【手続補正書】
【提出日】平成19年12月11日(2007.12.11)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)：
【化１】
2007515476.tif 000001
[式中、
ｍは、０、１、２、３または４であり；
それぞれのＲ１は、独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、またはスルホンアミド(−ＳＯ２ＮＨ２)を表し；
Ｘは、結合または−ＣＨ２−を表し、そしてＹは結合または−ＣＨ２−を表し、
ただし、ＸおよびＹは、両方ともが同時に結合または−ＣＨ２−を表すことはなく；
ｎは、０、１、または２であり；
それぞれのＲ２は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６ハロアルキルを表し；
ｑは、０または１であり；
ｐは、０、１、または２であり；
Ｒ３は、ハロゲン、ＮＲ６Ｒ７、カルボキシル、またはＣ１−Ｃ６アルキルから選択される基を表し、該Ｃ１−Ｃ６アルキルは、所望によりハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｎ−(Ｃ１−Ｃ６アルキル)アミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ６アルキル)アミノ、カルボキシ、またはカルバモイルの１個以上によって置換されており；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、またはハロゲンを表し；
ｔは、０、１、または２であり、ただしｐおよびｔは両方ともが０ではなく；
Ｒ５は、飽和もしくは不飽和の５員から１０員の環系を表し、該環系は、窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含んでもよく、また該環系は、所望によりハロゲン、シアノ、オキソ、ニトロ、ヒドロキシル、カルボキシル、−Ｃ(Ｏ)Ｈ、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ１２、−ＮＨＳＯ２Ｒ１３、−ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１５、−ＮＨＣ(Ｏ)ＮＲ１６Ｒ１７から独立して選択される１個以上の置換基か、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、フェニルカルボニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル、および飽和もしくは不飽和の５員もしくは６員の複素環式環(窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む)から選択される１個の基によって置換されており、それぞれの基は、所望によりハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、およびＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニルから独立して選択される１個以上の置換基によって置換されており；
Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、水素、またはＣ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ６アルキルカルボニルから選択される基を表し、それぞれは、所望によりハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｎ−(Ｃ１−Ｃ６アルキル)アミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ６アルキル)アミノ、カルボキシ、カルバモイル、またはＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニルから選択される１個以上の置換基によって置換されているか、または
Ｒ６およびＲ７は、それらが結合している窒素原子と一体となって、４員から７員の飽和複素環式環を形成し、該環は、所望によりハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｎ−(Ｃ１−Ｃ６アルキル)アミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ６アルキル)アミノ、カルボキシ、カルバモイル、またはＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニルから選択される１個以上の置換基によって置換されており；
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１は、それぞれ独立して、水素、またはＣ１−Ｃ６アルキルもしくはＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択される基を表し、それぞれの基は、所望によりハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｎ−(Ｃ１−Ｃ６アルキル)アミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ６アルキル)アミノ、カルボキシ、またはカルバモイルから独立して選択される１個以上の置換基によって置換されているか、または
Ｒ１０およびＲ１１は、それらが結合している窒素原子と一体となって、４員から７員の飽和複素環式環を形成し、該環は、所望によりハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｎ−(Ｃ１−Ｃ６アルキル)アミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ６アルキル)アミノ、カルボキシ、またはカルバモイルから選択される少なくとも１個の置換基で置換されており；
Ｒ１２は、水素、またはＣ１−Ｃ６アルキルもしくはＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択される基を表し、それぞれの基は、所望によりハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｎ−(Ｃ１−Ｃ６アルキル)アミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ６アルキル)アミノ、カルボキシもしくはカルバモイルから独立して選択される１個以上の置換基によって置換されており；
Ｒ１３は、Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択される基を表し、それぞれの基は、所望によりハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｎ−(Ｃ１−Ｃ６アルキル)アミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ６アルキル)アミノ、カルボキシもしくはカルバモイルから独立して選択される１個以上の置換基によって置換されており；
Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、およびＲ１７は、それぞれ独立して、水素、またはＣ１−Ｃ６アルキルもしくはＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択される基を表し、それぞれの基は、所望によりハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｎ−(Ｃ１−Ｃ６アルキル)アミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ６アルキル)アミノ、カルボキシ、もしくはカルバモイルから独立して選択される１個以上の置換基によって置換されているか、または
Ｒ１４およびＲ１５、またはＲ１６およびＲ１７は、それらが結合している窒素原子と一体となって、それぞれ独立して、４員から７員の飽和複素環式環を形成し、該環は、所望によりハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｎ−(Ｃ１−Ｃ６アルキル)アミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ６アルキル)アミノ、カルボキシ、もしくはカルバモイルから選択される少なくとも１個の置換基で置換されている]の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項２】
Ｘが結合を表し、そしてＹが−ＣＨ２−を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ｑが１である、請求項１または請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
ｍが０または１であり、そしてＲ１がハロゲンを表す、請求項１から３の何れか１項に記載の化合物。
【請求項５】
ｎが０である、請求項１から４の何れか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３が、ハロゲン、−ＮＲ６Ｒ７、またはＣ１−Ｃ６アルキル(所望によりハロゲン、アミノもしくはヒドロキシルから選択される１個もしくは２個の置換基によって置換されている)を表す、請求項１から５の何れか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ４が水素を表す、請求項１から６の何れか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ５が、飽和もしくは不飽和の５員から１０員の環系を表し、該環系は、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される、１個、２個、３個もしくは４個の環ヘテロ原子を含んでもよく、また該環系は、所望によりハロゲン、シアノ、オキソ、ニトロ、ヒドロキシル、カルボキシル、−Ｃ(Ｏ)Ｈ、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ１２、−ＮＨＳＯ２Ｒ１３、−ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１５、−ＮＨＣ(Ｏ)ＮＲ１６Ｒ１７から独立して選択される１個、２個、もしくは３個の置換基、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、フェニルカルボニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル、および飽和もしくは不飽和の５員もしくは６員の複素環式環(窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む)から選択される１個の基で置換されており、それぞれの基は、所望によりハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、およびＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニルから独立して選択される１個以上の置換基によって置換されている、請求項１から７の何れか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ５がフェニルを表し、該フェニルが、所望により−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ１２、−ＮＨＣ(Ｏ)ＮＲ１６Ｒ１７、ヒドロキシルもしくはＣ１−Ｃ６アルコキシから独立して選択される１個もしくは２個の置換基で置換されているか、または該フェニルが、所望によりハロゲン、ヒドロキシルもしくはカルボキシルから独立して選択される、１個、２個もしくは３個の置換基で置換されている、請求項１から８の何れか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｎ−(２−{[(２Ｓ)−２−アミノ−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)プロピル]オキシ}−４−メトキシフェニル)アセトアミド；
Ｎ−(２−{[(２Ｓ)−２−アミノ−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)プロピル]オキシ}−４−ヒドロキシフェニル)アセトアミド ビス(トリフルオロ酢酸塩)(塩)；
Ｎ−(２−{[(２Ｓ)−２−アミノ−３−(５−フルオロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)プロピル]オキシ}−４−メトキシフェニル)アセトアミド；
Ｎ−(２−{[(２Ｓ)−２−アミノ−３−(５−フルオロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)プロピル]オキシ}−４−ヒドロキシフェニル)アセトアミド ビス(トリフルオロ酢酸塩)(塩)；
Ｎ−(２−{[(２Ｓ)−２−アミノ−３−(１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)プロピル]オキシ}−４−メトキシフェニル)アセトアミド；
Ｎ−(２−{[(２Ｓ)−２−アミノ−３−(１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)プロピル]オキシ}−４−ヒドロキシフェニル)アセトアミド ビス(トリフルオロ酢酸塩)(塩)；
Ｎ−(２−{[(２Ｓ)−２−(アセチルアミノ)−３−(５−フルオロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)プロピル]オキシ}−４−メトキシフェニル)アセトアミド；
Ｎ−{２−[３−アミノ−２−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)プロポキシ]−４−メトキシフェニル}アセトアミド ビス(トリフルオロ酢酸塩)；
Ｎ−{２−[３−アミノ−２−(５−フルオロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)プロポキシ]−４−メトキシフェニル}アセトアミド ビス(トリフルオロ酢酸塩)；
Ｎ−{２−[３−アミノ−２−(１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)プロポキシ]−４−メトキシフェニル}アセトアミド ビス(トリフルオロ酢酸塩)；
Ｎ−{２−[３−アミノ−２−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)プロポキシ]フェニル}尿素 ビス(トリフルオロ酢酸塩)；
Ｎ−{２−[３−アミノ−２−(５−フルオロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)プロポキシ]フェニル}尿素 ビス(トリフルオロ酢酸塩)；
Ｎ−{２−[２−クロロ−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)プロポキシ]−４−ヒドロキシフェニル}アセトアミド トリフルオロ酢酸塩(塩)；
Ｎ−{２−[２−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)プロポキシ]−４−メトキシフェニル}アセトアミド トリフルオロ酢酸塩；
５−{[(２Ｓ)−２−アミノ−３−(５−フルオロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)プロピル]オキシ}−２Ｈ−１,４−ベンゾオキサジン−３(４Ｈ)−オン；
８−{[(２Ｓ)−２−アミノ−３−(５−フルオロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)プロピル]オキシ}キノリン−２(１Ｈ)−オン；
５−クロロ−２−[２−クロロ−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)プロポキシ]−４−ヒドロキシ安息香酸；
２−[２−アミノ−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)プロポキシ]−５−クロロ−４−ヒドロキシ安息香酸；
５−クロロ−２−[３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−(メチルアミノ)プロポキシ]−４−ヒドロキシ安息香酸；
５−クロロ−２−[３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−４−ヒドロキシ安息香酸；
およびその何れか１つの薬学的に許容される塩および溶媒和物から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
請求項１で定義した式(Ｉ)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を製造する方法であって、
(ａ) 式(II)：
【化２】
2007515476.tif 000002
[式中、Ｒ１、ｍ、Ｘ、Ｙ、Ｒ２、ｎ、ｑ、ｐ、Ｒ４、ｔ、およびＲ５は、式(Ｉ)で定義した通りである]の化合物を、式(Ｉ)の化合物に変換すること；または
(ｂ) 式(III)：
【化３】
2007515476.tif 000003
[式中、Ｒ１、ｍ、Ｘ、ｙ、Ｒ２、ｎおよびｑは、式(Ｉ)で定義した通りである]の化合物を、式(IV)：
【化４】
2007515476.tif 000004
[式中、Ｌは脱離基であり、そしてｐ、Ｒ３、Ｒ４、ｔおよびＲ５は式(Ｉ)で定義した通りである]の化合物と反応させること；
(ｃ) 式(Ｖ)：
【化５】
2007515476.tif 000005
[式中、Ｒ１、ｍ、Ｘ、Ｙ、Ｒ２、ｎ、ｑ、ｐ、Ｒ３、Ｒ４およびｔは、式(Ｉ)で定義した通りである]の化合物を、式(VI)：
【化６】
2007515476.tif 000006
[式中、Ｌは脱離基であり、Ｒ５は、式(Ｉ)で定義した通りである]の化合物と反応させること；
そして所望によりその後、必要であれば、
(i) 式(Ｉ)の化合物を、別の式(Ｉ)の化合物に変換すること；
(ii) 保護基を除去すること；または
(iii) 薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を形成すること；
を含む方法。
【請求項１２】
薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤もしくは担体と組み合わせた、請求項１から１０の何れか１項に記載の式(Ｉ)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を含む医薬組成物。
【請求項１３】
請求項１から１０の何れか１項に記載の式(Ｉ)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤もしくは担体と混合することを含む、請求項１２に記載の医薬組成物の製造方法。
【請求項１４】
治療に使用するための請求項１から１０の何れか１項に記載の式(Ｉ)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項１５】
ケモカイン受容体活性の調節が有益である、ヒトの疾患もしくは状態を処置する医薬の製造における、請求項１から１０の何れか１項に記載の式(Ｉ)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物の使用。
【請求項１６】
リウマチ性関節炎の処置に使用する医薬の製造における、請求項１から１０の何れか１項に記載の式(Ｉ)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物の使用。
【請求項１７】
慢性閉塞性肺疾患の処置に使用する医薬の製造における、請求項１から１０の何れか１項に記載の式(Ｉ)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物の使用。
【請求項１８】
喘息の処置に使用する医薬の製造における、請求項１から１０の何れか１項に記載の式(Ｉ)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物の使用。
【請求項１９】
多発性硬化症の処置に使用する医薬の製造における、請求項１から１０の何れか１項に記載の式(Ｉ)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物の使用。
【請求項２０】
炎症性疾患を処置する方法であって、該処置が必要な患者に、請求項１から１０の何れか１項に記載の式(Ｉ)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を、治療有効量で投与することを含む方法。
【請求項２１】
気道疾患を処置する方法であって、該処置が必要な患者に、請求項１から１０の何れか１項に記載の式(Ｉ)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を、治療有効量で投与することを含む方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４８】
(ｃ) 式(Ｖ)：
【化６】
2007515476.tif 000007
[式中、Ｒ１、ｍ、Ｘ、Ｙ、Ｒ２、ｎ、ｑ、ｐ、Ｒ３、Ｒ４およびｔは、式(Ｉ)で定義した通りである]の化合物を、式(VI)：
【化７】
2007515476.tif 000008
[式中、Ｌは脱離基(例えばメチルスルホニルオキシ基もしくはニトロベンゼンスルホニルオキシ基)であり、そしてＲ５は、式(Ｉ)で定義した通りである]の化合物と反応させること；
そして所望によりその後、必要であれば、
(i) 式(Ｉ)の化合物を別の式(Ｉ)の化合物に変換すること；
(ii) 保護基を除去すること；または
(iii) 薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を形成すること；
を含む方法を提供する。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６５】
上記の治療的使用において、投与される用量は、用いられる化合物、投与方法、望ましい処置、および適応される疾患に伴って、当然に変化する。式(Ｉ)の化合物の１日用量は、０.００１mg/kgから３０mg/kgの範囲であり得る。