(57)【要約】  抗ヘリコバクター・ピロリ作用を有する優れた医薬を提供すること。  一般式(I) (式中、Rは炭素数5から10の直鎖又は分枝鎖のヒドロキシアルキル基を示す)で表される新規ピリジン誘導体及びその医薬上許容される塩は、H.pyroli(ヘリコバクター・ピロリ)に対して強い抗菌活性を示す。当該化合物を含有する薬剤を投与することにより予防・治療できる疾病としては、例えば胃炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃MALTリンパ腫、胃過形成ポリープ、及び早期胃癌の内視鏡切除後胃の発がん等が挙げられる。2007105551.tif 000016
2007105551.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式(I)
【化１】
2007105551.tif 000012
(式中、Rは炭素数5から10の直鎖又は分枝鎖のヒドロキシアルキル基を表す)で表される新規ピリジン誘導体又はその医薬上許容される塩。
【請求項２】
式(II)
【化２】
2007105551.tif 000013
で表される化合物と一般式(III)
【化３】
2007105551.tif 000014
(式中、Rは炭素数5から10の直鎖又は分枝鎖のヒドロキシアルキル基を表し、Xはハロゲン原子もしくはスルホニルオキシ基を表す)で表される化合物とを反応させることを特徴とする一般式(Ｉ)
【化４】
2007105551.tif 000015
(式中、Rは前記と同じ意味を表す)で表される新規ピリジン誘導体又はその医薬上許容される塩の製造方法。
【請求項３】
請求項1に記載された新規ピリジン誘導体又はその医薬上許容される塩を含む医薬組成物。
【請求項４】
請求項1に記載された新規ピリジン誘導体又はその医薬上許容される塩を含む、抗ヘリコバクター・ピロリ剤。
【請求項５】
対象とするヘリコバクター・ピロリがマクロライド系抗生物質又はニューキノロン系抗生物質に対する耐性菌である、請求項4記載の抗ヘリコバクター・ピロリ剤。
【請求項６】
1種又は2種以上のデキストリンを更に含有する、請求項4記載の抗ヘリコバクター・ピロリ剤。
【請求項７】
胃酸の分泌を抑制する薬の1種又は2種以上を更に含有する、請求項4記載の抗ヘリコバクター・ピロリ剤。
【請求項８】
請求項1に記載された新規ピリジン誘導体又はその医薬上許容される塩を有効成分として含む、ヘリコバクター・ピロリが関与する疾患の予防又は治療剤。
【請求項９】
前記疾患が胃炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、非潰瘍消化不良症候群、胃MALTリンパ腫、胃過形成ポリープ、胃癌、消化器癌、膵炎、又は炎症性腸疾患である、請求項8記載の予防又は治療剤。
【請求項１０】
前記胃癌が、早期胃癌の内視鏡切除後に生じる胃癌である、請求項9記載の予防又は治療剤。
【請求項１１】
1種又は2種以上のデキストリンを更に含有する、請求項8乃至請求項10のいずれか1項に記載の予防又は治療剤。
【請求項１２】
胃酸の分泌を抑制する薬の1種又は2種以上を更に含有する、請求項8乃至請求項10のいずれか1項に記載の予防又は治療剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、優れた抗ヘリコバクター・ピロリ作用を有する新規ピリジン誘導体その製造方法及び当該化合物を含む医薬組成物に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
胃炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍はストレス、遺伝的素因、生活習慣などの因子が複雑に絡み合って発症する病気である。近年、その一因としてヘリコバクター・ピロリ(H.pylori)が注目されている。1983年にWarrenとMarshallが胃生検標本からラセン状の菌の分離培養に成功して以来、胃炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍及び胃癌と本菌との関係について精力的な研究が行われた。その結果、H.pylori感染率は、健常胃では陽性率が約4％であるのに対して、慢性胃炎では約83%、胃潰瘍で約69％、十二指腸潰瘍では約92%、非潰瘍消化不良症候群では約51％と高率である(Martin J.Blaser,:Clin.Infectious Disease, 15; 386-393, 1992)。また、H.pylori感染は胃癌の発生率に強い関連性があり、WHOの国際がん研究機関では、1994年にH.pyloriを因果関係が強い発がん因子としている。【０００３】
胃炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍等に対する治療は、胃酸の分泌を抑えるH2ブロッカー、プロトンポンプインヒビター等の胃酸の分泌を抑制する薬及び粘膜保護薬等を用いた対症療法が主流であった。しかし、これらの薬で一時的に病変が治癒しても、治療を中止すると1年以内に約80%が再発をするといわれている(Martin J.Blaser,:Clin.Infectious Disease, 15;386-393, 1992)。一方、H.pylori(ヘリコバクター・ピロリ)を除菌すると、一年間の再発率は十二指腸潰瘍で10％以内、胃潰瘍においても明らかに低率であったと報告している(Graham D.Y. et.al.:Ann.Intern.Med., 116;705-708, 1992)。そこでプロトンポンプインヒビター(PPI)にアモキシシリンやクラリスロマイシン及びメトロニダゾール等の抗菌剤を同時に、1週間以上にわたり大量に投与する方法が普及している。しかし、抗菌剤の大量投与により、腸管内の有用菌も殺してしまう。その結果、軟便、下痢及び味覚異常、舌炎、口内炎や肝機能障害、肝機能異常、出血性腸炎等の副作用、さらにメタシリン耐性菌(MRSA)の出現を助長する可能性が危惧される。【０００４】
この様な背景のもとに、常用量でH.pyloriに対して十分な抗菌作用を示し安全性の高い薬剤の開発努力がなされてきた。例えば、特許文献1〜4及び9においてこのような薬剤が提案されている。【０００５】
臨床において、抗生物質と同等のH.pylori除菌効果を発揮するためには、H.pyloriに対して臨床で有効性を示す抗生物質等の抗H.pylori活性と同等以上の活性を示す必要がある。即ち最小発育阻止濃度(MIC)が0.3μg/mlより活性が強いことが望まれる。【０００６】
また、特許文献5に記載されたグアニジノメチルシクロヘキサンカルボン酸エステル誘導体のいくつかの化合物は抗H.pylori活性はMICが1μg/ml未満である。しかし本化合物は小腸、あるいは血中で、分解酵素により極めて急速に分解する性質を有している。この性質は特許文献6に述べられている「抗生物質や合成の抗菌剤は投与されると消化管を通り腸管から吸収されて血中に入るものや糞便と伴に排泄されるものなど代謝分布されるところ、薬物の腸管通過によって腸内に棲息している多くの菌が死滅する事になり、腸内細菌叢のバランスを崩す事になるので長期に亘る投与は避けなければならない。」との考えからH.pyloriへの選択性を腸、あるいは血中で分解するという代謝特性に求めてデザインされた化合物である。しかし腸や血中の代謝酵素及び腸内細菌には個人差や食事による変動が知られており、患者背景が多様な患者でこの様な代謝特性が安定して保証される可能性は高くはない。【０００７】
ところで、抗潰瘍剤として有用なピリジン誘導体(特許文献7参照)、ヘリコバクター・ピロリに対して抗菌作用を示すピリジン誘導体(特許文献2参照)及び胃酸分泌抑制に使用するピリジン誘導体(特許文献8参照)が知られている。なお、後述の比較例の化合物  2-[{4-(2-ヒドロキシエトキシ)-3-メチルピリジン-2-イル}メチルチオ]-1H-ベンツイミダゾール(比較化合物1)及び2-[{4-(3-ヒドロキシプロポキシ)-3-メチルピリジン-2-イル}メチルチオ]-1H-ベンツイミダゾール(比較化合物2)は特許文献9の中で、実施例26及び実施例34に抗潰瘍剤として有用と記載されている化合物であるが、その抗潰瘍作用に関する実験データの記載はなく、また、ヘリコバクター・ピロリに対する作用に関しては何らの記載も示唆もない。
【特許文献１】特開平2-209809号公報
【特許文献２】特開平3-173817号公報
【特許文献３】特開平3-48680号公報
【特許文献４】特開平7-69888号公報
【特許文献５】国際公開第96/06825号パンフレット
【特許文献６】国際公開第97/23207号パンフレット
【特許文献７】特開昭61-50979号公報
【特許文献８】特開昭58-39622号公報
【特許文献９】特開平5-247035号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
この様な状況に鑑み、本発明者らは抗H.pyroli活性がMICで0.3μg/ml未満と強く、かつ人の常在細菌には作用しないで, H.pyroliに対して特異的に抗菌作用を示す化合物の探索に成功し、さらにロキシスロマイシン、オフロキサシン等の抗生物質の耐性菌に対しても有効性を示す物質を見出し本発明を完成した。【０００９】
すなわち、本発明はH.pyroliに対して優れた抗菌作用を示す化合物、及び当該化合物を含む医薬組成物を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は、下記(1)〜(12)の発明を提供する。【００１１】
(1) 一般式(I)
【化１】
2007105551.tif 000003
【００１２】
(式中、Rは炭素数5から10の直鎖又は分枝鎖のヒドロキシアルキル基を表す)で表される新規ピリジン誘導体又はその医薬上許容される塩。【００１３】
(2) 式(II)
【化２】
2007105551.tif 000004
【００１４】
で表される化合物と一般式(III)
【化３】
2007105551.tif 000005
【００１５】
(式中、Rは炭素数5から10の直鎖又は分枝鎖のヒドロキシアルキル基を表し、Xはハロゲン原子もしくはスルホニルオキシ基を表す)で表される化合物とを反応させることを特徴とする一般式(Ｉ)
【化４】
2007105551.tif 000006
【００１６】
(式中、Rは前記と同じ意味を表す)で表される新規ピリジン誘導体又はその医薬上許容される塩の製造方法。【００１７】
(3) (1)に記載された新規ピリジン誘導体又はその医薬上許容される塩を含む医薬組成物。【００１８】
(4) (1)に記載された新規ピリジン誘導体又はその医薬上許容される塩を含む、抗ヘリコバクター・ピロリ剤。【００１９】
(5) 対象とするヘリコバクター・ピロリがマクロライド系抗生物質又はニューキノロン系抗生物質に対する耐性菌である、(4)記載の抗ヘリコバクター・ピロリ剤。【００２０】
(6) 1種又は2種以上のデキストリンを更に含有する、(4)記載の抗ヘリコバクター・ピロリ剤。【００２１】
(7) 胃酸の分泌を抑制する薬の1種又は2種以上を更に含有する、(4)記載の抗ヘリコバクター・ピロリ剤。【００２２】
(8) (1)に記載された新規ピリジン誘導体又はその医薬上許容される塩を有効成分として含む、ヘリコバクター・ピロリが関与する疾患の予防又は治療剤。【００２３】
(9) 前記疾患が胃炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、非潰瘍消化不良症候群、胃MALTリンパ腫、胃過形成ポリープ、胃癌、消化器癌、膵炎、又は炎症性腸疾患である、(8)記載の予防又は治療剤。【００２４】
(10) 前記胃癌が、早期胃癌の内視鏡切除後に生じる胃癌である、(9)記載の予防又は治療剤。【００２５】
(11) 1種又は2種以上のデキストリンを更に含有する、(8)乃至(10)のいずれかに記載の予防又は治療剤。【００２６】
(12) 胃酸の分泌を抑制する薬の1種又は2種以上を更に含有する、(8)乃至(10)のいずれかに記載の予防又は治療剤。【００２７】
(13) (1)に記載された新規ピリジン誘導体又はその医薬上許容される塩を哺乳類に投与することを含む、哺乳類における疾患の予防又は治療方法。【００２８】
(14) 1種若しくは2種以上のデキストリン、又は、胃酸の分泌を抑制する薬の1種若しくは2種以上を更に投与することを含む、(13)記載の方法。【００２９】
(15) (1)に記載された新規ピリジン誘導体又はその医薬上許容される塩を、ヘリコバクター・ピロリを除菌又は制菌するのに有効な量、それを必要とする哺乳類に投与することを含む、哺乳類におけるヘリコバクター・ピロリの除菌又は制菌方法。【００３０】
(16) 1種若しくは2種以上のデキストリン、又は、胃酸の分泌を抑制する薬の1種若しくは2種以上を更に投与することを含む、(15)記載の方法。【００３１】
(17) (1)に記載された新規ピリジン誘導体又はその医薬上許容される塩を、ヘリコバクター・ピロリが関与する疾患を予防又は治療するのに有効な量、それを必要とする哺乳類に投与することを含む、哺乳類における、ヘリコバクター・ピロリが関与する疾患の予防又は治療方法。【００３２】
(18) 1種若しくは2種以上のデキストリン、又は、胃酸の分泌を抑制する薬の1種若しくは2種以上を更に投与することを含む、(17)記載の方法。【００３３】
(19) 医薬の製造のための、(1)に記載された新規ピリジン誘導体又はその医薬上許容される塩の使用。【００３４】
(20) (1)に記載された新規ピリジン誘導体又はその医薬上許容される塩が、1種若しくは2種以上のデキストリン、又は、胃酸の分泌を抑制する薬の1種若しくは2種以上と組み合わせて使用される、(19)記載の使用。【００３５】
(21) 前記医薬がヘリコバクター・ピロリが関与する疾患の予防又は治療のための医薬である、(19)又は(20)記載の使用。【００３６】
(22) 抗ヘリコバクター・ピロリ剤の製造のための、(1)に記載された新規ピリジン誘導体又はその医薬上許容される塩の使用。【００３７】
(23) (1)に記載された新規ピリジン誘導体又はその医薬上許容される塩が、1種若しくは2種以上のデキストリン、又は、胃酸の分泌を抑制する薬の1種若しくは2種以上と組み合わせて使用される、(22)記載の使用。【００３８】
(24) (1)に記載された新規ピリジン誘導体又はその医薬上許容される塩と、ヘリコバクター・ピロリを除菌若しくは制菌するために使用されるものであることを記載した説明書又は包装容器とを備えた製品。【００３９】
(25) (1)に記載された新規ピリジン誘導体又はその医薬上許容される塩と、ヘリコバクター・ピロリが関与する疾患を予防若しくは治療するために使用されるものであることを記載した説明書又は包装容器とを備えた製品。
【発明の効果】
【００４０】
本発明の新規ピリジン誘導体及びその医薬上許容される塩は、H.pyroli(ヘリコバクター・ピロリ)に対して優れた抗菌作用を示す。そして、本発明の新規ピリジン誘導体及びその医薬上許容される塩は、人の常在細菌には作用しないで、 H.pyroliに対して特異的に抗菌作用を示すという医薬として極めて優れた利点を有し、また、マクロライド系抗生物質又はニューキノロン系抗菌剤に対して耐性であるH.pyroliに対しても優れた抗菌作用を示すという利点を有する。また、本発明の新規ピリジン誘導体及びその医薬上許容される塩を使用することによって、哺乳類(特にヒト)においてH.pyroliを除菌することができる。【００４１】
本明細書は本願の優先権の基礎である日本国特許出願2006-66431号の明細書および／または図面に記載される内容を包含する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４２】
式(I)又は(III)中のRは、炭素数5から10の直鎖又は分枝鎖のヒドロキシアルキル基を示す。本発明において「炭素数5から10の直鎖又は分枝鎖のヒドロキシアルキル基」とは、炭素数5から10の直鎖又は分枝鎖のアルキル基の少なくとも1つの水素基がヒドロキシル基により置換された基である。ヒドロキシアルキル基上のヒドロキシル基の数は特に限定されないが、1〜3個であることが好ましく、1又は2個であることが好ましく、1個であることが最も好ましい。ヒドロキシアルキル基におけるヒドロキシル基の位置は特に限定されず、炭素鎖上のいずれの位置に存在してもよいが、1つのヒドロキシル基（複数のヒドロキシル基が存在する場合はそれらのうちの少なくとも1つ）は炭素鎖の末端の炭素上に存在することが好ましい。すなわち、ヒドロキシアルキル基上の少なくとも1つのヒドロキシル基は、炭素数5から10の直鎖又は分枝鎖のアルキル基の末端の-CH3上の水素基を置換して形成される基であることが好ましい。R基の炭素数は5から10の範囲内であればいずれも好適であるが、炭素数8である場合が特に好ましい。R基の炭素数は、抗ヘリコバクター・ピロリ活性の強さという観点から、5から10の範囲内である場合が好ましく、6から9の範囲内である場合がより好ましく、炭素数8である場合が特に好ましい。R基は直鎖状又は分枝鎖状のどちらであってもよいが、直鎖状であることが特に好ましい。R基として特に好ましいものとしては、例えば、-(CH2)5OH、-(CH2)6OH、-(CH2)7OH、-(CH2)8OH、-(CH2)9OH、-(CH2)10OHが挙げられる。【００４３】
前記式(III)において、Xはハロゲン原子もしくはスルホニルオキシ基を表す。ハロゲン原子とは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素のいずれかを意味する。スルホニルオキシ基としては各種スルホニルオキシ基を使用でき、典型的には、置換基により置換されていてもよいアルキルスルホニルオキシ基、又は、置換基により置換されていてもよいアリールスルホニルオキシ基を使用できる。具体的には、アルキルスルホニルオキシ基としては、メタンスルホニルオキシ基、エタンスルホニルオキシ基等の低級アルキルスルホニルオキシ基が挙げられる。アルキルスルホニルオキシ基に含まれるアルキルは更にハロゲン等の置換基により置換されていてもよい。アリールスルホニルオキシ基としては、ベンゼンスルホニルオキシ基等が挙げられる。アリールスルホニルオキシ基に含まれるアリールは更に置換基により置換されていてもよい。【００４４】
本発明の目的化合物であるピリジン誘導体(Ｉ)は原料化合物(II)と(III)とを反応させることにより製造することが出来る。本反応は塩基の存在下に行うことが好都合である。該塩基としては、たとえば水素化ナトリウム、水素化カリウムのような水素化アルカリ金属；t-ブトキシカリウム、プロポキシナトリウム、エトキシナトリウム、メトキシナトリウムのようなアルコラート；炭酸カリウム、炭酸ナトリウムのようなアルカリ金属の炭酸塩；トリエチルアミンのような有機アミン類等が挙げられる。また反応に用いられる溶媒としては、たとえばメタノール、エタノールのようなアルコール類や、ジメチルスルホキシド等が挙げられる。上記反応に用いられる塩基の量は、通常、1当量よりやや過剰量であるが、大過剰の塩基を用いても良い。すなわち、1乃至10当量、さらに好ましくは1乃至4当量である。反応温度は、通常-40℃乃至用いた溶媒の沸点付近までであり、さらに好ましくは0℃乃至60℃である。反応時間は、約0.2乃至24時間、さらに好ましくは0.5乃至2時間である。【００４５】
上記反応により生成した目的化合物(Ｉ)は再結晶、クロマトグラフィー等の慣用の手段により単離、精製することができる。【００４６】
本発明の化合物(Ｉ)は、通常用いられる手段により薬理学的に許容される塩にしてもよい。該塩としては、たとえば塩酸塩、臭素酸塩、ヨウ素酸塩、リン酸塩、硝酸塩、硫酸塩、酢酸塩、クエン酸塩などが挙げられる。【００４７】
本発明に係る化合物又はその塩は、水和物や、低級アルコール等との溶媒和物の形態であってよい。本発明に係る化合物又はその塩の範囲内には、それらの水和物又は溶媒和物の形態も包含される。【００４８】
次に原料化合物(III)の製法について説明する。【００４９】
製法  1
【化５】
2007105551.tif 000007
【００５０】
一般式(IV)で示されるニトロ化合物に濃塩酸を反応させクロル誘導体(VI)を得ることが出来る。クロル誘導体(VI)に塩基の存在下、アルコール誘導体ROH(IV)を反応させることにより、一般式(VII)のアルコキシ誘導体を得ることができる。塩基としては、たとえばリチウム、ナトリウム、カリウムのようなアルカリ金属；水素化ナトリウム、水素化カリウムのような水素化アルカリ金属；t-ブトキシカリウム、プロポキシナトリウム、エトキシナトリウム、メトキシナトリウムのようなアルコラート；炭酸カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウムのようなアルカリ金属の炭酸塩あるいは炭酸水素塩；カリウム、ナトリウム、リチウムのようなアルカリ金属；水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのような水酸化アルカリ等が挙げられる。反応に用いられる溶媒としては、ROHで表される低級アルコールのほか、テトラヒドロフラン、ジオキサン、t-ブチルメチルエーテル等のエーテル類、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、ベンゼン、トルエン、キシレン、トリメチルベンゼン等の芳香族炭化水素類が挙げられる。またその他の使用可能な溶媒としては、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、N-メチルピロリドン等が挙げられる。反応温度は-70℃乃至溶媒の沸点付近までの適宜の温度が選ばれる。反応時間は、約1乃至48時間である。【００５１】
このようにして得られた化合物(VII)を無水酢酸単独もしくは、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等のアルカリ金属の酢酸塩、もしくは、硫酸、過塩素酸等の鉱酸の存在下に加熱(約80乃至120℃)することにより一般式(VIII)で示される2-アセトキシメチルピリジン誘導体が得られる。反応時間は、通常約0.1乃至10時間である。【００５２】
ついで、化合物(VIII)をアルカリ加水分解することにより一般式(IX)で示される2-ヒドロキシメチルピリジン誘導体を製造することが出来る。該アルカリとしては、たとえば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなどが挙げられる。用いられる溶媒としては、たとえばメタノール、エタノール、水などが挙げられる。反応時間は約0.1乃至2時間である。【００５３】
さらに化合物(IX)を塩化チオニルのような塩素化剤、臭素化剤もしくはヨウ素化剤でハロゲン化することにより一般式(III)で示される2-ハロゲノメチルピリジン誘導体を製造することができる。もしくは、各種スルホニルオキシ化剤、例えばメタンスルホニルクロリド、エタンスルホニルクロリド等のアルキルスルホニルオキシ化剤、もしくはベンゼンスルホニルクロリド等の芳香族スルホニルオキシ化剤でスルホニルオキシ化することにより一般式(III)で示される2-スルホニルオキシメチルピリジン誘導体を製造することができる。用いられる溶媒としてはたとえば、クロロホルム、ジクロルメタン、テトラクロロエタン、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、メチルt-ブチルエーテル、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、N-メチルピロリドンなどが挙げられる。反応温度は通常-70℃乃至溶媒の沸点付近までの適宜の温度が選ばれる。反応時間は約0.1乃至2時間である。【００５４】
本発明の化合物またはその塩は、哺乳類に属する動物(典型的にはヒト)の体内において、ヘリコバクター・ピロリを除菌又は制菌することができる。すなわち、本発明の化合物またはその塩は抗ヘリコバクター・ピロリ剤として有効である。【００５５】
本発明はまた、哺乳類においてヘリコバクター・ピロリを除菌又は制菌するための方法であって、本発明の化合物またはその塩の有効量を、当該方法を必要とする哺乳類に投与することを含む方法を提供する。【００５６】
本発明はまた、抗ヘリコバクター・ピロリ剤の製造における、本発明の化合物またはその塩の使用を提供する。【００５７】
本発明の化合物またはその塩を含有する薬剤は、ヘリコバクター・ピロリが関与する疾患を予防又は治療するために有効である。本発明において「ヘリコバクター・ピロリが関与する疾患」とは、生体内におけるヘリコバクター・ピロリの感染、生存または増殖により惹起又は悪化される疾患を指す。換言すれば、「ヘリコバクター・ピロリが関与する疾患」はヘリコバクター・ピロリを除去することにより症状が改善され得る疾患である。このような疾患としては、例えば、胃炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、非潰瘍消化不良症候群、胃MALTリンパ腫、胃過形成ポリープ、胃癌(特に、早期胃癌の内視鏡切除後に生じる胃癌)等が挙げられる。「ヘリコバクター・ピロリが関与する疾患」の他の例としては、ヘリコバクター・ピロリによる消化器癌や、膵炎が挙げられる。本発明の化合物またはその塩はヘリコバクター・ピロリによる消化器癌の進行を遅延又は阻止することができる。「ヘリコバクター・ピロリが関与する疾患」の他の例としては、ヘリコバクター・ピロリに起因する炎症性腸疾患が挙げられる。【００５８】
本発明の化合物を医薬として用いるにあたっては、予防又は治療目的に応じて各種の投与形態を採用可能であり、例えば、投与剤型としては散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、ドライシロップ剤、シロップ剤、注射剤等が挙げられる。本発明の化合物を含有する医薬組成物は、医薬上許容される担体又は賦形剤、或いは他の添加物を含み得る。【００５９】
経口用固形製剤を調製する場合は、本発明の化合物に賦形剤、必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味・矯臭剤等を加えた後、常法により錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等を製造することができる。そのような添加剤としては、当該分野で一般的に使用されるものでよい。例えば、賦形剤としては、コーンスターチ、乳糖、白糖、塩化ナトリウム、マンニトール、ソルビット、ブドウ糖、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、微結晶セルロース、珪酸等を使用できる。結合剤としては、水、エタノール、アラビアゴム、トラガン、プロパノール、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン液、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシプロピルスターチ、メチルセルロース、エチルセルロース、シェラック、リン酸カルシウム、ポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、ポリビニールピロリドン等を使用できる。崩壊剤としては、ゼラチン末、結晶セルロース、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、カンテン末、カルボキシメチルセルロース、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、クエン酸カルシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、乳糖等を使用できる。滑沢剤としては、シリカ、精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ砂、ポリエチレングリコール等を使用できる。着色剤としては、酸化チタン、酸化鉄等の添加することを認められているものを使用できる。矯味・矯臭剤としては白糖、橙皮、クエン酸、酒石酸等を使用できる。【００６０】
経口用液体製剤を調製する場合は、本発明の化合物に矯味剤、緩衝剤、安定化剤、矯臭剤等を加えて常法により内服液剤、シロップ剤、エリキシル剤等を製造することができる。この場合矯味・矯臭剤としては、上記に挙げられたものでよい。緩衝剤としては、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。安定剤としては、トラガント、アラビアゴム、ゼラチン等が挙げられる。【００６１】
注射剤を調製する場合は、本発明の化合物にpH調節剤、緩衝剤、安定化剤、等張化剤、局所麻酔剤等を添加し、常法により皮下、筋肉内及び静脈内用注射剤を製造することができる。この場合のpH調節剤及び緩衝剤としては、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、リン酸ナトリウム等が挙げられる。安定化剤としては、ピロ亜硫酸ナトリウム、EDTA、チオグリコール酸、チオ乳酸等が挙げられる。局所麻酔剤としては、塩酸プロカイン、塩酸リドカイン等が挙げられる。等張化剤としては、塩化ナトリウム、ブドウ糖等が例示できる。【００６２】
請求の範囲に記載された本発明の医薬組成物及び予防又は治療剤は、前記一般式(I)で表される新規ピリジン誘導体又はその医薬上許容される塩に加えて、1種又は2種以上のデキストリンを更に含有することができる。本発明において使用することができるデキストリンとしては、例えば、α-デキストリン、β-デキストリン、γ-デキストリン、α-シクロデキストリン、β-シクロデキストリン、γ-シクロデキストリンなどが挙げられるが、これらに限定されない。【００６３】
また、請求の範囲に記載された本発明の医薬組成物及び予防又は治療剤は、前記一般式(I)で表される新規ピリジン誘導体又はその医薬上許容される塩に加えて、胃酸の分泌を抑制する薬の1種又は2種以上を更に含有することができる。胃酸の分泌を抑制する薬としては、H2ブロッカー、プロトンポンプインヒビター等が挙げられる。本発明において使用することができるH2ブロッカーとしては、例えば、ファモチジン、ラニチジン等が、本発明において使用することができるプロトンポンプインヒビターとしては、例えば、ランソプラゾール、オメプラゾール、ラベプラゾール、パントプラゾール等が、それぞれ挙げられるが、これらに限定されない。【００６４】
上記のような組合せ製剤によれば、本発明の効果が更に高まることが期待される。【００６５】
上記の各投与単位形態中に配合されるべき本発明の化合物の量は、これを適用すべき患者の症状により、あるいはその剤形等により一定ではないが、一般に投与単位形態あたり、経口剤では約1〜1200mg、注射剤では約0.1〜500mgとするのが望ましい。また、上記投与形態を有する薬剤の1日あたりの投与量は、患者の症状、体重、年齢、性別等によって異なり一概には決定できないが、通常成人1日あたり約0.1〜5000mg、好ましくは1〜1200mgとすればよく、これを1日1回又は2〜4回程度に分けて投与するのが好ましい。
【実施例】
【００６６】
次に、本発明に用いられる原料化合物、比較化合物及び本発明の化合物の製造方法を、それぞれ合成例及び実施例により具体的に説明する。なお、HPLC分析は以下の条件で行った。【００６７】
カラム  Inertsil ODS-3 150mmx4.6mmID
溶離液  0.05MKH2PO4/アセトニトリル=50/50(v/v)
流速    1.0mL/min.
カラム温度  40℃
注入量  2μL
検出波長  254nm
合成例1：4-(5-ヒドロキシペンチルオキシ)-2，3-ジメチルピリジン-N-オキシド
窒素気流下、シリコンオイル浴上で1,5-ペンタンジオール 140mLを仕込み攪拌しながら、金属Na 4.6g ( 0.2mol, 2.0eq.)を添加した。次いで、シリコンオイル浴を加熱し100℃で1間反応させた。得られた反応液に、4-クロル-2，3-ジメチルピリジン-N-オキシド 15.8g( 1.0mol, 1.0eq.) を添加後120℃まで昇温し2時間反応させた。反応液を冷却後、減圧濃縮乾固することにより得られた濃縮残渣53.3gをシリカゲルカラム精製することにより、4-(5-ヒドロキシペンチルオキシ)-2，3-ジメチルピリジン-N-オキシド 25.0g を得た。【００６８】
合成例2：4-(5-ヒドロキシペンチルオキシ)-2-アセトキシメチル-3-メチルピリジン
4-(5-ヒドロキシペンチルオキシ)-2，3-ジメチルピリジン-N-オキシド 24.5g (0.1mol, 1.0eq.)  に無水酢酸 153.1g ( 1.5mol, 15eq. ) を加え100℃で5時間反応させた。無水酢酸を留去後得られた濃縮残渣をシリカゲルカラム精製することにより4-(5-ヒドロキシペンチルオキシ)-2-アセトキシメチル-3-メチルピリジン 12.1g を得た(収率39.2%)。【００６９】
合成例3：4-(5-ヒドロキシペンチルオキシ)-2-ヒドロキシメチル-3-メチルピリジン
4-(5-ヒドロキシペンチルオキシ)-2-アセトキシメチル-3-メチルピリジン 11.8g ( 0.038mol, 1.0eq.)  を20%水酸化ナトリウム水溶液24.4g(0.152mol, 4.0eq.)  に滴下し、室温下で1時間反応した後クロロホルム150mLにて抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮乾固することにより、4-(5-ヒドロキシペンチルオキシ)-2-ヒドロキシメチル-3-メチルピリジン 6.8g  を淡黄色結晶として得た(収率79.1%)。【００７０】
合成例4：4-(6-ヒドロキシヘキシルオキシ)-2，3-ジメチルピリジン-N-オキシド
窒素気流下、シリコンオイル浴上で1,6-ヘキサンジオール 47.3g (0.4mol, 4.0eq.)とトルエン 100mLを仕込み攪拌しながら55℃で溶解後、金属Na 4.6g ( 0.2mol, 2.0eq.)を2時間かけて少量づつ添加していった。温度は79℃から91℃まで上昇した。次いで、シリコンオイル浴を加熱し100℃で1時間反応させた。得られた反応液に、4-クロル-2，3-ジメチルピリジン-N-オキシド 15.8g( 0.1mol, 1.0eq.) を添加後、110℃まで昇温し2時間反応させた。反応液を一夜放置冷却後、分離したトルエン層をデカンテーションにより除去した残渣に、メタノール100mLを添加し攪拌した。不溶物を濾去後得られた濾液を減圧濃縮乾固することにより4-(6-ヒドロキシヘキシルオキシ)-2，3-ジメチルピリジン-N-オキシド 69.2g を得た。【００７１】
合成例5：4-(6-ヒドロキシヘキシルオキシ)-2-アセトキシメチル-3-メチルピリジン
4-(6-ヒドロキシヘキシルオキシ)-2，3-ジメチルピリジン-N-オキシド 68.2g  ( 0.1mol, 1.0eq.)  に無水酢酸 153.1g ( 1.5mol, 15eq. ) を加え100℃で4時間反応させた。無水酢酸を留去後得られた濃縮残渣96.3gをシリカゲルカラム精製(クロロホルム：メタノール＝40：1)することにより4-(6-ヒドロキシヘキシルオキシ)-2-アセトキシメチル-3-メチルピリジン 30.7g を橙色油状物として得た(収率95.0%)。【００７２】
合成例6：4-(6-ヒドロキシヘキシルオキシ)-2-ヒドロキシメチル-3-メチルピリジン
4-(6-ヒドロキシヘキシルオキシ)-2-アセトキシメチル-3-メチル-4-ピリジン 29.7g ( 0.092mol, 1.0eq.) を20%水酸化ナトリウム水溶液147g ( 0.736mol, 8.0eq.)に滴下し、室温下で1時間反応後、クロロホルム200mLにて抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮乾固することにより、橙褐色油状物22.7gを得た。加水分解されていない出発原料が確認されたため、20%水酸化ナトリウム水溶液( 12.0eq.)中で更に室温下で3時間反応後、クロロホルム150mLにて抽出し、減圧濃縮後に得られた褐色油状物19.0gをシリカゲルカラム精製(クロロホルム)することにより、4-(6-ヒドロキシヘキシルオキシ)-2-ヒドロキシメチル-3-メチルピリジン 7.1g  を油状物として得た(収率58.2%)。【００７３】
合成例7：4-(7-ヒドロキシヘプチルオキシ)-2，3-ジメチルピリジン-N-オキシド
窒素気流下、シリコンオイル浴上で1,7-ヘプタンジオール 24.8g (0.188mol, 2.2eq.)とトルエン 100mLを仕込み攪拌しながら60℃で溶解後、金属Na 3.1g ( 0.136mol, 1.6eq.)を添加した。次いで、シリコンオイル浴を加熱し100℃で1時間反応させた。得られた反応液に、4-クロル-2，3-ジメチルピリジン-N-オキシド 13.4g( 0.085mol, 1.0eq.) を添加後、100℃まで昇温し2時間反応させた。反応液を一夜放置冷却後、分離したトルエン層をデカンテーションにより除去した残渣に、メタノール100mLを添加し攪拌した。不溶物を濾去後得られた濾液を減圧濃縮乾固することにより4-(7-ヒドロキシヘプチルオキシ)-2，3-ジメチルピリジン-N-オキシド 45.5g を得た。【００７４】
合成例8：4-(7-ヒドロキシヘプチルオキシ)-2-アセトキシメチル-3-メチルピリジン
4-(7-ヒドロキシヘプチルオキシ)-2，3-ジメチルピリジン-N-オキシド 44.5g  ( 0.085mol, 1.0eq.)  に無水酢酸 130.2g (1.275mol, 15eq. ) を加え100℃で4時間反応させた。無水酢酸を留去後得られた濃縮残渣61.7gをシリカゲルカラム精製(クロロホルム：メタノール＝40：1)することにより4-(7-ヒドロキシヘプチルオキシ)-2-アセトキシメチル-3-メチルピリジン 26.3g を油状物として得た(収率91.6%)。【００７５】
合成例9：4-(7-ヒドロキシヘプチルオキシ)-2-ヒドロキシメチル-3-メチルピリジン
4-(7-ヒドロキシヘプチルオキシ)-2-アセトキシメチル-3-メチルピリジン 25.3g ( 0.075mol, 1.0eq.)  を20%水酸化ナトリウム水溶液120g ( 0.6mol, 8.0eq.) に滴下し、室温下1.5時間反応後クロロホルム200mLにて抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮乾固することにより、4-(7-ヒドロキシヘプチルオキシ)-2-ヒドロキシメチル-3-メチルピリジン 14.6g  を淡褐色油状物として得た(収率76.8%)。【００７６】
合成例10：4-(8-ヒドロキシオクチルオキシ)-2，3-ジメチルピリジン-N-オキシド
窒素気流下、シリコンオイル浴上で1,8-オクタンジオール 47.4g (0.324mol, 3.6eq.)とトルエン 100mLを仕込み攪拌しながら60℃で溶解後、金属Na 4.1g ( 0.18mol, 2.0eq.)を添加した。次いで、シリコンオイル浴を加熱し100℃で1時間反応させた。得られた反応液に、4-クロル-2，3-ジメチルピリジン-N-オキシド 14.2g( 0.09mol, 1.0eq.) を添加後、110℃まで昇温し2時間反応させた。反応液を一夜放置冷却後、分離したトルエン層をデカンテーションにより除去した残渣に、メタノール150mLを添加し攪拌した。不溶物を濾去後得られた濾液を減圧濃縮乾固することにより4-(8-ヒドロキシオクチルオキシ)-2，3-ジメチルピリジン-N-オキシド 68.1g を得た。【００７７】
合成例11：4-(8-ヒドロキシオクチルオキシ)-2-アセトキシメチル-3-メチルピリジン
4-(8-ヒドロキシオクチルオキシ)-2，3-ジメチルピリジン-N-オキシド 67.1g  ( 0.09mol, 1.0eq.) に無水酢酸 137.8g ( 1.35mol, 15eq. ) を加え100℃で4時間反応させた。無水酢酸を留去後得られた濃縮残渣98.5gをシリカゲルカラム精製(クロロホルム：メタノール＝40：1)することにより4-(8-ヒドロキシオクチルオキシ)-2-アセトキシメチル-3-メチルピリジン 41.6g を油状物として得た。【００７８】
合成例12：4-(8-ヒドロキシオクチルオキシ)-2-ヒドロキシメチル-3-メチルピリジン
4-(8-ヒドロキシオクチルオキシ)-2-アセトキシメチル-3-メチルピリジン 40.6g ( 0.09mol, 1.0eq.) を20%水酸化ナトリウム水溶液144g ( 0.72mol, 8.0eq.) に滴下し、室温下1時間反応後、クロロホルム200mLで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮乾固することにより、4-(8-ヒドロキシオクチルオキシ)-2-ヒドロキシメチル-3-メチルピリジン 28.0gを橙褐色油状物として得た。【００７９】
合成例13：4-(9-ヒドロキシノニルオキシ)-2，3-ジメチルピリジン-N-オキシド
窒素気流下、シリコンオイル浴上で1,9-ノナンジオール 50.0g (0.312mol, 4.0eq.)とトルエン 86.7mLを仕込み窒素気流下で攪拌しながら67℃まで加温後、金属Na 3.6g ( 0.156mol, 2.0eq.)を添加した。次いで、シリコンオイル浴を加熱し100℃で1時間反応させた。得られた反応液に、4-クロル-2，3-ジメチルピリジン-N-オキシド 12.3g( 0.078mol, 1.0eq.) を添加後、109℃まで昇温し5時間反応させた。反応液を一夜放置冷却後、分離したトルエン層をデカンテーションにより除去した残渣に、メタノール130mLを添加し攪拌した。不溶物を濾去後得られた濾液を減圧濃縮乾固することにより4-(9-ヒドロキシノニルオキシ)-2，3-ジメチルピリジン-N-オキシド 56.4g を油状物として得た。【００８０】
合成例14：4-(9-ヒドロキシノニルオキシ)-2-アセトキシメチル-3-メチルピリジン
4-(9-ヒドロキシノニルオキシ)-2，3-ジメチルピリジン-N-オキシド 56.4g  ( 0.078mol, 1.0eq.) に無水酢酸 119.3g ( 1.169mol, 15eq. ) を加え100℃で5時間反応させた。無水酢酸を留去後得られた濃縮残渣91.7gをシリカゲルカラム精製(クロロホルム：メタノール＝40：1)することにより4-(9-ヒドロキシノニルオキシ)-2-アセトキシメチル-3-メチルピリジン 34.7g を油状物として得た。【００８１】
合成例15：4-(9-ヒドロキシノニルオキシ)-2-ヒドロキシメチル-3-メチルピリジン
4-(9-ヒドロキシノニルオキシ)-2-アセトキシメチル-3-メチルピリジン 34.7g ( 0.078mol, 1.0eq.) を20%水酸化ナトリウム水溶液125g ( 0.625mol, 8.0eq.) に滴下し、室温下1時間反応後、クロロホルム173mLで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮乾固することにより、4-(9-ヒドロキシノニルオキシ)-2-ヒドロキシメチル-3-メチルピリジン 28.4gを茶色油状物として得た。【００８２】
合成例16：4-(10-ヒドロキシデシルオキシ)-2，3-ジメチルピリジン-N-オキシド
窒素気流下、シリコンオイル浴上で1,10-デカンジオール 50.0g (0.287mol, 4.0eq.)  とトルエン 79.7mLを仕込み窒素気流下で攪拌しながら67℃まで加温後、金属Na 3.3g ( 0.143mol, 2.0eq.)を添加した。次いで、シリコンオイル浴を加熱し100℃で1時間反応させた。得られた反応液に、4-クロル-2，3-ジメチルピリジン-N-オキシド 11.3g( 0.072mol, 1.0eq.) を添加後、109℃まで昇温し3時間反応させた。反応液を一夜放置冷却後、分離したトルエン層をデカンテーションにより除去した残渣に、メタノール120mLを添加し攪拌した。不溶物を濾去後得られた濾液を減圧濃縮乾固することにより4-(10-ヒドロキシデシルオキシ)-2，3-ジメチルピリジン-N-オキシド 72.9g を褐色油状物として得た。【００８３】
合成例17：4-(10-ヒドロキシデシルオキシ)-2-アセトキシメチル-3-メチルピリジン
4-(10-ヒドロキシデシルオキシ)-2，3-ジメチルピリジン-N-オキシド 72.9g  ( 0.072mol, 1.0eq.) に無水酢酸 109.7g ( 1.075mol, 15eq. ) を加え100℃で4時間反応させた。無水酢酸を留去後得られた濃縮残渣93.5gをシリカゲルカラム精製(クロロホルム：メタノール＝40：1)することにより未反応原料を含む混合物として4-(10-ヒドロキシデシルオキシ)-2-アセトキシメチル-3-メチルピリジン 18.5g の橙褐色油状物を得た。橙褐色油状物18.5gに無水酢酸 100.0g(1.021mol, 15eq. )を追加し、100℃で3時間反応させた。反応液を減圧濃縮乾固することにより、4-(10-ヒドロキシデシルオキシ)-2-アセトキシメチル-3-メチルピリジン 20.4gを得た。【００８４】
合成例18：4-(10-ヒドロキシデシルオキシ)-2-ヒドロキシメチル-3-メチルピリジン
4-(10-ヒドロキシデシルオキシ)-2-アセトキシメチル-3-メチルピリジン 14.0g ( 0.037mol, 1.0eq.) を20%水酸化ナトリウム水溶液59g ( 0.296mol, 8.0eq.) に滴下し、室温下で終夜反応後、クロロホルム100mLで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮乾固することにより、4-(10-ヒドロキシデシルオキシ)-2-ヒドロキシメチル-3-メチルピリジン 12.0gを橙褐色油状物として得た。【００８５】
実施例1：2-[{4-(5-ヒドロキシペンチルオキシ)-3-メチルピリジ-2-イル}メチルチオ ]-1H-ベンズイミダゾール
窒素雰囲気下、4-(5-ヒドロキシペンチルオキシ)-2-ヒドロキシメチル-3-メチルピリジン6.5g ( 0.029mol, 1.0eq.) をクロロホルム100mLに溶解し、塩氷冷却しながら塩化チオニル 10.4g ( 0.087mol, 3eq.)をクロロホルム90mLに溶解した液に加え-10℃で3時間反応した。反応液は飽和炭酸ナトリウム水溶液によりpH9に調整後、クロロホルム90mLにて抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮乾固することにより、4-(5-ヒドロキシペンチルオキシ)-2-クロロメチル-3-メチルピリジン7.8gを得た。4-(5-ヒドロキシペンチルオキシ)-2-クロロメチル-3-メチルピリジン7.5g( 0.029mol, 1.0eq.) と2-メルカプトベンズイミダゾール 3.5g ( 0.023mol, 0.8eq. ) を氷水冷却攪拌した液に、NaOH1.4g ( 0.035mol, 1.2eq.) のエタノール60mL溶解液を1.5時間かけて加えた。次いで、50℃に昇温し15分間反応後、減圧濃縮することにより橙色油状物12.8gを得た。濃縮残渣をシリカゲルカラム精製(クロロホルム：メタノール＝40：1)することにより橙色油状物4.8gを得た。油状物を酢酸エチル：メタノール＝20:1 (21vol) により再結晶することにより、2-[{4-(5-ヒドロキシペンチルオキシ)-3-メチルピリジン-2-イル}メチルチオ ]-1H-ベンズイミダゾール 無色結晶2.8g を得た( HPLC:99.4Area%, 収率26.9％)。 
1H-NMR (400MHz, CDCl3)  δ: 1.47-1.73 (7H, m ), 2.25 (3H, s ) , 3.70 (2H, t J=6Hz ), 4.03 (2H, t J=6Hz ) , 4.37 (2H, s ) , 6.72 (1H, d J=6 Hz ) , 7.08-7.24 (2H, m ) , 7.33-7.85 (2H, m ) ,8.33 (1H, d J=6 Hz ), 12.52-13.43 (1H, bs)
MS m/z: 357(M+)
実施例2 ：2-[{4-(6-ヒドロキシヘキシルオキシ)-3-メチルピリジン-2-イル}メチルチオ ]-1H-ベンズイミダゾール
窒素雰囲気下、4-(6-ヒドロキシヘキシルオキシ)-2-ヒドロキシメチル-3-メチルピリジン6.9g ( 0.029mol, 1.0eq.) をジクロロメタン120mLに溶解し、塩化チオニル 10.4g ( 0.087mol, 3eq.) のジクロロメタン60mL溶液を加え、-10℃で1.5時間反応した。反応液は飽和炭酸ナトリウム水溶液によりpH8に調整後、ジクロロメタン層を、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮乾固することにより橙色油状物として4-(6-ヒドロキシヘキシルオキシ)-2-クロロメチル-3-メチルピリジン6.7gを得た (収率89.3％) 。4-(6-ヒドロキシヘキシルオキシ)-2-クロロメチル-3-メチルピリジン6.5g( 0.025mol, 1.0eq.) と2-メルカプトベンズイミダゾール 3.5g ( 0.023mol, 0.8eq. ) を氷水冷却攪拌した液に、NaOH1.4g ( 0.035mol, 1.2eq.) のエタノール60mL溶解液を1.5時間かけて加えた。次いで、50℃に昇温し15分間反応後、減圧濃縮することにより橙色油状物12.8gを得た。濃縮残渣をシリカゲルカラム精製(クロロホルム：メタノール＝40：1)することにより橙色油状物4.8gを得た。油状物を酢酸エチル：メタノール＝20:1 (21vol) により再結晶することにより、2-[{4-(5-ヒドロキシヘキシルオキシ)-3-メチルピリジン-2-イル}メチルチオ ]-1H-ベンズイミダゾール 無色結晶2.8g を得た( HPLC:99.4Area%, 収率26.9％)。 
1H-NMR (400MHz, CDCl3)  δ: 1.34-1.99 (9H, m ), 2.26 (3H, s ) , 3.67 (2H, t J=6Hz ), 4.03 (2H, t J=6Hz ) , 4.37 (2H, s ) , 6.73 (1H, d J=6 Hz ) , 7.11-7.24 (2H, m ) , 7.33-7.77 (2H, m ) ,8.34 (1H, d J=6 Hz ), 12.69-13.34 (1H, bs)
MS m/z: 371(M+)
実施例3 ：2-[{4-(7-ヒドロキシへプチルオキシ)-3-メチルピリジン-2-イル}メチルチオ ]-1H-ベンズイミダゾール
4-(7-ヒドロキシヘプチルオキシ)-2-ヒドロキシメチル-3-メチルピリジン 8.1g ( 0.032mol, 1.0eq.) をジクロロメタン120mLに溶解し、塩化チオニル 11.4g ( 0.096mol, 3.0eq.) を加え、-10℃で2時間反応した。反応液は飽和炭酸ナトリウム水溶液によりpH8に調整後、ジクロロメタン層を、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮乾固することにより橙褐色油状物として4-(7-ヒドロキシヘプチルオキシ)-2-クロロメチル-3-メチルピリジン8.7gを得た。【００８６】
2-メルカプトベンズイミダゾール 3.6g ( 0.024mol, 0.8eq. )と28%ナトリウムメトキシド6.9g ( 0.036mol, 1.2eq.) をメタノール100mLに溶解攪拌した液に、4-(7-ヒドロキシヘプチルオキシ)-2-クロロメチル-3-メチルピリジン8.2g をメタノール100mLに溶解した液を27℃で加えた。次いで、30分間加熱還流し、冷却後減圧濃縮することにより橙色油状物9.0gを得た。濃縮残渣は酢酸エチル200mLとメタノール12gを加え溶解後、水150mLを加え有機層を水洗した。水層を酢酸エチル50mLにて抽出後、有機層を合わせた。合わせた有機層にシリカゲル27gを添加し30分間攪拌後、シリカゲルを濾去した。濾液を減圧濃縮することにより、橙白色結晶8.4gを得た。結晶を酢酸エチル126g ( 15vol) に懸濁し、57℃まで加熱後メタノール2.0gを加え完全に溶解させた。放冷により結晶が析出した。20℃で30分間熟成後結晶を濾取後、結晶を減圧乾燥することにより2-[{4-(7-ヒドロキシヘプチルオキシ)-3-メチルピリジン-2-イル}メチルチオ]-1H-ベンズイミダゾールの無色結晶4.0g を得た( HPLC purity:98.2Area%, 収率34.5％)。 
1H-NMR (400MHz, CDCl3)  δ: 1.30-1.99 (11H, m ), 2.25 (3H, s ) , 3.66 (2H, t J=6Hz ), 4.02 (2H, t J=6Hz ) , 4.37 (2H, s ) , 6.72 (1H, d J=6 Hz ) , 7.10-7.25 (2H, m ) , 7.31-7.81 (2H, m ) ,8.33 (1H, d J=6 Hz ), 12.61-13.45 (1H, bs)
MS m/z: 385(M+)
実施例4 ：2-[{4-(8-ヒドロキシオクチルオキシ)-3-メチルピリジン-2-イル}メチルチオ ]-1H-ベンズイミダゾール
4-(8-ヒドロキシオクチルオキシ)-2-ヒドロキシメチル-3-メチルピリジン 27.0g ( 0.09mol, 1.0eq.) をジクロロメタン140mLに溶解し、塩化チオニル 21.4g ( 0.18mol, 2.0eq.) を加え、-10℃で3.5時間反応した。反応液は飽和炭酸ナトリウム水溶液300gによりpH8に調整後、ジクロロメタン層を、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮乾固することにより橙褐色油状物として4-(8-ヒドロキシオクチルオキシ)-2-クロロメチル-3-メチルピリジン25.2gを得た( 収率98.1% )。【００８７】
2-メルカプトベンズイミダゾール 4.8g ( 0.032mol, 0.8eq. )と28%ナトリウムメトキシド9.3g ( 0.048mol, 1.2eq.) をメタノール100mLに溶解攪拌した液に、4-(8-ヒドロキシオクチルオキシ)-2-クロロメチル-3-メチルピリジン11.4g ( 0.04mol, 1.0eq.)をメタノール60mLに溶解した液を27℃で加えた。次いで、30分間加熱還流し、冷却後減圧濃縮することにより橙色油状物22.8gを得た。濃縮残渣は酢酸エチル250mLに溶解後、水200mLにより有機層を水洗した。有機層は一夜放置後結晶が析出していたので、メタノール20mLを加え42℃に加温溶解後、シリカゲル27.6gを添加し30分間攪拌後、シリカゲルを濾去した。濾液を減圧濃縮することにより、橙白色結晶9.0gを得た。結晶を酢酸エチル135g ( 15vol) に懸濁し、57℃まで加熱後メタノール12.8gを加え完全に溶解させた。放冷により結晶が析出した。20℃で1時間熟成後結晶を濾取した。結晶を減圧乾燥することにより2-[{4-(8-ヒドロキシオクチルオキシ)-3-メチルピリジン-2-イル}メチルチオ ]-1H-ベンズイミダゾールの無色結晶3.7g を得た( HPLC purity:98.4Area%, 収率23.1％)。【００８８】
1H-NMR (400MHz, CDCl3)  δ: 1.10-1.95 (13H, m ), 2.26 (3H, s ) , 3.65 (2H, t J=6Hz ), 4.02 (2H, t J=6Hz ) , 4.37 (2H, s ) , 6.73 (1H, d J=6 Hz ) , 7.11-7.24 (2H, m ) , 7.44-7.64 (2H, m ) ,8.33 (1H, d J=6 Hz ), 12.26-13.84 (1H, bs)
MS m/z: 399(M+)
実施例5 ：2-[{4-(9-ヒドロキシノニルオキシ)-3-メチルピリジン-2-イル}メチルチオ]-1H-ベンズイミダゾール
4-(9-ヒドロキシノニルオキシ)-2-ヒドロキシメチル-3-メチルピリジン 28.4g ( 0.078mol, 1.0eq.) をジクロロメタン121mLに溶解し、塩化チオニル 18.5g ( 0.155mol, 2.0eq.) のジクロロメタン69mL溶解液を加え、-17℃で3時間反応した。反応液は飽和炭酸ナトリウム水溶液によりpH9に調整後、抽出したジクロロメタン層を、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮乾固することにより4-(9-ヒドロキシノニルオキシ)-2-クロロメチル-3-メチルピリジン17.2gを得た( 収率74.1% )。【００８９】
2-メルカプトベンズイミダゾール 7.2g ( 0.048mol, 0.6eq. )と28%ナトリウムメトキシド14.0g ( 0.073mol, 0.93eq.) をメタノール181mLに溶解攪拌した液に、4-(9-ヒドロキシノニルオキシ)-2-クロロメチル-3-メチルピリジン17.2g ( 0.057mol, 1.0eq.)  を27℃で加えた。次いで、30分間加熱還流し、冷却後減圧濃縮することにより橙色油状物を得た。濃縮残渣は酢酸エチル377mLに溶解後、水302mLにより有機層を水洗した。有機層は結晶が析出していたので、メタノール30mLを加え35℃に加温溶解後、シリカゲル41.6gを添加し30分間攪拌後、シリカゲルを濾去した。濾液を減圧濃縮することにより、橙色油状物13.9gを得た。酢酸エチル208.5g ( 15vol) にて加熱溶解後、放冷により結晶が析出した。20℃で1時間熟成後結晶を濾取した。結晶を減圧乾燥することにより2-[{4-(9-ヒドロキシノニルオキシ)-3-メチルピリジン-2-イル}メチルチオ]-1H-ベンズイミダゾールの淡黄色結晶4.3g を得た( HPLC purity:96.4Area%, 収率17.7％)。 
1H-NMR (400MHz, CDCl3)  δ: 1.19-1.90 (15H, m ), 2.26 (3H, s ) , 3.64 (2H, t J=6Hz ), 4.02 (2H, t J=6Hz ) , 4.37 (2H, s ) , 6.73 (1H, d J=6 Hz ) , 7.11-7.24 (2H, m ) , 7.36-7.66 (2H, m ) ,8.33 (1H, d J=6 Hz ), 12.40-13.60 (1H, bs)
MS m/z: 413(M+)
実施例6 ：2-[{4-(10-ヒドロキシデシルオキシ)-3-メチルピリジン-2-イル}メチルチオ ]-1H-ベンズイミダゾール
4-(10-ヒドロキシデシルオキシ)-2-ヒドロキシメチル-3-メチルピリジン 11.5g ( 0.035mol, 1.0eq.) をジクロロメタン120mLに溶解し、塩化チオニル 12.5g ( 0.105mol, 3.0eq.) のジクロロメタン60mL溶解液を加え、-17〜-12℃で3時間反応した。反応液は飽和炭酸ナトリウム水溶液によりpH8に調整後、抽出したジクロロメタン層を、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮乾固することにより4-(10-ヒドロキシデシルオキシ)-2-クロロメチル-3-メチルピリジン10.6gを得た( 収率96.4% )。【００９０】
2-メルカプトベンズイミダゾール 4.3g ( 0.029mol, 0.9eq. )と4-(10-ヒドロキシデシルオキシ)-2-クロロメチル-3-メチルピリジン4.3g ( 0.029mol, 0.9eq.)  及びメタノール200mL の溶解液に28%ナトリウムメトキシド6.8g ( 0.035mol, 1.1eq.) に22℃で加えた。次いで、30分間加熱還流し、冷却後減圧濃縮することにより橙色油状物18.0gを得た。濃縮残渣は酢酸エチル250mLとメタノール2mLの混液に溶解後、水200mLにより有機層を水洗した。有機層はシリカゲル18.0gを添加し30分間攪拌後、シリカゲルを濾去した。濾液を減圧濃縮することにより、黄白色結晶13.4gを得た。結晶を酢酸エチル201g ( 15vol) に懸濁し、55℃まで加熱後メタノール17.5gを加え完全に溶解させた。放冷により結晶が析出した。10〜15℃で30分間熟成後結晶6.5gを濾取した。結晶をメタノール280g(43倍量)を加え加温撹拌した。不溶物を濾去後、減圧濃縮乾燥することにより淡黄色結晶6.7gを得た。結晶を酢酸エチル134g(20倍量)とメタノール6.7gで60℃により加熱溶解語放冷。201℃で終夜撹拌後結晶を濾取し減圧乾燥することにより2-[{4-(10-ヒドロキシデシルオキシ)-3-メチルピリジン-2-イル}メチルチオ]-1H-ベンズイミダゾールの無色結晶5.0g を得た( HPLC purity:96.3Area%, 収率36.5％)。【００９１】
1H-NMR (400MHz, CDCl3)  δ: 1.10-1.95 (17H, m ), 2.26 (3H, s ) , 3.64 (2H, t J=6Hz ), 4.02 (2H, t J=6Hz ) , 4.37 (2H, s ) , 6.73 (1H, d J=6 Hz ) , 7.11-7.24 (2H, m ) , 7.44-7.64 (2H, m ) ,8.33 (1H, d J=6 Hz ), 12.30-13.68 (1H, bs)
MS m/z: 427(M+)
薬理試験例1
抗菌力試験
(方法)
H.pyloriは、標準菌株であるATCC 43504を用いてコロンビア寒天培地にて、in vitro試験を実施した。培養にはコロンビア寒天培地を用い、37℃,pH7.0にて3日間培養し、4日目に最小発育阻止濃度(MIC, μg/ml)を求めた。各々の検体は1% DMSO液に溶解した。さらに、抗生物質の対照薬としてペニシリン系のアンピシリン(対照薬1)、アミノグリコシド系のゲンタマイシン(対照薬2)、テトラサイクリン系のテトラサイクリン(対照薬3)、ニューキノロン系のオフロキサシン(対照薬4)を用いた。【００９２】
(結果)
in vitroでの抗ヘリコバクター・ピロリ活性(MIC(μg/ml))として、結果を表1に示した。
【表１】
2007105551.tif 000008
【００９３】
本試験の結果、本発明の化合物(実施例1乃至6)は各種抗菌剤(対照薬1乃至4)と同等に、H.pyloriに対する強い殺菌効果が認められた。【００９４】
また、抗ヘリコバクター・ピロリ活性(MIC(μg/ml))は既存の類似の2化合物(比較化合物1乃至2)に比べて、10倍以上の明らかに強い抗ヘリコバクター・ピロリ活性を示すことが判った。なお、比較例の化合物は前述の  2-[{4-(2-ヒドロキシエトキシ)-3-メチルピリジン-2-イル}メチルチオ]-1H-ベンツイミダゾール(比較化合物1)及び2-[{4-(3-ヒドロキシプロポキシ)-3-メチルピリジン-2-イル}メチルチオ]-1H-ベンツイミダゾール(比較化合物2)である。【００９５】
薬理試験例2
(方法)
H.pyloriは、標準菌株であるNCTC 11637, 11916, 臨床分離株であるPT#1045482, PT#1045483, PT#1045484及びオフロキサシン、ロキシスロマイシン耐性の臨床分離株TY2, 4, 5を用いてコロンビア寒天培地にて、in vitro試験を実施した。各々の検体は1% DMSO液に溶解した。さらに、抗生物質の対照薬としてマクロライド系のロキシスロマイシン、ニューキノロン系のオフロキサシンを用いた。37℃,pH7.0にて3日間培養し、4日目に最小発育阻止濃度(MIC, μg/ml)を求めた。【００９６】
(結果)
in vitroでのヘリコバクター・ピロリ耐性菌等に対する効果(MIC(μg/ml))として、結果を表2に示した。
【表２】
2007105551.tif 000009
【００９７】
表2中、各数値は各菌種に対する各検体の最小発育阻止濃度(MIC, μg/ml)であり、RXMはロキシスロマイシンを表し、OFLXはオフロキサシンを表す。【００９８】
本試験の結果より、本発明の化合物(実施例1乃至6)は標準株及び臨床分離株に対してロキシスロマイシンやオフロキサシンと同等又はより強い抗菌活性を示した。さらにロキシスロマイシンやオフロキサシン耐性の臨床分離株に対しても強い抗菌活性を示した。即ち、マクロライド系のロキシスロマイシン及びニューキノロン系のオフロキサシンの耐性株に対しても強い抗菌活性を示すことが判明した。【００９９】
以下の表3に、本発明の化合物と類似した構造を有する化合物((a)乃至(f))の標準菌株NCTC11637及びNCTC11916に対する最小発育阻止濃度(MIC, μg/ml)を示す。これらは特開平7-69888号公報の表6に記載されているデータである。
【表３】
2007105551.tif 000010
【０１００】
表3中(a)は5-メトキシ-2-(4-メトキシ-3，5-ジメチルピリジン-2-イル)メチルスルフィニル-1H-ベンズイミダゾール、(b)は5-メトキシ-2-(4-メトキシ-3，5-ジメチルピリジン-2-イル)メチルチオ-1H-ベンズイミダゾール、(c)は2-[3-メチル-4-(2，2，2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル]メチルスルフィニル-1H-ベンズイミダゾール、(d)は2-[3-メチル-4-(2，2，2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル]メチルチオ-1H-ベンズイミダゾール、(e)は2-[4-(3-メトキシプロポキシ)-3-メチルピリジン-2-イル]メチルスルフィニル-1H-ベンズイミダゾールナトリウム塩、(f)は2-[4-(3-メトキシプロポキシ)-3-メチルピリジン-2-イル]メチルチオ-1H-ベンズイミダゾール、RXMはロキシスロマイシン、であり、各数値は各菌種に対する各検体の最小発育阻止濃度(MIC, μg/ml)である。【０１０１】
表2と表3のデータの比較より、本発明の化合物(実施例1乃至6)は同系統の化合物((a)乃至(f))に比べて、標準菌株NCTC11637に対しては約2.7〜1,667倍の活性を有しており、そしてNCTC11916に対しては約5.2〜1,667倍の活性を有していることが判る。特に実施例4は同系統の化合物中で最も活性の強い(e) (f)に比べて標準株NCTC11637で、26.6倍、標準株NCTC11916で、52倍の強い活性を示すことが判明した。【０１０２】
薬理試験例3
(方法)
実施例1乃至6の化合物について各種細菌に対するin vitro抗菌試験を実施した。グラム陰性菌としては、E.coli(ATCC 10536、ATCC 25922), Klebsiella pneumonia(ATCC 10031), Proteus vulgaris(ATCC 13315),  Pseudomonas aeruginosa(ATCC 9027), Salmonella typhimurium(ATCC 13311)、グラム陽性菌としては、Staphylococcus aureus,MRSA(ATCC 33591), Staphylococcus epidermidis(ATCC 12228), Streptococcus pneumonia(ATCC 6301), Mycobacterium ranae(ATCC 110), Enterococcus faecalis(VRE, ATCC 51575)を用いた。各種細菌は通常の方法で37℃、20〜48時間培養し、最小発育阻止濃度(MIC, μg/ml)を求めた。各々の検体は1% DMSO液に溶解した。さらに、抗生物質の対照薬としてアミノグリコシド系のゲンタマイシン(GEM)を用いた。【０１０３】
(結果)
in vitroでの各種細菌に対する効果(MIC(μg/ml))として、結果を表4に示した。
【表４】
2007105551.tif 000011
【０１０４】
試験の結果、実施例1乃至6の化合物はいずれも各種グラム陰性菌及びグラム陽性菌には抗菌作用は認められなかった。一方、アミノグリコシド系のゲンタマイシンは各種グラム陰性菌及びグラム陽性菌に対して強い抗菌作用を示した。このことから、本発明の化合物は腸内菌には全く影響を及ぼさないことが示唆された。【０１０５】
製剤例1  錠剤
実施例3の化合物                                       50.0mg
マンニトール                                              65.5mg
ハイドロキシプロピルセルロース                        2.5mg
結晶セルロース                                          10.0mg
コーンスターチ                                           10.0mg
カルボキシメチルセルロース・カルシウム              5.0mg
タルク                                                       2.0mg
ステアリン酸マグネシウム                               0.2mg
上記配合割合で、常法に従い、1錠当たり145.2mgの錠剤を調製した。【０１０６】
製剤例2  顆粒剤
実施例4の化合物                                        300mg
乳糖                                                        540mg
トウモロコシデンプン                                     100mg
ハイドロキシプロピルセルロース                         50mg
タルク                                                       10mg
上記配合割合で、常法に従い、1包当たり1000mgの顆粒剤を調製した。【０１０７】
製剤例3  カプセル剤
実施例5の化合物                                         50mg
乳糖                                                         15mg
トウモロコシデンプン                                      25mg
微結晶セルロース                                          5mg
ステアリン酸マグネシウム                                1.5mg
上記配合割合で、常法に従い、1カプセル当たり96.5mgのカプセル剤を調製した。【０１０８】
製剤例4  注射剤
実施例5の化合物                                        100mg
塩化ナトリウム                                             3.5mg
注射用蒸留水適量
(1アンプル当たり2ml)
上記配合割合で、常法に従い、注射剤を調製した。【０１０９】
製剤例5  シロップ剤
実施例5の化合物                                         200mg
精製白糖                                                    60g
パラヒドロキシ安息香酸エチル                            5mg
パラヒドロキシ安息香酸ブチル                            5mg
香料適量
着色料適量
精製水適量
上記配合割合で、常法に従い、シロップ剤を調製した。【０１１０】
製剤例6  錠剤
実施例5の化合物                                          50mg
ファモチジン                                                20mg
シクロデキストリン                                          26mg
微結晶セルロース                                           5mg
ハイドロキシプロピルセルロース                          5mg
タルク                                                         2mg
ステアリン酸マグネシウム                                   2mg
上記配合割合で、常法に従い、1錠当たり110mgの錠剤を調製した。
【産業上の利用可能性】
【０１１１】
本発明の新規ピリジン誘導体及びその医薬上許容される塩は、人の常在細菌には作用しないで、 H.pyroliに対して特異的に抗菌作用を示すのみならず、抗菌剤耐性株に対しても強い抗菌活性を示すため、臨床上極めて有望な医薬である。【０１１２】
本明細書で引用した全ての刊行物、特許および特許出願をそのまま参考として本明細書にとり入れるものとする。
【手続補正書】
【提出日】平成19年9月27日(2007.9.27)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
2007105551.tif 000017
（式中、Ｒは炭素数５から１０の直鎖のヒドロキシアルキル基を表す）で表される新規ピリジン誘導体又はその医薬上許容される塩。
【請求項２】
式（ＩＩ）
【化２】
2007105551.tif 000018
で表される化合物と一般式（ＩＩＩ）
【化３】
2007105551.tif 000019
（式中、Ｒは炭素数５から１０の直鎖のヒドロキシアルキル基を表し、Ｘはハロゲン原子もしくはスルホニルオキシ基を表す）で表される化合物とを反応させることを特徴とする一般式（Ｉ）
【化４】
2007105551.tif 000020
（式中、Ｒは前記と同じ意味を表す）で表される新規ピリジン誘導体又はその医薬上許容される塩の製造方法。
【請求項３】
請求項１に記載された新規ピリジン誘導体又はその医薬上許容される塩を含む医薬組成物。
【請求項４】
請求項１に記載された新規ピリジン誘導体又はその医薬上許容される塩を含む、抗ヘリコバクター・ピロリ剤。
【請求項５】
対象とするヘリコバクター・ピロリがマクロライド系抗生物質又はニューキノロン系抗生物質に対する耐性菌である、請求項４記載の抗ヘリコバクター・ピロリ剤。
【請求項６】
１種又は２種以上のデキストリンを更に含有する、請求項４記載の抗ヘリコバクター・ピロリ剤。
【請求項７】
胃酸の分泌を抑制する薬の１種又は２種以上を更に含有する、請求項４記載の抗ヘリコバクター・ピロリ剤。
【請求項８】
請求項１に記載された新規ピリジン誘導体又はその医薬上許容される塩を有効成分として含む、ヘリコバクター・ピロリが関与する疾患の予防又は治療剤。
【請求項９】
前記疾患が胃炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、非潰瘍消化不良症候群、胃ＭＡＬＴリンパ腫、胃過形成ポリープ、胃癌、消化器癌、膵炎、又は炎症性腸疾患である、請求項８記載の予防又は治療剤。
【請求項１０】
前記胃癌が、早期胃癌の内視鏡切除後に生じる胃癌である、請求項９記載の予防又は治療剤。
【請求項１１】
１種又は２種以上のデキストリンを更に含有する、請求項８乃至請求項１０のいずれか１項に記載の予防又は治療剤。
【請求項１２】
胃酸の分泌を抑制する薬の１種又は２種以上を更に含有する、請求項８乃至請求項１０のいずれか１項に記載の予防又は治療剤。
【請求項１３】
Ｒが、炭素鎖の末端がヒドロキシル基により置換された炭素数５から１０の直鎖のヒドロキシアルキル基を表す、請求項１記載の新規ピリジン誘導体又はその医薬上許容される塩。
【請求項１４】
Ｒが、炭素鎖の末端がヒドロキシル基により置換された炭素数５から１０の直鎖のヒドロキシアルキル基を表す、請求項２記載の方法。
【請求項１５】
請求項１３に記載された新規ピリジン誘導体又はその医薬上許容される塩を含む医薬組成物。
【請求項１６】
請求項１３に記載された新規ピリジン誘導体又はその医薬上許容される塩を含む、抗ヘリコバクター・ピロリ剤。
【請求項１７】
対象とするヘリコバクター・ピロリがマクロライド系抗生物質又はニューキノロン系抗生物質に対する耐性菌である、請求項１６記載の抗ヘリコバクター・ピロリ剤。
【請求項１８】
１種又は２種以上のデキストリンを更に含有する、請求項１６記載の抗ヘリコバクター・ピロリ剤。
【請求項１９】
胃酸の分泌を抑制する薬の１種又は２種以上を更に含有する、請求項１６記載の抗ヘリコバクター・ピロリ剤。
【請求項２０】
請求項１３に記載された新規ピリジン誘導体又はその医薬上許容される塩を有効成分として含む、ヘリコバクター・ピロリが関与する疾患の予防又は治療剤。
【請求項２１】
前記疾患が胃炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、非潰瘍消化不良症候群、胃ＭＡＬＴリンパ腫、胃過形成ポリープ、胃癌、消化器癌、膵炎、又は炎症性腸疾患である、請求項２０記載の予防又は治療剤。
【請求項２２】
前記胃癌が、早期胃癌の内視鏡切除後に生じる胃癌である、請求項２１記載の予防又は治療剤。
【請求項２３】
１種又は２種以上のデキストリンを更に含有する、請求項２０乃至請求項２２のいずれか１項に記載の予防又は治療剤。
【請求項２４】
胃酸の分泌を抑制する薬の１種又は２種以上を更に含有する、請求項２０乃至請求項２２のいずれか１項に記載の予防又は治療剤。
【国際調査報告】
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