【手続補正書】
【提出日】平成30年12月28日(2018.12.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０４３１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０４３１】
本明細書で引用された全ての参考文献は、各々の個々の刊行物、特許、又は特許出願が、あらゆる目的のために、その全体として引用により具体的かつ個別に組み込まれることが示される場合と同じ程度に、あらゆる目的のために、引用により完全に本明細書中に組み込まれる。いかなる刊行物の引用も、出願日前のその開示を理由としたものであり、本発明が先行発明を理由としてそのような刊行物に先行する資格がないと認めるものと解釈されるべきではない。
本件出願は、以下の構成の発明を提供する。
（構成１）
それを必要としている対象におけるがんを治療する方法であって、
(a)該対象に、単離されたナチュラルキラー(NK)細胞の集団又はその医薬組成物を投与すること;及び
(b)該対象に、該がんを治療するために使用することができる第二の薬剤又はその医薬組成物を投与すること、を含む、前記方法。
（構成２）
前記第二の薬剤が、腫瘍関連抗原(TAA)に特異的に結合する抗体又はその抗原結合性断片である、構成1記載の方法。
（構成３）
前記抗体が、モノクローナル抗体である、構成2記載の方法。
（構成４）
前記TAAが、CD123、CLL-1、CD38、CS-1、CD138、ROR1、FAP、MUC1、PSCA、EGFRvIII、EPHA2、及びGD2からなる群から選択される、構成2又は3記載の方法。
（構成５）
前記第二の薬剤が、腫瘍微小環境関連抗原(TMAA)に特異的に結合する抗体又はその抗原結合性断片である、構成1記載の方法。
（構成６）
前記抗体が、モノクローナル抗体である、構成5記載の方法。
（構成７）
前記TMAAが、VEGF-A、EGF、PDGF、IGF、及びbFGFからなる群から選択される、構成5又は6記載の方法。
（構成８）
前記第二の薬剤が、免疫チェックポイントタンパク質に特異的に結合し、かつ該免疫チェックポイントタンパク質の活性と拮抗する抗体又はその抗原結合性断片である、構成1記載の方法。
（構成９）
前記抗体が、モノクローナル抗体である、構成8記載の方法。
（構成１０）
前記免疫チェックポイントタンパク質が、CTLA-4、PD-1、PD-L1、PD-L2、及びLAG-3からなる群から選択される、構成8又は9記載の方法。
（構成１１）
前記第二の薬剤が、二重特異性キラー細胞エンゲージャー(BiKE)である、構成1記載の方法。
（構成１２）
前記BiKEが、TAAに特異的に結合する第一の単鎖可変断片(scFv)を含む、構成11記載の方法。
（構成１３）
前記TAAが、CD123、CLL-1、CD38、CS-1、CD138、ROR1、FAP、MUC1、PSCA、EGFRvIII、EPHA2、及びGD2からなる群から選択される、構成12記載の方法。
（構成１４）
前記BiKEが、CD16に特異的に結合する第二のscFvを含む、構成11〜13のいずれか1記載の方法。
（構成１５）
前記第二の薬剤が、抗炎症剤である、構成1記載の方法。
（構成１６）
前記第二の薬剤が、免疫調節剤である、構成1記載の方法。
（構成１７）
前記第二の薬剤が、細胞傷害性薬剤である、構成1記載の方法。
（構成１８）
前記第二の薬剤が、がんワクチンである、構成1記載の方法。
（構成１９）
前記第二の薬剤が、化学療法剤である、構成1記載の方法。
（構成２０）
前記第二の薬剤が、HDAC阻害剤である、構成1記載の方法。
（構成２１）
前記第二の薬剤が、siRNAである、構成1記載の方法。
（構成２２）
前記単離されたNK細胞の集団又はその医薬組成物が、前記第二の薬剤又はその医薬組成物の前に投与される、構成1〜21のいずれか1記載の方法。
（構成２３）
前記単離されたNK細胞の集団又はその医薬組成物が、前記第二の薬剤又はその医薬組成物の後に投与される、構成1〜21のいずれか1記載の方法。
（構成２４）
前記単離されたNK細胞の集団又はその医薬組成物が、前記第二の薬剤又はその医薬組成物と同時に投与される、構成1〜21のいずれか1記載の方法。
（構成２５）
前記対象に、単離されたNK細胞の集団又はその医薬組成物を投与する前記工程が、注射、輸液、静脈内(IV)投与、大腿内投与、又は腫瘍内投与によるものである、構成1〜24のいずれか1記載の方法。
（構成２６）
前記対象に、単離されたNK細胞の集団又はその医薬組成物を投与する前記工程が、デバイズ、マトリックス、又はスキャフォールドを用いて行なわれる、構成1〜25のいずれか1記載の方法。
（構成２７）
前記対象に、第二の薬剤又はその医薬組成物を投与する前記工程が、注射、輸液、静脈内(IV)投与、大腿内投与、又は腫瘍内投与によるものである、構成1〜26のいずれか1記載の方法。
（構成２８）
前記対象に、第二の薬剤又はその医薬組成物を投与する前記工程が、デバイズ、マトリックス、又はスキャフォールドを用いて行なわれる、構成1〜27のいずれか1記載の方法。
（構成２９）
前記NK細胞が、該細胞表面でフコシル化されている、構成1〜28のいずれか1記載の方法。
（構成３０）
前記単離されたNK細胞の集団又はその医薬組成物が、単回投与で投与される、構成1〜29のいずれか1記載の方法。
（構成３１）
前記単離されたNK細胞の集団又はその医薬組成物が、複数回投与で投与される、構成1〜29のいずれか1記載の方法。
（構成３２）
前記第二の薬剤又はその医薬組成物が、単回投与で投与される、構成1〜31のいずれか1記載の方法。
（構成３３）
前記第二の薬剤又はその医薬組成物が、複数回投与で投与される、構成1〜31のいずれか1記載の方法。
（構成３４）
それを必要としている対象におけるがんを治療する方法であって、該対象に、単離されたNK細胞の集団又はその医薬組成物を投与することを含み、該NK細胞が、キメラ抗原受容体(CAR)を含み、該CARが、細胞外ドメイン、膜貫通ドメイン、細胞内刺激ドメイン、及び任意に共刺激ドメインを含む、前記方法。
（構成３５）
前記CARが、細胞外ドメイン、膜貫通ドメイン、細胞内刺激ドメイン、及び共刺激ドメインを含む、構成34記載の方法。
（構成３６）
前記CARを含む前記NK細胞が、該CARを発現するよう操作されたCD34+造血幹細胞(HSC)に由来する、構成34又は35記載の方法。
（構成３７）
前記細胞外ドメインが、抗原結合性ドメインである、構成34〜36のいずれか1記載の方法。
（構成３８）
前記抗原結合性ドメインが、scFvドメインである、構成37記載の方法。
（構成３９）
前記抗原結合性ドメインが、TAAに特異的に結合する、構成37又は38記載の方法。
（構成４０）
前記TAAが、CD123、CLL-1、CD38、及びCS-1からなる群から選択される、構成39記載の方法。
（構成４１）
前記細胞内刺激ドメインが、CD3ゼータシグナル伝達ドメインである、構成34〜40のいずれか1記載の方法。
（構成４２）
前記共刺激ドメインが、CD28、4-1BB、PD-1、OX40、CTLA-4、NKp46、NKp44、NKp30、DAP10、又はDAP12の細胞内ドメインを含む、構成34〜41のいずれか1記載の方法。
（構成４３）
それを必要としている対象におけるがんを治療する方法であって、該対象に、単離されたNK細胞の集団又はその医薬組成物を投与することを含み、該NK細胞が、ホーミング受容体を含む、前記方法。
（構成４４）
前記ホーミング受容体を含む前記NK細胞が、該ホーミング受容体を発現するよう操作されたCD34+造血幹細胞(HSC)に由来する、構成43記載の方法。
（構成４５）
前記ホーミング受容体が、走化性受容体である、構成43又は44記載の方法。
（構成４６）
前記走化性受容体が、CXCR4、VEGFR2、及びCCR7からなる群から選択される、構成45記載の方法。
（構成４７）
それを必要としている対象におけるがんを治療する方法であって、該対象に、単離されたナチュラルキラー(NK)細胞の集団又はその医薬組成物を投与することを含み、該NK細胞が、キメラ抗原受容体(CAR)及びホーミング受容体を含み、該CARが、細胞外ドメイン、膜貫通ドメイン、細胞内刺激ドメイン、及び任意に共刺激ドメインを含む、前記方法。
（構成４８）
前記CARが、細胞外ドメイン、膜貫通ドメイン、細胞内刺激ドメイン、及び共刺激ドメインを含む、構成47記載の方法。
（構成４９）
前記CAR及び前記ホーミング受容体を含む前記NK細胞が、該CARを発現するよう操作されたCD34+造血幹細胞(HSC)に由来する、構成47又は48記載の方法。
（構成５０）
前記CAR及び前記ホーミング受容体を含む前記NK細胞が、該ホーミング受容体を発現するよう操作されたCD34+造血幹細胞(HSC)に由来する、構成47〜49のいずれか1記載の方法。
（構成５１）
前記細胞外ドメインが、抗原結合性ドメインである、構成47〜50のいずれか1記載の方法。
（構成５２）
前記抗原結合性ドメインが、scFvドメインである、構成51記載の方法。
（構成５３）
前記抗原結合性ドメインが、TAAに特異的に結合する、構成51又は52記載の方法。
（構成５４）
前記TAAが、CD123、CLL-1、CD38、及びCS-1からなる群から選択される、構成53記載の方法。
（構成５５）
前記細胞内刺激ドメインが、CD3ゼータシグナル伝達ドメインである、構成47〜54のいずれか1記載の方法。
（構成５６）
前記共刺激ドメインが、CD28、4-1BB、PD-1、OX40、CTLA-4、NKp46、NKp44、NKp30、DAP10、又はDAP12の細胞内ドメインを含む、構成47〜55のいずれか1記載の方法。
（構成５７）
前記ホーミング受容体が、走化性受容体である、構成47〜56のいずれか1記載の方法。
（構成５８）
前記走化性受容体が、CXCR4、VEGFR2、及びCCR7からなる群から選択される、構成57記載の方法。
（構成５９）
前記対象に、単離されたNK細胞の集団又はその医薬組成物を投与する前記工程が、注射、輸液、静脈内(IV)投与、大腿内投与、又は腫瘍内投与によるものである、構成34〜58のいずれか1記載の方法。
（構成６０）
前記対象に、単離されたNK細胞の集団又はその医薬組成物を投与する前記工程が、デバイズ、マトリックス、又はスキャフォールドを用いて行なわれる、構成34〜59のいずれか1記載の方法。
（構成６１）
前記NK細胞が、該細胞表面でフコシル化されている、構成34〜60のいずれか1記載の方法。
（構成６２）
前記単離されたNK細胞の集団又はその医薬組成物が、単回投与で投与される、構成34〜61のいずれか1記載の方法。
（構成６３）
前記単離されたNK細胞の集団又はその医薬組成物が、複数回投与で投与される、構成34〜61のいずれか1記載の方法。
（構成６４）
前記がんが、血液がんである、構成1〜63のいずれか1記載の方法。
（構成６５）
前記がんが、固形腫瘍である、構成1〜63のいずれか1記載の方法。
（構成６６）
それを必要としている対象においてウイルス感染を治療する方法であって、
(a)該対象に、単離されたナチュラルキラー(NK)細胞の集団又はその医薬組成物を投与すること;及び
(b)該対象に、該ウイルス感染を治療するために使用することができる第二の薬剤又はその医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
（構成６７）
前記第二の薬剤が、免疫チェックポイントタンパク質に特異的に結合し、かつ該免疫チェックポイントタンパク質の活性と拮抗する抗体又はその抗原結合性断片である、構成66記載の方法。
（構成６８）
前記抗体が、モノクローナル抗体である、構成67記載の方法。
（構成６９）
前記免疫チェックポイントタンパク質が、CTLA-4、PD-1、PD-L1、PD-L2、及びLAG-3からなる群から選択される、構成67又は68記載の方法。
（構成７０）
前記第二の薬剤が、二重特異性キラー細胞エンゲージャー(BiKE)である、構成66記載の方法。
（構成７１）
前記単離されたNK細胞の集団又はその医薬組成物が、前記第二の薬剤又はその医薬組成物の前に投与される、構成66〜70のいずれか1記載の方法。
（構成７２）
前記単離されたNK細胞の集団又はその医薬組成物が、前記第二の薬剤又はその医薬組成物の後に投与される、構成66〜70のいずれか1記載の方法。
（構成７３）
前記単離されたNK細胞の集団又はその医薬組成物が、前記第二の薬剤又はその医薬組成物と同時に投与される、構成66〜70のいずれか1記載の方法。
（構成７４）
前記対象に、単離されたNK細胞の集団又はその医薬組成物を投与する前記工程が、注射、輸液、静脈内(IV)投与、大腿内投与、又は腫瘍内投与によるものである、構成66〜73のいずれか1記載の方法。
（構成７５）
前記対象に、単離されたNK細胞の集団又はその医薬組成物を投与する前記工程が、デバイズ、マトリックス、又はスキャフォールドを用いて行なわれる、構成66〜74のいずれか1記載の方法。
（構成７６）
前記対象に、第二の薬剤又はその医薬組成物を投与する前記工程が、注射、輸液、静脈内(IV)投与、大腿内投与、又は腫瘍内投与によるものである、構成66〜75のいずれか1記載の方法。
（構成７７）
前記対象に、第二の薬剤又はその医薬組成物を投与する前記工程が、デバイズ、マトリックス、又はスキャフォールドを用いて行なわれる、構成66〜76のいずれか1記載の方法。
（構成７８）
前記NK細胞が、該細胞表面でフコシル化されている、構成66〜77のいずれか1記載の方法。
（構成７９）
前記単離されたNK細胞の集団又はその医薬組成物が、単回投与で投与される、構成66〜78のいずれか1記載の方法。
（構成８０）
前記単離されたNK細胞の集団又はその医薬組成物が、複数回投与で投与される、構成66〜78のいずれか1記載の方法。
（構成８１）
前記第二の薬剤又はその医薬組成物が、単回投与で投与される、構成66〜80のいずれか1記載の方法。
（構成８２）
前記第二の薬剤又はその医薬組成物が、複数回投与で投与される、構成66〜80のいずれか1記載の方法。
（構成８３）
それを必要としている対象においてウイルス感染を治療する方法であって、該対象に、単離されたNK細胞の集団又はその医薬組成物を投与することを含み、該NK細胞が、キメラ抗原受容体(CAR)を含み、該CARが、細胞外ドメイン、膜貫通ドメイン、細胞内刺激ドメイン、及び任意に共刺激ドメインを含む、前記方法。
（構成８４）
前記CARが、細胞外ドメイン、膜貫通ドメイン、細胞内刺激ドメイン、及び共刺激ドメインを含む、構成83記載の方法。
（構成８５）
前記CARを含む前記NK細胞が、該CARを発現するよう操作されたCD34+造血幹細胞(HSC)に由来する、構成83又は84記載の方法。
（構成８６）
前記細胞外ドメインが、抗原結合性ドメインである、構成83〜85のいずれか1記載の方法。
（構成８７）
前記抗原結合性ドメインが、scFvドメインである、構成86記載の方法。
（構成８８）
前記細胞内刺激ドメインが、CD3ゼータシグナル伝達ドメインである、構成83〜87のいずれか1記載の方法。
（構成８９）
前記共刺激ドメインが、CD28、4-1BB、PD-1、OX40、CTLA-4、NKp46、NKp44、NKp30、DAP10、又はDAP12の細胞内ドメインを含む、構成83〜88のいずれか1記載の方法。
（構成９０）
それを必要としている対象においてウイルス感染を治療する方法であって、該対象に、単離されたNK細胞の集団又はその医薬組成物を投与することを含み、該NK細胞が、ホーミング受容体を含む、前記方法。
（構成９１）
前記ホーミング受容体を含む前記NK細胞が、該ホーミング受容体を発現するよう操作されたCD34+造血幹細胞(HSC)に由来する、構成90記載の方法。
（構成９２）
前記ホーミング受容体が、走化性受容体である、構成90又は91記載の方法。
（構成９３）
前記走化性受容体が、CXCR4、VEGFR2、及びCCR7からなる群から選択される、構成92記載の方法。
（構成９４）
それを必要としている対象においてウイルス感染を治療する方法であって、該対象に、単離されたナチュラルキラー(NK)細胞の集団又はその医薬組成物を投与することを含み、該NK細胞が、キメラ抗原受容体(CAR)及びホーミング受容体を含み、該CARが、細胞外ドメイン、膜貫通ドメイン、細胞内刺激ドメイン、及び任意に共刺激ドメインを含む、前記方法。
（構成９５）
前記CARが、細胞外ドメイン、膜貫通ドメイン、細胞内刺激ドメイン、及び共刺激ドメインを含む、構成94記載の方法。
（構成９６）
前記CAR及び前記ホーミング受容体を含む前記NK細胞が、該CARを発現するよう操作されたCD34+造血幹細胞(HSC)に由来する、構成94又は95記載の方法。
（構成９７）
前記NK細胞が、前記ホーミング受容体を発現するよう操作されたCD34+造血幹細胞(HSC)から製造される、構成94〜96のいずれか1記載の方法。
（構成９８）
前記細胞外ドメインが、抗原結合性ドメインである、構成94〜97のいずれか1記載の方法。
（構成９９）
前記抗原結合性ドメインが、scFvドメインである、構成98記載の方法。
（構成１００）
前記細胞内刺激ドメインが、CD3ゼータシグナル伝達ドメインである、構成94〜99のいずれか1記載の方法。
（構成１０１）
前記共刺激ドメインが、CD28、4-1BB、PD-1、OX40、CTLA-4、NKp46、NKp44、NKp30、DAP10、又はDAP12の細胞内ドメインを含む、構成94〜100のいずれか1記載の方法。
（構成１０２）
前記ホーミング受容体が、走化性受容体である、構成94〜101のいずれか1記載の方法。
（構成１０３）
前記走化性受容体が、CXCR4、VEGFR2、及びCCR7からなる群から選択される、構成102記載の方法。
（構成１０４）
前記対象に、単離されたNK細胞の集団又はその医薬組成物を投与する前記工程が、注射、輸液、静脈内(IV)投与、大腿内投与、又は腫瘍内投与によるものである、構成83〜103のいずれか1記載の方法。
（構成１０５）
前記対象に、単離されたNK細胞の集団又はその医薬組成物を投与する前記工程が、デバイズ、マトリックス、又はスキャフォールドを用いて行なわれる、構成83〜104のいずれか1記載の方法。
（構成１０６）
前記NK細胞が、細胞表面でフコシル化されている、構成83〜105のいずれか1記載の方法。
（構成１０７）
前記単離されたNK細胞の集団又はその医薬組成物が、単回投与で投与される、構成83〜106のいずれか1記載の方法。
（構成１０８）
前記単離されたNK細胞の集団又はその医薬組成物が、複数回投与で投与される、構成83〜106のいずれか1記載の方法。
（構成１０９）
前記NK細胞が、胎盤中間ナチュラルキラー(PiNK)細胞である、構成1〜13及び15〜108のいずれか1記載の方法。
（構成１１０）
前記NK細胞が、活性化NK細胞である、構成1〜108のいずれか1記載の方法。
（構成１１１）
前記NK細胞が、三工程プロセスNK(TSPNK)細胞である、構成1〜108のいずれか1記載の方法。
（構成１１２）
前記TSPNK細胞が、NK前駆細胞である、構成111記載の方法。
（構成１１３）
前記PiNK細胞が、胎盤細胞に由来する、構成108記載の方法。
（構成１１４）
前記胎盤細胞が、胎盤灌流液から得られる、構成113記載の方法。
（構成１１５）
前記胎盤細胞が、機械的及び/又は酵素的に破壊されている胎盤組織から得られる、構成113記載の方法。
（構成１１６）
前記活性化NK細胞が:
(a)造血幹細胞又は前駆細胞の集団が増殖し、該造血幹細胞又は前駆細胞の集団内の複数の造血幹細胞又は前駆細胞が、該増殖の間にNK細胞に分化するように、該集団を、インターロイキン-15(IL-15)、並びに任意に、幹細胞因子(SCF)及びインターロイキン-7(IL-7)のうちの1つ以上を含む第一の培地中に播種すること(ここで、該IL-15並びに任意のSCF及びIL-7は、該培地の不確定成分中には含まれない);及び
(b)前記工程(a)由来の細胞を、インターロイキン-2(IL-2)を含む第二の培地中で増殖させて、活性化NK細胞の集団を製造すること、
を含むプロセスにより製造される、構成110記載の方法。
（構成１１７）
前記活性化NK細胞が:造血幹細胞又は前駆細胞の集団を、幹細胞因子(SCF)、インターロイキン-7(IL-7)、及びインターロイキン-15(IL-15)のうちの1つ以上を含む第一の培地中で増殖させることを含むプロセスであって、該SCF、IL-7、及びIL-15は、該培地の不確定成分中には含まれず、かつ該造血幹細胞又は前駆細胞の集団内の複数の造血幹細胞又は前駆細胞が、該増殖の間にNK細胞に分化し;かつ該方法の第二の工程が、前記第一の工程由来の細胞を、インターロイキン-2(IL-2)を含む第二の培地中で増殖させて、活性化NK細胞を製造することを含む、前記プロセスにより製造される、構成110記載の方法。
（構成１１８）
前記第一の培地が、Fms様チロシンキナーゼ3リガンド(Flt3-L)、トロンボポエチン(Tpo)、インターロイキン-2(IL-2)、又はヘパリンのうちの1つ以上をさらに含む、構成116記載の方法。
（構成１１９）
前記第一の培地が、ウシ胎仔血清又はヒト血清をさらに含む、構成118記載の方法。
（構成１２０）
前記SCFが、前記第一の培地中に、約1〜約150ng/mLの濃度で存在する、構成118記載の方法。
（構成１２１）
前記Flt3-Lが、前記第一の培地中に、約1〜約150ng/mLの濃度で存在する、構成118記載の方法。
（構成１２２）
前記IL-2が、前記第一の培地中に、約50〜約1500IU/mLの濃度で存在する、構成118記載の方法。
（構成１２３）
前記IL-7が、前記第一の培地中に、約1〜約150ng/mLの濃度で存在する、構成118記載の方法。
（構成１２４）
前記IL-15が、前記第一の培地中に、1〜約150ng/mLの濃度で存在する、構成118記載の方法。
（構成１２５）
前記Tpoが、前記第一の培地中に、約1〜約150ng/mLの濃度で存在する、構成118記載の方法。
（構成１２６）
前記ヘパリンが、前記第一の培地中に、約0.1〜約30U/mLの濃度で存在する、構成118記載の方法。
（構成１２７）
前記第二の工程における前記IL-2が、前記第二の培地中に、50〜約1500IU/mLの濃度で存在する、構成116記載の方法。
（構成１２８）
前記第二の培地が、ウシ胎仔血清(FCS)、トランスフェリン、インスリン、エタノールアミン、オレイン酸、リノール酸、パルミチン酸、ウシ血清アルブミン(BSA)、及びフィトヘマグルチニンのうちの1つ以上をさらに含む、構成116記載の方法。
（構成１２９）
前記造血幹細胞又は前駆細胞が、CD34+である、構成116記載の方法。
（構成１３０）
前記造血幹細胞又は前駆細胞が、ヒト胎盤灌流液由来の造血幹細胞又は前駆細胞、及び臍帯由来の造血幹細胞又は前駆細胞を含み、該胎盤灌流液及び該臍帯血が、同じ胎盤由来のものである、構成116記載の方法。
（構成１３１）
工程(b)における前記フィーダー細胞が、マイトマイシンCで処理された末梢血単核細胞(PBMC)、K562細胞、又は組織培養物接着性幹細胞を含む、構成116記載の方法。
（構成１３２）
前記NK細胞が、CD3-CD56+CD16-である、構成116記載の方法。
（構成１３３）
前記NK細胞がさらに、CD94+CD117+である、構成132記載の方法。
（構成１３４）
前記NK細胞がさらに、CD161-である、構成132記載の方法。
（構成１３５）
前記NK細胞がさらに、NKG2D+である、構成132記載の方法。
（構成１３６）
前記NK細胞がさらに、NKp46+である、構成132記載の方法。
（構成１３７）
前記NK細胞がさらに、CD226+である、構成132記載の方法。
（構成１３８）
前記TSPNK細胞が:
(a)造血幹細胞又は前駆細胞を、Flt3L、TPO、SCF、IL-7、G-CSF、IL-6、及びGM-CSFを含む第一の培地中で培養すること;
(b)それに続き、該細胞を、Flt3L、SCF、IL-15、及びIL-7、IL-17及びIL-15、G-CSF、IL-6、及びGM-CSFを含む第二の培地中で培養すること;及び
(c)それに続き、該細胞を、SCF、IL-15、IL-7、IL-2、G-CSF、IL-6、及びGM-CSFを含む第三の培地中で培養することを含むプロセスにより製造される、構成111又は112記載の方法。
（構成１３９）
培養工程(a)の期間が、7〜9日であり、培養工程(b)の期間が、5〜7日であり、かつ培養工程(c)の期間が、5〜9日である、構成138記載の方法。
（構成１４０）
培養工程(a)の期間が、7〜9日であり、培養工程(b)の期間が、5〜7日であり、かつ培養工程(c)の期間が、21〜35日である、構成138記載の方法。
（構成１４１）
前記プロセスにおいて用いられる前記造血幹細胞又は前駆細胞が、CD34+である、構成138、139、又は140記載の方法。
（構成１４２）
前記造血幹細胞又は前駆細胞が、ヒト胎盤灌流液由来の造血幹細胞又は前駆細胞、及び臍帯由来の造血幹細胞又は前駆細胞を含み、該胎盤灌流液及び該臍帯血が、同じ胎盤由来のものである、構成138、139、又は140記載の方法。
（構成１４３）
工程(a)の最後で、CD34-細胞が、80％超の前記TSPNK細胞を含む、構成138〜142のいずれか1記載の方法。
（構成１４４）
前記TSPNK細胞が、40％以下のCD3-CD56+細胞を含む、構成138〜143のいずれか1記載の方法。
（構成１４５）
前記TSPNK細胞が、CD52+CD117+である細胞を含む、構成138〜144のいずれか1記載の方法。
（構成１４６）
前記NK細胞が:
(a)造血幹細胞又は前駆細胞を、幹細胞動員剤及びトロンボポエチン(Tpo)を含む第一の培地中で培養して、第一の細胞の集団を製造すること;
(b)該第一の細胞の集団を、幹細胞動員剤及びインターロイキン-15(IL-15)を含み、Tpoを欠く第二の培地中で培養して、第二の細胞の集団を製造すること;及び
(c)該第二の細胞の集団を、IL-2及びIL-15を含み、幹細胞動員剤及びLMWHを欠く第三の培地中で培養して、第三の細胞の集団を製造すること;
を含むプロセスにより製造され、
該第三の細胞の集団が、CD56+、CD3-、CD16-又はCD16+、及びCD94+又はCD94-であるナチュラルキラー細胞を含み、かつ該ナチュラルキラー細胞の少なくとも80％が、生細胞である、構成1〜108のいずれか1記載の方法。
（構成１４７）
前記対象が、ヒトである、構成1〜146のいずれか1記載の方法。
（構成１４８）
それを必要としている対象におけるがんを治療するためのキットであって:
(a)単離されたNK細胞の集団又はその医薬組成物;及び
(b)該がんを治療するために使用することができる第二の薬剤又はその医薬組成物を含む、前記キット。
（構成１４９）
第二の薬剤が、腫瘍関連抗原(TAA)に特異的に結合する抗体又はその抗原結合性断片である、構成148記載のキット。
（構成１５０）
前記抗体が、モノクローナル抗体である、構成149記載のキット。
（構成１５１）
前記TAAが、CD123、CLL-1、CD38、CS-1、CD138、ROR1、FAP、MUC1、PSCA、EGFRvIII、EPHA2、及びGD2からなる群から選択される、構成149又は150記載のキット。
（構成１５２）
前記第二の薬剤が、腫瘍微小環境関連抗原(TMAA)に特異的に結合する抗体又はその抗原結合性断片である、構成148記載のキット。
（構成１５３）
前記抗体が、モノクローナル抗体である、構成152記載のキット。
（構成１５４）
前記TMAAが、VEGF-A、EGF、PDGF、IGF、及びbFGFからなる群から選択される、構成152又は153記載のキット。
（構成１５５）
前記第二の薬剤が、免疫チェックポイントタンパク質に特異的に結合し、かつ該免疫チェックポイントタンパク質の活性と拮抗する抗体又はその抗原結合性断片である、構成148記載のキット。
（構成１５６）
前記抗体が、モノクローナル抗体である、構成155記載のキット。
（構成１５７）
前記免疫チェックポイントタンパク質が、CTLA-4、PD-1、PD-L1、PD-L2、及びLAG-3からなる群から選択される、構成155又は156記載のキット。
（構成１５８）
前記第二の薬剤が、二重特異性キラー細胞エンゲージャー(BiKE)である、構成148記載の方法。
（構成１５９）
前記BiKEが、TAAに特異的に結合する第一の単鎖可変断片(scFv)を含む、構成158記載のキット。
（構成１６０）
前記TAAが、CD123、CLL-1、CD38、CS-1、CD138、ROR1、FAP、MUC1、PSCA、EGFRvIII、EPHA2、及びGD2からなる群から選択される、構成159記載のキット。
（構成１６１）
前記BiKEが、CD16に特異的に結合する第二のscFvを含む、構成158〜160のいずれか1記載のキット。
（構成１６２）
前記第二の薬剤が、抗炎症剤である、構成148記載のキット。
（構成１６３）
前記第二の薬剤が、免疫調節剤である、構成148記載のキット。
（構成１６４）
前記第二の薬剤が、細胞傷害性薬剤である、構成148記載のキット。
（構成１６５）
前記第二の薬剤が、がんワクチンである、構成148記載のキット。
（構成１６６）
前記第二の薬剤が、化学療法剤である、構成148記載のキット。
（構成１６７）
前記第二の薬剤が、HDAC阻害剤である、構成148記載のキット。
（構成１６８）
前記第二の薬剤が、siRNAである、構成148記載のキット。
（構成１６９）
前記がんが、血液がんである、構成148〜168のいずれか1記載のキット。
（構成１７０）
前記がんが、固形腫瘍である、構成148〜168のいずれか1記載の方法。
（構成１７１）
それを必要としている対象においてウイルス感染を治療するためのキットであって:
(a)単離されたナチュラルキラー(NK)細胞の集団又はその医薬組成物;及び
(b)該ウイルス感染を治療するために使用することができる第二の薬剤又はその医薬組成物、
を含む前記キット。
（構成１７２）
前記第二の薬剤が、免疫チェックポイントタンパク質に特異的に結合し、かつ該免疫チェックポイントタンパク質の活性と拮抗する抗体又はその抗原結合性断片である、構成171記載のキット。
（構成１７３）
前記抗体が、モノクローナル抗体である、構成172記載のキット。
（構成１７４）
前記免疫チェックポイントタンパク質が、CTLA-4、PD-1、PD-L1、PD-L2、及びLAG-3からなる群から選択される、構成171又は172記載のキット。
（構成１７５）
前記第二の薬剤が、二重特異性キラー細胞エンゲージャー(BiKE)である、構成171記載の方法。
（構成１７６）
前記NK細胞が、胎盤中間ナチュラルキラー(PiNK)細胞である、構成148〜160及び162〜175のいずれか1記載のキット。
（構成１７７）
前記NK細胞が、活性化NK細胞である、構成148〜175のいずれか1記載のキット。
（構成１７８）
前記NK細胞が、TSPNK細胞である、構成148〜175のいずれか1記載のキット。
（構成１７９）
前記TSPNK細胞が、NK前駆細胞である、構成178記載のキット。
（構成１８０）
前記PiNK細胞が、胎盤細胞に由来する、構成176記載のキット。
（構成１８１）
前記胎盤細胞が、胎盤灌流液から得られる、構成180記載のキット。
（構成１８２）
前記胎盤細胞が、機械的及び/又は酵素的に破壊されている胎盤組織から得られる、構成181記載のキット。
（構成１８３）
前記活性化NK細胞が:
(a)造血幹細胞又は前駆細胞の集団が増殖し、該造血幹細胞又は前駆細胞の集団内の複数の造血幹細胞又は前駆細胞が、該増殖の間にNK細胞に分化するように、該集団を、インターロイキン-15(IL-15)、並びに任意に、幹細胞因子(SCF)及びインターロイキン-7(IL-7)のうちの1つ以上を含む第一の培地中に播種すること(ここで、該IL-15並びに任意のSCF及びIL-7は、該培地の不確定成分中には含まれない);及び
(b)前記工程(a)由来の細胞を、インターロイキン-2(IL-2)を含む第二の培地中で増殖させて、活性化NK細胞の集団を製造すること、
を含むプロセスにより製造される、構成177記載のキット。
（構成１８４）
前記活性化NK細胞が:造血幹細胞又は前駆細胞の集団を、幹細胞因子(SCF)、インターロイキン-7(IL-7)、及びインターロイキン-15(IL-15)のうちの1つ以上を含む第一の培地中で増殖させることを含むプロセスであって、該SCF、IL-7、及びIL-15は、該培地の不確定成分中には含まれず、かつ該造血幹細胞又は前駆細胞の集団内の複数の造血幹細胞又は前駆細胞が、該増殖の間にNK細胞に分化し;かつ該方法の第二の工程が、前記第一の工程由来の細胞を、インターロイキン-2(IL-2)を含む第二の培地中で増殖させて、活性化NK細胞を製造することを含む、前記プロセスにより製造される、構成177記載のキット。
（構成１８５）
前記第一の培地が、Fms様チロシンキナーゼ3リガンド(Flt3-L)、トロンボポエチン(Tpo)、インターロイキン-2(IL-2)、又はヘパリンのうちの1つ以上をさらに含む、構成183記載のキット。
（構成１８６）
前記第一の培地が、ウシ胎仔血清又はヒト血清をさらに含む、構成185記載のキット。
（構成１８７）
前記SCFが、前記第一の培地中に、約1〜約150ng/mLの濃度で存在する、構成185記載のキット。
（構成１８８）
前記Flt3-Lが、前記第一の培地中に、約1〜約150ng/mLの濃度で存在する、構成185記載のキット。
（構成１８９）
前記IL-2が、前記第一の培地中に、約50〜約1500IU/mLの濃度で存在する、構成185記載のキット。
（構成１９０）
前記IL-7が、前記第一の培地中に、約1〜約150ng/mLの濃度で存在する、構成185記載のキット。
（構成１９１）
前記IL-15が、前記第一の培地中に、1〜約150ng/mLの濃度で存在する、構成185記載のキット。
（構成１９２）
前記Tpoが、前記第一の培地中に、約1〜約150ng/mLの濃度で存在する、構成185記載のキット。
（構成１９３）
前記ヘパリンが、前記第一の培地中に、約0.1〜約30U/mLの濃度で存在する、構成185記載のキット。
（構成１９４）
前記第二の工程における前記IL-2が、前記第二の培地中に、50〜約1500IU/mLの濃度で存在する、構成183記載のキット。
（構成１９５）
前記第二の培地が、ウシ胎仔血清(FCS)、トランスフェリン、インスリン、エタノールアミン、オレイン酸、リノール酸、パルミチン酸、ウシ血清アルブミン(BSA)、及びフィトヘマグルチニンのうちの1つ以上をさらに含む、構成183記載のキット。
（構成１９６）
前記造血幹細胞又は前駆細胞が、CD34+である、構成183記載のキット。
（構成１９７）
前記造血幹細胞又は前駆細胞が、ヒト胎盤灌流液由来の造血幹細胞又は前駆細胞、及び臍帯由来の造血幹細胞又は前駆細胞を含み、該胎盤灌流液及び該臍帯血が、同じ胎盤由来のものである、構成183記載のキット。
（構成１９８）
工程(b)における前記フィーダー細胞が、マイトマイシンCで処理された末梢血単核細胞(PBMC)、K562細胞、又は組織培養物接着性幹細胞を含む、構成183記載のキット。
（構成１９９）
前記NK細胞が、CD3-CD56+CD16-である、構成183記載のキット。
（構成２００）
前記NK細胞がさらに、CD94+CD117+である、構成199記載のキット。
（構成２０１）
前記NK細胞がさらに、CD161-である、構成199記載のキット。
（構成２０２）
前記NK細胞がさらに、NKG2D+である、構成199記載のキット。
（構成２０３）
前記NK細胞がさらに、NKp46+である、構成199記載のキット。
（構成２０４）
前記NK細胞がさらに、CD226+である、構成199記載のキット。
（構成２０５）
前記TSPNK細胞が:
(a)造血幹細胞又は前駆細胞を、Flt3L、TPO、SCF、IL-7、G-CSF、IL-6、及びGM-CSFを含む第一の培地中で培養すること;
(b)それに続き、該細胞を、Flt3L、SCF、IL-15、及びIL-7、IL-17及びIL-15、G-CSF、IL-6、及びGM-CSFを含む第二の培地中で培養すること;及び
(c)それに続き、該細胞を、SCF、IL-15、IL-7、IL-2、G-CSF、IL-6、及びGM-CSFを含む第三の培地中で培養すること
を含むプロセスにより製造される、構成178又は179記載のキット。
（構成２０６）
培養工程(a)の期間が、7〜9日であり、培養工程(b)の期間が、5〜7日であり、かつ培養工程(c)の期間が、5〜9日である、構成205記載のキット。
（構成２０７）
培養工程(a)の期間が、7〜9日であり、培養工程(b)の期間が、5〜7日であり、かつ培養工程(c)の期間が、21〜35日である、構成205記載のキット。
（構成２０８）
前記プロセスにおいて用いられる前記造血幹細胞又は前駆細胞が、CD34+である、構成205、206、又は207記載のキット。
（構成２０９）
前記造血幹細胞又は前駆細胞が、ヒト胎盤灌流液由来の造血幹細胞又は前駆細胞、及び臍帯由来の造血幹細胞又は前駆細胞を含み、該胎盤灌流液及び該臍帯血が、同じ胎盤由来のものである、構成205、206、又は207記載のキット。
（構成２１０）
工程(a)の最後で、CD34-細胞が80％超の前記TSPNK細胞を含む、構成205〜209のいずれか1記載のキット。
（構成２１１）
前記TSPNK細胞が、40％以下のCD3-CD56+細胞を含む、構成205〜210のいずれか1記載のキット。
（構成２１２）
前記TSPNK細胞が、CD52+CD117+である細胞を含む、構成205〜211のいずれか1記載のキット。
（構成２１３）
前記NK細胞が:
(a)造血幹細胞又は前駆細胞を、幹細胞動員剤及びトロンボポエチン(Tpo)を含む第一の培地中で培養して、第一の細胞の集団を製造すること;
(b)該第一の細胞の集団を、幹細胞動員剤及びインターロイキン-15(IL-15)を含み、Tpoを欠く第二の培地中で培養して、第二の細胞の集団を製造すること;及び
(c)該第二の細胞の集団を、IL-2及びIL-15を含み、幹細胞動員剤及びLMWHを欠く第三の培地中で培養して、第三の細胞の集団を製造すること;
を含むプロセスにより製造され、該第三の細胞の集団が、CD56+、CD3-、CD16-又はCD16+、かつCD94+又はCD94-であるナチュラルキラー細胞を含み、かつ該ナチュラルキラー細胞の少なくとも80％が、生細胞である、構成148〜175のいずれか1記載のキット。
（構成２１４）
前記対象が、ヒトである、構成147〜213のいずれか1記載のキット。