【手続補正書】
【提出日】令和1年8月13日(2019.8.13)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2018527340.tif 000001
［式中、
Ａは、−ＣＨ２−又は酸素であり、
Ｒ１は、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２及びＲ５は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＨ３、−Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−Ｎ（Ｒｄ）（Ｒｅ）又は−Ｏ（Ｒｆ）を表し、
（式中、
Ｒａは、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒｂは、水素、ヒドロキシル又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒｃは、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、３〜７員のヘテロシクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（３〜７員のヘテロシクロアルキル）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）Ｃ１〜Ｃ６アルキル又は（５〜１０員のヘテロアリール）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏ（Ｒｇ）又は−Ｎ（Ｒｇ）（Ｒｈ）であり、
Ｒｄは、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒｅは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、３〜７員のヘテロシクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（３〜７員のヘテロシクロアルキル）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（５〜１０員のヘテロアリール）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ケト（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）又はケト（５〜１０員のヘテロアリール）であり、
Ｒｆは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、３〜７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（３〜７員のヘテロシクロアルキル）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）Ｃ１〜Ｃ６アルキル又は（５〜１０員のヘテロアリール）Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒｇは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、３〜７員のヘテロシクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（３〜７員のヘテロシクロアルキル）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）Ｃ１〜Ｃ６アルキル又は（５〜１０員のヘテロアリール）Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒｈは、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｒ６）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ６）又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）（Ｒ６’）である）
Ｒ３及びＲ４の１つは、式（ＩＩ）の基を表すが、但し、Ｒ３が式（ＩＩ）の基である場合、Ｒ４は、Ｒ２及びＲ５と同じ定義を有しており、Ｒ４が式（ＩＩ）の基である場合、Ｒ３は、Ｒ２及びＲ５と同じ定義を有しており、
式（ＩＩ）の基は、以下の構造：
【化２】
2018527340.tif 000002
（式中、
Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は、それぞれ独立して、Ｎ又はＣであり、Ｘ１、Ｘ２又はＸ３がＮである場合、それらに結合しているＲ７、Ｒ８又はＲ１０は存在しないが、但し、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３の少なくとも２つはＣであり、
Ｒ７及びＲ１０は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ＣＮ、線状又は分岐状Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ＯＲ６、ＳＲ６、ＮＨＲ６、Ｎ（Ｒ６）（Ｒ６’）、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６又はＮ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ６’であり、
Ｒ８は、ハロゲン、ＣＮ、線状又は分岐状Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ＯＲ６、ＳＲ６、ＮＨＲ６、Ｎ（Ｒ６）（Ｒ６’）、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６又はＮ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ６’であり、
Ｒ６及びＲ６’は、同一又は異なっており、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基を表し、
Ｒ９は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル又はＣ３〜Ｃ５シクロアルキル基である）
を有しており、
アルキル基はそれぞれ、線状又は分岐状であり、ハロゲン、ＣＮ、アルコキシ又はハロアルコキシである１〜３つの基により任意選択で置換されており、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリールはそれぞれ、ハロゲン、ＣＮ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ又はハロアルコキシである１〜３つの基により任意選択で置換されており、
Ｒ３が、式（ＩＩ）の基である場合、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５のうちの１つは、−Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−Ｎ（Ｒｄ）（Ｒｅ）又は−Ｏ（Ｒｆ）であり、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５のうちの他の２つは、独立して、水素、ハロゲン又は−ＣＨ３であるか、又は
Ｒ４が、式（ＩＩ）の基である場合、Ｒ２、Ｒ３及びＲ５のうちの１つは、−Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−Ｎ（Ｒｄ）（Ｒｅ）又は−Ｏ（Ｒｆ）であり、Ｒ２、Ｒ３及びＲ５のうちの他の２つは、独立して、水素、ハロゲン又は−ＣＨ３である］
又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル若しくはプロドラッグ。
【請求項２】
Ａが−ＣＨ２−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が水素又はメチルである、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４又はＲ５が、−Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）Ｏ（Ｒｇ）、−Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）Ｎ（Ｒｇ）（Ｒｈ）、−Ｎ（Ｒｄ）（Ｒｅ）又は−Ｏ（Ｒｆ）基を表し、
Ｒａが、Ｈであり、
Ｒｂが、Ｈ又はメチルであり、
Ｒｃが、ベンジル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、プリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、［１，３］ジオキソラン、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、テトラヒドロフリル又はテトラヒドロピラニル基であり、Ｒｃ基はそれぞれ、ハロゲン、ＣＮ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ又はハロアルコキシである、１〜３つの基によって任意選択で置換されており、
Ｒｄが、水素又はメチルであり、
Ｒｅが、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、プリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、［１，３］ジオキソラン、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、テトラヒドロフリル、又はテトラヒドロピラニル基であり、これらの基はそれぞれ、ハロゲン、ＣＮ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ又はハロアルコキシである１〜３つの基により任意選択で置換されているか、又はＲｅは、−ＣＨ（Ｒｈ）（Ｃ３〜Ｃ６アリール）若しくは−ＣＨ（Ｒｈ）（５〜１０員のヘテロアリール）基であり、
Ｒｆが、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、３〜１０員のヘテロシクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、−ＣＨ（Ｒｈ）（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）、−ＣＨ（Ｒｈ）（Ｃ３〜Ｃ６アリール）、−ＣＨ（Ｒｈ）（３〜７員のヘテロシクロアルキル）又は−ＣＨ（Ｒｈ）（５〜１０員のヘテロアリール）であり、
Ｒｇが、メチル、エチル、プロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、プリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、［１，３］ジオキソラン、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、テトラヒドロフリル又はテトラヒドロピラニル基であり、Ｒｇ基はそれぞれ、ハロゲン、ＣＮ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ又はハロアルコキシである、１〜３つの基によって任意選択で置換されており、
Ｒｈが、水素、線状若しくは分岐状Ｃ１〜Ｃ４アルキル、又は−（ＣＯ）Ｒ６であり、Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基であり、
シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールはそれぞれ、ハロゲン、ＣＮ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ又はハロアルコキシである１〜３つの基により任意選択で置換されている、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４又はＲ５が、−Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）Ｏ（Ｒｇ）、−Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）Ｎ（Ｒｇ）（Ｒｈ）、−Ｎ（Ｒｄ）（Ｒｅ）又は−Ｏ（Ｒｆ）基を表し、
Ｒａが、Ｈであり、
Ｒｂが、Ｈ又はメチルであり、
Ｒｃが、フェニル、ベンジル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル又はピリジル基であり、
Ｒｄが、水素又はメチルであり、
Ｒｅが、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、ピリジル、テトラヒドロピラニル、−ＣＨ２（ピリジル）又は−ＣＨ（ＣＨ３）（ピリジル）であり、
Ｒｆが、フェニル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ベンジル、−ＣＨ２（ピリジル）、−ＣＨ（ＣＨ３）（ピリジル）、−ＣＨ２（ピラジニル）、−ＣＨ２（ピリミジニル）、−ＣＨ２（テトラヒドロピラニル）、−ＣＨ２（シクロペンチル）、−ＣＨ２（シクロヘキシル）、−ＣＨ２（オキサゾリル）又は−ＣＨ２（チアゾリル）であり、
Ｒｇが、エチル、フェニル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はテトラヒドロピラニルであり、
Ｒｈが、水素、メチル又はアセチルであり、
Ｒｃ、Ｒｅ、Ｒｆ及びＲｇがそれぞれ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６アルコキシである１〜３つの基により任意選択で置換されている、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４又はＲ５が、以下の基：
【化３】
2018527340.tif 000003
【化４】
2018527340.tif 000004
【化５】
2018527340.tif 000005
を表す、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４又はＲ５が、以下の基：
【化６】
2018527340.tif 000006
【化７】
2018527340.tif 000007
【化８】
2018527340.tif 000008
を表す、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｘ１、Ｘ２及びＸ３が、すべて炭素原子であり、
Ｒ７及びＲ１０が、水素であり、
Ｒ８が、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＨＲ６、又は、置換若しくは非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル若しくはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、
Ｒ９が、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル又はシクロプロピルである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
以下の式（ＩＩＩｄ）、（ＩＩＩｅ）又は（ＩＩＩｆ）：
【化９】
2018527340.tif 000009
【化１０】
2018527340.tif 000010
【化１１】
2018527340.tif 000011
（式中、Ａは、請求項１又は２に記載された通りであり、Ｒ１は、請求項１又は３に記載された通りであり、Ｒ２、Ｒ３及びＲ５は、請求項１及び４〜７のいずれか一項に記載された通りである）
を有する化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル若しくはプロドラッグである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
以下の式（ＩＶｄ）、（ＩＶｅ）又は（ＩＶｆ）：
【化１２】
2018527340.tif 000012
【化１３】
2018527340.tif 000013
【化１４】
2018527340.tif 000014
（式中、Ａは、請求項１又は２に記載された通りであり、Ｒ１は、請求項１又は３に記載された通りであり、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５は、請求項１及び４〜７のいずれか一項に記載された通りである）
を有する化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル若しくはプロドラッグである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
下記化合物から選択される、請求項１に記載の化合物。
【化１５】
2018527340.tif 000015
【化１６】
2018527340.tif 000016
【化１７】
2018527340.tif 000017
【化１８】
2018527340.tif 000018
【化１９】
2018527340.tif 000019
【化２０】
2018527340.tif 000020
【化２１】
2018527340.tif 000021
【化２２】
2018527340.tif 000022
【化２３】
2018527340.tif 000023
【化２４】
2018527340.tif 000024
【化２５】
2018527340.tif 000025
【請求項１２】
下記式：
【化２６】
2018527340.tif 000026
の化合物又はその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
ブロモドメイン阻害剤が適応される疾患又は状態の処置のための医薬品の製造における、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１４】
自己免疫性障害、炎症性障害、皮膚障害及び新生物から選択される、疾患又は状態の処置のための医薬品の製造における、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１５】
疾患又は状態が、新生物である、請求項１４に記載の使用。
【請求項１６】
疾患又は状態が、造血性新生物である、請求項１５に記載の使用。
【請求項１７】
疾患又は状態が、固形新生物である、請求項１５に記載の使用。
【請求項１８】
がんの処置のための医薬品の製造における、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１９】
がんが、膀胱がん、白血病、リンパ腫、脳がん、中枢神経系がん、乳がん、子宮頸がん、大腸がん、結腸がん、腎臓がん、肝臓がん、肺がん、中皮腫、卵巣がん、膵臓がん、前立腺がん、皮膚がん又は胃がんである、請求項１８に記載の使用。
【請求項２０】
がんが、乳がん、膀胱がん、結腸がん、肺がん、リンパ腫、白血病、中皮腫、卵巣がん又は前立腺がんである、請求項１８に記載の使用。
【請求項２１】
がんが、前立腺がんである、請求項１８に記載の使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２５５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２５５】
工程３：７−クロロ−６−（１，５−ジメチル−６−オキソ−３−ピリジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン及び５−クロロ−６−（１，５−ジメチル−６−オキソ−３−ピリジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンの調製
【化５８】
2018527340.tif 000027
ＤＭＥ（１０ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中の６−ブロモ−７−クロロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン及び６−ブロモ−５−クロロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（２００ｍｇ、０．７６８ｍｍｏｌ）、１，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−オン（米国特許出願公開第２０１３００５３３６２号に記載されている手順を使用して調製した。２２９ｍｇ、０．９２１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（５００ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）の脱気した溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（８８ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を３時間、８０℃に加熱し、次に室温まで冷却した。この混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）により希釈し、水相をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水してろ過し、減圧下で濃縮した。溶離液としてヘキサン及びＥｔＯＡｃからなる混合物を使用して、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによってこの生成物を精製すると、表題化合物が分離不能な混合物（１６２ｍｇ）として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋  ３０３．３。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２５６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２５６】
工程４：５−ベンジル−６−（１，５−ジメチル−６−オキソ−３−ピリジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン及び７−ベンジル−６−（１，５−ジメチル−６−オキソ−３−ピリジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンの調製
【化５９】
2018527340.tif 000028
脱気したＤＭＥ（３ｍＬ）にＰｄ（ＯＡｃ）２（１８ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）及びＰ（Ｃｙ）３（２２５ｍｇ、０．１６１、トルエン中の２０重量％）を加え、この溶液を室温で１０分間、撹拌した。次に、ＤＭＥ（５ｍＬ）及び水（０．８ｍＬ）中の７−クロロ−６−（１，５−ジメチル−６−オキソ−３−ピリジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン及び５−クロロ−６−（１，５−ジメチル−６−オキソ−３−ピリジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（１６２ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、２−ベンジル−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１７５ｍｇ、０．８０３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（５２３ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）の溶液に、上記の混合物を加えた。得られた混合物を１６時間、９０℃に加熱し、次に室温まで冷却した。この混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）により希釈し、水相をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水してろ過し、減圧下で濃縮した。溶離液としてヘキサン中のＥｔＯＡｃの混合物を使用して、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによってこの物質を精製すると、表題化合物の混合物が得られた。ＳＦＣ（ＩＡ１０ｘ２５０ｍｍ、５ｕｍ、イソクラティックな２５％ＩＰＡ＋０．１％ＮＨ４ＯＨ、１０ｍＬ／分、１００ｂａｒ）を使用して位置異性体を分離すると、化合物７（７．８ｍｇ）及び化合物８（４．６ｍｇ）が得られた。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２６９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２６９】
実施例１４：８−（シクロヘキシルオキシ）−６−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
【化６８】
2018527340.tif 000029
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３４０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３４０】
実施例３９：６−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−８−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）メトキシ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
【化１３５】
2018527340.tif 000030
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０４２１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０４２１】
実施例５５：６−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−８−（ピリジン−３−イルメチルアミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
【化２０２】
2018527340.tif 000031
ＤＣＥ（４ｍＬ）中のＡｃＯＨ（２２μＬ、０．３８８ｍｍｏｌ）、３−ピリジンカルボキシアルデヒド（３６μＬ、０．３８８ｍｍｏｌ）及び中間体２（１００ｍｇ、０．３５３ｍｍｏｌ）からなる混合物を室温で撹拌した。２０時間後、ＬＣＭＳによって対応するイミンしか観察されなかった。次に、この混合物に、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）を加え、水層をＤＣＭ（３ｘ２０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層をブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過して減圧下で濃縮した。残留物をＭｅＯＨ（４ｍＬ）に溶解し、ＮａＢＨ４（４０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を室温で２時間、撹拌した。次に、この混合物に飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を加えた。水相をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過して減圧下で濃縮した。溶離液としてヘキサン中のＥｔＯＡｃの混合物を使用してシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー、次いで分取ＨＰＬＣによってこの物質を精製すると、化合物７８（２１ｍｇ、１６％）が固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．０１（ｓ，１Ｈ）、８．７０（ｓ，１Ｈ）、８．５４（ｓ，１Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９（ｄｄ，Ｊ＝７．７，４．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．６１（ｓ，１Ｈ）、６．５４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．１０（ｓ，１Ｈ）、４．４３（ｓ，２Ｈ）、３．５９（ｓ，３Ｈ）、２．９５〜２．８５（ｍ，２Ｈ）、２．４８〜２．３６（ｍ，２Ｈ）、２．１９（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋  ３７５．２。