【手続補正書】
【提出日】平成31年3月19日(2019.3.19)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【発明の詳細な説明】
【発明の名称】線維症を処置するための短鎖デヒドロゲナーゼ活性阻害剤
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、２０１５年３月８日に出願された米国特許仮出願６２／１２９，８８５号の優先権を主張する。この特許仮出願の主題は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０００２】
政府の支援
本発明は、米国国立衛生研究所により授与された認可番号第Ｒ０１ＣＡ１２７３０６号、同Ｒ０１ＣＡ１２７３０６−０３Ｓ１号、同１Ｐ０１ＣＡ９５４７１−１０号、および同５Ｐ５０ＣＡ１５０９６４号、同Ｔ３２ＥＢ００５５８３号、同Ｆ３２ＤＫ１０７１５６号による政府支援に基づいて行われた。米国政府は、本発明に対し一定の権利を有する。
【背景技術】
【０００３】
線維症は、長期にわたり徐々に進行する経過をとり、細胞外マトリックス（ＥＣＭ）の過剰な蓄積により、病変組織の硬化および／または瘢痕化が生ずることを特徴とする。これは、細胞、細胞外マトリックス、サイトカインおよび増殖因子の複雑な相互作用により発生する。常在間葉細胞（線維芽細胞および筋線維芽細胞）および上皮および内皮細胞由来（上皮間葉転換および内皮間葉転換と呼ばれる過程を経由して）のＥＣＭ産生細胞、局所または骨髄由来幹細胞（線維細胞）などの別々の細胞型が関与する。筋線維芽細胞は、長い間、通常の創傷治癒に関与する主要細胞型であり、線維形成における重要なエフェクター細胞であると見なされてきた。それらは、コラーゲンおよびその他のＥＣＭ成分の合成に極めて好適し、α−平滑筋アクチン（α−ＳＭＡ）の新規発現を特徴とする。線維症の動物モデルにおける線維化病変における筋線維芽細胞の存在は、活動性線維症の発症と関連し、ヒト疾患におけるそれらの持続および線維症病巣への局在化は、疾患進行と関連している。筋線維芽細胞はまた、増強した遊走性表現型を示し、多くの線維化促進メディエーターを放出できる。
【０００４】
肺線維症、全身性硬化症、肝硬変、および進行性腎疾患を含む線維性疾患は、罹患率および死亡率の主要な原因であり、全ての組織および臓器系に影響を与え得る。線維性組織リモデリングはまた、癌転移に影響を与え、移植患者の慢性移植片拒絶反応を加速する。
【発明の概要】
【０００５】
本明細書で記載の実施形態は、線維症および種々の線維性疾患、障害または状態の処置および／または予防のための組成物および方法に関する。下記の実施例で記載のように、１５−ＰＧＤＨ阻害剤などの短鎖デヒドロゲナーゼ活性の阻害剤は、コラーゲン沈着、コラーゲン蓄積、コラーゲン繊維形成、炎症性サイトカイン発現、および炎症細胞浸潤などの線維症の症状を減らすためにそれを必要としている対象に投与し、全体または一部において、細胞外マトリックス内での線維性物質の過剰産生、または異常な非機能性の、および／または過度に蓄積したマトリックス結合成分による正常組織成分の置換を含む線維状物質の過剰産生を特徴とする種々の線維性疾患、障害、および状態を処置および／または予防できることが明らかになった。
【０００６】
全体または一部において、繊維状物質の過剰産生を特徴とする線維性疾患、障害および状態には、全身性硬化症、結合組織増殖症候群、腎性全身性線維症、強皮症（モルフェア、全身性斑状強皮症、または線状強皮症を含む）、強皮症性移植片対宿主病、腎線維症（糸球体硬化症、尿細管間質線維症、進行性腎疾患または糖尿病性腎症を含む）、心臓線維症（例えば、心筋線維症）、肺線維症（例えば、肺線維症、糸球体硬化症肺線維症、特発性肺胞線維症、珪肺症、石綿肺、間質性肺疾患、間質性線維性肺疾患、および化学療法剤／放射線誘発肺線維症）、口腔線維症、心内膜心筋線維症、三角筋線維症、膵炎、炎症性腸疾患、クローン病、結節性筋膜炎、好酸球性筋膜炎、種々の量の繊維組織による正常筋組織の置換を特徴とする先天性外眼筋線維症、後腹膜線維症、肝線維症、肝硬変、慢性腎不全、骨髄線維症（ｍｙｅｌｏｆｉｂｒｏｓｉｓ）（骨髄線維症（ｂｏｎｅ  ｍａｒｒｏｗ  ｆｉｂｒｏｓｉｓ））、薬剤誘導麦角病、骨髄異形成症候群、骨髄増殖症候群、コラーゲン大腸炎、急性線維症、臓器特異的線維症などを挙げることができる。
【０００７】
いくつかの実施形態では、線維性疾患、障害または状態を処置または予防する方法は、治療有効量の１５−ＰＧＤＨ阻害剤をそれを必要としている対象に投与することを含む。
【０００８】
いくつかの実施形態では、１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、肺線維症を処置または予防するために使用できる。処置可能な肺線維症は、肺線維症、肺高血圧症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、特発性肺胞線維症、サルコイドーシス、嚢胞性繊維症、家族性肺線維症、珪肺症、石綿肺、炭坑夫塵肺、炭素塵肺、過敏性肺炎、無機粉塵の吸入が原因の肺線維症、感染病原体により引き起こされる肺線維症、有害ガス、エアロゾル、化学粉塵、ヒュームまたは蒸気の吸入が原因の肺線維症、薬剤誘発性間質性肺疾患、または肺高血圧症、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。
【０００９】
他の実施形態では、１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、腎線維症を処置または予防するために使用できる。腎線維症は、腎不全後の透析、カテーテル留置、腎症、糸球体硬化症、糸球体腎炎、慢性腎不全、急性腎損傷、末期腎疾患または腎不全、またはこれらの組み合わせが原因となる場合がある。
【００１０】
他の実施形態では、１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、肝線維症を処置または予防するために使用できる。肝線維症は、慢性肝疾患、ウイルス誘発肝硬変、Ｂ型肝炎ウイルス感染症、Ｃ型肝炎ウイルス感染症、Ｄ型肝炎ウイルス感染症、住血吸虫症、原発性胆汁性肝硬変、アルコール性肝疾患または非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、ＮＡＳＨ関連肝硬変肥満症、糖尿病、タンパク栄養不良、冠動脈疾患、自己免疫性肝炎、嚢胞性線維症、α１−アンチトリプシン欠損症、原発性胆汁性肝硬変、薬物反応および毒素への曝露、またはこれらの組み合わせが原因となる場合がある。
【００１１】
いくつかの実施形態では、１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、心線維症、例えば、心臓線維症および心内膜心筋線維症を処置または予防するために使用できる。
【００１２】
いくつかの実施形態では、１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、全身性硬化症を処置または予防するために使用できる。
【００１３】
いくつかの実施形態では、１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、手術後癒着形成が原因の線維性疾患、障害または状態を処置または予防するために使用できる。
【００１４】
いくつかの実施形態では、１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、対象の瘢痕形成を減らすまたは予防するために使用できる。
【００１５】
他の実施形態では、１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、皮膚上の瘢痕形成または強皮症を低減させるまたは予防するために使用できる。
【００１６】
種々の実施形態では、１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、線維性疾患、障害もしくは状態または他の関連疾患、障害もしくは状態の少なくとも１種の症状または特徴の、強度、重症度、もしくは頻度が低減される、または発症が遅らされるような治療有効量で投与できる。
【００１７】
他の実施形態では、１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、対象の組織または肺、肝臓、腸、結腸、皮膚または心臓などの臓器中のコラーゲン分泌、またはコラーゲン沈着、またはコラーゲン繊維蓄積が低減するまたはこれらを減らすための方法に使用できる。方法は、治療有効量の１５−ＰＧＤＨ阻害剤をそれを必要としている対象に投与することを含み得る。対象は、腎臓、肺、肝臓、腸、結腸、皮膚または心臓などの組織または臓器における過度のコラーゲン分泌またはコラーゲン沈着を有し得るまたはその危険があり得る。通常、臓器中の過度のコラーゲン分泌またはコラーゲン沈着は、損傷または侵襲が原因である。このような損傷および侵襲は、臓器特異的な場合がある。１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、組織または臓器中のコラーゲン沈着のレベルが完全にまたは部分的に低減するまたはそれを減らすのに十分な時間にわたり投与できる。十分な時間は、１週間、または１週間〜１ヶ月間、または１〜２ヶ月間、または２ヶ月間以上とすることができる。慢性状態に対しては、１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、好都合にも、終生にわたり投与し得る。
【００１８】
いくつかの実施形態では、１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、組織のプロスタグランジンレベルを高めるのに効果的な量で対象の組織に投与できる。１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、式（Ｉ）：
【化１】
2018511581.tif 000001
［式中、
ｎは、０〜２であり、
Ｙ１、Ｙ２、およびＲ１は、同じまたは異なり、それぞれは、水素、置換または非置換Ｃ１−Ｃ２４アルキル、Ｃ２−Ｃ２４アルケニル、Ｃ２−Ｃ２４アルキニル、Ｃ３−Ｃ２０アリール、ヘテロアリール、５〜６個の環原子（この内、１〜３個の環原子は、Ｎ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＮＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｏ、およびＳから独立に選択される）を含むヘテロシクロアルケニル、Ｃ６−Ｃ２４アルカリル、Ｃ６−Ｃ２４アラルキル、ハロ、−Ｓｉ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）３、ヒドロキシル、スルフヒドリル、Ｃ１−Ｃ２４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ２４アルケニルオキシ、Ｃ２−Ｃ２４アルキニルオキシ、Ｃ５−Ｃ２０アリールオキシ、アシル（Ｃ２−Ｃ２４アルキルカルボニル（−ＣＯ−アルキル）およびＣ６−Ｃ２０アリールカルボニル（−ＣＯ−アリール）を含む）、アシルオキシ（−Ｏ−アシル）、Ｃ２−Ｃ２４アルコキシカルボニル（−（ＣＯ）−Ｏ−アルキル）、Ｃ６−Ｃ２０アリールオキシカルボニル（−（ＣＯ）−Ｏ−アリール）、Ｃ２−Ｃ２４アルキルカルボナト（−Ｏ−（ＣＯ）−Ｏ−アルキル）、Ｃ６−Ｃ２０アリールカルボナト（−Ｏ−（ＣＯ）−Ｏ−アリール）、カルボキシ（−ＣＯＯＨ）、カルボキシラト（−ＣＯＯ−）、カルバモイル（−（ＣＯ）−ＮＨ２）、Ｃ１−Ｃ２４アルキルカルバモイル（−（ＣＯ）−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ２４アルキル））、アリールカルバモイル（−（ＣＯ）−ＮＨ−アリール）、チオカルバモイル（−（ＣＳ）−ＮＨ２）、カルバミド（−ＮＨ−（ＣＯ）−ＮＨ２）、シアノ（−ＣＮ）、イソシアノ（−Ｎ＋Ｃ−）、シアナト（−Ｏ−ＣＮ）、イソシアナト（−Ｏ−Ｎ＋＝Ｃ−）、イソチオシアナト（−Ｓ−ＣＮ）、アジド（−Ｎ＝Ｎ＋＝Ｎ−）、ホルミル（−（ＣＯ）−Ｈ）、チオホルミル（−（ＣＳ）−Ｈ）、アミノ（−ＮＨ２）、Ｃ１−Ｃ２４アルキルアミノ、Ｃ５−Ｃ２０アリールアミノ、Ｃ２−Ｃ２４アルキルアミド（−ＮＨ−（ＣＯ）−アルキル）、Ｃ６−Ｃ２０アリールアミド（−ＮＨ−（ＣＯ）−アリール）、イミノ（−ＣＲ＝ＮＨ：Ｒは水素、Ｃ１−Ｃ２４アルキル、Ｃ５−Ｃ２０アリール、Ｃ６−Ｃ２４アルカリル、Ｃ６−Ｃ２４アラルキルなど）、アルキルイミノ（−ＣＲ＝Ｎ（アルキル）：Ｒ＝水素、アルキル、アリール、アルカリル、アラルキルなど）、アリールイミノ（−ＣＲ＝Ｎ（アリール）：Ｒ＝水素、アルキル、アリール、アルカリルなど）、ニトロ（−ＮＯ２）、ニトロソ（−ＮＯ）、スルフォ（−ＳＯ２−ＯＨ）、スルホナト（−ＳＯ２−Ｏ−）、Ｃ１−Ｃ２４アルキルスルファニル（−Ｓ−アルキル；「アルキルチオ」とも呼ばれる）、アリールスルファニル（−Ｓ−アリール；「アリールチオ」とも呼ばれる）、Ｃ１−Ｃ２４アルキルスルフィニル（−（ＳＯ）−アルキル）、Ｃ５−Ｃ２０アリールスルフィニル（−（ＳＯ）−アリール）、Ｃ１−Ｃ２４アルキルスルホニル（−ＳＯ２−アルキル）、Ｃ５−Ｃ２０アリールスルホニル（−ＳＯ２−アリール）、スルホンアミド（−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＹ２（Ｙは独立にＨ、アリールまたはアルキルである）、ホスホノ（−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２）、ホスホナト（−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−）２）、ホスフィナト（−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−））、ホスフォ（−ＰＯ２）、ホスフィノ（−ＰＨ２）、ポリアルキルエーテル、ホスフェート、ホスフェートエステル、生理的なｐＨで正電荷または負電荷を持つと予測されるアミノ酸またはその他の部分を組み込んだ基、およびこれらの組み合わせからなる群から選択され、Ｙ１およびＹ２は、連結されて単環または多環を形成してよく、該環は置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換シクロアルキル、および置換または非置換ヘテロシクリルであり；
Ｕ１は、Ｎ、Ｃ−Ｒ２、またはＣ−ＮＲ３Ｒ４であり、Ｒ２は、Ｈ、低級アルキル基、Ｏ、（ＣＨ２）ｎ１ＯＲ’（ｎ１＝１、２、または３）、ＣＦ３、ＣＨ２−ＣＨ２Ｘ、Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２Ｘ、ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２Ｘ、Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２Ｘ、Ｘ、（Ｘ＝Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）、ＣＮ、（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ’、（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｏ（ＣＯ）Ｒ’、ＣＯＯＲ’（Ｒ’は、Ｈまたは低級アルキル基である）からなる群から選択され、Ｒ１およびＲ２は、連結されて単環または多環を形成してよく、Ｒ３およびＲ４は、同じまたは異なり、それぞれＨ、低級アルキル基、Ｏ、（ＣＨ２）ｎ１ＯＲ’（ｎ１＝１、２、または３）、ＣＦ３、ＣＨ２−ＣＨ２Ｘ、ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２Ｘ、（Ｘ＝Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）、ＣＮ、（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ’、（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ＣＯＯＲ’（Ｒ’は、Ｈまたは低級アルキル基である）からなる群より選択され、また、Ｒ３またはＲ４は存在しなくてもよく；
Ｘ１およびＸ２は、独立にＮまたはＣであり、Ｘ１および／またはＸ２がＮの場合、Ｙ１および／またはＹ２は、それぞれ存在せず；
Ｚ１は、Ｏ、Ｓ、ＣＲａＲｂまたはＮＲａであり、ＲａおよびＲｂは独立に、ＨまたはＣ１−８アルキルであり、このアルキルは直鎖、分枝、または環式であり、これは非置換であるかまたは置換されている］および薬学的に許容可能なそれらの塩を含むことができる。
【００１９】
他の実施形態では、１５−ＰＧＤＨ阻害剤は次式（Ｖ）：
【化２】
2018511581.tif 000002
［式中、
ｎは、０〜２であり、
Ｘ６は、独立にＮまたはＣＲＣであり、
Ｒ１、Ｒ６、Ｒ７、およびＲＣは、水素、置換または非置換Ｃ１−Ｃ２４アルキル、Ｃ２−Ｃ２４アルケニル、Ｃ２−Ｃ２４アルキニル、Ｃ３−Ｃ２０アリール、ヘテロアリール、５〜６個の環原子（この内、１〜３個の環原子は、Ｎ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＮＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｏ、およびＳから独立に選択される）を含むヘテロシクロアルケニル、Ｃ６−Ｃ２４アルカリル、Ｃ６−Ｃ２４アラルキル、ハロ、−Ｓｉ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）３、ヒドロキシル、スルフヒドリル、Ｃ１−Ｃ２４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ２４アルケニルオキシ、Ｃ２−Ｃ２４アルキニルオキシ、Ｃ５−Ｃ２０アリールオキシ、アシル（Ｃ２−Ｃ２４アルキルカルボニル（−ＣＯ−アルキル）およびＣ６−Ｃ２０アリールカルボニル（−ＣＯ−アリール）を含む）、アシルオキシ（−Ｏ−アシル）、Ｃ２−Ｃ２４アルコキシカルボニル（−（ＣＯ）−Ｏ−アルキル）、Ｃ６−Ｃ２０アリールオキシカルボニル（−（ＣＯ）−Ｏ−アリール）、Ｃ２−Ｃ２４アルキルカルボナト（−Ｏ−（ＣＯ）−Ｏ−アルキル）、Ｃ６−Ｃ２０アリールカルボナト（−Ｏ−（ＣＯ）−Ｏ−アリール）、カルボキシ（−ＣＯＯＨ）、カルボキシラト（−ＣＯＯ−）、カルバモイル（−（ＣＯ）−ＮＨ２）、Ｃ１−Ｃ２４アルキルカルバモイル（−（ＣＯ）−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ２４アルキル））、アリールカルバモイル（−（ＣＯ）−ＮＨ−アリール）、チオカルバモイル（−（ＣＳ）−ＮＨ２）、カルバミド（−ＮＨ−（ＣＯ）−ＮＨ２）、シアノ（−ＣＮ）、イソシアノ（−Ｎ＋Ｃ−）、シアナト（−Ｏ−ＣＮ）、イソシアナト（−Ｏ−Ｎ＋＝Ｃ−）、イソチオシアナト（−Ｓ−ＣＮ）、アジド（−Ｎ＝Ｎ＋＝Ｎ−）、ホルミル（−（ＣＯ）−Ｈ）、チオホルミル（−（ＣＳ）−Ｈ）、アミノ（−ＮＨ２）、Ｃ１−Ｃ２４アルキルアミノ、Ｃ５−Ｃ２０アリールアミノ、Ｃ２−Ｃ２４アルキルアミド（−ＮＨ−（ＣＯ）−アルキル）、Ｃ６−Ｃ２０アリールアミド（−ＮＨ−（ＣＯ）−アリール）、イミノ（−ＣＲ＝ＮＨ：Ｒは水素、Ｃ１−Ｃ２４アルキル、Ｃ５−Ｃ２０アリール、Ｃ６−Ｃ２４アルカリル、Ｃ６−Ｃ２４アラルキルなど）、アルキルイミノ（−ＣＲ＝Ｎ（アルキル）：Ｒ＝水素、アルキル、アリール、アルカリル、アラルキルなど）、アリールイミノ（−ＣＲ＝Ｎ（アリール）：Ｒ＝水素、アルキル、アリール、アルカリルなど）、ニトロ（−ＮＯ２）、ニトロソ（−ＮＯ）、スルフォ（−ＳＯ２−ＯＨ）、スルホナト（−ＳＯ２−Ｏ−）、Ｃ１−Ｃ２４アルキルスルファニル（−Ｓ−アルキル；「アルキルチオ」とも呼ばれる）、アリールスルファニル（−Ｓ−アリール；「アリールチオ」とも呼ばれる）、Ｃ１−Ｃ２４アルキルスルフィニル（−（ＳＯ）−アルキル）、Ｃ５−Ｃ２０アリールスルフィニル（−（ＳＯ）−アリール）、Ｃ１−Ｃ２４アルキルスルホニル（−ＳＯ２−アルキル）、Ｃ５−Ｃ２０アリールスルホニル（−ＳＯ２−アリール）、スルホンアミド（−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＹ２（Ｙは独立にＨ、アリールまたはアルキルである）、ホスホノ（−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２）、ホスホナト（−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−）２）、ホスフィナト（−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−））、ホスフォ（−ＰＯ２）、ホスフィノ（−ＰＨ２）、ポリアルキルエーテル、ホスフェート、ホスフェートエステル、生理的なｐＨで正電荷または負電荷を持つと予測されるアミノ酸またはその他の部分を組み込んだ基、およびこれらの組み合わせからなる群からそれぞれ独立に選択され、Ｒ６およびＲ７は、連結されて単環または多環を形成してよく、該環は置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換シクロアルキル、および置換または非置換ヘテロシクリルであり；
Ｕ１は、Ｎ、Ｃ−Ｒ２、またはＣ−ＮＲ３Ｒ４であり、Ｒ２は、Ｈ、低級アルキル基、Ｏ、（ＣＨ２）ｎ１ＯＲ’（ｎ１＝１、２、または３）、ＣＦ３、ＣＨ２−ＣＨ２Ｘ、Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２Ｘ、ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２Ｘ、Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２Ｘ、Ｘ、（Ｘ＝Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）、ＣＮ、（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ’、（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｏ（ＣＯ）Ｒ’、ＣＯＯＲ’（Ｒ’は、Ｈまたは低級アルキル基である）からなる群から選択され、Ｒ１およびＲ２は、連結されて単環または多環を形成してよく、Ｒ３およびＲ４は、同じまたは異なり、それぞれＨ、低級アルキル基、Ｏ、（ＣＨ２）ｎ１ＯＲ’（ｎ１＝１、２、または３）、ＣＦ３、ＣＨ２−ＣＨ２Ｘ、ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２Ｘ、（Ｘ＝Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）、ＣＮ、（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ’、（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ＣＯＯＲ’（Ｒ’は、Ｈまたは低級アルキル基である）からなる群より選択され、また、Ｒ３またはＲ４は存在しなくてもよい］を有する化合物および薬学的に許容可能なそれらの塩を含むことができる。
【００２０】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、−（ＣＨ２）ｎ１ＣＨ３（ｎ１＝０〜７）、
【化３】
2018511581.tif 000003
［式中、ｎ２＝０〜６であり、Ｘは、ＣＦｙＨｚ（ｙ＋ｚ＝３）、ＣＣｌｙＨｚ（ｙ＋ｚ＝３）、ＯＨ、ＯＡｃ、ＯＭｅ、Ｒ７１、ＯＲ７２、ＣＮ、Ｎ（Ｒ７３）２、
【化４】
2018511581.tif 000004
（ｎ３＝０〜５、ｍ＝１〜５）、および
【化５】
2018511581.tif 000005
（ｎ４＝０〜５）のいずれかである］を含む分岐または直鎖アルキルからなる群から選択される。
【００２１】
他の実施形態では、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立に、下記：
【化６】
2018511581.tif 000006
［式中、それぞれのＲ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４５、Ｒ４６、Ｒ４７、Ｒ４８、Ｒ４９、Ｒ５０、Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３、Ｒ５４、Ｒ５５、Ｒ５６、Ｒ５７、Ｒ５８、Ｒ５９、Ｒ６０、Ｒ６１、Ｒ６２、Ｒ６３、Ｒ６４、Ｒ６５、Ｒ６６、Ｒ６７、Ｒ６８、Ｒ６９、Ｒ７０、Ｒ７１、Ｒ７２、Ｒ７３、およびＲ７４は、同じまたは異なり、水素、置換または非置換Ｃ１−Ｃ２４アルキル、Ｃ２−Ｃ２４アルケニル、Ｃ２−Ｃ２４アルキニル、Ｃ３−Ｃ２０アリール、５〜６個の環原子（この内、１〜３個の環原子は、Ｎ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＮＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｏ、およびＳから独立に選択される）を含むヘテロシクロアルケニル、５〜１４個の環原子（この内、１〜６個の環原子は、Ｎ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、Ｏ、およびＳから独立に選択される）を含むヘテロアリールまたはヘテロシクリル、Ｃ６−Ｃ２４アルカリル、Ｃ６−Ｃ２４アラルキル、ハロ、シリル、ヒドロキシル、スルフヒドリル、Ｃ１−Ｃ２４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ２４アルケニルオキシ、Ｃ２−Ｃ２４アルキニルオキシ、Ｃ５−Ｃ２０アリールオキシ、アシル（Ｃ２−Ｃ２４アルキルカルボニル（−ＣＯ−アルキル）およびＣ６−Ｃ２０アリールカルボニル（−ＣＯ−アリール）を含む）、アシルオキシ（−Ｏ−アシル）、Ｃ２−Ｃ２４アルコキシカルボニル（−（ＣＯ）−Ｏ−アルキル）、Ｃ６−Ｃ２０アリールオキシカルボニル（−（ＣＯ）−Ｏ−アリール）、Ｃ２−Ｃ２４アルキルカルボナト（−Ｏ−（ＣＯ）−Ｏ−アルキル）、Ｃ６−Ｃ２０アリールカルボナト（−Ｏ−（ＣＯ）−Ｏ−アリール）、カルボキシ（−ＣＯＯＨ）、カルボキシラト（−ＣＯＯ−）、カルバモイル（−（ＣＯ）−ＮＨ２）、Ｃ１−Ｃ２４アルキルカルバモイル（−（ＣＯ）−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ２４アルキル））、アリールカルバモイル（−（ＣＯ）−ＮＨ−アリール）、チオカルバモイル（−（ＣＳ）−ＮＨ２）、カルバミド（−ＮＨ−（ＣＯ）−ＮＨ２）、シアノ（−ＣＮ）、イソシアノ（−Ｎ＋Ｃ−）、シアナト（−Ｏ−ＣＮ）、イソシアナト（−Ｏ−Ｎ＋＝Ｃ−）、イソチオシアナト（−Ｓ−ＣＮ）、アジド（−Ｎ＝Ｎ＋＝Ｎ−）、ホルミル（−（ＣＯ）−Ｈ）、チオホルミル（−（ＣＳ）−Ｈ）、アミノ（−ＮＨ２）、Ｃ１−Ｃ２４アルキルアミノ、Ｃ５−Ｃ２０アリールアミノ、Ｃ２−Ｃ２４アルキルアミド（−ＮＨ−（ＣＯ）−アルキル）、Ｃ６−Ｃ２０アリールアミド（−ＮＨ−（ＣＯ）−アリール）、スルファナミド（−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２：Ｒは、独立に、Ｈ、アルキル、アリールまたはヘテロアリールである）、イミノ（−ＣＲ＝ＮＨ：Ｒは水素、Ｃ１−Ｃ２４アルキル、Ｃ５−Ｃ２０アリール、Ｃ６−Ｃ２４アルカリル、Ｃ６−Ｃ２４アラルキルなど）、アルキルイミノ（−ＣＲ＝Ｎ（アルキル）：Ｒ＝水素、アルキル、アリール、アルカリル、アラルキルなど）、アリールイミノ（−ＣＲ＝Ｎ（アリール）：Ｒ＝水素、アルキル、アリール、アルカリルなど）、ニトロ（−ＮＯ２）、ニトロソ（−ＮＯ）、スルフォ（−ＳＯ２−ＯＨ）、スルホナト（−ＳＯ２−Ｏ−）、Ｃ１−Ｃ２４アルキルスルファニル（−Ｓ−アルキル；「アルキルチオ」とも呼ばれる）、アリールスルファニル（−Ｓ−アリール；「アリールチオ」とも呼ばれる）、Ｃ１−Ｃ２４アルキルスルフィニル（−（ＳＯ）−アルキル）、Ｃ５−Ｃ２０アリールスルフィニル（−（ＳＯ）−アリール）、Ｃ１−Ｃ２４アルキルスルホニル（−ＳＯ２−アルキル）、Ｃ５−Ｃ２０アリールスルホニル（−ＳＯ２−アリール）、スルホンアミド（−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＹ２（Ｙは独立にＨ、アリールまたはアルキルである）、ホスホノ（−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２）、ホスホナト（−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−）２）、ホスフィナト（−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−））、ホスフォ（−ＰＯ２）、ホスフィノ（−ＰＨ２）、ポリアルキルエーテル（−［（ＣＨ２）ｎＯ］ｍ）、ホスフェート、ホスフェートエステル［−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２（Ｒ＝Ｈ、メチルまたはその他のアルキル）］、生理的なｐＨで正または負電荷を持つと予測されるアミノ酸またはその他の部分を組み込んだ基、およびこれらの組み合わせからなる群から独立に選択される］および薬学的に許容可能なそれらの塩の内の１つとすることができる。
【００２２】
いくつかの実施形態では、１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、約５ｎＭ〜約１０ｎＭの組換え型１５−ＰＧＤＨの濃度に対し、１μＭ未満のＩＣ５０、または好ましくは２５０ｎＭ未満のＩＣ５０、またはより好ましくは５０ｎＭ未満のＩＣ５０、またはより好ましくは１０ｎＭ未満のＩＣ５０、または５ｎＭ未満のＩＣ５０で組換え型１５−ＰＧＤＨの酵素活性を阻害することができる。
【図面の簡単な説明】
【００２３】
【図１】特発性肺線維症マウスモデルにおける体重維持および生存に対するＳＷ０３３２９１の効果を測定するアッセイの略図を示す。
【図２Ａ】ビークルおよびＳＷ０３３２９１で処理した特発性肺線維症マウスモデルの（Ａ）体重変化および（Ｂ）生存を示すプロットである。
【図２Ｂ】ビークルおよびＳＷ０３３２９１で処理した特発性肺線維症マウスモデルの（Ａ）体重変化および（Ｂ）生存を示すプロットである。
【図３】特発性肺線維症マウスモデルにおけるコラーゲン沈着に対するＳＷ０３３２９１の効果を測定するアッセイの略図を示す。
【図４】ビークルおよびＳＷ０３３２９１で処理した特発性肺線維症マウスモデルにおけるコラーゲン沈着を示すグラフである。
【図５】特発性肺線維症マウスモデルにおける炎症性サイトカイン発現に対するＳＷ０３３２９１の効果を測定するアッセイの略図を示す。
【図６−１】ビークルおよびＳＷ０３３２９１で処理した特発性肺線維症マウスモデルにおける炎症性サイトカイン発現を示すグラフである。
【図６−２】ビークルおよびＳＷ０３３２９１で処理した特発性肺線維症マウスモデルにおける炎症性サイトカイン発現を示すグラフである。
【図６−３】ビークルおよびＳＷ０３３２９１で処理した特発性肺線維症マウスモデルにおける炎症性サイトカイン発現を示すグラフである。
【図７−１】ビークルおよび（＋）ＳＷ０３３２９１で処理した腸管線維症マウスモデルの画像を示す。
【図７−２】ビークルおよび（＋）ＳＷ０３３２９１で処理した腸管線維症マウスモデルの画像を示す。
【図８】ビークルおよび（＋）ＳＷ０３３２９１で処理した腸管線維症マウスモデルにおける結腸線維症を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
便宜上、明細書、実施例、および添付の特許請求の範囲で採用される特定の用語をここにまとめる。特に断らなければ、本明細書で使用される全ての技術および科学用語は、本出願が属する当業者により一般に理解されているものと同じ意味を有する。
【００２５】
冠詞の「ａ」および「ａｎ」は、１つの、または１つを超える（すなわち、少なくとも１つの）、その冠詞の文法的対象を意味するものとして本明細書で使用される。例えば、「ａｎ  ｅｌｅｍｅｎｔ」は、１つの要素または１つを超える要素を意味する。
【００２６】
「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」「含有する（ｉｎｃｌｕｄｅ）」「含有する（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」「有する（ｈａｖｅ）」および「有する（ｈａｖｉｎｇ）」という用語は追加の要素が含まれ得ることを意味する包括的な、非限定的な意味で使用される。本明細書で使用される場合、「など（ｓｕｃｈ  ａｓ）」、「例えば（ｅ．ｇ．）」という用語は非限定的であり、例示を目的としているにすぎない。「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」および「含むが、それらに限定はされない（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ  ｂｕｔ  ｎｏｔ  ｌｉｍｉｔｅｄ  ｔｏ）」は同じ意味で使用される。
【００２７】
「または（ｏｒ）」という用語は、本明細書では、文脈により明確に別義が示されない限り、「および／または（ａｎｄ／ｏｒ）」を意味すると理解されるべきである。
【００２８】
本明細書で使用される場合、「約（ａｂｏｕｔ）」または「約（ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｅｌｙ）」という用語は、基準の量（ｑｕａｎｔｉｔｙ）、レベル、値、数、頻度、パーセンテージ、寸法、サイズ、量（ａｍｏｕｎｔ）、重量または長さに対する１５％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％または１％程度変動する量（ｑｕａｎｔｉｔｙ）、レベル、値、数、頻度、パーセンテージ、寸法、サイズ、量（ａｍｏｕｎｔ）、重量または長さを意味する。一実施形態では、「約（ａｂｏｕｔ）」または「約（ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｅｌｙ）」という用語は、量（ｑｕａｎｔｉｔｙ）、レベル、値、数、頻度、パーセンテージ、寸法、サイズ、量（ａｍｏｕｎｔ）、重量または長さ±１５％、±１０％、±９％、±８％、±７％、±６％、±５％、±４％、±３％、±２％、または±１％の範囲の量（ｑｕａｎｔｉｔｙ）、レベル、値、数、頻度、パーセンテージ、寸法、サイズ、量（ａｍｏｕｎｔ）、重量または長さを意味する。
【００２９】
本出願のいくつかの化合物の構造は不斉（キラル）炭素または硫黄原子を含むことに留意されたい。したがって、特に指示がない限り、このような不斉性から生じる異性体が本明細書に含まれることを理解されたい。このような異性体は、古典的な分離技術により、および立体化学的に制御された合成により実質的に純粋な形態で得ることができる。本出願の化合物は立体異性体型で存在することができ、そのため、個々の立体異性体として、また混合物として作製することができる。
【００３０】
「異性」という用語は、同一の分子式を有するが、それらの原子の結合の性質もしくは順序またはそれらの原子の空間における配列が異なる化合物を意味する。それらの原子の空間における配列が異なる異性体は「立体異性体」と呼ばれる。お互いの鏡像ではない立体異性体は「ジアステレオ異性体」と呼ばれ、重ね合わせることができない鏡像である立体異性体は「鏡像異性体」、または時として光学異性体と呼ばれる。４つの同一でない置換基に結合された炭素原子は「キラル中心」と呼ばれ、一方、３つまたは４つの異なる置換基に結合した硫黄、例えば、スルホキシドまたはスルフィンイミド、も同様に「キラル中心」と呼ばれる。
【００３１】
「キラル異性体」という用語は、少なくとも１つのキラル中心を有する化合物を意味する。キラル異性体は反対のキラリティーの２つの鏡像異性体型を有し、個々の鏡像異性体として、あるいは鏡像異性体の混合物として存在してよい。反対のキラリティーの個々の鏡像異性体型を等量含む混合物は「ラセミ混合物」と呼ばれる。２つ以上のキラル中心を有する化合物は２ｎ−１の鏡像異性体対を有し、ここで、ｎはキラル中心の数である。２つ以上のキラル中心を有する化合物は、個々のジアステレオマーとして、または、「ジアステレオマー混合物」と呼ばれるジアステレオマーの混合物として存在することができる。１つのキラル中心が存在する場合、立体異性体はそのキラル中心の絶対配置（ＲまたはＳ）により特徴付けることができる。あるいは、１つまたは複数のキラル中心が存在する場合、立体異性体は（＋）または（−）として特徴付けることができる。絶対配置は、キラル中心に結合した置換基の空間配列を意味する。考慮しているキラル中心に結合した置換基は、Ｃａｈｎ、ＩｎｇｏｌｄおよびＰｒｅｌｏｇの順位規則に従いランク付けされる（Ｃａｈｎ  ｅｔ  ａｌ，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔｅｒ．Ｅｄｉｔ．１９６６，５，３８５；ｅｒｒａｔａ  ５１１；Ｃａｈｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．１９６６，７８，４１３；Ｃａｈｎ  ａｎｄ  Ｉｎｇｏｌｄ，Ｊ  Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９５１（Ｌｏｎｄｏｎ），６１２；Ｃａｈｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｘｐｅｒｉｅｎｔｉａ  １９５６，１２，８１；Ｃａｈｎ，Ｊ．，Ｃｈｅｍ．Ｅｄｕｃ．１９６４，４１，１１６）。
【００３２】
用語の「障害」は、線維症を減らすまたは遅らせる薬剤から恩恵を受けると思われる障害、疾患、または状態のいずれかを意味する。例えば、細胞外マトリックス内での線維状物質の過剰産生を含む線維状物質の過剰産生を特徴とする疾患、障害および状態が含まれる。また、異常な、非機能性の、および／または過度に蓄積したマトリックス結合成分による正常組織成分の置換を特徴とする疾患、障害および状態も含まれる。
【００３３】
「幾何異性体」という用語は、それらの存在が二重結合周りの回転障害に起因するジアステレオマーを意味する。これらの立体配置は、それらの名称において、接頭辞シスおよびトランス、またはＺおよびＥにより識別され、これらは、基が、Ｃａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇ規則に従い、分子中の二重結合の同じまたは反対側に存在することを示す。さらに、本出願で考察される構造および他の化合物はその全てのアトロプ異性体を含む。
【００３４】
「アトロプ異性体」という用語は、２つの異性体の原子が空間で異なって配置される立体異性体の一種である。アトロプ異性体の存在は、中心結合周りの大きな基の回転障害により引き起こされる回転制限に起因する。このようなアトロプ異性体は典型的には、混合物として存在するが、しかしながら、クロマトグラフィー技術の最近の進歩の結果として、特定のケースでは、２つのアトロプ異性体の混合物を分離することが可能になっている。
【００３５】
「結晶多形」または「多形」または「結晶形」という用語は、化合物（またはその塩もしくは溶媒和物）が異なる結晶充填配列（全て、同じ元素組成を有する）で結晶化できる結晶構造を意味する。異なる結晶形は通常、異なるＸ線回折パターン、赤外スペクトル、融点、密度、硬度、結晶形状、光学および電気特性、安定性および溶解度を有する。再結晶溶媒、結晶化速度、貯蔵温度、および他の因子により、１つの結晶形が支配的になる場合がある。化合物の結晶多形は、異なる条件下で結晶化することにより調製することができる。
【００３６】
「誘導体」という用語は、共通のコア構造を有し、本明細書で記載の様々な基で置換されている化合物を意味する。
【００３７】
「生物学的等価体」という用語は、１つの原子または原子の一群を別の広義に類似の原子または一群の原子と置換することにより得られる化合物を意味する。生物学的等価性置換の目的は、親化合物と同様の生物学的特性を有する新規化合物を作製することである。生物学的等価性置換は、物理化学またはトポロジーに基づいてもよい。カルボン酸生物学的等価体の例としては、アシルスルホンイミド、テトラゾール、スルホネート、およびホスホネートが挙げられる。例えば、Ｐａｔａｎｉ  ａｎｄ  ＬａＶｏｉｅ，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．９６，３１４７−３１７６（１９９６）を参照されたい。
【００３８】
語句の「非経口的投与」、「非経口的に投与される」は、当該分野で認められている用語で、腸内および局所投与以外の、注射など投与方法を含む。これらには、限定されないが、静脈内、筋肉内、胸膜内、血管内、心膜内、動脈内、クモ膜下腔内、関節内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、嚢下、クモ膜下、脊髄内および胸骨内注射ならびに注入が含まれる。
【００３９】
「治療する」という用語は当該分野で認められており、対象において疾患、障害または状態を抑制すること、例えば、その進行を妨害すること；および疾患、障害または状態を軽減すること、例えば、疾患、障害および／または状態の退行を引き起こすことを含む。疾患または状態を治療することは、根底にある病態生理が影響を受けなくても、特定の疾患または状態の少なくとも１つの症状を回復させることを含む。
【００４０】
「予防する」という用語は当該技術分野において認められており、疾患、障害および／または状態に罹る可能性があるが、まだ、それに罹患していると診断されていない疾患、障害または状態が対象において起こるのを停止させることを含む。疾患に関連する状態を予防することは、疾患が診断されされた後、状態が診断される前に、その状態が起こらないようにすることを含む。
【００４１】
「医薬組成物」という用語は、対象への投与に好適な形態の、開示された化合物を含む配合物を意味する。好ましい実施形態では、医薬組成物はバルクでまたは単位剤形の形態である。単位剤形は様々な形態のいずれかであり、例えば、カプセル、ＩＶバッグ、錠剤、エアロゾル吸入器上の単一ポンプ、またはバイアルが挙げられる。単位用量の組成物中の有効成分（例えば、開示された化合物またはその塩の配合物）の量は、有効量であり、必要とする特定の処置に応じて変動する。当業者は、患者の年齢および状態によって投与量に定型的な変更を加えることが必要な場合があることを理解するであろう。投与量はまた、投与経路に依存する。様々な経路が意図され、経口、肺、直腸、非経口、経皮、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、鼻腔内、吸入、などが挙げられる。本明細書で記載される化合物の局所または経皮投与のための剤形としては、粉剤、噴霧剤、軟膏剤、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、溶液剤、パッチ、噴霧化化合物、および吸入薬が挙げられる。好ましい実施形態では、活性化合物は無菌条件下で薬学的に許容可能なキャリア、および必要とされる任意の保存剤、緩衝剤、または噴射剤と混合される。
【００４２】
「フラッシュドーズ（ｆｌａｓｈ  ｄｏｓｅ）」という用語は、迅速に剤形を分散する化合物製剤を意味する。
【００４３】
「即放性」という用語は、比較的短い期間の、一般に約６０分までの剤形からの化合物の放出として定義される。「調節放出」という用語は、遅延放出、持続放出、およびパルス放出を含むように定義される。「パルス放出」という用語は、剤形からの薬物の一連の放出として定義される。「徐放」または「持続放出」という用語は、長期にわたる、剤形からの化合物の連続放出として定義される。
【００４４】
「薬学的に許容可能な」という語句は当該分野で認められている。特定の実施形態では、この用語は、健全な医学的判断の範囲内で、ヒトおよび動物の組織と接触させて、過剰の毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症なしに使用するのに好適で、妥当な利益／リスク比に見合った、組成物、ポリマーおよび他の材料および／または剤形を含む。
【００４５】
「薬学的に許容可能なキャリア」という語句は、当該分野で認められており、例えば、任意の対象組成物を１つの器官、または身体の一部から別の器官、または身体の一部へ運搬または輸送するのに関与する、薬学的に許容される材料、組成物またはビークル、例えば液体もしくは固体フィラー、希釈剤、賦形剤、溶媒または封入材料を含む。各キャリアは、対象組成物の他の材料成分と適合し、患者に有害ではないという意味で、「許容可能」でなければならない。特定の実施形態では、薬学的に許容可能なキャリアは非発熱性である。薬学的に許容可能なキャリアとして機能し得るいくつかの材料としては、下記が挙げられる：（１）糖類、例えばラクトース、グルコースおよびスクロース；（２）デンプン、例えば、トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプン；（３）セルロース、およびその誘導体、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロース；（４）トラガント末；（５）麦芽；（６）ゼラチン；（７）タルク；（８）賦形剤、例えば、カカオバターおよび坐剤ろう；（９）油類、例えば、ピーナッツ油、綿実油、ひまわり油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油および大豆油；（１０）グリコール、例えば、プロピレングリコール；（１１）ポリオール、例えば、グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコール；（１２）エステル、例えば、オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル；（１３）寒天；（１４）緩衝剤、例えば、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム；（１５）アルギン酸；（１６）発熱物質を含まない水；（１７）等張食塩水；（１８）リンゲル液；（１９）エチルアルコール；（２０）リン酸緩衝溶液；および（２１）医薬製剤で使用される他の非毒性適合物質。  
【００４６】
本出願の化合物はさらに塩を形成することが可能である。これらの形態もまた全て本明細書で意図されている。
【００４７】
化合物の「薬学的に許容可能な塩」は、薬学的に許容可能な、親化合物の所望の薬理活性を有する塩を意味する。例えば、塩は酸付加塩であってよい。酸付加塩の一実施形態は塩酸塩である。薬学的に許容可能な塩は、塩基性または酸性部分を含む親化合物から、従来の化学的方法により合成することができる。一般に、このような塩は、遊離酸または塩基型のこれらの化合物を化学量論量の適切な塩基または酸と、水中または有機溶媒中、あるいはこれら２種の混合物中で反応させることにより調製することができ、通常、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルのような非水媒体が好ましい。塩のリストは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ  ｅｄ．（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９０）において見出される。
【００４８】
また、本明細書で記載される化合物は、エステル、例えば、薬学的に許容可能なエステルとして調製することができる。例えば、化合物中のカルボン酸官能基は、その対応するエステル、例えば、メチル、エチル、または他のエステルに変換することができる。また、化合物中のアルコール基は、その対応するエステル、例えば、アセテート、プロピオネート、または他のエステルに変換することができる。
【００４９】
本明細書で記載される化合物はまた、プロドラッグ、例えば、薬学的に許容可能なプロドラッグとして調製することもできる。「プロ−ドラッグ」および「プロドラッグ」という用語は本明細書では同じ意味で使用され、活性親薬物をインビボで放出する任意の化合物を意味する。プロドラッグは医薬品の多くの望ましい特性（例えば、溶解度、バイオアベイラビリティ、製造性など）を高めることが知られているので、化合物は、プロドラッグ形態で送達され得る。したがって、本明細書で記載される化合物は、ここで請求される化合物のプロドラッグ、これを送達する方法およびこれを含む組成物を含むことが意図されている。「プロドラッグ」は、このようなプロドラッグが対象に投与された場合、活性親薬物をインビボで放出する、任意の共有結合キャリアを含むことが意図されている。プロドラッグは、修飾がルーチン操作またはインビボで分解されて親化合物になるように、化合物中に存在する官能基を修飾することにより調製される。プロドラッグとしては、ヒドロキシ、アミノ、スルフヒドリル、カルボキシ、またはカルボニル基が、インビボで分解されて、それぞれ、遊離ヒドロキシル、遊離アミノ、遊離スルフヒドリル、遊離カルボキシまたは遊離カルボニル基を形成することができる任意の基に結合されている化合物が挙げられる。プロドラッグは、活性なもしくはより活性な薬理作用のある物質または本明細書で記載の活性化合物になる前に代謝プロセスにより化学変換を受ける本明細書で記載の化合物の前駆物質（先駆物質（ｆｏｒｅｒｕｎｎｅｒ））であってもよい。
【００５０】
プロドラッグの例としては、化合物の、ヒドロキシ官能基のエステル（例えば、アセテート、ジアルキルアミノアセテート、ホルメート、ホスフェート、スルフェート、およびベンゾエート誘導体）およびカルバメート（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）、カルボキシル官能基のエステル基（例えば、エチルエステル、モルホリノエタノールエステル）、アミノ官能基のＮ−アシル誘導体（例えば、Ｎ−アセチル）Ｎ−マンニッヒ塩基、シッフ塩基およびエナミノン、ケトンおよびアルデヒド官能基のオキシム、アセタール、ケタールおよびエノールエステルなど、ならびに酸化されてスルホキシドまたはスルホンを形成するスルフィドが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５１】
「保護基」という用語は、分子中の反応基に結合されると、反応性をマスクし、低減し、または防止する一群の原子を意味する。保護基の例は、Ｇｒｅｅｎ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，（Ｗｉｌｅｙ，２．ｓｕｐ．ｎｄ  ｅｄ．１９９１）；Ｈａｒｒｉｓｏｎ  ａｎｄ  Ｈａｒｒｉｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ  ｏｆ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｍｅｔｈｏｄｓ，Ｖｏｌｓ．１−８（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９７１−１９９６）；およびＫｏｃｉｅｎｓｋｉ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ，（Ｖｅｒｌａｇ，３ｒｄ  ｅｄ．２００３）において見出すことができる。
【００５２】
「アミン保護基」という用語は、アミン、アミド、または他の窒素含有部分を特定の化学反応の条件に対し実質的に不活性な異なる化学基に変換する官能基を意味することが意図されている。アミン保護基は好ましくは、容易にかつ選択的に良好な収率で分子の他の官能基に影響を与えない条件下で除去される。アミン保護基の例としては、ホルミル、アセチル、ベンジル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ｐ−メトキシベンジル、メトキシメチル、トシル、トリフルオロアセチル、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、フルオレニルメチルオキシカルボニル、２−トリメチルシリルエチルオキシカルボニル、１−メチル−１−（４−ビフェニリル）エトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）、２−トリメチルシリルエタンスルホニル（ＳＥＳ）、トリチルおよび置換トリチル基、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（ＦＭＯＣ）、ニトロベラトリルオキシカルボニル（ＮＶＯＣ）、などが挙げられるが、これらに限定されない。当業者なら、他の好適なアミン保護基を見つけることができる。
【００５３】
代表的なヒドロキシ保護基としては、ヒドロキシ基がアシル化またはアルキル化されたもの、例えば、ベンジル、およびトリチルエーテルならびにアルキルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、トリアルキルシリルエーテルおよびアリルエーテルが挙げられる。
【００５４】
加えて、本明細書で記載される化合物の塩は、水和または未水和（無水）型として、または他の溶媒分子との溶媒和物として存在することができる。水和物の非限定的な例としては一水和物、二水和物などが挙げられる。溶媒和物の非限定的な例としては、エタノール溶媒和物、アセトン溶媒和物、などが挙げられる。
【００５５】
「溶媒和物」という用語は、化学量論量または非化学量論量の溶媒を含む溶媒付加型を意味する。いくつかの化合物は結晶固体状態中に一定モル比の溶媒分子をトラップする傾向を有し、それにより溶媒和物を形成する。溶媒が水である場合、形成される溶媒和物は水和物であり、溶媒がアルコールである場合、形成される溶媒和物はアルコラートである。水和物は、１つまたは複数の水分子を物質の１つと組み合わせることにより形成され、この場合、水は、Ｈ２Ｏとしてのその分子状態を保持し、そのような組み合わせは、１つまたは複数の水和物を形成することができる。
【００５６】
本明細書で記載される化合物、塩およびプロドラッグはいくつかの互変異性体型で、例えばエノールおよびイミン型、ならびにケトおよびエナミン型、ならびに幾何異性体およびそれらの混合物で存在してよい。互変異性体は溶液中で互変異性体セットの混合物として存在する。固体形態では、通常１つの互変異性体が優位を占める。１つの互変異性体が記載されている場合であっても、本出願は本化合物の全ての互変異性体を含む。互変異性体は、平衡状態で存在し、１つの異性体型からもう一方の異性型に容易に変換される２つ以上の構造異性体の１つである。この反応によって、隣接する共役二重結合の切り替えに伴って起こる水素原子の形式的な移動が生じる。互変異性化が可能な溶液では、互変異性体の化学平衡に到達することになる。互変異性体の正確な比は温度、溶媒およびｐＨを含むいくつかの因子に依存する。互変異性化によって相互交換可能である互変異性体の概念は互変異性と呼ばれる。
【００５７】
起こりうる種々の型の互変異性の内、２つが一般に観察される。ケト−エノール互変異性では、電子と水素原子の同時シフトが起こる。
【００５８】
互変異性化は塩基の：１．脱プロトン化；２．非局在化アニオンの形成（例えば、エノラート）；３．アニオンの異なる位置でのプロトン化により；酸の：１．プロトン化；２．非局在化カチオンの形成；３．カチオンに隣接した異なる位置での脱プロトン化により、触媒できる。
【００５９】
「類似体」という用語は、別のものと構造的に類似するが、組成がわずかに異なる化学化合物を意味する（１つの原子の異なる元素の原子による、または特定の官能基の存在下での置換、あるいは１つの官能基の別の官能基による置換などの場合）。したがって、類似体は、参照化合物と、機能および外観が同様または同等であるが、構造または起源が同様または同等でない化合物である
【００６０】
当該方法により治療される「患者」、「対象」、または「宿主」は、ヒトまたは非ヒト動物、例えば哺乳類、魚、鳥類、爬虫類、または両生類のいずれかの意味であってよい。したがって、本明細書で開示される方法の対象はヒト、非ヒト霊長類、ウマ、ブタ、ウサギ、イヌ、ヒツジ、ヤギ、雌ウシ、ネコ、モルモットまたはげっ歯類であってよい。この用語は特定の年齢または性を表すものではない。したがって、雄であれ雌であれ、成体および新生対象、ならびに胎児（胎仔）を包含することが意図されている。一態様では、対象は哺乳類である。患者は、疾患または障害に苦しむ対象を意味する。
【００６１】
「予防的」または「治療的」処理は当該分野で認められており、宿主への当該１種または複数種の組成物の投与を含む。望まれない状態（例えば、宿主動物の疾患または他の望まれない状態）の臨床徴候前に投与される場合、処理は予防的であり、すなわち、これは、宿主を望まれない状態の発症に対し保護し、一方、望まれない状態の徴候後に投与される場合、処理は治療的である（すなわち、既存の望まれない状態またはその副作用を減弱、寛解、または安定化させることが意図される）。
【００６２】
「治療薬」、「薬物」、「薬剤」および「生理活性物質」という用語は当該技術分野において承認されており、患者または対象において局所的または全身的に作用して疾患または状態を治療する、生物学的に、生理的に、または薬理学的に活性な物質である分子および他の作用物質を含む。これらの用語は、限定はされないが、その薬学的に許容可能なそれらの塩およびプロドラッグを含む。このような作用物質は酸性、塩基性、または塩であってもよく；それらは水素結合することができる中性分子、極性分子、または分子複合体であってもよく；それらは、患者または対象に投与されると生物学的に活性化される、エーテル、エステル、アミドなどの形態のプロドラッグであってもよい。
【００６３】
「治療的有効量」または「薬学的有効量」という語句は当該分野で認められている用語である。特定の実施形態では、これらの用語は、任意の医学的処理に適用可能な妥当な利益／リスク比である程度の所望の効果を生じる治療薬の量を意味する。特定の実施形態では、これらの用語は、特定の治療法の標的を排除、低減または維持するのに必要なまたは十分なその量を意味する。有効量は、治療される疾患または状態、投与される特定の標的化構築物、対象のサイズあるいは疾患または状態の重症度などの因子によって変動し得る。当業者は、過度の実験を必要とすることなく、特定の化合物の有効量を経験的に決定することができる。ある一定の実施形態では、インビボ使用のための治療薬の治療的有効量は、下記を含む多くの因子に依存する可能性がある：ポリマーマトリクスからの作用物質の放出速度（これは一部には、ポリマーの化学的および物理的特性に依存するであろう）；作用物質の固有の特性；投与の様式および方法；および作用物質に加えてポリマーマトリクス中に組み込まれる任意の他の材料。
【００６４】
「ＥＤ５０」という用語は当該分野で認められている。特定の実施形態では、ＥＤ５０は、その最大応答または効果の５０％を生じる薬物の用量、あるいは、試験対象または試料の５０％において予め決められた応答を生じる用量を意味する。「ＬＤ５０」という用語は当該分野で認められている。特定の実施形態では、ＬＤ５０は、試験対象の５０％において致死的である薬物の用量を意味する。「治療指数」という用語は当該分野で認められている用語であり、ＬＤ５０／ＥＤ５０として定義される、薬物の治療指数を意味する。
【００６５】
「ＩＣ５０」という用語または「５０％阻害濃度」は、生物学的プロセス、またはプロセスの構成要素、例えばタンパク質、サブユニット、オルガネラ、リボヌクレオタンパク質、などの５０％阻害に必要な物質（例えば、化合物または薬物）の濃度を意味することが意図されている。
【００６６】
任意の化学化合物に関しては、本出願は、本化合物において起こる、原子の全ての同位体を含むことが意図されている。同位体としては、同じ原子番号を有するが、異なる質量数を有するそれらの原子が挙げられる。一般的な例としては、限定されないが、水素の同位体はトリチウムおよび重水素を含み、炭素の同位体はＣ−１３およびＣ−１４を含む。
【００６７】
置換基への結合が、環中の２つの原子を連結する結合を横切るように表されている場合、このような置換基は、環中の任意の原子に結合することができる。置換基が、原子を介して与えられた式の化合物の残りに結合しており、その原子を示さずに列挙される場合、このような置換基は、そのような置換基内の任意の原子を介して結合させることができる。置換基および／または変数の組み合わせは、そのような組み合わせにより安定な化合物が得られる場合にのみ許容される。
【００６８】
原子または化学部分が下付き文字の数値範囲を伴う場合（例えば、Ｃ１−６）、範囲内の各数字ならびに全ての中間範囲を含むことを意味する。例えば、「Ｃ１−６アルキル」は、１、２、３、４、５、６、１〜６、１〜５、１〜４、１〜３、１〜２、２〜６、２〜５、２〜４、２〜３、３〜６、３〜５、３〜４、４〜６、４〜５、および５−６個の炭素を有するアルキル基を含むことを意味する。
【００６９】
「アルキル」という用語は、分枝（例えば、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル）、直鎖、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル）の両方、およびシクロアルキル（例えば、脂環式）基（例えば、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル）、アルキル置換シクロアルキル基、およびシクロアルキル置換アルキル基を含むことが意図されている。このような脂肪族炭化水素基は指定数の炭素原子を有する。例えば、Ｃ１−６アルキルは、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６アルキル基を含むことが意図されている。本明細書で使用される場合、「低級アルキル」は、炭素鎖の主鎖中に１〜６個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。「アルキル」はさらに、１個または複数個の炭化水素主鎖炭素原子に置き換わる酸素、窒素、硫黄またはリン原子を有するアルキル基を含む。特定の実施形態では、直鎖または分枝鎖アルキルは、その主鎖内に６個以下の炭素原子（例えば、直鎖ではＣ１−Ｃ６、分枝鎖ではＣ３−Ｃ６）、例えば４個以下の炭素原子を有する。同様に、特定のシクロアルキルは、それらの環構造内に３〜８個の炭素原子を有し、例えば、環構造内に５または６個の炭素を有する。
【００７０】
「置換アルキル」という用語は、炭化水素主鎖の１個または複数個の炭素上の水素に置き換わる置換基を有するアルキル部分を意味する。このような置換基としては、例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホナト、ホスフィナト、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノなど）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドなど）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、サルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族部分もしくはヘテロ芳香族部分を挙げることができる。シクロアルキルはさらに、例えば、上記置換基で置換することができる。「アルキルアリール」または「アラルキル」部分はアリールで置換されたアルキルである（例えば、フェニルメチル（ベンジル））。別義が示されない限り、「アルキル」および「低級アルキル」という用語は、それぞれ、直鎖、分枝、環状、非置換、置換、および／またはヘテロ原子含有アルキルまたは低級アルキルを含む。
【００７１】
「アルケニル」という用語は、少なくとも１つの二重結合を含む、２〜約２４個の炭素原子の直鎖、分枝または環状炭化水素基、例えば、エテニル、ｎ−プロペニル、イソプロペニル、ｎ−ブテニル、イソブテニル、オクテニル、デセニル、テトラデセニル、ヘキサデセニル、エイコセニル、テトラコセニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロオクテニル、などを意味する。一般に、これも必須ではないが、アルケニル基は２〜約１８個の炭素原子、より具体的には２〜１２個の炭素原子を含むことができる。「低級アルケニル」という用語は、２〜６個の炭素原子のアルケニル基を意味し、「シクロアルケニル」という特定の用語は、好ましくは５〜８個の炭素原子を有する環状アルケニル基を意味する。「置換アルケニル」という用語は、１個または複数個の置換基で置換されたアルケニルを示し、「ヘテロ原子含有アルケニル」および「ヘテロアルケニル」という用語は、少なくとも１つの炭素原子がヘテロ原子で置換された、アルケニルまたはヘテロシクロアルケニル（例えば、ヘテロシクロヘキセニル）を意味する。別義が示されない限り、「アルケニル」および「低級アルケニル」という用語は、それぞれ、直鎖、分枝、環状、非置換、置換、および／またはヘテロ原子含有アルケニルおよび低級アルケニルを意味する。
【００７２】
「アルキニル」という用語は、少なくとも１つの三重結合を含む、２〜２４個の炭素原子の直鎖または分枝炭化水素基、例えば、エチニル、ｎ−プロピニル、などを意味する。一般に、これも必須ではないが、アルキニル基は２〜約１８個の炭素原子を含むことができ、より具体的には２〜１２個の炭素原子を含むことができる。「低級アルキニル」という用語は、２〜６個の炭素原子のアルキニル基を意味する。「置換アルキニル」という用語は、１個または複数個の置換基で置換されたアルキニルを意味し、「ヘテロ原子含有アルキニル」および「ヘテロアルキニル」という用語は、少なくとも１つの炭素原子がヘテロ原子で置換されたアルキニルを意味する。別義が示されない限り、「アルキニル」および「低級アルキニル」という用語は、それぞれ、直鎖、分枝、非置換、置換、および／またはヘテロ原子含有アルキニルおよび低級アルキニルを含む。
【００７３】
「アルキル」、「アルケニル」、および「アルキニル」という用語は、ジラジカルである、すなわち、２つの結合点を有する部分を含むことを意味する。ジラジカルであるこのようなアルキル部分の非限定的例は、−ＣＨ２ＣＨ２−、すなわち、各末端炭素原子を介して分子の残りに共有結合されるＣ２アルキル基である。
【００７４】
すなわち、「アルコキシ」基は、単一の末端エーテル結合を介して結合したアルキル基であり、−Ｏ−アルキルとして表すことができ、ここで、アルキルは上記で定義されている通りである。「低級アルコキシ」基は１〜６個の炭素原子を含むアルコキシ基を意味し、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｔ−ブチルオキシ、などが挙げられる。本明細書で「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ」または「低級アルコキシ」として特定される好ましい置換基は１〜３個の炭素原子を含み、特に好ましいこのような置換基は１または２個の炭素原子を含む（すなわち、メトキシおよびエトキシ）。
【００７５】
「アリール」という用語は、単一の芳香環または、一緒に縮合され、直接結合され、または間接的に結合された（それにより、異なる芳香環が共通の基、例えば、メチレンまたはエチレン部分に結合される）複数の芳香環を含む芳香族置換基を意味する。アリール基は５〜２０個の炭素原子を含むことができ、特に好ましいアリール基は、５〜１４個の炭素原子を含むことができる。アリール基の例としては、ベンゼン、フェニル、ピロール、フラン、チオフェン、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、およびピリミジン、などが挙げられる。さらに、「アリール」という用語は多環式アリール基、例えば、三環、二環、例えば、ナフタレン、ベンゾキサゾール、ベンゾジオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾチオフェン、メチレンジオキシフェニル、キノリン、イソキノリン、ナフチリジン、インドール、ベンゾフラン、プリン、ベンゾフラン、デアザプリン、またはインドリジンを含む。環構造内にヘテロ原子を有するそれらのアリール基はまた、「アリールヘテロ環」、「ヘテロ環」、「ヘテロアリール」または「ヘテロ芳香族」と呼ぶことができる。芳香環は、１つまたは複数の環位置で、上記の置換基、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、ホスフェート、ホスホナト、ホスフィナト、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部分で置換できる。アリール基はまた、脂環式環またはヘテロ環（芳香族ではない）と縮合または架橋して、多環系（例えば、テトラリン、メチレンジオキシフェニル）を形成することができる。別義が示されない限り、「アリール」という用語は、非置換、置換、および／またはヘテロ原子含有芳香族置換基を含む。
【００７６】
「アルカリル」という用語は、アルキル置換基を有するアリール基を意味し、「アラルキル」という用語は、アリール置換基を有するアルキル基を意味し、ここで、「アリール」および「アルキル」は上記で定義された通りである。代表的なアラルキル基は６〜２４個の炭素原子を含み、特に好ましいアラルキル基は６〜１６個の炭素原子を含む。アラルキル基の例としては、ベンジル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、４−フェニルブチル、５−フェニルペンチル、４−フェニルシクロヘキシル、４−ベンジルシクロヘキシル、４−フェニルシクロヘキシルメチル，４−ベンジルシクロヘキシルメチル、などが挙げられるがこれらに限定されない。アルカリル基としては、例えば、ｐ−メチルフェニル、２，４−ジメチルフェニル、ｐ−シクロヘキシルフェニル、２，７−ジメチルナフチル、７−シクロオクチルナフチル、３−エチルシクロペンタ−１，４−ジエン、などが挙げられる。
【００７７】
「ヘテロシクリル」または「ヘテロ環基」は閉環構造、例えば、３〜１０員環、または４〜７員環を含み、これらは１個または複数個のヘテロ原子を含む。「ヘテロ原子」は、炭素または水素以外の任意の元素の原子を含む。ヘテロ原子の例としては、窒素、酸素、硫黄およびリンが挙げられる。
【００７８】
ヘテロシクリル基は飽和もしくは不飽和であってよく、ピロリジン、オキソラン、チオラン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ラクトン、ラクタム、例えば、アゼチジノンおよびピロリジノン、スルタム、およびスルトンが挙げられる。ピロールおよびフランなどのヘテロ環基は芳香族特性を有することができる。それらは、キノリンおよびイソキノリンなどの縮合環構造を含む。ヘテロ環基の他の例としては、ピリジンおよびプリンが挙げられる。ヘテロ環は１つまたは複数の位置で、上記の置換基、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホナト、ホスフィナト、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部分で置換することができる。ヘテロ環基はまた、１個または複数個の構成原子の位置で、例えば、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、低級アルキルアミノ、低級アルキルカルボキシル、ニトロ、ヒドロキシル、−ＣＦ３、または−ＣＮ、などで置換することができる。
【００７９】
「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを意味する。「対イオン」は、小さな、負電荷を持つ種、例えば、フッ化物、塩化物、臭化物、ヨウ化物、水酸化物、アセテート、およびスルフェートを表すために使用される。スルホキシドという用語は、２個の異なる炭素原子および１つの酸素に結合した硫黄を意味し、Ｓ−Ｏ結合は、二重結合を使って（Ｓ＝Ｏ）で、電荷のない一重結合（Ｓ−Ｏ）で、または電荷のある一重結合［Ｓ（＋）−Ｏ（−）］で図式的に表すことができる。
【００８０】
「置換アルキル」「置換アリール」などにおいて見られるような「置換」という用語は、前記定義のいくつかにおいて示唆されるように、アルキル、アリール、または他の部分において、炭素（または他の）原子に結合された少なくとも１つの水素原子が１つまたは複数の非水素置換基に置き換えられることを意味する。このような置換基の例としては、官能基、例えばハロ、ヒドロキシル、シリル、スルフヒドリル、Ｃ１−Ｃ２４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ２４アルケニルオキシ、Ｃ２−Ｃ２４アルキニルオキシ、Ｃ５−Ｃ２０アリールオキシ、アシル（Ｃ２−Ｃ２４アルキルカルボニル（−ＣＯ−アルキル）およびＣ６−Ｃ２０アリールカルボニル（−ＣＯ−アリール）を含む）、アシルオキシ（−Ｏ−アシル）、Ｃ２−Ｃ２４アルコキシカルボニル（−（ＣＯ）−Ｏ−アルキル）、Ｃ６−Ｃ２０アリールオキシカルボニル（−（ＣＯ）−Ｏ−アリール）、Ｃ２−Ｃ２４アルキルカルボナト（−Ｏ−（ＣＯ）−Ｏ−アルキル）、Ｃ６−Ｃ２０アリールカルボナト（−Ｏ−（ＣＯ）−Ｏ−アリール）、カルボキシ（−ＣＯＯＨ）、カルボキシラト（−ＣＯＯ−）、カルバモイル（−（ＣＯ）−ＮＨ２）、モノ−（Ｃ１−Ｃ２４アルキル）置換カルバモイル（−（ＣＯ）−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ２４アルキル））、ジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）置換カルバモイル（−（ＣＯ）−Ｎ（Ｃ１−Ｃ２４アルキル）２）、モノ−置換アリールカルバモイル（−（ＣＯ）−ＮＨ−アリール）、チオカルバモイル（−（ＣＳ）−ＮＨ２）、カルバミド（−ＮＨ−（ＣＯ）−ＮＨ２）、シアノ（−ＣＮ）、イソシアノ（−Ｎ＋Ｃ−）、シアナト（−Ｏ−ＣＮ）、イソシアナト（−ＯＮ＋Ｃ−）、イソチオシアナト（−Ｓ−ＣＮ）、アジド（−Ｎ＝Ｎ＋＝Ｎ−）、ホルミル（−（ＣＯ）−Ｈ）、チオホルミル（−（ＣＳ）−Ｈ）、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ２４アルキル）置換アミノ、モノ−およびジ−（Ｃ５−Ｃ２０アリール）置換アミノ、Ｃ２−Ｃ２４アルキルアミド（−ＮＨ−（ＣＯ）−アルキル）、Ｃ６−Ｃ２０アリールアミド（−ＮＨ−（ＣＯ）−アリール）、イミノ（−ＣＲ＝ＮＨ：Ｒ＝水素、Ｃ１−Ｃ２４アルキル、Ｃ５−Ｃ２０アリール、Ｃ６−Ｃ２４アルカリル、Ｃ６−Ｃ２４アラルキルなど）、アルキルイミノ（−ＣＲ＝Ｎ（アルキル）：Ｒ＝水素、アルキル、アリール、アルカリルなど）、アリールイミノ（−ＣＲ＝Ｎ（アリール）：Ｒ＝水素、アルキル、アリール、アルカリルなど）、ニトロ（−ＮＯ２）、ニトロソ（−ＮＯ）、スルホ（−ＳＯ２−ＯＨ）、スルホナト（−ＳＯ２−Ｏ−）、Ｃ１−Ｃ２４アルキルスルファニル（−Ｓ−アルキル；「アルキルチオ」とも呼ばれる）、アリールスルファニル（−Ｓ−アリール；「アリールチオ」とも呼ばれる）、Ｃ１−Ｃ２４アルキルスルフィニル（−（ＳＯ）−アルキル）、Ｃ５−Ｃ２０アリールスルフィニル（−（ＳＯ）−アリール）、Ｃ１−Ｃ２４アルキルスルホニル（−ＳＯ２−アルキル）、Ｃ５−Ｃ２０アリールスルホニル（−ＳＯ２−アリール）、ホスホノ（−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２）、ホスホナト（−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−）２）、ホスフィナト（−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−））、ホスホ（−ＰＯ２）、およびホスフィノ（−ＰＨ２）；ならびにヒドロカルビル部分Ｃ１−Ｃ２４アルキル、Ｃ２−Ｃ２４アルケニル、Ｃ２−Ｃ２４アルキニル、Ｃ５−Ｃ２０アリール、Ｃ６−Ｃ２４アルカリル、およびＣ６−Ｃ２４アラルキル、が挙げられるが、これらに限定されない。
【００８１】
加えて、前記官能基は、特定の基が許容する場合、さらに１個または複数個の追加の官能基または１個または複数個のヒドロカルビル部分、例えば、上記で具体的に列挙されたもので置換されてもよい。同様に、上記ヒドロカルビル部分はさらに、１個または複数個の官能基または追加のドロカルビル部分、例えば、具体的に列挙されたもので置換し得る。
【００８２】
「置換」という用語が実行可能な置換基のリストの前に現れた場合、その用語はその群の全てのメンバーに適用されることが意図されている。例えば、「置換アルキル、アルケニル、およびアリール」という語句は、「置換アルキル、置換アルケニル、および置換アリール」として解釈されるべきである。同様に、「ヘテロ原子含有」という用語が実行可能なヘテロ原子含有基のリストの前に現れた場合、その用語はその群の全てのメンバーに適用されることが意図されている。例えば、「ヘテロ原子含有アルキル、アルケニル、およびアリール」という語句は、「ヘテロ原子含有アルキル、置換アルケニル、および置換アリール」として解釈されるべきである。
【００８３】
「任意の」または「任意選択で」は、その後に記載される状況が起きても起こらなくてもよく、したがって、その記載はその状況が起きた場合および起きなかった場合を含む。例えば、「任意に置換されてもよい」という語句は、非水素置換基が所定の原子上に存在してもしなくてもよいことを意味し、したがって、その記載は非水素置換基が存在する構造および非水素置換基が存在しない構造を含む。
【００８４】
「安定な化合物」および「安定な構造」という用語は、単離、および必要に応じて、反応混合物からの精製、および効果的な治療薬への製剤化を生き残るのに十分頑強な化合物であることを示すことを意図している。
【００８５】
「遊離化合物」という用語は、非結合状態にある化合物を記載するために本明細書で使用される。
【００８６】
記載全体を通して、組成物が特定の構成成分を有する、含有する、または含むものとして記載される場合、組成物はまた、記載された構成成分から本質的になる、または、これらからなることが意図されている。同様に、方法またはプロセスが、特定のプロセスステップを有する、含有する、または含むとして記載される場合、プロセスはまた、記載されたプロセスステップから本質的になる、またはこれらからなる。さらに、ステップの順序またはある特定の作業を実施する順序は、本明細書で記載される組成物および方法が操作可能である限り重要でないことが理解されるべきである。さらに、２つ以上のステップまたは作業は同時に実施することができる。
【００８７】
「小分子」という用語は当該分野で認められている用語である。特定の実施形態では、この用語は、約２０００ａｍｕ未満、または約１０００ａｍｕ未満、さらには約５００ａｍｕ未満の分子量を有する分子を意味する。
【００８８】
本明細書で使用される全てのパーセンテージおよび比は、別段の指示がない限り、重量基準である。
【００８９】
「遺伝子発現」または「タンパク質発現」という用語は、試料中に存在する遺伝子転写物またはタンパク質の量に関する任意の情報、ならびに遺伝子またはタンパク質が産生され、または蓄積し、または分解される速度についての情報（例えば、レポーター遺伝子データ、核ランオフ実験からのデータ、パルスチェイスデータなど）を含む。特定の種類のデータは、遺伝子およびタンパク質発現の両方と関連すると見なすことができよう。例えば、細胞中のタンパク質レベルは、タンパク質のレベルならびに転写のレベルを反映し、このようなデータは、「遺伝子またはタンパク質発現情報」という語句に含まれることが意図されている。このような情報は、単位のない測定値で表された、細胞当たりの量、対照遺伝子またはタンパク質に対する量などの形態で与えることができ；「情報」という用語は、表現のいずれかの特定の表現手段に限定されず、関連情報を提供する任意の表現を意味することが意図されている。「発現レベル」という用語は、データが遺伝子転写物蓄積またはタンパク質蓄積またはタンパク質合成速度、などに関連するものであるかどうかに関係なく、遺伝子またはタンパク質発現データに反映される、またはこれから誘導することができる量を意味する。
【００９０】
「健康な」および「正常な」という用語は、疾患状態のない（少なくとも検出限界以下の）対象または特定の細胞もしくは組織を意味するものであり、本明細書では互換的に使用される。
【００９１】
「核酸」という用語は、ポリヌクレオチド、例えば、デオキシリボ核酸（ＤＮＡ）、該当する場合には、リボ核酸（ＲＮＡ）を意味する。この用語はまた、ヌクレオチド類似体から作製されたＲＮＡまたはＤＮＡのいずれかの類似体、および、記載されている実施形態に適用可能な場合には、一本鎖（例えば、センスまたはアンチセンス）および二本鎖ポリヌクレオチドを含むと理解されるべきである。いくつかの実施形態では、「核酸」は、阻害核酸を意味する。阻害核酸化合物のいくつかのカテゴリには、アンチセンス核酸、ＲＮＡｉ構築物、および触媒核酸構築物が含まれる。このような核酸のカテゴリは当技術分野でよく知られている。
【００９２】
本明細書で記載の実施形態は、線維症および種々の線維性疾患、障害または状態の処置および／または予防のための組成物および方法に関する。下記の実施例で記載のように、１５−ＰＧＤＨ阻害剤などの短鎖デヒドロゲナーゼ活性の阻害剤は、それを必要としている対象に投与することによって、コラーゲン沈着、炎症性サイトカイン発現、および炎症細胞浸潤などの線維症の症状を低減し、種々の線維性疾患、障害、および状態を処置および／または予防することができることが明らかになった。
【００９３】
いくつかの実施形態では、線維性疾患、障害または状態を処置または予防方法は、線維性疾患、障害もしくは状態または他の関連疾患、障害もしくは状態の少なくとも１種の症状または特徴の、強度、重症度、もしくは頻度が低減される、または発症が遅らされるように、治療有効量の１５−ＰＧＤＨ阻害剤をそれを必要としている対象に投与することを含む。
【００９４】
１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、例えば、１５−ＰＧＤＨの発現を阻害するまたは、１５−ＰＧＤＨに結合して、部分的にまたは全体として刺激をブロックする、活性化を減少させる、防止する、遅延させる、不活性化する、脱感作する、または１５−ＰＧＤＨの活性を下方制御する作用物質、例えば、アンタゴニストである。本明細書で記載される１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、組織中のプロスタグランジンレベルを上昇させるための薬理学的方法を提供することができる。
【００９５】
本明細書で使用される場合、「線維性」疾患、障害、または状態という用語は、全体または一部において、細胞外マトリックス内での繊維状物質の過剰産生、または異常な、非機能性の、および／または過剰に蓄積したマトリックス結合成分による正常組織成分の置換を含む線維状物質の過剰産生を特徴とする疾患、障害、または状態を含む。線維性疾患、障害、または状態には、線維形成に関連付けられた生物学または病理学が明確な急性および慢性の臨床症状または無症候性症状を含めることができる。
【００９６】
線維性疾患、障害および状態の例には、全身性硬化症、結合組織増殖症候群、腎性全身性線維症、強皮症（モルフェア、全身性斑状強皮症、または線状強皮症を含む）、強皮症性移植片対宿主病、腎線維症（糸球体硬化症、尿細管間質線維症、進行性腎疾患または糖尿病性腎症を含む）、心臓線維症（例えば、心筋線維症）、肺線維症（例えば、肺線維症、糸球体硬化症肺線維症、特発性肺胞線維症、珪肺症、石綿肺、間質性肺疾患、間質性線維性肺疾患、および化学療法剤／放射線誘発肺線維症）、口腔線維症、心内膜心筋線維症、三角筋線維症、膵炎、炎症性腸疾患、クローン病、結節性筋膜炎、好酸球性筋膜炎、種々の量の繊維組織による正常筋組織の置換を特徴とする先天性外眼筋線維症、後腹膜線維症、肝線維症、肝硬変、慢性腎不全、骨髄線維症（ｍｙｅｌｏｆｉｂｒｏｓｉｓ）（骨髄線維症（ｂｏｎｅ  ｍａｒｒｏｗ  ｆｉｂｒｏｓｉｓ））、薬剤誘導麦角病、骨髄異形成症候群、骨髄増殖症候群、婦人科癌、カポジ肉腫、ハンセン病、コラーゲン大腸炎、急性線維症、臓器特異的線維症などが挙げられる。
【００９７】
臓器特異的線維性障害の例には、肺線維症、肺高血圧症、嚢胞性線維症、喘息、慢性閉塞性肺疾患、肝線維症、腎線維症，ＮＡＳＨ、などが挙げられるが、これらに限定されない。多くの線維性疾患、障害または状態は、罹患組織中に細胞外マトリックスの無秩序化および／または増大した沈着を有する。線維症は、根底にある疾患の症状として発生する、および／または外科手術または創傷治癒過程が原因の炎症が伴う場合がある。線維症を野放しの状態にしておくと、通常瘢痕化と呼ばれる、根底にある臓器または組織の構造の破壊が生ずる可能性がある。
【００９８】
いくつかの実施形態では、１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、肺線維症を処置または予防するために使用できる。肺線維症は、肺線維症、肺高血圧症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、特発性肺胞線維症、サルコイドーシス、嚢胞性繊維症、家族性肺線維症、珪肺症、石綿肺、炭坑夫塵肺、炭素塵肺、過敏性肺炎、無機粉塵の吸入が原因の肺線維症、感染病原体により引き起こされる肺線維症、有害ガス、エアロゾル、化学粉塵、ヒュームまたは蒸気の吸入が原因の肺線維症、薬剤誘発性間質性肺疾患、または肺高血圧症、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。
【００９９】
肺線維症は、線維芽細胞増殖、細胞外マトリックスの過剰蓄積、および異常肺胞構造を伴う肺組織の進行性瘢痕化を特徴とする。肥厚化および堅化組織は、肺が適正に機能するのを困難にし、息切れなどの呼吸障害を生じ、最終的に死に至る場合がある。肺線維症は、急性肺損傷、ウイルス感染、毒素への暴露、放射線、慢性疾患、薬物が原因となる場合、または特発性（すなわち、根底にある原因が不明）の場合がある。
【０１００】
特発性肺線維症の古典的所見は、肺表面の外膜に隣接した位置で、多くの場合肺底にある小気泡（肺胞内嚢胞として知られる）を有するびまん性の肺周辺部瘢痕化を示す。特発性肺線維症は、ゆっくりと、執拗に進行する場合が多い。早い段階で、患者は、乾いた原因不明の咳を訴える場合が多い。その後、息切れ（呼吸困難）が始まり、次第に活動が低下することに端を発し、時間と共に悪化する。最終的に、息切れは重度になり、全ての活動を制限し、座っているときでさえ起こるようになる。より希な症例では、線維症は、病気の発症の数週間から数ヶ月で呼吸困難および能力障害の発生を伴って、急速に進行する場合がある。このタイプの肺線維症は、ハンマン・リッチ症候群と呼ばれている。
【０１０１】
肺高血圧症は、肺動脈、肺静脈、および／または肺毛細血管を含む肺血管系の血圧の増加を特徴とする。異常に高い血圧は、心臓右心室を歪ませ、拡張させる。時間と共に、右心室は十分な血液を肺に送る能力を弱め、失い、心不全の発生に繋がることがある。肺高血圧症は、慢性肝疾患および肝硬変；強皮症または全身性エリテマトーデス（ループス）などのリウマチ性疾患；および腫瘍、肺気腫、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、および肺線維症を含む肺疾患などの他の医学的状態の結果として発生し得る。肺線維症は、肺血管系の狭小化に繋がり、肺高血圧症を生じることがある。
【０１０２】
慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）は、慢性気管支炎または肺気腫に付随することがよくある一般的肺疾患である。症状は、多くの場合、咳、粘液蓄積、疲労、喘鳴、および呼吸器感染症を含む。
【０１０３】
慢性気管支炎および肺気腫は、気道が狭くなる肺の疾患である。これは、肺を出入りする空気流の制限に繋がり、息切れ（呼吸困難）を引き起こす。診療では、ＣＯＰＤは、肺機能試験でのその特徴的な低い空気流により定義される。
【０１０４】
大気道における肺損傷および炎症は、慢性気管支炎を生ずる。肺の気道における、慢性気管支炎の顕著な特徴は、気道の杯細胞および粘液腺の数の増加（過形成）および寸法の増大（肥大）である。その結果、気道中に通常より多くの粘液が存在し、気道の狭小化に関与し、喀痰を伴う咳を引き起こす。顕微鏡的には、炎症細胞による気管壁の浸潤が存在する。炎症の後に、瘢痕化およびリモデリングが続いて起こり、壁を肥厚化し、この場合も気道の狭小化をもたらす。慢性気管支炎が進行するに伴い、扁平上皮異形成（気道内側組織膜の異常な変化）および線維症（気管壁のさらなる肥厚化および瘢痕化）が生ずる。これらの変化の結果は、空気流の制限と呼吸困難である。
【０１０５】
喘息は、気道の炎症と狭窄を特徴とする慢性肺疾患である。喘息は、喘鳴の周期的反復、胸部圧迫感、息切れ、および咳を引き起こす。粘液の膨潤および過剰産生は、さらなる気道狭窄および症状の悪化をもたらし得る。喘息でマトリックスの分解が増加し、これが喘息の気道の機械的な変化の一因となり得るという証拠がある（Ｒｏｂｅｒｔｓ  ｅｔ  ａｌ（１９９５）Ｃｈｅｓｔ  １０７：１１１Ｓ−１１７Ｓ、参照により全体が本明細書に組み込まれる）。細胞外マトリックス分解の処置は、喘息の症状を緩和し得る。
【０１０６】
嚢胞性線維症は、塩化物イオンおよびナトリウムの上皮全域にわたる異常な輸送により、肺、膵臓、肝臓、腸および生殖器官で濃厚で粘稠な分泌物を生ずることを特徴とする劣性多臓器遺伝病である。嚢胞性線維症は、タンパク質嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子（ＣＦＴＲ）遺伝子の変異によりもたらされる。肺疾患は、粘液堆積、粘液線毛クリアランスの減少、および結果として生じる炎症による気道の閉塞に起因し、これが、肺に対する線維化損傷および構造変化を引き起こし得る。線維化肺損傷は、時間と共に進行し、一部の嚢胞性線維症患者は肺移植が必要となる。
【０１０７】
嚢胞性線維症を患っている対象の一般的症状としては、濃厚粘液の蓄積、大量痰生成、高頻度胸部感染、高頻度の咳、高頻度の息切れ、炎症、運動能力の低下、肺および血脈とうの日和見感染（限定されないが、黄色ブドウ球菌、インフルエンザ菌、マイコバクテリウム・アビウム、および緑膿菌）、肺炎、結核、気管支拡張症、喀血、肺高血圧症（およびその結果としての心不全）、低酸素症、呼吸不全、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症、副鼻腔中の粘液、副鼻腔炎、顔面痛、発熱、過度の鼻漏、鼻ポリープの発症、心肺合併症、ＣＦ関連糖尿病、直腸脱、膵炎、吸収不良、腸閉塞、膵外分泌不全、胆管閉塞、および肝硬変が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０８】
他の実施形態では、１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、手術後癒着形成が原因の線維性疾患、障害または状態を処置または予防するために使用できる。手術後癒着形成は、手術の一般的合併症である。機械的損傷、虚血、および感染症からの癒着の形成は、手術後の罹患率および死亡率を高め得る。正確な外科手術は、癒着形成の程度を低減できるが、癒着が避けられることはめったになく、効果的な補助的療法が必要である。本方法による線維症の低減は、手術の疼痛、障害およびその他の合併症を減らし、治癒および回復を促進するであろう。
【０１０９】
哺乳動物組織の創傷（すなわち、裂傷、開口部）は、創傷面での組織破壊および微小血管系の凝固を生じる。このような組織の修復は、損傷に対する順序正しく制御された細胞応答を意味する。軟組織創傷は、寸法に関係なく、同様に治癒する。組織増殖および修復は、酸素勾配の存在下で細胞増殖および血管新生が起こる生物学的システムである。組織修復中に発生する形態学的および構造上の逐次変化は、詳細に特徴付けられてきており、いくつかの事例では、定量化されている（例えば、Ｈｕｎｔ，Ｔ．Ｋ．，ｅｔ  ａｌ．，”Ｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ  ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ  ａｎｄ  ｗｏｕｎｄ  ｈｅａｌｉｎｇ，”  ｉｎ  Ｔｈｅ  Ｓｕｒｇｉｃａｌ  Ｗｏｕｎｄ，ｐｐ．１−１８，ｅｄ．Ｆ．Ｄｉｎｅｅｎ  ＆  Ｇ．Ｈｉｌｄｒｉｃｋ−Ｓｍｉｔｈ（Ｌｅａ  ＆  Ｆｅｂｉｇｅｒ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：１９８１）を参照されたい）。細胞形態は、３種の別々のゾーンからなる。中心部の無血管性創傷領域は酸素が欠乏し、アシドーシス性および過炭酸性であり、高い乳酸塩レベルを有する。創傷領域に隣接するのは、局所貧血（虚血）の勾配領域であり、ここには、分裂している線維芽細胞が集合している。この主要領域の背後にあるのは、成熟線維芽細胞および多数の新しく形成された毛細管（すなわち、血管新生）を特徴とする、活発なコラーゲン合成の領域である。米国特許第５，０１５，６２９号および同７，０２２，６７５号（それぞれ参照により本明細書に組み込まれる）は、創傷修復速度を高める方法および組成物を開示している。
【０１１０】
いくつかの実施形態では、１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、処置を必要としている対象へ投与することにより対象の瘢痕形成を減らすまたは予防するために使用できる。瘢痕形成は治癒過程の自然な一部である。創傷中の無秩序なコラーゲン合成および沈着は、過剰に分厚い、または盛り上がった瘢痕形成を生じる場合がある。通常、創傷が大きくなればなるほど、治癒するのに長時間を要し、問題がある瘢痕形成の確率がより大きくなる。
【０１１１】
他の実施形態では、１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、皮膚上の瘢痕形成または強皮症を低減させるまたは予防するために使用できる。皮膚上の瘢痕にはいくつかの種類がある。肥厚性瘢痕は、盛り上がった、元の損傷の境界内のピンク色がかった赤色の領域である。それらは、かゆみで表現されることが多い。いくつかの事例では、肥厚性瘢痕は、自然に収縮し、消える。ケロイドは、盛り上がった、深紅色領域で、元の損傷領域より遥かに大きい領域を覆う傾向がある。外科的に除去した場合でも、ケロイドは再発しがちである。萎縮性瘢痕は、皮膚のくぼみで、重度のにきびから生じることがあるものに似ている。それらは、再構築過程中にコラーゲンを破壊し、陥凹部を残す炎症に起因する。
【０１１２】
いくつかの実施形態では、１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、全身性硬化症を処置または予防するために使用できる。全身性硬化症は、微小血管系の変質、免疫系の障害ならびに結合組織でのコラーゲンおよび他のマトリックス物質の大量沈着を特徴とする全身性の結合組織疾患である。全身性硬化症は、皮膚および胃腸管、肺、心臓および腎臓などの内臓の結合組織に影響を与える臨床的に不均一な全身性障害である。全身性硬化症から生じた線維症の軽減は、罹患組織における症状を緩和および／またはさらなる合併症を防止し得る。
【０１１３】
他の実施形態では、１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、肝線維症を処置または予防するために使用できる。肝線維症は、慢性肝疾患、ウイルス誘発肝硬変、Ｂ型肝炎ウイルス感染症、Ｃ型肝炎ウイルス感染症、Ｄ型肝炎ウイルス感染症、住血吸虫症、原発性胆汁性肝硬変、アルコール性肝疾患または非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、ＮＡＳＨ関連肝硬変肥満症、糖尿病、タンパク栄養不良、冠動脈疾患、自己免疫性肝炎、嚢胞性線維症、α１−アンチトリプシン欠損症、原発性胆汁性肝硬変、薬物反応および毒素への曝露が原因となる場合がある。
【０１１４】
非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）は、一般的肝臓疾患である。それは、アルコール性肝疾患に似ているが、ほとんどまたはまったく飲酒しない人に発生する。ＮＡＳＨの主な特徴は、炎症および損傷に加えて、肝臓中の脂肪である。それにもかかわらず、ＮＡＳＨは重篤になり、肝硬変に至る場合がある。肝硬変では、肝臓が永久損傷を受けて瘢痕を残し、もはや適切に機能できない。
【０１１５】
ＮＡＳＨは通常、ほとんどまたは全く症状のない、無症状疾患である。患者は通常、初期段階では体調が良く、疾患が更に進行するかまたは肝硬変が発症すると、疲労、体重減少および脱力感などの症状が出始めるだけである。ＮＡＳＨの進行は数年かかり、数十年かかることもある。過程は停止する場合もあり、いくつかの事例では、特別な治療をしないでも自然に回復し始めることさえある。または、ＮＡＳＨはゆっくり悪化し、瘢痕化または線維症を出現させ、肝臓中に蓄積させる。線維症が悪化するに伴い肝硬変が発症し、肝臓は、深刻な瘢痕が残り、硬化し、正常に機能できなくなる。ＮＡＳＨの全ての人が肝硬変を発症するわけではないが、一旦、深刻な瘢痕化または肝硬変が存在すると、ほとんどの処置は、進行を止めることができない。肝硬変の人は、体液貯留、筋消耗、腸からの出血、および肝不全を経験する。肝移植は、肝不全を伴う進行した肝硬変に対する唯一の処置であり、ＮＡＳＨの人に対する移植の実施が次第に増加している。ＮＡＳＨは、Ｃ型肝炎およびアルコール性肝疾患に続く、米国における肝硬変の主要な原因の１つとして位置づけられている。
【０１１６】
いくつかの実施形態では、１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、腎線維症を処置または予防するために使用できる。腎線維症は、腎不全後の透析、カテーテル留置、腎症、糸球体硬化症、糸球体腎炎、慢性腎不全、急性腎損傷、末期腎疾患または腎不全が原因となる場合がある。
【０１１７】
腎（腎臓）線維症は、腎臓における繊維状結合組織の過剰形成から生じる。腎線維症は、大きな罹患率および死亡率の原因となり、結果として透析または腎臓移植が必要となる。線維症は、腎臓の機能単位であるネフロンの濾過または再吸収性要素中で発生し得る。多くの要因、特に、糸球体濾過の自己調節に必要な生理機能の障害が腎臓瘢痕化の一因となる場合がある。これは、次に、蓄積細胞外マトリックスによる正常な構造体の置換に繋がる。個々の細胞の生理機能の一連の変化は、細胞外マトリックス合成と、瘢痕化を促進する分解との間の均衡を変えるように刺激する多数のペプチドおよび非ペプチドフィブロゲンの産生に繋がる。
【０１１８】
いくつかの実施形態では、組織、臓器の線維症の症状は、炎症を含む場合がある。これらの実施形態では、１５−ＰＧＤＨ阻害剤を必要としている対象へ投与するその阻害剤の治療有効量は、組織または臓器中の炎症細胞数を減らすまたは減少するのに効果的な量とすることができる。当該試料は、炎症細胞数の減少または削減を測定する対象から得ることができる。非制限的実施形態では、有益な効果は、嚢胞性線維症の対象由来の気管支肺胞洗浄液中の好中球数の減少を実証することにより評価してよい。ＣＦ患者の気道中への好中球の過剰動員は、ＣＦにおける肺疾患重症度の重要な予測因子であり、したがって、重要な治療標的である。このような細胞数を測定する方法は、当該技術分野においてよく知られており、非限定例としてＦＡＣＳ技術が挙げられる。いくつかの実施形態では、方法は、対照に比較して、対象由来の気管支肺胞洗浄液中の好中球細胞数を減らすことを含んでよい。１５−ＰＧＤＨ阻害剤で処置されていない嚢胞性線維症対象などの任意の好適な対照を比較のために使用可能である。いくつかの実施形態では、好中球数などの炎症細胞数の減少は、対象に対する臨床的有用性を提供する。種々の実施形態では、炎症細胞数の減少は、対照に比べて、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、５０％、またはそれ超である。
【０１１９】
別の実施形態では、１５−ＰＧＤＨ阻害剤の有益な効果は、対象由来の当該試料中の１種または複数の炎症性バイオマーカーの減少により評価されてよい。種々の非限定的実施形態では、炎症性バイオマーカーは、線維症に関連する１種または複数のサイトカインまたは炎症性サイトカインを含んでいても、またはそれらからなってよい。このようなサイトカインには、例えば、気管支肺胞洗浄液中のＩＬ１β、ＭＩＰ２（例えば、ＣＣＬ３またはＣＣＬ４）、ＩＦＮδ、ＴＧＦβ、ＴＮＦα、ＩＬ−６、ＭＣＰ−１、ＩＬ２、およびＩＬ−１０を挙げることができる。このようなバイオマーカーの量を測定する方法は、当該技術分野においてよく知られており、非限定例としてＥＬＩＳＡ法が挙げられる。したがって、この実施形態では、方法は、対照に比較して、対象由来の使用中の１種または複数の炎症性バイオマーカーの量を減らすことをさらに含んでよい。
【０１２０】
他の実施形態では、１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、対象の組織または肺、肝臓、皮膚または心臓などの臓器中のコラーゲン分泌、またはコラーゲン沈着を低減するまたはこれらを減らすための方法に使用できる。方法は、治療有効量の１５−ＰＧＤＨ阻害剤をそれを必要としている対象に投与することを含み得る。対象は、腎臓、肺、肝臓、腸、結腸、皮膚または心臓などの組織または臓器における過度のコラーゲン分泌またはコラーゲン沈着の危険があり得る。通常、臓器中の過度のコラーゲン分泌またはコラーゲン沈着は、損傷または侵襲が原因である。このような損傷および侵襲は、臓器特異的である。１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、組織または臓器中のコラーゲン沈着のレベルが完全にまたは部分的に低減するまたはそれを減らすのに十分な時間にわたり投与できる。十分な時間は、１週間、または１週間〜１ヶ月間、または１〜２ヶ月間、または２ヶ月間以上とすることができる。慢性状態に対しては、１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、好都合にも、終生にわたり投与し得る。
【０１２１】
線維性疾患、障害または状態を処置するために、および／またはコラーゲン沈着を減らすために使用される１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、阻害剤候補化合物が、１５−ＰＧＤＨを発現する細胞に適用され、その後、１５−ＰＧＤＨ活性に対する機能的効果が決定されるアッセイを用いて特定することができる。潜在的阻害剤で処理される１５−ＰＧＤＨを含む試料またはアッセイは、阻害剤を含まない対照試料と比較され、効果の程度が確認される。対照試料（モジュレーターによる処理のない）には、１００％の相対１５−ＰＧＤＨ活性値が割り当てられる。対照に対する１５−ＰＧＤＨ活性値が約８０％、場合により、５０％または２５％、１０％、５％または１％であると、１５−ＰＧＤＨの阻害が達成される。
【０１２２】
ＳＣＤ（例えば、１５−ＰＧＤＨ）の阻害剤として試験される作用物質は任意の小化学分子または化合物であってよい。典型的には、試験化合物は小化学分子、天然物、またはペプチドである。アッセイは、アッセイステップを自動化し、任意の好都合な起源由来の化合物をアッセイに供することにより大きな化合物ライブラリーをスクリーニングするように設計され、これらは、典型的には並行して実行される（例えば、ロボットアッセイにおけるマイクロタイタープレート上でのマイクロタイターフォーマットで）。
【０１２３】
いくつかの実施形態では、１５−ＰＧＤＨ阻害剤は次式（Ｉ）：
【化７】
2018511581.tif 000007
［式中、
ｎは、０〜２であり、
Ｙ１、Ｙ２、およびＲ１は、同じまたは異なり、それぞれは、水素、置換または非置換Ｃ１−Ｃ２４アルキル、Ｃ２−Ｃ２４アルケニル、Ｃ２−Ｃ２４アルキニル、Ｃ３−Ｃ２０アリール、ヘテロアリール、５〜６個の環原子（この内、１〜３個の環原子は、Ｎ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＮＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｏ、およびＳから独立に選択される）を含むヘテロシクロアルケニル、Ｃ６−Ｃ２４アルカリル、Ｃ６−Ｃ２４アラルキル、ハロ、−Ｓｉ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）３、ヒドロキシル、スルフヒドリル、Ｃ１−Ｃ２４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ２４アルケニルオキシ、Ｃ２−Ｃ２４アルキニルオキシ、Ｃ５−Ｃ２０アリールオキシ、アシル（Ｃ２−Ｃ２４アルキルカルボニル（−ＣＯ−アルキル）およびＣ６−Ｃ２０アリールカルボニル（−ＣＯ−アリール）を含む）、アシルオキシ（−Ｏ−アシル）、Ｃ２−Ｃ２４アルコキシカルボニル（−（ＣＯ）−Ｏ−アルキル）、Ｃ６−Ｃ２０アリールオキシカルボニル（−（ＣＯ）−Ｏ−アリール）、Ｃ２−Ｃ２４アルキルカルボナト（−Ｏ−（ＣＯ）−Ｏ−アルキル）、Ｃ６−Ｃ２０アリールカルボナト（−Ｏ−（ＣＯ）−Ｏ−アリール）、カルボキシ（−ＣＯＯＨ）、カルボキシラト（−ＣＯＯ−）、カルバモイル（−（ＣＯ）−ＮＨ２）、Ｃ１−Ｃ２４アルキルカルバモイル（−（ＣＯ）−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ２４アルキル））、アリールカルバモイル（−（ＣＯ）−ＮＨ−アリール）、チオカルバモイル（−（ＣＳ）−ＮＨ２）、カルバミド（−ＮＨ−（ＣＯ）−ＮＨ２）、シアノ（−ＣＮ）、イソシアノ（−Ｎ＋Ｃ−）、シアナト（−Ｏ−ＣＮ）、イソシアナト（−Ｏ−Ｎ＋＝Ｃ−）、イソチオシアナト（−Ｓ−ＣＮ）、アジド（−Ｎ＝Ｎ＋＝Ｎ−）、ホルミル（−（ＣＯ）−Ｈ）、チオホルミル（−（ＣＳ）−Ｈ）、アミノ（−ＮＨ２）、Ｃ１−Ｃ２４アルキルアミノ、Ｃ５−Ｃ２０アリールアミノ、Ｃ２−Ｃ２４アルキルアミド（−ＮＨ−（ＣＯ）−アルキル）、Ｃ６−Ｃ２０アリールアミド（−ＮＨ−（ＣＯ）−アリール）、イミノ（−ＣＲ＝ＮＨ：Ｒは水素、Ｃ１−Ｃ２４アルキル、Ｃ５−Ｃ２０アリール、Ｃ６−Ｃ２４アルカリル、Ｃ６−Ｃ２４アラルキルなど）、アルキルイミノ（−ＣＲ＝Ｎ（アルキル）：Ｒ＝水素、アルキル、アリール、アルカリル、アラルキルなど）、アリールイミノ（−ＣＲ＝Ｎ（アリール）：Ｒ＝水素、アルキル、アリール、アルカリルなど）、ニトロ（−ＮＯ２）、ニトロソ（−ＮＯ）、スルフォ（−ＳＯ２−ＯＨ）、スルホナト（−ＳＯ２−Ｏ−）、Ｃ１−Ｃ２４アルキルスルファニル（−Ｓ−アルキル；「アルキルチオ」とも呼ばれる）、アリールスルファニル（−Ｓ−アリール；「アリールチオ」とも呼ばれる）、Ｃ１−Ｃ２４アルキルスルフィニル（−（ＳＯ）−アルキル）、Ｃ５−Ｃ２０アリールスルフィニル（−（ＳＯ）−アリール）、Ｃ１−Ｃ２４アルキルスルホニル（−ＳＯ２−アルキル）、Ｃ５−Ｃ２０アリールスルホニル（−ＳＯ２−アリール）、スルホンアミド（−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＹ２（Ｙは独立にＨ、アリールまたはアルキルである）、ホスホノ（−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２）、ホスホナト（−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−）２）、ホスフィナト（−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−））、ホスフォ（−ＰＯ２）、ホスフィノ（−ＰＨ２）、ポリアルキルエーテル、ホスフェート、ホスフェートエステル、生理的なｐＨで正電荷または負電荷を持つと予測されるアミノ酸またはその他の部分を組み込んだ基、およびこれらの組み合わせからなる群から選択され、Ｙ１およびＹ２は、連結されて単環または多環を形成してよく、該環は置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換シクロアルキル、および置換または非置換ヘテロシクリルであり；
Ｕ１は、Ｎ、Ｃ−Ｒ２、またはＣ−ＮＲ３Ｒ４であり、Ｒ２は、Ｈ、低級アルキル基、Ｏ、（ＣＨ２）ｎ１ＯＲ’（ｎ１＝１、２、または３）、ＣＦ３、ＣＨ２−ＣＨ２Ｘ、Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２Ｘ、ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２Ｘ、Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２Ｘ、Ｘ、（Ｘ＝Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）、ＣＮ、（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ’、（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｏ（ＣＯ）Ｒ’、ＣＯＯＲ’（Ｒ’は、Ｈまたは低級アルキル基である）からなる群から選択され、Ｒ１およびＲ２は、連結されて単環または多環を形成してよく、Ｒ３およびＲ４は、同じまたは異なり、それぞれＨ、低級アルキル基、Ｏ、（ＣＨ２）ｎ１ＯＲ’（ｎ１＝１、２、または３）、ＣＦ３、ＣＨ２−ＣＨ２Ｘ、ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２Ｘ、（Ｘ＝Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）、ＣＮ、（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ’、（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ＣＯＯＲ’（Ｒ’は、Ｈまたは低級アルキル基である）からなる群より選択され、また、Ｒ３またはＲ４は存在しなくてもよく；
Ｘ１およびＸ２は、独立にＮまたはＣであり、Ｘ１および／またはＸ２がＮの場合、Ｙ１および／またはＹ２は、それぞれ存在せず；
Ｚ１は、Ｏ、Ｓ、ＣＲａＲｂまたはＮＲａであり、ＲａおよびＲｂは独立に、ＨまたはＣ１−８アルキルであり、このアルキルは直鎖、分枝、または環式であり、これは非置換であるかまたは置換されている］を有する化合物および薬学的に許容可能なそれらの塩を含むことができる。
【０１２４】
式（Ｉ）を有する１５−ＰＧＤＨ阻害剤の例としては、次の化合物：
【化８】
2018511581.tif 000008
および薬学的に許容可能なそれらの塩が挙げられる。
【０１２５】
他の実施形態では、１５−ＰＧＤＨ阻害剤は次式（ＩＩ）：
【化９】
2018511581.tif 000009
［式中、
ｎは、０〜２であり、
Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、およびＸ７は、独立にＮまたはＣＲＣであり、
Ｒ１、Ｒ６、Ｒ７、およびＲＣは、水素、置換または非置換Ｃ１−Ｃ２４アルキル、Ｃ２−Ｃ２４アルケニル、Ｃ２−Ｃ２４アルキニル、Ｃ３−Ｃ２０アリール、ヘテロアリール、５〜６個の環原子（この内、１〜３個の環原子は、Ｎ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＮＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｏ、およびＳから独立に選択される）を含むヘテロシクロアルケニル、Ｃ６−Ｃ２４アルカリル、Ｃ６−Ｃ２４アラルキル、ハロ、−Ｓｉ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）３、ヒドロキシル、スルフヒドリル、Ｃ１−Ｃ２４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ２４アルケニルオキシ、Ｃ２−Ｃ２４アルキニルオキシ、Ｃ５−Ｃ２０アリールオキシ、アシル（Ｃ２−Ｃ２４アルキルカルボニル（−ＣＯ−アルキル）およびＣ６−Ｃ２０アリールカルボニル（−ＣＯ−アリール）を含む）、アシルオキシ（−Ｏ−アシル）、Ｃ２−Ｃ２４アルコキシカルボニル（−（ＣＯ）−Ｏ−アルキル）、Ｃ６−Ｃ２０アリールオキシカルボニル（−（ＣＯ）−Ｏ−アリール）、Ｃ２−Ｃ２４アルキルカルボナト（−Ｏ−（ＣＯ）−Ｏ−アルキル）、Ｃ６−Ｃ２０アリールカルボナト（−Ｏ−（ＣＯ）−Ｏ−アリール）、カルボキシ（−ＣＯＯＨ）、カルボキシラト（−ＣＯＯ−）、カルバモイル（−（ＣＯ）−ＮＨ２）、Ｃ１−Ｃ２４アルキルカルバモイル（−（ＣＯ）−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ２４アルキル））、アリールカルバモイル（−（ＣＯ）−ＮＨ−アリール）、チオカルバモイル（−（ＣＳ）−ＮＨ２）、カルバミド（−ＮＨ−（ＣＯ）−ＮＨ２）、シアノ（−ＣＮ）、イソシアノ（−Ｎ＋Ｃ−）、シアナト（−Ｏ−ＣＮ）、イソシアナト（−Ｏ−Ｎ＋＝Ｃ−）、イソチオシアナト（−Ｓ−ＣＮ）、アジド（−Ｎ＝Ｎ＋＝Ｎ−）、ホルミル（−（ＣＯ）−Ｈ）、チオホルミル（−（ＣＳ）−Ｈ）、アミノ（−ＮＨ２）、Ｃ１−Ｃ２４アルキルアミノ、Ｃ５−Ｃ２０アリールアミノ、Ｃ２−Ｃ２４アルキルアミド（−ＮＨ−（ＣＯ）−アルキル）、Ｃ６−Ｃ２０アリールアミド（−ＮＨ−（ＣＯ）−アリール）、イミノ（−ＣＲ＝ＮＨ：Ｒは水素、Ｃ１−Ｃ２４アルキル、Ｃ５−Ｃ２０アリール、Ｃ６−Ｃ２４アルカリル、Ｃ６−Ｃ２４アラルキルなど）、アルキルイミノ（−ＣＲ＝Ｎ（アルキル）：Ｒ＝水素、アルキル、アリール、アルカリル、アラルキルなど）、アリールイミノ（−ＣＲ＝Ｎ（アリール）：Ｒ＝水素、アルキル、アリール、アルカリルなど）、ニトロ（−ＮＯ２）、ニトロソ（−ＮＯ）、スルフォ（−ＳＯ２−ＯＨ）、スルホナト（−ＳＯ２−Ｏ−）、Ｃ１−Ｃ２４アルキルスルファニル（−Ｓ−アルキル；「アルキルチオ」とも呼ばれる）、アリールスルファニル（−Ｓ−アリール；「アリールチオ」とも呼ばれる）、Ｃ１−Ｃ２４アルキルスルフィニル（−（ＳＯ）−アルキル）、Ｃ５−Ｃ２０アリールスルフィニル（−（ＳＯ）−アリール）、Ｃ１−Ｃ２４アルキルスルホニル（−ＳＯ２−アルキル）、Ｃ５−Ｃ２０アリールスルホニル（−ＳＯ２−アリール）、スルホンアミド（−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＹ２（Ｙは独立にＨ、アリールまたはアルキルである）、ホスホノ（−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２）、ホスホナト（−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−）２）、ホスフィナト（−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−））、ホスフォ（−ＰＯ２）、ホスフィノ（−ＰＨ２）、ポリアルキルエーテル、ホスフェート、ホスフェートエステル、生理的なｐＨで正電荷または負電荷を持つと予測されるアミノ酸またはその他の部分を組み込んだ基、およびこれらの組み合わせからなる群からそれぞれ独立に選択され、Ｒ６およびＲ７は、連結されて単環または多環を形成してよく、該環は置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換シクロアルキル、および置換または非置換ヘテロシクリルであり；
Ｕ１は、Ｎ、Ｃ−Ｒ２、またはＣ−ＮＲ３Ｒ４であり、Ｒ２は、Ｈ、低級アルキル基、Ｏ、（ＣＨ２）ｎ１ＯＲ’（ｎ１＝１、２、または３）、ＣＦ３、ＣＨ２−ＣＨ２Ｘ、Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２Ｘ、ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２Ｘ、Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２Ｘ、Ｘ、（Ｘ＝Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）、ＣＮ、（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ’、（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｏ（ＣＯ）Ｒ’、ＣＯＯＲ’（Ｒ’は、Ｈまたは低級アルキル基である）からなる群から選択され、Ｒ１およびＲ２は、連結されて単環または多環を形成してよく、Ｒ３およびＲ４は、同じまたは異なり、それぞれＨ、低級アルキル基、Ｏ、（ＣＨ２）ｎ１ＯＲ’（ｎ１＝１、２、または３）、ＣＦ３、ＣＨ２−ＣＨ２Ｘ、ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２Ｘ、（Ｘ＝Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）、ＣＮ、（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ’、（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ＣＯＯＲ’（Ｒ’は、Ｈまたは低級アルキル基である）からなる群より選択され、また、Ｒ３またはＲ４は存在しなくてもよく；
Ｚ１は、Ｏ、Ｓ、ＣＲａＲｂまたはＮＲａであり、ＲａおよびＲｂは独立に、ＨまたはＣ１−８アルキルであり、このアルキルは直鎖、分枝、または環式であり、これは非置換であるかまたは置換されている］を有する化合物および薬学的に許容可能なそれらの塩を含むことができる。
【０１２６】
式（ＩＩ）を有する１５−ＰＧＤＨ阻害剤の例としては、次の化合物：
【化１０】
2018511581.tif 000010
および薬学的に許容可能なそれらの塩が挙げられる。
【０１２７】
さらに他の実施形態では、１５−ＰＧＤＨ阻害剤は次式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）：
【化１１】
2018511581.tif 000011
［式中、
ｎは、０〜２であり、
Ｘ６は、独立にＮまたはＣＲＣであり、
Ｒ１、Ｒ６、Ｒ７、およびＲＣは、水素、置換または非置換Ｃ１−Ｃ２４アルキル、Ｃ２−Ｃ２４アルケニル、Ｃ２−Ｃ２４アルキニル、Ｃ３−Ｃ２０アリール、ヘテロアリール、５〜６個の環原子（この内、１〜３個の環原子は、Ｎ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＮＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｏ、およびＳから独立に選択される）を含むヘテロシクロアルケニル、Ｃ６−Ｃ２４アルカリル、Ｃ６−Ｃ２４アラルキル、ハロ、−Ｓｉ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）３、ヒドロキシル、スルフヒドリル、Ｃ１−Ｃ２４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ２４アルケニルオキシ、Ｃ２−Ｃ２４アルキニルオキシ、Ｃ５−Ｃ２０アリールオキシ、アシル（Ｃ２−Ｃ２４アルキルカルボニル（−ＣＯ−アルキル）およびＣ６−Ｃ２０アリールカルボニル（−ＣＯ−アリール）を含む）、アシルオキシ（−Ｏ−アシル）、Ｃ２−Ｃ２４アルコキシカルボニル（−（ＣＯ）−Ｏ−アルキル）、Ｃ６−Ｃ２０アリールオキシカルボニル（−（ＣＯ）−Ｏ−アリール）、Ｃ２−Ｃ２４アルキルカルボナト（−Ｏ−（ＣＯ）−Ｏ−アルキル）、Ｃ６−Ｃ２０アリールカルボナト（−Ｏ−（ＣＯ）−Ｏ−アリール）、カルボキシ（−ＣＯＯＨ）、カルボキシラト（−ＣＯＯ−）、カルバモイル（−（ＣＯ）−ＮＨ２）、Ｃ１−Ｃ２４アルキルカルバモイル（−（ＣＯ）−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ２４アルキル））、アリールカルバモイル（−（ＣＯ）−ＮＨ−アリール）、チオカルバモイル（−（ＣＳ）−ＮＨ２）、カルバミド（−ＮＨ−（ＣＯ）−ＮＨ２）、シアノ（−ＣＮ）、イソシアノ（−Ｎ＋Ｃ−）、シアナト（−Ｏ−ＣＮ）、イソシアナト（−Ｏ−Ｎ＋＝Ｃ−）、イソチオシアナト（−Ｓ−ＣＮ）、アジド（−Ｎ＝Ｎ＋＝Ｎ−）、ホルミル（−（ＣＯ）−Ｈ）、チオホルミル（−（ＣＳ）−Ｈ）、アミノ（−ＮＨ２）、Ｃ１−Ｃ２４アルキルアミノ、Ｃ５−Ｃ２０アリールアミノ、Ｃ２−Ｃ２４アルキルアミド（−ＮＨ−（ＣＯ）−アルキル）、Ｃ６−Ｃ２０アリールアミド（−ＮＨ−（ＣＯ）−アリール）、イミノ（−ＣＲ＝ＮＨ：Ｒは水素、Ｃ１−Ｃ２４アルキル、Ｃ５−Ｃ２０アリール、Ｃ６−Ｃ２４アルカリル、Ｃ６−Ｃ２４アラルキルなど）、アルキルイミノ（−ＣＲ＝Ｎ（アルキル）：Ｒ＝水素、アルキル、アリール、アルカリル、アラルキルなど）、アリールイミノ（−ＣＲ＝Ｎ（アリール）：Ｒ＝水素、アルキル、アリール、アルカリルなど）、ニトロ（−ＮＯ２）、ニトロソ（−ＮＯ）、スルフォ（−ＳＯ２−ＯＨ）、スルホナト（−ＳＯ２−Ｏ−）、Ｃ１−Ｃ２４アルキルスルファニル（−Ｓ−アルキル；「アルキルチオ」とも呼ばれる）、アリールスルファニル（−Ｓ−アリール；「アリールチオ」とも呼ばれる）、Ｃ１−Ｃ２４アルキルスルフィニル（−（ＳＯ）−アルキル）、Ｃ５−Ｃ２０アリールスルフィニル（−（ＳＯ）−アリール）、Ｃ１−Ｃ２４アルキルスルホニル（−ＳＯ２−アルキル）、Ｃ５−Ｃ２０アリールスルホニル（−ＳＯ２−アリール）、スルホンアミド（−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＹ２（Ｙは独立にＨ、アリールまたはアルキルである）、ホスホノ（−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２）、ホスホナト（−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−）２）、ホスフィナト（−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−））、ホスフォ（−ＰＯ２）、ホスフィノ（−ＰＨ２）、ポリアルキルエーテル、ホスフェート、ホスフェートエステル、生理的なｐＨで正電荷または負電荷を持つと予測されるアミノ酸またはその他の部分を組み込んだ基、およびこれらの組み合わせからなる群からそれぞれ独立に選択され、Ｒ６およびＲ７は、連結されて単環または多環を形成してよく、該環は置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換シクロアルキル、および置換または非置換ヘテロシクリルであり；
Ｕ１は、Ｎ、Ｃ−Ｒ２、またはＣ−ＮＲ３Ｒ４であり、Ｒ２は、Ｈ、低級アルキル基、Ｏ、（ＣＨ２）ｎ１ＯＲ’（ｎ１＝１、２、または３）、ＣＦ３、ＣＨ２−ＣＨ２Ｘ、Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２Ｘ、ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２Ｘ、Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２Ｘ、Ｘ、（Ｘ＝Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）、ＣＮ、（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ’、（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｏ（ＣＯ）Ｒ’、ＣＯＯＲ’（Ｒ’は、Ｈまたは低級アルキル基である）からなる群から選択され、Ｒ１およびＲ２は、連結されて単環または多環を形成してよく、Ｒ３およびＲ４は、同じまたは異なり、それぞれＨ、低級アルキル基、Ｏ、（ＣＨ２）ｎ１ＯＲ’（ｎ１＝１、２、または３）、ＣＦ３、ＣＨ２−ＣＨ２Ｘ、ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２Ｘ、（Ｘ＝Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）、ＣＮ、（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ’、（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ＣＯＯＲ’（Ｒ’は、Ｈまたは低級アルキル基である）からなる群より選択され、また、Ｒ３またはＲ４は存在しなくてもよく；
Ｚ１は、Ｏ、Ｓ、ＣＲａＲｂまたはＮＲａであり、ＲａおよびＲｂは独立に、ＨまたはＣ１−８アルキルであり、このアルキルは直鎖、分枝、または環式であり、これは非置換であるかまたは置換されている］を有する化合物および薬学的に許容可能なそれらの塩を含むことができる。
【０１２８】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、−（ＣＨ２）ｎ１ＣＨ３（ｎ１＝０〜７）、
【化１２】
2018511581.tif 000012
［式中、ｎ２＝０〜６であり、Ｘは、ＣＦｙＨｚ（ｙ＋ｚ＝３）、ＣＣｌｙＨｚ（ｙ＋ｚ＝３）、ＯＨ、ＯＡｃ、ＯＭｅ、Ｒ７１、ＯＲ７２、ＣＮ、Ｎ（Ｒ７３）２、
【化１３】
2018511581.tif 000013
（ｎ３＝０〜５、ｍ＝１〜５）、および
【化１４】
2018511581.tif 000014
（ｎ４＝０〜５）のいずれかである］を含む分岐または直鎖アルキルからなる群から選択される。
【０１２９】
他の実施形態では、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立に、下記：
【化１５】
2018511581.tif 000015
［式中、それぞれのＲ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４５、Ｒ４６、Ｒ４７、Ｒ４８、Ｒ４９、Ｒ５０、Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３、Ｒ５４、Ｒ５５、Ｒ５６、Ｒ５７、Ｒ５８、Ｒ５９、Ｒ６０、Ｒ６１、Ｒ６２、Ｒ６３、Ｒ６４、Ｒ６５、Ｒ６６、Ｒ６７、Ｒ６８、Ｒ６９、Ｒ７０、Ｒ７１、Ｒ７２、Ｒ７３、およびＲ７４は、同じまたは異なり、水素、置換または非置換Ｃ１−Ｃ２４アルキル、Ｃ２−Ｃ２４アルケニル、Ｃ２−Ｃ２４アルキニル、Ｃ３−Ｃ２０アリール、５〜６個の環原子（この内、１〜３個の環原子は、Ｎ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＮＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｏ、およびＳから独立に選択される）を含むヘテロシクロアルケニル、５〜１４個の環原子（この内、１〜６個の環原子は、Ｎ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、Ｏ、およびＳから独立に選択される）を含むヘテロアリールまたはヘテロシクリル、Ｃ６−Ｃ２４アルカリル、Ｃ６−Ｃ２４アラルキル、ハロ、シリル、ヒドロキシル、スルフヒドリル、Ｃ１−Ｃ２４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ２４アルケニルオキシ、Ｃ２−Ｃ２４アルキニルオキシ、Ｃ５−Ｃ２０アリールオキシ、アシル（Ｃ２−Ｃ２４アルキルカルボニル（−ＣＯ−アルキル）およびＣ６−Ｃ２０アリールカルボニル（−ＣＯ−アリール）を含む）、アシルオキシ（−Ｏ−アシル）、Ｃ２−Ｃ２４アルコキシカルボニル（−（ＣＯ）−Ｏ−アルキル）、Ｃ６−Ｃ２０アリールオキシカルボニル（−（ＣＯ）−Ｏ−アリール）、Ｃ２−Ｃ２４アルキルカルボナト（−Ｏ−（ＣＯ）−Ｏ−アルキル）、Ｃ６−Ｃ２０アリールカルボナト（−Ｏ−（ＣＯ）−Ｏ−アリール）、カルボキシ（−ＣＯＯＨ）、カルボキシラト（−ＣＯＯ−）、カルバモイル（−（ＣＯ）−ＮＨ２）、Ｃ１−Ｃ２４アルキルカルバモイル（−（ＣＯ）−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ２４アルキル））、アリールカルバモイル（−（ＣＯ）−ＮＨ−アリール）、チオカルバモイル（−（ＣＳ）−ＮＨ２）、カルバミド（−ＮＨ−（ＣＯ）−ＮＨ２）、シアノ（−ＣＮ）、イソシアノ（−Ｎ＋Ｃ−）、シアナト（−Ｏ−ＣＮ）、イソシアナト（−Ｏ−Ｎ＋＝Ｃ−）、イソチオシアナト（−Ｓ−ＣＮ）、アジド（−Ｎ＝Ｎ＋＝Ｎ−）、ホルミル（−（ＣＯ）−Ｈ）、チオホルミル（−（ＣＳ）−Ｈ）、アミノ（−ＮＨ２）、Ｃ１−Ｃ２４アルキルアミノ、Ｃ５−Ｃ２０アリールアミノ、Ｃ２−Ｃ２４アルキルアミド（−ＮＨ−（ＣＯ）−アルキル）、Ｃ６−Ｃ２０アリールアミド（−ＮＨ−（ＣＯ）−アリール）、スルファナミド（−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２：Ｒは、独立に、Ｈ、アルキル、アリールまたはヘテロアリールである）、イミノ（−ＣＲ＝ＮＨ：Ｒは水素、Ｃ１−Ｃ２４アルキル、Ｃ５−Ｃ２０アリール、Ｃ６−Ｃ２４アルカリル、Ｃ６−Ｃ２４アラルキルなど）、アルキルイミノ（−ＣＲ＝Ｎ（アルキル）：Ｒ＝水素、アルキル、アリール、アルカリル、アラルキルなど）、アリールイミノ（−ＣＲ＝Ｎ（アリール）：Ｒ＝水素、アルキル、アリール、アルカリルなど）、ニトロ（−ＮＯ２）、ニトロソ（−ＮＯ）、スルフォ（−ＳＯ２−ＯＨ）、スルホナト（−ＳＯ２−Ｏ−）、Ｃ１−Ｃ２４アルキルスルファニル（−Ｓ−アルキル；「アルキルチオ」とも呼ばれる）、アリールスルファニル（−Ｓ−アリール；「アリールチオ」とも呼ばれる）、Ｃ１−Ｃ２４アルキルスルフィニル（−（ＳＯ）−アルキル）、Ｃ５−Ｃ２０アリールスルフィニル（−（ＳＯ）−アリール）、Ｃ１−Ｃ２４アルキルスルホニル（−ＳＯ２−アルキル）、Ｃ５−Ｃ２０アリールスルホニル（−ＳＯ２−アリール）、スルホンアミド（−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＹ２（Ｙは独立にＨ、アリールまたはアルキルである）、ホスホノ（−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２）、ホスホナト（−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−）２）、ホスフィナト（−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−））、ホスフォ（−ＰＯ２）、ホスフィノ（−ＰＨ２）、ポリアルキルエーテル（−［（ＣＨ２）ｎＯ］ｍ）、ホスフェート、ホスフェートエステル［−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２（Ｒ＝Ｈ、メチルまたはその他のアルキル）］、生理的なｐＨで正または負電荷を持つと予測されるアミノ酸またはその他の部分を組み込んだ基、およびこれらの組み合わせからなる群から独立に選択される］および薬学的に許容可能なそれらの塩の内の１つとすることができる。
【０１３０】
さらにその他の実施形態では、Ｒ６およびＲ７は、独立に、水溶解度を改善する基、例えば、リン酸エステル（−ＯＰＯ３Ｈ２）、リン酸エステル（−ＯＰＯ３Ｈ２）結合したフェニル環、１個または複数個のメトキシエトキシ基で置換されたフェニル環、またはモルホリン、またはこのような基で置換されたアリールまたはヘテロアリール環であってよい。
【０１３１】
式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）を有する１５−ＰＧＤＨ阻害剤の例としては、次の化合物：
【化１６】
2018511581.tif 000016
2018511581.tif 000017
および薬学的に許容可能なそれらの塩が挙げられる。
【０１３２】
他の実施形態では、１５−ＰＧＤＨ阻害剤は次式（Ｖ）：
【化１７】
2018511581.tif 000018
［式中、
ｎは、０〜２であり、
Ｘ６は、独立にＮまたはＣＲＣであり、
Ｒ１、Ｒ６、Ｒ７、およびＲＣは、水素、置換または非置換Ｃ１−Ｃ２４アルキル、Ｃ２−Ｃ２４アルケニル、Ｃ２−Ｃ２４アルキニル、Ｃ３−Ｃ２０アリール、ヘテロアリール、５〜６個の環原子（この内、１〜３個の環原子は、Ｎ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＮＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｏ、およびＳから独立に選択される）を含むヘテロシクロアルケニル、Ｃ６−Ｃ２４アルカリル、Ｃ６−Ｃ２４アラルキル、ハロ、−Ｓｉ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）３、ヒドロキシル、スルフヒドリル、Ｃ１−Ｃ２４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ２４アルケニルオキシ、Ｃ２−Ｃ２４アルキニルオキシ、Ｃ５−Ｃ２０アリールオキシ、アシル（Ｃ２−Ｃ２４アルキルカルボニル（−ＣＯ−アルキル）およびＣ６−Ｃ２０アリールカルボニル（−ＣＯ−アリール）を含む）、アシルオキシ（−Ｏ−アシル）、Ｃ２−Ｃ２４アルコキシカルボニル（−（ＣＯ）−Ｏ−アルキル）、Ｃ６−Ｃ２０アリールオキシカルボニル（−（ＣＯ）−Ｏ−アリール）、Ｃ２−Ｃ２４アルキルカルボナト（−Ｏ−（ＣＯ）−Ｏ−アルキル）、Ｃ６−Ｃ２０アリールカルボナト（−Ｏ−（ＣＯ）−Ｏ−アリール）、カルボキシ（−ＣＯＯＨ）、カルボキシラト（−ＣＯＯ−）、カルバモイル（−（ＣＯ）−ＮＨ２）、Ｃ１−Ｃ２４アルキルカルバモイル（−（ＣＯ）−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ２４アルキル））、アリールカルバモイル（−（ＣＯ）−ＮＨ−アリール）、チオカルバモイル（−（ＣＳ）−ＮＨ２）、カルバミド（−ＮＨ−（ＣＯ）−ＮＨ２）、シアノ（−ＣＮ）、イソシアノ（−Ｎ＋Ｃ−）、シアナト（−Ｏ−ＣＮ）、イソシアナト（−Ｏ−Ｎ＋＝Ｃ−）、イソチオシアナト（−Ｓ−ＣＮ）、アジド（−Ｎ＝Ｎ＋＝Ｎ−）、ホルミル（−（ＣＯ）−Ｈ）、チオホルミル（−（ＣＳ）−Ｈ）、アミノ（−ＮＨ２）、Ｃ１−Ｃ２４アルキルアミノ、Ｃ５−Ｃ２０アリールアミノ、Ｃ２−Ｃ２４アルキルアミド（−ＮＨ−（ＣＯ）−アルキル）、Ｃ６−Ｃ２０アリールアミド（−ＮＨ−（ＣＯ）−アリール）、イミノ（−ＣＲ＝ＮＨ：Ｒは水素、Ｃ１−Ｃ２４アルキル、Ｃ５−Ｃ２０アリール、Ｃ６−Ｃ２４アルカリル、Ｃ６−Ｃ２４アラルキルなど）、アルキルイミノ（−ＣＲ＝Ｎ（アルキル）：Ｒ＝水素、アルキル、アリール、アルカリル、アラルキルなど）、アリールイミノ（−ＣＲ＝Ｎ（アリール）：Ｒ＝水素、アルキル、アリール、アルカリルなど）、ニトロ（−ＮＯ２）、ニトロソ（−ＮＯ）、スルフォ（−ＳＯ２−ＯＨ）、スルホナト（−ＳＯ２−Ｏ−）、Ｃ１−Ｃ２４アルキルスルファニル（−Ｓ−アルキル；「アルキルチオ」とも呼ばれる）、アリールスルファニル（−Ｓ−アリール；「アリールチオ」とも呼ばれる）、Ｃ１−Ｃ２４アルキルスルフィニル（−（ＳＯ）−アルキル）、Ｃ５−Ｃ２０アリールスルフィニル（−（ＳＯ）−アリール）、Ｃ１−Ｃ２４アルキルスルホニル（−ＳＯ２−アルキル）、Ｃ５−Ｃ２０アリールスルホニル（−ＳＯ２−アリール）、スルホンアミド（−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＹ２（Ｙは独立にＨ、アリールまたはアルキルである）、ホスホノ（−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２）、ホスホナト（−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−）２）、ホスフィナト（−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−））、ホスフォ（−ＰＯ２）、ホスフィノ（−ＰＨ２）、ポリアルキルエーテル、ホスフェート、ホスフェートエステル、生理的なｐＨで正電荷または負電荷を持つと予測されるアミノ酸またはその他の部分を組み込んだ基、およびこれらの組み合わせからなる群からそれぞれ独立に選択され、Ｒ６およびＲ７は、連結されて単環または多環を形成してよく、該環は置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換シクロアルキル、および置換または非置換ヘテロシクリルであり；
Ｕ１は、Ｎ、Ｃ−Ｒ２、またはＣ−ＮＲ３Ｒ４であり、Ｒ２は、Ｈ、低級アルキル基、Ｏ、（ＣＨ２）ｎ１ＯＲ’（ｎ１＝１、２、または３）、ＣＦ３、ＣＨ２−ＣＨ２Ｘ、Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２Ｘ、ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２Ｘ、Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２Ｘ、Ｘ、（Ｘ＝Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）、ＣＮ、（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ’、（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｏ（ＣＯ）Ｒ’、ＣＯＯＲ’（Ｒ’は、Ｈまたは低級アルキル基である）からなる群から選択され、Ｒ１およびＲ２は、連結されて単環または多環を形成してよく、Ｒ３およびＲ４は、同じまたは異なり、それぞれＨ、低級アルキル基、Ｏ、（ＣＨ２）ｎ１ＯＲ’（ｎ１＝１、２、または３）、ＣＦ３、ＣＨ２−ＣＨ２Ｘ、ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２Ｘ、（Ｘ＝Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）、ＣＮ、（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ’、（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ＣＯＯＲ’（Ｒ’は、Ｈまたは低級アルキル基である）からなる群より選択され、また、Ｒ３またはＲ４は存在しなくてもよい］を有する化合物および薬学的に許容可能なそれらの塩を含むことができる。
【０１３３】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、−（ＣＨ２）ｎ１ＣＨ３（ｎ１＝０〜７）、
【化１８】
2018511581.tif 000019
［式中、ｎ２＝０〜６であり、Ｘは、ＣＦｙＨｚ（ｙ＋ｚ＝３）、ＣＣｌｙＨｚ（ｙ＋ｚ＝３）、ＯＨ、ＯＡｃ、ＯＭｅ、Ｒ７１、ＯＲ７２、ＣＮ、Ｎ（Ｒ７３）２、
【化１９】
2018511581.tif 000020
（ｎ３＝０〜５、ｍ＝１〜５）、および
【化２０】
2018511581.tif 000021
（ｎ４＝０〜５）のいずれかである］を含む分岐または直鎖アルキルからなる群から選択される。
【０１３４】
他の実施形態では、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立に、下記：
【化２１】
2018511581.tif 000022
［式中、それぞれのＲ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４５、Ｒ４６、Ｒ４７、Ｒ４８、Ｒ４９、Ｒ５０、Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３、Ｒ５４、Ｒ５５、Ｒ５６、Ｒ５７、Ｒ５８、Ｒ５９、Ｒ６０、Ｒ６１、Ｒ６２、Ｒ６３、Ｒ６４、Ｒ６５、Ｒ６６、Ｒ６７、Ｒ６８、Ｒ６９、Ｒ７０、Ｒ７１、Ｒ７２、Ｒ７３、およびＲ７４は、同じまたは異なり、水素、置換または非置換Ｃ１−Ｃ２４アルキル、Ｃ２−Ｃ２４アルケニル、Ｃ２−Ｃ２４アルキニル、Ｃ３−Ｃ２０アリール、５〜６個の環原子（この内、１〜３個の環原子は、Ｎ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＮＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｏ、およびＳから独立に選択される）を含むヘテロシクロアルケニル、５〜１４個の環原子（この内、１〜６個の環原子は、Ｎ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、Ｏ、およびＳから独立に選択される）を含むヘテロアリールまたはヘテロシクリル、Ｃ６−Ｃ２４アルカリル、Ｃ６−Ｃ２４アラルキル、ハロ、シリル、ヒドロキシル、スルフヒドリル、Ｃ１−Ｃ２４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ２４アルケニルオキシ、Ｃ２−Ｃ２４アルキニルオキシ、Ｃ５−Ｃ２０アリールオキシ、アシル（Ｃ２−Ｃ２４アルキルカルボニル（−ＣＯ−アルキル）およびＣ６−Ｃ２０アリールカルボニル（−ＣＯ−アリール）を含む）、アシルオキシ（−Ｏ−アシル）、Ｃ２−Ｃ２４アルコキシカルボニル（−（ＣＯ）−Ｏ−アルキル）、Ｃ６−Ｃ２０アリールオキシカルボニル（−（ＣＯ）−Ｏ−アリール）、Ｃ２−Ｃ２４アルキルカルボナト（−Ｏ−（ＣＯ）−Ｏ−アルキル）、Ｃ６−Ｃ２０アリールカルボナト（−Ｏ−（ＣＯ）−Ｏ−アリール）、カルボキシ（−ＣＯＯＨ）、カルボキシラト（−ＣＯＯ−）、カルバモイル（−（ＣＯ）−ＮＨ２）、Ｃ１−Ｃ２４アルキルカルバモイル（−（ＣＯ）−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ２４アルキル））、アリールカルバモイル（−（ＣＯ）−ＮＨ−アリール）、チオカルバモイル（−（ＣＳ）−ＮＨ２）、カルバミド（−ＮＨ−（ＣＯ）−ＮＨ２）、シアノ（−ＣＮ）、イソシアノ（−Ｎ＋Ｃ−）、シアナト（−Ｏ−ＣＮ）、イソシアナト（−Ｏ−Ｎ＋＝Ｃ−）、イソチオシアナト（−Ｓ−ＣＮ）、アジド（−Ｎ＝Ｎ＋＝Ｎ−）、ホルミル（−（ＣＯ）−Ｈ）、チオホルミル（−（ＣＳ）−Ｈ）、アミノ（−ＮＨ２）、Ｃ１−Ｃ２４アルキルアミノ、Ｃ５−Ｃ２０アリールアミノ、Ｃ２−Ｃ２４アルキルアミド（−ＮＨ−（ＣＯ）−アルキル）、Ｃ６−Ｃ２０アリールアミド（−ＮＨ−（ＣＯ）−アリール）、スルファナミド（−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２：Ｒは、独立に、Ｈ、アルキル、アリールまたはヘテロアリールである）、イミノ（−ＣＲ＝ＮＨ：Ｒは水素、Ｃ１−Ｃ２４アルキル、Ｃ５−Ｃ２０アリール、Ｃ６−Ｃ２４アルカリル、Ｃ６−Ｃ２４アラルキルなど）、アルキルイミノ（−ＣＲ＝Ｎ（アルキル）：Ｒ＝水素、アルキル、アリール、アルカリル、アラルキルなど）、アリールイミノ（−ＣＲ＝Ｎ（アリール）：Ｒ＝水素、アルキル、アリール、アルカリルなど）、ニトロ（−ＮＯ２）、ニトロソ（−ＮＯ）、スルフォ（−ＳＯ２−ＯＨ）、スルホナト（−ＳＯ２−Ｏ−）、Ｃ１−Ｃ２４アルキルスルファニル（−Ｓ−アルキル；「アルキルチオ」とも呼ばれる）、アリールスルファニル（−Ｓ−アリール；「アリールチオ」とも呼ばれる）、Ｃ１−Ｃ２４アルキルスルフィニル（−（ＳＯ）−アルキル）、Ｃ５−Ｃ２０アリールスルフィニル（−（ＳＯ）−アリール）、Ｃ１−Ｃ２４アルキルスルホニル（−ＳＯ２−アルキル）、Ｃ５−Ｃ２０アリールスルホニル（−ＳＯ２−アリール）、スルホンアミド（−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＹ２（Ｙは独立にＨ、アリールまたはアルキルである）、ホスホノ（−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２）、ホスホナト（−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−）２）、ホスフィナト（−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−））、ホスフォ（−ＰＯ２）、ホスフィノ（−ＰＨ２）、ポリアルキルエーテル（−［（ＣＨ２）ｎＯ］ｍ）、ホスフェート、ホスフェートエステル［−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２（Ｒ＝Ｈ、メチルまたはその他のアルキル）］、生理的なｐＨで正または負電荷を持つと予測されるアミノ酸またはその他の部分を組み込んだ基、およびこれらの組み合わせからなる群から独立に選択される］および薬学的に許容可能なそれらの塩の内の１つとすることができる。
【０１３５】
さらにその他の実施形態では、Ｒ６およびＲ７は、独立に、水溶解度を改善する基、例えば、リン酸エステル（−ＯＰＯ３Ｈ２）、リン酸エステル（−ＯＰＯ３Ｈ２）結合したフェニル環、１個または複数個のメトキシエトキシ基で置換されたフェニル環、またはモルホリン、またはこのような基で置換されたアリールまたはヘテロアリール環であってよい。
【０１３６】
他の実施形態では、１５−ＰＧＤＨ阻害剤は次式（ＶＩ）：
【化２２】
2018511581.tif 000023
［式中、
ｎ＝０〜２であり、
Ｘ６は、ＮまたはＣＲＣであり、
Ｒ１は、−（ＣＨ２）ｎ１ＣＨ３（ｎ１＝０〜７）、
【化２３】
2018511581.tif 000024
［式中、ｎ２＝０〜６であり、Ｘは、ＣＦｙＨｚ（ｙ＋ｚ＝３）、ＣＣｌｙＨｚ（ｙ＋ｚ＝３）、ＯＨ、ＯＡｃ、ＯＭｅ、Ｒ７１、ＯＲ７２、ＣＮ、Ｎ（Ｒ７３）２、
【化２４】
2018511581.tif 000025
（ｎ３＝０〜５、ｍ＝１〜５）、および
【化２５】
2018511581.tif 000026
（ｎ４＝０〜５）のいずれかである］を含む分岐または直鎖アルキルからなる群から選択され、
Ｒ５は、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、ＮＨ２、およびＮ（Ｒ７６）２からなる群から選択され、
Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立に、下記：
【化２６】
2018511581.tif 000027
［式中、それぞれのＲ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４５、Ｒ４６、Ｒ４７、Ｒ４８、Ｒ４９、Ｒ５０、Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３、Ｒ５４、Ｒ５５、Ｒ５６、Ｒ５７、Ｒ５８、Ｒ５９、Ｒ６０、Ｒ６１、Ｒ６２、Ｒ６３、Ｒ６４、Ｒ６５、Ｒ６６、Ｒ６７、Ｒ６８、Ｒ６９、Ｒ７０、Ｒ７１、Ｒ７２、Ｒ７３、Ｒ７４、Ｒ７６、およびＲＣは、同じまたは異なり、水素、置換または非置換Ｃ１−Ｃ２４アルキル、Ｃ２−Ｃ２４アルケニル、Ｃ２−Ｃ２４アルキニル、Ｃ３−Ｃ２０アリール、５〜６個の環原子（この内、１〜３個の環原子は、Ｎ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＮＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｏ、およびＳから独立に選択される）を含むヘテロシクロアルケニル、５〜１４個の環原子（この内、１〜６個の環原子は、Ｎ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、Ｏ、およびＳから独立に選択される）を含むヘテロアリールまたはヘテロシクリル、Ｃ６−Ｃ２４アルカリル、Ｃ６−Ｃ２４アラルキル、ハロ、シリル、ヒドロキシル、スルフヒドリル、Ｃ１−Ｃ２４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ２４アルケニルオキシ、Ｃ２−Ｃ２４アルキニルオキシ、Ｃ５−Ｃ２０アリールオキシ、アシル（Ｃ２−Ｃ２４アルキルカルボニル（−ＣＯ−アルキル）およびＣ６−Ｃ２０アリールカルボニル（−ＣＯ−アリール）を含む）、アシルオキシ（−Ｏ−アシル）、Ｃ２−Ｃ２４アルコキシカルボニル（−（ＣＯ）−Ｏ−アルキル）、Ｃ６−Ｃ２０アリールオキシカルボニル（−（ＣＯ）−Ｏ−アリール）、Ｃ２−Ｃ２４アルキルカルボナト（−Ｏ−（ＣＯ）−Ｏ−アルキル）、Ｃ６−Ｃ２０アリールカルボナト（−Ｏ−（ＣＯ）−Ｏ−アリール）、カルボキシ（−ＣＯＯＨ）、カルボキシラト（−ＣＯＯ−）、カルバモイル（−（ＣＯ）−ＮＨ２）、Ｃ１−Ｃ２４アルキルカルバモイル（−（ＣＯ）−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ２４アルキル））、アリールカルバモイル（−（ＣＯ）−ＮＨ−アリール）、チオカルバモイル（−（ＣＳ）−ＮＨ２）、カルバミド（−ＮＨ−（ＣＯ）−ＮＨ２）、シアノ（−ＣＮ）、イソシアノ（−Ｎ＋Ｃ−）、シアナト（−Ｏ−ＣＮ）、イソシアナト（−Ｏ−Ｎ＋＝Ｃ−）、イソチオシアナト（−Ｓ−ＣＮ）、アジド（−Ｎ＝Ｎ＋＝Ｎ−）、ホルミル（−（ＣＯ）−Ｈ）、チオホルミル（−（ＣＳ）−Ｈ）、アミノ（−ＮＨ２）、Ｃ１−Ｃ２４アルキルアミノ、Ｃ５−Ｃ２０アリールアミノ、Ｃ２−Ｃ２４アルキルアミド（−ＮＨ−（ＣＯ）−アルキル）、Ｃ６−Ｃ２０アリールアミド（−ＮＨ−（ＣＯ）−アリール）、スルファナミド（−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２：Ｒは、独立に、Ｈ、アルキル、アリールまたはヘテロアリールである）、イミノ（−ＣＲ＝ＮＨ：Ｒは水素、Ｃ１−Ｃ２４アルキル、Ｃ５−Ｃ２０アリール、Ｃ６−Ｃ２４アルカリル、Ｃ６−Ｃ２４アラルキルなど）、アルキルイミノ（−ＣＲ＝Ｎ（アルキル）：Ｒ＝水素、アルキル、アリール、アルカリル、アラルキルなど）、アリールイミノ（−ＣＲ＝Ｎ（アリール）：Ｒ＝水素、アルキル、アリール、アルカリルなど）、ニトロ（−ＮＯ２）、ニトロソ（−ＮＯ）、スルフォ（−ＳＯ２−ＯＨ）、スルホナト（−ＳＯ２−Ｏ−）、Ｃ１−Ｃ２４アルキルスルファニル（−Ｓ−アルキル；「アルキルチオ」とも呼ばれる）、アリールスルファニル（−Ｓ−アリール；「アリールチオ」とも呼ばれる）、Ｃ１−Ｃ２４アルキルスルフィニル（−（ＳＯ）−アルキル）、Ｃ５−Ｃ２０アリールスルフィニル（−（ＳＯ）−アリール）、Ｃ１−Ｃ２４アルキルスルホニル（−ＳＯ２−アルキル）、Ｃ５−Ｃ２０アリールスルホニル（−ＳＯ２−アリール）、スルホンアミド（−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＹ２（Ｙは独立にＨ、アリールまたはアルキルである）、ホスホノ（−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２）、ホスホナト（−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−）２）、ホスフィナト（−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−））、ホスフォ（−ＰＯ２）、ホスフィノ（−ＰＨ２）、ポリアルキルエーテル（−［（ＣＨ２）ｎＯ］ｍ）、ホスフェート、ホスフェートエステル［−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２（Ｒ＝Ｈ、メチルまたはその他のアルキル）］、生理的なｐＨで正または負電荷を持つと予測されるアミノ酸またはその他の部分を組み込んだ基、およびこれらの組み合わせ］の内の１つとすることができる］を有する化合物および薬学的に許容可能なそれらの塩を含むことができる。
【０１３７】
他の実施形態では、１５−ＰＧＤＨ阻害剤は次式（ＶＩＩ）：
【化２７】
2018511581.tif 000028
［式中、
ｎ＝０〜２であり、
Ｘ６は、独立にＮまたはＣＲＣであり、
Ｒ１は、−（ＣＨ２）ｎ１ＣＨ３（ｎ１＝０〜７）、
【化２８】
2018511581.tif 000029
［式中、ｎ２＝０〜６であり、Ｘは、ＣＦｙＨｚ（ｙ＋ｚ＝３）、ＣＣｌｙＨｚ（ｙ＋ｚ＝３）、ＯＨ、ＯＡｃ、ＯＭｅ、Ｒ７１、ＯＲ７２、ＣＮ、Ｎ（Ｒ７３）２、
【化２９】
2018511581.tif 000030
（ｎ３＝０〜５、ｍ＝１〜５）、および
【化３０】
2018511581.tif 000031
（ｎ４＝０〜５）のいずれかである］を含む分岐または直鎖アルキルからなる群から選択され、
Ｒ５は、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、ＮＨ２、およびＮ（Ｒ７６）２からなる群から選択され、
Ｒ７は、それぞれ独立に、下記：
【化３１】
2018511581.tif 000032
［式中、それぞれのＲ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４５、Ｒ４６、Ｒ４７、Ｒ４８、Ｒ４９、Ｒ５０、Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３、Ｒ５４、Ｒ５５、Ｒ５６、Ｒ５７、Ｒ５８、Ｒ５９、Ｒ６０、Ｒ６１、Ｒ６２、Ｒ６３、Ｒ６４、Ｒ６５、Ｒ６６、Ｒ６７、Ｒ６８、Ｒ６９、Ｒ７０、Ｒ７１、Ｒ７２、Ｒ７３、Ｒ７４、Ｒ７６、およびＲＣは、同じまたは異なり、水素、置換または非置換Ｃ１−Ｃ２４アルキル、Ｃ２−Ｃ２４アルケニル、Ｃ２−Ｃ２４アルキニル、Ｃ３−Ｃ２０アリール、５〜６個の環原子（この内、１〜３個の環原子は、Ｎ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＮＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｏ、およびＳから独立に選択される）を含むヘテロシクロアルケニル、５〜１４個の環原子（この内、１〜６個の環原子は、Ｎ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、Ｏ、およびＳから独立に選択される）を含むヘテロアリールまたはヘテロシクリル、Ｃ６−Ｃ２４アルカリル、Ｃ６−Ｃ２４アラルキル、ハロ、シリル、ヒドロキシル、スルフヒドリル、Ｃ１−Ｃ２４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ２４アルケニルオキシ、Ｃ２−Ｃ２４アルキニルオキシ、Ｃ５−Ｃ２０アリールオキシ、アシル（Ｃ２−Ｃ２４アルキルカルボニル（−ＣＯ−アルキル）およびＣ６−Ｃ２０アリールカルボニル（−ＣＯ−アリール）を含む）、アシルオキシ（−Ｏ−アシル）、Ｃ２−Ｃ２４アルコキシカルボニル（−（ＣＯ）−Ｏ−アルキル）、Ｃ６−Ｃ２０アリールオキシカルボニル（−（ＣＯ）−Ｏ−アリール）、Ｃ２−Ｃ２４アルキルカルボナト（−Ｏ−（ＣＯ）−Ｏ−アルキル）、Ｃ６−Ｃ２０アリールカルボナト（−Ｏ−（ＣＯ）−Ｏ−アリール）、カルボキシ（−ＣＯＯＨ）、カルボキシラト（−ＣＯＯ−）、カルバモイル（−（ＣＯ）−ＮＨ２）、Ｃ１−Ｃ２４アルキルカルバモイル（−（ＣＯ）−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ２４アルキル））、アリールカルバモイル（−（ＣＯ）−ＮＨ−アリール）、チオカルバモイル（−（ＣＳ）−ＮＨ２）、カルバミド（−ＮＨ−（ＣＯ）−ＮＨ２）、シアノ（−ＣＮ）、イソシアノ（−Ｎ＋Ｃ−）、シアナト（−Ｏ−ＣＮ）、イソシアナト（−Ｏ−Ｎ＋＝Ｃ−）、イソチオシアナト（−Ｓ−ＣＮ）、アジド（−Ｎ＝Ｎ＋＝Ｎ−）、ホルミル（−（ＣＯ）−Ｈ）、チオホルミル（−（ＣＳ）−Ｈ）、アミノ（−ＮＨ２）、Ｃ１−Ｃ２４アルキルアミノ、Ｃ５−Ｃ２０アリールアミノ、Ｃ２−Ｃ２４アルキルアミド（−ＮＨ−（ＣＯ）−アルキル）、Ｃ６−Ｃ２０アリールアミド（−ＮＨ−（ＣＯ）−アリール）、スルファナミド（−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２：Ｒは、独立に、Ｈ、アルキル、アリールまたはヘテロアリールである）、イミノ（−ＣＲ＝ＮＨ：Ｒは水素、Ｃ１−Ｃ２４アルキル、Ｃ５−Ｃ２０アリール、Ｃ６−Ｃ２４アルカリル、Ｃ６−Ｃ２４アラルキルなど）、アルキルイミノ（−ＣＲ＝Ｎ（アルキル）：Ｒ＝水素、アルキル、アリール、アルカリル、アラルキルなど）、アリールイミノ（−ＣＲ＝Ｎ（アリール）：Ｒ＝水素、アルキル、アリール、アルカリルなど）、ニトロ（−ＮＯ２）、ニトロソ（−ＮＯ）、スルフォ（−ＳＯ２−ＯＨ）、スルホナト（−ＳＯ２−Ｏ−）、Ｃ１−Ｃ２４アルキルスルファニル（−Ｓ−アルキル；「アルキルチオ」とも呼ばれる）、アリールスルファニル（−Ｓ−アリール；「アリールチオ」とも呼ばれる）、Ｃ１−Ｃ２４アルキルスルフィニル（−（ＳＯ）−アルキル）、Ｃ５−Ｃ２０アリールスルフィニル（−（ＳＯ）−アリール）、Ｃ１−Ｃ２４アルキルスルホニル（−ＳＯ２−アルキル）、Ｃ５−Ｃ２０アリールスルホニル（−ＳＯ２−アリール）、スルホンアミド（−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＹ２（Ｙは独立にＨ、アリールまたはアルキルである）、ホスホノ（−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２）、ホスホナト（−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−）２）、ホスフィナト（−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−））、ホスフォ（−ＰＯ２）、ホスフィノ（−ＰＨ２）、ポリアルキルエーテル（−［（ＣＨ２）ｎＯ］ｍ）、ホスフェート、ホスフェートエステル［−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２（Ｒ＝Ｈ、メチルまたはその他のアルキル）］、生理的なｐＨで正または負電荷を持つと予測されるアミノ酸またはその他の部分を組み込んだ基、およびこれらの組み合わせ］の内の１つとすることができる］を有する化合物および薬学的に許容可能なそれらの塩を含むことができる。
【０１３８】
式（Ｖ）、（ＶＩ）、または（ＶＩＩＩ）を有する化合物の例は、
【化３２】
2018511581.tif 000033
2018511581.tif 000034
2018511581.tif 000035
2018511581.tif 000036
2018511581.tif 000037
2018511581.tif 000038
2018511581.tif 000039
2018511581.tif 000040
2018511581.tif 000041
2018511581.tif 000042
2018511581.tif 000043
2018511581.tif 000044
2018511581.tif 000045
および薬学的に許容可能なそれらの塩からなる群から選択される。
【０１３９】
特定の実施形態では、ｉａ）２．５μＭ濃度では、７０を超えるルシフェラーゼ出力レベルまで（１００の値がベースラインに対する２倍のレポーター出力を示すスケールを用いる）、１５−ＰＧＤＨルシフェラーゼ融合構築物を発現するＶａｃｏ５０３レポーター細胞株を刺激することができ；ｉｉａ）２．５μＭ濃度で、７５を超えるルシフェラーゼ出力レベルまで、１５−ＰＧＤＨルシフェラーゼ融合構築物を発現するＶ９ｍレポーター細胞株を刺激することができ；ｉｉｉａ）７．５μＭ濃度で、７０を超えるルシフェラーゼ出力レベルまで、１５−ＰＧＤＨルシフェラーゼ融合構築物を発現するＬＳ１７４Ｔレポーター細胞株を刺激することができ；およびｉｖａ）７．５μＭ濃度で、２０を超えるレベルまでは、ＴＫ−ウミシイタケルシフェラーゼレポーターを発現する陰性対照Ｖ９ｍ細胞株を活性化することなく；さらに、ｖａ）１μＭ未満のＩＣ５０で組換え型１５−ＰＧＤＨタンパク質の酵素活性を阻害する、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、および（ＶＩＩ）を有する１５−ＰＧＤＨ阻害剤を選択できる。
【０１４０】
他の実施形態では、１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、ｉｂ）２．５μＭ濃度で、ルシフェラーゼ出力を増加させるように、１５−ＰＧＤＨルシフェラーゼ融合構築物を発現するＶａｃｏ５０３レポーター細胞株を刺激することができ；ｉｉｂ）２．５μＭ濃度で、ルシフェラーゼ出力を増加させるように、１５−ＰＧＤＨルシフェラーゼ融合構築物を発現するＶ９ｍレポーター細胞株を刺激することができ；ｉｉｉｂ）７．５μＭ濃度で、ルシフェラーゼ出力を増加させるように、１５−ＰＧＤＨルシフェラーゼ融合構築物を発現するＬＳ１７４Ｔレポーター細胞株を刺激することができ；ｉｖｂ）７．５μＭ濃度で、バックグラウンドより２０％を超えるルシフェラーゼレベルまでは、ＴＫ−ウミシイタケルシフェラーゼレポーターを発現する陰性対照Ｖ９ｍ細胞株を活性化することなく；およびｖｂ）１μＭ未満のＩＣ５０で組換え型１５−ＰＧＤＨタンパク質の酵素活性を阻害する。
【０１４１】
他の実施形態では、１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、約５ｎＭ〜約１０ｎＭの組換え型１５−ＰＧＤＨの濃度に対し、１μＭ未満のＩＣ５０、または好ましくは２５０ｎＭ未満のＩＣ５０、またはより好ましくは５０ｎＭ未満のＩＣ５０、またはより好ましくは１０ｎＭ未満のＩＣ５０、または５ｎＭ未満のＩＣ５０で組換え型１５−ＰＧＤＨの酵素活性を阻害することができる。
【０１４２】
他の実施形態では、１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、適切な作用物質、例えば、ＩＬ１−βによるＡ４５９の刺激後、ＰＧＥ−２の細胞レベルを増加させることができる。
【０１４３】
いくつかの実施形態では、１５−ＰＧＤＨ阻害剤は次式（ＶＩＩＩ）：
【化３３】
2018511581.tif 000046
［式中、
ｎは、０〜２であり、
Ｒ１、Ｒ６、およびＲ７は、同じまたは異なり、それぞれは、水素、置換または非置換Ｃ１−Ｃ２４アルキル、Ｃ２−Ｃ２４アルケニル、Ｃ２−Ｃ２４アルキニル、Ｃ３−Ｃ２０アリール、ヘテロアリール、５〜６個の環原子（この内、１〜３個の環原子は、Ｎ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＮＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｏ、およびＳから独立に選択される）を含むヘテロシクロアルケニル、Ｃ６−Ｃ２４アルカリル、Ｃ６−Ｃ２４アラルキル、ハロ、−Ｓｉ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）３、ヒドロキシル、スルフヒドリル、Ｃ１−Ｃ２４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ２４アルケニルオキシ、Ｃ２−Ｃ２４アルキニルオキシ、Ｃ５−Ｃ２０アリールオキシ、アシル（Ｃ２−Ｃ２４アルキルカルボニル（−ＣＯ−アルキル）およびＣ６−Ｃ２０アリールカルボニル（−ＣＯ−アリール）を含む）、アシルオキシ（−Ｏ−アシル）、Ｃ２−Ｃ２４アルコキシカルボニル（−（ＣＯ）−Ｏ−アルキル）、Ｃ６−Ｃ２０アリールオキシカルボニル（−（ＣＯ）−Ｏ−アリール）、Ｃ２−Ｃ２４アルキルカルボナト（−Ｏ−（ＣＯ）−Ｏ−アルキル）、Ｃ６−Ｃ２０アリールカルボナト（−Ｏ−（ＣＯ）−Ｏ−アリール）、カルボキシ（−ＣＯＯＨ）、カルボキシラト（−ＣＯＯ−）、カルバモイル（−（ＣＯ）−ＮＨ２）、Ｃ１−Ｃ２４アルキルカルバモイル（−（ＣＯ）−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ２４アルキル））、アリールカルバモイル（−（ＣＯ）−ＮＨ−アリール）、チオカルバモイル（−（ＣＳ）−ＮＨ２）、カルバミド（−ＮＨ−（ＣＯ）−ＮＨ２）、シアノ（−ＣＮ）、イソシアノ（−Ｎ＋Ｃ−）、シアナト（−Ｏ−ＣＮ）、イソシアナト（−Ｏ−Ｎ＋＝Ｃ−）、イソチオシアナト（−Ｓ−ＣＮ）、アジド（−Ｎ＝Ｎ＋＝Ｎ−）、ホルミル（−（ＣＯ）−Ｈ）、チオホルミル（−（ＣＳ）−Ｈ）、アミノ（−ＮＨ２）、Ｃ１−Ｃ２４アルキルアミノ、Ｃ５−Ｃ２０アリールアミノ、Ｃ２−Ｃ２４アルキルアミド（−ＮＨ−（ＣＯ）−アルキル）、Ｃ６−Ｃ２０アリールアミド（−ＮＨ−（ＣＯ）−アリール）、イミノ（−ＣＲ＝ＮＨ：Ｒは水素、Ｃ１−Ｃ２４アルキル、Ｃ５−Ｃ２０アリール、Ｃ６−Ｃ２４アルカリル、Ｃ６−Ｃ２４アラルキルなど）、アルキルイミノ（−ＣＲ＝Ｎ（アルキル）：Ｒ＝水素、アルキル、アリール、アルカリル、アラルキルなど）、アリールイミノ（−ＣＲ＝Ｎ（アリール）：Ｒ＝水素、アルキル、アリール、アルカリルなど）、ニトロ（−ＮＯ２）、ニトロソ（−ＮＯ）、スルフォ（−ＳＯ２−ＯＨ）、スルホナト（−ＳＯ２−Ｏ−）、Ｃ１−Ｃ２４アルキルスルファニル（−Ｓ−アルキル；「アルキルチオ」とも呼ばれる）、アリールスルファニル（−Ｓ−アリール；「アリールチオ」とも呼ばれる）、Ｃ１−Ｃ２４アルキルスルフィニル（−（ＳＯ）−アルキル）、Ｃ５−Ｃ２０アリールスルフィニル（−（ＳＯ）−アリール）、Ｃ１−Ｃ２４アルキルスルホニル（−ＳＯ２−アルキル）、Ｃ５−Ｃ２０アリールスルホニル（−ＳＯ２−アリール）、スルホンアミド（−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＹ２（Ｙは独立にＨ、アリールまたはアルキルである）、ホスホノ（−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２）、ホスホナト（−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−）２）、ホスフィナト（−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−））、ホスフォ（−ＰＯ２）、ホスフィノ（−ＰＨ２）、ポリアルキルエーテル、ホスフェート、ホスフェートエステル、生理的なｐＨで正電荷または負電荷を持つと予測されるアミノ酸またはその他の部分を組み込んだ基、およびこれらの組み合わせからなる群からそれぞれ独立に選択され、Ｒ６およびＲ７は、連結されて単環または多環を形成してよく、該環は置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換シクロアルキル、および置換または非置換ヘテロシクリルである］を有する化合物および薬学的に許容可能なそれらの塩を含むことができる。
【０１４４】
式（ＶＩＩＩ）を有する１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、次に示すようにして合成できる：
【化３４】
2018511581.tif 000047
【０１４５】
反応に関与しない限りにおいて、任意の反応溶媒を上記調製プロセスで使用できる。例えば、反応溶媒には、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランおよびジオキサンなどのエーテル；ジクロロメタンおよびクロロホルムなどのハロゲン化炭化水素；ピリジン、ピペリジンおよびトリエチルアミンなどのアミン；アセトン、メチルエチルケトンおよびメチルイソブチルなどのアルキルケトン；メタノール、エタノールおよびプロパノールなどのアルコール；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシドおよびヘキサメチルリン酸トリアミドなどの非プロトン極性溶媒が挙げられる。有機合成で通常使われる非反応性有機溶媒の内で、好ましい溶媒は、反応中に生成した水がディーン・スターク・トラップで除去できる溶媒である。このような溶媒の例には、限定されないが、ベンゼン、トルエン、キシレンなどが挙げられる。こうして得られた反応生成物は、凝縮、抽出などにより単離および精製し得る。単離および精製は通常、有機合成の分野では、必要に応じ、カラムクロマトグラフィーにより実施される。個々の式ＩＩＩを有するＰＧＤＨ阻害剤のエナンチオマーは、キラル固定相を含むクロマトグラフィーカラムを使って、分取ＨＰＬＣにより分離できる。
【０１４６】
さらに、本出願の実施形態は、上記阻害剤の調製方法に関する任意の変形例を含む。これに関して、調製方法のいずれかのステップから得ることができる任意の中間体生成物をその他のステップの出発材料として使用できる。このような出発材料は、特定の反応条件下で、その場形成できる。反応試薬は、それらの塩または光学異性体の形態でも使用できる。
【０１４７】
１５−ＰＧＤＨ阻害剤の調製に使用される置換基、ならびに中間体生成物および選択した調製方法の種類に応じて、新規１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、実質的に純粋な幾何学的（シスまたはトランス）異性体、光学異性体（エナンチオマー）およびラセミ体などの任意の可能な異性体の形態とすることができる。
【０１４８】
いくつかの実施形態では、式（ＶＩＩＩ）を有する１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、次式（ＩＸ）：
【化３５】
2018511581.tif 000048
を有する化合物および薬学的に許容可能なそれらの塩を含むことができる。
【０１４９】
好都合にも、式（ＩＸ）を有する１５−ＰＤＧＨ阻害剤は、ｉ）１ｎＭの濃度で、組換え型１５−ＰＧＤＨを阻害する；ｉｉ）１００ｎＭの濃度で、細胞株中の１５−ＰＧＤＨを阻害する；ｉｉｉ）細胞株によるＰＧＥ２産生を増やす；ｉｖ）広範なｐＨ範囲にわたり水溶液中で化学的に安定である；ｖ）肝細胞抽出物と共にインキュベートした場合、化学的に安定である；ｖｉ）肝細胞株と共にインキュベートした場合、化学的に安定である；ｖｉｉ）マウスにＩＰ注射した場合、２５３分の血漿内半減期を示す；およびｖｉｉｉ）０．６μモル／マウスおよび１．２μモル／マウスの量でマウスにＩＰ注射した場合、２４時間にわたり即時中毒を示さず、また、０．３μモル／マウスの量で１日２回、２１日間マウスにＩＰ注射した場合、毒性を示さないことが明らかになった。
【０１５０】
他の実施形態では、式（ＩＸ）を有する１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、次式（ＩＸａ）：
【化３６】
2018511581.tif 000049
を有する化合物および薬学的に許容可能なそれらの塩を含むことができる。
【０１５１】
さらにその他の実施形態では、式（ＩＸ）を有する１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、次式（ＩＸｂ）：
【化３７】
2018511581.tif 000050
を有する化合物および薬学的に許容可能なそれらの塩を含むことができる。
【０１５２】
他の実施形態では、１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、式（ＩＸ）を有する１５−ＰＧＤＨ阻害剤の（＋）または（−）光学異性体を含むことができる。さらに他の実施形態では、１５−ＰＧＤＨ阻害剤は式（ＩＸ）を有する１５−ＰＧＤＨ阻害剤の（＋）または（−）光学異性体の内の少なくとも１種の混合物を含むことができる。例えば、１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、約５０重量％未満の式（ＩＸ）を有する１５−ＰＧＤＨ阻害剤の（−）光学異性体および約５０重量％超の式（ＩＸ）を有する１５−ＰＧＤＨ阻害剤の（＋）光学異性体、約２５重量％未満の式（ＩＸ）を有する１５−ＰＧＤＨ阻害剤の（−）光学異性体および約７５重量％超の式（ＩＸ）を有する１５−ＰＧＤＨ阻害剤の（＋）光学異性体、約１０重量％未満の式（ＩＸ）を有する１５−ＰＧＤＨ阻害剤の（−）光学異性体および約９０重量％超の式（ＩＸ）を有する１５−ＰＧＤＨ阻害剤の（＋）光学異性体、約１重量％未満の式（ＩＸ）を有する１５−ＰＧＤＨ阻害剤の（−）光学異性体および約９９重量％超の式（ＩＸ）を有する１５−ＰＧＤＨ阻害剤の（＋）光学異性体、約５０重量％超の式（ＩＸ）を有する１５−ＰＧＤＨ阻害剤の（−）光学異性体および約５０重量％未満の式（ＩＸ）を有する１５−ＰＧＤＨ阻害剤の（＋）光学異性体、約７５重量％超の式（ＩＸ）を有する１５−ＰＧＤＨ阻害剤の（−）光学異性体および約２５重量％未満の式（ＩＸ）を有する１５−ＰＧＤＨ阻害剤の（＋）光学異性体、約９０重量％超の式（ＩＸ）を有する１５−ＰＧＤＨ阻害剤の（−）光学異性体および約１０重量％未満の式（ＩＸ）を有する１５−ＰＧＤＨ阻害剤の（＋）光学異性体、または約９９重量％超の式（ＩＸ）を有する１５−ＰＧＤＨ阻害剤の（−）光学異性体および約１重量％未満の式（ＩＸ）を有する１５−ＰＧＤＨ阻害剤の（＋）光学異性体の混合物を含むことができる。
【０１５３】
またさらなる実施形態では、１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、式（ＩＸ）を有する１５−ＰＧＤＨ阻害剤の（＋）光学異性体から本質的に構成することができる、またはそれから構成することができる。さらに別の実施形態では、ＰＧＤＨ阻害剤は式（ＩＸ）を有する１５−ＰＧＤＨ阻害剤の（−）光学異性体から本質的に構成することができる、またはそれから構成することができる。
【０１５４】
他の実施形態では、式（ＶＩＩＩ）を有する１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、次式（Ｘ）：
【化３８】
2018511581.tif 000051
を有する化合物および薬学的に許容可能なそれらの塩を含むことができる。
【０１５５】
好都合にも、式（Ｘ）を有する１５−ＰＤＧＨ阻害剤は、ｉ）３ｎＭの濃度で、組換え型１５−ＰＧＤＨを阻害する；ｉｉ）２０ｎＭの濃度で、細胞株によるＰＧＥ２産生を増やす；ｉｉｉ）広範なｐＨ範囲にわたり水溶液中で化学的に安定である；ｉｖ）マウス、ラットおよびヒト肝臓抽出物と共にインキュベートした場合、化学的に安定である；ｖ）マウスにＩＰ注射した場合、３３分の血漿内半減期を示す；ｖｉｉｉ）５０ｍｇ／ｋｇ体重でマウスにＩＰ注射した場合、２４時間にわたり即時中毒を示さない、およびｉｘ）１ｍｇ／ｍＬで水中（ｐＨ＝３）に可溶性である、ことが明らかになった。
【０１５６】
他の実施形態では、式（Ｘ）を有する１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、次式（Ｘａ）：
【化３９】
2018511581.tif 000052
を有する化合物および薬学的に許容可能なそれらの塩を含むことができる。
【０１５７】
さらにその他の実施形態では、式（Ｘ）を有する１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、次式（Ｘｂ）：
【化４０】
2018511581.tif 000053
を有する化合物および薬学的に許容可能なそれらの塩を含むことができる。
【０１５８】
他の実施形態では、１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、式（Ｘ）を有する１５−ＰＧＤＨ阻害剤の（＋）または（−）光学異性体を含むことができる。さらに他の実施形態では、１５−ＰＧＤＨ阻害剤は式（Ｘ）を有する１５−ＰＧＤＨ阻害剤の（＋）または（−）光学異性体の内の少なくとも１種の混合物を含むことができる。例えば、１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、約５０重量％未満の式（Ｘ）を有する１５−ＰＧＤＨ阻害剤の（−）光学異性体および約５０重量％超の式（Ｘ）を有する１５−ＰＧＤＨ阻害剤の（＋）光学異性体、約２５重量％未満の式（Ｘ）を有する１５−ＰＧＤＨ阻害剤の（−）光学異性体および約７５重量％超の式（Ｘ）を有する１５−ＰＧＤＨ阻害剤の（＋）光学異性体、約１０重量％未満の式（Ｘ）を有する１５−ＰＧＤＨ阻害剤の（−）光学異性体および約９０重量％超の式（Ｘ）を有する１５−ＰＧＤＨ阻害剤の（＋）光学異性体、約１重量％未満の式（Ｘ）を有する１５−ＰＧＤＨ阻害剤の（−）光学異性体および約９９重量％超の式（Ｘ）を有する１５−ＰＧＤＨ阻害剤の（＋）光学異性体、約５０重量％超の式（Ｘ）を有する１５−ＰＧＤＨ阻害剤の（−）光学異性体および約５０重量％未満の式（Ｘ）を有する１５−ＰＧＤＨ阻害剤の（＋）光学異性体、約７５重量％超の式（Ｘ）を有する１５−ＰＧＤＨ阻害剤の（−）光学異性体および約２５重量％未満の式（Ｘ）を有する１５−ＰＧＤＨ阻害剤の（＋）光学異性体、約９０重量％超の式（Ｘ）を有する１５−ＰＧＤＨ阻害剤の（−）光学異性体および約１０重量％未満の式（Ｘ）を有する１５−ＰＧＤＨ阻害剤の（＋）光学異性体、または約９９重量％超の式（Ｘ）を有する１５−ＰＧＤＨ阻害剤の（−）光学異性体および約１重量％未満の式（Ｘ）を有する１５−ＰＧＤＨ阻害剤の（＋）光学異性体の混合物を含むことができる。
【０１５９】
またさらなる実施形態では、１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、式（Ｘ）を有する１５−ＰＧＤＨ阻害剤の（＋）光学異性体から本質的に構成することができまたはそれから構成することができる。さらに別の実施形態では、ＰＧＤＨ阻害剤は式（Ｘ）を有する１５−ＰＧＤＨ阻害剤の（−）光学異性体から本質的に構成することができまたはそれから構成することができる。
【０１６０】
その他の１５−ＰＧＤＨ阻害剤を本明細書で記載の方法に使用することができることは理解されよう。これらの他の１５−ＰＧＤＨ阻害剤としては、例えば、米国特許出願公開第２００６／００３４７８６号および米国特許第７，７０５，０４１号に記載の式（Ｉ）および（ＩＩ）のテトラゾール化合物、式（Ｉ）の２−アルキリデンアミノオキシアセトアミド化合物、式（ＶＩ）および（ＶＩＩ）のヘテロ環式化合物、ならびに式（ＩＩＩ）のピラゾール化合物；米国特許出願公開第２００７／００７１６９９号に記載の式（Ｉ）のベンジリデン−１，３−チアゾリジン化合物；米国特許出願公開第２００７／００７８１７５号に記載のフェニルフリルメチルチアゾリジン−２，４−ジオンおよびフェニルチエニルメチルチアゾリジン−２，４−ジオン化合物；米国特許出願公開第２０１１／０２６９９５４号に記載のチアゾリデンジオン誘導体；米国特許第７，２９４，６４１号に記載のフェニルフラン、フェニルチオフェン、またはフェニルピラゾール化合物；米国特許第４，７２５，６７６号に記載の５−（３，５−二置換フェニルアゾ）−２−ヒドロキシベンゼン酢酸および塩とラクトン、および米国特許第４，８８９，８４６号に記載のアゾ化合物を含む既知の１５−ＰＧＤＨ阻害剤を挙げることができる。
【０１６１】
本明細書で記載される１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、治療される病理学的または美容的状態または障害に応じて、医薬組成物または化粧品組成物として提供することができる。活性成分として本明細書で記載される１５−ＰＧＤＨ阻害剤を含む医薬組成物は、従来の方法にしたがい、誘導体を薬学的に許容されるキャリア（単一または複数）もしくは賦形剤（単一または複数）と混合することにより、または１５−ＰＧＤＨ阻害剤を希釈剤で希釈することにより製造することができる。医薬組成物には、フィラー、粘着防止剤、潤滑剤、湿潤剤、香味剤、乳化剤、保存剤などをさらに含めてもよい。医薬組成物は、当業者に知られている方法にしたがい、好適な製剤に処方することができ、それにより、哺乳動物に投与された後、１５−ＰＧＤＨ阻害剤の即時、制御または持続放出を提供することができる。
【０１６２】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、非経口または経口剤形に処方することができる。経口投与のための固体剤形は、賦形剤を、必要に応じて、バインダー、崩壊剤、潤滑剤、着色剤、および／または香味剤と共に、１５−ＰＧＤＨ阻害剤に添加し、得られた混合物を錠剤、糖衣丸薬、顆粒、粉末またはカプセルの形態に成形することにより製造することができる。組成物中に添加することができる添加物は、当技術分野において通常のものであってもよい。例えば、賦形剤の例としては、ラクトース、スクロース、塩化ナトリウム、グルコース、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、微結晶セルロース、シリケートなどが挙げられる。代表的なバインダーとしては、水、エタノール、プロパノール、甘味シロップ、スクロース溶液、デンプン溶液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルデンプン、メチルセルロース、エチルセルロース、シェラック、ホスホン酸カルシウムおよびポリピロリドンが挙げられる。崩壊剤の例としては、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、寒天粉末、重炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリドおよびラクトース挙げられる。さらに、精製タルク、ステアレート、ホウ酸ナトリウム、およびポリエチレングリコールが潤滑剤として使用でき、また、スクロース、橙皮、クエン酸、酒石酸が香味剤として使用できる。いくつかの実施形態では、医薬組成物は吸入により投与するためのエアロゾル製剤（例えば、それらは、噴霧化することができる）にすることができる。
【０１６３】
本明細書で記載される１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、従来の方法にしたがい、香味剤、緩衝剤、安定化剤、などと混合することができ、経口液体剤形、例えば溶液、シロップまたはエリキシル剤中に混合することができる。緩衝剤の１例はクエン酸ナトリウムであってよい。安定化剤の例としては、トラガント、アラビアゴムおよびゼラチンが挙げられる。
【０１６４】
いくつかの実施形態では、本明細書で記載の１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、ｐＨ調整剤、緩衝剤、安定化剤、弛緩剤、局所麻酔薬を添加することにより、例えば、皮下、筋肉内または静脈内経路用の注射剤形中に混合することができる。ｐＨ調整剤および緩衝剤の例としては、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウムおよびリン酸ナトリウムが挙げられる。安定化剤の例としては、ピロ亜硫酸ナトリウム、ＥＤＴＡ、チオグリコール酸およびチオ乳酸が挙げられる。局所麻酔薬は、プロカインＨＣｌ、リドカインＨＣｌなどであってよい。弛緩剤は塩化ナトリウム、グルコースなどであってよい。
【０１６５】
他の実施形態では、本明細書で記載の１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、従来の方法にしたがい、当技術分野で知られている薬学的に許容可能なキャリア、例えば、ポリエチレングリコール、ラノリン、カカオバターまたは脂肪酸トリグリセリドを、必要に応じて、ツイーンなどの界面活性剤と共に添加することにより、坐薬に混合することができる。
【０１６６】
医薬組成物は、上記のように様々な剤形に処方することができ、その後、経口、吸入、経皮、皮下、静脈内または筋肉内経路を含む様々な経路を介して投与することができる。投与量は薬学的または治療有効量とすることができる。
【０１６７】
１５−ＰＧＤＨ阻害剤の治療有効投与量は、種々の実施形態において、様々な量で存在してよい。例えば、いくつかの実施形態では、１５−ＰＧＤＨ阻害剤の治療有効量は、約１０〜１０００ｍｇ（例えば、約２０ｍｇ〜１，０００ｍｇ、３０ｍｇ〜１，０００ｍｇ、４０ｍｇ〜１，０００ｍｇ、５０ｍｇ〜１，０００ｍｇ、６０ｍｇ〜１，０００ｍｇ、７０ｍｇ〜１，０００ｍｇ、８０ｍｇ〜１，０００ｍｇ、９０ｍｇ〜１，０００ｍｇ、約１０〜９００ｍｇ、１０〜８００ｍｇ、１０〜７００ｍｇ、１０〜６００ｍｇ、１０〜５００ｍｇ、１００〜１０００ｍｇ、１００〜９００ｍｇ、１００〜８００ｍｇ、１００〜７００ｍｇ、１００〜６００ｍｇ、１００〜５００ｍｇ、１００〜４００ｍｇ、１００〜３００ｍｇ、２００〜１０００ｍｇ、２００〜９００ｍｇ、２００〜８００ｍｇ、２００〜７００ｍｇ、２００〜６００ｍｇ、２００〜５００ｍｇ、２００〜４００ｍｇ、３００〜１０００ｍｇ、３００〜９００ｍｇ、３００〜８００ｍｇ、３００〜７００ｍｇ、３００〜６００ｍｇ、３００〜５００ｍｇ、４００ｍｇ〜１，０００ｍｇ、５００ｍｇ〜１，０００ｍｇ、１００ｍｇ〜９００ｍｇ、２００ｍｇ〜８００ｍｇ、３００ｍｇ〜７００ｍｇ、４００ｍｇ〜７００ｍｇ、および５００ｍｇ〜６００ｍｇ）の範囲の量であってよい。いくつかの実施形態では、１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、約１０ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ、４５０ｍｇ、５００ｍｇ、５５０ｍｇ、６００ｍｇ、６５０ｍｇ、７００ｍｇ、７５０ｍｇ、８００ｍｇ以上の量で存在する。いくつかの実施形態では、１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、約１０００ｍｇ、９５０ｍｇ、９００ｍｇ、８５０ｍｇ、８００ｍｇ、７５０ｍｇ、７００ｍｇ、６５０ｍｇ、６００ｍｇ、５５０ｍｇ、５００ｍｇ、４５０ｍｇ、４００ｍｇ、３５０ｍｇ、３００ｍｇ、２５０ｍｇ、２００ｍｇ、１５０ｍｇまたは１００ｍｇ以下の量で存在する。
【０１６８】
他の実施形態では、治療有効投与量は、例えば、約０．００１ｍｇ／ｋｇ体重〜５００ｍｇ／ｋｇ体重、例えば、約０．００１ｍｇ／ｋｇ体重〜４００ｍｇ／ｋｇ体重、約０．００１ｍｇ／ｋｇ体重〜３００ｍｇ／ｋｇ体重、約０．００１ｍｇ／ｋｇ体重〜２００ｍｇ／ｋｇ体重、約０．００１ｍｇ／ｋｇ体重〜１００ｍｇ／ｋｇ体重、約０．００１ｍｇ／ｋｇ体重〜９０ｍｇ／ｋｇ体重、約０．００１ｍｇ／ｋｇ体重〜８０ｍｇ／ｋｇ体重、約０．００１ｍｇ／ｋｇ体重〜７０ｍｇ／ｋｇ体重、約０．００１ｍｇ／ｋｇ体重〜６０ｍｇ／ｋｇ体重、約０．００１ｍｇ／ｋｇ体重〜５０ｍｇ／ｋｇ体重、約０．００１ｍｇ／ｋｇ体重〜４０ｍｇ／ｋｇ体重、約０．００１ｍｇ／ｋｇ体重〜３０ｍｇ／ｋｇ体重、約０．００１ｍｇ／ｋｇ体重〜２５ｍｇ／ｋｇ体重、約０．００１ｍｇ／ｋｇ体重〜２０ｍｇ／ｋｇ体重、約０．００１ｍｇ／ｋｇ体重〜１５ｍｇ／ｋｇ体重、約０．００１ｍｇ／ｋｇ体重〜１０ｍｇ／ｋｇ体重であってよい。
【０１６９】
さらにその他の実施形態では、治療有効投与量は、例えば、約０．０００１ｍｇ／ｋｇ体重〜０．１ｍｇ／ｋｇ体重、例えば、約０．０００１ｍｇ／ｋｇ体重〜０．０９ｍｇ／ｋｇ体重、約０．０００１ｍｇ／ｋｇ体重〜０．０８ｍｇ／ｋｇ体重、約０．０００１ｍｇ／ｋｇ体重〜０．０７ｍｇ／ｋｇ体重、約０．０００１ｍｇ／ｋｇ体重〜０．０６ｍｇ／ｋｇ体重、約０．０００１ｍｇ／ｋｇ体重〜０．０５ｍｇ／ｋｇ体重、約０．０００１ｍｇ／ｋｇ体重〜約０．０４ｍｇ／ｋｇ体重、約０．０００１ｍｇ／ｋｇ体重〜０．０３ｍｇ／ｋｇ体重、約０．０００１ｍｇ／ｋｇ体重〜０．０２ｍｇ／ｋｇ体重、約０．０００１ｍｇ／ｋｇ体重〜０．０１９ｍｇ／ｋｇ体重、約０．０００１ｍｇ／ｋｇ体重〜０．０１８ｍｇ／ｋｇ体重、約０．０００１ｍｇ／ｋｇ体重〜０．０１７ｍｇ／ｋｇ体重、約０．０００１ｍｇ／ｋｇ体重〜０．０１６ｍｇ／ｋｇ体重、約０．０００１ｍｇ／ｋｇ体重〜０．０１５ｍｇ／ｋｇ体重、約０．０００１ｍｇ／ｋｇ体重〜０．０１４ｍｇ／ｋｇ体重、約０．０００１ｍｇ／ｋｇ体重〜０．０１３ｍｇ／ｋｇ体重、約０．０００１ｍｇ／ｋｇ体重〜０．０１２ｍｇ／ｋｇ体重、約０．０００１ｍｇ／ｋｇ体重〜０．０１１ｍｇ／ｋｇ体重、約０．０００１ｍｇ／ｋｇ体重〜０．０１ｍｇ／ｋｇ体重、約０．０００１ｍｇ／ｋｇ体重〜０．００９ｍｇ／ｋｇ体重、約０．０００１ｍｇ／ｋｇ体重〜０．００８ｍｇ／ｋｇ体重、約０．０００１ｍｇ／ｋｇ体重〜０．００７ｍｇ／ｋｇ体重、約０．０００１ｍｇ／ｋｇ体重〜０．００６ｍｇ／ｋｇ体重、約０．０００１ｍｇ／ｋｇ体重〜０．００５ｍｇ／ｋｇ体重、約０．０００１ｍｇ／ｋｇ体重〜０．００４ｍｇ／ｋｇ体重、約０．０００１ｍｇ／ｋｇ体重〜０．００３ｍｇ／ｋｇ体重、約０．０００１ｍｇ／ｋｇ体重〜０．００２ｍｇ／ｋｇ体重であってよい。いくつかの実施形態では、治療有効量は、０．０００１ｍｇ／ｋｇ体重、０．０００２ｍｇ／ｋｇ体重、０．０００３ｍｇ／ｋｇ体重、０．０００４ｍｇ／ｋｇ体重、０．０００５ｍｇ／ｋｇ体重、０．０００６ｍｇ／ｋｇ体重、０．０００７ｍｇ／ｋｇ体重、０．０００８ｍｇ／ｋｇ体重、０．０００９ｍｇ／ｋｇ体重、０．００１ｍｇ／ｋｇ体重、０．００２ｍｇ／ｋｇ体重、０．００３ｍｇ／ｋｇ体重、０．００４ｍｇ／ｋｇ体重、０．００５ｍｇ／ｋｇ体重、０．００６ｍｇ／ｋｇ体重、０．００７ｍｇ／ｋｇ体重、０．００８ｍｇ／ｋｇ体重、０．００９ｍｇ／ｋｇ体重、０．０１ｍｇ／ｋｇ体重、０．０２ｍｇ／ｋｇ体重、０．０３ｍｇ／ｋｇ体重、０．０４ｍｇ／ｋｇ体重、０．０５ｍｇ／ｋｇ体重、０．０６ｍｇ／ｋｇ体重、０．０７ｍｇ／ｋｇ体重、０．０８ｍｇ／ｋｇ体重、０．０９ｍｇ／ｋｇ体重、または０．１ｍｇ／ｋｇ体重であってよい。特定の個体に対する有効量は、その個体の必要性に応じて、経時的に変える（例えば、増やすまたは減らす）ことができる。
【０１７０】
いくつかの実施形態では、治療有効投与量は、１０μｇ／ｋｇ／日、５０μｇ／ｋｇ／日、１００μｇ／ｋｇ／日、２５０μｇ／ｋｇ／日、５００μｇ／ｋｇ／日、１０００μｇ／ｋｇ／日またはそれを超える投与量であってよい。種々の実施形態では、１５−ＰＧＤＨ阻害剤またはその医薬塩の量は、患者に０．０１μｇ／ｋｇ〜１０μｇ／ｋｇ；０．１μｇ／ｋｇ〜５μｇ／ｋｇ；０．１μｇ／ｋｇ〜１０００μｇ／ｋｇ；０．１μｇ／ｋｇ〜９００μｇ／ｋｇ；０．１μｇ／ｋｇ〜９００μｇ／ｋｇ；０．１μｇ／ｋｇ〜８００μｇ／ｋｇ；０．１μｇ／ｋｇ〜７００μｇ／ｋｇ；０．１μｇ／ｋｇ〜６００μｇ／ｋｇ；０．１μｇ／ｋｇ〜５００μｇ／ｋｇ；または０．１μｇ／ｋｇ〜４００μｇ／ｋｇの投与量を与えるのに十分な量である。
【０１７１】
本発明にしたがって投与される特定の用量または量は、例えば、所望の転帰の性質および／または程度、投与経路および／またはタイミングの詳細、および／または１種または複数の特性（例えば、体重、年齢、個人歴、遺伝特性、生活習慣パラメータ、心臓欠陥の重症度および／または心臓欠陥のリスクのレベル、など、またはこれらの組み合わせ）に応じて変わってもよい。このような用量または量は、当業者によって決定できる。いくつかの実施形態では、適切な用量または量は、標準的臨床技術にしたがって決定される。例えば、いくつかの実施形態では、適切な用量または量は、重症度指数（ｄｉｓｅａｓｅ  ｓｅｖｅｒｉｔｙ  ｉｎｄｅｘ）スコアを、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００％またはそれを超える％値だけ下げるのに十分な用量または量である。例えば、いくつかの実施形態では、適切な用量または量は、重症度指数スコアを１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００％だけ下げるのに十分な用量または量である。あるいはまたは追加で、いくつかの実施形態では、適切な用量または量は、投与される望ましいまたは最適用量範囲または量の特定を支援するための１種もしくは複数のインビトロまたはインビボアッセイの使用により決定される。
【０１７２】
種々の実施形態は、異なった投与計画を含んでよい。いくつかの実施形態では、１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、持続注入により投与できる。いくつかの実施形態では、連続注入は静脈内投与である。他の実施形態では、連続注入は皮下投与である。あるいはまたは追加して、いくつかの実施形態では、１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、２ヶ月に１回、月１回、月２回、３週に１回、２週に１回、週１回、週２回、週３回、１日１回、１日２回、または別の臨床的に望ましい投与スケジュールで投与できる。単一の対象に対する投与計画は、固定間隔である必要はなく、対象の必要性に応じて、時間と共に変えることができる。
【０１７３】
局所適用に対しては、組成物は、水性、アルコール性、水性−アルコール性または油性溶液もしくは懸濁液の形態、または、脂肪相の水相中での分散（Ｏ／Ｗ）またはその逆（Ｗ／Ｏ）により得られる、ローション型もしくはセラム型分散物の形態、液体または半液体稠度を有する、もしくはペースト状であるエマルジョン、もしくは多重エマルジョンの形態、そのまま使用されるかまたは生理的に許容可能な媒体に混合される遊離または圧縮粉末の形態、あるいはマイクロカプセルもしくは微小粒子の形態、またはイオン性および／または非イオン性型の小胞分散物の形態で投与することができる。したがって、該組成物は、軟膏、チンキ剤、ミルク、クリーム、軟膏剤、粉末、パッチ、含浸パッド、溶液、エマルジョンまたは小胞分散物、ローション、水性もしくは無水ゲル、スプレー、懸濁液、シャンプー、エアロゾルまたは発泡体の形態であってもよい。それは無水または水性であってもよい。それはまた、セッケンまたはクレンジングケーキを構成する固体調製物を含んでもよい。
【０１７４】
本明細書で記載される１５−ＰＧＤＨ阻害剤を含む医薬および／または化粧品組成物は、さらに、例えば、プロスタグランジン、特にプロスタグランジンＰＧＥ１、ＰＧＥ２、それらの塩、それらのエステル、それらの類似体およびそれらの誘導体、特に国際公開第９８／３３４９７号、同第９５／１１００３号、特願平０９−１０００９１号（特開平１０−２８７５３２）、特願平０８−１３４２４２（特開平９−２９５９２１）で記載されるもの、特にプロスタグランジン受容体のアゴニスト、から選択される少なくとも１つの化合物を含むことができる。該組成物は、少なくとも１つの化合物、例えばプロスタグランジンＦ２α受容体のアゴニスト（酸形態または前駆体の形態、特にエステル形態）、例えばラタノプロスト、フルプロステノール、クロプロステノール、ビマトプロスト、ウノプロストン、プロスタグランジンＥ２受容体のアゴニスト（およびそれらの前駆体、特にエステル、例えばトラボプロスト）例えば１７−フェニルＰＧＥ２、ビプロストール、ブタプロスト、ミソプロストール、スルプロストン、１６，１６−ジメチルＰＧＥ２、１１−デオキシＰＧＥ１、１−デオキシＰＧＥ１、プロスタサイクリン（ＩＰ）受容体のアゴニストおよびそれらの前駆体、特にエステル、例えばシカプロスト、イロプロスト、イソカルバサイクリン、ベラプロスト、エポプロステノール、トレプロスチニル、プロスタグランジンＤ２受容体のアゴニストおよびそれらの前駆体、特にエステル、例えばＢＷ２４５Ｃ（（４Ｓ）−（３−［（３Ｒ，Ｓ）−３−シクロヘキシル−３−イソプロピル］−２，５−ジオキソ）−４−イミダゾリジンヘプタン酸）、ＢＷ２４６Ｃ（（４Ｒ）−（３−［（３Ｒ，Ｓ）−３−シクロヘキシル−３−イソプロピル］−２，５−ジオキソ）−４−イミダゾリジンヘプタン酸）、トロンボキサンＡ２（ＴＰ）に対する受容体のアゴニストおよびそれらの前駆体、特にエステル、例えばＩ−ＢＯＰ（［１Ｓ−［１ａ，２ａ（Ｚ）、３ｂ（１Ｅ，３Ｓ），４ａ］］−７−［３−［３−ヒドロキシ−４−［４−（ヨードフェノキシ）−１−ブテニル］−７−オキサビシクロ−［２．２．１］ヘプタ−２−イル］−５−ヘプテン酸）を特に含んでよい。
【０１７５】
好都合にも、組成物は、少なくとも１つの、上記で定義される１５−ＰＧＤＨ阻害剤および少なくとも１つのプロスタグランジンまたはプロスタグランジン誘導体、例えば、例として、シリーズ２のプロスタグランジン、例えば特に生理食塩水溶液形態、または前駆体の形態、特にエステル（例えばイソプロピルエステル）のＰＧＦ２αおよびＰＧＥ２、それらの誘導体、例えば１６，１６−ジメチルＰＧＥ２、１７−フェニルＰＧＥ２および１６，１６−ジメチルＰＧＦ２α、１７−フェニルＰＧＦ２α、シリーズ１のプロスタグランジン、例えば生理食塩水溶液またはエステル形態の１１−デオキシプロスタグランジンＥ１、１−デオキシプロスタグランジンＥ１、それらの類似体、特にラタノプロスト、トラボプロスト、フルプロステノール、ウノプロストン、ビマトプロスト、クロプロステノール、ビプロストール、ブタプロスト、ミソプロストール、それらの塩またはそれらのエステルを含むことができる。
【０１７６】
発明はさらに下記実施例により説明されるが、実施例は、請求項の範囲を限定することを意図するものではない。
【０１７７】
実施例１
下記実施例は、ＳＷ０３３２９１およびその類似体の合成について説明し、加えて、質量分析とＮＭＲによる構造の確認を行う。
【化４１】
2018511581.tif 000054
【化４２】
2018511581.tif 000055
【０１７８】
３−フェニル−１−（チオフェン−２−イル）プロパ−２−エン−１−オンを、ベンズアルデヒドおよび１−（チオフェン−２−イル）エタノンから、Ａｚａｍ（Ｐａｒｖｅｅｎ，Ｈ．；Ｉｑｂａｌ，Ｐ．Ｆ．；Ａｚａｍ，Ａ．Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕ．，２００８，３８，３９７３）により記載された手順を用いてアルドール縮合により調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．８８−７．８０（ｍ、２Ｈ）、７．６７（ｄｄ、Ｊ＝４．９、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６−７．５９（ｍ、２Ｈ）、７．４７−７．３４（ｍ、４Ｈ）、７．１８（ｄｄ、Ｊ＝５．０、３．８Ｈｚ、１Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化４３】
2018511581.tif 000056
【０１７９】
４−フェニル−６−（チオフェン−２−イル）−２−チオキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル。３−フェニル−１−（チオフェン−２−イル）プロパ−２−エン−１−オン（２．３４ｍｍｏｌ、５００ｍｇ）およびシアノチオアセトアミド（７．０ｍｍｏｌ、７１７ｍｇ、３．０当量）のエタノール（７ｍＬ）中溶液に、数滴のピペリジンを添加した。反応物を３時間還流させた。形成した固形物を集め、酢酸から再結晶化させ、意図した生成物を４６％の単離収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１７（ｄ、Ｊ＝３．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４−７．６２（ｍ、２Ｈ）、７．５４（ｄｄ、Ｊ＝５．１、２．０Ｈｚ、３Ｈ）、７．３１−７．１９（ｍ、１Ｈ）、７．０１（ｓ、１Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化４４】
2018511581.tif 000057
【０１８０】
２−（（（ブチルチオ）メチル）スルフィニル）−４−フェニル−６−（チオフェン−２−イル）ニコチノニトリル。酢酸（９００μＬ）および過酸化水素（０．５７ｍｍｏｌ、１．５当量、３０％水溶液）を、２−（（（ブチルチオ）メチル）スルフィニル）−４−フェニル−６−（チオフェン−２−イル）ニコチノニトリル（０．３８ｍｍｏｌ、１５０ｍｇ）のクロロホルム（９００μＬ）中溶液に添加した。反応混合物を、３２℃で４５分間撹拌した。反応物をその後、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、１５３ｍｇの意図した生成物を得た（９８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．７５（ｄｄ、Ｊ＝３．８、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６−７．５７（ｍ、２Ｈ）、７．５８−７．５１（ｍ、４Ｈ）、７．４７（ｓ、１Ｈ）、７．１６（ｄｄ、Ｊ＝５．０、３．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．７４（ｄ、Ｊ＝１３．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．４１（ｄ、Ｊ＝１３．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．９７（ｄｔ、Ｊ＝１３．０、８．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．８１（ｄｔ、Ｊ＝１２．９、７．３Ｈｚ、１Ｈ）、１．９４−１．７６（ｍ、２Ｈ）、１．５３−１．３８（ｍ、２Ｈ）、０．９４（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化４５】
2018511581.tif 000058
【０１８１】
ＳＷ０３３２９１  ２−（ブチルスルフィニル）−４−フェニル−６−（チオフェン−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−アミンをＫａｌｕｇｉｎ（Ｋａｌｕｇｉｎ  Ｖ．Ｅ．Ｒｕｓｓｉａｎ．Ｃｈｅｍ．Ｂｕｌｌ，Ｉｎｔ．Ｅｄ．，２００６，５５，５２９）により記載された手順を用いて調製した。４−（（（ブチルチオ）メチル）スルフィニル）−２，６−ジフェニルピリミジン−５−カルボニトリル（０．５３ｍｍｏｌ、２２０ｍｇ）のＤＭＦ（０．２５Ｍ）／ＥｔＯＨ（０．５Ｍ）中溶液に、ＫＯＨ（０．３２ｍｍｏｌ、１８ｍｇ、０．６当量、０．１Ｍ水溶液）を添加した。反応混合物を３２℃で４０分間撹拌した。撹拌が完了すると、反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、酸性酸の１０％水溶液で洗浄し、有機相を分離し、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、２１１ｍｇのＳＷ０３３２９１  ２−（ブチルスルフィニル）−４−フェニル−６−（チオフェン−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−アミンを得た（９６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．６７−７．６０（ｍ、１Ｈ）、７．５７−７．３５（ｍ、７Ｈ）、７．１０（ｄｄ、Ｊ＝５．０、３．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．５４（ｓ、２Ｈ）、３．２６（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．８、９．１、６．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．０９（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．８、９．１、６．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．８３−１．６１（ｍ、２Ｈ）、１．５３−１．３８（ｍ、２Ｈ）、０．９３（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化４６】
2018511581.tif 000059
【０１８２】
ＳＷ２０８４３７  ４−フェニル−２−（ブチルスルフィニル）−６−（チオフェン−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−アミンを、類似体ＳＷ０３３２９１の調製用に記載された合成手順を使用して５６％の単離収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．６５（ｄｄ、Ｊ＝３．８、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１−７．４９（ｍ、４Ｈ）、７．４９−７．４１（ｍ、３Ｈ）、７．１２（ｄｄ、Ｊ＝５．０、３．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．２８（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．７、８．４、６．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．０７（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．７、８．６、７．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．９１−１．６５（ｍ、２Ｈ）、１．０８（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）。ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化４７】
2018511581.tif 000060
【０１８３】
ＳＷ２０８４３８  ２−（イソプロピルスルフィニル）−４−フェニル−６−（チオフェン−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−アミンを、類似体ＳＷ０３３２９１の調製用に記載された合成手順を使用して４８％の単離収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．６４（ｄｄ、Ｊ＝３．７、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８−７．４７（ｍ、５Ｈ）、７．４７−７．３９（ｍ、２Ｈ）、７．１０（ｄｄ、Ｊ＝５．０、３．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．５９（ｓ、２Ｈ）、３．３８（ｐ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．４３（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）、１．２５（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化４８】
2018511581.tif 000061
【０１８４】
ＳＷ２０８４８８  ２−（ブチルスルフィニル）−４−メチル−６−（チオフェン−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−アミンを、類似体ＳＷ０３３２９１の調製用に記載された合成手順を使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．５５（ｄｄ、Ｊ＝３．７、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｄｄ、Ｊ＝５．０、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５−７．２３（ｍ、１Ｈ）、７．０６（ｄｄ、Ｊ＝５．０、３．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．０２（ｓ、２Ｈ）、３．２５（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．７、９．１、６．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．０８（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．８、９．２、６．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．７４（ｓ、３Ｈ）、１．８２−１．５８（ｍ、２Ｈ）、１．５６−１．３８（ｍ、２Ｈ）、０．９３（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化４９】
2018511581.tif 000062
【０１８５】
ＳＷ２０８４９６  ２−（ブチルスルフィニル）−６−（オキサゾール−２−イル）−４−フェニルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−アミンを、類似体ＳＷ０３３２９１の調製用に記載された合成手順を使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．９９（ｓ、１Ｈ）、７．８４（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８−７．４１（ｍ、５Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．６５（ｓ、２Ｈ）、３．３０（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．９、８．８、６．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．１０（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．８、８．９、６．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．８６−１．６４（ｍ、２Ｈ）、１．４２−１．５４（ｍ、２Ｈ）、０．９３（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化５０】
2018511581.tif 000063
【０１８６】
ＳＷ２０８４３６  ６−（ブチルスルフィニル）−４−フェニル−２−（チアゾール−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−アミンを、類似体ＳＷ２０８０６５の調製用に記載された合成手順を使用して調製した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．０６（ｄｄ、Ｊ＝３．１、１Ｈ）、７．７５−７．６６（ｍ、２Ｈ）、７．７５−７．６６（ｍ、３Ｈ）、７．５５（ｄｄ、Ｊ＝３．１，１Ｈ）、４．８７（ｓ、２Ｈ）、３．３０（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．８、８．４，６．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．１２（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．８、８．６、６．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．８５−１．６５（ｍ、２Ｈ）、１．５５−１．４０（ｍ、２Ｈ）、０．９５（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化５１】
2018511581.tif 000064
【化５２】
2018511581.tif 000065
【０１８７】
ＳＷ２０８４３２  ２−（ブチルスルフィニル）−６−フェニルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン。酢酸（９０μＬ）および過酸化水素（０．０６ｍｍｏｌ、１．５当量、３０％水溶液）を、２−（ブチルチオ）−６−フェニルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン（０．０４ｍｍｏｌ、１２ｍｇ）のクロロホルム（９０μＬ）中溶液に添加した。反応混合物を、３２℃で１時間撹拌した。反応物をその後、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、７６％の単離収率で意図した生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．１４（ｄ、Ｊ＝８．４、１Ｈ）、８．０８（ｄ、Ｊ＝８．２、２Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝８．４、１Ｈ）、７．５８−７．３６（ｍ、４Ｈ）、３．３０−２．７３（ｍ、２Ｈ）、１．９０−１．６２（ｍ、２Ｈ）、１．５５−１．４１（ｍ、２Ｈ）、０．９４（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化５３】
2018511581.tif 000066
【０１８８】
ＳＷ２０８４３４．  酢酸（２００μＬ）および過酸化水素（０．１５ｍｍｏｌ、３０％水溶液）を、２−（ブチルチオ）−６−フェニルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン（０．０９ｍｍｏｌ、２７ｍｇ）のクロロホルム（２００μＬ）中溶液に添加した。反応混合物を、１００℃で３０分間撹拌した。その後、反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、８１％の単離収率で意図した生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．２３（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．０９（ｄｄ、Ｊ＝８．２、１．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９−７．３９（ｍ、４Ｈ）、３．３９−３．１０（ｍ、２Ｈ）、１．９２−１．６８（ｍ、２Ｈ）、１．５４−１．２７（ｍ、２Ｈ）、０．９１（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化５４】
2018511581.tif 000067
【０１８９】
ＳＷ２０８４３０  ２−（ブチルルチオ）−６−フェニルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン。フェニルボロン酸（０．３９ｍｍｏｌ、２．０当量）、２−（ブチルチオ）−６−クロロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン（５０ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ、１．０当量）、炭酸セシウム（０．３９ｍｍｏｌ、２．０当量）、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ（１０ｍｏｌ％）、塩化銅（０．１９５ｍｍｏｌ、１．０当量）をＤＭＦ中、１００℃で１２時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、次にブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で溶媒を除去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ：８／２）により精製し、意図した生成物を３２％収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．０９−８．００（ｍ、２Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２−７．３４（ｍ、４Ｈ）、２．９９（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）、１．７７−１．６３（ｍ、２Ｈ）、１．５３−１．３８（ｍ、２Ｈ）、０．９２（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３００．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化５５】
2018511581.tif 000068
【０１９０】
２−（ブチルチオ）−６−クロロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン。２−ブロモ−６−クロロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン（４０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液に、−７８℃でｎ−ＢｕＬｉ（０．３２ｍｍｏｌ、２．０当量；ヘキサン中１．６Ｍ溶液）を加えた。反応混合物を５分間撹拌後、１，２−ジブチルジスルファン（０．４８ｍｍｏｌ、８５．４ｍｇ）を加えた。反応混合物を−７８℃でさらに１時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で反応停止させ、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機相を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、濾過後、濃縮して組成生物を得て、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（９５／５のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製し、意図する生成物を９１％の単離収率で得た。
【０１９１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．８１（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｓ、１Ｈ）、３．０１−２．８９（ｍ、２Ｈ）、１．７４−１．５９（ｍ、２Ｈ）、１．５２−１．３６（ｍ、２Ｈ）、０．９１（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２５８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化５６】
2018511581.tif 000069
【０１９２】
２−（ブチルチオ）−６−クロロ−３−ニトロチエノ［２，３−ｂ］ピリジンをＮａｒｄｉｎｅ（Ｍｅｔｈ−Ｃｏｈｎ，Ｏ．；Ｎａｒｉｎｅ，Ｂ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９７８，２３，２０４５）により記載された手順に従って５３％の収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．６８（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．１５（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．９５−１．７３（ｍ、２Ｈ）、１．６８−１．４１（ｍ、２Ｈ）、０．９９（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化５７】
2018511581.tif 000070
【０１９３】
ＳＷ２０８４３５  ２−（ブチルチオ）−６−フェニルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−アミン。フェニルボロン酸（３７ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、２．０当量）、２−（ブチルチオ）−６−クロロ−３−ニトロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン（４６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．０当量）、炭酸セシウム（０．３０ｍｍｏｌ、２．０当量）、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ（１０ｍｏｌ％）、塩化銅（０．１５ｍｍｏｌ、１５ｍｇ、１．０当量）をＤＭＦ中、１００℃で１２時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、次にブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で溶媒を除去した。粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ヘキサン：２／８）により精製し、２−（ブチルチオ）−３−ニトロ−６−フェニルチエノ［２，３−ｂ］ピリジンを得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。２−（ブチルチオ）−３−ニトロ−６−フェニルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン（０．０１７ｍｍｏｌ、６ｍｇ）を酢酸（０．１２ｍｌ）および濃塩酸（１滴）の混合溶媒中に溶解した。亜鉛（１３ｍｇ）を０℃で添加した。混合物を３０分撹拌した後、反応混合物を濾過し、濾液をＮａＨＣＯ３の水溶液で中和し、ＤＣＭで抽出した。有機層を水、その後、塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。その後、溶媒を蒸発させ、意図した生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．６５−７．５４（ｍ、３Ｈ）、７．５０−７．４０（ｍ、２Ｈ）、７．３５−７．２８（ｍ、１Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．３５−３．１８（ｍ、２Ｈ）、１．８０−１．６５（ｍ、２Ｈ）、１．５４−１．３８（ｍ、２Ｈ）、０．９５（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９４】
２−ブロモ−６−クロロチエノ［２．３−ｂ］ピリジンを、Ｎａｒｄｉｎｅにより記載の手順により調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．８７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｓ、１Ｈ）、７．２７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２４９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化５８】
2018511581.tif 000071
【化５９】
2018511581.tif 000072
【０１９５】
３−ニトロ−６−（チオフェン−２−イル）ピリジン−２−アミン。ＤＭＦ中のチオフェンボロン酸（７４２ｍｇ、５．８ｍｍｏｌ、２．０当量）、６−クロロ−３−ニトロピリジン−２−アミン（５００ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ、１．０当量）、炭酸セシウム（５．８ｍｍｏｌ、２．０当量）、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ（１０ｍｏｌ％）、塩化銅（２．９ｍｍｏｌ、１．０当量）を１００℃で１２時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、次にブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で溶媒を除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ：８／２）により精製し、３−ニトロ−６−（チオフェン−２−イル）ピリジン−２−アミンを６３％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．４２（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄｄ、Ｊ＝３．８、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｄｄ、Ｊ＝５．０，１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｄｄ、Ｊ＝５．０、３．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化６０】
2018511581.tif 000073
【０１９６】
６−（チオフェン−２−イル）ピリジン−２，３−ジアミン。出発材料の３−ニトロ−６−（チオフェン−２−イル）ピリジン−２−アミン（１．２０ｍｍｏｌ、２６５．４ｍｇ）を５：１のアセトン／水混合物に溶解した。亜鉛（１２．０ｍｍｏｌ、７８４ｍｇ、１０当量）および塩化アンモニウム（１８ｍｍｏｌ、９６２．５ｍｇ、１５当量）をその溶液に加え、室温で１時間撹拌した。その後、溶液をセライトパッドを通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液をブラインで２回抽出した後、水層をＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーでさらに精製して、１１８．２ｍｇの６−（チオフェン−２−イル）ピリジン−２，３−ジアミンを得た（５２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．３４（ｄｄ、Ｊ＝３．６，１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｄｄ、Ｊ＝５．１，１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．００（ｄｄ、Ｊ＝５．１、３．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９６−６．８６（ｍ、２Ｈ）、４．８５（ｓ、４Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：１９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化６１】
2018511581.tif 000074
【０１９７】
５−（チオフェン−２−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−チオン。チオ尿素（１６．９７ｍｍｏｌ、２２３．０ｍｇ、５当量）を、６−（チオフェン−２−イル）ピリジン−２，３−ジアミンに加えた。この溶液を１７０℃で２時間加熱した。室温でエタノールを添加して固形物を生成し、これを濾過して１１２．５ｍｇの５−（チオフェン−２−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−チオンを得た（８２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、（ＣＤ３）２ＳＯ）δ７．６９（ｄｄ、Ｊ＝３．７、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｄｄ、Ｊ＝５．１、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５−７．０９（ｍ、１Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化６２】
2018511581.tif 000075
【０１９８】
ＳＷ２０８４９４  ２−（ブチルチオ）−５−（チオフェン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン。５−（チオフェン−２−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−チオン（０．３９ｍｍｏｌ、９２ｍｇ）、炭酸カリウム（０．４５ｍｍｏｌ、６１．９ｍｇ、１．１当量）、１−ブロモブタン（０．３９ｍｍｏｌ、４２．８μＬ、１当量）、１８−クラウン−６（０．０３９ｍｍｏｌ、１０．５ｍｇ、０．１当量）、およびＤＭＦ（２．６７ｍＬ）の混合物を、８０℃で３時間加熱した。その後、この溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過、高圧下濃縮して、７４．４ｍｇのＳＷ２０８４９４の２−（ブチルチオ）−５−（チオフェン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンを得た（６５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．９５−７．８３（ｍ、１Ｈ）、７．６１−７．５３（ｍ、２Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝５．１，１Ｈ）、７．１６−７．０６（ｍ、１Ｈ）、３．２８（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．７６−１．６２（ｍ、２Ｈ）、１．４８−１．３２（ｍ、２Ｈ）、０．９０（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化６３】
2018511581.tif 000076
【０１９９】
ＳＷ２０８４９５．  ２−（ブチルスルフィニル）−５−（チオフェン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン。クロロホルム（４５０μＬ）、酢酸（４５０μＬ）および過酸化水素（０．３７６ｍｍｏｌ、２．０当量、４０μＬ）を、ＳＷ２０８４９４：２−（ブチルチオ）−５−（チオフェン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンに加え、４５℃で２．５時間加熱した。その後、この溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、１０％酢酸で洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、濃縮し、精製して１６．８ｍｇのＳＷ２０８４９５を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．０６（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３−７．６７（ｍ、１Ｈ）、７．６８−７．６０（ｍ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０−７．０５（ｍ、１Ｈ）、３．４４−３．１７（ｍ、２Ｈ）、１．８９−１．５８（ｍ、２Ｈ）、１．５９−１．４０（ｍ、２Ｈ）、０．９３（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化６４】
2018511581.tif 000077
【化６５】
2018511581.tif 000078
【０２００】
ＳＷ２０８６６２．  ６−（ブチルスルフィニル）−２−フェニル−４−（ピペリジン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン。酢酸（５０μＬ）および過酸化水素（５．０μｌ、３０％水溶液）を、２−（ブチルチオ）−６−フェニル−４−（ピペリジン−１−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリミジン（１０ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）のクロロホルム（５０μｌ）中溶液に添加した。反応混合物を３２℃で４５分間撹拌した。撹拌が完了すると、反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過、減圧下で濃縮して、意図した生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．５４−８．３４（ｍ、２Ｈ）、７．７３（ｓ、１Ｈ）、７．５５−７．３６（ｍ、３Ｈ）、４．０９−３．８６（ｍ、４Ｈ）、３．２４−２．９４（ｍ、２Ｈ）、１．９７−１．３６（ｍ、１０Ｈ）、０．９３（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４００．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化６６】
2018511581.tif 000079
【０２０１】
２−（ブチルチオ）−６−フェニル−４−（ピペリジン−１−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリミジン。ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ（２：１）中の、２−（ブチルチオ）−６−クロロ−４−（ピペリジン−１−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリミジン（５２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（２７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１．５当量）、炭酸カリウム（０．３ｍｍｏｌ、２．０当量）、ＰｄＣｌ２ｄｔｂｐｆ（１０ｍｏｌ％）を、１００℃で一晩加熱した。室温に冷却後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で溶媒を除去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、意図した生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨＣｌ３）δ８．４９−８．３６（ｍ、２Ｈ）、７．５１−７．３６（ｍ、３Ｈ）、７．２９（ｓ、１Ｈ）、３．９５−３．８５（ｍ、４Ｈ）、２．９０（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．７６−１．７３（ｍ、６Ｈ）、１．７０−１．５９（ｍ、２Ｈ）、１．４８−１．３９（ｍ、２Ｈ）、０．９１（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化６７】
2018511581.tif 000080
【０２０２】
２−（ブチルチオ）−６−クロロ−４−（ピペリジン−１−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリミジン。６−クロロ−４−（ピペリジン−１−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリミジン（５２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中溶液に、−７８℃でｎ−ＢｕＬｉ（０．４ｍｍｏｌ、２．０当量；ヘキサン中１．６Ｍ溶液）を加えた。反応混合物を５分間撹拌し、ＴＨＦ中の１，２−ジブチルジスルファン（０．８０ｍｍｏｌ、４．０当量）を加えた。反応混合物を−７８℃でさらに１時間撹拌し、その後反応を停止させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、意図した生成物を７４％収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨＣｌ３）δ７．２４（ｓ、１Ｈ）、３．９３−３．７４（ｍ、４Ｈ）、２．８３（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．８２−１．６６（ｍ、６Ｈ）、１．６６−１．５３（ｍ、２Ｈ）、１．４９−１．３３（ｍ、２Ｈ）、０．８９（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化６８】
2018511581.tif 000081
【０２０３】
６−クロロ−４−（ピペリジン−１−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリミジン。ＥｔＯＨ中の、４，６−ジクロロチエノ［２，３−ｂ］ピリミジン（５０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびピペリジン（０．３６ｍｍｏｌ、１．５当量）を室温で一晩撹拌した。溶媒を留去し、粗製化合物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して意図した生成物を定量的収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．２８（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．０１−３．６７（ｍ、４Ｈ）、１．９２−１．６３（ｍ、６Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２５４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化６９】
2018511581.tif 000082
【０２０４】
ＳＷ２０８７７６．  ６−（ブチルスルフィニル）−２，４−ジフェニルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン。酢酸（２５０μｌ）および過酸化水素（２０μｌ、３０％水溶液）を、６−（ブチルチオ）−２，４−ジフェニルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（３５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２５０μｌ）中溶液に加えた。反応混合物を３２℃で４５分間撹拌した。撹拌が完了すると、反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過、減圧下で濃縮して、意図した生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．６９−８．５９（ｍ、２Ｈ）、８．０９−７．９９（ｍ、２Ｈ）、７．９５（ｓ、１Ｈ）、７．６５−７．５６（ｍ、３Ｈ）、７．５６−７．４５（ｍ、３Ｈ）、３．１８−３．０２（ｍ、２Ｈ）、１．８７−１．６４（ｍ、２Ｈ）、１．５４−１．４２（ｍ、２Ｈ）、０．９４（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化７０】
2018511581.tif 000083
【０２０５】
６−（ブチルチオ）−２，４−ジフェニルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン。２，４−ジフェニルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（５３ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中溶液に、−７８℃でｎ−ＢｕＬｉ（０．５６ｍｍｏｌ、２．０当量、２２５μＬ、ヘキサン中の２．５Ｍ溶液）を加えた。反応混合物を５分間撹拌し、ＴＨＦ中の１，２−ジブチルジスルファン（１．１４ｍｍｏｌ、４．０当量）を加えた。反応混合物を−７８℃でさらに１時間撹拌し、その後反応を停止させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、意図した生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．６２−８．５６（ｍ、２Ｈ）、８．０６−７．９８（ｍ、２Ｈ）、７．６１−７．４１（ｍ、７Ｈ）、３．０１（ｔ、Ｊ＝７．３、２Ｈ）、１．７６−１．６２（ｍ、２Ｈ）、１．５５−１．３８（ｍ、２Ｈ）、０．９２（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化７１】
2018511581.tif 000084
【０２０６】
２，４−ジフェニルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン。ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ（１．５：１）中の、２，４−ジクロロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（１００ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（２４２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、４．０当量）、炭酸カリウム（１．５ｍｍｏｌ、３．０当量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（５ｍｏｌ％）、ＳＰｈｏｓ（１０ｍｏｌ％）を、１００℃で一晩加熱した。室温に冷却後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で溶媒を除去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、意図した生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．７０−８．５９（ｍ、２Ｈ）、８．１４−８．０２（ｍ、２Ｈ）、７．６５−７．４４（ｍ、８Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２８９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化７２】
2018511581.tif 000085
【０２０７】
ＳＷ２０８７７７．  ２−（ブチル（λ１−オキシダニル）−λ３−スルファニル）−４−（ピリジン−３−イル）−６−（チアゾール−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−アミンを、類似体ＳＷ０３３２９１の調製用に記載された合成手順を使って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．８０（ｓ、１Ｈ）、８．７８（ｄｄ、Ｊ＝４．９、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．０４（ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、／＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８６（ｄ、／＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｄｄ、Ｊ＝７．８、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．５３（ｓ、２Ｈ）、３．２８（ｄｄｄ、／＝１２．８、８．８、６．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．１１（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．８、８．９、６．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．８６−１．７０（ｍ、２Ｈ）、１．５７−１．３８（ｍ、２Ｈ）、０．９４（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化７３】
2018511581.tif 000086
【０２０８】
ＳＷ２０８７８０．  ２−（イソプロピル（λ１−オキシダニル）−λ３−スルファニル）−４−（ピリジン−３−イル）−６−（チアゾール−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−アミンを、類似体ＳＷ０３３２９１の調製用に記載の合成手順を使って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．８７−８．７０（ｍ、２Ｈ）、８．０５（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｄｄ、Ｊ＝７．８、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｄｄ、Ｊ＝７．９、４．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．５７（ｓ、２Ｈ）、３．３８（ｐ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．４３（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．２９（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４００．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化７４】
2018511581.tif 000087
【０２０９】
ＳＷ２０９１２３．  エチル３−アミノ−４−（４−ブロモフェニル）−２−（ブチルスルフィニル）−６−（チアゾール−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレートを、類似体ＳＷ０３３２９１の調製用に記載された合成手順を使って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．８６（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９−７．６０（ｍ、２Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６−７．２７（ｍ、２Ｈ）、４．１２（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．２６（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．９、８．８、６．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．０８（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．９、８．８、６．３Ｈｚ、１Ｈ）、１．８０−１．６３（ｍ、２Ｈ）、１．５８−１．３７（ｍ、２Ｈ）、１．０６（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、０．９３（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５６４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化７５】
2018511581.tif 000088
【０２１０】
ＳＷ２０９１２４．  ２−（ブチルスルフィニル）−４，６−ジ（チアゾール−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−アミンを、類似体ＳＷ０３３２９１の調製用に記載された合成手順を使って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．４８（ｓ、１Ｈ）、８．０１（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝３．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．６９（ｓ、２Ｈ）、３．３０（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．８、９．２、６．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．１４（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．８、９．２、６．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．８３−１．６０（ｍ、２Ｈ）、１．４３−１．５３（ｍ、２Ｈ）、０．９３（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化７６】
2018511581.tif 000089
【０２１１】
ＳＷ２０９１２５．  ２−（ブチルスルフィニル）−４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−６−（チアゾール−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−アミンを、ＳＷ０３３２９１類似体の調製用に記載された合成手順を使って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．１３（ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．７８（ｓ、２Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、３．２６（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．８、９．１、６．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．１０（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．８、９．２、６．５Ｈｚ、１Ｈ）、１．８２−１．５７（ｍ、２Ｈ）、１．５６−１．３５（ｍ、２Ｈ）、０．９２（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化７７】
2018511581.tif 000090
【０２１２】
ＳＷ２０９１２６．  ２−（ブチルスルフィニル）−６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−フェニルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−アミンを、類似体ＳＷ０３３２９１の調製用に記載の合成手順を使って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．０８（ｓ、１Ｈ）、７．５８−７．３２（ｍ、５Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝１．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．５８（ｓ、２Ｈ）、４．１９（ｓ、３Ｈ）、３．２７（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．７、９．０、６．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．０８（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．８、９．１、６．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．７９−１．６０（ｍ、２Ｈ）、１．５６−１．３７（ｍ、２Ｈ）、０．９２（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化７８】
2018511581.tif 000091
【０２１３】
ＳＷ２０９２７７．  ６−（ブチルスルフィニル）−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−フェニルチエノ［２，３−ｄ］ピリジン−５−アミンを、類似体ＳＷ２０８０６５の調製用に記載の合成手順を使って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．７１（ｄｄ、Ｊ＝６．９、２．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．６３−７．４９（ｍ、３Ｈ）、７．２９（ｓ、１Ｈ）、７．０７（ｓ、１Ｈ）、４．８５（ｓ、２Ｈ）、４．１８（ｓ、３Ｈ）、３．２９（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．８、８．６、６．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．１１（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．８、８．７、６．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．８３−１．６５（ｍ、２Ｈ）、１．５９−１．３９（ｍ、２Ｈ）、０．９４（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化７９】
2018511581.tif 000092
【０２１４】
ＳＷ２０９２７８．  ６−（ブチルスルフィニル）−２−（オキサゾール−４−イル）−４−フェニルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−アミンを、類似体ＳＷ２０８０６５の調製用に記載の合成手順を使って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．５１（ｄ、Ｊ＝１．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１（ｄ、Ｊ＝１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５−７．６１（ｍ、２Ｈ）、７．６２−７．４８（ｍ、３Ｈ）、４．５６（ｓ、２Ｈ）、３．２９（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．９、８．８、６．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．０９（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．９、８．９、６．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．８１−１．６４（ｍ、２Ｈ）、１．５６−１．３９（ｍ、２Ｈ）、０．９３（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化８０】
2018511581.tif 000093
【０２１５】
ＳＷ２０９２７９．  ２−（イソプロピルスルフィニル）−４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−６−（チアゾール−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−アミンを、類似体ＳＷ０３３２９１の調製用に記載の合成手順を使って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．１４（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｓ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．９２（ｓ、２Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、３．３８（ｐ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．４４（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．２５（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化８１】
2018511581.tif 000094
【０２１６】
ＳＷ２０９２８０．  ４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−（プロピルスルフィニル）−６−（チアゾール−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−アミンを、類似体ＳＷ０３３２９１の調製用に記載の合成手順を使って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．１４（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝３．１、１Ｈ）、７．２５（ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．９７（ｓ、２Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、３．２７（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．７、８．３、６．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．０７（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．８、８．４、７．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．８５−１．６９（ｍ、２Ｈ）、１．０７（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化８２】
2018511581.tif 000095
【化８３】
2018511581.tif 000096
【０２１７】
ＳＷ２０９４１５．  ２−（ブチルスルフィニル）−４−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−６−（チアゾール−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−アミン。２−（（（ブチルスルフィニル）メチル）チオ）−４−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−６−（チアゾール−２−イル）ニコチノニトリル（０．１４ｍｍｏｌ、６０ｍｇ）のＤＭＦ（６００μｌ）／ＭｅＯＨ（３００μｌ）中溶液に、ＫＯＨ（０．０８４ｍｍｏｌ、４．７０ｍｇ、０．６当量、２．０Ｍ水溶液）を添加した。反応混合物を３２℃で２０分間撹拌した。撹拌が完了すると、反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＡｃＯＨの５％水溶液でｐＨ７に酸性化し、有機相を分離して、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出後、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、意図した生成物を９７％の単離収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．０３（ｓ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｓ、１Ｈ）、４．７６（ｓ、２Ｈ）、３．３９（ｓ、３Ｈ）、３．２７（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．９、８．７、６．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．０９（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．８、８．８、６．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．４７（ｓ、３Ｈ）、１．８３−１．６２（ｍ、２Ｈ）、１．５７−１．３８（ｍ、２Ｈ）、０．９３（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。ＳＷ２０９４１５の２つの鏡像異性体はキラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ、１０Ｘ２５０ｍｍ、５μＭ、１００％ＭｅＯＨ）により分離することができる。
【化８４】
2018511581.tif 000097
【０２１８】
２−（（（ブチルスルフィニル）メチル）チオ）−４−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−６−（チアゾール−２−イル）ニコチノニトリル。２−（（（ブチルチオ）メチル）チオ）−４−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−６−（チアゾール−２−イル）ニコチノニトリル（８５ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３／ＡｃＯＨ（１：１、０．１５Ｍ）中溶液に、Ｈ２Ｏ２（０．３１ｍｍｏｌ、１．５当量；３０％水溶液）を加えた。反応混合物を３２℃で４０分間撹拌した。撹拌が完了すると、反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過、減圧下で濃縮して、意図した生成物を９２％収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．９８（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４（ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｓ、１Ｈ）、４．７２（ｄ、Ｊ＝１３．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．４１（ｄ、Ｊ＝１３．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．６３（ｓ、３Ｈ）、２．９６（ｄｔ、Ｊ＝１２．９、８．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．８４（ｄｔ、Ｊ＝１２．９、７．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．５１（ｓ、３Ｈ）、１．９４−１．７４（ｍ、２Ｈ）、１．６３−１．３８（ｍ、２Ｈ）、０．９５（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化８５】
2018511581.tif 000098
【０２１９】
２−（（（ブチルチオ）メチル）チオ）−４−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−６−（チアゾール−２−イル）ニコチノニトリル。３−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１−（チアゾール−２−イル）プロパ−２−エン−１−オン（０．３１ｍｍｏｌ、７２ｍｇ）および２−シアノチオアセトアミド（０．９３ｍｍｏｌ、９３ｍｇ、３．０当量）のＥｔＯＨ（１．５ｍＬ）中懸濁液に、数滴のピペリジンを添加した。８０℃で２時間撹拌後、ＥｔＯＨを留去し、粗生成物をＣＨ３ＣＮ中に再溶解した。その後、ブチル（クロロメチル）スルファン（０．６２ｍｍｏｌ、８５．５ｍｇ）およびＥｔ３Ｎ（０．９３ｍｍｏｌ、９４．１ｍｇ、１３０μＬ）を加え、反応混合物を８０℃で２０分撹拌した。撹拌が完了すると、反応物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。有機相を分離し、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。抽出物を合わせ、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、９９ｍｇの意図した生成物を得た（７７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．９６（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｓ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｓ、１Ｈ）、４．４９（ｓ、２Ｈ）、３．６０（ｓ、３Ｈ）、２．７２（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．４８（ｓ、３Ｈ）、１．６２（ｐ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．４０（ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、０．９０（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１６．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化８６】
2018511581.tif 000099
【０２２０】
（Ｅ）−３−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１−（チアゾール−２−イル）プロパ−２−エン−１−オン。１，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルバルデヒド（２．０ｍｍｏｌ、２５０ｍｇ）の６ｍＬのＣＨ３ＣＮ中溶液に、１−（チアゾール−２−イル）−２−（トリフェニル−ｌ５−ホスファニリデン）エタン−１−オン（４．０ｍｍｏｌ、１．５５ｇ、２．０当量）を加えた。この反応混合物を９０℃で４８時間攪拌した。撹拌が完了すると、溶媒を留去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、３３１ｍｇの意図した生成物を得た（７１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ８．０８（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝１５．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝１５．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｓ、１Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）、２．４３（ｓ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２３４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化８７】
2018511581.tif 000100
【０２２１】
ＳＷ２０９４２８．  ２−（ブチルスルフィニル）−４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−６−（チアゾール−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−アミンを、類似体ＳＷ２０９４１５の調製用に記載された合成手順を使って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１０．５１（ｓ、１Ｈ）、８．１０（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｓ、１Ｈ）、３．３１（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．８、９．３、５．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．１５（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．８、９．３、６．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）、１．７９−１．５８（ｍ、２Ｈ）、１．５７−１．３８（ｍ、２Ｈ）、０．９３（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化８８】
2018511581.tif 000101
【０２２２】
ＳＷ２１１６８８．  ４−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−２−（（３−メトキシプロピル）スルフィニル）−６−（チアゾール−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−アミンを、類似体ＳＷ２０９４１５の調製用に記載された合成手順を使って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ８．０３（ｓ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｓ、１Ｈ）、５．０６（ｓ、２Ｈ）、３．５１（ｓ、３Ｈ）、３．４８（ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．２６（ｓ、３Ｈ）、３．２６−３．１８（ｍ、１Ｈ）、３．１８−３．１２（ｍ、１Ｈ）、２．４３（ｓ、３Ｈ）、２．００−１．８９（ｍ、２Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化８９】
2018511581.tif 000102
【０２２３】
ＳＷ２１１６８９．  ４−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−２−（（２−メトキシエチル）スルフィニル）−６−（チアゾール−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−アミンを、類似体ＳＷ２０９４１５の調製用に記載された合成手順を使って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．０５（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｓ、１Ｈ）、４．７３（ｓ、２Ｈ）、３．８８−３．８２（ｍ、１Ｈ）、３．７５−３．６２（ｍ、１Ｈ）、３．５７（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．１、６．０、３．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．４０（ｓ、３Ｈ）、３．３７（ｓ、３Ｈ）、３．２５（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．８、８．０、４．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．４８（ｓ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化９０】
2018511581.tif 000103
【０２２４】
ＳＷ２１２３４４．  ２−（ブチルスルフィニル）−４−（２−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−６−（チアゾール−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−アミンを、類似体ＳＷ２０９４１５の調製用に記載された合成手順を使って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．０６（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｓ、１Ｈ）、４．７１（ｓ、２Ｈ）、３．４１（ｓ、３Ｈ）、３．２７（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．０、８．５、６．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．１９−２．９８（ｍ、２Ｈ）、１．８３−１．５９（ｍ、２Ｈ）、１．５８−１．４１（ｍ、２Ｈ）、１．３９（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、６Ｈ）、０．９４（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化９１】
2018511581.tif 000104
【０２２５】
ＳＷ２１２３４５．  ２−（ブチルスルフィニル）−４−（２−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−６−（チアゾール−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−アミンを、類似体ＳＷ２０９４１５の調製用に記載された合成手順を使って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．０４（ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｓ、１Ｈ）、４．７７（ｓ、２Ｈ）、３．５１（ｓ、３Ｈ）、３．２７（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．９、８．７、６．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．１０（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．９、８．８、６．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．９５−１．７８（ｍ、１Ｈ）、１．８１−１．６２（ｍ、２Ｈ）、１．５８−１．３７（ｍ、２Ｈ）、１．１７−０．９８（ｍ、４Ｈ）、０．９３（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化９２】
2018511581.tif 000105
【０２２６】
２−ブロモ−１−（チアゾール−２−イル）エタン−１−オン。  ｎ−ブチルリチウム（２４．７ｍＬ、０．０６１７ｍｏｌ、ヘキサン中２．５Ｍ）を、−７８℃で、２−チアゾール（５．０ｇ、０．０５９ｍｏｌ）の無水ジエチルエーテル（４８．８ｍＬ）中溶液に添加した。１５分後、ブロモ酢酸エチル（６．８４ｍＬ、０．０６１７ｍｏｌ）を加え、冷浴を取り除き、溶液を室温まで暖めた。反応混合物をエーテルおよび水で希釈した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過後、減圧下で濃縮した。粗生成物をヘキサン中に懸濁し、１５分間加熱還流後、生成物をデカントして不純物を含む油を残した。これを５回繰り返して、収率８８％で白色固体を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．０５（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．７１（ｓ、２Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２０７．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化９３】
2018511581.tif 000106
【０２２７】
１−（チアゾール−２−イル）−２−（トリフェニル−ｌ５−ホスファニリデン）エタン−１−オン。２−ブロモ−１−（チアゾール−２−イル）エタン−１−オン（１０．７ｇ、０．０５１７ｍｏｌ）のトルエン（３３７．７ｍｌ）中溶液に、トリフェニルホスフィン（１４．１ｇ、０．０５３９ｍｏｌ）を何度かに分けて加えた。この混合物を室温で３時間攪拌した。黄色沈殿物を濾過により取り出し、トルエンで、次に石油エーテルで数回洗浄した。沈殿物に水を加え、１ＮのＮａＯＨをｐＨ１０になるまで滴下して処理した（ｐＨ７で黄からオレンジに変色した）。混合物を室温で３０分間攪拌した。沈殿物を濾過により取り出し、水で数回洗浄した。得られたオレンジ色の固体を減圧下で５０℃に加熱して、全ての水分を除去し、９６％の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．８２（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．８、８．３、１．４Ｈｚ、６Ｈ）、７．６１−７．５４（ｍ、３Ｈ）、７．５１−７．４５（ｍ、６Ｈ）、７．３８（ｄｄ、Ｊ＝３．１、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．００（ｄ、Ｊ＝２３．３Ｈｚ、１Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８７．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化９４】
2018511581.tif 000107
【０２２８】
メチル（Ｅ）−４−（３−オキソ−３−（チアゾール−２−イル）プロパ−１−エン−１−イル）ベンゾエート。乾燥したフラスコ中に、１−（チアゾール−２−イル）−２−（トリフェニル−ｌ５−ホスファニリデン）エタン−１−オン（１．５ｇ、３．９ｍｍｏｌ）およびメチル４−ホルミルベンゾエート（６３４ｍｇ、３．８６ｍｍｏｌ）を無水クロロホルム（１９．３ｍＬ）中に溶解し、この溶液を７１℃で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で留去し、固相沈殿物を自動フラッシュクロマトグラフィー（１００％ＤＣＭ）を使って精製し、白色固体を７６％の収率で得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．１０−８．０５（ｍ、３Ｈ）、８．０１（ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．９３（ｓ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２７４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化９５】
2018511581.tif 000108
【０２２９】
メチル４−（２−（（（ブチルチオ）メチル）チオ）−３−シアノ−６−（チアゾール−２−イル）ピリジン−４−イル）ベンゾエート。２−シアノチオアセトアミド（２７４．８ｍｇ、２．７４４ｍｍｏｌ）およびメチル（Ｅ）−４−（３−オキソ−３−（チアゾール−２−イル）プロパ−１−エン−１−イル）ベンゾエート（２５０．０ｍｇ、０．９１４７ｍｍｏｌ）をバイアル中で混合し、バイアルを排気後、Ｏ２を充填し、エタノール（２．７５ｍＬ）とピペリジン（２滴）を加えた。溶液を数分間スパージした後、８０℃で４時間攪拌した。冷却が終わると、溶液を濾過し、沈殿物をエタノールで濯ぎ、次に最小限の量の酢酸中、８０℃で４５分間加熱することにより洗浄した。冷却後、洗浄した溶液を濾過し、褐色／赤色固体粗製生成物が残され、これを次のステップに進めた。標準的アルキル化手順：アセトニトリル（１．３２ｍＬ）中のブチル（クロロメチル）スルファン（１１１．２ｍｇ、０．８０５９ｍｍｏｌ）を第１ステップからの生成物に加え、Ｅｔ３Ｎ（１６８．６μＬ、１．２０９ｍｍｏｌ）を最後に添加した。溶液を８０℃で２０分間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄後、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過して、減圧下濃縮した。粗製固形物を自動フラッシュクロマトグラフィー（８０％ヘキサン、２０％ＥｔＯＡｃ）を使って精製した。これにより、２４％の収率で固形物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．１８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、８．０２（ｓ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．５２（ｓ、２Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）、２．７６（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．６４（ｔｔ、Ｊ＝７．７、６．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．４２（ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、０．９１（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化９６】
2018511581.tif 000109
【０２３０】
２−（（（ブチルチオ）メチル）チオ）−４−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−６−（チアゾール−２−イル）ニコチノニトリル。メチル４−（２−（（（ブチルチオ）メチル）チオ）−３−シアノ−６−（チアゾール−２−イル）ピリジン−４−イル）ベンゾエート（３３６ｍｇ、０．７３７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８．４１ｍＬ）中溶液に、０℃でＬｉＢＨ４（９６．３ｍｇ、４．４２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で３６時間撹拌し、ＬＣ／ＭＳにより反応をモニターした。反応混合物をＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏで希釈した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過、減圧下濃縮して９６％の収率で生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．０２（ｓ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９−７．６２（ｍ、２Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６−７．４９（ｍ、２Ｈ）、４．７９（ｄ、Ｊ＝４．３Ｈｚ、２Ｈ）、４．５２（ｓ、２Ｈ）、２．８２−２．６０（ｍ、２Ｈ）、１．７１−１．５８（ｍ、２Ｈ）、１．４９−１．３３（ｍ、２Ｈ）、０．９１（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化９７】
2018511581.tif 000110
【０２３１】
標準的酸化手順：２−（（（ブチル（ｌ１−オキシダニル）−ｌ３−スルファニル）メチル）チオ）−４−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−６−（チアゾール−２−イル）ニコチノニトリル。クロロホルム（２．５３ｍＬ）、酢酸（１．３９ｍＬ）、および過酸化水素（１０８．０μＬ、１．０５７ｍｍｏｌ、３０％水溶液）を、２−（（（ブチルチオ）メチル）チオ）−４−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−６−（チアゾール−２−イル）ニコチノニトリルに加えた。溶液を３２℃で４５分間攪拌した。次に、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄後、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過、減圧下濃縮して所望の生成物を９４％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．０３（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）、４．７３（ｓ、２Ｈ）、４．６６（ｄ、Ｊ＝１３．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．３８（ｄ、Ｊ＝１３．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．９３（ｄｔ、Ｊ＝１３．０、８．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．７９（ｄｔ、Ｊ＝１３．０、７．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．８４−１．７２（ｍ、２Ｈ）、１．５５−１．３３（ｍ、２Ｈ）、０．９１（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化９８】
2018511581.tif 000111
【０２３２】
ＳＷ２０９５１０（４−（３−アミノ−２−（ブチル（ｌ１−オキシダニル）−ｌ３−スルファニル）−６−（チアゾール−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）フェニル）メタノール。  ｔ−ＢｕＯＫ（２２．７８ｍｇ、０．２０２８ｍｍｏｌ）を、２−（（（ブチル（ｌ１−オキシダニル）−ｌ３−スルファニル）メチル）チオ）−４−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−６−（チアゾール−２−イル）ニコチノニトリル（１５０ｍｇ、０．３３８ｍｍｏｌ）に添加し、バイアルの排気およびＮ２充填を３回繰り返した後、ＤＭＦ（１．３ｍＬ）を加えた。この溶液をＮ２で数分間スパージした後、３２℃に加熱した。ＴＬＣ（８０％ＥｔＯＡｃ、２０％ヘキサン）により５分毎に反応混合物をモニターし、反応を完了すると、ＥｔＯＡｃで希釈し、１０％ＡｃＯＨで洗浄した。その後、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。生成物を自動フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、単離緑色固体／油を１６％収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．０２（ｓ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９−７．４０（ｍ、５Ｈ）、４．８０（ｓ、２Ｈ）、４．６３（ｓ、２Ｈ）、３．２７（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．８、９．０、６．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．１０（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．８、９．１、６．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．７８−１．６１（ｍ、２Ｈ）、１．５５−１．４０（ｍ、２Ｈ）、０．９３（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化９９】
2018511581.tif 000112
【０２３３】
ＳＷ２０９５１１  ４−（３−アミノ−２−（ブチル（ｌ１−オキシダニル）−ｌ３−スルファニル）−６−（チアゾール−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンジルアセテート。この化合物は、ＳＷ２０９５１０のＥｔＯＡｃ中での後処理の間に形成された（４７％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．９９（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６−７．４０（ｍ、５Ｈ）、５．１８（ｓ、２Ｈ）、４．６２（ｓ、２Ｈ）、３．２６（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．８、９．０、６．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．０８（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．８、９．１、６．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．１４（ｓ、３Ｈ）、１．７７−１．５９（ｍ、２Ｈ）、１．５３−１．３７（ｍ、２Ｈ）、０．９２（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１００】
2018511581.tif 000113
【０２３４】
４−（３−アミノ−２−（ブチル（ｌ１−オキシダニル）−ｌ３−スルファニル）−６−（チアゾール−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンズアルデヒド。ＭｎＯ２（１１１．３ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を、ＳＷ２０９５１０（５６．８ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２．３ｍＬ）中溶液に加え、室温で一晩撹拌した。ＬＣ／ＭＳにより反応が不十分であることが示された。反応物をセライトを通して濾過し、ＤＣＭで洗浄後、減圧下で濾液を濃縮した。粗製混合物をＤＣＭ（２．３ｍＬ）に再溶解し、ＭｎＯ２（５当量）を加えた。この溶液を室温で２４時間撹拌し、セライトを通して濾過し、ＤＣＭで洗浄した。濾液を減圧下濃縮し、得られた粗生成物を自動フラッシュクロマトグラフィー（５５％ＥｔＯＡｃ、４５％ヘキサン）で精製し、２４％の単離収率を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１０．１３（ｓ、１Ｈ）、８．１１−７．９９（ｍ、３Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５−７．６２（ｍ、２Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．５６（ｓ、２Ｈ）、３．２９（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．８、８．８、６．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．１１（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．８、８．９、６．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．８２−１．６６（ｍ、２Ｈ）、１．５４−１．４１（ｍ、２Ｈ）、０．９４（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１０１】
2018511581.tif 000114
【０２３５】
ＳＷ２０９５１３．  ２−（ブチル（ｌ１−オキシダニル）−ｌ３−スルファニル）−４−（４−（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）−６−（チアゾール−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−アミン。４−（３−アミノ−２−（ブチル（ｌ１−オキシダニル）−ｌ３−スルファニル）−６−（チアゾール−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンズアルデヒド（１３．３ｍｇ、０．０３０１ｍｍｏｌ）のメタノール（８０２．７μＬ）中溶液に、ジメチルアミン（１７４μＬ、０．３０１ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２．０Ｍ）および酢酸（１．７２μＬ、０．０３０１ｍｍｏｌ）を加え、室温で反応物を９０分間撹拌した。その後、反応物を０℃に冷却し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（３．７ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）を加え、反応物をこの温度で２時間撹拌した後、室温まで暖めた。２４時間後、さらなるシアノ水素化ホウ素ナトリウム（２当量）を０℃で加え、室温で撹拌をさらに２４時間続けた。窒素を使って溶媒を蒸発させて固形物を得て、これをＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（７％ＭｅＯＨ、９３％ＤＣＭ）により精製し、１３％収率で生成物を単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０７（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９−７．４１（ｍ、４Ｈ）、４．６７（ｓ、２Ｈ）、３．５５（ｓ、２Ｈ）、３．３６−３．２５（ｍ、１Ｈ）、３．１３（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．８、９．０、６．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．３０（ｓ、６Ｈ）、１．７８−１．６８（ｍ、２Ｈ）、１．５５−１．４４（ｍ、２Ｈ）、０．９５（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１０２】
2018511581.tif 000115
【０２３６】
メチル（Ｅ）−３−（３−オキソ−３−（チアゾール−２−イル）プロパ−１−エン−１−イル）ベンゾエート。出発材料としてメチル３−ホルミルベンゾエートを使用して、メチル（Ｅ）−４−（３−オキソ−３−（チアゾール−２−イル）プロパ−１−エン−１−イル）ベンゾエート用の手順にしたがった。自動フラッシュクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ、５０％ヘキサン）を使って粗生成物を精製し、５１％収率で生成物を単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．４１−８．３５（ｍ、１Ｈ）、８．１１−８．０５（ｍ、２Ｈ）、８．０２（ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．８９−７．８３（ｍ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２７４．１。
【化１０３】
2018511581.tif 000116
【０２３７】
メチル３−（２−（（（ブチルチオ）メチル）チオ）−３−シアノ−６−（チアゾール−２−イル）ピリジン−４−イル）ベンゾエート。出発材料としてメチル（Ｅ）−３−（３−オキソ−３−（チアゾール−２−イル）プロパ−１−エン−１−イル）ベンゾエートを使用して、４−（２−（（（ブチルチオ）メチル）チオ）−３−シアノ−６−（チアゾール−２−イル）ピリジン−４−イル）ベンゾエート用の手順にしたがった。生成物を８７％の収率で単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．３２−８．２６（ｍ、１Ｈ）、８．２０（ｄｔ、Ｊ＝７．９、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．０４（ｓ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｄｄｄ、Ｊ＝７．７、２．０、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｔｄ、Ｊ＝７．８、０．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．５３（ｓ、２Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）、２．７６（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．７１−１．５９（ｍ、２Ｈ）、１．４９−１．３６（ｍ、２Ｈ）、０．９１（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５６．１［Ｍ＋Ｚ］＋。
【化１０４】
2018511581.tif 000117
【０２３８】
２−（（（ブチルチオ）メチル）チオ）−４−（３−（ヒドロキシメチル）フェニル）−６−（チアゾール−２−イル）ニコチノニトリル。メチル３−（２−（（（ブチルチオ）メチル）チオ）−３−シアノ−６−（チアゾール−２−イル）ピリジン−４−イル）ベンゾエートを出発材料として使用して、２−（（（ブチルチオ）メチル）チオ）−４−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−６−（チアゾール−２−イル）ニコチノニトリル用の手順にしたがった。生成物を８４％の収率で単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．００（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４−７．６１（ｍ、１Ｈ）、７．５８−７．５２（ｍ、２Ｈ）、７．５２−７．４６（ｍ、２Ｈ）、４．７６（ｓ、２Ｈ）、４．５０（ｓ、２Ｈ）、２．７４（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．６９−１．５４（ｍ、２Ｈ）、１．４６−１．３７（ｍ、２Ｈ）、０．９０（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１０５】
2018511581.tif 000118
【０２３９】
２−（（（ブチル（ｌ１−オキシダニル）−ｌ３−スルファニル）メチル）チオ）−４−（３−（ヒドロキシメチル）フェニル）−６−（チアゾール−２−イル）ニコチノニトリル。２−（（（ブチルチオ）メチル）チオ）−４−（３−（ヒドロキシメチル）フェニル）−６−（チアゾール−２−イル）ニコチノニトリルを出発材料として使用して、標準的酸化手順にしたがった。８８％の収率で生成物を単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．０８（ｓ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８−７．６４（ｍ、１Ｈ）、７．５８−７．５３（ｍ、２Ｈ）、７．５３−７．４８（ｍ、２Ｈ）、４．７７（ｓ、２Ｈ）、４．７１（ｄ、Ｊ＝１３．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．３６（ｄ、Ｊ＝１３．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．９６（ｄｔ、Ｊ＝１３．０、８．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．８１（ｄｔ、Ｊ＝１３．０、７．３Ｈｚ、１Ｈ）、１．８２（ｐ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．５８−１．４０（ｍ、２Ｈ）、０．９４（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１０６】
2018511581.tif 000119
【０２４０】
ＳＷ２０９４１８  （３−（３−アミノ−２−（ブチル（ｌ１−オキシダニル）−ｌ３−スルファニル）−６−（チアゾール−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）フェニル）メタノール。２−（（（ブチル（ｌ１−オキシダニル）−ｌ３−スルファニル）メチル）チオ）−４−（３−（ヒドロキシメチル）フェニル）−６−（チアゾール−２−イル）ニコチノニトリルを出発材料として使用して、ＳＷ２０９５１０用の手順に従って、単離生成物を６８％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．０１（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５−７．３０（ｍ、５Ｈ）、４．７５（ｓ、２Ｈ）、４．６２（ｓ、２Ｈ）、３．２６（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．８、９．１、６．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．０９（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．８、９．２、６．５Ｈｚ、１Ｈ）、１．７６−１．６１（ｍ、２Ｈ）、１．５１−１．３８（ｍ、２Ｈ）、０．９２（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１０７】
2018511581.tif 000120
【０２４１】
メチル３−（２−（（（ブチル（ｌ１−オキシダニル）−ｌ３−スルファニル）メチル）チオ）−３−シアノ−６−（チアゾール−２−イル）ピリジン−４−イル）ベンゾエート。メチル３−（２−（（（ブチルチオ）メチル）チオ）−３−シアノ−６−（チアゾール−２−イル）ピリジン−４−イル）ベンゾエートを出発材料として使用して、標準的酸化手順にしたがった。これにより、８６％の収率で生成物を単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．２７（ｔ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．１７（ｄｔ、Ｊ＝７．９、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０９（ｓ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｄｄｄ、Ｊ＝７．７、１．９、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｍ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．７２（ｄ、Ｊ＝１３．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．４２（ｄ、Ｊ＝１３．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）、２．９５（ｄｔ、Ｊ＝１３．０、８．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．８３（ｄｔ、Ｊ＝１３．０、７．３Ｈｚ、１Ｈ）、１．８１（ｐ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．５７−１．３６（ｍ、２Ｈ）、０．９２（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１０８】
2018511581.tif 000121
【０２４２】
ＳＷ２０９４１６．  メチル３−（３−アミノ−２−（ブチル（ｌ１−オキシダニル）−ｌ３−スルファニル）−６−（チアゾール−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゾエート。メチル３−（２−（（（ブチル（ｌ１−オキシダニル）−ｌ３−スルファニル）メチル）チオ）−３−シアノ−６−（チアゾール−２−イル）ピリジン−４−イル）ベンゾエートを出発材料として使用して、ＳＷ２０９５１０用の手順に従って、単離生成物を６８％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．２６−８．１１（ｍ、２Ｈ）、８．０２（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６−７．５６（ｍ、２Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．５４（ｓ、２Ｈ）、３．９３（ｓ、３Ｈ）、３．２７（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．８、９．０、６．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．０９（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．８、９．０、６．７Ｈｚ、１Ｈ）、１．７９−１．６１（ｍ、２Ｈ）、１．５５−１．３９（ｍ、２Ｈ）、０．９２（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１０９】
2018511581.tif 000122
【０２４３】
エステルのカルボン酸への標準的加水分解手順：３−（２−（（（ブチルチオ）メチル）チオ）−３−シアノ−６−（チアゾール−２−イル）ピリジン−４−イル）安息香酸。ＴＨＦ（２１４．３μＬ）、ＭｅＯＨ（２１４．３μＬ）、およびＨ２Ｏ（７１．４μＬ）を、メチル３−（２−（（（ブチルチオ）メチル）チオ）−３−シアノ−６−（チアゾール−２−イル）ピリジン−４−イル）ベンゾエート（５０ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）に加え、最後にＬｉＯＨ（７．９ｍｇ、０．３２９ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を室温で３時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１ＭのＨＣｌで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた生成物は９４％の収率であった。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．４１（ｔ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．２６（ｄｔ、Ｊ＝８．０、１．３Ｈｚ１Ｈ）、８．１３（ｓ、１Ｈ）、８．０２（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４−７．８９（ｍ、１Ｈ）、７．６５（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．５３（ｓ、２Ｈ）、２．７５（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．６４（ｐ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．４３（ｍ、２Ｈ）、０．９１（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４２．１［Ｍ＋Ｚ］＋。
【化１１０】
2018511581.tif 000123
【０２４４】
標準的アミド結合カップリング手順：３−（２−（（（ブチルチオ）メチル）チオ）−３−シアノ−６−（チアゾール−２−イル）ピリジン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド。ジメチルアミン塩酸塩（９．２５ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）を、３−（２−（（（ブチルチオ）メチル）チオ）−３−シアノ−６−（チアゾール−２−イル）ピリジン−４−イル）安息香酸（４５．６ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４３．２ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（２６６μＬ）の溶液に加え、続いてＤＩＰＥＡ（３６μＬ、０．２１ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を室温で３時間攪拌した後、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。単離固形物は８６％の収率であった。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．９９（ｓ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９−７．６１（ｍ、２Ｈ）、７．５８−７．５１（ｍ、３Ｈ）、４．５０（ｓ、２Ｈ）、３．１１（ｓ、３Ｈ）、３．０３（ｓ、３Ｈ）、２．７３（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．６２（ｐ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．４０（ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、０．８９（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１１１】
2018511581.tif 000124
【０２４５】
３−（２−（（（ブチル（ｌ１−オキシダニル）−ｌ３−スルファニル）メチル）チオ）−３−シアノ−６−（チアゾール−２−イル）ピリジン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド。３−（２−（（（ブチルチオ）メチル）チオ）−３−シアノ−６−（チアゾール−２−イル）ピリジン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドを出発材料として使用して、標準的酸化手順にしたがって、単離生成物を９６％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ８．０８（ｓ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０−７．６４（ｍ、２Ｈ）、７．６１−７．５４（ｍ、３Ｈ）、４．７０（ｄ、Ｊ＝１３．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．４２（ｄ、Ｊ＝１３．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．１１（ｓ、３Ｈ）、３．０３（ｓ、３Ｈ）、２．９５（ｄｔ、Ｊ＝１２．９、８．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．８１（ｄｔ、Ｊ＝１２．９、７．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．８２（ｐ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．５６−１．３６（ｍ、２Ｈ）、０．９３（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１１２】
2018511581.tif 000125
【０２４６】
ＳＷ２０９４１７．  ３−（３−アミノ−２−（ブチル（ｌ１−オキシダニル）−ｌ３−スルファニル）−６−（チアゾール−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド。３−（２−（（（ブチル（ｌ１−オキシダニル）−ｌ３−スルファニル）メチル）チオ）−３−シアノ−６−（チアゾール−２−イル）ピリジン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドを出発材料として使用して、ＳＷ２０９５１０用の手順にしたがって、単離生成物を６３％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ８．０２（ｓ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２−７．５１（ｍ、４Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．５９（ｓ、２Ｈ）、３．２７（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．８、９．０、６．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．１５−２．９７（ｍ、７Ｈ）、１．７８−１．６４（ｍ、２Ｈ）、１．５５−１．３９（ｍ、２Ｈ）、０．９３（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。
【化１１３】
2018511581.tif 000126
【０２４７】
ＳＷ２０９４１９．  ３−（３−アミノ−２−（ブチル（ｌ１−オキシダニル）−ｌ３−スルファニル）−６−（チアゾール−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）安息香酸。ＳＷ２０９４１６を出発材料として使用して、エステルのカルボン酸への標準的加水分解手順にしたがった。これにより、９８％の単離収率を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、（ＣＤ３）２ＣＯ））δ８．２８−８．１８（ｍ、２Ｈ）、８．０７（ｓ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．８２（ｓ、２Ｈ）、３．２０（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．８、８．８、６．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．０９（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．９、８．８、６．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．７６−１．６６（ｍ、２Ｈ）、１．５４−１．４３（ｍ、２Ｈ）、０．９２（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１１４】
2018511581.tif 000127
【０２４８】
ＳＷ２０９４２０．  （３−（３−アミノ−２−（ブチル（ｌ１−オキシダニル）−ｌ３−スルファニル）−６−（チアゾール−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）フェニル）（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン。ＳＷ２０９４１９を出発材料として、１−メチルピペラジンを基質として使用して、標準的アミド結合カップリング手順にしたがった。生成物を自動フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、３８％の単離収率で回収した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．０４（ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５−７．４２（ｍ、５Ｈ）、４．５６（ｓ、２Ｈ）、３．７９（ｍ、２Ｈ）、３．４６（ｍ、２Ｈ）、３．２８（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．９、８．９、６．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．１０（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．９、９．２、７．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．４８（ｍ、２Ｈ）、２．３５（ｍ、２Ｈ）、２．３１（ｓ、３Ｈ）、１．７７−１．５８（ｍ、２Ｈ）、１．５４−１．３８（ｍ、２Ｈ）、０．９４（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５４０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１１５】
2018511581.tif 000128
【０２４９】
ＳＷ２０９５０８．  Ｎ−アリル−３−（３−アミノ−２−（ブチル（ｌ１−オキシダニル）−ｌ３−スルファニル）−６−（チアゾール−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンズアミド。ＳＷ２０９４１９を出発材料として、アリルアミンを基質として使用して、標準的アミド結合カップリング手順にしたがった。単離生成物は９２％の収率であった。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．０５−７．９１（ｍ、３Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８−７．５３（ｍ、２Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．０１−５．８２（ｍ、１Ｈ）、５．２５（ｄ、Ｊ＝１７．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．１６（ｄｄ、Ｊ＝１０．２、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．５２（ｓ、２Ｈ）、４．１９−３．９８（ｍ、２Ｈ）、３．２４（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．８、９．０，５．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．１６−２．９８（ｍ、１Ｈ）、１．７８−１．５６（ｍ、２Ｈ）、１．５７−１．３８（ｍ、２Ｈ）、０．９２（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１１６】
2018511581.tif 000129
【０２５０】
ＳＷ２０９５０９．  ３−（３−アミノ−２−（ブチル（ｌ１−オキシダニル）−ｌ３−スルファニル）−６−（チアゾール−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）ベンズアミド。ＳＷ２０９４１９を出発材料として、およびＮ，ｎ−ジメチルエタン−１，２−ジアミンを基質として使用して、標準的アミド結合カップリング手順にしたがった。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、ＮａＯＨを加えてｐＨを中和した。その後、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を自動フラッシュクロマトグラフィー（９３％ＤＣＭ、２％Ｅｔ３Ｎ、５％ＭｅＯＨ）により精製し、７０％の単離収率で生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．０２（ｓ、１Ｈ）、８．００−７．９５（ｍ、２Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３−７．５４（ｍ、２Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．５５（ｓ、２Ｈ）、３．５９−３．５０（ｍ、２Ｈ）、３．２５（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．８、９．０、６．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．０８（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．８、９．１、６．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．５８（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．２８（ｓ、６Ｈ）、１．７７−１．６１（ｍ、２Ｈ）、１．５３−１．４３（ｍ、２Ｈ）、０．９２（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１１７】
2018511581.tif 000130
【０２５１】
２，６−ジクロロピリジン−３−アミン。アセトン／水混合物（２９７ｍＬ、５：１）を、２，６−ジクロロ−３−ニトロピリジン（３．０ｇ、０．０１６ｍｏｌ）を加え、続けてＺｎ（１０．１７ｇ、０．１５５０ｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（１２．４４ｇ、０．２３２５ｍｏｌ）を加えた。この溶液を室温で一晩攪拌した。その後、反応混合物をセライトを通して濾過し、濾液をＥｔＯＡｃで抽出した。ブラインを使って、有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．０７（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．１１（ｓ、２Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：１６３．０。
【化１１８】
2018511581.tif 000131
【０２５２】
エチルキサントゲン酸カリウム。ＫＯＨ（６．５ｇ、０．１２ｍｏｌ）をＥｔＯＨ（６３．４ｍＬ）中に溶解することにより、カリウムエトキシド溶液を調製した。二硫化炭素（７．１４ｍＬ、０．１１８ｍｏｌ）を、その溶液に、連続的に撹拌しながらゆっくりと加えた。反応混合物を５℃に冷却し、濾過して、沈殿物を温かいエタノールから２回再結晶させた。
【化１１９】
2018511581.tif 000132
【０２５３】
５−クロロチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−チオール。エチルキサントゲン酸カリウム（１．９ｇ、０．０１２ｍｏｌ）および無水Ｎ−メチル−２−ピロリドン（１４．１ｍＬ）を、Ｎ２下で２，６−ジクロロピリジン−３−アミン（１．０ｇ、０．００６１ｍｏｌ）に添加した。その溶液を３．５時間還流した（１７０℃）。反応混合物を室温まで冷却し、ＡｃＯＨを使ってｐＨ５に酸性化し、ＥｔＯＡｃで希釈して、Ｈ２Ｏで数回洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。これにより、赤色固体を１８％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ７．４１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２０２．９。
【化１２０】
2018511581.tif 000133
【０２５４】
２−（ブチルチオ）−５−クロロチアゾロ［５．４−ｂ］ピリジン。Ｋ２ＣＯ３（７５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、１−ブロモブタン（５３．３μＬ、０．４９３ｍｍｏｌ）、１８−クラウン−６（１３．２ｍｇ、０．０４９３ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（３．４ｍＬ）を、５−クロロチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−チオールに添加し、溶液を８０℃で３時間加熱した。溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄し、有機層を分離してＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーを使って精製し、７６％の単離収率を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．９３（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．３１（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．７６（ｐ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．５２−１．３９（ｍ、２Ｈ）、０．９３（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２５９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１２１】
2018511581.tif 000134
【０２５５】
２−（ブチルチオ）−５−（チオフェン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン。２−チエニルボロン酸（４９．４ｍｇ、０．３８６ｍｍｏｌ）、ＣｓＣＯ３（１２６ｍｇ、０．３８６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１５．８ｍｇ、０．０１９３ｍｍｏｌ）、ＣｕＣｌ（１９．１ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１ｍＬ）を、Ｎ２下で２−（ブチルチオ）−５−クロロチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）に加えた。反応混合物を１００℃で３０分間加熱した。その後、Ｎ２を止め、バイアルにキャップをして、テフロンテープで密封し、一晩撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄し、有機層を分離してＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して３１％の単離収率で生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．９８（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｄｄ、Ｊ＝３．８、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｄｄ、Ｊ＝５．１、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｄｄ、Ｊ＝５．０、３．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．２４（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．７８−１．６６（ｍ、２Ｈ）、１．５７−１．４１（ｍ、２Ｈ）、０．９６（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１２２】
2018511581.tif 000135
【０２５６】
ＳＷ２０８５９９．  ２−（ブチル（ｌ１−オキシダニル）−ｌ３−スルファニル）−５−（チオフェン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン。ＣＨＣｌ３（１４２μＬ）、ＡｃＯＨ（１４２μＬ）、およびＨ２Ｏ２（１２．０μＬ、０．１１８ｍｍｏｌ、３０％水溶液）を、２−（ブチルチオ）−５−（チオフェン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（１８ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）に添加し、３５℃で２．５時間加熱した。この溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、濾過し、減圧下で濃縮して、６０％の単離収率で生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．３９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｄｄ、Ｊ＝３．８，１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｄｄ、Ｊ＝５．０，１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｄｄ、Ｊ＝５．０、３．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．１５（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．３、９．８、６．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．９６（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．３、９．９，４．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．９８−１．８０（ｍ、１Ｈ）、１．６０−１．５２（ｍ、１Ｈ）、１．５２−１．３７（ｍ、２Ｈ）、０．９３（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１２３】
2018511581.tif 000136
【０２５７】
２−（（（イソプロピルチオ）メチル）チオ）−６−（オキサゾール−２−イル）−４−フェニルニコチノニトリル。（クロロメチル）（イソプロピル）スルファンをアルキル化基質として、６−（オキサゾール−２−イル）−４−フェニル−２−チオキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリルを出発材料として使用して、標準的アルキル化手順にしたがった。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーを使って精製し、６２％の単離収率で固形物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．９７（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝０．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７−７．６１（ｍ、２Ｈ）、７．５６−７．５０（ｍ、３Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．６３（ｓ、２Ｈ）、３．２４（ｈｅｐｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、１．３５（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、６Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１２４】
2018511581.tif 000137
【０２５８】
２−（（（イソプロピル（ｌ１−オキシダニル）−ｌ３−スルファニル）メチル）チオ）−６−（オキサゾール−２−イル）−４−フェニルニコチノニトリル。２−（（（イソプロピルチオ）メチル）チオ）−６−（オキサゾール−２−イル）−４−フェニルニコチノニトリルを出発材料として使用して、標準的酸化手順にしたがった。定量的単離収率で回収した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．０３（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝０．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７−７．６１（ｍ、２Ｈ）、７．５８−７．５０（ｍ、３Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝０．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．７９（ｄ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．５５（ｄ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．１８（ｈｅｐｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．４２（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．４０（ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１２５】
2018511581.tif 000138
【０２５９】
標準的最終環化手順：ＳＷ２０８６６０．  ２−（イソプロピル（ｌ１−オキシダニル）−ｌ３−スルファニル）−６−（オキサゾール−２−イル）−４−フェニルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−アミン。ＤＭＦ（４８５μＬ）およびＭｅＯＨ（２４４μＬ）を、２−（（（イソプロピル（ｌ１−オキシダニル）−ｌ３−スルファニル）メチル）チオ）−６−（オキサゾール−２−イル）−４−フェニルニコチノニトリル（４７．２ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）に加え、これを完全に溶解した後、ＫＯＨ（１００μＬのＨ２Ｏ中４．１ｍｇ）をその溶液に添加した。この反応混合物を３５℃で４０分間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１０％ＡｃＯＨで洗浄した後、Ｈ２Ｏで複数回洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーを使って精製し、４０％の単離収率で生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．９９（ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝０．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６−７．４４（ｍ、５Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．６９（ｓ、２Ｈ）、３．４１（ｈｅｐｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．４４（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．２８（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１２６】
2018511581.tif 000139
【０２６０】
２−クロロ−４−メチル−６−モルホリノニコチノニトリル。Ｎ２下で、無水ＭｅＯＨ（３．９７ｍＬ）を、２，６−ジクロロ−４−メチルニコチノニトリル（５００ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）に加え、混合物を０℃に冷却した。この溶液に、モルホリン（４７３．７μＬ、５．４９３ｍｍｏｌ）を滴下して加えて、溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、沈殿物をＭｅＯＨ（５００μＬ）およびＨ２Ｏ（３〜４ｍＬ）で洗浄した。沈殿物にＤＣＭ、続けてＭｇＳＯ４を加えて、溶液を濾過した後、減圧下で濃縮した。粗生成物を自動フラッシュクロマトグラフィーを使って精製し、８５％の単離収率で生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．２６（ｓ、１Ｈ）、３．８１−３．７３（ｍ、４Ｈ）、３．６８−３．５８（ｍ、４Ｈ）、２．４２（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２３８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１２７】
2018511581.tif 000140
【０２６１】
４−メチル−６−モルホリノ−２−チオキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル。ＮａＯＭＥ（７３．６ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）およびメチル３−メルカプトプロピオネート（ｍｅｒｃａｐｉｏｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）（１５１μＬ、１．３６３ｍｍｏｌ）を、２−クロロ−４−メチル−６−モルホリノニコチノニトリル（３２４ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４．１０ｍＬ）中溶液に加え、反応混合物を８０℃で１時間撹拌した。冷却が終わると、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して出発材料：生成物比率が１：１の粗製混合物を得て、これを次のステップに進めた。ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３２２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。ＮａＨ（１５０．８ｍｇ、３．７６９ｍｍｏｌ、ミネラルオイル中６０％）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）を、Ｎ２下でフレーム乾燥したフラスコに加え、続けて、ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解した、前のステップからの粗生成物を加えた。反応混合物を６時間還流し、ＮａＨ（２当量）加えて、還流を一晩継続した。ＥｔＯＨ（１．５ｍＬ）を加えた後、反応混合物を減圧下で濃縮した。Ｈ２Ｏ（８ｍＬ）を加え、濃ＨＣｌで溶液のｐＨを６に調節した後、濾過して粗製固体を残し、これを次のステップに進めた。ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：２３６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１２８】
2018511581.tif 000141
【０２６２】
４−メチル−６−モルホリノ−２−（（（プロピルチオ）メチル）チオ）ニコチノニトリル。４−メチル−６−モルホリノ−２−チオキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリルを出発材料として、（クロロメチル）（プロピル）スルファンをアルキル化基質として使用して、標準的アルキル化手順にしたがった。粗生成物を次のステップに進めた。ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３２４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１２９】
2018511581.tif 000142
【０２６３】
２−（（（（ｌ１−オキシダニル）（プロピル）−ｌ３−スルファニル）メチル）チオ）−４−メチル−６−モルホリノニコチノニトリル。４−メチル−６−モルホリノ−２−（（（プロピルチオ）メチル）チオ）ニコチノニトリルを出発材料として使用して、標準的酸化手順にしたがった。粗生成物を次のステップに進めた。ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３４０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１３０】
2018511581.tif 000143
【０２６４】
ＳＷ２０８６６３．  ２−（ｌ１−オキシダニル）（プロピル）−ｌ３−スルファニル）−４−メチル−６−モルホリノチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−アミン。２−（（（（ｌ１−オキシダニル）（プロピル）−ｌ３−スルファニル）メチル）チオ）−４−メチル−６−モルホリノニコチノニトリルを出発材料として使用して、標準的最終環化手順にしたがった。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーおよびＰＴＬＣにより精製し、単離生成物を１０％収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ６．３６（ｓ、１Ｈ）、４．９１（ｓ、２Ｈ）、３．８５−３．７６（ｍ、４Ｈ）、３．６３−３．５８（ｍ、４Ｈ）、３．３２−３．１８（ｍ、１Ｈ）、３．０９−２．９９（ｍ、１Ｈ）、２．６５（ｓ、３Ｈ）、１．８１−１．６６（ｍ、２Ｈ）、１．０７（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３４０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１３１】
2018511581.tif 000144
【０２６５】
４−メチル−６−（チアゾール−２−イル）−２−チオキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル。メチル３−（（３−シアノ−４−メチル−６−（チアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）チオ）プロパノエートを出発材料として使用して、４−メチル−６−モルホリノ−２−チオキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリルと同じ手順にしたがった。粗生成物を次のステップに進めた。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２３４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１３２】
2018511581.tif 000145
【０２６６】
４−メチル−２−（（（プロピルチオ）メチル）チオ）−６−（チアゾール−２−イル）ニコチノニトリル。４−メチル−６−（チアゾール−２−イル）−２−チオキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリルを出発材料として、（クロロメチル）（プロピル）スルファンをアルキル化基質として使用して、標準的アルキル化手順にしたがった。粗生成物を自動フラッシュクロマトグラフィーを使って精製し、２３％の単離収率で生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ７．９６（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３（ｓ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．４７（ｓ、２Ｈ）、２．７０（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．５５（ｓ、３Ｈ）、１．６７（ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、０．９９（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１３３】
2018511581.tif 000146
【０２６７】
２−（（（ｌ１−オキシダニル）（プロピル）−ｌ３−スルファニル）メチル）チオ）−４−メチル−６−（チアゾール−２−イル）ニコチノニトリル。４−メチル−２−（（（プロピルチオ）メチル）チオ）−６−（チアゾール−２−イル）ニコチノニトリルを出発材料として使用して、標準的酸化手順にしたがって、９１％の単離収率で白色固体を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．９７（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２（ｓ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．７４（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．４４（ｄ、Ｊ＝１３．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．８９（ｍ、２Ｈ）、２．５７（ｓ、３Ｈ）、１．９３−１．７９（ｍ、２Ｈ）、１．０６（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１３４】
2018511581.tif 000147
【０２６８】
ＳＷ２０８６６１．  ２−（ｌ１−オキシダニル）（プロピル）−ｌ３−スルファニル）−４−メチル−６−（チアゾール−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−アミン。２−（（（（ｌ１−オキシダニル）（プロピル）−ｌ３−スルファニル）メチル）チオ）−４−メチル−６−（チアゾール−２−イル）ニコチノニトリルを出発材料として使用して、標準的最終環化手順にしたがった。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーを使って精製し、６１％の鮮緑色の単離生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．９５（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ），５．１６（ｓ、２Ｈ）、３．３７−３．２３（ｍ、１Ｈ）、３．１６−３．０５（ｍ、１Ｈ）、２．８５（ｓ、３Ｈ）、１．８３（ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．１１（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１３５】
2018511581.tif 000148
【０２６９】
２−（（（イソプロピルチオ）メチル）チオ）−４−メチル−６−（チアゾール−２−イル）ニコチノニトリル。（クロロメチル）（イソプロピル）スルファンをアルキル化基質として、４−メチル−６−（チアゾール−２−イル）−２−チオキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリルを出発材料として使用して、標準的アルキル化手順にしたがった。自動フラッシュクロマトグラフィーを使って精製し、３２％の単離収率で生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．９４（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｓ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．４８（ｓ、２Ｈ）、３．１８（ｈｅｐｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．５４（ｓ、３Ｈ）、１．３１（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、６Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１３６】
2018511581.tif 000149
【０２７０】
２−（（（イソプロピル（ｌ１−オキシダニル）−ｌ３−スルファニル）メチル）チオ）−４−メチル−６−（チアゾール−２−イル）ニコチノニトリル。２−（（（イソプロピルチオ）メチル）チオ）−４−メチル−６−（チアゾール−２−イル）ニコチノニトリルを出発材料として使用して、標準的酸化手順にしたがい、８４％収率で固体生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．９７（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１（ｓ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．５７（ｄ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．４６（ｄ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．０５（ｈｅｐｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．５７（ｓ、３Ｈ）、１．３８（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、１．３６（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１３７】
2018511581.tif 000150
【０２７１】
ＳＷ２０８６６４．  ２−（イソプロピル（ｌ１−オキシダニル）−ｌ３−スルファニル）−４−メチル−６−（チアゾール−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−アミン。２−（（（イソプロピル（ｌ１−オキシダニル）−ｌ３−スルファニル）メチル）チオ）−４−メチル−６−（チアゾール−２−イル）ニコチノニトリルを出発材料として使用して、標準的最終環化手順にしたがった。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーを使って精製し、４８％の単離収率で鮮緑色の油／固体を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ７．９３（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．３８（ｈｅｐｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．８４（ｓ、３Ｈ）、１．４６（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．２９（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１３８】
2018511581.tif 000151
【０２７２】
エチル２，４−ジオキソ−４−（チオフェン−２−イル）ブタノエート。２−アセチルチオフェン（１．７１ｍＬ、０．０１５９ｍｏｌ）を、ＮａＯＥｔ（５０ｍＬのＥｔＯＨ中の７３０ｍｇの角状Ｎａ）の溶液に加え、その溶液を０℃に１〜２時間冷却した後、シュウ酸ジエチル（３．２ｍＬ）を溶液に加えた。これを室温で一晩撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏで希釈し、ブラインを少し加えて分離を促進した。有機層を集め、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。粗生成物を自動フラッシュクロマトグラフィーを使って精製し、２３％の単離収率で油状生成物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２２７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１３９】
2018511581.tif 000152
【０２７３】
エチル３−シアノ−２−（（（プロピルチオ）メチル）チオ）−６−（チオフェン−２−イル）イソニコチネート。２−シアノチオアセトアミド（２５０．６ｍｇ、２．５０３ｍｍｏｌ）およびエチル２，４−ジオキソ−４−（チオフェン−２−イル）ブタノエート（５６５．７ｍｇ、２．５０３ｍｍｏｌ）を穏やかな加熱（４０℃）下でＥｔＯＨ（７．４６ｍＬ）に溶解した後、Ｅｔ３Ｎ（１７４．５μＬ、１．２５１ｍｍｏｌ）を撹拌溶液に滴下して加えた。反応混合物を６０℃に加熱し、３時間後に減圧下で濃縮して、粗生成物を次のステップに進めた。エチル３−シアノ−６−（チオフェン−２−イル）−２−チオキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボキシレートを出発材料として、（クロロメチル）（プロピル）スルファンをアルキル化剤として使用して、標準的アルキル化手順にしたがった。粗生成物を自動フラッシュクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ、８０％ヘキサン）を使って２回精製し、３４％の単離生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．７０（ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｄｄ、Ｊ＝３．８，１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｄｄ、Ｊ＝５．１，１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４（ｄｄ、Ｊ＝５．０、３．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．３８（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．３２（ｓ、２Ｈ）、２．５９（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．５７（ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．３６（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、０．８９（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７８．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１４０】
2018511581.tif 000153
【０２７４】
エチル２−（（（（ｌ１−オキシダニル）（プロピル）−ｌ３−スルファニル）メチル）チオ）−３−シアノ−６−（チオフェン−２−イル）イソニコチネート。エチル３−シアノ−２−（（（プロピルチオ）メチル）チオ）−６−（チオフェン−２−イル）イソニコチネートを出発材料として使用して、標準的酸化手順にしたがって、定量的収率の固形物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．８６（ｓ、１Ｈ）、７．７２（ｄｄ、Ｊ＝３．８、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｄｄ、Ｊ＝５．０、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｄｄ、Ｊ＝５．０、３．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．６８（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．４９（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．４３（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．９６−２．８２（ｍ、２Ｈ）、１．８７−１．７５（ｍ、２Ｈ）、１．４０（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．０２（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９４．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１４１】
2018511581.tif 000154
【０２７５】
ＳＷ２０８７８１．  エチル２−（ｌ１−オキシダニル）（プロピル）−ｌ３−スルファニル）−３−アミノ−６−（チオフェン−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボキシレート。ｔ−ＢｕＯＫ（７４．１ｍｇ、０．６６１ｍｍｏｌ）を、エチル２−（（（（ｌ１−オキシダニル）（プロピル）−ｌ３−スルファニル）メチル）チオ）−３−シアノ−６−（チオフェン−２−イル）イソニコチネート（４３３．７ｍｇ、１．１０１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４．３ｍｌ）中溶液に加え、この溶液を３５℃で４０分撹拌した。さらにｔ−ＢｕＯＫ（７４．１ｍｇ、０．６６１ｍｍｏｌ）を添加し、３５℃で１時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１０％ＡｃＯＨで洗浄した後、Ｈ２Ｏで複数回洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーを使って精製し、３０％の単離収率で生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．０１（ｓ、１Ｈ）、７．６９（ｄｄ、Ｊ＝３．８，１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｄｄ、Ｊ＝５．０，１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｄｄ、Ｊ＝５．０、３．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．０９（ｓ、２Ｈ）、４．４９（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．３６−３．２２（ｍ、１Ｈ）、３．１５−３．００（ｍ、１Ｈ）、１．８７−１．６８（ｍ、２Ｈ）、１．４７（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、１．０７（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９４．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１４２】
2018511581.tif 000155
【０２７６】
ＳＷ２０８７８２．  ２−（ｌ１−オキシダニル）（プロピル）−ｌ３−スルファニル）−３−アミノ−６−（チオフェン−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸。ＳＷ２０８７８１を出発材料として使用して、標準的加水分解手順にしたがって、４０％の単離収率で生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｃ３Ｄ７ＮＯ）δ８．５６（ｓ、１Ｈ）、８．２９（ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．１９（ｓ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７−７．４１（ｍ、１Ｈ）、３．３６（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．８、８．４、６．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．２４（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．８、８．６、６．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．９８−１．８５（ｍ、２Ｈ）、１．２３（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６６．８。
【化１４３】
2018511581.tif 000156
【０２７７】
２−（（（イソプロピルチオ）メチル）チオ）−４−フェニル−６−（チアゾール−２−イル）ニコチノニトリル。４−フェニル−６−（チアゾール−２−イル）−２−チオキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリルを出発材料として、（クロロメチル）（イソプロピル）スルファンをアルキル化剤として使用して、標準的アルキル化手順にしたがった。これを自動フラッシュクロマトグラフィーを使って精製して、７２％単離収率で生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．０３（ｓ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０−７．６２（ｍ、２Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６−７．４８（ｍ、３Ｈ）、４．５６（ｓ、２Ｈ）、３．２４（ｈｅｐｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、１．３６（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、６Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８３．９。
【化１４４】
2018511581.tif 000157
【０２７８】
２−（（（イソプロピル（ｌ１−オキシダニル）−ｌ３−スルファニル）メチル）チオ）−４−フェニル−６−（チアゾール−２−イル）ニコチノニトリル。２−（（（イソプロピルチオ）メチル）チオ）−４−フェニル−６−（チアゾール−２−イル）ニコチノニトリルを出発材料として使用して、標準的酸化手順にしたがった。これにより９１％収率で白色固体生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．１２（ｓ、１Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０−７．６３（ｍ、２Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８−７．５１（ｍ、３Ｈ）、４．６３（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．４８（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．０９（ｈｅｐｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．４２（ｄ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．３９（ｄ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９９．９。
【化１４５】
2018511581.tif 000158
【０２７９】
ＳＷ２０８７８０．  ２−（イソプロピル（ｌ１−オキシダニル）−ｌ３−スルファニル）−４−フェニル−６−（チアゾール−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−アミン。ｔ−ＢｕＯＫ（２．５ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）を、エチル２−（（（（イソプロピル（ｌ１−オキシダニル）−ｌ３−スルファニル）メチル）チオ）−４−フェニル−６−（チアゾール−２−イル）ニコチノニトリル（１５ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１４８μＬ）中溶液に加え、３５℃で４０分撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１０％ＡｃＯＨで洗浄した後、Ｈ２Ｏで数回洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーを使って精製し、７５％の収率で生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．０５（ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７−７．４２（ｍ、６Ｈ）、４．６８（ｓ、２Ｈ）、３．４７−３．３３（ｍ、１Ｈ）、１．４４（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．２７（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９９．９。
【化１４６】
2018511581.tif 000159
【０２８０】
メチル４−（２−（（（ブチル（ｌ１−オキシダニル）−ｌ３−スルファニル）メチル）チオ）−３−シアノ−６−（チアゾール−２−イル）ピリジン−４−イル）ベンゾエート。メチル４−（２−（（（ブチルチオ）メチル）チオ）−３−シアノ−６−（チアゾール−２−イル）ピリジン−４−イル）ベンゾエートを出発材料として使用して、標準的酸化手順にしたがって、９８％の単離収率で白色固体を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．１５（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、８．０５（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．６８（ｄ、Ｊ＝１３．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．４２（ｄ、Ｊ＝１３．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、３．０１−２．８６（ｍ、１Ｈ）、２．８７−２．７４（ｍ、１Ｈ）、１．８８−１．７２（ｍ、２Ｈ）、１．５５−１．３５（ｍ、２Ｈ）、０．９１（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１４７】
2018511581.tif 000160
【０２８１】
ＳＷ２０９１２７．  メチル４−（３−アミノ−２−（ブチル（ｌ１−オキシダニル）−ｌ３−スルファニル）−６−（チアゾール−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゾエート。ｔ−ＢｕＯＫ（２１．８ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１．３０ｍＬ）中のメチル４−（２−（（（ブチル（ｌ１−オキシダニル）−ｌ３−スルファニル）メチル）チオ）−３−シアノ−６−（チアゾール−２−イル）ピリジン−４−イル）ベンゾエート（１５２．８ｍｇ、０．３２３９ｍｍｏｌ）に加え、この溶液を３５℃で４０分間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１０％ＡｃＯＨで洗浄した後、Ｈ２Ｏで数回洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を自動フラッシュクロマトグラフィーを使って精製し、６６％の単離収率で鮮緑色生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．１９（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、８．０４（ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７−７．５４（ｍ、２Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．９７（ｓ、３Ｈ）、３．２７（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．８、８．９、６．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．１０（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．８、９．０、６．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．８１−１．６３（ｍ、２Ｈ）、１．５４−１．３９（ｍ、２Ｈ）、０．９３（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１４８】
2018511581.tif 000161
【０２８２】
ＳＷ２０９２８１．  ４−（３−アミノ−２−（ブチル（ｌ１−オキシダニル）−ｌ３−スルファニル）−６−（チアゾール−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）安息香酸。ＳＷ２０９１２７を出発材料として使用して、標準的加水分解手順にしたがって、８４％の単離収率で鮮緑色固体を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．１６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、８．０５（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８−７．５５（ｍ、２Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．４０−３．２４（ｍ、１Ｈ）、３．２４−３．０４（ｍ、１Ｈ）、１．８３−１．６５（ｍ、２Ｈ）、１．５５−１．３７（ｍ、２Ｈ）、０．９３（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１４９】
2018511581.tif 000162
【０２８３】
ＳＷ２０９２８２．  ４−（３−アミノ−２−（ブチル（ｌ１−オキシダニル）−ｌ３−スルファニル）−６−（チアゾール−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド。ＳＷ２０９２８１を出発材料として、およびジメチルアミン塩酸塩をカップリング試薬として使用して、標準的アミド結合カップリング手順にしたがった。生成物を自動フラッシュクロマトグラフィー（２０％ヘキサン、８０％ＥｔＯＡｃ）を使って精製し、５９％の単離収率で鮮緑色固体を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．０３（ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６−７．４４（ｍ、５Ｈ）、３．３６−３．２１（ｍ、１Ｈ）、３．１４（ｓ、３Ｈ）、３．１３−３．０６（ｍ、１Ｈ）、３．０２（ｓ、３Ｈ）、１．８１−１．６４（ｍ、２Ｈ）、１．５５−１．４１（ｍ、２Ｈ）、０．９３（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１５０】
2018511581.tif 000163
【０２８４】
２−（（（ブチルチオ）メチル）チオ）−３−シアノ−６−（チオフェン−２−イル）イソニコチン酸。エチル２−（（（ブチルチオ）メチル）チオ）−３−シアノ−６−（チオフェン−２−イル）イソニコチネートを出発材料として使用して、標準的加水分解手順にしたがって、単離生成物を９４％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１０．６５（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｓ、１Ｈ）、７．７６（ｄｄ、Ｊ＝３．８、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｄｄ、Ｊ＝５．０、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｄｄ、Ｊ＝５．０、３．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．４６（ｓ、２Ｈ）、２．７２（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．６７−１．５５（ｍ、２Ｈ）、１．４０（ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、０．９０（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１５１】
2018511581.tif 000164
【０２８５】
２−（（（ブチルチオ）メチル）チオ）−３−シアノ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−（チオフェン−２−イル）イソニコチンアミド。２−（（（ブチルチオ）メチル）チオ）−３−シアノ−６−（チオフェン−２−イル）イソニコチン酸を出発材料として、およびジメチルアミンをカップリング試薬として使用して、標準的アミド結合カップリング手順にしたがった。粗生成物を自動フラッシュクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ、８０％ヘキサン）を使って精製し、５３％の単離収率で生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ７．６７（ｄ、Ｊ＝３．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｓ、１Ｈ）、７．１５（ｔ、Ｊ＝４．８、３．９、０．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．４９（ｓ、２Ｈ）、３．１６（ｓ、３Ｈ）、２．９８（ｓ、３Ｈ）、２．７２（ｔ、２Ｈ）、１．６２（ｐ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．４１（ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、０．９０（ｔ、Ｊ＝７．７、７．０Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１５２】
2018511581.tif 000165
【０２８６】
２−（（（ブチル（ｌ１−オキシダニル）−ｌ３−スルファニル）メチル）チオ）−３−シアノ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−（チオフェン−２−イル）イソニコチンアミド。２−（（（ブチルチオ）メチル）チオ）−３−シアノ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−（チオフェン−２−イル）イソニコチンアミドを出発材料として使用して、標準的酸化手順にしたがって８５％の単離収率で固体生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．６７（ｄ、Ｊ＝３．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｓ、１Ｈ）、７．２０−７．０６（ｍ、１Ｈ）、４．４９（ｓ、２Ｈ）、３．１６（ｓ、３Ｈ）、２．９８（ｓ、３Ｈ）、２．７２（ｔ、２Ｈ）、１．６２（ｐ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．４１（ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、０．９０（ｔ、Ｊ＝７．７、７．０Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１５３】
2018511581.tif 000166
【０２８７】
ＳＷ２０９２８３．  ３−アミノ−２−（ブチル（ｌ１−オキシダニル）−ｌ３−スルファニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−（チオフェン−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミド。ｔ−ＢｕＯＫ（６．５ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）を、２−（（（ブチル（ｌ１−オキシダニル）−ｌ３−スルファニル）メチル）チオ）−３−シアノ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−（チオフェン−２−イル）イソニコチンアミド（３９．２ｍｇ、０．９６２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３８０μＬ）中溶液に加え、溶液を３５℃で４０分間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１０％ＡｃＯＨで洗浄した後、Ｈ２Ｏで数回洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製材料を自動フラッシュクロマトグラフィー（２０％ヘキサン、８０％ＥｔＯＡｃ）を使って単離し、２０％の単離収率で最終生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ７．６６（ｄｄ、Ｊ＝３．８，１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２−７．４２（ｍ、２Ｈ）、７．１３（ｄｄ、Ｊ＝５．０、３．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．３４−３．２３（ｍ、１Ｈ）、３．２１（ｓ、３Ｈ）、３．１５−３．０２（ｍ、１Ｈ）、２．９６（ｓ、３Ｈ）、１．７９−１．６２（ｍ、２Ｈ）、１．５５−１．３６（ｍ、２Ｈ）、０．９３（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１５４】
2018511581.tif 000167
【０２８８】
ＳＷ２１２３６６．  ４−（３−アミノ−２−（ブチルスルフィニル）−６−（チアゾール−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンジルジメチルグリシネート。Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン（３．５ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（６．５ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（４．１ｍｇ、０．０３３４ｍｍｏｌ）をＳＷ２０９５１０（１０ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）に加え、ＤＭＦ（２７０μＬ）に溶解した。反応混合物を室温で一晩撹拌した後、１ＭのＮａＯＨで中和し、Ｈ２Ｏで洗浄して、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（７％ＭｅＯＨ、９３％ＤＣＭ）を使って精製し、定量収率で緑色固体生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．０２（ｓ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６−７．４３（ｍ、５Ｈ）、５．２５（ｓ、２Ｈ）、４．６１（ｓ、２Ｈ）、３．３５−３．２７（ｍ、１Ｈ）、３．２６（ｓ、２Ｈ）、３．１６−３．０４（ｍ、１Ｈ）、２．３７（ｓ、６Ｈ）、１．７８−１．６３（ｍ、２Ｈ）、１．５５−１．３９（ｍ、２Ｈ）、０．９３（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１５５】
2018511581.tif 000168
【０２８９】
メチル２−（４−ホルミルフェノキシ）アセテート。４−ヒドロキシベンズアルデヒド（３．０ｇ、２５ｍｍｏｌ）のアセトン（６１．４ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（５．４３ｇ、３９．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を激しく撹拌した。メチルブロモアセテート（２．８ｍＬ、２９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３．５時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した後、Ｈ２Ｏで洗浄し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して無色の油を得た。これを８２％の単離収率で真空下で固形化させた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．８７（ｓ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．９８（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、４．７０（ｓ、２Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：１９５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１５６】
2018511581.tif 000169
【０２９０】
メチル（Ｅ）−２−（４−（３−オキソ−３−（チアゾール−２−イル）プロパ−１−エン−１−イル）フェノキシ）アセテート。２−アセチルチアゾール（５３４μＬ、５．１５ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で、メチル２−（４−ホルミルフェノキシ）アセテート（１．０ｇ、５．２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１１ｍＬ）中溶液に加えた。ＮａＯＭｅ（２７９ｍｇ、５．１５ｍｍｏｌ）を最後に加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、沈殿物を少量のＭｅＯＨで洗浄後、ＤＣＭで希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。これにより、２１％の単離収率で固体生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ８．０３（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝１５．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０−７．６１（ｍ、３Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．６７（ｓ、２Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１５７】
2018511581.tif 000170
【０２９１】
メチル２−（４−（２−（（（ブチルチオ）メチル）チオ）−３−シアノ−６−（チアゾール−２−イル）ピリジン−４−イル）フェノキシ）アセテート。ＥｔＯＨ（４９５μＬ）を、２−シアノチオアセトアミド（４９．５ｍｇ、０．４９４ｍｍｏｌ）およびメチル（Ｅ）−２−（４−（３−オキソ−３−（チアゾール−２−イル）プロパ−１−エン−１−イル）フェノキシ）アセテート（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）に加え、続けて１滴のピペリジンを加えた。反応混合物を８０℃で４時間撹拌した後、減圧下で濃縮して、粗生成物を次のステップに進めた。メチル２−（４−（３−シアノ−６−（チアゾール−２−イル）−２−チオキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）フェノキシ）アセテートを出発材料として、ブチル（クロロメチル）スルファンをアルキル化試薬として使用して、標準的アルキル化手順にしたがった。粗生成物を自動フラッシュクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ、８０％ヘキサン）を使って精製し、７０％の単離収率で固体生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．９６（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．６９（ｓ、２Ｈ）、４．４９（ｓ、２Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、２．７３（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．６８−１．５６（ｍ、２Ｈ）、１．４６−１．３４（ｍ、２Ｈ）、０．８９（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１５８】
2018511581.tif 000171
【０２９２】
メチル２−（４−（２−（（（ブチル（ｌ１−オキシダニル）−ｌ３−スルファニル）メチル）チオ）−３−シアノ−６−（チアゾール−２−イル）ピリジン−４−イル）フェノキシ）アセテート。メチル２−（４−（２−（（（ブチルチオ）メチル）チオ）−３−シアノ−６−（チアゾール−２−イル）ピリジン−４−イル）フェノキシ）アセテートを出発材料として使用して、標準的酸化手順にしたがった。粗生成物を自動フラッシュクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ、５０％ヘキサン）を使って精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．９７（ｓ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．６５（ｓ、２Ｈ）、４．６２（ｄ、Ｊ＝１３．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．３７（ｄ、Ｊ＝１３．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．７５（ｓ、３Ｈ）、２．９６−２．８４（ｍ、１Ｈ）、２．８１−２．７１（ｍ、１Ｈ）、１．７６（ｐ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．５１−１．３３（ｍ、２Ｈ）、０．８８（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１５９】
2018511581.tif 000172
【０２９３】
ＳＷ２１２３６５．  メチル２−（４−（３−アミノ−２−（ブチル（ｌ１−オキシダニル）−ｌ３−スルファニル）−６−（チアゾール−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）フェノキシ）アセテート。メチル２−（４−（２−（（（ブチル（ｌ１−オキシダニル）−ｌ３−スルファニル）メチル）チオ）−３−シアノ−６−（チアゾール−２−イル）ピリジン−４−イル）フェノキシ）アセテート（８０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＯＫ（１０．７ｍｇ、０．０９５４ｍｍｏｌ）を、排気とＮ２の充填を３回繰り返したバイアル中で混合した後、ＤＭＦ（６２７μＬ）を加え、溶液をＮ２でバブリングした。反応混合物を室温で約１０分間撹拌した後、ＥｔＯＡｃで希釈し、１０％ＡｃＯＨで洗浄した。有機層を水で数回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、濾過、濃縮した。粗生成物を自動フラッシュクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ、７０％ヘキサン）を使って精製し、５６％の単離収率で緑色個体を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．９７（ｓ、１Ｈ）、７．８９−７．８６（ｍ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６−７．３７（ｍ、２Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．７０（ｓ、２Ｈ）、４．６６（ｓ、２Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、３．３４−３．１８（ｍ、１Ｈ）、３．１６−３．０１（ｍ、１Ｈ）、１．７７−１．６４（ｍ、２Ｈ）、１．５１−１．３８（ｍ、２Ｈ）、０．９２（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１６０】
2018511581.tif 000173
【０２９４】
ＳＷ２１２３６４．  ２−（４−（３−アミノ−２−（ブチル（ｌ１−オキシダニル）−ｌ３−スルファニル）−６−（チアゾール−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）フェノキシ）エタン−１−オール。ＳＷ２１２３６５を出発材料として使用し、２−（（（ブチルチオ）メチル）チオ）−４−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−６−（チアゾール−２−イル）ニコチノニトリルの場合と同じ手順にしたがって、定量的収率で目的の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．０１（ｓ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６−７．３５（ｍ、２Ｈ）、７．０７−６．９９（ｍ、２Ｈ）、４．６９（ｓ、２Ｈ）、４．１８−４．１１（ｍ、２Ｈ）、４．０４−３．９６（ｍ、２Ｈ）、３．３４−３．２３（ｍ、１Ｈ）、３．１７−３．０４（ｍ、１Ｈ）、１．８０−１．６１（ｍ、２Ｈ）、１．５３−１．４０（ｍ、２Ｈ）、０．９３（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１６１】
2018511581.tif 000174
【０２９５】
ＳＷ２１２３６３．  ２−（４−（３−アミノ−２−（ブチル（ｌ１−オキシダニル）−ｌ３−スルファニル）−６−（チアゾール−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）フェノキシ）酢酸。ＳＷ２１２３６５を出発材料として使用し、標準的加水分解手順にしたがって、定量的収率を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ７．９８（ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）、４．６７（ｓ、２Ｈ）、３．３５−３．２４（ｍ、１Ｈ）、３．１６−３．０４（ｍ、１Ｈ）、１．７８−１．５７（ｍ、２Ｈ）、１．５５−１．４３（ｍ、２Ｈ）、０．９５（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９６】
クロロメチルチオエーテルの合成
【化１６２】
2018511581.tif 000175
【化１６３】
2018511581.tif 000176
【０２９７】
４−メルカプトブチルアセテート。ブタリパーゼ（２．３５ｇ）を、４−メルカプト−１−ブタノール（２．４５ｇ、２３．１０ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（４２．０ｍＬ）中溶液に加えた。反応物を３０℃で６日間加熱した。不完全な変換であったが、混合物を濾過し、濃縮した。１００％ＤＣＭの自動フラッシュクロマトグラフィーシステムで精製を行い、８４％の収率で油を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨＣｌ３）δ４．０８（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．５７（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．０５（ｓ、３Ｈ）、１．８５−１．５９（ｍ、４Ｈ）、１．３６（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）。
【化１６４】
2018511581.tif 000177
【０２９８】
４−（（クロロメチル）チオ）ブチルアセテート。４−メルカプトブチルアセテート（２．８４ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）中に塩酸ガスを４０分間バブリングし、これを内部温度が安定するまでドライアイス／アセトン浴中で冷却した後、固形物添加漏斗を使ってパラホルムアルデヒド（０．８１５ｇ、２７．１７ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。反応物を加熱しないで３時間撹拌し、その間、塩酸のバブリングを継続し、その後、反応物が徐々に室温に暖まると、バブリングを止め、一晩撹拌した。粗製混合物を最小限のＤＣＭで希釈した。水相を除去し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、濾過し、濃縮して６２％の収率で油を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨＣｌ３）４．７５（ｓ、２Ｈ）、４．１０（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．９５−２．６６（ｍ、２Ｈ）、２．０６（ｓ、３Ｈ）、１．８５−１．６７（ｍ、４Ｈ）。
【化１６５】
2018511581.tif 000178
【０２９９】
４−（（（（３−シアノ−４−フェニル−６−（チオフェン−２−イル）ピリジン−２−イル）チオ）メチル）チオ）ブチルアセテート。４−（（クロロメチル）チオ）ブチルアセテート（６０２．３ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）、４−フェニル−６−（チオフェン−２−イル）−２−チオキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル（３５２．２ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２５０ｍｍｌ、１．８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１．２ｍｌ）中混合物を３時間還流した。次に、粗製混合物を濃縮して、０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの自動フラッシュクロマトグラフィーシステムで精製した。目的の生成物を含む画分を自動フラッシュクロマトグラフィー（０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）でさらに精製して、透明な油を４１％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨＣｌ３）δ７．７２（ｄｄ、Ｊ＝３．７、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４−７．５９（ｍ、２Ｈ）、７．５５（ｄｔ、Ｊ＝５．６、２．３Ｈｚ、４Ｈ）、７．４４（ｓ、１Ｈ）、７．１７（ｄｄ、Ｊ＝５．０、３．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．５５（ｓ、２Ｈ）、４．１１−４．０２（ｍ、２Ｈ）、２．８６−２．６３（ｍ、２Ｈ）、２．０５（ｓ、３Ｈ）、１．７７（ｔ、Ｊ＝３．４Ｈｚ、４Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１６６】
2018511581.tif 000179
【０３００】
２−（（（（４−ヒドロキシブチル）チオ）メチル）チオ）−４−フェニル−６−（チオフェン−２−イル）ニコチノニトリル。Ｋ２ＣＯ３（１５７．７ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を、４−（（（（３−シアノ−４−フェニル−６−（チオフェン−２−イル）ピリジン−２−イル）チオ）メチル）チオ）ブチルアセテート（２４５．４ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）のメタノール（８．０ｍｌ）および水（２．０ｍｌ）中溶液に添加し、 反応物を２時間撹拌した。混合物を乾燥した後、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で２回洗浄した後、ブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮して７１％の収率で目的の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．７２（ｄｄ、Ｊ＝３．７，１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｄｄ、Ｊ＝６．６、３．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．５４（ｄｄ、Ｊ＝５．１、２．２Ｈｚ、４Ｈ）、７．４３（ｓ、１Ｈ）、７．１６（ｄｄ、Ｊ＝５．０、３．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．５５（ｓ、２Ｈ）、３．６７（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．８０（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．８４−１．６３（ｍ、４Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１６７】
2018511581.tif 000180
【０３０１】
４−（（（（３−シアノ−４−フェニル−６−（チオフェン−２−イル）ピリジン−２−イル）チオ）メチル）スルフィニル）ブチルアセテート。酢酸（３７０μｌ）および過酸化水素（２９μｌ、３０％水溶液）を、４−（（（（３−シアノ−４−フェニル−６−（チオフェン−２−イル）ピリジン−２−イル）チオ）メチル）チオ）ブチルアセテート（８５．２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のクロロホルム（３７０μｌ）中溶液に加えた。反応混合物を３２℃で９０分間撹拌した。撹拌が完了すると、反応物をクロロホルムで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、クロロホルムで３回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して、減圧下濃縮し、目的の生成物を９４％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨＣｌ３）δ７．７７（ｄ、Ｊ＝３．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄｄ、Ｊ＝４．１、２．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．６０−７．５４（ｍ、４Ｈ）、７．５１（ｓ、１Ｈ）、７．１９（ｄｄ、Ｊ＝５．０、３．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．７８（ｄ、Ｊ＝１３．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．４４（ｄ、Ｊ＝１３．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．１１（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．０３（ｄｔ、Ｊ＝１２．９、８．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．８７（ｄｔ、Ｊ＝１２．８、７．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．０５（ｓ、３Ｈ）、２．０３−１．７７（ｍ、４Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１６８】
2018511581.tif 000181
【０３０２】
ＳＷ２０９１２９．  ４−（（３−アミノ−４−フェニル−６−（チオフェン−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）スルフィニル）ブチルアセテート。カリウムｔ−ブトキシド（９．７ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）を、４−（（（（３−シアノ−４−フェニル−６−（チオフェン−２−イル）ピリジン−２−イル）チオ）メチル）スルフィニル）ブチルアセテート（５８．２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４９０μｌ）中溶液に加えた。反応混合物を３５℃で４５分間撹拌した後、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で数回洗浄した。水層も逆抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥後、濾過し、減圧下濃縮した。自動フラッシュクロマトグラフィー（０〜９０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を使って精製を行い、目的の生成物を４４％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．６３−７．４９（ｍ、５Ｈ）、７．４５（ｄｄ、Ｊ＝４．９、１．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．４１（ｓ、１Ｈ）、７．１０（ｄｄ、Ｊ＝５．０、３．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．５９（ｂｓ、２Ｈ）、４．０８（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．３９−３．２３（ｍ、１Ｈ）、３．１０（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．８、８．４、６．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．０３（ｓ、３Ｈ）、１．９６−１．７２（ｍ、４Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１６９】
2018511581.tif 000182
【０３０３】
ＳＷ２０９１２８．  ４−（（３−アミノ−４−フェニル−６−（チオフェン−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）スルホニル）ブチルアセテート。４−（（３−アミノ−４−フェニル−６−（チオフェン−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）スルフィニル）ブチルアセテートからの過剰酸化生成物として１３．５％の収率で単離した。
【０３０４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．７１（ｄｄ、Ｊ＝３．７、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１−７．５５（ｍ、３Ｈ）、７．５３−７．４４（ｍ、４Ｈ）、７．１５（ｄｄ、Ｊ＝５．０、３．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．１０（ｓ、２Ｈ）、４．０６（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．３２−３．１８（ｍ、２Ｈ）、２．０２（ｓ、３Ｈ）、１．９８−１．８７（ｍ、２Ｈ）、１．７７（ｄｔ、Ｊ＝８．６、６．４Ｈｚ、２Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１７０】
2018511581.tif 000183
【０３０５】
ＳＷ２０９２７１．  ４−（（３−アミノ−４−フェニル−６−（チオフェン−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）スルフィニル）ブタン−１−オール。Ｋ２ＣＯ３（１２．５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を、ＳＷ２０９１２９（１８．７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）のメタノール（４７０μｌ）および水（１００μｌ）中溶液に加え、反応物を２．５時間撹拌した。混合物を乾燥した後、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で２回洗浄した後、ブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮して８０％の収率で目的の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．６２（ｄ、Ｊ＝１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０−７．５０（ｍ、４Ｈ）、７．４９−７．４１（ｍ、３Ｈ）、７．１１（ｄｄ、Ｊ＝５．０、３．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．６８−４．４４（ｓ、２Ｈ）、３．６７（ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．４２−３．２７（ｍ、１Ｈ）、３．１３（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．９、８．４、６．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．９３−１．６５（ｍ、４Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１７１】
2018511581.tif 000184
【０３０６】
４−（（（（３−シアノ−４−フェニル−６−（チオフェン−２−イル）ピリジン−２−イル）チオ）メチル）チオ）ブチルメタンスルホネート。トリエチルアミン（３８μｌ、０．２８ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（１．０ｍＬ）中溶液を、氷浴中で冷却し、その後、２−（（（（４−ヒドロキシブチル）チオ）メチル）チオ）−４−フェニル−６−（チオフェン−２−イル）ニコチノニトリル（４０．６ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）を加え、続けて塩化メタンスルホニル（１７．５μｌ、０．２３ｍｍｏｌ）を滴下した。３０分後、粗製混合物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、濾過し、濃縮して９８％の収率で目的の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．７４（ｄｄ、Ｊ＝３．９、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４−７．５０（ｍ、７Ｈ）、７．１７（ｄｄ、Ｊ＝５．１、３．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．４６（ｓ、２Ｈ）、４．０１−３．７８（ｍ、２Ｈ）、２．６５（ｄｄｄ、Ｊ＝１０．１、５．３，１．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．５２−２．３７（ｍ、４Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１７２】
2018511581.tif 000185
【０３０７】
２−（（（（４−クロロブチル）チオ）メチル）チオ）−４−フェニル−６−（チオフェン−２−イル）ニコチノニトリル。塩化リチウム（３２．０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を、４−（（（（３−シアノ−４−フェニル−６−（チオフェン−２−イル）ピリジン−２−イル）チオ）メチル）チオ）ブチルメタンスルホネート（２１．８ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．４ｍｌ）中溶液に加えた。２日以内に反応を完結させた。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で数回洗浄した後、ブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。自動クロマトグラフィーシステム（０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、目的の生成物を７６％収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨＣｌ３）δ７．７２（ｄｄ、Ｊ＝３．７、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄｄ、Ｊ＝６．５、３．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．５９−７．５２（ｍ、４Ｈ）、７．４４（ｓ、１Ｈ）、７．１７（ｄｄ、Ｊ＝５．０、３．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．５６（ｓ、２Ｈ）、３．５６（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．８０（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．９５−１．７９（ｍ、４Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１７３】
2018511581.tif 000186
【０３０８】
２−（（（（４−クロロブチル）スルフィニル）メチル）チオ）−４−フェニル−６−（チオフェン−２−イル）ニコチノニトリル。酢酸（７０μＬ）および過酸化水素（５．２μｌ、３０％水溶液）を、２−（（（（４−クロロブチル）チオ）メチル）チオ）−４−フェニル−６−（チオフェン−２−イル）ニコチノニトリル（１４．６ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）のクロロホルム（７０μｌ）中溶液に添加した。反応混合物を３２℃で４０分撹拌した後、クロロホルムで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄して、クロロホルムで３回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して、減圧下濃縮し、目的の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．７７（ｄ、Ｊ＝３．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄｄ、Ｊ＝６．６、２．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．５７（ｑ、Ｊ＝４．５、３．１Ｈｚ、４Ｈ）、７．５１（ｓ、１Ｈ）、７．１９（ｔ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．７７（ｄ、Ｊ＝１３．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．４７（ｄ、Ｊ＝１３．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．５８（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．０３（ｄｔ、Ｊ＝１３．２、７．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．８７（ｄｔ、Ｊ＝１３．４、７．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．１６−１．８７（ｍ、４Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１７４】
2018511581.tif 000187
【０３０９】
ＳＷ２０９３２９．  ２−（（４−クロロブチル）スルフィニル）−４−フェニル−６−（チオフェン−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−アミン。塩基性メタノール溶液（１２．０μｌの水および５７．５μｌのメタノール中の１．０ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌの水酸化カリウム）を、２−（（（（４−クロロブチル）スルフィニル）メチル）チオ）−４−フェニル−６−（チオフェン−２−イル）ニコチノニトリル（１２．４ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（９１．５μｌ）中溶液を含むバイアルに移した。反応物を３８℃で３０分間加熱した後、冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈して、水で数回洗浄した後ブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製混合物を自動クロマトグラフィーシステム（０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を使って精製した。単離収率＝６５％。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．６４（ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１−７．５０（ｍ、４Ｈ）、７．５０−７．４３（ｍ、３Ｈ）、７．１２（ｔ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．５９（ｓ、２Ｈ）、３．６６−３．４７（ｍ、２Ｈ）、３．４０−３．２４（ｍ、１Ｈ）、３．２０−３．０６（ｍ、１Ｈ）、１．９５（ｑ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、４Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１７５】
2018511581.tif 000188
【化１７６】
2018511581.tif 000189
【０３１０】
３−メルカプトプロピルアセテート。ブタリパーゼ（５．５２ｇ）を、３−メルカプト−１−プロパノール（５．０３ｇ、５４．６ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（７０ｍＬ）中溶液に加えた。反応物を２８℃で１２日間加熱した。不完全な変換であったが、混合物を濾過し、濃縮した。１００％ＤＣＭの自動フラッシュクロマトグラフィーシステムで精製を行い、６６％の収率で油を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨＣｌ３）δ４．１７（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．６０（ｑ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．０５（ｓ、３Ｈ）、１．９３（ｐ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．３９（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）。
【化１７７】
2018511581.tif 000190
【０３１１】
３−（（クロロメチル）チオ）プロパン−１−チオール。３−（（クロロメチル）チオ）プロパン−１−チオール（４．８０ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）中に塩酸ガスを６０分間バブリングし、これを内部温度が安定するまでドライアイス／アセトン浴中で冷却した後、固体添加漏斗を使ってパラホルムアルデヒド（１．５９ｇ、５３．３ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。反応物を加熱しないで１．５時間撹拌し、その間、塩酸のバブリングを継続し、その後、反応物が徐々に室温に暖まると、バブリングを止め、一晩撹拌した。粗製混合物を最小限のＤＣＭで希釈した。水相を除去し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、濾過し、濃縮して、８０％の収率でモノマー塩化物：ジアセテートダイマーが目的の比率の２．４：１である油混合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨＣｌ３）δ４．７４（ｓ、２Ｈ）、４．１７（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．９１−２．７７（ｍ、２Ｈ）、２．０６（ｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ、３Ｈ）、２．０３−１．９４（ｍ、２Ｈ）。
【化１７８】
2018511581.tif 000191
【０３１２】
３−（（（（３−シアノ−４−フェニル−６−（チオフェン−２−イル）ピリジン−２−イル）チオ）メチル）チオ）プロピルアセテート。４−（（（（３−シアノ−４−フェニル−６−（チオフェン−２−イル）ピリジン−２−イル）チオ）メチル）チオ）ブチルアセテートと同様にして２６％収率（単離）で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨＣｌ３）δ７．７２（ｄｄ、Ｊ＝３．８、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６−７．５８（ｍ、２Ｈ）、７．５４（ｄｄ、Ｊ＝４．２、２．９Ｈｚ、４Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｄｄ、Ｊ＝５．０、３．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．５５（ｓ、２Ｈ）、４．１８（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．８４（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．０５（ｓ、３Ｈ）、２．０５−１．９７（ｍ、２Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１７９】
2018511581.tif 000192
【０３１３】
３−（（（（３−シアノ−４−フェニル−６−（チオフェン−２−イル）ピリジン−２−イル）チオ）メチル）スルフィニル）プロピルアセテート。４−（（（（３−シアノ−４−フェニル−６−（チオフェン−２−イル）ピリジン−２−イル）チオ）メチル）スルフィニル）ブチルアセテートと同様にして、９０％収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨＣｌ３）δ７．７７（ｄｄ、Ｊ＝３．７、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８−７．６０（ｍ、２Ｈ）、７．５７（ｄｄｄ、Ｊ＝６．９、４．５、２．０Ｈｚ、４Ｈ）、７．５１（ｓ、１Ｈ）、７．１９（ｄｄ、Ｊ＝５．０、３．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．８１（ｄ、Ｊ＝１３．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．４４（ｄ、Ｊ＝１３．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．２２（ｔｄ、Ｊ＝６．３，１．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．０９（ｄｔ、Ｊ＝１３．０、８．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．８９（ｄｔ、Ｊ＝１３．１、７．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．２８−２．１７（ｍ、２Ｈ）、２．０４（ｓ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１８０】
2018511581.tif 000193
【０３１４】
ＳＷ２０９２７３．  ３−（（３−アミノ−４−フェニル−６−（チオフェン−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）スルフィニル）プロピルアセテート。４−（（３−アミノ−４−フェニル−６−（チオフェン−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）スルフィニル）ブチルアセテートと同様にして、３７％収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨＣｌ３）δ７．６２−７．５２（ｍ、５Ｈ）、７．４５（ｄｄ、Ｊ＝５．０、１．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．４１（ｓ、１Ｈ）、７．１０（ｄｄ、Ｊ＝５．０、３．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．６５−４．５６（ｓ、２Ｈ）、４．２７−４．１４（ｍ、２Ｈ）、３．４２−３．２５（ｍ、１Ｈ）、３．１５（ｄｔ、Ｊ＝１２．９、７．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．０９（ｄｄｄ、Ｊ＝７．５、６．２、１．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．０５（ｓ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１８１】
2018511581.tif 000194
【０３１５】
ＳＷ２０９２７２．  ３−（（３−アミノ−４−フェニル−６−（チオフェン−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）スルホニル）プロピルアセテート。３−（（３−アミノ−４−フェニル−６−（チオフェン−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）スルフィニル）プロピルアセテートからの過剰酸化生成物として７％の収率で単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨＣｌ３）δ７．７２（ｄ、Ｊ＝３．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２−７．５３（ｍ、３Ｈ）、７．５４−７．４５（ｍ、４Ｈ）、７．１５（ｄｄ、Ｊ＝５．０、３．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．１２（ｓ、２Ｈ）、４．１５（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．３９−３．１９（ｍ、２Ｈ）、２．２５−２．１２（ｍ、２Ｈ）、２．０３（ｓ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１８２】
2018511581.tif 000195
【０３１６】
ＳＷ２０９２７４．  ３−（（３−アミノ−４−フェニル−６−（チオフェン−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）スルフィニル）プロパン−１−オ−ル。ＳＷ２０９２７１（４−（（３−アミノ−４−フェニル−６−（チオフェン−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）スルフィニル）ブタン−１−オ−ル）と同様にして、８４％の収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨＣｌ３）δ７．６３（ｄｄ、Ｊ＝３．７、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｐ、Ｊ＝４．６、３．２Ｈｚ、４Ｈ）、７．４６（ｄｄ、Ｊ＝５．０、１．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．４３（ｓ、１Ｈ）、７．１１（ｄｄ、Ｊ＝５．０、３．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．６０（ｓ、２Ｈ）、３．７７（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．４９−３．３３（ｍ、１Ｈ）、３．２１（ｄｔ、Ｊ＝１３．５、６．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．１３−１．９８（ｍ、２Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１８３】
2018511581.tif 000196
【０３１７】
２−（（（（３−ヒドロキシプロピル）チオ）メチル）チオ）−４−フェニル−６−（チオフェン−２−イル）ニコチノニトリル。２−（（（（４−ヒドロキシブチル）チオ）メチル）チオ）−４−フェニル−６−（チオフェン−２−イル）ニコチノニトリルと同様にして、９８％収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨＣｌ３）７．７１（ｄｄ、Ｊ＝３．８、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３−７．５７（ｍ、２Ｈ）、７．５５−７．５０（ｍ、４Ｈ）、７．４１（ｓ、１Ｈ）、７．１５（ｄｄ、Ｊ＝５．０、３．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．５４（ｓ、２Ｈ）、３．７６（ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．８８（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．９３（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．２，７．１、６．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．８８−１．８０（ｍ、１Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１８４】
2018511581.tif 000197
【０３１８】
２−（（（（３−メトキシプロピル）チオ）メチル）チオ）−４−フェニル−６−（チオフェン−２−イル）ニコチノニトリル。水素化ナトリウム（ミクロスパチュラ一杯）を、２−（（（（３−ヒドロキシプロピル）チオ）メチル）チオ）−４−フェニル−６−（チオフェン−２−イル）ニコチノニトリル（４１．６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．０ｍｌ）中の氷冷溶液に加えた。混合物を加熱しないで１５分間攪拌した後、ヨウ化メチル（３４ｍｌ、０．５５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を融氷浴中で加熱しないで２時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で数回洗浄した後、ブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの自動フラッシュクロマトグラフィーシステムにより５６％の単離収率で精製を行った。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨＣｌ３）δ７．７２（ｄｄ、Ｊ＝３．８，１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｄｄ、Ｊ＝６．６、３．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．５７−７．５１（ｍ、４Ｈ）、７．４３（ｓ、１Ｈ）、７．１７（ｄｄ、Ｊ＝５．０、３．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．５５（ｓ、２Ｈ）、３．４９（ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．３４（ｓ、３Ｈ）、２．８５（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．９５（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．４、７．３、６．１Ｈｚ、２Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１８５】
2018511581.tif 000198
【０３１９】
２−（（（（３−メトキシプロピル）スルフィニル）メチル）チオ）−４−フェニル−６−（チオフェン−２−イル）ニコチノニトリル。４−（（（（３−シアノ−４−フェニル−６−（チオフェン−２−イル）ピリジン−２−イル）チオ）メチル）スルフィニル）ブチルアセテートと同様にして、７１％収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨＣｌ３）δ７．７６（ｄｄ、Ｊ＝３．８、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５−７．５８（ｍ、２Ｈ）、７．５６（ｔｄ、Ｊ＝４．６、２．０Ｈｚ、４Ｈ）、７．４９（ｓ、１Ｈ）、７．１８（ｄｄ、Ｊ＝５．０、３．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．７３（ｄ、Ｊ＝１３．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．４７（ｄ、Ｊ＝１３．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．５４（ｑｔ、Ｊ＝９．５、５．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．３４（ｓ、３Ｈ）、３．１４（ｄｔ、Ｊ＝１３．１、７．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．８９（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．１、８．０、６．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．２０−２．０８（ｍ、２Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１８６】
2018511581.tif 000199
【０３２０】
ＳＷ２０９２７６．  ２−（（３−メトキシプロピル）スルフィニル）−４−フェニル−６−（チオフェン−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−アミン。ＳＷ２０９３２９（２−（（４−クロロブチル）スルフィニル）−４−フェニル−６−（チオフェン−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−アミン）と同様にして調製した。単離収率＝４８％。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨＣｌ３）δ７．６４（ｄｄｄ、Ｊ＝７．２、３．８，１．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．５８−７．５２（ｍ、４Ｈ）、７．４８−７．４２（ｍ、２Ｈ）、７．１２（ｑｄ、Ｊ＝３．７，１．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．５７（ｓ、２Ｈ）、３．５０（ｔｄ、Ｊ＝６．１、１．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．４０−３．２９（ｍ、４Ｈ）、３．２６−３．１３（ｍ、１Ｈ）、２．０９−１．９５（ｍ、２Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１８７】
2018511581.tif 000200
【０３２１】
３−（（（（３−シアノ−４−フェニル−６−（チオフェン−２−イル）ピリジン−２−イル）チオ）メチル）チオ）プロピルメタンスルホネート。４−（（（（３−シアノ−４−フェニル−６−（チオフェン−２−イル）ピリジン−２−イル）チオ）メチル）チオ）ブチルメタンスルホネートと同様にして、定量的収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨＣｌ３）δ７．６９（ｔ、Ｊ＝３．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３−７．５５（ｍ、２Ｈ）、７．５２（ｐ、Ｊ＝３．６、３．０Ｈｚ、４Ｈ）、７．４１（ｑ、Ｊ＝２．６、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｐ、Ｊ＝３．４、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．５２（ｑ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．４０−４．２２（ｍ、２Ｈ）、２．９９（ｓ、３Ｈ）、２．８６（ｔｄ，Ｊ＝７．２、４．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．１０（ｑｔ、Ｊ＝６．４、２．３Ｈｚ、２Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１８８】
2018511581.tif 000201
【０３２２】
２−（（（（３−クロロプロピル）チオ）メチル）チオ）−４−フェニル−６−（チオフェン−２−イル）ニコチノニトリル。２−（（（（４−クロロブチル）チオ）メチル）チオ）−４−フェニル−６−（チオフェン−２−イル）ニコチノニトリルと同様にして調製した。０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの自動フラッシュクロマトグラフィーシステムにより６９％の単離収率で精製を行った。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨＣｌ３）δ７．７２（ｄｄ、Ｊ＝３．７、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４−７．５９（ｍ、２Ｈ）、７．５７−７．５３（ｍ、４Ｈ）、７．４４（ｓ、１Ｈ）、７．１７（ｄｄ、Ｊ＝５．０、３．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．５６（ｓ、２Ｈ）、３．６８（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．９３（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．１５（ｐ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１８９】
2018511581.tif 000202
【０３２３】
２−（（（（３−クロロプロピル）スルフィニル）メチル）チオ）−４−フェニル−６−（チオフェン−２−イル）ニコチノニトリル。２−（（（（４−クロロブチル）スルフィニル）メチル）チオ）−４−フェニル−６−（チオフェン−２−イル）ニコチノニトリルと同様にして９０％収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨＣｌ３）δ７．７６（ｄｄ、Ｊ＝３．８、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄｑ、Ｊ＝７．１、２．６、２．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．５９−７．５３（ｍ、４Ｈ）、７．５１（ｓ、１Ｈ）、７．１８（ｄｄ、Ｊ＝５．０、３．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．７４（ｄ、Ｊ＝１３．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．５１（ｄ、Ｊ＝１３．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．７９−３．６３（ｍ，２Ｈ）、３．２８−３．１６（ｍ、１Ｈ）、３．０４−２．８８（ｍ、１Ｈ）、２．４３−２．３１（ｍ、２Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１９０】
2018511581.tif 000203
【０３２４】
ＳＷ２０９３３０．  ２−（（３−クロロプロピル）スルフィニル）−４−フェニル−６−（チオフェン−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−アミン。ＳＷ２０９３２９（２−（（４−クロロブチル）スルフィニル）−４−フェニル−６−（チオフェン−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−アミン）と同様にして調製した。０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使って自動クロマトグラフィーシステムにより精製して、８８％の収率で目的の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨＣｌ３）δ７．５７（ｈ、Ｊ＝５．７、５．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、０Ｈ）、７．４０（ｓ、０Ｈ）、７．０９（ｔ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、０Ｈ）、４．６１（ｓ、０Ｈ）、３．６７（ｔｄ、Ｊ＝６．４、３．２Ｈｚ、０Ｈ）、３．４０（ｄｔ、Ｊ＝１４．１、７．３Ｈｚ、０Ｈ）、３．２４（ｄｔ、Ｊ＝１３．１、７．６Ｈｚ、０Ｈ）、２．２５（ｐ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、０Ｈ）。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１９１】
2018511581.tif 000204
【０３２５】
２−（（（（３−フルオロプロピル）チオ）メチル）チオ）−４−フェニル−６−（チオフェン−２−イル）ニコチノニトリル。Ｋｒｙｐｔｏｆｉｘ２２２（４４．４ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）、ＫＦ（６．１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３．０ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）を、３−（（（（３−シアノ−４−フェニル−６−（チオフェン−２−イル）ピリジン−２−イル）チオ）メチル）チオ）プロピルメタンスルホネート（５４．２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を含むバイアルに充填した。ＤＭＦ（１．１ｍＬ）を加え、反応物を８５℃で６５分間加熱した。冷却した混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で数回洗浄した後、ブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。収率＝９６％。粗生成物を次のステップに進めた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨＣｌ３）δ７．７２（ｄｄ、Ｊ＝３．７、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４−７．５９（ｍ、２Ｈ）、７．５４（ｄｄ、Ｊ＝４．９、２．２Ｈｚ、４Ｈ）、７．４３（ｓ、１Ｈ）、７．１７（ｄｄ、Ｊ＝５．１、３．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．６３（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．５５（ｓ、２Ｈ）、４．５１（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．６７（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．９１（ｄｔ、Ｊ＝１１．２、７．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．１４（ｐ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１９２】
2018511581.tif 000205
【０３２６】
２−（（（（３−フルオロプロピル）スルフィニル）メチル）チオ）−４−フェニル−６−（チオフェン−２−イル）ニコチノニトリル。酢酸（２１５μｌ）および過酸化水素（１６．７５μｌ、３０％水溶液）を、２−（（（（３−フルオロプロピル）チオ）メチル）チオ）−４−フェニル−６−（チオフェン−２−イル）ニコチノニトリル（４３．３ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２１５μｌ）中溶液に加えた。反応混合物を３２℃で５０分撹拌した後、クロロホルムで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄して、クロロホルムで３回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して、減圧下、９４％の収率で濃縮した。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１９３】
2018511581.tif 000206
【０３２７】
ＳＷ２０９３３１．  ２−（（３−フルオロプロピル）スルフィニル）−４−フェニル−６−（チオフェン−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−アミン。ＳＷ２０９３２９（２−（（４−クロロブチル）スルフィニル）−４−フェニル−６−（チオフェン−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−アミン）と同様にして調製した。粗製混合物を４％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを使った分取法により精製した。単離収率＝３２％。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨＣ１３）δ７．６８（ｄｄ、Ｊ＝３．８，１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｑ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、４Ｈ）、７．５３−７．４４（ｍ、３Ｈ）、７．１４（ｄｄ、Ｊ＝５．１、３．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．６５（ｔｄ、Ｊ＝５．８、３．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．６０（ｓ、２Ｈ）、４．５３（ｔｄ、Ｊ＝５．８、３．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．４０（ｄｔ、Ｊ＝１３．０、７．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．２４（ｄｔ、Ｊ＝１３．１、７．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．１９（ｄｔｔ、Ｊ＝２６．４、７．５、５．７Ｈｚ、２Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１９４】
2018511581.tif 000207
【０３２８】
２−（（（（３−シアノプロピル）チオ）メチル）チオ）−４−フェニル−６−（チオフェン−２−イル）ニコチノニトリル。３−（（（（３−シアノ−４−フェニル−６−（チオフェン−２−イル）ピリジン−２−イル）チオ）メチル）チオ）プロピルメタンスルホネート（５４．６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびＫＣＮ（７６．９ｍＬ、１．１８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．１４ｍｌ）中溶液を８５℃で４時間加熱した。冷却した混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で数回洗浄した後、ブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。収率＝８９％。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨＣｌ３）δ７．７１（ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｄｔ、Ｊ＝６．４、２．０Ｈｚ、３Ｈ）、７．５４（ｑｔ、Ｊ＝５．６、２．５Ｈｚ、４Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｄｄｄ、Ｊ＝５．２、３．８，１．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．５３（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．９３−２．８２（ｍ、２Ｈ）、２．５２（ｔｄ、Ｊ＝７．１、１．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．０９−１．９２（ｍ、２Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１９５】
2018511581.tif 000208
【０３２９】
２−（（（（３−シアノプロピル）スルフィニル）メチル）チオ）−４−フェニル−６−（チオフェン−２−イル）ニコチノニトリル。酢酸（２０５μｌ）および過酸化水素（１５．６μｌ、３０％水溶液）を、２−（（（（３−シアノプロピル）チオ）メチル）チオ）−４−フェニル−６−（チオフェン−２−イル）ニコチノニトリル（４１．１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２０５μｌ）中溶液に加えた。反応混合物を３２℃で７０分撹拌した後、クロロホルムで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄して、クロロホルムで３回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下、９１％の収率で濃縮した。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１９６】
2018511581.tif 000209
【０３３０】
ＳＷ２０９３３２．  ４−（（３−アミノ−４−フェニル−６−（チオフェン−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）スルフィニル）ブタンニトリル。ＳＷ２０９３２９（２−（（４−クロロブチル）スルフィニル）−４−フェニル−６−（チオフェン−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−アミン）と同様にして調製した。粗製混合物を４％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを使った分取法により精製した。単離収率＝４５％。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨＣｌ３）δ７．６５（ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０−７．５１（ｍ、４Ｈ）、７．５１−７．４４（ｍ、３Ｈ）、７．１３（ｔ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．６４（ｓ、２Ｈ）、３．４１（ｄｔ、Ｊ＝１４．０、７．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．１９（ｄｔ、Ｊ＝１３．３，７．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．５９（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．２０（ｐ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３１】
実施例２
方法
マウス
８週齢の雌Ｃ５７／ＢＬ６ＪマウスをＪａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｓから購入した（ストック＃０００６６４）。すべてのマウス調査は、Ｃａｓｅ  Ｗｅｓｔｅｒｎ  Ｒｅｓｅｒｖｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙの実験動物委員会によって承認された。
【０３３２】
ブレオマイシン滴下注入
疾患発症を誘導するために、マウスをケタミン／キシラジンで麻酔した後、頸部切除により気管を露出させた。硫酸ブレオマイシン（Ｅｎｚｏ−ＢＭＬ−ＡＰ３０２−００１０）をＨ２Ｏに溶解し、個体当たり、５０μｌの溶液中の２ｍｇ／ｋｇの単回投与として気管内に投与した。
【０３３３】
ＩＰ注射
ブレオマイシン滴下注入後、マウス腹腔内にビークル（１０％ＥｔＯＨ、５％Ｃｒｅｍａｐｈｏｒ、Ｄ５  Ｈ２Ｏ）または５．０ｍｇ／ｋｇのＳＷ０３３２９１（＋）を毎日２回、３５日間注射した。
【０３３４】
動物死亡率および体重
死亡率を調査期間を通して毎日観察した。ブレオマイシン滴下注入の前および滴下注入後週２回、体重を測定した。
【０３３５】
ヒドロキシプロリンアッセイ
ヒドロキシプロリンを使って、マウス肺中のコラーゲン含量を測定した（Ｓｉｇｍａ−ＭＡＫ００８−１ＫＴ）。簡単に説明すると、マウスを屠殺し、コラーゲンを定量するために右肺を切開した。製造業者のプロトコルにしたがって実験を行った。１０ｍｇの全肺を秤量して、滅菌水中でホモジナイズし、１２０℃のヒートブロック上に置き、１２ＮのＨＣｌ中で３時間加水分解した。加水分解試料を４−（ジメチルアミノ）ベンズアルデヒド（ＤＭＡＢ）と共に６０℃で９０分間インキュベートし、酸化したヒドロキシプロリンの吸光度を５６０ｎｍで測定した。
【０３３６】
遺伝子発現調査
ブレオマイシン滴下注入後３５日目の炎症性サイトカインの発現を測定するために、マウスを屠殺し、ＲＮＡ単離用として左肺を切開した。組織試料を氷上でホモジナイズし、ＲＮＡｑｕｅｏｕｓキット（Ａｍｂｉｏｎ−ＡＭ１９１２）を使って、全ＲＮＡを単離した。ｃＤＮＡを合成し（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｓｕｐｅｒｓｃｒｉｐｔ  ＩＩＩ−１８０８００４４）、次のＴａｑｍａｎプライマー（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）を使って、リアルタイムＰＣＲを実施した。
マウスＢ２Ｍ（内在性コントロール）−Ｍｍ００４３７７６２＿ｍ１
マウスＣＣＬ４−Ｍｍ００４４３１１１＿ｍ１
マウスＴＮＦ−Ｍｍ００４４３２５８＿ｍ１
マウスＴＧＦＢ−Ｍｍ０１１７８８２０＿ｍ１
マウスＩＦＮＧ−Ｍｍ０１１６８１３４＿ｍ１
マウスＩＬ２−Ｍｍ９９９９９２２２＿ｍ１
マウスＣＣＬ３−Ｍｍ００４４１２５９＿ｇ１
【０３３７】
図１は、特発性肺線維症マウスモデルにおける体重維持および生存に対するＳＷ０３３２９１の効果を測定するアッセイの略図を示す。
【０３３８】
図２（Ａ〜Ｂ）は、ビークルおよびＳＷ０３３２９１で処理した特発性肺線維症マウスモデルの（Ａ）体重変化および（Ｂ）生存を示すプロットである。ＳＷ０３３２９１処理マウスは、ビークル処理マウスに比べて、体重の維持の向上および生存期間の改善を示した。
【０３３９】
図３は、特発性肺線維症マウスモデルにおけるコラーゲン沈着に対するＳＷ０３３２９１の効果を測定するアッセイの略図を示す。
【０３４０】
図４は、ビークルおよびＳＷ０３３２９１で処理した特発性肺線維症マウスモデルにおけるコラーゲン沈着を示すグラフである。ＳＷ０３３２９１処理マウスは、組織ヒドロキシプロリン含量によるアッセイにより、ビークル処理マウスに比べて、コラーゲン沈着の減少を示した。
【０３４１】
図５は、特発性肺線維症マウスモデルにおける炎症性サイトカイン発現に対するＳＷ０３３２９１の効果を測定するアッセイの略図を示す。
【０３４２】
図６（Ａ〜Ｆ）は、ビークルおよびＳＷ０３３２９１で処理した特発性肺線維症マウスモデルにおける炎症性サイトカイン発現を示すグラフである。
【０３４３】
実施例３
慢性大腸炎が原因の腸管線維症のモデルを確立するために、８週齢の雄ＦＶＢ／Ｎマウスは、３サイクルの無菌飲料水中のデキストラン硫酸ナトリウム（ＤＳＳ；２％ｗ／ｖ）の投与を受けた。各サイクルは、７日間のＤＳＳとそれに続く１０日間のＤＳＳなしの回復から構成された。腸管線維症に対する１５−ＰＧＤＨ阻害の効果を調べるために、マウスに、第３回目のＤＳＳ暴露（４１日目）から合計２８日間にわたり、（＋）ＳＷ０３３２９１の５ｍｇ／ｋｇの１日２回のＩＰ注射またはビークル注射を投与した。６９日目に、マウスから結腸を採取し、長手方向に開き、方向を定めるために寒天に埋め込み、ホルマリン中で一晩固定した。標準的な手順によりパラフィン包埋ホルマリンン固定試料からスライドを調製した。マッソンのトリクローム染色により２つの群中のマウス結腸中の繊維化の程度を比較した。下記のようにして、陽性トリクローム染色の強度をＩｍａｇｅＪソフトウェアを使って定量化した。各マウスの結腸のそれぞれ１／３から１０個の均等に間隔をあけた画像を２０Ｘでキャプチャーした。（図７（Ａ〜Ｄ））スライド上に認められた大きなリンパ管区画または結腸外結合組織付着物は画像キャプチャー中に除外した。画像のＲＧＢチャネルを分解し、各画像の青チャネルを赤チャネルで除算した。得られた画像の全ピクセルの強度ヒストグラムを生成後、１．３（青／赤）カットオフ値を超える強度の曲線下面積（ＡＵＣ）を計算した。ＡＵＣの合計（合計トリローム強度）を結腸長さで正規化した。図８は、（＋）ＳＷ０３３２９１処理マウスの結腸線維症が、ビークル処理マウスに比べて、かなり縮減されたことを示す。
【０３４４】
本発明を、その好ましい実施形態に関連して、詳細に提示し、説明してきたが、添付した特許請求の範囲に包含される本発明の範囲から逸脱することなく、その形態や詳細を様々に変更してよいことを当業者なら理解するであろう。前記明細書において引用される全ての特許、刊行物および参考文献は、本明細書で、その全体が参照により組み込まれる。