【手続補正書】
【提出日】平成31年3月22日(2019.3.22)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミドのクエン酸塩の形態の粒子を調製するための方法であって、
ａ．Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミドをプロピオン酸に溶解するステップと、
ｂ．ステップａ）で得られた溶液にクエン酸を加えて、Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミドのクエン酸塩の形態を含む懸濁液を得るステップと、
ｃ．ステップｂで得られた懸濁液から、Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミドのクエン酸塩の形態の粒子を単離するステップと
を含む方法。
【請求項２】
ステップｂ）で得られた溶液に、Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミドのクエン酸塩の形態の粒子をシーディングして、Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミドのクエン酸塩の形態を含む懸濁液を得るステップを、ステップｂ）の後に含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
クエン酸は、ヘプタン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ｎ−ヘキサン、酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、アセトン、アセトニトリル、トルエン、および水またはそれらの混合物から選択される溶媒中のクエン酸溶液として加える、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法によって得ることができる、Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミドのクエン酸塩の形態の粒子。
【請求項５】
２００〜３００ミクロンのメジアン粒径ｘ５０を有する、Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミドのクエン酸塩の形態の粒子。
【請求項６】
５〜１０ミクロンの粒径ｘ１０を有する、Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミドのクエン酸塩の形態の粒子。
【請求項７】
４００〜５００ミクロンの粒径ｘ９０を有する、Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミドのクエン酸塩の形態の粒子。
【請求項８】
１０〜２０ミクロンのメジアン粒径ｘ５０を有する、Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミドのクエン酸塩の形態の一次粒子。
【請求項９】
柱状結晶形を有する、Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミドのクエン酸塩の形態の結晶一次粒子。
【請求項１０】
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミドのクエン酸塩の形態の一次粒子を含む凝集体であって、Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミドのクエン酸塩の形態の一次粒子が、請求項８または９に記載の一次粒子である、凝集体。
【請求項１１】
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミドのクエン酸塩の形態の一次粒子を含む凝集体であって、３００〜４００ミクロンのメジアン径ｘ５０を有する、凝集体。
【請求項１２】
治療有効量のＮ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミドと、場合により１種または複数の医薬として許容される担体とを含む医薬組成物の製造における、請求項４〜９のいずれか１項に記載の粒子の使用。
【請求項１３】
請求項４〜９のいずれか１項に記載のＮ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミドのクエン酸形態の粒子と、場合により１種または複数の医薬として許容される担体とを含む医薬組成物。
【請求項１４】
癌の処置に使用するための、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
癌は、肝臓癌、乳癌、膠芽腫、前立腺癌、横紋筋肉腫、胃癌、卵巣癌、肺癌、結腸癌から選択される、請求項１４に記載の医薬組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１７７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１７７】
これらの結果は、本発明の粒子が、ＰＣＴ／ＩＢ２０１４／０６５５８５に記載の方法を使用して得られた粒子と比較して、金属表面に対する粘着挙動がより少なく、したがって向上した加工性を有することを示唆している。
本発明は次の実施態様を含む。
［１]  Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミドのクエン酸塩の形態の粒子を調製するための方法であって、
ａ．Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミドをプロピオン酸に溶解するステップと、
ｂ．ステップａ）で得られた溶液にクエン酸を加えて、Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミドのクエン酸塩の形態を含む懸濁液を得るステップと、
ｃ．ステップｂで得られた懸濁液から、Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミドのクエン酸塩の形態の粒子を単離するステップと
を含む方法。
［２]  ステップｂ）で得られた溶液に、Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミドのクエン酸塩の形態の粒子をシーディングして、Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミドのクエン酸塩の形態を含む懸濁液を得るステップを、ステップｂ）の後に含む、［１］に記載の方法。
［３]  ステップｂ）で加えるクエン酸は、アリコートで加える、［１または２］に記載の方法。
［４]  ステップｂ）で加えるクエン酸は、溶液としておよび／または固体形態で加える、［１］〜［３］のいずれかに記載の方法。
［５]  クエン酸は、ヘプタン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ｎ−ヘキサン、酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、アセトン、アセトニトリル、トルエン、水またはそれらの混合物から選択される溶媒中のクエン酸溶液として加える、［４］に記載の方法。
［６]  ［１］〜［５］のいずれかに記載の方法によって得ることができる、Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミドのクエン酸塩の形態の粒子。
［７]  ２００〜３００ミクロンのメジアン粒径ｘ５０を有する、Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミドのクエン酸塩の形態の粒子。
［８]  ５〜１０ミクロンの粒径ｘ１０を有する、Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミドのクエン酸塩の形態の粒子。
［９]  ４００〜５００ミクロンの粒径ｘ９０を有する、Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミドのクエン酸塩の形態の粒子。
［１０]  １０〜２０ミクロンのメジアン粒径ｘ５０を有する、Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミドのクエン酸塩の形態の一次粒子。
［１１]  柱状結晶形を有する、Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミドのクエン酸塩の形態の結晶一次粒子。
［１２]  Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミドのクエン酸塩の形態の一次粒子を含む凝集体であって、Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミドのクエン酸塩の形態の一次粒子が、［１０または１１］に記載の一次粒子である、凝集体。
［１３]  Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミドのクエン酸塩の形態の一次粒子を含む凝集体であって、３００〜４００ミクロンのメジアン径ｘ５０を有する、凝集体。
［１４]  治療有効量のＮ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミドと、場合により１種または複数の医薬として許容される担体とを含む医薬組成物の製造における、［６］〜［１１］のいずれかに記載の粒子の使用。
［１５]  ［６］〜［１１］のいずれかに記載のＮ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミドのクエン酸形態の粒子と、場合により１種または複数の医薬として許容される担体とを含む医薬組成物。
［１６]  医薬として使用するための、［１５］に記載の医薬組成物。
［１７]  癌の処置に使用するための、［１５］または［１６］に記載の医薬組成物。
［１８]  癌は、肝臓癌、乳癌、膠芽腫、前立腺癌、横紋筋肉腫、胃癌、卵巣癌、肺癌、結腸癌から選択される、［１６］または［１７］に記載の使用のための医薬組成物。
［１９]  癌の処置のための医薬の製造における、［１５］に記載の医薬組成物の使用。