【手続補正書】
【提出日】平成20年2月20日(2008.2.20)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2007523909.tif 000001
〔式中、
ｎは０、１または２であり；
Ｒ１はＣ６−１０アリールおよびＣ５−１０ヘテロアリールから選択され；ここで、Ｒ１の任意のアリールまたはヘテロアリールは、所望によりＣ６−１０アリールＣ０−４アルキル、Ｃ５−６ヘテロアリールＣ０−４アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−４アルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ０−４アルキルまたはＣ１−１０アルキルから選択されるラジカルで置換されていてよく；ここで、Ｒ１の任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基は所望によりハロ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、ハロ−置換−Ｃ１−１０アルキルおよびハロ−置換−Ｃ１−１０アルコキシから選択される１個から５個のラジカルで置換でき；そしてＲ１の任意のアルキル基は所望により−Ｓ−、−Ｓ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)２−、−ＮＲ４−および−Ｏ−から選択される原子または基で置換されたメチレンを有することができ；ここで、Ｒ４は水素またはＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ２およびＲ３は独立して水素、Ｃ１−６アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−置換Ｃ１−６アルキルおよびハロ−置換Ｃ１−６アルコキシから選択され；
Ａは−Ｘ１Ｃ(Ｏ)ＯＲ４、−Ｘ１ＯＰ(Ｏ)(ＯＲ４)２、−Ｘ１Ｐ(Ｏ)(ＯＲ４)２、−Ｘ１Ｐ(Ｏ)ＯＲ４、−Ｘ１Ｓ(Ｏ)２ＯＲ４、−Ｘ１Ｐ(Ｏ)(Ｒ４)ＯＲ４および１Ｈ−テトラゾール−５−イルから選択され；ここで、Ｘ１は結合またはＣ１−６アルキレンであり、そしてＲ４は水素またはＣ１−６アルキルから選択され；
Ｗは結合、Ｃ１−６アルキレンおよびＣ２−６アルケニレンから選択され；
ＸはＣ２−４アルキレンおよびＣ２−４アルケニレンから選択され；ここで、Ｘの１個のメチレン基は−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)２−および−ＮＲ５−から選択される原子または基で置換でき；ここで、Ｒ５は水素、Ｃ１−６アルキルおよび−Ｃ(Ｏ)Ｒ６から選択される原子または基であり；ここで、Ｒ６は水素またはＣ１−６アルキルから選択され；ここで、Ｘの任意のアルキレンまたはアルケニレンはさらにハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−置換Ｃ１−１０アルキルおよびハロ−置換Ｃ１−１０アルコキシから成る群から選択される１個から３個のラジカルで置換でき；
ＹはＣ６−１０アリールおよびＣ５−１０ヘテロアリールから選択され、ここで、Ｙの任意のアリールまたはヘテロアリールは所望によりハロ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、ハロ−置換Ｃ１−１０アルキルおよびハロ−置換Ｃ１−１０アルコキシから成る群から選択される１個から３個のラジカルで置換でき；
ＺはＣ１−６アルキレンであり；ここで、Ｚの２個までのメチレン基は−ＮＲ７−、Ｃ３−８シクロアルキレン、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキレンおよびフェニレンから選択される２価基で置換でき；ここで、Ｒ７は水素、Ｃ１−６アルキルおよび(ＣＨ２)１−２ＣＯＯＨから選択され；ここで、Ｚはさらにハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキルおよびハロ−置換−Ｃ１−６アルコキシから選択される１個から３個のラジカルで置換されていてよく；または−ＮＲ７−がＺの少なくとも１個のメチレン基と置き換わっているとき、Ｒ７およびＹは、Ｒ７が結合している窒素原子と共に、Ｃ８−１４ヘテロアリーレンを形成する。〕
の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、異性体およびプロドラッグ。
【請求項２】
ｎが０または１であり、Ｚが：
【化２】
2007523909.tif 000002
(ここで、Ｚの左右のアスタリスクは式Ｉの−[Ｃ(Ｒ２)(Ｒ３)]ｎ−基およびＡの間の結合点を各々示し；Ｒ７は水素またはＣ１−６アルキルから選択され；そしてＪ１、Ｊ２およびＪ３は独立してメチレンまたはＳ、ＯおよびＮＲ４から成る群から選択されるヘテロ原子であり；ここで、Ｒ４は水素またはＣ１−６アルキルである；ただし、ヘテロ原子の数は２またはそれ未満である)
から選択される、請求項２記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、所望によりＣ６−１０アリールＣ０−４アルキル、Ｃ５−６ヘテロアリールＣ０−４アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−４アルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ０−４アルキルまたはＣ１−１０アルキルで置換されていてよいフェニル、ナフチルおよびチオフェニルから選択され；ここで、Ｒ１の任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基は所望によりハロ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、ハロ−置換−Ｃ１−１０アルキルおよびハロ−置換−Ｃ１−１０アルコキシから選択される１個から５個のラジカルで置換でき；そして、Ｒ１の任意のアルキル基は、所望により−Ｓ−、−Ｓ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)２−、−ＮＲ４−および−Ｏ−から選択される原子または基で置換されたメチレンを有することができ；ここで、Ｒ４が水素またはＣ１−６アルキルである、
請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｙがフェニル、ピリジン、ピリミジン、チオフェン、フラン、チアゾールおよびオキサゾールから選択され；この各々は、所望によりハロ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、ハロ−置換Ｃ１−１０アルキルおよびハロ−置換Ｃ１−１０アルコキシから選択される１個から３個のラジカルで置換できる、
請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２およびＲ３が両方とも水素であり、そしてＡが−Ｃ(Ｏ)ＯＲ４および１Ｈ−テトラゾール−５−イルから選択され；ここで、Ｒ４が水素またはＣ１−６アルキルから選択される、
請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が：
【化３】
2007523909.tif 000003
(ここで、アスタリスクはＲ１とＷの結合点を示し；Ｒ９がＣ６−１０アリールＣ０−４アルキル、Ｃ５−６ヘテロアリールＣ０−４アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−４アルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ０−４アルキルまたはＣ１−１０アルキルであり；ここで、Ｒ９の任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基は、所望によりハロ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、ハロ−置換−Ｃ１−１０アルキルおよびハロ−置換−Ｃ１−１０アルコキシから選択される１個から３個のラジカルで置換でき；そして、Ｒ９の任意のアルキル基は所望により−Ｓ−、−Ｓ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)２−、−ＮＲ４−および−Ｏ−から選択される原子または基で置換されたメチレンを有することができ；ここで、Ｒ４が水素またはＣ１−６アルキルであり；そしてＲ１０がハロ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、ハロ−置換−Ｃ１−１０アルキルおよびハロ−置換−Ｃ１−１０アルコキシから選択される)
から選択される、
請求項１記載の化合物。
【請求項７】
３−｛[５−(４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸；１−[５−(４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルメチル]−アゼチジン−３−カルボン酸；３−｛[６−クロロ−４−(４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ)−クロマン−７−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸；３−｛[３−クロロ−５−(４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸；１−[３−クロロ−５−(４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルメチル]−アゼチジン−３−カルボン酸；１−[５−(４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ)−３−メトキシ−５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルメチル]−アゼチジン−３−カルボン酸；３−｛[５−(４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ)−３−メトキシ−５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸；３−｛[８−(４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ)−５,６,７,８−テトラヒドロ−キノリン−３−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸；１−[８−(４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ)−５,６,７,８−テトラヒドロ−キノリン−３−イルメチル]−アゼチジン−３−カルボン酸；３−｛４−[５−(４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル]−ピペラジン−１−イル｝−プロピオン酸；３−｛[１−(４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ)−インダン−５−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸；１−[８−(４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルメチル]−アゼチジン−３−カルボン酸；３−｛[８−(４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸；３−｛[５−(４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ)−３−エチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸；３−｛[４−(４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ)−クロマン−６−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸；３−｛[４−(４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ)−クロマン−７−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸；１−[４−(４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ)−クロマン−７−イルメチル]−アゼチジン−３−カルボン酸；３−｛[４−(４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ[２,���−ｂ]ピリジン−７−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸；１−[４−(４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ[２,３−ｂ]ピリジン−７−イルメチル]−アゼチジン−３−カルボン酸；１−[４−(４−シクロヘキシル−３−メチル−ベンジルオキシイミノ)−クロマン−７−イルメチル]−アゼチジン−３−カルボン酸；および３−｛[４−(４−シクロヘキシル−３−メチル−ベンジルオキシイミノ)−クロマン−７−イルメチル]−アミノ｝−プロピオン酸
から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項８】
治療的有効量の請求項１記載の化合物を、薬学的に許容される賦形剤と共に含む、医薬組成物。
【請求項９】
動物におけるＥＤＧ／Ｓ１Ｐ受容体介在シグナル伝達の変更が疾患の病状および／または総合的症状を予防、阻止または軽減できる疾患の処置法であって、該動物に治療的有効量の請求項１記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１０】
対象におけるリンパ球が介在する障害または疾患の予防または処置、急性または慢性移植拒絶反応またはＴ細胞介在炎症または自己免疫疾患の処置、調節解除された血管形成の阻害または制御、または新血管形成工程が介在するまたは調節解除された血管形成と関連する疾患の処置の方法であって、それを必要とする対象に有効量の請求項１記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
【請求項１１】
動物におけるＥＤＧ／Ｓ１Ｐ受容体介在シグナル伝達の変更が疾患の病状および／または総合的症状に関与する疾患の処置用医薬の製造のための、請求項１記載の化合物の使用。
【請求項１２】
式Ｉ：
【化４】
2007523909.tif 000004
〔式中、
ｎは０、１または２であり；
Ｒ１はＣ６−１０アリールおよびＣ５−１０ヘテロアリールから選択され；ここで、Ｒ１の任意のアリールまたはヘテロアリールは、所望によりＣ６−１０アリールＣ０−４アルキル、Ｃ５−６ヘテロアリールＣ０−４アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−４アルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ０−４アルキルまたはＣ１−１０アルキルから選択されるラジカルで置換されていてよく；ここで、Ｒ１の任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基はハロ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、ハロ−置換−Ｃ１−１０アルキルおよびハロ−置換−Ｃ１−１０アルコキシから成る群から選択される１個から５個のラジカルで置換でき；そしてＲ１の任意のアルキル基は所望により−Ｓ−、−Ｓ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)２−、−ＮＲ４−および−Ｏ−から選択される群のメンバーで置換されたメチレンを有することができ；ここで、Ｒ４は水素またはＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ２およびＲ３は独立して水素、Ｃ１−６アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−置換Ｃ１−６アルキルおよびハロ−置換Ｃ１−６アルコキシから選択され；
Ａは−Ｘ１Ｃ(Ｏ)ＯＲ４、−Ｘ１ＯＰ(Ｏ)(ＯＲ４)２、−Ｘ１Ｐ(Ｏ)(ＯＲ４)２、−Ｘ１Ｐ(Ｏ)ＯＲ４、−Ｘ１Ｓ(Ｏ)２ＯＲ４、−Ｘ１Ｐ(Ｏ)(Ｒ４)ＯＲ４および１Ｈ−テトラゾール−５−イルから選択され；ここで、Ｘ１は結合またはＣ１−６アルキレンであり、そしてＲ４は水素またはＣ１−６アルキルから選択され；
Ｗは結合、Ｃ１−６アルキレンおよびＣ２−６アルケニレンから選択され；
ＸはＣ２−４アルキレンおよびＣ２−４アルケニレンから選択され；ここで、Ｘの１個のメチレン基は−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)２−および−ＮＲ５−から選択される原子または基で置換でき；ここで、Ｒ５は水素、Ｃ１−６アルキルおよび−Ｃ(Ｏ)Ｒ６であり；ここで、Ｒ６は水素またはＣ１−６アルキルから選択され；ここで、Ｘの任意のアルキレンまたはアルケニレンはさらにハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−置換Ｃ１−１０アルキルおよびハロ−置換Ｃ１−１０アルコキシから成る群から選択される１個から３個のラジカルで置換でき；
ＹはＣ６−１０アリールおよびＣ５−１０ヘテロアリールから選択され、ここで、Ｙの任意のアリールまたはヘテロアリールは所望によりハロ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、ハロ−置換Ｃ１−１０アルキルおよびハロ−置換Ｃ１−１０アルコキシから成る群から選択される１個から３個のラジカルで置換でき；
ＺはＣ１−６アルキレンであり；ここで、Ｚの２個までのメチレン基は−ＮＲ７−、Ｃ３−８シクロアルキレン、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキレンおよびフェニレンから選択される２価基で置換でき；ここで、Ｒ７は水素、Ｃ１−６アルキルおよび(ＣＨ２)１−２ＣＯＯＨから選択され；ここで、Ｚはさらにハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキルおよびハロ−置換−Ｃ１−６アルコキシから選択される１個から３個のラジカルで置換されていてよく；または−ＮＲ７−がＺの少なくとも１個のメチレン基と置き換わっているとき、Ｒ７およびＹは、Ｒ７が結合している窒素原子と共に、Ｃ８−１４ヘテロアリーレンを形成する。〕
の化合物の製造法であって：
(ａ)式２：
【化５】
2007523909.tif 000005
の化合物と式３：
【化６】
2007523909.tif 000006
の化合物を反応させ
〔ここで、Ａ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびｎは上記で式Ｉについて定義の通りである〕；そして
(ｂ)所望により本発明の化合物を薬学的に許容される塩に変換し；
(ｃ)所望により塩形の本発明の化合物を塩ではない形に変換し；
(ｄ)所望により非酸化形の本発明の化合物を薬学的に許容されるＮ−オキシドに変換し；
(ｅ)所望によりＮ−オキシド形の本発明の化合物を非酸化形に変換し；
(ｆ)所望により本発明の化合物の個々の異性体を異性体混合物から分割し；
(ｇ)所望により誘導体ではない本発明の化合物を薬学的に許容されるプロドラッグ誘導体に変換し；そして
(ｈ)所望により本発明の化合物のプロドラッグ誘導体をその誘導体ではない形に変換する：
工程を含む、方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００４】
発明の概要
本発明は、式Ｉ：
【化１】
2007523909.tif 000007
〔式中、
ｎは０、１または２であり；
Ｒ１はＣ６−１０アリールおよびＣ５−１０ヘテロアリールから選択され；ここで、Ｒ１の任意のアリールまたはヘテロアリールは所望によりＣ６−１０アリールＣ０−４アルキル、Ｃ５−６ヘテロアリールＣ０−４アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−４アルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ０−４アルキルまたはＣ１−１０アルキルから選択されるラジカルで置換されていてよく；ここで、Ｒ１の任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基は、ハロ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、ハロ−置換−Ｃ１−１０アルキルおよびハロ−置換−Ｃ１−１０アルコキシから成る群から選択される１個から５個のラジカルで置換でき；そして、Ｒ１の任意のアルキル基は所望により−Ｓ−、−Ｓ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)２−、−ＮＲ４−および−Ｏ−から選択される原子または基で置換されたメチレンを有することができ；ここで、Ｒ４は水素またはＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ２およびＲ３は独立して水素、Ｃ１−６アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−置換Ｃ１−６アルキルおよびハロ−置換Ｃ１−６アルコキシから選択され；
Ａは−Ｘ１Ｃ(Ｏ)ＯＲ４、−Ｘ１ＯＰ(Ｏ)(ＯＲ４)２、−Ｘ１Ｐ(Ｏ)(ＯＲ４)２、−Ｘ１Ｐ(Ｏ)ＯＲ４、−Ｘ１Ｓ(Ｏ)２ＯＲ４、−Ｘ１Ｐ(Ｏ)(Ｒ４)ＯＲ４および１Ｈ−テトラゾール−５−イルから選択され；ここで、Ｘ１は結合またはＣ１−６アルキレンであり、そしてＲ４は水素またはＣ１−６アルキルから選択され；
Ｗは結合、Ｃ１−６アルキレンおよびＣ２−６アルケニレンから選択され；
ＸはＣ２−４アルキレンおよびＣ２−４アルケニレンから選択され；ここで、Ｘの１個のメチレン基は−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)２−および−ＮＲ５−から選択される原子または基で置換でき；ここで、Ｒ５は水素、Ｃ１−６アルキルおよび−Ｃ(Ｏ)Ｒ６であり；ここで、Ｒ６は水素またはＣ１−６アルキルから選択され；ここで、Ｘの任意のアルキレンまたはアルケニレンはさらにハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−置換Ｃ１−１０アルキルおよびハロ−置換Ｃ１−１０アルコキシから成る群から選択される１個から３個のラジカルで置換でき；
ＹはＣ６−１０アリールおよびＣ５−１０ヘテロアリールから選択され、ここで、Ｙの任意のアリールまたはヘテロアリールは所望によりハロ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、ハロ−置換Ｃ１−１０アルキルおよびハロ−置換Ｃ１−１０アルコキシから成る群から選択される１個から３個のラジカルで置換でき；
ＺはＣ１−６アルキレンであり；ここで、Ｚの２個までのメチレン基は−ＮＲ７−、Ｃ３−８シクロアルキレン、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキレンおよびフェニレンから選択される２価基で置換でき；ここで、Ｒ７は水素、Ｃ１−６アルキルおよび(ＣＨ２)１−２ＣＯＯＨから選択され；ここで、Ｚはさらにハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキルおよびハロ−置換−Ｃ１−６アルコキシから選択される１個から３個のラジカルで置換されていてよく；または−ＮＲ７−がＺの少なくとも１個のメチレン基と置き換わっているとき、Ｒ７およびＹは、Ｒ７が結合している窒素原子と共に、Ｃ８−１４ヘテロアリーレンを形成する。〕
の化合物ならびに、そのＮ−オキシド誘導体、プロドラッグ誘導体、被保護誘導体、個々の異性体およびその異性体混合物；およびこのような化合物の薬学的に許容される塩および溶媒和物(例えば水和物)に関する。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２４】
免疫調節状態の処置のための方法および医薬組成物
遊離形または薬学的に許容される塩形の式Ｉの化合物は、価値ある薬理学的特性、例えば、実施例１２のインビトロおよびインビボ試験で示される通りの、例えばリンパ球再循環調節特性を示し、故に治療に適応される。式Ｉの化合物は、好ましくは１×１０−１１から１×１０−５Ｍの範囲、好ましくは５０nM未満のＥＣ５０を有する。本化合物は、１個またはそれ以上のＥＤＧ／Ｓ１Ｐ受容体、好ましくはＥＤＧ−１／Ｓ１Ｐ−１に選択性を有する。本発明のＥＤＧ−１／Ｓ１Ｐ−１選択的調節剤は、化合物のＥＤＧ−１／Ｓ１Ｐ−１へのおよび他のＥＤＧ／Ｓ１Ｐ受容体(例えば、ＥＤＧ−３／Ｓ１Ｐ−３、ＥＤＧ−５／Ｓ１Ｐ−２、ＥＤＧ−６／Ｓ１Ｐ−４、およびＥＤＧ−８／Ｓ１Ｐ−５)の１個またはそれ以上への結合のアッセイにより同定できる。ＥＤＧ−１／Ｓ１Ｐ−１選択的調節剤は、通常、ＥＤＧ−１／Ｓ１Ｐ−１受容体に対して１×１０−１１から１×１０−５Ｍ、好ましくは５０nM未満、より好ましくは５nM未満のＥＣ５０を有する。それはまた、ＥＤＧ−１／Ｓ１Ｐ−１に対するＥＣ５０よりも少なくとも５、１０、２５、５０、１００、５００、または１０００倍高い、他のＥＤＧ／Ｓ１Ｐ受容体の１個またはそれ以上に対するＥＣ５０を有する。故に、ＥＤＧ−１／Ｓ１Ｐ−１調節性化合物のいくつかは、５nM未満のＥＤＧ−１／Ｓ１Ｐ−１に対するＥＣ５０を有し、一方他のＥＤＧ／Ｓ１Ｐ受容体の１個またはそれ以上に対するＥＣ５０は、少なくとも１００nMまたはそれより高い。ＥＤＧ／Ｓ１Ｐ受容体の結合活性をアッセイする以外に、ＥＤＧ−１／Ｓ１Ｐ−１選択的薬剤はまたＥＤＧ／Ｓ１Ｐ受容体が介在する細胞過程または活性を修飾する試験薬剤の能力の試験により同定できる。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２７】
必要な投与量は、もちろん、投与の形態、処置すべき特定の状態および望む効果に依存して変化するであろう。一般に、十分な結果が、約０.０３から２.５mg／体重kgの１日投与量で、全身的に得られることが示される。大型哺乳類、例えばヒトへの指示される１日投与量は、約０.５mgから約１００mgの範囲であり、簡便には、例えば、１日４回までの分割用量でまたは徐放形態で投与する。経口投与用の適当な単位投与形態は、約１から５０mgの活性成分を含む。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６７】
本明細書で使用する用語“併用投与”または“組み合わせ投与”などは、選択した治療剤を単独の患者に投与することを包含することを意味し、薬剤を必ずしも同じ投与経路でまたは同時に投与するものではない処置レジメンを含むことを意図する。