【手続補正書】
【提出日】平成20年9月26日(2008.9.26)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2008519035.tif 000001
（式中、
Ａは、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２及び−Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ２から選択され；
Ｒ２及びＲ２ａは、共に水素原子であるか、又はＲ２及びＲ２ａは一緒に０であり；
Ｒ３は、水素原子、低級アルキル基、アルケニル基、アリール基、複素環基、ベンジル基及びヒドロキシアルキル基から選択され；
Ｒ４は、水素原子、ヒドロキシ基、アミノ基、低級アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、及びヒドロキシ基又はカルボニル基で置換されたＣ１−Ｃ２０のアルキル基から選択され；
Ｒ１１は、水素原子であり；
Ｒ１２は、水素原子、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、及び−ＮＲ１３Ｒ１４から選択され、
又はＲ１１及びＲ１２は、一緒になってカルボニル又はビニル置換基を形成し；
Ｒ１３及びＲ１４は、独立して、水素原子及びＣ１〜Ｃ７炭化水素から選択され；そして、
破線は、任意の二重結合を示している）
で表される化合物。
【請求項２】
Ｒ２及びＲ２ａは、水素原子であり；
Ｒ３は、水素原子、シクロプロピル基、及びシクロブチル基、ビニル基及びテトラヒドロフラニル基から選択され；
Ｒ４は、水素原子及びヒドロキシル基から選択され；
Ｒ１１は、水素原子であり；
Ｒ１２は、水素原子及びヒドロキシ基から選択され；又は、
Ｒ１１及びＲ１２は、一緒になって、カルボニル基を形成する
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式：
【化２】
2008519035.tif 000002
（式中、
Ｒ２及びＲ２ａは、共に水素原子であるか、又は、Ｒ２及びＲ２ａは一緒に、０であり；
Ｒ３は、水素原子、低級アルキル基、アルケニル基、アリール基、複素環基、ベンジル基、及びヒドロキシアルキル基から選択され；
Ｒ４は、水素原子、ヒドロキシ基、アミノ基、低級アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基及びヒドロキシ基又はカルボニル基で置換されたＣ１−Ｃ２０のアルキル基から選択され；
Ｒ１１は、水素原子であり；
Ｒ１２は、水素原子、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、及び−ＮＲ１３Ｒ１４から選択され、
又は、Ｒ１１及びＲ１２は一緒になって、カルボニル又はビニル置換基を形成し；
Ｒ１３及びＲ１４は、独立して、水素原子及びＣ１〜Ｃ７炭化水素から選択され；そして、
破線は、任意の二重結合を示す）
で表される請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２及びＲ２ａは、水素原子であり；
Ｒ３は、水素原子、シクロプロピル基、及びシクロブチル基、ビニル基及びテトラヒドロフラニル基から選択され；
Ｒ４は、水素原子及びヒドロキシル基から選択され；
Ｒ１１は、水素原子であり；
Ｒ１２は、水素原子及びヒドロキシ基から選択され；又は、
Ｒ１１及びＲ１２は一緒になって、カルボニル基を形成する
請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
【化３】
2008519035.tif 000003
【化４】
2008519035.tif 000004
の群から選択される請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
式：
【化５】
2008519035.tif 000005
（式中、
Ｒ２及びＲ２ａは、共に水素原子であるか、又は、Ｒ２及びＲ２ａは一緒に０であり；
Ｒ３は、水素原子、低級アルキル基、アルケニル基、アリール基、複素環基、ベンジル基及びヒドロキシアルキル基から選択され；
Ｒ４は、水素原子、ヒドロキシ基、アミノ基、低級アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基及びヒドロキシ基又はカルボニル基で置換されたＣ１−Ｃ２０のアルキル基から選択され；
Ｒ１１は、水素原子であり；
Ｒ１２は、水素原子、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、及びＮＲ１３Ｒ１４から選択され；又は、
Ｒ１１及びＲ１２一緒になって、カルボニル又はビニル置換基を形成し；
Ｒ１３及びＲ１４は、独立して、水素原子及びＣ１〜Ｃ７炭化水素から選択され；そして、
破線は、任意の二重結合を示す）
で表される請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２及びＲ２ａは、水素原子であり；
Ｒ３は、水素原子、シクロプロピル基、及びシクロブチル基、ビニル基及びテトラヒドロフラニル基から選択され；
Ｒ４は、水素原子及びヒドロキシル基から選択され；
Ｒ１１は、水素原子であり；
Ｒ１２は、水素原子及びヒドロキシ基から選択され；又は、
Ｒ１１及びＲ１２は一緒になって、カルボニル基を形成する
請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物を有効成分として含む、医薬。
【請求項９】
請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物をオピオイド受容体に接触させることを特徴とする医薬であって、オピオイド受容体により仲介される反応の変化による疾患又は病態を治療するための、請求項８に記載の前記医薬。
【請求項１０】
前記疾患又は病態が、痛み、痒み、下痢、過敏性腸症候群、胃腸の運動障害、肥満、呼吸障害、痙攣、咳、痛覚過敏及び薬物中毒からなる群から選択される、請求項９に記載の医薬。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３３】
《実施例３：３−メトキシ−４−ヒドロキシ−６−オキソ−モルヒネ誘導体７の合成》
【化１５】
2008519035.tif 000006
Ｃｏｏｐら［（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４２，１６７３−１６７９（１９９９）及びＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ ５０，３９−４２（１９９９））］の手段を使用し、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中で１．５２Ｍ，１．６ｍＬ，２．５０ｍｍｏｌ）を、−７８℃でＴＨＦ中のコデインの溶液（１５０ｍｇ，０．５０１ｍｍｏｌ）に添加した。−７８℃で１時間撹拌後、少し黄色の溶液を室温に温め、その後２０分間撹拌した。反応を水（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物を３回クロロホルムで抽出した。混合された有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過及び濃縮し、固体残渣を得た。固体残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ１５：１：０．１）により精製し、白色の泡（１１４ｍｇ，０．３８１ｍｍｏｌ，７６％）としてデヒドロ化合物７を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．６８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．０，２．０Ｈｚ），６．４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．００（ｂｓ，１Ｈ），５．８９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．０，３．０Ｈｚ），４．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．２２（ｍ，１Ｈ），３．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１８．５Ｈｚ），２．８９（ｓ，１Ｈ），２．６５（ｍ，１Ｈ），２．５４（ｍ，１Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ），２．０７（ｍ，１Ｈ），１．９０（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１９９．３８，１４９．５３，１４４．９１，１４４．５８，１３０．７５，１３０．１８，１２２．８６，１１８．１０，１０８．７１，５５．９３，５５．８０，４８．８８，４７．０２，４６．９５，４２．５２，４０．４７，３６．１９，２４．３２；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３００（Ｍ＋Ｈ）＋；分析 計算値Ｃ１８Ｈ２１ＮＯ３・０．５Ｈ２Ｏ：Ｃ７０．１１，Ｈ７．１９，Ｎ４．５４。実測値：Ｃ６９．９４，Ｈ６．８７，Ｎ４．３８
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３５】
《実施例５：３−カルボキサミド−４−ヒドロキシ−ヒドロコドン誘導体１７の合成》
【化１７】
2008519035.tif 000007
（Ａ）モルヒネ−３−カルボニトリル誘導体１３の合成
モルヒネ−３−トリフレートを、Ｗｅｎｔｌａｎｄら［（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３，３５５８−３５６５（２０００））］に記載された手段により調整し、その後、（４２０ｍｇ，１．００７ｍｍｏｌ）となるように、窒素雰囲気中でシアン化亜鉛（３５４ｍｇ，３．０２２ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｏ）（１１６ｍｇ，０．１０１ｍｍｏｌ）とともに乾燥したフラスコに添加した。その後、フラスコをコンデンサーに取り付け、セプタムで密封し、真空にし、アルゴンで真空を元に戻すことを５サイクル行った。乾燥ＤＭＦ（２．０ｍＬ）をシリンジにより添加し、得られる混合物を２０時間、１２０℃で撹拌した。その後、反応を２５℃に冷却し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸塩溶液で１回洗浄し、水で２回洗浄し、ブラインで１回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥、濾過及び濃縮し、固体残渣を得た。固体残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ ３０：１：０．１）により精製し、白色固体（１９５ｍｇ，０．６６３ｍｍｏｌ，６６％）として１３を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），５．７１（ｍ，１Ｈ），５．３０（ｍ，１Ｈ），５．０２（ｍ，１Ｈ），４．２４（ｂｓ，１Ｈ），３．３８（ｍ，１Ｈ），３．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１９．８Ｈｚ），２．６８（ｍ，３Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｍ，１Ｈ），１．８５（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２９５（Ｍ＋Ｈ）＋；分析計算値Ｃ１８Ｈ１８Ｎ２Ｏ２・０．１２５Ｈ２Ｏ：Ｃ７２．８９，Ｈ６．２０，Ｎ９．４４。実測値：Ｃ７２．７４，Ｈ６．１４，Ｎ９．２８。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４５】
《実施例７：３−カルボキサミド−４−ヒドロキシ−ナルトレキソン誘導体２４の合成》
【化１９】
2008519035.tif 000008
３２５メッシュ亜鉛粉（１６７９ｍｇ，２５．８３ｍｍｏｌ）を、ニトリル２３（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ３９（１９），２９０７−２９１０（１９９８）Ｋｕｂｏｔａらの方法を使用）（４５２ｍｇ，１．２９ｍｍｏｌ）を含む５０ｍＬフラスコに添加し、その後に氷酢酸及び１２Ｍ塩酸１．２９ｍＬを添加した。コンデンサーを取り付け、その後反応混合物を１２５℃で３時間還流した。亜鉛ボールは、フラスコの底で形成した。反応を０℃に冷却し、濃縮ＮＨ４ＯＨを滴下で添加し、ｐＨを約１０に調製した。白色スラリーの形成を観察した。混合物を塩化メチレン（１００ｍＬ×３）で抽出した。その有機相を硫酸ナトリウムで乾燥及び濃縮し、淡黄色の泡（４８４ｍｇ）を得た。その泡状の物質をフラッシュクロマトグラフィー（２５：１：０．１ ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）の使用により生成し、白色の泡（２６４ｍｇ，０．７１３ｍｍｏｌ，５５％）として３及び白色の固体（１００ｍｇ，０．２８１ｍｍｏｌ，２２％）として２４を得た。ｍｐ２６８−２７０℃；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１２．９９（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．６０−５．４０（ｂｓ，２Ｈ），４．５２（ｂｓ，１Ｈ），３．１１（ｍ，１Ｈ），３．００−２．８０（ｍ，３Ｈ），２．６０（ｍ，１Ｈ），２．３１（ｍ，２Ｈ），２．１０−１．７０（ｍ，４Ｈ），１．６０−１．３５（ｍ，５Ｈ），１．１８（ｍ，１Ｈ），０．８３（ｍ，１Ｈ），０．５０（ｍ，２Ｈ），０．１０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３００（Ｍ＋Ｈ）＋；分析計算値Ｃ２１Ｈ２８Ｎ２Ｏ３０．３７５Ｈ２Ｏ：Ｃ６９．４４，Ｈ７．９８，Ｎ７．７１実測値：Ｃ６９．４６，Ｈ８．１１，Ｎ７．４２．［α］２５Ｄ＝−８５．０°（ｃ＝０．４０，ＣＨＣｌ３）。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４６】
《実施例８：３−チオカルボキサミド−４−ヒドロキシ−ナルトレキソン誘導体２６の合成》
【化２０】
2008519035.tif 000009
（Ａ）３−カルボニトリル−４−ヒドロキシ−ナルトレキソン誘導体２５の合成
３２５メッシュ亜鉛粉（１２６ｍｇ，１．９４ｍｍｏｌ）及びアンモニア塩酸塩（１４８ｍｇ，２．７７ｍｍｏｌ）を、ニトリル２３（１０１ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）を含む５０ｍＬフラスコに添加し、その後４ｍＬのＥｔＯＨ：Ｈ２Ｏ（２０：１）を添加した。コンデンサーを取り付け、その後反応混合物を９５℃で３時間還流した。反応を室温に冷却し、セライトケークを通して濾過した。セライトをＭｅＯＨで洗浄した。濾過液を濃縮し、その後ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ×３）及び４０ｍＬ水中のＮＨ４ＯＨ（ｐＨ８〜９）で分配した。有機相を混ぜ合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥及び濃縮し、固体（１０６ｍｇ）を得た。その固体をフラッシュクロマトグラフィー（２５：１：０．１ ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）の使用により精製し、白色の固体（６３ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ，６２％）として２５を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），７．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），５．１２（ｂｓ，１Ｈ），３．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ），３．４０−２．６０（ｍ，６Ｈ），２．４１（ｓ，２Ｈ），２．３０−１．７５（ｍ，５Ｈ），１．６０（ｍ，１Ｈ），０．８８（ｍ，１Ｈ），０．５６（ｍ，２Ｈ），０．１４（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３００（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］２５Ｄ＝−６４．３（ｃ＝０．５６°，ＥｔＯＨ）。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４７】
（Ｂ）３−チオカルボキサミド−４−ヒドロキシ−ナルトレキソン誘導体２６
ニトリル２５（４９ｍｇ，０．１３９ｍｍｏｌ）と水（２ｍＬ）及びエタノール（４ｍＬ）中のＯ，Ｏ−ジエチル−ジチオリン酸（４７５μＬ，２．７８ｍｍｏｌ）との混合物を８０℃、２２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）及びＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ×３）で分配した。有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、黄色の固体（５６ｍｇ）として２６を得た。その固体を、フラッシュクロマトグラフィー（４０：１：０．１ ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）を使用して精製し、黄色の泡（３６ｍｇ，０．０９３ｍｍｏｌ，６７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１２．２４（ｓ，１Ｈ），７．２０−７．０６（ｍ，３Ｈ），６．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），４．７２（ｂｓ，１Ｈ），４．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ），３．１４（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｍ，２Ｈ），２．９４−２．７０（ｍ，２Ｈ），２．６５（ｍ，１Ｈ），２．２０−１．７０（ｍ，６Ｈ），０．８７（ｍ，１Ｈ），０．５５（ｍ，２Ｈ），０．１２（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３００（Ｍ＋Ｈ）＋；分析計算値Ｃ２１Ｈ２６Ｎ２Ｏ３Ｓ０．２５Ｈ２Ｏ：Ｃ６４．５１，Ｈ６．８３，Ｎ７．１６実測値：Ｃ６４．５０，Ｈ６．６１，Ｎ６．９４．［α］２５Ｄ＝＋８５．０°（ｃ＝０．２０，ＣＨＣｌ３）。