【手続補正書】
【提出日】平成20年7月10日(2008.7.10)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】  描写する配置（２ＲＳ）の、式（Ｉ）
【化１】
2004501985.tif 000001
式中、Ｒは軸結合または赤道結合であって、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シアノ、ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラニルオキシアルキル、−（ＣＨ２）ｎＣＨ２ＯＲ''、−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＲ''、−（ＣＨ２）ｎＣＨ２ＮＨＲ''および（ＣＨ２）ｎＣＯＸからなる群から選択され、
但し、ｎは両端を含めて０ないし２０の整数を表し；
Ｒ''は、Ｈ、アルキル、アリールおよびアシルからなる群から選択され；そして
Ｘは、Ｙ、ＯＹ'およびＮＹ''Ｙ'''からなる群から選択され、
但し、Ｙは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキルおよび炭水化物からなる群から選択され；Ｙ'はＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキルおよび炭水化物からなる群から選択され；そして
Ｙ''およびＹ'''は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキルおよびアシルからなる群から独立して選択される；
但し、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキルおよびアシルの各々は、場合により置換されてもよく、
但し、Ｒはメチルではない、
の化合物またはそれらの塩、誘導体もしくはプロドラッグ。
【請求項２】  シアノ、置換されていることもあるフェニルおよび置換されていることもあるアルキルからなる群からＲが選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】  Ｒが、ＯＣ（Ｏ）アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）アルキル、ＯＰＯ３Ｈ２、アルコキシまたはＯ−炭水化物により置換されているアルキル基である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】  Ｒが、シアノ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ'、−（ＣＨ２）ｎＣＨＯ、−（ＣＨ２）ｎＣＨ２ＯＲ''、−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＲ''、−（ＣＨ２）ｎＣＨ２ＮＨＲ''、および−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ''Ｒ'''からなる群から選択され、
但し、ｎは０ないし２０から選択され、Ｒ'はＨ、アルキルまたはアリールであり、Ｒ''はＨ、アルキル、アリールまたはアシルであり、そしてＲ'''はＨ、アルキル、アリール、またはアシルである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項５】  ｎが０ないし１２、好ましくは１ないし６である、請求項１または請求項４に記載の化合物。
【請求項６】  Ｒがシアノ；ヒドロキシアルキル；アルコキシアルキル；アリールオキシアルキル；ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラニルオキシアルキル；アミノアルキル；ベンジル；フェニルエチル；フェニル；２−、３−または４−メトキシフェニル；２−、３−または４−メチルフェニル；２−、３−または４−ピリジル；２−、４−または５−ピリミジニル；２−または３−チオフェニル；２−、４−または５−（１,３）オキサゾリル；２−、４−または５−（１,３）チアゾリル；２−または４−イミダゾリル；３−または５−ｓｙｍトリアゾリル；（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル；−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）アリール；−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ１−１０アルキル；−（ＣＨ２）ｎＣＯ２アリール；−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＣ１−１０アルキル；−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨアリールおよび−（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｃ１−１０アルキル）２からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】  描写する配置（２ＲＳ）の、式（Ｉ）
【化２】
2004501985.tif 000002
式中、Ｒは軸結合または赤道結合であって、−ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯ２（ＣＨ２）４ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯ２（ＣＨ２）２Ｐｈ、ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、−（ＣＨ２）２ＣＨ３、−ＣＮ、−Ｃ６Ｈ５、−Ｃ６Ｈ４ＯＣＨ３、−２−ピリジル、−（ＣＨ２）４ＣＨ３、−（ＣＨ２）２Ｐｈ、−（ＣＨ２）３−Ｏ−ＰＯ３Ｈ２、−（ＣＨ２）３−Ｏ−ＣＯ（ＣＨ２）５ＣＨ３、−（ＣＨ２）３ＯＨ、−ＣＨ２ＣＯＮＨＣＨ（ＣＯ２Ｈ）ＣＨ２Ｐｈ、−（ＣＨ２）３−Ｏ−（ＣＨ２）５ＣＨ３、−（ＣＨ２）３ＮＨＣＯ（ＣＨ２）２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯＮＨＣＨ（ＣＯ２Ｈ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＯＮＨ（ＣＨ２）２Ｐｈ、−（ＣＨ２）３−Ｏ−（１'−マルトシル）、−（ＣＨ２）２−Ｏ−（１'−マルトシル）、−（ＣＨ２）３−ＮＨ−Ｖａｌ−Ａｓｐ−ＢｏｃＬｅｕ、−ＣＨ２ＣＯＣＨ３および−（ＣＨ２）３−Ｏ−Ｃ６Ｈ４−Ｏ−（ＣＨ２）３−Ｚからなる群から選択され、
但し、Ｚは、
【化３】
2004501985.tif 000003
である、
の化合物またはそれらの塩、誘導体もしくはプロドラッグ。
【請求項８】  Ｔリンパ球遊走が関連する疾患または症状の処置方法であって、描写する配置（２ＲＳ）の、式（Ｉ）
【化４】
2004501985.tif 000004
式中、Ｒは軸結合または赤道結合であって、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シアノ、ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラニルオキシアルキル、−（ＣＨ２）ｎＣＨ２ＯＲ''、−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＲ''、−（ＣＨ２）ｎＣＨ２ＮＨＲ''および（ＣＨ２）ｎＣＯＸからなる群から選択され、
但し、ｎは両端を含めて０ないし２０の整数を表し；
Ｒ''は、Ｈ、アルキル、アリールおよびアシルからなる群から選択され；そして
Ｘは、Ｙ、ＯＹ'およびＮＹ''Ｙ'''からなる群から選択され、
但し、Ｙは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキルおよび炭水化物からなる群から選択され；Ｙ'はＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキルおよび炭水化物からなる群から選択され；そして
Ｙ''およびＹ'''は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキルおよびアシルからなる群から独立して選択される；
但し、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキルおよびアシルの各々は、場合により置換されてもよい、
の化合物またはそれらの塩、誘導体もしくはプロドラッグの処置有効量を投与することを含む方法。
【請求項９】  シアノ、置換されていることもあるフェニルおよび置換されていることもあるアルキルからなる群からＲが選択される、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】  Ｒが、ＯＣ（Ｏ）アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）アルキル、ＯＰＯ３Ｈ２、アルコキシまたはＯ−炭水化物により置換されているアルキル基である、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】  Ｒが、シアノ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ'、−（ＣＨ２）ｎＣＨＯ、−（ＣＨ２）ｎＣＨ２ＯＲ''、−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＲ''、−（ＣＨ２）ｎＣＨ２ＮＨＲ''、および−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ''Ｒ'''からなる群から選択され、
但し、ｎは０ないし２０から選択され、Ｒ'はＨ、アルキルまたはアリールであり、Ｒ''はＨ、アルキル、アリールまたはアシルであり、そしてＲ'''はＨ、アルキル、アリール、またはアシルである、
請求項８に記載の方法。
【請求項１２】  ｎが０ないし１２、好ましくは１ないし６である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】  Ｒがシアノ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラニルオキシアルキル、アミノアルキル、ベンジル、フェニルエチル、フェニル、２−、３−または４−メトキシフェニル、２−、３−または４−メチルフェニル、２−、３−または４−ピリジル、２−、４−または５−ピリミジニル、２−または３−チオフェニル、２−、４−または５−（１,３）オキサゾリル、２−、４−または５−（１,３）チアゾリル、２−または４−イミダゾリル、３−または５−ｓｙｍトリアゾリル、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）アリール、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ１−１０アルキル、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２アリール、−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＣ１−１０アルキル、−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨアリールおよび−（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｃ１−１０アルキル）２からなる群から選択される、請求項８に記載の方法。
【請求項１４】  Ｔリンパ球遊走が関連する疾患または症状の処置方法であって、描写する配置（２ＲＳ）の、式（Ｉ）
【化５】
2004501985.tif 000005
式中、Ｒは軸結合または赤道結合であって、Ｈ、−ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯ２（ＣＨ２）４ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯ２（ＣＨ２）２Ｐｈ、ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、−（ＣＨ２）２ＣＨ３、−ＣＮ、−Ｃ６Ｈ５、−Ｃ６Ｈ４ＯＣＨ３、−２−ピリジル、−（ＣＨ２）４ＣＨ３、−（ＣＨ２）２Ｐｈ、−（ＣＨ２）３−Ｏ−ＰＯ３Ｈ２、−（ＣＨ２）３−Ｏ−ＣＯ（ＣＨ２）５ＣＨ３、−（ＣＨ２）３ＯＨ、−ＣＨ２ＣＯＮＨＣＨ（ＣＯ２Ｈ）ＣＨ２Ｐｈ、−（ＣＨ２）３−Ｏ−（ＣＨ２）５ＣＨ３、−（ＣＨ２）３ＮＨＣＯ（ＣＨ２）２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯＮＨＣＨ（ＣＯ２Ｈ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＯＮＨ（ＣＨ２）２Ｐｈ、−（ＣＨ２）３−Ｏ−（１'−マルトシル）、−（ＣＨ２）２−Ｏ−（１'−マルトシル）、−（ＣＨ２）３−ＮＨ−Ｖａｌ−Ａｓｐ−ＢｏｃＬｅｕ、−ＣＨ２ＣＯＣＨ３および−（ＣＨ２）３−Ｏ−Ｃ６Ｈ４−Ｏ−（ＣＨ２）３−Ｚからなる群から選択され、
但し、Ｚは、
【化６】
2004501985.tif 000006
である、
の化合物またはそれらの塩、誘導体もしくはプロドラッグの処置有効量を投与することを含む方法。
【請求項１５】  疾患または症状が、細胞介在性炎症疾患である、請求項８ないし請求項１４のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１６】  疾患または症状が、リウマチ性関節炎、多発性硬化症、急性散在性脳脊髄炎、乾癬、クローン病、Ｔ細胞介在性皮膚炎、間質性角膜炎、ブドウ膜炎、甲状腺炎、唾液腺炎またはＩ型糖尿病である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】  Ｔリンパ球遊走が関連する疾患または症状の処置用の医薬の製造における、請求項８ないし請求項１４のいずれか１つにおいて定義される化合物の使用。
【請求項１８】  疾患または症状が、細胞介在性炎症疾患である、請求項１７に記載の使用。
【請求項１９】  疾患または症状が、リウマチ性関節炎、多発性硬化症、急性散在性脳脊髄炎、乾癬、クローン病、Ｔ細胞介在性皮膚炎、間質性角膜炎、ブドウ膜炎、甲状腺炎、唾液腺炎またはＩ型糖尿病である、請求項１７に記載の使用。
【請求項２０】  医薬的に許容し得る担体、希釈剤または賦形剤と共に、請求項８ないし請求項１４のいずれか１つにおいて定義される化合物を含む、Ｔリンパ球遊走が関連する疾患または症状の処置用の組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３９】
実際にこの実験を行う最も簡単な方法は、細胞介在性ＩＶ型過敏反応を使用することである。この方法は、当業者に認識され、かつよく理解されており、そしてこの原理は、例えば Immunology 5th Edition; Ivan M. Roitt Ed, Blackwell Scientific Publications, Boston, 1998 などの多くの免疫学の教科書に見出される。ここで、組織のタンパク質を化学的に修飾し、かくして免疫系にとって「外来」組織に「見える」ようにすることによって、ドナー動物は自己タンパク質（実際には、皮膚が使用に最も簡単な組織である）に対して敏感にされる。このことは、共有結合的に反応する、通常アルキル化剤またはアリール化剤である「ハプテン」と皮膚を反応させることによって成され、かくして皮膚のタンパク質を修飾する。敏感化の７ないし１０日後に、脾臓をドナー動物から採取する。Ｔリンパ球を単離し、放射性または蛍光標識し、静脈注射によってナイーブレシピエント動物に移す。細胞を移すのに先立ち、レシピエント動物の皮膚の一部、通常は簡易化のために耳、を同じハプテンで処理しておく。細胞を移してから短時間の内に、敏感化されたＴ細胞がハプテン化された組織に蓄積し始め、８ないし２４時間後に組織を取出し、細胞蓄積を評価できる。蛍光標識細胞の場合、その蓄積は組織学的に評価され、放射性標識細胞の場合、蓄積は適切な装置で放射能の減衰を計測することにより評価される。典型的に、本発明の物質は、このモデルにおけるＴ細胞蓄積を２０ないし８５％阻害できる。このモデルでは、相対的に純粋なＴリンパ球集団を移すことが重要である。本発明の物質は、Ｂリンパ球遊走を妨害するとは考えられない。同様の実験を、Ｔ細胞株を使用して実施できる。