【手続補正書】
【提出日】平成20年10月23日(2008.10.23)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１つの水溶性ポリマーに共有結合によって連結された成長ホルモン（ＧＨ）を含み、前記共有結合がオキシム結合である、ホルモン組成物。
【請求項２】
前記ＧＨがヒト成長ホルモン（ｈＧＨ）である、請求項１に記載のホルモン組成物。
【請求項３】
前記ｈＧＨが配列番号２と少なくとも約８０％同一である配列を含む、請求項２に記載のホルモン組成物。
【請求項４】
前記ｈＧＨが配列番号２の配列を含む、請求項２に記載のホルモン組成物。
【請求項５】
前記ＧＨが天然においてコードされていないアミノ酸（ＮＥＡＡ）を含む、請求項１又は２に記載のホルモン組成物。
【請求項６】
ＮＥＡＡと水溶性ポリマーとの間のオキシム結合を含む、請求項５に記載のホルモン組成物。
【請求項７】
ＮＥＡＡがカルボニル基を含む、請求項６に記載のホルモン組成物。
【請求項８】
ＮＥＡＡがケトンを含む、請求項７に記載のホルモン組成物。
【請求項９】
ＮＥＡＡがｐ−アセチルフェニルアラニンである、請求項８に記載のホルモン組成物。
【請求項１０】
ｐ−アセチルフェニルアラニンが、配列番号２の位置３５に対応する位置において置換されている、請求項９に記載のホルモン組成物。
【請求項１１】
前記水溶性ポリマーがポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を含む、請求項１又は２に記載のホルモン組成物。
【請求項１２】
ＰＥＧが直鎖ＰＥＧである、請求項１１に記載のホルモン組成物。
【請求項１３】
ＰＥＧが約０．１と約１００ｋＤａの間の分子量を有する、請求項１２に記載のホルモン組成物。
【請求項１４】
ＰＥＧが約１と約６０ｋＤａの間の分子量を有する、請求項１２に記載のホルモン組成物。
【請求項１５】
ＰＥＧが約２０と約４０ｋＤａの間の分子量を有する、請求項１２に記載のホルモン組成物。
【請求項１６】
ＰＥＧが約３０ｋＤａの間の分子量を有する、請求項１２に記載のホルモン組成物。
【請求項１７】
ＰＥＧが分岐ＰＥＧである、請求項１１に記載のホルモン組成物。
【請求項１８】
ＰＥＧが約１と約１００ｋＤａの間の分子量を有する、請求項１７に記載のホルモン組成物。
【請求項１９】
ＰＥＧが約３０と約５０ｋＤａの間の分子量を有する、請求項１７に記載のホルモン組成物。
【請求項２０】
ＰＥＧが約４０ｋＤａの間の分子量を有する、請求項１７に記載のホルモン組成物。
【請求項２１】
水溶性ポリマーがＰＥＧを含む、請求項７に記載のホルモン組成物。
【請求項２２】
ＰＥＧが直鎖ＰＥＧである、請求項２１に記載のホルモン組成物。
【請求項２３】
ＰＥＧが約０．１と約１００ｋＤａの間の分子量を有する、請求項２１に記載のホルモン組成物。
【請求項２４】
ＰＥＧが約１と約６０ｋＤａの間の分子量を有する、請求項２１に記載のホルモン組成物。
【請求項２５】
ＰＥＧが約２０と約４０ｋＤａの間の分子量を有する、請求項２１に記載のホルモン組成物。
【請求項２６】
ＰＥＧが約３０ｋＤａの分子量を有する、請求項２１に記載のホルモン組成物。
【請求項２７】
ＰＥＧが分岐ＰＥＧである、請求項７に記載のホルモン組成物。
【請求項２８】
ＰＥＧが約１と約１００ｋＤａの間の分子量を有する、請求項２１に記載のホルモン組成物。
【請求項２９】
ＰＥＧが約３０と約５０ｋＤａの間の分子量を有する、請求項２８に記載のホルモン組成物。
【請求項３０】
ＰＥＧが約４０ｋＤａの分子量を有する、請求項２８に記載のホルモン組成物。
【請求項３１】
前記水溶性ポリマーがＰＥＧである、請求項１０に記載のホルモン組成物。
【請求項３２】
ＰＥＧが直鎖ＰＥＧである、請求項３１に記載のホルモン組成物。
【請求項３３】
ＰＥＧが約０．１と約１００ｋＤａの間の分子量を有する、請求項３２に記載のホルモン組成物。
【請求項３４】
ＰＥＧが約１と約６０ｋＤａの間の分子量を有する、請求項３２に記載のホルモン組成物。
【請求項３５】
ＰＥＧが約２０と約４０ｋＤａの間の分子量を有する、請求項３２に記載のホルモン組成物。
【請求項３６】
ＰＥＧが約３０ｋＤａの分子量を有する、請求項３２に記載のホルモン組成物。
【請求項３７】
ＧＨがｈＧＨである、請求項３２に記載のホルモン組成物。
【請求項３８】
ｈＧＨが配列番号２を含む、請求項３７に記載のホルモン組成物。
【請求項３９】
水溶性ポリマーの複数への共有結合の複数によって連結されたＧＨを含み、少なくとも１つの共有結合がオキシム結合である、請求項１に記載のホルモン組成物。
【請求項４０】
ＧＨがヒト成長ホルモン（ｈＧＨ）である、請求項３９に記載のホルモン組成物。
【請求項４１】
ｈＧＨが配列番号２と少なくとも約８０％同一である配列を含む、請求項４０に記載のホルモン組成物。
【請求項４２】
ｈＧＨが配列番号２の配列を含む、請求項２に記載のホルモン組成物。
【請求項４３】
ＧＨが複数のＮＥＡＡを含む、請求項３９又は４１に記載のホルモン組成物。
【請求項４４】
ホルモン組成物であり、少なくとも１つの直鎖ＰＥＧにオキシム結合を介して連結されたｈＧＨを含み、前記ｈＧＨが配列番号２のアミノ酸配列を含み、並びに残基１−５、６−３３、３４−７４、７５−９６、９７−１０５、１０６−１２９、１３０−１５３、１５４−１８３及び１８４−１９１からなる群から選択される１つ又はそれ以上の位置において置換された少なくとも１つのＮＥＡＡを含む、前記ホルモン組成物。
【請求項４５】
ＮＥＡＡが、位置１（すなわち、Ｎ−末端に）の前の残基、残基１、２、３、４、５、８、９、１１、１２、１５、１６、１９、２２、２９、３０、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５２、５５、５７、５９、６５、６６、６９、７０、７１、７４、８８、９１、９２、９４、９５、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１１、１１２、１１３、１１５、１１６、１１９、１２０、１２２、１２３、１２６、１２７、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、１４２、１４３、１４４、１４５、１４６、１４７、１４８、１４９、１５０、１５１、１５２、１５３、１５４、１５５、１５６、１５８、１５９、１６１、１６８、１７２、１８３、１８４、１８５、１８６、１８７、１８８、１８９、１９０、１９１及び１９２（すなわち、タンパク質のカルボキシル末端に）からなる群から選択される１つ又それ以上の位置において置換されている、請求項４４に記載のホルモン組成物。
【請求項４６】
ＮＥＡＡが、残基３５、９２、１３１、１３４、１４３及び１４５からなる群から選択される１つ又はそれ以上の位置において置換されている、請求項４４に記載のホルモン組成物。
【請求項４７】
ＮＥＡＡが、残基３０、３５、７４、９２、１０３、１４３及び１４５からなる群から選択される１つ又はそれ以上の位置において置換されている、請求項４４に記載のホルモン組成物。
【請求項４８】
ＮＥＡＡが、残基３５、９２、１４３及び１４５からなる群から選択される１つ又はそれ以上の位置において置換されている、請求項４４に記載のホルモン組成物。
【請求項４９】
位置３５において置換されたＮＥＡＡを含む、請求項４４に記載のホルモン組成物。
【請求項５０】
ｐ−アセチルフェニルアラニンであるＮＥＡＡを含む、請求項４４、４５、４６、４７、４８又は４９に記載のホルモン組成物。
【請求項５１】
ＰＥＧが約０．１と約１００ｋＤａの間の分子量を有する、請求項５０に記載のホルモン組成物。
【請求項５２】
ＰＥＧが約１と約６０ｋＤａの間の分子量を有する、請求項５０に記載のホルモン組成物。
【請求項５３】
ＰＥＧが約２０と約４０ｋＤａの間の分子量を有する、請求項５０に記載のホルモン組成物。
【請求項５４】
直鎖ＰＥＧが約３０ｋＤａの分子量を有する、請求項５０に記載のホルモン組成物。
【請求項５５】
カルボニル基を含むＮＥＡＡを含むＧＨを、ＰＥＧオキシアミンとオキシム結合の形成に適した条件下で接触させることを含む、オキシム結合を介して水溶性ポリマーへ連結されたＧＨを作製する方法。
【請求項５６】
ＮＥＡＡがケトン基を含有する、請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
ＮＥＡＡがｐ−アセチルフェニルアラニンである、請求項５６に記載の方法。
【請求項５８】
ｐ−アセチルフェニルアラニンが、配列番号２の位置３５に対応するＧＨ中の、例えばｈＧＨ中の位置において置換されている、請求項５７に記載の方法。
【請求項５９】
ＰＥＧオキシアミンがモノメトキシＰＥＧ（ＭＰＥＧ）オキシアミンである、請求項５５に記載の方法。
【請求項６０】
ＭＥＰＧオキシアミンが直鎖である、請求項５９に記載の方法。
【請求項６１】
ＰＥＧの分子量が約２０−４０ｋＤａである、請求項６０に記載の方法。
【請求項６２】
ＰＥＧの分子量が約３０ｋＤａである、請求項６１に記載の方法。
【請求項６３】
ＭＰＥＧオキシアミンが直鎖３０ｋＤａのモノメトキシＰＥＧ−ＰＥＧ−２−アミノオキシエチルアミンカルバマート塩酸塩である、請求項６２に記載の方法。
【請求項６４】
（ｉ）ＧＨをコードする核酸（該核酸は、ＮＥＡＡの取り込み用シグナルを与えるように修飾されている。）、及び
（ｉｉ）ＮＥＡＡを、
（ｉ）の核酸のシグナルに応答してタンパク質中にＮＥＡＡを取り込むことができる生物に導入する、ことを含む方法によって、ＮＥＡＡを含むＧＨを作製することをさらに含む、請求項５５に記載の方法。
【請求項６５】
前記条件が、
（ｉ）ＭＰＥＧとＧＨを混合して、約５ないし１０のＭＥＰＧ：ＧＨ比率を有するＭＰＥＧ−ＧＨ混合物を生成すること、
（ｉｉ）約４ないし６のｐＨ；及び
（ｉｉｉ）室温で、約１０ないし５０時間、ＭＰＥＧ−ＧＨを穏やかに撹拌すること、
を含む、請求項５５に記載の方法。
【請求項６６】
ＧＨを精製することをさらに含む、請求項５５に記載の方法。
【請求項６７】
前記方法によって生成されたＧＨが少なくとも約９９％純粋である、請求項５６に記載の方法。
【請求項６８】
少なくとも１つの水溶性ポリマーにオキシム結合である共有結合によって連結された成長ホルモンを含むホルモン組成物と、
（ｉｉ）医薬として許容される賦形剤と、
を含む、医薬組成物。
【請求項６９】
ＧＨがｈＧＨである、請求項６８に記載の医薬組成物。
【請求項７０】
組成物が、医薬として許容される注射用製剤液体を含む、請求項６８又は６９に記載の医薬組成物。
【請求項７１】
ＧＨがＮＥＡＡを含む、請求項６９に記載の医薬組成物。
【請求項７２】
水溶性ポリマーがＰＥＧを含む、請求項７１に記載の医薬組成物。
【請求項７３】
ＰＥＧが直鎖ＰＥＧである、請求項７１に記載の医薬組成物。
【請求項７４】
ＰＥＧが約３０ｋＤａの直鎖ＰＥＧであり、及びＧＨが、配列番号２のアミノ酸３５に対応する位置において、ｐ−アセチルフェニルアラニンで置換されているｈＧＨであり、及びオキシム結合がｐ−アセチルフェニルアラニンとＰＥＧとの間に形成されている、請求項７３に記載の医薬組成物。
【請求項７５】
少なくとも１つの水溶性ポリマーに共有結合によって連結された成長ホルモン（ＧＨ）を含むホルモン組成物の有効量を、治療を必要としている個体に投与することを含み、前記共有結合がオキシム結合である、治療方法。
【請求項７６】
前記個体が、小児成長ホルモン欠乏、突発性低身長症、小児期発生の成体成長ホルモン欠乏、成体発生の成体成長ホルモン欠乏及び続発性成長ホルモン欠乏からなる群から選択される症状に罹患している、請求項７５に記載の方法。
【請求項７７】
少なくとも１つの水溶性ポリマーに共有結合によって連結された成長ホルモン（ＧＨ）を含むホルモン組成物の有効量を、治療を必要としている個体に投与することを含み、前記水溶性ポリマーが直鎖ポリマーであり、及び前記ホルモン組成物が、週１回以下、２週に１回以下又は１月に１回以下の頻度で与えられる、治療方法。
【請求項７８】
哺乳動物の皮下に投与された場合に、ＧＨが少なくとも約１２時間の平均血清半減期を有する、ＧＨを含むホルモン組成物。
【請求項７９】
哺乳動物の皮下に投与された場合に、ＧＨが、ＰＥＧを有しないＧＨを含む組成物の少なくとも約７倍の血清半減期の平均血清半減期を有する、オキシム結合を介してＰＥＧに連結されたＧＨを含むホルモン組成物。