【手続補正書】
【提出日】令和1年10月9日(2019.10.9)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
質量分析に標識化試薬として用いられる、同位体が濃縮された化合物を含む組成物であって、前記化合物が、式（ＦＸ１）を有し：
【化１】
2018538511.tif 000001
式中、Ａが、アミン反応性基、カルボニル反応性基、又はチオール反応性基であり；
Ｚが結合基であり；
Ｒ３〜Ｒ５が、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル若しくはＣ１〜Ｃ４アセチルであり、又はＲ３〜Ｒ５のうちの少なくとも２つが、５員若しくは６員の芳香族若しくは脂環式の環を形成するように結合しており；
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ６が、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、又はＣ１〜Ｃ４アセチルであり；
前記化合物中の任意の数の炭素が、１２Ｃ又は１３Ｃであり；
前記化合物中の任意の数の窒素が、１４Ｎ又は１５Ｎであり；
前記化合物中の任意の数の水素が、１Ｈ又は２Ｈであり；
前記化合物中の任意の数の酸素が、１６Ｏ又は１８Ｏであり；
ｎが、１〜５の範囲から選択される整数であり；
ｍが、０又は１であり；
但し、炭素原子、窒素原子、酸素原子、及び水素原子から独立して選択される、式（ＦＸ１）のうちの少なくとも２つの原子が、独立して重同位体であることを条件とし；同位体が濃縮された前記化合物が、天然の同位体存在量を超える量で存在する、組成物。
【請求項２】
同位体が濃縮された、複数の異なる化合物を含み、同位体が濃縮された、異なる前記化合物が、それぞれ独立して、式（ＦＸ１）を有し；同位体が濃縮された、異なる前記化合物が、同位体種である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
同位体が濃縮された前記化合物が、
少なくとも２つの１３Ｃ同位体；又は
少なくとも１つの１３Ｃ同位体及び少なくとも１つの１５Ｎ同位体；又は
少なくとも１つの１３Ｃ同位体及び少なくとも１つの２Ｈ同位体；又は
少なくとも１つの１３Ｃ同位体及び少なくとも１つの１８Ｏ同位体；又は
少なくとも２つの１５Ｎ同位体；又は
少なくとも１つの１５Ｎ同位体及び少なくとも１つの２Ｈ同位体；又は
少なくとも１つの１５Ｎ同位体及び少なくとも１つの１８Ｏ同位体；又は
少なくとも２つの２Ｈ同位体；又は
少なくとも１つの２Ｈ同位体及び少なくとも１つの１８Ｏ同位体；少なくとも２つの１８Ｏ同位体；又は
少なくとも１つの１３Ｃ同位体、少なくとも１つの１５Ｎ同位体、及び少なくとも１つの２Ｈ同位体；又は
少なくとも１つの１３Ｃ同位体、少なくとも１つの１５Ｎ同位体、及び少なくとも１つの１８Ｏ同位体
を有する式（ＦＸ１）によって特徴付けられる、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
同位体が濃縮された前記化合物が、式（ＦＸ２）によって特徴付けられ：
【化２】
2018538511.tif 000002
式中、符号＊が、それぞれ独立して、前記重同位体のうちの１つであってもよい原子を示す、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
同位体が濃縮された前記化合物が、下記式によって特徴付けられ：
【化３】
2018538511.tif 000003
式中、符号＊が、それぞれ独立して、前記重同位体のうちの１つであってもよい原子を示す、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
同位体が濃縮された前記化合物が、式（ＦＸ７）、（ＦＸ８）、（ＦＸ９）、（ＦＸ１０）、（ＦＸ１１）、（ＦＸ１２）、（ＦＸ１３）、（ＦＸ１４）、（ＦＸ１５）、（ＦＸ１６）、又は（ＦＸ１７）によって特徴付けられる、請求項１に記載の組成物：
【化４】
2018538511.tif 000004
【請求項７】
同位体が濃縮された前記化合物が、式（ＦＸ１８）、（ＦＸ１９）、式（ＦＸ２０）又は（ＦＸ２１）によって特徴付けられる、請求項１に記載の組成物：
【化５】
2018538511.tif 000005
【請求項８】
質量分析用の標識化試薬として用いられる、同位体が濃縮された、複数の異なる同位体種を含むキットであって、同位体が濃縮された前記同位体種が、独立して、式（ＦＸ１）を有し：
【化６】
2018538511.tif 000006
式中、Ａが、アミン反応性基、カルボニル反応性基、又はチオール反応性基であり；
Ｚが結合基であり；
Ｒ３〜Ｒ５が、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル若しくはＣ１〜Ｃ４アセチルであり、又はＲ３〜Ｒ５のうちの少なくとも２つが、５員若しくは６員の芳香族若しくは脂環式の環を形成するように結合しており；
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ６が、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、又はＣ１〜Ｃ４アセチルであり；
前記化合物中の任意の数の炭素が、１２Ｃ又は１３Ｃであり；
前記化合物中の任意の数の窒素が、１４Ｎ又は１５Ｎであり；
前記化合物中の任意の数の水素が、１Ｈ又は２Ｈであり；
前記化合物中の任意の数の酸素が、１６Ｏ又は１８Ｏであり；
ｎが、１〜５の範囲から選択される整数であり；
ｍが、０又は１であり；
前記同位体種の少なくとも一部が、５５ｍＤａ以下の質量差異によって特徴付けられ；
同位体が濃縮された前記同位体種が、天然の同位体存在量を超える量で存在する、キット。
【請求項９】
質量分析技術を用いて標的分子を分析する方法であって、
ａ）前記標的分子を、複数の異なるサンプル中に与えるステップと；
ｂ）各サンプル中の前記標的分子を、同位体が濃縮された、異なる同位体種と反応させることによって、同位体で標識化された標的分子を含むサンプルを生じさせるステップであり、同位体が濃縮された、異なる前記同位体種が、それぞれ独立して、式（ＦＸ１）を有し：
【化７】
2018538511.tif 000007
式中、Ａが、アミン反応性基、カルボニル反応性基、又はチオール反応性基であり；
Ｚが結合基であり；
Ｒ３〜Ｒ５が、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル若しくはＣ１〜Ｃ４アセチルであり、又はＲ３〜Ｒ５のうちの少なくとも２つが、５員若しくは６員の芳香族若しくは脂環式の環を形成するように結合しており；
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ６が、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、又はＣ１〜Ｃ４アセチルであり；
前記化合物中の任意の数の炭素が、１２Ｃ又は１３Ｃであり；
前記化合物中の任意の数の窒素が、１４Ｎ又は１５Ｎであり；
前記化合物中の任意の数の水素が、１Ｈ又は２Ｈであり；
前記化合物中の任意の数の酸素が、１６Ｏ又は１８Ｏであり；
ｎが、１〜５の範囲から選択される整数であり；
ｍが、０又は１であり；
但し、炭素原子、窒素原子、酸素原子、及び水素原子から独立して選択される、式（ＦＸ１）のうちの少なくとも２つの原子が、独立して重同位体であることを条件とし；前記同位体種の少なくとも一部が、５５ｍＤａ以下の質量差異によって特徴付けられる、ステップと；
ｃ）前記質量分析技術を用いて、各サンプルについて、同位体で標識化された前記標的分子を分析するステップと
を含む方法。
【請求項１０】
前記同位体種の少なくとも一部が、ペプチド、タンパク質、グリカン、若しくは代謝物質のアミン基、ペプチド、タンパク質、グリカン、若しくは代謝物質のカルボニル基、又はペプチド、タンパク質、若しくは代謝物質のチオール基と反応性である、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
同位体が濃縮された前記同位体種が、
少なくとも２つの１３Ｃ同位体；又は
少なくとも１つの１３Ｃ同位体及び少なくとも１つの１５Ｎ同位体；又は
少なくとも１つの１３Ｃ同位体及び少なくとも１つの２Ｈ同位体；又は
少なくとも１つの１３Ｃ同位体及び少なくとも１つの１８Ｏ同位体；又は
少なくとも２つの１５Ｎ同位体；又は
少なくとも１つの１５Ｎ同位体及び少なくとも１つの２Ｈ同位体；又は
少なくとも１つの１５Ｎ同位体及び少なくとも１つの１８Ｏ同位体；又は
少なくとも２つの２Ｈ同位体；又は
少なくとも１つの２Ｈ同位体及び少なくとも１つの１８Ｏ同位体；少なくとも２つの１８Ｏ同位体；又は
少なくとも１つの１３Ｃ同位体、少なくとも１つの１５Ｎ同位体、及び少なくとも１つの２Ｈ同位体；又は
少なくとも１つの１３Ｃ同位体、少なくとも１つの１５Ｎ同位体、及び少なくとも１つの１８Ｏ同位体
を有する式（ＦＸ１）によって独立して特徴付けられる、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
同位体が濃縮された前記同位体種が、それぞれ独立して、式（ＦＸ４）によって特徴付けられ：
【化８】
2018538511.tif 000008
式中、符号＊が、それぞれ独立して、前記重同位体のうちの１つであってもよい原子を示す、請求項９に記載の方法。
【請求項１３】
同位体が濃縮された前記同位体種が、それぞれ独立して、式（ＦＸ７）、（ＦＸ８）、（ＦＸ９）、（ＦＸ１０）、（ＦＸ１１）、（ＦＸ１２）、（ＦＸ１３）、（ＦＸ１４）、（ＦＸ１５）、（ＦＸ１６）、又は（ＦＸ１７）によって特徴付けられる、請求項９に記載の方法：
【化９】
2018538511.tif 000009
【請求項１４】
同位体が濃縮された前記同位体種が、それぞれ独立して、式（ＦＸ１８）、（ＦＸ１９）、式（ＦＸ２０）又は（ＦＸ２１）によって特徴付けられる、請求項９に記載の方法：
【化１０】
2018538511.tif 000010
【請求項１５】
前記異なるサンプル中の、標識化された前記標的分子の相対量を定量化するステップをさらに含む、請求項９に記載の方法。