【手続補正書】
【提出日】平成30年11月22日(2018.11.22)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象における線維症を処置または予防するための医薬組成物であって、治療有効量の式４ｃ：
2017535582.tif 000001
式４ｃ
による構造を有する化合物またはその薬学的に許容され得る塩を含み、
式中：
Ａ１は、ＣＨ２であり；
Ａ２は存在していないか、またはＣＨ２であり；
Ｘ１は、１〜３０個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｘ２は、
2017535582.tif 000002
であり、式中：
Ｅは存在していないか、または１〜２４個の炭素原子を有するアルキル鎖であり；
Ｆは、水素であり；
Ｚは：
2017535582.tif 000003
であり、ここでＲｄは、Ｈまたはアルキルであり；
Ｙは、ホスホリルコリン、ホスホリルエタノールアミン、およびホスホリルセリンからなる群より選択され；
該線維症が肝線維症、皮膚線維症、または腎線維症である、医薬組成物。
【請求項２】
Ｘ１が、８〜３０個の炭素原子を有するアルキルである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
Ｘ１が、１０〜３０個の炭素原子を有するアルキルである、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
Ｅが、１〜１０個の炭素原子を有するアルキルである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５】
Ｅが、１〜４個の炭素原子を有するアルキルである、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
Ｙがホスホリルコリンである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記化合物が、１−ヘキサデシル−２−（４’−カルボキシブチル）−グリセロ−３−ホスホコリンである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記化合物が、（Ｒ）−１−ヘキサデシル−２−（４’−カルボキシブチル）−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリンである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記対象がヒトである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
ＴＬＲ２、ＴＬＲ４またはＣＤ１４の活性が、対象の細胞内で阻害される、請求項１〜９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記化合物が、ＴＬＲ２とＴＬＲ４の活性を対象の細胞内で阻害する、請求項１〜９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記化合物が、ＴＬＲ４とＣＤ１４の活性を対象の細胞内で阻害する、請求項１〜９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記化合物が、ＴＬＲ２とＣＤ１４の活性を対象の細胞内で阻害する、請求項１〜９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記化合物が、ＴＬＲ２、ＴＬＲ４、およびＣＤ１４の活性を対象の細胞内で阻害する、請求項１〜９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記化合物が、単球の遊走を対象の細胞内で阻害する、請求項１〜９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記化合物が、単球からのＩＬ−６の分泌を対象の細胞内で阻害する、請求項１〜９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記化合物が、単球からのＩＬ−１２ｐ４０の分泌を対象の細胞内で阻害する、請求項１〜９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前記線維症が肝線維症である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
前記線維症が腎線維症である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
前記腎線維症が巣状分節性糸球体硬化症である、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
前記腎線維症が皮膚線維症である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
前記皮膚線維症がケロイド線維症である、請求項２１に記載の医薬組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１４】
他の実施形態では、該化合物は、以下の構造：
2017535582.tif 000004
を有する。
[本発明1001]
線維症を処置または予防する方法であって、それを必要とする対象に治療有効量の式1：
2017535582.tif 000005
式1
による構造を有する化合物を投与する段階を含み、
式中：
ｎは1〜6の整数であり、ここで、ｎが1のとき、Ｃｎ、Ｂｎ、ＲｎおよびＹは存在せず、Ｃ1はＲ’ｎに結合しており；
Ｂ1、Ｂ2、…Ｂｎ−1およびＢｎの各々は独立して、酸素、イオウ、窒素、リンおよびケイ素からなる群より選択され、ここで、前記窒素、リンおよびケイ素の各々は、水素、孤立電子対、アルキル、ハロ、シクロアルキル、アリール、ヒドロキシ、チオヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオアリールオキシ、チオアルコキシおよびオキソからなる群より選択される少なくとも1つの置換基により置換されており；
Ａ1、Ａ2、…Ａｎ−1およびＡｎの各々は独立して、ＣＲ”Ｒ’’’、Ｃ＝ＯおよびＣ＝Ｓからなる群より選択され、
Ｙは、以下：
水素、アシル、アルキル、アリール、シクロアルキル、カルボキシ、糖、リン酸、ホスホリルコリン、ホスホリルエタノールアミン、ホスホリルセリン、ホスホリルカルジオリピン、ホスホリルイノシトール、エチルホスホコリン、ホスホリルメタノール、ホスホリルエタノール、ホスホリルプロパノール、ホスホリルブタノール、ホスホリルエタノールアミン−Ｎ−ラクトース、ホスホエタノールアミン−Ｎ−グルタル酸、ホスホエタノールアミン−Ｎ−［メトキシ（プロピレングリコール）］、ホスホイノシトール−4−ホスフェート、ホスホイノシトール−4，5−ビホスホネート、ホスホイノシトール−4，5−ビスホスフェート、ピロホスフェート、ホスホエタノールアミン−ジエチレントリアミン−ペンタアセテート、ジニトロフェニル−ホスホエタノールアミン、ホスホグリセロール、ならびに、以下の一般式：
2017535582.tif 000006
を有する部分であって、式中：
Ｂ’およびＢ”の各々が独立して、イオウおよび酸素からなる群より選択され；
Ｄ’およびＤ”の各々が独立して、水素、アルキル、アミノ置換アルキル、シクロアルキル、ホスホネートおよびチオホスホネートからなる群より選択される、部分
からなる群より選択され；
Ｘ1、Ｘ2、…Ｘｎ−1の各々は独立して、一般式2：
2017535582.tif 000007
式2
を有する飽和または不飽和の炭化水素であり、式中：
ｍは1〜26の整数であり；
Ｚは：
2017535582.tif 000008
からなる群より選択され、ここで、Ｗは、酸素およびイオウからなる群より選択され；
Ｘ1、Ｘ2、…Ｘｎ−1のうちの少なくとも1つは水素以外のＺを含み、
Ｒ1、Ｒ’1、Ｒ2、…Ｒｎ−1、Ｒｎ、Ｒ’ｎの各々、Ｒ”およびＲ’’’の各々ならびにＲａ、Ｒ’ａ、Ｒｂ、Ｒ’ｂ、…Ｒｍ−1、Ｒ’ｍ−1、ＲｍおよびＲ’ｍの各々は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、トリハロメチル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオヒドロキシ、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、ホスホネート、ホスフェート、ホスフィニル、スルホニル、スルフィニル、スルホンアミド、アミド、カルボニル、チオカルボニル、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、Ｃ−カルバメート、Ｎ−カルバメート、Ｃ−チオカルボキシ、Ｓ−チオカルボキシおよびアミノからなる群より選択されるか、あるいは代わりに、Ｒ1、Ｒ’1、Ｒ2、…Ｒｎ−1、ＲｎおよびＲ’ｎのうちの少なくとも2つおよび／またはＲａ、Ｒ’ａ、Ｒｂ、Ｒ’ｂ、…Ｒｍ−1、Ｒ’ｍ−1、ＲｍおよびＲ’ｍのうちの少なくとも2つが少なくとも1つの4、5または6員の芳香族、ヘテロ芳香族、脂環式またはヘテロ脂環式の環を形成しており；
該線維症が肺線維症、皮膚線維症、腎線維症、嚢胞性線維症、進行性塊状線維症、肝硬変、脂肪性肝炎、非アルコール性脂肪性肝疾患、心内膜心筋線維症、心房性線維症、縦隔線維症、骨髄線維症、後腹膜線維症、腎性全身性線維症、ケロイド、関節線維症、ペイロニー病、デュピュイトラン拘縮、癒着性関節包炎または巣状分節性糸球体硬化症である、方法。
[本発明1002]
前記化合物が、1−ヘキサデシル−2−（4’−カルボキシブチル）−グリセロ−3−ホスホコリンである、本発明1001の方法。
[本発明1003]
前記対象がヒトである、本発明1001または1002の方法。
[本発明1004]
ＴＬＲ2、ＴＬＲ4またはＣＤ14の活性が、対象の細胞内で阻害される、本発明1001〜1003のいずれかの方法。
[本発明1005]
ＴＬＲ2とＴＬＲ4の活性；ＴＬＲ4とＣＤ14の活性；ＴＬＲ2とＣＤ14の活性；またはＴＬＲ2、ＴＬＲ4およびＣＤ14の活性が、対象の細胞内で阻害される、本発明1001〜1003のいずれかの方法。
[本発明1006]
肝小葉の形成が対象において低減される、本発明1001〜1005のいずれかの方法。
[本発明1007]
前記化合物が、（Ｒ）−1−ヘキサデシル−2−（4’−カルボキシブチル）−ｓｎ−グリセロ−3−ホスホコリンである、本発明1001〜1006のいずれかの方法。
[本発明1008]
前記化合物が、薬学的に許容され得る塩、水和物、または溶媒和物である、本発明1001〜1007のいずれかの方法。
[本発明1009]
肝線維症を処置または予防する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の1−ヘキサデシル−2−（4’−カルボキシブチル）−グリセロ−3−ホスホコリンを投与する段階を含む、方法。
[本発明1010]
前記1−ヘキサデシル−2−（4’−カルボキシブチル）−グリセロ−3−ホスホコリンが、Ｒ−異性体である、本発明1009の方法。
[本発明1011]
前記対象がヒトである、本発明1009または1010の方法。
[本発明1012]
ＴＬＲ2、ＴＬＲ4またはＣＤ14の活性が、対象の細胞内で阻害される、本発明1009〜1011のいずれかの方法。
[本発明1013]
ＴＬＲ2とＴＬＲ4の活性；ＴＬＲ4とＣＤ14の活性；ＴＬＲ2とＣＤ14の活性；またはＴＬＲ2、ＴＬＲ4およびＣＤ14の活性が、対象の細胞内で阻害される、本発明1009〜1012のいずれかの方法。
[本発明1014]
肝小葉の形成が対象において低減される、本発明1009〜1013のいずれかの方法。
[本発明1015]
1−ヘキサデシル−2−（4’−カルボキシブチル）−グリセロ−3−ホスホコリンが、薬学的に許容され得る塩、水和物、または溶媒和物の形態である、本発明1009〜1014のいずれかの方法。
[本発明1016]
腎線維症を処置または予防する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の1−ヘキサデシル−2−（4’−カルボキシブチル）−グリセロ−3−ホスホコリンを投与する段階を含む、方法。
[本発明1017]
前記1−ヘキサデシル−2−（4’−カルボキシブチル）−グリセロ−3−ホスホコリンが、Ｒ−異性体である、本発明1016の方法。
[本発明1018]
前記対象がヒトである、本発明1016または1017の方法。
[本発明1019]
前記腎線維症が巣状分節性糸球体硬化症である、本発明1016〜1018のいずれかの方法。
[本発明1020]
ＴＬＲ2、ＴＬＲ4またはＣＤ14の活性が、対象の細胞内で阻害される、本発明1016〜1019のいずれかの方法。
[本発明1021]
ＴＬＲ2とＴＬＲ4の活性；ＴＬＲ4とＣＤ14の活性；ＴＬＲ2とＣＤ14の活性；またはＴＬＲ2、ＴＬＲ4およびＣＤ14の活性が、対象の細胞内で阻害される、本発明1016〜1020のいずれかの方法。
[本発明1022]
前記1−ヘキサデシル−2−（4’−カルボキシブチル）−グリセロール−3−ホスホコリンが、薬学的に許容され得る塩、水和物、または溶媒和物の形態である、本発明1016〜1021のいずれかの方法。