【手続補正書】
【提出日】平成20年2月28日(2008.2.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2007526332.tif 000001
（式中、
【化２】
2007526332.tif 000002
は、それぞれ独立して単結合又は二重結合を示し；
Ｂ及びＥは、それぞれ独立して、ＣＲ１、Ｃ（Ｒ１）２、ＮＲ１若しくはＮであるか；又は、Ｂ及びＥは、一緒になって、Ｒ１からそれぞれ独立して選ばれる０から３個の置換基で置換されている、縮合の５から８員の部分的に飽和の環を形成しており；
Ｄ及びＧは、それぞれ独立して、ＣＲ１、Ｃ（Ｒ１）２、ＮＲ１又はＮであり；
Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは、それぞれ独立して、ＣＲ１又はＮであり；
Ｑ、Ｔ及びＶは、それぞれ独立して、ＣＲ１、Ｃ（Ｒ１）２、Ｎ若しくはＮＨであるか；又は、Ｑは、Ｖ若しくはＲ３と一緒になって、Ｒｂからそれぞれ独立して選ばれる０から４個の置換基で置換されている、縮合の５から７員の炭素環又は複素環を形成しており；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ及び式：Ｌ−Ｍで表される基から、それぞれ独立して選ばれ；
Ｒ２は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ又は式：Ｌ−Ｍで表される基であり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルＣ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ８アルキルエーテル、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルホンアミド、又はＱと一緒になって、縮合の、置換していてもよい、５から７員の炭素環若しくは複素環を形成しており；
Ｌは、単共有結合、Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）、ＯＣ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ、Ｎ（Ｒｘ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｘ）、Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（＝Ｏ）、Ｎ（Ｒｘ）Ｓ（Ｏ）ｍ、Ｓ（Ｏ）ｍＮ（Ｒｘ）及びＮ[Ｓ（Ｏ）ｍＲｘ]Ｓ（Ｏ）ｍから、それぞれ独立して選ばれ（ここに於いて、ｍは０、１及び２からそれぞれ独立して選ばれ；そしてＲｘは、水素及びＣ１−Ｃ８アルキルからそれぞれ独立して選ばれる）；
Ｍは、（ａ）水素及びヒドロキシ；そして
（ｂ）Ｒｂからそれぞれ独立して選ばれる０から５個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノＣ０−Ｃ４アルキル、フェニルＣ０−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルＣ０−Ｃ４アルキル並びに（５から７員のヘテロシクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキルから選ばれ；
Ｊ１は、Ｏ、ＮＨ及びＳから選ばれ；
Ｕは、オキソ及びＣ１−Ｃ３アルキルからそれぞれ独立して選ばれる０から３個の置換基で置換されているＣ１−Ｃ３アルキル、又は２個のこれら置換基と一緒になって、３から７員のシクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキルを形成しているＣ１−Ｃ３アルキルであり；
（ａ）Ｊ２がＯ若しくはＳで、
ｎが１で、そして、
Ｒｚが、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル若しくはＣ２−Ｃ６アルキルエーテルであるか；又は、
（ｂ）Ｊ２がＮで、
ｎが２で、そして、
（ｉ）Ｒｚが、水素、及びＲｂから選ばれる０から３個の置換基で置換されているＣ１−Ｃ６アルキルから、それぞれ独立して選ばれるか；若しくは
（ｉｉ）Ｒｚ残基の両方がＪ２と一緒になって、Ｒｂから選ばれる０から３個の置換基で置換されている、５から８員のヘテロシクロアルキルを形成しているか；の（ａ）又は（ｂ）のどちらかであり；そして、
Ｒｂは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、オキソ、ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルＣ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アミノアルキル並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノから、それぞれ独立して選ばれる）
で表される、化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項２】
【化３】
2007526332.tif 000003
が、二重結合である、請求項１に記載の化合物又は塩。
【請求項３】
Ｂ、Ｅ、Ｄ、Ｙ及びＷが、ＣＨである、請求項１又は請求項２に記載の化合物又は塩。
【請求項４】
Ｔ及びＶが、それぞれ独立してＮ又はＣＨである、請求項１〜３の何れか一項に記載の化合物又は塩。
【請求項５】
ＧがＮである、請求項１〜４の何れか一項に記載の化合物又は塩。
【請求項６】
Ｒ２が、シアノ、ニトロ、ＮＨＯＨ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４アルカノイル、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノＣ０−Ｃ４アルキル、（Ｃ５−Ｃ６シクロアルキル）アミノ、（５若しくは６員のヘテロシクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｎ（Ｒｘ）ＳＯ２Ｃ１−Ｃ４アルキル又は−Ｎ（ＳＯ２Ｃ１−Ｃ４アルキル）２である、請求項１〜５の何れか一項に記載の化合物又は塩。
【請求項７】
Ｒ２が、シアノ、ＣＨＯ、アミノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノＣ０−Ｃ４アルキル、オキサジアゾリル、シクロペンチルアミノ、Ｎ（Ｈ）ＳＯ２Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｎ（ＣＨ３）ＳＯ２Ｃ１−Ｃ４アルキル又は−Ｎ（ＳＯ２Ｃ１−Ｃ２アルキル）２である、請求項６に記載の化合物又は塩。
【請求項８】
Ｒ２が、シアノ、ＣＨＯ、アミノ、ニトロ、メチル、エチル、プロピル、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、メチルチオ、エチルチオ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノメチル、シクロペンチルアミノ、Ｎ（Ｈ）ＳＯ２Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｎ（ＣＨ３）ＳＯ２ＣＨ３又は−Ｎ（ＳＯ２ＣＨ３）２である、請求項７に記載の化合物又は塩。
【請求項９】
Ｒ２が、ハロゲン、メチル、シアノ又はトリフルオロメチルである、請求項６に記載の化合物又は塩。
【請求項１０】
Ｕが、オキソ及びＣ１−Ｃ３アルキルから、それぞれ独立して選ばれる０から２個の置換基で置換されているＣ２アルキルである、請求項１〜９の何れか一項に記載の化合物又は塩。
【請求項１１】
Ｕが、−ＣＨ２−ＣＨ２−である、請求項１０に記載の化合物又は塩。
【請求項１２】
Ｕが、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−である、請求項１０に記載の化合物又は塩。
【請求項１３】
−Ｊ２−（Ｒｚ）ｎが、（ｉ）−ＯＨ及び−ＮＨ２、そして
（ｉｉ）ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ及びＣ１−Ｃ４アルキルチオからそれぞれ独立して選ばれる０から３個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ；から選ばれる、請求項１〜１２の何れか一項に記載の化合物又は塩。
【請求項１４】
Ｒ３が、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルキルエーテル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、−ＳＯ２ＣＦ３、又はＱと一緒になって、縮合の５若しくは６員の炭素環若しくは複素環を形成している、請求項１〜１３の何れか一項に記載の化合物又は塩。
【請求項１５】
Ｒ３が、ハロゲン、ｔｅｒｔ−ブチル又はトリフルオロメチルである、請求項１４に記載の化合物又は塩。
【請求項１６】
式：
【化４】
2007526332.tif 000004
（式中、
Ｇ及びＴは、それぞれ独立してＣＨ又はＮであり；
Ｒ２は、シアノ、ＣＨＯ、アミノ、ニトロ、メチル、エチル、プロピル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、メチルチオ、エチルチオ、−Ｎ（Ｈ）ＳＯ２Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｎ（ＣＨ３）ＳＯ２Ｃ１−Ｃ４アルキル又は−Ｎ（ＳＯ２ＣＨ３）２であり；
Ｒ３は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり；
Ｘ及びＺは、それぞれ独立して、Ｎ、ＣＨ、Ｃ−ＯＨ、Ｃ−ＮＨ２、Ｃ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）又はＣ（Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル）であり；
Ｊ１は、Ｏ又はＮＨであり；そして、
−Ｊ２−（Ｒｚ）ｎが、（ｉ）−ＯＨ及び−ＮＨ２、そして
（ｉｉ）ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ及びＣ１−Ｃ４アルキルチオから、それぞれ独立して選ばれる０から３個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ；から選ばれる）
で表される、請求項１に記載の化合物又は塩。
【請求項１７】
Ｊ１がＯである、請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物又は塩。
【請求項１８】
Ｘ及びＺが、それぞれ独立して、Ｎ又はＣＨであり；
Ｇが、Ｎであり；
Ｒ２及びＲ３が、それぞれ独立してハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ１−Ｃ４ハロアルキルである、請求項１７に記載の化合物又は塩。
【請求項１９】
Ｎ−[４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル]−４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−[４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル]−４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−{４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−[２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−エトキシ]−フェニル}−４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ベンズアミド（ｃｉｓ）；
Ｎ−[４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル]−４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−（３−{２−[ビス−（２−メトキシ−エチル）−アミノ]−エトキシ}−４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−{４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−[２−（３，３−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−エトキシ]−フェニル}−４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−[４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル]−２−ヒドロキシ−４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−{４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−[２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−エトキシ]−フェニル}−２−ヒドロキシ−４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ベンズアミド（ｃｉｓ）；及び
Ｎ−[４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル]−２−ヒドロキシ−４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ベンズアミド；
から選ばれる、請求項１〜１８のいずれかに記載の化合物又は塩。
【請求項２０】
化合物又は塩が、カプサイシン受容体作動のインビトロ試験に於いて、検出可能な作動活性を示さない、請求項１〜１９の何れか一項に記載の化合物又は塩。
【請求項２１】
化合物又は塩が、カプサイシン受容体のカルシウム非固定化試験に於いて、１マイクロモル以下のＩＣ５０値を有する、請求項１〜１９の何れか一項に記載の化合物又は塩。
【請求項２２】
化合物又は塩が、カプサイシン受容体のカルシウム非固定化試験に於いて、１００ナノモル以下のＩＣ５０値を有する、請求項１〜１９の何れか一項に記載の化合物又は塩。
【請求項２３】
化合物又は塩が放射線標識されている、請求項１〜２２の何れか一項に記載の化合物又は塩。
【請求項２４】
式：
【化５】
2007526332.tif 000005
（式中、
【化６】
2007526332.tif 000006
は、それぞれ独立して単結合又は二重結合を示し；
（ａ）Ａ、Ｂ及びＥは、それぞれ独立して、ＣＲ１、Ｃ（Ｒ１）２、ＮＲ１若しくはＮであるか；又は、
（ｂ）Ｂは、Ａ若しくはＥと一緒になって、Ｒ１からそれぞれ独立して選ばれる０から３個の置換基で置換されている、縮合の５から８員の部分的に飽和の環を形成し、そして、Ａ若しくはＥのもう一方は、ＣＲ１、Ｃ（Ｒ１）２、ＮＲ１若しくはＮであるか；のどちらかであり；
Ｄ及びＧは、それぞれ独立して、ＣＲ１、Ｃ（Ｒ１）２、ＮＲ１又はＮであり；
Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは、それぞれ独立して、ＣＲ１又はＮであり；
Ｐ、Ｑ、Ｔ及びＶは、それぞれ独立して、ＣＲ１、Ｃ（Ｒ１）２、Ｎ若しくはＮＨであるか；又は、Ｑは、Ｖ又はＰと一緒になって、Ｒｂからそれぞれ独立して選ばれる０から４個の置換基で置換されている、縮合の５から７員の炭素環又は複素環を形成しており；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ及び式：Ｌ−Ｍで表される基から、それぞれ独立して選ばれ；
Ｌは、単共有結合、Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）、ＯＣ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ、Ｎ（Ｒｘ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｘ）、Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（＝Ｏ）、Ｎ（Ｒｘ）Ｓ（Ｏ）ｍ、Ｓ（Ｏ）ｍＮ（Ｒｘ）及びＮ[Ｓ（Ｏ）ｍＲｘ]Ｓ（Ｏ）ｍから、それぞれ独立して選ばれ（ここに於いて、ｍは０、１及び２からそれぞれ独立して選ばれ；そしてＲｘは、水素及びＣ１−Ｃ８アルキルからそれぞれ独立して選ばれる）；
Ｍは、（ａ）水素；そして
（ｂ）Ｒｂからそれぞれ独立して選ばれる０から５個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノＣ０−Ｃ４アルキル、フェニルＣ０−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルＣ０−Ｃ４アルキル、（５員のヘテロアリール）Ｃ０−Ｃ４アルキル並びに（５から７員のヘテロシクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキルから選ばれ；
Ｊ１は、Ｏ、ＮＨ及びＳから選ばれ；
Ｕは、オキソ及びＣ１−Ｃ３アルキルからそれぞれ独立して選ばれる０から３個の置換基で置換されているＣ１−Ｃ３アルキル、又は２個のこれら置換基と一緒になって、３から７員のシクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキルを形成しているＣ１−Ｃ３アルキルであり；
（ａ）Ｊ２がＯ若しくはＳで、ｎが１で、そして、Ｒｚが、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル若しくはＣ２−Ｃ６アルキルエーテルであるか；又は、
（ｂ）Ｊ２がＮで、ｎが２で、そして、
（ｉ）Ｒｚが、水素及びＲｂから選ばれる０から３個の置換基で置換されているＣ１−Ｃ６アルキルであるか；若しくは
（ｉｉ）Ｒｚ残基の両方がＪ２と一緒になって、Ｒｂから選ばれる０から３個の置換基で置換されている、５から８員のヘテロシクロアルキルを形成しているか；の（ａ）又は（ｂ）のどちらかであり；そして、
Ｒｂは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、オキソ、ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルＣ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アミノアルキル並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノから、それぞれ独立して選ばれる）
で表される化合物又は薬学的に許容されるその塩の少なくとも１つを、生理学的に許容される担体又は賦形剤と共に包含する医薬組成物。
【請求項２５】
請求項１〜２２の何れか一項に記載の少なくとも１つの化合物又は塩を、生理学的に許容される担体又は賦形剤と共に包含する医薬組成物。
【請求項２６】
注射液、エアロゾル、クリーム、ゲル、錠剤、カプセル、シロップ又は経皮パッチとして処方されている、請求項２４又は２５に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
医薬組成物が、経口で投与するものである請求項２４〜２６のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項２８】
医薬組成物が、細胞のカプサイシン受容体のカルシウム伝導性を低減するためのものである請求項２４〜２７のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項２９】
医薬組成物が、バニロイドリガンドがカプサイシン受容体に結合するのを阻害するためのものである請求項２４〜２７のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項３０】
医薬組成物が、カプサイシン受容体調節の応答に関連する疾患を治療するためのものである請求項２４〜２７のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項３１】
疾患が、（ｉ）カプサイシンへの暴露、（ｉｉ）熱への暴露による火傷又は炎症、（ｉｉｉ）光への暴露による火傷又は炎症、（ｉｖ）催涙ガス、大気汚染、感染性物質又は唐辛子スプレーへの暴露による火傷、気管支収縮又は炎症、又は（ｖ）酸への暴露による火傷又は炎症である請求項３０に記載の医薬組成物。
【請求項３２】
疾患が、喘息又は慢性閉塞性肺疾患である、請求項３０又は３１に記載の医薬組成物。
【請求項３３】
医薬組成物が、疼痛を治療するためのものである請求項２４〜２７のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項３４】
疼痛が、神経因性疼痛である請求項３３に記載の医薬組成物。
【請求項３５】
疼痛が、乳房切除後疼痛症候群、切断痛、幻肢痛、口腔内神経性疼痛、歯痛、ヘルペス後神経痛、糖尿病性神経障害、反射交感神経性ジストロフィー、三叉神経痛、変形性関節症、関節リウマチ、繊維筋痛、ギラン・バーレ症候群、知覚異常性大腿神経痛、口内焼灼感症候群、両側性末梢神経障害、灼熱痛、神経炎、ニューロン炎、神経痛、ＡＩＤＳ関連神経障害、ＭＳ関連神経障害、脊髄損傷関連の疼痛、手術関連の疼痛、筋骨格の疼痛、背中の疼痛、頭痛、片頭痛、狭心症、陣痛、痔、消化不良、シャルコー痛、腸内ガス、生理、ガン、毒汚染、過敏性腸症候群、炎症性大腸炎及び外傷から選ばれる疾患に関連しているものである、請求項３３又は３４に記載の医薬組成物。
【請求項３６】
医薬組成物が、痒みを治療するためのものである請求項２４〜２７のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項３７】
医薬組成物が、咳又はしゃっくりを治療するためのものである請求項２４〜２７のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項３８】
医薬組成物が、尿失禁又は過活動膀胱を治療するためのものである請求項２４〜２７のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項３９】
医薬組成物が、患者の減量を促進して、肥満患者の減量を促進するためのものである請求項２４〜２７のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項４０】
式：
【化７】
2007526332.tif 000007
（式中、
【化８】
2007526332.tif 000008
は、それぞれ独立して単結合又は二重結合を示し；
（ａ）Ａ、Ｂ及びＥは、それぞれ独立して、ＣＲ１、Ｃ（Ｒ１）２、ＮＲ１若しくはＮであるか；又は、
（ｂ）Ｂは、Ａ若しくはＥと一緒になって、Ｒ１からそれぞれ独立して選ばれる０から３個の置換基で置換されている、縮合の５から８員の部分的に飽和の環を形成し、そして、Ａ若しくはＥのもう一方は、ＣＲ１、Ｃ（Ｒ１）２、ＮＲ１若しくはＮであるか；のどちらかであり；
Ｄ及びＧは、それぞれ独立して、ＣＲ１、Ｃ（Ｒ１）２、ＮＲ１又はＮであり；
Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは、それぞれ独立して、ＣＲ１又はＮであり；
Ｐ、Ｑ、Ｔ及びＶは、それぞれ独立して、ＣＲ１、Ｃ（Ｒ１）２、Ｎ若しくはＮＨであるか；又は、Ｑは、Ｖ又はＰと一緒になって、Ｒｂからそれぞれ独立して選ばれる０から４個の置換基で置換されている、縮合の５から７員の炭素環又は複素環を形成しており；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ及び式：Ｌ−Ｍで表される基から、それぞれ独立して選ばれ；
Ｌは、単共有結合、Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）、ＯＣ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ、Ｎ（Ｒｘ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｘ）、Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（＝Ｏ）、Ｎ（Ｒｘ）Ｓ（Ｏ）ｍ、Ｓ（Ｏ）ｍＮ（Ｒｘ）及びＮ[Ｓ（Ｏ）ｍＲｘ]Ｓ（Ｏ）ｍから、それぞれ独立して選ばれ（ここに於いて、ｍは０、１及び２からそれぞれ独立して選ばれ；そしてＲｘは、水素及びＣ１−Ｃ８アルキルからそれぞれ独立して選ばれる）；
Ｍは、（ａ）水素；そして
（ｂ）Ｒｂからそれぞれ独立して選ばれる０から５個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノＣ０−Ｃ４アルキル、フェニルＣ０−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルＣ０−Ｃ４アルキル、（５員のヘテロアリール）Ｃ０−Ｃ４アルキル並びに（５から７員のヘテロシクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキルから選ばれ；
Ｊ１は、Ｏ、ＮＨ及びＳから選ばれ；
Ｕは、オキソ及びＣ１−Ｃ３アルキルからそれぞれ独立して選ばれる０から３個の置換基で置換されているＣ１−Ｃ３アルキル、又は２個のこれら置換基と一緒になって、３から７員のシクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキルを形成しているＣ１−Ｃ３アルキルであり；
（ａ）Ｊ２がＯ若しくはＳで、ｎが１で、そして、Ｒｚが、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル若しくはＣ２−Ｃ６アルキルエーテルであるか；又は、
（ｂ）Ｊ２がＮで、ｎが２で、そして、
（ｉ）Ｒｚが、水素及びＲｂから選ばれる０から３個の置換基で置換されているＣ１−Ｃ６アルキルであるか；若しくは
（ｉｉ）Ｒｚ残基の両方がＪ２と一緒になって、Ｒｂから選ばれる０から３個の置換基で置換されている、５から８員のヘテロシクロアルキルを形成しているか；の（ａ）又は（ｂ）のどちらかであり；そして、
Ｒｂは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、オキソ、ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルＣ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アミノアルキル並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノから、それぞれ独立して選ばれる）
で表される化合物の少なくとも１つを、カプサイシン受容体を発現する細胞と接触させ、これによりカプサイシン受容体のカルシウム伝導性を低減することを包含する、細胞のカプサイシン受容体のカルシウム伝導性を低減する方法（但し、ヒトの場合を除く）。
【請求項４１】
式：
【化９】
2007526332.tif 000009
（式中、
【化１０】
2007526332.tif 000010
は、それぞれ独立して単結合又は二重結合を示し；
（ａ）Ａ、Ｂ及びＥは、それぞれ独立して、ＣＲ１、Ｃ（Ｒ１）２、ＮＲ１若しくはＮであるか；又は、
（ｂ）Ｂは、Ａ若しくはＥと一緒になって、Ｒ１からそれぞれ独立して選ばれる０から３個の置換基で置換されている、縮合の５から８員の部分的に飽和の環を形成し、そして、Ａ若しくはＥのもう一方は、ＣＲ１、Ｃ（Ｒ１）２、ＮＲ１若しくはＮであるか；のどちらかであり；
Ｄ及びＧは、それぞれ独立して、ＣＲ１、Ｃ（Ｒ１）２、ＮＲ１又はＮであり；
Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは、それぞれ独立して、ＣＲ１又はＮであり；
Ｐ、Ｑ、Ｔ及びＶは、それぞれ独立して、ＣＲ１、Ｃ（Ｒ１）２、Ｎ若しくはＮＨであるか；又は、Ｑは、Ｖ若しくはＰと一緒になって、Ｒｂからそれぞれ独立して選ばれる０から４個の置換基で置換されている、縮合の５から７員の炭素環若しくは複素環を形成しており；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ及び式：Ｌ−Ｍで表される基から、それぞれ独立して選ばれ；
Ｌは、単共有結合、Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）、ＯＣ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ、Ｎ（Ｒｘ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｘ）、Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（＝Ｏ）、Ｎ（Ｒｘ）Ｓ（Ｏ）ｍ、Ｓ（Ｏ）ｍＮ（Ｒｘ）及びＮ[Ｓ（Ｏ）ｍＲｘ]Ｓ（Ｏ）ｍから、それぞれ独立して選ばれ（ここに於いて、ｍは０、１及び２からそれぞれ独立して選ばれ；そしてＲｘは、水素及びＣ１−Ｃ８アルキルからそれぞれ独立して選ばれる）；
Ｍは、（ａ）水素；そして
（ｂ）Ｒｂからそれぞれ独立して選ばれる０から５個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノＣ０−Ｃ４アルキル、フェニルＣ０−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルＣ０−Ｃ４アルキル、（５員のヘテロアリール）Ｃ０−Ｃ４アルキル並びに（５から７員のヘテロシクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキルから選ばれ；
Ｊ１は、Ｏ、ＮＨ及びＳから選ばれ；
Ｕは、オキソ及びＣ１−Ｃ３アルキルからそれぞれ独立して選ばれる０から３個の置換基で置換されているＣ１−Ｃ３アルキル、又は２個のこれら置換基と一緒になって、３から７員のシクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキルを形成しているＣ１−Ｃ３アルキルであり；
（ａ）Ｊ２がＯ若しくはＳで、ｎが１で、そして、Ｒｚが、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル若しくはＣ２−Ｃ６アルキルエーテルであるか；又は、
（ｂ）Ｊ２がＮで、ｎが２で、そして、
（ｉ）Ｒｚが、水素及びＲｂから選ばれる０から３個の置換基で置換されているＣ１−Ｃ６アルキルであるか；若しくは
（ｉｉ）Ｒｚ残基の両方がＪ２と一緒になって、Ｒｂから選ばれる０から３個の置換基で置換されている、５から８員のヘテロシクロアルキルを形成しているか；の（ａ）又は（ｂ）のどちらかであり；そして、
Ｒｂは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、オキソ、ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルＣ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アミノアルキル並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノから、それぞれ独立して選ばれる）
で表される化合物の少なくとも１つを、バニロイドリガンドがカプサイシン受容体に結合するのを検出可能な程度阻害するのに十分な条件下及び量で、カプサイシン受容体と接触させて、バニロイドリガンドがインビトロでカプサイシン受容体に結合するのを阻害する方法（但し、ヒトの場合を除く）。
【請求項４２】
化合物が、請求項１〜２２の何れか一項に記載の化合物である、請求項４０又は４１に記載の方法。
【請求項４３】
細胞を、ヒト以外の動物体内でインビトロ接触させる、請求項４０〜４２のいずれかに記載の方法。
【請求項４４】
細胞が、神経細胞である、請求項４０〜４３のいずれかに記載の方法。
【請求項４５】
細胞が、尿路上皮細胞である、請求項４０〜４３のいずれかに記載の方法。
【請求項４６】
接触中に化合物をヒト以外の動物の体液中に存在させる、請求項４０〜４５のいずれかに記載の方法。
【請求項４７】
化合物が、１マイクロモル以下の濃度でヒト以外の動物の血液中に存在している、請求項４０〜４６のいずれかに記載の方法。
【請求項４８】
（ａ）化合物がカプサイシン受容体と結合することが可能な条件下で、請求項１〜２３の何れか一項に記載の化合物又は塩と、試料を接触させること；及び
（ｂ）カプサイシン受容体に結合した化合物の量を検出し、それによって試料中のカプサイシン受容体の有無を決定すること；
の工程からなる、試料中のカプサイシン受容体の有無を決定する方法。
【請求項４９】
化合物が、請求項２３に記載の放射性標識されている化合物であり、検出の工程が
（ｉ）結合した化合物から結合していない化合物を分離すること；及び
（ｉｉ）試料中の結合した化合物の有無を検出すること；
の工程からなる、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
カプサイシン受容体調節の応答に関連する疾患を治療する製剤を製造するための、請求項１〜２２の何れか一項に記載の化合物又は塩の使用。
【請求項５１】
疾患が、疼痛、喘息、慢性閉塞性肺疾患、咳、しゃっくり、肥満、尿失禁、過活動膀胱、カプサイシンへの暴露、熱への暴露による火傷若しくは炎症、光への暴露による火傷若しくは炎症、催涙ガス、感染性物質、大気汚染若しくは唐辛子スプレーへの暴露による火傷、気管支収縮若しくは炎症、又は酸への暴露による火傷若しくは炎症である、請求項５０に記載の使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２７】
本明細書で示されている化合物の「薬学的に許容される塩」は、化合物の酸又は塩基の塩形態であり、この塩形態は過度な毒性、刺激、アレルギー反応、又はその他の問題もしくは合併症をもたらさずに、ヒト又は動物の組織に接触させて用いるのに適していると、当該技術分野で一般に認められているものである。このような塩は、アミンのような塩基残基の鉱酸及び有機酸塩を、またカルボン酸のような酸残基のアルカリ又は有機塩を包含する。具体的な薬学的に許容される塩は、これに限定されないが、塩酸、リン酸、臭化水素酸、リンゴ酸、グリコール酸、フマル酸、硫酸、スルファミン酸、スルファニル酸、ギ酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエチルスルホン酸、硝酸、安息香酸、２−アセトキシ安息香酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、ステアリン酸、サリチル酸、グルタミン酸、アスコルビン酸、パモン酸、コハク酸、フマール酸、マレイン酸、プロピオン酸、ヒドロキシマレイン酸、ヨウ化水素酸、フェニル酢酸、酢酸のようなアルカン酸、ＨＯＯＣ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ（ｎは０〜４である）等のような酸の塩を包含する。同様に、薬学的に許容されるカチオンは、これに限定されないが、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、リチウム及びアンモニウムを包含する。当業者には、本発明で提供される化合物のための更なる薬学的に許容される塩が、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７ｔｈ  ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，ｐ．１４１８（１９８５）に記載されているものを包含しているということは認識されるものである。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７０】
−Ｊ１−Ｕ−Ｊ２−（Ｒｚ）ｎと表される基は、Ｊ１位置に１つのヘテロ原子、及びＪ１からＣ１−Ｃ３アルキレン残基分を離れて第二のヘテロ原子を含む、上記で述べたような置換基で置換されていてもよい種々のヘテロアルキル基である。Ｊ１は一般に、Ｏ、Ｎ又はＳであり；ある様態では、Ｊ１はＯである。ある様態に於いて、Ｕは、オキソ及びＣ１−Ｃ３アルキルから、それぞれ独立して選ばれる０から２個の置換基で置換されているＣ２アルキルであり；このような代表的なＵ残基には、−ＣＨ２−ＣＨ２−及び−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−が含まれる。ある様態に於いて、−Ｊ２−（Ｒｚ）ｎは、（ｉ）−ＯＨ及び−ＮＨ２、並びに（ｉｉ）ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ及びＣ１−Ｃ４アルキルチオから、それぞれ独立して選ばれる０から３個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、から選ばれる。
代表的な−Ｊ１−Ｕ−Ｊ２−（Ｒｚ）ｎと表される基は、例として下記式で表される基を含む。
【化０３８】
2007526332.tif 000011
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７４】
上記のように、ＶＲ１拮抗薬である化合物が、ある態様においては好ましい。このような化合物のＩＣ５０値は、実施例５で示されているような、標準のインビトロでのＶＲ１が介在するカルシウム非固定化試験を用いて測定できる。つまり、カプサイシン受容体を発現する細胞を目的の化合物及び細胞内カルシウム濃度の指示薬（例えば、Ｆｌｕｏ−３又はＦｕｒａ−２のような膜透過性カルシウム感受性染料 [両方とも、例えば、Molecular Probes社（Eugene, OR）から購入可能]で、共にカルシウムイオンと結合すると蛍光シグナルを生成する）と接触させる。このような接触は、溶液中に当該化合物及び指示薬の一方又は両方を含有する緩衝液又は培養液中で細胞を１回又はそれ以上培養することによって行うことが好ましい。染料が細胞に入るのに十分な時間（例えば、１〜２時間）接触を保持させる。過剰な染料を除去するために細胞を洗浄又はろ過し、次いでバニロイド受容体作動薬（例えば、カプサイシン、ＲＴＸ又はオルバニル）と、一般にはＥＣ５０値と等しい濃度で接触させて、蛍光応答を測定する。作動薬と接触させた細胞をＶＲ１拮抗薬である化合物と接触させると、蛍光応答は一般に、試験化合物を添加していない作動薬と接触させた細胞と比較して、少なくとも２０％、好ましくは少なくとも５０％そしてより好ましくは少なくとも８０％減少する。本発明のＶＲ１拮抗薬のＩＣ５０値は、１マイクロモル未満、１００ｎＭ未満、１０ｎＭ未満又は１ｎＭ未満が好ましい。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８９】
「触媒（catalyst）」という用語は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）又は酢酸パラジウム（ＩＩ）のような、適当な遷移金属触媒を示すが、これに限定されるものではない。さらに、この触媒系は、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル及びトリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンのようなリガンドを含有することができるが、これらに限定されるものではなく、更に、Ｋ３ＰＯ４、Ｎａ２ＣＯ３又はナトリウム若しくはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのような塩基も含有していてもよい。遷移金属−触媒反応は、常温又は高温下で、これらに限定されないが、トルエン、ジオキサン、ＤＭＦ，Ｎ−メチルピロリジノン、エチレングリコールジメチルエーテル、ジグライム及びアセトニトリルを包含する各種の不活性溶媒を用いて行うことができる。よく用いられる試薬／触媒の組み合わせは、アリールボロン酸／パラジウム（０）（スズキ反応；Miyamura and Suzuki (1995) Chemical Reviews 95: 2457）及びアリールトリアルキルスズ／パラジウム（０）（Ｓｔｉｌｌｅ反応；T. N. Mitchell (1992) Synthesis 9: 803-815）、アリール亜鉛／パラジウム（０）及びアリール グリニャール／ニッケル（ＩＩ）を包含する。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０５】
水性懸濁剤は、水性懸濁剤の製造に適している賦形剤の混合物に、活性物質を含有している。このような賦形剤は、懸濁化剤（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアラビアゴム）；及び分散又は湿潤剤（例えば、レクチンのような自然界にあるリン脂質、ステアリン酸ポリオキシエチレンのようなアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物、ヘプタデカエチレンオキシセタノールのようなエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトールのようなエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物、又はモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンのようなエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトール無水物から誘導される部分エステルとの縮合生成物）を包含する。水性懸濁剤は、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル又はｎ−プロピルのような１つ又はそれ以上の保存剤、１つ又はそれ以上の着色剤、１つ又はそれ以上の着香剤、及び蔗糖又はサッカリンのような１つ又はそれ以上の甘味剤を含有していてもよい。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０８】
医薬組成物は、水中油型乳剤として製剤化してもよい。油相は植物油（例えば、オリーブオイル又はラッカセイ油）、鉱物油（例えば、流動パラフィン）又はこれらの混合物であってよい。適当な乳化剤は、自然界に存在するガム（例えば、アラビアゴム又はトラガカントゴム）、自然界に存在するリン脂質（例えば、大豆レシチン、及び脂肪酸及びヘキシトールから誘導されるエステル又は部分エステル）、酸無水物（例えば、モノオレイン酸ソルビタン）及び脂肪酸とヘキシトールから誘導される部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物（例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン）を包含する。乳剤は１つ又はそれ以上の甘味剤及び／又は着香剤を含有していてもよい。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１２】
局所製剤中で使用するのに適している乳剤は、イオン性乳化剤、セテアリールアルコール、ポリオキシエチレンオレイルエーテルのような非イオン性乳化剤、ステアリン酸ＰＥＧ−４０、セテアレス−１２、セテアレス−２０、セテアレス−３０、セテアレスアルコール、ステアリン酸ＰＥＧ−１００及びステアリン酸グリセリルを包含するが、これに限定されない。
適当な粘度調節剤は、これに限定されないが、保護コロイド、又はヒドロキシエチルセルロース、キサンタンガム、マグネシウムアルミニウムシリケート、シリカ、微結晶性ワックス、蜜蝋、パラフィン、及びパルミチン酸セチルのような非イオン性のゴムを包含する。ゲル組成物は、キトサン、メチルセルロース、エチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリクオタニウム（polyquaterniums）、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボマー（carbomer）又はグリチルリチン酸アンモニウム（ammoniated glycyrrhizinate）のようなゲル化剤の添加によって形成できる。
適当な界面活性剤は、これに限定されないが、非イオン、両性、陽イオン性及び陰イオン性界面活性剤を包含する。例えば、ジメチコンコポリオール（dimethicone copolyol)、ポリソルベート（polysorbate）２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０、ラウラミドＤＥＡ，コカミドＤＥＡ、及びコカミドＭＥＡ、オレイルベタイン、コカミドプロピルホスファチジルＰＧ−ジモニウムクロライド（PG-dimonium chloride）、及びラウレス硫酸アンモニウムの１つ又はそれ以上を局所製剤中に用いることができる。
好ましい保存剤は、これに限定されないが、メチルパラベン、プロピルパラベン、ソルビン酸、安息香酸及びホルムアルデヒドのような抗菌薬を、また物理的安定剤、及びビタミンＥ、アスコルビン酸ナトリウム／アスコルビン酸及び没食子酸プロピルのような抗酸化剤をも包含する。
適当な保湿剤は、これに限定されないが、乳酸及び他のヒドロキシ酸及びこれらの塩、グリセリン、プロピレングリコール、及びブチレングリコールを包含する。
適当な皮膚軟化剤は、ラノリンアルコール、ラノリン、ラノリン誘導体、コレステロール、ワセリン、ネオペンタン酸イソステアリル及び鉱油を包含する。
適当な香料及び着色剤は、これに限定されないが、ＦＤ＆Ｃ Ｒｅｄ Ｎｏ．４０及びＦＤ＆Ｃ Ｙｅｌｌｏｗ Ｎｏ．５を包含する。
局所製剤に包含できる他の好ましい更なる成分は、これに限定されないが、研磨剤、吸湿剤、固結防止剤、消泡剤、帯電防止剤、収れん剤（例えば、ヘーゼル、アルコール及びカモミールエキスのようなハーブエキス）、結合剤／賦形剤、緩衝剤、キレート化剤、フィルム形成剤、品質改良剤、高圧ガス、不透明化剤、ｐＨ調節剤及び保護剤を包含する。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１６】
化合物は、坐薬（例えば、直腸内投与用）としても製剤化できる。このような組成物は薬剤を、常温では固体であるが、直腸の温度では液体であるので直腸内で溶けて薬剤を放出する、適当な非刺激性の賦形剤と混合することによって、調製できる。適当な賦形剤は、例えば、ココアバター又はポリエチレングリコールを包含する。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２８】
本発明のＶＲ１調節剤を用いて治療できる疼痛は、慢性又は急性のものであり、末梢神経が介在する疼痛（特に、神経性疼痛）を含むが、これらに限定されるものではない。本発明の化合物は、例えば、乳房切除後疼痛症候群、断端痛、幻肢痛、口腔内神経性疼痛、歯痛、義歯痛、ヘルペス後神経痛、糖尿病性神経障害、反射性交感神経性ジストロフィー、三叉神経痛、変形性関節症、関節リウマチ、線維筋痛、ギラン−バーレ症候群、知覚異常性大腿神経痛、口内焼灼感症候群及び／又は両側末梢神経障害の治療に用いることができる。更なる神経障害性疼痛は、灼熱痛（反射性交感神経性ジストロフィーＲＳＤ、末梢神経損傷に続発する）、神経炎（例えば、坐骨神経炎、末梢神経炎、多発性神経炎、視神経炎、発熱後神経炎、移動性神経炎、分節性神経炎及びゴンボール神経炎（Gombault's neuritis）を含む）、ニューロン炎、神経痛（例えば、上で述べたもの、 頸腕神経痛、頭蓋神経痛、膝神経痛、舌咽神経痛、群発頭痛、特発性神経痛、肋間神経痛、乳房神経痛、顎関節神経痛、モートン神経痛（Morton's neuralgia）、鼻毛様体神経痛、後頭神経痛、紅神経痛、スルーダー神経痛（Sluder's neuralgia）、スプレノパラチン（splenopalatine）神経痛、上部眼窩点神経痛及びヴィディウス神経痛）、手術関連疼痛、筋骨格痛、エイズ関連神経性疼痛、ＭＳ関連神経性疼痛、及び脊髄損傷に関連する疼痛を包含する。膿瘻、クラスター（すなわち、群発頭痛）のような末梢神経活性及びある種の緊張性頭痛を含む頭痛及び片頭痛を包含する頭痛も、本明細書に記載されているように治療することができる。例えば、片頭痛は、患者が片頭痛の前兆を感じたら直ちに本発明の化合物を投与することによって阻止することができる。本明細書に記載されているように治療することが可能な更なる疼痛は、「口内焼灼感症候群」、陣痛、シャルコー疼痛、腸内ガスによる疼痛、生理痛、急性及び慢性の背痛（例えば、腰痛）、痔痛、消化不良性疼痛、狭心症、神経根痛、同所痛及び異所痛、例えば、癌関連疼痛（例えば、骨癌患者における）、毒への暴露による疼痛（及び炎症）（例えば、蛇、くもに咬まれたり昆虫に刺されたことによる）及び外傷性疼痛（例えば、手術後疼痛、切り傷、打撲及び骨折からの痛み、及び火傷の痛み）を含む、を包含する。本明細書に記載されているように治療することが可能な更なる疼痛は、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群及び／又は炎症性腸疾患に関連する疼痛を包含する。
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２９】
ある態様において、本発明のＶＲ１調節剤は、機械的疼痛の治療に用いることができる。本明細書で用いられる「機械的疼痛」という用語は、神経性ではない頭痛又は熱、寒冷又は外からの化学的な刺激への暴露によるもの以外の疼痛を示す。機械的疼痛は、術後疼痛及び切り傷、打撲及び骨折からの痛み；歯痛；神経根痛、変形性関節症；間接リウマチ；線維筋痛；知覚異常性大腿神経痛；背痛；癌関連疼痛；狭心症；手根管症候群（carpel tunnel syndrome）；及び骨折、陣痛、痔、腸内ガス、消化不良、及び生理からくる疼痛のような物理的な外傷（熱又は化学的な火傷又は他の刺激及び／又は有毒な化学物質への有痛性の暴露以外の）を包含する。
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１３２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１３２】
このような併用療法において、ＶＲ１調節剤は抗炎症剤とともに患者に投与される。このＶＲ１調節剤と抗炎症剤は、同じ医薬組成物中に存在させても、いずれかの順序で別々に投与されてもよい。抗炎症剤は、例えば、非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ類）、非特異的及びシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）特異的シクロオキシゲナーゼ酵素阻害剤、金化合物、コルチコステロイド、メトトレキセート、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）受容体拮抗薬、抗ＴＮＦアルファ抗体、抗Ｃ５抗体、及びインターロイキン−１（ＩＬ−１）受容体拮抗薬を包含する。ＮＳＡＩＤ類の例は、これに限定されないが、イブプロフェン（例えば、ＡＤＶＩＬ（登録商標）、ＭＯＴＲＩＮ（登録商標））、フルビプロフェン（ＡＮＳＡＩＤ（登録商標））、ナプロキセン又はナプロキセンナトリウム（例えば、ＮＡＰＲＯＳＹＮ、ＡＮＡＰＲＯＸ、ＡＬＥＶＥ（登録商標））、ジクロフェナク（例えば、ＣＡＴＡＦＬＡＭ（登録商標）、ＶＯＬＴＡＲＥＮ（登録商標））、ジクロフェナクナトリウムとミソプロストールの合剤（例えば、ＡＲＴＨＲＯＴＥＣ（登録商標））、スリンダック（ＣＬＩＮＯＲＩＬ（登録商標））、オキサプロジン（ＤＡＹＰＲＯ（登録商標））、ジフルニサール（ＤＯＬＯＢＩＤ（登録商標））、ピロキシカム（ＦＥＬＤＥＮＥ（登録商標））、インドメタシン（ＩＮＤＯＣＩＮ（登録商標））、エトドラック（ＬＯＤＩＮＥ（登録商標））、フェノプロフェンカルシウム（ＮＡＬＦＯＮ（登録商標））、ケトプロフェン（例えば、ＯＲＵＤＩＳ（登録商標）、ＯＲＵＶＡＩＬ（登録商標））、ナトリウムナブメトン（ＲＥＬＡＦＥＮ（登録商標））、スルファサラジン（ＡＺＵＬＦＩＤＩＮＥ（登録商標））、トルメチンナトリウム（ＴＯＬＥＣＴＩＮ（登録商標））、及びヒドロキシクロロキン（ＰＬＡＱＵＥＮＩＬ（登録商標））を包含する。ある特定の種類のＮＳＡＩＤ類は、シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）酵素を阻害する化合物からなっている。ＮＳＡＩＤ類は更に、アセチルサリチル酸又はアスピリン、サリチル酸ナトリウム、サリチル酸コリン及びマグネシウム（ＴＲＩＬＩＳＡＴＥ（登録商標））、及びサルサラーテ（ＤＩＳＡＬＣＩＤ（登録商標））のようなサリチル酸塩を、またコーチゾン（ＣＯＲＴＯＮＥ（登録商標）アセテート）、デキサメサゾン（例えば、ＤＥＣＡＤＲＯＮ（登録商標））、メチルプレドニゾロン（ＭＥＤＲＯＬ（登録商標））、プレドニゾロン（ＰＲＥＬＯＮＥ（登録商標））、リン酸プレドニゾロンナトリウム（ＰＥＤＩＡＰＲＥＤ（登録商標））、及びプレドニゾン（例えば、ＰＲＥＤＮＩＣＥＮ−Ｍ（登録商標）、ＤＥＬＴＡＳＯＮＥ（登録商標）、ＳＴＥＲＡＰＲＥＤ（登録商標））のような副腎皮質ステロイドを包含する。
【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１３９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１３９】
本発明は、更に尿失禁の治療としての併用療法を提供する。このような態様に於いて、本発明のＶＲ１調節剤は、トルテロジン（ＤＥＴＲＯＬ（登録商標）；Pharmacia Corporation）のようなムスカリン性受容体拮抗薬、又はオキシブチニン（ＤＩＴＲＯＰＡＮ（登録商標）；Ortho-McNeil Pharmaceutical, Inc., Raritan, NJ）のような抗コリン剤との併用で用いることができる。