【手続補正書】
【提出日】令和1年5月23日(2019.5.23)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式IVの化合物から式XIIの化合物の調製方法であって、
【化１】
2018523633.tif 000001
(式中、Rは、飽和または不飽和C1-20アルキルまたはC1アルキル-非置換または置換アリールである)
式IVの化合物
【化２】
2018523633.tif 000002
を脱カルボキシル化して式VIの化合物
【化３】
2018523633.tif 000003
を生成する工程；
式VIの化合物を開環して式VIIの化合物
【化４】
2018523633.tif 000004
(式中、R1は、飽和または不飽和C1-20アルキルまたはC1アルキル-非置換または置換アリールであり；Xは、Cl、Br、I、OMs、OTsまたはONsである)
または式Xの化合物
【化５】
2018523633.tif 000005
を生成する工程、
次いでVIIまたはXを(S)-2-アミノブタンアミドまたはその塩またはアルキル(S)-2-アミノブタノエートと反応させることによって変換して式XIIの化合物を生成する工程、または
式VIの化合物を(S)-2-アミノブタンアミドまたはその塩と反応させて式XIIの化合物を１つの工程で生成する工程；または式VIの化合物をアルキル(S)-2-アミノブタノエートと反応させてXII-a
【化６】
2018523633.tif 000006
(式中、式XII-aの化合物におけるRは、飽和または不飽和C1-C20アルコキシルである)
を生成する工程；および
次いでアミノ分解およびアミド形成反応によってXII-aをXIIに変換する工程
を含む、前記方法。
【請求項２】
式IVの化合物が以下のように式VIの化合物に変換される、請求項１に記載の方法：
【化７】
2018523633.tif 000007
a) 式IVの化合物が溶媒および塩または塩基の存在下に式VIの化合物に変換される；式中、Rは、C1-20飽和または不飽和アルキルである；または
b) 式IVの化合物が式Vの化合物
【化８】
2018523633.tif 000008
に変換され、次に式VIの化合物に変換される。
【請求項３】
VIからVIIへの調製方法であって、
【化９】
2018523633.tif 000009
a) 溶媒およびTMSI、TMSBr、HBr、HClまたはHIの存在下に式VIの化合物を式VIIの化合物に変換する工程；または
b) 式VIの化合物を開環し、溶媒中塩基条件下に加水分解し、次いでエステル化し、塩化スルホニルと反応させて(ここで、塩化スルホニルはMsCl、TsClおよびNsClからなる群から選択される)、式VIIの化合物を得る工程；
(式中、R1は、飽和または不飽和C1-20アルキルまたはC1アルキル-非置換または置換アリールであり；Xは、Cl、Br、I、OMs、OTsまたはONsである)
を含む、前記方法。
【請求項４】
VIIからブリバラセタムXIIの調製方法
【化１０】
2018523633.tif 000010
(式中、R1は、飽和または不飽和C1-20アルキルまたはC1アルキル-非置換または置換アリールであり；Xは、Cl、Br、I、OMs、OTsまたはONsである)。
【請求項５】
【化１１】
2018523633.tif 000011
式VIIの化合物を(S)-2-アミノブタンアミドまたはその塩またはアルキル(S)-2-アミノブタノエートと溶媒中塩基条件下に反応させて式IXまたはIX-aの化合物を生成する工程を含む、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
式VIの化合物から式Xの化合物の調製方法。
【化１２】
2018523633.tif 000012
【請求項７】
式VIの化合物をSOCl2およびルイス酸触媒と反応させて式Xの化合物を生成する工程を含む、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
式Xの化合物から式XIIの化合物(ブリバラセタム)の製造方法。
【化１３】
2018523633.tif 000013
【請求項９】
式Xの化合物を(S)-2-アミノブタンアミドまたはその塩と反応させて式XIIの化合物(ブリバラセタム)を生成する工程；または
式Xの化合物をアルキル(S)-2-アミノブタノエートと反応させて式XII-aの化合物を生成し、次いでアミノ分解または加水分解およびアミド形成して式XIIの化合物(ブリバラセタム)を生成する工程
(式中、Rは、NH2またはC1-C20アルコキシルであり；RがNH2である場合、XII-aはXIIである)；または
【化１４】
2018523633.tif 000014
式Xの化合物を(S)-2-アミノブタンアミドまたはその塩と反応させて式XIの化合物を生成する工程；および式XIの化合物をXIIの化合物(ブリバラセタム)に変換する工程；または
式Xの化合物をアルキル(S)-2-アミノブタノエートと反応させて式XI-aの化合物を生成する工程；および式XI-aの化合物をXII-aの化合物に変換する工程；次いでXII-aの化合物をXIIに変換する工程
【化１５】
2018523633.tif 000015
(式中、Rは、NH2またはC1-C20アルコキシルであり；RがNH2である場合、XI-aはXIであり、XII-aはXIIである)
を含む、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
ブリバラセタムの調製方法であって、以下のように塩基の存在下に閉環反応させる工程：
【化１６】
2018523633.tif 000016
(式中、Rは、NH2またはC1-C20アルコキシルであり；Xは、Cl、Br、I、OMs、OTsまたはONsであり；RがNH2であり、且つXがClである場合、XI-bはXIであり、RがNH2である場合、XII-aはXIIである)を含む、前記方法。
【請求項１１】
式XIIの化合物(ブリバラセタム)の調製方法であって、以下の工程：
【化１７】
2018523633.tif 000017
を含む、前記方法。
【請求項１２】
式XIIの化合物(ブリバラセタム)の調製方法であって、以下の工程：
【化１８】
2018523633.tif 000018
を含む、前記方法。
【請求項１３】
式XIIの化合物(ブリバラセタム)の調製方法であって、式VIの化合物を(S)-2-アミノブタンアミドと反応させて式XIIの化合物(ブリバラセタム)を生成する工程を含む、前記方法。
【化１９】
2018523633.tif 000019
【請求項１４】
式VIIの化合物：
【化２０】
2018523633.tif 000020
(式中、R1は、Hまたは飽和または不飽和C1-20アルキルまたはC1アルキル-非置換または置換アリールであり、Xは、Cl、Br、I、OMs、OTsまたはONsであり、ただし、R1がHである場合、XはIではない)。
【請求項１５】
式IXの化合物：
【化２１】
2018523633.tif 000021
(式中、R1は、飽和または不飽和C1-20アルキルまたはC1アルキル-非置換または置換アリールである)。
【請求項１６】
式Xの化合物。
【化２２】
2018523633.tif 000022
【請求項１７】
式XI-bの化合物：
【化２３】
2018523633.tif 000023
(式中、Rは、NH2またはC1-C20アルコキシルであり；Xは、Cl、Br、I、OMs、OTsまたはONsである)。
【請求項１８】
RがNH2であり、XがClである、請求項１７に記載の化合物。
【化２４】
2018523633.tif 000024
【請求項１９】
実質的に純粋な化合物VII：
【化２５】
2018523633.tif 000025
（式中、R1はHであり、XはIである）。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３７】
実施例2
(4R)-エチル4-プロピル-2-オキソテトラヒドロフラン-3-カルボキシレート(IV)の調製
-30℃の無水THF中のCuI(9.5g、50mmol)の撹拌懸濁液にTHF中のエチルマグネシウムブロミド(1.0M、300mL、300mmol)を滴下した。同じ温度で１時間撹拌した。無水THF中の化合物III(20g、117mmol)の溶液に-30℃でカニューレを介して溶液に添加した。30分間撹拌した後、反応混合物を-15℃に温め、塩化アンモニウム飽和溶液で急冷した。混合物に水(１L)を添加し、酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させた。
濾過し、蒸発させて、粗生成物IVを得、これを石油エーテル/酢酸エチル(10:1)を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製して、標題化合物IVを得た。
標題化合物の1H NMR (400MHz, CDCl3): δ4.52 (1H, dd), 4.27 (2H, q), 3.92 (1H, dd), 3.23 (1H, d), 2.96-3.03 (1H, m), 1.49-1.56 (2H, m), 1.27-1.35 (5H, m), 0.95 (3H,t).
[α]23D = +22.6（C=10, CHCl3）
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３９】
実施例4
エチル(R)-3-(ブロモメチル)ヘキサン酸(VII)の調製
TMSBr(3.1mL、24mmol)を乾燥DCM(40mL)中の化合物VI(1.1g、7.8mmol)と2.5mlのエタノールの溶液に0℃で添加した。この溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合物にNa2S2O3溶液および水(50mL)を添加し、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、残留物を石油エーテル/酢酸エチル(20:1)を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製して、標題化合物VII、エチル(R)-3-(ブロモメチル)ヘキサン酸を無色油状物として得た、収率87%。
標題化合物の1H NMR (400MHz, CDCl3): δ3.42 (1H, dd), 3.33 (1H, dd), 2.50 (1H, dd), 2.42 (1H, dd), 1.74-1.80 (1H, m), 1.25-1.47 (4H, m), 0.95 (3H, t).
[α]23D = -3.8（C=10, CHCl3）
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４０】
実施例5
エチル(R)-3-((((S)-1-アミノ-1-オキソブタン-2-イル)-アミノ)メチル)ヘキサン酸(IX)の調製
化合物(S)-2-アミノブタンアミド塩酸塩(3.4g、24.5mmol)、化合物VII(2.83g、20.4mmol)、Na2CO3(7.78g、73.4mmol)およびNaI(1.83g、12.2mmol)をDMF(60ml)に添加した。この溶液を90℃で18時間撹拌した。反応が完了した後、水(100mL)を室温でこの溶液に添加した。この溶液を酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。濾過し、溶媒を蒸発させて、粗生成物を得、これをDCM/MeOH/TEA(100/1/1)を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製して、標題化合物IXエチル(R)-3-((((S)-1-アミノ-1-オキソブタン-2-イル)-アミノ)メチル)ヘキサン酸(収率40%)を黄色油状物として得た。
標題化合物の1H NMR(400MHz, CDCl3): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.03 (brs, 1H), 5.86 (brs, 1H), 4.13 (q, 2H), 2.96 (t, 1H), 2.54 (dd, 1H), 2.33 (dd, 1H), 1.78-2.10 (m, 1H), 1.56-1.75 (m, 2 H), 1.24-1.48 (m, 7 H), 0.85-1.03 (m, 6H).
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４４】
実施例9
(R)-3-(クロロメチル)ヘキサノイルクロリド(X)の調製
塩化チオニル(20mL)、無水ZnCl2(2.5g、18.3mmol)および式(VI)の化合物(12.0g、93.7mmol)の溶液を55℃で撹拌した。反応が完了した後、溶媒を真空中で蒸発させ、残留物を減圧蒸留により精製して、標題化合物Xを黄色油状物として得た。収率68%。
標題化合物の1H NMR(400MHz, CDCl3): δ3.67 (1H, dd), 3.59 (1H, dd), 2.58 (1H, dd), 2.40 (1H, dd), 2.20-2.31 (1H, m), 1.25-1.53 (4H, m), 0.93 (3H, t).
[α]23D = +2.9（C=10, CHCl3）
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４５】
実施例10
(R)-3-(クロロメチル)ヘキサノイルクロリド(X)の調製
塩化チオニル(400mL)、無水ZnCl2(40g、0.29mol)および式(VI)の化合物(188g、1.47mol)の溶液を85℃で撹拌した。反応がGCによって完了した後、溶媒を真空中で蒸発させ、残留物を減圧蒸留により精製して、標題化合物Xを黄色油状物として得た。収率63.5%。
標題化合物の1H NMR(400MHz, CDCl3): δ3.67 (1H, dd), 3.59 (1H, dd), 2.58 (1H, dd), 2.40 (1H, dd), 2.20-2.31 (1H, m), 1.25-1.53 (4H, m), 0.93 (3H, t).
[α]23D = +2.9（C=10, CHCl3）
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４９】
実施例14
(R)-N-((S)-1-アミノ-1-オキソブタン-2-イル)-3-(クロロメチル)ヘキサンアミド(XI)の調製
化合物(S)-2-アミノブタンアミド塩酸塩(5.0g、36mmol)およびTEA(7.3g、72mmol)を室温でTHF(100ml)に添加した。30分後、化合物X(6.0g、32.5mmol)を添加した。反応が完了した後、水(100ml)を添加した。反応混合物をEA(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。濾過し、溶媒を蒸発させて、化合物XIの粗生成物を得、これを溶離剤として酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製した。
標題化合物の1H NMR(400MHz, CDCl3):δ6.20-6.45 (2H, m), 5.69 (1H, brs), 4.46 (1H, dd), 3.61 (2H, d), 2.23-2.42 (3H, m), 1.85-1.97 (1H, m), 1.62-1.75 (1H, m), 1.23-1.53 (4H, m), 0.97 (3H, t), 0.91 (3H, t).
[α]25D = -23.7（C=3, CH3OH）
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５８】
実施例23
(R)-3-(クロロメチル)ヘキサノイルクロリド(X)の調製
塩化チオニル(200mL)と無水ZnCl2(10.6g、0.078mol)と式(VI)の化合物(100g、0.78mmol)の溶液を85℃に加熱した。反応が完了した後、溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物を減圧蒸留により精製して、標題化合物Xを黄色油状物として得た。収率79.7%。
標題化合物の1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ3.67 (1H, dd), 3.59 (1H, dd), 2.58 (1H, dd), 2.40 (1H, dd), 2.20-2.31 (1H, m), 1.25-1.53 (4H, m), 0.93 (3H, t).
[α]23D = +2.9（C=10, CHCl3）
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５９】
実施例24
(R)-N-((S)-1-アミノ-1-オキソブタン-2-イル)-3-(クロロメチル)ヘキサンアミド(XI)の調製
0℃のCH3CN(150ml)中の(S)-2-アミノブタンアミド塩酸塩(10.0g、72.5mmol)とK2CO3(25g、181.3mmol)の混合物に式(X)の化合物(14.6g、79.71mmol)を添加した。反応がTLCによって完了した後、溶媒を真空中で蒸発させた。DCM(150ml)、水(150ml)およびエタノール(10ml)を添加した。層を分離した。水層をDCM(100ml)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させた。濾過し、溶媒を蒸発させて、粗化合物XIを得た、収率96%。
粗化合物(XI)を再結晶により精製して、高純度生成物を白色固形物として得た。
標題化合物の1H NMR(400 MHz, CDCl3): 6.20-6.45 (2H, m), 5.69 (1H, brs), 4.46 (1H, dd), 3.61 (2H, d), 2.23-2.42 (3H, m), 1.85-1.97 (1H, m), 1.62-1.75 (1H, m), 1.23-1.53 (4H, m), 0.97 (3H, t), 0.91 (3H, t).
[α]25D = -23.7（C=3, CH3OH）
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６７】
実施例32
(R)-4-プロピルジヒドロフラン-2(3H)-オン(VI)の調製
-30℃の無水THF中のCuI(9.5g、50mmol)の懸濁液にTHF(1.0M、300mL、300mmol)中のエチルマグネシウムブロミドを滴下した。１時間後、無水THF中の化合物III(20g、117mmol)の溶液を-30℃でカニューレを介して添加した。30分後、反応混合物を-15℃に温め、塩化アンモニウム飽和溶液によって急冷させた。混合物に水(100mL)を添加し、酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させた。濾過し、溶媒を蒸発させて、粗生成物(IV)を得た。
DMSO/H2O(400mL/20mL)中の化合物IVの粗生成物(約117mmol)およびLiCl(14.7g、350mmol)を140℃で18時間加熱した。反応が完了した後、水(400mL)を室温で添加した。混合物を酢酸エチル(3×400mL)で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。濾過し、溶媒を蒸発させて、粗生成物を得、これを減圧蒸留によって精製して、無色油状物として標題化合物VI(50%収率、2工程としての収率)を得た。
標題化合物の1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ4.42 (1H, dd), 3.92 (1H, dd), 2.52-2.65 (2
H, m), 2.18 (1H, dd), 1.40-1.47 (2H, m), 1.40-1.47 (2H, m), 1.27-1.39 (2H, m), 0.94 (3H,t).
[α]23D = +3.9（C=10, CHCl3）
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７０】
【化１４】
2018523633.tif 000026
また、例えばアミノ分解およびアミド形成反応によって化合物XII-aをXIIに変換してもよい。