【手続補正書】
【提出日】平成20年4月25日(2008.4.25)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】  クモ膜下または脳室内に投与される、被験体中の中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫を治療するための抗ＣＤ２０抗体を含む医薬組成物。
【請求項２】  クモ膜下または脳室内に投与される、リンパ腫を有する被験体中の髄膜再発を治療するための抗ＣＤ２０抗体を含む医薬組成物。
【請求項３】  原発性ＣＮＳリンパ腫（ＰＣＮＳＬ）、軟髄膜転移（ＬＭ）、またはＣＮＳ併発のあるホジキン病よりなる群から選択される、ＣＮＳリンパ腫を治療するための、請求項１または２記載の医薬組成物。
【請求項４】  シタラビンおよびチオテパまたはメソトレキセートおよび111Ｉｎ−ジエチレントリアミン五酢酸と併用してＬＭを治療するための、請求項３記載の医薬組成物。
【請求項５】  クモ膜下または脳室内に投与される、被験体中の中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫または髄膜再発を治療するための抗ＣＤ２０抗体のＣＤ−２０結合断片を含む医薬組成物。
【請求項６】  前記抗ＣＤ２０抗体断片は、Ｆab、Ｆab'およびＦ(ab')2よりなる群から選択される、請求項５記載の医薬組成物。
【請求項７】  前記抗ＣＤ２０抗体は、ヒト抗体、ヒト化抗体、二重特異性抗体、またはキメラ抗体である、請求項１または２記載の医薬組成物。
【請求項８】  前記抗ＣＤ２０抗体はリツキシマブまたはＩＦ５である、請求項１または２記載の医薬組成物。
【請求項９】  前記抗ＣＤ２０抗体はリツキシマブであり、該リツキシマブが１週１０mg〜３７５mg/M2の用量で４週間被験体に投与される、請求項１または２記載の医薬組成物。
【請求項１０】  メソトレキセート、ＣＨＯＰ、ＣＨＯＤ、シタラビン、ロイコボリン、チオテパ、およびビンクリスチン、またはこれらの組合せと併用して投与される、請求項１または２記載の医薬組成物。
【請求項１１】  全脳の放射線照射前に投与される、請求項１または２記載の医薬組成物。
【請求項１２】  前記抗ＣＤ２０抗体はリツキシマブであり、前記組成物がメソトレキセートとともにクモ膜下に投与される、請求項１または２記載の医薬組成物。
【請求項１３】  前記抗ＣＤ２０抗体はリツキシマブであり、該抗体は標識されている、請求項１または２記載の医薬組成物。
【請求項１４】  前記抗ＣＤ２０抗体は、放射性免疫治療上有効量で投与される、211Ａｔ、212Ｂｉ、67Ｃｕ、123Ｉ、131Ｉ、111Ｉｎ、32Ｐ、212Ｐｂ、186Ｒｅ、188Ｒｅ、153Ｓｍ、99mＴｃ、および90Ｙよりなる群から選択されるアイソトープで標識されるリツキシマブである、請求項１または２記載の医薬組成物。
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【請求項１５】  前記放射性免疫治療上有効量は、被験体の全身に１０〜２００cGyの範囲の用量の放射能を与える、請求項１４記載の医薬組成物。
【請求項１６】  抗ＣＤ４０抗体、またはＣＤ４０とＣＤ４０Ｌとの相互作用を阻害する薬剤と併用して投与される、請求項１または２記載の医薬組成物。
【請求項１７】  ヒトの体重１kg当たり０．００１〜３０mgの範囲の、薬剤学的に許容される用量で投与される、請求項１または２記載の医薬組成物。
【請求項１８】  ヒトの体重１kg当たり０．０１〜２５mgの範囲の、薬剤学的に許容される用量で投与される、請求項１７記載の医薬組成物。
【請求項１９】  ヒトの体重１kg当たり０．４〜２０．０mgの範囲の、薬剤学的に許容される用量で投与される、請求項１８記載の医薬組成物。
【請求項２０】  前記抗ＣＤ２０抗体は、脳血液関門（ＢＢＢ）透過性増強剤に結合している、請求項１または２記載の医薬組成物。
【請求項２１】  前記ＢＢＢ透過性増強剤は、ＯＸ−２６、Ｂ３／２５、Ｔｆ６／１４、ＯＫＴ−９、Ｌ５．１、５Ｅ−９、ＲＩ７２１７またはＴ５８／３０である、請求項２０記載の医薬組成物。
【請求項２２】  親油性ベクターまたは免疫親油性ベクターをさらに含む、請求項１または２記載の医薬組成物。
【請求項２３】  プロカルバジン、オメガ−３脂肪酸、ジアシルグリセロール、ジアシルリン脂質、リソ−リン脂質、コレステロール、およびステロイドからなる群から選択される親油性ベクターを含む、請求項２２記載の医薬組成物。
【請求項２４】  抗Ｂ細胞抗体と併用して投与される、請求項１または２記載の医薬組成物。
【請求項２５】  前記抗Ｂ細胞抗体が、抗ＣＤ１９抗体またはその断片、抗ＣＤ２２抗体またはその断片、抗ＣＤ３８抗体またはその断片、および抗主要組織適合遺伝子複合体（ＭＨＣ）II抗体またはその断片からなる群から選択される、請求項２４記載の医薬組成物。
【請求項２６】  前記抗ＣＤ２０抗体は、Ｂ細胞枯渇性抗体である、請求項１または２記載の医薬組成物。
【請求項２７】  前記抗ＣＤ２０抗体は、毒素に結合している、請求項１または２記載の医薬組成物。
【請求項２８】  前記抗ＣＤ２０抗体は、薬剤に結合している、請求項１または２記載の医薬組成物。
【請求項２９】  前記抗ＣＤ２０抗体は、酵素に結合している、請求項１または２記載の医薬組成物。
【請求項３０】  前記抗ＣＤ２０抗体は、放射性核種に結合している、請求項１または２記載の医薬組成物。
【請求項３１】  少なくとも１つの化学療法剤と併用して投与される、請求項１または２記載の医薬組成物。
【請求項３２】  以下よりなる群から選択される少なくとも一つの化学療法剤と併用して投与される請求項３１記載の医薬組成物：チオテパ、シクロホスファミド、ブスルファン、イムプロスルファン、ピポスルファン、ベンゾドーパ、カルボクオン、メツレドーパ、ウレドーパ、アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスホラミド、トリメチロロメラミン、クロランブシル、クロルナファジン、クロロホスファミド、エストラムスチン、イフォスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノベンビエヒン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタード、カルムスチン、クロロゾトシン、ホテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、ラニムスチン、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、アントラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カリケアミシン、カラビシン、カルミノマイシン、カルジノフィリン、クロモイニシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、エソルビシン、イダンビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン、プロマイシン、ケラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメックス、ジノスタチン、ゾルビシン、メソトレキセート、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、デノプテリン、メソトレキセート、プテロプテリン、トリメトレキセート、フルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン、アンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロキスリジン、５−ＦＵ、カルステロン、ドロモスタノロンプロピオネート、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン、アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン、フロリン酸、アセグラトン、アルドホスファミドグリコシド、アミノレブリン酸、アムサクリン、ベストラブシル、ビサントレン、エダトラキセート、デホファミン、デメコルシン、ジアジクオン、エルホルニチン、エリプチニウムアセテート、エトグルシド、硝酸ガリウム、ヒドロキシ尿素、レンチナン、ロニダミン、ミトグアゾン、ミトキサントロン、モピダモール、ニトラクリン、ペントスタチン、フェナメット、ピラルビシン、ポドフィリン酸、２−エチルヒドラジド、プロカルバジン、ラゾキサン、シゾフラン、スピロゲルマニウム、テヌアゾン酸、トリアジクオン、２，２’，２”−トリクロロトリエチルアミン、ウレタン、ビンデシン、ダカルバジン、マノムスチン、ミトブロニトール、ミトラクトール、ピポブロマン、ガシトシン、アラビノシド、シクロホスファミド、チオテパ、パクリタキセル、ドキセタキセル、クロランブシル、ゲンシタビン、６−チオグアニン、メルカプトプリン、メソトレキセート、シスプラチン、カルボプラチン、ビンブラスチン、白金、エトポシド（ＶＰ−１６）、イホスファミド、マイトマイシンＣ、ミトキサントロン、ビンクリスチン、���ノレルビン、ナベルビン、ノバントロン、テニポシド、ダウノマイシン、アミノプテリン、ゼローダ、イバンドロネート、トポイソメラーゼインヒビター、ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）、レチノイン酸、エスペラミシン、カペシタビン、タモキシフェン、ラロキシフェン、アロマターゼ阻害４（５）−イミダゾール、４ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン、トレミフェン、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド、ゴセレリン；および前記いずれかの薬剤学的に許容される塩、酸または誘導体。
【請求項３３】  前記抗ＣＤ２０抗体はリツキシマブであり、該組成物はサイトカインと併用して投与される、請求項１または２記載の医薬組成物。
【請求項３４】  前記サイトカインはＩＬ−１０サイトカインである、請求項３３記載の医薬組成物。
【請求項３５】  ＣＤ４０Ｌアンタゴニストと併用して投与される、請求項１または２記載の医薬組成物。
【請求項３６】  抗ＣＤ４０Ｌ抗体と併用して投与される、請求項３５記載の医薬組成物。
【請求項３７】  被験体のＰＣＮＳＬのその後の診断のために、標識物の局在のためのクモ膜下または脳室内に投与される検出可能な標識物に結合した抗ＣＤ２０抗体を含む医薬組成物。
【請求項３８】  前記検出可能な標識物は、211Ａｔ、212Ｂｉ、67Ｃｕ、123Ｉ、131Ｉ、111Ｉｎ、32Ｐ、212Ｐｂ、186Ｒｅ、188Ｒｅ、153Ｓｍ、99mＴｃ、および90Ｙからなる群から選択される、請求項３７記載の医薬組成物。
【請求項３９】  前記抗ＣＤ２０抗体はリツキシマブである、請求項３７または３８記載の医薬組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１８】
Ｂ．他のＣＮＳ癌とその治療法
他のＣＮＳ癌には、脳へのＮＨＬの転移、例えば軟髄膜転移（ＬＭ）がある。ＬＭは、メソトレキセートと111インジウム−ジエチレントリアミン五酢酸（111Ｉｎ−ＤＴＰＡ）のオマヤ内注入で治療されているが、結果はまちまちである（メーソン（Mason）ら、Neurology 50:438-444 (1998)）。シタラビンとチオテパもまた、ＬＭを治療するために放射線療法と併用されている（シャーベット（Schabet）ら、Nervenarzt 63:317-27 (1992)）。ＬＭはまた、ステージIVのホジキン病（ＨＤ）患者で診断されている；患者は、脳全体放射線照射とクモ膜下メソトレキセートでうまく治療されたと報告されている（オーロウスキー（Orlowski）ら、Cancer 53:1833-1835 (1984)）。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１３】
本発明はさらに、核分解活性を有する化合物（例えば、リボヌクレアーゼまたはＤＮＡエンドヌクレアーゼ、例えばデオキシリボヌクレアーゼ；ＤＮａｓｅ）と結合したアンタゴニストを企図する。放射結合アンタゴニストの産生のために、種々の放射性アイソトープが利用可能である。例としては、Ａｔ211、Ｉ125、Ｒｅ188、Ｉｎ111、Ｔｃ99m、Ｐｂ212、Ｙ90、Ｒｅ186、Ｓｍ153、Ｃｕ67、Ｉ131、Ｐ52、Ｂｉ212、およびＬｕの放射性アイソトープがある。アンタゴニストと細胞障害性物質との結合体は、種々の２官能タンパク質結合物質、例えば、Ｎ−スクシニミジル−３−（２−ピリジルジチオール）プロピオネート（ＳＰＤＰ）、スクシニミジル−４−（Ｎ−マレイミドメチル）シクロヘキサン−１−カルボキシレート、イミノチオラン（ＩＴ）、イミドエステルの２官能誘導体（例えば、ジメチルアジピミデートＨＣＬ）、活性エステル（例えば、ジスクシニミジルスベレート）、アルデヒド（例えば、グルタルアルデヒド）、ビスアジド化合物（例えば、ビス（ｐ−アジドベンゾイル）ヘキサンジアミン）、ビス−ジアゾニウム誘導体（例えば、ビス−（ｐジアゾニウムベンゾイル）−エチレンジアミン）、ジイソシアネート（例えば、トリエン２，６−ジイソシアネート）、およびビス活性フッ素化合物（例えば、１，５−ジフルオロ−２，４−ジニトロベンゼン）を使用して作成される。例えばリシン免疫毒素は、ビテッタ（VItetta）ら、Science 238:1098 (1987)に記載されているように調製される。炭素14標識１−イソチオシアネートベンジル−３−メチルジエチレントリアミン五酢酸（ＭＸ−ＤＴＰＡ）は、放射性核種をアンタゴニストに結合させるためのキレート剤の例である。例えば、ＷＯ９４／１１０２６を参照されたい。リンカーは、細胞中への細胞障害性薬剤の放出を促進する「切断可能なリンカー」でもよい。例えば酸不安定性リンカー、ペプチダーゼ感受性リンカー、ジメチルリンカーまたはジスルフィド含有リンカー（チャリ（Chari）ら、Cancer Research 52:127-131 (1992)）も使用できる。あるいはアンタゴニストと細胞障害性物質を含む融合タンパク質を、例えば組換え法またはペプチド合成法により作成してもよい。