【手続補正書】
【提出日】平成20年7月25日(2008.7.25)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2008510841.tif 000001
［式中、
Ｒ1は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ2−Ｃ10アルケニル、Ｃ2−Ｃ10アルキニル、−Ｃ(Ｏ)(Ｃ1−Ｃ10アルキル)、−(ＣＨ2)t(Ｃ6−Ｃ10アリール)、−(ＣＨ2)t(４〜１０員ヘテロ環式)、−Ｃ(Ｏ)(ＣＨ2)t(Ｃ6−Ｃ10アリール)、又は−Ｃ(Ｏ)(ＣＨ2)t(４〜１０員ヘテロ環式)（ここで、ｔは０〜５の整数である）であり；上記アルキル基は、場合によりＯ、Ｓ及び−Ｎ(Ｒ6)−から選択される１又は２個のヘテロ部分構造を含み、但し、２個のＯ原子、２個のＳ原子、又はＯ及びＳ原子は、互いに直接に結合しておらず；上記アリール及びヘテロ環式Ｒ1基は、場合によりＣ6−Ｃ10アリール基、Ｃ5−Ｃ8飽和環式基、又は４〜１０員ヘテロ環式基に縮合しており；上記ヘテロ環式部分構造中の１又は２個の炭素原子は、場合によりオキソ（＝Ｏ）部分構造で置換されており；そしてＨ以外の上記Ｒ1基は、場合により１〜３個のＲ4基で置換されており；
Ｒ2は、Ｒ1の定義に与えた置換基のリスト、−ＳＯ2(ＣＨ2)t(Ｃ6−Ｃ10アリール)、−ＳＯ2(ＣＨ2)t(４〜１０員ヘテロ環式)、及び−ＯＲ5から選択され、ｔは０〜５の整数であり、そして上記Ｒ2基は、場合により１〜３個のＲ4基で置換されており；
又は、Ｒ1及びＲ2は、それぞれが結合している窒素と一緒になって、４〜１０員の飽和単環式若しくは多環式環又は５〜１０員ヘテロアリール環を形成してもよく、ここで、上
記飽和及びヘテロアリール環は、Ｒ1及びＲ2が結合している窒素に加えて、場合によりＯ、Ｓ及び−Ｎ(Ｒ6)−から選択される１又は２個のヘテロ原子を含み、上記−Ｎ(Ｒ6)−は、Ｒ1及びＲ2が上記ヘテロアリール基として一緒になっているときには、場合により＝Ｎ−又は−Ｎ＝であり、上記飽和環は、場合により１又は２個の炭素−炭素二重結合を含むことにより部分不飽和であってよく、そして上記飽和及びヘテロアリール環は、上記−Ｎ(Ｒ6)−のＲ6基を含めて、場合により１〜３個のＲ4基で置換されており；
Ｒ3は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ2−Ｃ10アルケニル、Ｃ2−Ｃ10アルキニル、−(ＣＨ2)t(Ｃ6−Ｃ10アリール)、又は−(ＣＨ2)t(４〜１０員ヘテロ環式)（ここで、ｔは０〜５の整数である）であり；上記アルキル基は、場合によりＯ、Ｓ及び−Ｎ(Ｒ6)−から選択される１又は２個のヘテロ部分構造を含み、但し、２個のＯ原子、２個のＳ原子、又はＯ及びＳ原子は互いに直接に結合しておらず；上記アリール及びヘテロ環式Ｒ3基は、場合によりＣ6−Ｃ10アリール基、Ｃ5−Ｃ8飽和環式基、又は４〜１０員ヘテロ環式基に縮合しており；上記ヘテロ環式部分構造中の１又は２個の炭素原子は、場合によりオキソ（＝Ｏ）部分構造で置換されており；上記Ｒ3基の−(ＣＨ2)t−部分構造は、ｔが２〜５の整数であるときには、場合により炭素−炭素二重又は三重結合を含み、そして上記Ｒ3基は、場合により１〜５個のＲ4基で置換されており；
各Ｒ4は、独立して、ハロ、Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ2−Ｃ10アルケニル、Ｃ2−Ｃ10アルキニル、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＯＲ5、−ＮＲ6Ｃ(Ｏ)ＯＲ5、−ＮＲ6ＳＯ2Ｒ5、−ＳＯ2ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ6Ｃ(Ｏ)Ｒ5、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ(Ｏ)jＲ7（ここで、ｊは０〜２の整数である）、−ＮＲ5(ＣＲ6Ｒ7)tＯＲ6、−(ＣＨ2)t(Ｃ6−Ｃ10アリール)、−ＳＯ2(ＣＨ2)t(Ｃ6−Ｃ10アリール)、−Ｓ(ＣＨ2)t(Ｃ6−Ｃ10アリール)、−Ｏ(ＣＨ2)t(Ｃ6−Ｃ10アリール)、−(ＣＨ2)t(４〜１０員ヘテロ環式)、及び−(ＣＲ6Ｒ7)mＯＲ6（ここで、ｍは１〜５の整数であり、そしてｔは０〜５の整数である）から選択され；上記アルキル基は、場合によりＯ、Ｓ及び−Ｎ(Ｒ6)−から選択される１又は２個のヘテロ部分構造を含み、但し、２個のＯ原子、２個のＳ原子、又はＯ及びＳ原子は、互いに直接に結合しておらず；上記アリール及びヘテロ環式Ｒ4基は、場合によりＣ6−Ｃ10アリール基、Ｃ5−Ｃ8飽和環式基、又は４〜１０員ヘテロ環式基に縮合しており；上記ヘテロ環式部分構造中の１又は２個の炭素原子は、場合によりオキソ（＝Ｏ）部分構造で置換されており；そして上記Ｒ4基のアルキル、アリール及びヘテロ環式部分構造は、場合によりニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ6ＳＯ2Ｒ5、−ＳＯ2ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ6Ｃ(Ｏ)Ｒ5、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｒ6、−(ＣＲ6Ｒ7)mＯＲ6（ここで、ｍは１〜５の整数である）、−ＯＲ5及びＲ5の定義に挙げた置換基から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており；
各Ｒ5は、独立して、Ｈ、Ｃ1−Ｃ10アルキル、−(ＣＨ2)t(Ｃ6−Ｃ10アリール)、及び−(ＣＨ2)t(４〜１０員ヘテロ環式)（ここで、ｔは０〜５の整数である）から選択され；上記アルキル基は、場合によりＯ、Ｓ及び−Ｎ(Ｒ6)−から選択される１又は２個のヘテロ部分構造を含み、但し、２個のＯ原子、２個のＳ原子、又はＯ及びＳ原子は、互いに直接に結合しておらず；上記アリール及びヘテロ環式Ｒ5基は、場合によりＣ6−Ｃ10アリール基、Ｃ5−Ｃ8飽和環式基、又は４〜１０員ヘテロ環式基に縮合しており；そしてＨ以外の上記Ｒ5置換基は、場合によりニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ6Ｃ(Ｏ)Ｒ7、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、−ＮＲ6Ｒ7、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、及びＣ1−Ｃ6アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており；そして
各Ｒ6及びＲ7は、独立して、Ｈ又はＣ1−Ｃ6アルキルである］
の化合物又はその医薬上許容される塩、プロドラッグ、水和物若しくは溶媒和物の製造方法であって、この方法は、式II：
【化２】
2008510841.tif 000002
［式中、Ｒ8は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ10アルキル、−Ｃ(Ｏ)(Ｃ1−Ｃ10アルキル)、−Ｃ(Ｏ)(Ｃ6−Ｃ10アリール)、−Ｃ(Ｏ)(４〜１０員ヘテロ環式)、−(ＣＨ2)t(Ｃ6−Ｃ10アリール)、−(ＣＨ2)t(４〜１０員ヘテロ環式)、−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ1−Ｃ10アルキル)；−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ6−Ｃ10アリール)、−Ｃ(Ｏ)Ｏ(４〜１０員ヘテロ環式)（ここで、ｔは０〜５の整数である）であり；上記アリール及びヘテロ環式Ｒ8基は、場合によりＣ6−Ｃ10アリール基に縮合しており；そして上記アリール及びヘテロ環式Ｒ8基は、場合によりハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、及びニトロ基から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されており；そしてＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は、式Ｉの化合物についての上記定義の通りである］の化合物を、溶剤中でアンモニア源と反応させて式Ｉの化合物を得ることを含む、上記方法。
【請求項２】
式Ｉの化合物が、下記の化合物：
３−（４−ブロモ−２,６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−５−［３−（４−ピロリジン−１−イル−ブチル）−ウレイド｝−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド；
５−｛３−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−ウレイド｝−３−（２,３,６−トリフルオロ−４−メチル−ベンジルオキシ）−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド；
３−（４−クロロ−２,６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−５−（３−｛４−［エチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ］−ブチル｝−ウレイド）−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド；
３−（２−フルオロ−４−メチル−ベンジルオキシ）−５−｛３−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−ウレイド｝−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド；
３−（２,５−ジフルオロ−４−メチル−ベンジルオキシ）−５−（３−４−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−ウレイド）−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド；
３−（２,５−ジフルオロ−４−メチル−ベンジルオキシ）−５−［３−（６−ジメチルアミノ−ヘキシル）−ウレイド］−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド；
３−（２−フルオロ−４−メチル−ベンジルオキシ）−５−［３−（５−イソプロピルアミノ−ペンチル）−ウレイド］−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド；
３−（４−ブロモ−２,６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−５−［３−（４−ピロリジン−１−イル−ブチル）−ウレイド］−イソチアゾール−４−カルボン酸アミドの塩酸塩；
３−（４−クロロ−２,６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−５−［３−（４−ピロリジン−１−イル−ブチル）−ウレイド］−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド；
３−（４−クロロ−２,６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−５−｛３−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−ウレイド｝−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド；
３−（４−クロロ−２,６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−５−｛３−［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エチル］−ウレイド｝−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド；
３−（２,６−ジフルオロ−４−メチル−ベンジルオキシ）−５−［３−（４−ピロリジン−１−イル−ブチル）−ウレイド］−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド；
３−（２,６−ジフルオロ−４−メチル−ベンジルオキシ）−５−［３−｛４−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−ウレイド）−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド；
３−（４−クロロ−２,６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−５−［３−（３−ヒドロキシ−５−ピロリジン−１−イル）−ペンチル］−ウレイド｝−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド；
３−（２,５−ジフルオロ−４−メチル−ベンジルオキシ）−５−｛３−［４−（３,４−ジヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−ブチル］−ウレイド｝−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド；
３−（４−クロロ−２,６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−５−｛３−［４−（３,４−ジヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−ブチル］−ウレイド｝−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド；
３−（２,５−ジフルオロ−４−メチル−ベンジルオキシ）−５−｛３−［４−（２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−ブチル］−ウレイド｝−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド；
３−（４−クロロ−２,６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−５−｛３−［４−（２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−ブチル］−ウレイド｝−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド；
３−（２,５−ジフルオロ−４−メチル−ベンジルオキシ）−５−｛３−［４−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−ブチル］−ウレイド｝−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド；
３−（４−ブロモ−２,６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−５−［３−（４−ピロリジン−１−イル−ブチル）−ウレイド｝−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド；
３−（２,６−ジフルオロ−４−メチル−ベンジルオキシ）−５−［３−（４−ヒドロキシ−５−ピペリジン−１−イル−ペンチル）−ウレイド］−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド；
３−（２,５−ジフルオロ−４−メチル−ベンジルオキシ）−５−｛３−［４−（３−ヒドロキシ−５−ピペリジン−１−イル−ペンチル）−ウレイド］−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド；
３−（４−クロロ−２,６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−５−｛３−［４−（２−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル）−ブチル］−ウレイド｝−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド；
３−（２,５−ジフルオロ−４−メチル−ベンジルオキシ）−５−（３−｛４−［エチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ］−ブチル｝−ウレイド）−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド；
３−（４−クロロ−２,６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−５−［３−（５−ヒドロキシ−６−ピペリジン−１−イル）−ヘキシル］−ウレイド｝−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド；
３−（４−ブロモ−２,３,６−トリフルオロ−ベンジルオキシ）−５−｛３−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−ウレイド｝−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド；
３−（２,６−ジフルオロ−４−メチル−ベンジルオキシ）−５−｛３−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−ウレイド｝−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド；
３−（２,６−ジフルオロ−４−メチル−ベンジルオキシ）−５−［３−（３−ヒドロキシ−５−ピロリジン−１−イル−ペンチル）−ウレイド］−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド；
５−［３−（４−ピロリジン−１−イル−ブチル）−ウレイド］−３−（２,３,６−トリフルオロ−４−メチル−ベンジルオキシ）−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド；
５−［３−（３−ヒドロキシ−５−ピロリジン−１−イル−ペンチル）−ウレイド］−
３−（２,３,６−トリフルオロ−４−メチル−ベンジルオキシ）−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド；
３−（４−クロロ−２,６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−５−｛３−［３−（５−メチル−２,５−ジアザビシクロ［２.２.１］ヘプタ−２−イル）−プロピル］−ウレイド｝−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド；
３−（４−クロロ−２,３,６−トリフルオロ−ベンジルオキシ）−５−｛３−［３−（５−メチル−２,５−ジアザビシクロ［２.２.１］ヘプタ−２−イル）−プロピル］−ウレイド｝−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド；
３−（４−クロロ−２,３,６−トリフルオロ−ベンジルオキシ）−５−｛３−［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エチル］−ウレイド｝−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド；
３−（４−クロロ−２,３,６−トリフルオロ−ベンジルオキシ）−５−［３−（４−ピロリジン−１−イル−ブチル）−ウレイド］−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド；
３−（４−クロロ−２,３,６−トリフルオロ−ベンジルオキシ）−５−｛３−［４−（２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−ブチル］−ウレイド｝−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド；
５−｛３−［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エチル］−ウレイド｝−３−（２,３,６−トリフルオロ−４−メチル−ベンジルオキシ）−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド；
５−［３−（４−ジメチルアミノ−ブチル）−ウレイド］−３−（２,３,６−トリフルオロ−４−メチル−ベンジルオキシ）−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド；
５−［３−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−ウレイド］−３−（２,３,６−トリフルオロ−４−メチル−ベンジルオキシ）−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド；
５−［３−（３−ヒドロキシ−５−イソプロピルアミノ−ペンチル）−ウレイド］−３−（２,３,６−トリフルオロ−４−メチル−ベンジルオキシ）−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド；
５−［３−（３−イソプロピルアミノ−プロピル）−ウレイド］−３−（２,３,６−トリフルオロ−４−メチル−ベンジルオキシ）−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド；
５−｛３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ブチル］−ウレイド｝−３−（２,３,６−トリフルオロ−４−メチル−ベンジルオキシ）−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド；
５−（３−｛４−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−ウレイド）−３−（２,３,６−トリフルオロ−４−メチル−ベンジルオキシ）−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド；
５−［３−（３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−ウレイド］−３−（２,３,６−トリフルオロ−４−メチル−ベンジルオキシ）−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド；
５−［３−（４−ヒドロキシ−５−ピペリジン−１−イル−ペンチル）−ウレイド］−３−（２,３,６−トリフルオロ−４−メチル−ベンジルオキシ）−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド；
３−（４−クロロ−２,６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−５−［３−（４−イミダゾール−１−イル−ブチル）−ウレイド］−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド；
５−（３−｛４−［エチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ］−ブチル｝−ウレイド）−３−（２,３,６−トリフルオロ−４−メチル−ベンジルオキシ）−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド；
３−（４−クロロ−（２,３,６−トリフルオロ−ベンジルオキシ）−５−｛３−［４−（２−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル）−ブチル］−ウレイド｝−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド；
３−（４−クロロ−２,３,６−トリフルオロ−ベンジルオキシ）−５−［３−（３−ヒドロキシ−５−ピロリジン−１−イル−ペンチル）−ウレイド］−イソチアゾール−４−
カルボン酸アミド；
３−（４−ブロモ−２,６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−５−｛３−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−ウレイド｝−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド；
３−（２,６−ジフルオロ−４−メチル−ベンジルオキシ）−５−｛３−［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エチル］−ウレイド｝−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド；
３−（２,６−ジフルオロ−４−メチル−ベンジルオキシ）−５−［３−（４−ジメチルアミノ−ブチル）−ウレイド］−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド；
３−（２,６−ジフルオロ−４−メチル−ベンジルオキシ）−５−［３−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−ウレイド］−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド；
３−（４−ブロモ−２,３,６−トリフルオロ−ベンジルオキシ）−５−［３−（４−ピロリジン−１−イル−ブチル）−ウレイド］−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド；
３−（４−クロロ−２,３,６−トリフルオロ−ベンジルオキシ）−５−［３−（４−イミダゾール−１−イル−ブチル）−ウレイド］−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド；
３−（４−クロロ−２,３,６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−５−（３−｛３−［エチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ］−プロピル｝−ウレイド）−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド；
３−（４−クロロ−２,３,６−トリフルオロ−ベンジルオキシ）−５−（３−｛３−［エチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ］−プロピル｝−ウレイド）−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド；
５−［３−（３−メチルアミノ−プロピル）−ウレイド］−３−（２,３,６−トリフルオロ−４−メチル−ベンジルオキシ）−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド；
５−［３−（３−アミノ−プロピル）−３−メチル−ウレイド］−３−（２,３,６−トリフルオロ−４−メチル−ベンジルオキシ）−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド；
５−［３−（４−ジエチルアミノ−ブチル）−ウレイド］−３−（２,３,６−トリフルオロ−４−メチル−ベンジルオキシ）−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド；
３−（２,６−ジフルオロ−４−メチル−ベンジルオキシ）−５−［３−（３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−ウレイド］−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド；
３−（３−クロロ−２,６−ジフルオロ−４−メチル−ベンジルオキシ）−５−［３−（４−ジメチルアミノ−ブチル）−ウレイド］−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド；
５−（３−｛４−［ビス−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ］−ブチル｝−ウレイド）−３−（２,６−ジフルオロ−４−メチル−ベンジルオキシ）−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド；
並びに上記化合物の医薬上許容される塩、プロドラッグ、水和物及び溶媒和物からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
式II：
【化３】
2008510841.tif 000003
［式中、
Ｒ1は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ2−Ｃ10アルケニル、Ｃ2−Ｃ10アルキニル、−Ｃ(Ｏ)(Ｃ1−Ｃ10アルキル)、−(ＣＨ2)t(Ｃ6−Ｃ10アリール)、−(ＣＨ2)t(４〜１０員ヘテ
ロ環式)、−Ｃ(Ｏ)(ＣＨ2)t(Ｃ6−Ｃ10アリール)、又は−Ｃ(Ｏ)(ＣＨ2)t(４〜１０員ヘテロ環式)（ここで、ｔは０〜５の整数である）であり；上記アルキル基は、場合によりＯ、Ｓ及び−Ｎ(Ｒ6)−から選択される１又は２個のヘテロ部分構造を含み、但し、２個のＯ原子、２個のＳ原子、又はＯ及びＳ原子は、互いに直接に結合しておらず；上記アリール及びヘテロ環式Ｒ1基は、場合によりＣ6−Ｃ10アリール基、Ｃ5−Ｃ8飽和環式基、又は４〜１０員ヘテロ環式基に縮合しており；上記ヘテロ環式部分構造中の１又は２個の炭素原子は、場合によりオキソ（＝Ｏ）部分構造で置換されており；そしてＨ以外の上記Ｒ1基は、場合により１〜３個のＲ4基で置換されており；
Ｒ2は、Ｒ1の定義に与えた置換基リスト、−ＳＯ2(ＣＨ2)t(Ｃ6−Ｃ10アリール)、−ＳＯ2(ＣＨ2)t(４〜１０員ヘテロ環式)、及び−ＯＲ5から選択され、ｔは０〜５の整数であり、そして上記Ｒ2基は、場合により１〜３個のＲ4基で置換されており；
又は、Ｒ1及びＲ2は、それぞれが結合している窒素と一緒になって、４〜１０員の飽和単環式若しくは多環式環又は５〜１０員ヘテロアリール環を形成してもよく、ここで、上記飽和及びヘテロアリール環は、Ｒ1及びＲ2が結合している窒素に加えて、場合によりＯ、Ｓ及び−Ｎ(Ｒ6)−から選択される１又は２個のヘテロ原子を含み、上記−Ｎ(Ｒ6)−は、Ｒ1及びＲ2が上記ヘテロアリール基として一緒になっているときには、場合により＝Ｎ−又は−Ｎ＝であり、上記飽和環は、場合により１又は２個の炭素−炭素二重結合を含むことにより部分不飽和であってよく、そして上記飽和及びヘテロアリール環は、上記−Ｎ(Ｒ6)−のＲ6基を含めて、場合により１〜３個のＲ4基で置換されており；
Ｒ3は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ2−Ｃ10アルケニル、Ｃ2−Ｃ10アルキニル、−(ＣＨ2)t(Ｃ6−Ｃ10アリール)、又は−(ＣＨ2)t(４〜１０員ヘテロ環式)（ここで、ｔは０〜５の整数である）であり；上記アルキル基は、場合によりＯ、Ｓ及び−Ｎ(Ｒ6)−から選択される１又は２個のヘテロ部分構造を含み、但し、２個のＯ原子、２個のＳ原子、又はＯ及びＳ原子は互いに直接に結合しておらず；上記アリール及びヘテロ環式Ｒ3基は、場合によりＣ6−Ｃ10アリール基、Ｃ5−Ｃ8飽和環式基、又は４〜１０員ヘテロ環式基に縮合しており；上記ヘテロ環式部分構造中の１又は２個の炭素原子は、場合によりオキソ（＝Ｏ）部分構造で置換されており；上記Ｒ3基の−(ＣＨ2)t−部分構造は、ｔが２〜５の整数であるときには、場合により炭素−炭素二重又は三重結合を含み、そして上記Ｒ3基は、場合により１〜５個のＲ4基で置換されており；
各Ｒ4は、独立して、ハロ、Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ2−Ｃ10アルケニル、Ｃ2−Ｃ10アルキニル、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＯＲ5、−ＮＲ6Ｃ(Ｏ)ＯＲ5、−ＮＲ6ＳＯ2Ｒ5、−ＳＯ2ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ6Ｃ(Ｏ)Ｒ5、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ(Ｏ)jＲ7（ここで、ｊは０〜２の整数である）、−ＮＲ5(ＣＲ6Ｒ7)tＯＲ6、−(ＣＨ2)t(Ｃ6−Ｃ10アリール)、−ＳＯ2(ＣＨ2)t(Ｃ6−Ｃ10アリール)、−Ｓ(ＣＨ2)t(Ｃ6−Ｃ10アリール)、−Ｏ(ＣＨ2)t(Ｃ6−Ｃ10アリール)、−(ＣＨ2)t(４〜１０員ヘテロ環式)、及び−(ＣＲ6Ｒ7)mＯＲ6（ここで、ｍは１〜５の整数であり、そしてｔは０〜５の整数である）から選択され；上記アルキル基は、場合によりＯ、Ｓ及び−Ｎ(Ｒ6)−から選択される１又は２個のヘテロ部分構造を含み、但し、２個のＯ原子、２個のＳ原子、又はＯ及びＳ原子は、互いに直接に結合しておらず；上記アリール及びヘテロ環式Ｒ4基は、場合によりＣ6−Ｃ10アリール基、Ｃ5−Ｃ8飽和環式基、又は４〜１０員ヘテロ環式基に縮合しており；上記ヘテロ環式部分構造中の１又は２個の炭素原子は、場合によりオキソ（＝Ｏ）部分構造で置換されており；そして上記Ｒ4基のアルキル、アリール及びヘテロ環式部分構造は、場合によりニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ6ＳＯ2Ｒ5、−ＳＯ2ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ6Ｃ(Ｏ)Ｒ5、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｒ6、−(ＣＲ6Ｒ7)mＯＲ6（ここで、ｍは１〜５の整数である）、−ＯＲ5及びＲ5の定義に挙げた置換基から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており；
各Ｒ5は、独立して、Ｈ、Ｃ1−Ｃ10アルキル、−(ＣＨ2)t(Ｃ6−Ｃ10アリール)、及び−(ＣＨ2)t(４〜１０員ヘテロ環式)（ここで、ｔは０〜５の整数である）から選択され；上記アルキル基は、場合によりＯ、Ｓ及び−Ｎ(Ｒ6)−から選択される１又は２個のヘテ
ロ部分構造を含み、但し、２個のＯ原子、２個のＳ原子、又はＯ及びＳ原子は、互いに直接に結合しておらず；上記アリール及びヘテロ環式Ｒ5基は、場合によりＣ6−Ｃ10アリール基、Ｃ5−Ｃ8飽和環式基、又は４〜１０員ヘテロ環式基に縮合しており；そしてＨ以外の上記Ｒ5置換基は、場合によりニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ6Ｃ(Ｏ)Ｒ7、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、−ＮＲ6Ｒ7、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、及びＣ1−Ｃ6アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており；
各Ｒ6及びＲ7は、独立して、Ｈ又はＣ1−Ｃ6アルキルであり、そして
Ｒ8は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ10アルキル、−Ｃ(Ｏ)(Ｃ1−Ｃ10アルキル)、−Ｃ(Ｏ)(Ｃ6−Ｃ10アリール)、−Ｃ(Ｏ)(４〜１０員ヘテロ環式)、−(ＣＨ2)t(Ｃ6−Ｃ10アリール)、−(ＣＨ2)t(４〜１０員ヘテロ環式)、−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ1−Ｃ10アルキル)；−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ6−Ｃ10アリール)、−Ｃ(Ｏ)Ｏ(４〜１０員ヘテロ環式)（ここで、ｔは０〜５の整数である）であり；上記アリール及びヘテロ環式Ｒ8基は、場合によりＣ6−Ｃ10アリール基に縮合しており；そして上記アリール及びヘテロ環式Ｒ8基は、場合によりハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、及びニトロ基から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されている］
の化合物又はその医薬上許容される塩の製造方法であって、この方法は、（１）式IV：
【化４】
2008510841.tif 000004
（式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8は、式IIの化合物についての上記定義の通りである）の化合物を、溶剤中で、塩基を加えるか若しくは加えることなく、カルボニル源と反応させ、次いで式III：
ＨＮＲ1Ｒ2                  III
（式中、Ｒ1及びＲ2は、式IIについての上記定義の通りである）の化合物を加えて式IIの化合物を得るか、又は、（２）式IIIの化合物を、溶剤中で、塩基を加えるか若しくは加えることなく、カルボニル源と反応させ、次いで式IVの化合物を加えて式IIの化合物を得ることを含む、上記方法。
【請求項４】
式IIの化合物が、下記化合物：
３−（４−ブロモ−２,６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−５−［３−（４−ピロリジン−１−イル−ブチル）−ウレイド｝−イソチアゾール−４−カルボン酸メチルエステル；
５−｛３−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−ウレイド｝−３−（２,３,６−トリフルオロ−４−メチル−ベンジルオキシ）−イソチアゾール−４−カルボン酸メチルエステル；
３−（４−クロロ−２,６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−５−（３−｛４−［エチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ］−ブチル｝−ウレイド）−イソチアゾール−４−カルボン酸メチルエステル；
３−（２−フルオロ−４−メチル−ベンジルオキシ）−５−｛３−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−ウレイド｝−イソチアゾール−４−カルボン酸メチルエステル；
３−（２,５−ジフルオロ−４−メチル−ベンジルオキシ）−５−（３−４−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−ウレイド）−イソチアゾール−４−カルボン酸メチルエステル；
３−（２,５−ジフルオロ−４−メチル−ベンジルオキシ）−５−［３−（６−ジメチ
ルアミノ−ヘキシル）−ウレイド］−イソチアゾール−４−カルボン酸メチルエステル；
３−（２−フルオロ−４−メチル−ベンジルオキシ）−５−［３−（５−イソプロピルアミノ−ペンチル）−ウレイド］−イソチアゾール−４−カルボン酸メチルエステル；
３−（４−ブロモ−２,６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−５−［３−（４−ピロリジン−１−イル−ブチル）−ウレイド｝−イソチアゾール−４−カルボン酸メチルエステルの塩酸塩；
３−（４−クロロ−２,６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−５−［３−（４−ピロリジン−１−イル−ブチル）−ウレイド］−イソチアゾール−４−カルボン酸メチルエステル；
３−（４−クロロ−２,６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−５−｛３−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−ウレイド｝−イソチアゾール−４−カルボン酸メチルエステル；
３−（４−クロロ−２,６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−５−｛３−［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エチル］−ウレイド｝−イソチアゾール−４−カルボン酸メチルエステル；
３−（２,６−ジフルオロ−４−メチル−ベンジルオキシ）−５−［３−（４−ピロリジン−１−イル−ブチル）−ウレイド］−イソチアゾール−４−カルボン酸メチルエステル；
３−（２,６−ジフルオロ−４−メチル−ベンジルオキシ）−５−（３−｛４−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−ウレイド）−イソチアゾール−４−カルボン酸メチルエステル；
３−（４−クロロ−２,６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−５−［３−（３−ヒドロキシ−５−ピロリジン−１−イル）−ペンチル］−ウレイド｝−イソチアゾール−４−カルボン酸メチルエステル；
３−（２,５−ジフルオロ−４−メチル−ベンジルオキシ）−５−｛３−［４−（３,４−ジヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−ブチル］−ウレイド｝−イソチアゾール−４−カルボン酸メチルエステル；
３−（４−クロロ−２,６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−５−｛３−［４−（３,４−ジヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−ブチル］−ウレイド｝−イソチアゾール−４−カルボン酸メチルエステル；
３−（２,５−ジフルオロ−４−メチル−ベンジルオキシ）−５−｛３−［４−（２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−ブチル］−ウレイド｝−イソチアゾール−４−カルボン酸メチルエステル；
３−（４−クロロ−２,６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−５−｛３−［４−（２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−ブチル］−ウレイド｝−イソチアゾール−４−カルボン酸メチルエステル；
３−（２,５−ジフルオロ−４−メチル−ベンジルオキシ）−５−｛３−［４−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−ブチル］−ウレイド｝−イソチアゾール−４−カルボン酸メチルエステル；
３−（４−ブロモ−２,６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−５−［３−（４−ピロリジン−１−イル−ブチル］−ウレイド｝−イソチアゾール−４−カルボン酸メチルエステル；
３−（２,６−ジフルオロ−４−メチル−ベンジルオキシ）−５−［３−（４−ヒドロキシ−５−ピペリジン−１−イル−ペンチル）−ウレイド］−イソチアゾール−４−カルボン酸メチルエステル；
３−（２,５−ジフルオロ−４−メチル−ベンジルオキシ）−５−｛３−［４−（３−ヒドロキシ−５−ピペリジン−１−イル−ペンチル）−ウレイド］−イソチアゾール−４−カルボン酸メチルエステル；
３−（４−クロロ−２,６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−５−｛３−［４−（２−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル）−ブチル］−ウレイド｝−イソチアゾール−
４−カルボン酸メチルエステル；
３−（２,５−ジフルオロ−４−メチル−ベンジルオキシ）−５−（３−｛４−［エチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ］−ブチル｝−ウレイド）−イソチアゾール−４−カルボン酸メチルエステル；
３−（４−クロロ−２,６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−５−［３−（５−ヒドロキシ−６−ピペリジン−１−イル）−ヘキシル）−ウレイド｝−イソチアゾール−４−カルボン酸メチルエステル；
３−（４−ブロモ−２,３,６−トリフルオロ−ベンジルオキシ）−５−｛３−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−ウレイド｝−イソチアゾール−４−カルボン酸メチルエステル；
３−（２,６−ジフルオロ−４−メチル−ベンジルオキシ）−５−｛３−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−ウレイド｝−イソチアゾール−４−カルボン酸メチルエステル；
３−（２,６−ジフルオロ−４−メチル−ベンジルオキシ）−５−［３−（３−ヒドロキシ−５−ピロリジン−１−イル−ペンチル）−ウレイド］−イソチアゾール−４−カルボン酸メチルエステル；
５−［３−（４−ピロリジン−１−イル−ブチル）−ウレイド］−３−（２,３,６−トリフルオロ−４−メチル−ベンジルオキシ）−イソチアゾール−４−カルボン酸メチルエステル；
５−［３−（３−ヒドロキシ−５−ピロリジン−１−イル−ペンチル）−ウレイド］−３−（２,３,６−トリフルオロ−４−メチル−ベンジルオキシ）−イソチアゾール−４−カルボン酸メチルエステル；
３−（４−クロロ−２,６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−５−｛３−［３−（５−メチル−２,５−ジアザビシクロ［２.２.１］ヘプタ−２−イル）−プロピル］−ウレイド｝−イソチアゾール−４−カルボン酸メチルエステル；
３−（４−クロロ−２,３,６−トリフルオロ−ベンジルオキシ）−５−｛３−［３−（５−メチル−２,５−ジアザビシクロ［２.２.１］ヘプタ−２−イル）−プロピル］−ウレイド｝−イソチアゾール−４−カルボン酸メチルエステル；
３−（４−クロロ−２,３,６−トリフルオロ−ベンジルオキシ）−５−｛３−［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エチル］−ウレイド｝−イソチアゾール−４−カルボン酸メチルエステル；
３−（４−クロロ−２,３,６−トリフルオロ−ベンジルオキシ）−５−［３−（４−ピロリジン−１−イル−ブチル）−ウレイド］−イソチアゾール−４−カルボン酸メチルエステル；
３−（４−クロロ−２,３,６−トリフルオロ−ベンジルオキシ）−５−｛３−［４−（２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−ブチル］−ウレイド｝−イソチアゾール−４−カルボン酸メチルエステル；
５−｛３−［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エチル］−ウレイド｝−３−（２,３,６−トリフルオロ−４−メチル−ベンジルオキシ）−イソチアゾール−４−カルボン酸メチルエステル；
５−［３−（４−ジメチルアミノ−ブチル）−ウレイド］−３−（２,３,６−トリフルオロ−４−メチル−ベンジルオキシ）−イソチアゾール−４−カルボン酸メチルエステル；
５−［３−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−ウレイド］−３−（２,３,６−トリフルオロ−４−メチル−ベンジルオキシ）−イソチアゾール−４−カルボン酸メチルエステル；
５−［３−（３−ヒドロキシ−５−イソプロピルアミノ−ペンチル）−ウレイド］−３−（２,３,６−トリフルオロ−４−メチル−ベンジルオキシ）−イソチアゾール−４−カルボン酸メチルエステル；
５−［３−（３−イソプロピルアミノ−プロピル）−ウレイド］−３−（２,３,６−ト
リフルオロ−４−メチル−ベンジルオキシ）−イソチアゾール−４−カルボン酸メチルエステル；
５−｛３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ブチル］−ウレイド｝−３−（２,３,６−トリフルオロ−４−メチル−ベンジルオキシ）−イソチアゾール−４−カルボン酸メチルエステル；
５−（３−｛４−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−ウレイド）−３−（２,３,６−トリフルオロ−４−メチル−ベンジルオキシ）−イソチアゾール−４−カルボン酸メチルエステル；
５−［３−（３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−ウレイド］−３−（２,３,６−トリフルオロ−４−メチル−ベンジルオキシ）−イソチアゾール−４−カルボン酸メチルエステル；
５−［３−（４−ヒドロキシ−５−ピペリジン−１−イル−ペンチル）−ウレイド］−３−（２,３,６−トリフルオロ−４−メチル−ベンジルオキシ）−イソチアゾール−４−カルボン酸メチルエステル；
３−（４−クロロ−２,６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−５−［３−（４−イミダゾール−１−イル−ブチル）−ウレイド］−イソチアゾール−４−カルボン酸メチルエステル；
５−（３−｛４−［エチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ］−ブチル｝−ウレイド）−３−（２,３,６−トリフルオロ−４−メチル−ベンジルオキシ）−イソチアゾール−４−カルボン酸メチルエステル；
３−（４−クロロ−（２,３,６−トリフルオロ−ベンジルオキシ）−５−｛３−［４−（２−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル）−ブチル］−ウレイド｝−イソチアゾール−４−カルボン酸メチルエステル；
３−（４−クロロ−２,３,６−トリフルオロ−ベンジルオキシ）−５−［３−（３−ヒドロキシ−５−ピロリジン−１−イル−ペンチル）−ウレイド］−イソチアゾール−４−カルボン酸メチルエステル；
３−（４−ブロモ−２,６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−５−｛３−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−ウレイド｝−イソチアゾール−４−カルボン酸メチルエステル；
３−（２,６−ジフルオロ−４−メチル−ベンジルオキシ）−５−｛３−［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エチル］−ウレイド｝−イソチアゾール−４−カルボン酸メチルエステル；
３−（２,６−ジフルオロ−４−メチル−ベンジルオキシ）−５−［３−（４−ジメチルアミノ−ブチル）−ウレイド］−イソチアゾール−４−カルボン酸メチルエステル；
３−（２,６−ジフルオロ−４−メチル−ベンジルオキシ）−５−［３−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−ウレイド］−イソチアゾール−４−カルボン酸メチルエステル；
３−（４−ブロモ−２,３,６−トリフルオロ−ベンジルオキシ）−５−［３−（４−ピロリジン−１−イル−ブチル）−ウレイド］−イソチアゾール−４−カルボン酸メチルエステル；
３−（４−クロロ−２,３,６−トリフルオロ−ベンジルオキシ）−５−［３−（４−イミダゾール−１−イル−ブチル）−ウレイド］−イソチアゾール−４−カルボン酸メチルエステル；
３−（４−クロロ−２,３,６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−５−（３−｛３−［エチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ］−プロピル｝−ウレイド）−イソチアゾール−４−カルボン酸メチルエステル；
３−（４−クロロ−２,３,６−トリフルオロ−ベンジルオキシ）−５−（３−｛３−［エチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ］−プロピル｝−ウレイド）−イソチアゾール−４−カルボン酸メチルエステル；
５−［３−（３−メチルアミノ−プロピル）−ウレイド］−３−（２,３,６−トリフルオロ−４−メチル−ベンジルオキシ）−イソチアゾール−４−カルボン酸メチルエステル
；
５−［３−（３−アミノ−プロピル）−３−メチル−ウレイド］−３−（２,３,６−トリフルオロ−４−メチル−ベンジルオキシ）−イソチアゾール−４−カルボン酸メチルエステル；
５−［３−（４−ジエチルアミノ−ブチル）−ウレイド］−３−（２,３,６−トリフルオロ−４−メチル−ベンジルオキシ）−イソチアゾール−４−カルボン酸メチルエステル；
３−（２,６−ジフルオロ−４−メチル−ベンジルオキシ）−５−［３−（３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−ウレイド］−イソチアゾール−４−カルボン酸メチルエステル；
３−（３−クロロ−２,６−ジフルオロ−４−メチル−ベンジルオキシ）−５−［３−（４−ジメチルアミノ−ブチル）−ウレイド］−イソチアゾール−４−カルボン酸メチルエステル；
５−（３−｛４−［ビス−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ］−ブチル｝−ウレイド）−３−（２,６−ジフルオロ−４−メチル−ベンジルオキシ）−イソチアゾール−４−カルボン酸メチルエステル；
及びそれらの医薬上許容される塩からなる群から選択される、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
式IV：
【化５】
2008510841.tif 000005
［式中、
Ｒ3は、Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ2−Ｃ10アルケニル、Ｃ2−Ｃ10アルキニル、−(ＣＨ2)t(Ｃ6−Ｃ10アリール)、又は−(ＣＨ2)t(４〜１０員ヘテロ環式)（ここで、ｔは０〜５の整数である）であり；上記アルキル基は、場合によりＯ、Ｓ及び−Ｎ(Ｒ6)−から選択される１又は２個のヘテロ部分構造を含み、但し、２個のＯ原子、２個のＳ原子、又はＯ及びＳ原子は互いに直接に結合しておらず；上記アリール及びヘテロ環式Ｒ3基は、場合によりＣ6−Ｃ10アリール基、Ｃ5−Ｃ8飽和環式基、又は４〜１０員ヘテロ環式基に縮合しており；上記ヘテロ環式部分構造中の１又は２個の炭素原子は、場合によりオキソ（＝Ｏ）部分構造で置換されており；上記Ｒ3基の−(ＣＨ2)t−部分構造は、ｔが２〜５の整数であるときには、場合により炭素−炭素二重又は三重結合を含み、そして上記Ｒ3基は、場合により１〜５個のＲ4基で置換されており；
各Ｒ4は、独立して、ハロ、Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ2−Ｃ10アルケニル、Ｃ2−Ｃ10アルキニル、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＯＲ5、−ＮＲ6Ｃ(Ｏ)ＯＲ5、−ＮＲ6ＳＯ2Ｒ5、−ＳＯ2ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ6Ｃ(Ｏ)Ｒ5、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ(Ｏ)jＲ7（ここで、ｊは０〜２の整数である）、−ＮＲ5(ＣＲ6Ｒ7)tＯＲ6、−(ＣＨ2)t(Ｃ6−Ｃ10アリール)、−ＳＯ2(ＣＨ2)t(Ｃ6−Ｃ10アリール)、−Ｓ(ＣＨ2)t(Ｃ6−Ｃ10アリール)、−Ｏ(ＣＨ2)t(Ｃ6−Ｃ10アリール)、−(ＣＨ2)t(４〜１０員ヘテロ環式)、及び−(ＣＲ6Ｒ7)mＯＲ6（ここで、ｍは１〜５の整数であり、そしてｔは０〜５の整数である）から選択され；上記アルキル基は、場合によりＯ、Ｓ及び−Ｎ(Ｒ6)−から選択される１又は２個のヘテロ部分構造を含み、但し、２個のＯ原子、２個のＳ原子、又はＯ及びＳ原子は、互いに直接に結合しておらず；上記アリール及びヘテロ環式Ｒ4基は、場合によりＣ6−Ｃ10アリール基、Ｃ5−Ｃ8飽和環式基、又は４〜１０員ヘテロ環式基に縮合しており；上記ヘテロ環式部分構造中の１又は２個の炭素原子は、場合によりオキソ（＝Ｏ）部分構造で置換されており；そして上記Ｒ4基のアルキル、アリール及びヘテロ環式部分構造は、場合によりニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオ
ロメトキシ、アジド、−ＮＲ6ＳＯ2Ｒ5、−ＳＯ2ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ6Ｃ(Ｏ)Ｒ5、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｒ6、−(ＣＲ6Ｒ7)mＯＲ6（ここで、ｍは１〜５の整数である）、−ＯＲ5及びＲ5の定義に挙げた置換基から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており；
各Ｒ5は、独立して、Ｈ、Ｃ1−Ｃ10アルキル、−(ＣＨ2)t(Ｃ6−Ｃ10アリール)、及び
−(ＣＨ2)t(４〜１０員ヘテロ環式)（ここで、ｔは０〜５の整数である）から選択され；上記アルキル基は、場合によりＯ、Ｓ及び−Ｎ(Ｒ6)−から選択される１又は２個のヘテ
ロ部分構造を含み、但し、２個のＯ原子、２個のＳ原子、又はＯ及びＳ原子は、互いに直接に結合しておらず；上記アリール及びヘテロ環式Ｒ5基は、場合によりＣ6−Ｃ10アリール基、Ｃ5−Ｃ8飽和環式基、又は４〜１０員ヘテロ環式基に縮合しており；そしてＨ以外の上記Ｒ5置換基は、場合によりニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ6Ｃ(Ｏ)Ｒ7、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、−ＮＲ6Ｒ7、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、及びＣ1−Ｃ6アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており；
各Ｒ6及びＲ7は、独立して、Ｈ又はＣ1−Ｃ6アルキルであり；
Ｒ8は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ10アルキル、−Ｃ(Ｏ)(Ｃ1−Ｃ10アルキル)、−Ｃ(Ｏ)(Ｃ6−Ｃ10アリール)、−Ｃ(Ｏ)(４〜１０員ヘテロ環式)、−(ＣＨ2)t(Ｃ6−Ｃ10アリール)、−(ＣＨ2)t(４〜１０員ヘテロ環式)、−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ1−Ｃ10アルキル)；−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ6−Ｃ10アリール)、−Ｃ(Ｏ)Ｏ(４〜１０員ヘテロ環式)（ここで、ｔは０〜５の整数である）であり；上記アリール及びヘテロ環式Ｒ8基は、場合によりＣ6−Ｃ10アリール基に縮合しており；そして上記アリール及びヘテロ環式Ｒ8基は、場合によりハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、及びニトロ基から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されている］
の化合物又はその医薬上許容される塩の製造方法であって、この方法は、式Ｖ：
【化６】
2008510841.tif 000006
（式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8は、上記定義の通りであり；
Ｒ9は、Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ6−Ｃ10アリール、４〜１０員ヘテロ環式であり、上記アリール及びヘテロ環式Ｒ9基は、場合によりＣ6−Ｃ10アリール基に縮合しており；そして上記アリール及びヘテロ環式Ｒ9基は、場合によりハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、及びニトロ基から独立して選択される１〜２個の置換基で独立して置換されており；そしてｎは、０、１又は２である）の化合物を、溶剤中でアンモニア源と反応させて式IVの化合物を得ることを含む、上記方法。
【請求項６】
式IVの化合物が、５−アミノ−３−(４−ブロモ−２,６−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−イソチアゾール−４−カルボン酸メチルエステルである、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
式Ｖ：
【化７】
2008510841.tif 000007
［式中、
Ｒ3は、Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ2−Ｃ10アルケニル、Ｃ2−Ｃ10アルキニル、−(ＣＨ2)t(Ｃ6−Ｃ10アリール)、又は−(ＣＨ2)t(４〜１０員ヘテロ環式)（ここで、ｔは０〜５の整数である）であり；上記アルキル基は、場合によりＯ、Ｓ及び−Ｎ(Ｒ6)−から選択される１又は２個のヘテロ部分構造を含み、但し、２個のＯ原子、２個のＳ原子、又はＯ及びＳ原子は互いに直接に結合しておらず；上記アリール及びヘテロ環式Ｒ3基は、場合によりＣ6−Ｃ10アリール基、Ｃ5−Ｃ8飽和環式基、又は４〜１０員ヘテロ環式基に縮合しており；上記ヘテロ環式部分構造中の１又は２個の炭素原子は、場合によりオキソ（＝Ｏ）部分構造で置換されており；上記Ｒ3基の−(ＣＨ2)t−部分構造は、ｔが２〜５の整数であるときには、場合により炭素−炭素二重又は三重結合を含み、そして上記Ｒ3基は、場合により１〜５個のＲ4基で置換されており；
各Ｒ4は、独立して、ハロ、Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ2−Ｃ10アルケニル、Ｃ2−Ｃ10アルキニル、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＯＲ5、−ＮＲ6Ｃ(Ｏ)ＯＲ5、−ＮＲ6ＳＯ2Ｒ5、−ＳＯ2ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ6Ｃ(Ｏ)Ｒ5、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ(Ｏ)jＲ7（ここで、ｊは０〜２の整数である）、−ＮＲ5(ＣＲ6Ｒ7)tＯＲ6、−(ＣＨ2)t(Ｃ6−Ｃ10アリール)、−ＳＯ2(ＣＨ2)t(Ｃ6−Ｃ10アリール)、−Ｓ(ＣＨ2)t(Ｃ6−Ｃ10アリール)、−Ｏ(ＣＨ2)t(Ｃ6−Ｃ10アリール)、−(ＣＨ2)t(４〜１０員ヘテロ環式)、及び−(ＣＲ6Ｒ7)mＯＲ6（ここで、ｍは１〜５の整数であり、そしてｔは０〜５の整数である）から選択され；上記アルキル基は、場合によりＯ、Ｓ及び−Ｎ(Ｒ6)−から選択される１又は２個のヘテロ部分構造を含み、但し、２個のＯ原子、２個のＳ原子、又はＯ及びＳ原子は、互いに直接に結合しておらず；上記アリール及びヘテロ環式Ｒ4基は、場合によりＣ6−Ｃ10アリール基、Ｃ5−Ｃ8飽和環式基、又は４〜１０員ヘテロ環式基に縮合しており；上記ヘテロ環式部分構造中の１又は２個の炭素原子は、場合によりオキソ（＝Ｏ）部分構造で置換されており；そして上記Ｒ4基のアルキル、アリール及びヘテロ環式部分構造は、場合によりニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ6ＳＯ2Ｒ5、−ＳＯ2ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ6Ｃ(Ｏ)Ｒ5、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｒ6、−(ＣＲ6Ｒ7)mＯＲ6（ここで、ｍは１〜５の整数である）、−ＯＲ5及びＲ5の定義に挙げた置換基から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており；
各Ｒ5は、独立して、Ｈ、Ｃ1−Ｃ10アルキル、−(ＣＨ2)t(Ｃ6−Ｃ10アリール)、及び−(ＣＨ2)t(４〜１０員ヘテロ環式)（ここで、ｔは０〜５の整数である）から選択され；上記アルキル基は、場合によりＯ、Ｓ及び−Ｎ(Ｒ6)−から選択される１又は２個のヘテロ部分構造を含み、但し、２個のＯ原子、２個のＳ原子、又はＯ及びＳ原子は、互いに直接に結合しておらず；上記アリール及びヘテロ環式Ｒ5基は、場合によりＣ6−Ｃ10アリール基、Ｃ5−Ｃ8飽和環式基、又は４〜１０員ヘテロ環式基に縮合しており；そしてＨ以外の上記Ｒ5置換基は、場合によりニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ6Ｃ(Ｏ)Ｒ7、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、−ＮＲ6Ｒ7、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、及びＣ1−Ｃ6アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており；
各Ｒ6及びＲ7は、独立して、Ｈ又はＣ1−Ｃ6アルキルであり；
Ｒ8は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ10アルキル、−Ｃ(Ｏ)(Ｃ1−Ｃ10アルキル)、−Ｃ(Ｏ)(Ｃ6−Ｃ10アリール)、−Ｃ(Ｏ)(４〜１０員ヘテロ環式)、−(ＣＨ2)t(Ｃ6−Ｃ10アリール)、−(ＣＨ2)t(４〜１０員ヘテロ環式)、−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ1−Ｃ10アルキル)；−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ6−Ｃ10アリール)、−Ｃ(Ｏ)Ｏ(４〜１０員ヘテロ環式)（ここで、ｔは０〜５の整数である）であり；上記アリール及びヘテロ環式Ｒ8基は、場合によりＣ6−Ｃ10アリール基に縮合しており；そして上記アリール及びヘテロ環式Ｒ8基は、場合によりハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、及びニトロ基から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されており；
Ｒ9は、Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ6−Ｃ10アリール、４〜１０員ヘテロ環式であり；上記アリール基及びヘテロ環式Ｒ9基は、場合によりＣ6−Ｃ10アリール基に縮合しており；そ
して上記アリール及びヘテロ環式Ｒ9基は、場合によりハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、及びニトロ基から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されており；そして
ｎは、０、１又は２である］
の化合物又はその医薬上許容される塩の製造方法であって、この方法は、式VII：
【化８】
2008510841.tif 000008
（式中、ｎ、Ｒ8及びＲ9は、上記定義の通りである）の化合物を、式VI：
Ｒ3Ｘ                    VI
（式中、Ｒ3は上記定義の通りであり、そしてＸは、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1−Ｃ4アルキルスルホン酸エステル、アリールスルホン酸エステル又はイミデートである）の化合物と、酸、塩基、又はＲ’3Ｐ及びＲ”ＯＣ(Ｏ)Ｎ＝ＮＣ(Ｏ)ＯＲ”（式中、各Ｒ'及びＲ”は独立して、Ｃ1−Ｃ4アルキル又は第一のＣ6−Ｃ10アリールであり、そして上記Ｒ'及びＲ”アルキル及びアリール基は、場合によりＣ1−Ｃ10アルキル、Ｃ2−Ｃ10アルケニル、Ｃ2−Ｃ10アルキニル、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−ＯＲ5、−ＮＲ6Ｃ(Ｏ)ＯＲ5、−ＮＲ6ＳＯ2Ｒ5、−ＳＯ2ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ6Ｃ(Ｏ)Ｒ5、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ(Ｏ)jＲ7（ここで、ｊは０〜２の整数である）、−ＮＲ5(ＣＲ6Ｒ7)tＯＲ6、−(ＣＨ2)t(Ｃ6−Ｃ10アリール)、−ＳＯ2(ＣＨ2)t(Ｃ6−Ｃ10アリール)、−Ｓ(ＣＨ2)t(Ｃ6−Ｃ10アリール)、−Ｏ(ＣＨ2)t(Ｃ6−Ｃ10アリール)、−(ＣＨ2)t(４〜１０員ヘテロ環式)、及び−(ＣＲ6Ｒ7)mＯＲ6（ここで、ｍは１〜５の整数であり、そしてｔは０〜５の整数である）で置換されており；上記Ｃ1−Ｃ10アルキル基は、場合によりＯ、Ｓ及び−Ｎ(Ｒ6)−から選択される１又は２個のヘテロ部分構造を含み、但し、２個のＯ原子、２個のＳ原子、又はＯ及びＳ原子は、互いに直接に結合しておらず；上記−(ＣＨ2)t(Ｃ6−Ｃ10アリール)、−ＳＯ2(ＣＨ2)t(Ｃ6−Ｃ10アリール)、−Ｓ(ＣＨ2)t(Ｃ6−Ｃ10アリール)、−Ｏ(ＣＨ2)t(Ｃ6−Ｃ10アリール)、−(ＣＨ2)t(４〜１０員ヘテロ環式)基は、場合により第二のＣ6−Ｃ10アリール基、Ｃ5−Ｃ8飽和環式基、又は４〜１０員ヘテロ環式基に縮合しており；上記ヘテロ環式部分構造中の１又は２個の炭素原子は、場合によりオキソ（＝Ｏ）部分構造で置換されており；そして上記の基中のアルキル、アリール及びヘテロ環式部分構造は、場合によりニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−ＮＲ6ＳＯ2Ｒ5、−ＳＯ2ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ6Ｃ(Ｏ)Ｒ5、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｒ6、−(ＣＲ6Ｒ7)mＯＲ6（ここで、ｍは１〜５の整数である）、−ＯＲ5及びＲ5の定義に挙げた置換基から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており、ここで、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は、上記定義の通りであり、但し、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7はＨではあり得ない）と、溶剤中で反応させて式Ｖの化合物を得ることを含む、上記方法。
【請求項８】
式Ｖの化合物が、３−(４−ブロモ−２,６−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−５−メタンスルホニル−イソチアゾール−４−カルボン酸メチルエステルである、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
式IIa：
【化９】
2008510841.tif 000009
の化合物又はその医薬上許容される塩。
式中、Ｒ1は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ2−Ｃ10アルケニル、Ｃ2−Ｃ10アルキニル、−Ｃ(Ｏ)(Ｃ1−Ｃ10アルキル)、−(ＣＨ2)t(Ｃ6−Ｃ10アリール)、−(ＣＨ2)t(４〜１０員ヘテロ環式)、−Ｃ(Ｏ)(ＣＨ2)t(Ｃ6−Ｃ10アリール)、又は−Ｃ(Ｏ)(ＣＨ2)t(４〜１０員ヘテロ環式)（ここで、ｔは０〜５の整数である）であり；上記アルキル基は、場合によりＯ、Ｓ及び−Ｎ(Ｒ6)−から選択される１又は２個のヘテロ部分構造を含み、但し、２個のＯ原子、２個のＳ原子、又はＯ及びＳ原子は、互いに直接に結合しておらず；上記アリール及びヘテロ環式Ｒ1基は、場合によりＣ6−Ｃ10アリール基、Ｃ5−Ｃ8飽和環式基、又は４〜１０員ヘテロ環式基に縮合しており；上記ヘテロ環式部分構造中の１又は２個の炭素原子は、場合によりオキソ（＝Ｏ）部分構造で置換されており；そしてＨ以外の上記Ｒ1基は、場合により１〜３個のＲ4基で置換されており；
Ｒ2は、Ｒ1の定義に与えた置換基のリスト、−ＳＯ2(ＣＨ2)t(Ｃ6−Ｃ10アリール)、−ＳＯ2(ＣＨ2)t(４〜１０員ヘテロ環式)、及び−ＯＲ5から選択され、ｔは０〜５の整数であり、そして上記Ｒ2基は、場合により１〜３個のＲ4基で置換されており；
又は、Ｒ1及びＲ2は、それぞれが結合している窒素と一緒になって、４〜１０員の飽和単環式若しくは多環式環又は５〜１０員ヘテロアリール環を形成してもよく、ここで、上記飽和及びヘテロアリール環は、Ｒ1及びＲ2が結合している窒素に加えて、場合によりＯ、Ｓ及び−Ｎ(Ｒ6)−から選択される１又は２個のヘテロ原子を含み、上記−Ｎ(Ｒ6)−は、Ｒ1及びＲ2が上記ヘテロアリール基として一緒になっているときには、場合により＝Ｎ−又は−Ｎ＝であり、上記飽和環は、場合により１又は２個の炭素−炭素二重結合を含むことにより部分不飽和であってよく、そして上記飽和及びヘテロアリール環は、上記−Ｎ(Ｒ6)−のＲ6基を含めて、場合により１〜３個のＲ4基で置換されており；
Ｒ3は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ2−Ｃ10アルケニル、Ｃ2−Ｃ10アルキニル、−(ＣＨ2)t(Ｃ6−Ｃ10アリール)、又は−(ＣＨ2)t(４〜１０員ヘテロ環式)（ここで、ｔは０〜５の整数である）であり；上記アルキル基は、場合によりＯ、Ｓ及び−Ｎ(Ｒ6)−から選択される１又は２個のヘテロ部分構造を含み、但し、２個のＯ原子、２個のＳ原子、又はＯ及びＳ原子は互いに直接に結合しておらず；上記アリール及びヘテロ環式Ｒ3基は、場合によりＣ6−Ｃ10アリール基、Ｃ5−Ｃ8飽和環式基、又は４〜１０員ヘテロ環式基に縮合しており；上記ヘテロ環式部分構造中の１又は２個の炭素原子は、場合によりオキソ（＝Ｏ）部分構造で置換されており；上記Ｒ3基の−(ＣＨ2)t−部分構造は、ｔが２〜５の整数であるときには、場合により炭素−炭素二重又は三重結合を含み、そして上記Ｒ3基は、場合により１〜５個のＲ4基で置換されており；
各Ｒ4は、独立して、ハロ、Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ2−Ｃ10アルケニル、Ｃ2−Ｃ10アルキニル、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＯＲ5、−ＮＲ6Ｃ(Ｏ)ＯＲ5、−ＮＲ6ＳＯ2Ｒ5、−ＳＯ2ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ6Ｃ(Ｏ)Ｒ5、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ(Ｏ)jＲ7（ここで、ｊは０〜２の整数である）、−ＮＲ5(ＣＲ6Ｒ7)tＯＲ6、−(ＣＨ2)t(Ｃ6−Ｃ10アリール)、−ＳＯ2(ＣＨ2)t(Ｃ6−Ｃ10アリール)、−Ｓ(ＣＨ2)t(Ｃ6−Ｃ10アリール)、−Ｏ(ＣＨ2)t(Ｃ6−Ｃ10アリール)、−(ＣＨ2)t(４〜１０員ヘテロ環式)、及び−(ＣＲ6Ｒ7)mＯＲ6（ここで、ｍは１〜５の整数であり、そしてｔは０〜５の整数である）から選択され；上記アルキル基は、場合によりＯ、Ｓ及び−Ｎ(Ｒ6)−から選択される１又は２個のヘテロ部分構造を含み、但し、２個のＯ原子、２個のＳ原子、又はＯ及びＳ原子は、互いに直接に結合しておらず；上記アリール及びヘテロ環式Ｒ4基は、場合によりＣ6−Ｃ10アリール基、Ｃ5−Ｃ8飽和環式基、又は４〜１０員ヘテロ環式基に縮合しており；上記ヘテロ環式部分構造中の１又は２個の炭素原子は、場合によりオキソ（＝Ｏ）部分構造で置換されており；そして上記Ｒ4基のアルキル、アリール及びヘテロ環式部分構造は、場合によりニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ6ＳＯ2Ｒ5、−ＳＯ2ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ6Ｃ(Ｏ)Ｒ5、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｒ6、−(ＣＲ6Ｒ7)mＯＲ6（ここで、ｍは１〜５の整数である）、−ＯＲ5及びＲ5の定義に挙げた置換基から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており；
各Ｒ5は、独立して、Ｈ、Ｃ1−Ｃ10アルキル、−(ＣＨ2)t(Ｃ6−Ｃ10アリール)、及び−(ＣＨ2)t(４〜１０員ヘテロ環式)（ここで、ｔは０〜５の整数である）から選択され；上記アルキル基は、場合によりＯ、Ｓ及び−Ｎ(Ｒ6)−から選択される１又は２個のヘテロ部分構造を含み、但し、２個のＯ原子、２個のＳ原子、又はＯ及びＳ原子は、互いに直接に結合しておらず；上記アリール及びヘテロ環式Ｒ5基は、場合によりＣ6−Ｃ10アリール基、Ｃ5−Ｃ8飽和環式基、又は４〜１０員ヘテロ環式基に縮合しており；そしてＨ以外の上記Ｒ5置換基は、場合によりニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ6Ｃ(Ｏ)Ｒ7、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、−ＮＲ6Ｒ7、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、及びＣ1−Ｃ6アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており；
各Ｒ6及びＲ7は、独立して、Ｈ又はＣ1−Ｃ6アルキルであり、そして
Ｒ8は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ10アルキル、−Ｃ(Ｏ)(Ｃ1−Ｃ10アルキル)、−Ｃ(Ｏ)(Ｃ6−Ｃ10アリール)、−Ｃ(Ｏ)(４〜１０員ヘテロ環式)、−(ＣＨ2)t(Ｃ6−Ｃ10アリール)、−(ＣＨ2)t(４〜１０員ヘテロ環式)、−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ1−Ｃ10アルキル)；−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ6−Ｃ10アリール)、−Ｃ(Ｏ)Ｏ(４〜１０員ヘテロ環式)（ここで、ｔは０〜５の整数である）であり；上記アリール及びヘテロ環式Ｒ8基は、場合によりＣ6−Ｃ10アリール基に縮合しており；そして上記アリール及びヘテロ環式Ｒ8基は、場合によりハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、及びニトロ基から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されており、但し、同時にＲ1がＨであり、Ｒ2がピロリジン−１−イル−ブチルであり、かつＲ3がＣ1−Ｃ3アルキルであるときは、Ｒ8はエチルではない。
【請求項１０】
３−（４−ブロモ−２,６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−５−［３−（４−ピロリジン−１−イル−ブチル）−ウレイド］−イソチアゾール−４−カルボン酸メチルエステルである、請求項９に記載の式IIaの化合物。
【請求項１１】
式IVa：
【化１０】
2008510841.tif 000010
の化合物又はその医薬上許容される塩。
式中、Ｒ3は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ2−Ｃ10アルケニル、Ｃ2−Ｃ10アルキニル、−(ＣＨ2)t(Ｃ6−Ｃ10アリール)、又は−(ＣＨ2)t(４〜１０員ヘテロ環式)（ここで、ｔは０〜５の整数である）であり；上記アルキル基は、場合によりＯ、Ｓ及び−Ｎ(Ｒ6)−から選択される１又は２個のヘテロ部分構造を含み、但し、２個のＯ原子、２個のＳ原子、又はＯ及びＳ原子は互いに直接に結合しておらず；上記アリール及びヘテロ環式Ｒ3基は、場合によりＣ6−Ｃ10アリール基、Ｃ5−Ｃ8飽和環式基、又は４〜１０員ヘテロ環式基に縮合しており；上記ヘテロ環式部分構造中の１又は２個の炭素原子は、場合によりオキソ（＝Ｏ）部分構造で置換されており；上記Ｒ3基の−(ＣＨ2)t−部分構造は、ｔが２〜５の整数であるときには、場合により炭素−炭素二重又は三重結合を含み、そして上記Ｒ3基は、場合により１〜５個のＲ4基で置換されており；
各Ｒ4は、独立して、ハロ、Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ2−Ｃ10アルケニル、Ｃ2−Ｃ10アルキニル、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＯＲ5、−ＮＲ6Ｃ(Ｏ)ＯＲ5、−ＮＲ6ＳＯ2Ｒ5、−ＳＯ2ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ6Ｃ(Ｏ)Ｒ5、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ(Ｏ)jＲ7（ここで、ｊは０〜２の整数である）、−ＮＲ5(ＣＲ6Ｒ7)tＯＲ6、−(ＣＨ2)t(Ｃ6−Ｃ10アリール)、−ＳＯ2(ＣＨ2)t(Ｃ6−Ｃ10アリール)、
−Ｓ(ＣＨ2)t(Ｃ6−Ｃ10アリール)、−Ｏ(ＣＨ2)t(Ｃ6−Ｃ10アリール)、−(ＣＨ2)t(４〜１０員ヘテロ環式)、及び−(ＣＲ6Ｒ7)mＯＲ6（ここで、ｍは１〜５の整数であり、そしてｔは０〜５の整数である）から選択され；上記アルキル基は、場合によりＯ、Ｓ及び−Ｎ(Ｒ6)−から選択される１又は２個のヘテロ部分構造を含み、但し、２個のＯ原子、２個のＳ原子、又はＯ及びＳ原子は、互いに直接に結合しておらず；上記アリール及びヘテロ環式Ｒ4基は、場合によりＣ6−Ｃ10アリール基、Ｃ5−Ｃ8飽和環式基、又は４〜１０員ヘテロ環式基に縮合しており；上記ヘテロ環式部分構造中の１又は２個の炭素原子は、場合によりオキソ（＝Ｏ）部分構造で置換されており；そして上記Ｒ4基のアルキル、アリール及びヘテロ環式部分構造は、場合によりニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ6ＳＯ2Ｒ5、−ＳＯ2ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ6Ｃ(Ｏ)Ｒ5、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｒ6、−(ＣＲ6Ｒ7)mＯＲ6（ここで、ｍは１〜５の整数である）、−ＯＲ5及びＲ5の定義に挙げた置換基から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており；
各Ｒ5は、独立して、Ｈ、Ｃ1−Ｃ10アルキル、−(ＣＨ2)t(Ｃ6−Ｃ10アリール)、及び−(ＣＨ2)t(４〜１０員ヘテロ環式)（ここで、ｔは０〜５の整数である）から選択され；上記アルキル基は、場合によりＯ、Ｓ及び−Ｎ(Ｒ6)−から選択される１又は２個のヘテロ部分構造を含み、但し、２個のＯ原子、２個のＳ原子、又はＯ及びＳ原子は、互いに直接に結合しておらず；上記アリール及びヘテロ環式Ｒ5基は、場合によりＣ6−Ｃ10アリール基、Ｃ5−Ｃ8飽和環式基、又は４〜１０員ヘテロ環式基に縮合しており；そしてＨ以外の上記Ｒ5置換基は、場合によりニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ6Ｃ(Ｏ)Ｒ7、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、−ＮＲ6Ｒ7、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、及びＣ1−Ｃ6アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており；
各Ｒ6及びＲ7は、独立して、Ｈ又はＣ1−Ｃ6アルキルであり；そして
Ｒ8は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ10アルキル、−Ｃ(Ｏ)(Ｃ1−Ｃ10アルキル)、−Ｃ(Ｏ)(Ｃ6−Ｃ10アリール)、−Ｃ(Ｏ)(４〜１０員ヘテロ環式)、−(ＣＨ2)t(Ｃ6−Ｃ10アリール)、−(ＣＨ2)t(４〜１０員ヘテロ環式)、−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ1−Ｃ10アルキル)；−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ6−Ｃ10アリール)、−Ｃ(Ｏ)Ｏ(４〜１０員ヘテロ環式)（ここで、ｔは０〜５の整数である）であり；上記アリール及びヘテロ環式Ｒ8基は、場合によりＣ6−Ｃ10アリール基に縮合しており；そして上記アリール及びヘテロ環式Ｒ8基は、場合によりハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、及びニトロ基から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されており、但し、Ｒ3がＣ1−Ｃ3アルキルであるときは、Ｒ8はエチルではない。
【請求項１２】
５−アミノ−３−（４−ブロモ−２,６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−イソチアゾ
ール−４−カルボン酸メチルエステルである、請求項１１に記載の式IVaの化合物。
【請求項１３】
式Ｖa：
【化１１】
2008510841.tif 000011
の化合物又はその医薬上許容される塩。
式中、Ｒ3は、Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ2−Ｃ10アルケニル、Ｃ2−Ｃ10アルキニル、−(ＣＨ2)t(Ｃ6−Ｃ10アリール)、又は−(ＣＨ2)t(４〜１０員ヘテロ環式)（ここで、ｔは０〜５の整数である）であり；上記アルキル基は、場合によりＯ、Ｓ及び−Ｎ(Ｒ6)−から選択される１又は２個のヘテロ部分構造を含み、但し、２個のＯ原子、２個のＳ原子、又
はＯ及びＳ原子は互いに直接に結合しておらず；上記アリール及びヘテロ環式Ｒ3基は、場合によりＣ6−Ｃ10アリール基、Ｃ5−Ｃ8飽和環式基、又は４〜１０員ヘテロ環式基に縮合しており；上記ヘテロ環式部分構造中の１又は２個の炭素原子は、場合によりオキソ（＝Ｏ）部分構造で置換されており；上記Ｒ3基の−(ＣＨ2)t−部分構造は、ｔが２〜５の整数であるときには、場合により炭素−炭素二重又は三重結合を含み、そして上記Ｒ3基は、場合により１〜５個のＲ4基で置換されており；
各Ｒ4は、独立して、ハロ、Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ2−Ｃ10アルケニル、Ｃ2−Ｃ10アルキニル、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＯＲ5、−ＮＲ6Ｃ(Ｏ)ＯＲ5、−ＮＲ6ＳＯ2Ｒ5、−ＳＯ2ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ6Ｃ(Ｏ)Ｒ5、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ(Ｏ)jＲ7（ここで、ｊは０〜２の整数である）、−ＮＲ5(ＣＲ6Ｒ7)tＯＲ6、−(ＣＨ2)t(Ｃ6−Ｃ10アリール)、−ＳＯ2(ＣＨ2)t(Ｃ6−Ｃ10アリール)、−Ｓ(ＣＨ2)t(Ｃ6−Ｃ10アリール)、−Ｏ(ＣＨ2)t(Ｃ6−Ｃ10アリール)、−(ＣＨ2)t(４〜１０員ヘテロ環式)、及び−(ＣＲ6Ｒ7)mＯＲ6（ここで、ｍは１〜５の整数であり、そしてｔは０〜５の整数である）から選択され；上記アルキル基は、場合によりＯ、Ｓ及び−Ｎ(Ｒ6)−から選択される１又は２個のヘテロ部分構造を含み、但し、２個のＯ原子、２個のＳ原子、又はＯ及びＳ原子は、互いに直接に結合しておらず；上記アリール及びヘテロ環式Ｒ4基は、場合によりＣ6−Ｃ10アリール基、Ｃ5−Ｃ8飽和環式基、又は４〜１０員ヘテロ環式基に縮合しており；上記ヘテロ環式部分構造中の１又は２個の炭素原子は、場合によりオキソ（＝Ｏ）部分構造で置換されており；そして上記Ｒ4基のアルキル、アリール及びヘテロ環式部分構造は、場合によりニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ6ＳＯ2Ｒ5、−ＳＯ2ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ6Ｃ(Ｏ)Ｒ5、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｒ6、−(ＣＲ6Ｒ7)mＯＲ6（ここで、ｍは１〜５の整数である）、−ＯＲ5及びＲ5の定義に挙げた置換基から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており；
各Ｒ5は、独立して、Ｈ、Ｃ1−Ｃ10アルキル、−(ＣＨ2)t(Ｃ6−Ｃ10アリール)、及び−(ＣＨ2)t(４〜１０員ヘテロ環式)（ここで、ｔは０〜５の整数である）から選択され；上記アルキル基は、場合によりＯ、Ｓ及び−Ｎ(Ｒ6)−から選択される１又は２個のヘテロ部分構造を含み、但し、２個のＯ原子、２個のＳ原子、又はＯ及びＳ原子は、互いに直接に結合しておらず；上記アリール及びヘテロ環式Ｒ5基は、場合によりＣ6−Ｃ10アリール基、Ｃ5−Ｃ8飽和環式基、又は４〜１０員ヘテロ環式基に縮合しており；そしてＨ以外の上記Ｒ5置換基は、場合によりニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ6Ｃ(Ｏ)Ｒ7、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、−ＮＲ6Ｒ7、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、及びＣ1−Ｃ6アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており；
各Ｒ6及びＲ7は、独立して、Ｈ又はＣ1−Ｃ6アルキルであり；
Ｒ8は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ10アルキル、−Ｃ(Ｏ)(Ｃ1−Ｃ10アルキル)、−Ｃ(Ｏ)(Ｃ6−Ｃ10アリール)、−Ｃ(Ｏ)(４〜１０員ヘテロ環式)、−(ＣＨ2)t(Ｃ6−Ｃ10アリール)、−(ＣＨ2)t(４〜１０員ヘテロ環式)、−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ1−Ｃ10アルキル)；−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ6−Ｃ10アリール)、−Ｃ(Ｏ)Ｏ(４〜１０員ヘテロ環式)（ここで、ｔは０〜５の整数である）であり；上記アリール及びヘテロ環式Ｒ8基は、場合によりＣ6−Ｃ10アリール基に縮合しており；そして上記アリール及びヘテロ環式Ｒ8基は、場合によりハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、及びニトロ基から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されており；
Ｒ9は、Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ6−Ｃ10アリール、４〜１０員ヘテロ環式であり、上記アリール及びヘテロ環式Ｒ9基は、場合によりＣ6−Ｃ10アリール基に縮合しており；そして上記アリール及びヘテロ環式Ｒ9基は、場合によりハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、及びニトロ基から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されており；そして
ｎは、１又は２である。
【請求項１４】
３−（４−ブロモ−２,６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−５−メタンスルホニル−イソチアゾール−４−カルボン酸メチルエステルである、請求項１３に記載の式Ｖaの化合物。