【手続補正書】
【提出日】平成20年4月8日(2008.4.8)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉのアルキン化合物、これらの互変異性体、ジアステレオマー、鏡像体、混合物又はこれらの塩。
【化１】
2007532594.tif 000001
〔式中、
R1、R2は互いに独立にＨ、C1-8-アルキル、C3-7-シクロアルキル又はフェニル基もしくはピリジニル基（必要により同じ又は異なる基R20により一置換もしくは多置換されていてもよく、かつ／又はニトロにより置換されていてもよい）を表し、そのアルキル基又はシクロアルキル基は同じ又は異なる基R11により一置換又は多置換されていてもよく、かつ５員、６員又は７員シクロアルキル基の３位又は４位の-CH2-基は-O-、-S又は-NR13-により置換されていてもよく、又は
R1及びR2はC3-8-アルキレンブリッジを形成し、R1R2N基のＮ原子に隣接しない-CH2-基は-CH=N-、-CH=CH-、-O-、-S-、-SO-、-(SO2)-、-CO-、-C(=CH2)-又は-NR13-により置換されていてもよく、
先に定義されたアルキレンブリッジ中で、１個以上のＨ原子が同じ又は異なる基R14により置換されていてもよく、かつ
先に定義されたアルキレンブリッジはアルキレンブリッジと基Cyの間の結合が
−単結合又は二重結合を介して、
−スピロ環式環系を形成する共通のＣ原子を介して、
−縮合二環式環系を形成する２個の共通の隣接Ｃ原子及び／又はＮ原子を介して、又は
−ブリッジされた環系を形成する３個以上のＣ原子及び／又はＮ原子を介して
つくられるような様式で１個又は２個の同じ又は異なる炭素環基又は複素環基Cyにより置換されていてもよく、
Ｗ、Ｚは互いに独立に単結合又はC1-2-アルキレンブリッジを表し、
二つの隣接Ｃ原子が付加的なC1-4-アルキレンブリッジと一緒に結合されてもよく、かつ
１個又は２個のＣ原子が互いに独立に１個又は２個の同じ又は異なるC1-3-アルキル基により置換されていてもよく、二つのアルキル基が一緒に結合されて炭素環式環を形成してもよく、かつ
Ｙは部分式Y1〜Y9の定義から選ばれ、
【化２】
2007532594.tif 000002
（式中、基Ｍ、Ｋ及びＬはCH基を表し、基Ｍ、Ｋ、Ｌの一つはまたＮ原子を表してもよく、かつ
部分式Y1〜Y9中で、１個以上のＣ原子が互いに独立にR20により置換されていてもよく、かつ
部分式Y5及びY6中で、NH基はC1-4-アルキルにより置換されていてもよい）
Ａは２価の環式基フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インドリル、ジヒドロインドリル、キノリニル、ジヒドロキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロ-イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、チエニル、フラニル、ベンゾチエニル又はベンゾフラニルの中から選ばれ、上記環式基は一つ以上のC原子の位置で同じ又は異なる基R20により一置換又は多置換されていてもよく、又はフェニル環の場合にはまた更にニトロにより一置換されていてもよく、かつ／又は１個以上のNH基はR21により置換されていてもよく、
ＢはＹ、Ａについて示された意味の一つを有し、又は
C1-6-アルキル、C1-6-アルケニル、C1-6-アルキニル、C3-7-シクロアルキル、C5-7-シクロアルケニル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル、C3-7-シクロアルケニル-C1-3-アルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルケニル又はC3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキニルを表し、１個以上のＣ原子が互いに独立にハロゲンにより一置換又は多置換されていてもよく、かつ／又はヒドロキシもしくはシアノにより一置換されていてもよく、かつ／又は環式基が同じ又は異なる基R20により一置換又は多置換されていてもよく、
Cyは下記の意味
−飽和３〜７員炭素環基、
−不飽和４〜７員炭素環基、
−フェニル基、
−ヘテロ原子としてＮ、Ｏ又はＳ原子を有する飽和４〜７員又は不飽和５〜７員複素環基、
−ヘテロ原子として２個以上のＮ原子又は１個もしくは２個のＮ原子と１個のＯ又はＳ原子を有する飽和又は不飽和５〜７員複素環基、
−Ｎ、Ｏ及び／又はＳから選ばれた１個以上の同じ又は異なるヘテロ原子を有する芳香族複素環５員又は６員基
の一つから選ばれた炭素環基又は複素環基を表し、
上記飽和６員又は７員基はまたイミノブリッジ、(C1-4-アルキル)-イミノブリッジ、メチレンブリッジ、(C1-4-アルキル)-メチレンブリッジ又はジ-(C1-4-アルキル)-メチレンブリッジでブリッジされた環系として存在してもよく、かつ
上記環式基は１個以上のＣ原子の位置で同じ又は異なる基R20により一置換又は多置換されていてもよく、又はフェニル基の場合にはまた更にニトロにより一置換されていてもよく、かつ／又は１個以上のNH基がR21により置換されていてもよく、
R11はハロゲン、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、R15-O-、R15-O-CO-、R15-CO-O、シアノ、R16R17N、R18R19N-CO-又はCyを表し、上記基中で、１個以上のＣ原子が互いに独立にハロゲン、OH、CN、CF3、C1-3-アルキル、ヒドロキシ-C1-3-アルキルから選ばれた置換基により置換されていてもよく、
R13はR17について示された意味の一つを有し、
R14はハロゲン、シアノ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、R15-O-、R15-O-CO-、R15-CO-、R15-CO-O-、R16R17N、R18R19N-CO-、R15-O-C1-3-アルキル、R15-O-CO-C1-3-アルキル、R15-SO2-NH、R15-O-CO-NH-C1-3-アルキル、R15-SO2-NH-C1-3-アルキル、R15-CO-C1-3-アルキル、R15-CO-O-C1-3-アルキル、R16R17N-C1-3-アルキル、R18R19N-CO-C1-3-アルキル又はCy-C1-3-アルキルを表し、
R15はＨ、C1-4-アルキル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル、フェニル、フェニル-C1-3-アルキル、ピリジニル又はピリジニル-C1-3-アルキルを表し、
R16はＨ、C1-6-アルキル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル、C4-7-シクロアルケニル、C4-7-シクロアルケニル-C1-3-アルキル、ω-ヒドロキシ-C2-3-アルキル、ω-(C1-4-アルコキシ)-C2-3-アルキル、アミノ-C2-6-アルキル、C1-4-アルキル-アミノ-C2-6-アルキル、ジ-(C1-4-アルキル)-アミノ-C2-6-アルキル又はシクロ-C3-6-アルキレンイミノ-C2-6-アルキルを表し、
R17はR16について示された意味の一つを有し、又はフェニル、フェニル-C1-3-アルキル、ピリジニル、C1-4-アルキルカルボニル、ヒドロキシカルボニル-C1-3-アルキル、C1-4-アルコキシカルボニル、C1-4-アルコキシカルボニル-C1-3-アルキル、C1-4-アルキルカルボニルアミノ-C2-3-アルキル、N-(C1-4-アルキルカルボニル)-N-(C1-4-アルキル)-アミノ-C2-3-アルキル、C1-4-アルキルスルホニル、C1-4-アルキルスルホニルアミノ-C2-3-アルキルもしくはN-(C1-4-アルキルスルホニル)-N-(C1-4-アルキル)-アミノ-C2-3-アルキルを表し、
R18、R19は互に独立にＨ又はC1-6-アルキルを表し、
R20はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル、ヒドロキシ-C1-3-アルキル、R22-C1-3-アルキルを表し、又はR22について示された意味の一つを有し、
R21はC1-4-アルキル、ω-ヒドロキシ-C2-6-アルキル、ω-C1-4-アルコキシ-C2-6-アルキル、ω-C1-4-アルキル-アミノ-C2-6-アルキル、ω-ジ-(C1-4-アルキル)-アミノ-C2-6-アルキル、ω-シクロ-C3-6-アルキレンイミノ-C2-6-アルキル、フェニル、フェニル-C1-3-アルキル、C1-4-アルキル-カルボニル、C1-4-アルコキシ-カルボニル、C1-4-アルキルスルホニル、アミノスルホニル、C1-4-アルキルアミノスルホニル、ジ-C1-4-アルキルアミノスルホニル又はシクロ-C3-6-アルキレンイミノ-スルホニルを表し、
R22はピリジニル、フェニル、フェニル-C1-3-アルコキシ、シクロ-C3-6-アルキレンイミノ-C2-4-アルコキシ、OHC-、HO-N=HC-、C1-4-アルコキシ-N=HC-、C1-4-アルコキシ、C1-4-アルキルチオ、カルボキシ、C1-4-アルキルカルボニル、C1-4-アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、C1-4-アルキルアミノカルボニル、ジ-(C1-4-アルキル)-アミノカルボニル、シクロ-C3-6-アルキル-アミノ-カルボニル、シクロ-C3-6-アルキレンイミノ-カルボニル、フェニルアミノカルボニル、シクロ-C3-6-アルキレンイミノ-C2-4-アルキル-アミノカルボニル、C1-4-アルキル-スルホニル、C1-4-アルキル-スルフィニル、C1-4-アルキル-スルホニルアミノ、アミノ、C1-4-アルキルアミノ、ジ-(C1-4-アルキル)-アミノ、C1-4-アルキル-カルボニル-アミノ、シクロ-C3-6-アルキレンイミノ、フェニル-C1-3-アルキルアミノ、N-(C1-4-アルキル)-フェニル-C1-3-アルキルアミノ、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、フェニルカルボニル、フェニルカルボニルアミノ、フェニルカルボニルメチルアミノ、ヒドロキシ-C2-3-アルキルアミノカルボニル、(4-モルホリニル)カルボニル、(1-ピロリジニル)カルボニル、(1-ピペリジニル)カルボニル、（ヘキサヒドロ-1-アゼピニル）カルボニル、(4-メチル-1-ピペラジニル)カルボニル、メチレンジオキシ、アミノカルボニルアミノ又はC1-4-アルキルアミノカルボニルアミノを表し、
上記基、特にＷ、Ｚ、R13〜R22中で、夫々の場合に１個以上のＣ原子が更にＦにより一置換又は多置換されていてもよく、かつ／又は夫々の場合に１個又は２個のＣ原子が互に独立に更にCl又はBrにより一置換されていてもよく、かつ／又は夫々の場合に１個以上のフェニル環が互に独立に更に基Ｆ、Cl、Br、Ｉ、シアノ、C1-4-アルキル、C1-4-アルコキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、C1-3-アルキルアミノ、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ、アセチルアミノ、アミノカルボニル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ-C1-3-アルキル、C1-3-アルキルアミノ-C1-3-アルキル及びジ-(C1-3-アルキル)-アミノ-C1-3-アルキルから選ばれた１個、２個又は３個の置換基を含んでもよく、かつ／又はニトロにより一置換されていてもよく、かつ
存在するカルボキシ基のＨ原子又はＮ原子に結合されたＨ原子が夫々の場合に生体内で開裂し得る基により置換されていてもよい〕
【請求項２】
基R1、R2が互に独立にＨ、C1-6-アルキル、C3-5-アルケニル、C3-5-アルキニル、C3-7-シクロアルキル、ヒドロキシ-C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル、（ヒドロキシ-C3-7-シクロアルキル）-C1-3-アルキル、ヒドロキシ-C2-4-アルキル、ω-NC-C2-3-アルキル、C1-4-アルコキシ-C2-4-アルキル、ヒドロキシ-C1-4-アルコキシ-C2-4-アルキル、C1-4-アルコキシ-カルボニル-C1-4-アルキル、カルボキシル-C1-4-アルキル、アミノ-C2-4-アルキル、C1-4-アルキル-アミノ-C2-4-アルキル、ジ-(C1-4-アルキル)-アミノ-C2-4-アルキル、シクロ-C3-6-アルキレンイミノ-C2-4-アルキル、ピロリジン-3-イル、N-(C1-4-アルキル)-ピロリジン-3-イル、ピロリジニル-C1-3-アルキル、N-(C1-4-アルキル)-ピロリジニル-C1-3-アルキル、ピペリジン-3-イル、ピペリジン-4-イル、N-(C1-4-アルキル)-ピペリジン-3-イル、N-(C1-4-アルキル)-ピペリジン-4-イル、ピペリジニル-C1-3-アルキル、N-(C1-4-アルキル)-ピペリジニル-C1-3-アルキル、テトラヒドロピラン-3-イル、テトラヒドロピラン-4-イル、テトラヒドロフラン-2-イルメチル、テトラヒドロフラン-3-イルメチル、フェニル、フェニル-C1-3-アルキル、ピリジル又はピリジル-C1-3-アルキルを含む群から選ばれ、上記基中で、１個以上のＣ原子が互いに独立にＦ、C1-3-アルキル又はヒドロキシ-C1-3-アルキルにより一置換又は多置換されていてもよく、かつ／又は１個もしくは２個の炭素原子が互に独立にCl、Br、OH、CF3もしくはCNにより一置換されていてもよく、かつフェニル基又はピリジル基が同じもしくは異なる基R20により一置換又は多置換されていてもよく、又はフェニル基の場合にはまた更にニトロにより一置換されていてもよく、かつ基R20が請求項１に示された意味を有することを特徴とする、請求項１記載のアルキン化合物。
【請求項３】
R1及びR2はそれらが結合されているＮ原子と一緒になって複素環基（これは意味ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン（その遊離イミン官能基はR13により置換されている）、及びモルホリンから選ばれる）を形成し、
１個以上のＨ原子が同じ又は異なる基R14により置換されていてもよく、かつ／又は
その特定された複素環基はアルキレンブリッジと基Cyの間の結合が
−単結合又は二重結合を介して、
−スピロ環式環系を形成する共通のＣ原子を介して、
−縮合二環式環系を形成する２個の共通の隣接Ｃ原子及び／又はＮ原子を介して、又は
−ブリッジされた環系を形成する３個以上のＣ原子及び／又はＮ原子を介して
つくられるような様式で１個又は２個の同じ又は異なる炭素環基又は複素環基Cyにより置換されていてもよく、かつ
基R13、R14及び基Cyが請求項１に定義されたとおりであることを特徴とする、請求項１記載のアルキン化合物。
【請求項４】
Ｚが単結合又はエチレンを表し、かつＷが単結合を表すことを特徴とする、請求項１から３のいずれか１項に記載のアルキン化合物。
【請求項５】
基Ｙが部分式
【化３】
2007532594.tif 000003
（式中、
基Ｍ、Ｋ及びＬがCH基を表し、基Ｍ、Ｋ、Ｌの一つがまたＮ原子を表してもよく、かつ  部分式Y1、Y2、Y6中で、１個以上のCH基が互いに独立にR20により置換されていてもよく、かつ
部分式Y6中で、NH基がC1-4-アルキルにより置換されていてもよく、
R20が請求項１に定義されたとおりである）
の中から選ばれることを特徴とする、請求項１から４のいずれか１項に記載のアルキン化合物。
【請求項６】
基Ａが２価の環式基フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル又はピリダジニルの中から選ばれ、これらが１個以上のＣ原子の位置で同じ又は異なる基R20により一置換又は多置換されていてもよく、又はフェニル環の場合にはまた更にニトロにより一置換されていてもよく、かつ
R20が請求項１に示された意味を有することを特徴とする、請求項１から５のいずれか１項に記載のアルキン化合物。
【請求項７】
基Ｂがフェニル、シクロヘキセニル、ピリジル、チエニル及びフラニルの中から選ばれ、かつ
上記環式基が１個以上のＣ原子の位置で同じ又は異なる基R20により一置換又は多置換されていてもよく、又はフェニル基の場合にはまた更にニトロにより一置換されていてもよく、かつ
R20が請求項１に示された意味を有することを特徴とする、請求項１から６のいずれか１項に記載のアルキン化合物。
【請求項８】
請求項１から７のいずれか１項に記載のアルキン化合物の生理学上許される塩。
【請求項９】
必要により一種以上の不活性担体及び／又は希釈剤と一緒に請求項１から７のいずれか１項に記載の少なくとも一種のアルキン化合物及び／又は請求項８記載の塩を含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項１０】
請求項１から７のいずれか１項に記載の少なくとも一種のアルキン化合物及び／又は請求項８記載の塩を含有する、哺乳類の食事挙動に影響するための医薬組成物。
【請求項１１】
請求項１から７のいずれか１項に記載の少なくとも一種のアルキン化合物及び／又は請求項８記載の塩を含有する、哺乳類の体重を減少し、かつ／又は体重の増加を防止するための医薬組成物。
【請求項１２】
MCH受容体拮抗活性を有する医薬組成物を調製するための請求項１から７のいずれか１項に記載の少なくとも一種のアルキン化合物及び／又は請求項８記載の塩の使用。
【請求項１３】
MCHにより引き起こされ、又はそれ以外にMCHと原因上関連している症候及び／又は疾患の予防及び／又は治療に適している医薬組成物を調製するための請求項１から７のいずれか１項に記載の少なくとも一種のアルキン化合物及び／又は請求項８記載の塩の使用。
【請求項１４】
代謝障害及び／又は食事障害、特に肥満、多食症、神経性多食症、悪液質、拒食症、神経性食欲不振並びに過食症の予防及び／又は治療に適している医薬組成物を調製するための請求項１から７のいずれか１項に記載の少なくとも一種のアルキン化合物及び／又は請求項８記載の塩の使用。
【請求項１５】
必要により一種以上の不活性担体及び／又は希釈剤と一緒に、
請求項１から７のいずれか１項に記載のアルキン化合物及び／又は請求項８記載の塩から選ばれる第一活性物質、及び
糖尿病の治療のための活性物質、糖尿病の合併症の治療のための活性物質、肥満の治療のための活性物質、好ましくはMCHアンタゴニスト以外、高血圧の治療のための活性物質、動脈硬化を含む、高脂血症の治療のための活性物質、関節炎の治療のための活性物質、不安状態の治療のための活性物質及び鬱病の治療のための活性物質からなる群から選ばれた第二活性物質
を含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項１６】
式A.5
R1R2N-Y-C=C-W-A-B     (A.5)
（式A.1、A.2、A.3、A.4及びA.5中、R1、R2、Ｙ、Ｗ、Ａ及びＢは請求項１から７に示された意味の一つを有する）
のアルキン化合物の調製方法であって、
式A.1
HO-Y-Hal   (A.1)
（式中、Halは塩素、臭素又はヨウ素、好ましくは臭素又はヨウ素を表す）
のハロゲン化合物を好適な溶媒中で好適なパラジウム触媒、好適な塩基及びヨウ化銅(I)の存在下で式A.2
H-C=C-W-A-B   (A.2)
のアルキン化合物と反応させ、そして
得られた式A.3
HO-Y-C=C-W-A-B   (A.3)
の化合物を好適なハロゲン化剤と反応させてハライド誘導体A.4
Hal'-Y-C=C-W-A-B   (A.4)
（式中、Hal'はCl、Br又はＩを表す）
を生成し、
これを更に式H-NR1R2のアミンと反応させて最終生成物A.5を生成することを特徴とする、上記アルキン化合物の調製方法。
【請求項１７】
式B.5
R1R2N-Y-Z-C=C-A-B     (B.5)
（式B.1、B.2、B.3、B.4及びB.5中、R1、R2、Ｙ、Ｚ、Ａ及びＢは請求項１から７に示された意味の一つを有する）
のアルキン化合物の調製方法であって、
式B.1
Hal-A-B   (B.1)
（式中、Halは塩素、臭素又はヨウ素、好ましくは臭素又はヨウ素を表す）
のハロゲン化合物を好適な溶媒中で好適なパラジウム触媒、好適な塩基及びヨウ化銅(I)の存在下で式B.2
HO-Y-Z-C=C-H   (B.2)
のアルキン化合物と反応させ、そして
式B.3
HO-Y-Z-C=C-A-B   (B.3)
の得られる化合物を好適なハロゲン化剤と反応させてハライド誘導体B.4
Hal'-Y-Z-C=C-A-B   (B.4)
（式中、Hal'はCl、Br又はＩを表す）
を生成し、
これを更に式H-NR1R2のアミンと反応させて最終生成物B.5を生成することを特徴とする、上記アルキン化合物の調製方法。
【請求項１８】
式C.3
R1R2N-Y-C=C-W-A-B     (C.3)
（式C.1、C.2及びC.3中、R1、R2、Ｙ、Ｗ、Ａ及びＢは請求項１から７に示された意味の一つを有する）
のアルキン化合物の調製方法であって、
式C.1
R1R2N-Y-Hal   (C.1)
（式中、Halは塩素、臭素又はヨウ素、好ましくは臭素又はヨウ素を表す）
のハロゲン化合物を好適な溶媒中で好適なパラジウム触媒、好適な塩基及びヨウ化銅(I)の存在下で式C.2
H-C=C-W-A-B   (C.2)
のアルキン化合物と更にさせて最終生成物C.3を生成することを特徴とする、上記アルキン化合物の調製方法。
【請求項１９】
式D.3
R1R2N-Y-Z-C=C-A-B     (D.3)
（式D.1、D.2及びD.3中、R1、R2、Ｙ、Ｚ、Ａ及びＢは請求項１から７に示された意味の一つを有する）
のアルキン化合物の調製方法であって、
式D.2
Hal-A-B   (D.2)
（式中、Halは塩素、臭素又はヨウ素、好ましくは臭素又はヨウ素を表す）
のハロゲン化合物を好適な溶媒中で好適なパラジウム触媒、好適な塩基及びヨウ化銅(I)の存在下で式D.1
R1R2N-Y-Z-C=C-H   (D.1)
のアルキン化合物と反応させて最終生成物D.3を生成することを特徴とする、上記アルキン化合物の調製方法。