【手続補正書】
【提出日】平成19年11月29日(2007.11.29)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2007537289.tif 000001
〔式中、
ｍは０、１、２および３から選択される整数であり；
Ｚ１、Ｚ２およびＺ３はＣＨおよびＮから独立して選択されるメンバーであり；
Ｌ１は−ＸＯＸ−および−ＸＳ(Ｏ)０−２Ｘ−から選択され；ここでＸは独立して結合およびＣ１−４アルキレンから選択され；ここでＬ１の任意のアルキレンは所望によりハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキルおよびハロ−置換−Ｃ１−６アルコキシから選択される１個から３個のラジカルで置換されていてよく；
Ｒ６およびＲ７は独立して−Ｒ１０および−ＹＲ１０から選択され；ここでＹはＣ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレンおよびＣ２−６アルキニレンから選択され；そしてＲ１０はＣ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリールおよびＣ５−１３ヘテロアリールから選択され；
ここで、Ｒ１０の任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは所望によりハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−６アルコキシ、−ＸＳ(Ｏ)０−２ＸＲ１１、−ＸＳ(Ｏ)０−２ＸＲ１２、−ＸＮＲ１１Ｒ１１、−ＸＮＲ１１ＸＲ１２および−ＸＯＸＲ１２から選択される１個から３個のラジカルで置換されていてよく；ここで、Ｘは結合またはＣ１−４アルキレンであり；Ｒ１１は水素およびＣ１−６アルキルから選択され；そしてＲ１２はＣ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリールおよびＣ５−１０ヘテロアリールから選択され；ここで、Ｒ１２の任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは所望によりハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキルおよびハロ−置換−Ｃ１−６アルコキシから選択される１個から３個のラジカルで置換されていてよく；
Ｒ８はハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ６−１０アリール、Ｃ５−１０ヘテロアリール、Ｃ３−１２シクロアルキルおよびＣ３−８ヘテロシクロアルキルから選択され；ここで、Ｒ８の任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは所望によりハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキルおよびハロ−置換−Ｃ１−６アルコキシから選択される１個から３個のラジカルで置換されていてよく；
Ｒ９は−ＸＯＸＣ(Ｏ)ＯＲ１１および−ＸＣ(Ｏ)ＯＲ１１から選択され；ここでＸは結合またはＣ１−４アルキレンであり；そしてＲ１１は水素およびＣ１−６アルキルから選択される。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、異性体もしくはプロドラッグ。
【請求項２】
ｍが０ないし３から選択される整数であり；
Ｚ１、Ｚ２およびＺ３がＣＨおよびＮから独立して選択されるメンバーであり；
Ｌ１が−ＸＯＸ−および−ＸＳＸ−から選択され；ここで、Ｘが結合およびＣ１−４アルキレンから独立して選択され；
Ｒ６およびＲ７が−Ｒ１０および−ＹＲ１０から独立して選択され；ここで、ＹがＣ１−６アルキレンおよびＣ２−６アルケニレンから選択され；そしてＲ１０がＣ６−１０アリールおよびＣ５−１３ヘテロアリールから選択され；ここで、Ｒ１０の任意のアリールまたはヘテロアリールが所望によりハロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−６アルコキシ、−ＸＳ(Ｏ)０−２ＸＲ１１、−ＸＮＲ１１Ｒ１１および−ＸＯＸＲ１２から選択される１個から３個のラジカルで置換されていてよく；ここで、Ｘが結合またはＣ１−４アルキレンであり；Ｒ１１が水素およびＣ１−６アルキルから選択され；そしてＲ１２がＣ６−１０アリールであり；
Ｒ８がＣ１−６アルキルであり；そして
Ｒ９が−ＸＯＸＣ(Ｏ)ＯＲ１１であり；ここで、Ｘが結合またはＣ１−４アルキレンであり；そしてＲ１１が水素およびＣ１−６アルキルから選択される、
請求項１記載の化合物。
【請求項３】
式Ｉａ：
【化２】
2007537289.tif 000002
〔式中、
Ｚ１、Ｚ２およびＺ３はＣＨおよびＮから独立して選択されるメンバーであり；
Ｌ１は−ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２Ｓ−および−ＳＣＨ２−から選択され；
Ｒ６およびＲ７は−Ｒ１０および−ＹＲ１０から独立して選択され；ここで、Ｙはプロペニレンであり；そしてＲ１０はフェニル、ビフェニル、ナフチル、ベンゾ[ｂ]フラニル、ピリジニル、ピリミジニル、ジベンゾ−フラン−２−イル、フラニル、ベンゾ[ｂ]チオフェン、チエニルおよびキノリニルから選択され；ここで、Ｒ１０の任意のアリールまたはヘテロアリールは所望によりハロ、シアノ、メチル、ヒドロキシ−メチル、メチル−スルファニル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フェノキシ、エチル−スルホニルおよびジメチルアミノから選択される１個から３個のラジカルで置換されていてよい。〕
の化合物である、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
式Ｉｂ：
【化３】
2007537289.tif 000003
〔式中、
Ｒ６は−Ｒ１０および−ＹＲ１０から選択され；ここで、Ｙはプロペニレンであり；そしてＲ１０はフェニル、ビフェニル、ナフチル、ベンゾ[ｂ]フラニル、ピリジニル、ピリミジニル、ジベンゾ−フラン−２−イル、フラニル、ベンゾ[ｂ]チオフェン、チエニルおよびキノリニルから選択され；ここで、Ｒ１０の任意のアリールまたはヘテロアリールは所望によりハロ、シアノ、メチル、ヒドロキシ−メチル、メチル−スルファニル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フェノキシ、エチル−スルホニルおよびジメチルアミノから選択される１個から３個のラジカルで置換されていてよく；そして
Ｒ１３はメトキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから選択される。〕
の化合物である、請求項３記載の化合物。
【請求項５】
治療的有効量の請求項１から４のいずれかに記載の化合物を、１種以上の薬学的に許容される賦形剤と共に含む、医薬組成物。
【請求項６】
動物におけるＰＰＡＲδ活性の調節が、疾患の病状および／または症状を予防、阻止または改善できる疾患または障害を処置するための請求項５記載の医薬組成物。
【請求項７】
疾患または障害が、異脂肪血症、高脂血症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、アテローム発生、高トリグリセリド血症、心不全、心筋梗塞、血管疾患、心臓血管疾患、高血圧、肥満、カヘキシー、炎症、関節炎、癌、摂食障害、拒食症、過食症、アルツハイマー病、皮膚障害、呼吸器疾患、眼障害、過敏性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、１型糖尿病、２型糖尿病およびシンドロームＸから選択される、請求項５記載の医薬組成物。
【請求項８】
疾患または障害がＨＩＶ消耗性症候群、長期の重病、減少した筋肉量および／または筋肉強度、減少した除脂肪体重、高齢者における筋肉強度および機能の維持、減少した筋肉持久力および筋肉機能、および高齢者における脆弱さから選択される、請求項５記載の医薬組成物。
【請求項９】
下記から選択される少なくとも１個の活性成分：
ａ)抗糖尿病剤；
ｂ)抗高脂血症剤；
ｃ)抗肥満剤または食欲制御剤；
ｄ)抗高血圧剤；
ｅ)ＨＤＬ増加性化合物；
ｆ)コレステロール吸収モジュレーター；
ｇ)Ａｐｏ−Ａ１類似体または摸倣体；
ｈ)トロンビン阻害剤；
ｉ)アルドステロン阻害剤；
ｊ)血小板凝集阻害剤；
ｋ)エストロゲン、テストステロン、選択的エストロゲン受容体モジュレーター、または選択的アンドロゲン受容体モジュレーター；
ｌ)化学療法剤；および
ｍ)５−ＨＴ３受容体と相互作用する薬剤および／または５−ＨＴ４受容体と相互作用する薬剤；
または、いずれの場合もそれらの薬学的に許容される塩；および所望により薬学的に許容される担体をさらに含む、請求項５から８のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１０】
異脂肪血症、高脂血症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、高トリグリセリド血症、心不全、心筋梗塞、血管疾患、心臓血管疾患、高血圧、肥満、炎症、関節炎、癌、アルツハイマー病、皮膚障害、呼吸器疾患、眼障害、炎症性腸疾患、ＩＢＤ(過敏性腸疾患)、潰瘍性大腸炎、クローン病、ならびに１型および２型糖尿病、糖代謝障害(ＩＧＭ)、耐糖能障害(ＩＧＴ)、空腹時血糖障害(ＩＦＧ)、およびシンドロームＸのような耐糖能障害、高血糖およびインスリン抵抗性が関与する状態の処置または予防のための、請求項５または請求項９記載の医薬組成物。
【請求項１１】
医薬として使用するための、請求項１から４のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
動物におけるＰＰＡＲδ活性が疾患の病状および／または症状に関与する疾患の処置用医薬の製造における、請求項１から４のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１３】
異脂肪血症、高脂血症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、高トリグリセリド血症、心不全、心筋梗塞、血管疾患、心臓血管疾患、高血圧、肥満、炎症、関節炎、癌、アルツハイマー病、皮膚障害、呼吸器疾患、眼障害、炎症性腸疾患、ＩＢＤ(過敏性腸疾患)、潰瘍性大腸炎、クローン病、ならびに１型および２型糖尿病、糖代謝障害(ＩＧＭ)、耐糖能障害(ＩＧＴ)、空腹時血糖障害(ＩＦＧ)、およびシンドロームＸのような耐糖能障害、高血糖およびインスリン抵抗性が関与する状態の処置または予防用医薬の製造のための、請求項１から４のいずれかに記載の化合物の使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００３】
背景技術
ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体(ＰＰＡＲ)は、核ホルモン受容体スーパーファミリーのメンバーであり、それは、遺伝子発現を制御するリガンド活性化転写因子である。ある種のＰＰＡＲは、異脂肪血症、高脂血症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、アテローム発生、高トリグリセリド血症、心不全、心筋梗塞、血管疾患、心臓血管疾患、高血圧、肥満、炎症、関節炎、癌、アルツハイマー病、皮膚障害、呼吸器疾患、眼障害、ＩＢＤ(過敏性腸疾患)、潰瘍性大腸炎およびクローン病を含む多数の疾患状態と関連している。従って、ＰＰＡＲ、特にＰＰＡＲδの活性を調節する分子は、このような疾患の処置における治療剤として有用である。
【発明の開示】
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９５】
段階Ｂ：(４−アセチル−２−メチル−フェノキシ)−酢酸メチルエステル２(３３ｇ、１５１.３mmol)、７７％ｍＣＰＢＡ(５４.９ｇ、２６４.８mmol)およびｐ−ＴｓＯＨ(２.９ｇ、１５.１mmol)のＤＣＭ(６５０mL)溶液を、４８時間加熱還流する。反応混合物を次いで１Ｍ  ＫＩ(２×５００mL)およびＮａＨＳＯ３(２×５００mL)で洗浄する。有機層を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮して３を褐色シロップとして得る。