【手続補正書】
【提出日】令和1年10月21日(2019.10.21)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
被験体における固形腫瘍への免疫応答を強化する方法における使用のための組み合わせ物であって、該組み合わせ物は、低酸素活性化生体還元剤（ＨＡＢＡ）、免疫チェックポイント阻害剤、および必要に応じて低酸素誘導剤を含み、該方法は、
（ａ）該ＨＡＢＡを該被験体に投与すること、
（ｂ）（ｉ）該低酸素誘導剤を該被験体に投与すること、または（ｉｉ）該固形腫瘍を供給している１つまたは複数の血管に塞栓形成することによって、低酸素を誘導すること、および
（ｃ）ステップ（ｂ）の前に、ステップ（ｂ）と同時にまたはステップ（ｂ）に続いて、該免疫チェックポイント阻害剤を、該免疫チェックポイント阻害剤の不在下での免疫応答に比べて、該固形腫瘍への免疫応答を強化するのに有効な量で投与すること
を含む組み合わせ物。
【請求項２】
被験体における固形腫瘍への免疫応答の強化に使用するためのキットであって、
（ａ）低酸素活性化生体還元剤（ＨＡＢＡ）、
（ｂ）低酸素誘導剤または塞栓剤、および
（ｃ）免疫チェックポイント阻害剤
を含むキット。
【請求項３】
前記ＨＡＢＡが、チラパザミンである、請求項１に記載の組み合わせ物または請求項２に記載の使用するためのキット。
【請求項４】
前記低酸素誘導剤が血管破壊剤である、低酸素誘導剤がステップ（ｂ）で投与されることを特徴とする請求項１に記載の組み合わせ物または請求項２に記載の使用するためのキット。
【請求項５】
前記血管破壊剤が、ＤＭＸＡＡ、スチルベンまたはスチルベン誘導体であり、
該スチルベン誘導体が、必要に応じて、コンブレタスタチン、コンブレタスタチン誘導体、ｃｉｓ−３，４’，５−トリメトキシ−３’−アミノスチルベン（スチルベン５ｃ）、ｃｉｓ−３，４’，５−トリメトキシ−３’−ヒドロキシスチルベン（スチルベン６ｃ）、およびスチルベン５ｃのプロドラッグであるモルホリノ−カルバメート誘導体からなる群から選択される、請求項４に記載の組み合わせ物または使用するためのキット。
【請求項６】
前記低酸素誘導剤が抗血管新生剤である、低酸素誘導剤がステップ（ｂ）で投与されることを特徴とする請求項１に記載の組み合わせ物または請求項２に記載の使用するためのキット。
【請求項７】
前記ＨＡＢＡおよび前記低酸素誘導剤が、前記固形腫瘍のうちの少なくとも７５％の壊死を誘導するのに有効な量で投与されることを特徴とする、請求項１に記載の組み合わせ物。
【請求項８】
ステップ（ｂ）が、塞栓剤を投与することによって前記１つまたは複数の血管に塞栓形成することを含む、請求項１に記載の組み合わせ物。
【請求項９】
前記免疫チェックポイント阻害剤が、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１またはＣＴＬＡ−４の阻害剤である、請求項１に記載の組み合わせ物または請求項２に記載の使用するためのキット。
【請求項１０】
前記免疫チェックポイント阻害剤が、モノクローナル抗体である、請求項９に記載の組み合わせ物または使用するためのキット。
【請求項１１】
前記モノクローナル抗体が、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、アテゾリズマブ、ＭＥＤＩ４７３６およびイピリムマブからなる群から選択される、請求項１０に記載の組み合わせ物または使用するためのキット。
【請求項１２】
前記固形腫瘍が、肝細胞癌、胆管癌、肺がん、乳がん、結腸直腸がん、膀胱がん、頭頚部がん、卵巣がんおよび膵がんからなる群から選択される腫瘍である、請求項１に記載の組み合わせ物。
【請求項１３】
前記固形腫瘍が胃がんである、請求項１に記載の組み合わせ物。
【請求項１４】
前記免疫チェックポイント調節剤を投与することが、前記固形腫瘍を、処置前の大きさの５０％未満である大きさに少なくとも６か月間維持するのに有効である、請求項１に記載の組み合わせ物。
【請求項１５】
前記ＨＡＢＡの投与、低酸素の誘導と、前記免疫チェックポイント阻害剤の投与との組合せが、前記被験体における増殖障害を処置するのに相乗効果を呈する、請求項１に記載の組み合わせ物。
【請求項１６】
被験体における固形腫瘍への免疫応答を強化する方法における使用のための組成物であって、該組成物は、低酸素活性化生体還元剤（ＨＡＢＡ）を含み、該組成物は、免疫チェックポイント阻害剤、および必要に応じて低酸素誘導剤と組み合わせて投与されることを特徴とし、該方法は、
（ａ）該組成物を該被験体に投与すること、
（ｂ）（ｉ）該低酸素誘導剤を該被験体に投与すること、または（ｉｉ）該固形腫瘍を供給している１つまたは複数の血管に塞栓形成することによって、低酸素を誘導すること、および
（ｃ）ステップ（ｂ）の前に、ステップ（ｂ）と同時にまたはステップ（ｂ）に続いて、該免疫チェックポイント阻害剤を、該免疫チェックポイント阻害剤の不在下での免疫応答に比べて、該固形腫瘍への免疫応答を強化するのに有効な量で投与すること
を含む組成物。
【請求項１７】
被験体における固形腫瘍への免疫応答を強化する方法における使用のための組成物であって、該組成物は、免疫チェックポイント阻害剤を含み、該組成物は、低酸素活性化生体還元剤（ＨＡＢＡ）および必要に応じて低酸素誘導剤と組み合わせて投与されることを特徴とし、該方法は、
（ａ）該ＨＡＢＡを該被験体に投与すること、
（ｂ）（ｉ）該低酸素誘導剤を該被験体に投与すること、または（ｉｉ）該固形腫瘍を供給している１つまたは複数の血管に塞栓形成することによって、低酸素を誘導すること、および
（ｃ）ステップ（ｂ）の前に、ステップ（ｂ）と同時にまたはステップ（ｂ）に続いて、該組成物を、該免疫チェックポイント阻害剤の不在下での免疫応答に比べて、該固形腫瘍への免疫応答を強化するのに有効な量で投与すること
を含む組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００５】
一態様では、本開示は、被験体における固形腫瘍への免疫応答の強化に使用するためのキットを提供する。一部の実施形態では、このキットは、（ａ）低酸素活性化生体還元剤（ＨＡＢＡ）、（ｂ）低酸素誘導剤または塞栓剤、および（ｃ）免疫チェックポイント阻害剤を含む。一部の実施形態では、前記ＨＡＢＡが、チラパザミンである。一部の実施形態では、パート（ｂ）が、血管破壊剤である低酸素誘導剤である。一部の実施形態では、前記血管破壊剤が、ＤＭＸＡＡ、スチルベンまたはスチルベン誘導体である。一部の実施形態では、前記スチルベン誘導体が、コンブレタスタチン、コンブレタスタチン誘導体、ｃｉｓ−３，４’，５−トリメトキシ−３’−アミノスチルベン（スチルベン５ｃ）、ｃｉｓ−３，４’，５−トリメトキシ−３’−ヒドロキシスチルベン（スチルベン６ｃ）、およびスチルベン５ｃのプロドラッグであるモルホリノ−カルバメート誘導体からなる群から選択される。一部の実施形態では、パート（ｂ）が、抗血管新生剤である低酸素誘導剤である。一部の実施形態では、前記免疫チェックポイント阻害剤が、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１またはＣＴＬＡ−４の阻害剤である。一部の実施形態では、前記免疫チェックポイント阻害剤が、モノクローナル抗体である。一部の実施形態では、前記モノクローナル抗体が、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、アテゾリズマブ、ＭＥＤＩ４７３６およびイピリムマブからなる群から選択される。
特定の実施形態では、例えば、以下が提供される：
（項目１）
被験体における固形腫瘍への免疫応答を強化する方法であって、
（ａ）低酸素活性化生体還元剤（ＨＡＢＡ）を該被験体に投与すること、
（ｂ）（ｉ）低酸素誘導剤を該被験体に投与すること、または（ｉｉ）該固形腫瘍を供給している１つまたは複数の血管に塞栓形成することによって、低酸素を誘導すること、および
（ｃ）ステップ（ｂ）の前に、ステップ（ｂ）と同時にまたはステップ（ｂ）に続いて、免疫チェックポイント阻害剤を、該免疫チェックポイント阻害剤の不在下での免疫応答に比べて、固形腫瘍への免疫応答を強化するのに有効な量で投与すること
を含む方法。
（項目２）
前記低酸素活性化生体還元剤が、チラパザミンである、項目１に記載の方法。
（項目３）
ステップ（ｂ）が、血管破壊剤である低酸素誘導剤を投与することを含む、項目１に記載の方法。
（項目４）
前記血管破壊剤が、ＤＭＸＡＡ、スチルベンまたはスチルベン誘導体である、項目３に記載の方法。
（項目５）
前記スチルベン誘導体が、コンブレタスタチン、コンブレタスタチン誘導体、ｃｉｓ−３，４’，５−トリメトキシ−３’−アミノスチルベン（スチルベン５ｃ）、ｃｉｓ−３，４’，５−トリメトキシ−３’−ヒドロキシスチルベン（スチルベン６ｃ）、およびスチルベン５ｃのプロドラッグであるモルホリノ−カルバメート誘導体からなる群から選択される、項目４に記載の方法。
（項目６）
ステップ（ｂ）が、抗血管新生剤である低酸素誘導剤を投与することを含む、項目１に記載の方法。
（項目７）
前記低酸素活性化剤および前記低酸素誘導剤が、前記固形腫瘍のうちの少なくとも７５％の壊死を誘導するのに有効な量で投与される、項目１に記載の方法。
（項目８）
ステップ（ｂ）が、塞栓剤を投与することによって前記１つまたは複数の血管に塞栓形成することを含む、項目１に記載の方法。
（項目９）
前記免疫チェックポイント阻害剤が、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１またはＣＴＬＡ−４の阻害剤である、項目１に記載の方法。
（項目１０）
前記免疫チェックポイント阻害剤が、モノクローナル抗体である、項目９に記載の方法。
（項目１１）
前記モノクローナル抗体が、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、アテゾリズマブ、ＭＥＤＩ４７３６およびイピリムマブからなる群から選択される、項目１０に記載の方法。
（項目１２）
前記固形腫瘍が、肝細胞癌、胆管癌、肝臓の転移性結腸直腸がん、肺がん、乳がん、結腸直腸がん、膀胱がん、頭頚部がん、卵巣がんおよび膵がんからなる群から選択される腫瘍である、項目１に記載の方法。
（項目１３）
ステップ（ｂ）が、動脈塞栓術を含む、項目１２に記載の方法。
（項目１４）
ステップ（ｂ）が、ステップ（ａ）の後に実施される、項目１に記載の方法。
（項目１５）
ステップ（ｂ）が、低酸素誘導剤を投与することを含む、項目１４に記載の方法。
（項目１６）
ステップ（ｃ）が、前記免疫チェックポイント阻害剤を、ステップ（ｂ）の後に、２回またはそれよりも多い回数で投与することを含む、項目１に記載の方法。
（項目１７）
前記免疫チェックポイント調節剤を投与することが、前記固形腫瘍を、処置前の大きさの５０％未満である大きさに少なくとも６か月間維持するのに有効である、項目１に記載の方法。
（項目１８）
前記ＨＡＢＡの投与、低酸素の誘導と、前記免疫チェックポイント阻害剤の投与との組合せが、前記被験体における増殖障害を処置するのに相乗効果を呈する、項目１に記載の方法。
（項目１９）
被験体における固形腫瘍への免疫応答の強化に使用するためのキットであって、
（ａ）低酸素活性化生体還元剤（ＨＡＢＡ）、
（ｂ）低酸素誘導剤または塞栓剤、および
（ｃ）免疫チェックポイント阻害剤
を含むキット。
（項目２０）
前記ＨＡＢＡが、チラパザミンである、項目１９に記載のキット。
（項目２１）
パート（ｂ）が、血管破壊剤である低酸素誘導剤である、項目１９に記載のキット。
（項目２２）
前記血管破壊剤が、ＤＭＸＡＡ、スチルベンまたはスチルベン誘導体である、項目２１に記載のキット。
（項目２３）
前記スチルベン誘導体が、コンブレタスタチン、コンブレタスタチン誘導体、ｃｉｓ−３，４’，５−トリメトキシ−３’−アミノスチルベン（スチルベン５ｃ）、ｃｉｓ−３，４’，５−トリメトキシ−３’−ヒドロキシスチルベン（スチルベン６ｃ）、およびスチルベン５ｃのプロドラッグであるモルホリノ−カルバメート誘導体からなる群から選択される、項目２２に記載のキット。
（項目２４）
パート（ｂ）が、抗血管新生剤である低酸素誘導剤である、項目１９に記載のキット。
（項目２５）
前記免疫チェックポイント阻害剤が、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１またはＣＴＬＡ−４の阻害剤である、項目１９に記載のキット。
（項目２６）
前記免疫チェックポイント阻害剤が、モノクローナル抗体である、項目２５に記載のキット。
（項目２７）
前記モノクローナル抗体が、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、アテゾリズマブ、ＭＥＤＩ４７３６およびイピリムマブからなる群から選択される、項目２６に記載のキット。