【手続補正書】
【提出日】令和1年9月3日(2019.9.3)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2018532713.tif 000001
を有する塩。
【請求項２】
結晶性である、請求項１に記載の塩の固体形態。
【請求項３】
水和されている、請求項２に記載の固体形態。
【請求項４】
半水和物である、請求項３に記載の固体形態。
【請求項５】
形態Ｉを有する、請求項２に記載の固体形態。
【請求項６】
約４．６、約９．４、約１３．１、約１６．２、約１７．４、約１７．９、約１８．８、約１９．４、約２１．１、約２３．０、約２４．８、及び約２５．２度から選択される２θにおいて３つ以上の特徴的なＸＲＰＤピークを有する、請求項５に記載の固体形態。
【請求項７】
実質的に図１に表示されているようなＸＲＰＤパターンを有する、請求項５に記載の固体形態。
【請求項８】
約２５０℃の融点を有する、請求項５に記載の固体形態。
【請求項９】
実質的に図２に表示されているようなＤＳＣサーモグラムを有する、請求項５に記載の固体形態。
【請求項１０】
実質的に図３に表示されているようなＴＧＡサーモグラムを有する、請求項５に記載の固体形態。
【請求項１１】
形態ＩＩを有する、請求項２に記載の固体形態。
【請求項１２】
約４．７、約９．４、約１８．８、約２１．７、約２４．８、及び約３３．３度から選択される２θにおいて少なくとも３つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する、請求項１１に記載の固体形態。
【請求項１３】
実質的に図７に表示されているようなＸＲＰＤパターンを有する、請求項１１に記載の固体形態。
【請求項１４】
形態ＩＩＩを有する、請求項２に記載の固体形態。
【請求項１５】
約４．６、約９．４、約１３．３、約１６．３、約１８．９、約１９．２、約２１．２、約２２．５、約２３．１、約２４．９、及び約２６．７度から選択される２θにおいて少なくとも３つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する、請求項１４に記載の固体形態。
【請求項１６】
実質的に図１０に表示されているようなＸＲＰＤパターンを有する、請求項１４に記載の固体形態。
【請求項１７】
形態ＩＶを有する、請求項２に記載の固体形態。
【請求項１８】
約４．１、約１３．３、約１６．４、約１７．７、約１８．６、約１９．８、約２１．４、及び約２３．３度から選択される２θにおいて少なくとも３つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する、請求項１７に記載の固体形態。
【請求項１９】
実質的に図１３に表示されているようなＸＲＰＤパターンを有する、請求項１７に記載の固体形態。
【請求項２０】
形態Ｖを有する、請求項２に記載の固体形態。
【請求項２１】
約７．３、約１０．９、約１６．４、約１８．５、約１９．８、約２２．６、及び約２６．１度から選択される２θにおいて少なくとも３つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する、請求項２０に記載の固体形態。
【請求項２２】
実質的に図１６に示されているようなＸＲＰＤパターンを有する、請求項２０に記載の固体形態。
【請求項２３】
形態ＶＩを有する、請求項２に記載の固体形態。
【請求項２４】
約６．５、約８．３、約１０．７、約１３．２、約１７．３、及び約１９．１度から選択される２θにおいて少なくとも３つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する、請求項２３に記載の固体形態。
【請求項２５】
実質的に図１９に示されているようなＸＲＰＤパターンを有する、請求項２３に記載の固体形態。
【請求項２６】
Ｎ−｛（７Ｒ）−４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミドの塩酸塩である塩。
【請求項２７】
二塩酸塩である、請求項２６に記載の塩。
【請求項２８】
請求項２７に記載の塩の固体形態。
【請求項２９】
結晶性である、請求項２８に記載の固体形態。
【請求項３０】
実質的に図４に示されているようなＸＲＰＤパターンを有する、請求項２９に記載の固体形態。
【請求項３１】
約２１３℃の融点を有する、請求項２９に記載の固体形態。
【請求項３２】
一塩酸塩である、請求項２６に記載の塩。
【請求項３３】
請求項３２に記載の塩の固体形態。
【請求項３４】
結晶性である、請求項３３に記載の固体形態。
【請求項３５】
実質的に図２２に示されているようなＸＲＰＤパターンを有する、請求項３４に記載の固体形態。
【請求項３６】
約２０９℃の融点を有する、請求項３４に記載の固体形態。
【請求項３７】
Ｎ−｛（７Ｒ）−４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミドのマレイン酸塩である塩。
【請求項３８】
Ｎ−｛（７Ｒ）−４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミドのアジピン酸塩である塩。
【請求項３９】
Ｎ−｛（７Ｒ）−４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミドの臭化水素酸塩である塩。
【請求項４０】
Ｎ−｛（７Ｒ）−４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミドの（Ｒ）−（−）−マンデル酸塩である塩。
【請求項４１】
Ｎ−｛（７Ｒ）−４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミドのサリチル酸塩である塩。
【請求項４２】
Ｎ−｛（７Ｒ）−４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミドの安息香酸塩である塩。
【請求項４３】
Ｎ−｛（７Ｒ）−４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミドのベンゼンスルホン酸塩である塩。
【請求項４４】
Ｎ−｛（７Ｒ）−４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミドのＬ−ピログルタミン酸塩である塩。
【請求項４５】
Ｎ−｛（７Ｒ）−４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミドのメタンスルホン酸塩である塩。
【請求項４６】
Ｎ−｛（７Ｒ）−４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミドの（１Ｓ）−（＋）−１０−カンファースルホン酸塩である塩。
【請求項４７】
Ｎ−｛（７Ｒ）−４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミドのフマル酸塩である塩。
【請求項４８】
Ｎ−｛（７Ｒ）−４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミドの硫酸塩である塩。
【請求項４９】
Ｎ−｛（７Ｒ）−４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミドのＬ−酒石酸塩である塩。
【請求項５０】
Ｎ−｛（７Ｒ）−４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミドのＤ−酒石酸塩である塩。
【請求項５１】
請求項１〜５０のいずれか一項に記載の塩または固体形態と、少なくとも１の薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物。
【請求項５２】
請求項５１に記載の医薬組成物を含む固体経口剤形。
【請求項５３】
Ｐｉｍキナーゼを請求項１〜５０のいずれか一項に記載の塩または固体形態と接触させることを含む、インビトロでＰｉｍキナーゼを阻害する方法。
【請求項５４】
前記ＰｉｍがＰｉｍ１キナーゼである、請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
前記ＰｉｍがＰｉｍ２キナーゼである、請求項５３に記載の方法。
【請求項５６】
前記ＰｉｍがＰｉｍ３キナーゼである、請求項５３に記載の方法。
【請求項５７】
請求項１〜５０のいずれか一項に記載の塩または固体形態を含む、がん処置用医薬。
【請求項５８】
Ｐｉｍキナーゼの活性度が、前記がんにおいて上方調節されている、請求項５７に記載の医薬。
【請求項５９】
前記がんが、前立腺がん、結腸がん、食道がん、子宮内膜がん、卵巣がん、子宮がん、腎臓がん、肝臓がん、膵臓がん、胃がん、乳がん、肺がん、頭頸部のがん、甲状腺がん、膠芽細胞腫、肉腫、膀胱がん、リンパ腫、白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫または多発性骨髄腫である、請求項５８に記載の医薬。
【請求項６０】
請求項１〜５０のいずれか一項に記載の塩または固体形態を含む、骨髄増殖性障害処置用医薬。
【請求項６１】
請求項１〜５０のいずれか一項に記載の塩または固体形態を含む、免疫障害処置用医薬。
【請求項６２】
前記免疫障害が自己免疫疾患である、請求項６１に記載の医薬。
【請求項６３】
請求項１〜５０のいずれか一項に記載の塩または固体形態を含む、アテローム性動脈硬化症処置用医薬。
【請求項６４】
請求項１〜５０のいずれか一項に記載の塩または固体形態を含む、血管形成または腫瘍転移の低減用医薬。
【請求項６５】
Ｎ−｛（７Ｒ）−４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミドリン酸塩を調製する方法であって、Ｎ−｛（７Ｒ）−４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド（化合物１の遊離塩基）をリン酸と合わせることを含む、方法。
【請求項６６】
前記合わせることが、メタノール及び２−プロパノールの存在下で実施される、請求項６５に記載の方法。
【請求項６７】
Ｎ−｛（７Ｒ）−４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド二塩酸塩（化合物１の二塩酸塩）を炭酸ナトリウムと合わせることによって前記Ｎ−｛（７Ｒ）−４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド（化合物１の遊離塩基）を調製することをさらに含む、請求項６５に記載の方法。
【請求項６８】
｛（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−［（７Ｒ）−７−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−３−（｛［６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル］−５−メチルピペリジン−３−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２５）：
【化２】
2018532713.tif 000002
を塩化水素と反応させることによって前記Ｎ−｛（７Ｒ）−４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド二塩酸塩（化合物１の二塩酸塩）を調製することをさらに含む、請求項６７に記載の方法。
【請求項６９】
（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−（３−アミノ−７−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−５−メチルピペリジン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２３）：
【化３】
2018532713.tif 000003
を６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボン酸（２４）：
【化４】
2018532713.tif 000004
とカップリングすることによって前記｛（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−［（７Ｒ）−７−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−３−（｛［６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル］−５−メチルピペリジン−３−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２５）を調製することをさらに含む、請求項６８に記載の方法。
【請求項７０】
水酸化ナトリウムの存在下で（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−（（７Ｒ）−３−（アミノカルボニル）−７−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−５−メチルピペリジン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２２）：
【化５】
2018532713.tif 000005
をテトラ−Ｎ−ブチルアンモニウムブロミド（ＴＢＡＢ）と混合することによって前記（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−（３−アミノ−７−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−５−メチルピペリジン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２３）を調製することをさらに含む、請求項６９に記載の方法。
【請求項７１】
前記混合が、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントインの存在下で実施される、請求項７０に記載の方法。
【請求項７２】
［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−（（７Ｒ）−７−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−３−シアノ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）−５−メチルピペリジン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２１）：
【化６】
2018532713.tif 000006
をアセトアルドキシムと反応させることによって前記（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−（（７Ｒ）−３−（アミノカルボニル）−７−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−５−メチルピペリジン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２２）を調製することをさらに含む、請求項７０に記載の方法。
【請求項７３】
前記アセトアルドキシムと反応させることが、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（ジクロロメタンによって錯化されたＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２の存在下で実施される、請求項７２に記載の方法。
【請求項７４】
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）の存在下で（７Ｒ）−７−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−４−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル（２０）：
【化７】
2018532713.tif 000007
を（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−５−メチルピペリジン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９）：
【化８】
2018532713.tif 000008
またはその塩酸塩と反応させることによって前記［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−（（７Ｒ）−７−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−３−シアノ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）−５−メチルピペリジン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２１）を調製することをさらに含む、請求項７２に記載の方法。
【請求項７５】
下記：
【化９】
2018532713.tif 000009
［式中、ＴＢＳは、ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリルであり、Ｂｏｃは、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルである］
から選択される中間体化合物。
【請求項７６】
（Ｒ）−７−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル（２０）：
【化１０】
2018532713.tif 000010
を調製する方法であって、（Ｒ）−７−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−カルバルデヒド（１９）：
【化１１】
2018532713.tif 000011
をアンモニア及びヨウ素と反応させることを含む、方法。
【請求項７７】
２，２，６，６−テトラメチルピペリジンの存在下で（Ｒ）−７−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン（１８）：
【化１２】
2018532713.tif 000012
をｎ−ブチルリチウムと合わせ、続いてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）を添加することによって前記（Ｒ）−７−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−カルバルデヒド（１９）を調製することをさらに含む、請求項７６に記載の方法。
【請求項７８】
（Ｒ）−４−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−オール（１７）：
【化１３】
2018532713.tif 000013
をｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド及び１Ｈ−イミダゾールと反応させることによって前記（Ｒ）−７−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン（１８）を調製することをさらに含む、請求項７７に記載の方法。
【請求項７９】
ＲｕＣｌ（ｐ−シメン）［（Ｒ，Ｒ）−Ｔｓ−ＤＰＥＮ］及びトリエチルアミン（ＴＥＡ）の存在下で４−クロロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７（６Ｈ）−オン（１６）：
【化１４】
2018532713.tif 000014
をギ酸と反応させることによって前記（Ｒ）−４−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−オール（１７）を調製することをさらに含む、請求項７８に記載の方法。
【請求項８０】
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下で４−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−オール（１５）：
【化１５】
2018532713.tif 000015
をピリジン−三酸化硫黄と反応させることによって前記４−クロロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７（６Ｈ）−オン（１６）を調製することをさらに含む、請求項７９に記載の方法。
【請求項８１】
４−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イルアセテート（１４）：
【化１６】
2018532713.tif 000016
［式中、Ａｃはアセチルである］
を炭酸カリウムと反応させることによって前記４−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−オール（１５）を調製することをさらに含む、請求項８０に記載の方法。
【請求項８２】
４−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン１−オキシド（１３）：
【化１７】
2018532713.tif 000017
を無水酢酸と反応させることによって前記４−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イルアセテート（１４）を調製することをさらに含む、請求項８１に記載の方法。
【請求項８３】
４−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン（１２）：
【化１８】
2018532713.tif 000018
を過酸化水素尿素及びメチルトリオキソレニウム（ＶＩＩ）と反応させることによって前記４−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン１−オキシド（１３）を調製することをさらに含む、請求項８２に記載の方法。
【請求項８４】
６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン１−オキシド（１１）：
【化１９】
2018532713.tif 000019
を塩化ホスホリルと反応させることによって前記４−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン（１２）を調製することをさらに含む、請求項８３に記載の方法。
【請求項８５】
６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン（１０）：
【化２０】
2018532713.tif 000020
を過酸化水素尿素及びメチルトリオキソレニウム（ＶＩＩ）と反応させることによって前記６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン１−オキシド（１１）を調製することをさらに含む、請求項８４に記載の方法。
【請求項８６】
下記：
【化２１】
2018532713.tif 000021
［式中、ＴＢＳは、ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリルである］
から選択される中間体化合物。
【請求項８７】
請求項２〜１０のいずれか一項に記載の固体形態を調製する方法であって、Ｎ−｛（７Ｒ）−４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミドリン酸塩を含む溶液から該固体形態を沈殿させることを含む、方法。
【請求項８８】
前記溶液が、２−プロパノールを含む溶媒を含む、請求項８７に記載の方法。
【請求項８９】
前記溶液が、アセトニトリル、エタノール、または両方を含む溶媒を含む、請求項８７に記載の方法。
【請求項９０】
請求項１１〜１３のいずれか一項に記載の固体形態を調製する方法であって、Ｎ−｛（７Ｒ）−４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミドリン酸塩のジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）を含む溶媒の溶液から該固体形態を沈殿させることを含む、方法。
【請求項９１】
前記沈殿させることが、約室温で実施される、請求項９０に記載の方法。
【請求項９２】
請求項１４〜１６のいずれか一項に記載の固体形態を調製する方法であって、Ｎ−｛（７Ｒ）−４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミドリン酸塩のジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）を含む溶媒の溶液から該固体形態を沈殿させることを含み、該沈殿させることが高温で実施される、方法。
【請求項９３】
請求項１７〜１９のいずれか一項に記載の固体形態を調製する方法であって、Ｎ−｛（７Ｒ）−４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミドリン酸塩の水溶液から該固体形態を沈殿させることを含む、方法。
【請求項９４】
前記沈殿させることが、高温で実施される、請求項９３に記載の方法。
【請求項９５】
請求項２０〜２２のいずれか一項に記載の固体形態を調製する方法であって、Ｎ−｛（７Ｒ）−４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミドリン酸塩の水溶液を冷却することによって該水溶液から該固体形態を沈殿させることを含む、方法。
【請求項９６】
前記水溶液が、約３０〜約４０℃の温度から約４〜５℃の温度まで冷却される、請求項９５に記載の方法。
【請求項９７】
請求項２３〜２５のいずれか一項に記載の固体形態を調製する方法であって、Ｎ−｛（７Ｒ）−４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミドリン酸塩の水中スラリーを濾過して濾液を得、次いで該濾液を冷却することを含む、方法。
【請求項９８】
請求項２６、２７、及び３２のいずれか一項に記載の固体形態を調製する方法であって、Ｎ−｛（７Ｒ）−４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド（化合物１の遊離塩基）を塩酸と合わせることを含む、方法。
【請求項９９】
前記塩酸が、前記化合物１の遊離塩基に対してモル過剰で与えられる、請求項９８に記載の方法。
【請求項１００】
前記化合物１の遊離塩基対塩酸のモル比が、約１：２〜約１：２．５である、請求項９８に記載の方法。
【請求項１０１】
前記化合物１の遊離塩基対塩酸の比が、約１：１〜約１：１．５である、請求項９８に記載の方法。
【請求項１０２】
請求項１〜５０のいずれか一項に記載の塩または固体形態と、ＰＩ３Ｋδ選択性阻害剤を含む、医薬組成物。
【請求項１０３】
前記ＰＩ３Ｋδ選択性阻害剤がＩＮＣＢ０５０４６５である、請求項１０２に記載の医薬組成物。
【請求項１０４】
ＰＩ３Ｋδ選択性阻害剤と併用するためのものである、請求項５７〜６０のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項１０５】
前記ＰＩ３Ｋδ選択性阻害剤がＩＮＣＢ０５０４６５である、請求項１０４に記載の医薬。
【請求項１０６】
請求項１〜５０のいずれか一項に記載の塩または固体形態と、ＰＩ３Ｋδ選択性阻害剤を含む、がん処置用の組合せ医薬。
【請求項１０７】
前記ＰＩ３Ｋδ選択性阻害剤がＩＮＣＢ０５０４６５である、請求項１０６に記載の組合せ医薬。
【請求項１０８】
前記がんがびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫である、請求項１０４および１０５のいずれか１項に記載の医薬、または請求項１０６および１０７のいずれか１項に記載の組合せ医薬。
【請求項１０９】
前記がんがびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫である、請求項５７に記載の医薬。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１５３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１５３】
いくつかの実施形態において、本発明のＰｉｍ阻害剤は、ＰＩ３Ｋδに選択性の阻害剤（例えば、イデラリシブ、ＩＮＣＢ０４００９３、ＩＮＣＢ０５０４６５、及びＴＧＲ１２０２）、例えば、ＷＯ２０１１／０００８４８７、ＷＯ２０１１／０７５６４３、ＷＯ２０１１／０７５６３０、ＷＯ２０１１／１６３１９５、ＷＯ２０１１／１３０３４２、ＷＯ２０１２／０８７８８１、ＷＯ２０１２／１２５６２９、ＷＯ２０１２／１３５００９、ＷＯ２０１３／０３３５６９、ＷＯ２０１３／１５１９３０、ＷＯ２０１４／１３４４２６、ＷＯ２０１５／１９１６７７、及びＷＯ２０１５／１５７２５７に開示されているものと組み合わされ得る。