【手続補正書】
【提出日】令和1年9月9日(2019.9.9)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者が、ウイルスに特異的な細胞傷害性Ｔリンパ球（ＣＴＬｓ）の養子細胞移入（ＡＣＴ）による、ウイルスの感染に関連する癌の治療に対する長期生存者になるかどうかを予測するための方法であって：
（ｉ）患者から得た血液由来試料において：ａ）ＩＦＮγのレベル、ｂ）ウイルスの核酸のレベル、ならびに、ｃ）ＣＸＣＬ１０のレベルの決定、および／またはＣＣＬ２０のレベル、を決定し、そして；
（ｉｉ）工程（ｉ）の分析に基づいて、患者がウイルスに特異的なＣＴＬｓのＡＣＴによる癌の治療に対する長期生存者になるかどうかを予測する
工程を含む、前記方法。
【請求項２】
患者におけるウイルスの感染に関連する癌を、養子細胞移入（ＡＣＴ）により治療する方法において使用するための、ウイルスに特異的な細胞傷害性Ｔリンパ球（ＣＴＬｓ）を含む薬剤であって、当該方法は、
（ｉ）患者から得た血液由来試料において：ａ）ＩＦＮγのレベル、ｂ）ウイルスの核酸のレベル、ならびに、ｃ）ＣＸＣＬ１０のレベルの決定、および／またはＣＣＬ２０のレベル、を決定し；
（ｉｉ）工程（ｉ）の分析に基づいて、ウイルスに特異的なＣＴＬｓのＡＣＴによる癌の治療に対する患者長期生存を予測し；そして、
（ｉｉｉ）１またはそれより多い用量のウイルスに特異的なＣＴＬｓを患者に投与する
工程を含む、
前記薬剤。
【請求項３】
ウイルスに特異的な細胞傷害性Ｔリンパ球（ＣＴＬｓ）の養子細胞移入（ＡＣＴ）による、ウイルスの感染に関連する癌の治療に関して患者を選択する方法であって：
（ｉ）患者から得た血液由来試料において：ａ）ＩＦＮγのレベル、ｂ）ウイルスの核酸のレベル、ならびに、ｃ）ＣＸＣＬ１０のレベルの決定、および／またはＣＣＬ２０のレベル、を決定し、そして；
（ｉｉ）工程（ｉ）の分析に基づいて、患者がウイルスに特異的なＣＴＬｓのＡＣＴによる癌の治療に対する長期生存者になるかどうかを予測し；そして
（ｉｉｉ）ウイルスに特異的なＣＴＬｓのＡＣＴによる治療のため、ウイルスに特異的なＣＴＬｓのＡＣＴによる癌の患治療に対する長期生存者であると予測される患者を選択する
工程を含む、前記方法。
【請求項４】
方法が、１用量の、ウイルスに特異的なＣＴＬｓを患者に投与する最初の工程をさらに含む、請求項１に記載の方法、請求項２に記載の薬剤、または、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
１用量の、ウイルスに特異的なＣＴＬｓを患者に投与する最初の工程の投与後、４週間の期間以内に患者から試料を得る、請求項４記載の方法または薬剤。
【請求項６】
工程（ｉ）の分析が：
（１）ＩＦＮγレベルのＣＸＣＬ１０および／またはＣＣＬ２０のレベルに対する比を決定し、そして
（２）ウイルスの核酸のレベルの、ＩＦＮγのレベルに対する比を決定する
工程を含む、請求項１〜５のいずれか一項記載の方法または薬剤。
【請求項７】
工程（ｉ）の分析がさらに：
（３）（１）の比と（２）の比の間の関係を決定する
工程を含む、
請求項６記載の方法または薬剤。
【請求項８】
癌が、エプスタイン−バーウイルス（ＥＢＶ）陽性癌であり、そして、ＣＴＬｓがエプスタイン−バーウイルス（ＥＢＶ）特異的ＣＴＬｓである、請求項１〜７のいずれか一項記載の方法または薬剤。
【請求項９】
癌が、ＥＢＶ陽性鼻咽頭癌（ＮＰＣ）、ＥＢＶ陽性肝臓癌、ＥＢＶ陽性肺癌、および、ＥＢＶ陽性胃癌から選択される、請求項１〜８のいずれか一項記載の方法または薬剤。
【請求項１０】
ＥＢＶ陽性癌がＥＢＶ陽性ＮＰＣである、請求項９記載の方法または薬剤。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２１７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２１７】
結果を図１７に示し、そして結果は、ＩＦＮγのレベルは、長期生存と正に相関し、一方、ＣＣＬ２２、ＩＬ１０、ＩＬ８、ＭＩＰ３αおよびＶＥＧＦの各々のレベルは、長期生存と負に相関することを示す。非限定的に、本発明は以下の態様を含む。
［態様１］
患者が養子細胞移入（ＡＣＴ）による疾患治療に対する長期生存者になるかどうかを予測するための方法であって：
（ｉ）ＡＣＴによる疾患治療に対する長期生存の１またはそれより多い予後マーカーに関して、患者から得た血液由来試料を分析し、そして；
（ｉｉ）工程（ｉ）の分析に基づいて、患者がＡＣＴによる疾患治療に対する長期生存者になるかどうかを予測する
工程を含む、前記方法。
［態様２］
養子細胞移入（ＡＣＴ）により患者を治療する方法であって：
（ｉ）ＡＣＴによる疾患治療に対する長期生存の１またはそれより多い予後マーカーに関して、患者から得た血液由来試料を分析し；
（ｉｉ）工程（ｉｉ）の分析に基づいて、ＡＣＴによる疾患治療による患者の長期生存を予測し；そして
（ｉｉｉ）１またはそれより多い用量の細胞を患者に投与する
工程を含む、前記方法。
［態様３］
養子細胞移入（ＡＣＴ）による疾患治療に関して患者を選択する方法であって：
（ｉ）ＡＣＴによる疾患治療に対する長期生存の１またはそれより多い予後マーカーに関して、患者から得た血液由来試料を分析し；
（ｉｉ）工程（ｉ）の分析に基づいて、患者がＡＣＴによる疾患治療に対する長期生存者になるかどうかを予測し；そして
（ｉｉｉ）ＡＣＴによる疾患治療のため、ＡＣＴによる疾患治療に対する長期生存者であると予測される患者を選択する
工程を含む、前記方法。
［態様４］
１つの用量の細胞を患者に投与する最初の工程をさらに含む、態様１〜３のいずれか一項記載の方法。
［態様５］
１つの用量の細胞を患者に投与する最初の工程の投与後、４週間の期間以内に患者から試料を得る、態様４記載の方法。
［態様６］
１またはそれより多い予後マーカーが：骨髄由来サプレッサー細胞（ＭＤＳＣ）数または活性のマーカー、制御性Ｔリンパ球数または活性のマーカー、ならびに／あるいはエフェクターＴリンパ球数または活性のマーカーを含む、態様１〜５のいずれか一項記載の方法。
［態様７］
１またはそれより多い予後マーカーが：疾患と関連する感染性病原体の量のマーカーを含む、態様１〜６のいずれか一項記載の方法。
［態様８］
血液由来試料の分析が：ＩＦＮγのレベル、ＣＣＬ２２のレベル、ＩＬ−１０のレベル、ＩＬ−８のレベル、ＣＣＬ２０のレベルおよびＶＥＧＦのレベルの１またはそれより多くを決定する工程を含む、態様１〜７のいずれか一項記載の方法。
［態様９］
血液由来試料の分析が：
（ｉ）ＭＤＳＣ数または活性の１またはそれより多いマーカーのレベル、あるいは制御性Ｔリンパ球数または活性の１またはそれより多いマーカーのレベルの、エフェクターＴリンパ球数または活性の１またはそれより多いマーカーのレベルに対する比を決定し、そして／または
（ｉｉ）疾患と関連する感染性病原体の量のマーカーのレベルの、エフェクターＴリンパ球数または活性の１またはそれより多いマーカーのレベルに対する比を決定する
工程を含む、態様１〜８のいずれか一項記載の方法。
［態様１０］
（ｉ）の比および（ｉｉ）の比の間の関連を決定する工程をさらに含む、態様８の方法。
［態様１１］
血液由来試料の分析が：ＩＦＮγのレベルの決定、疾患と関連する感染性病原体の核酸のレベルの決定、ＣＸＣＬ１０のレベルの決定、および／またはＣＣＬ２０のレベルの決定を含む、態様１〜１０のいずれか一項記載の方法。
［態様１２］
ＭＤＳＣ数または活性ならびに／あるいは制御性Ｔリンパ球数または活性のマーカーが：ＣＸＣＬ１０、ＣＣＬ２０、ＭＤＳＣ数、生存細胞の比率としてのＭＤＳＣの割合、単球数、生存細胞の比率としての単球の割合、白血球数の比率としての単球の割合、ＣＤ３＋細胞の割合としてのＦｏｘＰ３＋  ＣＴＬＡ４＋制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）の割合、末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）による骨髄細胞マーカー発現、およびＰＢＭＣによる免疫阻害因子発現からなる群より選択される、態様６〜１１のいずれか一項記載の方法。
［態様１３］
エフェクターＴリンパ球数または活性のマーカーが：ＩＦＮγ、リンパ球数、Ｔリンパ球数、白血球数の比率としてのリンパ球の割合、Ｔリンパ球数の比率としてのＣＤ８＋細胞の割合、Ｔリンパ球数の比率としてのＣＤ４＋細胞の割合からなる群より選択される、態様６〜１２のいずれか一項記載の方法。
［態様１４］
疾患と関連する感染性病原体の量のマーカーが：ウイルスＤＮＡ、ウイルスＲＮＡ、ウイルスタンパク質、ウイルスエンベロープタンパク質からなる群より選択される、態様７〜１３のいずれか一項記載の方法。
［態様１５］
血液由来試料の分析が：
（ｉ）ＩＦＮγレベルのＣＸＣＬ１０および／またはＣＣＬ２０のレベルに対する比を決定し、
（ｉｉ）疾患と関連する感染性病原体の量のマーカーのレベルの、ＩＦＮγのレベルに対する比を決定し、そして場合によって
（ｉｉｉ）（ｉ）の比および（ｉｉ）の比の間の関係を決定する
工程を含む、態様１〜１３のいずれか一項記載の方法。
［態様１６］
養子細胞移入（ＡＣＴ）による疾患治療法であって、患者に：骨髄由来サプレッサー細胞（ＭＤＳＣ）数または活性を減少させるための剤、制御性Ｔ細胞数または活性を減少させるための剤、エフェクターＴリンパ球数または活性を増加させるための剤、ならびに／あるいは疾患と関連する感染性病原体の量を減少させるための剤の１またはそれより多くを投与する工程を含む、前記方法。
［態様１７］
ＡＣＴによる治療の前に、患者に１またはそれより多い剤を投与する、態様１６記載の方法。
［態様１８］
患者に１つの用量の細胞を投与した後に、患者に１またはそれより多い剤を投与する、態様１６または態様１７記載の方法。
［態様１９］
ＡＣＴが細胞傷害性Ｔリンパ球（ＣＴＬ）の養子移入を含む、態様１〜１８のいずれか一項記載の方法。
［態様２０］
ＣＴＬが、疾患を引き起こすかまたは悪化させるウイルスに特異的である、態様１９記載の方法。
［態様２１］
疾患が癌である、態様１〜２０のいずれか一項記載の方法。
［態様２２］
ＣＴＬがエプスタイン−バーウイルス（ＥＢＶ）特異的ＣＴＬである、態様１９〜２１のいずれか一項記載の方法。
［態様２３］
癌が鼻咽頭癌（ＮＰＣ）、場合によってＥＢＶ陽性ＮＰＣである、態様２１または態様２２記載の方法。
［態様２４］
骨髄由来サプレッサー細胞（ＭＤＳＣ）数もしくは活性のマーカーおよび／または制御性Ｔリンパ球数もしくは活性のマーカーを検出するための手段、ならびにエフェクターＴリンパ球数または活性のマーカーを検出するための手段を含み、場合によって、疾患と関連する感染性病原体の量のマーカーを検出するための手段をさらに含む、キット。