【手続補正書】
【提出日】令和1年5月8日(2019.5.8)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
経粘膜投与による、放射線療法に起因する皮膚損傷の予防における使用のための、薬学的に許容される担体と、単一有効成分としての、以下の式（Ｉ）：
【化３】
2018519271.tif 000001
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｈおよび−ＯＣＯＲから選択され、
Ｒ３は、Ｈ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＯＲ、−ＣＯＯＲ、−ＮＨ２、−ＮＨＲ、−ＮＲＲ’および−ＮＨＣＯＲから選択され、ＲおよびＲ’は、独立して、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状のアルキル基を示し、前記アルキル基は、ハロゲン原子、アミノ基およびアルキルアミノ基から選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよく、前記アルキルアミノ基のアルキル部分は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状のアルキルである］
を有する化合物ならびにそれらの互変異性形態および薬学的に許容される塩から選択されるクロニジンおよび／またはクロニジン誘導体とを含む医薬組成物。
【請求項２】
放射線療法の前に、またはそれと同時に、対象に投与される、請求項１に記載の使用のための、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
皮膚損傷が、放射線皮膚炎、紅斑、掻痒、湿性または乾燥性落屑、皮膚色素過剰、脱毛、潰瘍および壊死から選択される、放射線療法の少なくとも１つの有害な副作用から選択されることを特徴とする、請求項１または２に記載の使用のための、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記式（Ｉ）の化合物が、クロニジン、ｐ−アミノクロニジン、ｐ−ジエチルアミノクロニジン、ｐ−エチルアミノクロニジン、ｐ−アセトアミドクロニジン、ｐ−ブロモアセトアミドクロニジン、ｐ−Ｎ−クロロエチル−Ｎ−メチルアミノクロニジン、ｐ−Ｎ−β−クロロエチル−Ｎ−メチルアミノメチルクロニジン、３，５−ジクロロ−４−（イミダゾリジン−２−イリデンアミノ）ベンジルアルコール、３，５−ジクロロ−４−（１，３−ジイソブチリルイミダゾリジン−２−イリデンアミノ）ベンジルイソブチレート、エチル３，５−ジクロロ−４−（１−イソブチリルイミダゾリジン−２−イリデンアミノ）ベンゾエート、およびこれらの混合物からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１〜３のいずれかに記載の使用のための、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
クロニジンまたはその薬学的に許容される塩、特にクロニジン塩酸塩を含むことを特徴とする、請求項１〜３のいずれかに記載の使用のための、請求項１または４に記載の組成物。
【請求項６】
前記クロニジン誘導体の徐放を提供することを特徴とする、請求項１〜３のいずれかに記載の使用のための、請求項１〜５のいずれかに記載の組成物。
【請求項７】
粘膜付着性の錠剤の形態であることを特徴とする、請求項１〜３のいずれかに記載の使用のための、請求項１〜６のいずれかに記載の組成物。
【請求項８】
２０〜１５０μｇ、好ましくは５０〜１００μｇの範囲のクロニジンまたはクロニジン誘導体の１日経口摂取量で、毎日投与されることを特徴とする、請求項１〜３のいずれかに記載の使用のための、請求項１および４〜７のいずれかに記載の組成物。
【請求項９】
放射線療法の１〜８日前、好ましくは１〜３日前に開始して、放射線療法の終了までおよび／または６〜１０週間、例えば８週間の期間、患者に毎日投与されることを特徴とする、請求項１〜３のいずれかに記載の使用のための、請求項１および４〜７のいずれかに記載の組成物。
【請求項１０】
前記対象が、シスプラチンおよびカルボプラチン化学療法を含む白金系化学療法などの化学療法も投与されることを特徴とする、請求項１〜３のいずれかに記載の使用のための、請求項１および４〜７のいずれかに記載の組成物。
【請求項１１】
経粘膜投与による、放射線療法に起因する皮膚損傷の予防を目的とする医薬組成物の製造のための、単一有効成分としての請求項１、４および５のいずれかに記載のクロニジンおよび／またはクロニジン誘導体の使用。
【請求項１２】
放射線療法に起因する皮膚損傷を予防するための、単一有効成分として請求項１、４および５のいずれかに記載のクロニジンおよび／またはクロニジン誘導体の有効量を含む組成物であって、該組成物は、放射線療法の前に、またはそれと同時に、それを必要とする対象に経粘膜経路によって投与され、それによって前記放射線療法に起因する皮膚損傷を予防することを特徴とする、組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１５】
本発明は、放射線療法に起因する皮膚損傷を予防するための方法であって、それを必要とする対象に、経粘膜経路によって、単一有効成分としての上記定義の少なくとも１つのクロニジンおよび／またはクロニジン誘導体を放射線療法の前に、またはそれと同時に投与し、それによって放射線療法に起因する前記皮膚損傷を予防することからなるステップを含む方法にも関する。
本発明の実施形態の例として、以下の項目が挙げられる。
（項目１）
経粘膜投与による、放射線療法に起因する皮膚損傷の予防における使用のための、薬学的に許容される担体と、単一有効成分としての、以下の式（Ｉ）：
【化３】
2018519271.tif 000002
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｈおよび−ＯＣＯＲから選択され、
Ｒ３は、Ｈ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＯＲ、−ＣＯＯＲ、−ＮＨ２、−ＮＨＲ、−ＮＲＲ’および−ＮＨＣＯＲから選択され、ＲおよびＲ’は、独立して、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状のアルキル基を示し、前記アルキル基は、ハロゲン原子、アミノ基およびアルキルアミノ基から選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよく、前記アルキルアミノ基のアルキル部分は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状のアルキルである］
を有する化合物ならびにそれらの互変異性形態および薬学的に許容される塩から選択されるクロニジンおよび／またはクロニジン誘導体とを含む医薬組成物。
（項目２）
放射線療法の前に、またはそれと同時に、対象に投与される、項目１に記載の使用のための、項目１に記載の組成物。
（項目３）
皮膚損傷が、放射線皮膚炎、紅斑、掻痒、湿性または乾燥性落屑、皮膚色素過剰、脱毛、潰瘍および壊死から選択される、放射線療法の少なくとも１つの有害な副作用から選択されることを特徴とする、項目１または２に記載の使用のための、項目１に記載の組成物。
（項目４）
前記式（Ｉ）の化合物が、クロニジン、ｐ−アミノクロニジン、ｐ−ジエチルアミノクロニジン、ｐ−エチルアミノクロニジン、ｐ−アセトアミドクロニジン、ｐ−ブロモアセトアミドクロニジン、ｐ−Ｎ−クロロエチル−Ｎ−メチルアミノクロニジン、ｐ−Ｎ−β−クロロエチル−Ｎ−メチルアミノメチルクロニジン、３，５−ジクロロ−４−（イミダゾリジン−２−イリデンアミノ）ベンジルアルコール、３，５−ジクロロ−４−（１，３−ジイソブチリルイミダゾリジン−２−イリデンアミノ）ベンジルイソブチレート、エチル３，５−ジクロロ−４−（１−イソブチリルイミダゾリジン−２−イリデンアミノ）ベンゾエート、およびこれらの混合物からなる群から選択されることを特徴とする、項目１〜３のいずれかに記載の使用のための、項目１に記載の組成物。
（項目５）
クロニジンまたはその薬学的に許容される塩、特にクロニジン塩酸塩を含むことを特徴とする、項目１〜３のいずれかに記載の使用のための、項目１または４に記載の組成物。
（項目６）
前記クロニジン誘導体の徐放を提供することを特徴とする、項目１〜３のいずれかに記載の使用のための、項目１〜５のいずれかに記載の組成物。
（項目７）
粘膜付着性の錠剤の形態であることを特徴とする、項目１〜３のいずれかに記載の使用のための、項目１〜６のいずれかに記載の組成物。
（項目８）
２０〜１５０μｇ、好ましくは５０〜１００μｇの範囲のクロニジンまたはクロニジン誘導体の１日経口摂取量で、毎日投与されることを特徴とする、項目１〜３のいずれかに記載の使用のための、項目１および４〜７のいずれかに記載の組成物。
（項目９）
放射線療法の１〜８日前、好ましくは１〜３日前に開始して、放射線療法の終了までおよび／または６〜１０週間、例えば８週間の期間、患者に毎日投与されることを特徴とする、項目１〜３のいずれかに記載の使用のための、項目１および４〜７のいずれかに記載の組成物。
（項目１０）
前記対象が、シスプラチンおよびカルボプラチン化学療法を含む白金系化学療法などの化学療法も投与されることを特徴とする、項目１〜３のいずれかに記載の使用のための、項目１および４〜７のいずれかに記載の組成物。
（項目１１）
経粘膜投与による、放射線療法に起因する皮膚損傷の予防を目的とする医薬組成物の製造のための、単一有効成分としての項目１、４および５のいずれかに記載のクロニジンおよび／またはクロニジン誘導体の使用。
（項目１２）
放射線療法に起因する皮膚損傷を予防するための方法であって、それを必要とする対象に、経粘膜経路によって、単一有効成分としての、項目１、４および５のいずれかに記載のクロニジンおよび／またはクロニジン誘導体の有効量を放射線療法の前に、またはそれと同時に投与し、それによって前記放射線療法に起因する皮膚損傷を予防することからなるステップを含む方法。