(57)【要約】粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°）１５．４°に回折ピークを有することなどを特徴とする３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オンの結晶。2007072868.tif 000008
2007072868.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°）１５．４°に回折ピークを有する、３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オンの結晶。
【請求項２】
粉末Ｘ線回折において、さらに、回折角度（２θ±０．２°）１６．６°および２４．３°に回折ピークを有する、請求項１記載の結晶。
【請求項３】
請求項１または２に記載の結晶を含有してなる医薬。
【請求項４】
請求項１または２に記載の結晶を含有してなる医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＡＭＰＡ（α−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチル−４−イソオキサゾールプロピオン酸）受容体拮抗作用および／またはカイニン酸受容体阻害作用を有する神経変性疾患等の治療剤または予防剤として有用な１，２−ジヒドロピリジン化合物（３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン）の結晶（ＩＶ型）に関する。
【背景技術】
【０００２】
１，２−ジヒドロピリジン化合物は、ＡＭＰＡ受容体拮抗作用および／またはカイニン酸受容体阻害作用を有する神経変性疾患等の治療剤または予防剤として有用であり、中でも３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（以下、化合物（１）と示す。）は顕著なＡＭＰＡ受容体拮抗作用を示す（特許文献１参照）。
化合物（１）については特許文献１の実施例７に製造方法の開示があるが、「残渣をシリカゲルカラムクロマト（酢酸エチル／ヘキサン  １：２）で精製して」と記載されているのみで、得られた化合物の態様については開示されていない。【０００３】
【特許文献１】国際公開第０１／９６３０８号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
医薬品として有用な化合物の結晶や非晶質などの各態様の物性は、薬物のバイオアベイラビリティー、原薬の純度、製剤処方などの大きな影響を与えるため、医薬品開発においては、当該化合物に関しどの結晶、非晶質体が医薬品として有用であるかを予測することが困難である。そのため、各化合物ごとに、医薬品として有用な種々の結晶形、非晶質体を見出すことが求められている。【０００５】
結晶多形が存在する化合物を医薬品として用いる場合、医薬品として要求される均一な品質および一定の作用強度を確保するために、均一の結晶形を有する化合物を安定して供給することが必要である。また、保存中および製剤化工程（混合、造粒等）において、同一品質を維持できる結晶形が望まれる。【０００６】
医薬品原薬は、工業的に大量に取り扱うことから、爆発性、危険性の指標の１つである爆発下限濃度や最小着火エネルギーが高い結晶形が望まれる。【０００７】
一般に帯電する粉体は、他の物体への付着性も高く保護具や皮膚への付着が懸念される。
医薬品原薬が帯電性を有している場合、化合物製造時の粉砕の段階において粉砕刃に化合物が付着したり、製剤化の工程において生産機器に付着凝集したりすると、生産効率や作業性が悪化することがあり、また、帯電性を有する大量の粉体を工業的に扱う場合には粉塵爆発の起こる可能性があることから、医薬品原薬としては、帯電性がより弱い化合物（結晶）が望まれる。
また、医薬品原薬のような高い薬理活性を持つ化合物については、作業者の暴露の抑制や施設汚染防止の観点からも帯電しにくい粉体が望ましい。【０００８】
そのため、医薬の有効成分が結晶性物質として得られる場合は単一の結晶形からなり、安定した良好な物性を持ち、金属等の不純物を含まないことが望ましい。また、そのような結晶を安定して工業的規模で製造できる方法の開発も望まれている。
そこで、本発明は、化合物（１）の単一の結晶形からなる結晶およびその製造方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、精力的に研究を重ねた結果、化合物（１）の新たな結晶が得られることを見出して本発明を完成した。【００１０】
すなわち、本発明は、
〔１〕  粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°）１５．４°に回折ピークを有する、３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オンの結晶。
〔２〕  粉末Ｘ線回折において、さらに、回折角度（２θ±０．２°）１６．６°および２４．３°に回折ピークを有する、前記［１］記載の結晶。
〔３〕  前記〔１〕記載の結晶を含有してなる医薬。
〔４〕  前記〔１〕記載の結晶を含有してなる医薬組成物。
〔５〕  前記〔１〕記載の結晶を含有してなる、急性神経変性疾患の治療剤または予防剤。
〔６〕  前記〔１〕記載の結晶を含有してなる、脳血管障害急性期、頭部外傷、脊髄損傷、低酸素による神経障害または低血糖による神経障害の治療剤または予防剤。
〔７〕  前記〔１〕記載の結晶を含有してなる、慢性神経変性疾患の治療剤または予防剤。
〔８〕  前記〔１〕記載の結晶を含有してなる、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症または脊髄小脳変性症の治療剤または予防剤。
〔９〕  前記〔１〕記載の結晶を含有してなる、てんかん、肝性脳症、末梢神経障害、パーキンソン症候群、痙性麻痺、痛み、神経痛、精神分裂病（統合失調症）、不安、薬物依存症、嘔気、嘔吐、排尿障害、緑内障による視力障害、抗生物質による聴覚障害または食中毒の治療剤または予防剤。
〔１０〕  前記〔１〕記載の結晶を含有してなる、感染性脳脊髄炎、脳血管性痴呆、髄膜炎による痴呆または神経症状の治療剤または予防剤。
〔１１〕  前記〔１〕記載の結晶を含有してなる、脱髄性疾患の治療剤または予防剤。
〔１２〕  感染性脳脊髄炎がＨＩＶ性脳脊髄炎である前記〔１０〕記載の治療剤または予防剤。
〔１３〕  脱髄性疾患が脳炎、急性散在性脳脊髄炎、多発性硬化症、急性多発性根神経炎、ギラン−バレー症候群、慢性炎症性脱髄性多発神経障害、Ｍａｒｃｈｉｆａｖａ−Ｂｉｇｎａｍｉ病、中心性橋延髄崩壊症、視神経脊髄炎、デビック病、バロ病、ＨＩＶ性ミエロパシー、ＨＴＬＶ性ミエロパシー、進行性多巣性白質脳症または二次性脱髄性疾患である前記〔１１〕記載の治療剤または予防剤。
〔１４〕  二次性脱髄性疾患がＣＮＳエリテマトーデス、結節性多発動脈炎、シェーグレン症候群、サルコイドーシスまたは乖離性脳血管炎である前記〔１３〕記載の治療剤または予防剤、等を提供するものである。
【発明の効果】
【００１１】
本発明により、化合物（１）を単一の結晶態様として、容易に製造することが可能となった。本発明の結晶は、良好な物性を有し、神経変性疾患等の治療剤または予防剤の有効成分として使用するのに適している。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】参考例Ａ１で得られた結晶の粉末Ｘ線回析パターンを表す図である。
【図２】実施例１で得られた結晶の粉末Ｘ線回析パターンを表す図である。
【図３】混合操作前後における無水物ＩＩ型結晶についての粉末Ｘ線回折パターンを表す図である。
【図４】混合操作前後におけるＩＶ型結晶についての粉末Ｘ線回折パターンを表す図である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
以下本発明の内容について詳細に説明する。【００１４】
本発明の結晶は、以下の特徴を有する化合物（１）の結晶である。（粉末Ｘ線回折パターンの測定条件は特に限定されないが、下記実施例に記載の粉末Ｘ線回折パターンの測定条件の測定条件にて測定することが好ましい。）
（１）粉末Ｘ線回折において回折角度（２θ±０．２°）１５．４°に回折ピークを有することを特徴とする結晶、
（２）粉末Ｘ線回折において回折角度（２θ±０．２°）１５．４°、１６．６°および２４．３°に回折ピークを有することを特徴とする結晶である。【００１５】
これらの粉末Ｘ線回折における特徴的ピークは特許文献１に開示の製造方法によって得られた結晶（下記参考例Ａ１、下記表１、下記図１）では観察されない。【００１６】
一般に、粉末Ｘ線回折における回折角度（２θ）は±０．２°の範囲内で誤差が生じ得るから、上記の回折角度の値は±０．２°程度の範囲内の数値も含むものとして理解される必要がある。したがって、粉末Ｘ線回折におけるピークの回折角度が完全に一致する結晶だけでなく、ピークの回折角度が±０．２°程度の誤差で一致する結晶も本発明に含まれる。【００１７】
本明細書において「回折角度（２θ±０．２°）１５．４°に回折ピークを有する」とは、「回折角度（２θ）１５．２°〜１５．６°に回折ピークを有する」ということを意味し、「回折角度（２θ±０．２°）１６．６°に回折ピークを有する」とは、「回折角度（２θ）１６．４°〜１６．８°に回折ピークを有する」ということを意味し、「回折角度（２θ±０．２°）２４．３°に回折ピークを有する」とは、「回折角度（２θ）２４．１°〜２４．５°に回折ピークを有する」ということを意味する。【００１８】
［化合物（１）  ＩＶ型結晶の一般製造方法］
本発明の結晶は、上記特許文献１（国際公開第０１／９６３０８号パンフレット）の実施例７または下記製造例４にしたがって製造された化合物（１）を原料として使用することができる。この化合物（１）を下記実施例１または２と同様に操作し、本発明である化合物（１）の結晶（ＩＶ型）を安定して製造することができる。【００１９】
原料として使用する化合物（１）は、どのような形態であってもよく、水和物でも無水物でもよく、非晶質でも結晶質（複数の結晶多形からなるものを含む）でもよく、これらの混合物であってもよい。【００２０】
化合物（１）の神経変性疾患等治療剤としての使用に関しては特許文献１に詳細に開示されており、同様に本発明の結晶は神経変性疾患等の治療剤の有効成分として使用することができる。特許文献１の開示のすべてを参照として本願明細書の開示に含める。【００２１】
本発明の化合物を医薬として使用する場合、通常、本発明の化合物と適当な添加剤とを混和し、製剤化したものを使用する。ただし、前記は、本発明の化合物を原体のまま医薬として使用することを否定するものではない。【００２２】
上記添加剤としては、一般に医薬に使用される、賦形剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、着色剤、矯味矯臭剤、乳化剤、界面活性剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、防腐剤、抗酸化剤、安定化剤、吸収促進剤等を挙げることができ、所望により、これらを適宜組み合わせて使用することもできる。【００２３】
上記賦形剤としては、例えば乳糖、白糖、ブドウ糖、コーンスターチ、マンニトール、ソルビトール、デンプン、α化デンプン、デキストリン、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸、ケイ酸アルミニウム、ケイ酸カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、リン酸水素カルシウム等を挙げることができる。【００２４】
上記結合剤としては、例えばポリビニルアルコール、メチルセルロース、エチルセルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、シェラック、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、マクロゴール等を挙げることがでる。【００２５】
上記滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、タルク、ポリエチレングリコール、コロイドシリカ等を挙げることができる。【００２６】
上記崩壊剤としては、例えば結晶セルロース、寒天、ゼラチン、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸カルシウム、デキストリン、ペクチン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチ、カルボキシメチルスターチナトリウム等を挙げることができる。【００２７】
上記着色剤としては、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、カルミン、カラメル、β−カロチン、酸化チタン、タルク、リン酸リボフラビンナトリウム、黄色アルミニウムレーキ等、医薬品に添加することが許可されているものを挙げることができる。【００２８】
上記矯味矯臭剤としては、ココア末、ハッカ脳、芳香散、ハッカ油、竜脳、桂皮末等を挙げることができる。【００２９】
上記乳化剤または界面活性剤としては、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、モノステアリン酸グリセリン、ショ糖脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル等を挙げることができる。【００３０】
上記溶解補助剤としては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、安息香酸ベンジル、エタノール、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、ポリソルベート８０、ニコチン酸アミド等を挙げることができる。【００３１】
上記懸濁化剤としては、前記界面活性剤のほか、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子を挙げることができる。【００３２】
上記等張化剤としては、ブドウ糖、塩化ナトリウム、マンニトール、ソルビトール等を挙げることができる。【００３３】
上記緩衝剤としては、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液を挙げることができる。【００３４】
上記防腐剤としては、メチルパラベン、プロピルパラベン、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等を挙げることができる。【００３５】
上記抗酸化剤としては、亜硫酸塩、アスコルビン酸、α−トコフェロール等を挙げることができる。【００３６】
上記安定化剤としては、一般に医薬に使用されるものを挙げることができる。【００３７】
上記吸収促進剤としては、一般に医薬に使用されるものを挙げることができる。【００３８】
また、上記製剤としては、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、シロップ剤、トローチ剤、吸入剤のような経口剤；坐剤、軟膏剤、眼軟膏剤、テープ剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、パップ剤、ローション剤のような外用剤または注射剤を挙げることができる。【００３９】
上記経口剤は、上記添加剤を適宜組み合わせて製剤化する。なお、必要に応じてこれらの表面をコーティングしてもよい。【００４０】
上記外用剤は、上記添加剤のうち、特に賦形剤、結合剤、矯味矯臭剤、乳化剤、界面活性剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、防腐剤、抗酸化剤、安定化剤または吸収促進剤を適宜組み合わせて製剤化する。【００４１】
上記注射剤は、上記添加剤のうち、特に乳化剤、界面活性剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、防腐剤、抗酸化剤、安定化剤または吸収促進剤を適宜組み合わせて製剤化する。【００４２】
本発明の化合物を医薬として使用する場合、その使用量は症状や年齢等により異なるが、通常、経口剤の場合には、０．０５〜１０ｍｇ（好ましくは０．１〜５ｍｇ）、外用剤の場合には、０．０１〜１０ｍｇ（好ましくは０．０５〜５ｍｇ）、注射剤の場合には、０．０１〜５ｍｇを１日に１回投与または２〜６回に分けて使用する。なお、上記経口剤および注射剤については、実際に投与する値を、また、外用剤については、実際に生体に吸収される値を示している。
【実施例】
【００４３】
以下の実施例により本発明を詳細に且つ具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。【００４４】
製造例１
５−（２−ピリジル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オンの合成
【化１】
2007072868.tif 000003
５−（２−ピリジル）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（ＷＯ２００４／００９５５３）（７．３３ｋｇ）、トリフェニルボロキシン（９．０ｋｇ）、酢酸銅（無水）（０．８０ｋｇ）、水（０．５０ｋｇ）、ピリジン（７．１ｋｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６６．７ｋｇ）の混合物を、反応容器内を窒素置換後、内温２８℃で１時間撹拌した。
反応容器中へ９％酸素濃度に窒素で調整した空気を３０Ｌ／ｍｉｎの速度で吹き込みながら、反応混合物を３９℃から４０℃（内温）で１６時間撹拌し、反応混合物１Ａを得た。
水（１９１ｋｇ）、２５％アンモニア水（８５．８ｋｇ）を別の反応容器に入れ、冷水で８．７℃まで冷却後、上記の反応混合物１Ａを３分間かけて加えた。反応混合物を冷水にて冷却下４時間撹拌した。反応混合物中の析出物を遠心分離機で濾取し、濾滓を水６５ｋｇで洗浄した。
析出物、水（９７ｋｇ）、２５％アンモニア水（４３．５ｋｇ）を反応容器に投入し、２５℃の温水で保温して１時間撹拌した。反応混合物中の析出物を遠心分離機で濾取し、濾滓を水３２．６ｋｇで洗浄後、減圧乾燥（６０℃、１８時間）を行い５−（２−ピリジル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン  ９．６ｋｇを得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δ 8.61-8.50 (m, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.29 (dd, 1H,), 7.90 (d, 1H), 7.80 (ddd, 1H), 7.56-7.45 (m, 5H), 7.27 (dd, 1H), 6.62 (d, 1H).【００４５】
製造例２
３−ブロモ−５−（２−ピリジル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オンの合成
【化２】
2007072868.tif 000004
１０Ｌ反応容器中に５−（２−ピリジル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（２００ｇ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１５７．７ｇ）、酢酸エチル（４Ｌ）を加え、反応混合物を、窒素気流下３０℃（外温）にて９時間２０分撹拌した。この反応混合物中へ３％ハイドロサルファイト水溶液（２Ｌ）、トルエン（２Ｌ）を加えた後、５５℃（外温）にて３０分撹拌した。反応後、反応混合物中の水層（下層）を分離し、次いで有機層の水洗（水２Ｌ）を４回行い、撹拌減圧下溶媒を留去した。
その後さらに１，２−ジメトキシエタン（４Ｌ）を加え、減圧濃縮を行い、３−ブロモ−５−（２−ピリジル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン粗体を得た。【００４６】
製造例３
３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オンの合成
【化３】
2007072868.tif 000005
上記製造例２において濃縮残渣として得られた３−ブロモ−５−（２−ピリジル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン粗体の全量が入った反応容器へ、２−（１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）ベンゾニトリル（２１４．９ｇ）、酢酸パラジウム（３．４４ｇ）、トリフェニルホスフィン（１６．０７ｇ）、ヨウ化第一銅（７．２９ｇ）、１，２−ジメトキシエタン（３．１Ｌ）、炭酸カリウム（１５８．８ｇ）を加え、窒素雰囲気下、７０℃（外温）、３０分加熱撹拌し、次いで４時間、加熱還流下にて撹拌した。
その後、反応混合物中へ、７０℃（外温）酢酸エチル（２．５Ｌ）を加え１０分撹拌した。反応混合物を濾過し、さらに濾滓を酢酸エチル（２．５Ｌ）で洗浄した。この濾液すべてを反応容器へ移し、さらに１２．５％アンモニア水（５Ｌ）を加え、６０℃（外温）にて５３分撹拌した。反応混合物中の下層（水層）を分離した。残った有機層中へ５％食塩水（２．５Ｌ）、２５％アンモニア水（２．５Ｌ）を加え撹拌後、下層（水層）を分離し、さらに残った有機層中へ５％食塩水（５Ｌ）を加え攪拌後、下層（水層）を分離した。残った有機層を減圧濃縮し、その後アセトン４Ｌを加え減圧濃縮を行った。
この残渣にアセトン（７．２Ｌ）、水（０．８Ｌ）を加え、６０℃（外温）で１時間１０分撹拌し溶解した。次いで３８℃（外温）にて１８分間撹拌冷却した。反応混合物中へ、内温４０℃で種結晶（３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オンの水和物の結晶）１ｇを加え３５℃（外温）にて３０分間撹拌した。その後、反応混合物を３０分ごとに外温を５℃ずつ下げて、外温１０℃では１７時間撹拌した。
撹拌下、反応混合物中へ水（２．２９Ｌ）を３時間１０分かけて滴下し、滴下後、さらに１時間２０分撹拌した。反応混合物を濾過し、濾滓を５０％アセトン−水２Ｌで洗浄し、３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（５２６．２８ｇ）を湿体として得た。（乾燥重量として１６８．３ｇ）【００４７】
製造例４
３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（水和物結晶）
上記製造例３において湿体として得た３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（５２６．２８ｇ）を１０Ｌフラスコに投入し、アセトン５８９０ｍＬと水４９０ｍＬで調製したアセトン水のうち５．５Ｌを加えて加熱し、溶解後濾過した。残った上記アセトン水全量で１０Ｌフラスコと濾滓を洗浄しながら、濾液すべてを１０Ｌフラスコに移した。
当該混合物を外温４０℃にて撹拌し、内温が４０℃になってから、外温を３５℃にし、次いで混合物中に３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン水和物８４２ｍｇを加えた。混合物を３０分間撹拌後に、外温を３０℃に変更し、さらに３０分後に外温を２５℃に変更し、以後３０分ごとに５℃ずつ外温を下げ、外温１５℃まで下げた。混合物を外温１５℃にて３０分間撹拌後に、さらに外温を８℃に下げて1時間撹拌した。
混合物中へ、１１℃（内温）にて水８４２ｍＬを１時間１０分かけて滴下して加えた。滴下終了1時間後に外温を０℃に変更し、混合物を４０分攪拌後、さらに外温を−２０℃に下げて１５時間撹拌した。
混合物中の析出物を濾取し、その析出物を５０％アセトン水（１７００ｍＬ）で洗浄後、５０分間通風乾燥を行った。次いでこの析出物を振動乾燥機にて減圧下４０℃にて１１時間乾燥し、さらに６０℃で３時間乾燥した。
乾燥機温度を室温まで冷却後、乾燥機内を９５０ｈｐａ、４時間外気を吸引し、３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（水和物結晶）１７２．４ｇを得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δ 8.61-8.57 (m, 1H), 8.53-8.52 (d-like, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.86-7.81 (t-like, 1H), 7.79-7.76(t-like, 1H), 7.72(d, 1H), 7.61-7.48 (m, 6H), 7.31-7.28 (m, 1H).【００４８】
参考例Ａ１
３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オンの無水物の結晶の製造（ＩＩ型無水物結晶）
ＷＯ０１／９６３０８号、実施例７記載の反応処理後の操作方法と同様に、以下のように実施した。３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（別名：２−（２−オキソ−１−フェニル−５−（ピリジン−２−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）ベンゾニトリル）の合成方法はＷＯ０１／９６３０８号中の実施例７および上記製造例３に記載されている。
３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（８ｇ）を入れ、酢酸エチル（４００ｍＬ）を加えた。これを６０℃の温浴にて加熱し、さらに酢酸エチル（１６０ｍＬ）を加え、７０℃の温浴にて加熱し固体を溶解させた。この溶液にｎ−ヘキサン（８０ｍＬ）を加えた後、減圧下に溶媒留去して７．７ｇの淡黄色粉末を得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δ 8.59-8.57 (m, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.47 (d, 1H,), 8.01 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.83 (ddd, 1H), 7.80-7.76(m,1H), 7.73-7.71(d-like, 1H), 7.61-7.48 (m, 6H), 7.30 (dd, 1H).【００４９】
実施例１
３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（ＩＶ型結晶）
３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（水和物結晶）１０ｇ、アセトン１００ｍＬおよび水２．５ｍＬを２００ｍＬフラスコにいれ、室温で５分間攪拌した。このスラリー状の混合物から３０ｍＬを試験管に移し、さらに０℃で２時間攪拌した。当該混合物へ、アセトン１００ｍＬと水２．５ｍＬとで調製したアセトン水混合液（以下、単にアセトン水混合液という。）５ｍＬを加え、０℃でさらに１６時間攪拌した。当該混合物をろ過し、３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（ＩＶ型結晶）を３１５ｍｇ得た。【００５０】
実施例２
３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（ＩＶ型結晶）
３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（１０．００ｇ）を２００ｍＬ  ４頚フラスコにとり、アセトン（１００ｍＬ）、水（２．５ｍＬ）を加え、室温で５分間攪拌した。このスラリー状の混合物から３０ｍＬを１００ｍＬ試験管に分取し−５℃で攪拌後、さらにアセトン水混合液を１０ｍＬ加え攪拌した。当該混合物から約５ｍＬをサンプリングして、２時間攪拌後、アセトン水混合液を５ｍＬ加えた。当該混合物をさらに２９時間攪拌後、懸濁溶液をろ過した。得られた析出物を減圧下、室温で乾燥し、３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（ＩＶ型結晶）を１．０３７ｇ得た。【００５１】
粉末Ｘ線回折パターンの測定
各参考例および実施例で得られた結晶の粉末Ｘ線回折測定は、日本薬局方の一般試験法に記載された粉末Ｘ線回折測定法に従い、以下の測定条件で行った。
（装置）
理学Ｘ線ＤＴＡシステム：ＲＩＮＴ−２０００（株式会社リガク製）
（操作方法）
試料についてメノウ乳鉢で粉砕後１３ｍｍ径ガラス板にサンプリングし、以下の条件で測定を行った。
使用Ｘ線：ＣｕＫα線
管電圧：４０ｋＶ
管電流：２００ｍＡ
発散スリット：１／２ｄｅｇ
受光スリット：０．３ｍｍ
散乱スリット：１／２ｄｅｇ
走査速度：１または２゜／分
走査ステップ：０．０１または０．０２゜
測定範囲（２θ）：５〜４０゜【００５２】
参考例Ａ１で得られた結晶の粉末Ｘ線回折パターンを図１に示し、実施例１で得られた結晶の粉末Ｘ線回折パターンを図２に示した。【００５３】
参考例Ａ１で得られた結晶の回折角（２θ）のピークおよび強度を表１に示し、実施例１で得られた結晶の回折角（２θ）のピークおよび強度を表２に示した。【００５４】
実施例１で得られた結晶の粉末Ｘ線回折パターンである図２、表２から、実施例１で得られた結晶の粉末Ｘ線回折において、回折角（２θ）が約１５．４°、約１６．６°および約２４．３°の特徴的なピークを有することが分かる。また、実施例２で得られた結晶の粉末Ｘ線回折パターンも同様の特徴的なピークを有することが確認された。【００５５】
これより、参考例Ａ１で得られた結晶の粉末Ｘ線回折パターンである図１、表１において、回折角（２θ）が約１５．４°および約１６．６°のピークを有しておらず、実施例１で得られる結晶と同じ態様の結晶は含んでいないと考えられる。【００５６】
【表１】
2007072868.tif 000006
【００５７】
【表２】
2007072868.tif 000007
【００５８】
水または水：エタノール（１：１）混液存在下での混合操作における物理的安定性
（操作方法）
参考例Ａ１で得られる結晶（ＩＩ型無水物結晶）および実施例１で得られる結晶（ＩＶ型結晶）を約６０〜１５０ｍｇをメノウ乳鉢に採り、水（または水：エタノール（１：１）混液）１５０〜３００μＬを滴下しながら室温で数分間混合操作を行った。次いで、約６０℃において３時間乾燥した。得られた結晶と混合操作前の結晶とについて、それぞれ下記条件にて粉末Ｘ線回折を測定した。
（装置）
Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＸＳ社製  Ｄ８  ＤＩＳＣＯＶＥＲ  ｗｉｔｈ  ＧＡＤＤＳ
（条件）
使用Ｘ線：ＣｕＫα線
管電圧：４０ｋＶ
管電流：４０ｍＡ
測定範囲（２θ）：５〜４０゜
コリメーター：０．３ｍｍ  ｄｏｕｂｌｅ  ｓｌｉｔ
混合操作前後における無水物ＩＩ型結晶についての粉末Ｘ線回折パターンを図３に、ＩＶ型結晶についての粉末Ｘ線回折パターンを図４に示す。なお、無水物ＩＩ型結晶については、水存在下での混合操作を２度行った。その結果得られた粉末Ｘ線回折パターンについても図３に示す。
（結果）
粉末Ｘ線回折より、参考例Ａ１で得られる結晶（ＩＩ型無水物結晶）は、上記水または水：エタノール（１：１）混液存在下での混合操作において、結晶の態様が変化し、参考例Ａ１で得られる結晶（ＩＩ型無水物結晶）とは異なる結晶（図３中、アステリスク記号で示すピークを有する結晶）が増加することが見出された。
これに対して、実施例１で得られる結晶（ＩＶ型結晶）は、上記混合操作において結晶の態様の変化は見られず、水または水：エタノール（１：１）混液存在下での混合操作において物理的に安定であることが見出された。【００５９】
最小着火エネルギーと爆発下限濃度
（操作方法）
吹上式粉塵爆発試験装置の試料皿に濃度に見合った量の結晶を均等に乗せる。１．３リットル圧力タンク内に５０ｋＰａのコンプレッサエアーを溜め、電磁弁によってガラス円筒内に開放し粉塵雲を形成する。電磁弁の開放から０．１秒遅れて放電電極にエネルギーを与える。着火の判定は、放電電極の上部１００ｍｍに記す着火目印線を火炎が超えた場合とする。
（下限濃度の測定条件）
測定室の温度：２４℃、湿度：４９％、圧縮空気吹き出し圧力：５０ｋＰａ、放電開始時間：０．１秒、着火試験の繰り返し数：５回、着火放電エネルギー：１０Ｊ
（着火エネルギーの測定条件）
測定室の温度：２４℃、湿度：４９％、圧縮空気吹き出し圧力：５０ｋＰａ、放電開始時間：０．１秒、着火試験の繰り返し数：１０回
（測定装置）
吹き上げ式粉塵爆発試験装置（株式会社環境衛生研究所  ＤＥＳ−１０）【００６０】
帯電性
（操作方法）
結晶約１ｇを秤量ビン（直径３５ｍｍ）に秤り、撹拌子（フッ素樹脂（４フッ化エチレン樹脂）製、２０ｍｍ）を加え、ふたをして粉を３０分撹拌する。撹拌停止と同時にふたを開け、粉体の静電電位を静電電位測定器で測定する。
（装置）
スタチロン−ＤＺ３  シシド静電気株式会社製
（結果）
参考例Ａ１の結晶（ＩＩ型無水物結晶）：７０〜１００Ｖ
【産業上の利用可能性】
【００６１】
本発明の結晶は良好な物性を有し、神経変性疾患等の治療剤または予防剤の有効成分として使用するのに適している。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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