(57)【要約】【課題】高くかつ安定した合成収率で１８Ｆ−ＦＤＧを得ることができる、１８Ｆ−ＦＤＧの製造方法を提供する。【解決手段】［１８F］フッ化物イオンと相間移動触媒とカリウムイオンとを含有する混合物に気密条件下でＴＡＴＭ及び不活性有機溶剤を添加して反応溶液を調製する工程と、気密条件下で前記反応溶液に反応条件を与えて１８Ｆ−ＴＡＦＤＧを得る工程と、得られた１８Ｆ−ＴＡＦＤＧを脱保護工程、及び所望により精製工程に付して、１８Ｆ−ＦＤＧを得る工程と、を含むことを特徴とする放射性フッ素標識化合物の製造方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
［１８F］フッ化物イオンと相間移動触媒とカリウムイオンとを含有する混合物に気密条件下で１，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−２−Ｏ−トリフルオロメタンスルホニル−β−Ｄ−マンノピラノース及び不活性有機溶剤を添加して反応溶液を調製する工程と、
気密条件下で前記反応溶液に反応条件を与えて１，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−２−［１８Ｆ］フルオロ−２−デオキシグルコースを得る工程と、
得られた１，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−２−［１８Ｆ］フルオロ−２−デオキシグルコースを脱保護工程に付して、２−［１８Ｆ］フルオロ−２−デオキシ−Ｄ−グルコースを得る工程と、
を含むことを特徴とする放射性フッ素標識化合物の製造方法。
【請求項２】
一つ又は複数の流路に接続された容器中に、［１８F］フッ化物イオンと相間移動触媒とカリウムイオンとを含有する混合物を得る工程と、
原料を導入するための流路以外の流路を閉鎖した状態で、該原料を導入するための流路から１，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−２−Ｏ−トリフルオロメタンスルホニル−β−Ｄ−マンノピラノース及び不活性有機溶剤を前記混合物に添加して反応溶液を調製する工程と、
前記容器のすべての流路を閉鎖し、気密条件下で前記反応溶液を加熱して１，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−２−［１８Ｆ］フルオロ−２−デオキシグルコースを得る工程と、
得られた１，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−２−［１８Ｆ］フルオロ−２−デオキシグルコースを脱保護工程に付して、２−［１８Ｆ］フルオロ−２−デオキシ−Ｄ−グルコースを得る工程と、
を含むことを特徴とする放射性フッ素標識化合物の製造方法。
【請求項３】
一つの開口部を有する容器中に、［１８F］フッ化物イオンと相間移動触媒とカリウムイオンとを含有する混合物を得る工程と、
前記開口部から１，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−２−Ｏ−トリフルオロメタンスルホニル−β−Ｄ−マンノピラノース及び不活性有機溶剤を前記混合物に添加して反応溶液を調製する工程と、
前記開口部を閉鎖し、気密条件下で前記反応溶液を加熱して１，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−２−［１８Ｆ］フルオロ−２−デオキシグルコースを得る工程と、
得られた１，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−２−［１８Ｆ］フルオロ−２−デオキシグルコースを脱保護工程に付して、２−［１８Ｆ］フルオロ−２−デオキシ−Ｄ−グルコースを得る工程と、
を含むことを特徴とする放射性フッ素標識化合物の製造方法。
【請求項４】
前記反応溶液を調製する工程は、１，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−２−Ｏ−トリフルオロメタンスルホニル−β−Ｄ−マンノピラノースを不活性有機溶剤に溶解した液を、不活化ガスを用いて加圧して前記混合物に添加することにより行われる、請求項１〜３のいずれか１項に記載の放射性フッ素標識化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、放射性フッ素標識化合物、詳しくは、２−［１８Ｆ］フルオロ−２−デオキシ−Ｄ−グルコースを製造する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
陽電子放出断層撮影（以下、「ＰＥＴ」という）及び単一光子放射断層撮影（以下、「ＳＰＥＣＴ」という）に代表される核医学検査は、癌をはじめとする種々の疾患の診断に有効である。これらの検査方法は、特定の放射性同位元素でラベルされた薬剤（以下、「放射性医薬品」という）を投与し、該薬剤の投与により直接的または間接的に放出されたγ線を検出する方法である。核医学検査は、疾患に対する特異度や感度が高いという優れた性質を有しているばかりでなく、病変部の機能に関する情報を得ることができるという、他の検査方法にはない特徴を有している。
例えば、ＰＥＴ検査に用いられる放射性医薬品の一つである、２−［１８Ｆ］フルオロ−２−デオキシ−Ｄ−グルコース（以下、「１８Ｆ−ＦＤＧ」とする）は、糖代謝の盛んな部位に集積する性質があるため、糖代謝が盛んな腫瘍を特異的に検出することが可能となる。【０００３】
上記の核医学検査のうち、ＰＥＴは、得られる画像の画質が高いため、従来広く臨床において用いられていたＳＰＥＣＴと比較して、より診断性能の高い画像を提供することができる。そのため、ＰＥＴ検査は、ＳＰＥＣＴ検査に次ぐ新たな診断モダリティとして期待されており、ＰＥＴ検査用の放射性医薬品（以下、ＰＥＴ診断剤という）の開発が多くの研究施設等により行われている。例えば、種々のレセプターマッピング剤や、血流診断製剤が合成され、臨床応用に向けて研究が行われている。【０００４】
ＰＥＴ診断剤は、陽電子放出核種である、１１Ｃ、１５Ｏ、１８Ｆ等で標識された化合物を有効成分として含有している薬剤である。ＰＥＴ診断剤の中でも、１８Ｆ−ＦＤＧに代表される１８Ｆ標識有機化合物は、核種の半減期が他のＰＥＴ核種と比較して長いことから、最も広く用いられている。その代表的化合物である１８Ｆ−ＦＤＧの製造方法としては種々の方法が報告されているが、それらの多くは、ハマハーにより提案された方法（以下、ハマハー法という）と、オンカラム法とに大別される。【０００５】
ハマハー法は、［１８Ｆ］フッ化物イオン、炭酸カリウム及び相間移動触媒を含む液を蒸散乾固させて［１８Ｆ］フッ化物イオンを活性化させた後、標識前駆体である１，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−２−Ｏ−トリフルオロメタンスルホニル−β−Ｄ−マンノピラノース（以下、ＴＡＴＭという）のアセトニトリル溶液を加えて加熱することにより中間体である１，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−２−フルオロ−２−デオキシグルコース（以下、１８Ｆ−ＴＡＦＤＧという）を得、これを脱保護工程及び精製工程に付して目的となる１８Ｆ−ＦＤＧを得る方法である。一方、オンカラム法は、カラム内にて［１８Ｆ］フッ化物イオンの活性化並びに１８Ｆ標識反応を行い、得られた標識体につき脱保護並びに精製を行うことにより、１８Ｆ−ＦＤＧを得る方法である（特許文献１、非特許文献１、非特許文献２参照）。【０００６】
このようにハマハー法にて１８Ｆ−ＦＤＧの合成を行う場合には、活性化させた［１８Ｆ］フッ化物イオンを含む混合物に、標識前駆体であるＴＡＴＭのアセトニトリル溶液を加えて１８Ｆ化反応に供する反応液を調製するが、この操作は、例えば、所定の容器内で、その出口側のバルブを開放する等して、常圧下にて行うのが通常であった（例えば、非特許文献３参照）。【０００７】
【特許文献１】特開平６−１５７５７２号公報
【非特許文献１】Hamacher K., Coenen H. H., Stocklin G., “Efficient Stereospecific Synthesis of No-carrier-added-2-[18F]fluoro-2-deoxy-D-glucose Using Aminopolyether Supported Nucleophilic Substitutionm.” J. Nucl. Med., 1986, 27, 2, p.235-238
【非特許文献２】K. Hamacher et al., “Computer-aided Synthesis (CAS) of No-carrier-added 2-[18F]Fluoro-2-deoxy-D-glucose: an Efficient Automated System for the Aminopolyether-supported Nucleophilic Fluorination” Applied Radiation and Isotopes, (Great Britain), Pergamon Press, 1990, 41, 1, p.49-55
【非特許文献３】David L. Alexoff et al., “Ion Chromatographic Analysis of High Specific Activity 18FDG Preparations and Detection of the Chemical Impurity 2-Deoxy-2-chloro-D-glucose.”, Applied Radiation and Isotopes, (Great Britain), Pergamon Press, 1992, 43, 11, p.1313-1322
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
１８Ｆ−ＦＤＧを製造する代表的な方法のうち、ハマハー法は簡便であり、自動合成装置へ容易に応用できるという特徴を有する反面、製造収率が大きくばらつく場合があるといった問題を有している。１８Ｆ−ＦＤＧを商業的に供給するためには、より高収率で安定して製造することができる方法ないしは条件を用いることが望ましい。【０００９】
本発明は上記事情に鑑みてなされたものであり、高い放射性フッ素化収率を安定して得ることができる、１８Ｆ−ＦＤＧの製造方法を提供することを目的とした。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
発明者等は検討を重ねた結果、活性化させた［１８Ｆ］フッ化物イオンを含む混合物に標識前駆体であるＴＡＴＭを加える工程を、気密条件下で行うことにより、上記問題点が解決されて１８Ｆ−ＦＤＧをより高収率でかつより安定に製造しうることを見出し、本発明を完成させた。
従来は、反応容器における内圧の過度な上昇を防ぐ観点から、反応容器への原料の添加は、いわゆる開放系にて行うのが通常であった。本発明者等は、このような従来の方法とは異なり、原料等の反応容器内への添加を気密状態にて行うことにより、１８Ｆ−ＦＤＧの収率が向上することを見出し、本発明を完成させたものである。【００１１】
本発明に係る放射性フッ素標識化合物の製造方法は、［１８F］フッ化物イオンと相間移動触媒とカリウムイオンとを含有する混合物に気密条件下でＴＡＴＭ及び不活性有機溶剤を添加して反応溶液を調製する工程と、気密条件下で前記反応溶液に反応条件を与えて１８Ｆ−ＴＡＦＤＧを得る工程と、得られた１８Ｆ−ＴＡＦＤＧを脱保護工程、及び所望により精製工程に付して、１８Ｆ−ＦＤＧを得る工程とを含む。【００１２】
本明細書において、気密条件とは、ＴＡＴＭ、不活性有機溶剤などの原料の添加操作に伴う原料等の流入以外には、反応容器における固体、液体及び気体の出入りが実質的に遮断されている条件を指す。従って気密条件下におけるＴＡＴＭ及び不活性有機溶剤の添加とは、原料たるＴＡＴＭ等の流路以外のすべての流路が閉鎖されている反応容器、又は、原料たるＴＡＴＭ等を導入するための開口部以外には開口部を有していない反応容器を用い、上記原料用の流路又は開口部を介してＴＡＴＭ及び不活性有機溶剤などの原料等を添加することをいう。
例えば、複数の流路を有する反応容器を用いた場合は、ＴＡＴＭ等の原料を導入するための流路以外の流路は全て閉鎖され、容器内から外部への気体等の流れが実質的に遮断されている状態にて、ＴＡＴＭ等の原料を反応容器内に導入する。
また、単一の流路に接続された反応容器を用いた場合、又は、一つの導入管と接続した一つの開口部のみを有する反応容器を用いた場合は、この流路又は導入管を用いてＴＡＴＭ等の原料を反応容器内に導入する。
そして、反応容器のすべての流路又は単一の流路若しくは開口部（以下「流入口」と総称する）を閉鎖することにより形成された気密条件下で、加熱等の手段によってＴＡＴＭの１８Ｆ化反応を進行させるに十分な反応条件を与えることにより、１８Ｆ−ＴＡＦＤＧを得る。【００１３】
すなわち、本発明に係る製造方法の一つの態様によると、一つ又は複数の流路に接続された容器中に、［１８F］フッ化物イオンと相間移動触媒とカリウムイオンとを含有する混合物を得る工程と、原料を導入するための流路以外の流路を閉鎖した状態で、該原料を導入するための流路よりＴＡＴＭ及び不活性有機溶剤を前記混合物に添加して反応溶液を調製する工程と、前記容器のすべての流路を閉鎖し、気密条件下で前記反応溶液を加熱して１８Ｆ−ＴＡＦＤＧを得る工程と、得られた１８Ｆ−ＴＡＦＤＧを脱保護工程に付して、１８Ｆ−ＦＤＧを得る工程とを含む方法が提供される。【００１４】
本発明に係る製造方法のさらに別の態様によれば、一つの開口部を有する容器中に、［１８F］フッ化物イオンと相間移動触媒とカリウムイオンとを含有する混合物を得る工程と、前記開口部からＴＡＴＭ及び不活性有機溶剤を前記混合物に添加して反応溶液を調製する工程と、前記開口部を閉鎖し、気密条件下で前記反応溶液を加熱して１８Ｆ−ＴＡＦＤＧを得る工程と、得られた１８Ｆ−ＴＡＦＤＧを脱保護工程に付して、１８Ｆ−ＦＤＧを得る工程とを含む方法が提供される。【００１５】
［１８F］フッ化物イオンと相間移動触媒とカリウムイオンとを含有する混合物は、種々の方法にて得ることが可能である。例えば、［１８F］フッ化物イオンを含有するＨ２１８Ｏ濃縮水を陰イオン交換カラムに通液して該カラムに放射性フッ素を吸着捕集し、該カラムに炭酸カリウム溶液を流して［１８Ｆ］フッ化物イオンを溶出させ、相間移動触媒を加えて乾固させるといった方法を用いることができる。【００１６】
本発明において、反応溶液を調製する工程におけるＴＡＴＭの添加方法としては種々の方法を用いることができ、例えば、ＴＡＴＭを不活性有機溶剤に溶解させた溶液の状態で添加する方法を用いることができる。かかるＴＡＴＭ溶液を反応容器に流入させる方法としては種々の方法を用いることができる。例えば試薬容器にＴＡＴＭ溶液を準備し、これを不活性ガスで加圧して流入口から反応容器に導入する方法や、反応容器を脱気等の手段を用いて予め陰圧としておき、前記流入口からＴＡＴＭ溶液を容器に引き入れる方法を用いることができる。【００１７】
また、不活性有機溶剤としては、［１８F］フッ化物イオン、相間移動触媒、カリウムイオン及びＴＡＴＭとの間で反応性を有さない種々の溶剤を用いることができ、好ましくはアセトニトリルを用いることができる。前記有機溶剤は無水物でも良いが、アセトニトリル等の両親媒性溶媒である場合には、一定量の水を含むものであっても良い。【００１８】
１８Ｆ−ＴＡＦＤＧの脱保護工程は、公知の方法、例えば、文献（「ＰＥＴ用放射性薬剤の製造および品質管理−合成と臨床使用へのてびき−（第２版）」、ＰＥＴ化学ワークショップ編）記載の方法を用いることができる。具体的には、１８Ｆ−ＴＡＦＤＧに塩酸を加えて加熱することによる酸加水分解法、水酸化ナトリウム添加によるアルカリ加水分解法等の方法が例示される。【００１９】
なお、本発明に係る方法は、脱保護工程の後にさらに精製工程を行うものであっても良い。この場合の精製工程についても、公知の方法を用いることができる（「ＰＥＴ用放射性薬剤の製造および品質管理−合成と臨床使用へのてびき−（第２版）」、ＰＥＴ化学ワークショップ編）。一例としては、逆相系カラムやアルミナカラム等により構成される一連の精製カラムを用いる方法が例示される。
【発明の効果】
【００２０】
本発明に係る方法を用いることにより、１８Ｆ−ＦＤＧをより高い収率で、安定して製造することが可能となった。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２１】
以下、本発明に係る放射性フッ素標識化合物の製造方法における最も好ましい実施形態につき、図面を参照して説明する。本発明に係る製造方法を実施するための装置の一例を、図１に示す。図１の装置は、反応容器（１）、必要な試薬及び原料をストックするための試薬容器（容器（３）、容器（４）、容器（５）及び容器（８））、陰イオン交換カラム（２）、精製カラム（９）、１８Ｆ−ＦＤＧ回収容器（１０）、１８Ｏ濃縮水回収容器（１１）、ヘリウムボンベ（６）、加熱装置（７）及び１８Ｆ貯蔵容器（１２）から構成されている。図１中、容器（３）、容器（４）、容器（５）及び容器（８）には、それぞれ炭酸カリウム溶液、相間移動触媒、ＴＡＴＭのアセトニトリル溶液及び塩酸が充填されている。【００２２】
本発明に係る１８Ｆ−ＦＤＧの製造方法では、まず、相間移動触媒と［１８Ｆ］フッ化物イオンとカリウムイオンとを含む混合物を反応容器（１）中に得る。［１８Ｆ］フッ化物イオンは公知の方法にて得ることができ、例えば、Ｈ２１８Ｏ濃縮水をターゲットとしてプロトン照射を行うといった方法により、得ることができる。このとき、［１８Ｆ］フッ化物イオンはターゲットとしたＨ２１８Ｏ濃縮水中に存在している。この［１８Ｆ］フッ化物イオンを含むＨ２１８Ｏ濃縮水を容器（１２）から三方活栓（１００ｈ）を介して陰イオン交換カラム（２）に通液し、さらに三方活栓（１００ａ）を介して容器（１１）に回収する。この操作により、［１８Ｆ］フッ化物イオンが前記カラムに吸着捕集され、容器（１１）に回収されたＨ２１８Ｏ濃縮水と分離することができる。その後、バルブ（１００ｇ）を開放し、三方活栓（１００ａ、１００ｂ、１００ｃ及び１００ｄ）を操作してカラム（２）の出口側に反応容器（１）を接続する。この状態で、カラム（２）に容器（３）から炭酸カリウム溶液を流して［１８Ｆ］フッ化物イオンを当該反応容器（１）中に溶出させ、さらに三方活栓（１００ａ）を操作して容器（１）と各容器との間の流路を閉じる。次いで、三方活栓（１００ｂ）を操作して容器（４）と反応容器（１）とを接続し、容器（４）から反応容器（１）に相間移動触媒を加える。三方活栓（１００ｄ）を操作して容器（１）と容器（４）との流路を閉じ、バルブ（１００ｇ）を開放したまま加熱装置（７）を用いて反応容器（１）を加熱し、乾固させる。これら一連の操作により、容器（１）内に、相間移動触媒と［１８Ｆ］フッ化物イオンとカリウムイオンとを含有する混合物を得ることができる。【００２３】
ここで用いる炭酸カリウムの量は、標識前駆体であるＴＡＴＭに対するモル比にして約０．３以上あれば良いが、量が多すぎると収率低下の原因となるため好ましくない。好ましい態様においては、カリウムイオンがＴＡＴＭに対するモル比にして０．３〜４となるように、前記炭酸カリウム溶液の濃度及び量を調整する。【００２４】
相間移動触媒は、１８Fイオンとの間で包摂体を形成する性質を有する種々の化合物を用いることができる。具体的には、放射性フッ素標識有機化合物の製造に通常用いられている種々の化合物を用いることができ、１８−クラウン−６−エーテル及びその他の種々のアミノポリエーテルを用いることができる。最も好ましい態様としては、クリプトフィックス２２２（商品名、メルク社製）を用いることができる。【００２５】
相間移動触媒と［１８Ｆ］フッ化物イオンとカリウムイオンとを含有する混合物が得られたら、当該混合物と標識前駆体化合物であるＴＡＴＭとを含む反応溶液を調製する。
本発明に係る方法は、この反応溶液調製工程を、気密条件にて行うことを特徴とするものである。
この操作を図１を参照して説明すると、次のようになる。まず、加熱蒸散工程中に開放していたバルブ（１００ｇ）を閉じ、三方活栓（１００ｃ及び１００ｄ）を操作して、容器（５）と反応容器（１）とを接続する。次いで、ヘリウムボンベ（６）を用いて容器（５）を加圧することにより、容器（５）中のＴＡＴＭ溶液を反応容器（１）に導入する。ＴＡＴＭ溶液の反応容器（１）への導入が終了したら、ヘリウムガスによる加圧を終了し、三方活栓（１００ｄ）を操作して、容器（１）から各容器に通じる流路を閉じる。
以上の一連の操作により、いわゆる気密条件にてＴＡＴＭ溶液の反応容器（１）への導入を行うことができる。【００２６】
ＴＡＴＭ溶液の反応容器（１）への導入が終了したら、気密状態を保ったまま、加熱装置（７）を用いて上記反応溶液を加熱して反応条件を与え、求核置換反応によって１８Ｆ−ＴＡＦＤＧを合成する。反応条件は公知の条件を用いることができ、好ましくは、７５〜９０℃の温度を用いる。反応時間は、公知の条件を用いることができるが、反応温度を７５〜９０℃とした場合であれば、５〜１０分とすれば良い（「ＰＥＴ用放射性薬剤の製造および品質管理−合成と臨床使用へのてびき−（第２版）」、ＰＥＴ化学ワークショップ編）。ここで、反応時間が長いほど前記求核置換反応は進行するが、同時に放射性フッ素が減衰し、トータルの収量を低下させる原因となるため、注意が必要である。【００２７】
１８Ｆ−ＴＡＦＤＧの合成が終了したら、酸加水分解を行ってカラム精製を行い、１８Ｆ−ＦＤＧを得る。
まず、バルブ（１００ｇ）を開放し、加熱装置（７）にて加熱することにより、アセトニトリルを蒸散させ、１８Ｆ−ＴＡＦＤＧを乾固させる。次いで三方活栓（１００ｄ及び１００ｅ）を調整し、塩酸の導入された容器（８）を、容器（１）と接続する。そして、ヘリウムボンベ（６）を用いて容器（８）内の塩酸を容器（１）に導入する。バルブ（１００ｇ）を閉じると共に、三方活栓（１００ｄ）を調整して再び容器（１）を密閉条件とし、加熱装置（７）にて加熱することにより、酸加水分解を行う。このときの酸の量並びに加熱条件は、公知の条件を用いればよい（「ＰＥＴ用放射性薬剤の製造および品質管理−合成と臨床使用へのてびき−（第２版）」、ＰＥＴ化学ワークショップ編）。【００２８】
加水分解の終了後、三方活栓（１００ｅ及び１００ｄ）を調整して容器（１）を精製カラム（９）と接続し、バルブ（１００ｆ）を開放する。この状態で、ヘリウムボンベ（６）を用いて容器（１）を加圧することにより、容器（１）内の反応溶液を精製カラム（９）を通じて容器（１０）に回収し、１８Ｆ−ＦＤＧを得ることができる。なお、精製方法は、公知の方法を用いることができる（「ＰＥＴ用放射性薬剤の製造および品質管理−合成と臨床使用へのてびき−（第２版）」、ＰＥＴ化学ワークショップ編）。
【実施例】
【００２９】
以下、実施例を示して本発明を具体的に説明するが、本発明はその内容に限定されるものではない。【００３０】
比較例１
製造収率の比較を行うために、以下の方法による１８Ｆ−ＦＤＧの合成を行った。【００３１】
Ｈ２１８Ｏ濃縮水にプロトン照射を行い、[１８Ｆ]フッ化物イオンを、[１８Ｆ]フッ化物イオン含有ターゲット水として得た。この[１８Ｆ]フッ化物イオン含有ターゲット水につき、ＣＲＣ−７１２Ｘ（製品名、ＣＡＰＩＮＴＥＣ社製）を用いて放射能量を測定した（放射能量Ａとする）。次いでこのターゲット水を陰イオン交換カラムに通液し、[１８Ｆ]フッ化物イオンを吸着補集した後、炭酸カリウム溶液を通液することにより[１８Ｆ]フッ化物イオンを反応容器に溶出した。この反応容器に、クリプトフィックス２２２（製品名、メルク社製）のアセトニトリル溶液を添加し、加熱して蒸散乾固させ、[１８Ｆ]フッ化物イオン、カリウムイオン及び相間移動触媒（クリプトフィックス２２２、製品名、メルク社製）を含む混合物を調製した。【００３２】
前記反応容器を開放状態としたまま、この反応容器に、ＴＡＴＭのアセトニトリル溶液（濃度：２０ｍｇ／ｍＬ）１ｍＬを添加し、反応溶液を調製した。その後、前記反応容器の開口部を閉じて気密状態とし、ヒーティングブロックを用いて８５℃で５分間加熱して標識反応を行った。反応終了後、容器を開放して８５℃でさらに５分加熱し、溶媒を蒸散させた。残渣に、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を添加して加熱することにより脱保護を行い、精製カラムを用いて精製し、１８Ｆ−ＦＤＧを合成した。得られた１８Ｆ−ＦＤＧにつき、ＣＲＣ−７１２Ｘ（製品名、ＣＡＰＩＮＴＥＣ社製）を用いて放射能量を測定した（放射能量Ｂとする）。合成操作は、２５回繰り返し行った。
得られた反応物について下記の条件にてＴＬＣ分析を行って１８F−ＦＤＧの面積百分率を放射化学的純度として求め、１８F−ＦＤＧが９５％以上の放射化学的純度で得られていることを確認した。【００３３】
ＴＬＣ分析条件：
ＴＬＣプレート：Ｓｉｌｉｃａ  Ｇｅｌ  ６０  Ｆ２５４（製品名、メルク社製）
展開相：クロロホルム／酢酸エチル＝８０／２０
検出器：ＪＴＣ−６０１（製品名、アロカ社製）【００３４】
測定した放射能量Ａ及びＢを用い、下記式（１）に従って、１８F−ＦＤＧの合成収率を求めた。なお、計算に当たり、放射能量Ａ及びＢは、測定した時刻を考慮した減衰補正を行ったものを用いた。【００３５】
【数１】
2007063940.tif 000002
【００３６】
結果を、図２中に示す。１８F−ＦＤＧの合成収率は、５８．４１±１０．１５％であった。ＴＡＴＭ溶液の添加を開放系にて行う方法では、１８F−ＦＤＧの合成収率のばらつきが大きく、かつ、その平均値は十分に大きな値であるとはいえなかった。【００３７】
実施例１
比較例１と同様の方法にて、反応容器中に[１８Ｆ]フッ化物イオン、カリウムイオン及び相間移動触媒（クリプトフィックス２２２、製品名、メルク社製）を含む混合物を調製した。この反応容器につき、ＴＡＴＭ溶液の流入口以外を閉鎖し、ヘリウムボンベを用いて加圧することにより、ＴＡＴＭのアセトニトリル溶液（濃度：２０ｍｇ／ｍＬ）１ｍＬを前記流入口から導入した。【００３８】
その後、比較例１と同様の方法にて反応及び精製操作を行い、１８F−ＦＤＧを合成した。得られた１８F−ＦＤＧにつき、比較例１と同様の方法を用いて１８F−ＦＤＧの合成収率を求めた。また、比較例１と同様の方法にて放射化学的純度を求め、１８F−ＦＤＧが９５％以上の放射化学的純度で得られていることを確認した。合成操作は、９回繰り返し行った。【００３９】
結果を、図２中に示す。本法による１８F−ＦＤＧの合成収率は、７５．２７±３．１０％であり、従来法（比較例１）と比べて高収率で１８F−ＦＤＧを得ることができ、かつ収率のばらつきも小さいことが示された。
以上のように、本発明に係る製造方法を用いることにより、１８F−ＦＤＧの合成収率を向上させることができ、かつ、収率を安定させることが可能であることが示された。
【産業上の利用可能性】
【００４０】
本発明に係る放射性フッ素標識化合物の製造方法は、放射性医薬品の一つである１８Ｆ−ＦＤＧの製造に利用でき、核医学検査の分野で有用である。
【図面の簡単な説明】
【００４１】
【図１】本発明に係る方法を実施するための合成装置の一例を示す系統図。
【図２】本発明に係る方法による１８F−ＦＤＧの合成収率及び従来法による１８F−ＦＤＧの合成収率を示す図。
【符号の説明】
【００４２】
１                反応容器
２                陰イオン交換カラム
３〜５、８        試薬容器
６                ヘリウムボンベ
７                加熱装置
９                精製カラム
１０              １８F−ＦＤＧ回収容器
１１              １８Ｏ濃縮水回収容器
１２              １８F貯蔵容器
１００ａ〜ｅ、ｈ  三方活栓
１００ｆ、ｇ      開閉バルブ
【図１】
2007063940.tif 000003
【図２】
2007063940.tif 000004
【国際調査報告】
2007063940.tif 000005
2007063940.tif 000006