【手続補正書】
【提出日】平成20年8月21日(2008.8.21)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下のスキーム：
【化１】
2008510761.tif 000001
［スキーム中、個々の工程において
a1)  式(Ｖ)の化合物の適切な鏡像体過剰率が得られる酵素の存在下で、式(IX)の化合
物を水と反応させて化合物(Ｖ)を得るか、又は
a2)  化合物(Ｖ)の適切な鏡像体過剰率が得られる酵素の存在下で、式(Ｘ)の化合物を
少なくとも１つのアシル供与体と反応させて化合物(Ｖ)を得、
ｂ)  化合物(Ｖ)を、塩基に安定であって酸に不安定な保護基Z3を形成することができ
る化合物と、酸性触媒の存在下で反応させて式(VIII)の化合物を得、そして
ｃ)  化合物(VIII)を求核試薬の存在下で式(II)の化合物に転化し、
ｄ)  化合物(II)を塩基B1の存在下で式(VI)の化合物と反応させて式(IIIa)の化合物を
得るか、又は式(VII)の化合物と反応させて式(IIIb)の化合物を得、
【化２】
2008510761.tif 000002
ｅ)  化合物(IIIa)を式(IVa)の化合物に転化するか又は化合物(IIIb)を式(IVb)の化合
物に転化し、この個々の反応は、酸性触媒の存在下でアルコールを用いて実施し、
ｆ)  塩基B1の存在下で化合物(IVa)を化合物(VII)と又は化合物(IVb)を化合物(VI)と反応させて式(Ia)の化合物を得、そして
ｇ)  必要に応じて、R3がＨである場合、化合物(Ia)を加水分解又は水素化分解して化
合物(Ｉ)を得、
化合物(IX)及び(Ｘ)は、それぞれ純粋なシス異性体として又はシス／トランス混合物として存在し、
そしてここで、可変成分及び置換基は、それぞれ以下に定義された通りであり：
環Ａは、C3−C8−シクロアルキル又はC3−C8−シクロアルケニルであり、ここにおいてシクロアルキル又はシクロアルケニル環中の１つ又はそれ以上の炭素原子は、酸素原子によって置き換えられていてもよく、
R1、R2、R4及びR5は、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Cl、Br、OH、NO2、CF3、OCF3、C1−C6−アルキル又は−O−(C1−C6−アルキル)であり、
R3は、Ｈ、C1−C6−アルキル又はベンジルであり、これはＦ、Cl、Br、OH、NO2、CF3、OCF3、C1−C6−アルキル又は−O−(C1−C6−アルキル)によって場合により置換されてい
てもよく、
R6は、C1−C6−アルキル又はベンジルであり、これはＦ、Cl、Br、OH、NO2、CF3、OCF3、C1−C6−アルキル又は−O−(C1−C6−アルキル)によって場合により置換されていても
よく、
Ｘは、C1−C6−アルキルであり、ここにおいてアルキル基中の１つ又はそれ以上の炭素原子は、酸素原子によって置き換えられていてもよく、
Ｙは、C1−C6−アルキルであり、ここにおいてアルキル基中の１つ又はそれ以上の炭素原子は、酸素原子によって置き換えられていてもよく、
Z1及びZ2は、それぞれ独立して酸に安定な保護基であり、
Z3は、塩基に安定であって酸に不安定な保護基であり、
Z4及びZ5は、それぞれ独立して脱離基であり、
B1は、第三級アルカリ土類金属アルコキシド、第三級アルカリ金属アルコキシド、アルカリ土類金属アミド、アルカリ金属アミド、アルカリ土類金属シラジド、アルカリ金属シラジド又はアルカリ金属水素化物である］
による工程からなる、式(Ｉ)の化合物の製造方法。
【請求項２】
化合物(IX)が、
ｉ)  主として化合物(IX)のシス異性体が得られる酵素の存在下で化合物(Ｘ)を少なくとも１つのアシル供与体と反応させ、そして副生物として形成されうる式(Ｖ)の化合物のトランス異性体を除去するか、又は
ii)  化合物(Ｘ)を少なくとも１つのアシル供与体と反応させること
によって製造される、請求項１記載の方法。
【請求項３】
Z1及びZ2は、それぞれ−C(O)−CH3、及び／又はZ3はテトラヒドロピラニル若しくはメトキシイソプロピルである、請求項１又は２記載の方法。
【請求項４】
環Ａは、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルであり、
R1、R2、R4及びR5は、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Cl、Br、OH、NO2、CF3、−OCF3、C1−C6−アルキル又はO−C1−C6−アルキルであり、
R3は、Ｈ又はC1−C6−アルキル又はベンジルであり、
Ｘ及びＹは、それぞれ独立してC1−C6アルキルである、
請求項１〜３のいずれか１項記載の方法。
【請求項５】
環Ａは、シクロヘキシルであり、ここにおいて式(Ｉ)のＸを含む置換基及びＹを含む置換基がシクロヘキシル部分に関してシス−1,3−配置にあり、
Ｘ及びＹは、それぞれメチルである、
請求項４記載の方法。
【請求項６】
ａ)  カンジダ・アンタークチカ由来のリパーゼＢの存在下で式(IX)の化合物を水と反応させて式(Ｖ)の化合物を得、
ｂ)  酸性触媒の存在下で化合物(Ｖ)を、塩基に安定であって酸に不安定な保護基Z3を形成できる化合物と反応させて式(VIII)の化合物を得、そして
ｃ)  求核試薬の存在下で化合物(VIII)を式(II)の化合物に転化し、
ｄ)  塩基B1の存在下で化合物(II)を式(VI)の化合物と反応させて式(IIIa)の化合物を得、
ｅ)  化合物(IIIa)を式(IVa)の化合物に転化し、反応は酸性触媒の存在下でアルコールを用いて実施し、
ｆ)  塩基B1の存在下で化合物(IVa)を化合物(VII)と反応させて式(Ia)の化合物を得、そして
ｇ)  R3がＨである場合、必要に応じて化合物(Ia)を加水分解又は水素化分解して化合物(Ｉ)を得、そして
環Ａは、シクロヘキシルであり、ここにおいて式(Ｉ)のＸを含む置換基及びＹを含む置換基がシクロヘキシル部分に関してシス−1,3−配置にあり、そしてＹを含む置換基によって置換された環Ａの炭素原子はＲ配置を有する、
請求項１〜４のいずれか１項記載の方法。
【請求項７】
式(Ｉ)の化合物が99％を超える鏡像体純度で存在する、請求項１〜６のいずれか１項記載の方法。
【請求項８】
a1)  カンジダ・アンタークチカ由来のリパーゼＢの存在下で式(IX)
【化３】
2008510761.tif 000003
の化合物を水と反応させて式(Ｖ)の化合物を得、
a2)  カンジダ・アンタークチカ由来のリパーゼＢの存在下で式(Ｘ)
【化４】
2008510761.tif 000004
の化合物を、アシル供与体としての少なくとも１つのカルボン酸エステルと反応させて化合物(Ｖ)を得、
そして化合物(IX)及び(Ｘ)は、それぞれ純粋なシス異性体として又はシス／トランス混合物として存在し、
必要に応じて化合物(IX)のトランス異性体を工程a1)の後で除去するか、又は化合物(Ｘ)のトランス異性体を、工程a2)の後で除去することからなる、式(Ｖ)
【化５】
2008510761.tif 000005
の化合物の製造方法であって、
式中、可変成分及び置換基は、それぞれ以下に定義された通りであり：
環Ａは、シス−1,3−シクロヘキシルであり、ここでOH置換基を有する環Ａの炭素原子は、Ｒ配置を有し、
Z1及びZ2は、それぞれ−C(O)−(C1−C3−アルキル)である：
上記製造方法。
【請求項９】
【化６】
2008510761.tif 000006
ｉ)  化合物(Ｘ)を、アシル供与体としての少なくとも１つのカルボン酸エステルと反応させて式(IX)の化合物を得、そして化合物(Ｖ)の適切な鏡像体過剰率が得られる酵素の存在下で化合物(IX)を水と反応させて式(Ｖ)の化合物を得、次いで、形成された化合物(Ｖ)をクロマトグラフィ、抽出又は蒸留によって化合物(IX)の未転化のトランス異性体及び形成された他の副生物から分離するか、又は
ii)  化合物(Ｖ)の適切な鏡像体過剰率が得られる酵素の存在下で、化合物(Ｘ)を、アシル供与体としての少なくとも１つのカルボン酸エステルと反応させて化合物(Ｖ)を得、次いで、形成された化合物(Ｖ)をクロマトグラフィ、抽出又は蒸留によって化合物(Ｘ)の未転化のトランス異性体及び形成された他の副生物から分離するか、又は
iii)  主として化合物(IX)のシス異性体が得られる酵素の存在下で、化合物(Ｘ)を、アシル供与体としての少なくとも１つのカルボン酸エステルと反応させて化合物(IX)を得、次いで、化合物(IX)のシス異性体を、同様に形成された化合物(Ｖ)のトランス異性体及び形成された他の副生物からクロマトグラフィ、抽出又は蒸留によって分離し、
その際、化合物(IX)及び(Ｖ)の単離された画分を必要に応じて、求核試薬の存在下で保護基Z1及び／又はZ2の脱離によって対応する化合物(Ｘ)に転化し、
そして式中、可変成分及び置換基は、それぞれ以下に定義した通りであり：
環Ａは、シス−1,3−シクロヘキシルであり、ここでOH置換基を有する環Ａの炭素原子は、Ｒ配置を有し、
Z1及びZ2は、それぞれ−C(O)−(C1−C3−アルキル)である、
式(Ｘ)の化合物のシス／トランス混合物の分離方法。
【請求項１０】
一般式(IIIa)：
【化７】
2008510761.tif 000007
［式中、
R1、R2、R4は、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Cl、Br、OH、NO2、CF3、OCF3、C1−C6−アルキル又は−O−(C1−C6−アルキル)であり、
Ｘは、C1−C6−アルキルであり、ここにおいてアルキル基中の１つ又はそれ以上の炭素原子は、酸素原子によって置き換えられていてもよく、
環Ａは、C3−C8−シクロアルキル又はC3−C8−シクロアルケニルであり、ここにおいてシクロアルキル又はシクロアルケニル環中の１つ又はそれ以上の炭素原子は、酸素原子によって置き換えられていてもよく、
Z3は、塩基に安定であって酸に不安定な保護基である］の化合物。
【請求項１１】
式(IIIa)において、
環Ａは、シクロヘキシルであり、ここにおいてＸを含む置換基及びZ3を含む置換基は、シクロヘキシル部分に関してシス−1,3−配置であり、
R1、R2及びR4は、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Cl、C1−C3−アルキル又は−O−(C1−C3−アルキル)であり、
Z3は、テトラヒドロピラニルであり、
Ｘは、メチルである、
請求項１０記載の化合物。
【請求項１２】
式(IIIb)：
【化８】
2008510761.tif 000008
［式中、
R5は、独立してＨ、Ｆ、Cl、Br、OH、NO2、CF3、OCF3、C1−C6−アルキル又は−O−(C1−C6−アルキル)であり、
R6は、C1−C6−アルキル又はベンジルであり、これはＦ、Cl、Br、OH、NO2、CF3、OCF3
、C1−C6−アルキル又は−O−(C1−C6−アルキル)によって場合により置換されていてもよく、
Ｙは、C1−C6−アルキルであり、ここにおいてアルキル基中の１つ又はそれ以上の炭素原子は、酸素原子によって置き換えられていてもよく、
環Ａは、C3−C8−シクロアルキル又はC3−C8−シクロアルケニルであり、ここにおいてシクロアルキル又はシクロアルケニル環中の１つ又はそれ以上の炭素原子は、酸素原子によって置き換えられていてもよく、
Z3は、塩基に安定であって酸に不安定な保護基である］の化合物。
【請求項１３】
式(VIII)：
【化９】
2008510761.tif 000009
［式中、
環Ａは、C3−C8−シクロアルキル又はC3−C8−シクロアルケニルであり、ここにおいてシクロアルキル又はシクロアルケニル環中の１つ又はそれ以上の炭素原子は、酸素原子によって置き換えられていてもよく、
Z1は、酸に安定な保護基であり、
Z3は、塩基に安定であって酸に不安定な保護基である］の化合物。
【請求項１４】
式(VIII)において、
環Ａは、シクロヘキシルであり、ここにおいてZ1を含む置換基及びZ3を含む置換基は、シクロヘキシル部分に関してシス−1,3−配置にあり、
Z1は、−C(O)CH3であり、
Z3は、テトラヒドロピラニルである、
請求項１３記載の化合物。
【請求項１５】
一般式(Ia)：
【化１０】
2008510761.tif 000010
［式中、
環Ａは、C3−C8−シクロアルキル又はC3−C8−シクロアルケニルであり、ここにおいてシクロアルキルまたはシクロアルケニル環中の１つ又はそれ以上の炭素原子は、酸素原子によって置き換えられていてもよく、
R1、R2、R4及びR5は、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Cl、Br、OH、NO2、CF3、OCF3、C1−C6−アルキル又は−O−(C1−C6−アルキル)であり、
R6は、ベンジルであり、ここにおいてそれはＦ、Cl、Br、OH、NO2、CF3、OCF3、C1−C6−アルキル又は−O−(C1−C6−アルキル)によって場合により置換されていてもよく、または
R6は、C1−C6−アルキルであり、
Ｘは、C1−C6−アルキルであり、ここにおいてアルキル基中の１つ又はそれ以上の炭素原子は、酸素原子によって置き換えられていてもよく、
Ｙは、C1−C6−アルキルであり、ここにおいてアルキル基中の１つ又はそれ以上の炭素原子は、酸素原子によって置き換えられていてもよい］の化合物。
【請求項１６】
式(Ia)において、
環Ａは、シクロヘキシルであり、ここにおいてＸを含む置換基及びＹを含む置換基は、シクロヘキシル部分に関してシス−1,3−配置にあり、
R1は、メチルであり、
R2は、Ｈであり、
R4は、メチルであり、
Ｘ及びＹは、それぞれ独立してメチレンであり、
R5は、メチルであり、
R6は、ベンジルである、請求項１５記載の化合物。
【請求項１７】
式(II)：
【化１１】
2008510761.tif 000011
［式中、
環Ａは、C3−C8−シクロアルキル又はC3−C8−シクロアルケニルであり、ここにおいてシクロアルキルまたはシクロアルケニル環中の１つ又はそれ以上の炭素原子は、酸素原子によって置き換えられていてもよく、
Z3は、塩基に安定であって酸に不安定な保護基である］の化合物。
【請求項１８】
式(II)において、
環Ａは、シクロヘキシルであり、ここにおいてOHを含む置換基及びZ3を含む置換基は、シクロヘキシル部分に関してシス−1,3−配置にあり、
Z3は、テトラヒドロピラニルである、請求項１７記載の化合物。