【手続補正書】
【提出日】平成20年5月14日(2008.5.14)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
3×10-3s-1未満のkoffでEphA2と特異的に結合し、かつEphA2のリン酸化を誘導する、単離抗体。
【請求項２】
koffが1×10-3s-1未満である、請求項１に記載の抗体。
【請求項３】
受託番号PTA-4572を有してアメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション（「ATCC」）に寄託されているハイブリドーマによって産生される、請求項１に記載の抗体。
【請求項４】
受託番号PTA-4573を有してATCCに寄託されているハイブリドーマによって産生される、請求項１に記載の抗体。
【請求項５】
受託番号PTA-4574を有してATCCに寄託されているハイブリドーマによって産生される、請求項１に記載の抗体。
【請求項６】
受託番号PTA-5194を有してATCCに寄託されているハイブリドーマによって産生される、請求項１に記載の抗体。
【請求項７】
受託番号PTA-4572としてATCCに寄託されているハイブリドーマによって産生されるEph099B-102.147抗体と、EphA2との結合について競合する、請求項１または２に記載の抗体。
【請求項８】
受託番号PTA-4573としてATCCに寄託されているハイブリドーマによって産生されるEph099B-208.261抗体と、EphA2との結合について競合する、請求項１または２に記載の抗体。
【請求項９】
受託番号PTA-4574としてATCCに寄託されているハイブリドーマによって産生されるEph099B-210.248抗体と、EphA2との結合について競合する、請求項１または２に記載の抗体。
【請求項１０】
受託番号PTA-5194としてATCCに寄託されているハイブリドーマによって産生されるEph099B-233.152抗体と、EphA2との結合について競合する、請求項１または２に記載の抗体。
【請求項１１】
配列番号５または２１のアミノ酸配列を有する可変重（VH）鎖を含む、請求項１に記載の抗体。
【請求項１２】
配列番号１または１７のアミノ酸配列を有する可変軽（VL）鎖を含む、請求項１に記載の抗体。
【請求項１３】
配列番号１または１７のアミノ酸配列を有するVL鎖をさらに含む、請求項７に記載の抗体。
【請求項１４】
(a)配列番号５のアミノ酸配列を有するVH鎖および配列番号１のアミノ酸配列を有するVL鎖；または(b)配列番号２１のアミノ酸配列を有するVH鎖および配列番号１７のアミノ酸配列を有するVL鎖を含む、請求項１に記載の抗体。
【請求項１５】
配列番号２または１８のアミノ酸配列を有するVL CDR1、配列番号３または１９のアミノ酸配列を有するVL CDR2、配列番号４または２０のアミノ酸配列を有するVL CDR3、配列番号６または２２のアミノ酸配列を有するVH CDR1、配列番号７または２３のアミノ酸配列を有するVH CDR2、および配列番号８または２４のアミノ酸配列を有するVH CDR3を含む、請求項１に記載の抗体。
【請求項１６】
a.  配列番号２のアミノ酸配列を有するVL CDR1、配列番号３のアミノ酸配列を有するVL CDR2、配列番号４のアミノ酸配列を有するVL CDR3、配列番号６のアミノ酸配列を有するVH CDR1、配列番号７のアミノ酸配列を有するVH CDR2、および配列番号８のアミノ酸配列を有するVH CDR3；または
b.  配列番号１８のアミノ酸配列を有するVL CDR1、配列番号１９のアミノ酸配列を有するVL CDR2、配列番号２０のアミノ酸配列を有するVL CDR3、配列番号２２のアミノ酸配列を有するVH CDR1、配列番号２３のアミノ酸配列を有するVH CDR2、および配列番号２４のアミノ酸配列を有するVH CDR3
を含む、請求項１に記載の抗体。
【請求項１７】
以下のものを含む、請求項１に記載の抗体：
a.  配列番号２または１８のアミノ酸配列を有するVL相補性決定領域（CDR）1；
b.  配列番号３または１９のアミノ酸配列を有するVL CDR2；
c.  配列番号４または２０のアミノ酸配列を有するVL CDR3；
d.  配列番号６または２２のアミノ酸配列を有するVH CDR1；
e.  配列番号７または２３のアミノ酸配列を有するVH CDR2；
f.  配列番号８または２４のアミノ酸配列を有するVH CDR3；
g.  配列番号２または１８のアミノ酸配列を有するVL CDR1および配列番号３または１９のアミノ酸配列を有するVL CDR2；
h.  配列番号２または１８のアミノ酸配列を有するVL CDR1および配列番号４または２０のアミノ酸配列を有するVL CDR3；
i.  配列番号３または１９のアミノ酸配列を有するVL CDR2および配列番号４または２０のアミノ酸配列を有するVL CDR3；
j.  配列番号２または１８のアミノ酸配列を有するVL CDR1、配列番号３または１９のアミノ酸配列を有するVL CDR2および配列番号４または２０のアミノ酸配列を有するVL CDR3；
k.  配列番号６または２２のアミノ酸配列を有するVH CDR1および配列番号７または２３のアミノ酸配列を有するVH CDR2；
l.  配列番号６または２２のアミノ酸配列を有するVH CDR1および配列番号８または２４のアミノ酸配列を有するVH CDR3；
m.  配列番号７または２３のアミノ酸配列を有するVH CDR2および配列番号８または２４のアミノ酸配列を有するVH CDR3；
n.  配列番号６または２２のアミノ酸配列を有するVH CDR1、配列番号７または２３のアミノ酸配列を有するVH CDR2および配列番号８または２４のアミノ酸配列を有するVH CDR3；
o.  配列番号６または２２のアミノ酸配列を有するVH CDR1および配列番号２または１８のアミノ酸配列を有するVL CDR1；
p.  配列番号６または２２のアミノ酸配列を有するVH CDR1および配列番号３または１９のアミノ酸配列を有するVL CDR2；
q.  配列番号６または２２のアミノ酸配列を有するVH CDR1および配列番号４または２０のアミノ酸配列を有するVL CDR3；
r.  配列番号７または２３のアミノ酸配列を有するVH CDR2および配列番号２または１８のアミノ酸配列を有するVL CDR1；
s.  配列番号７または２３のアミノ酸配列を有するVH CDR2および配列番号３または１９のアミノ酸配列を有するVL CDR2；
t.  配列番号７または２３のアミノ酸配列を有するVH CDR2および配列番号４または２０のアミノ酸配列を有するVL CDR3；
u.  配列番号８または２４のアミノ酸配列を有するVH CDR3および配列番号２または１８のアミノ酸配列を有するVL CDR1；
v.  配列番号８または２４のアミノ酸配列を有するVH CDR3および配列番号３または１９のアミノ酸配列を有するVL CDR2；
w.  配列番号８または２４のアミノ酸配列を有するVH CDR3および配列番号４または２０のアミノ酸配列を有するVL CDR3；
x.  配列番号６または２２のアミノ酸配列を有するVH CDR1、配列番号７または２３のアミノ酸配列を有するVH CDR2および配列番号２または１８のアミノ酸配列を有するVL CDR1；
y.  配列番号６または２２のアミノ酸配列を有するVH CDR1、配列番号７または２３のアミノ酸配列を有するVH CDR2および配列番号３または１９のアミノ酸配列を有するVL CDR2；
z.  配列番号６または２２のアミノ酸配列を有するVH CDR1、配列番号７または２３のアミノ酸配列を有するVH CDR2および配列番号４または２０のアミノ酸配列を有するVL CDR3；
aa.  配列番号６または２２のアミノ酸配列を有するVH CDR1、配列番号８または２４のアミノ酸配列を有するVH CDR3および配列番号２または１８のアミノ酸配列を有するVL CDR1；
bb.  配列番号６または２２のアミノ酸配列を有するVH CDR1、配列番号８または２４のアミノ酸配列を有するVH CDR3および配列番号３または１９のアミノ酸配列を有するVL CDR2；
cc.  配列番号６または２２のアミノ酸配列を有するVH CDR1、配列番号８または２４のアミノ酸配列を有するVH CDR3および配列番号４または２０のアミノ酸配列を有するVL CDR3；
dd.  配列番号７または２３のアミノ酸配列を有するVH CDR2、配列番号８または２４のアミノ酸配列を有するVH CDR3および配列番号２または１８のアミノ酸配列を有するVL CDR1；
ee.  配列番号７または２３のアミノ酸配列を有するVH CDR2、配列番号８または２４のアミノ酸配列を有するVH CDR3および配列番号３または１９のアミノ酸配列を有するVL CDR2；
ff.  配列番号７または２３のアミノ酸配列を有するVH CDR2、配列番号８または２４のアミノ酸配列を有するVH CDR3および配列番号４または２０のアミノ酸配列を有するVL CDR3；
gg.  配列番号２または１８のアミノ酸配列を有するVL CDR1、配列番号３または１９のアミノ酸配列を有するVL CDR2および配列番号６または２２のアミノ酸配列を有するVH CDR1；
hh.  配列番号２または１８のアミノ酸配列を有するVL CDR1、配列番号３または１９のアミノ酸配列を有するVL CDR2および配列番号７または２３のアミノ酸配列を有するVH CDR2；
ii.  配列番号２または１８のアミノ酸配列を有するVL CDR1、配列番号３または１９のアミノ酸配列を有するVL CDR2および配列番号８または２４のアミノ酸配列を有するVH CDR3；
jj.  配列番号２または１８のアミノ酸配列を有するVL CDR1、配列番号４または２０のアミノ酸配列を有するVL CDR3および配列番号６または２２のアミノ酸配列を有するVH CDR1；
kk.  配列番号２または１８のアミノ酸配列を有するVL CDR1、配列番号４または２０のアミノ酸配列を有するVL CDR3および配列番号７または２３のアミノ酸配列を有するVH CDR2；
ll.  配列番号２または１８のアミノ酸配列を有するVL CDR1、配列番号４または２０のアミノ酸配列を有するVL CDR3および配列番号８または２４のアミノ酸配列を有するVH CDR3；
mm.  配列番号３または１９のアミノ酸配列を有するVL CDR2、配列番号４または２０のアミノ酸配列を有するVL CDR3および配列番号６または２２のアミノ酸配列を有するVH CDR1；
nn.  配列番号３または１９のアミノ酸配列を有するVL CDR2、配列番号４または２０のアミノ酸配列を有するVL CDR3および配列番号７または２３のアミノ酸配列を有するVH CDR2；
oo.  配列番号３または１９のアミノ酸配列を有するVL CDR2、配列番号４または２０のアミノ酸配列を有するVL CDR3および配列番号８または２４のアミノ酸配列を有するVH CDR3；
pp.  配列番号６または２２のアミノ酸配列を有するVH CDR1、配列番号７または２３のアミノ酸配列を有するVH CDR2、配列番号２または１８のアミノ酸配列を有するVL CDR1および配列番号３または１９のアミノ酸配列を有するVL CDR2；
qq.  配列番号６または２２のアミノ酸配列を有するVH CDR1、配列番号７または２３のアミノ酸配列を有するVH CDR2、配列番号２または１８のアミノ酸配列を有するVL CDR1および配列番号４または２０のアミノ酸配列を有するVL CDR3；
rr.  配列番号６または２２のアミノ酸配列を有するVH CDR1、配列番号７または２３のアミノ酸配列を有するVH CDR2、配列番号３または１９のアミノ酸配列を有するVL CDR2および配列番号４または２０のアミノ酸配列を有するVL CDR3；
ss.  配列番号６または２２のアミノ酸配列を有するVH CDR1、配列番号８または２４のアミノ酸配列を有するVH CDR3、配列番号２または１８のアミノ酸配列を有するVL CDR1および配列番号３または１９のアミノ酸配列を有するVL CDR2；
tt.  配列番号６または２２のアミノ酸配列を有するVH CDR1、配列番号８または２４のアミノ酸配列を有するVH CDR3、配列番号２または１８のアミノ酸配列を有するVL CDR1および配列番号４または２０のアミノ酸配列を有するVL CDR3；
uu.  配列番号６または２２のアミノ酸配列を有するVH CDR1、配列番号８または２４のアミノ酸配列を有するVH CDR3、配列番号３または１９のアミノ酸配列を有するVL CDR2および配列番号４または２０のアミノ酸配列を有するVL CDR3；
vv.  配列番号７または２３のアミノ酸配列を有するVH CDR2、配列番号８または２４のアミノ酸配列を有するVH CDR3、配列番号２または１８のアミノ酸配列を有するVL CDR1および配列番号３または１９のアミノ酸配列を有するVL CDR2；
ww.  配列番号７または２３のアミノ酸配列を有するVH CDR2、配列番号８または２４のアミノ酸配列を有するVH CDR3、配列番号２または１８のアミノ酸配列を有するVL CDR1および配列番号４または２０のアミノ酸配列を有するVL CDR3；
xx.  配列番号７または２３のアミノ酸配列を有するVH CDR2、配列番号８または２４のアミノ酸配列を有するVH CDR3、配列番号３または１９のアミノ酸配列を有するVL CDR2および配列番号４または２０のアミノ酸配列を有するVL CDR3；
yy.  配列番号２または１８のアミノ酸配列を有するVL CDR1、配列番号６または２２のアミノ酸配列を有するVH CDR1、配列番号７または２３のアミノ酸配列を有するVH CDR2および配列番号８または２４のアミノ酸配列を有するVH CDR3；
zz.  配列番号３または１９のアミノ酸配列を有するVL CDR2、配列番号６または２２のアミノ酸配列を有するVH CDR1、配列番号７または２３のアミノ酸配列を有するVH CDR2および配列番号８または２４のアミノ酸配列を有するVH CDR3；
aaa.  配列番号４または２０のアミノ酸配列を有するVL CDR3、配列番号６または２２のアミノ酸配列を有するVH CDR1、配列番号７または２３のアミノ酸配列を有するVH CDR2および配列番号８または２４のアミノ酸配列を有するVH CDR3；
bbb.  配列番号２または１８のアミノ酸配列を有するVL CDR1、配列番号３または１９のアミノ酸配列を有するVL CDR2、配列番号６または２２のアミノ酸配列を有するVH CDR1、配列番号７または２３のアミノ酸配列を有するVH CDR2および配列番号８または２４のアミノ酸配列を有するVH CDR3；
ccc.  配列番号２または１８のアミノ酸配列を有するVL CDR1、配列番号４または２０のアミノ酸配列を有するVL CDR3、配列番号６または２２のアミノ酸配列を有するVH CDR1、配列番号７または２３のアミノ酸配列を有するVH CDR2および配列番号８または２４のアミノ酸配列を有するVH CDR3；
ddd.  配列番号３または１９のアミノ酸配列を有するVL CDR2、配列番号４または２０のアミノ酸配列を有するVL CDR3、配列番号６または２２のアミノ酸配列を有するVH CDR1、配列番号７または２３のアミノ酸配列を有するVH CDR2および配列番号８または２４のアミノ酸配列を有するVH CDR3；
eee.  配列番号２または１８のアミノ酸配列を有するVL CDR1、配列番号３または１９のアミノ酸配列を有するVL CDR2、配列番号４または２０のアミノ酸配列を有するVL CDR3および配列番号６または２２のアミノ酸配列を有するVH CDR1；
fff.  配列番号２または１８のアミノ酸配列を有するVL CDR1、配列番号３または１９のアミノ酸配列を有するVL CDR2、配列番号４または２０のアミノ酸配列を有するVL CDR3および配列番号７または２３のアミノ酸配列を有するVH CDR2；
ggg.  配列番号２または１８のアミノ酸配列を有するVL CDR1、配列番号３または１９のアミノ酸配列を有するVL CDR2、配列番号４または２０のアミノ酸配列を有するVL CDR3および配列番号８または２４のアミノ酸配列を有するVH CDR3；
hhh.  配列番号２または１８のアミノ酸配列を有するVL CDR1、配列番号３または１９のアミノ酸配列を有するVL CDR2、配列番号４または２０のアミノ酸配列を有するVL CDR3、配列番号６または２２のアミノ酸配列を有するVH CDR1および配列番号７または２３のアミノ酸配列を有するVH CDR2；
iii.  配列番号２または１８のアミノ酸配列を有するVL CDR1、配列番号３または１９のアミノ酸配列を有するVL CDR2、配列番号４または２０のアミノ酸配列を有するVL CDR3、配列番号６または２２のアミノ酸配列を有するVH CDR1および配列番号８または２４のアミノ酸配列を有するVH CDR3；あるいは
jjj.  配列番号２または１８のアミノ酸配列を有するVL CDR1、配列番号３または１９のアミノ酸配列を有するVL CDR2、配列番号４または２０のアミノ酸配列を有するVL CDR3、配列番号７または２３のアミノ酸配列を有するVH CDR2および配列番号８または２４のアミノ酸配列を有するVH CDR3。
【請求項１８】
モノクローナル抗体、Fab断片またはキメラ抗体である、請求項１１〜１４のいずれか１項に記載の抗体。
【請求項１９】
モノクローナル抗体、ヒト化抗体、Fab断片、キメラ抗体、単鎖抗体、F(ab’)断片、またはジスルフィド結合Fvである、請求項１５〜１７のいずれか１項に記載の抗体。
【請求項２０】
異種物質と結合または融合している請求項１〜１９のいずれか１項に記載の抗体を含む、抗体結合体。
【請求項２１】
前記異種物質が診断または検出可能な物質である、請求項２０に記載の抗体結合体。
【請求項２２】
前記異種物質が細胞毒である、請求項２０に記載の抗体結合体。
【請求項２３】
前記異種物質が治療薬または薬物部分である、請求項２０に記載の抗体結合体。
【請求項２４】
請求項１１〜１４のいずれか１項に記載の抗体をコードするヌクレオチド配列を含む単離核酸。
【請求項２５】
請求項２４に記載の核酸を含むベクター。
【請求項２６】
請求項２５に記載のベクターを含む宿主細胞。
【請求項２７】
請求項２４に記載の核酸を含むかまたは発現するように操作された宿主細胞。
【請求項２８】
請求項１〜１９のいずれか１項に記載の抗体および製薬上許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項２９】
患者でのEphA2の過剰発現に関連する過剰増殖性疾患の治療のための、請求項２８に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
請求項２０〜２３のいずれか１項に記載の抗体結合体を含む医薬組成物。
【請求項３１】
患者でのEphA2の過剰発現に関連する過剰増殖性疾患の治療のための、請求項３０に記載の医薬組成物。
【請求項３２】
患者でのEphA2の過剰発現に関連する過剰増殖性疾患を治療するための医薬の製造における、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の抗体の使用。
【請求項３３】
患者でのEphA2の過剰発現に関連する過剰増殖性疾患を治療するための医薬の製造における、請求項２０〜２３のいずれか１項に記載の抗体結合体の使用。
【請求項３４】
前記医薬が追加の治療をさらに含む、請求項３２または３３に記載の使用。
【請求項３５】
患者での癌の診断方法であって、以下のステップ：
a.  抗体-EphA2結合に適した条件下で、患者由来の細胞を請求項１〜１９のいずれか１項に記載の抗体と接触させるステップ；および
b.  該細胞へのEphA2抗体結合を測定するステップであって、対照よりも高いEphA2抗体結合レベルが、患者が癌を有することを示すものであること
を含む、上記方法。
【請求項３６】
患者でのEphA2過剰発現に関連する過剰増殖性疾患に対する診断、予後診断または治療の有効性をモニタリングするための医薬の製造における、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の抗体の使用。
【請求項３７】
患者でのEphA2過剰発現に関連する過剰増殖性疾患に対する診断、予後診断または治療の有効性をモニタリングするための医薬の製造における、請求項２０に記載の抗体結合体の使用。
【請求項３８】
前記過剰増殖性疾患が癌である、請求項３２、３３、３４、３６または３７に記載の使用。
【請求項３９】
前記癌が上皮細胞起源である、請求項３８に記載の使用。
【請求項４０】
前記癌が、乳癌、大腸癌、前立腺癌、黒色腫、卵巣癌、肺癌または転移性癌である、請求項３８に記載の使用。
【請求項４１】
前記癌が、乳癌、大腸癌、前立腺癌、黒色腫、卵巣癌、肺癌または転移性癌である、請求項３５に記載の方法。
【請求項４２】
前記癌が上皮細胞起源である、請求項３５に記載の方法。
【請求項４３】
前記過剰増殖性疾患が上皮細胞起源である、請求項３２、３３、３４、３６または３７に記載の使用。
【請求項４４】
前記細胞が、全血、喀痰、尿、血清、または腫瘍細胞組織の細針吸引液由来である、請求項３５に記載の方法。
【請求項４５】
患者がヒトである、請求項３２、３３、３４、３６、３７、３８、３９、４０または４３に記載の使用。
【請求項４６】
前記ヒトが第１の治療に対して不応性である、請求項４５に記載の使用。
【請求項４７】
前記患者がヒトである、請求項３５に記載の方法。
【請求項４８】
受託番号PTA-4572を有してATCCに寄託されているハイブリドーマ。
【請求項４９】
受託番号PTA-4573を有してATCCに寄託されているハイブリドーマ。
【請求項５０】
受託番号PTA-4574を有してATCCに寄託されているハイブリドーマ。
【請求項５１】
受託番号PTA-5194を有してATCCに寄託されているハイブリドーマ。
【請求項５２】
前記過剰増殖性疾患が癌である、請求項２９または３１に記載の医薬組成物。
【請求項５３】
前記癌が上皮細胞起源である、請求項５２に記載の医薬組成物。
【請求項５４】
前記癌が、乳癌、大腸癌、前立腺癌、黒色腫、卵巣癌、肺癌または転移性癌である、請求項５２に記載の医薬組成物。
【請求項５５】
前記過剰増殖性疾患が上皮細胞起源である、請求項２９または３１に記載の医薬組成物。
【請求項５６】
前記患者がヒトである、請求項２９または３１に記載の医薬組成物。
【請求項５７】
前記ヒトが第１の治療に対して不応性である、請求項５６に記載の医薬組成物。