【手続補正書】
【提出日】平成20年1月16日(2008.1.16)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
各化合物単独に比較して有益な効果を提供するＧＬＰ−１アゴニストおよびガストリン化合物、ならびに必要に応じて薬学的に受容可能なキャリア、賦形剤、またはビヒクルを含有する、薬学的組成物。
【請求項２】
被験体において投与後の長期間にわたって持続する正常血糖値を提供する形態にある、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項３】
ＧＬＰ−１アゴニストおよびガストリン化合物を必要とする被験体の長期療法または短期療法のための形態で治療有効量のＧＬＰ−１アゴニストおよびガストリン化合物を含有する、請求項１または２のいずれかに記載の薬学的組成物。
【請求項４】
前記治療有効量が、糖尿病を治療するために投与される各化合物単独の量に比較して最適量より少ない、請求項３に記載の薬学的組成物。
【請求項５】
ＧＬＰ−１アゴニストのガストリン化合物に対する比率がＧＬＰ−１アゴニストまたはガストリン化合物の活性を増大するように選択される、請求項１〜４のいずれかに記載の薬学的組成物。
【請求項６】
ＧＬＰ−１アゴニストのガストリン化合物に対する比率が、約１：１〜１：１１０、１：１〜１：１００、１：１〜１：７５、１：１〜１：５０、１：１〜１：２５、１：１〜１：１０、１：１〜１：５、および１：１である、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項７】
ＧＬＰ−１アゴニストに対するガストリン化合物の比率が、約１：１〜１：１１０、１：１〜１：１００、１：１〜１：７５、１：１〜１：５０、１：１〜１：２５、１：１〜１：１０、および１：１〜１：５である、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項８】
前記ＧＬＰ−１アゴニストが、約１：１．５〜１：１５０、好ましくは１：２〜１：５０の間の治療有効量の比率でガストリン化合物と組み合わせて使用される、請求項１〜７のいずれかに記載の薬学的組成物。
【請求項９】
前記ＧＬＰ−１アゴニストおよび前記ガストリン化合物が、状態および／または疾患を治療するために必要とされる各化合物単独の用量に比較して少なくとも約１．１〜１．４分の１、１．５分の１、２分の１、３分の１、４分の１、５分の１、６分の１、７分の１、８分の１、９分の１、もしくは１０分の１である用量で存在する、請求項１〜８のいずれかに記載の薬学的組成物。
【請求項１０】
薬学的に受容可能な賦形剤、キャリア、またはビヒクル中に追加量の前記ＧＬＰ−１アゴニストおよび前記ガストリン化合物を含有する、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項１１】
薬学的に受容可能な賦形剤、キャリア、またはビヒクル中に相乗的有効量の前記ＧＬＰ−１アゴニストおよび前記ガストリン化合物を含有する、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項１２】
０．１〜２０μｇ／ｋｇ／日、０．１〜３０μｇ／ｋｇ／日、０．１〜４０μｇ／ｋｇ／日、０．１〜５０μｇ／ｋｇ／日、および０．１〜６０μｇ／ｋｇ／日の間のＧＬＰ−１アゴニストならびに０．１〜２０μｇ／ｋｇ／日、０．１〜３０μｇ／ｋｇ／日、０．１〜４０μｇ／ｋｇ／日、０．１〜５０μｇ／ｋｇ／日、および０．１〜６０μｇ／ｋｇ／日のガストリン化合物を含有する、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項１３】
前記有益な効果が、以下：膵島炎症の減少もしくは欠如、疾患進行の低下、生存率の上昇、または疾患もしくは状態の症状の減少のうちの１つ以上である、請求項２に記載の薬学的組成物。
【請求項１４】
前記有益な効果が治療終結後の長期間にわたり持続する有益な効果である、請求項１〜１３のいずれかに記載の薬学的組成物。
【請求項１５】
前記有益な効果が、治療後に少なくとも約２週間、４週間、５週間、６週間、もしくは１０週間、２〜４週間、２〜８週間、２〜１２週間、２〜２４週間、２週間〜１２カ月間、および２週間〜１８カ月間持続する、請求項１４に記載の薬学的組成物。
【請求項１６】
前記持続性の有益な効果が、Ｃ−ペプチド産生の上昇、膵インスリン産生の上昇、および治療後の長期間にわたるほぼ正常もしくは低血糖値として現れ得る、請求項１５に記載の薬学的組成物。
【請求項１７】
前記有益な効果が膵インスリンレベルの少なくとも約０．５％、１％、２％、５％、１０％、１５％、２０％、３０％、３３％、３５％、４０％、４５％、または５０％の上昇である、請求項１〜１６のいずれかに記載の薬学的組成物。
【請求項１８】
前記有益な効果が血糖値の少なくとも約２％、５％、１０％、１５％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、または９０％の減少である、請求項１〜１７のいずれかに記載の薬学的組成物。
【請求項１９】
前記有益な効果が、治療後に少なくとも２週間、４週間、６週間、８週間、もしくは１０週間、２〜４週間、２〜６週間、２〜８週間、２〜１２週間、２〜２４週間、２週間〜１２カ月間、および２週間〜１８カ月間の期間にわたる血糖値の減少である、請求項１〜１８のいずれかに記載の薬学的組成物。
【請求項２０】
前記ＧＬＰ−１アゴニストが、ＧＬＰ−１（１−３７）、ＧＬＰ−１（７−３６）−アミド、そのフラグメント、アナログ、および誘導体、ならびにＧＬＰ−１の活性代謝産物およびプロドラッグである、請求項１〜１９のいずれかに記載の薬学的組成物。
【請求項２１】
前記ＧＬＰ−１が、配列番号５のＧＬＰ−１（７−３６）または配列番号１４のガストリン−１７（ｌｅｕ）である、請求項１〜２０のいずれかに記載の薬学的組成物。
【請求項２２】
前記ＧＬＰ−１アゴニストが式ＧＬＰ−１（７−Ｒ）の親ポリペプチドを含み、ここで、Ｒは、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、および４５であり、そして任意で５個、１０個、または１５個までのアミノ酸残基が任意のａ−アミノ酸残基と置換されている、請求項１〜２１のいずれかに記載の薬学的組成物。
【請求項２３】
前記ＧＬＰ−１アゴニストが表１に列挙したＧＬＰ−１のアナログまたは誘導体である、請求項１〜２２のいずれかに記載の薬学的組成物。
【請求項２４】
前記ガストリン化合物が、ガストリン−７１（配列番号１５）、ガストリン−５２（配列番号１６）、ガストリン−３４（ビッグガストリン）（配列番号１１もしくは配列番号１２）、ガストリン−１７（リトルガストリン）（配列番号１３もしくは配列番号１４）、ガストリン−１４（配列番号１７）、ガストリン−８、ガストリン−６（配列番号１８もしくは配列番号１９）、ペンタガストリン、およびテトラガストリンである、請求項１〜２３のいずれかに記載の薬学的組成物。
【請求項２５】
前記ガストリン化合物が、式Ｚ−Ｙｍ−Ｘｎ−ＡＡ１−ＡＡ２−ＡＡ３−ＡＡ４−ＡＡ５−ＡＡ６の化合物であり、ここで、ＡＡ１はＴｙｒまたはＰｈｅであり、ＡＡ２はＧｌｙ、Ａｌａ、またはＳｅｒであり、ＡＡ３はＴｒｐ、Ｖａｌ、またはＩｌｅであり、ＡＡ４はＭｅｔまたはＬｅｕであり、ＡＡ５はＡｓｐまたはＧｌｕであり、そしてＡＡ６は必要に応じてアミド化されたＰｈｅまたはＴｙｒであり；Ｚはキャリア、好ましくはポリマーであり、より好ましくはタンパク質であり；Ｙｍはセリンおよびアラニンを含むがそれらに限定されない小さな中性アミノ酸のｍ個のアミノ酸残基を含む任意のスペーサー領域であり、そしてＸは、配列番号１１もしくは１２の残基１〜２８または配列番号１３もしくは１４の残基１〜１１の任意の連続部分であり、好ましくはＡＡ１−ＡＡ２−ＡＡ３−ＡＡ４−ＡＡ５−ＡＡ６は、Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ−Ｍｅｔ−Ａｓｐ−ＰｈｅまたはＴｙｒ−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｐｈｅである、化合物である、請求項１〜２４のいずれかに記載の薬学的組成物。
【請求項２６】
前記ＧＬＰ−１アゴニストが、Ｇｌｙ８−ＧＬＰ−１（７−３７）、Ｖａｌ８ＧＬＰ−１（７−３７）、Ｖａｌ８Ａｓｐ２２ＧＬＰ−１（７−３７）、Ｖａｌ８Ｇｌｕ２２ＧＬＰ−１（７−３７）、Ｖａｌ８Ｌｙｓ２２ＧＬＰ−１（７−３７）、Ｖａｌ８Ｈｉｓ２２ＧＬＰ−１（７−３７）、Ａｒｇ３４Ｌｙｓ２６（Ｎｅ（ｇ−Ｇｌｕ（Ｎａ−ヘキサデカノイル）））−ＧＬＰ−１（７−３７）、Ｇ１ｙ８−ＧＬＰ−１（７−３６）アミド、Ｖａｌ８ＧＬＰ−１（７−３６）アミド、Ｖａｌ８Ａｓｐ２２ＧＬＰ−１（７−３６）アミド、Ｖａｌ８Ｇｌｕ２２ＧＬＰ−１（７−３６）アミド、Ｖａｌ８Ｌｙｓ２２ＧＬＰ−１（７−３６）アミド、およびＶａｌ８Ｈｉｓ２２ＧＬＰ−１（７−３６）アミドからなる群より選択され、そして前記ガストリン化合物が配列番号１１、配列番号１２、配列番号１３、配列番号１４、配列番号１７または配列番号１８を含むガストリンである、請求項１〜２５のいずれかに記載の薬学的組成物。
【請求項２７】
前記ＧＬＰ−１アゴニストがＡｒｇ３４Ｌｙｓ２６（Ｎｅ（ｇ−Ｇｌｕ（Ｎａ−ヘキサデカノイル）））−ＧＬＰ−１（７−３７）であり、前記ガストリン化合物が１５Ｌｅｕガストリン−１７（配列番号１４）である、請求項１〜２６のいずれかに記載の薬学的組成物。
【請求項２８】
前記ガストリン化合物が血清タンパク質、好ましくはヒト血清アルブミンと結合している、請求項２７に記載の薬学的組成物。
【請求項２９】
ＧＬＰ−１アゴニスト、ガストリン化合物、ならびにＧＬＰ−１アゴニストを物理的に安定化させるために有効で、有益な効果、好ましくは持続性の有益な効果を提供するために適合させた薬学的に受容可能なキャリア、賦形剤、またはビヒクルを混合する工程
を包含する、
ＧＬＰ−１アゴニストの安定性薬学的組成物を調製するための方法。
【請求項３０】
有益な効果、特に持続性の有益な効果を提供するためにガストリン化合物に結合したＧＬＰ−１アゴニストを含む結合体。
【請求項３１】
前記ＧＬＰ−１アゴニストが、Ｇｌｙ８−ＧＬＰ−１（７−３７）、Ｖａｌ８ＧＬＰ−１（７−３７）、Ｖａｌ８Ａｓｐ２２ＧＬＰ−１（７−３７）、Ｖａｌ８Ｇｌｕ２２ＧＬＰ−１（７−３７）、Ｖａｌ８Ｌｙｓ２２ＧＬＰ−１（７−３７）、Ｖａｌ８Ｈｉｓ２２ＧＬＰ−１（７−３７）、Ａｒｇ３４Ｌｙｓ２６（Ｎｅ（ｇ−Ｇｌｕ（Ｎａ−ヘキサデカノイル）））−ＧＬＰ−１（７−３７）、Ｇ１ｙ８−ＧＬＰ−１（７−３６）アミド、Ｖａｌ８ＧＬＰ−１（７−３６）アミド、Ｖａｌ８Ａｓｐ２２ＧＬＰ−１（７−３６）アミド、Ｖａｌ８Ｇｌｕ２２ＧＬＰ−１（７−３６）アミド、Ｖａｌ８Ｌｙｓ２２ＧＬＰ−１（７−３６）アミド、およびＶａｌ８Ｈｉｓ２２ＧＬＰ−１（７−３６）アミドからなる群より選択され、そして前記ガストリン化合物が必要に応じて血清タンパク質と結合した配列番号１１、配列番号１２、配列番号１３、配列番号１４、配列番号１７、または配列番号１８を含むガストリンである、請求項３０に記載の結合体。
【請求項３２】
被験体における状態および／または疾患を治療または予防するための組成物であって、
持続性の有益な効果を生成するために、治療有効量のＧＬＰ−１アゴニストおよびガストリン化合物、または請求項１〜２８、３０および３１のいずれかに記載の組成物もしくは結合体
を含む、組成物。
【請求項３３】
前記持続性の有益な効果が、治療後少なくとも２週間、４週間、６週間、８週間、もしくは１０週間、２〜４週間、２〜６週間、２〜８週間、２〜１２週間、２〜２４週間、２週間〜１２カ月間、および２週間〜１８カ月間にわたる血糖値の減少である、請求項３２に記載の組成物。
【請求項３４】
糖尿病の症状を有する被験体への投与の際に持続性の有益な効果を提供する少なくとも１つのガストリン化合物と組み合わせて、治療有効量の少なくとも１つのＧＬＰ−１アゴニストを含む、治療組成物。
【請求項３５】
少なくとも１つのガストリン化合物の投与と組み合わせた少なくとも１つのガストリン化合物の投与が糖尿病の少なくとも１つの症状への持続性の有益な効果を提供することを特徴とする、請求項３４に記載の組成物。
【請求項３６】
治療有効量の前記ＧＬＰ−１アゴニストおよび治療有効量の前記ガストリン化合物が前記被験体への投与前に組み合わせられることを特徴とする、請求項３４または３５に記載の組成物。
【請求項３７】
治療有効量の前記ＧＬＰ−１アゴニストおよび治療有効量の前記ガストリン化合物が前記被験体へ連続的に投与されることを特徴とする、請求項３４または３５に記載の組成物。
【請求項３８】
ＧＬＰ−１アゴニストの治療有効量およびガストリン化合物の治療有効量が相乗的有効量である、請求項２９、３２〜３７のいずれかに記載の組成物。
【請求項３９】
ＧＬＰ−１アゴニスト、ガストリン化合物、ならびにＧＬＰ−１アゴニストを物理的に安定化させるために有効で、有益な効果、好ましくは持続性の有益な効果を提供するために適合させた薬学的に受容可能なキャリア、賦形剤、またはビヒクルを混合する工程を包含する、ＧＬＰ−１アゴニストの安定な薬学的組成物を調製する方法。
【請求項４０】
状態および／または疾患を治療するための組成物であって、
有益な効果、好ましくは持続性の有益な効果を生成するために、複数の細胞とともに、ＧＬＰ−１アゴニストおよびガストリン化合物、または請求項１〜２８、３０および３１のいずれかに記載の組成物もしくは結合体
を含む、組成物。
【請求項４１】
前記状態および／または疾患が、異脂肪血症、高血糖症、重症低血糖性エピソード、脳卒中、左室肥大症、不整脈、菌血症、敗血症、過敏性腸症候群、呼吸窮迫症候群、機能性消化不良、糖尿病、術後の異化作用の変化、ストレス誘導性高血糖症、胃潰瘍、心筋梗塞、グルコース寛容減損、高血圧、アルツハイマー病およびその他の中枢神経変性状態および末梢神経変性状態、慢性心不全、体液うっ滞状態、代謝性症候群、ならびに関連疾患、障害および肥満症である、請求項２９、３２〜４０のいずれかに記載の組成物。
【請求項４２】
前記状態および／または疾患が糖尿病である、請求項４０または４１に記載の組成物。
【請求項４３】
被験体における膵島細胞新生を誘導するための組成物であって、
ＧＬＰ−１アゴニストおよびガストリン化合物、または請求項１〜２８、３０および３１のいずれかに記載の組成物もしくは結合体
を、該被験体における膵島前駆細胞の増殖を増加させ、それにより膵島細胞新生を誘導するために十分な量で含む、組成物。
【請求項４４】
幹細胞を拡大かつインスリン分泌細胞へと分化させるための組成物であって、
有効量のＧＬＰ−１アゴニストおよびガストリン化合物または請求項１〜２８、３０および３１のいずれかに記載の組成物もしくは結合体
を含む、組成物。
【請求項４５】
前記ＧＬＰ−１アゴニストが、Ｇｌｙ８−ＧＬＰ−１（７−３７）、Ｖａｌ８ＧＬＰ−１（７−３７）、Ｖａｌ８Ａｓｐ２２ＧＬＰ−１（７−３７）、Ｖａｌ８Ｇｌｕ２２ＧＬＰ−１（７−３７）、Ｖａｌ８Ｌｙｓ２２ＧＬＰ−１（７−３７）、Ｖａｌ８Ｈｉｓ２２ＧＬＰ−１（７−３７）、Ａｒｇ３４Ｌｙｓ２６（Ｎｅ（ｇ−Ｇｌｕ（Ｎａ−ヘキサデカノイル）））−ＧＬＰ−１（７−３７）、Ｇ１ｙ８−ＧＬＰ−１（７−３６）アミド、Ｖａｌ８ＧＬＰ−１（７−３６）アミド、Ｖａｌ８Ａｓｐ２２ＧＬＰ−１（７−３６）アミド、Ｖａｌ８Ｇｌｕ２２ＧＬＰ−１（７−３６）アミド、Ｖａｌ８Ｌｙｓ２２ＧＬＰ−１（７−３６）アミド、およびＶａｌ８Ｈｉｓ２２ＧＬＰ−１（７−３６）アミドからなる群から選択され、そして前記ガストリン化合物が血清タンパク質と結合した配列番号１１、配列番号１２、配列番号１３、配列番号１４、配列番号１７、または配列番号１８を含むガストリンである、請求項２９および３２〜４４のいずれかに記載の組成物。
【請求項４６】
前記ＧＬＰ−１アゴニストがＡｒｇ３４Ｌｙｓ２６（Ｎｅ（ｇ−Ｇｌｕ（Ｎａ−ヘキサデカノイル）））−ＧＬＰ−１（７−３７）であり、前記ガストリン化合物が１５Ｌｅｕガストリン−１７（配列番号１４）である、請求項２９および３２〜４５のいずれかに記載の組成物。
【請求項４７】
状態および／または疾患を治療するための医薬を調製するための少なくとも１つのＧＬＰ−１アゴニストおよび少なくとも１つのガストリン化合物の組み合わせを含有する、組成物の使用。
【請求項４８】
状態および／または疾患を治療するための医薬を製造するためのガストリン化合物と組み合わせて使用されるＧＬＰ−１アゴニストの使用。
【請求項４９】
前記ＧＬＰ−１アゴニストが、Ｇｌｙ８−ＧＬＰ−１（７−３７）、Ｖａｌ８ＧＬＰ−１（７−３７）、Ｖａｌ８Ａｓｐ２２ＧＬＰ−１（７−３７）、Ｖａｌ８Ｇｌｕ２２ＧＬＰ−１（７−３７）、Ｖａｌ８Ｌｙｓ２２ＧＬＰ−１（７−３７）、Ｖａｌ８Ｈｉｓ２２ＧＬＰ−１（７−３７）、Ａｒｇ３４Ｌｙｓ２６（Ｎｅ（ｇ−Ｇｌｕ（Ｎａ−ヘキサデカノイル）））−ＧＬＰ−１（７−３７）、Ｇ１ｙ８−ＧＬＰ−１（７−３６）アミド、Ｖａｌ８ＧＬＰ−１（７−３６）アミド、Ｖａｌ８Ａｓｐ２２ＧＬＰ−１（７−３６）アミド、Ｖａｌ８Ｇｌｕ２２ＧＬＰ−１（７−３６）アミド、Ｖａｌ８Ｌｙｓ２２ＧＬＰ−１（７−３６）アミド、およびＶａｌ８Ｈｉｓ２２ＧＬＰ−１（７−３６）アミドからなる群より選択され、そして前記ガストリン化合物が配列番号１１、配列番号１２、配列番号１３、配列番号１４、配列番号１７、または配列番号１８を含むガストリンである、請求項４７または４８に記載の使用。
【請求項５０】
前記ＧＬＰ−１アゴニストがＡｒｇ３４Ｌｙｓ２６（Ｎｅ（ｇ−Ｇｌｕ（Ｎａ−ヘキサデカノイル）））−ＧＬＰ−１（７−３７）であり、前記ガストリン化合物が１５Ｌｅｕガストリン−１７（配列番号１４）である、請求項４７〜４９のいずれかに記載の使用。
【請求項５１】
前記状態および／または疾患が、異脂肪血症、高血糖症、重症低血糖性エピソード、脳卒中、左室肥大症、不整脈、菌血症、敗血症、過敏性腸症候群、機能性消化不良、呼吸窮迫症候群、糖尿病、術後の異化作用の変化、ストレス誘導性高血糖症、胃潰瘍、心筋梗塞、グルコース寛容減損、高血圧、アルツハイマー病およびその他の中枢神経変性疾患および末梢神経変性状態、慢性心不全、体液うっ滞状態、代謝性症候群、ならびに関連疾患、障害および肥満症である、請求項４７〜５０のいずれかに記載の使用。
【請求項５２】
請求項１〜２８、３０および３１のいずれかに記載の組成物または結合体のキット形。