(57)【要約】5-メチル‐2‐(ピペラジン-1-イル)ベンゼンスルホン酸の新規な塩形態又は溶媒和物提供する。本発明は、5-メチル‐2‐(ピペラジン-1-イル)ベンゼンスルホン酸  塩酸塩、5-メチル‐2‐(ピペラジン-1-イル)ベンゼンスルホン酸  カルシウム塩および5-メチル‐2‐(ピペラジン-1-イル)ベンゼンスルホン酸  2,2,2-テトラフルオロエタノール和物に関するものである。【特許請求の範囲】
【請求項１】
5-メチル‐2‐(ピペラジン-1-イル)ベンゼンスルホン酸  塩酸塩。
【請求項２】
粉末X線回折パターンにおいて、ブラッグ角（2θ）9.6°、12.1°、14.8°、22.7°及び23.5°（それぞれ±0.2°）に回折ピークを有する請求項１に記載の5-メチル‐2‐(ピペラジン-1-イル)ベンゼンスルホン酸  塩酸塩。
【請求項３】
図１の粉末X線回折パターンにおけるブラッグ角（２θ）からなる粉末X線パターンと実質的に同一の粉末X線パターンを有する5-メチル‐2‐(ピペラジン-1-イル)ベンゼンスルホン酸  塩酸塩。
【請求項４】
5-メチル‐2‐(ピペラジン-1-イル)ベンゼンスルホン酸  カルシウム塩。
【請求項５】
粉末X線回折パターンにおいて、ブラッグ角（2θ）5.3°、7.5°、9.1°、10.3°及び27.1°（それぞれ±0.2°）に回折ピークを有する請求項４に記載の5-メチル‐2‐(ピペラジン-1-イル)ベンゼンスルホン酸  カルシウム塩。
【請求項６】
図２の粉末X線回折パターンにおけるブラッグ角（２θ）からなる粉末X線パターンと実質的に同一の粉末X線パターンを有する5-メチル‐2‐(ピペラジン-1-イル)ベンゼンスルホン酸  カルシウム塩。
【請求項７】
5-メチル‐2‐(ピペラジン-1-イル)ベンゼンスルホン酸  2,2,2-テトラフルオロエタノール和物。
【請求項８】
粉末X線回折パターンにおいて、ブラッグ角（2θ）14.8°、18.9°、24.7°、30.0°及び31.8°（それぞれ±0.2°）に回折ピークを有する請求項７に記載の5-メチル‐2‐(ピペラジン-1-イル)ベンゼンスルホン酸  2,2,2-テトラフルオロエタノール和物。
【請求項９】
図５の粉末X線回折パターンにおけるブラッグ角（２θ）からなる粉末X線パターンと実質的に同一の粉末X線パターンを有する5-メチル‐2‐(ピペラジン-1-イル)ベンゼンスルホン酸  2,2,2-テトラフルオロエタノール和物。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれかに記載の5-メチル‐2‐(ピペラジン-1-イル)ベンゼンスルホン酸の塩又は溶媒和物から成る医薬原体。
【請求項１１】
請求項１〜９のいずれかに記載の5-メチル‐2‐(ピペラジン-1-イル)ベンゼンスルホン酸の塩又は溶媒和物を有効成分とする医薬組成物。
【請求項１２】
虚血性心疾患又は虚血性循環器障害の予防又は／及び治療に用いる請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
心筋梗塞、狭心症、心不全、高血圧、不整脈、心筋症、心拡張障害、神経系障害、脳血管障害で、虚血性脳血管障害又は糖尿病由来虚血性心疾患における心不全若しくは不整脈等の予防又は／及び治療に用いる請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
循環器疾患の予防及び／又は治療のための薬剤であって、経皮的冠動脈インターベーションを受ける患者に投与する請求項１１に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、5-メチル‐2‐(ピペラジン-1-イル)ベンゼンスルホン酸の新規塩及びこれを有効成分とする医薬に関する。本発明は、5-メチル‐2‐(ピペラジン-1-イル)ベンゼンスルホン酸の新規溶媒和物及びこれを有効成分とする医薬に関する。
【背景技術】
【０００２】
一般にフリー体で結晶化した形態とカウンターイオンの共存下で結晶化した塩形態とでは、結晶構造が異なるため、これに起因して、イオン性、溶解性、安定性、流動性、製造性等様々な物性が異なることが期待できる。しかし、フリー体の結晶とは異なる塩形態の結晶が製造可能かどうかについては、対象となる物質の物性に起因するところが大きく、実際に様々な製造方法の検討を実施しない限り、特定の物質が塩を形成するか否かを明らかにすることはできない。例えば、カウンターイオンの種類、結晶化時の溶媒、温度調整、濃度調整等、様々な因子の組み合わせを種々検討しても、特定の物質の塩形態を得ることが出来ない場合もある。当然、得られた塩形態の結晶体について、種々の物性を測定しない限り、医薬品として品質の担保された塩形態かどうかを判定することもできない。【０００３】
下記一般式（Ｉ）【０００４】
【化１】
2008010567.tif 000002
【０００５】
（式中、Ｒ1 は水素原子、Ｃ1−Ｃ6 のアルキル基、Ｃ3−Ｃ7 のシクロアルキル基、Ｃ1−Ｃ4 のハロゲン化アルキル基、ハロゲン原子、又はＣ6−Ｃ12のアリール基を表し；Ｒ2 は水素原子、Ｃ1−Ｃ6 のアルキル基、又はシアノ基、ニトロ基、Ｃ1−Ｃ6 のアルコキシ基、ハロゲン原子、Ｃ1−Ｃ6 のアルキル基、及びアミノ基からなる群から選ばれる１又は２以上の置換基を有していても良いＣ7−Ｃ12のアラルキル基を表し；ｎは１から４の整数を表す）
で表されるアミノベンゼンスルホン酸誘導体もしくはその塩又はそれらの水和物もしくは溶媒和物は心筋又は血管平滑筋の細胞内カルシウムイオンの過蓄積を抑制することが知られている（特許文献１）。これらの化合物のうち、下記式（II）【０００６】
【化２】
2008010567.tif 000003
【０００７】
で表される5-メチル‐2‐(ピペラジン-1-イル)ベンゼンスルホン酸（特許文献１では、2-(1-ピペラジニル)-5-メチルベンゼンスルホン酸と表現；特許文献１の実施例に開示された化合物No.12の物質；以下、「化合物A」と称することもある。）は、心筋細胞内へのカルシウムイオンの過剰流入を顕著に抑制するとともに、高い安全性を有しており、心疾患の治療剤及び／又は予防剤の有効成分として極めて有用であることが期待されている。【０００８】
しかしながら、5-メチル‐2‐(ピペラジン-1-イル)ベンゼンスルホン酸がどのような塩を形成するかについて具体的な記載はされていない。更に、5-メチル‐2‐(ピペラジン-1-イル)ベンゼンスルホン酸  一水和物以外がどのような溶媒和物を形成するかについて具体的な記載はされていない。【０００９】
【特許文献１】特開平3-7263号公報、欧州特許出願公開第390654号明細書
【特許文献２】特開平9−221479号公報、欧州特許出願公開0779283号明細書
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明の課題は、5-メチル‐2‐(ピペラジン-1-イル)ベンゼンスルホン酸の新規塩形態を提供することにある。【００１１】
本発明の課題は、5-メチル‐2‐(ピペラジン-1-イル)ベンゼンスルホン酸の新規溶媒和物を提供することにある
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明者らは上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、5-メチル‐2‐(ピペラジン-1-イル)ベンゼンスルホン酸の塩形態や溶媒和物を見出し、本発明を完成するに到った。
即ち、本発明の要旨は以下の通りである。
（１）5-メチル‐2‐(ピペラジン-1-イル)ベンゼンスルホン酸  塩酸塩。
（２）粉末X線回折パターンにおいて、ブラッグ角（2θ）9.6°、12.1°、14.8°、22.7°及び23.5°（それぞれ±0.2°）に回折ピークを有する前記（１）に記載の5-メチル‐2‐(ピペラジン-1-イル)ベンゼンスルホン酸  塩酸塩。
（３）図１の粉末X線回折パターンにおけるブラッグ角（２θ）からなる粉末X線パターンと実質的に同一の粉末X線パターンを有する5-メチル‐2‐(ピペラジン-1-イル)ベンゼンスルホン酸  塩酸塩。
（４）5-メチル‐2‐(ピペラジン-1-イル)ベンゼンスルホン酸  カルシウム塩。
（５）粉末X線回折パターンにおいて、ブラッグ角（2θ）5.3°、7.5°、9.1°、10.3°及び27.1°（それぞれ±0.2°）に回折ピークを有する前記（４）に記載の5-メチル‐2‐(ピペラジン-1-イル)ベンゼンスルホン酸  カルシウム塩。
（６）図２の粉末X線回折パターンにおけるブラッグ角（２θ）からなる粉末X線パターンと実質的に同一の粉末X線パターンを有する5-メチル‐2‐(ピペラジン-1-イル)ベンゼンスルホン酸  カルシウム塩。
（７）5-メチル‐2‐(ピペラジン-1-イル)ベンゼンスルホン酸  2,2,2-テトラフルオロエタノール和物。
（８）粉末X線回折パターンにおいて、ブラッグ角（2θ）14.8°、18.9°、24.7°、30.0°及び31.8°（それぞれ±0.2°）に回折ピークを有する前記（７）に記載の5-メチル‐2‐(ピペラジン-1-イル)ベンゼンスルホン酸  2,2,2-テトラフルオロエタノール和物。
（９）図５の粉末X線回折パターンにおけるブラッグ角（２θ）からなる粉末X線パターンと実質的に同一の粉末X線パターンを有する5-メチル‐2‐(ピペラジン-1-イル)ベンゼンスルホン酸  2,2,2-テトラフルオロエタノール和物。
（１０）前記（１）〜前記（９）のいずれかに記載の5-メチル‐2‐(ピペラジン-1-イル)ベンゼンスルホン酸の塩又は溶媒和物から成る医薬原体。
（１１）前記（１）〜前記（９）のいずれかに記載の5-メチル‐2‐(ピペラジン-1-イル)ベンゼンスルホン酸の塩又は溶媒和物を有効成分とする医薬組成物。
（１２）虚血性心疾患又は虚血性循環器障害の予防又は／及び治療に用いる前記（１１）に記載の医薬組成物。
（１３）心筋梗塞、狭心症、心不全、高血圧、不整脈、心筋症、心拡張障害、神経系障害、脳血管障害で、虚血性脳血管障害又は糖尿病由来虚血性心疾患における心不全若しくは不整脈等の予防又は／及び治療に用いる前記（１１）に記載の医薬組成物。
（１４）循環器疾患の予防及び／又は治療のための薬剤であって、経皮的冠動脈インターベーションを受ける患者に投与する前記（１１）に記載の医薬組成物。
【発明の効果】
【００１３】
本発明によれば、5-メチル‐2‐(ピペラジン-1-イル)ベンゼンスルホン酸の新規な塩形態である塩酸塩及びカルシウム塩を提供することができる。【００１４】
本発明によれば、5-メチル‐2‐(ピペラジン-1-イル)ベンゼンスルホン酸の新規な溶媒和物である2,2,2-テトラフルオロエタノール和物を提供することができる。【００１５】
本発明の塩および溶媒和物は保存時に重量変化は認められず、医薬品の原薬として安定的に供給することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】5-メチル‐2‐(ピペラジン-1-イル)ベンゼンスルホン酸  塩酸塩の粉末X線回折図を示す図である。
【図２】5-メチル‐2‐(ピペラジン-1-イル)ベンゼンスルホン酸  カルシウム塩の粉末X線回折図を示す図である。
【図３】5-メチル‐2‐(ピペラジン-1-イル)ベンゼンスルホン酸  塩酸塩の熱分析測定図を示す図である。
【図４】5-メチル‐2‐(ピペラジン-1-イル)ベンゼンスルホン酸  カルシウム塩の熱分析測定図を示す図である。
【図５】5-メチル‐2‐(ピペラジン-1-イル)ベンゼンスルホン酸  2,2,2-テトラフルオロエタノール和物の粉末X線回折図を示す図である。
【図６】5-メチル‐2‐(ピペラジン-1-イル)ベンゼンスルホン酸  2,2,2-テトラフルオロエタノール和物の熱分析測定図を示す図である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】
本発明の「5-メチル‐2‐(ピペラジン-1-イル)ベンゼンスルホン酸」とは、下記の構造式（II）で表される化合物であり、本発明の新規は塩形態とは下記化合物の塩酸塩若しくはカルシウム塩である。また、本発明の新規な溶媒和物形態とは2,2,2-テトラフルオロエタノール和物である。【００１８】
【化３】
2008010567.tif 000004
【００１９】
これらの塩または溶媒和物は、それぞれ、後述する実施例に示すような物理化学的性質を有する。【００２０】
本発明の塩または溶媒和物は、心筋又は血管平滑筋の細胞内カルシウムイオン過蓄積の抑制作用、ナトリウム／カルシウム交換系の阻害作用、細胞内ナトリウムイオン過蓄積の抑制作用を有する。従って、本発明の塩を有効成分とする医薬は、細胞内カルシウムイオン過蓄積及び／又は細胞内ナトリウムイオン過蓄積に起因する循環器系疾患の治療及び／又は予防に有用である。【００２１】
本発明の塩または溶媒和物を有効成分とする医薬は、虚血性心疾患や虚血性循環器障害の治療及び/または予防に有効であり、好ましくは、心筋梗塞、狭心症、心不全、高血圧、不整脈、心筋症、心拡張障害、神経系障害、脳血管障害、虚血性脳血管障害、糖尿病由来の虚血性心疾患における心不全若しくは不整脈等の治療及び／又は予防に有効である。【００２２】
本発明の塩または溶媒和物を有効成分とする医薬は、循環器障害の予防又は／及び治療のための薬剤であって、経皮的冠動脈インターベーションを受ける患者に投与するための薬剤として有効であり、当該患者の心筋梗塞等の治療に有効である。【００２３】
本発明における虚血性循環器障害とは、血栓形成等による何らかの原因により血管が途絶されることにより生じる循環器の障害であり、具体的には心筋梗塞又は狭心症を挙げることができる。本発明において心筋梗塞の好ましい態様としてはST上昇型心筋梗塞（STEMI）を挙げることができる。【００２４】
本発明の塩または溶媒和物を医薬品として投与する場合は、常法によりヒトに経口又は非経口で適用される。経口投与のための剤形としては、顆粒剤、細粒剤、散剤、錠剤、硬カプセル剤、軟カプセル剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤又は液剤等が挙げられる。また、非経口投与のための剤形としては、注射剤、坐剤、経皮剤等が挙げられる。【００２５】
本発明の塩または溶媒和物を有効成分とする医薬組成物は、固体、もしくは液体の医薬用担体又は賦形剤、安定剤、潤滑剤、甘味剤、保存剤、懸濁化剤等の通常用いられる医薬用添加剤とともに含まれており、予防上及び／又は治療上の有効成分の担体成分に対する含有割合は１重量％−９０重量％の範囲が好ましい。【００２６】
本発明の塩または溶媒和物を有効成分として用いる場合の投与量は、予防や治療の目的、予防や治療すべき疾患の種類、患者の症状、体重、年齢や性別等を考慮して適宜各有効成分毎に決定すればよいが、通常の場合、成人一日あたり非経口投与により０．００１ｍｇ〜１００ｍｇ程度、経口投与により０．０１ｍｇ〜１０００ｍｇ程度を投与することができる。このような投与量を１日あたり１〜数回に分けて投与するのが望ましい。【００２７】
本発明の塩または溶媒和物の製造方法としては、化合物を適当な溶媒に溶解させた後、酸（又は塩基）性化合物や有機溶媒等を適当量添加させ固形物を得る方法が用いられる。この時塩若しくは溶媒和物の形成を確認する方法として、通常、元素分析や単結晶X線構造解析等が用いられる。本発明の塩や溶媒和物も元素分析や単結晶X線構造解析等を用いることにより、5-メチル‐2‐(ピペラジン-1-イル)ベンゼンスルホン酸  塩酸塩、5-メチル‐2‐(ピペラジン-1-イル)ベンゼンスルホン酸  カルシウム塩または5-メチル‐2‐(ピペラジン-1-イル)ベンゼンスルホン酸  2,2,2-テトラフルオロエタノール和物の形成を確認することができる。
【実施例】
【００２８】
以下、実施例により本発明についてさらに詳細に説明するが、本発明はその要旨を超えない限り以下の実施例に限定されるものではない。
（実施例で使用した機器等の説明）
各塩の結晶形態の確認には、粉末X線回折装置（Bruker社製）GADDS検出器システム及び熱分析装置（Mettler-Toledo社製）DSC822eシステムを用いた。
粉末X線回折図の測定は、室温にてモノクロメータにCuKαを用いて、1.5〜41.5°の２θ角度範囲を測定した。
熱分析の測定は、毎分50mLの乾燥窒素ガスの気流中、25〜300℃までの温度範囲で毎分20℃の昇温速度条件にて測定した。
本発明の溶媒和物形態の確認には、粉末X線回折装置（Bruker社製）GADDS検出器システム及び熱分析装置（Mettler-Toledo社製）DSC822eシステムを用いた。粉末X線回折図の測定は、室温にてモノクロメータにCuKαを用いて、1.5〜41.5°の２θ角度範囲を測定した。熱分析の測定は、毎分50mLの乾燥窒素ガスの気流中、25〜300℃までの温度範囲で毎分20℃の昇温速度条件にて測定した。
5-メチル‐2‐(ピペラジン-1-イル)ベンゼンスルホン酸  一水和物（以下、「カルダレット」と称することもある。）は、特許文献２の例１に記載の方法に従って製造したものを使用した。【００２９】
（実施例１）5-メチル‐2‐(ピペラジン-1-イル)ベンゼンスルホン酸  塩酸塩
75mgの5-メチル‐2‐(ピペラジン-1-イル)ベンゼンスルホン酸  一水和物を1mLのシクロヘキサノンに加え、これに5-メチル‐2‐(ピペラジン-1-イル)ベンゼンスルホン酸  一水和物に対して1.1倍モル相当の塩酸を加え、60℃で30分間攪拌した。その後、徐々に冷却（2℃/hr）をして5℃にて72時間結晶を熟成させ、白色の固体を得た。【００３０】
（実施例２）5-メチル‐2‐(ピペラジン-1-イル)ベンゼンスルホン酸  カルシウム塩
75mgの5-メチル‐2‐(ピペラジン-1-イル)ベンゼンスルホン酸  一水和物を1mLのジイソプロピルエーテルに加え、これに５−メチル−２−（１−ピペラジニル）ベンゼンスルホン酸  一水和物に対して1.1倍モル相当の酢酸カルシウムを加え、60℃で30分間攪拌した。その後、序々に冷却（2℃/hr）をして25℃にて72時間結晶を熟成させ、白色の固体を得た。
（試験例１）粉末X線回折測定
実施例１、２で得られた白色個体を、それぞれサンプル１（塩酸塩）、サンプル２（カルシウム塩）とし、以下の条件で粉末X線回折を測定した。
測定条件
装置        ：Bruker 社製  D8
X線源      ：CuKα
検出器      ：GADDS(Hi-STAR)
測定範囲    ：1.5〜41.5°（２θ）
測定温度    ：室温
サンプル１（塩酸塩）、サンプル２（カルシウム塩）の粉末X線回折パターンをそれぞれ図1、図2に示す。
サンプル１（塩酸塩）の特徴的なピークは２θで表わされる回折角度として9.6、12.1、14.8、22.7及び23.5°（それぞれ±0.2°）であった。このX線回折図のパターンは、これまでに知られている5-メチル‐2‐(ピペラジン-1-イル)ベンゼンスルホン酸の結晶X線回折図のパターンと全く異なるものであり、新規の結晶であることが確認された。
サンプル２（カルシウム塩）の特徴的なピークは２θで表わされる回折角度として5.3、7.5、9.1、10.3及び27.1°（それぞれ±0.2°）であった。このX線回折図のパターンは、これまでに知られている5-メチル‐2‐(ピペラジン-1-イル)ベンゼンスルホン酸の結晶X線回折図のパターンと全く異なるものであり、新規の結晶であることが確認された。
（試験例２）熱分析測定
実施例１、２で得られた白色個体を、それぞれサンプル１（塩酸塩）、サンプル２（カルシウム塩）とし、以下の条件で熱分析測定を実施した。
測定条件
装置      ：Metter-Toledo社製  DSC822e
昇温速度  ：20℃/min
雰囲気    ：乾燥窒素ガス  50mL/min
測定温度  ：２５〜３００℃
サンプル１（塩酸塩）、サンプル２（カルシウム塩）の熱分析測定結果をそれぞれ図３、図４に示す。
サンプル１（塩酸塩）、サンプル２（カルシウム塩）ともに、200℃まで目立った吸発熱のピークは観測されず安定な結晶であることが確認された。従って、本発明の塩は医薬品の原薬として安定的に供給することができる。
（実施例３）5-メチル‐2‐(ピペラジン-1-イル)ベンゼンスルホン酸  2,2,2-テトラフルオロエタノール和物。【００３１】
25mgの5-メチル‐2‐(ピペラジン-1-イル)ベンゼンスルホン酸  一水和物に2,2,2-テトラフルオロエタノール約1mLを徐々に加えながら80℃に加温し攪拌し、系内が懸濁状態であることを確認した後、熱時ろ過を行い、80℃における飽和溶液を調製する。この飽和溶液に、2,2,2-テトラフルオロエタノールと同体積の水を加えて白色の固体を得た。
（試験例３）粉末X線回折測定
実施例３で得られた固体を、サンプル３（2,2,2-テトラフルオロエタノール水和物）とし、以下の条件で粉末X線回折を測定した。
測定条件
装置        ：Bruker 社製  D8
X線源      ：CuKα
検出器      ：GADDS(Hi-STAR)
測定範囲    ：1.5〜41.5°（２θ）
測定温度    ：室温
サンプル３（2,2,2-テトラフルオロエタノール水和物）の粉末X線回折パターンをそれぞれ図５に示す。
サンプル３（2,2,2-テトラフルオロエタノール水和物）の特徴的なピークは２θで表わされる回折角度として14.8、18.9、24.7、30.0及び31.8°（それぞれ±0.2°）であった。このX線回折図のパターンは、これまでに知られている5-メチル‐2‐(ピペラジン-1-イル)ベンゼンスルホン酸の結晶X線回折図のパターンと全く異なるものであり、新規の結晶であることが確認された。
（試験例４）熱分析測定
実施例３得られた固体を、サンプル３（2,2,2-テトラフルオロエタノール水和物結晶）とし、以下の条件で熱分析測定を実施した。
測定条件
装置      ：Metter-Toledo社製  DSC822e
昇温速度  ：20℃/min
雰囲気    ：乾燥窒素ガス  50mL/min
測定温度  ：２５〜３００℃
サンプル３（2,2,2-テトラフルオロエタノール水和物結晶）の熱分析測定結果をそれぞれ図６に示す。
サンプル３（2,2,2-テトラフルオロエタノール水和物結晶）は、80℃付近まで目立った吸発熱のピークは観測されず安定な結晶であることが確認された。また、これらの熱分析測定におけるヒートグラムは、これまで得られたヒートグラムと異なっており、新規の結晶であることが確認された。これにより本発明の新規の結晶は医薬品の原薬として安定的に供給することができる。
【産業上の利用可能性】
【００３２】
本発明によれば、心疾患の予防又は治療剤の有効成分として有効であることが期待されている5-メチル‐2‐(ピペラジン-1-イル)ベンゼンスルホン酸の新規な塩形態を提供することができる。【００３３】
本発明によれば、心疾患の予防又は治療剤の有効成分として有効であることが期待されている5-メチル‐2‐(ピペラジン-1-イル)ベンゼンスルホン酸の新規な溶媒和物を提供することができる。【００３４】
本出願は、日本で出願された特願２００６−２０００７１を基礎としており、その内容は、本明細書にすべて包含されるものである。
【図１】
2008010567.tif 000005
【図２】
2008010567.tif 000006
【図３】
2008010567.tif 000007
【図４】
2008010567.tif 000008
【図５】
2008010567.tif 000009
【図６】
2008010567.tif 000010
【国際調査報告】
2008010567.tif 000011
2008010567.tif 000012
2008010567.tif 000013
2008010567.tif 000014