(57)【要約】  下記式（1a）【化１】2007091313.tif 000043（式中、Yは酸素原子又はイオウ原子を表し、(R1)mは水素原子、ハロゲン原子、アルキル基などを表し、(R2)nは水素原子、ハロゲン原子、アルキル基などを表し、Zはアルキレン基などを表す。）で表されるヘテロ環式フェノキシ誘導体は、優れた炎症性サイトカインの産生阻害活性を有し、各種炎症性疾患、自己免疫疾患、糖尿病、がん等の治療剤として使用することが可能である。
2007091313.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（1a）
【化１】
2007091313.tif 000039
〔式中、Ｙは、酸素原子又はイオウ原子を表し、Ｚは、鎖中に１以上の二重結合を有してもよい直鎖又は分岐状のアルキレン基を表す。
R1は、(a) 炭素数1から6のアルキル基、(b) −OR3基（R3は炭素数1から6のアルキル基を示す）、(c) ニトロ基、(d)ハロゲン原子、又は(e) −N（R4、R5）（R4、R5はそれぞれ独立して水素原子又は炭素数1から6のアルキル基を示す）を表す。
R2は、(f) 炭素数1から6のアルキル基、(g) −OR6基（R6は炭素数1から６のアルキル基を示す）、(h) ニトロ基、(i) ハロゲン原子、又は(j) −N（R7、R8）（R7、R8はそれぞれ独立して水素原子又は炭素数1から6のアルキル基を示す）を表す。
ｍ及びnは０又は１から４の整数を表し、m個のR1及びn個のR2は、それぞれ同一又は異なっていてもよい〕
で表される化合物、それらの非毒性塩、それらの溶媒和物又はそれらのプロドラック体を有効成分として含有するサイトカイン産生阻害剤。
【請求項２】
下記式（1b）
【化２】
2007091313.tif 000040
〔式中、R1、Y、Z、mは前記と同じ意味を表し、Xはハロゲン原子を意味する〕で表される化合物、それらの非毒性塩、それらの溶媒和物又はそれらのプロドラック体を有効成分として含有する請求項１のサイトカイン産生阻害剤。
【請求項３】
下記の化合物、それらの非毒性塩、それらの溶媒和物又はそれらのプロドラック体を有効成分として含有する請求項１または２のサイトカイン産生阻害剤：
[4-(2-ベンゾオキサゾリル)フェノキシ]-N-ヒドロキシアセトアミド、
4-[4-(2-ベンゾオキサゾリル)フェノキシ]-N-ヒドロキシブタンアミド、
5-[4-(2-ベンゾオキサゾリル)フェノキシ]-N-ヒドロキシペンタンアミド、
6-[4-(2-ベンゾオキサゾリル)フェノキシ]-N-ヒドロキシヘキサンアミド、
7-[4-(2-ベンゾオキサゾリル)フェノキシ]-N-ヒドロキシヘプタンアミド、
4-[4-(2-ベンゾオキサゾリル)フェノキシ]-N-ヒドロキシ-2-メチルブタンアミド、
N-ヒドロキシ[4-(6-メチル-2-ベンゾオキサゾリル)フェノキシ]アセトアミド、
N-ヒドロキシ-4-[4-(6-メチル-2-ベンゾオキサゾリル)フェノキシ]ブタンアミド、
N-ヒドロキシ-5-[4-(6-メチル-2-ベンゾオキサゾリル)フェノキシ]ペンタンアミド、
N-ヒドロキシ-6-[4-(6-メチル-2-ベンゾオキサゾリル)フェノキシ]ヘキサンアミド、
N-ヒドロキシ-7-[4-(6-メチル-2-ベンゾオキサゾリル)フェノキシ]ヘプタンアミド、
N-ヒドロキシ[4-(5-メチル-2-ベンゾオキサゾリル)フェノキシ]アセトアミド、
N-ヒドロキシ-4-[4-(5-メチル-2-ベンゾオキサゾリル)フェノキシ]ブタンアミド、
N-ヒドロキシ-5-[4-(5-メチル-2-ベンゾオキサゾリル)フェノキシ]ペンタンアミド、
N-ヒドロキシ-4-[4-(4-メチル-2-ベンゾオキサゾリル)フェノキシ]ブタンアミド、
N-ヒドロキシ-6-[4-(4-メチル-2-ベンゾオキサゾリル)フェノキシ]ヘキサンアミド、
[4-(5-クロロ-2-ベンゾオキサゾリル)フェノキシ]-N-ヒドロキシアセトアミド、
4-[4-(5-クロロ-2-ベンゾオキサゾリル)フェノキシ]-N-ヒドロキシブタンアミド、
5-[4-(5-クロロ-2-ベンゾオキサゾリル)フェノキシ]-N-ヒドロキシペンタンアミド、
N-ヒドロキシ-4-[4-(6-ニトロ-2-ベンゾオキサゾリル)フェノキシ]ブタンアミド、
N-ヒドロキシ-6-[4-(6-ニトロ-2-ベンゾオキサゾリル)フェノキシ]ヘキサンアミド、
4-[4-[6-(ジエチルアミノ)-2-ベンゾオキサゾリル]フェノキシ]-N-ヒドロキシブタンアミド、
6-[4-[6-(ジエチルアミノ)-2-ベンゾオキサゾリル]フェノキシ]-N-ヒドロキシヘキサンアミド、
4-[4-(6-エトキシ-2-ベンゾオキサゾリル)フェノキシ]-N-ヒドロキシブタンアミド、
6-[4-(6-エトキシ-2-ベンゾオキサゾリル)フェノキシ]-N-ヒドロキシヘキサンアミド、
5-[4-(2-ベンゾオキサゾリル)-2-クロロフェノキシ]-N-ヒドロキシペンタンアミド、
6-[4-(2-ベンゾオキサゾリル)-2-クロロフェノキシ]-N-ヒドロキシヘキサンアミド、
4-[4-(2-ベンゾオキサゾリル)-2,6-ジクロロフェノキシ]-N-ヒドロキシブタンアミド、
5-[4-(2-ベンゾオキサゾリル)-2,6-ジクロロフェノキシ]-N-ヒドロキシペンタンアミド、
6-[4-(2-ベンゾオキサゾリル)-2,6-ジクロロフェノキシ]-N-ヒドロキシヘキサンアミド、
7-[4-(2-ベンゾオキサゾリル)-2,6-ジクロロフェノキシ]-N-ヒドロキシヘプタンアミド、
4-[4-(2-ベンゾオキサゾリル)-2,6-ジブロモフェノキシ]-N-ヒドロキシブタンアミド、
5-[4-(2-ベンゾオキサゾリル)-2,6-ジブロモフェノキシ]-N-ヒドロキシペンタンアミド、
[4-(2-ベンゾオキサゾリル)-2-メトキシフェノキシ]-N-ヒドロキシアセトアミド、
4-[4-(2-ベンゾオキサゾリル)-2-メトキシフェノキシ]-N-ヒドロキシブタンアミド、
5-[4-(2-ベンゾオキサゾリル)-2-メトキシフェノキシ]-N-ヒドロキシペンタンアミド、
5-[4-(2-ベンゾオキサゾリル)-2,6-ジメトキシフェノキシ]-N-ヒドロキシペンタンアミド、
6-[4-(2-ベンゾオキサゾリル)-2,6-ジメトキシフェノキシ]-N-ヒドロキシヘキサンアミド、
5-[2-クロロ-4-(6-メチル-2-ベンゾオキサゾリル)フェノキシ]-N-ヒドロキシペンタンアミド、
6-[2-クロロ-4-(6-メチル-2-ベンゾオキサゾリル)フェノキシ]-N-ヒドロキシヘキサンアミド、
N-ヒドロキシ-5-[2-メトキシ-4-(6-メチル-2-ベンゾオキサゾリル)フェノキシ]ペンタンアミド、
N-ヒドロキシ-6-[2-メトキシ-4-(6-メチル-2-ベンゾオキサゾリル)フェノキシ]ヘキサンアミド、
N-ヒドロキシ-5-[4-(6-メチル-2-ベンゾオキサゾリル)-2-ニトロフェノキシ]ペンタンアミド、
N-ヒドロキシ-6-[4-(6-メチル-2-ベンゾオキサゾリル)-2-ニトロフェノキシ]ヘキサンアミド、
5-[4-(5-クロロ-2-ベンゾオキサゾリル)-2-ニトロフェノキシ]-N-ヒドロキシペンタンアミド、
6-[4-(5-クロロ-2-ベンゾオキサゾリル)-2-ニトロフェノキシ]-N-ヒドロキシヘキサンアミド、
5-[2,6-ジクロロ-4-[5-(1,1-ジメチルエチル)-2-ベンゾオキサゾリル]フェノキシ]-N-ヒドロキシペンタンアミド、
6-[2,6-ジクロロ-4-[5-(1,1-ジメチルエチル)-2-ベンゾオキサゾリル]フェノキシ]-N-ヒドロキシヘキサンアミド、
5-[2,6-ジクロロ-4-(6-ニトロ-2-ベンゾオキサゾリル)フェノキシ]-N-ヒドロキシペンタンアミド、
6-[2,6-ジクロロ-4-(6-ニトロ-2-ベンゾオキサゾリル)フェノキシ]-N-ヒドロキシヘキサンアミド、
4-[4-(2-ベンゾチアゾリル)フェノキシ]-N-ヒドロキシブタンアミド、
5-[4-(2-ベンゾチアゾリル)フェノキシ]-N-ヒドロキシペンタンアミド、
5-[4-(2-ベンゾチアゾリル)-2-クロロフェノキシ]-N-ヒドロキシペンタンアミド、
4-[4-(2-ベンゾチアゾリル)-2-ブロモフェノキシ]-N-ヒドロキシブタンアミド、
5-[4-(2-ベンゾチアゾリル)-2-ブロモフェノキシ]-N-ヒドロキシペンタンアミド、
5-[4-(2-ベンゾチアゾリル)-2-フルオロフェノキシ]-N-ヒドロキシペンタンアミド、
5-[4-(2-ベンゾチアゾリル)-3-フルオロフェノキシ]-N-ヒドロキシペンタンアミド、
5-[4-(2-ベンゾチアゾリル)-2-ニトロフェノキシ]-N-ヒドロキシペンタンアミド、
4-[4-(2-ベンゾチアゾリル)-2,6-ジクロロフェノキシ]-N-ヒドロキシブタンアミド、
5-[4-(2-ベンゾチアゾリル)-2,6-ジクロロフェノキシ]-N-ヒドロキシペンタンアミド、
6-[4-(2-ベンゾチアゾリル)-2,6-ジクロロフェノキシ]-N-ヒドロキシヘキサンアミド、
5-[4-(2-ベンゾチアゾリル)-2,6-ジブロモフェノキシ]-N-ヒドロキシペンタンアミド、
6-[4-(2-ベンゾチアゾリル)-2-エトキシフェノキシ]-N-ヒドロキシヘキサンアミド、
5-[4-(2-ベンゾチアゾリル)-2,6-ジメトキシフェノキシ]-N-ヒドロキシペンタンアミド、
5-[4-(2-ベンゾチアゾリル)-2,6-ジメチルフェノキシ]-N-ヒドロキシペンタンアミド、
6-[4-(2-ベンゾチアゾリル)-2,6-ジメチルフェノキシ]-N-ヒドロキシヘキサンアミド、
5-[4-(2-ベンゾチアゾリル)-2,6-ビス(1,1-ジメチルエチル)フェノキシ]-N-ヒドロキシペンタンアミド、
4-[2-エトキシ-4-(6-メチル-2-ベンゾチアゾリル)フェノキシ]-N-ヒドロキシブタンアミド、
4-[2-エトキシ-4-(6-メトキシ-2-ベンゾチアゾリル)フェノキシ]-N-ヒドロキシブタンアミド、
4-[4-(5-クロロ-2-ベンゾチアゾリル)-2,6-ジメトキシフェノキシ]-N-ヒドロキシブタンアミド、
5-[2,6-ジクロロ-4-(6-メチル-2-ベンゾチアゾリル)フェノキシ]-N-ヒドロキシペンタンアミド。
【請求項４】
炎症性サイトカインの産生を阻害する請求項１から３のいずれかのサイトカイン産生阻害剤。
【請求項５】
TNFα、IL-1、IL-6及びIL-8の少なくとも一種の産生を阻害する請求項１から４のいずれかのサイトカイン産生阻害剤。
【請求項６】
慢性間接リウマチ、キャッスルマン病、クローン病、敗血症、カポジ肉腫、大腸炎、自己免疫疾患、糖尿病、骨粗鬆症、胃がん、肺がん、膵臓がん、乳がん、子宮がん、前立腺がん、大腸がん及び多発性骨髄腫の少なくとも一種の予防及び／又は治療のための請求項１から５のいずれかのサイトカン産生阻害剤。
【請求項７】
下記式（1a）
【化３】
2007091313.tif 000041
〔式中、R1、R2、Y、Z、m、nは前記と同じ意味を表す〕で表される化合物、それらの非毒性塩、それらの溶媒和物、又はそれらのプロドラック体。
【請求項８】
下記式（1b）
【化４】
2007091313.tif 000042
〔式中、R1、Ｘ、Y、Z、mは前記と同じ意味を表す〕で表される請求項７の化合物、それらの非毒性塩、それらの溶媒和物、又はそれらのプロドラック体。
【請求項９】
下記の化合物から選ばれる請求項７又は８の化合物、それらの非毒性塩、それらの溶媒和物、又はそれらのプロドラック体：
[4-(2-ベンゾオキサゾリル)フェノキシ]-N-ヒドロキシアセトアミド、
4-[4-(2-ベンゾオキサゾリル)フェノキシ]-N-ヒドロキシブタンアミド、
5-[4-(2-ベンゾオキサゾリル)フェノキシ]-N-ヒドロキシペンタンアミド、
6-[4-(2-ベンゾオキサゾリル)フェノキシ]-N-ヒドロキシヘキサンアミド、
7-[4-(2-ベンゾオキサゾリル)フェノキシ]-N-ヒドロキシヘプタンアミド、
4-[4-(2-ベンゾオキサゾリル)フェノキシ]-N-ヒドロキシ-2-メチルブタンアミド、
N-ヒドロキシ[4-(6-メチル-2-ベンゾオキサゾリル)フェノキシ]アセトアミド、
N-ヒドロキシ-4-[4-(6-メチル-2-ベンゾオキサゾリル)フェノキシ]ブタンアミド、
N-ヒドロキシ-5-[4-(6-メチル-2-ベンゾオキサゾリル)フェノキシ]ペンタンアミド、
N-ヒドロキシ-6-[4-(6-メチル-2-ベンゾオキサゾリル)フェノキシ]ヘキサンアミド、
N-ヒドロキシ-7-[4-(6-メチル-2-ベンゾオキサゾリル)フェノキシ]ヘプタンアミド、
N-ヒドロキシ[4-(5-メチル-2-ベンゾオキサゾリル)フェノキシ]アセトアミド、
N-ヒドロキシ-4-[4-(5-メチル-2-ベンゾオキサゾリル)フェノキシ]ブタンアミド、
N-ヒドロキシ-5-[4-(5-メチル-2-ベンゾオキサゾリル)フェノキシ]ペンタンアミド、
N-ヒドロキシ-4-[4-(4-メチル-2-ベンゾオキサゾリル)フェノキシ]ブタンアミド、
N-ヒドロキシ-6-[4-(4-メチル-2-ベンゾオキサゾリル)フェノキシ]ヘキサンアミド、
[4-(5-クロロ-2-ベンゾオキサゾリル)フェノキシ]-N-ヒドロキシアセトアミド、
4-[4-(5-クロロ-2-ベンゾオキサゾリル)フェノキシ]-N-ヒドロキシブタンアミド、
5-[4-(5-クロロ-2-ベンゾオキサゾリル)フェノキシ]-N-ヒドロキシペンタンアミド、
N-ヒドロキシ-4-[4-(6-ニトロ-2-ベンゾオキサゾリル)フェノキシ]ブタンアミド、
N-ヒドロキシ-6-[4-(6-ニトロ-2-ベンゾオキサゾリル)フェノキシ]ヘキサンアミド、
4-[4-[6-(ジエチルアミノ)-2-ベンゾオキサゾリル]フェノキシ]-N-ヒドロキシブタンアミド、
6-[4-[6-(ジエチルアミノ)-2-ベンゾオキサゾリル]フェノキシ]-N-ヒドロキシヘキサンアミド、
4-[4-(6-エトキシ-2-ベンゾオキサゾリル)フェノキシ]-N-ヒドロキシブタンアミド、
6-[4-(6-エトキシ-2-ベンゾオキサゾリル)フェノキシ]-N-ヒドロキシヘキサンアミド、
5-[4-(2-ベンゾオキサゾリル)-2-クロロフェノキシ]-N-ヒドロキシペンタンアミド、
6-[4-(2-ベンゾオキサゾリル)-2-クロロフェノキシ]-N-ヒドロキシヘキサンアミド、
4-[4-(2-ベンゾオキサゾリル)-2,6-ジクロロフェノキシ]-N-ヒドロキシブタンアミド、
5-[4-(2-ベンゾオキサゾリル)-2,6-ジクロロフェノキシ]-N-ヒドロキシペンタンアミド、
6-[4-(2-ベンゾオキサゾリル)-2,6-ジクロロフェノキシ]-N-ヒドロキシヘキサンアミド、
7-[4-(2-ベンゾオキサゾリル)-2,6-ジクロロフェノキシ]-N-ヒドロキシヘプタンアミド、
4-[4-(2-ベンゾオキサゾリル)-2,6-ジブロモフェノキシ]-N-ヒドロキシブタンアミド、
5-[4-(2-ベンゾオキサゾリル)-2,6-ジブロモフェノキシ]-N-ヒドロキシペンタンアミド、
[4-(2-ベンゾオキサゾリル)-2-メトキシフェノキシ]-N-ヒドロキシアセトアミド、
4-[4-(2-ベンゾオキサゾリル)-2-メトキシフェノキシ]-N-ヒドロキシブタンアミド、
5-[4-(2-ベンゾオキサゾリル)-2-メトキシフェノキシ]-N-ヒドロキシペンタンアミド、
5-[4-(2-ベンゾオキサゾリル)-2,6-ジメトキシフェノキシ]-N-ヒドロキシペンタンアミド、
6-[4-(2-ベンゾオキサゾリル)-2,6-ジメトキシフェノキシ]-N-ヒドロキシヘキサンアミド、
5-[2-クロロ-4-(6-メチル-2-ベンゾオキサゾリル)フェノキシ]-N-ヒドロキシペンタンアミド、
6-[2-クロロ-4-(6-メチル-2-ベンゾオキサゾリル)フェノキシ]-N-ヒドロキシヘキサンアミド、
N-ヒドロキシ-5-[2-メトキシ-4-(6-メチル-2-ベンゾオキサゾリル)フェノキシ]ペンタンアミド、
N-ヒドロキシ-6-[2-メトキシ-4-(6-メチル-2-ベンゾオキサゾリル)フェノキシ]ヘキサンアミド、
N-ヒドロキシ-5-[4-(6-メチル-2-ベンゾオキサゾリル)-2-ニトロフェノキシ]ペンタンアミド、
N-ヒドロキシ-6-[4-(6-メチル-2-ベンゾオキサゾリル)-2-ニトロフェノキシ]ヘキサンアミド、
5-[4-(5-クロロ-2-ベンゾオキサゾリル)-2-ニトロフェノキシ]-N-ヒドロキシペンタンアミド、
6-[4-(5-クロロ-2-ベンゾオキサゾリル)-2-ニトロフェノキシ]-N-ヒドロキシヘキサンアミド、
5-[2,6-ジクロロ-4-[5-(1,1-ジメチルエチル)-2-ベンゾオキサゾリル]フェノキシ]-N-ヒドロキシペンタンアミド、
6-[2,6-ジクロロ-4-[5-(1,1-ジメチルエチル)-2-ベンゾオキサゾリル]フェノキシ]-N-ヒドロキシヘキサンアミド、
5-[2,6-ジクロロ-4-(6-ニトロ-2-ベンゾオキサゾリル)フェノキシ]-N-ヒドロキシペンタンアミド、
6-[2,6-ジクロロ-4-(6-ニトロ-2-ベンゾオキサゾリル)フェノキシ]-N-ヒドロキシヘキサンアミド、
4-[4-(2-ベンゾチアゾリル)フェノキシ]-N-ヒドロキシブタンアミド、
5-[4-(2-ベンゾチアゾリル)フェノキシ]-N-ヒドロキシペンタンアミド、
5-[4-(2-ベンゾチアゾリル)-2-クロロフェノキシ]-N-ヒドロキシペンタンアミド、
4-[4-(2-ベンゾチアゾリル)-2-ブロモフェノキシ]-N-ヒドロキシブタンアミド、
5-[4-(2-ベンゾチアゾリル)-2-ブロモフェノキシ]-N-ヒドロキシペンタンアミド、
5-[4-(2-ベンゾチアゾリル)-2-フルオロフェノキシ]-N-ヒドロキシペンタンアミド、
5-[4-(2-ベンゾチアゾリル)-3-フルオロフェノキシ]-N-ヒドロキシペンタンアミド、
5-[4-(2-ベンゾチアゾリル)-2-ニトロフェノキシ]-N-ヒドロキシペンタンアミド、
4-[4-(2-ベンゾチアゾリル)-2,6-ジクロロフェノキシ]-N-ヒドロキシブタンアミド、
5-[4-(2-ベンゾチアゾリル)-2,6-ジクロロフェノキシ]-N-ヒドロキシペンタンアミド、
6-[4-(2-ベンゾチアゾリル)-2,6-ジクロロフェノキシ]-N-ヒドロキシヘキサンアミド、
5-[4-(2-ベンゾチアゾリル)-2,6-ジブロモフェノキシ]-N-ヒドロキシペンタンアミド、
6-[4-(2-ベンゾチアゾリル)-2-エトキシフェノキシ]-N-ヒドロキシヘキサンアミド、
5-[4-(2-ベンゾチアゾリル)-2,6-ジメトキシフェノキシ]-N-ヒドロキシペンタンアミド、
5-[4-(2-ベンゾチアゾリル)-2,6-ジメチルフェノキシ]-N-ヒドロキシペンタンアミド、
6-[4-(2-ベンゾチアゾリル)-2,6-ジメチルフェノキシ]-N-ヒドロキシヘキサンアミド、
5-[4-(2-ベンゾチアゾリル)-2,6-ビス(1,1-ジメチルエチル)フェノキシ]-N-ヒドロキシペンタンアミド、
4-[2-エトキシ-4-(6-メチル-2-ベンゾチアゾリル)フェノキシ]-N-ヒドロキシブタンアミド、
4-[2-エトキシ-4-(6-メトキシ-2-ベンゾチアゾリル)フェノキシ]-N-ヒドロキシブタンアミド、
4-[4-(5-クロロ-2-ベンゾチアゾリル)-2,6-ジメトキシフェノキシ]-N-ヒドロキシブタンアミド、
5-[2,6-ジクロロ-4-(6-メチル-2-ベンゾチアゾリル)フェノキシ]-N-ヒドロキシペンタンアミド。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヘテロ環式フェノキシ誘導体を有効成分として含有するサイトカインの産生阻害剤及び新規なヘテロ環式フェノキシ誘導体に関する。更に詳細には、ベンゾオキサゾリルフェノキシ誘導体若しくはベンゾチアゾリルフェノキシ誘導体を有効成分として含有するサイトカインの産生阻害剤として有用な医薬に関する。更には、新規なベンゾオキサゾリルフェノキシ誘導体若しくはベンゾチアゾリルフェノキシ誘導体の提供に関する。
【背景技術】
【０００２】
各種のサイトカインは、免疫応答の制御作用、抗腫瘍作用、抗ウイルス作用、細胞増殖・分化の調節などの機能を持ち、炎症反応、造血、骨代謝、アレルギー反応、自己免疫疾患などの生態防御反応において重要な役割を担っている。サイトカインはT細胞、B細胞、マクロファージや繊維芽細胞、血管内皮細胞、脂肪細胞、骨芽細胞など多彩な細胞から産生され、特に炎症局所で活性化されたリンパ球より産生され、炎症や免疫応答に関与する細胞の発生、増殖、分化、機能発現の誘導に強力な役割を果たしている。
サイトカインの病態への関与は、例えば、慢性関節リウマチ滑膜ではTNFα、IL-1、IL-6、IL-15などの炎症性サイトカインが過剰産生され、炎症過程を促進している（非特許文献１）。特にTNFαとIL-1は慢性関節リウマチ病態形成の中心的存在である。TNFαとIL-1は、NK−κBとMAPキナーゼの活性化を介して血管新生、滑膜表面細胞の増生、炎症性細胞の浸潤、骨破壊、全身性炎症反応など病態全般に直接関与する。
従来、慢性関節リウマチの治療薬として、シクロオキシゲナーゼ−2阻害薬をはじめとする非ステロイド抗炎症薬やステロイド薬が用いられてきたが、これらの薬剤では慢性関節リウマチの治療で最も問題となる関節破壊の進行を止めることは期待できない。これに対して、TNFαやIL-6等の炎症性サイトカインをターゲットとした疾患修飾抗リウマチ薬は関節破壊の進行を抑える事が出来、慢性関節リウマチの治療薬として注目されている。
また、肥満に伴う脂肪細胞からのTNFα産生亢進はc-jun N-terminal Kinaseの活性化を引き起こし、その結果、インスリンのシグナル伝達系が阻害され、インスリン抵抗性を示すII型糖尿病の原因となっている（非特許文献２）。
IL-6は、多発性骨髄腫及び関連する形質細胞疾患を含む多くの腫瘍学的病気の成長因子であることが知られている（非特許文献３）。
IL−8は血管新生因子としての役割が報告されており、胃がんにおいてもIL−8の発現が認められ、腫瘍における血管新生や脈管侵襲との関連が指摘されると共に、膵癌においてもMMP-2活性を促進し、浸潤能に関与している可能性が示唆されている。
この様に、サイトカインは種々の病態と深く関わっており、サイトカインの産生を阻害する化合物は有用な医薬となり得る。これまでに、サイトカインの産生阻害作用を有する化合物として、下記の化合物が開示されている。【０００３】
（１）特許文献１には、下記一般式（1）で示されるアミド化合物にインターロイキン-1、インターロイキン-6、インターロイキン-8、TNFα等の炎症に直接的又は間接的に関与するサイトカインに対して優れた阻害作用があることが開示されており、慢性関節リウマチ、痛風による関節炎、全身性エリトマトーデス、アトピー性皮膚炎等の皮膚病、気管支喘息・気管支炎、炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎、クローン病）等の病気の治療に有効である事が開示されている。【０００４】
【化１】
2007091313.tif 000003
【０００５】
（２）特許文献２には、下記一般式（2）で示される置換イミダゾール類が抗がん活性及びサイトカイン阻害活性を有する事が開示されている。
【化２】
2007091313.tif 000004
【０００６】
（３）特許文献３には、下記一般式（3）で示される置換イミダゾール類がサイトカイン阻害活性を有する事が開示されている。
【化３】
2007091313.tif 000005
【０００７】
（４）特許文献４には、下記一般式（4）で示されるピラゾリトリアジンにインターロイキン-1及びTNFαの産生を阻害する作用があることが開示されている。
【化４】
2007091313.tif 000006
【０００８】
（５）特許文献５には、下記一般式（5）で示されるオキサゾール誘導体にIL-6活性阻害作用を有する事が開示されている。
【化５】
2007091313.tif 000007
【０００９】
（６）特許文献６には、下記一般式（6）で示されるチアゾール誘導体にサイトカインの産生阻害作用があることが開示されている。
【化６】
2007091313.tif 000008
【００１０】
（７）特許文献７には、下記一般式（7）で示されるアゾール誘導体にIL-6活性阻害作用を有する事が開示されている。
【化７】
2007091313.tif 000009
【００１１】
（８）特許文献８には、下記一般式（8）で示されるチオフェン誘導体にインターロイキン-6および／又はインターロイキン-12の産生を阻害する作用を有する事が開示されている。
【化８】
2007091313.tif 000010
【００１２】
（９）特許文献９には、下記一般式（9）で示される5-ピリジル-1,3-アゾール化合物がp38MAPキナーゼ阻害作用、TNFα阻害作用を有する事が開示されている。
【化９】
2007091313.tif 000011
【００１３】
（１０）特許文献１０には、下記一般式（10）で示される構造、即ち、６位に水酸基を有する6-ヒドロキシへキサンアミド誘導体にIL-6の産生を抑制する作用がある事が開示されている。この明細書の中で、6位の水酸基の立体異性体についての要件が開示されており、この発明において、6位の水酸基はIL-6産生阻害活性を発現するうえで必要な構造的要素となっている。
【化１０】
2007091313.tif 000012
【００１４】
（１１）特許文献１１には、下記一般式（11）で示される化合物がIL-6の産生を阻害する事が記載されているが、ベンゾオキサゾール及びベンゾチアゾール環を含むヘテロ環式フェノキシ誘導体についての製造例は一例もない。
【化１１】
2007091313.tif 000013
【００１５】
（１２）特許文献１２には、下記一般式（12-1）,(12-2)で示されるチアゾール及びイミダゾ（4,5-b）ピリジン化合物がTNFα及びIL-1によって媒介される疾患の治療に有用である事が開示されている。
【化１２】
2007091313.tif 000014
【００１６】
（１３）特許文献１３には、下記一般式（13）で示されるトリアリールイミダゾール誘導体がサイトカイン阻害物質として開示されている。
【化１３】
2007091313.tif 000015
【００１７】
（１４）特許文献１４には、下記一般式（14）で示される複素環式アミジン化合物にプロスタグランジンやサイトカインの生成を阻害する効力が有る事が開示されている。明細書中に記載されている2、3-又は2、4-メトキシフェニルベンゾチアゾール誘導体はヘテロ環式フェノキシ誘導体に該当するが、下記一般式中のG1、G2にはアミジノ基の指定があり、本発明化合物とは全く異質の化合物である。
【化１４】
2007091313.tif 000016
【００１８】
（１５）特許文献１５には、下記一般式（15）で示されるヘテロ環式アミド誘導体がサイトカインインヒビターとしてIL-1及びTNFαのような炎症性サイトカインの放出を阻害することが開示されている。
【化１５】
2007091313.tif 000017
【００１９】
しかしながら、上記した特許文献記載の化合物は、いずれも本発明化合物の構造とは全く異なっており、本発明に記載された化合物のサイトカイン阻害活性を示唆するものではない。【００２０】
【特許文献１】特許第２８２９５９９号公報
【特許文献２】特許第３３８２９５１号公報
【特許文献３】特許第３４１８６２４号公報
【特許文献４】特表平８−５０７０５６号公報
【特許文献５】特開平９−２３５２７６号公報
【特許文献６】特開平１０−１５２４３７号公報
【特許文献７】特開平１０−３３８６７８号公報
【特許文献８】ＷＯ９９／５１５８７号公報
【特許文献９】特開２００１−１１４７７９号公報
【特許文献１０】特開２００２−８０４４５号公報
【特許文献１１】ＷＯ２００２／０７４２９８号公報
【特許文献１２】特表２００３−５１２４６７号公報
【特許文献１３】特表２００３−５２８８７０号公報
【特許文献１４】特開２００５−２４７８４８号公報
【特許文献１５】特表２００５−５３０７３０号公報
【非特許文献１】Annual Review of Immunology.,14:397 − 440,1996
【非特許文献２】Journal of Clinical Investigation.,94:1543,1994
【非特許文献３】Current Opinion in Hematology 5 : 42 ,1998
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２１】
本発明は、TNFα、IL-1、IL-6、IL-8等の炎症性サイトカインの産生を阻害し、炎症性サイトカインが関与する疾患の予防又は治療に有用な化合物を提供する事にある。
更に本発明は、該化合物を有効成分とするサイトカイン産生阻害剤を提供する事にある。
【課題を解決するための手段】
【００２２】
本発明者らは炎症性サイトカインの産生阻害活性を有する化合物について鋭意研究を重ねた結果、ヘテロ環式フェノキシ誘導体、具体的にはベンゾオキサゾリルフェノキシ誘導体若しくはベンゾチアゾリルフェノキシ誘導体がその目的を達成する事を見出した。これらの化合物は、本発明者らが新たに見出した炎症性サイトカインの産生を阻害する化合物である。【００２３】
すなわち本発明は下記式（1a）
【化１６】
2007091313.tif 000018
〔式中、Ｙは、酸素原子又はイオウ原子を表し、Ｚは、鎖中に１以上の二重結合を有してもよい直鎖又は分岐状のアルキレン基を表す。
R1は、(a) 炭素数1から6のアルキル基、(b) −OR3基（R3は炭素数1から6のアルキル基を示す）、 (c) ニトロ基、(d)ハロゲン原子、又は(e) −N（R4、R5）（R4、R5はそれぞれ独立して水素原子又は炭素数1から6のアルキル基を示す）を表す。
R2は、(f) 炭素数1から6のアルキル基、(g) −OR6基（R6は炭素数1から６のアルキル基を示す）、(h) ニトロ基、(i) ハロゲン原子、又は(j) −N（R7、R8）（R7、R8はそれぞれ独立して水素原子又は炭素数1から6のアルキル基を示す）を表す。
ｍ及びnは0又は1から4の整数を表し、m個のR1及びn個のR2は、それぞれ同一又は異なっていてもよい〕
で表される化合物、それらの非毒性塩、それらの溶媒和物又はそれらのプロドラック体を有効成分として含有するサイトカイン産生阻害剤に関する。【００２４】
更に、本発明は、下記式（1b）
【化１７】
2007091313.tif 000019
〔式中、R1、Y、Z、mは前記と同じ意味を表し、Xはハロゲン原子を意味する〕で表される化合物、それらの非毒性塩、それらの溶媒和物又はそれらのプロドラック体を有効成分として含有するサイトカイン産生阻害剤に関する。【００２５】
更に、本発明は下記の化合物、それらの非毒性塩、それらの溶媒和物又はそれらのプロドラック体を有効成分として含有するサイトカイン産生阻害剤に関する。
[4-(2-ベンゾオキサゾリル)フェノキシ]-N-ヒドロキシアセトアミド、
4-[4-(2-ベンゾオキサゾリル)フェノキシ]-N-ヒドロキシブタンアミド、
5-[4-(2-ベンゾオキサゾリル)フェノキシ]-N-ヒドロキシペンタンアミド、
6-[4-(2-ベンゾオキサゾリル)フェノキシ]-N-ヒドロキシヘキサンアミド、
7-[4-(2-ベンゾオキサゾリル)フェノキシ]-N-ヒドロキシヘプタンアミド、
4-[4-(2-ベンゾオキサゾリル)フェノキシ]-N-ヒドロキシ-2-メチルブタンアミド、
N-ヒドロキシ[4-(6-メチル-2-ベンゾオキサゾリル)フェノキシ]アセトアミド、
N-ヒドロキシ-4-[4-(6-メチル-2-ベンゾオキサゾリル)フェノキシ]ブタンアミド、
N-ヒドロキシ-5-[4-(6-メチル-2-ベンゾオキサゾリル)フェノキシ]ペンタンアミド、
N-ヒドロキシ-6-[4-(6-メチル-2-ベンゾオキサゾリル)フェノキシ]ヘキサンアミド、
N-ヒドロキシ-7-[4-(6-メチル-2-ベンゾオキサゾリル)フェノキシ]ヘプタンアミド、
N-ヒドロキシ[4-(5-メチル-2-ベンゾオキサゾリル)フェノキシ]アセトアミド、
N-ヒドロキシ-4-[4-(5-メチル-2-ベンゾオキサゾリル)フェノキシ]ブタンアミド、
N-ヒドロキシ-5-[4-(5-メチル-2-ベンゾオキサゾリル)フェノキシ]ペンタンアミド、
N-ヒドロキシ-4-[4-(4-メチル-2-ベンゾオキサゾリル)フェノキシ]ブタンアミド、
N-ヒドロキシ-6-[4-(4-メチル-2-ベンゾオキサゾリル)フェノキシ]ヘキサンアミド、
[4-(5-クロロ-2-ベンゾオキサゾリル)フェノキシ]-N-ヒドロキシアセトアミド、
4-[4-(5-クロロ-2-ベンゾオキサゾリル)フェノキシ]-N-ヒドロキシブタンアミド、
5-[4-(5-クロロ-2-ベンゾオキサゾリル)フェノキシ]-N-ヒドロキシペンタンアミド、
N-ヒドロキシ-4-[4-(6-ニトロ-2-ベンゾオキサゾリル)フェノキシ]ブタンアミド、
N-ヒドロキシ-6-[4-(6-ニトロ-2-ベンゾオキサゾリル)フェノキシ]ヘキサンアミド、
4-[4-[6-(ジエチルアミノ)-2-ベンゾオキサゾリル]フェノキシ]-N-ヒドロキシブタンアミド、
6-[4-[6-(ジエチルアミノ)-2-ベンゾオキサゾリル]フェノキシ]-N-ヒドロキシヘキサンアミド、
4-[4-(6-エトキシ-2-ベンゾオキサゾリル)フェノキシ]-N-ヒドロキシブタンアミド、
6-[4-(6-エトキシ-2-ベンゾオキサゾリル)フェノキシ]-N-ヒドロキシヘキサンアミド、
5-[4-(2-ベンゾオキサゾリル)-2-クロロフェノキシ]-N-ヒドロキシペンタンアミド、
6-[4-(2-ベンゾオキサゾリル)-2-クロロフェノキシ]-N-ヒドロキシヘキサンアミド、
4-[4-(2-ベンゾオキサゾリル)-2,6-ジクロロフェノキシ]-N-ヒドロキシブタンアミド、
5-[4-(2-ベンゾオキサゾリル)-2,6-ジクロロフェノキシ]-N-ヒドロキシペンタンアミド、
6-[4-(2-ベンゾオキサゾリル)-2,6-ジクロロフェノキシ]-N-ヒドロキシヘキサンアミド、
7-[4-(2-ベンゾオキサゾリル)-2,6-ジクロロフェノキシ]-N-ヒドロキシヘプタンアミド、
4-[4-(2-ベンゾオキサゾリル)-2,6-ジブロモフェノキシ]-N-ヒドロキシブタンアミド、
5-[4-(2-ベンゾオキサゾリル)-2,6-ジブロモフェノキシ]-N-ヒドロキシペンタンアミド、
[4-(2-ベンゾオキサゾリル)-2-メトキシフェノキシ]-N-ヒドロキシアセトアミド、
4-[4-(2-ベンゾオキサゾリル)-2-メトキシフェノキシ]-N-ヒドロキシブタンアミド、
5-[4-(2-ベンゾオキサゾリル)-2-メトキシフェノキシ]-N-ヒドロキシペンタンアミド、
5-[4-(2-ベンゾオキサゾリル)-2,6-ジメトキシフェノキシ]-N-ヒドロキシペンタンアミド、
6-[4-(2-ベンゾオキサゾリル)-2,6-ジメトキシフェノキシ]-N-ヒドロキシヘキサンアミド、
5-[2-クロロ-4-(6-メチル-2-ベンゾオキサゾリル)フェノキシ]-N-ヒドロキシペンタンアミド、
6-[2-クロロ-4-(6-メチル-2-ベンゾオキサゾリル)フェノキシ]-N-ヒドロキシヘキサンアミド、
N-ヒドロキシ-5-[2-メトキシ-4-(6-メチル-2-ベンゾオキサゾリル)フェノキシ]ペンタンアミド、
N-ヒドロキシ-6-[2-メトキシ-4-(6-メチル-2-ベンゾオキサゾリル)フェノキシ]ヘキサンアミド、
N-ヒドロキシ-5-[4-(6-メチル-2-ベンゾオキサゾリル)-2-ニトロフェノキシ]ペンタンアミド、
N-ヒドロキシ-6-[4-(6-メチル-2-ベンゾオキサゾリル)-2-ニトロフェノキシ]ヘキサンアミド、
5-[4-(5-クロロ-2-ベンゾオキサゾリル)-2-ニトロフェノキシ]-N-ヒドロキシペンタンアミド、
6-[4-(5-クロロ-2-ベンゾオキサゾリル)-2-ニトロフェノキシ]-N-ヒドロキシヘキサンアミド、
5-[2,6-ジクロロ-4-[5-(1,1-ジメチルエチル)-2-ベンゾオキサゾリル]フェノキシ]-N-ヒドロキシペンタンアミド、
6-[2,6-ジクロロ-4-[5-(1,1-ジメチルエチル)-2-ベンゾオキサゾリル]フェノキシ]-N-ヒドロキシヘキサンアミド、
5-[2,6-ジクロロ-4-(6-ニトロ-2-ベンゾオキサゾリル)フェノキシ]-N-ヒドロキシペンタンアミド、
6-[2,6-ジクロロ-4-(6-ニトロ-2-ベンゾオキサゾリル)フェノキシ]-N-ヒドロキシヘキサンアミド、
4-[4-(2-ベンゾチアゾリル)フェノキシ]-N-ヒドロキシブタンアミド、
5-[4-(2-ベンゾチアゾリル)フェノキシ]-N-ヒドロキシペンタンアミド、
5-[4-(2-ベンゾチアゾリル)-2-クロロフェノキシ]-N-ヒドロキシペンタンアミド、
4-[4-(2-ベンゾチアゾリル)-2-ブロモフェノキシ]-N-ヒドロキシブタンアミド、
5-[4-(2-ベンゾチアゾリル)-2-ブロモフェノキシ]-N-ヒドロキシペンタンアミド、
5-[4-(2-ベンゾチアゾリル)-2-フルオロフェノキシ]-N-ヒドロキシペンタンアミド、
5-[4-(2-ベンゾチアゾリル)-3-フルオロフェノキシ]-N-ヒドロキシペンタンアミド、
5-[4-(2-ベンゾチアゾリル)-2-ニトロフェノキシ]-N-ヒドロキシペンタンアミド、
4-[4-(2-ベンゾチアゾリル)-2,6-ジクロロフェノキシ]-N-ヒドロキシブタンアミド、
5-[4-(2-ベンゾチアゾリル)-2,6-ジクロロフェノキシ]-N-ヒドロキシペンタンアミド、
6-[4-(2-ベンゾチアゾリル)-2,6-ジクロロフェノキシ]-N-ヒドロキシヘキサンアミド、
5-[4-(2-ベンゾチアゾリル)-2,6-ジブロモフェノキシ]-N-ヒドロキシペンタンアミド、
6-[4-(2-ベンゾチアゾリル)-2-エトキシフェノキシ]-N-ヒドロキシヘキサンアミド、
5-[4-(2-ベンゾチアゾリル)-2,6-ジメトキシフェノキシ]-N-ヒドロキシペンタンアミド、
5-[4-(2-ベンゾチアゾリル)-2,6-ジメチルフェノキシ]-N-ヒドロキシペンタンアミド、
6-[4-(2-ベンゾチアゾリル)-2,6-ジメチルフェノキシ]-N-ヒドロキシヘキサンアミド、
5-[4-(2-ベンゾチアゾリル)-2,6-ビス(1,1-ジメチルエチル)フェノキシ]-N-ヒドロキシペンタンアミド、
4-[2-エトキシ-4-(6-メチル-2-ベンゾチアゾリル)フェノキシ]-N-ヒドロキシブタンアミド、
4-[2-エトキシ-4-(6-メトキシ-2-ベンゾチアゾリル)フェノキシ]-N-ヒドロキシブタンアミド、
4-[4-(5-クロロ-2-ベンゾチアゾリル)-2,6-ジメトキシフェノキシ]-N-ヒドロキシブタンアミド、
5-[2,6-ジクロロ-4-(6-メチル-2-ベンゾチアゾリル)フェノキシ]-N-ヒドロキシペンタンアミド。【００２６】
更に、本発明は、上記化合物、それらの非毒性塩、それらの溶媒和物、又はそれらのプロドラック体を有効成分として含有する炎症性サイトカインの産生を阻害するサイトカイン産生阻害剤に関する。
本発明は、上記化合物、それらの非毒性塩、それらの溶媒和物、又はそれらのプロドラック体を有効成分として含有するTNFα、IL-1、IL-6及びIL-8の少なくとも一種の産生を阻害するサイトカイン産生阻害剤に関する。【００２７】
更に、本発明は、上記化合物、それらの非毒性塩、それらの溶媒和物、又はそれらのプロドラック体を有効成分として含有する各種炎症性疾患、慢性間接リウマチ、キャッスルマン病、クローン病、敗血症、カポジ肉腫、大腸炎、自己免疫疾患、糖尿病、骨粗鬆症、胃がん、肺がん、膵臓がん、乳がん、子宮がん、前立腺がん、大腸がん、及び多発性骨髄腫の少なくとも一種の予防及び／又は治療のためのサイトカイン産生阻害剤に関する。【００２８】
更に、本発明は、式（1a）
【化１８】
2007091313.tif 000020
〔式中、R1、R2、Y、Z、m、nは前記と同じ意味を表す〕で表される化合物、それらの非毒性塩、それらの溶媒和物、又はそれらのプロドラック体に関する。【００２９】
更に、本発明は、式（1b）
【化１９】
2007091313.tif 000021
〔式中、R1、Ｘ、Y、Z、mは前記と同じ意味を表す〕で表される化合物、それらの非毒性塩、それらの溶媒和物、又はそれらのプロドラック体に関する。【００３０】
更に、本発明は、下記の化合物、それらの非毒性塩、それらの溶媒和物、又はそれらのプロドラック体に関する。
[4-(2-ベンゾオキサゾリル)フェノキシ]-N-ヒドロキシアセトアミド、
4-[4-(2-ベンゾオキサゾリル)フェノキシ]-N-ヒドロキシブタンアミド、
5-[4-(2-ベンゾオキサゾリル)フェノキシ]-N-ヒドロキシペンタンアミド、
6-[4-(2-ベンゾオキサゾリル)フェノキシ]-N-ヒドロキシヘキサンアミド、
7-[4-(2-ベンゾオキサゾリル)フェノキシ]-N-ヒドロキシヘプタンアミド、
4-[4-(2-ベンゾオキサゾリル)フェノキシ]-N-ヒドロキシ-2-メチルブタンアミド、
N-ヒドロキシ[4-(6-メチル-2-ベンゾオキサゾリル)フェノキシ]アセトアミド、
N-ヒドロキシ-4-[4-(6-メチル-2-ベンゾオキサゾリル)フェノキシ]ブタンアミド、
N-ヒドロキシ-5-[4-(6-メチル-2-ベンゾオキサゾリル)フェノキシ]ペンタンアミド、
N-ヒドロキシ-6-[4-(6-メチル-2-ベンゾオキサゾリル)フェノキシ]ヘキサンアミド、
N-ヒドロキシ-7-[4-(6-メチル-2-ベンゾオキサゾリル)フェノキシ]ヘプタンアミド、
N-ヒドロキシ[4-(5-メチル-2-ベンゾオキサゾリル)フェノキシ]アセトアミド、
N-ヒドロキシ-4-[4-(5-メチル-2-ベンゾオキサゾリル)フェノキシ]ブタンアミド、
N-ヒドロキシ-5-[4-(5-メチル-2-ベンゾオキサゾリル)フェノキシ]ペンタンアミド、
N-ヒドロキシ-4-[4-(4-メチル-2-ベンゾオキサゾリル)フェノキシ]ブタンアミド、
N-ヒドロキシ-6-[4-(4-メチル-2-ベンゾオキサゾリル)フェノキシ]ヘキサンアミド、
[4-(5-クロロ-2-ベンゾオキサゾリル)フェノキシ]-N-ヒドロキシアセトアミド、
4-[4-(5-クロロ-2-ベンゾオキサゾリル)フェノキシ]-N-ヒドロキシブタンアミド、
5-[4-(5-クロロ-2-ベンゾオキサゾリル)フェノキシ]-N-ヒドロキシペンタンアミド、
N-ヒドロキシ-4-[4-(6-ニトロ-2-ベンゾオキサゾリル)フェノキシ]ブタンアミド、
N-ヒドロキシ-6-[4-(6-ニトロ-2-ベンゾオキサゾリル)フェノキシ]ヘキサンアミド、
4-[4-[6-(ジエチルアミノ)-2-ベンゾオキサゾリル]フェノキシ]-N-ヒドロキシブタンアミド、
6-[4-[6-(ジエチルアミノ)-2-ベンゾオキサゾリル]フェノキシ]-N-ヒドロキシヘキサンアミド、
4-[4-(6-エトキシ-2-ベンゾオキサゾリル)フェノキシ]-N-ヒドロキシブタンアミド、
6-[4-(6-エトキシ-2-ベンゾオキサゾリル)フェノキシ]-N-ヒドロキシヘキサンアミド、
5-[4-(2-ベンゾオキサゾリル)-2-クロロフェノキシ]-N-ヒドロキシペンタンアミド、
6-[4-(2-ベンゾオキサゾリル)-2-クロロフェノキシ]-N-ヒドロキシヘキサンアミド、
4-[4-(2-ベンゾオキサゾリル)-2,6-ジクロロフェノキシ]-N-ヒドロキシブタンアミド、
5-[4-(2-ベンゾオキサゾリル)-2,6-ジクロロフェノキシ]-N-ヒドロキシペンタンアミド、
6-[4-(2-ベンゾオキサゾリル)-2,6-ジクロロフェノキシ]-N-ヒドロキシヘキサンアミド、
7-[4-(2-ベンゾオキサゾリル)-2,6-ジクロロフェノキシ]-N-ヒドロキシヘプタンアミド、
4-[4-(2-ベンゾオキサゾリル)-2,6-ジブロモフェノキシ]-N-ヒドロキシブタンアミド、
5-[4-(2-ベンゾオキサゾリル)-2,6-ジブロモフェノキシ]-N-ヒドロキシペンタンアミド、
[4-(2-ベンゾオキサゾリル)-2-メトキシフェノキシ]-N-ヒドロキシアセトアミド、
4-[4-(2-ベンゾオキサゾリル)-2-メトキシフェノキシ]-N-ヒドロキシブタンアミド、
5-[4-(2-ベンゾオキサゾリル)-2-メトキシフェノキシ]-N-ヒドロキシペンタンアミド、
5-[4-(2-ベンゾオキサゾリル)-2,6-ジメトキシフェノキシ]-N-ヒドロキシペンタンアミド、
6-[4-(2-ベンゾオキサゾリル)-2,6-ジメトキシフェノキシ]-N-ヒドロキシヘキサンアミド、
5-[2-クロロ-4-(6-メチル-2-ベンゾオキサゾリル)フェノキシ]-N-ヒドロキシペンタンアミド、
6-[2-クロロ-4-(6-メチル-2-ベンゾオキサゾリル)フェノキシ]-N-ヒドロキシヘキサンアミド、
N-ヒドロキシ-5-[2-メトキシ-4-(6-メチル-2-ベンゾオキサゾリル)フェノキシ]ペンタンアミド、
N-ヒドロキシ-6-[2-メトキシ-4-(6-メチル-2-ベンゾオキサゾリル)フェノキシ]ヘキサンアミド、
N-ヒドロキシ-5-[4-(6-メチル-2-ベンゾオキサゾリル)-2-ニトロフェノキシ]ペンタンアミド、
N-ヒドロキシ-6-[4-(6-メチル-2-ベンゾオキサゾリル)-2-ニトロフェノキシ]ヘキサンアミド、
5-[4-(5-クロロ-2-ベンゾオキサゾリル)-2-ニトロフェノキシ]-N-ヒドロキシペンタンアミド、
6-[4-(5-クロロ-2-ベンゾオキサゾリル)-2-ニトロフェノキシ]-N-ヒドロキシヘキサンアミド、
5-[2,6-ジクロロ-4-[5-(1,1-ジメチルエチル)-2-ベンゾオキサゾリル]フェノキシ]-N-ヒドロキシペンタンアミド、
6-[2,6-ジクロロ-4-[5-(1,1-ジメチルエチル)-2-ベンゾオキサゾリル]フェノキシ]-N-ヒドロキシヘキサンアミド、
5-[2,6-ジクロロ-4-(6-ニトロ-2-ベンゾオキサゾリル)フェノキシ]-N-ヒドロキシペンタンアミド、
6-[2,6-ジクロロ-4-(6-ニトロ-2-ベンゾオキサゾリル)フェノキシ]-N-ヒドロキシヘキサンアミド、
4-[4-(2-ベンゾチアゾリル)フェノキシ]-N-ヒドロキシブタンアミド、
5-[4-(2-ベンゾチアゾリル)フェノキシ]-N-ヒドロキシペンタンアミド、
5-[4-(2-ベンゾチアゾリル)-2-クロロフェノキシ]-N-ヒドロキシペンタンアミド、
4-[4-(2-ベンゾチアゾリル)-2-ブロモフェノキシ]-N-ヒドロキシブタンアミド、
5-[4-(2-ベンゾチアゾリル)-2-ブロモフェノキシ]-N-ヒドロキシペンタンアミド、
5-[4-(2-ベンゾチアゾリル)-2-フルオロフェノキシ]-N-ヒドロキシペンタンアミド、
5-[4-(2-ベンゾチアゾリル)-3-フルオロフェノキシ]-N-ヒドロキシペンタンアミド、
5-[4-(2-ベンゾチアゾリル)-2-ニトロフェノキシ]-N-ヒドロキシペンタンアミド、
4-[4-(2-ベンゾチアゾリル)-2,6-ジクロロフェノキシ]-N-ヒドロキシブタンアミド、
5-[4-(2-ベンゾチアゾリル)-2,6-ジクロロフェノキシ]-N-ヒドロキシペンタンアミド、
6-[4-(2-ベンゾチアゾリル)-2,6-ジクロロフェノキシ]-N-ヒドロキシヘキサンアミド、
5-[4-(2-ベンゾチアゾリル)-2,6-ジブロモフェノキシ]-N-ヒドロキシペンタンアミド、
6-[4-(2-ベンゾチアゾリル)-2-エトキシフェノキシ]-N-ヒドロキシヘキサンアミド、
5-[4-(2-ベンゾチアゾリル)-2,6-ジメトキシフェノキシ]-N-ヒドロキシペンタンアミド、
5-[4-(2-ベンゾチアゾリル)-2,6-ジメチルフェノキシ]-N-ヒドロキシペンタンアミド、
6-[4-(2-ベンゾチアゾリル)-2,6-ジメチルフェノキシ]-N-ヒドロキシヘキサンアミド、
5-[4-(2-ベンゾチアゾリル)-2,6-ビス(1,1-ジメチルエチル)フェノキシ]-N-ヒドロキシペンタンアミド、
4-[2-エトキシ-4-(6-メチル-2-ベンゾチアゾリル)フェノキシ]-N-ヒドロキシブタンアミド、
4-[2-エトキシ-4-(6-メトキシ-2-ベンゾチアゾリル)フェノキシ]-N-ヒドロキシブタンアミド、
4-[4-(5-クロロ-2-ベンゾチアゾリル)-2,6-ジメトキシフェノキシ]-N-ヒドロキシブタンアミド、
5-[2,6-ジクロロ-4-(6-メチル-2-ベンゾチアゾリル)フェノキシ]-N-ヒドロキシペンタンアミド。
【発明の効果】
【００３１】
本発明の化合物、それらの非毒性塩、それらの溶媒和物、又はそれらのプロドラック体は、炎症性サイトカインのTNFα、IL-1、IL-6、IL-8などの産生を強力に阻害し、他方、細胞に対する毒性は無いかもしくはきわめて低い。従って、本発明のこれらの化合物は、各種炎症性疾患、慢性間接リウマチ、キャッスルマン病、クローン病、敗血症、カポジ肉腫、大腸炎、自己免疫疾患、糖尿病、骨粗鬆症、胃がん、肺がん、膵臓がん、乳がん、子宮がん、前立腺がん、大腸がん、及び多発性骨髄腫等の治療剤として使用することが可能である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３２】
本発明の前記式(1a)、(1b)で表される化合物において、Ｙは、酸素原子又はイオウ原子を表し、Ｚは、鎖中に１以上の二重結合を有してもよい直鎖又は分岐状のアルキレン基を表す。
R1は、(a) 炭素数1から6のアルキル基、(b) −OR3基（R3は炭素数1から6のアルキル基を示す）、(c) ニトロ基、(d)ハロゲン原子、又は(e) −N（R4、R5）（R4、R5はそれぞれ独立して水素原子又は炭素数1から6のアルキル基を示す）を表す。
R2は、(f) 炭素数1から6のアルキル基、(g) −OR6基（R6は炭素数1から６のアルキル基を示す）、(h) ニトロ基、(i) ハロゲン原子、又は(j) −N（R7、R8）（R7、R8はそれぞれ独立して水素原子又は炭素数1から6のアルキル基を示す）を表す。
ｍ及びnは０又は1から4の整数を表し、m個のR1及びn個のR2は、それぞれ同一又は異なっていてもよい。
ここで、「アルキル基」としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ヘキシル基、イソヘキシル基などの炭素数が１から６個の直鎖又は分枝状のアルキル基が挙げられる。
「鎖中に１以上の二重結合を有してもよい直鎖又は分岐状のアルキレン基」とは、メチレン基、エチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、ヘキサメチレン基、ヘプタメチレン基、オクタメチレン基、ノナメチレン基、デカメチレン基、ジメチルメチレン基、ジエチルメチレン基、メチルエチレン基、エチルエチレン基、プロピルエチレン基、イソプロピルエチレン基、メチルトリメチレン基、ジメチルトリメチレン基、エチルヘキサメチレン基、ビニレン基、プロペニレン基、ブテニレン基、ブタジエニレン基、ペンテニレン基、ペンタジエニレン基、ヘキセニレン基、ヘキサジエニレン基、ヘプテニレン基、ヘプタジエニレン基、オクテニレン基、オクタジエニレン基等が挙げられる。好ましくは炭素数1〜6個の直鎖又は分枝状のアルキレン基であり、具体的には、メチレン基、エチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、ヘキサメチレン基、メチルエチレン基、エチルエチレン基、メチルトリメチレン基等が挙げられる。
「ハロゲン原子」とは、塩素原子、臭素原子、フッ素原子等を挙げることができる。【００３３】
本発明の前記式(1a)、(1b)で表わされる化合物は、必要に応じて非毒性塩、すなわち、薬理学的に許容し得る塩に変換することもできる。さらに、それらの化合物を溶媒和物とすることもできる。塩としては、薬理学的に許容し得る金属塩、有機アミン塩、酸付加塩が挙げられる。具体的には、金属塩としてはナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属、マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩等が挙げられる。酸付加塩としては塩酸塩、リン酸塩、硫酸塩等の無機酸塩やメタンスルホン酸塩等の有機酸塩が挙げられ、溶媒和物としては、水和物等が挙げられる。【００３４】
前記式(1a)、(1b)の化合物のプロドラック体とは、生体内において、胃酸や酵素等により前記式(1a)、(1b)の化合物に変換される化合物をいう。前記式(1a)、(1b)の化合物のプロドラック体として、前記式(1a)、(1b)のヒドロキサム酸の水酸基がアシル化、アルキル化された化合物等が挙げられる。また、プロドラック体の一形態としてヒドロキサム酸の水酸基とアミドが関与して環を形成したものであっても良い。これらの化合物は公知の方法によって前記式(1a)、(1b)の化合物から容易に製造する事が出来る。【００３５】
本発明化合物の製造方法
本発明の前記式(1a)、(1b)で表される化合物はいずれも公知の方法により製造する事ができる。すなわち、下記スキームＡに従ってベンゾオキサゾール誘導体又は下記スキームＢからＣに従ってベンゾチアゾール誘導体を製造し、次いで、下記スキームＤに従って前記式(1a)、(1b)で表される化合物が製造される。以下に、これらの化合物の代表的製造方法を示す。【００３６】
ベンゾオキサゾール誘導体は下記スキームＡに従って得られる。【００３７】
スキームＡ
【化２０】
2007091313.tif 000022
［ここで、Ｒ１，Ｒ２は一般式（1a）に於けるＲ１，Ｒ２自体又はこれに変換しうる基を、ｍ，ｎは一般式（1a）に於けるｍ，ｎ自体を、Ｗはベンジルなどの保護基を意味する。］【００３８】
式（Ａ１）で示される化合物をそのまま、或いは常法に従いカルボン酸エステル、又はカルボン酸ハロゲン化物とした後、式（Ａ２）で示される化合物と反応することにより式（Ａ３）で示される化合物が得られる。式（Ａ３）で示される化合物をトルエン、キシレン、クロロトルエン、1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノン（DMI）等の溶媒中でパラトルエンスルホン酸と共に加熱し、生成する水を除去しながら反応するか、或いはハロゲン化チオニルと共に加熱反応する事により式(Ａ４)で示されるベンゾオキサゾール誘導体が得られる。
上記の方法は例であり、その他同様の既知の方法を用いることも出来る。【００３９】
ベンゾチアゾール誘導体は下記スキームＢ〜Ｃに従って得られる。【００４０】
スキームＢ
【化２１】
2007091313.tif 000023
［ここで、Ｒ１，Ｒ２は一般式（1a）に於けるＲ１，Ｒ２自体又はこれに変換しうる基を、ｍ，ｎは一般式（1a）に於けるｍ，ｎ自体を、Ｗはベンジルなどの保護基を意味する。］【００４１】
式（Ｂ１）で示される化合物を常法に従いカルボン酸ハロゲン化物とした後、キシレン、クロロトルエン、DMI等の溶媒中で式（Ｂ２）で示される化合物と加熱反応することにより式（Ｂ３）で示されるベンゾチアゾール誘導体が得られる。【００４２】
スキームＣ
【化２２】
2007091313.tif 000024
［ここで、Ｒ9は低級アルキル基を意味し、Ｒ１，Ｒ２は一般式（1a）に於けるＲ１，Ｒ２自体又はこれに変換しうる基を、ｍ，ｎは一般式（1a）に於けるｍ，ｎ自体を意味する。］【００４３】
J.Org.Chem., 46,(13),2824-2826(1981)に従い、トリメチルアルミニウムのトルエン溶液中、式(Ｃ１)で示される化合物を０℃〜還流温度下で反応後、式（Ｃ２）で示される化合物を加えて加熱反応に処するか、或いはトルエン、キシレン、クロロトルエン、DMI等の溶媒中で式(Ｃ１)で示される化合物を式（Ｃ３）で示される化合物と加熱反応するか、又は同溶媒中で式（Ｃ４）で示される化合物に酸素を通気させながら加熱して生成する水を除去することにより式(Ｃ５)で示されるベンゾチアゾール誘導体が得られる。
上記の方法は例であり、その他同様の既知の方法を用いることも出来る。【００４４】
上記スキームＡ〜Ｃに於いて製造したアゾール誘導体から一般式（1a）で表される化合物を製造するには、下記スキームＤに従って行われる。【００４５】
スキームＤ
【化２３】
2007091313.tif 000025
[ここで、Ｒ10は低級アルキル基を、Ｘはハロゲン原子を意味し、Ｙ，Ｚは一般式（1a）に於けるＹ，Ｚ自体をそれぞれ意味し、Ｒ１，Ｒ２は一般式（1a）に於けるＲ１，Ｒ２自体又はこれに変換しうる基を、ｍ，ｎは一般式（1a）に於けるｍ，ｎ自体を、Ｗはベンジルなどの保護基を意味する。］【００４６】
化合物（Ｄ１）は常法に従い保護基（Ｗ）を脱離に処することにより式（Ｄ２）で示される化合物が得られる。式（Ｄ２）で示される化合物を炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、トリエチルアミン等の塩基の存在下、ピリジン、ジメチルホルムアミド（DMF）、DMI、N-メチル-2-ピロリドン、ジメチルスルホキシド（DMSO）等の溶媒中で式（Ｄ３）で示される化合物と反応させる事により式（Ｄ４）で示される化合物が得られる。無置換アミノ基が存在している場合は、予めアミノ基にt-ブトキシカルボニル基を導入しておくことが望ましい。これら保護基の導入及び脱離は例えば、Protective Groups in Organic Synthesis,２nd Ed(1991)に方法が記載されており、これらの常法に従い行われる。式（Ｄ４）で示される化合物を加水分解する事により式（Ｄ５）で示される化合物が得られる。式（Ｄ５）で示される化合物を常法に従いカルボン酸ハロゲン化物とした後に、トルエン、キシレン、ピリジン、DMF、DMI、DMSO等の溶媒中でトリエチルアミン等の塩基の存在下、ヒドロキシルアミン塩酸塩と反応するか、或いは式（Ｄ５）で示される化合物をピリジン、DMF、DMI、N-メチル-2-ピロリドン、DMSO等の溶媒中で、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、トリエチルアミン等の塩基の存在下、又は非存在下でヒドロキシルアミン塩酸塩と1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミド、1-エチル-3-[3-（ジメチルアミノ）プロピル]カルボジイミドなどの縮合剤の存在下で反応する事によって式（Ｄ６）で示される化合物を得る事ができる。
上記の方法は例であり、その他同様の既知の方法を用いることも出来る。【００４７】
このようにして製造される前記式（1a）で表わされるヘテロ環式フェノキシ誘導体、それらの非毒性塩、それらの溶媒和物、又はそれらのプロドラック体は、サイトカイン、特にTNFα、IL-1、IL-6、IL-8などの炎症性サイトカインの産生を阻害する活性を有し、各種炎症性疾患、慢性間接リウマチ、キャッスルマン病、クローン病、敗血症、カポジ肉腫、大腸炎、自己免疫疾患、糖尿病、骨粗鬆症、胃がん、肺がん、膵臓がん、乳がん、子宮がん、前立腺がん、大腸がん、多発性骨髄腫などの予防及び／又は治療に有効である。
前記式（1a）で表わされるヘテロ環式フェノキシ誘導体、それらの非毒性塩、それらの溶媒和物、又はそれらのプロドラック体を有効成分とする医薬は、通常、哺乳類（ヒト患者を含む）に対し、錠剤、カプセル剤、散剤、細粒剤、シロップ剤等の経口投与剤、直腸投与剤あるいは注射剤として投与することができる。また、本発明化合物は１個の治療剤として、あるいは他の治療剤との混合物として投与することができる。【００４８】
それらは単体で投与してもよいが、一般的には医薬組成物の形態で投与する。それらの製剤は薬理学的、製剤学的に許容し得る添加物を加え、常法により製造することができる。すなわち、経口剤には、通常の賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、湿潤剤、コーティング剤等の添加剤を用いることができる。経口用液剤は、水性又は油性懸濁液、溶液、乳濁液、シロップ、エリキシル等の形態であっても良く、あるいは使用前水又は他の適当な溶媒で調製するドライシロップとして供されてもよい。前記の液剤は、懸濁化剤、香料、希釈剤あるいは乳化剤のような通常の添加剤を含有できる。直腸内投与する場合は、坐剤として投与することができる。坐剤は、カカオ脂、ラウリン脂、マクロゴール、グリセロゼラチン、ウィテップゾール、ステアリン酸ナトリウム又はそれらの混合物など、適当な物質を基剤とし、必要に応じて乳化剤、懸濁化剤、保存剤等を加えることができる。注射剤は、水性あるいは用時溶解型剤形を構成し得る注射用蒸留水、生理食塩水、５％ブドウ糖溶液、プロピレングリコール等の溶解剤ないし溶解補助剤、ｐＨ調節剤、等張化剤、安定化剤等の製剤成分が使用される。上記組成物で用いられる賦形剤等の具体例を以下に挙げる。【００４９】
賦形剤としては、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、炭酸マグネシウム、リン酸水素カルシウム、アビセル、各種デンプン、デキストリン、カルボキシメチルスターチ（ＣＭＳ）、乳糖等が挙げられる。結合剤としては、エチルセルロース（ＥＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）等が挙げられる。崩壊剤としては、合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、アビセル、ヒドロキシプロピルスターチ（ＣＰＳ）等が挙げられる。固化防止剤としては、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム等が挙げられる。滑沢剤としては、合成ケイ酸アルミニウム、無水ケイ酸、タルク、アビセル等が挙げられる。矯味剤としては、マンニトール、クエン酸、クエン酸Ｎａ、砂糖等が挙げられる。【００５０】
乳化剤としては、ゼラチン、マクロゴール（ＰＥＧ）、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、リン脂質等が挙げられる。安定化剤としては、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、各種天然・合成シクロデキストリン等が挙げられる。吸収促進剤としては、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、プロピレングリコール、ラウリル硫酸Ｎａ、各種天然・合成シクロデキストリン等が挙げられる。溶解補助剤としては、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール脂肪酸エステル、プロピレングリコール、各種天然・合成シクロデキストリン等が挙げられる。懸濁化剤としては、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、プロピレングリコール、ラウリル硫酸Ｎａ等が挙げられる。被覆剤としては、ケイ酸マグネシウム、タルク、酸化チタン、炭酸カルシウム、トリアセチン、カルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）等が挙げられる。着色剤としては、タール色素、カラメル等が挙げられる。【００５１】
本発明化合物をヒトに投与する場合の投与量は、患者の年齢、症状等により異なるが、通常成人の場合、経口剤あるいは直腸内投与剤で１ｍｇ〜１０００ｍｇ／人／日程度、注射剤で１〜５００ｍｇ／人／日程度である。しかし、これらの数値はあくまでも例示であり、投与量は患者の症状等種々の条件によって適宜増減される。【００５２】
次に本発明の化合物の製造、および試験例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの例によって限定されるものではない。【００５３】
参考例１
4-(2-ベンゾオキサゾリル)フェノールの製造
トルエン（100mL）中、4-ベンジルオキシ安息香酸（25.0g）に塩化チオニル（15.7g）、ＤＭＦ（5滴）を加え、還流下30分間反応した。反応液を減圧濃縮し、酸クロライドを得た。
酸クロライドのDMI（140mL）溶液を、2-アミノフェノール（14.4g）、トリエチルアミン（22.2g）のDMI（100mL）溶液中に滴下し、室温下一夜反応した。反応液を水（2L）に加え晶析し、析出した結晶をろ過、水洗後、乾燥して4-ベンジルオキシ-N-（2-ヒドロキシフェニル）ベンズアミド（30.6g，Y= 87.5%）を得た。
トルエン（210mL）、DMI（70mL）の混液中、4-ベンジルオキシ-N-（2-ヒドロキシフェニル）ベンズアミド（30.5g）にp-トルエンスルホン酸・一水和物（36.4g）を加え、還流下で生成する水を除去しながら一夜反応した。反応液を減圧濃縮し、残液を水（2L）に加え晶析し、析出した結晶をろ過、水洗した。得られた結晶をメタノール（200mL）と共に加熱ケンダクした後、ろ過して2-[4-(フェニルメトキシ)フェニル]ベンゾオキサゾール（wet20.3g）を得た。
DMI（100mL）中、2-[4-(フェニルメトキシ)フェニル]ベンゾオキサゾール（wet20.3g）に5%パラジウム炭素（1.0g）を加え、水素雰囲気下、45℃で一夜反応した。反応液をろ過し、ろ液を水（1.5L）に加え晶析した。析出した結晶をろ過、水洗後、エタノールから再結晶して表題化合物（4.39g，Y= 21.8%）を得た。【００５４】
参考例２
4-(2-ベンゾチアゾリル)-2-クロロフェノールの製造
トルエン(100mL)中、2-アミノベンゼンチオール(4.5g)及び3-クロロ-4-ヒドロキシベンズアルデヒド(5.57g)を加え、還流下で生成する水を除去しながら３時間反応した後、さらに空気を吹き込みながら４時間加熱反応した。反応液を冷却し、析出した結晶をろ過し、得られた結晶をトルエン及びメタノールで再結晶して表題化合物( 5.223g ，Y= 56.1%)を得た。【００５５】
実施例１
4-[4-(2-ベンゾオキサゾリル)フェノキシ]-N-ヒドロキシブタンアミド（化合物2）の製造
ＤＭＦ（15mL）中、4-(2-ベンゾオキサゾリル)フェノール（1.00g）に炭酸カリウム（1.31g）、4-ブロモ-n-酪酸エチル（1.11g）を加え、室温下一夜反応した。反応液を水（150mL）に加え晶析し、析出した結晶をろ過、水洗して4-[4-(2-ベンゾオキサゾリル)フェノキシ]ブタン酸エチルエステルを得た。
メタノール（40mL）中、4-[4-(2-ベンゾオキサゾリル)フェノキシ]ブタン酸エチルエステルに14%水酸化カリウム水溶液（10mL）を加え、室温下一夜反応した。反応液を減圧濃縮し、残渣に水（100mL）を加え溶解後、濃塩酸を加え酸析した。析出した結晶をろ過、水洗後、乾燥して4-[4-(2-ベンゾオキサゾリル)フェノキシ]ブタン酸（1.12g,Y= 79.7%）を得た。
トルエン（10mL）中、4-[4-(2-ベンゾオキサゾリル)フェノキシ]ブタン酸（0.45g）に塩化チオニル（0.17mL）、ＤＭＦ（１滴）を加え、還流下30分間反応した。反応液を減圧濃縮し、酸クロライドを得た。
酸クロライドをヒドロキシルアミン塩酸塩（529mg）、トリエチルアミン（1.6g）のDMI（20mL）溶液中に加え、室温下2.5時間反応した。反応液を水（200mL）に入れ、希塩酸を加えpH＝3〜4とし、析出した結晶をろ過、水洗した。得られた結晶を酢酸エチル（100mL）から再結晶して化合物2（118mg,Y= 25.0%）を得た。【００５６】
実施例２
5-[4-(2-ベンゾオキサゾリル)-2,6-ジクロロフェノキシ]-N-ヒドロキシペンタンアミド（化合物29）の製造
ＤＭＦ（20mL）中、4-(2-ベンゾオキサゾリル)-2,6-ジクロロフェノール（1.50g）に炭酸カリウム（2.22g）、5-ブロモ吉草酸エチル（1.35g）を加え、80〜90℃で2時間反応した。反応液を水（150mL）に加え晶析し、析出した結晶をろ過、水洗して5-[4-(2-ベンゾオキサゾリル)-2,6-ジクロロフェノキシ]ペンタン酸エチルエステル（wet2.27g）を得た。
エタノール（40mL）中、5-[4-(2-ベンゾオキサゾリル)-2,6-ジクロロフェノキシ]ペンタン酸エチルエステル（wet2.27g）に11%水酸化カリウム水溶液（10mL）を加え、50℃で30分間反応した。反応液を減圧濃縮し、残渣に水（120mL）を加え、60℃で溶解後、希塩酸を加え酸析した。析出した結晶をろ過、水洗後、65%エタノール水溶液から再結晶して5-[4-(2-ベンゾオキサゾリル)-2,6-ジクロロフェノキシ]ペンタン酸（1.76g,Y= 86.4%）を得た。
トルエン（20mL）中、5-[4-(2-ベンゾオキサゾリル)-2,6-ジクロロフェノキシ]ペンタン酸（1.00g）に塩化チオニル（1.0mL）、ＤＭＦ（2滴）を加え、還流下30分間反応した。反応液を減圧濃縮し、酸クロライドを得た。
酸クロライドのDMI（10mL）溶液を、ヒドロキシルアミン塩酸塩（914mg）、トリエチルアミン（2.70g）のDMI（20mL）溶液中に滴下し、室温下2日間反応した。反応液を水（250mL）に入れ、希塩酸を加えpH＝2とし晶析した。析出した結晶をろ過、水洗後、エタノールから再結晶して化合物29（602mg,Y= 57.9%）を得た。【００５７】
実施例３
5-[4-(2-ベンゾチアゾリル)-2-クロロフェノキシ]-N-ヒドロキシペンタンアミドの製造
DMF(13mL)中、4-(2-ベンゾチアゾリル)-2-クロロフェノール(598mg)に炭酸カリウム(1.23g)、5-ブロモ吉草酸エチル(630mg)を加え、一夜反応した。反応液に、水(100mL)を加えて晶析し、析出した結晶をろ過し、メタノール(30mL)から再結晶して5-[4-(2-ベンゾチアゾリル)-2-クロロフェノキシ]ペンタン酸エチルエステル(743mg，Y= 83.4%)を得た。
エタノール(90mL)中、5-[4-(2-ベンゾチアゾリル)-2-クロロフェノキシ]ペンタン酸エチルエステル(720mg)を加温溶解し、5%水酸化ナトリウム水溶液(10mL)を加え、65℃で2.5時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に水(100mL)を加え、加温溶解し、ろ過した。ろ液に希塩酸を加えて酸析し、析出した結晶をろ過し、乾燥して5-[4-(2-ベンゾチアゾリル)-2-クロロフェノキシ]ペンタン酸(663mg，Y= 99.2%)を得た。
トルエン(20mL)中、5-[4-(2-ベンゾチアゾリル)-2-クロロフェノキシ]ペンタン酸（450mg）に塩化チオニル(0.15mL)、DMF（１滴）を加えて1.5時間還流した。反応液を減圧濃縮し、酸クロリドを得た。
ヒドロキシルアミン塩酸塩(0.94g)をメタノール(10mL)に溶解し、トリエチルアミン(1.75mL)、次に前記酸クロリドのトルエン溶液(15mL)を加えて一夜反応した。反応液を減圧濃縮し、残渣を希塩酸で洗浄後、70%メタノール溶液から再結晶して、化合物53(445mg，Y= 94.9%)を得た。【００５８】
実施例1〜３と同様にして、相当する出発物質から合成した化合物及びそれらの物性データを表１に示す。【００５９】
【表１−１】
2007091313.tif 000026
【表１−２】
2007091313.tif 000027
【表１−３】
2007091313.tif 000028
【表１−４】
2007091313.tif 000029
【表１−５】
2007091313.tif 000030
【表１−６】
2007091313.tif 000031
【表１−７】
2007091313.tif 000032
【表１−８】
2007091313.tif 000033
【表１−９】
2007091313.tif 000034
【表１−１０】
2007091313.tif 000035
【００６０】
製剤処方例
錠剤の製造
本発明化合物                    １０．０ｇ
乳糖                              ９．０ｇ
ヒドロキシプロピルセルロース      ２．０ｇ
結晶セルロース                    ７．７ｇ
ステアリン酸マグネシウム          ０．３ｇ
タルク                            １．０ｇ
以上を常法により、本発明化合物１００ｍｇを含有する錠剤とする。【００６１】
試験例１
サイトカイン産生阻害活性の測定
G.Lozanskiらの方法（J.Rheumatol.,Vol.19,921 − 926 , 1992）を参考に試験した。
10%ウシ胎児血清添加PRMI-1640培地を用いてTHP-1細胞を１０６個／mLに調製し、500μL／ウエルずつ48ウエルマイクロプレートに播種した。これにphorbol 12-myristate 13-acetate(PMA)１０−８Mを添加して24時間培養し、マクロファージに分化誘導した。
被験物質希釈液又はDMSO希釈液50μLをウエルに添加し、30分間37℃、CO２インキュベーターでプレインキュベートした。LPS（111μg／mL）５μL（最終濃度1μg／mL）を各ウエルに添加した。また、DMSO希釈液にLPSを添加しないウエルも設定した。24時間培養後、遠心分離して細胞上清を採取し、IL-6量はHuman IL-6 ELISA kitを用い、また、TNFαはHuman tumor necrosis factor-α ELISA kitを用いて酵素結合イムノソルベントアッセイ（ELISA）法で測定した。その結果を表２、３に示す。【００６２】
他のサイトカインの阻害活性測定
同様の方法によって、商業的に入手可能なELISAキットを用いてIL-1β、IL-8の阻害活性を測定する事ができる。【００６３】
【表２】
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【００６４】
【表３】
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【００６５】
表２及び表３の結果から明らかな様に、本発明の化合物は炎症性サイトカインに対して強い阻害効果を示した。【００６６】
試験例２
細胞毒性評価（MTT法）
試験例１で培養上清を除去した細胞に、10%ウシ胎児血清（FCS）添加PRMI-1640培地で調製した3-(4,5-dimethyl-2-thiazolyl)-2,5-diphenyl-2H-tetrazolium bromide(MTT)0.5mg／mL溶液を各ウエルに100μL添加して3時間培養した。遠心分離して培養液を取り除き、2-プロパノールを各ウエル100μL添加し、細胞溶解後、570nmの波長における吸光度を測定した。【００６７】
【表４】
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【００６８】
表４の結果から、試験例1で試験したいずれの被験化合物も、用いた濃度において強い細胞毒性を示すものは無かった。
【産業上の利用可能性】
【００６９】
本発明化合物は、炎症性サイトカインの産生を阻害する事により、各種炎症性疾患、敗血症、慢性関節リウマチ、キャッスルマン病、糖尿病、骨粗鬆症、炎症性大腸炎、自己免疫疾患、胃がん、肺がん、大腸がん、乳がん、子宮ガン、前立腺がん及び多発性骨髄腫などの予防または治療剤として有用である。
【国際調査報告】
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