(57)【要約】イソロイシン、ロイシン、及びバリンから選ばれる少なくとも１種の分岐鎖アミノ酸またはその塩を含むＩＦＮ作用物質の抗Ｃ型肝炎ウイルス活性増強剤及び副作用軽減剤の提供。【特許請求の範囲】
【請求項１】
イソロイシン、ロイシン、及びバリンから選ばれる少なくとも１種の分岐鎖アミノ酸またはその塩を含むことを特徴とする、インターフェロン作用物質の抗Ｃ型肝炎ウイルス活性増強剤。
【請求項２】
インターフェロン作用物質がインターフェロンである、請求項１に記載の活性増強剤。
【請求項３】
イソロイシン、ロイシン、及びバリンから選ばれる少なくとも１種の分岐鎖アミノ酸またはその塩を含むことを特徴とする、抗Ｃ型肝炎ウイルス用のインターフェロン作用物質治療における副作用軽減剤。
【請求項４】
インターフェロン作用物質治療がさらにリバビリン作用物質を組み合わせてなるものである、請求項３に記載の副作用軽減剤。
【請求項５】
イソロイシン、ロイシン、及びバリンから選ばれる少なくとも１種の分岐鎖アミノ酸またはその塩とインターフェロン作用物質を組み合わせてなる、抗Ｃ型肝炎ウイルス用医薬。
【請求項６】
さらにリバビリン作用物質を含むことを特徴とする、請求項５に記載の医薬。
【請求項７】
インターフェロン作用物質の抗Ｃ型肝炎ウイルス活性増強剤の製造のための、イソロイシン、ロイシン、及びバリンから選ばれる少なくとも１種の分岐鎖アミノ酸またはその塩の使用。
【請求項８】
インターフェロン作用物質がインターフェロンである、請求項７記載の使用。
【請求項９】
抗Ｃ型肝炎ウイルス用のインターフェロン作用物質治療における副作用軽減剤の製造のための、イソロイシン、ロイシン、及びバリンから選ばれる少なくとも１種の分岐鎖アミノ酸またはその塩の使用。
【請求項１０】
インターフェロン作用物質治療がさらにリバビリン作用物質を組み合わせてなるものである、請求項９記載の使用。
【請求項１１】
抗Ｃ型肝炎ウイルス用医薬の製造のための、イソロイシン、ロイシン、及びバリンから選ばれる少なくとも１種の分岐鎖アミノ酸またはその塩及びインターフェロン作用物質の使用。
【請求項１２】
さらにリバビリン作用物質を含むことを特徴とする、請求項１１記載の使用。
【請求項１３】
有効量の、イソロイシン、ロイシン、及びバリンから選ばれる少なくとも１種の分岐鎖アミノ酸またはその塩を投与することからなる、インターフェロン作用物質の抗Ｃ型肝炎ウイルス活性を増強させる方法。
【請求項１４】
インターフェロン作用物質がインターフェロンである、請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
有効量の、イソロイシン、ロイシン、及びバリンから選ばれる少なくとも１種の分岐鎖アミノ酸またはその塩を投与することからなる、抗Ｃ型肝炎ウイルス用のインターフェロン作用物質治療における副作用を軽減させる方法。
【請求項１６】
インターフェロン作用物質治療がさらにリバビリン作用物質を組み合わせてなるものである、請求項１５記載の方法。
【請求項１７】
有効量の、イソロイシン、ロイシン、及びバリンから選ばれる少なくとも１種の分岐鎖アミノ酸またはその塩とインターフェロン作用物質を投与することからなる、Ｃ型肝炎ウイルス感染を治療する方法。
【請求項１８】
さらにリバビリン作用物質を含むことを特徴とする、請求項１７記載の方法。
【請求項１９】
有効量の、イソロイシン、ロイシン、及びバリンから選ばれる少なくとも１種の分岐鎖アミノ酸またはその塩および薬理学上許容される担体を含むことを特徴とする、インターフェロン作用物質の抗Ｃ型肝炎ウイルス活性増強用組成物。
【請求項２０】
インターフェロン作用物質がインターフェロンである、請求項１９記載の組成物。
【請求項２１】
有効量の、イソロイシン、ロイシン、及びバリンから選ばれる少なくとも１種の分岐鎖アミノ酸またはその塩および薬理学上許容される担体を含むことを特徴とする、抗Ｃ型肝炎ウイルス用のインターフェロン作用物質治療における副作用軽減用組成物。
【請求項２２】
インターフェロン作用物質治療がさらにリバビリン作用物質を組み合わせてなるものである、請求項２１記載の組成物。
【請求項２３】
有効量の、イソロイシン、ロイシン、及びバリンから選ばれる少なくとも１種の分岐鎖アミノ酸またはその塩とインターフェロン作用物質を組み合わせてなる、抗Ｃ型肝炎ウイルス用医薬組成物。
【請求項２４】
さらにリバビリン作用物質を含むことを特徴とする、請求項２３記載の医薬組成物。
【請求項２５】
イソロイシン、ロイシン、及びバリンから選ばれる少なくとも１種の分岐鎖アミノ酸またはその塩及びインターフェロン作用物質をそれぞれ単味剤として組み合わせたことを特徴とする、抗Ｃ型肝炎ウイルス用医薬キット。
【請求項２６】
イソロイシン、ロイシン、及びバリンから選ばれる少なくとも１種の分岐鎖アミノ酸またはその塩、インターフェロン作用物質及びリバビリン作用物質をそれぞれ単味剤として組み合わせたことを特徴とする、抗Ｃ型肝炎ウイルス用医薬キット
【請求項２７】
請求項５または６に記載の抗Ｃ型肝炎ウイルス用医薬、及び当該抗Ｃ型肝炎ウイルス用医薬が抗Ｃ型肝炎ウイルス作用を増強させるのに使用することができること又は使用すべきであることを記載した、当該抗Ｃ型肝炎ウイルス用医薬に関する説明を記載した記載物を含む商業用パッケージ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、インターフェロン作用物質の抗Ｃ型肝炎ウイルス活性増強剤、抗Ｃ型肝炎ウイルス用のインターフェロン作用物質治療における副作用を軽減する副作用軽減剤、分岐鎖アミノ酸とインターフェロン作用物質を組み合わせてなる医薬、及びそれらの医薬キットなどに関する。
【背景技術】
【０００２】
インターフェロン（以下、ＩＦＮとも称する）は抗ウイルス作用、細胞増殖抑制作用、免疫調節作用など多彩な生物活性を有するサイトカインであり、臨床的にはＩＦＮ療法に、具体的には抗ウイルス剤としてＢ型慢性肝炎及びＣ型慢性肝炎に、抗腫瘍剤として慢性骨髄性白血病、腎癌、多発性骨髄腫、ヘアリー細胞白血病、亜急性硬化性全脳炎、ＨＴＬＶ−１脊髄症、皮膚悪性黒腫、膠芽腫、髄芽腫、星細胞腫などに使用されている。
Ｃ型肝炎ウイルス（以下、ＨＣＶとも称する）の持続感染は、慢性肝炎を引き起こし、２０数年の経過の中で肝硬変となり、そして最終的には肝細胞癌発症に至る。そのＨＣＶに対する唯一の抗ＨＣＶ剤による療法として行われてきたＩＦＮ療法の著効率（本発明において、著効率はＩＦＮ治療終了後２４週における血中ＨＣＶ−ＲＮＡ陰性化率（％）と定義する）は該療法を行った全症例に対し、２０％程度、ＨＣＶが遺伝子型Ｉｂかつ高ウイルス量の難治性Ｃ型慢性肝炎に限っては１０％未満と低い。リバビリン（Ｒｉｂａｖｉｒｉｎ、以下Ｒｉｂとも称す）はＩＦＮと異なる作用機序で抗ウイルス活性を示す抗ウイルス剤である。日本肝臓学会編、慢性肝炎の治療ガイド（文光堂）、ｐ３０、ｐ３４（２００４年）には、Ｒｉｂ単独ではＨＣＶに対して作用効果を示さないが、ＩＦＮとＲｉｂとを併用すると、全症例に対する著効率は５０％程度、難治性患者に対して３０％程度に改善することが記載されている。しかしながら、全ての治療患者に有効な治療効果を示すまでにはいまだ至っていない。よってさらに優れた効果を有するＩＦＮの抗Ｃ型肝炎ウイルス活性増強剤が必要とされているのが現状である。
また、飯野四郎  編著、慢性肝炎最新の治療（中外医学社）ｐ１５４（２００１年）などには、ＩＦＮの使用の際の、発熱、頭痛、関節痛などの副作用が報告されている。これらの副作用は、インターフェロン治療を受けている患者にとって大きな問題であり、治療中の患者にも、これから治療を受ける患者にも治療に対する不安を引き起こしている。よってこれらの副作用が軽減された治療剤が必要とされている。
そして、ＩＦＮとＲｉｂの併用療法時には、ＩＦＮによる副作用の他にＲｉｂによる副作用発現が加わることになる。Ｒｉｂによる副作用として最も特徴的なものは溶血性貧血であるが、その程度が重篤な場合はＲｉｂの減量もしくは投与中止が必要となる。よって、ＩＦＮとＲｉｂの併用療法において、その抗ウイルス効果を維持したままＲｉｂを減量、あるいは完全に置き換えることが可能な薬剤も必要とされている。
一方、分岐鎖アミノ酸はＩＦＮ療法時に血中濃度が低下することが、各務ら、犬山シンポジウム２４  セッション３、ｐ．１４２−１４６（２００３年）によって報告されているが、分岐鎖アミノ酸がＩＦＮの効果を増強する作用やＩＦＮの副作用を軽減する作用を有するという報告はない。
本発明が解決しようとする課題は、ＩＦＮ療法時に、ＩＦＮ作用物質の抗Ｃ型肝炎ウイルス活性を増強する優れたＩＦＮ作用物質の活性増強剤、及びＩＦＮ作用物質（Ｒｉｂ作用物質併用時を含む）の副作用を低減する副作用軽減剤等を提供することである。
【発明の開示】
【０００３】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、イソロイシン、ロイシン、及びバリンから選ばれる少なくとも１種の分岐鎖アミノ酸がＩＦＮ作用物質の抗Ｃ型肝炎ウイルス活性を増強するとともに、ＩＦＮ作用物質における副作用、さらにはＲｉｂ作用物質併用時におけるＲｉｂ作用物質の副作用を低減することを見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は以下の通りである。
［１］イソロイシン、ロイシン、及びバリンから選ばれる少なくとも１種の分岐鎖アミノ酸またはその塩を含むことを特徴とする、インターフェロン作用物質の抗Ｃ型肝炎ウイルス活性増強剤。
［２］インターフェロン作用物質がインターフェロンである、［１］に記載の活性増強剤。
［３］イソロイシン、ロイシン、及びバリンから選ばれる少なくとも１種の分岐鎖アミノ酸またはその塩を含むことを特徴とする、抗Ｃ型肝炎ウイルス用のインターフェロン作用物質治療における副作用軽減剤。
［４］インターフェロン作用物質治療がさらにリバビリン作用物質を組み合わせてなるものである、［３］に記載の副作用軽減剤。
［５］イソロイシン、ロイシン、及びバリンから選ばれる少なくとも１種の分岐鎖アミノ酸またはその塩とインターフェロン作用物質を組み合わせてなる、抗Ｃ型肝炎ウイルス用医薬。
［６］さらにリバビリン作用物質を含むことを特徴とする、［５］に記載の医薬。
［７］インターフェロン作用物質の抗Ｃ型肝炎ウイルス活性増強剤の製造のための、イソロイシン、ロイシン、及びバリンから選ばれる少なくとも１種の分岐鎖アミノ酸またはその塩の使用。
［８］インターフェロン作用物質がインターフェロンである、［７］記載の使用。
［９］抗Ｃ型肝炎ウイルス用のインターフェロン作用物質治療における副作用軽減剤の製造のための、イソロイシン、ロイシン、及びバリンから選ばれる少なくとも１種の分岐鎖アミノ酸またはその塩の使用。
［１０］インターフェロン作用物質治療がさらにリバビリン作用物質を組み合わせてなるものである、［９］記載の使用。
［１１］抗Ｃ型肝炎ウイルス用医薬の製造のための、イソロイシン、ロイシン、及びバリンから選ばれる少なくとも１種の分岐鎖アミノ酸またはその塩及びインターフェロン作用物質の使用。
［１２］さらにリバビリン作用物質を含むことを特徴とする、［１１］記載の使用。
［１３］有効量の、イソロイシン、ロイシン、及びバリンから選ばれる少なくとも１種の分岐鎖アミノ酸またはその塩を投与することからなる、インターフェロン作用物質の抗Ｃ型肝炎ウイルス活性を増強させる方法。
［１４］インターフェロン作用物質がインターフェロンである、［１３］記載の方法。
［１５］有効量の、イソロイシン、ロイシン、及びバリンから選ばれる少なくとも１種の分岐鎖アミノ酸またはその塩を投与することからなる、抗Ｃ型肝炎ウイルス用のインターフェロン作用物質治療における副作用を軽減させる方法。
［１６］インターフェロン作用物質治療がさらにリバビリン作用物質を組み合わせてなるものである、［１５］記載の方法。
［１７］有効量の、イソロイシン、ロイシン、及びバリンから選ばれる少なくとも１種の分岐鎖アミノ酸またはその塩とインターフェロン作用物質を投与することからなる、Ｃ型肝炎ウイルス感染を治療する方法。
［１８］さらにリバビリン作用物質を含むことを特徴とする、［１７］記載の方法。
［１９］有効量の、イソロイシン、ロイシン、及びバリンから選ばれる少なくとも１種の分岐鎖アミノ酸またはその塩および薬理学上許容される担体を含むことを特徴とする、インターフェロン作用物質の抗Ｃ型肝炎ウイルス活性増強用組成物。
［２０］インターフェロン作用物質がインターフェロンである、［１９］記載の組成物。
［２１］有効量の、イソロイシン、ロイシン、及びバリンから選ばれる少なくとも１種の分岐鎖アミノ酸またはその塩および薬理学上許容される担体を含むことを特徴とする、抗Ｃ型肝炎ウイルス用のインターフェロン作用物質治療における副作用軽減用組成物。
［２２］インターフェロン作用物質治療がさらにリバビリン作用物質を組み合わせてなるものである、［２１］記載の組成物。
［２３］有効量の、イソロイシン、ロイシン、及びバリンから選ばれる少なくとも１種の分岐鎖アミノ酸またはその塩とインターフェロン作用物質を組み合わせてなる、抗Ｃ型肝炎ウイルス用医薬組成物。
［２４］さらにリバビリン作用物質を含むことを特徴とする、［２３］記載の医薬組成物。
［２５］イソロイシン、ロイシン、及びバリンから選ばれる少なくとも１種の分岐鎖アミノ酸またはその塩及びインターフェロン作用物質をそれぞれ単味剤として組み合わせたことを特徴とする、抗Ｃ型肝炎ウイルス用医薬キット。
［２６］イソロイシン、ロイシン、及びバリンから選ばれる少なくとも１種の分岐鎖アミノ酸またはその塩、インターフェロン作用物質及びリバビリン作用物質をそれぞれ単味剤として組み合わせたことを特徴とする、抗Ｃ型肝炎ウイルス用医薬キット。
［２７］［５］または［６］に記載の抗Ｃ型肝炎ウイルス用医薬、及び当該抗Ｃ型肝炎ウイルス用医薬が抗Ｃ型肝炎ウイルス作用を増強させるのに使用することができること又は使用すべきであることを記載した、当該抗Ｃ型肝炎ウイルス用医薬に関する説明を記載した記載物を含む商業用パッケージ。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００４】
＜分岐鎖アミノ酸＞
本発明の有効成分（分岐鎖アミノ酸）である、イソロイシン、ロイシンおよびバリンはそれぞれＬ−体、Ｄ−体、ＤＬ−体いずれも使用可能であるが、好ましくはＬ−体、ＤＬ−体であり、さらに好ましくはＬ−体である。またイソロイシン、ロイシンおよびバリンはそれぞれ、遊離体のみならず、塩の形態でも使用することができる。塩の形態には酸付加塩や塩基との塩等を挙げることもでき、イソロイシン、ロイシンおよびバリンの医薬品として許容される塩を選択することが好ましい。イソロイシン、ロイシンおよびバリンにそれぞれ付加して医薬として許容される塩を形成する酸としては、例えば、塩化水素、臭化水素、硫酸、リン酸塩等の無機塩、酢酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、マレイン酸、フマル酸又はモノメチル硫酸等の有機塩が挙げられる。イソロイシン、ロイシンおよびバリンの医薬として許容される塩基の例としては、例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム等の金属の水酸化物あるいは炭酸化物や、アンモニア等の無機の塩基との塩、エチレンジアミン、プロピレンジアミン、エタノールアミン、モノアルキルエタノールアミン、ジアルキルエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン等の有機の塩基との塩が挙げられる。
＜インターフェロン作用物質の抗Ｃ型肝炎ウイルス活性増強剤＞
本発明のＩＦＮ作用物質の抗Ｃ型肝炎ウイルス活性増強剤は、イソロイシン、ロイシン、バリンのいずれか１種以上が分岐鎖アミノ酸として含有されていれば良く、イソロイシン、ロイシン、バリン全てが含有されていることが好ましい。より好ましくは、イソロイシン、ロイシン、バリンの重量比が１：１〜３：０．５〜２．０である。さらに好ましくは、イソロイシン、ロイシン、バリンの重量比が１：１．５〜２．５：０．８〜１．５である。最も好ましい重量比は１：２：１．２である。本発明の活性増強剤は、さらに、後述の一般的な製剤用担体を含有していてもよい。
本発明におけるＩＦＮ作用物質としては、ＩＦＮのほか、生体内でＩＦＮ様の作用を奏する物質であれば特に限定されない。ＩＦＮとしては、例えばＩＦＮ−α、ＩＦＮ−β及びＩＦＮ−γ、ＩＦＮの化学修飾体などが挙げられる。ＩＦＮ−αには２０種類以上の亜型があるといわれており、１６５〜１６６個のアミノ酸からなるものと１７２個のアミノ酸からなるものに大きく分けられる。分子量は、１．７〜２．３万の間にあり、前者は糖鎖を有するが後者は糖鎖を持たない。ＩＦＮ−αには天然型と、遺伝子組み換えによって大腸菌で産生された遺伝子組み換え型とがあり、後者は糖鎖を持たない。天然型ＩＦＮ−α製剤には、オーアイエフ（登録商標）、ＩＦＮ−αモチダ、スミフェロン（登録商標）などがある（成人１日あたり２５０万〜６００万国際単位投与）。遺伝子組み換え型ＩＦＮ−α製剤としては、アドバフェロン（登録商標）、ロフェロン（登録商標）、キャンフェロン（登録商標）Ａ、イントロン（登録商標）Ａなどがある（成人１日あたり３００万〜１８００万国際単位投与）。ＩＦＮ−βは１６６個のアミノ酸からなり亜型は存在しない。天然型ＩＦＮ−β製剤には、フェロン（登録商標）、ＩＦＮβモチダ（成人１日あたり１００万〜３００万国際単位投与）、遺伝子組み換え型ＩＦＮ−β製剤には、ベタフェロン（登録商標）などがある（成人１日あたり８００万国際単位投与）。天然型ＩＦＮ−γ製剤には、オーガンマ（登録商標）（成人１日あたり１００万国際単位投与）、遺伝子組み換え型ＩＦＮ−γ製剤としては、ビオガンマ（登録商標）、イムノマックス（登録商標）−γなどがある（成人１日あたり２００万〜４００万国際単位投与）。
更に、ＩＦＮ作用物質はＩＦＮ様生物活性を惹起するものであれば良く、必ずしも上記ＩＦＮと同一のアミノ酸配列を有するものでなくても良い。また抗体、ペプチド、低分子であってもよい。
更にまた、ＩＦＮは上記のものが修飾されていてもよく、かかるものとしてはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）にて修飾されたものが挙げられ、例えばＰＥＧ−インターフェロン−α２ａ（ペガシス（登録商標）（成人１日あたり１８０μｇ投与））やＰＥＧ−インターフェロン−α２ｂ（ＰＥＧ−Ｉｎｔｒｏｎ（登録商標）（成人１日あたり１．５μｇ投与））などの製剤がある。ＰＥＧはＩＦＮの活性部位においてＩＦＮと結合するものではないので、ＩＦＮの活性を低下させず、酵素によるＩＦＮの分解を抑制するものである。従って、本発明の活性増強剤、副作用軽減剤は、ＰＥＧ修飾ＩＦＮ作用物質に対しても有効である。
本発明においてＩＦＮ作用物質としては、ＩＦＮが好ましく、その中でもＩＦＮ−αおよびＰＥＧ修飾されたものが特に好ましい。ＩＦＮ−α及びそのＰＥＧ修飾体はＲｉｂとの併用治療の有効性が確立されているという点で好ましい。特に、ＰＥＧ修飾されたＩＦＮは、血中における半減期が長いため、作用が長く持続し、投与回数が少なくてすむというメリットがある。
ＩＦＮ作用物質の抗Ｃ型肝炎ウイルス活性増強とは、ＩＦＮ作用物質治療の抗Ｃ型肝炎ウイルス作用を増強することをいい、その結果として得られる、ＩＦＮ作用物質治療患者の著効率の改善、治療期間の短縮、ＩＦＮ作用物質投与量の減量なども含むものとする。
本発明においてＩＦＮ作用物質治療とは、ＩＦＮ作用物質によって抗Ｃ型肝炎ウイルス作用を発揮せしめ、ひいてはウイルス性Ｃ型肝炎を治療することを指すが、ＩＦＮ作用物質治療は、さらにウイルス性肝炎に起因する肝硬変および肝癌においても、残存するウイルスに対して抗ウイルス活性を示し、肝炎から肝硬変および肝癌へ移行するのを遅延させ得る。したがって、本発明のＩＦＮ作用物質の抗Ｃ型肝炎ウイルス活性増強剤は、ウイルス性肝炎に起因する肝硬変および肝癌の予防・進展抑制などの用途にも使用することができる。
また、本発明におけるＩＦＮ作用物質治療には、ＩＦＮ作用物質とそれ以外の薬剤とを併用する場合も含まれ、例えばＩＦＮ作用物質とＲｉｂ作用物質の併用治療が例示される。本発明におけるＲｉｂ作用物質としては、Ｒｉｂのほか、Ｒｉｂの類縁体、例えばＶｉｒａｍｉｄｉｎｅ（Ｗａｔｓｏｎら、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ  ｄｒｕｇｓ  ２００２，３，（５）６８０−６８３）など、生体内でインターフェロンの抗ウイルス効果を増強するＲｉｂ様作用を奏する物質であれば特に限定されない。
＜副作用軽減剤＞
本発明の、ＩＦＮ作用物質治療における副作用軽減剤、並びにＩＦＮ作用物質とＲｉｂ作用物質との併用治療における副作用軽減剤は、有効成分としてイソロイシン、ロイシン、及びバリンから選ばれる少なくとも１種の分岐鎖アミノ酸またはその塩を含むことを特徴とするものである。
本発明の副作用軽減剤は、イソロイシン、ロイシン、バリンのいずれか１種以上が分岐鎖アミノ酸として含有されていれば良く、イソロイシン、ロイシン、バリン全てが含有されていることが好ましい。より好ましくは、イソロイシン、ロイシン、バリンの重量比が１：１〜３：０．５〜２．０である。さらに好ましくは、イソロイシン、ロイシン、バリンの重量比が１：１．５〜２．５：０．８〜１．５である。最も好ましい重量比は１：２：１．２である。本発明の副作用軽減剤は、さらに、後述の一般的な製剤用担体を含有していてもよい。
Ｃ型ウイルス性肝炎に対するＩＦＮ作用物質治療における副作用軽減とは、ＩＦＮ作用物質投与に伴って発症する発熱、頭痛、関節痛などの副作用を軽減する作用をいう。
本発明におけるＩＦＮ作用物質治療においては、前述の通り、Ｒｉｂ作用物質を併用してもよいが、Ｒｉｂ作用物質投与に伴う溶血性貧血、全身倦怠感、うつ、不眠などの精神症状、めまいなどの神経症状、食欲低下、吐き気などの消化器症状、筋肉痛、湿疹、掻痒感などが軽減される場合も、本発明の副作用軽減に含まれる。
＜医薬＞
本発明の医薬には、イソロイシン、ロイシン、及びバリンから選ばれる少なくとも１種の分岐鎖アミノ酸とＩＦＮ作用物質を併用するものであって、分岐鎖アミノ酸またはその塩とＩＦＮ作用物質とを含有する医薬、あるいはイソロイシン、ロイシン、及びバリンから選ばれる少なくとも１種の分岐鎖アミノ酸またはその塩とＩＦＮ作用物質が別個に製剤化された医薬のいずれもが含まれる。本発明の医薬には、さらにＲｉｂ作用物質が、同一製剤中に、あるいは別個に製剤化された配合剤として、含まれていてもよい。
本発明の医薬は抗Ｃ型ウイルス剤として、Ｃ型ウイルス性肝炎、Ｃ型ウイルス性肝炎に起因する肝硬変および肝癌などの疾患に対して、治療および予防の目的で使用できる。また、本発明の医薬は、肝炎ウイルスに感染することによって起こされるウイルス血症の改善剤としても用いることができる。
＜製剤・組成物＞
本発明の医薬及びＩＦＮ作用物質のＣ型肝炎ウイルス活性増強剤、副作用軽減剤などの薬剤は、例えば、イソロイシン、ロイシン、及びバリンから選ばれる少なくとも１種の分岐鎖アミノ酸もしくはその塩または（および）ＩＦＮ作用物質を自体公知の方法に従って、薬理学的に許容される担体と混合して医薬組成物（例えば注射剤、錠剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、カプセル剤、クリーム剤、坐剤等）として調製することができ、経口又は非経口（例、局所、直腸、静脈投与等）で投与することができる。
本発明における医薬及びＩＦＮ作用物質のＣ型肝炎ウイルス活性増強剤、副作用軽減剤は、薬理学的に許容される担体や添加剤を用いて自体公知の方法により各種製剤として製剤化することができる。製剤としては、例えば、注射剤（筋注用、静注用）、経管液剤などの液剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤などの固形剤などが挙げられる。
用いられる製剤用担体としては、例えば、乳糖、ブドウ糖、Ｄ−マンニトール、澱粉、結晶セルロース、炭酸カルシウム、カオリン、デンプン、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、エタノール、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム塩、ステアリン酸マグネシウム、タルク、アセチルセルロース、白糖、酸化チタン、安息香酸、パラオキシ安息香酸エステル、デヒドロ酢酸ナトリウム、アラビアゴム、トラガント、メチルセルロース、卵黄、界面活性剤、白糖、単シロップ、クエン酸、蒸留水、エタノール、グリセリン、プロピレングリコール、マクロゴール、リン酸一水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸ナトリウム、ブドウ糖、塩化ナトリウム、フェノール、チメロサール、パラオキシ安息香酸エステル、亜硫酸水素ナトリウム等があり、製剤の形に応じて、本発明の医薬又は薬剤に含有して使用される。
＜投与方法・投与量＞
本発明のＩＦＮ作用物質のＣ型肝炎ウイルス活性増強剤、副作用軽減剤、医薬および医薬組成物において、分岐鎖アミノ酸の投与量（摂取量）は、患者の病態、年齢、投与方法などによって異なるが、通常、１人あたり１日、イソロイシン０．５〜３０．０ｇ、ロイシン１．０〜６０．０ｇ、バリン０．５〜３０．０ｇである。一般の成人の場合、好ましくは１人あたり１日、イソロイシン２．０〜１０．０ｇ、ロイシン３．０〜２０．０ｇ、バリン２．０〜１０．０ｇ、より好ましくは、イソロイシン２．５〜３．５ｇ、ロイシン５．０〜７．０ｇ、バリン３．０〜４．０ｇである。イソロイシン、ロイシン、バリン全てが含有されている場合は、成人１日あたりの投与量が３種の分岐鎖アミノ酸の合計量として、通常２．０〜５０．０ｇ程度が好ましく、これを必要に応じて１〜６回、好ましくは１〜３回に分割して投与する。
ＩＦＮ作用物質の投与量は、患者の病態、年齢、投与方法などによって異なるが、成人１日量として１００万〜２０００万国際単位程度、あるいは成人１日量として２０〜４００μｇ程度とする。またＲｉｂ作用物質の投与量は、成人１日量として２００〜２０００ｍｇ程度とする。
本発明において、分岐鎖アミノ酸およびＩＦＮ作用物質は、それぞれ別々の製剤として、同一または異なる投与形態で投与してもよい。あるいは、分岐鎖アミノ酸とＩＦＮ作用物質とを同時に含有する医薬である配合剤として投与してもよい。
１回投与当たりの分岐鎖アミノ酸の配合量は、通常０．５〜５０．０ｇ程度、好ましくは１．０〜２０．０ｇ程度、より好ましくは２．０〜６．０ｇ程度とする。
１回投与当たりのＩＦＮ作用物質の配合量は、それぞれ薬剤ごとに設定する。
上記配合剤中の分岐鎖アミノ酸とＩＦＮ作用物質の比率は分岐鎖アミノ酸１ｇの場合、ＩＦＮ作用物質が２万〜２００００万国際単位あるいはＩＦＮ作用物質が０．４〜４０００μｇであり、好ましくは、分岐鎖アミノ酸１ｇの場合、ＩＦＮ作用物質が２．５万〜８００万国際単位あるいはＩＦＮ作用物質が０．５〜１６０μｇであり、より好ましくは、分岐鎖アミノ酸１ｇの場合、ＩＦＮ作用物質が３万〜７００万国際単位あるいはＩＦＮ作用物質が０．７〜１３０μｇである。
さらに本発明においては、分岐鎖アミノ酸及びＩＦＮ作用物質に加えて、Ｒｉｂ作用物質を含有する配合剤の提供も可能である。この場合、分岐鎖アミノ酸、ＩＦＮ作用物質及びＲｉｂ作用物質は、それぞれ別々の製剤として、若しくは任意の２種と残る１種の組み合わせで、同一または異なる投与形態で投与してもよい。あるいは、分岐鎖アミノ酸、ＩＦＮ作用物質、及びＲｉｂ作用物質を同時に含有する医薬である配合剤として投与してもよい。この場合、１回投与当たりのＲｉｂ作用物質の配合量は、それぞれ薬剤ごとに設定する。
上記配合剤中の分岐鎖アミノ酸、ＩＦＮ作用物質及びＲｉｂ作用物質の比率は分岐鎖アミノ酸１ｇに対して、ＩＦＮ作用物質が２万〜２００００万国際単位あるいはＩＦＮ作用物質が０．４〜４０００μｇであり、Ｒｉｂ作用物質が４〜２００００ｍｇであり、好ましくは、分岐鎖アミノ酸１ｇに対して、ＩＦＮ作用物質が２．５万〜８００万国際単位あるいはＩＦＮ作用物質が０．５〜１６０μｇであり、Ｒｉｂ作用物質が５〜８００ｍｇであり、より好ましくは、分岐鎖アミノ酸１ｇに対して、ＩＦＮ作用物質が３万〜７００万国際単位あるいはＩＦＮ作用物質が０．７〜１３０μｇ、Ｒｉｂ作用物質が７〜７００ｍｇである。
分岐鎖アミノ酸およびＩＦＮ作用物質がそれぞれ別々の製剤である場合、分岐鎖アミノ酸とＩＦＮ作用物質とは両者が体内において同時に存在するのであれば投与形態は特に限定されず、例えば、分岐鎖アミノ酸を、ＩＦＮ作用物質と同時又はＩＦＮ作用物質投与の前後のいずれかに投与してもよい。併用時の投与方法及び投与量は、併用する薬剤の種類や効果によって適宜決定する。
分岐鎖アミノ酸及びＩＦＮ作用物質を、時間差をおいて投与する場合、時間差は投与する有効成分、剤形、投与方法により異なるが、例えば、分岐鎖アミノ酸を先に投与する場合、分岐鎖アミノ酸を投与した後５分〜１４日以内、好ましくは１０分〜７日以内にＩＦＮ作用物質を投与する方法が挙げられる。ＩＦＮ作用物質を先に投与する場合、ＩＦＮ作用物質を投与した後、５分〜１２０時間以内、好ましくは１０分〜８０時間以内に分岐鎖アミノ酸を投与する方法が挙げられる。
上記本発明で使用する有効成分である分岐鎖アミノ酸の投与量（摂取量）について算出する際、本発明で目的とする疾患異常の治療、予防等の目的で使用される薬剤の有効成分として前記の算定範囲が決められているので、これとは別目的で、例えば通常の食生活の必要から、或いは別の疾患の治療目的で、摂取又は投与される分岐鎖アミノ酸についてはこれを前記算定に含める必要はない。
例えば、通常の食生活から摂取される一日あたりの分岐鎖アミノ酸の量を前記本発明における有効成分の一日あたりの投与量から控除して算定する必要はない。
＜医薬キット＞
また、本発明のＩＦＮ作用物質のＣ型肝炎ウイルス活性増強剤又は副作用軽減剤を、例えば有効量のＩＦＮ作用物質製剤、又はＩＦＮ作用物質製剤とＲｉｂ作用物質製剤の両方などとそれぞれ単味剤として組み合わせて、一体包装されるような医薬用キットとすることができる。
＜商業用パッケージ＞
また本発明は、抗Ｃ型肝炎ウイルス用医薬、及び当該抗Ｃ型肝炎ウイルス用医薬が抗Ｃ型肝炎ウイルス作用を増強させるのに使用することができること又は使用すべきであることを記載した、当該抗Ｃ型肝炎ウイルス用医薬に関する説明を記載した記載物を含む商業用パッケージを提供する。
【実施例】
【０００５】
次に、実施例により本発明をさらに詳細に述べる。なお、以下の実施例は、本発明を説明するものであって、本発明をこれに限定するものではない。
［実施例１］
Ｃ型慢性肝炎（ＣＨＣ）患者２３例を対象に、同意を取得したうえで、ＩＦＮα−２ｂ（イントロン）とリバビリン（レベトール）の併用治療に、イソロイシン、ロイシン、バリンの重量比が１：２：１．２（イソロイシン：０．９５２ｇ、ロイシン：１．９０４ｇ、バリン：１．１４４ｇ）である分岐鎖アミノ酸（ＢＣＡＡ）製剤リーバクト（登録商標）顆粒（味の素株式会社）を併用する群（ｎ＝９）と対照群（ｎ＝１４）に割付をおこなった。ＩＦＮα−２ｂ  ６ＭＵを最初の２週は週６回、その後は２２週間、週３回筋肉内注射した。リバビリンは体重により、毎日６００ｍｇまたは８００ｍｇを朝夕２回に分けて２４週間経口投与した。ＢＣＡＡ製剤併用群は、ＢＣＡＡとして１回４ｇを１日食後３回２４週間経口投与した。投与４週、８週、１２週、２４週目にＡｍｐｌｉｃｏｒ法でＨＣＶ−ＲＮＡを定性的に測定すると共に、投与８週目に全身症状（発熱）、神経・筋肉症状（頭痛、関節痛）の有無を問診により確認した。
経週的なＨＣＶ−ＲＮＡ陰性化率を表１に示す。
【表１】
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ＩＦＮα−２ｂ／リバビリン併用治療によりＨＣＶ−ＲＮＡ陰性化率は経週的に高くなり、治療終了時の２４週目で５０％のＨＣＶ−ＲＮＡ陰性化率に達した。ＩＦＮα−２ｂ／リバビリン併用治療にＢＣＡＡ製剤を併用すると対照群に比し、すべての時点で高いＨＣＶ−ＲＮＡ陰性化を示し、２４週目で８３％のＨＣＶ−ＲＮＡ陰性化率に達した。
投与８週目に観察した自他覚症状の頻度を表２に示す。
【表２】
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表２により明らかなように、ＢＣＡＡ製剤を併用することによって発熱、頭痛と関節痛の副作用頻度が低下した。
以上の結果より、ＣＨＣ患者に対するＩＦＮ療法にＢＣＡＡ製剤を併用することで、インターフェロンの抗ウイルス効果を増強すると共に副作用を軽減することが判明した。
【産業上の利用可能性】
【０００６】
本発明のＩＦＮ作用物質の抗Ｃ型肝炎ウイルス活性増強剤は、ＩＦＮ作用物質の当該活性を顕著に向上させるものである。これによってＩＦＮ作用物質の投与量を減じることも可能である。また、本発明における、副作用軽減剤は、抗Ｃ型肝炎ウイルス用としてヒトを含む動物に投与した場合にＩＦＮ作用物質による副作用を顕著に軽減することができる。これによって、ＩＦＮ作用物質の投与量を増大することも可能である。
以上のことから、本発明の活性増強剤及び副作用軽減剤の投与量、投与スケジュールを患者によって適宜調整することにより、患者に対してより効果的な抗Ｃ型肝炎ウイルス効果を発揮させることができる。即ち、当該増強剤、副作用軽減剤により、ＩＦＮ作用物質の投与量を減量し、あるいは投与期間を短縮することも可能であり、副作用などのために適応できなかった患者にも適応を拡大することができる。また、副作用の軽減によって、逆に投与量を増量あるいは投与期間を延長するような投与形態の選択も可能となるため、治療方針の幅を広げることも可能である。
また、ＩＦＮ作用物質のＲｉｂ作用物質による併用治療の場合にも、本発明のＩＦＮ作用物質の抗Ｃ型肝炎ウイルス活性増強剤又は副作用軽減剤を使用することにより、ＩＦＮ作用物質ばかりでなくＲｉｂ作用物質の副作用をも軽減することができる。そのため、Ｒｉｂ作用物質の副作用のために治療を断念又は中断せざるを得なかった患者にも適応を広げることができる。
ＩＦＮ作用物質やＲｉｂ作用物質がウイルス性肝炎に代表されるウイルス性疾患の重要な治療剤でありながら、副作用や著効率の点で必ずしも満足のいくものではなかった現状において、本発明はＩＦＮ作用物質治療成績をさらに向上させる上で本発明は極めて有用である。
以上、本発明の具体的な態様のいくつかを詳細に説明したが、当業者であれば示された特定の態様には、本発明の教示と利点から実質的に逸脱しない範囲で様々な修正と変更をなすことは可能である。従って、そのような修正及び変更も、すべて後記の請求の範囲で請求される本発明の精神と範囲内に含まれるものである。
本出願は、日本で出願された特願２００５−２１７８３３（出願日：２００５年７月２７日）を基礎としており、その内容は本明細書に全て包含されるものである。
【国際調査報告】
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