【手続補正書】
【提出日】令和1年9月30日(2019.9.30)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
がんを治療するための、以下の製剤（１）及び（２）を組み合わせた製剤：
（１）以下の（ｉ）から（ｉｉｉ）を含むキメラ分子を発現するように遺伝子操作されたナチュラルキラー細胞を含む製剤、
（ｉ）以下の（ａ）及び（ｂ）を含む細胞外成分、
（ａ）細胞マーカーに特異的に結合する結合ドメイン、及び
（ｂ）配列番号１１８、配列番号１１９、配列番号１２０、配列番号１２１、配列番号１３１、配列番号１３２、配列番号１３３、配列番号１３４、配列番号１３５、配列番号１３６、配列番号１３７又は配列番号１３８で表されるアミノ酸配列から選択されるアミノ酸配列を含む第１のタグカセットであって、該タグカセットは第１の外来性の同族結合分子（ＥｘｏＣＢＭ）に特異的に結合する、第１のタグカセット、
（ｉｉ）エフェクタードメインを含む細胞内成分、及び
（ｉｉｉ）疎水性部分であって、細胞外成分は、細胞内成分に該疎水性部分を介して連結される疎水性部分、及び
（２）第１のタグカセットに特異的に結合する第１のＥｘｏＣＢＭを含む製剤。
【請求項２】
第１のＥｘｏＣＢＭが、同族受容体、抗タグ抗体及び／または抗タグ−ｓｃＦｖであり、第１のＥｘｏＣＢＭの第１のタグカセットへの結合が、ナチュラルキラー細胞を活性化する、請求項１に記載の組み合わせた製剤。
【請求項３】
タグカセットに特異的に結合する第２のＥｘｏＣＢＭを含む製剤をさらに含み、第２のＥｘｏＣＢＭがナチュラルキラー細胞枯渇剤に結合している、請求項１に記載の組み合わせた製剤。
【請求項４】
ナチュラルキラー細胞枯渇剤が、ＣＤ３、細胞傷害剤、放射性同位体剤又は放射性金属剤に特異的に結合する結合ドメインを含む、請求項３に記載の組み合わせた製剤。
【請求項５】
がんを治療するための、以下の製剤（１）及び（２）を組み合わせた製剤：
（１）以下の（ｉ）から（ｉｉｉ）を含むキメラ分子を発現するように遺伝子操作されたナチュラルキラー細胞を含む製剤、
（ｉ）以下の（ａ）及び（ｂ）を含む細胞外成分、
（ａ）細胞マーカーに特異的に結合する結合ドメイン、及び
（ｂ）配列番号１１８、配列番号１１９、配列番号１２０、配列番号１２１、配列番号１３１、配列番号１３２、配列番号１３３、配列番号１３４、配列番号１３５、配列番号１３６、配列番号１３７又は配列番号１３８で表されるアミノ酸配列から選択されるアミノ酸配列を含む第１のタグカセットであって、該第１のタグカセットは第１の外来性の同族結合分子（ＥｘｏＣＢＭ）に特異的に結合する、第１のタグカセット、
（ｉｉ）エフェクタードメインを含む細胞内成分、及び
（ｉｉｉ）疎水性部分であって、細胞外成分は、細胞内成分に該疎水性部分を介して連結される、疎水性部分、
及び
（２）第１のタグカセットに特異的に結合する第１のＥｘｏＣＢＭを含み、投与された第１のＥｘｏＣＢＭはナチュラルキラー細胞活枯渇剤に結合する製剤、
を組み合わせた製剤。
【請求項６】
ナチュラルキラー細胞枯渇剤が、ＣＤ３、細胞傷害剤、放射性同位体剤又は放射性金属剤に特異的に結合する結合ドメインを含む、請求項５に記載の組み合わせた製剤。
【請求項７】
細胞外成分が、さらに配列番号１１８、配列番号１１９、配列番号１２０、配列番号１２１、配列番号１３１、配列番号１３２、配列番号１３３、配列番号１３４、配列番号１３５、配列番号１３６、配列番号１３７又は配列番号１３８で表されるアミノ酸配列を有する第２のタグカセットを含む、請求項１又は５に記載の組み合わせた製剤。
【請求項８】
第１のタグカセット及び第２のタグカセットが、同じアミノ酸配列を含む、請求項７に記載の組み合わせた製剤。
【請求項９】
第１のタグカセット及び第２のタグカセットが、異なるアミノ酸配列を含む、請求項７に記載の組み合わせた製剤。
【請求項１０】
第１のタグカセットが、配列番号１３９、配列番号１４０、配列番号１４１、配列番号１４２、配列番号１４３又は配列番号１４４で表されるアミノ酸配列から選択される配列を有するタグカセット−リンカー構築物の一部である、請求項１又は５に記載の組み合わせた製剤。
【請求項１１】
第１のタグカセットが、結合ドメインに対してアミノ末端又は結合ドメインに対してカルボキシ末端に位置する、請求項１又は５に記載の組み合わせた製剤。
【請求項１２】
第１のタグカセットが、結合ドメインに対してアミノ末端に位置し、かつ第２のタグカセットが、結合ドメインに対してカルボキシ末端に位置する、請求項７に記載の組み合わせた製剤。
【請求項１３】
結合ドメインが、ｓｃＦｖ、ｓｃＴＣＲ、受容体の細胞外ドメインまたはリガンドである、請求項１又は５に記載の組み合わせた製剤。
【請求項１４】
細胞マーカーが、ＣＤ３、ＣＥＡＣＡＭ６、ｃ−Ｍｅｔ、ＥＧＦＲ、ＥＧＦＲｖＩＩＩ、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４、ＥｐｈＡ２、ＩＧＦ１Ｒ、ＧＤ２、Ｏ−アセチルＧＤ２、Ｏ−アセチルＧＤ３、ＧＨＲＨＲ、ＧＨＲ、ＦＬＴ１、ＫＤＲ、ＦＬＴ４、ＣＤ４４ｖ６、ＣＤ１５１、ＣＡ１２５、ＣＥＡ、ＣＴＬＡ−４、ＧＩＴＲ、ＢＴＬＡ、ＴＧＦＢＲ２、ＴＧＦＢＲ１、ＩＬ６Ｒ、ｇｐ１３０、ＬｅｗｉｓＡ、ＬｅｗｉｓＹ、ＴＮＦＲ１、ＴＮＦＲ２、ＰＤ１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、ＨＶＥＭ、ＭＡＧＥ−Ａ、メソテリン、ＮＹ−ＥＳＯ−１、ＰＳＭＡ、ＲＡＮＫ、ＲＯＲ１、ＴＮＦＲＳＦ４、ＣＤ４０、ＣＤ１３７、ＴＷＥＡＫ−Ｒ、ＨＬＡ、ＨＬＡに結合した腫瘍もしくは病原体に関連するペプチド、ＨＬＡに結合したｈＴＥＲＴペプチド、ＨＬＡに結合したチロシナーゼペプチド、ＨＬＡに結合したＷＴ−１ペプチド、ＬＴβＲ、ＬＩＦＲβ、ＬＲＰ５、ＭＵＣ１、ＯＳＭＲβ、ＴＣＲα、ＴＣＲβ、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２２、ＣＤ２５、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ３３、ＣＤ５２、ＣＤ５６、ＣＤ８０、ＣＤ８１、ＣＤ８６、ＣＤ１２３、ＣＤ１７１、ＣＤ２７６、Ｂ７Ｈ４、ＴＬＲ７、ＴＬＲ９、ＰＴＣＨ１、ＷＴ−１、Ｒｏｂｏ１、α−フェトプロテイン（ＡＦＰ）、Ｆｒｉｚｚｌｅｄ、ＯＸ４０及びＣＤ７９ｂからなる群から選択される、請求項１又は５に記載の組み合わせた製剤。
【請求項１５】
細胞マーカーが、ＣＤ１９、ＲＯＲ１、ＰＳＭＡ、ＰＳＣＡ、メソテリン、ＣＤ２０、ＷＴ１又はＨｅｒ２である、請求項１又は５に記載の組み合わせた製剤。
【請求項１６】
結合ドメインがＣＤ１９に結合し；細胞外成分がさらにヒトＩｇＧ４のヒンジ領域を含むスペーサー領域を含み、該細胞外成分は結合ドメイン及び細胞内成分の間に位置し；及びエフェクタードメインがＣＤ２８又は４−１ＢＢの細胞質ドメインを含む、請求項１又は５に記載の組み合わせた製剤。
【請求項１７】
疎水性部分が、ヒトＣＤ２８、ＣＤ４、又はＣＤ８の膜貫通ドメインを含む、請求項１又は５に記載の組み合わせた製剤。
【請求項１８】
結合ドメインが、Ｋａｂａｔ番号付けによる
配列番号１０８のＣＤＲＬ１配列と、配列番号１１１のＣＤＲＬ２配列と、配列番号１０４のＣＤＲＬ３配列と、配列番号１０３のＣＤＲＨ１配列と、配列番号１１４のＣＤＲＨ２配列及び配列番号１１５のＣＤＲＨ３配列、
配列番号８２で表されるＲ１２抗体の軽鎖及び重鎖可変領域のＣＤＲ、又は
配列番号７６で表されるＲ１１抗体の軽鎖及び重鎖可変領域のＣＤＲ、
を含む単鎖Ｆｖ断片（ｓｃＦｖ）である、請求項１又は５に記載の組み合わせた製剤。
【請求項１９】
キメラ分子が、配列番号３４、５３、５４、５５、５６、５７又は５８で表されるアミノ酸配列から選択されるアミノ酸配列を有する、請求項１又は５に記載の組み合わせた製剤。
【請求項２０】
エフェクタードメインが、４−１ＢＢ、Ｂ７−Ｈ３、ＣＡＲＤ１１、ＣＤ２、ＣＤ３γ、ＣＤ３δ、ＣＤ３ε、ＣＤ３ζ、ＣＤ７、ＣＤ２５、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ７９Ａ、ＣＤ７９Ｂ、ＤＡＰ１０、ＦｃＲα、ＦｃＲβ、ＦｃＲγ、Ｆｙｎ、ＨＶＥＭ、ＩＣＯＳ、ＬＡＧ３、ＬＡＴ、Ｌｃｋ、ＬＦＡ−１、ＬＩＧＨＴ、ＬＲＰ、ＮＫＧ２Ｃ、ＮＫＧ２Ｄ、ＮＯＴＣＨ１、ＮＯＴＣＨ２、ＮＯＴＣＨ３、ＮＯＴＣＨ４、ｐＴα、ＰＴＣＨ２、ＯＸ４０、ＲＯＲ２、Ｒｙｋ、ＳＬＡＭＦ１、Ｓｌｐ７６、ＴＣＲα、ＴＣＲβ、ＴＲＩＭ、Ｗｎｔ又はＺａｐ７０から選択される、１以上のシグナル伝達ドメイン、刺激ドメイン又は共刺激ドメインを含む、請求項１又は５に記載の組み合わせた製剤。
【請求項２１】
エフェクタードメインが、（ｉ）ＣＤ３ζのシグナル伝達ドメインの全部または一部、（ｉｉ）ＣＤ２８のシグナル伝達ドメインの全部または一部、及び／又は（ｉｉｉ）４−１ＢＢのシグナル伝達ドメインの全部または一部を含む、細胞内シグナル伝達ドメインを含む、請求項１又は５に記載の組み合わせた製剤。
【請求項２２】
細胞外成分が、配列番号４７、配列番号５２又は配列番号６１で表されるアミノ酸配列から選択されるアミノ酸配列を有するスペーサー領域をさらに含み、スペーサー領域が、結合ドメイン及び細胞内成分の間に位置する、請求項１又は５に記載の組み合わせた製剤。
【請求項２３】
以下の（ｉ）から（ｉｉｉ）を含むキメラ分子を発現するように遺伝子操作されたナチュラルキラー細胞：
（ｉ）以下の（ａ）及び（ｂ）を含む細胞外成分、
（ａ）細胞マーカーに特異的に結合する結合ドメイン、及び
（ｂ）２つのタグカセットであって、各々のタグカセットは、外来性の同族結合分子（ＥｘｏＣＢＭ）に特異的に結合し、第１のタグカセットは、配列番号１１８又は配列番号１３７で表されるアミノ酸配列を含み、第２のタグカセットは、配列番号１１９、配列番号１２０、配列番号１２１、配列番号１３１、配列番号１３２、配列番号１３３、配列番号１３４、配列番号１３５、配列番号１３６、又は配列番号１３８で表されるアミノ酸配列を含む、２つのタグカセット
（ｉｉ）エフェクタードメインを含む細胞内成分、及び
（ｉｉｉ）疎水性部分であって、細胞外成分は、細胞内成分に該疎水性部分を介して連結する、疎水性部分。
【請求項２４】
第１のタグカセットが、配列番号１３９、配列番号１４０、配列番号１４１、配列番号１４２、配列番号１４３又は配列番号１４４で表されるアミノ酸配列から選択されるアミノ酸配列を有するタグカセット−リンカー配列の一部として、配列番号１１８で表されるアミノ酸配列を含む、請求項２３に記載のナチュラルキラー細胞。
【請求項２５】
第１のタグカセットが、結合ドメインに対しアミノ末端、又は結合ドメインに対しカルボキシ末端に位置する、請求項２３に記載のナチュラルキラー細胞。
【請求項２６】
第１のタグカセットが、結合ドメインに対してアミノ末端に位置し、かつ第２のタグカセットが、結合ドメインに対してカルボキシ末端に位置する、請求項２３に記載のナチュラルキラー細胞。
【請求項２７】
第１のタグカセットが、結合ドメインに対してカルボキシ末端に位置し、かつ第２のタグカセットが、結合ドメインに対してアミノ末端に位置する、請求項２３に記載のナチュラルキラー細胞。
【請求項２８】
結合ドメインが、ｓｃＦｖ、ｓｃＴＣＲ、受容体の細胞外ドメイン又はリガンドである、請求項２３に記載のナチュラルキラー細胞。
【請求項２９】
細胞マーカーが、ＣＤ３、ＣＥＡＣＡＭ６、ｃ−Ｍｅｔ、ＥＧＦＲ、ＥＧＦＲｖＩＩＩ、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４、ＥｐｈＡ２、ＩＧＦ１Ｒ、ＧＤ２、Ｏ−アセチルＧＤ２、Ｏ−アセチルＧＤ３、ＧＨＲＨＲ、ＧＨＲ、ＦＬＴ１、ＫＤＲ、ＦＬＴ４、ＣＤ４４ｖ６、ＣＤ１５１、ＣＡ１２５、ＣＥＡ、ＣＴＬＡ−４、ＧＩＴＲ、ＢＴＬＡ、ＴＧＦＢＲ２、ＴＧＦＢＲ１、ＩＬ６Ｒ、ｇｐ１３０、ＬｅｗｉｓＡ、ＬｅｗｉｓＹ、ＴＮＦＲ１、ＴＮＦＲ２、ＰＤ１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、ＨＶＥＭ、ＭＡＧＥ−Ａ、メソテリン、ＮＹ−ＥＳＯ−１、ＰＳＭＡ、ＲＡＮＫ、ＲＯＲ１、ＴＮＦＲＳＦ４、ＣＤ４０、ＣＤ１３７、ＴＷＥＡＫ−Ｒ、ＨＬＡ、ＨＬＡに結合した腫瘍もしくは病原体に関連するペプチド、ＨＬＡに結合したｈＴＥＲＴペプチド、ＨＬＡに結合したチロシナーゼペプチド、ＨＬＡに結合したＷＴ−１ペプチド、ＬＴβＲ、ＬＩＦＲβ、ＬＲＰ５、ＭＵＣ１、ＯＳＭＲβ、ＴＣＲα、ＴＣＲβ、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２２、ＣＤ２５、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ３３、ＣＤ５２、ＣＤ５６、ＣＤ８０、ＣＤ８１、ＣＤ８６、ＣＤ１２３、ＣＤ１７１、ＣＤ２７６、Ｂ７Ｈ４、ＴＬＲ７、ＴＬＲ９、ＰＴＣＨ１、ＷＴ−１、Ｒｏｂｏ１、α−フェトプロテイン（ＡＦＰ）、Ｆｒｉｚｚｌｅｄ、ＯＸ４０及びＣＤ７９ｂからなる群から選択される、請求項２３に記載のナチュラルキラー細胞。
【請求項３０】
細胞マーカーが、ＣＤ１９、ＲＯＲ１、ＰＳＭＡ、ＰＳＣＡ、メソテリン、ＣＤ２０、ＷＴ１又はＨｅｒ２である、請求項２３に記載のナチュラルキラー細胞。
【請求項３１】
結合ドメインがＣＤ１９に結合し；細胞外成分がさらにヒトＩｇＧ４のヒンジ領域を含むスペーサー領域を含み、該細胞外成分は結合ドメイン及び細胞内成分の間に位置し；及びエフェクタードメインがＣＤ２８又は４−１ＢＢの細胞質ドメインを含む、請求項２３に記載のナチュラルキラー細胞。
【請求項３２】
疎水性部分が、ヒトＣＤ２８、ＣＤ４、又はＣＤ８の膜貫通ドメインを含む、請求項２３に記載のナチュラルキラー細胞。
【請求項３３】
結合ドメインが、Ｋａｂａｔ番号付けによる
配列番号１０８のＣＤＲＬ１配列と、配列番号１１１のＣＤＲＬ２配列と、配列番号１０４のＣＤＲＬ３配列と、配列番号１０３のＣＤＲＨ１配列と、配列番号１１４のＣＤＲＨ２配列及び配列番号１１５のＣＤＲＨ３配列、
配列番号８２で表されるＲ１２抗体の軽鎖及び重鎖可変領域のＣＤＲ、又は
配列番号７６で表されるＲ１１抗体の軽鎖及び重鎖可変領域のＣＤＲ、
を含む単鎖Ｆｖ断片（ｓｃＦｖ）である、請求項２３に記載のナチュラルキラー細胞。
【請求項３４】
キメラ分子が、配列番号３４、５３、５４、５５、５６、５７又は５８で表されるアミノ酸配列から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項２３に記載のナチュラルキラー細胞。
【請求項３５】
エフェクタードメインが、４−１ＢＢ、Ｂ７−Ｈ３、ＣＡＲＤ１１、ＣＤ２、ＣＤ３γ、ＣＤ３δ、ＣＤ３ε、ＣＤ３ζ、ＣＤ７、ＣＤ２５、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ７９Ａ、ＣＤ７９Ｂ、ＤＡＰ１０、ＦｃＲα、ＦｃＲβ、ＦｃＲγ、Ｆｙｎ、ＨＶＥＭ、ＩＣＯＳ、ＬＡＧ３、ＬＡＴ、Ｌｃｋ、ＬＦＡ−１、ＬＩＧＨＴ、ＬＲＰ、ＮＫＧ２Ｃ、ＮＫＧ２Ｄ、ＮＯＴＣＨ１、ＮＯＴＣＨ２、ＮＯＴＣＨ３、ＮＯＴＣＨ４、ｐＴα、ＰＴＣＨ２、ＯＸ４０、ＲＯＲ２、Ｒｙｋ、ＳＬＡＭＦ１、Ｓｌｐ７６、ＴＣＲα、ＴＣＲβ、ＴＲＩＭ、Ｗｎｔ又はＺａｐ７０から選択される、１以上のシグナル伝達ドメイン、刺激ドメイン又は共刺激ドメインを含む、請求項２３に記載のナチュラルキラー細胞。
【請求項３６】
エフェクタードメインが、（ｉ）ＣＤ３ζのシグナル伝達ドメインの全部または一部、（ｉｉ）ＣＤ２８のシグナル伝達ドメインの全部または一部、及び／又は（ｉｉｉ）４−１ＢＢのシグナル伝達ドメインの全部または一部を含む、細胞内シグナル伝達ドメインを含むエフェクタードメインである、請求項２３に記載のナチュラルキラー細胞。
【請求項３７】
細胞外成分が、さらに、配列番号４７、配列番号５２又は配列番号６１で表されるアミノ酸配列から選択されるアミノ酸配列を有するスペーサー領域をさらに含み、スペーサー領域が、結合ドメイン及び細胞内成分の間に位置する、請求項２３に記載のナチュラルキラー細胞。