【手続補正書】
【提出日】令和1年7月5日(2019.7.5)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
キメラ抗原受容体（「ＣＡＲ」）を含む細胞であって、
骨髄浸潤リンパ球（「ＭＩＬ」）であり；
前記ＣＡＲが、リガンドに結合し得る細胞外ドメインを含み；および
前記ＣＡＲが、細胞内シグナリングカスケードを開始させ得る細胞内ドメインを含む、細胞。
【請求項２】
ＣＤ３＋である、請求項１に記載の細胞。
【請求項３】
ＣＤ４＋である、請求項１または２に記載の細胞。
【請求項４】
ＣＤ８＋である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の細胞。
【請求項５】
ＣＤ４５ＲＯ＋である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の細胞。
【請求項６】
ＣＤ６２Ｌ＋である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の細胞。
【請求項７】
ＣＸＣＲ４＋である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の細胞。
【請求項８】
４−１ＢＢ＋である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の細胞。
【請求項９】
インターフェロンγ＋である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の細胞。
【請求項１０】
ＣＤ１３８＋である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の細胞。
【請求項１１】
ＣＤ３３＋である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の細胞。
【請求項１２】
ＣＤ３４−である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の細胞。
【請求項１３】
前記リガンドが、新生細胞上で発現される分子である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の細胞。
【請求項１４】
前記リガンドが、神経膠腫関連抗原、癌胎児性抗原（ＣＥＡ）、β−ヒト絨毛性ゴナドトロピン、α−フェトプロテイン（ＡＦＰ）、レクチン反応性ＡＦＰ、サイログロブリン、ＲＡＧＥ−１、ＭＮ−ＣＡ  ＩＸ、ヒトテロメラーゼ逆転写酵素、ＲＵ１、ＲＵ２（ＡＳ）、腸カルボキシルエステラーゼ、突然変異体ｈｓｐ７０−２、Ｍ−ＣＳＦ、プロスターゼ、前立腺特異抗原（「ＰＳＡ」）、前立腺酸性ホスファターゼ（「ＰＡＰ」）、ＮＹ−ＥＳＯ−１、ＬＡＧＥ−１ａ、ｐ５３、プロステイン、ＰＳＭＡ、Ｈｅｒ２／ｎｅｕ、サバイビン、テロメラーゼ、前立腺癌腫腫瘍抗原−１（ＰＣＴＡ−１）、ＭＡＧＥ、ＥＬＦ２Ｍ、好中球エラスターゼ、エフリンＢ２、ＣＤ２２、インスリン成長因子（ＩＧＦ）−Ｉ、ＩＧＦ−ＩＩ、ＩＧＦ−Ｉ受容体、メソテリン、ＭＡＲＴ−１、チロシナーゼ、ＧＰ１００、ＨＥＲ−２／Ｎｅｕ／ＥｒｂＢ−２、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ３７、ＭＡＲＴ−１／ＭｅｌａｎＡ（「ＭＡＲＴ−Ｉ」）、ｇｐ１００（Ｐｍｅｌ１７）、ＴＲＰ−１、ＴＲＰ−２、ＭＡＧＥ−１、ＭＡＧＥ−３、ＢＡＧＥ、ＧＡＧＥ−１、ＧＡＧＥ−２、ｐ１５、ｐ５３、Ｒａｓ、ＢＣＲ−ＡＢＬ、Ｅ２Ａ−ＰＲＬ、Ｈ４−ＲＥＴ、ＩＧＨ−ＩＧＫ、ＭＹＬ−ＲＡＲ、ＥＢＶＡ、Ｅ６、Ｅ７、ＴＳＰ−１８０、ＭＡＧＥ−４、ＭＡＧＥ−５、ＭＡＧＥ−６、ＲＡＧＥ、ＮＹ−ＥＳＯ、ｐ１８５ｅｒｂＢ２、ｐ１８０ｅｒｂＢ−３、ｃ−ｍｅｔ、ｎｍ−２３Ｈ１、ＰＳＡ、ＴＡＧ−７２、ＣＡ１９−９、ＣＡ７２−４、ＣＡＭ１７．１、ＮｕＭａ、Ｋ−ｒａｓ、β−カテニン、ＣＤＫ４、Ｍｕｍ−１、ｐ１５、ｐ１６、４３−９Ｆ、５Ｔ４、７９１Ｔｇｐ７２、α−フェトプロテイン、β−ＨＣＧ、ＢＣＡ２２５、ＢＴＡＡ、ＣＡ１２５、ＣＡ１５−３＼ＣＡ２７．２９＼ＢＣＡＡ、ＣＡ１９５、ＣＡ２４２、ＣＡ−５０、ＣＡＭ４３、ＣＤ６８＼Ｐ１、ＣＯ−０２９、ＦＧＦ−５、Ｇ２５０、Ｇａ７３３＼ＥｐＣＡＭ、ＨＴｇｐ−１７５、Ｍ３４４、ＭＡ−５０、ＭＧ７−Ａｇ、ＭＯＶ１８、ＮＢ／７０Ｋ、ＮＹ−ＣＯ−１、ＲＣＡＳ１、ＳＤＣＣＡＧ１６、ＴＡ−９０＼Ｍａｃ−２結合タンパク質＼シクロフィリンＣ関連タンパク質、ＴＡＡＬ６、ＴＡＧ７２、ＴＬＰまたはＴＰＳである、請求項１３に記載の細胞。
【請求項１５】
前記リガンドが、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２２、ＲＯＲ１、メソテリン、ＣＤ３３／ＩＬ３Ｒａ、ｃ−Ｍｅｔ、ＰＳＭＡ、糖脂質Ｆ７７、ＥＧＦＲｖＩＩＩ、ＧＤ−２、ＭＹ−ＥＳＯ−１  ＴＣＲまたはＭＡＧＥ  Ａ３  ＴＣＲである、請求項１３に記載の細胞。
【請求項１６】
前記リガンドが、α−葉酸受容体、炭酸脱水酵素９（「ＣＡＩＸ」）、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２２、ＣＤ３０、ＣＤ３３、ＣＤ４４、ＣＤ４４ｖ６、ＣＤ４４ｖ７、ＣＤ４４ｖ７、癌胎児性抗原（「ＣＥＡ」）、表皮成長因子−２（「ＥＧＦ−２」）、上皮糖タンパク質４０（「ＥＧＦ−４０」）、受容体チロシン−タンパク質キナーゼｅｒｂＢ−２（ＨＥＲ２；Ｎｅｕ；ＣＤ３４０）、受容体チロシンタンパク質キナーゼｅｒｂＢ−３（ＨＥＲ３）、受容体チロシンタンパク質キナーゼｅｒｂＢ−４（ＨＥＲ４）、葉酸結合タンパク質（「ＦＢＰ」）、胎児性アセチルコリン受容体、ＧＤ２、ＧＤ３、インターロイキン−１３受容体サブユニットα−２（「ＩＬ−１３Ｒα２」）、キナーゼ挿入ドメイン受容体（「ＫＤＲ」；ＣＤ３０９）、κ軽鎖、ルイスＹ抗原（「ＬｅＹ」）、Ｌ１細胞接着分子、ＭＡＧＥ−Ａ１、メソテリン、ムチン１、細胞表面関連（「ＭＵＣ１」）、前立腺幹細胞抗原、前立腺特異的膜抗原、腫瘍関連糖タンパク質７２（「ＴＡＧ−７２」）またはＶＥＧＦ−Ｒ２である、請求項１３に記載の細胞。
【請求項１７】
前記リガンドが、病原体によって発現される分子である、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の細胞。
【請求項１８】
前記病原体が、ウイルス、細菌、真菌、寄生虫またはウイロイドである、請求項１７に記載の細胞。
【請求項１９】
前記ＣＡＲの前記細胞外ドメインが、一本鎖可変断片（「ｓｃＦｖ」）ドメインを含む、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の細胞。
【請求項２０】
前記ＣＡＲの前記細胞内ドメインが、ＣＤ３ζ、４−１ＢＢおよび／またはＣＤ２８の細胞内シグナリングドメインを含む、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の細胞。
【請求項２１】
被験体における症状を処置するための組成物であって、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の細胞を含む、組成物。
【請求項２２】
複数の請求項１〜２０のいずれか一項に記載の細胞を含む、請求項２１に記載の組成物。
【請求項２３】
ＭＩＬを含む骨髄から組換えＭＩＬを作製するための方法であって、
キメラ抗原受容体をコードする核酸で前記ＭＩＬをトランスフェクト、形質転換または形質導入すること
を含む、方法。
【請求項２４】
前記骨髄を被験体から得る、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記被験体が新生物を有する、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記被験体が自己免疫疾患を有する、請求項２４に記載の方法。
【請求項２７】
前記被験体が、病原体によって引き起こされる感染症を有する、請求項２４に記載の方法。
【請求項２８】
前記ＭＩＬを活性化することをさらに含む、請求項２３〜２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２９】
前記ＭＩＬをエクスパンションすることをさらに含む、請求項２３〜２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３０】
複数の組換えＭＩＬを作製することを含む、請求項２３〜２９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３１】
前記キメラ抗原受容体をコードする前記核酸で前記ＭＩＬをトランスフェクト、形質転換または形質導入する前に、低酸素条件下で前記ＭＩＬをインキュベートすることをさらに含む、請求項２３に記載の方法。
【請求項３２】
前記低酸素条件が約０．５％〜約５％の酸素ガスを含む、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記低酸素条件が約１％〜約２％の酸素ガスを含む、請求項３１に記載の方法。
【請求項３４】
キメラ抗原受容体をコードする核酸で前記ＭＩＬをトランスフェクト、形質転換または形質導入した後に、正常酸素条件下で前記ＭＩＬをインキュベートすることをさらに含む、請求項３１に記載の方法。
【請求項３５】
低酸素条件下で前記ＭＩＬをインキュベートする間に、前記ＭＩＬと抗ＣＤ３／抗ＣＤ２８ビーズとを接触させることをさらに含む、請求項３１に記載の方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００５】
いくつかの実施形態では、組換えＭＩＬを作製するための方法であって、ＭＩＬを含む骨髄を得ること；およびキメラ抗原受容体をコードする核酸で前記ＭＩＬをトランスフェクト、形質転換または形質導入することを含む方法が提供される。骨髄は、被験体、例えば新生物を有する被験体から得られ得る。被験体は、ヒトまたはマウスであり得る。
特定の実施形態では、例えば、以下が提供される：
（項目１）
キメラ抗原受容体（「ＣＡＲ」）を含む細胞であって、
骨髄浸潤リンパ球（「ＭＩＬ」）であり；
前記ＣＡＲが、リガンドに結合し得る細胞外ドメインを含み；および
前記ＣＡＲが、細胞内シグナリングカスケードを開始させ得る細胞内ドメインを含む、細胞。
（項目２）
ＣＤ３＋である、項目１に記載の細胞。
（項目３）
ＣＤ４＋である、項目１または２に記載の細胞。
（項目４）
ＣＤ８＋である、上記項目のいずれか一項に記載の細胞。
（項目５）
ＣＤ４５ＲＯ＋である、上記項目のいずれか一項に記載の細胞。
（項目６）
ＣＤ６２Ｌ＋である、上記項目のいずれか一項に記載の細胞。
（項目７）
ＣＸＣＲ４＋である、上記項目のいずれか一項に記載の細胞。
（項目８）
４−１ＢＢ＋である、上記項目のいずれか一項に記載の細胞。
（項目９）
インターフェロンγ＋である、上記項目のいずれか一項に記載の細胞。
（項目１０）
ＣＤ１３８＋である、上記項目のいずれか一項に記載の細胞。
（項目１１）
ＣＤ３３＋である、上記項目のいずれか一項に記載の細胞。
（項目１２）
ＣＤ３４−である、上記項目のいずれか一項に記載の細胞。
（項目１３）
前記リガンドが、新生細胞上で発現される分子である、上記項目のいずれか一項に記載の細胞。
（項目１４）
前記リガンドが、神経膠腫関連抗原、癌胎児性抗原（ＣＥＡ）、β−ヒト絨毛性ゴナドトロピン、α−フェトプロテイン（ＡＦＰ）、レクチン反応性ＡＦＰ、サイログロブリン、ＲＡＧＥ−１、ＭＮ−ＣＡ  ＩＸ、ヒトテロメラーゼ逆転写酵素、ＲＵ１、ＲＵ２（ＡＳ）、腸カルボキシルエステラーゼ、突然変異体ｈｓｐ７０−２、Ｍ−ＣＳＦ、プロスターゼ、前立腺特異抗原（「ＰＳＡ」）、前立腺酸性ホスファターゼ（「ＰＡＰ」）、ＮＹ−ＥＳＯ−１、ＬＡＧＥ−１ａ、ｐ５３、プロステイン、ＰＳＭＡ、Ｈｅｒ２／ｎｅｕ、サバイビン、テロメラーゼ、前立腺癌腫腫瘍抗原−１（ＰＣＴＡ−１）、ＭＡＧＥ、ＥＬＦ２Ｍ、好中球エラスターゼ、エフリンＢ２、ＣＤ２２、インスリン成長因子（ＩＧＦ）−Ｉ、ＩＧＦ−ＩＩ、ＩＧＦ−Ｉ受容体、メソテリン、ＭＡＲＴ−１、チロシナーゼ、ＧＰ１００、ＨＥＲ−２／Ｎｅｕ／ＥｒｂＢ−２、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ３７、ＭＡＲＴ−１／ＭｅｌａｎＡ（「ＭＡＲＴ−Ｉ」）、ｇｐ１００（Ｐｍｅｌ１７）、ＴＲＰ−１、ＴＲＰ−２、ＭＡＧＥ−１、ＭＡＧＥ−３、ＢＡＧＥ、ＧＡＧＥ−１、ＧＡＧＥ−２、ｐ１５、ｐ５３、Ｒａｓ、ＢＣＲ−ＡＢＬ、Ｅ２Ａ−ＰＲＬ、Ｈ４−ＲＥＴ、ＩＧＨ−ＩＧＫ、ＭＹＬ−ＲＡＲ、ＥＢＶＡ、Ｅ６、Ｅ７、ＴＳＰ−１８０、ＭＡＧＥ−４、ＭＡＧＥ−５、ＭＡＧＥ−６、ＲＡＧＥ、ＮＹ−ＥＳＯ、ｐ１８５ｅｒｂＢ２、ｐ１８０ｅｒｂＢ−３、ｃ−ｍｅｔ、ｎｍ−２３Ｈ１、ＰＳＡ、ＴＡＧ−７２、ＣＡ１９−９、ＣＡ７２−４、ＣＡＭ１７．１、ＮｕＭａ、Ｋ−ｒａｓ、β−カテニン、ＣＤＫ４、Ｍｕｍ−１、ｐ１５、ｐ１６、４３−９Ｆ、５Ｔ４、７９１Ｔｇｐ７２、α−フェトプロテイン、β−ＨＣＧ、ＢＣＡ２２５、ＢＴＡＡ、ＣＡ１２５、ＣＡ１５−３＼ＣＡ２７．２９＼ＢＣＡＡ、ＣＡ１９５、ＣＡ２４２、ＣＡ−５０、ＣＡＭ４３、ＣＤ６８＼Ｐ１、ＣＯ−０２９、ＦＧＦ−５、Ｇ２５０、Ｇａ７３３＼ＥｐＣＡＭ、ＨＴｇｐ−１７５、Ｍ３４４、ＭＡ−５０、ＭＧ７−Ａｇ、ＭＯＶ１８、ＮＢ／７０Ｋ、ＮＹ−ＣＯ−１、ＲＣＡＳ１、ＳＤＣＣＡＧ１６、ＴＡ−９０＼Ｍａｃ−２結合タンパク質＼シクロフィリンＣ関連タンパク質、ＴＡＡＬ６、ＴＡＧ７２、ＴＬＰまたはＴＰＳである、項目１３に記載の細胞。
（項目１５）
前記リガンドが、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２２、ＲＯＲ１、メソテリン、ＣＤ３３／ＩＬ３Ｒａ、ｃ−Ｍｅｔ、ＰＳＭＡ、糖脂質Ｆ７７、ＥＧＦＲｖＩＩＩ、ＧＤ−２、ＭＹ−ＥＳＯ−１  ＴＣＲまたはＭＡＧＥ  Ａ３  ＴＣＲである、項目１３に記載の細胞。
（項目１６）
前記リガンドが、α−葉酸受容体、炭酸脱水酵素９（「ＣＡＩＸ」）、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２２、ＣＤ３０、ＣＤ３３、ＣＤ４４、ＣＤ４４ｖ６、ＣＤ４４ｖ７、ＣＤ４４ｖ７、癌胎児性抗原（「ＣＥＡ」）、表皮成長因子−２（「ＥＧＦ−２」）、上皮糖タンパク質４０（「ＥＧＦ−４０」）、受容体チロシン−タンパク質キナーゼｅｒｂＢ−２（ＨＥＲ２；Ｎｅｕ；ＣＤ３４０）、受容体チロシンタンパク質キナーゼｅｒｂＢ−３（ＨＥＲ３）、受容体チロシンタンパク質キナーゼｅｒｂＢ−４（ＨＥＲ４）、葉酸結合タンパク質（「ＦＢＰ」）、胎児性アセチルコリン受容体、ＧＤ２、ＧＤ３、インターロイキン−１３受容体サブユニットα−２（「ＩＬ−１３Ｒα２」）、キナーゼ挿入ドメイン受容体（「ＫＤＲ」；ＣＤ３０９）、κ軽鎖、ルイスＹ抗原（「ＬｅＹ」）、Ｌ１細胞接着分子、ＭＡＧＥ−Ａ１、メソテリン、ムチン１、細胞表面関連（「ＭＵＣ１」）、前立腺幹細胞抗原、前立腺特異的膜抗原、腫瘍関連糖タンパク質７２（「ＴＡＧ−７２」）またはＶＥＧＦ−Ｒ２である、項目１３に記載の細胞。
（項目１７）
前記リガンドが、病原体によって発現される分子である、上記項目のいずれか一項に記載の細胞。
（項目１８）
前記病原体が、ウイルス、細菌、真菌、寄生虫またはウイロイドである、項目１７に記載の細胞。
（項目１９）
前記ＣＡＲの前記細胞外ドメインが、一本鎖可変断片（「ｓｃＦｖ」）ドメインを含む、上記項目のいずれか一項に記載の細胞。
（項目２０）
前記ＣＡＲの前記細胞内ドメインが、ＣＤ３ζ、４−１ＢＢおよび／またはＣＤ２８の細胞内シグナリングドメインを含む、上記項目のいずれか一項に記載の細胞。
（項目２１）
被験体における症状を処置するための方法であって、上記項目のいずれか一項に記載の細胞を前記被験体に投与することを含む、方法。
（項目２２）
複数の項目１〜２０のいずれか一項に記載の細胞を前記被験体に投与することを含む、項目２１に記載の方法。
（項目２３）
組換えＭＩＬを作製するための方法であって、
ＭＩＬを含む骨髄を得ること；および
キメラ抗原受容体をコードする核酸で前記ＭＩＬをトランスフェクト、形質転換または形質導入すること
を含む、方法。
（項目２４）
前記骨髄を被験体から得る、項目２３に記載の方法。
（項目２５）
前記被験体が新生物を有する、項目２４に記載の方法。
（項目２６）
前記被験体が自己免疫疾患を有する、項目２４に記載の方法。
（項目２７）
前記被験体が、病原体によって引き起こされる感染症を有する、項目２４に記載の方法。
（項目２８）
前記ＭＩＬを活性化することをさらに含む、項目２３〜２７のいずれか一項に記載の方法。
（項目２９）
前記ＭＩＬをエクスパンションすることをさらに含む、項目２３〜２８のいずれか一項に記載の方法。
（項目３０）
複数の組換えＭＩＬを作製することを含む、項目２３〜２９のいずれか一項に記載の方法。
（項目３１）
前記キメラ抗原受容体をコードする前記核酸で前記ＭＩＬをトランスフェクト、形質転換または形質導入する前に、低酸素条件下で前記ＭＩＬをインキュベートすることをさらに含む、項目２３に記載の方法。
（項目３２）
前記低酸素条件が約０．５％〜約５％の酸素ガスを含む、項目３１に記載の方法。
（項目３３）
前記低酸素条件が約１％〜約２％の酸素ガスを含む、項目３１に記載の方法。
（項目３４）
キメラ抗原受容体をコードする核酸で前記ＭＩＬをトランスフェクト、形質転換または形質導入した後に、正常酸素条件下で前記ＭＩＬをインキュベートすることをさらに含む、項目３１に記載の方法。
（項目３５）
低酸素条件下で前記ＭＩＬをインキュベートする間に、前記ＭＩＬと抗ＣＤ３／抗ＣＤ２８ビーズとを接触させることをさらに含む、項目３１に記載の方法。