【手続補正書】
【提出日】平成20年1月30日(2008.1.30)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】  下記式（Ｉ）の化合物（ただし酸素、窒素または硫黄原子がアルケニレン、アルキニレンまたはシクロアルケニレン残基の炭素−炭素多重結合に直接結合している化合物は除く）および対応するＮ−オキシド並びにそのプロドラッグ、並びにその化合物およびそのＮ−オキシドおよびプロドラッグの製薬上許容され得る塩および溶媒和物。
【化１】
2003525281.tif 000001
式中、
Ｒ1は、アリール、ヘテロアリールまたは基Ｒ3−Ｌ2−Ａｒ1−Ｌ3−を表し；
Ｒ2は、水素または低級アルキルを表し；
Ｒ3は、アリールまたはヘテロアリールを表し；
Ｒ4は、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル、またはアリール、酸性官能基、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、−Ｓ(Ｏ)mＲ5、−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＹ3Ｙ4もしくは−ＮＹ3Ｙ4で置換されたアルキルであり；
Ｒ5は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルキルアルキニル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルを表し；
Ｒ6は、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルであり；
Ｒ7は、水素、Ｒ5または、アルコキシ、シクロアルキル、ヒドロキシ、メルカプト、ア
ルキルチオもしくは−ＮＹ3Ｙ4で置換されたアルキルであり；
Ｒ8は水素または低級アルキルであり；
Ｒ9およびＲ11はそれぞれ別個に、水素または、アミノ酸側鎖、酸性官能基、Ｒ5、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ5もしくは−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＹ3Ｙ4から成る基、または、酸性官能基で置換されているかまたはＲ5、−ＮＹ3Ｙ4、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ5、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ12−ＮＨ2、−Ｃ(＝Ｏ)−Ａｒ2−ＮＨ2、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ12−ＣＯ2Ｈもしくは−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＹ3Ｙ4で置換されているアルキルから選択されるか；
またはＲ7およびＲ9は、それらが結合している原子と一緒になって３から６員のヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ10はＣ1-6アルキレン、任意にＲ4で置換されたＣ1-6アルキレンを表し；
Ｒ12はアルキレン鎖、アルケニレン鎖、またはアルキニレン鎖であり；
Ｒ13はアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルであり；
Ａｒ1は、任意に置換された飽和、部分飽和または完全に不飽和の８から１０員の二環式環系であり、Ｏ、ＳまたはＮから選択される少なくとも１つのへテロ原子を含み；
Ａｒ2はアリーレンまたはヘテロアリールジイルであり；
Ｌ1は以下の（ｉ）〜（vii）を表し：
（ｉ）直接結合
（ii）アルケニレン、アルキレンまたはアルキニレン結合で、各々は、任意に（ａ）酸性官能基、シアノ、オキソ、−Ｓ(Ｏ)mＲ4、Ｒ5、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ5、−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ5、−Ｎ(Ｒ6)−Ｃ(＝Ｚ)−Ｒ4、−Ｎ(Ｒ6)−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ4、−Ｎ(Ｒ6)−ＳＯ2−Ｒ4、−ＮＹ3Ｙ4もしくは−[Ｃ(＝Ｏ)−Ｎ(Ｒ7)−Ｃ(Ｒ8）(Ｒ9）]p−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＹ3Ｙ4で置換されているか、または（ｂ）酸性官能基で置換されたアルキル、またはＳ(Ｏ)mＲ4、−Ｃ(＝Ｚ)−ＮＹ3Ｙ4もしくはＮＹ3Ｙ4で置換されたアルキルで置換されている；
（iii）［Ｃ(＝Ｏ)−Ｎ(Ｒ7)−Ｃ(Ｒ8)(Ｒ9)]p結合；
（iv)−Ｚ1−Ｒ10結合；
（ｖ)−Ｒ10−Ｚ1−Ｒ10結合；
（vi)−Ｃ(Ｒ8)(Ｒ11)−［Ｃ(＝Ｏ)−Ｎ(Ｒ7)−Ｃ(Ｒ8)(Ｒ9)]p結合；または
（vii)−Ｌ4−Ｌ5−Ｌ6結合；
Ｌ2はＮＲ8を表し；
Ｌ3はアルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン鎖を表し；
Ｌ4およびＬ6はそれぞれ別個に直接結合またはアルキレン鎖を表し；
Ｌ5はシクロアルキレンまたはインダニレンを表し；
Ｙはカルボキシまたは酸性生物学的等価体であり；
Ｙ1およびＹ2は、それぞれ別個に水素、アルケニル、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであるか；または基−ＮＹ1Ｙ2は環式アミンを形成していてもよく；
Ｙ3およびＹ4はそれぞれ別個に、水素、アルケニル、アルキル、アルキニル、アリール、シクロアルケニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、または、アルコキシ、アリール、シアノ、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、オキソ、−ＮＹ1Ｙ2または１つもしくは２つ以上の−ＣＯ2Ｒ6もしくは−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＹ1Ｙ2基によって置換されたアルキルであるか；または基−ＮＹ3Ｙ4は５から７員の環式アミンを形成していてもよいが、この場合（ｉ）前記環式アミンは、アルコキシ、カルボキシアミド、カルボキシ、ヒドロキシ、オキソ（またはその５、６もしくは７員環式アセタール誘導体）、Ｒ7から選択される１つまたは２つ以上の置換基で任意に置換されていてもよく；（ii）前記環式アミンはまたＯ、Ｓ、ＳＯ2またはＮＹ5から選択されるさらに別のへテロ原子を含んでいてもよく；さらに（iii）前記環式アミンはまたさらに別のアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキル環と縮合して二環式または三環式環系を形成してもよく；
Ｙ5は、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ13、−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ13または−ＳＯ2Ｒ13であり；
ＺはＯまたはＳであり；
Ｚ1は、Ｏ、Ｓ(Ｏ)n、ＮＲ8、ＳＯ2ＮＲ8、Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ8またはＣ(＝Ｏ)であり；
ｍは１または２の整数であり；
ｎは０または１もしくは２の整数であり；
ｐは０または１から４の整数であり；
基Ｒ1Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ2はインダン系のベンゼン環に結合し、さらに基−Ｌ1−Ｙはインダン系のどちらかの環に結合し；さらに
１つの基として存在するかまたは１つの基の一部分として存在するいずれのアリールまたはヘテロアリール部分も任意に置換されていてもよい。
【請求項２】  式中、Ｒ1が基Ｒ3−Ｌ2−Ａｒ1−Ｌ3−を表す請求項１に記載の化合物。
【請求項３】  式中、Ｒ3が任意に置換されたアリール基である請求項２に記載の化合物。
【請求項４】  任意に置換されたアリール基が一置換または二置換フェニルであり、さらに前記任意の置換基が、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、ハロおよびＹ1Ｙ2Ｎ(式中Ｙ1およびＹ2は請求項１で定義したとおり）から選択される請求項３に記載の化合物。
【請求項５】  Ｌ2がＮＨである請求項２から４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】  Ａｒ1が８から１０員の二環式系
2003525281.tif 000002
を表し、ここで環
2003525281.tif 000003
は５から６員のヘテロアリール環であり、環
2003525281.tif 000004
は５から６員のヘテロアリール環またはベンゼン環であって、各環は、アリールオキシ、シアノ、ハロ、低級アルコキシ、低級アルキル、ニトロおよびペルフルオロ低級アルキルから選択される１つまたは２つ以上の基で任意に置換され、さらに２つの環は炭素−炭素結合または炭素−窒素結合によって結合している請求項２から５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】  Ａｒ1が任意に置換された９員の二環式系
2003525281.tif 000005
を表し、ここで環
2003525281.tif 000006
は５員の完全に不飽和の複素環であり、環
2003525281.tif 000007
は任意に置換されたベンゼンであり、さらに前記２つの環は炭素−炭素結合で互いに結合している請求項６に記載の化合物。
【請求項８】  二環式系
2003525281.tif 000008
がベンゾオキサゾリルまたはベンゾイミダゾリルを表し、ここで環
2003525281.tif 000009
は、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルキルチオ、Ｃ1-4アルキルスルフィニル、Ｃ1-4アルキルスルホニル、ニトロおよびトリフルオロメチルから選択される１つまたは２つ以上の基で任意に置換されている請求項６に記載の化合物。
【請求項９】  Ｌ3が直鎖または分枝鎖Ｃ1-6アルキレンを表す請求項２から８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】  Ｒ2が水素を表す請求項１から９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】  Ｌ1が任意に置換されたメチレン、エチレンまたはプロピレン結合を表す請求項１から１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】  Ｙがカルボキシを表す請求項１から１１のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３】  ３−｛７−［２−（２−ｏ−トリルアミノ−ベンゾオキサゾール−６−イル)−アセチルアミノ］−インダン−４−イル｝−酪酸；
（５−［２−｛２−ｏ−トリルアミノ−ベンゾオキサゾール−６−イル｝−アセチルアミノ］−インダン−２−イル)−酢酸；
｛５−［２−（２−ｏ−トリルアミノ−ベンゾオキサゾール−６−イル)−アセチルアミノ］−インダン−１−イル｝−酢酸；
から選択される請求項１に記載の化合物、および対応するＮ−オキシド並びにそれらのプロドラッグ、並びにその化合物およびそれらのＮ−オキシドおよびプロドラッグの製薬上許容され得る塩および溶媒和物。
【請求項１４】  エチル３−｛７−［２−（２−ｏ−トリルアミノ−ベンゾオキサゾール−６−イル)−アセチルアミノ］−インダン−４−イル｝−ブタノエート；
エチル｛５−［２−（２−ｏ−トリルアミノ−ベンゾオキサゾール−６−イル)−アセチルアミノ］−インダン−１−イル｝−アセテート；
から選択される請求項１に記載の化合物、並びにそれらのＮ−オキシドおよびプロドラッグ。
【請求項１５】  下記式（Ｉａ）で表される請求項１に記載の化合物および対応するＮ−オキシド並びにそれらのプロドラッグ、並びにその化合物およびそれらのＮ−オキシドおよびプロドラッグの製薬上許容され得る塩および溶媒和物。
【化２】
2003525281.tif 000010
式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｌ1、Ｌ2、Ｌ3およびＹは請求項１で定義されたとおりであり；ＸはＯまたはＮＲ18（式中Ｒ18は水素または低級アルキル）であり；さらにＲ17は水素、アシル、アシルアミノ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキレンジオキシ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アロイル、アロイルアミノ、アリール、アリールアルキルオキシ、アリールアルキルオキシカルボニル、アリールアルキルチオ、アリールオキシ、アリールオキシカルボニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、カルボキシ、シアノ、ハロ、ヘテロアロイル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルオキシ、ヘテロアロイルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、−ＮＹ1Ｙ2、−ＣＯＮＹ1Ｙ2、−ＳＯ2ＮＹ1Ｙ2、−Ｚ2−Ｃ2-6アルキレン−ＮＹ1Ｙ2、−ＮＹ1−(Ｃ＝Ｏ)アルキル、−ＮＹ1−ＳＯ2アルキル、またはアリール、ヘテロアリール、ヒドロキシもしくは−ＮＹ1Ｙ2で任意に置換されたアルキルである（式中Ｙ1、Ｙ2およびＺ2は請求項１で定義されたとおりである）。
【請求項１６】  下記式（Ｉｂ）で表される請求項１に記載の化合物および対応するＮ−オキシド並びにそれらのプロドラッグ；並びにその化合物およびそれらのＮ−オキシドおよびプロドラッグの製薬上許容され得る塩および溶媒和物。
【化３】
2003525281.tif 000011
式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｌ1、Ｌ2、Ｌ3およびＹは請求項１で定義されたとおりであり；ＸはＯまたはＮＲ18（式中Ｒ18は水素または低級アルキル）であり；さらにＲ17は水素、アシル、アシルアミノ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキレンジオキシ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アロイル、アロイルアミノ、アリール、アリールアルキルオキシ、アリールアルキルオキシカルボニル、アリールアルキルチオ、アリールオキシ、アリールオキシカルボニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、カルボキシ、シアノ、ハロ、ヘテロアロイル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルオキシ、ヘテロアロイルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、−ＮＹ1Ｙ2、−ＣＯＮＹ1Ｙ2、−ＳＯ2ＮＹ1Ｙ2、−Ｚ2−Ｃ2-6アルキレン−ＮＹ1Ｙ2、−ＮＹ1−(Ｃ＝Ｏ)アルキル、−ＮＹ1−ＳＯ2アルキル、または、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシもしくは−ＮＹ1Ｙ2で任意に置換
されたアルキルである（式中Ｙ1、Ｙ2およびＺ2は請求項１で定義されたとおり）。
【請求項１７】  請求項１に記載の化合物もしくは対応するＮ−オキシド、またはそのプロドラッグ、または、その化合物もしくはそのＮ−オキシドもしくはそのプロドラッグの製薬上許容され得る塩または溶媒和物の有効量を、製薬上許容され得る担体または賦形剤と一緒に含む医薬組成物。
【請求項１８】  α４β１仲介細胞接着の抑制物質の投与により軽減できる症状をもっているか、またはそのおそれのある患者の治療に使用する請求項１７に記載の組成物。
【請求項１９】  炎症性疾患の治療に使用する請求項１７に記載の組成物。
【請求項２０】  喘息の治療に使用する請求項１７に記載の組成物。
【請求項２１】  α４β１仲介細胞接着の抑制物質の投与により軽減できる症状をもっているか、またそのおそれのある患者の治療用医薬の製造における、請求項１に記載の化合物もしくは対応するＮ−オキシドもしくはそのプロドラッグ、または、その化合物もしくはそのＮ−オキシドもしくはそのプロドラッグの製薬上許容され得る塩または溶媒和物の使用。
【請求項２２】  喘息の治療用医薬の製造における、請求項１に記載の化合物もしくは対応するＮ−オキシドもしくはそのプロドラッグ、または、その化合物もしくはそのＮ−オキシドもしくはそのプロドラッグの製薬上許容され得る塩または溶媒和物の使用。