【手続補正書】
【提出日】令和1年8月5日(2019.8.5)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヤヌスキナーゼ関連障害の処置を必要とする患者においてヤヌスキナーゼ関連障害の処置において使用するための組成物であって、有効量のＴβＲＩＩアンタゴニストを含み、前記ＴβＲＩＩアンタゴニストがトランスフォーミング増殖因子βＩＩ型受容体（ＴβＲＩＩ）ポリペプチドであり、前記障害が、同じ年齢および性別の健常な患者と比較して、ＪＡＫ２の上昇したキナーゼ活性と関連する、組成物。
【請求項２】
前記組成物がヤヌスキナーゼインヒビターと組み合わせて使用されるためのものである、請求項１に記載の使用のための組成物。
【請求項３】
前記ＴβＲＩＩアンタゴニストが、ＴＧＦβ１およびＴＧＦβ３を阻害する、請求項１または２に記載の使用のための組成物。
【請求項４】
前記ＴβＲＩＩポリペプチドがＦｃ融合タンパク質である、請求項１から３のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
【請求項５】
前記ＴβＲＩＩ−Ｆｃ融合タンパク質が、配列番号１０３のアミノ酸配列を含む、請求項１から４のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
【請求項６】
前記患者が、ＪＡＫ２における機能獲得型変異と関連する障害を有する、請求項１から５のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
【請求項７】
前記患者が、ＪＡＫ２の構成的キナーゼ活性と関連する障害を有する、請求項１から６のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
【請求項８】
前記患者が、ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ関連障害を有する、請求項７に記載の使用のための組成物。
【請求項９】
前記患者が、骨髄線維症を有する、請求項１から８のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
【請求項１０】
前記患者が、原発性骨髄線維症、真性赤血球増加症後骨髄線維症または本態性血小板血症後骨髄線維症を有する、請求項９に記載の使用のための組成物。
【請求項１１】
前記患者が、ヤヌスキナーゼインヒビターで現在処置されている、またはヤヌスキナーゼインヒビターで処置されたことがある、請求項１から１０のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
【請求項１２】
前記患者が、ヤヌスキナーゼインヒビターによる処置に対して不耐性または抵抗性である、請求項１から１１のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
【請求項１３】
前記ヤヌスキナーゼインヒビターが、ルキソリチニブ、フェドラチニブ（ＳＡＲ３０２５０３）、モメロチニブ（ＣＹＴ３８７）、パクリチニブ、レスタウルチニブ、ＡＺＤ−１４８０、ＢＭＳ−９１１５４３、ＮＳ−０１８、ＬＹ２７８４５４４、ＳＥＰ−７０１、ＸＬ０１９およびＡＴ−９２８３からなる群から選択される、請求項１２に記載の使用のための組成物。
【請求項１４】
前記ヤヌスキナーゼインヒビターがルキソリチニブである、請求項１３に記載の使用のための組成物。
【請求項１５】
前記ＴβＲＩＩポリペプチドアミノ酸配列が、配列番号１３と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列からなり、前記ポリペプチドがシグナル配列を含まず、配列番号６のアミノ酸１８５〜５９２に対応するアミノ酸を含まない、請求項１から４および６から１４のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
【請求項１６】
前記ＴβＲＩＩポリペプチドアミノ酸配列が、配列番号１３と少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列からなる、請求項１５に記載の使用のための組成物。
【請求項１７】
前記ＴβＲＩＩポリペプチドアミノ酸配列が、配列番号１３からなる、請求項１５に記載の使用のための組成物。
【請求項１８】
前記ＴβＲＩＩアンタゴニストが、配列番号１９、２０および２１の何れか一つと少なくとも８５％同一のアミノ酸配列を含む異種アミノ酸配列をさらに含む、請求項１５から１７のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
【請求項１９】
前記異種アミノ酸配列が、リンカーにより前記ＴβＲＩＩポリペプチドに接続されている、請求項１８に記載の使用のための組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４５】
ある特定の態様では、本開示は、本明細書に記載される骨髄増殖性障害（例えば、骨髄線維症、真性赤血球増加症および本態性血小板減少症）または骨髄増殖性障害の１もしくは複数の合併症（例えば、線維症、脾腫および炎症）を処置する、予防する、またはその進行速度および／もしくは重症度を低減させるための医薬の製造における、骨髄増殖性障害を処置するための１または複数の他の支持療法または活性薬剤と任意選択で組み合わせた、１または複数のＴβＲＩＩアンタゴニストの使用に関する。ある特定の態様では、本開示は、本明細書に記載されるヤヌスキナーゼ関連障害（例えば、骨髄線維症、真性赤血球増加症および本態性血小板減少症）またはヤヌスキナーゼ関連障害の１もしくは複数の合併症（例えば、線維症、脾腫および炎症）を処置する、予防する、またはその進行速度および／もしくは重症度を低減させるための医薬の製造における、ヤヌスキナーゼ関連障害（例えば、ＪＡＫ２キナーゼ関連障害）を処置するための１または複数の他の支持療法または活性薬剤と任意選択で組み合わせた、１または複数のＴβＲＩＩアンタゴニストの使用に関する。ある特定の態様では、本開示は、本明細書に記載される骨髄増殖性障害（例えば、骨髄線維症、真性赤血球増加症および本態性血小板減少症）または骨髄増殖性障害の１もしくは複数の合併症（例えば、線維症、脾腫および炎症）を処置する、予防する、またはその進行速度および／もしくは重症度を低減させる際の使用のための、骨髄増殖性障害を処置するための１または複数の他の支持療法または活性薬剤と任意選択で組み合わせた、１または複数のＴβＲＩＩアンタゴニストに関する。ある特定の態様では、本開示は、本明細書に記載されるヤヌスキナーゼ関連障害（例えば、骨髄線維症、真性赤血球増加症および本態性血小板減少症）またはヤヌスキナーゼ関連障害の１もしくは複数の合併症（例えば、線維症、脾腫および炎症）を処置する、予防する、またはその進行速度および／もしくは重症度を低減させる際の使用のための、ヤヌスキナーゼ関連障害を処置するための１または複数の他の支持療法または活性薬剤と任意選択で組み合わせた、１または複数のＴβＲＩＩアンタゴニストに関する。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
(項目１)
ヤヌスキナーゼ関連障害を処置する、予防する、またはその進行速度および／もしくは重症度を低減させるための方法であって、有効量のＴβＲＩＩアンタゴニストを、ヤヌスキナーゼ関連障害の処置、予防、またはその進行速度および／もしくは重症度の低減を必要とする患者に投与するステップを含む方法。
(項目２)
ヤヌスキナーゼ障害またはヤヌスキナーゼ障害の１もしくは複数の合併症を処置する、予防する、またはその進行速度および／もしくは重症度を低減させるための方法であって、ｉ）ＴβＲＩＩアンタゴニストおよびｉｉ）ヤヌスキナーゼインヒビターを、ヤヌスキナーゼ障害またはヤヌスキナーゼ障害の１もしくは複数の合併症の処置、予防、またはその進行速度および／もしくは重症度の低減を必要とする患者に投与するステップを含み、前記ＴβＲＩＩアンタゴニストおよびヤヌスキナーゼインヒビターが有効量で投与される、方法。
(項目３)
ヤヌスキナーゼ関連障害の１または複数の合併症を処置する、予防する、またはその進行速度および／もしくは重症度を低減させるための方法であって、有効量のＴβＲＩＩアンタゴニストを、ヤヌスキナーゼ関連障害の１または複数の合併症の処置、予防、またはその進行速度および／もしくは重症度の低減を必要とする患者に投与するステップを含む方法。
(項目４)
前記ＴβＲＩＩアンタゴニストが、ＴＧＦβ１およびＴＧＦβ３を阻害する、項目１から３のいずれか一項に記載の方法。
(項目５)
前記ＴβＲＩＩアンタゴニストがＴβＲＩＩポリペプチドである、項目１から４のいずれか一項に記載の方法。
(項目６)
前記ＴβＲＩＩポリペプチドがＦｃ融合タンパク質である、項目５に記載の方法。
(項目７)
ＴβＲＩＩ−Ｆｃ融合タンパク質が、配列番号１０３のアミノ酸配列を含む、項目６に記載の方法。
(項目８)
前記患者が、機能獲得型ヤヌスキナーゼ変異と関連する障害を有する、項目１から７のいずれか一項に記載の方法。
(項目９)
前記患者が、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２およびＪＡＫ３からなる群から選択される１または複数のヤヌスキナーゼにおける機能獲得型ヤヌスキナーゼ変異と関連する障害を有する、項目８に記載の方法。
(項目１０)
前記患者が、ＪＡＫ２における機能獲得型変異と関連する障害を有する、項目９に記載の方法。
(項目１１)
前記患者が、１または複数のヤヌスキナーゼの構成的キナーゼ活性と関連する障害を有する、項目１から１０のいずれか一項に記載の方法。
(項目１２)
前記患者が、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２およびＪＡＫ３からなる群から選択される１または複数のヤヌスキナーゼの構成的キナーゼ活性と関連する障害を有する、項目１１に記載の方法。
(項目１３)
前記患者が、ＪＡＫ２の構成的キナーゼ活性と関連する障害を有する、項目１２に記載の方法。
(項目１４)
前記患者が、ＪＡＫ２関連障害を有する、項目１から１３のいずれか一項に記載の方法。
(項目１５)
前記患者が、ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ関連障害を有する、項目１４に記載の方法。
(項目１６)
ヤヌスキナーゼ関連障害の前記１または複数の合併症が、無効造血、髄外造血（例えば、脾臓髄外造血、肝髄外造血、肺髄外造血およびリンパ髄外造血）、炎症性合併症、汎血球減少症、線維症（例えば、骨髄線維症、脾臓線維症および肝線維症）、脾腫、肝腫、血小板減少症、貧血、変形赤血球症、進行性肝脾腫、疲労、体重減少、寝汗、発熱、掻痒症、骨痛、早期満腹、腹痛または腹部不快感、関節痛、筋肉痛、感覚異常、悪液質、脾梗塞、失血、炎症、好中球減少症、上昇したサイトカインレベル、凝固障害、ＩＬ−６媒介性の炎症または炎症性合併症、骨硬化症、および骨骨髄線維症からなる群から選択される、項目２から１５のいずれか一項に記載の方法。
(項目１７)
前記患者が、骨髄線維症を有する、項目１から１６のいずれか一項に記載の方法。
(項目１８)
前記患者が、原発性骨髄線維症を有する、項目１７に記載の方法。
(項目１９)
前記患者が、真性赤血球増加症後骨髄線維症を有する、項目１７に記載の方法。
(項目２０)
前記患者が、本態性血小板血症後骨髄線維症を有する、項目１７に記載の方法。
(項目２１)
前記患者が、無効造血、髄外造血（例えば、脾臓髄外造血、肝髄外造血、肺髄外造血およびリンパ髄外造血）、炎症性合併症、汎血球減少症、線維症（例えば、骨髄線維症、脾臓線維症および肝線維症）、脾腫、肝腫、血小板減少症、貧血、変形赤血球症、進行性肝脾腫、疲労、体重減少、寝汗、発熱、掻痒症、骨痛、早期満腹、腹痛または腹部不快感、関節痛、筋肉痛、感覚異常、悪液質、脾梗塞、失血、炎症、好中球減少症、上昇したサイトカインレベル、凝固障害、ＩＬ−６媒介性の炎症または炎症性合併症、骨硬化症、骨骨髄線維症、および失血からなる群から選択される、骨髄線維症の１または複数の合併症を有する、項目１７から２０のいずれか一項に記載の方法。
(項目２２)
前記患者が、国際予後スコアリングシステム（ＩＰＳＳ）に従って、低リスク、中間−１リスク、中間−２リスクまたは高リスクの骨髄線維症を有する、項目１７から２１のいずれか一項に記載の方法。
(項目２３)
前記患者が、ダイナミックＩＰＳＳ（ＤＩＰＳＳ）に従って、低リスク、中間−１リスク、中間−２リスクまたは高リスクの骨髄線維症を有する、項目１７から２１のいずれか一項に記載の方法。
(項目２４)
前記患者が、ＤＩＰＳＳ−プラスに従って、低リスク、中間−１リスク、中間−２リスクまたは高リスクの骨髄線維症を有する、項目１７から２１のいずれか一項に記載の方法。
(項目２５)
低リスクから中間−１リスクの骨髄線維症への、中間−１リスクから中間−２リスクの骨髄線維症への、または中間−２リスクから高リスクの骨髄線維症への骨髄線維症のリスクの進行を予防する、または遅延させる、項目２２から２４のいずれか一項に記載の方法。
(項目２６)
高リスクから中間−２リスクの骨髄線維症への、中間−２リスクから中間−１リスクの骨髄線維症への、または中間−１リスクから低リスクの骨髄線維症への骨髄線維症のリスクの後退を促進する、または増加させる、項目２２から２４のいずれか一項に記載の方法。
(項目２７)
前記患者が、真性赤血球増加症を有する、項目１から１６のいずれか一項に記載の方法。
(項目２８)
前記患者が、疲労、掻痒症、寝汗、骨痛、発熱、および体重減少、脾腫、肝腫、腹痛、早期満腹、悪心、腹部臓器圧迫、門脈圧亢進症、血管性事象、血栓塞栓性事象、出血、血栓症、大血管性合併症、頭痛、眩暈、視力障害、遠位感覚異常、肢端チアノーゼ、肢端紅痛症、赤血球細胞の過剰な増殖、骨髄系細胞の過剰な増殖、巨核球細胞の過剰な増殖、高い赤血球レベル、高い白血球レベル、高い血小板レベル、上昇した炎症性サイトカイン、炎症性合併症、およびＩＬ−６媒介性炎症性合併症からなる群から選択される、真性赤血球増加症の１または複数の合併症を有する、項目２７に記載の方法。
(項目２９)
前記患者が、低リスクの真性赤血球増加症を有する、項目２７または２８に記載の方法。
(項目３０)
前記患者が、血栓症の病歴を有さない、項目２９に記載の方法。
(項目３１)
前記患者が、血栓症を有する、または血栓症を以前に有した、項目２９に記載の方法。
(項目３２)
前記患者が、高リスクの真性赤血球増加症を有する、項目２７または２８に記載の方法。
(項目３３)
前記患者が、血栓症の病歴を有さない、項目３２に記載の方法。
(項目３４)
前記患者が、血栓症を有する、または血栓症を以前に有した、項目３２に記載の方法。
(項目３５)
前記患者が、ヒドロキシウレアによる処置に対して抵抗性または不耐性である、項目３２から３４のいずれか一項に記載の方法。
(項目３６)
前記患者が、本態性血小板血症を有する、項目１から１６のいずれか一項に記載の方法。
(項目３７)
前記患者が、血小板増加症、低い白血球数、低いヘモグロビンレベル、低い乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）レベル、疲労、寝汗、悪心、しびれ、視覚障害、体重減少、微小血管性合併症、頭痛、胸痛、眩暈、肢端紅痛症、脾腫、肝腫、炎症性合併症、ＩＬ−６炎症性合併症、上昇した炎症性サイトカインレベル、上昇したＩＬ−６レベル、および出血からなる群から選択される、本態性血小板血症の１または複数の合併症を有する、項目３６に記載の方法。
(項目３８)
前記患者が、低リスクの本態性血小板血症を有する、項目３６または３７に記載の方法。
(項目３９)
前記患者が、血栓症の病歴を有さない、項目３８に記載の方法。
(項目４０)
前記患者が、血栓症を有する、または血栓症を以前に有した、項目３８に記載の方法。
(項目４１)
前記患者が、高リスクの本態性血小板血症を有する、項目３６または３７に記載の方法。
(項目４２)
前記患者が、血栓症の病歴を有さない、項目４１に記載の方法。
(項目４３)
前記患者が、血栓症を有する、または血栓症を以前に有した、項目４２に記載の方法。
(項目４４)
前記患者が、ヒドロキシウレアによる処置に対して抵抗性または不耐性である、項目４１から４３のいずれか一項に記載の方法。
(項目４５)
前記患者が、線維症を有する、項目１から４４のいずれか一項に記載の方法。
(項目４６)
線維症を処置する、またはその進行速度および／もしくは重症度を低減させる、項目４５に記載の方法。
(項目４７)
脾臓、肝臓、肺、リンパ節および骨髄からなる群から選択される１または複数の臓器／組織における線維症を処置する、またはその進行速度および／もしくは重症度を低減させる、項目４６に記載の方法。
(項目４８)
骨髄線維症を処置する、またはその進行速度および／もしくは重症度を低減させる、項目４７に記載の方法。
(項目４９)
前記患者が、Ｂａｕｅｒｍｅｉｓｔｅｒスコアリングシステムに従って、グレード０、１、２、３または４の骨髄線維症を有する、項目４８に記載の方法。
(項目５０)
骨髄線維症における少なくとも１グレードの低減（例えば、４から３、４から２、４から１、４から０、３から２、３から１、３から０、２から１、２から０、または１から０の骨髄線維症へのグレードの低減）を生じる、項目４９に記載の方法。
(項目５１)
骨髄線維症のグレードの進行を予防する、または遅延させる（例えば、０から１、０から２、０から３、０から４、１から２、１から３、１から４、２から３、２から４、または３から４への骨髄線維症のグレードの進行を予防する、または遅延させる）、項目４９に記載の方法。
(項目５２)
前記患者が、欧州コンセンサススコアリングシステムに従って、グレード０、１、２または３の骨髄線維症を有する、項目４８に記載の方法。
(項目５３)
骨髄線維症における少なくとも１グレードの低減（例えば、３から２、３から１、３から０、２から１、２から０、または１から０の骨髄線維症へのグレードの低減）を生じる、項目５２に記載の方法。
(項目５４)
骨髄線維症のグレードの進行を予防する、または遅延させる（例えば、０から１、０から２、０から３、１から２、１から３、２から３への骨髄線維症のグレードの進行を予防する、または遅延させる）、項目５２に記載の方法。
(項目５５)
脾臓線維症を処置する、またはその進行速度および／もしくは重症度を低減させる、項目４７に記載の方法。
(項目５６)
前記ＴβＲＩＩアンタゴニストが、線維症の発症前に投与される、項目１から５５のいずれか一項に記載の方法。
(項目５７)
前記ＴβＲＩＩアンタゴニストが、線維症の発症後に投与される、項目１から５５のいずれか一項に記載の方法。
(項目５８)
前記線維症が骨髄線維症である、項目５６または５７に記載の方法。
(項目５９)
前記線維症が脾臓線維症である、項目５６または５７に記載の方法。
(項目６０)
前記患者が、臓器／組織腫大（例えば、例えば同じ年齢および性別の健常な被験体と比較して、増加した臓器／組織のサイズおよび／または重量）を有する、項目１から５９のいずれか一項に記載の方法。
(項目６１)
前記患者が、臓器／組織炎症（例えば、例えば同じ年齢および性別の健常な被験体と比較して、増加した臓器／組織炎症）を有する、項目１から６０のいずれか一項に記載の方法。
(項目６２)
臓器／組織の腫大および／または炎症を処置する、またはその進行速度および／もしくは重症度を低減させる、項目６０または６１に記載の方法。
(項目６３)
前記患者が、脾臓、肝臓、肺（複数可）およびリンパ節からなる群から選択される１または複数の臓器／組織の、臓器／組織の腫大および／または炎症を有する、項目６０から６２のいずれか一項に記載の方法。
(項目６４)
前記患者が、脾腫を有する、項目１から６３のいずれか一項に記載の方法。
(項目６５)
脾腫を処置する、またはその進行速度および／もしくは重症度を低減させる、項目６４に記載の方法。
(項目６６)
前記患者が、肝腫を有する、項目１から６３のいずれか一項に記載の方法。
(項目６７)
肝腫を処置する、またはその進行速度および／もしくは重症度を低減させる、項目６６に記載の方法。
(項目６８)
前記患者が、髄外造血を有する、項目１から６７のいずれか一項に記載の方法。
(項目６９)
髄外造血を処置する、またはその進行速度および／もしくは重症度を低減させる、項目６８に記載の方法。
(項目７０)
脾臓、肝臓、リンパ節および肺（複数可）からなる群から選択される１または複数の臓器／組織における髄外造血を処置する、またはその進行速度および／もしくは重症度を低減させる、項目６９に記載の方法。
(項目７１)
１または複数の臓器／組織における炎症性サイトカインレベル（例えば、血清サイトカインレベル）を低減させる、項目１から７０のいずれか一項に記載の方法。
(項目７２)
１または複数の臓器／組織におけるＩＬ−６レベルを低減させる、項目７１に記載の方法。
(項目７３)
前記患者において赤血球レベルを増加させる、項目１から１５、１７から２８および４５から７２のいずれか一項に記載の方法。
(項目７４)
前記患者においてヘモグロビンレベルを増加させる、項目１から１５、１７から２８および４５から７３のいずれか一項に記載の方法。
(項目７５)
前記患者が、貧血を有する、項目１から１５、１７から２８および４５から７４のいずれか一項に記載の方法。
(項目７６)
貧血を処置する、またはその進行速度および／もしくは重症度を低減させる、項目７５に記載の方法。
(項目７７)
ＴβＲＩＩアンタゴニスト処置の開始前に、前記患者に１または複数回の血球輸血が投与されている、項目１から１５、１７から２８および４５から７６のいずれか一項に記載の方法。
(項目７８)
前記患者が、血球輸血依存的である、項目１から１５、１７から２８および４５から７７のいずれか一項に記載の方法。
(項目７９)
血球輸血の負担を減少させる、項目７８に記載の方法。
(項目８０)
ＴβＲＩＩアンタゴニスト処置の開始前の等しい時間と比較して、４〜８週間にわたって、血球輸血を約３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％超または１００％減少させる、項目７９に記載の方法。
(項目８１)
ＴβＲＩＩアンタゴニスト処置の開始前の等しい時間と比較して、４〜８週間にわたって、血球輸血を約５０％超減少させる、項目８０に記載の方法。
(項目８２)
鉄過剰症を処置する、またはその進行速度および／もしくは重症度を低減させる、項目１から１５、１７から２８および４５から８１のいずれか一項に記載の方法。
(項目８３)
肝臓、脾臓および心臓からなる群から選択される１または複数の臓器／組織における鉄過剰症を処置する、またはその進行速度および／もしくは重症度を低減させる、項目８２に記載の方法。
(項目８４)
前記患者において対立遺伝子負荷を低減させる、項目１から８３のいずれか一項に記載の方法。
(項目８５)
１または複数のヤヌスキナーゼ対立遺伝子の対立遺伝子負荷を低減させる、項目８４に記載の方法。
(項目８６)
ＪＡＫ１、ＪＡＫ２およびＪＡＫ３からなる群から選択される１または複数のヤヌスキナーゼ対立遺伝子の対立遺伝子負荷を低減させる、項目８５に記載の方法。
(項目８７)
１または複数のＪＡＫ２対立遺伝子の対立遺伝子負荷を低減させる、項目８６に記載の方法。
(項目８８)
前記１または複数のヤヌスキナーゼ対立遺伝子が、１または複数のヤヌスキナーゼの上昇したまたは構成的な活性化を生じる１または複数の変異と関連する、項目８５から８７のいずれか一項に記載の方法。
(項目８９)
ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆの対立遺伝子負荷を低減させる、項目８５から８８のいずれか一項に記載の方法。
(項目９０)
前記患者が、ヤヌスキナーゼインヒビターで現在処置されている、またはヤヌスキナーゼインヒビターで処置されたことがある、項目１および３から８９のいずれか一項に記載の方法。
(項目９１)
前記患者が、ヤヌスキナーゼインヒビターによる処置に対して不耐性または抵抗性である、項目９０に記載の方法。
(項目９２)
前記ヤヌスキナーゼインヒビターが、少なくともＪＡＫ２を阻害する、項目９０または９１に記載の方法。
(項目９３)
前記ヤヌスキナーゼインヒビターが、ルキソリチニブ、フェドラチニブ（ＳＡＲ３０２５０３）、モメロチニブ（ＣＹＴ３８７）、パクリチニブ、レスタウルチニブ、ＡＺＤ−１４８０、ＢＭＳ−９１１５４３、ＮＳ−０１８、ＬＹ２７８４５４４、ＳＥＰ−７０１、ＸＬ０１９およびＡＴ−９２８３からなる群から選択される、項目９０から９２のいずれか一項に記載の方法。
(項目９４)
前記ヤヌスキナーゼインヒビターがルキソリチニブである、項目９３に記載の方法。
(項目９５)
前記患者が、ヒドロキシウレアで現在処置されている、またはヒドロキシウレアで処置されたことがある、項目１から９４のいずれか一項に記載の方法。
(項目９６)
前記患者が、ヒドロキシウレアによる処置に対して不耐性または抵抗性である、項目９５に記載の方法。
(項目９７)
骨髄増殖性障害の１または複数の合併症を処置する、予防する、またはその進行速度および／もしくは重症度を低減させるための方法であって、ｉ）ＴβＲＩＩアンタゴニストおよびｉｉ）ヤヌスキナーゼインヒビターを、骨髄増殖性障害の１または複数の合併症の処置、予防、またはその進行速度および／もしくは重症度の低減を必要とする患者に投与するステップを含み、前記ＴβＲＩＩアンタゴニストおよびヤヌスキナーゼインヒビターが有効量で投与される、方法。
(項目９８)
骨髄増殖性障害を処置する、予防する、またはその進行速度および／もしくは重症度を低減させるための方法であって、有効量のＴβＲＩＩアンタゴニストを、骨髄増殖性障害の処置、予防、またはその進行速度および／もしくは重症度の低減を必要とする患者に投与するステップを含む方法。
(項目９９)
骨髄増殖性障害の１または複数の合併症を処置する、予防する、またはその進行速度および／もしくは重症度を低減させるための方法であって、有効量のＴβＲＩＩアンタゴニストを、骨髄増殖性障害の１または複数の合併症の処置、予防、またはその進行速度および／もしくは重症度の低減を必要とする患者に投与するステップを含む方法。
(項目１００)
前記骨髄増殖性障害が骨髄線維症である、項目９７から９９のいずれか一項に記載の方法。
(項目１０１)
前記骨髄線維症が原発性骨髄線維症である、項目１００に記載の方法。
(項目１０２)
前記骨髄線維症が真性赤血球増加症後骨髄線維症である、項目１００に記載の方法。
(項目１０３)
前記骨髄線維症が本態性血小板減少症後骨髄線維症である、項目１００に記載の方法。
(項目１０４)
骨髄線維症の前記１または複数の合併症が、無効造血、髄外造血（例えば、脾臓髄外造血、肝髄外造血、肺髄外造血およびリンパ髄外造血）、炎症性合併症、汎血球減少症、線維症（例えば、骨髄線維症、脾臓線維症および肝線維症）、脾腫、肝腫、血小板減少症、貧血、変形赤血球症、進行性肝脾腫、疲労、体重減少、寝汗、発熱、掻痒症、骨痛、早期満腹、腹痛または腹部不快感、関節痛、筋肉痛、感覚異常、悪液質、脾梗塞、失血、炎症、好中球減少症、上昇したサイトカインレベル、凝固障害、ＩＬ−６媒介性の炎症または炎症性合併症、骨硬化症、骨骨髄線維症、および失血からなる群から選択される、項目１００から１０３のいずれか一項に記載の方法。
(項目１０５)
前記患者が、国際予後スコアリングシステム（ＩＰＳＳ）に従って、低リスク、中間−１リスク、中間−２リスクまたは高リスクの骨髄線維症を有する、項目１００から１０４のいずれか一項に記載の方法。
(項目１０６)
前記患者が、ダイナミックＩＰＳＳ（ＤＩＰＳＳ）に従って、低リスク、中間−１リスク、中間−２リスクまたは高リスクの骨髄線維症を有する、項目１００から１０４のいずれか一項に記載の方法。
(項目１０７)
前記患者が、ＤＩＰＳＳ−プラスに従って、低リスク、中間−１リスク、中間−２リスクまたは高リスクの骨髄線維症を有する、項目１００から１０４のいずれか一項に記載の方法。
(項目１０８)
低リスクから中間−１リスクの骨髄線維症への、中間−１リスクから中間−２リスクの骨髄線維症への、または中間−２リスクから高リスクの骨髄線維症への骨髄線維症のリスクの進行を予防する、または遅延させる、項目１０５から１０７のいずれか一項に記載の方法。
(項目１０９)
高リスクから中間−２リスクの骨髄線維症への、中間−２リスクから中間−１リスクの骨髄線維症への、または中間−１リスクから低リスクの骨髄線維症への骨髄線維症のリスクの後退を促進する、または増加させる、項目１０５から１０７のいずれか一項に記載の方法。
(項目１１０)
前記骨髄増殖性障害が真性赤血球増加症である、項目９７から９９のいずれか一項に記載の方法。
(項目１１１)
真性赤血球増加症の前記１または複数の合併症が、疲労、掻痒症、寝汗、骨痛、発熱、体重減少、脾腫、肝腫、腹痛、早期満腹、悪心、腹部臓器圧迫、門脈圧亢進症、血管性および／または血栓塞栓性事象、出血、血栓症、大血管性合併症、頭痛、眩暈、視力障害、遠位感覚異常、肢端チアノーゼ、肢端紅痛症、赤血球細胞の過剰な増殖、骨髄系細胞の過剰な増殖、巨核球細胞の過剰な増殖、高い赤血球レベル、高い白血球レベル、高い血小板レベル、上昇した炎症性サイトカイン、炎症性合併症、ならびにＩＬ−６媒介性炎症性合併症からなる群から選択される、項目１１０に記載の方法。
(項目１１２)
前記患者が、低リスクの真性赤血球増加症を有する、項目１１０または１１１に記載の方法。
(項目１１３)
前記患者が、血栓症の病歴を有さない、項目１１２に記載の方法。
(項目１１４)
前記患者が、血栓症を有する、または血栓症を以前に有した、項目１１２に記載の方法。
(項目１１５)
前記患者が、高リスクの真性赤血球増加症を有する、項目１１０または１１１に記載の方法。
(項目１１６)
前記患者が、血栓症の病歴を有さない、項目１１５に記載の方法。
(項目１１７)
前記患者が、血栓症を有する、または血栓症を以前に有した、項目１１５に記載の方法。
(項目１１８)
前記患者が、ヒドロキシウレアによる処置に対して抵抗性または不耐性である、項目１１５から１１７のいずれか一項に記載の方法。
(項目１１９)
前記骨髄増殖性障害が本態性血小板減少症である、項目９７から９９のいずれか一項に記載の方法。
(項目１２０)
本態性血小板減少症の前記１または複数の合併症が、血小板増加症、低い白血球数、低いヘモグロビンレベル、低い乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）レベル、疲労、寝汗、悪心、しびれ、視覚障害、および体重減少、微小血管性合併症、頭痛、胸痛、眩暈、肢端紅痛症、脾腫、肝腫、炎症性合併症、ＩＬ−６炎症性合併症、上昇した炎症性サイトカインレベル、上昇したＩＬ−６レベル、および出血からなる群から選択される、項目１１９に記載の方法。
(項目１２１)
前記患者が、低リスクの本態性血小板減少症を有する、項目１１９または１２０に記載の方法。
(項目１２２)
前記患者が、血栓症の病歴を有さない、項目１２１に記載の方法。
(項目１２３)
前記患者が、血栓症を有する、または血栓症を以前に有した、項目１２１に記載の方法。
(項目１２４)
前記患者が、高リスクの本態性血小板減少症を有する、項目１１９または１２０に記載の方法。
(項目１２５)
前記患者が、血栓症の病歴を有さない、項目１２４に記載の方法。
(項目１２６)
前記患者が、血栓症を有する、または血栓症を以前に有した、項目１２４に記載の方法。
(項目１２７)
前記患者が、ヒドロキシウレアによる処置に対して抵抗性または不耐性である、項目１２４から１２６のいずれか一項に記載の方法。
(項目１２８)
前記患者が、機能獲得型ヤヌスキナーゼ変異と関連する骨髄増殖性障害を有する、項目９７から１２７のいずれか一項に記載の方法。
(項目１２９)
前記患者が、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２およびＪＡＫ３からなる群から選択される１または複数のヤヌスキナーゼにおける機能獲得型ヤヌスキナーゼ変異と関連する骨髄増殖性障害を有する、項目１２８に記載の方法。
(項目１３０)
前記患者が、ＪＡＫ２における機能獲得型変異と関連する骨髄増殖性障害を有する、項目１２９に記載の方法。
(項目１３１)
前記患者が、１または複数のヤヌスキナーゼの構成的キナーゼ活性と関連する骨髄増殖性障害を有する、項目９７から１３０のいずれか一項に記載の方法。
(項目１３２)
前記患者が、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２およびＪＡＫ３からなる群から選択される１または複数のヤヌスキナーゼの構成的キナーゼ活性と関連する骨髄増殖性障害を有する、項目１３１に記載の方法。
(項目１３３)
前記患者が、ＪＡＫ２の構成的キナーゼ活性と関連する骨髄増殖性障害を有する、項目１３２に記載の方法。
(項目１３４)
前記患者が、ＪＡＫ２関連骨髄増殖性障害を有する、項目９７から１３３のいずれか一項に記載の方法。
(項目１３５)
前記患者が、ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ関連骨髄増殖性障害を有する、項目１３４に記載の方法。
(項目１３６)
ＪＡＫ２関連障害を処置する、予防する、またはその重症度もしくは進行速度を低減させる方法であって、有効量のＴβＲＩＩアンタゴニストを、ＪＡＫ２関連障害の処置、予防、またはその重症度もしくは進行速度の低減を必要とする患者に投与するステップを含む方法。
(項目１３７)
ＪＡＫ２関連障害の１または複数の合併症を処置する、予防する、またはその進行速度および／もしくは重症度を低減させるための方法であって、有効量のＴβＲＩＩアンタゴニストを、ＪＡＫ２関連障害の１または複数の合併症の処置、予防、またはその進行速度および／もしくは重症度の低減を必要とする患者に投与するステップを含む方法。
(項目１３８)
ＪＡＫ２関連障害の前記１または複数の合併症が、無効造血、髄外造血（例えば、脾臓髄外造血、肝髄外造血、肺髄外造血およびリンパ髄外造血）、炎症性合併症、汎血球減少症、線維症（例えば、骨髄線維症、脾臓線維症および肝線維症）、脾腫、肝腫、血小板減少症、貧血、変形赤血球症、進行性肝脾腫、疲労、体重減少、寝汗、発熱、掻痒症、骨痛、早期満腹、腹痛または腹部不快感、関節痛、筋肉痛、感覚異常、悪液質、脾梗塞、失血、炎症、好中球減少症、上昇したサイトカインレベル、凝固障害、ＩＬ−６媒介性の炎症または炎症性合併症、骨硬化症、および骨骨髄線維症からなる群から選択される、項目１３７に記載の方法。
(項目１３９)
前記ＪＡＫ２関連障害が、ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ変異関連障害である、項目１３６から１３８のいずれか一項に記載の方法。
(項目１４０)
前記骨髄増殖性障害が、ＩＤＨ１、ＩＤＨ２、ＥＺＨ２、ＳＲＳＦ２、ＡＳＸＬ１、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、ＴＹＫ２、ＭＰＬ、ＣＡＬＲ、ＴＥＴ２、ＴＨＰＯおよびＬＮＫからなる群から選択される１または複数の遺伝子における１または複数の変異と関連する、項目９７から１３９のいずれか一項に記載の方法。
(項目１４１)
前記骨髄増殖性障害が、ＪＡＫ２  ４６／１ハプロタイプについてのヌル欠損、ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ、ＣＡＬＲ＋ＡＳＸＬ１−、ＣＡＬＲ−ＡＳＫＬ１＋、ＣＡＬＲ＋ＡＳＫＬ１＋、およびＣＡＬＲ−ＡＳＫＬ１−からなる群から選択される１または複数の遺伝子マーカーと関連する、項目９７から１４０のいずれか一項に記載の方法。
(項目１４２)
前記患者が、ＩＤＨ１、ＩＤＨ２、ＥＺＨ２、ＳＲＳＦ２、ＡＳＸＬ１、ＪＡＫ１、ＪＡＫ３、ＴＹＫ２、ＭＰＬ、ＣＡＬＲ、ＴＥＴ２、ＴＨＰＯおよびＬＮＫからなる群から選択される１または複数の遺伝子における１または複数の変異をさらに有する、項目１３６から１４０のいずれか一項に記載の方法。
(項目１４３)
前記患者が、ＪＡＫ２  ４６／１ハプロタイプについてのヌル欠損、ＣＡＬＲ＋ＡＳＸＬ１−、ＣＡＬＲ−ＡＳＫＬ１＋、ＣＡＬＲ＋ＡＳＫＬ１＋、およびＣＡＬＲ−ＡＳＫＬ１−からなる群から選択される１または複数の遺伝子マーカーを有する、項目１４２に記載の方法。
(項目１４４)
前記患者において対立遺伝子負荷を低減させる、項目９７から１４３のいずれか一項に記載の方法。
(項目１４５)
１または複数のＪＡＫ２変異の対立遺伝子負荷を低減させる、項目１４４に記載の方法。
(項目１４６)
ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆの対立遺伝子負荷を低減させる、項目１４５に記載の方法。
(項目１４７)
ＩＤＨ１、ＩＤＨ２、ＥＺＨ２、ＳＲＳＦ２、ＡＳＸＬ１、ＪＡＫ１、ＪＡＫ３、ＴＹＫ２、ＭＰＬ、ＣＡＬＲ、ＴＥＴ２、ＴＨＰＯおよびＬＮＫからなる群から選択される１または複数の遺伝子における１または複数の変異の対立遺伝子負荷を低減させる、項目１４４から１４６のいずれか一項に記載の方法。
(項目１４８)
ＪＡＫ２  ４６／１ハプロタイプについてのヌル欠損、ＣＡＬＲ＋ＡＳＸＬ１−、ＣＡＬＲ−ＡＳＫＬ１＋、ＣＡＬＲ＋ＡＳＫＬ１＋、およびＣＡＬＲ−ＡＳＫＬ１−からなる群から選択される１または複数の遺伝子マーカーの対立遺伝子負荷を低減させる、項目１４７に記載の方法。
(項目１４９)
前記患者が、線維症を有する、項目９７から１４８のいずれか一項に記載の方法。
(項目１５０)
線維症を処置する、またはその進行速度および／もしくは重症度を低減させる、項目１４９に記載の方法。
(項目１５１)
脾臓、肝臓、肺、リンパ節および骨髄からなる群から選択される１または複数の臓器／組織における線維症を処置する、またはその進行速度および／もしくは重症度を低減させる、項目１５０に記載の方法。
(項目１５２)
骨髄線維症を処置する、またはその進行速度および／もしくは重症度を低減させる、項目１５１に記載の方法。
(項目１５３)
前記患者が、Ｂａｕｅｒｍｅｉｓｔｅｒスコアリングシステムに従って、グレード０、１、２、３または４の骨髄線維症を有する、項目１５２に記載の方法。
(項目１５４)
骨髄線維症における少なくとも１グレードの低減（例えば、４から３、４から２、４から１、４から０、３から２、３から１、３から０、２から１、２から０、または１から０の骨髄線維症へのグレードの低減）を生じる、項目１５３に記載の方法。
(項目１５５)
骨髄線維症のグレードの進行を予防する、または遅延させる（例えば、０から１、０から２、０から３、０から４、１から２、１から３、１から４、２から３、２から４、または３から４への骨髄線維症のグレードの進行を予防する、または遅延させる）、項目１５３に記載の方法。
(項目１５６)
前記患者が、欧州コンセンサススコアリングシステムに従って、グレード０、１、２または３の骨髄線維症を有する、項目１５２に記載の方法。
(項目１５７)
骨髄線維症における少なくとも１グレードの低減（例えば、３から２、３から１、３から０、２から１、２から０、または１から０の骨髄線維症へのグレードの低減）を生じる、項目１５６に記載の方法。
(項目１５８)
骨髄線維症のグレードの進行を予防する、または遅延させる（例えば、０から１、０から２、０から３、１から２、１から３、２から３への骨髄線維症のグレードの進行を予防する、または遅延させる）、項目１５６に記載の方法。
(項目１５９)
脾臓線維症を処置する、またはその進行速度および／もしくは重症度を低減させる、項目１５１に記載の方法。
(項目１６０)
前記ＴβＲＩＩアンタゴニストが、線維症の発症前に投与される、項目９７から１５９のいずれか一項に記載の方法。
(項目１６１)
前記ＴβＲＩＩアンタゴニストが、線維症の発症後に投与される、項目９７から１５９のいずれか一項に記載の方法。
(項目１６２)
前記線維症が骨髄線維症である、項目１６０または１６１に記載の方法。
(項目１６３)
前記線維症が脾臓線維症である、項目１６０または１６１に記載の方法。
(項目１６４)
前記患者が、臓器／組織腫大（例えば、例えば同じ年齢および性別の健常な被験体と比較して、増加した臓器／組織のサイズおよび／または重量）を有する、項目７９から１６３のいずれか一項に記載の方法。
(項目１６５)
前記患者が、臓器／組織炎症（例えば、例えば同じ年齢および性別の健常な被験体と比較して、増加した臓器／組織炎症）を有する、項目７９から１６３のいずれか一項に記載の方法。
(項目１６６)
臓器／組織の腫大および／または炎症を処置する、またはその進行速度および／もしくは重症度を低減させる、項目１６４または１６５に記載の方法。
(項目１６７)
前記患者が、脾臓、肝臓、肺（複数可）およびリンパ節からなる群から選択される１または複数の臓器／組織の、臓器／組織の腫大および／または炎症を有する、項目１６４から１６６のいずれか一項に記載の方法。
(項目１６８)
前記患者が、脾腫を有する、項目９７から１６７のいずれか一項に記載の方法。
(項目１６９)
脾腫を処置する、またはその進行速度および／もしくは重症度を低減させる、項目１６８に記載の方法。
(項目１７０)
前記患者が、肝腫を有する、項目９７から１６９のいずれか一項に記載の方法。
(項目１７１)
肝腫を処置する、またはその進行速度および／もしくは重症度を低減させる、項目１７０に記載の方法。
(項目１７２)
前記患者が、髄外造血を有する、項目９７から１７１のいずれか一項に記載の方法。
(項目１７３)
髄外造血を処置する、またはその進行速度および／もしくは重症度を低減させる、項目１７２に記載の方法。
(項目１７４)
脾臓、肝臓、リンパ節および肺（複数可）からなる群から選択される１または複数の臓器／組織における髄外造血を処置する、またはその進行速度および／もしくは重症度を低減させる、項目１７３に記載の方法。
(項目１７５)
１または複数の臓器／組織における炎症性サイトカインレベル（例えば、血清サイトカインレベル）を低減させる、項目７９から１７４のいずれか一項に記載の方法。
(項目１７６)
１または複数の臓器／組織におけるＩＬ−６レベルを低減させる、項目１７５に記載の方法。
(項目１７７)
前記患者において赤血球レベルおよび／またはヘモグロビンレベルを増加させる、項目９７から１０９および１２８から１７６のいずれか一項に記載の方法。
(項目１７８)
前記患者が、貧血を有する、項目９７から１０９および１２８から１７７のいずれか一項に記載の方法。
(項目１７９)
貧血を処置する、またはその進行速度および／もしくは重症度を低減させる、項目１７８に記載の方法。
(項目１８０)
ＴβＲＩＩアンタゴニスト処置の開始前に、前記患者に１または複数回の血球輸血が投与されている、項目９７から１０９および１２８から１７９のいずれか一項に記載の方法。
(項目１８１)
前記患者が、血球輸血依存的である、項目９７から１０９および１２８から１８０のいずれか一項に記載の方法。
(項目１８２)
血球輸血の負担を減少させる、項目１８１に記載の方法。
(項目１８３)
ＴβＲＩＩアンタゴニスト処置の開始前の等しい時間と比較して、４〜８週間にわたって、血球輸血を約３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％超または１００％減少させる、項目１８２に記載の方法。
(項目１８４)
ＴβＲＩＩアンタゴニスト処置の開始前の等しい時間と比較して、４〜８週間にわたって、血球輸血を約５０％超減少させる、項目１８３に記載の方法。
(項目１８５)
鉄過剰症を処置する、またはその進行速度および／もしくは重症度を低減させる、項目９７から１０９および１２８から１８４のいずれか一項に記載の方法。
(項目１８６)
肝臓、脾臓および心臓からなる群から選択される１または複数の臓器／組織における鉄過剰症を処置する、またはその進行速度および／もしくは重症度を低減させる、項目１８５に記載の方法。
(項目１８７)
前記患者が、ヤヌスキナーゼインヒビターで現在処置されている、またはヤヌスキナーゼインヒビターで処置されたことがある、項目９８から１８６のいずれか一項に記載の方法。
(項目１８８)
前記患者が、ヤヌスキナーゼインヒビターによる処置に対して不耐性または抵抗性である、項目１８７に記載の方法。
(項目１８９)
前記ヤヌスキナーゼインヒビターが、少なくともＪＡＫ２を阻害する、項目１８７または１８８に記載の方法。
(項目１９０)
前記ヤヌスキナーゼインヒビターが、ルキソリチニブ、フェドラチニブ（ＳＡＲ３０２５０３）、モメロチニブ（ＣＹＴ３８７）、パクリチニブ、レスタウルチニブ、ＡＺＤ−１４８０、ＢＭＳ−９１１５４３、ＮＳ−０１８、ＬＹ２７８４５４４、ＳＥＰ−７０１、ＸＬ０１９およびＡＴ−９２８３からなる群から選択される、項目１８９に記載の方法。
(項目１９１)
前記ヤヌスキナーゼインヒビターがルキソリチニブである、項目１９０に記載の方法。
(項目１９２)
前記患者が、ヒドロキシウレアで現在処置されている、またはヒドロキシウレアで処置されたことがある、項目９７から１９１のいずれか一項に記載の方法。
(項目１９３)
前記患者が、ヒドロキシウレアによる処置に対して不耐性または抵抗性である、項目１９２に記載の方法。
(項目１９４)
骨髄増殖性障害、ヤヌスキナーゼ関連障害および／またはＪＡＫ２関連障害を処置するための１または複数のさらなる活性薬剤または支持療法を投与するステップをさらに含む、項目１から１９３のいずれか一項に記載の方法。
(項目１９５)
前記１または複数のさらなる活性薬剤または支持療法が、輸血（全血または赤血球輸血）、赤血球生成刺激剤［例えば、ＥＳＡ、例えば、エリスロポエチン（ＥＰＯ）およびその誘導体］、アンドロゲン（例えば、エナント酸テストステロンおよびフルオキシメステロン）、プレドニゾン、ダナゾール、サリドマイド、プレドニゾン、レナリドミド、鉄キレート剤、デフェロキサミン、デフェリプロン、デフェラシロクス、ヒドロキシウレア、クラドリビン、ルキソリチニブ、ＳＡＲ３０２５０３、ＣＹＴ３８７、パクリチニブ、ＡＺＤ−１４８０、ＢＭＳ−９１１５４３、ＮＳ−０１８、ＬＹ２７８４５４４、レスタウルチニブ、ＳＥＰ−７０１、ＡＴ−９２８３、ヤヌスキナーゼインヒビター（例えば、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２およびＪＡＫ３のうち１または複数のインヒビター）、脾臓摘出術、放射線療法、アスピリン、免疫調節薬、ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲインヒビター、エピジェネティック因子モジュレーター、ポマリドミド、ラパマイシン、シロリムス、デフォロリムス、エベロリムス、テムシロリムス、ＮＶＰ−ＢＥＺ２３５、ＢＧＴ２２６、ＳＦ１１２６、ＰＫ１−５８７、ＩＮＫ１２８、ＡＺＤ８０５５、ＡＺＤ２０１４、ヒストンデアセチラーゼインヒビター、ギビノスタット、パノビノスタット、プラシノスタット、コルチコステロイド、ガンマ−インターフェロン、シクロホスファミド、アザチオプリン、メトトレキセート、ペニシラミン、シクロスポリン、コルヒチン、抗胸腺細胞グロブリン、ミコフェノール酸モフェチル、ヒドロキシクロロキン、カルシウムチャネルブロッカー、ニフェジピン、アンジオテンシン変換酵素インヒビターインヒビター、パラ−アミノ安息香酸、ジメチルスルホキシド、トランスフォーミング増殖因子ベータ（ＴＧＦβ）インヒビター、インターロイキン−５（ＩＬ−５）インヒビター、凡カスパーゼインヒビター、レクチン、コルヒチン、アザチオプリン、シクロホスファミド、プレドニゾン、サリドマイド、ペントキシフィリン、およびテオフィリンからなる群から選択される、項目１９４に記載の方法。
(項目１９６)
前記さらなる活性薬剤がヤヌスキナーゼインヒビターである、項目１９５に記載の方法。
(項目１９７)
前記ヤヌスキナーゼインヒビターが、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２およびＪＡＫ３からなる群から選択されるヤヌスキナーゼのうち１または複数を阻害する、項目１９６に記載の方法。
(項目１９８)
前記ヤヌスキナーゼインヒビターが、細胞ベースのアッセイにおいて、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２およびＪＡＫ３のうち１または複数のシグナル伝達を阻害する、項目１９７に記載の方法。
(項目１９９)
前記ヤヌスキナーゼインヒビターが、ルキソリチニブ、フェドラチニブ（ＳＡＲ３０２５０３）、モメロチニブ（ＣＹＴ３８７）、パクリチニブ、レスタウルチニブ、ＡＺＤ−１４８０、ＢＭＳ−９１１５４３、ＮＳ−０１８、ＬＹ２７８４５４４、ＳＥＰ−７０１、ＸＬ０１９およびＡＴ−９２８３からなる群から選択される、項目１９６から１９８のいずれか一項に記載の方法。
(項目２００)
前記ヤヌスキナーゼインヒビターがルキソリチニブである、項目１９９に記載の方法。
(項目２０１)
前記ＴβＲＩＩアンタゴニストがＴＧＦβ１アンタゴニストである、項目１から２００のいずれか一項に記載の方法。
(項目２０２)
前記ＴβＲＩＩアンタゴニストがＴＧＦβ２アンタゴニストである、項目１から２００のいずれか一項に記載の方法。
(項目２０３)
前記ＴβＲＩＩアンタゴニストがＴＧＦβ３アンタゴニストである、項目１から２００のいずれか一項に記載の方法。
(項目２０４)
前記ＴβＲＩＩアンタゴニストがＴβＲＩＩ受容体アンタゴニストである、項目１から２００のいずれか一項に記載の方法。
(項目２０５)
前記ＴβＲＩＩアンタゴニストがＡＬＫ５アンタゴニストである、項目１から２００のいずれか一項に記載の方法。
(項目２０６)
前記ＴβＲＩＩアンタゴニストがベータグリカンアンタゴニストである、項目１から２００のいずれか一項に記載の方法。
(項目２０７)
前記ＴβＲＩＩアンタゴニストが、ＴＧＦβ１およびＴＧＦβ３アンタゴニストである、項目１から２００のいずれか一項に記載の方法。
(項目２０８)
前記ＴβＲＩＩアンタゴニストが、ＴＧＦβ２をアンタゴナイズしない、またはＴＧＦβ２を実質的にアンタゴナイズしない、項目２０７に記載の方法。
(項目２０９)
前記ＴβＲＩＩアンタゴニストがＴβＲＩＩポリペプチドである、項目１から２０７のいずれか一項に記載の方法。
(項目２１０)
前記ＴβＲＩＩポリペプチドがＴβＲＩＩ−Ｆｃ融合タンパク質である、項目２０９に記載の方法。
(項目２１１)
前記ＴβＲＩＩポリペプチドまたはＴβＲＩＩ−Ｆｃ融合タンパク質が、
ａ）配列番号５の２３位〜３５位のいずれかにおいて始まり配列番号５の１５３位〜１５９位のいずれかにおいて終わる配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列；
ｂ）配列番号６の２３位〜６０位のいずれかにおいて始まり配列番号６の１７８位〜１８４位のいずれかにおいて終わる配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列；
ｃ）配列番号５の２３位において始まり配列番号５の１５９位において終わる配列からなるアミノ酸配列；
ｄ）配列番号５の２９位において始まり配列番号５の１５９位において終わる配列からなるアミノ酸配列；
ｅ）配列番号５の３５位において始まり配列番号５の１５９位において終わる配列からなるアミノ酸配列；
ｆ）配列番号５の２３位において始まり配列番号５の１５３位において終わる配列からなるアミノ酸配列；
ｇ）配列番号５の２９位において始まり配列番号５の１５３位において終わる配列からなるアミノ酸配列；
ｈ）配列番号５の３５位において始まり配列番号５の１５３位において終わる配列からなるアミノ酸配列；
ｉ）配列番号６の２３位において始まり配列番号６の１８４位において終わる配列からなるアミノ酸配列；
ｊ）配列番号６の２９位において始まり配列番号６の１８４位において終わる配列からなるアミノ酸配列；
ｋ）配列番号６の２３位において始まり配列番号６の１７８位において終わる配列からなるアミノ酸配列；
ｌ）配列番号６の２９位において始まり配列番号６の１７８位において終わる配列からなるアミノ酸配列；
ｍ）配列番号７の配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列、および免疫グロブリンＦｃドメイン由来の第２のアミノ酸であって、第１のアミノ酸配列が、配列番号４７の３６位に対応する位置におけるＤおよび／または配列番号４７の７６位に対応する位置におけるＫを有する、アミノ酸配列；
ｎ）配列番号１３の配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列、および免疫グロブリンＦｃドメイン由来の第２のアミノ酸であって、第１のアミノ酸配列が、配列番号４７の３６位に対応する位置におけるＤおよび／または配列番号４７の７６位に対応する位置におけるＫを有する、アミノ酸配列；
ｏ）配列番号７〜１７、２５、２７、２９、３１、３３、３５、３７、３９、４１、４３、４７〜６２、１０４および１０５から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列；
ｐ）配列番号１０１のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列；
ｑ）配列番号１０３のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列；
ｒ）配列番号１０４のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列；ならびに
ｓ）配列番号１０５のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列
からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、項目２０９または２１０に記載の方法。
(項目２１２)
前記ＴβＲＩＩポリペプチドまたはＴβＲＩＩ−Ｆｃ融合タンパク質が、配列番号１０３のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含む、項目２０９または２１０に記載の方法。
(項目２１３)
前記ＴβＲＩＩポリペプチドまたはＴβＲＩＩ−Ｆｃ融合タンパク質が、配列番号１０１のアミノ酸２５〜４６（例えば、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５または４６）のいずれか１つにおいて始まり配列番号１０１のアミノ酸１７０〜１８６（例えば、１７０、１７１、１７２、１７３、１７４、１７５、１７６、１７７、１７８、１７９、１８０、１８１、１８２、１８３、１８４、１８５または１８６）のいずれか１つにおいて終わるアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含む、項目２０９または２１０に記載の方法。
(項目２１４)
リンカードメインが、ＴβＲＩＩドメインと免疫グロブリンＦｃドメインとの間に位置付けられる、項目２１０または２１１に記載の方法。
(項目２１５)
前記ＴβＲＩＩポリペプチドが、グリコシル化アミノ酸、ＰＥＧ化アミノ酸、ファルネシル化アミノ酸、アセチル化アミノ酸、ビオチン化アミノ酸、および脂質部分にコンジュゲートしたアミノ酸から選択される１または複数の修飾されたアミノ酸残基を含む、項目２０９から２１４のいずれか一項に記載の方法。
(項目２１６)
前記ポリペプチドがグリコシル化されている、項目２１５に記載の方法。
(項目２１７)
前記ポリペプチドが、ＣＨＯ細胞における前記ポリペプチドの発現に特徴的なグリコシル化パターンを有する、項目２１５に記載の方法。
(項目２１８)
項目２０９から２１７のいずれか一項で規定される２つのポリペプチドを含むホモダイマー。
(項目２１９)
前記ＴβＲＩＩポリペプチドが、ＴＧＦβに結合する、項目２０９から２１８のいずれか一項に記載の方法。
(項目２２０)
前記ＴβＲＩＩポリペプチドが、ＴＧＦβ１に結合する、項目２１９に記載の方法。
(項目２２１)
前記ＴβＲＩＩポリペプチドが、ＴＧＦβ３に結合する、項目２１９に記載の方法。
(項目２２２)
前記ＴβＲＩＩポリペプチドが、ＴＧＦβ１およびＴＧＦβ３に結合する、項目２１９に記載の方法。
(項目２２３)
前記ＴβＲＩＩポリペプチドが、ＴＧＦβ２に結合しない、項目２２２に記載の方法。
(項目２２４)
前記ＴβＲＩＩアンタゴニストが、抗体または抗体の組合せである、項目１から２０８のいずれか一項に記載の方法。
(項目２２５)
前記ＴβＲＩＩアンタゴニストが、ＴＧＦβ１、ＴＧＦβ２、ＴＧＦβ３、ＴβＲＩＩ、ＡＬＫ５およびベータグリカンのうち１または複数に結合する抗体または抗体の組合せである、項目２２４に記載の方法。
(項目２２６)
前記抗体が、ＴＧＦβ１、ＴＧＦβ２、ＴＧＦβ３、ＴβＲＩＩ、ＡＬＫ５およびベータグリカンのうち１または複数のシグナル伝達を阻害する、項目２２４または２２５に記載の方法。
(項目２２７)
前記抗体または抗体の組合せが、細胞ベースのアッセイにおいて、前記１または複数のシグナル伝達を阻害する、項目２２６に記載の方法。
(項目２２８)
前記ＴβＲＩＩアンタゴニストが、ＴＧＦβ１、ＴＧＦβ２、ＴＧＦβ３、ＴβＲＩＩ、ＡＬＫ５およびベータグリカンのうち１または複数に結合する多特異性抗体または多特異性抗体の組合せである、項目２２４に記載の方法。
(項目２２９)
前記多特異性抗体または多特異性抗体の組合せが、ＴＧＦβ１、ＴＧＦβ２、ＴＧＦβ３、ＴβＲＩＩ、ＡＬＫ５およびベータグリカンのうち１または複数のシグナル伝達を阻害する、項目２２４または２２８に記載の方法。
(項目２３０)
多特異性抗体または多特異性抗体の組合せが、細胞ベースのアッセイにおいて、前記１または複数のシグナル伝達を阻害する、項目２２９に記載の方法。
(項目２３１)
前記抗体が、組換え抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体またはヒト抗体である、項目２２４から２３０のいずれか一項に記載の方法。
(項目２３２)
前記抗体が、単鎖抗体、Ｆ（ａｂ’）２断片、単鎖ディアボディ、タンデム単鎖Ｆｖ断片、タンデム単鎖ディアボディ、または単鎖ディアボディと免疫グロブリン重鎖定常領域の少なくとも一部分とを含む融合タンパク質である、項目２２４から２３１のいずれか一項に記載の方法。
(項目２３３)
前記ＴβＲＩＩアンタゴニストが、ＴＧＦβ１、ＴＧＦβ２、ＴＧＦβ３、ＴβＲＩＩ、ＡＬＫ５およびベータグリカンのうち１または複数の小分子インヒビターである、項目１から２０８のいずれか一項に記載の方法。
(項目２３４)
前記小分子インヒビターが、ＴＧＦβ１、ＴＧＦβ２、ＴＧＦβ３、ＴβＲＩＩ、ＡＬＫ５およびベータグリカンのうち１または複数のシグナル伝達を阻害する、項目２３３に記載の方法。
(項目２３５)
前記ＴβＲＩＩアンタゴニストが、ＴＧＦβ１、ＴＧＦβ２、ＴＧＦβ３、ＴβＲＩＩ、ＡＬＫ５およびベータグリカンのうち１または複数の核酸インヒビターである、項目１から２０９のいずれか一項に記載の方法。
(項目２３６)
前記核酸インヒビターが、ＴＧＦβ１、ＴＧＦβ２、ＴＧＦβ３、ＴβＲＩＩ、ＡＬＫ５およびベータグリカンのうち１または複数のシグナル伝達を阻害する、項目２３５に記載の方法。
(項目２３７)
配列番号１０１のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド。
(項目２３８)
配列番号１０３のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド。
(項目２３９)
配列番号１０１のアミノ酸２５〜４６（例えば、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５または４６）のいずれか１つにおいて始まり配列番号１０１のアミノ酸１７０〜１８６（例えば、１７０、１７１、１７２、１７３、１７４、１７５、１７６、１７７、１７８、１７９、１８０、１８１、１８２、１８３、１８４、１８５または１８６）のいずれか１つにおいて終わるアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド。
(項目２４０)
グリコシル化アミノ酸、ＰＥＧ化アミノ酸、ファルネシル化アミノ酸、アセチル化アミノ酸、ビオチン化アミノ酸、脂質部分にコンジュゲートしたアミノ酸、および有機誘導体化剤にコンジュゲートしたアミノ酸から選択される１または複数の修飾されたアミノ酸残基を含む、項目２３７から２３９のいずれか一項に記載のポリペプチド。
(項目２４１)
グリコシル化されている、項目２４０に記載のポリペプチド。
(項目２４２)
グリコシル化されており、ＣＨＯ細胞における発現から取得可能なグリコシル化パターンを有する、項目２４１に記載のポリペプチド。
(項目２４３)
ＴＧＦβ１に結合する、項目２３７から２４２のいずれか一項に記載のポリペプチド。
(項目２４４)
ＴＧＦβ３に結合する、項目２３７から２４２のいずれか一項に記載のポリペプチド。
(項目２４５)
ＴＧＦβ１およびＴＧＦβ３に結合する、項目２３７から２４２のいずれか一項に記載のポリペプチド。
(項目２４６)
ＴＧＦβ２に結合しない、またはＴＧＦβ２に実質的に結合しない、項目２４５に記載のポリペプチド。
(項目２４７)
単離された、項目２３７から２４６のいずれか一項に記載のポリペプチド。
(項目２４８)
組換えである、項目２３７から２４７のいずれか一項に記載のポリペプチド。
(項目２４９)
項目２３７から２４７のいずれか一項に記載のポリペプチドを含む医薬調製物。
(項目２５０)
さらなる活性薬剤を含む、項目２４９に記載の医薬調製物。
(項目２５１)
さらなる活性薬剤および／または支持療法と組み合わせて投与される、項目２４９に記載の医薬調製物。
(項目２５２)
前記さらなる活性薬剤がルキソリチニブである、項目２５０または２５１に記載の医薬調製物。
(項目２５３)
項目２３７から２４８のいずれか一項に記載のポリペプチドをコードするポリヌクレオチド。
(項目２５４)
配列番号１０２の相補体にハイブリダイズする、項目２５３に記載のポリヌクレオチド。
(項目２５５)
配列番号１０２の核酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である核酸配列を含む、項目２５３に記載のポリヌクレオチド。
(項目２５６)
単離されたポリヌクレオチドである、項目２５３から２５５のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド。
(項目２５７)
組換えである、項目２５３から２５６のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド。
(項目２５８)
項目２５３から２５７のいずれか一項に記載のポリヌクレオチドを含む細胞。
(項目２５９)
哺乳動物細胞である、項目２５８に記載の細胞。
(項目２６０)
ＣＨＯ細胞である、項目２５９に記載の細胞。
(項目２６１)
ＴβＲＩＩ−Ｆｃ融合タンパク質を作製するための方法であって、前記ＴβＲＩＩ−Ｆｃ融合タンパク質の発現に適切な条件下で細胞を培養するステップを含み、前記細胞が、項目２５３から２５７のいずれか一項に記載のポリヌクレオチドを含む、方法。
(項目２６２)
前記ＴβＲＩＩ−Ｆｃ融合タンパク質を回収するさらなるステップを含む、項目２６１に記載の方法。