【手続補正書】
【提出日】平成20年10月1日(2008.10.1)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｌ−チロシン、Ｌ−アラニン、Ｌ−グルタミン酸およびＬ−リシンを含むポリペプチドまたはその薬学的に許容される塩の製造法であって：
(ｉ)  Ｌ−チロシンのＮ−カルボキシ無水物、Ｌ−アラニンのＮ−カルボキシ無水物、保護されたＬ−グルタミン酸のＮ−カルボキシ無水物およびＮ−ｔ−ブトキシカルボニルＬ−リシンのＮ−カルボキシ無水物の混合物を、極性非プロトン性溶媒中、イニシエーター存在下で重合させて、保護されたポリペプチドを形成させ(ここで、該保護されたＬ−グルタミン酸はγ−ｐ−メトキシベンジルＬ−グルタミン酸、γ−ベンジルＬ−グルタミン酸およびそれらの混合物からなる群から選択される)；そして
(ii)  工程(ｉ)で形成された保護されたポリペプチドに酸を添加し、ポリペプチドまたはその薬学的に許容される塩を形成させる(ここで、該酸はγ−ｐ−メトキシベンジル基をグルタミン酸部分から、そしてＮ−ｔ−ブトキシカルボニル基をリシン部分から開裂させる)
工程を含む、方法。
【請求項２】
酢酸グラチラマーの製造法であって：
(ａ)  Ｌ−チロシンのＮ−カルボキシ無水物、Ｌ−アラニンのＮ−カルボキシ無水物、保護されたＬ−グルタミン酸のＮ−カルボキシ無水物およびＮ−ｔ−ブトキシカルボニルＬ−リシンのＮ−カルボキシ無水物の混合物を、極性非プロトン性溶媒中、イニシエーター存在下で重合させて、保護されたグラチラマーを形成させ(ここで、該保護されたＬ−グルタミン酸はγ−ｐ−メトキシベンジルＬ−グルタミン酸、γ−ベンジルＬ−グルタミン酸、およびそれらの混合物から成る群から選択される)；
(ｂ)  工程(ａ)で形成された保護されたグラチラマーに酸を添加して、グラチラマーを形成させ(ここで、該酸はγ−ｐ−メトキシベンジル基をグルタミン酸部分から、そしてＮ−ｔ−ブトキシカルボニル基をリシン部分から開裂させる)；そして
(ｃ)  工程(ｂ)で形成されたグラチラマーを酢酸で処理して、酢酸グラチラマーを形成させる
工程を含む、方法。
【請求項３】
酸が酢酸、塩酸、臭化水素、フッ化水素、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、硫酸およびそれらの混合物から成る群から選択される、請求項１記載の方法。
【請求項４】
酸が酢酸と塩酸の混合物である、請求項３記載の方法。
【請求項５】
酸が酢酸と臭化水素の混合物である、請求項３記載の方法。
【請求項６】
酸が酢酸と硫酸の混合物である、請求項３記載の方法。
【請求項７】
酸がトリフルオロ酢酸である、請求項３記載の方法。
【請求項８】
酢酸グラチラマーが約２kDa〜約３０kDaの重量平均分子量を有する、請求項２記載の方法。
【請求項９】
酢酸グラチラマーが約４.７kDa〜約１１kDaの重量平均分子量を有する、請求項８記載の方法。
【請求項１０】
酢酸グラチラマーが約７kDa〜約１０kDaの重量平均分子量を有する、請求項９記載の方法。
【請求項１１】
ポリペプチドが約４０kDaより大きい分子量を有するポリペプチドフラグメントを実質的に含まない、請求項１記載の方法。
【請求項１２】
ポリペプチドが約２kDa未満の分子量を有するポリペプチドフラグメントを実質的に含まない、請求項１記載の方法。
【請求項１３】
工程(ii)が約１０℃〜約４０℃の温度で行われる、請求項１記載の方法。
【請求項１４】
工程(ii)が約１５℃〜約３０℃の温度で行われる、請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
工程(ii)が約２２℃〜約２５℃の温度で行われる、請求項１４記載の方法。
【請求項１６】
イニシエーターがジエチルアミンである、請求項１記載の方法。
【請求項１７】
極性非プロトン性溶媒がテトラヒドロフラン、酢酸エチル、ジメチルフラン、ジメチルホルムアミド、１,４−ジオキサン、ジメトキシエタン、１,２−ジクロロエチレン、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタンおよびそれらの混合物から成る群から選択される、請求項１記載の方法。
【請求項１８】
極性非プロトン性溶媒が１,４−ジオキサンである、請求項１７記載の方法。
【請求項１９】
極性非プロトン性溶媒がテトラヒドロフランである、請求項１７記載の方法。
【請求項２０】
酸がポリペプチドまたはその薬学的に許容される塩の総重量に基づいて約０.１重量％(wt.％)〜約１００wt.％の量で存在する、請求項１記載の方法。
【請求項２１】
酸がポリペプチドまたはその薬学的に許容される塩の総重量に基づいて約１wt.％〜約１０wt.％の量で存在する、請求項２０記載の方法。
【請求項２２】
酸がポリペプチドまたはその薬学的に許容される塩の総重量に基づいて約２wt.％〜約６wt.％の量で存在する、請求項２１記載の方法。
【請求項２３】
(ｉ)  Ｌ−チロシンのＮ−カルボキシ無水物、Ｌ−アラニンのＮ−カルボキシ無水物、保護されたＬ−グルタミン酸のＮ−カルボキシ無水物およびＮ−ｔ−ブトキシカルボニルＬ−リシンのＮ−カルボキシ無水物の混合物を、極性非プロトン性溶媒中、イニシエーター存在下で重合させて、保護されたポリペプチドを形成させ(ここで、該保護されたＬ−グルタミン酸はγ−ｐ−メトキシベンジルＬ−グルタミン酸、γ−ベンジルＬ−グルタミン酸およびそれらの混合物から成る群から選択される)；そして
(ii)  工程(ｉ)で形成された保護されたポリペプチドに酸を添加し、ポリペプチドまたはその薬学的に許容される塩を形成させる(ここで、該酸はγ−ｐ−メトキシベンジル基をグルタミン酸部分から、そしてＮ−ｔ−ブトキシカルボニル基をリシン部分から開裂させる)
工程を含む方法により製造された、ポリペプチドまたはその薬学的に許容される塩。
【請求項２４】
(ａ)  Ｌ−チロシンのＮ−カルボキシ無水物、Ｌ−アラニンのＮ−カルボキシ無水物、保護されたＬ−グルタミン酸のＮ−カルボキシ無水物およびＮ−ｔ−ブトキシカルボニルＬ−リシンのＮ−カルボキシ無水物の混合物を、極性非プロトン性溶媒中、イニシエーター存在下で重合させて、保護されたグラチラマーを形成させ(ここで、該保護されたＬ−グルタミン酸はγ−ｐ−メトキシベンジルＬ−グルタミン酸、γ−ベンジルＬ−グルタミン酸、およびそれらの混合物から成る群から選択される)；
(ｂ)  工程(ａ)で形成された保護されたグラチラマーに酸を添加して、グラチラマーを形成させ(ここで、該酸はγ−ｐ−メトキシベンジル基をグルタミン酸部分から、そしてＮ−ｔ−ブトキシカルボニル基をリシン部分から開裂させる)；そして
(ｃ)  工程(ｂ)で形成されたグラチラマーを酢酸で処理して、酢酸グラチラマーを形成させる
工程を含む方法により製造された、酢酸グラチラマー。
【請求項２５】
２kDa未満の重量平均分子量を有するグラチラマーが工程(ｃ)の前に除去されている、請求項２４に記載の方法により製造された酢酸グラチラマー。
【請求項２６】
２kDa未満の重量平均分子量を有するグラチラマーが透析およびダイアフィルトレーションから成る群から選択される方法により除去されている、請求項２５記載の酢酸グラチラマー。
【請求項２７】
透析を最初に水中で行い、酢酸水溶液中の透析が続く、請求項２６記載の酢酸グラチラマー。
【請求項２８】
グラチラマーを酢酸で処理した後に凍結乾燥工程をさらに含む、請求項２４記載の方法により製造された酢酸グラチラマー。
【請求項２９】
炎症性、非自己免疫性中枢神経系疾患を有する患者を処置するまたはこのような疾患の症状を軽減する方法であって、請求項１記載の方法により製造されたポリペプチドまたはその薬学的に許容される塩を炎症性、非自己免疫性中枢神経系疾患の処置に十分な量かつ期間患者に投与することを含む、方法。
【請求項３０】
炎症性、非自己免疫性中枢神経系疾患を有する患者を処置するまたはこのような疾患の症状を軽減する方法であって、請求項２記載の方法により製造された酢酸グラチラマーを炎症性、非自己免疫性中枢神経系疾患の処置に十分な量かつ期間患者に投与することを含む、方法。
【請求項３１】
非自己免疫性中枢神経系疾患が多発性硬化症である、請求項３０記載の方法。
【請求項３２】
保護されたポリペプチドをアルカリもしくはアルカリ土類金属水酸化物の水溶液で処理し、ポリペプチドまたはその薬学的に許容される塩を形成させることを含む、Ｌ−チロシン、Ｌ−アラニン、Ｌ−グルタミン酸およびＬ−リシンを含むポリペプチドまたはその薬学的に許容される塩の製造法。
【請求項３３】
Ｌ−チロシン、Ｌ−アラニン、Ｌ−グルタミン酸およびＬ−リシンを含むポリペプチドまたはその薬学的に許容される塩の製造法であって：
(ａ)１  Ｌ−チロシンのＮ−カルボキシ無水物、Ｌ−アラニンのＮ−カルボキシ無水物、保護されたＬ−グルタミン酸のＮ−カルボキシ無水物および保護されたＬ−リシンのＮ−カルボキシ無水物の混合物を、極性非プロトン性溶媒中、イニシエーター存在下で重合させて、保護されたポリペプチドを形成させ；そして
(ｂ)１  工程(ａ)１で形成された保護されたポリペプチドにアルカリもしくはアルカリ土類金属水酸化物の水溶液を添加して、ポリペプチドまたはその薬学的に許容される塩を形成させる
工程を含む、方法。
【請求項３４】
酢酸グラチラマーの製造法であって：
(ａ)１'  Ｌ−チロシンのＮ−カルボキシ無水物、Ｌ−アラニンのＮ−カルボキシ無水物、γ−ベンジルＬ−グルタミン酸のＮ−カルボキシ無水物およびＮε−トリフルオロアセチルＬ−リシンのＮ−カルボキシ無水物の混合物を、極性非プロトン性溶媒中、イニシエーター存在下で重合化させて、保護されたグラチラマーを形成させ；
(ｂ)１'  工程(ａ)１'で形成された保護されたグラチラマーにアルカリもしくはアルカリ土類金属水酸化物の水溶液を添加して、グラチラマーを形成させ；そして
(ｃ)１'  グラチラマーを酢酸で処理して、酢酸グラチラマーを形成させる
工程を含む、方法。
【請求項３５】
工程(ｂ)１が約−７８℃〜約４０℃の温度で行われる、請求項３３記載の方法。
【請求項３６】
工程(ｂ)１が約−２５℃〜約３０℃の温度で行われる、請求項３５記載の方法。
【請求項３７】
工程(ｂ)１が約−１０℃〜約１０℃の温度で行われる、請求項３６記載の方法。
【請求項３８】
工程(ｂ)１が約０℃の温度で行われる、請求項３７記載の方法。
【請求項３９】
ｐＨが約１３〜約１４である、請求項３２記載の方法。
【請求項４０】
さらに緩衝液を含む、請求項３２記載の方法。
【請求項４１】
緩衝液が酢酸緩衝液であり、ｐＨが約８〜約１２である、請求項４０記載の方法。
【請求項４２】
アルカリもしくはアルカリ土類金属水酸化物が水酸化カルシウム、水酸化リチウム、水酸化マグネシウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムおよびそれらの混合物から成る群から選択される、請求項３２記載の方法。
【請求項４３】
アルカリもしくはアルカリ土類金属水酸化物が水酸化ナトリウムである、請求項４２記載の方法。
【請求項４４】
アルカリもしくはアルカリ土類金属水酸化物がポリペプチドまたはその薬学的に許容される塩の総重量に基づいて約０.１wt.％〜約４００wt.％の量で存在する、請求項３２記載の方法。
【請求項４５】
アルカリもしくはアルカリ土類金属水酸化物がポリペプチドまたはその薬学的に許容される塩の総重量に基づいて約１０wt.％〜約３００wt.％の量で存在する、請求項４４記載の方法。
【請求項４６】
アルカリもしくはアルカリ土類金属水酸化物がポリペプチドまたはその薬学的に許容される塩の総重量に基づいて約１４０wt.％〜約２６０wt.％の量で存在する、請求項４５記載の方法。
【請求項４７】
保護されたポリペプチドをアルカリもしくはアルカリ土類金属水酸化物の水溶液で処理して、ポリペプチドまたはその薬学的に許容される塩を形成させる工程を含む方法により製造された、ポリペプチドまたはその薬学的に許容される塩(ここで、該ポリペプチドはＬ−チロシン、Ｌ−アラニン、Ｌ−グルタミン酸およびＬ−リシンを含む)。
【請求項４８】
(ａ)１  Ｌ−チロシンのＮ−カルボキシ無水物、Ｌ−アラニンのＮ−カルボキシ無水物、保護されたＬ−グルタミン酸のＮ−カルボキシ無水物および保護されたＬ−リシンのＮ−カルボキシ無水物の混合物を、極性非プロトン性溶媒中、イニシエーター存在下で重合させて、保護されたポリペプチドを形成させ；そして
(ｂ)１  工程(ａ)１で形成された保護されたポリペプチドにアルカリもしくはアルカリ土類金属水酸化物の水溶液を添加して、ポリペプチドまたはその薬学的に許容される塩を形成させる
工程を含む方法により製造された、ポリペプチドまたはその薬学的に許容される塩。
【請求項４９】
(ａ)１'  Ｌ−チロシンのＮ−カルボキシ無水物、Ｌ−アラニンのＮ−カルボキシ無水物、γ−ベンジルＬ−グルタミン酸のＮ−カルボキシ無水物およびＮε−トリフルオロアセチルＬ−リシンのＮ−カルボキシ無水物の混合物を、極性非プロトン性溶媒中、イニシエーター存在下で重合化させて、保護されたグラチラマーを形成させ；
(ｂ)１'  工程(ａ)１'で形成された保護されたグラチラマーにアルカリもしくはアルカリ土類金属水酸化物の水溶液を添加して、グラチラマーを形成させ；そして
(ｃ)１'  工程(ｂ)１'で形成されたグラチラマーを酢酸で処理して、酢酸グラチラマーを形成させる
工程を含む方法により製造された、酢酸グラチラマー。
【請求項５０】
Ｌ−チロシン、Ｌ−アラニン、Ｌ−グルタミン酸およびＬ−リシンを含むポリペプチドまたはその薬学的に許容される塩の製造法であって：
(ａ)２  Ｌ−チロシンのＮ−カルボキシ無水物、Ｌ−アラニンのＮ−カルボキシ無水物、保護されたＬ−グルタミン酸のＮ−カルボキシ無水物および保護されたＬ−リシンのＮ−カルボキシ無水物の混合物を、極性非プロトン性溶媒中、イニシエーター存在下で重合させて、保護されたポリペプチドを形成させ；
(ｂ)２  酸と工程(ａ)２で形成された保護されたポリペプチドおよび溶媒を混合して生成物を形成させ；そして
(ｃ)２  ジイソプロピルアミン、イソプロピルアミン、アンモニア、およびそれらの混合物から成る群から選択される物質と工程(ｂ)２で形成された生成物、および水または溶媒と水の混合物と混合して、脱保護されたポリペプチドまたはその薬学的に許容される塩を形成させる
工程を含む、方法。
【請求項５１】
Ｌ−チロシン、Ｌ−アラニン、Ｌ−グルタミン酸およびＬ−リシンを含むポリペプチドまたはその薬学的に許容される塩の製造法であって：
(ａ)２  Ｌ−チロシンのＮ−カルボキシ無水物、Ｌ−アラニンのＮ−カルボキシ無水物、保護されたＬ−グルタミン酸のＮ−カルボキシ無水物および保護されたＬ−リシンのＮ−カルボキシ無水物の混合物を、極性非プロトン性溶媒中、イニシエーター存在下で重合させて、保護されたポリペプチドを形成させ；
(ｂ)２  酸と工程(ａ)２で形成された保護されたポリペプチドおよび溶媒を含む溶液または懸濁液を混合して、生成物を形成させ；そして
(ｃ)２  ジイソプロピルアミン、イソプロピルアミン、アンモニア、およびそれらの混合物から成る群から選択される物質と工程(ｂ)２で形成された生成物、および水または溶媒と水の混合物を混合して、脱保護されたポリペプチドまたはその薬学的に許容される塩を形成させる
工程を含む、方法。
【請求項５２】
保護されたＬ−リシンがＮε−トリフルオロアセチルＬ−リシンである、請求項５０記載の方法。
【請求項５３】
保護されたＬ−グルタミン酸がγ−ｐ−メトキシベンジルＬ−グルタミン酸、γ−ベンジルＬ−グルタミン酸およびそれらの混合物から成る群から選択される、請求項５０記載の方法。
【請求項５４】
保護されたＬ−グルタミン酸がγ−ベンジルＬ−グルタミン酸である、請求項５３記載の方法。
【請求項５５】
酢酸グラチラマーの製造法であって：
(ａ)２'  Ｌ−チロシンのＮ−カルボキシ無水物、Ｌ−アラニンのＮ−カルボキシ無水物、保護されたＬ−グルタミン酸のＮ−カルボキシ無水物および保護されたＬ−リシンのＮ−カルボキシ無水物の混合物を、極性非プロトン性溶媒中、イニシエーター存在下で重合させて、保護されたグラチラマーを形成させ(ここで、該保護されたＬ−グルタミン酸はγ−ｐ−メトキシベンジルＬ−グルタミン酸、γ−ベンジルＬ−グルタミン酸およびそれらの混合物から成る群から選択される)；
(ｂ)２'  酸と工程(ａ)２'で形成された保護されたグラチラマーおよび溶媒を混合して、生成物を形成させ；
(ｃ)２'  ジイソプロピルアミン、イソプロピルアミン、アンモニア、およびそれらの混合物から成る群から選択される物質と工程(ｂ)２'で形成された生成物、および水または溶媒と水の混合物を混合して、脱保護されたグラチラマーを形成させ；そして
(ｄ)２'  工程(ｃ)２'で形成された脱保護されたグラチラマーを酢酸で処理して、酢酸グラチラマーを形成させる
工程を含む、方法。
【請求項５６】
工程(ｂ)２で使用する溶媒が極性プロトン性溶媒、極性非プロトン性溶媒およびそれらの混合物から成る群から選択される、請求項５０記載の方法。
【請求項５７】
溶媒が酢酸、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、ジメチルフラン、ジメチルホルムアミド、１,４−ジオキサン、ジメトキシエタン、１,２−ジクロロエチレン、ジメチルスルホキシドおよびジクロロメタンから成る群から選択される、請求項５６記載の方法。
【請求項５８】
溶媒がテトラヒドロフランである、請求項５７記載の方法。
【請求項５９】
溶媒が酢酸である、請求項５７記載の方法。
【請求項６０】
ジイソプロピルアミン、イソプロピルアミン、アンモニアおよびそれらの混合物から成る群から選択される物質が、工程(ｃ)２に使用する工程(ｂ)２の生成物の総重量に基づいて、約１倍(wt.)〜約１,０００倍(wt.)の量で存在する、請求項５０記載の方法。
【請求項６１】
ジイソプロピルアミン、イソプロピルアミン、アンモニアおよびそれらの混合物から成る群から選択される物質が約１０倍(wt.)〜約５００倍(wt.)の量で存在する、請求項６０記載の方法。
【請求項６２】
ジイソプロピルアミン、イソプロピルアミン、アンモニアおよびそれらの混合物から成る群から選択される物質が約５０倍(wt.)〜約１５０倍(wt.)の量で存在する、請求項６１記載の方法。
【請求項６３】
Ｌ−チロシン、Ｌ−アラニン、Ｌ−グルタミン酸およびＬ−リシンを含むポリペプチドまたはその薬学的に許容される塩の製造法であって：
(ａ)３  Ｌ−チロシンのＮ−カルボキシ無水物、Ｌ−アラニンのＮ−カルボキシ無水物、保護されたＬ−グルタミン酸のＮ−カルボキシ無水物および保護されたＬ−リシンのＮ−カルボキシ無水物の混合物を、極性非プロトン性溶媒中、イニシエーター存在下で重合させて、保護されたポリペプチドを形成させ；
(ｂ)３  酸と工程(ａ)３で形成された保護されたポリペプチドおよび溶媒を混合して、生成物を形成させ；そして
(ｃ)３  アルカリもしくはアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩、炭酸水素塩およびそれらの混合物から成る群から選択される物質と工程(ｂ)３で形成された生成物、および溶媒または溶媒と水の混合物を混合して、脱保護されたポリペプチドまたはその薬学的に許容される塩を形成させる
工程を含む、方法。
【請求項６４】
Ｌ−チロシン、Ｌ−アラニン、Ｌ−グルタミン酸およびＬ−リシンを含むポリペプチドまたはその薬学的に許容される塩の製造法であって：
(ａ)３  Ｌ−チロシンのＮ−カルボキシ無水物、Ｌ−アラニンのＮ−カルボキシ無水物、保護されたＬ−グルタミン酸のＮ−カルボキシ無水物および保護されたＬ−リシンのＮ−カルボキシ無水物の混合物を、極性非プロトン性溶媒中、イニシエーター存在下で重合させて、保護されたポリペプチドを形成させ；
(ｂ)３  酸と工程(ａ)３で形成された保護されたポリペプチドおよび溶媒の混合物を混合して、生成物を形成させ；そして
(ｃ)３  アルカリもしくはアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩、炭酸水素塩およびそれらの混合物から成る群から選択される物質と、工程(ｂ)３で形成された生成物および溶媒または溶媒と水の混合物を混合して、脱保護されたポリペプチドまたはその薬学的に許容される塩を形成させる
工程を含む、方法。
【請求項６５】
保護されたＬ−リシンがＮε−トリフルオロアセチルＬ−リシンである、請求項６３記載の方法。
【請求項６６】
保護されたＬ−グルタミン酸がγ−ｐ−メトキシベンジルＬ−グルタミン酸、γ−ベンジルＬ−グルタミン酸およびそれらの混合物から成る群から選択される、請求項６３記載の方法。
【請求項６７】
酢酸グラチラマーの製造法であって：
(ａ)３'  Ｌ−チロシンのＮ−カルボキシ無水物、Ｌ−アラニンのＮ−カルボキシ無水物、保護されたＬ−グルタミン酸のＮ−カルボキシ無水物およびＮε−トリフルオロアセチルＬ−リシンのＮ−カルボキシ無水物の混合物を、極性非プロトン性溶媒中、イニシエーター存在下で重合させて、保護されたグラチラマーを形成させ(ここで、該保護されたＬ−グルタミン酸はγ−ｐ−メトキシベンジルＬ−グルタミン酸、γ−ベンジルＬ−グルタミン酸およびそれらの混合物から成る群から選択される)；
(ｂ)３'  酸と工程(ａ)３'で形成された保護されたグラチラマーおよび溶媒を含む混合物を混合して、生成物を形成させ；
(ｃ)３'  アルカリもしくはアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩、炭酸水素塩およびそれらの混合物から成る群から選択される物質と、工程(ｂ)３'で形成された生成物および溶媒または溶媒と水の混合物を含む混合物を混合して、脱保護されたグラチラマーを形成させ；そして
(ｄ)３'  工程(ｃ)３'で形成された脱保護されたグラチラマーを酢酸で処理して、酢酸グラチラマーを形成させる
工程を含む、方法。
【請求項６８】
工程(ｂ)３で使用する溶媒が極性プロトン性溶媒、極性非プロトン性溶媒およびそれらの混合物から成る群から選択される、請求項６３記載の方法。
【請求項６９】
溶媒が酢酸、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、ジメチルフラン、ジメチルホルムアミド、１,４−ジオキサン、ジメトキシエタン、１,２−ジクロロエチレン、ジメチルスルホキシドおよびジクロロメタンから成る群から選択される、請求項６８記載の方法。
【請求項７０】
溶媒がテトラヒドロフランである、請求項６９記載の方法。
【請求項７１】
溶媒が酢酸である、請求項６９記載の方法。
【請求項７２】
アルカリもしくはアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩、炭酸水素塩およびそれらの混合物から成る群から選択される物質が、工程(ｃ)３において使用する溶媒または溶媒と水の混合物の総重量に基づいて約０.１wt.％〜約１０wt.％の量で存在する、請求項６３記載の方法。
【請求項７３】
アルカリもしくはアルカリ土類金属水酸化物、炭酸塩、炭酸水素塩およびそれらの混合物から成る群から選択される物質が、工程(ｃ)３において使用する溶媒または溶媒と水の混合物の総重量に基づいて約０.１wt.％〜約５wt.％の量で存在する、請求項７２記載の方法。
【請求項７４】
工程(ｃ)３において使用する溶媒または溶媒と水の混合物が、工程(ｃ)３において使用する工程(ｂ)３の生成物の総重量に基づいて、約１倍(wt.)〜約１０００倍(wt.)の量で存在する、請求項６３記載の方法。
【請求項７５】
工程(ｃ)３において使用する溶媒または溶媒と水の混合物が、工程(ｃ)３において使用する工程(ｂ)３の生成物の総重量に基づいて、約１０倍(wt.)〜約５００倍(wt.)の量で存在する、請求項７４記載の方法。
【請求項７６】
アルカリもしくはアルカリ土類金属水酸化物、炭酸塩、炭酸水素塩およびそれらの混合物から成る群から選択される物質が、水酸化カルシウム、水酸化リチウム、水酸化マグネシウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸リチウム、炭酸マグネシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カルシウム、炭酸水素リチウム、炭酸水素マグネシウム、炭酸水素カリウムおよび炭酸水素ナトリウムから成る群から選択される、請求項６３記載の方法。
【請求項７７】
物質が水酸化ナトリウム、水酸化リチウムおよび水酸化カリウムから成る群から選択される、請求項７６記載の方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３０】
本発明の一つの態様において、本方法は下記を含む：
(ａ)１'  Ｌ−チロシンのＮ−カルボキシ無水物、Ｌ−アラニンのＮ−カルボキシ無水物、γ−ベンジルＬ−グルタミン酸のＮ−カルボキシ無水物およびＮε−トリフルオロアセチルＬ−リシンのＮ−カルボキシ無水物の混合物を、極性非プロトン性溶媒中、イニシエーター存在下で重合させて、保護されたグラチラマーを形成させ；
(ｂ)１'  アルカリもしくはアルカリ土類金属水酸化物の水溶液を工程(ａ)１'で形成された保護されたグラチラマーに添加して、グラチラマーを形成させ；そして
(ｃ)１'  グラチラマーを酢酸で処理して、酢酸グラチラマーを形成させる。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４０】
望まない低分子量、すなわち約２kDa未満のポリペプチドまたはグラチラマーフラグメント、および高分子量、すなわち約４０kDaより大きいポリペプチドまたはグラチラマーフラグメントを、好ましくは透析またはダイアフィルトレーションのような方法で除去する。好ましい膜は、Medicell International Ltd.から入手可能な１２−１４kDaの分子量カットオフを有するサイズ６膜のようなVisking一部透過性セルロース膜、およびMilliporeから入手可能なPellicon XL PLCCC 10(５０cm２)またはPLCCC 5(５０cm２)のような接線流濾過(ＴＦＦ)膜を含む。本発明の好ましい態様において、本脱保護されたポリペプチドまたは脱保護されたグラチラマーを水中の透析に付し、続いて酢酸水溶液中で透析する。