【手続補正書】
【提出日】平成20年3月24日(2008.3.24)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式で示される化合物又はその酸化誘導体。
(a)
2007530561.tif 000001
（但し、Rは、アリール、アルケニル、アルキル、-(CH2)nNR'2、又は-(CH2)nSR'であり、nは、0、1、2又は3であり、R'は、アルキル又はシクロアルキルである。）
(b)
2007530561.tif 000002
（但し、Rは、アリール、アルケニル、アルキル、-(CH2)nNR'2、又は-(CH2)nSR'であり、nは、0、1、2、又は3であり、R'は、アルキル又はシクロアルキルである。）
(c)
2007530561.tif 000003
(但し、Ｒは、CO(CH2)nNR'2、SO2(CH2)nNR'2、SO2NH(CH2)nNR'2、CO(CH2)nSR'、SO2(CH2)nSR'、 又はSO2NH(CH2)nSR'、nは、1、2又は3、R' は、アルキル又はシクロアルキルであり、mは、1又は2である。）
(d)
2007530561.tif 000004
(但し、Rは、アリール、アルキル、-(CH2)nNR'2又は(CH2)nSR'であり、nは、0、1、2又は3であり、R'は、アルキル又はシクロアルキルであり、Xは、NH又はOである。）
(e)
2007530561.tif 000005
(但し、R1は、該ベンゾチアゼピン環上の６、７、８又は９-位における、OR'、SR'、NR'2、アルキル、又はハロゲン原子であり、R'は、アルキル、アリール又はHであり、R2は、H、アルキル又はアリールであり、R3は、H、アルキル又はアリールである。）
(f)
2007530561.tif 000006
(但し、R1は、該ベンゾチアゼピン環上の６、７、８又は９-位における、Ｈ、OR'、SR'、NR'2、アルキル又はハロゲン原子であり、R'は、アルキル、アリール又はアシルであり、R2は、H、アルキル、アルケニル又はアリールであり、R3は、H、アルキル、アルケニル又はアリールであり、ｍは、０、１又は２であり、ｎは、０又は１である。）
(g)
2007530561.tif 000007
(但し、R1は、該ベンゾチアゼピン環上の６、７、８又は９-位における、Ｈ、OR'、SR'、NR'2、アルキル又はハロゲン原子であり、R'は、アルキル、アリール又はアシルであり、R2は、H、アルキル、アルケニル又はアリールであり、R3は、H、アルキル、アルケニル又はアリールであり、Ｒ4は、Ｈ、ハロゲン原子、アルケニル、カルボキシル、又はＯ、Ｓ又はＮを含有するアルキルであり、及びｍは、０、１又は２である。）
(S1)
2007530561.tif 000008
(S4)
2007530561.tif 000009
(S6)
2007530561.tif 000010
(S7)
2007530561.tif 000011
(S20)
2007530561.tif 000012
(S36)
2007530561.tif 000013
【請求項２】
具体的にＳ３６であるかその酸化誘導体である請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
請求項１又は２に記載の化合物と、製薬的に許容される担体、添加剤又は希釈剤とを含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項４】
酸化防止剤、着色剤、芳香剤、保存剤、甘味料、バインダ、又は滑剤の一種以上を更に含み、前記担体が、カルボキシメチルセルロース、結晶性セルロース、グリセリン、アラビアガム、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、メチルセルロース、塩水、アルギン酸ナトリウム、スクロース、デンプン、タルク、又は水を含み、前記医薬組成物が、カプセル剤、錠剤、散剤、顆粒剤又は懸濁剤の形態である請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
心臓状態を有する患者における、RyR2-結合FKBP12.6レベルの減少を制限又は防止する方法であって、該患者に、請求項１又は２に記載の化合物の有効量を投与することを特徴とする方法。
【請求項６】
患者における心臓状態を治療又は防止する方法であって、該患者に、請求項１又は２に記載の化合物の有効量を投与することを特徴とする方法。
【請求項７】
前記心臓状態が、心不整脈、頻拍症、心房不整脈、心房頻拍性不整脈、心房細動、持続性心房細動、非-持続性心房細動、心室不整脈、心室細動、心室頻拍症、持続性心室頻拍症、非-持続性心室頻拍症、カテコールアミン性多形型心室頻拍症(CPVT)、心不全、突然心臓死、又は運動-誘発性心臓突然死である請求項５又は６に記載の方法。
【請求項８】
前記化合物が、S1、S4、S6、S7、S20、S24、S25、S26、S27又はS36、又はその酸化誘導体である請求項５〜７のいずれかに記載の方法。
【請求項９】
患者における心不整脈を予防する方法であって、次式で示される化合物の有効量を投与することを特徴とする方法。
(g)
2007530561.tif 000014
(但し、R1は、該フェニル環上の２、３、４又は５-位における、Ｈ、OR'、SR'、NR'2、アルキル又はハロゲン原子であり、R'は、アルキル、アリール又はアシルであり、R2は、H、アルキル、アルケニル又はアリールであり、R3は、H、アルキル、アルケニル又はアリールであり、Ｒ4は、Ｈ、ハロゲン原子、アルケニル、カルボキシル、又はＯ、Ｓ又はＮを含むアルキルであり、及びｍは、０、１又は２である。)
【請求項１０】
前記患者が、ヒトであり、前記化合物の有効量が、以下の一つである請求項５〜９のいずれかに記載の方法。
（ａ）約5mg/kg/日〜約20mg/kg/日、
（ｂ）患者における血漿濃度が、約0.02〜1.0μＭとなる量、
（ｃ）患者における血漿濃度が、約300〜約1000ng/mlとなる量、
（ｄ）RyR2に対するFKBP12.6の結合を増大するに十分な量、又は
（ｅ）患者における心臓状態を治療又は予防するのに効果的な量。
【請求項１１】
前記剤が、Ｓ３６である請求項５〜９のいずれかに記載の方法。
【請求項１２】
請求項１又は２に記載の化合物の、心臓状態を有する患者におけるRyR2−結合ＦＫＢＰ12.6のレベルの低下を制限又は防止するための使用。
【請求項１３】
請求項１又は２に記載の化合物の、患者における心臓状態の治療又は予防のための使用。
【請求項１４】
請求項１又は２に記載の化合物の、心臓状態を有する患者におけるRyR2−結合ＦＫＢＰ12.6のレベルの低下を制限又は予防するための医薬又は患者における心臓状態の治療のための医薬の製造のための使用。
【請求項１５】
前記心臓状態が、心不整脈、頻拍症、心房不整脈、心房頻拍性不整脈、心房細動、持続性心房細動、非-持続性心房細動、心室不整脈、心室細動、心室頻拍症、持続性心室頻拍症、非-持続性心室頻拍症、カテコールアミン性多形型心室頻拍症(CPVT)、心不全、突然心臓死、又は運動-誘発性心臓突然死である請求項１２〜１４のいずれかに記載の使用。
【請求項１６】
前記患者が、ヒトであり、前記化合物が、S1、S4、S6、S7、S20、S24、S25、S26、S27又はS36、又はその酸化誘導体である請求項１２〜１５のいずれかに記載の使用。
【請求項１７】
患者における心不整脈を予防するための、請求項２に記載の化合物又は次式で示される化合物の使用。
(g)
2007530561.tif 000015
(但し、R1は、該フェニル環上の２、３、４又は５-位における、Ｈ、OR'、SR'、NR'2、アルキル又はハロゲン原子であり、R'は、アルキル、アリール又はアシルであり、R2は、H、アルキル、アルケニル又はアリールであり、R3は、H、アルキル、アルケニル又はアリールであり、Ｒ4は、Ｈ、ハロゲン原子、アルケニル、カルボキシル、又はＯ、Ｓ又はＮを含むアルキルであり、及びｍは、０、１又は２である。)
【請求項１８】
患者における心不整脈を予防する医薬を製造するための、請求項２に記載の化合物又は次式で示される化合物の使用。
(g)
2007530561.tif 000016
(但し、R1は、該フェニル環上の２、３、４又は５-位における、Ｈ、OR'、SR'、NR'2、アルキル又はハロゲン原子であり、R'は、アルキル、アリール又はアシルであり、R2は、H、アルキル、アルケニル又はアリールであり、R3は、H、アルキル、アルケニル又はアリールであり、Ｒ4は、Ｈ、ハロゲン原子、アルケニル、カルボキシル、又はＯ、Ｓ又はＮを含むアルキルであり、及びｍは、０、１又は２である。)
【請求項１９】
ＦＫＢＰ12.6結合タンパク質（ＦＫＢＰ12.6）のＰＫＡ−ホスホリル化タイプ２リアノジンレセプタ（RyR2）への結合を直接増大する化合物を同定する方法であって、以下の工程、
(a) ＰＫＡ−ホスホリル化RyR2を、候補化合物の存在又は不存在下において、ＦＫＢＰ12.6に暴露する工程、
(b) 前記化合物の存在又は不存在下においてＰＫＡ−ホスホリル化RyR2と結合したＦＫＢＰ12.6の量を測定する工程であって、前記化合物の存在下においてＰＫＡ−ホスホリル化RyR2と結合したＦＫＢＰ12.6の増大量によって、前記化合物が、ＰＫＡ−ホスホリル化RyR2へのＦＫＢＰ12.6の結合を直接増大することを示す工程、もって、
(c) ＰＫＡ−ホスホリル化RyR2へのＦＫＢＰ12.6の結合を直接増大する化合物として、前記化合物を同定する工程、
を含むことを特徴とする方法。
【請求項２０】
前記暴露工程が、インビトロにおいて、細胞内において、又は動物において行われる、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記RyR2が、ＰＫＡ−過ホスホリル化され、前記ＰＫＡ−過ホスホリル化RyR2が、プレート又はビーズの形態で、固相に固定されている請求項１９に記載の方法。
【請求項２２】
前記ＰＫＡ−ホスホリル化RyR2及びＦＫＢＰ12.6の増大した結合が、ＦＫＢＰ12.6結合剤によって検出される請求項１９に記載の方法。
【請求項２３】
次式、
2007530561.tif 000017
（但し、Rは、アリール、アルケニル、アルキル、-(CH2)nNR'2、又は-(CH2)nSR'であり、nは、0、1、2又は3であり、ｍは、０、１又は２であり、R'は、アルキル又はシクロアルキルである。）
で示される化合物の製造方法であって、以下の工程、
(a)  次式、
2007530561.tif 000018
で示される化合物を、塩化スルホニル化合物及び塩基で処理して、次式、
2007530561.tif 000019
で示される化合物を形成する工程、次いで、任意に、
(b)  工程(a)で形成した化合物を、酸化して、次式、
2007530561.tif 000020
（但し、ｍは、１又は２である。）
で示される化合物を形成する工程、
を有することを特徴とする方法。
【請求項２４】
前記工程(a)で形成された化合物が、次式、
2007530561.tif 000021
で示され、更に、工程(a)と、工程(b)との間に、工程(a)で形成した化合物を、第一又は第二アミンで処理して、次式、
2007530561.tif 000022
（但し、Ｒは、-(CH2)nNR'2であり、ｎは、２であり、R'は、請求項２３で定義されたものである。）
で示される化合物を形成する工程(a-1)を有する、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
次式、
2007530561.tif 000023
（但し、Rは、アリール、アルキル、-(CH2)nNR'2、又は-(CH2)nSR'であり、nは、0、1、2又は3であり、R'は、アルキル又はシクロアルキルであり、Ｘは、ＮＨ又はＯである。）
で示される化合物を合成する方法であって、
次式、
2007530561.tif 000024
で示される化合物を、塩基の存在下において、カルボニルクロリド化合物で及び第一又は第二アミン又はアルコールで処理して、次式、
2007530561.tif 000025
で示される化合物を形成する工程、
を有することを特徴とする方法。
【請求項２６】
次式、
2007530561.tif 000026
（但し、R1は、該フェニル環上の２、３、４又は５-位における、OR'、SR'、NR'2、アルキル又はハロゲン原子であり、R'は、アルキル、アリール又はＨであり、R2は、H、アルキル又はアリールであり、R3は、H、アルキル又はアリールである。）
で示される、2,3,4,5-テトラ-1,4-ベンゾチアゼピン化合物を合成する方法であって、以下の工程、
(a)  次式、
2007530561.tif 000027
で示される化合物を、任意の触媒の存在下において、還元剤で処理することにより、次式、
2007530561.tif 000028
で示される化合物を形成する工程、
(b)  工程(a)で形成された化合物を、ジアゾ化剤及びジスルフィドで処理して、次式、
2007530561.tif 000029
で示される化合物を形成する工程、
(c)  工程(b)で形成された化合物を、活性化剤及びクロロエチルアミンで処理して、次式、
2007530561.tif 000030
で示される化合物を形成する工程、
(d)  工程(c)で形成された化合物を、還元剤及び塩基で処理して、次式、
2007530561.tif 000031
で示される化合物を形成する工程、
(e)  工程(d)で形成された化合物を、還元剤で処理して、次式、
2007530561.tif 000032
で示される化合物を形成する工程、
を有することを特徴とする方法。