【手続補正書】
【提出日】令和1年10月17日(2019.10.17)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式I：
【化１】
2018532739.tif 000001
［式中、
チオリン酸オリゴヌクレオチド配列が、TCCATGAGCTTCCTGATGCT（配列番号5）であり；
Xは、OまたはSであり；
各R1は、独立して、水素およびフルオロフォアで置換される(C1-C6)アルキルより選択され；
rは、1〜10の整数であり；
tは、1〜10の整数であり；
Lは、-CH2-R2-*であり；
R2は、-C(=O)NRa、-NRaC(=O)Rb、-NRaC(=O)Rd、=NORe、-NRa、-NRaRb、-ORb、-S(O)kRb、-NRaS(O)2Rb、-S(O)2NRaRb、-S(O)2NRa、-C(=O)ORb、-OC(=O)ORb、-OC(=O)Rb、-C(=O)NRaRb、-NRaC(=O)Rb、-NRaC(=O)ORb、-OC(=O)NRaRb、フェニル、-OC(=O)NRa、-NRaC(=O)NRaRb、-NRaC(=O)NRa、-NRa(C=S)NRaRb、-NRa(C=S)NRa、および-C(=O)Rbより選択される1または2つの基で置換される-(C1-C6)アルキルであり；
kは、0、1、または2であり；
各Raは、独立して、水素またはRfで任意に置換される(C1-C6)アルキルであり；
各Rbは、独立して、Rfで任意に置換される(C1-C6)アルキルまたは-C(=O)Rfであり；
Rdは、-[(C1-C6)アルキル-O-(C1-C6)アルキル]vC(=O)NHであり；
Reは、-[(C1-C6)アルキル-O-(C1-C6)アルキル]pC(=O)であり；
各Rfは、独立して、
【化２】
2018532739.tif 000002
であり、式中、波線結合は、Raにより定義される(C1-C6)アルキル、またはRbにより各々定義される(C1-C6)アルキルもしくはカルボニルへの結合点を示し；
Rgは、(C1-C6)アルキルまたは-[(C1-C6)アルキル-O-(C1-C6)アルキル]wC(=O)NHであり；
環Aは、
【化３】
2018532739.tif 000003
であり、式中、破線結合は、Rfのトリアゾリルへの結合点を示し、波線結合は、Raにより定義される(C1-C6)アルキル、またはRbにより各々定義される(C1-C6)アルキルもしくはカルボニルへの結合点を示し；
pは、1〜10の整数であり；
vは、1〜10の整数であり；
wは、2〜12の整数であり；
*は、ATへの結合点を示し；そして
ATは、抗体である］
を有する、化合物。
【請求項２】
R2が、-C(=O)NRa、-NRaC(=O)Rb、-NRaC(=O)Rd、=NORe、-NRa、-NRaRb、-ORb、-S(O)2NRaRb、-S(O)2NRa、-C(=O)ORb、-C(=O)NRaRb、-NRaC(=O)Rb、-NRaC(=O)ORb、-NRaC(=O)NRaRb、-NRaC(=O)NRa、または-C(=O)Rbで置換される-(C1-C6)アルキルである、請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
Rdが、-[(C1-C4)アルキル-O-(C1-C4)アルキル]vC(=O)NHである、請求項1または2に記載の化合物。
【請求項４】
Reが、-[(C1-C4)アルキル-O-(C1-C4)アルキル]pC(=O)である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Rgが、-[(C1-C4)アルキル-O-(C1-C4)アルキル]vC(=O)NHである、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
各Raが、独立して、水素および(C1-C6)アルキルより選択される、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Rbが、Rfで置換される(C1-C6)アルキルまたは-C(=O)Rfである、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Rfが、
【化４】
2018532739.tif 000004
である、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
環Aが、
【化５】
2018532739.tif 000005
である、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
フルオロフォアが、存在する場合、フルオレセインである、請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
ATが、IgG抗体である、請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
ATが、IgG1またはIgG4抗体である、請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
ATが、抗STAT3、パニツムマブ、CTLA4、またはVEGFR2である、請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
化合物が：
【化６】
2018532739.tif 000006
【化７】
2018532739.tif 000007
【化８】
2018532739.tif 000008
【化９】
2018532739.tif 000009
【化１０】
2018532739.tif 000010
【化１１】
2018532739.tif 000011
【化１２】
2018532739.tif 000012
である、請求項1に記載の化合物。
【請求項１５】
請求項1〜14のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩；および医薬的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項１６】
抗体を細胞へ送達する、請求項1〜14のいずれか一項に記載の化合物、または請求項15に記載の組成物を含む、医薬。
【請求項１７】
自己免疫疾患、発達障害、炎症性疾患、代謝障害、心血管疾患、肝臓疾患、消化管疾患、感染性疾患、内分泌疾患、神経障害、および癌より選択される疾患または障害を処置するための、治療上有効量の請求項1〜14のいずれか一項に記載の化合物、または請求項15に記載の組成物を含む、医薬。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１６４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１６４】
本願全体を通して引用されるすべての参考文献（文献の引用、発行された特許、公開された特許出願および同時係属中特許出願を含む）の内容は、出典明示によりその全体として本明細書の一部とする。他に定義しない限り、本明細書で用いられるすべての技術的および科学的用語は、当業者に一般に知られている意味と一致する。
本開示は、以下の態様および実施態様を包含する。
［１］
式I：
【化５２】
2018532739.tif 000013
［式中、
各Baは、独立して、アデニン（A）、グアニン（G）、シトシン（C）、およびチミン（T）より選択され；
Xは、OまたはSであり；
各R1は、独立して、水素およびフルオロフォアで置換される(C1-C6)アルキルより選択され；
qは、12〜35の整数であり；
rは、1〜10の整数であり；
tは、1〜10の整数であり；
Lは、-CH2-R2-*であり；
R2は、-C(=O)NRa、-NRaC(=O)Rb、-NRaC(=O)Rd、=NORe、-NRa、-NRaRb、-ORb、-S(O)kRb、-NRaS(O)2Rb、-S(O)2NRaRb、-S(O)2NRa、-C(=O)ORb、-OC(=O)ORb、-OC(=O)Rb、-C(=O)NRaRb、-NRaC(=O)Rb、-NRaC(=O)ORb、-OC(=O)NRaRb、フェニル、-OC(=O)NRa、-NRaC(=O)NRaRb、-NRaC(=O)NRa、-NRa(C=S)NRaRb、-NRa(C=S)NRa、および-C(=O)Rbより選択される1または2つの基で置換される-(C1-C6)アルキルであり；
kは、0、1、または2であり；
各Raは、独立して、水素またはRfで任意に置換される(C1-C6)アルキルであり；
各Rbは、独立して、Rfで任意に置換される(C1-C6)アルキルまたは-C(=O)Rfであり；
Rdは、-[(C1-C6)アルキル-O-(C1-C6)アルキル]vC(=O)NHであり；
Reは、-[(C1-C6)アルキル-O-(C1-C6)アルキル]pC(=O)であり；
各Rfは、独立して、
【化５３】
2018532739.tif 000014
であり、式中、波線結合は、Raにより定義される(C1-C6)アルキル、またはRbにより各々定義される(C1-C6)アルキルもしくはカルボニルへの結合点を示し、；
Rgは、(C1-C6)アルキルまたは-[(C1-C6)アルキル-O-(C1-C6)アルキル]wC(=O)NHであり；
環Aは、
【化５４】
2018532739.tif 000015
であり、式中、破線結合は、Rfのトリアゾリルへの結合点を示し、波線結合は、Raにより定義される(C1-C6)アルキル、またはRbにより各々定義される(C1-C6)アルキルもしくはカルボニルへの結合点を示し；
pは、1〜10の整数であり；
vは、1〜10の整数であり；
wは、2〜12の整数であり；
*は、ATへの結合点を示し；そして
ATは、抗体である］
を有する、化合物。
［２］
R2が、-C(=O)NRa、-NRaC(=O)Rb、-NRaC(=O)Rd、=NORe、-NRa、-NRaRb、-ORb、-S(O)kRb、-NRaS(O)2Rb、-S(O)2NRaRb、-S(O)2NRa、-C(=O)ORb、-OC(=O)ORb、-OC(=O)Rb、-C(=O)NRaRb、-NRaC(=O)Rb、-NRaC(=O)ORb、-OC(=O)NRaRb、-OC(=O)NRa、-NRaC(=O)NRaRb、-NRaC(=O)NRa、-NRa(C=S)NRaRb、-NRa(C=S)NRa、または-C(=O)Rbで置換される-(C1-C6)アルキルである、［1］に記載の化合物。
［３］
R2が、-C(=O)NRa、-NRaC(=O)Rb、-NRaC(=O)Rd、=NORe、-NRa、-NRaRb、-ORb、-S(O)2NRaRb、-S(O)2NRa、-C(=O)ORb、-C(=O)NRaRb、-NRaC(=O)Rb、-NRaC(=O)ORb、-NRaC(=O)NRaRb、-NRaC(=O)NRa、または-C(=O)Rbで置換される-(C1-C6)アルキルである、［1］または［2］に記載の化合物。
［４］
R2が、-(C1-C6)アルキル-NRaC(=O)Rd、-(C1-C6)アルキル-NRaC(=O)Rb、または-(C1-C6)アルキル(=NO)Reである、［1］〜［3］のいずれか一項に記載の化合物。
［５］
Rdが、-[(C1-C4)アルキル-O-(C1-C4)アルキル]vC(=O)NHである、［1］〜［4］のいずれか一項に記載の化合物。
［６］
Reが、-[(C1-C4)アルキル-O-(C1-C4)アルキル]pC(=O)である、［1］〜［5］のいずれか一項に記載の化合物。
［７］
Rgが、-[(C1-C4)アルキル-O-(C1-C4)アルキル]vC(=O)NHである、［1］〜［6］のいずれか一項に記載の化合物。
［８］
各Raが、独立して、水素および(C1-C6)アルキルより選択される、［1］〜［7］のいずれか一項に記載の化合物。
［９］
Rbが、Rfで置換される(C1-C6)アルキルまたは-C(=O)Rfである、［1］〜［8］のいずれか一項に記載の化合物。
［１０］
pが、1〜6の整数である、［1］〜［9］のいずれか一項に記載の化合物。
［１１］
pが、1〜4の整数である、［1］〜［10］のいずれか一項に記載の化合物。
［１２］
vが、1〜6の整数である、［1］〜［11］のいずれか一項に記載の化合物。
［１３］
vが、1〜4の整数である、［1］〜［12］のいずれか一項に記載の化合物。
［１４］
wが、2〜10の整数である、［1］〜［13］のいずれか一項に記載の化合物。
［１５］
wが、2〜8の整数である、［1］〜［14］のいずれか一項に記載の化合物。
［１６］
wが、2〜4の整数である、［1］〜［15］のいずれか一項に記載の化合物。
［１７］
Rfが、
【化５５】
2018532739.tif 000016
である、［1］〜［16］のいずれか一項に記載の化合物。
［１８］
環Aが、
【化５６】
2018532739.tif 000017
である、［1］〜［17］のいずれか一項に記載の化合物。
［１９］
フルオロフォアが、存在する場合、フルオレセインである、［1］〜［18］のいずれか一項に記載の化合物。
［２０］
化合物が、式II：
【化５７】
2018532739.tif 000018
で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩である、［1］〜［4］、［7］〜［9］および［10］〜［19］のいずれか一項に記載の化合物。
［２１］
化合物が、式IIa：
【化５８】
2018532739.tif 000019
で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩である、［1］〜［4］、［7］〜［9］および［10］〜［20］のいずれか一項に記載の化合物。
［２２］
化合物が、式IIa'：
【化５９】
2018532739.tif 000020
で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩である、［1］〜［4］、［7］〜［9］および［10］〜［20］のいずれか一項に記載の化合物。
［２３］
化合物が、式IIb：
【化６０】
2018532739.tif 000021
で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩である、［1］〜［4］、［7］〜［9］および［10］〜［22］のいずれか一項に記載の化合物。
［２４］
化合物が、式III：
【化６１】
2018532739.tif 000022
で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩である、［1］〜［5］、［8］、［10］および［19］のいずれか一項に記載の化合物。
［２５］
化合物が、式III'：
【化６２】
2018532739.tif 000023
で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩である、［1］〜［13］、［19］および［24］のいずれか一項に記載の化合物。
［２６］
化合物が、式IIIa'：
【化６３】
2018532739.tif 000024
で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩である、［1］〜［13］、［19］および［24］のいずれか一項に記載の化合物。
［２７］
化合物が、式IIIa：
【化６４】
2018532739.tif 000025
で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩である、［1］〜［13］および［24］〜［26］のいずれか一項に記載の化合物。
［２８］
化合物が、式IV：
【化６５】
2018532739.tif 000026
で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩である、［1］〜［11］および［19］のいずれか一項に記載の化合物。
［２９］
化合物が、式IV'：
【化６６】
2018532739.tif 000027
で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩である、［1］〜［11］、［19］および［28］のいずれか一項に記載の化合物。
［３０］
化合物が、式IVa'：
【化６７】
2018532739.tif 000028
で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩である、［1］〜［11］、［19］および［28］のいずれか一項に記載の化合物。
［３１］
化合物が、式IVa：
【化６８】
2018532739.tif 000029
で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩である、［1］〜［11］および［28］〜［30］のいずれか一項に記載の化合物。
［３２］
Xが、Sである、［1］〜［31］のいずれか一項に記載の化合物。
［３３］
rが、2〜6の整数である、［1］〜［32］のいずれか一項に記載の化合物。
［３４］
rが、3〜5の整数である、［1］〜［33］のいずれか一項に記載の化合物。
［３５］
rが、4である、［1］〜［34］のいずれか一項に記載の化合物。
［３６］
tが、1〜6の整数である、［1］〜［35］のいずれか一項に記載の化合物。
［３７］
tが、2〜4の整数である、［1］〜［36］のいずれか一項に記載の化合物。
［３８］
tが、3である、［1］〜［37］のいずれか一項に記載の化合物。
［３９］
qが、15〜30の整数である、［1］〜［38］のいずれか一項に記載の化合物。
［４０］
qが、15〜25の整数である、［1］〜［39］のいずれか一項に記載の化合物。
［４１］
qが、17である、［1］〜［40］のいずれか一項に記載の化合物。
［４２］
3'末端にて開始するチオリン酸オリゴヌクレオチド配列が、TCCATGAGCTTCCTGATGCTである、［1］〜［41］のいずれか一項に記載の化合物。
［４３］
ATが、IgG抗体である、［1］〜［42］のいずれか一項に記載の化合物。
［４４］
ATが、IgG1またはIgG4抗体である、［1］〜［43］のいずれか一項に記載の化合物。
［４５］
ATが、抗STAT3、パニツムマブ、CTLA4、またはVEGFR2である、［1］〜［44］のいずれか一項に記載の化合物。
［４６］
化合物が：
【化６９】
2018532739.tif 000030
【化７０】
2018532739.tif 000031
【化７１】
2018532739.tif 000032
【化７２】
2018532739.tif 000033
【化７３】
2018532739.tif 000034
【化７４】
2018532739.tif 000035
【化７５】
2018532739.tif 000036
である、［1］に記載の化合物。
［４７］
［1］〜［46］のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩；および医薬的に許容される担体を含む、医薬組成物。
［４８］
【化７６】
2018532739.tif 000037
【化７７】
2018532739.tif 000038
【化７８】
2018532739.tif 000039
【化７９】
2018532739.tif 000040
【化８０】
2018532739.tif 000041
【化８１】
2018532739.tif 000042
【化８２】
2018532739.tif 000043
の混合物；および医薬的に許容される担体を含む、医薬組成物。
［４９］
抗体を細胞へ送達する方法であって、［1］〜［46］のいずれか一項に記載の化合物、または［47］もしくは［48］に記載の組成物で細胞を処理することを含む、方法。
［５０］
処置を必要とする対象体において自己免疫疾患、発達障害、炎症性疾患、代謝障害、心血管疾患、肝臓疾患、消化管疾患、感染性疾患、内分泌疾患、神経障害、および癌より選択される疾患または障害を処置する方法であって、治療上有効量の［1］〜［46］のいずれか一項に記載の化合物、または［47］もしくは［48］に記載の組成物を対象体に投与することを含む、方法。
［５１］
処置を必要とする対象体において癌を処置する方法であって、治療上有効量の［1］〜［46］のいずれか一項に記載の化合物、または［47］もしくは［48］に記載の組成物を対象体に投与することを含む、方法。
［５２］
式I：
【化８３】
2018532739.tif 000044
［式中、
各Baは、独立して、アデニン（A）、グアニン（G）、シトシン（C）、およびチミン（T）より選択され；
Xは、OまたはSであり；
各R1は、独立して、水素およびフルオロフォアで置換される(C1-C6)アルキルより選択され；
qは、12〜35の整数であり；
rは、1〜10の整数であり；
tは、1〜10の整数であり；
Lは、-CH2-R2-*であり；
R2は、-(C1-C6)アルキル-NRaC(=O)Rbであり；
Raは、水素または(C1-C6)アルキルであり；
Rbは、Rfで置換される(C1-C6)アルキルまたは-C(=O)Rfであり；
Rfは、
【化８４】
2018532739.tif 000045
であり；
環Aは、
【化８５】
2018532739.tif 000046
であり、式中、破線結合は、Rfのトリアゾリルへの結合点を示し、波線結合は、Rbにより各々定義される(C1-C6)アルキルまたはカルボニルへの結合点を示し；そして
Rgは、(C1-C6)アルキルまたは-[(C1-C6)アルキル-O-(C1-C6)アルキル]wC(=O)NHであり；
wは、2〜12の整数であり；
*は、ATへの結合点を示し；そして
ATは、抗体である］
を有する、化合物の製造方法であって；
該方法が、式100：
【化８６】
2018532739.tif 000047
［式中、
X2は、-CH2(C1-C6)アルキル-NRaC(=O)Rbであり；
Raは、水素または(C1-C6)アルキルであり；
Rbは、R40で置換される(C1-C6)アルキルまたは-C(=O)R40であり；そして
R40は、
【化８７】
2018532739.tif 000048
であり、式中、波線は、Rbにより定義される(C1-C6)アルキルまたはカルボニルへの結合点を示す］
を有する化合物を、式AT-Yを有し、式中Yは-RgN3である化合物と反応させることを含む、製造方法。
［５３］
Raが、水素であり；そしてRbが、-C(=O)Rfで置換される(C1-C6)アルキルである、［52］に記載の製造方法。
［５４］
Rgが、-[(C1-C3)アルキル-O-(C1-C3)アルキル]wC(=O)NHである、［52］または［53］に記載の製造方法。
［５５］
wが、2〜8の整数である、［52］〜［54］のいずれか一項に記載の製造方法。