【手続補正書】
【提出日】令和1年10月17日(2019.10.17)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】１１６２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【１１６２】
実施例１８９：６−｛２−［（オキサン−４−イル）アミノ］−５−（エテニル）ピリミジン−４−イル｝−２−［２−オキソ−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）エチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
【化４５８】
2018532737.tif 000001
６−｛５−クロロ−２−［（オキサン−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−２−［２−オキソ−２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−２−イル）エチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン（実施例１５０、５２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ビニルトリフルオロホウ酸カリウム（１６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびフッ化セシウム（３０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（１ｍＬ）および水（１ｍＬ）溶液を、窒素バブリングによって５分間脱気した。［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（８ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を添加して、得られた混合物をマイクロ波照射により１４０℃で２０分間加熱した。混合物を水（１０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１０ｍＬで３回）との間で分配した。合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で蒸発させて、分取ＨＰＬＣ（塩基性法）を使用して精製した。得られた固体をＭｅＯＨおよびＥｔ２Ｏで混和し、表題化合物（２ｍｇ、４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．５５（１Ｈ，ｓ），８．１３（１Ｈ，ｓ），７．８６−７．７８（１Ｈ，ｍ），７．５５（１Ｈ，ｔ），７．２５−７．１５（４Ｈ，ｍ），６．５８（１Ｈ，ｄｄ），５．６１（１Ｈ，ｄ），５．１７（１Ｈ，ｄ），４．７６（２Ｈ，ｓ），４．６６（２Ｈ，ｄ），４．５８（２Ｈ，ｄ），４．２２−４．０９（１Ｈ，ｍ），４．０１（２Ｈ，ｄ），３．８９−３．８０（２Ｈ，ｍ），３．６４−３．４４（２Ｈ，ｍ），３．０１−２．８７（２Ｈ，ｍ），２．０９（２Ｈ，ｄ），１．６７−１．５２（２Ｈ，ｍ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１０．
【手続補正２】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（０）の化合物、またはその医薬上許容される塩、Ｎ−オキシドもしくは互変異性体：
【化１】
2018532737.tif 000002
〔式中：
ｎは、１または２である；
Ｘは、ＣＨまたはＮである；
Ｙは、ＣＨおよびＣ−Ｆから選択される；
Ｚは、Ｃ−ＲｚおよびＮから選択される；
Ｒｚは、水素；ハロゲン；メトキシ；およびヒドロキシまたはメトキシで置換されていてもよいＣ１−３アルキルから選択される；
Ｒ１は、以下から選択される：
・−（Ａｌｋ１）ｔ−Ｃｙｃ１；ここで、ｔは０または１である；Ａｌｋ１は１個または２個のヒドロキシ基で置換されていてもよい直鎖また分枝Ｃ１−４アルキレン基である；および
・非置換であるか、ヒドロキシ；オキソ；フッ素；およびシアノから選択される１、２または３個の置換基Ｒ５で置換されているＣ１−６非環式炭化水素基；ここで、該炭化水素基の全てではないが１または２個の炭素原子は、ＯまたはＮと置換され得る；
Ｃｙｃ１は以下から選択される環式基である：（ａ）Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）およびＳ（Ｏ）２から選択される０、１、２または３個のヘテロ原子環員を含む３〜９員の非芳香族単環および二環式炭素環ならびに複素環基；（ｂ）１、２または３個のヘテロ原子環員を含み、この内１個がＮであり、他がある場合はＯ、ＮおよびＳから選択される５〜６員単環ヘテロアリール基；および（ｃ）３〜７員単環炭素環基；ここで、各環基（ａ）、（ｂ）および（ｃ）は、非置換であるか、またはヒドロキシ；オキソ；フッ素；アミノ；ＮＨ（Ｈｙｄ１）；Ｎ（Ｈｙｄ１）２；Ｏ−Ｈｙｄ１；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｙｄ１；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｈｙｄ１およびＨｙｄ１から選択される１、２または３個の置換基Ｒ６で置換されている；ここで、Ｈｙｄ１はフッ素、ヒドロキシルおよびメトキシから選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいＣ１−４非芳香族炭化水素基である；
Ｒ２は、水素；ハロゲン；および１個または複数のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−３炭化水素基から選択される；
Ｒ３は、水素または基Ｌ１−Ｒ７である；
Ｒ４は、水素；メトキシ；およびヒドロキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−２アルキルアミノ、環式アミノ基またはメトキシで置換されていてもよいＣ１−３アルキルから選択される；ここで、環式アミノ基は窒素環員を含み、Ｏ、ＮおよびＳから選択される第２のヘテロ原子環員を含んでいてもよい４〜７員飽和複素環基であり、ここで、環式アミノ基はその窒素環員を介してＣ１−３アルキルと結合されており、環式アミノ基は１または２個のメチル基で置換されていてもよい；ただし、１個のＲ４だけが水素またはメチル以外であり得る；
Ｒ４ａは、水素およびＣ１−３アルキル基から選択される；Ｌ１は、単結合；Ａｌｋ２、Ａｌｋ２−ＯおよびＡｌｋ２−Ｃ（＝Ｏ）から選択され、ここで、Ａｌｋ２はヒドロキシ、メトキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノおよびフッ素から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいＣ１−４直鎖または分枝アルキレン基である；
Ｒ７は、以下から選択される：
・水素；
・ＣＯ２Ｈ；
・ＮＲ８Ｒ９；
・３〜１２環員を有する炭素環または複素環基であり、該環員の０、１、２または３個がＯ、ＮおよびＳならびにＳの酸化された形態から選択されるヘテロ原子環員であり、この炭素環または複素環基は１個または複数の置換基Ｒ１０で置換されていてもよい；および、
・非環式Ｃ１−８炭化水素基であり、ヒドロキシ；オキソ；ハロゲン；シアノ；カルボキシ；アミノ；モノ−またはジ−Ｃ１−４アルキルアミノ；および、３〜１２環員を有する炭素環および複素環基（該環員の０、１、２または３個はＯ、ＮおよびＳならびにＳの酸化された形態から選択されるヘテロ原子環員であり、該炭素環または複素環基は１個または複数の置換基Ｒ１０で置換されていてもよい）；から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、ここで、該非環式Ｃ１−８炭化水素基の炭素原子の全てでなく、１または２個は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＮＲ１１で置換されていてもよい；
Ｒ８は水素およびＣ１−４炭化水素基から選択され、該Ｃ１−４炭化水素基はヒドロキシ、アミノ、モノ−Ｃ１−４アルキルアミノ、ジＣ１−４アルキルアミノ、およびＯおよびＮから選択される１〜２個のヘテロ原子環員を含む４〜７員飽和複素環から選択される１〜２個の置換基により置換されていてもよく、ここで、該モノ−Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノおよび４〜７員飽和複素環はそれぞれ１〜２個のヒドロキシまたはＣ１−３アルキル置換基で置換されていてもよい；
Ｒ９は、以下から選択される：
・水素；
・３〜１２環員を有する炭素環または複素環基であり、該環員の０、１、２または３個はＯ、ＮおよびＳならびにＳの酸化された形態から選択されるヘテロ原子環員であり、該炭素環または複素環基は１個または複数の置換基Ｒ１０で置換されていてもよい；および・非環式Ｃ１−８炭化水素基であり、ヒドロキシ；オキソ；ハロゲン；シアノ；カルボキシ；アミノ；モノ−またはジ−Ｃ１−４アルキルアミノ；および３〜１２環員を有する炭素環および複素環基（該環員の０、１、２または３個がＯ、ＮおよびＳならびにＳの酸化された形態から選択されるヘテロ原子環員であり、該炭素環または複素環基は１個または複数の置換基Ｒ１０で置換されていてもよい）；から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、ここで、該非環式Ｃ１−８炭化水素基の炭素原子の全てではないが、１または２個は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＮＲ１１で置換されていてもよい；
あるいは、ＮＲ８Ｒ９は、４〜１２員複素環基を形成し、ここで、ＮＲ８Ｒ９の窒素原子に加えて、該複素環基はＯ、ＮおよびＳならびにＳの酸化された形態から選択される１または２個の更なるヘテロ原子環員を含んでいてもよく；ここで、該複素環基は１個または複数の置換基Ｒ１０で置換されていてもよい；
Ｒ１０は、以下から選択される：
・ハロゲン；ヒドロキシ；オキソ；シアノ；
・Ｒ１２がＣ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであり、それぞれがハロゲンで置換されていてもよいＯＲ１２；
・非環式Ｃ１−８炭化水素基であり、ヒドロキシ；オキソ；ハロゲン；シアノ；カルボキシ；アミノ；モノ−またはジ−Ｃ１−４アルキルアミノ；および３〜７環員を有する炭素環および複素環基（該環員の０、１、２、３または４個がＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子環員であり、ここで、該炭素環および複素環基はヒドロキシ；ハロゲン；シアノ；アミノ；−ＮＨ（Ｈｙｄ１）；−Ｎ（Ｈｙｄ１）２および−（Ｏ）ｖ−Ｈｙｄ１（ｖは０または１）から選択される１個または複数の置換基Ｒ１３により置換されていてもよい）；から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、ここで、該非環式Ｃ１−８炭化水素基の炭素原子の全てではないが、１または２個は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＮＲ１１で置換されていてもよい；
・その環員の０、１、２、３または４個がＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子環員である３〜７環員を有する炭素環および複素環基であり、ここで、該炭素環または複素環基は１個または複数の置換基Ｒ１３で置換されていてもよい；および
Ｒ１１は、水素およびＣ１−４炭化水素基から選択される；
ただし、該化合物が６−ベンジル−３−｛２−［（２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ］ピリジン−４−イル｝−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オンおよび３−｛２−［（２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ］ピリジン−４−イル｝−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オンおよびその塩類およびその互変異性体以外である場合に限る〕。
【請求項２】
式（１）の化合物、またはその医薬上許容される塩もしくは互変異性体：
【化２】
2018532737.tif 000003
〔式中：
ｎは、１または２である；
Ｘは、ＣＨまたはＮである；
Ｙは、ＣＨおよびＣ−Ｆから選択される；
Ｚは、Ｃ−ＲｚおよびＮから選択される；
Ｒｚは、水素；ハロゲン；メトキシ；およびヒドロキシまたはメトキシで置換されていてもよいＣ１−３アルキルから選択される；
Ｒ１は、以下から選択される：
・−（Ａｌｋ１）ｔ−Ｃｙｃ１；ここで、ｔは０または１である；Ａｌｋ１は１個または２個のヒドロキシ基で置換されていてもよい直鎖また分枝Ｃ１−４アルキレン基である；および
・非置換であるか、ヒドロキシ；オキソ；フッ素；および、シアノから選択される１、２または３個の置換基Ｒ５で置換されているＣ１−６非環式炭化水素基；ここで、該炭化水素基の全てではないが１または２個の炭素原子は、ＯまたはＮと置換され得る；
Ｃｙｃ１は以下から選択される環式基である：（ａ）Ｏ、Ｎ、ＳおよびＳ（Ｏ）２から選択される０、１、２または３個のヘテロ原子環員を含む３〜９員の非芳香族単環および二環式炭素環ならびに複素環基；（ｂ）１、２または３個のヘテロ原子環員を含み、この内１個がＮであり、他がある場合はＯ、ＮおよびＳから選択される５〜６員単環ヘテロアリール基；および（ｃ）３〜７員単環炭素環基；ここで、各環基（ａ）、（ｂ）および（ｃ）は、非置換であるか、またはヒドロキシ；オキソ；フッ素；アミノ；ＮＨ（Ｈｙｄ１）；Ｎ（Ｈｙｄ１）２；Ｏ−Ｈｙｄ１；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｙｄ１；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｈｙｄ１およびＨｙｄ１から選択される１、２または３個の置換基Ｒ６で置換されている；ここで、Ｈｙｄ１はフッ素、ヒドロキシルおよびメトキシから選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいＣ１−４非芳香族炭化水素基である；
Ｒ２は、水素；ハロゲン；および１個または複数のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−３炭化水素基から選択される；
Ｒ３は、水素または基Ｌ１−Ｒ７である；
Ｒ４は、水素；およびヒドロキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−２アルキルアミノ、環式アミノ基またはメトキシで置換されていてもよいＣ１−３アルキルから選択される；ここで、該環式アミノ基は窒素環員を含み、Ｏ、ＮおよびＳから選択される第２のヘテロ原子環員を含んでいてもよい４〜７員飽和複素環基であり、ここで、該環式アミノ基はその窒素環員を介して該Ｃ１−３アルキルと結合されており、該環式アミノ基は１または２個のメチル基で置換されていてもよい；ただし、１個のＲ４だけが水素またはメチル以外であり得る；
Ｌ１は、単結合；Ａｌｋ２、Ａｌｋ２−ＯおよびＡｌｋ２−Ｃ（＝Ｏ）から選択され、ここで、Ａｌｋ２はヒドロキシ、メトキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノおよびフッ素から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいＣ１−４直鎖または分枝アルキレン基である；
Ｒ７は、以下から選択される：
・水素；
・ＣＯ２Ｈ；
・ＮＲ８Ｒ９；
・その環員の０、１、２または３個がＯ、ＮおよびＳならびにＳの酸化された形態から選択されるヘテロ原子環員である３〜１２環員を有する炭素環または複素環基であり、該炭素環または複素環基は１個または複数の置換基Ｒ１０で置換されていてもよい；および、・非環式Ｃ１−８炭化水素基であり、ヒドロキシ；オキソ；ハロゲン；シアノ；カルボキシ；アミノ；モノ−またはジ−Ｃ１−４アルキルアミノ；および、３〜１２環員を有する炭素環および複素環基（該環員の０、１、２または３個がＯ、ＮおよびＳならびにＳの酸化された形態から選択されるヘテロ原子環員であり、該炭素環または複素環基は１個または複数の置換基Ｒ１０で置換されていてもよい）；から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、ここで、該非環式Ｃ１−８炭化水素基の全てではないが、１または２個の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＮＲ１１で置換されていてもよい；および
Ｒ８は水素およびＣ１−４炭化水素基から選択され、該Ｃ１−４炭化水素基はヒドロキシ、アミノ、モノ−Ｃ１−４アルキルアミノ、ジＣ１−４アルキルアミノ、およびＯおよびＮから選択される１〜２個のヘテロ原子環員を含む４〜７員飽和複素環から選択される１〜２個の置換基により置換されていてもよく、ここで、該モノ−Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノおよび４〜７員飽和複素環はそれぞれ１〜２個のヒドロキシまたはＣ１−３アルキル置換基で置換されていてもよい；
Ｒ９は、以下から選択される：
・水素；
・その環員の０、１、２または３個がＯ、ＮおよびＳならびにＳの酸化された形態から選択されるヘテロ原子環員である３〜１２環員を有する炭素環または複素環基であり、該炭素環または複素環基は１個または複数の置換基Ｒ１０で置換されていてもよい；および、・非環式Ｃ１−８炭化水素基であり、ヒドロキシ；オキソ；ハロゲン；シアノ；カルボキシ；アミノ；モノ−またはジ−Ｃ１−４アルキルアミノ；および、３〜１２環員を有する炭素環および複素環基（該環員の０、１、２または３個がＯ、ＮおよびＳならびにＳの酸化された形態から選択されるヘテロ原子環員であり、該炭素環または複素環基は１個または複数の置換基Ｒ１０で置換されていてもよい）；から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、ここで、該非環式Ｃ１−８炭化水素基の全てではないが、１または２個の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＮＲ１１で置換されていてもよい；
あるいは、ＮＲ８Ｒ９は、４〜１２員複素環基を形成し、ここで、ＮＲ８Ｒ９の窒素原子に加えて、該複素環基はＯ、ＮおよびＳならびにＳの酸化された形態から選択される１または２個の更なるヘテロ原子環員を含んでいてもよく；該複素環基は１個または複数の置換基Ｒ１０で置換されていてもよい；
Ｒ１０は、以下から選択される：
・ハロゲン；ヒドロキシ；オキソ；シアノ；
・Ｒ１２がＣ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであり、それぞれがハロゲンで置換されていてもよいＯＲ１２；
・非環式Ｃ１−８炭化水素基であり、ヒドロキシ；オキソ；ハロゲン；シアノ；カルボキシ；アミノ；モノ−またはジ−Ｃ１−４アルキルアミノ；および３〜７環員を有する炭素環および複素環基（該環員の０、１、２、３または４個がＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子環員であり、ここで、該炭素環および複素環基はヒドロキシ；ハロゲン；シアノ；および−（Ｏ）ｖ−Ｈｙｄ１（ｖは０または１）から選択される１個または複数の置換基Ｒ１３で置換されていてもよい）；から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、ここで、該非環式Ｃ１−８炭化水素基の全てではないが、１または２個の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＮＲ１１で置換されていてもよい；・その環員の０、１、２、３または４個がＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子環員である３〜７環員を有する炭素環および複素環基であり、該炭素環または複素環基は１個または複数の置換基Ｒ１３で置換されていてもよい；および
Ｒ１１は、水素およびＣ１−４炭化水素基から選択される；
ただし、該化合物が６−ベンジル−３−｛２−［（２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ］ピリジン−４−イル｝−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オンおよび３−｛２−［（２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ］ピリジン−４−イル｝−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オンおよびその塩類およびその互変異性体以外である場合に限る〕。
【請求項３】
式（１）の化合物、またはその医薬上許容される塩もしくは互変異性体
〔式中：
ｎは、１または２である；
Ｘは、ＣＨまたはＮである；
Ｙは、ＣＨおよびＣ−Ｆから選択される；
Ｚは、Ｃ−ＲｚおよびＮから選択される；
Ｒｚは、水素；ハロゲン；およびヒドロキシまたはメトキシで置換されていてもよいＣ１−３アルキルから選択される；
Ｒ１は、以下から選択される：
・−（Ａｌｋ１）ｔ−Ｃｙｃ１；ここで、ｔは０または１である；Ａｌｋ１は１または２個のヒドロキシ基で置換されていてもよい直鎖また分枝Ｃ１−４アルキレン基；および・非置換であるか、ヒドロキシ；オキソ；およびフッ素から選択される１、２または３個の置換基Ｒ５で置換されているＣ１−６非環式炭化水素基であり；ここで、該炭化水素基の全てではないが１または２個の炭素原子は、ＯまたはＮと置換され得る；
Ｃｙｃ１は以下から選択される環式基である：（ａ）３〜９員の非芳香族単環および二環式炭素環ならびにＯ、Ｎ、ＳおよびＳ（Ｏ）２から選択される０、１、２または３個のヘテロ原子環員を含む複素環基；（ｂ）５〜６員単環ヘテロアリール基であり、１、２または３個のヘテロ原子環員を含み、この内１個がＮであり、他がある場合はＯ、ＮおよびＳから選択される；および（ｃ）３〜７員単環炭素環基；ここで、各環基（ａ）、（ｂ）および（ｃ）は、非置換であるか、またはヒドロキシ；オキソ；フッ素；アミノ；モノ−またはジ−Ｃ１−４アルキルアミノ；Ｏ−Ｈｙｄ１；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｙｄ１；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｈｙｄ１およびＨｙｄ１から選択される１、２または３個の置換基Ｒ６で置換されている；ここで、Ｈｙｄ１はフッ素、ヒドロキシルおよびメトキシから選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいＣ１−４非芳香族炭化水素基である；
Ｒ２は、水素；ハロゲン；および１個または複数のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−３炭化水素基から選択される；
Ｒ３は、水素または基Ｌ１−Ｒ７である；
Ｒ４は、水素、およびヒドロキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−２アルキルアミノ、環式アミノ基またはメトキシで置換されていてもよいＣ１−２アルキルから選択される；ここで、該環式アミノ基は、窒素環員を含み、Ｏ、ＮおよびＳから選択される第２のヘテロ原子環員を含んでいてもよい４〜７員飽和複素環基であり、ここで、該環式アミノ基はその窒素環員を介して該Ｃ１−２アルキルと結合されており、該環式アミノ基は１または２個のメチル基で置換されていてもよい；ただし、１個のＲ４だけが水素またはメチル以外であり得る；
Ｌ１は、単結合；Ａｌｋ２、Ａｌｋ２−ＯおよびＡｌｋ２−Ｃ（＝Ｏ）から選択され、ここで、Ａｌｋ２はヒドロキシ、メトキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノおよびフッ素から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいＣ１−４直鎖または分枝アルキレン基である；
Ｒ７は、以下から選択される：
・水素；
・ＣＯ２Ｈ；
・ＮＲ８Ｒ９；
・その環員の０、１、２または３個がＯ、ＮおよびＳならびにＳの酸化された形態から選択されるヘテロ原子環員である３〜１２環員を有する炭素環または複素環基であり、該炭素環または複素環基は１個または複数の置換基Ｒ１０で置換されていてもよい；および、・非環式Ｃ１−８炭化水素基であり、ヒドロキシ；オキソ；ハロゲン；シアノ；カルボキシ；アミノ；モノ−またはジ−Ｃ１−４アルキルアミノ；および、３〜１２環員を有する炭素環および複素環基（該環員の０、１、２または３個がＯ、ＮおよびＳならびにＳの酸化された形態から選択されるヘテロ原子環員であり、該炭素環または複素環基は１個または複数の置換基Ｒ１０で置換されていてもよい）；から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、該非環式Ｃ１−８炭化水素基の全てではないが、１または２個の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＮＲ１１で置換されていてもよい；
Ｒ８は水素およびヒドロキシ、アミノ、またはモノ−もしくはジ−Ｃ１−４アルキルアミノで置換されていてもよいＣ１−４炭化水素基から選択される。
Ｒ９は、以下から選択される：
・水素；
・３〜１２環員を有する炭素環または複素環基であり、その環員の０、１、２または３個がＯ、ＮおよびＳならびにＳの酸化された形態から選択されるヘテロ原子環員であり、該炭素環または複素環基は１個または複数の置換基Ｒ１０で置換されていてもよい；および、
・非環式Ｃ１−８炭化水素基であり、ヒドロキシ；オキソ；ハロゲン；シアノ；カルボキシ；アミノ；モノ−またはジ−Ｃ１−４アルキルアミノ；および３〜１２環員を有する炭素環および複素環基（該環員の０、１、２または３個がＯ、ＮおよびＳならびにＳの酸化された形態から選択されるヘテロ原子環員であり、該炭素環または複素環基は１個または複数の置換基Ｒ１０で置換されていてもよい）；から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、ここで、該非環式Ｃ１−８炭化水素基の全てでないが、１または２個の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＮＲ１１で置換されていてもよい；
あるいは、ＮＲ８Ｒ９は、４〜１２環員を有する複素環基を形成し、ここで、ＮＲ８Ｒ９の窒素原子に加えて、該複素環基はＯ、ＮおよびＳならびにＳの酸化された形態から選択される１または２個の更なるヘテロ原子環員を含んでいてもよく；該複素環基は１個または複数の置換基Ｒ１０で置換されていてもよい；
Ｒ１０は、以下から選択される：
・ハロゲン；ヒドロキシ；オキソ；シアノ；
・Ｒ１２がＣ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであり、それぞれがハロゲンで置換されていてもよいＯＲ１２；
・非環式Ｃ１−８炭化水素基であり、ヒドロキシ；オキソ；ハロゲン；シアノ；カルボキシ；アミノ；モノ−またはジ−Ｃ１−４アルキルアミノ；および３〜６環員を有する炭素環および複素環基（該環員の０、１または２個がＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子環員であり、該炭素環または複素環基はヒドロキシ；ハロゲン；シアノ；および−（Ｏ）ｖ−Ｈｙｄ１（ｖは０または１）から選択される１個または複数の置換基Ｒ１３で置換されていてもよい）；から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、該非環式Ｃ１−８炭化水素基の全てではないが、１または２個の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＮＲ１１で置換されていてもよい；
・その環員の０、１、２、３または４個がＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子環員である３〜６環員を有する炭素環および複素環基であり、該炭素環および複素環基は１個または複数の置換基Ｒ１３で置換されていてもよい；そして
Ｒ１１は、水素およびＣ１−４炭化水素基から選択される；
ただし、該化合物が６−ベンジル−３−｛２−［（２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ］ピリジン−４−イル｝−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オンおよび３−｛２−［（２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ］ピリジン−４−イル｝−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オンおよびその塩類およびその互変異性体以外である場合に限る〕。
【請求項４】
(a)一般式（２）を有する化合物、またはその医薬上許容される塩もしくは互変異性体：
【化３】
2018532737.tif 000004
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｚおよびｎが請求項１、請求項２または請求項３で定義された通りである〕、
(b)一般式（３）を有する化合物、またはその医薬上許容される塩もしくは互変異性体：
【化４】
2018532737.tif 000005
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＺが請求項１、請求項２または請求項３で定義された通りである〕、および
(c)一般式（５）を有する化合物、またはその医薬上許容される塩もしくは互変異性体：
【化５】
2018532737.tif 000006
〔式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＺが請求項１、請求項２または請求項３で定義された通りである〕
から選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
(a)一般式（６）を有する化合物、またはその医薬上許容される塩もしくは互変異性体：
【化６】
2018532737.tif 000007
〔式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ７、Ａｌｋ２およびＺが請求項１、請求項２または請求項３で定義された通りである〕、
(b)一般式（７）を有する化合物、またはその医薬上許容される塩もしくは互変異性体：
【化７】
2018532737.tif 000008
〔式中、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ａｌｋ２およびＺが請求項１、請求項２または請求項３で定義された通りであり、ｖが０、１、２または３である〕、および
(c)一般式（８）を有する化合物、またはその医薬上許容される塩もしくは互変異性体：
【化８】
2018532737.tif 000009
〔式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ８、Ｒ９、Ａｌｋ２およびＺが請求項１、請求項２または請求項３で定義された通りである〕
から選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
一般式（９）を有する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩もしくは互変異性体：
【化９】
2018532737.tif 000010
〔式中、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、Ａｌｋ２およびＺが請求項１、請求項２または請求項３で定義された通りであり、ｖが０、１、２または３である〕。
【請求項７】
Ｒ４が水素であり；
ｖが０であり；
Ｒ８が水素であり；
Ｒ９がヒドロキシおよびフェニル基から選択される１個または複数（例えば２個）の置換基で置換されていてもよい非環式飽和Ｃ１−３炭化水素基であり、該フェニル基は１個または複数（例えば１または２個）の置換基Ｒ１０で置換されていてもよく；Ｒ１０が、フッ素、メチル、メトキシおよびジメチルアミノから選択され；Ａｌｋ２がＣＨ２およびＣＨ（ＣＨ３）から選択され；ＺがＣＨである、請求項６に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩もしくは互変異性体。
【請求項８】
本明細書に記述されている実施例１〜１１３４のいずれか一つに記載の、化合物、またはその医薬上許容される塩もしくは互変異性体。
【請求項９】
（２Ｒ）−２−（６−｛５−クロロ−２−［（オキサン−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル］プロパンアミド；
（２Ｒ）−２−（６−｛５−クロロ−２−［（オキサン−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（２−メトキシピリジン−４−イル）エチル］プロパンアミド；
（Ｒ）−２−（６−（５−クロロ−２−（（２−メトキシピリジン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル）プロパンアミド；
（Ｒ）−２−（６−（５−クロロ−２−（（２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（６−（ジメチルアミノ）ピリジン−２−イル）−２−ヒドロキシエチル）プロパンアミド；
（２Ｒ）−２−（６−｛５−クロロ−２−［（オキサン−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル］エチル］プロパンアミド；
（２Ｒ）−２−（６−｛５−クロロ−２−［（オキサン−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−［３−フルオロ−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］エチル］プロパンアミド；および
これらの医薬上許容される塩
から選択される、化合物。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれか一項で定義される化合物、またはその医薬上許容される塩もしくは互変異性体、および医薬上許容される賦形剤を含んでなる、医薬組成物。
【請求項１１】
経口投与に適したものである、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
医薬上許容される担体および一つまたは複数の治療薬（例えば抗癌剤）と一緒に、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩もしくは互変異性体を含んでなる、医薬組成物。
【請求項１３】
(a)医薬としての使用；
(b)ＥＲＫ１／２によって媒介される病態または病状の予防または治療；
(c)癌の病態の予防または治療；
(d)肝細胞癌、悪性黒色腫、食道癌、腎臓癌、結腸癌および結腸直腸癌、肺癌（例えば中皮腫または肺腺癌）、乳癌、膀胱癌、胃腸癌、卵巣がんおよび前立腺癌から選択される病態または病状の予防または治療；
(e)ここに記載の病態または病状の予防または治療；
(f)Ｒａｓ変異、ＢＲＡＦ変異またはＭＥＫ変異を有する疾患または病状の予防または治療；
(g)前記化合物または組成物が１つ以上の他の化合物または治療法と組み合わせて用いられる癌の予防または治療；
(h)悪性血液疾患の予防または治療；
(i)白血病またはリンパ腫の予防または治療；
(j)悪性血液疾患とリンパ系の関連疾患（例えば急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、Ｂ細胞リンパ腫（例えばびまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＤＬＢＣＬ））、ろ胞性リンパ腫、バーキットリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、Ｔ細胞性リンパ腫および白血病、ナチュラル・キラー（ＮＫ）細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、有毛細胞白血病、意義不明の単クローン性免疫グロブリン血症、形質細胞腫、多発性骨髄腫および移植後のリンパ球増殖性疾患）の予防または治療；
(k)悪性血液疾患と骨髄細胞系関連疾患（例えば、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、好酸球増多症候群、骨髄増殖性疾患（例えば真性多血症）、本態性血小板血症および原発性骨髄線維症、骨髄増殖性症候群、骨髄異形成症候群および前骨髄球性白血病）の予防または治療；または
(l)腺腫または癌腫の予防または治療
のための、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩もしくは互変異性体を含んでなる医薬組成物、または請求項１０〜１２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
請求項１〜９のいずれか一項で定義される、式（０）、（１）およびその下位式の化合物の製造のための方法であって、
（ａ）  （ｉ）式（ＩＩ）：
【化１０】
2018532737.tif 000011
の化合物をアミド形成条件下で式ＨＮＲ８Ｒ９の化合物と反応させること；または
（ｉｉ）式（ＩＩＩ）：
【化１１】
2018532737.tif 000012
の化合物を式（ＩＶ）の化合物：
【化１２】
2018532737.tif 000013
（式中、Ｈａｌはハライドのような好適な脱離基である）と、パラジウム触媒の存在下で反応させること；または
（ｉｉｉ）式（Ｖ）：
【化１３】
2018532737.tif 000014
（式中、Ｈａｌはハライドのような適切な脱離基である）の化合物を式Ｒ１ＮＨ２の化合物と反応させること；または
（ｉｖ）式（ＶＩ）の化合物：
【化１４】
2018532737.tif 000015
を式Ｒ７Ｌ１−Ｊ（式中、Ｊは適切な脱離基である）の化合物と反応させること；ならびに／または
（ｂ）  式（０）、（１）およびその下位式の化合物の保護された誘導体を脱保護すること；ならびに／または
（ｃ）  式（０）、（１）およびその下位式の化合物またはその保護された誘導体を、更なる式（０）、（１）およびその下位式の化合物または保護されたその誘導体へ相互変換すること；ならびに
（ｄ）  任意に、式（０）、（１）およびその下位式の化合物の医薬上許容される塩を形成すること；
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ４ａ、Ｒ７、Ｌ１、Ｘ、ＹおよびＺは請求項１〜７のいずれか一項で定義される通りである）
を含んでなる、方法。
【請求項１５】
（ｉ）式（ＩＩ）：
【化１５】
2018532737.tif 000016
（ｉｉ）式（ＩＩＩ）：
【化１６】
2018532737.tif 000017
（ｉｉｉ）式（Ｖ）：
【化１７】
2018532737.tif 000018
（式中、Ｈａｌはハライドのような適切な脱離基である）；および
（ｉｖ）式（ＶＩ）の化合物：
【化１８】
2018532737.tif 000019
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ４ａ、Ｒ７、Ｌ１、ｎ、Ｘ、ＹおよびＺは請求項１〜７のいずれか一項で定義される通りである）
の化合物から選択される、化合物。
【請求項１６】
請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩もしくは互変異性体と、もう一つの治療薬（例えば抗癌剤）との、組み合わせ物。
【請求項１７】
前記治療薬が、
(i)キナーゼ阻害薬；
(ii)ユビキチンプロテアソーム経路をターゲットとした薬；
(iii)細胞死の調節剤；および
(iv)ＤＮＡメチル・トランスフェラーゼ阻害薬
から選択される、請求項１６に記載の組み合わせ物。
【請求項１８】
実施態様０．１〜１．１７９、２．１、３．１〜３．３５、４．１〜４．９、５．１〜５．４および６．１〜６．１０のいずれか一つに記載の化合物、使用のための化合物、方法、使用、医薬組成物または組み合わせ物。