【手続補正書】
【提出日】令和1年6月3日(2019.6.3)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
各結合体について最適な吸着を示す、安定した多価の肺炎球菌多糖−タンパク質結合型ワクチン製剤の調製のための方法であって、前記方法において、凝集を、
ｉ．組み合わせた吸着では、相対的により低い吸着を示す結合体については、個別または別々での吸着
ｉｉ．中性ｐＨから酸性ｐＨへの移行を伴うヒスチジン−コハク酸緩衝系、
ｉｉｉ．０．５から約１．４の多糖対タンパク質の比、および／または
ｉｖ．製剤容器中でのラシュトン型タービン羽根車の使用
の少なくとも１つを使用することによって防止する、方法。
【請求項２】
前記吸着が、７５〜９９％の範囲内である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
請求項１に従って調製される、多価の肺炎球菌結合型ワクチン組成物であって、前記組成物が、血清型１、２、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、８、９Ａ、９Ｖ、９Ｆ、９Ｎ、１０Ａ、１１Ａ、１２Ｆ、１４、１５Ａ、１５Ｂ、１５Ｃ、１７Ｆ、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２０、２２Ｆ、２３Ｂ、２３Ｆ、２４Ｆ、３３Ｆ、３５Ｂ、３８および４５から選択される多糖を有する、少なくとも２種の多糖タンパク質結合体を含む、組成物。
【請求項４】
請求項３に従って調製される、多価の肺炎球菌結合型ワクチン組成物であって、前記組成物が、血清型１、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１９Ａ、１９Ｆおよび２３Ｆからの多糖を有する、少なくとも１０種の多糖タンパク質結合体を含む、組成物。
【請求項５】
請求項３に従って調製される、多価の肺炎球菌結合型ワクチン組成物であって、前記組成物が、血清型１、２、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１２Ｆ、１４、１５Ｂ、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２２Ｆおよび２３Ｆからの多糖を有する、少なくとも１６種の多糖タンパク質結合体を含む、組成物。
【請求項６】
請求項３に従って調製される、多価の肺炎球菌結合型ワクチン組成物であって、前記組成物が、血清型１、２、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１２Ｆ、１４、１５Ｂ、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２２Ｆおよび２３Ｆからの多糖を有する、１７種の多糖タンパク質結合体を含む、組成物。
【請求項７】
請求項３に従って調製される、多価の肺炎球菌結合型ワクチン組成物であって、前記組成物が、血清型１、２、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１２Ｆ、１４、１５Ｂ、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆおよび２３Ｆからの多糖を有する、１６種の多糖タンパク質結合体を含む、組成物。
【請求項８】
担体タンパク質が、ＣＲＭ１９７、肺炎球菌表面アドへシンＡ（ＰｓａＡ）、ジフテリアトキソイド（ＤＴ）、破傷風トキソイド（ＴＴ）、破傷風トキソイドのフラグメントＣ、百日咳トキソイド、インフルエンザ菌（Ｈ．ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）のタンパク質Ｄ、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）ＬＴ、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）ＳＴ、および緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）からの外毒素Ａ、外膜複合体ｃ（ＯＭＰＣ）、ポーリン、トランスフェリン結合タンパク質、ニューモリシン、肺炎球菌表面タンパク質Ａ（ＰｓｐＡ）、肺炎球菌表面アドへシンＡ（ＰｓａＡ）、肺炎球菌ＰｈｔＤ、肺炎球菌表面タンパク質ＢＶＨ−３およびＢＶＨ−１１、炭疽菌（Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ａｎｔｈｒａｃｉｓ）の防御抗原（ＰＡ）および炭疽菌（Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ａｎｔｈｒａｃｉｓ）の無毒化された、浮腫因子（ＥＦ）および致死因子（ＬＦ）、卵白アルブミン、キ−ホ−ルリンペットヘモシアニン（ＫＬＨ）、ヒト血清アルブミン、ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）ならびにツベルクリンの精製タンパク質誘導体（ＰＰＤ）、特にＣＲＭ１９７、破傷風トキソイド、ジフテリアトキソイドまたはＰｓａＡからなる群から選択される、１種以上である、請求項１に記載の組成物。
【請求項９】
前記多価の組成物が、
ｉ．担体タンパク質としてＣＲＭ１９７を有する、少なくとも１種の多糖タンパク質結合体、担体タンパク質としてＴＴを有する、少なくとも１種の多糖タンパク質、または
ｉｉ．担体タンパク質としてＣＲＭ１９７を有する、少なくとも１種の多糖タンパク質結合体、担体タンパク質としてＤＴを有する、少なくとも１種の多糖タンパク質、またはｉｉｉ．担体タンパク質としてＣＲＭ１９７を有する、少なくとも１種の多糖タンパク質結合体、担体タンパク質として肺炎球菌表面アドへシンＡ（ＰｓａＡ）を有する、少なくとも１種の多糖タンパク質、または
ｉｖ．担体タンパク質としてＣＲＭ１９７を有する、少なくとも１種の多糖タンパク質結合体、担体タンパク質としてＴＴを有する、少なくとも１種の多糖タンパク質、担体タンパク質としてＤＴを有する、少なくとも１種の多糖タンパク質、または
ｖ．担体タンパク質としてＣＲＭ１９７を有する、少なくとも１種の多糖タンパク質結合体、担体タンパク質としてＴＴを有する、少なくとも１種の多糖タンパク質、担体タンパク質として肺炎球菌表面アドへシンＡ（ＰｓａＡ）を有する、少なくとも１種の多糖タンパク質、または
ｖｉ．担体タンパク質としてＣＲＭ１９７を有する、少なくとも１種の多糖タンパク質結合体、担体タンパク質としてＤＴを有する、少なくとも１種の多糖タンパク質、担体タンパク質として肺炎球菌表面アドへシンＡ（ＰｓａＡ）を有する、少なくとも１種の多糖タンパク質
を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項１０】
血清型３が、ＣＲＭ１９７に好ましくは結合されており、血清型１８Ｃが、ＣＲＭ１９７に好ましくは結合されており、血清型４が、ＴＴまたはＤＴに結合されることができ、血清型２２Ｆが、ＤＴまたはＴＴに結合されることができる、請求項３に記載の組成物。
【請求項１１】
前記ヒスチジン−コハク酸緩衝液が、１ｍＭ〜２００ｍＭ、好ましくは１０ｍＭ〜４０ｍＭ、より好ましくは２０ｍＭの濃度を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記ヒスチジン−コハク酸緩衝液についてのｐＨの移行が、好ましくは６．８からｐＨ５．６〜５．８までになる、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
前記方法が、以下の工程
ｉ．所定の比、好ましくは０．８対１．４、より好ましくは１：１、および所定のｐＨ、好ましくは５．２〜５．９で、多糖分子をタンパク質担体に加えて、複数の別個の多糖−タンパク質結合体を得ること、
ｉｉ．所定の濃度を有する、ヒスチジン−コハク酸緩衝液中の第１のアルミニウム塩アジュバント上に、工程（ｉ）において得られた、前記複数の多糖−タンパク質結合体から選択される、多糖−タンパク質結合体の第１の所定のセットを、個別に吸着させ、前記アルミニウム塩アジュバントの量が、最終ワクチン製剤の０．５ｍｌ用量当たりＡｌ+++２０〜３７５μｇの範囲であり、多糖−タンパク質結合体の前記セットが、６Ａ、９Ｖおよび２３Ｆを含むこと、
ｉｉｉ．所定の濃度を有する、ヒスチジン−コハク酸緩衝液中の第２のアルミニウム塩アジュバント上に、工程（ｉ）において得られた、前記複数の多糖−タンパク質結合体から選択される、多糖−タンパク質結合体の第２の所定のセットを、組み合わせた様式で吸着させ、前記アルミニウム塩アジュバントの量が、最終ワクチン製剤の０．５ｍｌ用量当たりＡｌ+++２０〜３７５μｇの範囲であり、多糖−タンパク質結合体の前記セットが、１、５、６Ｂ、７Ｆ、１４、１９Ａおよび１９Ｆを含むこと、
ｉｖ．ラシュトンタービン平羽根車を用いて、工程（ｉｉ）において得られた、前記第１の吸着されたセットを、工程（ｉｉｉ）において得られた、前記第２の吸着されたセットとブレンドし、任意で、界面活性剤、好ましくはポリソルベート−２０、ならびに／または水銀系保存剤、たとえばチオメルサール、２−フェノキシエタノール、メチルパラベン、プロピルパラベン、ベンジルアルコールおよびそれらの混合物からなる群から選択される、少なくとも１種の保存剤を加えて、安定した多価の肺炎球菌多糖−タンパク質結合型ワクチン製剤を得ること
を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
特に、シアニル化化学を使用して担体タンパク質に共有結合された反復単位間のホスホジエステル結合を含有する肺炎連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）多糖について、サイジングおよび結合反応全体を通じて、多糖−多糖凝集を減少させて、それによって、それぞれの結合体に改善された免疫原性および安定性を提供するための方法であって、前記方法が、
ｉ）約４分間から約１０分間、約２２℃から約２５℃、１：０．８〜１：１の比で、１３０ＫＤａ〜１９０ＫＤａの平均サイズを有する多糖をシアニル化剤と反応させて、シアネートで活性化された多糖をもたらすこと、および
ｉｉ）３時間から５時間、約９から約９．５のｐＨ、１：１の比で、シアネートで活性化された多糖をタンパク質と接触させ、続いて、グリシンでクエンチし、前記結合方法が、サイジングされた多糖のシアニル化剤副生成物が媒介する解重合を最小化し、その後の多糖−多糖凝集を防止して、最小の遊離多糖含有量を有する結合体をもたらすこと
を含む、方法。
【請求項１５】
反復単位間にホスホジエステル結合を含む前記多糖が、肺炎連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１９Ａ、１９Ｆ、６Ａまたは６Ｂの１種に由来する、請求項１４の方法。
【請求項１６】
前記多糖が、肺炎連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１９Ａ多糖であり、シアニル化剤が、１−シアノ−４−ジメチル−アミノ−ピリジニウム−テトラフルオロボレートであり、４分間、２２℃、１：１の比で混合され、シアネートで活性化された多糖をもたらす、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記多糖が、肺炎連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１９Ｆ多糖であり、シアニル化剤が、１−シアノ−４−ジメチル−アミノ−ピリジニウム−テトラフルオロボレートであり、８〜１０分間、２２℃、１：０．８の比で混合され、シアネートで活性化された多糖をもたらす、請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
前記結合体が、１．６％未満の遊離多糖含有量を有する、請求項１６または１７に記載の方法。
【請求項１９】
吸着パーセントが、水酸化ナトリウムおよびクエン酸を使用して、ミョウバン吸着された結合体試料を溶解する工程を、特に含む、サンドイッチＥＬＩＳＡによって測定される、請求項２の方法。
【請求項２０】
ＰｓａＡが、アジュバントとして使用される、先行する請求項の何れか一項に記載の組成物。
【請求項２１】
リン酸アルミニウムゲルおよびＮａＣｌを含有する賦形剤を有する、１、５または１０用量の製剤として投薬されるまで、冷凍乾燥状態で得られる、前記結合型ワクチン製剤を貯蔵する工程を、さらに含む、先行する請求項の何れか一項に記載の組成物。