【手続補正書】
【提出日】平成30年12月3日(2018.12.3)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下式： 
Ａｂ−（ＰＭＬ−ａｂｘ）ｐ 
を有し、式中、 
Ａｂは、ｒＦ１抗体であり、 
ＰＭＬは、下式： 
−Ｓｔｒ−ＰＭ−Ｙ− 
（式中、Ｓｔｒはストレッチャー単位であり、ＰＭはペプチド模倣単位であり、Ｙはスペーサー単位である）を有するプロテアーゼ切断可能な非ペプチド性リンカーであり、
ａｂｘが、リファマイシン型抗生物質であり、 
ｐが１〜８の整数であり、 
ＰＭは、下式： 
2018507166.tif 000001
を有し、 
Ｒ７及びＲ８が一緒にＣ３−Ｃ７シクロアルキル環を形成し、かつ
ＡＡが、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ２（Ｃ６Ｈ５）、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＨＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ３、及び−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２から選択されるアミノ酸側鎖である、
抗体−抗生物質抱合体化合物。 
【請求項２】
前記リファマイシン型抗生物質が、リファラジル型抗生物質である、請求項１に記載の抗体−抗生物質抱合体化合物。
【請求項３】
前記リファマイシン型抗生物質が、前記プロテアーゼ切断可能な非ペプチド性リンカーに結合される第４級アミンを含む、請求項１に記載の抗体−抗生物質抱合体化合物。
【請求項４】
式Ｉ： 
2018507166.tif 000002
Ｉ 
を有し、式中、 
破線が、任意選択の結合を示し、 
Ｒが、Ｈ、Ｃ１-Ｃ１２アルキル、またはＣ（Ｏ）ＣＨ３であり、
Ｒ１がＯＨであり、 
Ｒ２がＣＨ＝Ｎ-（ヘテロシクリル）であり、前記ヘテロシクリルが、任意選択で、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ１-Ｃ１２アルキル、Ｃ１-Ｃ１２ヘテロアリール、Ｃ２-Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ６-Ｃ２０アリール、及びＣ３-Ｃ１２カルボシクリルから独立して選択される１つ以上の基で置換されるか、 
あるいはＲ１及びＲ２が、５員若しくは６員縮合ヘテロアリールまたはヘテロシクリルを形成し、任意選択で、スピロ若しくは縮合６員ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール、またはカルボシクリル環を形成し、前記スピロ若しくは縮合６員ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール、またはカルボシクリル環が、任意選択で、置換Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１-Ｃ１２アルキル、またはＯＨであり、 
ＰＭＬが、Ｒ２に結合された前記プロテアーゼ切断可能な非ペプチド性リンカー、またはＲ１及びＲ２により形成された前記縮合ヘテロアリール若しくはヘテロシクリルであり、
Ａｂが前記ｒＦ１抗体である、請求項１に記載の抗体−抗生物質抱合体化合物。 
【請求項５】
下式： 
2018507166.tif 000003
を有し、式中、 
Ｒ３が、Ｈ及びＣ１-Ｃ１２アルキルから独立して選択され、
ｎが、１または２であり、 
Ｒ４が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１-Ｃ１２アルキル、及びＯＨから選択され、
Ｚが、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１-Ｃ１２アルキル）、Ｏ、及びＳから選択される、請求項４に記載の抗体−抗生物質抱合体化合物。
【請求項６】
下式： 
2018507166.tif 000004
を有し、式中、 
Ｒ５が、Ｈ及びＣ１-Ｃ１２アルキルから選択され、
ｎが、０または１である、請求項１に記載の抗体−抗生物質抱合体化合物。 
【請求項７】
下式： 
2018507166.tif 000005
を有し、式中、 
Ｒ５が、Ｈ及びＣ１-Ｃ１２アルキルから選択され、
ｎが、０または１である、請求項１に記載の抗体−抗生物質抱合体化合物。 
【請求項８】
下式： 
2018507166.tif 000006
を有し、式中、 
Ｒ５が、Ｈ及びＣ１-Ｃ１２アルキルから独立して選択され、
ｎが、０または１である、請求項１に記載の抗体−抗生物質抱合体化合物。 
【請求項９】
下式： 
2018507166.tif 000007
を有し、式中、 
Ｒ３が、Ｈ及びＣ１-Ｃ１２アルキルから独立して選択され、
ｎが、１または２である、請求項１に記載の抗体−抗生物質抱合体化合物。 
【請求項１０】
下式： 
2018507166.tif 000008
を有する、請求項９に記載の抗体−抗生物質抱合体化合物。 
【請求項１１】
Ｓｔｒが、下式： 
2018507166.tif 000009
を有し、式中、Ｒ６が、Ｃ１−Ｃ１２アルキレン、Ｃ１−Ｃ１２アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ１−Ｃ１２アルキレン−ＮＨ、（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒ、（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒ−Ｃ（＝Ｏ）、（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒ−ＣＨ２、及びＣ１−Ｃ１２アルキレン−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ（チオフェン−３−イル）からなる群から選択され、式中、ｒが１〜１０の範囲の整数である、請求項１に記載の抗体−抗生物質抱合体化合物。
【請求項１２】
Ｒ６が、（ＣＨ２）５である、請求項１１に記載の抗体−抗生物質抱合体化合物。
【請求項１３】
Ｙが、パラ−アミノベンジルまたはパラ−アミノベンジルオキシカルボニルを含む、請求項１に記載の抗体−抗生物質抱合体化合物。
【請求項１４】
下式： 
ｉ） 
2018507166.tif 000010
；
ｉｉ） 
2018507166.tif 000011
；
ｉｉｉ） 
2018507166.tif 000012
；
ｉｖ） 
2018507166.tif 000013
；
ｖ） 
2018507166.tif 000014
；
ｖｉ） 
2018507166.tif 000015
；
ｖｉｉ） 
2018507166.tif 000016
；
ｖｉｉｉ） 
2018507166.tif 000017
；
ｉｘ） 
2018507166.tif 000018
；
ｘ） 
2018507166.tif 000019
；
ｘｉ） 
2018507166.tif 000020
；及び
ｘｉｉ） 
2018507166.tif 000021
から選択される、請求項１に記載の抗体−抗生物質抱合体化合物。
【請求項１５】
前記ｒＦ１抗体が、軽（Ｌ）鎖及び重（Ｈ）鎖を含み、前記Ｌ鎖が、ＣＤＲ  Ｌ１、ＣＤＲ  Ｌ２、及びＣＤＲ  Ｌ３を含み、前記Ｈ鎖が、ＣＤＲ  Ｈ１、ＣＤＲ  Ｈ２、及びＣＤＲ  Ｈ３を含み、前記ＣＤＲ  Ｌ１、ＣＤＲ  Ｌ２、及びＣＤＲ  Ｌ３、ならびにＣＤＲ  Ｈ１、ＣＤＲ  Ｈ２、及びＣＤＲ  Ｈ３が、表４Ａ及び表４Ｂに示されるように、それぞれ、Ａｂｓ  Ｆ１、ｒＦ１、ｒＦ１．ｖ１、及びｒＦ１．ｖ６の各々のＣＤＲのアミノ酸配列（配列番号１〜８）を含む、請求項１に記載の抗体−抗生物質抱合体化合物。
【請求項１６】
前記ｒＦ１抗体が重鎖可変領域（ＶＨ）を含み、前記ＶＨが、配列番号１３の前記ＶＨの領域の長さにわたって少なくとも９５％の配列同一性を有する、請求項１に記載の抗体−抗生物質抱合体化合物。
【請求項１７】
前記Ｆ１抗体が、軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、前記ＶＬが、配列番号１４または配列番号１５の前記ＶＬの領域の長さにわたって少なくとも９５％の配列同一性を有する、請求項１に記載の抗体−抗生物質抱合体化合物。
【請求項１８】
前記抗ｒＦ１抗体が、インビボでＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ及び／またはＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓに結合する、請求項１または請求項１５に記載の抗体−抗生物質抱合体化合物。
【請求項１９】
前記抗体が、Ｆ（ａｂ）またはＦ（ａｂ’）２である、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の抗体−抗生物質抱合体化合物。
【請求項２０】
請求項１に記載の抗体−抗生物質抱合体化合物、薬学的に許容される担体、滑走剤、希釈剤、または賦形剤を含む、薬学的組成物。
【請求項２１】
治療有効量の請求項１に記載の抗体−抗生物質抱合体化合物を含む、患者におけるＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃａｌ細菌感染の治療するための医薬。
【請求項２２】
前記患者がＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓに感染している、請求項２１に記載の医薬。
【請求項２３】
前記患者がＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓに感染している、請求項２１に記載の医薬。
【請求項２４】
前記抗体−抗生物質抱合体化合物が、約５０ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲の用量で前記患者に投与される、請求項２１に記載の医薬。
【請求項２５】
前記患者が、第２の抗生物質と併せて前記抗体−抗生物質抱合体化合物を投与される、請求項２１に記載の医薬。
【請求項２６】
請求項１に記載の抗体−抗生物質抱合体化合物を含む、宿主細胞を死滅させることなく、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ感染患者の細胞における細胞内Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓを死滅させるための医薬。
【請求項２７】
請求項１に記載の抗体−抗生物質抱合体化合物の作製プロセスであって、リファマイシン型抗生物質をｒＦ１抗体に抱合することを含む、プロセス。
【請求項２８】
細菌感染症の治療キットであって、 
ａ）請求項２０に記載の薬学的組成物と、 
ｂ）使用説明書と、を含む、キット。 
【請求項２９】
式ＩＩ： 
2018507166.tif 000022
ＩＩ 
を有する抗生物質−リンカー中間体であって、式中、 
破線が、任意選択の結合を示し、 
Ｒが、Ｈ、Ｃ１-Ｃ１２アルキル、またはＣ（Ｏ）ＣＨ３であり、
Ｒ１がＯＨであり、 
Ｒ２がＣＨ＝Ｎ-（ヘテロシクリル）であり、前記ヘテロシクリルが、任意選択で、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ１-Ｃ１２アルキル、Ｃ１-Ｃ１２ヘテロアリール、Ｃ２-Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ６-Ｃ２０アリール、及びＣ３-Ｃ１２カルボシクリルから独立して選択される１つ以上の基で置換されるか、 
あるいはＲ１及びＲ２が、５員若しくは６員縮合ヘテロアリールまたはヘテロシクリルを形成し、任意選択で、スピロ若しくは縮合６員ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール、またはカルボシクリル環を形成し、前記スピロ若しくは縮合６員ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール、またはカルボシクリル環が、任意選択で、置換Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１-Ｃ１２アルキル、またはＯＨであり、 
ＰＭＬが、Ｒ２に結合されたプロテアーゼ切断可能な非ペプチド性リンカー、またはＲ１及びＲ２によって形成された前記縮合ヘテロアリール若しくはヘテロシクリルであり、下式：
−Ｓｔｒ−ＰＭ−Ｙ− 
（式中Ｓｔｒはストレッチャー単位であり、ＰＭはペプチド模倣単位であり、Ｙはスペーサー単位である）を有し、 
Ｘが、マレイミド、チオール、アミノ、ブロミド、ブロモアセトアミド、ヨードアセトアミド、ｐ−トルエンスルホネート、ヨウ化物、ヒドロキシル、カルボキシル、ピリジルジスルフィド、及びＮ−ヒドロキシコハク酸イミドから選択される反応性官能基であり、ＰＭは、下式：
2018507166.tif 000023
ｚ 
を有し、 
Ｒ７及びＲ８が一緒にＣ３−Ｃ７シクロアルキル環を形成し、かつ
ＡＡが、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ２（Ｃ６Ｈ５）、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＨＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ３、及び−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２から選択されるアミノ酸側鎖である
抗生物質−リンカー中間体。 
【請求項３０】
Ｘが、 
2018507166.tif 000024
または 
2018507166.tif 000025
である、請求項２９に記載の抗生物質−リンカー中間体。 
【請求項３１】
下式： 
2018507166.tif 000026
を有し、式中、 
Ｒ３が、Ｈ及びＣ１-Ｃ１２アルキルから独立して選択され、
ｎが、１または２であり、 
Ｒ４が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１-Ｃ１２アルキル、及びＯＨから選択され、
Ｚが、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１-Ｃ１２アルキル）、Ｏ、及びＳから選択される、請求項２９に記載の抗生物質−リンカー中間体。
【請求項３２】
下式： 
2018507166.tif 000027
を有する、請求項２９に記載の抗生物質−リンカー中間体。 
【請求項３３】
下式： 
2018507166.tif 000028
、 
2018507166.tif 000029
、 
2018507166.tif 000030
、 
2018507166.tif 000031
、 
2018507166.tif 000032
、及び 
2018507166.tif 000033
から選択される、請求項２９に記載の抗生物質−リンカー中間体。