【手続補正書】
【提出日】平成20年5月30日(2008.5.30)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
生理的条件下でｂｃｌ−２遺伝子のプロモーター領域にハイブリダイズするオリゴヌクレオチドを含む組成物。
【請求項２】
該オリゴヌクレオチドが、配列番号２、３、７、１４３８、およびその相補体からなる群から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
追加のオリゴヌクレオチドをさらに含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
追加のオリゴヌクレオチドが、配列番号２、３、７、１４３８、およびその相補体からなる群から選択され、ここで追加のオリゴヌクレオチドは、第一のオリゴヌクレオチドとは異なる、請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
追加のオリゴヌクレオチドが、ｃ−ｋｉ−Ｒａｓ、ｃ−Ｈａ−Ｒａｓ、ｃ−ｍｙｃ、Ｈｅｒ−２およびＴＧＦ−αからなる群から選択される遺伝子のプロモーター領域にハイブリダイズする、請求項３に記載の組成物。
【請求項６】
配列番号１のヌクレオチド１〜４０の間、配列番号１のヌクレオチド１６１〜３５０の間、配列番号１のヌクレオチド４０１〜５９０の間、配列番号１のヌクレオチド５０〜８０６の間、配列番号１のヌクレオチド８０６〜１３００の間および配列番号１のヌクレオチド１００２〜１２６０の間、およびその相補体からなる群から選択される位置で、ｂｃｌ−２遺伝子のプロモーター領域にハイブリダイズするオリゴヌクレオチドを含む組成物。
【請求項７】
ｂｃｌ−２遺伝子を発現でき、増殖可能な細胞に、オリゴヌクレオチドを導入するための、ｂｃｌ−２遺伝子のプロモーター領域とハイブリダイズするオリゴヌクレオチド。
【請求項８】
導入により、細胞の増殖低下がもたらされる、請求項７に記載のオリゴヌクレオチド。
【請求項９】
細胞が、膵臓癌、大腸癌、乳癌、膀胱癌、肺癌、白血病、前立腺癌、リンパ腫、卵巣癌および黒色腫からなる群から選択される癌細胞である、請求項７に記載のオリゴヌクレオチド。
【請求項１０】
細胞が動物中に存在する、請求項７に記載のオリゴヌクレオチド。
【請求項１１】
動物がヒトである、請求項１０に記載のオリゴヌクレオチド。
【請求項１２】
請求項７に記載のオリゴヌクレオチドおよび試験化合物を含有する組成物。
【請求項１３】
試験化合物が公知の化学療法剤である、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
請求項７に記載のオリゴヌクレオチドおよび細胞に導入するための薬物送達系を含む組成物。
【請求項１５】
薬物送達系がリポソームを含んでいる、請求項１４に記載のオリゴヌクレオチド。
【請求項１６】
ｂｃｌ−２遺伝子のプロモーター領域にハイブリダイズするオリゴヌクレオチドが、配列番号２、３、７、１４３８、およびその相補体からなる群から選択される、請求項７に記載のオリゴヌクレオチド。
【請求項１７】
ｂｃｌ−２遺伝子のプロモーター領域にハイブリダイズする該オリゴヌクレオチドが、配列番号１のヌクレオチド１〜４０の間、配列番号１のヌクレオチド１６１〜３５０の間、配列番号１のヌクレオチド４０１〜５９０の間、配列番号１のヌクレオチド５０〜８０６の間、配列番号１のヌクレオチド８０６〜１３００の間および配列番号１のヌクレオチド１００２〜１２６０の間、ならびにその相補体からなる群から選択される位置でハイブリダイズする、請求項７に記載のオリゴヌクレオチド。
【請求項１８】
ｃ−ｋｉ−Ｒａｓ遺伝子のプロモーター領域に生理的条件下でハイブリダイズするオリゴヌクレオチドを含む組成物。
【請求項１９】
オリゴヌクレオチドが、配列番号４７、４８、５０、５３、およびその相補体からなる群から選択される、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２０】
追加のオリゴヌクレオチドをさらに含む、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２１】
追加のオリゴヌクレオチドがｃ−Ｈａ−Ｒａｓ、ｃ−ｍｙｃ、Ｈｅｒ−２、ＴＧＦ−αおよびｂｃｌ−２からなる群から選択される遺伝子のプロモーター領域にハイブリダイズする、請求項２０に記載の組成物。
【請求項２２】
配列番号４６のヌクレオチド１から２８９の間、配列番号４６のヌクレオチド４３２から６５８の間、およびその相補体からなる群から選択される位置で、ｃ−ｋｉ−Ｒａｓ遺伝子のプロモーター領域にハイブリダイズするオリゴヌクレオチドを含む組成物。
【請求項２３】
ｃ−ｋｉ−Ｒａｓ遺伝子を発現でき、増殖可能な細胞にオリゴヌクレオチドを導入するための、ｃ−ｋｉ−Ｒａｓ遺伝子のプロモーター領域とハイブリダイズするオリゴヌクレオチド。
【請求項２４】
導入により、細胞の増殖低下がもたらされる、請求項２３に記載のオリゴヌクレオチド。
【請求項２５】
細胞が、膵臓癌、大腸癌、乳癌、膀胱癌、肺癌、白血病、前立腺癌、リンパ腫、卵巣癌および黒色腫から選択される癌細胞である、請求項２３に記載のオリゴヌクレオチド。
【請求項２６】
細胞が動物に存在する、請求項２３に記載のオリゴヌクレオチド。
【請求項２７】
動物がヒトである、請求項２６に記載のオリゴヌクレオチド。
【請求項２８】
請求項２３に記載のオリゴヌクレオチドおよび化学療法剤を含む試験化合物を含有する組成物。
【請求項２９】
オリゴヌクレオチドが、配列番号４６のヌクレオチド１から２８９の間、配列番号４６のヌクレオチド４３２から６５８の間、およびその相補体からなる群から選択される位置でｃ−ｋｉ−Ｒａｓ遺伝子のプロモーター領域にハイブリダイズする、請求項２３に記載のオリゴヌクレオチド。
【請求項３０】
生理的条件下でｃ−ｍｙｃ遺伝子のプロモーター領域にハイブリダイズするオリゴヌクレオチドを含む組成物。
【請求項３１】
該オリゴヌクレオチドが、配列番号１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５およびその相補体からなる群から選択される、請求項３０に記載の組成物。
【請求項３２】
追加のオリゴヌクレオチドをさらに含む、請求項３０に記載の組成物。
【請求項３３】
追加のオリゴヌクレオチドが、配列番号１１０、１１１、１１２、１１３、１１４および１１５、およびその相補体からなる群から選択され、ここで追加のオリゴヌクレオチドは第一のオリゴヌクレオチドとは異なる、請求項３２に記載の組成物。
【請求項３４】
追加のオリゴヌクレオチドが、ｃ−ｋｉ−Ｒａｓ、ｃ−Ｈａ−Ｒａｓ、ｂｃｌ−２、Ｈｅｒ−２およびＴＧＦ−αからなる群から選択される遺伝子のプロモーター領域にハイブリダイズする、請求項３２に記載の組成物。
【請求項３５】
配列番号１０８のヌクレオチド３から１２４の間、配列番号１０８のヌクレオチド１６５から６２９の間、およびその相補体からなる群から選択される位置で、ｃ−ｍｙｃ遺伝子のプロモーター領域にハイブリダイズする、オリゴヌクレオチドを含む組成物。
【請求項３６】
ｃ−ｍｙｃ遺伝子を発現でき、増殖可能な細胞にオリゴヌクレオチドを導入するための、ｃ−ｍｙｃ遺伝子のプロモーター領域とハイブリダイズする、オリゴヌクレオチド。
【請求項３７】
導入により、細胞への増殖低下がもたらされる、請求項３６に記載のオリゴヌクレオチド。
【請求項３８】
細胞が、膵臓癌、大腸癌、乳癌、膀胱癌、肺癌、白血病、前立腺癌、リンパ腫、卵巣癌および黒色腫からなる群から選択される癌細胞である、請求項３６に記載のオリゴヌクレオチド。
【請求項３９】
細胞が動物に存在する、請求項３６に記載のオリゴヌクレオチド。
【請求項４０】
動物がヒトである、請求項３９に記載のオリゴヌクレオチド。
【請求項４１】
請求項３６に記載のオリゴヌクレオチドおよび化学療法剤を含む試験化合物を含有する組成物。
【請求項４２】
請求項３６に記載のオリゴヌクレオチドおよび細胞に導入するための薬物送達系を含む組成物。
【請求項４３】
オリゴヌクレオチドが、配列番号１０８のヌクレオチド３から１２４の間、および配列番号１０８のヌクレオチド１６５から６２９の間、およびその相補体からなる群から選択される位置で、ｃ−ｍｙｃ遺伝子のプロモーター領域にハイブリダイズする、請求項３６に記載のオリゴヌクレオチド。
【請求項４４】
オリゴヌクレオチドが、配列番号１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、およびその相補体からなる群から選択される、請求項３６に記載のオリゴヌクレオチド。
【請求項４５】
生理的条件下でｃ−Ｈａ−ｒａｓ遺伝子のプロモーター領域にハイブリダイズするオリゴヌクレオチドを含む組成物。
【請求項４６】
オリゴヌクレオチドが、配列番号６７、６８、６９、７１、７３、７４、７６、７８、８４、１６０、１６１、１６２、およびその相補体からなる群から選択される、請求項４５に記載の組成物。
【請求項４７】
追加のオリゴヌクレオチドをさらに含む、請求項４５に記載の組成物。
【請求項４８】
追加のオリゴヌクレオチドが、ｃ−ｋｉ−Ｒａｓ、ｃ−ｍｙｃ、ｂｃｌ−２、Ｈｅｒ−２およびＴＧＦ−αからなる群から選択される遺伝子のプロモーター領域にハイブリダイズする、請求項４７に記載の組成物。
【請求項４９】
配列番号６６のヌクレオチド２１から２２０の間、配列番号６６のヌクレオチド２３３から８６０の間、配列番号６６のヌクレオチド１４１１から１５３０の間、および配列番号６６のヌクレオチド１６３１から１７２２の間、およびその相補体からなる群から選択される位置で、ｃ−Ｈａ−ｒａｓ遺伝子のプロモーター領域にハイブリダイズするオリゴヌクレオチドを含む、組成物。
【請求項５０】
ｃ−Ｈａ−ｒａｓ遺伝子を発現でき、増殖可能な細胞にオリゴヌクレオチドを導入するための、ｃ−Ｈａ−ｒａｓ遺伝子のプロモーター領域とハイブリダイズするオリゴヌクレオチド。
【請求項５１】
導入により、遺伝子の増殖低下がもたらされる、請求項５０に記載のオリゴヌクレオチド。
【請求項５２】
細胞が、膵臓癌、大腸癌、乳癌、膀胱癌、肺癌、白血病、前立腺癌、リンパ腫、卵巣癌および黒色腫からなる群から選択される癌細胞である、請求項５０に記載のオリゴヌクレオチド。
【請求項５３】
細胞が動物に存在する、請求項５０に記載のオリゴヌクレオチド。
【請求項５４】
動物がヒトである、請求項５３に記載のオリゴヌクレオチド。
【請求項５５】
請求項５０に記載のオリゴヌクレオチドおよび化学療法剤を含む試験化合物を含有する組成物。
【請求項５６】
オリゴヌクレオチドが、配列番号６６のヌクレオチド２１〜２２０の間、配列番号６６のヌクレオチド２３３〜８６０の間、配列番号６６のヌクレオチド１４１１〜１５３０の間および配列番号６６のヌクレオチド１６３１〜１７２２の間、およびその相補体からなる群から選択される位置で、ｃ−Ｈａ−ｒａｓ遺伝子のプロモーター領域にハイブリダイズする、請求項５０に記載のオリゴヌクレオチド。
【請求項５７】
生理的条件下でＨｅｒ−２遺伝子のプロモーター領域にハイブリダイズするオリゴヌクレオチドを含む組成物。
【請求項５８】
オリゴヌクレオチドが、配列番号３１、３２、３５、３６、３７、３８、およびその相補体からなる群から選択される、請求項５７に記載の組成物。
【請求項５９】
追加のオリゴヌクレオチドをさらに含む、請求項５７に記載の組成物。
【請求項６０】
追加のオリゴヌクレオチドが、ｃ−ｋｉ−Ｒａｓ、ｃ−Ｈａ−Ｒａｓ、ｂｃｌ−２、ｃ−ｍｙｃおよびＴＧＦ−αからなる群から選択される遺伝子のプロモーター領域にハイブリダイズする、請求項５９に記載の組成物。
【請求項６１】
配列番号２９のヌクレオチド２０５から３４４の間、および配列番号２９のヌクレオチド３８２から４３５の間、およびその相補体からなる群から選択される位置でＨｅｒ−２遺伝子のプロモーター領域にハイブリダイズするオリゴヌクレオチドを含む組成物。
【請求項６２】
Ｈｅｒ−２遺伝子を発現でき、増殖可能な細胞にオリゴヌクレオチドを導入するための、Ｈｅｒ−２遺伝子のプロモーター領域とハイブリダイズするオリゴヌクレオチド。
【請求項６３】
導入により、細胞の増殖低下がもたらされる、請求項６２に記載のオリゴヌクレオチド。
【請求項６４】
細胞が、膵臓癌、大腸癌、乳癌、膀胱癌、肺癌、白血病、前立腺癌、リンパ腫、卵巣癌および黒色腫からなる群から選択される癌細胞である、請求項６２に記載のオリゴヌクレオチド。
【請求項６５】
細胞が動物に存在する、請求項６２に記載のオリゴヌクレオチド。
【請求項６６】
動物がヒトである、請求項６５に記載のオリゴヌクレオチド。
【請求項６７】
請求項６２に記載のオリゴヌクレオチドおよび化学療法剤を含む試験化合物を含有する組成物。
【請求項６８】
オリゴヌクレオチドが、配列番号：２９のヌクレオチド２０５−３４４の間、配列番号：２９のヌクレオチド３８２−４３５の間、およびその相補体からなる群から選択される、請求項６２に記載のオリゴヌクレオチド。
【請求項６９】
配列番号１３４、１３６、１３９、１４０、１４１、１４２、１４３および１４４、およびその相補体からなる群から選択されるオリゴヌクレオチドを含む組成物。
【請求項７０】
生理的条件下でＴＧＦ−α遺伝子のプロモーター領域にハイブリダイズするオリゴヌクレオチドを含む組成物。
【請求項７１】
追加のオリゴヌクレオチドをさらに含む、請求項７０に記載の組成物。
【請求項７２】
追加のオリゴヌクレオチドは、ｃ−ｋｉ−Ｒａｓ、ｃ−Ｈａ−Ｒａｓ、ｂｃｌ−２、Ｈｅｒ−２およびｃ−ｍｙｃからなる群から選択される遺伝子のプロモーター領域にハイブリダイズする、請求項７１に記載の組成物。
【請求項７３】
配列番号１３１のヌクレオチド１から９０の間、配列番号１３１のヌクレオチド１７５から２１９の間、配列番号１３１のヌクレオチド２６１から３６７の間、配列番号１３１のヌクレオチド４３１から９３０の間、配列番号１３１のヌクレオチド９６４から１２３７の間、およびその相補体からなる群から選択される位置で、ＴＧＦ−α遺伝子のプロモーター領域にハイブリダイズするオリゴヌクレオチドを含む組成物。
【請求項７４】
ＴＧＦ−α遺伝子を発現でき、増殖可能な細胞にオリゴヌクレオチドを導入するための、ＴＧＦ−α遺伝子のプロモーター領域とハイブリダイズするオリゴヌクレオチド。
【請求項７５】
導入により、細胞の増殖低下がもたらされる、請求項７４に記載のオリゴヌクレオチド。
【請求項７６】
細胞が、膵臓癌、大腸癌、乳癌、膀胱癌、肺癌、白血病、前立腺癌、リンパ腫、卵巣癌および黒色腫からなる群から選択される癌細胞である、請求項７４に記載のオリゴヌクレオチド。
【請求項７７】
細胞が動物に存在する、請求項７４に記載のオリゴヌクレオチド。
【請求項７８】
動物がヒトである、請求項７７に記載のオリゴヌクレオチド。
【請求項７９】
オリゴヌクレオチドが、配列番号１３１のヌクレオチド１から９０の間、配列番号１３１のヌクレオチド１７５から２１９の間、配列番号１３１のヌクレオチド２６１から３６７の間、配列番号１３１のヌクレオチド４３１から９３０の間、配列番号１３１のヌクレオチド９６４から１２３７の間、およびその相補体からなる群から選択される、請求項７４に記載のオリゴヌクレオチド。
【請求項８０】
請求項７４に記載のオリゴヌクレオチドおよび化学療法剤を含む試験化合物を含有する組成物。
【請求項８１】
ｂｃｌ−２遺伝子のプロモーター領域に生理的条件下でハイブリダイズするオリゴヌクレオチドを含み、該オリゴヌクレオチドが配列番号１４３８である組成物。
【請求項８２】
細胞が癌細胞である、請求項７に記載のオリゴヌクレオチド。
【請求項８３】
癌細胞が前立腺癌細胞またはリンパ腫細胞である、請求項８２に記載のオリゴヌクレオチド。
【請求項８４】
細胞が対象者中に存在する、請求項７に記載のオリゴヌクレオチド。
【請求項８５】
公知の化学療法剤をさらに含む、請求項８１に記載の組成物。
【請求項８６】
化学療法剤が、ドセタキセル((２Ｒ,３Ｓ）−Ｎ−カルボキシ−３−フェニルイソセリン, Ｎ−tert-ブチルエステル, ５,２０−エポキシ−１,２,４,７,１０,１３−ヘキサヒドロキシタックス−１１−エン−９−オン４−アセテート２−ベンゾエート, トリヒドレートとの１３−エステル）である、請求項８５に記載の組成物。
【請求項８７】
リポソームがカルジオリピンを基にしたカチオン性リポソームである、請求項１５に記載のオリゴヌクレオチド。
【請求項８８】
カルジオリピンを基にしたカチオン性リポソーム製剤がＮＥＯＰＨＥＣＴＩＮである、請求項８６に記載のオリゴヌクレオチド。
【請求項８９】
リポソームが、Ｎ−［１−（２，３−ジオレオイルオキシ）プロピル］−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアンモニウムメチル−サルフェート（ＤＯＴＡＰ）を含む、請求項１５に記載のオリゴヌクレオチド。
【請求項９０】
ＮＥＯＰＨＥＣＴＩＮおよびオリゴヌクレオチドが、６：１の充填比で存在する、請求項８７に記載のオリゴヌクレオチド。
【請求項９１】
公知の化学療法剤が、ドセタキセル((２Ｒ,３Ｓ）−Ｎ−カルボキシ−３−フェニルイソセリン, Ｎ−tert-ブチルエステル,５,２０−エポキシ−１,２,４,７,１０,１３−ヘキサヒドロキシタックス−１１−エン−９−オン４−アセテート２−ベンゾエート, トリヒドレートとの１３−エステル）である、請求項１３に記載のオリゴヌクレオチド。
【請求項９２】
配列番号１４３８の核酸配列を有するオリゴヌクレオチドおよびリポソームを含む医薬組成物。
【請求項９３】
リポソームがカルジオリピンを基にしたカチオン性リポソームである、請求項９１に記載の組成物。
【請求項９４】
カルジオリピンを基にしたカチオン性リポソーム製剤がＮＥＯＰＨＥＣＴＩＮである、請求項９２に記載の組成物。
【請求項９５】
リポソームが、Ｎ−［１−（２，３−ジオレオイルオキシ）プロピル］−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアンモニウムメチル−サルフェート（ＤＯＴＡＰ）を含む、請求項９０に記載の組成物。
【請求項９６】
ＮＥＯＰＨＥＣＴＩＮおよびオリゴヌクレオチドが、６：１の充填比で存在する、請求項９３に記載の組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００８】
いくつかの実施態様において、本発明は、生理的条件下で、ｂｃｌ−３遺伝子のプロモーター領域にハイブリダイズする第一のオリゴヌクレオチド（例えば、配列番号１４３８、３、７、８または９）を含む組成物を提供する。いくつかの実施態様において、第一のオリゴヌクレオチドにおけるシトシン塩基の少なくとも１つが、５−メチルシトシンである。いくつかの実施態様において、第一のオリゴヌクレオチドにおけるシトシン塩基の全てが、５−メチルシトシンである。いくつかの好ましい実施態様において、ｂｃｌ−２遺伝子のプロモーター領域への第一のオリゴヌクレオチドのハイブリダイゼーションにより、ｂｃｌ−２遺伝子の発現が阻害される。いくつかの実施態様において、ｂｃｌ−２遺伝子は細胞の染色体上に存在し、ｂｃｌ−２遺伝子のプロモーター領域と第一のオリゴヌクレオチドとのハイブリダイゼーションは、該細胞の増殖を低下させる。いくつかの実施態様において、該組成物は、第二のオリゴヌクレオチドをさらに含む。いくつかの実施態様において、第二のオリゴヌクレオチドにおけるシトシン塩基の少なくとも１つ（例えば全て）が、５−メチルシトシンである。いくつかの実施態様において、第二のオリゴヌクレオチドは、配列番号３、７、８または９を含み、第一のオリゴヌクレオチドとは異なる（例えば、第二のオリゴヌクレオチドが、配列番号３を有していれば、第一のオリゴヌクレオチドは、配列番号３以外の配列を有するなど）。いくつかの実施態様において、第二のオリゴヌクレオチドは、第二の遺伝子のプロモーター領域にハイブリダイズし、該第二の遺伝子はｂｃｌ−２ではない。いくつかの実施態様において、第二の遺伝子は、発癌遺伝子（例えば、ｃ−ｋｉ−Ｒａｓ、ｃ−Ｈａ−Ｒａｓ、ｃ−ｍｙｃ、Ｈｅｒ−２、またはＴＧＦ−α）である。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２６４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２６４】
ＭＡＢＬ２オリゴヌクレオチドは、Ｂｃｌ−２［５’−ＣＡＸ  ＧＣＡ  ＸＧＸ  ＧＣＡ  ＴＣＣ  ＣＸＧ  ＣＣＸ  ＧＴＧ−３’］（配列番号：３）のプロモーター領域に標的化する。Ｐｈｏ−Ｍａｂｌ−２は、ＭＡＢＬ−２［５’−ＣＡＣ  ＧＣＡ  ＣＧＣ  ＧＣＡ  ＴＣＣ  ＣＣＧ  ＣＣＣ  ＧＴＧ−３’］（配列番号：１４３８）の非メチル化バージョンである。ＷＳＵ−ＦＳＣＣＬ−ヒトＢ細胞リンパ腫（低度の濾胞性開裂中細胞型リンパ腫）から由来。実験プロトコルを表２に示す。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２８６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２８６】
実施例１０  腫瘍成長のインビボ抑制
本実施例では、ヒト前立腺癌モデルにおいて本発明のオリゴヌクレオチド類のインビボ送達による腫瘍成長の阻害を説明する。
１）種々の血管新生状態で無作為化された異種移植を用いてｉ．ｖ．投与されたＰＮＴ１００に対するＰＣ−３前立腺異種移植腫瘍応答を調査した。この実験は、５日間の一日用量が１ｍｇ／ｋｇのＰＮＴ１００による２ステップのネオフェクチン製剤により実施された。この投薬措置でマウスの全てが、注目すべき毒性応答なしに生存した。
ＩＩ）ＷＳＵ−ＤＬＣＬ２異種移植のｉ．ｖ．ＰＮＴ１００試験：非ホジキンリンパ腫モデル（ＮＨＬ）におけるＰＮＴ１００−ネオフェクチンのｉ．ｖ．送達および有効性を確立するために、二次的試験を実施した。該試験は、５日間の一日の用量が５ｍｇ／ｋｇのＰＮＴ１００を投与するために計画し、特定のコホートにおいて、ビンクリスチンとの併用療法を計画した。ＰＮＴの１回の用量後、ＰＮＴ１００およびＰＮＴ−Ｃを注射した動物（スクランブル化対照）において顕著な体重損失が見られた。このデータにより、ＰＮＴ１００とＰＮＴ−Ｃとの併用療法の実質的な効果が示されている。ＷＳＵ−ＤＬＣＬ２移植２０日後の腫瘍負荷量を示す結果から、ＰＮＴ−１００単独、およびビンクリスチンとの併用により、マウスにおける腫瘍が退縮することが示された。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２８８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２８８】
【図１】ｂｃｌ−２遺伝子の核酸配列（配列番号１）を示している。
【図２】本発明のいくつかの実施態様に用いられたｂｃｌ−２に対するアンチジーンの配列を示している。Ｘは、メチル化Ｃヌクレオチドを表す。
【図３】ｃ−ｅｒＢ−２（Ｈｅｒ−２）遺伝子の核酸配列（配列番号２９）を示している。
【図４】本発明のいくつかの実施態様に用いられたｃ−ｅｒＢ−２に対するアンチジーンの配列を示している。Ｘは、メチル化Ｃヌクレオチドを表す。
【図５】ｃ−ｋｉ−Ｒａｓ遺伝子の核酸配列（配列番号４６）を示している。
【図６】本発明のいくつかの実施態様に用いられたｃ−ｋｉ−Ｒａｓに対するアンチジーンの配列を示している。Ｘは、メチル化Ｃヌクレオチドを表す。
【図７】ｃ−Ｈａ−Ｒａｓ遺伝子の核酸配列（配列番号６６）を示している。
【図８】本発明のいくつかの実施態様に用いられたｃ−Ｈａ−Ｒａｓに対するアンチジーンの配列を示している。Ｘは、メチル化Ｃヌクレオチドを表す。
【図９】ｃ−ｍｙｃ遺伝子の核酸配列（配列番号１０８）を示している。
【図１０】本発明のいくつかの実施態様に用いられたｃ−ｍｙｃに対するアンチジーンの配列を示している。Ｘは、メチル化Ｃヌクレオチドを表す。
【図１１】ＴＧＦ−α遺伝子の核酸配列（配列番号１３１）を示している。
【図１２】本発明のいくつかの実施態様に用いられたＴＧＦ−αに対するアンチジーンの配列を示している。Ｘは、メチル化Ｃヌクレオチドを表す。
【図１３】本発明のいくつかの実施態様に用いられたｃ−ｋｉ−Ｒａｓに対するアンチジーンによる細胞増殖の発現阻害を示している。
【図１４】本発明のいくつかの実施態様に用いられたｂｃｌ−２に対するアンチジーンによる細胞増殖の発現阻害を示している。
【図１５】本発明のいくつかの実施態様に用いられたｃ−ｅｒｂ−２に対するアンチジーンによる細胞増殖の発現阻害を示している。
【図１６】本発明のいくつかの実施態様に用いられたｃ−Ｈａ−Ｒａｓに対するアンチジーンによる細胞増殖の発現阻害を示している。
【図１７】本発明のいくつかの実施態様に用いられたｃ−ｍｙｃに対する抗原による細胞増殖の発現阻害を示している。
【図１８】本発明のいくつかの実施態様に用いられたＴＧＦ−αに対するアンチジーンによる細胞増殖の発現阻害を示している。
【図１９】ｃ−ｋｉ−Ｒａｓに対するアンチジーンによる細胞増殖の発現阻害の用量応答曲線を示している。
【図２０】ｂｃｌ−２に対する抗原によるＦＳＣＣＬ細胞（Ａ）およびＭＣＦ−７細胞（Ｂ）の細胞増殖の発現阻害の用量応答曲線を示している。
【図２１】ｃ−ｅｒｂ−２に対する抗原による細胞増殖の発現阻害の用量応答曲線を示している。
【図２２】ｃ−Ｈａ−Ｒａｓに対するアンチジーンによる細胞増殖の発現阻害の用量応答曲線を示している。
【図２３】ｃ−ｍｙｃに対する抗原による細胞増殖の発現阻害の用量応答曲線を示している。
【図２４】ＴＧＦ−αに対するアンチジーンによるＴ４７Ｄ細胞（Ａ）およびＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞（Ｂ）の細胞増殖の発現阻害の用量応答曲線を示している。
【図２５】ｃ−ｋｉ−Ｒａｓに対するアンチジーンの代表的変異体を示している。
【図２６】ｂｃｌ−２に対する抗原の代表的変異体を示している。
【図２７】ｃ−ｅｒｂ−２に対するアンチジーンの代表的変異体を示している。
【図２８】ｃ−ｈａ−ｒａｓに対するアンチジーンの代表的変異体を示している。
【図２９】ｃ−ｍｙｃに対するアンチジーンの代表的変異体を示している。
【図３０】ＴＧＦ−αに対するアンチジーンの代表的変異体を示している。
【図３１】Ｂｃｌ−２を標的化した非メチル化オリゴヌクレオチドによるリンパ腫細胞の阻害を示している。
【図３２】本発明の組成物による治療後、ＰＣ−３  ＧＦＰ前立腺癌皮下モデルにおける腫瘍の平均腫瘍体積を示している。
【図３３】本発明の組成物による治療後、ＰＣ−３  ＧＦＰ前立腺癌皮下モデルにおける腫瘍の平均体重を示している。
【図３４】本発明の組成物による治療後、ＰＣ−３  ＧＦＰ前立腺癌皮下モデルにおける腫瘍の平均腫瘍体積を示している。
【図３５】本発明の組成物による治療後、ＰＣ−３  ＧＦＰ前立腺癌皮下モデルにおける腫瘍の平均最終腫瘍体積を示している。