【手続補正書】
【提出日】平成20年3月21日(2008.3.21)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも２つの別個のＴＮＦファミリーレセプターを特異的に活性化し、レセプターシグナル伝達を高め、かつヘテロメリックレセプター複合体の形成を誘導する、
レセプターカップリング剤。
【請求項２】
第１レセプターに対する第１結合特異性と第２レセプターに対する第２結合特異性を含む、請求項１に記載のレセプターカップリング剤。
【請求項３】
前記第１結合特異性が、抗体またはその抗原結合フラグメントにより付与される、請求項２に記載のレセプターカップリング剤。
【請求項４】
前記第２結合特異性が、抗体またはその抗原結合フラグメントにより付与される、請求項３に記載のレセプターカップリング剤。
【請求項５】
前記第１結合特異性が、単鎖Ｆｖフラグメントにより付与される、請求項３に記載のレセプターカップリング剤。
【請求項６】
前記第２結合特異性が、抗体またはその抗原結合フラグメントにより付与される、請求項５に記載のレセプターカップリング剤。
【請求項７】
前記第１結合特異性が、前記レセプターの天然リガンドにより付与される、請求項２に記載のレセプターカップリング剤。
【請求項８】
前記第２結合特異性が、抗体またはその抗原結合フラグメントにより付与される、請求項７に記載のレセプターカップリング剤。
【請求項９】
前記第２結合特異性が、前記レセプターの天然リガンドにより付与される、請求項７に記載のレセプターカップリング剤。
【請求項１０】
少なくとも１つのレセプターがデスドメインを包含する、請求項１に記載のレセプターカップリング剤。
【請求項１１】
前記レセプターが、ＴＮＦＲ１（ＤＲ１）、Ｆａｓ（ＤＲ２）、ＴＲＡＩＬ−Ｒ１（ＤＲ４）、ＴＲＡＩＬ−Ｒ２（ＤＲ５）、ｐ７５ＮＧＦ−ＲおよびＤＲ６からなる群から選択される、請求項１０に記載のレセプターカップリング剤。
【請求項１２】
少なくとも１つのレセプターが組織分化に関与する、請求項１に記載のレセプターカップリング剤。
【請求項１３】
少なくとも前記レセプターが、ＬＴＢＲ、ＲＡＮＫ、ＥＤＡＲ１、ＸＥＤＡＲ、Ｆｎ１４、Ｔｒｏｙ／Ｔｒａｄｅ、ＴＡＪおよびｐ７５ＮＧＦ−Ｒからなる群から選択される、請求項１２に記載のレセプターカップリング剤。
【請求項１４】
少なくとも１つのレセプターが免疫調節に関与する、請求項１に記載のレセプターカップリング剤。
【請求項１５】
前記レセプターが、ＴＮＦＲＩＩ、ＨＶＥＭ、ＣＤ２７、ＣＤ３０、ＣＤ４０、４−１ＢＢ、ＯＸ４０、ＧＩＴＲ、ＴＡＣＩ、ＢＡＦＦ−Ｒ、ＢＣＭＡおよびＲＥＬＴからなる群から選択される、請求項１４に記載のレセプターカップリング剤。
【請求項１６】
少なくとも１つの前記レセプターが、腫瘍細胞上で過剰発現される、請求項１に記載のレセプターカップリング剤。
【請求項１７】
少なくとも１つの前記レセプターが、正常な肝臓または内皮細胞上で過剰発現されない、請求項１６に記載のレセプターカップリング剤。
【請求項１８】
前記第１結合特異性が、抗ＬＴβレセプター（ＬＴβＲ）抗体、またはその抗原結合フラグメントにより付与される、請求項２に記載のレセプターカップリング剤。
【請求項１９】
前記抗ＬＴβＲ抗体が、ヒト化ＣＢＥ１１抗体に由来する、請求項１８に記載のレセプターカップリング剤。
【請求項２０】
前記第２結合特異性が、抗ＴＲＡＩＬ−Ｒ２抗体、またはその抗原結合フラグメントにより付与される、請求項１８に記載のレセプターカップリング剤。
【請求項２１】
前記抗ＴＲＡＩＬ−Ｒ２抗体がヒト化１４Ａ２抗体に由来する、請求項２０に記載のレセプターカップリング剤。
【請求項２２】
前記第１結合特異性が、ヒト化ＣＢＥ１１抗体の単鎖Ｆｖフラグメントにより付与され、前記第２結合特異性がヒト化１４Ａ２抗体またはその抗原結合フラグメントにより付与される、請求項１９に記載のレセプターカップリング剤。
【請求項２３】
前記第１結合特異性が、少なくとも２つの三量体リガンド−Ｆｃ構築物により付与され、かつ第２の結合特異性が、３つの抗体により付与される、請求項２に記載のレセプターカップリング剤。
【請求項２４】
少なくとも１つの前記ＴＮＦファミリーレセプターが、細胞表面上のラフト環境で通常見られない、請求項１に記載のレセプターカップリング剤。
【請求項２５】
少なくとも１つの前記ＴＮＦファミリーレセプターが、細胞表面上のラフト環境で通常見られる、請求項１に記載のレセプターカップリング剤。
【請求項２６】
前記シグナル強度がレセプターにより高められる、請求項１に記載のレセプターカップリング剤。
【請求項２７】
少なくとも第１抗体と第２抗体またはその抗原結合フラグメントを含み、各抗体が別個のＴＮＦファミリーレセプターに結合し、それによってヘテロメリックレセプター複合体の形成を誘導する、
レセプターカップリング剤。
【請求項２８】
前記第１抗体が抗ＬＴβＲ抗体に由来する、請求項２７に記載のレセプターカップリング剤。
【請求項２９】
前記抗ＬＴβＲ抗体がヒト化ＣＢＥ１１抗体に由来する、請求項２８に記載のレセプターカップリング剤。
【請求項３０】
前記第２抗体が抗ＴＲＡＩＬ−Ｒ２抗体に由来する、請求項２８に記載のレセプターカップリング剤。
【請求項３１】
前記抗ＴＲＡＩＬ−Ｒ２抗体がヒト化１４Ａ２抗体に由来する、請求項３０に記載のレセプターカップリング剤。
【請求項３２】
細胞膜ラフトに対してＴＮＦファミリーレセプターを局在化するための組成物であって、該組成物は、
ラフト化ＴＮＦファミリーレセプターに対する第１結合特異性およびラフト化されていないＴＮＦファミリーレセプターに対する第２結合特異性を含む、レセプターカップリング剤
を含み、該レセプターカップリング剤の結合が、該細胞膜内のラフトに対して該ラフト化されていないＴＮＦレセプターを局所化することを特徴とする、組成物。
【請求項３３】
レセプターシグナル伝達を高めるための組成物であって、該組成物は、
少なくとも２つの別個のＴＮＦファミリーレセプターを特異的に活性化し、レセプターシグナル伝達を高め、かつヘテロメリックレセプター複合体の形成を誘導する、
レセプターカップリング剤
を含む、組成物。
【請求項３４】
腫瘍容積を減少するための組成物であって、該組成物は、
少なくとも２つの別個のＴＮＦファミリーレセプターを特異的に活性化し、レセプターシグナル伝達を高め、かつヘテロメリックレセプター複合体の形成を誘導する、
レセプターカップリング剤
を含む、組成物。
【請求項３５】
癌の処置組成物であって、該組成物は、
少なくとも２つの別個のＴＮＦファミリーレセプターを特異的に活性化し、レセプターシグナル伝達を高め、かつヘテロメリックレセプター複合体の形成を誘導する、
レセプターカップリング剤
を含む、組成物。
【請求項３６】
前記レセプターカップリング剤がＩＦＮγの存在下で投与されることを特徴とする、請求項３４または３５に記載の組成物。
【請求項３７】
前記レセプターカップリング剤が化学療法剤の存在下で投与されることを特徴とする、請求項３４または３５に記載の組成物。
【請求項３８】
少なくとも２つの別個のＴＮＦファミリーレセプターを特異的に活性化し、かつ
第１ＴＮＦレセプターに向けられた第１結合特異性と第２ＴＮＦレセプターに向けられた第２結合特異性とを含むヘテロメリック複合体の形成を誘導する、
レセプターカップリング剤。
【請求項３９】
前記第１および第２の結合特異性が、以下：
ａ）非デスドメイン含有ＴＮＦレセプターおよびデスドメイン含有ＴＮＦレセプター；
ｂ）非デスドメインを含有する２つのＴＮＦレセプター；ならびに
ｃ）デスドメインを含有する２つのＴＮＦレセプター
からなる群から選択されるＴＮＦレセプターに向けられる、
請求項３８に記載のレセプターカップリング剤。
【請求項４０】
少なくとも１つの結合特異性が、組織分化に関連した非デスドメイン含有ＴＮＦレセプターに向けられる、請求項３９に記載のレセプターカップリング剤。
【請求項４１】
デスドメインを含有する２つのＴＮＦレセプターが、ＬＴＢＲ／Ｆｎ１４、ＬＴＢＲ／ＲＡＮＫ、Ｆｎ１４／ＴＡＪ、ＬＴＢＲ／ＥＤＡＲ、ＬＴＢＲ／ＸＥＤＡＲ、ＲＡＮＫ／ＥＤＡＲ、ＲＡＮＫ／ＸＥＤＡＲ、ＴＡＪ／ＥＤＡＲおよびＴＡＪ／ＸＥＤＡＲからなる群から選択される、請求項３９に記載のレセプターカップリング剤。
【請求項４２】
前記非デスドメインを含有するＴＮＦレセプターおよび前記デスドメインを含むＴＮＦレセプターが、ＬＴＢＲ／ＴＲＡＩＬ−Ｒ１、ＬＴＢＲ／ＴＲＡＩＬ−Ｒ２、ＬＴＢＲ／ｐ７５ＮＧＦ−Ｒ、Ｆｎ１４／ｐ７５ＮＧＦ−Ｒおよびｐ７５ＮＧＦ−Ｒ／ＴＡＪからなる群から選択される、請求項３９に記載のレセプターカップリング剤。