【手続補正書】
【提出日】平成20年1月31日(2008.1.31)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
１１−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ−１の阻害に反応する病状の治療のための医薬の製造における化学構造式（Ｉ）
【化１】
2007530690.tif 000001
（式中、各ｎは０、１、または２であり；
各ｐは０、１、または２であり；
Ｒ１はアリールまたはヘテロアリールであり；上記化学式においてヘテロアリールは、ピリジル、チエニル、フリル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、インドリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフリル、およびベンズイミダゾリルからなる群より選択され；これらのうち、アリール及びヘテロアリールは、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５から独立して選択される１〜４の置換基で置換され；
Ｒ２は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、および（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、水素、ホルミル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、（ＣＨ２）ｎ−アリール、（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル、（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキル、ハロゲン、ＯＲ７、
（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ７）２、シアノ、（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ７、ＮＯ２、（ＣＨ２）ｎＮＲ７ＳＯ２Ｒ６、（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＲ６、（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＯＲ７、（ＣＨ２）ｎＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、（ＣＨ２）ｎＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６、（ＣＨ２）ｎＮＲ６ＣＯ２Ｒ７、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨＣＦ２、およびＯＣＨ２ＣＦ３からなる群よりそれぞれ独立して選択され；
ここにおいて、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクリルは、無置換、またはハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、およびＣ１−４アルコキシより独立に選択される１〜３の置換基により置換され、そして、前記構造において、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５中のどのメチレン（ＣＨ２）炭素原子も、無置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、およびＣ１−４アルキルより独立して選択される１〜２の基により置換され、若しくは、２つの置換基が同じメチレン（ＣＨ２）炭素原子の上に存在する場合、当該置換基は、当該置換基が結合してシクロプロピル基を形成するその炭素原子と合わせて扱われる。
各Ｒ６は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−４アルキニル、（ＣＨ２）ｎ−アリール、（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、および
（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキルからなる群より独立して選択され；
ここにおいて、アルキルとシクロアルキルは、無置換であるか、又はハロゲン、オキソ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、ヒドロキシ、およびアミノからなる群より独立して選択される１〜５の置換基により置換され；
そして、アリールとヘテロアリールは無置換であるか；又はシアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−４アルキル、およびＣ１−４アルコキシから独立して選択される１〜３の置換基により置換されるか；若しくは、結合する原子と共に２つのＲ６基は、Ｏ、Ｓ、およびＮＣ０−４アルキルより選択される追加ヘテロ原子を任意に含む５〜８員一または二環式環式系を形成していてもよく；
各Ｒ７は水素かＲ６である）で表される化合物又はその医薬上許容される塩の使用。
【請求項２】
前記病状が糖尿病、肥満、インシュリン抵抗性、脂質障害、高血圧、動脈硬化および代謝症候群からなる群より選択される請求項１記載の使用。
【請求項３】
Ｒ２がメチルである請求項１記載の使用。
【請求項４】
Ｒ３が水素であり；Ｒ４とＲ５はアミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、Ｃ２−３アルキニルオキシ、Ｃ１−５アルキル、シクロプロピル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、およびＣ１−４アルキルスルホニルよりなる群よりそれぞれ独立に選択される請求項１記載の使用。
【請求項５】
Ｒ１は、Ｒ３よりそれぞれ独立に選択される１〜３置換基により置換される、フェニル又はナフチルである請求項１記載の使用。
【請求項６】
Ｒ３がアミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルスルホニル、フェニル、フェニルオキシ、フェニルチオ、およびフェニルスルホニルよりなる群より選択され；ここにおいて、各基のフェニル部分は無置換であるか、またはシアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−４アルキル、およびＣ１−４アルコキシより独立に選択される１〜３置換基により置換される請求項５記載の使用。
【請求項７】
Ｒ２がメチルである請求項６記載の使用。
【請求項８】
Ｒ１はＲ３より独立に選択される１〜３置換基により置換されるヘテロアリールである請求項１記載の使用。
【請求項９】
Ｒ２がメチルである請求項８記載の使用。
【請求項１０】
ヘテロアリールがピラゾリルかインドリルであり、かつ、各基はＲ３より独立に選択される１〜３置換基により置換される請求項８記載の使用。
【請求項１１】
Ｒ２がメチルである請求項１０記載の使用。
【請求項１２】
Ｒ３がアミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルスルホニル、フェニル、フェニルオキシ、フェニルチオ、およびフェニルスルホニルよりなる群より選択され；ここにおいて、各基のフェニル部分は無置換であるか、またはシアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−４アルキル、およびＣ１−４アルコキシより独立に選択される１〜３置換基により置換される請求項１０記載の使用。
【請求項１３】
Ｒ２がメチルである請求項１２記載の使用。
【請求項１４】
化学構造式Ｉの化合物が、下記よりなる群、またはそれの医薬的に許容できるその塩より選択される請求項１記載の使用。
【化１】
2007530690.tif 000002
【請求項１５】
前記糖尿病が２型糖尿病である請求項２記載の使用。
【請求項１６】
化学構造式ＩＩ
【化１】
2007530690.tif 000003
（式中、各ｎは０、１、または２であり；
各ｐは０、１、または２であり；
Ｒ８はナフチルまたはヘテロアリールであり；そのヘテロアリールはピリジル、チエニル、フリル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、インドリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフリル、およびベンズイミダゾリルからなる群より選択され；
ここで、上記ナフチル及びヘテロアリールは、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５より独立に選択される１〜３置換基により置換され；
Ｒ２はメチルまたはシクロプロピルであり；
Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、水素、ホルミル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、（ＣＨ２）ｎ−アリール、（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル、（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキル、ハロゲン、ＯＲ７、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ７）２、シアノ、（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ７、ＮＯ２、（ＣＨ２）ｎＮＲ７ＳＯ２Ｒ６、（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＲ６、
（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＯＲ７、（ＣＨ２）ｎＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、（ＣＨ２）ｎＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６、（ＣＨ２）ｎＮＲ６ＣＯ２Ｒ７、
Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨＣＦ２、およびＯＣＨ２ＣＦ３からなる群より、それぞれ独立して選択され；
ここにおいて、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクリルは無置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、およびＣ１−４アルコキシより独立に選択される１〜３置換基により置換され；
そして、上記構造において、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５のどのメチレン（ＣＨ２）炭素原子も無置換であるか；またはハロゲン、ヒドロキシ、およびＣ１−４アルキルより独立に選択される１〜２基により置換されるか；若しくは、２置換基が同じメチレン（ＣＨ２）炭素原子の上に存在する場合、当該置換基は、当該置換基が結合してシクロプロピル基を形成するその炭素原子と合わせて扱われ；
各Ｒ６は、Ｃ１−８アルキル、（ＣＨ２）ｎ−アリール、（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、および（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキルからなる群より独立して選択され；
ここにおいて、アルキルとシクロアルキルは無置換であるか、またはハロゲン、オキソ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、ヒドロキシ、アミノより独立に選択される１〜５置換基により置換され；そして、アリールとヘテロアリールは無置換、またはシアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−４アルキル、およびＣ１−４アルコキシより独立に選択される１〜３置換基により置換されるか；
若しくは、結合する原子と共に２つのＲ６基は、Ｏ、Ｓ、およびＮＣ１−４アルキルより選択される追加ヘテロ原子を任意に含む５〜８員の一または二環式環式系を形成していてもよく；
各Ｒ７は水素かＲ６である）で表される化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１７】
Ｒ２がメチルである請求項１６記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ８は、Ｒ３より独立に選択される１〜３置換基により置換されるインドリルかピラゾリルである請求項１６記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ２がメチルである請求項１８記載の化合物。
【請求項２０】
以下よりなる群より選択される化合物。
４−メチル−３，５−ビス［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール、
４−メチル−３−［４−（メチルチオ）−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール、
４−メチル−３−（４−ペンチルフェニル）−５−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール、
３−（２−クロロフェニル）−４−メチル−５−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール、
３−（１−メトキシ−２−ナフチル）−４−メチル−５−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール、
４−［５−（−２クロロフェニル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−１−メチル−１Ｈ−インドール、
４−｛４−メチル−５−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−１−メチル−１Ｈ−インドール、
３−（２−ブロモフェニル）−４−メチル−５−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール、
３−（７−クロロ−１−メトキシ−２−ナフチル）−４−メチル−５−［２−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール、
４−［４−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］フェノール、
３−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−５−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール、
３−［２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−５−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール、
３−（２−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール、
３−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−メチル−５−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール、
３−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−５−［２−（メチルチオ）フェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール、
３−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−５−（２−メチルフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール、
３−（２−クロロフェニル）−５−［５−（２−クロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル］−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール、
４−［５−（２−メトキシフェニル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−１−メチル−１Ｈ−インドール、
４−メチル−３−（２−メチル−１−ナフチル）−５−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール、
３−（１，４−ジクロロ−２−ナフチル）−４−メチル−５−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール、
３−（４−クロロ−１−メトキシ−２−ナフチル）−４−メチル−５−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール、
３−（１−フルオロ−２−ナフチル）−４−メチル−５−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール、
Ｎ−メチル−２−｛４−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝  ナフタレン−１−アミン、
３，５−ビス−（２，４−ジメチルフェニル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール、
３−  （２，４−ジクロロフェニル）−５−［２−（エチルチオ）フェニル］−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール、
３−（２−シクロプロピルフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール、
３−［（２−クロロ−４−（エチルチオ）フェニル）］−５−（２−フルオロフェニル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール、
３−（２−メトキシフェニル）−４−メチル−５−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール、
３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−メチル−５−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール、
３−（２−クロロフェニル）−５−［（２−ジフルオロメトキシ）フェニル］−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール、
３−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（２−クロロフェニル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール、
３−（２，４−ジクロロフェニル）−５−［（２−ジフルオロメトキシ）フェニル］−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール、
４−メチル−３−（２−フェノキシフェニル）−５−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール、
４−メチル−３−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−５−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール、
４−メチル−３−［２−（プロプ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル］−５−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール、
３−｛２−［（４−クロロフェニル）チオ］フェニル｝−４−メチル−５−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール、
３−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−４−メチル−５−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール、
３−（２−エトキシフェニル）−４−メチル−５−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール、
４−メチル−３−（２−プロポキシフェニル）−５−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール、
３，５−ビス（２−クロロフェニル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール、
３，５−ビス（２，３−ジクロロフェニル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール、
３−（３−クロロ−２−ナフチル）−４−メチル−５−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール、
３−（５−クロロ−６−メトキシ−１−ナフチル）−４−メチル−５−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール、
３−［２−（４−クロロフェノキシ）フェニル］−４−メチル−５−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール、
３−［４−（４−クロロフェノキシ）フェニル］−４−メチル−５−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール、
３−［４−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル］−４−メチル−５−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール、
４−メチル−３−（２，４，６−トリクロロ−１−ナフチル）−５−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール、
３−（２−クロロフェニル）−４−メチル−５−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール、
３−（２−ブロモフェニル）−５−（２−メトキシフェニル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール、
３−（２，３−ジクロロフェニル）−４−メチル−５−（２−メチルフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール、
３−（２，３−ジクロロフェニル）−５−（２−メトキシフェニル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール、
３−（２−ブロモフェニル）−４−メチル−５−（２−メチルフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール、
４−メチル−３−（２−メチルフェニル）−５−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール、
３−（２−クロロフェニル）−４−シクロプロピル−５−［（２−（トリフルオロメチル）フェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール、
３−（４−クロロ−３−メトキシ−２−ナフチル）−４−メチル−５−［（２−（メチルチオ）フェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール、
３−［２−（４−クロロフェノキシ）フェニル］−４−メチル−５−［（２−（メチルチオ）フェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール、
３−［２−（４−クロロフェノキシ）フェニル］−４−メチル−５−［（２−（メチルスルホニル）フェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール、
３−（２−クロロフェニル）−５−（２，３−ジクロロフェニル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール、
３−（２−ブロモフェニル）−５−（２−クロロフェニル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール、
３−［２−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−４−メチル−５−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール、
３−（２−クロロフェニル）−５−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール、および
４−［４−メチル−５−（１，２，３−トリメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］フェノール、又はその医薬的に許容できるその塩。
【請求項２１】
医薬的に許容できる担体と併用で請求項１６の化合物を含む医薬組成物。
【請求項２２】
医薬的に許容できる担体と併用で請求項２０の化合物を含む医薬組成物。