【手続補正書】
【提出日】平成30年12月20日(2018.12.20)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
癌を患っている対象の治療のための組成物であって、化合物Ａ
【化６】
2018502089.tif 000001
またはその薬学的に許容される塩を含み、前記組成物は、Ａｕｒｏｒａキナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容される塩と共に投与されることを特徴とし、前記化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩及び前記Ａｕｒｏｒａキナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容される塩の量が、それらの組み合わせが前記癌の前記治療において治療的に有効であるものである、前記組成物。
【請求項２】
癌を患っている対象の治療のための組成物であって、Ａｕｒｏｒａキナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容される塩を含み、前記組成物は、化合物Ａ
【化７】
2018502089.tif 000002
またはその薬学的に許容される塩と共に投与されることを特徴とし、前記化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩及び前記Ａｕｒｏｒａキナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容される塩の量が、それらの組み合わせが前記癌の前記治療において治療的に有効であるものである、前記組成物。
【請求項３】
前記癌が固形腫瘍である、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項４】
前記癌が血液悪性腫瘍である、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項５】
前記癌がＢ−Ｒａｆ変異陽性癌である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項６】
前記癌がＮＲＡＳ変異陽性癌である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項７】
前記癌が、皮膚癌、眼癌、消化管癌、甲状腺癌、乳癌、卵巣癌、中枢神経系癌、喉頭癌、子宮頸癌、リンパ系癌、泌尿生殖器癌、骨癌、胆道癌、子宮内膜癌、肝臓癌、及び結腸癌から選択される、請求項１〜３、５および６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項８】
前記Ａｕｒｏｒａキナーゼ阻害剤が、アリセルチブまたはその薬学的に許容される塩である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項９】
前記Ａｕｒｏｒａキナーゼ阻害剤がアリセルチブナトリウムである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１０】
化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩が、投薬当たり最大６００ｍｇの量で投与される、請求項１〜９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１１】
化合物Ａが、各投与間に６日間の休止期間を伴って週に１回（ＱＷ）投与される、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１２】
化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩が、投薬当たり最大約２００ｍｇの量で投与される、請求項１〜９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１３】
化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩が、投薬当たり約１００ｍｇ〜約２００ｍｇの量で投与される、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
前記アリセルチブまたはその薬学的に許容される塩が、１日２回で与えられる投薬当たり約３０ｍｇ〜約５０ｍｇの量で投与される、請求項８および９ならびに請求項８および９に従属する場合の請求項１０〜１３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１５】
化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩が、２８日周期の１、３、５、８、１０、１２、１５、１７、１９、２２、２４、及び２６日目に投与される、請求１〜１４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１６】
アリセルチブまたはその薬学的に許容される塩が、２８日周期の３週間、３日投与され、４日休止される、請求項８および９、請求項８および９に従属する場合の請求項１０〜１３、請求項１４、ならびに請求項８、９および１４に従属する場合の請求項１５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１７】
アリセルチブまたはその薬学的に許容される塩が、２８日周期の１、２、３、８、９、１０、１５、１６、及び１７日目に投与される、請求項８および９、請求項８および９に従属する場合の請求項１０〜１３、請求項１４、ならびに請求項８、９および１４に従属する場合の請求項１５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１８】
化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩が、２８日周期の１、３、５、８、１０、１２、１５、１７、１９、２２、２４、及び２６日目に、投薬当たり約１００ｍｇ〜約２００ｍｇの量で投与され、アリセルチブが、２８日周期の１、２、３、８、９、１０、１５、１６、及び１７日目に、投薬当たり約３０ｍｇ〜約５０ｍｇの量で１日２回投与される、請求項８に記載の組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１１】
本開示は、癌を患っている対象の治療方法に関し、本方法は、対象に、化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩、及びアリセルチブまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含み、該化合物Ａ及びアリセルチブまたはその薬学的に許容される塩の量は、それらの組み合わせが癌の治療において治療的に有効であるものである。一部の実施形態では、化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩は、投薬当たり最大６００ｍｇの量で、各投与間に６日間の休止期間を伴って週に１回（ＱＷ）投与され、アリセルチブまたはその薬学的に許容される塩は、１日２回与えられる投薬当たり約３０ｍｇ〜約５０ｍｇの量で、２８日周期の１、３、５、８、１０、１２、１５、１７、１９、２２、２４、及び２６日目に投与される。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
（項目１）
癌を患っている対象の治療方法であって、前記対象に、
（ｉ）Ｒａｆキナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容される塩と、
（ｉｉ）Ａｕｒｏｒａキナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容される塩と、を投与することを含み、前記Ｒａｆキナーゼ阻害剤及びＡｕｒｏｒａキナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容される塩の量が、それらの組み合わせが前記癌の前記治療において治療的に有効であるものである、前記方法。
（項目２）
前記癌が固形腫瘍である、項目１に記載の方法。
（項目３）
前記癌が血液悪性腫瘍である、項目１に記載の方法。
（項目４）
前記癌が再発性である、項目１〜３のいずれか１項に記載の方法。
（項目５）
前記癌が難治性である、項目１〜３のいずれか１項に記載の方法。
（項目６）
前記腫瘍が切除不能である、項目２に記載の方法。
（項目７）
前記癌が以前に治療されたことがない、項目１〜３、または６のいずれか１項に記載の方法。
（項目８）
前記癌が転移性である、項目１〜７のいずれか１項に記載の方法。
（項目９）
前記癌が局所進行性である、項目１〜２、４〜６、または７のいずれか１項に記載の方法。
（項目１０）
前記癌がＢ−Ｒａｆ変異陽性癌である、項目１〜９のいずれか１項に記載の方法。
（項目１１）
前記癌がＮＲＡＳ変異陽性癌である、項目１〜９のいずれか１項に記載の方法。
（項目１２）
前記癌が、皮膚癌、眼癌、消化管癌、甲状腺癌、乳癌、卵巣癌、中枢神経系癌、喉頭癌、子宮頸癌、リンパ系癌、泌尿生殖器癌、骨癌、胆道癌、子宮内膜癌、肝臓癌、及び結腸癌から選択される、項目１〜２または４〜１１のいずれか１項に記載の方法。
（項目１３）
前記癌が皮膚癌である、項目１２に記載の方法。
（項目１４）
前記皮膚癌が黒色腫である、項目１３の記載の方法。
（項目１５）
前記黒色腫がＢ−Ｒａｆ突然変異型黒色腫である、項目１４に記載の方法。
（項目１６）
前記黒色腫がＮＲＡＳ突然変異型黒色腫である、項目１４に記載の方法。
（項目１７）
前記癌が消化管癌である、項目１２に記載の方法。
（項目１８）
前記消化管癌が胃癌である、項目１７に記載の方法。
（項目１９）
前記癌が結腸癌である、項目１２に記載の方法。
（項目２０）
前記血液悪性腫瘍が、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）及び慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）から選択される、項目３に記載の方法。
（項目２１）
前記中枢神経系癌が脳腫瘍である、項目１２に記載の方法。
（項目２２）
前記Ｒａｆキナーゼ阻害剤が、Ｂ−Ｒａｆ及びＣ−Ｒａｆキナーゼを阻害する、項目１〜２１のいずれか１項に記載の方法。
（項目２３）
前記Ｒａｆキナーゼ阻害剤が、野生型Ｂ−Ｒａｆ及びＶ６００Ｅ  Ｂ−Ｒａｆキナーゼを阻害する、項目１〜２２のいずれか１項に記載の方法。
（項目２４）
前記Ｒａｆキナーゼ阻害剤が、化合物Ａ：
【化４】
2018502089.tif 000003
またはその薬学的に許容される塩である、項目１〜２３のいずれか１項に記載の方法。
（項目２５）
前記Ｒａｆキナーゼ阻害剤が化合物Ａである、項目１〜２４のいずれか１項に記載の方法。
（項目２６）
前記Ａｕｒｏｒａキナーゼ阻害剤が、アリセルチブまたはその薬学的に許容される塩である、項目１〜２５のいずれか１項に記載の方法。
（項目２７）
前記Ａｕｒｏｒａキナーゼ阻害剤がアリセルチブナトリウムである、項目１〜２６のいずれか１項に記載の方法。
（項目２８）
前記Ｒａｆキナーゼ阻害剤が非晶質である、項目１〜２７のいずれか１項に記載の方法。
（項目２９）
癌を患っている対象の治療方法であって、前記対象に、
（ｉ）化合物Ａ
【化５】
2018502089.tif 000004
またはその薬学的に許容される塩と、
（ｉｉ）アリセルチブまたはその薬学的に許容される塩と、を投与することを含み、前記化合物Ａ及びアリセルチブまたはその薬学的に許容される塩の量が、それらの組み合わせが前記癌の前記治療において治療的に有効であるものである、前記方法。
（項目３０）
化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩が、投薬当たり最大６００ｍｇの量で投与される、項目２９に記載の方法。
（項目３１）
化合物Ａが、各投与間に６日間の休止期間を伴って週に１回（ＱＷ）投与される、項目２９または３０に記載の方法。
（項目３２）
化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩が、投薬当たり最大約２００ｍｇの量で投与される、項目２９〜３１のいずれか１項に記載の方法。
（項目３３）
化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩が、投薬当たり約１００ｍｇ〜約２００ｍｇの量で投与される、項目２９〜３２のいずれか１項に記載の方法。
（項目３４）
前記アリセルチブまたはその薬学的に許容される塩が、１日２回で与えられる投薬当たり約３０ｍｇ〜約５０ｍｇの量で投与される、項目２９〜３３のいずれか１項に記載の方法。
（項目３５）
化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩が、２８日周期の１、３、５、８、１０、１２、１５、１７、１９、２２、２４、及び２６日目に投与される、項目２９、または３２〜３４のいずれか１項に記載の方法。
（項目３６）
アリセルチブまたはその薬学的に許容される塩が、２８日周期の３週間、３日投与され、４日休止される、項目２９〜３５のいずれか１項に記載の方法。
（項目３７）
アリセルチブまたはその薬学的に許容される塩が、２８日周期の１、２、３、８、９、１０、１５、１６、及び１７日目に投与される、項目２９〜３６のいずれか１項に記載の方法。
（項目３８）
化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩が、２８日周期の１、３、５、８、１０、１２、１５、１７、１９、２２、２４、及び２６日目に、投薬当たり約１００ｍｇ〜約２００ｍｇの量で投与され、アリセルチブが、２８日周期の１、２、３、８、９、１０、１５、１６、及び１７日目に、投薬当たり約３０ｍｇ〜約５０ｍｇの量で１日２回投与される、項目２９に記載の方法。