【手続補正書】
【提出日】令和1年9月20日(2019.9.20)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
その発現を指図する発現制御配列に操作可能に連結されている人工改変ヒト補体調節物質Ｈ因子（ｈｆＨ）遺伝子を含む発現カセットをその中にパッケージングしている組換えベクターであって、前記ｈｆＨ遺伝子は補体調節機能を保持する可溶性ｈｆＨタンパク質バリアントをコードし、該ｆＨバリアントはショートコンセンサスリピート（ＳＣＲ）１、２、３、４、１９、２０並びにＳＣＲ７、１７及び／又は１８の１種又はそれ以上を含み、被験体への前記ベクターの投与及び発現後にｈｆＨバリアントの検出可能な血漿レベルが最低１週間被験体中に存在する、組換えベクター。
【請求項２】
前記ｈｆＨバリアントは、
ＳＣＲ５、ＳＣＲ６、ＳＣＲ８、ＳＣＲ１６又はそれらの組合せからなる付加的なｈｆＨ  ＳＣＲをさらに含む、及び／又は、
ＳＣＲ５、ＳＣＲ９、ＳＣＲ１０、ＳＣＲ１１、ＳＣＲ１２、ＳＣＲ１３、ＳＣＲ１４及び／又はＳＣＲ１５のコーディング配列を欠く、
請求項１に記載の組換えベクター。
【請求項３】
前記ｈｆＨバリアントは：
（ａ）ＳＣＲ１、２、３、４、７及び１９−２０；
（ｂ）ＳＣＲ１−４、６、７及び１９−２０；
（ｃ）ＳＣＲ１−４、７、８及び１９−２０；
（ｄ）ＳＣＲ１−４、６、７、８及び１９−２０；
（ｅ）ＳＣＲ１−４、１７、１９−２０；
（ｆ）ＳＣＲ１−４及び１８−２０；
（ｇ）ＳＣＲ１−４及び１７−２０；
（ｈ）ＳＣＲ１−４、７及び１８−２０；
（ｉ）ＳＣＲ１−４、６、７及び１８−２０；
（ｊ）ＳＣＲ１−４、７、８及び１８−２０；
（ｋ）ＳＣＲ１−４、６−８及び１８−２０、
（ｌ）ＳＣＲ１−４、７及び１７−２０；
（ｍ）ＳＣＲ１−４、６、７及び１７−２０；
（ｎ）ＳＣＲ１−４、７、８及び１７−２０；又は
（ｏ）ＳＣＲ１−４、６−８及び１７−２０
の１種又はそれ以上から選択されるＳＣＲドメインの組合せを含み、
任意的に、発現される前記ｈｆＨバリアントは図４のアミノ酸配列［配列番号４３］を有する、
請求項１に記載の組換えベクター。
【請求項４】
前記ベクターは、アデノ随伴ウイルスベクター、アデノウイルスベクター、ＲＮＡウイルスベクター、レンチウイルスベクター及びワクシニアウイルスベクターから選択される、請求項１ないし３のいずれか１つに記載の組換えベクター。
【請求項５】
その発現を指図する発現制御配列に操作可能に連結されている人工改変ヒト補体調節物質Ｈ因子（ｆＨ）遺伝子を含む発現カセットをその中にパッケージングしている組換えＡＡＶベクターであって、前記ｈｆＨ遺伝子は補体調節機能を保持する可溶性ｈｆＨタンパク質バリアントをコードし、該ｆＨバリアントはショートコンセンサスリピート（ＳＣＲ）１、２、３、４、１９及び２０を含み、被験体への前記ベクターの投与及び発現後にｈｆＨバリアントの検出可能な治療上有用な血漿レベルが最低約１か月被験体中に存在する、組換えＡＡＶベクター。
【請求項６】
前記ｈｆＨバリアントの検出可能な血漿レベルが最低約６か月間存在する、又は
前記検出可能な血漿レベルが最低約１０か月間存在し、
任意的に、前記ベクターはさらに眼にについて組織特異的なプロモーターを含む、
請求項５に記載の組換えベクター。
【請求項７】
前記ｈｆＨバリアントは、（ａ）ＳＣＲ７、ＳＣＲ１７及び／又はＳＣＲ１８と、（ｂ）ＳＣＲ６、ＳＣＲ８及びＳＣＲ１６との最低１種又はそれらの組合せからなる付加的なｈｆＨ  ＳＣＲをさらに含み、
任意的に、前記ｈｆＨバリアントはＳＣＲドメインＳＣＲ１−４、７、１９及び２０を含む、
請求項５に記載の組換えＡＡＶベクター。
【請求項８】
前記ｈｆＨバリアントは、ＳＣＲの１個若しくはそれ以上の間に配置される１ないし約１８アミノ酸の最低１個のリンカーを含み、
任意的に、前記ｈｆＨバリアントは、ＳＣＲ１−（Ｌ１）−ＳＣＲ２−（Ｌ２）−ＳＣＲ３−（Ｌ３）−ＳＣＲ４−（Ｌ４）−（ＳＣＲ６−（Ｌ４’））−ＳＣＲ７−（Ｌ５）−（ＳＣＲ８−（Ｌ５’））−（ＳＣＲ１６−（Ｌ５”））−（ＳＣＲ１７−（Ｌ５”’））−（ＳＣＲ１８−（Ｌ５””））−ＳＣＲ１９−（Ｌ６）−ＳＣＲ２０を含み、ここで（）は任意の成分を示し、「Ｌ」はリンカーを指し、そしてＬ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４、Ｌ４’、Ｌ５、Ｌ５’、Ｌ５”、Ｌ５”’、Ｌ５””及びＬ６のそれぞれは、存在しないか、又は、約１ないし約１２ないし約１８個のアミノ酸のアミノ酸配列から独立に選択される場合がある、請求項７に記載の組換えＡＡＶベクター。
【請求項９】
前記組換えＡＡＶは、肝細胞を標的とするよう設計されており、かつ、ＡＡＶ８キャプシド、ｒｈ６４Ｒ１キャプシド、ＡＡＶ９キャプシド又はｒｈ１０キャプシドから選択される１つのキャプシドを有し、
任意的に、前記発現カセットは、肝細胞中でのｈｆＨバリアントの発現を特異的に指図するプロモーターを含む、請求項５ないし８のいずれか１つに記載の組換えＡＡＶベクター。
【請求項１０】
前記組換えベクターは眼中での発現のため設計され、かつ、ＡＡＶキャプシドがＡＡＶ１、ＡＡＶ２及びＡＡＶ５から選択される、請求項５ないし９のいずれか１つに記載の組換えＡＡＶベクター。
【請求項１１】
製薬学的に許容できる担体と、請求項１〜１０のいずれか１つに記載の組換えベクターとを含む、医薬組成物。
【請求項１２】
補体関連障害の処置に使用するための請求項１ないし１０のいずれかに記載の組換えベクター。
【請求項１３】
(i)前記補体関連障害は、デンスデポジット病及びＣ３糸球体腎炎を包含するＣ３糸球体腎症、非典型溶血性尿毒症症候群（ａＨＵＳ）、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、微小血管症性溶血性貧血、血栓性血小板減少性紫斑病（ＴＴＰ）、急性腎不全、発作性夜間ヘモグロビン尿症（ＰＮＨ）、統合失調症、虚血性脳卒中、及び／又は細菌性病原体の動員により引き起こされる細菌感染症である、
(ii)前記ベクターは、静脈内、眼内、筋肉内、皮下若しくはそれらの組合せから選択される経路を介して送達される、又は
(iii) タンパク質に基づくｆＨ治療が、ベクターの投与と実質的に同時に、前記被験体に送達される、
請求項１２に記載の組換えベクター。
【請求項１４】
前記補体媒介性障害は加齢黄斑変性であり、
任意的に、前記ベクターは網膜下に投与される、
請求項１２に記載の組換えベクター。
【請求項１５】
前記補体媒介性障害は腎障害である、請求項１２に記載の組換えベクター。
【請求項１６】
ＡＭＤを処置するための投与計画における使用のための請求項１ないし１０のいずれか１つに記載の組換えベクター。
【請求項１７】
補体関連腎障害を処置するための投与計画における使用のための請求項６ないし８のいずれか１つに記載の組換えＡＡＶベクター。
【請求項１８】
（ａ）ＳＣＲ１−４、７及び１９−２０；
（ｂ）ＳＣＲ１−４、６、７及び１９−２０；
（ｃ）ＳＣＲ１−４、７、８及び１９−２０；
（ｄ）ＳＣＲ１−４、６、７、８及び１９−２０；
（ｅ）ＳＣＲ１−４、１７、１９−２０；
（ｆ）ＳＣＲ１−４、１８−２０；
（ｇ）ＳＣＲ１−４、１７−２０；
（ｈ）ＳＣＲ１−４、７及び１８−２０；
（ｉ）ＳＣＲ１−４、６、７及び１８−２０；
（ｊ）ＳＣＲ１−４、７、８及び１８−２０；
（ｋ）ＳＣＲ１−４、６、７、８及び１８−２０、
（ｌ）ＳＣＲ１−４、７及び１７−２０；
（ｍ）ＳＣＲ１−４、６、７及び１７−２０；
（ｎ）ＳＣＲ１−４、７、８及び１７−２０；又は
（ｏ）ＳＣＲ１−４、６、７、８及び１７−２０
からなるヒト補体Ｈ因子ＳＣＲを含む、人工改変ｈｆＨバリアント。
【請求項１９】
前記ｈｆＨバリアントは、ＳＣＲ１−（Ｌ１）−ＳＣＲ２−（Ｌ２）−ＳＣＲ３−（Ｌ３）−ＳＣＲ４−（Ｌ４）−（ＳＣＲ６−（Ｌ４’））−ＳＣＲ７−（Ｌ５）−（ＳＣＲ８−（Ｌ５’））−（ＳＣＲ１６−（Ｌ５”））−（ＳＣＲ１７−（Ｌ５”’））−（ＳＣＲ１８−（Ｌ５””））−ＳＣＲ１９−（Ｌ６）−ＳＣＲ２０を含み、ここで（）が任意の成分を示し、「Ｌ」がリンカーを指し、そしてＬ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４、Ｌ４’、Ｌ５、Ｌ５’、Ｌ５”、Ｌ５”’、Ｌ５””及びＬ６のそれぞれが、存在しないか、又は約１ないし約１２−１８個のアミノ酸のアミノ酸配列から独立に選択される場合がある、請求項１８に記載の人工改変されたｈｆＨバリアント。
【請求項２０】
最低１個の糖鎖付加部位が少なくとも１個のＳＣＲに人工的に設けられる、請求項１ないし１０のいずれかに記載の組換えベクター又は請求項１８に記載の人工改変されたｈｆＨバリアント。
【請求項２１】
請求項１８又は請求項１９に記載の人工改変ｈｆＨバリアントのいずれか１種がペグ化されている、ペグ化ｈｆＨバリアント。
【請求項２２】
請求項１８又は１９に記載の人工改変ｈｆＨバリアントの最低１種類、担体及び／又は賦形剤を含んでなる医薬組成物。
【請求項２３】
前記担体はリポソームである、
前記担体はナノ担体である、又は
前記人工改変ｈｆＨはペグ化されている、
請求項２２に記載の医薬組成物。