【手続補正書】
【提出日】平成31年4月2日(2019.4.2)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
肺がんを処置するためのグルタミナーゼ阻害剤を含む組成物であって、前記肺がんが、ＫＲＡＳ変異またはＥＧＦＲ変異を特徴とするとして判定されている、組成物。
【請求項２】
前記グルタミナーゼ阻害剤が式Ｉの化合物
【化２８】
2018510884.tif 000001
または薬学的に許容されるその塩であり、式中、
Ｌは、ＣＨ２ＳＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２、ＣＨ２Ｓ、ＳＣＨ２、ＣＨ２ＮＨＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ、または
【化２９】
2018510884.tif 000002
を表し、ＣＨまたはＣＨ２単位の任意の水素原子は、アルキルまたはアルコキシで置き換えられていてもよく、ＮＨ単位の任意の水素は、アルキルで置き換えられていてもよく、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２またはＣＨ２のＣＨ２単位の任意の水素原子はヒドロキシで置き換えられていてもよく、
Ｘは、存在する各々に対して独立して、Ｓ、ＯまたはＣＨ＝ＣＨを表し、ＣＨ単位の任意の水素原子はアルキルで置き換えられていてもよく、
Ｙは、存在する各々に対して独立して、ＨまたはＣＨ２Ｏ（ＣＯ）Ｒ７を表し、
Ｒ７は、存在する各々に対して独立して、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、アルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ヘテロシクリルアルキル、もしくはヘテロシクリルアルコキシを表し、
Ｚは、ＨまたはＲ３（ＣＯ）を表し、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルコキシまたはヒドロキシを表し、
Ｒ３は、存在する各々に対して独立して、置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルキルまたはＣ（Ｒ８）（Ｒ９）（Ｒ１０）、Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）もしくはＯＲ６を表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ７を形成してもよく、
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アシル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、もしくはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ７を形成してもよく、
Ｒ６は、存在する各々に対して独立して、置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ７を形成してもよく、
Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、もしくはヘテロアリールオキシアルキルを表すか、あるいはＲ８およびＲ９は、これらが結合している炭素と一緒になって、炭素環式または複素環式環系を形成し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ７を形成してもよく、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０のうちの少なくとも２つはＨではない、
請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記グルタミナーゼ阻害剤が式ＩＩの化合物
【化３０】
2018510884.tif 000003
または薬学的に許容されるその塩であり、式中、
Ｌは、ＣＨ２ＳＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２、ＣＨ２Ｓ、ＳＣＨ２、ＣＨ２ＮＨＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ、または
【化３１】
2018510884.tif 000004
、好ましくはＣＨ２ＣＨ２を表し、ＣＨまたはＣＨ２単位の任意の水素原子は、アルキルまたはアルコキシで置き換えられていてもよく、ＮＨ単位の任意の水素は、アルキルで置き換えられていてもよく、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２またはＣＨ２のＣＨ２単位の任意の水素原子は、ヒドロキシで置き換えられていてもよく、
Ｘは、Ｓ、ＯまたはＣＨ＝ＣＨ、好ましくはＳまたはＣＨ＝ＣＨを表し、ＣＨ単位の任意の水素原子は、アルキルで置き換えられていてもよく、
Ｙは、存在する各々に対して独立して、ＨまたはＣＨ２Ｏ（ＣＯ）Ｒ７を表し、
Ｒ７は、存在する各々に対して独立して、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、アルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル、もしくはヘテロシクリルアルコキシを表し、
Ｚは、ＨまたはＲ３（ＣＯ）を表し、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルコキシまたはヒドロキシ、好ましくはＨを表し、
Ｒ３は、置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルキルまたはＣ（Ｒ８）（Ｒ９）（Ｒ１０）、Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）またはＯＲ６を表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ７を形成してもよく、
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アシル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、もしくはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ７を形成してもよく、
Ｒ６は、存在する各々に対して独立して、置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ７を形成してもよく、
Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、もしくはヘテロアリールオキシアルキルを表すか、あるいはＲ８およびＲ９は、これらが結合している炭素と一緒になって、炭素環式または複素環式環系を形成し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ７を形成してもよく、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０のうちの少なくとも２つはＨではなく、
Ｒ１１は、置換もしくは非置換のアリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、もしくはヘテロアリールオキシアルキル、またはＣ（Ｒ１２）（Ｒ１３）（Ｒ１４）、Ｎ（Ｒ４）（Ｒ１４）またはＯＲ１４を表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ７を形成してもよく、
Ｒ１２およびＲ１３は、それぞれ独立して、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、もしくはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ７を形成してもよく、Ｒ１２およびＲ１３の両方ともがＨであることはなく、
Ｒ１４は、置換もしくは非置換のアリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表す、
請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
Ｒ１１が置換もしくは非置換のアリールアルキルを表す、請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
Ｒ１１が置換もしくは非置換のベンジルを表す、請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
以下の（ａ）〜（ｅ）の１つ以上：
（ａ）Ｌが、ＣＨ２ＳＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＳまたはＳＣＨ２、好ましくはＣＨ２ＣＨ２を表す；
（ｂ）ＹがＨを表す；
（ｃ）Ｘが、ＳまたはＣＨ＝ＣＨ、好ましくはＳを表す；
（ｄ）ＺがＲ３（ＣＯ）を表す；または
（ｅ）Ｒ１およびＲ２が、それぞれＨを表す
が当てはまる、請求項３から５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項７】
Ｒ３およびＲ１１が同一ではない、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
Ｒ３が、置換もしくは非置換のアリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを表す、請求項６に記載の組成物。
【請求項９】
Ｒ３が、置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキルを表す、請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
Ｌが、ＣＨ２ＳＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＳまたはＳＣＨ２を表し、ＹがＨを表し、ＸがＳを表し、ＺがＲ３（ＣＯ）を表し、Ｒ１およびＲ２が、それぞれＨを表し、Ｒ３が、置換もしくは非置換のアリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを表し、Ｒ１１が置換もしくは非置換のアリールアルキルを表す、請求項３に記載の組成物。
【請求項１１】
Ｒ３が、置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキルを表す、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
ＬがＣＨ２ＣＨ２を表し、ＹがＨを表し、ＸがＳまたはＣＨ＝ＣＨを表し、ＺがＲ３（ＣＯ）を表し、Ｒ１およびＲ２が、それぞれＨを表し、Ｒ３が、置換もしくは非置換のアリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを表し、Ｒ１１が置換もしくは非置換のアリールアルキルを表す、請求項３に記載の組成物。
【請求項１３】
Ｒ３が置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキルを表す、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
前記グルタミナーゼ阻害剤が式（ＩＩＩ）の構造を有する化合物：
【化３２】
2018510884.tif 000005
または薬学的に許容されるその塩である、請求項３に記載の組成物。
【請求項１５】
前記変異が、正常な肺細胞とは異なるＫＲＡＳもしくはＥＧＦＲの発現レベル、または正常な肺細胞とは異なるＫＲＡＳもしくはＥＧＦＲの恒常的活性のレベルをもたらす、請求項１から１４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１６】
前記変異が、ＫＲＡＳまたはＥＧＦＲの過剰発現または恒常的活性の増大をもたらす、請求項１から１５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１７】
前記変異が、ＫＲＡＳまたはＥＧＦＲをコードする前記遺伝子の増幅である、請求項１６に記載の組成物。
【請求項１８】
前記変異が、ＫＲＡＳまたはＥＧＦＲをコードする前記遺伝子における欠失である、請求項１６に記載の組成物。
【請求項１９】
前記変異が、ＫＲＡＳまたはＥＧＦＲをコードする前記遺伝子における挿入である、請求項１６に記載の組成物。
【請求項２０】
前記変異が、ＫＲＡＳまたはＥＧＦＲタンパク質のアミノ酸配列において少なくとも１つのアミノ酸残基の変化をもたらす点変異である、請求項１６に記載の組成物。
【請求項２１】
前記肺がんが非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）である、請求項１から２０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２２】
前記ＮＳＣＬＣが肺腺癌である、請求項２０に記載の組成物。
【請求項２３】
放射線治療と共同して投与されるためのものである、請求項１から２２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２４】
１種または複数種の追加の化学療法剤と共同して投与されるためのものである、請求項１から２３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２５】
前記１種または複数種の追加の化学療法剤が、アファチニブジマレイン酸塩、ベバシズマブ、カルボプラチン、セリチニブ、シスプラチン、クリゾチニブ、ドセタキセル、ドキソルビシン塩酸塩；エルロチニブ塩酸塩、エトポシド、ゲフィチニブ、ゲムシタビン塩酸塩、メクロレタミン塩酸塩、メトトレキセート、パクリタキセル、ペメトレキセド二ナトリウム、ラムシルマブ、トポテカン塩酸塩、ビノレルビン酒石酸塩から選択される、請求項２４に記載の組成物。
【請求項２６】
前記１種または複数種の追加の化学療法剤がセルメチニブである、請求項２４に記載の組成物。
【請求項２７】
前記グルタミナーゼ阻害剤が式（ＩＩＩ）の構造を有する化合物：
【化３２】
2018510884.tif 000006
または薬学的に許容されるその塩である、請求項２６に記載の組成物。
【請求項２８】
ＫＲＡＳ変異またはＥＧＦＲ変異を特徴とするとして判定されている肺がんを処置するための医薬の製造における、グルタミナーゼ阻害剤の使用。
【請求項２９】
前記グルタミナーゼ阻害剤が、式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物である、請求項２８に記載の使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２３２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２３２】
均等物
本発明の具体的な実施形態が論じられているが、上記明細書は例証となるものであり、限定するものではない。本発明の多くの変化形が、本明細書および以下の特許請求の範囲を再検討した際に当業者には明らかとなろう。均等物の全範囲と共に特許請求の範囲を参照し、そしてこのような変化形と共に明細書を参照して、本発明の全範囲が判定されるべきである。
本発明の実施形態の例として、以下の項目が挙げられる。
（項目１）
患者において肺がんを処置するための方法であって、
ａ）前記肺がんが、ＫＲＡＳ変異またはＥＧＦＲ変異を特徴とするかどうかを判定することと、
ｂ）前記肺がんがＫＲＡＳ変異またはＥＧＦＲ変異を特徴とする場合、グルタミナーゼ阻害剤の有効量を前記患者に投与することと
を含む、方法。
（項目２）
グルタミナーゼ阻害剤を用いる処置から恩恵を受けることができる肺がん患者を特定する方法であって、前記方法は、前記患者の肺がん細胞がＫＲＡＳまたはＥＧＦＲにおいて変異を有するかどうかを判定することを含み、前記患者の前記肺がん細胞におけるＫＲＡＳまたはＥＧＦＲの変異が、前記患者がグルタミナーゼ阻害剤を用いる処置から恩恵を受けることができることを示す、方法。
（項目３）
前記グルタミナーゼ阻害剤が式Ｉの化合物
【化２８】
2018510884.tif 000007
または薬学的に許容されるその塩であり、式中、
Ｌは、ＣＨ２ＳＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２、ＣＨ２Ｓ、ＳＣＨ２、ＣＨ２ＮＨＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ、または
【化２９】
2018510884.tif 000008
を表し、ＣＨまたはＣＨ２単位の任意の水素原子は、アルキルまたはアルコキシで置き換えられていてもよく、ＮＨ単位の任意の水素は、アルキルで置き換えられていてもよく、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２またはＣＨ２のＣＨ２単位の任意の水素原子はヒドロキシで置き換えられていてもよく、
Ｘは、存在する各々に対して独立して、Ｓ、ＯまたはＣＨ＝ＣＨを表し、ＣＨ単位の任意の水素原子はアルキルで置き換えられていてもよく、
Ｙは、存在する各々に対して独立して、ＨまたはＣＨ２Ｏ（ＣＯ）Ｒ７を表し、
Ｒ７は、存在する各々に対して独立して、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、アルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ヘテロシクリルアルキル、もしくはヘテロシクリルアルコキシを表し、
Ｚは、ＨまたはＲ３（ＣＯ）を表し、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルコキシまたはヒドロキシを表し、
Ｒ３は、存在する各々に対して独立して、置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルキルまたはＣ（Ｒ８）（Ｒ９）（Ｒ１０）、Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）もしくはＯＲ６を表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ７を形成してもよく、
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アシル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、もしくはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ７を形成してもよく、
Ｒ６は、存在する各々に対して独立して、置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ７を形成してもよく、
Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、もしくはヘテロアリールオキシアルキルを表すか、あるいはＲ８およびＲ９は、これらが結合している炭素と一緒になって、炭素環式または複素環式環系を形成し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ７を形成してもよく、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０のうちの少なくとも２つはＨではない、
項目１または項目２に記載の方法。
（項目４）
Ｌが、ＣＨ２ＳＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＳまたはＳＣＨ２を表す、項目３に記載の方法。
（項目５）
ＬがＣＨ２ＣＨ２を表す、項目３に記載の方法。
（項目６）
ＹがＨを表す、項目３から５のいずれか一項に記載の方法。
（項目７）
Ｘが、存在する各々に対して独立して、ＳまたはＣＨ＝ＣＨを表し、ＣＨ単位の任意の水素原子がアルキルで置き換えられていてもよい、項目３から６のいずれか一項に記載の方法。
（項目８）
ＺがＲ３（ＣＯ）を表す、項目３から７のいずれか一項に記載の方法。
（項目９）
存在するＲ３の各々が同一ではない、項目８に記載の方法。
（項目１０）
Ｒ１およびＲ２が、それぞれＨを表す、項目３から９のいずれか一項に記載の方法。
（項目１１）
Ｒ３が、存在する各々に対して独立して、置換もしくは非置換のアリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを表す、項目３から１０のいずれか一項に記載の方法。
（項目１２）
Ｒ３が、存在する各々に対して独立して、Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）（Ｒ１０）を表し、Ｒ８が、置換もしくは非置換のアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルを表し、Ｒ９がＨを表し、Ｒ１０が、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシまたはアルコキシアルキルを表す、項目３から１１のいずれか一項に記載の方法。
（項目１３）
Ｒ８が、置換もしくは非置換のアリール、アリールアルキル、またはヘテロアリールを表す、項目１２に記載の方法。
（項目１４）
Ｒ１０が、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、またはアルコキシを表す、項目１２または１３に記載の方法。
（項目１５）
Ｌが、ＣＨ２ＳＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＳまたはＳＣＨ２を表し、ＹがＨを表し、ＸがＳを表し、ＺがＲ３（ＣＯ）を表し、Ｒ１およびＲ２が、それぞれＨを表し、Ｒ３が、存在する各々に対して独立して、置換もしくは非置換のアリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを表す、項目３に記載の方法。
（項目１６）
存在するＲ３の各々が同一である、項目１５に記載の方法。
（項目１７）
Ｌが、ＣＨ２ＳＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＳまたはＳＣＨ２を表し、ＹがＨを表し、ＸがＳを表し、ＺがＲ３（ＣＯ）を表し、Ｒ１およびＲ２が、それぞれＨを表し、Ｒ３が、存在する各々に対して独立して、Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）（Ｒ１０）を表し、Ｒ８が、置換もしくは非置換のアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルを表し、Ｒ９がＨを表し、Ｒ１０が、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシまたはアルコキシアルキルを表す、項目３に記載の方法。
（項目１８）
ＬがＣＨ２ＣＨ２を表す、項目１７に記載の方法。
（項目１９）
Ｒ８が、置換もしくは非置換のアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールを表す、項目１７または１８に記載の方法。
（項目２０）
Ｒ８が置換もしくは非置換のアリールを表す、項目１９に記載の方法。
（項目２１）
Ｒ１０が、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシを表す、項目１７から２０のいずれかに記載の方法。
（項目２２）
Ｒ１０がヒドロキシアルキルを表す、項目２１に記載の方法。
（項目２３）
存在するＲ３の各々が同一である、項目１７から２２のいずれか一項に記載の方法。
（項目２４）
ＬがＣＨ２ＣＨ２を表し、ＹがＨを表し、Ｘが、存在する各々に対して独立して、ＳまたはＣＨ＝ＣＨを表し、ＺがＲ３（ＣＯ）を表し、Ｒ１およびＲ２が、それぞれＨを表し、Ｒ３が、存在する各々に対して独立して、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを表す、項目３に記載の方法。
（項目２５）
存在するＲ３の各々が同一である、項目２４に記載の方法。
（項目２６）
前記グルタミナーゼ阻害剤が式ＩＩの化合物
【化３０】
2018510884.tif 000009
または薬学的に許容されるその塩であり、式中、
Ｌは、ＣＨ２ＳＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２、ＣＨ２Ｓ、ＳＣＨ２、ＣＨ２ＮＨＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ、または
【化３１】
2018510884.tif 000010
、好ましくはＣＨ２ＣＨ２を表し、ＣＨまたはＣＨ２単位の任意の水素原子は、アルキルまたはアルコキシで置き換えられていてもよく、ＮＨ単位の任意の水素は、アルキルで置き換えられていてもよく、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２またはＣＨ２のＣＨ２単位の任意の水素原子は、ヒドロキシで置き換えられていてもよく、
Ｘは、Ｓ、ＯまたはＣＨ＝ＣＨ、好ましくはＳまたはＣＨ＝ＣＨを表し、ＣＨ単位の任意の水素原子は、アルキルで置き換えられていてもよく、
Ｙは、存在する各々に対して独立して、ＨまたはＣＨ２Ｏ（ＣＯ）Ｒ７を表し、
Ｒ７は、存在する各々に対して独立して、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、アルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル、もしくはヘテロシクリルアルコキシを表し、
Ｚは、ＨまたはＲ３（ＣＯ）を表し、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルコキシまたはヒドロキシ、好ましくはＨを表し、
Ｒ３は、置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルキルまたはＣ（Ｒ８）（Ｒ９）（Ｒ１０）、Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）またはＯＲ６を表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ７を形成してもよく、
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アシル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、もしくはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ７を形成してもよく、
Ｒ６は、存在する各々に対して独立して、置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ７を形成してもよく、
Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、もしくはヘテロアリールオキシアルキルを表すか、あるいはＲ８およびＲ９は、これらが結合している炭素と一緒になって、炭素環式または複素環式環系を形成し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ７を形成してもよく、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０のうちの少なくとも２つはＨではなく、
Ｒ１１は、置換もしくは非置換のアリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、もしくはヘテロアリールオキシアルキル、またはＣ（Ｒ１２）（Ｒ１３）（Ｒ１４）、Ｎ（Ｒ４）（Ｒ１４）またはＯＲ１４を表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ７を形成してもよく、
Ｒ１２およびＲ１３は、それぞれ独立して、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、もしくはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ７を形成してもよく、Ｒ１２およびＲ１３の両方ともがＨであることはなく、
Ｒ１４は、置換もしくは非置換のアリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表す、
項目１または項目２に記載の方法。
（項目２７）
Ｒ１１が置換もしくは非置換のアリールアルキルを表す、項目２６に記載の方法。
（項目２８）
Ｒ１１が置換もしくは非置換のベンジルを表す、項目２７に記載の方法。
（項目２９）
Ｌが、ＣＨ２ＳＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＳまたはＳＣＨ２を表す、項目２６から２８のいずれか一項に記載の方法。
（項目３０）
ＬがＣＨ２ＣＨ２を表す、項目２９に記載の方法。
（項目３１）
各ＹがＨを表す、項目２６から３０のいずれかに記載の方法。
（項目３２）
Ｘが、ＳまたはＣＨ＝ＣＨを表す、項目２６から３１のいずれかに記載の方法。
（項目３３）
ＸがＳを表す、項目３２に記載の方法。
（項目３４）
ＺがＲ３（ＣＯ）を表す、項目２６から３３のいずれかに記載の方法。
（項目３５）
Ｒ３およびＲ１１が同一ではない、項目３４に記載の方法。
（項目３６）
Ｒ１およびＲ２が、それぞれＨを表す、項目２６から３５のいずれかに記載の方法。
（項目３７）
Ｒ３が、置換もしくは非置換のアリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを表す、項目３４に記載の方法。
（項目３８）
Ｒ３が、置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキルを表す、項目３７に記載の方法。
（項目３９）
Ｒ３がＣ（Ｒ８）（Ｒ９）（Ｒ１０）を表し、Ｒ８が、置換もしくは非置換のアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルを表し、Ｒ９がＨを表し、Ｒ１０が、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシまたはアルコキシアルキルを表す、項目３４に記載の方法。
（項目４０）
Ｒ８が、置換もしくは非置換のアリール、アリールアルキル、またはヘテロアリールを表す、項目３９に記載の方法。
（項目４１）
Ｒ１０が、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、またはアルコキシを表す、項目３９または４０に記載の方法。
（項目４２）
Ｌが、ＣＨ２ＳＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＳまたはＳＣＨ２を表し、ＹがＨを表し、ＸがＳを表し、ＺがＲ３（ＣＯ）を表し、Ｒ１およびＲ２が、それぞれＨを表し、Ｒ３が、置換もしくは非置換のアリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを表し、Ｒ１１が置換もしくは非置換のアリールアルキルを表す、項目２６に記載の方法。
（項目４３）
Ｒ３が、置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキルを表す、項目４２に記載の方法。
（項目４４）
Ｌが、ＣＨ２ＳＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＳまたはＳＣＨ２を表し、ＹがＨを表し、ＸがＳを表し、ＺがＲ３（ＣＯ）を表し、Ｒ１およびＲ２が、それぞれＨを表し、Ｒ３がＣ（Ｒ８）（Ｒ９）（Ｒ１０）を表し、Ｒ８が、置換もしくは非置換のアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルを表し、Ｒ９がＨを表し、Ｒ１０が、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシまたはアルコキシアルキルを表し、Ｒ１１が置換もしくは非置換のアリールアルキルを表す、項目２６に記載の方法。
（項目４５）
Ｒ８が、置換もしくは非置換のアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールを表す、項目４４に記載の方法。
（項目４６）
Ｒ８がヘテロアリールを表す、項目４５に記載の方法。
（項目４７）
Ｒ１０が、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシを表す、項目４４から４６のいずれかに記載の方法。
（項目４８）
ＬがＣＨ２ＣＨ２を表し、ＹがＨを表し、ＸがＳまたはＣＨ＝ＣＨを表し、ＺがＲ３（ＣＯ）を表し、Ｒ１およびＲ２が、それぞれＨを表し、Ｒ３が、置換もしくは非置換のアリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを表し、Ｒ１１が置換もしくは非置換のアリールアルキルを表す、項目２６に記載の方法。
（項目４９）
Ｒ３が置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキルを表す、項目４８に記載の方法。
（項目５０）
ＬがＣＨ２ＣＨ２を表し、ＹがＨを表し、ＸがＳを表し、ＺがＲ３（ＣＯ）を表し、Ｒ１およびＲ２が、それぞれＨを表し、Ｒ３がＣ（Ｒ８）（Ｒ９）（Ｒ１０）を表し、Ｒ８が、置換もしくは非置換のアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールを表し、Ｒ９がＨを表し、Ｒ１０が、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシを表し、Ｒ１１が置換もしくは非置換のアリールアルキルを表す、項目２６に記載の方法。
（項目５１）
前記変異が、正常な肺細胞とは異なるＫＲＡＳもしくはＥＧＦＲの発現レベル、または正常な肺細胞とは異なるＫＲＡＳもしくはＥＧＦＲの恒常的活性のレベルをもたらす、任意の先行する項目に記載の方法。
（項目５２）
前記変異が、ＫＲＡＳまたはＥＧＦＲの過剰発現または恒常的活性の増大をもたらす、任意の先行する項目に記載の方法。
（項目５３）
前記変異が、ＫＲＡＳまたはＥＧＦＲをコードする前記遺伝子の増幅である、項目５２に記載の方法。
（項目５４）
前記変異が、ＫＲＡＳまたはＥＧＦＲをコードする前記遺伝子における欠失である、項目５２に記載の方法。
（項目５５）
前記変異が、ＫＲＡＳまたはＥＧＦＲをコードする前記遺伝子における挿入である、項目５２に記載の方法。
（項目５６）
前記変異が、ＫＲＡＳまたはＥＧＦＲタンパク質のアミノ酸配列において少なくとも１つのアミノ酸残基の変化をもたらす点変異である、項目５２に記載の方法。
（項目５７）
前記肺がんが非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）である、任意の先行する項目に記載の方法。
（項目５８）
前記ＮＳＣＬＣが肺腺癌である、項目５６に記載の方法。
（項目５９）
放射線治療を共同して施すことをさらに含む、任意の先行する項目に記載の方法。
（項目６０）
１種または複数種の追加の化学療法剤を共同して投与することをさらに含む、任意の先行する項目に記載の方法。
（項目６１）
１種または複数種の追加の化学療法剤を共同して投与することが、前記グルタミナーゼ阻害剤または前記１種もしくは複数種の追加の化学療法剤の個々の投与のそれぞれと比較して改善された効力を提供する、項目６０に記載の方法。
（項目６２）
前記１種または複数種の追加の化学療法剤を共同して投与することが相乗効果を提供する、項目６１に記載の方法。
（項目６３）
前記１種または複数種の追加の化学療法剤を共同して投与することが相加効果を提供する、項目６１に記載の方法。
（項目６４）
前記グルタミナーゼ阻害剤および前記１種または複数種の追加の化学療法剤が同時に投与される、項目６０から６３のいずれかに記載の方法。
（項目６５）
前記１種または複数種の追加の化学療法剤が、前記グルタミナーゼ阻害剤の投与の前または後、約５分以内〜約１６８時間以内に投与される、項目６０から６３のいずれかに記載の方法。
（項目６６）
前記１種または複数種の追加の化学療法剤が、アファチニブジマレイン酸塩、ベバシズマブ、カルボプラチン、セリチニブ、シスプラチン、クリゾチニブ、ドセタキセル、ドキソルビシン塩酸塩；エルロチニブ塩酸塩、エトポシド、ゲフィチニブ、ゲムシタビン塩酸塩、メクロレタミン塩酸塩、メトトレキセート、パクリタキセル、ペメトレキセド二ナトリウム、ラムシルマブ、トポテカン塩酸塩、ビノレルビン酒石酸塩から選択される、項目６０から６５のいずれかに記載の方法。
（項目６７）
前記１種または複数種の追加の化学療法剤がセルメチニブである、項目６０から６５のいずれかに記載の方法。
（項目６８）
前記グルタミナーゼ阻害剤が式（ＩＩＩ）の構造を有する化合物：
【化３２】
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または薬学的に許容されるその塩である、項目６７に記載の方法。