【手続補正書】
【提出日】平成20年3月26日(2008.3.26)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2008508247.tif 000001
［式中、
ＸおよびＹは独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、場合により１個以上のハロゲン原子によって置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルアミノ、場合により１個以上のハロゲン原子によって置換されたアリールアミノ、場合により１個以上のハロゲン原子によって置換されたアラルキルアミノ、場合により１個以上のハロゲン原子によって置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルスルホンアミド、場合により１個以上のハロゲン原子によって置換されたＣ１〜Ｃ４アルカノイルアミド、アリールスルホンアミド、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニルオキシ、カルボキシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−ＳＯ２−ＮＨ−ＣＨ２−、ＮＨ２−(ＣＨ２)１〜４−ＳＯ２−ＮＨ−、ＮＨ２−(ＣＨ２)１〜４−(ＣＯ)−ＮＨ−、スルファモイル［ＮＨ２−ＳＯ２］、ホルミル［−ＣＨＯ］、アミノ−メチル［−ＣＨ２−ＮＨ２］、ヒドロキシメチル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシメチル、ハロゲンメチル、テトラゾリル基、または場合によりアミノ基によって置換されたＣ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルオキシ、フェニルもしくはＣ１〜Ｃ４アルコキシ基であるか；あるいは、
ある場合には、１個以上の同一もしくは異なる別のヘテロ原子、および−ＣＨ＝基、および／または−ＣＨ２−基と一緒になって近接するＸ基およびＹ基は、場合により置換された４〜７員の単素環もしくはヘテロ環（モルホリン、ピロール、ピロリジン、オキソ−もしくはチオキソ−ピロリジン、ピラゾール、ピラゾリジン、イミダゾール、イミダゾリジン、オキソ−もしくはチオキソ−イミダゾールもしくはイミダゾリジン、１,４−オキサジン、オキサゾール、オキサゾリジン、オキソ−もしくはチオキソ−オキサゾリジン、オキソ−もしくはチオキソ−チアゾリジン、または３−オキソ−１,４−オキサジン環が好ましい）を形成し得て；
Ｚは、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ基である］
で示される新規な４−ベンジリデン−ピペリジン誘導体、並びにその光学的鏡像異性体、ラセミ体、および塩。
【請求項２】
2-(4-ベンジリデン-ピペリジン-1-イル)-2-オキソ-N-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-イル)-アセトアミド、
2-(4-ベンジリデン-ピペリジン-1-イル)-2-オキソ-N-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾチアゾール-6-イル)-アセトアミド、
2-[4-(4-クロロ-ベンジリデン)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-N-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-イル)-アセトアミド、
2-[4-(4-クロロ-ベンジリデン)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-N-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-5-イル)-アセトアミド、
2-[4-(4-クロロ-ベンジリデン)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-N-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾチアゾール-6-イル)-アセトアミド、
2-[4-(4-メチル-ベンジリデン)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-N-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-5-イル)-アセトアミド、
2-[4-(4-メチル-ベンジリデン)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-N-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾチアゾール-6-イル)-アセトアミド、
2-[4-(4-メトキシ-ベンジリデン)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-N-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-5-イル)-アセトアミド、
2-[4-(4-メトキシ-ベンジリデン)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-N-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾチアゾール-6-イル)-アセトアミド、
N-(4-メタンスルホニルアミノ-フェニル)-2-[4-(4-メトキシ-ベンジリデン)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-アセトアミド、
2-[4-(4-フルオロ-ベンジリデン)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-N-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-イル)-アセトアミド、
からなる群から選ばれる請求項１の範囲内に属する４−ベンジリデン−ピペリジン誘導体の化合物、並びにその光学的鏡像異性体、ラセミ体、およびその塩。
【請求項３】
有効成分としての式（Ｉ）（式中、Ｘ、ＹおよびＺの意味は請求項１に示す通りである）で示される４−ベンジリデン−ピペリジン誘導体またはその塩の有効量、および実際に通常使用される補助物質（例えば、担体、賦形剤、希釈剤、安定化剤、湿潤剤または乳化剤、ｐＨ−および浸透圧−調整剤、香味剤、芳香剤、並びに製剤化−促進または製剤化−付与添加物）を含有する、医薬組成物。
【請求項４】
式（Ｉ）（式中、Ｘ、ＹおよびＺの意味は請求項１に示す通りである）で示される４−ベンジリデン−ピペリジン誘導体の製造方法であって、ここで、
式（ＩＩ）：
【化２】
2008508247.tif 000002
（式中、Ｚは式（Ｉ）について示すのと同じ意味を有する）
の第２級アミンを、塩基の存在下、適当な溶媒中のエチルオキサリルクロリドと反応させ、
得られた式（ＩＩＩ）：
【化３】
2008508247.tif 000003
（式中、Ｚは式（Ｉ）について示すのと同じ意味を有する）
のエステル化合物を水酸化アルカリを用いてけん化し、そして、
得られた式（ＩＶ）：
【化４】
2008508247.tif 000004
（式中、Ｚの意味は式（Ｉ）について上記する通りである）
のオキサルアミド酸またはその反応性誘導体を、式（Ｖ）：
【化５】
2008508247.tif 000005
（式中、ＸおよびＹの意味は式（Ｉ）について上記する通りである）
のアニリンとジクロロメタン中で反応させ、
次いで、場合によりその結果得られた式（Ｉ）（式中、Ｘ、ＹおよびＺの意味は請求項１に示す通りである）の４−ベンジリデン−ピペリジン誘導体を、公知の方法によって、新規な置換基を導入するか、および／または存在する置換基を修飾しもしくは除去するか、および／または塩を形成するか、および／または塩から式（Ｉ）の化合物を遊離させるかによって、式（Ｉ）の別の化合物に変換することを特徴とする、該製造方法。
【請求項５】
式（ＩＶ）（式中、Ｚの意味は請求項１に示す通りである）のカルボン酸の活性誘導体を、式（Ｖ）（式中、ＸおよびＹの意味は請求項１に示す通りである）のアニリンと、塩基の存在下で反応させることを特徴とする、請求項４記載の製法方法。
【請求項６】
式（ＩＶ）（式中、Ｚの意味は請求項１に示す通りである）のカルボン酸を、式（Ｖ）（式中、ＸおよびＹの意味は請求項１に示す通りである）のアニリンと、ジメチルホルムアミド中、トリエチルアミンおよびＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）の存在下で反応させることを特徴とする、請求項４記載の製造方法。
【請求項７】
ＮＲ２Ｂ選択的ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト効果を有する医薬組成物の製造方法であって、有効成分としての式（Ｉ）（式中、Ｘ、ＹおよびＺの意味は請求項１に示す通りである）の４−ベンジリデン−ピペリジン誘導体、またはその光学的鏡像異性体、ラセミ体もしくは医薬的に許容し得る塩を、実際に通常使用する補助物質（例えば、担体、賦形剤、希釈剤、安定化剤、湿潤剤または乳化剤、ｐＨ−および浸透圧−調整剤、香味剤、芳香剤、並びに製剤化−促進または製剤化−付与添加物）と混合することを特徴とする、該製造方法。
【請求項８】
哺乳動物（ヒトを含む）の下記：脳または脊髄の外傷性傷害、ヒト免疫不全ウイルス(ＨＩＶ)関連神経性傷害、筋萎縮性側索硬化症、疼痛のオピオイド処置に対する耐性および／または依存、例えばアルコール、オピオイドもしくはコカインの禁断症状、虚血性ＣＮＳ障害、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病などの慢性神経変性障害、例えば神経因性疼痛、癌関連疼痛などの疼痛および慢性疼痛状態、癲癇、不安症、うつ病、片頭痛、精神病、筋肉攣縮、様々な原因の痴呆、低血糖症、網膜の変性疾患、緑内障、喘息、耳鳴り、アミノグリコシド抗生物質誘発性聴覚損失、の疾患の処置および症状の軽減のための剤であって、式（Ｉ）（式中、Ｘ、ＹおよびＺの意味は請求項１に示す通りである）で示される４−ベンジリデン−ピペリジン誘導体、またはそれらの光学的鏡像異性体、ラセミ体もしくは医薬的に許容し得る塩の有効な量をそのままで、または担体、充填物質および医薬品に通常使用されるその他と組み合わせて含有する、該剤。
【請求項９】
哺乳動物（ヒトを含む）の下記：脳または脊髄の外傷性傷害、ヒト免疫不全ウイルス(ＨＩＶ)関連神経性傷害、筋萎縮性側索硬化症、疼痛のオピオイド処置に対する耐性および／または依存、例えばアルコール、オピオイドもしくはコカインの禁断症状、虚血性ＣＮＳ障害、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病などの慢性神経変性障害、例えば神経因性疼痛、癌関連疼痛などの疼痛および慢性疼痛状態、癲癇、不安症、うつ病、片頭痛、精神病、筋肉攣縮、様々な原因の痴呆、低血糖症、網膜の変性疾患、緑内障、喘息、耳鳴り、アミノグリコシド抗生物質誘発性聴覚損失、の疾患の処置および症状の軽減のための医薬品の製造における、式（Ｉ）（式中、Ｘ、ＹおよびＺの意味は請求項１に示す通りである）で示される４−ベンジリデン−ピペリジン誘導体、またはそれらの光学的鏡像異性体、ラセミ体もしくは医薬的に許容し得る塩の使用。