【手続補正書】
【提出日】平成20年3月5日(2008.3.5)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００２】
発明の分野
本発明は、カスパーゼ阻害剤ならびにその中間体である誘導体を製造するための方法に関する。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１８】
本明細書で用いる“相間移動触媒”なる用語は、水溶性アニオンを有機相中に移し得る化合物を意味する。相間移動触媒には、テトラアルキルアンモニウム塩、ホスホニウム塩およびクラウンエーテルが含まれる。相間移動触媒の例には、四置換アンモニウム塩およびインサイチュウで四置換アンモニウム塩を形成し得る三置換アミンが含まれるが、それらに限定されない。四置換アンモニウム塩には、テトラブチルアンモニウム塩、ベンジルトリメチルアンモニウム塩、テトラエチルアンモニウム塩、セチルトリメチルアンモニウム塩が含まれるが、それらに限定されず、それらの対イオンは、臭化物、塩化物、またはヨウ化物塩であり得る。いくつかの例において、相間移動触媒は、セチルトリメチルアンモニウムブロミドである。三置換アミンには、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ベンジルジエチルアミン、およびジイソプロピルエチルアミンが含まれるが、それらに限定されない。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４７】
例えば、ＸＩＶの環二重結合の還元を、水素化により行うことができる。これは、例えばＲ５がアルキルであるときのように、Ｒ５が水素化条件に安定なときに有用である。典型的な水素化条件には、約１から１００気圧、通常約１から約２０、または１から約１０気圧の範囲の圧力の水素ガス、および（例えば）１当量のＸＩＶ当たり約０．０１から０．５当量の範囲で存在する触媒が含まれる。好適な触媒には、Ｐｄ／Ｃ、Ｐｄ（ＯＨ）２、ＰｄＯ、Ｐｔ／Ｃ、ＰｔＯ２が含まれ、選択的にはＰｔ／ＣまたはＰｄ／Ｃである。好適な溶媒には、酢酸エチル、メタノール、エタノール、イソプロパノールのようなアルコール、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素、ＴＨＦ、ＤＭＥ、ジオキサンのようなエーテル溶液が含まれ、選択的にはエタノールまたはＴＨＦである。Ｒ５がアルキルまたはアラルキル、例えばベンジルであるとき、ロジウム（Ｉ）またはルテニウム（ＩＩ）のような触媒が、立体選択的還元に好ましい。そのような触媒は、前記金属をそれらの複合体の１個として、メチル−またはエチル−ＤｕＰＨＯＳ（１，１−ビス−２，５−ジアルキルホスホラノ）ベンゼン、ＤＩＯＰ（２，３−Ｏ−イソプロピリデン−２，３−ジヒドロキシ−１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン）、ＢＩＮＡＰ（２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル）、ＣＨＩＲＡＰＨＯＳ（ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン）、ＢＰＰＭ（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−２−（ジフェニルホスフィノ）メチル−４−（ジフェニルホスフィノ）ピロリジン）、ＢＰＰＦＡ（Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−［１’，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル］エチルアミン）、ＤＥＧＰＨＯＳ（Ｎ−ベンジル−３，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ピロリジン）、またはアルキル−ＢＰＥ（ビスホスホラノエタン）のようなリガンドのキラル型と反応させることにより形成される。多くの他の好適なリガンドは、当技術分野で公知である。好ましい触媒は、１，２−ビス（２，５−ジアルキル−ホスホラノ）ベンゼン（シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）トリフルオロメタンスルホン酸（ここで、アルキルは、１−８個の炭素の直鎖または分岐鎖アルキル基であり、所望によりフェニルのような芳香族炭化水素で置換されていて良い）である。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５５】
当業者に理解され得るように、Ｐ基は、必ずしもアミノ酸残基ではない。例えば、Ｐ４基は、アミノキャッピング基（例えば、フェニル−Ｃ（Ｏ）−）と称され得る。かかるＰ４基は、本明細書中に例示される。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５６】
他の態様において、本発明は、式ＸＶＩ：
【化１４】
2007528904.tif 000001
［式中、Ｒ３は、カスパーゼ阻害剤のＰ４−Ｐ３−Ｐ２基、またはその一部である。］
の化合物を製造するための方法を提供する。各Ｐ２、Ｐ３、およびＰ４基は、ＸＶＩ中に、個別にまたは一緒に挿入され得る。例えば、Ｒ３がＰ２基（例えば、保護基）以外であるとき、Ｒ３Ｃ＝Ｏ基が除去され、遊離アミン基を有する化合物が提供され得る。アミン基および適当なＰ２基が、例えば標準的カップリング条件下で、カップリングされ得るとき、Ｒ３がカスパーゼ阻害剤のＰ２基である化合物が提供される。Ｐ３およびＰ４基が、同様に、一緒にまたは個別に付加され得る。例えば、Ｐ２基が保護されているとき、前記保護基は除去され得、そしてＰ３またはＰ４−Ｐ３−基（所望により保護されていて良い）が、組み込まれ得る。典型的な保護基以外のキャッピング基が、末端Ｐ２、Ｐ３、またはＰ４残基のいずれかに望ましいとき、かかる基は、当業者に公知の方法により常套的に付加される。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６３】
本明細書の任意の態様において、Ｒ５は、あるいは、脂肪族基、アラルキル基、ヘテロシクリルアルキル基およびアリール基から選択される、所望により置換されていて良い基である。より特定の態様において、Ｒ５は、メチル、エチル、プロピル、２−プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、４−メチルペンチル、２−メチルプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、フェニルエチル、フェニルプロピル、フェニルブチル、（ｄ）−メンチル、（ｌ）−メンチル、１−アダマンチル、２−アダマンチル、１−インダニル、２−インダニル、ボルニル、３−テトラヒドロフラニル、ベンジル、α−メチルベンジル、４−クロロベンジル、４−フルオロベンジル、４−メチルベンジル、４−（２−プロピル）ベンジル、または４−トリフルオロメチルベンジルである。より具体的には、Ｒ５は、エチルまたは所望により置換されていて良いベンジルであるか；または、Ｒ５は、エチルまたはベンジルである。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７８】
この選択的結晶化工程には、式ＩＡ／Ｃの化合物（すなわち、ＩＡおよびＩＣの混合物）およびトルエンを（室温またはそれ以上で）混合し、式ＩＡ／Ｃの化合物を溶解するために撹拌しながら混合物を温め、撹拌しながら冷却することが含まれる。冷却すると、式ＩＡの化合物が結晶固体として得られる（約９６：４から約９７：３混合物）。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９５】
本発明の１つの態様において、Ｒ６は、アミンキャッピング基であり、アミンキャッピング基は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７またはＣ（Ｏ）ＯＲ７であり、Ｒ７は、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−または（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−（ここで、アリールは、所望により置換されていて良い。）である。この態様のＣ（Ｏ）ＯＲ７である一形態において、Ｒ７は、所望により置換されていて良いベンジルであり、好ましくはベンジルである。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９８】
あるいは、アミンを、Ｐ２−、Ｐ３−Ｐ２−、またはＰ４−Ｐ３−Ｐ２−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１（ここで、Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１は、カップリング反応においてＣＯＯＨよりも反応性の基である。）のようなＲ３ＣＯＯＨカルボン酸の反応当量で処理し得る。Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１基の例には、Ｘ１がＣｌ、Ｆ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ（Ｒ＝脂肪族またはアリール）、ＳＨ、ＳＲ、ＳＡｒ、またはＳｅＡｒである基が含まれる。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１５３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１５３】
４−ブロモ−５−エトキシ−５Ｈ−フラン−２−オンの製造
この方法を、C. Escobar, et al., Ann. Quim. (1971), 67, 43-57に記載の方法と同様に行うことができる。５−エトキシ−５Ｈ−フラン−２−オン（ＩＩ、Ｒ１＝Ｅｔ）（１０．０ｇ、７８．０ｍｍｏｌ）の四塩化炭素溶液（５０ｍＬ）に、０℃で、臭素（４．０５ｍＬ、７８．２ｍｍｏｌ）の四塩化炭素溶液（２５ｍＬ）を０．５時間かけて添加する。反応を０℃で１時間撹拌し、その後、室温で２時間撹拌する。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、ポンプ圧（約０．５ｍｍ）で短経路蒸留した。１００℃−１２０℃で画分を集め、４−ブロモ−５−エトキシ−５Ｈ−フラン−２−オン（１３．２ｇ、８２％収率）を黄色油として得る。1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 6.24 (s, 1H), 5.63 (s, 1H), 3.71 (m, 1H), 3.63 (m, 1H), 1.14 (t, J=7.1Hz, 3H) ppm。
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１６２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１６２】
３リットルの、機械式撹拌機および熱電温度計を備えた３つ口丸底フラスコに、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール４３．３ｇ（無水、０．３２０モル）を入れた。このフラスコに、Ｃｂｚ−ｔ−ロイシン（ＥｔＯＡｃ４３０ｍＬ中７０．８ｇ）の溶液を添加した。ＤＭＦ（１９０ｍＬ）をこの懸濁液に入れ、透明な淡黄色溶液とした。この溶液に、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ、５６．３ｇ、０．２９４モル）を入れた。薄い懸濁液が形成され、２２℃で２時間撹拌した。この懸濁液に、保護されていない実施例２の化合物（ＴＦＡ塩）の溶液を入れた。トリエチルアミン（１１２ｍＬ、０．８０１モル）を３０分かけて添加し、得られる懸濁液を２２℃で２時間撹拌した。水（４００ｍＬ）を加え、その二相性混合物を２２℃で１２時間撹拌した。その後、この二相性混合物を４リットルの分液漏斗に移し、水層を除去した。有機層を、飽和重炭酸ナトリウム溶液４００ｍＬで洗浄し、次いで水（２×４００ｍＬ）で洗浄した。酢酸エチルを、約４００ｍＬの最終容量まで真空下で蒸留した。この粗溶液にペンタン２００ｍＬを入れ、次いで実施例３の化合物１．０ｇを種晶として入れた。その後、その濁った懸濁液を５℃まで冷却し、そうして分厚いスラリーが形成された。バッチを５℃に維持しながら、３時間かけてさらなるヘプタン（４００ｍＬ）を入れた。固体を、真空ろ過により単離し、ろ過ケーキを２：３  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン混合物（２×１００ｍＬ）で洗浄した。固体を、２２℃にて真空オーブン中、窒素流で１２時間乾燥させた（２工程で８０％収率）。
1HNMR (CDCl3)  δ 7.5 (d, 1H、J = 7.8 Hz); 7.4-7.3 (m, 5H); 5.5 (重複d, m, 2H、J = 5.3 Hz); 5.1 (d, 1H、J = 12.3 Hz); 5.1 (d , 1H、J = 12.2 Hz); 4.7-4.6 (m, 2H); 4.4 (d, 1H、J = 9.7 Hz); 3.9 (m, 1H); 3.8 (q, 1H、J = 8.4 Hz); 3.7-3.6 (m, 2H); 2.8 (dd, 1H、J = 17.2, 8.4 Hz); 2.4-2.3 (重複m, dd, 2H、J = 17.2, 10.4 Hz); 2.1 (m, 1H); 2.0 (m, 1H); 1.9 (m, 1H); 1.3 (t, 3H、J = 7.2 Hz); 1.0 (s, 9H)。
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１６５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１６５】
実施例５：スキーム４および別の製造方法
【化１１９】
2007528904.tif 000002
【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１６６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１６６】
１リットルの、機械的撹拌機および窒素吸入口を備えた３つ口丸底フラスコに、実施例２の化合物（０．１３４モル）５０．０ｇ、および１０％Ｐｄ／Ｃ（５０％湿潤）１０．０ｇを入れた。その容器を、窒素で１０分間パージした。ギ酸（５００ｍＬ）を添加し、懸濁液を２２℃にて１６時間窒素下で撹拌した。反応混合物を、セライトを通してろ過し、ろ液にトリフルオロ酢酸２０．６ｍＬを添加した。ギ酸を真空下で蒸留し、残ったギ酸を、トルエンで共沸蒸留することにより除去した。得られた粗油を、酢酸エチル１５０ｍＬ中に溶解し、そしてメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１００ｍＬ）を２時間かけて滴下し、トリフルオロ酢酸塩が結晶化した。懸濁液を５℃まで冷却し、固体を真空ろ過により集め、３：２  ＥｔＯＡｃ／ＭＴＢＥ溶液（２×５０ｍＬ）で洗浄し、所望の生成物をＴＦＡ塩として５５％収率で得た。
【手続補正１４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１６８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１６８】
１リットルの、機械的撹拌機、添加用漏斗および窒素吸入口を備えた３つ口丸底フラスコに、Ｚ−ｔｅｒｔ−ロイシン（２０．６ｇ、０．０７７６モル）のジクロロメタン溶液（２５０ｍＬ）を入れた。無水１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１０．５ｇ、０．０７７６モル）をこの溶液に添加し、次いで１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ、０．０７７６モル）１４．９ｇを添加した。均一な溶液とし、２２℃で２時間撹拌した。この反応に、保護されていないプロリン類似体（ＴＦＡ塩、０．０７０６モル）２５．０ｇを入れ、次いで４−メチルモルホリン（１５．５ｍＬ、０．１４１モル）を入れた。溶液を２２℃で３時間撹拌した。反応混合物を、分液漏斗に移し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで１０％クエン酸水溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を、シリカゲルクロマトグラフィー（５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、所望の生成物を６０％収率で得た。
1HNMR (d6-DMSO) δ 11.0 (s, 1H); 7.35 (m, 5H); 7.25 (d, 1H); 6.0 (br. s, 2H);  5.1 (d(ab), 1H); 5.0 (d(ab), 1H); 4.5 (br. s, 1H); 4.2 (d, 1H);  3.8 (m, 3H); 3.65 (m, 1H); 2.15 (m, 1H); 1.9 (m, 2H); 1,8 (m, 1H); 1.2 (t, 3H); 1.0 (s, 9H)。
【手続補正１５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１７１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１７１】
水２１．７ｍｌを、ＣＢＺ−プロリンアミド１００．０ｇ、酢酸パラジウム０．９２ｇ、Ｘａｎｔｐｈｏｓ３．４７ｇ、炭酸カリウム１１１．２ｇおよび臭化セチルトリメチルアンモニウム２．９３ｇのトルエン混合物（１０００ｍｌ）に、温度をＴ＝２０−２５℃に維持しながら添加した。全ての容器充填および添加を、パラジウム触媒の酸化を回避／制限するために窒素下で行った。その後、反応をＴ＝５０−５５℃まで温め、約２時間撹拌した。独立して、ブロモエトキシフラノン（９１．５ｇ）およびトルエン（１００ｍｌ）を、別々のフラスコに入れ、溶解が完全に起こるまで２０−２５℃で撹拌した。その後、ブロモエトキシフラノン溶液を、５０−５５℃で３−３．５時間かけて最初の反応混合物に添加し、その後、反応を、約１時間で定量的収率において完了するまで撹拌した。反応混合物をＴ＝５０−５５℃でろ過し、固体をトルエン（５００ｍｌ）で洗浄した。ろ液を水（５００ｍｌ）で洗浄した。水層を捨て、有機層を真空下で＜５０℃にて約５００ｍｌまで濃縮した。溶液を５℃−１０℃まで冷却し、アルミニウムトリエトキシド９．８ｇを添加した。
【手続補正１６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１７２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１７２】
別のフラスコ中、塩化アセチル１１．３ｍｌを、温度をＴ＝５−１０℃に維持しながらトルエン１００ｍｌおよびエタノール９．７ｍｌからなる溶液に添加し（無水ＨＣｌのインサイチュウ作製）、その後、混合物をＴ＝５−１０℃で約１時間撹拌した。その後、トルエン／エタノール／ＨＣｌ溶液をＴ＝５−１０℃で１５分かけて前記反応混合物に添加し、その後、生成物を種晶とし、Ｔ＝５−１０℃で１２時間、Ｔ＝２０−２５℃で４８時間、Ｔ＝５−１０℃で１２時間撹拌した。生成物をＴ＝５−１０℃でろ過し、トルエン１００ｍｌで洗浄した。湿潤物質を７０℃−７５℃でトルエン１５００ｍｌ中に溶解し、溶液をＤｉｃａｌｉｔｅ（ろ過補助剤）を通して７５℃でろ過した。固体をトルエン１００ｍｌで洗浄した。有機溶液を５００ｍｌに真空濃縮した。得られたスラリーを２０−２５℃まで１時間かけて冷却し、３−４時間撹拌し、ろ過し、そして生成物をトルエン１００ｍｌで洗浄した。生成物を３５−４０℃にて真空下で乾燥させた。