【手続補正書】
【提出日】平成30年12月27日(2018.12.27)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造：
【化１６】
2018507207.tif 000001
を有する化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２】
（２Ｒ，４Ｒ）−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシ−４−［（５−メチル−オキサゾール−２−カルボニル）アミノ］ペンタン酸。
【請求項３】
（２Ｒ，４Ｒ）−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシ−４−［（５−メチル−オキサゾール−２−カルボニル）アミノ］ペンタン酸の結晶形態。
【請求項４】
８．４８±０．２０、１４．１９±０．２０、１７．０３±０．２０、２１．１５±０．２０、および２５．４１±０．２０の２θ値に回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、請求項３に記載の結晶形態。
【請求項５】
７．５１±０．２０、８．４８±０．２０、１４．１９±０．２０、１７．０３±０．２０、１７．６２±０．２０、１７．８７±０．２０、２０．５９±０．２０、２１．１５±０．２０、２１．８８±０．２０、２４．４５±０．２０、２４．７８±０．２０、２５．４１±０．２０、２５．６７±０．２０、２７．６７±０．２０、および２８．２２±０．２０の２θ値に回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、請求項３に記載の結晶形態。
【請求項６】
１６．０９±０．２０、１８．７０±０．２０、１９．２１±０．２０、１９．４０±０．２０、２１．６４±０．２０、２２．２５±０．２０、２６．４３±０．２０、２８．５５±０．２０、３０．７３±０．２０、３１．１０±０．２０、３２．６４±０．２０、３３．１４±０．２０、および３４．４６±０．２０から選択される２θ値に１つまたは複数の追加の回折ピークを有することをさらに特徴とする、請求項５に記載の結晶形態。
【請求項７】
ピーク位置が、図１に示すパターンのピーク位置と実質的に一致する粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、請求項３に記載の結晶形態。
【請求項８】
毎分１０℃の加熱速度で記録した示差走査熱量測定トレースが、約１６５℃〜約１６９℃の間の温度において吸熱熱流の極大点を示すことを特徴とする、請求項３に記載の結晶形態。
【請求項９】
図２に示すものと実質的に一致する示差走査熱量測定トレースを特徴とする、請求項３に記載の結晶形態。
【請求項１０】
請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容される１種または複数の担体とを含む薬学的組成物。
【請求項１１】
前記薬学的に許容される担体がステアリン酸マグネシウムである、請求項１０に記載の薬学的組成物。
【請求項１２】
請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物と、ＡＴ１受容体アンタゴニスト、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤、レニン阻害剤、利尿剤、またはこれらの組合せと、任意選択で、薬学的に許容される１種または複数の担体とを含む薬学的組成物。
【請求項１３】
請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物をカプセル、錠剤、液体、または懸濁物中に含む経口剤形。
【請求項１４】
被験体における前記化合物の放出が、即時放出、制御放出、または遅延放出である、請求項１３に記載の経口剤形。
【請求項１５】
前記カプセルの材料が、ゼラチン、多糖、キトサン、または合成ポリマーである、請求項１３に記載の経口剤形。
【請求項１６】
硬質カプセルが、ゼラチン、多糖、または合成ポリマーを含む、請求項１３に記載の経口剤形。
【請求項１７】
前記カプセルが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、請求項１３に記載の経口剤形。
【請求項１８】
請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物を緩衝液中に含む静脈内剤形。
【請求項１９】
（２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシペンタン酸エチルエステルを２−メチルオキサゾール−２−カルボン酸とカップリングして、請求項１に記載の化合物を生成するステップを含む、請求項１に記載の化合物を調製するためのプロセス。
【請求項２０】
（ａ）２−メチルオキサゾール−２−カルボン酸およびＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中で合わせ、室温で撹拌するステップと、
（ｂ）（２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシペンタン酸エチルエステルおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを加え、室温で撹拌するステップと、
（ｃ）得られる固体を単離し、次いで乾燥エタノールおよび乾燥テトラヒドロフランに溶解させるステップと、
（ｄ）水酸化リチウムの水溶液を加えるステップと、
（ｅ）得られる固体を単離して、請求項１に記載の化合物を生成するステップと
を含む、請求項１に記載の化合物を調製するためのプロセス。
【請求項２１】
ステップ（ｃ）および（ｅ）において得られる前記固体をクロマトグラフィーによって精製する、請求項２０に記載のプロセス。
【請求項２２】
（ａ）（２Ｒ，４Ｒ）−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシ−４−［（５−メチルオキサゾール−２−カルボニル）アミノ］ペンタン酸を酢酸エチルおよびヘキサンに溶解させて、溶解を完了させるステップと、
（ｂ）得られる固体を単離して結晶形態を生成するステップと
を含む、請求項３に記載の結晶形態を調製するためのプロセス。
【請求項２３】
（ａ）（２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシペンタン酸エチルエステルを５−メチルオキサゾール−２−カルボン酸ナトリウムとカップリングして、（２Ｒ，４Ｒ）−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシ−４−［（５−メチルオキサゾール−２−カルボニル）アミノ］ペンタン酸を生成するステップと、
（ｂ）（２Ｒ，４Ｒ）−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシ−４−［（５−メチルオキサゾール−２−カルボニル）アミノ］ペンタン酸を酢酸エチルおよびヘキサンで処理して、溶解を完了させるステップと、
（ｃ）得られる固体を単離して結晶形態を生成するステップと
を含む、請求項３に記載の結晶形態を調製するためのプロセス。
【請求項２４】
治療において使用するための、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物を含む組成物。
【請求項２５】
高血圧、肺高血圧、心不全、または腎疾患の処置において使用するための、請求項２４に記載の組成物。
【請求項２６】
高血圧、心不全、または腎疾患を処置するための医薬の製造のための、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項２７】
請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物を含む、高血圧、心不全、または腎疾患を処置するための組成物。
【請求項２８】
腎障害のある被験体を処置するための、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物を含む組成物。
【請求項２９】
前記腎障害のある被験体が、推定糸球体濾過率（ｅＧＦＲ）が６０ｍＬ／分／１．７３ｍ２〜１５ｍＬ／分／１．７３ｍ２の間である慢性腎臓病を有する、請求項２８に記載の組成物。
【請求項３０】
高血圧、心不全、または腎疾患を有する被験体において、心房性ナトリウム利尿ペプチド（ＡＮＰ）または環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）のレベルを増加させるための組成物であって、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物を含む、組成物。
【請求項３１】
ＡＮＰおよびｃＧＭＰのレベルが、被験体における尿もしくは血漿またはその両方で測定される、請求項３０に記載の組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００７】
本発明は、ネプリライシン（ＮＥＰ）酵素阻害活性を有することがわかっている新規化合物（１）を提供する。したがって、この化合物は、高血圧、肺高血圧、心不全および腎疾患などの状態を処置する治療剤として有用かつ有利となることが予想される。
特定の実施形態では、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
構造：
【化１６】
2018507207.tif 000002
を有する化合物または薬学的に許容されるその塩。
（項目２）
（２Ｒ，４Ｒ）−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシ−４−［（５−メチル−オキサゾール−２−カルボニル）アミノ］ペンタン酸。
（項目３）
（２Ｒ，４Ｒ）−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシ−４−［（５−メチル−オキサゾール−２−カルボニル）アミノ］ペンタン酸の結晶形態。
（項目４）
８．４８±０．２０、１４．１９±０．２０、１７．０３±０．２０、２１．１５±０．２０、および２５．４１±０．２０の２θ値に回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、項目３に記載の結晶形態。
（項目５）
７．５１±０．２０、８．４８±０．２０、１４．１９±０．２０、１７．０３±０．２０、１７．６２±０．２０、１７．８７±０．２０、２０．５９±０．２０、２１．１５±０．２０、２１．８８±０．２０、２４．４５±０．２０、２４．７８±０．２０、２５．４１±０．２０、２５．６７±０．２０、２７．６７±０．２０、および２８．２２±０．２０の２θ値に回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、項目３に記載の結晶形態。
（項目６）
１６．０９±０．２０、１８．７０±０．２０、１９．２１±０．２０、１９．４０±０．２０、２１．６４±０．２０、２２．２５±０．２０、２６．４３±０．２０、２８．５５±０．２０、３０．７３±０．２０、３１．１０±０．２０、３２．６４±０．２０、３３．１４±０．２０、および３４．４６±０．２０から選択される２θ値に１つまたは複数の追加の回折ピークを有することをさらに特徴とする、項目５に記載の結晶形態。
（項目７）
ピーク位置が、図１に示すパターンのピーク位置と実質的に一致する粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、項目３に記載の結晶形態。
（項目８）
毎分１０℃の加熱速度で記録した示差走査熱量測定トレースが、約１６５℃〜約１６９℃の間の温度において吸熱熱流の極大点を示すことを特徴とする、項目３に記載の結晶形態。
（項目９）
図２に示すものと実質的に一致する示差走査熱量測定トレースを特徴とする、項目３に記載の結晶形態。
（項目１０）
項目１から９のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容される１種または複数の担体とを含む薬学的組成物。
（項目１１）
前記薬学的に許容される担体がステアリン酸マグネシウムである、項目１０に記載の薬学的組成物。
（項目１２）
項目１から９のいずれか一項に記載の化合物と、ＡＴ１受容体アンタゴニスト、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤、レニン阻害剤、利尿剤、またはこれらの組合せと、任意選択で、薬学的に許容される１種または複数の担体とを含む薬学的組成物。
（項目１３）
項目１から９のいずれか一項に記載の化合物をカプセル、錠剤、液体、または懸濁物中に含む経口剤形。
（項目１４）
被験体における前記化合物の放出が、即時放出、制御放出、または遅延放出である、項目１３に記載の経口剤形。
（項目１５）
前記カプセルの材料が、ゼラチン、多糖、キトサン、または合成ポリマーである、項目１３に記載の経口剤形。
（項目１６）
硬質カプセルが、ゼラチン、多糖、または合成ポリマーを含む、項目１３に記載の経口剤形。
（項目１７）
前記カプセルが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、項目１３に記載の経口剤形。
（項目１８）
項目１から９のいずれか一項に記載の化合物を緩衝液中に含む静脈内剤形。
（項目１９）
（２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシペンタン酸エチルエステルを２−メチルオキサゾール−２−カルボン酸とカップリングして、項目１に記載の化合物を生成するステップを含む、項目１に記載の化合物を調製するためのプロセス。
（項目２０）
（ａ）２−メチルオキサゾール−２−カルボン酸およびＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中で合わせ、室温で撹拌するステップと、
（ｂ）（２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシペンタン酸エチルエステルおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを加え、室温で撹拌するステップと、
（ｃ）得られる固体を単離し、次いで乾燥エタノールおよび乾燥テトラヒドロフランに溶解させるステップと、
（ｄ）水酸化リチウムの水溶液を加えるステップと、
（ｅ）得られる固体を単離して、項目１に記載の化合物を生成するステップと
を含む、項目１に記載の化合物を調製するためのプロセス。
（項目２１）
ステップ（ｃ）および（ｅ）において得られる前記固体をクロマトグラフィーによって精製する、項目２０に記載のプロセス。
（項目２２）
（ａ）（２Ｒ，４Ｒ）−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシ−４−［（５−メチルオキサゾール−２−カルボニル）アミノ］ペンタン酸を酢酸エチルおよびヘキサンに溶解させて、溶解を完了させるステップと、
（ｂ）得られる固体を単離して結晶形態を生成するステップと
を含む、項目３に記載の結晶形態を調製するためのプロセス。
（項目２３）
（ａ）（２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシペンタン酸エチルエステルを５−メチルオキサゾール−２−カルボン酸ナトリウムとカップリングして、（２Ｒ，４Ｒ）−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシ−４−［（５−メチルオキサゾール−２−カルボニル）アミノ］ペンタン酸を生成するステップと、
（ｂ）（２Ｒ，４Ｒ）−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシ−４−［（５−メチルオキサゾール−２−カルボニル）アミノ］ペンタン酸を酢酸エチルおよびヘキサンで処理して、溶解を完了させるステップと、
（ｃ）得られる固体を単離して結晶形態を生成するステップと
を含む、項目３に記載の結晶形態を調製するためのプロセス。
（項目２４）
治療において使用するための、項目１から９のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２５）
高血圧、肺高血圧、心不全、または腎疾患の処置において使用するための、項目２４に記載の化合物。
（項目２６）
高血圧、心不全、または腎疾患を処置するための医薬の製造のための、項目１から９のいずれか一項に記載の化合物の使用。
（項目２７）
項目１から９のいずれか一項に記載の化合物の治療有効量を患者に投与することを含む、高血圧、心不全、または腎疾患を処置するための方法。
（項目２８）
腎障害のある被験体を処置する方法であって、前記被験体に項目１から９のいずれか一項に記載の化合物の治療有効量を投与することを含む、方法。
（項目２９）
前記腎障害のある被験体が、推定糸球体濾過率（ｅＧＦＲ）が６０ｍＬ／分／１．７３ｍ２〜１５ｍＬ／分／１．７３ｍ２の間である慢性腎臓病を有する、項目２８に記載の方法。
（項目３０）
高血圧、心不全、または腎疾患を有する被験体において、心房性ナトリウム利尿ペプチド（ＡＮＰ）または環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）のレベルを増加させる方法であって、項目１から９のいずれか一項に記載の化合物の治療有効量を被験体に投与するステップを含む、方法。
（項目３１）
ＡＮＰおよびｃＧＭＰのレベルが、被験体における尿もしくは血漿またはその両方で測定される、項目３０に記載の方法。