【手続補正書】
【提出日】令和1年5月7日(2019.5.7)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ハリコンドリンマクロライドの合成における大環状中間体を調製する方法であって、前記方法は非大環状中間体において大環状化反応を行うことを含み、前記大環状化反応は、ハリコンドリンマクロライドの構造におけるＣ．２−Ｃ．３、Ｃ．３−Ｃ．４、Ｃ．１２−Ｃ．１３、またはＣ．１５−Ｃ．１６結合の形成により前記大環状中間生成物を生成し、ここで前記大環状化反応を行うことは、前記非大環状中間体をオレフィンメタセシス触媒と接触させることを含み、
ここで前記非大環状中間体は、式（ＩＩＡ）の化合物
【化５】
2018516885.tif 000001
またはその塩またはその互変異性体であり、
ここで
ＤおよびＤ’の各々は、独立して、Ｈ、置換されてもよいアルキル、またはＯＰ１であり、ただしＤおよびＤ’の１つのみがＯＰ１であり、ここでＰ１はＨ、アルキル、またはヒドロキシル保護基であり；Ａは式（１）の基またはＣ１−６飽和もしくはＣ２−６不飽和の炭化水素骨格であり、当該骨格は、非置換、またはシアノ、ハロ、アジド、オキソ、およびＱ１からなる群から独立して選択される１から１０個の置換基を有し、式（１）の基は以下の構造を有し：
【化６】
2018516885.tif 000002
ここで
Ｌは−（ＣＨ（ＯＰ２））−、−（Ｃ（ＯＨ）（ＯＰ２））−または−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ１はＨであり、またはＲ１およびＰ１は合わさって結合を形成し；
Ｒ２はＨまたは−（ＣＨ２）ｎＯＰ３であり、そしてＰ２およびＰ３の各々は、独立して、Ｈ、置換されてもよいアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、またはＰ２およびＰ３は、各々が付く原子と一緒になって、合わさってケタール、環状カーボナート、ジカルボニル−ジオキソもしくはシリレン−ジオキソを形成し；あるいはＲ２およびＰ２は合わさって、置換されてもよいエチレンまたは下記からなる群から選択される構造を形成し：
【化７】
2018516885.tif 000003
ここで各Ｐ’は、独立してＨまたはヒドロキシル保護基であり；
Ｅは、置換されてもよいアルキルまたは置換されてもよいアルコキシであり；
Ｇは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２またはＮＲＮであり、ここでＲＮは、Ｈ、Ｎ−保護基、または置換されてもよいアルキルであり；
各Ｑ１は、独立してＯＲＡ、ＳＲＡ、ＳＯ２ＲＡ、ＯＳＯ２ＲＡ、ＮＲＢＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）ＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）（ＣＯ）ＲＡ、ＮＲＡ（ＣＯ）ＮＲＢＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）ＯＲＡ、（ＣＯ）ＯＲＡ、Ｏ（ＣＯ）ＲＡ、（ＣＯ）ＮＲＢＲＡ、またはＯ（ＣＯ）ＮＲＢＲＡであり、ここでＲＡおよびＲＢの各々は、独立して、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ハロアリールアルキル、アルキルハロアリール、（アルコキシアリール）アルキル、複素環式ラジカル、または複素環式ラジカル−アルキルであり；
ｋは０または１であり；
ｎは０、１、または２であり；
Ａ１およびＲ４は合わさってオキソを形成し、Ｒ３はＨまたはヒドロキシル保護基であり、そしてＲ５はＨであり；
あるいは
Ａ１はＨまたはＯＰ’’であり、ここでＰ’’はＨまたはヒドロキシル保護基であり、そして：
（ｉ）Ｒ３はＨもしくはヒドロキシル保護基であり、そしてＲ４およびＲ５は合わさって二重結合を形成し、
または
（ｉｉ）Ｒ３およびＲ４は合わさって結合を形成し、そしてＲ５はＨもしくはＯＰ’’であり；
各Ｐ４は独立してＨまたはヒドロキシル保護基であり、そしてＸ１はオキソであり、またはＸ１は、それが付く炭素原子と一緒になって−（ＣＨ（ＯＰＹ））−であり、ここでＰＹは、Ｈまたはヒドロキシル保護基であり；あるいはＰ４基およびＸ１の両方は、各々が付く原子と一緒になって、合わさってケタールを形成し；そして
Ｐ５は、Ｈまたはヒドロキシル保護基であり；そして
ここでハリコンドリンマクロライドの合成における前記大環状中間体は、式（ＩＢ）の化合物
【化８】
2018516885.tif 000004
またはその塩またはその互変異性体であり、
あるいは前記非大環状中間体は、式（ＩＩＩＡ）の化合物
【化９】
2018516885.tif 000005
またはその塩またはその互変異性体であり、
ここで
ＤおよびＤ’の各々は、独立して、Ｈ、置換されてもよいアルキル、またはＯＰ１であり、ただしＤおよびＤ’の１つのみがＯＰ１であり、ここでＰ１はＨ、アルキル、またはヒドロキシル保護基であり；Ａは式（１）の基またはＣ１−６飽和もしくはＣ２−６不飽和の炭化水素骨格であり、当該骨格は、非置換、またはシアノ、ハロ、アジド、オキソ、およびＱ１からなる群から独立して選択される１から１０個の置換基を有し、式（１）の基は以下の構造を有し：
【化１０】
2018516885.tif 000006
ここで
Ｌは−（ＣＨ（ＯＰ２））−、−（Ｃ（ＯＨ）（ＯＰ２））−または−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ１はＨであり、またはＲ１およびＰ１は合わさって結合を形成し；
Ｒ２はＨまたは−（ＣＨ２）ｎＯＰ３であり、そしてＰ２およびＰ３の各々は、独立して、Ｈ、置換されてもよいアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、またはＰ２およびＰ３は、各々が付く原子と一緒になって、合わさってケタール、環状カーボナート、ジカルボニル−ジオキソもしくはシリレン−ジオキソを形成し；あるいはＲ２およびＰ２は合わさって、置換されてもよいエチレンまたは下記からなる群から選択される構造を形成し：
【化１１】
2018516885.tif 000007
ここで各Ｐ’は、独立してＨまたはヒドロキシル保護基であり；
Ｅは、置換されてもよいアルキルまたは置換されてもよいアルコキシであり；
Ｇは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２またはＮＲＮであり、ここでＲＮは、Ｈ、Ｎ−保護基、または置換されてもよいアルキルであり；
各Ｑ１は、独立してＯＲＡ、ＳＲＡ、ＳＯ２ＲＡ、ＯＳＯ２ＲＡ、ＮＲＢＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）ＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）（ＣＯ）ＲＡ、ＮＲＡ（ＣＯ）ＮＲＢＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）ＯＲＡ、（ＣＯ）ＯＲＡ、Ｏ（ＣＯ）ＲＡ、（ＣＯ）ＮＲＢＲＡ、またはＯ（ＣＯ）ＮＲＢＲＡであり、ここでＲＡおよびＲＢの各々は、独立して、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ハロアリールアルキル、アルキルハロアリール、（アルコキシアリール）アルキル、複素環式ラジカル、または複素環式ラジカル−アルキルであり；
ｋは０または１であり；
ｎは０、１、または２であり；
Ａ１およびＲ４は合わさってオキソを形成し、Ｒ３はＨまたはヒドロキシル保護基であり、そしてＲ５はＨであり；
あるいは
Ａ１はＨまたはＯＰ’’であり、ここでＰ’’はＨまたはヒドロキシル保護基であり、そして：
（ｉ）Ｒ３はＨもしくはヒドロキシル保護基であり、そしてＲ４およびＲ５は合わさって二重結合を形成し、
または
（ｉｉ）Ｒ３およびＲ４は合わさって結合を形成し、そしてＲ５はＨもしくはＯＰ’’であり；
各Ｐ４は独立してＨまたはヒドロキシル保護基であり、そしてＸ１はオキソであり、またはＸ１は、それが付く炭素原子と一緒になって−（ＣＨ（ＯＰＹ））−であり、ここでＰＹは、Ｈまたはヒドロキシル保護基であり；あるいはＰ４基およびＸ１の両方は、各々が付く原子と一緒になって、合わさってケタールを形成し；そして
Ｐ５は、Ｈまたはヒドロキシル保護基であり；そして
ここでハリコンドリンマクロライドの合成における前記大環状中間体は、式（ＩＩＩＢ）の化合物
【化１２】
2018516885.tif 000008
またはその塩またはその互変異性体であり、
あるいは前記非大環状中間体は、式（ＩＶＡ）の化合物
【化１３】
2018516885.tif 000009
またはその塩であり、
ここで
ＤおよびＤ’の各々は、独立して、Ｈ、置換されてもよいアルキル、またはＯＰ１であり、ただしＤおよびＤ’の１つのみがＯＰ１であり、ここでＰ１はＨ、アルキル、またはヒドロキシル保護基であり；Ａは式（１）の基またはＣ１−６飽和もしくはＣ２−６不飽和の炭化水素骨格であり、当該骨格は、非置換、またはシアノ、ハロ、アジド、オキソ、およびＱ１からなる群から独立して選択される１から１０個の置換基を有し、式（１）の基は以下の構造を有し：
【化１４】
2018516885.tif 000010
ここで
Ｌは−（ＣＨ（ＯＰ２））−、−（Ｃ（ＯＨ）（ＯＰ２））−または−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ１はＨであり、またはＲ１およびＰ１は合わさって結合を形成し；
Ｒ２はＨまたは−（ＣＨ２）ｎＯＰ３であり、そしてＰ２およびＰ３の各々は、独立して、Ｈ、置換されてもよいアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、またはＰ２およびＰ３は、各々が付く原子と一緒になって、合わさってケタール、環状カーボナート、ジカルボニル−ジオキソもしくはシリレン−ジオキソを形成し；あるいはＲ２およびＰ２は合わさって、置換されてもよいエチレンまたは下記からなる群から選択される構造を形成し：
【化１５】
2018516885.tif 000011
ここで各Ｐ’は、独立してＨまたはヒドロキシル保護基であり；
Ｅは、置換されてもよいアルキルまたは置換されてもよいアルコキシであり；
Ｇは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２またはＮＲＮであり、ここでＲＮは、Ｈ、Ｎ−保護基、または置換されてもよいアルキルであり；
各Ｑ１は、独立してＯＲＡ、ＳＲＡ、ＳＯ２ＲＡ、ＯＳＯ２ＲＡ、ＮＲＢＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）ＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）（ＣＯ）ＲＡ、ＮＲＡ（ＣＯ）ＮＲＢＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）ＯＲＡ、（ＣＯ）ＯＲＡ、Ｏ（ＣＯ）ＲＡ、（ＣＯ）ＮＲＢＲＡ、またはＯ（ＣＯ）ＮＲＢＲＡであり、ここでＲＡおよびＲＢの各々は、独立して、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ハロアリールアルキル、アルキルハロアリール、（アルコキシアリール）アルキル、複素環式ラジカル、または複素環式ラジカル−アルキルであり；
ｋは０または１であり；
ｎは０、１、または２であり；
（ｉ）Ｒ３はＨまたはヒドロキシル保護基であり、Ｒ４はアルキルエーテルであり、そしてＲ５はＨであり；
（ｉｉ）Ｒ３はＨまたはヒドロキシル保護基であり、そしてＲ４およびＲ５は合わさって二重結合を形成し；
あるいは
（ｉｉｉ）Ｒ３およびＲ４は合わさって結合を形成し、そしてＲ５はＨであり；
Ｐ４およびＰ５の各々は、独立してＨまたはヒドロキシル保護基であり；
Ｒ６はＨであり、そしてＰ６はＨもしくはヒドロキシル保護基であり；またはＲ６およびＰ６は合わさって二重結合を形成し；そして
ここでハリコンドリンマクロライドの合成における前記大環状中間体は、式（ＩＶＢ）の化合物
【化１６】
2018516885.tif 000012
またはその塩であり、
あるいは前記非大環状中間体は、式（ＶＡ）の化合物
【化１７】
2018516885.tif 000013
またはその塩またはその互変異性体であり、
ここで
ＤおよびＤ’の各々は、独立して、Ｈ、置換されてもよいアルキル、またはＯＰ１であり、ただしＤおよびＤ’の１つのみがＯＰ１であり、ここでＰ１はＨ、アルキル、またはヒドロキシル保護基であり；Ａは式（１）の基またはＣ１−６飽和もしくはＣ２−６不飽和の炭化水素骨格であり、当該骨格は、非置換、またはシアノ、ハロ、アジド、オキソ、およびＱ１からなる群から独立して選択される１から１０個の置換基を有し、式（１）の基は以下の構造を有し：
【化１８】
2018516885.tif 000014
ここで
Ｌは−（ＣＨ（ＯＰ２））−、−（Ｃ（ＯＨ）（ＯＰ２））−または−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ１はＨであり、またはＲ１およびＰ１は合わさって結合を形成し；
Ｒ２はＨまたは−（ＣＨ２）ｎＯＰ３であり、そしてＰ２およびＰ３の各々は、独立して、Ｈ、置換されてもよいアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、またはＰ２およびＰ３は、各々が付く原子と一緒になって、合わさってケタール、環状カーボナート、ジカルボニル−ジオキソもしくはシリレン−ジオキソを形成し；あるいはＲ２およびＰ２は合わさって、置換されてもよいエチレンまたは下記からなる群から選択される構造を形成し：
【化１９】
2018516885.tif 000015
ここで各Ｐ’は、独立してＨまたはヒドロキシル保護基であり；
Ｅは、置換されてもよいアルキルまたは置換されてもよいアルコキシであり；
Ｇは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２またはＮＲＮであり、ここでＲＮは、Ｈ、Ｎ−保護基、または置換されてもよいアルキルであり；
各Ｑ１は、独立してＯＲＡ、ＳＲＡ、ＳＯ２ＲＡ、ＯＳＯ２ＲＡ、ＮＲＢＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）ＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）（ＣＯ）ＲＡ、ＮＲＡ（ＣＯ）ＮＲＢＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）ＯＲＡ、（ＣＯ）ＯＲＡ、Ｏ（ＣＯ）ＲＡ、（ＣＯ）ＮＲＢＲＡ、またはＯ（ＣＯ）ＮＲＢＲＡであり、ここでＲＡおよびＲＢの各々は、独立して、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ハロアリールアルキル、アルキルハロアリール、（アルコキシアリール）アルキル、複素環式ラジカル、または複素環式ラジカル−アルキルであり；
ｋは０または１であり；
ｎは０、１、または２であり；
（ａ１）Ｒ３はＨまたはヒドロキシル保護基であり、Ｒ４はアルキルエーテルであり、そしてＲ５はＨであり；
（ａ２）Ｒ３はＨまたはヒドロキシル保護基であり、そしてＲ４およびＲ５は合わさって二重結合を形成し；
あるいは
（ａ３）Ｒ３およびＲ４は合わさって結合を形成し、そしてＲ５はＨであり；
（ｂ１）Ａ１およびＲ７は合わさってオキソを形成し、Ｒ６はＨまたはヒドロキシル保護基であり、そしてＲ８はＨであり；
あるいは
（ｂ２）Ａ１はＨまたはＯＰ’’であり、ここでＰ’’はＨまたはヒドロキシル保護基であり、そして：
（ｉ）Ｒ６はＨもしくはヒドロキシル保護基であり、そしてＲ７およびＲ８は合わさって二重結合を形成し
または
（ｉｉ）Ｒ６およびＲ７は合わさって結合を形成し、そしてＲ８はＨもしくはＯＰ’’であり；
（ｃ１）Ｒ９はＨであり、そしてＰ４はＨまたはヒドロキシル保護基であり；
あるいは
（ｃ２）Ｒ９およびＰ４は合わさって二重結合を形成し；
Ｒ１０はＨまたは−ＣＨ２Ｘ１ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２であり、ここでＸ１はＯ、−Ｃ（Ｒ１１）２−、またはＮＰ６であり、そしてここで各Ｒ１１は独立してＨまたは−ＣＯＯＲ１２であり、Ｐ６はＮ−保護基であり、そしてＲ１２はアルキルであり；
各Ｐ５は独立してＨまたはヒドロキシル保護基であり；そして
ここでハリコンドリンマクロライドの合成における前記大環状中間体は、式（ＶＢ）の化合物
【化２０】
2018516885.tif 000016
またはその塩またはその互変異性体である、方法。
【請求項２】
式（ＩＩＩＡ）の化合物において、Ｐ４基およびＸ１の両方は、各々が付く原子と一緒になって、合わさってケタールを形成し、および／またはＰ５はヒドロキシル保護基である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
式（ＩＶＡ）の化合物において、Ｐ４およびＰ５の少なくとも１つはＨである、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
式（ＶＡ）の化合物において、
Ｒ９はＨであり、そしてＰ４はＨであり、および／または、
Ｒ１０は−ＣＨ２Ｘ１ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２であり、そしてＸ１はＯであり、および／または、
Ｒ６およびＲ７は合わさって結合を形成し、そしてＲ８はＨであり、および／または、
Ｒ３およびＲ４は合わさって結合を形成し、そしてＲ５はＨである、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
各Ｐ５は独立してヒドロキシル保護基であり、または少なくとも１つのＰ５はＨである、請求項１または４に記載の方法。
【請求項６】
式（ＶＡ）の化合物において、前記オレフィンメタセシス触媒は、ルテニウム−カルベン錯体である、請求項１、４および５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
【化３４】
2018516885.tif 000017
またはその塩を調製する方法であって、
ここで
Ａ１およびＡ２の各々は、独立してＨまたはＯＰ’’であり、ここで各Ｐ’’は独立してＨまたはヒドロキシル保護基であり；
ＤおよびＤ’の各々は、独立して、Ｈ、置換されてもよいアルキル、またはＯＰ１であり、ただしＤおよびＤ’の１つのみがＯＰ１であり、ここでＰ１はＨ、アルキル、またはヒドロキシル保護基であり；Ａは式（１）の基またはＣ１−６飽和もしくはＣ２−６不飽和の炭化水素骨格であり、当該骨格は、非置換、またはシアノ、ハロ、アジド、オキソ、およびＱ１からなる群から独立して選択される１から１０個の置換基を有し、式（１）の基は以下の構造を有し：
【化３５】
2018516885.tif 000018
ここで
Ｌは−（ＣＨ（ＯＰ２））−、−（Ｃ（ＯＨ）（ＯＰ２））−または−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ１はＨであり、またはＲ１およびＰ１は合わさって結合を形成し；
Ｒ２はＨまたは−（ＣＨ２）ｎＯＰ３であり、そしてＰ２およびＰ３の各々は、独立して、Ｈ、置換されてもよいアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、またはＰ２およびＰ３は、各々が付く原子と一緒になって、合わさってケタール、環状カーボナート、ジカルボニル−ジオキソもしくはシリレン−ジオキソを形成し；あるいはＲ２およびＰ２は合わさって、置換されてもよいエチレンまたは下記からなる群から選択される構造を形成し：
【化３６】
2018516885.tif 000019
ここで各Ｐ’は、独立してＨまたはヒドロキシル保護基であり；
Ｅは、置換されてもよいアルキルまたは置換されてもよいアルコキシであり；
Ｇは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２またはＮＲＮであり、ここでＲＮは、Ｈ、Ｎ−保護基、または置換されてもよいアルキルであり；
各Ｑ１は、独立してＯＲＡ、ＳＲＡ、ＳＯ２ＲＡ、ＯＳＯ２ＲＡ、ＮＲＢＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）ＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）（ＣＯ）ＲＡ、ＮＲＡ（ＣＯ）ＮＲＢＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）ＯＲＡ、（ＣＯ）ＯＲＡ、Ｏ（ＣＯ）ＲＡ、（ＣＯ）ＮＲＢＲＡ、またはＯ（ＣＯ）ＮＲＢＲＡであり、ここでＲＡおよびＲＢの各々は、独立して、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ハロアリールアルキル、アルキルハロアリール、（アルコキシアリール）アルキル、複素環式ラジカル、または複素環式ラジカル−アルキルであり；
ｋは０または１であり；
ｎは０、１、または２であり；
前記方法は、
（Ａ）式（ＩＩＡ）の化合物から式（ＩＢ）の化合物を生成すること、式（ＩＩＡ）の化合物は以下の構造
【化３７】
2018516885.tif 000020
またはその塩またはその互変異性体を有し、
ここで
Ａ１およびＲ４は合わさってオキソを形成し、Ｒ３はＨまたはヒドロキシル保護基であり、そしてＲ５はＨであり；
あるいは
Ａ１はＨまたはＯＰ’’であり、ここでＰ’’はＨまたはヒドロキシル保護基であり、そして：
（ｉ）Ｒ３はＨもしくはヒドロキシル保護基であり、そしてＲ４およびＲ５は合わさって二重結合を形成し、
または
（ｉｉ）Ｒ３およびＲ４は合わさって結合を形成し、そしてＲ５はＨもしくはＯＰ’’であり；
各Ｐ４は独立してＨまたはヒドロキシル保護基であり、そしてＸ１はオキソであり、またはＸ１は、それが付く炭素原子と一緒になって−（ＣＨ（ＯＰＹ））−であり、ここでＰＹは、Ｈまたはヒドロキシル保護基であり；あるいはＰ４基およびＸ１の両方は、各々が付く原子と一緒になって、合わさってケタールを形成し；そして
Ｐ５は、Ｈまたはヒドロキシル保護基であり；そして
式（ＩＢ）の化合物は以下の構造
【化３８】
2018516885.tif 000021
またはその塩またはその互変異性体を有し；
ならびに
（Ｂ）化合物（ＩＢ）からハリコンドリンマクロライドを生成することを含み、ここで前記式（ＩＢ）の化合物を生成することは、式（ＩＩＡ）の化合物をオレフィンメタセシス触媒と反応させることを含む、方法。
【請求項８】
前記ハリコンドリンマクロライドを生成することは、式（ＩＢ）の化合物をヒドロキシル保護基除去剤と反応させることを含む、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
【化３９】
2018516885.tif 000022
またはその塩を調製する方法であって、
ここで
Ａ１およびＡ２の各々は、独立してＨまたはＯＰ’’であり、ここで各Ｐ’’は独立してＨまたはヒドロキシル保護基であり；
ＤおよびＤ’の各々は、独立して、Ｈ、置換されてもよいアルキル、またはＯＰ１であり、ただしＤおよびＤ’の１つのみがＯＰ１であり、ここでＰ１はＨ、アルキル、またはヒドロキシル保護基であり；Ａは式（１）の基またはＣ１−６飽和もしくはＣ２−６不飽和の炭化水素骨格であり、当該骨格は、非置換、またはシアノ、ハロ、アジド、オキソ、およびＱ１からなる群から独立して選択される１から１０個の置換基を有し、式（１）の基は以下の構造を有し：
【化４０】
2018516885.tif 000023
ここで
Ｌは−（ＣＨ（ＯＰ２））−、−（Ｃ（ＯＨ）（ＯＰ２））−または−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ１はＨであり、またはＲ１およびＰ１は合わさって結合を形成し；
Ｒ２はＨまたは−（ＣＨ２）ｎＯＰ３であり、そしてＰ２およびＰ３の各々は、独立して、Ｈ、置換されてもよいアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、またはＰ２およびＰ３は、各々が付く原子と一緒になって、合わさってケタール、環状カーボナート、ジカルボニル−ジオキソもしくはシリレン−ジオキソを形成し；あるいはＲ２およびＰ２は合わさって、置換されてもよいエチレンまたは下記からなる群から選択される構造を形成し：
【化４１】
2018516885.tif 000024
ここで各Ｐ’は、独立してＨまたはヒドロキシル保護基であり；
Ｅは、置換されてもよいアルキルまたは置換されてもよいアルコキシであり；
Ｇは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２またはＮＲＮであり、ここでＲＮは、Ｈ、Ｎ−保護基、または置換されてもよいアルキルであり；
各Ｑ１は、独立してＯＲＡ、ＳＲＡ、ＳＯ２ＲＡ、ＯＳＯ２ＲＡ、ＮＲＢＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）ＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）（ＣＯ）ＲＡ、ＮＲＡ（ＣＯ）ＮＲＢＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）ＯＲＡ、（ＣＯ）ＯＲＡ、Ｏ（ＣＯ）ＲＡ、（ＣＯ）ＮＲＢＲＡ、またはＯ（ＣＯ）ＮＲＢＲＡであり、ここでＲＡおよびＲＢの各々は、独立して、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ハロアリールアルキル、アルキルハロアリール、（アルコキシアリール）アルキル、複素環式ラジカル、または複素環式ラジカル−アルキルであり；
ｋは０または１であり；
ｎは０、１、または２であり；
前記方法は、
（Ａ）式（ＩＩＩＡ）の化合物から式（ＩＩＩＢ）の化合物を生成すること、式（ＩＩＩＡ）の化合物は以下の構造
【化４２】
2018516885.tif 000025
またはその塩またはその互変異性体を有し、
ここで
Ａ１およびＲ４は合わさってオキソを形成し、Ｒ３はＨまたはヒドロキシル保護基であり、そしてＲ５はＨであり；
あるいは
Ａ１はＨまたはＯＰ’’であり、ここでＰ’’はＨまたはヒドロキシル保護基であり、そして：
（ｉ）Ｒ３はＨもしくはヒドロキシル保護基であり、そしてＲ４およびＲ５は合わさって二重結合を形成し、
または
（ｉｉ）Ｒ３およびＲ４は合わさって結合を形成し、そしてＲ５はＨもしくはＯＰ’’であり；
各Ｐ４は独立してＨまたはヒドロキシル保護基であり、そしてＸ１はオキソであり、またはＸ１は、それが付く炭素原子と一緒になって−（ＣＨ（ＯＰＹ））−であり、ここでＰＹは、Ｈまたはヒドロキシル保護基であり；あるいはＰ４基およびＸ１の両方は、各々が付く原子と一緒になって、合わさってケタールを形成し；そして
Ｐ５は、Ｈまたはヒドロキシル保護基であり；そして
式（ＩＩＩＢ）の化合物は以下の構造
【化４３】
2018516885.tif 000026
またはその塩またはその互変異性体を有し、
ならびに
（Ｂ）式（ＩＩＩＢ）の化合物からハリコンドリンマクロライドを生成することを含み、ここで前記式（ＩＩＩＢ）の化合物を生成することは、式（ＩＩＩＡ）の化合物をオレフィンメタセシス触媒と反応させることを含む、方法。
【請求項１０】
前記ハリコンドリンマクロライドを生成することは、式（ＩＩＩＢ）の化合物をヒドロキシル保護基除去剤と反応させることを含む、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
Ｐ４基およびＸ１の両方は、各々が付く原子と一緒になって、合わさってケタールを形成し、および／または、Ｐ５はヒドロキシル保護基である、請求項７から１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
【化４４】
2018516885.tif 000027
またはその塩を調製する方法であって、
ここで
Ａ１およびＡ２の各々は、独立してＨまたはＯＰ’’であり、ここで各Ｐ’’は独立してＨまたはヒドロキシル保護基であり；
ＤおよびＤ’の各々は、独立して、Ｈ、置換されてもよいアルキル、またはＯＰ１であり、ただしＤおよびＤ’の１つのみがＯＰ１であり、ここでＰ１はＨ、アルキル、またはヒドロキシル保護基であり；Ａは式（１）の基またはＣ１−６飽和もしくはＣ２−６不飽和の炭化水素骨格であり、当該骨格は、非置換、またはシアノ、ハロ、アジド、オキソ、およびＱ１からなる群から独立して選択される１から１０個の置換基を有し、式（１）の基は以下の構造を有し：
【化４５】
2018516885.tif 000028
ここで
Ｌは−（ＣＨ（ＯＰ２））−、−（Ｃ（ＯＨ）（ＯＰ２））−または−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ１はＨであり、またはＲ１およびＰ１は合わさって結合を形成し；
Ｒ２はＨまたは−（ＣＨ２）ｎＯＰ３であり、そしてＰ２およびＰ３の各々は、独立して、Ｈ、置換されてもよいアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、またはＰ２およびＰ３は、各々が付く原子と一緒になって、合わさってケタール、環状カーボナート、ジカルボニル−ジオキソもしくはシリレン−ジオキソを形成し；あるいはＲ２およびＰ２は合わさって、置換されてもよいエチレンまたは下記からなる群から選択される構造を形成し：
【化４６】
2018516885.tif 000029
ここで各Ｐ’は、独立してＨまたはヒドロキシル保護基であり；
Ｅは、置換されてもよいアルキルまたは置換されてもよいアルコキシであり；
Ｇは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２またはＮＲＮであり、ここでＲＮは、Ｈ、Ｎ−保護基、または置換されてもよいアルキルであり；
各Ｑ１は、独立してＯＲＡ、ＳＲＡ、ＳＯ２ＲＡ、ＯＳＯ２ＲＡ、ＮＲＢＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）ＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）（ＣＯ）ＲＡ、ＮＲＡ（ＣＯ）ＮＲＢＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）ＯＲＡ、（ＣＯ）ＯＲＡ、Ｏ（ＣＯ）ＲＡ、（ＣＯ）ＮＲＢＲＡ、またはＯ（ＣＯ）ＮＲＢＲＡであり、ここでＲＡおよびＲＢの各々は、独立して、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ハロアリールアルキル、アルキルハロアリール、（アルコキシアリール）アルキル、複素環式ラジカル、または複素環式ラジカル−アルキルであり；
ｋは０または１であり；
ｎは０、１、または２であり；
前記方法は、
（Ａ）式（ＩＶＡ）の化合物から式（ＩＶＢ）の化合物を生成すること、式（ＩＶＡ）の化合物は以下の構造
【化４７】
2018516885.tif 000030
またはその塩を有しており、
ここで
（ｉ）Ｒ３はＨまたはヒドロキシル保護基であり、Ｒ４はアルキルエーテルであり、そしてＲ５はＨであり；
（ｉｉ）Ｒ３はＨまたはヒドロキシル保護基であり、そしてＲ４およびＲ５は合わさって二重結合を形成し；
あるいは
（ｉｉｉ）Ｒ３およびＲ４は合わさって結合を形成し、そしてＲ５はＨであり；
Ｐ４およびＰ５の各々は、独立してＨまたはヒドロキシル保護基であり；
Ｒ６はＨであり、そしてＰ６はＨもしくはヒドロキシル保護基であり；またはＲ６およびＰ６は合わさって二重結合を形成し；そして
式（ＩＶＢ）の化合物は以下の構造
【化４８】
2018516885.tif 000031
またはその塩を有し、
ならびに
（Ｂ）式（ＩＶＢ）の化合物からハリコンドリンマクロライドを生成することを含み、ここで前記式（ＩＶＢ）の化合物を生成することは、式（ＩＶＡ）の化合物をオレフィンメタセシス触媒と反応させることを含む、方法。
【請求項１３】
前記式（ＩＶＢ）の化合物からハリコンドリンマクロライドを生成することは、式（ＩＶＢ）の化合物をブレンステッド酸と反応させることを含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記ハリコンドリンマクロライドを生成することは、式（ＩＶＣ）の化合物を生成すること、式（ＩＶＣ）の化合物は以下の構造
【化４９】
2018516885.tif 000032
またはその塩を有し、
ここでＡ１およびＡ２は各々ＨまたはＯＰ’’であり、そしてここでＰ’’はＨまたはヒドロキシル保護基であり；
ならびに式（ＩＶＣ）の化合物からハリコンドリンマクロライドを生成することをを含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記式（ＩＶＣ）の化合物を生成することは、式（ＩＶＢ）の化合物をヒドロキシル保護基除去剤と反応させることを含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記式（ＩＶＣ）の化合物からハリコンドリンマクロライドを生成することは、式（ＩＶＣ）の化合物をブレンステッド酸と反応させることを含む、請求項１４または１５に記載の方法。
【請求項１７】
Ｐ４およびＰ５の少なくとも１つがＨである、請求項１２から１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
【化５０】
2018516885.tif 000033
またはその塩を調製する方法であって、
ここで
Ａ１およびＡ２の各々は、独立してＨまたはＯＰ’’であり、ここで各Ｐ’’は独立してＨまたはヒドロキシル保護基であり；
ＤおよびＤ’の各々は、独立して、Ｈ、置換されてもよいアルキル、またはＯＰ１であり、ただしＤおよびＤ’の１つのみがＯＰ１であり、ここでＰ１はＨ、アルキル、またはヒドロキシル保護基であり；Ａは式（１）の基またはＣ１−６飽和もしくはＣ２−６不飽和の炭化水素骨格であり、当該骨格は、非置換、またはシアノ、ハロ、アジド、オキソ、およびＱ１からなる群から独立して選択される１から１０個の置換基を有し、式（１）の基は以下の構造を有し：
【化５１】
2018516885.tif 000034
ここで
Ｌは−（ＣＨ（ＯＰ２））−、−（Ｃ（ＯＨ）（ＯＰ２））−または−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ１はＨであり、またはＲ１およびＰ１は合わさって結合を形成し；
Ｒ２はＨまたは−（ＣＨ２）ｎＯＰ３であり、そしてＰ２およびＰ３の各々は、独立して、Ｈ、置換されてもよいアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、またはＰ２およびＰ３は、各々が付く原子と一緒になって、合わさってケタール、環状カーボナート、ジカルボニル−ジオキソもしくはシリレン−ジオキソを形成し；あるいはＲ２およびＰ２は合わさって、置換されてもよいエチレンまたは下記からなる群から選択される構造を形成し：
【化５２】
2018516885.tif 000035
ここで各Ｐ’は、独立してＨまたはヒドロキシル保護基であり；
Ｅは、置換されてもよいアルキルまたは置換されてもよいアルコキシであり；
Ｇは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２またはＮＲＮであり、ここでＲＮは、Ｈ、Ｎ−保護基、または置換されてもよいアルキルであり；
各Ｑ１は、独立してＯＲＡ、ＳＲＡ、ＳＯ２ＲＡ、ＯＳＯ２ＲＡ、ＮＲＢＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）ＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）（ＣＯ）ＲＡ、ＮＲＡ（ＣＯ）ＮＲＢＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）ＯＲＡ、（ＣＯ）ＯＲＡ、Ｏ（ＣＯ）ＲＡ、（ＣＯ）ＮＲＢＲＡ、またはＯ（ＣＯ）ＮＲＢＲＡであり、ここでＲＡおよびＲＢの各々は、独立して、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ハロアリールアルキル、アルキルハロアリール、（アルコキシアリール）アルキル、複素環式ラジカル、または複素環式ラジカル−アルキルであり；
ｋは０または１であり；
ｎは０、１、または２であり；
前記方法は、
（Ａ）式（ＶＡ）の化合物から式（ＶＢ）の化合物を生成すること、式（ＶＡ）の化合物は以下の構造
【化５３】
2018516885.tif 000036
またはその塩またはその互変異性体を有し、
ここで
（ａ１）Ｒ３はＨまたはヒドロキシル保護基であり、Ｒ４はアルキルエーテルであり、そしてＲ５はＨであり；
（ａ２）Ｒ３はＨまたはヒドロキシル保護基であり、そしてＲ４およびＲ５は合わさって二重結合を形成し；
あるいは
（ａ３）Ｒ３およびＲ４は合わさって結合を形成し、そしてＲ５はＨであり；
（ｂ１）Ａ１およびＲ７は合わさってオキソを形成し、Ｒ６はＨまたはヒドロキシル保護基であり、そしてＲ８はＨであり；
あるいは
（ｂ２）Ａ１はＨまたはＯＰ’’であり、ここでＰ’’はＨまたはヒドロキシル保護基であり、そして：
（ｉ）Ｒ６はＨもしくはヒドロキシル保護基であり、そしてＲ７およびＲ８は合わさって二重結合を形成し
または
（ｉｉ）Ｒ６およびＲ７は合わさって結合を形成し、そしてＲ８はＨもしくはＯＰ’’であり；
（ｃ１）Ｒ９はＨであり、そしてＰ４はＨまたはヒドロキシル保護基であり；
あるいは
（ｃ２）Ｒ９およびＰ４は合わさって二重結合を形成し；
Ｒ１０はＨまたは−ＣＨ２Ｘ１ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２であり、ここでＸ１はＯ、−Ｃ（Ｒ１１）２−、またはＮＰ６であり、そしてここで各Ｒ１１は独立してＨまたは−ＣＯＯＲ１２であり、Ｐ６はＮ−保護基であり、そしてＲ１２はアルキルであり；
各Ｐ５は独立してＨまたはヒドロキシル保護基であり；そして
ここでハリコンドリンマクロライドの合成における前記大環状中間体は、式（ＶＢ）の化合物
【化５４】
2018516885.tif 000037
またはその塩またはその互変異性体であり、
（Ｂ）式（ＶＢ）の化合物から式（ＶＣ）の化合物を生成すること、式（ＶＣ）の化合物は以下の構造
【化５５】
2018516885.tif 000038
またはその塩を有し、
ここでＡ１およびＡ２の各々は独立してＨまたはＯＰ’’であり、
（Ｃ）式（ＶＣ）の化合物から式（ＩＶＣ）の化合物を生成すること、式（ＩＶＣ）の化合物は以下の構造
【化５６】
2018516885.tif 000039
またはその塩を有し、
ここでＡ１およびＡ２の各々は独立してＨまたはＯＰ’’であり、ならびに
（Ｄ）式（ＩＶＣ）の化合物からハリコンドリンマクロライドを生成することを含み、ここで前記式（ＶＢ）の化合物を生成することは、式（ＶＡ）の化合物をオレフィンメタセシス触媒と接触させることを含む、方法。
【請求項１９】
Ｐ４はＨであり、Ｒ９はＨであり、そして前記（ＶＣ）の化合物を生成することは、式（ＶＢ）の化合物を酸化して、式（ＶＢａ）の化合物
【化５７】
2018516885.tif 000040
またはその塩を生成すること、
ならびに式（ＶＢａ）の化合物を１，４−還元剤と反応させて式（ＶＣ）の化合物を生成することを含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記式（ＩＶＣ）の化合物を生成することは、式（ＶＣ）の化合物をヒドロキシル保護基除去剤と接触させることを含む、請求項１８または１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記ハリコンドリンマクロライドを生成することは、式（ＩＶＣ）の化合物をブレンステッド酸と接触させることを含む、請求項１８から２０のいずれか一項に記載の方法。