【手続補正書】
【提出日】平成20年3月26日(2008.3.26)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】  胃腸管の炎症性疾患の処置に使用するための、超可変領域 ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を順次含む少なくとも１つのドメインを含む、少なくとも１つの抗原結合部位を含むＣＤ２５結合分子であって；該ＣＤＲ１は、アミノ酸配列：Ａｒｇ−Ｔｙｒ−Ｔｒｐ−Ｍｅｔ−Ｈｉｓを有し、該ＣＤＲ２は、アミノ酸配列：Ａｌａ−Ｉｌｅ−Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ａｓｎ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ａｓｎ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙを有し、そして該ＣＤＲ３は、アミノ酸配列：Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｐｈｅ−Ａｓｐ−Ｐｈｅを有するか；またはその直接相同物であるＣＤ２５結合分子。
【請求項２】  胃腸管の炎症性疾患の処置に使用するための医薬の製造において使用するための、請求項１で定義した通りのＣＤ２５結合分子。
【請求項３】  請求項１に定義した通りのＣＤ２５結合分子と、薬学的に許容され得る担体または希釈剤を含む、胃腸管の炎症性疾患の処置のための医薬組成物。
【請求項４】  胃腸管の炎症性疾患の処置が必要な患者において、該患者に、請求項１で定義した通りのＣＤ２５結合分子を、有効量投与することを含む、胃腸管の炎症性疾患の処置方法。
【請求項５】  胃腸管の炎症性疾患の処置が必要な患者において、該患者に有効量の
ａ）請求項１で定義した通りのＣＤ２５結合分子、そして
ｂ）さらに胃腸管の炎症性疾患の処置に効果的な薬剤
を投与することを含む、胃腸管の炎症性疾患の処置方法。
【請求項６】  請求項５で定義した通りの方法で使用するための治療方法の組み合わせであって、請求項１で定義した通りのＣＤ２５結合分子を含む医薬組成物と、さらに胃腸管の炎症性疾患の処置において効果的な薬剤を含む、少なくとも１つの医薬組成物を含む、治療方法の組み合わせ。
【請求項７】  ＣＤ２５結合分子がバシリキシマブである、請求項４から５の何れか１つに記載の方法。
【請求項８】  バシリキシマブである、請求項１または２に記載のＣＤ２５結合分子。
【請求項９】  ＣＤ２５結合分子がバシリキシマブである、請求項３または６に記載の組成物または組み合わせ。
【請求項１０】  過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患の処置に使用するための、請求項１または２に記載のＣＤ２５結合分子。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００２】
胃腸管の炎症性疾患の処置は、例えば症候などの、疾患および／または後遺症の制御または改善と、病因の構成要素の制御または改善を含む。処置はまた臨床的な再発の抑制を含む。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１０】
周知のように、１個、それ以上または幾つかのアミノ酸の欠失、挿入、または置換のような、重要ではない変化は、同一のまたは本質的に同一の性質、例えば抗原に結合する性質などを有する、元の蛋白の対立形（alleic form）を与え得る。従って、“その直接相同物”という用語は；
（ｉ）全体として見ると超可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３は、EP 449,769 において配列番号１（本明細書中で言及することによって組み込まれている）で示されたような超可変領域に対して、少なくとも８０％の相同性、好ましくは少なくとも９０％の相同性、より好ましくは少なくとも９５％の相同性を有し、かつ
（ii）インターロイキン−２（ＩＬ−２）がその受容体に結合するのを、EP 449,769 における配列番号１（内容は、本明細書中で言及されることによって組み込まれている）で示されたようなフレームワーク領域と同一の超可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を有する分子Ｘのフレームワーク領域と、同一のフレームワーク領域を有する対照分子と、本質的に同程度阻害することができる、
何れか一つのＣＤ２５結合分子のドメイン（分子Ｘ）か、または、
（ｉ）全体として見ると超可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、ＣＤＲ３、ＣＤＲ１’、ＣＤＲ２’、およびＣＤＲ３’は、EP 449,769 の配列番号１および２（内容は、本明細書中で言及することによって組み込まれている）で示されたような超可変領域に対して、少なくとも８０％の相同性、好ましくは少なくとも９０％の相同性、より好ましくは少なくとも９５％の相同性を有し、かつ
（ii）ＩＬ−２がその受容体に結合するのを、EP 449,769 における配列番号１および２（内容は、本明細書中で言及することによって組み込まれている）で示されたような超可変領域と同一の超可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、ＣＤＲ３、ＣＤＲ１’、ＣＤＲ２’、およびＣＤＲ３’を有する分子Ｘ’と、同一のフレームワーク領域と定常部分を有する対照分子と、本質的に同程度阻害することができる、
結合部位当たり少なくとも２個のドメインを有する、何れかのＣＤ２５結合分子（分子Ｘ’）の、何れかを意味する。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１２】
本発明によって使用するための最も望ましいＣＤ２５結合分子は、キメラのＣＤ２５抗体であり、特に
ａ）１の位置のアミノ酸から始まり１１７の位置のアミノ酸で終わる、EP 449,769 の配列番号１に示されたアミノ酸配列（内容は本明細書中で言及されることによって組み込まれている）と同一または本質的に同一のアミノ酸配列と、ヒトの重鎖の定常部分を有する、少なくとも１つの可変ドメインを含む重鎖と、
ｂ）１の位置のグルタミン酸から始まり１０４の位置のグルタミン酸で終わる、EP 449, 769 の配列番号２で示されたようなアミノ酸配列（内容は、本明細書中で言及されることによって組み込まれている）と同一または本質的に同一のアミノ酸配列と、ヒトの軽鎖の定常部分を有する可変ドメインを含む、少なくとも１つの軽鎖
を含む、キメラのＣＤ２５抗体である。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１５】
EP-B-449,769 で記載のように、ＣＤ２５結合分子は、例えば混合リンパ球反応アッセイなどで観察された活性を基に、移植片拒絶反応の症状の発現を予防するまたは処置するのに有用なことを見出されている。
本発明によって、驚くべきことに、ＣＤ２５結合分子が胃腸管の炎症性疾患の処置に効果的であることが今回、見出された。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１６】
従って、本発明はまた、
（ｉ）胃腸管の炎症性疾患の処置が必要な患者において、上記に記載のＣＤ２５結合分子を、該患者に有効量投与することを含む、胃腸管の炎症性疾患の処置方法；
（ii）胃腸管の炎症性疾患の処置において、胃腸管の炎症性疾患の処置が必要な患者に、有効量の
ａ）上記に記載のＣＤ２５結合分子と、
ｂ）胃腸管の炎症性疾患の処置に効果的な薬剤
を、例えば同時にまたは順次投与することを含む、該患者の胃腸管の炎症性疾患の処置方法；
（iii）（ｉ）から（ii）に記載の方法で使用するための医薬組成物であって、上記に記載のＣＤ２５結合分子と薬学的に許容され得る担体または希釈剤を含む医薬組成物；
（iv）（ｉ）または（ii）に記載の方法で使用するための医薬の製造に使用するための、上記に記載のＣＤ２５結合分子；
（ｖ）（ｉ）または（ii）の何れかに記載の方法で使用するための、例えばキットまたはパッケージなどの治療上の組み合わせであって、上記に記載のＣＤ２５結合分子と、さらに胃腸管の炎症性疾患に効果的な薬剤を含む医薬組成物を含む治療上の組み合わせ；
を提供する。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１７】
本発明による使用において、適切な用量は、例えば使用した特定のＣＤ２５結合分子、宿主、投薬方法、処置すべき状態の重症度、および望まれる効果に依存して、当然に変化する。一般的に約０．１ｍｇから約１００ｍｇの用量で、満足な結果が得られる。投薬は、疾患が臨床的に明白である期間、またはさらなる臨床的な再発を抑制するための予防的な期間に関連して指示され得る限りの期間に渡って１回用量でまたは数回用量で行ってもよく、例えば約５から１００ｍｇまでの用量を１日から５週間の時間のずれを持って、例えば３日から６日毎に、疾患が制御されるかまたは改善されるまで、投与してもよい。望ましい用量のレジメは、ＣＤ２５結合分子、例えばバシリキシマブを、０日目に２０ｍｇ、４日目にさらに２０ｍｇ投与することを含む。ＣＤ２５結合分子が便宜的に非経腸で、例えば静脈に、例えば前腕前部または他の末梢の静脈に、投与される。代替の例示的な投薬レジメは、疾患が制御されるかまたは改善されるまで、２８日毎に４０ｍｇの静脈内投与である。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１９】
ＣＤ２５結合分子は、唯一の活性成分として投与してもよく、または免疫調節レジメにおける他の薬剤もしくは他の抗炎症薬と共に投与してもよい。例えば、ＣＤ２５結合分子は、シクロスポリン類、ラパマイシン類、またはアスコマイシン類、または例えばシクロスポリンＡ、シクロスポリンＧ、ＦＫ−５０６、ラパマイシンなどの他の免疫抑制類似薬；例えばプレドニゾンなどの副腎皮質ステロイド；シクロホスファミド；アザチオプリン；メトトレキサート；金塩、サラゾスルファピリジン、抗マラリア薬、ブレキナル；レフルノミド；ミゾリビン；ミコフェノール酸；ミコフェノール酸モフェチル；１５−デオキシスペルグアリン；例えばＭＨＣ、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ７、ＣＤ２８、Ｂ７、ＣＤ４０、ＣＤ４５またはＣＤ５８などの白血球受容体に対する、またはそれらのリガンドに対するモノクローナル抗体などの、他の免疫抑制モノクローナル抗体；または例えばＣＴＬＡ４Ｉｇなどの他の免疫調節化合物；と組合わせて、本発明に従って使用し得る。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２１】
静脈注射用注射液は、下記のように製造し得る：凍結乾燥した抗体を共に混合し、４.５重量％のヒトのアルブミンを含む、１００ml の滅菌した緩衝生理食塩水中に分散させる。この生理食塩水分散物を、静脈へのボラス注射液としてまたは１５分にわたる静脈内輸液として、患者に投与してもよい。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２４】
ラットのＴＮＢＳモデル
ＴＮＢＳモデルは、IBD discovery research における標準的なＩＢＤモデルの１つであり、そして齧歯類において広く評価されている。例えば C. O. Elson ら、(1995), Experimental Models of Inflammatory Bowel Disease, Gastroenterology, 109: 1344-1367 およびこの中の引用を参照のこと。このモデルにおいて、ＴＮＢＳの１回の浣腸が、経壁であり、かつミエロペルオキシダーゼ（ＭＰＯ）活性の増大で確認される酸化的ダメージによって、長期大腸炎症性応答（数週間以下）を誘発する。
さらに、炎症は過敏性の壊死、炎症、筋肉の肥厚化の別々の領域によって特徴付けられる。ＩＢＤを有する患者において抗炎症効果を伴う薬剤は、このモデルで効果を示す。ＴＮＢＳが炎症性の応答を誘発する機構は未知であるが、免疫学的な原因があると考えられている。
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２９】
クローン病試験
胃腸管の炎症性疾患の処置における、ＣＤ２５結合分子の効用は、クローン病の寛解を維持する際に、バシリキシマブを使用することを述べた、下記の臨床の実施例で示される。
６０人のクローン病患者を試験のために登録する。診断基準の適格者は、少なくとも１８歳であり、典型的バリウムＸ線検査、手術時の肉眼的外観、内視鏡検査、または組織学を含む病理学によって確かめられる、クローン病と矛盾しない病歴を含む。
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３０】
クローン病（組織構造を含む）
患者は、ここ４年以内で、活動的病態の少なくとも２回の増悪を報告した患者であり、かつうちの１つがここ１８ヶ月以内であるか、または最近切除した患者である。寛解は、クローン病活性インデックス（ＣＤＡＩ）(Best ら、Gastroenterology 1976; 70: 439-444)のスコアが、症候がない状態の３０日間の値であるベースラインである１５０より少ない値であると定義される。
【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３３】
試験の登録前にスクリーニング通院を行い、インフォームド・コンセントを得て、ＣＤＡＩを計算するために毎日カルテを記す。クローン病の患者の履歴と一般的な全体像を概観し；そして卵、寄生虫、培養感受性、C. difficile の測定のために、採便を要求する。ＣＤＡＩ＜１５０の患者は、ここ７日間の毎日のカルテとＣＤＡＩの計算の再検討を含むベースライン調査に戻す。身体的な調査を行う：患者はクオリティー・オブ・ライフ問診票を記入し、炎症性腸疾患調査（ＩＢＤＱ）（Guyatt ら、Gatroenterology ; 1989; 96: 804-810）、および完全な血液計数、赤血球沈降速度、血清生化学（グルコース、尿素、窒素、クレアチニン、電解、カルシウム、リン、ビリルビン、アルカリホスファターゼ、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ、乳酸デヒドロゲナーゼ、全蛋白、アルブミン、アミラーゼ、およびリパーゼ）を含む様々な試験と、尿検査を行う。
【手続補正１４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３４】
バシリキシマブを、０日目に６０ｍｇ、９０日目に４０ｍｇ、１８０日目に４０ｍｇ、静脈で投与する。患者は、４週目、１２週目、２４週目、３６週目、および４８週目に、安全性、効力、および疾患の発症を評価される。各評価は、身体検査、クオリティ・オブ・ライフの評価、検査値の再検査、および副作用の問診を含む、内科医の診察を含む。各々の外来で、腹部の痛み、腹部の脱力またはしこりの存否、機能的能力、および栄養状態の評価を行う。各々の場合、ＣＤＡＩを計算する。