【手続補正書】
【提出日】令和1年7月22日(2019.7.22)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象におけるＢ細胞病態または障害の治療または予防において使用するための、ＢＣＭＡに結合する治療剤を含む組成物であって、前記組成物が１つ以上のガンマセクレターゼ阻害剤またはその誘導体とともに前記対象に投与されることを特徴とする、組成物。
【請求項２】
対象におけるＢ細胞病態または障害の治療におけるＢＣＭＡに結合する治療剤の有効性の改善において使用するための、１つ以上のガンマセクレターゼ阻害剤またはその誘導体を含む組成物であって、ＢＣＭＡに結合する前記治療剤が治療的抗ＢＣＭＡ抗体またはその断片、抗ＢＣＭＡ抗体−薬物複合体、およびＢＣＭＡに結合するキメラ抗原受容体Ｔ細胞（ＣＡＲ−Ｔ細胞）から成る群から選択される、組成物。
【請求項３】
ガンマセクレターゼ阻害剤およびＢＣＭＡに結合する治療剤を含む、薬学的組成物。
【請求項４】
前記Ｂ細胞病態または障害が、ＭＭ、ＷＭ、ＣＬＬ、Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫、形質細胞腫、ホジキンリンパ腫、濾胞性リンパ腫、小非切断細胞リンパ腫、風土性バーキットリンパ腫、散発性バーキットリンパ腫、辺縁帯リンパ腫、節外性粘膜関連リンパ組織リンパ腫、結節性単球様Ｂ細胞リンパ腫、脾リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、大細胞型リンパ腫、びまん性混合細胞リンパ腫、免疫芽球性リンパ腫、原発性縦隔性Ｂ細胞リンパ腫、肺Ｂ細胞血管中心性リンパ腫、小リンパ球性リンパ腫、悪性度不明のＢ細胞増殖、リンパ腫様肉芽腫症、移植後リンパ球増殖性疾患、免疫調節性疾患、関節リウマチ、重症筋無力症、特発性血小板減少性紫斑病、抗リン脂質症候群、シャーガス病、グレーブス病、ウェゲナー肉芽腫症、結節性多発動脈炎、シェーグレン症候群、尋常性天疱瘡、強皮症、多発性硬化症、抗リン脂質症候群、ＡＮＣＡ関連血管炎、グッドパスチャー症候群、川崎病、自己免疫溶血性貧血、および急速進行性糸球体腎炎、重鎖病、原発性もしくは免疫細胞関連アミロイドーシス、または意義不明の単クローン性高ガンマグロブリン血症から成る群から選択される、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項５】
前記Ｂ細胞病態または障害が、Ｂ細胞悪性腫瘍である、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項６】
前記Ｂ細胞病態または障害が、形質細胞悪性腫瘍である、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項７】
前記Ｂ細胞病態または障害が、ＭＭ、ＷＭ、ＣＬＬ、およびＢ細胞非ホジキンリンパ腫から成る群から選択される、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項８】
前記Ｂ細胞病態または障害が、多発性骨髄腫である、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項９】
前記Ｂ細胞病態または障害が、自己免疫疾患である、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項１０】
前記Ｂ細胞病態または障害が、全身性エリテマトーデスである、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項１１】
前記Ｂ細胞病態または障害が、リウマチ性関節炎である、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項１２】
前記Ｂ細胞病態または障害が、突発性血小板減少性紫斑病、重症筋無力症、および自己免疫溶血性貧血から成る群から選択される、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項１３】
前記ガンマセクレターゼ阻害剤が、セクレターゼ阻害剤Ｉ（ＧＳＩ  Ｉ）Ｚ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−ノルロイシン；γ−セクレターゼ阻害剤ＩＩ（ＧＳＩ  ＩＩ）；γ−セクレターゼ阻害剤ＩＩＩ（ＧＳＩ  ＩＩＩ）、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌｅｕ−ロイシナール、Ｎ−（２−ナフトイル）−Ｖａｌ−フェニルアラニナール；γ−セクレターゼ阻害剤ＩＩＩ（ＧＳＩ  ＩＶ）；γ−セクレターゼ阻害剤ＩＩＩ（ＧＳＩ  Ｖ）、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌｅｕ−フェニルアラニナール；γ−セクレターゼ阻害剤ＩＩＩ（ＧＳＩ  ＶＩ）、ｌ−（Ｓ）−エンド−Ｎ−（１，３，３）−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−４−フルオロフェニルスルホンアミド；γ−セクレターゼ阻害剤ＩＩＩ（ＧＳＩ  ＶＩＩ）、メンチルオキシカルボニル−ＬＬ−ＣＨＯ；γ−セクレターゼ阻害剤ＩＩＩ（ＧＳＩ  ＩＸ）、（ＤＡＰＴ）、Ｎ−［Ｎ−（３，５−ジフルオロフェナセチル−Ｌ−アラニル）］−Ｓ−フェニルグリシンｔ−ブチルエステル；γ−セクレターゼ阻害剤Ｘ（ＧＳＩ  Ｘ）、｛１Ｓ−ベンジル−４Ｒ−［ｌ−（１Ｓ−カルバモイル−２−フェネチルカルバモイル）−１Ｓ−３−メチルブチルカルボ−アモイル］−２Ｒ−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；γ−セクレターゼ阻害剤ＸＩ（ＧＳＩ  ＸＩ）、７−アミノ−４−クロロ−３−メトキシイソクマリン；γ−セクレターゼ阻害剤ＸＩＩ（ＧＳＩ  ＸＩＩ）、Ｚ−Ｉｌｅ−Ｌｅｕ−ＣＨＯ；γ−セクレターゼ阻害剤ＸＩＩＩ（ＧＳＩ  ＸＩＩＩ）、Ｚ−Ｔｙｒ−Ｉｌｅ−Ｌｅｕ−ＣＨＯ；γ−セクレターゼ阻害剤ＸＩＶ（ＧＳＩ  ＸＩＶ）、Ｚ−Ｃｙｓ（ｔ−Ｂｕ）−Ｉｌｅ−Ｌｅｕ−ＣＨＯ；γ−セクレターゼ阻害剤ＸＶＩ（ＧＳＩ  ＸＶＩ）、Ｎ−［Ｎ−３，５−ジフルオロフェナセチル］−Ｌ−アラニル−Ｓ−フェニルグリシンメチルエステル；γ−セクレターゼ阻害剤ＸＶＩＩ（ＧＳＩ  ＸＶＩＩ）；γ−セクレターゼ阻害剤ＸＩＸ（ＧＳＩ  ＸＩＸ）、ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）−ブチルアミド；γ−セクレターゼ阻害剤ＸＸ（ＧＳＩ  ＸＸ）、（Ｓ，Ｓ）−２−［２−（３，５−ジフルオロフェニル）アセチルアミノ］−Ｎ−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）プロピオンアミド；γ−セクレターゼ阻害剤ＸＸＩ（ＧＳＩ  ＸＸＩ）、（Ｓ，Ｓ）−２−［２−（３，５−ジフルオロフェニル）−アセチルアミノ］−Ｎ−（ｌ−メチル−２−オキソ−５−フェニル−２−，３−ジヒドロ−ｌＨ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）−プロピオンアミド；ガンマ４０セクレターゼ阻害剤Ｉ、Ｎ−トランス−３，５−ジメトキシシンナモイル−Ｉｌｅ−ロイシナール；ガンマ４０セクレターゼ阻害剤ＩＩ、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−バニナールイソバレリル−Ｖ  Ｖ−Ｓｔａ−Ａ−Ｓｔａ−ＯＣＨ３；ＭＫ−０７５２（Ｍｅｒｃｋ）；ＭＲＫ−００３（Ｍｅｒｃｋ）；セマガセスタット／ＬＹ４５０１３９（Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ）；ＲＯ４９２９０９７；ＰＦ−０３０８４，０１４；ＢＭＳ−７０８１６３；ＭＰＣ−７８６９（γ−セクレターゼ重合調整剤）、ＹＯ−０１０２７（ジベ��ズアゼピン）、化合物Ｅ（［（２Ｓ）−２−｛［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］アミノ｝−Ｎ−［（３Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］プロパンアミド］、Ａｌｅｘｉｓ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓから市販）、ＬＹ４１１５７５  （Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ  ａｎｄ  Ｃｏ．）、Ｌ−６８５，４５８（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）、ＢＭＳ−２８９９４８（４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−｛４−フルオロ−２−［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル］フェニル｝エチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩）、およびＢＭＳ−２９９８９７（４−［２−（（１Ｒ）−１−｛［（４−クロロフェニル）スルホニル］−２，５−ジフルオロアニリノ｝エチル）−５−フルオロフェニル］ブタン酸）（Ｂｒｉｓｔｏｌ  Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）から成る群から選択される、請求項１、２および４〜１２のいずれか一項に記載の組成物または請求項３に記載の薬学的組成物。
【請求項１４】
前記ガンマセクレターゼ阻害剤が、前記対象に、静脈内投与されることを特徴とする、請求項１および４〜１３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１５】
前記ガンマセクレターゼ阻害剤が、前記対象に、経口投与されることを特徴とする、請求項１および４〜１３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１６】
前記組成物が、前記対象に、静脈内投与されることを特徴とする、請求項２および４〜１３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１７】
前記組成物が、前記対象に、経口投与されることを特徴とする、請求項２および４〜１３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１８】
前記対象が、放射線療法、化学療法、移植、免疫療法、ホルモン療法、または光力学療法で治療されているかまたはこれまでに治療されたことがある、請求項１、２および４〜１７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１９】
前記対象が、Ｂ細胞上のＢＣＭＡを標的化するＢ細胞病態または障害を治療されているかまたはこれまでに治療されたことがある、請求項１、２および４〜１８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２０】
前記対象が、難治性血液学的悪性腫瘍を有する、請求項１、２および４〜１９のいずれか一項に記載の組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２９】
本出願に組み込まれ、その一部を構成する、添付の図面は、開示される方法及び組成物のいくつかの実施形態を例示し、本明細書と一緒に、開示される方法の原理を説明するのに役立つ。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
(項目１)
対象における免疫系の機能不全を治療または予防する方法であって、前記対象に、１つ以上のガンマセクレターゼモジュレーターまたはその誘導体を投与することを含む、方法。
(項目２)
形質細胞からＢＣＭＡシェディングを減少させる方法であって、免疫系の機能不全を有する対象に、１つ以上のガンマセクレターゼモジュレーターまたはその誘導体を投与することを含み、任意に、前記免疫系の機能不全が、ＢＣＭＡの発現によるものである、方法。
(項目３)
Ｂ細胞病態または障害を治療されている対象における治療法の有効性を増加させる方法であって、前記対象に提供されている既存の治療に加えて、１つ以上のガンマセクレターゼモジュレーターまたはその誘導体を投与することを含む、方法。
(項目４)
前記免疫系の機能不全が、Ｂ細胞病態または障害である、項目１または項目２に記載の方法。
(項目５)
前記Ｂ細胞病態または障害が、ＭＭ、ＷＭ、ＣＬＬ、Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫、形質細胞腫、ホジキンリンパ腫、濾胞性リンパ腫、小非切断細胞リンパ腫、風土性バーキットリンパ腫、散発性バーキットリンパ腫、辺縁帯リンパ腫、節外性粘膜関連リンパ組織リンパ腫、結節性単球様Ｂ細胞リンパ腫、脾リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、大細胞型リンパ腫、びまん性混合細胞リンパ腫、免疫芽球性リンパ腫、原発性縦隔性Ｂ細胞リンパ腫、肺Ｂ細胞血管中心性リンパ腫、小リンパ球性リンパ腫、悪性度不明のＢ細胞増殖、リンパ腫様肉芽腫症、移植後リンパ球増殖性疾患、免疫調節性疾患、関節リウマチ、重症筋無力症、特発性血小板減少性紫斑病、抗リン脂質症候群、シャーガス病、グレーブス病、ウェゲナー肉芽腫症、結節性多発動脈炎、シェーグレン症候群、尋常性天疱瘡、強皮症、多発性硬化症、抗リン脂質症候群、ＡＮＣＡ関連血管炎、グッドパスチャー症候群、川崎病、自己免疫溶血性貧血、及び急速進行性糸球体腎炎、重鎖病、原発性もしくは免疫細胞関連アミロイドーシス、または意義不明の単クローン性高ガンマグロブリン血症から成る群から選択される、項目２〜４のいずれか１項に記載の方法。
(項目６)
前記Ｂ細胞病態または障害が、Ｂ細胞悪性腫瘍である、項目２〜４のいずれか１項に記載の方法。
(項目７)
前記Ｂ細胞病態または障害が、形質細胞悪性腫瘍である、項目２〜４のいずれか１項に記載の方法。
(項目８)
前記Ｂ細胞病態または障害が、ＭＭ、ＷＭ、ＣＬＬ、及びＢ細胞非ホジキンリンパ腫から成る群から選択される、項目２〜４のいずれか１項に記載の方法。
(項目９)
前記Ｂ細胞病態または障害が、多発性骨髄腫である、項目２〜４のいずれか１項に記載の方法。
(項目１０)
前記Ｂ細胞病態または障害が、自己免疫疾患である、項目２〜４のいずれか１項に記載の方法。
(項目１１)
前記Ｂ細胞病態または障害が、全身性エリテマトーデスである、項目２〜４のいずれか１項に記載の方法。
(項目１２)
前記Ｂ細胞病態または障害が、リウマチ性関節炎である、項目２〜４のいずれか１項に記載の方法。
(項目１３)
前記Ｂ細胞病態または障害が、突発性血小板減少性紫斑病、重症筋無力症、及び自己免疫溶血性貧血から成る群から選択される、項目２〜４のいずれか１項に記載の方法。
(項目１４)
前記ガンマセクレターゼモジュレーターが、セクレターゼ阻害剤Ｉ（ＧＳＩ  Ｉ）Ｚ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−ノルロイシン；γ−セクレターゼ阻害剤ＩＩ（ＧＳＩ  ＩＩ）；γ−セクレターゼ阻害剤ＩＩＩ（ＧＳＩ  ＩＩＩ）、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌｅｕ−ロイシナール、Ｎ−（２−ナフトイル）−Ｖａｌ−フェニルアラニナール；γ−セクレターゼ阻害剤ＩＩＩ（ＧＳＩ  ＩＶ）；γ−セクレターゼ阻害剤ＩＩＩ（ＧＳＩ  Ｖ）、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌｅｕ−フェニルアラニナール；γ−セクレターゼ阻害剤ＩＩＩ（ＧＳＩ  ＶＩ）、ｌ−（Ｓ）−エンド−Ｎ−（１，３，３）−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−４−フルオロフェニルスルホンアミド；γ−セクレターゼ阻害剤ＩＩＩ（ＧＳＩ  ＶＩＩ）、メンチルオキシカルボニル−ＬＬ−ＣＨＯ；γ−セクレターゼ阻害剤ＩＩＩ（ＧＳＩ  ＩＸ）、（ＤＡＰＴ）、Ｎ−［Ｎ−（３，５−ジフルオロフェナセチル−Ｌ−アラニル）］−Ｓ−フェニルグリシンｔ−ブチルエステル；γ−セクレターゼ阻害剤Ｘ（ＧＳＩ  Ｘ）、｛１Ｓ−ベンジル−４Ｒ−［ｌ−（１Ｓ−カルバモイル−２−フェネチルカルバモイル）−１Ｓ−３−メチルブチルカルボ−アモイル］−２Ｒ−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；γ−セクレターゼ阻害剤ＸＩ（ＧＳＩ  ＸＩ）、７−アミノ−４−クロロ−３−メトキシイソクマリン；γ−セクレターゼ阻害剤ＸＩＩ（ＧＳＩ  ＸＩＩ）、Ｚ−Ｉｌｅ−Ｌｅｕ−ＣＨＯ；γ−セクレターゼ阻害剤ＸＩＩＩ（ＧＳＩ  ＸＩＩＩ）、Ｚ−Ｔｙｒ−Ｉｌｅ−Ｌｅｕ−ＣＨＯ；γ−セクレターゼ阻害剤ＸＩＶ（ＧＳＩ  ＸＩＶ）、Ｚ−Ｃｙｓ（ｔ−Ｂｕ）−Ｉｌｅ−Ｌｅｕ−ＣＨＯ；γ−セクレターゼ阻害剤ＸＶＩ（ＧＳＩ  ＸＶＩ）、Ｎ−［Ｎ−３，５−ジフルオロフェナセチル］−Ｌ−アラニル−Ｓ−フェニルグリシンメチルエステル；γ−セクレターゼ阻害剤ＸＶＩＩ（ＧＳＩ  ＸＶＩＩ）；γ−セクレターゼ阻害剤ＸＩＸ（ＧＳＩ  ＸＩＸ）、ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）−ブチルアミド；γ−セクレターゼ阻害剤ＸＸ（ＧＳＩ  ＸＸ）、（Ｓ，Ｓ）−２−［２−（３，５−ジフルオロフェニル）アセチルアミノ］−Ｎ−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）プロピオンアミド；γ−セクレターゼ阻害剤ＸＸＩ（ＧＳＩ  ＸＸＩ）、（Ｓ，Ｓ）−２−［２−（３，５−ジフルオロフェニル）−アセチルアミノ］−Ｎ−（ｌ−メチル−２−オキソ−５−フェニル−２−，３−ジヒドロ−ｌＨ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）−プロピオンアミド；ガンマ４０セクレターゼ阻害剤Ｉ、Ｎ−トランス−３，５−ジメトキシシンナモイル−Ｉｌｅ−ロイシナール；ガンマ４０セクレターゼ阻害剤ＩＩ、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−バニナールイソバレリル−Ｖ  Ｖ−Ｓｔａ−Ａ−Ｓｔａ−ＯＣＨ３；ＭＫ−０７５２（Ｍｅｒｃｋ）；ＭＲＫ−００３（Ｍｅｒｃｋ）；セマガセスタット／ＬＹ４５０１３９（Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ）；ＲＯ４９２９０９７；ＰＦ−０３０８４，０１４；ＢＭＳ−７０８１６３；ＭＰＣ−７８６９（γ−セクレターゼ重合調整剤）、ＹＯ−０１０２��（ジベンズアゼピン）、化合物Ｅ（［（２Ｓ）−２−｛［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］アミノ｝−Ｎ−［（３Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］プロパンアミド］、Ａｌｅｘｉｓ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓから市販）、ＬＹ４１１５７５  （Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ  ａｎｄ  Ｃｏ．）、Ｌ−６８５，４５８（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）、ＢＭＳ−２８９９４８（４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−｛４−フルオロ−２−［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル］フェニル｝エチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩）、及びＢＭＳ−２９９８９７（４−［２−（（１Ｒ）−１−｛［（４−クロロフェニル）スルホニル］−２，５−ジフルオロアニリノ｝エチル）−５−フルオロフェニル］ブタン酸）（Ｂｒｉｓｔｏｌ  Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）から成る群から選択される、項目１〜１３のいずれか１項に記載の方法。
(項目１５)
前記ガンマセクレターゼモジュレーターが、前記対象に、静脈内投与される、項目１〜１４のいずれか１項に記載の方法。
(項目１６)
前記ガンマセクレターゼモジュレーターが、前記対象に、経口投与される、項目１〜１５のいずれか１項に記載の方法。
(項目１７)
前記対象が、放射線療法、化学療法、移植、免疫療法、ホルモン療法、または光力学療法で治療されているかまたはこれまでに治療されたことがある、項目１〜１６のいずれか１項に記載の方法。
(項目１８)
前記対象が、Ｂ細胞上のＢＣＭＡを標的化するＢ細胞病態または障害を治療されているかまたはこれまでに治療されたことがある、項目１〜１７のいずれか１項に記載の方法。
(項目１９)
前記対象が、難治性血液学的悪性腫瘍を有する、項目１〜１８のいずれか１項に記載の方法。