【手続補正書】
【提出日】令和1年10月17日(2019.10.17)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
配列番号１に対して少なくとも９０％の配列が同一の核酸配列を含む小型Ｐ型ＡＴＰアーゼ銅輸送ＡＴＰアーゼ１（ＡＴＰ７Ａ）タンパク質をコードする、単離され、コドン最適化された核酸分子。
【請求項２】
配列番号１に対して少なくとも９５％の配列が同一の核酸配列を含む、請求項１に記載の単離された核酸分子。
【請求項３】
配列番号１の核酸配列を含むか、配列番号１の核酸配列からなる、請求項２に記載の単離された核酸分子。
【請求項４】
前記コドン最適化された核酸分子が、配列番号２のアミノ酸配列を含むか、配列番号２のアミノ酸配列からなるＡＴＰ７Ａタンパク質をコードする、請求項１〜３のいずれか１項に記載の単離された核酸分子。
【請求項５】
配列番号１に対して少なくとも９０％の配列が同一の核酸配列を含む小型Ｐ型ＡＴＰアーゼ銅輸送ＡＴＰアーゼ１（ＡＴＰ７Ａ）タンパク質をコードする単離され、コドン最適化された核酸分子を含むベクター。
【請求項６】
前記コドン最適化された核酸分子が、配列番号１に対して少なくとも９５％の配列が同一の核酸配列を含む、請求項５に記載のベクター。
【請求項７】
前記コドン最適化された核酸分子が、配列番号１の核酸配列を含むか、配列番号１の核酸配列からなる、請求項６に記載のベクター。
【請求項８】
前記コドン最適化された核酸が、配列番号２のアミノ酸配列を含むか、配列番号２のアミノ酸配列からなるＡＴＰ７Ａタンパク質をコードする、請求項５〜７のいずれか１項に記載のベクター。
【請求項９】
前記コドン最適化された核酸分子が、プロモーターに作動可能に連結されている、請求項５〜８のいずれか１項に記載のベクター。
【請求項１０】
前記ベクターがアデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）ベクターである、請求項５〜９のいずれか１項に記載のベクター。
【請求項１１】
前記ＡＡＶベクターが、ＡＡＶ血清型９（ＡＡＶ９）ベクターまたはＡＡＶ血清型５（ＡＡＶ５）ベクターである、請求項１０に記載のベクター。
【請求項１２】
請求項１〜４のいずれか１項に記載の核酸分子または請求項５〜１１のいずれか１項に記載のベクターを含む単離された宿主細胞。
【請求項１３】
請求項１〜４のいずれか１項に記載の核酸分子または請求項５〜１１のいずれか１項に記載のベクターを含むウイルス。
【請求項１４】
請求項５〜１１のいずれか１項に記載のベクターまたは請求項１３に記載のウイルスおよび薬学的に許容され得るキャリアを含む組成物。
【請求項１５】
脳内注射、髄腔内注射、または静脈内注射のために処方された、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１６】
Ｐ型ＡＴＰアーゼ銅輸送ＡＴＰアーゼ１（ＡＴＰ７Ａ）関連銅輸送障害を有する被験体を処置するための組成物であって、前記組成物は、プロモーターに作動可能に連結された、配列番号１に対して少なくとも９０％の配列が同一の核酸配列を含む小型Ｐ型ＡＴＰアーゼ銅輸送ＡＴＰアーゼ１（ＡＴＰ７Ａ）タンパク質をコードする単離され、コドン最適化された核酸分子を含むベクターまたはウイルス；および薬学的に許容され得るキャリアを含み、有効量の前記組成物が投与されることを特徴とする、組成物。
【請求項１７】
前記ベクターまたはウイルスが、アデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）ベクターである、請求項１６に記載の組成物。
【請求項１８】
前記ＡＡＶベクターまたはウイルスが、ＡＡＶ血清型９（ＡＡＶ９）ベクターもしくはウイルスまたはＡＡＶ血清型５（ＡＡＶ５）ベクターもしくはウイルスである、請求項１７に記載の組成物。
【請求項１９】
前記組成物が、髄腔内、脳内、または静脈内に投与されることを特徴とする、請求項１６〜１８のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２０】
単回用量の前記組成物が投与されることを特徴とする、請求項１６〜１９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２１】
複数回用量の前記組成物が投与されることを特徴とする、請求項１６〜１９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２２】
前記ＡＰＴ７Ａ関連銅輸送障害が、メンケス病、オクシピタル・ホーン症候群、またはＡＴＰ７Ａ関連遠位型運動ニューロパシーを含む、請求項１６〜２１のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２３】
前記組成物が、前記被験体に銅と組み合わせて投与されることを特徴とする、請求項１６〜２２のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２４】
前記銅が、塩化銅、グルコン酸銅、銅ヒスチジン、ヒスチジン酸銅、または硫酸銅である、請求項２３に記載の組成物。
【請求項２５】
前記銅が、皮下、筋肉内、または静脈内に投与されることを特徴とする、請求項２３または２４に記載の組成物。
【請求項２６】
メンケス病を有する被験体を処置するための組み合わせ物であって、
前記組み合わせ物が、以下：
（ａ）プロモーターに作動可能に連結された、配列番号１に対して少なくとも９０％の配列が同一の核酸配列を含む小型Ｐ型ＡＴＰアーゼ銅輸送ＡＴＰアーゼ１（ＡＴＰ７Ａ）タンパク質をコードする単離され、コドン最適化された核酸分子を含むベクターまたはウイルス；および
（ｂ）薬学的に許容され得るキャリア
を含む組成物と銅とを含み、
ここで、前記組成物および前記銅が、逐次的に、実質的に同時に、または同時に前記被験体に投与されることを特徴とする、組み合わせ物。
【請求項２７】
前記ベクターまたはウイルスが、アデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）ベクターまたはウイルスである、請求項２６に記載の組み合わせ物。
【請求項２８】
前記ＡＡＶベクターまたはウイルスが、ＡＡＶ血清型９（ＡＡＶ９）ベクターもしくはウイルスまたはＡＡＶ血清型５（ＡＡＶ５）ベクターもしくはウイルスである、請求項２７に記載の組み合わせ物。
【請求項２９】
前記組成物を、髄腔内、脳内、または静脈内に投与する、請求項２６〜２８のいずれか１項に記載の組み合わせ物。
【請求項３０】
単回用量の前記組成物が投与されることを特徴とする、請求項２６〜２９のいずれか１項に記載の組み合わせ物。
【請求項３１】
複数回用量の前記組成物が投与されることを特徴とする、請求項２６〜２９のいずれか１項に記載の組み合わせ物。
【請求項３２】
複数回用量の前記銅が投与されることを特徴とする、請求項２６〜３１のいずれか１項に記載の組み合わせ物。
【請求項３３】
前記銅が毎日投与されることを特徴とする、請求項３２に記載の組み合わせ物。
【請求項３４】
前記銅が約３年間毎日投与されることを特徴とする、請求項３３に記載の組み合わせ物。
【請求項３５】
前記被験体の年齢が１２ヶ月未満である場合は前記銅が１日２回投与され、前記被験体の年齢が１２ヶ月を超える場合は前記銅が１日１回投与されることを特徴とする、請求項３４に記載の組み合わせ物。
【請求項３６】
前記銅が、塩化銅、グルコン酸銅、銅ヒスチジン、ヒスチジン酸銅、または硫酸銅である、請求項２６〜３５のいずれか１項に記載の組み合わせ物。
【請求項３７】
前記銅が非経口投与されることを特徴とする、請求項２６〜３６のいずれか１項に記載の組み合わせ物。
【請求項３８】
前記銅が、皮下、筋肉内、または静脈内に投与されることを特徴とする、請求項２６〜３７のいずれか１項に記載の組み合わせ物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００８】
ＡＴＰ７Ａ関連銅輸送障害（メンケス病、ＯＨＳ、またはＡＴＰ７Ａ関連遠位型運動ニューロパシーなど）と診断された被験体を処置する方法を本明細書中に開示する。いくつかの実施形態では、本方法は、有効量の、小型ヒトＡＴＰ７Ａをコードするコドン最適化された核酸分子を含む開示のベクターもしくは組換えウイルスまたは前述のベクターもしくはウイルスを含む組成物を被験体に投与する工程を含む。いくつかの例では、本方法は、さらに、銅治療（ヒスチジン酸銅（ｃｏｐｐｅｒ  ｈｉｓｔｉｄｉｎａｔｅ）、塩化銅、硫酸銅、またはグルコン酸銅など）を被験体に投与する工程を含む。他の実施形態では、本方法は、有効量の、プロモーターに作動可能に連結された小型ＡＴＰ７Ａタンパク質をコードする単離され、コドン最適化された核酸分子を含むベクターを被験体に投与することおよび銅を被験体に投与することによってメンケス病を有する被験体を処置する工程を含む。いくつかの例では、ベクターまたはウイルスを、被験体の腸内に、または非経口に、髄腔内に、もしくは頭蓋内の脳脊髄液内にもしくは脳内に投与する。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
（項目１）
配列番号１に対して少なくとも９０％の配列が同一の核酸配列を含む小型Ｐ型ＡＴＰアーゼ銅輸送ＡＴＰアーゼ１（ＡＴＰ７Ａ）タンパク質をコードする、単離され、コドン最適化された核酸分子。
（項目２）
配列番号１に対して少なくとも９５％の配列が同一の核酸配列を含む、項目１に記載の単離された核酸分子。
（項目３）
配列番号１の核酸配列を含むか、配列番号１の核酸配列からなる、項目２に記載の単離された核酸分子。
（項目４）
前記コドン最適化された核酸分子が、配列番号２のアミノ酸配列を含むか、配列番号２のアミノ酸配列からなるＡＴＰ７Ａタンパク質をコードする、項目１〜３のいずれか１項に記載の単離された核酸分子。
（項目５）
配列番号１に対して少なくとも９０％の配列が同一の核酸配列を含む小型Ｐ型ＡＴＰアーゼ銅輸送ＡＴＰアーゼ１（ＡＴＰ７Ａ）タンパク質をコードする単離され、コドン最適化された核酸分子を含むベクター。
（項目６）
前記コドン最適化された核酸分子が、配列番号１に対して少なくとも９５％の配列が同一の核酸配列を含む、項目５に記載のベクター。
（項目７）
前記コドン最適化された核酸分子が、配列番号１の核酸配列を含むか、配列番号１の核酸配列からなる、項目６に記載のベクター。
（項目８）
前記コドン最適化された核酸が、配列番号２のアミノ酸配列を含むか、配列番号２のアミノ酸配列からなるＡＴＰ７Ａタンパク質をコードする、項目５〜７のいずれか１項に記載のベクター。
（項目９）
前記コドン最適化された核酸分子が、プロモーターに作動可能に連結されている、項目５〜８のいずれか１項に記載のベクター。
（項目１０）
前記ベクターがアデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）ベクターである、項目５〜９のいずれか１項に記載のベクター。
（項目１１）
前記ＡＡＶベクターが、ＡＡＶ血清型９（ＡＡＶ９）ベクターまたはＡＡＶ血清型５（ＡＡＶ５）ベクターである、項目１０に記載のベクター。
（項目１２）
項目１〜４のいずれか１項に記載の核酸分子または項目５〜１１のいずれか１項に記載のベクターを含む単離された宿主細胞。
（項目１３）
項目１〜４のいずれか１項に記載の核酸分子または項目５〜１１のいずれか１項に記載のベクターを含むウイルス。
（項目１４）
項目５〜１１のいずれか１項に記載のベクターまたは項目１３に記載のウイルスおよび薬学的に許容され得るキャリアを含む組成物。
（項目１５）
脳内注射、髄腔内注射、または静脈内注射のために処方された、項目１４に記載の組成物。
（項目１６）
Ｐ型ＡＴＰアーゼ銅輸送ＡＴＰアーゼ１（ＡＴＰ７Ａ）関連銅輸送障害を有する被験体を処置する方法であって、有効量の、プロモーターに作動可能に連結された、配列番号１に対して少なくとも９０％の配列が同一の核酸配列を含む小型Ｐ型ＡＴＰアーゼ銅輸送ＡＴＰアーゼ１（ＡＴＰ７Ａ）タンパク質をコードする単離され、コドン最適化された核酸分子を含むベクターまたはウイルス；および薬学的に許容され得るキャリアを含む組成物を投与する工程を含む、方法。
（項目１７）
前記ベクターまたはウイルスが、アデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）ベクターである、項目１６に記載の方法。
（項目１８）
前記ＡＡＶベクターまたはウイルスが、ＡＡＶ血清型９（ＡＡＶ９）ベクターもしくはウイルスまたはＡＡＶ血清型５（ＡＡＶ５）ベクターもしくはウイルスである、項目１７に記載の方法。
（項目１９）
前記組成物を、髄腔内、脳内、または静脈内に投与する、項目１６〜１８のいずれか１項に記載の方法。
（項目２０）
前記組成物の投与が、単回用量の前記組成物の投与を含む、項目１６〜１９のいずれか１項に記載の方法。
（項目２１）
前記組成物の投与が、複数回用量の前記組成物の投与を含む、項目１６〜１９のいずれか１項に記載の方法。
（項目２２）
前記ＡＰＴ７Ａ関連銅輸送障害が、メンケス病、オクシピタル・ホーン症候群、またはＡＴＰ７Ａ関連遠位型運動ニューロパシーを含む、項目１６〜２１のいずれか１項に記載の方法。
（項目２３）
前記被験体に銅を投与する工程をさらに含む、項目１６〜２２のいずれか１項に記載の方法。
（項目２４）
前記銅が、塩化銅、グルコン酸銅、銅ヒスチジン、ヒスチジン酸銅、または硫酸銅である、項目２３に記載の方法。
（項目２５）
前記銅を、皮下、筋肉内、または静脈内に投与する、項目２３または２４に記載の方法。
（項目２６）
メンケス病を有する被験体を処置する方法であって、
有効量の、以下：
（ａ）プロモーターに作動可能に連結された、配列番号１に対して少なくとも９０％の配列が同一の核酸配列を含む小型Ｐ型ＡＴＰアーゼ銅輸送ＡＴＰアーゼ１（ＡＴＰ７Ａ）タンパク質をコードする単離され、コドン最適化された核酸分子を含むベクターまたはウイルス；および
（ｂ）薬学的に許容され得るキャリア
を含む組成物を前記被験体に投与する工程；および
有効量の銅を前記被験体に投与する工程を含み、
ここで、前記組成物および前記銅を、逐次的に、実質的に同時に、または同時に前記被験体に投与する、方法。
（項目２７）
前記ベクターまたはウイルスが、アデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）ベクターまたはウイルスである、項目２６に記載の方法。
（項目２８）
前記ＡＡＶベクターまたはウイルスが、ＡＡＶ血清型９（ＡＡＶ９）ベクターもしくはウイルスまたはＡＡＶ血清型５（ＡＡＶ５）ベクターもしくはウイルスである、項目２７に記載の方法。
（項目２９）
前記組成物を、髄腔内、脳内、または静脈内に投与する、項目２６〜２８のいずれか１項に記載の方法。
（項目３０）
前記組成物の投与が、単回用量の前記組成物の投与を含む、項目２６〜２９のいずれか１項に記載の方法。
（項目３１）
組成物の投与が、複数回用量の前記組成物の投与を含む、項目２６〜２９のいずれか１項に記載の方法。
（項目３２）
前記銅の投与が、複数回用量の前記銅の投与を含む、項目２６〜３１のいずれか１項に記載の方法。
（項目３３）
前記銅を毎日投与する、項目３２に記載の方法。
（項目３４）
前記銅を約３年間毎日投与する、項目３３に記載の方法。
（項目３５）
前記被験体の年齢が１２ヶ月未満である場合は前記銅を１日２回投与し、前記被験体の年齢が１２ヶ月を超える場合は前記銅を１日１回投与する、項目３４に記載の方法。
（項目３６）
前記銅が、塩化銅、グルコン酸銅、銅ヒスチジン、ヒスチジン酸銅、または硫酸銅である、項目２６〜３５のいずれか１項に記載の方法。
（項目３７）
前記銅を非経口投与する、項目２６〜３６のいずれか１項に記載の方法。
（項目３８）
前記銅を、皮下、筋肉内、または静脈内に投与する、項目２６〜３７のいずれか１項に記載の方法。