【手続補正書】
【提出日】令和1年5月15日(2019.5.15)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
有効量のポリヌクレオチドを含む、肺のがんの処置を必要とする哺乳動物対象における肺のがんを処置するための組成物であって、前記組成物は、肺内送達により投与されることを特徴とし、前記ポリヌクレオチドが、
【化３】
2018521011.tif 000001
［配列中、ｘは、０、１、または２であり、各Ｎは、Ａ、Ｃ、またはＴであり、少なくとも１つのヌクレオチド間連結は、ホスホロチオエート連結である］
の配列からなる、組成物。
【請求項２】
前記ポリヌクレオチドが、配列番号７、配列番号８、または配列番号９からなる、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記ポリヌクレオチドが、二本鎖である、請求項１または請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
前記ヌクレオチド間連結の全てが、ホスホロチオエート連結である、請求項１から３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５】
前記対象が、原発性肺がんおよび肺外がんからなる群から選択される原発がんを有する、請求項１から４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６】
前記肺のがんが、原発性肺がんである、請求項１から５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項７】
前記原発性肺がんが、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）または小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）である、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
前記肺のがんが、肺への転移がんである、請求項１から５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項９】
前記転移がんが、膀胱がん、乳がん、結腸直腸がん、頭頸部がん、腎臓がん、黒色腫、膵臓がん、前立腺がん、および卵巣がんからなる群から選択される原発がんの転移である、請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
前記哺乳動物対象が、ヒトである、請求項１から９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１１】
有効量の第２の治療剤と組み合わせて投与されることを特徴とする、請求項１から１０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１２】
前記第２の治療剤が、アクチノマイシン、アファチニブ、アレクチニブ、アスパラギナーゼ、アザシチジン、アザチオプリン、ビカルタミド、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、カンプトテシン、カルボプラチン、カペシタビン、セルチニブ、シスプラチン、クロランブシル、クリゾチニブ、シクロホスファミド、シタラビン、ダウノルビシン、ドセタキセル、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、エルロチニブ、エピルビシン、エポチロン、エトポシド、フルダラビン、フルタミン、フルオロウラシル、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ヒドロキシウレア、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、イリノテカン、ラパチニブ、レトロゾール、メクロレタミン、メルカプトプリン、メトトレキサート、マイトマイシン、ミトキサントロン、オクトレオチド、オキサリプラチン、パクリタキセル、ペメトレキセド、ラルチトレキセド、ソラフェニブ、スニチニブ、タモキシフェン、テモゾロミド、テニポシド、チオグアニン、トポテカン、バルルビシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、およびこれらの組合せからなる群から選択される化学療法剤を含む、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
前記化学療法剤が、シクロホスファミド、ドキソルビシン、およびビンクリスチンからなる群のうちの１または複数を含む、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
前記化学療法剤が、マイトマイシン、ビンデシン、およびシスプラチンからなる群のうちの１または複数を含む、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１５】
前記化学療法剤が、シスプラチンおよびビノレルビンからなる群の一方または両方を含む、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１６】
前記化学療法剤が、シスプラチン、エトポシド、およびイホスファミドからなる群のうちの１または複数を含む、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１７】
前記第２の治療剤が、阻害性免疫チェックポイント分子のアンタゴニストである、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１８】
前記阻害性免疫チェックポイント分子が、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、ＣＴＬＡ−４（ＣＤ１５２）、ＬＡＧ−３、ＴＩＭ−３、ＴＩＧＩＴ、ＩＬ−１０、およびＴＧＦ−ベータからなる群から選択される、請求項１７に記載の組成物。
【請求項１９】
前記阻害性免疫チェックポイント分子が、インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）またはトリプトファン２，３−ジオキシゲナーゼ（ＴＤＯ）である、請求項１７に記載の組成物。
【請求項２０】
前記第２の治療剤が、免疫刺激性分子のアゴニストである、請求項１１に記載の組成物。
【請求項２１】
前記免疫刺激性分子が、ＣＤ２７、ＣＤ４０、ＯＸ４０（ＣＤ１３４）、ＧＩＴＲ、ＣＤ１３７、ＣＤ２８、およびＩＣＯＳ（ＣＤ２７８）からなる群から選択される、請求項２０に記載の組成物。
【請求項２２】
前記第２の治療剤が、抗体、その断片または誘導体を含む、請求項１１、１７、１８、２０、および２１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２３】
前記対象の原発がんが切除されている、および／または前記対象が放射線療法を受けていることを特徴とする、請求項５から２２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２４】
前記有効量の前記ポリヌクレオチドと、前記有効量の前記第２の治療剤とが合わさり、前記肺のがんに対する相乗効果を結果としてもたらす、請求項１１から２３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２５】
前記有効量の前記ポリヌクレオチドと、前記有効量の前記第２の治療剤とが合わさり、前記肺のがんに対する相加効果を結果としてもたらす、請求項１１から２３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２６】
前記有効量の前記ポリヌクレオチドと、前記有効量の前記第２の治療剤とが合わさり、前記肺のがんに対する協同効果を結果としてもたらす、請求項１１から２３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２７】
（ａ）前記対象の生存時間を増大させる；
（ｂ）前記原発がんの体積を低減させる；
（ｃ）前記原発がんの増殖を遅延させる；
（ｄ）転移性腫瘍の数を低減させる；
（ｅ）転移性腫瘍の体積を低減させる；および／または
（ｆ）転移性腫瘍の増殖を遅延させる
請求項５から２６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２８】
ケモカインＣＣモチーフリガンド２（ＣＣＬ２）、ケモカインＣＸＣモチーフリガンド１０（ＣＸＣＬ１０）、インターフェロン−アルファ（ＩＦＮ−α）、インターフェロン−ガンマ（ＩＦＮ−γ）、インターロイキン−１アルファ（ＩＬ−１α）、インターロイキン−６（ＩＬ−６）、インターロイキン−１０（ＩＬ−１０）、インターロイキン−１２ｐ７０（ＩＬ−１２ｐ７０）、顆粒球コロニー刺激因子（ＧＣＳＦ）、および腫瘍壊死因子−アルファ（ＴＮＦ−α）からなる群から選択される１または複数のサイトカインの、肺内の分泌を誘導する、請求項１から２７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２９】
ポリヌクレオチドの反復投与が禁忌となるような重症度の、ポリヌクレオチドに誘導される肺毒性を結果としてもたらさない、請求項１から２８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３０】
ポリヌクレオチドの反復投与が禁忌となるような重症度の、ポリヌクレオチドに誘導されるインフルエンザ様症状であって、発熱、頭痛、悪寒、筋肉痛、および疲労感からなる群のうちの１または複数を含むインフルエンザ様症状を結果としてもたらさない、請求項１から２８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３１】
配列番号７、配列番号８、または配列番号９からなり、少なくとも１つのヌクレオチド間連結が、ホスホロチオエート連結である、単離ポリヌクレオチド。
【請求項３２】
前記ヌクレオチド間連結の全てが、ホスホロチオエート連結である、請求項３１に記載のポリヌクレオチド。
【請求項３３】
請求項３１または請求項３２に記載のポリヌクレオチドと、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項３４】
滅菌の等張性溶液である、請求項３３に記載の医薬組成物。
【請求項３５】
脱水された固体である、請求項３３に記載の医薬組成物。
【請求項３６】
ポリペプチド抗原をさらに含む、請求項３３から３５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３７】
前記ポリペプチド抗原が、腫瘍抗原である、請求項３６に記載の医薬組成物。
【請求項３８】
哺乳動物対象における免疫応答を刺激するための、請求項３３から３７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３９】
哺乳動物対象におけるインターフェロン−アルファ（ＩＦＮ−α）を増大させるための、請求項３３から３８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項４０】
がんの処置を必要とする哺乳動物対象におけるがんを処置するための、請求項３３から３９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項４１】
前記対象へと、肺内投与により投与されることを特徴とする、請求項１から３０および３８から４０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項４２】
前記肺内投与が、噴霧器、用量計量型吸入器、スプレイヤー、および乾燥粉末吸入デバイスからなる群から選択されるデバイスの使用を伴う、請求項４１に記載の組成物。
【請求項４３】
静脈内、筋内、および皮下からなる群から選択される経路を介する注射により投与されることを特徴とする、請求項１から３０および３８から４０のいずれか一項に記載の組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１０】
さらに、本開示は、配列番号７、配列番号８、または配列番号９からなり、少なくとも１つのヌクレオチド間連結が、ホスホロチオエート連結である、単離ポリヌクレオチドを提示する。一部の好ましい実施形態では、ヌクレオチド間連結の全ては、ホスホロチオエート連結である。加えて、本開示は、ポリヌクレオチドと、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物を提示する。一部の実施形態では、組成物は、滅菌の等張性溶液である。他の実施形態では、組成物は、脱水された固体である。一部の実施形態では、医薬組成物は、ポリペプチド抗原をさらに含む。一部の好ましい実施形態では、ポリペプチド抗原は、腫瘍抗原である。本開示はまた、哺乳動物対象における免疫応答を刺激する方法であって、医薬組成物を、対象へと、対象における免疫応答を刺激するのに十分な量で投与するステップを含む方法も提示する。本開示は、哺乳動物対象におけるインターフェロン−アルファ（ＩＦＮ−α）を増大させる方法であって、医薬組成物を、対象へと、対象におけるＩＦＮ−αを増大させるのに十分な量で投与するステップを含む方法をさらに提示する。さらに、本開示は、がんの処置を必要とする哺乳動物対象におけるがんを処置する方法であって、医薬組成物を、対象へと、対象におけるがんを処置するのに十分な量で投与するステップを含む方法を提示する。一部の好ましい実施形態では、医薬組成物を、対象へと、噴霧器、用量計量型吸入器、スプレイヤー、および乾燥粉末吸入デバイスからなる群から選択されるデバイスの使用を伴いうる肺内投与により投与する。一部の好ましい実施形態では、医薬組成物を、静脈内、筋内、および皮下からなる群から選択される経路を介する注射により投与する。
特定の実施形態では、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
肺のがんの処置を必要とする哺乳動物対象における肺のがんを処置する方法であって、前記対象へと、有効量のポリヌクレオチドを、肺内送達により投与するステップを含み、前記ポリヌクレオチドが、
【化３】
2018521011.tif 000002
［配列中、ｘは、０、１、または２であり、各Ｎは、Ａ、Ｃ、またはＴであり、少なくとも１つのヌクレオチド間連結は、ホスホロチオエート連結である］
の配列からなる方法。
（項目２）
前記ポリヌクレオチドが、配列番号７、配列番号８、または配列番号９からなる、項目１に記載の方法。
（項目３）
前記ポリヌクレオチドが、二本鎖である、項目１または項目２に記載の方法。
（項目４）
前記ヌクレオチド間連結の全てが、ホスホロチオエート連結である、項目１から３のいずれか一項に記載の方法。
（項目５）
前記対象が、原発性肺がんおよび肺外がんからなる群から選択される原発がんを有する、項目１から４のいずれか一項に記載の方法。
（項目６）
前記肺のがんが、原発性肺がんである、項目１から５のいずれか一項に記載の方法。
（項目７）
前記原発性肺がんが、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）または小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）である、項目６に記載の方法。
（項目８）
前記肺のがんが、肺への転移がんである、項目１から５のいずれか一項に記載の方法。
（項目９）
前記転移がんが、膀胱がん、乳がん、結腸直腸がん、頭頸部がん、腎臓がん、黒色腫、膵臓がん、前立腺がん、および卵巣がんからなる群から選択される原発がんの転移である、項目８に記載の方法。
（項目１０）
前記哺乳動物対象が、ヒトである、項目１から９のいずれか一項に記載の方法。
（項目１１）
有効量の第２の治療剤を、前記対象へと投与するステップをさらに含む、項目１から１０のいずれか一項に記載の方法。
（項目１２）
前記第２の治療剤が、アクチノマイシン、アファチニブ、アレクチニブ、アスパラギナーゼ、アザシチジン、アザチオプリン、ビカルタミド、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、カンプトテシン、カルボプラチン、カペシタビン、セルチニブ、シスプラチン、クロランブシル、クリゾチニブ、シクロホスファミド、シタラビン、ダウノルビシン、ドセタキセル、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、エルロチニブ、エピルビシン、エポチロン、エトポシド、フルダラビン、フルタミン、フルオロウラシル、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ヒドロキシウレア、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、イリノテカン、ラパチニブ、レトロゾール、メクロレタミン、メルカプトプリン、メトトレキサート、マイトマイシン、ミトキサントロン、オクトレオチド、オキサリプラチン、パクリタキセル、ペメトレキセド、ラルチトレキセド、ソラフェニブ、スニチニブ、タモキシフェン、テモゾロミド、テニポシド、チオグアニン、トポテカン、バルルビシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、およびこれらの組合せからなる群から選択される化学療法剤を含む、項目１１に記載の方法。
（項目１３）
前記化学療法剤が、シクロホスファミド、ドキソルビシン、およびビンクリスチンからなる群のうちの１または複数を含む、項目１２に記載の方法。
（項目１４）
前記化学療法剤が、マイトマイシン、ビンデシン、およびシスプラチンからなる群のうちの１または複数を含む、項目１２に記載の方法。
（項目１５）
前記化学療法剤が、シスプラチンおよびビノレルビンからなる群の一方または両方を含む、項目１２に記載の方法。
（項目１６）
前記化学療法剤が、シスプラチン、エトポシド、およびイホスファミドからなる群のうちの１または複数を含む、項目１２に記載の方法。
（項目１７）
前記第２の治療剤が、阻害性免疫チェックポイント分子のアンタゴニストである、項目１１に記載の方法。
（項目１８）
前記阻害性免疫チェックポイント分子が、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、ＣＴＬＡ−４（ＣＤ１５２）、ＬＡＧ−３、ＴＩＭ−３、ＴＩＧＩＴ、ＩＬ−１０、およびＴＧＦ−ベータからなる群から選択される、項目１７に記載の方法。
（項目１９）
前記阻害性免疫チェックポイント分子が、インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）またはトリプトファン２，３−ジオキシゲナーゼ（ＴＤＯ）である、項目１７に記載の方法。
（項目２０）
前記第２の治療剤が、免疫刺激性分子のアゴニストである、項目１１に記載の方法。
（項目２１）
前記免疫刺激性分子が、ＣＤ２７、ＣＤ４０、ＯＸ４０（ＣＤ１３４）、ＧＩＴＲ、ＣＤ１３７、ＣＤ２８、およびＩＣＯＳ（ＣＤ２７８）からなる群から選択される、項目２０に記載の方法。
（項目２２）
前記第２の治療剤が、抗体、その断片または誘導体を含む、項目１１、１７、１８、２０、および２１のいずれか一項に記載の方法。
（項目２３）
前記原発がんを切除するステップおよび放射線療法を投与するステップの一方または両方をさらに含む、項目５から２２のいずれか一項に記載の方法。
（項目２４）
前記有効量の前記ポリヌクレオチドと、前記有効量の前記第２の治療剤とが合わさり、前記肺のがんに対する相乗効果を結果としてもたらす、項目１１から２３のいずれか一項に記載の方法。
（項目２５）
前記有効量の前記ポリヌクレオチドと、前記有効量の前記第２の治療剤とが合わさり、前記肺のがんに対する相加効果を結果としてもたらす、項目１１から２３のいずれか一項に記載の方法。
（項目２６）
前記有効量の前記ポリヌクレオチドと、前記有効量の前記第２の治療剤とが合わさり、前記肺のがんに対する協同効果を結果としてもたらす、項目１１から２３のいずれか一項に記載の方法。
（項目２７）
肺のがんの処置が、以下：
（ａ）前記対象の生存時間の増大；
（ｂ）前記原発がんの体積の低減；
（ｃ）前記原発がんの増殖の遅延；
（ｄ）転移性腫瘍の数の低減；
（ｅ）転移性腫瘍の体積の低減；および
（ｆ）転移性腫瘍の増殖の遅延
のうちの１または複数を含む、項目５から２６のいずれか一項に記載の方法。
（項目２８）
肺のがんの処置が、ケモカインＣＣモチーフリガンド２（ＣＣＬ２）、ケモカインＣＸＣモチーフリガンド１０（ＣＸＣＬ１０）、インターフェロン−アルファ（ＩＦＮ−α）、インターフェロン−ガンマ（ＩＦＮ−γ）、インターロイキン−１アルファ（ＩＬ−１α）、インターロイキン−６（ＩＬ−６）、インターロイキン−１０（ＩＬ−１０）、インターロイキン−１２ｐ７０（ＩＬ−１２ｐ７０）、顆粒球コロニー刺激因子（ＧＣＳＦ）、および腫瘍壊死因子−アルファ（ＴＮＦ−α）からなる群から選択される１または複数のサイトカインの、肺内の分泌の誘導を含む、項目１から２７のいずれか一項に記載の方法。
（項目２９）
肺のがんの処置が、ポリヌクレオチドの反復投与が禁忌となるような重症度の、ポリヌクレオチドに誘導される肺毒性を結果としてもたらさない、項目１から２８のいずれか一項に記載の方法。
（項目３０）
肺のがんの処置が、ポリヌクレオチドの反復投与が禁忌となるような重症度の、ポリヌクレオチドに誘導されるインフルエンザ様症状であって、発熱、頭痛、悪寒、筋肉痛、および疲労感からなる群のうちの１または複数を含むインフルエンザ様症状を結果としてもたらさない、項目１から２８のいずれか一項に記載の方法。
（項目３１）
配列番号７、配列番号８、または配列番号９からなり、少なくとも１つのヌクレオチド間連結が、ホスホロチオエート連結である、単離ポリヌクレオチド。
（項目３２）
前記ヌクレオチド間連結の全てが、ホスホロチオエート連結である、項目３１に記載のポリヌクレオチド。
（項目３３）
項目３１または項目３２に記載のポリヌクレオチドと、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物。
（項目３４）
滅菌の等張性溶液である、項目３３に記載の医薬組成物。
（項目３５）
脱水された固体である、項目３３に記載の医薬組成物。
（項目３６）
ポリペプチド抗原をさらに含む、項目３３から３５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目３７）
前記ポリペプチド抗原が、腫瘍抗原である、項目３６に記載の医薬組成物。
（項目３８）
哺乳動物対象における免疫応答を刺激する方法であって、項目３３から３７のいずれか一項に記載の医薬組成物を、前記対象へと、前記対象における前記免疫応答を刺激するのに十分な量で投与するステップを含む方法。
（項目３９）
哺乳動物対象におけるインターフェロン−アルファ（ＩＦＮ−α）を増大させる方法であって、項目３３から３８のいずれか一項に記載の医薬組成物を、前記対象へと、前記対象におけるＩＦＮ−αを増大させるのに十分な量で投与するステップを含む方法。
（項目４０）
がんの処置を必要とする哺乳動物対象におけるがんを処置する方法であって、項目３３から３９のいずれか一項に記載の医薬組成物を、前記対象へと、前記対象におけるがんを処置するのに十分な量で投与するステップを含む方法。
（項目４１）
前記医薬組成物を、前記対象へと、肺内投与により投与する、項目１から３０および３８から４０のいずれか一項に記載の方法。
（項目４２）
前記肺内投与が、噴霧器、用量計量型吸入器、スプレイヤー、および乾燥粉末吸入デバイスからなる群から選択されるデバイスの使用を伴う、項目４１に記載の方法。
（項目４３）
前記医薬組成物が、静脈内、筋内、および皮下からなる群から選択される経路を介する注射により投与される、項目１から３０および３８から４０のいずれか一項に記載の方法。