(57)【要約】  本発明により、粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°）１０．９°に回折ピークを有することなどの特徴とする、Ａβ産生抑制作用を有する、下記式2007058304.tif 000017で表わされる化合物の二塩酸塩・一水和物の結晶をはじめとする医薬品開発に適した種々の塩、結晶形、非晶質体が提供される。
2007058304.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
無機酸、有機カルボン酸および有機スルホン酸からなる群から選択される一の酸と、（３Ｅ）−１−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ピペリジン−２−オンとからなる塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項２】
酸が、有機カルボン酸である、請求項１記載の塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項３】
有機カルボン酸が、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、マロン酸、フマル酸またはクエン酸である、請求項１または２記載の塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項４】
酸が、有機スルホン酸である、請求項１記載の塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項５】
有機スルホン酸が、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸またはカンファースルホン酸である、請求項１または４記載の塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項６】
酸が、無機酸である、請求項１記載の塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項７】
無機酸が、テトラフルオロホウ素酸、フッ化水素酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、リン酸、炭酸または重炭酸である、請求項１または６記載の塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項８】
無機酸が、テトラフルオロホウ素酸、フッ化水素酸、塩酸、臭化水素酸またはヨウ化水素酸である、請求項１、６または７記載の塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項９】
無機酸が、塩酸である、請求項１、６、７または８記載の塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項１０】
無機酸が、臭化水素酸である、請求項１、６、７または８記載の塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項１１】
溶媒和物が水和物またはアルコール和物である、請求項１から１０のいずれか一項記載の溶媒和物。
【請求項１２】
アルコール和物が１−プロパノール和物である、請求項１１記載の溶媒和物。
【請求項１３】
結晶体または非晶質体である、請求項１から１２のいずれか一項記載の塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項１４】
粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°）１０．９°に回折ピークを有する、（３Ｅ）−１−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ピペリジン−２−オン・二塩酸塩・一水和物の結晶。
【請求項１５】
回折角度（２θ±０．２°）１１．１°に回折ピークをさらに有する、請求項１４記載の結晶。
【請求項１６】
回折角度（２θ±０．２°）１２．７°に回折ピークをさらに有する、請求項１４または１５記載の結晶。
【請求項１７】
回折角度（２θ±０．２°）１３．０°に回折ピークをさらに有する、請求項１４から１６のいずれか一項記載の結晶。
【請求項１８】
回折角度（２θ±０．２°）１７．２°に回折ピークをさらに有する、請求項１４から１７のいずれか一項記載の結晶。
【請求項１９】
回折角度（２θ±０．２°）２０．７°に回折ピークをさらに有する、請求項１４から１８のいずれか一項記載の結晶。
【請求項２０】
回折角度（２θ±０．２°）２４．５°に回折ピークをさらに有する、請求項１４から１９のいずれか一項記載の結晶。
【請求項２１】
回折角度（２θ±０．２°）２５．６°に回折ピークをさらに有する、請求項１４から２０のいずれか一項記載の結晶。
【請求項２２】
粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°）１０．５°に回折ピークを有する、（３Ｅ）−１−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ピペリジン−２−オン・二臭化水素酸塩・一水和物の結晶。
【請求項２３】
回折角度（２θ±０．２°）１３．２°に回折ピークをさらに有する、請求項２２記載の結晶。
【請求項２４】
回折角度（２θ±０．２°）１７．７°に回折ピークをさらに有する、請求項２２または２３記載の結晶。
【請求項２５】
回折角度（２θ±０．２°）２１．４°に回折ピークをさらに有する、請求項２３または２４記載の結晶。
【請求項２６】
回折角度（２θ±０．２°）２２．３°に回折ピークをさらに有する、請求項２３から２５のいずれか一項記載の結晶。
【請求項２７】
回折角度（２θ±０．２°）３９．４°に回折ピークをさらに有する、請求項２３から２６のいずれか一項記載の結晶。
【請求項２８】
回折角度（２θ±０．２°）８．４°に回折ピークを有する、（３Ｅ）−１−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ピペリジン−２−オン・リン酸塩・１−プロパノール和物の結晶。
【請求項２９】
回折角度（２θ±０．２°）１４．３°に回折ピークをさらに有する、請求項２８記載の結晶。
【請求項３０】
回折角度（２θ±０．２°）１９．３°に回折ピークをさらに有する、請求項２８または２９記載の結晶。
【請求項３１】
回折角度（２θ±０．２°）２１．１°に回折ピークをさらに有する、請求項２８から３０のいずれか一項記載の結晶。
【請求項３２】
回折角度（２θ±０．２°）２９．６°に回折ピークをさらに有する、請求項２８から３０のいずれか一項記載の結晶。
【請求項３３】
非晶質体の化合物である（３E)−１−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ピペリジン−２−オン・リン酸塩。
【請求項３４】
非晶質体の化合物である（３E)−１−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ピペリジン−２−オン・一酒石酸塩。
【請求項３５】
非晶質体の化合物である（３E)−１−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ピペリジン−２−オン・１／２硫酸塩。
【請求項３６】
結晶体を含有しない、請求項３３から３５のいずれか一項記載の非晶質の化合物。
【請求項３７】
粉末Ｘ線回折において回折ピークを有しない、請求項３３から３５のいずれか一項記載の非晶質体の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アミロイドβ産生低下作用を有するシンナミド化合物の塩またはそれらの溶媒和物に関する。
【背景技術】
【０００２】
アルツハイマー病は、神経細胞の変性や脱落とともに、老人斑の形成および神経原繊維変化を特徴とする疾患である。現在、アルツハイマー病の治療は、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤に代表される症状改善剤による対症療法に限られていて、病気の進行を抑制する根本療法剤は開発されていない。アルツハイマー病の根本療法剤の創出には、病態の発症原因を制御する方法の開発が必要である。
アミロイド前駆体タンパク（以下、ＡＰＰという。）の代謝産物であるＡβタンパクは、神経細胞の変性・脱落、さらには痴呆症状の発現に大きくかかわると考えられている（例えば、非特許文献１、２参照）。Ａβタンパクの主成分は、アミノ酸４０個からなるＡβ４０とＣ末が２アミノ酸増えたＡβ４２である。これらのＡβ４０および４２は、凝集性が高く（例えば、非特許文献３参照）、老人斑の主要構成成分であり（例えば、非特許文献４、５参照）、さらに、家族性アルツハイマー病で見られるＡＰＰおよびプレセネリン遺伝子の変異は、これらのＡβ４０および４２を増加させることが知られている（例えば、非特許文献６、７、８参照）。したがって、Ａβ４０および４２の産生を低下させる化合物は、アルツハイマー病の進行抑制剤または予防薬として期待されている。
【非特許文献１】Ｋｌｅｉｎ  ＷＬ，  外７名，  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ−ａｆｆｅｃｔｅｄ  ｂｒａｉｎ：  Ｐｒｅｓｅｎｃｅ  ｏｆ  ｏｌｉｇｏｍｅｒｉｃ  Ａβ  ｌｉｇａｎｄｓ  （ＡＤＤＬｓ）  ｓｕｇｇｅｓｔｓ  ａ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｂａｓｉｓ  ｆｏｒ  ｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  ｍｅｍｏｒｙ  ｌｏｓｓ，  Ｐｒｏｃｅｄｉｎｇ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ＵＳＡ  ２００３，  Ｓｅｐ  ２；１００（１８），  ｐ．１０４１７−１０４２２．
【非特許文献２】Ｎｉｔｓｃｈ  ＲＭ，  外１６名，  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  ａｇａｉｎｓｔ  β−ａｍｙｌｏｉｄ  ｓｌｏｗ  ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｄｅｃｌｉｎｅ  ｉｎ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ，  Ｎｅｕｒｏｎ，  ２００３，  Ｍａｙ  ２２；３８，  ｐ．５４７−５５４．
【非特許文献３】Ｊａｒｒｅｔｔ  ＪＴ，  外２名，  Ｔｈｅ  ｃａｒｂｏｘｙ  ｔｅｒｍｉｎｕｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  β  ａｍｙｌｏｉｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｉｓ  ｃｒｉｔｉｃａｌ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｓｅｅｄｉｎｇ  ｏｆ  ａｍｙｌｏｉｄ  ｆｏｒｍａｔｉｏｎ：  Ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｏｆ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒｓ’  ｄｉｓｅａｓｅ，  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  １９９３，  ３２（１８），  ｐ．４６９３−４６９７．
【非特許文献４】Ｇｌｅｎｎｅｒ  ＧＧ，  外１名，  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ：  ｉｎｉｔｉａｌ  ｒｅｐｏｒｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｃｅｒｅｂｒｏｖａｓｃｕｌａｒ  ａｍｙｌｏｉｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ，  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ  ｒｅｓｅａｒｃｈ  ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，  １９８４，  Ｍａｙ  １６，  １２０（３），  ｐ．８８５−８９０．
【非特許文献５】Ｍａｓｔｅｒｓ  ＣＬ，  外５名，  Ａｍｙｌｏｉｄ  ｐｌａｑｕｅ  ｃｏｒｅ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｉｎ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ  ｄｉｓｅａｓｅ  ａｎｄ  Ｄｏｗｎ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ，  Ｐｒｏｃｅｄｉｎｇ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ＵＳＡ，  １９８５，  Ｊｕｎ，  ８２（１２），  ｐ．４２４５−４２４９．
【非特許文献６】Ｇｏｕｒａｓ  ＧＫ，  外１１名，  Ｉｎｔｒａｎｅｕｒｏｎａｌ  Ａβ４２  ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｂｒａｉｎ，  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ，  ２０００，  Ｊａｎ，  １５６（１），  ｐ．１５−２０．
【非特許文献７】Ｓｃｈｅｕｎｅｒ  Ｄ，  外２０名，  Ｓｅｃｒｅｔｅｄ  ａｍｙｌｏｉｄ  β−ｐｒｏｔｅｉｎ  ｓｉｍｉｌａｒ  ｔｏ  ｔｈａｔ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｓｅｎｉｌｅ  ｐｌａｑｕｅｓ  ｏｆ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ‘ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｉｓ  ｉｎｃｒｅａｓｅｄ  ｉｎ  ｖｉｖｏ  ｂｙ  ｔｈｅ  ｐｒｅｓｅｎｉｌｉｎ  １  ａｎｄ  ２  ａｎｄ  ＡＰＰ  ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ｌｉｎｋｅｄ  ｔｏ  ｆａｍｉｌｉａｌ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ，  Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，  １９９６，  Ａｕｇ，  ２（８），  ｐ．８６４−８７０．
【非特許文献８】Ｆｏｒｍａｎ  ＭＳ，  外４名，  Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｓｗｅｄｉｓｈ  ｍｕｔａｎｔ  ａｍｙｌｏｉｄ  ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｏｎ  β−ａｍｙｌｏｉｄ  ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ  ｉｎ  ｎｅｕｒｏｎｓ  ａｎｄ  ｎｏｎｎｅｕｒｏｎａｌ  ｃｅｌｌｓ，  Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  １９９７，  Ｄｅｃ  １９，  ２７２（５１），  ｐ．３２２４７−３２２５３．
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
医薬品として有用な化合物およびその塩ならびにその結晶および非晶質体の物性は、薬物のバイオアベイラビリティー、原薬の純度、製剤の処方などに大きな影響を与えるため、医薬品開発においては、当該化合物に関し、どの塩・結晶形・非晶質体が医薬品として最も優れているかを、研究する必要がある。すなわち、それらの物性は、個々の化合物の属性に依存するため、一般的に、良好な物性を有する原薬用の塩・結晶形・非晶質体を予測することは困難であり、各化合物ごとに実際に種々検討することが求められる。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明者らは、下記式
【化１】
2007058304.tif 000003
で表される（３Ｅ）−１−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ピペリジン−２−オン（以下、化合物（１）と言うことがある）が、Ａβ産生低下作用を有し、Ａβが原因となる神経変性疾患、例えばアルツハイマー病、ダウン症などの疾患の治療に有効であることを見出した（ＰＣＴ／ＪＰ２００５／００９５３７）。本発明者は、この化合物（１）について、各種の塩・結晶形・非晶質体を単離し、その物性や形態を把握し、種々検討を行った結果、良好な物性を有する原薬用の塩、それらの溶媒和物、それらの結晶、それらの非晶質体等を見出し、本発明を完成した。【０００５】
すなわち、本発明は、
[１].  無機酸、有機カルボン酸および有機スルホン酸からなる群から選択される一の酸と、（３Ｅ）−１−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ピペリジン−２−オンとからなる塩またはそれらの溶媒和物；
[２].  酸が、有機カルボン酸である、上記[１]記載の塩またはそれらの溶媒和物；
[３].  有機カルボン酸が、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、マロン酸、フマル酸またはクエン酸である、上記[１]または[２]記載の塩またはそれらの溶媒和物；
[４].  酸が、有機スルホン酸である、上記[１]記載の塩またはそれらの溶媒和物；
[５].  有機スルホン酸が、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸またはカンファースルホン酸である、上記[１]または[４]記載の塩またはそれらの溶媒和物；
[６].  酸が、無機酸である、上記[１]記載の塩またはそれらの溶媒和物；
[７].  無機酸が、テトラフルオロホウ素酸、フッ化水素酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、リン酸、炭酸または重炭酸である、上記[１]または[６]記載の塩またはそれらの溶媒和物；
[８].  無機酸が、テトラフルオロホウ素酸、フッ化水素酸、塩酸、臭化水素酸またはヨウ化水素酸である、上記[１]、[６]または[７]記載の塩またはそれらの溶媒和物；
[９].  無機酸が、塩酸である、上記[１]、[６]、[７]または[８]記載の塩またはそれらの溶媒和物；
[１０].  無機酸が、臭化水素酸である、上記[１]、[６]、[７]または[８]記載の塩またはそれらの溶媒和物；
[１１].  溶媒和物が水和物またはアルコール和物である、上記[１]から[１０]のいずれか一項記載の溶媒和物；
[１２].  アルコール和物が１−プロパノール和物である、上記[１１]記載の溶媒和物；
[１３].  結晶体または非晶質体である、上記[１]から[１２]のいずれか一項記載の塩またはそれらの溶媒和物；
[１４].  粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°）１０．９°に回折ピークを有する、（３Ｅ）−１−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ピペリジン−２−オン・二塩酸塩・一水和物の結晶；
[１５].  回折角度（２θ±０．２°）１１．１°に回折ピークをさらに有する、上記[１４]記載の結晶；
[１６].  回折角度（２θ±０．２°）１２．７°に回折ピークをさらに有する、上記[１４]または[１５]記載の結晶；
[１７].  回折角度（２θ±０．２°）１３．０°に回折ピークをさらに有する、上記[１４]から[１６]のいずれか一項記載の結晶；
[１８].  回折角度（２θ±０．２°）１７．２°に回折ピークをさらに有する、上記[１４]から[１７]のいずれか一項記載の結晶；
[１９].  回折角度（２θ±０．２°）２０．７°に回折ピークをさらに有する、上記[１４]から[１８]のいずれか一項記載の結晶；
[２０].  回折角度（２θ±０．２°）２４．５°に回折ピークをさらに有する、上記[１４]から[１９]のいずれか一項記載の結晶；
[２１].  回折角度（２θ±０．２°）２５．６°に回折ピークをさらに有する、上記[１４]から[２０]のいずれか一項記載の結晶；
[２２].粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°）１０．５°に回折ピークを有する、（３Ｅ）−１−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ピペリジン−２−オン・二臭化水素酸塩・一水和物の結晶；
[２３].  回折角度（２θ±０．２°）１３．２°に回折ピークをさらに有する、上記［２２］記載の結晶；
[２４].  回折角度（２θ±０．２°）１７．７°に回折ピークをさらに有する、上記［２２］または［２３］記載の結晶；
[２５].  回折角度（２θ±０．２°）２１．４°に回折ピークをさらに有する、上記[２３]または[２４]記載の結晶；
[２６].  回折角度（２θ±０．２°）２２．３°に回折ピークをさらに有する、上記[２３]から[２５]のいずれか一項記載の結晶；
[２７].  回折角度（２θ±０．２°）３９．４°に回折ピークをさらに有する、上記[２３]から[２６]のいずれか一項記載の結晶；
[２８].  回折角度（２θ±０．２°）８．４°に回折ピークを有する、（３Ｅ）−１−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ピペリジン−２−オン・リン酸塩・１−プロパノール和物の結晶；
[２９].  回折角度（２θ±０．２°）１４．３°に回折ピークをさらに有する、上記[２８]記載の結晶；
[３０].  回折角度（２θ±０．２°）１９．３°に回折ピークをさらに有する、上記[２８]または[２９]記載の結晶；
[３１].  回折角度（２θ±０．２°）２１．１°に回折ピークをさらに有する、上記[２８]から[３０]のいずれか一項記載の結晶；
[３２].  回折角度（２θ±０．２°）２９．６°に回折ピークをさらに有する、上記[２８]から[３０]のいずれか一項記載の結晶；
[３３].  非晶質体の化合物である（３Ｅ)−１−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ピペリジン−２−オン・リン酸塩；
[３４].  非晶質体の化合物である（３Ｅ)−１−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ピペリジン−２−オン・一酒石酸塩；
[３５].  非晶質体の化合物である（３Ｅ)−１−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ピペリジン−２−オン・１／２硫酸塩；
[３６].  結晶体を含有しない、上記[３３]から[３５]のいずれか一項記載の非晶質体の化合物；および
[３７].  粉末Ｘ線回折において回折ピークを有しない、上記[３３]から[３５]のいずれか一項記載の非晶質体の化合物に関する。【０００６】
本発明の化合物（１）は、以後に述べる参考例１および２に記載した合成方法により製造することができる。
本発明において、化合物（１）の「塩」とは、無機酸、有機カルボン酸および有機スルホン酸からなる群から選択される一の酸と、化合物（１）とからなる塩である。ここで「塩」とは、化合物（１）と化学的に可能な当量数の上記酸との反応によって生じる化合物で、化合物（１）の分子内の塩基の陽性部分と酸の陰性成分とからなるものをいう。【０００７】
無機酸塩としては、好ましくは、例えばフッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩、炭酸塩、重炭酸塩、ホウ酸塩、テトラフルオロホウ酸塩などが挙げられ、より好ましくは、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、過塩素酸塩、テトラフルオロホウ酸塩などが挙げられる。
有機カルボン酸塩としては、好ましくは、例えば酢酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、クエン酸、マロン酸塩などが挙げられ、より好ましくは、例えばマレイン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、マロン酸塩などが挙げられる。
有機スルホン酸塩としては、好ましくは、例えばメタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩などが挙げられ、より好ましくは、例えばメタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩などが挙げられる。【０００８】
本発明において、化合物（１）の塩の溶媒和物とは、化合物（１）の塩と溶媒分子とが一緒になって形成する固体をいう。溶媒和物としては、例えば、化合物（１）の塩と水分子から形成される水和物；化合物（１）の塩と、メタノール、エタノール、１−プロパノール、イソプロパノールなどのアルコール分子とから形成されるアルコール和物；化合物（１）の塩と、１−メチル−２−ピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒とから形成される溶媒和物；化合物（１）の塩と、酢酸エチル、酢酸メチル等のエステル系溶媒とから形成される溶媒和物；化合物（１）の塩と、アセトン、ブタノン、シクロヘキサノン等のケトン系溶媒とから形成される溶媒和物等が挙げられる。なかでも、水和物、アルコール和物が好ましく、特に、１−プロパノール和物が好ましい。【０００９】
本発明の化合物（１）の塩またはそれらの溶媒和物は、結晶体であっても非晶質体であってもよい。
本発明において、化合物（１）の塩またはそれらの溶媒和物の好ましい具体例としては、例えば、化合物（１）・二塩酸塩・一水和物、化合物（１）・二臭化水素酸塩・一水和物、化合物（１）・１／２硫酸塩、化合物（１）・リン酸塩、化合物（１）・リン酸塩・１−プロパノール和物、化合物（１）・過塩素酸塩、化合物（１）・テトラフルオロホウ酸塩、化合物（１）・一マレイン酸塩、化合物（１）・一トシル酸塩、化合物（１）・一メシル酸塩などが挙げられる。【００１０】
本発明において、好ましいものを更に具体的に挙げれば、以下のものが挙げられる。
粉末Ｘ線回折［回折角度（２θ）］において、例えば
（１）１０．９°
（２）１１．１°
（３）１２．７°
（４）１３．０°
（５）１７．２°
（６）２０．７°
（７）２４．５°
（８）２５．６°に回折ピークを有している化合物（１）・二塩酸塩・一水和物の結晶、
粉末Ｘ線回折［回折角度（２θ）］において、例えば
（１）１０．５°
（２）１３．２°
（３）１７．７°
（４）２１．４°
（５）２２．３°
（６）３９．４°に回折ピークを有している化合物（１）・二臭化水素酸塩・一水和物の結晶、
粉末Ｘ線回折［回折角度（２θ）］において、例えば
（１）８．４°
（２）１４．３°
（３）１９．３°
（４）２１．１°
（５）２９．６°に回折ピークを有している化合物（１）・リン酸塩・１−プロパノール和物の結晶などを代表として、その他種々の塩・結晶が挙げられる。
また、粉末Ｘ線回折において回折ピークを有しない化合物（１）・リン酸塩の非晶質体、粉末Ｘ線回折において回折ピークを有しない化合物（１）・一酒石酸塩の非晶質体、粉末Ｘ線回折において回折ピークを有しない化合物（１）・１／２硫酸塩の非晶質体、その他種々の塩・非晶質体も好ましい具体例として挙げられる。【００１１】
上記記載の粉末Ｘ線回折における特徴的ピークは、化合物（１）・二塩酸塩・一水和物の結晶、化合物（１）・二臭化水素酸塩・一水和物、化合物（１）・リン酸塩・１−プロパノール和物の結晶に特有のものである。
一般に、粉末Ｘ線回折における回折角度（２θ）は±０．２°の範囲内で誤差が生じ得るから、上記の回折角度の値は±０．２°程度の範囲内の数値も含むものとして理解される必要がある。したがって、粉末Ｘ線回折におけるピークの回折角度が完全に一致する結晶だけでなく、ピークの回折角度が±０．２°程度の誤差で一致する結晶も本発明に含まれる。
それ故に、本明細書において、「回折角度（２θ±０．２°）１０．９°に回折ピークを有する」とは、「回折角度（２θ）１０．７°〜１１．１°に回折ピークを有する」ということを意味し、「回折角度（２θ±０．２°）１１．１°に回折ピークを有する」とは、「回折角度（２θ）１０．９°〜１１．３°に回折ピークを有する」ということを意味し、「回折角度（２θ±０．２°）１２．７°に回折ピークを有する」とは、「回折角度（２θ）１２．５°〜１２．９°に回折ピークを有する」ということを意味し、「回折角度（２θ±０．２°）１３．０°に回折ピークを有する」とは、「回折角度（２θ）１２．８°〜１３．２°に回折ピークを有する」ことを意味し、「回折角度（２θ±０．２°）１７．２°に回折ピークを有する」とは、「回折角度（２θ）１７．０°〜１７．４°に回折ピークを有する」ということを意味し、「回折角度（２θ±０．２°）２０．７°に回折ピークを有する」とは、「回折角度（２θ）２０．５°〜２０．９°に回折ピークを有する」ことを意味し、「回折角度（２θ±０．２°）２４．５°に回折ピークを有する」とは、「回折角度（２θ）２４．３°〜２４．７°に回折ピークを有する」ことを意味し、「回折角度（２θ±０．２°）２５．６°に回折ピークを有する」とは、「回折角度（２θ）２５．４°〜２５．８°に回折ピークを有する」ことを意味し、「回折角度（２θ±０．２°）１０．５°に回折ピークを有する」とは、「回折角度（２θ）１０．３°〜１０．７°に回折ピークを有する」ことを意味し、「回折角度（２θ±０．２°）１３．２°に回折ピークを有する」とは、「回折角度（２θ）１３．０°〜１３．４°に回折ピークを有する」ことを意味し、「回折角度（２θ±０．２°）１７．７°に回折ピークを有する」とは、「回折角度（２θ）１７．５°〜１７．９°に回折ピークを有する」ことを意味し、「回折角度（２θ±０．２°）２１．４°に回折ピークを有する」とは、「回折角度（２θ）２１．２°〜２１．６°に回折ピークを有する」ことを意味し、「回折角度（２θ±０．２°）２２．３°に回折ピークを有する」とは、「回折角度（２θ）２２．１°〜２２．５°に回折ピークを有する」ことを意味し、「回折角度（２θ±０．２°）３９．４°に回折ピークを有する」とは、「回折角度（２θ）３９．２°〜３９．６°に回折ピークを有する」ことを意味し、「回折角度（２θ±０．２°）８．４°に回折ピークを有する」とは、「回折角度（２θ）８．２°〜８．６°に回折ピークを有する」ことを意味し、「回折角度（２θ±０．２°）１４．３°に回折ピークを有する」とは、「回折角度（２θ）１４．１°〜１４．５°に回折ピークを有する」ことを意味し、「回折角度（２θ±０．２°）１９．３°に回折ピークを有する」とは、「回折角度（２θ）１９．１°〜１９．５°に回折ピークを有する」ことを意味し、「回折角度（２θ±０．２°）２１．１°に回折ピークを有する」とは、「回折角度（２θ）２０．９°〜２１．３°に回折ピークを有する」ことを意味し、「回折角度（２θ±０．２°）２９．６°に回折ピークを有する」とは、「回折角度（２θ）２９．４°〜２９．８°に回折ピークを有する」ことを意味する。【００１２】
次に、本発明の化合物（１）の塩またはその溶媒和物の製造法について詳細に説明する。【００１３】
化合物（１）の塩の製造法
化合物（１）の塩は、通常の塩を製造する方法により得ることができる。具体的には、例えば、化合物（１）を溶媒に、必要に応じて加温下に、溶解させ、次いで、得られる溶液に、無機酸、有機カルボン酸および有機スルホン酸からなる群から選択される一の酸を加え、室温下あるいは氷浴で冷却しながら数分から数時間撹拌することにより、または室温下あるいは氷浴で冷却しながら数分から数時間放置することにより、製造することができる。これらの製造法により、化合物（１）の塩を、結晶体あるいは非晶質体として得ることができる。ここで使用する溶媒としては、例えばアセトンまたは２−ブタノンのようなアルキルケトン系溶媒；酢酸エチル；ヘキサン；アセトニトリル；例えばエタノール、１−プロパノールまたはイソプロパノールのようなアルコール系溶媒および水からなる群より選ばれる１種の溶媒または２種以上の溶媒の混合溶媒を挙げることができる。より好ましくは、例えば酢酸エチル、アセトニトリル、アセトン−エタノール、２−ブタノン−１−プロパノール、ヘキサン−アセトニトリルなどが挙げられる。【００１４】
化合物（１）の塩の溶媒和物の製造法
化合物（１）の塩の溶媒和物は、例えば、上記した化合物（１）の塩を製造する方法において、化合物（１）を溶媒に、必要に応じて加温下に、溶解させ、次いで、酸を加える際に、得ようとする溶媒和物の溶媒を更に加えて、室温下あるいは氷浴で冷却しながら数分から数時間撹拌することにより、または室温下あるいは氷浴で冷却しながら数分から数時間放置することにより、製造することができる。なお、最初に化合物（１）を溶解させるのに用いた溶媒の溶媒和物を得る場合には、更に他の溶媒を加える必要はなく、そのまま撹拌または放置することにより目的とする溶媒和物を得ることができる。これらの製造法により、化合物（１）の塩の溶媒和物を、結晶体あるいは非晶質体として得ることができる。【００１５】
次に、化合物（１）・二塩酸塩・一水和物、化合物（１）・二臭化水素酸塩・一水和物、化合物（１）・リン酸塩・１−プロパノール和物、化合物（１）・テトラフルオロホウ酸塩および化合物（１）・過塩素酸塩を例にとって、これらの結晶体を製造する方法および結晶体を乾燥する方法について更に詳細に説明する。これら以外の結晶体も以下に詳細に説明する方法と同様にして製造し乾燥することができる。【００１６】
各種再結晶溶媒を用いた化合物（１）・二塩酸塩・一水和物の結晶の晶析方法
本発明の化合物（１）・二塩酸塩・一水和物の結晶は、参考例１および参考例２に記載の合成方法に従って化合物（１）を製造し、この化合物（１）を所定の溶媒に溶解させ、塩酸水溶液を加えた混合物を室温に放置し、結晶を晶析させることにより製造することができる。あるいは同様に化合物（１）を製造し、この化合物（１）を所定の溶媒に溶解させ、塩酸水溶液を加えた混合物を室温に放置し、一旦化合物（１）・二塩酸塩・一水和物を得た後、これを再結晶溶媒に溶解させ、結晶を晶析させることにより製造することもできる。【００１７】
以下に化合物（１）・二塩酸塩・一水和物を再結晶する方法について詳細に記載する。
なお晶析に使用する化合物（１）・二塩酸塩は、非晶質体でも結晶体（複数の結晶多形からなるものを含む）でもよく、これらの混合物であってもよい。【００１８】
晶析に使用する溶媒は、例えばアセトンまたは２−ブタノンのようなアルキルケトン系溶媒；酢酸エチル；ヘキサン；アセトニトリル；例えばエタノール、１−プロパノールまたはイソプロパノールのようなアルコール系溶媒および水からなる群より選ばれる１種の溶媒または２種以上の溶媒の混合溶媒を挙げることができ、より好ましくは、例えば酢酸エチル、アセトニトリル、アセトン−エタノール、２−ブタノン−１−プロパノール、ヘキサン−アセトニトリルなどが挙げられる。なお晶析に使用する化合物（１）・二塩酸塩が無水物の場合は、必ず晶析に使用する溶媒に水を加える必要がある。
アセトン−エタノール、２−ブタノン−１−プロパノール、ヘキサン−アセトニトリルなどの混合溶媒を使用する場合の混合比（容量比）は、好ましくは例えば２０：１〜１：２０であり、より好ましくは例えば１０：１〜１：１０であり、さらに好ましくは例えば５：１〜１：５である。最も好適にはアセトニトリル−エタノール（５：１）、２−ブタノン−１−プロパノール（５：１）、アセトン−エタノール（１０：１）、ヘキサン−アセトニトリル（１：１）の混合溶媒が挙げられる。【００１９】
また、再結晶溶媒の使用量は、化合物（１）・二塩酸塩・一水和物が加熱により溶解する量を下限とし、結晶の収量が著しく低下しない量を上限として適宜選択することができる。再結晶溶媒の使用量は、化合物（１）の重量に対する容量比で、好ましくは、例えば５〜１５０倍量（ｖ／ｗ）であり、より好ましくは、例えば５〜１２５倍量（ｖ／ｗ）であり、最も好ましくは、例えば再結晶溶媒として酢酸エチルを用いる場合には約１００倍量、アセトニトリルを用いる場合には約１０倍量、アセトン−エタノール（５：１）を用いる場合は約１０倍量、２−ブタノン−１−プロパノール（５：１）を用いる場合は約１５倍量、アセトン−エタノール（１０：１）を用いる場合は約１０倍量、ヘキサン−アセトニトリル（１：１）を用いる場合は約１０倍量である。【００２０】
化合物（１）・二塩酸塩・一水和物を加熱して溶解する温度は、溶媒に応じて化合物（１）・二塩酸塩・一水和物が溶解する温度を適宜選択すればよい。好ましくは、例えば再結晶溶媒の還流温度から１５℃であり、より好ましくは、例えば１００〜６０℃である。
晶析時の冷却速度を変えると、態様の異なる結晶（多形）を与えうるので、結晶の品質や粒度などへの影響を考慮して適宜冷却速度を調整して実施することが望ましく、好ましくは例えば４０〜５℃／時間の速度での冷却、より好ましくは例えば２５〜１５℃／時間の速度で冷却することが好ましい。
また、最終的な晶析温度は、結晶の収量と品質などから適宜選択することができ、好ましくは、例えば３０〜−２５℃である。【００２１】
結晶晶析において、種結晶（化合物（１）・二塩酸塩・一水和物の結晶）を加えても、加えなくてもよい。種結晶を加える温度は特に限定されず、好ましくは例えば６０℃以下であり、より好ましくは例えば５５〜０℃、さらに好ましくは例えば５５〜１５℃であり、最も好ましくは約２５℃である。【００２２】
晶析した結晶は、通常の濾過操作で分離し、必要に応じて溶媒で洗浄し、さらに乾燥して、目的の結晶を得ることができる。結晶の洗浄に使用する溶媒は、晶析溶媒と共通であり、好ましくは、例えば酢酸エチル、アセトニトリル、２−ブタノン−１−プロパノール（５：１）、アセトン−エタノール（１０：１）、ヘキサン−アセトニトリル（１：１）などである。【００２３】
同様に、化合物（１）を所定の溶媒に溶解させ、塩酸水溶液を加えた混合物から、結晶を晶析させることにより化合物（１）・二塩酸塩・一水和物の結晶を製造することができる。【００２４】
各種再結晶溶媒を用いた化合物（１）・二臭化水素酸塩・一水和物の結晶の晶析方法
本発明の化合物（１）・二臭化水素酸塩・一水和物の結晶は、参考例１および参考例２に記載の合成方法にしたがって化合物（１）を製造し、この化合物（１）を所定の溶媒に溶解させ、臭化水素水溶液を加えた混合物を室温に放置し、結晶を晶析させることにより製造することができる。あるいは同様に化合物（１）を製造し、この化合物（１）を所定の溶媒に溶解させ、臭化水素酸溶液を加えた混合物を室温に放置し、一旦化合物（１）・二臭化水素酸塩・一水和物を得た後、これを再結晶溶媒に溶解させ、結晶を晶析させることにより製造することもできる。【００２５】
以下に化合物（１）・二臭化水素酸塩・一水和物を再結晶する方法について詳細に記載する。
晶析に使用する化合物（１）・二臭化水素酸塩は、非晶質体でも結晶体（複数の結晶多形からなるものを含む）でもよく、これらの混合物であってもよい。【００２６】
晶析に使用する溶媒は、好ましくは、例えば酢酸エチル、ヘキサン、アセトニトリル、エタノール、１−プロパノール、イソプロパノールおよび水からなる群より選ばれる１種の溶媒または２種以上の溶媒の混合溶媒を挙げることができ、より好ましくは、例えば酢酸エチル、アセトニトリル、酢酸エチル−エタノールなどが挙げられる。
酢酸エチル−エタノールなどの混合溶媒を使用する場合の混合比（容量比）は、好ましくは、例えば２０：１〜１：２０であり、より好ましくは、例えば５：１〜１：５である。最も好適には酢酸エチル−エタノール（４．４：１．２）の混合溶媒が挙げられる。【００２７】
また、溶媒の使用量は、化合物（１）・二臭化水素酸塩・一水和物が加熱により溶解する量を下限とし、結晶の収量が著しく低下しない量を上限として適宜選択することができる。化合物（１）の重量に対する容量比で、好ましくは、例えば５〜２００倍量（ｖ／ｗ）である。再結晶溶媒の量として、好ましくは、例えば５〜１５０倍量（ｖ／ｗ）であり、より好ましくは、再結晶溶媒として酢酸エチルを用いる場合には、例えば約１００倍量、アセトニトリルを用いる場合には、例えば約１５倍量、酢酸エチル−エタノール（４．４：１．０）を用いる場合は、例えば約２４．５倍量である。【００２８】
化合物（１）・二臭化水素酸塩・一水和物を加熱して溶解する温度は、溶媒に応じて化合物（１）・二臭化水素酸塩・一水和物が溶解する温度を適宜選択すればよい。好ましくは、例えば再結晶溶媒の還流温度から１５℃であり、より好ましくは、例えば１００〜６０℃である。
晶析時の冷却速度を変えると、態様の異なる結晶（多形）を与えうるので、結晶の品質や粒度などへの影響を考慮して適宜冷却速度を調整して実施することが望ましく、好ましくは、例えば４０〜５℃／時間の速度での冷却、より好ましくは、例えば２５〜１５℃／時間の速度での冷却することが好ましい。
また、最終的な晶析温度は、結晶の収量と品質などから適宜選択することができるが、好ましくは、例えば３０〜−２５℃である。【００２９】
結晶晶析において、種結晶（化合物（１）・二臭化水素酸塩・一水和物の結晶）を加えても、加えなくてもよい。種結晶を加える温度は特に限定されないが、好ましくは、例えば６０℃以下であり、より好ましくは、例えば５５〜０℃、さらに好ましくは、例えば５５〜１５℃であり、最も好ましくは約２５℃である。【００３０】
晶析した結晶は、通常の濾過操作で分離し、必要に応じて溶媒で洗浄し、さらに乾燥して、目的の結晶を得ることができる。結晶の洗浄に使用する溶媒は、晶析溶媒と共通であり、好ましくは、例えば酢酸エチル、アセトニトリル、酢酸エチル−エタノール（４．４：１．０）などである。【００３１】
各種再結晶溶媒を用いた化合物（１）・リン酸塩・１−プロパノール和物の結晶の晶析方法
本発明の化合物（１）・リン酸塩・１−プロパノール和物の結晶は、参考例１および参考例２に記載の合成方法に従って化合物（１）を製造し、この化合物（１）をプロパン−１−オールに溶解させ、リン酸水溶液を加えた混合物を室温に放置し、結晶を晶析させることにより製造することができる。あるいは同様に化合物（１）を製造し、この化合物（１）を所定の溶媒に溶解させ、リン酸水溶液を加えた混合物を室温に放置し、一旦化合物（１）・リン酸塩・１−プロパノール和物を得た後、これを再結晶溶媒に溶解させ、結晶を晶析させることにより製造することもできる。【００３２】
以下に化合物（１）・リン酸塩・１−プロパノール和物を再結晶する方法について詳細に記載する。
なお晶析に使用する化合物（１）・リン酸塩・１−プロパノール和物は、非晶質体でも結晶体（複数の結晶多形からなるものを含む）でもよく、これらの混合物であってもよい。【００３３】
晶析に使用する溶媒は、例えば１−プロパノールが挙げられる。
また、再結晶溶媒の使用量は、化合物（１）・リン酸塩・１−プロパノール和物が加熱により溶解する量を下限とし、結晶の収量が著しく低下しない量を上限として適宜選択することができる。再結晶溶媒の使用量は、化合物（１）の重量に対する容量比で、好ましくは、例えば５〜１５０倍量（ｖ／ｗ）であり、より好ましくは、例えば５〜１２５倍量（ｖ／ｗ）であり、最も好ましくは、例えば約２０倍量である。【００３４】
化合物（１）・リン酸塩・１−プロパノール和物を加熱して溶解する温度は、溶媒に応じて化合物（１）・リン酸塩・１−プロパノール和物が溶解する温度を適宜選択すればよい。好ましくは、例えば再結晶溶媒の還流温度から１５℃であり、より好ましくは、例えば１００〜２０℃である。
晶析時の冷却速度を変えると、態様の異なる結晶（多形）を与えうるので、結晶の品質や粒度などへの影響を考慮して適宜冷却速度を調整して実施することが望ましく、好ましくは例えば４０〜５℃／時間の速度での冷却、より好ましくは例えば２５〜１５℃／時間の速度での冷却することが好ましい。
また、最終的な晶析温度は、結晶の収量と品質などから適宜選択することができるが、好ましくは、例えば３０〜−２５℃である。【００３５】
結晶晶析において、種結晶（化合物（１）・リン酸塩・１−プロパノール和物の結晶）を加えても、加えなくてもよい。種結晶を加える温度は特に限定されないが、好ましくは例えば６０℃以下であり、より好ましくは例えば５５〜０℃、さらに好ましくは例えば５５〜１５℃であり、最も好ましくは約２５℃である。【００３６】
晶析した結晶は、通常の濾過操作で分離し、必要に応じて溶媒で洗浄し、さらに乾燥して、目的の結晶を得ることができる。結晶の洗浄に使用する溶媒は、晶析溶媒と共通であり、好ましくは、例えば１−プロパノールなどである。
同様に、化合物（１）を所定の溶媒に溶解させ、リン酸水溶液を加えた混合物から、結晶を晶析させることにより化合物（１）・リン酸塩・１−プロパノール和物の結晶を製造することができる。【００３７】
各種再結晶溶媒を用いた化合物（１）・テトラフルオロホウ酸塩の結晶の晶析方法
本発明の化合物（１）・テトラフルオロホウ酸の結晶は、参考例１および参考例２に記載の合成方法に従って化合物（１）を製造し、この化合物（１）を所定の溶媒に溶解させ、テトラフルオロホウ酸を加えた混合物を氷浴で冷却し、結晶を晶析させることにより製造することができる。あるいは同様に化合物（１）を製造し、この化合物（１）を所定の溶媒に溶解させ、テトラフルオロホウ酸を加えた混合物を氷浴で冷却し、一旦化合物（１）・テトラフルオロホウ酸塩を得た後、これを再結晶溶媒に溶解させ、結晶を晶析させることにより製造することもできる。【００３８】
以下に化合物（１）・テトラフルオロホウ酸塩を再結晶する方法について詳細に記載する。
なお晶析に使用する化合物（１）・テトラフルオロホウ酸塩は、非晶質体でも結晶体（複数の結晶多形からなるものを含む）でもよく、これらの混合物であってもよい。【００３９】
晶析に使用する溶媒は、例えばアセトンまたは２−ブタノンのようなアルキルケトン系溶媒；酢酸エチル；ヘキサン；アセトニトリル；例えばエタノール、１−プロパノールまたはイソプロパノールのようなアルコール系溶媒および水からなる群より選ばれる１種の溶媒または２種以上の溶媒の混合溶媒を挙げることができ、より好ましくは、例えば酢酸エチルなどが挙げられる。
なお混合溶媒を用いた溶媒蒸発法が挙げられる。【００４０】
また、再結晶溶媒の使用量は、化合物（１）・テトラフルオロホウ酸塩が加熱により溶解する量を下限とし、結晶の収量が著しく低下しない量を上限として適宜選択することができる。再結晶溶媒の使用量は、化合物（１）の重量に対する容量比で、好ましくは、例えば５〜１５０倍量（ｖ／ｗ）であり、より好ましくは、例えば５〜１２５倍量（ｖ／ｗ）であり、最も好ましくは、例えば再結晶溶媒として酢酸エチルを用いる場合には約２５倍量である。【００４１】
化合物（１）・テトラフルオロホウ酸塩を加熱して溶解する温度は、溶媒に応じて化合物（１）・テトラフルオロホウ酸塩が溶解する温度を適宜選択すればよい。好ましくは、例えば再結晶溶媒の還流温度から１５℃であり、より好ましくは、例えば１００〜２０℃である。
晶析時の冷却速度を変えると、態様の異なる結晶（多形）を与えうるので、結晶の品質や粒度などへの影響を考慮して適宜冷却速度を調整して実施することが望ましく、好ましくは例えば４０〜５℃／時間の速度での冷却、より好ましくは例えば２５〜１５℃／時間の速度での冷却することが好ましい。
また、最終的な晶析温度は、結晶の収量と品質などから適宜選択することができるが、好ましくは、例えば３０〜−２５℃である。【００４２】
結晶晶析において、種結晶（化合物（１）・テトラフルオロホウ酸塩の結晶）を加えても、加えなくてもよい。種結晶を加える温度は特に限定されない。好ましくは例えば６０℃以下であり、より好ましくは例えば５５〜０℃、さらに好ましくは例えば５５〜１５℃であり、最も好ましくは約２５℃である。【００４３】
晶析した結晶は、通常の濾過操作で分離し、必要に応じて溶媒で洗浄し、さらに乾燥して、目的の結晶を得ることができる。結晶の洗浄に使用する溶媒は、晶析溶媒と共通であり、好ましくは、例えば酢酸エチルなどである。【００４４】
同様に、化合物（１）を所定の溶媒に溶解させ、テトラフルオロホウ酸を加えた混合物から、結晶を晶析させることにより化合物（１）・テトラフルオロホウ酸塩の結晶を製造することができる。
各種再結晶溶媒を用いた化合物（１）・過塩素酸塩の結晶の晶析方法
本発明の化合物（１）・過塩素酸塩の結晶は、参考例１および参考例２に記載の合成方法に従って化合物（１）を製造し、この化合物（１）を所定の溶媒に溶解させ、過塩素酸を加えた混合物を氷浴で冷却し、結晶を晶析させることにより製造することができる。あるいは同様に化合物（１）を製造し、この化合物（１）を所定の溶媒に溶解させ、過塩素酸を加えた混合物を氷浴で冷却し、一旦化合物（１）・過塩素酸塩を得た後、これを再結晶溶媒に溶解させ、結晶を晶析させることにより製造することもできる。【００４５】
以下に化合物（１）・過塩素酸塩を再結晶する方法について詳細に記載する。
なお晶析に使用する化合物（１）・過塩素酸塩は、非晶質体でも結晶体（複数の結晶多形からなるものを含む）でもよく、これらの混合物であってもよい。【００４６】
晶析に使用する溶媒は、例えばアセトンまたは２−ブタノンのようなアルキルケトン系溶媒；酢酸エチル；ヘキサン；アセトニトリル；例えばエタノール、１−プロパノールまたはイソプロパノールのようなアルコール系溶媒および水からなる群より選ばれる１種の溶媒または２種以上の溶媒の混合溶媒を挙げることができ、より好ましくは、例えば酢酸エチルなどが挙げられる。
なお混合溶媒を用いた溶媒蒸発法が挙げられる。【００４７】
また、再結晶溶媒の使用量は、化合物（１）・過塩素酸塩が加熱により溶解する量を下限とし、結晶の収量が著しく低下しない量を上限として適宜選択することができる。再結晶溶媒の使用量は、化合物（１）の重量に対する容量比で、好ましくは、例えば５〜１５０倍量（ｖ／ｗ）であり、より好ましくは、例えば５〜１２５倍量（ｖ／ｗ）であり、最も好ましくは、例えば再結晶溶媒として酢酸エチルを用いる場合には約２０倍量である。【００４８】
化合物（１）・過塩素酸塩を加熱して溶解する温度は、溶媒に応じて化合物（１）・過塩素酸塩が溶解する温度を適宜選択すればよい。好ましくは、例えば再結晶溶媒の還流温度から１５℃であり、より好ましくは、例えば１００〜２０℃である。
晶析時の冷却速度を変えると、態様の異なる結晶（多形）を与えうるので、結晶の品質や粒度などへの影響を考慮して適宜冷却速度を調整して実施することが望ましく、好ましくは例えば４０〜５℃／時間の速度での冷却、より好ましくは例えば２５〜１５℃／時間の速度での冷却することが好ましい。
また、最終的な晶析温度は、結晶の収量と品質などから適宜選択することができるが、好ましくは、例えば３０〜−２５℃である。【００４９】
結晶晶析において、種結晶（化合物（１）・過塩素酸塩の結晶）を加えても、加えなくてもよい。種結晶を加える温度は特に限定されないが、好ましくは例えば６０℃以下であり、より好ましくは例えば５５〜０℃、さらに好ましくは例えば５５〜１５℃であり、最も好ましくは約２５℃である。【００５０】
晶析した結晶は、通常の濾過操作で分離し、必要に応じて溶媒で洗浄し、さらに乾燥して、目的の結晶を得ることができる。結晶の洗浄に使用する溶媒は、晶析溶媒と共通であり、好ましくは、例えば酢酸エチルなどである。【００５１】
同様に、化合物（１）を所定の溶媒に溶解させ、過塩素酸を加えた混合物から、結晶を晶析させることにより化合物（１）・過塩素酸塩の結晶を製造することができる。【００５２】
結晶の乾燥方法
上記したように濾過操作で分離した結晶は、適宜、大気下に放置することにより、または加熱することにより、乾燥することができる。
乾燥時間は、残留溶媒が所定の量を下回るまでの時間を製造量、乾燥装置、乾燥温度などに応じて適宜選択すればよい。また、乾燥は通風下でも減圧下でも行うことができる。
減圧度は、製造量、乾燥装置、乾燥温度などに応じて適宜選択すればよい。得られた結晶は、乾燥後、必要に応じて大気中に放置することもできる。【００５３】
上記の方法によって得られた化合物（１）・二塩酸塩・一水和物、化合物（１）・二臭化水素酸塩・一水和物、化合物（１）・リン酸塩・１−プロパノール和物、化合物（１）・テトラフルオロホウ酸塩および化合物（１）・過塩素酸塩の結晶は単一の結晶形からなり、この結晶形は安定であって、容易に他の結晶形や非晶質体に転移することがなく、好な物性を有しており、製剤化にも適している。【００５４】
次に、本発明の化合物（１）の塩またはその溶媒和物の非晶質体の製造方法および乾燥方法について詳細に説明する。【００５５】
非晶質体の製造方法
本発明の化合物（１）と、無機酸、有機カルボン酸および有機スルホン酸からなる群から選択される一の酸との塩の非晶質体の製造には、非晶質体を製造する一般的な方法が採用される。具体的には、参考例１および参考例２記載の合成方法にしたがって製造された化合物（１）を、溶媒に、必要に応じて加温下に、溶解させた後、上記の酸を加え、室温下あるいは氷浴で冷却しながら数分から数時間撹拌し、または室温下あるいは氷浴で冷却しながら数分から数時間放置し、その後、溶媒を減圧下留去することにより製造することができる。【００５６】
使用する溶媒は、例えばアセトンまたは２−ブタノンのようなアルキルケトン系溶媒；酢酸エチル；ヘキサン；アセトニトリル；例えばエタノール、１−プロパノールまたはイソプロパノールのようなアルコール系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよび水からなる群より選ばれる１種の溶媒または２種以上の溶媒の混合溶媒を挙げることができる。より好ましくは、例えば酢酸エチル、アセトニトリル、メタノール、エタノールなどが挙げられる。【００５７】
また、溶媒の使用量は、化合物（１）が加熱により溶解する量を下限とし、適宜選択することができるが、好ましくは化合物（１）の重量に対する容量比で例えば５〜１００倍量（ｖ／ｗ）である。使用する溶媒の量として、好ましくは、例えば５〜６０倍量（ｖ／ｗ）であり、より好ましくは、例えば溶媒として酢酸エチルを用いる場合には約５０倍量である。【００５８】
化合物（１）を加熱して溶解する温度は、溶媒に応じて化合物（１）が溶解する温度を適宜選択すればよいが、好ましくは、例えば１５℃から溶媒の還流温度であり、より好ましくは例えば室温〜６０℃である。【００５９】
また同様にして、例えばジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドおよび水からなる群から選択される１種の溶媒または２種以上の溶媒の混合溶媒を用いて、凍結乾燥することにより、溶解性に優れ、容易に結晶形に転移することがなく、良好な物性を有する、化合物（１）の塩の非晶質体を得ることができる。【００６０】
非晶質体の乾燥方法
上記のようにして得られた非晶質体は、適宜、大気下に放置することにより、または加熱することにより、乾燥することができる。
乾燥時間は、残留溶媒が所定の量を下回るまでの時間を製造量、乾燥装置、乾燥温度などに応じて適宜選択すればよい。また、乾燥は通風下でも減圧下でも行うことができる。
減圧度は、製造量、乾燥装置、乾燥温度などに応じて適宜選択すればよい。得られた非晶質体は、乾燥後、必要に応じて大気中に放置することもできる。【００６１】
上記の方法によって得られた化合物（１）の塩の非晶質体は安定であって、容易に結晶形に転移することがなく、また良好な物性を有しており、製剤化にも適している。【００６２】
化合物（１）は、Ａβ産生低下作用を有し、Ａβが原因となる神経変性疾患、例えばアルツハイマー病、ダウン症などの疾患の治療剤の有効成分として使用することができる。【００６３】
本発明の化合物（１）の塩またはその溶媒和物は、医薬として使用する場合は、経口もしくは非経口的に、例えばＡβが原因となる神経変性疾患、例えばアルツハイマー病、ダウン症などの疾患の治療剤として投与される。投与量は、例えば症状の程度、患者の年齢、性別、体重、感受性差、投与方法、投与時期、投与間隔、医薬製剤の性質、調剤、種類、有効成分の種類などによって異なり、特に限定されないが、通常成人１日あたり例えば１０〜６０００ｍｇ、好ましくは約５０〜４０００ｍｇ、さらに好ましくは約１００〜３０００ｍｇであり、これを通常１日１〜３回に分けて投与する。【００６４】
経口用固形製剤を調製する場合は、主薬に賦形剤さらに必要に応じて例えば結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤などを加えた後、常法により、例えば錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、カプセル剤などとする。賦形剤としては、例えば乳糖、コーンスターチ、白糖、ぶどう糖、ソルビット、結晶セルロース、二酸化ケイ素などが、結合剤としては、例えばポリビニルアルコール、エチルセルロース、メチルセルロース、アラビアゴム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどが、滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、シリカなどが、着色剤としては医薬品に添加することが許可されているものが、矯味矯臭剤としては、例えばココア末、ハッカ脳、芳香酸、ハッカ油、龍脳、桂皮末などが用いられる。これらの錠剤、顆粒剤には糖衣、ゼラチン衣、その他必要により適宜コーティングすることは勿論差し支えない。注射剤を調製する場合には、必要により主薬に例えばｐＨ調整剤、緩衝剤、懸濁化剤、溶解補助剤、安定化剤、等張化剤、保存剤などを添加し、常法により例えば静脈、皮下、筋肉内注射剤とする。その際必要により、常法により凍結乾燥物とすることもある。懸濁化剤としては、例えばメチルセルロース、ポリソルベート８０、ヒドロキシエチルセルロース、アラビアゴム、トラガント末、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレートなどを挙げることができる。
【発明の効果】
【００６５】
本発明により、化合物（１）・二塩酸塩・一水和物の結晶は、アセトニトリル、アセトン−エタノール（５：１）、２−ブタノン−１−プロパノール（５：１）、アセトン−エタノール（１０：１）またはヘキサン−アセトニトリル（１：１）を再結晶溶媒として用いることにより、単一の結晶態様として得ることが可能となった。また酢酸エチル、アセトニトリルまたは酢酸エチル−エタノール（４．４：１．０）を再結晶溶媒とすることにより、化合物（１）・二臭化水素酸塩・一水和物の結晶を、単一の結晶態様として得ることが可能となった。同様に、化合物（１）・リン酸・１−プロパノール和物の結晶、化合物（１）・テトラフルオロホウ酸塩の結晶および化合物（１）・過塩素酸塩の結晶を、単一の結晶態様として得ることが可能となった。
また化合物（１）・一フマル酸塩、化合物（１）・一酒石酸塩、化合物（１）・一マレイン酸塩、化合物（１）・１／２硫酸塩、化合物（１）・一トシル酸塩、化合物（１）・一メシル酸塩についても適当な溶媒中、化合物（１）と酸を混合した後、溶媒を留去することにより、それぞれの非晶質体を得ることが可能となった。
これらは医薬製剤に適した化合物（１）の塩、その溶媒和物、それらの結晶多形、それらの非晶質体である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００６６】
以下に、参考例および実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。【００６７】
以下の実施例においては下記の略号を使用する。
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＥＤＣ：１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩
ＨＯＢＴ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン【００６８】
参考例１
（３Ｅ）−１−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ピペリジン−２−オンの合成【００６９】
【化２】
2007058304.tif 000004
５−クロロ−２−（ジエトキシホスホリル）吉草酸ターシャリーブチルエステルの合成
水素化ナトリウム（４０％ミネラルオイル含有、１７．４ｇ）をヘキサン（１００ｍＬ）で３回洗浄し、油性物質を取り除いた。この水素化ナトリウムのＴＨＦ（５００ｍＬ）懸濁液に、０℃下ジエチルホスホノ酢酸ターシャリーブチルエステル（１００ｇ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を３０分かけて滴下した。その後、反応液を室温まで昇温し、さらに１時間攪拌した。この反応溶液に、１−ブロモ−３−クロロプロパン（１２５ｇ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を３０分かけて滴下した。滴下終了後、反応液を１５時間加熱還流した。この反応溶液を室温まで放冷し、酢酸エチル（１Ｌ）と飽和塩化アンモニウム水（１Ｌ）を加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮することにより、表題化合物を１１３．４ｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３１−１．４８（ｍ，６Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），１．７９−２．１４（ｍ，４Ｈ），２．７３−２．９１（ｍ，１Ｈ），３．５５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．１０−４．１９（ｍ，４Ｈ）．【００７０】
（３Ｅ）−５−クロロ−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］吉草酸ターシャリーブチルエステルの合成
参考例２で得られた３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアルデヒド（５０ｇ）のＴＨＦ（６００ｍＬ）およびエタノール（２００ｍＬ）の溶液に、５−クロロ−２−（ジエトキシホスホリル）吉草酸ターシャリーブチルエステル（８３．５ｇ）および水酸化リチウム一水和物（２９．１ｇ）を順次加え、その反応液を室温で一晩攪拌した。原料の消失を確認後、反応液に水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、得られた固形物を酢酸エチルとヘキサンの混合液から再結晶することにより、表題化合物を５４．９ｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５５（ｓ，９Ｈ），１．９９−２．０８（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．６３−２．７１（ｍ，２Ｈ），３．５９（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），６．９３（ｍ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｍ，１Ｈ）．【００７１】
（３Ｅ）−５−クロロ−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］吉草酸  トリフルオロ酢酸塩の合成
（３Ｅ）−５−クロロ−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］吉草酸ターシャリーブチルエステル（５ｇ）の塩化メチレン（２０ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を加え、その反応液を室温で２時間攪拌した。原料の消失を確認後、反応液を減圧下濃縮し、得られた固形物を濾取し、さらに酢酸エチルで洗浄することにより、表題化合物を５．７ｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．９３−２．０３（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．５８−２．６６（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ），７．６６（ｍ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），９．３６（ｍ，１Ｈ）．【００７２】
（３Ｅ）−５−クロロ−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］吉草酸  ［（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］アミドの合成
得られた（３Ｅ）−５−クロロ−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］吉草酸  トリフルオロ酢酸塩（８．００ｇ）と（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチルアミン（２．６０ｇ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液に、ＩＰＥＡ（１２．４ｍＬ）とＥＤＣ（６．８２ｇ）およびＨＯＢＴ（４．８１ｇ）を順次加え、その反応液を室温で一晩攪拌した。原料の消失を確認した後、溶媒を減圧下濃縮し、残渣に水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。その有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン：酢酸エチル＝２：３→１：１→酢酸エチル）で精製し、表題化合物を３．９０ｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．９５−２．０２（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．７０−２．７４（ｍ，２Ｈ），３．５８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），５．１７−５．２４（ｍ，１Ｈ），６．１５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９２−６．９６（ｍ，３Ｈ），７．０２−７．０７（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），７．２３−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．３２−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．７０−７．７１（ｓ，１Ｈ）．【００７３】
（３Ｅ）−１−［（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ピペリジン−２−オンの合成
（３Ｅ）−５−クロロ−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン吉草酸  ［（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］アミド（３．９０ｇ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に、０℃下、水素化ナトリウム（４０％ミネラルオイル含有、４１０ｍｇ）を加えた後、その反応液を室温まで昇温させ一晩攪拌した。原料の消失を確認後、反応液を０℃まで冷却し、その反応液に水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒；酢酸エチル→酢酸エチル：エタノール１０：１）で精製した。得られた固形物をジエチルエーテルで洗浄し、さらに酢酸エチルにて再結晶化を行うことにより表題化合物を２．６０ｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．６５−１．７４（ｍ，１Ｈ），１．７８−１．８７（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．７１−２．８５（ｍ，２Ｈ），２．９１−２．９７（ｍ，１Ｈ），３．２４（ｄｄｄ，Ｊ＝３．６，８．８，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），６．２３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．００−７．０６（ｍ，４Ｈ），７．２４−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．３１−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ）．【００７４】
参考例２
３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアルデヒドの合成【００７５】
３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアルデヒドおよび３−メトキシ−４−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアルデヒドの合成
４−フルオロ−３−メトキシベンズアルデヒド（３．００ｇ）と４−メチルイミダゾール（３．３０７ｇ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（４．０５ｇ）を加え、反応液を１００℃で一晩攪拌した。得られた反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。有機層は飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン−酢酸エチル系）で精製し、３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアルデヒド（８５６ｍｇ）と３−メトキシ−４−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアルデヒド（４４ｍｇ）を得た。
３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアルデヒドの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．３１（ｓ，３Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），７．０２（ｂｒｓ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｂｒｓ，１Ｈ），１０．００（ｓ，１Ｈ），
３−メトキシ−４−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアルデヒドの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．１０（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），６．９１（ｂｒｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５７−７．５９（ｍ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），１０．０５（ｓ，１Ｈ），
なお、３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアルデヒドは別途下記の方法においても合成できる。【００７６】
３−メトキシ−４−ニトロ安息香酸  メチルエステルの合成
３−ヒドロキシ−４−ニトロ安息香酸（１９９ｇ）と炭酸カリウム（４５０ｇ）のＤＭＦ（１Ｌ）混合物に、ヨウ化メチル（４６３ｇ）を室温で滴下した。その反応液を室温で終夜撹拌した後、反応液にヨウ化メチル（２３０ｇ）を追加し、さらに、反応液を６時間室温で撹拌した。反応液を氷水に加え、析出した固体を濾取した。得られた固体を５０℃で終夜乾燥することにより、表題化合物を１７８ｇ得た。物性値は報告値（ＣＡＳ＃５０８１−３７−８）と一致した。【００７７】
４−アミノ−３−メトキシ安息香酸  メチルエステルの合成
３−メトキシ−４−ニトロ安息香酸  メチルエステル（１５０ｇ）のメタノール（６００ｍＬ）とＴＨＦ（３００ｍＬ）の溶液に、１０％パラジウム−炭素（５０％含水品１５ｇ）を加え、その反応液を０．９ＭＰａの水素圧力下５０℃〜６４℃で６．５時間攪拌した。反応液を室温まで放冷した後、反応液をセライト上で濾過し、得られた濾液を減圧下濃縮することにより、表題化合物を１３４ｇ得た。物性値は報告値（ＣＡＳ＃４１６０８−６４−４）と一致した。【００７８】
４−ホルミルアミノ−３−メトキシ安息香酸  メチルエステルの合成
ギ酸（４０１ｍＬ）に無水酢酸（２６８ｍＬ）を室温で滴下し、その反応液を室温で４０分間撹拌した。この反応液に、４−アミノ−３−メトキシ安息香酸  メチルエステル（１３４ｇ）のＴＨＦ（６００ｍＬ）溶液を室温で滴下し、反応液を１時間撹拌した。反応液に氷水３．８Ｌを加え、析出した固体を濾取し、さらに水（２Ｌ）で洗浄した。得られた固体を５０℃で終夜乾燥することにより、表題化合物を１１１ｇ得た。物性値は報告値（ＣＡＳ＃７００８３４−１８−０）と一致した。【００７９】
４−［ホルミル−（２−オキソプロピル）アミノ］−３−メトキシ安息香酸  メチルエステルの合成
４−ホルミルアミノ−３−メトキシ安息香酸  メチルエステル（１１１ｇ）と炭酸セシウム（３４６ｇ）およびヨウ化カリウム（８．７８ｇ）のＤＭＦ（４９７ｍＬ）混合物に、クロロアセトン（８４．５ｍＬ）を室温で滴下し、その反応液を３時間撹拌した。反応液に炭酸セシウム（１７３ｇ）およびクロロアセトン（４２．０ｍＬ）を追加し、その反応液を室温で２時間撹拌した。反応液に氷水及び酢酸エチルを加え、有機層を分配した。
水層に酢酸エチルを加え、有機層を分配した。有機層を合わせて、水および飽和食塩水の順で洗浄し、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、有機層を減圧下濃縮した。残渣をトルエンで希釈し、その溶液を減圧下濃縮した。得られた残渣にターシャリーブチルメチルエーテルとヘプタンを加え、析出した固体を濾取し、５０％ターシャリーブチルメチルエーテルのヘプタン溶液で洗浄した。得られた固体を終夜風乾することにより、表題化合物を１１８ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．１９（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ）．【００８０】
３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）安息香酸  メチルエステルの合成
４−［ホルミル−（２−オキソプロピル）アミノ］−３−メトキシ安息香酸  メチルエステル（１１８ｇ）と酢酸アンモニウム（１７２ｇ）の酢酸（２５５ｍＬ）溶液を１４０℃で１時間加熱撹拌した。反応完結後、反応液を氷冷下アンモニア水で中和した。その反応液に酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、シリカゲルパッド上で濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣にターシャリーブチルメチルエーテルとヘプタンを加え、析出した固体を濾取し、５０％ターシャリーブチルメチルエーテルのヘプタン溶液で洗浄した。得られた固体を終夜風乾することにより、表題化合物を６８．４ｇ得た。更に、結晶化母液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン−酢酸エチル系）で精製し、表題化合物２２．３ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．３０（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），６．９８（ｂｒｓ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７１−７．７３（ｍ，２Ｈ），７．７９（ｂｒｓ，１Ｈ）．【００８１】
３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアルデヒドの合成
ナトリウム水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウム（６５％  トルエン溶液、５６ｍＬ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）溶液に、−５℃以下でピロリジン（１８ｍＬ）のＴＨＦ（４５ｍＬ）溶液を１５分間で滴下した。反応液を室温で１時間撹拌後、反応液にターシャリーブトキシド（２．１０ｇ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）懸濁液を室温で滴下し、その反応液を１５分間撹拌した。３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）安息香酸  メチルエステル（２０ｇ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、前述の反応液を氷冷下で３０分間かけて滴下した。その反応液を室温で２時間撹拌した後、反応液に５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）を滴下した。反応液に酢酸エチルを加え、有機層を分配した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液および飽和食塩水の順で洗浄した。
有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、シリカゲルパッド上で濾過後、濾液を減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、析出した固体を濾取した。得られた固体を終夜風乾することにより、表題化合物７．１０ｇを得た。更に、結晶化母液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン−酢酸エチル−２−プロパノール系）で精製し、表題化合物２．６５ｇを得た。【００８２】
実施例１
（３Ｅ）−１−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ピペリジン−２−オン・二塩酸塩・一水和物の合成【００８３】
【化３】
2007058304.tif 000005
【００８４】
（３Ｅ）−１−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ピペリジン−２−オン（２０ｍｇ）の酢酸エチル（１ｍＬ）溶液に酢酸エチル（１ｍＬ）に溶解させた塩酸（３７％，１１．８μＬ）を加え、反応混合物を室温で攪拌した。析出した固体を濾別し、酢酸エチルにて洗浄し表題化合物を２０ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。【００８５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：１．５８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．６５−１．７４（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．８９（ｍ，１Ｈ），２．４３（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，３Ｈ），２．８０−２．８４（ｍ，２Ｈ），２．９９（ｄｄｄ，Ｊ＝４．４，６．４，１２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３７（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．４，８．４，３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），６．０９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０７−７．１２（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７９−７．８１（ｍ，１Ｈ），９．１７（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）．【００８６】
実施例２
（３Ｅ）−１−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ピペリジン−２−オン・二塩酸塩・一水和物の晶析
（３Ｅ）−１−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ピペリジン−２−オン二塩酸塩・一水和物（１００ｍｇ）のアセトニトリル（１ｍＬ）懸濁液を８０℃まで加熱し完全に溶解させた後、一晩徐冷した。析出した固体を濾別しアセトニトリルにて洗浄後結晶体を４７ｍｇ得た。【００８７】
実施例３
（３Ｅ）−１−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ピペリジン−２−オン二塩酸塩・一水和物の晶析
（１）晶析方法
（３Ｅ）−１−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ピペリジン−２−オン二塩酸塩・一水和物（５３４ｍｇ）のアセトン−エタノール（５：１，５ｍＬ）懸濁液を還流させ完全に溶解させた後、一晩徐冷した。析出した固体を濾別し、アセトン−エタノール（５：１）にて洗浄後結晶体を２８０ｍｇ得た。
（２）粉末Ｘ線回折
上記晶析方法により得られた結晶を、粉末Ｘ線回折装置の試料台に載せ、表１に示した条件で分析した。得られた結晶の粉末Ｘ線回折パターンを図１に示した。【００８８】
【表１】
2007058304.tif 000006
【００８９】
実施例４
（３Ｅ）−１−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ピペリジン−２−オン・二塩酸塩・一水和物の晶析
（３Ｅ）−１−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ピペリジン−２−オン二塩酸塩・一水和物（５０ｍｇ）の２−ブタノン−１−プロパノ−ル（５：１，７５０μＬ）懸濁液を８０℃まで加熱し完全に溶解させた後、一晩徐冷した。析出した固体を濾別し、２−ブタノン−１−プロパノ−ル（５：１）で洗浄後結晶体を２７ｍｇ得た。【００９０】
実施例５
（３Ｅ）−１−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ピペリジン−２−オン・二塩酸塩・一水和物の晶析
（３Ｅ）−１−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ピペリジン−２−オン二塩酸塩・一水和物（５０ｍｇ）のアセトン−エタノール（１０：１，５００μＬ）懸濁液を還流させ完全に溶解させた後、一晩徐冷した。析出した固体を濾別し、アセトン−エタノール（１０：１）で洗浄後結晶体を３０ｍｇ得た。【００９１】
実施例６
（３Ｅ）−１−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ピペリジン−２−オン・二塩酸塩・一水和物の晶析
（３Ｅ）−１−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ピペリジン−２−オン二塩酸塩・一水和物（５０ｍｇ）のヘキサン−アセトニトリル（１：１，５００μＬ）懸濁液を還流させ完全に溶解させた後、一晩徐冷した。析出した固体を濾別し、ヘキサン−アセトニトリル（１：１）で洗浄後結晶体を２２ｍｇ得た。【００９２】
実施例７
（３Ｅ）−１−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ピペリジン−２−オン・二臭化水素酸塩・一水和物の合成【００９３】
【化４】
2007058304.tif 000007
【００９４】
（３Ｅ）−１−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ピペリジン−２−オン（２０ｍｇ）の酢酸エチル（１ｍＬ）溶液に酢酸エチル（１ｍＬ）に溶解させた臭化水素水（４８％，１６．２μＬ）を加え、混合物を室温で攪拌した。析出した固体を濾別し、酢酸エチルにて洗浄し表題化合物を８．０ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：１．５９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．６４−１．７４（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．８７（ｍ，１Ｈ），２．４３（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ），２．８０−２．８４（ｍ，２Ｈ），２．９９（ｄｄｄ，Ｊ＝４．０，６．４，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３７（ｄｄｄ，Ｊ＝４．０，８．８，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），６．１０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０７−７．１３（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７９−７．８１（ｍ，１Ｈ）９．１６（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）．【００９５】
実施例８
（３Ｅ）−１−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ピペリジン−２−オン・二臭化水素酸塩・一水和物の晶析
（３Ｅ）−１−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ピペリジン−２−オン・二臭化水素酸塩・一水和物（１００ｍｇ）の酢酸エチル−エタノール（４．４：１．０，２．４５ｍＬ）懸濁液を還流させ完全に溶解させた後、室温で一晩放置した。析出した固体を濾別し酢酸エチル−エタノール（４．４：１）にて洗浄後結晶体を３５ｍｇ得た。【００９６】
実施例９
（３Ｅ）−１−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ピペリジン−２−オン・二臭化水素酸塩・一水和物の晶析
（３Ｅ）−１−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ピペリジン−２−オン・二臭化水素酸塩・一水和物（１００ｍｇ）のアセトニトリル（２ｍＬ）懸濁液を８０℃まで加熱し完全に溶解させた後、一晩徐冷した。析出した固体を濾別しアセトニトリルにて洗浄後結晶体を２７ｍｇ得た。【００９７】
実施例１０
（３Ｅ）−１−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ピペリジン−２−オン・二臭化水素酸塩・一水和物の晶析
（１）晶析方法
（３Ｅ）−１−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ピペリジン−２−オン・二臭化水素酸塩・一水和物（１００ｍｇ）のアセトニトリル（１．５ｍＬ）懸濁液を８０℃まで加熱し完全に溶解させた後、一晩徐冷した。析出した固体を濾別しアセトニトリルにて洗浄後結晶体を２０ｍｇ得た。
（２）粉末Ｘ線回折
上記晶析方法により得られた（３Ｅ）−１−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ピペリジン−２−オン・二臭化水素酸塩・一水和物の結晶を、粉末Ｘ線回折装置の試料台に載せ、実施例３の表１に記載の測定条件で分析した。得られた結晶の粉末Ｘ線回折パターンを図２に示した。【００９８】
実施例１１
（３Ｅ）−１−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ピペリジン−２−オン・一フマル酸塩の合成【００９９】
【化５】
2007058304.tif 000008
【０１００】
（３Ｅ）−１−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ピペリジン−２−オン（５０ｍｇ）のＴＨＦ−ジエチルエーテル（１：１；２ｍＬ）溶液にＴＨＦ−ジエチルエーテル（１：１；２ｍＬ）に溶解させたフマル酸（１３．８ｍｇ）を室温にて加えた。反応液を減圧濃縮することにより、表題化合物を６４ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：１．５８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．６３−１．９０（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．７６−２．９０（ｍ，２Ｈ），２．９４−３．０２（ｍ，１Ｈ），３．３１−３．４０（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），６．１０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｓ，２Ｈ），７．０６−７．１８（ｍ，３Ｈ），７．２３−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．３４−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ）．【０１０１】
実施例１２
（３Ｅ）−１−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ピペリジン−２−オン・  一Ｌ−（＋）−酒石酸塩の合成【０１０２】
【化６】
2007058304.tif 000009
【０１０３】
（１）合成方法
（３Ｅ）−１−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ピペリジン−２−オン（５０ｍｇ）のＴＨＦ−ジエチルエーテル（１：１０；１１ｍＬ）溶液にＴＨＦ−ジエチルエーテル（１：１０；１１ｍＬ）に溶解させたＬ−（＋）−酒石酸（１７．９ｍｇ）を室温にて加えた。析出した固体を濾別し、この固体をジエチルエーテルにて洗浄し、表題化合物を２８ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：１．５８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．６３−１．７４（ｍ，１Ｈ），１．７８−１．８９（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．７９−２．８６（ｍ，２Ｈ），２．９４−３．０２（ｍ，１Ｈ），３．３０−３．４０（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），６．１０（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０６−７．１８（ｍ，３Ｈ），７．２２−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．３５−７．４７（ｍ，３Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ）．【０１０４】
（２）粉末Ｘ線回折
上記合成方法により得られた非晶質体を、粉末Ｘ線回折装置の試料台に載せ、実施例３の表１に記載の測定条件で分析した。得られた非晶質体の粉末Ｘ線回折パターンを図３に示した。【０１０５】
実施例１３
（３Ｅ）−１−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ピペリジン−２−オン・一マレイン酸塩の合成【０１０６】
【化７】
2007058304.tif 000010
【０１０７】
実施例１１と同様にして、表題化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：１．５９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．６５−１．７５（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．９０（ｍ，１Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．８０−２．８６（ｍ，２Ｈ），２．９５−３．０３（ｍ，１Ｈ），３．３２−３．４０（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），６．０９（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２４（ｓ，２Ｈ），７．０６−７．１２（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），８．９７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）．【０１０８】
実施例１４
（３Ｅ）−１−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ピペリジン−２−オン・１／２硫酸塩の合成【０１０９】
【化８】
2007058304.tif 000011
【０１１０】
（１）合成方法
（３Ｅ）−１−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ピペリジン−２−オン（２０ｍｇ）の酢酸エチル（０．５ｍＬ）溶液に酢酸エチル（０．５ｍＬ）に溶解させた濃硫酸（１．２５μＬ）および水（５μＬ）を加え室温で攪拌した。減圧下濃縮し、表題化合物を２２．３ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：１．６０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．６５−１．７５（ｍ，１Ｈ），１．８１−１．９０（ｍ，１Ｈ），２．４４（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ），２．８１−２．８５（ｍ，２Ｈ），２．９６−３．０２（ｍ，１Ｈ），３．３７（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．４，８．４，４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），６．１０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０７−７．１２（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．３１（ｂｒｓ，１Ｈ），７．３６−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．５６−７．５９（ｍ，２Ｈ），７．７９−７．８１（ｍ，１Ｈ），９．１５（ｂｒｓ，１Ｈ）．【０１１１】
（２）粉末Ｘ線回折
上記合成方法により得られた非晶質体を、粉末Ｘ線回折装置の試料台に載せ、実施例３の表１に記載の測定条件で分析した。得られた非晶質体の粉末Ｘ線回折パターンを図４に示した。【０１１２】
実施例１５
（３Ｅ）−１−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ピペリジン−２−オン・一トシル酸塩の合成【０１１３】
【化９】
2007058304.tif 000012
【０１１４】
（３Ｅ）−１−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ピペリジン−２−オン（２０ｍｇ）の酢酸エチル（０．５ｍＬ）溶液に酢酸エチル（０．５ｍＬ）に溶解させたｐ−トルエンスルホン酸（８．９ｍｇ）および水（５μＬ）を加え室温で攪拌した。減圧下濃縮し、表題化合物を２８．９ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：１．５９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．６６−１．７４（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．８７（ｍ，１Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．８０−２．８４（ｍ，２Ｈ），２．９６−３．０２（ｍ，１Ｈ），３．３６（ｄｄｄ，Ｊ＝３．６，８．４，１２Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），６．０９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０７−７．１２（ｍ，２Ｈ），７．１９−７．２２（ｍ，３Ｈ），７．２９（ｍ，１Ｈ），７．３６−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．５４−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７９−７．８１（ｍ，１Ｈ），９．０４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）．【０１１５】
実施例１６
（３Ｅ）−１−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ピペリジン−２−オン・一メシル酸塩の合成【０１１６】
【化１０】
2007058304.tif 000013
（３Ｅ）−１−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ピペリジン−２−オン（２０ｍｇ）の酢酸エチル（０．５ｍＬ）溶液に酢酸エチル（０．５ｍＬ）に溶解させたメタンスルホン酸（３μＬ）および水（５μＬ）を加え室温で攪拌した。減圧下濃縮し、表題化合物を２４．６ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：１．５９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．６５−１．７５（ｍ，１Ｈ），１．８１−１．９０（ｍ，１Ｈ），２．４４（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，３Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），２．８１−２．８５（ｍ，２Ｈ），２．９６−３．０２（ｍ，１Ｈ），３．３７（ｄｄｄ，Ｊ＝４．０，８．４，１２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），６．０９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０８−７．１２（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），９．１５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）．【０１１７】
実施例１７
（３Ｅ）−１−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−３−［３メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ピペリジン−２−オン・リン酸塩・プロパン−１−オールの合成【０１１８】
【化１１】
2007058304.tif 000014
【０１１９】
（１）合成方法
（３Ｅ）−１−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−３−［３メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ピペリジン−２−オン  （１００  ｍｇ，  ０．２４８  ｍｍｏｌ）の１−プロパノール  （１．０  ｍＬ）溶液に、室温でリン酸  （１３．９  μＬ，  ０．２３８  ｍｍｏｌ）を加えた。結晶の析出を確認した後、さらに１−プロパノール  （１．０  ｍＬ）を加え、１５分攪拌後、結晶を濾取した。結晶を１−プロパノールで洗浄後、減圧乾燥し、表記化合物を白色結晶として得た  （１１３．３  ｍｇ，  ０．１９６  ｍｍｏｌ，  ８２．３  ％  ｙｉｅｌｄ）。
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）：  ０．８２  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７  Ｈｚ），  １．４０  （２Ｈ，  ｔｑ，  Ｊ＝  ７，  ７  Ｈｚ），  １．４９  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝７  Ｈｚ），  １．５５−１．６６  （１Ｈ，  ｍ），  １．７１−１．８１  （１Ｈ，  ｍ），  ２．１５  （３Ｈ，  ｓ），  ２．７３−２．８０  （２Ｈ，  ｍ），  ２．８１  （１Ｈ，  ｄｄｄ，  Ｊ＝１２，  ６，  ４  Ｈｚ），  ３．２９  （１Ｈ，  ｄｄｄ，  Ｊ＝１２，  ９，  ４  Ｈｚ），  ３．３２  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７  Ｈｚ），  ３．８４  （３Ｈ，  ｓ），  ５．９７  （１Ｈ，  ｑ，  Ｊ＝７  Ｈｚ），  ７．１１  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝８，  ２  Ｈｚ），  ７．１５−７．２０  （３Ｈ，  ｍ），  ７．２６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝２  Ｈｚ），  ７．３２−７．３６  （２Ｈ，  ｍ），  ７．３９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８  Ｈｚ），  ７．７０  （１Ｈ，  ｓ），  ７．８４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１  Ｈｚ）【０１２０】
（２）粉末Ｘ線回折
上記合成方法により得られた結晶を、粉末Ｘ線回折装置の試料台に載せ、実施例３の表１に記載の測定条件で分析した。得られた結晶の粉末Ｘ線回折パターンを図５に示した。【０１２１】
実施例１８
（３Ｅ）−１−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−３−［３メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ピペリジン−２−オン・テトラフルオロホウ酸塩の合成【０１２２】
【化１２】
2007058304.tif 000015
【０１２３】
（３Ｅ）−１−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−３−［３メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ピペリジン−２−オン（１００  ｍｇ，  ０．２４８  ｍｍｏｌ）の酢酸エチル  （２．５  ｍＬ）溶液に、室温でテトラフルオロホウ酸  （２０．９  μＬ，  ０．２３８  ｍｍｏｌ）を加えた後、氷浴で冷却した。１５分攪拌後、結晶を濾取し、減圧乾燥後、表記化合物を白色結晶として得た  （５５．７  ｍｇ，  ０．１１０  ｍｍｏｌ，  ４６．１  ％  ｙｉｅｌｄ）。
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）：  １．５０  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝７  Ｈｚ），  １．５６−１．６６  （１Ｈ，  ｍ），  １．７２−１．８２  （１Ｈ，  ｍ），  ２．３３  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１  Ｈｚ），  ２．７５−２．７８  （２Ｈ，  ｍ），  ２．８９  （１Ｈ，  ｄｄｄ，  Ｊ＝１２，  ６，  ４  Ｈｚ），  ３．３０  （１Ｈ，  ｄｄｄ，  Ｊ＝１２，  ９，  ４  Ｈｚ），  ３．８８  （３Ｈ，  ｓ），  ５．９７  （１Ｈ，  ｑ，  Ｊ＝７  Ｈｚ），  ７．１４−７．２２  （３Ｈ，  ｍ），  ７．３３−７．３８  （３Ｈ，  ｍ），  ７．５９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８  Ｈｚ），  ７．７１  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝１  Ｈｚ），  ７．７３  （１Ｈ，  ｓ），  ９．２７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝２  Ｈｚ）【０１２４】
実施例１９
（３Ｅ）−１−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−３−［３メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ピペリジン−２−オン・リン酸塩の非晶質体の合成
（１）合成方法
（３Ｅ）−１−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−３−［３メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ピペリジン−２−オン  （１００  ｍｇ，  ０．２４８  ｍｍｏｌ）の酢酸エチル  （２．０  ｍＬ）溶液に、室温でリン酸  （１３．９  μＬ，  ０．２３８  ｍｍｏｌ）を加え、２時間攪拌した。固形物の析出を確認した後、氷浴で冷却し、５分間攪拌した。固形物を濾取、酢酸エチルで洗浄後、減圧乾燥し、表記化合物を白色固体として得た  （６３．３  ｍｇ，  ０．１２２  ｍｍｏｌ，  ５１．３  ％  ｙｉｅｌｄ）。
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）：  １．４９  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝７  Ｈｚ），  １．５５−１．６５  （１Ｈ，  ｍ），  １．７０−１．８１  （１Ｈ，  ｍ），  ２．１６  （３Ｈ，  ｓ），  ２．７２−２．８１  （２Ｈ，  ｍ），  ２．８７  （１Ｈ，  ｄｄｄ，  Ｊ＝４，  ６，  １２  Ｈｚ），  ３．２９  （１Ｈ，  ｄｄｄ，  Ｊ＝１２，  ９，  ４  Ｈｚ），  ３．８５  （３Ｈ，  ｓ），  ５．９７  （１Ｈ，  ｑ，  Ｊ＝７  Ｈｚ），  ７．１０−７．２０  （４Ｈ，  ｍ），  ７．２７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１  Ｈｚ），  ７．３２−７．３６  （２Ｈ，  ｍ），  ７．４１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８  Ｈｚ），  ７．７０  （１Ｈ，  ｓ），  ７．９２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１  Ｈｚ）【０１２５】
（２）粉末Ｘ線回折
上記合成方法により得られた非晶質体を、粉末Ｘ線回折装置の試料台に載せ、実施例３の表１に記載の測定条件で分析した。得られた非晶質体の粉末Ｘ線回折パターンを図６に示した。【０１２６】
実施例２０
（３Ｅ）−１−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−３−［３メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ピペリジン−２−オン・過塩素酸塩の合成【０１２７】
【化１３】
2007058304.tif 000016
【０１２８】
（３Ｅ）−１−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−３−［３メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ピペリジン−２−オン  （１００  ｍｇ，  ０．２４８  ｍｍｏｌ）の酢酸エチル  （２．０  ｍＬ）溶液に、室温で過塩素酸  （６０％  ｉｎ  ｗａｔｅｒ，  ３９．９  μＬ，  ０．２３８  ｍｍｏｌ）を加えた後、氷浴で５分間攪拌した。結晶を濾取、酢酸エチルで洗浄後、減圧乾燥し、表記化合物を白色固体として得た  （１２１．９  ｍｇ，  ０．２３４  ｍｍｏｌ，  ９８．３  ％  ｙｉｅｌｄ）。
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）：  １．５０  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝７  Ｈｚ），  １．５６−１．６５  （１Ｈ，  ｍ），  １．７２−１．８２  （１Ｈ，  ｍ），  ２．３４  （３Ｈ，  ｓ），  ２．７５−２．７８  （２Ｈ，  ｍ），  ２．８６−２．９２  （１Ｈ，  ｍ），  ３．３０  （１Ｈ，  ｄｄｄ，  Ｊ＝１２，  ９，  ４  Ｈｚ），  ３．８８  （３Ｈ，  ｓ），  ５．９７  （１Ｈ，  ｑ，  Ｊ＝７  Ｈｚ），  ７．１６−７．２２  （３Ｈ，  ｍ），  ７．３２−７．３８  （３Ｈ，  ｍ），  ７．６０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８  Ｈｚ），  ７．７３  （２Ｈ，  ｓ），  ９．３４  （１Ｈ，  ｓ）
【産業上の利用可能性】
【０１２９】
本発明によれば、原薬として利用することができる（３Ｅ）−１−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ピペリジン−２−オン・二塩酸塩・一水和物および（３Ｅ）−１−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ピペリジン−２−オン・二臭化水素酸塩・一水和物をはじめとする化合物（１）の種々の塩またはその溶媒和物の結晶を提供することができる。また、（３Ｅ）−１−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ピペリジン−２−オン・一酒石酸塩、（３Ｅ）−１−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ピペリジン−２−オン・１／２硫酸塩はじめとする化合物（１）の種々の塩またはその溶媒和物の非晶質体を提供することができる。これらは医薬製剤に適した、（３Ｅ）−１−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ピペリジン−２−オンの塩またはその溶媒和物の結晶多形あるいは非晶質体である。
【図面の簡単な説明】
【０１３０】
【図１】化合物（１）・二塩酸塩・一水和物の結晶の粉末Ｘ線回折パターンである。横軸は回折角（２θ）、縦軸はピーク強度を示す。
【図２】化合物（１）・二臭化水素酸塩・一水和物の結晶の粉末Ｘ線回折パターンである。横軸は回折角（２θ）、縦軸はピーク強度を示す。
【図３】化合物（１）・一酒石酸塩の非晶質体の粉末Ｘ線回折パターンである。横軸は回折角（２θ）、縦軸はピーク強度を示す。
【図４】化合物（１）・１／２硫酸塩の非晶質体の粉末Ｘ線回折パターンである。横軸は回折角（２θ）、縦軸はピーク強度を示す。
【図５】化合物（１）・リン酸塩・１−プロパノール和物の粉末Ｘ線回折パターンである。横軸は回折角（２θ）、縦軸はピーク強度を示す。
【図６】化合物（１）・リン酸塩の非晶質体の粉末Ｘ線回折パターンである。横軸は回折角（２θ）、縦軸はピーク強度を示す。
【図１】
2007058304.tif 000018
【図２】
2007058304.tif 000019
【図３】
2007058304.tif 000020
【図４】
2007058304.tif 000021
【図５】
2007058304.tif 000022
【図６】
2007058304.tif 000023
【国際調査報告】
2007058304.tif 000024
2007058304.tif 000025
2007058304.tif 000026
2007058304.tif 000027