【手続補正書】
【提出日】令和1年5月28日(2019.5.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(1):
【化１】
2018528170.tif 000001
の化合物の合成方法であって、式(4):
【化２】
2018528170.tif 000002
の化合物を、還元的アミノ化条件下でアルデヒド/ケトン及び還元的アミノ化剤と反応させて、対応する式(1)の化合物を得る還元的アミノ化ステップ
を含み、
アルデヒド/ケトンのカルボニル基(O=)C<が、対応する窒素置換基-CH<を生じ、
式中、
R1Aは独立して、1個の結合点を有する置換基であり、ここで結合は-CH<基を介しており、R1Bは独立して、Hであるか、又は1個の結合点を有する置換基であり、ここで結合は-CH<基を介しており、あるいは
R1AとR1Bは一緒になって、2個の結合点を有する置換基を形成し、ここで結合のそれぞれは-CH<基を介しており、
R2Aは独立して、1個の結合点を有する置換基であり、ここで結合は-CH<基を介しており、R2Bは独立して、Hであるか、又は1個の結合点を有する置換基であり、ここで結合は-CH<基を介しており、あるいは
R2AとR2Bは一緒になって、2個の結合点を有する置換基を形成し、ここで結合のそれぞれは-CH<基を介しており、
R3は独立して、-H、-RT3、-RT3H、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-ORT3、-NH2、-NHRT3、-NRT32、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、-C(=O)OH、又は-C(=O)ORT3であり、ここで、-RT3はそれぞれ、C1〜10アルキル基であり、RT3HはC1〜10ハロアルキル基であり、
R4は独立して、-H、-RT4、-RT4H、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-ORT4、-NH2、-NHRT4、-NRT42、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、-C(=O)OH、又は-C(=O)ORT4であり、ここで、-RT4はそれぞれ、C1〜10アルキル基であり、RT4HはC1〜10ハロアルキル基であり、
R5は独立して、-H、-RT5、-RT5H、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-ORT5、-NH2、-NHRT5、-NRT52、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、-C(=O)OH、又は-C(=O)ORT5であり、ここで、-RT5はそれぞれ、C1〜10アルキル基であり、RT5HはC1〜10ハロアルキル基であり、
R6は独立して、-H、-RT6、-RT6H、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-ORT6、-NH2、-NHRT6、-NRT62、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、-C(=O)OH、又は-C(=O)ORT6であり、ここで、-RT6はそれぞれ、C1〜10アルキル基であり、RT6HはC1〜10ハロアルキル基であり、
R7は独立して、-H、-RT7、-RT7H、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-ORT7、-NH2、-NHRT7、-NRT72、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、-C(=O)OH、又は-C(=O)ORT7であり、ここで、-RT7はそれぞれ、C1〜10アルキル基であり、RT7HはC1〜10ハロアルキル基であり、
R8は独立して、-H、-RT8、-RT8H、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-ORT8、-NH2、-NHRT8、-NRT82、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、-C(=O)OH、又は-C(=O)ORT8であり、ここで、-RT8はそれぞれ、C1〜10アルキル基であり、RT8HはC1〜10ハロアルキル基である、上記方法。
【請求項２】
R1Aが-CH(R1AX)(R1AY)であり、
R1Bが独立して、-H又は-CH(R1BX)(R1BY)であり、あるいは
R1AとR1Bが一緒になって、-CH2-R1AB-CH2-を形成し、
ここで、
R1AXは独立して、-H、C1〜10アルキル、C3〜6シクロアルキル、又はC6〜10カルボアリールであり、
R1AYは独立して、-H、C1〜10アルキル、C3〜6シクロアルキル、又はC6〜10カルボアリールであり、あるいは
R1AXとR1AYは一緒になって、C4〜6アルキレンを形成し、
R1BXは独立して、-H、C1〜10アルキル、C3〜6シクロアルキル、又はC6〜10カルボアリールであり、
R1BYは独立して、-H、C1〜10アルキル、C3〜6シクロアルキル、又はC6〜10カルボアリールであり、あるいは
R1BXとR1BYは一緒になって、C4〜6アルキレンを形成し、
R1ABはC2〜4アルキレンであり、
R2Aが-CH(R2AX)(R2AY)であり、
R2Bが独立して、-H又は-CH(R2BX)(R2BY)であり、あるいは
R2AとR2Bが一緒になって、-CH2-R2AB-CH2-を形成し、
ここで、
R2AXは独立して、-H、C1〜10アルキル、C3〜6シクロアルキル、又はC6〜10カルボアリールであり、
R2AYは独立して、-H、C1〜10アルキル、C3〜6シクロアルキル、又はC6〜10カルボアリールであり、あるいは
R2AXとR2AYは一緒になって、C4〜6アルキレンを形成し、
R2BXは独立して、-H、C1〜10アルキル、C3〜6シクロアルキル、又はC6〜10カルボアリールであり、
R2BYは独立して、-H、C1〜10アルキル、C3〜6シクロアルキル、又はC6〜10カルボアリールであり、あるいは
R2BXとR2BYは一緒になって、C4〜6アルキレンを形成し、
R2ABはC2〜4アルキレンであり、
ここで、
(a):
R1Aが-CH(R1AX)(R1AY)であり、
R1Bが独立して、-H又は-CH(R1BX)(R1BY)であり、
R2Aが-CH(R2AX)(R2AY)であり、
R2Bが独立して、-H又は-CH(R2BX)(R2BY)である場合、アルデヒド/ケトンは、
R1AX-C(=O)-R1AY、及び
R2AX-C(=O)-R2AY
を含み、
さらにR1Bが-H以外である場合、アルデヒド/ケトンは、
R1BX-C(=O)-R1BY
をさらに含み、
さらにR2Bが-H以外である場合、アルデヒド/ケトンは、
R2BX-C(=O)-R2BY
をさらに含み、
(b):
R1AとR1Bが一緒になって、-CH2-R1AB-CH2-を形成し、
R2AとR2Bが一緒になって、-CH2-R2AB-CH2-を形成する場合、アルデヒド/ケトンは、
(O=)CH-R1AB-CH(=O)、及び
(O=)CH-R2AB-CH(=O)
を含む、請求項1に記載の方法。
【請求項３】
R1Aが-CH(R1AX)(R1AY)であり、
R1Bが-CH(R1BX)(R1BY)であり、
R2Aが-CH(R2AX)(R2AY)であり、
R2Bが-CH(R2BX)(R2BY)であり、
アルデヒド/ケトンが、
R1AX-C(=O)-R1AY、
R2AX-C(=O)-R2AY、
R1BX-C(=O)-R1BY、及び
R2BX-C(=O)-R2BY
を含む、請求項2に記載の方法。
【請求項４】
R1AとR2Aが同じであり、
R1BとR2Bが同じである、請求項3に記載の方法。
【請求項５】
R1AとR2Aが同じであり、
R1BとR2Bが同じであり、
R1AとR1Bが同じである、請求項3に記載の方法。
【請求項６】
R1Aが-CH3であり、
R1Bが-CH3であり、
R2Aが-CH3であり、
R2Bが-CH3であり、
アルデヒド/ケトンがホルムアルデヒドを含む、請求項2に記載の方法。
【請求項７】
アルデヒド/ケトンの量が4当量である、請求項3から6のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
R3が独立して、H、C1〜4アルキル、又はC1〜4ハロアルキルであり、
R4が独立して、H、C1〜4アルキル、又はC1〜4ハロアルキルであり、
R5が独立して、H、C1〜4アルキル、又はC1〜4ハロアルキルであり、
R6が独立して、H、C1〜4アルキル、又はC1〜4ハロアルキルであり、
R7が独立して、H、C1〜4アルキル、又はC1〜4ハロアルキルであり、
R8が独立して、H、C1〜4アルキル、又はC1〜4ハロアルキルである、請求項1から7のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
R3がHであり、
R4がHであり、
R5がHであり、
R6がHであり、
R7がHであり、
R8がHである、請求項1から7のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
還元的アミノ化剤が気体水素であり、
還元的アミノ化条件が水素化触媒の存在を含む、請求項1から9のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
水素化触媒がパラジウムベース水素化触媒である、請求項10に記載の方法。
【請求項１２】
還元的アミノ化剤がデカボランであり、
還元的アミノ化条件が水素化触媒の存在を含む、請求項1から9のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
水素化触媒がパラジウムベース水素化触媒である、請求項12に記載の方法。
【請求項１４】
式(5):
【化３】
2018528170.tif 000003
の化合物を、ニトロ還元条件下でニトロ還元剤と反応させて、対応する式(4):
【化４】
2018528170.tif 000004
の化合物を得る、先行するニトロ還元ステップ
をさらに含む、請求項1から13のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
ニトロ還元剤が気体水素であり、
ニトロ還元条件が水素化触媒の存在を含む、請求項14に記載の方法。
【請求項１６】
水素化触媒がパラジウムベース水素化触媒である、請求項15に記載の方法。
【請求項１７】
式(6):
【化５】
2018528170.tif 000005
の化合物を、ニトロ化条件下でニトロ化剤と反応させて、対応する式(5):
【化６】
2018528170.tif 000006
の化合物を得る、先行するニトロ化ステップ
をさらに含む、請求項14から16のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
式(7):
【化７】
2018528170.tif 000007
の化合物を、チオニン還元条件下でチオニン還元剤と反応させて、対応する式(4):
【化８】
2018528170.tif 000008
の化合物を得る、先行するチオニン還元ステップ
をさらに含む、請求項1から13のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
式(8)及び式(9):
【化９】
2018528170.tif 000009
の化合物を、環形成条件下で酸化剤及びスルフィドと反応させて、対応する式(7):
【化１０】
2018528170.tif 000010
の化合物を得る、先行する環形成ステップ
をさらに含む、請求項18に記載の方法。
【請求項２０】
式(2):
【化１１】
2018528170.tif 000011
[式中、
X1(-)及びX2(-)はそれぞれ独立して、酸に対応する1価アニオンであり、又は
X1(-)とX2(-)は一緒になって、酸に対応する2価アニオンを形成する]、
の化合物の合成方法であって、
請求項1から19のいずれか一項に記載の方法を含み、
さらに、式(1):
【化１２】
2018528170.tif 000012
の化合物を、塩形成条件下で、溶媒に溶解し、酸と反応させて、対応する式(2)の化合物を得る後続する二塩形成ステップを含む、上記方法。
【請求項２１】
X1(-)が独立して、F-、Cl-、Br-、NO3-、NO2-、又はRX1SO3-であり、
X2(-)が独立して、F-、Cl-、Br-、NO3-、NO2-、又はRX2SO3-であり、あるいは
X1(-)とX2(-)が一緒になって、SO42-又はRY(SO3)22-を形成し、
ここで、
RX1は独立して、C1〜10アルキル、C1〜10ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル、又はC6〜10カルボアリールであり、
RX2は独立して、C1〜10アルキル、C1〜10ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル、又はC6〜10カルボアリールであり、
RYは独立して、C1〜6アルキレン又はC6〜10カルボアリーレンであり、
ここで、
それぞれのC3〜6シクロアルキル、それぞれのC6〜10カルボアリール、及びそれぞれのC6〜10カルボアリーレンは1つ以上のC1〜4アルキル基で場合によって置換されている、請求項20に記載の方法。
【請求項２２】
式(3):
【化１３】
2018528170.tif 000013
[式中、
X3(-)は酸に対応するアニオンである]、
の化合物の合成方法であって、
請求項1から19のいずれか一項に記載の方法を含み、
さらに、式(1):
【化１４】
2018528170.tif 000014
の化合物を、酸化条件下で酸化剤及び酸と反応させて、対応する式(3)の化合物を得る後続するチアジン酸化ステップを含む、上記方法。
【請求項２３】
酸化剤が塩化鉄(III)(FeCl3)である、請求項22に記載の方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４７】
【非特許文献１】Mukaetova-Ladinska et al., 2000, Am. J. Pathol., Vol. 157, No. 2, pp. 623-636
【非特許文献２】Wischik et al., 1988a, PNAS USA, Vol. 85, pp. 4506-4510
【非特許文献３】Kang et al., 1987, Nature, Vol. 325, p. 733
【非特許文献４】Wischik et al., 2001, in “Neurobiology of Alzheimer’s Disease”, 2nd Edition, 2001, Eds. Dawbarn, D. and Allen, S.J., The Molecular and Cellular Neurobiology Series, Bios Scientific Publishers, Oxford)
【非特許文献５】Mukaetova-Ladinska et al., 1993, Am J Pathol. Vol. 143, No. 2, pp. 565-578
【非特許文献６】Goedert et al., 1989a, EMBO J., Vol. 8, pp. 393-399
【非特許文献７】Goedert et al., 1989b, Neuron, Vol. 3, pp. 519-526
【非特許文献８】Wischik et al., 1988b, PNAS USA, Vol. 85, pp. 4884-4888
【非特許文献９】Novak et al., 1993, EMBO J., Vol. 12, pp. 365-370
【非特許文献１０】Jakes et al., 1991, EMBO J., Vol. 10, pp. 2725-2729
【非特許文献１１】Wischik et al., 1996a, PNAS USA, Vol. 93, pp. 11213-11218
【非特許文献１２】Wischik et al., 1997, in “Brain microtubule-associated proteins: modifications in disease”, Eds. Avila, J., Brandt, R. and Kosik, K. S. (Harwood Academic Publishers, Amsterdam) pp. 185-241
【非特許文献１３】Mena et al., 1995, Acta Neuropathol., Vol. 89, pp. 50-56
【非特許文献１４】Mena et al., 1996, Acta Neuropathol., Vol. 91, pp. 633-641
【非特許文献１５】Lai et al., 1995, Neurobiology of Ageing, Vol. 16, No. 3, pp. 433-445
【非特許文献１６】Bondareff et al., 1994, J. Neuropath. Exper. Neurol., Vol. 53, No. 2, pp. 158-164
【非特許文献１７】Wischik et al., 1996b, “Inhibition of Tau-Tau-Association”, international (PCT) patent publication number WO 96/30766 A1, published 03 October 1996
【非特許文献１８】Wischik et al., 2007, “3,6-Diamino-10H-phenothiazine Salts and Their Use”, international (PCT) patent publication number WO 2007/110627 A2 published 04 October 2007
【非特許文献１９】Schweiger et al., 2005, “Methods of [11C]-radiolabelling phenothiazine and phenothiazine-like compounds”, international (PCT) patent publication number WO 2005/030676 A1, published 07 April 2005
【非特許文献２０】Guttmann and Ehrlich, 1891, “Uber die wirkung des methylenblau bei malaria,” Berl. Klin. Woschenr., Vol. 28, pp. 953-956
【非特許文献２１】Schirmer et al., 2003, “Methylene blue as an antimalarial agent,” Redox Report, Vol. 8, pp. 272-275
【非特許文献２２】Rengelshausen et al., 2004, “Pharmacokinetic interaction of chloroquine and methylene blue combination against malaria,” European Journal of Clinical Pharmacology, Vol. 60, pp. 709-715
【非特許文献２３】Wischik et al., 2002, “Materials and Methods Relating to Protein Aggregation in Neurodegenerative Disease”, international (PCT) patent publication number WO 02/055720 A2, published 18 July 2002
【非特許文献２４】Wischik et al., 2007, “Thioninium Compounds and Their Use”, international (PCT) patent publication number WO 2007/110630 A1, published 04 October 2007
【非特許文献２５】Wischik et al., 2012, “Phenothiazine Diaminium Salts and Their Use”, international (PCT) patent publication number WO 2012/107706 A1 published 16 August 2012
【非特許文献２６】Galey et al., 2010, “Novel diaminophenothiazine compounds, a method for preparing same and uses thereof”, US patent publication number US 2010/0204215 A1 published 12 August 2010
【非特許文献２７】Booth et al., 2001, “Tricyclic compounds and method of treating herpes virus”, international patent publication number WO 01/51479 A2, published 19 July 2001
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０６５７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０６５７】
参考文献
本発明及び本発明に関係する技術水準をさらに詳しく説明及び開示するために、いくつかの刊行物が本明細書に引用されている。これらの参考文献の完全な引用を以下に記載する。これらの参考文献はそれぞれ、本明細書において参照により全体として、個々の参考文献がそれぞれ、参照により組み込まれているように具体的かつ個々に示されている場合と同じ程度まで本開示に組み込まれる。
Bondareff et al., 1994, J. Neuropath. Exper. Neurol., Vol. 53, No. 2, pp. 158-164.
Booth et al., 2001, “Tricyclic compounds and method of treating herpes virus”, international patent publication number WO 01/51479 A2, published 19 July 2001.
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Galey et al., 2010, “Novel diaminophenothiazine compounds, a method for preparing same and uses thereof”, US patent publication number US 2010/0204215 A1 published 12 August 2010.
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Jakes et al., 1991, EMBO J., Vol. 10, pp. 2725-2729.
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本発明の実施形態として例えば以下を挙げることができる。
［実施形態１］
式(1):
【化４８】
2018528170.tif 000015
の化合物の合成方法であって、式(4):
【化４９】
2018528170.tif 000016
の化合物を、還元的アミノ化条件下でアルデヒド/ケトン及び還元的アミノ化剤と反応させて、対応する式(1)の化合物を得る還元的アミノ化ステップ
を含み、
アルデヒド/ケトンのカルボニル基(O=)C<が、対応する窒素置換基-CH<を生じ、
式中、
R1Aは独立して、1個の結合点を有する置換基であり、ここで結合は-CH<基を介しており、R1Bは独立して、Hであるか、又は1個の結合点を有する置換基であり、ここで結合は-CH<基を介しており、あるいは
R1AとR1Bは一緒になって、2個の結合点を有する置換基を形成し、ここで結合のそれぞれは-CH<基を介しており、
R2Aは独立して、1個の結合点を有する置換基であり、ここで結合は-CH<基を介しており、R2Bは独立して、Hであるか、又は1個の結合点を有する置換基であり、ここで結合は-CH<基を介しており、あるいは
R2AとR2Bは一緒になって、2個の結合点を有する置換基を形成し、ここで結合のそれぞれは-CH<基を介しており、
R3は独立して、-H、-RT3、-RT3H、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-ORT3、-NH2、-NHRT3、-NRT32、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、-C(=O)OH、又は-C(=O)ORT3であり、ここで、-RT3はそれぞれ、C1〜10アルキル基であり、RT3HはC1〜10ハロアルキル基であり、
R4は独立して、-H、-RT4、-RT4H、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-ORT4、-NH2、-NHRT4、-NRT42、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、-C(=O)OH、又は-C(=O)ORT4であり、ここで、-RT4はそれぞれ、C1〜10アルキル基であり、RT4HはC1〜10ハロアルキル基であり、
R5は独立して、-H、-RT5、-RT5H、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-ORT5、-NH2、-NHRT5、-NRT52、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、-C(=O)OH、又は-C(=O)ORT5であり、ここで、-RT5はそれぞれ、C1〜10アルキル基であり、RT5HはC1〜10ハロアルキル基であり、
R6は独立して、-H、-RT6、-RT6H、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-ORT6、-NH2、-NHRT6、-NRT62、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、-C(=O)OH、又は-C(=O)ORT6であり、ここで、-RT6はそれぞれ、C1〜10アルキル基であり、RT6HはC1〜10ハロアルキル基であり、
R7は独立して、-H、-RT7、-RT7H、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-ORT7、-NH2、-NHRT7、-NRT72、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、-C(=O)OH、又は-C(=O)ORT7であり、ここで、-RT7はそれぞれ、C1〜10アルキル基であり、RT7HはC1〜10ハロアルキル基であり、
R8は独立して、-H、-RT8、-RT8H、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-ORT8、-NH2、-NHRT8、-NRT82、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、-C(=O)OH、又は-C(=O)ORT8であり、ここで、-RT8はそれぞれ、C1〜10アルキル基であり、RT8HはC1〜10ハロアルキル基である、上記方法。
［実施形態２］
R1Aが-CH(R1AX)(R1AY)であり、
R1Bが独立して、-H又は-CH(R1BX)(R1BY)であり、あるいは
R1AとR1Bが一緒になって、-CH2-R1AB-CH2-を形成し、
ここで、
R1AXは独立して、-H、C1〜10アルキル、C3〜6シクロアルキル、又はC6〜10カルボアリールであり、
R1AYは独立して、-H、C1〜10アルキル、C3〜6シクロアルキル、又はC6〜10カルボアリールであり、あるいは
R1AXとR1AYは一緒になって、C4〜6アルキレンを形成し、
R1BXは独立して、-H、C1〜10アルキル、C3〜6シクロアルキル、又はC6〜10カルボアリールであり、
R1BYは独立して、-H、C1〜10アルキル、C3〜6シクロアルキル、又はC6〜10カルボアリールであり、あるいは
R1BXとR1BYは一緒になって、C4〜6アルキレンを形成し、
R1ABはC2〜4アルキレンであり、
R2Aが-CH(R2AX)(R2AY)であり、
R2Bが独立して、-H又は-CH(R2BX)(R2BY)であり、あるいは
R2AとR2Bが一緒になって、-CH2-R2AB-CH2-を形成し、
ここで、
R2AXは独立して、-H、C1〜10アルキル、C3〜6シクロアルキル、又はC6〜10カルボアリールであり、
R2AYは独立して、-H、C1〜10アルキル、C3〜6シクロアルキル、又はC6〜10カルボアリールであり、あるいは
R2AXとR2AYは一緒になって、C4〜6アルキレンを形成し、
R2BXは独立して、-H、C1〜10アルキル、C3〜6シクロアルキル、又はC6〜10カルボアリールであり、
R2BYは独立して、-H、C1〜10アルキル、C3〜6シクロアルキル、又はC6〜10カルボアリールであり、あるいは
R2BXとR2BYは一緒になって、C4〜6アルキレンを形成し、
R2ABはC2〜4アルキレンであり、
ここで、
(a):
R1Aが-CH(R1AX)(R1AY)であり、
R1Bが独立して、-H又は-CH(R1BX)(R1BY)であり、
R2Aが-CH(R2AX)(R2AY)であり、
R2Bが独立して、-H又は-CH(R2BX)(R2BY)である場合、アルデヒド/ケトンは、
R1AX-C(=O)-R1AY、及び
R2AX-C(=O)-R2AY
を含み、
さらにR1Bが-H以外である場合、アルデヒド/ケトンは、
R1BX-C(=O)-R1BY
をさらに含み、
さらにR2Bが-H以外である場合、アルデヒド/ケトンは、
R2BX-C(=O)-R2BY
をさらに含み、
(b):
R1AとR1Bが一緒になって、-CH2-R1AB-CH2-を形成し、
R2AとR2Bが一緒になって、-CH2-R2AB-CH2-を形成する場合、アルデヒド/ケトンは、
(O=)CH-R1AB-CH(=O)、及び
(O=)CH-R2AB-CH(=O)
を含む、実施形態1に記載の方法。
［実施形態３］
R1Aが-CH(R1AX)(R1AY)であり、
R1Bが-CH(R1BX)(R1BY)であり、
R2Aが-CH(R2AX)(R2AY)であり、
R2Bが-CH(R2BX)(R2BY)であり、
アルデヒド/ケトンが、
R1AX-C(=O)-R1AY、
R2AX-C(=O)-R2AY、
R1BX-C(=O)-R1BY、及び
R2BX-C(=O)-R2BY
を含む、実施形態2に記載の方法。
［実施形態４］
R1AとR2Aが同じであり、
R1BとR2Bが同じである、実施形態3に記載の方法。
［実施形態５］
R1AとR2Aが同じであり、
R1BとR2Bが同じであり、
R1AとR1Bが同じである、実施形態3に記載の方法。
［実施形態６］
R1Aが-CH3であり、
R1Bが-CH3であり、
R2Aが-CH3であり、
R2Bが-CH3であり、
アルデヒド/ケトンがホルムアルデヒド(例えば、ホルムアルデヒド、パラホルムアルデヒドなどとして提供される)を含む、実施形態2に記載の方法。
［実施形態７］
アルデヒド/ケトンの量が約4当量である、実施形態3から6のいずれかに記載の方法。
［実施形態８］
R3が独立して、H、C1〜4アルキル、又はC1〜4ハロアルキルであり、
R4が独立して、H、C1〜4アルキル、又はC1〜4ハロアルキルであり、
R5が独立して、H、C1〜4アルキル、又はC1〜4ハロアルキルであり、
R6が独立して、H、C1〜4アルキル、又はC1〜4ハロアルキルであり、
R7が独立して、H、C1〜4アルキル、又はC1〜4ハロアルキルであり、
R8が独立して、H、C1〜4アルキル、又はC1〜4ハロアルキルである、実施形態1から7のいずれかに記載の方法。
［実施形態９］
R3がHであり、
R4がHであり、
R5がHであり、
R6がHであり、
R7がHであり、
R8がHである、実施形態1から7のいずれかに記載の方法。
［実施形態１０］
還元的アミノ化剤が気体水素であり、
還元的アミノ化条件が水素化触媒の存在を含む、実施形態1から9のいずれかに記載の方法。
［実施形態１１］
水素化触媒がパラジウムベース水素化触媒である、実施形態10に記載の方法。
［実施形態１２］
水素化触媒が炭素担持パラジウムである、実施形態11に記載の方法。
［実施形態１３］
還元的アミノ化剤がデカボランであり、
還元的アミノ化条件が水素化触媒の存在を含む、実施形態1から9のいずれかに記載の方法。
［実施形態１４］
水素化触媒がパラジウムベース水素化触媒である、実施形態13に記載の方法。
［実施形態１５］
水素化触媒が炭素担持パラジウムである、実施形態14に記載の方法。
［実施形態１６］
還元的アミノ化条件が約20℃〜約100℃の反応温度を含む、実施形態1から15のいずれかに記載の方法。
［実施形態１７］
還元的アミノ化条件が約1時間〜約96時間の反応時間を含む、実施形態1から16のいずれかに記載の方法。
［実施形態１８］
式(5):
【化５０】
2018528170.tif 000017
の化合物を、ニトロ還元条件下でニトロ還元剤と反応させて、対応する式(4):
【化５１】
2018528170.tif 000018
の化合物を得る、先行するニトロ還元ステップ
をさらに含む、実施形態1から17のいずれかに記載の方法。
［実施形態１９］
ニトロ還元剤が気体水素であり、
ニトロ還元条件が水素化触媒の存在を含む、実施形態18に記載の方法。
［実施形態２０］
水素化触媒がパラジウムベース水素化触媒である、実施形態19に記載の方法。
［実施形態２１］
水素化触媒が炭素担持パラジウムである、実施形態19に記載の方法。
［実施形態２２］
ニトロ還元条件が約20℃〜約100℃の反応温度を含む、実施形態18から21のいずれかに記載の方法。
［実施形態２３］
ニトロ還元条件が約5分〜約1日の反応時間を含む、実施形態18から22のいずれかに記載の方法。
［実施形態２４］
式(6):
【化５２】
2018528170.tif 000019
の化合物を、ニトロ化条件下でニトロ化剤と反応させて、対応する式(5):
【化５３】
2018528170.tif 000020
の化合物を得る、先行するニトロ化ステップ
をさらに含む、実施形態18から23のいずれかに記載の方法。
［実施形態２５］
ニトロ化剤が亜硝酸ナトリウム(NaNO2)である、実施形態24に記載の方法。
［実施形態２６］
ニトロ化剤の量が約5当量より多い、実施形態24又は25に記載の方法。
［実施形態２７］
ニトロ化条件が酸の存在を含む、実施形態24から26のいずれかに記載の方法。
［実施形態２８］
酸が酢酸である、実施形態27に記載の方法。
［実施形態２９］
酸の量が約5当量より多い、実施形態27又は28に記載の方法。
［実施形態３０］
ニトロ化条件が約20℃〜約100℃の反応温度を含む、実施形態24から29のいずれかに記載の方法。
［実施形態３１］
ニトロ化条件が約30分〜約2日の反応時間を含む、実施形態24から30のいずれかに記載の方法。
［実施形態３２］
式(7):
【化５４】
2018528170.tif 000021
の化合物を、チオニン還元条件下でチオニン還元剤と反応させて、対応する式(4):
【化５５】
2018528170.tif 000022
の化合物を得る、先行するチオニン還元ステップ
をさらに含む、実施形態1から14のいずれかに記載の方法。
［実施形態３３］
チオニン還元剤が気体水素であり、
チオニン還元条件が水素化触媒の存在を含む、実施形態32に記載の方法。
［実施形態３４］
水素化触媒がパラジウムベース水素化触媒である、実施形態33に記載の方法。
［実施形態３５］
水素化触媒が炭素担持パラジウムである、実施形態33に記載の方法。
［実施形態３６］
チオニン還元剤がデカボランであり、
チオニン還元条件が水素化触媒の存在を含む、実施形態32に記載の方法。
［実施形態３７］
水素化触媒がパラジウムベース水素化触媒である、実施形態36に記載の方法。
［実施形態３８］
水素化触媒が炭素担持パラジウムである、実施形態37に記載の方法。
［実施形態３９］
ニトロ還元条件が約20℃〜約100℃の反応温度を含む、実施形態32から38のいずれかに記載の方法。
［実施形態４０］
ニトロ還元条件が約5分〜約1日の反応時間を含む、実施形態32から39のいずれかに記載の方法。
［実施形態４１］
式(8)及び式(9):
【化５６】
2018528170.tif 000023
の化合物を、環形成条件下で酸化剤及びスルフィドと反応させて、対応する式(7):
【化５７】
2018528170.tif 000024
の化合物を得る、先行する環形成ステップ
をさらに含む、実施形態32から40のいずれかに記載の方法。
［実施形態４２］
酸化剤が塩化鉄(III)(FeCl3)である、実施形態41に記載の方法。
［実施形態４３］
酸化剤の量が約6当量より多い、実施形態41又は42に記載の方法。
［実施形態４４］
スルフィドがH2S又はNa2Sである、実施形態41から43のいずれかに記載の方法。
［実施形態４５］
スルフィドの量が約1当量より多い、実施形態41から44のいずれかに記載の方法。
［実施形態４６］
環形成条件が強酸水溶液の存在を含む、実施形態41から45のいずれかに記載の方法。
［実施形態４７］
強酸水溶液が塩酸水溶液である、実施形態46に記載の方法。
［実施形態４８］
酸の量が約50当量より多い、実施形態46又は47に記載の方法。
［実施形態４９］
環形成条件が約2℃〜約15℃の反応温度を含む、実施形態41から48のいずれかに記載の方法。
［実施形態５０］
環形成条件が約60分〜約5時間の反応時間を含む、実施形態41から49のいずれかに記載の方法。
［実施形態５１］
式(2):
【化５８】
2018528170.tif 000025
[式中、
X1(-)及びX2(-)はそれぞれ独立して、酸に対応する1価アニオンであり、又は
X1(-)とX2(-)は一緒になって、酸に対応する2価アニオンを形成する]、
の化合物の合成方法であって、
実施形態1から50のいずれかに記載の方法を含み、
さらに、式(1):
【化５９】
2018528170.tif 000026
の化合物を、塩形成条件下で、溶媒に溶解し、酸と反応させて、対応する式(2)の化合物を得る後続する二塩形成ステップを含む、上記方法。
［実施形態５２］
X1(-)が独立して、F-、Cl-、Br-、NO3-、NO2-、又はRX1SO3-であり、
X2(-)が独立して、F-、Cl-、Br-、NO3-、NO2-、又はRX2SO3-であり、あるいは
X1(-)とX2(-)が一緒になって、SO42-又はRY(SO3)22-を形成し、
ここで、
RX1は独立して、C1〜10アルキル、C1〜10ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル、又はC6〜10カルボアリールであり、
RX2は独立して、C1〜10アルキル、C1〜10ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル、又はC6〜10カルボアリールであり、
RYは独立して、C1〜6アルキレン又はC6〜10カルボアリーレンであり、
ここで、
それぞれのC3〜6シクロアルキル、それぞれのC6〜10カルボアリール、及びそれぞれのC6〜10カルボアリーレンは1つ以上のC1〜4アルキル基で場合によって置換されている、実施形態51に記載の方法。
［実施形態５３］
X1(-)が独立して、RX1SO3-であり、
X2(-)が独立して、RX2SO3-であり、
RX1が独立して、-Me、-Et、フェニル、トリル、又はナフチルであり、
RX2が独立して、-Me、-Et、フェニル、トリル、又はナフチルである、実施形態51に記載の方法。
［実施形態５４］
X1(-)が独立して、MeSO3-であり、
X2(-)が独立して、MeSO3-である、実施形態51に記載の方法。
［実施形態５５］
酸の量が約2当量より多い、実施形態51から54のいずれかに記載の方法。
［実施形態５６］
溶媒がトルエン、メタノール、又はそれらの混合物である、実施形態51から55のいずれかに記載の方法。
［実施形態５７］
塩形成条件が、反応混合物を冷却して、沈澱させることを含む、実施形態51から56のいずれかに記載の方法。
［実施形態５８］
反応混合物が約15℃未満の温度に冷却される、実施形態57に記載の方法。
［実施形態５９］
塩形成条件が貧溶媒の添加を含む、実施形態51から58のいずれかに記載の方法。
［実施形態６０］
貧溶媒がエタノール、酢酸エチル、酢酸メチル、又はそれらの混合物である、実施形態59に記載の方法。
［実施形態６１］
式(3):
【化６０】
2018528170.tif 000027
[式中、
X3(-)は酸に対応するアニオンである]、
の化合物の合成方法であって、
実施形態1から50のいずれかに記載の方法を含み、
さらに、式(1):
【化６１】
2018528170.tif 000028
の化合物を、酸化条件下で酸化剤及び酸と反応させて、対応する式(3)の化合物を得る後続するチアジン酸化ステップを含む、上記方法。
［実施形態６２］
酸化剤が塩化鉄(III)(FeCl3)である、実施形態61に記載の方法。
［実施形態６３］
酸化剤の量が約2当量より多い、実施形態61又は62に記載の方法。
［実施形態６４］
酸が強酸水溶液である、実施形態61から63のいずれかに記載の方法。
［実施形態６５］
強酸水溶液が塩酸水溶液である、実施形態64に記載の方法。
［実施形態６６］
酸の量が約2当量より多い、実施形態61から65のいずれかに記載の方法。
［実施形態６７］
酸化条件が約1℃〜約15℃の反応温度を含む、実施形態61から66のいずれかに記載の方法。
［実施形態６８］
酸化条件が約5分〜約2日間の反応時間を含む、実施形態61から67のいずれかに記載の方法。
［実施形態６９］
実施形態1から50のいずれかに記載の方法で得られる式(1)の化合物。
［実施形態７０］
実施形態51から60のいずれかに記載の方法で得られる式(2)の化合物。
［実施形態７１］
実施形態61から68のいずれかに記載の方法で得られる式(3)の化合物。