【手続補正書】
【提出日】令和1年7月18日(2019.7.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
５’から３’への順で、
（ｉ）初めのＡＡＶ２末端逆位配列（ＩＴＲ）、
（ｉｉ）配列番号：２のヌクレオチド４４３−７９３に表される筋クレアチンキナーゼコアプロモーター配列、
（ｉｉｉ）ヒトＧＡＬＧＴ２ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列、および
（ｉｖ）第二のＡＡＶ２  ＩＴＲ配列
を含む核酸であって、ここで該ヒトＧＡＬＧＴ２ポリペプチドは、配列番号：３と少なくとも９０％の同一性のアミノ酸配列、または配列番号：３と１００％の同一性のアミノ酸配列を有するか、または配列番号：２のヌクレオチド１００２−２５２２と９０％の同一性のヌクレオチド配列、または配列番号：２のヌクレオチド１００２−２５２２と１００％の同一性のヌクレオチド配列によってコードされる、核酸。
【請求項２】
前記コアプロモーターの５’に、配列番号：２のヌクレオチド２３６−４４２に表されるＭＣＫエンハンサーをさらに含む、請求項１に記載の核酸。
【請求項３】
前記コアプロモーターの３’に、配列番号：２のヌクレオチド７９４−８４６に表されるマウスＭＣＫエクソン１配列をさらに含む、請求項１または２に記載の核酸。
【請求項４】
前記コアプロモーターの３’に、配列番号：２のヌクレオチド８４７−９４３に表されるＳＶ４０イントロン配列をさらに含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の核酸。
【請求項５】
前記コアプロモーターの３’に、配列番号：２のヌクレオチド９４４−１０００に表される５’非翻訳領域をさらに含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載の核酸。
【請求項６】
前記ヒトＧＡＬＧＴ２ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列の３’に、配列番号：２のヌクレオチド２５３１−２５７９に表されるＳｙｎ  ｐＡ配列をさらに含む、請求項１〜５のいずれか一項に記載の核酸。
【請求項７】
前記初めのＩＴＲが、配列番号：２のヌクレオチド５３−２３０に表され、かつ/または
前記第二のＩＴＲが、配列番号：２のヌクレオチド２５８１−２７６２に表される、
請求項１〜６のいずれか一項に記載の核酸。
【請求項８】
前記初めのＩＴＲが、配列番号：２のヌクレオチド５３−２３０に表され、かつ/または
前記第二のＩＴＲが、配列番号：２のヌクレオチド２５８１−２７６２に表される、
請求項７に記載の核酸。
【請求項９】
配列番号：２に表されるヌクレオチド配列と少なくとも９０％の同一性のｒＡＡＶ．ｒｈ７４．ＭＣＫ．ＧＡＬＧＴ２ゲノムを含む核酸。
【請求項１０】
配列番号：２に表されるｒＡＡＶ．ｒｈ７４．ＭＣＫ．ＧＡＬＧＴ２ゲノムを含む核酸。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれか一項に記載の核酸を含む組換えアデノ随伴ウイルス（ｒＡＡＶ）であって、感染性である、ｒＡＡＶ。
【請求項１２】
血清型ＡＡＶ−１、ＡＡＶ−２、ＡＡＶ−３、ＡＡＶ−４、ＡＡＶ−５、ＡＡＶ−６、ＡＡＶ−７、ＡＡＶ−８、ＡＡＶ−９、ＡＡＶ−１０、ＡＡＶ−１１またはＡＡＶｒｈ．７４である、請求項１１に記載のｒＡＡＶ。
【請求項１３】
前記ｒＡＡＶのゲノムにおけるＡＡＶ  ＤＮＡが、ＡＡＶｒｈ．７４由来である、請求項１１または１２に記載のｒＡＡＶ。
【請求項１４】
前記ＡＡＶｒｈ．７４のゲノムのポリヌクレオチド配列が、配列番号：１に表される、請求項１１〜１３のいずれか一項に記載のｒＡＡＶ。
【請求項１５】
請求項１１〜１４のいずれか一項に記載のｒＡＡＶ、および薬学的に許容されるキャリアーを含む組成物。
【請求項１６】
神経筋障害を罹患したまたはそのリスクのある対象者において神経筋障害を治療または防止するように製剤化されている、請求項１５に記載の組成物。
【請求項１７】
前記神経筋障害が、デュシェンヌ型筋ジストロフィー（ＤＭＤ）、ベッカー筋ジストロフィー、先天型筋ジストロフィー（ＭＤＣ）１Ａ、１Ｂ、１Ｃおよび１Ｄ、肢帯型筋ジストロフィー（ＬＧＭＤ）１Ａ、１Ｂ、１Ｃ、１Ｄ、１Ｅ、１Ｆ、１Ｇ、１Ｈ、２Ａ、２Ｂ、２Ｃ、２Ｄ、２Ｅ、２Ｆ、２Ｇ、２Ｈ、２Ｉ、２Ｊ、２Ｋ、２Ｌ、２Ｍ、２Ｎ、２Ｏおよび２Ｑ、ベスレムミオパチー、ウーリッヒ先天型筋ジストロフィー、筋・眼・脳病、福山型先天性筋ジストロフィー、ウォーカー・ワールブルク症候群、筋硬直性ジストロフィー、筋無力症症候群、先天型筋無力症、封入体ミオパチー、封入体筋炎、エメリー・ドレフュス型筋ジストロフィー、遠位型筋ジストロフィー、皮膚筋炎、中心核ミオパチー、顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー、三好型ミオパチー、ミトコンドリアミオパチー、ネマリンミオパチー、埜中ミオパチー、重症筋無力症、または多発性筋炎である、請求項１６に記載の組成物。
【請求項１８】
ｉ）筋肉内（ＩＭ）投与、分離式患肢注入もしくは分離式患肢灌流（ＩＬＰ）投与、または静脈内（ＩＶ）投与のために製剤化されている、
ｉｉ）ＩＭ投与のために製剤化されている、
ｉｉｉ）ＩＭ投与のために製剤化されており、かつ約３×１０１１〜少なくとも約５×１０１２ｖｇ／注射の前記ｒＡＡＶの用量を含む、
ｉｖ）注入もしくはＩＬＰ投与のために製剤化されている、
ｖ）注入もしくはＩＬＰ投与のために製剤化されており、かつ約２×１０１２〜少なくとも約４．８×１０１３ｖｇ／ｋｇ／肢の前記ｒＡＡＶの用量、または約４×１０１２〜少なくとも約９．６×１０１３の総用量を含む、
ｖｉ）ＩＶ投与のために製剤化されている、
ｖｉｉ）ＩＶ投与のために製剤化されており、かつ約２×１０１４〜少なくとも約６×１０１５ｖｇ／ｋｇの前記ｒＡＡＶの用量を含む、あるいは
ｖｉｉｉ）約５×１０１３ｖｇ／ｋｇ〜約５×１０１５ｖｇ／ｋｇの前記ｒＡＡＶの用量を含む、
請求項１５〜２１のいずれか一項に記載の組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１９】
更に、ｒＡＡＶｒｈ７４．ＭＣＫ．ＧＡＬＧＴ２などＧＡＬＧＴ２ポリペプチドをコードするｒＡＡＶを本明細書において提供する。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
その治療を必要とするヒト対象者における神経筋障害を治療する方法であって、前記方法は、ヒト対象者に、組換えアデノ随伴ウイルス（ｒＡＡＶ）ｒＡＡＶｒｈ７４．ＭＣＫ．ＧＡＬＧＴ２を投与するステップを含み、
前記投与経路が筋肉内経路で、投与される前記ｒＡＡＶの用量が約３×１０１１ｖｇ／注入〜約５×１０１２ｖｇ／注入であり、
前記投与経路が筋肉内経路で、投与される前記ｒＡＡＶの用量が約３×１０１１ｖｇ／注入であり、
前記投与経路が筋肉内経路で、投与される前記ｒＡＡＶの用量が約１×１０１２ｖｇ／注入であり、
前記投与経路が筋肉内経路で、投与される前記ｒＡＡＶの用量が約５×１０１２ｖｇ／注入であり、
前記投与経路が動脈内肢灌流で、投与される前記ｒＡＡＶの用量が約６×１０１２ｖｇ／ｋｇ／肢〜約４．８×１０１３ｖｇ／ｋｇ／肢であり、
前記投与経路が動脈内肢灌流で、投与される前記ｒＡＡＶの用量が約６×１０１２ｖｇ／ｋｇ／肢であり、
前記投与経路が動脈内肢灌流で、投与される前記ｒＡＡＶの用量が約１．２×１０１３ｖｇ／ｋｇ／肢であり、
前記投与経路が動脈内肢灌流で、投与される前記ｒＡＡＶの用量が約２．４×１０１３ｖｇ／ｋｇ／肢であり、
該投与経路が動脈内肢灌流で、投与されるｒ前記ＡＡＶの用量が約４．８×１０１３ｖｇ／ｋｇ／肢であり、
前記投与経路が全身性静脈投与で、投与される前記ｒＡＡＶの用量が約２×１０１４ｖｇ／ｋｇ〜約６×１０１５ｖｇ／ｋｇであり、
前記投与経路が全身性静脈投与で、投与される前記ｒＡＡＶの用量が約４×１０１４ｖｇ／ｋｇ〜約６×１０１５ｖｇ／ｋｇであり、
前記投与経路が全身性静脈投与で、投与される前記ｒＡＡＶの用量が約４×１０１４ｖｇ／ｋｇであり、
前記投与経路が全身性静脈投与で、投与される前記ｒＡＡＶの用量が約８×１０１４ｖｇ／ｋｇであり、
前記投与経路が全身性静脈投与で、投与される前記ｒＡＡＶの用量が約２×１０１５ｖｇ／ｋｇであり、または
前記投与経路が全身性静脈投与で、投与される前記ｒＡＡＶの用量が約６×１０１５ｖｇ／ｋｇである、方法。
（項目２）
前記神経筋障害が、デュシェンヌ型筋ジストロフィー（ＤＭＤ）、ベッカー筋ジストロフィー、先天型筋ジストロフィー（ＭＤＣ）１Ａ、１Ｂ、１Ｃおよび１Ｄ、肢帯型筋ジストロフィー（ＬＧＭＤ）１Ａ、１Ｂ、１Ｃ、１Ｄ、１Ｅ、１Ｆ、１Ｇ、１Ｈ、２Ａ、２Ｂ、２Ｃ、２Ｄ、２Ｅ、２Ｆ、２Ｇ、２Ｈ、２Ｉ、２Ｊ、２Ｋ、２Ｌ、２Ｍ、２Ｎ、２Ｏおよび２Ｑ、ベスレムミオパチー、ウーリッヒ先天型筋ジストロフィー、筋・眼・脳病、福山型先天性筋ジストロフィー、ウォーカー・ワールブルク症候群、筋硬直性ジストロフィー、筋無力症症候群、先天型筋無力症、封入体ミオパチー、封入体筋炎、エメリー・ドレフュス型筋ジストロフィー、遠位型筋ジストロフィー、皮膚筋炎、中心核ミオパチー、顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー、三好型ミオパチー、ミトコンドリアミオパチー、ネマリンミオパチー、埜中ミオパチー、重症筋無力症、および多発性筋炎である、項目１に記載の方法。
（項目３）
前記神経筋障害が筋ジストロフィーである、項目１に記載の方法。
（項目４）
前記筋ジストロフィーがデュシェンヌ型筋ジストロフィーである、項目３に記載の方法。
（項目５）
前記筋ジストロフィーが先天型筋ジストロフィー１Ａである、項目３に記載の方法。
（項目６）
前記筋ジストロフィーが肢帯型筋ジストロフィー２Ｄである、項目３に記載の方法。
（項目７）
前記ヒト対象者において、それによって、絶対筋力、偏心的筋肉の収縮の間の力減少、血清ＣＫ濃度、血清心筋トロポニン濃度、血清ＭＭＰ９濃度、握力、肢トルク、肢可動性または柔軟性、歩行運動、６分間歩行テスト、膝関節屈筋または伸筋の強度、最大随意筋等尺性収縮、ノーススター歩行能力評価、肢Ｔ２強調ＭＲＩ画像による筋肉量、脂肪減少または浮腫測定、筋収縮、肢関節角度、心機能（心拍数、心拍出量、左室内径短縮率、１回拍出量）、呼吸機能（呼吸数、血中酸素濃度、酸素補給の必要性を含む）、筋肉壊死、筋肉再生、筋消耗、筋肉炎症、筋肉石灰化、筋肉中央核形成、筋肉サイズまたは筋線維サイズ、寿命、およびジストロフィンまたはラミンα２タンパク質代用物発現（ウトロフィン（ｕｔｒｏｐｈｉｎ）、プレクチン１（ｐｌｅｃｔｉｎ  １）、ラミンα５（ｌａｍｉｎｉｎ  ａｌｐｈａ  ５）、アグリン（ａｇｒｉｎ））における改善がある、項目１に記載の方法。
（項目８）
配列番号：２に表わされているＧＡＬＧＴ２遺伝子カセットを含む前記ｒＡＡＶ．ｒｈ７４．ＭＣＫ．ＧＡＬＧＴ２。