【手続補正書】
【提出日】平成20年5月2日(2008.5.2)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩの化合物あるいは該化合物の薬学的に許容される同等物、光学異性体又は異性体の混合物。
【化１】
2006519858.tif 000001
（式中、
Ｘは、Ｃ1−Ｃ4アルキレン、Ｃ2−Ｃ4アルケニレン、Ｃ2−Ｃ4アルキニレン、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキレン、Ｃ5−Ｃ7シクロアルケニレン又はＡｒであり、ここでアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレン又はシクロアルケニレンは非置換であるか、又は１又はそれ以上の置換基によって置換され；
Ｌは、結合、−ＣＲ1Ｒ2−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ2−又はＮＲ1−であり；
Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＲ3Ｒ4−又はＮＲ3−であり；
Ｚは、−（ＣＲ5Ｒ6）n−であり；
ｎは、１、２、３又は４であり；
Ａｒは、非置換であるか、又は１又はそれ以上の置換基によって置換された２価アリール又はヘテロアリールラジカルであり；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は独立して水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル又はＣ2−Ｃ4アルケニルであり、ここで前記アルキル又は前記アルケニルは非置換であるか、又は１又はそれ以上の置換基によって置換されており；
Ｒ7は、水素、フェニル、フェニルエチル又はベンジルであり、ここで前記フェニル、前記フェニルエチル又は前記ベンジルは非置換であるか、又は１又はそれ以上の置換基によって置換されており；
Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10及びＲ11は独立して、水素、カルボキシ、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ1−Ｃ4アルキル又はＣ1−Ｃ4アルコキシであり；
化合物が式Ｉであり、Ｌが結合であり、Ｘがエチルであるときに、Ｙは−ＣＲ3Ｒ4でないという条件である。）
【請求項２】
化合物が式Ｉの化合物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｙが−ＣＲ3Ｒ4−であり：
ｎが１又は２である；
請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｌが−ＣＲ1Ｒ2−、−Ｏ−、−Ｓ−又はＮＨであり；
ＸがＣ1−Ｃ2アルキレン又はＡｒであり；
Ａｒがフェニレン、ビフェニレン、ベンジレン又はナフチレンであり、ここで前記フェニレン、前記ビフェニレン、前記ベンジレン又は前記ナフチレンが非置換であるか、又はカルボキシ、ハロ、ニトロ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、フェニル、フェノキシ及びベンジルオキシから独立して選択された１又はそれ以上の置換基によって置換されている；
請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
３−［（２−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−３−イル）メチル］安息香酸又はその薬学的に許容される同等物、光学異性体又は異性体の混合物である、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
ＸがＣ1−Ｃ4アルキレン又はＡｒであり；
Ａｒがフェニレンであり、ここで前記フェニレンが非置換であるか、又はカルボキシ、ハロ、ニトロ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、フェニル、フェノキシ及びベンジルオキシから独立して選択された１又はそれ以上の置換基によって置換されており；
Ｌが結合、−ＣＲ1Ｒ2−、−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＨであり；
Ｙが−ＣＲ3Ｒ4−であり；
Ｚが−（ＣＲ5Ｒ6）2−であり；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は独立して水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル又はＣ2−Ｃ4アルケニルであり、ここで前記アルキル又は前記アルケニルは非置換であるか、又は１又はそれ以上の置換基によって置換されている；
請求項２に記載の化合物。
【請求項７】
Ｌが−ＣＲ1Ｒ2−である；
請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6が水素である；
請求項６に記載の化合物。
【請求項９】
ＸがＡｒである；
請求項６に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｌが−ＣＲ1Ｒ2−であり；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6が水素であり；
ＸがＡｒである；
請求項６に記載の化合物。
【請求項１１】
Ａｒが、カルボキシ、ハロ、ニトロ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、フェニル、フェノキシ及びベンジルオキシから独立して選択された１又はそれ以上の置換基によって置換されているフェニレンである；
請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ａｒが、カルボキシによって置換されているフェニレンである；
請求項１０に記載の化合物。
【請求項１３】
Ａｒが、ハロによって置換されているフェニレンである；
請求項１０に記載の化合物。
【請求項１４】
Ａｒが、ニトロによって置換されているフェニレンである；
請求項１０に記載の化合物。
【請求項１５】
Ａｒが、Ｃ1−Ｃ4アルキルによって置換されているフェニレンである；
請求項１０に記載の化合物。
【請求項１６】
Ａｒが、Ｃ1−Ｃ4アルコキシによって置換されているフェニレンである；
請求項１０に記載の化合物。
【請求項１７】
前記化合物が式ＩＩの化合物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｌが結合、−ＣＲ1Ｒ2−又はＯ−であり；
ｎが２である；
請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
ＸがＣ1−Ｃ4アルキレン又はＡｒであり；
Ａｒが非置換であるか、又はカルボキシ、ハロ、ニトロ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、フェノキシ及びベンジルオキシから独立して選択された１又はそれ以上の置換基によって置換された、フェニレン、ビフェニレン又はベンジレンである；
請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
３−（１−オキソ−イソチオクロマン−８−イル）−安息香酸；
３−（１−オキソ−イソチオクロマン−８−イルオキシメチル）−安息香酸；又は
その薬学的に許容される同等物、光学異性体又は異性体の混合物である、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
化合物が式ＩＩＩの化合物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10及びＲ11が独立して水素又はカルボキシである、
請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ7がカルボキシ、ハロ、Ｃ1−Ｃ4アルキル及びＣ1−Ｃ4アルコキシから独立して選択された１又はそれ以上の置換基によって置換されたフェニル又はベンジルである、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
３−（１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２−チア−９−アザ−フルオレン−９−イル）−安息香酸である、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
ＮＡＡＬＡＤａｓｅ酵素活性を阻害し、グルタメート異常を治療し、ニューロン活性を作用させ、前立腺疾患を治療し、癌を治療し、血管形成を抑制し、ＴＧＦ−β活性を作用させ、ハンチントン舞踏病を治療し、糖尿病を治療し、網膜障害を治療し、又は緑内障を治療するための薬学的組成物であって、式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩの化合物あるいは該化合物の薬学的に許容される同等物、光学異性体又は異性体の混合物を含む薬学的組成物。
【化２】
2006519858.tif 000002
（式中、
Ｘは、Ｃ1−Ｃ4アルキレン、Ｃ2−Ｃ4アルケニレン、Ｃ2−Ｃ4アルキニレン、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキレン、Ｃ5−Ｃ7シクロアルケニレン又はＡｒであり、ここでアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレン又はシクロアルケニレンは非置換であるか、又は１又はそれ以上の置換基によって置換され；
Ｌは、結合、−ＣＲ1Ｒ2−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ2−又はＮＲ1−であり；
Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＲ3Ｒ4−又はＮＲ3−であり；
Ｚは、−（ＣＲ5Ｒ6）n−であり；
ｎは、１、２、３又は４であり；
Ａｒは、非置換であるか、又は１又はそれ以上の置換基によって置換された２価アリール又はヘテロアリールラジカルであり；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は独立して水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル又はＣ2−Ｃ4アルケニルであり、ここで前記アルキル又は前記アルケニルは非置換であるか、又は１又はそれ以上の置換基によって置換されており；
Ｒ7は、水素、フェニル、フェニルエチル又はベンジルであり、ここで前記フェニル、前記フェニルエチル又は前記ベンジルは非置換であるか、又は１又はそれ以上の置換基によって置換されており；
Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10及びＲ11は独立して、水素、カルボキシ、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ1−Ｃ4アルキル又はＣ1−Ｃ4アルコキシである。）
【請求項２６】
前記薬学的組成物が強迫性障害、脳卒中、脱髄疾患、統合失調症、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（ALS）、不安、不安障害、記憶機能障害及び緑内障から選択されるグルタメート異常を治療するためのものである、請求項２５に記載の薬学的組成物。
【請求項２７】
前記グルタメート異常が、アルコール、ニコチン、コカイン又はオピオイド依存症である強迫性障害である、請求項２６に記載の薬学的組成物。
【請求項２８】
前記薬学的組成物が、損傷ニューロンの刺激、ニューロン再生の促進、神経変性の防止又は神経障害の治療から選択されたニューロン活性を作用させるためのものである、請求項２５に記載の薬学的組成物。
【請求項２９】
ニューロン活性が、疼痛、糖尿病性ニューロパシー、末梢ニューロパシー、外傷性脳損傷、脊髄への物理的損傷、脳損傷に関連する脳卒中、脱髄疾患又は神経変性に関連する神経障害である神経障害の治療である、請求項２８に記載の薬学的組成物。
【請求項３０】
前記末梢ニューロパシーがＨＩＶ誘発性、化学薬品誘発性又はビタミン誘発性である、請求項２９に記載の薬学的組成物。
【請求項３１】
前記疼痛が糖尿病性神経原性疼痛である、請求項２９に記載の薬学的組成物。
【請求項３２】
前記化合物がモルヒネを含有する、請求項３１に記載の薬学的組成物。
【請求項３３】
前記神経変性に関連する神経障害がパーキンソン病である、請求項２９に記載の薬学的組成物。
【請求項３４】
前記神経変性に関連する神経障害が筋萎縮性側索硬化症（ALS）である、請求項２９に記載の薬学的組成物。
【請求項３５】
前記薬学的組成物が前立腺癌である前立腺疾患を治療するためのものである、請求項２５に記載の薬学的組成物。
【請求項３６】
前記薬学的組成物が癌を治療するためのものである、請求項２５に記載の薬学的組成物。
【請求項３７】
前記癌が脳腫瘍、腎臓癌又は睾丸癌である、請求項３６に記載の薬学的組成物。
【請求項３８】
前記薬学的組成物が血管形成を抑制するためのものである、請求項２５に記載の薬学的組成物。
【請求項３９】
前記薬学的組成物がＴＧＦ−β活性を作用させるためのものである、請求項２５に記載の薬学的組成物。
【請求項４０】
前記ＴＧＦ−β活性を作用させることが、ＴＧＦ−β濃度を上昇、低下又は調節すること、あるいはＴＧＦ−β異常を治療することである、請求項３９に記載の薬学的組成物。
【請求項４１】
前記ＴＧＦ−β異常が、神経変性障害、細胞外基質産生障害、細胞増殖関連疾患、感染性疾患、免疫関連疾患、上皮組織瘢痕化、膠原病、線維増殖性障害、結合組織障害、炎症、炎症性疾患、呼吸窮迫症候群、不妊症及び糖尿病である、請求項４０に記載の薬学的組成物。
【請求項４２】
前記薬学的組成物がハンチントン舞踏病を治療するためのものである、請求項２５に記載の薬学的組成物。
【請求項４３】
前記薬学的組成物がＩ型又はＩＩ型真性糖尿病である糖尿病を治療するためのものである、請求項２５に記載の薬学的組成物。
【請求項４４】
薬学的組成物が糖尿病性網膜症である網膜障害を治療するためである、請求項２５に記載の薬学的組成物。
【請求項４５】
前記薬学的組成物が加齢性黄斑変性である網膜障害を治療するためのものである、請求項２５に記載の薬学的組成物。
【請求項４６】
前記薬学的組成物が緑内障を治療するためのものである、請求項２５に記載の薬学的組成物。
【請求項４７】
ＮＡＡＬＡＤａｓｅ濃度が変化する疾患、障害又は状態を検知する方法であって：
（ｉ）体組織又は体液のサンプルを式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩの化合物あるいは該化合物の薬学的に許容される同等物、光学異性体又は異性体の混合物の有効量と接触させ、化合物がサンプル中のＮＡＡＬＡＤａｓｅと結合し；
【化３】
2006519858.tif 000003
（式中、
Ｘは、Ｃ1−Ｃ4アルキレン、Ｃ2−Ｃ4アルケニレン、Ｃ2−Ｃ4アルキニレン、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキレン、Ｃ5−Ｃ7シクロアルケニレン又はＡｒであり、ここで前記アルキレン、前記アルケニレン、前記アルキニレン、前記シクロアルキレン又は前記シクロアルケニレンは非置換であるか、又は１又はそれ以上の置換基によって置換され；
Ｌは、結合、−ＣＲ1Ｒ2−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ2−又はＮＲ1−であり；
Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＲ3Ｒ4−又はＮＲ3−であり；
Ｚは、−（ＣＲ5Ｒ6）n−であり；
ｎは、１、２、３又は４であり；
Ａｒは、非置換であるか、又は１又はそれ以上の置換基によって置換された２価アリール又はヘテロアリールラジカルであり；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は独立して水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル又はＣ2−Ｃ4アルケニルであり、ここでアルキル又はアルケニルは非置換であるか、又は１又はそれ以上の置換基によって置換されており；
Ｒ7は、水素、フェニル、フェニルエチル又はベンジルであり、ここで前記フェニル、前記フェニルエチル又は前記ベンジルは非置換であるか、又は１又はそれ以上の置換基によって置換されており；
Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10及びＲ11は独立して、水素、カルボキシ、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ1−Ｃ4アルキル又はＣ1−Ｃ4アルコキシである。）
（ｉｉ）サンプルに結合したＮＡＡＬＡＤａｓｅの量を測定すること；
を含み、ここで、該ＮＡＡＬＡＤａｓｅの量が、疾患、障害又は状態の徴候である、方法。
【請求項４８】
哺乳類において、ＮＡＡＬＡＤａｓｅ濃度が変化する疾患、障害又は状態を検知する方法であって：
（ｉ）式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩの化合物あるいは該化合物の薬学的に許容される同等物、光学異性体又は異性体の混合物を造影試薬の有効量で標識し；
【化４】
2006519858.tif 000004
（式中、
Ｘは、Ｃ1−Ｃ4アルキレン、Ｃ2−Ｃ4アルケニレン、Ｃ2−Ｃ4アルキニレン、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキレン、Ｃ5−Ｃ7シクロアルケニレン又はＡｒであり、ここで前記アルキレン、前記アルケニレン、前記アルキニレン、前記シクロアルキレン又は前記シクロアルケニレンは非置換であるか、又は１又はそれ以上の置換基によって置換され；
Ｌは、結合、−ＣＲ1Ｒ2−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ2−又はＮＲ1−であり；
Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＲ3Ｒ4−又はＮＲ3−であり；
Ｚは、−（ＣＲ5Ｒ6）n−であり；
ｎは、１、２、３又は４であり；
Ａｒは、非置換であるか、又は１又はそれ以上の置換基によって置換された２価アリール又はヘテロアリールラジカルであり；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は独立して水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル又はＣ2−Ｃ4アルケニルであり、ここで前記アルキル又は前記アルケニルは非置換であるか、又は１又はそれ以上の置換基によって置換されており；
Ｒ7は、水素、フェニル、フェニルエチル又はベンジルであり、ここで前記フェニル、前記フェニルエチル又は前記ベンジルは非置換であるか、又は１又はそれ以上の置換基によって置換されており；
Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10及びＲ11は独立して、水素、カルボキシ、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ1−Ｃ4アルキル又はＣ1−Ｃ4アルコキシである。）
（ｉｉ）哺乳類に標識化合物の有効量を投与し；
（ｉｉｉ）標識化合物を局在化させて、哺乳類内のＮＡＡＬＡＤａｓｅに結合させ；
（ｉｖ）標識化合物に結合したＮＡＡＬＡＤａｓｅの量を測定すること；
を含み、ここで、該ＮＡＡＬＡＤａｓｅの量が、疾患、障害又は状態の徴候である、方法。
【請求項４９】
ＮＡＡＬＡＤａｓｅ濃度が変化する疾患、障害又は状態を検知するための診断キットであって：
式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩの化合物あるいは該化合物の薬学的に許容される同等物、光学異性体又は異性体の混合物を含み、化合物がマーカーで標識されている、キット。
【化５】
2006519858.tif 000005
（式中、
Ｘは、Ｃ1−Ｃ4アルキレン、Ｃ2−Ｃ4アルケニレン、Ｃ2−Ｃ4アルキニレン、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキレン、Ｃ5−Ｃ7シクロアルケニレン又はＡｒであり、ここで前記アルキレン、前記アルケニレン、前記アルキニレン、前記シクロアルキレン又は前記シクロアルケニレンは非置換であるか、又は１又はそれ以上の置換基によって置換され；
Ｌは、結合、−ＣＲ1Ｒ2−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ2−又はＮＲ1−であり；
Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＲ3Ｒ4−又はＮＲ3−であり；
Ｚは、−（ＣＲ5Ｒ6）n−であり；
ｎは、１、２、３又は４であり；
Ａｒは、非置換であるか、又は１又はそれ以上の置換基によって置換された２価アリール又はヘテロアリールラジカルであり；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は独立して水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル又はＣ2−Ｃ4アルケニルであり、ここで前記アルキル又は前記アルケニルは非置換であるか、又は１又はそれ以上の置換基によって置換されており；
Ｒ7は、水素、フェニル、フェニルエチル又はベンジルであり、ここで前記フェニル、前記フェニルエチル又は前記ベンジルは非置換であるか、又は１又はそれ以上の置換基によって置換されており；
Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10及びＲ11は独立して、水素、カルボキシ、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ1−Ｃ4アルキル又はＣ1−Ｃ4アルコキシである。）
【請求項５０】
（ｉ）式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩの化合物あるいは該化合物の薬学的に許容される同等物、光学異性体又は異性体の混合物の有効量と；
【化６】
2006519858.tif 000006
（式中、
Ｘは、Ｃ1−Ｃ4アルキレン、Ｃ2−Ｃ4アルケニレン、Ｃ2−Ｃ4アルキニレン、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキレン、Ｃ5−Ｃ7シクロアルケニレン又はＡｒであり、ここで前記アルキレン、前記アルケニレン、前記アルキニレン、前記シクロアルキレン又は前記シクロアルケニレンは非置換であるか、又は１又はそれ以上の置換基によって置換され；
Ｌは、結合、−ＣＲ1Ｒ2−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ2−又はＮＲ1−であり；
Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＲ3Ｒ4−又はＮＲ3−であり；
Ｚは、−（ＣＲ5Ｒ6）n−であり；
ｎは、１、２、３又は４であり；
Ａｒは、非置換であるか、又は１又はそれ以上の置換基によって置換された２価アリール又はヘテロアリールラジカルであり；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は独立して水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル又はＣ2−Ｃ4アルケニルであり、ここで前記アルキル又は前記アルケニルは非置換であるか、又は１又はそれ以上の置換基によって置換されており；
Ｒ7は、水素、フェニル、フェニルエチル又はベンジルであり、ここでフェニル、フェニルエチル又はベンジルは非置換であるか、又は１又はそれ以上の置換基によって置換されており；
Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10及びＲ11は独立して、水素、カルボキシ、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ1−Ｃ4アルキル又はＣ1−Ｃ4アルコキシである。）
（ｉｉ）薬学的に許容される担体と；
を含む薬学的組成物。
【請求項５１】
（ｉ）３−（２−オキソ−テトラヒドロチオピラン−３−イル）−プロピオン酸あるいはその薬学的に許容される同等物、光学異性体又はそれら異性体の混合物と；
（ｉｉ）薬学的に許容される担体と；
を含む薬学的組成物。
【請求項５２】
ＮＡＡＬＡＤａｓｅ酵素活性を阻害し、グルタメート異常を治療し、ニューロン活性を作用させ、前立腺疾患を治療し、癌を治療し、血管形成を抑制し、ＴＧＦ−β活性を作用させ、ハンチントン舞踏病を治療し、糖尿病を治療し、網膜障害を治療し、又は緑内障を治療するための薬学的組成物であって、請求項５１に記載の化合物を含む薬学的組成物。
【請求項５３】
（ｉ）請求項５１に記載の化合物の有効量と；
（ｉｉ）薬学的に許容される担体と；
を含む薬学的組成物。