【誤訳訂正書】
【提出日】平成18年12月22日(2006.12.22)
【誤訳訂正１】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】特許請求の範囲
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】  構造式
【式１】
2003119194.tif 000001
を有する化合物であって、式中、
R１はCOR３であり、α又はβであり；
R２はOH又はOであり、６−又は７−置換基であり、R２がOHであればα又はβであり；
XはNR３、CH２、CHY、CYY１、CO、O、S；SO、SO２、NSO２R３又はCであり、Cは環の構成要素であるN、C、O又はS原子付きCX１Yであり；
X１はNR３、CH２、CHY、CYY１、CO、O、S；SO、SO２、又はNSO２R３であり；
R３はH、（CH２）nC６H４Y、C６H４Y、CHCH２、低アルキル、低アルケニル又は低アルキニルであり；
Y及びY１は、H、Br、Cl、I、F、OH、OCH３CF３、NO２、NH２、CN、NHCOCH３、N（CH３）２、（CH２）nCH３、COCH３又はC（CH３）３であり；
R４はCH３、CH２CH３又はCH３SO２であり；
R６はモルホリニル又はピペリジニルであり；
Arはフェニル−R５、ナフチル−R５、アントラセニル−R５、フェナントレニル−R５、又はジフェニルメトキシ−R５であり；
R５は、H、Br、Cl、I、F、OH、OCH３CF３、NO２、NH２、CN、NHCOCH３、N（CH３）２、（CH２）nCH３、COCH３、C（CH３）３で（ここで、nは０−６、４−F、４−Cl、４−I、２−F、２−Cl、２−I、３−F、３−Cl、３−I、３，４−diCl、３，４−diOH、３，４−diOAc、３，４−diOCH３、３−OH−４−Cl、３−OH−４−F、３−Cl−４−OH、３−F−４−OH、低アルキル、低アルコキシ、低アルケニル、低アルキニル、CO（低アルキル）又はCO（低アルコキシ）であり）；
nは０、１、２、３、４又は５であり；
X=NであればR１はCOR６ではないことを特徴とする化合物。
【請求項２】  １−S鏡像異性体であることを特徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項３】  Arが３α−基であることを特徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項４】  Arが３β−基であることを特徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項５】  R１がCOR３で、R２がOHで、XがNR３であることを特徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項６】  IC５０SERT／DAT比が１０より大きいことを特徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項７】  DATにおけるIC５０の値が５００nMより小さいことを特徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項８】  下記の構造式
【式２】
2003119194.tif 000002
を有することを特徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項９】  XがN、Arがフェニル-R５又はジフェニルメトキシ-R５であることを特徴とする請求項８記載の化合物。
【請求項１０】  前記置換基がハロゲンであることを特徴とする請求項９記載の化合物。
【請求項１１】  Arがモノハロゲン又はジハロゲン置換フェニルであることを特徴とする請求項９記載の化合物。
【請求項１２】  Arのアリール環を１個以上のハロゲン化物原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、アミノ基、シアノ基、１個から８個の炭素原子を有する低アルキル基、１個から８個の炭素原子を有する低アルコキシ基、２個から８個の炭素原子を有する低アルケニル基又は２個から８個の炭素原子を有する低アルキニル基で置換できることを特徴とする請求項８記載の化合物。
【請求項１３】  前記Arのアリール環を塩化物、フッ化物又はヨウ化物で置換できることを特徴とする請求項１２記載の化合物。
【請求項１４】  前記アミノ基が１個から８個の炭素原子を有するモノアルキル又はジアルキル置換基であることを特徴とする請求項１２記載の化合物。
【請求項１５】  前記Arのアリール環が、Br、Cl、I、F、OH、OCH３、CF３、NO２、NH２、CN、NHCOCH３、N（CH３）２、COCH３、C（CH３）３、（CH２）nCH３（ここで、n=０〜６）、アリル、イソプロピル及びイソブチルを含んで成るグループより選択された１つの置換基を有することを特徴とする請求項１２記載の化合物。
【請求項１６】  前記Arのアリール環が、低アルキル、低アルケニル及び低アルキニルを含んで成るグループより選択された１つの基を有することを特徴とする請求項８記載の化合物。
【請求項１７】  前記Arのアリール環が、４−F、４−Cl、４−I、２−F、２−Cl、２−I、３−F、３−Cl、３−I、３，４−diCl、３，４−diOH、３，４−diOAc、３，４−diOCH３、３−OH−４−Cl、３−OH−４−F、３−Cl−４−OH及び３−F−４−OHよりなる群から選ばれる要素の１つで置換されることを特徴とする請求項８記載の化合物。
【請求項１８】  R２がOHであることを特徴とする請求項９記載の化合物。
【請求項１９】  下記の構造式
【式３】
2003119194.tif 000003
（式中、XはNR３、R３はCH２CH３、R２は６−又は７−位置のOH又はO、Arはハロゲン、２個から８個の炭素原子を有するアルケニル又は２個から８個の炭素原子を有するアルキニルと置換できるフェニル又はナフチルである）を有することを特徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項２０】  Arを４−Cl、４−F、４−Br、４−I、３，４−Cl２、エテニル、プロペニル、ブテニル、プロピニル又はブチニルで置換されることを特徴とする請求項１９記載の化合物。
【請求項２１】  R２、がOHであることを特徴とする請求項１９記載の化合物。
【請求項２２】  下記グループ構成要素：
a.  １−［３α−（３，４−ジクロロフェニル）−７β−ヒドロキシ−８−メチル−８−アザビシクロ｛３.２.１｝オクト−２−イル］プロパン−１−ワン（one），
b.  １−［３β−（３，４−ジクロロフェニル）−７β−ヒドロキシ−８−メチル−８−アザビシクロ｛３.２.１｝オクト−２−イル］プロパン−１−ワン（one）
の中から選択されることを特徴とする請求項１９記載の化合物。
【請求項２３】  請求項１記載の化合物の治療的に有効な量と薬学的に許容可能なキャリアを含む製薬組成物。
【請求項２４】  構造式
【式４】
2003119194.tif 000004
を有する化合物であって、式中、
R１はCOOR７、COR３、低アルキル、低アルケニル、低アルキニル、CONHR４、CON（R７）OR７又はCOR６で、α又はβであり；
R２はOR９で、６−又は７−置換基であり；
R３はH、（CH２）nC６H４Y、C６H４Y、CHCH２、低アルキル、低アルケニル又は低アルキニルであり；
R４はCH３、CH２CH３又はCH３SO２であり；
R６はモルホリニル又はピペリジニルであり；
R８はカンファノイル、フェニル−R５、ナフチル−R５、アントラセニル−R５、フェナントレニル−R５、又はジフェニルメトキシ−R５であり；
R５は、H、Br、Cl、I、F、OH、OCH３、CF３、NO２、NH２、CN、NHCOCH３、N（CH３）２、（CH２）nCH３、COCH３、C（CH３）３であり（ここで、nは０−６、４−F、４−Cl、４−I、２−F、２−Cl、２−I、３−F、３−Cl、３−I、３，４−diCl、３，４−diOH、３.４−diOAc、３，４−diOCH３、３−OH−４−Cl、３−OH−４−F、３−Cl−４−OH、３−F−４−OH、低アルキル、低アルコキシ、低アルケニル、低アルキニル、CO（低アルキル）又はCO（低アルコキシ）であり）；
nは０、１、２、３、４又は５であり；
R７は低アルキルであり；
R９は保護基である
ことを特徴とする化合物。
【請求項２５】  下記グループ構成要素：
a）  ２β−カルボ−N−メトキシ−N−メチルアミノ−３α−（３，４−ジクロロフェニル）−７β−メトキシメトキシ−８−メチル−８−アザビシクロ｛３.２.１｝オクタン；
b）  ２β−カルボ−N−メトキシ−N−メチルアミン−３β−（３，４−ジクロロフェニル）−７β−メトキシメトキシ−８−メチル−８−アザビシクロ｛３.２.１｝オクタン；
c）  １−［３α−（３，４−ジクロロフェニル）−７β−メトキシメトキシ−８−メチル−８−アザビシクロ｛３.２.１｝オクト−２−イル］プロパン−１２−ワン（one）；
d）  １−［３β−（３，４−ジクロロフェニル）−７β−メトキシメトキシ−８−メチル−８−アザビシクロ｛３.２.１｝オクト−２−イル］プロパン−１−ワン（one）；
e）  （１R）−２−カルボメトキシ−３−（１’S）−カンファニル−７β−メトキシメトキシ−８−メチル−８−アザビシクロ｛３.２.１｝オクト−２−エン；
f）  （１R）−７β−メトキシトキシ−２−メトキシカルボニル−８−メチル−３−オキソ−８−アザビシクロ｛３.２.１｝オクタン；
g）  （１S）−２−カルボメトキシ−３−（３，４−ジクロロフェニル）−７β−（１’S）−カンファニルオキシ−８−メチル−８−アザビシクロ｛３.２.１｝オクト−２−エン；及び
h）  （１R）−２−カルボメトキシ−３−（３，４−ジクロロフェニル）−７β−カンファノイル−８−メチル−８−アザビシクロ｛３.２.１｝オクト−２−エン
の中から選択されたことを特徴とする請求項２４の化合物。
【請求項２６】
前記化合物は、遊離塩基又は、塩化水素、酒石酸塩、ナフタリン−１．５−ジスルホン酸塩を含む塩類のいずれかとして作製することを特徴とする請求項１〜２２，２４〜２５のいずれか１に記載の化合物。
【誤訳訂正２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０００８
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０００８】
さらに、Reith，M.E.A.，B.E.Meisler，H.Sershen及びA.Lajtha（１９８６），生化学的薬物学（Biochem.Pharmacol.）３５：１１２３−１１２９；Ritz，M.C.，R.J.Lamb，S.R.Goldberg及びM.J.Kuhar（１９８７），科学  ２３７：１２１９−１２２３；Sershen，H.，M.E.A.Reith及びA.Lajtha（１９８０），神経薬物学（Neuropharmacology）１９号：１１４５−１１４８；Sershen，H.，M.E.A.Reith及びA.Lajtha（１９８２），神経薬物学２１：４６９−４７４；Spealman，R.D.，R.T.Kelleher及びS.R.Goldberg（１９８３），雑誌“薬物実験治療”２２５：５０９−５１３。）並行立体選択的行動作用も観察された。（Bergman，J.，B.K.Madras，S.E.Johnson及びR.D.Spealman（１９８９），雑誌“薬物実験治療”２５１：１５０−１５５；Heikkila，R.E.，L.Manzino及びF.S.Cabbat（１９８１），置換アルコール作用／誤用（Subst.Alcohol Actions/Misuses）２：１１５−１２１；Reith，M.E.A.，B.E.Meisler，H.Sershen及びA.Lajtha（１９８６），生化学的薬物学３５：１１２３−１１２９；Spealman，R.D.，R.T.Kelleher及びS.R.Goldberg，（１９８３），雑誌“薬物実験治療”２２５：５０９−５１３；Wang，S.，Y.Gai，M.Laruelle，R.M.Baldwin，B.E.Scanlet，R，B.Innis及びJ.L.Neumeyer（１９９３），雑誌“医化学”３６：１９１４−１９１７。）例えば、霊長類及びげっ歯類の場合、（−）−コカイン又はその３−アリールトロパン類似体の鏡像異性体の興奮・強化特性は、（+）−鏡像異性体よりもかなり大きい。
【誤訳訂正３】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０００９
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０００９】
コカイン及びその３−アリールトロパン類似体のSARの研究はモノアミントランスポータへの結合モードを洞察しているが、分子レベルにおける結合相互作用に関する包括的な画像は表示されていない。従来のトロパン類似体に関するSARの研究（Carroll，F.I.，Y.Gao，M.A.Rahman，P.Abraham他（１９９１），雑誌“医化学（J.Med.Chem）”３４：２７１９−２７２５；Carroll，F.I.，S.W.Mascarella，M.A.Kuzemko，Y.Gao他（１９９４），雑誌“医化学（J.Med.Chem.）”３７：２８６５−２８７３；Madras，B.K.，M.A.Fahey，J.Bergman，D.R.Canfield及びR.D.Spealman（１９８９），雑誌“薬物実験治療（J.Pharmacol.Exp.Ther.）”２５１：１３１−１４１；Madras，B.K.，R.D.Spealman，M.A.Fahey，J.L.Neumeyer，J.K.Saha及びR.A.Milius（１９８９），分子薬物学（mol.pharmacol）３６：５１８−５２４；Meltzer，P.C.，A.Y.Liang，A.−L.Brownell，D.R.Elmaleh及びB.K.Madras（１９９３），雑誌“医化学”３６：８５５−８６２；Reith，M.E.A.，B.E.Meisler，H.Sershen及びA.Lajtha（１９８６），生化学的薬物学（Biochem.Pharmacol.）３５：１１２３−１１２９）は、このDATとの相互作用の統一のとれたモデルを提供したように思われたが、その後の研究によりその矛盾が明らかにされた（Carroll，F.I.，P.Kotian，A.Dehgani，J.L.Gray他（１９９５），雑誌“医化学”３８：３７９−３８８；Chen，Z.，S.Izenwasser，J.L.Katz，N.Zhu，C.L.Klein及びM.L.Trudell（１９９６），雑誌“医化学”３９：４７４４−４７４９；Davies，H.M.L.，L.A.Kuhn，C.Thornley，J.J.Matasi，T.Sexton及びS.R.Childers（１９９６），雑誌“医化学”３９：２５５４−２５５８；Kozikowski，A.P.，G.L.Araldi及びR.G.Ball（１９９７），雑誌“有機化学（J.Org.Chem.）”６２：５０３−５０９；Meltzer，P.C.，A.Y.Liang及びB.K.Madras（１９９４），雑誌“医化学”３７：２００１−２０１０；Meltzer，P.C.，A.Y.Liang及びB.K.Madras（１９９６），雑誌“医化学”３９：３７１−３７９頁）。
【誤訳訂正４】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００３１
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００３１】
特に好適な化合物は、窒素、炭素又は酸素原子を環構成要素として含むXを有し、R２がOHであり、Arがフェニル、モノ又はジハロゲン置換フェニルのような置換フェニル又は置換されたハロゲンを含むジアリールメトキシである化合物である。
【誤訳訂正５】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００３６
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００３６】
本発明の６−及び７−ヒドロキシル化トロパンは、未置換の対の相手と同様な効力を有しているが、DATに対して予想外に大きい選択性を明らかに示している。このシリーズのSARは、３，４−ジクロロ置換が一般にDATにおいて最大の効力を付与し、C３における未置換フェニル環が最小の効力を付与する他のトロパンにおいて見られるSARとそっくり同じである。本発明の７−ヒドロキシル化化合物は、対の相手である６−ヒドロキシル化化合物よりもDATにおいてより効力が大きい。既知のSARによれば、本発明の３α−アリール化合物は、DAT抑制のための著しい選択性を明らかに示している。他のトロパンに関し、DATは鏡像異性体選択的であることが明らかにされており、本発明の化合物の１S−異性体は、１R鏡像異性体よりもずっと効力の大きな抑制剤である。最後に、本発明の化合物、例えば化合物２６にC２−エチルケトンを導入することにより、極めて効力が大きく、選択的なDAT抑制剤が提供できる。
【誤訳訂正６】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００４１
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００４１】
２−エチルケトン類似体２３及び２６を、中間体Weinrebアミド（Basha他，Tet.Lett.１９７７，４８，４１７１−４１７４）を介して作製した（スキーム３）。かように１１aは、N，O−ジメチルヒドロキシルアミン及び塩化メチレン中のトリメチルアルミニウムと反応させてWeinrebアミド２１を高収量で収穫した。THF中の臭化エチルマグネシウムでの処理（Evans，D.A.他，米国化学協会誌（J.Amer.Chem.Soc.），１９９８，１２０，５９２１−５９４２）によりエチルケトン２２を定量収穫した。TMSBｒによる保護除去により目的の化合物２３を収穫した。３α−アリール類似体２６を同様に、１２aから２４と２５を介し得た。
【誤訳訂正７】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００４７
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００４７】
これらの転換化合物の１HのNMRスペクトルの重要な点は、α−配向ヒドロキシルが、７−OH化合物３０bの場合はH２αにおいて、６α−ヒドロキシ化合物３０aの場合はH４αにおいて軸陽子に対し驚くほど大きな空間圧縮作用を示すことである。かような作用は、エピバチディン（Epibatidine）類似体において以前に観察されている（Fletcher，S.R.他，雑誌“有機化学（J.Org.Chem.）”、１９９４，５９，１７７１−１７７８）。ビシクロ［３.２.１］オクタンの船形対椅子形配置は、常に、１HのNMRスペクトルに基づき指定され、２β−置換−３α−アリールビシクロ−［３.２.１］オクタン内のH４αに対応する信号が特に特徴的であった。その信号は、δ１.３において二重二重ダブレットとして発現し、H４β（ca.１４HZ）及びH３（トランス−双軸結合  ca.１１Hz）との大きな双生結合の相互作用を示し、H５（ca.２Hz）との小さな結合定数を示した。
【誤訳訂正８】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００４９
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００４９】
ジアリールメトキシ化合物（スキーム６）３２a及び３２bは、MOM保護ケトエステル１a及び１bから得た。水酸化ホウ素ナトリウムで還元し３α−ヒドロキシ化合物３１を得た。次に、ρ−トルエンスルフォン酸を含む塩化メチル中の４，４’−ジフルオロベンズヒドロールとの反応により、３２a又は３２bが直接作製された。
【誤訳訂正９】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００５０
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００５０】
鏡像異性体的に純な形で作製されたこれらの化合物に対する絶対立体化学構造を指定するために、X線構造解析を行った。化合物（１R）−８a，（１R）−１８a及び（１S）−１８aをメチレン塩化物/ペンタンから再結晶化し、適当な結晶を得た。化合物（１S）−１８aは１S−鏡像異性体であることを示し、化合物（１R）−１８aは１Rであることが確認され、（１R）−１８aの前駆体である（１R）−８aは同様に１Rとして確認された（図２）。（CDCl3）溶液中の１HのＮＭＲ解析で確定した配置をX線結晶解析で判明した固体状態での配置と比較し次の興味ある事実が判明した。両方の３αアリール鏡像異性体は溶液では船形配置をとるが、１R鏡像異性体（１R）−１８aは固体状態では椅子形配置を示す。我々がトロパンについて実施した多数のX線結晶構造解析の中で、（１R）−１８aは、配置が固体と液体では著しく異なる最初の例である。これは、鏡像異性体的差異（（１R）−１８a対（１S）−１８a））の結果であるとは思えない。しかしながら、この差異は、椅子形配置が軸位置に３α−アリールの置換基を配置するので、効力的には重要である。SAR解析では、ビシクロ−［３.２.１］−オクタン系の椅子形配置を好む３β−置換基は、エクアトリアル位置に３−アリール基を配置することを考慮した。
【誤訳訂正１０】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００５１
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００５１】
さらに、３α−アリール化合物は、NMR解析と先述の全てのX線解析に基づけば、C３−アリール基が再びエクアトリアル配向となる船形配置をとることが示されている。（１S）−１８a（船形）の結晶配置とその鏡像異性体である（IR）−１８a（椅子形）の結晶配置とを比較した場合のこの対照は恐らく偶然であろう。（１R）−１８aと（１S）−１８aの単位セル構成は、分子間水素結合に関して異なっていることが指摘された。（１S）−１８aが７−OHと隣の分子７−OHとの間のH−結合を示し、（１R）−１８aが７−OHと隣の分子８−NとのH−結合を示していた。かような分子間水素結合の配置への可能な影響を調べるために、NMRによる１Hの実験測定を実施した。CDCl３溶液中の３α−分子（１S）−１８aの配置は、δ１.２４におけるH４aの二重二重ダブレット共鳴により立証された偽の船形である。水懸濁プロトコールによるCD３OD／D２O（H４α：δ１.３におけるddd）又はCD３OD／H２O（H４α：δ１.３におけるddd）において、この配置が維持される。従って、分子間水素結合は、この化合物の場合、船形配置よりも椅子形配置を好むということはない。この結果は、三次元結晶構造から生物システム内の推定三次元構造を補外するものとして十分な注意を払う必要を強調している。
【誤訳訂正１１】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００５４
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００５４】
表３は７−ケト、６α−及び７α−ヒドロキシ及び３−ジアリールメトキシ化合物の場合の結合データを提供しており、アカゲザル又はカニクイザルの尾状核−被核におけるドーパミントランスポータへの{３H}WIN３５.４２８の結合抑制とセロトニントランスポータへの{３H}シタロプラムの結合抑制を示している。サルの線条組織（Meltzer，P.C.他、医化学研究（Med.Chem.Res.）、１９９８，８，１２−３４）はDATにおける構造活性関係に関する進行中の研究に使用されており、広範なデータベースとの有意な比較が実施できるので、サルの線条で研究を行った。競合研究は、固定濃度の放射性リガンドと一定濃度範囲の試薬を用いて実施した。全ての薬剤は、濃度に依存して{３H}WIN３５，４２８及び{３H}シタロプラムの結合を抑制した。各値は２つ以上の独立した実験の平均であり、各実験は異なる脳において３回実施した。誤差は、全体として反復実験間で１５%を超えない。最高の試験量は、全体的に１０−１００μMであった。
【誤訳訂正１２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００５９
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００５９】
３−フェニルトロパンの６，７架橋における官能性の導入が研究された（Chen，Z.他，雑誌“医化学（J.Med.Chem.）”，１９９６，３９，４７４４−４７４９；Lomenzo，S.A.他，雑誌“医化学”，１９９７，４０，４４０６−４４１４；Simoni，D.他，雑誌“医化学”，１９９３，３６，３９７５−３９７７；Chen，Z.；Meltzer，P.C.，Tetrahedron  Lett.１９９７，３８，１１２１−１１２４；Lomenzo，S.A.他，医化学研究（Med.Chem.Res.），１９９８，８，３５−４２）。一般に、いずれかの位置における立体容積は、ドーパミントランスポータに対するこれら化合物の親和性を減少させた。３−アリールトロパンにおける一つの水酸基を単純に導入するだけでは、不十分で効力のあるDAT抑制剤を提供するにことはできない（Zhao，L.；Kozikowski，A.P.，Tet.Lett.１９９９，４０，７４３９）。我々が他のビシクロ［３.２.１］オクタン系列中に発見したSARに基づき（Meltzer，P.C.他，雑誌“医化学”，１９９７，４０，２６６１−２６７３；Meltzer，P.C.他，医化学研究，１９９８，８，１２−３４）、本発明の方法は、高い効力及び選択性を達成するために、３，４−ジクロロフェニル置換テンプレートの誘導体を開始点として使用する。理由は、この置換及びこの置換と同等程度に２−ナフチル置換（Davies，H.M.L.他，雑誌“医化学”，１９９４，３７，１２６２−１２６８）が最も効力の大きいDAT抑止剤を供給したからである。
【誤訳訂正１３】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００６０
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００６０】
さらに、SARの研究は、DATとの結合対SERTとの結合の選択性が、３α−アリール内と２.３−不飽和系列の化合物内において同様に得られることを明らかに示している（Meltzer，P.C.他，医化学研究，１９９８，８，１２−３４）。表２には、６−又は７−架橋ヒドロキシル化化合物と比較用の架橋未置換（R２=H）親化合物を示している。一般的に、７−ヒドロキシ化合物（８，１５，１８）は、６−ヒドロキシ化合物（７，１４，１７）よりもより効力が大きい。２，３−不飽和ラセミ化合物６aを７a及び８aと比較すると、未置換化合物６aは、７a又は８aのどちらよりもかなり効力が大きいことが示される。
【誤訳訂正１４】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００６３
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００６３】
表２の架橋ヒドロキシル化化合物のC３−アリール環における置換の影響は、８−オキサ（Meltzer，P.C.他，雑誌“医化学（J.Med.Chem.）”，１９９７，４０，２６６１−２６７３）及び８−カルバ（Meltzer，P.C.他，雑誌“医化学”，２０００，４３，２９８２−２９９１）化合物を含む他のトロパン系列（Meltzer，P.C.他，医化学研究（Med.Chem.Res.），１９９８，８，１２−３４；Meltzer，P.C.他，雑誌“医化学”，１９９３，３６，８５５−８６２）と類似である。かように、C３位置における置換基の場合、３，４−ジクロロフェニル化合物は３−（２−ナフチル）化合物より効力の大きいDAT抑制剤であり、３−（２−ナフチル）化合物は３−フルオロフェニル化合物よりも効力の大きいDAT抑制剤であり、３−フルオロフェニル化合物はフェニル化合物より効力の大きいDAT抑制剤である。さらに、DAT対SERTの抑制に関する選択性は、３β−アリール置換基と比較し３α−アリール置換基を有する本発明の化合物の方が高い。２，３−不飽和類似体は一般にDATにおいて同一順位序列の効力を示す。これらの類似体は、効力のある抑制剤である化合物の場合に特に優れた選択性を示す。
【誤訳訂正１５】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００６６
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００６６】
これらのデータから、以下の結論が得られる。第１に、トロパンの一般的SARは、C３位置における置換の順位序列が３，４−ジクロロフェニル>２−ナフチル>４−フルオロフェニル>フェニルであるように維持されている。第２に、ビシクロ−［３.２.１］オクタン系列の一般的なSARは、３α−アリール化合物は３β−化合物より選択性が高いことが維持されている。
【誤訳訂正１６】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００８６
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００８６】
例５：４及び５を得るための鈴木結合反応の基本的手順.
２β−カルボメトキシ−３−｛（トリフルオロメチル）スルホニル｝オキシ−７β−（又は６β−）メトキシメトキシ−８−メチル−８−アザビシクロ｛３.２.１｝オクト−２−エン，３（１当量）のジエトキシメタン溶液に、LiCl（２当量）、Na２CO３（２M水溶液、２当量）及びアリールホウ酸（１.１当量）を加えた。この溶液を攪拌し、トリス−（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０.１当量）をN２強流下で一度に加える前に、溶液をN２で１５分間泡立て脱酸素化した。さらに半時間脱酸素化した後に、溶液を加熱して開始材が完全に無くなるまでN２下で還流させた（〜３−６時間）（TLC）。混合物を２２℃まで冷却し、シーライトでろ過した。シーライトをEtOAcで洗浄した。結合有機層を分離し、水性層をETOAcで抽出した。有機層を集めて、K２CO３で乾燥させた。溶剤を除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（１０%  Et３N，３０%  EtOAc，６０%  ヘキサン）で精製して結合化合物を得た。
【誤訳訂正１７】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００９５
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００９５】
例１４：９−１２を得るためのSmI２還元反応の基本的手順.
３α及び３β異性体を得て、カラムクロマトグラフィーで分離することに注目すべきである。N２の下で−７８℃の温度の２−カルボメタキシ−３アリール−７−（又は６−）メトキシメトキシ−８−アザビシクロ｛３.２.１｝オクト−２−エン及び無水メタノール（２０当量）のTHF（無水、５−１０mL）溶液に、SmI２（THF中の０.１M溶液、８当量）を滴下して加えた。結果として得られた溶液を−７８℃の温度で４時間攪拌し続け、その後、H２O（１０  mL）で反応を止めた。溶液を２２℃まで加熱後、飽和NaHCO３を加え、沈殿物をシーライトパッドでろ過した。パッドをEtOAcで洗浄し、水性層をEtOAcで３回抽出した。有機層を結合し、食塩水で洗浄し、K２CO３で乾燥させた。溶剤を除去し、残留物を２本の遂次フラッシュカラム（最初は、１０%  Et３N，３０%  EtOAc、６０%  ヘキサン、その次は、５%  MeOH，９５%  CHCl３）で精製して、２β、３β−（９及び１１）と２β、３α（１０及び１２）の異性体を得た。
【誤訳訂正１８】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】図面の簡単な説明
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【図面の簡単な説明】
【図１】  Ｌｅａｄビシクロ{３.２.１}オクタンの構造を示す図である。
【図２】  （１R）−８a，（１R）−１８a及び（１S）−１８a絶対配置を示す図である。
【図３】  ２，３−不飽和トロパン作製用反応スキーム（スキーム１）を示す図である。
【図４】  架橋酸素化トロパン作製用反応スキーム（スキーム２）を示す図である。
【図５】  架橋酸素化２−ケトトロパン作製用反応スキーム（スキーム３）を示す図である。
【図６】  ８a，１５a及び１８aの分解用反応スキーム（スキーム４）を示す図である。
【図７】  C６及びC７における転換用反応スキーム（スキーム５）を示す図である。
【図８】  ジアリールメトキシトロパン作製用反応スキーム（スキーム６）を示す図である。