【誤訳訂正書】
【提出日】平成31年3月1日(2019.3.1)
【誤訳訂正１】
【訂正対象書類名】特許請求の範囲
【訂正対象項目名】全文
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
α４β７複合体に対し結合特異性を有する有効量の抗α４β７抗体を含み、その抗原結合領域は、以下のＣＤＲ：
軽鎖：配列番号１１のＣＤＲ１、
配列番号１２のＣＤＲ２、
配列番号１３のＣＤＲ３、
重鎖：配列番号８のＣＤＲ１、
配列番号９のＣＤＲ２、および
配列番号１０のＣＤＲ３、
を含む、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）に罹患しているヒト対象の治療剤。
【請求項２】
前記有効量は、
（ａ）治療されるべき対象の血清中アルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）値の正常化に十分な量である；および／または
（ｂ）前記対象の血清中アルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）値を少なくとも３５％だけ減じるのに十分な量である；および／または
（ｃ）前記対象のＩｓｈａｋ壊死性炎症等級スコアを少なくとも１ポイントだけ改善するのに十分な量である、
請求項１に記載の治療剤。
【請求項３】
前記抗α４β７抗体は、以下の用量計画
ａ．静脈内輸液として、前記抗α４β７抗体の初回用量３００ｍｇ；
ｂ．静脈内輸液として、前記初回用量から約２週間後に前記抗α４β７抗体の２回目後続用量３００ｍｇ；
ｃ．静脈内輸液として、前記初回用量から約６週間後に前記抗α４β７抗体の３回目後続用量３００ｍｇ；
ｄ．必要に応じて、静脈内輸液として、前記抗α４β７抗体の前記３回目後続用量の後４週おきまたは８週おきに前記抗α４β７抗体の４回目以降の後続用量３００ｍｇ
にしたがって前記対象に投与される、請求項１または２に記載の治療剤。
【請求項４】
前記対象は、慢性胆汁うっ滞性肝疾患を有し、その後ＰＳＣと診断されており、
任意に、前記その後のＰＳＣの診断は、ＰＳＣと一致する肝内および／または肝外胆管の異常という胆道造影の所見に基づく、
請求項１〜３のいずれか１項に記載の治療剤。
【請求項５】
（ａ）前記対象は、さらにＩＢＤと診断されており、任意に、前記ＩＢＤの診断は、臨床的及び内視鏡的エビデンスに基づくものであり、組織病理報告により裏付けられている；または
（ｂ）前記対象は、ＩＢＤと診断されていない、
請求項１〜４のいずれか１項に記載の治療剤。
【請求項６】
前記対象は、初回治療時に、基準値上限（ＵＬＮ）の少なくとも１．６倍高いアルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）値を有している、請求項１〜５のいずれか１項に記載の治療剤。
【請求項７】
前記対象のＩｓｈａｋ線維症段階スコアが改善され、維持され、または正常化される、あるいは
前記対象のアムステルダム胆汁うっ滞病訴（ＡＣＣＳ）が改善され、維持され、もしくは正常化され、５−Ｄ掻痒スケールが改善され、維持され、もしくは正常化され、またはトランジエント・エラストグラフィー（Ｅｌａｓｔｒｏｇｒａｐｈｙ）で評価した前記対象の肝硬度ＴＥスコアが１４．３ｋＰａ以下である、
請求項１に記載の治療剤。
【請求項８】
前記抗α４β７抗体は、前記対象に静脈内または皮下投与される、請求項１〜７のいずれか１項に記載の治療剤。
【請求項９】
（ａ）肝硬変への進行、肝不全、死亡及び肝移植からなる群より選択されるＰＳＣ関連の結果が、遅延もしくは予防される、または
（ｂ）腹水、肝性脳症、静脈瘤の発生、黄疸、静脈瘤出血、胆管癌、肝細胞癌、肝硬変のエビデンス、及び結腸直腸癌からなる群より選択されるＰＳＣ関連の合併症が、遅延もしくは予防される、
請求項１〜８のいずれか１項に記載の治療剤。
【請求項１０】
前記治療は、１つまたは２つ以上の有害事象の原因とならず、ここで有害事象は、肝毒（ｈｅｐａｔｏｘｉｃｉｔｙ）、ＰＭＬ、胆管癌、門脈圧亢進症による１つ以上の合併症、白血球減少症、リンパ球減少症、結腸直腸癌、点滴関連の反応、感染症、急性呼吸不全、急性呼吸促迫症候群、多形性心室頻拍、心室細動、心室頻拍、悪性高血圧症、痙攣発作、無顆粒球症、再生不良性貧血、中毒性表皮壊死症、スティーブンズ・ジョンソン症候群、肝壊死、急性肝不全、アナフィラキシーショック、急性腎不全、肺高血圧症、肺線維症、エンドトキシンショックの確認またはその疑い、医薬製品による感染病原体感染の確認またはその疑い、神経遮断薬悪性症候群、悪性高熱症、自然流産、死産、及び胎児死亡からなる群より選択される、請求項１〜９のいずれか１項に記載の治療剤。
【請求項１１】
前記抗α４β７抗体は、
（ａ）ヒト化されている；または
（ｂ）ベドリズマブである；または
（ｃ）配列番号２のアミノ酸残基２０〜１４０を含む重鎖可変領域配列、および配列番号４のアミノ酸２０〜１３１または配列番号５のアミノ酸２１〜１３２を含む軽鎖可変領域を有している、
請求項１〜１０のいずれか１項に記載の治療剤。
【請求項１２】
ヒトα４β７インテグリンに対し結合特異性を有する抗体を含み、任意に、凍結乾燥調製物または液体調製物として製剤化され、任意に、皮下投与用デバイス内で製剤化される、（ａ）原発性硬化性胆管炎の治療剤製造用の、または（ｂ）原発性硬化性胆管炎の治療における使用のための医薬組成物。
【請求項１３】
ＰＳＣの治療または予防を必要とする個体のＰＳＣの治療または予防における使用のための薬剤製造における治療有効量の抗α４β７抗体の使用であって、任意に、前記抗α４β７抗体は、配列番号２のアミノ酸残基２０〜１４０を含む重鎖可変領域配列、および配列番号４のアミノ酸２０〜１３１または配列番号５のアミノ酸２１〜１３２を含む軽鎖可変領域を有している、使用。
【請求項１４】
前記抗体は、
（ａ）ヒト化されている；または
（ｂ）ベドリズマブである；または
（ｃ）配列番号２のアミノ酸残基２０〜１４０を含む重鎖可変領域配列、および配列番号４のアミノ酸２０〜１３１または配列番号５のアミノ酸２１〜１３２を含む軽鎖可変領域を有している、
請求項１２に記載の医薬組成物。
【誤訳訂正２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０００３
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０００３】
ＰＳＣは、肝胆管内外の炎症性で進行性の線維症を特徴とする慢性の胆汁うっ滞性肝胆道疾患であり、胆汁性肝硬変や門脈圧亢進症、ひいては肝不全につながる。他の多くの慢性肝疾患と同様に、ＰＳＣは無症状の患者でも潜行的に進行する。現在有効な治療法はなく、治療オプションは、たとえば主な狭窄部の拡大や、胆管癌の早期診断といった合併症の管理に限られている。今のところ、肝不全へと進行しつつある患者にとっては、同所性肝移植が唯一の延命治療法である。
【誤訳訂正３】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００１６
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００１６】
いくつかの実施形態では、肝硬変に進行、肝不全、死亡及び肝移植からなる群より選択されるＰＳＣ関連の結果が、遅延または予防される。いくつかの実施形態では、腹水、肝性脳症、静脈瘤の発生、黄疸、静脈瘤出血、胆管癌、肝細胞癌、肝硬変のエビデンス、及び結腸直腸癌からなる群より選択されるＰＳＣ関連の合併症が、遅延または予防される。
【誤訳訂正４】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００１７
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００１７】
いくつかの実施形態では、治療は、肝毒（ｈｅｐａｔｏｘｉｃｉｔｙ）、ＰＭＬ、胆管癌、門脈圧亢進症による１つ以上の合併症、白血球減少症、リンパ球減少症、結腸直腸癌、点滴関連の反応、感染症、急性呼吸不全、急性呼吸促迫症候群、多形性心室頻拍、心室細動、心室頻拍、悪性高血圧症、痙攣発作、無顆粒球症、再生不良性貧血、中毒性表皮壊死症、スティーブンズ・ジョンソン症候群、肝壊死、急性肝不全、アナフィラキシーショック、急性腎不全、肺高血圧症、肺線維症、エンドトキシンショックの確認またはその疑い、医薬製品による感染病原体感染の確認またはその疑い、神経遮断薬悪性症候群、悪性高熱症、自然流産、死産、及び胎児死亡からなる群より選択される１つまたは２つ以上の有害事象の原因とならない。
【誤訳訂正５】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００５６
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００５６】
抗α４β７抗体を含む医薬組成物は、本明細書で説明するようにして、ＰＳＣに罹患している対象の治療に用いることができる。典型的なＰＳＣ関連の臨床結果としては、たとえば、肝硬変に進行、肝不全、死亡及び肝移植が挙げられる。ＰＳＣ関連の臨床合併症としては、たとえば、腹水、肝性脳症、静脈瘤の発生、黄疸、静脈瘤出血、胆管癌、肝細胞癌、肝硬変のエビデンス、及び結腸直腸癌が挙げられる。本明細書で説明する方法及び医薬組成物は、ＰＳＣの臨床結果及び／または臨床合併症を改善することができる。
【誤訳訂正６】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００６２
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００６２】
ＡＬＰレベルの低下または正常化は、ＰＳＣの予後因子であることが実証されており、全体的な生存時間の増加、肝移植なしの生存率の増加、さらには胆管癌のリスクの低下とも関連がある。
【誤訳訂正７】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００９１
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００９１】
いくつかの実施形態では、抗α４β７抗体治療は、死亡、肝不全、肝移植、腹水、肝性脳症、静脈瘤の発生、黄疸、静脈瘤出血、胆管癌、肝細胞癌、肝硬変のエビデンス、及び結腸直腸癌からなる群より選択されるＰＳＣ関連の結果または合併症までの時間を延長させる。一実施形態では、治療は肝硬変に進行する可能性を低下させる。
【誤訳訂正８】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００９２
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００９２】
一態様では、本発明は、対象のＰＳＣを有効量の抗α４β７抗体で治療する方法に関し、該治療は、たとえば、肝毒、進行性多巣性白質脳炎（ＰＭＬ）、胆管癌、門脈圧亢進症の合併症（腹水、肝性脳症、静脈瘤の発生、または黄疸など）、点滴関連の反応、感染症、白血球減少症、リンパ球減少症、結腸直腸癌、急性呼吸不全、急性呼吸促迫症候群、多形性心室頻拍、心室細動、心室頻拍、悪性高血圧症、痙攣発作、無顆粒球症、再生不良性貧血、中毒性表皮壊死症、スティーブンズ・ジョンソン症候群、肝壊死、急性肝不全、アナフィラキシーショック、急性腎不全、肺高血圧症、肺線維症、エンドトキシンショックの確認またはその疑い、医薬製品による感染病原体感染の確認またはその疑い、神経遮断薬悪性症候群、悪性高熱症、自然流産、死産、または胎児死亡などの有害事象の原因とならない。いくつかの実施形態では、有効量の抗α４β７抗体で対象のＰＳＣを治療する方法は、たとえばＡＬＴやＡＳＴの測定値が２回連続でＵＬＮの５倍よりも高い、または治療前のベースラインレベルの５倍よりも高い、などの有害事象の原因とならない。いくつかの実施形態では、有効量の抗α４β７抗体で対象のＰＳＣを治療する方法は、たとえばＡＬＴやＡＳＴの測定値がＵＬＮの３倍よりも高い、または治療前のベースラインレベルの３倍よりも高い、及び総ビリルビン値がＵＬＮの２倍よりも高い、または治療前のベースラインレベルの２倍よりも高い、などの有害事象の原因とならない。