【手続補正書】
【提出日】平成19年11月27日(2007.11.27)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】  ａ)５−ＨＴ４レセプター部分アゴニスト、またはそれらの薬学的に許容される塩、ラセミ体またはエナンチオマーである第一薬剤；および
ｂ)共薬剤、またはそれらの薬学的に許容される塩、ラセミ体またはエナンチオマー：
を含む、組合せ医薬。
【請求項２】  ａ)遊離形または薬学的に許容される形の式Ｉ
【化１】
2003523324.tif 000001
[式中、
Ｒ１は水素；Ｃ１−６アルキル；(Ｃ１−６アルキル)カルボニル；ベンゾイル；またはフェニルＣ１−４アルキル−カルボニル；
Ｒ５は水素；ハロゲン；Ｃ１−６アルキル；ヒドロキシ；ニトロ；アミノ；Ｃ１−６アルキルアミノ；Ｃ１−１０アルキル−カルボニルアミノ；Ｃ２−６アルコキシカルボニル；ＳＯ２ＮＲａＲｂ(ここで、ＲａおよびＲｂの各々は独立して水素またはＣ１−６アルキル)；シアノ；またはトリメチルシリル；−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、−Ｎ(Ｃ１−６アルキル)−ＳＯ２−(Ｃ１−６アルキル)、−ＮＲａＲ'ｂ(ここで、Ｒ'ｂは水素またはＣ１−６アルキル)、Ｃ２−６アルコキシカルボニルまたは−ＰＯ(Ｃ１−４アルキル)２で置換されているＣ１−６アルキル；カルボキシ；ＣＯＮＲａＲｂ；−ＰＯ(Ｃ１−６アルキル)２；ＯＣＯＮＲｃＲｄ(ここで、ＲｃおよびＲｄの各々は、独立してＣ１−６アルキル)；
Ｒ６は水素、またはＲ５がＯＨである場合、Ｒ６は水素またはハロゲン、
Ｚは−ＣＲ４＝(ここで、Ｒ４は水素、ハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１−６アルキル)、Ｒ５は水素またはヒドロキシである場合、Ｚはまた−Ｎ＝でもある、
Ｒ７は水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシ、
Ｘ−Ｙは−ＣＲ８＝Ｎ−または−ＣＨ(Ｒ８)−ＮＨ−(ここで、Ｒ８は水素またはＣ１−６アルキル)、そして
Ｂは式(ａ)または(ｂ)
【化２】
2003523324.tif 000002
〔式中、
ｎは１または２、
Ａ１はＣ＝ＯまたはＣＨ２、
Ｘ１はＳ；ＮＲ１１(ここで、Ｒ１１は水素、(Ｃ１−６アルキル)カルボニル、ベンゾイルまたはフェニルＣ１−４アルキル−カルボニル)；またはＣＲ１２Ｒ１３(ここで、Ｒ１２およびＲ１３の各々は独立して水素またはＣ１−４アルキル)、
Ｒ１０は水素；Ｃ１−１２アルキル；ヒドロキシ、アリール、アリールオキシ、アダマンチル、ヘテロ環基、−ＮＲ１５−ＣＯ−Ｒ１６または−ＮＨ−ＳＯ２−アリールで置換されているＣ１−６アルキル；Ｃ５−７シクロアルキル；アダマンチル；(Ｃ１−１０アルキル)カルボニル；ベンゾイル；フェニル(Ｃ１−４アルキル)カルボニル；または−ＣＯＮＨＲ１４、ここで
Ｒ１４はＣ１−１０アルキルまたはＣ５−７シクロアルキル、
Ｒ１５は水素またはＣ１−４アルキル、そして
Ｒ１６はＣ１−６アルキル、Ｃ５−７シクロアルキル、Ｃ５−７シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、アリールまたはアリールＣ１−４アルキル〕
のラジカルであり、
“アリール”は、上記定義で、それ自体または“アリールオキシ”、“−ＮＨ−ＳＯ２−アリール”または“アリール(Ｃ１−４アルキル)”において、フェニルまたはハロゲン、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−６アルコキシで置換されているフェニルを意味する；そして
“ヘテロ環基”は、上記定義で、ピリジル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、ピロリジニル、ピロリドニル、ピペリジノ、ピラジニル、ペルヒドロインドリルまたは式(ｃ)、(ｄ)または(ｅ)
【化３】
2003523324.tif 000003
〔式中、
Ｒ２２は水素またはＣ１−４アルキル、
Ｂ１は１個または２個のＨがＣ１−４アルキル、または１,２−フェニレンで置換されていてもよい−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＯＣＨ２−または−(ＣＨ２)３−、
Ｅは１個または２個のＨがＣ１−６アルキル、または１,２−フェニレンで置換されていてもよい−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｎ(Ｒ１７)−または−(ＣＨ２)３−、
Ｅ１はＣＯまたはＣＨ２、
Ｒ１７は水素またはＣ１−４アルキル、
ＧはＣＯ、−ＣＨＣＯＯＲ１８、−ＣＨＣＯＲ１９、５,５−ジメチル−１,３−ジオキサン−２−イリデンまたは１,３−ジオキソラン−２−イリデン(ここで、Ｒ１８は水素またはＣ１−６アルキルおよびＲ１９はＣ１−６アルキル)、そして
ｎ'は０または１、そして
Ｘ２は−ＳＲ２０または−ＮＲ３Ｒ'１０(ここで、Ｒ２０はＣ１−６アルキル、Ｒ３は水素またはＣ１−６アルキルおよびＲ'１０はＲ１０に関して上記の意味の一つである)、またはＲ３とＲ'１０が、それらが結合している窒素原子と共に上記のヘテロ環基を形成する〕
のラジカルである；
ただし、Ｂが式(ｂ)のラジカルである場合、Ｒ１０およびＲ'１０の一方だけが水素以外であり、Ｘ２はＲ１０が水素である場合のみ−ＳＲ２０であり得る、および
Ｒ５がヒドロキシである場合、生理学的に加水分解可能であり、許容されるエーテルまたはエステルである]
の化合物である第一薬剤、および
ｂ)共薬剤、またはそれらの薬学的に許容される塩、ラセミ体またはエナンチオマー
を含む、組合せ医薬。
【請求項３】  共薬剤が５−ＨＴ３レセプターアンタゴニスト、５−ＨＴ４レセプターアゴニストまたはアンタゴニスト、５−ＨＴ３レセプターアンタゴニストおよび５−ＨＴ４レセプターアゴニストまたはアンタゴニストの特徴を示す化合物、ソマトスタチンレセプターアゴニスト、ヒスタミンＨ２レセプターアンタゴニスト、不可逆的、可逆的ＰＰＩおよびＰＰＩプロドラッグを含むプロトンポンプ阻害剤(“ＰＰＩ”)、不安緩解剤、鎮痙／抗ムスカリン剤、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、三環式抗鬱剤、セレグリン(selegeline)、ムスカリン様１レセプターアゴニストまたはアンタゴニスト、コレシストキニンレセプターアンタゴニスト、オピオイドレセプターアゴニストまたはアンタゴニスト、モチリンレセプターアゴニストまたはアンタゴニスト、一酸化窒素シンターゼ阻害剤、ＧＡＢＡＢレセプターアゴニストまたは調節剤、ニューロキニンレセプターアゴニストまたはアンタゴニスト、カルシトニン遺伝子関連ペプチドレセプターまたはコルチコトロピン放出因子レセプターアゴニストまたはアンタゴニスト、抗炎症性化合物、刺激性緩下剤、浸透圧性緩下剤、緩下剤、吸収剤および線維サプリメント、制酸剤、ＧＩ弛緩剤、抗ガス化合物、ビスマス含有製剤、ペントサンポリスルフェート、ヒドロキシジン、肥満細胞安定化剤および制吐ドーパミンＤ２アンタゴニストから選択される、請求項１または２に記載の組合せ医薬。
【請求項４】  第一薬剤ａ)が遊離形または薬学的に許容される塩形のテガセロッドである、請求項１または２に記載の組合せ医薬。
【請求項５】  ａ)５−ＨＴ４レセプターアゴニストまたはアンタゴニストおよび５−ＨＴ３レセプターアンタゴニスト、またはそれらの薬学的に許容される塩、ラセミ体またはエナンチオマーからなる群から選択される第一薬剤；および
ｂ)ソマトスタチンレセプターアゴニスト、不安緩解剤、ベンゾジアゼピン化合物、鎮痙／抗ムスカリン剤、三環式抗鬱剤、セレグリン(selegeline)、ムスカリン様レセプターアゴニストまたはアンタゴニスト、コレシストキニンレセプターアンタゴニスト、オピオイドレセプターアゴニストまたはアンタゴニスト、モチリンレセプターアゴニストまたはアンタゴニスト、一酸化窒素シンターゼ阻害剤、ＧＡＢＡＢレセプターアゴニストまたは調節剤、ニューロキニンレセプターアゴニストまたはアンタゴニスト、カルシトニン遺伝子関連ペプチドレセプターアゴニストまたはアンタゴニスト、コルチコトロピン放出因子レセプターアゴニストまたはアンタゴニスト、抗炎症性化合物、刺激性緩下剤、浸透圧性緩下剤、緩下剤、吸収剤および線維サプリメント、制酸剤、ＧＩ弛緩剤、抗ガス化合物、ビスマス含有製剤、ペントサンポリスルフェート、ヒドロキシジン、デキストロメトルファンおよび肥満細胞安定化剤、またはそれらの薬学的に許容される塩、ラセミ体またはエナンチオマーから選択される共薬剤
を含むが、但し、
薬剤ａ)が５−ＨＴ３レセプターアンタゴニストである場合、共薬剤ｂ)は鎮痙／抗ムスカリン様薬剤、ムスカリン様レセプターアンタゴニスト、オピオイドレセプターアゴニストまたはアンタゴニスト、ニューロキニンレセプターアンタゴニスト、刺激性緩下剤、浸透圧性緩下剤または抗炎症性コルチコステロイド以外である、組合せ医薬。
【請求項６】  ａ)５−ＨＴ４レセプターアンタゴニストまたはそれらの薬学的に許容される塩、ラセミ体またはエナンチオマーである第一薬剤；および
ｂ)ソマトスタチンレセプターアゴニスト、ヒスタミンＨ２レセプターアンタゴニスト、ＰＰＩ、メトクロプラミドおよび制吐ドーパミンＤ２アンタゴニストまたはそれらの薬学的に許容される塩、ラセミ体またはエナンチオマーから選択される共薬剤
を含む、組合せ医薬。
【請求項７】  ａ)遊離形または薬学的に許容される形のテガセロッド、および
ｂ)プロトンポンプ阻害剤またはヒスタミンＨ２レセプターアンタゴニストである共薬剤
を含む、請求項１に記載の組合せ医薬。
【請求項８】  請求項１、２、５または６に記載の組合せ医薬および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項９】  変容した胃腸運動性、感受性および／または分泌および／または腹部疾患の処置に使用するための請求項１、２、５または６に記載の組合せ医薬または請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】  変容した胃腸運動性、感受性および／または分泌および／または腹部疾患の処置に使用するための医薬の製造における、請求項１または２に記載の組合せ医薬の使用。
【請求項１１】  患者に治療的有効量の、請求項１または２に記載の組合せ医薬、または請求項８に記載の医薬組成物を投与することを含む、変容した胃腸運動性、感受性および／または分泌および／または腹部疾患に罹患している患者の処置法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２５】
他の実施態様において、本発明は：
１.２  ａ)遊離形または塩形、好ましくは、薬学的に許容される塩形の式Ｉ
【化４】
2003523324.tif 000004
[式中、
Ｒ１は水素；Ｃ１−６アルキル；(Ｃ１−６アルキル)カルボニル；ベンゾイル；またはフェニルＣ１−４アルキル−カルボニル；
Ｒ５は水素；ハロゲン；Ｃ１−６アルキル；ヒドロキシ；ニトロ；アミノ；Ｃ１−６アルキルアミノ；Ｃ１−１０アルキル−カルボニルアミノ；Ｃ２−６アルコキシカルボニル；ＳＯ２ＮＲａＲｂ(ここで、ＲａおよびＲｂの各々は独立して水素またはＣ１−６アルキル)；シアノ；またはトリメチルシリル；−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、−Ｎ(Ｃ１−６アルキル)−ＳＯ２−(Ｃ１−６アルキル)、−ＮＲａＲ'ｂ(ここで、Ｒ'ｂは水素またはＣ１−６アルキル)、Ｃ２−６アルコキシカルボニルまたは−ＰＯ(Ｃ１−４アルキル)２で置換されているＣ１−６アルキル；カルボキシ；ＣＯＮＲａＲｂ；−ＰＯ(Ｃ１−６アルキル)２；ＯＣＯＮＲｃＲｄ(ここで、ＲｃおよびＲｄの各々は、独立してＣ１−６アルキル)；
Ｒ６は水素、またはＲ５がＯＨである場合、Ｒ６は水素またはハロゲン、
Ｚは−ＣＲ４＝(ここで、Ｒ４は水素、ハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１−６アルキル)、Ｒ５は水素またはヒドロキシである場合、Ｚはまた−Ｎ＝でもある、
Ｒ７は水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシ、
Ｘ−Ｙは−ＣＲ８＝Ｎ−または−ＣＨ(Ｒ８)−ＮＨ−(ここで、Ｒ８は水素またはＣ１−６アルキル)、そして
Ｂは式(ａ)または(ｂ)
【化５】
2003523324.tif 000005
〔式中、
ｎは１または２、
Ａ１はＣ＝ＯまたはＣＨ２、
Ｘ１はＳ；ＮＲ１１(ここで、Ｒ１１は水素、(Ｃ１−６アルキル)カルボニル、ベンゾイルまたはフェニルＣ１−４アルキル−カルボニル)；またはＣＲ１２Ｒ１３(ここで、Ｒ１２およびＲ１３の各々は独立して水素またはＣ１−４アルキル)、
Ｒ１０は水素；Ｃ１−１２アルキル；ヒドロキシ、アリール、アリールオキシ、アダマンチル、ヘテロ環基、−ＮＲ１５−ＣＯ−Ｒ１６または−ＮＨ−ＳＯ２−アリールで置換されているＣ１−６アルキル；Ｃ５−７シクロアルキル；アダマンチル；(Ｃ１−１０アルキル)カルボニル；ベンゾイル；フェニル(Ｃ１−４アルキル)カルボニル；または−ＣＯＮＨＲ１４、ここで
Ｒ１４はＣ１−１０アルキルまたはＣ５−７シクロアルキル、
Ｒ１５は水素またはＣ１−４アルキル、そして
Ｒ１６はＣ１−６アルキル、Ｃ５−７シクロアルキル、Ｃ５−７シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、アリールまたはアリールＣ１−４アルキル〕
のラジカルであり、
“アリール”は、上記定義で、それ自体または“アリールオキシ”、“−ＮＨ−ＳＯ２−アリール”または“アリール(Ｃ１−４アルキル)”において、フェニルまたはハロゲン、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−６アルコキシで置換されているフェニルを意味する；そして
“ヘテロ環基”は、上記定義で、ピリジル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、ピロリジニル、ピロリドニル、ピペリジノ、ピラジニル、ペルヒドロインドリルまたは式(ｃ)、(ｄ)または(ｅ)
【化６】
2003523324.tif 000006
〔式中、
Ｒ２２は水素またはＣ１−４アルキル、
Ｂ１は１個または２個のＨがＣ１−４アルキル、または１,２−フェニレンで置換されていてもよい−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＯＣＨ２−または−(ＣＨ２)３−、
Ｅは１個または２個のＨがＣ１−６アルキル、または１,２−フェニレンで置換されていてもよい−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｎ(Ｒ１７)−または−(ＣＨ２)３−、
Ｅ１はＣＯまたはＣＨ２、
Ｒ１７は水素またはＣ１−４アルキル、
ＧはＣＯ、−ＣＨＣＯＯＲ１８、−ＣＨＣＯＲ１９、５,５−ジメチル−１,３−ジオキサン−２−イリデンまたは１,３−ジオキソラン−２−イリデン(ここで、Ｒ１８は水素またはＣ１−６アルキルおよびＲ１９はＣ１−６アルキル)、そして
ｎ'は０または１、そして
Ｘ２は−ＳＲ２０または−ＮＲ３Ｒ'１０(ここで、Ｒ２０はＣ１−６アルキル、Ｒ３は水素またはＣ１−６アルキルおよびＲ'１０はＲ１０に関して上記の意味の一つである)、またはＲ３とＲ'１０が、それらが結合している窒素原子と共に上記のヘテロ環基を形成する〕
のラジカルである；
ただし、Ｂが式(ｂ)のラジカルである場合、Ｒ１０およびＲ'１０の一方だけが水素以外であり、Ｘ２はＲ１０が水素である場合のみ−ＳＲ２０であり得る、および
Ｒ５がヒドロキシである場合、生理学的に加水分解可能であり、許容されるエーテルまたはエステルである]
の化合物である第一薬剤、および
ｂ)共薬剤：
を含む、組合せ医薬。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３０】
上記の式Ｉの化合物が好ましい；特に好ましい式Ｉの化合物は、遊離形または薬学的に許容される塩形の式
【化７】
2003523324.tif 000007
の化合物である。この化合物は、３−(５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル−メチレン)−Ｎ−ペンチルカルバズイミドアミドの化学名を有し、またテガセロッドとしても既知である。これは５−ＨＴ４レセプター部分アゴニストであると記載されている。また
【化８】
2003523324.tif 000008
の互換異性体の形も存在し得、それは本明細書に含まれる。好ましい塩形はマレイン酸水素である。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６２】
試験設計：イヌをグループに分ける。各グループに、以下のレジメの一つを投与する：１)プラセボ、２)テガセロッド、３)プルカロプリド、４)ＡＤＬ８−２６９８(ＬＹ２４６７３６)、５)フルオキセチン、６)テガセロッド＋プルカロプリド、７)テガセロッド＋ＡＤＬ８−２６９８、８)テガセロッド＋フルオキセチン。異なる投与量の化合物またはプラセボを、餌(水は自由)の３０分前の絶食イヌにｐ.ｏ.で投与する。異なる投与量の化合物またはプラセボ(媒体)の絶食イヌへの静脈内輸液は、餌(水は自由)の３０分前に開始する。胃腸および結腸運動性記録を餌摂取と共に開始し、合計６時間行なう。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６４】
テガセロッドと共薬剤の組合せは、胃腸および結腸運動性を、プラセボおよび単独で投与した任意の化合物と比較して有意に増加させた。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７９】
試験は、１週間のスクリーニング期間および２週間の無投薬基底期間、続く８週間の二重盲検、プラセボ制御処置期間を含む。スクリーニング期間の間(−２１日目から−１４日目)、内視鏡を行ない、糜爛性食道炎の存在を除外する。基底相の間(−１４日目から１日目)、患者のＧＥＲＤの症状を毎日の日記に記載させる。この期間の開始時に、Ｈ２ＲＡ、ＰＰＩ、運動促進剤および他の認可されていない医薬のようなＧＥＲＤのための投薬を止め、患者に試験中の食事またはライフスタイルを変えないように指示する。患者は、症状の抑制のためのレスキュー医薬としてMaalox錠を摂取することを認められる。二重盲検期間に入った患者は、基底期間の最後に、三(３)ヶ月以上の胸焼けの症状の発現がある。