量比が６０〜９０：７〜３８：０．５〜１２であることを特徴とする、請求項２１に記載のマクロライド系抗生物質の被覆製剤。
【請求項２３】
被覆剤の含量が、素錠また素顆粒に対して２％（重量比）以上であることを特徴とする、請求項１０に記載のマクロライド系抗生物質の被覆製剤。
【請求項２４】
マクロライド系抗生物質の被覆製剤を２５℃、相対湿度６０％の条件で３ケ月保存後の類縁物質の総量が３％以下であることを特徴とする、請求項１に記載のマクロライド系抗生物質の被覆製剤。
【請求項２５】
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１６Ｓ，１８Ｒ）−Ｎ−［９−（３，４，６−トリデオキシ−３−ジメチルアミノ−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシルオキシ）−３−エチル−２−ヒドロキシ−２，６，８，１０，１６，１８−ヘキサメチル−５，７−ジオキソ−１３−［（Ｅ）−［６−（ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］メトキシイミノ］−４，１１，１５−トリオキサビシクロ［８，５，４］ノナデカ−１７Ｅ−イリデン］アセタミドが１型結晶であり、被覆剤が酸化チタンを含有しているか又は含有していないポリビニルアルコールまたはポリビニルアルコール共重合体であり、２５℃、相対湿度６０％の条件で３ケ月保存後の類縁物質の総量が１．５％以下であることを特徴とする、請求項１に記載のマクロライド系抗生物質の被覆製剤。
【請求項２６】
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１６Ｓ，１８Ｒ）−Ｎ−［９−（３，４，６−トリデオキシ−３−ジメチルアミノ−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシルオキシ）−３−エチル−２−ヒドロキシ−２，６，８，１０，１６，１８−ヘキサメチル−５，７−ジオキソ−１３−［（Ｅ）−［６−（ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］メトキシイミノ］−４，１１，１５−トリオキサビシクロ［８，５，４］ノナデカ−１７Ｅ−イリデン］アセタミドが１型結晶であり、２５℃、相対湿度６０％の条件で３ケ月保存後の類縁物質の総量が１．５％以下であることを特徴とする、請求項１に記載のマクロライド系抗生物質の被覆製剤。
【請求項２７】
ＰＴＰ（プレススルーパッケイジ）包装またはボトル包装されていることを特徴とする、請求項２６に記載のマクロライド系抗生物質の被覆製剤。
【請求項２８】
下記式（ＩＩＩ）：
【化１３】
2007126039.tif 000053
で表される（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１６Ｓ，１８Ｒ）−Ｎ−［９−（３，４，６−トリデオキシ−３−ジメチルアミノ−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシルオキシ）−３−エチル−２−ヒドロキシ−２，６，８，１０，１６，１８−ヘキサメチル−５，７−ジオキソ−１３−［（Ｅ）−［６−（ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］メトキシイミノ］−４，１１，１５−トリオキサビシクロ［８，５，４］ノナデカ−１７Ｅ−イリデン］アセタミド、その製薬上許容される塩、またはそれらの水和物またはそれらを含有する固形物を、ポリビニルアルコールまたはポリビニルアルコール共重合体を含有する被覆剤で被覆することを特徴とする、当該マクロライド系抗生物質の類縁物質の生成を抑制する方法。
【請求項２９】
下記式（ＩＩＩ）：
【化１４】
2007126039.tif 000054
で表される（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１６Ｓ，１８Ｒ）−Ｎ−［９−（３，４，６−トリデオキシ−３−ジメチルアミノ−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシルオキシ）−３−エチル−２−ヒドロキシ−２，６，８，１０，１６，１８−ヘキサメチル−５，７−ジオキソ−１３−［（Ｅ）−［６−（ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］メトキシイミノ］−４，１１，１５−トリオキサビシクロ［８，５，４］ノナデカ−１７Ｅ−イリデン］アセタミド、その製薬上許容される塩、またはそれらの水和物またはそれらを含有する固形物を、ポリビニルアルコールまたはポリビニルアルコール共重合体を含有する被覆剤で被覆することを特徴とする、該マクロライド系抗生物質、その製薬上許容される塩、またはそれらの水和物の安定化方法。
【国際調査報告】
2007126039.tif 000055
2007126039.tif 000056
2007126039.tif 000057
2007126039.tif 000058
2007126039.tif 000059