【手続補正書】
【提出日】平成20年4月15日(2008.4.15)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【書類名】      明細書
【発明の名称】  キレート化合物、その常磁性金属との錯体
【特許請求の範囲】
【請求項１】  ラセミ体及び光学活性体両方の、式（Ｉ）：
【化２７】
2003518131.tif 000001
〔式中、
Ｙは、ＣＯＯＨ基又はＰＯ（ＯＨ）2基であり（ただし、少なくとも１つのＹ基は、ＰＯ（ＯＨ）2である）、
Ｒは、水素原子、又は−（ＣＨ2）m−Ｏ−Ｒ2、（Ｃ1−Ｃ5）−アルキル−（Ｃ6−Ｃ10）−アリール若しくは（Ｃ1−Ｃ5）−アルキル−ヘテロアリールであり、このアリール若しくはヘテロアリール残基は、場合により１個以上のハロゲン原子、ＯＨ基、アルキル（Ｃ1−Ｃ5）基及び／若しくはＯＲ3基で置換されている、１個若しくは２個の縮合環を含み、
（ここで、Ｒ2は、（Ｃ1−Ｃ5）−アルキル−（Ｃ6−Ｃ10）−アリール（場合により１個以上のハロゲン原子、ＯＨ及び（Ｃ1−Ｃ5）−アルキル基で置換されている）であり；
Ｒ3は、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（場合により１個以上のハロゲン原子、ＯＨ及び／又は（Ｃ1−Ｃ5）−アルキル基で置換されている）であり；
ｍは、１〜５の範囲である）
Ｒ1は、Ｒと同じ意味であってよい（ただし、Ｙが、ＰＯ（ＯＨ）2であるとき、Ｒ1は、Ｈ、（ＣＨ2）mＮＨ2、又は（ＣＨ2）mＣＯＯＨ若しくはそのアミノ誘導体から選択され、そして３個のＹ基がすべてＰＯ（ＯＨ）2のとき、２個のＲ基及びＲ1  は同時にＨではない）〕
で示される化合物。
【請求項２】  前記式（Ｉ）の化合物
【化１】
2003518131.tif 000002
〔式中、
Ｙは、ＣＯＯＨ基又はＰＯ（ＯＨ）2基であり（ただし、少なくとも１つのＹ基は、ＰＯ（ＯＨ）2である）、
Ｒは、水素原子、又は−（ＣＨ2）m−Ｏ−Ｒ2、（Ｃ1−Ｃ5）−アルキル−（Ｃ6−Ｃ10）−アリール若しくは（Ｃ1−Ｃ5）−アルキル−ヘテロアリールであり、このアリール若しくはヘテロアリール残基は、場合により１個以上のハロゲン原子、ＯＨ基、アルキル（Ｃ1−Ｃ5）基及び／若しくはＯＲ3基で置換されている、１個若しくは２個の縮合環を含み、
（ここで、Ｒ2は、（Ｃ1−Ｃ5）−アルキル−（Ｃ6−Ｃ10）−アリール（場合により１個以上のハロゲン原子、ＯＨ及び（Ｃ1−Ｃ5）−アルキル基で置換されている）であり；
Ｒ3は、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（場合により１個以上のハロゲン原子、ＯＨ及び／又は（Ｃ1−Ｃ5）−アルキル基で置換されている）であり；
ｍは、１〜５の範囲である）
Ｒ1は、Ｒと同じ意味であってよい（ただし、Ｙが、ＰＯ（ＯＨ）2であるとき、Ｒ1は、Ｈ、（ＣＨ2）mＮＨ2、又は（ＣＨ2）mＣＯＯＨ若しくはそのアミノ誘導体から選択される）〕と、
２０〜３１の間、３９、４２、４３、４４、４９、及び５７〜８３の間の範囲の原子番号を有する金属元素のイオンとのキレート化された錯体、
並びにそれらの
第１級、第２級、第３級アミン若しくは塩基性アミノ酸から選択される生理学的に許容しうる有機塩基との、又はカチオンが、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム若しくはその混合物から選択される無機塩基との塩。
【請求項３】  式（II）：
【化２】
2003518131.tif 000003
〔式中、Ｒ及びＲ1は、上記と同義である〕で示される、請求項１または２記載の化合物。
【請求項４】  式（III）：
【化３】
2003518131.tif 000004
〔式中、Ｒ1は、上記と同義である〕で示される、請求項１または２記載の化合物。
【請求項５】  式（IV）：
【化４】
2003518131.tif 000005
〔式中、Ｒは、上記と同義である〕で示される、請求項１または２記載の化合物。
【請求項６】  Ｒ又はＲ2が、ベンジル、フェネチル、又はナフチルメチルから選択される（Ｃ1−Ｃ5）−アルキル−（Ｃ6−Ｃ10）−アリール〔ここで、アリール残基は、場合により１個以上のハロゲン原子又はＯＲ3基（ここで、Ｒ3は、上記と同義である）で置換されている〕である、請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項７】  Ｒが、ピリジルメチル又はインドリルメチルから選択される（Ｃ1−Ｃ5）−アルキル−ヘテロアリールである、請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項８】  Ｎ，Ｎ′−〔（ホスホノメチルイミノ）ジ−２，１−エタンジイル〕ビス〔Ｎ−カルボキシメチル−Ｌ−フェニルアラニン〕；
〔４Ｓ−（４Ｒ*，１２Ｒ*）〕−４−カルボキシ−５，１１−ビス（カルボキシメチル）−１−フェニル−１２−〔（フェニル−メトキシ）メチル〕−８−（ホスホノメチル）−２−オキサ−５，８，１１−トリアザトリデカン−１３−酸；
Ｎ，Ｎ′−〔（ホスホノメチルイミノ）ジ−２，１−エタンジイル〕ビス〔Ｎ−カルボキシメチル−Ｌ−トリプトファン〕；
Ｎ，Ｎ−ビス〔２−〔（カルボキシメチル）（ホスホノメチル）アミノ〕エチル〕−Ｏ−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３，５−ジヨード−Ｌ−チロシン；
Ｎ，Ｎ′−〔（ホスホノメチルイミノ）ジ−２，１−エタンジイル〕ビス〔Ｎ−（カルボキシメチル）−グリシン〕；
Ｎ，Ｎ′−〔（ホスホノメチルイミノ）ジ−２，１−エタンジイル〕ビス〔Ｎ−（ホスホノメチル）−グリシン〕ガドリニウム錯体；
Ｎ，Ｎ′−〔〔〔３−カルボキシ−１−ホスホノプロピル〕イミノ〕ジ−２，１−エタンジイル〕ビス〔Ｎ−（カルボキシメチル）グリシン〕；
４−フェニル−Ｎ−〔trans−４−〔〔〔４−〔ビス〔２−〔ビス（カルボキシメチル）アミノ〕エチル〕アミノ〕−１−オキソ−４−ホスホノブチル〕アミノ〕メチル〕シクロヘキシルカルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニン；
（３β，５β，７α，１２α）−３−〔〔４−〔ビス〔２−〔ビス（カルボキシメチル）アミノ〕エチル〕アミノ〕−１−オキソ−４−ホスホノブチル〕アミノ〕−７，１２−ジヒドロキシコラン−２４−酸；
Ｎ，Ｎ′−〔〔〔３−アミノ−１−ホスホノプロピル〕イミノ〕ジ−２，１−エタンジイル〕ビス〔Ｎ−（カルボキシメチル）グリシン〕
から選択される、請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物。
【請求項９】  Ｇｄ（3+）、Ｄｙ（3+）、Ｆｅ（3+）、Ｆｅ（2+）及びＭｎ（2+）から選択される金属イオンとのキレート錯体の形態である、請求項２〜８のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１０】  生理学的に許容しうる塩形成有機塩基が、エタノールアミン、ジエタノールアミン、モルホリン、グルカミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルグルカミン、Ｎ−メチルグルカミン、リシン、アルギニン、オルニチンから選択される、請求項２〜９記載の化合物。
【請求項１１】  １００ns以下のτM値を有する、請求項９記載の化合物。
【請求項１２】  １０〜１００nsの範囲のτM値を有する、請求項１１記載の化合物。
【請求項１３】  ２０〜５０nsの範囲のτM値を有する、請求項１２記載の化合物。
【請求項１４】  式（II）（ここで、Ｒ1は、Ｈであり、そしてＲは、請求項１と同義である）を有する、請求項３記載の化合物の製造方法であって、
ａ）適切なアミノ酸のエステル化；
ｂ）適切なブロモ酢酸エステルと反応させることによる、工程ａ）からのエステルのＮ−アルキル化；
ｃ）ブロモエタノール、トリフルオロメタンスルホン酸無水物及び２，６−ルチジンから調製されるトリフルオロメタンスルホン酸２−ブロモエチルエステルと反応させることによる、工程ｂ）からの中間体のブロモアルキル化；
ｄ）トリベンジルヘキサヒドロトリアジンと適切な亜リン酸ジアルキルとの直接縮合、及びこれに続く縮合生成物の接触水素化による脱ベンジル化による、アミノメチルホスホン酸ジエチルエステルの調製；
ｅ）工程ｃ）からの中間体と反応させることによる、アミノメチルホスホン酸ジエチルエステルのビスアルキル化、及びヘキサエステルの単離；
ｆ）ヘキサエステルの酸性官能基の脱保護、及び酸キレート化剤の単離
を含むことを特徴とする方法。
【請求項１５】  工程ｃ）からのブロモアルキル誘導体が、あるいは対応するヒドロキシ誘導体から出発して、適切な臭素化剤と反応させることにより調製される、請求項１４記載の方法。
【請求項１６】  式（II）（ここで、Ｒは、Ｈであり、そしてＲ1は、請求項１と同義である）を有する、請求項３記載の化合物の製造方法であって、
ａ）無水フタル酸とジエチレントリアミンとを酢酸中で反応させることによる、２，２′−（イミノジ−２，１−エタンジイル）ビス−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン）の調製；
ｂ）３−ベンジルオキシカルボニルプロピオンアルデヒドと適切な有機媒体中で反応させ、次に亜リン酸トリス（tert−ブチル）と反応させることによる、工程ａ）からのビス−フタルイミド誘導体のＮ−アルキル化；
ｃ）フタル酸基の脱離；
ｄ）適切なハロ酢酸エステルと反応させることによる、工程ｃ）からのジアミンのＮ−アルキル化；
ｅ）ｄ）からの中間体の接触水素化による脱ベンジル化、及びヘキサエステルモノカルボン酸誘導体の単離；
ｆ）ｅ）からのヘキサエステルモノカルボン酸中間体と適切なアミノ化合物との反応、及び対応するアミドの単離；
ｇ）ヘキサエステルの酸性官能基の脱保護、及び酸キレート化剤の回収
を含むことを特徴とする方法。
【請求項１７】  式（III）を有する、請求項４記載の化合物の製造方法であって、
ａ）適切に活性化された亜リン酸ビスtert−ブチルとアミナールとを反応させ、適切な酸水溶液での処理によって、生じるトリメチルシリル誘導体を対応するヒドロキシ誘導体に直接変換することによる、アミノメチルホスホン酸ビスtert−ブチルエステル（ビス−Ｎ−アルキル）誘導体の調製；
ｂ）工程ａ）からの中間体の接触水素化；
ｃ）適切なハロ酢酸エステルと反応させることによる、工程ｂ）から生じる化合物のＮ−アルキル化；
ｄ）メタンスルホニルクロリド及び適切な臭素化剤と反応させることによる、対応するブロモ誘導体への工程ｃ）からのアミノアルコールの変換；
ｅ）工程ｄ）からのブロモ誘導体と適切にエステル化された便利なアミノ酸との縮合、及びポリエステルの回収；
ｆ）ポリエステルの酸性官能基の脱保護、及びキレート化剤の回収
を含むことを特徴とする方法。
【請求項１８】  合成工程ａ）において、ホスホン酸tert−ブチルエステルが、Ｍｅ3ＳｉＣｌで活性化される、請求項１７記載の方法。
【請求項１９】  工程ａ）におけるアミノメチルホスホン酸ビスtert−ブチルエステル（ビス−Ｎ−アルキル）誘導体の合成が、触媒量のランタニドトリフラートにより触媒化される、請求項１７記載の方法。
【請求項２０】  使用されるランタニドトリフラートが、イッテルビウムトリフラートである、請求項１９記載の方法。
【請求項２１】  診断的用途のための、請求項２〜１３のいずれか１項記載の錯体化合物。
【請求項２２】  適切な担体との混合物として、請求項２〜１３のいずれか１項記載のキレート錯体化合物を含むことを特徴とする、造影画像診断用薬剤組成物。
【請求項２３】  ＭＲＩによる、人体又は動物体の臓器及び／又は組織のイメージング用診断処方の調製のための、請求項２〜１３記載のキレート錯体化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、常磁性の２価及び３価の金属イオンをキレート化できる新しい化合物、該金属イオンとのそのキレート、並びに磁気共鳴画像法（magnetic resonance imaging）（ＭＲＩ）における造影剤（contrast agent）としてのその使用に関する。
【０００２】
放射線科医の観点から、健常組織と罹患組織の間のより良好なコントラスト増強を意味する放射線画像の改善は、適切な外来物質の事前投与により得ることができる診断の助けになると考えられる。
【０００３】
これらの物質は、検査下の組織に属する水のプロトンの、緩和性（このようなプロトンが外部磁場に曝されるとき）として知られている、特定の性状の有意な変性を引き起こす。
【０００４】
これらの物質は、ＭＲＩ用の造影剤として知られている。線状及び環状ポリアミノポリカルボン酸リガンドと常磁性金属との多数のキレート錯体が、ＭＲＩ造影剤として有用であることが知られている。
【０００５】
該化合物は、一般に２つの基本的なポリアミノポリカルボン酸構造、即ち、ジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）及び１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−四酢酸（ＤＯＴＡ）に由来する。
【０００６】
本発明の化合物は、キレート化剤構造における結合部位の１つとして、少なくとも１つのホスホン酸残基を含むことを特徴とする、新規なポリアミノ誘導体である。
【０００７】
緩和性（ｒ1p）は、ビシナルプロトンの核磁気緩和速度を増大させる能力を特徴とする、常磁性錯体の固有特性である。ｑ≧１（ここで、ｑは、配位水分子の数である）であるＧｄ（III）キレートの場合に、溶媒の水プロトンに関して観測される緩和の増大への顕著な寄与は、結合水の分子と残りの溶媒の分子との間の交換に由来する（S. Aimeら, Chem. Soc. Rev., 1998, 27, 19）。
【０００８】
この寄与（ｒis1p）は、以下の方程式：
【０００９】
【数１】
2003518131.tif 000006
【００１０】
により、配位球面内部に配位している水分子のプロトンの緩和時間（Ｔ1M）及び滞留時間（τM）に関係づけられる。
【００１１】
Ｔ1Mは、配位水のプロトンの滞留時間τM及び金属イオンの電子緩和時間τSを通じて、常磁性種の再配向からの寄与τRを受ける。更にｒis1pは、Ｔ1M＞τM（高速交換条件）であり、かつＴ1Mが可能な限り短いときに、最大である。
【００１２】
臨床実務において従来使用される磁場の値でのｒ1pの顕著な増大は、種々の方法で、主として分子タンブリングを減少させ、その結果のτRの増大により、今日までに達成されている。しかし、水分子の滞留時間τMにより引き起こされる限定作用のため、期待されるｒ1pの増大は未だ観測されていない。約３０nsのτM値だけが、τRの増大により誘導されるＴ1Mの減少を完全に活用することを可能にするため、このパラメーターの微調整は、ＭＲＩ分野における現在の研究の主要な対象になっている。こういう理由で、ランタニド（III）錯体における水分子の交換速度値は、新規なＭＲＩ造影剤の開発において最も重要である。実際、Ｇｄ（III）錯体に配位している水分子の滞留時間は、これが、核−電子双極性相互作用に直接寄与し、かつ溶媒の水分子への常磁性作用の転移効率を制御するため、特に重要な役割を演じる。
【００１３】
一般にポリアミノポリカルボン酸誘導体を含む、上記引用先行技術の造影剤は、一般に２００〜２５００nsの間に含まれるτM値を示しているが、このような値は、３０nsという最適値よりも有意に高い。
【００１４】
上記パラメーターの最適化及び協調化は、新規なＭＲＩ造影剤の開発に従事する誰にとっても、未だ非常に重要な目標である。
【００１５】
本発明は、キレート化剤の構造における結合部位として少なくとも１つのホスホン酸残基を含むことを特徴とする、プロトン交換速度の増大を引き起こすことができ、よって有利にはτM値が低い、ポリアミノ誘導体に関する。
【００１６】
更に詳細には、本発明の目的は、ラセミ体及び光学活性体両方の、式（Ｉ）：
【００１７】
【化５】
2003518131.tif 000007
【００１８】
〔式中、
Ｙは、ＣＯＯＨ基又はＰＯ（ＯＨ）2基であり（ただし、少なくとも１つのＹ基は、ＰＯ（ＯＨ）2である）、
Ｒは、水素原子、又は−（ＣＨ2）m−Ｏ−Ｒ2、（Ｃ1−Ｃ5）−アルキル−（Ｃ6−Ｃ10）−アリール若しくは（Ｃ1−Ｃ5）−アルキル−ヘテロアリールであり、このアリール若しくはヘテロアリール残基は、場合により１個以上のハロゲン原子、ＯＨ基、アルキル（Ｃ1−Ｃ5）基及び／若しくはＯＲ3基で置換されている、１個若しくは２個の縮合環を含むことを特徴とするが、ここで、
Ｒ2は、（Ｃ1−Ｃ5）−アルキル−（Ｃ6−Ｃ10）−アリール（場合により１個以上のハロゲン原子、ＯＨ及び（Ｃ1−Ｃ5）−アルキル基で置換されている）であり；
Ｒ3は、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（場合により１個以上のハロゲン原子、ＯＨ及び／又は（Ｃ1−Ｃ5）−アルキル基で置換されている）であり；
ｍは、１〜５の範囲であり；
Ｒ1は、Ｒと同じ意味であってよい（ただし、Ｙが、ＰＯ（ＯＨ）2であるとき、Ｒ1は、Ｈ、（ＣＨ2）mＮＨ2、（ＣＨ2）mＣＯＯＨ又はそのアミノ誘導体から選択される）〕で示される非環式ポリアミノ誘導体キレート化剤である。
【００１９】
本発明の更なる目的は、該式（Ｉ）の化合物と、２０〜３１の間、３９、４２、４３、４４、４９、又は５７〜８３の間の範囲の原子番号を有する金属元素の２価及び３価イオンとのキレート、並びに第１級、第２級、第３級アミン若しくは塩基性アミノ酸から選択される生理学的に適合性の有機塩基との、又はカチオンが、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム若しくはその混合物から選択される無機塩基とのその塩である。
【００２０】
本発明の更なる目的は、ＭＲＩの使用による、人体又は動物体の臓器及び／又は組織のイメージング用製剤の調製のための、式（Ｉ）の化合物、常磁性金属とのその錯体及び生理学的に適合性のその塩の使用である。
【００２１】
（Ｃ1−Ｃ5）−アルキル−（Ｃ6−Ｃ10）−アリール基の例は、ベンジル、フェネチル、ナフチルメチルを含むことを特徴とし、ここでアリール残基は、場合により１個以上のハロゲン原子又はＯＲ3基（ここで、Ｒ3は、上記と同義である）で置換されている。
【００２２】
（Ｃ1−Ｃ5）−アルキル−ヘテロアリール基の例は、ピリジルメチル又はインドリルメチルを含むことを特徴とする。
【００２３】
（Ｃ6−Ｃ10）アリール基の例は、場合により１個以上のハロゲン原子、ＯＨ及び／又は（Ｃ1−Ｃ5）−アルキル基で置換されている、フェニル又はナフチルを含むことを特徴とする。
【００２４】
（Ｃ1−Ｃ5）−アルキル基の例は、好ましくはメチル、エチル、イソプロピルを含むことを特徴とする。
【００２５】
好ましいものは、式（II）：
【００２６】
【化６】
2003518131.tif 000008
【００２７】
〔ここでは、４個の脇のカルボン酸基及び中央のホスホン酸基が存在し、そして式中、Ｒ及びＲ1は、上記と同義である〕で示される化合物である。式（II）の化合物の中で、特に好ましいものは、Ｒ1が、水素原子であり、そしてＲが、全ての前述の意味を想定できるものである。
【００２８】
また好ましいものは、式（III）：
【００２９】
【化７】
2003518131.tif 000009
【００３０】
〔ここでは、２個の脇のホスホン酸基及び３個のカルボン酸基が存在し、そして式中、Ｒ1は、上述の全ての値をとる〕で示される化合物、並びに一般式（IV）：
【００３１】
【化８】
2003518131.tif 000010
【００３２】
〔ここでは、３個のホスホン酸基及び２個のカルボン酸基が存在し、そして式中、Ｒは、上述の値をとる〕で示される化合物である。
【００３３】
特に好ましいものは、以下の化合物：
Ｎ，Ｎ′−〔（ホスホノメチルイミノ）ジ−２，１−エタンジイル〕ビス〔Ｎ−カルボキシメチル−Ｌ−フェニルアラニン〕；
〔〔４Ｓ−（４Ｒ*，１２Ｒ*）〕−４−カルボキシ−５，１１−ビス（カルボキシメチル）−１−フェニル−１２−〔（フェニル−メトキシ）メチル〕−８−（ホスホノメチル）−２−オキサ−５，８，１１−トリアザトリデカン−１３〕酸；
Ｎ，Ｎ′−〔（ホスホノメチルイミノ）ジ−２，１−エタンジイル〕ビス〔Ｎ−カルボキシメチル−Ｌ−トリプトファン〕；
Ｎ，Ｎ−ビス〔２−〔（カルボキシメチル）（ホスホノメチル）アミノ〕エチル〕−Ｏ−（４−ヒドロキシフェニル）−３，５−ジヨード−Ｌ−チロシン；
Ｎ，Ｎ′−〔（ホスホノメチルイミノ）ジ−２，１−エタンジイル〕ビス〔Ｎ−（カルボキシメチル）−グリシン〕；
Ｎ，Ｎ′−〔（ホスホノメチルイミノ）ジ−２，１−エタンジイル〕ビス〔Ｎ−（ホスホノメチル）グリシン〕ガドリニウム錯体；
Ｎ，Ｎ′−〔〔〔３−カルボキシ−１−ホスホノプロピル〕イミノ〕ジ−２，１−エタンジイル〕ビス〔Ｎ−（カルボキシメチル）グリシン〕；
４−フェニル−Ｎ−〔trans−４−〔〔〔４−〔ビス〔２−〔ビス（カルボキシメチル）アミノ〕エチル〕アミノ〕−１−オキソ−４−ホスホノブチル〕アミノ〕メチル〕シクロヘキシルカルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニン；
（３β，５β，７α，１２α）−３−〔〔４−〔ビス〔２−〔ビス（カルボキシメチル）アミノ〕エチル〕アミノ〕−１−オキソ−４−ホスホノブチル〕アミノ〕−７，１２−ジヒドロキシコラン−２４−酸；
Ｎ，Ｎ′−〔〔〔３−アミノ−１−ホスホノプロピル〕イミノ〕ジ−２，１−エタンジイル〕ビス〔Ｎ−（カルボキシメチル）グリシン〕；
並びにその常磁性キレート錯体及び生理学的に適合性のその塩である。
【００３４】
好ましいキレートは、２価又は３価の金属イオンが、Ｇｄ（3+）、Ｄｙ（3+）、Ｆｅ（3+）、Ｆｅ（2+）及びＭｎ（2+）から選択されるものである。特に好ましいものは、Ｇｄ（3+）キレートである。
【００３５】
本発明のキレート錯体を塩形成させるのに場合により適切な無機塩基の好ましいカチオンは、特に、カリウム、ナトリウム、カルシウム、マグネシウム及びその混合物のような、アルカリ金属又はアルカリ土類金属のイオンを含むことを特徴とする。
【００３６】
この目的に適切な有機塩基の好ましいカチオンは、とりわけ、エタノールアミン、ジエタノールアミン、モルホリン、グルカミン、Ｎ−メチルグルカミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルグルカミンのような、第１級、第２級及び第３級アミンのプロトン付加により得られるものである。
【００３７】
アミノ酸の好ましいカチオンは、例えば、リシン、アルギニン又はオルニチンのカチオンを含むことを特徴とする。
【００３８】
キレート化剤の構造における結合部位としての、少なくとも１個のホスホン酸基の導入によって、予期しないことに、プロトン交換速度が有利に増大しており、よって特に低いτM値を有する造影剤が提供された。
【００３９】
特に、本発明のキレート錯体は、τM＜１００nsの値、好ましくは１０〜１００nsの間の値、最も好ましくは２０〜５０nsの間の値を特徴とする。
【００４０】
本発明の化合物への種々の合成アプローチの中で、式（II）の化合物、特にＲ1が、Ｈであり、そしてＲが、請求項１と同義である化合物の調製に好ましいものは、下記スキーム１に報告される：
【００４１】
【化９】
2003518131.tif 000011
【００４２】
式中、Ｒは、化合物（Ｉ）に関して上に定義される値をとる。
【００４３】
簡単に述べると、スキーム１の合成プロセスは、以下の工程を含むことを特徴とする：
ａ）適切なアミノ酸のエステル化。該エステル化は、有利には、アミノ酸と酢酸アルキル及びＨＣｌＯ4のような酸とを反応させることにより行うことができる。変法においては、前もってＣＢＺＣｌとの反応によりＮ−保護されたアミノ酸を、Ｋ2ＣＯ3のような塩基の存在下で、ハロゲン化アルキルとの反応によりエステル化することができる；
【００４４】
ｂ）ブロモ酢酸tert−ブチルのような適切なブロモ酢酸エステルと反応させることによる、生じるエステル（中間体１）のＮ−アルキル化。該反応は、好ましくはアセトニトリル、ＴＨＦ、ＥｔＯＡｃの中から選択される有機溶媒中で、かつpH８の緩衝液の存在下で行われる；
【００４５】
ｃ）ブロモエタノール、トリフルオロメタンスルホン酸無水物及び２，６−ルチジンから前もって調製されるトリフルオロメタンスルホン酸２−ブロモエチルエステル（中間体３）と反応させることによる、中間体２のブロモアルキル化。このブロモアルキル化は、適切には、例えば、トルエン、アセトニトリル、ジクロロエタンの中から選択される有機溶媒中で、かつエチレンジアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミンの中から選択されるアミンの存在下で行われて、中間体４が得られる。本発明の変法では、あるいは化合物４は、WO 98/05625（参照することによりその全体を本明細書の一部とする）に記載されるように得られる、対応するＮ−（２−ヒドロキシエチル）誘導体から出発して、トリフェニルホスフィンの存在下で、ＮＢＳのような臭素化剤と反応させることにより調製することができる；
【００４６】
ｄ）トリベンジルヘキサヒドロトリアジンと適切な亜リン酸ジアルキルとの直接縮合、及びこれに続く縮合生成物の接触水素化による脱ベンジル化による、アミノメチルホスホン酸ジエチルエステル（中間体５）の調製；
【００４７】
ｅ）中間体４との反応による中間体５のビスアルキル化、及びヘキサエステル６の単離。本発明のプロセスでは、ビスアルキル化反応は、好ましくはアセトニトリル、酢酸エチルのような有機溶媒中で、かつpH８の緩衝液の存在下で行われる；
【００４８】
ｆ）中間体６の酸性官能基の脱保護、及び酸キレート化剤７の単離。該脱保護は、ヘキサエステルとヨードトリメチルシランとを、ＣＨ3ＣＮのような有機溶媒中で反応させることにより達成できる。
【００４９】
一方、Ｒが、Ｈであり、そしてＲ1が、請求項１と同義である、式（II）の化合物の調製のための異なる合成アプローチは、下記スキーム１（２）に報告される：
【００５０】
【化１０】
2003518131.tif 000012
【００５１】
【化１１】
2003518131.tif 000013
【００５２】
〔ここでは、一例として、本発明の幾つかの好ましい錯体化合物の１つの調製法が詳述されている〕。
【００５３】
スキーム１（２）の合成プロセスは、本質的に以下の工程を含むことを特徴とする：
ａ）無水フタル酸とジエチレントリアミンとを酢酸中で反応させることによる、２，２′−（イミノジ−２，１−エタンジイル）ビス−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン）（中間体１）の調製；
【００５４】
ｂ）３−ベンジルオキシカルボニルプロピオンアルデヒド（中間体２）と適切な有機媒体中で反応させ、次に亜リン酸トリス（tert−ブチル）と反応させることにより、中間体３が得られる、ビス−フタルイミド誘導体１のＮ−アルキル化；
【００５５】
ｃ）例えば、ヒドラジンとの反応により、対応するジアミン（中間体４）が得られる、フタル酸基の脱離；
【００５６】
ｄ）例えば、ブロモ酢酸tert−ブチルのような適切なハロ酢酸エステルとの反応により、中間体５が得られる、ジアミン４のＮ−アルキル化。この反応は、好ましくはアセトニトリル、酢酸エチルから選択される有機溶媒中で、かつ例えば、ジイソプロピルエチルアミンのような適切な第３級アミンの存在下で行われる；
【００５７】
ｅ）中間体５の接触水素化による脱ベンジル化、及びヘキサエステルモノカルボン酸６の単離。好ましいプロセスでは、この水素化は、例えば、ＴＨＦのような有機溶媒中で行われ、そして１０％  Ｐｄ−Ｃにより触媒される；
【００５８】
ｆ）ヘキサエステルモノカルボン酸６と適切なアミノ化合物（化合物７）との反応、及び対応するアミド（誘導体８）の単離。好ましいプロセスでは、該反応は、ＨＡＴＵ（ヘキサフルオロ−リン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウム）の存在下で実施される；
【００５９】
ｇ）ヘキサエステルの酸性官能基の脱保護、及び酸キレート化剤（化合物１０）の回収。本発明の１つの好ましいプロセスでは、酸性官能基の脱保護は、工程ｅ）で調製されるヘキサエステル誘導体（中間体６）に実施されて、例えば、本発明の実験の部において後に開示される、実施例７の酸キレート化剤が得られる。スキーム１（２）のプロセスでは、そうでなければ、脱保護は、アミド誘導体８に含まれるベンジルエステルの接触水素化による第１の脱ベンジル化工程、及びキレート化剤１０が得られる、ヘキサエステル９の残留酸性官能基の脱保護を含む第２の工程を含む。水素化は、好ましくは、例えば、ＴＨＦのような有機溶媒中で行われ、そして１０％  Ｐｄ−Ｃにより触媒される。これに続く脱保護は、例えば、ヘキサエステル９とトリフルオロ酢酸とを反応させることにより実施することができる。
【００６０】
他方では、一般式（III）の化合物は、好ましくは下記スキーム２により調製される。
【００６１】
【化１２】
2003518131.tif 000014
【００６２】
〔式中、Ｒ1は、化合物（Ｉ）に関して上に定義される値をとる〕。
【００６３】
スキーム２の合成プロセスは、以下の工程を含むことを特徴とする：
ａ）適切に活性化された亜リン酸ビスtert−ブチル（中間体１）とアミナール（中間体２）とを反応させることによる、アミノメチルホスホン酸ビスtert−ブチルエステル（ビス−Ｎ−アルキル）誘導体（中間体３）の調製。特に、本発明のプロセスでは、ホスホン酸tert−ブチルエステルは、有利には、有機溶媒中で、かつトリエチルアミンのようなアミンの存在下で行われる反応において、例えば、Ｍｅ3ＳｉＣｌで活性化される。生じるトリメチルシリル誘導体は、２−ベンジルアミノエタノールと水性ホルムアルデヒドから得られる中間体２と反応させる。この反応は、触媒量のランタニドトリフラートの存在により活性化される。特に好ましいのは、イッテルビウムトリフラートである。本発明のプロセスでは、生じるトリメチルシリル誘導体は、単離されないが、酢酸水溶液のような適切な酸水溶液での処理により、対応するヒドロキシ誘導体に直接変換される。
【００６４】
ｂ）中間体３の接触水素化。好ましいプロセスでは、この反応は、アルコール性媒体中で行われ、そしてＰｄ（ＯＨ）2／Ｃにより触媒される。
【００６５】
ｃ）ブロモ酢酸tert−ブチルのような、適切なハロ酢酸エステルと反応させることによる、工程ｂ）から生じる化合物（中間体４）のＮ−アルキル化。この反応は、好ましくはアセトニトリル、酢酸エチルから選択される有機溶媒中で、かつ緩衝液pH８の存在下で行われる。
【００６６】
ｄ）メタンスルホニルクロリド及び臭化リチウムのような臭素化剤と反応させることによる、対応するブロモ誘導体への単離アミノアルコール（中間体５）の変換。この反応は、ＴＨＦ、アセトニトリル、酢酸エチルから選択される有機溶媒中で、窒素雰囲気下で、かつトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンから選択されるアミンの存在下で、２０〜−５℃の範囲の温度で行われる。
【００６７】
ｅ）ブロモ誘導体（中間体６）と適切にエステル化された便利なアミノ酸（中間体７）との縮合、及びポリエステル（中間体８）の単離。該反応は、有利には、好ましくはアセトニトリル、ＴＨＦ、酢酸エチルから選択される有機溶媒中で、かつ緩衝液pH８の存在下で行われる。
【００６８】
ｆ）ポリエステルの酸性官能基の脱保護、及びキレート化剤（化合物９）の単離。脱保護は、例えば、ポリエステルと、ＨＣｌ、Ｈ2ＳＯ4から選択される酸とを、ジオキサンのような有機溶媒の水性混合物中で反応させることにより達成される。
【００６９】
本発明の化合物は、血管内（例えば、動脈内、冠動脈内、心室内投与など）、髄腔内、腹腔内、リンパ内及び腔内投与に使用することができるため、広範な応用性を有する。更には、本化合物は、経口又は経腸投与に適しており、よって、特に胃腸管のイメージングに適している。
【００７０】
非経口投与には、好ましくはこれらは、pHが６．０〜８．５の範囲であってよい、無菌水性液剤又は懸濁剤として処方することができる。
【００７１】
これらの水性液剤又は懸濁剤は、０．００２〜１．０Mの範囲の濃度で投与することができる。これらの処方は、使用前に再構成されるように、凍結乾燥して供給してもよい。
【００７２】
胃腸への使用又は腔内の注射のために、これらの物質は、例えば、粘度を制御するために、場合により適切な賦形剤を含む液剤又は懸濁剤として処方することができる。
【００７３】
経口投与には、これらは、製剤技術において日常的に使用される調製法により、又は胃内の酸性pHに対する追加的防御を得るために（こうして、胃液に典型的なpH値で特に発生する、キレート金属イオンの放出を防ぐ）コーティング処方として処方することができる。
【００７４】
甘味料及び／又は香味料のような他の賦形剤も、製剤処方の既知の方法により加えることができる。
【００７５】
本発明の化合物の液剤又は懸濁剤はまた、エーロゾル−気管支造影法及び点滴注入において使用されるエーロゾルとして処方することができる。
【００７６】
本発明の化合物は、場合により適切な高分子、ターゲティングベクターに化学的に複合させるか、又は適切な担体中に包むことができる。
【００７７】
例えば、これらはまた、リポソームにカプセル封入することができるか、又はこれらは、その化学構造の構成成分であってもよく、単一若しくは多重ラメラ小胞として使用することができる。
【００７８】
より良好に本発明の広い応用ポテンシャルを例証するために、本発明の好ましい化合物の非限定的リストが下記に報告される。
【００７９】
【化１３】
2003518131.tif 000015
【００８０】
【化１４】
2003518131.tif 000016
【００８１】
【化１５】
2003518131.tif 000017
【００８２】
【化１６】
2003518131.tif 000018
【００８３】
【化１７】
2003518131.tif 000019
【００８４】
実験の部
実施例１
Ｎａと塩形成（１：３）した〔Ｎ，Ｎ′−〔（ホスホノメチルイミノ）ジ−２，１−エタンジイル〕ビス〔Ｎ−カルボキシメチル−Ｌ−フェニルアラニン〕のガドリニウム錯体
【００８５】
【００８６】
Ａ）Ｌ−フェニルアラニン  １，１−ジメチルエチルエステル
氷浴で冷却し、激しく撹拌した、酢酸tert−ブチル（３２０mL）中のＬ−フェニルアラニン（６２．６ｇ；３７９mmol）の溶液に、７０％  ＨＣｌＯ4水溶液（３５mL、４０７mmol）をゆっくり加えた。室温で１１日間撹拌後、混合物を水１００mLで希釈して、氷浴で冷却した。この混合物を５N  ＮａＯＨで塩基性にすると、白色の固体（未反応フェニルアラニン）が沈殿し、これを濾過した。次に混合物をＥｔＯＡｃ（４×２００mL）で抽出し、有機相を合わせて、水（２×２００mL）及び５％  Ｎａ2ＣＯ3（３００mL）で洗浄した。Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、真空下で溶媒を注意深く除去した後、所望の化合物を無色の油状物（５３．５３ｇ；２４２mmol）として得たが、これは更に精製する必要がなく、−１８℃で貯蔵した。
【００８７】
収率：６４％
ＴＬＣ：担体：シリカゲルプレート ６０Ｆ ２５４ メルク
溶離液：ＣＨＣｌ3／ＣＨ3ＯＨ／２５％ ＮＨ4ＯＨ ９０：９：１．
検出：エタノール中０．２％（w/v）ニンヒドリン  Ｒｆ＝０．６
1Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲ及びＭＳスペクトルは、表示構造に一致した。
【００８８】
Ｂ）Ｎ−〔２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オキソエチル〕−Ｌ−フェニルアラニン  １，１−ジメチルエチルエステル
アセトニトリル（４００mL）及び２Mリン酸緩衝液pH８（２００mL）中のＬ−フェニルアラニン  １，１−ジメチルエチルエステル（ポイントＡで調製された化合物）（５３．５３ｇ；２４２mmol）、ブロモ酢酸tert−ブチル（３７．３mL；２５４mmol）の乳濁液を室温で１６時間激しく撹拌した。分液後、有機相から溶媒を留去し、残渣をＥｔＯＡｃにとった；水相は、ＥｔＯＡｃ（３×２００mL）で抽出した。合わせた有機相を水（２×３００mL）、食塩水（２００mL）で洗浄し、そして最後にＮａ2ＳＯ4で乾燥した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、９：１〜７５：２５）により精製した。真空下で溶媒の除去後、所望の化合物は、無色の油状物（６６．０４ｇ；１９６．９０mmol）として得た。
【００８９】
収率：８１％
ＴＬＣ：担体：シリカゲルプレート ６０Ｆ ２５４ メルク
溶離液：ＣＨＣｌ3／ＣＨ3ＯＨ ９５：５．
検出：エタノール中０．２％（w/v）ニンヒドリン  Ｒｆ＝０．５
1Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲ及びＭＳスペクトルは、表示構造に一致した。
【００９０】
Ｃ）トリフルオロメタンスルホン酸２−ブロモエチルエステル
トリフルオロメタンスルホン酸無水物２４０ｇ（８５０mmol）を１．５時間で、不活性雰囲気下、−５℃に冷却したＣＨ2Ｃｌ2中のブロモエタノール（５７mL；０．８０mol）及び２，６−ルチジン（１０４mL；８９０mmol）の溶液に加えた。１０分後、混合物を容量１／４まで濃縮し、次にシリカゲルの小層（溶離液：ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝９：１）を通して溶出した。溶媒の留去及び乾燥により、所望の生成物を得た（１４７．２ｇ；５７０mmol）。
【００９１】
収率：７２％
ＴＬＣ：担体：シリカゲルプレート ６０Ｆ ２５４ メルク
溶離液：ｎ−ヘキサン／ｉＰｒ2Ｏ＝８：２
検出：１M ＮａＯＨ中０．５％ ＫＭｎＯ4  Ｒｆ＝０．６
1Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲ及びＭＳスペクトルは、表示構造に一致した。
【００９２】
Ｄ）Ｎ−（２−ブロモエチル）−Ｎ−〔２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オキソエチル〕−Ｌ−フェニルアラニン  １，１−ジメチルエステル
ポイントＣ）で調製された中間体（１４７．２ｇ；５７３mmol）を、窒素下、無水トルエン６００mL中のＮ−〔２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オキソエチル〕−Ｌ−フェニルアラニン  １，１−ジメチルエチルエステル（６５．９３ｇ；１９７mmol）及び２，６−ルチジン（７２mL；６２０mmol）の溶液に−１５℃で加えた。室温で１６時間後、ＥｔＯＡｃ  ２００mL、Ｈ2Ｏ  ２００mL及びエチレンジアミン５０mLをこの混合物に加えた。有機相をＨ2Ｏ  ３００mL、酢酸緩衝液pH＝５．８  １００mL、ＣｕＳＯ4飽和水溶液（以降ａｑＣｕＳＯ4）１００mL、飽和ａｑＮＨ4Ｃｌ  ２００mLで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥して溶媒を留去した。この残渣をｉＰｒ2Ｏにとり、迅速にシリカゲルの小層を通して濾過した。濾液から溶媒を留去することにより、所望の生成物を得た（８３．０８ｇ；１８８mmol）。
【００９３】
収率：９５．４％
ＧＣ測定：９７％（面積％）
ＴＬＣ：担体：シリカゲルプレート ６０Ｆ ２５４ メルク
溶離液：ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝９：１
検出：１M ＮａＯＨ中０．５％ ＫＭｎＯ4  Ｒｆ＝０．５
1Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲ及びＭＳスペクトルは、表示構造に一致した。
【００９４】
Ｅ）〔（フェニルメチル）アミノ〕メチルホスホン酸ジエチルエステル
１，３，５−トリベンジルヘキサヒドロ−１，３，５−トリアジン（９８％；１２．４８ｇ；３４．２１mmol）を、窒素雰囲気下１００℃で６時間、亜リン酸ジエチル（９４％；１５．５mL；１１３mmol）と反応させた。次にこの混合物を室温まで冷却し、エチルエーテル（１５０mL）にとり、６N  ＨＣｌ（２０mL）で酸性にした。有機相を１N  ＨＣｌ（１０mL）で抽出し、水相を５N  ＫＯＨで塩基性にし、次にＥｔ2Ｏ（３００＋１５０mL）で抽出し、食塩水（１００mL）で洗浄して、最後にＮａ2ＳＯ4で乾燥した。真空下で溶媒の留去後、生成物を無色の油状物（２５．０５ｇ；９７．３７mmol）として回収し、これを−１８℃の温度で貯蔵した。
【００９５】
収率：９５％
ＴＬＣ：担体：シリカゲルプレート ６０Ｆ ２５４ メルク
溶離液：トルエン／ＥｔＯＡｃ／ｉＰｒＯＨ  ７：２：１
検出：１M ＮａＯＨ中０．５％ ＫＭｎＯ4  Ｒｆ＝０．３８
1Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲ及びＭＳスペクトルは、表示構造に一致した。
【００９６】
Ｆ）アミノメチルホスホン酸ジエチルエステル
メタノール（６００mL）中のポイントＥで調製された化合物（２８．３ｇ；１１０mmol）の溶液を、Ｐｄ（ＯＨ）2／Ｃ（３２ｇ）及びＨＣＯＯＮＨ4（１２０ｇ）の存在下で６時間激しく撹拌した。次に混合物をセライト（Celite）（登録商標）の層を通して濾過し、濾過溶液から溶媒を留去することにより、残渣が得られ、これをエタノール（２００mL）にとり、ＯＨ-型のアンバーライト（Amberlite）（登録商標）ＩＲＡ４００樹脂（１５０mL、前もって無水エタノールで調整）で３時間処理した。次にこの懸濁液を濾過して、溶液を蒸発乾固することにより油状物（２０．４７ｇ）を得たが、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ／２５％  ＮＨ4ＯＨ、５４：４０：６〜８９：１０：１）により精製して、生成物１５．０９ｇ（９０．３mmol）を無色の油状物として得た。
【００９７】
収率：８２％
ＴＬＣ：担体：シリカゲルプレート ６０Ｆ ２５４ メルク
溶離液：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ4ＯＨ  ２５％  ８９：１０：１
検出：２５４nm；１M ＮａＯＨ中０．５％ ＫＭｎＯ4；エタノール中０．２％（w/v）ニンヒドリン  Ｒｆ＝０．５
1Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲ及びＭＳスペクトルは、表示構造に一致した。
【００９８】
Ｇ）Ｎ，Ｎ′−〔〔〔（ジエトキシホスフィニル）メチル〕イミノ〕ジ−２，１−エタンジイル〕ビス〔Ｎ−〔２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オキソエチル〕−Ｌ−フェニルアラニン〕１，１−ジメチルエチルエステル
ＣＨ3ＣＮ（３００mL）及び２Mリン酸緩衝液pH＝８（２００mL）中のポイントＦ）で調製されたアミノメチルホスホン酸エステル（８．２９ｇ；４９６mmol）、臭化物（ポイントＤで調製）（６２．９２ｇ；１０３．８mmol）の乳濁液を、室温で１６時間激しく撹拌した。水相を新鮮緩衝液（２００mL）で置換後、混合物を更に３２時間撹拌した。有機相から減圧下で溶媒を留去し、ＥｔＯＡｃにとり、そして水相をＥｔＯＡｃ（３×１５０mL）で繰り返し抽出した。合わせた有機相をＨ2Ｏ、食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥して、減圧下で溶媒を留去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ／ｉＰｒＯＨ＝７：３：０．１〜６：４：０．２）により精製して、所望の生成物（３１．３８ｇ；３５．２５mmol）を得た。
【００９９】
収率：７１％
ＨＰＬＣ測定：９７％（面積％）
ＴＬＣ：担体：シリカゲルプレート ６０Ｆ ２５４ メルク
溶離液：ｎ−ヘキサン／ｉＰｒ2Ｏ＝６５：３５
検出：１M ＮａＯＨ中０．５％ ＫＭｎＯ4  Ｒｆ＝０．６
1Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲ及びＭＳスペクトルは、表示構造に一致した。
【０１００】
Ｈ）Ｎ，Ｎ′−〔（ホスホノメチルイミノ）ジ−２，１−エタンジイル〕ビス〔Ｎ−カルボキシメチル−Ｌ−フェニルアラニン〕
ＣＨ3ＣＮ  ５００mL中のポイントＧ）で調製されたヘキサエステル（３１．２１ｇ；３５．０６mmol）の溶液に、−１５℃で不活性雰囲気下、ヨードトリメチルシラン（８０mL；５８８mmol）をゆっくり加えた。次に混合物を室温で３日間撹拌した。氷上での冷却及びＨ2Ｏ（３００mL）の添加後、揮発性物質を減圧下で除去し、６N  ＮａＯＨで残留混合物のpHを８に調整した。次に粗生成物をアンバーライト（登録商標）ＸＡＤ１６００樹脂を通すクロマトグラフィー（水、７％  ａｑＮａ2ＳＯ3及び最後にＨ2Ｏ／ＣＨ3ＣＮ勾配（９５：５〜３０：７０）で溶出）により精製して、所望の生成物（１９．６６ｇ；３２．２５mmol）を得た。
【０１０１】
収率：９２％
ＨＰＬＣ測定：１００％（面積％）
元素分析
Ｃ      Ｈ      Ｎ      Ｐ
計算値（％）    53.20    5.95    6.89    5.08
実測値（％）    52.93    6.18    6.83    4.21    Ｈ2Ｏ １．５１％
ＴＬＣ：担体：シリカゲルプレート ６０Ｆ ２５４ メルク
溶離液：ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝９：１
検出：１M ＮａＯＨ中０．５％ ＫＭｎＯ4  Ｒｆ＝０．５
比施光度：〔α〕20589 = +8.4; 〔α〕20578 = +8.7; 〔α〕20546 = +10.6; 〔α〕20436 = +24.9; 〔α〕20405 = +34.1; 〔α〕20365 = +55.1（ｃ １．１７；０．５ Ｎ ＮａＯＨ）
1Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲ、31Ｐ−ＮＭＲ、ＩＲ及びＭＳスペクトルは、表示構造に一致した。
【０１０２】
Ｉ）Ｎ，Ｎ′−〔（ホスホノメチルイミノ）ジ−２，１−エタンジイル〕ビス〔Ｎ−カルボキシメチル−Ｌ−フェニルアラニン〕のガドリニウム錯体三ナトリウム塩
ポイントＨで調製された化合物（１９．６６ｇ；３２．２５mmol）の水溶液に、pHを６〜７の範囲に保持しながら、ＧｄＣｌ3・６Ｈ2Ｏ（３２．２５mmol）及び２N  ＮａＯＨを加えた。反応の進行は、ＨＰＬＣによりチェックした。１８時間後、溶液をミリポア（Millipore）（登録商標）フィルターを通して濾過し、ナノ濾過して濃縮した（２５０mL）。この脱塩溶液を、ダウエックス（Dowex）（登録商標）ＣＣＲ３ＬＢカラム（Ｎａ+型；３５mL）を通してゆっくり浸出して、所望の生成物（２５．４８ｇ；３０．７１mmol）を得た。
【０１０３】
収率：９５％
融点：＞２１０℃（分解）
ＨＰＬＣ測定：１００％（面積％）
元素分析
C        H       N       Gd       Na      P
計算値（％）    39.08    3.64    5.06    18.95    8.31    3.73
実測値（％）    37.61    4.13    5.14    17.03    7.96    3.40
Ｈ2Ｏ ９．４７％
比施光度：〔α〕20589 = -35.4; 〔α〕20578 = -36.8; 〔α〕20546 = -42.5; 〔α〕20436 = -70.6; 〔α〕20405 = -84.6; 〔α〕20365 = -110.0（ｃ １．４０；Ｈ2Ｏ）
ＩＲ及びＭＳスペクトルは、表示構造に一致した。
【０１０４】
実施例２
Ｎａと塩形成（１：３）した〔４Ｓ−（４Ｒ*，１２Ｒ*）〕−４−カルボキシ−５，１１−ビス（カルボキシメチル）−１−フェニル−１２−〔（フェニルメトキシ）メチル〕−８−（ホスホノメチル）−２−オキサ−５，８，１１−トリアザトリデカン−１３−酸のガドリニウム錯体
【０１０５】
【化１９】
2003518131.tif 000020
【０１０６】
Ａ）Ｎ−（２−ブロモエチル）−Ｎ−〔２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オキソエチル〕−Ｏ−（フェニルメチル）−Ｌ−セリン  １，１−ジメチルエチルエステル
この中間体は、スキーム１に要約される合成工程にしたがい、実施例１のそれと同様に調製した。
【０１０７】
あるいは、本プロセスの変法では、そして特にこの場合に、中間体４は、以下のとおり調製した：
無水ＴＨＦ（６００mL）中のＮ−〔２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オキソエチル〕−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｏ−（フェニルメチル）−Ｌ−セリン  １，１−ジメチルエチルエステル（WO 98/05625に記載されるように調製）（６１．７ｇ；１５０．７mmol）及びトリエチルアミン（３１mL；２２０mmol）の溶液に、窒素雰囲気下、−１５／−１０℃で、メタンスルホニルクロリド（１２．５mL；１６０mmol）及び臭化リチウム（１１１ｇ；１．２５×１０3mol）をゆっくり加えた。
【０１０８】
溶媒を留去し、そしてトルエン及びジエチルエーテルに残渣を溶解した後、溶液を水及び食塩水で洗浄し、次にＮａ2ＳＯ4で乾燥して、蒸発乾固することにより、標題生成物を無色の油状物（６９．７９ｇ；１４７７mmol）として得た。
【０１０９】
収率：９８％
ＴＬＣ：担体：シリカゲルプレート ６０Ｆ ２５４ メルク
溶離液：ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝８：２
検出：１M ＮａＯＨ中０．５％ ＫＭｎＯ4；Ｉ2；２５４nm；Ｒｆ＝０．７５
1Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲ及びＭＳスペクトルは、表示構造に一致した。
【０１１０】
Ｂ）〔４Ｓ−（４Ｒ*，１２Ｒ*）〕−８−〔（ジエトキシホスフィニル）メチル〕−４−〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕−５，１１−ビス〔２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オキソエチル〕−１−フェニル−１２−〔（フェニルメトキシ）メチル〕−２−オキサ−５，８，１１−トリアザトリデカン−１３−酸１，１−ジメチルエチルエステル
ＣＨ3ＣＮ（２５０mL）及び２Mリン酸緩衝液pH＝８（２００mL）中の１Ｆに記載されるように調製したアミノホスホン酸エステル（１１．２３ｇ；６７．２０mmol）及び２Ａに記載されるように調製した臭化物（６８．７２ｇ；１４５．５mmol）の乳濁液を室温で２４時間激しく撹拌した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２５０＋１００mL）で繰り返し抽出し、有機相は、減圧下で溶媒を留去し、次にＥｔＯＡｃにとった。合わせた有機相をＨ2Ｏ、食塩水で洗浄して、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（第１カラム：溶離液：トルエン／ＥｔＯＡｃ／ｉＰｒＯＨ＝８０：１８：２〜６６：３１：３；第２及び第３カラム：溶離液：ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ／ｉＰｒＯＨ、６６：３２：２）により精製した。真空下で溶媒を留去することにより、生成物を無色の油状物（４４．８４ｇ；４７．１９mmol）として得た。
【０１１１】
収率：７０％
ＴＬＣ：担体：シリカゲルプレート ６０Ｆ ２５４ メルク
溶離液：ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ／ｉＰｒＯＨ＝５０：４５：５
検出：１M ＮａＯＨ中０．５％ ＫＭｎＯ4；Ｉ2；２５４nm；Ｒｆ＝０．５
1Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲ及びＭＳスペクトルは、表示構造に一致した。
【０１１２】
Ｃ）〔４Ｓ−（４Ｒ*，１２Ｒ*）〕−４−カルボキシ−５，１１−ビス（カルボキシメチル）−１−フェニル−１２−〔（フェニルメトキシ）メチル〕−８−（ホスホノメチル）−２−オキサ−５，８，１１−トリアザトリデカン−１３−酸
ＣＨ3ＣＮ  ６００mL中のポイントＢで調製されたヘキサエステル（４２．０３ｇ；４４．２３mmol）の溶液に、−１５℃で不活性雰囲気下、ヨードトリメチルシラン（８０mL；５８８mmol）をゆっくり加えた。混合物を室温で２４時間撹拌した。氷上での冷却及び水（１５０mL）の添加後、揮発性物質を減圧下で除去し、６N  ＫＯＨでpHを８に調整した。生じた溶液を濃縮し、Ｅｔ2Ｏ／ＥｔＯＡｃ、１：１（２×２５０mL）、ＣＨ2Ｃｌ2（２×２５０mL）で洗浄し、５０℃に加熱して、６N  ＨＣｌでpH２．６まで酸性にした。ＣＨ3ＣＮ（１００mL）の添加後、まだ熱い生じた混合物をアンバーライト（登録商標）ＸＡＤ１６００樹脂のカラムにゆっくり載せて、次に生成物が完全に溶出するまで、これを水及びこれに続くＨ2Ｏ／ＣＨ3ＣＮ勾配（９５：５〜５０：５０）で溶出した。溶出混合物は、カラムへの生成物の沈殿を回避するために、定期的に加熱する必要があった。溶媒の留去後、所望の生成物を白色の固体（２３．５２ｇ；３５．１２mmol）として得た。
【０１１３】
収率：７９％
ＨＰＬＣ測定：１００％（面積％）
元素分析
C         H        N        P
計算値（％）    52.02     6.02     6.28     4.63
実測値（％）    51.07     6.16      6.31    4.35    Ｈ2Ｏ ２．６７％
比施光度：〔α〕20589 = +14.5; 〔α〕20578 = +14.9; 〔α〕20546 = +17.0; 〔α〕20436 = +29.0; 〔α〕20405 = +35.4 〔α〕20365 = +46.5;（ｃ １．０６；ＣＨ3ＯＨ）
1Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲ、31Ｐ−ＮＭＲ、ＩＲ及びＭＳスペクトルは、表示構造に一致した。
【０１１４】
Ｄ）Ｎａと塩形成（１：３）した〔４Ｓ−（４Ｒ*，１２Ｒ*）〕−４−カルボキシ−５，１１−ビス（カルボキシメチル）−１−フェニル−１２−〔（フェニルメトキシ）メチル〕−８−（ホスホノメチル）−２−オキサ−５，８，１１−トリアザトリデカン−１３−酸のガドリニウム錯体
Ｈ2Ｏ／ＣＨ3ＣＮの８：１混合物（０．５Ｌ）中のポイントＣで調製されたリガンド（２２．１４ｇ；３３．０６mmol）の溶液に、Ｇｄ2Ｏ3（５．９３６ｇ；１６．３７mmol）及び１N  ＮａＯＨ（８０mL）を加えた。ＨＰＬＣにより反応の進行を追跡しながら、反応混合物を６０℃で２０時間保持した。次に懸濁液をミリポア（登録商標）フィルターを通して濾過し、濃縮（１２０mL）し、ダウエックス（登録商標）ＣＣＲ３ＬＢカラム（Ｎａ+型；５０mL）でゆっくり浸出した。溶出液を最初にカルボピューロン（Carbopuron）（登録商標）２Ｓで処理し、次に濾紙及びミリポア（登録商標）ＶＣ  ０．１μmフィルターを通して濾過した。溶媒の留去後、生成物を白色の固体（３０．５１ｇ；３４．２９mmol）として得た。
【０１１５】
収率：約１００％
融点：＞２５０℃（分解）
ＨＰＬＣ測定：１００％（面積％）
元素分析
C        H       N        Gd        Na      P
計算値（％）  39.15    3.85    4.72     17.67     7.75    3.48
実測値（％）  35.62    4.46    4.43     16.00     6.86    2.86
Ｈ2Ｏ ８．５４％
比施光度：〔α〕20589 = -26.0; 〔α〕20578 = -27.4; 〔α〕20546 = -31.2; 〔α〕20436 = -50.0; 〔α〕20405 = -58.3 〔α〕20365 = -72.1;（ｃ １．１１５；Ｈ2Ｏ）
ＩＲ及びＭＳスペクトルは、表示構造に一致した。
【０１１６】
実施例３
Ｎａと塩形成（１：３）したＮ，Ｎ′−〔（ホスホノメチルイミノ）ジ−２，１−エタンジイル〕ビス〔Ｎ−カルボキシメチル−Ｌ−トリプトファン〕のガドリニウム錯体
【０１１７】
【化２０】
2003518131.tif 000021
【０１１８】
Ａ）Ｎ−〔（フェニルメトキシ）カルボニル〕−Ｌ−トリプトファン  １，１−ジメチルエチルエステル
ジメチルアセトアミド（７５０mL）中のＮ−〔（フェニルメトキシ）カルボニル〕−Ｌ−トリプトファン（３３．２７ｇ；９８．３２mmol）（Ｌ−トリプトファンとＣＢＺＣｌとをＨ2Ｏ及び１N  ＮａＯＨ中で反応させることにより前もって調製）、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム（ＢＴＥＡＣ）（２２．４ｇ；９８．３２mmol）及びＫ2ＣＯ3（１７６．９１ｇ；１．２８mol）の懸濁液に、臭化tert−ブチル（２６５mL；２３６mmol）を加えた。溶液を５５℃まで加熱して、１９時間激しく撹拌した。次に混合物を室温まで冷却し、Ｈ2Ｏ（３Ｌ）で希釈し、次にＥｔＯＡｃ（２×１Ｌ）で抽出した。有機相を蒸発乾固することにより、標題生成物を淡黄色の油状物（３６ｇ；９８mmol）として得た。
【０１１９】
収率：９９％
ＨＰＬＣ測定：９９％（面積％）
ＴＬＣ：担体：シリカゲルプレート ６０Ｆ ２５４ メルク
溶離液：ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝７：３
検出：１M ＮａＯＨ中０．５％ ＫＭｎＯ4；２５４nm；Ｒｆ＝０．４４
1Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲ及びＭＳスペクトルは、表示構造に一致した。
【０１２０】
Ｂ）Ｎ−〔２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オキソエチル〕−Ｌ−トリプトファン  １，１−ジメチルエチルエステル
ＣＨ3ＣＮ（１５０mL）及び２Mリン酸緩衝液（pH８；１５０mL）中の、ポイントＡで調製された生成物の接触水素化により得られたＬ−トリプトファン  １，１−ジメチルエチルエステル（１７．１０ｇ；６５．６８mol）の溶液に、ブロモ酢酸tert−ブチル（１０．７mL；７２．２５mmol）を加え、生じた混合物を強力撹拌下に２３時間放置した。有機相を分離し、濃縮して残渣を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、８：２）により精製して、所望の生成物を淡赤色の油状物（２０．０７ｇ；５３．５９mmol）として得た。
【０１２１】
全収率：５４．５％（Ｌ−トリプトファンから）
ＨＰＬＣ測定：１００％（面積％）
ＴＬＣ：担体：シリカゲルプレート ６０Ｆ ２５４ メルク
溶離液：ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝７：３
検出：１M ＮａＯＨ中０．５％ ＫＭｎＯ4；２５４nm；Ｒｆ＝０．２８
1Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲ及びＭＳスペクトルは、表示構造に一致した。
【０１２２】
Ｃ）Ｎ−〔２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オキソエチル〕−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｌ−トリプトファン  １，１−ジメチルエチルエステル
ジャケット付き反応器に、ＣＨ3ＣＮ（２５mL）中のポイントＢで調製されたＮ−〔２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オキソエチル〕−Ｌ−トリプトファン  １，１−ジメチルエチルエステル（５ｇ；１３．３５mol）の溶液を入れた。−８０℃まで冷却したこの溶液に、エチレンオキシド（１３mL；２６０mmol）及びイッテルビウムトリフラート（０．８３ｇ；１．３４mol）を加えた。次にこの混合物を室温までゆっくり加温し、そして１５時間後、水（５０mL）で希釈してＥｔ2Ｏ（３×５０mL）で抽出した。有機相を蒸発乾固して粗生成物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、７：３）により精製して、所望の生成物を淡黄色の油状物（４．３２ｇ；１０．３２mmol）として得た。
【０１２３】
収率：７７％
ＨＰＬＣ測定：９９％（面積％）
ＴＬＣ：担体：シリカゲルプレート ６０Ｆ ２５４ メルク
溶離液：ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝７：３
検出：１M ＮａＯＨ中０．５％ ＫＭｎＯ4；２５４nm；Ｒｆ＝０．２３
1Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲ及びＭＳスペクトルは、表示構造に一致した。
【０１２４】
Ｄ）Ｎ−（２−ブロモエチル）−Ｎ−〔２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オキソエチル〕−Ｌ−トリプトファン  １，１−ジメチルエチルエステル
ＣＨ2Ｃｌ2（４４mL）中の中間体Ｃ（４．６４ｇ；１１．０９mmol）の溶液に、窒素下、Ｐｈ3Ｐ（２．９ｇ；１１．０９mmol）を加えた。０℃に冷却した生じた混合物に、ＮＢＳ（１．９７ｇ；１１．０９mmol）を少量ずつ加えた。０℃で３時間及び室温で１時間後、Ｐｈ3ＰＯが白色の固体として沈殿するまで溶液を濃縮した。次に混合物を４℃で７２時間保持して沈殿を終了させた。沈殿物を濾過して、濾液を濃縮することにより粗生成物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、８：２）により精製して、所望の生成物を淡黄色の油状物（４．４６ｇ；９．２６mmol）として得た。
【０１２５】
収率：８３％
ＨＰＬＣ測定：９４％（面積％）
ＴＬＣ：担体：シリカゲルプレート ６０Ｆ ２５４ メルク
溶離液：ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝８：２
検出：１M ＮａＯＨ中０．５％ ＫＭｎＯ4；２５４nm；Ｒｆ＝０．４２
1Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲ及びＭＳスペクトルは、表示構造に一致した。
【０１２６】
Ｅ）Ｎ，Ｎ′−〔〔〔（ジエトキシホスフィニル）メチル〕イミノ〕ジ−２，１−エタンジイル〕ビス〔Ｎ−〔２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オキソエチル〕−Ｌ−トリプトファン  １，１−ジメチルエチルエステル〕
ＣＨ3ＣＮ（１００mL）中のアミノメチルホスホン酸ジエチルエステル（実施例１Ｆのように調製）（５．２５ｇ；３１．４１mmol）及びポイント３Ｄで調製された中間体（３０．２５ｇ；６２．８２mmol）の溶液に、２Mリン酸緩衝液pH８（２００mL）を加えた。生じた２層性混合物を強力撹拌下に１８時間保持した；次に有機層を分離し、濃縮して、粗生成油を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ／ＣＨ3ＯＨ、９：１：０．５）により精製して、ヘキサエステルをロウ状固体（２１．６ｇ；２２．３mmol）として得た。
【０１２７】
収率：７１％
ＨＰＬＣ測定：１００％（面積％）
ＴＬＣ：担体：シリカゲルプレート ６０Ｆ ２５４ メルク
溶離液：ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ／ＣＨ3ＯＨ＝９：１：０．５
検出：１M ＮａＯＨ中０．５％ ＫＭｎＯ4；２５４nm；Ｒｆ＝０．４０
1Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲ及びＭＳスペクトルは、表示構造に一致した。
【０１２８】
Ｆ）Ｎ，Ｎ′−〔（ホスホノメチルイミノ）ジ−２，１−エタンジイル〕ビス〔Ｎ−カルボキシメチル−Ｌ−トリプトファン〕
ＣＨ3ＣＮ（２００mL）中のポイントＥのように調製されたヘキサエステル（１５．１７ｇ；１５．６７mmol）の溶液に、窒素雰囲気下０℃で、（ＣＨ3）3ＳｉＩ（３２mL；２３５mmol）を加えた。次にこの溶液を室温で２２時間撹拌した。−５℃に冷却後、混合物をＨ2Ｏ（３０mL）で希釈して、Ｅｔ2Ｏ（２×４００mL）で洗浄した。水層を分離し、２N  ＮａＯＨでpH７に中和して８０mLまで濃縮した。０〜５℃に冷却後、２N  ＨＣｌ（３２mL）の添加により混合物を酸性にして、沈殿物を得たが、これを濾過し、Ｈ2Ｏで洗浄し、乾燥して、所望の生成物を結晶性の白色固体（８．３７ｇ、１２．１７mmol）として得た。
【０１２９】
収率：７８％
融点：１５７〜１６０℃
ＨＰＬＣ測定：９８％（面積％）
元素分析
C         H        N         P
計算値（％）    54.15     5.57     10.18     4.50
実測値（％）    50.13     5.80      9.34     4.35   Ｈ2Ｏ ７．７８％
比施光度：〔α〕20589 = -10.69; 〔α〕20578 = -11.19; 〔α〕20546 = -12.38; 〔α〕20436 = -16.54;（ｃ ２．０２；ＮａＯＨ  ０．１N）
1Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲ、31Ｐ−ＮＭＲ、ＩＲ及びＭＳスペクトルは、表示構造に一致した。
【０１３０】
Ｇ）Ｎ，Ｎ′−〔（ホスホノメチルイミノ）ジ−２，１−エタンジイル〕ビス〔Ｎ−カルボキシメチル−Ｌ−トリプトファン〕のガドリニウム錯体三ナトリウム塩
５℃に冷却したＨ2Ｏ（８０mL）中のポイントＦのように調製されたキレート化剤（６．０ｇ；８．７２mmol）の懸濁液に、最初に１N  ＮａＯＨ（２８mL）を加えて清澄な溶液を得て、次に１N  ＮａＯＨの同時添加によりpHを７に保持しながらＧｄＣｌ3（０．１７M溶液）（５１mL；８．７２mmol）を加えた。この溶液を室温で１時間放置し、ミリポア（登録商標）ＨＡＷＰ  ０．４５μmフィルターを通して濾過し、続いてＨ2Ｏで溶出するアンバーライト（登録商標）ＸＡＤ１６００カラムを通して浸出した。溶出液を蒸発乾固することにより生成物を白色の固体（７．１２ｇ；７．８５mmol）として得た。
【０１３１】
収率：９０％
融点：＞２５０℃（分解）
ＨＰＬＣ測定：９９．６％（面積％）
元素分析
C         H        N        P
計算値（％）    41.02    3.55    7.71    17.32    7.60    3.41
実測値（％）    36.18    4.42    7.55    16.79    6.54    3.18
Ｈ2Ｏ １１．７４％
比施光度：〔α〕20589 = -20.96; 〔α〕20578 = -21.60; 〔α〕20546 = -24.55; 〔α〕20436 = -40.61; 〔α〕20405 = -47.83 〔α〕20365 = -60.85;（ｃ ２．５０５；Ｈ2Ｏ）
ＩＲ及びＭＳスペクトルは、表示構造に一致した。
【０１３２】
実施例４
ナトリウムと塩形成（１：５）したＮ，Ｎ−ビス〔２−〔（カルボキシメチル）（ホスホノメチル）アミノ〕エチル〕−Ｏ−（４−ヒドロキシフェニル）−３，５−ジヨード−Ｌ−チロシンのガドリニウム錯体
【０１３３】
【化２１】
2003518131.tif 000022
【０１３４】
Ａ）〔〔（２−ヒドロキシエチル）（フェニルメチル）アミノ〕メチル〕ホスホン酸１，１−ジメチルエチルエステル
氷浴で冷却した、水（３０mL）中の２−ベンジルアミノエタノール（３０．５９ｇ；１９６mmol）の溶液に、ホルムアルデヒド（３５％水溶液、１６．３mL；２０５mmol）を加えた。５分後、混合物を室温まで加温し、次にＣＨＣｌ3（３×４０mL）で抽出した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し、蒸発乾固してアミナール（スキーム２の中間体２）を無色の油状物として回収し、これを真空下Ｐ2Ｏ5で更に乾燥した。
【０１３５】
ＣＨ2Ｃｌ2（３００mL）中の亜リン酸ジ−tert−ブチル（３８．１２ｇ；１９６mmol）及びトリエチルアミン（２８．０mL；２００mmol）の溶液に、クロロトリメチルシラン（２６．５mL；１９７mmol）を（３０分で）ゆっくり加え、１０分間撹拌した。中間体を含む生じた混合物に、次にＣＨ2Ｃｌ2（１００mL）中の上で調製されたアミナールの溶液を加え、次いでイッテルビウムトリフラート（１２．３６ｇ；１９．９mmol）を加え、反応物を室温で１．５時間保持した。水及び更にＣＨ2Ｃｌ2の添加後、不溶性塩をセライト（登録商標）を通して濾過し、溶液を真空下で濃縮した。生じた中間体は単離しなかったが、ＡｃＯＨ／ＴＨＦ／Ｈ2Ｏ混合物、３：１：１（２５０mL）で希釈し、生じた均質な溶液を真空下で濃縮した；トルエン及びＨ2Ｏとの共沸蒸留により大体のＡｃＯＨを除去して、Ｎａ2ＣＯ3の添加により溶液のpHを中性に調整した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×８０mL）で抽出し、有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し、次いで蒸発乾固することにより、生成物を無色の油状物（４３．４６ｇ；１２２mmol）として得た。
【０１３６】
収率：６２％
ＴＬＣ：担体：シリカゲルプレート ６０Ｆ ２５４ メルク
溶離液：ｉＰｒ2Ｏ／ＣＨ2Ｃｌ2／ｉＰｒＯＨ＝７０：２５：５
検出：１M ＮａＯＨ中０．５％ ＫＭｎＯ4；２５４nm；Ｉ2；Ｒｆ＝０．３８
1Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲ及びＭＳスペクトルは、表示構造に一致した。
【０１３７】
Ｂ）〔〔（２−ヒドロキシエチル）アミノ〕メチル〕ホスホン酸１，１−ジメチルエチルエステル
無水ＭｅＯＨ（１Ｌ）中の中間体Ａ（４３．４６ｇ；１２２mmol）の溶液に、窒素下、触媒としてＰｄ（ＯＨ）2／Ｃ（４０ｇ）を注意深く加えた。次に混合物をＨ2雰囲気で２時間激しく撹拌した。ＭｇＳＯ4及びセライト（登録商標）を通す濾過後、生じた溶液から溶媒を留去した。残留メタノールは、シクロヘキサンとの共沸蒸留により留去して、所望の中間体を無色の油状物（３９．４５ｇ）として得て、これは溶媒痕跡量を含んでいるが、更に精製することなく次の反応に（そのまま）使用できた。
【０１３８】
ＴＬＣ：担体：シリカゲルプレート ６０Ｆ ２５４ メルク
溶離液：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ／２５％（w/w）ＮＨ4ＯＨ＝８９：１０：１
検出：１M ＮａＯＨ中０．５％ ＫＭｎＯ4；エタノール中２％ニンヒドリン；Ｒｆ＝０．５
1Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲ及びＭＳスペクトルは、表示構造に一致した。
【０１３９】
Ｃ）Ｎ−〔〔ビス（１，１−ジメチルエトキシ）〕ホスホノメチル〕−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−グリシン  １，１−ジメチルエチルエステル
アセトニトリル（２５０mL）及び２Mリン酸緩衝液pH８（２００mL）中の単離されたままの中間体Ｂ（３９．４５ｇ）、ブロモ酢酸tert−ブチル（１７．８mL；１２１mmol）の乳濁液を室温で４日間激しく撹拌した。相を分離した；有機相から溶媒を留去し、残渣をＥｔＯＡｃ（３×１５０mL）で処理した。合わせた有機相をＨ2Ｏ（２×２００mL）、食塩水（１００mL）で洗浄して、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（最初にｉＰｒ2Ｏ／ＣＨ2Ｃｌ2／ｉＰｒＯＨ＝７０：３０：２、次にＥｔ2Ｏ／ＣＨ2Ｃｌ2／ｉＰｒＯＨ＝７０：３０：２〜６０：４０：３で溶出）により精製して、所望の中間体を無色の油状物（２８．７１ｇ；７５．２７mmol）として得た。
【０１４０】
収率：６２％
ＴＬＣ：担体：シリカゲルプレート ６０Ｆ ２５４ メルク
溶離液：ｉＰｒ2Ｏ／ＣＨ2Ｃｌ2／ｉＰｒＯＨ＝６０：３５：５
検出：１M ＮａＯＨ中０．５％ ＫＭｎＯ4；Ｉ2；Ｒｆ＝０．４
1Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲ及びＭＳスペクトルは、表示構造に一致した。
【０１４１】
Ｄ）Ｎ−〔〔ビス（１，１−ジメチルエトキシ）〕ホスホノメチル〕−Ｎ−（２−ブロモエチル）グリシン  １，１−ジメチルエチルエステル
−１５℃に冷却した無水ＴＨＦ（５００mL）中の中間体Ｃ及びトリエチルアミンの溶液に、窒素下、メタンスルホニルクロリド（２．８mL；３６．１mmol）をゆっくり加えた。−１０℃で１．５時間後、臭化リチウム（２５．０ｇ；２８８mol）を加え、徐々に室温まで加温しながら、混合物を強力撹拌下に１６時間放置した。次に大体の揮発性物質を減圧下で留去した；残渣をＥｔＯＡｃ（３００mL）及びＥｔ2Ｏ（３００mL）で希釈してＨ2Ｏ（２×２００mL）で洗浄した。有機相をＨ2Ｏ／食塩水、１：１（２００mL）、食塩水（１００mL）で洗浄して、最後にＮａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒の留去後、粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ｎ−ヘキサン／Ｅｔ2Ｏ／ｉＰｒＯＨ、１：１：０．０１）により精製して、所望の中間体（１２．３５ｇ；２７．７９mmol）を得て、これを−１８℃で貯蔵すると結晶化した。
【０１４２】
収率：８３％
融点：５０〜５１℃
ＴＬＣ：担体：シリカゲルプレート ６０Ｆ ２５４ メルク
溶離液：ｉＰｒ2Ｏ／ＥｔＯＡｃ＝８：２
検出：１M ＮａＯＨ中０．５％ ＫＭｎＯ4；Ｉ2；Ｒｆ＝０．３５
1Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲ及びＭＳスペクトルは、表示構造に一致した。
【０１４３】
Ｅ）Ｎ，Ｎ−ビス〔２−〔〔２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オキソエチル〕〔〔（１，１−ジメチルエトキシ）ホスフィニル〕メチル〕アミノ〕エチル〕−Ｏ−（４−ヒドロキシフェニル）−３，５−ジヨード−Ｌ−チロシン  １，１−ジメチルエチルエステル
アセトニトリル及び２Mリン酸緩衝液pH８中の中間体Ｄ（１２．０５ｇ；２７．１２mol）及び３，５−ジヨードチロシンメチルエステル（５．８５ｇ；１０．８５mmol）の乳濁液を室温で７２時間激しく撹拌した。水相を新鮮緩衝液で置換して、溶液を更に３日間撹拌下に放置した。次に相を分離した；水層をＥｔＯＡｃ（２５０＋１００mL）で抽出し、有機層から溶媒を留去して、残渣をＥｔＯＡｃにとった。合わせたＥｔＯＡｃ溶液をＨ2Ｏ（１００mL）、Ｈ2Ｏ／食塩水、１：１（１００mL）、食塩水（１００mL）で洗浄した。Ｎａ2ＳＯ4での乾燥及び溶媒の留去後、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ｎ−ヘキサン／Ｅｔ2Ｏ／ｉＰｒＯＨ、７２：２０：８）により精製した。所望の中間体（スキーム２による中間体８）を、無色の油状物（１１．３２ｇ；８．９４mmol）として得た。
【０１４４】
収率：８２％
ＨＰＬＣ測定：９８．２％（面積％）
ＴＬＣ：担体：シリカゲルプレート ６０Ｆ ２５４ メルク
溶離液：トルエン／ＥｔＯＡｃ／ｉＰｒＯＨ＝１：１：０．０２
検出：１M ＮａＯＨ中０．５％ ＫＭｎＯ4；２５４nm；Ｉ2；Ｒｆ＝０．４０
1Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲ及びＭＳスペクトルは、表示構造に一致した。
【０１４５】
Ｆ）Ｎ，Ｎ−ビス〔２−〔（カルボキシメチル）（ホスホノメチル）アミノ〕エチル〕−Ｏ−（４−ヒドロキシフェニル）−３，５−ジヨード−Ｌ−チロシン
１，４−ジオキサン（１００mL）中のポリエステルＥ）（２４．９ｇ；１９．６mmol）の溶液に、４N  ＨＣｌ（１８０mL）を加えた。溶液を７０℃に３時間、次にＨＰＬＣにより反応の進行を追跡しながら、９０℃で１時間加熱した。混合物を室温に冷却し、２００mLまで濃縮して、アンバーライト（登録商標）ＸＡＤ１６００カラムにゆっくり載せた。最初のＨ2Ｏでの溶出後、Ｈ2Ｏ／ＣＨ3ＣＮに基づく勾配溶離液を使用することにより、所望の生成物を白色の固体（１５．５ｇ；１６．８６mmol）として得た。
【０１４６】
収率：８６％
ＨＰＬＣ測定：１００％（面積％）
元素分析
C         H        N        I    P
計算値（％）    32.81    3.63    4.59    27.23    6.77
実測値（％）    31.11    3.78    4.33    26.11    6.57
Ｈ2Ｏ ３．９６％
比施光度：〔α〕20589 = +7.5; 〔α〕20578 = +7.8; 〔α〕20546 = +9.2; 〔α〕20436 = +18.1; 〔α〕20405 = +23.1 〔α〕20365 = +33.3;（ｃ １．０３；ＣＨ3ＣＯＯＨ／ＨＣｌ  ６N  ４：１）
1Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲ及びＭＳスペクトルは、表示構造に一致した。
【０１４７】
Ｇ）ナトリウムと塩形成（１：５）したＮ，Ｎ−ビス〔２−〔（カルボキシメチル）（ホスホノメチル）アミノ〕エチル〕−Ｏ−（４−ヒドロキシフェニル）−３，５−ジヨード−Ｌ−チロシンのガドリニウム錯体
リガンドＦ）（１５．３３mmol）の水溶液にpH７でＧｄ2Ｏ3（２．８０ｇ；１５．３９mmol）を加えた。この溶液をＨ2Ｏで２Ｌまで希釈して、ＨＰＬＣにより錯化の進行を追跡しながら、７０℃で６時間加熱した。変換がわずか約１４．５％であったため、２N  ＮａＯＨでpHを約７に保持しながら、撹拌下この溶液に０．１６４M  ａｑＧｄＣｌ3（７８．０mL；１２．８mmol）の溶液を加えた。錯化の終了後、混合物をミリポア（登録商標）ＨＡＷＰ  ０．４５μmフィルターを通して濾過し、１Ｌまで濃縮して、ダウエックス（登録商標）ＣＣＲ３ＬＢカラム、Ｎａ+型を通して浸出した。溶出液を２５０mLまで濃縮してナノ濾過した。真空下で濃縮後、得られた暗色の溶液を６０℃でカルボピューロン（登録商標）２Ｓで処理し、濾過して最後に凍結乾燥することにより、まだ塩化物イオンを含む固体を得たが、次にこれをＨ2Ｏに溶解して、アンバーライト（登録商標）ＸＡＤ１６００での溶出（最初にＨ2Ｏで、次にＨ2Ｏ／ＣＨ3ＣＮ勾配で溶出）により精製して、所望のＧｄ錯体（１２．６７ｇ；１０．７４mmol）を得た。
【０１４８】
弱カチオン交換樹脂での錯体の精製により、元素分析によって確認されたように、フェノール基が脱プロトン化した生成物を得た。
【０１４９】
収率：７０％
融点：＞２８０℃
ＨＰＬＣ測定：９９．５％（面積％）
元素分析
C       H       Gd      I      N      Na     P
計算値（％）    25.46   2.14   13.33   21.52   3.56   9.75   5.25
実測値（％）    24.01   3.09   12.44   20.19   3.35   8.52   5.16
Ｈ2Ｏ ６．５６％
ＩＲ及びＭＳスペクトルは、表示構造に一致した。
【０１５０】
実施例５
Ｎａと塩形成（１：３）したＮ，Ｎ′−〔（ホスホノメチルイミノ）ジ−２，１−エタンジイル〕ビス〔Ｎ−（カルボキシメチル）グリシン〕のガドリニウム錯体
【０１５１】
【化２２】
2003518131.tif 000023
【０１５２】
Ａ）Ｎ，Ｎ′−〔〔〔（ジエトキシホスフィニル）メチル〕イミノ〕ジ−２，１−エタンジイル〕ビス〔Ｎ−〔２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オキソエチル〕グリシン〕１，１−ジメチルエチルエステル
生成物は、１Ｆに記載されるように調製したアミノホスホン酸エステル（１５．０９ｇ；９０．２８mmol）とJ. Org. Chem. 1993, 58, 1151に記載されるように調製した臭化物（７０．０９ｇ；１９９．０mmol）を反応させることにより調製した。反応は１Ｇに報告されるように行い、生成物は無色の油状物（３５．５９ｇ；５０．１４mmol）として回収した。
【０１５３】
収率：５６％
ＨＰＬＣ測定：９８．２％（面積％）
ＴＬＣ：担体：シリカゲルプレート ６０Ｆ ２５４ メルク
溶離液：トルエン／ＥｔＯＡｃ／ｉＰｒＯＨ＝５０：４５：５
検出：１M ＮａＯＨ中０．５％ ＫＭｎＯ4；２５４nm；Ｒｆ＝０．４０
1Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲ及びＭＳスペクトルは、表示構造に一致した。
【０１５４】
Ｂ）Ｎ，Ｎ′−〔（ホスホノメチルイミノ）ジ−２，１−エタンジイル〕ビス〔Ｎ−（カルボキシメチル）−グリシン〕
ポイントＡで調製されたヘキサエステル（２９．２３ｇ；４１．１８mmol）を、１Ｈに報告されたのと同じ条件下、ヨードメチルシランで脱保護した。生じた粗生成物をリライト（Relite）（登録商標）３ＡＳ／ｆｂカラムに載せて、残留ヨウ化物が排除されるまで水で溶出し、次に６０℃に維持されたダウエックス（登録商標）ＣＣＲ３ＬＢ樹脂のカラムに載せた。精製化合物を含む溶液を凍結乾燥することにより、キレート化剤を白色の固体（９．６９ｇ；２２．６mmol）として得た。
【０１５５】
収率：５５％
融点：１１０〜１１４℃
ＨＰＬＣ測定：９６％（面積％）
元素分析
C          H         N        P
計算値（％）    36.37      5.63      9.79     7.21
実測値（％）    35.03      5.76      9.43     6.92
Ｈ2Ｏ １．０５％
1Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲ及びＭＳスペクトルは、表示構造に一致した。
【０１５６】
Ｃ）Ｎ，Ｎ′−〔（ホスホノメチルイミノ）ジ−２，１−エタンジイル〕ビス〔Ｎ−（カルボキシメチル）グリシン〕のガドリニウム錯体三ナトリウム塩
Ｈ2Ｏ（６０mL）中の工程Ｂのように得られたキレート化剤（６．０ｇ；１３．９７mmol）の溶液に、２N  ＮａＯＨ（１５mL）及びＧｄ2Ｏ3（２．５３ｇ；６．９９mmol）を加えた。懸濁液を７０℃で１時間加熱し、次にミリポア（登録商標）ＨＡＷＰ  ０．４５μmフィルターを通して濾過した。溶液を２N  ＮａＯＨで中和し、乾燥するまで濃縮することにより、標題錯体を白色の固体（９．１ｇ；１４mmol）として定量的収率で得た。
【０１５７】
融点：＞２５０℃
ＨＰＬＣ測定：１００％（面積％）
元素分析
C        H       Gd       N       Na       P
計算値（％）    24.04    2.79    24.21    6.47    10.62    4.77
実測値（％）    23.94    3.00    24.06    6.45    10.74    4.71
ＩＲ及びＭＳスペクトルは、表示構造に一致した。
【０１５８】
実施例６
Ｎａと塩形成（１：５）したＮ，Ｎ′−〔（ホスホノメチルイミノ）ジ−２，１−エタンジイル〕ビス〔Ｎ−（ホスホノメチル）グリシン〕のガドリニウム錯体
【０１５９】
【化２３】
2003518131.tif 000024
【０１６０】
実施例１Ｆに記載されるように調製したアミノメチルホスホン酸ジエチルエステルを、実施例４Ｄにより調製されたブロモ誘導体と反応させた。
【０１６１】
生じたヘキサエステルを４Ｆに報告されたのと同じ条件下で脱保護した。単離された酸性キレート化剤を、３Ｇに報告された方法により錯化した。
【０１６２】
実施例７
トリエチルアミンと塩形成（１：４）したＮ，Ｎ′−〔〔〔３−カルボキシ−１−ホスホノプロピル〕イミノ〕ジ−２，１−エタンジイル〕ビス〔Ｎ−（カルボキシメチル）グリシン〕のガドリニウム錯体
【０１６３】
【化２４】
2003518131.tif 000025
【０１６４】
Ａ）２，２′−（イミノジ−２，１−エタンジイル）ビス−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン）
酢酸（１０６ｇ）中の無水フタル酸（３２．０ｇ；２１６mmol）とジエチレントリアミン（１０．３２ｇ；１００mmol）の混合物を１時間還流した。酢酸をロータリーエバポレーターで除去して、得られた淡黄色の油状物を一晩真空下で静置した。油状物が静置により凝固し、次にこれを重炭酸ナトリウムの飽和溶液で粉砕することにより、酢酸及び少量の未反応無水フタル酸を除去した。次に黄色の固体を濾過し、水で洗浄し、クロロホルム（５００mL）で溶解して、このクロロホルム溶液をＮａ2ＳＯ4で乾燥した。クロロホルムの留去により固体（２８．０ｇ）を得た。
【０１６５】
収率：７７．１％
分析試料は、エタノールから結晶化した。
融点：１８０〜８１℃
1Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲ及びＭＳスペクトルは、表示構造に一致した。
ＨＰＬＣ測定：９６．７％（面積％）
【０１６６】
Ｂ）４−〔ビス〔２−（１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル〕アミノ〕−４−〔ビス（１，１−ジメチルエトキシ）ホスフィニル〕ブタン酸フェニルメチルエステル
アセトニトリル（２５mL）中の３−ベンジルオキシカルボニルプロピオンアルデヒド（４．０ｇ；２０．８０mmol）の溶液を、アセトニトリル（７５mL）中のポイントＡ）で調製されたビス（フタルイミド）誘導体（６．８ｇ；１８．７０mmol）のスラリーに３０分かけて加えた。添加の間、反応混合物の温度を８０〜９０℃に維持した。反応混合物を８０℃で更に３０分間撹拌した。アルデヒドの添加の間に反応混合物の色は黄色に変わった。アセトニトリル（１５mL）中の亜リン酸トリス（tert−ブチル）（５．２ｇ；２０．８mmol）を滴下により加え、この反応混合物を室温で４８時間撹拌した。亜リン酸トリス（tert−ブチル）の添加後（〜３時間）、反応混合物は清澄な黄色の溶液になった。次にアセトニトリルを除去して、残渣をＥｔＯＡｃ（５０mL）で処理した。生成した固体を濾過して、このＥｔＯＡｃ溶液をシリカゲルのカラム（５０：５０のヘキサン−ＥｔＯＡｃで充填）に直接適用した。カラムは最初ヘキサン−ＥｔＯＡｃ（６００mL）で溶出し、次に７０：３０（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）で溶出した。生成物を含む画分を集めて、溶媒を留去することにより油状物を得た。これを真空下で乾燥することにより白色の固体（９．９ｇ）を得た。
【０１６７】
収率：７２％
分析試料は、ヘキサン−ＥｔＯＡｃから結晶化した。
融点：１２０〜１２１℃
ＨＰＬＣ測定：９９．２％（面積％）
元素分析
C          H         N 
計算値（％）    64.00      6.30      5.70
実測値（％）    63.90      6.34      5.54
1Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲ及びＭＳスペクトルは、表示構造に一致した。
【０１６８】
Ｃ）４−〔ビス（２−アミノエチル）アミノ〕−４−〔ビス（１，１−ジメチルエトキシ）ホスフィニル〕ブタン酸フェニルメチルエステル
ＣＨ2Ｃｌ2（５０．０mL）中のポイントＢ）で調製されたtert−ブトキシホスフィニル誘導体（５．６５ｇ；７．８０mmol）の溶液に、ヒドラジン（１．５ｇ；４６．８０mmol）、続いて水（０．２mL）を加え、反応混合物を室温で撹拌した。反応は、1Ｈ  ＮＭＲにより追跡した（反応は３６時間で終了した）。沈殿したフタリルヒドラジドをセライト（登録商標）を通して濾過し、フィルターケーキをＣＨ2Ｃｌ2で洗浄した。合わせた塩化メチレン溶液から溶媒を留去することにより濃厚な油状物を得て、これを真空下で乾燥した。得られたジアミン（３．６１ｇ）は、更に精製することなく、アルキル化工程に使用した。
【０１６９】
収率：９７％
1Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲ及びＭＳスペクトルは、表示構造に一致した。
【０１７０】
Ｄ）Ｎ，Ｎ′−〔〔〔１−〔ビス（１，１−ジメチルエトキシ）ホスフィニル〕−３−〔（フェニルメトキシ）カルボニル〕プロピル〕イミノ〕ジ−２，１−エタンジイル〕ビス〔Ｎ−〔２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オキソエチル〕グリシン  １，１−ジメチルエチルエステル〕
アセトニトリル（６０mL）中のポイントＣ）で調製されたジアミノ中間体（７．５ｇ；１５．９mmol）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（１８．５５ｇ；２５mL；１４２mmol）及びブロモ酢酸tert−ブチル（１３．２ｇ；１０．０mL；６９．５mmol）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。アセトニトリル及び過剰のジイソプロピルエチルアミンをロータリーエバポレーターで除去して、残渣をＫ2ＣＯ3溶液（５％、１００mL）で塩基性にした。反応混合物をジエチルエーテル（２×１５０mL）で抽出し、ジエチルエーテル溶液を水で洗浄して乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）した。ジエチルエーテルの留去により、油状物を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。カラムはヘキサン−ＥｔＯＡｃ（７：３）で充填して、ヘキサン−ＥｔＯＡｃ（７：３）（５００mL）及び次にヘキサン−ＥｔＯＡｃ（５：５）で溶出した。所望の化合物を含む画分（Ｒｆ  ０．５）を集めて、溶媒を留去することにより、濃厚な粘性油状物（７．５ｇ）を得た。
【０１７１】
収率：５１％
1Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲ及びＭＳスペクトルは、表示構造に一致した。
【０１７２】
Ｅ）Ｎ，Ｎ′−〔〔〔１−〔ビス（１，１−ジメチルエトキシ）ホスフィニル〕−３−カルボキシプロピル〕イミノ〕ジ−２，１−エタンジイル〕ビス〔Ｎ−〔２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オキソエチル〕グリシン  １，１−ジメチルエチルエステル〕
ＴＨＦ（３０mL）中のポイントＤ）で調製されたベンジルエステル（４．６３ｇ；５mmol）の溶液に、１０％  Ｐｄ−Ｃ（２．０ｇ、デグッサ（Degussa）型、〜５０％水）を加え、混合物を４５psiで１２時間水素化した。触媒をセライト（登録商標）を通して濾過し、フィルターケーキをＴＨＦ（２×３０mL）で洗浄した。合わせたＴＨＦ溶液をロータリーエバポレーターで濃縮することにより、酸を濃厚な粘性油状物として得た。これを真空下で２４時間乾燥して、所望の化合物（３．９８ｇ）を単離し、これを更に精製することなくそのまま使用した。
【０１７３】
収率：９５．２％
1Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲ及びＭＳスペクトルは、表示構造に一致した。
【０１７４】
Ｆ）Ｎ，Ｎ′−〔〔〔３−カルボキシ−１−ホスホノプロピル〕イミノ〕ジ−２，１−エタンジイル〕ビス〔Ｎ−（カルボキシメチル）グリシン〕
工程Ｅ）で調製されたヘキサエステル（０．８４ｇ、１mmol）をＴＦＡに溶解して、この混合物を室温で２４時間撹拌した。ＴＦＡをロータリーエバポレーターで除去して、残渣を無水ジエチルエーテル（１０mL）で処理した。沈殿した固体を濾過して、真空下で乾燥することにより、酸キレート化リガンドをＴＦＡ塩（０．４５ｇ）として得た。
【０１７５】
収率：９０％
ＨＰＬＣ測定：８６％（面積％）
1Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲ及びＭＳスペクトルは、表示構造に一致した。
【０１７６】
Ｇ）トリエチルアミンと塩形成したＮ，Ｎ′−〔〔〔３−カルボキシ−１−ホスホノプロピル〕イミノ〕ジ−２，１−エタンジイル〕ビス〔Ｎ−（カルボキシメチル）グリシン〕のガドリニウム錯体
工程Ｆ）で得られた酸キレート化リガンドＴＦＡ塩（０．２５ｇ）をアセトニトリルと水の１：１混合物（５mL）に溶解して、次にＧｄ（ＯＡｃ）3（０．２５ｇ；６mmol）を反応混合物に加えた。反応混合物の当初のpHは、１．２９であることが判った。次に１N  ＮａＯＨの添加により溶液のpHを５．０に調整して、混合物を室温で２４時間撹拌した。次にＧｄ錯体を、トリエチルアミン重炭酸塩緩衝液を使用してＤＥＡＥセファデックス（Sephadex）クロマトグラフィーにより精製した。８００−mM緩衝液で溶出した画分を集めて、凍結乾燥することにより、Ｇｄ錯体をトリエチルアミン塩（０．２ｇ）として得た。
【０１７７】
ＨＰＬＣ測定：１００％（面積％）
元素分析：Ｃ16Ｈ25Ｎ3Ｏ13ＰＧｄ・２．６ Ｃ6Ｈ15Ｎ・３ Ｈ2Ｏに関して計算
C        H       Gd        N      H2O
計算値（％）    39.02    7.25    16.10     8.06    3.00
実測値（％）    39.09    7.33    16.19     8.25    3.03
ＩＲ及びＭＳスペクトルは、表示構造に一致した。
【０１７８】
実施例８
メグルミンと塩形成（１：４）した４−フェニル−Ｎ−〔trans−４−〔〔〔４−〔ビス〔２−〔ビス（カルボキシメチル）アミノ〕エチル〕アミノ〕−１−オキソ−４−ホスホノブチル〕アミノ〕メチル〕シクロヘキシルカルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニンのガドリニウム錯体
【０１７９】
【化２５】
2003518131.tif 000026
【０１８０】
Ａ）４−フェニル−Ｎ−〔〔〔trans−４−〔〔４−〔ビス〔２−〔ビス〔２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オキソエチル〕アミノ〕エチル〕アミノ〕−４−〔ビス（１，１−ジメチルエトキシ）ホスフィニル〕−１−オキソブチル〕アミノ〕メチル〕シクロヘキシル〕カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニン  フェニルメチルエステル
ＣＨ2Ｃｌ2（１５mL）中の実施例７のポイントＥ）で開示されるように得られたモノ酸（０．９ｇ；１．０７５mmol）の溶液に、ＨＡＴＵ（ヘキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウム）（０．４７５ｇ；１．２５mmol）を加え、この混合物を０℃で１０分間撹拌した。次にジイソプロピルエチルアミン０．３９ｇ（３．０mmol）を加え、混合物を０℃で更に１０分間撹拌した。次にＴＦＡ塩〔４−フェニル−Ｎ−〔〔trans−４−（アミノメチル）シクロヘキシル〕カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニン  フェニルメチルエステル〕（０．５８４ｇ；１．０mmol）（アミノ化合物７）を反応混合物に加え、０℃で２時間及び室温で２４時間撹拌した。ＣＨ2Ｃｌ2を除去して、残渣をＥｔＯＡｃ（７５．０mL）で抽出した。ＥｔＯＡｃ溶液をＫ2ＣＯ3溶液（１０％、２×５０mL）、水で洗浄して、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）した。ＥｔＯＡｃの留去により、油状物を得て、これを真空下で乾燥することにより、泡状固体を得て、これをＥｔＯＡｃを使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物含有画分を集めて、溶媒を留去することにより油状物を得て、これを真空下で乾燥することにより泡状固体（１．１ｇ）を得た。これは、分析的に純粋であることが判り、次の工程に使用した。
【０１８１】
収率：８５％
元素分析
C          H         N 
計算値（％）    65.10      8.40      5.40
実測値（％）    64.55      7.86      5.31
1Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲ及びＭＳスペクトルは、表示構造に一致した。
【０１８２】
Ｂ）４−フェニル−Ｎ−〔〔trans−４−〔〔〔４−〔ビス〔２−〔ビス〔２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オキソエチル〕アミノ〕エチル〕アミノ〕−４−〔ビス（１，１−ジメチルエトキシ）ホスフィニル〕−１−オキソブチル〕アミノ〕メチル〕シクロヘキシル〕カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニン
ポイントＡ）で開示されるように得られたベンジルエステル（１ｇ；０．００７８mmol）の溶液に、１０％  Ｐｄ−Ｃ（０．５ｇ；デグッサ型、ほぼ５０％水）を加え、混合物を４５psiで８時間水素化した。触媒をセライト（登録商標）を通して濾過し、フィルターケーキをＴＨＦ（２×３０mL）で洗浄した。合わせたＴＨＦ溶液をロータリーエバポレーターで濃縮することにより、酸を濃厚な粘性油状物として得た。これを真空下で２４時間乾燥することにより、泡状固体（０．９ｇ）を得て、次にこれを更に精製することなくそのまま使用した。
【０１８３】
収率：９７％
1Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲ及びＭＳスペクトルは、表示構造に一致した。
【０１８４】
Ｃ）４−フェニル−Ｎ−〔〔trans−４−〔〔〔４−〔ビス〔２−〔ビス（カルボキシメチル）アミノ〕エチル〕アミノ〕−１−オキソ−４−ホスホノブチル〕アミノ〕メチル〕シクロヘキシル〕カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニン
トリフルオロ酢酸（４mL）をポイントＢ）で調製されたヘキサ−（tert−ブチル）エステル（０．９ｇ；０．７５mmol）に加え、混合物を室温で１２時間撹拌した。次にジエチルエーテル（３０．０mL）を反応混合物に加えて、沈殿物を濾過して真空下で乾燥することにより、白色の固体（０．８ｇ）（収率：９７％）を得た。ＴＦＡ塩のＨＰＬＣ分析は、これがかなり純粋であり、そして更に精製することなくＧｄキレート化に有用であることを示した。ＴＦＡ塩（１００mg）から分取ＨＰＬＣにより分析用試料を得た。純粋な生成物を含む画分を集めて、凍結乾燥することにより、白色の飛散性固体（５０mg）を得た。
【０１８５】
精製収率：５０％
元素分析（Ｃ41Ｈ55Ｆ3Ｎ5Ｏ17Ｐ・２Ｈ2Ｏに関して計算）
C          H         N
計算値（％）    48.81      6.05      6.84
実測値（％）    48.60      5.90      6.90
1Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲ、31Ｐ−ＮＭＲ、ＩＲ及びＭＳスペクトルは、表示構造に一致した。
【０１８６】
Ｄ）４−フェニル−Ｎ−〔trans−４−〔〔〔４−〔ビス〔２−〔ビス（カルボキシメチル）アミノ〕エチル〕アミノ〕−１−オキソ−４−ホスホノブチル〕アミノ〕メチル〕シクロヘキシルカルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニンのガドリニウム錯体
ポイントＣで開示されるように得られたＴＦＡ塩（０．３ｇ；０．２７５mmol）を、アセトニトリル（７．０mL）と水（２mL）との混合物に加えた。ここに水（２．０mL）中のＧｄ（ＯＡｃ）3（０．１３２ｇ；０．３２５mmol）の溶液を滴下により加えた。この溶液の当初のpHは１．２９であることが判った。溶液が混濁し、そして水中のメグルミンの溶液を加えることにより、溶液のpHを５．０に調整した。混濁した反応混合物を室温で４８時間撹拌した。次にメグルミン溶液の添加により反応混合物のpHを９．０に上昇させ、次いでアセトニトリル及び水を使用して分取ＨＰＬＣにより精製した。純粋な生成物を含む画分を集めて凍結乾燥することにより、飛散性固体（２２０mg）を得た。
【０１８７】
収率：７８．５％
ＨＰＬＣ測定：９７．７％（面積％）
Ｃ67Ｈ119Ｎ9Ｏ35ＰＧｄ・５Ｈ2Ｏの元素分析
C        H       N       Gd
計算値（％）    42.60    6.88    6.67    8.32
実測値（％）    42.54    6.93    6.47    7.06
ＩＲ及びＭＳスペクトルは、表示構造に一致した。
【０１８８】
実施例９
ナトリウムと塩形成（１：４）した（３β，５β，７α，１２α）−３−〔〔４−〔ビス〔２−〔ビス（カルボキシメチル）アミノ〕エチル〕アミノ〕−１−オキソ−４−ホスホノブチル〕アミノ〕−７，１２−ジヒドロキシコラン−２４−酸のガドリニウム錯体
【０１８９】
【化２６】
2003518131.tif 000027
【０１９０】
Ａ）（３α，５β，７α，１２α）−３−〔〔４−〔ビス〔２−〔ビス〔２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オキソエチル〕アミノ〕エチル〕アミノ〕−４−〔ビス（１，１−ジメチルエトキシ）ホスフィニル〕−１−オキソブチル〕アミノ〕−７，１２−ジヒドロキシコラン−２４−酸メチルエステル
ＣＨ2Ｃｌ2中の実施例７のポイントＥ）で開示されるように得られたモノ酸（１．２ｇ；１．４mol）の溶液に、ＨＡＴＵ（０．６ｇ；１．５mol）を加え、この混合物を０℃で１０分間撹拌した。次にジイソプロピルエチルアミン（１mL）を加え、混合物を０℃で更に１０分間撹拌した。次に３β−アミノコール酸メチルエステル（WO 9532741に開示される化合物）（０．５２６ｇ；１．２５mmol）を混合物に加え、０℃で２時間及び室温で４８時間撹拌した。ＣＨ2Ｃｌ2をロータリーエバポレーターで除去して、残渣をＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ層をＫ2ＣＯ3（１０％、２×３０mL）、水で洗浄して、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）した。ＥｔＯＡｃの留去により、油状物を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2：ＣＨ3ＯＨ、９５：５）により精製した。生成物含有画分（Ｒｆ＝０．５）を集めて、溶媒を留去することにより油状物を得て、これを真空下で乾燥することにより所望の化合物（１．１ｇ）を泡状固体として得た。
【０１９１】
収率：７１％
ＴＬＣ：担体：シリカゲルプレート ６０Ｆ ２５４ メルク
溶離液：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ  ９５：５
検出：Ｉ2；２５４nm；Ｒｆ＝０．５
1Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲ及びＭＳスペクトルは、表示構造に一致した。
【０１９２】
Ｂ）（３α，５β，７α，１２α）−３−〔〔４−〔ビス〔２−〔ビス〔２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オキソエチル〕アミノ〕エチル〕アミノ〕−４−〔ビス（１，１−ジメチルエトキシ）ホスフィニル〕−１−オキソブチル〕アミノ〕−７，１２−ビス（アセチルオキシ）コラン−２４−酸メチルエステル
ピリジンと無水酢酸との混合物（１：１、２mL）に、工程Ａ）で調製されたジヒドロキシコール酸誘導体（１．２４ｇ；１mmol）を加え、混合物を室温で４８時間撹拌した。過剰の無水酢酸及びピリジンを除去し、残渣を重炭酸ナトリウムの飽和溶液（５．０mL）で処理してジエチルエーテルで抽出した。このジエチルエーテル溶液を水で洗浄して乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）した。ジエチルエーテルの留去により、粘性油状物を得て、これをＥｔＯＡｃ−ヘキサン（８：２）を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含む画分を集めて、溶媒を留去することにより、油状物を得て、これを真空下で乾燥することにより、所望の二酢酸エステル（０．４４ｇ）を泡状固体として得た。
【０１９３】
収率：７５％
1Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲ及びＭＳスペクトルは、表示構造に一致した。
【０１９４】
Ｃ）（３α，５β，７α，１２α）−３−〔〔４−〔ビス〔２−〔ビス（カルボキシメチル）アミノ〕エチル〕アミノ〕−１−オキソ−４−ホスホノブチル〕アミノ〕−７，１２−ジヒドロキシコラン−２４−酸
トリフルオロ酢酸（３mL）を工程Ｂ）で調製されたヘキサ（tert−ブチル）エステル（０．６６２ｇ；０．５mmol）に加え、混合物を室温で３０分間撹拌して、４℃で１８時間保持した。次にトリフルオロ酢酸を除去することにより、所望の脱保護中間体（０．５２ｇ）を油状物として得て、これを真空下で乾燥した。エタノール、水（１：１．５mL）中の該化合物の溶液に、水酸化ナトリウム（２０％、５mL）を加え、混合物を室温で２４時間撹拌した。反応の終了はＨＰＬＣにより追跡した。溶媒を除去して、１N  ＨＣｌで残渣を中和することにより、完全に脱保護されたポリ酸を塩酸塩として得て、これを濾過して、真空下で乾燥することにより、所望のキレート化合物（０．３５ｇ）を得た。
【０１９５】
収率：７９％
ＨＰＬＣ測定：９８％（面積％）
1Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲ及びＭＳスペクトルは、表示構造に一致した。
【０１９６】
Ｄ）ナトリウムと塩形成（１：４）した（３β，５β，７α，１２α）−３−〔〔４−〔ビス〔２−〔ビス（カルボキシメチル）アミノ〕エチル〕アミノ〕−１−オキソ−４−ホスホノブチル〕アミノ〕−７，１２−ジヒドロキシコラン−２４−酸のガドリニウム錯体
水（２mL）中のＧｄＣｌ3・６Ｈ2Ｏ（５０mg、０．１３５mmol）の溶液に、アセトニトリル−水の混合物（１：１．７mL）に溶解した工程Ｃ）で調製された塩酸塩（０．１０４ｇ；０．１mmol）を加えた。反応混合物の当初のpHは、１．２７であることが判った。１N  ＮａＯＨの添加により、反応混合物のpHを５．５まで上昇させた。混濁した反応混合物を４８時間撹拌し、１N  ＮａＯＨの添加により溶液のpHを１０に上昇させた。得られた混濁溶液を遠心分離し、清澄な上澄溶液を集めて、分取ＨＰＬＣにより精製した。純粋な生成物を含む画分を集めて凍結乾燥することにより、所望の化合物を得た。
【０１９７】
精製収率：６２％
ＨＰＬＣ測定：９８％（面積％）
元素分析（Ｃ40Ｈ60Ｎ4Ｏ16ＰＧｄ・４Ｎａ・８Ｈ2Ｏに関して）
C        H       Gd       N
計算値（％）    37.62    6.00    12.31    4.39
実測値（％）    37.37    5.95    11.43    4.40
ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+＝１０４６．４
ＩＲスペクトルは、表示構造に一致した。