【手続補正書】
【提出日】平成31年3月4日(2019.3.4)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ブチラートを産生するための生合成経路をコードする遺伝子カセット、IL-10をコードする遺伝子、及びIL-22をコードする遺伝子から選択される遺伝子又は遺伝子カセットを含み、該遺伝子又は遺伝子カセットが、低酸素又は嫌気条件により誘導される酸素レベル依存性プロモーターに作動可能に連結されている、非病原性細菌。
【請求項２】
前記細菌は、IL-10をコードする遺伝子及びIL-22をコードする遺伝子を含み、該遺伝子が、低酸素又は嫌気条件により誘導される酸素レベル依存性プロモーターに作動可能に連結されている、請求項１に記載の細菌。
【請求項３】
前記細菌は、IL-10をコードする遺伝子を含み、該遺伝子が、低酸素又は嫌気条件により誘導される酸素レベル依存性プロモーターに作動可能に連結されている、請求項１に記載の細菌。
【請求項４】
前記細菌は、IL-22をコードする遺伝子を含み、該遺伝子が、低酸素又は嫌気条件により誘導される酸素レベル依存性プロモーターに作動可能に連結されている、請求項１に記載の細菌。
【請求項５】
前記細菌は、ブチラートを産生するための生合成経路をコードする遺伝子カセットを含み、該遺伝子カセットが、低酸素又は嫌気条件により誘導される酸素レベル依存性プロモーターに作動可能に連結されている、請求項１に記載の細菌。
【請求項６】
前記細菌は、ブチラートを産生するための生合成経路をコードする遺伝子カセット及びIL-10をコードする遺伝子を含み、該遺伝子カセット及び遺伝子が、低酸素又は嫌気条件により誘導される酸素レベル依存性プロモーターに作動可能に連結されている、請求項１に記載の細菌。
【請求項７】
前記細菌は、ブチラートを産生するための生合成経路をコードする遺伝子カセット及びIL-22をコードする遺伝子を含み、該遺伝子及び遺伝子カセットが、低酸素又は嫌気条件により誘導される酸素レベル依存性プロモーターに作動可能に連結されている、請求項１に記載の細菌。
【請求項８】
前記遺伝子又は遺伝子カセットは、フマラート及びナイトラートレダクターゼ調節因子（FNR）応答性プロモーター、アルギニン異化及びナイトラート還元（ANR）応答性プロモーターの嫌気的調節、または異化性ナイトラート呼吸調節因子（DNR）応答性プロモーターに作動可能に連結されている、請求項１〜７のいずれか一項に記載の細菌。
【請求項９】
前記遺伝子又は遺伝子カセットは、FNR応答性プロモーターに作動可能に連結されている、請求項１〜８のいずれか一項に記載の細菌。
【請求項１０】
前記遺伝子および／または遺伝子カセットは、細菌の染色体上に位置する、請求項１〜９のいずれか一項に記載の細菌。
【請求項１１】
前記遺伝子および／または遺伝子カセットは、細菌のプラスミド上に位置する、請求項１〜９のいずれか一項に記載の細菌。
【請求項１２】
前記細菌は、プロバイオティク細菌である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の細菌。
【請求項１３】
前記細菌は、バクテロイデス属、ビフィドバクテリウム属、クロストリジウム属、エシェリキア属、ラクトバチルス属、およびラクトコッカス属からなる群より選ばれる、請求項１２に記載の細菌。
【請求項１４】
前記細菌は、エシェリキア・コリ株ニッスルである、請求項１３に記載の細菌。
【請求項１５】
前記細菌は、哺乳動物の消化管内に存在するとき補完される遺伝子において栄養要求体である、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の細菌。
【請求項１６】
前記哺乳動物の消化管は、ヒト消化管である、請求項１５に記載の細菌。
【請求項１７】
前記細菌は、ジアミノピメリン酸、またはチミン生合成経路における酵素において栄養要求体である、請求項１５又は１６に記載の細菌。
【請求項１８】
前記細菌は、当該細菌に対し毒性がある物質をコードする第一の遺伝子を所有するようにさらに操作され、該第一の遺伝子は、哺乳動物の消化管において自然に存在しない環境因子によって誘導されるプロモーターの制御下にある、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の細菌。
【請求項１９】
前記細菌は、当該細菌に対し毒性がある物質をコードする第二の遺伝子を所有するようにさらに操作され、該第二の遺伝子は、外因性環境条件によって誘導されるプロモーターの制御下にあり、および前記第二の遺伝子によってコードされる毒性物質の発現は、前記遺伝子又は遺伝子カセットの発現と比較して時間的に遅れる、請求１〜１８のいずれか一項に記載の細菌。
【請求項２０】
請求項１〜１９のいずれか一項に記載の細菌；および薬学的に許容可能な担体を含む、薬学的に許容可能な組成物。
【請求項２１】
経口または直腸施与用に調剤される、請求項２０に記載の組成物。
【請求項２２】
自己免疫障害を処置または防止するための、請求項２０又は２１のいずれか一項に記載の組成物の使用。
【請求項２３】
消化管炎症および／または低下した消化管バリア機能に関連する疾患または状態を処置するための、請求項２０又は２１のいずれか一項に記載の組成物の使用。
【請求項２４】
前記自己免疫障害は、急性散在性脳脊髄炎（ADEM）、急性壊死性出血性白質脳炎、アジソン病、無ガンマグロブリン血症、円形脱毛症、アミロイドーシス、強直性脊椎炎、抗GBM／抗TBM腎炎、抗リン脂質症候群（APS）、自己免疫性血管性浮腫、自己免疫性再生不良性貧血、自己免疫性自律神経障害、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性肝炎、自己免疫性高脂血症、自己免疫性免疫不全、自己免疫性内耳疾患（AIED）、自己免疫性心筋炎、自己免疫性卵巣炎、自己免疫性膵炎、自己免疫性網膜症、自己免疫性血小板減少性紫斑病（ATP）、自己免疫性甲状腺疾患、自己免疫性蕁麻疹、軸索アンド神経ニューロパシー、バロー病、ベーチェット病、水疱性類天疱瘡、心筋ミオパチー、キャッスルマン病、セリアック病、シャーガス病、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー（CIDP）、慢性再発性多発性骨髄炎（CRMO）、チャーグ・ストラウス症候群、瘢痕性類天疱瘡／良性粘膜類天疱瘡、クローン病、コーガン症候群、寒冷凝集素症、先天性心ブロック、コクサッキー心筋炎、CREST疾患、本態性混合性クリオグロブリン血症、脱髄性ニューロパチー、疱疹状皮膚炎、皮膚筋炎、デビック病（視神経脊髄炎）、円板状ループス、ドレスラー症候群、子宮内膜症、好酸球性食道炎、好酸球性筋膜炎、結節性紅斑、実験的アレルギー性脳脊髄炎、エヴァンズ症候群、線維性肺胞炎、巨細胞性動脈炎（側頭動脈炎）、巨細胞性心筋炎、糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群、多発血管炎性肉芽腫症（GPA）、グレーヴス病、ギラン・バレー症候群、ハシモト脳炎、ハシモト甲状腺炎、溶血性貧血、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病、妊娠性疱疹、低ガンマグロブリン血、特発性血小板減少性紫斑病（ITP）、IgA腎症、IgG4関連硬化性疾患、免疫調節性リポタンパク質、封入体筋炎、間質性膀胱炎、若年性関節炎、若年性特発性関節炎、若年性筋炎、カワサキ症候群、ランバート・イートン症候群、白血球破砕性血管炎、扁平苔癬、硬化性苔癬、木質性結膜炎、線状IgA病（LAD）、ループス（全身性エリトマトーデス）、慢性ライム病、メニエール病、顕微鏡的多発血管炎、混合性結合組織病（MCTD）、モーレン潰瘍、ムッハ・ハーベルマン病、多発性硬化症、重症筋無力症、筋炎、ナルコレプシー、視神経脊髄炎（デビック）、好中球減少症、眼瘢痕性類天疱瘡、視神経炎、パリンドロームリウマチ、PANDAS（連鎖球菌に関連する小児自己免疫神経精神障害）、腫瘍随伴性小脳変性症、発作性夜間ヘモグロビン尿症（PNH）、パリーロンベルグ症候群、パーソンネージターナー症候群、扁平部炎（周辺部ぶどう膜炎）、天疱瘡、末梢性ニューロパチー、静脈周囲脳脊髄炎、悪性貧血、POEMS症候群、結節性多発動脈炎、I型、II型およびIII型自己免疫性多腺性症候群、リウマチ性多発筋痛、多発性筋炎、心筋梗塞後症候群、心膜切開後症候群、プロゲステロン皮膚炎、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、乾癬、乾癬性関節炎、特発性肺線維症、壊疽性膿皮症、赤芽球癆、レイノー現象、反応性関節炎、反射性交感神経性ジストロフィー、ライター症候群、再発性多発軟骨炎、下肢静止不能症候群、後腹膜線維症、リウマチ熱、関節リウマチ、サルコイドーシス、シュミット症候群、強膜炎、強皮症、シェーグレン症候群、精子および精巣の自己免疫、スティフパーソン��候群、亜急性細菌性心内膜炎（SBE）、スザック症候群、交感性眼炎、タカヤス動脈炎、側頭動脈炎／巨細胞性動脈炎、血小板減少性紫斑病（TTP）、トロサ・ハント症候群、横断性脊髄炎、１型糖尿病、喘息、潰瘍性大腸炎、未分化結合組織病（UCTD）、ぶどう膜炎、脈管炎、小水疱性外皮疾患、白斑、およびウエゲナー肉芽腫症からなる群より選ばれる、請求項２２に記載の使用。
【請求項２５】
前記自己免疫障害は、１型糖尿病、ループス、関節リウマチ、潰瘍性大腸炎、若年性関節炎、乾癬、乾癬性関節炎、セリアック病、および強直性脊椎炎からなる群より選ばれる、請求項２４に記載の使用。
【請求項２６】
前記疾患または状態は、クローン病および潰瘍性大腸炎を含む炎症性腸疾患、および下痢性疾患から選ばれる、請求項２３に記載の使用。
【請求項２７】
自己免疫障害の処置のための薬剤の製造における、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の細菌の使用。
【請求項２８】
消化管炎症および／または低下した消化管バリア機能に関連する疾患または状態の処置のための薬剤の製造における、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の細菌の使用。
【請求項２９】
前記自己免疫障害は、急性散在性脳脊髄炎（ADEM）、急性壊死性出血性白質脳炎、アジソン病、無ガンマグロブリン血症、円形脱毛症、アミロイドーシス、強直性脊椎炎、抗GBM／抗TBM腎炎、抗リン脂質症候群（APS）、自己免疫性血管性浮腫、自己免疫性再生不良性貧血、自己免疫性自律神経障害、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性肝炎、自己免疫性高脂血症、自己免疫性免疫不全、自己免疫性内耳疾患（AIED）、自己免疫性心筋炎、自己免疫性卵巣炎、自己免疫性膵炎、自己免疫性網膜症、自己免疫性血小板減少性紫斑病（ATP）、自己免疫性甲状腺疾患、自己免疫性蕁麻疹、軸索アンド神経ニューロパシー、バロー病、ベーチェット病、水疱性類天疱瘡、心筋ミオパチー、キャッスルマン病、セリアック病、シャーガス病、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー（CIDP）、慢性再発性多発性骨髄炎（CRMO）、チャーグ・ストラウス症候群、瘢痕性類天疱瘡／良性粘膜類天疱瘡、クローン病、コーガン症候群、寒冷凝集素症、先天性心ブロック、コクサッキー心筋炎、CREST疾患、本態性混合性クリオグロブリン血症、脱髄性ニューロパチー、疱疹状皮膚炎、皮膚筋炎、デビック病（視神経脊髄炎）、円板状ループス、ドレスラー症候群、子宮内膜症、好酸球性食道炎、好酸球性筋膜炎、結節性紅斑、実験的アレルギー性脳脊髄炎、エヴァンズ症候群、線維性肺胞炎、巨細胞性動脈炎（側頭動脈炎）、巨細胞性心筋炎、糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群、多発血管炎性肉芽腫症（GPA）、グレーヴス病、ギラン・バレー症候群、ハシモト脳炎、ハシモト甲状腺炎、溶血性貧血、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病、妊娠性疱疹、低ガンマグロブリン血、特発性血小板減少性紫斑病（ITP）、IgA腎症、IgG4関連硬化性疾患、免疫調節性リポタンパク質、封入体筋炎、間質性膀胱炎、若年性関節炎、若年性特発性関節炎、若年性筋炎、カワサキ症候群、ランバート・イートン症候群、白血球破砕性血管炎、扁平苔癬、硬化性苔癬、木質性結膜炎、線状IgA病（LAD）、ループス（全身性エリトマトーデス）、慢性ライム病、メニエール病、顕微鏡的多発血管炎、混合性結合組織病（MCTD）、モーレン潰瘍、ムッハ・ハーベルマン病、多発性硬化症、重症筋無力症、筋炎、ナルコレプシー、視神経脊髄炎（デビック）、好中球減少症、眼瘢痕性類天疱瘡、視神経炎、パリンドロームリウマチ、PANDAS（連鎖球菌に関連する小児自己免疫神経精神障害）、腫瘍随伴性小脳変性症、発作性夜間ヘモグロビン尿症（PNH）、パリーロンベルグ症候群、パーソンネージターナー症候群、扁平部炎（周辺部ぶどう膜炎）、天疱瘡、末梢性ニューロパチー、静脈周囲脳脊髄炎、悪性貧血、POEMS症候群、結節性多発動脈炎、I型、II型およびIII型自己免疫性多腺性症候群、リウマチ性多発筋痛、多発性筋炎、心筋梗塞後症候群、心膜切開後症候群、プロゲステロン皮膚炎、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、乾癬、乾癬性関節炎、特発性肺線維症、壊疽性膿皮症、赤芽球癆、レイノー現象、反応性関節炎、反射性交感神経性ジストロフィー、ライター症候群、再発性多発軟骨炎、下肢静止不能症候群、後腹膜線維症、リウマチ熱、関節リウマチ、サルコイドーシス、シュミット症候群、強膜炎、強皮症、シェーグレン症候群、精子および精巣の自己免疫、スティフパーソン��候群、亜急性細菌性心内膜炎（SBE）、スザック症候群、交感性眼炎、タカヤス動脈炎、側頭動脈炎／巨細胞性動脈炎、血小板減少性紫斑病（TTP）、トロサ・ハント症候群、横断性脊髄炎、１型糖尿病、喘息、潰瘍性大腸炎、未分化結合組織病（UCTD）、ぶどう膜炎、脈管炎、小水疱性外皮疾患、白斑、およびウエゲナー肉芽腫症からなる群より選ばれる、請求項２７に記載の使用。
【請求項３０】
前記自己免疫障害は、１型糖尿病、ループス、関節リウマチ、潰瘍性大腸炎、若年性関節炎、乾癬、乾癬性関節炎、セリアック病、および強直性脊椎炎からなる群より選ばれる、請求項２９に記載の使用。
【請求項３１】
前記疾患または状態は、クローン病および潰瘍性大腸炎を含む炎症性腸疾患、および下痢性疾患から選ばれる、請求項２８に記載の使用。