【手続補正書】
【提出日】平成19年6月21日(2007.6.21)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項３０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項３０】
Ｎ−（３−（４−イソプロピルフェニル）−４，６，７−トリメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド、
（＋）−Ｎ−（（３Ｒ）−３−（４−イソプロピルフェニル）−４，６，７−トリメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド、
Ｎ−（７−アセチル−３−（４−イソプロピルフェニル）−４，６−ジメチル−２，３−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−５−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド、
Ｎ−（３−（４−イソプロピルフェニル）−７−メトキシ−４，６−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド、
（＋）−Ｎ−(（３Ｒ）−７−アセチル−３−（４−イソプロピルフェニル）−４，６−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル)−３，３−ジメチルブタンアミド、
（＋）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ'−(（３Ｒ）−３−（４−イソプロピルフェニル）−４，６，７−トリメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル)ウレア、
Ｎ−（３−（４−イソプロピルフェニル）−４，６−ジメチル−７−フェニル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド、
Ｎ−（７−（３−ジメチルアミノフェニル）−３−（４−イソプロピルフェニル）−４，６−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド、
Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−Ｎ’−（３−（４−イソプロピルフェニル）−４，６，７−トリメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）ウレア、
Ｎ−（（４−イソプロピル−３−（２−メトキシエトキシ）フェニル）−４，６，７−トリメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド、
Ｎ−（７−（４−イソプロピルベンジル）−３，４，６−トリメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド、
Ｎ−（３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド、
Ｎ−（３−（４−イソプロピルフェニル）−４，６，７−トリメチル−３Ｈ−スピロ（１−ベンゾフラン−２，１’−シクロペンタン）−５−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド、
Ｎ−（３−（４−イソプロピルフェニル）−４，６−ジメチル−７−プロピル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド、
（＋）−Ｎ−（（３Ｒ）−７−（１−ヒドロキシエチル）−３−（４−イソプロピルフェニル）−４，６−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド、
Ｎ−（７−（６−フルオロピリジン−３−イル）−３−（４−イソプロピルフェニル）−４，６−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド、
Ｎ−（７−（３−フリル）−３−（４−イソプロピルフェニル）−４，６−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド、
Ｎ−（７−ヒドロキシ−３−（４−イソプロピルフェニル）−４，６−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド、または
Ｎ−（７−エトキシ−３−（４−イソプロピルフェニル）−４，６−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２４】
【化１０】
2005035993.tif 000001
（式中、各記号は前記と同意義を示す）で示される基以外に、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいC６−１２アリール基、置換されていてもよい5または6員の複素環基、およびアシル基から選択される１〜３個の置換基を更に有しているベンゼン環である前記（１３）記載の化合物、
（２８）式（Ｉ０）中に示す縮合複素環の７位に、置換されていてもよいC１−４アルキル基、置換されていてもよいC６−１２アリール基、置換されていてもよい5または6員の複素環基、またはアシル基が置換している前記（２７）記載の化合物、
（２９）式（Ｉ０）中に示す縮合複素環の７位に、それぞれ置換されていてもよいフェニル基、フラニル基、チエニル基、ピリジル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、またはベンゾイル基が置換している前記（２７）記載の化合物、
（３０）Ｎ−（３−（４−イソプロピルフェニル）−４，６，７−トリメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド、
（＋）−Ｎ−（（３Ｒ）−３−（４−イソプロピルフェニル）−４，６，７−トリメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド、
Ｎ−（７−アセチル−３−（４−イソプロピルフェニル）−４，６−ジメチル−２，３−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−５−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド、
Ｎ−（３−（４−イソプロピルフェニル）−７−メトキシ−４，６−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド、
（＋）−Ｎ−（（３Ｒ）−７−アセチル−３−（４−イソプロピルフェニル）−４，６−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド、
（＋）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ’−（（３Ｒ）−３−（４−イソプロピルフェニル）−４，６，７−トリメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）ウレア、
Ｎ−（３−（４−イソプロピルフェニル）−４，６−ジメチル−７−フェニル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド、
Ｎ−（７−（３−ジメチルアミノフェニル）−３−（４−イソプロピルフェニル）−４，６−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド、
Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−Ｎ’−（３−（４−イソプロピルフェニル）−４，６，７−トリメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）ウレア、
Ｎ−（（４−イソプロピル−３−（２−メトキシエトキシ）フェニル）−４，６，７−トリメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド、
Ｎ−（７−（４−イソプロピルベンジル）−３，４，６−トリメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド、
Ｎ−（３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド、または
Ｎ−（３−（４−イソプロピルフェニル）−４，６，７−トリメチル−３Ｈ−スピロ（１−ベンゾフラン−２，１’−シクロペンタン）−５−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド、
（３１）前記（１３）記載の化合物のプロドラッグ、
（３２）前記（１３）記載の化合物またはそのプロドラッグからなる医薬、
（３３）脳血管障害急性期、脊髄損傷、頭部外傷、多発性硬化症、緑内障、うつ病、嘔吐、関節炎または喘息の予防または治療方法あるいは鎮痛方法であって、これらを必要とする対象に式（Ｉ０）
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１３】
「縮合剤」としては、例えば、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＷＳＣ）塩酸塩等のＮ，Ｎ’−カルボジイミド類、Ｎ，Ｎ’−カルボニルイミダゾール等のアゾライト類、Ｎ−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン、シアノリン酸ジエチル、オキシ塩化リン、無水酢酸等の脱水剤、２−クロロメチルピリジニウムヨージド、２−フルオロ−１−クロロメチルピリジニウムヨージド等の２−ハロゲノピリジニウム塩などが用いられる。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２５】
「塩基」としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム等の塩基性塩類、ピリジン、ルチジン等の芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の第３級アミン類、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物類、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド等の金属アミド類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム第三ブトキシド等の金属アルコキシド類等が挙げられる。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１３６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１３６】
本反応は、無溶媒で行うか、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えばヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１,２−ジメトキシエタンなどのエーテル類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭素類等の溶媒またはこれらの混合溶媒等が用いられる。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１４６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１４６】
本反応は、無溶媒で行うか、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えばヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１,２−ジメトキシエタンなどのエーテル類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホリックトリアミド等のアミド類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭素類、アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類等の溶媒またはこれらの混合溶媒等が好ましい。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１６５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１６５】
反応式５に従い、化合物（I）は、化合物（IX）と化合物（X）を酸触媒存在下あるいは塩基存在下反応させることにより得られる。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２４２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２４２】
本反応は、無溶媒で行うか、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えばヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１,２−ジメトキシエタンなどのエーテル類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭素類等の溶媒またはこれらの混合溶媒等が用いられる。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３７７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３７７】
「酸」としては、塩化アルミニウム、塩化鉄、塩化第二スズ、四塩化チタン、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル等のルイス酸、ポリリン酸、硫酸等の鉱酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸等の有機酸、ゼオライト、アンバーリト、モンモリオナイトなどの酸性樹脂・粘土などが用いられる。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０４８１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０４８１】
本反応は、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えばヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１,２−ジメトキシエタンなどのエーテル類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭素類等の溶媒またはこれらの混合溶媒等が用いられる。
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０５０１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０５０１】
更に、他の活性成分〔血栓溶解剤（例、ティシュープラスミノーゲンアクチベーター、ウロキナーゼ等）、抗凝固剤（例、アルガトロバン、ワーファリン等）、第10因子阻害剤、トロンボキサン合成酵素阻害剤（例、オザグレル等）、抗酸化剤（例、エダラボン等）、抗浮腫剤（例、グリセロール、マンニトール等）、神経新生・再生促進薬（例、Akt/PKB活性化剤、GSK-3β阻害剤など）、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（例、ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン、ザナペジル等）、βアミロイド蛋白産生、分泌、蓄積、凝集および/または沈着抑制剤[βセクレターゼ阻害剤（例.WO 98/38156記載の化合物、WO 02/2505, WO 02/2506, WO 02/2512記載の化合物、ＯＭ９９−２（WO 01/00663））、γセクレターゼ阻害作用剤、βアミロイド蛋白凝集阻害作用剤（例、ＰＴＩ−００７０３、ＡＬＺＨＥＭＥＤ（ＮＣ−５３１）、ＰＰＩ−３６８（特表平11−514333）、ＰＰＩ−５５８（特表平2001−500852）、ＳＫＦ−７４６５２（Biochem. J.（1999），340（1），283−289））、βアミロイドワクチン、βアミロイド分解酵素等]、脳機能賦活薬（例、アニラセタム、ニセルゴリン等）、他のパーキンソン病治療薬[（例、ドーパミン受容体作動薬（Ｌ−ドーパ、ブロモクリプテン、パーゴライド、タリペキソール、プラミペキソール、カベルゴリン、アダマンタジン等）、モノアミン酸化酵素（MAO）阻害薬（デプレニル、セルジリン（セレギリン）、レマセミド（remacemide）、リルゾール（riluzole）等）、抗コリン剤（例、トリヘキシフェニジル、ビペリデン等）、COMT阻害剤（例、エンタカポン等）]、筋萎縮性側索硬化症治療薬（例、リルゾール等、神経栄養因子等）、コレステロール低下薬等の高脂血症治療薬[スタチン系（例、プラバスタチンナトリウム、アトロバスタチン、シンバスタチン、ロスバスタチン等）、フィブラート（例、クロフィブラート等）、スクワレン合成酵阻害剤]、痴呆の進行に伴う異常行動、徘徊等の治療薬（例、鎮静剤、抗不安剤等）、アポトーシス阻害薬（例、CPI-1189、IDN-6556、CEP-1347等）、神経分化・再生促進剤（レテプリニム（Leteprinim）、キサリプローデン（Xaliproden；SR-57746-A）、 SB-216763等〕〕、降圧剤、糖尿病治療薬、抗うつ剤、抗不安薬、非ステロイド性抗炎症薬（例、メロキシカム、テオキシカム、インドメタシン、イブプロフェン、セレコキシブ、ロフェコキシブ、アスピリン等）、疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤｓ）、抗サイトカイン薬（ＴＮＦ阻害薬、ＭＡＰキナーゼ阻害薬など）、ステロイド薬（例、デキサメサゾン、ヘキセストロール、酢酸コルチゾン等）、性ホルモンまたはその誘導体（例、プロゲステロン、エストラジオール、安息香酸エストラジオール、等）、副甲状腺ホルモン（PTH）、カルシウム受容体拮抗薬、インターフェロン（例、インターフェロンα、インターフェロンβ）等〕と併用してもよい。該その他の活性成分と本発明の化合物又はその塩とを自体公知の方法に従って混合し、ひとつの医薬組成物（例、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤（ソフトカプセルを含む）、液剤、注射剤、坐剤、徐放剤等）中に製剤化して併用してもよく、それぞれを別々に製剤化し、同一対象に対して同時に又は時間差を置いて投与してもよい。
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０６１６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０６１６】
Ｎ−ベンジル−２，２，４，６−テトラメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−アミン
参考例５１で得た５−（ベンジルアミノ）−２，２，４，６−テトラメチル−１−ベンゾフラン−３（２Ｈ）−オン （8.5 g, 28.8 mmol） のメタノール （20 mL） 溶液 に水素化ホウ素ナトリウム （2.18 g, 57.6 mmol） を室温下加え、２時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮後、残さを酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下濃縮し５−（ベンジルアミノ）−２，２，４，６−テトラメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−オールの粗生成物を得た。この化合物のトリフルオロ酢酸 （30 mL） 混合物に、トリエチルシラン （10 mL, 64 mmol） を氷冷下加え、室温で１時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮後、残さに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、水層をアルカリ性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残さを酢酸エチル−ヘキサンより結晶化させて標題化合物４.１ｇ（収率  ５１％）を得た。  融点  ８０−８１℃（酢酸エチル−ヘキサン）。
1H-NMR （CDCl3） δ : 1.47 （6H, s）, 2.18 （3H, s）, 2.23 （3H, s）, 2.83 （1H, br s）, 2.91 （2H, s）, 3.96 （2H, s）, 6.43 （1H, s）, 7.25-7.42 （5H, m）。
［参考例９９］
【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０６４４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０６４４】
３−（４−イソプロピルフェニル）−２，４，６，７−テトラメチル−１−ベンゾフラン−５−アミン塩酸塩
参考例１２５で合成したＮ−（４−ヒドロキシ−３−（１−（４−イソプロピルフェニル）−２−プロペニル）−２，５，６−トリメチルフェニル）ホルムアミド（3.50 g，10.4 mmol）と炭酸カルシウム（1.35 g, 13.5 mmol）のＴＨＦ（15 mL）−メタノール（15 mL）の懸濁液にベンジルトリメチルアンモニウムヨードジクロリド（3.90 g, 11.4 mmol）をゆっくりと加えた。反応液を室温で３０分間撹拌した。不溶物をろ別後、溶媒を減圧濃縮し、残さに酢酸エチルと水を加えた。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を１０％ハイドロサルファイトナトリウム水溶液、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウム上で乾燥後、減圧濃縮し、４．０８ｇのＮ−（２−ヨードメチル−３−（４−イソプロピルフェニル）−４，６，７−トリメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）ホルムアミドを得た。この化合物（4.08 g, 8.81 mmol）と１，８−ジアザビシクロ（５，４，０）−７−ウンデセン（6.58 mL, 44.0 mmol）のトルエン（30 mL）溶液をアルゴン雰囲気下で１００℃で３時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。抽出液を２規定塩酸、水で洗浄、硫酸マグネシウム上で乾燥後、減圧濃縮し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル ２０：１）にて精製し２．４０ｇのＮ−（３−（４−イソプロピルフェニル）−２，４，６，７−テトラメチル−１−ベンゾフラン−５−イル）ホルムアミドを得た。この化合物（2.40 g, 7.18 mmol）の濃塩酸（20 mL）−メタノール（60 mL）混合物を窒素雰囲気下で２時間加熱還流した。溶媒を減圧濃縮し、得られた残さを８規定水酸化ナトリウム水溶液で中和した。生成物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた抽出液を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥後、減圧濃縮し、油状の遊離塩基１．８０ｇを得た。この遊離塩基（0.50 g, 1.63 mmol）を塩酸−メタノール溶液に溶かし、溶媒を減圧濃縮し、得られた残さをメタノールにより結晶化させ目的物０．４１ｇ（収率  ４１％）を得た。  融点  １９４−１９７℃。
1H-NMR （CDCl3） δ : 1.29 （6H, d, J = 7.0 Hz）, 2.30 （6H, s）, 2.41 （3H, s）, 2.60 （3H, s）, 2.94 （1H, septet, J = 7.0 Hz）, 7.13-7.26 （4H, m）, 10.1 （2H, br s）, 1H 未確認。
［参考例１２７］
【手続補正１４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０６５１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０６５１】
（＋）−３−（４−ブロモフェニル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−アミン
ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸（3.86 g, 10 mmol） を７０℃にてイソプロピルアルコール （14.2 mL） に溶解し、参考例１２４で合成した３−（４−ブロモフェニル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−アミン（3.60 g、10 mmol）のアセトニトリル （47.5 mL） 溶液を、内温６０℃を保ちながら滴下した。３時間ほどかけて３０℃にまで冷却し、さらに同温で２時間撹拌した。晶出結晶をろ取し、少量の冷アセトニトリルにて洗浄した。得られた粗ジアステレオマー塩をアセトニトリル（29.6 mL）に懸濁し、1晩撹拌した。結晶をろ取し、少量の冷アセトニトリルにて洗浄後、減圧下乾燥した。結晶を酢酸エチル（100 mL）に懸濁後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（100 mL）を加えて良く撹拌し、有機層を分液した。有機層を水（100 mL）および飽和食塩水（100 mL）にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下乾燥し、冷ヘキサンより結晶化し、標題化合物１．１３g（収率  ３１％）を得た。  融点  １４３−１４４℃（ヘキサン）。  ［α］D20＝＋11.6° （ｃ＝０．５, メタノール）。
1H-NMR（CDCl3） δ: 1.00 （3H, s）, 1.47 （3H,s）, 1.77 （3H, s）, 2.12 （3H, s）, 2.18 （3H, s）, 3.25 （2H, br s）, 4.07 （1H, s）, 6.85 （2H, br）, 7.36 （2H, br d, J=6.9 Hz）。
［参考例１３４］
【手続補正１５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０９４３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０９４３】
Ｎ−（３−（４−イソプロピルフェニル）−４，６，７−トリメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−プロパン−１−スルホンアミド
実施例５４と同様にして、参考例３０で得た３−（４−イソプロピルフェニル）−４，６，７−トリメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−アミンと塩化 １−プロパンスルホニルを用い、標題化合物を合成した。  収率  ５４％。  融点  １３３−１３４℃（エタノール）。
1H-NMR （CDCl3） δ : 1.04 （3H, t, J = 7.2 Hz）, 1.22 （6H, d, J = 6.9 Hz）, 1.81-2.05 （5H, m）, 2.18 （3H, s）, 2.32 （3H, s）, 2.86 （1H, septet, J = 6.9 Hz）, 3.00-3.09 （2H, m）, 4.40-4.58 （2H, m）, 4.84 （1H, t, J = 8.7 Hz）, 5.55 （1H, br s）, 7.02 （2H, d, J = 7.5 Hz）, 7.13 （2H, d, J = 7.5 Hz）。
【手続補正１６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】１０７６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【１０７６】
（２−（５−（（３，３−ジメチルブタノイル）アミノ）−４，６，７−トリメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル）−５−イソプロピルフェノキシ）酢酸エチル
実施例１８８と同様にして、実施例１８７で得たＮ−（２−ヒドロキシ−４−イソプロピルフェニル）−４，６，７−トリメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−３，３−ジメチルブタンアミドを用い、標題化合物を得た。  収率  ９０％。  融点  １８３−１８４℃（酢酸エチル−ヘキサン）。
1H-NMR （CDCl3） δ : 1.14 （9H, s）, 1.19 （6H, d, J = 6.9 Hz）, 1.29 （3H, t, J = 7.2 Hz）, 1.90 （3H, s）, 2.16 （6H, s）, 2.27 （2H, s）, 2.82 （1H, septet, J = 6.9 Hz）, 4.26 （2H, q, J = 7.2 Hz）, 4.38 （1H, dd, J = 3.9, 9.0 Hz）, 4.68 （2H, s）, 4.83 （1H, t, J = 9.0 Hz）, 4.97 （1H, dd, J = 3.9, 9.0 Hz）, 6.53 （1H, br s）, 6.58 （1H, s）, 6.69 （2H, s）.
【手続補正１７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】１０７７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【１０７７】
Ｎ−（（４−イソプロピル−３−（２−メトキシエトキシ）フェニル）−４，６，７−トリメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド
実施例１８６で得たＮ−（３−（３−ヒドロキシ−４−イソプロピルフェニル）−４，６，７−トリメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド（200 mg, 0.49 mmol）、２−ブロモエチルメチルエーテル（0.069 mL, 0.49 mmol）、炭酸カリウム（135 mg, 0.98 mmol）、ヨウ化カリウム（10 mg）のアセトニトリル（5 mL）混合液をアルゴン雰囲気下で１６時間加熱した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、減圧濃縮した。得られた残さを塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン  ２：３）により精製し、標題化合物１７６ｍｇ（収率  ７７％）を得た。  融点  １５５−１５６℃（酢酸エチル−ヘキサン）。
1H-NMR （CDCl3） δ : 1.12 （9H, s）, 1.18 （6H, d, J = 6.9 Hz）, 1.85 （3H, s）, 2.14 （3H, s）, 2.17 （3H, s）, 2.25 （2H, s）, 3.28 （1H, septet, J = 6.9 Hz）, 3.44 （3H, s）, 3.70-3.77 （2H, m）, 4.02-4.06 （2H, m）, 4.41 （1H, dd, J = 4.8, 8.7 Hz）, 4.51 （1H, dd, J = 4.8, 8.7 Hz）, 4.82 （1H, t, J = 8.7 Hz）, 6.49 （1H, br s）, 6.60 （1H, s）, 6.69 （1H, d, J = 7.8 Hz）, 7.08 （1H, d, J = 7.8 Hz）。
【手続補正１８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】１０７８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【１０７８】
Ｎ−（（４−イソプロピル−２−（２−メトキシエトキシ）フェニル）−４，６，７−トリメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド
実施例１９１と同様にして、実施例１８７で得たＮ−（２−ヒドロキシ−４−イソプロピルフェニル）−４，６，７−トリメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−３，３−ジメチルブタンアミドを用い、標題化合物を合成した。  収率  ５９％。  融点  １１９−１２０℃（酢酸エチル−ヘキサン）。
1H-NMR （CDCl3） δ : 1.13 （9H, s）, 1.20 （6H, d, J = 6.9 Hz）, 1.88 （3H, s）, 2.15 （6H, s）, 2.27 （2H, s）, 2.83 （1H, septet, J = 6.9 Hz）, 3.45 （3H, s）, 3.70-3.78 （2H, m）, 4.14-4.18 （2H, m）, 4.36 （1H, dd, J = 4.2, 8.7 Hz）, 4.83 （1H, t, J = 8.7 Hz）, 4.91 （1H, dd, J = 4.2, 8.7 Hz）, 6.55 （1H, br s）, 6.65-6.75 （3H, m）。
【手続補正１９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】１０９６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【１０９６】
Ｎ−（７−アセチル−３−（４−イソプロピルフェニル）−４，６−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシエチル）ウレア
実施例１４３と同様にして、実施例２０６で得た（７−アセチル−３−（４−イソプロピルフェニル）−４，６−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）カルバミド酸  ２，２，２−トリクロロエチルと２−ヒドロキシエチルアミンを用い、標題化合物を得た。収率  ６６％。
1H-NMR （CDCl3） δ : 1.23 （6H, d, J = 6.9 Hz）, 1.94 （3H, s）, 2.29 （3H, s）, 2.60 （3H, s）, 2.80-2.97 （2H, m）, 3.32 （2H, br）, 3.63 （2H, br）, 4.49-4.57 （2H, m）, 4.63 （1H, br）, 4.92 （1H, t, J = 10.1 Hz）, 5.63 （1H, br）, 7.01 （2H, d, J = 8.1 Hz）, 7.15 （2H, d, J = 8.1 Hz）。
【手続補正２０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】１１４６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【１１４６】
Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−（３−メトキシフェニル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−1−ベンゾフラン５−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド
実施例２４１と同様に、参考例６３で得た３，３−ジメチル−Ｎ−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−５−イル）ブタンアミドと３−ブロモアニソールを用い、標題化合物を合成した。  収率  ４６％。  融点  １５４−１５５℃（酢酸エチル−ヘキサン）。
1H-NMR （CDCl3） δ: 0.89 （3H, s）, 1.13 （9H, s）, 1.52 （3H, s）, 1.87 （3H, s）, 2.16 （3H, s）, 2.17 （3H, s）, 2.27 （2H, s）, 3.80 （3H, brs）, 6.45 （1H, br）, 6.53 （1H, s）, 6.75-6.84 （1H, m）, 7.20 （2H, br）。
【手続補正２１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】１２１７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【１２１７】
Ｎ−（３−（４−イソプロピルフェニル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−３−（４−モルホリニル）プロピオンアミド塩酸塩
参考例１２０で得た３−（４−イソプロピルフェニル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−アミン （350 mg, 1.08 mmol） と塩化  ３−クロロプロピオニル （0.39 mL, 3.72 mmol） の塩化メチレン （15 mL） 溶液に室温でトリエチルアミン （0.18 mL, 1.30 mmol） を加え、室温で１時間撹拌した。反応液に水を加え、有機層を分離し、水層を塩化メチレンで抽出した。合わせた有機層を１規定塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。Ｎ−（３−（４−イソプロピルフェニル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−３−クロロプロピオンアミドの粗生成物を得た。この化合物とモルホリンと炭酸カリウムのエタノール混合物を16時間加熱還流した。混合物を水に注ぎ酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄後、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。得られた残さを塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル  １０：１）にて精製し、標題化合物のフリー塩基を得た。この化合物を4規定塩酸―酢酸エチルで結晶化させ標題化合物２３０ｍｇ（収率  ４２％）を得た。  融点  １５８−１６１℃（メタノール-ジエチルエーテル）。
1H-NMR （DMSO-d6） δ : 0.94 （3H, s）, 1.17 （6H, d, J = 6.9 Hz）, 1.43 （3H, s）, 1.66 （3H, s）, 2.02 （3H, s）, 2.09 （3H, s）, 2.77-2.98 （3H, m）, 3.08-3.18 （2H, m）, 3.25-3.47 （4H, m）, 3.80 （2H, t, J = 12.0 Hz）, 3.94 （2H, d, J = 11.4 Hz）, 4.18 （1H, s）, 4.42 （1H, br s）, 6.60-7.20 （4H, m）, 9.35 （1H, s）。
【手続補正２２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】１２３０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【１２３０】
Ｎ−（７−ブロモ−２，２，４，６−テトラメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド
参考例６６と同様にして、実施例３３９で得た３，３−ジメチル−Ｎ−（２，２，４，６−テトラメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）ブタンアミドを用いて、標題化合物を合成した。  収率  ８５％。  融点  ２０５−２０６℃（メタノール）。
1H-NMR （CDCl3） δ ：1.15 （9H, s）, 1.51 （6H, s）, 2.05 （3H, s）, 2.28 （2H, s）, 2.28 （3H, s）, 3.02 （2H, s）, 6.58 （1H, br s）。
【手続補正２３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】１２３９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【１２３９】
Ｎ−（７−（ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル）−２，２，４，６−テトラメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド
２−ブロモピリジン（553 mg, 3.5 mmol）のジエチルエーテル（3.0 mL）溶液に、アルゴン雰囲気下、−７０℃でｎ−ブチルリチウム（1.6 M, ヘキサン溶液, 2.13 mL, 3.4 mmol）を滴下し、３０分間撹拌した。反応液に実施例３４０で得たＮ−（７−ホルミル−２，２，４，６−テトラメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド（317 mg, 1.0 mmol）のＴＨＦ（4.0 mL）溶液を−７０℃で滴下し、３０分間撹拌後、室温に昇温した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残さを塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン  １：１０）、ついでシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン  １：１）により精製し、標題化合物２７０ｍｇ（収率  ６８％）を得た。  融点  １７６−１７７℃（酢酸エチル−ヘキサン）。
1H-NMR （CDCl3） δ ： 1.12 （9H, s）, 1.35 （3H, s）, 1.48 （3H, s）, 1.98 （3H, br s）, 2.08 （3H, s）, 2.25 （2H, s）, 2.86-2.97 （2H, m）, 5.28 （1H, br s）, 6.14 （1H, d, J = 3.84 Hz）, 6.66 （1H, br s）, 7.11-7.17 （2H, m）, 7.54-7.59 （1H, m）, 8.51 （1H, d, J = 5.0 Hz）。
【手続補正２４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】１２４２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【１２４２】
Ｎ−（７−（１−ヒドロキシ（フェニル）メチル）−２，２，４，６−テトラメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド
実施例２３９と同様にして、実施例３４０で得たＮ−（７−ホルミル−２，２，４，６−テトラメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−３，３−ジメチル−ブタンアミドとフェニルマグネシウムブロミドを用い、標題化合物を合成した。  収率  定量的。  非晶質。
1H-NMR （CDCl3） δ ： 1.13 （9H, s）, 1.38 （3H, s）, 1.49 （3H, s）, 2.07 （3H, s）, 2.10 （3H, s）, 2.27 （2H, s）, 2.92 （2H, s）, 4.24 （1H, br d, J = 10.0 Hz）, 5.91 （1H, d, J = 10.0 Hz）, 6.68（1H, br s）, 7.20-7.36 （5H, m）。
【手続補正２５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】１２４４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【１２４４】
３，３−ジメチル−Ｎ−（２，２，４，６−テトラメチル−７−（２−メチルベンジル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）ブタンアミド
実施例２３９と同様にして、実施例３４０で得たＮ−（７−ホルミル−２，２，４，６−テトラメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−３，３−ジメチル−ブタンアミドと２−メチルフェニルマグネシウムブロミドを用い、Ｎ−（７−（ヒドロキシ（２−メチルフェニル）メチル）−２，２，４，６−テトラメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−３，３−ジメチルブタンアミドを合成した。この化合物を実施例２７１と同様にして、標題化合物を合成した。  収率  ２４％。  融点  １７５−１７６℃（酢酸エチル−ヘキサン）。
1H-NMR （CDCl3） δ ： 1.13 （9H, s）, 1.41 （6H, s）, 1.94 （3H, s）, 2.12 （3H, s）, 2.27 （2H, s）, 2.38 （3H, s）, 2.96 （2H, br s）, 3.85 （2H, br s）, 6.54 （1H, br s）, 6.76 （1H, d, J = 7.0 Hz）, 6.98-7.14 （3H, m）。
【手続補正２６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】１２４９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【１２４９】
【表２】
2005035993.tif 000002
【手続補正２７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】１２５０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【１２５０】
【表３】
2005035993.tif 000003
【手続補正２８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】１２５１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【１２５１】
【表４】
2005035993.tif 000004
【手続補正２９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】１２５３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【１２５３】
【表６】
2005035993.tif 000005
【手続補正３０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】１２５４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【１２５４】
【表７】
2005035993.tif 000006