(57)【要約】式（Ｉ）で示されるシクロヘキサン誘導体が、ＮＲ１／ＮＲ２Ｂの受容体に特異的に結合し、鎮痛剤（疼痛治療剤）として用いられることを見出した。2007063839.tif 000093（式中、Ａ１は置換基を有していてもよい含窒素芳香族単環式基または置換基を有していてもよい含窒素芳香族縮合環式基であり、該含窒素芳香族単環式基もしくは含窒素芳香族縮合環式基は以下の条件：i) 保護されていてもよいヒドロキシ、保護されていてもよいアミノおよび置換されていてもよいアミノオキシから選択される少なくとも１個の基を有するまたはii) 環内に−ＮＨ−を含有するの少なくとも一方を満たすものであり、Ａ２は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素環式基等であり、Ｒ１、Ｒ２ａ、R２ｂおよびＲ２ｃはそれぞれ水素またはヒドロキシ等であり、ｍは０または１であり、Ｘはそれぞれ置換基を有していてもよい低級アルケニレン、−ＣＯ（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−、−ＣＯＮＲ５（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−、−ＮＲ５ＣＯ（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−、−Ａ３−（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−等であり、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ水素または低級アルキルであり、ｎ、ｒおよびｓは各々独立して０〜４の整数であり、ｑは１〜４の整数であり、Ａ３はフェニレン、ピリジニレン等であり、Ｙは単結合、低級アルキレン、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ１５−等であり、Ｒ３〜Ｒ１６は各々独立して水素または置換基を有していてもよい低級アルキルである）で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
2007063839.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2007063839.tif 000091
（式中、
Ａ１は置換基を有していてもよい含窒素芳香族単環式基または置換基を有していてもよい含窒素芳香族縮合環式基であり、
該含窒素芳香族単環式基もしくは含窒素芳香族縮合環式基は以下の条件：
i) 保護されていてもよいヒドロキシ、保護されていてもよいアミノおよび置換されていてもよいアミノオキシから選択される少なくとも１個の基を有する
または
ii) 環内に−ＮＨ−を含有する
の少なくとも一方を満たすものであり、
Ａ２は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素環式基または置換基を有していてもよい芳香族複素環式基であり、
Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃは各々独立して水素、ヒドロキシまたは低級アルキルであり、Ｒ１およびＲ２ａまたはＲ２ｂおよびＲ２ｃは一緒になって単結合を形成していてもよく、
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは一緒になって−Ｏ−または−ＯＣＨ２−を形成していてもよく、
ｍは０または１であり、
Ｘは置換基を有していてもよい低級アルケニレン、置換基を有していてもよい低級アルキニレン、−ＣＯ（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−、−ＣＯＮＲ５（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−、−ＣＯＮＲ５（ＣＲ３Ｒ４）ｑ−ＮＲ６−、−ＮＲ５ＣＯ（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−、−ＮＲ５ＣＯＮＲ６（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ７）（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−、−（ＣＲ８Ｒ９）ｒＯ（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−、−（ＣＲ８Ｒ９）ｒＳ（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−、−（ＣＲ８Ｒ９）ｒＳＯ（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−、−（ＣＲ８Ｒ９）ｒＳＯ２（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−、−ＣＲ９＝Ｎ−Ｏ（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−、−Ａ３−（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−、−Ａ３−（ＣＲ３Ｒ４）ｑＮＲ６−、−Ａ３−ＮＲ６（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−または−Ａ３−ＣＲ１０＝ＣＲ１１（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−であり、
ｎおよびｒは各々独立して０〜４の整数であり、ｑは１〜４の整数であり、
Ａ３は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素環式基、置換基を有していてもよい芳香族複素環式基または置換基を有していてもよい非芳香族複素環式基であり、
Ｙは単結合、低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ１５−、−ＣＲ１２Ｒ１３Ｏ−、−ＣＲ１２Ｒ１３Ｓ−または−ＣＲ１２Ｒ１３ＮＲ１５−であり、
ただし、Ｘ−（ＣＯ）ｍ−が−ＣＯＮＲ５ＣＲ３Ｒ４−のときＹは単結合であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は各々独立して水素または置換基を有していてもよい低級アルキルであり、Ｒ３およびＲ４が各々複数個存在する場合には各々異なっていてもよい。
また、
ＹとＲ２ａは一緒になって＝ＣＲ１４−（ＣＲ１５Ｒ１６）ｐ−（ｐは０〜５の整数）を形成してもよく
ｍが０であり、ｎが１以上であるとき、Ｒ２ｂは、Ｒ２ｂが結合する炭素原子と隣接するＣＲ３Ｒ４上のＲ３と一緒になって単結合を形成してもよい）
で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項２】
Ａ１が少なくともヒドロキシで置換されたピリジル、少なくともヒドロキシで置換されたキノリル、少なくともヒドロキシで置換されたベンズオキサゾリル、少なくともヒドロキシで置換されたベンズイミダゾリル、少なくとも保護されていてもよいアミノで置換されたピリジル、−ＮＨ−以外の環構成原子が置換されていてもよいイミダゾリル、−ＮＨ−以外の環構成原子が置換されていてもよいピロリル、−ＮＨ−以外の環構成原子が置換されていてもよいピラゾリル、−ＮＨ−以外の環構成原子が置換されていてもよいベンズピラゾリル、−ＮＨ−以外の環構成原子が置換されていてもよいベンズイミダゾリルまたは−ＮＨ−以外の環構成原子が置換されていてもよいインドリルである、請求項１記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項３】
Ａ１が
【化２】
2007063839.tif 000092
である、請求項１記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項４】
−Ｘ−が、−ＣＯ（ＣＨＲ３）ｎ−、−ＣＯＮＨ（ＣＨＲ３）ｎ−、−ＮＨＣＯ（ＣＨＲ３）ｎ−、−O（ＣＨＲ３）ｎ−、−ＳＯ（ＣＨＲ３）ｎ−、−ＳＯ２（ＣＨＲ３）ｎ−、−ＣＨ＝ＮＯ（ＣＨＲ３）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨＲ３）ｎ−、−Ａ３−ＣＨＲ３−、Ａ３−Ｃ２Ｈ４−、−Ａ３−（ＣＲ３Ｒ４）ｑＮＲ６−または−Ａ３−ＮＲ６（ＣＲ３Ｒ４）ｑ−である、請求項１記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項５】
ｎが２または３である、請求項４記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項６】
ｍが０である、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項７】
Ｒ１が水素であり、Ｒ２ａが水素またはヒドロキシであるか、Ｒ１およびＲ２ａが一緒になって単結合を形成する、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項８】
Ｒ２ｂが水素またはヒドロキシであり、かつＲ２ｃが水素であるか、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃが一緒になって単結合を形成するか、またはｍが０であり、ｎが１以上であり、かつＲ２ｂが、Ｒ２ｂが結合する炭素原子と隣接するＣＲ３Ｒ４上のＲ３と一緒になって単結合を形成している、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項９】
Ｙが単結合または−ＣＨ２−であるか、Ｒ２ａと一緒になって＝ＣＨ−を形成する、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項１０】
Ａ２がハロゲン、シアノ、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、低級アルコキシおよびハロゲノ低級アルコキシから選択される１以上の基で置換されていてもよいフェニルである、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項１１】
Ａ２がパラ置換フェニルである、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項１２】
Ａ１が置換基を有していてもよい含窒素芳香族単環式基であり、該基は保護されていてもよいヒドロキシまたは保護されていてもよいアミノを少なくとも１個有し、ｎが２以上である、請求項１、４または６〜１１のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項１３】
Ａ１が置換基を有していてもよい含窒素芳香族縮合環式基であり、該基は保護されていてもよいヒドロキシまたは保護されていてもよいアミノを少なくとも１個有し、Ｘが−ＮＲ５ＣＯ（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−である、請求項１または６〜１１のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物。
【請求項１５】
ＮＭＤＡ受容体拮抗作用を有する、請求項１４記載の医薬組成物。
【請求項１６】
ＮＲ１／ＮＲ２Ｂ受容体拮抗作用を有する、請求項１５記載の医薬組成物。
【請求項１７】
痛剤または片頭痛、脳卒中、頭部外傷、アルツハイマー病、パーキンソン病、耳鳴り、てんかん、ハンチントン病、運動障害もしくはアルコール依存症の治療剤である、請求項１４記載の医薬組成物。
【請求項１８】
請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物を投与することを特徴とする、痛みの軽減方法または片頭痛、脳卒中、頭部外傷、アルツハイマー病、パーキンソン病、耳鳴り、てんかん、ハンチントン病、運動障害もしくはアルコール依存症の治療方法。
【請求項１９】
鎮痛剤または片頭痛、脳卒中、頭部外傷、アルツハイマー病、パーキンソン病、耳鳴り、てんかん、ハンチントン病、運動障害もしくはアルコール依存症の治療剤の製造のための、請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、中枢神経細胞のグルタミン酸受容体、特にＮＭＤＡ受容体の１種であるＮＲ１／ＮＲ２Ｂ受容体に対して特異的な拮抗作用を示し、好ましくは運動機能（例：知覚異常）、精神症状（例：精神分裂）などに対する副作用の少ない鎮痛剤等の医薬として有用なシクロヘキサン誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−アスパラギン酸などのアミノ酸は、中枢神経系における神経伝達物質として神経細胞活性化のために重要である。しかし、これら興奮性アミノ酸の細胞外での過剰な蓄積は、パーキンソン病、老人性痴呆症、ハンチントン舞踏病、てんかんなどの種々の脳神経学的疾患、ならびに、酸素欠乏時、虚血症、低血糖状態時、頭部または脊髄損傷時などに見られるような精神および運動機能の欠失を引き起こすと考えられている。
上記興奮性アミノ酸の中枢神経細胞に対する活性は、神経細胞上に存在するグルタミン酸受容体を介して作用することが知られており、グルタミン酸受容体拮抗物質は、上記疾患および症状の治療剤、例えば、抗てんかん薬、虚血性脳傷害予防薬、抗パーキンソン病薬として有用であると考えられている。
上記グルタミン酸受容体の１種であるＮＭＤＡ受容体は、ＮＲ１およびＮＲ２の２つのサブユニットから構成されており、ＮＲ２サブユニットにはさらに４種（ＮＲ２Ａ、２Ｂ、２Ｃ、２Ｄ）のサブファミリーが存在する。ＮＲ１／ＮＲ２Ａ受容体は専ら記憶形成や学習獲得に関与し、ＮＲ１／ＮＲ２Ｂ受容体は脳虚血時における神経変性細胞死や疼痛の伝達に関与するといわれている。従って、ＮＲ１／ＮＲ２Ｂ受容体に高い親和性を示す薬剤は、副作用の少ない有効な鎮痛剤になる可能性が高い。
なお、本発明のシクロヘキサン誘導体と類似の化合物が特許文献１〜７に記載されているが、本発明に係る化合物はいずれも記載されていない。
【特許文献１】国際公開第２００５／０８０３１７号パンフレット
【特許文献２】米国特許出願公開２００２／００３２２０７号明細書
【特許文献３】米国特許出願公開ＵＳ２００２／０５５５１９号明細書
【特許文献４】国際公開第０１／３２６３４号パンフレット
【特許文献５】国際公開第２００５／１９２２１号パンフレット
【特許文献６】国際公開第０１／９４３２１号パンフレット
【特許文献７】国際公開２００４／０５４５７９号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
高活性で、より好ましくはサブタイプ、特にＮＲ１／ＮＲ２Ｂ受容体に高い親和性を示すＮＭＤＡ受容体拮抗薬、特に癌疼痛等に対する鎮痛薬を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明は、以下のものを提供する。
（１）式（Ｉ）：
【化１】
2007063839.tif 000003
（式中、
Ａ１は置換基を有していてもよい含窒素芳香族単環式基または置換基を有していてもよい含窒素芳香族縮合環式基であり、
該含窒素芳香族単環式基もしくは含窒素芳香族縮合環式基は以下の条件：
i) 保護されていてもよいヒドロキシ、保護されていてもよいアミノおよび置換されていてもよいアミノオキシから選択される少なくとも１個の基を有する
または
ii) 環内に−ＮＨ−を含有する
の少なくとも一方を満たすものであり、
Ａ２は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素環式基または置換基を有していてもよい芳香族複素環式基であり、
Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃは各々独立して水素、ヒドロキシまたは低級アルキルであり、
Ｒ１およびＲ２ａまたはＲ２ｂおよびＲ２ｃは一緒になって単結合を形成していてもよく、
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは一緒になって−Ｏ−または−ＯＣＨ２−を形成していてもよく、
ｍは０または１であり、
Ｘは置換基を有していてもよい低級アルケニレン、置換基を有していてもよい低級アルキニレン、−ＣＯ（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−、−ＣＯＮＲ５（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−、−ＣＯＮＲ５（ＣＲ３Ｒ４）ｑ−ＮＲ６−、−ＮＲ５ＣＯ（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−、−ＮＲ５ＣＯＮＲ６（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ７）（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−、−（ＣＲ８Ｒ９）ｒＯ（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−、−（ＣＲ８Ｒ９）ｒＳ（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−、−（ＣＲ８Ｒ９）ｒＳＯ（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−、−（ＣＲ８Ｒ９）ｒＳＯ２（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−、−ＣＲ９＝Ｎ−Ｏ（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−、−Ａ３−（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−、−Ａ３−（ＣＲ３Ｒ４）ｑＮＲ６−、−Ａ３−ＮＲ６（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−または−Ａ３−ＣＲ１０＝ＣＲ１１（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−であり、
ｎおよびｒは各々独立して０〜４の整数であり、ｑは１〜４の整数であり、
Ａ３は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素環式基、置換基を有していてもよい芳香族複素環式基または置換基を有していてもよい非芳香族複素環式基であり、
Ｙは単結合、低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ１５−、−ＣＲ１２Ｒ１３Ｏ−、−ＣＲ１２Ｒ１３Ｓ−または−ＣＲ１２Ｒ１３ＮＲ１５−であり、
ただし、−Ｘ−（ＣＯ）ｍ−が−ＣＯＮＲ５ＣＲ３Ｒ４−のときＹは単結合であり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は各々独立して水素または置換基を有していてもよい低級アルキルであり、Ｒ３およびＲ４が各々複数個存在する場合には各々異なっていてもよい。
また、
ＹとＲ２ａは一緒になって＝ＣＲ１４−（ＣＲ１５Ｒ１６）ｐ−（ｐは０〜５の整数）を形成してもよく
ｍが０であり、ｎが１以上であるとき、Ｒ２ｂは、Ｒ２ｂが結合する炭素原子と隣接するＣＲ３Ｒ４上のＲ３と一緒になって単結合を形成してもよい）
で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（１’）式（Ｉ）：
【化２】
2007063839.tif 000004
（式中、
Ａ１は保護されていてもよいヒドロキシ、保護されていてもよいアミノまたは置換されていてもよいアミノオキシを少なくとも１個有し、さらに他の基で置換されていてもよい含窒素芳香族単環式基もしくは含窒素芳香族縮合環式基または
環内に−ＮＨ−を含有し、かつその他の環構成原子が、保護されていてもよいヒドロキシ、保護されていてもよいアミノおよび置換されていてもよいアミノオキシ以外の置換基で置換されていてもよい含窒素芳香族単環式基もしくは含窒素芳香族縮合環式基であり、
Ａ２は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素環式基または置換基を有していてもよい芳香族複素環式基であり、
Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃは各々独立して水素、ヒドロキシまたは低級アルキルであり、
Ｒ１およびＲ２ａまたはＲ２ｂおよびＲ２ｃは一緒になって単結合を形成していてもよく、
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは一緒になって−Ｏ−または−ＯＣＨ２−を形成していてもよく、
ｍは０または１であり、
Ｘは置換基を有していてもよい低級アルケニレン、置換基を有していてもよい低級アルキニレン、−ＣＯ（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−、−ＣＯＮＲ５（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−、−ＣＯＮＲ５（ＣＲ３Ｒ４）ｑ−ＮＲ６−、−ＮＲ５ＣＯ（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−、−ＮＲ５ＣＯＮＲ６（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ７）（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−、−（ＣＲ８Ｒ９）ｒＯ（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−、−（ＣＲ８Ｒ９）ｒＳ（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−、−（ＣＲ８Ｒ９）ｒＳＯ（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−、−（ＣＲ８Ｒ９）ｒＳＯ２（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−、−ＣＲ９＝Ｎ−Ｏ（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−、−Ａ３−（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−、−Ａ３−（ＣＲ３Ｒ４）ｑＮＲ６−、−Ａ３−ＮＲ６（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−または−Ａ３−ＣＲ１０＝ＣＲ１１（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−であり、
ｎおよびｒは各々独立して０〜４の整数であり、ｑは１〜４の整数であり、
Ａ３は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素環式基、置換基を有していてもよい芳香族複素環式基または置換基を有していてもよい非芳香族複素環式基であり、
Ｙは単結合、低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ１５−、−ＣＲ１２Ｒ１３Ｏ−、−ＣＲ１２Ｒ１３Ｓ−または−ＣＲ１２Ｒ１３ＮＲ１５−であり、
ただし、−Ｘ−（ＣＯ）ｍ−が−ＣＯＮＲ５ＣＲ３Ｒ４−のときＹは単結合であり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は各々独立して水素または置換基を有していてもよい低級アルキルであり、Ｒ３およびＲ４が各々複数個存在する場合には各々異なっていてもよい。
また、
ＹとＲ２ａは一緒になって＝ＣＲ１４−（ＣＲ１５Ｒ１６）ｐ−（ｐは０〜５の整数）を形成してもよく
ｍが０であり、ｎが１以上であるとき、Ｒ２ｂは、Ｒ２ｂが結合する炭素原子と隣接するＣＲ３Ｒ４上のＲ３と一緒になって単結合を形成してもよい）
で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（１’’）式（Ｉ）：
【化３】
2007063839.tif 000005
（式中、
Ａ１は保護されていてもよいヒドロキシ、保護されていてもよいアミノまたは置換されていてもよいアミノオキシを少なくとも１個有し、さらに他の基で置換されていてもよい含窒素芳香族単環式基もしくは含窒素芳香族縮合環式基または
環内に−ＮＨ−を含有し、かつその他の環構成原子が、保護されていてもよいヒドロキシ、保護されていてもよいアミノおよび換されていてもよいアミノオキシ以外の置換基で置換されていてもよい含窒素芳香族単環式基もしくは含窒素芳香族縮合環式基であり、
Ａ２は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素環式基または置換基を有していてもよい芳香族複素環式基であり、
Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃは各々独立して水素、ヒドロキシまたは低級アルキルであり、
Ｒ１およびＲ２ａまたはＲ２ｂおよびＲ２ｃは一緒になって単結合を形成していてもよく、
ｍは０または１であり、
Ｘは置換基を有していてもよい低級アルケニレン、置換基を有していてもよい低級アルキニレン、−ＣＯ（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−、−ＣＯＮＲ５（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−、−ＣＯＮＲ５（ＣＲ３Ｒ４）ｑ−ＮＲ６−、−ＮＲ５ＣＯ（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−、−ＮＲ５ＣＯＮＲ６（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ７）（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−、−（ＣＲ８Ｒ９）ｒＯ（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−、−（ＣＲ８Ｒ９）ｒＳ（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−、−（ＣＲ８Ｒ９）ｒＳＯ（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−、−（ＣＲ８Ｒ９）ｒＳＯ２（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−、−ＣＲ９＝Ｎ−Ｏ（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−、−Ａ３−（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−または−Ａ３−ＣＲ１０＝ＣＲ１１（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−であり、
ｎおよびｒは各々独立して０〜４の整数であり、ｑは１〜４の整数であり、
Ａ３は
【化４】
2007063839.tif 000006
（式中、破線は結合の存在または不存在を示し、Ｒｘは水素または低級アルキルである）
であり、
Ｙは単結合、低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ１５−、−ＣＲ１２Ｒ１３Ｏ−、−ＣＲ１２Ｒ１３Ｓ−または−ＣＲ１２Ｒ１３ＮＲ１５−であり、
ただし、Ｘ−（ＣＯ）ｍ−が−ＣＯＮＲ５ＣＲ３Ｒ４−のときＹは単結合であり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は各々独立して水素または置換基を有していてもよい低級アルキルであり、Ｒ３およびＲ４が各々複数個存在する場合には各々異なっていてもよい。
また、
ＹとＲ２ａは一緒になって＝ＣＲ１４−（ＣＲ１５Ｒ１６）ｐ−（ｐは０〜５の整数）を形成してもよく
ｍが０であり、ｎが１以上であるとき、Ｒ２ｂは、Ｒ２ｂが結合する炭素原子と隣接するＣＲ３Ｒ４上のＲ３と一緒になって単結合を形成してもよい）
で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（２）Ａ１が少なくともヒドロキシで置換されたピリジル、少なくともヒドロキシで置換されたキノリル、少なくともヒドロキシで置換されたベンズオキサゾリル、少なくともヒドロキシで置換されたベンズイミダゾリル、少なくとも保護されていてもよいアミノで置換されたピリジル、−ＮＨ−以外の環構成原子が置換されていてもよいイミダゾリル、−ＮＨ−以外の環構成原子が置換されていてもよいピロリル、−ＮＨ−以外の環構成原子が置換されていてもよいピラゾリル、−ＮＨ−以外の環構成原子が置換されていてもよいベンズピラゾリル、−ＮＨ−以外の環構成原子が置換されていてもよいベンズイミダゾリルまたは−ＮＨ−以外の環構成原子が置換されていてもよいインドリルである、上記（１）記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（３）Ａ１が
【化５】
2007063839.tif 000007
である、上記（１）記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（４）−Ｘ−が、−ＣＯ（ＣＨＲ３）ｎ−、−ＣＯＮＨ（ＣＨＲ３）ｎ−、−ＮＨＣＯ（ＣＨＲ３）ｎ−、−O（ＣＨＲ３）ｎ−、−ＳＯ（ＣＨＲ３）ｎ−、−ＳＯ２（ＣＨＲ３）ｎ−、−ＣＨ＝ＮＯ（ＣＨＲ３）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨＲ３）ｎ−、−Ａ３−ＣＨＲ３−、Ａ３−Ｃ２Ｈ４−、−Ａ３−（ＣＲ３Ｒ４）ｑＮＲ６−、−Ａ３−ＮＲ６（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−である、上記（１）記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（５）ｎが２または３である、上記（４）記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（６）ｍが０である、上記（１）〜（４）のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（７）Ｒ１が水素であり、Ｒ２ａが水素またはヒドロキシであるか、Ｒ１およびＲ２ａが一緒になって単結合を形成する上記（１）〜（４）のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（８）Ｒ２ｂおよびＲ２ｃは共に水素であるか、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃは一緒になって単結合を形成するか、またはｍが０であり、ｎが１以上であり、かつＲ２ｂは、Ｒ２ｂが結合する炭素原子と隣接するＣＲ３Ｒ４上のＲ３と一緒になって単結合を形成している上記（１）〜（６）のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（９）Ｙが単結合または−ＣＨ２−であるか、Ｒ２ａと一緒になって＝ＣＨ−を形成する、上記（１）〜（６）のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（１０）Ａ２がハロゲン、シアノ、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、低級アルコキシおよびハロゲノ低級アルコキシから選択される１以上の基で置換されていてもよいフェニルである、上記（１）〜（９）のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（１１）Ａ２がパラ置換フェニルである、上記（１）〜（９）のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（１２）Ａ１が、置換基を有していてもよい含窒素芳香族単環式基であり、該基は保護されていてもよいヒドロキシまたは保護されていてもよいアミノを少なくとも１個有し、ｎが２以上である、上記（１）、（４）または（６）〜（１１）のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（１３）Ａ１が置換基を有していてもよい含窒素芳香族縮合環式基であり、該基は保護されていてもよいヒドロキシまたは保護されていてもよいアミノを少なくとも１個有し、Ｘが−ＮＲ５ＣＯ（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−である、上記（１）または（６）〜（１１）のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（１４）上記（１）〜（１３）のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物。
（１５）ＮＭＤＡ受容体拮抗作用を有する、上記（１４）記載の医薬組成物。
（１６）ＮＲ１／ＮＲ２Ｂ受容体拮抗作用を有する、上記（１５）記載の医薬組成物。
（１７）鎮痛剤または片頭痛、脳卒中、頭部外傷、アルツハイマー病、パーキンソン病、耳鳴り、てんかん、ハンチントン病、運動障害もしくはアルコール依存症の治療剤である、上記（１４）記載の医薬組成物。
（１８）上記（１）〜（１３）のいずれかに記載の化合物を投与することを特徴とする、痛みの軽減方法または片頭痛、脳卒中、頭部外傷、アルツハイマー病、パーキンソン病、耳鳴り、てんかん、ハンチントン病、運動障害もしくはアルコール依存症の治療方法。
（１９）鎮痛剤または片頭痛、脳卒中、頭部外傷、アルツハイマー病、パーキンソン病、耳鳴り、てんかん、ハンチントン病、運動障害もしくはアルコール依存症の治療剤の製造のための、上記（１）〜（１３）のいずれかに記載の化合物の使用。
【発明の効果】
【０００５】
本発明化合物は、脳卒中及び脳外傷のような神経変性治療に用いられるばかりでなく、副作用の少ない鎮痛薬（例：癌疼痛鎮痛薬）等としても有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００６】
本明細書中、「保護されていてもよいヒドロキシ」は、例えば低級アルキル（メチル、ｔｅｒｔ−ブチル等）、アリール低級アルキル（トリフェニルメチル、ベンジル等）、トリ低級アルキルシリル（トリメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル等）、低級アルキルジアリールシリル（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル等）、トリアリール低級アルキルシリル（トリベンジルシリル等）、低級アルコキシ低級アルキル（メトキシメチル、１−エトキシエチル、１−メチル−１−メトキシエチル等）、低級アルコキシ低級アルコキシ低級アルキル（メトキシエトキシメチル等）、低級アルキルチオ低級アルキル（メチルチオメチル等）、テトラヒドロピラニル（テトラヒドロピラン−２−イル、４−メトキシテトラヒドロピラン−４−イル等）、テトラヒドロチオピラニル（テトラヒドロチオピラン−２−イル等）、テトラヒドロフラニル（テトラヒドロフラン−２−イル等）、テトラヒドロチオフラニル（テトラヒドロチオフラン−２−イル等）、アリール低級アルコキシ低級アルキル（ベンジルオキシメチル等）、低級アルキルスルホニル、アリールスルホニル、低級アルキルアリールスルホニル（ｐ−トルエンスルホニル等）およびアシル等から選択される保護基で保護されていてもよいヒドロキシを包含する。好ましい保護基は低級アルキル、アリール低級アルキルまたは低級アルキルスルホニル等である。【０００７】
「保護されていてもよいアミノ」は、例えば低級アルコキシカルボニル（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル等）、低級アルケニルオキシカルボニル（ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル等）、ハロゲノ低級アルコキシカルボニル（２−ヨウ化エトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル等）、アリール低級アルコキシカルボニル（ベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｏ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、フェニルオキシカルボニル等）、トリ低級アルキルシリル（トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル等）、ジアゾ、アシル（ホルミル、アセチル、ピバロイル、ベンゾイル等）、ハロゲノアシル（トリフルオロアセチル等）、低級アルキルスルホニル（メタンスルホニル等）、ハロゲノ低級アルキルスルホニル（トリフルオロエタンスルホニル等）、アリールスルホニル、低級アルキルアリールスルホニル（トルエンスルホニル、４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホニル等）、アリール低級アルキル（トリフェニルメチル等）等から選択される保護基で保護されていてもよいアミノを包含する。好ましい保護基はアシルまたは低級アルキルスルホニル等である。
「置換されていてもよいアミノオキシ」の置換基としては、例えば低級アルキルまたはアシル等が挙げられる。【０００８】
「含窒素芳香族単環式基」とは、少なくとも１個のＮを環内に有し、さらにＯまたはＳを有していてもよい、５〜６員の芳香環式基を包含する。例えば
【化６】
2007063839.tif 000008
等である。【０００９】
「含窒素芳香族縮合環式基」とは、少なくとも１個のＮを環内に有し、さらにＯまたはＳを有していてもよい５〜６員の芳香環式基に、１個または２個のベンゼン環または芳香族複素環が縮合している基を包含する。例えば
【化７】
2007063839.tif 000009
等が挙げられる。結合手はいずれの環に存在していてもよい。【００１０】
「i) 保護されていてもよいヒドロキシ、保護されていてもよいアミノおよび置換されていてもよいアミノオキシから選択される少なくとも１個の基を有する」の条件を満たす「置換基を有していてもよい含窒素芳香族単環式基または置換基を有していてもよい含窒素芳香族縮合環式基」、「保護されていてもよいヒドロキシ、保護されていてもよいアミノまたは置換されていてもよいアミノオキシを少なくとも１個有し、さらに他の基で置換されていてもよい含窒素芳香族単環式基もしくは含窒素芳香族縮合環式基」とは、上記「含窒素芳香族単環式基」または「含窒素芳香族縮合環式基」が環上に保護されていてもよいヒドロキシ、保護されていてもよいアミノおよび置換されていてもよいアミノオキシから選択される少なくとも１個の基を有し、さらに置換基群αから選択される１以上の基で置換されていてもよい環式基を包含する。
ここで、置換基群αとは、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲノ低級アルコキシ、アシル、アシルオキシ、低級アルキルアミノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、シアノ、ニトロである。
「保護されていてもよいヒドロキシまたは保護されていてもよいアミノを少なくとも１個有し、さらに他の基で置換されていてもよい含窒素芳香族単環式基」および「保護されていてもよいヒドロキシまたは保護されていてもよいアミノを少なくとも１個有し、さらに他の基で置換されていてもよい含窒素芳香族縮合環式基」とは、上記「含窒素芳香族単環式基」または「含窒素芳香族縮合環式基」が環上に保護されていてもよいヒドロキシまたは保護されていてもよいアミノを少なくとも１個有し、さらに上記置換基群αから選択される１以上の基で置換されていてもよい環式基を包含する。【００１１】
「少なくともヒドロキシで置換されたピリジル」、「少なくともヒドロキシで置換されたキノリル」、「少なくともヒドロキシで置換されたベンズオキサゾリル」および「少なくともヒドロキシで置換されたベンズイミダゾリル」とは、それぞれ、少なくとも１個のヒドロキシを置換基として有し、さらに置換基群αから選択される１以上の基で置換されていてもよいピリジル、キノリル、ベンズオキサゾリルおよびベンズイミダゾリルを包含する。例えば６−ヒドロキシピリジン−３−イル、２−ヒドロキシピリジン−３−イル、６−ヒドロキシ−４−メチル−ピリジン−３−イル、４−アセチル−２−ヒドロキシ−ベンズオキサゾール−６−イル等である。
「少なくとも保護されていてもよいアミノで置換されたピリジル」とは、少なくとも１個のアミノまたは保護されたアミノを置換基として有し、さらに置換基群αから選択される１以上の基で置換されていてもよいピリジルを包含する。【００１２】
「ii) 環内に−ＮＨ−を含有する」の条件を満たす「置換基を有していてもよい含窒素芳香族単環式基または置換基を有していてもよい含窒素芳香族縮合環式基」、「環内に−ＮＨ−を含有し、かつその他の環構成原子が、保護されていてもよいヒドロキシ、保護されていてもよいアミノおよび置換されていてもよいアミノオキシ以外の置換基で置換されていてもよい含窒素芳香族単環式基もしくは含窒素芳香族縮合環式基」とは、上記「含窒素芳香族単環式基」および「含窒素芳香族縮合環式基」のうち、環内に−ＮＨ−基を含有する基を包含する。例えば
【化８】
2007063839.tif 000010
等が挙げられる。結合手はいずれの環に存在していてもよく、−ＮＨ−以外の任意の環構成原子が置換基群βから選択される１以上の基で置換されていてもよい。
ここで置換基群βとはハロゲン、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、アシル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、シアノおよびニトロである。
「−ＮＨ−以外の環構成原子が置換されていてもよいイミダゾリル」、「−ＮＨ−以外の環構成原子が置換されていてもよいピロリル」、「−ＮＨ−以外の環構成原子が置換されていてもよいピラゾリル」、「−ＮＨ−以外の環構成原子が置換されていてもよいベンズピラゾリル」、「−ＮＨ−以外の環構成原子が置換されていてもよいベンズイミダゾリル」および「−ＮＨ−以外の環構成原子が置換されていてもよいインドリル」とは、それぞれ−ＮＨ−以外の任意の環構成原子が置換基群βから選択される１以上の基で置換されていてもよいイミダゾリル、ピロリル、ピラゾリル、ベンズピラゾリル、ベンズイミダゾリルおよびインドリルを包含する。【００１３】
「芳香族炭化水素環式基」とは、フェニル、ナフチル、フェナンスリル等を包含する。
「置換基を有していてもよい芳香族炭化水素環式基」の置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲノ低級アルコキシ、低級アルキルスルホニルオキシ、ハロゲノ低級アルキルスルホニルオキシ、アシル、アシルオキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、アシルアミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、低級アルキルカルバモイル、置換基群γから選択される１以上の基で置換されていてもよい芳香族炭化水素環式基、置換基群γから選択される１以上の基で置換されていてもよいアリールチオ、置換基群γから選択される１以上の基で置換されていてもよいアリールオキシ、置換基群γから選択される１以上の基で置換されていてもよいアリールアミノ、置換基群γから選択される１以上の基で置換されていてもよいアリールスルホニルオキシ等が挙げられる。
ここで置換基群γとは、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲノ低級アルコキシ、アシル、アシルオキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、アシルアミノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、シアノ、ニトロである。
「アリールスルホニル」、「アリールスルホニルオキシ」、「アリールオキシ」、「アリールチオ」、「アリールアミノ」、「アリール低級アルキル」、「低級アルキルジアリールシリル」、「トリアリール低級アルキルシリル」、「アリール低級アルコキシ低級アルキル」、「低級アルキルアリールスルホニル」、「アリール低級アルコキシカルボニル」のアリール部分は上記「芳香族炭化水素環式基」と同様である。好ましくはフェニルである。【００１４】
「芳香族複素環式基」とは、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択されるヘテロ原子を１〜４個含む５〜６員の芳香族単環式基（例えばピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、フリルおよびチエニル等）および芳香族縮合環式基（例えばインドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズピラゾリル、インダゾリル、シンノリニル、フタラジニル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジル、トリアゾロピリジル、イミダゾチアゾリル、ピラジノピリダジニル、キナゾリニル、キノリル、イソキノリル、キノキサリニル、プリニル、プテリジニル、ナフチリジニルおよびピラジノピリダジニル等）を包含する。
「非芳香族複素環式基」とは、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択されるヘテロ原子を１〜４個含む５〜６員の芳香族単環式基（例えばチイラニル、オキシラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、テトラヒドロフリル、ジヒドロフリル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリニル、イソキサゾリジニル、オキサジアゾリニル、オキサチオラニル、ジオキソラニル、ジオキソリル、テトラヒドロチエニル、ジヒドロチエニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリニル、イソチアゾリジニル、テトラヒドロピラニル、チアニル、ピペリジニル、ジオキサニル、ピペラジニル、モルホリニル、モルホリノ、チオモルホリニル、チオモルホリノ、ジヒドロピリジル等）を包含する。
特に、Ａ３における「芳香族複素環式基」および「非芳香族複素環式基」は上記「芳香族複素式基」および「非芳香族複素環式基」の２価の基を包含する。結合手は可能ないずれの位置に存在していてもよく、具体的には以下のような基が挙げられる。
【化９】
2007063839.tif 000011
（式中、破線は結合の存在または不存在を示し、Ｒｘは水素または低級アルキルである）
「置換基を有していてもよい芳香族複素環式基」、「置換基を有していてもよい５〜６員の芳香族単環式基」および「置換基を有していてもよい非芳香族複素環式基」の置換基は、上記「置換基を有していてもよい芳香族炭化水素環式基」の置換基と同様である。【００１５】
「ハロゲン」とは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ等が挙げられる。
「ハロゲノ低級アルキル」、「ハロゲノ低級アルコキシ」、「ハロゲノ低級アルコキシカルボニル」、「ハロゲノアシル」、「ハロゲノ低級アルキルスルホニル」、「ハロゲノ低級アルキルスルホニルオキシ」の低級アルキル部分およびハロゲン部分は上記「ハロゲン」と同様である。
「低級アルキル」とは、炭素数が１〜１０、好ましくは炭素数１〜６、さらに好ましくは炭素数１〜３までの直鎖状または分岐状のアルキルを包含し、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ｎ−へプチル、イソヘプチル、ｎ−オクチル、イソオクチル、ｎ−ノニルおよびｎ−デシル等が例示される。特に好ましくはメチルまたはエチルである。
「置換基を有していてもよい低級アルキル」の低級アルキル部分は上記「低級アルキル」と同様である。置換基としては、例えばハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロゲノ低級アルコキシ、アシル、アシルオキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、アシルアミノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、シアノ、ニトロ等が挙げられ、置換された低級アルキルの好ましい例としてはトリハロゲノ低級アルキル等である。
「ハロゲノ低級アルキル」、「低級アルコキシ低級アルキル」、「低級アルコキシ低級アルコキシ低級アルキル」、「低級アルキルチオ低級アルキル」、「アリール低級アルコキシ低級アルキル」、「低級アルコキシ」、「ハロゲノ低級アルコキシ」、「低級アルコキシカルボニル」、「ハロゲノ低級アルコキシカルボニル」、「アリール低級アルコキシカルボニル」、「低級アルキルカルバモイル」、「低級アルキルスルホニル」、「低級アルキルアリールスルホニル」、「低級アルキルスルホニルオキシ」、「ハロゲノ低級アルキルスルホニル」、「ハロゲノ低級アルキルスルホニルオキシ」、「低級アルキルアミノ」、「アリール低級アルキル」、「トリ低級アルキルシリル」、「低級アルキルジアリールシリル」、「トリアリール低級アルキルシリル」の低級アルキル部分は上記「低級アルキル」と同様である。【００１６】
「低級アルケニル」とは、任意の位置に１以上の二重結合を有する炭素数２〜１０、好ましくは炭素数２〜８、さらに好ましくは炭素数３〜６の直鎖または分枝状のアルケニルを包含する。具体的にはビニル、アリル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、プレニル、ブタジエニル、ペンテニル、イソペンテニル、ペンタジエニル、ヘキセニル、イソヘキセニル、ヘキサジエニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニルおよびデセニル等を包含する。
「低級アルケニルオキシカルボニル」の低級アルケニル部分は上記「低級アルケニル」と同様である。【００１７】
「低級アルキレン」とは、炭素数１〜６の２価の炭素鎖を包含し、好ましくは炭素数１〜３、より好ましくは炭素数１または２のアルキレンである。
「低級アルケニレン」とは、任意の位置に二重結合を有する直鎖または分枝状の炭素数２〜６の２価の炭素鎖を包含する。好ましくは炭素数２〜４、より好ましくは炭素数２または３である。具体的にはビニレン、プロペニレン、ブテニレン、ブタジエニレン、メチルプロペニレン、ペンテニレンおよびヘキキセニレン等が挙げられ、好ましくはビニレンである。
「置換基を有していてもよい低級アルケニレン」の置換基としては、上記「置換基を有していてもよい低級アルキル」と同様の置換基が挙げられ、好ましくはハロゲン、ヒドロキシである。
「低級アルキニレン」とは、任意の位置に三重結合を有し、さらに二重結合を有していてもよい、直鎖または分枝状の２価の炭素数２〜６の炭素鎖を包含する。好ましくは炭素数２〜４、より好ましくは炭素数２または３である。具体的にはエチニレン、プロピニレン、ブチニレン、ペンチニレンおよびヘキシニレン等が挙げられる。
「置換基を有していてもよい低級アルキニレン」の置換基は上記「置換基を有していてもよい低級アルキル」と同様の置換基が挙げられ、好ましくはハロゲン、ヒドロキシである。【００１８】
「アシル」とは、炭素数１〜７の脂肪族アシルおよびアロイルを包含する。具体的には、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、アクリロイル、プロピオロイル、メタクリロイル、クロトノイルおよびベンゾイル等が例示される。
「アシルオキシ」、「アシルアミノ」、「ハロゲノアシル」のアシル部分は上記「アシル」と同様である。
「Ｒ１およびＲ２ａまたはＲ２ｂおよびＲ２ｃは一緒になって単結合を形成」する場合とは、
【化１０】
2007063839.tif 000012
であることを意味する。
「Ｒ２ａおよびＲ２ｂは一緒になって−Ｏ−または−ＯＣＨ２−を形成」する場合とは、
【化１１】
2007063839.tif 000013
であることを意味する。【００１９】
ＹとＲ２ａが「一緒になって＝ＣＲ１４−を形成」する場合とは、
【化１２】
2007063839.tif 000014
（式中、各記号は前記と同義）
であることを意味する。また、ＹとＲ２ａが「一緒になって＝ＣＲ１４−（ＣＲ１５Ｒ１６）ｐ−（ｐは０〜５の整数）を形成」する場合とは、
【化１３】
2007063839.tif 000015
（式中、各記号は前記と同義）
であることを意味する。
「ｍが０であり、ｎが１以上であるとき、Ｒ２ｂは、Ｒ２ｂが結合する炭素原子と隣接するＣＲ３Ｒ４上のＲ３と一緒になって単結合を形成」する場合とは、
【化１４】
2007063839.tif 000016
（式中、Ｘａは置換基を有していてもよい低級アルケニレン、置換基を有していてもよい低級アルキニレン、−ＣＯ−、−ＣＯＮＲ５−、−ＮＲ５ＣＯ−、−ＮＲ５ＣＯＮＲ６−、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ７）−、−（ＣＲ８Ｒ９）ｒＯ−、−（ＣＲ８Ｒ９）ｒＳ−、−（ＣＲ８Ｒ９）ｒＳＯ−、−（ＣＲ８Ｒ９）ｒＳＯ２−、−ＣＲ９＝Ｎ−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ａ３−、−Ａ３−ＮＲ６−または−Ａ３−ＣＲ１０＝ＣＲ１１−であり、その他の記号は前記と同義）
であることを意味する。【００２０】
本発明化合物（Ｉ）は特定の異性体に限定するものではなく、全ての可能な異性体やラセミ体を含むものである。例えば、下記の通り、互変異性体を含有する。
【化１５】
2007063839.tif 000017
以下に本発明化合物の一般的合成法を示すが、本合成法に限られるものではない。【００２１】
Ａ法：（ＩＩ）から（Ｉ−ａ）の合成
塩基存在下、一般式（ＩＩ）で示されるケトンと一般式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）で示される有機リン化合物を縮合して、一般式（Ｉ−ａ）で示される化合物を合成することができる。
【化１６】
2007063839.tif 000018
（式中、Ｘ１は置換基を有していてもよい低級アルケニレン、置換基を有していてもよい低級アルキニレン、−（ＣＲ８Ｒ９）ｒＯ（ＣＲ３Ｒ４）ｓ−、−（ＣＲ８Ｒ９）ｒＳ（ＣＲ３Ｒ４）ｓ−、−（ＣＲ８Ｒ９）ｒＳＯ（ＣＲ３Ｒ４）ｓ−、−（ＣＲ８Ｒ９）ｒＳＯ２（ＣＲ３Ｒ４）ｓ−、−ＣＲ９＝Ｎ−Ｏ（ＣＲ３Ｒ４）ｓ−、−Ａ３−（ＣＲ３Ｒ４）ｓ−、−Ａ３−ＮＲ６（ＣＲ３Ｒ４）ｓ−または−Ａ３−ＣＲ１０＝ＣＲ１１（ＣＲ３Ｒ４）ｓ−であり、Ｒ１７はＣ１−４アルキル、ｓは０〜３の整数、Ｚは塩素原子又は臭素原子であり、波線はシスまたはトランス体であることを示し、その他の各記号は前記と同意義である）
一般式（ＩＩ）で示されるケトンは、後述の参考例１〜４に記載の方法、ならびにそれらに準ずる方法で合成することができる。また、一般式（ＩＩＩ）で示されるカルボン酸化合物は、新実験化学講座１４, 丸善株式会社 （１９７７）．に記載の方法、ならびにそれに準ずる方法で合成することができる。
一般式（ＩＩ）で示される化合物に対して、一般式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）で示される有機リン化合物を１〜５モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、液体アンモニア等が挙げられる。
塩基としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムメトキシド、カリウムtert−ブトキシド、n−ブチルリチウム、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムアミド等が挙げられる。一般式（ＩＩ）で示される化合物に対して、１．０〜５モル当量用いることができる。
反応温度としては−７０〜１００℃が挙げられる。  
反応時間としては０．５〜７２時間が挙げられる。
得られた一般式（Ｉ−ａ）で示される化合物は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）で単離精製することができる。【００２２】
Ｂ法：（Ｉ−ａ）から（Ｉ−ｂ）の合成
金属触媒存在下、一般式（Ｉ−ａ）で示される化合物を水素で還元することにより、一般式（Ｉ−ｂ）で示される化合物を合成することができる。
【化１７】
2007063839.tif 000019
（式中、各記号はは前記と同意義である）
反応溶媒としては、メタノール、エタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が挙げられる。
金属触媒としては、５％パラジウム−炭素、１０％パラジウム−炭素、酸化白金、クロロトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）が挙げられ、一般式（Ｉ−ａ）で示される化合物に対して０．０１〜０．５重量パーセント用いることができる。
水素圧は１〜５０気圧が挙げられる。
反応温度としては２０℃〜溶媒の還流温度が挙げられる。
反応時間としては０．５〜７２時間が挙げられる。
得られた一般式（Ｉ−ｂ）で示される化合物は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）で単離精製することができる。【００２３】
Ｃ法：（ＩＩ）から（Ｉ−ｃ）の合成
一般式（ＩＩ）で示されるケトンに一般式（Ｖ）で示される有機金属化合物を反応させ、一般式（Ｉ−ｃ）で示される化合物を合成することができる。
【化１８】
2007063839.tif 000020
（式中、Ｘ２は置換基を有していてもよい低級アルケニレン、置換基を有していてもよい低級アルキニレン、−（ＣＲ８Ｒ９）ｒＯ（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−、−（ＣＲ８Ｒ９）ｒＳ（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−、−（ＣＲ８Ｒ９）ｒＳＯ（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−、−（ＣＲ８Ｒ９）ｒＳＯ２（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−、−ＣＲ９＝Ｎ−Ｏ（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−、−Ａ３−（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−、−Ａ３−ＮＲ６（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−または−Ａ３−ＣＲ１０＝ＣＲ１１（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−であり、
Ｌ１はリチウム、ＭｇＣｌ、ＭｇＢｒまたはＭｇＩであり、
その他の各記号は前記と同意義である）
一般式（ＩＩ）で示されるケトンに対して、一般式（Ｖ）で示される化合物を１〜３モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等が挙げられる。
反応温度としては−７０〜５０℃が挙げられる。
反応時間としては０．５〜２４時間が挙げられる。
得られた一般式（Ｉ−ｃ）で示される化合物は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）で単離精製することができる。【００２４】
Ｄ法：化合物（ＶＩ）から（Ｉ−ｄ）の合成
【化１９】
2007063839.tif 000021
（式中、Ｘ３はＮＲ５、ＣＯＮＲ５−（ＣＲ３Ｒ４）ｑＮＲ６−であり、Ｒ１８はＣ１−４アルキルであり、その他の各記号は前記と同意義である）
一般式（ＶＩ）および（ＶＩＩ）で示される化合物は、後述の参考例５〜６に記載の方法、ならびにそれらに準ずる方法で合成することができる。
（ＶＩ）から（ＶＩＩ）の合成
一般式（ＶＩ）で示される化合物を加水分解することにより、一般式（ＶＩＩ）で示されるカルボン酸を合成することができる。
一般式（ＶＩ）で示される化合物に対して、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムを１〜５モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、水等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
反応温度としては０℃〜溶媒の還流温度が挙げられる。  
反応時間としては０．５〜２４時間が挙げられる。
得られた一般式（ＶＩＩ）で示される化合物は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）で単離精製することができる。
（ＶＩＩ）から（Ｉ−ｄ）の合成
縮合剤存在下、一般式（ＶＩＩ）で示されるカルボン酸と一般式（ＶＩＩＩ）で示されるアミン化合物を縮合して、一般式（Ｉ−ｄ）で示されるアミド化合物を合成することができる。
一般式（ＶＩＩ）で示される化合物に対して、一般式（ＶＩＩＩ）で示される化合物を０．５〜２モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が挙げられる。
縮合剤としては、ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸イソブチル、塩化チオニル、塩化オキサリル等が挙げられ、一般式（ＶＩＩ）で示される化合物に対して、０．５〜２モル当量用いることができる。１−ヒドロキシベンゾトリアゾールを縮合補助剤として０．５〜２モル当量用いてもよい。
塩基としては、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、４−ジメチルアミノピリジン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。一般式（ＶＩＩ）で示される化合物に対して、それぞれ０．０５〜２モル当量用いることができる。
反応温度としては０〜１００℃が挙げられる。  
反応時間としては０．５〜７２時間が挙げられる。
得られた一般式（Ｉ−ｄ）で示される化合物は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）で単離精製することができる。【００２５】
E法：化合物（ＶＩＩ）から（Ｉ−ｅ）の合成
【化２０】
2007063839.tif 000022
（式中、各記号は前記と同意義である）
（ＶＩＩ）から（ＩＸ）の合成
還元剤存在下、一般式（ＶＩＩ）で示される化合物を還元して、一般式（ＩＸ）で示されるアルコールを合成することができる。
反応溶媒としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、トルエン、エタノール等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化リチウムアルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニウム等が挙げられ、一般式（ＶＩ）で示される化合物に対して０．５〜６モル当量用いることができる。
反応温度としては０℃〜溶媒の還流温度が挙げられる。
反応時間としては０．５〜７２時間が挙げられる。
得られた一般式（ＩＸ）で示される化合物は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）で単離精製することができる。
（ＩＸ）から（Ｉ−ｅ）の合成
縮合剤存在下、一般式（ＩＸ）で示されるアルコールと一般式（Ｘ）で示されるカルボン酸を縮合して、一般式（Ｉ−ｅ）で示されるエステル化合物を合成することができる。
一般式（ＩＸ）で示される化合物に対して、一般式（Ｘ）で示される化合物を０．５〜２モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が挙げられる。
縮合剤としては、ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩等が挙げられ、一般式（ＩＸ）で示される化合物に対して、０．５〜２モル当量用いることができる。１−ヒドロキシベンゾトリアゾールを縮合補助剤として０．５〜２モル当量用いてもよい。
塩基としては、トリエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。一般式（ＩＸ）で示される化合物に対して、それぞれ０．０５〜２モル当量用いることができる。
反応温度としては０〜１００℃が挙げられる。  
反応時間としては０．５〜７２時間が挙げられる。
得られた一般式（Ｉ−ｅ）で示される化合物は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）で単離精製することができる。【００２６】
Ｆ法：化合物（ＩＸ）から（Ｉ−ｆ）の合成
【化２１】
2007063839.tif 000023
（式中、各記号は前記と同意義である）
（ＩＸ）から（ＸＩ）の合成
アゾ化合物と３価のリン化合物の存在下、一般式（ＩＸ）で示されるアルコールとフタルイミドを縮合して、一般式（ＸＩ）で示される化合物を合成することができる。
一般式（ＩＸ）で示される化合物に対して、フタルイミドを１〜３モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、アセトニトリル等が挙げられる。
アゾ化合物としては、アゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル等が挙げられ、一般式（ＩＸ）で示される化合物に対して１〜３モル当量用いることができる。
３価のリン化合物としては、トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン等が挙げられ、一般式（ＩＸ）で示される化合物に対して１〜３モル当量用いることができる。
反応温度としては０℃〜溶媒の還流温度が挙げられる。
反応時間としては０．５〜７２時間が挙げられる。
得られた一般式（ＸＩ）で示される化合物は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）で単離精製することができる。
（ＸＩ）から（ＸＩＩ）の合成
一般式（ＸＩ）で示される化合物をヒドラジン水和物と処理することにより、一般式（ＸＩＩ）で示されるアミン化合物を合成することができる。
一般式（ＸＩ）で示される化合物に対して、ヒドラジン水和物を１．０〜５モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、メタノール、エタノール、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が挙げられる。
反応温度としては０〜１００℃が挙げられる。  
反応時間としては０．５〜２４時間が挙げられる。
得られた一般式（ＸＩＩ）で示される化合物は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）で単離精製することができる。
（ＸＩＩ）から（Ｉ−ｆ）の合成
縮合剤存在下、一般式（ＸＩＩ）で示されるアミン化合物と一般式（Ｘ）で示されるカルボン酸を縮合して、一般式（Ｉ−ｆ）で示されるアミド化合物を合成することができる。
一般式（ＸＩＩ）で示される化合物に対して、一般式（Ｘ）で示される化合物を０．５〜２モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が挙げられる。
縮合剤としては、ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸イソブチル、塩化チオニル、塩化オキサリル等が挙げられ、一般式（ＸＩＩ）で示される化合物に対して、０．５〜２モル当量用いることができる。１−ヒドロキシベンゾトリアゾールを縮合補助剤として０．５〜２モル当量用いてもよい。
塩基としては、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、４−ジメチルアミノピリジン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。一般式（ＸＩＩ）で示される化合物に対して、それぞれ０．０５〜２モル当量用いることができる。
反応温度としては０〜１００℃が挙げられる。  
反応時間としては０．５〜７２時間が挙げられる。
得られた一般式（Ｉ−ｆ）で示される化合物は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）で単離精製することができる。【００２７】
Ｇ法：化合物（ＸＩＩ）から（Ｉ−ｇ）の合成
一般式（ＸＩＩ）で示されるアミンに一般式（ＸＩＩＩ）で示されるイソシアネート、または（ＸＩＶ）で示されるカーバメートを反応させ、一般式（Ｉ−ｇ）で示される化合物を合成することができる。
【化２２】
2007063839.tif 000024
（式中、Ｒ１９はフェニル、４−ニトロフェニルであり、その他の各記号は前記と同意義である）
一般式（ＸＩＩ）で示される化合物に対して、一般式（ＸＩＩＩ）または（ＸＩＶ）で示される化合物を０．５〜３モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン等が挙げられる。
必要であれば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等のアミンを一般式（ＸＩＩ）で示される化合物に対して０．０５〜２モル当量用いることができる。
反応温度としては０〜１００℃が挙げられる。
反応時間としては０．５〜７２時間が挙げられる。
得られた一般式（Ｉ−ｇ）で示される化合物は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）で単離精製することができる。【００２８】
H法：化合物（ＶＩＩ）から（Ｉ−ｈ）の合成
【化２３】
2007063839.tif 000025
（式中、その他の各記号は前記と同意義である）
（ＶＩＩ）から（ＸＶ）の合成
縮合剤存在下、一般式（ＶＩＩ）で示されるカルボン酸とＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩を縮合して、一般式（ＸＶ）で示されるアミド化合物を合成することができる。
一般式（ＶＩＩ）で示される化合物に対して、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩をを０．５〜３モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
縮合剤としては、ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸イソブチル、塩化チオニル、塩化オキサリル等が挙げられ、一般式（ＶＩＩ）で示される化合物に対して、１〜３モル当量用いることができる。１−ヒドロキシベンゾトリアゾール等を縮合補助剤として０．５〜２モル当量用いてもよい。
塩基としては、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、４−ジメチルアミノピリジン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。一般式（ＶＩＩ）で示される化合物に対して、それぞれ０．０５〜３モル当量用いることができる。
反応温度としては０〜８０℃が挙げられる。  
反応時間としては０．５〜７２時間が挙げられる。
得られた一般式（ＸＶ）で示される化合物は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）で単離精製することができる。
（ＸＶ）から（Ｉ−ｈ）の合成
一般式（ＸＶ）で示されるアミド化合物に一般式（Ｖ）で示される有機金属化合物を反応させ、一般式（Ｉ−ｈ）で示される化合物を合成することができる。
一般式（ＩＩ）で示されるケトンに対して、一般式（Ｖ）で示される化合物を１〜３モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等が挙げられる。
反応温度としては−７０〜５０℃が挙げられる。
反応時間としては０．５〜２４時間が挙げられる。
得られた一般式（Ｉ−ｈ）で示される化合物は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）で単離精製することができる。【００２９】
Ｉ法：化合物（ＩＩ）から（Ｉ−ｉ）の合成
【化２４】
2007063839.tif 000026
（式中、Ｘ４は（ＣＲ３Ｒ４）ｓ；その他の各記号前記と同意義である）
（ＩＩ）から（ＸＶＩＩＩ）の合成
塩基存在下、一般式（ＩＩ）で示されるケトンと一般式（ＸＶＩ）または（ＸＶＩＩ）で示される有機リン化合物を縮合して、一般式（ＸＶＩＩＩ）で示される化合物を合成することができる。
一般式（ＩＩ）で示される化合物に対して、一般式（ＸＶＩ）または（ＸＶＩＩ）で示される有機リン化合物を１〜５モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、液体アンモニア等が挙げられる。
塩基としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムメトキシド、カリウムtert−ブトキシド、n−ブチルリチウム、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムアミド等が挙げられる。一般式（ＩＩ）で示される化合物に対して、１．０〜５モル当量用いることができる。
反応温度としては−７０〜１００℃が挙げられる。  
反応時間としては０．５〜７２時間が挙げられる。
得られた一般式（ＸＶＩＩＩ）で示される化合物は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）で単離精製することができる。
（ＸＶＩＩＩ）から（ＸＩＸ）の合成
一般式（ＸＶＩＩＩ）で示される化合物を加水分解することにより、一般式（ＸＩＸ）で示されるカルボン酸を合成することができる。
一般式（ＸＶＩＩＩ）で示される化合物に対して、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等を１．０〜５モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、水等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
反応温度としては０℃〜溶媒の還流温度が挙げられる。  
反応時間としては０．５〜２４時間が挙げられる。
得られた一般式（ＸＩＸ）で示される化合物は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）で単離精製することができる。
（ＸＩＸ）から（Ｉ−ｉ）の合成
縮合剤存在下、一般式（ＸＩＸ）で示されるカルボン酸と一般式（ＸＸ）で示されるアミン化合物を縮合して、一般式（Ｉ−ｉ）で示されるアミド化合物を合成することができる。
一般式（ＸＩＸ）で示される化合物に対して、一般式（ＸＸ）で示される化合物を０．５〜２モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が挙げられる。
縮合剤としては、ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸イソブチル、塩化チオニル、塩化オキサリル等が挙げられ、一般式（ＸＩＸ）で示される化合物に対して、０．５〜２モル当量用いることができる。１−ヒドロキシベンゾトリアゾール等を縮合補助剤として０．５〜２モル当量用いてもよい。
塩基としては、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、４−ジメチルアミノピリジン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。一般式（ＸＩＸ）で示される化合物に対して、それぞれ０．０５〜２モル当量用いることができる。
反応温度としては０〜１００℃が挙げられる。  
反応時間としては０．５〜７２時間が挙げられる。
得られた一般式（Ｉ−ｉ）で示される化合物は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）で単離精製することができる。【００３０】
Ｊ法：化合物（ＸＶＩＩＩ）から（Ｉ−ｊ）の合成
【化２５】
2007063839.tif 000027
（式中、各記号は前記と同意義である）
（ＸＶＩＩＩ）から（ＸＸＩ）の合成
金属触媒存在下、一般式（ＸＶＩＩＩ）で示される化合物を水素で還元することにより、一般式（ＸＸＩ）で示される化合物を合成することができる。
反応溶媒としては、メタノール、エタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が挙げられる。
金属触媒としては、５％パラジウム−炭素、１０％パラジウム−炭素、酸化白金、クロロトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）等が挙げられ、一般式（ＸＶＩＩＩ）で示される化合物に対して０．０１〜０．５重量パーセント用いることができる。
水素圧は1気圧〜５０気圧が挙げられる。
反応温度としては２０℃〜溶媒の還流温度が挙げられる。
反応時間としては０．５〜７２時間が挙げられる。
得られた一般式（ＸＸＩ）で示される化合物は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）で単離精製することができる。
（ＸＸＩ）から（ＸＸＩＩ）の合成
一般式（ＸＸＩ）で示される化合物を加水分解することにより、一般式（ＸＸＩＩ）で示されるカルボン酸を合成することができる。
一般式（ＸＸＩ）で示される化合物に対して、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等を１．０〜５モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、水等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
反応温度としては０℃〜溶媒の還流温度が挙げられる。  
反応時間としては０．５〜２４時間が挙げられる。
得られた一般式（ＸＸＩＩ）で示される化合物は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）で単離精製することができる。
（ＸＸＩＩ）から（Ｉ−ｊ）の合成
縮合剤存在下、一般式（ＸＸＩＩ）で示されるカルボン酸と一般式（ＸＸ）で示されるアミン化合物を縮合して、一般式（Ｉ−ｊ）で示されるアミド化合物を合成することができる。
一般式（ＸＸＩＩ）で示される化合物に対して、一般式（ＸＸ）で示される化合物を０．５〜２モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が挙げられる。
縮合剤としては、ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸イソブチル、塩化チオニル、塩化オキサリル等が挙げられ、一般式（ＸＸＩＩ）で示される化合物に対して、０．５〜２モル当量用いることができる。１−ヒドロキシベンゾトリアゾール等を縮合補助剤として０．５〜２モル当量用いてもよい。
塩基としては、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、４−ジメチルアミノピリジン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。一般式（ＸＸＩＩ）で示される化合物に対して、それぞれ０．０５〜２モル当量用いることができる。
反応温度としては０〜１００℃が挙げられる。  
反応時間としては０．５〜７２時間が挙げられる。
得られた一般式（Ｉ−ｊ）で示される化合物は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）で単離精製することができる。
Ｋ法：化合物（ＸＶＩＩＩ−ａ）、（ＸＸＩ−ａ）、（ＸＩＸ−ａ）または（ＸＸＩＩ−ａ）から（Ｉ−ｋ）の合成
【化２６】
2007063839.tif 000028
（式中、Ｘ５は（ＣＲ３Ｒ４）ｔであり、ｔは０〜２の整数であり、点線は結合の存在または不存在を示し、その他の各記号は前記と同意義である）
（ＸＶＩＩＩ−ａ）、（ＸＸＩ−ａ）、（ＸＩＸ−ａ）または（ＸＸＩＩ−ａ）から（ＸＸＩＩＩ）の合成
還元剤存在下、一般式（ＸＶＩＩＩ−ａ）、（ＸＸＩ−ａ）、（ＸＩＸ−ａ）または（ＸＸＩＩ−ａ）で示される化合物を還元して、一般式（ＸＸＩＩＩ）で示されるアルコールを合成することができる。
反応溶媒としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、トルエン、エタノール等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化リチウムアルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニウム等が挙げられ、一般式（ＸＶＩＩＩ−ａ）、（ＸＸＩ−ａ）、（ＸＩＸ−ａ）または（ＸＸＩＩ−ａ）で示される化合物に対して０．５〜６モル当量用いることができる。
反応温度としては０℃〜溶媒の還流温度が挙げられる。
反応時間としては０．５〜７２時間が挙げられる。
得られた一般式（ＸＸＩＩＩ）で示される化合物は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）で単離精製することができる。
（ＸＸＩＩＩ）から（Ｉ−ｋ）の合成
縮合剤存在下、一般式（ＸＸＩＩＩ）で示されるアルコールと一般式（Ｘ）で示されるカルボン酸を縮合して、一般式（Ｉ−ｋ）で示されるエステル化合物を合成することができる。
一般式（ＸＸＩＩＩ）で示される化合物に対して、一般式（Ｘ）で示される化合物を０．５〜２モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が挙げられる。
縮合剤としては、ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩等が挙げられ、一般式（ＸＸＩＩＩ）で示される化合物に対して、０．５〜２モル当量用いることができる。１−ヒドロキシベンゾトリアゾール等を縮合補助剤として０．５〜２モル当量用いてもよい。
塩基としては、トリエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。一般式（ＸＸＩＩＩ）で示される化合物に対して、それぞれ０．０５〜２モル当量用いることができる。
反応温度としては０〜１００℃が挙げられる。  
反応時間としては０．５〜７２時間が挙げられる。
得られた一般式（Ｉ−ｋ）で示される化合物は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）で単離精製することができる。【００３１】
Ｌ法：化合物（ＸＸＩＩＩ）から（Ｉ−ｌ）の合成
【化２７】
2007063839.tif 000029
（式中、各記号は前記と同意義である）
（ＸＸＩＩＩ）から（ＸＸＩＶ）の合成
アゾ化合物と３価のリン化合物の存在下、一般式（ＸＸＩＩＩ）で示されるアルコールとフタルイミドを縮合して、一般式（ＸＸＩＶ）で示される化合物を合成することができる。
一般式（ＸＸＩＩＩ）で示される化合物に対して、フタルイミドを１〜３モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、アセトニトリル等が挙げられる。
アゾ化合物としては、アゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル等が挙げられ、一般式（ＸＸＩＩＩ）で示される化合物に対して１〜３モル当量用いることができる。
３価のリン化合物としては、トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン等が挙げられ、一般式（ＸＸＩＩＩ）で示される化合物に対して１〜３モル当量用いることができる。
反応温度としては０℃〜溶媒の還流温度が挙げられる。
反応時間としては０．５〜７２時間が挙げられる。
得られた一般式（ＸＸＩＶ）で示される化合物は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）で単離精製することができる。
（ＸＸＩＶ）から（ＸＸＶ）の合成
一般式（ＸＸＩＶ）で示される化合物をヒドラジン水和物と処理することにより、一般式（ＸＸＶ）で示されるアミン化合物を合成することができる。
一般式（ＸＸＩＶ）で示される化合物に対して、ヒドラジン水和物を１．０〜５モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、メタノール、エタノール、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が挙げられる。
反応温度としては０〜１００℃が挙げられる。  
反応時間としては０．５〜２４時間が挙げられる。
得られた一般式（ＸＸＶ）で示される化合物は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）で単離精製することができる。
（ＸＸＶ）から（Ｉ−ｌ）の合成
縮合剤存在下、一般式（ＸＸＶ）で示されるアミン化合物と一般式（Ｘ）で示されるカルボン酸を縮合して、一般式（Ｉ−ｌ）で示されるアミド化合物を合成することができる。
一般式（ＸＸＶ）で示される化合物に対して、一般式（Ｘ）で示される化合物を０．５〜２モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が挙げられる。
縮合剤としては、ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸イソブチル、塩化チオニル、塩化オキサリル等が挙げられ、一般式（ＸＸＶ）で示される化合物に対して、０．５〜２モル当量用いることができる。１−ヒドロキシベンゾトリアゾールを縮合補助剤として０．５〜２モル当量用いてもよい。
塩基としては、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、４−ジメチルアミノピリジン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。一般式（ＸＸＶ）で示される化合物に対して、それぞれ０．０５〜２モル当量用いることができる。
反応温度としては０〜１００℃が挙げられる。  
反応時間としては０．５〜７２時間が挙げられる。
得られた一般式（Ｉ−ｌ）で示される化合物は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）で単離精製することができる。【００３２】
Ｍ法：化合物（ＸＸＶ）から（Ｉ−ｍ）の合成
一般式（ＸＸＶ）で示されるアミンに一般式（ＸＩＩＩ）で示されるイソシアネート、または（ＸＩＶ）で示されるカーバメートを反応させ、一般式（Ｉ−ｍ）で示される化合物を合成することができる。
【化２８】
2007063839.tif 000030
（式中、各記号は前記と同意義である）
一般式（ＸＸＶ）で示される化合物に対して、一般式（ＸＩＩＩ）または（ＸＩＶ）で示される化合物を０．５〜３モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン等が挙げられる。
必要であれば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等のアミンを一般式（ＸＸＶ）で示される化合物に対して０．０５〜２モル当量用いることができる。
反応温度としては０〜１００℃が挙げられる。
反応時間としては０．５〜７２時間が挙げられる。
得られた一般式（Ｉ−ｍ）で示される化合物は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）で単離精製することができる。【００３３】
Ｎ法：化合物（ＸＩＸ）または（ＸＸＩＩ）から（Ｉ−ｎ）の合成
【化２９】
2007063839.tif 000031
（式中、各記号は前記と同意義である）
（ＸＩＸ）または（ＸＸＩＩ）から（ＸＸＶＩ）の合成
縮合剤存在下、一般式（ＸＩＸ）または（ＸＸＩＩ）で示されるカルボン酸とＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩を縮合して、一般式（ＸＸＶＩ）で示されるアミド化合物を合成することができる。
一般式（ＸＩＸ）または（ＸＸＩＩ）で示される化合物に対して、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩等を０．５〜３モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
縮合剤としては、ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸イソブチル、塩化チオニル、塩化オキサリル等が挙げられ、一般式（ＸＩＸ）または（ＸＸＩＩ）で示される化合物に対して、１〜３モル当量用いることができる。１−ヒドロキシベンゾトリアゾール等を縮合補助剤として０．５〜２モル当量用いてもよい。
塩基としては、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、４−ジメチルアミノピリジン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。一般式（ＸＩＸ）または（ＸＸＩＩ）で示される化合物に対して、それぞれ０．０５〜３モル当量用いることができる。
反応温度としては０〜８０℃が挙げられる。  
反応時間としては０．５〜７２時間が挙げられる。
得られた一般式（ＸＸＶＩ）で示される化合物は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）で単離精製することができる。
（ＸＸＶＩ）から（Ｉ−ｎ）の合成
一般式（ＸＸＶＩ）で示されるアミド化合物に一般式（ＸＸＶＩＩ）で示される有機金属化合物を反応させ、一般式（Ｉ−ｎ）で示される化合物を合成することができる。
一般式（ＸＸＶＩ）で示されるアミド化合物に対して、一般式（ＸＸＶＩＩ）で示される化合物を１〜３モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等が挙げられる。
反応温度としては−７０〜５０℃が挙げられる。
反応時間としては０．５〜２４時間が挙げられる。
得られた一般式（Ｉ−ｎ）で示される化合物は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）で単離精製することができる。【００３４】
Ｏ法：化合物（Ｉ−ｎ）から（Ｉ−ｏ）の合成
一般式（Ｉ−ｎ）で示されるケトンに一般式（ＸＸＶＩＩＩ）で示される化合物を反応させ、一般式（Ｉ−ｏ）で示されるオキシム化合物を合成することができる。
【化３０】
2007063839.tif 000032
（式中、各記号は前記と同意義である）
一般式（Ｉ−ｎ）で示されるケトンに対して、一般式（ＸＸＶＩＩＩ）で示される化合物を０．５〜３モル当量用いることができる。一般式（ＸＸＶＩＩＩ）で示される化合物の塩酸塩または硫酸塩を用いてもよい。
反応溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、水等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
トリエチルアミンなどの塩基や、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等の塩を一般式（Ｉ−ｎ）で示されるケトンに対して０．５〜５モル当量用いてもよい。
反応温度としては０〜８０℃が挙げられる。  
反応時間としては０．５〜７２時間が挙げられる。
得られた一般式（Ｉ−ｏ）で示される化合物は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）で単離精製することができる。【００３５】
Ｐ法：化合物（ＸＶＩＩＩ−ａ）または（ＸＩＸ−ａ）から（Ｉ−ｐ）の合成
【化３１】
2007063839.tif 000033
（式中、各記号は前記と同意義である）
（ＸＶＩＩＩ−ａ）または（ＸＩＸ−ａ）から（ＸＸＩＸ）の合成
還元剤存在下、一般式（ＸＶＩＩＩ−ａ）または（ＸＩＸ−ａ）で示される化合物をボラン化合物と反応させた後、過酸化物と反応させ一般式（ＸＸＩＸ）で示されるジオールを合成することができる。
反応溶媒としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等が挙げられる。
ボラン化合物としては、ボラン−テトラヒドロフラン錯体、ボラン−ジメチルスルフィド錯体等が挙げられ、一般式（ＸＶＩＩＩ−ａ）または（ＸＩＸ−ａ）で示される化合物に対して２〜２０モル当量用いることができる。
反応温度としては０〜５０℃が挙げられる。
反応時間としては０．５〜７２時間が挙げられる。
ボラン化合物と上記の反応を行なった後、反応系内に過酸化物を加えて反応を行なう。
反応溶媒としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、水等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
過酸化物としては、５〜３５％の過酸化水素水等が挙げられ、一般式（ＸＶＩＩＩ−ａ）または（ＸＩＸ−ａ）で示される化合物に対して３〜３０モル当量用いることができる。
酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の塩を、一般式（ＸＶＩＩＩ−ａ）または（ＸＩＸ−ａ）で示される化合物に対して３〜５０モル当量用いてもよい。
反応温度としては０〜５０℃が挙げられる。
反応時間としては０．５〜７２時間が挙げられる。
得られた一般式（ＸＸＩＸ）で示される化合物は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）で単離精製することができる。
（ＸＸＩＸ）から（ＸＸＸ）の合成
一般式（ＸＸＩＸ）で示されるジオールを酸化して、一般式（ＸＸＸ）で示されるカルボン酸を合成することができる。
反応溶媒としては、アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が挙げられる。
酸化剤としては、ジョーンズ試薬、酸化クロム等が挙げられ、一般式（ＸＸＩＸ）で示される化合物に対して、２〜１０モル当量用いることができる。
反応温度としては０〜５０℃が挙げられる。  
反応時間としては０．５〜５時間が挙げられる。
得られた一般式（ＸＸＸ）で示される化合物は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）で単離精製することができる。
（ＸＸＸ）から（Ｉ−ｐ）の合成
縮合剤存在下、一般式（ＸＸＸ）で示されるカルボン酸と一般式（ＸＸ）で示されるアミン化合物を縮合して、一般式（Ｉ−ｐ）で示されるアミド化合物を合成することができる。
一般式（ＸＸＸ）で示される化合物に対して、一般式（ＸＸ）で示される化合物を０．５〜２モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が挙げられる。
縮合剤としては、ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸イソブチル、塩化チオニル、塩化オキサリル等が挙げられ、一般式（ＸＸＸ）で示される化合物に対して、０．５〜２モル当量用いることができる。１−ヒドロキシベンゾトリアゾール等を縮合補助剤として０．５〜２モル当量用いてもよい。
塩基としては、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、４−ジメチルアミノピリジン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。一般式（ＸＸＸ）で示される化合物に対して、それぞれ０．０５〜２モル当量用いることができる。
反応温度としては０〜１００℃が挙げられる。  
反応時間としては０．５〜７２時間が挙げられる。
得られた一般式（Ｉ−ｐ）で示される化合物は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）で単離精製することができる。【００３６】
Ｑ法：化合物（ＸＸＸ）から（Ｉ−ｑ）の合成
【化３２】
2007063839.tif 000034
（式中、各記号は前記と同意義である）
（ＸＸＸ）から（ＸＸＸＩ）の合成
塩基存在下、一般式（ＸＸＸ）で示される化合物とジフェニルリン酸アジドを反応させ一般式（ＸＸＸＩ）で示される化合物を合成することができる。
反応溶媒としては、tert−ブタノールが挙げられる。
ジフェニルリン酸アジドは一般式（ＸＸＸ）で示される化合物に対して１〜２モル当量用いることができる。
塩基としてはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンが挙げられ、一般式（ＸＸＸ）で示される化合物に対して１〜５モル当量用いることができる。
反応温度としては０〜８０℃が挙げられる。
反応時間としては１〜２４時間が挙げられる。
得られた一般式（ＸＸＸＩ）で示される化合物は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）で単離精製することができる。
（ＸＸＸＩ）から（ＸＸＸＩＩ）の合成
一般式（ＸＸＸＩ）で示される化合物と酸を反応させ一般式（ＸＸＸＩＩ）で示される化合物を合成することができる。
反応溶媒としては、メタノール、エタノールまたは無溶媒等が挙げられる。
酸としては塩化水素、トリフルオロ酢酸等が挙げられ、一般式（ＸＸＸＩ）で示される化合物に対して１〜３０モル当量用いることができる。
反応温度としては０〜５０℃が挙げられる。
反応時間としては０．５〜２４時間が挙げられる。
得られた一般式（ＸＸＸＩＩ）で示される化合物は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）で単離精製することができる。
（ＸＸＸＩＩ）から（Ｉ−ｑ）の合成
縮合剤存在下、一般式（ＸＸＸＩＩ）で示されるアミン化合物と一般式（Ｘ）で示されるカルボン酸を縮合して、一般式（Ｉ−ｑ）で示されるアミド化合物を合成することができる。
一般式（ＸＸＸＩＩ）で示される化合物に対して、一般式（Ｘ）で示される化合物を０．５〜２モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が挙げられる。
縮合剤としては、ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸イソブチル、塩化チオニル、塩化オキサリル等が挙げられ、一般式（ＸＸＸＩＩ）で示される化合物に対して、０．５〜２モル当量用いることができる。１−ヒドロキシベンゾトリアゾール等を縮合補助剤として０．５〜２モル当量用いてもよい。
塩基としては、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、４−ジメチルアミノピリジン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。一般式（ＸＸＸＩＩ）で示される化合物に対して、それぞれ０．０５〜２モル当量用いることができる。
反応温度としては０〜１００℃が挙げられる。  
反応時間としては０．５〜７２時間が挙げられる。
得られた一般式（Ｉ−ｑ）で示される化合物は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）で単離精製することができる。【００３７】
Ｒ法：化合物（ＩＸ）から（Ｉ−ｒ）の合成
【化３３】
2007063839.tif 000035
（式中、各記号は前記と同意義である）
（ＩＸ）から（ＸＸＸＩＩＩ）の合成
一般式（ＩＸ）で示される化合物を酸化剤と反応させ一般式（ＸＸＸＩＩＩ）で示される化合物を合成することができる。
反応溶媒としては、酢酸エチル、塩化メチレン、ジメチルスルホキシド等が挙げられる。
酸化剤としては１−ヒドロキシ−１，２−ベンズヨードオキソール−３（１Ｈ）−オン１−オキシド、１，１−ジヒドロ−１，１，１−トリアセトキシ−１，２−ベンズヨードオキソール−３（１Ｈ）−オン等が挙げられ、一般式（ＩＸ）で示される化合物に対して１〜５モル当量用いることができる。
反応温度としては０〜５０℃が挙げられる。
反応時間としては０．５〜２４時間が挙げられる。
得られた一般式（ＸＸＸＩＩＩ）で示される化合物は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）で単離精製することができる。
（ＸＸＸＩＩＩ）から（ＸＸＸＶ）の合成
塩基存在下、一般式（ＸＸＸＩＩＩ）で示される化合物と、一般式（ＸＸＸＩＶ）で示される有機リン化合物を縮合して、一般式（ＸＸＸＶ）で示される化合物を合成することができる。
一般式（ＸＸＸＩＩＩ）で示される化合物に対して、一般式（ＸＸＸＩＶ）で示される有機リン化合物を１〜５モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、液体アンモニア等が挙げられる。
塩基としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムメトキシド、カリウムtert−ブトキシド、n−ブチルリチウム、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムアミド等が挙げられる。一般式（ＸＸＸＩＩＩ）で示される化合物に対して、１．０〜５モル当量用いることができる。
反応温度としては−７０〜１００℃が挙げられる。  
反応時間としては０．５〜７２時間が挙げられる。
得られた一般式（ＸＸＸＶ）で示される化合物は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）で単離精製することができる。
（ＸＸＸＶ）から（ＸＸＸＶＩ）の合成
一般式（ＸＸＸＶ）で示される化合物を還元することにより、一般式（ＸＸＸＶＩ）で示される化合物を合成することができる。
反応溶媒としては、メタノール、エタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
還元剤としては水素化ホウ素ナトリウム等が挙げられ、一般式（ＸＸＸＶ）で示される化合物に対して１．０〜６モル当量用いることができる。塩化コバルト、塩化ニッケル、およびこれらの水和物等の金属塩を一般式（ＸＸＸＶ）で示される化合物に対して０．１〜６モル当量用いてもよい。
反応温度としては０〜５０℃が挙げられる。  
反応時間としては０．５〜２４時間が挙げられる。
得られた一般式（ＸＸＸＶＩ）で示される化合物は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）で単離精製することができる。
（ＸＸＸＶＩ）から（ＸＸＸＶＩＩ）の合成
一般式（ＸＸＸＶＩ）で示される化合物を加水分解することにより、一般式（ＸＸＸＶＩＩ）で示されるカルボン酸を合成することができる。
一般式（ＸＸＸＶＩ）で示される化合物に対して、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等を１．０〜５モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、水等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
反応温度としては０℃〜溶媒の還流温度が挙げられる。  
反応時間としては０．５〜２４時間が挙げられる。
得られた一般式（ＸＸＸＶＩＩ）で示される化合物は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）で単離精製することができる。
（ＸＸＸＶＩＩ）から（Ｉ−ｒ）の合成
縮合剤存在下、一般式（ＸＸＸＶＩＩ）で示されるカルボン酸と一般式（ＸＸ）で示されるアミン化合物を縮合して、一般式（Ｉ−ｒ）で示されるアミド化合物を合成することができる。
一般式（ＸＸＸＶＩＩ）で示される化合物に対して、一般式（ＸＸ）で示される化合物を０．５〜２モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が挙げられる。
縮合剤としては、ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸イソブチル、塩化チオニル、塩化オキサリル等が挙げられ、一般式（ＸＸＸＶＩＩ）で示される化合物に対して、０．５〜２モル当量用いることができる。１−ヒドロキシベンゾトリアゾール等を縮合補助剤として０．５〜２モル当量用いてもよい。
塩基としては、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、４−ジメチルアミノピリジン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。一般式（ＸＸＸＶＩＩ）で示される化合物に対して、それぞれ０．０５〜２モル当量用いることができる。
反応温度としては０〜１００℃が挙げられる。  
反応時間としては０．５〜７２時間が挙げられる。
得られた一般式（Ｉ−ｒ）で示される化合物は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）で単離精製することができる。【００３８】
Ｓ法：化合物（ＩＩ）から（Ｉ−ｓ）の合成
【化３４】
2007063839.tif 000036
（式中、各記号は前記と同意義である）
（ＩＩ）から（ＸＸＸＶＩＩＩ）の合成
還元剤存在下、一般式（ＩＩ）で示される化合物を還元して、一般式（ＸＸＸＶＩＩＩ）で示されるアルコールを合成することができる。
反応溶媒としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、トルエン、エタノール等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化リチウムアルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニウム等が挙げられ、一般式（ＩＩ）で示される化合物に対して０．５〜６モル当量用いることができる。
反応温度としては０℃〜溶媒の還流温度が挙げられる。
反応時間としては０．５〜７２時間が挙げられる。
得られた一般式（ＸＸＸＶＩＩＩ）で示される化合物は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）で単離精製することができる。
（ＸＸＸＶＩＩＩ）から（ＸＸＸＩＸ）の合成
アゾ化合物と３価のリン化合物の存在下、一般式（ＸＸＸＶＩＩＩ）で示されるアルコールとフタルイミドを縮合して、一般式（ＸＸＩＶ）で示される化合物を合成することができる。
一般式（ＸＸＸＶＩＩＩ）で示される化合物に対して、フタルイミドを１〜３モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、アセトニトリル等が挙げられる。
アゾ化合物としては、アゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル等が挙げられ、一般式（ＸＸＸＶＩＩＩ）で示される化合物に対して１〜３モル当量用いることができる。
３価のリン化合物としては、トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン等が挙げられ、一般式（ＸＸＸＶＩＩＩ）で示される化合物に対して１〜３モル当量用いることができる。
反応温度としては０℃〜溶媒の還流温度が挙げられる。
反応時間としては０．５〜７２時間が挙げられる。
得られた一般式（ＸＸＸＩＸ）で示される化合物は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）で単離精製することができる。
（ＸＸＸＩＸ）から（ＸＸＸＸ）の合成
一般式（ＸＸＸＩＸ）で示される化合物をヒドラジン水和物と処理することにより、一般式（ＸＸＸＸ）で示されるアミン化合物を合成することができる。
一般式（ＸＸＸＩＸ）で示される化合物に対して、ヒドラジン水和物を１．０〜５モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、メタノール、エタノール、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が挙げられる。
反応温度としては０〜１００℃が挙げられる。  
反応時間としては０．５〜２４時間が挙げられる。
得られた一般式（ＸＸＸＸ）で示される化合物は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）で単離精製することができる。
（ＸＸＸＸ）から（Ｉ−ｓ）の合成
縮合剤存在下、一般式（ＸＸＸＸ）で示されるアミン化合物と一般式（Ｘ）で示されるカルボン酸を縮合して、一般式（Ｉ−ｓ）で示されるアミド化合物を合成することができる。
一般式（ＸＸＸＸ）で示される化合物に対して、一般式（Ｘ）で示される化合物を０．５〜２モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が挙げられる。
縮合剤としては、ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸イソブチル、塩化チオニル、塩化オキサリル等が挙げられ、一般式（ＸＸＸＸ）で示される化合物に対して、０．５〜２モル当量用いることができる。１−ヒドロキシベンゾトリアゾール等を縮合補助剤として０．５〜２モル当量用いてもよい。
塩基としては、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、４−ジメチルアミノピリジン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。一般式（ＸＸＸＸ）で示される化合物に対して、それぞれ０．０５〜２モル当量用いることができる。
反応温度としては０〜１００℃が挙げられる。  
反応時間としては０．５〜７２時間が挙げられる。
得られた一般式（Ｉ−ｓ）で示される化合物は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）で単離精製することができる。【００３９】
Ｔ法：化合物（ＸＸＸＸ）から（Ｉ−ｔ）の合成
一般式（ＸＸＸＸ）で示されるアミンに一般式（ＸＩＩＩ）で示されるイソシアネート、または（ＸＩＶ）で示されるカーバメートを反応させ、一般式（Ｉ−ｔ）で示される化合物を合成することができる。
【化３５】
2007063839.tif 000037
（式中、各記号は前記と同意義である）
一般式（ＸＸＸＸ）で示される化合物に対して、一般式（ＸＩＩＩ）または（ＸＩＶ）で示される化合物を０．５〜３モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン等が挙げられる。
必要であれば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等のアミンを一般式（ＸＸＸＸ）で示される化合物に対して０．０５〜２モル当量用いることができる。
反応温度としては０〜１００℃が挙げられる。
反応時間としては０．５〜７２時間が挙げられる。
得られた一般式（Ｉ−ｔ）で示される化合物は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）で単離精製することができる。【００４０】
Ｕ法：化合物（ＩＩ）から（Ｉ−ｕ）の合成
【化３６】
2007063839.tif 000038
（式中、各記号は前記と同意義である）
一般式（ＸＸＸＸＩ）で示される化合物は、特開昭６２−２５８３４２に記載の方法、ならびにそれらに準ずる方法で合成することができる。
（ＩＩ）から（ＸＸＸＸＩＩ）の合成
塩基存在下、一般式（ＩＩ）で示される化合物と、一般式（ＸＸＸＸＩ）で示される有機リン化合物を縮合した後、酸処理することにより一般式（ＸＸＸＸＩＩ）で示される化合物を合成することができる。
一般式（ＩＩ）で示される化合物に対して、一般式（ＸＸＸＸＩ）で示される有機リン化合物を１〜５モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、液体アンモニア等が挙げられる。
塩基としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムメトキシド、カリウムtert−ブトキシド、n−ブチルリチウム、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムアミド等が挙げられる。一般式（ＩＩ）で示される化合物に対して、１．０〜５モル当量用いることができる。
反応温度としては−７０〜１００℃が挙げられる。  
反応時間としては０．５〜７２時間が挙げられる。
酸処理で用いる酸としてはｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、塩酸、硫酸等が挙げられ、（ＩＩ）で示される化合物に対して０．１〜１０モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、メタノール、エタノール、トルエン、水等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
反応温度としては２０〜１００℃が挙げられる。  
反応時間としては０．５〜２４時間が挙げられる。
得られた一般式（ＸＸＸＸＩＩ）で示される化合物は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）で単離精製することができる。
（ＸＸＸＸＩＩ）から（ＸＸＸＸＩＩＩ）の合成
一般式（ＸＸＸＸＩＩ）で示される化合物を加水分解することにより、一般式（ＸＸＸＸＩＩＩ）で示されるカルボン酸を合成することができる。
一般式（ＸＸＸＸＩＩ）で示される化合物に対して、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等を１．０〜５モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、水等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
反応温度としては０℃〜溶媒の還流温度が挙げられる。  
反応時間としては０．５〜２４時間が挙げられる。
得られた一般式（ＸＸＸＸＩＩＩ）で示される化合物は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）で単離精製することができる。
（ＸＸＸＸＩＩＩ）から（Ｉ−ｕ）の合成
縮合剤存在下、一般式（ＸＸＸＸＩＩＩ）で示されるカルボン酸と一般式（ＸＸ）で示されるアミン化合物を縮合して、一般式（Ｉ−ｕ）で示されるアミド化合物を合成することができる。
一般式（ＸＸＸＸＩＩＩ）で示される化合物に対して、一般式（ＸＸ）で示される化合物を０．５〜２モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が挙げられる。
縮合剤としては、ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸イソブチル、塩化チオニル、塩化オキサリル等が挙げられ、一般式（ＸＸＸＸＩＩＩ）で示される化合物に対して、０．５〜２モル当量用いることができる。１−ヒドロキシベンゾトリアゾール等を縮合補助剤として０．５〜２モル当量用いてもよい。
塩基としては、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、４−ジメチルアミノピリジン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。一般式（ＸＸＸＸＩＩＩ）で示される化合物に対して、それぞれ０．０５〜２モル当量用いることができる。
反応温度としては０〜１００℃が挙げられる。  
反応時間としては０．５〜７２時間が挙げられる。
得られた一般式（Ｉ−ｕ）で示される化合物は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）で単離精製することができる。【００４１】
Ｖ法：化合物（ＸＸＸＸＩＶ）から（Ｉ−ｖ）の合成
【化３７】
2007063839.tif 000039
（式中、各記号は前記と同意義である）
一般式（ＸＸＸＸＩＶ）で示される化合物は、後述の参考例４に記載の方法、ならびにそれらに準ずる方法で合成することができる。
（ＸＸＸＸＩＶ）から（ＸＸＸＸＶ）の合成
塩基存在下、一般式（ＸＸＸＸＩＶ）で示されるケトンと一般式（ＸＶＩ）または（ＸＶＩＩ）で示される有機リン化合物を縮合して、一般式（ＸＶＩＩＩ）で示される化合物を合成することができる。
一般式（ＸＸＸＸＩＶ）で示される化合物に対して、一般式（ＸＶＩ）または（ＸＶＩＩ）で示される有機リン化合物を１〜５モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、液体アンモニア等が挙げられる。
塩基としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムメトキシド、カリウムtert−ブトキシド、n−ブチルリチウム、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムアミド等が挙げられる。一般式（ＸＸＸＸＩＶ）で示される化合物に対して、１．０〜５モル当量用いることができる。
反応温度としては−７０〜１００℃が挙げられる。  
反応時間としては０．５〜７２時間が挙げられる。
得られた一般式（ＸＸＸＸＶ）で示される化合物は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）で単離精製することができる。
（ＸＸＸＸＶ）から（ＸＸＸＸＶＩ）の合成
金属触媒存在下、一般式（ＸＸＸＸＶ）で示される化合物を水素で還元することにより、一般式（ＸＸＸＸＶＩ）で示される化合物を合成することができる。
反応溶媒としては、メタノール、エタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が挙げられる。
金属触媒としては、５％パラジウム−炭素、１０％パラジウム−炭素、酸化白金、クロロトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）等が挙げられ、一般式（ＸＸＸＸＶＩ）で示される化合物に対して０．０１〜０．５重量パーセント用いることができる。
水素圧は１〜５０気圧が挙げられる。
反応温度としては２０℃〜溶媒の還流温度が挙げられる。
反応時間としては０．５〜７２時間が挙げられる。
得られた一般式（ＸＸＸＸＶＩ）で示される化合物は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）で単離精製することができる。
（ＸＸＸＸＶＩ）から（ＸＸＸＸＶＩＩ）の合成
一般式（ＸＸＸＸＶＩ）で示される化合物を塩化チオニルで処理した後、塩基と反応させることにより、一般式（ＸＸＸＸＶＩＩ）で示されるカルボン酸を合成することができる。
一般式（ＸＸＸＸＶＩ）で示される化合物に対して、塩化チオニルを１〜３０モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、トルエン等が挙げられる。
反応温度としては０℃〜溶媒の還流温度が挙げられる。  
反応時間としては０．５〜２４時間が挙げられる。
塩基処理で用いる塩基としては水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等が挙げられ、（ＸＸＸＸＶＩ）で示される化合物に対して０．１〜１０モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、メタノール、エタノール、トルエン、水等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
反応温度としては２０〜１００℃が挙げられる。  
反応時間としては０．５〜２４時間が挙げられる。
得られた一般式（ＸＸＸＸＶＩＩ）で示される化合物は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）で単離精製することができる。
（ＸＸＸＸＶＩＩ）から（Ｉ−ｖ）の合成
縮合剤存在下、一般式（ＸＸＸＸＶＩＩ）で示されるカルボン酸と一般式（ＸＸ）で示されるアミン化合物を縮合して、一般式（Ｉ−ｖ）で示されるアミド化合物を合成することができる。
一般式（ＸＸＸＸＶＩＩ）で示される化合物に対して、一般式（ＸＸ）で示される化合物を０．５〜２モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が挙げられる。
縮合剤としては、ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸イソブチル、塩化チオニル、塩化オキサリル等が挙げられ、一般式（ＸＸＸＸＶＩＩ）で示される化合物に対して、０．５〜２モル当量用いることができる。１−ヒドロキシベンゾトリアゾール等を縮合補助剤として０．５〜２モル当量用いてもよい。
塩基としては、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、４−ジメチルアミノピリジン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。一般式（ＸＸＸＸＶＩＩ）で示される化合物に対して、それぞれ０．０５〜２モル当量用いることができる。
反応温度としては０〜１００℃が挙げられる。  
反応時間としては０．５〜７２時間が挙げられる。
得られた一般式（Ｉ−ｖ）で示される化合物は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）で単離精製することができる。【００４２】
W法：化合物（ＸＸＸＸＶＩＩ−ａ）から（Ｉ−ｗ）の合成
【化３８】
2007063839.tif 000040
（式中、各記号は前記と同意義である）
（ＸＸＸＸＶＩＩ−ａ）から（ＸＸＸＸＶＩＩＩ）の合成
還元剤存在下、一般式（ＸＸＸＸＶＩＩ−ａ）で示される化合物を還元して、一般式（ＸＸＸＸＶＩＩＩ）で示されるアルコールを合成することができる。
反応溶媒としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、トルエン、エタノール等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化リチウムアルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニウム等が挙げられ、一般式（ＸＸＸＸＶＩＩ−ａ）で示される化合物に対して０．５〜６モル当量用いることができる。
反応温度としては０℃〜溶媒の還流温度が挙げられる。
反応時間としては０．５〜７２時間が挙げられる。
得られた一般式（ＸＸＸＸＶＩＩＩ）で示される化合物は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）で単離精製することができる。
（ＸＸＸＸＶＩＩＩ）から（ＸＸＸＸＩＸ）の合成
アゾ化合物と３価のリン化合物の存在下、一般式（ＸＸＸＸＶＩＩＩ）で示されるアルコールとフタルイミドを縮合して、一般式（ＸＸＸＸＩＸ）で示される化合物を合成することができる。
一般式（ＸＸＸＸＶＩＩＩ）で示される化合物に対して、フタルイミドを１〜３モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、アセトニトリル等が挙げられる。
アゾ化合物としては、アゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル等が挙げられ、一般式（ＸＸＸＸＶＩＩＩ）で示される化合物に対して１〜３モル当量用いることができる。
３価のリン化合物としては、トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン等が挙げられ、一般式（ＸＸＸＸＶＩＩＩ）で示される化合物に対して１〜３モル当量用いることができる。
反応温度としては０℃〜溶媒の還流温度が挙げられる。
反応時間としては０．５〜７２時間が挙げられる。
得られた一般式（ＸＸＸＸＩＸ）で示される化合物は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）で単離精製することができる。
（ＸＸＸＸＩＸ）から（Ｌ）の合成
一般式（ＸＸＸＸＩＸ）で示される化合物をヒドラジン水和物と処理することにより、一般式（Ｌ）で示されるアミン化合物を合成することができる。
一般式（ＸＸＸＸＩＸ）で示される化合物に対して、ヒドラジン水和物を１．０〜５モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、メタノール、エタノール、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が挙げられる。
反応温度としては０〜１００℃が挙げられる。  
反応時間としては０．５〜２４時間が挙げられる。
得られた一般式（Ｌ）で示される化合物は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）で単離精製することができる。
（Ｌ）から（Ｉ−ｗ）の合成
縮合剤存在下、一般式（Ｌ）で示されるアミン化合物と一般式（Ｘ）で示されるカルボン酸を縮合して、一般式（Ｉ−ｗ）で示されるアミド化合物を合成することができる。
一般式（Ｌ）で示される化合物に対して、一般式（Ｘ）で示される化合物を０．５〜２モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が挙げられる。
縮合剤としては、ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸イソブチル、塩化チオニル、塩化オキサリル等が挙げられ、一般式（Ｌ）で示される化合物に対して、０．５〜２モル当量用いることができる。１−ヒドロキシベンゾトリアゾール等を縮合補助剤として０．５〜２モル当量用いてもよい。
塩基としては、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、４−ジメチルアミノピリジン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。一般式（Ｌ）で示される化合物に対して、それぞれ０．０５〜２モル当量用いることができる。
反応温度としては０〜１００℃が挙げられる。  
反応時間としては０．５〜７２時間が挙げられる。
得られた一般式（Ｉ−ｗ）で示される化合物は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）で単離精製することができる。【００４３】
Ｘ法：化合物（Ｌ）から（Ｉ−ｘ）の合成
一般式（Ｌ）で示されるアミンに一般式（ＸＩＩＩ）で示されるイソシアネート、または（ＸＩＶ）で示されるカーバメートを反応させ、一般式（Ｉ−ｘ）で示される化合物を合成することができる。
【化３９】
2007063839.tif 000041
（式中、各記号は前記と同意義である）
一般式（Ｌ）で示される化合物に対して、一般式（ＸＩＩＩ）または（ＸＩＶ）で示される化合物を０．５〜３モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン等が挙げられる。
必要であれば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等のアミンを一般式（Ｌ）で示される化合物に対して０．０５〜２モル当量用いることができる。
反応温度としては０〜１００℃が挙げられる。
反応時間としては０．５〜７２時間が挙げられる。
得られた一般式（Ｉ−ｘ）で示される化合物は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）で単離精製することができる。【００４４】
Ｙ法：化合物（Ｉ−ｙ）から（Ｉ−ｚ）の合成
一般式（Ｉ−ｙ）で示される化合物に塩基を反応させ、一般式（Ｉ−ｚ）で示される化合物を合成することができる。
【化４０】
2007063839.tif 000042
（式中、Ｘ６は置換基を有していてもよい低級アルケニレン、置換基を有していてもよい低級アルキニレン、−（ＣＲ８Ｒ９）ｒＯ（ＣＲ３Ｒ４）ｓ−、−（ＣＲ８Ｒ９）ｒＳ（ＣＲ３Ｒ４）ｓ−、−（ＣＲ８Ｒ９）ｒＳＯ（ＣＲ３Ｒ４）ｓ−、−（ＣＲ８Ｒ９）ｒＳＯ２（ＣＲ３Ｒ４）ｓ−、−ＣＲ９＝Ｎ−Ｏ（ＣＲ３Ｒ４）ｓ−、−Ａ３−（ＣＲ３Ｒ４）ｓ−、−Ａ３−ＮＲ６（ＣＲ３Ｒ４）ｓ−または−Ａ３−ＣＲ１０＝ＣＲ１１（ＣＲ３Ｒ４）ｓ−、−ＮＲ５（ＣＲ３Ｒ４）ｓ−、−ＣＯ２ＣＨ２−Ｘ５−、−ＣＯＮＨＣＨ２−Ｘ５−、−ＮＲ５ＣＯＮＨＣＨ２−Ｘ５−、−ＣＯ−Ｘ４−または−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ７）−Ｘ４−であり、その他の各記号は前記と同意義である）
一般式（Ｉ−ｙ）で示される化合物はＡ法、Ｉ法、Ｋ法、Ｌ法、Ｍ法、Ｎ法、Ｏ法で示した方法により合成することができる。
一般式（Ｉ−ｙ）で示される化合物に対して、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ｎ−ブチルリチウム、カリウムtert−ブトキシド、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン等の塩基を０．１〜１０モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、トルエン等が挙げられる。
反応温度としては−７０〜１００℃が挙げられる。
反応時間としては０．５〜７２時間が挙げられる。
得られた一般式（Ｉ−ｚ）で示される化合物は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）で単離精製することができる。【００４５】
なお、Ｒ２ａおよびＲ２ｂが一緒になって−Ｏ−または−ＯＣＨ２−を形成している化合物は、適当な段階で以下のような架橋反応に付すことにより合成することができる。
【化４１】
2007063839.tif 000043
（式中、ｗは０または1、Ｘ７はＡ１−X−であるか、あるいはＡ１−X-に誘導可能な基であり、その他の各記号は前記と同意義である）
（ＬＩ）から（ＬＩＩＩ）の合成
塩基存在下、一般式（ＬＩ）で示されるケトンと一般式（ＬＩＩ）で示される有機リン化合物を縮合して、一般式（ＬＩＩＩ）で示される化合物を合成することができる。
一般式（ＬＩ）で示される化合物に対して、一般式（ＬＩＩ）で示される有機リン化合物を１〜５モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、液体アンモニア等が挙げられる。
塩基としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムメトキシド、カリウムtert−ブトキシド、n−ブチルリチウム、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムアミド等が挙げられる。一般式（ＬＩ）で示される化合物に対して、２．０〜２０モル当量用いることができる。
反応温度としては−７０〜１００℃が挙げられる。  
反応時間としては０．５〜７２時間が挙げられる。
得られた一般式（ＬＩＩＩ）で示される化合物は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）で単離精製することができる。【００４６】
なお、Ａ１が置換基を有していてもよい含窒素芳香族単環式基または置換基を有していてもよい含窒素芳香族縮合環式基であり、該含窒素芳香族単環式基もしくは含窒素芳香族縮合環式基は以下の条件
i) 保護されていてもよいヒドロキシまたは保護されていてもよいアミノを少なくとも１個有する
または
ii) 環内に−ＮＨ−を含有する
の少なくとも一方を満たすものである場合、通常使用される反応条件（例えば、T. W. GreenらProtective Groups in Organic Chemistry, Second Edition, John Wiley & Sons (1991).に記載の方法）で、その保護基を脱保護することができる。【００４７】
本発明化合物が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体を含有する場合には、これらも本発明化合物として含有されるとともに、自体公知の合成手法、分離手法によりそれぞれを単品として得ることができる。例えば、本発明化合物に光学異性体が存在する場合には、該化合物から分割された光学異性体も本発明化合物に包含される。該光学異性体は、自体公知の方法により製造することができる。具体的には、光学活性な合成中間体を用いる、または、最終物のラセミ体の混合物を常法に従って光学分割することにより光学異性体を得る。【００４８】
光学分割法としては、自体公知の方法、例えば、以下に詳述する分別再結晶法、キラルカラム法、ジアステレオマー法等が用いられる。
１）分別再結晶法
ラセミ体と光学活性な化合物(例えば、(+)−マンデル酸、(−)−マンデル酸、(+)−酒石酸、(−)−酒石酸、(+)−1−フェネチルアミン、(−)−1−フェネチルアミン、シンコニン、(−)−シンコニジン、ブルシンなど)と塩を形成させ、これを分別再結晶法によって分離し、所望により、中和工程を経てフリーの光学異性体を得る。
２）キラルカラム法
ラセミ体またはその塩を光学異性体分離用カラム(キラルカラム)にかけて分離する方法。例えば液体クロマトグラフィの場合、ENANTIO−OVM(トーソー社製)あるいは、ダイセル社製 CHIRALシリーズなどのキラルカラムに光学異性体の混合物を添加し、水、種々の緩衝液(例えば、リン酸緩衝液)、有機溶媒(例えば、エタノール、メタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、トリフルオロ酢酸、ジエチルアミンなど)を単独あるいは混合した溶液として展開させることにより、光学異性体を分離する。また、例えば、ガスクロマトグラフィーの場合、CP−Chirasil−DeX CB(ジーエルサイエンス社製)などのキラルカラムを使用して分離する。
３）ジアステレオマー法
ラセミ体の混合物を光学活性な試薬と化学反応によってジアステレオマーの混合物とし、これを通常の分離手段(例えば、分別再結晶、クロマトグラフィ法等)などを経て単一物質とした後、加水分解反応などの化学的な処理により光学活性な試薬部位を切り離すことにより光学異性体を得る方法。例えば、本発明化合物が分子内にヒドロキシまたは1,2級アミノを有する場合、該化合物と光学活性な有機酸(例えば、MTPA〔α−メトキシ−α−(トリフルオロメチル)フェニル酢酸〕、(−)−メントキシ酢酸等)などとを縮合反応に付すことにより、それぞれエステル体またはアミド体のジアステレオマーを得ることができる。一方、本発明化合物がカルボン酸基を有する場合、該化合物と光学活性アミンまたはアルコール試薬とを縮合反応に付すことにより、それぞれアミド体またはエステル体のジアステレオマーが得られる。分離されたジアステレオマーは、酸加水分解あるいは塩基性加水分解反応に付すことにより、元の化合物の光学異性体に変換される。【００４９】
本発明化合物の塩としては製薬的に許容される塩が使用可能であり、塩基性付加塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；例えばカルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；例えばアンモニウム塩；例えばトリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩；ジシクロヘキシルアミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ブロカイン塩等の脂肪族アミン塩；例えばＮ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン等のアラルキルアミン塩；例えばピリジン塩、ピコリン塩、キノリン塩、イソキノリン塩等の複素環芳香族アミン塩；例えばテトラメチルアンモニウム塩、テトラエチルアンモニウム塩、ベンジルトリメチルアンモニウム塩、ベンジルトリエチルアンモニウム塩、ベンジルトリブチルアンモニウム塩、メチルトリオクチルアンモニウム塩、テトラブチルアンモニウム塩等の第４級アンモニウム塩；アルギニン塩；リジン塩等の塩基性アミノ酸塩等が挙げられる。
酸付加塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、りん酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、過塩素酸塩等の無機酸塩；例えばシュウ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、酒石酸塩、りんご酸塩、くえん酸塩、アスコルビン酸塩等の有機酸塩；例えばメタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩；例えばアスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等の酸性アミノ酸等を挙げることができる。
化合物（Ｉ）は、水、アセトニトリル、酢酸エチル、メタノール、エタノール等の溶媒和物であってもよい。又本発明化合物の溶媒和物の溶媒和数は通常、合成方法、精製方法又は結晶化条件等によって変化し得るが、例えば、化合物１分子当り１〜５分子の範囲である。【００５０】
本発明化合物（Ｉ）のうち、以下の化合物が特に好ましい。
式（Ｉ）において、
１）Ａ１が少なくともヒドロキシで置換されたピリジル、少なくともヒドロキシで置換されたベンズオキサゾリル、少なくともヒドロキシで置換されたベンズイミダゾリル、少なくとも保護されていてもよいアミノで置換されたピリジル、−ＮＨ−以外の環構成原子が置換されていてもよいイミダゾリル、−ＮＨ−以外の環構成原子が置換されていてもよいピロリル、−ＮＨ−以外の環構成原子が置換されていてもよいピラゾリル、または−ＮＨ−以外の環構成原子が置換されていてもよいベンズイミダゾリルである化合物（以下、Ａ１がa1であるとする）、
２）Ａ１がヒドロキシピリジル、ヒドロキシベンズオキサゾリル、ヒドロキシベンズイミダゾリル、アミノピリジル、低級アルキルスルホニルアミノピリジル、無置換イミダゾリル、無置換ピロリル、無置換ピラゾリルまたは無置換ベンズイミダゾリルである化合物（以下、Ａ１がa2であるとする）、
３）Ａ１がヒドロキシピリジル、ヒドロキシベンズオキサゾリル、ヒドロキシベンズイミダゾリル、無置換イミダゾリル無置換ピラゾリルまたは無置換ピロリルである化合物（以下、Ａ１がa3であるとする）、
４）Ａ１がヒドロキシピリジル、ヒドロキシベンズオキサゾリル、無置換イミダゾリルまたは無置換ピロリルである化合物（以下、Ａ１がa4であるとする）、【００５１】
５）Ｘが低級アルケニレン、−ＣＯ（ＣＨＲ３）ｎ−、−ＣＯＮＨ（ＣＨＲ３）ｎ−、−ＮＨＣＯ（ＣＨＲ３）ｎ−、−Ｏ（ＣＨＲ３）ｎ−、−Ｓ（ＣＨＲ３）ｎ−、−ＳＯ（ＣＨＲ３）ｎ−、−ＳＯ２（ＣＨＲ３）ｎ−、−ＣＨ＝ＮＯ（ＣＨＲ３）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨＲ３）ｎ−、−Ａ３−ＣＨＲ３−、−Ａ３−（ＣＨＲ３）ｑＮＲ６−または−Ａ３−ＮＲ６（ＣＨＲ３）ｎ−である（各々のＲ３は異なっていてもよい）化合物（以下、Ｘがx1であるとする）、
６）Ｘが−ＣＯ（ＣＨＲ３）ｎ−、−ＣＯＮＨ（ＣＨＲ３）ｎ−、−ＮＨＣＯ（ＣＨＲ３）ｎ−、−Ａ３−ＣＨＲ３−、−Ａ３−ＣＨＲ３ＮＲ６−または−Ａ３−ＮＲ６−である化合物（以下、Ｘがx2であるとする）、
７）Ｘが−ＣＯ（ＣＨＲ３）ｎ−、−ＣＯＮＨ（ＣＨＲ３）ｎ−、−ＮＨＣＯ（ＣＨＲ３）ｎ−、−Ａ３−ＣＨＲ３−、−Ａ３−ＣＨＲ３ＮＲ６−または−Ａ３−ＮＲ６−であり、ｎが１〜３であり、Ａ３が芳香族複素環式基であり、Ｒ３が水素またはメチルである（各々のＲ３は異なっていてもよい）化合物（以下、Ｘがx3であるとする）、
８）Ｘが−ＣＯ（ＣＨＲ３）３−、−ＣＯＮＨ（ＣＨＲ３）２−、−ＮＨＣＯ（ＣＨＲ３）２−、−Ａ３−ＣＨＲ３−、−Ａ３−ＣＨＲ３ＮＲ６−または−Ａ３−ＮＲ６−であり、Ｒ３が水素またはメチルであり、Ａ３がフェニレンまたは５〜６員の芳香族単環式基である（各々のＲ３は異なっていてもよい）化合物（以下、Ｘがx4であるとする）、【００５２】
９）Ｒ１は水素であり、Ｒ２ａは水素、ヒドロキシまたは低級アルキルであるか、Ｒ１およびＲ２ａが一緒になって単結合を形成していてもよい化合物（以下、Ｒ１、Ｒ２ａおよびＲ２ｂがr1であるとする）、
１０）Ｒ１は水素であり、Ｒ２ａは水素またはヒドロキシである化合物（以下、Ｒ１、Ｒ２ａおよびＲ２ｂがr2であるとする）、
１１）Ｒ１およびＲ２ａが一緒になって単結合を形成している化合物（以下、Ｒ１、Ｒ２ａおよびＲ２ｂがr3であるとする）、【００５３】
１２）ｍが０であり、Ｙが単結合、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＨ−であるか、Ｒ２ａと一緒になって＝ＣＨ−を形成する化合物（以下、ｍおよびＹがy1であるとする）、
１３）ｍが０であり、Ｙが単結合または−ＣＨ２−である化合物（以下、ｍおよびＹがy2であるとする）、
１４）ｍが１であり、Ｙが単結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２Ｓ−または−ＣＨ２ＮＨ−であるか、Ｒ２ａと一緒になって＝ＣＨ−または＝ＣＨＣＨ２−を形成する化合物（以下、ｍおよびＹがy3であるとする）、
１５）ｍが１であり、Ｙが単結合、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＨ−であるか、Ｒ２ａと一緒になって＝ＣＨ−を形成する化合物（以下、ｍおよびＹがy4であるとする）、
１６）ｍが１であり、Ｙが単結合または−ＣＨ２−である化合物（以下、ｍおよびＹがy5であるとする）、【００５４】
１７）Ａ２がハロゲン、シアノ、ハロゲノ低級アルキル、およびハロゲノ低級アルコキシから選択される１以上の基で置換されていてもよいフェニルである化合物（以下、Ａ２がa5であるとする）、
１８）Ａ２がハロゲン、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから選択される１以上の基で置換されていてもよいフェニルである化合物（以下、Ａ２がa6であるとする）、
１９）Ａ２が、パラ位がハロゲン、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから選択される１以上の基で置換されたフェニルである化合物（以下、Ａ２がa7であるとする）、
２０）Ａ１が置換基を有していてもよい含窒素芳香族単環式基であり、該基は保護されていてもよいヒドロキシまたは保護されていてもよいアミノを少なくとも１個有し、−Ｘ−が−ＣＯＮＨ（ＣＨＲ３）ｎ−、−ＮＨＣＯ（ＣＨＲ３）ｎ−または−Ａ３−ＣＨＲ３−であり、ｎが２以上である化合物、
２１）Ａ１が置換基を有していてもよいベンズオキサゾールまたはベンズイミダゾールであり、該基は保護されていてもよいヒドロキシまたは保護されていてもよいアミノを少なくとも１個有し、−Ｘ−が−ＮＲ５ＣＯ（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−である化合物【００５５】
２２）Ａ１、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、ｍ、Ｙ、Ａ２の組み合わせが以下のものである化合物
（Ａ１、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２ａおよびＲ２ｂ、ｍおよびＹ、Ａ２）＝(a1,x1,r1,y1,a5),(a1,x1,r1,y1,a6),(a1,x1,r1,y1,a7),(a1,x1,r1,y2,a5),(a1,x1,r1,y2,a6),(a1,x1,r1,y2,a7),(a1,x1,r1,y3,a5),(a1,x1,r1,y3,a6),(a1,x1,r1,y3,a7),(a1,x1,r1,y4,a5),(a1,x1,r1,y4,a6),(a1,x1,r1,y4,a7),(a1,x1,r1,y5,a5),(a1,x1,r1,y5,a6),(a1,x1,r1,y5,a7),(a1,x1,r2,y1,a5),(a1,x1,r2,y1,a6),(a1,x1,r2,y1,a7),(a1,x1,r2,y2,a5),(a1,x1,r2,y2,a6),(a1,x1,r2,y2,a7),(a1,x1,r2,y3,a5),(a1,x1,r2,y3,a6),(a1,x1,r2,y3,a7),(a1,x1,r2,y4,a5),(a1,x1,r2,y4,a6),(a1,x1,r2,y4,a7),(a1,x1,r2,y5,a5),(a1,x1,r2,y5,a6),(a1,x1,r2,y5,a7),(a1,x1,r3,y1,a5),(a1,x1,r3,y1,a6),(a1,x1,r3,y1,a7),(a1,x1,r3,y2,a5),(a1,x1,r3,y2,a6),(a1,x1,r3,y2,a7),(a1,x1,r3,y3,a5),(a1,x1,r3,y3,a6),(a1,x1,r3,y3,a7),(a1,x1,r3,y4,a5),(a1,x1,r3,y4,a6),(a1,x1,r3,y4,a7),(a1,x1,r3,y5,a5),(a1,x1,r3,y5,a6),(a1,x1,r3,y5,a7),(a1,x2,r1,y1,a5),(a1,x2,r1,y1,a6),(a1,x2,r1,y1,a7),(a1,x2,r1,y2,a5),(a1,x2,r1,y2,a6),(a1,x2,r1,y2,a7),(a1,x2,r1,y3,a5),(a1,x2,r1,y3,a6),(a1,x2,r1,y3,a7),(a1,x2,r1,y4,a5),(a1,x2,r1,y4,a6),(a1,x2,r1,y4,a7),(a1,x2,r1,y5,a5),(a1,x2,r1,y5,a6),(a1,x2,r1,y5,a7),(a1,x2,r2,y1,a5),(a1,x2,r2,y1,a6),(a1,x2,r2,y1,a7),(a1,x2,r2,y2,a5),(a1,x2,r2,y2,a6),(a1,x2,r2,y2,a7),(a1,x2,r2,y3,a5),(a1,x2,r2,y3,a6),(a1,x2,r2,y3,a7),(a1,x2,r2,y4,a5),(a1,x2,r2,y4,a6),(a1,x2,r2,y4,a7),(a1,x2,r2,y5,a5),(a1,x2,r2,y5,a6),(a1,x2,r2,y5,a7),(a1,x2,r3,y1,a5),(a1,x2,r3,y1,a6),(a1,x2,r3,y1,a7),(a1,x2,r3,y2,a5),(a1,x2,r3,y2,a6),(a1,x2,r3,y2,a7),(a1,x2,r3,y3,a5),(a1,x2,r3,y3,a6),(a1,x2,r3,y3,a7),(a1,x2,r3,y4,a5),(a1,x2,r3,y4,a6),(a1,x2,r3,y4,a7),(a1,x2,r3,y5,a5),(a1,x2,r3,y5,a6),(a1,x2,r3,y5,a7),(a1,x3,r1,y1,a5),(a1,x3,r1,y1,a6),(a1,x3,r1,y1,a7),(a1,x3,r1,y2,a5),(a1,x3,r1,y2,a6),(a1,x3,r1,y2,a7),(a1,x3,r1,y3,a5),(a1,x3,r1,y3,a6),(a1,x3,r1,y3,a7),(a1,x3,r1,y4,a5),(a1,x3,r1,y4,a6),(a1,x3,r1,y4,a7),(a1,x3,r1,y5,a5),(a1,x3,r1,y5,a6),(a1,x3,r1,y5,a7),(a1,x3,r2,y1,a5),(a1,x3,r2,y1,a6),(a1,x3,r2,y1,a7),(a1,x3,r2,y2,a5),(a1,x3,r2,y2,a6),(a1,x3,r2,y2,a7),(a1,x3,r2,y3,a5),(a1,x3,r2,y3,a6),(a1,x3,r2,y3,a7),(a1,x3,r2,y4,a5),(a1,x3,r2,y4,a6),(a1,x3,r2,y4,a7),(a1,x3,r2,y5,a5),(a1,x3,r2,y5,a6),(a1,x3,r2,y5,a7),(a1,x3,r3,y1,a5),(a1,x3,r3,y1,a6),(a1,x3,r3,y1,a7),(a1,x3,r3,y2,a5),(a1,x3,r3,y2,a6),(a1,x3,r3,y2,a7),(a1,x3,r3,y3,a5),(a1,x3,r3,y3,a6),(a1,x3,r3,y3,a7),(a1,x3,r3,y4,a5),(a1,x3,r3,y4,a6),(a1,x3,r3,y4,a7),(a1,x3,r3,y5,a5),(a1,x3,r3,y5,a6),(a1,x3,r3,y5,a7),(a1,x4,r1,y1,a5),(a1,x4,r1,y1,a6),(a1,x4,r1,y1,a7),(a1,x4,r1,y2,a5),(a1,x4,r1,y2,a6),(a1,x4,r1,y2,a7),(a1,x4,r1,y3,a5),(a1,x4,r1,y3,a6),(a1,x4,r1,y3,a7),(a1,x4,r1,y4,a5),(a1,x4,r1,y4,a6),(a1,x4,r1,y4,a7),(a1,x4,r1,y5,a5),(a1,x4,r1,y5,a6),(a1,x4,r1,y5,a7),(a1,x4,r2,y1,a5),(a1,x4,r2,y1,a6),(a1,x4,r2,y1,a7),(a1,x4,r2,y2,a5),(a1,x4,r2,y2,a6),(a1,x4,r2,y2,a7),(a1,x4,r2,y3,a5),(a1,x4,r2,y3,a6),(a1,x4,r2,y3,a7),(a1,x4,r2,y4,a5),(a1,x4,r2,y4,a6),(a1,x4,r2,y4,a7),(a1,x4,r2,y5,a5),(a1,x4,r2,y5,a6),(a1,x4,r2,y5,a7),(a1,x4,r3,y1,a5),(a1,x4,r3,y1,a6),(a1,x4,r3,y1,a7),(a1,x4,r3,y2,a5),(a1,x4,r3,y2,a6),(a1,x4,r3,y2,a7),(a1,x4,r3,y3,a5),(a1,x4,r3,y3,a6),(a1,x4,r3,y3,a7),(a1,x4,r3,y4,a5),(a1,x4,r3,y4,a6),(a1,x4,r3,y4,a7),(a1,x4,r3,y5,a5),(a1,x4,r3,y5,a6),(a1,x4,r3,y5,a7),
(a2,x1,r1,y1,a5),(a2,x1,r1,y1,a6),(a2,x1,r1,y1,a7),(a2,x1,r1,y2,a5),(a2,x1,r1,y2,a6),(a2,x1,r1,y2,a7),(a2,x1,r1,y3,a5),(a2,x1,r1,y3,a6),(a2,x1,r1,y3,a7),(a2,x1,r1,y4,a5),(a2,x1,r1,y4,a6),(a2,x1,r1,y4,a7),(a2,x1,r1,y5,a5),(a2,x1,r1,y5,a6),(a2,x1,r1,y5,a7),(a2,x1,r2,y1,a5),(a2,x1,r2,y1,a6),(a2,x1,r2,y1,a7),(a2,x1,r2,y2,a5),(a2,x1,r2,y2,a6),(a2,x1,r2,y2,a7),(a2,x1,r2,y3,a5),(a2,x1,r2,y3,a6),(a2,x1,r2,y3,a7),(a2,x1,r2,y4,a5),(a2,x1,r2,y4,a6),(a2,x1,r2,y4,a7),(a2,x1,r2,y5,a5),(a2,x1,r2,y5,a6),(a2,x1,r2,y5,a7),(a2,x1,r3,y1,a5),(a2,x1,r3,y1,a6),(a2,x1,r3,y1,a7),(a2,x1,r3,y2,a5),(a2,x1,r3,y2,a6),(a2,x1,r3,y2,a7),(a2,x1,r3,y3,a5),(a2,x1,r3,y3,a6),(a2,x1,r3,y3,a7),(a2,x1,r3,y4,a5),(a2,x1,r3,y4,a6),(a2,x1,r3,y4,a7),(a2,x1,r3,y5,a5),(a2,x1,r3,y5,a6),(a2,x1,r3,y5,a7),(a2,x2,r1,y1,a5),(a2,x2,r1,y1,a6),(a2,x2,r1,y1,a7),(a2,x2,r1,y2,a5),(a2,x2,r1,y2,a6),(a2,x2,r1,y2,a7),(a2,x2,r1,y3,a5),(a2,x2,r1,y3,a6),(a2,x2,r1,y3,a7),(a2,x2,r1,y4,a5),(a2,x2,r1,y4,a6),(a2,x2,r1,y4,a7),(a2,x2,r1,y5,a5),(a2,x2,r1,y5,a6),(a2,x2,r1,y5,a7),(a2,x2,r2,y1,a5),(a2,x2,r2,y1,a6),(a2,x2,r2,y1,a7),(a2,x2,r2,y2,a5),(a2,x2,r2,y2,a6),(a2,x2,r2,y2,a7),(a2,x2,r2,y3,a5),(a2,x2,r2,y3,a6),(a2,x2,r2,y3,a7),(a2,x2,r2,y4,a5),(a2,x2,r2,y4,a6),(a2,x2,r2,y4,a7),(a2,x2,r2,y5,a5),(a2,x2,r2,y5,a6),(a2,x2,r2,y5,a7),(a2,x2,r3,y1,a5),(a2,x2,r3,y1,a6),(a2,x2,r3,y1,a7),(a2,x2,r3,y2,a5),(a2,x2,r3,y2,a6),(a2,x2,r3,y2,a7),(a2,x2,r3,y3,a5),(a2,x2,r3,y3,a6),(a2,x2,r3,y3,a7),(a2,x2,r3,y4,a5),(a2,x2,r3,y4,a6),(a2,x2,r3,y4,a7),(a2,x2,r3,y5,a5),(a2,x2,r3,y5,a6),(a2,x2,r3,y5,a7),(a2,x3,r1,y1,a5),(a2,x3,r1,y1,a6),(a2,x3,r1,y1,a7),(a2,x3,r1,y2,a5),(a2,x3,r1,y2,a6),(a2,x3,r1,y2,a7),(a2,x3,r1,y3,a5),(a2,x3,r1,y3,a6),(a2,x3,r1,y3,a7),(a2,x3,r1,y4,a5),(a2,x3,r1,y4,a6),(a2,x3,r1,y4,a7),(a2,x3,r1,y5,a5),(a2,x3,r1,y5,a6),(a2,x3,r1,y5,a7),(a2,x3,r2,y1,a5),(a2,x3,r2,y1,a6),(a2,x3,r2,y1,a7),(a2,x3,r2,y2,a5),(a2,x3,r2,y2,a6),(a2,x3,r2,y2,a7),(a2,x3,r2,y3,a5),(a2,x3,r2,y3,a6),(a2,x3,r2,y3,a7),(a2,x3,r2,y4,a5),(a2,x3,r2,y4,a6),(a2,x3,r2,y4,a7),(a2,x3,r2,y5,a5),(a2,x3,r2,y5,a6),(a2,x3,r2,y5,a7),(a2,x3,r3,y1,a5),(a2,x3,r3,y1,a6),(a2,x3,r3,y1,a7),(a2,x3,r3,y2,a5),(a2,x3,r3,y2,a6),(a2,x3,r3,y2,a7),(a2,x3,r3,y3,a5),(a2,x3,r3,y3,a6),(a2,x3,r3,y3,a7),(a2,x3,r3,y4,a5),(a2,x3,r3,y4,a6),(a2,x3,r3,y4,a7),(a2,x3,r3,y5,a5),(a2,x3,r3,y5,a6),(a2,x3,r3,y5,a7),(a2,x4,r1,y1,a5),(a2,x4,r1,y1,a6),(a2,x4,r1,y1,a7),(a2,x4,r1,y2,a5),(a2,x4,r1,y2,a6),(a2,x4,r1,y2,a7),(a2,x4,r1,y3,a5),(a2,x4,r1,y3,a6),(a2,x4,r1,y3,a7),(a2,x4,r1,y4,a5),(a2,x4,r1,y4,a6),(a2,x4,r1,y4,a7),(a2,x4,r1,y5,a5),(a2,x4,r1,y5,a6),(a2,x4,r1,y5,a7),(a2,x4,r2,y1,a5),(a2,x4,r2,y1,a6),(a2,x4,r2,y1,a7),(a2,x4,r2,y2,a5),(a2,x4,r2,y2,a6),(a2,x4,r2,y2,a7),(a2,x4,r2,y3,a5),(a2,x4,r2,y3,a6),(a2,x4,r2,y3,a7),(a2,x4,r2,y4,a5),(a2,x4,r2,y4,a6),(a2,x4,r2,y4,a7),(a2,x4,r2,y5,a5),(a2,x4,r2,y5,a6),(a2,x4,r2,y5,a7),(a2,x4,r3,y1,a5),(a2,x4,r3,y1,a6),(a2,x4,r3,y1,a7),(a2,x4,r3,y2,a5),(a2,x4,r3,y2,a6),(a2,x4,r3,y2,a7),(a2,x4,r3,y3,a5),(a2,x4,r3,y3,a6),(a2,x4,r3,y3,a7),(a2,x4,r3,y4,a5),(a2,x4,r3,y4,a6),(a2,x4,r3,y4,a7),(a2,x4,r3,y5,a5),(a2,x4,r3,y5,a6),(a2,x4,r3,y5,a7),【００５６】
(a3,x1,r1,y1,a5),(a3,x1,r1,y1,a6),(a3,x1,r1,y1,a7),(a3,x1,r1,y2,a5),(a3,x1,r1,y2,a6),(a3,x1,r1,y2,a7),(a3,x1,r1,y3,a5),(a3,x1,r1,y3,a6),(a3,x1,r1,y3,a7),(a3,x1,r1,y4,a5),(a3,x1,r1,y4,a6),(a3,x1,r1,y4,a7),(a3,x1,r1,y5,a5),(a3,x1,r1,y5,a6),(a3,x1,r1,y5,a7),(a3,x1,r2,y1,a5),(a3,x1,r2,y1,a6),(a3,x1,r2,y1,a7),(a3,x1,r2,y2,a5),(a3,x1,r2,y2,a6),(a3,x1,r2,y2,a7),(a3,x1,r2,y3,a5),(a3,x1,r2,y3,a6),(a3,x1,r2,y3,a7),(a3,x1,r2,y4,a5),(a3,x1,r2,y4,a6),(a3,x1,r2,y4,a7),(a3,x1,r2,y5,a5),(a3,x1,r2,y5,a6),(a3,x1,r2,y5,a7),(a3,x1,r3,y1,a5),(a3,x1,r3,y1,a6),(a3,x1,r3,y1,a7),(a3,x1,r3,y2,a5),(a3,x1,r3,y2,a6),(a3,x1,r3,y2,a7),(a3,x1,r3,y3,a5),(a3,x1,r3,y3,a6),(a3,x1,r3,y3,a7),(a3,x1,r3,y4,a5),(a3,x1,r3,y4,a6),(a3,x1,r3,y4,a7),(a3,x1,r3,y5,a5),(a3,x1,r3,y5,a6),(a3,x1,r3,y5,a7),(a3,x2,r1,y1,a5),(a3,x2,r1,y1,a6),(a3,x2,r1,y1,a7),(a3,x2,r1,y2,a5),(a3,x2,r1,y2,a6),(a3,x2,r1,y2,a7),(a3,x2,r1,y3,a5),(a3,x2,r1,y3,a6),(a3,x2,r1,y3,a7),(a3,x2,r1,y4,a5),(a3,x2,r1,y4,a6),(a3,x2,r1,y4,a7),(a3,x2,r1,y5,a5),(a3,x2,r1,y5,a6),(a3,x2,r1,y5,a7),(a3,x2,r2,y1,a5),(a3,x2,r2,y1,a6),(a3,x2,r2,y1,a7),(a3,x2,r2,y2,a5),(a3,x2,r2,y2,a6),(a3,x2,r2,y2,a7),(a3,x2,r2,y3,a5),(a3,x2,r2,y3,a6),(a3,x2,r2,y3,a7),(a3,x2,r2,y4,a5),(a3,x2,r2,y4,a6),(a3,x2,r2,y4,a7),(a3,x2,r2,y5,a5),(a3,x2,r2,y5,a6),(a3,x2,r2,y5,a7),(a3,x2,r3,y1,a5),(a3,x2,r3,y1,a6),(a3,x2,r3,y1,a7),(a3,x2,r3,y2,a5),(a3,x2,r3,y2,a6),(a3,x2,r3,y2,a7),(a3,x2,r3,y3,a5),(a3,x2,r3,y3,a6),(a3,x2,r3,y3,a7),(a3,x2,r3,y4,a5),(a3,x2,r3,y4,a6),(a3,x2,r3,y4,a7),(a3,x2,r3,y5,a5),(a3,x2,r3,y5,a6),(a3,x2,r3,y5,a7),(a3,x3,r1,y1,a5),(a3,x3,r1,y1,a6),(a3,x3,r1,y1,a7),(a3,x3,r1,y2,a5),(a3,x3,r1,y2,a6),(a3,x3,r1,y2,a7),(a3,x3,r1,y3,a5),(a3,x3,r1,y3,a6),(a3,x3,r1,y3,a7),(a3,x3,r1,y4,a5),(a3,x3,r1,y4,a6),(a3,x3,r1,y4,a7),(a3,x3,r1,y5,a5),(a3,x3,r1,y5,a6),(a3,x3,r1,y5,a7),(a3,x3,r2,y1,a5),(a3,x3,r2,y1,a6),(a3,x3,r2,y1,a7),(a3,x3,r2,y2,a5),(a3,x3,r2,y2,a6),(a3,x3,r2,y2,a7),(a3,x3,r2,y3,a5),(a3,x3,r2,y3,a6),(a3,x3,r2,y3,a7),(a3,x3,r2,y4,a5),(a3,x3,r2,y4,a6),(a3,x3,r2,y4,a7),(a3,x3,r2,y5,a5),(a3,x3,r2,y5,a6),(a3,x3,r2,y5,a7),(a3,x3,r3,y1,a5),(a3,x3,r3,y1,a6),(a3,x3,r3,y1,a7),(a3,x3,r3,y2,a5),(a3,x3,r3,y2,a6),(a3,x3,r3,y2,a7),(a3,x3,r3,y3,a5),(a3,x3,r3,y3,a6),(a3,x3,r3,y3,a7),(a3,x3,r3,y4,a5),(a3,x3,r3,y4,a6),(a3,x3,r3,y4,a7),(a3,x3,r3,y5,a5),(a3,x3,r3,y5,a6),(a3,x3,r3,y5,a7),(a3,x4,r1,y1,a5),(a3,x4,r1,y1,a6),(a3,x4,r1,y1,a7),(a3,x4,r1,y2,a5),(a3,x4,r1,y2,a6),(a3,x4,r1,y2,a7),(a3,x4,r1,y3,a5),(a3,x4,r1,y3,a6),(a3,x4,r1,y3,a7),(a3,x4,r1,y4,a5),(a3,x4,r1,y4,a6),(a3,x4,r1,y4,a7),(a3,x4,r1,y5,a5),(a3,x4,r1,y5,a6),(a3,x4,r1,y5,a7),(a3,x4,r2,y1,a5),(a3,x4,r2,y1,a6),(a3,x4,r2,y1,a7),(a3,x4,r2,y2,a5),(a3,x4,r2,y2,a6),(a3,x4,r2,y2,a7),(a3,x4,r2,y3,a5),(a3,x4,r2,y3,a6),(a3,x4,r2,y3,a7),(a3,x4,r2,y4,a5),(a3,x4,r2,y4,a6),(a3,x4,r2,y4,a7),(a3,x4,r2,y5,a5),(a3,x4,r2,y5,a6),(a3,x4,r2,y5,a7),(a3,x4,r3,y1,a5),(a3,x4,r3,y1,a6),(a3,x4,r3,y1,a7),(a3,x4,r3,y2,a5),(a3,x4,r3,y2,a6),(a3,x4,r3,y2,a7),(a3,x4,r3,y3,a5),(a3,x4,r3,y3,a6),(a3,x4,r3,y3,a7),(a3,x4,r3,y4,a5),(a3,x4,r3,y4,a6),(a3,x4,r3,y4,a7),(a3,x4,r3,y5,a5),(a3,x4,r3,y5,a6),(a3,x4,r3,y5,a7),【００５７】
(a4,x1,r1,y1,a5),(a4,x1,r1,y1,a6),(a4,x1,r1,y1,a7),(a4,x1,r1,y2,a5),(a4,x1,r1,y2,a6),(a4,x1,r1,y2,a7),(a4,x1,r1,y3,a5),(a4,x1,r1,y3,a6),(a4,x1,r1,y3,a7),(a4,x1,r1,y4,a5),(a4,x1,r1,y4,a6),(a4,x1,r1,y4,a7),(a4,x1,r1,y5,a5),(a4,x1,r1,y5,a6),(a4,x1,r1,y5,a7),(a4,x1,r2,y1,a5),(a4,x1,r2,y1,a6),(a4,x1,r2,y1,a7),(a4,x1,r2,y2,a5),(a4,x1,r2,y2,a6),(a4,x1,r2,y2,a7),(a4,x1,r2,y3,a5),(a4,x1,r2,y3,a6),(a4,x1,r2,y3,a7),(a4,x1,r2,y4,a5),(a4,x1,r2,y4,a6),(a4,x1,r2,y4,a7),(a4,x1,r2,y5,a5),(a4,x1,r2,y5,a6),(a4,x1,r2,y5,a7),(a4,x1,r3,y1,a5),(a4,x1,r3,y1,a6),(a4,x1,r3,y1,a7),(a4,x1,r3,y2,a5),(a4,x1,r3,y2,a6),(a4,x1,r3,y2,a7),(a4,x1,r3,y3,a5),(a4,x1,r3,y3,a6),(a4,x1,r3,y3,a7),(a4,x1,r3,y4,a5),(a4,x1,r3,y4,a6),(a4,x1,r3,y4,a7),(a4,x1,r3,y5,a5),(a4,x1,r3,y5,a6),(a4,x1,r3,y5,a7),(a4,x2,r1,y1,a5),(a4,x2,r1,y1,a6),(a4,x2,r1,y1,a7),(a4,x2,r1,y2,a5),(a4,x2,r1,y2,a6),(a4,x2,r1,y2,a7),(a4,x2,r1,y3,a5),(a4,x2,r1,y3,a6),(a4,x2,r1,y3,a7),(a4,x2,r1,y4,a5),(a4,x2,r1,y4,a6),(a4,x2,r1,y4,a7),(a4,x2,r1,y5,a5),(a4,x2,r1,y5,a6),(a4,x2,r1,y5,a7),(a4,x2,r2,y1,a5),(a4,x2,r2,y1,a6),(a4,x2,r2,y1,a7),(a4,x2,r2,y2,a5),(a4,x2,r2,y2,a6),(a4,x2,r2,y2,a7),(a4,x2,r2,y3,a5),(a4,x2,r2,y3,a6),(a4,x2,r2,y3,a7),(a4,x2,r2,y4,a5),(a4,x2,r2,y4,a6),(a4,x2,r2,y4,a7),(a4,x2,r2,y5,a5),(a4,x2,r2,y5,a6),(a4,x2,r2,y5,a7),(a4,x2,r3,y1,a5),(a4,x2,r3,y1,a6),(a4,x2,r3,y1,a7),(a4,x2,r3,y2,a5),(a4,x2,r3,y2,a6),(a4,x2,r3,y2,a7),(a4,x2,r3,y3,a5),(a4,x2,r3,y3,a6),(a4,x2,r3,y3,a7),(a4,x2,r3,y4,a5),(a4,x2,r3,y4,a6),(a4,x2,r3,y4,a7),(a4,x2,r3,y5,a5),(a4,x2,r3,y5,a6),(a4,x2,r3,y5,a7),(a4,x3,r1,y1,a5),(a4,x3,r1,y1,a6),(a4,x3,r1,y1,a7),(a4,x3,r1,y2,a5),(a4,x3,r1,y2,a6),(a4,x3,r1,y2,a7),(a4,x3,r1,y3,a5),(a4,x3,r1,y3,a6),(a4,x3,r1,y3,a7),(a4,x3,r1,y4,a5),(a4,x3,r1,y4,a6),(a4,x3,r1,y4,a7),(a4,x3,r1,y5,a5),(a4,x3,r1,y5,a6),(a4,x3,r1,y5,a7),(a4,x3,r2,y1,a5),(a4,x3,r2,y1,a6),(a4,x3,r2,y1,a7),(a4,x3,r2,y2,a5),(a4,x3,r2,y2,a6),(a4,x3,r2,y2,a7),(a4,x3,r2,y3,a5),(a4,x3,r2,y3,a6),(a4,x3,r2,y3,a7),(a4,x3,r2,y4,a5),(a4,x3,r2,y4,a6),(a4,x3,r2,y4,a7),(a4,x3,r2,y5,a5),(a4,x3,r2,y5,a6),(a4,x3,r2,y5,a7),(a4,x3,r3,y1,a5),(a4,x3,r3,y1,a6),(a4,x3,r3,y1,a7),(a4,x3,r3,y2,a5),(a4,x3,r3,y2,a6),(a4,x3,r3,y2,a7),(a4,x3,r3,y3,a5),(a4,x3,r3,y3,a6),(a4,x3,r3,y3,a7),(a4,x3,r3,y4,a5),(a4,x3,r3,y4,a6),(a4,x3,r3,y4,a7),(a4,x3,r3,y5,a5),(a4,x3,r3,y5,a6),(a4,x3,r3,y5,a7),(a4,x4,r1,y1,a5),(a4,x4,r1,y1,a6),(a4,x4,r1,y1,a7),(a4,x4,r1,y2,a5),(a4,x4,r1,y2,a6),(a4,x4,r1,y2,a7),(a4,x4,r1,y3,a5),(a4,x4,r1,y3,a6),(a4,x4,r1,y3,a7),(a4,x4,r1,y4,a5),(a4,x4,r1,y4,a6),(a4,x4,r1,y4,a7),(a4,x4,r1,y5,a5),(a4,x4,r1,y5,a6),(a4,x4,r1,y5,a7),(a4,x4,r2,y1,a5),(a4,x4,r2,y1,a6),(a4,x4,r2,y1,a7),(a4,x4,r2,y2,a5),(a4,x4,r2,y2,a6),(a4,x4,r2,y2,a7),(a4,x4,r2,y3,a5),(a4,x4,r2,y3,a6),(a4,x4,r2,y3,a7),(a4,x4,r2,y4,a5),(a4,x4,r2,y4,a6),(a4,x4,r2,y4,a7),(a4,x4,r2,y5,a5),(a4,x4,r2,y5,a6),(a4,x4,r2,y5,a7),(a4,x4,r3,y1,a5),(a4,x4,r3,y1,a6),(a4,x4,r3,y1,a7),(a4,x4,r3,y2,a5),(a4,x4,r3,y2,a6),(a4,x4,r3,y2,a7),(a4,x4,r3,y3,a5),(a4,x4,r3,y3,a6),(a4,x4,r3,y3,a7),(a4,x4,r3,y4,a5),(a4,x4,r3,y4,a6),(a4,x4,r3,y4,a7),(a4,x4,r3,y5,a5),(a4,x4,r3,y5,a6),(a4,x4,r3,y5,a7)。【００５８】
２３）下記式（Ｉｉ）〜（Ｉｎ）：
【化４２】
2007063839.tif 000044
（式中、Ｑ１はＯ、ＮＨまたはＣＲＢＲＣ（ここでＲＢおよびＲＣは各々独立して水素または置換基群αから選択される基である）であり、Ｑ２がＮまたはＣＨであり、Ｑ３がＮまたはＣＨである）
で示される化合物において、それぞれ【００５９】
ＲＡが保護されていてもよいヒドロキシ、保護されていてもよいアミノ又は置換されていてもよいアミノオキシであり、
Ｘが−Ａ３−ＣＲ３Ｒ４−であり、
Ａ３が置換基を有していてもよいフェニレンまたは置換基を有していてもよい５〜６員の芳香族単環式基であり、
Ｙは−ＣＲ１２Ｒ１３−であり、Ｒ２ａと一緒になって＝ＣＲ１４−を形成してもよく、
Ｒは「置換基を有していてもよい芳香族炭化水素環式基」の置換基であり、
Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は上記（１）と同義である化合物、【００６０】
ＲＡがヒドロキシ、アミノ、低級アルキルアミノまたはアシルアミノであり、
Ｘが置換基を有していてもよい低級アルケニレン、−ＣＯ（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−、−ＣＯＮＲ５（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−、−ＮＲ５ＣＯ（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−、−Ｏ（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−、−Ｓ（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−、−ＳＯ（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−、−ＳＯ２（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−、−Ａ３−ＣＨＲ３−、−Ａ３−ＣＨＲ３ＮＲ６−または−Ａ３−ＮＲ６−であり、
ｎは０〜４の整数であり、
Ｒ１は水素であり、
Ｒ２ａは水素、ヒドロキシまたは低級アルキルであり、
Ｒ１およびＲ２ａが一緒になって単結合を形成していてもよく、
Ｒ２ｂおよびＲ２ｃは共に水素であるか、一緒になって単結合を形成していてもよく
Ｒ３、Ｒ４およびＲ６は各々独立して水素または低級アルキルであり、
Ｙは単結合または−ＣＲ１２Ｒ１３−であり、Ｒ２ａと一緒になって＝ＣＲ１４−を形成してもよく、
Ｒは水素、ハロゲン、低級アルコキシ、ハロゲノ低級アルキル、ハロゲノ低級アルコキシまたはシアノである化合物、【００６１】
好ましくは
ＲＡがヒドロキシであり、
Ｘが−ＣＯＮＲ５（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−、−ＮＲ５ＣＯ（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−、−Ａ３−ＣＲ３Ｒ４−、−Ａ３−ＣＨＲ３ＮＲ６−、−Ａ３−ＮＲ６−または−ＮＲ５ＣＯＮＲ６−であり、
ｎは０〜４の整数であり、
Ｒ１およびＲ２ａが共に水素であるか、一緒になって単結合を形成していてもよく、
Ｒ２ｂおよびＲ２ｃは共に水素であるか、一緒になって単結合を形成していてもよく
Ｒ３、Ｒ４およびＲ６は各々独立して水素または低級アルキルであり、
Ｙは単結合または−ＣH２−であり、
Ｒは水素、ハロゲン、低級アルコキシ、ハロゲノ低級アルキル、ハロゲノ低級アルコキシまたはシアノである化合物、
【００６２】
２４）式（Ｉｏ）〜（Ｉｒ）：
【化４３】
2007063839.tif 000045
で示される化合物において、Ｙは単結合、低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、−Ｏ−または−ＣＲ１２Ｒ１３Ｏ−であり、Ｒ２ａと一緒になって＝ＣＲ１４−（ＣＲ１５Ｒ１６）ｐ−を形成してもよく、その他の記号は上記２３）と同様である化合物、【００６３】
２５）式（Ｉｉ）において
ＲＡがヒドロキシまたはアミノであり、
Ｘが低級アルケニレン、−ＣＯ（ＣＨＲ３）ｎ−、−ＣＯＮＲ５（ＣＨＲ３）ｎ−、−ＮＲ５ＣＯ（ＣＨＲ３）ｎ−、−Ａ３−ＣＨＲ３−または−ＮＲ５ＣＯＮＲ６−であり、
ｎは１〜３の整数であり、
Ｒ１は水素であり、
Ｒ２は水素、ヒドロキシまたはメチルであり、
Ｒ１およびＲ２ａが一緒になって単結合を形成していてもよく、
Ｒ２ｂは水素またはヒドロキシであり、Ｒ２ｃは水素であるか、一緒になって単結合を形成していてもよく
Ｒ３は水素または低級アルキルであり（各々のＲ３は異なっていてもよい）、
Ｒ５は水素または低級アルキルであり、
Ｙは単結合または−ＣＨ２−であり、Ｒ２と一緒になって＝ＣＨ−を形成してもよく、
Ｒは水素、ハロゲン、ハロゲノ低級アルキルまたはハロゲノ低級アルコキシである化合物、【００６４】
２６）式（Ｉｊ）において、
ＲＡがヒドロキシまたはアミノであり、
Ｑ１はＯまたはＮＨであり、
Ｘが−ＮＲ５ＣＯ（ＣＨＲ３）２−、−Ａ３−ＣＨＲ３−または−ＮＲ５ＣＯＮＲ６−であり、
ｎは２または３であり、
Ｒ１は水素であり、
Ｒ２は水素またはヒドロキシであり、
Ｒ１およびＲ２ａが一緒になって単結合を形成していてもよく、
Ｒ２ｂは水素またはヒドロキシであり、Ｒ２ｃは水素であるか、一緒になって単結合を形成していてもよく
Ｒ３は水素または低級アルキルであり（各々のＲ３は異なっていてもよい）、Ｒ５は水素または低級アルキルであり、
Ｙは単結合または−ＣＨ２−であり、
Ｒは水素、ハロゲン、低級アルコキシ、ハロゲノ低級アルキルまたはハロゲノ低級アルコキシである化合物、【００６５】
２７）式（Ｉｋ）において、
Ｑ２がＮまたはＣＨであり、
Ｘが−ＣＯ（ＣＨＲ３）２−、−ＣＯＮＲ５（ＣＨＲ３）２−、−ＮＲ５ＣＯ（ＣＨ２）２−、−Ａ３−ＣＨＲ３−または−ＮＲ５ＣＯＮＲ６−であり、
Ｒ１は水素であり、
Ｒ２ａは水素、ヒドロキシまたは低級アルキルであり、
Ｒ１およびＲ２ａが一緒になって単結合を形成していてもよく、
Ｒ２ｂは水素またはヒドロキシであり、Ｒ２ｃは水素であるか、一緒になって単結合を形成していてもよく
Ｒ３は水素または低級アルキルであり（各々のＲ３は異なっていてもよい）、Ｒ５は水素または低級アルキルであり、
Ｙは単結合または−ＣＨ２−であり、
Ｒは水素、ハロゲン、ハロゲノ低級アルキルまたはハロゲノ低級アルコキシである化合物、【００６６】
２８）式（Ｉｍ）において、
Ｑ３がＮまたはＣＨであり、
Ｘが−ＣＯＮＲ５（ＣＨＲ３）２−、−ＮＲ５ＣＯ（ＣＨＲ３）２−、−Ａ３−ＣＨＲ３−または−ＮＲ５ＣＯＮＲ６−であり、
Ｒ１は水素であり、
Ｒ２ａは水素またはヒドロキシであり、
Ｒ１およびＲ２ａが一緒になって単結合を形成していてもよく、
Ｒ２ｂは水素またはヒドロキシであり、Ｒ２ｃは水素であるか、一緒になって単結合を形成していてもよく、
Ｒ３は水素または低級アルキルであり（各々のＲ３は異なっていてもよい）、Ｒ５は水素または低級アルキルであり、
Ｙは単結合または−ＣＲ１２Ｒ１３−であり、
Ｒは水素、ハロゲン、ハロゲノ低級アルキル、低級アルコキシまたはハロゲノ低級アルコキシである化合物、【００６７】
２９）式（Ｉｎ）において、
Ｑ２がＮまたはＣＨであり、
Ｘが−ＣＯ（ＣＨＲ３）２−、−ＣＯＮＲ５（ＣＨＲ３）２−、−ＮＲ５ＣＯ（ＣＨ２）２−、−Ａ３−ＣＨＲ３−または−ＮＲ５ＣＯＮＲ６−であり、
Ｒ１は水素であり、
Ｒ２ａは水素、ヒドロキシまたは低級アルキルであり、
Ｒ１およびＲ２ａが一緒になって単結合を形成していてもよく、
Ｒ２ｂは水素またはヒドロキシであり、Ｒ２ｃは水素であるか、一緒になって単結合を形成していてもよく、
Ｒ３は水素または低級アルキルであり（各々のＲ３は異なっていてもよい）、Ｒ５は水素または低級アルキルであり、
Ｙは単結合または−ＣＨ２−であり、
Ｒは水素、ハロゲン、ハロゲノ低級アルキルまたはハロゲノ低級アルコキシである化合物、【００６８】
３０）式（Ｉｏ）において、
ＲＡがヒドロキシまたはアミノであり、
Ｘが
ヒドロキシで置換されていてもよい低級アルキレン、置換基を有していてもよい低級アルケニレン、置換基を有していてもよい低級アルキニレン、−ＣＯ（ＣＨＲ３）ｎ−、−ＣＯＮＲ５（ＣＨＲ３）ｎ−、−ＮＲ５ＣＯ（ＣＨＲ３）ｎ−、−Ｏ（ＣＨＲ３）ｎ−、−ＣＨ＝Ｎ−Ｏ（ＣＨＲ３）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨＲ３）ｎ−、−Ａ３−（ＣＨＲ３）ｎ−または−Ａ３−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨＲ３）ｎ−であり、
ｎは０〜３であり、
Ａ３はフェニレンであり、
Ｒ１は水素であり、
Ｒ２ａは水素またはヒドロキシであり、
Ｒ１およびＲ２ａが一緒になって単結合を形成していてもよく、
Ｒ２ｂおよびＲ２ｃは共に水素であるか、一緒になって単結合を形成していてもよく
Ｒ３は水素または低級アルキルであり（各々のＲ３は異なっていてもよい）、
Ｒ５は水素または低級アルキルであり、
Ｙは単結合、低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、−Ｏ−または−ＣＲ１２Ｒ１３Ｏ−であり、Ｒ２ａと一緒になって＝ＣＲ１４−（ＣＲ１５Ｒ１６）ｐ−を形成してもよく、
Ｒは水素、ハロゲン、ハロゲノ低級アルキルまたはシアノである化合物、【００６９】
３１）式（Ｉｐ）において
ＲＡがヒドロキシまたはアミノであり、
Ｑ１はＯ、ＮＨまたはＣＨ２であり、
Ｘが−ＣＯ（ＣＨＲ３）ｎ−、−ＣＯＮＲ５（ＣＨＲ３）ｎ−、−ＮＲ５ＣＯ（ＣＨＲ３）ｎ−または−Ａ３−ＣＨＲ３−であり、
ｎは１または２であり、
Ｒ１は水素であり、
Ｒ２ａは水素またはヒドロキシであり、
Ｒ１およびＲ２ａが一緒になって単結合を形成していてもよく、
Ｒ２ｂおよびＲ２ｃは共に水素であるか、一緒になって単結合を形成していてもよく
Ｒ３は水素または低級アルキルであり（各々のＲ３は異なっていてもよい）、
Ｒ５は水素または低級アルキルであり、
Ｙは単結合または低級アルキレンであり、
Ｒは水素、ハロゲンまたはハロゲノ低級アルキルである化合物、【００７０】
３２）式（Ｉｑ）において、
Ｑ２がＮまたはＣＨであり、
Ｘが−ＣＯ（ＣＨＲ３）ｎ−、−ＣＯＮＲ５（ＣＨＲ３）ｎ−、−ＮＲ５ＣＯ（ＣＨＲ３）ｎ−または−Ａ３−ＣＨＲ３−であり、
ｎは０〜２であり、
Ｒ１は水素であり、
Ｒ２ａは水素、ヒドロキシまたは低級アルキルであり、
Ｒ１およびＲ２ａが一緒になって単結合を形成していてもよく、
Ｒ２ｂおよびＲ２ｃは共に水素であるか、一緒になって単結合を形成していてもよく
Ｒ３は水素または低級アルキルであり（各々のＲ３は異なっていてもよい）、
Ｒ５は水素または低級アルキルであり、
Ｙは単結合または低級アルキレンであり、
Ｒは水素、ハロゲンまたはハロゲノ低級アルキルである化合物、【００７１】
３３）式（Ｉｒ）において、
Ｑ３がＮまたはＣＨであり、
Ｘが−ＣＯ（ＣＨＲ３）ｎ−、−ＣＯＮＲ５（ＣＨＲ３）ｎ−、−ＮＲ５ＣＯ（ＣＨＲ３）ｎ’−または−Ａ３−ＣＨＲ３−であり、
ｎは１または２であり、
Ｒ１は水素であり、
Ｒ２ａは水素またはヒドロキシであり、
Ｒ１およびＲ２ａが一緒になって単結合を形成していてもよく、
Ｒ２ｂおよびＲ２ｃは共に水素であるか、一緒になって単結合を形成していてもよく
Ｒ３は水素または低級アルキルであり（各々のＲ３は異なっていてもよい）、
Ｒ５は水素または低級アルキルであり、
Ｙは単結合または低級アルキレンであり、
Ｒは水素、ハロゲン、ハロゲノ低級アルキルまたは低級アルコキシである化合物、
もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
下記式（Ｉｓ）、（Ｉｔ）、（Ｉｕ）または（Ｉｖ）において、Ａ１、Ａ２、ＸおよびＹの組み合わせ（Ａ１、Ａ２、Ｘ、Ｙ）が以下のものである化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物も、本発明の好ましい態様である。
【化４４】
2007063839.tif 000046
【００７２】
【表１】
2007063839.tif 000047
【００７３】
【表２】
2007063839.tif 000048
【００７４】
【表３】
2007063839.tif 000049
【００７５】
【表４】
2007063839.tif 000050
【００７６】
（Ａ１、Ａ２、Ｘ、Ｙ）＝(A1-1,A2-1,X1,Y1),(A1-1,A2-1,X1,Y2),(A1-1,A2-1,X2,Y1),
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1),(A1-6,A2-6,X15,Y2),(A1-6,A2-6,X16,Y1),(A1-6,A2-6,X16,Y2),(A1-6,A2-6,X17,Y1),(A1-6,A2-6,X17,Y2),(A1-6,A2-6,X18,Y1),(A1-6,A2-6,X18,Y2),(A1-6,A2-6,X19,Y1),(A1-6,A2-6,X19,Y2),(A1-6,A2-6,X20,Y1),(A1-6,A2-6,X20,Y2),(A1-6,A2-6,X21,Y1),(A1-6,A2-6,X21,Y2),(A1-6,A2-6,X22,Y1),(A1-6,A2-6,X22,Y2),(A1-6,A2-6,X23,Y1),(A1-6,A2-6,X23,Y2),(A1-6,A2-6,X24,Y1),(A1-6,A2-6,X24,Y2),(A1-6,A2-7,X1,Y1),(A1-6,A2-7,X1,Y2),(A1-6,A2-7,X2,Y1),(A1-6,A2-7,X2,Y2),(A1-6,A2-7,X3,Y1),(A1-6,A2-7,X3,Y2),(A1-6,A2-7,X4,Y1),(A1-6,A2-7,X4,Y2),(A1-6,A2-7,X5,Y1),(A1-6,A2-7,X5,Y2),(A1-6,A2-7,X6,Y1),(A1-6,A2-7,X6,Y2),(A1-6,A2-7,X7,Y1),(A1-6,A2-7,X7,Y2),(A1-6,A2-7,X8,Y1),(A1-6,A2-7,X8,Y2),(A1-6,A2-7,X9,Y1),(A1-6,A2-7,X9,Y2),(A1-6,A2-7,X10,Y1),(A1-6,A2-7,X10,Y2),(A1-6,A2-7,X11,Y1),(A1-6,A2-7,X11,Y2),(A1-6,A2-7,X12,Y1),(A1-6,A2-7,X12,Y2),(A1-6,A2-7,X13,Y1),(A1-6,A2-7,X13,Y2),(A1-6,A2-7,X14,Y1),(A1-6,A2-7,X14,Y2),(A1-6,A2-7,X15,Y1),(A1-6,A2-7,X15,Y2),(A1-6,A2-7,X16,Y1),(A1-6,A2-7,X16,Y2),(A1-6,A2-7,X17,Y1),(A1-6,A2-7,X17,Y2),(A1-6,A2-7,X18,Y1),(A1-6,A2-7,X18,Y2),(A1-6,A2-7,X19,Y1),(A1-6,A2-7,X19,Y2),(A1-6,A2-7,X20,Y1),(A1-6,A2-7,X20,Y2),(A1-6,A2-7,X21,Y1),(A1-6,A2-7,X21,Y2),(A1-6,A2-7,X22,Y1),(A1-6,A2-7,X22,Y2),(A1-6,A2-7,X23,Y1),(A1-6,A2-7,X23,Y2),(A1-6,A2-7,X24,Y1),(A1-6,A2-7,X24,Y2),【００８２】
(A1-7,A2-1,X1,Y1),(A1-7,A2-1,X1,Y2),(A1-7,A2-1,X2,Y1),(A1-7,A2-1,X2,Y2),(A1-7,A2-1,X3,Y1),(A1-7,A2-1,X3,Y2),(A1-7,A2-1,X4,Y1),(A1-7,A2-1,X4,Y2),(A1-7,A2-1,X5,Y1),(A1-7,A2-1,X5,Y2),(A1-7,A2-1,X6,Y1),(A1-7,A2-1,X6,Y2),(A1-7,A2-1,X7,Y1),(A1-7,A2-1,X7,Y2),(A1-7,A2-1,X8,Y1),(A1-7,A2-1,X8,Y2),(A1-7,A2-1,X9,Y1),(A1-7,A2-1,X9,Y2),(A1-7,A2-1,X10,Y1),(A1-7,A2-1,X10,Y2),(A1-7,A2-1,X11,Y1),(A1-7,A2-1,X11,Y2),(A1-7,A2-1,X12,Y1),(A1-7,A2-1,X12,Y2),(A1-7,A2-1,X13,Y1),(A1-7,A2-1,X13,Y2),(A1-7,A2-1,X14,Y1),(A1-7,A2-1,X14,Y2),(A1-7,A2-1,X15,Y1),(A1-7,A2-1,X15,Y2),(A1-7,A2-1,X16,Y1),(A1-7,A2-1,X16,Y2),(A1-7,A2-1,X17,Y1),(A1-7,A2-1,X17,Y2),(A1-7,A2-1,X18,Y1),(A1-7,A2-1,X18,Y2),(A1-7,A2-1,X19,Y1),(A1-7,A2-1,X19,Y2),(A1-7,A2-1,X20,Y1),(A1-7,A2-1,X20,Y2),(A1-7,A2-1,X21,Y1),(A1-7,A2-1,X21,Y2),(A1-7,A2-1,X22,Y1),(A1-7,A2-1,X22,Y2),(A1-7,A2-1,X23,Y1),(A1-7,A2-1,X23,Y2),(A1-7,A2-1,X24,Y1),(A1-7,A2-1,X24,Y2),(A1-7,A2-2,X1,Y1),(A1-7,A2-2,X1,Y2),(A1-7,A2-2,X2,Y1),(A1-7,A2-2,X2,Y2),(A1-7,A2-2,X3,Y1),(A1-7,A2-2,X3,Y2),(A1-7,A2-2,X4,Y1),(A1-7,A2-2,X4,Y2),(A1-7,A2-2,X5,Y1),(A1-7,A2-2,X5,Y2),(A1-7,A2-2,X6,Y1),(A1-7,A2-2,X6,Y2),(A1-7,A2-2,X7,Y1),(A1-7,A2-2,X7,Y2),(A1-7,A2-2,X8,Y1),(A1-7,A2-2,X8,Y2),(A1-7,A2-2,X9,Y1),(A1-7,A2-2,X9,Y2),(A1-7,A2-2,X10,Y1),(A1-7,A2-2,X10,Y2),(A1-7,A2-2,X11,Y1),(A1-7,A2-2,X11,Y2),(A1-7,A2-2,X12,Y1),(A1-7,A2-2,X12,Y2),(A1-7,A2-2,X13,Y1),(A1-7,A2-2,X13,Y2),(A1-7,A2-2,X14,Y1),(A1-7,A2-2,X14,Y2),(A1-7,A2-2,X15,Y1),(A1-7,A2-2,X15,Y2),(A1-7,A2-2,X16,Y1),(A1-7,A2-2,X16,Y2),(A1-7,A2-2,X17,Y1),(A1-7,A2-2,X17,Y2),(A1-7,A2-2,X18,Y1),(A1-7,A2-2,X18,Y2),(A1-7,A2-2,X19,Y1),(A1-7,A2-2,X19,Y2),(A1-7,A2-2,X20,Y1),(A1-7,A2-2,X20,Y2),(A1-7,A2-2,X21,Y1),(A1-7,A2-2,X21,Y2),(A1-7,A2-2,X22,Y1),(A1-7,A2-2,X22,Y2),(A1-7,A2-2,X23,Y1),(A1-7,A2-2,X23,Y2),(A1-7,A2-2,X24,Y1),(A1-7,A2-2,X24,Y2),(A1-7,A2-3,X1,Y1),(A1-7,A2-3,X1,Y2),(A1-7,A2-3,X2,Y1),(A1-7,A2-3,X2,Y2),(A1-7,A2-3,X3,Y1),(A1-7,A2-3,X3,Y2),(A1-7,A2-3,X4,Y1),(A1-7,A2-3,X4,Y2),(A1-7,A2-3,X5,Y1),(A1-7,A2-3,X5,Y2),(A1-7,A2-3,X6,Y1),(A1-7,A2-3,X6,Y2),(A1-7,A2-3,X7,Y1),(A1-7,A2-3,X7,Y2),(A1-7,A2-3,X8,Y1),(A1-7,A2-3,X8,Y2),(A1-7,A2-3,X9,Y1),(A1-7,A2-3,X9,Y2),(A1-7,A2-3,X10,Y1),(A1-7,A2-3,X10,Y2),(A1-7,A2-3,X11,Y1),(A1-7,A2-3,X11,Y2),(A1-7,A2-3,X12,Y1),(A1-7,A2-3,X12,Y2),(A1-7,A2-3,X13,Y1),(A1-7,A2-3,X13,Y2),(A1-7,A2-3,X14,Y1),(A1-7,A2-3,X14,Y2),(A1-7,A2-3,X15,Y1),(A1-7,A2-3,X15,Y2),(A1-7,A2-3,X16,Y1),(A1-7,A2-3,X16,Y2),(A1-7,A2-3,X17,Y1),(A1-7,A2-3,X17,Y2),(A1-7,A2-3,X18,Y1),(A1-7,A2-3,X18,Y2),(A1-7,A2-3,X19,Y1),(A1-7,A2-3,X19,Y2),(A1-7,A2-3,X20,Y1),(A1-7,A2-3,X20,Y2),(A1-7,A2-3,X21,Y1),(A1-7,A2-3,X21,Y2),(A1-7,A2-3,X22,Y1),(A1-7,A2-3,X22,Y2),(A1-7,A2-3,X23,Y1),(A1-7,A2-3,X23,Y2),(A1-7,A2-3,X24,Y1),(A1-7,A2-3,X24,Y2),(A1-7,A2-4,X1,Y1),(A1-7,A2-4,X1,Y2),(A1-7,A2-4,X2,Y1),(A1-7,A2-4,X2,Y2),(A1-7,A2-4,X3,Y1),(A1-7,A2-4,X3,Y2),(A1-7,A2-4,X4,Y1),(A1-7,A2-4,X4,Y2),(A1-7,A2-4,X5,Y1),(A1-7,A2-4,X5,Y2),(A1-7,A2-4,X6,Y1),(A1-7,A2-4,X6,Y2),(A1-7,A2-4,X7,Y1),(A1-7,A2-4,X7,Y2),(A1-7,A2-4,X8,Y1),(A1-7,A2-4,X8,Y2),(A1-7,A2-4,X9,Y1),(A1-7,A2-4,X9,Y2),(A1-7,A2-4,X10,Y1),(A1-7,A2-4,X10,Y2),(A1-7,A2-4,X11,Y1),(A1-7,A2-4,X11,Y2),(A1-7,A2-4,X12,Y1),(A1-7,A2-4,X12,Y2),(A1-7,A2-4,X13,Y1),(A1-7,A2-4,X13,Y2),(A1-7,A2-4,X14,Y1),(A1-7,A2-4,X14,Y2),(A1-7,A2-4,X15,Y1),(A1-7,A2-4,X15,Y2),(A1-7,A2-4,X16,Y1),(A1-7,A2-4,X16,Y2),(A1-7,A2-4,X17,Y1),(A1-7,A2-4,X17,Y2),(A1-7,A2-4,X18,Y1),(A1-7,A2-4,X18,Y2),(A1-7,A2-4,X19,Y1),(A1-7,A2-4,X19,Y2),(A1-7,A2-4,X20,Y1),(A1-7,A2-4,X20,Y2),(A1-7,A2-4,X21,Y1),(A1-7,A2-4,X21,Y2),(A1-7,A2-4,X22,Y1),(A1-7,A2-4,X22,Y2),(A1-7,A2-4,X23,Y1),(A1-7,A2-4,X23,Y2),(A1-7,A2-4,X24,Y1),(A1-7,A2-4,X24,Y2),(A1-7,A2-5,X1,Y1),(A1-7,A2-5,X1,Y2),(A1-7,A2-5,X2,Y1),(A1-7,A2-5,X2,Y2),(A1-7,A2-5,X3,Y1),(A1-7,A2-5,X3,Y2),(A1-7,A2-5,X4,Y1),(A1-7,A2-5,X4,Y2),(A1-7,A2-5,X5,Y1),(A1-7,A2-5,X5,Y2),(A1-7,A2-5,X6,Y1),(A1-7,A2-5,X6,Y2),(A1-7,A2-5,X7,Y1),(A1-7,A2-5,X7,Y2),(A1-7,A2-5,X8,Y1),(A1-7,A2-5,X8,Y2),(A1-7,A2-5,X9,Y1),(A1-7,A2-5,X9,Y2),(A1-7,A2-5,X10,Y1),(A1-7,A2-5,X10,Y2),(A1-7,A2-5,X11,Y1),(A1-7,A2-5,X11,Y2),(A1-7,A2-5,X12,Y1),(A1-7,A2-5,X12,Y2),(A1-7,A2-5,X13,Y1),(A1-7,A2-5,X13,Y2),(A1-7,A2-5,X14,Y1),(A1-7,A2-5,X14,Y2),(A1-7,A2-5,X15,Y1),(A1-7,A2-5,X15,Y2),(A1-7,A2-5,X16,Y1),(A1-7,A2-5,X16,Y2),(A1-7,A2-5,X17,Y1),(A1-7,A2-5,X17,Y2),(A1-7,A2-5,X18,Y1),(A1-7,A2-5,X18,Y2),(A1-7,A2-5,X19,Y1),(A1-7,A2-5,X19,Y2),(A1-7,A2-5,X20,Y1),(A1-7,A2-5,X20,Y2),(A1-7,A2-5,X21,Y1),(A1-7,A2-5,X21,Y2),(A1-7,A2-5,X22,Y1),(A1-7,A2-5,X22,Y2),(A1-7,A2-5,X23,Y1),(A1-7,A2-5,X23,Y2),(A1-7,A2-5,X24,Y1),(A1-7,A2-5,X24,Y2),(A1-7,A2-6,X1,Y1),(A1-7,A2-6,X1,Y2),(A1-7,A2-6,X2,Y1),(A1-7,A2-6,X2,Y2),(A1-7,A2-6,X3,Y1),(A1-7,A2-6,X3,Y2),(A1-7,A2-6,X4,Y1),(A1-7,A2-6,X4,Y2),(A1-7,A2-6,X5,Y1),(A1-7,A2-6,X5,Y2),(A1-7,A2-6,X6,Y1),(A1-7,A2-6,X6,Y2),(A1-7,A2-6,X7,Y1),(A1-7,A2-6,X7,Y2),(A1-7,A2-6,X8,Y1),(A1-7,A2-6,X8,Y2),(A1-7,A2-6,X9,Y1),(A1-7,A2-6,X9,Y2),(A1-7,A2-6,X10,Y1),(A1-7,A2-6,X10,Y2),(A1-7,A2-6,X11,Y1),(A1-7,A2-6,X11,Y2),(A1-7,A2-6,X12,Y1),(A1-7,A2-6,X12,Y2),(A1-7,A2-6,X13,Y1),(A1-7,A2-6,X13,Y2),(A1-7,A2-6,X14,Y1),(A1-7,A2-6,X14,Y2),(A1-7,A2-6,X15,Y1),(A1-7,A2-6,X15,Y2),(A1-7,A2-6,X16,Y1),(A1-7,A2-6,X16,Y2),(A1-7,A2-6,X17,Y1),(A1-7,A2-6,X17,Y2),(A1-7,A2-6,X18,Y1),(A1-7,A2-6,X18,Y2),(A1-7,A2-6,X19,Y1),(A1-7,A2-6,X19,Y2),(A1-7,A2-6,X20,Y1),(A1-7,A2-6,X20,Y2),(A1-7,A2-6,X21,Y1),(A1-7,A2-6,X21,Y2),(A1-7,A2-6,X22,Y1),(A1-7,A2-6,X22,Y2),(A1-7,A2-6,X23,Y1),(A1-7,A2-6,X23,Y2),(A1-7,A2-6,X24,Y1),(A1-7,A2-6,X24,Y2),(A1-7,A2-7,X1,Y1),(A1-7,A2-7,X1,Y2),(A1-7,A2-7,X2,Y1),(A1-7,A2-7,X2,Y2),(A1-7,A2-7,X3,Y1),(A1-7,A2-7,X3,Y2),(A1-7,A2-7,X4,Y1),(A1-7,A2-7,X4,Y2),(A1-7,A2-7,X5,Y1),(A1-7,A2-7,X5,Y2),(A1-7,A2-7,X6,Y1),(A1-7,A2-7,X6,Y2),(A1-7,A2-7,X7,Y1),(A1-7,A2-7,X7,Y2),(A1-7,A2-7,X8,Y1),(A1-7,A2-7,X8,Y2),(A1-7,A2-7,X9,Y1),(A1-7,A2-7,X9,Y2),(A1-7,A2-7,X10,Y1),(A1-7,A2-7,X10,Y2),(A1-7,A2-7,X11,Y1),(A1-7,A2-7,X11,Y2),(A1-7,A2-7,X12,Y1),(A1-7,A2-7,X12,Y2),(A1-7,A2-7,X13,Y1),(A1-7,A2-7,X13,Y2),(A1-7,A2-7,X14,Y1),(A1-7,A2-7,X14,Y2),(A1-7,A2-7,X15,Y1),(A1-7,A2-7,X15,Y2),(A1-7,A2-7,X16,Y1),(A1-7,A2-7,X16,Y2),(A1-7,A2-7,X17,Y1),(A1-7,A2-7,X17,Y2),(A1-7,A2-7,X18,Y1),(A1-7,A2-7,X18,Y2),(A1-7,A2-7,X19,Y1),(A1-7,A2-7,X19,Y2),(A1-7,A2-7,X20,Y1),(A1-7,A2-7,X20,Y2),(A1-7,A2-7,X21,Y1),(A1-7,A2-7,X21,Y2),(A1-7,A2-7,X22,Y1),(A1-7,A2-7,X22,Y2),(A1-7,A2-7,X23,Y1),(A1-7,A2-7,X23,Y2),(A1-7,A2-7,X24,Y1),(A1-7,A2-7,X24,Y2)。【００８３】
化合物（Ｉ）はＮＭＤＡ受容体、特にＮＲ１／ＮＲ２Ｂ受容体に対して親和性が高く、受容体選択性も高いため、副作用が軽減された医薬品となり得る。また安定性が高い、経口吸収性が高い、良好なＢＡを示す、クリアランスが低い、脳移行性が高い、半減期が長い、非タンパク結合率が高い等の利点も有する。
化合物（Ｉ）は、医薬、特にＮＭＤＡ受容体、とりわけＮＲ１／ＮＲ２Ｂ受容体に起因する各種中枢の疾患（例：脳卒中、脳梗塞、脳外傷、慢性神経変性疾患）に対する予防・治療薬、又は癌疼痛等に対する鎮痛薬として、人を含む動物に経口又は非経口的に投与可能である。投与剤形としては、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、注射剤等が例示される。製剤化に際しては、所望により種々の添加剤、例えば賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、安定化剤、着色剤、コーティング剤を使用できる。投与量は、被験体の年齢、体重、症状や投与方法などにより異なり特に限定されないが、通常、成人１日当たり、経口投与の場合、約１ｍｇ〜約５０００ｍｇであり、非経口投与の場合、約０．１ｍｇ〜約１０００ｍｇである。【００８４】
以下、実施例により本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらの実施例によりなんら限定されるものではない。文中に記載した融点は未補正値である。また、1H-NMRは重クロロホルム（CDCl3）、重ジメチルスルホキシド（DMSO-d6）、あるいは重ピリジン（Pyridine-d5）溶媒中、テトラメチルシランを内部標準として測定した。δ値はppmで、結合定数(J)はHzで標記した。データ中、s は一重線、d は二重線、t は三重線、q は四重線、m は多重線、br は幅広線、brs は幅広一重線、brd は幅広ニ重線を意味する。
なお、各略号は以下に示す意味を有する。
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＭＦ：Ｎ, Ｎ-ジメチルホルムアミド
ＨＯＢｔ：1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＤＭＡＰ：4-ジメチルアミノピリジン
ＥＤＣ：1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩
ＬＤＡ：リチウムジイソプロピルアミド
ＩＢＸ：1-ヒドロキシ-1,2-ベンズヨードオキソール-3(1H)-オン1-オキシド
Ｐｈ：フェニル
Ｍｅ：メチル
Ｅｔ：エチル【００８５】
参考例１  化合物4の合成
【化４５】
2007063839.tif 000051
ａ）化合物3の合成
化合物 2（12.4 g, 48.7 mmol）をＤＭＦ（70 ml）に溶解し、化合物 1（7.6 g, 48.7 mmol）を加え氷浴で冷却した。水素化ナトリウム（60% 油性, 2.34 g, 58.4 mmol）を添加し、室温で35分間撹拌した。氷水を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製し、化合物 3（12.72 g, 収率99%）を得た。
１H-NMR（CDCl3 / TMS）δppm：1.68 (t, J = 6.2Hz, 2H), 1.79 (t, J = 6.2Hz, 2H), 2.42 (dt, J = 1.2, 6.5Hz, 2H), 2.48 (dt, J = 1.2, 6.5Hz, 2H), 3.98 (s, 4H), 6.24 (brs, 1H), 7.12 (d, J = 8.6Hz, 2H), 7.27 (d, J = 8.6Hz, 2H).
ｂ）化合物4の合成
化合物 3（12.7 g, 48.0 mmol）をＴＨＦ（200 ml）に溶解し、2 mol/L塩酸（107 ml, 214.0 mmol）を加え90℃で2時間撹拌した。氷浴で冷却し飽和重曹水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去し、化合物 4（7.72 g, 収率73%）を得た。
１H-NMR（CDCl3 / TMS）δppm：2.48 (t, J = 7.0Hz, 2H), 2.52 (t, J = 7.0Hz, 2H), 2.68 (dt, J = 1.2, 7.0Hz, 2H), 2.73 (dt, J = 1.2, 7.0Hz, 2H), 6.43 (brs, 1H), 7.16 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.31 (d, J = 8.6Hz, 2H).【００８６】
参考例２  化合物5の合成
【化４６】
2007063839.tif 000052
化合物 4（5.70 g, 25.8 mmol）をトルエン（250 ml）に溶解し、クロロトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）（716 mg, 0.77 mmol）を加え系内を水素ガスで置換し、水素圧5気圧、70℃で22時間撹拌した。冷後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して、化合物 5（5.93 g, 収率100%）を得た。
１H-NMR（CDCl3 / TMS）δppm：1.35-1.52 (m, 2H), 1.90-2.06 (m, 3H), 2.22-2.42 (m, 4H), 2.58 (d, J = 6.7Hz, 2H), 7.09 (d, J = 8.2Hz, 2H), 7.27 (d, J = 8.2Hz, 2H).【００８７】
参考例３  化合物9の合成
【化４７】
2007063839.tif 000053
ａ）化合物7の合成
窒素雰囲気下、化合物 6（12.64 g, 28.0 mmol）をＴＨＦ（100 ml）に溶解し氷浴で冷却した。1.6Ｍ n-ブチルリチウム−ヘキサン溶液（19.0 ml, 30.3 mmol）を滴下し0℃で1時間撹拌した後、化合物 1（3.64 g, 23.3 mmol）を加え室温で22時間撹拌した。水を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製し、化合物 7（5.31 g, 収率92%）を得た。
１H-NMR（CDCl3 / TMS）δppm：1.68 (t, J = 6.6Hz, 2H), 1.79 (t, J = 6.5Hz, 2H), 2.38-2.52 (m, 4H), 3.99 (s, 4H), 6.25 (s, 1H), 6.95-7.04 (m, 2H), 7.10-7.18 (m, 2H).
ｂ）化合物8の合成
化合物 7（5.26 g, 21.2 mmol）をメタノール（90 ml）に溶解し、5%パラジウム−炭素（526 mg）をメタノール（10 ml）と共に加えた。系内を水素ガスで置換し、室温で5時間撹拌した。セライトを用いて反応液をろ過した後、ろ液を減圧濃縮し、化合物 8（5.41 g, 収率100%）を得た。
１H-NMR（DMSO-d6 / TMS）δppm：1.08-1.25 (m, 2H), 1.30-1.42 (m, 2H), 1.42-1.69 (m, 5H), 2.57 (d, J = 7.2Hz, 2H), 3.82 (s, 4H), 7.07 (t, J = 6.6Hz, 2H), 7.18 (dd, J = 6.6Hz, 4.5 Hz, 2H).
ｃ）化合物9の合成
化合物 8（5.41 g, 21.2 mmol）をメタノール（60 ml）に溶解し、水（60 ml）、アンバーライトIR120＋（2.0 g）を加え15時間還流した。アンバーライトIR120＋（2.0 g）を加えさらに48時間還流し、反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をクロロホルムに溶解し無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により得られた残渣を精製し、化合物 9（3.63 g, 収率83%）を得た。
１H-NMR（CDCl3 / TMS）δppm：1.35-1.52 (m, 2H), 1.89-2.07 (m, 3H), 2.23-2.44 (m, 4H), 2.59 (d, J = 6.8Hz, 2H), 6.94-7.03 (m, 2H), 7.08-7.16 (m, 2H).【００８８】
参考例４  化合物11の合成
【化４８】
2007063839.tif 000054
ａ）化合物10の合成
窒素雰囲気下、4−ブロモベンゾトリフルオリド（5.00 g，22.2 mmol）をＴＨＦ（45 ml）に溶解し、ドライアイス−アセトン浴で-78℃に冷却した。1.57Ｍ tert-ブチルリチウム−ペンタン溶液（28.0 ml, 44.4 mmol）を滴下後、-78℃で0.5時間撹拌した。化合物 1（3.47 g，22.2 mmol）のＴＨＦ（20 ml）溶液を滴下し、-78℃で1時間撹拌した。水を加え室温に昇温し、飽和塩化アンモニウム水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製し、化合物 10（4.57 g，収率68%）を得た。
１H-NMR（DMSO-d6 / TMS）δppm：1.57 (d, J = 9.6Hz, 2H), 1.65 (d, J = 9.6Hz, 2H), 1.96 (d, J = 9.6Hz, 4H), 3.90 (s, 4H), 5.17 (s, 1H), 7.67 (s, 4H).
ｂ）化合物11の合成
化合物 10（4.57 g, 15.1 mmol)をアセトン（105 ml）に溶解し、水（10 ml）、ピリジニウム p-トルエンスルホン酸（1.14 g, 4.5 mmol)を加え、90℃で4.5時間撹拌した。室温まで放冷した後、溶媒を減圧濃縮し、残渣に飽和重曹水を加え中和した。析出した固体をろ取し、水洗後乾燥して化合物 11（3.19 g, 収率82%)を得た。
１H-NMR（DMSO-d6 / TMS）δppm：1.79-1.84 (m, 2H), 2.13-2.22 (m, 2H), 2.24-2.35 (m, 2H), 2.79 (dt, J = 4.2, 10.0Hz, 2H), 5.61 (s, 1H), 7.67 (d, J = 6.3Hz, 2H), 7.78 (d, J = 6.3Hz, 2H).【００８９】
参考例５  化合物14の合成
【化４９】
2007063839.tif 000055
ａ）化合物13の合成
窒素雰囲気下、4−ブロモベンゾトリフルオリド（5.00 g，22.2 mmol）をジエチルエーテル（35 ml）に溶解し、マグネシウム（0.59 g，24.4 mmol）、1,2-ジブロモエタン（0.21 g，1.1 mmol）を加え、85℃で45分間撹拌した。氷浴で冷却して化合物 12（3.74 g，22.2 mmol）のジエチルエーテル（30 ml）溶液を滴下し、室温で1時間撹拌した。再び氷冷し、水を加え室温に昇温し、飽和塩化アンモニウム水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去し、化合物 13を得た。得られた化合物 13 は粗製のまま次の反応に用いた。
ｂ）化合物14の合成
粗製の化合物 13 をイソプロパノール（30 ml）に溶解し、水酸化カリウム（2.94 g，44.4 mmol）、水（30 ml）を加え80℃で30分間撹拌した。氷浴で冷却した後、溶媒を減圧濃縮して残渣に5 mol/L塩酸を加えてｐＨ４に調整した。酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製し、化合物 14（4.81 g，化合物 12 からの収率75%）を得た。
１H-NMR（CDCl3 / TMS）δppm：1.50-1.97 (m, 9H), 5.03 (m, 1H), 7.62 and 7.65 (each d, J = 7.2Hz, 2H), 7.68 and 7.71 (each d, J = 7.2Hz, 2H).【００９０】
参考例６  化合物15の合成
【化５０】
2007063839.tif 000056
化合物 14（4.81 g，16.7 mmol）をトリフルオロ酢酸（45 ml）に溶解し、75℃で30分間撹拌した。トリフルオロ酢酸を減圧留去し、残渣に飽和重曹水を加えてｐＨ５に調整した。析出した固体をろ取し、水で洗浄後、乾燥して化合物 15（4.19 g，収率93%）を得た。
１H-NMR（CDCl3 / TMS）δppm：1.67-1.77 (m, 1H), 1.80-1.99 (m, 2H), 2.05-2.15 (m, 1H), 2.30-2.60 (m, 3H), 6.32 (s, 1H), 7.61 (d, J = 7.2Hz, 2H), 7.66 (d, J = 7.2Hz, 2H), 12.17 (br, 1H).
【実施例１】
【００９１】
化合物（Ｉ−３）の合成
【化５１】
2007063839.tif 000057
ａ）化合物16の合成
参考例２で得られた化合物 5（0.29 g，1.30 mmol）をＴＨＦ（5 ml）に溶解し、ジエチルホスホノ酢酸エチル（0.35 g, 1.56 mmol）、水酸化リチウム（103 mg, 4.30 mmol）、モレキュラーシーブス4A（0.85 g）を加え45分間還流した。ジエチルホスホノ酢酸エチル（0.15 g, 0.67 mmol）を追加しさらに20分間還流した後、室温までに放冷した。固体をろ去した後、ろ液を減圧濃縮し、残渣に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物 16（0.33 g，収率86%）を得た。
１H-NMR（DMSO-d6 / TMS）δppm：1.05-1.20 (m, 2H), 1.26 (t, J = 7.1Hz, 3H), 1.64-1.95 (m, 4H), 2.06-2.17 (m, 1H), 2.21-2.29 (m, 1H), 2.42-2.54 (m, 2H), 3.71-3.80 (m, 1H), 3.45 (q, J = 7.1Hz, 2H), 5.60 (brs, 1H), 7.06 (d, J = 8.3Hz, 2H), 7.24 (d, J = 8.3Hz, 2H).
ｂ）化合物17の合成
化合物 16（0.32 g, 1.09 mmol）をトルエン（10 ml）に溶解し、クロロトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）（40 mg, 0.04 mmol）を加え系内を水素ガスで置換し、水素圧5気圧、70℃で18時間撹拌した。冷後、反応液をろ過して不溶物を除去し、ろ液を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して、化合物 17（0.33 g, 収率100%）を得た。
１H-NMR（CDCl3 / TMS）δppm：0.84-1.38 (m, 2H), 1.24 and 1.26 (each t, J = 7.1Hz, 3H), 1.23-2.10 (m, 8H), 2.15 (d, J = 7.3Hz, 1.14H), 2.30 (d, J = 7.3Hz, 0.86H), 2.45 (d, J = 7.3Hz, 1.14H), 2.53 (d, J = 7.3 Hz, 0.86H), 4.10 and 4.13 (each q, J = 7.1Hz, 2H), 7.05 and 7.06 (each d, J = 8.3Hz, 2H), 7.22 and 7.23 (each d, J = 8.3Hz, 2H).
ｃ）化合物18の合成
窒素雰囲気下、水素化リチウムアルミニウム（53 mg，1.40 mmol）をＴＨＦ（2 ml）に懸濁し氷浴で冷却した。化合物 17（0.33 g，1.11 mmol）のＴＨＦ（3 ml）溶液を滴下し、室温で0.5時間撹拌した。再び氷冷し、酢酸エチル55μl、10%水酸化ナトリウム水溶液55μl、水165μlを加え室温で1時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧留去して化合物 18（0.28 g, 収率100%）を得た。
１H-NMR（CDCl3 / TMS）δppm：0.82-1.40 (m, 2H), 1.22-1.78 (m, 10H), 2.45 (d, J = 7.2Hz, 1.17H), 2.53 (d, J = 7.2Hz, 0.83H), 3.67 and 3.68 (each t, J = 6.7Hz, 2H), 7.03- 7.08 (m, 2H), 7.22 and 7.23 (each d, J = 8.4 Hz, 2H).
ｄ）化合物19の合成
化合物 18（0.28 g, 1.11 mmol)をＴＨＦ（11 ml）に溶解し、フタルイミド（0.21 g, 1.45 mmol)、トリフェニルホスフィン（0.38 g, 1.45 mmol)、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（0.29 g, 1.45 mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。アゾジカルボン酸ジイソプロピル（0.05 g, 0.25 mmol)を追加し、室温でさらに0.5時間撹拌した。溶媒を減圧濃縮し、残渣に飽和重曹水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物 19（0.41 g，収率98%）を得た。
１H-NMR（CDCl3 / TMS）δppm：0.94-1.04 (m, 2H), 1.16-1.90 (m, 10H), 2.44 (d, J = 7.0Hz, 1.15H), 2.53 (d, J = 7.0Hz, 0.85H), 3.66-3.76 (m, 2H), 7.02-7.09 (m, 2H), 7.20-7.25 (m, 2H), 7.68-7.74 (m, 2H), 7.82-7.87 (m, 2H).
ｅ）化合物20の合成
化合物 19（0.41 g, 1.08 mmol)をエタノール（3.5 ml）に溶解し、ヒドラジン一水和物（0.14 g, 2.70 mmol)を加え1時間還流した。クロロホルム−メタノール（19:1混液, 5 ml）を加え固体をろ去し、クロロホルム−メタノール（9:1混液, 20 ml）で洗浄した。ろ液、洗液を合わせ減圧濃縮し、得られた残渣をアミノカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）により精製して化合物 20（0.23 g，収率85%）を得た。
１H-NMR（CDCl3 / TMS）δppm：0.79-1.02 (m, 2H), 1.16-1.75 (m, 10H), 2.49 (d, J = 7.0Hz, 1.14H), 2.53 (d, J = 7.6 Hz, 0.86H), 2.66-2.74 (m, 2H), 7.05 and 7.06 (each d, J = 8.6Hz, 2H), 7.22 and 7.22 (each d, J = 8.6Hz, 2H).
ｆ）化合物（Ｉ−３）の合成
化合物 20（230 mg, 0.91 mmol)にＤＭＦ（2 ml）、6−ヒドロキシニコチン酸（140 mg, 1.00 mmol)、ＨＯＢｔ（148 mg, 1.10 mmol)、トリエチルアミン（111 mg, 1.10 mmol)、ＤＭＡＰ（11 mg， 0.09 mmol)、ＥＤＣ（199 mg, 1.09 mmol)を加え、室温で4時間撹拌した。1 mol/L塩酸（12 ml, 12.0 mmol）を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和重曹水、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をメタノールより2回再結晶し、化合物（Ｉ−３）（62 mg, 収率18%)を得た。
mp 228℃
１H-NMR（Pyridine-d5 / TMS）δppm：0.72-0.90 (m, 4H), 1.20-1.42 (m, 2H), 1.48-1.70 (m, 6H), 2.34 (d, J = 7.0Hz, 2H), 3.62 (dt, J = 6.4, 7.0Hz, 2H), 6.74 (d, J = 9.6Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.2Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.2Hz,2H), 8.31 (dd, J = 2.7,9.6Hz, 1H), 8.59 (d, J = 2.6Hz, 1H), 8.65-8.72 (m, 1H), 13.51 (brs, 1H).
【実施例２】
【００９２】
化合物（Ｉ−１７）の合成
【化５２】
2007063839.tif 000058
ａ）化合物21の合成
水素化ナトリウム（60% 油性, 94 mg, 2.36 mmol）をＴＨＦ（2 ml）に懸濁し氷浴で冷却した。化合物 5（0.50 g，2.25 mmol）のＴＨＦ（3 ml）溶液を加え0℃で30分、室温で1時間撹拌した。再び氷冷し、ジエチルホスホノ2-メトキシメチル酢酸エチル（0.67 g, 2.36 mmol）のＴＨＦ（3 ml）溶液を加え、60℃で3時間撹拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をエタノール（2.5 ml）に溶解し、p-トルエンスルホン酸一水和物（47 mg, 0.25 mmol)を加え1時間還流した。室温まで放冷し、水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物 21（0.16 g，収率23%）を得た。
１H-NMR（CDCl3 / TMS）δppm：1.01-1.41 (m, 5H), 1.53-1.86 (m, 5H), 1.91-2.01 (m, 2H), 2.51 (d, J = 7.3Hz, 2H), 2.95-3.04 (m, 0.23H), 3.16-3.23 (m, 0.77H), 4.32 and 4.34 (each q, J = 7.1Hz, 2H), 7.06 and 7.07 (each d, J = 8.1Hz, 2H), 7.24 and 7.25 (each d, J=8.1 Hz, 2H).
ｂ）化合物22の合成
化合物 21（0.16 g, 0.50 mmol）をエタノール−水（10:1混液, 1 ml）に溶解し、85％水酸化カリウム（50 mg, 0.75 mmol）を加え室温で2.5時間撹拌した。氷冷下、2 mol/L塩酸（1 ml, 2.0 mmol）を加え溶媒を減圧留去した。残渣に2 mol/L塩酸（0.5 ml, 1.0 mmol）を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、化合物 22（0.14 g, 収率100%）を得た。
１H-NMR（DMSO-d6 / TMS）δppm：0.94-1.08 (m, 2H), 1.09-1.24 (m, 2H), 1.39-1.53 (m, 1H), 1.69 (d, J = 12.6Hz, 2H), 1.88 (d, J = 12.6Hz, 2H), 2.47 (d, J = 6.8Hz, 2H), 2.82-2.93 (m, 1H), 7.17 (d, J = 8.3Hz, 2H), 7.32 (d, J = 8.3Hz, 2H).
ｃ） 化合物（Ｉ−１７）の合成
化合物 22（141 mg, 0.50 mmol)にＤＭＦ（1 ml）、6-アミノベンズオキサゾロン（83 mg, 0.55 mmol)、ＨＯＢｔ（81 mg, 0.60 mmol)、トリエチルアミン（61 mg, 0.60 mmol)、ＤＭＡＰ（6.1 mg， 0.05 mmol)、ＥＤＣ（109 mg, 0.60 mmol)を加え、室温で17時間撹拌した。1 mol/L塩酸（15 ml, 15.0 mmol）を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和重曹水、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をメタノールより再結晶し、 化合物（Ｉ−１７）（182 mg, 収率87%)を得た。
mp 218℃
１H-NMR（DMSO-d6 / TMS）δppm：0.98-1.12 (m, 2H), 1.14-1.28 (m, 2H), 1.49 (br, 1H), 1.71 (d, J = 12.1Hz, 2H), 1.90 (d, J = 12.1Hz, 2H), 2.48 (d, J = 6.8Hz, 2H), 3.24 (t, J = 11.7Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.3Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.3Hz, 2H), 7.32 (d, J = 8.3Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8.3Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 10.56 (s, 1H).
【実施例３】
【００９３】
化合物（Ｉ−３６）の合成
【化５３】
2007063839.tif 000059
ａ）化合物23の合成
参考例３で得られた化合物 9（1.90 g，9.21 mmol）をＴＨＦ（90 ml）に溶解し、ジエチルホスホノ酢酸エチル（2.58 g, 11.51 mmol）を加え60℃で5分間撹拌した。水酸化リチウム（728 mg, 30.39 mmol）を加え2時間還流した後、ジエチルホスホノ酢酸エチル（0.51 g, 2.30 mmol）、モレキュラーシーブス4A（2 g）を加え、さらに5時間還流した。室温まで放冷した後、溶媒を減圧留去し、残渣に2 mol/L塩酸、水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物 23（1.50 g，収率59%）を得た。
１H-NMR（CDCl3 / TMS）δppm：1.05-1.22 (m, 2H), 1.27 (t, J = 7.2Hz, 3H), 1.66-1.96 (m, 4H), 2.07-2.20 (m, 1H), 2.22-2.32 (m, 1H), 2.41-2.56 (m, 2H), 3.71-3.82 (m, 1H), 4.13 (q, J = 7.1Hz, 2H), 5.61 (s, 1H), 6.91-7.01 (m, 2H), 7.04-7.12 (m, 2H).
ｂ）化合物24の合成
化合物 23（276 mg, 1.0 mmol）をエタノール（2 ml）に溶解し、4 mol/L水酸化ナトリウム（1 mg, 4.0 mmol）を加え50℃で3時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣に2 mol/L塩酸を加え酸性とし、析出した結晶をろ取した。乾燥後、化合物 24（214 mg, 収率86%）を得た。
１H-NMR（CDCl3 / TMS）δppm：1.05-1.25 (m, 2H), 1.68-1.81 (m, 1H), 1.81-1.98 (m, 3H), 2.09-2.22 (m, 1H), 2.25-2.36 (m, 1H), 2.42-2.57 (m, 2H), 3.68-3.81 (m, 1H), 5.64 (s, 1H), 6.92-7.01 (m, 2H), 7.04-7.13 (m, 2H), 11.62 (brs, 1H).
ｃ）化合物（Ｉ−３６）の合成
化合物 24（99 mg, 0.40 mmol）をＴＨＦ（4 ml）に溶解し、氷冷した。塩化オキサリル（76 mg, 0.60 mmol)、ＤＭＦ一滴を加え0℃で1時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣をＴＨＦ（3 ml）に溶解して6-アミノベンズオキサゾロン（60 mg, 0.40 mmol)のＴＨＦ（2 ml）溶液を加え室温で1時間撹拌した。2 mol/L塩酸を加え酸性とし、酢酸エチルで抽出して有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をアミノカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン−メタノール）により精製し、アセトン−水より再結晶して結晶を濾取し、化合物（Ｉ−３６）（49 mg, 収率32%)を得た。
mp 224 226℃
１H-NMR（DMSO-d6 / TMS）δppm：0.96-1.18 (m, 2H), 1.64-1.82 (m, 3H), 1.89 (t, J = 9.8Hz, 1H), 2.03-2.29 (m, 2H), 3.20-3.41 (m, 2H), 3.83 (d, J = 10.2Hz, 1H), 5.78 (s, 1H), 7.00 (d, J = 6.3Hz, 1H), 7.09 (t, J = 6.6Hz, 2H), 7.20 (dd, J = 4.5, 6.6Hz, 2H), 7.22 (d, J = 6.3Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 9.90 (s, 1H), 11.49 (brs, 1H).
【実施例４】
【００９４】
化合物（Ｉ−４２）の合成
【化５４】
2007063839.tif 000060
実施例３で得られた化合物（Ｉ−３６）（127 mg, 0.33 mmol）をＴＨＦ（3 ml）に溶解し、ドライアイス−アセトン浴で-78℃に冷却した。2.0Ｍ ＬＤＡ−ＴＨＦ/へプタン/エチルベンゼン溶液（0.66 ml, 1.32 mmol）を滴下後、0℃で1時間撹拌した。2 mol/L塩酸を加え酸性とし、酢酸エチルで抽出して有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン−メタノール）により精製し、アセトンより再結晶して結晶を濾取し、化合物（Ｉ−４２）（21 mg, 収率17%)を得た。
mp 195 197℃
１H-NMR（DMSO-d6 / TMS）δppm：1.11-1.31 (m, 1H), 1.60-1.80 (m, 3H), 1.88-2.11 (m, 3H), 2.52 (d, J = 6.0Hz, 2H), 2.93 (s, 2H), 5.49 (s, 1H), 7.00 (d, J = 6.3Hz, 1H), 7.08 (t, J = 6.3Hz, 1H), 7.14-7.23 (m, 3H), 7.67 (s, 1H), 9.92 (s, 1H), 11.49 (brs, 1H).
【実施例５】
【００９５】
化合物（Ｉ−２０）の合成
【化５５】
2007063839.tif 000061
ａ）化合物25の合成
参考例４で得られた化合物 11（3.19 g，12.4 mmol）をＴＨＦ（60 ml）に溶解し、ジエチルホスホノ酢酸エチル（3.68 g, 18.5 mmol）、モレキュラーシーブス4A（7.4 g）を加え5分間還流した。水酸化リチウム（10.36 g, 43.3 mmol）を加え2.5時間還流し、室温まで放冷した後、反応液をろ過した。ろ液を希塩酸で酸性とした後、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物 25（1.66 g，収率41%）を得た。
１H-NMR（DMSO-d6 / TMS）δppm：1.20 (t, J = 7.2Hz, 3H), 1.79-1.84 (m, 4H), 2.22 (d, J = 12.0Hz, 1H), 2.38 (dt, J = 6.6, 12.0Hz, 1H), 2.68 (dt, J = 4.8, 12.0Hz, 1H), 3.67 (d, J = 12.0Hz, 1H), 4.08 (q, J = 7.2Hz, 2H), 5.37 (s, 1H), 5.72 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.68 (d, J = 8.4Hz, 2H).
ｂ）化合物26の合成
化合物 25（1.66 g, 5.05 mmol）をメタノール（10 ml）に溶解し、10％パラジウム−炭素（332 mg）を加え系内を水素ガスで置換し、室温で18時間撹拌した。反応液をろ過して不溶物を除去し、ろ液を減圧留去して、化合物 26（1.60 g, 収率96%）を得た。
１H-NMR（DMSO-d6 / TMS）δppm：1.18 and 1.20 (each t, J = 7.2Hz, 3H), 1.42-1.49 (m, 3H), 1.63 (d, J = 9.3Hz, 2H), 1.73-1.88 (m, 2H), 1.89-2.12 (m, 2H), 2.23 and 2.38 (each d, J = 5.1Hz, 2H), 4.06 and 4.08 (each d, J = 7.2Hz, 2H), 4.94 and 5.01 (each s, 1H), 7.66 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.72 (d, J = 8.4Hz, 2H).
ｃ）化合物27の合成
化合物 26（1.60 g, 4.84 mmol）をＴＨＦ（50 ml）に溶解し、塩化チオニル（5.8 ml, 79.5 mmol）を加え、80℃で0.5時間撹拌した。室温まで放冷した後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をエタノール（25 ml）に溶解した。水酸化カリウム（2.88 g, 51.3 mmol)の水（25 ml）溶液を加え、80℃で0.5時間撹拌した。室温まで放冷した後、6 mol/L塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去し、得られた残渣にトリフルオロ酢酸（10 ml）を加え、80℃で15分間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に飽和重曹水を加えてアルカリ性とし、析出した結晶をろ取した。水洗後、乾燥して化合物27（1.28 g, 収率93%)を得た。
１H-NMR（DMSO-d6 / TMS）δppm：1.22-1.63 (m, 1H), 1.83-2.08 (m, 3H), 2.19 (d, J = 5.1Hz, 2H), 2.32-2.53 (m, 3H), 6.28 (brs, 1H), 7.60 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.64 (d, J = 8.4Hz, 2H).
ｄ）化合物28の合成
窒素雰囲気下、水素化リチウムアルミニウム（114 mg，3.00 mmol）をジエチルエーテル（15 ml）に懸濁し、氷浴で冷却した。化合物 27（0.57 g，2.00 mmol）のジエチルエーテル（10 ml）溶液を滴下し、室温で1時間撹拌した。再び氷冷し、水0.8 mlを加え0℃で0.5時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製し、化合物 28（0.45 g，収率84%）を得た。
１H-NMR（DMSO-d6 / TMS）δppm：1.32-1.38 (m, 1H), 1.40-1.55 (m, 2H), 1.65-1.93 (m, 3H), 2.34-2.45 (m, 3H), 3.53 (brd, J = 2.7Hz, 2H), 4.41 (s, 1H), 6.29 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.3Hz, 2H), 7.64 (d, J = 8.3Hz, 2H).
ｄ）化合物29の合成
化合物 28（0.45 g, 1.67 mmol)をＴＨＦ（14 ml）に溶解し、フタルイミド（0.30 g, 2.00 mmol)、トリフェニルホスフィン（0.53 g, 2.00 mmol)、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（0.42 ml, 2.00 mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧濃縮し、残渣に飽和重曹水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をメタノールで洗浄して化合物 29（0.54 g，収率78%）を得た。
１H-NMR（DMSO-d6 / TMS）δppm：1.31-1.42 (m, 1H), 1.53-1.67 (m, 3H), 1.82-2.01 (m, 2H), 2.42 (s, 2H), 2.48 (m, 1H), 3.68 (t, J = 5.1Hz, 2H), 6.30 (brs, 1H), 7.61 (d, J = 8.3Hz, 2H), 7.64 (d, J = 8.3Hz, 2H), 7.80-7,89 (m, 4H).
ｅ）化合物30の合成
化合物 29（0.54 g, 1.36 mmol)をエタノール（13 ml）に溶解し、ヒドラジン一水和物（0.16 ml, 3.25 mmol)を加え3.5時間還流した。氷浴で冷却し、析出した固体をろ去した。ろ液を減圧濃縮し、残渣に2 mol/L水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去し、化合物 30（0.38 g，収率100%）を得た。
１H-NMR（DMSO-d6 / TMS）δppm：1.31-1.48 (m, 4H), 1.60-1.72 (m, 1H), 1.80-1.93 (m, 2H), 2.32 (t, J = 13.2Hz, 1H), 2.42 (s, 1H), 2.63 (s, 1H), 6.30 (brs, 1H), 7.61 (d, J = 8.3Hz, 2H), 7.64 (d, J = 8.3Hz, 2H).
ｆ）化合物（Ｉ−２０）の合成
化合物 30（110 mg, 0.41 mmol)にＤＭＦ（3 ml）、6−ヒドロキシニコチン酸（63 mg, 0.45 mmol)、ＨＯＢｔ一水和物（69 mg, 0.45 mmol)、トリエチルアミン（46 mg, 0.45mmol)、ＤＭＡＰ（5.5 mg， 0.05 mmol)、ＥＤＣ（86 mg, 0.45 mmol)を加え、室温で18時間撹拌した。飽和重曹水を加え析出した固体をろ取し、水で洗浄した。固体を乾燥し、化合物（Ｉ−２０）（163 mg, 収率100%)を得た。
mp 249  250℃
１H-NMR（DMSO-d6 / TMS）δppm：1.32-1.41 (m, 1H), 1.47-1.72 (m, 3H), 1.75-1.95 (m, 2H), 2.33-2.50 (m, 3H), 3.31 (q, J = 4.5Hz, 2H), 6.31 (brs, 1H), 6.34 (d, J = 7.2Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.3Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8.3Hz, 2H), 7.87 (dd, J = 1.5, 7.2Hz, 1H), 7.99 (d, J = 1.5Hz, 1H), 8.22 (t, J = 4.5Hz, 1H), 11.94 (brs, 1H).
【実施例６】
【００９６】
化合物（Ｉ−２１）の合成
【化５６】
2007063839.tif 000062
6−ヒドロキシニコチン酸（63 mg, 0.45 mmol)の代わりにピロール3−カルボン酸（50 mg, 0.45 mmol)を用いる以外は実施例５と同様の方法で反応を行ない、化合物（Ｉ−２１）（140 mg, 収率94%)を得た。
mp 203  204℃
１H-NMR（DMSO-d6 / TMS）δppm：1.31-1.45 (m, 1H), 1.46-1.72 (m, 3H), 1.80-1.95 (m, 2H), 2.33-2.50 (m, 3H), 3.30 (m, 2H), 6.31 (brs, 1H), 6.46 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.3Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8.3Hz, 2H), 7.71 (m, 1H), 11.07 (brs, 1H).
【実施例７】
【００９７】
化合物（Ｉ−２２）の合成
【化５７】
2007063839.tif 000063
6−ヒドロキシニコチン酸（63 mg, 0.45 mmol)の代わりにピラゾール4−カルボン酸（53 mg, 0.45 mmol)を用いる以外は実施例５と同様の方法で反応を行ない、化合物（Ｉ−２２）（150 mg, 収率100%)を得た。
mp 240  241℃
１H-NMR（DMSO-d6 / TMS）δppm：1.31-1.45 (m, 1H), 1.46-1.72 (m, 3H), 1.80-1.95 (m, 2H), 2.33-2.50 (m, 3H), 3.30 (m, 2H), 6.31 (brs, 1H), 6.50 (br, 1H), 7.61 (d, J = 8.3Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8.3Hz, 2H), 8.03 (br, 3H).
【実施例８】
【００９８】
化合物（Ｉ−３０）の合成
【化５８】
2007063839.tif 000064
ａ）化合物31の合成
窒素雰囲気下、水素化リチウムアルミニウム（0.74 g，19.5 mmol）をジエチルエーテル（50 ml）に懸濁し、氷浴で冷却した。参考例６で得られた化合物 15（4.19 g，15.5 mmol）のジエチルエーテル（100 ml）溶液を滴下し、室温で1時間撹拌した。再び氷冷し、水1 mlを加え室温で0.5時間撹拌した。セライトを用いて反応液をろ過し、ろ液を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製し、化合物 31（2.82 g，収率71%）を得た。
１H-NMR（DMSO-d6 / TMS）δppm：1.28-1.39 (m, 1H), 1.65-1.75 (m, 1H), 1.83-1.97 (m, 2H), 2.30 (d, J = 14.4Hz, 1H), 2.42 (brs, 2H), 3.30 (m, 2H), 4.53 (t, J = 3.9Hz, 1H), 6.32 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.3Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8.3Hz, 2H).
ｂ）化合物32の合成
化合物 31（2.44 g，9.52 mmol）を酢酸エチル（120 ml）に溶解し、ＩＢＸ（8.00 g，28.6 mmol）を加え85℃で3.5時間撹拌した。氷浴で冷却し、析出した固体をろ去して酢酸エチルで洗浄した。ろ液、洗液を合わせ減圧濃縮し、粗製の化合物 32（2.43 g，粗収率100%）を得た。粗製の化合物 32は精製せず、そのまま次工程の反応に用いた。
ｃ）化合物33の合成
化合物 32（2.43 g，9.52 mmol）をＴＨＦ（50 ml）に溶解し、ジエチルホスホノ酢酸エチル（3.16 g, 14.3 mmol）、モレキュラーシーブス4A（5.6 g）を加え5分間還流した。水酸化リチウム（0.80 g, 33.3 mmol）を加え1時間還流し、室温まで放冷した後、反応液をろ過した。ろ液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物 33（2.91 g，収率94%）を得た。
１H-NMR（DMSO-d6 / TMS）δppm：1.23 (t, J = 5.4Hz, 3H), 1.52-1.63 (m, 1H), 1.93-2.00 (m, 1H), 2.08-2.18 (m, 1H), 2.35-2.47 (m, 4H), 4.13 (q, J = 5.4Hz, 2H), 5.91 (d, J = 12.0Hz, 1H), 6.32 (s, 1H), 6.96 (dd, J = 5.1, 12.0Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.3Hz, 2H), 7.66 (d, J = 8.3Hz, 2H).
ｄ）化合物34の合成
窒素雰囲気下、化合物 33（1.90 g，5.86 mmol）をメタノール（23 ml）に溶解し、塩化コバルト６水和物（279 mg，1.17 mmol）を加え室温で0.5時間撹拌した。氷浴で冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（0.89 g，23.4 mmol）のＤＭＦ（12 ml）溶液を滴下し、室温で0.5時間撹拌した。水を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、化合物 34（1.84 g，収率96%）を得た。
１H-NMR（DMSO-d6 / TMS）δppm：1.19 (t, J = 5.4Hz, 3H), 1.31-1.35 (m, 1H), 1.55-1.65 (m, 3H), 1.77-1.95 (m, 2H), 2.28-2.49 (m, 5H), 4.06 (q, J = 5.4Hz, 2H), 6.29 (brs, 1H), 7.61 (d, J = 8.3Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8.3Hz, 2H).
ｅ）化合物35の合成
化合物 34（1.84 g, 5.62 mmol）をエタノール（40 ml）に溶解し、水酸化カリウム（1.58 g，28.1 mmol）、水（20 ml）を加え80℃で30分間撹拌した。室温まで放冷した後、溶媒を減圧濃縮した。氷冷下、残渣に6 mol/L塩酸を加えてｐＨ４に調整し、析出した固体をろ取して、水洗した。乾燥後、化合物 35（1.66 g, 収率99%）を得た。
１H-NMR（DMSO-d6 / TMS）δppm：1.29-1.39 (m, 1H), 1.48-1.62 (m, 3H), 1.77-1.93 (m, 2H), 2.30 (t, J = 4.5Hz, 2H), 2.32-2.48 (m, 3H), 6.29 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.3Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8.3Hz, 2H).
ｆ）化合物（Ｉ−３０）の合成
化合物 35（149 mg, 0.50 mmol)にＤＭＦ（4 ml）、5−アミノピリドン（55 mg, 0.50 mmol)、ＨＯＢｔ一水和物（84 mg, 0.55 mmol)、トリエチルアミン（56 mg, 0.55mmol)、ＤＭＡＰ（7.0 mg， 0.06 mmol)、ＥＤＣ（105 mg, 0.55 mmol)を加え、室温で18時間撹拌した。飽和重曹水を加え析出した固体をろ取し、水で洗浄した。乾燥後、得られた固体を酢酸エチル−メタノールより再結晶して、化合物（Ｉ−３０）（106 mg, 収率54%)を得た。
mp 255  256℃
１H-NMR（DMSO-d6 / TMS）δppm：1.32-1.44 (m, 1H), 1.54-1.68 (m, 3H), 1.82-1.98 (m, 2H), 2.33 (t, J = 4.5Hz, 2H), 2.35-2.50 (m, 3H), 6.30 (s, 1H), 6.34 (d, J = 7.2Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 1.8, 7.2Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.3Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8.3Hz, 2H), 7.86 (d, J = 1.8Hz, 1H), 9.69 (s, 1H), 11.28 (br, 1H).
【実施例９】
【００９９】
化合物（Ｉ−３１）の合成
【化５９】
2007063839.tif 000065
5−アミノピリドン（55 mg, 0.50 mmol)の代わりに6-アミノベンズオキサゾロン（75 mg, 0.50 mmol)を用いる以外は実施例８と同様の方法で反応を行ない、化合物（Ｉ−３１）（38 mg, 収率18%)を得た。
mp 281 283℃
１H-NMR（DMSO-d6 / TMS）δppm：1.32-1.42 (m, 1H), 1.54-1.72 (m, 3H), 1.82-1.98 (m, 2H), 2.39 (t, J = 4.5Hz, 2H), 2.40-2.50 (m, 3H), 6.31 (s, 1H), 7.00 (d, J = 6.3Hz, 1H), 7.24 (d, J = 6.3Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.3Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8.3Hz, 2H), 7.71 (s, 1H), 10.01 (s, 1H).
以下、同様にしてその他の化合物（Ｉ）を合成する。以下に構造式および物理恒数を示す。【０１００】
【表５】
2007063839.tif 000066
【０１０１】
【表６】
2007063839.tif 000067
【０１０２】
【表７】
2007063839.tif 000068
【０１０３】
【表８】
2007063839.tif 000069
【０１０４】
【表９】
2007063839.tif 000070
【０１０５】
【表１０】
2007063839.tif 000071
【０１０６】
【表１１】
2007063839.tif 000072
【０１０７】
【表１２】
2007063839.tif 000073
【０１０８】
【表１３】
2007063839.tif 000074
【０１０９】
【表１４】
2007063839.tif 000075
【０１１０】
【表１５】
2007063839.tif 000076
【０１１１】
【表１６】
2007063839.tif 000077
【０１１２】
【表１７】
2007063839.tif 000078
【０１１３】
【表１８】
2007063839.tif 000079
【０１１４】
【表１９】
2007063839.tif 000080
【０１１５】
【表２０】
2007063839.tif 000081
【０１１６】
【表２１】
2007063839.tif 000082
【０１１７】
【表２２】
2007063839.tif 000083
【０１１８】
【表２３】
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【０１１９】
【表２４】
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【０１２０】
【表２５】
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【０１２１】
【表２６】
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【０１２２】
試験例１
ＮＭＤＡ受容体（ＮＲ１／ＮＲ２Ｂ受容体）に対する結合実験
リガンドにＮＲ１／ＮＲ２Ｂサブタイプ受容体特異的な拮抗剤であるIfenprodilを用いて被検化合物との受容体競合実験を実施した。
動物は雄性、Slc:Wistarラットを用い、断頭後脳を摘出し大脳皮質を分画した。
大脳皮質を２０倍量の氷冷50ｍM Tris・HCｌ緩衝液(pH 7.4)でホモジナイズし、４℃、27,500×gで１０分間遠心分離した。得られた沈殿を同緩衝液で懸濁後、再度遠心分離した。この操作を3回繰り返し、得られた沈殿を緩衝液で懸濁後、−８０℃で保存した。実験直前に、室温で融解後４℃、27,500×gで１０分間遠心分離し、得られた沈殿を緩衝液で懸濁した。さらに緩衝液で10倍に希釈し、これを膜標品として実験に用いた。
結合実験は、470μlの上記膜標品に10μlの異なる濃度の被検化合物、10μlの標識リガンド[3H]-Ifenprodilおよび10μlのGBR-12909を加え、氷温で120分間インキュベーションした。標識リガンドの[3H]-Ifenprodilの濃度は最終５nMとし、GBR-12909の濃度は最終3μMとした。全結合量の測定には溶媒であるDMSOを用い、非特異的結合量の測定には100μMのIfenprodilを使用した。なお、GBR-12909は、[3H]-Ifenprodilの non-polyamine-sensitive siteに対する結合をブロックする為に添加した。インキュベーション後、Whatman GF/C濾紙（Whatman社製）を用いて結合体とフリー体を分離し、2.5mlの氷冷緩衝液で濾紙を４回洗浄した。濾紙をバイアル瓶中で液体シンチレーション（クリアゾルI、ナカライテスク社製）に浸し、液体シンチレーションカウンターで放射活性（dpm）を測定した。測定値より結合阻害率(%)を下式によって求め、結合を５０％抑制する用量（IC50）を算出した。被検物質のIC50値を表２７に示す。
GBR-12909（バノキセリン）の式を以下に示す。【０１２３】
【化６０】
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結合阻害率(%) = 100−[(被検化合物存在下の結合量−非特異的結合量) / (全結合量−非特異的結合量)]×100【０１２４】
【表２７】
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以下の化合物はIC50が１μＭ以下であった。
Ｉ−４１、Ｉ−４７、Ｉ−４６、Ｉ−４８、Ｉ−５２、Ｉ−５９、Ｉ−６６、Ｉ−６７、Ｉ−７１、Ｉ−７２、Ｉ−７３、Ｉ−７５、Ｉ−７７、Ｉ−７８、Ｉ−８０、Ｉ−８１、Ｉ−８２、Ｉ−８４、Ｉ−８５、Ｉ−８７、Ｉ−９０、Ｉ−９１、Ｉ−９３、Ｉ−９４、Ｉ−９５、Ｉ−９６、Ｉ−９７、Ｉ−９８、Ｉ−９９、Ｉ−１０３、Ｉ−１０４、Ｉ−１０６、Ｉ−１０７、Ｉ−１０９、Ｉ−１１０、Ｉ−１１１、Ｉ−１１２、Ｉ−１１３、Ｉ−１１４、Ｉ−１１８、Ｉ−１１９、Ｉ−１２０、Ｉ−１２１、Ｉ−１２３、Ｉ−１２４、Ｉ−１２７、Ｉ−１２８、Ｉ−１３０、Ｉ−１３２、Ｉ−１３３、Ｉ−１３４、Ｉ−１３５、Ｉ−１３６、Ｉ−１３７、Ｉ−１３８、Ｉ−１３９、Ｉ−１４１、Ｉ−１４４、Ｉ−１４８、Ｉ−１４９、Ｉ−１５０、Ｉ−１５２、Ｉ−１５３、Ｉ−１５４、Ｉ−１５７、Ｉ−１５８、Ｉ−１５９、Ｉ−１６０など。
以上の結果から本発明化合物は、ＮＲ１／ＮＲ２Ｂサブタイプ受容体に強い結合性を示すことが明らかとなった。【０１２５】
試験例２  ＮＭＤＡ受容体の発現およびCaイオン流入量測定
マウスＮＭＤＡ受容体サブユニットの相補的ＤＮＡ（cDNA）をHEK293細胞に一過性に導入し、導入１日後にグルタミン酸／グリシン惹起細胞内Ca量変化をCaイオン反応性蛍光色素を用いて測定した。
HEK293細胞は、変法ダルベッコ・イーグル培地（DMEM、low glucose）を用いて培養、継代した。
HEK293細胞の20,000個／穴を96穴プレートに播種し、pcDAN3.1プラスミドに組み込んだNMDA受容体のNR1サブユニット及びNR2Bサブユニットを一過性に細胞内へ導入し、サブユニットの共発現を行なった。DNAの導入量は、1穴あたりNR1サブユニット0.025μg、NR2Bサブユニット0.075μgとした。導入後の細胞は、NMDA受容体拮抗薬MK-801の50μMを用いて細胞死を抑制した。
被検化合物の調整、細胞の洗浄にはクレブス・リンガー・へペス緩衝液（KRH、Ca：5mM）を用いた。
導入1日後にNMDA受容体拮抗薬MK-801をKRH緩衝液を用いて洗浄除去し、Caイオン指示蛍光色素Fluo-3/AMを細胞内に取り込ませた。Caイオンの流入はグルタミン酸20μM／グリシン2μMにより惹起した。細胞内へのCaイオン流入による蛍光量変化は蛍光イメージングシステムFDSS3000を用い、励起480nmにて測定した。
通常、被験化合物がNMDA受容体の拮抗作用を示すならば、細胞内へのCaイオンの流入が低下し、蛍光量は低下する。
被験化合物の測定値よりCaイオン流入阻害率(%)を下式によって求め、流入を５０％抑制する用量（IC５０）を算出した。被検物質のIC50値を表２８に示す。
Caイオン流入阻害率(%) = 100−[(被検化合物存在下の蛍光量−バックグラウンド蛍光量) / (全蛍光量−バックグラウンド蛍光量)]×100【０１２６】
【表２８】
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以下の化合物のIC50は０．１μＭ以下を示した。
Ｉ−５９、Ｉ−６６、Ｉ−６７、Ｉ−７３、Ｉ−７４、Ｉ−７５、Ｉ−７６、Ｉ−７７、Ｉ−７９、Ｉ−８０、Ｉ−８１、Ｉ−８４、Ｉ−８５、Ｉ−９０、Ｉ−９２、Ｉ−９６、Ｉ−９７、Ｉ−９８、Ｉ−９９、Ｉ−１０３、Ｉ−１０６、Ｉ−１０７、Ｉ−１０８、Ｉ−１０９、Ｉ−１１０、Ｉ−１１１、Ｉ−１１２、Ｉ−１１３、Ｉ−１１４、Ｉ−１１５、Ｉ−１１６、Ｉ−１１７、Ｉ−１１８、Ｉ−１１９、Ｉ−１２０、Ｉ−１２２、Ｉ−１２３、Ｉ−１２４、Ｉ−１２５、Ｉ−１２６、Ｉ−１２７、Ｉ−１２８、Ｉ−１２９、Ｉ−１３０、Ｉ−１３１、Ｉ−１３２、Ｉ−１３４、Ｉ−１３５、Ｉ−１３６、Ｉ−１３７、Ｉ−１４１、Ｉ−１４４、Ｉ−１４５、Ｉ−１４６、Ｉ−１４８、Ｉ−１５０、Ｉ−１５２、Ｉ−１５３など。
以上の結果から、本発明化合物はＮＭＤＡ受容体拮抗作用を示すことが明らかとなった。
【産業上の利用可能性】
【０１２７】
本発明は、中枢神経細胞のグルタミン酸受容体、特にＮＭＤＡ受容体の１種であるＮＲ１／ＮＲ２Ｂ受容体に対して特異的な拮抗作用を示し、運動機能（知覚異常）、精神症状（精神分裂）などに副作用の少ない鎮痛剤および／または神経保護剤として有用である。
【国際調査報告】
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