【手続補正書】
【提出日】平成30年11月22日(2018.11.22)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式１
2017537094.tif 000001
の構造を有する化合物、またはその立体異性体、立体異性体混合物、もしくは塩、
式中、
Ｂ１、Ｂ２、およびＢ３の各々は独立して、酸素、硫黄、窒素、リン、およびケイ素からなる群より選択され；該窒素、リン、およびケイ素の各々は、アルキル、ハロ、シクロアルキル、アリール、ヒドロキシ、チオヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオアリールオキシ、チオアルコキシ、およびオキソからなる群より選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ１０は、１〜５つのＲ１１置換基により置換されていてもよいＣ２〜２８アルキルであり、各Ｒ１１は独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、トリハロメチル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオヒドロキシ、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、ホスホネート、ホスフェート、ホスフィニル、スルホニル、スルフィニル、スルホンアミド、アミド、カルボニル、チオカルボニル、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、Ｃ−カルバメート、Ｎ−カルバメート、Ｃ−チオカルボキシ、Ｓ−チオカルボキシ、およびアミノからなる群より選択され；
ｐは、１〜１０から選択される整数であり；
ｑは、１〜２６から選択される整数であり；
Ｒ２０は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群より選択され；かつ
Ｈｅｔは、置換されていてもよいヘテロ脂環式の環または置換されていてもよいヘテロアリールである。
【請求項２】
式２
2017537094.tif 000002
の構造を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式３
2017537094.tif 000003
の構造を有する、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１０が、ヘキサデシル、エイコサニル、および（２’−オクチル）ドデシルからなる群より選択される、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２０が水素またはＣ１〜４アルキルである、請求項３または４に記載の化合物。
【請求項６】
ｑが２〜６の整数である、請求項３〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
ｐが２〜５の整数である、請求項３〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
前記ピリジン環が置換されていない、請求項３〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
前記ピリジン環が、１、２または３つのＲ１２置換基により置換されている、請求項３〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
各Ｒ１２が独立して、ハロゲン、アリール、またはＣ１〜４アルキルである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
前記ピリジン環が１つのＲ１２置換基により置換されており、該１つのＲ１２置換基がフッ素またはフェニルである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
前記ピリジン環が３−フルオロ−ピリジンまたは３−フェニル−ピリジンである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
式４
2017537094.tif 000004
の構造を有する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１０が、ヘキサデシル、ドデシル、オクタデシル、オクチル、エイコサニル、シス−９−ヘキサデセニル、（２’−オクチル）ドデシル、および（１５’−カルボキシ）ペンタデシルからなる群より選択される、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ２０が水素またはアルキルである、請求項１３または１４に記載の化合物。
【請求項１６】
式５
2017537094.tif 000005
の構造を有する、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１０が、ヘキサデシル、エイコサニル、および（２’−オクチル）ドデシルからなる群より選択される、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ２０が水素またはＣ１〜４アルキルである、請求項１６または１７に記載の化合物。
【請求項１９】
2017537094.tif 000006
からなる群より選択される構造を有する化合物。
【請求項２０】
（Ｒ）−１−ヘキサデシル−２−（４’−カルボキシ）ブチル−ｓｎ−グリセロ−３−リン酸ピリジニウムエチルエステル（ＶＢ−７０１）；（Ｒ）−１−エイコサニル−２−（４’−カルボキシ）ブチル−ｓｎ−グリセロ−３−リン酸ピリジニウムエチルエステル（ＶＢ−７０２）；（Ｒ）−１−（２’−オクチル）ドデシル−２−（４’−カルボキシ）ブチル−ｓｎ−グリセロ−３−リン酸ピリジニウムエチルエステル（ＶＢ−７０３）；（Ｒ）−１−ヘキサデシル−２−（４’−カルボキシメチル）ブチル−ｓｎ−グリセロ−３−リン酸ピリジニウムエチルエステル（ＶＢ−７０４）；および（Ｒ）−１−（２’−オクチル）ドデシル−２−（４’−カルボキシメチル）ブチル−ｓｎ−グリセロ−３−リン酸ピリジニウムエチルエステル（ＶＢ−７０５）からなる群より選択される、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
（Ｒ）−１−（２’−オクチル）ドデシル−２−（４’−カルボキシ）ブチル−ｓｎ−グリセロ−３−リン酸ピリジニウムエチルエステル（ＶＢ−７０３）である、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２２】
2017537094.tif 000007
からなる群より選択される化合物。
【請求項２３】
（Ｒ）−１−（２’−オクチル）ドデシル−２−（４’−カルボキシ）ブチル−グリセロ−ｓｎ−３−リン酸３−フルオロ−ピリジニウムエチルエステル（ＶＢ−７０６）および（Ｒ）−１−（２’−オクチル）ドデシル−２−（４’−カルボキシ）ブチル−グリセロ−ｓｎ−３−リン酸３−フェニル−ピリジニウムエチルエステル（ＶＢ−７０７）からなる群より選択される、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
立体異性体、立体異性体混合物、または塩の形態である、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２５】
請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物および薬学的に許容され得るビヒクルを含む、医薬組成物。
【請求項２６】
対象における線維症を治療または予防するための医薬組成物であって、治療有効量の請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項２７】
前記線維症が、肺線維症、肝線維症、皮膚線維症、腎線維症、特発性肺線維症、嚢胞性線維症、進行性塊状線維症、肝硬変、脂肪性肝炎（脂肪性肝疾患）、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、心内膜心筋線維症、心筋梗塞、心房性線維症、縦隔線維症、骨髄線維症、後腹膜線維症、腎性全身性線維症、ケロイド、クローン病、強皮症／全身性硬化症、関節線維症、ペイロニー病、デュピュイトラン拘縮、癒着性関節包炎、または巣状分節性糸球体硬化症である、請求項２６に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
対象における炎症性の疾患または障害を治療または予防するための医薬組成物であって、治療有効量の請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項２９】
前記炎症性の疾患または障害が、アテローム性動脈硬化症、関節リウマチ、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、多発性硬化症、または乾癬である、請求項２８に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
前記炎症性の疾患または障害が、炎症性の心血管の疾患もしくは障害、脳血管の疾患もしくは障害、または末梢血管の疾患もしくは障害である、請求項２８に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
前記対象がヒトである、請求項２６〜３０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３２】
経口投与されるように用いられる、請求項２６〜３１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３３】
式１
2017537094.tif 000008
の化合物、またはその立体異性体、立体異性体混合物、もしくは塩の合成方法であって、
式中、
Ｂ１、Ｂ２、およびＢ３の各々は独立して、酸素、硫黄、窒素、リン、およびケイ素からなる群より選択され；該窒素、リン、およびケイ素の各々は、アルキル、ハロ、シクロアルキル、アリール、ヒドロキシ、チオヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオアリールオキシ、チオアルコキシ、およびオキソからなる群より選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ１０は、１〜５つのＲ１１置換基で置換されていてもよいＣ２〜２８アルキルであり、各Ｒ１１は独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、トリハロメチル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオヒドロキシ、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、ホスホネート、ホスフェート、ホスフィニル、スルホニル、スルフィニル、スルホンアミド、アミド、カルボニル、チオカルボニル、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、Ｃ−カルバメート、Ｎ−カルバメート、Ｃ−チオカルボキシ、Ｓ−チオカルボキシ、およびアミノからなる群より選択され；
ｐは１〜１０から選択される整数であり；
ｑは１〜２６から選択される整数であり；
Ｒ２０は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群より選択され；かつ
Ｈｅｔは置換されていてもよいヘテロ脂環式の環または置換されていてもよいヘテロアリールであり；
該方法が、
ａ）中間体１
2017537094.tif 000009
をＨｅｔと反応させて式１の化合物を形成させる工程を含み、
式中、
Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｒ１０、Ｈｅｔ、ｐ、およびｑは式１について上記で定義されているとおりであり；
ＬＧは、ハロゲンおよび含酸素脱離基からなる群より選択される脱離基であり；
Ｒ２０’がＲ２０と同じであるか；
Ｒ２０がＨであり、Ｒ２０’が、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群より選択され、中間体１をＨｅｔと反応させた後、−ＣＯＯＲ２０’を−ＣＯＯＨもしくはその塩に変換させるための加水分解工程を行い、式１の化合物を形成させるか；または
Ｒ２０がＨであり、Ｒ２０’が、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群より選択され、中間体１をＨｅｔと反応させて−ＣＯＯＲ２０’を−ＣＯＯＨもしくはその塩に変換させ、式１の化合物を形成させる；
前記方法。
【請求項３４】
ｂ）反応物１
2017537094.tif 000010
を反応物２
2017537094.tif 000011
と反応させてモノクロロ反応生成物を形成させる工程；および
ｃ）該モノクロロ反応生成物を加水分解して中間体１を形成させる工程
をさらに含み、
式中、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｒ１０、Ｒ２０’、ｐ、ｑ、およびＬＧは中間体１について上記で定義されているとおりである、
請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
ｂ’）反応物１
2017537094.tif 000012
をＰＯＣｌ３と反応させてＰＯＣｌ３反応生成物を形成させる工程；
ｃ’）反応物２Ａ
2017537094.tif 000013
を該ＰＯＣｌ３反応生成物と反応させて第２の反応生成物を形成させる工程；および
ｄ’）該第２の反応生成物を加水分解して中間体１を形成させる工程
をさらに含み、
式中、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｒ１０、Ｒ２０’、ｐ、ｑ、およびＬＧは中間体１について上記で定義されているとおりである、
請求項３３に記載の方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３３】
さらに他の実施形態では、本発明により、本発明の酸化脂質を含む医薬組成物、本発明の酸化脂質の作製方法、および本発明の酸化脂質または組成物で線維症または炎症性の疾患もしくは障害を予防または治療する方法を提供する。
[本発明1001]
式1
2017537094.tif 000014
の構造を有する化合物であって、
式中、
Ｂ1、Ｂ2、およびＢ3の各々は独立して、酸素、硫黄、窒素、リン、およびケイ素からなる群より選択され；該窒素、リン、およびケイ素の各々は、アルキル、ハロ、シクロアルキル、アリール、ヒドロキシ、チオヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオアリールオキシ、チオアルコキシ、およびオキソからなる群より選択される1つ以上の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ10は、1〜5つのＲ11置換基により置換されていてもよいＣ2〜28アルキルであり、各Ｒ11は独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、トリハロメチル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオヒドロキシ、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、ホスホネート、ホスフェート、ホスフィニル、スルホニル、スルフィニル、スルホンアミド、アミド、カルボニル、チオカルボニル、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、Ｃ−カルバメート、Ｎ−カルバメート、Ｃ−チオカルボキシ、Ｓ−チオカルボキシ、およびアミノからなる群より選択され；
ｐは、1〜10から選択される整数であり；
ｑは、1〜26から選択される整数であり；
Ｒ20は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群より選択され；かつ
Ｈｅｔは、ヘテロ脂環式の環またはヘテロアリールである；
前記化合物。
[本発明1002]
式2
2017537094.tif 000015
の構造を有する、本発明1001の化合物。
[本発明1003]
Ｒ10が、ヘキサデシル、ドデシル、オクタデシル、オクチル、エイコサニル、シス−9−ヘキサデセニル、（2’−オクチル）ドデシル、および（15’−カルボキシ）ペンタデシルからなる群より選択される、本発明1001または1002の化合物。
[本発明1004]
Ｒ20が水素またはアルキルである、本発明1001〜1003のいずれかの化合物。
[本発明1005]
Ｈｅｔが含窒素ヘテロアリールである、本発明1001〜1004のいずれかの化合物。
[本発明1006]
前記ヘテロアリールの1個の窒素原子が、前記アルキレン鎖−（ＣＨ2）ｐ−に直接連結されている、本発明1005の化合物。
[本発明1007]
Ｈｅｔが非置換である、本発明1001〜1006のいずれかの化合物。
[本発明1008]
Ｈｅｔが1〜5つのＲ12により置換されている、本発明1001〜1007のいずれかの化合物。
[本発明1009]
各Ｒ12が独立して、ハロゲン、アリール、またはアルキルである、本発明1008の化合物。
[本発明1010]
式3
2017537094.tif 000016
の構造を有する、本発明1001または1002の化合物。
[本発明1011]
Ｒ10が、ヘキサデシル、エイコサニル、および（2’−オクチル）ドデシルからなる群より選択される、本発明1010の化合物。
[本発明1012]
Ｒ20が水素またはＣ1〜4アルキルである、本発明1010または1011の化合物。
[本発明1013]
ｑが2〜6の整数である、本発明1010〜1012のいずれかの化合物。
[本発明1014]
ｐが2〜5の整数である、本発明1010〜1013のいずれかの化合物。
[本発明1015]
前記ピリジン環が置換されていない、本発明1010〜1014のいずれかの化合物。
[本発明1016]
前記ピリジン環が、1、2または3つのＲ12置換基により置換されている、本発明1010〜1014のいずれかの化合物。
[本発明1017]
各Ｒ12が独立して、ハロゲン、アリール、またはＣ1〜4アルキルである、本発明1016の化合物。
[本発明1018]
前記ピリジン環が1つのＲ12置換基により置換されており、該1つのＲ12置換基がフッ素またはフェニルである、本発明1017の化合物。
[本発明1019]
前記ピリジン環が3−フルオロ−ピリジンまたは3−フェニル−ピリジンである、本発明1018の化合物。
[本発明1020]
ｐが2である、本発明1010〜1019のいずれかの化合物。
[本発明1021]
ｑが4である、本発明1010〜1020のいずれかの化合物。
[本発明1022]
式4
2017537094.tif 000017
の構造を有する、本発明1001、1002、または1010のいずれかの化合物。
[本発明1023]
Ｒ10が、ヘキサデシル、ドデシル、オクタデシル、オクチル、エイコサニル、シス−9−ヘキサデセニル、（2’−オクチル）ドデシル、および（15’−カルボキシ）ペンタデシルからなる群より選択される、本発明1022の化合物。
[本発明1024]
Ｒ20が水素またはアルキルである、本発明1022または1023の化合物。
[本発明1025]
ｑが1〜10の整数である、本発明1022〜1024のいずれかの化合物。
[本発明1026]
式5
2017537094.tif 000018
の構造を有する、本発明1022の化合物。
[本発明1027]
Ｒ10が、ヘキサデシル、エイコサニル、および（2’−オクチル）ドデシルからなる群より選択される、本発明1026の化合物。
[本発明1028]
Ｒ20が水素またはＣ1〜4アルキルである、本発明1026または1027の化合物。
[本発明1029]
Ｒ10が、ヘキサデシル、エイコサニル、および（2’−オクチル）ドデシルからなる群より選択され、Ｒ20が水素またはメチルである、本発明1001〜1020および1022〜1028のいずれかの化合物。
[本発明1030]
2017537094.tif 000019
からなる群より選択される構造を有する化合物。
[本発明1031]
（Ｒ）−1−ヘキサデシル−2−（4’−カルボキシ）ブチル−ｓｎ−グリセロ−3−リン酸ピリジニウムエチルエステル（ＶＢ−701）；（Ｒ）−1−エイコサニル−2−（4’−カルボキシ）ブチル−ｓｎ−グリセロ−3−リン酸ピリジニウムエチルエステル（ＶＢ−702）；（Ｒ）−1−（2’−オクチル）ドデシル−2−（4’−カルボキシ）ブチル−ｓｎ−グリセロ−3−リン酸ピリジニウムエチルエステル（ＶＢ−703）；（Ｒ）−1−ヘキサデシル−2−（4’−カルボキシメチル）ブチル−ｓｎ−グリセロ−3−リン酸ピリジニウムエチルエステル（ＶＢ−704）；および（Ｒ）−1−（2’−オクチル）ドデシル−2−（4’−カルボキシメチル）ブチル−ｓｎ−グリセロ−3−リン酸ピリジニウムエチルエステル（ＶＢ−705）からなる群より選択される、本発明1030の化合物。
[本発明1032]
（Ｒ）−1−（2’−オクチル）ドデシル−2−（4’−カルボキシ）ブチル−ｓｎ−グリセロ−3−リン酸ピリジニウムエチルエステル（ＶＢ−703）である、本発明1030の化合物。
[本発明1033]
2017537094.tif 000020
からなる群より選択される化合物。
[本発明1034]
（Ｒ）−1−（2’−オクチル）ドデシル−2−（4’−カルボキシ）ブチル−グリセロ−ｓｎ−3−リン酸3−フルオロ−ピリジニウムエチルエステル（ＶＢ−706）および（Ｒ）−1−（2’−オクチル）ドデシル−2−（4’−カルボキシ）ブチル−グリセロ−ｓｎ−3−リン酸3−フェニル−ピリジニウムエチルエステル（ＶＢ−707）からなる群より選択される、本発明1032の化合物。
[本発明1035]
立体異性体、立体異性体混合物、または塩の形態である、本発明1001〜1034のいずれかの化合物。
[本発明1036]
本発明1001〜1035のいずれかの化合物および薬学的に許容され得るビヒクルを含む、医薬組成物。
[本発明1037]
線維症を治療または予防する方法であって、それを必要とする対象に治療有効量の本発明1001〜1035のいずれかの化合物を投与する工程を含む、方法。
[本発明1038]
線維症を治療または予防する方法であって、それを必要とする対象に本発明1036の医薬組成物を投与する工程を含む、方法。
[本発明1039]
前記線維症が、肺線維症、肝線維症、皮膚線維症、腎線維症、特発性肺線維症、嚢胞性線維症、進行性塊状線維症、肝硬変、脂肪性肝炎（脂肪性肝疾患）、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、心内膜心筋線維症、心筋梗塞、心房性線維症、縦隔線維症、骨髄線維症、後腹膜線維症、腎性全身性線維症、ケロイド、クローン病、強皮症／全身性硬化症、関節線維症、ペイロニー病、デュピュイトラン拘縮、癒着性関節包炎、または巣状分節性糸球体硬化症である、本発明1037または1038の方法。
[本発明1040]
炎症性の疾患または障害を治療または予防する方法であって、それを必要とする対象に治療有効量の本発明1001〜1035のいずれかの化合物を投与する工程を含む、方法。
[本発明1041]
炎症性の疾患または障害を治療または予防する方法であって、それを必要とする対象に本発明1036の医薬組成物を投与する工程を含む、方法。
[本発明1042]
前記炎症性の疾患または障害が、アテローム性動脈硬化症、関節リウマチ、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、多発性硬化症、または乾癬である、本発明1040または1041の方法。
[本発明1043]
前記炎症性の疾患または障害が、炎症性の心血管の疾患もしくは障害、脳血管の疾患もしくは障害、または末梢血管の疾患もしくは障害である、本発明1040または1041の方法。
[本発明1044]
前記炎症性の心血管の疾患または障害が、閉塞性の疾患または障害、アテローム性動脈硬化症、心臓弁膜症、狭窄、再狭窄、ステント内狭窄、心筋梗塞、冠状動脈疾患、急性冠症候群、鬱血性心不全、狭心症、心筋虚血、血栓症、ウェゲナー肉芽腫症、高安動脈炎、川崎病、抗第ＶＩＩＩ因子自己免疫性疾患または障害、壊死性小血管炎、顕微鏡的多発血管炎、チャーグ・ストラウス症候群、微量免疫型巣状壊死性糸球体腎炎、半月体形成性糸球体腎炎、抗リン脂質症候群、抗体誘導性心不全、血小板減少性紫斑病、自己免疫性溶血性貧血、心臓自己免疫、シャーガス疾患または障害、および抗ヘルパーＴリンパ球自己免疫からなる群より選択される、本発明1043の方法。
[本発明1045]
前記脳血管の疾患または障害が、卒中、脳血管の炎症、脳出血、および椎骨動脈循環不全からなる群より選択される、本発明1043の方法。
[本発明1046]
前記末梢血管の疾患または障害が、壊疽、糖尿病性血管障害、虚血性腸疾患、血栓症、糖尿病性網膜症、および糖尿病性腎症からなる群より選択される、本発明1043の方法。
[本発明1047]
ＴＬＲ2、ＴＬＲ4、またはＣＤ14の活性が前記対象の細胞内で阻害される、本発明1037〜1046のいずれかの方法。
[本発明1048]
ＴＬＲ2およびＴＬＲ4の活性；ＴＬＲ4およびＣＤ14の活性；ＴＬＲ2およびＣＤ14の活性；またはＴＬＲ2、ＴＬＲ4、およびＣＤ14の活性が前記対象の細胞内で阻害される、本発明1037〜1046のいずれかの方法。
[本発明1049]
肝線維症の治療または予防を、それを必要とする対象において行う方法であって、該対象に治療有効量の本発明1001〜1035のいずれかの化合物を投与する工程を含む、方法。
[本発明1050]
肝線維症の治療または予防を、それを必要とする対象において行う方法であって、該対象に治療有効量の本発明1036の医薬組成物を投与する工程を含む、方法。
[本発明1051]
腎線維症の治療または予防を、それを必要とする対象において行う方法であって、該対象に治療有効量の本発明1001〜1035のいずれかの化合物を投与する工程を含む、方法。
[本発明1052]
腎線維症の治療または予防を、それを必要とする対象において行う方法であって、該対象に治療有効量の本発明1036の医薬組成物を投与する工程を含む、方法。
[本発明1053]
巣状分節性糸球体硬化症の治療または予防を、それを必要とする対象において行う方法であって、該対象に治療有効量の本発明1001〜1035のいずれかの化合物を投与する工程を含む、方法。
[本発明1054]
巣状分節性糸球体硬化症の治療または予防を、それを必要とする対象において行う方法であって、該対象に治療有効量の本発明1036の医薬組成物を投与する工程を含む、方法。
[本発明1055]
前記化合物が（Ｒ）−1−（2’−オクチル）ドデシル−2−（4’−カルボキシ）ブチル−ｓｎ−グリセロ−3−リン酸ピリジニウムエチルエステル（ＶＢ−703）である、本発明1049または1054の方法。
[本発明1056]
前記対象がヒトである、本発明1037〜1055のいずれかの方法。
[本発明1057]
前記化合物または医薬組成物が経口投与される、本発明1037〜1056のいずれかの方法。
[本発明1058]
式1
2017537094.tif 000021
の化合物の合成方法であって、
式中、
Ｂ1、Ｂ2、およびＢ3の各々は独立して、酸素、硫黄、窒素、リン、およびケイ素からなる群より選択され；該窒素、リン、およびケイ素の各々は、アルキル、ハロ、シクロアルキル、アリール、ヒドロキシ、チオヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオアリールオキシ、チオアルコキシ、およびオキソからなる群より選択される1つ以上の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ10は、1〜5つのＲ11置換基で置換されていてもよいＣ2〜28アルキルであり、各Ｒ11は独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、トリハロメチル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオヒドロキシ、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、ホスホネート、ホスフェート、ホスフィニル、スルホニル、スルフィニル、スルホンアミド、アミド、カルボニル、チオカルボニル、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、Ｃ−カルバメート、Ｎ−カルバメート、Ｃ−チオカルボキシ、Ｓ−チオカルボキシ、およびアミノからなる群より選択され；
ｐは1〜10から選択される整数であり；
ｑは1〜26から選択される整数であり；
Ｒ20は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群より選択され；かつ
Ｈｅｔはヘテロ脂環式の環またはヘテロアリールであり；
該方法が、
ａ）中間体1
2017537094.tif 000022
をＨｅｔと反応させて式1の化合物を形成させる工程を含み、
式中、
Ｂ1、Ｂ2、Ｂ3、Ｒ10、Ｈｅｔ、ｐ、およびｑは式1について上記で定義されているとおりであり；
ＬＧは、ハロゲンおよび含酸素脱離基からなる群より選択される脱離基であり；
Ｒ20’がＲ20と同じであるか；
Ｒ20がＨであり、Ｒ20’が、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群より選択され、中間体1をＨｅｔと反応させた後、−ＣＯＯＲ20’を−ＣＯＯＨもしくはその塩に変換させるための加水分解工程を行い、式1の化合物を形成させるか；または
Ｒ20がＨであり、Ｒ20’が、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群より選択され、中間体1をＨｅｔと反応させて−ＣＯＯＲ20’を−ＣＯＯＨもしくはその塩に変換させ、式1の化合物を形成させる；
前記方法。
[本発明1059]
ｂ）反応物1
2017537094.tif 000023
を反応物2
2017537094.tif 000024
と反応させてモノクロロ反応生成物を形成させる工程；および
ｃ）該モノクロロ反応生成物を加水分解して中間体1を形成させる工程
をさらに含み、
式中、Ｂ1、Ｂ2、Ｂ3、Ｒ10、Ｒ20’、ｐ、ｑ、およびＬＧは中間体1について上記で定義されているとおりである、
本発明1058の方法。
[本発明1060]
ｂ’）反応物1
2017537094.tif 000025
をＰＯＣｌ3と反応させてＰＯＣｌ3反応生成物を形成させる工程；
ｃ’）反応物2Ａ
2017537094.tif 000026
を該ＰＯＣｌ3反応生成物と反応させて第2の反応生成物を形成させる工程；および
ｄ’）該第2の反応生成物を加水分解して中間体1を形成させる工程
をさらに含み、
式中、Ｂ1、Ｂ2、Ｂ3、Ｒ10、Ｒ20’、ｐ、ｑ、およびＬＧは中間体1について上記で定義されているとおりである、
本発明1058の方法。
[本発明1061]
ＬＧが、
2017537094.tif 000027
で表される含酸素脱離基からなる群より選択される脱離基であり、Ｒ100が、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロ脂環式アルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群より選択され、これらは各々、1〜5つのＲ13によって置換されていてもよく、各Ｒ13置換基は独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、トリハロメチル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオヒドロキシ、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、ホスホネート、ホスフェート、ホスフィニル、スルホニル、スルフィニル、スルホンアミド、アミド、カルボニル、チオカルボニル、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、Ｃ−カルバメート、Ｎ−カルバメート、Ｃ−チオカルボキシ、Ｓ−チオカルボキシ、およびアミノからなる群より選択される、本発明1058〜1060のいずれかの方法。
[本発明1062]
Ｒ100が、ｐ−トリル、ｏ−トリル、フェニル、メチル、またはトリフルオロメチルである、本発明1061の方法。
[本発明1063]
Ｒ100がｐ−トリルである、本発明1062の方法。
[本発明1064]
ＬＧがハロゲンである、本発明1058〜1060のいずれかの方法。
[本発明1065]
ＬＧがＢｒである、本発明1064の方法。
[本発明1066]
Ｂ1、Ｂ2、Ｂ3が各々、酸素である、本発明1058〜1065のいずれかの方法。
[本発明1067]
Ｒ10が、ヘキサデシル、エイコサニル、および（2’−オクチル）ドデシルからなる群より選択される、本発明1058〜1066のいずれかの方法。
[本発明1068]
ｐが2であり、ｑが4である、本発明1058〜1067のいずれかの方法。
[本発明1069]
Ｒ20が水素であり、Ｒ20’がメチルである、本発明1058〜1068のいずれかの方法。
[本発明1070]
Ｈｅｔが非置換のピリジンである、本発明1058〜1069のいずれかの方法。
[本発明1071]
Ｈｅｔが、3−フルオロ−ピリジンまたは3−フェニル−ピリジンである、本発明1058〜1070のいずれかの方法。
[本発明1072]
式1の化合物が、立体異性体、立体異性体混合物、または塩の形態である、本発明1058〜1071のいずれかの方法。