【手続補正書】
【提出日】令和1年11月1日(2019.11.1)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【発明の詳細な説明】
【発明の名称】局所製剤およびその使用
【技術分野】
【０００１】
本開示は、眼科用製剤等の局所投与用の製剤、およびそのような製剤を使用する方法の分野に関する。
【背景技術】
【０００２】
本明細書において提供される情報および引用される参考文献は、読者の理解を補助することのみを目的として提供されており、これらの参考文献または情報のいずれかが本開示に対する従来技術であることを認めるものではない。
【０００３】
米国特許出願第２０１０／０３１０４６２号および同第２００９／００９２６６５号は、ビタミンＥ  ＴＰＧＳを含むナノミセルを有する、眼科での使用のための薬物送達系について開示している。
【０００４】
トラボプロストは、ＨＣＯ−４０およびプロスタグランジン類似体を活性成分として含む、緑内障または高眼圧症用の製剤を伴う。ワールドワイドウェブ上の、ｄａｉｌｙｍｅｄ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｄａｉｌｙｍｅｄ／ｌｏｏｋｕｐ．ｃｆｍ？ｓｅｔｉｄ＝３３８ｅ７ｆｆ４−０ｄ９１−４２０８−ａ４５ｄ−ｂｆａ２ｂｅ５２３３４ｄを参照されたい。活性成分は、０．００４％で存在する。製剤は、プロピレングリコールを含んでおり、ナノミセルは含んでいない。ＨＣＯ−４０がトラボプロストにおいては０．５％で存在している。ワールドワイドウェブ上の、ｅｍａ．ｅｕｒｏｐａ．ｅｕ／ｄｏｃｓ／ｅｎ＿ＧＢ／ｄｏｃｕｍｅｎｔ＿ｌｉｂｒａｒｙ／ＥＰＡＲ＿−＿Ｐｒｏｄｕｃｔ＿Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ／ｈｕｍａｎ／０００６６５／ＷＣ５０００３８３８９．ｐｄｆを参照されたい。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】米国特許出願第２０１０／０３１０４６２号
【特許文献２】米国特許出願第２００９／００９２６６５号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本開示は、眼投与にとって好適な製剤等の、局所製剤に関する。ある特定の態様および実施形態においては、本開示の製剤は、ポリオキシル脂質もしくは脂肪酸、および／またはポリアルコキシル化アルコールを含み得、ナノミセルを含み得る。ある特定の態様および実施形態においては、本開示の製剤は、ポリオキシル脂質もしくは脂肪酸、および／またはポリアルコキシル化アルコールを含み得、ナノミセルを含み得る。ある特定の態様および実施形態においては、本開示の製剤は、任意の薬学的活性薬剤の不在下において、すなわち、眼状態の治療のための、規制上の承認を受けた、いかなる非脂質非界面活性の薬学的活性薬剤も伴わずに製剤化される。本明細書で使用する場合、用語「製剤」は、成分または構成成分が、薬学的活性薬剤、すなわち、眼状態の治療のための、規制上の承認を受けた、任意の非脂質非界面活性の活性薬剤と組み合わされることの示唆を意図するものではない。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本明細書に記載されるある特定の態様および実施形態においては、本明細書に記載される製剤は、本開示以前には予想することができなかった、驚くべきある特定の特色および利点を有し得る。
【０００８】
一部の実施形態においては、本開示の製剤は、高温、例えば摂氏約４０℃よりも高い温度において驚くほど安定である。一部の態様および実施形態においては、本明細書に記載される一部の製剤のナノミセル的性質は、眼組織での分散の改善を可能にする。ある特定の態様および実施形態においては、本明細書に記載される製剤は、前眼部への送達、または後眼部への送達、または前眼部および後眼部への送達にとって特に好適である。
【０００９】
したがって、第１の態様において提供されるのは、ポリオキシル脂質または脂肪酸と、ポリアルコキシル化アルコールとを含み、活性薬剤を含まない、製剤である。一部の実施形態においては、本製剤はナノミセルを含む。一部の実施形態においては、ポリオキシル脂質または脂肪酸は、ポリオキシルヒマシ油である。一部の実施形態においては、ポリオキシル脂質または脂肪酸は、ＨＣＯ−４０、ＨＣＯ−６０、ＨＣＯ−８０、またはＨＣＯ−１００から選択される１つまたは複数である。一部の実施形態においては、ポリオキシル脂質または脂肪酸（ＨＣＯ−４０、ＨＣＯ−６０、ＨＣＯ−８０、またはＨＣＯ−１００等のポリオキシルヒマシ油等）は、本製剤の、１〜６重量％、もしくは２〜６重量％、もしくは２〜６重量％、もしくは３〜６重量％、もしくは４〜６重量％、もしくは２〜５重量％、もしくは３〜５重量％、もしくは３〜５重量％、もしくは２〜６重量％、または約４重量％、もしくは０．７重量％超、もしくは１重量％超、もしくは１．５重量％超、もしくは２重量％超、もしくは３重量％超、もしくは４重量％超で存在する。一部の実施形態においては、ポリオキシル脂質はＨＣＯ−６０である。一部の実施形態においては、ポリオキシル脂質はＨＣＯ−８０である。一部の実施形態においては、ポリオキシル脂質はＨＣＯ−１００である。一部の実施形態においては、本製剤は、オクトキシノール−４０であるポリアルコキシル化アルコールを含む。一部の実施形態においては、本製剤は、本製剤の、０．００２〜４重量％、もしくは０．００５〜３重量％、もしくは０．００５〜２重量％、もしくは０．００５〜１重量％、もしくは０．００５〜０．５重量％、もしくは０．００５〜０．１重量％、もしくは０．００５〜０．０５重量％、もしくは０．００８〜０．０２重量％、または約０．０１重量％で存在するポリアルコキシル化アルコール（オクトキシノール−４０等）を含む。
【００１０】
本明細書で使用する場合、用語「ポリオキシル脂質または脂肪酸」は、脂質または脂肪酸と、ポリオキシエチレンジオールとのモノエステルおよびジエステルを指す。ポリオキシル脂質または脂肪酸は、当該技術分野において広く理解されているように、オキシエチレン単位の平均のポリマー長（例えば、４０、６０、８０、１００）に従って番号付け（「ｎ」）され得る。用語「ｎ≧４０ポリオキシル脂質」は、そのポリオキシル脂質または脂肪酸が、４０単位以上の平均のオキシエチレンポリマー長を有することを意味する。ステアリン酸硬化ヒマシ油およびヒマシ油は、ポリオキシル脂質または脂肪酸として市販される一般的な脂質／脂肪酸であるが、任意の脂質または脂肪酸が、本発明において企図されるポリオキシル脂質または脂肪酸になるようにポリオキシル化され得ることが、理解される。ポリオキシル脂質または脂肪酸の例としては、限定されるものではないが、ＨＣＯ−４０、ＨＣＯ−６０、ＨＣＯ−８０、ＨＣＯ−１００、ステアリン酸ポリオキシル４０、ポリオキシル３５ヒマシ油が挙げられる。
【００１１】
本明細書で使用する場合、用語「ミセル」または「ナノミセル」は、界面活性剤分子の凝集体（または集合体）を指す。ミセルは、界面活性剤の濃度が臨界ミセル濃度（ＣＭＣ）を上回る時にのみ形成される。界面活性剤とは両親媒性の化学物質であり、これは、界面活性剤が疎水基および親水基の両方を含有することを意味する。ミセルは、球状、円筒状、および円板状等の異なる形状で存在し得る。少なくとも２つの異なる分子種を含むミセルは、混合ミセルである。一部の実施形態においては、本開示の眼科用組成物は、透明な混合ミセル水溶液を含む。
【００１２】
第２の態様においては、提供されるのは、ｎ＞４０ポリオキシル脂質または脂肪酸と、任意選択で、活性薬剤とを含む、製剤である。一部の実施形態においては、本製剤はナノミセルを含む。一部の実施形態においては、ポリオキシル脂質または脂肪酸は、ポリオキシルヒマシ油である。一部の実施形態においては、ポリオキシル脂質または脂肪酸は、ＨＣＯ−４０、ＨＣＯ−６０、ＨＣＯ−８０、またはＨＣＯ−１００から選択される１つまたは複数である。一部の実施形態においては、ポリオキシル脂質または脂肪酸（ＨＣＯ−４０、ＨＣＯ−６０、ＨＣＯ−８０、またはＨＣＯ−１００等のポリオキシルヒマシ油等）は、本製剤の、０．５〜２重量％、もしくは０．７〜２重量％、もしくは１〜６重量％；もしくは２〜６重量％；もしくは２〜６重量％；もしくは３〜６重量％；もしくは４〜６重量％；もしくは２〜５重量％；もしくは３〜５重量％；もしくは３〜５重量％；もしくは２〜６重量％；または約４重量％；もしくは０．７重量％超；もしくは１重量％超、もしくは１．５重量％超；もしくは２重量％超；もしくは３重量％超；もしくは４重量％超で存在する。一部の実施形態においては、ポリオキシル脂質はＨＣＯ−６０である。一部の実施形態においては、ポリオキシル脂質はＨＣＯ−８０である。一部の実施形態においては、ポリオキシル脂質はＨＣＯ−１００である。一部の実施形態においては、本製剤は、ポリアルコキシル化アルコールをさらに含む。一部の実施形態においては、本製剤は、オクトキシノール−４０であるポリアルコキシル化アルコールをさらに含む。一部の実施形態においては、本製剤は、本製剤の、０．００２〜４重量％；もしくは０．００５〜３重量％；もしくは０．００５〜２重量％；もしくは０．００５〜１重量％；もしくは０．００５〜０．５重量％；もしくは０．００５〜０．１重量％；もしくは０．００５〜０．０５重量％；もしくは０．００８〜０．０２重量％；もしくは０．０１〜０．１重量％；もしくは０．０２〜０．０８重量％；もしくは０．００５〜０．０８重量％；または約０．０５重量％、もしくは約０．０１重量％で存在するポリアルコキシル化アルコール（オクトキシノール−４０等）を含む。
【００１３】
第３の態様においては、提供されるのは、ポリオキシル脂質または脂肪酸とを含むが、活性薬剤を含まない製剤であり、該ポリオキシル脂質または脂肪酸は、該製剤の１％以上の量で存在する。類似の態様においては、提供されるのは、ポリオキシル脂質または脂肪酸とを含むが、活性薬剤を含まない製剤であり、該ポリオキシル脂質または脂肪酸は、該製剤の０．０５％以上の量で存在する。一部の実施形態においては、本製剤はナノミセルを含む。一部の実施形態においては、ポリオキシル脂質または脂肪酸は、ポリオキシルヒマシ油である。一部の実施形態においては、ポリオキシル脂質または脂肪酸は、ＨＣＯ−４０、ＨＣＯ−６０、ＨＣＯ−８０、またはＨＣＯ−１００から選択される１つまたは複数である。一部の実施形態においては、ポリオキシル脂質または脂肪酸（ＨＣＯ−６０、ＨＣＯ−８０、またはＨＣＯ−１００等のポリオキシルヒマシ油等）は、本製剤の、０．５〜２重量％、もしくは０．７〜２重量％、もしくは１〜６重量％；もしくは２〜６重量％；もしくは２〜６重量％；もしくは３〜６重量％；もしくは４〜６重量％；もしくは２〜５重量％；もしくは３〜５重量％；もしくは３〜５重量％；もしくは２〜６重量％；または約４重量％；もしくは１．５重量％超；もしくは２重量％超；もしくは３重量％超；もしくは４重量％超で存在する。一部の実施形態においては、ポリオキシル脂質はＨＣＯ−４０である。一部の実施形態においては、ポリオキシル脂質はＨＣＯ−６０である。一部の実施形態においては、ポリオキシル脂質はＨＣＯ−８０である。一部の実施形態においては、ポリオキシル脂質はＨＣＯ−１００である。一部の実施形態においては、本製剤は、ポリアルコキシル化アルコールをさらに含む。一部の実施形態においては、本製剤は、オクトキシノール−４０であるポリアルコキシル化アルコールをさらに含む。一部の実施形態においては、本製剤は、本製剤の、０．００２〜４重量％；もしくは０．００５〜３重量％；もしくは０．００５〜２重量％；もしくは０．００５〜１重量％；もしくは０．００５〜０．５重量％；もしくは０．００５〜０．１重量％；もしくは０．００５〜０．０５重量％；もしくは０．００８〜０．０２重量％；もしくは０．０１〜０．１重量％；もしくは０．０２〜０．０８重量％；もしくは０．００５〜０．０８重量％；または約
０．０５重量％、もしくは約０．０１重量％で存在するポリアルコキシル化アルコール（オクトキシノール−４０等）を含む。
【００１４】
第４の態様においては、提供されるのは、ポリオキシル脂質または脂肪酸を含むが、活性薬剤を含まない製剤であり、該製剤はナノミセルを含む。一部の実施形態においては、ポリオキシル脂質または脂肪酸は、ポリオキシルヒマシ油である。一部の実施形態においては、ポリオキシル脂質または脂肪酸は、ＨＣＯ−４０、ＨＣＯ−６０、ＨＣＯ−８０、またはＨＣＯ−１００から選択される１つまたは複数である。一部の実施形態においては、ポリオキシル脂質または脂肪酸（ＨＣＯ−４０、ＨＣＯ−６０、ＨＣＯ−８０、またはＨＣＯ−１００等のポリオキシルヒマシ油等）は、本製剤の、０．５〜２重量％、もしくは０．７〜２重量％、もしくは１〜６重量％；もしくは２〜６重量％；もしくは２〜６重量％；もしくは３〜６重量％；もしくは４〜６重量％；もしくは２〜５重量％；もしくは３〜５重量％；もしくは３〜５重量％；もしくは２〜６重量％；または約４重量％；もしくは０．７重量％超；もしくは１重量％超、もしくは１．５重量％超；もしくは２重量％超；もしくは３重量％超；もしくは４重量％超で存在する。一部の実施形態においては、ポリオキシル脂質はＨＣＯ−４０である。一部の実施形態においては、ポリオキシル脂質はＨＣＯ−６０である。一部の実施形態においては、ポリオキシル脂質はＨＣＯ−８０である。一部の実施形態においては、ポリオキシル脂質はＨＣＯ−１００である。一部の実施形態においては、本製剤は、ポリアルコキシル化アルコールをさらに含む。一部の実施形態においては、本製剤は、オクトキシノール−４０であるポリアルコキシル化アルコールをさらに含む。一部の実施形態においては、本製剤は、本製剤の、０．００２〜４重量％；もしくは０．００５〜３重量％；もしくは０．００５〜２重量％；もしくは０．００５〜１重量％；もしくは０．００５〜０．５重量％；もしくは０．００５〜０．１重量％；もしくは０．００５〜０．０５重量％；もしくは０．００８〜０．０２重量％；もしくは０．０１〜０．１重量％；もしくは０．０２〜０．０８重量％；もしくは０．００５〜０．０８重量％；または約０．０５重量％、もしくは約０．０１重量％で存在するポリアルコキシル化アルコール（オクトキシノール−４０等）を含む。
【００１５】
さらなる態様においては、提供されるのは、１〜５％の、ＨＣＯ−４０、ＨＣＯ−６０、ＨＣＯ−８０、およびＨＣＯ−１００からなる群から選択される１つまたは複数のポリオキシル脂質と、約０．０１％のオクトキシノール−４０とを含み、活性薬剤を含まない、製剤である。
【００１６】
さらなる態様においては、提供されるのは、約４％のＨＣＯ−６０と、約０．０１％のオクトキシノール−４０とを含み、活性薬剤を含まない、製剤である。
【００１７】
別の態様においては、提供されるのは、０．７〜１．５％の、ＨＣＯ−４０、ＨＣＯ−６０、ＨＣＯ−８０、およびＨＣＯ−１００からなる群から選択される１つまたは複数のポリオキシル脂質と、約０．０５％のオクトキシノール−４０とを含み、活性薬剤を含まない、製剤である。
【００１８】
さらなる態様においては、提供されるのは、約１％のＨＣＯ−６０と、約０．０５％のオクトキシノール−４０とを含み、活性薬剤を含まない、製剤である。
【００１９】
本明細書に記載される態様および実施形態のうちのいずれかの、様々な実施形態においては、本製剤はナノミセルを含む。
【００２０】
本明細書に記載される態様および実施形態のうちの、一部の実施形態においては、本製剤はポリオキシル脂質または脂肪酸を含む。一部の実施形態においては、ポリオキシル脂質または脂肪酸は、ポリオキシルヒマシ油である。一部の実施形態においては、ポリオキシル脂質または脂肪酸は、ＨＣＯ−４０、ＨＣＯ−６０、ＨＣＯ−８０、またはＨＣＯ−１００から選択される１つまたは複数である。一部の実施形態においては、ポリオキシル脂質または脂肪酸（ＨＣＯ−６０、ＨＣＯ−８０、またはＨＣＯ−１００等のポリオキシルヒマシ油等）は、本製剤の、０．５〜２重量％、もしくは０．７〜２重量％、もしくは１〜６重量％；もしくは２〜６重量％；もしくは２〜６重量％；もしくは３〜６重量％；もしくは４〜６重量％；もしくは２〜５重量％；もしくは３〜５重量％；もしくは３〜５重量％；もしくは２〜６重量％；または約４重量％；もしくは０．７重量％超；もしくは１重量％超、もしくは１．５重量％超；もしくは２重量％超；もしくは３重量％超；もしくは４重量％超で存在する。一部の実施形態においては、ポリオキシル脂質はＨＣＯ−４０である。一部の実施形態においては、ポリオキシル脂質はＨＣＯ−６０である。一部の実施形態においては、ポリオキシル脂質はＨＣＯ−８０である。一部の実施形態においては、ポリオキシル脂質はＨＣＯ−１００である。
【００２１】
本明細書に記載される態様および実施形態のうちの、一部の実施形態においては、本製剤はポリアルコキシル化アルコールを含む。一部の実施形態においては、本製剤は、オクトキシノール−４０であるポリアルコキシル化アルコールを含む。一部の実施形態においては、本製剤は、本製剤の、０．００２〜４重量％；もしくは０．００５〜３重量％；もしくは０．００５〜２重量％；もしくは０．００５〜１重量％；もしくは０．００５〜０．５重量％；もしくは０．００５〜０．１重量％；もしくは０．００５〜０．０５重量％；もしくは０．００８〜０．０２重量％；もしくは０．０１〜０．１重量％；もしくは０
．０２〜０．０８重量％；もしくは０．００５〜０．０８重量％；または約０．０５重量％、もしくは約０．０１重量％で存在するポリアルコキシル化アルコール（オクトキシノール−４０等）を含む。
【００２２】
本明細書に開示されるある特定の態様および実施形態においては、本開示の製剤は、任意の薬学的活性薬剤、すなわち、眼状態の治療のための、規制上の承認を受けた、任意の非脂質非界面活性の薬学的活性薬剤の不在下において製剤化される。
【００２３】
本開示の製剤から任意選択で除外される例示的活性薬剤としては、カルシニューリン阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ペプチド、エイコサノイド（例えば、プロスタサイクリンおよびプロスタグランジン）、抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ等）、自律神経作用薬（例えば、ベータ遮断薬、アルファ遮断薬、ベータアゴニスト、およびアルファアゴニスト）、生物製剤、遺伝子療法剤（例えば、ウイルスベクター）、抗感染症薬（例えば、抗真菌薬、抗生物質、および抗ウイルス剤）、レチノイド、ＲＮＡｉ、光増感剤、ステロイド（例えば、エストロゲンおよびその誘導体、ならびにコルチコステロイド）、混合薬物、免疫調節物質、化学療法剤、Ｇタンパク質共役受容体アンタゴニスト、受容体型チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）阻害剤、成長ホルモン阻害剤、インテグリン阻害剤、Ｓｄｆ１／ＣＸＣＲ４経路阻害剤、ならびにｎＡＣｈ受容体アンタゴニスト、レゾルビン（レゾルビン様化合物）、リポキシン、ノイロプロテクチン、マレシン、ならびにオキシリピンからなる群から選択される１つまたは複数が挙げられる。
【００２４】
一部の実施形態においては、本開示の製剤から任意選択で除外される活性成分としては、シクロスポリンＡ、ボクロスポリン、アスコマイシン、タクロリムス、ピメクロリムス、それらの類似体、または薬学的に許容されるそれらの塩からなる群から選択される１つまたは複数が挙げられる。一実施形態においては、活性薬剤はシクロスポリンＡである。一実施形態においては、活性薬剤はボクロスポリンである。
【００２５】
一部の実施形態においては、本開示の製剤から任意選択で除外される活性成分としては、シロリムス（ラパマイシン）、テムシロリムス、エベロリムス、それらの類似体、または薬学的に許容されるそれらの塩からなる群から選択される１つまたは複数が挙げられる。
【００２６】
本明細書に開示されるある特定の態様および実施形態においては、本開示の製剤から任意選択で除外される活性薬剤としては、レゾルビンまたはレゾルビン様化合物が挙げられる。本明細書で使用する場合、レゾルビン様化合物は、レゾルビンと、同様の構造および／または特色を有する化合物とを含む。レゾルビンおよびレゾルビン様化合物は、式Ａの化合物、式１〜４９のいずれか１つの化合物、式Ｉ〜ＩＸのいずれか１つの化合物、リポキシン化合物、オキシリピン化合物、前述のもののいずれかのプロドラッグ、または薬学的に許容される前述のもののいずれかの塩を含む。一部の実施形態においては、本開示の製剤から任意選択で除外される活性薬剤としては、式１〜１１５のいずれか１つの化合物から選択される化合物が挙げられる。
【００２７】
本明細書に開示される態様および実施形態のいずれかの一部の実施形態においては、本開示の製剤から任意選択で除外される活性薬剤としては、式Ｉの化合物、
【００２８】
【化１】
2018532809.tif 000001
および薬学的に許容されるその塩［式中、
炭素ｑｑ’と炭素ｒｒ’との二重結合の立体化学は、シスまたはトランスであり、
炭素ｓｓ’と炭素ｔｔ’との二重結合の立体化学は、シスまたはトランスであり、
ＲｅおよびＲｆは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アシル（例えば、アルコキシアシル、アミノアシル）、アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、またはシリルから選択され、
Ｅは、イソプロポキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、３−メチルブトキシ、２，２−ジメチルプロポキシ、または１，１，２−トリメチルプロポキシ等の分岐状アルコキシであり、
ＲｈおよびＲｉは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ペルフルオロアルキル、アリール、またはヘテロアリールから選択され、
Ｒ５は、以下のｉ〜ｉｖ：ｉ）ＣＨ２ＣＨ（Ｒ６）ＣＨ２（式中、Ｒ６は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ペルフルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、フルオロ、ヒドロキシル、またはアルコキシである）、ｉｉ）ＣＨ２Ｃ（Ｒ６Ｒ７）ＣＨ２（式中、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ペルフルオロアルキル、アリール、もしくはフルオロであるか、またはＲ６およびＲ７は、一緒に接続されて、炭素環式環もしくは複素環式環を形成する）、ｉｉｉ）ＣＨ２ＯＣＨ２、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ２、またはＣＨ２ＣＨ２、あるいはｉｖ）Ｒ５は、炭素環式環、複素環式環、アリール環、またはヘテロアリール環であることから選択され、かつ
Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ペルフルオロアルキル、アルコキシ、アリール、もしくはヘテロアリールから選択されるか、またはＲ８およびＲ９は、一緒に接続されて、炭素環式環もしくは複素環式環を形成する］が挙げられる。
【００２９】
ある特定の実施形態においては、本開示の製剤から任意選択で除外される式Ｉの化合物は、式ＩＩ、
【００３０】
【化２】
2018532809.tif 000002
および薬学的に許容されるその塩［式中、
炭素ｑｑ’と炭素ｒｒ’との二重結合の立体化学は、シスまたはトランスであり、
炭素ｓｓ’と炭素ｔｔ’との二重結合の立体化学は、シスまたはトランスであり、かつ
Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒ５、およびＥは、上に定義された通りである］によって表される。
【００３１】
ある特定の実施形態においては、本開示の製剤から任意選択で除外される式ＩまたはＩＩの化合物は、式ＩＩＩ、
【００３２】
【化３】
2018532809.tif 000003
および薬学的に許容されるその塩［式中、
Ｒｅ、Ｒｆ、およびＥは、上に定義された通りである］によって表される。
【００３３】
本明細書に開示される態様のいずれかの一部の実施形態においては、本開示の製剤から任意選択で除外される活性薬剤は、式Ｉの化合物［式中、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒ８、およびＲ９は水素であり、Ｅは、分枝状アルコキシ（イソプロピル等）であり、かつＲ５は、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２である］である。
【００３４】
本明細書に開示される態様のいずれかの一部の実施形態においては、本開示の製剤から任意選択で除外される活性薬剤は、化合物１００１または薬学的に許容されるその塩である。
【００３５】
用語「アシル」は、当該技術分野においては認識されており、一般式、ヒドロカルビルＣ（Ｏ）−、好ましくはアルキルＣ（Ｏ）−によって表される基を指す。
【００３６】
用語「アシルアミノ」は、当該技術分野においては認識されており、アシル基によって置換されたアミノ基を指し、例えば、式、ヒドロカルビルＣ（Ｏ）ＮＨ−によって表すことができる。
【００３７】
用語「アシルオキシ」は、当該技術分野においては認識されており、一般式、ヒドロカルビルＣ（Ｏ）Ｏ−、好ましくはアルキルＣ（Ｏ）Ｏ−によって表される基を指す。
【００３８】
用語「アルコキシ」は、酸素が結合したアルキル基、好ましくは低級アルキル基を指す。代表的なアルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ等が挙げられる。
【００３９】
用語「アルコキシアルキル」は、アルコキシ基によって置換されたアルキル基を指し、一般式、アルキル−Ｏ−アルキルによって表すことができる。
【００４０】
用語「アルケニル」は、本明細書で使用する場合、少なくとも１つの二重結合を含む脂肪族基を指し、「非置換アルケニル」および「置換アルケニル」（これらのうち後者は、アルケニル基の１つまたは複数の炭素における水素を置き換える置換基を有するアルケニル部分を指す）の両方を含むことが意図される。そのような置換基は、１つまたは複数の二重結合に含まれるまたは含まれない、１つまたは複数の炭素において出現し得る。また、そのような置換基には、安定性が禁止的である場合を除き、下で考察されるようなアルキル基に関して企図されるものが全て含まれる。例えば、１つまたは複数のアルキル、カルボシクリル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール基によるアルケニル基の置換が企図される。
【００４１】
用語「アルキル」は、飽和脂肪族基のラジカルを指し、直鎖アルキル基、分岐鎖アルキル基、シクロアルキル（脂環式）基、アルキル置換シクロアルキル基、およびシクロアルキル置換アルキル基が含まれる。好ましい実施形態において、直鎖または分岐鎖アルキルは、その主鎖において３０個以下の炭素原子を有し（例えば、直鎖の場合にはＣ１〜Ｃ３
０、分岐鎖の場合にはＣ３〜Ｃ３０）、より好ましくは、２０個以下を有する。同様に、好ましいシクロアルキルは、それらの環構造において３〜１０個の炭素原子を有し、より好ましくは、環構造において５、６、または７個の炭素を有する。
【００４２】
また、用語「アルキル」（または「低級アルキル」）は、本明細書、実施例、および特許請求の範囲全体を通じて使用する場合、「非置換アルキル」および「置換アルキル」（これらのうち後者は、炭化水素主鎖の１つまたは複数の炭素における水素を置き換える置換基を有するアルキル部分を指す）の両方を含むことが意図される。そのような置換基としては、別途特定されていない場合、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボニル（カルボキシル、アルコキシカルボニル、ホルミル、もしくはアシル等）、チオカルボニル（チオエステル、チオアセテート、もしくはチオホルメート）、アルコキシル、ホスホリル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、アミノ、アミド、アミジン、イミン、シアノ、ニトロ、アジド、スルフヒドリル、アルキルチオ、スルフェート、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、スルホニル、ヘテロシクリル、アラルキル、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部分を挙げることができる。当業者であれば、適切な場合には、炭化水素鎖において置換された部分自体が置換され得ることを理解するであろう。例えば、置換アルキルの置換基としては、アミノ、アジド、イミノ、アミド、ホスホリル（ホスホネートおよびホスフィネートが含まれる）、スルホニル（スルフェート、スルホンアミド、スルファモイル、およびスルホネートが含まれる）、ならびにシリル基、ならびにエーテル、アルキルチオ、カルボニル（ケトン、アルデヒド、カルボキシレート、およびエステルが含まれる）、−ＣＦ３、−ＣＮ等の置換形態および非置換形態を挙げることができる。例示的な置換アルキルについては下に記載する。シクロアルキルは、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルチオ、アミノアルキル、カルボニル置換アルキル、−ＣＦ３、−ＣＮ等でさらに置換されてもよい。
【００４３】
用語「Ｃｘ−ｙ」は、アシル、アシルオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアルコキシ等の化学部分と併せて使用される場合、鎖中にｘ〜ｙ個の炭素を含有する基を含むことを意図する。例えば、用語「Ｃｘ−ｙアルキル」は、置換または非置換の飽和炭化水素基を指し、鎖中にｘ〜ｙ個の炭素を含有する直鎖アルキル基および分岐鎖アルキル基が挙げられ、トリフルオロメチルおよび２，２，２−トリフルオロエチル等のハロアルキル基が含まれる。Ｃ０アルキルは、その基が末端位置にある場合には水素を示し、内部にある場合には結合を示す。用語「Ｃ２−ｙアルケニル」および「Ｃ２−ｙアルキニル」は、長さおよび可能な置換において上記のアルキルと類似するが、それぞれ、少なくとも１つの二重結合または三重結合を含む、置換または非置換の不飽和脂肪族基を指す。
【００４４】
用語「アルキルアミノ」は、本明細書で使用する場合、少なくとも１つのアルキル基によって置換されたアミノ基を指す。
【００４５】
用語「アルキルチオ」は、本明細書で使用する場合、アルキル基によって置換されたチオール基を指し、一般式、アルキルＳ−によって表すことができる。
【００４６】
用語「アルキニル」は、本明細書で使用する場合、少なくとも１つの三重結合を含む脂肪族基を指し、「非置換アルキニル」および「置換アルキニル」（これらのうち後者は、アルキニル基の１つまたは複数の炭素における水素を置き換える置換基を有するアルキニル部分を指す）の両方を含むことが意図される。そのような置換基は、１つまたは複数の三重結合に含まれるまたは含まれない、１つまたは複数の炭素において出現し得る。
また、そのような置換基には、安定性が禁止的である場合を除き、上で考察したようなアルキル基に関して企図されるものが全て含まれる。例えば、１つまたは複数のアルキル、カルボシクリル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール基によるアルキニル基の置換が企図される。
【００４７】
用語「アミド」は、本明細書で使用する場合、以下の基、
【００４８】
【化４】
2018532809.tif 000004
［式中、各Ｒ１０は独立して、水素またはヒドロカルビル基を表すか、あるいは２つのＲ１０が、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、環構造中に４〜８個の原子を有する複素環を完結させる］を指す。
【００４９】
用語「アミン」および「アミノ」は、当該技術分野においては認識されており、非置換アミンおよび置換アミンの両方、ならびにそれらの塩、例えば、以下の式、
【００５０】
【化５】
2018532809.tif 000005
［式中、各Ｒ１０は独立して、水素またはヒドロカルビル基を表すか、あるいは２つのＲ１０が、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、環構造中に４〜８個の原子を有する複素環を完結させる］によって表すことができる部分を指す。
【００５１】
用語「アミノアルキル」は、本明細書で使用する場合、アミノ基によって置換されたアルキル基を指す。
【００５２】
用語「アラルキル」は、本明細書で使用する場合、アリール基によって置換されたアルキル基を指す。
【００５３】
用語「アリール」は、本明細書で使用する場合、環の各原子が炭素である、置換または非置換の単環芳香族基を含む。好ましくは、環は５〜７員環であり、より好ましくは、６員環である。また、用語「アリール」には、隣接する２つの環において２つ以上の炭素が共有されており、それらの環のうち少なくとも一方が芳香族である、２つ以上の環状環を有する多環式環系が含まれ、例えば、他方の環状環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、および／またはヘテロシクリルであってよい。アリール基としては、ベンゼン、ナフタレン、フェナントレン、フェノール、アニリン等が挙げられる。
【００５４】
用語「カルバメート」は、当該技術分野においては認識されており、以下の基、
【００５５】
【化６】
2018532809.tif 000006
［式中、Ｒ９およびＲ１０は、独立して、水素またはアルキル基等のヒドロカルビル基を表すか、あるいはＲ９およびＲ１０が、介在原子（複数可）と一緒になって、環構造中に４〜８個の原子を有する複素環を完結させる］を指す。
【００５６】
用語「炭素環」、「カルボシクリル」、および「炭素環式」は、本明細書で使用する場合、環の各原子が炭素である、置換または非置換の非芳香族環を指す。好ましくは、炭素環は、３〜１０個の原子を含有し、より好ましくは、５〜７個の原子を含有する。
【００５７】
用語「カルボシクリルアルキル」は、本明細書で使用する場合、炭素環基によって置換されたアルキル基を指す。
【００５８】
用語「カーボネート」は、当該技術分野においては認識されており、基、−ＯＣＯ２−Ｒ１０［式中、Ｒ１０はヒドロカルビル基を表す］を指す。
【００５９】
用語「カルボキシ」は、本明細書で使用する場合、式、−ＣＯ２Ｈによって表される基を指す。
【００６０】
用語「エステル」は、本明細書で使用する場合、基、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０［式中、Ｒ１０はヒドロカルビル基を表す］を指す。
【００６１】
用語「エーテル」は、本明細書で使用する場合、酸素を通じて別のヒドロカルビル基に結合したヒドロカルビル基を指す。したがって、ヒドロカルビル基のエーテル置換基は、ヒドロカルビル−Ｏであってよい。エーテルは、対称的であっても、あるいは非対称的であってもよい。エーテルの例としては、限定されるものではないが、複素環−Ｏ−複素環、およびアリール−Ｏ−複素環が挙げられる。エーテルには、一般式、アルキル−Ｏ−アルキルによって表すことができる「アルコキシアルキル」基が含まれる。
【００６２】
用語「ハロ」および「ハロゲン」は、本明細書で使用する場合、ハロゲンを意味し、クロロ、フルオロ、ブロモ、およびヨードが挙げられる。
【００６３】
用語「ヘタラルキル」および「ヘテロアラルキル」は、本明細書で使用する場合、ヘタリール基によって置換されたアルキル基を指す。
【００６４】
用語「ヘテロアルキル」は、本明細書で使用する場合、炭素原子と少なくとも１つのヘテロ原子との飽和鎖または不飽和鎖（２つのヘテロ原子が隣接してはいない）を指す。
【００６５】
用語「ヘテロアリール」および「ヘタリール」には、置換または非置換の芳香族単環構造、好ましくは５〜７員環、より好ましくは５〜６員環が含まれ、それらの環構造は、少なくとも１個のヘテロ原子、好ましくは１〜４個のヘテロ原子、より好ましくは１個または２個のヘテロ原子を含む。また、用語「ヘテロアリール」および「ヘタリール」には、隣接する２つの環において２つ以上の炭素が共有されており、それらの環のうち少なくとも一方がヘテロ芳香族である、２つ以上の環状環を有する多環式環系が含まれ、例えば、他方の環状環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、および／またはヘテロシクリルであってよい。ヘテロアリール基としては、例えば、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、およびピリミジン等が挙げられる。
【００６６】
用語「ヘテロ原子」は、本明細書で使用する場合、炭素または水素以外の任意の元素の原子を意味する。好ましいヘテロ原子は、窒素、酸素、および硫黄である。
【００６７】
用語「ヘテロシクリル」、「複素環」、および「複素環式」は、置換または非置換の非芳香族環構造、好ましくは３〜１０員環、より好ましくは３〜７員環を指し、それらの環構造は、少なくとも１個のヘテロ原子、好ましくは１〜４個のヘテロ原子、より好ましくは１個または２個のヘテロ原子を含む。また、用語「ヘテロシクリル」および「複素環式」には、隣接する２つの環において２つ以上の炭素が共有されており、それらの環のうち少なくとも一方が複素環式である、２つ以上の環状環を有する多環式環系が含まれ、例えば、他方の環状環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、および／またはヘテロシクリルであってよい。ヘテロシクリル基としては、例えば、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、モルホリン、ラクトン、ラクタム等が挙げられる。
【００６８】
用語「ヘテロシクリルアルキル」は、本明細書で使用する場合、複素環基によって置換されたアルキル基を指す。
【００６９】
用語「ヒドロカルビル」は、本明細書で使用する場合、炭素原子を通じて結合しており、＝Ｏまたは＝Ｓ置換基を有せず、典型的には少なくとも１つの炭素−水素結合と、主に炭素主鎖とを有するが、任意選択でヘテロ原子を含んでいてもよい基を指す。したがって、本出願の目的のために、メチル、エトキシエチル、２−ピリジル、およびトリフルオロメチルのような基はヒドロカルビルとみなされるが、アセチル（結合している炭素上に＝Ｏ置換基を有する）およびエトキシ（炭素ではなく、酸素を通じて結合している）等の置換基は、ヒドロカルビルとはみなされない。ヒドロカルビル基としては、限定されるものではないが、アリール、ヘテロアリール、炭素環、複素環、アルキル、アルケニル、アルキニル、およびそれらの組み合わせが挙げられる。
【００７０】
用語「ヒドロキシアルキル」は、本明細書で使用する場合、ヒドロキシ基によって置換されたアルキル基を指す。
【００７１】
用語「低級」は、アシル、アシルオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアルコキシ等の化学部分と併せて使用される場合、置換基中に１０個以下、好ましくは６個以下の非水素原子が存在する基を含むことを意図する。「低級アルキル」は、例えば、１０個以下、好ましくは６個以下の炭素原子を含有するアルキル基を指す。ある特定の実施形態においては、本明細書において定義されるアシル、アシルオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアルコキシ置換基は、それらが単独で現れようとも、あるいはヒドロキシアルキルおよびアラルキル（この場合、例えば、アルキル置換基の炭素原子を数える際、アリール基内の原子は数えられない）等の列挙のように、他の置換基と組み合わされて現れようとも、それぞれ、低級アシル、低級アシルオキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、または低級アルコキシである。
【００７２】
また、用語「ポリシクリル」、「多環」、および「多環式」は、隣接する２つの環において２つ以上の原子が共有されている２つ以上の環（例えば、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、および／またはヘテロシクリル）を指し、例えば、これらの環は「縮合環」である。多環の環のそれぞれは、置換されていても、あるいは非置換であってもよい。ある特定の実施形態においては、多環のそれぞれの環は、環中に３〜１０個、好ましくは５〜７個の原子を含有する。
【００７３】
用語「シリル」は、３つのヒドロカルビル部分が結合したケイ素部分を指す。
【００７４】
用語「置換された」は、主鎖の１つまたは複数の炭素における水素を置き換える置換基を有する部分を指す。「置換」または「〜によって置換された」には、そのような置換が、置換される原子と置換基との許容された価数に従うものであり、置換によって安定した
化合物、例えば、転位、環化、脱離等による変換を自発的に受けることがない化合物がもたらされるという暗黙の条件が含まれていることが理解されるであろう。本明細書で使用する場合、用語「置換された」には、有機化合物の全ての許容可能な置換基が含まれることが企図される。広い態様においては、許容可能な置換基としては、非環状および環状、分岐状および非分岐状、炭素環式および複素環式、芳香族および非芳香族である、有機化合物の置換基が挙げられる。許容可能な置換基は、適切な有機化合物に関して、１つまたは複数であってよく、同じであってもあるいは異なっていてもよい。本開示の目的のために、窒素等のヘテロ原子は、そのヘテロ原子の価数を満たす、水素置換基および／または本明細書に記載される有機化合物の任意の許容可能な置換基を有し得る。置換基としては、本明細書に記載される任意の置換基、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボニル（カルボキシル、アルコキシカルボニル、ホルミル、もしくはアシル等）、チオカルボニル（チオエステル、チオアセテート、もしくはチオホルメート）、アルコキシル、ホスホリル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、アミノ、アミド、アミジン、イミン、シアノ、ニトロ、アジド、スルフヒドリル、アルキルチオ、スルフェート、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、スルホニル、ヘテロシクリル、アラルキル、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部分を挙げることができる。当業者であれば、適切な場合には、炭化水素鎖において置換された部分自体が置換され得ることを理解するであろう。具体的に「非置換である」と述べられていない限り、本明細書における化学部分に対する言及は、置換された変異体を含むとして理解される。例えば、「アリール」基または部分への言及は、暗に、置換および非置換の変異体の両方を含む。
【００７５】
用語「スルフェート」は、当該技術分野においては認識されており、−ＯＳＯ３Ｈ基、または薬学的に許容されるその塩を指す。
【００７６】
用語「スルホンアミド」は、当該技術分野においては認識されており、一般式、
【００７７】
【化７】
2018532809.tif 000007
［式中、Ｒ９およびＲ１０は、独立して、水素またはアルキル等のヒドロカルビルを表すか、あるいはＲ９およびＲ１０が、介在原子（複数可）と一緒になって、環構造中に４〜８個の原子を有する複素環を完結させる］によって表される基を指す。
【００７８】
用語「スルホキシド」は、当該技術分野においては認識されており、−Ｓ（Ｏ）−Ｒ１０基［式中、Ｒ１０はヒドロカルビルを表す］を指す。
【００７９】
用語「スルホネート」は、当該技術分野においては認識されており、ＳＯ３Ｈ基、または薬学的に許容されるその塩を指す。
【００８０】
用語「スルホン」は、当該技術分野においては認識されており、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１０基［式中、Ｒ１０はヒドロカルビルを表す］を指す。
【００８１】
用語「チオアルキル」は、本明細書で使用する場合、チオール基によって置換されたアルキル基を指す。
【００８２】
用語「チオエステル」は、本明細書で使用する場合、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１０基または−ＳＣ（Ｏ）Ｒ１０基［式中、Ｒ１０はヒドロカルビルを表す］を指す。
【００８３】
用語「チオエーテル」は、本明細書で使用する場合、酸素が硫黄によって置き換えられたエーテルと同等である。
【００８４】
用語「ウレア」は、当該技術分野においては認識されており、一般式、
【００８５】
【化８】
2018532809.tif 000008
［式中、Ｒ９およびＲ１０は、独立して、水素またはアルキル等のヒドロカルビルを表すか、あるいはいずれかのＲ９の出現が、Ｒ１０および介在原子（複数可）と一緒になって、環構造中に４〜８個の原子を有する複素環を完結させる］によって表すことができる。
【００８６】
「保護基」は、分子中の反応性の官能基に結合した際に、その官能基の反応性をマスク、低減、または防止する原子団を指す。典型的には、保護基は、合成の過程で、所望に応じて選択的に取り除くことができる。保護基の例は、Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３ｒｄ  Ｅｄ．，１９９９，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，ＮＹおよびＨａｒｒｉｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ  ｏｆ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｍｅｔｈｏｄｓ，Ｖｏｌｓ．１−８，１９７１−１９９６，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，ＮＹにおいて見出すことができる。代表的な窒素保護基としては、限定されるものではないが、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル（「ＣＢＺ」）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（「Ｂｏｃ」）、トリメチルシリル（「ＴＭＳ」）、２−トリメチルシリル−エタンスルホニル（「ＴＥＳ」）、トリチル基および置換トリチル基、アリルオキシカルボニル、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（「ＦＭＯＣ」）、ニトロ−ベラトリルオキシカルボニル（「ＮＶＯＣ」）等が挙げられる。代表的なヒドロキシル保護基としては、限定されるものではないが、ヒドロキシル基がアシル化（エステル化）またはアルキル化されたもの、例えば、ベンジルおよびトリチルエーテル、ならびにアルキルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、トリアルキルシリルエーテル（例えば、ＴＭＳまたはＴＩＰＳ基）、グリコールエーテル、例えばエチレングリコールおよびプロピレングリコール誘導体、ならびにアリルエーテルが挙げられる。
【００８７】
本開示はさらに、例えば本明細書に記載される製剤の局所投与による、眼疾患または障害の治療または予防に関する。
【００８８】
本開示の化合物または方法のいずれかによって治療される患者または対象は、ヒトまたは非ヒト動物であり得る。ある実施形態においては、本開示は、治療を必要とするヒト患者における眼疾患を治療するための方法を提供する。ある実施形態においては、本開示は、治療を必要とするヒト患者における炎症性眼疾患を治療するための方法を提供する。別の実施形態においては、本開示は、限定されるものではないが、イヌ、ウマ、ネコ、ウサギ、スナネズミ、ハムスター、げっ歯類、鳥、水性哺乳動物、ウシ、ブタ、ラクダ科、および他の動物学上の動物を含む、治療を必要とする動物患者における眼疾患を治療するための方法を提供する。
【００８９】
本明細書に記載される組成物および方法の一部の実施形態においては、活性薬剤は、存在する場合、２つ以上の異なる活性成分の組み合わせを含んでもよい。一部の実施形態に
おいては、活性薬剤は、存在する場合、レゾルビンまたはレゾルビン様化合物、ステロイド（コルチコステロイド等）、シクロスポリンＡ、およびボクロスポリンからなる群から選択される２つ以上の活性薬剤を含んでもよい。一部の実施形態においては、活性薬剤は、存在する場合、レゾルビンおよびシクロスポリンＡを含んでもよい。一部の実施形態においては、活性薬剤は、存在する場合、レゾルビンおよびコルチコステロイドを含んでもよい。一部の実施形態においては、活性薬剤は、存在する場合、シクロスポリンＡおよびコルチコステロイドを含んでもよい。一部の実施形態においては、活性薬剤は、存在する場合、レゾルビン、シクロスポリンＡ、およびコルチコステロイドを含んでもよい。一部の実施形態においては、活性薬剤は、存在する場合、２つ以上の活性薬剤を含んでもよく、該活性薬剤の１つは、抗生物質、例えば、アジスロマイシン、シプロフロキサシン、オフロキサシン、ガチフロキサシン、レボフロキサシン、モキシフロキサシン、ベシフロキサシン、およびレボフロキサシンからなる群から選択される１つまたは複数の抗生物質である。一部の実施形態においては、活性薬剤は、存在する場合、２つ以上の活性薬剤を含んでもよく、活性薬剤の１つは、抗生物質、例えば、アジスロマイシン、シプロフロキサシン、オフロキサシン、ガチフロキサシン、レボフロキサシン、モキシフロキサシン、ベシフロキサシン、およびレボフロキサシンからなる群から選択される１つまたは複数の抗生物質であり、そのような薬剤の第２のものは、本明細書に記載されているもの等のレゾルビン（限定されるものではないが、化合物１００１が挙げられる）である。一部の実施形態においては、活性薬剤は、存在する場合、２つ以上の活性薬剤を含んでもよく、該活性薬剤の１つは、抗ウイルス剤、例えば、ガンシクロビル、トリフルリジン、アシクロビル、ファムシクロビル、バラシクロビル、ペンシクロビル、およびシドフォビルからなる群から選択される１つまたは複数の抗ウイルス剤である。一部の実施形態においては、活性薬剤は、存在する場合、２つ以上の活性薬剤を含んでもよく、活性薬剤の１つは、抗生物質、例えば、ガンシクロビル、トリフルリジン、アシクロビル、ファムシクロビル、バラシクロビル、ペンシクロビル、およびシドフォビルからなる群から選択される１つまたは複数の抗ウイルス剤であり、そのような活性薬剤の第２のものは、本明細書に記載されているもの等のレゾルビン（限定されるものではないが、化合物１００１が挙げられる）である。
【００９０】
用語「治療する」とは、疾患、障害、および／もしくは状態に容易に罹患し得るが、未だそれを有すると診断されてはいない細胞、組織、系、動物、もしくはヒトにおいて、その疾患、障害、もしくは状態の発生を予防すること；疾患、障害、もしくは状態を安定化すること、すなわちその進展を阻止すること；ならびに／または疾患、障害、もしくは状態の１つまたは複数の症状を緩和すること、すなわち疾患、障害、および／もしくは状態の回帰をもたらすことを指す。
【００９１】
本明細書で使用する場合、障害または状態を「予防」する治療剤とは、統計的サンプルにおいて、治療していない対照サンプルと比較して、治療したサンプルにおけるその障害または状態の発生を低減するか、あるいは治療していない対照サンプルと比較して、その障害または状態の１つまたは複数の症状の発症を遅延させる、またはその重症度を低減する、化合物を指す。
【００９２】
本明細書で使用する場合、用語「眼疾患」、「眼状態」、「眼の疾患」、および「眼の状態」は、視力を脅かす可能性があり、眼の不快感につながる可能性があり、全身的な健康問題の前兆となり得る、眼の疾患／状態を指す。
【００９３】
本明細書で使用する場合、用語「前部疾患」は、眼の表面、前眼房、虹彩および毛様体、ならびに眼の水晶体に影響を及ぼす全ての障害を指す。眼の表面は、角膜、結膜、まぶた、涙腺およびマイボーム腺、ならびに相互接続する神経から構成される。
【００９４】
本明細書で使用する場合、用語「後部眼疾患」および「眼の後部の疾患」は、眼の後部に影響を及ぼす全ての障害を指す。後部眼疾患は、脈絡膜または強膜、硝子質、硝子体腔、網膜、視神経、ならびに後部の眼の部位において血管新生または神経支配する、血管および神経等の後部の眼の部位に主に影響を及ぼす疾患である。
【００９５】
したがって、一態様においては、提供されるのは、本明細書に記載される態様または実施形態のいずれかの製剤を局所的に投与することを含む、眼疾患または眼状態を治療または予防する方法である。一部の実施形態においては、眼疾患は前部の疾患である。一部の実施形態においては、眼疾患は後部の疾患である。一部の実施形態においては、眼疾患は、ドライアイ症候群、シェーグレン症候群、ぶどう膜炎、前部ぶどう膜炎（虹彩炎）、脈絡網膜炎、後部ぶどう膜炎、結膜炎、アレルギー性結膜炎、角膜炎、角結膜炎、春季角結膜炎（ＶＫＣ）、アトピー性角結膜炎、全身性免疫介在性疾患、例えば瘢痕性結膜炎および他の眼表面の自己免疫障害等、眼瞼炎、強膜炎、加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）、糖尿病性網膜症（ＤＲ）、糖尿病性黄斑浮腫（ＤＭＥ）、眼血管新生、加齢性黄斑変性症（ＡＲＭＤ）、増殖性硝子体網膜症（ＰＶＲ）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）網膜炎、視神経炎、球後視神経炎、ならびに黄斑パッカーからなる群から選択される１つまたは複数である。一実施形態においては、眼疾患はドライアイである。一実施形態においては、眼疾患はアレルギー性結膜炎である。一実施形態においては、眼疾患は加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）である。一実施形態においては、眼疾患は糖尿病性網膜症である。一態様においては、本明細書に開示される態様または実施形態のいずれかの製剤は、人工涙液として使用される。例えば、これらの製剤は、眼を湿らせ、潤滑させるために使用され得る。本明細書に提供される製剤はまた、あるいは代替的に、コンタクトレンズを湿らせるため、またはコンタクトレンズの存在下で眼を湿らせるために使用され得る。ある特定の実施形態においては、本明細書に提供される製剤は、「店頭薬」であり得、すなわち、医療供給者からの処方箋を必要とせずに、消費者に対して直接提供することができる。
【発明を実施するための形態】
【００９６】
活性薬剤
本明細書に提供される方法および組成物の様々な態様および実施形態に従って、本開示の製剤は、任意の薬学的活性薬剤、すなわち、眼状態の治療のための、規制上の承認を受けた、任意の非脂質非界面活性の薬学的活性薬剤の不在下において製剤化される。
【００９７】
一部の実施形態においては、本発明の製剤の様々な実施形態から特に除外され得る活性薬剤は、生物学的過程に影響を及ぼすことが可能である任意の薬剤、特に、眼状態の治療のための、規制上の承認を受けた薬剤であり得る。本発明において除外が企図される活性薬剤（活性成分という用語は、本明細書において、活性薬剤という用語と交換可能に使用される）としては、薬物、ホルモン、サイトカイン、毒素、治療剤、ビタミン等が挙げられる。一部の実施形態においては、本明細書に開示される態様および実施形態に従う、本発明において除外が企図される活性薬剤は、疾患または状態を治療または予防することが可能な、またはそのために認可された薬剤であり、例えば、一部の実施形態においては、活性薬剤は、眼疾患または眼状態を治療または予防することが可能であるか、またはそのために認可されている。
【００９８】
本開示の組成物は、疎水性水不溶性薬物を含む、様々な活性薬剤を送達するための、局所適用または局所注入薬物送達プラットフォームとして使用することができる。本開示の組成物によって送達を増進することができるが、本開示の組成物から除外され得る活性薬剤としては、カルシニューリン阻害剤またはｍＴＯＲ阻害剤、ペプチド、エイコサノイド（例えば、プロスタサイクリンおよびプロスタグランジン）、抗炎症薬、自律神経作用薬（例えば、ベータ遮断薬、アルファ遮断薬、ベータアゴニスト、およびアルファアゴニスト）、生物製剤、遺伝子療法剤（例えば、ウイルスベクター）、抗感染症薬（例えば、抗
真菌薬、抗生物質、および抗ウイルス剤）、レチノイド、ＲＮＡｉ、光増感剤、ステロイド（例えば、エストロゲンおよびその誘導体）、混合薬物、免疫調節物質、化学療法剤、Ｇタンパク質共役受容体アンタゴニスト、受容体型チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）阻害剤、成長ホルモン阻害剤、インテグリン阻害剤、Ｓｄｆ１／ＣＸＣＲ４経路阻害剤、ならびにｎＡＣｈ受容体アンタゴニスト、レゾルビン、リポキシン、オキシリピン等を挙げることができる。一部の実施形態においては、本開示の組成物によって送達を増進することができるが、本開示の組成物から除外され得る活性薬剤は、コルチコステロイドであり、プレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、トリアムシノロン、およびブデソニドである。ある特定の実施形態においては、本開示の組成物によって送達を増進することができるが、本開示の組成物から除外され得る活性成分は、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、例えば、セレコキシブ、ルボキシスタウリン、ニメスリド等のＣｏｘ−２阻害剤であり得る。ある特定の実施形態においては、本開示の組成物によって送達を増進することができるが、本開示の組成物から除外され得る活性薬剤は、抗成長因子分子であり得、限定されるものではないが、ペガプタニブ（マクジェン）、ラニビズマブ（ルセンティス）、およびベバシズマブ（アバスチン）等の血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）阻害剤が挙げられる。一部の実施形態においては、本開示の組成物によって送達を増進することができるが、本開示の組成物から除外され得る活性薬剤は、抗生物質、例えば、アジスロマイシン、シプロフロキサシン、オフロキサシン、ガチフロキサシン、レボフロキサシン、モキシフロキサシン、ベシフロキサシン、およびレボフロキサシンからなる群から選択される１つまたは複数の抗生物質である。一部の実施形態においては、本開示の組成物によって送達を増進することができるが、本開示の組成物から除外され得る活性薬剤は、抗ウイルス剤、例えば、ガンシクロビル、トリフルリジン、アシクロビル、ファムシクロビル、バラシクロビル、ペンシクロビル、およびシドフォビルからなる群から選択される１つまたは複数の抗ウイルス剤である。
【００９９】
一部の実施形態においては、本開示の組成物が活性薬剤を含む場合、２つの活性薬剤の組み合わせが使用されてもよく、限定されるものではないが、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）阻害剤および血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）のアンタゴニストが挙げられる。
【０１００】
本明細書に開示される態様および実施形態のいずれかの一部の実施形態においては、本開示の組成物が活性薬剤を含む場合、以下の活性薬剤：カルシニューリン阻害剤、例えばシクロスポリンＡ、ボクロスポリン、アスコマイシン、タクロリムス、ピメクロリムス、それらの類似体、または薬学的に許容されるそれらの塩等が、本開示の組成物から除外され得る。
【０１０１】
本明細書に開示される態様および実施形態のいずれかの一部の実施形態においては、本開示の組成物が活性薬剤を含む場合、以下の活性薬剤：ｍＴＯＲ阻害剤、例えばシロリムス（ラパマイシン）、テムシロリムス、エベロリムス、それらの類似体、または薬学的に許容されるそれらの塩等が、本開示の組成物から除外され得る。
【０１０２】
レゾルビン、リポキシン等
本明細書に記載される一部の態様および実施形態においては、本開示の組成物が活性薬剤を含む場合、レゾルビンが、活性薬剤として除外される。ある特定の態様および実施形態においては、本開示の組成物が活性薬剤を含む場合、式Ａの化合物が、活性薬剤として除外され、式１〜４９のいずれか１つの化合物が、活性薬剤として除外され、式Ｉ〜ＩＸのいずれか１つの化合物が、活性薬剤として除外され、リポキシン化合物が、活性薬剤として除外され、オキシリピン化合物が、活性薬剤として除外され、前述のもののいずれかのプロドラッグ、または薬学的に許容される前述のもののいずれかの塩が、活性薬剤として除外される。
【０１０３】
本開示の組成物が活性薬剤を含む場合、本開示の態様および実施形態に従う活性薬剤としての使用から任意選択で除外される化合物としては、式Ａのもの、
【０１０４】
【化９】
2018532809.tif 000009
［式中、
Ｗ’およびＹ’のそれぞれは、結合、または最大２０個の原子を含有する環もしくは最大２０個の原子の鎖から独立して選択されるリンカーであるが、ただし、Ｗ’およびＹ’が、独立して、１つまたは複数の窒素、酸素、硫黄、またはリン原子を含んでもよいことを条件とし、さらに、Ｗ’およびＹ’が、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、クロロ、ヨード、ブロモ、フルオロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、カルボキサミド、シアノ、オキソ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アシルチオ、アルキルスルホネート、アリールスルホネート、ホスホリル、またはスルホニルから独立して選択される１つまたは複数の置換基を含んでもよいことを条件とし、さらに、Ｗ’およびＹ’が、独立して、１つまたは複数の縮合した炭素環式環、複素環式環、アリール環、またはヘテロアリール環を含有してもよいことを条件とし、さらに、ｏ’が０であり、Ｖ１が
【０１０５】
【化１０】
2018532809.tif 000010
である場合、Ｙ’は炭素原子を介してＶ１に接続されることを条件とし、
Ｖ１は、
【０１０６】
【化１１】
2018532809.tif 000011
から選択され、ここで、ｑ’が０であり、Ｖ３が結合である場合、ｎ’は０または１であり、さもなければｎ’は１であり、
Ｖ２は、結合、
【０１０７】
【化１２】
2018532809.tif 000012
から選択され、ここで、
Ｌ’は−Ｃ（Ｒ１００３）（Ｒ１００４）−から選択され、ここで、Ｒ１００３およびＲ１００４のそれぞれは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ペルフルオロアルキル、アルコキシ、アリール、もしくはヘテロアリールから選択されるか、またはＲ１００３およびＲ１００４は、一緒に接続されて、炭素環式環もしくは複素環式環を形成し、Ｖ３が
【０１０８】
【化１３】
2018532809.tif 000013
である場合、Ｌ’はＷ’から追加的に選択され、ｎ’は０または１であり、
Ｖ３は、結合または
【０１０９】
【化１４】
2018532809.tif 000014
から選択され、ここで、
各Ｒ１００１およびＲ１００２は、各出現に関して独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルコキシ、またはハロから選択され、ここで、該アルキルまたはアリール含有部分は、任意選択で、最大３つの独立して選択される置換基によって置換されており、
Ｒａ’およびＲｂ’のそれぞれは、各出現に関して独立して、−ＯＲ’もしくは−Ｎ（Ｒ’）２から選択されるか、または隣接するＲａ’およびＲｂ’が一緒になって、シス配置もしくはトランス配置を有するエポキシド環を形成し、ここで、各Ｒ’は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アシル、シリル、アルコキシアシル、アミノアシル、アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、または保護基から選択され、
あるいはＶ１が
【０１１０】
【化１５】
2018532809.tif 000015
であり、Ｖ２が
【０１１１】
【化１６】
2018532809.tif 000016
である場合、Ｒ１００２およびＲｂ’は両方とも水素であり、
Ｘ’は、−ＣＮ、−Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｒ”）（Ｒ”）、−Ｃ（Ｓ）−Ａ’、−Ｃ（Ｓ）Ｒ”、−Ｃ（Ｏ）−Ａ’、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ”、−Ｃ（Ｏ）−ＳＲ”、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ”、−Ｓ（Ｏ）２−Ａ’、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ”、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ”）（Ｒ”）、−Ｐ（Ｏ）２−Ａ’、−ＰＯ（ＯＲ”）−Ａ’、−テトラゾール、アルキルテトラゾール、または−ＣＨ２ＯＨから選択され、ここで、Ａ’は、−ＯＲ”、−Ｎ（Ｒ”）（Ｒ”）、または−ＯＭ’から選択され、
各Ｒ”は、独立して、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、または検出可能な標識分子から選択され、ここで、任意のアルキル、アリール、またはヘテロアリール含有部分は、任意選択で、最大３つの独立して選択される置換基によって置換されており、かつ
Ｍ’はカチオンであり、
Ｇ’は、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、カルボキサミド、または検出可能な標識分子から選択され、ここで、任意のアルキル、アリール、またはヘテロアリール含有部分は、任意選択で、最大３つの独立して選択される置換基によって置換されており、
ｏ’は、０、１、２、３、４、または５であり、
ｐ’は、０、１、２、３、４、または５であり、
ｑ’は、０、１、または２であり、かつ
ｏ’＋ｐ’＋ｑ’は、１、２、３、４、５、または６であり、
ここで、
Ｖ２が結合である場合、ｑ’は０であり、Ｖ３は結合であり、
Ｖ３が
【０１１２】
【化１７】
2018532809.tif 000017
である場合、ｏ’は０であり、Ｖ１は
【０１１３】
【化１８】
2018532809.tif 000018
であり、ｐ’は１であり、Ｖ２は
【０１１４】
【化１９】
2018532809.tif 000019
であり、あらゆる非環式二重結合は、シス配置であっても、もしくはトランス配置であってもよく、または任意選択で、三重結合によって置き換えられ、
化合物のいずれか１つの
【０１１５】
【化２０】
2018532809.tif 000020
部分は、存在する場合、任意選択で、
【０１１６】
【化２１】
2018532809.tif 000021
によって置き換えられ、あるいは化合物の１つの
【０１１７】
【化２２】
2018532809.tif 000022
部分は、存在する場合、任意選択で、
【０１１８】
【化２３】
2018532809.tif 000023
によって置き換えられ、ここで、Ｑ’は、１つまたは複数の置換基を表し、各Ｑ’は、独立して、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、またはアミノカルボニルから選択される］が挙げられる。
【０１１９】
ある特定の実施形態においては、Ｖ１は、
【０１２０】
【化２４】
2018532809.tif 000024
から選択される。
【０１２１】
ある特定の実施形態においては、Ｖ２は、結合、
【０１２２】
【化２５】
2018532809.tif 000025
から選択される。
【０１２３】
ある特定の実施形態においては、ｑ’が０であり、Ｖ３が結合である場合、ｎ’は０または１であり、さもなければｎ’は１である。
【０１２４】
ある特定の実施形態においては、ｐ’は、０、１、２、３、または５である。
【０１２５】
ある特定の実施形態においては、ｑ’は、０または１である。
【０１２６】
ある特定の実施形態においては、Ｖ１が
【０１２７】
【化２６】
2018532809.tif 000026
である場合、ｏ’は０または１であり、ｐ’は１または２であり、ｏ’＋ｐ’は１または２であり、Ｖ２は
【０１２８】
【化２７】
2018532809.tif 000027
であり、Ｖ３は結合である。
【０１２９】
ある特定の実施形態においては、Ｖ１が
【０１３０】
【化２８】
2018532809.tif 000028
である場合、ｏ’は３、４、または５であり、ｐ’は０、１、または２であり、ｏ’＋ｐ’は４または５であり、Ｖ２は結合である。
【０１３１】
ある特定の実施形態においては、Ｖ２が結合である場合、ｏ’は０、３、４、または５であり、ｐ’は０、１、２、または５であり、ｏ’＋ｐ’は４または５であり、ｑ’は０であり、Ｖ３は結合である。
【０１３２】
ある特定の実施形態においては、Ｗ’およびＹ’のそれぞれは、独立して、結合、またはアルケニル、アルキニル、アリール、クロロ、ヨード、ブロモ、フルオロ、ヒドロキシ、アミノ、もしくはオキソから独立して選択される１つもしくは複数の置換基によって任意選択で置換された低級アルキルもしくはヘテロアルキルから選択される。
【０１３３】
ある特定の実施形態においては、式Ａの化合物は、式４８、４８ａ、４８ｂ、４８ｃ、または４８ｄの化合物以外である。
【０１３４】
式Ａのある特定の実施形態においては、ｏ’が２であり、Ｖ１が
【０１３５】
【化２９】
2018532809.tif 000029
であり、ｐ’が１であり、Ｖ２が
【０１３６】
【化３０】
2018532809.tif 000030
であり、ｑ’が１であり、Ｖ３が結合である場合、Ｒ１００１の少なくとも１つの出現は、水素以外である。
【０１３７】
本開示の活性薬剤としての使用から任意選択で除外される化合物としては、式１のもの
【０１３８】
【化３１】
2018532809.tif 000031
［式中、
炭素ａ’およびｂ’は、二重結合または三重結合によって接続されており、
炭素ｃ’およびｄ’は、二重結合または三重結合によって接続されており、
Ｒｅ、Ｒｆ、およびＲｇは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アシル（例えば、アルコキシアシル、アミノアシル）、アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、またはシリルから選択され、
Ｒｈ、Ｒｉ、およびＲｊは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ペル
フルオロアルキル、アリール、またはヘテロアリールから選択され、
Ｉは、−Ｃ（Ｏ）−Ｅ、−ＳＯ２−Ｅ、−ＰＯ（ＯＲ）−Ｅから選択され、ここで、Ｅはヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、またはアリールアミノであり、Ｒは水素またはアルキルであり、
Ｊ、Ｌ、およびＨは、最大２０個の原子を含有する環または最大２０個の原子の鎖から独立して選択されるリンカーであるが、ただし、Ｊ、Ｌ、およびＨが、独立して、１つまたは複数の窒素、酸素、硫黄、またはリン原子を含んでもよいことを条件とし、さらに、Ｊ、Ｌ、およびＨが、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、クロロ、ヨード、ブロモ、フルオロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、カルボキサミド、シアノ、オキソ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アシルチオ、アルキルスルホネート、アリールスルホネート、ホスホリル、およびスルホニルから選択される１つまたは複数の置換基を含んでもよいことを条件とし、さらに、Ｊ、Ｌ、およびＨがまた、１つまたは複数の縮合した炭素環式環、複素環式環、アリール環、またはヘテロアリール環を含有してもよいことを条件とし、リンカーＪが、炭素原子を介して、隣接するＣ（Ｒ）ＯＲ基に接続されることを条件とし、
Ｇは、水素、アルキル、ペルフルオロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、クロロ、ヨード、ブロモ、フルオロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、またはカルボキサミドから選択される］、
または薬学的に許容されるその塩が挙げられる。
【０１３９】
ある特定の実施形態においては、薬学的に許容される化合物の塩は、−ＯＭであるＥを誘導体化することによって形成され、ここで、Ｍは、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウム、Ｎａ、Ｋ、Ｍｇ、およびＺｎから選択されるカチオンである。
【０１４０】
ある特定の実施形態においては、本開示の組成物が活性薬剤を含む場合、式２によって表される式１の化合物が、そのような組成物から任意選択で除外される：
【０１４１】
【化３２】
2018532809.tif 000032
［式中、
Ｅ、Ｒｅ、Ｒｆ、およびＲｇは、上に定義された通りである］。
【０１４２】
ある特定の実施形態においては、本開示の組成物が活性薬剤を含む場合、−ＯＭであるＥを誘導体化することによって形成される薬学的に許容される化合物の塩［ここで、Ｍは、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウム、Ｎａ、Ｋ、Ｍｇ、およびＺｎから選択されるカチオンである］が、そのような組成物から任意選択で除外される。
【０１４３】
そのような組成物から任意選択で除外される式２の例示的化合物としては、化合物２ａ、
【０１４４】
【化３３】
2018532809.tif 000033
が挙げられる。
【０１４５】
ある特定の実施形態においては、本開示の組成物が活性薬剤を含む場合、式３によって表される式１の化合物が、そのような組成物から任意選択で除外される：
【０１４６】
【化３４】
2018532809.tif 000034
［式中、
Ｅ、Ｒｅ、Ｒｆ、およびＲｇは、上に定義された通りである］。
【０１４７】
ある特定の実施形態においては、本開示の組成物が活性薬剤を含む場合、−ＯＭであるＥを誘導体化することによって形成される薬学的に許容される化合物の塩［ここで、Ｍは、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウム、Ｎａ、Ｋ、Ｍｇ、およびＺｎから選択されるカチオンである］が、そのような組成物から任意選択で除外される。
【０１４８】
そのような組成物から任意選択で除外される式３の例示的化合物としては、化合物３ａ、
【０１４９】
【化３５】
2018532809.tif 000035
および化合物３ｂ、
【０１５０】
【化３６】
2018532809.tif 000036
が挙げられる。
【０１５１】
そのような組成物から任意選択で除外される式１のさらなる例示的化合物としては、化合物Ｘ、
【０１５２】
【化３７】
2018532809.tif 000037
ならびに薬学的に許容されるその塩およびエステルが挙げられる。
【０１５３】
本開示の組成物が活性薬剤を含む場合、そのような組成物における活性成分としての使用に関して任意選択で除外される他の化合物としては、式４のもの、
【０１５４】
【化３８】
2018532809.tif 000038
［式中、
Ａは、Ｈまたは−ＯＰ４であり、
Ｐ１、Ｐ２、およびＰ４は、それぞれ個別に、保護基または水素原子であり、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ個別に、置換または非置換の、分岐状または非分岐状アルキル、アルケニル、またはアルキニル基、置換または非置換のアリール基、置換または非置換の、分岐状または非分岐状アルキルアリール基、ハロゲン原子、水素原子であり、
Ｚは、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲＣＲＣ、−Ｃ（Ｓ）Ｈ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲｄ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲＣＲＣ、−ＣＮ、好ましくはカルボン酸、エステル、アミド、チオエステル、チオカルボキサミド、またはニトリルであり、
各Ｒａは、存在する場合、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、シクロヘキシル、（Ｃ４−Ｃ１１）シクロアルキルアルキル、（Ｃ５−Ｃ１０）アリール、フェニル、（Ｃ６−Ｃ１６）アリールアルキル、ベンジル、２〜６員ヘテロアルキル、３〜８員ヘテロシクリル、
モルホリニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピペリジニル、４〜１１員ヘテロシクリルアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、および６〜１６員ヘテロアリールアルキルから独立して選択され、
各Ｒｂは、存在する場合、＝Ｏ、−ＯＲｄ、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキルオキシ、−ＯＣＦ３、＝Ｓ、−ＳＲｄ、＝ＮＲｄ、＝ＮＯＲｄ、−ＮＲｃＲｃ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＣ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ２、＝Ｎ２、−Ｎ３、−Ｓ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲｄ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒｄ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒｄ、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＲｄ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（ＮＲａ）ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（ＮＯＨ）Ｒａ、−Ｃ（ＮＯＨ）ＮＲｃＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｄ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−ＯＣ（ＮＨ）ＮＲｃＲｃ、−ＯＣ（ＮＲａ）ＮＲｃＲｃ、−［ＮＨＣ（Ｏ）］ｎＲｄ、−［ＮＲａＣ（Ｏ）］ｎＲｄ、−［ＮＨＣ（Ｏ）］ｎＯＲｄ、−［ＮＲａＣ（Ｏ）］ｎＯＲｄ、［ＮＨＣ（Ｏ）］ｎＮＲｃＲｃ、−［ＮＲａＣ（Ｏ）］ｎＮＲｃＲｃ、−［ＮＨＣ（ＮＨ）］ｎＮＲｃＲｃおよび−［ＮＲａＣ（ＮＲａ）］ｎＮＲｃＲｃから独立して選択される好適な基であり、
各Ｒｃは、存在する場合、独立して、保護基もしくはＲａであるか、または代替的に、２つのＲｃが、それらが結合している窒素原子と一緒になって、１つもしくは複数の追加的なヘテロ原子を任意選択で含み、同じもしくは異なったＲａ、もしくは好適なＲｂ基の１つまたは複数によって任意選択で置換された、５〜８員ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールを形成し、
各ｎは、独立して、０〜３の整数であり、
各Ｒｄは、独立して、保護基またはＲａである］
または薬学的に許容されるその塩が挙げられる。
【０１５５】
そのような組成物から任意選択で除外される式４の例示的化合物としては、化合物４ａ、
【０１５６】
【化３９】
2018532809.tif 000039
化合物４ｂ、
【０１５７】
【化４０】
2018532809.tif 000040
ならびに薬学的に許容されるその塩およびエステルが挙げられる。
【０１５８】
本開示の組成物が活性薬剤を含む場合、そのような組成物における活性薬剤としての使用に関して任意選択で除外される他の化合物としては、式５のもの、
【０１５９】
【化４１】
2018532809.tif 000041
または薬学的に許容されるその塩［式中、
炭素ｉｉ’と炭素ｊｊ’との結合の立体化学は、シスまたはトランスであり、
Ｐ３は、保護基または水素原子であり、かつ
Ｐ１、Ｐ２、Ｒ１、およびＺは、式４において上に定義された通りである］が挙げられる。
【０１６０】
ある特定の実施形態においては、炭素ｉｉ’と炭素ｊｊ’との結合の立体化学は、トランスである。
【０１６１】
そのような組成物から任意選択で除外される式５の例示的化合物としては、化合物５ａ、
【０１６２】
【化４２】
2018532809.tif 000042
化合物５ｂ、
【０１６３】
【化４３】
2018532809.tif 000043
ならびに薬学的に許容されるその塩およびエステルが挙げられる。
【０１６４】
本開示の組成物が活性薬剤を含む場合、そのような組成物における活性薬剤としての使用に関して任意選択で除外される他の化合物としては、式６のもの、
【０１６５】
【化４４】
2018532809.tif 000044
または薬学的に許容されるその塩［式中、
炭素ｇｇ’と炭素ｈｈ’との結合の立体化学は、シスまたはトランスであり、
各Ｘは、水素を表すか、または３員環が形成されるように、両方のＸ基が一緒になって、１つの置換もしくは非置換のメチレン、酸素原子、置換もしくは非置換のＮ原子、もしくは硫黄原子を表し、かつ
Ｐ１、Ｐ２、Ｐ３、Ｒ１、およびＺは、上に定義された通りである］が挙げられる。
【０１６６】
ある特定の実施形態においては、炭素ｇｇ’と炭素ｈｈ’との結合の立体化学は、トランスである。
【０１６７】
そのような組成物から任意選択で除外される式６の例示的化合物としては、化合物６ａ、
【０１６８】
【化４５】
2018532809.tif 000045
化合物６ｂ、
【０１６９】
【化４６】
2018532809.tif 000046
ならびに薬学的に許容されるその塩およびエステルが挙げられる。
【０１７０】
本開示の組成物が活性薬剤を含む場合、そのような組成物における活性薬剤としての使用に関して任意選択で除外される他の化合物としては、式７のもの、
【０１７１】
【化４７】
2018532809.tif 000047
または薬学的に許容されるその塩［式中、
炭素ｅ’およびｆ’は、二重結合または三重結合によって接続されており、炭素ｅ’が二重結合を通じて炭素ｆ’に接続されている場合、その立体化学はシスまたはトランスであり、
炭素ｇ’およびｈ’は、二重結合または三重結合によって接続されており、炭素ｇ’が二重結合を通じて炭素ｈ’に接続されている場合、その立体化学はシスまたはトランスであり、
ｍは、０または１であり、
Ｔ’は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ５−Ｃ１４）アリール、（Ｃ６−Ｃ１６）アリールアルキル、５〜１４員ヘテロアリール、６〜１６員ヘテロアリールアルキル、または−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ３であり、
Ｔは、−（ＣＨ２）ｑ−または−（ＣＨ２）ｑ−Ｏ−であり、ここで、ｑは、０〜６の整数であり、
Ｚ’は、１、２、３、４、５、もしくは６個の同じもしくは異なったハロゲン原子によって任意選択で置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、−（ＣＨ２）ｐ−Ｏ−ＣＨ２−、または−（ＣＨ２）ｍ−Ｓ−ＣＨ２−であり、ここで、ｐは、０〜４の整数であり、
Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３は、それぞれ個別に、置換もしくは非置換の、分岐状もしくは非分岐状アルキル、アルケニル、もしくはアルキニル基、置換もしくは非置換のアリール基、置換もしくは非置換の、分岐状もしくは非分岐状アルキルアリール基、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン原子、−ＣＨ２Ｒ１４、−ＣＨＲ１４Ｒ１４、−ＣＲ１４Ｒ１４Ｒ１４、またはハロゲン原子であり、
Ｒ１４は、各出現に関して独立して、−ＣＮ、−ＮＯ２、またはハロゲンから選択され、かつ
Ｐ１、Ｐ２、Ｐ３、およびＺは、上に定義された通りである］が挙げられる。
【０１７２】
ある特定の実施形態においては、炭素ｅ’およびｆ’は、シス二重結合によって接続されている。
【０１７３】
ある特定の実施形態においては、炭素ｇ’およびｈ’は、二重結合によって接続されている。
【０１７４】
ある特定の実施形態においては、炭素ｅ’およびｆ’は、シス二重結合によって接続されており、炭素ｇ’およびｈ’は、二重結合によって接続されている。
【０１７５】
そのような組成物から任意選択で除外される式７の例示的化合物としては、化合物７ａ、
【０１７６】
【化４８】
2018532809.tif 000048
化合物７ｂ、
【０１７７】
【化４９】
2018532809.tif 000049
ならびに薬学的に許容されるその塩およびエステルが挙げられる。
【０１７８】
本開示の組成物が活性薬剤を含む場合、そのような組成物における活性薬剤としての使用に関して任意選択で除外される他の化合物としては、式８のもの、
【０１７９】
【化５０】
2018532809.tif 000050
または薬学的に許容されるその塩［式中、
炭素ｉ’と炭素ｊ’との結合の立体化学は、シスまたはトランスであり、
ｍは、０または１であり、
Ｄ’は、ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｕ、または−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ２Ａであり、
Ｕは、分岐状または非分岐状の、置換または非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アルコキシカルボニルオキシ、およびアリールオキシカルボニルオキシ基であり、
Ａは、Ｈまたは−ＯＰ４であり、
Ｐ１、Ｐ２、Ｐ４、Ｒ１、Ｒ２、およびＺは、上に定義された通りである］が挙げられる。
【０１８０】
ある特定の実施形態においては、炭素ｉ’と炭素ｊ’との結合の立体化学は、シスである。
【０１８１】
そのような組成物から任意選択で除外される式８の例示的化合物としては、化合物８ａ、
【０１８２】
【化５１】
2018532809.tif 000051
化合物８ｂ、
【０１８３】
【化５２】
2018532809.tif 000052
化合物８ｃ、
【０１８４】
【化５３】
2018532809.tif 000053
ならびに薬学的に許容されるその塩およびエステルが挙げられる。
【０１８５】
本開示の組成物が活性薬剤を含む場合、そのような組成物における活性薬剤としての使用に関して任意選択で除外される他の化合物としては、式９のもの、
【０１８６】
【化５４】
2018532809.tif 000054
または薬学的に許容されるその塩［式中、
炭素ｋ’およびｌ’は、二重結合または三重結合によって接続されており、炭素ｋ’が二重結合を通じて炭素ｌ’に接続されている場合、その立体化学はシスまたはトランスであり、
炭素ｍ’と炭素ｎ’との二重結合の立体化学は、シスまたはトランスであり、
ｍは、０または１であり、
Ｄは、−ＣＨ３または−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ３であり、
Ｐ１、Ｐ２、Ｐ３、Ｒ１、Ｘ、およびＺは、上に定義された通りである］が挙げられる。
【０１８７】
ある特定の実施形態においては、炭素ｍ’と炭素ｎ’との二重結合の立体化学は、シスである。
【０１８８】
ある特定の実施形態においては、炭素ｋ’およびｌ’は、シス二重結合によって接続されている。
【０１８９】
ある特定の実施形態においては、炭素ｍ’と炭素ｎ’との二重結合の立体化学は、シスであり、炭素ｋ’およびｌ’は、シス二重結合によって接続されている。
【０１９０】
そのような組成物から任意選択で除外される式９の例示的化合物としては、化合物９ａ、
【０１９１】
【化５５】
2018532809.tif 000055
化合物９ｂ、
【０１９２】
【化５６】
2018532809.tif 000056
ならびに薬学的に許容されるその塩およびエステルが挙げられる。
【０１９３】
本開示の組成物が活性薬剤を含む場合、そのような組成物における活性薬剤としての使用に関して任意選択で除外される他の化合物としては、式１０のもの、
【０１９４】
【化５７】
2018532809.tif 000057
または薬学的に許容されるその塩［式中、
Ｐ１、Ｐ２、Ｐ３、Ｒ１、およびＺは、上に定義された通りであり、かつ
Ｑは、１つまたは複数の置換基を表し、各Ｑ’は、存在する場合、個別に、ハロゲン原子、または分岐状もしくは非分岐状の、置換もしくは非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボ
ニルオキシ、もしくはアミノカルボニル基である］が挙げられる。
【０１９５】
本開示の組成物が活性薬剤を含む場合、そのような組成物における活性薬剤としての使用に関して任意選択で除外される他の化合物としては、式１１のもの、
【０１９６】
【化５８】
2018532809.tif 000058
または薬学的に許容されるその塩［式中、
Ｐ１、Ｐ２、Ｐ３、Ｒ１、およびＺは、上に定義された通りである］が挙げられる。
【０１９７】
本開示の組成物が活性薬剤を含む場合、そのような組成物における活性薬剤としての使用に関して任意選択で除外される他の化合物としては、式１２のもの、
【０１９８】
【化５９】
2018532809.tif 000059
または薬学的に許容されるその塩［式中、
Ｐ１、Ｐ２、Ｐ３、Ｑ、Ｒ１、およびＺは、上に定義された通りである］が挙げられる。
【０１９９】
本開示の組成物が活性薬剤を含む場合、そのような組成物における活性薬剤としての使用に関して任意選択で除外される他の化合物としては、式１３のもの、
【０２００】
【化６０】
2018532809.tif 000060
または薬学的に許容されるその塩［式中、
Ｐ１、Ｐ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｕ、およびＺは、上に定義された通りである］が挙げられる。
【０２０１】
本開示の組成物が活性薬剤を含む場合、そのような組成物における活性薬剤としての使用に関して任意選択で除外される他の化合物としては、式１４のもの、
【０２０２】
【化６１】
2018532809.tif 000061
または薬学的に許容されるその塩［式中、
Ｐ１、Ｐ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｑ、およびＺは、上に定義された通りである］が挙げられる。
【０２０３】
本開示の組成物が活性薬剤を含む場合、そのような組成物における活性薬剤としての使用に関して任意選択で除外される他の化合物としては、式１５のもの、
【０２０４】
【化６２】
2018532809.tif 000062
または薬学的に許容されるその塩［式中、
Ｐ１、Ｐ２、およびＺは、上に定義された通りである］が挙げられる。
【０２０５】
本開示の組成物が活性薬剤を含む場合、そのような組成物における活性薬剤としての使用に関して任意選択で除外される他の化合物としては、式１６のもの、
【０２０６】
【化６３】
2018532809.tif 000063
または薬学的に許容されるその塩［式中、
Ｐ１およびＺは、上に定義された通りである］が挙げられる。
【０２０７】
本開示の組成物が活性薬剤を含む場合、そのような組成物における活性薬剤としての使用に関して任意選択で除外される他の化合物としては、式１７のもの、
【０２０８】
【化６４】
2018532809.tif 000064
または薬学的に許容されるその塩［式中、
炭素ｏ’およびｐ’は、単結合または二重結合（例えば、シスもしくはトランス二重結合）によって接続されており、
炭素ｑ’およびｒ’は、単結合または二重結合（例えば、シスもしくはトランス二重結合）によって接続されており、
Ｐ１、Ｐ２、およびＺは、上に定義された通りである］が挙げられる。
【０２０９】
本開示の組成物が活性薬剤を含む場合、そのような組成物における活性薬剤としての使用に関して任意選択で除外される他の化合物としては、式１８のもの、
【０２１０】
【化６５】
2018532809.tif 000065
または薬学的に許容されるその塩［式中、
炭素ｓ’と炭素ｔ’との二重結合の立体化学は、シスまたはトランスであり、
炭素ｕ’と炭素ｖ’との二重結合の立体化学は、シスまたはトランスであり、かつ
Ｐ１、Ｐ２、Ｒ１、Ｒ２、およびＺは、上に定義された通りである］が挙げられる。
【０２１１】
本開示の組成物が活性薬剤を含む場合、そのような組成物における活性薬剤としての使用に関して任意選択で除外される他の化合物としては、式１９のもの、
【０２１２】
【化６６】
2018532809.tif 000066
または薬学的に許容されるその塩［式中、
炭素ｗ’およびｘ’は、単結合または二重結合によって接続されており、
炭素ｙ’およびｚ’は、単結合または二重結合によって接続されており、かつ
Ｐ１、Ｐ２、およびＺは、上に定義された通りである］が挙げられる。
【０２１３】
式４〜１９のある特定の実施形態においては、各Ｒｂは、存在する場合、＝Ｏ、−ＯＲｄ、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキルオキシ、−ＯＣＦ３、＝Ｓ、−ＳＲｄ、＝ＮＲｄ、＝ＮＯＲｄ、−ＮＲｃＲｃ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＣ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ２、＝Ｎ２、−Ｎ３、−Ｓ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲｄ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒｄ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒｄ、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＲｄ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（ＮＲａ）ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（ＮＯＨ）Ｒａ、−Ｃ（ＮＯＨ）ＮＲｃＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｄ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−ＯＣ（ＮＨ）ＮＲｃＲｃ、−ＯＣ（ＮＲａ）ＮＲｃＲｃ、−［ＮＨＣ（Ｏ）］ｎＲｄ、−［ＮＲａＣ（Ｏ）］ｎＲｄ、−［ＮＨＣ（Ｏ）］ｎＯＲｄ、［ＮＨＣ（Ｏ）］ｎＮＲｃＲｃ、−［ＮＲａＣ（Ｏ）］ｎＮＲｃＲｃ、−［ＮＨＣ（ＮＨ）］ｎＮＲｃＲｃおよび−［ＮＲａＣ（ＮＲａ）］ｎＮＲｃＲｃから独立して選択される好適な基である。
【０２１４】
本開示の組成物が活性薬剤を含む場合、そのような化合物における活性薬剤としての使用に関して任意選択で除外される他の化合物としては、式２０のもの、
【０２１５】
【化６７】
2018532809.tif 000067
式２１のもの、
【０２１６】
【化６８】
2018532809.tif 000068
式２２のもの、
【０２１７】
【化６９】
2018532809.tif 000069
式２３のもの、
【０２１８】
【化７０】
2018532809.tif 000070
式２４のもの、
【０２１９】
【化７１】
2018532809.tif 000071
式２５のもの、
【０２２０】
【化７２】
2018532809.tif 000072
式２６のもの、
【０２２１】
【化７３】
2018532809.tif 000073
式２７のもの、
【０２２２】
【化７４】
2018532809.tif 000074
もしくは式２８のもの、
【０２２３】
【化７５】
2018532809.tif 000075
または薬学的に許容される上記のいずれかの塩［式中、
各Ｐは、Ｈまたは保護基から個別に選択され、かつ
Ｒは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル、エチル、グリセロール）、Ｃ２−６アルケニル、またはＣ２−６アルキニルである］が挙げられる。
【０２２４】
そのような組成物から任意選択で除外される式２１の例示的化合物としては、化合物２１ａ、
【０２２５】
【化７６】
2018532809.tif 000076
ならびに薬学的に許容されるその塩およびエステルが挙げられる。
【０２２６】
本開示の組成物が活性薬剤を含む場合、そのような組成物における活性薬剤としての使用に関して任意選択で除外される他の化合物としては、式２９のもの、
【０２２７】
【化７７】
2018532809.tif 000077
ならびに薬学的に許容されるその塩、水和物および溶媒和物［式中、
Ｄ１−Ｅ１およびＦ１−Ｇ１は、独立して、シスもしくはトランス−Ｃ＝Ｃ−、または−Ｃ≡Ｃ−であり、
Ｒ１０１、Ｒ１０２、およびＲ１０３は、独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ４）直鎖または分
岐状アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、−ＣＨ２Ｒ１０４、−ＣＨＲ１０４Ｒ１０４、および−ＣＲ１０４Ｒ１０４Ｒ１０４から選択され、
各Ｒ１０４は、独立して、ＣＮ、−ＮＯ２、およびハロゲンから選択され、
Ｗ１は、−Ｒ１０５、−ＯＲ１０５、−ＳＲ１０５、および−ＮＲ１０５Ｒ１０５から選択され、
各Ｒ１０５は、独立して、水素、同じまたは異なったＲ基の１つまたは複数によって任意選択で置換された、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルまたは（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、同じまたは異なったＲ基の１つまたは複数によって任意選択で置換された（Ｃ５−Ｃ１４）アリール、同じまたは異なったＲ基の１つまたは複数によって任意選択で置換されたフェニル、同じまたは異なったＲ基の１つまたは複数によって任意選択で置換された（Ｃ６−Ｃ１６）アリールアルキル、同じまたは異なったＲ基の１つまたは複数によって任意選択で置換された５〜１４員ヘテロアリール、同じまたは異なったＲ基の１つまたは複数によって任意選択で置換された６〜１６員ヘテロアリールアルキル、および検出可能な標識分子から選択され、
Ａ１は、１、２、３、４、５、もしくは６個の同じもしくは異なったハロゲン原子によって任意選択で置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−ＣＨ２−、および−（ＣＨ２）ｍ−Ｓ−ＣＨ２−から選択され、ここで、ｍは、０〜４の整数であり、Ｘ１は、−（ＣＨ２）ｎ−および−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−から選択され、ここで、ｎは、０〜６の整数であり、
Ｙ１は、水素、同じまたは異なったＲ１００基の１つまたは複数によって任意選択で置換された、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルまたは（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、同じまたは異なったＲ１００基の１つまたは複数によって任意選択で置換された（Ｃ５−Ｃ１４）アリール、同じまたは異なったＲ１００基の１つまたは複数によって任意選択で置換されたフェニル、同じまたは異なったＲ１００基の１つまたは複数によって任意選択で置換された（Ｃ６−Ｃ１６）アリールアルキル、同じまたは異なったＲ１００基の１つまたは複数によって任意選択で置換された５〜１４員ヘテロアリール、同じまたは異なったＲ１００基の１つまたは複数によって任意選択で置換された６〜１６員ヘテロアリールアルキル、および検出可能な標識分子から選択され、
各Ｒ１００は、独立して、電気陰性基、＝Ｏ、−ＯＲａ１、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキルオキシ、＝Ｓ、−ＳＲａ１、＝ＮＲａ１、＝ＮＯＮＲａ１、−ＮＲｃ１Ｒｃ１、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＣ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ２、＝Ｎ２、−Ｎ３、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ１、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲａ１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｃ１、−ＯＳ（Ｏ）Ｒａ１、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒａ１、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＲａ１、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｃ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｃ１、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲｃ１Ｒｃ１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ１、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ１、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｃ１、−ＯＣ（ＮＨ）ＮＲｃ１Ｒｃ１、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒａ１、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲａ１、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｃ１および−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＲｃ１Ｒｃ１から選択され、
各Ｒａ１は、独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、または（Ｃ２−Ｃ４）アルキニルから選択され、かつ
各Ｒｃ１は、独立して、Ｒａ１であるか、または代替的に、Ｒｃ１Ｒｃ１が、それが結合している窒素原子と一緒になって、５員環もしくは６員環を形成する］が挙げられる。
【０２２８】
式２９のある特定の実施形態においては、Ｘ１−Ｙ１が−ＣＨ２ＣＨ３である場合、Ｒ１０１、Ｒ１０２、またはＲ１０３の少なくとも１つは、水素以外である。
【０２２９】
ある特定の実施形態においては、式３０によって表されるような式２９の化合物、
【０２３０】
【化７８】
2018532809.tif 000078
ならびに薬学的に許容されるその塩、水和物および溶媒和物［式中、
Ｄ１−Ｅ１およびＦ１−Ｇ１は、独立して、シスもしくはトランス−Ｃ＝Ｃ−、または−Ｃ≡Ｃ−であり、かつ
Ｒ１０１、Ｒ１０２、Ｒ１０３、Ｒ１０４、Ｗ１、Ｒ１０５、Ａ１、Ｘ１、ｎ、Ｙ１、Ｒ１００、Ｒａ１、およびＲｃ１は、上に定義された通りである］が、そのような組成物から任意選択で除外される。
【０２３１】
本開示の組成物が活性薬剤を含む場合、そのような組成物における活性薬剤としての使用に関して任意選択で除外される他の化合物としては、式３１〜３７のもの、
【０２３２】
【化７９】
2018532809.tif 000079
ならびに薬学的に許容されるその塩、水和物および溶媒和物
［式中、
Ｒ１０６は、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、または−ＮＨＣＨ２ＣＨ３であり、かつ
Ｒ１０７は、
【０２３３】
【化８０】
2018532809.tif 000080
または
【０２３４】
【化８１】
2018532809.tif 000081
である］が挙げられる。
【０２３５】
本開示の組成物が活性薬剤を含む場合、そのような組成物における活性薬剤としての使用に関して任意選択で除外される他の化合物としては、式３８のもの、
【０２３６】
【化８２】
2018532809.tif 000082
［式中、
炭素ａａ’およびｂｂ’は、二重結合または三重結合によって接続されており、
炭素ｃｃ’およびｄｄ’は、二重結合または三重結合によって接続されており、
Ｒｅ、Ｒｆ、およびＲｇは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アシル（例えば、アルコキシアシル、アミノアシル）、アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、またはシリルから選択され、
Ｅは、ヒドロキシル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、またはアリールアミノであり、
Ｒｈ、Ｒｉ、およびＲｊは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ペルフルオロアルキル、アリール、またはヘテロアリールから選択され、
Ｒ４は、水素、アルキル、ペルフルオロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、フルオロ、ヒドロキシル、アルコキシ、アリールオキシから選択され、Ｒ５は、以下のｉ〜ｉｖ：ｉ）ＣＨ２ＣＨ（Ｒ６）ＣＨ２（式中、Ｒ６は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ペルフルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、フルオロ、ヒドロキシル、またはアルコキシである）、ｉｉ）ＣＨ２Ｃ（Ｒ６Ｒ７）ＣＨ２（式中、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ペルフルオロアルキル、アリール、もしくはフルオロであるか、またはＲ６およびＲ７は、一緒に接続されて、炭素環式環もしくは複素環式環を形成する）、ｉｉｉ）ＣＨ２ＯＣＨ２、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ２、またはＣＨ２ＣＨ２、あるいはｉｖ）Ｒ５は、炭素環式環、複素環式環、アリール環、またはヘテロアリール環であることから選択され、かつ
Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ペルフルオロアルキル、アルコキシ、アリール、もしくはヘテロアリールから選択されるか、またはＲ８およびＲ９は、一緒に接続されて、炭素環式環もしくは複素環式環を形成する］
または薬学的に許容されるその塩が挙げられる。
【０２３７】
ある特定の実施形態においては、Ｒ８およびＲ９は水素である。
【０２３８】
ある特定の実施形態においては、−ＯＭであるＥを誘導体化することによって形成される薬学的に許容される化合物の塩［ここで、Ｍは、アンモニウム、テトラアルキルアンモ
ニウム、Ｎａ、Ｋ、Ｍｇ、およびＺｎから選択されるカチオンである］が、そのような組成物から任意選択で除外される。
【０２３９】
本開示の組成物が活性薬剤を含む場合、そのような組成物における活性薬剤としての使用に関して任意選択で除外される他の化合物としては、式３９〜４４のもの、
【０２４０】
【化８３】
2018532809.tif 000083
および薬学的に許容されるその塩［式中、
Ｒｅ、Ｒｆ、Ｅ、Ｒｉ、Ｒ５、Ｒ８、およびＲ９は、上に定義された通りである］が挙げられる。
【０２４１】
式３９、４１、および４３の例示的化合物としては、
【０２４２】
【化８４】
2018532809.tif 000084
ならびに薬学的に許容されるその塩およびエステルが挙げられる。
【０２４３】
ある特定の実施形態においては、本開示の組成物が活性薬剤を含む場合、−ＯＭであるＥを誘導体化することによって形成される薬学的に許容される化合物の塩［ここで、Ｍは、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウム、Ｎａ、Ｋ、Ｍｇ、およびＺｎから選択されるカチオンである］が、そのような組成物から任意選択で除外される。そのような化合物の例としては、化合物Ｚが挙げられる。
【０２４４】
【化８５】
2018532809.tif 000085
【０２４５】
本開示の組成物が活性薬剤を含む場合、そのような組成物における活性薬剤としての使用に関して任意選択で除外される他の化合物としては、式４６のもの、
【０２４６】
【化８６】
2018532809.tif 000086
または薬学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグ［式中、
各
【０２４７】
【化８７】
2018532809.tif 000087
は、独立して、二重結合または三重結合を示し、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、それぞれ独立して、ＯＲ、ＯＸ１、ＳＲ、ＳＸ２、Ｎ（Ｒ）２、ＮＨＸ３、ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、ＳＯ２Ｒ、ＮＲＳＯ２Ｒ、Ｃ（Ｏ）Ｒ、またはＳＯ２Ｎ（Ｒ）２であり、
各Ｒは、独立して、水素、または０〜４個の、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択されるヘテロ原子を有する、Ｃ１−６脂肪族、３〜８員飽和、部分不飽和、もしくはア
リール環から選択される、任意選択で置換された基から選択されるか、あるいは同じ窒素における２つのＲが、その窒素と一緒になって、１〜３個の、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択されるヘテロ原子を有する、５〜８員ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成し、
各Ｘ１は、独立して、好適なヒドロキシル保護基であり、
各Ｘ２は、独立して、好適なチオール保護基であり、
各Ｘ３は、独立して、好適なアミノ保護基であり、かつ
Ｒ４は、ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、ＳＯ２Ｒ、ＮＲＳＯ２Ｒ、Ｃ（Ｏ）Ｒ、またはＳＯ２Ｎ（Ｒ）２である］が挙げられる。
【０２４８】
本開示の組成物が活性薬剤を含む場合、そのような組成物における活性薬剤としての使用に関して任意選択で除外される他の化合物としては、式４７のもの、
【０２４９】
【化８８】
2018532809.tif 000088
または薬学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグ［式中、
炭素ｋｋ’と炭素ｌｌ’との二重結合の立体化学は、シスまたはトランスであり、
炭素ｍｍ’と炭素ｎｎ’との二重結合の立体化学は、シスまたはトランスであり、
炭素ｏｏ’と炭素ｐｐ’との二重結合の立体化学は、シスまたはトランスであり、
Ｙ’は、結合、または最大２０個の原子を含有する環もしくは最大２０個の原子の鎖から選択されるリンカーであるが、ただし、Ｙ’が、１つまたは複数の窒素、酸素、硫黄、またはリン原子を含んでもよいことを条件とし、さらに、Ｙ’が、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、クロロ、ヨード、ブロモ、フルオロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、カルボキサミド、シアノ、オキソ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アシルチオ、アルキルスルホネート、アリールスルホネート、ホスホリル、またはスルホニルから独立して選択される１つまたは複数の置換基を含んでもよいことを条件とし、さらに、Ｙ’が、１つまたは複数の縮合した炭素環式環、複素環式環、アリール環、またはヘテロアリール環を含有してもよいことを条件とし、
Ｚ’は、−ＣＮ、−Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｒ”）（Ｒ”）、−Ｃ（Ｓ）−Ａ’、−Ｃ（Ｓ）Ｒ”、−Ｃ（Ｏ）−Ａ’、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ”、−Ｃ（Ｏ）−ＳＲ”、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ”、−Ｓ（Ｏ）２−Ａ’、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ”、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ”）（Ｒ”）、−Ｐ（Ｏ）２−Ａ’、−ＰＯ（ＯＲ”）−Ａ’、−テトラゾール、アルキルテトラゾール、または−ＣＨ２ＯＨから選択され、ここで、
Ａ’は、−ＯＲ”、−Ｎ（Ｒ”）（Ｒ”）、または−ＯＭ’から選択され、
各Ｒ”は、独立して、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、または検出可能な標識分子から選択され、ここで、任意のアルキル、アリール、またはヘテロアリール含有部分は、任意選択で、最大３つの独立して選択される置換基によって置換されており、かつ
Ｍ’はカチオンである］が挙げられる。
【０２５０】
ある特定の実施形態においては、式４７の化合物は、式４８、
【０２５１】
【化８９】
2018532809.tif 000089
または薬学的に許容されるその塩およびエステル［式中、
炭素ｋｋ’と炭素ｌｌ’との二重結合の立体化学は、シスまたはトランスであり、
炭素ｍｍ’と炭素ｎｎ’との二重結合の立体化学は、シスまたはトランスであり、
炭素ｏｏ’と炭素ｐｐ’との二重結合の立体化学は、シスまたはトランスである］によって表される。
【０２５２】
ある特定の実施形態においては、炭素ｋｋ’と炭素ｌｌ’との二重結合の立体化学は、トランスである。
【０２５３】
ある特定の実施形態においては、炭素ｍｍ’と炭素ｎｎ’との二重結合の立体化学は、トランスである。
【０２５４】
ある特定の実施形態においては、炭素ｏｏ’と炭素ｐｐ’との二重結合の立体化学は、シスである。
【０２５５】
ある特定の実施形態においては、炭素ｋｋ’と炭素ｌｌ’との二重結合の立体化学は、トランスであり、炭素ｍｍ’と炭素ｎｎ’との二重結合の立体化学は、トランスであり、かつ炭素ｏｏ’と炭素ｐｐ’との二重結合の立体化学は、シスである。
【０２５６】
ある特定の実施形態においては、式４７の化合物は、化合物４８ａ、
【０２５７】
【化９０】
2018532809.tif 000090
化合物４８ｂ、
【０２５８】
【化９１】
2018532809.tif 000091
化合物４８ｃ、
【０２５９】
【化９２】
2018532809.tif 000092
または薬学的に許容されるその塩およびエステルによって表される。
【０２６０】
ある特定の実施形態においては、式４７の化合物は、式４８ｄ、
【０２６１】
【化９３】
2018532809.tif 000093
または薬学的に許容されるその塩およびエステル［式中、
炭素ｋｋ’と炭素ｌｌ’との二重結合の立体化学は、シスまたはトランスであり、
炭素ｍｍ’と炭素ｎｎ’との二重結合の立体化学は、シスまたはトランスであり、
炭素ｏｏ’と炭素ｐｐ’との二重結合の立体化学は、シスまたはトランスである］によって表される。
【０２６２】
ある特定の実施形態においては、式４７の化合物は、式４８、４８ａ、４８ｂ、４８ｃ、または４８ｄの化合物以外である。
【０２６３】
本開示の組成物が活性薬剤を含む場合、そのような組成物における活性薬剤としての使用に関して任意選択で除外される他の化合物としては、式４９のもの、
【０２６４】
【化９４】
2018532809.tif 000094
または薬学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグ［式中、
Ｙ’は、結合、または最大２０個の原子を含有する環もしくは最大２０個の原子の鎖から選択されるリンカーであるが、ただし、Ｙ’が、１つまたは複数の窒素、酸素、硫黄、またはリン原子を含んでもよいことを条件とし、さらに、Ｙ’が、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、クロロ、ヨード、ブロモ、フルオロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、カルボキサミド、シアノ、オキソ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アシルチオ、アルキルスルホネート、アリールスルホネート、ホスホリル、またはスルホニルから独立して選択される１つまたは複数の置換基を含んでもよいことを条件とし、さらに、Ｙ’が、１つまたは複数の縮合した炭素環式環、複素環式環、アリール環、またはヘテロアリール環を含有してもよいことを条件とし、
Ｚ’は、−ＣＮ、−Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｒ”）（Ｒ”）、−Ｃ（Ｓ）−Ａ’、−Ｃ（Ｓ）Ｒ”、−Ｃ（Ｏ）−Ａ’、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ”、−Ｃ（Ｏ）−ＳＲ”、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ”、−Ｓ（Ｏ）２−Ａ’、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ”、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ”）（Ｒ”）、−Ｐ（Ｏ）２−Ａ’、−ＰＯ（ＯＲ”）−Ａ’、−テトラゾール、アルキルテトラゾール、または−ＣＨ２ＯＨから選択され、ここで、
Ａ’は、−ＯＲ”、−Ｎ（Ｒ”）（Ｒ”）、または−ＯＭ’から選択され、
各Ｒ”は、独立して、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、または検出可能な標識分子から選択され、ここで、任意のアルキル、アリール、またはヘテロアリール含有部分は、任意選択で、最大３つの独立して選択される置換基によって置換されており、かつ
Ｍ’はカチオンであり、かつ
Ｒａ’およびＲｂ’のそれぞれは、各出現に関して独立して、−ＯＲ’から選択されるか、または隣接するＲａ’およびＲｂ’が一緒になって、シス配置もしくはトランス配置を有するエポキシド環を形成し、ここで、各Ｒ’は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アシル、シリル、アルコキシアシル、アミノアシル、アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、または保護基から選択される］が挙げられる。
【０２６５】
式４９の例示的化合物としては、化合物４９ａ、
【０２６６】
【化９５】
2018532809.tif 000095
化合物４９ｂ、
【０２６７】
【化９６】
2018532809.tif 000096
または薬学的に許容されるその塩およびエステルが挙げられる。
【０２６８】
上記の化合物（例えば、式Ａまたは式１〜４９の化合物）は、炎症または炎症性疾患の治療または予防において有用であることが公知である。そのような化合物の例は、以下の特許および出願：米国特許出願第２００３／０１９１１８４号、国際公開第ＷＯ２００４／０１４８３５号、同第ＷＯ２００４／０７８１４３号、米国特許第６６７０３９６号、米国特許出願第２００３／０２３６４２３号、同第２００５／０２２８０４７号、同第２００５／０２３８５８９号、および同第２００５／０２６１２５５号に開示されている。これらの化合物は、本開示の方法における使用に関して任意選択で除外される。
【０２６９】
本開示の組成物によって送達を増進することができるが、本開示の組成物から除外され得る他の化合物は、上に明示した式Ａまたは式１〜４９の化合物のいずれかの化学的に類似する変異体である化合物である。用語「化学的に類似する変異体」には、限定されるものではないが、公知のバイオステレス（ｂｉｏｓｔｅｒｅｓ）による様々な部分の置き換え、上記化合物のうちの１つの末端基の、任意の他の上記化合物の対応する末端基による置き換え、化合物中の任意の二重結合の配置の修正、任意の化合物中における任意の二重結合の、三重結合による置き換え、および上記化合物のうちの１つに存在する１つまたは複数の置換基の、任意の他の化合物の対応する置換基による置き換えが含まれる。
【０２７０】
本開示の組成物が活性薬剤を含む場合、活性薬剤としての使用に関して任意選択で除外されるリポキシン化合物としては、式５０のもの、
【０２７１】
【化９７】
2018532809.tif 000097
［式中、
Ｘは、Ｒ３０１、ＯＲ３０１、またはＳＲ３０１であり、
Ｒ３０１は、
（ａ）水素原子、
（ｂ）直鎖であってももしくは分岐状であってもよい、１〜８個の炭素原子（両端を含む）のアルキル、
（ｃ）３〜１０個の炭素原子のシクロアルキル、
（ｄ）７〜１２個の炭素原子のアラルキル、
（ｅ）フェニル、
（ｆ）置換フェニル
【０２７２】
【化９８】
2018532809.tif 000098
（式中、Ｚｉ、Ｚｉｉ、Ｚｉｉｉ、Ｚｉｖ、およびＺｖは、それぞれ独立して、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ３０１、−ＳＯ３Ｈ、水素原子、ハロゲン、メチル、−ＯＲｘ（ここで、Ｒｘは、１〜８個の炭素原子（両端を含む）であり、直鎖であってもまたは分岐状であってもよい）、およびヒドロキシルから選択され、ここで、Ｚｉ、Ｚｉｉ、Ｚｉｉｉ、Ｚｉｖ、またはＺｖのいずれかがＣ（＝Ｏ）−Ｒ３０１である場合、該Ｚｉ、Ｚｉｉ、Ｚｉｉｉ、Ｚｉｖ、またはＺｖは、別のＣ（＝Ｏ）−Ｒ３０１によって置換されていない）
（ｇ）検出可能な標識分子、または
（ｈ）２〜８個の炭素原子（両端を含む）の直鎖もしくは分岐鎖アルケニルであり、
Ｑ１は、（Ｃ＝Ｏ）、ＳＯ２、または（ＣＮ）であるが、ただし、Ｑ１がＣＮである場合、Ｘは存在せず、
Ｑ３およびＱ４は、それぞれ独立して、Ｏ、Ｓ、またはＮＨであり、
Ｒ３０２およびＲ３０３の一方は水素原子であり、他方は、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）直鎖であってももしくは分岐状であってもよい、１〜８個の炭素原子（両端を含む）のアルキル、
（ｃ）３〜６個の炭素原子（両端を含む）のシクロアルキル、
（ｄ）直鎖であってももしくは分岐状であってもよい、２〜８個の炭素原子（両端を含む）のアルケニル、または
（ｅ）ＲｋＱ２Ｒｌ（式中、Ｑ２は−Ｏ−または−Ｓ−であり、ここで、Ｒｋは、直鎖であってもまたは分岐状であってもよい、０〜６個の炭素原子（両端を含む）のアルキレンであり、Ｒｌは、直鎖であってもまたは分岐状であってもよい、０〜８個の炭素原子（両端を含む）のアルキルであるが、ただし、Ｒｌが０である場合、Ｒｌは水素原子であることを条件とする）であり、
Ｒ３０４は、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）直鎖であってもまたは分岐状であってもよい、１〜６個の炭素原子（両端を含む）のアルキルであり、
Ｒ３０５は、
【０２７３】
【化９９】
2018532809.tif 000099
（式中、Ｚｉ、Ｚｉｉ、Ｚｉｉｉ、Ｚｉｖ、およびＺｖは、上と同様に定義される）であり、
Ｒ３０６は、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）直鎖または分岐状の、１〜４個の炭素原子（両端を含む）のアルキルであり、
ここで、Ｙ３０１は、−ＯＨ、メチル、−ＳＨ、直鎖または分岐状の、２〜４個の炭素原子（両端を含む）のアルキル、１〜４個の炭素原子（両端を含む）のアルコキシ、または（ＣＨ）ｐ（Ｚ）ｑ（式中、ｐ＋ｑ＝３であり、ｐ＝０〜３であり、ｑ＝０〜３であり、かつＺはシアノ、ニトロ、もしくはハロゲンである）であり、かつ
ＴはＯまたはＳである］または薬学的に許容されるその塩が挙げられる。
【０２７４】
本開示の組成物が活性薬剤を含む場合、そのような組成物における活性薬剤としての使用に関して任意選択で除外されるリポキシン化合物としては、式５１、５２、５３、または５４のもの、
【０２７５】
【化１００】
2018532809.tif 000100
［式中、
各Ｒ３０７は、独立して、水素、および１〜２０個の炭素原子を有する、直鎖、分岐状、環状、飽和、または不飽和のアルキルから選択され、
Ｒ３０８、Ｒ３０９、Ｒ３１０、Ｒ３１９、およびＲ３２０は、独立して、
（ａ）水素、
（ｂ）１〜２０個の炭素原子を有する、直鎖、分岐状、環状、飽和、または不飽和のアルキル、
（ｃ）１〜２０個の炭素原子を有する置換アルキル（ここで、アルキルは、１つまたは複数の、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、アリールアミノ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、アルキルチオ、アリールチオ、カルボキシ、カルボキサミド、カルボアルコキシ、アリール、およびヘテロアリールから選択される置換基によって置換されている）、
（ｄ）置換アリールまたはヘテロアリール（ここで、アリールまたはヘテロアリールは、１つまたは複数の、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ハロ、アリール、ヘテロアリール、カルボキシル、およびカルボキサミドから選択される置換基によって置換されて
いる）、ならびに
（ｅ）Ｚ−Ｙ（式中、
Ｚは、１〜２０個の炭素原子を有する、直鎖、分岐状、環状、飽和、または不飽和のアルキル；置換低級アルキル（ここで、アルキルは、１つまたは複数の、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、アリールアミノ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、アルキルチオ、アリールチオ、カルボキシ、カルボキサミド、カルボアルコキシ、アリール、およびヘテロアリールから選択される置換基によって置換されている）；ならびに置換アリールまたはヘテロアリール（ここで、アリールまたはヘテロアリールは、１つまたは複数の、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ハロ、アリール、ヘテロアリール、カルボキシル、およびカルボキサミドから選択される置換基によって置換されている）から選択され、かつ
Ｙは、水素、アルキル、シクロアルキル、カルボキシル、カルボキサミド、アリール、ヘテロアリール、置換アリールまたはヘテロアリール（ここで、アリールまたはヘテロアリールは、１つまたは複数の、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ハロ、アリール、ヘテロアリール、カルボキシル、およびカルボキサミドから選択される置換基によって置換されている）から選択される）から選択され、かつ
Ｒ３１１〜Ｒ３１８は、独立して、
（ａ）水素、
（ｂ）ハロ、
（ｃ）１〜２０個の炭素原子を有する、直鎖、分岐状、環状、飽和、または不飽和のアルキル、
（ｄ）１〜２０個の炭素原子を有する置換アルキル（ここで、アルキルは、１つまたは複数の、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、アリールアミノ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、アルキルチオ、アリールチオ、カルボキシ、カルボキサミド、カルボアルコキシ、アリール、およびヘテロアリールから選択される置換基によって置換されている）、
（ｅ）置換アリールまたはヘテロアリール（ここで、アリールまたはヘテロアリールは、１つまたは複数の、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ハロ、アリール、ヘテロアリール、カルボキシル、およびカルボキサミドから選択される置換基によって置換されている）から選択されるか、あるいは
Ｒ３０８〜Ｒ３２０は、独立して、リポキシン主鎖とともに、炭素−炭素二重結合、炭素−炭素三重結合、または環を形成する結合であるか、あるいは
Ｒ３０７〜Ｒ３２０のうちのいずれか２つが、それらが結合している原子と、任意選択で、１〜６個の酸素原子、１〜６個の窒素原子、または１〜６個の酸素原子および１〜６個の窒素原子の両方と一緒になって、３〜２０個の原子を含有する環を形成する］が挙げられる。
【０２７６】
本開示の組成物が活性薬剤を含む場合、そのような組成物における活性薬剤としての使用に関して任意選択で除外されるリポキシン化合物としては、式５５のもの、
【０２７７】
【化１０１】
2018532809.tif 000101
［式中、
Ｒ４０１は、
【０２７８】
【化１０２】
2018532809.tif 000102
から選択され、
Ｒ４０２は、
【０２７９】
【化１０３】
2018532809.tif 000103
から選択され、
Ｘ１０は、Ｒ４１１、ＯＲ４１１、またはＳＲ４１１であり、
Ｒ４１１は、
（ａ）水素原子、
（ｂ）直鎖であってももしくは分岐状であってもよい、１〜８個の炭素原子（両端を含む）のアルキル、
（ｃ）３〜１０個の炭素原子のシクロアルキル、
（ｄ）７〜１２個の炭素原子のアラルキル、
（ｅ）フェニル、
（ｆ）置換フェニル
【０２８０】
【化１０４】
2018532809.tif 000104
（式中、Ｚｉ、Ｚｉｉ、Ｚｉｉｉ、Ｚｉｖ、およびＺｖは、それぞれ独立して、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４１１、−ＳＯ３Ｈ、水素原子、ハロゲン、メチル、−ＯＲｘ（ここで、Ｒｘは、１〜８個の炭素原子（両端を含む）であり、直鎖であってもまたは分岐状であってもよい）、およびヒドロキシルから選択され、ここで、Ｚｉ、Ｚｉｉ、Ｚｉｉｉ、Ｚｉｖ、またはＺｖのいずれかがＣ（＝Ｏ）−Ｒ４１１である場合、該Ｚｉ、Ｚｉｉ、Ｚｉｉｉ、Ｚｉｖ、またはＺｖは、別のＣ（＝Ｏ）−Ｒ４１１によって置換されていない）
（ｇ）検出可能な標識分子、または
（ｈ）２〜８個の炭素原子（両端を含む）の直鎖もしくは分岐鎖アルケニルであり、
Ｑ１は、（Ｃ＝Ｏ）、ＳＯ２、または（ＣＮ）であり、
Ｑ３は、Ｏ、Ｓ、またはＮＨであり、
Ｒ４１２およびＲ４１３の一方は水素原子であり、他方は、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）直鎖であってももしくは分岐状であってもよい、１〜８個の炭素原子（両端を含む）のアルキル、
（ｃ）３〜６個の炭素原子（両端を含む）のシクロアルキル、
（ｄ）直鎖であってももしくは分岐状であってもよい、２〜８個の炭素原子（両端を含む）のアルケニル、または
（ｅ）Ｒ４３１Ｑ２Ｒ４３２（式中、Ｑ２は−Ｏ−または−Ｓ−であり、ここで、Ｒ４３１は、直鎖であってもまたは分岐状であってもよい、０〜６個の炭素原子（両端を含む）のアルキレンであり、Ｒ４３１は、直鎖であってもまたは分岐状であってもよい、０〜８個の炭素原子（両端を含む）のアルキルである）から選択され、
Ｒ４１３ａおよびＲ４１３ｂは、それぞれ独立して、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）直鎖であってももしくは分岐状であってもよい、１〜８個の炭素原子（両端を含む）のアルキル、
（ｃ）３〜６個の炭素原子（両端を含む）のシクロアルキル、
（ｄ）直鎖であってももしくは分岐状であってもよい、２〜８個の炭素原子（両端を含む）のアルケニル、または
（ｅ）Ｒ４３１Ｑ２Ｒ４３２（式中、Ｒ４３１、Ｑ２、およびＲ４３２は、上に定義された通りである）であり、
Ｒ４１４は、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）直鎖であってもまたは分岐状であってもよい、１〜６個の炭素原子（両端を含む）のアルキルであり、
Ｒ４１５は、
（ａ）直鎖であってもまたは分岐状であってもよい、１〜９個の炭素原子のアルキル、
（ｂ）−（ＣＨ２）−Ｒｉ
（ここで、ｎ＝０〜４であり、Ｒｉは、
（ｉ）３〜１０個の炭素原子（両端を含む）のシクロアルキル、
（ｉｉ）フェニル、または
（ｉｉｉ）置換フェニル
【０２８１】
【化１０５】
2018532809.tif 000105
（式中、Ｚｉ〜Ｚｖは、上に定義された通りである）である）、
（ｃ）Ｒ４３１Ｑ２Ｒ４３２（式中、Ｒ４３１、Ｑ２、およびＲ４３２は、上に定義された通りである）、
（ｄ）−Ｃ（Ｒｉｉｉ）（Ｒｉｖ）−Ｒｉ
（式中、ＲｉｉｉおよびＲｉｖは、それぞれ独立して、
（ｉ）水素原子、
（ｉｉ）（ＣＨ）ｐ（Ｚ）ｑ（ここで、Ｚ、ｐ、およびｑは、上に定義された通りである）である）、
（ｅ）直鎖または分岐状の、１〜８個の炭素原子（両端を含む）および１〜６個のハロゲン原子（両端を含む）のハロアルキルであり、
Ｒ４１６は、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）直鎖または分岐状の、１〜４個の炭素原子（両端を含む）のアルキル、
（ｃ）ハロゲンであり、
Ｙ４０１またはＹ４０２の一方は、−ＯＨ、メチル、または−ＳＨであり、他方は、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）（ＣＨ）ｐ（Ｚ）ｑ（式中、ｐ＋ｑ＝３であり、ｐ＝０〜３であり、ｑ＝０〜３であり、かつ各Ｚは、独立して、シアノ、ニトロ、またはハロゲンである）、
（ｃ）直鎖もしくは分岐状の、２〜４個の炭素原子（両端を含む）のアルキル、または
（ｄ）１〜４個の炭素原子（両端を含む）のアルコキシから選択されるか、
あるいはＹ４０１およびＹ４０２が一緒になって、
（ａ）＝ＮＨ、または
（ｂ）＝Ｏであり、
Ｙ４０３またはＹ４０４の一方は、−ＯＨ、メチル、または−ＳＨであり、他方は、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）（ＣＨ）ｐ（Ｚ）ｑ（式中、Ｚ、ｐ、およびｑは、上に定義された通りである）、（ｃ）直鎖もしくは分岐状の、２〜４個の炭素原子（両端を含む）のアルキル、または
（ｄ）１〜４個の炭素原子（両端を含む）のアルコキシから選択されるか、
あるいはＹ４０１およびＹ４０２が一緒になって、
（ａ）＝ＮＨ、または
（ｂ）＝Ｏであり、
Ｙ４０５またはＹ４０６の一方は、−ＯＨ、メチル、または−ＳＨであり、他方は、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）（ＣＨ）ｐ（Ｚ）ｑ（式中、Ｚ、ｐ、およびｑは、上に定義された通りである）、（ｃ）直鎖もしくは分岐状の、２〜４個の炭素原子（両端を含む）のアルキル、または
（ｄ）１〜４個の炭素原子（両端を含む）のアルコキシから選択されるか、
あるいはＹ４０１およびＹ４０２が一緒になって、
（ａ）＝ＮＨ、または
（ｂ）＝Ｏであり、
Ｒ４２１は、
（ａ）Ｈ、または
（ｂ）１〜８個の炭素原子のアルキルであり、
Ｒ４２２およびＲ４２３は、それぞれ独立して、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）ヒドロキシルもしくはチオール、
（ｃ）メチルもしくはハロメチル、
（ｄ）ハロゲン、または
（ｅ）１〜３個の炭素原子のアルコキシであり、
Ｒ４２４およびＲ４２５は、それぞれ独立して、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）ヒドロキシルもしくはチオール、
（ｃ）メチルもしくはハロメチル、
（ｄ）ハロゲン、
（ｅ）１〜３個の炭素原子）のアルコキシ、または
（ｆ）直鎖であってももしくは分岐状であってもよい、２〜４個の炭素原子（両端を含む）のアルキルもしくはハロアルキルであり、かつ
Ｒ４２６は、
（ａ）置換フェニル
【０２８２】
【化１０６】
2018532809.tif 000106
（式中、Ｚｉ〜Ｚｖは、上に定義された通りである）、
（ｂ）置換フェノキシ
【０２８３】
【化１０７】
2018532809.tif 000107
（式中、Ｚｉ〜Ｚｖは、上に定義された通りである）、または
（ｃ）
【０２８４】
【化１０８】
2018532809.tif 000108
（式中、Ｚｉ〜Ｚｖは、上に定義された通りである）である］が挙げられる。
【０２８５】
本開示の組成物が活性薬剤を含む場合、そのような組成物における活性薬剤としての使用に関して任意選択で除外されるリポキシン化合物としては、式５６のもの、
【０２８６】
【化１０９】
2018532809.tif 000109
［式中、
Ｅは、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、または−ＯＭ（ここで、Ｍは、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウム、ならびにナトリウム、カリウム、マグネシウム、および亜鉛のカチオンから選択されるカチオンである）であり、
Ｗは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、カルボキサミド、またはスルホンアミドであり、
Ｒ５０１〜Ｒ５０３のそれぞれは、独立して、水素、アルキル、アリール、アシル、またはアルコキシアシルから選択され、
ｎは、０、１、または２であり、
ｍは、１または２であり、かつ
フェニル環上の２つの置換基は、オルト、メタ、またはパラである］が挙げられる。
【０２８７】
本開示の組成物が活性薬剤を含む場合、そのような組成物における活性薬剤としての使用に関して任意選択で除外されるリポキシン化合物としては、式５７のもの、
【０２８８】
【化１１０】
2018532809.tif 000110
［式中、
Ｉは、−Ｃ（Ｏ）−Ｅ、−ＳＯ２−Ｅ、−ＰＯ（ＯＲ）−Ｅから選択され、ここで、Ｅは、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、または−ＯＭ（ここで、Ｍは、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウム、Ｎａ、Ｋ、Ｍｇ、およびＺｎから選択されるカチオンである）であり、かつＲはヒドロキシルまたはアルコキシであり、
Ｊ’およびＫ’は、最大２０個の原子の鎖および最大２０個の原子を含有する環から独立
して選択されるリンカーであるが、ただし、Ｊ’およびＫ’が、独立して、１つまたは複数の窒素、酸素、硫黄、またはリン原子を含んでもよいことを条件とし、さらに、Ｊ’およびＫ’が、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、クロロ、ヨード、ブロモ、フルオロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、カルボキサミド、シアノ、オキソ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アシルチオ、アルキルスルホネート、アリールスルホネート、ホスホリル、およびスルホニルから選択される１つまたは複数の置換基を含んでもよいことを条件とし、さらに、Ｊ’およびＫ’がまた、１つまたは複数の縮合した炭素環式環、複素環式環、アリール環、またはヘテロアリール環を含有してもよいことを条件とし、リンカーＪ’およびＫ’が、炭素原子またはＣ−ヘテロ原子結合（ここで、ヘテロ原子は酸素、硫黄、リンもしくは窒素である）を介して、隣接するＣ（Ｒ）ＯＲ基に接続されることを条件とし、
Ｇは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、クロロ、ヨード、ブロモ、フルオロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、およびカルボキサミドから選択され、
Ｒｅ、Ｒｆ、およびＲｇは、独立して、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アシル、シリル、アルコキシアシル、およびアミノアシルから選択され、
Ｒ６０１、Ｒ６０２、およびＲ６０３は、独立して、水素、アルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択されるが、ただし、Ｒ６０１、Ｒ６０２、およびＲ６０３が、独立して、リンカーＪ’およびＫ’に接続されてもよいことを条件とし、
Ｒ６０４およびＲ６０５は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、フルオロから選択されるが、ただし、Ｒ６０４およびＲ６０５が、一緒に結合して、炭素環式環、複素環式環、または芳香族環を形成してもよいことを条件とし、さらに、Ｒ６０４およびＲ６０５が、結合によって置き換えられて三重結合を形成してもよいことを条件とする］が挙げられる。
【０２８９】
本開示の組成物が活性薬剤を含む場合、そのような組成物における活性薬剤としての使用に関して任意選択で除外される他の化合物は、国際出願第ＷＯ２００６０５５９６５号、同第ＷＯ２００７０９０１６２号、および同第ＷＯ２００８１０３７５３号に記載されているオキシリピンであり、これらの出願の化合物は、参照により本明細書に組み込まれる。そのような化合物の例は、表１に示されている、式５８〜１１５のものである。これらの化合物は、長鎖オメガ−６脂肪酸、ドコサペンタエン酸（ＤＰＡｎ−６）（化合物５８〜７３）、およびドコサテトラエン酸（ＤＴＡｎ−６）（化合物７４〜８３）、ならびにＤＰＡｎ−６のオメガ−３対応物、ドコサペンタエン酸（ＤＰＡｎ−３）（化合物８４〜９７）を含む。さらなる化合物は、ドコサノイド９８〜１１５、α−リノレン酸（ＧＬＡ）（化合物１１６〜１２２）、およびステアリドン酸（ＳＤＡ）（化合物１２３〜１３２）である。
【０２９０】
【表１−１】
2018532809.tif 000111
【０２９１】
【表１−２】
2018532809.tif 000112
【０２９２】
【表１−３】
2018532809.tif 000113
【０２９３】
【表１−４】
2018532809.tif 000114
【０２９４】
【表１−５】
2018532809.tif 000115
【０２９５】
【表１−６】
2018532809.tif 000116
【０２９６】
【表１−７】
2018532809.tif 000117
【０２９７】
【表１−８】
2018532809.tif 000118
【０２９８】
【表１−９】
2018532809.tif 000119
【０２９９】
【表１−１０】
2018532809.tif 000120
【０３００】
【表１−１１】
2018532809.tif 000121
【０３０１】
【表１−１２】
2018532809.tif 000122
【０３０２】
【表１−１３】
2018532809.tif 000123
【０３０３】
本開示の組成物が活性薬剤を含む場合、そのような組成物における活性薬剤としての使用に関して任意選択で除外される他のオキシリピン化合物としては、表１に示されている化合物の類似体が挙げられる。そのような化合物としては、限定されるものではないが、１つもしくは複数の二重結合が三重結合によって置き換えられた類似体、１つもしくは複数のカルボキシ基が誘導体化されて、エステル、アミド、もしくは塩を形成している類似体、ヒドロキシルを有する炭素が（例えば、置換もしくは非置換の、分岐状もしくは非分岐状アルキル、アルケニル、もしくはアルキニル基、置換もしくは非置換のアリール基、置換もしくは非置換の、分岐状もしくは非分岐状アルキルアリール基、ハロゲン原子によって）さらに誘導体化されて、第三級アルコール（もしくはそのエーテル、エステル、もしくは他の誘導体）を形成している類似体、１つもしくは複数のヒドロキシル基が誘導体化されて、エステルもしくは保護アルコールを形成している類似体、または前述の修飾のいずれかの組み合わせを有する類似体が挙げられる。
【０３０４】
本開示の組成物が活性薬剤を含む場合、そのような組成物における活性薬剤としての使用に関して任意選択で除外されるさらなるオキシリピン化合物としては、以下：ドコサペンタエン酸の単離ドコサノイド（ＤＰＡｎ−６）；ＤＰＡｎ−６のモノヒドロキシ、ジヒドロキシ、およびトリヒドロキシ誘導体；ドコサペンタエン酸の単離ドコサノイド（ＤＰＡｎ−３）；ＤＰＡｎ−３のモノヒドロキシ、ジヒドロキシ、およびトリヒドロキシ誘導体；ドコサペンタエン酸の単離ドコサノイド（ＤＴＡｎ−６）；またはＤＴＡｎ−６のモノヒドロキシ、ジヒドロキシ、およびトリヒドロキシ誘導体が挙げられる。
【０３０５】
本開示の組成物が活性薬剤を含む場合、そのような組成物における活性薬剤としての使用に関して任意選択で除外される他の化合物としては、式Ｉの化合物、
【０３０６】
【化１１１】
2018532809.tif 000124
および薬学的に許容されるその塩［式中、
炭素ｑｑ’と炭素ｒｒ’との二重結合の立体化学は、シスまたはトランスであり、
炭素ｓｓ’と炭素ｔｔ’との二重結合の立体化学は、シスまたはトランスであり、
ＲｅおよびＲｆは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アシル（例えば、アルコキシアシル、アミノアシル）、アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、またはシリル、好ましくは、水素、アシル（例えば、アルコキシアシル、アミノアシル）、アミノカルボニル、およびアルコキシカルボニル、最も好ましくは水素から選択され、
Ｅは、イソプロポキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、３−メチルブトキシ、２，２−ジメチルプロポキシ、または１，１，２−トリメチルプロポキシ等の分岐状アルコキシ、好ましくはイソプロポキシであり、
ＲｈおよびＲｉは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ペルフルオロアルキル、アリール、またはヘテロアリール、好ましくは水素またはアルキル、最も好ましくは水素から選択され、
Ｒ５は、以下のｉ〜ｉｖ：ｉ）ＣＨ２ＣＨ（Ｒ６）ＣＨ２（式中、Ｒ６は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ペルフルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、フルオロ、ヒドロキシル、またはアルコキシである）、ｉｉ）ＣＨ２Ｃ（Ｒ６Ｒ７）ＣＨ２（式中、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ペルフルオロアルキル、アリール、もしくはフルオロであるか、またはＲ６およびＲ７は、一緒に接続されて、炭素環式環もしくは複素環式環を形成する）、ｉｉｉ）ＣＨ２ＯＣＨ２、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ２、ＣＨ２、またはＣＨ２ＣＨ２、あるいはｉｖ）Ｒ５は、炭素環式環、複素環式環、アリール環、またはヘテロアリール環であること、好ましくは（ＣＨ２）３から選択され、かつ
Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ペルフルオロアルキル、アルコキシ、アリール、もしくはヘテロアリールから選択されるか、またはＲ８およびＲ９は、一緒に接続されて、炭素環式環もしくは複素環式環を形成し、好ましくは水素およびアルキル、最も好ましくは水素から選択される］が挙げられる。
【０３０７】
例えば、本開示の組成物が活性薬剤を含む場合、そのような組成物から任意選択で除外される活性薬剤は、式Ｉａの化合物、
【０３０８】
【化１１２】
2018532809.tif 000125
および薬学的に許容されるその塩［式中、
ＲｅおよびＲｆは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アシル（例えば、アルコキシアシル、アミノアシル）、アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、またはシリル、好ましくは、水素、アシル（例えば、アルコキシアシル、アミノアシル）、アミノカルボニル、およびアルコキシカルボニル、最も好ましくは水素から選択され、
Ｅは、イソプロポキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、３−メチルブトキシ、２，２−ジメチルプロポキシ、または１，１，２−トリメチルプロポキシ等の分岐状アルコキシ、好ましくはイソプロポキシであり、
ＲｈおよびＲｉは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ペルフルオロアルキル、アリール、またはヘテロアリール、好ましくは水素またはアルキル、最も好ましくは水素から選択され、
Ｒ５は、以下のｉ〜ｉｖ：ｉ）ＣＨ２ＣＨ（Ｒ６）ＣＨ２（式中、Ｒ６は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ペルフルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、フルオロ、ヒドロキシル、またはアルコキシである）、ｉｉ）ＣＨ２Ｃ（Ｒ６Ｒ７）ＣＨ２（式中、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ペルフルオロアルキル、アリール、もしくはフルオロであるか、またはＲ６およびＲ７は、一緒に接続されて、炭素環式環もしくは複素環式環を形成する）、ｉｉｉ）ＣＨ２ＯＣＨ２、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ２、ＣＨ２、またはＣＨ２ＣＨ２、あるいはｉｖ）Ｒ５は、炭素環式環、複素環式環、アリール環、またはヘテロアリール環であること、好ましくは（ＣＨ２）３から選択され、かつ
Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ペルフルオロアルキル、アルコキシ、アリール、もしくはヘテロアリールから選択されるか、またはＲ８およびＲ９は、一緒に接続されて、炭素環式環もしくは複素環式環を形成し、好ましくは水素およびアルキル、最も好ましくは水素から選択される］であり得る。
【０３０９】
式Ｉａのある特定の好ましい実施形態においては、−ＯＲｆおよび−ＯＲｅを有する炭素の立体化学は、式Ｉａ’に示されている通りである。
【０３１０】
【化１１３】
2018532809.tif 000126
【０３１１】
ある特定の実施形態においては、式Ｉの化合物は、式ＩＩ、
【０３１２】
【化１１４】
2018532809.tif 000127
および薬学的に許容されるその塩［式中、
炭素ｑｑ’と炭素ｒｒ’との二重結合の立体化学は、シスまたはトランスであり、
炭素ｓｓ’と炭素ｔｔ’との二重結合の立体化学は、シスまたはトランスであり、
Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒ５、およびＥは、上に定義された通りである］によって表される。
【０３１３】
例えば、本開示の組成物が活性薬剤を含む場合、そのような組成物から任意選択で除外される活性薬剤は、式ＩＩａの化合物、
【０３１４】
【化１１５】
2018532809.tif 000128
および薬学的に許容されるその塩［式中、
Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒ５、およびＥは、上に定義された通りである］であり得る。
【０３１５】
ある特定の実施形態においては、式ＩまたはＩＩの化合物は、式ＩＩＩ、
【０３１６】
【化１１６】
2018532809.tif 000129
および薬学的に許容されるその塩［式中、
Ｒｅ、Ｒｆ、およびＥは、上に定義された通りである］によって表される。
【０３１７】
式Ｉ〜ＩＩＩのある特定の実施形態においては、ＥがＯ−Ｒを表す場合（式中、Ｒは、酸素原子に結合している位置で分岐している、アルキル基、好ましくは低級アルキル基を表す）、そのような組成物から任意選択で除外される。そのような例示的Ｒ部分としては、−ＣＨ（ＣＨ３）２（イソプロピル）、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）（ｓｅｃ−ブチル）、および−Ｃ（ＣＨ３）３（ｔｅｒｔ−ブチル）が挙げられる。
【０３１８】
式Ｉ、ＩＩ、およびＩＩＩの例示的化合物としては、化合物１００１、
【０３１９】
【化１１７】
2018532809.tif 000130
および薬学的に許容されるその塩が挙げられる。
【０３２０】
一部の実施形態においては、本開示の組成物が活性薬剤を含む場合、そのような組成物から任意選択で除外される活性薬剤は、式ＩＶの化合物、
【０３２１】
【化１１８】
2018532809.tif 000131
または薬学的に許容されるその塩［式中、
Ｘは、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｒ７）＝Ｃ（Ｒ７）−、−（シクロプロピル）−、−（シクロブチル）−、−（シクロペンチル）−、および−（シクロヘキシル）−から選択され、
Ｒ１は、−ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）−ＳＯ２−Ｒｃ、および−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）から選択され、ここで、ＲａおよびＲｂのそれぞれは、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアラルキルから選択され、Ｒｃは、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアラルキルから選択され、
Ｒ２は、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＰＯ（ＯＲ）−、およびテトラゾールから選択され、
Ｒは、水素およびアルキルから選択され、
Ｒ３は、炭素環式環、複素環式環、−（ＣＨ２）ｎ−、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ２、および−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２から選択され、ここで、
ｎは、１〜３の整数であり、
Ｒ３中の任意の水素原子は、任意選択でかつ独立して、ハロ、（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、ペルフルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、またはＯ−（Ｃ１−Ｃ５）−アルキルによって置き換えられ、かつ
Ｒ３中の共通する炭素原子に結合する任意の２つの水素原子は、任意選択で、それらが結合している炭素原子と一緒になって、炭素環式環または複素環式環を形成し、
Ｒ４ａおよびＲ４ｂのそれぞれは、独立して、水素、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ５）−アルキル、−Ｏ−アリール、Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ５）−アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ５）−アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ヘテロアリール、および−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）から選択され、
ここで、任意のアルキル、アリール、またはヘテロアリールは、任意選択で、最大３つの、ハロ、（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、ヒドロキシル、カルボキシル、エステル、アルコキシカルボニル、アシル、チオエステル、チオアシル、チオエーテル、アミノ、アミド、アシルアミノ、シアノ、およびニトロから独立して選択される置換基によって置換されており、
Ｒ５ａおよびＲ５ｂのそれぞれは、独立して、水素、ハロ、（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、
ペルフルオロアルキル、アリール、およびヘテロアリール、好ましくは水素、ハロ、および（Ｃ１−Ｃ５）−アルキルから選択され、
Ｒ６は、−フェニル、−（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、−（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、−Ｃ≡Ｃ−フェニル、−Ｃ≡Ｃ−（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、−Ｃ≡Ｃ−（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、および−Ｏ−フェニルから選択され、ここで、フェニルは、任意選択で、最大３つの、ハロ、（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、ヒドロキシル、カルボキシル、エステル、アルコキシカルボニル、アシル、チオエステル、チオアシル、チオエーテル、アミノ、アミド、アシルアミノ、シアノ、およびニトロから独立して選択される置換基によって置換されており、
また、Ｒ６は、以下の場合：
ａ）Ｘが−Ｃ（Ｒ７）＝Ｃ（Ｒ７）−もしくは−（シクロプロピル）−である場合、または
ｂ）Ｒ４ａおよびＲ４ｂのそれぞれが水素もしくはハロである場合、または
ｃ）Ｒ５ａおよびＲ５ｂのそれぞれがハロである場合、または
ｄ）Ｒ２が−ＣＨ２−である場合、追加的に−Ｃ≡ＣＨから選択され、
各Ｒ７は、独立して、水素および（Ｃ１−Ｃ５）−アルキルから選択されるか、またはＲ７の２つの出現が、任意選択で、それらが結合している炭素と一緒になって、５員環もしくは６員環を形成してもよく、
Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂのそれぞれは、独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、ペルフルオロアルキル、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択されるか、またはＲ１０ａおよびＲ１０ｂが、それらが結合している炭素原子と一緒になって、炭素環式環もしくは複素環式環を形成し、
かつ各二重結合は、独立して、Ｅ配置またはＺ配置である］であり得る。
【０３２２】
ある特定の実施形態においては、Ｒ１が−ＯＭである場合、Ｍは、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウム、Ｎａ、Ｋ、Ｍｇ、およびＺｎから選択されるカチオンであり、そのような組成物から任意選択で除外される。
【０３２３】
ある特定の実施形態においては、Ｒ２およびＲ１は、一緒になって、
【０３２４】
【化１１９】
2018532809.tif 000132
である。
【０３２５】
ある特定の実施形態においては、Ｘは−Ｃ≡Ｃ−である。ある特定の実施形態においては、Ｘは、−Ｃ（Ｒ７）＝Ｃ（Ｒ７）−、−（シクロプロピル）−、−（シクロブチル）−、−（シクロペンチル）−、または−（シクロヘキシル）−である。ある特定の実施形態においては、Ｘは−Ｃ（Ｒ７）＝Ｃ（Ｒ７）−である。ある特定の実施形態においては、Ｘは、−Ｃ≡Ｃ−、−（シクロプロピル）−、−（シクロブチル）−、−（シクロペンチル）−、または−（シクロヘキシル）−である。ある特定の実施形態においては、Ｘは−（シクロプロピル）−である。ある特定の実施形態においては、Ｘは、−Ｃ≡Ｃ−または−Ｃ（Ｒ７）＝Ｃ（Ｒ７）−である。Ｘが−（シクロプロピル）−、−（シクロブチル）−、−（シクロペンチル）−、または−（シクロヘキシル）−である、ある特定の実施形態においては、Ｒ４ａを有するオレフィンおよび炭素は、−（シクロプロピル）−、−（シクロブチル）−、−（シクロペンチル）−、または−（シクロヘキシル）−環系上の隣接する炭素に結合している。
【０３２６】
ある特定の実施形態においては、Ｒ４ｂは水素である。ある特定の実施形態においては、Ｒ４ｂは、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ５）−アルキル、−Ｏ−アリール、Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ５）−アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ５）−アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ヘテロアリール、または−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）であり、ここで、任意のアルキル、アリール、またはヘテロアリールは、任意選択で、最大３つの、ハロ、（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、ヒドロキシル、カルボキシル、エステル、アルコキシカルボニル、アシル、チオエステル、チオアシル、チオエーテル、アミノ、アミド、アシルアミノ、シアノ、およびニトロから独立して選択される置換基によって置換されている。ある特定の実施形態においては、Ｒ４ｂはフルオロである。ある特定の実施形態においては、Ｒ４ｂは、水素、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ５）−アルキル、−Ｏ−アリール、Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ５）−アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ５）−アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ヘテロアリール、または−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）であり、ここで、任意のアルキル、アリール、またはヘテロアリールは、任意選択で、最大３つの、ハロ、（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、ヒドロキシル、カルボキシル、エステル、アルコキシカルボニル、アシル、チオエステル、チオアシル、チオエーテル、アミノ、アミド、アシルアミノ、シアノ、およびニトロから独立して選択される置換基によって置換されている。ある特定の実施形態においては、Ｒ４ｂは、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、Ｏ−アリール、Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アリール、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、および−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）から選択される。ある特定の実施形態においては、Ｒ４ｂは、水素、ハロ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アリール、または−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ヘテロアリールであり、ここで、任意のアルキル、アリール、またはヘテロアリールは、任意選択で、最大３つの、ハロ、（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、ヒドロキシル、カルボキシル、エステル、アルコキシカルボニル、アシル、チオエステル、チオアシル、チオエーテル、アミノ、アミド、アシルアミノ、シアノ、およびニトロから独立して選択される置換基によって置換されている。ある特定の実施形態においては、Ｒ４ｂは、水素、ハロ、−ＯＨ、または−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５）−アルキルから選択される。ある特定の実施形態においては、Ｒ４ｂは、−Ｏ−アリール、Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ヘテロアリール、または−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）であり、ここで、任意のアルキル、アリール、またはヘテロアリールは、任意選択で、最大３つの、ハロ、（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、ヒドロキシル、カルボキシル、エステル、アルコキシカルボニル、アシル、チオエステル、チオアシル、チオエーテル、アミノ、アミド、アシルアミノ、シアノ、およびニトロから独立して選択される置換基によって置換されている。ある特定の実施形態においては、Ｒ４ｂは、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、−Ｏ−アリール、Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ヘテロアリール、および−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）から選択され、ここで、任意のアルキル、アリール、またはヘテロアリールは、任意選択で、最大３つの、ハロ、（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、ヒドロキシル、カルボキシル、エステル、アルコキシカルボニル、アシル、チオエステル、チオアシル、チオエーテル、アミノ、アミド、アシルアミノ、シアノ、およびニトロから独立して選択される置換基によって置換されている。ある特定
の実施形態においては、Ｒ４ｂは、水素またはハロから選択される。
【０３２７】
ある特定の実施形態においては、Ｒ４ｂは、（Ｒ）配置である。ある特定の実施形態においては、Ｒ４ｂは、（Ｓ）配置である。
【０３２８】
ある特定の実施形態においては、Ｒ４ａは水素である。ある特定の実施形態においては、Ｒ４ａは、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ５）−アルキル、−Ｏ−アリール、Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ５）−アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ５）−アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ヘテロアリール、または−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）であり、ここで、任意のアルキル、アリール、またはヘテロアリールは、任意選択で、最大３つの、ハロ、（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、ヒドロキシル、カルボキシル、エステル、アルコキシカルボニル、アシル、チオエステル、チオアシル、チオエーテル、アミノ、アミド、アシルアミノ、シアノ、およびニトロから独立して選択される置換基によって置換されている。ある特定の実施形態においては、Ｒ４ａはフルオロである。ある特定の実施形態においては、Ｒ４ａは、水素、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ５）−アルキル、−Ｏ−アリール、Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ５）−アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ５）−アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ヘテロアリール、または−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）であり、ここで、任意のアルキル、アリール、またはヘテロアリールは、任意選択で、最大３つの、ハロ、（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、ヒドロキシル、カルボキシル、エステル、アルコキシカルボニル、アシル、チオエステル、チオアシル、チオエーテル、アミノ、アミド、アシルアミノ、シアノ、およびニトロから独立して選択される置換基によって置換されている。ある特定の実施形態においては、Ｒ４ａは、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、Ｏ−アリール、Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アリール、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、および−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）から選択される。ある特定の実施形態においては、Ｒ４ａは、水素、ハロ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アリール、または−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ヘテロアリールであり、ここで、任意のアルキル、アリール、またはヘテロアリールは、任意選択で、最大３つの、ハロ、（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、ヒドロキシル、カルボキシル、エステル、アルコキシカルボニル、アシル、チオエステル、チオアシル、チオエーテル、アミノ、アミド、アシルアミノ、シアノ、およびニトロから独立して選択される置換基によって置換されている。ある特定の実施形態においては、Ｒ４ａは、水素、ハロ、−ＯＨ、または−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５）−アルキルから選択される。ある特定の実施形態においては、Ｒ４ａは、−Ｏ−アリール、Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ５）−アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ５）−アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ヘテロアリール、または−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）であり、ここで、任意のアルキル、アリール、またはヘテロアリールは、任意選択で、最大３つの、ハロ、（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、ヒドロキシル、カルボキシル、エステル、アルコキシカルボニル、アシル、チオエステル、チオアシル、チオエーテル、アミノ、アミド、アシルアミノ、シアノ、およびニトロから独立して選択される置換基によって置換されている。ある特定の実施形態においては、Ｒ４ａは、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ５）−アルキル、−Ｏ−アリール、Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ５）−アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ５）−アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ヘテロアリール、および−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）から選択され、ここで、任意のアルキル、アリール、またはヘ
テロアリールは、任意選択で、最大３つの、ハロ、（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、ヒドロキシル、カルボキシル、エステル、アルコキシカルボニル、アシル、チオエステル、チオアシル、チオエーテル、アミノ、アミド、アシルアミノ、シアノ、およびニトロから独立して選択される置換基によって置換されている。ある特定の実施形態においては、Ｒ４ａは、水素またはハロから選択される。
【０３２９】
ある特定の実施形態においては、Ｒ４ａは、（Ｓ）配置である。ある特定の実施形態においては、Ｒ４ａは、（Ｒ）配置である。
【０３３０】
Ｒ４ａが−ＯＨである、ある特定の実施形態においては、Ｒ５ａは、水素または（Ｃ１−Ｃ５）−アルキルから選択される。Ｒ４ａが−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ５）−アルキル、−Ｏ−アリール、Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ５）−アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ５）−アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ヘテロアリール、および−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）から選択される、ある特定の実施形態においては、Ｒ５ａは、水素または（Ｃ１−Ｃ５）−アルキルから選択される。ある特定の実施形態においては、Ｒ５ａはフルオロである。ある特定の実施形態においては、Ｒ５ａは、水素および（Ｃ１−Ｃ５）−アルキルから選択される。
【０３３１】
Ｒ４ｂが−ＯＨである、ある特定の実施形態においては、Ｒ５ｂは、水素または（Ｃ１−Ｃ５）−アルキルから選択される。Ｒ４ｂが−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ５）−アルキル、−Ｏ−アリール、Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ５）−アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ５）−アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ヘテロアリール、および−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）から選択される、ある特定の実施形態においては、Ｒ５ｂは、水素または（Ｃ１−Ｃ５）−アルキルから選択される。ある特定の実施形態においては、Ｒ５ｂはフルオロである。ある特定の実施形態においては、Ｒ５ｂは、水素および（Ｃ１−Ｃ５）−アルキルから選択される。
【０３３２】
ある特定の実施形態においては、Ｒ２は−ＣＨ２−である。ある特定の実施形態においては、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）−である。
【０３３３】
ある特定の実施形態においては、Ｒａは、Ｈおよび（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルから選択される。ある特定の実施形態においては、Ｒａは、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアラルキルから選択される。
【０３３４】
ある特定の実施形態においては、Ｒｂは、Ｈおよび（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルから選択される。ある特定の実施形態においては、Ｒｂは、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアラルキルから選択される。
【０３３５】
ある特定の実施形態においては、Ｒｃは、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、アリール、またはヘテロアリールである。ある特定の実施形態においては、Ｒｃは、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアラルキルから選択される。
【０３３６】
Ｒ３が炭素環式環、複素環式環、−（ＣＨ２）ｎ−、およびＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ２から選択される、ある特定の実施形態においては、Ｒ３中の任意の水素原子が、任意選択でかつ独立して、ハロ、（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、ペルフルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、またはＯ−（Ｃ１−Ｃ５）−アルキルによって置き換えられる。Ｒ３が−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２である、ある特定の実施形態においては、Ｒ３中の任意の水素原子は、任意選択でかつ独立して、ハロ、（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、ペルフルオロ
アルキル、アリール、ヘテロアリール、またはＯ−（Ｃ１−Ｃ５）−アルキルによって置き換えられる。ある特定の実施形態においては、Ｒ３は、−（ＣＨ２）ｎ−および−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２から選択され、ここで、ｎは１〜３の整数であり、最大２つの、Ｒ３中の水素原子が、任意選択でかつ独立して、（Ｃ１−Ｃ５）−アルキルによって置き換えられる。ある特定の実施形態においては、Ｒ３は、炭素環式環、複素環式環、およびＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ２から選択され、ここで、ｎは１〜３の整数であり、Ｒ３中の任意の水素原子は、任意選択でかつ独立して、ハロ、（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、ペルフルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、またはＯ−（Ｃ１−Ｃ５）−アルキルによって置き換えられ、かつＲ３中の共通する炭素原子に結合する任意の２つの水素原子は、任意選択で、それらが結合している炭素原子と一緒になって、炭素環式環または複素環式環を形成する。
【０３３７】
ある特定の実施形態においては、Ｒ１０ａは水素である。ある特定の実施形態においては、Ｒ１０ａは、（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、ペルフルオロアルキル、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択されるか、またはＲ１０ａが、Ｒ１０ｂおよびそれらが結合している炭素原子と一緒になって、炭素環式環もしくは複素環式環を形成する。
【０３３８】
ある特定の実施形態においては、Ｒ１０ｂは水素である。ある特定の実施形態においては、Ｒ１０ｂは、（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、ペルフルオロアルキル、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択されるか、またはＲ１０ｂが、Ｒ１０ａおよびそれらが結合している炭素原子と一緒になって、炭素環式環もしくは複素環式環を形成する。
【０３３９】
ある特定の実施形態においては、Ｒ１は−ＯＲａである。ある特定の実施形態においては、Ｒ１は、−Ｎ（Ｒａ）−ＳＯ２−Ｒｃおよび−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）から選択される。ある特定の実施形態においては、Ｒ１は−Ｎ（Ｒａ）−ＳＯ２−Ｒｃである。ある特定の実施形態においては、Ｒ１は、−ＯＲａおよび−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）から選択される。ある特定の実施形態においては、Ｒ１は−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）である。ある特定の実施形態においては、Ｒ１は、−ＯＲａおよび−Ｎ（Ｒａ）−ＳＯ２−Ｒｃから選択される。
【０３４０】
ある特定の実施形態においては、Ｒ７は水素である。ある特定の実施形態においては、Ｒ７は（Ｃ１−Ｃ５）−アルキルであるか、またはＲ７の２つの出現が、任意選択で、それらが結合している炭素と一緒になって、５員環もしくは６員環を形成してもよい。
【０３４１】
ある特定の実施形態においては、Ｘは−Ｃ≡Ｃ−であり、Ｒ４ｂは水素である。
【０３４２】
ある特定の実施形態においては、Ｘは−Ｃ≡Ｃ−であり、Ｒ４ａは水素である。
【０３４３】
ある特定の実施形態においては、Ｘは−Ｃ≡Ｃ−であり、Ｒ４ａはフルオロであり、Ｒ５ａはフルオロである。
【０３４４】
ある特定の実施形態においては、Ｘは−Ｃ≡Ｃ−であり、Ｒ４ｂはフルオロであり、Ｒ５ｂはフルオロである。
【０３４５】
ある特定の実施形態においては、Ｘは−Ｃ≡Ｃ−であり、Ｒ４ａおよびＲ４ｂのそれぞれは、独立して、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、Ｏ−アリール、Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アリール、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、および−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）から選択される。
【０３４６】
ある特定の実施形態においては、Ｘは−Ｃ≡Ｃ−であり、Ｒ２は−ＣＨ２−である。
【０３４７】
ある特定の実施形態においては、Ｘは、−（シクロプロピル）−、−（シクロブチル）−、−（シクロペンチル）−、または−（シクロヘキシル）−である。ある特定の実施形態においては、Ｘは−（シクロプロピル）−である。
【０３４８】
ある特定の実施形態においては、Ｘは−Ｃ（Ｒ７）＝Ｃ（Ｒ７）−である。
【０３４９】
ある特定の実施形態においては、ＲａおよびＲｂのそれぞれは、独立して、ＨおよびＣ１−Ｃ６−アルキルから選択され、ＲｃはＣ１−Ｃ６−アルキルであり、Ｒ３は、−（ＣＨ２）ｎ−および−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２から選択され、ここで、ｎは１〜３の整数であり、最大２つの、Ｒ３中の水素原子が、任意選択でかつ独立して、（Ｃ１−Ｃ５）−アルキルによって置き換えられ、Ｒ４ａおよびＲ４ｂのそれぞれは、独立して、水素、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５）−アルキルから選択され、かつＲ１０ａおよびＲ１０ｂのそれぞれは、水素である。
【０３５０】
ある特定の実施形態においては、各二重結合は、Ｅ配置である。ある特定の実施形態においては、各二重結合は、Ｚ配置である。ある特定の実施形態においては、１つの二重結合がＥ配置であり、１つの二重結合がＺ配置である。
【０３５１】
ある特定の実施形態においては、前述のものの任意の組み合わせが、本発明において企図される。当業者であれば、本明細書に開示される化合物の可変領域の個別の可能な残基の全ての具体的な組み合わせを認識するであろう。例えば、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、ｎ、およびＸが、本開示の範囲内に入る。例として、Ｒ４ａに関して列挙された様々な特定の実施形態のいずれかを、Ｘの、列挙された様々な特定の実施形態のいずれかと組み合わせることができる。
【０３５２】
ある特定の実施形態においては、そのような組成物から任意選択で除外される化合物は、以下：
【０３５３】
【化１２０−１】
2018532809.tif 000133
【０３５４】
【化１２０−２】
2018532809.tif 000134
【０３５５】
【化１２０−３】
2018532809.tif 000135
【０３５６】
【化１２０−４】
2018532809.tif 000136
のいずれか１つから選択される。
【０３５７】
一部の実施形態においては、本開示の組成物が活性薬剤を含む場合、そのような組成物から任意選択で除外される活性薬剤は、式Ｖの化合物、
【０３５８】
【化１２１】
2018532809.tif 000137
もしくは式ＶＩの化合物、
【０３５９】
【化１２２】
2018532809.tif 000138
または薬学的に許容される前述のもののいずれかの塩［式中、
Ｒ１は、−ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）−ＳＯ２−Ｒｃ、および−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）から選択され、ここで、ＲａおよびＲｂのそれぞれは、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアラルキルから選択され、Ｒｃは、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアラルキルから選択され、
Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＰＯ（ＯＲ）−、およびテトラゾールから選択され、
Ｒは、水素およびアルキルから選択され、
Ｒ３は、−（ＣＨ２）ｎ−および−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２から選択され、ここで、ｎは１〜３の整数であり、任意選択で、最大２つの、Ｒ３中の水素原子が、独立して、ハロ、（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、またはＯ−（Ｃ１−Ｃ５）−アルキルによって置き換えられ、
Ｒ５ａおよびＲ５ｂのそれぞれは、独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、ペルフルオロアルキル、アリール、およびヘテロアリール、好ましくは水素および（Ｃ１−Ｃ５）−アルキルから選択され、
Ｒ６は、−Ｃ≡ＣＨ、−フェニル、−（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、−（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、−Ｃ≡Ｃ−フェニル、−Ｃ≡Ｃ−（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、−Ｃ≡Ｃ−（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、および−Ｏ−フェニルから選択され、ここで、フェニルは、任意選択で、最大３つの、ハロ、（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、ヒドロキシル、カルボキシル、エステル、アルコキシカルボニル、アシル、チオエステル、チオアシル、チオエーテル、アミノ、アミド、アシルアミノ、シアノ、およびニトロから独立して選択される置換基によって置換されており、
Ｒ８およびＲ９のそれぞれは、独立して、水素、−（Ｃ１〜Ｃ５）−アルキル、−アリール、−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ５）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ５）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ヘテロアリール、および−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）から選択され、ここで、任意のアルキル、アリール、またはヘテロアリールは、任意選択で、最大３つの、ハロ、（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、ヒドロキシル、カルボキシル、エステル、アルコキシカルボニル、アシル、チオエステル、チオアシル、チオエーテル、アミノ、アミド、アシルアミノ、シアノ、およびニトロから独立して選択される置換基によって置換されており、
Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂのそれぞれは、独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、ペルフルオロアルキル、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択されるか、または
Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂが、それらが結合している炭素原子と一緒になって、炭素環式環もしくは複素環式環を形成し、かつ
各二重結合は、独立して、Ｅ配置またはＺ配置である］であり得る。
【０３６０】
ある特定の実施形態においては、Ｒ１が−ＯＭである場合、Ｍは、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウム、Ｎａ、Ｋ、Ｍｇ、およびＺｎから選択されるカチオンであり、そのような組成物から任意選択で除外される。
【０３６１】
ある特定の実施形態においては、Ｒ２およびＲ１は、一緒になって、
【０３６２】
【化１２３】
2018532809.tif 000139
である。
【０３６３】
ある特定の実施形態においては、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）−である。ある特定の実施形態においては、Ｒ１は−ＯＲａであり、ここで、Ｒａは水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルである。ある特定の実施形態においては、Ｒ３は−（ＣＨ２）ｎ−であり、ここで、ｎは３である。ある特定の実施形態においては、Ｒ６は−Ｃ≡ＣＨである。ある特定の実施形態においては、Ｒ５ａは水素である。ある特定の実施形態においては、Ｒ５ｂは水素である。ある特定の実施形態においては、Ｒ１０ａは水素である。ある特定の実施形態においては、Ｒ１０ｂは水素である。ある特定の実施形態においては、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ１は−ＯＲａであり、ここで、ＲａはＣ１−Ｃ６−アルキルであり、Ｒ３は−（ＣＨ２）ｎ−であり、ここで、ｎは３であり、Ｒ６は−Ｃ≡ＣＨであり、Ｒ５ａは水素であり、Ｒ５ｂは水素であり、Ｒ１０ａは水素であり、かつＲ１０ｂは水素である。
【０３６４】
ある特定の実施形態においては、そのような組成物から任意選択で除外される化合物は、以下：
【０３６５】
【化１２４】
2018532809.tif 000140
のいずれか１つから選択される。
【０３６６】
一部の実施形態においては、本開示の組成物が活性薬剤を含む場合、そのような組成物から任意選択で除外される活性薬剤は、式ＶＩＩの化合物、
【０３６７】
【化１２５】
2018532809.tif 000141
および薬学的に許容されるその塩［式中、
ＲｅおよびＲｆは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アシル（例えば、アルコキシアシル、アミノアシル）、アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、またはシリルから選択され、
Ｅは、ヒドロキシル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、またはアリールアミノであり、
ＲｈおよびＲｉは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ペルフルオロアルキル、アリール、またはヘテロアリールから選択され、
Ｒ５は、以下のｉ〜ｉｖ：ｉ）ＣＨ２ＣＨ（Ｒ６）ＣＨ２（式中、Ｒ６は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ペルフルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、フルオロ、ヒドロキシル、またはアルコキシである）、ｉｉ）ＣＨ２Ｃ（Ｒ６Ｒ７）ＣＨ２（式中、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ペルフルオロアルキル、アリール、もしくはフルオロであるか、またはＲ６およびＲ７は、一緒に接続されて、炭素環式環もしくは複素環式環を形成する）、ｉｉｉ）ＣＨ２ＯＣＨ２、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ２、またはＣＨ２ＣＨ２、あるいはｉｖ）Ｒ５は、炭素環式環、複素環式環、アリール環、またはヘテロアリール環であることから選択され、かつ
Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ペルフルオロアルキル、アルコキシ、アリール、もしくはヘテロアリールから選択されるか、またはＲ８およびＲ９は、一緒に接続されて、炭素環式環もしくは複素環式環を形成する］であり得る。
【０３６８】
ある特定の実施形態においては、式ＶＩＩの化合物は、式ＶＩＩＩ、
【０３６９】
【化１２６】
2018532809.tif 000142
および薬学的に許容されるその塩［式中、
Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒ５、およびＥは、上に定義された通りである］によって表される。
【０３７０】
ある特定の実施形態においては、式ＶＩＩまたはＶＩＩＩの化合物は、式ＩＸ、
【０３７１】
【化１２７】
2018532809.tif 000143
および薬学的に許容されるその塩［式中、
Ｒｅ、Ｒｆ、およびＥは、上に定義された通りである］によって表される。
【０３７２】
眼疾患
様々な態様および実施形態においては、本明細書に開示される製剤は、眼疾患または障害を治療または予防するために使用することができる。本明細書において企図される眼疾患および障害としては、前部疾患および後部疾患が挙げられる。ある特定の実施形態において、本明細書に開示される製剤で治療することができる例示的眼疾患としては、以下が
挙げられる。
【０３７３】
ドライアイ症候群（ＤＥＳ、慢性ドライアイ、乾性角膜炎、眼球乾燥症、乾性角結膜炎）は、眼の表面を維持する天然の涙液層の喪失または組成変化をもたらす様々な障害を含む状態として定義することができる。この涙液層が存在しない場合、視界が損なわれ、患者は、重度の眼部不快感に苦しむ場合がある。ＤＥＳは、涙液の過剰な蒸発によって、または涙液生成部位である涙腺における涙液生成の低減によって引き起こされ得る。この状態の正確な原因は知られていないが、涙液生成の低減と、涙器の１つまたは複数の構成要素の炎症との間の関連を支持する証拠が存在する。現在入手可能なＤＥＳ用の医薬品には、より有効かつ良好な、忍容性のある製品にとって十分な余地が残されている。
【０３７４】
また、ＤＥＳは、自己免疫障害であるシェーグレン症候群の徴候である場合もあり、この障害では、涙液および唾液を生成する腺が破壊される。これにより、口渇症、流涙の低下、および他の乾燥粘膜がもたらされる。
【０３７５】
非感染性ぶどう膜炎は、視覚の著しく病的な状態と関連する、ＴＨ１／ＴＨ１７介在性であることが推定される、慢性炎症性の自己免疫性疾患であり、失明につながる可能性がある。ぶどう膜炎による失明は通常、単一の炎症性エピソードから起こるのではなく、再発性の炎症エピソードに起因する累積損傷により起こる。視力喪失を結果としてもたらす炎症性後遺症としては、嚢胞様黄斑浮腫、白内障、硝子体破片、緑内障、黄斑病理（瘢痕性および萎縮型）、視神経症、ならびに網膜剥離の１つまたは複数を挙げることができる。
【０３７６】
前部ぶどう膜炎（虹彩炎）は、眼の前部で起こり、ぶどう膜炎の最も一般的な形態である。周辺部ぶどう膜炎は、虹彩と脈絡膜との間の狭い領域である、毛様体扁平部の炎症である。この状態は、若い男性においてより頻繁に起こるが、通常は、別の疾患とは関連していない。後部ぶどう膜炎（軟骨炎）は、主に、ぶどう膜の後部である脈絡膜に影響を及ぼす。網膜も関与する場合には、脈絡網膜炎と呼ばれる。後部ぶどう膜炎は、自己免疫性疾患と関連して起こったり、または全身性感染症に続いて起こったりする。後部ぶどう膜炎では、炎症は、数カ月から数年継続する可能性があり、治療を行っても、永続的な視力障害がもたらされる可能性がある。
【０３７７】
ぶどう膜炎は、視力障害、眼の痛み、および視力喪失をもたらし得る。米国における失明の新患の約１０％は、ぶどう膜炎によってもたらされていると推定されている。米国単独で、およそ３００，０００人の人々がぶどう膜炎に罹患しており、彼らの大多数は、前部ぶどう膜炎に罹っている。ＦＤＡによって認可されている、ぶどう膜炎を治療するための唯一の薬効分類は、コルチコステロイドであるが、これには、高血圧症、高血糖症および高コレステロール血症、ならびに眼内の緑内障および白内障形成等の複数の副作用が認められている。
【０３７８】
結膜炎（流行性結膜炎）とは、眼瞼の内側を覆い、強膜、すなわち白眼の曝露された領域を覆う保護膜である結膜の腫脹、掻痒感、灼熱感、および発赤を引き起こす疾患群を説明するものである。
【０３７９】
角膜炎は、角膜（眼の前部の透明な部分）の炎症である。角膜炎は、感染症（細菌、真菌、ウイルス、寄生生物等）または非感染性媒介物（ｎｏｎｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ  ａｇｅｎｔ）（例えば、ある特定の種類の自己免疫性疾患は、様々な非感染性角膜炎と関連している）によって引き起こされ得る。
【０３８０】
角結膜炎は、角膜および結膜の炎症を指す。
【０３８１】
春季角結膜炎（ＶＫＣ）は、上眼瞼における、堅く隆起した丸石様の瘤によって特徴付けられる、再発性の眼の炎症性疾患である。また、結膜の腫脹および肥厚化が存在する場合もある。結膜は、角膜を除いた、眼瞼ならびに眼の曝露部を覆う、最外部膜である。
【０３８２】
アトピー性角結膜炎は、アトピーと呼ばれる状態の結果である。アトピーとは、免疫系が、与えられたアレルゲンに応答して、通常よりも多くの抗体を産生する遺伝的状態である。
【０３８３】
全身性免疫介在性疾患、例えば瘢痕性結膜炎および他の眼表面の自己免疫障害等は、急性および慢性の自己反応機構が眼に対して著しい損傷をもたらし得る、臨床的に不均質な状態群を表す。重症であり、かつ結膜の上皮および固有質に影響が及んだ場合、瘢痕形成が結果として起こり、線維症の結果として著しい機械的変化につながり得る。これらの状態は、一般的には稀であるが、深刻な病理および視覚障害の原因となり得る。
【０３８４】
眼瞼炎は、眼瞼の炎症を引き起こす一般的状態である。
【０３８５】
強膜炎は、強膜として知られる眼の白い外膜に影響を及ぼす、重度の炎症性疾患である。
【０３８６】
加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）は、くっきりとした中心視野が徐々に損なわれる、加齢に関連する疾患である。ＡＭＤは、網膜の中心に位置する網膜黄斑に影響を及ぼす。ＡＭＤは、２つの形態：ウェット型およびドライ型で起こる。ウェット型ＡＭＤは、網膜裏側の異常な血管が、網膜黄斑の下で成長を始めた場合に起こる。これらの新しい血管は、非常に脆い傾向があり、血液や体液が漏出することが多い。血液および体液によって、網膜黄斑が、眼底においてその正常な位置から隆起される。網膜黄斑に対する損傷が急速に起こる。ドライ型ＡＭＤは、網膜黄斑の光感受性細胞がゆっくりと崩壊する場合に起こり、冒された眼の中心視野が徐々にぼやけていく。
【０３８７】
糖尿病が、いくつかの筋道で眼に影響を及ぼす。糖尿病性網膜症（ＤＲ）は、眼の後部の光を感知する組織（網膜）の血管に対する損傷に起因する、糖尿病の合併症である。初期の段階では、糖尿病性網膜症は、何ら症状を引き起こさないか、または軽度の視力問題のみ引き起こす場合がある。しかしながら、最終的には、糖尿病性網膜症は失明につながり得る。糖尿病性黄斑浮腫（ＤＭＥ）は、網膜黄斑内の血管からの流体の漏出に起因する、真性糖尿病における網膜の腫脹である。
【０３８８】
眼血管新生は、眼における血管の異常または過剰な形成である。眼血管新生は、糖尿病性網膜症および加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）において示されている。
【０３８９】
増殖性硝子体網膜症（ＰＶＲ）は、眼内の瘢痕組織の形成である。細胞が増殖するため、「増殖性」であり、問題が硝子体および網膜に関与するため、「硝子体網膜症」である。ＰＶＲ瘢痕組織は網膜上にシートの形態で形成され、これが収縮する。この顕著な収縮により、網膜は眼の中心に向かって引っ張られ、網膜は重度に引きはがされ、歪められる。ＰＶＲは、前側、および円周方向の両方に網膜を折り曲げる形で、後側でも前側でも起こり得る。
【０３９０】
サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）は、ヘルペスウイルスに関連し、ほぼ全てのヒトに存在する。疾患（ＨＩＶ）、臓器移植もしくは骨髄移植、または化学療法によってヒトの免疫系が抑制されている場合に、ＣＭＶウイルスは、眼および身体の他の部分に対して、損傷および疾患を引き起こし得る。ＣＭＶは、網膜への損傷を引き起こすことによって、症
例の約３０％において眼に影響を及ぼす。これが、ＣＭＶ網膜炎と呼ばれる。
【０３９１】
視神経炎は、視神経が炎症を起こし、ミエリン鞘が損傷を受けるか破壊される時に発生する。眼の後ろに位置する部分の視神経において発生する神経損傷は球後視神経炎と呼ばれ、これは、視神経炎について使用される場合がある別の用語である。
【０３９２】
黄斑パッカーとしても知られるが、網膜上膜は、網膜黄斑上に形成される膜のような瘢痕組織である。網膜上膜は、一般的には緩徐に進行し、ぼやけおよび歪みを引き起こすことで中心視野に影響を及ぼす。進行するにつれ、網膜黄斑上の膜の引っ張りが、腫脹を引き起こす場合がある。
【０３９３】
ある実施形態においては、組成物は、例えば、移植後の角膜同種移植片の移植拒絶反応を予防するために使用することができる。炎症において、Ｔ−リンパ球が、外来組織の拒絶反応の媒介において極めて重要な役割を果たしていることは周知である。拒絶反応の予防は、移植された角膜の健康状態の維持にとって最も重要である。拒絶反応は、角膜、例えば角膜上皮、角膜実質、または角膜内皮を含む層のいずれにおいても起こり得る。角膜の機能は、内皮型拒絶反応後に損なわれる可能性がある。内皮層は、角膜実質から水を取り除くポンプとして作用して、角膜をコンパクトな状態に維持するように機能する。内皮層の機能が損なわれた場合、コラーゲン繊維の方向性の喪失が結果として起こり得、角膜の透明度が失われ得る。ヒトの内皮細胞は非複製的であるため、結果として、拒絶反応の状態におけるドナー細胞の喪失は不可逆性であり、移植機能および生存の低下をもたらし得る。したがって、角膜の移植レシピエントにおける拒絶反応の予防または治療のいずれの目標も、内皮細胞の喪失を最小限にすることである。本開示の組成物は、角膜同種移植片の移植後の拒絶反応を予防するために使用することができる。
【０３９４】
追加的な製剤成分
本開示の組成物はまた、限定されるものではないが、添加剤、アジュバント、緩衝剤、等張剤、生体付着性ポリマー、および保存剤等の他の構成成分を含有してもよい。眼への局所投与用の、本開示の組成物のいずれにおいても、混合物は約ｐＨ５〜約ｐＨ８に製剤化されることが好ましい。このｐＨ範囲は、実施例に記載されるように、組成物に緩衝剤を添加することによって達成することができる。ある実施形態においては、製剤中の組成物におけるｐＨ範囲は、約ｐＨ６．６〜約ｐＨ７．０である。本開示の組成物は、リン酸塩、ホウ酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、炭酸塩、およびホウ酸塩−ポリオール複合体等の任意の一般的な緩衝剤系によって、ｐＨおよび浸透圧を適正な生理学的値に周知の技法に従って調節して、緩衝できることを理解されたい。本開示の混合ミセル組成物は、緩衝水溶液中において安定である。つまり、緩衝剤と任意の他の構成成分との間で、組成物が不安定となるような不都合な相互作用は起こらない。
【０３９５】
等張剤としては、例えば、マンニトール、塩化ナトリウム、キシリトール等が挙げられる。これらの等張剤は、組成物の浸透圧を調節するために使用できる。一態様においては、本製剤の浸透圧は、約２５０〜約３５０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇの範囲内になるように調節される。好ましい態様においては、本製剤の浸透圧は、約２８０〜約３００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇに調節される。
【０３９６】
糖、グリセロール、および他の糖アルコール等の添加剤が、本開示の組成物に含まれてもよい。薬学的添加剤は、組成物中の他の成分の効力または有効性を増加させるために添加することができる。例えば、薬学的添加剤は、カルシニューリン阻害剤またはｍＴＯＲ阻害剤の安定性を改善するために、組成物の浸透圧を調節するために、組成物の粘度を調節するために、または薬物送達をもたらすこと等別の理由のために、本開示の組成物に添加することができる。本開示の薬学的添加剤の非限定的例としては、トレハロース、マン
ノース、Ｄ−ガラクトース、およびラクトース等の糖が挙げられる。ある実施形態においては、糖は、薄いフィルムを水和させる前に、組成物に組み込んでもよい（すなわち、内部的に）。別の実施形態においては、糖は、水和ステップ中に、組成物に組み込んでもよい（すなわち、外部的に）（実施例１７を参照）。ある実施形態においては、本開示の透明な混合ミセル水溶液は、糖等の添加剤を含む。
【０３９７】
ある実施形態においては、本開示の組成物は、１つまたは複数の生体付着性ポリマーをさらに含む。生体付着性とは、ある特定の合成高分子および生体高分子、ならびに親水コロイドが、生体組織に付着する能力を指す。生体付着は、ポリマー、生体組織、および周辺環境の特性に部分的には依存する、複雑な現象である。いくつかの因子：水素橋を形成できる官能基（−−ＯＨ、ＣＯＯＨ）の存在、アニオン性電荷の存在と強度、高分子鎖が粘液層に浸透するための十分な弾性、および高分子量が、ポリマーの生体付着能力に寄与することが確認されている。生体付着システムは、歯科医学、整形外科学、眼科学において、および外科的用途において使用されている。しかしながら、近年、軟組織に基づく人口置換術、および生体活性剤の局所放出のための放出制御システム等の他の分野において、生体付着性材料の使用に対する関心が著しく現れてきている。そのような用途としては、頬側口腔または鼻腔における薬物の放出のためのシステム、および腸内投与または直腸投与のためのシステムが挙げられる。
【０３９８】
ある実施形態においては、本開示の組成物は、少なくとも１つの生体付着性ポリマーを含む。生体付着性ポリマーは、組成物の粘度を増進させ、それによって眼内での滞留時間を増加させることができる。本開示の生体付着性ポリマーとしては、例えば、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）（カルボマー）のようなカルボン酸系ポリマー、Ｎｏｖｅｏｎ（登録商標）（ポリカルボフィル）、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースのようなアルキルおよびヒドロキシアルキルセルロース、カルボキシメチルセルロースを含むセルロース誘導体、ローカストビーン（ｌｏｃｕｓｔ  ｂｅａｍ）、キサンタン、アガロース、カラヤ、グアーのようなガム、ならびに限定されるものではないが、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）（ポロキサマー）、トラガント、およびヒアルロン酸；封入された薬物の眼への持続的かつ制御された送達を提供するための相転移ポリマー（例えば、アルギン酸、カラゲナン（例えば、Ｅｕｃｈｅｕｍａ）、キサンタンとローカストビーンガムとの混合物、ペクチン、酢酸フタル酸セルロース、アルキルヒドロキシアルキルセルロースおよびその誘導体、ヒドロキシアルキル化ポリアクリル酸およびその誘導体、ポロキサマーおよびその誘導体等の他のポリマーが挙げられる。これらのポリマーの物理的特性は、イオン強度、ｐＨ、または温度等の環境因子における変化によって、単独で、または他の因子と共に調整（ｍｅｄｉａｔｅ）することができる。ある実施形態においては、任意選択の、１つまたは複数の生体付着性ポリマーが、約０．０１重量％〜約１０重量％／体積、好ましくは約０．１〜約５重量％／体積で組成物中に存在する。ある実施形態においては、本開示の組成物は、例えば、ＰＶＰ−Ｋ−３０、ＰＶＰ−Ｋ−９０、ＨＰＭＣ、ＨＥＣ、およびポリカルボフィルから選択される、少なくとも１つの親水性ポリマー賦形剤をさらに含む。ある実施形態においては、ポリマー賦形剤は、ＰＶＰ−Ｋ−９０、ＰＶＰ−Ｋ−３０、またはＨＰＭＣから選択される。ある実施形態においては、ポリマー賦形剤は、ＰＶＰ−Ｋ−９０またはＰＶＰ−Ｋ−３０から選択される。
【０３９９】
ある実施形態においては、保存剤が所望される場合、組成物は任意選択で、ＥＤＴＡを伴う／伴わないベンジルアルコール、塩化ベンザルコニウム、クロルヘキシジン、Ｃｏｓｍｏｃｉｌ（登録商標）ＣＱ、またはＤｏｗｉｃｉｌ（登録商標）２００を含む、多くの周知の保存剤のうちのいずれかで保存されてもよい。ある特定の実施形態においては、本明細書に開示される製剤は、いかなる保存剤も含まないことが望ましい場合がある。この点に関して、一部の実施形態においては、保存剤は、単回使用容器内に含まれる製剤にお
いては不必要であるか、または望ましくない場合がある。製剤が複数回使用容器内に含まれる、ある特定の実施形態の場合等、他の実施形態においては、保存剤を含むことが有利である場合がある。
【０４００】
眼科用組成物は、生体適合性の透明な混合ミセル水溶液として、眼に対して局所的に投与することができる。組成物は、薬物を、水性媒体中に分散するミセル中に組み込み、かつ／または封入する。
【０４０１】
例示的実施形態の非限定的リスト
本開示の他の場所において記載および提供される態様および実施形態に加えて、以下の特定の実施形態の非限定的リストが、具体的に企図される。
１．ポリオキシル脂質または脂肪酸と、ポリアルコキシル化アルコールとを含む製剤であって、
混合ナノミセルを含み、
有機溶媒を含まず、
眼状態の特定の治療のための、規制上の承認を受けた、いかなる薬学的活性薬剤も含有しない、製剤。
２．前記ポリオキシル脂質または脂肪酸が、前記製剤の１％以上の量で存在する、実施形態１に記載の製剤。
３．１〜５％の、ＨＣＯ−４０、ＨＣＯ−６０、ＨＣＯ−８０、およびＨＣＯ−１００からなる群から選択される１つまたは複数のポリオキシル脂質と、約０．０１〜０．１％のオクトキシノール−４０とを含む、実施形態１に記載の製剤。
４．１．５〜４％の、ＨＣＯ−４０、ＨＣＯ−６０、ＨＣＯ−８０、およびＨＣＯ−１００からなる群から選択される１つまたは複数のポリオキシル脂質と、約０．０１〜０．１％のオクトキシノール−４０とを含む、実施形態１に記載の製剤。
５．約４％の、ＨＣＯ−４０、ＨＣＯ−６０、ＨＣＯ−８０、およびＨＣＯ−１００からなる群から選択される１つまたは複数のポリオキシル脂質と、約０．０１〜０．１％のオクトキシノール−４０とを含む、実施形態１に記載の製剤。
６．約４％のＨＣＯ−６０と、約０．０１〜０．１％のオクトキシノール−４０とを含む、実施形態１に記載の製剤。
７．１〜５％の、ＨＣＯ−４０、ＨＣＯ−６０、ＨＣＯ−８０、およびＨＣＯ−１００からなる群から選択される１つまたは複数のポリオキシル脂質と、約０．０１％のオクトキシノール−４０とを含む、実施形態１に記載の製剤。
８．１．５〜４％の、ＨＣＯ−４０、ＨＣＯ−６０、ＨＣＯ−８０、およびＨＣＯ−１００からなる群から選択される１つまたは複数のポリオキシル脂質と、約０．０１％のオクトキシノール−４０とを含む、実施形態１に記載の製剤。
９．１．５〜４％のポリオキシル脂質または脂肪酸と、約０．０１％のオクトキシノール−４０とを含む、実施形態１に記載の製剤。
１０．約４％の、ＨＣＯ−４０、ＨＣＯ−６０、ＨＣＯ−８０、およびＨＣＯ−１００からなる群から選択される１つまたは複数のポリオキシル脂質と、約０．０１％のオクトキシノール−４０とを含む、実施形態１に記載の製剤。
１１．約４％のＨＣＯ−６０と、約０．０１％のオクトキシノール−４０とを含む、実施形態１に記載の製剤。
１２．該ポリオキシル脂質または脂肪酸が、該製剤の０．５〜６重量％である、先行する実施形態のいずれかに記載の製剤。
１３．該ポリオキシル脂質または脂肪酸が、該製剤の０．５〜２重量％である、先行する実施形態のいずれかに記載の製剤。
１４．該ポリオキシル脂質または脂肪酸が、該製剤の０．５〜３重量％である、先行する実施形態のいずれかに記載の製剤。
１５．該ポリオキシル脂質または脂肪酸が、該製剤の０．５〜４重量％である、先行する
実施形態のいずれかに記載の製剤。
１６．該ポリオキシル脂質または脂肪酸が、該製剤の０．５〜５重量％である、先行する実施形態のいずれかに記載の製剤。
１７．該ポリオキシル脂質または脂肪酸が、該製剤の１〜６重量％である、先行する実施形態のいずれかに記載の製剤。
１８．該ポリオキシル脂質または脂肪酸が、該製剤の１〜２重量％である、先行する実施形態のいずれかに記載の製剤。
１９．該ポリオキシル脂質または脂肪酸が、該製剤の１〜３重量％である、先行する実施形態のいずれかに記載の製剤。
２０．該ポリオキシル脂質または脂肪酸が、該製剤の１〜４重量％である、先行する実施形態のいずれかに記載の製剤。
２１．該ポリオキシル脂質または脂肪酸が、該製剤の１〜５重量％である、先行する実施形態のいずれかに記載の製剤。
２２．該ポリオキシル脂質または脂肪酸が、該製剤の１〜６重量％である、先行する実施形態のいずれかに記載の製剤。
２３．該ポリオキシル脂質または脂肪酸が、該製剤の２〜６重量％である、先行する実施形態のいずれかに記載の製剤。
２４．該ポリオキシル脂質または脂肪酸が、該製剤の３〜６重量％である、先行する実施形態のいずれかに記載の製剤。
２５．該ポリオキシル脂質または脂肪酸が、該製剤の４〜６重量％である、先行する実施形態のいずれかに記載の製剤。
２６．該ポリオキシル脂質または脂肪酸が、該製剤の２〜５重量％である、先行する実施形態のいずれかに記載の製剤。
２７．該ポリオキシル脂質または脂肪酸が、該製剤の３〜５重量％である、先行する実施形態のいずれかに記載の製剤。
２８．該ポリオキシル脂質または脂肪酸が、該製剤の約４重量％である、先行する実施形態のいずれかに記載の製剤。
２９．該ポリオキシル脂質または脂肪酸が、該製剤の約０．７重量％超である、先行する実施形態のいずれかに記載の製剤。
３０．該ポリオキシル脂質または脂肪酸が、該製剤の約１重量％超である、先行する実施形態のいずれかに記載の製剤。
３１．該ポリオキシル脂質または脂肪酸が、該製剤の約１．５重量％超である、先行する実施形態のいずれかに記載の製剤。
３２．該ポリオキシル脂質または脂肪酸が、該製剤の約２重量％超である、先行する実施形態のいずれかに記載の製剤。
３３．該ポリオキシル脂質または脂肪酸が、該製剤の約３重量％超である、先行する実施形態のいずれかに記載の製剤。
３４．該ポリアルコキシル化アルコールが、存在する場合、該製剤の０．００２〜４重量％である、先行する実施形態のいずれかに記載の製剤。
３５．該ポリアルコキシル化アルコールが、存在する場合、該製剤の０．００５〜３重量％である、先行する実施形態のいずれかに記載の製剤。
３６．該ポリアルコキシル化アルコールが、存在する場合、該製剤の０．００５〜２重量％である、先行する実施形態のいずれかに記載の製剤。
３７．該ポリアルコキシル化アルコールが、存在する場合、該製剤の０．００５〜１重量％である、先行する実施形態のいずれかに記載の製剤。
３８．該ポリアルコキシル化アルコールが、存在する場合、該製剤の０．００５〜０．５重量％である、先行する実施形態のいずれかに記載の製剤。
３９．該ポリアルコキシル化アルコールが、存在する場合、該製剤の０．００５〜０．１重量％である、先行する実施形態のいずれかに記載の製剤。
４０．該ポリアルコキシル化アルコールが、存在する場合、該製剤の０．００５〜０．０
５重量％である、先行する実施形態のいずれかに記載の製剤。
４１．該ポリアルコキシル化アルコールが、存在する場合、該製剤の０．００８〜０．０２重量％である、先行する実施形態のいずれかに記載の製剤。
４２．該ポリアルコキシル化アルコールが、存在する場合、該製剤の約０．０１重量％である、先行する実施形態のいずれかに記載の製剤。
４３．レゾルビンまたはレゾルビン様化合物を含まない、先行する実施形態のいずれかに記載の製剤。
４４．レゾルビンを含まない、先行する実施形態のいずれかに記載の製剤。
４５．該ポリオキシル脂質または脂肪酸が、ポリオキシルヒマシ油である、先行する実施形態のいずれかに記載の製剤。
４６．該ポリオキシル脂質または脂肪酸が、ＨＣＯ−６０、ＨＣＯ−８０、またはＨＣＯ−１００から選択される１つまたは複数である、先行する実施形態のいずれかに記載の製剤。
４７．該ポリオキシル脂質または脂肪酸が、ＨＣＯ−６０である、先行する実施形態のいずれかに記載の製剤。
４８．該ポリアルコキシル化アルコールが、存在する場合、オクトキシノール−４０である、先行する実施形態のいずれかに記載の製剤。
４９．カルシニューリン阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ペプチド、エイコサノイド（例えば、プロスタサイクリンおよびプロスタグランジン）、抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ等）、自律神経作用薬（例えば、ベータ遮断薬、アルファ遮断薬、ベータアゴニスト、およびアルファアゴニスト）、生物製剤、遺伝子療法剤（例えば、ウイルスベクター）、抗感染症薬（例えば、抗真菌薬、抗生物質、および抗ウイルス剤）、レチノイド、ＲＮＡｉ、光増感剤、ステロイド（例えば、エストロゲンおよびその誘導体、ならびにコルチコステロイド）、混合薬物、免疫調節物質、化学療法剤、Ｇタンパク質共役受容体アンタゴニスト、受容体型チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）阻害剤、成長ホルモン阻害剤、インテグリン阻害剤、Ｓｄｆ１／ＣＸＣＲ４経路阻害剤、ならびにｎＡＣｈ受容体アンタゴニスト、レゾルビン（またはレゾルビン様化合物）、リポキシン、ならびにオキシリピンからなる群から選択される、いかなる活性薬剤も含有しない、先行する実施形態のいずれかに記載の製剤。
５０．シクロスポリンＡ、ボクロスポリン、アスコマイシン、タクロリムス、ピメクロリムス、それらの類似体、または薬学的に許容されるそれらの塩からなる群から選択される、いかなる活性薬剤も含有しない、先行する実施形態のいずれかに記載の製剤。
５１．シクロスポリンＡを含有しない、先行する実施形態のいずれかに記載の製剤。
５２．ボクロスポリンを含有しない、先行する実施形態のいずれかに記載の製剤。
５３．シロリムス（ラパマイシン）、テムシロリムス、エベロリムス、それらの類似体、または薬学的に許容されるそれらの塩からなる群から選択される、いかなる活性薬剤も含有しない、先行する実施形態のいずれかに記載の製剤。
５４．式Ａの化合物、式１〜４９、式Ｉ〜ＩＸのいずれか１つの化合物、リポキシン化合物、オキシリピン化合物、前述のもののいずれかのプロドラッグ、または薬学的に許容される前述のもののいずれかの塩を含有しない、先行する実施形態のいずれかに記載の製剤。
５５．式Ａの化合物、式１〜４９、式Ｉ〜ＩＸのいずれか１つの化合物、リポキシン化合物、オキシリピン化合物、前述のもののいずれかのプロドラッグ、または薬学的に許容される前述のもののいずれかの塩を含有しない、先行する実施形態のいずれかに記載の製剤。
５６．２つの異なる活性薬剤の組み合わせを含有しない、先行する実施形態のいずれかに記載の製剤。
５７．レゾルビンまたはレゾルビン様化合物、ステロイド（コルチコステロイド等）、シクロスポリンＡ、およびボクロスポリンからなる群から選択される２つ以上の活性薬剤を含有しない、先行する実施形態のいずれかに記載の製剤。
５８．レゾルビンおよびコルチコステロイドを含有しない、先行する実施形態のいずれか
に記載の製剤。
５９．シクロスポリンＡおよびコルチコステロイドを含有しない、先行する実施形態のいずれかに記載の製剤。
６０．レゾルビン、シクロスポリンＡ、およびコルチコステロイドを含有しない、先行する実施形態のいずれかに記載の製剤。
６１．式Ｉの化合物、
【０４０２】
【化１２８】
2018532809.tif 000144
または薬学的に許容されるその塩［式中、
ＲｅおよびＲｆは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アシル（例えば、アルコキシアシル、アミノアシル）、アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、またはシリルから選択され、
Ｅは、分岐状アルコキシであり、
ＲｈおよびＲｉは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ペルフルオロアルキル、アリール、またはヘテロアリールから選択され、
Ｒ５は、以下のｉ〜ｉｖ：ｉ）ＣＨ２ＣＨ（Ｒ６）ＣＨ２（式中、Ｒ６は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ペルフルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、フルオロ、ヒドロキシル、またはアルコキシである）、ｉｉ）ＣＨ２Ｃ（Ｒ６Ｒ７）ＣＨ２（式中、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ペルフルオロアルキル、アリール、もしくはフルオロであるか、またはＲ６およびＲ７は、一緒に接続されて、炭素環式環もしくは複素環式環を形成する）、ｉｉｉ）ＣＨ２ＯＣＨ２、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ２、またはＣＨ２ＣＨ２、あるいはｉｖ）Ｒ５は、炭素環式環、複素環式環、アリール環、またはヘテロアリール環であることから選択され、かつ
Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ペルフルオロアルキル、アルコキシ、アリール、もしくはヘテロアリールから選択されるか、またはＲ８およびＲ９は、一緒に接続されて、炭素環式環もしくは複素環式環を形成する］を含有しない、先行する実施形態のいずれかに記載の製剤。
６２．式Ｉの化合物［式中、
Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒ８、およびＲ９は、水素であり、
Ｅは、分枝状アルコキシ（イソプロピル等）であり、かつ
Ｒ５は、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２である］を含有しない、先行する実施形態のいずれかに記載の製剤。
６３．該レゾルビンが、存在する場合、式Ｉの化合物である、先行する実施形態のいずれかに記載の製剤。
６４．該レゾルビンが、存在する場合、化合物１００１である、先行する実施形態のいずれかに記載の製剤。
６５．保存剤をさらに含む、先行する実施形態のいずれかに記載の製剤。
６６．ＥＤＴＡを伴う／伴わないベンジルアルコール、塩化ベンザルコニウム、クロルヘキシジン、Ｃｏｓｍｏｃｉｌ（登録商標）ＣＱ、およびＤｏｗｉｃｉｌ（登録商標）２００からなる群から選択される１つまたは複数の保存剤をさらに含む、先行する実施形態のいずれかに記載の製剤。
６７．保存剤を含まない、先行する実施形態のいずれかに記載の製剤。
６８．ＥＤＴＡを伴う／伴わないベンジルアルコール、塩化ベンザルコニウム、クロルヘ
キシジン、Ｃｏｓｍｏｃｉｌ（登録商標）ＣＱ、またはＤｏｗｉｃｉｌ（登録商標）２００を含まない、先行する実施形態のいずれかに記載の製剤。
６９．先行する実施形態のいずれかに記載の製剤を局所的に投与することを含む、眼疾患または眼状態を治療または予防する方法。
７０．先行する実施形態のいずれかに記載の製剤を局所的に投与することを含む、眼疾患または眼状態を治療または予防する方法であって、該疾患が前眼部の疾患である、方法。７１．先行する実施形態のいずれかに記載の製剤を局所的に投与することを含む、眼疾患または眼状態を治療または予防する方法であって、該疾患が後眼部の疾患である、方法。７２．先行する実施形態のいずれかに記載の製剤を局所的に投与することを含む、眼疾患または眼状態を治療または予防する方法であって、該疾患が、ドライアイ症候群、シェーグレン症候群、ぶどう膜炎、前部ぶどう膜炎（虹彩炎）、脈絡網膜炎、後部ぶどう膜炎、結膜炎、アレルギー性結膜炎、角膜炎、角結膜炎、春季角結膜炎（ＶＫＣ）、アトピー性角結膜炎、全身性免疫介在性疾患、例えば瘢痕性結膜炎および他の眼表面の自己免疫障害等、眼瞼炎、強膜炎、加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）、糖尿病性網膜症（ＤＲ）、糖尿病性黄斑浮腫（ＤＭＥ）、眼血管新生、加齢性黄斑変性症（ＡＲＭＤ）、増殖性硝子体網膜症（ＰＶＲ）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）網膜炎、視神経炎、球後視神経炎、ならびに黄斑パッカーからなる群から選択される１つまたは複数である、方法。
７３．先行する実施形態のいずれかに記載の製剤を局所的に投与することを含む、眼疾患または眼状態を治療または予防する方法であって、該疾患がドライアイ症候群である、方法。
７４．先行する実施形態のいずれかに記載の製剤を局所的に投与することを含む、眼疾患または眼状態を治療または予防する方法であって、該疾患がアレルギー性結膜炎である、方法。
７５．先行する実施形態のいずれかに記載の製剤を局所的に投与することを含む、眼疾患または眼状態を治療または予防する方法であって、該疾患が加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）である、方法。
【０４０３】
以下の実施例は、本開示の態様をさらに例証するために提供されるものである。これらの実施例は非限定的であり、本開示のいかなる態様をも限定するものとして解釈されるべきではない。
【実施例１】
【０４０４】
透析法を用いる混合ナノミセル製剤の調製
活性化合物の混合ナノミセル製剤を、異なる比のポリマーおよび薬物による透析法で調製する。実験デザインソフトウェア、ＪＭＰ  ９．０を、実験の計画および結果の分析に使用する。正確に秤量した量の２つのポリマー、すなわち、ポリオキシル硬化ヒマシ油−６０（ＨＣＯ−６０）およびオクトキシノール−４０（Ｏｃ−４０）を、３００マイクロリットルの体積のプロピレングリコールに溶解させる。活性化合物を含有する８０マイクロリットルのプロピレングリコール（またはＰＧ中８０ｍｇの活性化合物）を、このポリマー混合物に添加し、ボルテックス混合して透明で均質な溶液を得る。混合物の体積を、プロピレングリコールで５００マイクロリットルにする。この溶液をボルテックス混合して均質な溶液を得る。体積５００マイクロリットルの蒸留脱イオン水をこの混合物に添加して、合計の体積を１０００マイクロリットル（１ミリリットル）とする。有機溶媒中の薬物−ポリマー混合物への水の添加は、自然にミセルを生成すべきであり、それによって薬学的活性薬剤を混合ナノミセルの疎水性コア中に封入する。
【０４０５】
この混合物を透析バッグ（分画分子量１０００）に移し、１リットルの蒸留脱イオン水が入ったビーカーに移す。ビーカーおよびその内容物を、アルミニウム箔で覆うことによって日光から保護し、室温において緩徐な一定の撹拌を続ける。混合物の透析を２４時間の期間にわたって実行して、混合物から水溶性の有機溶媒、プロピレングリコールを除去
する。透析チャンバ内の水を、所定の時間点：１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、および２４時間において取り替える。透析の最後（２４時間）に、透析バッグの内容物を１５ｍｌの遠心分離管に慎重に移し、製剤を水浴中で超音波処理に供する（０分〜５分の時間範囲）。２倍リン酸緩衝生理食塩水を用いて最終体積にして、製剤のｐＨを６．５±０．１に調節する。結果として得られた製剤を０．２２マイクロメートルのナイロンフィルターで濾過して、任意の異物である粒子状物質を除去する。
【０４０６】
調製した製剤を、封入効率、積載効率、混合ナノミセルのサイズ、および多分散度指数等の様々な試験に供する。
【０４０７】
混合ナノミセルのサイズおよび多分散度指数：製剤のサイズおよび多分散度指数を、Ｚｅｔａｓｉｚｅｒ，Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，ＮＪで判定する。簡潔に述べれば、およそ１ｍＬの各製剤をキュベットに移し、計器内に置く。光のレーザービームを使用して、混合ナノミセルのサイズを判定する。サイズの結果を表２に要約する。
【０４０８】
封入効率：製剤の封入効率を判定するため、全ての調製した製剤を封入効率試験に供する。簡潔に述べれば、製剤を均質化するためにボルテックス混合し、１ｍＬを、新しい（１．５ｍＬ）ｅｐｐｅｎｄｏｒｆチューブに移す。各製剤を凍結乾燥させて、ｅｐｐｅｎｄｏｒｆチューブの底にて固体を得る。この獲得した固体を、１ｍＬの有機溶媒（ジエチルエーテル）に懸濁させて、逆ミセルを生成し、薬物を外部の有機溶媒中に放出する。有機溶媒を、高速減圧で夜通し蒸発させる。結果として得られた逆ミセルを１ｍＬの２−プロパノール中に再懸濁させ（希釈係数を考慮した）、さらに希釈して、各ミセル調製物中に封入されていた活性化合物の濃度を、ＨＰＬＣで判定する。製剤の封入効率を、以下の式で計算する（式中、ＭＮＦ＝混合ナノミセル製剤）：
封入効率＝（ＭＮＦ中の、定量化された薬物の量）×１００
ＭＮＦ中の、添加された薬物の量
【０４０９】
ＨＰＬＣ法による薬物定量化：活性化合物のインビトロ分析を、Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＨＰＬＣポンプ（Ｓｈｉｍａｄｚｕ，Ｓｈｉｍａｄｚｕ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｃｏｌｕｍｂｉａ，ＭＤ）、Ａｌｃｏｔｔオートサンプラー（モデル７１８  ＡＬ）、Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＵＶ／可視光検出器（Ｓｈｉｍａｄｚｕ，ＳＰＤ−２０Ａ／２０ＡＶ，ＵＳＡ）、４０±１℃に温度調節されたＯＤＳカラム（５μｍ、１５０×４．６ｍｍ）、およびＨｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ  ＨＰＬＣインテグレーター（Ｈｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ，Ｐａｌｏ  Ａｌｔｏ，ＣＡ）を用いて、逆相高速液体クロマトグラフィー（ＲＰ−ＨＰＬＣ）法で実行する。移動相は、メタノール（ＭｅＯＨ）、水、およびトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（７０：３０：０．０５％、ｖ／ｖ）で構成され、これを０．５ｍＬ／分の流量に設定する。検出波長を２７２ｎｍに設定する。試料トレイの温度は４℃に維持する。活性化合物についての検量線（０．５〜５μｇ／ｍＬ）を、２−プロパノール中の保存溶液から適切な希釈物を作製することで準備する。１０μｌの注入体積を、分析のためにＨＰＬＣカラムに注入する。全ての標準および調製した試料は、分析前および分析中、４℃で保存する。
【実施例２】
【０４１０】
酢酸エチル溶媒蒸発法を用いる混合ナノミセル製剤の調製
活性化合物を封入する混合ナノミセル製剤を、溶媒蒸発法によって、２つのステップ：１）基本製剤の調製および２）再水和で調製する。ステップ１において、活性化合物と、ＨＣＯ−６０と、オクトキシノール−４０とを、０．３ｍＬの酢酸エチル中に別個に溶解させる。これらの３つの溶液を、１５ｍＬの遠心分離管において一緒に混合する。結果として得られた混合物をボルテックスして、均質な溶液を得る。酢酸エチル溶媒を、高速減圧によって除去して、固体の薄いフィルムを得る。この残留物を夜通し室温で高真空下に
おいて、残留する有機溶媒を除去する。
【０４１１】
ステップ２においては、結果として得られた薄いフィルムを、溶液をボルテックスすることによって、１ｍＬの再蒸留水で水和させる。再水和させた製剤を、２倍リン酸緩衝溶液（ｐＨ６．５）中に懸濁させる。これを０．２μｍのナイロンフィルター膜を通して濾過し、封入されていない薬物の凝集体と他の異物である粒子とを除去する。活性化合物の封入を、下に記載されるように、ミセルの崩壊、ならびに１００１の希釈剤（２−プロパノール）中への可溶化の後に、ＲＰ−ＨＰＬＣによって判定する。
【０４１２】
調製した製剤を、実施例１に記載の方法に従って、封入効率、積載効率、混合ナノミセルのサイズ、および多分散度指数等の様々な試験に供する。
【０４１３】
ＭＮＦ中に積載される薬物の重量パーセントを、封入効率に関する方法に従って判定する。製剤のサイズおよび多分散度指数は、上記のように、Ｍａｌｖｅｒｎのｚｅｔａｓｉｚｅｒを用いて判定する。得られた結果を下の表２に要約する。製剤の見た目は透明であり、サイズは小さく、サイズ分布は狭い。製剤の見た目は透明であり、サイズは小さく、サイズ分布は狭い。
【０４１４】
【表２】
2018532809.tif 000145
【実施例３】
【０４１５】
溶融法を用いる混合ナノミセル製剤の調製
２００ミリグラムの硬化ヒマシ油−６０（ＨＣＯ−６０）（４重量％）を秤量し、１０ｍＬの丸底フラスコ（ＲＢＦ）に移す。丸底フラスコの首をアルミニウム箔で閉じ、パラフィルムで密閉し、４０℃に設定された水浴に移す。丸底フラスコを夜通しそのまま水浴中に置いて、ＨＣＯ−６０を液化／溶融させる。翌日、１０マイクロリットルのオクトキシノール−４０を１００倍に希釈し、水浴中において、４０℃で１時間平衡化させる。同様に、活性化合物（無希釈の油として）を、水浴中において、４０℃で１時間平衡化させる。ＨＣＯ−６０溶融体に対して、５０μＬの１００倍に希釈したオクトキシノール（０
．０１重量％）を４０℃で添加する。上記の混合物に対して、約２０μＬの活性化合物を４０℃で添加および撹拌する。この混合物に、４０℃で平衡化したおよそ２ｍＬの蒸留脱イオン水を緩徐に添加および撹拌する。丸底フラスコの首をアルミニウム箔で閉じ、パラフィルムで密閉する。この溶液を、光から保護しながら（アルミニウム箔で覆う）、４０℃に設定した水浴中で夜通し撹拌する。翌日、上で獲得した４０℃の溶液を水浴から取り出し、室温まで冷まし、透明度について観察する。２ミリリットルのリン酸緩衝液（２倍）を上で調製した溶液に添加する（リン酸緩衝液は予め調製しておき、ｐＨを５．５に調節しておいた）。製剤の体積を、２倍リン酸緩衝生理食塩水で５ｍＬにする。調製した製剤を０．２μｍのナイロンフィルターで濾過して、４℃で保存する。
【０４１６】
調製した製剤を、実施例１に記載の方法に従って、封入効率、積載効率、混合ナノミセルのサイズ、および多分散度指数等の様々な試験に供する。
【実施例４】
【０４１７】
第２の溶融法を用いる混合ナノミセル製剤の調製
活性化合物（無希釈の油として）を封入するＭＮＦの調製は、２つのステップに分けることができる。０．４％の活性化合物を封入する、３．０重量％のＨＣＯ−４０またはＨＣＯ−６０のＭＮＦの開発の例について下に記載する。ステップ１においては、１５０ｍｇのＨＣＯ−４０またはＨＣＯ−６０を水浴中で４０℃に温度調節して溶融させ、結果として、透明で濃い粘性の液体を得る。この溶融ポリマーに、４０℃に温度調節した活性化合物（約２０ｍｇ）を添加し、混合して均質に分散させる。この混合物を室温まで戻し、結果として、ＨＣＯ−４０を伴う淡黄色の粘性の液体と、ＨＣＯ−６０を伴うワックス状の固体とを得る。さらに、ＨＣＯ−４０の粘性の液体を固体化するために、この混合物を４℃で保存する（冷却装置内）。
【０４１８】
ステップ２においては、このペレットおよび／または粘性の液体を、自然条件下で室温まで戻す。ペレットおよび／または粘性の液体を水浴中で４０℃に温度調節して、一定の撹拌を行いながら、２．０ｍＬの蒸留水（４０℃に温度調節）中に再懸濁させる。これにより、０．４％の活性化合物のＭＮＦの透明な水溶液が自然に生み出される。この水溶液を、自然条件下で室温まで戻す。溶液のｐＨを５．５に調節し、オクトキシノール−４０（０．０１重量％）およびＰＶＰ−Ｋ−９０（１．２重量％）を含有する２倍リン酸緩衝生理食塩水（ｐＨ５．５）で体積を増やす。製剤を０．２μｍのナイロンフィルターを通して濾過して、任意の異物である物質を除去し、透明で均質な、活性物質を含有する水性製剤を得る。
【０４１９】
１Ｈ  ＮＭＲによる定性的研究：外部水性環境中に遊離薬物が存在しないことを判定するために、定性的研究を行う。定性的プロトン核磁気共鳴（ＮＭＲ）による研究を、Ｖａｒｉａｎ  ４００ＭＨｚ  ＮＭＲで実行する。溶媒系として重水素化クロロホルムおよび重水を使用して、製剤を再懸濁させ、ＮＭＲによる研究を行う。
【０４２０】
結果：４０℃でＨＣＯ−４０またはＨＣＯ−６０に添加された化合物は、活性化合物を封入するために使用できる。より高い温度においては、ポリマーと薬物の混合物は、粘性の液体の状態に留まる。自然条件下で室温まで戻された場合、ＨＣＯ−６０の混合物は固体化し、ワックス状の固体を生み出す。このワックス状の固体は、４０℃に温度調節される場合、蒸留水中における製剤の再懸濁に役立って、活性化合物を含有するＭＮＦが自然に生み出される。同様の観察および結果が、ＨＣＯ−４０の粘性の液体で得られる。混合物の粘度は、より低い温度（４℃）において改善されるようである。それ故に、この混合物は、濃い粘性の液体として容器の壁にはり付くようである。室温まで戻している際、粘度は減少するようであり、混合物はその流動性を取り戻す。
【０４２１】
ＨＣＯ−６０と活性化合物との混合物によって生み出されたワックス状の固体は、薬物の保護、および不活性ガスの表層ブランケットによる、薬物分解の防止にとって有用であり得る。他のポリマー（ＨＣＯ−４０）は、最大およそ３．０重量％で使用された場合、室温または低い冷蔵条件（４℃）において、ワックス状固体を生み出さなかった。
【０４２２】
定性的プロトンＮＭＲによる研究によって、水性相（Ｄ２Ｏ）中における製剤の再懸濁は、混合ナノミセルを自然に生成し、水溶液中において遊離薬物ピークは全く明白ではないことが示される。薬物が混合ナノミセルのコアに封入されていないならば、別個の油相として表面に油が漂っているはずである。しかるに一方で、同じ製剤を重水素化クロロホルム（ＣＤＣｌ３）等の有機溶媒中に再懸濁させると、ポリマーのピークと共に、薬物に対応する別個のピークが示される。これは、薬物がミセルのコア中に封入されておらず、有機溶媒中に存在する場合、自由に利用可能となっていることを示す。
【０４２３】
異なる温度における、混合物、異なる相の物理的外観、および最終製剤の外観に関して得られた結果を、表３ａ〜３ｃに要約する。
【０４２４】
【表３ａ】
2018532809.tif 000146
【０４２５】
【表３ｂ】
2018532809.tif 000147
【０４２６】
【表３ｃ】
2018532809.tif 000148
【０４２７】
結論。これらの研究により、ポリマーＨＣＯ−６０が、ホットメルト法を用いて活性化合物を封入するために使用できることが示される。ＨＣＯ−４０は、本研究の条件の下では、より高い重量パーセント（３．０％）においてもワックス状の固体を生み出さない。一方で、ＨＣＯ−６０は、２．０重量％においてワックス状の固体を生み出す。この方法は、ＭＮＦを調製する際に有機溶媒の使用を回避する、容易かつ迅速な方法であるという
独特の利点を有する。また、調製方法も容易かつ迅速である。段階１で生み出されたワックス状固体は、薬物分解を防止するのに有用であり、不活性ガスのブランケットによって、室温において薬物をワックス状の固体状態に留めるのに役立ち得る。定性的プロトンＮＭＲによる研究によって、水溶液中において再懸濁した場合でも、薬物が自由に利用可能ではないことが示される。一方で、同じ製剤が有機溶媒、ＣＤＣｌ３中に再懸濁される場合、薬物ピークが明確に現れ、この形成に起因して、外部の有機溶媒環境中における薬物の存在が示される。
【実施例５】
【０４２８】
混合ナノミセル製剤の調製
活性薬剤のＭＮＦ製剤を、溶媒蒸発法によって、２つのステップ：１．基本製剤の調製および２．再水和で調製する。ステップ１において、活性薬剤と、ＨＣＯ−４０と、オクトキシノール−４０とを、０．５ｍＬのエタノールアリコート中に別個に溶解させる。これらの３つの溶液を、丸底フラスコにおいて一緒に混合する。結果として得られた混合物を撹拌して、均質な溶液を得る。エタノール溶媒を、夜通し、高速減圧蒸発によって除去して、固体の薄いフィルムを得る。
【０４２９】
ステップ２においては、結果として得られた薄いフィルムを、２．０ｍＬの再蒸留脱イオン水で水和させ、夜通し撹拌しながら再懸濁させる。再水和させた製剤を、ｐＨ調節し、２倍リン酸緩衝溶液（ｐＨ６．８）で体積を増やす。さらに、製剤を０．２μｍのナイロンフィルター膜を通して濾過し、封入されていない薬物の凝集体と他の異物である粒子とを除去する。
【０４３０】
先行する実施例に関して使用した、異なるポリマー重量パーセントの組み合わせを使用して、０．２重量％の活性薬剤を封入する水性ＭＮＦを生み出す。製剤は、それらの見かけ、サイズ、および多分散度指数によって特徴付けられる。これらの製剤は、透明であり、サイズは非常に小さく、多分散度指数は狭いことが確認される。結果を、表４ａおよび４ｂに要約する。
【０４３１】
【表４ａ】
2018532809.tif 000149
【０４３２】
【表４ｂ】
2018532809.tif 000150
【０４３３】
水を用いた方法（Ｗａｔｅｒ  Ｍｅｔｈｏｄ）。活性薬剤のＭＮＦ製剤は、水を用いた方法によって調製する。１ｍＬの再蒸留脱イオン水を、丸底フラスコ中で６０℃に加熱す
る。この加熱した水を撹拌し続ける。この加熱した水にＨＣＯ−４０を添加し、一定の撹拌を続けながら溶解させる。次いで、この混合物にオクトキシノール−４０を添加し、溶解させる。別個の容器中で、リン酸塩、塩化ナトリウム、ならびにＣｓＡを数分間手で振ることで混合する。撹拌条件下において、リン酸塩／ＣｓＡ／塩化ナトリウムのブレンドを、ＨＣＯ−４０およびオクトキシノール−４０の溶液に添加して、薬物を分散させる。この混合物を撹拌しながら室温まで冷まし、薬物が完全に溶解したかを確認する。ＰＶＰ
Ｋ  ９０溶液を、残りの１ｍＬの再蒸留脱イオン水を用いて別個に調製する。このＰＶＰ  Ｋ  ９０溶液を、ポリマー／界面活性剤／薬物／リン酸塩／塩化ナトリウムの溶液に添加する。水を添加して最終体積にする。次いで、製剤を０．２μｍのナイロン膜を通して濾過し、薬物の凝集体と他の異物である粒子とを除去する。
【実施例６】
【０４３４】
製剤のウサギにおける局所忍容性
健康な若い成体のニュージーランドアルビノウサギ（３〜４Ｋｇ）を、本明細書に記載される製剤、例えば実施例１〜５の製剤の局所忍容性の研究のために使用する。１滴（およそ３０．ｍｕ．Ｌ）の生理食塩水をウサギの片方の眼に入れ、１滴の製剤をもう片方の眼に入れる。各動物の両方の眼を、手持ち式の細隙灯および倒像検眼鏡を用いて獣眼科医が検査する。対照の眼および試験される眼の両方を、結膜の充血、腫脹、ならびに分泌物、房水フレア、虹彩の対光反射および合併症（ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ）、角膜薄濁の重症度および領域、パンヌス、フルオレセイン検査ならびに水晶体混濁について、Ｈａｃｋｅｔｔ／ＭｃＤｏｎａｌｄ評価システムを用いて評価した（例えば、Ｈａｃｋｅｔｔ，Ｒ．Ｂ．ａｎｄ  ＭｃＤｏｎａｌｄ，Ｔ．Ｏ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃ  Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ａｓｓｅｓｓｉｎｇ  Ｏｃｕｌａｒ  Ｉｒｒｉｔａｔｉｏｎ．Ｄｅｒｍａｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ，５．ｓｕｐ．ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ．Ｅｄ．Ｆ．Ｎ．Ｍａｒｚｕｌｌｉ  ａｎｄ  Ｈ．Ｉ．Ｍａｉｂａｃｈ．Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．：Ｈｅｍｉｓｐｈｅｒｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ．１９９６；２９９−３０５および５５７−５６６を参照）。フルオレセイン検査においては、およそ１滴の０．９％塩化ナトリウム、ＵＳＰを、フルオレセイン含浸ストリップの端部に適用し、次いで左眼および右眼の上強膜に適用する（各動物について、１つのフルオレセイン含浸ストリップが使用される）。およそ１５秒間の曝露後、フルオレセイン色素は０．９％塩化ナトリウム、ＵＳＰでそれぞれの眼から穏やかにすすがれる。その後、両方の眼を、コバルトブルーでフィルター処理した光源を用いて検査する。水晶体の検査の場合、瞳孔を拡張するために、およそ１滴の短時間作用型の散瞳性溶液を各眼に滴下する。容認できる拡張が発生した後、各眼の水晶体を、細隙灯顕微鏡を用いて検査する。
【０４３５】
水晶体を細隙灯顕微鏡の補助で観察し、直接照明法および逆光照明法によって、水晶体混濁の場所を識別する。水晶体混濁の場所を、前嚢で始まる以下の水晶体の領域へと任意に分ける：前部嚢下、前皮質  核  後皮質、後部嚢下、後嚢。水晶体を眼の評価中ルーチン的に評価して、０（正常）または１（異常）として評価する。水晶体混濁の存在について記載し、その場所を控える。
【実施例７】
【０４３６】
本開示の混合ミセル製剤における、０．０５重量％、０．２重量％、および０．５重量％の製剤の眼組織分散
本開示の（点眼液）（例えば、実施例１〜５の製剤）の、反復投与による時間的分散および潜在的な蓄積、性差、ならびに潜在的なメラニン結合を、眼に適用した後に、ニュージーランド白色（ＮＺＷ）ウサギおよびダッチベルテッド（Ｄｕｔｃｈ  Ｂｅｌｔｅｄ、ＤＢ）ウサギの眼組織、涙、および血液における活性成分の濃度を判定することによって評価する。
【０４３７】
ＮＺＷウサギは、単回服用（ＳＤ）および７日間の反復服用（ＲＤ）の研究において使用する。ＤＢウサギは、単回服用の研究において使用する）。動物は、治療しない（対照）か、または単回もしくは７日間にわたる毎日の局所的眼服用（片方または両方の眼への、混合ミセル製剤中０．０５重量％、０．２重量％、または０．５重量％）を提供される。血液および眼組織濃度を評価する。
【０４３８】
薬物の濃度は、眼の前部（角膜、結膜、強膜）の組織、および眼の後部（網膜、視神経）の組織におけるものであるが、眼の真ん中（房水および硝子体液）においては最小であり、眼を通じた受動輸送以外の機構による薬物の輸送が示唆される。眼の後部において達成される高い薬物濃度は、本開示の組成物の局所投与を、眼の後部の疾患（例えば、緑内障等の視神経に関与する網膜の疾患）の治療にとって現実的なものにする。非常に高い濃度、特に涙腺等の標的組織における非常に高い濃度が、本開示の組成物で示されることになる。
【実施例８】
【０４３９】
ドライアイを治療するための混合ナノミセル製剤の使用
実施例１〜５による混合ナノミセル製剤を、１カ月から１年以上の期間にわたって、０．０５％〜０．２％の濃度で、１日２回、ドライアイを有する患者に投与する。
【実施例９】
【０４４０】
糖尿病性網膜症を治療するための混合ナノミセル製剤の使用
実施例１〜５による混合ナノミセル製剤を、１カ月から１年以上の期間にわたって、０．２％〜０．５％の濃度で、１日２回、増殖性糖尿病性網膜症を有する患者に投与する。
【実施例１０】
【０４４１】
混合ナノミセル製剤の忍容性および眼組織分散
活性薬剤のナノミセル製剤の忍容性および眼組織分散を、そのプラセボおよび生理的食塩水（ＢＳＳ）に対して試験するために、ウサギで研究を実行した。健康なメスのニュージーランド白色ウサギ（２〜３ｋｇ）を、この研究に使用する。研究薬を、本質的に本明細書の実施例において記載された通りに、０．１％の活性薬剤を有するように調製する。下の表は、製剤およびプラセボの製剤組成を示す。
【０４４２】
【表５】
2018532809.tif 000151
【０４４３】
１滴（およそ３５μＬ）の研究薬を、右眼に、５日間、１日に４回、２時間の間隔で適用する。１滴のＢＳＳを反対側の眼に適用する。
【０４４４】
評価される忍容性パラメーターは：診察（馴化研究リリース（ａｃｃｌｉｍａｔｉｏｎ
ｓｔｕｄｙ  ｒｅｌｅａｓｅ））；生活力（毎日）；臨床観察（毎日）；Ｈａｃｋｅｔｔ−ＭｃＤｏｎａｌｄ視覚刺激スコア（各ウサギについての服用前ベースラインデータ、ならびにそれぞれの日の服用前［１日の最初の服用の前］および１日の最後の服用の３０分後のデータ、各ウサギについての眼内圧（ＩＯＰ）服用前ベースラインデータ、ならびにそれぞれの日の夜の検査の３０分後のデータ、各ウサギについての網膜電図検査（ＥＲＧ）服用前（研究前）ベースラインデータ、ならびに最後の治療の１時間後のデータ、ならびに安楽死時の眼の組織病理である。
【０４４５】
Ｈａｃｋｅｔｔ−ＭｃＤｏｎａｌｄ視覚刺激スコアの累計平均は、ＢＳＳ処理された左眼およびシクロスポリン処理された右眼の両方について、治療前および治療後の検査時の両方において、研究を通じて非常に極小のスコアを示す。累計平均２未満の炎症スコアが、ＴＡ、プラセボ、およびＢＳＳで治療された眼において観察される。これらの臨床スコアは、軽度の結膜の充血（発赤）および腫脹を表す。しかしながら、グループ間で、Ｈａｃｋｅｔｔ−ＭｃＤｏｎａｌｄ視覚刺激スコアの累計平均における有意な差は存在せず、ＨＣＯ−４０中０．１％のＣｓＡ、ＨＣＯ−４０プラセボ、およびＢＳＳの局所投与による炎症に差異は存在しないことが示唆される。
【０４４６】
ＢＳＳ、ＨＣＯ−４０、または活性薬剤で処理された眼において、ＩＯＰにおける変化は見られない。被験物質で５日間処置した後、ＥＲＧには網膜機能における毒物学的変化は確認されていない。どの群の眼の前眼部（結膜／角膜／虹彩）または後眼部（硝子体／網膜）においても組織学的に観察された毒物学的変化または炎症性の変化はない。
【０４４７】
選択された眼組織の試料（房水、硝子体液、結膜、角膜、虹彩−毛様体、水晶体、網膜
／脈絡膜、および強膜）を、５日目の最後の服用の１時間後に、ＨＣＯ−４０を伴う０．１％の活性薬剤を投与された２匹全てのウサギの右眼（ＯＤ）、およびＢＳＳを投与されたこれらのウサギの左眼（ＯＳ）、ならびにプラセボのＨＣＯ−４０を投与された１匹のウサギ（２１号）のＯＤ、およびこのウサギのＢＳＳを投与されたＯＳから収集する。これらの試料を、活性薬剤について、液体クロマトグラフィー−タンデム質量分析（ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ）でアッセイする。内部標準は、ｄ４−活性薬剤である。活性薬剤についての確立された分析的範囲は、全血については０．１００〜１００ｎｇ／ｍＬ、ならびに房水および硝子体液については２．００〜２０００ｎｇ／ｍＬである。固形組織についての分析的範囲は、０．１２５〜３０ｎｇ（低範囲）および１．００〜２５００ｎｇ（高範囲）である。分析した組織の量に関して補正することにより、固形組織分析の結果をｎｇ／ｇに変換する。
【０４４８】
５日目の最後の服用の１時間後に収集された眼組織における活性薬剤の濃度を、表６に要約する。０．１％の活性薬剤−ＨＣＯ−４０製剤の反復投与後においては、治療された眼における活性薬剤の最も高い平均濃度は、角膜（７８０５ｎｇ／ｇ）において観察され、結膜（２１２５ｎｇ／ｇ）、強膜（７２０ｎｇ／ｇ）、虹彩−毛様体（２０４ｎｇ／ｇ）、および房水（１３４ｎｇ／ｍＬ）と続く。活性薬剤の最も低い濃度は、水晶体（６８．６ｎｇ／ｇ）、網膜／脈絡膜（５４ｎｇ／ｇ）、および硝子体液（約８ｎｇ／ｍＬ）において観察される。ＢＳＳで治療された付随的な眼における活性薬剤の濃度は非常に低く、薬物の全身的輸送が最小限であることが示唆される。
【０４４９】
本研究において観察された０．１％活性薬剤製剤の場合の眼組織濃度は、概して、Ａｌｌｅｒｇａｎの０．２％  ３ＨシクロスポリンＡ製剤をウサギに反復投与（７日間、１日２回）した後のＣｍａｘの値よりも高い。（Ａｃｈｅａｍｐｏｎｇ  ＡＡ，Ｓｈａｃｋｌｅｔｏｎ  Ｍ，Ｔａｎｇ−Ｌｉｕ  Ｄ，Ｄｉｎｇ  Ｓ，Ｓｔｅｒｎ  ＭＥ，Ｄｅｃｋｅｒ
Ｒ    Ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎ  Ａ  ｉｎ  ｏｃｕｌａｒ  ｔｉｓｓｕｅｓ  ａｆｔｅｒ  ｔｏｐｉｃａｌ  ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ
ｔｏ  ａｌｂｉｎｏ  ｒａｂｂｉｔｓ  ａｎｄ  ｂｅａｇｌｅ  ｄｏｇｓ；Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｅｙｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  １８（２）；１９９９；ｐｐ９１−１０３を参照）。
【０４５０】
【表６】
2018532809.tif 000152
【実施例１１】
【０４５１】
活性化合物混合ナノミセル製剤の忍容性および眼組織分散
活性化合物の２つのナノミセル製剤の忍容性および眼組織分散を、対応するプラセボ（表７ａおよび７ｂ）および生理的食塩水（ＢＳＳ）に対して試験するために、ウサギで研究を実行する。健康なメスのニュージーランド白色ウサギ（２〜３ｋｇ）を、この研究に使用する。１滴（およそ３５μＬ）の研究薬を、右眼に、５日間、１日に４回、２時間の間隔で適用する。１滴のＢＳＳを反対側の眼に適用する。
【０４５２】
評価される忍容性パラメーターは：診察（馴化研究リリース（ａｃｃｌｉｍａｔｉｏｎ
ｓｔｕｄｙ  ｒｅｌｅａｓｅ））；生活力（毎日）；臨床観察（毎日）；Ｈａｃｋｅｔｔ−ＭｃＤｏｎａｌｄ視覚刺激スコア（各ウサギについての服用前ベースラインデータ、ならびにそれぞれの日の服用前［１日の最初の服用の前］および１日の最後の服用の３０分後のデータ、各ウサギについての眼内圧（ＩＯＰ）服用前ベースラインデータ、ならびにそれぞれの日の夜の検査の３０分後のデータ、各ウサギについての網膜電図検査（ＥＲＧ）服用前（研究前）ベースラインデータ、ならびに最後の治療の１時間後のデータ、ならびに安楽死時の眼の組織病理である。
【０４５３】
【表７ａ】
2018532809.tif 000153
【０４５４】
【表７ｂ】
2018532809.tif 000154
【０４５５】
Ｈａｃｋｅｔｔ−ＭｃＤｏｎａｌｄ視覚刺激スコアの累計は、ＢＳＳ処理された左眼および試験物で処理された右眼の両方について、治療前および治療後の検査時の両方において、研究を通じて非常に極小の平均値を示す。グループ（表８）間で、Ｈａｃｋｅｔｔ−ＭｃＤｏｎａｌｄ視覚刺激スコアの累計平均における有意な差は存在しない。観察された視覚刺激は、全てのグループにおいて、極小かつ一過性であると解釈される。
【０４５６】
【表８】
2018532809.tif 000155
【０４５７】
ＢＳＳまたは被験物質で処置した眼にＩＯＰの変化は示されていない。被験物質で５日間処置した後、ＥＲＧには網膜機能における毒物学的変化は確認されていない。どの群の眼の前眼部（結膜／角膜／虹彩）または後眼部（硝子体／網膜）においても組織学的に観察された毒物学的変化または炎症性の変化はない。
【０４５８】
活性薬剤（ＨＣＯ−６０中０．１５％、ＨＣＯ−４０中０．１％）処理群では各２匹のウサギから、対応するプラセボ群のそれぞれでは１匹のウサギから採取した、眼液／組織（房水、硝子体液、結膜、角膜、虹彩−毛様体、水晶体、網膜／脈絡膜、および強膜）を、液体クロマトグラフィー−タンデム質量分析（ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ）によって活性化合物に関してアッセイする。ワルファリン−ｄ５および５−ＨＤＡを、房水および硝子体液における、それぞれ、ＲＸ−１００４５およびその活性代謝物であるＲＸ−１０００８の分析のための内部標準として用いる。他の眼組織（固形組織）については、ワルファリン−ｄ５およびフェニル酢酸−ｄ５（ＰＡＡ−ｄ５）を、それぞれ、化合物１００１およびＲＸ−１０００８の内部標準として用いる。固形組織の分析範囲は、０．１２５〜１００ｎｇである。分析した組織の量に関して補正することにより、固形組織分析の結果をｎｇ／ｇに変換する。
【０４５９】
散発性で比較的低い濃度の化合物１００１エステルプロドラッグのみが、強膜および結膜において観察される。化合物１００１は、大半の眼組織では検出されないか、アッセイの定量限度を下回る。これらのデータは、ＲＸ−１００４５が、その活性代謝物であるＲＸ−１０００８へと迅速に加水分解されることを示唆している。
【０４６０】
親化合物（ＲＸ−１０００８）の組織濃度の要約を、表９に提示する。ＲＸ−１０００８の最も高い濃度は、角膜において確認され、虹彩−毛様体、結膜、および強膜と続く。また、房水においても、比較的高い濃度のＲＸ−１０００８が存在する。より少ない量は、網膜／脈絡膜および水晶体において確認される。最も低い濃度のＲＸ−１０００８は、硝子体液において確認される。
【０４６１】
【表９】
2018532809.tif 000156
【０４６２】
本明細書に例証的に記載される本発明は、本明細書に具体的に開示されていない任意の要素、限定の不在下において実施されてもよい。用いられている用語および表現は、限定の用語ではなく説明の用語として用いられ、かつそのような用語および表現が使用される場合に、示され、記載されている特徴またはその一部分の均等物が除外されるという意図はなく、様々な修正形が、特許請求される本発明の範囲内であり得ることが理解される。したがって、本発明は好ましい実施形態および任意選択の特徴によって具体的に開示されているが、本明細書に開示される概念の修正形および変化形が当業者により用いられるこ
と、ならびにそのような修正形および変化形が添付の特許請求の範囲によって定められる本発明の範囲内に含まれるとみなされることを、理解されたい。
【０４６３】
本明細書に記載または引用される論文、特許、および特許出願、ならびに全ての他の文書および電子的に入手可能な情報の内容は、各個別の刊行物が参照により組み込まれることが具体的かつ個別に示されるのと同程度に、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。出願者らは、任意のそのような論文、特許、特許出願、または他の文書からのありとあらゆる材料および情報を本出願に物理的に組み込む権利を有する。
【０４６４】
本明細書に例証的に記載される本発明は、本明細書に具体的に開示されていない任意の要素、限定の不在下において好適に実施され得る。したがって、例えば、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「含有する」は、拡張的かつ限定することなく読まれるべきである。さらに、本明細書に用いられている用語および表現は、限定の用語ではなく説明の用語として用いられ、かつそのような用語および表現が使用される場合に、示され、記載されている特徴またはその一部分の均等物が除外されるという意図はなく、様々な修正形が、特許請求される本発明の範囲内であり得ることが理解される。したがって、本発明は好ましい実施形態および任意選択の特徴によって具体的に開示されているが、本明細書に開示されるその中に組み込まれる本発明の修正形および変化形が当業者により用いられること、ならびにそのような修正形および変化形が本発明の範囲内に含まれるとみなされることを、理解されたい。
【０４６５】
本発明は、本明細書に広義かつ包括的に記載されている。包括的な開示の範囲内に含まれるより狭義の種および下位概念の分類のそれぞれもまた、本発明の一部を成す。これには、本発明の包括的な説明が含まれるが、ただし、任意の対象を概念から除去するという条件または否定的制限を有し、これは、除外された対象が本明細書に具体的に引用されているかどうかに関わらない。
【０４６６】
加えて、本発明の特色または態様がマーカッシュ群に関して記載されている場合、当業者であれば、それによって本発明がまた、マーカッシュ群の任意の個別のメンバーまたはメンバーのサブグループに関しても記載されていることを認識するであろう。
【０４６７】
他の実施形態は、以下の特許請求の範囲内において明示される。
【手続補正２】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ポリオキシル脂質または脂肪酸と、ポリアルコキシル化アルコールとを含む製剤であって、
混合ナノミセルを含み、
有機溶媒を含まず、
眼状態の特定の治療のための、規制上の承認を受けた、いかなる薬学的活性薬剤も含有しない、製剤。
【請求項２】
前記ポリオキシル脂質または脂肪酸が、前記製剤の１％以上の量で存在する、請求項１に記載の製剤。
【請求項３】
０．０５〜５％の、ＨＣＯ−４０、ＨＣＯ−６０、ＨＣＯ−８０、ＨＣＯ−１００、ステアリン酸ポリオキシル４０、およびポリオキシル３５ヒマシ油からなる群から選択される１つまたは複数のポリオキシル脂質と、約０．０１〜０．１％のオクトキシノール−４０とを含む、請求項１に記載の製剤。
【請求項４】
カルシニューリン阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ペプチド、エイコサノイド（例えば、プロスタサイクリンおよびプロスタグランジン）、抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ等）、自律神経作用薬（例えば、ベータ遮断薬、アルファ遮断薬、ベータアゴニスト、およびアルファアゴニスト）、生物製剤、遺伝子療法剤（例えば、ウイルスベクター）、抗感染症薬（例えば、抗真菌薬、抗生物質、および抗ウイルス剤）、レチノイド、ＲＮＡｉ、光増感剤、ステロイド（例えば、エストロゲンおよびその誘導体、ならびにコルチコステロイド）、混合薬物、免疫調節物質、化学療法剤、Ｇタンパク質共役受容体アンタゴニスト、受容体型チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）阻害剤、成長ホルモン阻害剤、インテグリン阻害剤、Ｓｄｆ１／ＣＸＣＲ４経路阻害剤、ならびにｎＡＣｈ受容体アンタゴニスト、レゾルビン（またはレゾルビン様化合物）、リポキシン、ならびにオキシリピンからなる群から選択される、いかなる活性薬剤も含まない、請求項１〜３のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項５】
レゾルビンを含まない、請求項１〜４のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項６】
化合物１００１を含まない、請求項１〜５のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項７】
シクロスポリンＡ、ボクロスポリン、アスコマイシン、タクロリムス、ピメクロリムス、それらの類似体、または薬学的に許容されるそれらの塩を含まない、請求項１〜６のいずれか１項に記載の眼科用製剤。
【請求項８】
シクロスポリンＡを含まない、請求項１〜７のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項９】
眼疾患または眼状態を治療または予防ための医薬の製造における請求項１〜８のいずれか１項に記載の製剤の使用。
【請求項１０】
眼科用製剤を製造する方法であって、（ａ）ポリオキシル脂質または脂肪酸、（ｂ）ポリアルコキシル化アルコール、および（ｃ）任意選択で、活性薬剤を、液化／溶融および混合することと、続いて緩衝剤および生理食塩水を添加することとを含む、方法。
【請求項１１】
前記ポリアルコキシル化アルコールが、オクトキシノール−４０である、請求項１に記載の製剤。
【請求項１２】
オクトキシノール−４０が、溶液の０．００２〜４％の量で存在する、請求項１１に記載の製剤。
【請求項１３】
ポリオキシル脂質が、ＨＣＯ−４０、ＨＣＯ−６０、ＨＣＯ−８０、ＨＣＯ−１００、ステアリン酸ポリオキシル４０、およびポリオキシル３５ヒマシ油からなる群から選択される１つまたは複数を含み、前記ポリアルコキシル化アルコールがオクトキシノール−４０である、請求項１に記載の製剤。
【請求項１４】
前記ポリオキシル脂質が、ＨＣＯ−４０、ＨＣＯ−６０、ＨＣＯ−８０、ＨＣＯ−１００、ステアリン酸ポリオキシル４０、およびポリオキシル３５ヒマシ油からなる群から選択される１つまたは複数を含み、溶液の０．５〜２％の量で存在し、前記ポリアルコキシル化アルコールが、オクトキシノール−４０であり、溶液の０．００２〜４％の量で存在する、請求項１に記載の製剤。
【請求項１５】
前記ポリオキシル脂質が、ＨＣＯ−４０、ＨＣＯ−６０、ＨＣＯ−８０、ＨＣＯ−１００、ステアリン酸ポリオキシル４０、およびポリオキシル３５ヒマシ油からなる群から選択される１つまたは複数を含み、溶液の０．５〜１．５％の量で存在し、前記ポリアルコキシル化アルコールが、オクトキシノール−４０であり、溶液の０．０２〜０．１％の量で存在する、請求項１に記載の製剤。
【請求項１６】
前記ポリオキシル脂質が、ＨＣＯ−４０、ＨＣＯ−６０、ＨＣＯ−８０、ＨＣＯ−１００、ステアリン酸ポリオキシル４０、およびポリオキシル３５ヒマシ油からなる群から選択される１つまたは複数を含み、溶液の０．５〜５％の量で存在し、前記ポリアルコキシル化アルコールが、オクトキシノール−４０であり、溶液の０．０２〜４％の量で存在する、請求項１に記載の製剤。
【請求項１７】
前記ポリオキシル脂質が、ＨＣＯ−４０、ＨＣＯ−６０、ＨＣＯ−８０、ＨＣＯ−１００、ステアリン酸ポリオキシル４０、およびポリオキシル３５ヒマシ油からなる群から選択される１つまたは複数を含み、溶液の０．５〜１．５％の量で存在し、前記ポリアルコキシル化アルコールが、オクトキシノール−４０であり、溶液の０．０２〜０．１％の量で存在する、請求項１に記載の製剤。