【手続補正書】
【提出日】平成31年4月9日(2019.4.9)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｌ−（ＤＬ）ｐの複合体であって、ここで、ＤＬが、式Ｉまたは式ＩＩ：：
【化１】
2018516243.tif 000001
を有し、
式中：
Ｌが、ＣＤ２２に結合する抗体（Ａｂ）であり、前記抗体が、
Ｋａｂａｔに示されるＥＵインデックスによるＨＣ２２６及びＨＣ２２９のそれぞれのアミノ酸置換を含む重鎖と、
Ｋａｂａｔに示されるＥＵインデックスによる鎖間システイン残基κＬＣ２１４またはλＬＣ２１３のアミノ酸置換をそれぞれ有する軽鎖と、
Ｋａｂａｔに示されるＥＵインデックスによる未置換鎖間システインＨＣ２２０をそれぞれ保持する重鎖と、
を含み；
Ｃ２’とＣ３’との間に二重結合が存在するとき、Ｒ１２が、
（ｉａ）ハロ、ニトロ、シアノ、エーテル、カルボキシ、エステル、Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−７ヘテロシクリル、及びビス−オキシ−Ｃ１−３アルキレンを含む群から選択される１つまたは複数の置換基によって任意選択で置換されたＣ５−１０アリール基；
（ｉｂ）Ｃ１−５飽和脂肪族アルキル；
（ｉｃ）Ｃ３−６飽和シクロアルキル；
（ｉｄ）Ｒ２１、Ｒ２２、及びＲ２３が、Ｈ、Ｃ１−３飽和アルキル、Ｃ２−３アルケニル、Ｃ２−３アルキニル、及びシクロプロピルからそれぞれ独立して選択され、前記Ｒ１２基における炭素原子の総数が５以下である、
【化２】
2018516243.tif 000002
（ｉｅ）Ｒ２５ａ及びＲ２５ｂの一方がＨであり、もう一方が、ハロ、メチル、メトキシから選択される基によって任意選択で置換されたフェニルと、ピリジルと、チオフェニルと、から選択される、
【化３】
2018516243.tif 000003
ならびに
（ｉｆ）Ｒ２４が、Ｈと、Ｃ１−３飽和アルキルと、Ｃ２−３アルケニルと、Ｃ２−３アルキニルと、シクロプロピルと、ハロ、メチル、メトキシから選択される基によって任意選択で置換されたフェニルと、ピリジルと、チオフェニルと、から選択される、
【化４】
2018516243.tif 000004
からなる群からから選択され、
Ｃ２’とＣ３’との間に単結合が存在するとき、
Ｒ１２が、
【化５】
2018516243.tif 000005
であり、ここで、Ｒ２６ａ及びＲ２６ｂが、Ｈ、Ｆ、Ｃ１−４飽和アルキル、Ｃ２−３アルケニルから独立して選択され、前記アルキル基及びアルケニル基が、Ｃ１−４アルキルアミド及びＣ１−４アルキルエステルから選択される基によって任意選択で置換され、またはＲ２６ａ及びＲ２６ｂの一方がＨであるとき、もう一方が、ニトリル及びＣ１−４アルキルエステルから選択され；
Ｒ６及びＲ９が、Ｈ、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＲＲ’、ニトロ、Ｍｅ３Ｓｎ、及びハロから独立して選択され；
ここで、Ｒ及びＲ’が、任意選択で置換されたＣ１−１２アルキル基、Ｃ３−２０ヘテロシクリル基、及びＣ５−２０アリール基から独立して選択され；
Ｒ７が、Ｈ、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＨＲＲ’、ニトロ、Ｍｅ３Ｓｎ、及びハロから選択され；
Ｒ’’が、Ｃ３−１２アルキレン基であり、前記Ｃ３−１２アルキレン基の鎖が、例えば、Ｏ、Ｓ、ＮＲＮ２（ＲＮ２が、ＨもしくはＣ１−４アルキル）といった、１つもしくは複数のヘテロ原子、及び／または例えば、ベンゼンもしくはピリジンといった、１つもしくは複数の芳香族環によって分断され得るものであり；
Ｙ及びＹ’が、Ｏ、Ｓ、またはＮＨから選択され；
Ｒ６’、Ｒ７’、Ｒ９’が、それぞれＲ６、Ｒ７、及びＲ９と同一の群から選択され；
［式Ｉ］
ＲＬ１’が、前記抗体（Ａｂ）への連結のためのリンカーであり；
Ｒ１１ａが、ＯＨ、ＯＲＡ（ＲＡは、Ｃ１−４アルキルである）、及びＳＯｚＭ（ｚは、２または３である）から選択され、かつＭが、医薬的に許容可能な一価の陽イオンであり；
Ｒ２０及びＲ２１が、共に一緒になって、それらが結合している窒素原子と炭素原子との間に二重結合を形成するか、または；
Ｒ２０が、Ｈ及びＲＣから選択され、ここで、ＲＣが、キャッピング基であり；
Ｒ２１が、ＯＨ、ＯＲＡ、及びＳＯｚＭから選択され；
Ｃ２とＣ３との間に二重結合が存在するとき、Ｒ２が、
（ｉａ）ハロ、ニトロ、シアノ、エーテル、カルボキシ、エステル、Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−７ヘテロシクリル、及びビス−オキシ−Ｃ１−３アルキレンを含む群から選択される１つまたは複数の置換基によって任意選択で置換されたＣ５−１０アリール基；
（ｉｂ）Ｃ１−５飽和脂肪族アルキル；
（ｉｃ）Ｃ３−６飽和シクロアルキル；
（ｉｄ）Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３が、Ｈ、Ｃ１−３飽和アルキル、Ｃ２−３アルケニル、Ｃ２−３アルキニル、及びシクロプロピルからそれぞれ独立して選択され、前記Ｒ２基における炭素原子の総数が５以下である、
【化６】
2018516243.tif 000006
（ｉｅ）Ｒ１５ａ及びＲ１５ｂの一方がＨであり、もう一方が、ハロ、メチル、メトキシから選択される基によって任意選択で置換されたフェニルと、ピリジルと、チオフェニルと、から選択される、
【化７】
2018516243.tif 000007
ならびに
（ｉｆ）Ｒ１４が、Ｈと、Ｃ１−３飽和アルキルと、Ｃ２−３アルケニルと、Ｃ２−３アルキニルと、シクロプロピルと、ハロ、メチル、メトキシから選択される基によって任意選択で置換されたフェニルと、ピリジルと、チオフェニルと、から選択される、
【化８】
2018516243.tif 000008
からなる群から選択され、
Ｃ２とＣ３との間に単結合が存在するとき、
Ｒ２が、
【化９】
2018516243.tif 000009
であり、ここで、Ｒ１６ａ及びＲ１６ｂが、Ｈ、Ｆ、Ｃ１−４飽和アルキル、Ｃ２−３アルケニルから独立して選択され、前記アルキル基及びアルケニル基が、Ｃ１−４アルキルアミド及びＣ１−４アルキルエステルから選択される基によって任意選択で置換され、またはＲ１６ａ及びＲ１６ｂの一方がＨであるとき、もう一方が、ニトリル及びＣ１−４アルキルエステルから選択され；
［式ＩＩ］
Ｒ２２が、式ＩＩＩａ、式ＩＩＩｂ、または式ＩＩＩｃ：
（ａ）Ａが、Ｃ５−７アリール基であり、
（ｉ）Ｑ１が、単結合であり、Ｑ２が、単結合及び−Ｚ−（ＣＨ２）ｎ−から選択され、
ここで、Ｚが、単結合、Ｏ、Ｓ、及びＮＨから選択され、ｎが、１〜３であるか；または
（ｉｉ）Ｑ１が、−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｑ２が、単結合である、
【化１０】
2018516243.tif 000010
（ｂ）ＲＣ１、ＲＣ２、及びＲＣ３が、Ｈ及び未置換のＣ１−２アルキルから独立して選択される、
【化１１】
2018516243.tif 000011
（ｃ）Ｑが、Ｏ−ＲＬ２’、Ｓ−ＲＬ２’、及びＮＲＮ−ＲＬ２’から選択され、ＲＮが、Ｈ、メチル、及びエチルから選択される、
【化１２】
2018516243.tif 000012
を有し、
Ｘが、Ｏ−ＲＬ２’、Ｓ−ＲＬ２’、ＣＯ２−ＲＬ２’、ＣＯ−ＲＬ２’、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＲＬ２’、ＮＨＮＨ−ＲＬ２’、ＣＯＮＨＮＨ−ＲＬ２’、
【化１３】
2018516243.tif 000013
ＮＲＮＲＬ２’を含む群から選択され、ここで、ＲＮが、Ｈ及びＣ１−４アルキルを含む群から選択され；
ＲＬ２’が、前記抗体（Ａｂ）への連結のためのリンカーであり；
Ｒ１０及びＲ１１が、共に一緒になって、それらが結合している窒素原子と炭素原子との間に二重結合を形成するか、または；
Ｒ１０が、Ｈであり、Ｒ１１が、ＯＨ、ＯＲＡ、及びＳＯｚＭから選択され；
Ｒ３０及びＲ３１が、共に一緒になって、それらが結合している窒素原子と炭素原子との間に二重結合を形成するか、または；
Ｒ３０が、Ｈであり、Ｒ３１が、ＯＨ、ＯＲＡ、及びＳＯｚＭから選択され；
［式Ｉ及び式ＩＩ］
前記抗体に対する薬物部分の複合化が、Ｋａｂａｔに示されるＥＵインデックスによるＨＣ２２０で生じる、前記複合体。
【請求項２】
Ｒ７が、Ｃ１−４アルキルオキシ基である、請求項１に記載の複合体。
【請求項３】
Ｙが、Ｏであり、Ｒ’’が、Ｃ３−７アルキレンである、請求項１〜２のいずれか１項に記載の複合体。
【請求項４】
Ｒ６及びＲ９が、Ｈである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の複合体。
【請求項５】
Ｃ２’とＣ３’との間に二重結合が存在し、Ｒ１２が、
（ａ）Ｃ５−７アリール基であって、メトキシ、エトキシ、フルオロ、クロロ、シアノ、ビス−オキシ−メチレン、メチル−ピペラジニル、モルホリノ、及びメチル−チオフェニルから選択される１〜３つの置換基を有してよいＣ５−７アリール基、または
（ｂ）メチル、エチル、またはプロピル、または
（ｃ）シクロプロピル、または
（ｄ）式：
【化１６】
2018516243.tif 000014
の基であって、前記Ｒ１２基における炭素原子の総数が４以下である、基、または
（ｅ）基：
【化１８】
2018516243.tif 000015
または
（ｆ）式：
【化１９】
2018516243.tif 000016
の基であって、Ｒ２４が、Ｈ及びメチルから選択される、基、
である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の複合体。
【請求項６】
Ｃ２’とＣ３’との間に単結合が存在し、Ｒ１２が、
【化２０】
2018516243.tif 000017
であり、
（ａ）Ｒ２６ａ及びＲ２６ｂが両方共、Ｈであるか、または
（ｂ）Ｒ２６ａ及びＲ２６ｂが両方共、メチルであるか、または
（ｃ）Ｒ２６ａ及びＲ２６ｂの一方がＨであり、もう一方が、Ｃ１−４飽和アルキル、Ｃ２−３アルケニルから選択され、前記アルキル基及びアルケニル基が、任意選択で置換される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の複合体。
［式Ｉ］
【請求項７】
Ｃ２とＣ３との間に二重結合が存在し、Ｒ２が、
（ａ）Ｃ５−７アリール基であって、メトキシ、エトキシ、フルオロ、クロロ、シアノ、ビス−オキシ−メチレン、メチル−ピペラジニル、モルホリノ、及びメチル−チオフェニルから選択される１〜３つの置換基を有してよい、Ｃ５−７アリール基、または
（ｂ）メチル、エチル、またはプロピル、または
（ｃ）シクロプロピル、または
（ｄ）式：
【化２３】
2018516243.tif 000018
の基であって、前記Ｒ２基における炭素原子の総数が４以下である、基、または
（ｅ）基：
【化２５】
2018516243.tif 000019
または
（ｆ）式：
【化２６】
2018516243.tif 000020
の基であって、Ｒ１４が、Ｈ及びメチルから選択される、基、
である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の複合体。
【請求項８】
Ｃ２とＣ３との間に単結合が存在し、Ｒ２が、
【化２７】
2018516243.tif 000021
であり、
（ａ）Ｒ１６ａ及びＲ１６ｂが両方共、Ｈであるか、または
（ｂ）Ｒ１６ａ及びＲ１６ｂが両方共、メチルであるか、または
（ｃ）Ｒ１６ａ及びＲ１６ｂの一方がＨであり、もう一方が、Ｃ１−４飽和アルキル、Ｃ２−３アルケニルから選択され、前記アルキル基及びアルケニル基が、任意選択で置換される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の複合体。
【請求項９】
Ｒ２０が、ＲＣであり、ＲＣが、基：
【化３０】
2018516243.tif 000022
であり、
式中、アスタリスクが、Ｎ１０位への結合点を示し、Ｇ２が、終結基であり、Ｌ３が、共有結合であるか、または切断可能なリンカーＬ１であり、Ｌ２が、共有結合であるか、またはＯＣ（＝Ｏ）と一緒になって自壊性リンカーを形成する、請求項１〜８のいずれか１項に記載の複合体。
［式ＩＩ］
【請求項１０】
（ａ）Ｒ２２が、式ＩＩＩａを有し、Ａが、フェニルであり、Ｑ１が、単結合であり、Ｑ２が、単結合であるか、または
（ｂ）Ｒ２２が、式ＩＩＩｂを有し、ＲＣ１、ＲＣ２、及びＲＣ３がすべて、Ｈであり、Ｘが、ＮＨ−ＲＬ２’である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の複合体。
【請求項１１】
Ｒ６’、Ｒ７’、Ｒ９’、及びＹ’が、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、及びＹと同一である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の複合体。
【請求項１２】
Ｌ−ＲＬ１’またはＬ−ＲＬ２’が、基：
【化３１】
2018516243.tif 000023
であり、
式中、アスタリスクが、ＰＢＤへの結合点を示し、Ａｂが、前記抗体であり、Ｌ１が、切断可能なリンカーであり、Ａが、Ｌ１を前記抗体に連結する連結基であり、Ｌ２が、共有結合であるか、または−ＯＣ（＝Ｏ）−と一緒になって自壊性リンカーを形成する、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の複合体。
【請求項１３】
Ｌ１が、ジペプチドを含み、ジペプチドである−ＮＨ−Ｘ１−Ｘ２−ＣＯ−における−Ｘ１−Ｘ２−基が、
−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−、
−Ｖａｌ−Ａｌａ−、
−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−、
−Ａｌａ−Ｌｙｓ−、
−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−
から選択される、請求項１２に記載の複合体。
【請求項１４】
Ｃ（＝Ｏ）Ｏ及びＬ２が一緒になって、基：
【化３２】
2018516243.tif 000024
を形成し、
式中、アスタリスクが、ＰＢＤへの結合点を示し、波線が、リンカーＬ１への結合点を示し、Ｙが、ＮＨ、Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ、またはＣ（＝Ｏ）Ｏであり、かつｎが、０〜３である、請求項１３に記載の複合体。
【請求項１５】
【化３６】
2018516243.tif 000025
2018516243.tif 000026
または
【化３７】
2018516243.tif 000027
を有する、請求項１に記載の複合体。
【請求項１６】
前記抗体が、
配列番号１１０のアミノ酸配列もしくはその断片を含む重鎖であって、配列番号１１０の位置１０９及び位置１１２におけるシステインがそれぞれ、存在するのであれば、システインではないアミノ酸によって置換される前記重鎖；
（ｉ）配列番号１５０のアミノ酸配列もしくはその断片であって、位置１０５におけるシステインが、存在するのであれば、システインではないアミノ酸によって置換されるアミノ酸配列もしくはその断片、または
（ｉｉ）配列番号１６０のアミノ酸配列もしくはその断片であって、位置１０２におけるシステインが、存在するのであれば、システインではないアミノ酸によって置換されるアミノ酸配列もしくはその断片、
を含む軽鎖；
を含み、
前記薬物部分が、配列番号１１０の位置１０３におけるシステインに複合化される、
を含む、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の複合体。
【請求項１７】
前記抗体が、
配列番号１１３または配列番号１１４のアミノ酸配列を含む重鎖、及び
配列番号１５１、配列番号１５２、配列番号１５３、配列番号１６１、配列番号１６２、または配列番号１６３のアミノ酸配列を含む軽鎖、
を含み；
前記薬物部分が、配列番号１１３の位置１０３におけるシステインに複合化される、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の複合体。
【請求項１８】
前記抗体が、Ｋａｂａｔに示されるＥＵインデックスの位置２３４におけるアミノ酸の置換、及び／またはＫａｂａｔに示されるＥＵインデックスの位置２３５における残基の置換を有する重鎖を含み、
場合によって、前記置換アミノ酸が、アラニン、グリシン、バリン、またはイソロイシンによって交換される、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の複合体。
【請求項１９】
前記抗体が、配列番号１のアミノ酸配列を有するＶＨドメインを含む、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の複合体。
【請求項２０】
前記抗体が、配列番号２のアミノ酸配列を有するＶＬドメインをさらに含む、請求項１９に記載の複合体。
【請求項２１】
前記抗体が、未変化の抗体であり、
場合によって、前記抗体が、ヒト化、脱免疫化（ｄｅｉｍｍｕｎｉｓｅｄ）、または表面再構成（ｒｅｓｕｒｆａｃｅｄ）される、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の複合体。
【請求項２２】
抗体（Ａｂ）に対する薬物（Ｄ）の薬物負荷（ｐ）が、２または４である、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の複合体。
【請求項２３】
治療における使用を目的とする、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の複合体。
【請求項２４】
対象における増殖性疾患の治療における使用を目的とし、
場合によって、前記疾患が、癌である、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の複合体。
【請求項２５】
請求項１〜２２のいずれか１項に記載の複合体、及び医薬的に許容可能な希釈剤、担体、または賦形剤を含む、医薬組成物であって、
場合によって、治療上有効な量の化学療法剤をさらに含む、医薬組成物。