【手続補正書】
【提出日】令和1年8月1日(2019.8.1)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
配列番号５〜７、８〜１０、及び５０〜１１２に記載されるアミノ酸配列を有する３つの重鎖ＣＤＲと、配列番号１４〜１６または配列番号２０〜２８に記載されるアミノ酸配列を有する３つの軽鎖ＣＤＲと、を含む、抗体またはその断片であって、（ｉ）インスリン受容体もしくは（ｉｉ）インスリン及びインスリン受容体を含む複合体、または（ｉ）及び（ｉｉ）の両方に結合する、前記抗体またはその断片。
【請求項２】
重鎖可変領域アミノ酸配列が、配列番号１、２、または２９〜４９に記載され、軽鎖可変領域アミノ酸配列が、配列番号４または１７〜１９に記載される、請求項１に記載の抗体またはその断片。
【請求項３】
Ｆａｂ断片である、前記請求項のいずれか１項に記載の抗体断片。
【請求項４】
前記抗体が、モノクローナル抗体、任意選択でヒト抗体である、前記請求項のいずれか１項に記載の抗体または抗体断片。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか１項に記載の抗体またはその断片と、減菌された医薬上許容される希釈剤と、を含む、減菌組成物。
【請求項６】
低血糖を治療するための組成物であって、低血糖を改善するのに有効な量で、インスリン受容体へのインスリン結合及び／またはインスリン受容体でのインスリン作用の負の調節因子である抗体断片を含み、任意選択で、前記低血糖が、スルホニル尿素誘発性低血糖、インスリン誘発性低血糖、夜間低血糖、肥満手術後の低血糖、及び遺伝性の代謝及びインスリン感受性障害を有する対象における低血糖からなる群から選択される、前記組成物。
【請求項７】
前記抗体断片が、配列番号５〜７、８〜１０、または５０〜１１２に記載される３つの重鎖ＣＤＲと、配列番号１１〜１３、１４〜１６、または２０〜２８に記載される３つの軽鎖ＣＤＲと、を含む、請求項６記載の組成物。
【請求項８】
前記抗体断片が、配列番号３１の重鎖可変領域と、配列番号４の軽鎖可変領域と、を含む、請求項６または７に記載の組成物。
【請求項９】
前記抗体断片が、ヒト抗体に由来する、請求項６〜８のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１０】
前記抗体断片が、Ｆａｂ断片である、請求項６〜９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１１】
前記抗体断片が、０．１〜２５ｍｇ／ｋｇの用量で、任意選択で約０．０５〜１０ｍｇ／ｋｇ、約０．３〜６．０ｍｇ／ｋｇ、または約０．１〜３ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、請求項６〜１０のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１２】
前記対象が、食事制限レジメン中でもある、請求項６〜１１のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１３】
第２の薬剤をさらに含み、任意選択で、前記第２の薬剤が、グルカゴン及び／またはインスリンである、請求項６〜１２のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１４】
前記抗体断片が、約４時間の作用持続時間を有する、請求項６〜１３のいずれか１項に記載の組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７１】
本明細書に記載される各特徴もしくは実施形態、または組み合わせは、本開示の態様のいずれかの非限定的な例示的な例であり、そのため、本明細書に記載される任意の他の特徴もしくは実施形態、または組み合わせと組み合わせ可能であることを意味することを理解する。例えば、特徴が、「一実施形態」、「いくつかの実施形態」、「さらなる実施形態」、「特定の例示的な実施形態」、及び／または「別の実施形態」などの用語で説明される場合、これらの種類の実施形態のそれぞれは、全ての可能な組み合わせを列記する必要なく、本明細書に記載される任意の他の特徴、または特徴の組み合わせと組み合わされることが意図される特徴の非限定的な例である。かかる特徴または特徴の組み合わせは、本開示の態様のいずれかに適用される。同様に、方法がある特定の特徴を特徴とする抗体などのポリペプチド結合剤の使用または特定を説明する場合、それらの特徴を特徴とするポリペプチド結合剤も本開示により企図される。範囲内に入る値の例が開示される場合、これらの例のいずれも範囲の可能なエンドポイントとして企図され、かかるエンドポイントの間の任意の及び全ての数値が企図され、上限及び下限のエンドポイントの任意の及び全ての組み合わせが想定される。
[本発明1001]
配列番号5〜7、8〜10、及び50〜112に記載されるアミノ酸配列を有する3つの重鎖ＣＤＲと、配列番号14〜16または配列番号20〜28に記載されるアミノ酸配列を有する3つの軽鎖ＣＤＲと、を含む、抗体またはその断片であって、（ｉ）インスリン受容体もしくは（ｉｉ）インスリン及びインスリン受容体を含む複合体、または（ｉ）及び（ｉｉ）の両方に結合する、前記抗体またはその断片。
[本発明1002]
重鎖可変領域アミノ酸配列が、配列番号1、2、または29〜49に記載され、軽鎖可変領域アミノ酸配列が、配列番号4または17〜19に記載される、本発明1001の抗体またはその断片。
[本発明1003]
配列番号8〜10に記載されるアミノ酸配列を有する3つの重鎖ＣＤＲと、配列番号14〜16に記載されるアミノ酸配列を有する3つの軽鎖ＣＤＲと、を含む、抗体またはその断片であって、（ｉ）インスリン受容体もしくは（ｉｉ）インスリン及びインスリン受容体を含む複合体、または（ｉ）及び（ｉｉ）の両方に結合する、前記抗体またはその断片。
[本発明1004]
重鎖可変領域アミノ酸配列が、配列番号2に記載され、軽鎖可変領域アミノ酸配列が、配列番号4に記載される、本発明1003の抗体またはその断片。
[本発明1005]
配列番号5〜7または8〜10に記載されるアミノ酸配列を有する3つの重鎖ＣＤＲと、配列番号11〜13または14〜16に記載されるアミノ酸配列を有する3つの軽鎖ＣＤＲと、を含む、抗体断片であって、（ｉ）インスリン受容体もしくは（ｉｉ）インスリン及びインスリン受容体を含む複合体、または（ｉ）及び（ｉｉ）の両方に結合する、前記抗体断片。
[本発明1006]
重鎖可変領域アミノ酸配列が、配列番号1または2に記載され、軽鎖可変領域アミノ酸配列が、配列番号3または4に記載される、本発明1003の抗体断片。
[本発明1007]
前記3つの重鎖ＣＤＲが、配列番号8〜10に記載されるアミノ酸配列を有し、3つの軽鎖ＣＤＲが、配列番号14〜16に記載されるアミノ酸配列を有する、本発明1005または1006の抗体断片。
[本発明1008]
重鎖可変領域アミノ酸配列が、配列番号2に記載され、軽鎖可変領域アミノ酸配列が、配列番号4に記載される、本発明1005の抗体断片。
[本発明1009]
Ｆａｂ断片である、前記本発明のいずれかの抗体断片。
[本発明1010]
前記抗体または抗体断片が、インスリンとインスリン受容体との間の結合親和性を少なくとも約1．5倍、任意選択で最大1000倍弱めることができる10−5Ｍ以下の平衡解離定数ＫＤで、（ｉ）インスリン受容体もしくは（ｉｉ）インスリン及びインスリン受容体を含む複合体、または（ｉ）及び（ｉｉ）の両方に結合する、前記本発明のいずれかの抗体断片。
[本発明1011]
前記結合親和性が、ＫＡ、ＫＤ、オフ速度に対するオン速度の比率、またはオン速度に対するオフ速度の比率のうちのいずれか1つである、本発明1010の抗体または抗体断片。
[本発明1012]
前記抗体が、任意選択でｐＡＫＴアッセイにおいて、インスリンシグナル伝達活性のＥＣ50を約2倍〜1000倍増加させる、前記本発明のいずれかの抗体または抗体断片。
[本発明1013]
前記抗体が、モノクローナル抗体である、前記本発明のいずれかの抗体または抗体断片。
[本発明1014]
前記抗体が、ヒト抗体である、前記本発明のいずれかの抗体または抗体断片。
[本発明1015]
前記抗体が、疎水部分にコンジュゲートされれいる、前記本発明のいずれかの抗体または抗体断片。
[本発明1016]
減菌医薬組成物を調製する方法であって、減菌された医薬上許容される希釈剤を、本発明1001〜1015のいずれかの抗体に添加することを含む、前記方法。
[本発明1017]
本発明1001〜1015のいずれかの抗体と、減菌された医薬上許容される希釈剤と、を含む、減菌組成物。
[本発明1018]
低血糖を治療する方法であって、それを必要とする対象に、低血糖を改善するのに有効な量で、インスリン受容体へのインスリン結合及び／またはインスリン受容体でのインスリン作用の負の調節因子である抗体断片を投与することを含む、前記方法。
[本発明1019]
前記低血糖が、スルホニル尿素誘発性低血糖、インスリン誘発性低血糖、夜間低血糖、肥満手術後の低血糖、及び遺伝性の代謝及びインスリン感受性障害を有する対象における低血糖からなる群から選択される、本発明1018の方法。
[本発明1020]
夜間低血糖を治療または予防する方法であって、それを必要とする対象に、夜間低血糖を改善するのに有効な量で、インスリン受容体へのインスリン結合及び／またはインスリン受容体でのインスリン作用の負の調節因子である抗体断片を投与することを含む、前記方法。
[本発明1021]
前記抗体断片が、インスリンとインスリン受容体との間の結合親和性を少なくとも約1．5倍、任意選択で最大1000倍弱めることができる10−5Ｍ以下の平衡解離定数ＫＤで、（ｉ）インスリン受容体もしくは（ｉｉ）インスリン及びインスリン受容体を含む複合体、または（ｉ）及び（ｉｉ）の両方に結合する、本発明1018〜1020のいずれかの方法。
[本発明1022]
前記抗体断片が、任意選択でｐＡＫＴアッセイにおいて、インスリンシグナル伝達活性のＥＣ50を約2倍〜1000倍増加させる、本発明1021の方法。
[本発明1023]
前記抗体断片が、配列番号5〜7、8〜10、または50〜112に記載される3つの重鎖ＣＤＲと、配列番号11〜13、14〜16、または20〜28に記載される3つの軽鎖ＣＤＲと、を含む、本発明1018〜1022のいずれかの方法。
[本発明1024]
前記抗体断片が、配列番号5〜7または8〜10に記載される3つの重鎖ＣＤＲと、配列番号11〜13または14〜16に記載される3つの軽鎖ＣＤＲと、を含む、本発明1018〜1022のいずれかの方法。
[本発明1025]
前記抗体断片が、配列番号1または2からなる群から選択される重鎖可変領域と、配列番号3または4からなる群から選択される軽鎖可変領域と、を含む、本発明1018〜1024のいずれかの方法。
[本発明1026]
前記抗体断片が、配列番号8〜10に記載される3つの重鎖ＣＤＲと、配列番号14〜16に記載される3つの軽鎖ＣＤＲと、を含む、本発明1018〜1024のいずれかの方法。
[本発明1027]
前記抗体断片が、配列番号2に記載される可変重鎖アミノ酸配列と、配列番号4に記載される可変軽鎖アミノ酸配列と、を含む、本発明1018〜1026のいずれかの方法。
[本発明1028]
前記抗体断片が、モノクローナル抗体に由来する、本発明1018〜1027のいずれかの方法。
[本発明1029]
前記抗体断片が、ヒト抗体に由来する、本発明1018〜1028のいずれかの方法。
[本発明1030]
前記抗体断片が、Ｆａｂ断片である、本発明1018〜1029のいずれかの方法。
[本発明1031]
前記抗体断片が、疎水部分にコンジュゲートされている、本発明1018〜1030のいずれかの方法。
[本発明1032]
前記抗体断片が、医薬組成物に含有される、本発明1018〜1031のいずれかの方法。
[本発明1033]
前記抗体断片が、前記対象における高インスリン血または過剰なインスリンシグナル伝達を低減する、本発明1018〜1032のいずれかの方法。
[本発明1034]
前記対象が、投与前に70ｍｇ／ｄＬ未満の血中グルコースレベルを有する、本発明1018〜1033のいずれかの方法。
[本発明1035]
前記抗体断片が、0．1〜25ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、本発明1018〜1034のいずれかの方法。
[本発明1036]
前記抗体断片が、約0．05〜10ｍｇ／ｋｇ、約0．3〜6．0ｍｇ／ｋｇ、または約0．1〜3ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、本発明1018〜1035のいずれかの方法。
[本発明1037]
前記抗体断片が、低血糖が解消されるまで、12時間に1回、または1日1回、単一ボーラスで投与される、本発明1018〜1036のいずれかの方法。
[本発明1038]
前記抗体が、静脈内、動脈内、腹腔内、筋肉内、皮内、皮下、または経口投与される、本発明1018〜1037のいずれかの方法。
[本発明1039]
投与が、前記対象における血中グルコースを1．5〜10倍または10〜40％増加させる、本発明1018〜1038のいずれかの方法。
[本発明1040]
投与が、前記対象における血中グルコースを少なくとも10ｍｇ／ｄＬ増加させる、本発明1018〜1039のいずれかの方法。
[本発明1041]
前記対象が、食事制限レジメン中でもある、本発明1018〜1040のいずれかの方法。
[本発明1042]
第2の薬剤を投与することをさらに含み、任意選択で、前記第2の薬剤が、グルカゴン及び／またはインスリンである、本発明1018〜1041のいずれかの方法。
[本発明1043]
前記投与が、膵性膵島細胞症、島細胞拡大、島細胞過形成、β細胞出芽、頻拍、発汗、潮紅、及び認知機能低下からなる群から選択される低血糖の1つ以上の症状を予防または改善する、本発明1018〜1042のいずれかの方法。
[本発明1044]
前記投与が、20分以内、任意選択で15分以内に低血糖を低減または解消する、本発明1018〜1043のいずれかの方法。
[本発明1045]
前記抗体断片が、約4時間の作用持続時間を有する、本発明1018〜1044のいずれかの方法。
[本発明1046]
前記対象が、デキストロースまたはグルカゴン療法に非応答性である、本発明1018〜1045のいずれかの方法。