(57)【要約】式（Ｉ）：2007013689.tif 000051（式中、各記号は明細書と同義である）で表される化合物およびその塩並びにそのプロドラッグは、予想外にも優れたＧＰＲ４０受容体アゴニスト活性を有し、更に安定性等の医薬品としての物性においても優れた性質を有しており、哺乳動物のＧＰＲ４０受容体関連病態または疾患の予防・治療薬として安全でかつ有用な医薬となる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
2007013689.tif 000050
［式中、
環Ａは、置換されていてもよい環状基を；
環Ｂは、置換されていてもよい環を；
Ｖは、結合手または主鎖原子数が１ないし３のスペーサーを；
Ｗは、置換されていてもよいＣ１−６アルキレン基を；
Ｘは、ＯまたはＳを；
Ｒ１およびＲ２は、同一または異なってそれぞれ水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基またはＣ１−６アルコキシ基を；
Ｒ３は、置換されていてもよいヒドロキシ基または置換されていてもよいアミノ基を示す。
但し、Ｖが結合手、かつＷがメチレン基であるとき、環Ｂはオキサゾールおよびチアゾールでない。］
で表される化合物またはその塩（２−（２−｛［６−（ベンジルオキシ）−２−ナフチル］メトキシ｝フェニル）シクロプロパンカルボン酸を除く）。
【請求項２】
請求項１記載の化合物のプロドラッグ。
【請求項３】
環Ｂが置換されていてもよいベンゼン環である、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
環Ａが置換されていてもよいフェニルである、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
環Ａが置換されていてもよいチアゾリルである、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Ｖが、
（１）結合手；
（２）−Ｗ３−Ｎ（ＲＡ）−Ｗ２−；または
（３）−Ｗ３−Ｏ−Ｗ２−
（式中、Ｗ２およびＷ３は、同一または異なってそれぞれ結合手または置換されていてもよい直鎖Ｃ１−２アルキレン基を示し、ここで、Ｗ２およびＷ３の両方が置換されていてもよい直鎖Ｃ１−２アルキレン基である場合、Ｗ２およびＷ３を構成する直鎖Ｃ１−２アルキレン基の合計の炭素数は２であり、ＲＡは、水素原子または置換基を示す）
である、請求項１記載の化合物。
【請求項７】
Ｗが−ＣＨ２−である、請求項１記載の化合物。
【請求項８】
ＸがＯである、請求項１記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１およびＲ２が、それぞれ水素原子またはハロゲン原子である、請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３がヒドロキシ基である、請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
２−（４−｛［４’−（２−エトキシエトキシ）−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル］メトキシ｝フェニル）シクロプロパンカルボン酸、
２−［４−（｛４’−［（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）オキシ］−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル｝メトキシ）フェニル］シクロプロパンカルボン酸、
２−［４−（｛２’，６’−ジメチル−４’−［（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ］ビフェニル−３−イル｝メトキシ）フェニル］シクロプロパンカルボン酸、
２−［４−（｛４−［（（３−メチルブチル）｛４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アミノ）メチル］ベンジル｝オキシ）フェニル］シクロプロパンカルボン酸、
２−［４−（｛４−［（プロピル｛４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アミノ）メチル］ベンジル｝オキシ）フェニル］シクロプロパンカルボン酸、
およびこれらの塩
から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項１２】
請求項１記載の化合物またはそのプロドラッグを含有してなるインスリン分泌促進剤。
【請求項１３】
請求項１記載の化合物またはそのプロドラッグを含有してなる医薬。
【請求項１４】
請求項１記載の化合物またはそのプロドラッグを含有してなる、ＧＰＲ４０受容体が関与する病態または疾患の予防・治療剤。
【請求項１５】
糖尿病の予防・治療剤である、請求項１３記載の医薬。
【請求項１６】
インスリン分泌促進剤の製造のための、請求項１記載の化合物またはそのプロドラッグの使用。
【請求項１７】
ＧＰＲ４０受容体が関与する病態または疾患の予防・治療剤の製造のための、請求項１記載の化合物またはそのプロドラッグの使用。
【請求項１８】
哺乳動物に対して、請求項１記載の化合物またはそのプロドラッグの有効量を投与することを含む、該哺乳動物におけるインスリン分泌促進方法。
【請求項１９】
哺乳動物に対して、請求項１記載の化合物またはそのプロドラッグの有効量を投与することを含む、該哺乳動物におけるＧＰＲ４０受容体が関与する病態または疾患の予防または治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＧＰＲ４０受容体機能調節作用を有する、糖尿病治療剤として有用な新規化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、Ｇ蛋白質共役型受容体（Ｇ  Ｐｒｏｔｅｉｎ−ｃｏｕｐｌｅｄ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ；ＧＰＣＲ）の１つであるＧＰＲ４０のリガンドが脂肪酸であり、膵臓のβ細胞にあるＧＰＲ４０がインスリン分泌作用と深く関わっていることが報告されており（ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）、２００３年、４２２巻、１７３−１７６頁）、ＧＰＲ４０アゴニストはインスリン分泌を促進し、ＧＰＲ４０アンタゴニストはインスリン分泌を阻害し、これらのアゴニストおよびアンタゴニストは２型糖尿病、肥満症、耐糖能異常、インスリン抵抗性、神経退縮症（アルツハイマー病）等の治療薬として有用である（国際公開第０３／０６８９５９号パンフレットおよび国際公開第０２／０５７７８３号パンフレット参照）。
一方、各種疾患の治療薬として有用なカルボン酸化合物が多数報告されている。
例えば、国際公開第２００４／０４１２６６号パンフレットには、芳香環およびカチオンを放出しうる基を含有する化合物が、ＧＰＲ４０受容体機能調節剤として有用であることが開示されている。
また、国際公開第０３／０７４０５０号パンフレットには、式：
2007013689.tif 000002
［式中、ＷはＯ、Ｓ、ＣＲ５Ｒ６、（ＣＨ２）ｐ−シクロアルキレンまたは（ＣＨ２）ｐ−ヘテロシクロアルキレン（式中、ｐは０ないし２を示す）を；Ｘ０およびＸ１はそれぞれＯまたはＳを；Ａｒ１は置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールを；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ水素原子等を；ｎは０ないし５を示す］で表される化合物が、ＰＰＡＲ活性調節剤として有用であることが記載されている。
また、米国特許第６２４２４９３号明細書には、式：
2007013689.tif 000003
［式中、ＨＥＴは５ないし１２員の単環または２環式芳香環システムを；ＡはＷ、ＣＯ、Ｃ（Ｒ７）２−Ｗ（式中、ＷはＯ、Ｓ（Ｏ）ｎ等を示す）等を；Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ水素原子、ハロゲン、低級アルケニル−ＨＥＴ（Ｒａ）４−９等を；Ｘは５ないし１０員の単環または２環式の、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールを示し、ＡおよびＢは当該アリールまたはヘテロアリールに互いにオルト位置で結合し；ＹはＯ、Ｓ（Ｏ）ｎ、ＮＲ１７、結合手または−ＣＲ１８＝ＣＲ１８を；Ｂは−（Ｃ（Ｒ１８）２）ｐ−Ｙ−（Ｃ（Ｒ１８）２）ｑ−（式中、ｐおよびｑはそれぞれ０ないし３を示し、ＹがＯ、Ｓ（Ｏ）ｎ、ＮＲ１７、結合手または−ＣＲ１８＝ＣＲ１８のとき、ｐ＋ｑは０ないし６であり、Ｙが結合手のときｐ＋ｑは１ないし６である）を；ＺはＯＨまたはＮＨＳＯ２Ｒ１９（式中、Ｒ１９は低級アルキル、低級アルケニル等を示す）を示す］で表される化合物が、プロスタグランジン受容体リガンドであり、疼痛等の治療に有用であることが記載されている。
また、国際公開第２００５／０１９１５１号パンフレットには、式：
2007013689.tif 000004
［式中、Ａ１は結合手、ＣＨ２、ＯまたはＳを示し、Ａ１がＣＨ２のときはＲ４またはＲ５と３ないし６員炭素環を形成してもよい；Ａ２およびＡ３はそれぞれＯまたはＳを；Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４およびＥ５はそれぞれＣＨまたはＡ２もしくはＲ３で置換された炭素であり、少なくとも１個は窒素であり；ＱはＣ（Ｏ）ＯＲ６（式中、Ｒ６は水素原子またはＣ１−６アルキルを示す）等；Ｙは結合手、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルを；Ｚはアリール、５ないし１０員ヘテロアリール等を；ｒは１ないし４を；Ｒ１およびＲ２はそれぞれ水素原子、Ｃ１−６アルキル等を；Ｒ３は水素原子等を；Ｒ４およびＲ５はそれぞれ水素原子またはＣ１−６アルキルを示す］で表される化合物が、ＰＰＡＲアゴニストであることが記載されている。
また、国際公開第０２／０５３５４７号パンフレットには、式：
2007013689.tif 000005
［式中、Ｒ１は置換されていてもよい５員芳香族複素環基を；Ｘは結合手等を；ＱはＣ１−２０の２価の炭化水素基を；Ｙは結合手等を；環Ａは置換されていてもよい芳香環を；Ｚは−（ＣＨ２）ｎ−Ｚ１−または−Ｚ１−（ＣＨ２）ｎ−（式中、ｎは１ないし８を；Ｚ１はＯ等を示す）を；環Ｂは置換されていてもよいピリジン、置換されていてもよいベンゼンまたは置換されていてもよいナフタレンを；Ｕは結合手等を；ＷはＣ１−２０の２価の炭化水素基を；Ｒ３はヒドロキシ等を示す］で表される化合物が、ＰＰＡＲリガンドであり、糖尿病等の予防・治療に有用であることが記載されている。
また、国際公開第０２／０７６９５９号パンフレットには、式：
2007013689.tif 000006
［式中、Ｒ１は置換されていてもよい５員複素環基を；ＸおよびＹはそれぞれ結合手、Ｏ、Ｓ等を；Ｑは２価のＣ１−２０炭化水素基を；環Ａは１ないし３個の置換基をさらに有していてもよい芳香環を；Ｚは−（ＣＨ２）ｎ−Ｚ１−または−Ｚ１−（ＣＨ２）ｎ−（式中、ｎは１〜８を；Ｚ１はＯ等を示す）；環Ｂは１ないし３個の置換基をさらに有していてもよい５員複素環を；Ｗは２価のＣ１−２０飽和炭化水素基を；Ｒ２は−ＯＲ８（式中、Ｒ８は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示す）等を示す］で表される化合物が、ＰＰＡＲリガンドであり、糖尿病等の予防・治療に有用であることが記載されている。
しかしながら、本発明の化合物については報告されていない。
【発明の開示】
【０００３】
本発明は、インスリン分泌促進薬や糖尿病等の予防・治療薬として有用なＧＰＲ４０受容体機能調節作用を有する新規化合物を提供することを目的とする。
本発明者らは、種々鋭意研究を重ねた結果、置換カルボニル−シクロアルキル基がベンゼン環に結合していることを化学構造上の特徴とする、式（Ｉ）：
2007013689.tif 000007
［式中、
環Ａは、置換されていてもよい環状基を；
環Ｂは、置換されていてもよい環を；
Ｖは、結合手または主鎖原子数が１ないし３のスペーサーを；
Ｗは、置換されていてもよいＣ１−６アルキレン基を；
Ｘは、ＯまたはＳを；
Ｒ１およびＲ２は、同一または異なってそれぞれ水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基またはＣ１−６アルコキシ基を；
Ｒ３は、置換されていてもよいヒドロキシ基または置換されていてもよいアミノ基を示す。
但し、Ｖが結合手、かつＷがメチレン基であるとき、環Ｂはオキサゾールおよびチアゾールでない。］
で表される化合物またはその塩（２−（２−｛［６−（ベンジルオキシ）−２−ナフチル］メトキシ｝フェニル）シクロプロパンカルボン酸を除く）［以下、化合物（Ｉ）と称する場合がある］
が予想外にも優れたＧＰＲ４０受容体アゴニスト活性を有し、更に安定性等の医薬品としての物性においても優れた性質を有しており、哺乳動物のＧＰＲ４０受容体関連病態または疾患の予防・治療薬として安全でかつ有用な医薬となることを見出し、これらの知見に基づいて本発明を完成した。
すなわち、本発明は以下のとおりである。
［１］化合物（Ｉ）；
［２］化合物（Ｉ）のプロドラッグ；
［３］環Ｂが置換されていてもよいベンゼン環である、化合物（Ｉ）；
［４］環Ａが置換されていてもよいフェニルである、化合物（Ｉ）；
［５］環Ａが置換されていてもよいチアゾリルである、化合物（Ｉ）；
［６］Ｖが、
（１）結合手；
（２）−Ｗ３−Ｎ（ＲＡ）−Ｗ２−；または
（３）−Ｗ３−Ｏ−Ｗ２−
（式中、Ｗ２およびＷ３は、同一または異なってそれぞれ結合手または置換されていてもよい直鎖Ｃ１−２アルキレン基を示し、ここで、Ｗ２およびＷ３の両方が置換されていてもよい直鎖Ｃ１−２アルキレン基である場合、Ｗ２およびＷ３を構成する直鎖Ｃ１−２アルキレン基の合計の炭素数は２であり、ＲＡは、水素原子または置換基を示す）
である、化合物（Ｉ）；
［７］Ｗが−ＣＨ２−である、化合物（Ｉ）；
［８］ＸがＯである、化合物（Ｉ）；
［９］Ｒ１およびＲ２が、それぞれ水素原子またはハロゲン原子である、化合物（Ｉ）；
［１０］Ｒ３がヒドロキシ基である、化合物（Ｉ）；
［１１］２−（４−｛［４’−（２−エトキシエトキシ）−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル］メトキシ｝フェニル）シクロプロパンカルボン酸、
２−［４−（｛４’−［（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）オキシ］−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル｝メトキシ）フェニル］シクロプロパンカルボン酸、
２−［４−（｛２’，６’−ジメチル−４’−［（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ］ビフェニル−３−イル｝メトキシ）フェニル］シクロプロパンカルボン酸、
２−［４−（｛４−［（（３−メチルブチル）｛４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アミノ）メチル］ベンジル｝オキシ）フェニル］シクロプロパンカルボン酸、
２−［４−（｛４−［（プロピル｛４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アミノ）メチル］ベンジル｝オキシ）フェニル］シクロプロパンカルボン酸、
およびこれらの塩
から選択される、化合物（Ｉ）；
［１２］化合物（Ｉ）またはそのプロドラッグを含有してなるインスリン分泌促進剤；
［１３］化合物（Ｉ）またはそのプロドラッグを含有してなる医薬；
［１４］化合物（Ｉ）またはそのプロドラッグを含有してなる、ＧＰＲ４０受容体が関与する病態または疾患の予防・治療剤；
［１５］糖尿病の予防・治療剤である、上記［１３］記載の医薬；
［１６］インスリン分泌促進剤の製造のための、化合物（Ｉ）またはそのプロドラッグの使用；
［１７］ＧＰＲ４０受容体が関与する病態または疾患の予防・治療剤の製造のための、化合物（Ｉ）またはそのプロドラッグの使用；
［１８］哺乳動物に対して、化合物（Ｉ）またはそのプロドラッグの有効量を投与することを含む、該哺乳動物におけるインスリン分泌促進方法；
［１９］哺乳動物に対して、化合物（Ｉ）またはそのプロドラッグの有効量を投与することを含む、該哺乳動物におけるＧＰＲ４０受容体が関与する病態または疾患の予防または治療方法；
等に関する。
本発明の化合物は、優れたＧＰＲ４０受容体機能調節作用を有しており、糖尿病等の予防・治療剤として用いることができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００４】
以下、式（Ｉ）中の各記号の定義について詳述する。
本明細書中の「ハロゲン原子」は、特に断りのない限り、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を意味する。
本明細書中の「Ｃ１−３アルキレンジオキシ基」は、特に断りのない限り、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ等を意味する。
本明細書中の「Ｃ１−６アルキル基」は、特に断りのない限り、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル等を意味する。
本明細書中の「Ｃ１−６アルコキシ基」は、特に断りのない限り、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ等を意味する。
本明細書中の「Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基」は、特に断りのない限り、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等を意味する。
本明細書中の「Ｃ１−６アルキル−カルボニル基」は、特に断りのない限り、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、イソブタノイル、ペンタノイル、イソペンタノイル、ヘキサノイル等を意味する。
Ｒ１およびＲ２は、同一または異なってそれぞれ水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基またはＣ１−６アルコキシ基を示す。
Ｒ１およびＲ２としては、それぞれ水素原子、ハロゲン原子（好ましくはフッ素原子）等が好ましい。
Ｒ３は、置換されていてもよいヒドロキシ基または置換されていてもよいアミノ基を示す。
Ｒ３で示される「置換されていてもよいヒドロキシ基」としては、例えば、それぞれ置換されていてもよい、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１３アラルキル基、Ｃ８−１３アリールアルケニル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、５または６員芳香族複素環基、縮合芳香族複素環基等から選ばれる置換基で置換されていてもよいヒドロキシ基が挙げられる。
ここで、Ｃ１−１０アルキル基としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル等が挙げられる。
Ｃ２−１０アルケニル基としては、例えば、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−ヘキセニル、３−ヘキセニル、５−ヘキセニル、１−ヘプテニル、１−オクテニル等が挙げられる。
Ｃ３−１０シクロアルキル基としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［３．２．２］ノニル、ビシクロ［３．３．１］ノニル、ビシクロ［４．２．１］ノニル、ビシクロ［４．３．１］デシル、アダマンチル等が挙げられる。
Ｃ３−１０シクロアルケニル基としては、例えば、２−シクロペンテン−１−イル、３−シクロペンテン−１−イル、２−シクロヘキセン−１−イル、３−シクロヘキセン−１−イル等が挙げられる。
上記のＣ３−１０シクロアルキル基およびＣ３−１０シクロアルケニル基は、それぞれベンゼン環と縮合していてもよく、このような縮合環基としては、例えば、インダニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、フルオレニル等が挙げられる。
Ｃ６−１４アリール基としては、例えば、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、アセナフチレニル、ビフェニリル等が挙げられる。
Ｃ７−１３アラルキル基としては、例えば、ベンジル、フェネチル、ナフチルメチル、ビフェニリルメチル等が挙げられる。
Ｃ８−１３アリールアルケニル基としては、例えば、スチリル等が挙げられる。
５または６員芳香族複素環基としては、後述する（「置換されていてもよいアミノ基」の「置換基」として例示する「アミノ基」の具体例において述べる）Ｒａ、Ｒａ’またはＲｂ’で示される「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」として例示する「芳香族複素環基」のうち５または６員環基であるものが挙げられる。
縮合芳香族複素環基としては、後述するＲａ、Ｒａ’またはＲｂ’で示される「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」として例示する「芳香族複素環基」のうち縮合環基であるものが挙げられる。
前記したＣ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１３アラルキル基、Ｃ８−１３アリールアルケニル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、５または６員芳香族複素環基および縮合芳香族複素環基は、それぞれ置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
ここで、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基およびＣ１−６アルキル−カルボニル基の置換基としては、以下の置換基が挙げられる：
（１）Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロヘキシル）；
（２）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロゲン原子およびＣ１−６アルキルスルホニルオキシ基（例、メチルスルホニルオキシ）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル、ナフチル）；
（３）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基およびハロゲン原子から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基（例、チエニル、フリル、ピリジル、オキサゾリル、チアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、ピラジニル、キノリル、インドリル）；
（４）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基、オキソ基およびハロゲン原子から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基（例、テトラヒドロフリル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ジオキソリル、ジオキソラニル、１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラニル、チアゾリジニル、オキソオキサジアゾリル）；
（５）Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基（例、ベンゾイル）、Ｃ７−１３アラルキル−カルボニル基（例、ベンジルカルボニル、フェネチルカルボニル）、Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基（例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル）、Ｃ６−１４アリール−カルバモイル基（例、フェニルカルバモイル、１−ナフチルカルバモイル、２−ナフチルカルバモイル）、Ｃ７−１３アラルキル−カルバモイル基（例、ベンジルカルバモイル）、Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニル）、Ｃ６−１４アリールスルホニル基（例、ベンゼンスルホニル、トルエンスルホニル、１−ナフタレンスルホニル、２−ナフタレンスルホニル）およびＣ７−１３アラルキルスルホニル基（例、ベンジルスルホニル）から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基；
（６）アミジノ基；
（７）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基；
（８）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基；
（９）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）；
（１０）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、Ｃ７−１３アラルキル基（例、ベンジル）および芳香族複素環−Ｃ１−６アルキル基（例、フルフリル）から選ばれる置換基でモノあるいはジ置換されていてもよいカルバモイル基；
（１１）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基でモノあるいはジ置換されていてもよいチオカルバモイル基；
（１２）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基でモノあるいはジ置換されていてもよいスルファモイル基；
（１３）カルボキシル基；
（１４）ヒドロキシ基；
（１５）ハロゲン原子、カルボキシル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、およびＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい非芳香族複素環基（例、オキセタニル）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基；
（１６）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ２−６アルケニルオキシ基（例、エテニルオキシ）；
（１７）Ｃ３−１０シクロアルキルオキシ基（例、シクロヘキシルオキシ）；
（１８）Ｃ７−１３アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ）；
（１９）Ｃ６−１４アリールオキシ基（例、フェニルオキシ、ナフチルオキシ）；
（２０）非芳香族複素環−オキシ基（例、テトラヒドロチオピラニル、１−オキシドテトラヒドロチオピラニル、１，１−ジオキシドテトラヒドロチオピラニル）；
（２１）Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基（例、アセチルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシ）；
（２２）メルカプト基；
（２３）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基（例、メチルチオ、エチルチオ）；
（２４）Ｃ７−２０アラルキルチオ基（例、ベンジルチオ、トリチルチオ）；
（２５）Ｃ６−１４アリールチオ基（例、フェニルチオ、ナフチルチオ）；
（２６）スルホ基；
（２７）シアノ基；
（２８）アジド基；
（２９）ニトロ基；
（３０）ニトロソ基；
（３１）ハロゲン原子；
（３２）Ｃ１−６アルキルスルフィニル基（例、メチルスルフィニル）；
（３３）オキソ基；
（３４）Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−６アルキルオキシ基（例、シクロプロピルメチルオキシ）；
（３５）Ｃ１−３アルキレンジオキシ基；
（３６）Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよいヒドロキシイミノ基；等。
また、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１３アラルキル基、Ｃ８−１３アリールアルケニル基、５または６員芳香族複素環基および縮合芳香族複素環基の置換基としては、以下の置換基が挙げられる：
（１）前記したＣ１−１０アルキル基等が有していてもよい置換基として例示した基；
（２）ハロゲン原子、カルボキシル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基（例、アセチルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシ）、カルバモイル基および非芳香族複素環基（例、ピペリジノ）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基；
（３）ハロゲン原子、カルボキシル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基およびカルバモイル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基（例、エテニル、１−プロペニル）；
（４）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基およびハロゲン原子から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ７−１３アラルキル基（例、ベンジル）；等。
Ｒ３で示される「置換されていてもよいアミノ基」としては、例えば、それぞれ置換されていてもよい、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１３アラルキル基およびＣ８−１３アリールアルケニル基；アシル基等から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよいアミノ基が挙げられる。
ここで、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１３アラルキル基およびＣ８−１３アリールアルケニル基としては、それぞれ前記「置換されていてもよいヒドロキシ基」における「置換基」として例示したものが挙げられる。
これらＣ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１３アラルキル基およびＣ８−１３アリールアルケニル基は、それぞれ置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
ここで、Ｃ１−１０アルキル基およびＣ２−１０アルケニル基の置換基としては、前記「置換されていてもよいヒドロキシ基」における「置換基」として例示したＣ１−１０アルキル基等が有していてもよい置換基として例示したものが挙げられる。
また、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１３アラルキル基およびＣ８−１３アリールアルケニル基の置換基としては、前記「置換されていてもよいヒドロキシ基」における「置換基」として例示したＣ３−１０シクロアルキル基等が有していてもよい置換基として例示したものが挙げられる。
「置換されていてもよいアミノ基」の置換基として例示した「アシル基」としては、例えば、式：−ＣＯＲａ、−ＣＯ−ＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯＲａ、−ＣＯ−ＮＲａ’Ｒｂ’、−ＣＳ−ＮＲａ’Ｒｂ’［式中、Ｒａは、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示す。Ｒａ’およびＲｂ’は、同一または異なってそれぞれ水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示すか、あるいはＲａ’およびＲｂ’は、隣接する窒素原子と共に置換されていてもよい含窒素複素環を形成する］で表される基等が挙げられる。
Ｒａ、Ｒａ’またはＲｂ’で示される「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」としては、例えば、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基、Ｃ２−１０アルキニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ４−１０シクロアルカジエニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１３アラルキル基、Ｃ８−１３アリールアルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル基等が挙げられる。
ここで、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１３アラルキル基およびＣ８−１３アリールアルケニル基としては、それぞれ前記「置換されていてもよいヒドロキシ基」における「置換基」として例示したものが挙げられる。
Ｃ２−１０アルキニル基としては、例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニル、１−ヘプチニル、１−オクチニル等が挙げられる。
Ｃ４−１０シクロアルカジエニル基としては、例えば、２，４−シクロペンタジエン−１−イル、２，４−シクロヘキサジエン−１−イル、２，５−シクロヘキサジエン−１−イル等が挙げられる。
Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル基としては、例えば、シクロヘキシルメチル等が挙げられる。
Ｒａ、Ｒａ’またはＲｂ’で示される「置換されていてもよい炭化水素基」は、置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、前記「置換されていてもよいヒドロキシ基」における「置換基」として例示したＣ３−１０シクロアルキル基等が有していてもよい置換基として例示したものが挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
Ｒａ、Ｒａ’またはＲｂ’で示される「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」としては、例えば、芳香族複素環基および非芳香族複素環基が挙げられる。
ここで、芳香族複素環基としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する４ないし７員（好ましくは５または６員）の単環式芳香族複素環基および縮合芳香族複素環基が挙げられる。該縮合芳香族複素環基としては、例えば、これら４ないし７員の単環式芳香族複素環基を構成している環と、１ないし２個の窒素原子を含む５または６員環、１個の硫黄原子を含む５員環またはベンゼン環等とが１ないし２個縮合した環から誘導される基等が挙げられる。
芳香族複素環基の好適な例としては、
フリル（例、２−フリル、３−フリル）、チエニル（例、２−チエニル、３−チエニル）、ピリジル（例、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、ピリミジニル（例、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル）、ピリダジニル（例、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル）、ピラジニル（例、２−ピラジニル）、ピロリル（例、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル）、イミダゾリル（例、１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル）、ピラゾリル（例、１−ピラゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル）、チアゾリル（例、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル）、イソチアゾリル（例、３−イソチアゾリル、４−イソチアゾリル、５−イソチアゾリル）、オキサゾリル（例、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル）、イソオキサゾリル（例、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル）、オキサジアゾリル（例、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）、チアジアゾリル（例、１，３，４−チアジアゾール−２−イル）、トリアゾリル（例、１，２，４−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、１，２，３−トリアゾール−１−イル、１，２，３−トリアゾール−２−イル、１，２，３−トリアゾール−４−イル）、テトラゾリル（例、テトラゾール−１−イル、テトラゾール−５−イル）、トリアジニル（例、１，２，４−トリアジン−１−イル、１，２，４−トリアジン−３−イル）等の単環式芳香族複素環基；
キノリル（例、２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、６−キノリル）、イソキノリル（例、３−イソキノリル）、キナゾリル（例、２−キナゾリル、４−キナゾリル）、キノキサリル（例、２−キノキサリル、６−キノキサリル）、ベンゾフラニル（例、２−ベンゾフラニル、３−ベンゾフラニル）、ベンゾチエニル（例、２−ベンゾチエニル、３−ベンゾチエニル）、ベンズオキサゾリル（例、２−ベンズオキサゾリル）、ベンズイソオキサゾリル（例、７−ベンズイソオキサゾリル）、ベンゾチアゾリル（例、２−ベンゾチアゾリル）、ベンズイミダゾリル（例、ベンズイミダゾール−１−イル、ベンズイミダゾール−２−イル、ベンズイミダゾール−５−イル）、ベンゾトリアゾリル（例、１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）、インドリル（例、インドール−１−イル、インドール−２−イル、インドール−３−イル、インドール−５−イル）、インダゾリル（例、１Ｈ−インダゾール−３−イル）、ピロロピラジニル（例、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル）、イミダゾピリジニル（例、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル、２Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）、イミダゾピラジニル（例、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−イル）、ピラゾロピリジニル（例、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）、ピラゾロチエニル（例、２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］チオフェン−２−イル）、ピラゾロトリアジニル（例、ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−３−イル）等の縮合芳香族複素環基；
等が挙げられる。
非芳香族複素環基としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する４ないし７員（好ましくは５または６員）の単環式非芳香族複素環基および縮合非芳香族複素環基が挙げられる。該縮合非芳香族複素環基としては、例えば、これら４ないし７員の単環式非芳香族複素環基を構成している環と、１ないし２個の窒素原子を含む５または６員環、１個の硫黄原子を含む５員環またはベンゼン環等とが１ないし２個縮合した環から誘導される基等が挙げられる。
非芳香族複素環基の好適な例としては、
ピロリジニル（例、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル）、ピペリジニル（例、ピペリジノ、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル）、モルホリニル（例、モルホリノ）、チオモルホリニル（例、チオモルホリノ）、ピペラジニル（例、１−ピペラジニル、２−ピペラジニル）、ヘキサメチレンイミニル（例、ヘキサメチレンイミン−１−イル）、オキサゾリジニル（例、オキサゾリジン−２−イル）、チアゾリジニル（例、チアゾリジン−２−イル）、イミダゾリジニル（例、イミダゾリジン−１−イル、イミダゾリジン−２−イル）、オキサゾリニル（例、オキサゾリン−２−イル）、チアゾリニル（例、チアゾリン−２−イル）、イミダゾリニル（例、イミダゾリン−１−イル、イミダゾリン−２−イル）、ジオキソリル（例、１，３−ジオキソール−４−イル）、ジオキソラニル（例、１，３−ジオキソラン−４−イル）、ジヒドロオキサジアゾリル（例、４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）、２−チオキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル、ピラニル（例、４−ピラニル）、テトラヒドロピラニル（例、２−テトラヒドロピラニル、３−テトラヒドロピラニル、４−テトラヒドロピラニル）、チオピラニル（例、４−チオピラニル）、テトラヒドロチオピラニル（例、２−テトラヒドロチオピラニル、３−テトラヒドロチオピラニル、４−テトラヒドロチオピラニル）、１−オキシドテトラヒドロチオピラニル（例、１−オキシドテトラヒドロチオピラン−４−イル）、１，１−ジオキシドテトラヒドロチオピラニル（例、１，１−ジオキシドテトラヒドロチオピラン−４−イル）、テトラヒドロフリル（例、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロフラン−２−イル）、ピラゾリジニル（例、ピラゾリジン−１−イル、ピラゾリジン−３−イル）、ピラゾリニル（例、ピラゾリン−１−イル）、テトラヒドロピリミジニル（例、テトラヒドロピリミジン−１−イル）、ジヒドロトリアゾリル（例、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）、テトラヒドロトリアゾリル（例、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）等の単環式非芳香族複素環基；
ジヒドロインドリル（例、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）、ジヒドロイソインドリル（例、１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）、ジヒドロベンゾフラニル（例、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）、ジヒドロベンゾジオキシニル（例、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル）、ジヒドロベンゾジオキセピニル（例、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピニル）、テトラヒドロベンゾフラニル（例、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾフラン−３−イル）、クロメニル（例、４Ｈ−クロメン−２−イル、２Ｈ−クロメン−３−イル）、ジヒドロキノリニル（例、１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）、テトラヒドロキノリニル（例、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）、ジヒドロイソキノリニル（例、１，２−ジヒドロイソキノリン−４−イル）、テトラヒドロイソキノリニル（例、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）、ジヒドロフタラジニル（例、１，４−ジヒドロフタラジン−４−イル）等の縮合非芳香族複素環基；
等が挙げられる。
前記「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」は、置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、前記「置換されていてもよいヒドロキシ基」における「置換基」として例示したＣ３−１０シクロアルキル基等が有していてもよい置換基として例示したものが挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
Ｒａ’およびＲｂ’が隣接する窒素原子と共に形成する「置換されていてもよい含窒素複素環」における「含窒素複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に少なくとも１個の窒素原子を含み、さらに酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし２個含有していてもよい５ないし７員の含窒素複素環が挙げられる。該含窒素複素環の好適な例としては、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、オキソピペラジン等が挙げられる。
該含窒素複素環は、置換可能な位置に１ないし３個（好ましくは１または２個）の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、前記「置換されていてもよいヒドロキシ基」における「置換基」として例示したＣ３−１０シクロアルキル基等が有していてもよい置換基として例示したものが挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
「アシル基」の好適な例としては、
（１）ホルミル基；
（２）カルボキシル基；
（３）Ｃ１−６アルキル−カルボニル基；
（４）カルボキシル基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基およびＣ１−６アルキル−カルボニルオキシ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル；カルボキシメトキシカルボニル、カルボキシエトキシカルボニル、カルボキシブトキシカルボニル；カルバモイルメトキシカルボニル；チオカルバモイルメトキシカルボニル；エトキシカルボニルメトキシカルボニル、エトキシカルボニルエトキシカルボニル、メトキシカルボニルブトキシカルボニル、エトキシカルボニルブトキシカルボニル；ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシメトキシカルボニル）；
（５）Ｃ３−１０シクロアルキル−カルボニル基（例、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル）；
（６）ハロゲン原子、シアノ基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（すなわち、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基）、Ｃ１−６アルコキシ基、カルボキシル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、芳香族複素環基（例、テトラゾリル、オキサジアゾリル）、非芳香族複素環基（例、オキソオキサジアゾリル）およびカルバモイル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール−カルボニル基（例、ベンゾイル、１−ナフトイル、２−ナフトイル）；
（７）カルボキシル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基およびカルバモイル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ−カルボニル基（例、フェニルオキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニル）；
（８）カルボキシル基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基およびＣ１−６アルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ７−１３アラルキルオキシ−カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル；カルボキシベンジルオキシカルボニル；メトキシカルボニルベンジルオキシカルボニル；ビフェニリルメトキシカルボニル）；
（９）ハロゲン原子およびＣ１−６アルコキシ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基でモノあるいはジ置換されていてもよいカルバモイル基（例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、エチルメチルカルバモイル、プロピルカルバモイル、イソプロピルカルバモイル、ブチルカルバモイル、イソブチルカルバモイル、トリフルオロエチルカルバモイル、Ｎ−メトキシエチル−Ｎ−メチルカルバモイル）；
（１０）カルボキシル基、カルバモイル基およびＣ１−６アルコキシ−カルボニル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル、カルボキシメチルスルホニル）；
（１１）Ｃ１−６アルキルスルフィニル基（例、メチルスルフィニル）；
（１２）チオカルバモイル基；
（１３）Ｃ７−１３アラルキル−カルボニル基（例、ベンジルカルボニル、フェネチルカルボニル）；
（１４）Ｃ１−６アルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１３アラルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、カルボキシル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基およびカルバモイル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環−カルボニル基（例、フリルカルボニル、チエニルカルボニル、チアゾリルカルボニル、ピラゾリルカルボニル、ピリジルカルボニル、ピラジニルカルボニル、ベンゾフラニルカルボニル、ベンゾチエニルカルボニル、キノキサリニルカルボニル）；
等が挙げられる。
Ｒ３としては、置換されていてもよいヒドロキシ基等が好ましく、ヒドロキシ基、Ｃ１−１０アルコキシ基等がより好ましい。とりわけ、ヒドロキシ基が好ましい。
環Ａは、置換されていてもよい環状基を示す。環Ａで示される「置換されていてもよい環状基」における「環状基」としては、例えば、芳香族基、非芳香族環状基等が挙げられる。
芳香族基としては、例えば、芳香族炭化水素基、芳香族複素環基等が挙げられる。
該芳香族炭化水素基としては、例えば、Ｃ６−１４アリール基等が挙げられる。Ｃ６−１４アリール基としては、前記Ｒ３で示される「置換されていてもよいヒドロキシ基」の「置換基」として例示したものが挙げられる。芳香族複素環基としては、前記Ｒａ、Ｒａ’またはＲｂ’で示される「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」として例示したものが挙げられる。
非芳香族環状基としては、例えば、非芳香族環状炭化水素基、非芳香族複素環基等が挙げられる。
該非芳香族環状炭化水素基としては、例えば、それぞれベンゼン環と縮合していてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基およびＣ４−１０シクロアルカジエニル基等が挙げられる。ここで、Ｃ３−１０シクロアルキル基およびＣ３−１０シクロアルケニル基は、それぞれ前記Ｒ３で示される「置換されていてもよいヒドロキシ基」の「置換基」として例示したものが挙げられる。また、Ｃ４−１０シクロアルカジエニル基は、前記Ｒａ、Ｒａ’またはＲｂ’で示される「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」として例示したものが挙げられる。
非芳香族複素環基としては、前記Ｒａ、Ｒａ’またはＲｂ’で示される「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」として例示したものが挙げられる。
環Ａで示される「置換されていてもよい環状基」における「環状基」としては、芳香族炭化水素基（好ましくは、フェニル）、芳香族複素環基（好ましくは、チアゾリル）等が好ましく、フェニル、チアゾリル等がより好ましい。
環Ａで示される「置換されていてもよい環状基」における「環状基」は、置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、前記Ｒ３で示される「置換されていてもよいヒドロキシ基」における「置換基」として例示したＣ３−１０シクロアルキル基等が有していてもよい置換基として例示したものが挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
環Ａにおける好適な置換基としては、
（１）Ｃ１−６アルキル基；
（２）（ａ）Ｃ１−６アルコキシ基、
（ｂ）Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよい非芳香族複素環基（例、オキセタニル）
等から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基；
（３）非芳香族複素環オキシ基（例、テトラヒドロチオピラニルオキシ、１−オキシドテトラヒドロチオピラニルオキシ、１，１−ジオキシドテトラヒドロチオピラニルオキシ）；
（４）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル、ナフチル）；
等が挙げられる。
環Ａとしては、置換されていてもよい芳香族炭化水素基（好ましくは、フェニル）、置換されていてもよい芳香族複素環基（好ましくは、チアゾリル）等が好ましく、
（１）Ｃ１−６アルキル基；
（２）（ａ）Ｃ１−６アルコキシ基、
（ｂ）Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよい非芳香族複素環基（例、オキセタニル）
等から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基；
（３）非芳香族複素環オキシ基（例、テトラヒドロチオピラニルオキシ、１−オキシドテトラヒドロチオピラニルオキシ、１，１−ジオキシドテトラヒドロチオピラニルオキシ）；
（４）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル、ナフチル）；
等から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、芳香族炭化水素基（好ましくは、フェニル）、芳香族複素環基（好ましくは、チアゾリル）等がより好ましい。
環Ｂは、置換されていてもよい環を示す。環Ｂで示される「置換されていてもよい環」における「環」としては、例えば、環Ａで示される「置換されていてもよい環状基」における「環状基」として例示した基において、これらを構成する環等が挙げられる。
環Ｂで示される「置換されていてもよい環」における「環」としては、芳香族炭化水素（好ましくは、ベンゼン）等が好ましい。
環Ｂで示される「置換されていてもよい環」における「環」は、基Ｖおよび基Ｗで置換されているのに加えて、置換可能な位置に１ないし３個の置換基をさらに有していてもよい。このような置換基としては、例えば、前記Ｒ３で示される「置換されていてもよいヒドロキシ基」における「置換基」として例示したＣ３−１０シクロアルキル基等が有していてもよい置換基として例示したものが挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
環Ｂとしては、芳香族炭化水素（好ましくは、ベンゼン）等が好ましく、ベンゼンがより好ましい。
Ｖは、結合手または主鎖原子数が１ないし３のスペーサーを示す。ここでいう「主鎖」は環Ａと環Ｂとを結ぶ２価の直鎖のことであり、「主鎖原子数」は、主鎖の原子が最小となるように数えるものとする。該「主鎖」は、炭素原子およびヘテロ原子（例えば、酸素原子、硫黄原子、窒素原子など）から選ばれる１ないし３個の原子からなり、飽和でも不飽和であってもよい。また、硫黄原子は酸化されていてもよい。
「主鎖原子数が１ないし３のスペーサー」の具体例としては、置換されていてもよい直鎖Ｃ１−３アルキレン基、−Ｗ３−Ｎ（ＲＡ）−Ｗ２−、−Ｗ３−Ｏ−Ｗ２−または−Ｗ３−Ｓ−Ｗ２−（式中、Ｗ２およびＷ３は、同一または異なってそれぞれ結合手または置換されていてもよい直鎖Ｃ１−２アルキレン基を示し、ここで、Ｗ２およびＷ３の両方が置換されていてもよい直鎖Ｃ１−２アルキレン基である場合、Ｗ２およびＷ３を構成する直鎖Ｃ１−２アルキレン基の合計の炭素数は２であり、ＲＡは、水素原子または置換基を示す）。
前記「置換されていてもよい直鎖Ｃ１−３アルキレン基」における「直鎖Ｃ１−３アルキレン基」としては、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−が挙げられる。
前記Ｗ２またはＷ３で示される「置換されていてもよい直鎖Ｃ１−２アルキレン基」における「直鎖Ｃ１−２アルキレン基」としては、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−が挙げられる。
前記ＲＡで示される「置換基」としては、前記Ｒ３で示される「置換されていてもよいアミノ基」における「置換基」として例示してものが挙げられ、好ましくは、Ｃ１−６アルキル基（好ましくは、プロピル、イソペンチル）等が挙げられる。
Ｖで示される「主鎖原子数が１ないし３のスペーサー」は、好ましくは、−Ｗ３−Ｎ（ＲＡ）−Ｗ２−［好ましくは、−Ｎ（ＲＡ）ＣＨ２−であり、ＲＡは、水素原子、Ｃ１−６アルキル基等である］；
−Ｗ３−Ｏ−Ｗ２−（好ましくは、−Ｏ−）；
等であり、より好ましくは−Ｏ−、−Ｎ（ＲＡ）ＣＨ２−（ＲＡは、Ｃ１−６アルキル基等である）等である。
前記「置換されていてもよいＣ１−３アルキレン基」および「置換されていてもよいＣ１−２アルキレン基」における「Ｃ１−３アルキレン基」および「Ｃ１−２アルキレン基」は、置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、前記Ｒ３で示される「置換されていてもよいヒドロキシ基」における「置換基」として例示したＣ３−１０シクロアルキル基等が有していてもよい置換基として例示したものが挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
Ｖは、好ましくは
（１）結合手；
（２）−Ｗ３−Ｎ（ＲＡ）−Ｗ２−［好ましくは、−Ｎ（ＲＡ）ＣＨ２−であり、ＲＡは、水素原子、Ｃ１−６アルキル基等である］；
（３）−Ｗ３−Ｏ−Ｗ２−（好ましくは、−Ｏ−）；
等である。
環Ａが置換されていてもよい芳香族炭化水素基（好ましくは、フェニル）である場合、Ｖは、好ましくは結合手である。
また、環Ａが置換されていてもよい芳香族複素環基（好ましくは、チアゾリル）である場合、Ｖは、好ましくは−Ｎ（ＲＡ）ＣＨ２−であり、ＲＡはＣ１−６アルキル基である。
Ｗは、置換されていてもよいＣ１−６アルキレン基を示す。Ｗで示される「置換されていてもよいＣ１−６アルキレン基」における「Ｃ１−６アルキレン基」としては、例えば、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）５−、−（ＣＨ２）６−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）−、−ＣＨ（Ｃ３Ｈ７）−、−ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）−、−（ＣＨ（ＣＨ３））２−、−（ＣＨ２）２Ｃ（ＣＨ３）２−、−（ＣＨ２）３Ｃ（ＣＨ３）２−等が挙げられる。
Ｗで示される「置換されていてもよいＣ１−６アルキレン基」における「Ｃ１−６アルキレン基」としては、−ＣＨ２−が好ましい。
Ｗで示される「置換されていてもよいＣ１−６アルキレン基」における「Ｃ１−６アルキレン基」は、置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、前記Ｒ３で示される「置換されていてもよいヒドロキシ基」における「置換基」として例示したＣ１−１０アルキル基等が有していてもよい置換基として例示したものが挙げられる。
Ｗとしては、Ｃ１−６アルキレン基が好ましく、−ＣＨ２−等がより好ましい。
Ｘは、ＯまたはＳを示す。
Ｘとしては、Ｏが好ましい。
化合物（Ｉ）の好適な例としては、以下の化合物が挙げられる。
［化合物Ａ］
環Ａが、置換されていてもよい芳香族炭化水素基（好ましくは、フェニル）または置換されていてもよい芳香族複素環基（好ましくは、チアゾリル）
［好ましくは、
（１）Ｃ１−６アルキル基；
（２）（ａ）Ｃ１−６アルコキシ基、および
（ｂ）Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよい非芳香族複素環基（例、オキセタニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基；
（３）非芳香族複素環オキシ基（例、テトラヒドロチオピラニルオキシ、１−オキシドテトラヒドロチオピラニルオキシ、１，１−ジオキシドテトラヒドロチオピラニルオキシ）；および
（４）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル、ナフチル）；
から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、芳香族炭化水素基（好ましくは、フェニル）または芳香族複素環基（好ましくは、チアゾリル）］
であり；
環Ｂが、芳香族炭化水素（好ましくは、ベンゼン）であり；
Ｖが、
（１）結合手；
（２）−Ｗ３−Ｎ（ＲＡ）−Ｗ２−［好ましくは、−Ｎ（ＲＡ）ＣＨ２−であり、ＲＡは、水素原子またはＣ１−６アルキル基である］；または
（３）−Ｗ３−Ｏ−Ｗ２−（好ましくは、−Ｏ−）；
（式中、Ｗ２およびＷ３は、同一または異なってそれぞれ結合手または置換されていてもよい直鎖Ｃ１−２アルキレン基を示し、ここで、Ｗ２およびＷ３の両方が置換されていてもよい直鎖Ｃ１−２アルキレン基である場合、Ｗ２およびＷ３を構成する直鎖Ｃ１−２アルキレン基の合計の炭素数は２であり、ＲＡは、水素原子または置換基を示す）
であり；
Ｗが、Ｃ１−６アルキレン基（好ましくは、−ＣＨ２−）であり；
Ｘが、Ｏであり；
Ｒ１およびＲ２が、それぞれ水素原子またはハロゲン原子（好ましくはフッ素原子）であり；かつ
Ｒ３が、置換されていてもよいヒドロキシ基（好ましくは、ヒドロキシ基、Ｃ１−１０アルコキシ基）である、
化合物（Ｉ）。
［化合物Ｂ］
前記［化合物Ａ］のうち、
環Ａが、
（１）Ｃ１−６アルキル基；
（２）（ａ）Ｃ１−６アルコキシ基、および
（ｂ）Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよい非芳香族複素環基（例、オキセタニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基；および
（３）非芳香族複素環オキシ基（例、テトラヒドロチオピラニルオキシ、１−オキシドテトラヒドロチオピラニルオキシ、１，１−ジオキシドテトラヒドロチオピラニルオキシ）；
から選ばれる２または３個（好ましくは３個）の置換基で置換されたフェニルである、
化合物（Ｉ）。
［化合物Ｃ］
２−（４−｛［４’−（２−エトキシエトキシ）−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル］メトキシ｝フェニル）シクロプロパンカルボン酸  （実施例２、３）、
２−［４−（｛４’−［（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）オキシ］−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル｝メトキシ）フェニル］シクロプロパンカルボン酸  （実施例５）、
２−［４−（｛２’，６’−ジメチル−４’−［（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ］ビフェニル−３−イル｝メトキシ）フェニル］シクロプロパンカルボン酸  （実施例７）、
２−［４−（｛４−［（（３−メチルブチル）｛４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アミノ）メチル］ベンジル｝オキシ）フェニル］シクロプロパンカルボン酸  （実施例９）、
２−［４−（｛４−［（プロピル｛４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アミノ）メチル］ベンジル｝オキシ）フェニル］シクロプロパンカルボン酸  （実施例１１）、
およびこれらの塩
から選択される、化合物（Ｉ）。
化合物（Ｉ）が塩を形成している場合、該塩としては、例えば、金属塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性アミノ酸との塩、酸性アミノ酸との塩等が挙げられる。
金属塩の好適な例としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩等のアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩等が挙げられる。
有機塩基との塩の好適な例としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、２，６−ルチジン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン等との塩が挙げられる。
無機酸との塩の好適な例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。
有機酸との塩の好適な例としては、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。
塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、アルギニン、リジン、オルニチン等との塩が挙げられる。
酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、アスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられる。
このうち、薬学的に許容し得る塩が好ましい。
化合物（Ｉ）のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物（Ｉ）に変換される化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物、胃酸等により加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物をいう。
化合物（Ｉ）のプロドラッグとしては、化合物（Ｉ）のアミノ基がアシル化、アルキル化またはリン酸化された化合物（例えば、化合物（Ｉ）のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化またはｔｅｒｔ−ブチル化された化合物）；化合物（Ｉ）のヒドロキシ基がアシル化、アルキル化、リン酸化またはホウ酸化された化合物（例えば、化合物（Ｉ）のヒドロキシ基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、スクシニル化、フマリル化、アラニル化またはジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物）；化合物（Ｉ）のカルボキシル基がエステル化またはアミド化された化合物（例えば、化合物（Ｉ）のカルボキシル基がＣ１−６アルキルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化またはメチルアミド化された化合物）等が挙げられ、なかでも化合物（Ｉ）のカルボキシル基がメチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル等のＣ１−６アルキル基でエステル化された化合物が好ましい。これらの化合物は自体公知の方法によって化合物（Ｉ）から製造することができる。
また、化合物（Ｉ）のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような生理的条件で化合物（Ｉ）に変化するものであってもよい。
以下に、化合物（Ｉ）の製造法を説明する。
なお、式（Ｉ）においてＸがＮＨである化合物およびその塩も化合物（Ｉ）と同様にして製造することができるため、以下の反応式２及び反応式３では、式（Ｉ）においてＸがＮＨである化合物およびその塩の製造法についても説明する。ここで、式（Ｉ）においてＸがＮＨである化合物の好適な具体例としては、前記［化合物Ｂ］においてＸがＮＨに置換された化合物等が挙げられる。
以下の反応式中の化合物における各記号は、特に記載のないかぎり前記と同意義を示す。反応式中の各化合物は、反応を阻害しない限り、塩を形成していてもよく、かかる塩としては、化合物（Ｉ）における塩と同様なものが挙げられる。
また、各工程で得られた化合物は反応液のまま粗生成物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、さらに再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の分離手段により容易に精製することもできる。
化合物（Ｉ）（例えば、下式（Ｉａ）または（Ｉａ’）で表される化合物（それぞれ化合物（Ｉａ）、化合物（Ｉａ’）と略す））は、例えば、以下の反応式１で示される方法またはこれに準じた方法に従って製造することができる。
2007013689.tif 000008
（式中、Ｒ３’は置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基を、他の記号は前記と同義を示す。）
Ｒ３’で示される「置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基」における置換基としては、前記Ｒ３で示される「置換されていてもよいヒドロキシ基」における「置換基」として例示したＣ１−１０アルキル基等が有していてもよい置換基として例示したものが挙げられる。
＜工程１＞
化合物（Ｉａ’）は、式（ＩＩ）で表される化合物（化合物（ＩＩ）と略す）をシクロプロパン化反応に付すことにより、製造することができる。
該反応は、自体公知の方法、例えば、第３版実験化学講座、第１４巻、９１−９３頁（日本化学会編）；第４版実験化学講座、第２５巻、７６−７７頁（日本化学会編）；テトラヘドロン  レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．）、９巻、６２９−６３２頁、１９７５年等に記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って実施することができる。
＜工程２＞
化合物（Ｉａ）は、化合物（Ｉａ’）を加水分解反応に付すことにより、製造することができる。
該加水分解反応は、酸または塩基を用い、常法に従って実施される。
酸としては、例えば、塩酸、硫酸等の鉱酸類；三塩化ホウ素、三臭化ホウ素等のルイス酸類；トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸類等が挙げられる。ここで、ルイス酸は、チオール類またはスルフィド類と併用することもできる。
塩基としては、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属；水酸化バリウム等の水酸化アルカリ土類金属；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の炭素数１ないし６のアルカリ金属アルコキシド；トリエチルアミン、イミダゾール、ホルムアミジン等の有機塩基類（水和物を含む）等が挙げられる。
該酸または塩基の使用量は、化合物（Ｉａ’）１モルに対し、通常約０．５〜約１０モル、好ましくは約０．５〜約６モルである。
加水分解反応は、無溶媒で行うか、反応に不活性な溶媒を用いて行われる。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類；シクロヘキサン、ヘキサン等の飽和炭化水素類；ギ酸、酢酸等の有機酸類；テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；水、それらの混合溶媒等が好ましい。
反応時間は、通常１０分間〜１００時間、好ましくは１０分間〜２４時間である。反応温度は、通常−１０〜２００℃、好ましくは０〜１２０℃である。
化合物（Ｉａ’）または化合物（ＩＩ）は、以下の反応式２に示すように、式（ＩＩＩ）または式（ＩＶ）で表される化合物（それぞれ化合物（ＩＩＩ）、化合物（ＩＶ）と略す）と式（Ｖ）または式（ＶＩ）で表される化合物（それぞれ化合物（Ｖ）、化合物（ＶＩ）と略す）とを反応させることにより、製造することができる。
2007013689.tif 000009
（式中、Ｌは脱離基またはヒドロキシ基を、Ｘ１はＯ、ＳまたはＮＨを、Ｗ１は結合手またはＣ１−５アルキレン基を、Ｒは水素原子またはＣ１−５アルキル基を、他の記号は前記と同義を示す。）
Ｌで示される「脱離基」としては、例えば、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニルオキシ基（例：メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、トリクロロメタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ）、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールスルホニルオキシ基［例えば、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基およびニトロ基から選ばれる置換基を１〜３個有していてもよいＣ６−１０アリールスルホニルオキシ基（例：フェニルスルホニルオキシ、ナフチルスルホニルオキシ）等；具体例としては、フェニルスルホニルオキシ基、ｍ−ニトロフェニルスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基等］、アシルオキシ基（例：トリクロロアセトキシ、トリフルオロアセトキシ）等が挙げられる。
Ｗ１で示される「Ｃ１−５アルキレン基」としては、Ｗで示される「置換されていてもよいＣ１−６アルキレン基」における「Ｃ１−６アルキレン基」として例示したもののうち、炭素数が１〜５のものが挙げられる。
Ｒで示される「Ｃ１−５アルキル基」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル等が挙げられる。
＜工程３＞
（ｉ）Ｘ１がＯまたはＳで、かつＬがヒドロキシ基の場合、化合物（Ｉａ’）または化合物（ＩＩ）は、化合物（ＩＩＩ）または化合物（ＩＶ）と化合物（Ｖ）とを光延反応（例えば、シンセシス（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、１−２７頁、１９８１年）に付すことにより、製造することができる。
該光延反応では、化合物（ＩＩＩ）または化合物（ＩＶ）と化合物（Ｖ）とを、アゾジカルボニル化合物（例、アゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン）及びホスフィン類（例、トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン）の存在下で反応させる。
化合物（Ｖ）の使用量は、化合物（ＩＩＩ）または（ＩＶ）１モルに対し、通常約１〜約５モル、好ましくは約１〜約２モルである。
該アゾジカルボニル化合物およびホスフィン類の使用量は、それぞれ化合物（ＩＩＩ）または化合物（ＩＶ）１モルに対し、通常約１〜約５モル、好ましくは約１〜約２モルである。
該反応は、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類；シクロヘキサン、ヘキサン等の飽和炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホルアミド等のアミド類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類；アセトン、エチルメチルケトン等のケトン類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類、それらの混合溶媒等が好ましい。
反応時間は、通常５分間〜１００時間、好ましくは３０分間〜７２時間である。反応温度は、通常−２０〜２００℃、好ましくは０〜１００℃である。
（ｉｉ）Ｘ１がＯ、ＳまたはＮＨで、かつＬが脱離基の場合、化合物（Ｉａ’）または化合物（ＩＩ）は、化合物（ＩＩＩ）または化合物（ＩＶ）と化合物（Ｖ）とを塩基の存在下に反応させることにより、製造することができる。
該塩基としては、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属；水酸化バリウム等の水酸化アルカリ土類金属；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金属；炭酸水素ナトリウム等の炭酸水素アルカリ金属；酢酸ナトリウム、酢酸アンモニウム等の酢酸塩；ピリジン、ルチジン等の芳香族アミン類；トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の三級アミン類；水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物；ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド等の金属アミド類；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の炭素数１ないし６のアルカリ金属アルコキシド；メチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム等の有機リチウム類等が挙げられる。
化合物（Ｖ）の使用量は、化合物（ＩＩＩ）または化合物（ＩＶ）１モルに対し、通常約０．８〜約１０モル、好ましくは約０．９〜約２モルである。
該塩基の使用量は、化合物（ＩＩＩ）または化合物（ＩＶ）１モルに対し、通常約１〜約１０モル、好ましくは約１〜約３モルである。
本反応は、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。該溶媒としては、工程３の（ｉ）で例示したものが挙げられる。
反応時間は、通常１０分間〜１２時間、好ましくは２０分間〜６時間である。反応温度は、通常−７０〜１５０℃、好ましくは−２０〜１００℃である。
（ｉｉｉ）Ｘ１がＮＨの場合、上記（ｉｉ）の方法のほか、化合物（ＩＩＩ）または化合物（ＩＶ）と化合物（ＶＩ）とを還元アミノ化反応（例えば、第４版実験化学講座、第２０巻、２８２−２８４、３６６−３６８頁（日本化学会編）；ジャーナル  オブ  ジ  アメリカン  ケミカル  ソサイエティー（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．）、９３巻、２８９７−２９０４頁、１９７１年；シンセシス（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、１３５頁、１９７５年等に記載）に付すことによっても、化合物（Ｉａ’）または化合物（ＩＩ）を製造することができる。
該還元アミノ化反応では、化合物（ＩＩＩ）または化合物（ＩＶ）と化合物（ＶＩ）との脱水反応によって生成したイミン体を、還元反応に付すことにより、化合物（Ｉａ’）または化合物（ＩＩ）を得る。
脱水反応は、モレキュラーシーブ等の脱水剤、または塩化亜鉛、塩化ホスホリル、三フッ化ホウ素、四塩化チタン等の触媒を系中に加えることにより促進される。
還元反応は、通常還元剤を用い、常法に従って行われる。該還元剤としては、例えば、水素化アルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化トリブチルすず等の金属水素化物；水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム等の金属水素錯化合物；ボランテトラヒドロフラン錯体、ボランジメチルスルフィド錯体等のボラン錯体；テキシルボラン、ジシアミルボラン等のアルキルボラン類；ジボラン；亜鉛、アルミニウム、すず、鉄等の金属類；ナトリウム、リチウム等のアルカリ金属／液体アンモニア（バーチ還元）等が挙げられる。
還元剤の使用量は、還元剤の種類によって適宜決定される。例えば、金属水素化物、金属水素錯化合物、ボラン錯体、アルキルボラン類またはジボランの使用量は、化合物（ＩＩＩ）または化合物（ＩＶ）１モルに対し、それぞれ通常約０．２５〜約１０モル、好ましくは約０．５〜約５モルであり、金属類（バーチ還元で使用するアルカリ金属を含む）の使用量は、化合物（ＩＩＩ）または化合物（ＩＶ）１モルに対し、通常約１〜約２０モル、好ましくは約１〜約５モルである。
また、該還元反応は、水素添加反応により行うこともできる。この場合、例えば、パラジウム炭素、パラジウム黒、二酸化白金、ラネーニッケル、ラネーコバルト等の触媒が用いられる。該触媒の使用量は、化合物（ＩＩＩ）または化合物（ＩＶ）１モルに対し、通常約５〜約１０００重量％、好ましくは約１０〜約３００重量％である。
水素添加反応は、ガス状水素の代わりに種々の水素源を用いることによっても行われる。このような水素源としては、例えば、ギ酸、ギ酸アンモニウム、ギ酸トリエチルアンモニウム、ホスフィン酸ナトリウム、ヒドラジン等が挙げられる。水素源の使用量は、化合物（ＩＩＩ）または化合物（ＩＶ）１モルに対し、通常約１〜約１０モル、好ましくは約１〜約５モルである。
該反応は、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール等のアルコール類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類；シクロヘキサン、ヘキサン等の飽和炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホルアミド等のアミド類；ギ酸、酢酸、プロパン酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸等の有機酸類、それらの混合溶媒等が好ましい。
化合物（ＶＩ）の使用量は、化合物（ＩＩＩ）または化合物（ＩＶ）１モルに対し、通常約０．５〜約５モル、好ましくは約１〜約２モルである。
反応時間は、用いる試薬や溶媒により異なるが、通常１０分間〜１００時間、好ましくは３０分間から５０時間である。反応温度は、通常−２０〜１００℃、好ましくは０〜８０℃である。
上記反応式２で用いられる化合物（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）および（ＶＩ）は、市販品として容易に入手でき、また、自体公知の方法に従って製造することもできる。
化合物（ＩＩＩ）は、例えば、以下の反応式３で示される方法、またはこれに準じた方法に従って製造することができる。
2007013689.tif 000010
（式中、ＰＧは保護基を、他の記号は前記と同義を示す。）
ＰＧで示される「保護基」としては、後述するヒドロキシ基の保護基、アミノ基の保護基およびメルカプト基の保護基等が挙げられる。
＜工程１’＞
化合物（ＩＩＩ）は、化合物（ＩＶ）をシクロプロパン化反応に付すことにより、製造することができる。
該シクロプロパン化反応は、上記反応式１における工程１と同様にして、またはそれに準じた方法に従って実施することができる。
＜工程４＞
式（ＩＶ’）で表される化合物（化合物（ＩＶ’）と略す）は、化合物（ＩＶ）をペプチド化学で用いられる自体公知の保護基導入反応またはこれに準じた反応に付すことにより、製造することができる。
＜工程１’’＞
式（ＩＩＩ’）で表される化合物（化合物（ＩＩＩ’）と略す）は、化合物（ＩＶ’）をシクロプロパン化反応に付すことにより、製造することができる。
該シクロプロパン化反応は、上記反応式１における工程１と同様にして、またはそれに準じた方法に従って実施することができる。
＜工程５＞
化合物（ＩＩＩ）は、化合物（ＩＩＩ’）をペプチド化学で用いられる自体公知の脱保護反応またはこれに準じた反応に付すことにより、製造することができる。
化合物（Ｖ）または化合物（ＶＩ）のうち、ＶがＶ１（Ｖ１は結合手、置換されていてもよい直鎖Ｃ１−３アルキレン基、−Ｗ３−Ｎ（ＲＡ）−Ｗ２−、−Ｗ３−Ｏ−Ｗ２−または−Ｗ３−Ｓ−Ｗ２−を示し、Ｗ２、Ｗ３およびＲＡは、前記と同意義を示す）である化合物（Ｖ’）または化合物（ＶＩ’）は、例えば、以下の反応式４で示される方法またはこれに準じた方法に従って製造することができる。
2007013689.tif 000011
（式中、Ｑは−Ｎ（ＲＡ）−、−Ｏ−もしくは−Ｓ−を、Ｍは水素原子または金属を、Ｌ’は脱離基を示し、その他の記号は前記と同義である。）
Ｌ’で示される「脱離基」としては、前記Ｌとして例示したものが挙げられる。
Ｍで示される「金属」としては、例えば、カリウム、ナトリウム、リチウム、マグネシウム、銅、水銀、亜鉛、タリウム、ホウ素、スズ等が挙げられ、これらは錯化していてもよい。
＜工程６＞
化合物（ＶＩ’）は、（ｉ）化合物（ＶＩＩ−１）と化合物（ＶＩＩＩ−１）とを反応させることにより、あるいは（ｉｉ）化合物（ＶＩＩ−２）と化合物（ＶＩＩＩ−２）とを反応させることにより、製造することができる。以下、化合物（ＶＩＩ−１）と化合物（ＶＩＩ−２）は、特に限定しない限り、化合物（ＶＩＩ）と総称し、また、化合物（ＶＩＩＩ−１）と化合物（ＶＩＩＩ−２）は、特に限定しない限り、化合物（ＶＩＩＩ）と総称する。
化合物（ＶＩＩ）と化合物（ＶＩＩＩ）との反応は、通常塩基の存在下に行う。該塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属；水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属；水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム等の水酸化アルカリ土類金属；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属；例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸水素アルカリ金属；例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の炭素数１ないし６のアルカリ金属アルコキシド；例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ピコリン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］−５−ノネン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン等の有機塩基類；メチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム等の有機リチウム類；ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド等の金属アミド類等が挙げられる。
化合物（ＶＩＩＩ）の使用量は、化合物（ＶＩＩ）１モルに対し、通常約０．１〜約１０モル、好ましくは約０．５〜約２モルである。また、該塩基の使用量は、化合物（ＶＩＩ）１モルに対し、通常約１〜約２０モル、好ましくは約１〜約５モルである。
化合物（ＶＩＩ）と化合物（ＶＩＩＩ）との反応は、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール等のアルコール類；１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類；ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル等のエステル類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、トリクロロエチレン等のハロゲン化炭化水素類；ｎ−ヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類等；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；スルホラン；ヘキサメチルホスホルアミド；水、それらの混合溶媒等が好ましい。
化合物（ＶＩＩ）と化合物（ＶＩＩＩ）との反応は、場合によっては金属触媒を用いて反応を促進させることもできる。該金属触媒としては、さまざまな配位子を有する金属複合体が挙げられ、例えば、パラジウム化合物〔例：酢酸パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（トリエチルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、酢酸パラジウム（ＩＩ）と１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンの複合体〕；ニッケル化合物〔例：テトラキス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（０）、塩化ビス（トリエチルホスフィン）ニッケル（ＩＩ）、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（ＩＩ）〕；ロジウム化合物〔例：塩化トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（ＩＩＩ）〕；コバルト化合物；銅化合物〔例：酸化銅、塩化銅（ＩＩ）〕；白金化合物等が挙げられる。なかでも、パラジウム化合物、ニッケル化合物および銅化合物が好ましい。該金属触媒の使用量は、化合物（ＸＩＩＩ）１モルに対し、通常約０．０００００１〜約５モル、好ましくは約０．０００１〜約１モルである。本反応で酸素に不安定な金属触媒を用いる場合には、不活性ガス（例えば、アルゴンガスもしくは窒素ガス）気流中で反応を行うことが好ましい。
反応温度は、通常−１０〜２５０℃、好ましくは０〜１５０℃である。反応時間は、化合物（ＶＩＩ）、化合物（ＶＩＩＩ）、金属触媒、塩基または溶媒の種類、反応温度等により異なるが、通常１分間〜２００時間、好ましくは５分間〜１００時間である。
＜工程７＞
化合物（Ｖ’）は化合物（ＶＩ’）から製造することができる。
Ｌがヒドロキシ基である化合物（Ｖ’）は、化合物（ＶＩ’）を還元反応に付すことにより、製造することができる。該還元反応は、上記反応式２における工程３で例示した還元剤を用いる還元反応と同様の方法により行われるが、還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化アルミニウムリチウム等を用いることが好ましい。
Ｌが脱離基である化合物（Ｖ’）は、Ｌがヒドロキシ基である化合物（Ｖ’）（以下、化合物（Ｖ’’）と略記することがある）を、ハロゲン化剤またはスルホニル化剤と反応させることにより、製造することができる。
該ハロゲン化剤としては、例えば、塩化チオニル、三臭化リン等が用いられ、この場合、Ｌがハロゲン原子（例えば、塩素、臭素）である化合物（Ｖ’）を製造することができる。
化合物（Ｖ’’）とハロゲン化剤との反応は、通常反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル、酢酸ｔｅｒｔ−ブチル等のエステル類等が挙げられる。また、過剰量のハロゲン化剤を溶媒として用いてもよい。
ハロゲン化剤の使用量は、化合物（Ｖ’’）１モルに対し、通常約１〜約１０モル、好ましくは約１〜約５モルである。
反応温度は、通常−２０〜１００℃である。反応時間は、通常０．５〜２４時間である。
該スルホニル化剤としては、例えば、塩化メタンスルホニル、塩化ベンゼンスルホニル、塩化ｐ−トルエンスルホニル等のスルホニルハライド類；メタンスルホン酸無水物、トリフルオロメタンスルホン酸無水物等のスルホン酸無水物類等が用いられ、この場合、Ｌが、例えば、メタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ等である化合物（Ｖ’）を製造することができる。
化合物（Ｖ’’）とスルホニル化剤との反応は、通常反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、塩基の存在下に行われる。反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル、酢酸ｔｅｒｔ−ブチル等のエステル類等が挙げられる。
スルホニル化剤の使用量は、化合物（Ｖ’’）１モルに対し、通常約１〜約１０モル、好ましくは約１〜約５モルである。
塩基としては、例えば、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン等のアミン類；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属塩等が挙げられる。
塩基の使用量は、化合物（Ｖ’’）１モルに対し、通常約１〜約１０モル、好ましくは約１〜約５モルである。
反応温度は、通常−２０〜１００℃である。反応時間は、通常０．５〜２４時間である。
上記の各反応工程において、さらに所望により、公知の加水分解反応、脱保護反応、アシル化反応、アルキル化反応、水素添加反応、酸化反応、還元反応、炭素鎖延長反応、置換基交換反応を各々、単独あるいはその二つ以上を組み合わせて行うことによっても化合物（Ｉ）を製造することができる。これらの反応は、例えば、実験化学講座、１４巻、１５巻、（日本化学会編）等に記載された方法に準じて行えばよい。
また、前記した各反応において、原料化合物が置換基としてアミノ基、カルボキシル基、ヒドロキシ基、メルカプト基を有する場合、これらの基にペプチド化学等で一般的に用いられるような保護基が導入されたものであってもよく、反応後に必要に応じて保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。
アミノ基の保護基としては、例えば、ホルミル基；置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、フェニルカルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）基、フェニルオキシカルボニル基、フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）基、Ｃ７−１０アラルキル−カルボニル基（例えば、ベンジルカルボニル）、Ｃ７−１０アラルキルオキシ−カルボニル基（例えば、ベンジルオキシカルボニル（Ｚ））、Ｃ７−１０アラルキル基（例えば、ベンジル）、トリチル基、フタロイル基、ジチアスクシノイル基またはＮ，Ｎ−ジメチルアミノメチレン基等が挙げられる。ここで、置換基としては、例えば、フェニル基、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ）、ニトロ基等が用いられ、置換基の数は１ないし３個である。
カルボキシル基の保護基としては、例えば、置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、アリル基、ベンジル基、フェニル基、トリチル基またはトリアルキルシリル基（例えば、トリメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ジイソプロピルエチルシリル）等が挙げられる。ここで、置換基としては、例えば、ハロゲン原子、ホルミル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ）、ニトロ基等が用いられ、置換基の数は１ないし３個である。
ヒドロキシ基の保護基としては、例えば、置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ７−２０アラルキル基（例えば、ベンジル、トリチル）、ホルミル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、ベンゾイル基、Ｃ７−１０アラルキル−カルボニル基（例えば、ベンジルカルボニル）、２−テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロフラニル基またはトリアルキルシリル基（例えば、トリメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ジイソプロピルエチルシリル）等が挙げられる。ここで、置換基としては、例えば、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、フェニル基、Ｃ７−１０アラルキル基（例えば、ベンジル）、Ｃ１−６アルコキシ基、ニトロ基等が用いられ、置換基の数は１ないし４個である。
メルカプト基の保護基としては、例えば、置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ７−２０アラルキル基（例えば、ベンジル、トリチル）等が挙げられる。ここで、置換基としては、例えば、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、フェニル基、Ｃ７−１０アラルキル基（例えば、ベンジル）、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、ニトロ基等が用いられ、置換基の数は１ないし４個である。
また、保護基の除去方法としては、それ自体公知またはそれに準じた方法が挙げられるが、例えば、酸、塩基、還元、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、Ｎ−メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウム等で処理する方法が挙げられる。
このようにして得られる化合物（Ｉ）、その他の反応中間体およびその原料化合物は、反応混合物から自体公知の方法、例えば、抽出、濃縮、中和、濾過、蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、分取用高速液体クロマトグラフィー（分取用ＨＰＬＣ）、中圧分取液体クロマトグラフィー（中圧分取ＬＣ）等の手段を用いることによって、単離、精製することができる。  化合物（Ｉ）に光学異性体が存在し得る場合、これら個々の光学異性体およびそれら混合物のいずれも当然本発明の範囲に包含されるものであり、所望によりこれらの異性体をそれ自体公知の手段に従い光学分割したり、個別に製造することもできる。
化合物（Ｉ）が、コンフィギュレーショナル  アイソマー（配置異性体）、ジアステレオマー、コンフォーマー等として存在する場合には、所望により、前記の分離、精製手段によりそれぞれを単離することができる。また、化合物（Ｉ）がラセミ体である場合には、通常の光学分割手段によりＳ体およびＲ体に分離することができる。
化合物（Ｉ）に立体異性体が存在する場合には、この異性体が単独の場合およびそれらの混合物の場合も本発明に含まれる。
また、化合物（Ｉ）は、水和物または非水和物であってもよい。
化合物（Ｉ）は同位元素（例：３Ｈ、１４Ｃ、３５Ｓ）等で標識されていてもよい。
化合物（Ｉ）およびそのプロドラッグ（以下、式（Ｉ）においてＸがＮＨである化合物、その塩およびそのプロドラッグと合わせて、本発明の化合物と略記する場合がある）は、ＧＰＲ４０受容体機能調節作用（ＧＰＲ４０受容体アゴニスト活性およびＧＰＲ４０受容体アンタゴニスト活性）、特にＧＰＲ４０受容体アゴニスト活性を有しており、また毒性が低く、かつ副作用（例：急性毒性、慢性毒性、遺伝毒性、生殖毒性、心毒性、薬物相互作用、癌原性）も少ないため、安全なＧＰＲ４０受容体機能調節剤、好ましくはＧＰＲ４０作動剤として有用である。
さらに、本発明の化合物は、薬効持続性に優れ、長時間（例、４時間）にわたって、優れたＧＰＲ４０受容体機能調節作用（好ましくはＧＰＲ４０受容体アゴニスト活性）を発揮できる。
さらに、本発明の化合物は、薬物動態（例、経口吸収性）に優れる。
本発明の化合物を含有してなる医薬は、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒト）に対して、優れたＧＰＲ４０受容体機能調節作用を有しているので、ＧＰＲ４０受容体が関与する生理機能の調節剤またはＧＰＲ４０受容体が関与する病態または疾患の予防・治療剤として有用である。ここで、「ＧＰＲ４０受容体が関与する病態または疾患」に限らず、「ＧＰＲ４０受容体の異常に起因する病態または疾患」および「ＧＰＲ４０受容体の機能調節によって改善または治療され得る病態または疾患」をも含む。
具体的には、本発明の化合物を含有してなる医薬は、インスリン分泌調節剤（好ましくはインスリン分泌促進剤）、血糖低下剤、膵β細胞保護剤として有用である。
さらに、本発明の化合物を含有してなる医薬は、例えば、糖尿病、耐糖能異常、ケトーシス、アシドーシス、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、黄班浮腫、高脂血症、性機能障害、皮膚疾患、関節症、骨減少症、動脈硬化、血栓性疾患、消化不良、記憶学習障害、うつ病、躁鬱病、精神分裂病、注意欠陥多動障害、視覚障害、食欲調節障害（例、過食症）、肥満、低血糖症、高血圧、浮腫、インスリン抵抗性、不安定糖尿病、脂肪萎縮、インスリンアレルギー、インスリノーマ、脂肪毒性、膵疲弊、高インスリン血症、癌（例、乳癌）、メタボリックシンドローム、免疫系疾患（例、免疫不全）、炎症性疾患（例、腸炎、関節炎、アレルギー）、多発性硬化症、急性腎不全等の疾患；特に、糖尿病、耐糖能異常、ケトーシス、アシドーシス、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、黄班浮腫、高脂血症、性機能障害、皮膚疾患、関節症、骨減少症、動脈硬化、血栓性疾患、消化不良、記憶学習障害等の疾患に対する予防・治療剤として有用である。ここで、糖尿病には、１型糖尿病、２型糖尿病、妊娠糖尿病、肥満型糖尿病等が含まれる。また、高脂血症には、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ血症、食後高脂血症等が含まれる。
糖尿病の判定基準については、日本糖尿病学会から新たな判定基準が報告されている。
この報告によれば、糖尿病とは、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１２６ｍｇ／ｄｌ以上、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験（７５ｇＯＧＴＴ）２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が２００ｍｇ／ｄｌ以上、随時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が２００ｍｇ／ｄｌ以上のいずれかを示す状態である。また、上記糖尿病に該当せず、かつ、「空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１１０ｍｇ／ｄｌ未満または７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験（７５ｇＯＧＴＴ）２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１４０ｍｇ／ｄｌ未満を示す状態」（正常型）でない状態を、「境界型」と呼ぶ。
また、糖尿病の判定基準については、ＡＤＡ（米国糖尿病学会）およびＷＨＯから、新たな判定基準が報告されている。
これらの報告によれば、糖尿病とは、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１２６ｍｇ／ｄｌ以上、あるいは、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が２００ｍｇ／ｄｌ以上を示す状態である。
また、ＡＤＡおよびＷＨＯの上記報告によれば、耐糖能異常とは、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１４０ｍｇ／ｄｌ以上２００ｍｇ／ｄｌ未満を示す状態である。さらに、ＡＤＡの報告によれば、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１００ｍｇ／ｄｌ以上１２６ｍｇ／ｄｌ未満の状態をＩＦＧ（Ｉｍｐａｉｒｅｄ  Ｆａｓｔｉｎｇ  Ｇｌｕｃｏｓｅ）と呼ぶ。一方、ＷＨＯは、該ＩＦＧ（Ｉｍｐａｉｒｅｄ  Ｆａｓｔｉｎｇ  Ｇｌｕｃｏｓｅ）を空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１１０ｍｇ／ｄｌ以上１２６ｍｇ／ｄｌ未満の状態とし、ＩＦＧ（Ｉｍｐａｉｒｅｄ  Ｆａｓｔｉｎｇ  Ｇｌｙｃａｅｍｉａ）と呼ぶ。
本発明の化合物は、上記した新たな判定基準により決定される糖尿病、境界型、耐糖能異常、ＩＦＧ（Ｉｍｐａｉｒｅｄ  Ｆａｓｔｉｎｇ  Ｇｌｕｃｏｓｅ）およびＩＦＧ（Ｉｍｐａｉｒｅｄ  Ｆａｓｔｉｎｇ  Ｇｌｙｃａｅｍｉａ）の予防・治療剤としても用いられる。さらに、本発明の化合物は、境界型、耐糖能異常、ＩＦＧ（Ｉｍｐａｉｒｅｄ  Ｆａｓｔｉｎｇ  Ｇｌｕｃｏｓｅ）またはＩＦＧ（Ｉｍｐａｉｒｅｄ  Ｆａｓｔｉｎｇ  Ｇｌｙｃａｅｍｉａ）から糖尿病への進展を防止することもできる。
本発明の化合物は、スルホニルウレア２次無効糖尿病治療剤としても有用であり、スルホニルウレア化合物や速効性インスリン分泌促進薬ではインスリン分泌効果が得られず、したがって十分な血糖低下効果が得られない糖尿病患者においても、優れたインスリン分泌効果および血糖低下効果を奏する。
ここで、スルホニルウレア化合物としては、スルホニルウレア骨格を有する化合物またはその誘導体、例えばトルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリメピリド、グリピザイド、グリブゾール等が挙げられる。
また、速効性インスリン分泌促進薬としては、スルホニルウレア骨格を有さないが、スルホニルウレア化合物と同様に膵β細胞からのインスリン分泌を促進する化合物、例えばレパグリニド、セナグリニド、ナテグリニド、ミチグリニドまたはそのカルシウム塩水和物等のグリニド系化合物等が挙げられる。
本発明の化合物を含有してなる医薬は、毒性が低く、医薬製剤の製造法として一般的に用いられている自体公知の手段に従って、本発明の化合物をそのままあるいは薬理学的に許容される担体と混合して医薬製剤とした後に、経口的または非経口的（例：局所、直腸、静脈投与）に安全に投与することができる。
前記医薬製剤の剤形としては、例えば、錠剤（舌下錠、口腔内崩壊錠を含む）、カプセル剤（ソフトカプセル、マイクロカプセルを含む）、顆粒剤、散剤、トローチ剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤等の経口剤；および注射剤（例：皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤、点滴剤）、外用剤（例：経皮製剤、軟膏剤）、坐剤（例：直腸坐剤、膣坐剤）、ペレット、経鼻剤、経肺剤（吸入剤）、点眼剤等の非経口剤が挙げられる。
これらの製剤は、速放性製剤または徐放性製剤等の放出制御製剤（例：徐放性マイクロカプセル）であってもよい。
本発明の化合物の医薬製剤中の含有量は、製剤全体の約０．０１ないし約１００重量％である。本発明の化合物の投与量は、投与対象、投与ルート、疾患、症状等により異なるが、例えば成人の糖尿病患者（体重約６０ｋｇ）に経口投与する場合、１日当たり、約０．０１ないし約３０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．１ないし約２０ｍｇ／ｋｇ体重、更に好ましくは約１ないし約２０ｍｇ／ｋｇ体重である。この量を１日１ないし数回に分けて投与すればよい。
前記した薬理学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が挙げられ、例えば固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤および崩壊剤、あるいは液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤および無痛化剤等が挙げられる。更に必要に応じ、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、吸着剤、湿潤剤等の添加物を用いることもできる。
賦形剤としては、例えば乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸等が挙げられる。
滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカ等が挙げられる。
結合剤としては、例えば結晶セルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、デンプン、ショ糖、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等が挙げられる。
崩壊剤としては、例えばデンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、Ｌ−ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。
溶剤としては、例えば注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油等が挙げられる。
溶解補助剤としては、例えばポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。
懸濁化剤としては、例えばステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤；例えばポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子等が挙げられる。
等張化剤としては、例えばブドウ糖、Ｄ−ソルビトール、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトール等が挙げられる。
緩衝剤としては、例えばリン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液等が挙げられる。
無痛化剤としては、例えばベンジルアルコール等が挙げられる。
防腐剤としては、例えばパラヒドロキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等が挙げられる。
抗酸化剤としては、例えば亜硫酸塩、アスコルビン酸、α−トコフェロール等が挙げられる。
着色剤としては、例えば水溶性食用タール色素（例：食用赤色２号および３号、食用黄色４号および５号、食用青色１号および２号等の食用色素）、水不溶性レーキ色素（例：前記水溶性食用タール色素のアルミニウム塩）、天然色素（例：β−カロチン、クロロフィル、ベンガラ）等が挙げられる。
甘味剤としては、例えばサッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、アスパルテーム、ステビア等が挙げられる。
本発明の化合物は、糖尿病治療剤、糖尿病性合併症治療剤、高脂血症治療剤、降圧剤、抗肥満剤、利尿剤、化学療法剤、免疫療法剤、抗炎症薬、抗血栓剤、骨粗鬆症治療剤、ビタミン薬、抗痴呆薬、頻尿・尿失禁治療薬、排尿困難治療剤等の薬剤（以下、薬物Ｘと略記する場合がある）と組み合わせて用いることができる。
上記糖尿病治療剤としては、インスリン製剤（例：ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物インスリン製剤；大腸菌、イーストを用い、遺伝子工学的に合成したヒトインスリン製剤；インスリン亜鉛；プロタミンインスリン亜鉛；インスリンのフラグメントまたは誘導体（例：ＩＮＳ−１）、経口インスリン製剤）、ＰＰＡＲ機能調節剤（例：ピオグリタゾンまたはその塩（好ましくは塩酸塩）、ロシグリタゾンまたはその塩（好ましくはマレイン酸塩）、ネトグリタゾン（Ｎｅｔｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ＦＫ−６１４、リボグリタゾン（Ｒｉｖｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ムラグリタザール（Ｍｕｒａｇｌｉｔａｚａｒ）、ＷＯ０１／３８３２５に記載の化合物、テサグリタザール（Ｔｅｓａｇｌｉｔａｚａｒ）、ラガグリタザール（Ｒａｇａｇｌｉｔａｚａｒ）、エダグリタゾン（Ｅｄａｇｌｉｔａｚｏｎｅ）（ＢＭ−１３−１２５８）、メタグリダセン（Ｍｅｔａｇｌｉｄａｓｅｎ）（ＭＢＸ−１０２）、ナベグリタザール（Ｎａｖｅｇｌｉｔａｚａｒ）（ＬＹ−５１９８１８）、ＭＸ−６０５４、バラグリタゾン（Ｂａｌａｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ＬＹ−５１０９２９、ＡＭＧ１３１（Ｔ−１３１）またはその塩、ＴＨＲ−０９２１）、α−グルコシダーゼ阻害剤（例：ボグリボース、アカルボース、ミグリトール、エミグリテート）、ビグアナイド剤（例：フェンホルミン、メトホルミン、ブホルミンまたはそれらの塩（例：塩酸塩、フマール酸塩、コハク酸塩））、インスリン分泌促進剤［スルホニルウレア剤（例：トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリメピリド）、レパグリニド、セナグリニド、ミチグリニドまたはそのカルシウム塩水和物、ナテグリニド］、ＧＬＰ−１受容体アゴニスト［例：ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１ＭＲ剤、ＮＮ−２２１１、ＡＣ−２９９３（ｅｘｅｎｄｉｎ−４）、ＢＩＭ−５１０７７、Ａｉｂ（８，３５）ｈＧＬＰ−１（７，３７）ＮＨ２、ＣＪＣ−１１３１］、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤（例：ＮＶＰ−ＤＰＰ−２７８、ＰＴ−１００、Ｐ３２／９８、Ｐ９３／０１、ＮＶＰ−ＤＰＰ−７２８、ヴィダグリプチン（Ｖｉｄａｇｌｉｐｔｉｎ）（ＬＡＦ２３７）、サクサグリプチン（Ｓａｘａｇｌｉｐｔｉｎ）（ＢＭＳ−４７７１１８）、Ｔ−６６６６、シタグリプチン  ホスフェート（Ｓｉｔａｇｌｉｐｔｉｎ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）（ＭＫ−４３１）、ＴＳ−０２１）、β３アゴニスト（例：ＡＪ−９６７７）、アミリンアゴニスト（例：プラムリンチド）、ホスホチロシンホスファターゼ阻害剤（例：バナジン酸ナトリウム）、糖新生阻害剤（例：グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グルコース−６−ホスファターゼ阻害剤、グルカゴン拮抗剤）、ＳＧＬＴ（ｓｏｄｉｕｍ−ｇｌｕｃｏｓｅ  ｃｏｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ）阻害剤（例：Ｔ−１０９５）、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬（例：ＢＶＴ−３４９８）、アディポネクチンまたはその作動薬、ＩＫＫ阻害薬（例：ＡＳ−２８６８）、レプチン抵抗性改善薬、ソマトスタチン受容体作動薬（ＷＯ０１／２５２２８、ＷＯ０３／４２２０４、ＷＯ９８／４４９２１、ＷＯ９８／４５２８５、ＷＯ９９／２２７３５に記載の化合物）、グルコキナーゼ活性化薬（例：ＲＯ−４３８９６２０、ＰＳＮ−０１０）等が挙げられる。
糖尿病性合併症治療剤としては、アルドース還元酵素阻害剤（例：トルレスタット、エパルレスタット、ゼナレスタット、ゾポルレスタット、フィダレスタット、ラニレスタット（ＡＳ−３２０１）、ミナルレスタット、ＣＴ−１１２）、神経栄養因子およびその増加薬（例：ＮＧＦ、ＮＴ−３、ＢＤＮＦ、ＷＯ０１／１４３７２に記載のニューロトロフィン産生・分泌促進剤（例えば４−（４−クロロフェニル）−２−（２−メチル−１−イミダゾリル）−５−［３−（２−メチルフェノキシ）プロピル］オキサゾール））、プロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）阻害薬（例：ルボキシスタウリン  メシレート（ｒｕｂｏｘｉｓｔａｕｒｉｎ  ｍｅｓｙｌａｔｅ））、ＡＧＥ阻害剤（例：ＡＬＴ−９４５、ピマゲジン、Ｎ−フェナシルチアゾリウムブロミド（ＡＬＴ−７６６）、ＥＸＯ−２２６、ＡＬＴ−７１１、ピリドリン（Ｐｙｒｉｄｏｒｉｎ）、ピリドキサミン）、活性酸素消去薬（例：チオクト酸）、脳血管拡張剤（例：チアプリド等）、ソマトスタチン受容体作動薬（例：ＢＩＭ２３１９０）、アポトーシスシグナルレギュレーティングキナーゼ−１（ＡＳＫ−１）阻害薬等が挙げられる。
高脂血症治療剤としては、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤（例：プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、ピタバスタチン、ロスバスタチンまたはそれらの塩（例：ナトリウム塩、カルシウム塩））、スクアレン合成酵素阻害剤（例：ＷＯ９７／１０２２４に記載の化合物、例えばＮ−［［（３Ｒ，５Ｓ）−１−（３−アセトキシ−２，２−ジメチルプロピル）−７−クロロ−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセチル］ピペリジン−４−酢酸）、フィブラート系化合物（例：ベザフィブラート、クロフィブラート、シムフィブラート、クリノフィブラート）、抗酸化剤（例：リポ酸、プロブコール）、ＡＣＡＴ阻害剤（例、アバシマイブ（Ａｖａｓｉｍｉｂｅ）、エフルシマイブ（Ｅｆｌｕｃｉｍｉｂｅ））、陰イオン交換樹脂（例、コレスチラミン）、プロブコール、ニコチン酸系薬剤（例、ニコモール（ｎｉｃｏｍｏｌ）、ニセリトロール（ｎｉｃｅｒｉｔｒｏｌ））、イコサペント酸エチル、植物ステロール（例、ソイステロール（ｓｏｙｓｔｅｒｏｌ）、ガンマオリザノール（γ−ｏｒｙｚａｎｏｌ））等が挙げられる。
降圧剤としては、アンジオテンシン変換酵素阻害剤（例：カプトプリル、エナラプリル、デラプリル）、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤（例：ロサルタン、カンデサルタン  シレキセチル、エプロサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、イルベサルタン、オルメサルタン  メドキソミル、タソサルタン、１−［［２’−（２，５−ジヒドロ−５−オキソ−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−２−エトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸）、カルシウムチャネルブロッカー（例：マニジピン、ニフェジピン、アムロジピン、エホニジピン、ニカルジピン）、カリウムチャンネル開口薬（例、レブクロマカリム、Ｌ−２７１５２、ＡＬ  ０６７１、ＮＩＰ−１２１）、クロニジン等が挙げられる。
抗肥満剤としては、例えば中枢性抗肥満薬（例：デキスフェンフルアミン、フェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、アンフェプラモン、デキサンフェタミン、マジンドール、フェニルプロパノールアミン、クロベンゾレックス；ＭＣＨ受容体拮抗薬（例：ＳＢ−５６８８４９；ＳＮＡＰ−７９４１；ＷＯ０１／８２９２５およびＷＯ０１／８７８３４に記載の化合物）；ニューロペプチドＹ拮抗薬（例：ＣＰ−４２２９３５）；カンナビノイド受容体拮抗薬（例：ＳＲ−１４１７１６、ＳＲ−１４７７７８）；グレリン拮抗薬）、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬（例：ＢＶＴ−３４９８）、膵リパーゼ阻害薬（例：オルリスタット、ＡＴＬ−９６２）、β３アゴニスト（例：ＡＪ−９６７７）、ペプチド性食欲抑制薬（例：レプチン、ＣＮＴＦ（毛様体神経栄養因子））、コレシストキニンアゴニスト（例：リンチトリプト、ＦＰＬ−１５８４９）、摂食抑制薬（例：Ｐ−５７）等が挙げられる。
利尿剤としては、例えばキサンチン誘導体（例：サリチル酸ナトリウムテオブロミン、サリチル酸カルシウムテオブロミン）、チアジド系製剤（例：エチアジド、シクロペンチアジド、トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンジルヒドロクロロチアジド、ペンフルチジド、ポリチアジド、メチクロチアジド）、抗アルドステロン製剤（例：スピロノラクトン、トリアムテレン）、炭酸脱水酵素阻害剤（例：アセタゾラミド）、クロルベンゼンスルホンアミド系製剤（例：クロルタリドン、メフルシド、インダパミド）、アゾセミド、イソソルビド、エタクリン酸、ピレタニド、ブメタニド、フロセミド等が挙げられる。
化学療法剤としては、例えばアルキル化剤（例：サイクロフォスファミド、イフォスファミド）、代謝拮抗剤（例：メソトレキセート、５−フルオロウラシルおよびその誘導体）、抗癌性抗生物質（例：マイトマイシン、アドリアマイシン）、植物由来抗癌剤（例：ビンクリスチン、ビンデシン、タキソール）、シスプラチン、カルボプラチン、エトポシド等が挙げられる。なかでも５−フルオロウラシル誘導体であるフルツロンあるいはネオフルツロン等が好ましい。
免疫療法剤としては、例えば微生物または細菌成分（例：ムラミルジペプチド誘導体、ピシバニール）、免疫増強活性のある多糖類（例：レンチナン、シゾフィラン、クレスチン）、遺伝子工学的手法で得られるサイトカイン（例：インターフェロン、インターロイキン（ＩＬ））、コロニー刺激因子（例：顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポエチン）等が挙げられ、なかでもＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−１２等のインターロイキンが好ましい。
抗炎症薬としては、例えばアスピリン、アセトアミノフェン、インドメタシン等の非ステロイド抗炎症薬等が挙げられる。
抗血栓剤としては、例えばヘパリン（例：ヘパリンナトリウム、ヘパリンカルシウム、ダルテパリンナトリウム（ｄａｌｔｅｐａｒｉｎ  ｓｏｄｉｕｍ））、ワルファリン（例：ワルファリンカリウム）、抗トロンビン薬（例：アルガトロバン（ａｒａｇａｔｒｏｂａｎ））、血栓溶解薬（例：ウロキナーゼ（ｕｒｏｋｉｎａｓｅ）、チソキナーゼ（ｔｉｓｏｋｉｎａｓｅ）、アルテプラーゼ（ａｌｔｅｐｌａｓｅ）、ナテプラーゼ（ｎａｔｅｐｌａｓｅ）、モンテプラーゼ（ｍｏｎｔｅｐｌａｓｅ）、パミテプラーゼ（ｐａｍｉｔｅｐｌａｓｅ））、血小板凝集抑制薬（例：塩酸チクロピジン（ｔｉｃｌｏｐｉｄｉｎｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、シロスタゾール（ｃｉｌｏｓｔａｚｏｌ）、イコサペント酸エチル、ベラプロストナトリウム（ｂｅｒａｐｒｏｓｔ  ｓｏｄｉｕｍ）、塩酸サルポグレラート（ｓａｒｐｏｇｒｅｌａｔｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ））等が挙げられる。
骨粗鬆症治療剤としては、例えばアルファカルシドール（ａｌｆａｃａｌｃｉｄｏｌ）、カルシトリオール（ｃａｌｃｉｔｒｉｏｌ）、エルカトニン（ｅｌｃａｔｏｎｉｎ）、サケカルシトニン（ｃａｌｃｉｔｏｎｉｎ  ｓａｌｍｏｎ）、エストリオール（ｅｓｔｒｉｏｌ）、イプリフラボン（ｉｐｒｉｆｌａｖｏｎｅ）、リセドロン酸二ナトリウム（ｒｉｓｅｄｒｏｎａｔｅ  ｄｉｓｏｄｉｕｍ）、パミドロン酸二ナトリウム（ｐａｍｉｄｒｏｎａｔｅ  ｄｉｓｏｄｉｕｍ）、アレンドロン酸ナトリウム水和物（ａｌｅｎｄｒｏｎａｔｅ  ｓｏｄｉｕｍ  ｈｙｄｒａｔｅ）、インカドロン酸二ナトリウム（ｉｎｃａｄｒｏｎａｔｅ  ｄｉｓｏｄｉｕｍ）等が挙げられる。
ビタミン薬としては、例えばビタミンＢ１、ビタミンＢ１２等が挙げられる。
抗痴呆薬としては、例えばタクリン（ｔａｃｒｉｎｅ）、ドネペジル（ｄｏｎｅｐｅｚｉｌ）、リバスチグミン（ｒｉｖａｓｔｉｇｍｉｎｅ）、ガランタミン（ｇａｌａｎｔｈａｍｉｎｅ）等が挙げられる。
頻尿・尿失禁治療薬としては、例えば塩酸フラボキサート（ｆｌａｖｏｘａｔｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、塩酸オキシブチニン（ｏｘｙｂｕｔｙｎｉｎ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、塩酸プロピベリン（ｐｒｏｐｉｖｅｒｉｎｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）等が挙げられる。
排尿困難治療剤としては、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬（例：ジスチグミン）等が挙げられる。
さらに、動物モデルや臨床で悪液質改善作用が認められている薬剤、すなわち、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（例：インドメタシン）、プロゲステロン誘導体（例：メゲステロールアセテート）、糖質ステロイド（例：デキサメサゾン）、メトクロプラミド系薬剤、テトラヒドロカンナビノール系薬剤、脂肪代謝改善剤（例：エイコサペンタエン酸）、成長ホルモン、ＩＧＦ−１、あるいは悪液質を誘導する因子であるＴＮＦ−α、ＬＩＦ、ＩＬ−６、オンコスタチンＭに対する抗体等も本発明の化合物と併用することができる。
さらに、糖化阻害剤（例：ＡＬＴ−７１１）、神経再生促進薬（例：Ｙ−１２８、ＶＸ８５３、ｐｒｏｓａｐｔｉｄｅ）、抗うつ薬（例：デシプラミン、アミトリプチリン、イミプラミン）、抗てんかん薬（例：ラモトリジン、トリレプタル（Ｔｒｉｌｅｐｔａｌ）、ケプラ（Ｋｅｐｐｒａ）、ゾネグラン（Ｚｏｎｅｇｒａｎ）、プレギャバリン（Ｐｒｅｇａｂａｌｉｎ）、ハーコセライド（Ｈａｒｋｏｓｅｒｉｄｅ）、カルバマゼピン）、抗不整脈薬（例：メキシレチン）、アセチルコリン受容体作動薬（例：ＡＢＴ−５９４）、エンドセリン受容体拮抗薬（例：ＡＢＴ−６２７）、モノアミン取り込み阻害薬（例：トラマドル）、麻薬性鎮痛薬（例：モルヒネ）、ＧＡＢＡ受容体作動薬（例：ギャバペンチン、ギャバペンチンＭＲ剤）、α２受容体作動薬（例：クロニジン）、局所鎮痛薬（例：カプサイシン）、抗不安薬（例：ベンゾチアゼピン）、ホスホジエステラーゼ阻害薬（例：シルデナフィル）、ドーパミン受容体作動薬（例：アポモルフィン）、ミダゾラム、ケトコナゾール等も本発明の化合物と併用することができる。
上記薬物Ｘは、２種以上を適宜の割合で組み合せて用いてもよい。
本発明の化合物と薬物Ｘとを組み合わせることにより、
（１）本発明の化合物または薬物Ｘを単独で投与する場合に比べて、本発明の化合物および／または薬物Ｘの投与量を低減することができる、
（２）本発明の化合物と薬物Ｘとを併用することにより、相乗効果が得られる、等の優れた効果を得ることができる。
本発明の化合物と薬物Ｘを組み合わせて使用する際、本発明の化合物と薬物Ｘの投与時期は限定されず、本発明の化合物と薬物Ｘとを、投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。薬物Ｘの投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせ等により適宜選択することができる。
また、本発明の化合物と薬物Ｘの投与形態は、特に限定されず、投与時に、本発明の化合物と薬物Ｘとが組み合わされていればよい。このような投与形態としては、例えば、（１）本発明の化合物と薬物Ｘとを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、（２）本発明の化合物と薬物Ｘとを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与、（３）本発明の化合物と薬物Ｘとを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、（４）本発明の化合物と薬物Ｘとを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、（５）本発明の化合物と薬物Ｘとを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、本発明の化合物；薬物Ｘの順序での投与、あるいは逆の順序での投与）等が挙げられる。
【実施例】
【０００５】
本発明は、更に以下の参考例、実施例、製剤例および実験例によって詳しく説明されるが、これらの例は単なる実施であって、本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
以下の参考例、実施例中の「室温」は通常約１０℃ないし約３５℃を示す。％は、収率はｍｏｌ／ｍｏｌ％を、クロマトグラフィーで用いられる溶媒は体積％を、その他は重量％を示す。プロトンＮＭＲスペクトルで、ＯＨやＮＨプロトン等ブロードで確認できないものについてはデータに記載していない。
その他の本文中で用いられている略号は下記の意味を示す。
ｓ：  シングレット（ｓｉｎｇｌｅｔ）
ｄ：  ダブレット（ｄｏｕｂｌｅｔ）
ｔ：  トリプレット（ｔｒｉｐｌｅｔ）
ｑ：  クアルテット（ｑｕａｒｔｅｔ）
ｍ：  マルチプレット（ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ）
ｂｒ：  ブロード（ｂｒｏａｄ）
Ｊ：  カップリング定数（ｃｏｕｐｌｉｎｇ  ｃｏｎｓｔａｎｔ）
Ｈｚ：  ヘルツ（Ｈｅｒｔｚ）
ＣＤＣｌ３：  重クロロホルム
ＤＭＳＯ−ｄ６：  重ジメチルスルホキシド
１Ｈ  ＮＭＲ：  プロトン核磁気共鳴
以下の参考例および実施例において、マススペクトル（ＭＳ）および核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）は以下の条件により測定した。
ＭＳ測定機器：ウオーターズ社  ＺＭＤ、ウオーターズ社  ＺＱ２０００またはマイクロマス社  プラットフォームＩＩ
イオン化法：電子衝撃イオン化法（Ｅｌｅｃｔｒｏｎ  Ｓｐｒａｙ  Ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ：ＥＳＩ）、または大気圧化学イオン化法（Ａｔｍｏｓｐｈｅｒｉｃ  Ｐｒｅｓｓｕｒｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ：ＡＰＣＩ）。特記なき場合、ＥＳＩを用いた。
ＮＭＲ測定機器：バリアン社  Ｖａｒｉａｎ  Ｇｅｍｉｎｉ  ２００（２００ＭＨｚ）、Ｖａｒｉａｎ  Ｇｅｍｉｎｉ  ３００（３００ＭＨｚ）、ブルカー・バイオスピン社  ＡＶＡＮＣＥ  ３００。
また、参考例および実施例における分取ＨＰＬＣによる精製は以下の条件により行った。
分取ＨＰＬＣ機器：ギルソン社ハイスループット精製システム
カラム：ＹＭＣ  Ｃｏｍｂｉｐｒｅｐ  ＯＤＳ−Ａ  Ｓ−５μｍ，２０  Ｘ  ５０ｍｍ
溶媒：Ａ液；  ０．１％  トリフルオロ酢酸  含有水、
Ｂ液；  ０．１％  トリフルオロ酢酸  含有アセトニトリル
グラジエントサイクルＡ：０．００分（Ａ液／Ｂ液＝９０／１０），１．２０分（Ａ液／Ｂ液＝９０／１０），４．７５分（Ａ液／Ｂ液＝０／１００），７．３０分（Ａ液／Ｂ液＝０／１００），７．４０分（Ａ液／Ｂ液＝９０／１０），７．５０分（Ａ液／Ｂ液＝９０／１０）．
グラジエントサイクルＢ：０．００分（Ａ液／Ｂ液＝９５／５），１．００分（Ａ液／Ｂ液＝９５／５），５．２０分（Ａ液／Ｂ液＝５／９５），６．４０分（Ａ液／Ｂ液＝５／９５），６．５０分（Ａ液／Ｂ液＝９５／５），６．６０分（Ａ液／Ｂ液＝９５／５）．
流速：２５  ｍＬ／ｍｉｎ
検出法：ＵＶ  ２２０ｎｍ
本明細書中、融点（ｍ．ｐ．）は、例えば、微量融点測定器（ビュッヒ社  Ｂ−５４５型）等を用いて測定される融点を意味する。
一般に、融点は、測定機器、測定条件等によって変動する場合がある。本明細書中の結晶は、通常の誤差範囲内であれば、本明細書に記載の融点と異なる値を示す結晶であってもよい。
参考例１
４’−ヒドロキシ−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−カルバルデヒド
2007013689.tif 000012
４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノール（１０．１ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）および（３−ホルミルフェニル）ボロン酸（８．２５ｇ、５５．０ｍｍｏｌ）を１Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）、エタノール（５０ｍｌ）およびトルエン（１５０ｍＬ）の混液に溶解させ、アルゴン置換した後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２．８９ｇ、２．５０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液をアルゴン雰囲気下、８０℃で２７時間攪拌した。反応液を冷却後、水と酢酸エチルを加え、不溶物をセライトで濾別した。濾液の水層と有機層を分離し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１０：９０〜４０：６０）で精製し、酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、表題化合物（８．５３ｇ、収率  ７４％）を無色プリズム晶として得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ  ２２７（ＭＨ＋）。
参考例２
４’−（２−エトキシエトキシ）−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−カルバルデヒド
2007013689.tif 000013
４’−ヒドロキシ−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−カルバルデヒド（８．５２ｇ、３７．７ｍｍｏｌ）および２−クロロエチルエチルエーテル（６．１５ｇ、５６．６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（６．２５ｇ、４５．２ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（１．２５ｇ、７．５４ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で１８時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝５：９５〜２５：７５）で精製して、表題化合物（１０．０ｇ、収率  ８９％）を無色油状物として得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ  ２９９（ＭＨ＋）。
参考例３
［４’−（２−エトキシエトキシ）−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル］メタノール
2007013689.tif 000014
４’−（２−エトキシエトキシ）−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−カルバルデヒド（２．３９ｇ、９．７０ｍｍｏｌ）を１，２−ジメトキシエタン（２０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）の混合溶媒に溶解させ、氷冷後、水素化ホウ素ナトリウム（０．２２７ｇ、６．００ｍｍｏｌ）を加え、同温で３時間攪拌した。反応液に塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝２０：８０〜５０：５０）で精製して、表題化合物（３．５５ｇ、収率  ９８％）を無色結晶として得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ  ３０１（ＭＨ＋）。
参考例４
（２Ｅ）−３−（４−｛［４’−（２−エトキシエトキシ）−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル］メトキシ｝フェニル）アクリル酸メチル
2007013689.tif 000015
（２Ｅ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）アクリル酸メチル（０．７１３ｇ、４．００ｍｍｏｌ）、［４’−（２−エトキシエトキシ）−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル］メタノール（１．２０ｇ、４．００ｍｍｏｌ）およびトリブチルホスフィン（１．２９ｇ、６．４０ｍｍｏｌ）のトルエン（６５ｍＬ）溶液を攪拌し、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（１．６１ｇ、６．４０ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、室温で２４時間攪拌した。反応液にヘキサン（３５ｍＬ）を加え、析出した不溶物を濾別して、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝０：１００〜２５：７５）で精製し、酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、表題化合物（１．５８ｇ、収率  ８６％）を無色結晶として得た。
融点  ６９℃。
参考例５
（２Ｅ）−３−［４−（アセチルオキシ）フェニル］アクリル酸メチル
2007013689.tif 000016
（２Ｅ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）アクリル酸メチル（５．３５ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）の無水酢酸（４５．０ｍＬ、４７６ｍｍｏｌ）溶液にピリジン（４．８５ｍＬ、６０．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で２６時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。析出した結晶を酢酸エチル−ヘキサンで洗浄して、表題化合物（６．１５ｇ、収率  ９３％）を無色結晶として得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ  ２２１（ＭＨ＋）。
参考例６
２−［４−（アセチルオキシ）フェニル］シクロプロパンカルボン酸メチル
2007013689.tif 000017
（２Ｅ）−３−［４−（アセチルオキシ）フェニル］アクリル酸メチル（２．２０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）溶液を氷冷下攪拌し、Ｎ−メチル−Ｎ’−ニトロ−Ｎ−ニトロソグアニジン（５０％含水品、７．５０ｇ、５１．０ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（６．２８ｇ、１１２ｍｍｏｌ）水溶液（１０．５ｍＬ）から調製したジアゾメタンのジエチルエーテル（７５ｍＬ）溶液と酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．１５０ｇ、０．６６８ｍｍｏｌ）を少量ずつ交互に１０分間かけて加えた。反応液を氷冷下、２時間攪拌した後、酢酸を３滴加えた。不溶物をセライトで濾別し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝５：９５〜４０：６０）で精製して、表題化合物（２．２６ｇ、収率  ９７％）を無色油状物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２６−１．３４（１Ｈ，ｍ），１．５７−１．６４（１Ｈ，ｍ），１．８４−１．９２（１Ｈ，ｍ），２．２９（３Ｈ，ｓ），２．４８−２．５７（１Ｈ，ｍ），３．７２（３Ｈ，ｓ），６．９６−７．０３（２Ｈ，ｍ），７．０８−７．１４（２Ｈ，ｍ）。
参考例７
２−（４−ヒドロキシフェニル）シクロプロパンカルボン酸メチル
2007013689.tif 000018
２−［４−（アセチルオキシ）フェニル］シクロプロパンカルボン酸メチル（２．２６ｇ、９．６５ｍｍｏｌ）をメタノール（８０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）の混合溶媒に溶解させ、酢酸アンモニウム（５．９５ｇ、７７．２ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１０時間攪拌した後、さらに６０℃で８時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝５：９５〜４０：６０）で精製して、表題化合物（１．７８ｇ、収率  ９６％）を無色結晶として得た。
融点  ６９−７１℃。
参考例８
４−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン
2007013689.tif 000019
４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノール（０．２０１ｇ、１．００ｍｍｏｌ）、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−オール（０．１３０ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（０．３４１ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液にアゾジカルボン酸ジエチル（４０％トルエン溶液、０．５９１ｍＬ、１．３０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１．５時間攪拌し、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−オール（０．０５９１ｇ、０．５００ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．１５７ｇ、０．６００ｍｍｏｌ）およびアゾジカルボン酸ジエチル（４０％トルエン溶液、０．２７２ｍＬ、０．６００ｍｍｏｌ）を追加し、さらに１．５時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝０：１００〜２０：８０）で精製して、表題化合物（０．２６１ｇ、収率  ８６％）を無色結晶として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．９３−２．０７（２Ｈ，ｍ），２．１０−２．２３（２Ｈ，ｍ），２．３７（６Ｈ，ｓ），２．４９−２．６１（２Ｈ，ｍ），２．８５−２．９８（２Ｈ，ｍ），４．２６−４．３５（１Ｈ，ｍ），６．６５（２Ｈ，ｓ）。
参考例９
［２，６−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イルオキシ）フェニル］ボロン酸
2007013689.tif 000020
４−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン（３．０１ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液にｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（１．６Ｍ、６．５７ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下した。反応液を同温で１．５時間攪拌した後、ホウ酸トリイソプロピル（６．９２ｍＬ、３０．０ｍｍｏｌ）を加え、室温まで昇温させた後、１晩攪拌した。反応液を氷冷し、２Ｍ塩酸（５０ｍＬ）を加えて、２．５時間攪拌した。水層と有機層を分離し、有機層を飽和食塩水および飽和重曹水で中性に調整しながら洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣を冷ヘキサンで洗浄して、表題化合物（１．８９ｇ、収率  ７１％）を無色結晶として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．９０−２．０６（２Ｈ，ｍ），２．０９−２．２３（２Ｈ，ｍ），２．３５（６Ｈ，ｓ），２．４８−２．６２（２Ｈ，ｍ），２．８３−２．９８（２Ｈ，ｍ），４．２８−４．４０（１Ｈ，ｍ），６．５１（２Ｈ，ｓ），６．５９（２Ｈ，ｓ）。
参考例１０
２’，６’−ジメチル−４’−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イルオキシ）ビフェニル−３−カルボン酸メチル
2007013689.tif 000021
参考例１と同様にして、［２，６−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イルオキシ）フェニル］ボロン酸と３−ブロモ安息香酸メチルから表題化合物を無色結晶として得た。収率  ８６％。
融点  ６９−７１℃。
参考例１１
４’−［（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）オキシ］−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−カルボン酸メチル
2007013689.tif 000022
２’，６’−ジメチル−４’−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イルオキシ）ビフェニル−３−カルボン酸メチル（１．５６ｇ、４．３８ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２０ｍＬ）溶液に、氷冷下、ｍ−クロロ過安息香酸（６５％、２．４４ｇ、９．２０ｍｍｏｌ）を加え、室温まで徐々に昇温しながら１６時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、飽和重曹水とチオ硫酸ナトリウム水溶液の混液で洗浄し、さらに飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、表題化合物（１．４５ｇ、収率  ８５％）を無色結晶として得た。
融点  １８０℃。
参考例１２
｛４’−［（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）オキシ］−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル｝メタノール
2007013689.tif 000023
４’−［（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）オキシ］−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−カルボン酸メチル（０．１２８ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液に、氷冷下、水素化アルミニウムリチウム（８０％、１５．７ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、同温で１．５時間攪拌した。反応液に硫酸ナトリウム１０水和物（０．１０６ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、室温で１時間攪拌した。不溶物をセライトで濾別し、濾液を減圧濃縮して、表題化合物（０．１１１ｇ、収率  ９３％）を無色非晶性粉末として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．７６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），２．００（６Ｈ，ｓ），２．２９−２．４４（２Ｈ，ｍ），２．４４−２．５８（２Ｈ，ｍ），２．８７−３．０２（２Ｈ，ｍ），３．３７−３．５３（２Ｈ，ｍ），４．６３−４．７０（１Ｈ，ｍ），４．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），６．６８（２Ｈ，ｓ），７．０５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．４，１．５Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｓ），７．３１−７．３８（１Ｈ，ｍ），７．４２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）。
参考例１３
２’，６’−ジメチル−４’−［（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ］ビフェニル−３−カルバルデヒド
2007013689.tif 000024
参考例２と同様にして、４’−ヒドロキシ−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−カルバルデヒドから表題化合物を無色油状物として得た。収率  ９８％。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４６（３Ｈ，ｓ），２．０１（６Ｈ，ｓ），４．０６（２Ｈ，ｓ），４．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），４．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），６．７３（２Ｈ，ｓ），７．４２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．６，１．４Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．４Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．６，１．４Ｈｚ），１０．０５（１Ｈ，ｓ）。
参考例１４
｛２’，６’−ジメチル−４’−［（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ］ビフェニル−３−イル｝メタノール
2007013689.tif 000025
参考例３と同様にして、２’，６’−ジメチル−４’−［（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ］ビフェニル−３−カルバルデヒドから表題化合物を無色結晶として得た。収率  ９２％。
ＭＳ  ｍ／ｚ  ３１３（ＭＨ＋）。
参考例１５
Ｎ−（３−メチルブチル）−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−アミン
2007013689.tif 000026
Ｎ−（３−メチルブチル）チオウレア（３．００ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エタノン（５．４５ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（２．１９ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍＬ）溶液を９０℃で４時間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた固体をジクロロメタン−ヘキサンから再結晶して、表題化合物（１．７６ｇ、収率  ２７％）を淡黄色結晶として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），１．５５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．６３−１．７９（１Ｈ，ｍ），３．２４−３．３６（２Ｈ，ｍ），５．２９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．８０（１Ｈ，ｓ），７．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）。
参考例１６
４−［（（３−メチルブチル）｛４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アミノ）メチル］安息香酸メチル
2007013689.tif 000027
Ｎ−（３−メチルブチル）−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−アミン（１．２０ｇ、３．８２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（６０％油性、０．２２９ｇ、５．７３ｍｍｏｌ）を加えて３０分間攪拌した後、４−（ブロモメチル）安息香酸メチル（１．０５ｇ、４．５８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で１．５時間攪拌した後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝３：９７〜４０：６０）で精製して、表題化合物（１．３４ｇ、収率  ７６％）を黄色油状物として得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６３（ＭＨ＋）。
参考例１７
｛４−［（（３−メチルブチル）｛４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アミノ）メチル］フェニル｝メタノール
2007013689.tif 000028
４−［（（３−メチルブチル）｛４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アミノ）メチル］安息香酸メチル（１．３４ｇ、２．９０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に、氷冷下、水素化ジイソブチルアルミニウムのトルエン溶液（１．０Ｍ、６．３８ｍＬ、６．３８ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液を室温で２時間攪拌した後、硫酸ナトリウム１０水和物を加えてさらに１時間攪拌した。不溶物を濾別し、濾液を減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１０：９０〜６０：４０）で精製して、表題化合物（０．９５０ｇ、収率  ７５％）を無色油状物として得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３５（ＭＨ＋）。
参考例１８
Ｎ−プロピル−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−アミン
2007013689.tif 000029
参考例１５と同様にして、２−ブロモ−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エタノンとＮ−プロピルチオウレアから表題化合物を淡黄色結晶として得た。収率  ７７％。
ＭＳ  ｍ／ｚ  ２８７（ＭＨ＋）。
参考例１９
４−［（プロピル｛４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アミノ）メチル］安息香酸メチル
2007013689.tif 000030
参考例１６と同様にして、Ｎ−プロピル−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−アミンと４−（ブロモメチル）安息香酸メチルから表題化合物を無色結晶として得た。収率  ４１％。
ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３５（ＭＨ＋）。
参考例２０
｛４−［（プロピル｛４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アミノ）メチル］フェニル｝メタノール
2007013689.tif 000031
参考例１７と同様にして、４−［（プロピル｛４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アミノ）メチル］安息香酸メチルから表題化合物を無色結晶として得た。収率  ８５％。
ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０７（ＭＨ＋）。
参考例２１
（２Ｅ）−３−（４−アミノ−２−フルオロフェニル）アクリル酸エチル
2007013689.tif 000032
４−ブロモ−３−フルオロアニリン（１３．３ｇ、７０．０ｍｍｏｌ）、アクリル酸エチル（９．４８ｍＬ、８７．５ｍｍｏｌ）、トリス（２−メチルフェニル）ホスフィン（８．５２ｇ、２８．０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５０ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）の混合物に酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．７８６ｇ、３．５０ｍｍｏｌ）を加えて、アルゴン雰囲気下、１１０℃で５時間攪拌した。反応液を冷却後、溶媒を減圧留去した。残渣に水および酢酸エチルを加え、不溶物をセライトで濾別した。濾液の水層と有機層を分離し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝２０：８０〜６０：４０）で精製して、表題化合物（１４．０ｇ、収率  ９６％）を得た。その一部を再結晶して黄色プリズム晶を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ  ２１０（ＭＨ＋）。
参考例２２
２−（４−アミノ−２−フルオロフェニル）シクロプロパンカルボン酸エチル
2007013689.tif 000033
参考例６と同様にして、（２Ｅ）−３−（４−アミノ−２−フルオロフェニル）アクリル酸エチルから表題化合物を茶色油状物として得た。収率  ６５％。
ＭＳ  ｍ／ｚ  ２２４（ＭＨ＋）。
実施例１
２−（４−｛［４’−（２−エトキシエトキシ）−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル］メトキシ｝フェニル）シクロプロパンカルボン酸メチル
2007013689.tif 000034
（２Ｅ）−３−（４−｛［４’−（２−エトキシエトキシ）−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル］メトキシ｝フェニル）アクリル酸メチル（１．５０ｇ、３．２６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液を氷冷下攪拌し、Ｎ−メチル−Ｎ’−ニトロ−Ｎ−ニトロソグアニジン（５０％含水品、４．９８ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）および９．５Ｍ水酸化カリウム水溶液（１２．０ｍＬ、１１４ｍｍｏｌ）から調製したジアゾメタンのジエチルエーテル（２５ｍＬ）溶液と酢酸パラジウム（ＩＩ）（３６．６ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）を少量ずつ交互に１０分間かけて加えた。反応液を５時間攪拌した後、酢酸を３滴加えた。不溶物をセライトで濾別し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝０：１００〜３０：７０）で精製して、表題化合物（１．５３ｇ、収率  ９９％）を無色油状物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２２−１．３０（４Ｈ，ｍ），１．５２−１．６０（１Ｈ，ｍ），１．７８−１．８６（１Ｈ，ｍ），１．９８（６Ｈ，ｓ），２．４４−２．５３（１Ｈ，ｍ），３．６２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．７１（３Ｈ，ｓ），３．８０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），４．１４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），５．０７（２Ｈ，ｓ），６．６９（２Ｈ，ｓ），６．８５−６．９２（２Ｈ，ｍ），６．９９−７．０５（２Ｈ，ｍ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｓ），７．３５−７．４５（２Ｈ，ｍ）。
実施例２
２−（４−｛［４’−（２−エトキシエトキシ）−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル］メトキシ｝フェニル）シクロプロパンカルボン酸
2007013689.tif 000035
２−（４−｛［４’−（２−エトキシエトキシ）−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル］メトキシ｝フェニル）シクロプロパンカルボン酸メチル（１．３３ｇ、２．８０ｍｍｏｌ）のメタノール（６ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（１２ｍＬ）混合溶液に２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（３ｍＬ）を加え、５０℃で２時間攪拌した。反応液に水を加え、１Ｍ塩酸で酸性にして、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝２０：８０〜７０：３０）で精製して、表題化合物（１．２９ｇ、定量的）を無色油状物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．３１−１．３９（１Ｈ，ｍ），１．５７−１．６５（１Ｈ，ｍ），１．７８−１．８６（１Ｈ，ｍ），１．９８（６Ｈ，ｓ），２．５１−２．６０（１Ｈ，ｍ），３．６２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．８０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），４．１４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），５．０８（２Ｈ，ｓ），６．６９（２Ｈ，ｓ），６．８６−６．９２（２Ｈ，ｍ），７．００−７．０６（２Ｈ，ｍ），７．０６−７．１１（１Ｈ，ｍ），７．１７（１Ｈ，ｓ），７．３５−７．４５（２Ｈ，ｍ）。
実施例３
２−（４−｛［４’−（２−エトキシエトキシ）−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル］メトキシ｝フェニル）シクロプロパンカルボン酸カルシウム塩
2007013689.tif 000036
２−（４−｛［４’−（２−エトキシエトキシ）−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル］メトキシ｝フェニル）シクロプロパンカルボン酸（１．２７ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）のメタノール（８ｍＬ）溶液に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２．７６ｍＬ、２．７６ｍｍｏｌ）を加えた。そこに塩化カルシウム（０．１５３ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）の水（２ｍＬ）溶液を加えた。析出した固体を濾取し、水で洗浄後、乾燥して、表題化合物（１．２８ｇ、収率  ９７％）を無色結晶として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．８２−０．９２（１Ｈ，ｍ），１．１３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．１９−１．３０（１Ｈ，ｍ），１．４３−１．５４（１Ｈ，ｍ），１．８９（６Ｈ，ｓ），２．０９−２．１９（１Ｈ，ｍ），３．５０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．６５−３．７１（２Ｈ，ｍ），４．０３−４．１０（２Ｈ，ｍ），５．０８（２Ｈ，ｓ），６．６９（２Ｈ，ｓ），６．８１−６．８９（２Ｈ，ｍ），６．９０−６．９７（２Ｈ，ｍ），７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｓ），７．３３−７．４６（２Ｈ，ｍ）。
実施例４
２−［４−（｛４’−［（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）オキシ］−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル｝メトキシ）フェニル］シクロプロパンカルボン酸メチル
2007013689.tif 000037
２−（４−ヒドロキシフェニル）シクロプロパンカルボン酸メチル（０．１５６ｇ、０．８１３ｍｍｏｌ）、｛４’−［（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）オキシ］−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル｝メタノール（０．３９５ｇ、０．７３９ｍｍｏｌ）およびトリブチルホスフィン（０．２９８ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）のトルエン（１５ｍＬ）溶液を攪拌し、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（０．３７２ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間撹拌した。反応液にヘキサン（１５ｍＬ）を加え、析出した不溶物を濾別して、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝２０：８０〜４０：６０）で精製して、表題化合物（０．３９６ｇ、収率  ９１％）を無色油状物として得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ  ５３５（ＭＨ＋）。
実施例５
２−［４−（｛４’−［（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）オキシ］−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル｝メトキシ）フェニル］シクロプロパンカルボン酸
2007013689.tif 000038
２−［４−（｛４’−［（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）オキシ］−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル｝メトキシ）フェニル］シクロプロパンカルボン酸メチル（０．３９２ｇ、０．７３３ｍｍｏｌ）のメタノール（６ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（１２ｍＬ）混合溶液に２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（３ｍＬ）を加え、５０℃で２時間撹拌した。反応液に１Ｍ塩酸（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝５０：５０〜９０：１０）で精製し、酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、表題化合物（０．１２９ｇ、収率  ３４％）を無色結晶として得た。
融点  １６１〜１６２℃。
実施例６
２−［４−（｛２’，６’−ジメチル−４’−［（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ］ビフェニル−３−イル｝メトキシ）フェニル］シクロプロパンカルボン酸メチル
2007013689.tif 000039
２−（４−ヒドロキシフェニル）シクロプロパンカルボン酸メチル（０．１５７ｇ、０．８１６ｍｍｏｌ）、｛２’，６’−ジメチル−４’−［（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ］ビフェニル−３−イル｝メタノール（０．２３１ｇ、０．７４１ｍｍｏｌ）およびトリブチルホスフィン（０．２９８ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）のトルエン（１５ｍＬ）溶液を攪拌し、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（０．３７２ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間撹拌した。反応液にヘキサン（１５ｍＬ）を加え、析出した不溶物を濾別して、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１０：９０〜４０：６０）で精製して、表題化合物（０．３２６ｇ、収率  ８２％）を無色油状物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２０−１．３４（１Ｈ，ｍ），１．４５（３Ｈ，ｓ），１．５０−１．６２（１Ｈ，ｍ），１．７５−１．８８（１Ｈ，ｍ），１．９９（６Ｈ，ｓ），２．４０−２．５７（１Ｈ，ｍ），３．６６−３．７８（３Ｈ，ｍ），４．０４（２Ｈ，ｓ），４．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），４．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），５．０８（２Ｈ，ｓ），６．７０（２Ｈ，ｓ），６．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｓ），７．３２−７．４９（２Ｈ，ｍ）。
実施例７
２−［４−（｛２’，６’−ジメチル−４’−［（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ］ビフェニル−３−イル｝メトキシ）フェニル］シクロプロパンカルボン酸
2007013689.tif 000040
実施例５と同様にして、２−［４−（｛２’，６’−ジメチル−４’−［（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ］ビフェニル−３−イル｝メトキシ）フェニル］シクロプロパンカルボン酸メチルから表題化合物を無色油状物として得た。収率  ８２％。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３０−１．３９（１Ｈ，ｍ），１．４５（３Ｈ，ｓ），１．５４−１．６７（１Ｈ，ｍ），１．７６−１．８７（１Ｈ，ｍ），１．９５−２．０２（６Ｈ，ｍ），２．４６−２．６４（１Ｈ，ｍ），４．０４（２Ｈ，ｓ），４．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），４．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），５．０９（２Ｈ，ｓ），６．６６−６．７４（２Ｈ，ｍ），６．８３−６．９５（２Ｈ，ｍ），６．９５−７．１２（３Ｈ，ｍ），７．１７（１Ｈ，ｓ），７．３３−７．５０（２Ｈ，ｍ）。
実施例８
２−［４−（｛４−［（（３−メチルブチル）｛４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アミノ）メチル］ベンジル｝オキシ）フェニル］シクロプロパンカルボン酸メチル
2007013689.tif 000041
２−（４−ヒドロキシフェニル）シクロプロパンカルボン酸メチル（０．１５２ｇ、０．７９０ｍｍｏｌ）、｛４−［（（３−メチルブチル）｛４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アミノ）メチル］フェニル｝メタノール（０．３１２ｇ、０．７１８ｍｍｏｌ）およびトリブチルホスフィン（０．２９１ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）のトルエン（１５ｍＬ）溶液を攪拌し、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（０．３６３ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を加え、室温で６０時間撹拌した。反応液にヘキサン（１５ｍＬ）を加え、析出した不溶物を濾別して、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝０：１００〜３０：７０）で精製して、表題化合物（０．２０２ｇ、収率  ４２％）を無色油状物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），１．２０−１．３１（１Ｈ，ｍ），１．５１−１．６４（４Ｈ，ｍ），１．７６−１．８７（１Ｈ，ｍ），２．４２−２．５３（１Ｈ，ｍ），３．４０−３．５２（２Ｈ，ｍ），３．７１（３Ｈ，ｓ），４．７６（２Ｈ，ｓ），５．０２（２Ｈ，ｓ），６．７８−６．８３（１Ｈ，ｍ），６．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．３０−７．４６（４Ｈ，ｍ），７．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）。
実施例９
２−［４−（｛４−［（（３−メチルブチル）｛４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アミノ）メチル］ベンジル｝オキシ）フェニル］シクロプロパンカルボン酸
2007013689.tif 000042
実施例５と同様にして、２−［４−（｛４−［（（３−メチルブチル）｛４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アミノ）メチル］ベンジル｝オキシ）フェニル］シクロプロパンカルボン酸メチルから表題化合物を無色結晶として得た。収率  ７５％。
ＭＳ  ｍ／ｚ  ５９５（ＭＨ＋）。
実施例１０
２−［４−（｛４−［（プロピル｛４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アミノ）メチル］ベンジル｝オキシ）フェニル］シクロプロパンカルボン酸メチル
2007013689.tif 000043
２−（４−ヒドロキシフェニル）シクロプロパンカルボン酸メチル（０．１５８ｇ、０．８２２ｍｍｏｌ）、｛４−［（プロピル｛４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アミノ）メチル］フェニル｝メタノール（０．３０３ｇ、０．７４５ｍｍｏｌ）およびトリブチルホスフィン（０．３０１ｇ、１．４９ｍｍｏｌ）のトルエン（１５ｍＬ）溶液を攪拌し、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（０．３７５ｇ、１．４９ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間撹拌した。反応液にヘキサン（１５ｍＬ）を加え、析出した不溶物を濾別して、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝０：１００〜３０：７０）で精製して、表題化合物（０．３６６ｇ、収率  ７７％）を無色油状物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．１６−１．３５（１Ｈ，ｍ），１．４８−１．６２（１Ｈ，ｍ），１．６２−１．７７（２Ｈ，ｍ），１．７７−１．８９（１Ｈ，ｍ），２．４１−２．５９（１Ｈ，ｍ），３．４１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），３．７１（３Ｈ，ｓ），４．７９（２Ｈ，ｓ），５．０２（２Ｈ，ｓ），６．８１（１Ｈ，ｓ），６．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．３１−７．４８（４Ｈ，ｍ），７．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）。
実施例１１
２−［４−（｛４−［（プロピル｛４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アミノ）メチル］ベンジル｝オキシ）フェニル］シクロプロパンカルボン酸
2007013689.tif 000044
実施例５と同様にして、２−［４−（｛４−［（プロピル｛４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アミノ）メチル］ベンジル｝オキシ）フェニル］シクロプロパンカルボン酸メチルから表題化合物を無色結晶として得た。収率  ７６％。
ＭＳ  ｍ／ｚ  ５６７（ＭＨ＋）。
実施例１２
２−｛４−［（３−フェノキシベンジル）オキシ］フェニル｝シクロプロパンカルボン酸メチル
2007013689.tif 000045
２−（４−ヒドロキシフェニル）シクロプロパンカルボン酸メチル（０．１５８ｇ、０．８２２ｍｍｏｌ）、（３−フェノキシフェニル）メタノール（０．１５０ｇ、０．７４７ｍｍｏｌ）およびトリブチルホスフィン（０．３０１ｇ、１．４９ｍｍｏｌ）のトルエン（１５ｍＬ）溶液を攪拌し、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（０．３７５ｇ、１．４９ｍｍｏｌ）を加え、室温で６０時間撹拌した。反応液にヘキサン（１５ｍＬ）を加え、析出した不溶物を濾別して、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝０：１００〜３０：７０）で精製して、表題化合物（０．２２１ｇ、収率  ７２％）を無色結晶として得た。
融点  ５５〜５６℃。
実施例１３
２−｛４−［（３−フェノキシベンジル）オキシ］フェニル｝シクロプロパンカルボン酸
2007013689.tif 000046
実施例５と同様にして、２−｛４−［（３−フェノキシベンジル）オキシ］フェニル｝シクロプロパンカルボン酸メチルから表題化合物を無色結晶として得た。収率  ７５％。
融点  １０５〜１０６℃。
実施例１４
２−［４−（｛［４’−（２−エトキシエトキシ）−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル］メチル｝アミノ）−２−フルオロフェニル］シクロプロパンカルボン酸エチル
2007013689.tif 000047
４’−（２−エトキシエトキシ）−２’，６’−ジメチル−３−ビフェニルカルバルデヒド（０．３１３ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、２−（４−アミノ−２−フルオロフェニル）シクロプロパンカルボン酸エチル（０．２３４ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、酢酸（０．１２６ｇ、２．１０ｍｍｏｌ）および１，２−ジクロロエタン（５ｍＬ）の混合物を窒素雰囲気下、室温で３時間攪拌した。反応液に水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（０．４４５ｇ、２．１０ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えて３．５時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝５：９５〜３０：７０）で精製して、表題化合物（０．４５６ｇ、収率  ８６％）を黄色油状物として得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ  ５０６（ＭＨ＋）。
実施例１５
２−［４−（｛［４’−（２−エトキシエトキシ）−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル］メチル｝アミノ）−２−フルオロフェニル］シクロプロパンカルボン酸塩酸塩
2007013689.tif 000048
２−［４−（｛［４’−（２−エトキシエトキシ）−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル］メチル｝アミノ）−２−フルオロフェニル］シクロプロパンカルボン酸エチル（０．４５１ｇ、０．８９２ｍｍｏｌ）のエタノール（２ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（４ｍＬ）混合溶液に２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ）を加え、５０℃で７時間撹拌した。反応液に水を加え、１０％クエン酸水溶液で弱酸性にして、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝３０：７０〜１００：０）で精製して、黄色油状物を得た。得られた油状物の酢酸エチル（３．２ｍＬ）溶液に４Ｍ塩化水素／酢酸エチル溶液（０．８ｍＬ）を加えて減圧濃縮した。残渣をジエチルエーテル−酢酸エチルから結晶化させて、表題化合物（０．３４９ｇ、収率  ７３％）を無色結晶として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２１−１．３３（４Ｈ，ｍ），１．５７−１．６５（１Ｈ，ｍ），１．７５−１．８４（７Ｈ，ｍ），２．５１−２．６０（１Ｈ，ｍ），３．６１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．７６−３．８２（２Ｈ，ｍ），４．０７−４．１３（２Ｈ，ｍ），４．４５（２Ｈ，ｓ），６．６２（２Ｈ，ｓ），６．７３−６．８２（２Ｈ，ｍ），６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）。
製剤例１（カプセルの製造）
１）実施例１の化合物                                    ３０ｍｇ
２）微粉末セルロース                                    １０ｍｇ
３）乳糖                                                １９ｍｇ
４）ステアリン酸マグネシウム                              １ｍｇ  
計  ６０ｍｇ
上記１）、２）、３）および４）を混合して、ゼラチンカプセルに充填する。
製剤例２（錠剤の製造）
１）実施例１の化合物                                  ３０ｇ
２）乳糖                                              ５０ｇ
３）トウモロコシデンプン                              １５ｇ
４）カルボキシメチルセルロースカルシウム              ４４ｇ
５）ステアリン酸マグネシウム                            １ｇ  
１０００錠    計１４０ｇ
上記１）、２）および３）の全量と３０ｇの４）とを水で練合し、真空乾燥後、整粒を行う。この整粒末に１４ｇの４）および１ｇの５）を混合し、打錠機により打錠する。このようにして、１錠あたり実施例１の化合物３０ｍｇを含有する錠剤１０００錠を得る。
実験例１  ヒト由来ＧＰＲ４０に対する受容体機能調節作用（アゴニスト作用）
アゴニスト活性の決定にはヒト由来ＧＰＲ４０を安定発現したＣＨＯ細胞株を用いた。特に記載が無い限り、これらのＣＨＯ細胞株は１０％透析牛胎児血清（ＴＲＡ  Ｔｈｅｒｍｏ  Ｅｌｅｃｔｒｏｎ）を含むα−ＭＥＭ培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を用いて培養した。
アッセイ前日に、ほぼコンフルエントになるまで培養した細胞を、ＰＢＳ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を用いてリンスした後、０．５ｍＭのＥＤＴＡ（和光純薬）を用いて剥がし、遠心操作にて回収した。得られた細胞の数を測定し、培地１ｍＬあたり３ｘ１０５個の細胞が含まれるように希釈し、９６  ｗｅｌｌ  ｂｌａｃｋ  ｃｌｅａｒ  ｂｏｔｔｏｍ  ｐｌａｔｅ（ｃｏｓｔｅｒ）に１穴あたり１００μＬずつ分注後、ＣＯ２培養器にて一晩培養した。このように調製したＣＨＯ細胞に各種試験化合物を添加し、この際の細胞内カルシウム濃度の変動をＦＬＩＰＲ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅ）を用いて測定した。ＦＬＩＰＲにて細胞内カルシウム濃度の変動を測定するために、以下の前処置を施した。
まず、細胞に蛍光色素Ｆｌｕｏ３−ＡＭ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅ）を添加するためアッセイバッファーとしてα−ＭＥＭ培地に終濃度０．１％  ｆａｔｔｙ  ａｃｉｄ  ｆｒｅｅ  ＢＳＡを添加したものを調製した。蛍光色素溶液として、１ＮのＮａＯＨに溶解した５００ｍＭプロベネシドを終濃度２．５ｍＭになるようアッセイバッファーに添加した溶液１０ｍＬを、１ｖｉａｌのｃｏｍｐｏｎｅｎｔＡ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅ）に添加し調製した。アッセイ前日に９６  ｗｅｌｌ  ｂｌａｃｋ  ｃｌｅａｒ  ｂｏｔｔｏｍ  ｐｌａｔｅにまきなおしたＣＨＯ細胞の培地を除去し、Ｄ−ＰＢＳ（−）で洗浄後さらに５０μＬのアッセイバッファー（α−ＭＥＭ培地に終濃度０．１％  ｆａｔｔｙ  ａｃｉｄ  ｆｒｅｅ  ＢＳＡを添加したもの）を添加後、ＣＯ２培養器にて３７℃で６０ｍｉｎ培養した。次いで、蛍光色素溶液を１穴あたり１００μＬずつ分注後、ＣＯ２培養器にて１時間培養し、細胞に蛍光色素を取り込ませた。
この間、試験化合物をアッセイバッファーにて所定の濃度に希釈し、ポリプロピレン製９６−ｗｅｌｌ  ｐｌａｔｅ（サンプルプレート）に１００μＬずつ分注した。細胞プレートとサンプルプレートを同時にＦＬＩＰＲにセットした。以上の前処置を施した後、ＦＬＩＰＲにて各種試験化合物５０μＬ添加後の細胞内カルシウム濃度の変動を測定した。そしてそれらの結果より、各化合物１μＭのアゴニスト活性を、１０μＭのγ−リノレン酸（ＧＰＲ４０アゴニスト）の活性を１００％とする相対活性値として算出した。その結果を表１に示した。
【表１】
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【産業上の利用可能性】
【０００６】
化合物（Ｉ）およびそのプロドラッグは、優れたＧＰＲ４０受容体機能調節作用を有しており、糖尿病等の予防・治療剤として用いることができる。
本出願は、日本で出願された特願２００５−２２２０１０を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含されるものである。
【国際調査報告】
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