【手続補正書】
【提出日】令和1年5月23日(2019.5.23)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
心臓欠損のための手術を受ける患者の肺血管緊張の維持に使用するための医薬であって、前記医薬はシトルリンを含み、前記医薬は、
（ａ）前記手術開始時に、前記患者にシトルリンを投与する段階；
（ｂ）前記手術中に、前記患者にシトルリンを投与する段階；及び
（ｃ）前記手術後に、前記患者にシトルリンを輸液する段階、
を含む方法において使用されることを特徴とする、医薬。
【請求項２】
前記心臓欠損が、過剰な肺血流を伴う請求項１に記載の医薬。
【請求項３】
前記心臓欠損が、心房中隔欠損症、大動脈の中隔欠損症、心室中隔欠損症、巨大非拘束型の心室中隔欠損症（ＶＳＤ）から成る群から選択される請求項１に記載の医薬。
【請求項４】
前記心臓欠損が、単心室病変である請求項１に記載の医薬。
【請求項５】
前記単心室病変が、グレン及びフォンタン手術により修復される請求項４に記載の医薬。
【請求項６】
前記手術が、大血管転換手術である請求項１〜５のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項７】
前記手術が、心肺バイパス手術である請求項１〜６のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項８】
前記心肺バイパス手術が、部分型又は完全型房室中隔欠損（ＡＶＳＤ）又は一次孔欠損型心房中隔欠損症（ｐｒｉｍｕｍ  ＡＳＤ）を修復するためのものである請求項７に記載の医薬。
【請求項９】
前記手術開始時のシトルリンのボーラス投与量が、１００〜３００ｍｇ／ｋｇ又は１５０ｍｇ／ｋｇのシトルリンである請求項１〜８のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項１０】
前記手術中に投与される前記シトルリンが、濾過液に加えられる請求項１〜９のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項１１】
前記手術中に投与される前記シトルリンが、血液濃縮交換液に加えられる請求項１〜９のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項１２】
前記シトルリンが、１００〜３００μｍｏｌ／Ｌ又は２００μｍｏｌ／Ｌで前記濾過液または前記血液濃縮交換液に加えられる請求項１０又は１１に記載の医薬。
【請求項１３】
シトルリンのボーラス投与量が、前記手術から１５〜４５分後又は前記手術から３０分後に投与される請求項１〜１２のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項１４】
前記シトルリンのボーラス投与量が、２０ｍｇ／ｋｇである請求項１３に記載の医薬。
【請求項１５】
シトルリンのボーラス投与量が、心肺バイパス手術（ＣＰＢ）カニューレ抜去から３０分後に投与される請求項１〜１４のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項１６】
手術後、シトルリンが４８時間、前記患者に輸液される請求項１〜１５のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項１７】
前記輸液が、９ｍｇ／ｋｇ／時間である請求項１６に記載の医薬。
【請求項１８】
静脈内投与されることを特徴とする請求項１〜１７のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項１９】
手術前後に投与されることを特徴とする請求項１〜１７のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項２０】
シトルリンのボーラス投与量が、前記外科手術の開始時に投与される請求項１〜１７のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項２１】
前記シトルリンのボーラス投与量が、１５０ｍｇ／ｋｇである請求項２０に記載の医薬。
【請求項２２】
前記シトルリンが、前記手術中に使用される濾過液及び血液濃縮液に２００μｍｏｌ／Ｌで加えられる請求項１〜１７のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項２３】
２０ｍｇ／ｋｇのシトルリンのボーラス投与量が、心肺バイパス手術からカニューレ抜去後に投与される請求項１〜１７のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項２４】
心肺バイパス手術からカニューレ抜去後、シトルリンの９ｍｇ／ｋｇ／時間での連続輸液が、４８時間、投与される請求項１〜１７のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項２５】
１５０ｍｇ／ｋｇのシトルリンのボーラス投与量が、前記手術開始時に投与され、続いて手術から４時間、９ｍｇ／ｋｇ／時間のシトルリン連続輸液が行われる請求項１〜１７のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項２６】
前記患者が、ＣＰＳＩ遺伝子について、ＣＣ、ＡＣ、ＡＡ、又はそれらの組み合わせのＴ１４０５Ｎ遺伝子型を有する請求項１〜２５のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項２７】
前記患者が、ＣＰＳＩ遺伝子について、ＣＣのＴ１４０５Ｎ遺伝子型を有する請求項１〜２５のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項２８】
前記患者の血漿シトルリンレベルが、３７μｍｏｌ／Ｌより上又は１００μｍｏｌ／Ｌより上に上昇させられる請求項１〜２７のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項２９】
前記患者の血漿シトルリンレベルが、手術後、１００μｍｏｌ／Ｌより上又は１００〜２００μｍｏｌ／Ｌに上昇させられる請求項１〜２８のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項３０】
前記患者の血漿シトルリンレベルが、手術後、最長４８時間まで上昇する請求項１〜２８のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項３１】
前記患者の年齢が、６歳未満である又は生後１０日未満である請求項１〜３０のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項３２】
前記患者に、新生児遷延性肺高血圧症（ＰＰＨＮ）のリスクがある又は急性肺損傷のリスクがある請求項１〜３１のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項３３】
心臓欠損のための手術を受ける患者の肺血管緊張の維持に使用するための医薬であって、前記医薬はシトルリンを含み、前記医薬は、
（ａ）前記手術開始時に、前記患者に１５０ｍｇ／ｋｇのシトルリンを投与する段階；
（ｂ）前記手術中使用される濾過液及び血液濃縮液にシトルリンを２００μｍｏｌ／Ｌ含ませて、前記患者にシトルリンを投与する段階；及び
（ｃ）前記手術後４〜４８時間、前記患者に９ｍｇ／ｋｇ／時間のシトルリンを輸液する段階、
を含む方法において使用されることを特徴とする、医薬。
【請求項３４】
心臓欠損のための手術を受ける患者の血漿シトルリンレベルを維持するための医薬であって、前記医薬はシトルリンを含み、前記医薬は、
（ａ）前記手術開始時に、前記患者に１５０ｍｇ／ｋｇのシトルリンを投与する段階；
（ｂ）前記手術中使用される濾過液及び血液濃縮液にシトルリンを２００μｍｏｌ／Ｌ含ませて、前記患者にシトルリンを投与する段階；及び
（ｃ）前記手術後４〜４８時間、前記患者に９ｍｇ／ｋｇ／時間のシトルリンを輸液する段階、
を含む方法において使用されることを特徴とする、医薬。
【請求項３５】
注射、輸液、粉末、濾過液、血液濃縮液またはそれらの組合せである請求項１〜３４のいずれか一項に記載の医薬。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２３】
特定の実施形態において、本発明は、心臓欠損のための手術を受けた患者の肺血管緊張を維持する方法を提供し、本方法は以下を含む：（ａ）手術開始時、患者にシトルリン約１５０ｍｇ／ｋｇを投与する段階；（ｂ）手術中、使用される濾過及び血液濃縮液に対して２００μｍｏｌ／Ｌで、患者にシトルリンを投与する段階；及び（ｃ）手術後、約４〜４８時間、患者にシトルリン９ｍｇ／ｋｇ／時間を輸液する段階。代替実施形態において、本発明は、心臓欠損のための手術を受けた患者の血漿シトルリンレベルを維持する方法を提供し、本方法は以下を含む：（ａ）手術開始時、患者にシトルリン約１５０ｍｇ／ｋｇを投与する段階；（ｂ）手術中、使用される濾過及び血液濃縮液に対して２００ｍｍｏｌ／Ｌで、患者にシトルリンを投与する段階；及び（ｃ）手術後、約４〜４８時間、患者にシトルリン９ｍｇ／ｋｇ／時間を輸液する段階。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
心臓欠損のための手術を受けた患者の肺血管緊張を維持する方法であって：
（ａ）この手術開始時に、この患者にシトルリンを投与する段階；
（ｂ）この手術中に、この患者にシトルリンを投与する段階；及び
（ｃ）この手術後に、この患者にシトルリンを輸液する段階、
から成る方法。
（項目２）
前記心臓欠損が、過剰な肺血流を伴う項目１に記載の方法。
（項目３）
前記心臓欠損が、心房中隔欠損症である項目１に記載の方法。
（項目４）
前記心房中隔欠損症が、大動脈の中隔欠損症である項目３に記載の方法。
（項目５）
前記心臓欠損が、心室中隔欠損症である項目１に記載の方法。
（項目６）
前記心室中隔欠損が、巨大非拘束型の心室中隔欠損症（ＶＳＤ）である項目５に記載の方法。
（項目７）
前記心臓欠損が、単心室病変である項目１に記載の方法。
（項目８）
前記単心室病変が、グレン及びフォンタン手術により修復される項目７に記載の方法。
（項目９）
前記手術が、大血管転換手術である項目１〜８のいずれか一項に記載の方法。
（項目１０）
前記手術が、心肺バイパス手術である項目１〜８のいずれか一項に記載の方法。
（項目１１）
前記心肺バイパス手術が、部分型又は完全型房室中隔欠損（ＡＶＳＤ）を修復するためのものである項目１０に記載の方法。
（項目１２）
前記心肺バイパス手術が、一次孔欠損型心房中隔欠損症（ｐｒｉｍｕｍ  ＡＳＤ）を修復するためのものである項目１０に記載の方法。
（項目１３）
前記手術開始時のシトルリンのボーラス投与量が、１００〜３００ｍｇ／ｋｇである項目１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
（項目１４）
前記手術開始時のシトルリンのボーラス投与量が、１５０ｍｇ／ｋｇである項目１２に記載の方法。
（項目１５）
前記手術中に投与される前記シトルリンが、濾過液に加えられる項目１〜１４のいずれか一項に記載の方法。
（項目１６）
前記手術中に投与される前記シトルリンが、血液濃縮交換液に加えられる項目１〜１４のいずれか一項に記載の方法。
（項目１７）
前記シトルリンが、１００〜３００μｍｏｌ／Ｌで加えられる項目１〜１４のいずれか一項に記載の方法。
（項目１８）
前記シトルリンが、２００μｍｏｌ／Ｌで加えられる項目１〜１４のいずれか一項に記載の方法。
（項目１９）
シトルリンのボーラス投与量が、前記手術から１５〜４５分後に投与される項目１〜１８のいずれか一項に記載の方法。
（項目２０）
シトルリンのボーラス投与量が、前記手術から３０分後に投与される項目１９に記載の方法。
（項目２１）
前記シトルリンのボーラス投与量が、２０ｍｇ／ｋｇである項目２０に記載の方法。
（項目２２）
シトルリンのボーラス投与量が、心肺バイパス手術（ＣＰＢ）カニューレ抜去から３０分後に投与される項目１〜２１のいずれか一項に記載の方法。
（項目２３）
手術後、シトルリンを４８時間、患者に輸液する項目１〜２２のいずれか一項に記載の方法。
（項目２４）
前記輸液が、９ｍｇ／ｋｇ／時間である項目２３に記載の方法。
（項目２５）
シトルリンが、静脈内投与される項目１〜２４のいずれか一項に記載の方法。
（項目２６）
シトルリンが、手術前後に投与される項目１〜２４のいずれか一項に記載の方法。
（項目２７）
シトルリンのボーラス投与量が、前記外科手術の開始時に投与される項目１〜２４のいずれか一項に記載の方法。
（項目２８）
前記シトルリンのボーラス投与量が、１５０ｍｇ／ｋｇである項目１〜２４のいずれか一項に記載の方法。
（項目２９）
前記シトルリンが、前記手術中に使用される前記濾過及び血液濃縮液に２００μｍｏｌ／Ｌで加えられる項目１〜２４のいずれか一項に記載の方法。
（項目３０）
２０ｍｇ／ｋｇのシトルリンのボーラス投与量が、心肺バイパス手術からカニューレ抜去後に投与される項目１〜２４のいずれか一項に記載の方法。
（項目３１）
心肺バイパス手術からカニューレ抜去後、シトルリンの９ｍｇ／ｋｇ／時間での連続輸液が、任意に４８時間、投与される項目１〜２４のいずれか一項に記載の方法。
（項目３２）
１５０ｍｇ／ｋｇのシトルリンのボーラス投与量が、前記手術開始時に投与され、続いて手術から４時間後に９ｍｇ／ｋｇ／時間のシトルリン連続輸液が行われる項目１〜２４のいずれか一項に記載の方法。
（項目３３）
前記患者が、ＣＰＳＩ遺伝子について、ＣＣ、ＡＣ、ＡＡ、又はそれらの組み合わせのＴ１４０５Ｎ遺伝子型を有する項目１〜３２のいずれか一項に記載の方法。
（項目３４）
前記患者が、ＣＰＳＩ遺伝子について、ＣＣのＴ１４０５Ｎ遺伝子型を有する項目３３に記載の方法。
（項目３５）
前記患者の血漿シトルリンレベルが、３７μｍｏｌ／Ｌより高い項目１〜３４のいずれか一項に記載の方法。
（項目３６）
前記患者の血漿シトルリンレベルが、１００μｍｏｌ／Ｌより高い項目１〜３４のいずれか一項に記載の方法。
（項目３７）
前記患者の血漿シトルリンレベルが、手術後、１００μｍｏｌ／Ｌより高い項目１〜３４のいずれか一項に記載の方法。
（項目３８）
前記患者の血漿シトルリンレベルが、手術後、１００〜２００μｍｏｌ／Ｌに上昇している項目１〜３４のいずれか一項に記載の方法。
（項目３９）
前記患者の血漿シトルリンレベルが、手術後、最長４８時間まで上昇する項目１〜３４のいずれか一項に記載の方法。
（項目４０）
前記患者の年齢が、６歳未満である項目１〜３９のいずれか一項に記載の方法。
（項目４１）
前記患者が、生後１０日未満である項目１〜３９のいずれか一項に記載の方法。
（項目４２）
前記患者に、新生児遷延性肺高血圧症（ＰＰＨＮ）のリスクがある項目１〜３９のいずれか一項に記載の方法。
（項目４３）
前記患者に、急性肺損傷のリスクがある項目１〜３９のいずれか一項に記載の方法。
（項目４４）
心臓欠損のための手術を受けた患者の肺血管緊張を維持する方法であって：
（ａ）この手術開始時に、この患者に１５０ｍｇ／ｋｇのシトルリンを投与する段階；
（ｂ）この手術中使用される濾過及び血液濃縮液にシトルリンを２００μｍｏｌ／Ｌ含ませて、この患者にシトルリンを投与する段階；及び
（ｃ）この手術後４〜４８時間に、この患者に９ｍｇ／ｋｇ／時間のシトルリンを輸液する段階、
から成る方法。
（項目４５）
心臓欠損のための手術を受けた患者の血漿シトルリンレベルの維持方法であって：
（ａ）この手術開始時に、この患者に１５０ｍｇ／ｋｇのシトルリンを投与する段階；
（ｂ）この手術中使用される濾過及び血液濃縮液にシトルリンを２００μｍｏｌ／Ｌ含ませて、この患者にシトルリンを投与する段階；及び
（ｃ）この手術後４〜４８時間に、この患者に９ｍｇ／ｋｇ／時間のシトルリンを輸液する段階、
から成る方法。