【手続補正書】
【提出日】令和1年6月24日(2019.6.24)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも２５ｍｇ／ｍＬのポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、
少なくとも１００ｍｇ／ｍＬのタンパク質であって、前記タンパク質の５０％未満が、ＰＥＧと共に液相に存在し、前記タンパク質の残部が、前記液相と平衡状態にある固相に存在し、前記固相が、ＰＥＧにより前記液相から除かれている、タンパク質、及び
前記液相を囲んでおり、半透膜を通して前記タンパク質を拡散させながらＰＥＧを優先的に保持する、半透膜
を含む、二相性医薬製剤であって、
前記タンパク質が、生理的温度で少なくとも３０日間安定であり、
前記液相が、前記半透膜を通して、より低い濃度の前記タンパク質を有する環境にアクセスできる、
前記二相性医薬製剤。
【請求項２】
前記タンパク質が、１００ｍｇ／ｍＬ〜１４００ｍｇ／ｍＬのタンパク質である、請求項１に記載の二相性医薬製剤。
【請求項３】
ＰＥＧの濃度が、２５ｍｇ／ｍＬ〜１５０ｍｇ／ｍＬである、請求項１または２に記載の二相性医薬製剤。
【請求項４】
前記タンパク質の濃度が、１００ｍｇ／ｍＬ〜５００ｍｇ／ｍＬである、請求項１または２に記載の二相性医薬製剤。
【請求項５】
前記液相が、０．０５ｍｇ／ｍＬ〜５０ｍｇ／ｍＬの前記タンパク質を含む、請求項１または２に記載の二相性医薬製剤。
【請求項６】
前記タンパク質が、約２５ｋＤ〜約１６０ｋＤの分子量を有する、請求項１または２に記載の二相性医薬製剤。
【請求項７】
前記タンパク質が、受容体−Ｆｃ融合タンパク質、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、Ｆａｂ断片、一本鎖可変断片（ｓｃＦｖ）、及びナノボディからなる群より選択される、請求項１または２に記載の二相性医薬製剤。
【請求項８】
前記液相中の前記タンパク質が、生理的温度で少なくとも６０日間安定である、請求項１または２に記載の二相性医薬製剤。
【請求項９】
サイズ排除クロマトグラフィによって決定すると、生理的温度で６０日目に前記液相中の前記タンパク質の少なくとも８５％が元の分子量を有する、請求項１または２に記載の二相性医薬製剤。
【請求項１０】
前記液相中の前記タンパク質が、ＰＥＧを有さないかまたは閉鎖二相系内の、同等濃度の可溶性タンパク質より安定である、請求項１または２に記載の二相性医薬製剤。
【請求項１１】
前記環境が生理的環境である、請求項１に記載の二相性医薬製剤。
【請求項１２】
ａ．タンパク質溶解性を５０ｍｇ／ｍｌ未満かつ０．５ｍｇ／ｍｌ超に制限する濃度のポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、
ｂ．少なくとも１００〜１４００ｍｇ／ｍＬのタンパク質であって、前記タンパク質の７０％未満が、ＰＥＧと共に液相に存在し、前記タンパク質の残部が、前記液相と平衡状態にある固相に存在する、タンパク質、及び
ｃ．前記液相を囲む半透膜
を含む、二相性医薬製剤であって、
前記タンパク質が、前記二相性製剤から放出される際に生理的温度で少なくとも３０日間安定であり、
可溶性タンパク質が、前記半透膜を通して拡散することができ、
ＰＥＧが前記膜に優先的に保持される、
前記二相性医薬製剤。
【請求項１３】
前記ＰＥＧが、完全に可溶性であり、前記液相にのみ存在し、かつ前記固相中の前記タンパク質より低い濃度で前記液相中に存在する、請求項１２に記載の製剤。
【請求項１４】
ａ．少なくとも２５ｍｇ／ｍＬのポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、
ｂ．少なくとも１００ｍｇ／ｍＬの構成成分薬物であって、前記構成成分薬物の５０ｍｇ／ｍＬ未満が、ＰＥＧと共に液相に存在し、前記構成成分薬物の残部が、前記液相と平衡状態にある固相に存在する、構成成分薬物、及び
ｃ．前記液相を囲んでおり、半透膜を通して前記構成成分薬物を拡散させながらＰＥＧを優先的に保持する、半透膜
を含む、前記構成成分薬物を必要とする患者の治療に使用するための二相性医薬製剤であって、
前記構成成分薬物がタンパク質であり、前記液相が生理温度で少なくとも３０日間安定であり、前記液相が、多孔質構造体を通して、より低い濃度の前記タンパク質を有する前記患者内の環境にアクセスできる、
前記二相性医薬製剤。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１０】
一態様では、本発明は、構成成分薬物を必要とする患者の治療に使用するための二相性医薬製剤を提供する。本発明はまた、二相性医薬製剤を患者に投与することによって、構成成分薬物を必要とする患者を治療する方法を提供する。一実施形態では、二相性医薬製剤は、患者に埋め込まれたリザーバデバイス内に含有される。一実施形態では、二相性医薬製剤は、少なくとも２５ｍｇ／ｍＬのＰＥＧ、及びタンパク質である少なくとも１００ｍｇ／ｍＬの構成成分薬物を含有する。薬物の５０％未満が、ある量のＰＥＧと共に可溶性相に存在する。薬物の残部が不溶性相に存在する。可溶性薬物は、半透膜または他の多孔質構造体を通して、より低い濃度の薬物（例えば、デバイスの外側の患者組織または水性流体）を有する環境にアクセスでき、患者内のその標的に拡散する。リザーバデバイスに含有される二相性医薬製剤の幾つかの実施形態では、可溶性薬物は、半透膜などの出入口を通して該環境にアクセスできる。薬物は、この態様によれば、生理的条件下で少なくとも３０日間安定であり、薬物が二相性医薬製剤から拡散するにつれ、製剤中の薬物の量は、その当初濃度未満に低下する。
[本発明1001]
ａ．少なくとも25ｍｇ／ｍＬのポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、
ｂ．少なくとも100ｍｇ／ｍＬのタンパク質、
ｃ．前記タンパク質の50％未満を含む、可溶性相、及び
ｄ．前記ＰＥＧによって前記可溶性相から除かれた前記タンパク質を含む、不溶性相
を含む、二相性医薬製剤であって、
前記タンパク質が、生理的温度で少なくとも30日間安定であり、
前記可溶性相が、半透膜を通してより低い濃度の前記タンパク質を有する環境にアクセスできる、
前記二相性医薬製剤。
[本発明1002]
前記タンパク質が、100ｍｇ／ｍＬ〜1400ｍｇ／ｍＬのタンパク質である、本発明1001の二相性医薬製剤。
[本発明1003]
ＰＥＧの濃度が、25ｍｇ／ｍＬ〜150ｍｇ／ｍＬである、本発明1001または1002の二相性医薬組成物。
[本発明1004]
前記タンパク質の濃度が、100ｍｇ／ｍＬ〜500ｍｇ／ｍＬである、本発明1001または1002の二相性医薬組成物。
[本発明1005]
前記可溶性相が、約0．05ｍｇ／ｍＬ〜約50ｍｇ／ｍＬの前記タンパク質を含む、本発明1001または1002の二相性医薬組成物。
[本発明1006]
前記タンパク質が、約25ｋＤ〜約160ｋＤの分子量を有する、本発明1001または1002の二相性医薬組成物。
[本発明1007]
前記タンパク質が、受容体−Ｆｃ融合タンパク質、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、Ｆａｂ断片、一本鎖可変断片（ｓｃＦｖ）、及びナノボディからなる群より選択される、本発明1001または1002の二相性医薬組成物。
[本発明1008]
前記可溶性相中の前記タンパク質が、生理的温度で少なくとも60日間安定である、本発明1001または1002の二相性医薬組成物。
[本発明1009]
サイズ排除クロマトグラフィによって決定すると、生理的温度で60日目に前記可溶性相中の前記タンパク質の少なくとも約85％が元の分子量を有する、本発明1001または1002の二相性医薬組成物。
[本発明1010]
前記可溶性相中の前記タンパク質が、ＰＥＧを有さないかまたは閉鎖二相系内の、同等濃度の可溶性タンパク質より安定である、本発明1001または1002の二相性医薬組成物。
[本発明1011]
多孔質構造体を有するリザーバデバイス内に含有される、本発明1001または1002の二相性医薬組成物。
[本発明1012]
前記リザーバデバイスが、約5μｌ〜約25μｌの容量を有する、本発明1011の二相性医薬組成物。
[本発明1013]
前記リザーバデバイスが、約0．1ｍｇ〜約5ｍｇの前記タンパク質を含有する、本発明1012の二相性医薬組成物。
[本発明1014]
前記リザーバデバイスが、約25μｌ〜約150μｌの容量を有する、本発明1011の二相性医薬組成物。
[本発明1015]
前記リザーバデバイスが、約5ｍｇ〜約180ｍｇの前記タンパク質を含有する、本発明1014の二相性医薬組成物。
[本発明1016]
前記環境が生理的環境である、本発明1001または1002の二相性医薬組成物。
[本発明1017]
ａ．ｉ．少なくとも25ｍｇ／ｍＬのポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、
ｉｉ．100ｍｇ／ｍＬ〜1400ｍｇ／ｍＬのタンパク質、
ｉｉｉ．前記タンパク質の50％未満を含む、可溶性相、及び
ｉｖ．前記可溶性相の中にない前記タンパク質を含む、不溶性相
を含む、安定な二相性医薬製剤、
ｂ．前記安定な二相性医薬製剤を含有する、リザーバチャンバ、
ｃ．前記リザーバチャンバを包含する、筐体、ならびに
ｄ．前記可溶性相がより低い濃度の前記タンパク質を有する環境にアクセスすることを可能にする、前記筐体内の多孔質構造体
を含む、生理的温度で長期間にわたって安定した状態を保つ薬物を長期送達するための薬物送達デバイスであって、
前記可溶性相中の前記タンパク質が、生理的温度で少なくとも30日間安定である、
前記薬物送達デバイス。
[本発明1018]
前記筐体がポリマーを含む、本発明1017の薬物送達デバイス。
[本発明1019]
前記多孔質構造体が、1つまたは複数のミクロ細孔またはナノ細孔を含む、本発明1017または1018の薬物送達デバイス。
[本発明1020]
約10μｌ〜約25μｌの容量を有する、本発明1017の薬物送達デバイス。
[本発明1021]
前記リザーバチャンバが、約0．1ｍｇ〜約5ｍｇの前記タンパク質を含有する、本発明1020の薬物送達デバイス。
[本発明1022]
前記リザーバデバイスが、約25μｌ〜約150μｌの容量を有する、本発明1017の薬物送達デバイス。
[本発明1023]
前記リザーバデバイスが、約5ｍｇ〜約180ｍｇの前記タンパク質を含有する、本発明1022の薬物送達デバイス。
[本発明1024]
二相性混合物を形成するために、医薬用タンパク質とポリエチレングリコール（ＰＥＧ）とを、前記タンパク質の最終濃度が少なくとも100ｍｇ／ｍＬ、かつ前記ＰＥＧの最終濃度が少なくとも25ｍｇ／ｍＬになるように組み合わせることを含む、医薬用タンパク質の持続放出をもたらす方法であって、
前記タンパク質が、前記二相性混合物中に可溶性形態及び不溶性形態で存在し、
前記タンパク質の50％以下が可溶性形態である、
前記方法。
[本発明1025]
前記タンパク質が、約25ｋＤ〜約160ｋＤの分子量を有する、本発明1024の方法。
[本発明1026]
前記タンパク質が、受容体−Ｆｃ融合タンパク質、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、Ｆａｂ断片、一本鎖可変断片（ｓｃＦｖ）、及びナノボディからなる群より選択される、本発明1025の方法。
[本発明1027]
0．05ｍｇ／ｍＬ〜50ｍｇ／ｍＬの前記タンパク質が可溶性形態である、本発明1020〜1022のいずれかの方法。
[本発明1028]
前記ＰＥＧの前記最終濃度が、約30ｍｇ／ｍＬ、約65ｍｇ／ｍＬ、約80ｍｇ／ｍＬ、または約150ｍｇ／ｍＬである、本発明1024の方法。
[本発明1029]
ａ．タンパク質溶解性を50ｍｇ／ｍｌ未満かつ0．5ｍｇ／ｍｌ超に制限する濃度のポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、
ｂ．少なくとも100〜1400ｍｇ／ｍＬのタンパク質、
ｃ．前記タンパク質の70％未満を含む、可溶性相、及び
ｄ．前記可溶性相の中にない前記タンパク質を含む、不溶性相
を含む、二相性医薬製剤であって、
前記タンパク質が、前記二相性製剤から放出される際に生理的温度で少なくとも30日間安定であり、
可溶性タンパク質が、半透膜を通して拡散することができる、
前記二相性医薬製剤。
[本発明1030]
前記ＰＥＧが、完全に可溶性であり、可溶性相にのみ存在し、かつ前記不溶性相中の前記タンパク質より低い濃度で前記可溶性相中に存在する、本発明1029の製剤。
[本発明1031]
ａ．少なくとも25ｍｇ／ｍＬのポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、
ｂ．少なくとも100ｍｇ／ｍＬの構成成分薬物、
ｃ．50ｍｇ／ｍＬ未満の前記構成成分薬物を含む、可溶性相、及び
ｄ．前記可溶性相の中にない前記構成成分薬物を含む、不溶性相
を含む、前記構成成分薬物を必要とする患者の治療に使用するための二相性医薬製剤であって、
前記構成成分薬物がタンパク質であり、前記可溶性相が生理温度で少なくとも30日間安定であり、前記可溶性相が、多孔質構造体を通して、より低い濃度の前記タンパク質を有する前記患者内の環境にアクセスできる、
前記二相性医薬製剤。