【手続補正書】
【提出日】令和1年5月23日(2019.5.23)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2019511485.tif 000001
［式中：
Ｘは、下記のものからなる群から選択される：−Ｈ、−ハロ、−Ｃｌ−Ｃ６アルキル、アリール、−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、および−３〜１０員複素環；それらはいずれも置換されていないか、あるいは下記のうち１以上で置換されている：−ハロ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＨＲ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、および−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’；これらにおいてＲ’は−Ｈまたは−Ｃｌ−Ｃ６アルキルである；
Ａは、下記のものからなる群から選択される：結合、−Ｃｌ−Ｃ６アルキルおよび−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル；それらはいずれも置換されていないか、あるいは下記のうち１以上で置換されている：−ハロ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＨＲ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、および−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’；これらにおいてＲ’は−Ｈまたは−Ｃｌ−Ｃ６アルキルである；
Ｙは、下記のものからなる群から選択される：−Ｈ、−Ｃｌ−Ｃ６アルキル、−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−アリール、および−３〜１０員複素環；それらはいずれも置換されていないか、あるいは下記のうち１以上で置換されている：−ハロ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＨＲ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、および−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’；これらにおいてＲ’は−Ｈまたは−Ｃｌ−Ｃ６アルキルである；ならびに
Ｑは、下記のものからなる群から選択される：−Ｈ、−ハロ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＨＲ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、および−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’；これらにおいてＲ’は−Ｈまたは−Ｃｌ−Ｃ６アルキルである］。
【請求項２】
Ｘが、−Ｈまたは−ハロであり、そして、Ｑが−Ｈである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ａが置換されていない−Ｃｌ−Ｃ６アルキルであり、そして、
Ｙが−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−アリールまたは−３〜１０員複素環である；それらはいずれも置換されていないか、あるいは下記のうち１以上で置換されている：−ハロ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＨＲ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、および−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’；これらにおいてＲ’は−Ｈまたは−Ｃｌ−Ｃ６アルキルである；
請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ａが置換されていない−Ｃｌ−Ｃ２アルキルであり、そして、
Ｙが−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−アリールまたは−３〜１０員複素環であり、それらはいずれも置換されていないか、あるいは１以上の−ハロで置換されている
請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ａが置換されていない−Ｃｌアルキルであり、そして、
Ｙが−Ｃ５−Ｃ７シクロアルキル、−アリールまたは−３〜１０員複素環であり、それらはいずれも置換されていないか、あるいは１以上の−ハロで置換されている
請求項３に記載の化合物。
【請求項６】
Ａは−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルであり；それらは置換されていないか、あるいは下記のうち１以上で置換されている：−ハロ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＨＲ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、および−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’；これらにおいてＲ’は−Ｈまたは−Ｃｌ−Ｃ６アルキルである；
請求項２に記載の化合物。
【請求項７】
化合物が下記のものからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物：
４−（（１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド  （ＩＤ＃  １）
【化２】
2019511485.tif 000002
４−（（１−シクロヘキシル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド  （ＩＤ＃  ２）
【化３】
2019511485.tif 000003
４−（（１−シクロヘプチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド  （ＩＤ＃  ３）
【化４】
2019511485.tif 000004
４−（（１−（（１−フルオロシクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド  （ＩＤ＃  ４）
【化５】
2019511485.tif 000005
４−（（１−（シクロペンチルメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド  （ＩＤ＃  ５）
【化６】
2019511485.tif 000006
４−（（１−（２−シクロペンチルエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド  （ＩＤ＃  ６）
【化７】
2019511485.tif 000007
４−（（１−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド  （ＩＤ＃  ７）
【化８】
2019511485.tif 000008
４−（（１−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド  （ＩＤ＃  ８）
【化９】
2019511485.tif 000009
Ｎ−ヒドロキシ−４−（（１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アミノ）ベンズアミド  （ＩＤ＃  ９）
【化１０】
2019511485.tif 000010
および
４−（（５−フルオロ−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド  （ＩＤ＃  １０）
【化１１】
2019511485.tif 000011
【請求項８】
４−（（１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミドである、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
請求項１−８のいずれか１項に記載の化合物および医薬的に許容できるキャリヤーを含む、医薬組成物。
【請求項１０】
さらにポマリドミド、デキサメタゾン、または両方を含む、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
対象において癌を処置するために用いられる請求項９または１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
対象が、悪性疾患と関連する染色体トランスロケーション、ポリポーシス、良性単クローン性ガンマグロブリン血症、癌または前癌疾患を伴ったもしくは伴っている者との血縁、および発癌性物質への曝露、からなる群から選択される悪性疾患に対する素因を示す、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
染色体トランスロケーションが、フィラデルフィア染色体およびｔ（１４；１８）からなる群から選択される、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
癌細胞の拡張を遅延させるための、請求項１−８のいずれか１項に記載の化合物および医薬的に許容できるキャリヤーを含む、医薬組成物。
【請求項１５】
癌細胞が、過形成、化生、または異形成を特徴とする異常な細胞増殖を伴なう、請求項１４に記載の医薬組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１０】
ポマリドミド／デキサメタゾンと併用した化合物ＩＤ  ＃１は、ポマリドミド／デキサメタゾンと併用した化合物ＩＤ  ＃２または化合物ＩＤ  ＃３と比較して有意に優れた抗癌活性を示した（図２）。
非限定的に、本発明は以下の態様を含む。
［態様１］
式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2019511485.tif 000012
［式中：
Ｘにより表示される基は、下記のものからなる群から選択される：Ｈ、ハロ、−Ｃｌ−Ｃ６アルキル、アリール、−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、および−３〜１０員複素環；それらはいずれも置換されていないか、あるいは下記のうち１以上で置換されていてもよい：−ハロ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、ＮＨＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’基；これらにおいてＲ’は−Ｈまたは−Ｃｌ−Ｃ６アルキルであってよい；
Ａにより表示される基は、下記のものからなる群から選択される：結合、−Ｃｌ−Ｃ６アルキルまたは−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル；それらはいずれも置換されていないか、あるいは下記のうち１以上で置換されていてもよい：−ハロ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、ＮＨＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’基；これらにおいてＲ’は−Ｈまたは−Ｃｌ−Ｃ６アルキルであってよい；
Ｙにより表示される基は、下記のものからなる群から選択される：Ｈ、−Ｃｌ−Ｃ６アルキル、−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、アリールまたは−３〜１０員複素環；それらはいずれも置換されていないか、あるいは下記のうち１以上で置換されていてもよい：−ハロ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、ＮＨＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’基；これらにおいてＲ’は−Ｈまたは−Ｃｌ−Ｃ６アルキルであってよい；ならびに
Ｑにより表示される基は、下記のものからなる群から選択される：−ハロ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、ＮＨＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’基；これらにおいてＲ’は−Ｈまたは−Ｃｌ−Ｃ６アルキルであってよい］。
［態様２］
Ａが−Ｃｌ−Ｃ６アルキルである、態様１に記載の化合物。
［態様３］
Ｙが−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、アリールまたは−３〜１０員複素環である、態様２に記載の化合物。
［態様４］
化合物が−（（１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミドである、態様３に記載の化合物。
［態様５］
式（ＩＩ）の化合物：
【化２】
2019511485.tif 000013
［式中：
Ｘにより表示される基は、下記のものからなる群から選択される：Ｈ、ハロ、−Ｃｌ−Ｃ６アルキル、アリール、−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、および−３〜１０員複素環；それらはいずれも置換されていないか、あるいは下記のうち１以上で置換されていてもよい：−ハロ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、ＮＨＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’基；これらにおいてＲ’は−Ｈまたは−Ｃｌ−Ｃ６アルキルであってよい；
Ａにより表示される基は、下記のものからなる群から選択される：結合、−Ｃｌ−Ｃ６アルキルまたは−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル；それらはいずれも置換されていないか、あるいは下記のうち１以上で置換されていてもよい：−ハロ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、３〜１０員複素環、アリール、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、ＮＨＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’基；これらにおいてＲ’は−Ｈまたは−Ｃｌ−Ｃ６アルキルであってよい；ならびに
Ｑにより表示される基は、下記のものからなる群から選択される：−ハロ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、ＮＨＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’基；これらにおいてＲ’は−Ｈまたは−Ｃｌ−Ｃ６アルキルであってよい］。
［態様６］
Ａが−Ｃｌ−Ｃ６アルキルである、態様５に記載の化合物。
［態様７］
Ａが−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、３〜１０員複素環、またはアリールで置換されている、態様６に記載の化合物。
［態様８］
化合物が−（（１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミドである、態様７に記載の化合物。
［態様９］
化合物が下記のものからなる群から選択される、態様１または５に記載の化合物：
４−（（１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド  ＩＤ＃  １
【化３】
2019511485.tif 000014
４−（（１−シクロヘキシル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド  ＩＤ＃  ２
【化４】
2019511485.tif 000015
４−（（１−シクロヘプチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド  ＩＤ＃  ３
【化５】
2019511485.tif 000016
４−（（１−（（１−フルオロシクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド  ＩＤ＃  ４
【化６】
2019511485.tif 000017
４−（（１−（シクロペンチルメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド  ＩＤ＃  ５
【化７】
2019511485.tif 000018
４−（（１−（２−シクロペンチルエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド  ＩＤ＃  ６
【化８】
2019511485.tif 000019
４−（（１−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド  ＩＤ＃  ７
【化９】
2019511485.tif 000020
４−（（１−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド  ＩＤ＃  ８
【化１０】
2019511485.tif 000021
Ｎ−ヒドロキシ−４−（（１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アミノ）ベンズアミド  ＩＤ＃  ９
【化１１】
2019511485.tif 000022
および
４−（（５−フルオロ−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド  ＩＤ＃  １０
【化１２】
2019511485.tif 000023
［態様１０］
態様１または５に記載の化合物および医薬的に許容できるキャリヤーを含む、医薬組成物。
［態様１１］
さらにポマリドミドを含む、態様１０に記載の医薬組成物。
［態様１２］
さらにデキサメタゾンを含む、態様１０に記載の医薬組成物。
［態様１３］
対象において癌を処置する方法であって、態様１または５に記載の化合物を投与することを含む方法。
［態様１４］
対象が哺乳類である、態様１３に記載の方法。
［態様１５］
対象が、悪性疾患と関連する染色体トランスロケーションの存在、ポリポーシスまたはガードナー症候群の発症、良性単クローン性ガンマグロブリン血症、過去または現時点で癌または前癌疾患を伴なう者との血縁、および発癌性物質への曝露からなる群から選択される悪性疾患に対する素因を示す、態様１３に記載の方法。
［態様１６］
悪性疾患と関連する染色体トランスロケーションが、フィラデルフィア染色体およびｔ（１４；１８）からなる群から選択される、態様１５に記載の方法。
［態様１７］
細胞が新生、悪性または転移性の状態に進行するのを阻止する方法であって、態様１または５に記載の化合物を投与することを含む方法。
［態様１８］
細胞が、過形成、化生、または異形成を特徴とする異常な細胞増殖を伴なう、態様１７に記載の方法。
［態様１９］
化合物を全身投与する、態様１３〜１８のいずれか１項に記載の方法。
［態様２０］
化合物を局所投与する、態様１３〜１８のいずれか１項に記載の方法。
［態様２１］
方法がさらに、少なくとも第２の処置様式での投与を含む、態様１３〜２０のいずれか１項に記載の方法。
［態様２２］
第２の処置様式が、放射線療法、化学療法、外科処置、免疫療法、癌ワクチン、放射免疫療法、および有効薬剤を含む医薬組成物であってただしその有効薬剤が態様１または５に記載の化合物ではないものからなる群から選択される、態様２１に記載の方法。
［態様２３］
第２の処置様式が、ポマリドミドおよびデキサメタゾンからなる群からの少なくとも１つのメンバーから選択される化学療法を含む、態様２２に記載の方法。
［態様２４］
第２の処置様式が、核酸結合組成物、制吐組成物、造血コロニー刺激因子、抗不安薬、および鎮痛薬からなる群から選択される、態様２１に記載の方法。
［態様２５］
第２の処置様式を本化合物の前に施す、態様２１〜２３のいずれか１項に記載の方法。
［態様２６］
第２の処置様式を、本化合物を投与する１分以上、１時間以上、１日以上、１週間以上、または１か月以上、前の期間に施す、態様２５に記載の方法。
［態様２７］
第２の処置様式を本化合物の投与後に施す、態様２１〜２３のいずれか１項に記載の方法。
［態様２８］
第２の処置様式を、本化合物を投与する１分以上、１時間以上、１日以上、１週間以上、または１か月以上、後の期間に施す、態様２７に記載の方法。
［態様２９］
第２の処置様式を本化合物と同時に施す、態様２１〜２３のいずれか１項に記載の方法。
［態様３０］
本化合物および第２の処置様式を周期的に施す、態様２１〜２３のいずれか１項に記載の方法。