【手続補正書】
【提出日】平成20年10月29日(2008.10.29)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2008525407.tif 000001
の化合物又はそれらの薬学的に許容できる塩の製造のための方法であって、
式ＩＩ
【化２】
2008525407.tif 000002
（式中、Ｌは脱離基であり、ＸはＮ−（メチル）メチルスルホニルアミノ（ＣＨ３ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）−）である基Ｚであるか、又はＸは基Ｚへ変換が可能な基である基Ｙである）
の化合物と式ＩＩＩ
【化３】
2008525407.tif 000003
［式中、
Ａは下記の基（ｉ）〜（ｖｉｉ）
【化４】
2008525407.tif 000004
（式中、Ｐ１及びＰ２は水素及びヒドロキシ保護基から独立して選択され、又はＰ１はＰ２と一緒になって１，３−ジヒドロキシ保護基を形成し；
Ｐ３は水素又はヒドロキシ保護基であり；
Ｐ４及びＰ５は水素及びヒドロキシ保護基から独立して選択され、又はＰ４はＰ５と一緒になって１，３−ジヒドロキシ保護基を形成し、及びＰ６及びＰ７は独立してヒドロキシ保護基であり；又はＰ５はＰ６と一緒になって１，３−ジヒドロキシ保護基を形成し、及びＰ４は水素又はヒドロキシ保護基であり、及びＰ７はヒドロキシ保護基であり；
Ｐ８は水素又はヒドロキシ保護基であり；
Ｐ９は水素又はヒドロキシ保護基であり；
Ｐ１０及びＰ１１は水素及びヒドロキシ保護基から独立して選択され、又はＰ１０はＰ１１と一緒になって又はＰ１１はＲ４と一緒になって１，３−ジヒドロキシ保護基を形成し；
及び特に記載しない限り、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は独立してカルボキシ保護基である）
から選択される］
の化合物との、触媒有効量のパラジウム触媒の存在下及び塩基の存在下での反応；
続いて
（ａ）Ｘが基Ｙである場合、基Ｙを基Ｚへ変換すること；
続いて
（ｂ）Ａが基（ｉ）である場合、（１）Ｐ１がヒドロキシ保護基である場合、保護基Ｐ１の除去；（２）Ｐ２がヒドロキシ保護基である場合、保護基Ｐ２の除去；及び（３）保護基Ｒ１の除去；の工程を任意の順序で実施すること；
（ｃ）Ａが基（ｉｉ）である場合、（１）炭素−炭素二重結合に隣接するカルボニル基の不斉還元；（２）Ｐ３がヒドロキシ保護基である場合、保護基Ｐ３の除去；及び（３）保護基Ｒ２の除去；の工程を任意の順序で実施すること；
（ｄ）Ａが基（ｉｉｉ）である場合、（１）Ｐ４がヒドロキシ保護基である場合、保護基Ｐ４の除去；（２）Ｐ５がヒドロキシ保護基である場合、保護基Ｐ５の除去；（３）保護基Ｐ６の除去；及び（４）保護基Ｐ７の除去；の工程を任意の順序で実施すること；
（ｅ）Ａが基（ｉｖ）である場合、（１）Ｐ８がヒドロキシ保護基である場合、保護基Ｐ８の除去；（２）エステル基ＣＯＯＲ３に隣接する炭素−炭素二重結合の不斉水素化；及び（３）保護基Ｒ３の除去；の工程を任意の順序で実施すること；
（ｆ）Ａが基（ｖ）である場合、（１）Ｐ９がヒドロキシ保護基である場合、保護基Ｐ９の除去；及び（２）塩基性条件下での加水分解；の工程を任意の順序で実施すること；
（ｇ）Ａが基（ｖｉ）である場合、（１）環炭素−炭素二重結合の不斉水素化；及び（２）塩基性条件下での加水分解；の工程を任意の順序で実施すること；及び
（ｈ）Ａが基（ｖｉｉ）である場合、（１）基ＣＯＯＲ４に隣接する炭素−炭素二重結合の不斉還元；（２）Ｐ１０がヒドロキシ保護基ある場合、保護基Ｐ１０の除去；（３）Ｐ１１がヒドロキシ保護基である場合、保護基Ｐ１１の除去；及び（４）保護基Ｒ４の除去；の工程を任意の順序で実施すること；
その後、生成物が遊離酸形態で得られた場合、場合により、式Ｉの化合物の薬学的に許容できる塩を形成することができること、又は、生成物が塩として得られた場合、場合により、その生成物を異なった薬学的に許容できる塩に変換することができること；
を含んでなる方法。
【請求項２】
Ｘが基Ｚである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｘが、ヒドロキシ、クロロ、ブロモ、ヨード、アミノ、メチルアミノ、ベンジルアミノ、メタンスルホニルアミノ、Ｎ−ベンジルメタンスルホニルアミノ、ＲｘＳＯ２Ｏ−［式中、Ｒｘは（１〜６Ｃ）アルキル、アリール又は置換アリールである］、及びＲｙＣ（Ｏ）Ｏ−［式中、Ｒｙは（１〜６Ｃ）アルキル、アリール又は置換アリールである］から選択される基Ｙである、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
Ａが請求項１で定義される基（ｉ）である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
式ＩＶ
【化５】
2008525407.tif 000005
（式中、Ｐ１及びＰ２は独立してヒドロキシ保護基であり、又はＰ１はＰ２と一緒になって１，３−ジヒドロキシ保護基を形成し、Ｘは請求項１又は３に定義した基Ｙ又はＺであり、及びＲ１はカルボキシ保護基である）
の化合物の製造のための方法であって、請求項１に定義した式ＩＩの化合物（式中、Ｘは請求項１又は３に定義した基Ｙ又はＺであり、及びＬは脱離基である）と請求項１に定義した式ＩＩＩの化合物［式中、Ａは請求項１に定義した基（ｉ）であり、Ｐ１及びＰ２は独立してヒドロキシ保護基であり、又はＰ１はＰ２と一緒になって１，３−ジヒドロキシ保護基を形成し、及びＲ１はカルボキシ保護基である］の、触媒的に有効量のパラジウム触媒の存在下、及び塩基の存在下での反応を含んでなる、前記方法。
【請求項６】
式Ｖ
【化６】
2008525407.tif 000006
（式中、Ｐ３は水素又はヒドロキシ保護基であり、Ｘは請求項１又は３に定義した基Ｙ又はＺであり、及びＲ２はカルボキシ保護基である）
の化合物の製造のための方法であって、請求項１に定義した式ＩＩの化合物（式中、Ｘは請求項１又は３に定義した基Ｙ又はＺであり、及びＬは脱離基である）と請求項１に定義した式ＩＩＩの化合物［式中、Ａは請求項１に定義した基（ｉｉ）であり、Ｐ３は水素又はヒドロキシ保護基であり、及びＲ２はカルボキシ保護基である］の、触媒的に有効量のパラジウム触媒の存在下、及び塩基の存在下での反応を含んでなる、前記方法。
【請求項７】
式ＶＩ
【化７】
2008525407.tif 000007
（式中、Ｐ４、Ｐ５、Ｐ６及びＰ７は独立してヒドロキシ保護基であり、又はＰ４はＰ５と一緒になって、又はＰ５はＰ６と一緒になって１，３−ジヒドロキシ保護基を形成し、及びＸは請求項１又は３に定義した基Ｙ又はＺである）
の化合物の製造のための方法であって、請求項１に定義した式ＩＩの化合物（式中、Ｘは請求項１又は３に定義した基Ｙ又はＺであり、及びＬは脱離基である）と請求項１に定義した式ＩＩＩの化合物［式中、Ａは請求項１に定義した基（ｉｉｉ）であり、Ｐ４、Ｐ５、Ｐ６及びＰ７は独立してヒドロキシ保護基であり、又はＰ４はＰ５と一緒になって、又はＰ５はＰ６と一緒になって１，３−ジヒドロキシ保護基を形成する］の、触媒的に有効量のパラジウム触媒の存在下、及び塩基の存在下での反応を含んでなる、前記方法。
【請求項８】
式ＶＩＩ
【化８】
2008525407.tif 000008
（式中、Ｐ８はヒドロキシ保護基であり、Ｘは請求項１又は３に定義した基Ｙ又はＺであり、及びＲ３はカルボキシ保護基である）
の化合物の製造のための方法であって、請求項１に定義した式ＩＩの化合物（式中、Ｘは請求項１又は３に定義した基Ｙ又はＺであり、及びＬは脱離基である）と請求項１に定義した式ＩＩＩの化合物［式中、Ａは請求項１に定義した基（ｉｖ）であり、Ｐ８はヒドロキシ保護基であり、及びＲ３はカルボキシ保護基である］の、触媒的に有効量のパラジウム触媒の存在下、及び塩基の存在下での反応を含んでなる、前記方法。
【請求項９】
式ＶＩＩＩ
【化９】
2008525407.tif 000009
（式中、Ｐ９は水素又はヒドロキシ保護基であり、及びＸは請求項１又は３に定義した基Ｙ又はＺである）
の化合物の製造のための方法であって、請求項１に定義した式ＩＩの化合物（式中、Ｘは請求項１又は３に定義した基Ｙ又はＺであり、及びＬは脱離基である）と請求項１に定義した式ＩＩＩの化合物［式中、Ａは請求項１に定義した基（ｖ）であり、Ｐ９はヒドロキシ保護基である］の、触媒的に有効量のパラジウム触媒の存在下、及び塩基の存在下での反応を含んでなる、前記方法。
【請求項１０】
式ＩＸ
【化１０】
2008525407.tif 000010
（式中、Ｘは請求項１又は３に定義した基Ｙ又はＺである）
の化合物の製造のための方法であって、請求項１に定義した式ＩＩの化合物（式中、Ｘは請求項１又は３に定義した基Ｙ又はＺであり、及びＬは脱離基である）と請求項１に定義した式ＩＩＩの化合物［式中、Ａは請求項１に定義した基（ｖｉ）である］の、触媒的に有効量のパラジウム触媒の存在下、及び塩基の存在下での反応を含んでなる、前記方法。
【請求項１１】
式Ｘ
【化１１】
2008525407.tif 000011
（式中、Ｐ１０及びＰ１１は水素及びヒドロキシ保護基から独立して選択され、又はＰ１０はＰ１１と一緒になって、又はＰ１１はＲ４と一緒になって１，３−ジヒドロキシ保護基を形成し；Ｘは請求項１又は３に定義した基Ｙ又はＺであり；及びＲ４はカルボキシ保護基である）
の化合物の製造のための方法であって、請求項１に定義した式ＩＩの化合物（式中、Ｘは請求項１又は３に定義した基Ｙ又はＺであり、及びＬは脱離基である）と請求項１に定義した式ＩＩＩの化合物［式中、Ａは請求項１に定義した基（ｖｉｉ）であり、Ｐ１０及びＰ１１は水素及びヒドロキシ保護基から独立して選択され、又はＰ１０はＰ１１と一緒になって１，３−ジヒドロキシ保護基を形成する］の、触媒的に有効量のパラジウム触媒の存在下、及び塩基の存在下での反応を含んでなる、前記方法。
【請求項１２】
パラジウム触媒がビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
塩基がアンモニア又はかさ高い第三アミンである、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
反応が、水、水及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、及び、水及びＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、から選択される溶媒中で実施される、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
式ＩＶの化合物であって、Ｘが、ヒドロキシ、クロロ、ブロモ、ヨード、アミノ、メチルアミノ、ベンジルアミノ、Ｎ−ベンジルメタンスルホニルアミノ、ＲｘＳＯ２Ｏ−［式中、Ｒｘは（１〜６Ｃ）アルキル、アリール又は置換アリールである］、又はＲｙＣ（Ｏ）Ｏ−［式中、Ｒｙは（１〜６Ｃ）アルキル、アリール又は置換アリールである］から選択される基Ｙであり、及びＰ１がＰ２とともに水素又はヒドロキシ保護基から独立して選択され、又はＰ１がＰ２と一緒になって１，３−ジヒドロキシ保護基を形成し、及びＲ１が（１〜４Ｃ）アルキルである、前記化合物。
【請求項１６】
式ＩＩの化合物であって、
５−ブロモ−４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニルアミノ）ピリミジン；
５−ヨード−４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニルアミノ）ピリミジン；
５−クロロ−４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニルアミノ）ピリミジン；
５−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニルアミノ）ピリミジン；
５−ブロモ−４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−ヒドロキシピリミジン；
５−ヨード−４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−ヒドロキシピリミジン；
５−クロロ−４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−ヒドロキシピリミジン；
５−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−ヒドロキシピリミジン；
５−ブロモ−４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−クロロピリミジン；
５−ヨード−４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−クロロピリミジン；
５−クロロ−４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−クロロピリミジン；
５−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−クロロピリミジン；
５−ブロモ−４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−トシロキシピリミジン；
５−ヨード−４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−トシロキシピリミジン；
５−クロロ−４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−トシロキシピリミジン；
５−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−トシロキシピリミジン；
５−ブロモ−４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−メチルアミノピリミジン；
５−ヨード−４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−メチルアミノピリミジン；
５−クロロ−４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−メチルアミノピリミジン；
５−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−メチルアミノピリミジン；
５−ブロモ−４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−メタンスルホニルアミノピリミジン；
５−ヨード−４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−メタンスルホニルアミノピリミジン；
５−クロロ−４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−メタンスルホニルアミノピリミジン；
５−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−メタンスルホニルアミノピリミジン；
５−ブロモ−４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−アミノピリミジン；
５−ヨード−４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−アミノピリミジン；
５−クロロ−４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−アミノピリミジン；及び
５−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−アミノピリミジン；から選択される化合物、
及びそれらの塩。
【請求項１７】
５−ブロモ−４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニルアミノ）ピリミジンである、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
化合物２−ヒドロキシ−４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピルピリミジン。
【請求項１９】
２−ヒドロキシ−４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピルピリミジンの製造のための方法であって、
ａ）トルエン中のエチル−４−フルオロベンゾエートと３−メチル２−ブタノンの反応で１−（４−フルオロフェニル）−４−メチルペンタン−１，３−ジオンをトルエン溶液として得ること；及び
ｂ）前記トルエン溶液と、尿素及び塩化水素のイソプロパノール中の反応；
を含んでなる、前記方法。
【請求項２０】
請求項１に記載の式Ｉの化合物又はそれらの薬学的に許容できる塩を用いた高コレステロール血症の治療方法。