【手続補正書】
【提出日】平成20年1月18日(2008.1.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
リン酸カルシウム基吸収性無機骨置換材料において、
ａ）結晶子間に互いに連通するナノメートル範囲（レベル）の第一の孔（複数）を有するヒドロキシアパタイトの非緻密結晶組織から構成され、かつ該結晶子は、その大きさが生体骨のアパタイト（の結晶子の大きさ）に相応し、それぞれ少数の分子団を介してのみ互いに結合され、生体骨ではコラーゲンによって占有される体積部分が、相互連通する孔（複数）によって構成されること、
ｂ）１μｍ〜１０μｍの大きさの相互連通する第二の孔（複数）が前記骨置換材料内に連通して存在することによって、該骨置換材料内へのコラーゲン線維の伸長が可能となること、
ｃ）前記骨置換材料は、海綿質の孔に類似して形成されかつその大きさが１００μｍ〜１０００μｍの範囲にありかつ血管の新生ないし生長を可能にする相互に連通する第三の孔（複数）を有すること
を特徴とする無機骨置換材料。
【請求項２】
ヒドロキシアパタイト及び溶解性リン酸カルシウムから構成され、該リン酸カルシウムは、その溶解性によって、前記マイクロメートル範囲（レベル）の孔内へ伸長するコラーゲン線維束の迅速な石灰化を引き起こし、かつその（溶解したリン酸カルシウムの）濃度は、組織新生を抑制する吸収性炎症を引き起こさない程度に維持される
ことを特徴とする請求項１に記載の無機骨置換材料。
【請求項３】
ナノ（サイズの）多孔性のＳｉＯ２が、前記非緻密結晶組織に導入形成される
ことを特徴とする請求項１又は２に記載の無機骨置換材料。
【請求項４】
内部表面が、合成又は生体固有（内因性）の成長因子によって覆われる
ことを特徴とする請求項１〜３の一に記載の無機骨置換材料。
【請求項５】
吸収性無機骨置換材料の製造方法において、
結晶性粉末が混合された、元素Ｘ（Ｘ＝Ａｌ、Ｃａ、Ｍｇ、Ｐ、Ｓｉ、Ｔｉ、Ｚｒ）の一又は複数の酸化物のゾルの高粘性懸濁液を、５０μｍ〜１０００μｍの径を有するノズル又はノズルシステムを通して加圧押出して複数のフィラメントを形成し、その後、骨置換材料の形くずれ（Verlaufen）を阻止する粘性を有する高粘性懸濁液からなるフィラメント（複数）の充填（パッキング）によって、フィラメントの径の大きさの範囲にありゲルの形成によって固定される連通多孔構造が形成されるよう、任意の形状にもたらす（成形体にする）こと、及び
次いで前記骨置換材料を乾燥すること、
を特徴とする方法。
【請求項６】
前記高粘性懸濁液から複数のフィラメントが、まだ完了してはいないゲル化過程によってその接触位置（複数）で互いに結合されることを特徴とする請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記成形体の乾燥前に、ゲル構造のエイジングないし時効変性が行われることを特徴とする請求項５又は６に記載の方法。
【請求項８】
前記ノズル又は前記ノズルシステムの通過後、前記懸濁液の粘性が付加的に高められ、かつそれによって前記フィラメント（複数）の形状のくずれを阻止する
ことを特徴とする請求項５〜７の一に記載の方法。
【請求項９】
前記ノズル又は前記ノズルシステムの通過後、高粘性懸濁液からなるフィラメントの温度の急速な上昇により、溶媒を蒸発させ、かつ前記ゾルの粘性を大きくする
ことを特徴とする請求項５〜７の一に記載の方法。
【請求項１０】
前記ノズル又は前記ノズルシステムの通過後、懸濁液の溶媒の分圧を急速に低下させることにより、溶媒を蒸発させ、かつ該懸濁液の粘性を大きくする
ことを特徴とする請求項５〜７の一に記載の方法。
【請求項１１】
前記フィラメント（複数）の充填によって形成される孔（複数）により、成形体（充填物）内において所望の体積部分（割合）を有するよう、該フィラメント（複数）は型内へ加圧注入される
ことを特徴とする請求項５〜１０の一に記載の方法。
【請求項１２】
前記フィラメント（複数）の充填物（成形体）は、開始懸濁液と同じ組成の懸濁液で含浸され、該懸濁液の粘性として、該懸濁液の部分（複数）が該フィラメント間に架着した状態を維持しかつゲルの形成によってフィラメント間のより良い結合を可能としかつ同時に大きい相互連通孔（複数）が詰まるのを阻止するよう、該粘性がゲル形成時を通じて制御される、ことを保証する粘性が選択される
ことを特徴とする請求項５〜１１の一に記載の方法。
【請求項１３】
前記（骨置換）材料は、９０℃〜２００℃の温度範囲において乾燥させられる
ことを特徴とする請求項５〜１２の一に記載の方法。
【請求項１４】
前記骨置換材料は、強度を高めるために、６００℃〜１０００℃の温度範囲において熱処理される
ことを特徴とする請求項５〜１３の一に記載の方法。
【請求項１５】
前記骨置換材料は、ｐＨ７．２に緩衝される
ことを特徴とする請求項５〜１４の一に記載の方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２０】
【課題を解決するための手段】
この課題は、本発明によれば、請求項１の特徴部に記載の特徴を有する材料によって解決される。即ち、本発明の第１の視点によれば、リン酸カルシウム基吸収性無機骨置換材料において、
ａ）結晶子間に互いに連通するナノメートル範囲（レベル）の第一の孔（複数）を有するヒドロキシアパタイトの非緻密結晶組織から構成され、かつ該結晶子は、その大きさが生体骨のアパタイト（の結晶子の大きさ）に相応し、それぞれ少数の分子団を介してのみ互いに結合され、生体骨ではコラーゲンによって占有される体積部分が、相互連通する孔（複数）によって構成されること、
ｂ）１μｍ〜１０μｍの大きさの相互連通する第二の孔（複数）が前記骨置換材料内に連通して存在することによって、該骨置換材料内へのコラーゲン線維の伸長が可能となること、
ｃ）前記骨置換材料は、海綿質の孔に類似して形成されかつその大きさが１００μｍ〜１０００μｍの範囲にありかつ血管の新生ないし生長を可能にする相互に連通する第三の孔（複数）を有すること
を特徴とする無機骨置換材料が提供される。（形態１−１）
また、本発明の第２の視点によれば、吸収性無機骨置換材料の製造方法において、
結晶性粉末が混合された、元素Ｘ（Ｘ＝Ａｌ、Ｃａ、Ｍｇ、Ｐ、Ｓｉ、Ｔｉ、Ｚｒ）の一又は複数の酸化物のゾルの高粘性懸濁液を、５０μｍ〜１０００μｍの径を有するノズル又はノズルシステムを通して加圧押出して複数のフィラメントを形成し、その後、骨置換材料の形くずれ（Verlaufen）を阻止する粘性を有する高粘性懸濁液からなるフィラメント（複数）の充填（パッキング）によって、フィラメントの径の大きさの範囲にありゲルの形成によって固定される連通多孔構造が形成されるよう、任意の形状にもたらす（成形体にする）こと、及び
次いで前記骨置換材料を乾燥すること、
を特徴とする方法が提供される。（請求項５、形態２−１）
この骨置換材料は、かなりルース（非緻密ないし疎：locker）な結晶組織ないし構造を有するリン酸カルシウムから構成される。即ち、結晶子ないし微結晶（Kristallite）は、互いに結合して一体化されているが、固体（セラミックス）の場合のような緻密な結合はしておらず、少数（若干）の分子団（Molekuelgruppen）を介してのみ互いに結合する。生体骨においてはコラーゲンによって占有されている体積（空間）は、この材料では、ナノメートル範囲（レベル）の相互に連通する（相互連絡する）（複数の）第一の（カテゴリーの）孔として（の形態で）存在する。（複数の）第二の（カテゴリーの）孔の寸法は、この孔も同様に相互に連通しかつその範囲は数マイクロメートルであるが、組織形成の際にコラーゲン線維の伸長を可能にする。この（コラーゲン）線維は、開始する生体石灰化（生体固有ないし内因性の生体アパタイトの形成）のための核（ないし芽：Keim）形成体である。この骨置換材料は、第三のカテゴリーの相互連通孔（複数）を含む。この第三の孔は、海綿質に類似して構成され、かつ凡そ１００μｍ〜１０００μｍの範囲にあり、かつ血管の生長（新生）を可能とするため、吸収及び骨新生は、（その活動の）前線として、健康な骨から行われるだけではなく、欠損部全体から行われることが可能である。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２１】
【発明の実施の形態】
本発明の各視点において、以下の展開形態が可能である。
ヒドロキシアパタイト及び溶解性リン酸カルシウムから構成され、該リン酸カルシウムは、その溶解性によって、前記マイクロメートル範囲（レベル）の孔内へ伸長するコラーゲン線維束の迅速な石灰化を引き起こし（カルシウム及びリン酸供給体として）、かつその（溶解したリン酸カルシウムの）濃度は、組織新生を抑制する吸収性炎症を引き起こさない程度に維持されること。（形態１−２）
骨置換材料吸収の際に遊離され、そのためコラーゲン形成（伸長）を促進するナノ（サイズの）多孔性のＳｉＯ２が、前記非緻密結晶組織に導入形成されること。（形態１−３）
大きな内部表面が、合成又は生体固有（内因性）の成長因子によって覆われること。（形態１−４）
前記高粘性懸濁液から複数のフィラメントが、まだ完了してはいないゲル化過程によってその接触位置（複数）で互いに結合されること。（形態２−２）
前記成形体の乾燥前に、ゲル構造のエイジングないし時効変性が行われること。（形態２−３）
前記ノズル又は前記ノズルシステムの通過後、前記懸濁液の粘性が付加的に高められ、かつそれによって前記フィラメント（複数）の形状のくずれを阻止すること。（形態２−４）
前記ノズル又は前記ノズルシステムの通過後、高粘性懸濁液からなるフィラメントの温度の急速な上昇により、溶媒を蒸発させ、かつ前記ゾルの粘性を大きくすること。（形態２−５）
前記ノズル又は前記ノズルシステムの通過後、懸濁液の溶媒の分圧を急速に低下させることにより、溶媒を蒸発させ、かつ該懸濁液の粘性を大きくすること。（形態２−６）
前記フィラメント（複数）の充填によって形成される孔（複数）により、成形体（充填物）内において所望の体積部分（割合）を有するよう、該フィラメント（複数）は型内へ加圧注入されること。（形態２−７）
前記フィラメント（複数）の充填物（成形体）は、開始懸濁液と同じ組成の懸濁液で含浸され、該懸濁液の粘性として、該懸濁液の部分（複数）が該フィラメント間に架着した状態を維持しかつゲルの形成によってフィラメント間のより良い結合を可能としかつ同時に大きい相互連通孔（複数）が詰まるのを阻止するよう、該粘性がゲル形成時を通じて制御される、ことを保証する粘性が選択されること。（形態２−８）
前記（骨置換）材料は、好ましくは、９０℃〜２００℃の温度範囲において乾燥させられること。（形態２−９）
前記骨置換材料は、強度を高めるために、６００℃〜１０００℃の温度範囲において熱処理されること。（形態２−１０）
前記骨置換材料は、好ましくはリン酸バッファによってｐＨ７．２に緩衝されること。（形態２−１１）
製造された（骨置換）材料は、生体固有ないし内因性の骨誘導要素（例えば骨髄液）又は生体外来ないし外因性の骨誘導要素（例えばＢＭＰ）の受容にとって、多孔構造は著しく適したものである。このため、著しい組織親和性と、従って骨組織の迅速な生長が達成される。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４１】
次いで、乾燥は、好ましくは９０〜２００℃、より好ましくは９０〜１５０℃の温度範囲で２時間行われる。そのとき、ゲルは、ナノ（サイズの）多孔性状態にとどまり、吸収を容易化する。強度を大きくすべき場合は、６００℃〜８００℃の範囲で熱処理を行なう。