【手続補正書】
【提出日】平成20年9月4日(2008.9.4)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】    【請求項１】  標準的な心臓の電気生理学的検定における電気的性質を調節することが可能な、治療上有効な少なくとも一つのポリヌクレオチドを含有してなる、心不整脈を予防または治療するための医薬組成物。    【請求項２】  前記電気的性質が、ベースライン機能に比較して少なくとも約１０％まで増大又は低減される、請求項１に記載の医薬組成物。    【請求項３】  前記電気的性質が、不応性、伝導速度、局所自動性（focal automaticity）、又は空間的な興奮のパターン（spatial excitation pattern）の少なくとも一つであるである、請求項１又は２に記載の医薬組成物。    【請求項４】  前記ポリヌクレオチドの投与が、検定において、房室（ＡＶ）結節（Ａ−Ｈ間隔）かまたはヒス−プルキンエ系を経る伝導の速度を低減する、請求項１〜３のいずれかに記載の医薬組成物。    【請求項５】  前記ポリヌクレオチドの投与が、検定により測定されるような、ＡＶ結節不応期（ＡＶＮＥＲＰ）を増大する、請求項１〜３のいずれかに記載の医薬組成物。    【請求項６】  前記Ａ−Ｈ間隔における減少が、検定において測定されるように、ベースラインに比較して少なくとも約１０％である、請求項４に記載の医薬組成物。    【請求項７】  前記ＡＶ結節不応期（ＡＶＮＥＲＰ）における減少が、検定において測定されるように、ベースラインに比較して少なくとも約１０％である、請求項５又は６に記載の医薬組成物。    【請求項８】  前記ポリヌクレオチドの投与がさらに、標準的な心電図（ＥＣＧ）記録により測定されるような、心拍数を低減することが可能なものである請求項１〜７のいずれかに記載の医薬組成物。    【請求項９】  心房性細動の間の心室応答速度または脈拍における減少が、記録により測定されるように、ベースラインに比較して少なくとも約１０％である、請求項８に記載の医薬組成物。    【請求項１０】  前記ポリヌクレオチドが：１）前記電気生理学的検定により測定されるように、少なくとも約１０％まで、Ａ−Ｈ間隔を低減またはＡＶＮＥＲＰを増大し；さらに２）標準的な心電図（ＥＣＧ）記録により測定されるように、少なくとも約１０％まで、心房性細動の間の心室応答速度または脈拍数を低減するものである請求項１〜９のいずれかに記載の医薬組成物。    【請求項１１】  前記ポリヌクレオチドが、心筋の核酸デリバリー系とともに投与される、請求項１〜１０いずれかに記載の医薬組成物。    【請求項１２】  前記ポリヌクレオチドが、Ｋチャンネルサブユニット、Ｎａチャンネルサブユニット、Ｃａチャンネルサブユニット、阻害性Ｇタンパク質サブユニット、コネクシン；またはその機能性フラグメントをコードするものである請求項１〜１１のいずれかに記載の医薬組成物。    【請求項１３】  前記医薬組成物が、心臓活動電位持続時間（ＡＰＤ）を、検定により測定されるように少なくとも約５％まで低減するのに充分なレベルで、Ｋチャンネルタンパク質サブユニットを発現するものである請求項１２に記載の医薬組成物。    【請求項１４】  前記Ｋチャンネルタンパク質サブユニットの発現がさらに、表面心電図（ＥＣＧ）の再分極時間を、検定により測定されるように少なくとも約５％まで低減するのに充分なものである、請求項１３に記載の���薬組成物。    【請求項１５】  前記Ｋチャンネルタンパク質サブユニットが、標準的なウェスタンブロット検定により測定されるように、内在性のＫチャンネルタンパク質に対し、少なくとも約２倍まで発現される、請求項１３又は１４に記載の医薬組成物。    【請求項１６】  前記Ｋチャンネルタンパク質サブユニットが発現され、うっ血性心不全における再分極か、または遺伝性ＱＴ延長症候群における心筋梗塞に強い影響を与える、請求項１３〜１５のいずれかに記載の医薬組成物。    【請求項１７】  前記Ｃａチャンネルサブユニットが、ベータ１であるか、又はＬ型Ｃａチャンネルからのアルファ２−デルタ−サブユニットである、請求項１２に記載の医薬組成物。    【請求項１８】  前記Ｎａチャンネルサブユニットが、ベータ１またはベータ２である、請求項１２に記載の医薬組成物。    【請求項１９】  前記ポリヌクレオチドが、検定により測定されるような優性負の活性を有するＮａまたはＣａチャンネルサブユニットをコードするものである請求項１〜１８のいずれかに記載の医薬組成物方法。    【請求項２０】  前記優性負のＮａまたはＣａチャンネルサブユニットが、検定により測定されるように、対応する正常なＮａまたはＣａチャンネルサブユニットの活性の少なくとも約１０％を抑制するものである請求項１９に記載の医薬組成物。    【請求項２１】  前記阻害性Ｇタンパク質サブユニットが、Ｇαｉ２か、又はその機能性フラグメントである、請求項１２に記載の医薬組成物。    【請求項２２】  前記医薬組成物がさらに、心臓組織を通した伝導を、検定により測定される少なくとも約５％まで低減させる、請求項１〜２１のいずれかに記載の医薬組成物。    【請求項２３】  前記医薬組成物が、心房性粗動、心房性細動、または心室性頻脈を予防または治療するためのものである請求項１〜２２のいずれかに記載の医薬組成物。    【請求項２４】  前記コネクシンが、コネクシン４０、４３、４５；またはその機能性フラグメントである、請求項１２に記載の医薬組成物。    【請求項２５】  前記ポリヌクレオチドが、検定により測定されるような優性負の活性を有するコネクシンをコードするものである請求項１２に記載の医薬組成物。    【請求項２６】  前記優性負のＮａまたはＣａチャンネルが、検定により測定されるようにコネクシン４０、４３、または４５の活性の少なくとも約１０％を抑制する、請求項２５の医薬組成物。    【請求項２７】  Ｇαｉ２サブユニットまたはその機能性フラグメントをコードしている、治療上有効な少なくとも一つのポリヌクレオチドを含有してなる、前記ポリヌクレオチドを前記哺乳類において発現して心房性細動を予防又は治療することを含む、心房性細動の間の心室速度又は脈拍を予防又は治療するための医薬組成物。    【請求項２８】  前記医薬組成物のポリヌクレオチドが、標準的な電気生理学的検定により測定されるような房室（ＡＶ）結節（Ａ−Ｈ間隔）またはヒス−プルキンエ系を経る伝導の速度を低減するべく充分な、Ｇαｉ２サブユニットまたはその機能性フラグメントを発現するものである請求項２７に記載の医薬組成物。    【請求項２９】  前記Ａ−Ｈ間隔における減少が、ＡＶ結節不応期（ＡＶＮＥＲＰ）における減少に伴���れるものである請求項２８に記載の医薬組成物。    【請求項３０】  前記Ａ−Ｈ間隔における減少が、検定により測定されるように、少なくとも約１０％である請求項２８又は２９に記載の医薬組成物。    【請求項３１】  ＡＶＮＥＲＰにおける前記増加が、検定により測定されたものに比較して、少なくとも約１０％である請求項２９に記載の医薬組成物。    【請求項３２】  前記Ｇαｉ２またはその機能性フラグメントの過剰発現が、心臓の標準的な電気生理学的検定により測定されるように、心房性細動の間の脈拍数または心室速度を低減することが可能である請求項２７に記載の医薬組成物。    【請求項３３】  前記心房細動の間の脈拍数または心室速度における減少が、検定により測定されるように少なくとも約１０％である請求項３２に記載の医薬組成物。    【請求項３４】  前記Ｇαｉ２サブユニットをコードしている前記ポリヌクレオチドが、配列番号１に示された核酸配列；またはその相補体に対し、ストリンジェンシーが高いハイブリダイゼーション条件下にハイブリダイズし得るものである請求項２７に記載の医薬組成物。    【請求項３５】  前記ポリヌクレオチドが配列番号１（図９）に示された核酸か；または該配列の機能性フラグメントを含むものである請求項３４に記載の医薬組成物。    【請求項３６】  前記医薬組成物が、前記ポリヌクレオチドを心筋へ注入するためのものである請求項１〜３５のいずれかに記載の医薬組成物。    【請求項３７】  前記医薬組成物が、前記ポリヌクレオチドを心臓の血管系へ灌流するためのものである請求項１〜３５のいずれかに記載の医薬組成物。    【請求項３８】  前記灌流が、前記哺乳動物における心臓の筋細胞の少なくとも約１０％に対し前記ポリヌクレオチドを導入するべく充分な量である請求項３７に記載の医薬組成物。    【請求項３９】  前記灌流体積が約０．５から約５００ｍｌまでの間であり、かつ冠状動脈の流速が約０．５から約５００ｍｌ／分までの間である請求項３８に記載の医薬組成物。    【請求項４０】  前記灌流が前記ＡＶ結節動脈内へであり、前記ポリヌクレオチドを含んでいる前記心臓の筋細胞が、前記ＡＶ結節に、又は近接して配置されて灌流されるものである請求項３８に記載の医薬組成物。    【請求項４１】  前記医薬組成物が、微小血管の透過性を増大させるものである請求項１〜４０に記載の医薬組成物。    【請求項４２】  前記医薬組成物がさらに、少なくとも一つの血管透過性薬と併用されるものである請求項１〜４１のいずれかに記載の医薬組成物。    【請求項４３】  前記血管透過性薬が、セロトニン、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）、又は透過性を増すための機能性のＶＥＧＦフラグメントである、請求項４２に記載の医薬組成物。    【請求項４４】  前記ポリヌクレオチドが、心筋の核酸デリバリー系により投与される請求項２７〜４３のいずれかに記載の医薬組成物。    【請求項４５】  心筋核酸デリバリー系が、前記ポリヌクレオチドに対し、使用可能な状態で結合されたウイルスベクターを含む、請求項１１又は４４に記載の医薬組成物。    【請求項４６】  前記ウイルスベクターが、アデノウイルス、アデノ関連ウイルス（ＡＡＶ）、ヘルパー依存性アデノウイルス、レトロウイルス、またはセンダイウイルス−リポソーム（ＨＶＪ）複合体の、少なくとも一つからの配列を含む、請求項４５に記載の医薬組成物。    【請求項４７】  前記ウイルスベクターが、前記ポリヌクレオチドに対して使用可能な状態で結合された、強力な真核生物プロモーターを含む、請求項４６に記載の医薬組成物。    【請求項４８】  前記ウイルスベクターが、使用可能な状態で次々と結合された、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）プロモーターおよび完全長のＧαｉ２サブユニット遺伝子をコードしている核酸配列を含む、請求項４７に記載の医薬組成物。    【請求項４９】  前記心筋核酸デリバリー系が、前記ポリヌクレオチドに対し使用可能な状態で結合された非ウイルスベクターを含む、請求項１１又は４４に記載の医薬組成物。    【請求項５０】  前記非ウイルスベクターが、ポリヌクレオチド単独か、またはタンパク質、多糖、または脂質製剤との組合せである、請求項４９に記載の医薬組成物。    【請求項５１】  前記心不整脈が、洞性徐脈、洞性頻脈、心房性頻脈、心房性粗動、房室結節性ブロック、房室結節性再入頻脈、房室回帰性頻脈、心室性頻脈、または心室性細動である、請求項１に記載の医薬組成物。    【請求項５２】  前記ポリヌクレオチドに対し使用可能な状態で結合された心筋核酸デリバリー系；および前記ポリヌクレオチドを前記哺乳動物に投与するための装置を含んで成る、請求項１〜５１のいずれかに記載の医薬組成物を投与するためのキット。    【請求項５３】  前記患者に対する治療薬送達のための装置と、患者内のデバイスの位置の検出のための装置を組合せて含む、一元型カテーテル薬剤送達デバイス。    【請求項５４】  前記デバイスが、哺乳動物の心臓組織へのポリヌクレオチド薬デリバリーのための装置を含む、請求項５３に記載のデバイス。    【請求項５５】  前記デバイスが内視鏡法に向けて適合されている、請求項５３又は５４に記載のデバイス。    【請求項５６】  請求項５２に記載のキットを用いた、ベースラインに比較して少なくとも約５％まで心拍を増大させ得る生物学的ペースメーカー。    【請求項５７】  Ｋチャンネルを抑制するべくデザインされたポリヌクレオチドを含有する請求項５６に記載の生物学的ペースメーカー。    【請求項５８】  ポリヌクレオチドの投与により抑制されるＫチャンネルが、内向きの整流器Ｋチャンネル、ａ．ｋ．ａ．ＩＫＩである、請求項１〜５１に記載の医薬組成物。    【請求項５９】  前記ポリヌクレオチドがＫｉｒ２．１．の優性負の構築物である、請求項５８に記載の医薬組成物。