【手続補正書】
【提出日】平成20年9月2日(2008.9.2)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式１
【化１】
2008512366.tif 000001
［式中、
Ｒ１は、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキルメトキシ又は、フッ素により完全にもしくは大部分が置換されたＣ1〜Ｃ4−アルコキシであり、
Ｒ２は、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキルメトキシ又は、フッ素により完全にもしくは大部分が置換されたＣ1〜Ｃ4−アルコキシであるか、又は
Ｒ１及びＲ２は、一緒になって、Ｃ1〜Ｃ2−アルキレンジオキシ基であり、
Ｒ３は、Ｒ４及びＲ５により置換されたフェニル基であり、その際、
Ｒ４は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、トリフルオロメチル又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシであり、
Ｒ５は、ＣＯ−Ｒ６又はＣＯ−Ｒ７であり、その際、
Ｒ６は、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルコキシ又はＣ3〜Ｃ7−シクロアルキルメトキシであり、かつ
Ｒ７は、Ｎ（Ｒ７１）Ｒ７２であり、その際、Ｒ７１及びＲ７２は、互いに無関係に、水素、Ｃ1〜Ｃ7−アルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル又はＣ3〜Ｃ7−シクロアルキルメチルであるか、又はＲ７１及びＲ７２は、一緒になって、両者が結合される窒素原子を含んで、１−（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）−ピペラジン−４−イル基、１−ピロリジニル基、１−ピペリジル基、１−ヘキサヒドロアゼピニル基又は４−モルホリニル基である］で示される化合物又はそれらの水和物、溶媒和物もしくはそれらの塩又はそれらの塩の水和物もしくは溶媒和物又はそれらのＮ−オキシド又はそれらの塩、水和物もしくは溶媒和物。
【請求項２】
式１で示され、その式中、
Ｒ１は、Ｃ1〜Ｃ2−アルコキシ又は、フッ素により完全にもしくは大部分が置換されたＣ1〜Ｃ2−アルコキシであり、
Ｒ２は、Ｃ1〜Ｃ2−アルコキシ又は、フッ素により完全にもしくは大部分が置換されたＣ1〜Ｃ2−アルコキシであり、
Ｒ３は、Ｒ４及びＲ５により置換されたフェニル基であり、その際、
Ｒ４は、水素であり、
Ｒ５は、ＣＯ−Ｒ６又はＣＯ−Ｒ７であり、その際、
Ｒ６は、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルコキシ又はＣ3〜Ｃ7−シクロアルキルメトキシであり、かつ
Ｒ７は、Ｎ（Ｒ７１）Ｒ７２であり、その際、Ｒ７１及びＲ７２は、互いに無関係に、水素、Ｃ1〜Ｃ7−アルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル又はＣ3〜Ｃ7−シクロアルキルメチルであるか、又はＲ７１及びＲ７２は、一緒になって、両者が結合される窒素原子を含んで、１−（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）−ピペラジン−４−イル基、１−ピロリジニル基、１−ピペリジル基、１−ヘキサヒドロアゼピニル基又は４−モルホリニル基である、請求項１記載の化合物又はそれらの水和物、溶媒和物もしくは塩又はそれらの塩の水和物もしくは溶媒和物又はそれらのＮ−オキシド又はそれらの塩、水和物もしくは溶媒和物。
【請求項３】
式１で示され、その式中、
Ｒ１は、メトキシ又はエトキシであり、
Ｒ２は、メトキシ又はエトキシであり、
Ｒ３は、Ｒ４及びＲ５により置換されたフェニル基であり、その際、
Ｒ４は、水素であり、
Ｒ５は、ＣＯ−Ｒ６又はＣＯ−Ｒ７であり、その際、
Ｒ６は、ヒドロキシル又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシであり、かつ
Ｒ７は、Ｎ（Ｒ７１）Ｒ７２であり、その際、Ｒ７１及びＲ７２は、互いに無関係に、水素又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであるか、又はＲ７１及びＲ７２は、一緒になって、両者が結合される窒素原子を含んで、１−メチル−ピペラジン−４−イル基、１−ピペリジル基、１−ヘキサヒドロアゼピニル基又は４−モルホリニル基である、請求項１記載の化合物又はそれらの水和物、溶媒和物もしくは塩又はそれらの塩の水和物もしくは溶媒和物又はそれらのＮ−オキシド又はそれらの塩、水和物もしくは溶媒和物。
【請求項４】
式１で示され、その式中、
Ｒ１は、メトキシ又はエトキシであり、
Ｒ２は、メトキシ又はエトキシであり、
Ｒ３は、Ｒ４及びＲ５により置換されたフェニル基であり、その際、
Ｒ４は、水素であり、
Ｒ５は、ＣＯ−Ｒ６又はＣＯ−Ｒ７であり、その際、
Ｒ６は、ヒドロキシル又はメトキシであり、かつ
Ｒ７は、Ｎ（Ｒ７１）Ｒ７２であり、その際、Ｒ７１及びＲ７２は、互いに無関係に、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであるか、又はＲ７１及びＲ７２は、一緒になって、両者が結合される窒素原子を含んで、１−メチル−ピペラジン−４−イル基又は４−モルホリニル基である、請求項１記載の化合物又はそれらの水和物、溶媒和物もしくは塩又はそれらの塩の水和物もしくは溶媒和物又はそれらのＮ−オキシド又はそれらの塩、水和物もしくは溶媒和物。
【請求項５】
式１で示され、その式中、
Ｒ１は、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキルメトキシ又は、フッ素により完全にもしくは大部分が置換されたＣ1〜Ｃ4−アルコキシであり、
Ｒ２は、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキルメトキシ又は、フッ素により完全にもしくは大部分が置換されたＣ1〜Ｃ4−アルコキシであるか、又は
Ｒ１及びＲ２は、一緒になって、Ｃ1〜Ｃ2−アルキレンジオキシ基であり、
Ｒ３は、Ｒ４及びＲ５により置換されたフェニル基であり、その際、
Ｒ４は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、トリフルオロメチル又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシであり、
Ｒ５は、ＣＯ−Ｒ６又はＣＯ−Ｒ７であり、その際、
Ｒ６は、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルコキシ又はＣ3〜Ｃ7−シクロアルキルメトキシであり、かつ
Ｒ７は、Ｎ（Ｒ７１）Ｒ７２であり、その際、Ｒ７１及びＲ７２は、互いに無関係に、水素、Ｃ1〜Ｃ7−アルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル又はＣ3〜Ｃ7−シクロアルキルメチルであるか、又はＲ７１及びＲ７２は、一緒になって、両者が結合される窒素原子を含んで、１−ピロリジニル基、１−ピペリジル基、１−ヘキサヒドロアゼピニル基又は４−モルホリニル基である、請求項１記載の化合物又はそれらの水和物、溶媒和物もしくは塩又はそれらの塩の水和物もしくは溶媒和物又はそれらのＮ−オキシド又はそれらの塩、水和物もしくは溶媒和物。
【請求項６】
式１で示され、その式中、
Ｒ１は、メトキシ又はエトキシであり、
Ｒ２は、メトキシ又はエトキシであり、
Ｒ３は、Ｒ４及びＲ５により置換されたフェニル基であり、その際、
Ｒ４は、水素であり、
Ｒ５は、ＣＯ−Ｒ６又はＣＯ−Ｒ７であり、その際、
Ｒ６は、Ｃ1〜Ｃ2−アルコキシであり、かつ
Ｒ７は、Ｎ（Ｒ７１）Ｒ７２であり、その際、Ｒ７１及びＲ７２は、互いに無関係に、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルである、請求項１記載の化合物又はそれらの水和物、溶媒和物もしくは塩又はそれらの塩の水和物もしくは溶媒和物又はそれらのＮ−オキシド又はそれらの塩、水和物もしくは溶媒和物。
【請求項７】
式１で示され、その式中、４ａ位及び１０ａ位の水素原子が互いにシス位にある、請求項１から６までのいずれか１項記載の化合物又はそれらの水和物、溶媒和物もしくは塩又はそれらの塩の水和物もしくは溶媒和物又はそれらのＮ−オキシド又はそれらの塩、水和物もしくは溶媒和物。
【請求項８】
式１で示され、その式中、４ａ位及び１０ａ位に関して、式（１*）：
【化２】
2008512366.tif 000002
で示される立体配置を有する、請求項１から６までのいずれか１項記載の化合物又はそれらの水和物、溶媒和物もしくは塩又はそれらの塩の水和物もしくは溶媒和物又はそれらのＮ−オキシド又はそれらの塩、水和物もしくは溶媒和物。
【請求項９】
式４の化合物の製造方法において、
（ａ）式７
【化３】
2008512366.tif 000003
で示されるテトラヒドロ−ピラノン誘導体を、光学的に純粋な１−フェニルエチルアミンで変換して、式６のイミン／エナミンを得ること、
【化４】
2008512366.tif 000004
（ｂ）得られた式６のイミン／エナミンを水素化して、式５
【化５】
2008512366.tif 000005
で示される第二級アミンを得ること、
（ｃ）１−フェニルエチル基を水素化により分離すること、
（ｄ）場合により、工程（ａ）ないし（ｃ）で得られた式４の化合物を変換して、それらの塩を得ること、又は工程（ａ）ないし（ｃ）で得られた式４の化合物の塩を変換して、次いで遊離の化合物を得ること
（式４、５、６及び７の化合物において、Ｒ１及びＲ２は、請求項１から４までのいずれかに示される意味を有する）
を特徴とする方法。
【請求項１０】
式４
【化６】
2008512366.tif 000006
［式中、
Ｒ１は、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキルメトキシ又は、フッ素により完全にもしくは大部分が置換されたＣ1〜Ｃ4−アルコキシであり、かつ
Ｒ２は、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキルメトキシ又は、フッ素により完全にもしくは大部分が置換されたＣ1〜Ｃ4−アルコキシであるか、又は
Ｒ１及びＲ２は、一緒になって、Ｃ1〜Ｃ2−アルキレンジオキシ基である］で示される化合物又はそれらの水和物、溶媒和物もしくは塩又はそれらの塩の水和物もしくは溶媒和物。
【請求項１１】
式４で示され、その式中、Ｒ１がメトキシ又はエトキシであり、Ｒ２がメトキシ又はエトキシである、請求項１０記載の化合物又はそれらの水和物、溶媒和物もしくは塩又はそれらの塩の水和物もしくは溶媒和物。
【請求項１２】
式４ａ又は式４ｂ
【化７】
2008512366.tif 000007
［式中、
Ｒ１は、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキルメトキシ又は、フッ素により完全にもしくは大部分が置換されたＣ1〜Ｃ4−アルコキシであり、かつ
Ｒ２は、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキルメトキシ又は、フッ素により完全にもしくは大部分が置換されたＣ1〜Ｃ4−アルコキシであるか、又は
Ｒ１及びＲ２は、一緒になって、Ｃ1〜Ｃ2−アルキレンジオキシ基である］で示される化合物又はそれらの水和物、溶媒和物もしくは塩又はそれらの塩の水和物もしくは溶媒和物。
【請求項１３】
式４ａ又は式４ｂで示され、その式中、Ｒ１がメトキシ又はエトキシであり、Ｒ２がメトキシ又はエトキシである、請求項１２記載の化合物又はそれらの水和物、溶媒和物もしくは塩又はそれらの塩の水和物もしくは溶媒和物。
【請求項１４】
式７の化合物の製造方法において、
（ａ）式１１
【化８】
2008512366.tif 000008
で示される化合物を、濃臭化水素酸と厳密に無水条件下で反応させ、
（ｂ）式１０
【化９】
2008512366.tif 000009
で示される得られた１−ブロモ−１−（３，４−ジアルコキシフェニル）エタン誘導体を、ブロモ−リチウム交換反応に供し、そして次いでアクロレインを用いて変換して、式９
【化１０】
2008512366.tif 000010
で示される２−（３，４−ジアルコキシフェニル）−１，４−ペンタジエン−３−オール誘導体を得て、
（ｃ）式９の２−（３，４−ジアルコキシフェニル）−１，４−ペンタジエン−３−オール誘導体を酸化させて、式８
【化１１】
2008512366.tif 000011
で示される相応の２−（３，４−ジアルコキシフェニル）−１，４−ペンタジエン−３−オン誘導体を得て、
（ｄ）式８の２−（３，４−ジアルコキシフェニル）−１，４−ペンタジエン−３−オンを、ＫＯＨによる二重マイケル付加を介して変換して、式７で示される３−（３，４−ジアルコキシ−フェニル）−テトラヒドロ−ピラン−４−オン誘導体を得る
［式７、８、９、１０及び１１の化合物において、Ｒ１及びＲ２は、請求項１から４までのいずれかに示される意味を有する］
ことを特徴とする方法。
【請求項１５】
式７
【化１２】
2008512366.tif 000012
［式中、
Ｒ１は、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキルメトキシ又は、フッ素により完全にもしくは大部分が置換されたＣ1〜Ｃ4−アルコキシであり、かつ
Ｒ２は、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキルメトキシ又は、フッ素により完全にもしくは大部分が置換されたＣ1〜Ｃ4−アルコキシであるか、又は
Ｒ１及びＲ２は、一緒になって、Ｃ1〜Ｃ2−アルキレンジオキシ基である］で示される化合物。
【請求項１６】
式７で示され、その式中、Ｒ１がメトキシ又はエトキシであり、かつＲ２がメトキシ又はエトキシである、請求項１５記載の化合物。
【請求項１７】
疾病の治療及び／又は予防において使用するための、請求項１から８までのいずれか１項記載の式１の化合物又はそれらの製剤学的に認容性の水和物、溶媒和物もしくは塩又はそれらの塩の水和物もしくは溶媒和物又はそれらのＮ−オキシド又はそれらのＮ−オキシドの塩、水和物もしくは溶媒和物。
【請求項１８】
請求項１から８までのいずれか１項記載の式１の化合物又はそれらの製剤学的に認容性の水和物、溶媒和物もしくは塩又はそれらの塩の水和物もしくは溶媒和物又はそれらのＮ−オキシド又はそれらのＮ−オキシドの塩、水和物もしくは溶媒和物を含有する、呼吸器疾患及び／又は皮膚病の治療及び／又は予防用の医薬組成物。