【手続補正書】
【提出日】平成20年10月20日(2008.10.20)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
オピエート中間体の合成方法であって、
ａ）式１
【化１】
2008518910.tif 000001
（式中、ＸはＦまたはＣｌである）
の化合物を、ハロゲン化スルホニルおよびハロゲン化リンからなる群から選択される少なくとも１種のハロゲン化物と反応させ、式２；
【化２】
2008518910.tif 000002
（式中、ＸはＦまたはＣｌであり；Ｘ１はＣｌまたはＢｒであり；そして、Ｙは、ハロゲン化スルホニルが使用されるときＳＯであり、ハロゲン化リンが使用されるときＰである）
の化合物を形成させること、
ｂ）式２の化合物を、式３
【化３】
2008518910.tif 000003
（式中、Ｒ'は、アルキル、アリールまたはアシル基である）
の化合物と、少なくとも１種の塩基の存在下で反応させ、式４；
【化４】
2008518910.tif 000004
（式中、ＸはＦまたはＣｌであり；そして、Ｒ'は、アルキル、アリールまたはアシル基である）
の化合物を形成させること、
ｃ）式４の化合物を、少なくとも１種のハロゲン化ホスホリルと反応させ、次いで加水分解し、式５；
【化５】
2008518910.tif 000005
（式中、ＸはＦまたはＣｌであり；そして、Ｒ'は、アルキル、アリールまたはアシル基である）
の化合物を形成させること、
ｄ）式５の化合物を遊離イミンまたはイミン塩として少なくとも１種の還元剤と反応させ、式６；
【化６】
2008518910.tif 000006
（式中、ＸはＦまたはＣｌであり；そして、Ｒ'は、アルキル、アリールまたはアシル基である）
の化合物を形成させること、
ｅ）式６の化合物を選択的に還元し、式７；
【化７】
2008518910.tif 000007
（式中、ＸはＦまたはＣｌであり；Ｒ'は、アルキル、アリールまたはアシル基である）
の化合物を形成させること、
ｆ）式７の化合物を、少なくとも１種のギ酸エステルと反応させ、式８；
【化８】
2008518910.tif 000008
（式中、ＸはＦまたはＣｌであり；Ｒ'は、Ｈ、アルキル、アリールまたはアシルであり；Ｒは、ホルミル、ＣＯＲ''、ＣＯＮＨＲ''、ＣＯＯＲ''、Ｂｎ（ベンジル）、アルキル（メチル）およびスルホンアミドＳＯ２ＣＨ２ＣＯＰｈからなる群から選択され；Ｒ”は、アルキルおよびアリールからなる群から選択される）
の化合物を形成させること、
ｇ）式８の化合物を加水分解し、式９；
【化９】
2008518910.tif 000009
（式中、ＸはＦまたはＣｌであり；そして、Ｒは、Ｈ、アルキル、アリール、アシル、ホルミル、ＣＯＲ''、ＣＯＮＨＲ''、ＣＯＯＲ''、Ｂｎ（ベンジル）、アルキル（メチル）およびスルホンアミドＳＯ２ＣＨ２ＣＯＰｈからなる群から選択され；Ｒ”は、アルキルおよびアリールからなる群から選択される）
の化合物を形成させること、および、
ｈ）式９の化合物を、Grewe 環化条件下、少なくとも１種の強酸中で変換し、式１０
【化１０】
2008518910.tif 000010
（式中、ＸはＦまたはＣｌであり、そして、Ｒは、Ｈ、アルキル、アリール、アシル、ホルミル、ＣＯＲ''、ＣＯＮＨＲ''、ＣＯＯＲ''、Ｂｎ（ベンジル）、アルキル（メチル）およびスルホンアミドＳＯ２ＣＨ２ＣＯＰｈからなる群から選択され；Ｒ”は、アルキルおよびアリールからなる群から選択される）
のオピエート中間体化合物を形成させること、
を含む方法。
【請求項２】
オピエート中間体の合成方法であって、
ａ）式１
【化１１】
2008518910.tif 000011
（式中、ＸはＦまたはＣｌである）
の化合物を、ハロゲン化スルホニルおよびハロゲン化リンからなる群から選択される少なくとも１種のハロゲン化物と反応させ、式２；
【化１２】
2008518910.tif 000012
（式中、ＸはＦまたはＣｌであり；Ｘ１はＣｌまたはＢｒであり、そして、Ｙは、ハロゲン化物がハロゲン化スルホニルであるときＳＯであり、ハロゲン化物がハロゲン化リンであるときＦである）
の化合物を形成させること、
ｂ）式２の化合物を、式３
【化１３】
2008518910.tif 000013
（式中、Ｒ'は、アルキル、アリールまたはアシル基である）
の化合物と、少なくとも１種の塩基の存在下で反応させ、式４；
【化１４】
2008518910.tif 000014
（式中、ＸはＦまたはＣｌであり；そして、Ｒ'は、アルキル、アリールまたはアシル基である）
の化合物を形成させること、
を含む方法。
【請求項３】
ハロゲン化物が、ＳＯＣｌ２、ＳＯＢｒ２、ＰＣｌ３、ＰＣｌ５およびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
オピエート中間体の合成方法であって、
式４
【化１５】
2008518910.tif 000015
（式中、ＸはＦまたはＣｌであり；そして、Ｒ'は、アルキル、アリールまたはアシル基である）
の化合物を、少なくとも１種のハロゲン化ホスホリルと反応させ、次いで加水分解し、式５；
【化１６】
2008518910.tif 000016
（式中、ＸはＦまたはＣｌであり；そして、Ｒ'は、アルキル、アリールまたはアシル基である）
の化合物を形成させること、
を含む方法。
【請求項５】
ハロゲン化ホスホリルが、ＰＯＣｌ３、ＰＯＢｒ３およびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
式４をＰＯＣｌ３と反応させる、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
反応温度を５０℃に維持する、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
オピエート中間体の合成方法であって、
式５；
【化１７】
2008518910.tif 000017
（式中、ＸはＦまたはＣｌであり；そして、Ｒ'は、アルキル、アリールまたはアシル基である）
の化合物を、少なくとも１種の還元剤と反応させ、式６；
【化１８】
2008518910.tif 000018
（式中、ＸはＦまたはＣｌであり；そして、Ｒ'は、アルキル、アリールまたはアシル基である）
の化合物を形成させること、
を含む方法。
【請求項９】
還元剤が、ＮａＢＨ４、ＮａＣＮＢＨ３、Ｈ２、および炭素上のＰｔ、Ｐｄ、Ｉｒ、Ｒｕ、Ｒｈ、および非対称還元剤からなる群から選択される、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
還元剤が、エタノール、メタノール、イソプロパノール、プロパノール、ギ酸塩、ギ酸、ＴＨＦ、酢酸エチルおよびこれらの混合物からなる群から選択される溶媒中にある、請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
オピエート中間体の合成方法であって、
式７；
【化１９】
2008518910.tif 000019
（式中、ＸはＦまたはＣｌであり；Ｒ'は、Ｈ、アルキル、アリールまたはアシルである）
の化合物を、少なくとも１種のギ酸エステルと反応させ、式８；
【化２０】
2008518910.tif 000020
（式中、ＸはＦまたはＣｌであり；Ｒ'は、Ｈ、アルキル、アリールまたはアシルであり；Ｒは、ホルミル、ＣＯＲ''、ＣＯＮＨＲ''、ＣＯＯＲ''、Ｂｎ（ベンジル）、アルキル（メチル）およびスルホンアミドＳＯ２ＣＨ２ＣＯＰｈからなる群から選択され；Ｒ”は、アルキルおよびアリールからなる群から選択される）
の化合物を形成させること、
を含む方法。
【請求項１２】
ギ酸エステルが、ＨＣＯ２Ｐｒ、ＨＣＯ２ｎ-Ｂｕ、ＨＣＯ２Ｍｅ、ＨＣＯ２Ｐｈ、ＨＣＯ２Ｂｎおよびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
オピエート中間体の合成方法であって、
式８；
【化２１】
2008518910.tif 000021
（式中、ＸはＦまたはＣｌであり；Ｒ'は、Ｈ、アルキル、アリールまたはアシルであり；Ｒは、ホルミル、ＣＯＲ''、ＣＯＮＨＲ''、ＣＯＯＲ''、Ｂｎ（ベンジル）、アルキル（メチル）およびスルホンアミドＳＯ２ＣＨ２ＣＯＰｈからなる群から選択され；Ｒ”は、アルキルおよびアリールからなる群から選択される）
を加水分解し、式９；
【化２２】
2008518910.tif 000022
（式中、ＸはＦまたはＣｌであり；そして、Ｒは、Ｈ、アルキル、アリールまたはアシル、ホルミル、ＣＯＲ''、ＣＯＮＨＲ''、ＣＯＯＲ''、Ｂｎ（ベンジル）、アルキル（メチル）またはスルホンアミドＳＯ２ＣＨ２ＣＯＰｈからなる群から選択され；Ｒ”は、アルキルおよびアリールからなる群から選択される）
の化合物を形成させること、
を含む方法。
【請求項１４】
式８が、ギ酸またはギ酸塩からなる群から選択される物質で加水分解される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
オピエート中間体の合成方法であって、
式９；
【化２３】
2008518910.tif 000023
（式中、ＸはＦまたはＣｌであり；Ｒは、Ｈ、アルキル、アリール、アシル、ホルミル、ＣＯＲ''、ＣＯＮＨＲ''、ＣＯＯＲ''、Ｂｎ（ベンジル）、アルキル（メチル）およびスルホンアミドＳＯ２ＣＨ２ＣＯＰｈからなる群から選択され；Ｒ”は、アルキルおよびアリールからなる群から選択される）
を、Grewe 環化により変換し、式１０
【化２４】
2008518910.tif 000024
（式中、ＸはＦまたはＣｌであり；Ｒは、Ｈ、アルキル、アリール、アシル、ホルミル、ＣＯＲ''、ＣＯＮＨＲ''、ＣＯＯＲ''、Ｂｎ（ベンジル）、アルキル（メチル）またはスルホンアミドＳＯ２ＣＨ２ＣＯＰｈであり；Ｒ”は、アルキルおよびアリールからなる群から選択される）
のオピエート中間体化合物を形成させること、
を含む方法。
【請求項１６】
Grewe 環化が、フッ化水素酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、２−メシチレンスルホン酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸、リン酸、ルイス酸およびこれらの混合物からなる群から選択される酸を含む酸媒体中で達成される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
式４；
【化２５】
2008518910.tif 000025
（式中、ＸはＦまたはＣｌであり；そして、Ｒ'は、アルキル、アリールまたはアシル基である）
の化合物。
【請求項１８】
式５；
【化２６】
2008518910.tif 000026
（式中、ＸはＦまたはＣｌであり；そして、Ｒ'は、アルキル、アリールまたはアシル基である）
の化合物。
【請求項１９】
式６；
【化２７】
2008518910.tif 000027
（式中、ＸはＦまたはＣｌであり；そして、Ｒ'は、アルキル、アリールまたはアシル基である）
の化合物。
【請求項２０】
式７；
【化２８】
2008518910.tif 000028
（式中、ＸはＦまたはＣｌであり；そして、Ｒ'は、アルキル、アリールまたはアシル基である）
の化合物。
【請求項２１】
式８；
【化２９】
2008518910.tif 000029
（式中、ＸはＦまたはＣｌであり；Ｒは、Ｈ、アルキル、アリールまたはアシル基であり；Ｒ'は、アルキル、アリールまたはアシル基である）
の化合物。
【請求項２２】
式９；
【化３０】
2008518910.tif 000030
（式中、ＸはＦまたはＣｌであり；そして、Ｒは、Ｈ、アルキル、アリールまたはアシル基である）
の化合物。
【請求項２３】
オピエート中間体の合成方法であって、
ａ）式１５
【化３１】
2008518910.tif 000031
の化合物を、少なくとも１種のハロゲン化スルフィニルと反応させ、式１６；
【化３２】
2008518910.tif 000032
の化合物を形成させること、
ｂ）式１６の化合物を、式１７；
【化３３】
2008518910.tif 000033
の化合物と、少なくとも１種の塩基の存在下で反応させ、式１８；
【化３４】
2008518910.tif 000034
の化合物を形成させること、
ｃ）式１８の化合物を、少なくとも１種のハロゲン化ホスホリルと反応させ、次いで加水分解し、式１９；
【化３５】
2008518910.tif 000035
の化合物を形成させること、
ｄ）式１９の化合物を、遊離イミンとして、少なくとも１種の還元剤と、少なくとも１種の溶媒中で反応させ、式２０；
【化３６】
2008518910.tif 000036
の化合物を形成させること、
ｅ）式２０の化合物を選択的に還元し、式２１；
【化３７】
2008518910.tif 000037
の化合物を形成させること、
ｆ）式２１を、少なくとも１種のギ酸エステルと反応させ、式２２；
【化３８】
2008518910.tif 000038
を形成させること、
ｇ）式２２を加水分解し、式２３；
【化３９】
2008518910.tif 000039
の化合物を形成させること、および、
ｈ）式２３を、Grewe 環化条件下、強酸中で変換し、式２４
【化４０】
2008518910.tif 000040
のオピエート中間体化合物を形成させること、
を含む方法。
【請求項２４】
オピエート中間体の合成方法であって、
ａ）式１５
【化４１】
2008518910.tif 000041
の化合物を、少なくとも１種のハロゲン化スルホニルと反応させ、式１６；
【化４２】
2008518910.tif 000042
の化合物を形成させること、および、
ｂ）式１６の化合物を、式１７；
【化４３】
2008518910.tif 000043
の化合物と、少なくとも１種の塩基の存在下で反応させ、式１８；
【化４４】
2008518910.tif 000044
の化合物を形成させること、
を含む方法。
【請求項２５】
ハロゲン化スルホニルがＳＯＣｌ２である、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
オピエート中間体の合成方法であって、
式１８；
【化４５】
2008518910.tif 000045
の化合物を、少なくとも１種のハロゲン化ホスホリルと反応させ、次いで加水分解し、式１９；
【化４６】
2008518910.tif 000046
の化合物を形成させること、
を含む方法。
【請求項２７】
ハロゲン化ホスホリルがＰＯＣｌ３である、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
式１８を、ＰＯＣｌ３と、アセトニトリル中、５０℃で反応させる、請求項２６に記載の方法。
【請求項２９】
オピエート中間体の合成方法であって、
式１９；
【化４７】
2008518910.tif 000047
の化合物を、少なくとも１種の還元剤と、少なくとも１種の溶媒中で反応させ、式２０；
【化４８】
2008518910.tif 000048
の化合物を形成させること、
を含む方法。
【請求項３０】
還元剤が、ＮａＢＨ４、ＮａＢＨ３ＣＮ、Ｈ２、および炭素上のＰｔ、Ｐｄ、Ｉｒ、Ｒｕ、Ｒｈ、および非対称還元剤からなる群から選択され；そして、溶媒が、エタノール、メタノール、イソプロパノール、プロパノール、ギ酸、ギ酸塩、ＴＨＦ、酢酸エチルおよびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
オピエート中間体の合成方法であって、
式２１
【化４９】
2008518910.tif 000049
を、少なくとも１種のギ酸エステルと反応させ、式２２
【化５０】
2008518910.tif 000050
を形成させること、
を含む方法。
【請求項３２】
ギ酸エステルが、ＨＣＯ２Ｐｒ、ＨＣＯ２ｎＢｕ、ＨＣＯ２Ｐｈ、ＨＣＯ２Ｂｎおよびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
オピエート中間体の合成方法であって、
式２２
【化５１】
2008518910.tif 000051
を加水分解し、式２３
【化５２】
2008518910.tif 000052
の化合物を形成させること、
を含む方法。
【請求項３４】
オピエート中間体の合成方法であって、
式２３
【化５３】
2008518910.tif 000053
を、Grewe 環化条件下、少なくとも１種の酸の中で変換し、式２４
【化５４】
2008518910.tif 000054
のオピエート中間体化合物を形成させること、
を含む方法。
【請求項３５】
式１８
【化５５】
2008518910.tif 000055
の化合物。
【請求項３６】
式１９
【化５６】
2008518910.tif 000056
の化合物。
【請求項３７】
式２０
【化５７】
2008518910.tif 000057
の化合物。
【請求項３８】
式２１
【化５８】
2008518910.tif 000058
の化合物。
【請求項３９】
式２２
【化５９】
2008518910.tif 000059
の化合物。
【請求項４０】
式２３
【化６０】
2008518910.tif 000060
の化合物。
【請求項４１】
式２４
【化６１】
2008518910.tif 000061
の化合物。
【請求項４２】
式２７
【化６２】
2008518910.tif 000062
の化合物。
【請求項４３】
式２８
【化６３】
2008518910.tif 000063
の化合物。
【請求項４４】
式２９
【化６４】
2008518910.tif 000064
の化合物。
【請求項４５】
式３０
【化６５】
2008518910.tif 000065
の化合物。
【請求項４６】
式３１
【化６６】
2008518910.tif 000066
の化合物。
【請求項４７】
式３２
【化６７】
2008518910.tif 000067
の化合物。
【請求項４８】
式３３
【化６８】
2008518910.tif 000068
の化合物。
【請求項４９】
オピエート中間体の合成方法であって、
式８
【化６９】
2008518910.tif 000069
（式中、ＸはＦまたはＣｌであり；Ｒ'は、アルキル、アリールまたはアシルであり、Ｒは、Ｈ、アルキル、アシルもしくはアリールであるか、または、Ｒは、ホルミル、ＣＯＲ''、ＣＯＯＲ''、Ｂｎ（ベンジル）、アルキル（メチル）およびスルホンアミドＳＯ２ＣＨ２ＣＯＰｈからなる群から選択され、Ｒ”は、アルキルおよびアリールからなる群から選択される）
の化合物を、少なくとも１種の還元剤と、少なくとも１種のアルコールを含む少なくとも１種の溶媒中で反応させ、式１１
【化７０】
2008518910.tif 000070
（式中、ＸはＦまたはＣｌであり、Ｒ'は、アルキル、アリールまたはアシルであり、Ｒは、Ｈ、アルキル、アシルもしくはアリールであるか、または、Ｒは、ホルミル、ＣＯＲ''、ＣＯＯＲ''、Ｂｎ（ベンジル）、アルキル（メチル）およびスルホンアミドＳＯ２ＣＨ２ＣＯＰｈからなる群から選択され、Ｒ”は、アルキルおよびアリールからなる群から選択される）
の化合物を形成させること、
を含む方法。
【請求項５０】
還元剤が、ＮａＢＨ４、ＮａＢＨ３ＣＮ、Ｈ２、および炭素上のＰｔ、Ｐｄ、Ｉｒ、ＲｕまたはＲｈから選択され、そして、溶媒が、エタノール、メタノール、イソプロパノール、プロパノール、ギ酸、ギ酸塩、ＴＨＦ、酢酸エチルおよびこれらの混合物からなる群から選択される少なくとも１種の溶媒を含む、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
式１２の化合物を、少なくとも１種の還元剤と、少なくとも１種のアルコールを含む溶媒中で反応させ、式１３の化合物を形成させ、式１３の化合物をハロゲン化し、式１１の化合物を形成させることを含む、方法；
【化７１】
2008518910.tif 000071
（式中、Ｘはハロゲンであり、Ｒ'は、アルキル、アリールまたはアシルであり、Ｒは、Ｈ、アルキル、アシル、アリール、ホルミル、ＣＯＲ''、ＣＯＯＲ''、Ｂｎ（ベンジル）、アルキル（メチル）またはスルホンアミドＳＯ２ＣＨ２ＣＯＰｈであり；Ｒ”は、アルキルおよびアリールからなる群から選択される）。
【請求項５２】
還元剤が、ＮａＢＨ４、ＮａＢＨ３ＣＮ、Ｈ２、および炭素上のＰｔ、Ｐｄ、Ｉｒ、ＲｕまたはＲｈから選択され、そして、溶媒が、エタノール、メタノール、イソプロパノール、プロパノール、ギ酸、ギ酸塩、ＴＨＦ、酢酸エチルおよびこれらの混合物からなる群から選択される少なくとも１種の溶媒を含む、請求項５１に記載の方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１１】
ｃ）式４の化合物を、少なくとも１種のハロゲン化ホスホリルと反応させ、次いで加水分解し、式５；
【化５】
2008518910.tif 000072
（式中、ＸはＦまたはＣｌであり；そして、Ｒ'は、アルキル、アリールまたはアシル基である）
の化合物を形成させること、
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２９】
次いで、式４の化合物を、少なくとも１種のハロゲン化ホスホリルで処理し、続いて加水分解し、式５の化合物を形成させる。適するハロゲン化ホスホリルには、ＰＯＣｌ３およびＰＯＢｒ３が含まれ、ＰＯＣｌ３が好ましい。適する加水分解法には、調節したｐＨでの水性還流が含まれる。所望の範囲へのｐＨの調節に利用する典型的な塩基には、アルカリ炭酸塩、アルカリリン酸塩、水酸化ナトリウム、酢酸ナトリウム、酢酸アンモニウムまたは水酸化アンモニウムが含まれる。例示的実施態様では、ＰＯＣｌ３／アセトニトリル中で、それが完全に溶解する温度に加熱した式４の化合物を、還流に用いる。油状生成物を回収し、アセトニトリルに再溶解し、ｐＨを４−５に調節し、還流させる。式５は、結晶性固体として産生される。