【手続補正書】
【提出日】平成19年11月27日(2007.11.27)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2007522242.tif 000001
〔式中、
ｎは０、１、２および３から選択され；
ＺはＣおよびＳ(Ｏ)から選択され；
各Ｙは独立して−ＣＲ４＝および−Ｎ＝から選択され；ここで、Ｒ４は水素、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキルおよびハロ−置換−Ｃ１−６アルコキシから選択され；
Ｒ１はハロ、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−６アルコキシおよび−Ｃ(Ｏ)ＯＲ４から選択され；ここで、Ｒ４は上記の通りであり；
Ｒ２はＣ６−１０アリール、Ｃ５−１０ヘテロアリール、Ｃ３−１２シクロアルキルおよびＣ３−８ヘテロシクロアルキルから選択され；ここで、Ｒ２の任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、所望により、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−６アルコキシ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ５Ｒ５、−ＯＲ５、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ５、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ(Ｏ)Ｒ５および−ＮＲ５Ｃ(Ｏ)Ｒ５から独立して選択される１個から５個のラジカルで置換されていてよく；ここで、Ｒ５およびＲ６は独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ６−１０アリール−Ｃ０−４アルキル、Ｃ３−８ヘテロアリール−Ｃ０−４アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル−Ｃ０−４アルキルおよびＣ３−８ヘテロシクロアルキル−Ｃ０−４アルキルから選択されるか；またはＲ５およびＲ６は、Ｒ５およびＲ６が結合している窒素原子と一体となってＣ５−１０ヘテロアリールまたはＣ３−８ヘテロシクロアルキルを形成し；ここで、Ｒ５またはＲ５とＲ６の組み合わせの任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、所望により、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキルおよびハロ−置換−Ｃ１−６アルコキシから独立して選択される１個から４個のラジカルで置換されていてよく；
Ｒ３はＣ６−１０アリール、Ｃ５−１０ヘテロアリール、Ｃ３−１２シクロアルキルおよびＣ３−８ヘテロシクロアルキルから選択され；ここで、Ｒ３の任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、ハロ、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−６アルコキシ、−ＯＸＲ７、−ＯＸＣ(Ｏ)ＮＲ７Ｒ８、−ＯＸＣ(Ｏ)ＮＲ７ＸＣ(Ｏ)ＯＲ８、−ＯＸＣ(Ｏ)ＮＲ７ＸＯＲ８、−ＯＸＣ(Ｏ)ＮＲ７ＸＮＲ７Ｒ８、−ＯＸＣ(Ｏ)ＮＲ７ＸＳ(Ｏ)０−２Ｒ８、−ＯＸＣ(Ｏ)ＮＲ７ＸＮＲ７Ｃ(Ｏ)Ｒ８、−ＯＸＣ(Ｏ)ＮＲ７ＸＣ(Ｏ)ＸＣ(Ｏ)ＯＲ８、−ＯＸＣ(Ｏ)ＮＲ７Ｒ９、−ＯＸＣ(Ｏ)ＯＲ７、−オキソＲ７、−ＯＸＲ９、−ＸＲ９、−ＯＸＣ(Ｏ)Ｒ９、−ＯＸＳ(Ｏ)０−２Ｒ９および−ＯＸＣ(Ｏ)ＮＲ７ＣＲ７[Ｃ(Ｏ)Ｒ８]２から独立して選択される１個から５個のラジカルで置換されており；ここで、Ｘは結合およびＣ１−６アルキレンから選択され、ここで、Ｘの任意のメチレンは、所望により、Ｃ(Ｏ)、ＮＲ７、Ｓ(Ｏ)２およびＯから選択される２価ラジカルで置換でき；Ｒ７およびＲ８は、独立して水素、シアノ、Ｃ１−６アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルおよびＣ３−１２シクロアルキル−Ｃ０−４アルキルから選択され；Ｒ９はＣ６−１０アリール−Ｃ０−４アルキル、Ｃ５−１０ヘテロアリール−Ｃ０−４アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル−Ｃ０−４アルキルおよびＣ３−８ヘテロシクロアルキル−Ｃ０−４アルキルから選択され；ここで、Ｒ９の任意のアルキルは、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１０で置換された水素を有してよく；そして、Ｒ９の任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、所望により、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−置換−Ｃ１−６アルコキシ、−ＸＣ(Ｏ)ＯＲ１０、−ＸＣ(Ｏ)Ｒ１０、−ＸＣ(Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１０、−ＸＳ(Ｏ)０−２ＮＲ１０Ｒ１０および−ＸＳ(Ｏ)０−２Ｒ１０から独立して選択される１個から４個のラジカルで置換されていてよく；ここで、Ｒ１０は独立して水素およびＣ１−６アルキルから選択される。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物もしくは異性体。
【請求項２】
式Ｉａ：
【化２】
2007522242.tif 000002
〔式中、
ｎは１、２および３から選択され；
Ｙは−ＣＨ＝および−Ｎ＝から選択され；
Ｒ１はハロ、Ｃ１−６アルキル、および−Ｃ(Ｏ)ＯＲ４から選択され；ここで、Ｒ４は水素およびＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ２はＣ６−１０アリール、Ｃ５−１０ヘテロアリール、Ｃ３−１２シクロアルキルおよびＣ３−８ヘテロシクロアルキルから選択され；ここで、Ｒ２の任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、所望により、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキルおよび−ＯＣ(Ｏ)Ｒ５から独立して選択される１個から４個のラジカルで置換されていてよく；ここで、Ｒ５は水素およびＣ１−６アルキルから選択され；そして
Ｒ３はＣ６−１０アリール、Ｃ５−１０ヘテロアリール、Ｃ３−１２シクロアルキルおよびＣ３−８ヘテロシクロアルキルから選択され；ここで、Ｒ３の任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−６アルコキシ、−ＯＸＲ７、−ＯＸＣ(Ｏ)ＮＲ７Ｒ８、−ＯＸＣ(Ｏ)ＮＲ７ＸＣ(Ｏ)ＯＲ８、−ＯＸＣ(Ｏ)ＮＲ７ＸＯＲ８、−ＯＸＣ(Ｏ)ＮＲ７ＸＮＲ７Ｒ８、−ＯＸＣ(Ｏ)ＮＲ７ＸＳ(Ｏ)０−２Ｒ８、−ＯＸＣ(Ｏ)ＮＲ７ＸＮＲ７Ｃ(Ｏ)Ｒ８、−ＯＸＣ(Ｏ)ＮＲ７ＸＣ(Ｏ)ＸＣ(Ｏ)ＯＲ８、−ＯＸＣ(Ｏ)ＮＲ７Ｒ９、−ＯＸＣ(Ｏ)ＯＲ７、−ＯＸＲ７、−ＯＸＲ９、−ＸＲ９、−ＯＸＣ(Ｏ)Ｒ９および−ＯＸＣ(Ｏ)ＮＲ７ＣＲ７[Ｃ(Ｏ)Ｒ８]２から独立して選択される１個から５個のラジカルで置換されており；ここで、Ｘは結合およびＣ１−６アルキレンから選択され；Ｒ７およびＲ８は、独立して水素、シアノ、Ｃ１−６アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルおよびＣ３−１２シクロアルキル−Ｃ０−４アルキルから選択され；Ｒ９はＣ６−１０アリール−Ｃ０−４アルキル、Ｃ５−１０ヘテロアリール−Ｃ０−４アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル−Ｃ０−４アルキルおよびＣ３−８ヘテロシクロアルキル−Ｃ０−４アルキルから選択され；ここで、Ｒ９の任意のアルキルは、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１０で置換された水素を有してよく；そして、Ｒ９の任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、所望により、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−置換−Ｃ１−６アルコキシ、−ＸＣ(Ｏ)ＯＲ１０、−ＸＣ(Ｏ)Ｒ１０、−ＣＲ１０(ＮＲ１０Ｒ１０)＝ＮＯＲ１０、−ＸＣ(Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１０、−ＸＳ(Ｏ)０−２ＮＲ１０Ｒ１０および−ＸＳ(Ｏ)０−２Ｒ１０から独立して選択される１個から４個のラジカルで置換されていてよく；ここで、Ｒ１０は独立して水素およびＣ１−６アルキルから選択される。〕
である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１がフルオロ、クロロ、メチルおよび−Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ３から選択され；そして
Ｒ２がフェニル、シクロヘキシル、シクロペンチル、ピロリル、ピラゾリル、ナフチル、ベンゾ[１,３]ジオキソリル、チエニル、フラニルおよびピリジニルから選択され；ここで、Ｒ２の任意のアリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキルは、所望により、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、ｔ−ブチル、アミノ、ジメチル−アミノ、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよび−ＯＣ(Ｏ)ＣＨ３から独立して選択される１個から４個のラジカルで置換されていてよい、
請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３がフェニル、ベンゾ[１,３]ジオキソリル、ピリジニル、２,２−ジフルオロ−ベンゾ[１,３]ジオキソル−５−イルおよびベンゾオキサゾリルから選択され；ここで、Ｒ３の任意のアリールまたはヘテロアリールは、フルオロ、クロロ、ブロモ、メトキシ、ヒドロキシル、ジフルオロメトキシ、−ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、−ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ３、−ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＣＨ３)２、−Ｒ９、−ＯＲ９、−ＯＣＨ２Ｒ９、−ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)Ｒ９、−ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ９、−ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＣＨ３)Ｒ９、−ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ２Ｒ９、−ＯＣＨ２ＣＮ、−ＯＣＨ２Ｃ２Ｈ３、−ＯＣＨ２Ｃ２Ｈ４、−Ｏ(ＣＨ２)２ＯＨ、−ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ２)２Ｃ(Ｏ)ＯＣ２Ｈ５、−ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ２)２ＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ２)２Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ(ＣＨ２Ｒ９)Ｃ(Ｏ)ＯＣ２Ｈ５、−ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨＣ(Ｏ)(ＣＨ２)２Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ２)２ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ３、−ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ２Ｃ(Ｏ)Ｃ２Ｈ５、−ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ２)２Ｃ(Ｏ)ＯＣ４Ｈ９、−ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＯＣ２Ｈ５、−ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ[Ｃ(Ｏ)ＯＣ２Ｈ５]２、−Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３、−ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ２Ｃ(Ｏ)(ＣＨ２)２Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＣＨ３)ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ２)３ＯＣ２Ｈ５、−ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ２)３ＯＣＨ(ＣＨ３)２、−ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ２)２ＳＣＨ３、−ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、−ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)Ｃ２Ｈ５、−ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ(ＣＨ３)Ｃ(Ｏ)ＯＣ２Ｈ５、−ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２および−ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)(ＣＨ２)３ＯＣＨ(ＣＨ３)２から独立して選択される１個から５個のラジカルで置換されており；
ここで、Ｒ９はフェニル、シクロプロピル−メチル、イソオキサゾリル、ベンズチアゾリル、フラニル、フラニル−メチル、テトラヒドロ−フラニル、ピリジニル、４−オキソ−４,５−ジヒドロ−チアゾル−２−イル、ピラゾリル、イソチアゾリル、１,３,４−チアジアゾリル、チアゾリル、フェネチル、モルホリノ、モルホリノ−プロピル、イソオキサゾリル−メチル、ピリミジニル、テトラヒドロ−ピラニル、２−オキソ−２,３−ジヒドロ−ピリミジン−４−イル、ピペラジニル、ピロリル、ピペリジニル、ピラジニル、イミダゾリル、イミダゾリル−プロピル、ベンゾ[１,３]ジオキソリル、ベンゾ[１,３]ジオキソリル−プロピル、２−オキソ−ピロリジン−１−イルおよび２−オキソ−ピロリジン−１−イル−プロピルから選択され；ここで、Ｒ９の任意のアルキルは、−Ｃ(Ｏ)ＯＣ２Ｈ５で置換された水素を有してよく；ここで、Ｒ９の任意のアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルは、所望により、メチル、エチル、シクロプロピル、メトキシ、トリフルオロメチル、−ＯＣ(Ｏ)ＣＨ３、−ＣＯＯＨ、−Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、−ＣＨ(ＮＨ２)＝ＮＯＨ、−Ｃ(Ｏ)ＯＣ２Ｈ５、−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＯＣ２Ｈ５、−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ３、−Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ３、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ３および−Ｃ(Ｏ)ＣＨ３から独立して選択される１個から４個のラジカルで置換されていてよい、請求項３記載の化合物。
【請求項５】
治療的有効量の請求項１記載の化合物を薬学的に許容される賦形剤と共に含む、医薬組成物。
【請求項６】
動物における肝臓Ｘ受容体(ＬＸＲ)活性の調節により、疾患の病状および／または総体的症状を予防、阻止または軽減できるものである疾患または障害を処置するための請求項５記載の医薬組成物。
【請求項７】
疾患または障害が心臓血管疾患、糖尿病、神経変性疾患および炎症から選択される、請求項６記載の医薬組成物。
【請求項８】
さらに他の治療的に関連した薬剤を含む、請求項５から７のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項９】
動物におけるＬＸＲ活性が疾患の病状および／または総体的症状に関連しているものである疾患または障害であって、心臓血管疾患、糖尿病、神経変性疾患および炎症から選択される疾患の処置用医薬の製造における、請求項１記載の化合物の使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３１】
これらの発見に一致して、本発明は、本発明の化合物を対象に投与することにより、対象の細胞内のｇｌｕｔ４発現を促進させる方法を提供する。本発明はまた、糖尿病および肥満または高血糖のような関連障害を、これらの疾患の症状を軽減するための有効量の本発明の化合物を対象に投与することにより、処置する方法を提供する。例えば、II型糖尿病は本発明の方法により処置され得る。細胞によるインスリンおよびグルコース取り込みを増加することにより、本発明の化合物の投与はまた、インスリン障害(例えば、抵抗性、不活性または欠乏)および／または細胞への不十分なグルコース輸送により特徴付けられる他の疾患を処置できる。