【手続補正書】
【提出日】平成20年4月18日(2008.4.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式で表される化合物：
【化１】
2007533756.tif 000001
式中、Ａ及びＢは、同じであり、且つ、置換されていてもよいアリール、ヘテロアリール、又は単環式若しくは多環式であってもよく、又、ヘテロ原子を含んでいてもよい５〜１４員環であり；
各Ｓは酸化物の形態であってもよく；
Ｓ１及びＳ２は、独立して、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ２であり；
各Ｒは、Ｈ、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、アミノ、アミド、無機置換基、ＳＲ１、ＯＲ１又はＲ１であり、この場合、各Ｒ１は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、炭素環又は複素環であり、それらの各々が置換されていてもよく、そしてヘテロ原子を含んでいてもよく；
ｍ、ｎ及びｐは、独立して、０〜３である、化合物；
又は、以下の式（３）又は（４）で表される化合物：
【化２】
2007533756.tif 000002
式中、Ａ、Ｂ、Ｒ、Ｓ、ｎ及びｐは上記定義の通りである、化合物；
又は、以下の式（５）で表される化合物：
【化３】
2007533756.tif 000003
式中、Ａ、Ｂ、Ｓ、ｎ及びｐは上記定義の通りであり；且つ、
Ｚは（ＣＲ１２）ｑ又は（ＣＲ１＝ＣＲ１）ｑ＊であり、この場合、ｑは０〜３であり、且つ、＊は、Ｃ＝Ｃが、アルキニル、Ｏ、Ｓ、ＮＲによって置き換えられていてもよいことを表し；又は、Ｚは置換されていてもよいアリール、ヘテロアリール又は複素環であり；
式中、ＡとＢは一緒に環状環系を形成してもよく、ＡおよびＢのそれぞれの任意の置換基が、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、カルボキシル、シアノ、アミノ、アミド、ＳＲ１、ＯＲ１又はＲ１からなる群より独立して選択され、各Ｒ１は、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、第２ブチル、第３ブチル、ペンチル、ヘキシル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、炭素環又は複素環であり、それらの各々が置換されていてもよく、ヘテロ原子を含んでいてもよいか；またはＲ１は、置換されたアルキルである、化合物；
但し、前記化合物が、ジベンジルトリスルフィド、ジ（ｐ−クロロベンジル）トリスルフィド、（ｐ−クロロベンジル）ベンジルトリスルフィド、ジ（ｐ−ニトロベンジル）トリスルフィド、ジ（３−フェニル−２−プロペニル）−トリスルフィド、ジフェニルトリスルフィド、又はジ（ｐ−ｔ−ブチルフェニル）トリスルフィドでない、化合物
及びその薬学上許容し得る塩、エステル、プロドラッグ又は代謝産物。
【請求項２】
式中、Ｚが以下の式
【化４】
2007533756.tif 000004
で表され、
式中、各Ｗは、独立して、結合、ＣＲ、Ｎ、ＮＲ、Ｓ、又はＯであり；
各Ｒは、請求項１における定義の通りである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式中、Ｒが、独立して、Ｈ、ハロ、ＯＲ１、ＳＲ１、ＣＯ２Ｒ１、ＣＯＮＲ１２、Ｃ＝Ｏ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＮＲ１Ｒ１、ＯＣＯＲ１であるか；又は、Ｒが、それぞれがヘテロ原子を含んでいてもよい、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−１０環状アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、アリール、ヘテロアリール、炭素環又は複素環である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
式中、Ａ及びＢが、ベンゼン、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン、イソオキサゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、［１，２，４］オキサジアゾール、トリアゾール、チアジアゾール、ピラゾール、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、ベンゾオキサゾール、ピロール、フラン、チオフェンインドリジン、インドール、イソインドール、インドリン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インダゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾチアゾール、プリン、キノキサリン、キノリン、イソキノリン、シンノリン、フタラジン、キナゾリン、キノキサリン、ナフチリジン、プテリジン、アクリジン、フェナジン、フェノチアジン、インデン、ナフタレン、ベンゾオキサジアゾール，又はベンゾ［１，２，５］−オキサジアゾールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
式中、Ａ及びＢが、
【化５】
2007533756.tif 000005
であり、
式中、Ｘ及びＷは、独立して、Ｓ、Ｏ、ＮＲ７、ＣＲ７であるか；
又は、６員の単環若しくは二環において１つのＷは結合であってもよく；且つ、
各Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は、Ｈ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、カルボキシル、シアノ、アミノ、アミド、無機置換基、ＳＲ１、ＯＲ１又はＲ１であり、この場合、各Ｒ１は、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、第２ブチル、第３ブチル、ペンチル、ヘキシル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、炭素環又は複素環であって、それらの各々が置換されていてもよく、又、ヘテロ原子を含んでいてもよい、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
式中、各Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７が、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ１、ＳＲ１、ＣＯ２Ｒ１、ＣＯＮＲ１２、Ｃ＝Ｏ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＮＲ１Ｒ１、ＯＣＯＲ１であるか；又は、各Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７が、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、第２ブチル、第３ブチル、ペンチル、ヘキシル、Ｃ３−１０環状アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、アリール、ヘテロアリール、炭素環又は複素環であって、それらの各々がヘテロ原子を含んでいてもよい、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
前記アリール、ヘテロアリール、又は複素環が、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、フェニル、フラニル、チオフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、キノキサリニル、チアゾリニル、オキサゾリル、イミダゾリル、キノリニル、ナフタレニル、ピリダジニル、ピラゾロピリミジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゼン−チオフェン、ピラゾリル、ピロリル、インドリル、イソインドリル、キノリジニル、キノリニル、イソキノリニル、又はキナゾリニルであり、それらの各々がＯ、Ｎ、Ｓ及びＦ、Ｂｒ、Ｉから選択されるヘテロ原子によって置換されていてもよく；又は、それぞれがヘテロ原子を含んでいてもよい、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、第２ブチル、第３ブチル、ペンチル、ヘキシル、Ｃ３−１０環状アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、アリール、又は複素環によって置換されていてもよい、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
式中、各Ｓが、一酸化物又は二酸化物であってもよい、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
前記化合物が以下の式（６）
【化６】
2007533756.tif 000006
で表され、
各ｎが、１−３であり；且つ、
Ｒが、Ｈ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、第２ブチル、第３ブチル、ペンチル、ヘキシル又はハロゲン化アルキルである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
前記化合物が以下の式（７）
【化７】
2007533756.tif 000007
で表され、
この場合、Ａｒが、置換されていてもよいチオフェン、ベンゾチオフェン、ピリジン又はピラジンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
前記化合物が、ジ（フルオロベンジル）トリスルフィド、ジ（トリフルオロメチルベンジル）トリスルフィド、ジ（２−フェニルエチル）トリスルフィド、ジ（２−チオフェン−イル−メチル）トリスルフィド、ジ（４−ピリジン−イル−エチル）トリスルフィド、ジ（２−ピリミジン−イル−エチル）トリスルフィド、又はジ（３−ベンゾチオフェン−イル−メチル）トリスルフィドである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
前記化合物が、ジ（ｐ−フルオロベンジル）トリスルフィドである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
神経芽細胞腫を改善又は処置するための組成物であって、有効量の請求項１に記載される化合物を、任意で抗増殖性物質と一緒に含み、前記神経芽細胞腫が改善又は処置される、組成物。
【請求項１４】
神経芽細胞腫以外の細胞増殖性疾患を改善又は処置するための組成物であって、
以下の式を有する化合物：
【化８】
2007533756.tif 000008
式中、Ａ及びＢは、同じであるか又は異なり、且つ、独立して、置換されていてもよいアリール、ヘテロアリール、又は単環式若しくは多環式であってもよく、そしてヘテロ原子を含んでいてもよい５〜１４員環であり；
各Ｓは酸化物の形態であってもよく；
Ｓ１及びＳ２は、独立して、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ２であり；
各Ｒは、Ｈ、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、アミノ、アミド、無機置換基、ＳＲ１、ＯＲ１又はＲ１であり、この場合、各Ｒ１は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、炭素環又は複素環であり、それらの各々が置換されていてもよく、又、ヘテロ原子を含んでいてもよく；
ｍ、ｎ及びｐは、独立して、０〜３である、化合物；
又は、以下の式（３）若しくは（４）で表される化合物：
【化９】
2007533756.tif 000009
式中、Ａ、Ｂ、Ｒ、Ｓ、ｎ及びｐは上記定義の通りである、化合物；
又は、以下の式（５）で表される化合物：
【化１０】
2007533756.tif 000010
式中、Ａ、Ｂ、Ｓ、ｎ及びｐは上記定義の通りであり；且つ、
Ｚは（ＣＲ１２）ｑ又は（ＣＲ１＝ＣＲ１）ｑ＊であり、この場合、ｑは０〜３であり、且つ、＊は、Ｃ＝Ｃがアルキニル、Ｏ、Ｓ、ＮＲによって置き換えられていてもよいことを表し；又は、Ｚは置換されていてもよいアリール、ヘテロアリール又は複素環であり；
式中、ＡとＢは一緒に環状環系を形成してもよい、化合物；
で表される有効量の化合物を、任意で抗増殖性物質と一緒に含み、前記の系又は対象における細胞増殖性疾患が改善又は処置される、組成物。
【請求項１５】
ｍが１であり、ｎが１であり、そしてｐが１である、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１６】
前記対象がヒト又は動物であり、前記系が細胞又は組織である、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１７】
前記細胞増殖性疾患が腫瘍又は癌である、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１８】
前記癌が、肉腫、類表皮癌、線維肉腫、白血病、頸部癌、リンパ腫、肺癌、結腸癌、ＣＮＳ癌、メラノーマ、卵巣癌、腎臓癌、前立腺癌、乳癌、頭頸部癌、または膵臓癌である、請求項１７に記載の組成物。
【請求項１９】
前記化合物が、ジベンジルトリスルフィド、ジ（ｐ−フルオロベンジル）トリスルフィド、ジ（ｐ−メチルベンジル）トリスルフィド又はジ（ｍ−メチルベンジル）トリスルフィドである、請求項１４に記載の組成物。
【請求項２０】
細胞増殖を低減若しくは抑制するか、又は細胞死を誘導するための組成物であって、有効量の請求項１に定義される化合物を、任意で抗増殖性物質と一緒に含み、前記の系又は対象において細胞増殖を低減若しくは抑制するか、又は前記細胞死が誘導される、組成物。
【請求項２１】
前記化合物が、ジベンジルトリスルフィド、ジ（ｐ−フルオロベンジル）トリスルフィド、ジ（ｐ−メチルベンジル）トリスルフィド又はジ（ｍ−メチルベンジル）トリスルフィドである、請求項２０に記載の組成物。
【請求項２２】
再狭窄を改善又は処置する組成物であって、有効量の請求項１に定義される化合物を含み、前記対象の再狭窄が改善又は処置される、組成物。
【請求項２３】
前記化合物が、経口投与若しくは非経口投与、またはステントを介して投与されることに適する、請求項２２に記載の組成物。
【請求項２４】
前記化合物が、ジベンジルトリスルフィド、ジ（ｐ−フルオロベンジル）トリスルフィド、ジ（ｐ−メチルベンジル）トリスルフィド又はジ（ｍ−メチルベンジル）トリスルフィドである、請求項２２に記載の組成物。
【請求項２５】
請求項１に記載される化合物及び薬学上許容し得る賦形剤を含む薬学的組成物。
【請求項２６】
以下の式で表される化合物：
【化１１】
2007533756.tif 000011
式中、Ａ及びＢは、同じであるか又は異なり、且つ、独立して、置換されていてもよいアリール、ヘテロアリール、又は単環式若しくは多環式であってもよく、又、ヘテロ原子を含んでいてもよい５〜１４員環であり；
各Ｓは酸化物の形態であってもよく；
Ｓ１及びＳ２は、独立して、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ２であり；
各Ｒは、Ｈ、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、アミノ、アミド、無機置換基、ＳＲ１、ＯＲ１又はＲ１であり、この場合、各Ｒ１は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、炭素環又は複素環であり、それぞれが置換されていてもよく、ヘテロ原子を含んでいてもよく；
ｍ、ｎ及びｐは、独立して、０〜３である、化合物；
又は、以下の式（３）又は（４）で表される化合物：
【化１２】
2007533756.tif 000012
式中、Ａ、Ｂ、Ｒ、Ｓ、ｎ及びｐは上記定義の通りである、化合物；
又は、以下の式（５）で表される化合物：
【化１３】
2007533756.tif 000013
式中、Ａ、Ｂ、Ｓ、ｎ及びｐは上記定義の通りであり；且つ、
Ｚは（ＣＲ１２）ｑ又は（ＣＲ１＝ＣＲ１）ｑ＊であり、この場合、ｑは０〜３であり、且つ、＊は、Ｃ＝Ｃがアルキニル、Ｏ、Ｓ、ＮＲによって置き換えられていてもよいことを表し；又は、Ｚは置換されていてもよいアリール、ヘテロアリール又は複素環であり；
式中、ＡとＢは一緒に環状環系を形成してもよい、化合物；
及び薬学上許容し得る賦形剤を含む、細胞増殖疾患の処置のための薬学的組成物。
【請求項２７】
ａ）  Ｎ−トリメチルシリルイミダゾールを二塩化硫黄とハロゲン化溶媒中で接触させ、ジイミダゾリルスルフィドを得る工程；及び
ｂ）  前記ジイミダゾリルスルフィドをメルカプタンと接触させる工程；
を含む、請求項２６に記載される式１−２で表される化合物の調製方法。
【請求項２８】
前記溶媒がジクロロメタンである、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
ヘキサン中のＮ−トリメチルシリルイミダゾールを、ジクロロメタン中の二塩化硫黄と接触させる、請求項２７に記載の方法。
【請求項３０】
ａ）  溶液を得るために、請求項１に記載の化合物を、水溶性有機溶媒、非イオン性溶媒、水溶性脂質、シクロデキストリン、ビタミン、脂肪酸、脂肪酸エステル、リン脂質、又はこれらの組み合わせの中に溶解させる工程；及び
ｂ）  生理食塩水又は１〜１０％の炭水化物溶液を含むバッファーを添加する工程；
を含む、請求項１に記載の化合物を含む組成物を調製する方法。
【請求項３１】
前記有機溶媒が、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、アルコール、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、又はこれらの組み合わせである、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記脂質が、植物性油脂、トリグリセリド、植物油又はそれらの組み合わせである、請求項３０に記載の方法。
【請求項３３】
前記ビタミンがトコフェロールである、請求項３０に記載の方法。
【請求項３４】
前記脂肪酸エステルが、モノグリセリド、ジグリセリド、ＰＥＧのモノ−脂肪酸エステル若しくはジ−脂肪酸エステル、又はこれらの組み合わせである、請求項３０に記載の方法。
【請求項３５】
請求項３０に記載の方法に従って調製された組成物。
【請求項３６】
以下の式で表される化合物：
【化１】
2007533756.tif 000014
式中、Ａ及びＢは、異なり、且つ、独立して、置換されていてもよいフェニルであり；
各Ｓは酸化物の形態であってもよく；
Ｓ１及びＳ２は、独立して、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ２であり；
各Ｒは、Ｈ、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、アミノ、アミド、ＳＲ１、ＯＲ１又はＲ１であり、この場合、各Ｒ１は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、または炭素環であり、それらの各々が置換されていてもよく；
ｍ、ｎ及びｐは、独立して、０〜３であり；
式中、ＡとＢは一緒に環状環系を形成してもよく、ＡおよびＢのそれぞれの任意の置換基が、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、アミノ、アミド、ＳＲ１、ＯＲ１又はＲ１からなる群より独立して選択され、各Ｒ１は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、炭素環又は複素環であり、それらの各々が置換されていてもよく、ヘテロ原子を含んでいてもよく；
但し、前記化合物が、（ｐ−クロロベンジル）ベンジルトリスルフィドでない、化合物
及びその薬学上許容し得る塩、エステル、プロドラッグ又は代謝産物。
【請求項３７】
前記化合物が以下の式（６）
【化６】
2007533756.tif 000015
で表され、
各ｎが、１−３であり；且つ、
各Ｒが、Ｈ、ハロ、アルキル又はハロゲン化アルキルであり、２つのＲ基は異なっている、
請求項３６に記載の化合物。
【請求項３８】
請求項３６に記載される化合物及び少なくとも一種の薬学上許容し得る賦形剤を含む薬学的組成物。