【手続補正書】
【提出日】平成30年12月18日(2018.12.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
2つのIgG1重鎖と、
2つのカッパー軽鎖と、
2つの単鎖Fv(scFv)ドメインと、を有する、二重特異性四価抗体であって、
前記2つのIgG1重鎖及びカッパー軽鎖は、EGFRファミリーの第一メンバーに結合特異性を有するIgG部分を形成し、
前記2つのscFvドメインは、EGFRファミリーの第二メンバーに結合特異性を有し、
各scFvドメインは、(gly-gly-gly-gly-ser)nのアミノ酸配列を有するコネクターによって前記IgG1重鎖のどちらかのC末端に接続されて、IgG1-コネクター接続をもたらし、
nは、整数であり且つ少なくとも1であり、
各scFvドメインは、N末端-可変重鎖-リンカー-可変軽鎖-C末端又はN末端-可変軽鎖-リンカー-可変軽鎖-C末端の順序の構造を有し、
前記リンカーは、(gly-gly-gly-gly-ser)mのアミノ酸配列を含み、
mは、整数である且つ少なくとも3である、二重特異性四価抗体。
【請求項２】
前記IgG1重鎖のうちの少なくとも1つは、ヒト化又はヒトIgG1重鎖である、請求項1に記載の二重特異性四価抗体。
【請求項３】
両IgG1重鎖は、ヒト化又はヒトIgG1重鎖である、請求項1に記載の二重特異性四価抗体。
【請求項４】
前記カッパー軽鎖のうちの少なくとも1つは、ヒト化又はヒトカッパー軽鎖である、請求項1に記載の二重特異性四価抗体。
【請求項５】
両カッパー軽鎖は、ヒト化又はヒトカッパー軽鎖である、請求項1に記載の二重特異性四価抗体。
【請求項６】
前記EGFRファミリーの前記第一又は第二メンバーは、HER3、EGFR、その断片又は誘導体を含む、請求項1に記載の二重特異性四価抗体。
【請求項７】
前記EGFRファミリーの前記第一又は第二メンバーは、独立して、HER3、EGFR、その断片又は誘導体からなる群より選択される、請求項1に記載の二重特異性四価抗体。
【請求項８】
前記IgG部分は、HER3に結合特異性を有する、請求項1に記載の二重特異性四価抗体。
【請求項９】
前記scFvドメインは、EGFRに結合特異性を有する、請求項1に記載の二重特異性四価抗体。
【請求項１０】
前記IgG部分は、HER3に結合特異性を有し、且つ、前記scFvドメインは、EGFRに結合特異性を有する、請求項1に記載の二重特異性四価抗体。
【請求項１１】
前記IgG部分は、EGFRに結合特異性を有する、請求項1に記載の二重特異性四価抗体。
【請求項１２】
前記scFvドメインは、HER3に結合特異性を有する、請求項1に記載の二重特異性四価抗体。
【請求項１３】
前記IgG部分は、EGFRに結合特異性を有し、且つ、前記scFvドメインは、HER3に結合特異性を有する、請求項1に記載の二重特異性四価抗体。
【請求項１４】
前記IgG1-コネクター接続は、プロテアーゼ活性に耐性である、請求項1に記載の二重特異性四価抗体。
【請求項１５】
前記IgG1重鎖、コネクター及びscFvドメインは、配列番号56、66、76、86、98、108、118及び136を含むアミノ酸を有する、請求項1に記載の二重特異性四価抗体。
【請求項１６】
前記カッパー軽鎖のうちの少なくとも1つは、配列番号3、11、19、27、35、43、51、61、71、81、92、103、113、123及び131を含むアミノ酸配列を有する、請求項1に記載の二重特異性四価抗体。
【請求項１７】
前記IgG部分は、HER3に結合特異性を有し、
前記scFvドメインは、EGFRに結合特異性を有し、
前記IgG1重鎖、コネクター及びscFvドメインは、配列番号56のアミノ酸配列を有し、
前記カッパー軽鎖は、配列番号51のアミノ酸配列を有する、請求項1に記載の二重特異性四価抗体。
【請求項１８】
前記IgG部分は、HER3に結合特異性を有し、
前記scFvドメインは、EGFRに結合特異性を有し、
前記IgG1重鎖、コネクター及びscFvドメインは、配列番号76のアミノ酸配列を有し、
前記カッパー軽鎖は、配列番号71のアミノ酸配列を有する、請求項1に記載の二重特異性四価抗体。
【請求項１９】
前記抗体は、がん細胞の成長を阻害する、請求項1に記載の二重特異性四価抗体。
【請求項２０】
前記抗体は、50nM未満のKdでEGRF及びHERSに結合する、請求項1に記載の二重特異性四価抗体。
【請求項２１】
前記抗体は、50nM未満のKdでEGRFに結合し、且つ、50nM未満のKdでHER3に結合する、請求項1に記載の二重特異性四価抗体。
【請求項２２】
配列番号3、11、19、27、35、43、51、61、71、81、92、103、113、123及び131から選択されるアミノ酸配列を有する、請求項1に記載の二重特異性四価抗体のカッパー軽鎖。
【請求項２３】
請求項1に記載の抗体、
配列番号7、15、23、31、39、47及び127から選択されるアミノ酸配列を有するIgG1重鎖、
請求項22に記載のカッパー軽鎖、
配列番号4、12、20、28、36、44、52、62、72、82、93、104、114、124及び132から選択されるアミノ酸配列を有する可変軽鎖、又は
配列番号8、16、24、32、40、48、57、67、77、87、99、109、119、128及び137から選択されるアミノ酸配列を有する可変重鎖、をエンコードしている単離された核酸。
【請求項２４】
請求項23に記載の単離された核酸を含む発現ベクター。
【請求項２５】
前記ベクターは、細胞において発現可能である、請求項24に記載の発現ベクター。
【請求項２６】
請求項23に記載の核酸を含む宿主細胞。
【請求項２７】
請求項26に記載の発現ベクターを含む宿主細胞。
【請求項２８】
前記宿主細胞は、原核細胞又は真核細胞である、請求項27に記載の宿主細胞。
【請求項２９】
請求項1に記載の抗体及び細胞毒性薬剤を含む免疫複合体。
【請求項３０】
請求項1に記載の二重特異性四価抗体と、医薬的に許容可能なキャリアと、を有する、医薬組成物。
【請求項３１】
ラジオアイソトープ、放射性核種、毒素、治療薬剤、化学療法薬剤又はその組み合わせを有する、請求項30に記載の医薬組成物。
【請求項３２】
請求項29に記載の免疫複合体と、医薬的に許容可能なキャリアと、を有する、医薬組成物。
【請求項３３】
対象に請求項1に記載の二重特異性四価抗体を有効量有する、がんを患っている対象を治療するための医薬組成物。
【請求項３４】
前記がんは、EGFRファミリーの少なくとも2つのメンバーを発現している細胞を含む、請求項33に記載の医薬組成物。
【請求項３５】
前記がんは、乳がん、大腸がん、膵臓がん、頭頸部がん、メラノーマ、卵巣がん、前立腺がん、非小細胞肺がん、膠腫、食道がん、鼻咽頭がん、肛門がん、直腸がん、胃がん、膀胱がん、子宮頸がん又は脳がんを含む、請求項33に記載の医薬組成物。
【請求項３６】
治療薬剤を有効量で更に有する、請求項33に記載の医薬組成物。
【請求項３７】
前記治療薬剤は、抗体、化学療法薬剤、酵素又はその組み合わせを含む、請求項36に記載の医薬組成物。
【請求項３８】
前記治療薬剤は、抗エストロゲン薬剤、受容体チロシン阻害剤又はその組み合わせを含む、請求項36に記載の医薬組成物。
【請求項３９】
前記治療薬剤は、カペシタビン、シスプラチン、トラスツズマブ、フルベストラント、タモキシフェン、レトロゾール、エクセメスタン、アナストロゾール、アミノグルテチミド、テストラクトン、ボロゾール、ホルメスタン、ファドロゾール、レトロゾール、エルロチニブ、ラパチニブ(lafatinib)、ダサチニブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、パゾパニブ(pazopinib)、ラパチニブ、スニチニブ、ニロチニブ、ソラフェニブ、ナブパクリタキセル、その誘導体又は組み合わせを含む、請求項36に記載の医薬組成物。
【請求項４０】
前記治療薬剤は、チェックポイント阻害剤を含む、請求項36に記載の医薬組成物。
【請求項４１】
前記治療薬剤は、PD1、PDL1、CTLA4、4-1BB、OX40、GITR、TIM3、LAG3、TIGIT、CD40、CD27、HVEM、BTLA、VISTA、B7H4、その誘導体又は組み合わせを含む、請求項36に記載の医薬組成物。
【請求項４２】
前記対象は、ヒトである、請求項33に記載の医薬組成物。
【請求項４３】
請求項1に記載の抗体を有効量有する、対象におけるHER受容体の生物活性を阻害するための医薬組成物。
【請求項４４】
請求項1に記載の二重特異性四価抗体を有効濃度で含む溶液であって、
前記溶液は、対象の血漿である、溶液。