【手続補正書】
【提出日】平成20年5月2日(2008.5.2)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
免疫原性抗原を含んでなる第1の組成物の一定量を対象に投与すること、およびIgEの活性を阻害する第2の組成物の一定量を対象に投与することを含んでなるIgE関連障害を有する対象を処置する方法。
【請求項２】
抗原がヒトの免疫反応を誘発または調節できる請求項1に記載の方法。
【請求項３】
抗原がアレルゲンである請求項1または2に記載の方法。
【請求項４】
アレルゲンに対して脱感作を誘導するのに十分な量でアレルゲンを投与する請求項3に記載の方法。
【請求項５】
アレルゲンが空気アレルゲンである請求項3または4に記載の方法。
【請求項６】
空気アレルゲンが草花粉である請求項5に記載の方法。
【請求項７】
症状負担中間値が少なくとも10％まで、好ましくは少なくとも20％まで、または少なくとも40％までも低減される請求項1から6のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
いずれかのアレルギー薬の摂取の日数が少なくとも10％まで、好ましくは少なくとも20％まで、または少なくとも60％までも低減される請求項1から7のいずれかに記載の方法。
【請求項９】
レスキュー薬使用中間値が少なくとも10％まで、好ましくは少なくとも20％まで、または少なくとも60％までも低減される請求項1から8のいずれかに記載の方法。
【請求項１０】
IgE関連障害がアレルギーまたはアレルギー関連障害である請求項1から9のいずれかに記載の方法。
【請求項１１】
IgE関連障害がSARである請求項1から10のいずれかに記載の方法。
【請求項１２】
患者が6から17歳の年齢である請求項1から11のいずれかに記載の方法。
【請求項１３】
IgE関連障害がアレルギー性喘息である請求項10に記載の方法。
【請求項１４】
IgEの活性を阻害する組成物が抗IgE抗体を含んでなる請求項1から13のいずれかに記載の方法。
【請求項１５】
抗IgE抗体がヒト化マウス抗体である請求項14に記載の方法。
【請求項１６】
抗IgE抗体がオマリズマブである請求項15に記載の方法。
【請求項１７】
第1の組成物が第2の組成物の前に投与される請求項1から16のいずれかに記載の方法。
【請求項１８】
第1の組成物が第2の組成物と共に投与される請求項1から17のいずれかに記載の方法。
【請求項１９】
第1の処置期間中に第1の組成物を維持用量まで用量増加し、そして第2の処置期間中に第1の組成物の維持用量に加えて第2の組成物を投与する請求項1から18のいずれかに記載の方法。
【請求項２０】
処置期間中に1つまたはそれ以上の適当な代理マーカーを測定することにより処置の有効性をモニターする請求項1から19のいずれかに記載の方法。
【請求項２１】
IgE関連障害を有する対象を同時にまたは連続的に免疫原性抗原を含んでなる組成物で処置する、該対象を処置するための医薬品の製造のためのIgEの活性を阻害する組成物の使用。
【請求項２２】
IgE関連障害の治療において同時に、別個にまたは連続的に使用するための組み合わせ調製物として免疫原性抗原を含んでなる組成物およびIgEの活性を阻害する組成物を含んでなる製品。
【請求項２３】
IgEの活性を阻害する組成物および免疫原性抗原を含んでなる組成物を含んでなる医薬用製剤。
【請求項２４】
対象におけるIgEの活性を低減させるのに十分な量の、IgEの活性を阻害する第1の組成物を対象に投与すること、および抗原に対する免疫応答を調節するのに十分な量の抗原を含んでなる第2の組成物を対象に投与することを含んでなる対象の抗原特異的免疫治療の間の抗原またはアレルギー関連障害に応答するアレルギーの処置方法。
【請求項２５】
IgEの活性を阻害する組成物が抗IgE抗体を含んでなる請求項24に記載の方法。
【請求項２６】
抗原がアレルギー脱感作治療において使用するのに許容されるよりも高濃度である請求項24に記載の免疫治療において使用するための抗原を含んでなる組成物。
【請求項２７】
適当な包装の請求項26の組成物を含んでなるキット。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００４】
アレルギー性鼻炎は鼻づまり、鼻漏、くしゃみおよび痒みにより特徴づけられる臨床障害である。これらの症状の重篤度は時折自然寛解を伴って、年々変化し得る。従って、アレルギー性鼻炎は特定の季節に（SARまたは季節性アレルギー鼻炎）または通年で（PARまたは通年性アレルギー鼻炎）症状が現れるかどうかにより分類される。季節性変化は通常、他家受粉のために風に依存する植物からの花粉、例えば草（grasses）、樹木、雑草（weeds）、およびカビの胞子などにより引き起こされる。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００５】
アレルギー性鼻炎が処置されなかったか、または完治しなかった場合、重篤な合併症、例えば鼻のポリープ、再発性副鼻腔炎、再発性耳感染、および難聴を生じることがある。心理社会的影響には仕事または学校の頻繁な欠席、成績不振、食欲不振、倦怠感、および慢性疲労などがある。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００６】
アレルギー性喘息は3つの要素：気道炎症；可逆性である気道閉塞；および過敏性と称する感受性の増大により特徴づけられる臨床障害である。気流に対する閉塞は肺気量測定量のベースラインと比較することにより得られる、1秒間あたりの強制呼気量（FEVI）の低下により測定される。気道の過敏性は非常に低レベルのヒスタミンまたはメタコリンに応答したFEVIの低下により認識される。過敏性は気道のアレルゲンへの曝露により悪化し得る。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００８】
特定のアレルギーワクチン接種としても公知である特定の免疫治療である脱感作または減感作は、アレルギー疾患の基礎メカニズムに干渉する治療選択肢である。特異的免疫治療は呼吸器アレルギー、例えば樹木花粉、草花粉、動物の鱗屑、カビおよびハウスダストダニに用いられる。これはまたミツバチおよびスズメバチに刺されたことに対する重篤なアレルギー反応に対する保護としても有効である。漸増用量での微量の原因アレルゲンによる標準的なワクチン接種が免疫系を刺激し、認容性を発達させる。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１３】
IgEの活性を阻害する組成物および免疫原性抗原を含んでなる組成物を含んでなる医薬用製剤もまた本発明の範囲内である。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１４】
さらに、対象におけるIgEの活性を低減させるのに十分な一定用量の、IgE活性を阻害する第1の組成物を対象に投与すること、および抗原に対する免疫応答を調節するのに十分な一定用量の抗原を含んでなる第2の組成物を対象に投与することを含んでなる対象の抗原特異的免疫治療の間に抗原またはアレルギー関連障害に対するアレルギー性応答を処置する方法が提供される。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１５】
発明の詳細な説明
前記のセクションに含まれる引用文献の全て、および以下の開示に含まれる引用文献は出典明示により本明細書の一部とする。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１７】
本明細書で用いられる「処置」なる用語には障害の1つまたはそれ以上の症状の軽減、障害の程度の減少、障害の安定化、障害進行の遅延または遅速化、障害の寛解または緩和、および部分的または全体的な回復が含まれる。処置にはまた処置を受けなかった場合に推測される生存時間と比較した生存時間の延長も含まれる。本発明の方法はアレルギー性応答の予防および既存のアレルギー状態の処置に適している。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１９】
一般に、本発明により提供される処置は短期間の季節前処置でよいか、または数年間隔月のワクチン接種として続けてよい。本発明の第1および第2の組成物を例えば注射として投与することができる。小型ドロップとしてアレルゲン抽出物を、例えば1週間に2から3回、舌下に配置することも可能である。
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２０】
免疫系が応答するまで、依然投薬を続けることが必要であろう。通常処置の約2〜6か月後に症状があまり重篤でなくなるので、薬物の必要性が低下する。処置が完了した後、効果を数年間、とりわけ5〜10年またはそれ以上維持することができる。本発明による処置方法によりアレルギー性疾患の自然悪化を阻害でき、そして喘息および／または新たなアレルギーの進展を予防できる。
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２１】
本発明の意味に含まれる「IgE関連障害」はIgEレベル上昇により特徴づけられる状態である。IgEレベル上昇は持続性であってもなくてもよい。IgE関連障害には、非限定例としてはアレルギー、アレルギー性反応、喘息、鼻炎、結膜炎、蕁麻疹、ショック、膜翅目毒針アレルギー、薬物アレルギー、および寄生虫感染などがある。該用語は、これらの障害の関連兆候も含む。
【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２３】
アレルギーは抗原に対するアレルギー性応答により特徴づけられ、とりわけ抗原特異的IgEの生成および結果として生じるIgE抗体の影響により特徴づけられる障害である。当業界で公知であるように、IgEはマスト細胞および好塩基球上のIgEレセプターに結合する。後にIgEにより認識される抗原に曝露されたときに、抗原はマスト細胞および好塩基球上でIgEと架橋し、これらの細胞の脱顆粒を引き起こす。
【手続補正１４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２６】
本発明による「免疫原性抗原」なる用語は抗体により、またはT細胞抗原レセプターにより特異的に認識され、そして結合する物質を意味する。かかる抗原は好ましくは以下で定義されるアレルゲンでよい。ハプテンは本発明の意味に含まれる免疫原性抗原である。ハプテンはそれ自体免疫原性でない低分子量化合物であるが、抗原決定基を含有する免疫原性分子と結合した場合に免疫原性を付与する。
【手続補正１５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２７】
本発明の好ましい態様では、抗原は当業界で公知の技術により測定されるようなヒトにおける免疫応答を誘発または調節することができる。免疫応答のかかる試験、とりわけ皮膚試験および免疫応答を定量化するのに有用なIgEレベルを検定する試験は当業者に公知である。該抗原に対して以前には免疫応答がなかった場合、免疫応答は誘発され、各々の試験により測定されるように免疫応答が著明に変化する場合、免疫応答は調節される。例えば少なくとも10％、20％、50％または2倍にまで増加または減少する場合、変化は有意である。人において免疫応答を誘発または調節できる免疫原性抗原にはペプチド、タンパク質、糖タンパク質、多糖類、ガングリオシドおよび脂質；その部分ならびにその組み合わせなどがある。抗原は天然で見出され得るか、または合成され得る。
【手続補正１６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２８】
本発明の好ましい態様では、抗原はアレルゲンである。「アレルゲン」なる用語は対象への曝露時にアレルギー性応答を誘発する分子の抗原または抗原部分を意味する。典型的には、対象は、臨床試験により測定され得る、対象の病歴または当業界で公知のいずれか別の適当な方法を考慮して評価され得るように、および以下の実施例に記載されるようにアレルゲンに対してアレルギー性である。対象の小集団のみが分子に曝露されたときに免疫応答を呈する場合、抗原はアレルゲンであると称される。多くの単離されたアレルゲンが当業界で公知である。例えば、季節性アレルギー性鼻炎の患者の一般的なアレルゲンには草、樹木、雑草からの花粉およびカビ胞子などがある。通年性アレルギー性鼻炎の患者の一般的なアレルゲンの大部分はハウスダストダニ、木材粉塵、カビ、菌類胞子、羽毛枕、動物の鱗屑、動物の毛、およびタバコの煙などがある。
【手続補正１７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２９】
本発明の好ましい態様では、アレルゲンは空気アレルゲンである。本発明のとりわけ好ましい態様では、空気アレルゲンは草花粉アレルゲン、例えば以下の実施例でさらに記載するALK  SQである。
【手続補正１８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３３】
好ましい態様では、IgEの活性を阻害する組成物は抗IgE抗体を含んでなる。好ましくは、抗IgE抗体はヒト化マウス抗体か、または完全ヒト抗体である。最も好ましくは、抗IgE抗体はオマリズマブであり、これは「E25」とも称される。別の好ましい抗IgE抗体は「E26」と称され、以下でさらに記載される。
【手続補正１９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３５】
さらに、米国特許第5449760号は概して可溶性IgEに結合するが、B細胞または好塩基球の表面のIgEには結合しない抗IgE抗体について記載している。例えばこれらの抗体は可溶性IgEに結合し、そして例えばIgEレセプター結合部位を遮断することにより、抗原結合部位を遮断することにより、および／または単純に循環からIgEを除去することによりIgE活性を阻害する。別の抗IgE抗体および該抗IgE抗体から誘導されるIgE結合フラグメントは米国特許第5656273号に記載されている。米国特許第5543144号は可溶性IgEおよびIgE発現B細胞の膜結合性IgEに結合するが、抗塩基球に結合するIgEには結合しない抗IgE抗体について記載している。
【手続補正２０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３６】
一般に、本発明の組成物は治療用量で投与される。本発明で用いる「治療用量」なる用語は概して障害の症状または応答性の病態生理学的状態を予防もしくは寛解する用量を意味する。例えば、本発明の好ましい態様ではアレルゲンは、IgEの活性を阻害する組成物と組み合わせてアレルゲンに対する脱感作を誘起するのに十分な用量である。この用量はIgEの活性を阻害する組成物がない場合の治療用量であってもなくてもよい。
【手続補正２１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３９】
本発明の別の好ましい態様では、いずれかのアレルギー薬物療法を摂取した日は少なくとも10％まで、好ましくは20％まで、またはさらには少なくとも60％まで低下する。例えばカバノキおよび／または草花粉の季節にかかる低下を達成することができる。
【手続補正２２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４０】
本発明の別の好ましい態様では、レスキュー薬療法の使用中間値は少なくとも10％まで、好ましくは少なくとも20％までまたは少なくとも60％までも低減する。最も好ましいものは70％以上低減する。例えば、カバノキおよび／または草花粉の季節ではかかる低減を達成することができる。
【手続補正２３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４３】
本発明はまた、処置期間中の処置の効率を1つまたはそれ以上の代理マーカーの測定によりモニターする方法を提供する。適当な代理マーカーは、例えばロイコトリエン、マスト細胞の活性化に関するマーカー、例えばトリプターゼおよび好酸球数である。
【手続補正２４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４４】
本発明はまた免疫原性抗原を含んでなる組成物およびIgE関連障害の治療に同時に、別個にまたは連続的に使用するための組み合わせ調製物としてIgE活性を阻害する組成物を含有する製品をも提供する。
【手続補正２５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４６】
従って、本発明またはIgEの活性を阻害する組成物および免疫原性抗原を含んでなる組成物を含んでなる医薬用製剤をも提供する。かかる製剤は当業界で公知の方法に従って調製され、そして第1および第2組成物の活性物質の特性に依存する。とりわけ、かかる製剤は緩衝化剤、保存剤、安定剤、および非イオン性界面活性剤またはデタージェントを含むのが有利であろう。
【手続補正２６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４８】
保存剤は微生物の成長を遅延させるために添加し、そして0.2（重量／容量）％から1（重量／容量）％の範囲の量で添加する。本発明で使用するのに適した保存剤には、フェノール、ベンジルアルコール、メタクレゾール、メチルパラベン、プロピルパラベン、塩化オクタデシルジメチルベンジルアンモニウム、ハロゲン化ベンザルコニウム（例えば塩化、臭化、ヨウ化）、塩化ヘキサメトニウム、アルキルパラベン、例えばメチルまたはプロピルパラベン、カテコール、レゾルシノール、シクロヘキサノール、および3−ペンタノールなどがある。
【手続補正２７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５０】
安定剤は、充填剤から、治療用作用物質を安定化するかまたは変性もしくは容器壁への付着を予防するのを助ける添加剤まで、機能範囲が広がり得る賦形剤の広いカテゴリーを意味する。典型的な安定剤は多価糖アルコール（前記で列挙）；アミノ酸、例えばアルギニン、リジン、グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アラニン、オミチン、L−ロイシン、2−フェニルアラニン、グルタミン酸、スレオニン等、有機等または糖アルコール、例えばラクトース、トレハロース、スタキオース、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、リビトール、ミオイニシトール、シジトール、例えばイノシトールなどのガラコール・グリセロール等；ポリエチレングリコール；アミノ酸重合体；還元剤を含有するイオウ、例えば尿素、グルタチオン、チオクト酸、チオグリコール酸ナトリウム、チオグリセロール、α−モノチオグリセロール（cc-monothioglyceroi）およびチオ硫酸ナトリウム；低分子量ポリペプチド（すなわち＜10残基）；タンパク質、例えばヒト血清アルブミン、ウシ血清アルブミン、ゼラチンまたは免疫グロブリン；親水性重合体、例えばポリビニルピロリドンモノサッカライド、例えばキシロース、マンノース、フルクトース、グルコース；二糖類、例えばラクトース、マルトース、スクロースおよび三糖類、例えばラフモース；多糖類、例えばデキストランなどでよい。安定剤は活性タンパク質の重量あたり0.1から10000重量の範囲である。
【手続補正２８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５１】
非イオン性界面活性剤またはデタージェント（「湿潤剤」としても公知）は治療用作用物質を可溶化するのを助けるため、および治療用タンパク質を攪拌誘起凝集から保護するために存在し、これにより製剤をタンパク質の変性を引き起こさずに剪断表面応力に曝露させることも可能になる。適当な非イオン性界面活性剤には、ポリソルベート（20、80等）、ポリオキサマー（184、188等）、プルロナイス・ポリオール、ポリオキシエチレン・ソルビタン・モノエーテル（トゥイーンO−20、トゥイーンO−80等）などがある。非イオン性界面活性剤は約0.05mg／mlから約11mg／ml、好ましくは約0.07mg／mlから約0.2mg／mlの範囲で存在する。別の種々の賦形剤には充填剤（例えばデンプン）、キレート化剤（例えばEDTA）、抗酸化剤（例えばアスコルビン酸、メチオニン、ビタミンE）、および共溶剤などがある。本明細書の製剤は、処置される特定の適応症に必要であるような1つ以上の活性化合物、好ましくは互いに悪影響を及ぼさない相補的活性を有する化合物を含有することもできる。例えば、免疫抑制剤をさらに提供するのが望ましい。かかる分子は意図された目的に有効な量で組み合わされて存在するのが適当である。
【手続補正２９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５２】
また活性成分を例えばコアセルベーション技術によるかまたは界面重合化により調製されたマイクロカプセル、例えばヒドロキシメチルセルロースまたはゼラチンマイクロカプセルおよびポリ−（メチルメタシレート）マイクロカプセル中に各々コロイド性薬物分配系（例えばリポソーム、アルブミンマイクロスフェア、マイクロエマルジョン、ナノ粒子およびナノカプセル）で、またはマクロエマルジョンで封入することもできる。かかる技術はRemington，Pharmaceutical Sciences、第16版、A.Osal編（1980）に開示されている。インビボ投与に用いられる製剤は滅菌されていなければならない。例えば滅菌濾過膜を通す濾過によりこれを達成することができる。
【手続補正３０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５５】
特許出願WO00／16804（Dynavax）で記載される方法および組成物もまた本発明の範囲内である。WO00／16804はこのパラグラフで記載される方法および組成物に関して、その関係する開示に明らかに組み込まれる。従って、本発明はまた、対象のIgE活性を低減するのに十分な一定用量のIgE活性を阻害する第1の組成物を投与すること、および抗原に対する免疫応答を調節するのに十分な一定用量の抗原を含んでなる第2の組成物を対象に投与することを含んでなる、対象の抗原特異的免疫治療中の抗原に対するアレルギー性応答またはアレルギー関連障害を処置する方法をも提供する。この方法の1つの態様では、IgE活性を阻害する組成物は抗IgE抗体を含んでなる。この方法に従って免疫治療において使用するための抗原を含んでなる組成もまた提供され、この場合抗原はアレルギー脱感作治療における使用に許容されるよりも高濃度である。この組成物を適当な包装内に含んでなるキットもまた提供される。
【手続補正３１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５７】
D01研究はフェーズIII、プラセボ対照、多施設、臨床試験であった。季節性アレルギー性鼻炎を患う、カバノキおよび草花粉に対する感受性を有する小児および青年を4群：オマリズマブまたはプラセボのいずれかと組み合わせたカバノキまたは草いずれかの花粉SIT（SIT−カバノキ；SIT−草）に無作為割付した。1999年冬に処置を開始し、そして2000年の花粉の季節の間、皮下注射により処置を続けた。IgE基礎レベルおよび体重に依存してオマリズマブの用量を調整した。
【手続補正３２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５８】
結果は、アレルギー性喘息用と同一の投与計画を用いて（患者の全IgEの基礎レベルおよび体重に基づく）投与したオマリズマブがSARの処置に関して、およびSITとの組み合わせに関して安全でおよび有効であった。オマリズマブはSARの症状を低減し（鼻および眼）、レスキュー薬療法の使用（局所的および全身的）は現在最良の医療行為であるSIT単独を有意に上回った。結果的に、症状負担（1次有効性指標：平均1日症状スコアプラス平均1日レスキュー薬療法スコア）はSIT単独群に対してSITにオマリズマブを加えた群で有意に低減した。
【手続補正３３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５９】
オマリズマブは認容性が良好で、そして24週の処置期間にわたってきわめて安全なプロファイルを示した。アナフィラキシーまたはアナフィラキシー様反応は観察されなかった。いずれの処置群でも明白な蕁麻疹の発現はなかった。インビトロアッセイによりインビボでのアレルギー反応の抑制に関するさらなる証拠が提供される（トリプターゼ、ECP）。
【手続補正３４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６０】
患者集団および試験計画（D01試験）
D01試験は36週二重盲検、プラセボ対照、無作為割付、多施設、パラレルグループ試験であった。試験では6〜17歳の全225人の患者が登録された。花粉の季節が始まる前に、3人の患者がプロトコル違反のために時期尚早に試験を中止し、そしてオマリズマブ／プラセボの投与を受けなかった。従って、222人の患者から成る安全性サンプルのうち、132人は6〜12歳であった。1人の患者が1回だけ試験薬物療法を受け、そしてその後、カバノキ花粉の季節の前および有効性パラメーターの何らかの測定の前に試験を中止したので、この患者を包括解析（ITT）サンプルから除外した。ITTサンプル（N＝221）のこれらの全患者に関して有効性を分析し（N＝221）、そのうち131人は6〜12歳であった。全ての患者はカバノキおよび草花粉によるSARを患っていた。製造者の指示書に従ってカバノキまたは草のいずれかに関して、SIT（現在の標準的な治療）を全患者に施した。最初の12週間（季節前）のSIT治療で維持用量を決定した。その後、しかしカバノキの季節が始まる少なくとも2週前には、後記する喘息−用量表から得られた用量でオマリズマブまたはプラセボを24週間加えた。24週間のオマリズマブ処置期間中、安全性を評価した；有効性は地方の花粉数により定義される花粉の季節に関して評価した。
【手続補正３５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６１】
双方の純粋な花粉の季節が重複する場合、花粉の季節全体をカバノキ花粉の季節の最初の日から草花粉の季節の最後の日までとして定義した。双方の花粉の季節の間の空白期間があった場合、この間隔は花粉の季節全体から排除した、すなわち花粉の季節全体はカバノキ花粉の季節の最初の日からこの季節の最後の日までの間隔、および草花粉の季節の最初の日からこの季節の最後の日までの間隔であった。
【手続補正３６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６２】
患者はカバノキまたは草花粉のいずれかに関するSITを無作為に受け、花粉の季節の少なくとも14週前に処置を開始する。加えて、患者はカバノキおよび草花粉の全季節中24週間皮下オマリズマブまたはプラセボのいずれかの投与を受けた。1日の症状スコア（鼻および眼）およびレスキュー薬療法の使用（抗ヒスタミン剤、副腎皮質ステロイド）を評価した。
【手続補正３７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６３】
患者の集団にはSARの中程度から重篤な症状を患う6〜17歳の小児および青年が含まれた。患者は以下の試験対象患者基準に合致しなければならなかった：（a）血清IgEレベルが30から1300IU／mlの間、（b）カバノキおよび草花粉に関するIgE反応が陽性（CAP≧2）、（c）中程度から重篤なSAR（カバノキまたは草）の病歴が2年またはそれ以上。
【手続補正３８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６４】
試験対象患者基準は以下のとおりである：
1．6歳以上および18歳未満の男性および女性患者。
2．患者は2年またはそれ以上の病歴の中程度から重篤な季節性カバノキまたは草アレルギー鼻炎を有していなければならない。
3．患者は無作為割付時にまたは無作為割付来院の3か月前にカバノキおよび草花粉に関するIgE反応性が陽性（CAP≧2）でなければならない。
4．患者はカバノキ花粉の季節が始まる前の月の間症状がないかまたは最小限の症状でなければならない。患者はハシバミまたはハンノキ花粉の季節の間症状が最小限である。
5．FEV−1ベースラインが無作為割付の3か月以内かまたは無作為割付時に患者の推定される正常値の70％以上である。短時間作用型ベータ−2−アゴニストの使用後6時間またはそれ以上、長時間作用型ベータ−2−アゴニストの使用後72時間またはそれ以上、FEV−1に関するこの基準が実証されなければならない。
6．患者は30IU／ml以上および1300IU／ml以下のベースライン血清IgEレベルおよび対応する体重を有していなければならない。
7．患者は試験登録に関する試験前適格性要件に合致していなければならない（許容できる病歴、身体検査結果、および許容できる臨床検査結果）。
8．患者は登録時に100kg以下の体重でなければならない。
9．試験手順の開始前に署名されたインフォームドコンセント。
【手続補正３９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６５】
排除基準は以下のとおりであった：
1．臨床治療の妥当性を有する通年性アレルゲンに関する臨床的に妥当なアレルギーを有する患者（例えばハウスダストダニによる鼻詰まり）。注意：環境アレルゲンに対する感作を有する患者は、これが臨床的に妥当なアレルギーでない場合は含まれる。
2．重篤なアナフィラキシーまたは（複数もある）アナフィラキシー様反応の病歴を有する患者。
3．吸入および／または全身性ステロイドでの対応する永続的な処置を行っている通年性喘息の病歴を有する患者。
4．前5年間（カバノキ／ハシバミ／ハンノキ）または（草／ライムギ）SARを処置するための免疫治療の病歴を有する患者。
5．rhuMAb−E25または関連する薬物（すなわちモノクローナル抗体、ポリクローナルガンマグロブリン）の賦形剤（スクロース、ヒスチジンおよびポリソルベート20）を含むいずれかの成分に対する公知の過敏症を有する患者。
6．試験レスキュー薬または関連する薬物に対して公知の過敏症を有する患者。
7．無作為割付来院前の7日以内およびこの試験中にモンテルカスト（シングレア（登録商標））、ザフィルカスト（アコレート（登録商標））またはその他のロイコトリエンアンタゴニストおよびジロートン（ザイフロ（登録商標））またはその他の5−リポキシゲナーゼ酵素インヒビターを使用している患者。
8．無作為割付の7日以内およびこの試験中にクロモリンナトリウム（DNCG）またはネドクロミルナトリウム（吸入、点鼻または点眼）を摂取している患者。
9．以前にrhuMAb−E25に曝露された患者。
10．現在または最近の（1か月以内）以下のいずれかの型の鼻炎の病歴を有している患者：通年性非アレルギー性鼻炎、局所性または全身性の薬物性鼻炎、血管神経性鼻炎、構造関連疾患（例えば重篤な鼻中隔湾曲）。
11．前月に急性感染性副鼻腔炎の病歴を有する患者。
12．慢性心臓または肺疾患（気腫、肺性心、長期にわたる気管支炎症状による非可逆性損傷、粘膜に対応する炎症性変化および非可逆性過敏症を伴う慢性気道疾患、気管支拡張症）を有する患者。その他の有意な全身性疾患またはかかる疾患の病歴を有する患者。1次または2次免疫疾患（例えばAIDS）を患う患者。公知の寄生虫感染を有する患者。
13．ベータアドレナリン作動性アンタゴニスト薬（例えばプロプラノロール）を定期的に摂取している患者。
14．三環系抗うつ薬またはモノアミンオキシダーゼインヒビターを定期的に摂取している患者。
15．無作為割付来院の1か月以内およびこの試験中に抗ヒスタミン（例えば、クロルフェニラミン、アクリバスチン、プロメタジン、トリペレナミン、ジフェンヒドラミン、テルフェナジン、フェキソフェナジンまたはその他の「短時間作用性」抗ヒスタミン、ヒドロキシジン、ロラタジン、クレマスチンまたは長時間作用性抗ヒスタミン、すなわちアステミゾール）を使用している患者。注意：ジルテック（登録商標）（セチリジン）およびリボキャブ（登録商標）（塩酸レボカバスチン）はこの試験のレスキュー薬であり、従って二重盲検試験中は排除しない。
16．無作為割付来院の1か月以内および試験期間中どの時点でも経口、筋肉内、および静脈内ステロイドを、または無作為割付来院の15日以内および試験期間中どの時点でも吸入鼻用ステロイドを摂取している患者。注意：プレドニゾロン（デコルチン（登録商標）50）はこの試験のレスキュー薬であり、従って二重盲検試験中は排除しない。
17．無作為割付来院の1か月以内およびこの試験中に全身性免疫抑制薬（例えばシクロスポリン）を摂取している患者。
18．無作為割付来院の1か月以内にACEインヒビターを摂取している患者。
19．無作為割付来院の1か月以内およびこの試験中の実験用、無認可薬物、または治験薬物での処置。
20．以前に試験に無作為割付された患者。
21．花粉の季節中にドイツ国外に連続して14日以上の旅行計画を有している患者。
22．妊婦、乳飲み子の母親、または信頼性のある避妊方法を用いていない妊娠の可能性のある女性。試験の最中に妊娠したいずれの患者も中止し、そして妊娠が解消するまで中止し続ける。
23．医療計画に従わなかった履歴を持つ患者および信用できない可能性があると考えられる患者。
24．患者の試験への参加を不適当にする、治験担当医の評価による別の理由。
【手続補正４０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７０】
安全性評価には全ての有害事象および重篤な有害事象、血液学、血清化学および尿の臨床検査評価のモニターおよび記録が含まれる。
【手続補正４１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７１】
試験は2000年のカバノキおよび草花粉の季節の全期間中、ドイツにて、全参加施設でプロトコルに従って行われた（17のドイツの施設）。確証的な有効性分析をITTサンプルに関して実施し、安全性サンプルに関して安全性分析を行った。加えて1次有効性をプロトコルサンプルごと（PPサンプル：109オマリズマブ、98プラセボ）に分析した。以下のプロトコル逸脱の1例では患者をPPサンプルから排除した：
【表３】
2004529180.tif 000001
【手続補正４２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７３】
薬物処置
rhuMAb−E25は、最終rhuMAb−E25濃度が125mg／mlに再構成できる滅菌、凍結乾燥製剤として供給される。各10mlバイアルはrhuMAb−E25 208mgを含有する。rhuMAb−E25は対象に投与するときまで凍結しないで冷蔵（2℃から8℃）で保存しなければならない。各バイアルを注射用滅菌水（SWI）1.3mlで再構成し、そして内容物を穏やかに30秒間回旋し、次いで5分まで放置して溶解させた。次いで1.2mlを調製してrhuMAb−E25 150mgを分配する。製剤は保存剤を含有せず、そして1回投与用のみに用いられる。
【手続補正４３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７６】
SITハシバミ／ハンノキ／カバノキまたは草／ライムギを12週間以内にALK SQで維持用量を決定し、草の季節の終わりまで4週毎に維持用量を続けた。ALKのガイドラインに従って研究者による判断で用量を調整できる。ツベルクリン型シリンジへのSIT装填の後、SITは互いに適合している。
【手続補正４４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７７】
投与間隔および投与回数：SITに関するALKの現在のガイドラインに従って、ALKのアレルゲンでの12週間のSIT用量増加はアレルゲン用量を維持用量まで増加させるのに十分である。
【手続補正４５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７８】
無血清IgE基礎レベルに基づくrhuMAb−E25の用量は無血清IgEレベルを25ng／ml以下まで抑制するように計画する。以前の試験の結果により、無血清IgE基礎レベルが25IU／mlまたはそれ以下であった場合、アレルギー患者の症状が有意に低減されたことが示されている。反復投与後、薬物濃度では抑制関係に変化を生じなかったことが示されたが、基礎IgE濃度は用量に影響する重要な因子として同定された。
【手続補正４６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７９】
レスキュー薬、鼻、眼の症状に塩酸レボカバスチン（リボキャブ（登録商標）Kombi）および下気道の症状にはサルブタモール（サルタノール（登録商標）N）の使用、およびなお抑制されない場合はセトリジン（ジルテック（登録商標））および症状がなお抑制されない場合は経口プレドニゾロン（デコルチン（登録商標））が必要に応じて重篤なアレルギー性鼻炎の症状を抑制するために許容されている。
【表４】
2004529180.tif 000002
【表５】
2004529180.tif 000003
【手続補正４７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８２】
その結果により、ゾレアが草花粉に対するSARを行った小児において有効であり、そしてゾレア＋SIT・草の組み合わせがSIT単独よりも優れていることが実証される。ゾレア＋SIT・草の組み合わせが前記のSIT単独よりも有利であることが実証されたと結論づけられる。
【手続補正４８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８５】
有害事象の頻度（AE、緊急処置AE、すなわちオマリズマブ／プラセボの最初の投与の日またはその後にAEが始まる）はプラセボ群（患者の79.63％）およびオマリズマブ群（患者の79.82％）で同一であった；身体組織に影響した最も頻度の高いもの（いずれかの処置群で患者の5％以上）を以下の表7および8にて報告する。2つの処置間の頻度の差は、神経系障害を除いて（オマリズマブ27.2％対プラセボ25.0％）小さく、そして1例（皮膚および皮下組織障害：オマリズマブ13.2％対プラセボ20.4％）を除く全例でオマリズマブが有利であった。
【表７】
2004529180.tif 000004
【表８】
2004529180.tif 000005
【手続補正４９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８６】
安全性および認容性の展望から、有害事象（AE）の発生はゾレア／SITおよびプラセボ／SIT群で類似した；注射部位反応（SITで予測された）はプラセボ／SIT群でより高頻度およびより顕著であった。
【手続補正５０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８８】
処置の前後で採取した血液サンプルを白血球の分離に用いた。IL−3での前刺激の後、細胞を草およびカバノキ花粉アレルゲンに曝露した。ELISA（CAST、DPC−バイエルマン、ドイツ）を用いて上澄中のSLT（LTC4、LTD4、LTE4）を測定した。予めSLT基礎放出を刺激された放出から差し引いた。
【手続補正５１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８９】
結果：処置前にはカバノキおよび草花粉曝露に対するSLT放出は4群で有意には異ならなかった。処置後、カバノキ花粉に対するSLT放出は対照群と比較して処置群において低かった（表9）。同様に、草花粉に対するSLT放出は対照群と比較して処置群において低かった。
【表９】
2004529180.tif 000006
【手続補正５２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９０】
花粉アレルゲンでの排他的SITと比較して、SITおよびオマリズマブの組み合わせはアレルゲン刺激後のインビトロSLT放出の低下に関係していると結論づけることができる。これらのインビトロ結果は実施例1で報告した臨床結果と相関している。