【手続補正書】
【提出日】平成20年6月30日(2008.6.30)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
リジンおよびＮ末端アミノ酸上に約１０％未満の遊離第１級アミンを有するカルバミル化エリトロポイエチンを生成するための方法であって、４ｍｇ／ｍｌ未満の濃度の量のエリトロポイエチンを、約０．０５〜２Ｍの濃度のシアン酸カリウムと、約０．０５〜０．５Ｍの濃度のホウ酸ナトリウムバッファー（ｐＨ７〜１０）と、約３０〜３８℃の温度で約１〜２４時間の期間接触させることを含み、ここで、カルバミル化エリトロポイエチンが、Ｌｙｓ−Ｃタンパク質分解に暴露した場合に消化されず、ＴＦ−１またはＵＴ−７／ＥＰＯＲ細胞生存性アッセイにおいて１μｇ／ｍｌの濃度でエリトロポイエチン活性を呈さず、座骨神経アッセイで約０．６５未満の静止座骨神経指標を示す、方法。
【請求項２】
カルバミル化エリトロポイエチンが、リジンおよびＮ末端アミノ酸上に約７．５％未満の遊離第１級アミンを有する、請求項１記載の方法。
【請求項３】
カルバミル化エリトロポイエチンが、リジンおよびＮ末端アミノ酸上に約５％未満の遊離第１級アミンを有する、請求項２記載の方法。
【請求項４】
エリトロポイエチンの濃度が、約１．１〜約２．５ｍｇ／ｍｌに濃縮される、請求項１〜３のいずれか１項記載の方法。
【請求項５】
エリトロポイエチンの濃度が、約２．２ｍｇ／ｍｌである、請求項４記載の方法。
【請求項６】
シアン酸カリウムの濃度が、約０．５〜約１．５Ｍである、請求項１〜５のいずれか１項記載の方法。
【請求項７】
シアン酸カリウムの濃度が、約１Ｍである、請求項６記載の方法。
【請求項８】
ホウ酸ナトリウムバッファーの濃度が、約０．１〜約０．５Ｍである、請求項１〜７のいずれか１項記載の方法。
【請求項９】
ホウ酸ナトリウムバッファーの濃度が、約０．５Ｍである、請求項８記載の方法。
【請求項１０】
温度が、約３６〜約３８℃である、請求項１〜９のいずれか１項記載の方法。
【請求項１１】
温度が、約３７℃である、請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
期間が、約１４〜２４時間である、請求項１〜１１のいずれか１項記載の方法。
【請求項１３】
期間が、約１６時間である、請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
カルバミル化エリトロポイエチンが、ＴＦ−１またはＵＴ−７／ＥＰＯＲアッセイにおいて１０μｇ／ｍｌの濃度でエリトロポイエチン活性を呈さない、請求項１〜１３のいずれか１項記載の方法。
【請求項１５】
エリトロポイエチンが、組換えエリトロポイエチン、長時間作用性エリトロポイエチン、エリトロポイエチン誘導体、エリトロポイエチン類似体、エリトロポイエチン抱合体、エリトロポイエチン融合タンパク質、化学的修飾エリトロポイエチン、エリトロポイエチン変異タンパク質、発現系が媒介するエリトロポイエチンのグリコシル化修飾体、合成エリトロポイエチン、または天然に存在するエリトロポイエチンである、請求項１〜１４のいずれか１項記載の方法。
【請求項１６】
エリトロポイエチンが、ヒトエリトロポイエチンである、請求項１５記載の方法。
【請求項１７】
エリトロポイエチンが、アシアロエリトロポイエチンである、請求項１５記載の方法。
【請求項１８】
静止座骨神経指標が、約０．６２未満である、請求項１〜１７のいずれか１項記載の方法。
【請求項１９】
静止座骨神経指標が、約０．６０未満である、請求項１８記載の方法。
【請求項２０】
無毒性の治療上有効量のカルバミル化エリトロポイエチンならびに医薬的に許容される担体を含む医薬組成物であって、カルバミル化エリトロポイエチンが、リジンおよびＮ末端アミノ酸上に約１０％未満の遊離第１級アミンを有し、Ｌｙｓ−Ｃタンパク質分解に暴露した場合に消化されず、ＴＦ−１またはＵＴ−７／ＥＰＯＲ細胞生存性アッセイにおいて１μｇ／ｍｌの濃度でエリトロポイエチン活性を呈さず、座骨神経アッセイで約０．６５未満の静止座骨神経指標を示す、医薬組成物。
【請求項２１】
カルバミル化エリトロポイエチンが、リジンおよびＮ末端アミノ酸上に約７．５％未満の遊離第１級アミンを有する、請求項２０記載の医薬組成物。
【請求項２２】
カルバミル化エリトロポイエチンが、リジンおよびＮ末端アミノ酸上に約５％未満の遊離第１級アミンを有する、請求項２１記載の医薬組成物。
【請求項２３】
カルバミル化エリトロポイエチンが、ＴＦ−１またはＵＴ−７／ＥＰＯＲ細胞生存性アッセイにおいて１０μｇ／ｍｌの濃度でエリトロポイエチン活性を呈さない、請求項２０〜２２のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項２４】
静止座骨神経指標が、０．６２未満である、請求項２０〜２３のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項２５】
静止座骨神経指標が、０．６０未満である、請求項２４記載の医薬組成物。
【請求項２６】
エリトロポイエチンに応答する組織の症状または疾患の予防または治療のための、無毒性量の請求項２０〜２５のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項２７】
エリトロポイエチンに応答する組織が、心臓、眼、または腎臓組織である、請求項２６記載の医薬組成物。
【請求項２８】
エリトロポイエチンに応答する組織が興奮性組織である、請求項２６記載の医薬組成物。
【請求項２９】
興奮性組織が、心臓、眼、腎臓組織、中枢神経系組織、または末梢神経系組織である、請求項２８記載の医薬組成物。
【請求項３０】
症状または疾患が、視神経炎、眼への鈍的もしくは穿通性損傷、眼の感染、サルコイド、鎌状赤血球症、網膜剥離、側頭動脈炎、網膜虚血、黄斑変性、網膜剥離、網膜色素変性、動脈硬化性網膜症、高血圧性網膜症、網膜動脈閉塞、網膜静脈閉塞、低血圧症、糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障害、冠動脈疾患、心筋梗塞、ドレスラー症候群、狭心症、先天性心疾患、弁膜性心筋症、プリンツメタル型狭心症、心破裂、動脈瘤中隔穿孔、脈管炎、不整脈、うっ血性心不全、心筋症、心筋炎、肺性心、心臓への鈍的もしくは穿通性外傷、毒性中毒、腎不全、血管／虚血、間質病、糖尿病性腎臓疾患、ネフローゼ症候群、腎臓感染、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病、認知機能障害、発作性障害、慢性発作性障害、てんかん、神経根圧迫、多発性硬化症、卒中、中枢神経系損傷、虚血、クモ膜下出血、動脈瘤、動脈瘤出血、炎症、加齢性の認知機能の喪失、放射線損傷、化学療法による損傷、全脳照射、脳性麻痺、脳核上性麻痺、進行性核上性麻痺、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、トゥレット症候群、ギランバレー、認知症、ＡＩＤＳ認知症、老人性認知症、レビー小体型認知症、記憶喪失、筋萎縮性側索硬化症、アルコール中毒、精神神経障害、気分障害、単極性気分障害、抑うつ、大うつ病性障害、気分変調性障害、躁病、双極性気分障害、不安障害、恐怖症、統合失調症、統合失調感情障害、強迫性障害、注意欠陥障害、注意欠陥多動障害、自閉症、プリオン病、クロイツフェルト・ヤコブ病、フリードリッヒ運動失調、ウィルソン病、外傷、震盪性損傷、脳もしくは脊髄外傷もしくは虚血、手術時損傷、塞栓性損傷、低酸素症、ミトコンドリア機能障害、心臓損傷、心筋損傷、心臓外傷、慢性心不全、眼組織傷害、緑内障、低血糖症もしくは糖尿病に関連する状態、糖尿病、ネフローゼ症候群、急性腎不全、硬膜下血腫、パニック障害、筋緊張性ジストロフィー、筋ジストロフィー、肝炎、または化学療法誘起のニューロパチーである、請求項２６記載の医薬組成物。
【請求項３１】
カルバミル化エリトロポイエチンが、１０％未満の凝集物を有する、請求項１記載の方法。
【請求項３２】
カルバミル化エリトロポイエチンが、６％未満の凝集物を有する、請求項３１記載の方法。
【請求項３３】
カルバミル化エリトロポイエチンが、２％未満の凝集物を有する、請求項３２記載の方法。