(57)【要約】  動脈硬化症をはじめ心筋梗塞、脳梗塞等の虚血性臓器障害の治療、腎疾患等の酸化的細胞障害による疾病の治療、及び光等の影響による酸化によって引き起こされる網膜障害の抑制に有効な抗酸化活性を有する化合物又はその塩、及びこれらの少なくとも一種を有効成分として含有する抗酸化薬を提供する。  式（１）で表される化合物又はその塩、及びこれらの少なくとも一種を有効成分として含有することを特徴とする抗酸化薬。【化１】 2007052794.tif 000047{式（１）中、aは、１又は２を表す。Ｒ０は、無置換又は置換基を有するアミノ基を表す。Ｒ１〜Ｒ４は、それぞれ独立して、水素原子又はアルキル基を表す。Ｅは、無置換又は置換基を有するアルキレン鎖を表す。Ｄは、単結合、酸素原子、無置換若しくは置換基を有する窒素原子、硫黄原子、スルフィニル基、スルホニル基、カルボニル基、カルボニルアミノ基又はアミノカルボニル基を表す。Ａは、無置換若しくは置換基を有する芳香族炭化水素基、無置換若しくは置換基を有するヘテロ環基、無置換若しくは置換基を有するアラルキル基又は無置換若しくは置換基を有するヘテロアラルキル基を表す。}【選択図】  なし。
2007052794.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）
【化１】
2007052794.tif 000044
{式（１）中、
aは、１又は２を表す。
Ｒ０は、無置換又は置換基を有するアミノ基を表す。
Ｒ１〜Ｒ４は、それぞれ独立して、水素原子又はアルキル基を表す。
Ｅは、無置換又は置換基を有するアルキレン鎖を表す。
Ｄは、単結合、酸素原子、無置換若しくは置換基を有する窒素原子、硫黄原子、スルフィニル基、スルホニル基、カルボニル基、カルボニルアミノ基又はアミノカルボニル基を表す。
Ａは、無置換若しくは置換基を有する芳香族炭化水素基、無置換若しくは置換基を有するヘテロ環基、無置換若しくは置換基を有するアラルキル基又は無置換若しくは置換基を有するヘテロアラルキル基を表す。}
で表される化合物又はその塩。
【請求項２】
Ａが、下記式（Ａ−１）〜（Ａ−５）
【化２】
2007052794.tif 000045
{式（Ａ−１）〜（Ａ−５）中、
Ｒ５は、水酸基、ハロゲン原子又は無置換若しくは置換基を有する有機基
を表す。
e〜iが2以上のときＲ５同士は同一又は相異なっている。
また、Ｒ５同士が一緒になって環を形成することができる。
b、c及びdは、それぞれ独立して、１又は２を表す。
eは、０〜９のいずれかの整数を表す。
fは、０〜５のいずれかの整数を表す。
gは、０〜７のいずれかの整数を表す。
hは、０〜８のいずれかの整数を表す。
iは、０〜３のいずれかの整数を表す。
Ｘ及びＹは、それぞれ独立して、炭素原子、酸素原子又は窒素原子
を表す。
ただしＸ及びＹが同時に炭素原子となることはない。
点線は、
式（Ａ−１）中、
Ｘが炭素原子のとき、単結合又は二重結合を表し、二本の点線が同時に二重結合になることはない。
Ｘが酸素原子又は窒素原子のとき、単結合を表す。
式（Ａ−３）中、単結合又は二重結合を表す。
＊は結合位置を表す。}
で表される基のいずれかであることを特徴とする請求項１に記載の化合物又はその塩。
【請求項３】
式（１）
【化３】
2007052794.tif 000046
{式（１）中、
aは、１又は２を表す。
Ｒ０は、無置換又は置換基を有するアミノ基を表す。
Ｒ１〜Ｒ４は、それぞれ独立して、水素原子又はアルキル基を表す。
Ｅは、無置換又は置換基を有するアルキレン鎖を表す。
Ｄは、単結合、酸素原子、無置換若しくは置換基を有する窒素原子、硫黄原子、スルフィニル基、スルホニル基、カルボニル基、カルボニルアミノ基又はアミノカルボニル基を表す。
Ａは、無置換若しくは置換基を有する芳香族炭化水素基、無置換若しくは置換基を有するヘテロ環基、無置換若しくは置換基を有するアラルキル基又は無置換若しくは置換基を有するヘテロアラルキル基を表す。}
で表される化合物及びその塩からなる群から選ばれる少なくとも一種を有効成分として含有することを特徴とする抗酸化薬。
【請求項４】
腎疾患治療薬、脳血管治療薬、循環器疾患治療薬、脳梗塞治療薬又は網膜酸化障害抑制薬であることを特徴とする請求項３に記載の抗酸化薬。
【請求項５】
網膜酸化障害抑制薬が、加齢性黄斑変性症治療薬又は糖尿病性網膜症治療薬であることを特徴とする請求項4に記載の抗酸化薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なオルト置換アニリン誘導体、及びこの化合物を有効成分とする抗酸化薬に関する。
本願は、２００５年１１月４日に、日本に出願された特願２００５−３２１６１２号に基づき優先権を主張し、その内容をここに援用する。
【背景技術】
【０００２】
近年、生体内での過酸化脂質の生成とそれに付随したラジカル反応が、膜障害や細胞障害等を介して、生体に種々の悪影響を及ぼすことが明らかになってきた。それに伴い、抗酸化薬及び過酸化脂質生成抑制薬の医薬への応用が種々試みられており、多くの抗酸化薬の研究がなされているが、作用が弱かったり、副作用があったり、実用的に必ずしも満足できるものではない。【０００３】
本発明と類似構造を持ち、抗酸化活性を有する化合物として、下記式
【化１】
2007052794.tif 000003
【０００４】
（式中、Ｒ１〜Ｒ４は、それぞれ独立して、水素原子又はＣ１−６アルキル基を表し、ｎは、1又は２の整数を表す。）で表される化合物が知られており、その代表化合物として、下記式
【化２】
2007052794.tif 000004
【０００５】
で表される化合物が知られている（特許文献１を参照）。しかしながら、投与後の血中濃度が低く、必ずしも満足できる移行性を持たないことから、経口投与薬としては十分な治療活性を有しないという問題があった。
【特許文献１】国際公開第2004/092153号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明者らは、既存の抗酸化薬の効力が経口投与では十分でない原因は、薬剤が標的部位に到達しないか、又は標的部位到達前に活性を失活してしまうためであると考えた。よって、より臓器移行性のよい、特に血液脳関門又は血液網膜関門を通過しやすく、経口投与であっても、投与後の血中濃度が高く、移行性が十分な抗酸化薬を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、特許文献１に記載された代表化合物の４位のアミノメチル基に着目し、何らかのスペーサーを介して、芳香族炭化水素基又はヘテロ環基等の官能基を導入したところ、経口投与後においても優れたｉｎ  ｖｉｖｏ抗酸化作用を持つことを見出し、本発明を完成するに至った。【０００８】
かくして本発明の第１によれば、式（１）
【化３】
2007052794.tif 000005
【０００９】
{式（１）中、aは、１又は２を表す。
Ｒ０は、無置換又は置換基を有するアミノ基を表す。
Ｒ１〜Ｒ４は、それぞれ独立して、水素原子又はアルキル基を表す。
Ｅは、無置換又は置換基を有するアルキレン鎖を表す。
Ｄは、単結合、酸素原子、無置換若しくは置換基を有する窒素原子、硫黄原子、スルフィニル基、スルホニル基、カルボニル基、カルボニルアミノ基又はアミノカルボニル基を表す。
Ａは、無置換若しくは置換基を有する芳香族炭化水素基、無置換若しくは置換基を有するヘテロ環基、無置換若しくは置換基を有するアラルキル基又は無置換若しくは置換基を有するヘテロアラルキル基を表す。}で表される化合物又はその塩が提供される。【００１０】
本発明は第２に、式（１）で表される化合物及びその塩からなる群から選ばれた少なくとも1種を有効成分として含有することを特徴とする抗酸化薬を提供する。
【発明の効果】
【００１１】
本発明の前記式（１）で表される化合物又はその塩は、動脈硬化症をはじめ心筋梗塞、脳梗塞等の虚血性臓器障害の治療あるいは腎疾患等の酸化的細胞障害による疾病の治療に有効な抗酸化活性を有する。また、光等の影響による酸化によって引き起こされる網膜障害を有効に抑制することができる。また、本発明の抗酸化薬は、副作用が少ない網膜の酸化障害抑制薬、リポキシゲナーゼ阻害薬、２０−ＨＥＴＥシンターゼ阻害薬、腎疾患、脳血管又は循環器疾患治療薬及び脳梗塞治療薬等としても有用となりうる可能性がある。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
以下、本発明を詳細に説明する。【００１３】
１）式（１）で表される化合物又はその塩
前記式（１）で示される化合物において、Ｒ０は、無置換又は置換基を有するアミノ基を表し、無置換アミノ基であるのが好ましい。【００１４】
Ｒ０の置換基の具体例としては、ホルミル基、アセチル基又はベンゾイル基等のアシル基；メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、n−プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ｎ−ブトキシカルボニル基、ｓ−ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基又はｔ−ブトキシカルボニル基等のアルコキシカルボニル基；メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓ−ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基又はｎ−ヘキシル基等のアルキル基；フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、１−アントリル基、２−アントリル基又は９−アントリル基等の芳香族炭化水素基；ベンジル基、１−フェニルエチル基、２−フェニルエチル基、１−メチルナフチル基、２−メチルナフチル基、１−エチルナフチル基、２−エチルナフチル基等のアラルキル基；等が挙げられる。また、生体内で代謝されることにより、脱離又は分解し得る官能基が好ましい。【００１５】
Ｒ１〜Ｒ４は、水素原子又はアルキル基を表し、アルキル基であるのが好ましい。【００１６】
Ｒ１〜Ｒ４のアルキル基の具体例としては、Ｒ０のアミノ基の置換基であるアルキル基の具体例としたものと同様のものが挙げられ、Ｃ１−６アルキル基であるのが好ましい。【００１７】
Ｅは、無置換又は置換基を有するアルキレン鎖を表し、無置換アルキレン鎖であるのが好ましく、-(CH2)n- (nは１〜６のいずれかの整数を表す。)が好ましい。【００１８】
アルキレン鎖の置換基の具体例としては、水酸基；チオール基；フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子；シアノ基；ニトロ基；ホルミル基；アミノ基、メチルアミノ基、ベンジルアミノ基、アニリノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、フェニルエチルアミノ基等の無置換又は置換アミノ基；メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓ−ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基等のアルキル基；ビニル基、アリル基等のアルケニル基；エチニル基、1−プロピニル基、プロパルギル基等のアルキニル基；メトキシ基、エトキシ基、n−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｓ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔ−ブトキシ基等のアルコキシ基；ビニルオキシ基、アリルオキシ基等のアルケニルオキシ基；エチニルオキシ基、プロパルギルオキシ基等のアルキニルオキシ基；フェノキシ基等のアリールオキシ基；クロロメチル基、フルオロメチル基、ブロモメチル基、ジクロロメチル基、ジフルオロメチル基、ジブロモメチル基、トリクロロメチル基、トリフルオロメチル基、ブロモジフルオロメチル基、１，１，１−トリフルオロエチル基、１−クロロエチル基、２−クロロエチル基、１−ブロモエチル基、ペンタフルオロエチル基等のハロアルキル基；フルオロメトキシ基、クロロメトキシ基、ブロモメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、ジクロロメトキシ基、ジブロモメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、トリクロロメトキシ基、トリブロモメトキシ基、トリフルオロエトキシ基、ペンタフルオロエトキシ基、ヘプタフルオロn−プロポキシ基等のハロアルコキシ基；メチルチオカルボニル基、エチルチオカルボニル基、n−プロピルチオカルボニル基、イソプロピルチオカルボニル基、n−ブチルチオカルボニル基、イソブチルチオカルボニル基、ｓ−ブチルチオカルボニル基、ｔ−ブチルチオカルボニル基等のアルキルチオカルボニル基；メチルカルボニルアミノ基、エチルカルボニルアミノ基、n−プロピルカルボニルアミノ基、イソプロピルカルボニルアミノ基等のアルキルカルボニルアミノ基；メトキシカルボニルアミノ基、エトキシカルボニルアミノ基、n−プロポキシカルボニルアミノ基、イソプロポキシカルボニルアミノ基等のアルコキシカルボニルアミノ基；メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、n−プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、n−ブトキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基等のアルコキシカルボニル基；フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基等の芳香族炭化水素基；フラン−２−イル基、フラン−３−イル基、チオフェン−２−イル基、チオフェン−３−イル基、ピロール−２−イル基、ピロール−３−イル基、オキサゾール−２−イル基、オキサゾール−４−イル基、オキサゾール−５−イル基、チアゾール−２−イル基、チアゾール−４−イル基、チアゾール−５−イル基、イソオキサゾール−３−イル基、イソオキサゾール−４−イル基、イソオキサゾール−５−イル基、イソチアゾール−３−イル基、イソチアゾール−４−イル基、イソチアゾール−５−イル基、イミダゾール−２−イル基、イミダゾール−４−イル基、イミダゾール−５−イル基、ピラゾール−３−イル基、ピラゾール−４−イル基、ピラゾール−５−イル基、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル基、１，３，４−チアジアゾール−２−イル基、１，２，３−トリアゾール−４−イル基、１，２，４−トリアゾール−３−イル基、１，２，４−トリアゾール−５−イル基等の不飽和複素５員環基；ピリジン−２−イル基、ピリジン−３−イル基、ピリジン−４−イル基、ピリダジン−３−イル基、ピリダジン−４−イル基、ピラジン−２−イル基、ピリミジン−２−イル基、ピリミジン−４−イル基、ピリミジン−５−イル基、１，３，５−トリアジン−２−イル基、１，２，４−トリアジン−３−イル基等の不飽和複素６員環基；テトラヒドロフラン−２−イル基、テトラヒドロピラン−４−イル基、ピペリジン−３−イル基、ピロリジン−２−イル基、モルホリノ基、ピペリジノ基等の飽和複素環基；メチルチオ基、エチルチオ基、ｔ−ブチルチオ基等のアルキルチオ基；メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、ｔ−ブチルスルホニル基等のアルキルスルホニル基；アリルスルホニル基等のアルケニルスルホニル基；プロパルギルスルホニル基等のアルキニルスルホニル基；フェニルスルホニル基等のアリールスルホニル基等が挙げられる。【００１９】
Ｄは、単結合、酸素原子、無置換若しくは置換基を有する窒素原子、硫黄原子、スルフィニル基、スルホニル基、カルボニル基、カルボニルアミノ基又はアミノカルボニル基を表す。【００２０】
Ｄの窒素原子の置換基の具体例としては、Ｅのアルキレン鎖の置換基の具体例の一部と同様のものが挙げられる。【００２１】
Ａは、無置換若しくは置換基を有する芳香族炭化水素基、無置換若しくは置換基を有するヘテロ環基、無置換若しくは置換基を有するアラルキル基又は無置換若しくは置換基を有するヘテロアラルキル基を表す。【００２２】
Ａの芳香族炭化水素基の具体例としては、Ｅのアルキレン鎖の置換基の具体例の一部と同様のものが挙げられる。【００２３】
Ａのヘテロ環基は、環内に少なくとも１つの酸素原子、窒素原子又は硫黄原子等のヘテロ原子を含むものであれば特に制限されず、具体例としては、フラン−２−イル基、フラン−３−イル基、チオフェン−２−イル基、チオフェン−３−イル基、ピロール−２−イル基、ピロール−３−イル基、オキサゾール−２−イル基、オキサゾール−４−イル基、オキサゾール−５−イル基、チアゾール−２−イル基、チアゾール−４−イル基、チアゾール−５−イル基、イソオキサゾール−３−イル基、イソオキサゾール−４−イル基、イソオキサゾール−５−イル基、イソチアゾール−３−イル基、イソチアゾール−４−イル基、イソチアゾール−５−イル基、イミダゾール−２−イル基、イミダゾール−４−イル基、イミダゾール−５−イル基、ピラゾール−３−イル基、ピラゾール−４−イル基、ピラゾール−５−イル基、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル基、１，３，４−チアジアゾール−２−イル基、１，２，３−トリアゾール−４−イル基、１，２，４−トリアゾール−３−イル基、１，２，４−トリアゾール−５−イル基、５−フェニル−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾリン−３−イル基、２−フルフリルメチル基、３−チエニルメチル基、１−メチル−３−ピラゾロメチル基、ピリジン−２−イル基、ピリジン−３−イル基、ピリジン−４−イル基、ピリダジン−３−イル基、ピリダジン−４−イル基、ピラジン−２−イル基、ピリミジン−２−イル基、ピリミジン−４−イル基、ピリミジン−５−イル基、１，３，５−トリアジン−２−イル基、１，２，４−トリアジン−３−イル基等の不飽和ヘテロ環基；テトラヒドロフラン−２−イル基、テトラヒドロピラン−４−イル基、ピペリジン−３−イル基、ピロリジン−２−イル基、モルホリノ基、ピペリジノ基等の飽和ヘテロ環基；等が挙げられる。【００２４】
Ａのアラルキル基の具体例としては、ベンジル基、フェネチル基等が挙げられる。【００２５】
Ａのヘテロアラルキル基の具体例としては、３−チエニルメチル基、２−ピリジルメチル基、３−ピリジルメチル基、２−ピリミジルメチル基等が挙げられる。【００２６】
Ａの芳香族炭化水素基、ヘテロ環基、アラルキル基及びヘテロアラルキル基の置換基としては、Ｅのアルキレン鎖の置換基の具体例としたものの一部と同様のものが挙げられる。【００２７】
Ｒ５は、水酸基、ハロゲン原子又は無置換若しくは置換基を有する有機基を表す。【００２８】
Ｒ５のハロゲン原子の具体例としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられる。【００２９】
Ｒ５中の有機基とは、炭素原子を含む官能基全般を表し、その具体例としては、Ｅの置換基の具体例の一部と同様の、シアノ基、アルキル基、ホルミル基、アミノ基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルケニルオキシ基、アルキニルオキシ基、アリールオキシ基、アルキルチオカルボニル基、アルキルカルボニルアミノ基、アルコキシカルボニルアミノ基、アルコキシカルボニル基、芳香族炭化水素基、ヘテロ環基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アルケニルスルホニル基、アルキニルスルホニル基又はアリールスルホニル基等が挙げられ、化学的に許容される範囲で、官能基を構成する原子上に置換基を有することができる。さらにその置換基の具体例としては、Ｅのアルキレン鎖の置換基の具体例としたものと同様のものが挙げられる。【００３０】
後述するe〜iが2以上のときＲ５同士は同一又は相異なっている。また、Ｒ５同士が一緒になって環を形成することができる。【００３１】
（A-1）、（A-3）、（A-4）及び（A-5）中の窒素原子は直接Ｄと結合することができ、直接Ｄと結合しない場合には、化学的に許容される範囲で水素原子又はＲ５が結合しているものとする。【００３２】
Ａは、式（Ａ−１）〜（Ａ−５）で表される基が好ましく、具体例として、
【化４】
2007052794.tif 000006
【化５】
2007052794.tif 000007
【化６】
2007052794.tif 000008
【化７】
2007052794.tif 000009
【化８】
2007052794.tif 000010
【化９】
2007052794.tif 000011
等が挙げられる。【００３３】
２）製造方法
化合物（１）は、例えば、以下に示す方法により製造することができる。
【化１０】
2007052794.tif 000012
（式中、Ｒ０、Ｒ１〜Ｒ４、Ｅ、Ｄ、Ａ及びaは前記と同じ意味を表す。）【００３４】
即ち、式（２）で表される化合物（以下、「化合物（２）」ということがある。）のニトロ基を、水素化触媒の存在下に水素添加を行うか、あるいは還元剤を用いて還元することにより、本発明化合物である式（１−１）で表される化合物（以下、「化合物（１−１）」ということがある。）を得ることができる。【００３５】
化合物（２）の水素添加反応に用いる水素化触媒としては、特に制限されず、パラジウム炭素、水酸化パラジウム、二酸化白金、ラネーニッケル等の従来公知の水素化触媒が挙げられる。【００３６】
この水素添加反応は適当な溶媒中で行うことができる。用いる溶媒としては、反応に不活性な溶媒であれば特に制限されない。例えば、メタノール、エタノール等のアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（以下、「ＴＨＦ」ということがある。）、１，４−ジオキサン等のエーテル類；ベンゼン、トルエン、キシレン、シクロヘキサン等の炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（以下、「ＤＭＦ」ということがある。）等のアミド類；ギ酸、酢酸等の有機酸類；酢酸エチル等のエステル類；及びこれら２種以上からなる混合溶媒；が挙げられる。【００３７】
化合物（２）に還元剤を用いる方法としては、例えば、メタノール、エタノール等のアルコール溶媒中、塩酸と塩化第一スズを用いて還元する方法；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン溶媒と水の混合溶媒中、酢酸と鉄を用いて還元する方法；アルコール又はアルコールと水との混合溶媒中、塩化アンモニウム、酢酸アンモニウム、ギ酸アンモニウム又は酢酸と亜鉛を用いて還元する方法；等が挙げられる。【００３８】
いずれの場合も、反応温度は、０℃から用いる溶媒の沸点までの温度範囲である。【００３９】
さらに得られた化合物（１−１）のアミノ基に、アニリンのアルキル化等従来公知の方法によりＲ０へ誘導し、本発明化合物（１）とすることができる。【００４０】
製造中間体である（２）は、次のようにして一般的な反応により製造することができる。
【化１１】
2007052794.tif 000013
（式中、Ｒ１〜Ｒ４、Ｅ、Ｄ、Ａ及びaは前記と同じ意味を表す。）【００４１】
即ち、式（３）で表される化合物に酸化剤を作用させることによりホルミル化して、化合物（４）を得ることができる。【００４２】
この反応は、より具体的には、化合物（３）のｔ−ブタノール等のアルコール溶媒溶液に、トリエチルアミン、ピリジン、ＤＢＵ等のアミン類；炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム等の無機塩基類；等の塩基を室温で添加した後、この混合物にｎ−ヘキサン等の飽和炭化水素と水を加え、さらに過マンガン酸カリウム等の酸化剤、及びホウ酸を添加して、−２０℃〜＋５０℃、好ましくは−１０℃〜＋１０℃で全容を撹拌することにより行うことができる。【００４３】
さらにＤが単結合の場合、化合物（４）に、例えばＷｉｔｔｉｇ反応によりアルケニル化を行い、続いて一般的な還元反応によりアルキレン鎖を伸長させることで化合物（２）とすることができる。【００４４】
また、Ｄが酸素原子、無置換若しくは置換基を有する窒素原子、硫黄原子、スルフィニル基、スルホニル基又はカルボニルアミノ基の場合、化合物（４）に還元剤を用いて水酸基とし、必要に応じ脱離基を導入し、一般的なカップリング反応等により化合物（２）とすることができる。【００４５】
また、Ｄがカルボニル基又はアミノカルボニル基の場合、化合物（４）に、一般的な酸化剤を用いてカルボン酸とし、酸ハライドへ誘導したのち、一般的なカップリング反応等により化合物（２）とすることができる。【００４６】
得られる化合物の構造は、ＩＲ、ＮＭＲ及びＭＳスペクトル等を測定することにより、同定・確認することができる。【００４７】
なお、化合物（１）には光学異性体及び互変異性体が存在するものも含まれるが、これらはすべて本発明の範囲に含まれるものである。【００４８】
化合物（１）の塩としては、式（１）で表される化合物の塩であれば、特に制限されないが、薬理学的に許容されるものが好ましい。かかる塩としては、塩酸、硫酸、硝酸、燐酸等の無機酸の塩；酢酸、プロピオン酸、乳酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、サリチル酸、ニコチン酸、ヘプタグルコン酸等の有機酸の塩；を挙げることができる。これらは、通常の合成化学的手法により容易に製造することができる。【００４９】
３）抗酸化薬
本発明の抗酸化薬は、前記式（１）で表される化合物及びその薬理学的に許容される塩（以下、「本発明化合物」という）からなる群から選ばれる少なくとも１種を有効成分として含有することを特徴とする。【００５０】
本発明化合物は、優れた抗酸化作用を有することから、低比重リボ蛋白（Ｌｏｗ  ｄｅｎｓｉｔｙ  ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ、以下「ＬＤＬ」ということがある。）の酸化的変性を防ぐことによって動脈硬化病変の発生、進展を阻止することができ、動脈硬化の治療薬に適用することができる。また、酸化作用に基づく各種疾病、例えば、老化痴呆性疾患、心臓病、癌、糖尿病、消化器疾患、熱傷、眼疾患、腎疾患等の治療薬としても有用である。さらに、脳卒中や心筋梗塞等の虚血性臓器疾患では、虚血部位の血液再潅流時に種々の活性酸素が発生し、脂質過酸化反応による細胞膜破壊等により組織障害が増悪されるが、本発明化合物は、その抗酸化活性により種々の活性酸素や過酸化脂質を除去し、虚血病変部の組織障害を防ぐことができ、虚血臓器障害の治療薬に適用することができる。【００５１】
また、本発明の化合物の中には、リポキシゲナーゼ阻害作用及び２０−ＨＥＴＥシンターゼ阻害作用を有し、リポキシゲナーゼの作用を阻害することによりアラキドン酸をヒドロペルオキシエイコサテトラエン酸（ＨＰＥＴＥ）に変換するのを抑制し、２０−ＨＥＴＥシンターゼを阻害することにより２０−ＨＥＴＥが産生されるのを抑制することができる化合物も含まれる。【００５２】
また、本発明の化合物のなかには、ドーパミン放出抑制作用が少なくパーキンソン様等の副作用を伴う可能性が少ない化合物も含まれる。【００５３】
さらに本発明化合物は、{a)網膜の酸化障害に起因する疾病、b)糖尿病、c)高血圧症、d)動脈硬化症、e)貧血症、f)白血病、g)全身性エリテマトーデスや強皮症等の結合組織疾患、h)ティーザックス（Ｔａｙ−Ｓａｃｋｓ）病やフォークトーシュピールマイヤー（Ｖｏｇｔ−Ｓｐｉｅｌｍｅｙｅｒ）病等の先天代謝異常等の全身疾患に起因する網膜の血管障害や炎症性及び変性病変、i)（未熟児網膜症、網膜静脈閉塞症、網膜動脈閉塞症、網膜静脈周囲炎等）の網膜血管の障害、j)網膜剥離や外傷に由来する網膜の炎症や変性、k)加齢黄斑変性症等の加齢に伴う網膜の変性疾患、l)先天的な網膜変性疾患等の網膜局所の疾患}の予防及び治療に用いることができ、特に光酸化障害により発症する加齢黄斑変性症等の疾患の治療薬として有用である。【００５４】
本発明の抗酸化薬において、本発明化合物の治療有効量は、個人及び処置される疾病の病状により変動される。通常、治療有効１日用量は、体重１ｋｇあたり、式（１）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩０．１４ｍｇ〜１４．３ｍｇ／日とすることができ、好ましくは、体重１ｋｇあたり０．７ｍｇ〜１０ｍｇ／日、より好ましくは、体重１ｋｇあたり１．４ｍｇ〜７．２ｍｇ／日である。例えば、体重７０ｋｇのヒトに投与する場合、式（１）の化合物又はその薬学的に許容される塩の用量範囲は、１日１０ｍｇ〜１．０ｇ、好ましくは、１日５０ｍｇ〜７００ｍｇ、より好ましくは、１日１００ｍｇ〜５００ｍｇとなるが、処置の病状によってはこの範囲以外の用量とすることができる。【００５５】
本発明の抗酸化薬は、有効成分である本発明化合物のほかに、慣用の医薬用担体又は賦形剤の他、他の薬剤、アジュバント等を他の成分と反応しない範囲で含有する組成物とすることができる。かかる組成物は、投与様式に応じて、有効成分を１〜９９重量％、適当な医薬用担体又は賦形剤を９９〜１重量％含有するものとすることができ、好ましくは、有効成分を５〜７５重量％、残部を適当な医薬用担体又は賦形剤とすることができる。【００５６】
本発明の抗酸化薬に用いる賦形剤としては、任意の通常用いられる賦形剤、例えば、医薬用のマニトール、乳糖、デンプン、ゼラチン化デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルク、セルロースエーテル誘導体、グルコース、ゼラチン、スクロース、クエン酸塩、没食子酸プロピル等を挙げることができる。また、経口用の抗酸化薬には、希釈剤として、例えば、乳糖、スクロース、リン酸二カルシウム等を、崩壊剤として、例えば、クロスカルメロースナトリウム又はその誘導体等を、結合剤として、例えば、ステアリン酸マグネシウム等を、滑沢剤として、例えば、デンプン、アラビアゴム、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、セルロースエーテル誘導体等を含有させることができる。【００５７】
本発明の抗酸化薬は、上記疾病の医薬として、任意の様式で投与することができる。【００５８】
例えば、経口、経鼻、非経口、局所、経皮又は経直腸で投与することができ、その形態も、固体、半固体、凍結乾燥粉末又は液体の剤形、例えば、錠剤、坐薬、丸薬、軟質及び硬質カプセル、散薬、液剤、注射剤、懸濁剤、エアゾル剤、持続放出製剤等とすることができ、正確な投与量を処方でき、かつ、簡便に投与することができる適当な剤形とすることができる。【００５９】
このような製剤は、通常の方法、例えば、レミントン・ファルマスーテイカル・サイエンス（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）第１８版、マック・パブリシング・カンパニー、イーストン、ペンシルバニア（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ）１９９０年刊等に教示される記載に従って製造することができる。【００６０】
注射剤としては、無菌の水性又は非水性の溶液剤、懸濁剤、乳濁剤を包含する。水性の溶液剤、懸濁剤の希釈剤の具体例としては、注射剤用蒸留水及び生理食塩水が挙げられる。非水溶性の溶液剤、懸濁剤の希釈剤の具体例としては、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油等の植物油、エタノール等のアルコール類、ポリソルベート（商品名）等がある。これらの組成物は、さらに等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤（例えば、ラクトース）、可溶化ないし溶解補助剤のような添加剤を含んでもよい。これらは例えばバクテリア保留フィルターを通す濾過、殺菌剤の固体組成物を製造し、使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解して使用することもできる。【００６１】
本発明の抗酸化薬を坐剤とする場合には、担体として体内で徐々に溶解する担体、例えば、ポリオキシエチレングリコール又はポリエチレングリコール（以下、「ＰＥＧ」ということがある。）、具体的には、ＰＥＧ１０００（９６％）又はＰＥＧ４０００（４％）を使用し、かかる担体に式（１）の化合物又はその薬学的に許容される塩０．５〜５０重量％を分散したものを挙げることができる。【００６２】
本発明の抗酸化薬を液剤とする場合は、担体として水、食塩水、デキストロース水溶液、グリセロール、エタノール等を使用し、かかる担体に式（１）の化合物又はその薬学的に許容される塩を０．５〜５０重量％と共に、任意の医薬アジュバントを溶解、分散させる等の処理を行い、溶液又は懸濁液としたものが好ましい。【００６３】
本発明化合物は、特に網膜の光酸化障害抑制薬として好適に用いることができる。投与様式、投与形態、投与量も上記抗酸化薬と同様の様式、形態、投与量とすることができ、また、上記抗酸化薬と同様の製剤用成分、担体、アジュバント等を包含させることができ、賦形剤、崩壊剤、結合剤等や、有効成分と反応しない他の網膜酸化障害抑制薬の１種又は２種以上を適宜加えてもよく、また、上記の他に、他の薬効を有する成分を適宜含有させてもよい。また、投与形態としては、上記抗酸化薬における場合と同様の投与形態の他、点眼剤、眼軟膏剤とすることができる。【００６４】
本発明の網膜の光酸化障害抑制案を点眼剤とする場合は、本発明化合物の１種又は２種以上を通常使用される基剤溶媒に加えて水溶液又は懸濁液とし、ｐＨを４〜１０、好ましくは５〜９に調整することができる。点眼剤は無菌製品とするため滅菌処理を行なうことが好ましく、かかる滅菌処理は製造工程のいずれの段階においても行うことができる。【００６５】
点眼剤中における本発明化合物の濃度は、０．００１〜３％（Ｗ／Ｖ）、好ましくは０．０１〜１％（Ｗ／Ｖ）であり、投与量も症状の程度、患者の体質等の種々の状態により１日１〜４回、各数滴等とすることができる。上記投与量は目安であり、この範囲を超えて投与することもできる。【００６６】
上記点眼剤には、本発明化合物と反応しない範囲の、緩衝剤、等張化剤、防腐剤、ｐＨ調整剤、増粘剤、キレート剤、可溶化剤等の各種添加剤を適宜、添加してもよい。【００６７】
かかる緩衝剤としては、例えば、クエン酸塩緩衝剤、酒石酸緩衝剤、酢酸塩緩衝剤、アミノ酸等を挙げることができ、等張化剤としては、例えば、ソルビトール、グルコース、マンニトール等の糖類、グリセリン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール等の多価アルコール類、塩化ナトリウム等の塩類等を挙げることができる。防腐剤としては、例えば、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル等のパラオキシ安息香酸エステル類、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、ソルピン酸又はその塩等を挙げることができ、ｐＨ調整剤としては、例えば、リン酸、水酸化ナトリウム等を挙げることができる。また増粘剤としては、例えば、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースやその塩等を挙げることができ、キレート剤としては、例えば、エデト酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、縮合リン酸ナトリウム等を挙げることができ、可溶化剤としては、例えば、エタノール、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等を挙げることができる。【００６８】
本発明の網膜の光酸化障害抑制薬を眼軟膏剤とする場合、本発明化合物の１種又は２種以上を通常使用される眼軟膏基剤、例えば、精製ラノリン、白色ワセリン、マクロゴール、プラスチベース、流動パラフィン等と混合したものとすることができ、無菌製品とするため滅菌処理をしたものが好ましい。【００６９】
眼軟膏剤における本発明化合物の濃度は、０．００１〜３％（Ｗ／Ｗ）、好ましくは０．０１〜１％（Ｗ／Ｗ）であり、投与量も症状の程度、患者の体質等の種々の状態により１日１〜４回等とすることができる。上記投与量は目安であり、この範囲を超えて投与することもできる。【００７０】
本発明の網膜の光酸化障害抑制薬は、優れた抗酸化作用を有するので、例えば、加齢黄斑変性症等の加齢に伴う網膜の変性疾患の予防及び治療に有効である。
【実施例】
【００７１】
以下、実施例により本発明を更に詳細に説明するが、本発明の技術的範囲は以下の実施例に限定されるものではない。
（実施例１）２，２，６，７−テトラメチル−４−フェニルエチル−５−アミノジヒドロベンゾフランの製造【００７２】
工程１：２，２，６，７−テトラメチル−５−ニトロジヒドロベンゾフラン−４−アルデヒドの製造
【化１２】
2007052794.tif 000014
【００７３】
ｔ−ブタノール５０ｍｌに６０％水素化ナトリウム０．４ｇを加え、室温で１０分間撹拌した。そこへ、ｔ−ブタノール８０ｍｌに溶解した２，２、６，７−テトラメチル−４−ニトロメチル−５−ニトロジヒドロベンゾフラン０．８０ｇを加え、室温で２０分間撹拌した。この溶液に、ｎ−ヘキサン１２００ｍｌ及び水５０ｍｌに過マンガン酸カリウム０．８０ｇ及びホウ酸０．６３ｇを溶解した溶液を加え、全容を室温で１０分間撹拌した。反応液にチオ硫酸ナトリウムを加え、反応液の色が無色になるまで撹拌した。得られた反応処理液をｎ−ヘキサンで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去して、目的物を粗生成物として０．７１ｇ得た。【００７４】
工程２：２，２，６，７−テトラメチル−４−スチリル−５−ニトロジヒドロベンゾフランの製造
【化１３】
2007052794.tif 000015
【００７５】
ベンジルホスホン酸ジエチル２．１ｇをＴＨＦ３８ｍｌに加え、さらに６０％水素化ナトリウム３０ｍｇを加え、全容を室温で３０分間撹拌した。２、２，６，７−テトラメチル−５−ニトロジヒドロベンゾフラン−４−アルデヒド１．９ｇをさらに加え、全容を室温で一晩撹拌した。反応液を氷水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ベンゼン/ｎ−ヘキサン＝１/１（体積比））で精製して、目的物を１．４ｇ得た。【００７６】
工程３：２，２，６，７−テトラメチル−４−フェニルエチル−５−アミノジヒドロベンゾフランの製造
【化１４】
2007052794.tif 000016
【００７７】
２，２，６，７−テトラメチル−４−スチリル−５−ニトロジヒドロベンゾフラン０．７０ｇをメタノール２０ｍｌに溶解し、１０％パラジウム炭素０．３ｇを加え、全容を水素圧１ＭＰａ、７０℃で３時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮し目的物０．７５ｇを得た。
屈折率：ｎＤ２０．５１．５４６７
１H−NMR（CDCl3，δｐｐｍ）：1.3(s,6H),2.1(s,6H),2.7-2.9(m,4H),3.2(br,2H),7.1-7.3(m,5H)
（実施例２）４−（５−アミノ−２，２，６，７−テトラメチルジヒドロベンゾフラン−４−イルメチル）−１−〔（４−イミダゾール−１−イル）フェニルメチル〕ピペラジンの製造【００７８】
工程１：４−（５−ニトロ−２，２，６，７−テトラメチルジヒドロベンゾフラン−４−イルメチル）−１−〔（４−イミダゾール−１−イル）フェニルメチル〕〕ピペラジンの製造
【化１５】
2007052794.tif 000017
【００７９】
１−〔４−（イミダゾール−１−イル）フェニルメチル〕ピペラジン０．５４ｇ、及び２，２，６，７−テトラメチル−５−ニトロジヒドロベンゾフラン−４−アルデヒド０．５０ｇを塩化メチレン１７ｍｌに溶解した。この溶液に酢酸０．２５ｍｌを添加し、室温で１時間攪拌した。この反応液に、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド０．８５ｇを添加し、全容を室温で１日間攪拌した。反応液を水にあけ、水酸化ナトリウム水溶液で中和した後、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム/酢酸エチル＝９/１→クロロホルム/メタノール＝２０/１（体積比））で精製して、目的物０．５１ｇを得た。【００８０】
工程２：４−（５−アミノ−２，２，６，７−テトラメチルジヒドロベンゾフラン−４−イルメチル）−１−〔（４−イミダゾール−１−イル）フェニルメチル〕ピペラジンの製造
【化１６】
2007052794.tif 000018
【００８１】
４−（５−ニトロ−２，２，６，７−テトラメチルジヒドロベンゾフラン−４−イルメチル）−１−〔（４−イミダゾール−１−イル）フェニルメチル〕ピペラジン０．５１ｇ、塩化アンモニウム２．３ｇを、エタノール４５ｍｌ及び水１２ｍｌの混合溶液に加え、さらに亜鉛粉末３．５ｇを加え、全容を室温で３０分間撹拌した。反応終了後、反応液を濾過し、ろ液から溶媒を減圧留去した。得られた残渣にクロロホルムを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム/メタノール＝２０/１（体積比））で精製して、目的物を０．４０ｇ得た。
融点：１８７−１９０℃
（実施例３）５−（４−（５−アミノ−２，２，６，７−テトラメチルジヒドロベンゾフラン−４−イルメチル）アミノフェニル）ピラゾールの製造【００８２】
工程１：５−（４−（５−ニトロ−２，２，６，７−テトラメチルジヒドロベンゾフラン−４−イルメチル）アミノフェニル）ピラゾールの製造
【化１７】
2007052794.tif 000019
【００８３】
５−（４−アミノフェニル）ピラゾール４．８０ｇ、及び２，２，６，７−テトラメチル−５−ニトロジヒドロベンゾフラン−４−アルデヒド５．００ｇを塩化メチレン１８０ｍｌに溶解した。この溶液に酢酸２１．４ｍｌを添加し、全容を１５時間還流した。反応液を室温に冷却後、テトラヒドロフランを加えて不溶物を溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。残渣をメタノール８０ｍｌ及びテトラヒドロフラン５０ｍｌの混合溶媒に溶解し、テトラヒドロホウ酸ナトリウム３．０４ｇを添加し、全容を室温で４時間撹拌した。得られた反応液に飽和食塩水を加え、クロロホルムで３回抽出した。これを１規定塩酸、１規定水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム/メタノール＝２０/１（体積比））で精製して、目的物を５．９２ｇ得た。【００８４】
工程２：５−（４−（５−アミノ−２，２，６，７−テトラメチルジヒドロベンゾフラン−４−イルメチル）アミノフェニル）ピラゾールの製造
【化１８】
2007052794.tif 000020
【００８５】
５−（４−（５−ニトロ−２，２，６，７−テトラメチルジヒドロベンゾフラン−４−イルメチル）アミノフェニル）ピラゾール０．６６ｇを酢酸２９ｍｌに溶解し、氷浴で冷却しながら亜鉛粉末２．９ｇを徐々に添加した。添加後、全容を室温で１５分間撹拌した。反応終了後、反応液を濾過し、固体をメタノールで洗浄した後、濾液から溶媒を減圧留去した。得られた残渣にクロロホルムを加え、１規定水酸化ナトリウム水溶液、次いで飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム/メタノール＝２０/１（体積比））で精製し、目的物を０．４４ｇ得た。
融点：１６６−１６９℃
（実施例４）５−（４−（５−アミノ−２，２，６，７−テトラメチルジヒドロベンゾフラン−４−イルメチル）−Ｎ−アセチルアミノフェニル）ピラゾールの製造【００８６】
工程１：５−（４−（５−ニトロ−２，２，６，７−テトラメチルジヒドロベンゾフラン−４−イルメチル）アミノフェニル）−１−（テトラヒドロピラン−２−イル）ピラゾールの製造
【化１９】
2007052794.tif 000021
【００８７】
５−（４−（５−ニトロ−２，２，６，７−テトラメチルジヒドロベンゾフラン−４−イルメチル）アミノフェニル）ピラゾール２．８７ｇとｐ−トルエンスルホン酸・水和物０．０６ｇとをテトラヒドロフラン２０ｍｌに溶解し、全容を５０℃に加熱した。溶液中に、テトラヒドロフラン２０ｍｌに溶解した３，４−ジヒドロ−２Ｈピラン０．９２ｇを３０分で滴下し、その後、５５℃で１９．５時間撹拌した。この間、５時間目、７．５時間目に３，４−ジヒドロ−２Ｈピランを各２ｍｌ加えた。反応液を冷却後、３規定アンモニア水１９ｍｌで洗浄し、その後、有機層のｐＨが７になるまで水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン/酢酸エチル＝２/１（体積比））で精製して、目的物を３．１０ｇ得た。【００８８】
工程２：５−（４−（５−ニトロ−２，２，６，７−テトラメチルジヒドロベンゾフラン−４−イルメチル）−Ｎ−アセチルアミノフェニル）−１−（テトラヒドロピラン−２−イル）ピラゾールの製造
【化２０】
2007052794.tif 000022
【００８９】
５−（４−（５−ニトロ−２，２，６，７−テトラメチルジヒドロベンゾフラン−４−イルメチル）アミノフェニル）−１−（テトラヒドロピラン−２−イル）ピラゾール０．９０ｇを塩化メチレン５ｍｌに溶解した。この溶液にトリエチルアミン０．２３ｇ及び塩化アセチル０．１８ｇを添加し、全容を室温で１．５時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム/酢酸エチル＝９/１（体積比））で精製して、目的物を０．７２ｇ得た。【００９０】
工程３：５−（４−（５−アミノ−２，２，６，７−テトラメチルジヒドロベンゾフラン−４−イルメチル）−Ｎ−アセチルアミノフェニル）ピラゾールの製造
【化２１】
2007052794.tif 000023
【００９１】
５−（４−（５−ニトロ−２，２，６，７−テトラメチルジヒドロベンゾフラン−４−イルメチル）−Ｎ−アセチルアミノフェニル）−１−（テトラヒドロピラン−２−イル）ピラゾール０．７２ｇをメタノール２２ｍｌに溶解した。この溶液に６規定塩酸１１ｍｌを添加し、全容を室温で２．５時間撹拌した。反応液を水酸化ナトリウム水溶液で中和し、クロロホルムで２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。残渣を酢酸２４ｍｌに溶解し、氷浴で冷却しながら亜鉛粉末０．９１ｇを徐々に添加した。添加後、全容を室温で１５分間撹拌した。反応終了後、反応液を濾過し、固体をクロロホルムで洗浄した後、濾液から溶媒を減圧留去した。得られた残渣にクロロホルムを加え、１規定水酸化ナトリウム水溶液、次いで飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム/メタノール＝２０/１（体積比））で精製し、目的物を０．１５ｇ得た。
融点：１９６−１９９℃
（実施例５）５−（４−（５−アミノ−２，２，６，７−テトラメチルジヒドロベンゾフラン−４−イルメトキシ）フェニル）ピラゾールの製造【００９２】
工程１：２，２，６，７−テトラメチル−５−ニトロジヒドロベンゾフラン−２−イルメチル  メタンスルホネートの製造
【化２２】
2007052794.tif 000024
【００９３】
２，２，６，７−テトラメチル−４−ヒドロキシメチル−５−ニトロジヒドロベンゾフラン２．００ｇをトルエン３３ｍｌに溶解した。この溶液にトリエチルアミン１．６１ｇ及びトルエン５ｍｌに溶解したメタンスルホニルクロリド０．９６ｇを添加し、全容を室温で４時間撹拌した。反応液を濾過した後、固体をトルエンで洗浄し、溶媒を減圧留去して、目的物を３．０６ｇ得た。【００９４】
工程２：４’−（５−ニトロ−２，２，６，７−テトラメチルジヒドロベンゾフラン−４−イルメトキシ）アセトフェノンの製造
【化２３】
2007052794.tif 000025
【００９５】
４’−ヒドロキシアセトフェノン０．５０ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５ｍｌに溶解した。この溶液を０℃に冷却し、６０％水素化ナトリウム０．１６ｇを添加し、全容を０℃で３０分撹拌した。これに、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５ｍｌに溶解した２，２，６，７−テトラメチル−５−ニトロジヒドロベンゾフラン−２−イルメチル  メタンスルホネート１．００ｇを添加し、全容を０℃で３０分間、室温で７時間撹拌した。反応液を氷水にあけ、エーテルで３回抽出した。有機層を水で３回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去して、目的物を１．００ｇ得た。【００９６】
工程３：５−（４−（５−ニトロ−２，２，６，７−テトラメチルジヒドロベンゾフラン−４−イルメトキシ）フェニル）ピラゾールの製造
【化２４】
2007052794.tif 000026
【００９７】
４’−（５−ニトロ−２，２，６，７−テトラメチルジヒドロベンゾフラン−４−イルメトキシ）アセトフェノン１．００ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド６ｍｌに溶解した。この溶液にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール６ｍｌを添加し、全容を１４時間加熱還流した。反応後、溶媒を減圧留去した。残渣をエタノール１２ｍｌに溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸・水和物０．２０ｇ及びヒドラジン・水和物１．６ｍｌを添加し、全容を２．５時間加熱還流した。反応後、溶媒を減圧留去した。残渣にクロロホルムを加え、１規定水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム/酢酸エチル＝４/１（体積比））で精製して、目的物を０．９５ｇ得た。【００９８】
工程４：５−（４−（５−アミノ−２，２，６，７−テトラメチルジヒドロベンゾフラン−４−イルメトキシ）フェニル）ピラゾールの製造
【化２５】
2007052794.tif 000027
【００９９】
５−（４−（５−ニトロ−２，２，６，７−テトラメチルジヒドロベンゾフラン−４−イルメトキシ）フェニル）ピラゾール０．９５ｇを酢酸４１ｍｌに溶解し、氷浴で冷却しながら亜鉛粉末１．５８ｇを徐々に添加した。添加後、全容を室温で３０分間撹拌した。反応終了後、反応液を濾過し、固体をクロロホルムで洗浄した後、濾液から溶媒を減圧留去した。得られた残渣にクロロホルムを加え、１規定水酸化ナトリウム水溶液、次いで飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム/メタノール＝２０/１（体積比））で精製し、溶媒を減圧留去した。残渣に１規定塩酸を加え、クロロホルムで３回洗浄した後、水層に１規定水酸化ナトリウムを加え、クロロホルムで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮し、目的物を０．３０ｇ得た。
融点：１３１−１３５℃
（実施例６）１−（１−（５−アミノ−２，２，６，７−テトラメチルジヒドロベンゾフラン−４−イルメチル）ピペリジン−４−イル）−３−フェニルピラゾールの製造【０１００】
工程１：１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル  メタンスルホネートの製造
【化２６】
2007052794.tif 000028
【０１０１】
１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ヒドロキシピペリジン５．４２ｇをトルエン５４ｍｌに溶解した。この溶液にトリエチルアミン５．４４ｇ及びメタンスルホニルクロリド３．２４ｇを添加し、全容を室温で1時間撹拌した。反応液を濾過し、固体をトルエンで洗浄した後、濾液から溶媒を減圧留去して、目的物を７．５４ｇ得た。【０１０２】
工程２：１−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）−３−フェニルピラゾールの製造
【化２７】
2007052794.tif 000029
【０１０３】
３−フェニルピラゾール１．５７ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１１ｍｌに溶解した。この溶液に６０％水素化ナトリウム０．５０ｇを添加し、全容を室温で１．５時間撹拌した。これに、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２ｍｌに溶解した１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル  メタンスルホネート２．９０ｇを添加し、全容を５０℃で２時間、７０℃で１時間、１００℃で３．５時間撹拌した。反応液を水にあけ、エーテルで２回抽出した。有機層を水で３回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン/酢酸エチル＝４/１（体積比））で精製して、目的物を１．５４ｇ得た。【０１０４】
工程３：１−（ピペリジン−４−イル）−３−フェニルピラゾールの製造
【化２８】
2007052794.tif 000030
【０１０５】
１−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）−３−フェニルピラゾール１．５４ｇに３５％塩酸１５ｍｌを添加し、全容を室温で９時間撹拌した。反応後、水酸化ナトリウム水溶液を添加して中和し、クロロホルム−メタノールの混合溶媒で３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去して、目的物を１．０９ｇ得た。【０１０６】
工程４：１−（１−（５−ニトロ−２，２，６，７−テトラメチルジヒドロベンゾフラン−４−イルメチル）ピペリジン−４−イル）−３−フェニルピラゾールの製造
【化２９】
2007052794.tif 000031
【０１０７】
２，２，６，７−テトラメチル−５−ニトロジヒドロベンゾフラン−２−イルメチル  メタンスルホネート０．９２ｇ及び１−（ピペリジン−４−イル）−３−フェニルピラゾール０．５８ｇをアセトニトリル９ｍｌに溶解した。この溶液に炭酸ナトリウム０．３０ｇを添加し、全容を１３時間加熱還流した。反応後、溶媒を減圧留去し、クロロホルムを加え、水、次いで飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン/酢酸エチル＝４/１（体積比））で精製して、目的物を１．００ｇ得た。【０１０８】
工程５：１−（１−（５−アミノ−２，２，６，７−テトラメチルジヒドロベンゾフラン−４−イルメチル）ピペリジン−４−イル）−３−フェニルピラゾールの製造
【化３０】
2007052794.tif 000032
【０１０９】
１−（１−（５−ニトロ−２，２，６，７−テトラメチルジヒドロベンゾフラン−４−イルメチル）ピペリジン−４−イル）−３−フェニルピラゾール１．００ｇを酢酸３７ｍｌに溶解し、氷浴で冷却しながら亜鉛粉末１．４２を徐々に添加した。添加後、全容を室温で３０分間撹拌した。反応終了後、反応液を濾過し、固体をクロロホルムで洗浄した後、濾液から溶媒を減圧留去した。得られた残渣にクロロホルムを加え、１規定水酸化ナトリウム水溶液、次いで飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム/酢酸エチル＝３/２（体積比））で精製して、目的物を０．６５ｇ得た。
融点：１３４−１３６℃【０１１０】
以上のようにして製造される化合物（１）の例を、以下の表に示す。
なお、表中の物理恒数の欄に、「＆ＮＭＲ」と記載された化合物については、表の最後にＮＭＲデータを示した。
また、nD20.81.5852とは、２０．８℃における屈折率が１．５８５２であることを表す（他も同様である。）。
なお、表中の略号、記号は下記の基を表す。
Ｍｅ：メチル基、Ｅｔ：エチル基、iＰｒ：イソプロピル基、nＢｕ：ノルマルブチル基、ｔＢｕ：ターシャルブチル基、Ｐｈ：フェニル基、Ａｃ：アセチル基、Ｂｎ：ベンジル基【０１１１】
【表１】
2007052794.tif 000033
2007052794.tif 000034
2007052794.tif 000035
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【０１１２】
１H−NMR（CDCl3，δｐｐｍ）
化合物１６：1.5(s,6H),1.6-1.9(m,4H),2.05(m,2H),2.1(S,3H),2.2(s,3H), 2.5(m,1H),2.9(s,2H),3.0(d,2H),3.5(s.2H),6.5(d,1H),7.3(d,2H), 7.6(d,1H),7.7(d,2H)
化合物２５：1.5(m,8H),2.1(s,3H),2.2(s,3H),2.5(br,2H),2.7(m,2H),3.0(s,2H), 3.2(m,2H),3.5(s,2H),6.1(m,1H),6.5(m,1H),7.5(d,2H),7.65(d,2H), 7.75(d,1H),7.9(d,1H),8.8(s,1H)
化合物７３：1.4(s,6H),2.0-2.1(m,2H),2.09(s,3H),2.13(s,3H),2.6(t,2H), 2.9(s,2H),3.1(br,2H),3.7(s,2H),4.2(t,2H),6.5(d,1H),7.25(d,1H),7.22-7.30(m,1H),7.35-7.41(m,2H),7.8(d,2H)
化合物８３：1.3(s,6H),2.1(s,6H),2.7-2.9(m,4H),3.2(br,2H),7.1-7.3(m,5H)
化合物８６：1.4(s,6H),1.76-1.86(m,2H),2.06(s,3H),2.12(s,3H), 2.63-2.68(m,4H),2.9(s,2H),3.7(s,2H),7.13-7.21(m,3H),7.28(t,2H)
化合物８７：1.4(s,6H),1.49-1.56(m,6H),2.05(s,3H),2.12(s,3H),2.4(br,4H), 2.9(s,2H),3.3(s,2H),4.4(br,2H)【０１１３】
{製剤の調製}
本発明化合物を含有する製剤を以下の方法により調製した。
製剤実施例１    経口剤（有効成分１０ｍｇ錠）の調製
本発明化合物                            １０ｍｇ
乳糖                                ８１．４ｍｇ
コーンスターチ                          ２０ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース              ４ｍｇ
カルボキシメチルセルロースカルシウム      ４ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム              ０．６ｍｇ
―――――――――――――――――――――――――――
合計                          １２０ｍｇ【０１１４】
上記のような組成となるように、本発明化合物５０ｇ、乳糖４０７ｇ及びコンスターチ１００ｇを、流動造粒コーティング装置（大川原製作所（株）製）を使用して、均一に混合した。これに、１０％ヒドロキシプロピルセルロース水溶液２００ｇを噴霧して造粒した。乾燥後、２０メッシュの篩を通し、これに、カルボキシメチルセルロースカルシウム２０ｇ、ステアリン酸マグネシウム３ｇを加え、ロータリー打錠機（畑鉄工所（株）製）で７ｍｍ×８．４Ｒの臼杵を使用して、一錠当たり１２０ｍｇの錠剤を得た。【０１１５】
（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ過酸化脂質生成抑制作用評価試験）
次に、本発明化合物のｉｎ  ｖｉｔｒｏ過酸化脂質生成抑制作用を、Ｍａｌｖｙらの方法（Ｍａｌｖｙ，Ｃ．，ｅｔ  ａｌ．，バイオケミカル・アンド・バイオフィジカル・リサーチ・コミニケーションズ（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ），１９８０年，第９５巻，７３４〜７３７頁）に準じて行った。【０１１６】
臓器は、ブタ眼球から分離した後、−８０℃にて保存している網膜を用いた。使用時に５倍量のリン酸緩衝生理食塩水（ｐＨ７．４）を加え、マイクロホモジナイザー（ＰＨＹＳＣＯＴＲＯＮ，ＮＩＴＩ−ＯＮ）にてホモジナイズした。
このブタ網膜ホモジネートに０．１５Ｍ  ＫＣｌ、本発明化合物，５００μＭ  システイン，５μＭ  ＦｅＳＯ４を加えて、３７℃で３０分間インキュベートした。
過酸化脂質の分解で生じたマロンジアルデヒドをチオバルビツール酸法にて測定した。測定値から本発明化合物の５０％阻害濃度（以下「ＩＣ５０」ということがある。）を求めた。
結果を下記の表に示す。
本発明化合物は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ過酸化脂質生成抑制作用を有することが分かった。【０１１７】
【表２】
2007052794.tif 000040
【０１１８】
（組織移行性評価試験）
本発明化合物の組織移行性を、ｅｘ  ｖｉｖｏ過酸化脂質生成抑制作用を測定することにより評価した。
本発明化合物をＤＭＳＯに溶解し（終濃度２０％）、０．１Ｎ塩酸生理食塩水あるいは１％ポリエチレン硬化ヒマシ油（ＮＩＫＯＬ  ＨＣＯ−６０，日光ケミカル社製）に溶解あるいは懸濁させた。
この溶液を、１群３匹の２４時間絶食したＳＤ系雄性ラット（日本ＳＬＣ，６週齡）あるいは非絶食のＳＤ系雄性ラット（日本ＳＬＣ，６週齡）に３０ｍｇ／ｋｇの割合で経口投与した。投与１時間後に麻酔後脳及び眼球を取り出した。脳及び眼球より分離した網膜は、前記（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ過酸化脂質生成抑制作用評価試験）の項に記した方法により、各組織ホモジネートの過酸化脂質量を測定した。【０１１９】
本発明化合物の各組織における阻害率は、対照群（２０％  ＤＭＳＯ−０．１Ｎ塩酸生理食塩水／１％ポリエチレン硬化ヒマシ油群）と本発明化合物投与群の過酸化脂質生成量から求めた。結果を下記の表に示す。下記の表から、本発明化合物は組織移行性が高く、脳への移行性も有することが明らかになった。【０１２０】
【表３】
2007052794.tif 000041
【０１２１】
（経口吸収性評価試験）
本発明化合物の経口投与による吸収性を、ラットを用いて評価した。
本発明化合物をＤＭＳＯに溶解し（終濃度２０％）、０．１Ｎ塩酸生理食塩水あるいは１％ポリエチレン硬化ヒマシ油（ＮＩＫＯＬ  ＨＣＯ−６０，日光ケミカル社製）に溶解あるいは懸濁させた。
この溶液を、１群３匹のＳＤ系雄性ラット（日本ＳＬＣ，６週齡）に３０ｍｇ／ｋｇの割合で経口投与した。投与１時間後に麻酔後腹部大静脈より血清分離剤入りプラスティック採血管へ採血した。血液は約１時間放置し凝固させた後、３０００ｒｐｍ、１０分間の遠心分離を行い、血清を得た。この血清０．３ｍｌにアセトニトリル０．９ｍｌを加えて混和後、１２０００ｒｐｍ、１０分間の遠心により得た上清をフィルターろ過（クロマトディスク１３Ｐ）した。このろ過溶液中に存在する本発明化合物量を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用い、次項に示した条件にて測定した。このＨＰＬＣ用ろ過溶液は、測定まで−２０℃で保存した。【０１２２】
前項のＨＰＬＣ用ろ過溶液は、以下の代表的条件で測定した。
ＨＰＬＣ：日本分光ＨＰＬＣシステム
カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ−３（ジーエルサイエンス）
移動相：アセトニトリル：１０ｍＭ  リン酸緩衝液ｐＨ６．８＝７０：３０
流速：１ｍｌ／分
測定波長：２５４ｎｍ【０１２３】
あらかじめ求めた本発明化合物の検量線から、ラット経口投与後１時間における血中濃度を算出した。結果を下記の表に示す。下記の表から、本発明化合物は経口吸収性が高いことが明らかになった。【０１２４】
【表４】
2007052794.tif 000042
【０１２５】
なお、各試験の対照として、国際公開第2004/092153号パンフレットに記載された下記式に示す化合物（Ｒ−１）を用いた。
【化３１】
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【産業上の利用可能性】
【０１２６】
本発明の前記式（１）で表される化合物又はその塩は、動脈硬化症をはじめ心筋梗塞、脳梗塞等の虚血性臓器障害の治療あるいは腎疾患等の酸化的細胞障害による疾病の治療に有効な抗酸化活性を有する。従って、光等の影響による酸化によって引き起こされる網膜障害を有効に抑制することができ、本発明のオルト置換アニリン誘導体を含有する優れた抗酸化薬とすることができる。また、本発明の抗酸化薬は、副作用が少ない網膜の酸化障害抑制薬、リポキシゲナーゼ阻害薬、２０−ＨＥＴＥシンターゼ阻害薬、腎疾患、脳血管又は循環器疾患治療薬及び脳梗塞治療薬等としても有用である。
【国際調査報告】
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