【手続補正書】
【提出日】令和1年7月2日(2019.7.2)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式I:
【化１】
2018532690.tif 000001
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物:
式中、
X1はCH、CCH3、CF、CCl、またはNであり;
X2はCH、CF、またはNであり;
X3はCH、CF、またはNであり;
X4はCH、CF、またはNであり;
ここでX1、X2、X3、およびX4のうち0個、1個、または2個はNであり;
AはH、Cl、CN、Br、CH3、CH2CH3、またはシクロプロピルであり;
BはhetAr1であり;
hetAr1は、N、S、およびOより独立して選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有する5員ヘテロアリール環であり、ここで該ヘテロアリール環は、ハロゲン、C1〜C6アルキル、ヒドロキシC1〜C6アルキル、フルオロC1〜C6アルキル、ジフルオロC1〜C6アルキル、トリフルオロC1〜C6アルキル、シアノC1〜C6アルキル、(C1〜C6アルコキシ)C1〜C6アルキル、(C1〜C4アルコキシ)CH2C(=O)-、(C1〜C4アルコキシ)C(=O)C1〜C3アルキル、C3〜C6シクロアルキル、(RaRbN)C1〜C6アルキル、(RaRbN)C(=O)C1〜C6アルキル、(C1〜C6アルキルSO2)C1〜C6アルキル、hetCyca、および4-メトキシベンジルからなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
RaおよびRbは独立してHまたはC1〜C6アルキルであり;
hetCycaは、NおよびOより選択される環ヘテロ原子を有する4〜6員複素環であり、ここで該複素環は、ハロゲン、C1〜C6アルキル、フルオロC1〜C6アルキル、ジフルオロC1〜C6アルキル、トリフルオロC1〜C6アルキル、(C1〜C6アルコキシ)C1〜C6アルキル、ジ(C1〜C3アルキル)NCH2C(=O)、(C1〜C6アルコキシ)C(=O)、または(C1〜C6アルコキシ)CH2C(=O)で置換されていてもよく;
DはhetCyc1、hetCyc2、hetCyc3、またはhetCyc9であり;
hetCyc1は、NおよびOより選択される1〜2個の環原子を有する4〜6員複素環であり、ここで該複素環は、C1〜C3アルキル、フルオロC1〜C3アルキル、ジフルオロC1〜C3アルキル、トリフルオロC1〜C3アルキル、およびOHからなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいか、あるいは、該複素環はC3〜C6シクロアルキリデン環で置換されているか、あるいは、該複素環はオキソ基で置換されており;
hetCyc2は、NおよびOより独立して選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有する7〜8員架橋複素環であり、ここで該複素環はC1〜C3アルキルで置換されていてもよく;
hetCyc3は、NおよびOより独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有する7〜11員ヘテロスピロ環であり、ここで該環はC1〜C3アルキルで置換されていてもよく;
hetCyc9は、1〜3個の環窒素原子を有しかつオキソで置換されていてもよい、縮合9〜10員複素環であり;
Eは、
(a) 水素、
(b) OH、
(c) RaがHまたはC1〜C6アルキルでありかつRbがH、C1〜C6アルキル、またはフェニルである、RaRbN-、
(d) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよいC1〜C6アルキル、
(e) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよいヒドロキシC1〜C6アルキル-、
(f) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよいC1〜C6アルコキシ、
(g) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよいヒドロキシ(C1〜C6アルコキシ)、
(h) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよい(C1〜C6アルコキシ)ヒドロキシC1〜C6アルキル-、
(i) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよい(C1〜C6アルキル)C(=O)-、
(j) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよい(ヒドロキシC1〜C6アルキル)C(=O)-、
(k) (C1〜C6アルコキシ)C(=O)-、
(l) (C1〜C6アルコキシ)(C1〜C6アルキル)C(=O)-、
(m) HC(=O)-、
(n) Cyc1、
(o) Cyc1C(=O)-、
(p) アルキル部分が、OH、フルオロ、C1〜C3アルコキシ、およびRcRdN-からなる群より独立して選択される1個または複数の基で置換されていてもよく、RcおよびRdが独立してHまたはC1〜C6アルキルである、Cyc1(C1〜C6アルキル)C(=O)-、
(q) hetCyc4、
(r) hetCyc4C(=O)-、
(s) hetCyc4(C1〜C3アルキル)C(=O)-、
(t) (hetCyc4)C(=O)C1〜C2アルキル-、
(u) hetCyc4C(=O)NH-、
(v) Ar2、
(w) Ar2C(=O)-、
(x) Ar2C1〜C6アルキル-、
(y) (Ar2)ヒドロキシC2〜C6アルキル-、
(z) アルキル部分が、OH、C1〜C6アルキル(1〜3個のフルオロで置換されていてもよい)、ヒドロキシC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、およびReRfN-からなる群より独立して選択される1個または2個の基で置換されていてもよく、ここでReおよびRfが独立してHまたはC1〜C6アルキルであるか、あるいは、ReおよびRfが、それらが結合している窒素と一緒になって、NおよびOより選択されるさらなる環ヘテロ原子を有してもよい5〜6員アザ環を形成する、Ar2(C1〜C3アルキル)C(=O)-、
(aa) hetAr2C(=O)-、
(bb) (hetAr2)ヒドロキシC2〜C6アルキル-、
(cc) アルキル部分が、OH、C1〜C6アルキル、ヒドロキシC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、およびReRfN-からなる群より独立して選択される1個または2個の基で置換されていてもよく、ここでReおよびRfが独立してHまたはC1〜C6アルキルであるか、あるいは、ReおよびRfが、それらが結合している窒素と一緒になって、NおよびOより選択されるさらなる環ヘテロ原子を有してもよい5〜6員アザ環を形成する、hetAr2(C1〜C3アルキル)C(=O)-、
(dd) R1R2NC(=O)-、
(ee) アルキル部分がフェニルで置換されていてもよい、R1R2N(C1〜C3アルキル)C(=O)-、
(ff) R1R2NC(=O)C1〜C2アルキル-、
(gg) R1R2NC(=O)NH-、
(hh) CH3SO2(C1〜C6アルキル)C(=O)-、
(ii) (C1〜C6アルキル)SO2-、
(jj) (C3〜C6シクロアルキル)CH2SO2-、
(kk) hetCyc5-SO2-、
(ll) R4R5NSO2-、
(mm) R6C(=O)NH-、
(nn) hetCyc6、
(oo) hetAr2C1〜C6アルキル-、
(pp) (hetCyc4)C1〜C6アルキル-、
(qq) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよい(C1〜C6アルコキシ)C1〜C6アルキル-、
(rr) (C3〜C6シクロアルコキシ)C1〜C6アルキル-、
(ss) シクロアルキルが1〜2個のフルオロで置換されていてもよい、(C3〜C6シクロアルキル)C1〜C6アルキル-、
(tt) RgおよびRhが独立してHまたはC1〜C6アルキルである、(RgRhN)C1〜C6アルキル-、
(uu) Ar2-O-、
(vv) (C1〜C6アルキルSO2)C1〜C6アルキル-、
(ww) (C1〜C6アルコキシ)C(=O)NHC1〜C6アルキル-、
(xx) (C3〜C6シクロアルコキシ)C(=O)-、
(yy) シクロアルキルがC1〜C6アルキルで置換されていてもよい、(C3〜C6シクロアルキル)SO2-、
(zz) Ar4CH2OC(=O)-、
(aaa) (N-(C1〜C3アルキル)ピリジノニル)C1〜C3アルキル-、ならびに
(bbb) (Ar4SO2)C1〜C6アルキル-
であり;
Cyc1はC3〜C6シクロアルキルであり、ここで(a) 該シクロアルキルは、OH、ハロゲン、C1〜C6アルコキシ、CN、ヒドロキシC1〜C6アルキル、(C1〜C6アルコキシ)C1〜C6アルキル、および、1〜3個のフルオロで置換されていてもよいC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される、1個または複数の置換基で置換されていてもよいか、あるいは、(b) 該シクロアルキルはフェニルで置換されており、ここで該フェニルは、ハロゲン、C1〜C3アルキル、C1〜C3アルコキシ、およびCFからなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいか、あるいは、(c) 該シクロアルキルは、NおよびOより独立して選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロアリール環で置換されており、ここで該ヘテロアリール環は、ハロゲン、C1〜C3アルキル、C1〜C3アルコキシ、およびCF3からなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく、
Ar2は、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ(1〜3個のフルオロで置換されていてもよい)、フルオロC1〜C6アルキル、ジフルオロC1〜C6アルキル、トリフルオロC1〜C6アルキル、CN、NおよびOより独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有する5〜6員複素環、ならびにRiRjN-からなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、RiおよびRjは独立してHまたはC1〜C6アルキルであり;
hetAr2は5〜6員ヘテロアリール環であり、該5〜6員ヘテロアリール環は、N、O、およびSより独立して選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有し、かつ、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ(1〜3個のフルオロで置換されていてもよい)、フルオロC1〜C6アルキル、ジフルオロC1〜C6アルキル、トリフルオロC1〜C6アルキル、ヒドロキシC1〜C6アルキル、(C3〜C6)シクロアルキル、(C1〜C6アルコキシ)C1〜C6アルキル、CN、OH、およびR'R''N-からなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく、R'およびR''は独立してHまたはC1〜C3アルキルであり;
hetCyc4は、(a) N、O、およびSより独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有し、該SがSO2に酸化されていてもよい、4〜6員複素環、(b) NおよびOより独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有する7〜8員架橋複素環、(c) NおよびOより独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有し、かつ1〜2個のC1〜C6アルキル置換基で独立して置換されていてもよい、6〜12員縮合二環式複素環、または(d) NおよびOより独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有する7〜10員スピロ環式複素環であり、ここで該複素環のそれぞれは、ハロゲン、OH、CN、C1〜C6アルキル(1〜3個のフルオロで置換されていてもよい)、C1〜C6アルコキシ、(C1〜C6アルコキシ)C1〜C6アルキル、(C3〜C6)シクロアルキル、(C1〜C6アルキル)C(=O)-、NおよびOより独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有する5〜6員複素環、ならびにフェニルからなる群より独立して選択される、1個または複数の置換基で置換されていてもよく、該フェニルは、ハロゲン、C1〜C6アルキル、およびC1〜C6アルコキシより選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
hetCyc5は、OおよびNより選択される環ヘテロ原子を有する5〜6員複素環であり;
hetCyc6は、NおよびOより独立して選択される1個または2個の環ヘテロ原子を有する5員複素環であり、ここで該環はオキソで置換されておりかつ該環はOHおよびC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される1個または複数の置換基でさらに置換されていてもよく;
R1は、H、C1〜C6アルキル、または(C1〜C6アルコキシ)C1〜C6アルキルであり;
R2は、H、C1〜C6アルキル(1〜3個のフルオロで置換されていてもよい)、(C1〜C6アルコキシ)C1〜C6アルキル(1〜3個のフルオロで置換されていてもよい)、Cyc3、ヒドロキシC1〜C6アルキル(1〜3個のフルオロで置換されていてもよい)、C1〜C6アルコキシ(1〜3個のフルオロで置換されていてもよい)、(C1〜C6アルコキシ)C(=O)、hetCyc7、Ar3、Ar3C1〜C3アルキル-、ヒドロキシC1〜C6アルコキシ、または(3〜6Cシクロアルキル)CH2O-であり;
Cyc3は、C1〜C6アルコキシ、OH、およびハロゲンからなる群より独立して選択される1〜2個の基で置換されていてもよい3〜6員炭素環であり;
hetCyc7は、OおよびNより選択される環ヘテロ原子を有する5〜6員複素環であり、ここで該環はC1〜C6アルキルで置換されていてもよく;
Ar3は、ハロゲン、C1〜C3アルキル、C1〜C3アルコキシ、フルオロC1〜C3アルキル、ジフルオロC1〜C3アルキル、およびトリフルオロC1〜C3アルキルより独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいフェニルであり;
R4およびR5は独立してHまたはC1〜C6アルキルであり;
R6は、C1〜C6アルキル、ヒドロキシC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、(C1〜C6アルコキシ)C1〜C6アルキル、フェニル、またはhetCyc8であり;
hetCyc8は、OおよびNより選択される環ヘテロ原子を有する5〜6員複素環であり、ここで該複素環はC1〜C6アルキルで置換されていてもよく; かつ
Ar4は、1個または複数のハロゲンで置換されていてもよいフェニルである。
【請求項２】
DがhetCyc1である、請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
hetCyc1が、C1〜C3アルキル、フルオロC1〜C3アルキル、ジフルオロC1〜C3アルキル、トリフルオロC1〜C3アルキル、およびOHからなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいピロリジニル環、ピペリジニル環、ピペラジニル環、モルホリニル環、またはアゼチジニル環であるか、あるいは、hetCyc1が、C3〜C6シクロアルキリデン環で置換されたピペラジニル環であるか、あるいは、hetCyc1が、オキソ基で置換されたピペラジニル環である、請求項2に記載の化合物。
【請求項４】
hetCyc1がピペラジニルである、請求項3に記載の化合物。
【請求項５】
Eが、
(a) 水素、
(d) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよいC1〜C6アルキル、
(e) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよいヒドロキシC1〜C6アルキル、
(i) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよい(C1〜C6アルキル)C(=O)-、
(j) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよい(ヒドロキシC1〜C6アルキル)C(=O)-、
(k) (C1〜C6アルコキシ)C(=O)-、
(l) (C1〜C6アルコキシ)(C1〜C6アルキル)C(=O)-、
(n) Cyc1、
(o) Cyc1C(=O)-、
(p) アルキル部分が、OH、フルオロ、C1〜C3アルコキシ、およびRcRdN-からなる群より独立して選択される1個または複数の基で置換されていてもよく、RcおよびRdが独立してHまたはC1〜C6アルキルである、Cyc1(C1〜C6アルキル)C(=O)-、
(q) hetCyc4、
(r) hetCyc4C(=O)-、
(s) hetCyc4(C1〜C3アルキル)C(=O)-、
(t) (hetCyc4)C(=O)C1〜C2アルキル、
(w) Ar2C(=O)-、
(x) Ar2C1〜C6アルキル、
(y) (Ar2)ヒドロキシC2〜C6アルキル、
(z) アルキル部分が、OH、C1〜C6アルキル、ヒドロキシC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、およびReRfN-からなる群より独立して選択される1個または2個の基で置換されていてもよく、ReおよびRfが独立してHまたはC1〜C6アルキルである、Ar2(C1〜C3アルキル)C(=O)-、
(aa) hetAr2C(=O)-、
(bb) (hetAr2)ヒドロキシC2〜C6アルキル、
(cc) アルキル部分が、OH、C1〜C6アルキル、ヒドロキシC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、およびReRfN-からなる群より独立して選択される1個または2個の基で置換されていてもよく、ReおよびRfが独立してHまたはC1〜C6アルキルである、hetAr2(C1〜C3アルキル)C(=O)-、
(dd) R1R2NC(=O)-、
(ee) アルキル部分がフェニルで置換されていてもよい、R1R2N(C1〜C3アルキル)C(=O)-、
(ff) R1R2NC(=O)C1〜C2アルキル、
(hh) CH3SO2(C1〜C6アルキル)C(=O)-、
(ii) (C1〜C6アルキル)SO2-、
(jj) (C3〜C6シクロアルキル)CH2SO2-、
(kk) hetCyc5-SO2-、
(ll) R4R5NSO2-、
(mm) R6C(=O)NH-、
(oo) hetAr2C1〜C6アルキル、
(pp) (hetCyc4)C1〜C6アルキル、
(qq) アルコキシ部分が1〜3個のフルオロで置換されていてもよい、(C1〜C6アルコキシ)C1〜C6アルキル、
(rr) (C3〜C6シクロアルコキシ)C1〜C6アルキル、
(ss) シクロアルキルが1〜2個のフルオロで置換されていてもよい、(C3〜C6シクロアルキル)C1〜C6アルキル、
(tt) RgおよびRhが独立してHまたはC1〜C6アルキルである、(RgRhN)C1〜C6アルキル、
(vv) (C1〜C6アルキルSO2)C1〜C6アルキル、
(ww) シクロアルキルがC1〜C6アルキルで置換されていてもよい、(C1〜C6アルコキシ)C(=O)NHC1〜C6アルキル、(C3〜C6シクロアルキル)SO2-、
(aaa) (N-(C1〜C3アルキル)ピリジノニル)C1〜C3アルキル、あるいは
(bbb) (Ar4SO2)C1〜C6アルキル
である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Eが、
(d) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよいC1〜C6アルキル、
(e) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよいヒドロキシC1〜C6アルキル、
(i) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよい(C1〜C6アルキル)C(=O)-、
(j) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよい(ヒドロキシC1〜C6アルキル)C(=O)-、
(o) Cyc1C(=O)-、
(r) hetCyc4C(=O)-、
(x) Ar2C1〜C6アルキル、
(y) (Ar2)ヒドロキシC2〜C6アルキル、または
(oo) hetAr2C1〜C6アルキル
である、請求項5に記載の化合物。
【請求項７】
Eが、
(x) Ar2C1〜C6アルキル、または(oo) hetAr2C1〜C6アルキル
である、請求項6に記載の化合物。
【請求項８】
EがhetAr2C1〜C6アルキルである、請求項7に記載の化合物。
【請求項９】
hetAr2が、ハロゲン、C1〜C6アルキル、トリフルオロC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ(1〜3個のフルオロで置換されていてもよい)、ヒドロキシC1〜C6アルキル、CN、および(RaRbN)C1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいピリジルである、請求項8に記載の化合物。
【請求項１０】
EがhetCyc4C(=O)-であり、hetCyc4が、NおよびOより独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有する5員複素環であり、ここで該複素環が、ハロゲン、OH、CN、C1〜C6アルキル(1〜3個のフルオロで置換されていてもよい)、C1〜C6アルコキシ、および(C1〜C6アルコキシ)C1〜C6アルキルより独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい、請求項6に記載の化合物。
【請求項１１】
hetCyc4が、環窒素原子を有する5員複素環であり、ここで該複素環がC1〜C6アルコキシで置換されていてもよい、請求項10に記載の化合物。
【請求項１２】
hetCyc1がピペリジニル、ピロリジニル、またはアゼチジニルである、請求項3に記載の化合物。
【請求項１３】
Eが、
(a) 水素、
(b) OH、
(c) RaRbN-、
(f) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよいC1〜C6アルコキシ、
(g) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよいヒドロキシ(C1〜C6アルコキシ)、
(k) (C1〜C6アルコキシ)C(=O)-、
(m) HC(=O)-、
(r) hetCyc4C(=O)-、
(u) hetCyc4C(=O)NH-、
(v) Ar2、
(dd) R1R2NC(=O)-、
(ff) R1R2NC(=O)C1〜C2アルキル、
(gg) R1R2NC(=O)NH-、
(mm) R6C(=O)NH-、
(nn) hetCyc6、
(oo) hetAr2C1〜C6アルキル、または
(uu) Ar2-O-
である、請求項12に記載の化合物。
【請求項１４】
DがhetCyc2である、請求項1に記載の化合物。
【請求項１５】
Eが、
(a) 水素、
(b) OH、
(c) RaがHまたはC1〜C6アルキルでありかつRbがH、C1〜C6アルキル、またはフェニルである、RaRbN-、
(d) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよいC1〜C6アルキル、
(e) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよいヒドロキシC1〜C6アルキル、
(f) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよいC1〜C6アルコキシ、
(i) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよい(C1〜C6アルキル)C(=O)-、
(k) (C1〜C6アルコキシ)C(=O)-、
(o) Cyc1C(=O)-、
(w) Ar2C(=O)-、
(x) Ar2C1〜C6アルキル、
(y) (Ar2)ヒドロキシC2〜C6アルキル、
(aa) hetAr2C(=O)-、
(cc) アルキル部分が、OH、C1〜C6アルキル、ヒドロキシC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、およびReRfN-からなる群より独立して選択される1個もしくは2個の基で置換されていてもよく、ここでReおよびRfが独立してHもしくはC1〜C6アルキルであるか、または、ReおよびRfが、それらが結合している窒素と一緒になって、NおよびOより選択されるさらなる環ヘテロ原子を有してもよい5〜6員アザ環を形成する、hetAr2(C1〜C3アルキル)C(=O)-、
(ee) アルキル部分がフェニルで置換されていてもよい、R1R2N(C1〜C3アルキル)C(=O)-、あるいは
(oo) hetAr2C1〜C6アルキル、あるいは
(qq) アルコキシ部分が1〜3個のフルオロで置換されていてもよい、(C1〜C6アルコキシ)C1〜C6アルキル
である、請求項14に記載の化合物。
【請求項１６】
DがhetCyc3である、請求項1に記載の化合物。
【請求項１７】
Eが、
(a) 水素、
(c) RaがHまたはC1〜C6アルキルでありかつRbがH、C1〜C6アルキル、またはフェニルである、RaRbN-、
(d) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよいC1〜C6アルキル、
(e) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよいヒドロキシC1〜C6アルキル、
(i) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよい(C1〜C6アルキル)C(=O)-、
(j) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよい(ヒドロキシC1〜C6アルキル)C(=O)-、
(k) (C1〜C6アルコキシ)C(=O)-、
(o) Cyc1C(=O)-、
(p) Cyc1(C1〜C6アルキル)C(=O)、
(r) hetCyc4C(=O)-、
(w) Ar2C(=O)-、
(x) Ar2C1〜C6アルキル、
(y) (Ar2)ヒドロキシC2〜C6アルキル、
(z) アルキル部分が、OH、C1〜C6アルキル(1〜3個のフルオロで置換されていてもよい)、ヒドロキシC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、およびReRfN-からなる群より独立して選択される1個もしくは2個の基で置換されていてもよく、ここでReおよびRfが独立してHもしくはC1〜C6アルキルであるか、または、ReおよびRfが、それらが結合している窒素と一緒になって、NおよびOより選択されるさらなる環ヘテロ原子を有してもよい5〜6員アザ環を形成する、Ar2(C1〜C3アルキル)C(=O)-、
(dd) R1R2NC(=O)-、
(ee) R1R2N(C1〜C3アルキル)C(=O)-、
(mm) R6C(=O)NH-、
(xx) (C3〜C6シクロアルコキシ)C(=O)-、
(zz) Ar4CH2OC(=O)-、あるいは
(oo) hetAr2C1〜C6アルキル
である、請求項16に記載の化合物。
【請求項１８】
hetAr1が、1〜2個の環窒素原子を有する5員ヘテロアリール環であり、ここで該ヘテロアリール環が、C1〜C6アルキル、フルオロC1〜C6アルキル、ジフルオロC1〜C6アルキル、トリフルオロC1〜C6アルキル、およびヒドロキシC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい、請求項1〜17のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
hetAr1が、C1〜C6アルキルで、フルオロC1〜C6アルキルで、ジフルオロC1〜C6アルキルで、トリフルオロC1〜C6アルキルで、またはヒドロキシC1〜C6アルキルで置換されていてもよいピラゾリルまたはイミダゾリルである、請求項18に記載の化合物。
【請求項２０】
hetAr1が、C1〜C6アルキルで置換されていてもよいピラゾリルである、請求項19に記載の化合物。
【請求項２１】
X1がN、CH、またはCH3であり、X2がCHまたはNであり、X3がCHまたはNであり、X4がCHまたはNであり、ここでX1、X2、X3、およびX4のうち1個がNである、請求項1〜20のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２２】
X1がNであり、かつ
X2、X3、およびX4がCHである、
請求項21に記載の化合物。
【請求項２３】
X1がCCH3であり、
X2がCH、CF、またはNであり;
X3がCH、CF、またはNであり; かつ
X4がCH、CF、またはNであり;
ここでX2、X3、およびX4のうち1個がNである、
請求項1〜20のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２４】
X1がCH、CCH3、CF、CCl、またはNであり;
X2がCH、CF、またはNであり;
X3がCH、CF、またはNであり; かつ
X4がCH、CF、またはNであり、
ここでX1、X2、X3、およびX4のうち2個がNである、
請求項1〜20のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２５】
X1およびX2がNであり、X3およびX4がCHまたはCFである、請求項24に記載の化合物。
【請求項２６】
X1およびX3がNであり、X2およびX4がCHまたはCFである、請求項24に記載の化合物。
【請求項２７】
X1がCHまたはCH3であり、X2、X3、およびX4がCHである、請求項1〜20のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２８】
AがH、Cl、CN、Br、CH3、またはCH2CH3である、請求項1〜27のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２９】
AがHである、請求項28に記載の化合物。
【請求項３０】
AがClである、請求項28に記載の化合物。
【請求項３１】
AがCNである、請求項28に記載の化合物。
【請求項３２】
X1がNであり、X2、X3、およびX4がそれぞれCHであり;
AがCNまたはClであり;
BがhetAr1であり;
hetAr1が、1〜2個の環窒素原子を有する5員ヘテロアリール環であり、ここで該ヘテロアリール環が、C1〜C6アルキル、フルオロC1〜C6アルキル、ジフルオロC1〜C6アルキル、トリフルオロC1〜C6アルキル、およびヒドロキシC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
DがhetCyc1であり; かつ
hetCyc1がピペラジニルである、
請求項1に記載の化合物。
【請求項３３】
X1がNであり、X2、X3、およびX4がそれぞれCHであり;
AがCNであり;
BがhetAr1であり;
hetAr1が、2個の環窒素原子を有する5員ヘテロアリール環であり、ここで該ヘテロアリール環が、C1〜C6アルキル、フルオロC1〜C6アルキル、ジフルオロC1〜C6アルキル、トリフルオロC1〜C6アルキル、およびヒドロキシC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
DがhetCyc1であり;
hetCyc1がピペラジニルであり;
Eが、(i) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよい(C1〜C6アルキル)C(=O)-、(j) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよい(ヒドロキシC1〜C6アルキル)C(=O)-、または(r) hetCyc4C(=O)-であり; かつ
hetCyc4が、環窒素原子を有する5員複素環であり、ここで該複素環がC1〜C6アルコキシで置換されていてもよい、
請求項1に記載の化合物。
【請求項３４】
X1、X2、X3、およびX4がCHであり;
AがH、Cl、またはCNであり;
BがhetAr1であり;
hetAr1が、N、S、およびOより独立して選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有する5員ヘテロアリール環であり、ここで該ヘテロアリール環が、ハロゲン、C1〜C6アルキル、ヒドロキシC1〜C6アルキル、フルオロC1〜C6アルキル、ジフルオロC1〜C6アルキル、トリフルオロC1〜C6アルキル、シアノC1〜C6アルキル、(C1〜C6アルコキシ)C1〜C6アルキル、(C1〜C4アルコキシ)CH2C(=O)-、(C1〜C4アルコキシ)C(=O)C1〜C3アルキル、C3〜C6シクロアルキル、(RaRbN)C1〜C6アルキル、およびhetCycaからなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
DがhetCyc1であり;
hetCyc1が、1〜2個の環窒素原子を有する5〜6員複素環であり、ここで該複素環が、C1〜C3アルキルからなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
Eが、
(a) 水素、
(i) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよい(C1〜C6アルキル)C(=O)-、
(j) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよい(ヒドロキシC1〜C6アルキル)C(=O)-、
(k) (C1〜C6アルコキシ)C(=O)-、
(ee) アルキル部分がフェニルで置換されていてもよい、R1R2N(C1〜C3アルキル)C(=O)-、または
(ii) (C1〜C6アルキル)SO2-
であり;
R1がHまたはC1〜C6アルキルであり;
R2が、H、C1〜C6アルキル(1〜3個のフルオロで置換されていてもよい)、(C1〜C6アルコキシ)C1〜C6アルキル(1〜3個のフルオロで置換されていてもよい)、Cyc3、ヒドロキシC1〜C6アルキル(1〜3個のフルオロで置換されていてもよい)、C1〜C6アルコキシ(1〜3個のフルオロで置換されていてもよい)、(C1〜C6アルコキシ(C(=O)、hetCyc7、Ar3、またはAr3C1〜C3アルキル-であり;
Cyc3が、C1〜C6アルコキシ、OH、およびハロゲンからなる群より独立して選択される1〜2個の基で置換されていてもよい3〜6員炭素環であり;
Ar3が、ハロゲン、C1〜C3アルキル、C1〜C3アルコキシ、フルオロC1〜C3アルキル、ジフルオロC1〜C3アルキル、およびトリフルオロC1〜C3アルキルより独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいフェニルであり; かつ
hetCyc7が、OおよびNより選択される環ヘテロ原子を有する5〜6員複素環であり、ここで該環がC1〜C6アルキルで置換されていてもよい、
請求項1に記載の化合物。
【請求項３５】
X1がNであり、X2、X3、およびX4がそれぞれCHであり;
AがCNであり;
hetAr1が、N、S、およびOより独立して選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有する5員ヘテロアリール環であり、ここで該ヘテロアリール環が、ハロゲン、C1〜C6アルキル、ヒドロキシC1〜C6アルキル、フルオロC1〜C6アルキル、ジフルオロC1〜C6アルキル、トリフルオロC1〜C6アルキル、シアノC1〜C6アルキル、(C1〜C6アルコキシ)C1〜C6アルキル、(C1〜C4アルコキシ)CH2C(=O)-、(C1〜C4アルコキシ)C(=O)C1〜C3アルキル、C3〜C6シクロアルキル、(RaRbN)C1〜C6アルキル、およびhetCycaからなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
DがhetCyc1であり;
hetCyc1がピペラジニルであり;
Eが、(x) Ar2C1〜C6アルキル、または(oo) hetAr2C1〜C6アルキルであり;
Ar2が、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ(1〜3個のフルオロで置換されていてもよい)、フルオロC1〜C6アルキル、ジフルオロC1〜C6アルキル、トリフルオロC1〜C6アルキル、CN、NおよびOより独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有する5〜6員複素環、ならびにRiRjN-からなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、RiおよびRjは独立してHおよびC1〜C6アルキルであり; かつ
hetAr2が5〜6員ヘテロアリール環であり、該5〜6員ヘテロアリール環が、N、O、およびSより独立して選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有し、かつ、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、フルオロC1〜C6アルキル、ジフルオロC1〜C6アルキル、トリフルオロC1〜C6アルキル、(C3〜C6)シクロアルキル、(C1〜C6アルコキシ)C1〜C6アルキル、CN、およびR'R''N-からなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく、R'およびR''が独立してHまたはC1〜C3アルキルである、
請求項1に記載の化合物。
【請求項３６】
hetAr1が、1〜2個の環窒素原子を有する5員ヘテロアリール環であり、ここで該ヘテロアリール環が、C1〜C6アルキル、フルオロC1〜C6アルキル、ジフルオロC1〜C6アルキル、トリフルオロC1〜C6アルキル、およびヒドロキシC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい、請求項35に記載の化合物。
【請求項３７】
hetAr1が、C1〜C6アルキルで置換されていてもよいピラゾリルである、請求項36に記載の化合物。
【請求項３８】
EがhetAr2C1〜C6アルキルである、請求項35〜37のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３９】
hetAr2が、ハロゲン、C1〜C6アルキル、トリフルオロC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ(1〜3個のフルオロで置換されていてもよい)、ヒドロキシC1〜C6アルキル、CN、および(RaRbN)C1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいピリジルである、請求項38に記載の化合物。
【請求項４０】
hetAr2が、C1〜C6アルコキシ(1〜3個のフルオロで置換されていてもよい)で置換されていてもよいピリジルである、請求項39に記載の化合物。
【請求項４１】
実施例1〜567、569〜570、572、574〜654、および656〜744のうちいずれか1つより選択される請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４２】
請求項1〜41のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と、薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む、薬学的組成物。
【請求項４３】
以下の工程を含む、請求項1に記載の一般式Iの化合物の調製のための方法:
(a) EがHであり、A、B、X1、X2、X3、X4、およびDが請求項1に定義の通りである、請求項1に記載の化合物を得るために、
AおよびBが請求項1に定義の通りである式:
【化２】
2018532690.tif 000002
を有する対応する化合物と、式11:
【化３】
2018532690.tif 000003
を有する化合物とを、パラジウム触媒および任意で配位子の存在下でかつ塩基の存在下でカップリングし、続いて、存在する場合はD環上の保護基を除去する工程であって、Zが-B(ORa)(ORb)であり、かつRaおよびRbがHもしくは(1〜6C)アルキルであるか、または、RaおよびRbが、それらが接続されている原子と一緒になって、(C1〜C3アルキル)より選択される1〜4個の置換基で置換されていてもよい5〜6員環を形成し、
【化４】
2018532690.tif 000004
環が、式IのhetCyc1、hetCyc2、およびhetCyc3について定義の通りであり、X1、X2、X3、およびX4が式Bについて定義の通りである、工程; あるいは、
(b) Eが水素ではないことを除けば、A、B、X1、X2、X3、X4、D、およびEが請求項1に定義の通りである、請求項1に記載の化合物を得るために、
式:
【化５】
2018532690.tif 000005
を有する対応する化合物を官能化する工程であって、
【化６】
2018532690.tif 000006
部分が、式IのhetCyc1、hetCyc2、およびhetCyc3について定義の通りであり、A、B、X1、X2、X3、およびX4が一般式Iについて定義の通りである、工程; あるいは、
(c) AがCNであり、Dが請求項1に定義の通りであるが但しD環が、D環中の環窒素原子を通じて、X1、X2、X3、およびX4により規定される環に結合しており、X1、X2、X3、X4が請求項1に定義の通りであるが但しX1およびX2のうち少なくとも1個が窒素であり、Eが請求項1に定義の通りである、請求項1に記載の化合物を得るために、
B、X1、X2、X3、およびX4が請求項1に定義の通りであるが但しX1およびX2のうち少なくとも1個が窒素である式15:
【化７】
2018532690.tif 000007
を有する対応する化合物と、式17:
【化８】
2018532690.tif 000008
を有する対応する化合物とを、塩基の存在下で反応させる工程であって、
【化９】
2018532690.tif 000009
環が、式IのhetCyc1、hetCyc2、およびhetCyc3について定義の通りである、工程; あるいは、
(d) AがCNであり、EがHであり、B、X1、X2、X3、X4、およびDが請求項1に定義の通りである、請求項1に記載の化合物を得るために、
X1、X2、X3、X4、およびDが請求項1に定義の通りである式22:
【化１０】
2018532690.tif 000010
を有する対応する化合物と、式:
【化１１】
2018532690.tif 000011
を有するボロン酸エステルとを、パラジウム触媒および任意で配位子の存在下でかつ塩基の存在下で反応させる工程であって、hetAr1が請求項1に定義の通りであり、かつRaおよびRbがHまたは(1〜6C)アルキルであるか、または、RaおよびRbが、それらが接続されている原子と一緒になって、(C1〜C3アルキル)より選択される1〜4個の置換基で置換されていてもよい5〜6員環を形成する、工程; ならびに、
任意の保護基を除去し、任意で、その薬学的に許容される塩を形成するまたはその遊離塩基もしくは塩の溶媒和物を単離する工程。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】１０４９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【１０４９】
略語
【表１】
2018532690.tif 000012
【表２】
2018532690.tif 000013
【表３】
2018532690.tif 000014
本願は以下の発明に関するものである。
（１）
一般式I:
【化１】
2018532690.tif 000015
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物:
式中、
X1はCH、CCH3、CF、CCl、またはNであり;
X2はCH、CF、またはNであり;
X3はCH、CF、またはNであり;
X4はCH、CF、またはNであり;
ここでX1、X2、X3、およびX4のうち0個、1個、または2個はNであり;
AはH、Cl、CN、Br、CH3、CH2CH3、またはシクロプロピルであり;
BはhetAr1であり;
hetAr1は、N、S、およびOより独立して選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有する5員ヘテロアリール環であり、ここで該ヘテロアリール環は、ハロゲン、C1〜C6アルキル、ヒドロキシC1〜C6アルキル、フルオロC1〜C6アルキル、ジフルオロC1〜C6アルキル、トリフルオロC1〜C6アルキル、シアノC1〜C6アルキル、(C1〜C6アルコキシ)C1〜C6アルキル、(C1〜C4アルコキシ)CH2C(=O)-、(C1〜C4アルコキシ)C(=O)C1〜C3アルキル、C3〜C6シクロアルキル、(RaRbN)C1〜C6アルキル、(RaRbN)C(=O)C1〜C6アルキル、(C1〜C6アルキルSO2)C1〜C6アルキル、hetCyca、および4-メトキシベンジルからなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
RaおよびRbは独立してHまたはC1〜C6アルキルであり;
hetCycaは、NおよびOより選択される環ヘテロ原子を有する4〜6員複素環であり、ここで該複素環は、ハロゲン、C1〜C6アルキル、フルオロC1〜C6アルキル、ジフルオロC1〜C6アルキル、トリフルオロC1〜C6アルキル、(C1〜C6アルコキシ)C1〜C6アルキル、ジ(C1〜C3アルキル)NCH2C(=O)、(C1〜C6アルコキシ)C(=O)、または(C1〜C6アルコキシ)CH2C(=O)で置換されていてもよく;
DはhetCyc1、hetCyc2、hetCyc3、またはhetCyc9であり;
hetCyc1は、NおよびOより選択される1〜2個の環原子を有する4〜6員複素環であり、ここで該複素環は、C1〜C3アルキル、フルオロC1〜C3アルキル、ジフルオロC1〜C3アルキル、トリフルオロC1〜C3アルキル、およびOHからなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいか、あるいは、該複素環はC3〜C6シクロアルキリデン環で置換されているか、あるいは、該複素環はオキソ基で置換されており;
hetCyc2は、NおよびOより独立して選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有する7〜8員架橋複素環であり、ここで該複素環はC1〜C3アルキルで置換されていてもよく;
hetCyc3は、NおよびOより独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有する7〜11員ヘテロスピロ環であり、ここで該環はC1〜C3アルキルで置換されていてもよく;
hetCyc9は、1〜3個の環窒素原子を有しかつオキソで置換されていてもよい、縮合9〜10員複素環であり;
Eは、
(a) 水素、
(b) OH、
(c) RaがHまたはC1〜C6アルキルでありかつRbがH、C1〜C6アルキル、またはフェニルである、RaRbN-、
(d) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよいC1〜C6アルキル、
(e) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよいヒドロキシC1〜C6アルキル-、
(f) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよいC1〜C6アルコキシ、
(g) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよいヒドロキシ(C1〜C6アルコキシ)、
(h) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよい(C1〜C6アルコキシ)ヒドロキシC1〜C6アルキル-、
(i) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよい(C1〜C6アルキル)C(=O)-、
(j) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよい(ヒドロキシC1〜C6アルキル)C(=O)-、
(k) (C1〜C6アルコキシ)C(=O)-、
(l) (C1〜C6アルコキシ)(C1〜C6アルキル)C(=O)-、
(m) HC(=O)-、
(n) Cyc1、
(o) Cyc1C(=O)-、
(p) アルキル部分が、OH、フルオロ、C1〜C3アルコキシ、およびRcRdN-からなる群より独立して選択される1個または複数の基で置換されていてもよく、RcおよびRdが独立してHまたはC1〜C6アルキルである、Cyc1(C1〜C6アルキル)C(=O)-、
(q) hetCyc4、
(r) hetCyc4C(=O)-、
(s) hetCyc4(C1〜C3アルキル)C(=O)-、
(t) (hetCyc4)C(=O)C1〜C2アルキル-、
(u) hetCyc4C(=O)NH-、
(v) Ar2、
(w) Ar2C(=O)-、
(x) Ar2C1〜C6アルキル-、
(y) (Ar2)ヒドロキシC2〜C6アルキル-、
(z) アルキル部分が、OH、C1〜C6アルキル(1〜3個のフルオロで置換されていてもよい)、ヒドロキシC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、およびReRfN-からなる群より独立して選択される1個または2個の基で置換されていてもよく、ここでReおよびRfが独立してHまたはC1〜C6アルキルであるか、あるいは、ReおよびRfが、それらが結合している窒素と一緒になって、NおよびOより選択されるさらなる環ヘテロ原子を有してもよい5〜6員アザ環を形成する、Ar2(C1〜C3アルキル)C(=O)-、
(aa) hetAr2C(=O)-、
(bb) (hetAr2)ヒドロキシC2〜C6アルキル-、
(cc) アルキル部分が、OH、C1〜C6アルキル、ヒドロキシC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、およびReRfN-からなる群より独立して選択される1個または2個の基で置換されていてもよく、ここでReおよびRfが独立してHまたはC1〜C6アルキルであるか、あるいは、ReおよびRfが、それらが結合している窒素と一緒になって、NおよびOより選択されるさらなる環ヘテロ原子を有してもよい5〜6員アザ環を形成する、hetAr2(C1〜C3アルキル)C(=O)-、
(dd) R1R2NC(=O)-、
(ee) アルキル部分がフェニルで置換されていてもよい、R1R2N(C1〜C3アルキル)C(=O)-、
(ff) R1R2NC(=O)C1〜C2アルキル-、
(gg) R1R2NC(=O)NH-、
(hh) CH3SO2(C1〜C6アルキル)C(=O)-、
(ii) (C1〜C6アルキル)SO2-、
(jj) (C3〜C6シクロアルキル)CH2SO2-、
(kk) hetCyc5-SO2-、
(ll) R4R5NSO2-、
(mm) R6C(=O)NH-、
(nn) hetCyc6、
(oo) hetAr2C1〜C6アルキル-、
(pp) (hetCyc4)C1〜C6アルキル-、
(qq) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよい(C1〜C6アルコキシ)C1〜C6アルキル-、
(rr) (C3〜C6シクロアルコキシ)C1〜C6アルキル-、
(ss) シクロアルキルが1〜2個のフルオロで置換されていてもよい、(C3〜C6シクロアルキル)C1〜C6アルキル-、
(tt) RgおよびRhが独立してHまたはC1〜C6アルキルである、(RgRhN)C1〜C6アルキル-、
(uu) Ar2-O-、
(vv) (C1〜C6アルキルSO2)C1〜C6アルキル-、
(ww) (C1〜C6アルコキシ)C(=O)NHC1〜C6アルキル-、
(xx) (C3〜C6シクロアルコキシ)C(=O)-、
(yy) シクロアルキルがC1〜C6アルキルで置換されていてもよい、(C3〜C6シクロアルキル)SO2-、
(zz) Ar4CH2OC(=O)-、
(aaa) (N-(C1〜C3アルキル)ピリジノニル)C1〜C3アルキル-、ならびに
(bbb) (Ar4SO2)C1〜C6アルキル-
であり;
Cyc1はC3〜C6シクロアルキルであり、ここで(a) 該シクロアルキルは、OH、ハロゲン、C1〜C6アルコキシ、CN、ヒドロキシC1〜C6アルキル、(C1〜C6アルコキシ)C1〜C6アルキル、および、1〜3個のフルオロで置換されていてもよいC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される、1個または複数の置換基で置換されていてもよいか、あるいは、(b) 該シクロアルキルはフェニルで置換されており、ここで該フェニルは、ハロゲン、C1〜C3アルキル、C1〜C3アルコキシ、およびCFからなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいか、あるいは、(c) 該シクロアルキルは、NおよびOより独立して選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロアリール環で置換されており、ここで該ヘテロアリール環は、ハロゲン、C1〜C3アルキル、C1〜C3アルコキシ、およびCF3からなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく、
Ar2は、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ(1〜3個のフルオロで置換されていてもよい)、フルオロC1〜C6アルキル、ジフルオロC1〜C6アルキル、トリフルオロC1〜C6アルキル、CN、NおよびOより独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有する5〜6員複素環、ならびにRiRjN-からなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、RiおよびRjは独立してHまたはC1〜C6アルキルであり;
hetAr2は5〜6員ヘテロアリール環であり、該5〜6員ヘテロアリール環は、N、O、およびSより独立して選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有し、かつ、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ(1〜3個のフルオロで置換されていてもよい)、フルオロC1〜C6アルキル、ジフルオロC1〜C6アルキル、トリフルオロC1〜C6アルキル、ヒドロキシC1〜C6アルキル、(C3〜C6)シクロアルキル、(C1〜C6アルコキシ)C1〜C6アルキル、CN、OH、およびR'R''N-からなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく、R'およびR''は独立してHまたはC1〜C3アルキルであり;
hetCyc4は、(a) N、O、およびSより独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有し、該SがSO2に酸化されていてもよい、4〜6員複素環、(b) NおよびOより独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有する7〜8員架橋複素環、(c) NおよびOより独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有し、かつ1〜2個のC1〜C6アルキル置換基で独立して置換されていてもよい、6〜12員縮合二環式複素環、または(d) NおよびOより独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有する7〜10員スピロ環式複素環であり、ここで該複素環のそれぞれは、ハロゲン、OH、CN、C1〜C6アルキル(1〜3個のフルオロで置換されていてもよい)、C1〜C6アルコキシ、(C1〜C6アルコキシ)C1〜C6アルキル、(C3〜C6)シクロアルキル、(C1〜C6アルキル)C(=O)-、NおよびOより独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有する5〜6員複素環、ならびにフェニルからなる群より独立して選択される、1個または複数の置換基で置換されていてもよく、該フェニルは、ハロゲン、C1〜C6アルキル、およびC1〜C6アルコキシより選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
hetCyc5は、OおよびNより選択される環ヘテロ原子を有する5〜6員複素環であり;
hetCyc6は、NおよびOより独立して選択される1個または2個の環ヘテロ原子を有する5員複素環であり、ここで該環はオキソで置換されておりかつ該環はOHおよびC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される1個または複数の置換基でさらに置換されていてもよく;
R1は、H、C1〜C6アルキル、または(C1〜C6アルコキシ)C1〜C6アルキルであり;
R2は、H、C1〜C6アルキル(1〜3個のフルオロで置換されていてもよい)、(C1〜C6アルコキシ)C1〜C6アルキル(1〜3個のフルオロで置換されていてもよい)、Cyc3、ヒドロキシC1〜C6アルキル(1〜3個のフルオロで置換されていてもよい)、C1〜C6アルコキシ(1〜3個のフルオロで置換されていてもよい)、(C1〜C6アルコキシ)C(=O)、hetCyc7、Ar3、Ar3C1〜C3アルキル-、ヒドロキシC1〜C6アルコキシ、または(3〜6Cシクロアルキル)CH2O-であり;
Cyc3は、C1〜C6アルコキシ、OH、およびハロゲンからなる群より独立して選択される1〜2個の基で置換されていてもよい3〜6員炭素環であり;
hetCyc7は、OおよびNより選択される環ヘテロ原子を有する5〜6員複素環であり、ここで該環はC1〜C6アルキルで置換されていてもよく;
Ar3は、ハロゲン、C1〜C3アルキル、C1〜C3アルコキシ、フルオロC1〜C3アルキル、ジフルオロC1〜C3アルキル、およびトリフルオロC1〜C3アルキルより独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいフェニルであり;
R4およびR5は独立してHまたはC1〜C6アルキルであり;
R6は、C1〜C6アルキル、ヒドロキシC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、(C1〜C6アルコキシ)C1〜C6アルキル、フェニル、またはhetCyc8であり;
hetCyc8は、OおよびNより選択される環ヘテロ原子を有する5〜6員複素環であり、ここで該複素環はC1〜C6アルキルで置換されていてもよく; かつ
Ar4は、1個または複数のハロゲンで置換されていてもよいフェニルである。
（２）
DがhetCyc1である、前記（1）に記載の化合物。
（３）
hetCyc1が、C1〜C3アルキル、フルオロC1〜C3アルキル、ジフルオロC1〜C3アルキル、トリフルオロC1〜C3アルキル、およびOHからなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいピロリジニル環、ピペリジニル環、ピペラジニル環、モルホリニル環、またはアゼチジニル環であるか、あるいは、hetCyc1が、C3〜C6シクロアルキリデン環で置換されたピペラジニル環であるか、あるいは、hetCyc1が、オキソ基で置換されたピペラジニル環である、前記（2）に記載の化合物。
（４）
hetCyc1がピペラジニルである、前記（3）に記載の化合物。
（５）
Eが、
(a) 水素、
(d) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよいC1〜C6アルキル、
(e) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよいヒドロキシC1〜C6アルキル、
(i) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよい(C1〜C6アルキル)C(=O)-、
(j) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよい(ヒドロキシC1〜C6アルキル)C(=O)-、
(k) (C1〜C6アルコキシ)C(=O)-、
(l) (C1〜C6アルコキシ)(C1〜C6アルキル)C(=O)-、
(n) Cyc1、
(o) Cyc1C(=O)-、
(p) アルキル部分が、OH、フルオロ、C1〜C3アルコキシ、およびRcRdN-からなる群より独立して選択される1個または複数の基で置換されていてもよく、RcおよびRdが独立してHまたはC1〜C6アルキルである、Cyc1(C1〜C6アルキル)C(=O)-、
(q) hetCyc4、
(r) hetCyc4C(=O)-、
(s) hetCyc4(C1〜C3アルキル)C(=O)-、
(t) (hetCyc4)C(=O)C1〜C2アルキル、
(w) Ar2C(=O)-、
(x) Ar2C1〜C6アルキル、
(y) (Ar2)ヒドロキシC2〜C6アルキル、
(z) アルキル部分が、OH、C1〜C6アルキル、ヒドロキシC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、およびReRfN-からなる群より独立して選択される1個または2個の基で置換されていてもよく、ReおよびRfが独立してHまたはC1〜C6アルキルである、Ar2(C1〜C3アルキル)C(=O)-、
(aa) hetAr2C(=O)-、
(bb) (hetAr2)ヒドロキシC2〜C6アルキル、
(cc) アルキル部分が、OH、C1〜C6アルキル、ヒドロキシC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、およびReRfN-からなる群より独立して選択される1個または2個の基で置換されていてもよく、ReおよびRfが独立してHまたはC1〜C6アルキルである、hetAr2(C1〜C3アルキル)C(=O)-、
(dd) R1R2NC(=O)-、
(ee) アルキル部分がフェニルで置換されていてもよい、R1R2N(C1〜C3アルキル)C(=O)-、
(ff) R1R2NC(=O)C1〜C2アルキル、
(hh) CH3SO2(C1〜C6アルキル)C(=O)-、
(ii) (C1〜C6アルキル)SO2-、
(jj) (C3〜C6シクロアルキル)CH2SO2-、
(kk) hetCyc5-SO2-、
(ll) R4R5NSO2-、
(mm) R6C(=O)NH-、
(oo) hetAr2C1〜C6アルキル、
(pp) (hetCyc4)C1〜C6アルキル、
(qq) アルコキシ部分が1〜3個のフルオロで置換されていてもよい、(C1〜C6アルコキシ)C1〜C6アルキル、
(rr) (C3〜C6シクロアルコキシ)C1〜C6アルキル、
(ss) シクロアルキルが1〜2個のフルオロで置換されていてもよい、(C3〜C6シクロアルキル)C1〜C6アルキル、
(tt) RgおよびRhが独立してHまたはC1〜C6アルキルである、(RgRhN)C1〜C6アルキル、
(vv) (C1〜C6アルキルSO2)C1〜C6アルキル、
(ww) シクロアルキルがC1〜C6アルキルで置換されていてもよい、(C1〜C6アルコキシ)C(=O)NHC1〜C6アルキル、(C3〜C6シクロアルキル)SO2-、
(aaa) (N-(C1〜C3アルキル)ピリジノニル)C1〜C3アルキル、あるいは
(bbb) (Ar4SO2)C1〜C6アルキル
である、前記（1）〜（4）のいずれかに記載の化合物。
（６）
Eが、
(d) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよいC1〜C6アルキル、
(e) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよいヒドロキシC1〜C6アルキル、
(i) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよい(C1〜C6アルキル)C(=O)-、
(j) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよい(ヒドロキシC1〜C6アルキル)C(=O)-、
(o) Cyc1C(=O)-、
(r) hetCyc4C(=O)-、
(x) Ar2C1〜C6アルキル、
(y) (Ar2)ヒドロキシC2〜C6アルキル、または
(oo) hetAr2C1〜C6アルキル
である、前記（5）に記載の化合物。
（７）
Eが、
(x) Ar2C1〜C6アルキル、または(oo) hetAr2C1〜C6アルキル
である、前記（6）に記載の化合物。
（８）
EがhetAr2C1〜C6アルキルである、前記（7）に記載の化合物。
（９）
hetAr2が、ハロゲン、C1〜C6アルキル、トリフルオロC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ(1〜3個のフルオロで置換されていてもよい)、ヒドロキシC1〜C6アルキル、CN、および(RaRbN)C1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいピリジルである、前記（8）に記載の化合物。
（１０）
EがhetCyc4C(=O)-であり、hetCyc4が、NおよびOより独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有する5員複素環であり、ここで該複素環が、ハロゲン、OH、CN、C1〜C6アルキル(1〜3個のフルオロで置換されていてもよい)、C1〜C6アルコキシ、および(C1〜C6アルコキシ)C1〜C6アルキルより独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい、前記（6）に記載の化合物。
（１１）
hetCyc4が、環窒素原子を有する5員複素環であり、ここで該複素環がC1〜C6アルコキシで置換されていてもよい、前記（10）に記載の化合物。
（１２）
hetCyc1がピペリジニル、ピロリジニル、またはアゼチジニルである、前記（3）に記載の化合物。
（１３）
Eが、
(a) 水素、
(b) OH、
(c) RaRbN-、
(f) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよいC1〜C6アルコキシ、
(g) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよいヒドロキシ(C1〜C6アルコキシ)、
(k) (C1〜C6アルコキシ)C(=O)-、
(m) HC(=O)-、
(r) hetCyc4C(=O)-、
(u) hetCyc4C(=O)NH-、
(v) Ar2、
(dd) R1R2NC(=O)-、
(ff) R1R2NC(=O)C1〜C2アルキル、
(gg) R1R2NC(=O)NH-、
(mm) R6C(=O)NH-、
(nn) hetCyc6、
(oo) hetAr2C1〜C6アルキル、または
(uu) Ar2-O-
である、前記（12）に記載の化合物。
（１４）
DがhetCyc2である、前記（1）に記載の化合物。
（１５）
Eが、
(a) 水素、
(b) OH、
(c) RaがHまたはC1〜C6アルキルでありかつRbがH、C1〜C6アルキル、またはフェニルである、RaRbN-、
(d) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよいC1〜C6アルキル、
(e) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよいヒドロキシC1〜C6アルキル、
(f) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよいC1〜C6アルコキシ、
(i) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよい(C1〜C6アルキル)C(=O)-、
(k) (C1〜C6アルコキシ)C(=O)-、
(o) Cyc1C(=O)-、
(w) Ar2C(=O)-、
(x) Ar2C1〜C6アルキル、
(y) (Ar2)ヒドロキシC2〜C6アルキル、
(aa) hetAr2C(=O)-、
(cc) アルキル部分が、OH、C1〜C6アルキル、ヒドロキシC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、およびReRfN-からなる群より独立して選択される1個もしくは2個の基で置換されていてもよく、ここでReおよびRfが独立してHもしくはC1〜C6アルキルであるか、または、ReおよびRfが、それらが結合している窒素と一緒になって、NおよびOより選択されるさらなる環ヘテロ原子を有してもよい5〜6員アザ環を形成する、hetAr2(C1〜C3アルキル)C(=O)-、
(ee) アルキル部分がフェニルで置換されていてもよい、R1R2N(C1〜C3アルキル)C(=O)-、あるいは
(oo) hetAr2C1〜C6アルキル、あるいは
(qq) アルコキシ部分が1〜3個のフルオロで置換されていてもよい、(C1〜C6アルコキシ)C1〜C6アルキル
である、前記（14）に記載の化合物。
（１６）
DがhetCyc3である、前記（1）に記載の化合物。
（１７）
Eが、
(a) 水素、
(c) RaがHまたはC1〜C6アルキルでありかつRbがH、C1〜C6アルキル、またはフェニルである、RaRbN-、
(d) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよいC1〜C6アルキル、
(e) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよいヒドロキシC1〜C6アルキル、
(i) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよい(C1〜C6アルキル)C(=O)-、
(j) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよい(ヒドロキシC1〜C6アルキル)C(=O)-、
(k) (C1〜C6アルコキシ)C(=O)-、
(o) Cyc1C(=O)-、
(p) Cyc1(C1〜C6アルキル)C(=O)、
(r) hetCyc4C(=O)-、
(w) Ar2C(=O)-、
(x) Ar2C1〜C6アルキル、
(y) (Ar2)ヒドロキシC2〜C6アルキル、
(z) アルキル部分が、OH、C1〜C6アルキル(1〜3個のフルオロで置換されていてもよい)、ヒドロキシC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、およびReRfN-からなる群より独立して選択される1個もしくは2個の基で置換されていてもよく、ここでReおよびRfが独立してHもしくはC1〜C6アルキルであるか、または、ReおよびRfが、それらが結合している窒素と一緒になって、NおよびOより選択されるさらなる環ヘテロ原子を有してもよい5〜6員アザ環を形成する、Ar2(C1〜C3アルキル)C(=O)-、
(dd) R1R2NC(=O)-、
(ee) R1R2N(C1〜C3アルキル)C(=O)-、
(mm) R6C(=O)NH-、
(xx) (C3〜C6シクロアルコキシ)C(=O)-、
(zz) Ar4CH2OC(=O)-、あるいは
(oo) hetAr2C1〜C6アルキル
である、前記（16）に記載の化合物。
（１８）
hetAr1が、1〜2個の環窒素原子を有する5員ヘテロアリール環であり、ここで該ヘテロアリール環が、C1〜C6アルキル、フルオロC1〜C6アルキル、ジフルオロC1〜C6アルキル、トリフルオロC1〜C6アルキル、およびヒドロキシC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい、前記（1）〜（17）のいずれかに記載の化合物。
（１９）
hetAr1が、C1〜C6アルキルで、フルオロC1〜C6アルキルで、ジフルオロC1〜C6アルキルで、トリフルオロC1〜C6アルキルで、またはヒドロキシC1〜C6アルキルで置換されていてもよいピラゾリルまたはイミダゾリルである、前記（18）に記載の化合物。
（２０）
hetAr1が、C1〜C6アルキルで置換されていてもよいピラゾリルである、前記（19）に記載の化合物。
（２１）
X1がN、CH、またはCH3であり、X2がCHまたはNであり、X3がCHまたはNであり、X4がCHまたはNであり、ここでX1、X2、X3、およびX4のうち1個がNである、前記（1）〜（20）のいずれかに記載の化合物。
（２２）
X1がNであり、かつ
X2、X3、およびX4がCHである、
前記（21）に記載の化合物。
（２３）
X1がCCH3であり、
X2がCH、CF、またはNであり;
X3がCH、CF、またはNであり; かつ
X4がCH、CF、またはNであり;
ここでX2、X3、およびX4のうち1個がNである、
前記（1）〜（20）のいずれかに記載の化合物。
（２４）
X1がCH、CCH3、CF、CCl、またはNであり;
X2がCH、CF、またはNであり;
X3がCH、CF、またはNであり; かつ
X4がCH、CF、またはNであり、
ここでX1、X2、X3、およびX4のうち2個がNである、
前記（1）〜（20）のいずれかに記載の化合物。
（２５）
X1およびX2がNであり、X3およびX4がCHまたはCFである、前記（24）に記載の化合物。
（２６）
X1およびX3がNであり、X2およびX4がCHまたはCFである、前記（24）に記載の化合物。
（２７）
X1がCHまたはCH3であり、X2、X3、およびX4がCHである、前記（1）〜（20）のいずれかに記載の化合物。
（２８）
AがH、Cl、CN、Br、CH3、またはCH2CH3である、前記（1）〜（27）のいずれかに記載の化合物。
（２９）
AがHである、前記（28）に記載の化合物。
（３０）
AがClである、前記（28）に記載の化合物。
（３１）
AがCNである、前記（28）に記載の化合物。
（３２）
X1がNであり、X2、X3、およびX4がそれぞれCHであり;
AがCNまたはClであり;
BがhetAr1であり;
hetAr1が、1〜2個の環窒素原子を有する5員ヘテロアリール環であり、ここで該ヘテロアリール環が、C1〜C6アルキル、フルオロC1〜C6アルキル、ジフルオロC1〜C6アルキル、トリフルオロC1〜C6アルキル、およびヒドロキシC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
DがhetCyc1であり; かつ
hetCyc1がピペラジニルである、
前記（1）に記載の化合物。
（３３）
X1がNであり、X2、X3、およびX4がそれぞれCHであり;
AがCNであり;
BがhetAr1であり;
hetAr1が、2個の環窒素原子を有する5員ヘテロアリール環であり、ここで該ヘテロアリール環が、C1〜C6アルキル、フルオロC1〜C6アルキル、ジフルオロC1〜C6アルキル、トリフルオロC1〜C6アルキル、およびヒドロキシC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
DがhetCyc1であり;
hetCyc1がピペラジニルであり;
Eが、(i) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよい(C1〜C6アルキル)C(=O)-、(j) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよい(ヒドロキシC1〜C6アルキル)C(=O)-、または(r) hetCyc4C(=O)-であり; かつ
hetCyc4が、環窒素原子を有する5員複素環であり、ここで該複素環がC1〜C6アルコキシで置換されていてもよい、
前記（1）に記載の化合物。
（３４）
X1、X2、X3、およびX4がCHであり;
AがH、Cl、またはCNであり;
BがhetAr1であり;
hetAr1が、N、S、およびOより独立して選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有する5員ヘテロアリール環であり、ここで該ヘテロアリール環が、ハロゲン、C1〜C6アルキル、ヒドロキシC1〜C6アルキル、フルオロC1〜C6アルキル、ジフルオロC1〜C6アルキル、トリフルオロC1〜C6アルキル、シアノC1〜C6アルキル、(C1〜C6アルコキシ)C1〜C6アルキル、(C1〜C4アルコキシ)CH2C(=O)-、(C1〜C4アルコキシ)C(=O)C1〜C3アルキル、C3〜C6シクロアルキル、(RaRbN)C1〜C6アルキル、およびhetCycaからなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
DがhetCyc1であり;
hetCyc1が、1〜2個の環窒素原子を有する5〜6員複素環であり、ここで該複素環が、C1〜C3アルキルからなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
Eが、
(a) 水素、
(i) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよい(C1〜C6アルキル)C(=O)-、
(j) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよい(ヒドロキシC1〜C6アルキル)C(=O)-、
(k) (C1〜C6アルコキシ)C(=O)-、
(ee) アルキル部分がフェニルで置換されていてもよい、R1R2N(C1〜C3アルキル)C(=O)-、または
(ii) (C1〜C6アルキル)SO2-
であり;
R1がHまたはC1〜C6アルキルであり;
R2が、H、C1〜C6アルキル(1〜3個のフルオロで置換されていてもよい)、(C1〜C6アルコキシ)C1〜C6アルキル(1〜3個のフルオロで置換されていてもよい)、Cyc3、ヒドロキシC1〜C6アルキル(1〜3個のフルオロで置換されていてもよい)、C1〜C6アルコキシ(1〜3個のフルオロで置換されていてもよい)、(C1〜C6アルコキシ(C(=O)、hetCyc7、Ar3、またはAr3C1〜C3アルキル-であり;
Cyc3が、C1〜C6アルコキシ、OH、およびハロゲンからなる群より独立して選択される1〜2個の基で置換されていてもよい3〜6員炭素環であり;
Ar3が、ハロゲン、C1〜C3アルキル、C1〜C3アルコキシ、フルオロC1〜C3アルキル、ジフルオロC1〜C3アルキル、およびトリフルオロC1〜C3アルキルより独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいフェニルであり; かつ
hetCyc7が、OおよびNより選択される環ヘテロ原子を有する5〜6員複素環であり、ここで該環がC1〜C6アルキルで置換されていてもよい、
前記（1）に記載の化合物。
（３５）
X1がNであり、X2、X3、およびX4がそれぞれCHであり;
AがCNであり;
hetAr1が、N、S、およびOより独立して選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有する5員ヘテロアリール環であり、ここで該ヘテロアリール環が、ハロゲン、C1〜C6アルキル、ヒドロキシC1〜C6アルキル、フルオロC1〜C6アルキル、ジフルオロC1〜C6アルキル、トリフルオロC1〜C6アルキル、シアノC1〜C6アルキル、(C1〜C6アルコキシ)C1〜C6アルキル、(C1〜C4アルコキシ)CH2C(=O)-、(C1〜C4アルコキシ)C(=O)C1〜C3アルキル、C3〜C6シクロアルキル、(RaRbN)C1〜C6アルキル、およびhetCycaからなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
DがhetCyc1であり;
hetCyc1がピペラジニルであり;
Eが、(x) Ar2C1〜C6アルキル、または(oo) hetAr2C1〜C6アルキルであり;
Ar2が、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ(1〜3個のフルオロで置換されていてもよい)、フルオロC1〜C6アルキル、ジフルオロC1〜C6アルキル、トリフルオロC1〜C6アルキル、CN、NおよびOより独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有する5〜6員複素環、ならびにRiRjN-からなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、RiおよびRjは独立してHおよびC1〜C6アルキルであり; かつ
hetAr2が5〜6員ヘテロアリール環であり、該5〜6員ヘテロアリール環が、N、O、およびSより独立して選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有し、かつ、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、フルオロC1〜C6アルキル、ジフルオロC1〜C6アルキル、トリフルオロC1〜C6アルキル、(C3〜C6)シクロアルキル、(C1〜C6アルコキシ)C1〜C6アルキル、CN、およびR'R''N-からなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく、R'およびR''が独立してHまたはC1〜C3アルキルである、
前記（1）に記載の化合物。
（３６）
hetAr1が、1〜2個の環窒素原子を有する5員ヘテロアリール環であり、ここで該ヘテロアリール環が、C1〜C6アルキル、フルオロC1〜C6アルキル、ジフルオロC1〜C6アルキル、トリフルオロC1〜C6アルキル、およびヒドロキシC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい、前記（35）に記載の化合物。
（３７）
hetAr1が、C1〜C6アルキルで置換されていてもよいピラゾリルである、前記（36）に記載の化合物。
（３８）
EがhetAr2C1〜C6アルキルである、前記（35）〜（37）のいずれかに記載の化合物。
（３９）
hetAr2が、ハロゲン、C1〜C6アルキル、トリフルオロC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ(1〜3個のフルオロで置換されていてもよい)、ヒドロキシC1〜C6アルキル、CN、および(RaRbN)C1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいピリジルである、前記（38）に記載の化合物。
（４０）
hetAr2が、C1〜C6アルコキシ(1〜3個のフルオロで置換されていてもよい)で置換されていてもよいピリジルである、前記（39）に記載の化合物。
（４１）
実施例1〜567、569〜570、572、574〜654、および656〜744のうちいずれか1つより選択される前記（1）に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
（４２）
前記（1）〜（41）のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と、薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む、薬学的組成物。
（４３）
以下の工程を含む、前記（1）に記載の一般式Iの化合物の調製のための方法:
(a) EがHであり、A、B、X1、X2、X3、X4、およびDが前記（1）に定義の通りである、前記（1）に記載の化合物を得るために、
AおよびBが前記（1）に定義の通りである式:
【化２】
2018532690.tif 000016

を有する対応する化合物と、式11:
【化３】
2018532690.tif 000017
を有する化合物とを、パラジウム触媒および任意で配位子の存在下でかつ塩基の存在下でカップリングし、続いて、存在する場合はD環上の保護基を除去する工程であって、Zが-B(ORa)(ORb)であり、かつRaおよびRbがHもしくは(1〜6C)アルキルであるか、または、RaおよびRbが、それらが接続されている原子と一緒になって、(C1〜C3アルキル)より選択される1〜4個の置換基で置換されていてもよい5〜6員環を形成し、
【化４】
2018532690.tif 000018
環が、式IのhetCyc1、hetCyc2、およびhetCyc3について定義の通りであり、X1、X2、X3、およびX4が式Bについて定義の通りである、工程; あるいは、
(b) Eが水素ではないことを除けば、A、B、X1、X2、X3、X4、D、およびEが前記（1）に定義の通りである、前記（1）に記載の化合物を得るために、
式:
【化５】
2018532690.tif 000019
を有する対応する化合物を官能化する工程であって、
【化６】
2018532690.tif 000020

部分が、式IのhetCyc1、hetCyc2、およびhetCyc3について定義の通りであり、A、B、X1、X2、X3、およびX4が一般式Iについて定義の通りである、工程; あるいは、
(c) AがCNであり、Dが前記（1）に定義の通りであるが但しD環が、D環中の環窒素原子を通じて、X1、X2、X3、およびX4により規定される環に結合しており、X1、X2、X3、X4が前記（1）に定義の通りであるが但しX1およびX2のうち少なくとも1個が窒素であり、Eが前記（1）に定義の通りである、前記（1）に記載の化合物を得るために、
B、X1、X2、X3、およびX4が前記（1）に定義の通りであるが但しX1およびX2のうち少なくとも1個が窒素である式15:
【化７】
2018532690.tif 000021

を有する対応する化合物と、式17:
【化８】
2018532690.tif 000022
を有する対応する化合物とを、塩基の存在下で反応させる工程であって、
【化９】
2018532690.tif 000023
環が、式IのhetCyc1、hetCyc2、およびhetCyc3について定義の通りである、工程; あるいは、
(d) AがCNであり、EがHであり、B、X1、X2、X3、X4、およびDが前記（1）に定義の通りである、前記（1）に記載の化合物を得るために、
X1、X2、X3、X4、およびDが前記（1）に定義の通りである式22:
【化１０】
2018532690.tif 000024
を有する対応する化合物と、式:
【化１１】
2018532690.tif 000025
を有するボロン酸エステルとを、パラジウム触媒および任意で配位子の存在下でかつ塩基の存在下で反応させる工程であって、hetAr1が前記（1）に定義の通りであり、かつRaおよびRbがHまたは(1〜6C)アルキルであるか、または、RaおよびRbが、それらが接続されている原子と一緒になって、(C1〜C3アルキル)より選択される1〜4個の置換基で置換されていてもよい5〜6員環を形成する、工程; ならびに、
任意の保護基を除去し、任意で、その薬学的に許容される塩を形成するまたはその遊離塩基もしくは塩の溶媒和物を単離する工程。
（４４）
それを必要とする患者においてがんを処置するための方法であって、該患者に、有効量の前記（1）〜（41）のいずれかに記載の化合物、または前記（42）に記載の薬学的組成物を投与する段階を含む、方法。
（４５）
それを必要とする患者においてがんを処置するための方法であって、(a) 該がんがRET遺伝子の調節不全、RETキナーゼの調節不全、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全に関連しているか否かを判定する段階; および(b) 該がんがRET遺伝子の調節不全、RETキナーゼの調節不全、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全に関連していると判定された場合に、該患者に、治療有効量の前記（1）〜（41）のいずれかに記載の化合物、または前記（42）に記載の薬学的組成物を投与する段階を含む、方法。
（４６）
患者においてRET関連がんを処置する方法であって、RET関連がんを有すると同定または診断された患者に治療有効量の前記（1）〜（41）のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、あるいは該患者に前記（42）に記載の薬学的組成物を投与する段階を含む、方法。
（４７）
患者においてRET関連がんを処置する方法であって、
該患者のがんがRET関連がんであるか否かを判定する段階; および
RET関連がんを有すると判定された患者に、治療有効量の前記（1）〜（41）のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいは前記（42）に記載の薬学的組成物を投与する段階を含む、方法。
（４８）
RET遺伝子の調節不全、RETキナーゼの調節不全、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を患者が有することを示す臨床記録を有する該患者に、治療有効量の前記（1）〜（41）のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいは前記（42）に記載の薬学的組成物を投与する段階を含む、患者を処置する方法。
（４９）
RET関連がんを有すると同定または診断された患者のための、治療有効量の前記（1）〜（41）のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいは前記（42）に記載の薬学的組成物の投与を含む処置を選択する段階を含む、患者のための処置を選択する方法。
（５０）
がんを有する患者のための処置を選択する方法であって、
該患者のがんがRET関連がんであるか否かを判定する段階; および
RET関連がんを有すると判定された患者のための、治療有効量の前記（1）〜（41）のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいは前記（42）に記載の薬学的組成物の投与を含む処置を選択する段階
を含む、方法。
（５１）
治療有効量の前記（1）〜（41）のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいは前記（42）に記載の薬学的組成物の投与を含む処置のために患者を選択する方法であって、
RET関連がんを有する患者を同定する段階; および
治療有効量の前記（1）〜（41）のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいは前記（42）に記載の薬学的組成物の投与を含む処置のために該患者を選択する段階
を含む、方法。
（５２）
治療有効量の前記（1）〜（41）のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいは前記（42）に記載の薬学的組成物の投与を含む処置のために、がんを有する患者を選択する方法であって、
該患者のがんがRET関連がんであるか否かを判定する段階; および
治療有効量の前記（1）〜（41）のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいは前記（42）に記載の薬学的組成物の投与を含む処置のために、RET関連がんを有すると判定された患者を選択する段階
を含む、方法。
（５３）
前記患者のがんがRET関連がんであるか否かを判定する段階が、該患者由来の試料においてRET遺伝子の調節不全、RETキナーゼタンパク質の調節不全、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出するアッセイ法を行う段階を含む、前記（47）、（50）、および（52）のいずれかに記載の方法。
（５４）
前記患者から試料を得る段階
をさらに含む、前記（53）に記載の方法。
（５５）
前記試料が生検試料である、前記（54）に記載の方法。
（５６）
前記アッセイ法が、シーケンシング法、免疫組織化学法、酵素結合免疫吸着検定法、および蛍光インサイチューハイブリダイゼーション法(FISH)からなる群より選択される、前記（53）〜（55）のいずれかに記載の方法。
（５７）
前記FISHがブレイクアパート(break apart)FISH分析である、前記（56）に記載の方法。
（５８）
前記シーケンシング法がパイロシーケンシング法または次世代シーケンシング法である、前記（56）に記載の方法。
（５９）
前記RET遺伝子の調節不全、RETキナーゼタンパク質の調節不全、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全が、該RET遺伝子中の1つまたは複数の点変異である、前記（53）〜（58）のいずれかに記載の方法。
（６０）
前記RET遺伝子中の1つまたは複数の点変異が、以下のアミノ酸位置の1つまたは複数における1つまたは複数のアミノ酸置換を有するRETタンパク質の翻訳をもたらす、前記（59）に記載の方法: 2、3、4、5、6、7、8、11、12、13、20、32、34、40、64、67、114、136、145、180、200、292、294、321、330、338、360、373、393、432、510、511、515、531、532、533、550、591、593、600、602、603、606、609、611、618、619、620、623、624、630、631、632、633、634、635、636、640、641、648、649、664、665、666、686、691、694、700、706、713、736、748、750、765、766、768、769、770、771、777、778、781、790、791、802、804、805、806、818、819、823、826、833、841、843、844、848、852、866、873、876、881、882、883、884、886、891、897、898、900、901、904、905、907、908、911、912、919、919、921、922、930、961、972、981、982、1009、1015、1017、1041、1062、1064、および1096。
（６１）
前記RET遺伝子中の1つまたは複数の点変異が、以下のアミノ酸位置の1つまたは複数における1つまたは複数のアミノ酸置換を有するRETタンパク質の翻訳をもたらす、前記（60）に記載の方法: 32、34、40、64、67、114、145、292、321、330、338、360、393、510、511、515、531、532、533、550、591、593、600、602、603、606、609、611、618、619、620、623、624、630、631、632、634、635、636、640、641、648、649、664、665、666、686、691、694、700、706、713、736、748、750、765、766、768、769、770、771、777、778、781、790、791、804、805、806、818、819、823、826、833、841、843、844、848、852、866、873、876、881、883、884、886、891、897、898、901、904、907、908、911、912、918、919、921、922、930、961、972、982、1009、1017、1041、および1064。
（６２）
前記RET遺伝子中の1つまたは複数の点変異が、以下のアミノ酸置換の1つまたは複数を有するRETタンパク質の翻訳をもたらす、前記（61）に記載の方法: S32L、D34S、L40P、P64L、R67H、R114H、V145G、V292M、G321R、R330Q、T338I、R360W、F393L、A510V、E511K、C515S、C531R、G533C、G533S、G550E、V591I、G593E、I602V、R600Q、K603Q、K603E、Y606C、C609Y、C609S、C609G、C609R、C609F、C609W、C611R、C611S、C611G、C611Y、C611F、C611W、C618S、C618Y、C618R、C618Y、C618G、C618F、C618W、F619F、C620S、C620W、C620R、C620G、C620L、C620Y、C620F、E623K、D624N、C630A、C630R、C630S、C630Y、C630F、D631N、D631Y、D631A、D631G、D631V、D631E、E632K、E632G、C634W、C634Y、C634S、C634R、C634F、C634G、C634L、C634A、C634T、R635G、T636P、T636M、A640G、A641S、A641T、V648I、S649L、A664D、H665Q、K666E、K666M、K666N、S686N、G691S、R694Q、M700L、V706M、V706A、E713K、G736R、G748C、A750P、S765P、P766S、P766M、E768Q、E768D、L769L、R770Q、D771N、N777S、V778I、Q781R、L790F、Y791F、V804L、V804M、V804E、E805K、Y806E、Y806F、Y806S、Y806G、Y806C、E818K、S819I、G823E、Y826M、R833C、P841L、P841P、E843D、R844W、R844Q、R844L、M848T、I852M、A866W、R873W、A876V、L881V、A883F、A883S、A883T、E884K、R886W、S891A、R897Q、D898V、E901K、S904F、S904C、K907E、K907M、R908K、G911D、R912P、R912Q、M918T、M918V、M918L、A919V、E921K、S922P、S922Y、T930M、F961L、R972G、R982C、M1009V、D1017N、V1041G、およびM1064T。
（６３）
前記RET遺伝子中の1つまたは複数の点変異が、ヒトRET遺伝子のエクソン10、11、13、14、15、および16のうち1つまたは複数において存在する、前記（59）に記載の方法。
（６４）
前記RET遺伝子の調節不全、RETキナーゼタンパク質の調節不全、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全が、RET遺伝子融合である、前記（53）〜（58）のいずれかに記載の方法。
（６５）
前記RET遺伝子融合が、BCR-RET、CLIP1-RET、KIF5B-RET、CCDC6-RET、NCOA4-RET、TRIM33-RET、ERC1-RET、ELKS-RET、RET-ELKS、FGFR1OP-RET、RET-MBD1、RET-RAB61P2、RET-PCM1、RET-PPKAR1A、RET-TRIM24、RET-RFG9、RFP-RET、RET-GOLGA5、HOOK3-RET、KTN1-RET、TRIM27-RET、AKAP13-RET、FKBP15-RET、SPECC1L-RET、TBL1XR1/RET、CEP55-RET、CUX1-RET、KIAA1468-RET、PPKAR1A-RET、RFG8/RET、RET/RFG8、H4-RET、ACBD5-RET、PTCex9-RET、MYH13-RET、PIBF1-RET、KIAA1217-RET、およびMPRIP-RETからなる群より選択される、前記（54）に記載の方法。
（６６）
前記RET関連がんが、肺がん、甲状腺乳頭がん、甲状腺髄様がん、分化甲状腺がん、再発甲状腺がん、難治性分化甲状腺がん、多発性内分泌腫瘍症2A型または2B型(それぞれMEN2AまたはMEN2B)、褐色細胞腫、副甲状腺過形成、乳がん、結腸直腸がん、乳頭状腎細胞がん、胃腸粘膜の神経節神経腫症、および子宮頸がんからなる群より選択される、前記（46）、（47）、および（50）〜（65）のいずれかに記載の方法。
（６７）
前記がんが、RET融合の肺がんまたは甲状腺髄様がんである、前記（66）に記載の方法。
（６８）
前記肺がんが、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、細気管支肺細胞がん、または肺腺がんである、前記（66）に記載の方法。
（６９）
一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が経口投与される、前記（44）〜（68）のいずれかに記載の方法。
（７０）
前記患者にさらなる治療を行うまたは治療用物質を投与する段階をさらに含む、前記（44）〜（69）のいずれかに記載の方法。
（７１）
前記さらなる治療または前記治療用物質が、放射線療法、細胞毒性化学療法剤、キナーゼ標的治療剤、アポトーシス調節物質、シグナル伝達阻害物質、免疫標的治療、および血管新生標的治療より選択される、前記（70）に記載の方法。
（７２）
前記さらなる治療用物質が、1つまたは複数のキナーゼ標的治療剤より選択される、前記（71）に記載の方法。
（７３）
前記（1）〜（41）のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および前記さらなる治療用物質が、別々の投薬として同時に投与される、前記（70）〜（72）のいずれかに記載の方法。
（７４）
前記（1）〜（41）のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および前記さらなる治療用物質が、別々の投薬として任意の順序で連続的に投与される、前記（70）〜（72）のいずれかに記載の方法。
（７５）
患者においてRET関連がんを処置するための医薬の製造のための、前記（1）〜（41）のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用。
（７６）
前記RET関連がんが、RET遺伝子の調節不全、RETキナーゼタンパク質の調節不全、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有するがんである、前記（75）に記載の使用。
（７７）
前記RET遺伝子の調節不全、RETキナーゼタンパク質の調節不全、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全が、該RET遺伝子中の1つまたは複数の点変異である、前記（76）に記載の使用。
（７８）
前記RET遺伝子中の1つまたは複数の点変異が、以下のアミノ酸位置の1つまたは複数における1つまたは複数のアミノ酸置換を有するRETタンパク質の翻訳をもたらす、前記（77）に記載の使用: 2、3、4、5、6、7、8、11、12、13、20、32、34、40、64、67、114、136、145、180、200、292、294、321、330、338、360、373、393、432、510、511、515、531、532、533、550、591、593、600、602、603、606、609、611、618、619、620、623、624、630、631、632、633、634、635、636、640、641、648、649、664、665、666、686、691、694、700、706、713、736、748、750、765、766、768、769、770、771、777、778、781、790、791、802、804、805、806、818、819、823、826、833、841、843、844、848、852、866、873、876、881、882、883、884、886、891、897、898、900、901、904、905、907、908、911、912、919、919、921、922、930、961、972、981、982、1009、1015、1017、1041、1062、1064、および1096。
（７９）
前記RET遺伝子中の1つまたは複数の点変異が、以下のアミノ酸位置の1つまたは複数における1つまたは複数のアミノ酸置換を有するRETタンパク質の翻訳をもたらす、前記（78）に記載の使用: 32、34、40、64、67、114、145、292、321、330、338、360、393、510、511、515、531、532、533、550、591、593、600、602、603、606、609、611、618、619、620、623、624、630、631、632、634、635、636、640、641、648、649、664、665、666、686、691、694、700、706、713、736、748、750、765、766、768、769、770、771、777、778、781、790、791、804、805、806、818、819、823、826、833、841、843、844、848、852、866、873、876、881、883、884、886、891、897、898、901、904、907、908、911、912、918、919、921、922、930、961、972、982、1009、1017、1041、および1064。
（８０）
前記RET遺伝子中の1つまたは複数の点変異が、以下のアミノ酸置換の1つまたは複数を有するRETタンパク質の翻訳をもたらす、前記（79）に記載の使用: S32L、D34S、L40P、P64L、R67H、R114H、V145G、V292M、G321R、R330Q、T338I、R360W、F393L、A510V、E511K、C515S、C531R、G533C、G533S、G550E、V591I、G593E、R600Q、I602V、K603Q、K603E、Y606C、C609Y、C609S、C609G、C609R、C609F、C609W、C611R、C611S、C611G、C611Y、C611F、C611W、C618S、C618Y、C618R、C618Y、C618G、C618F、C618W、F619F、C620S、C620W、C620R、C620G、C620L、C620Y、C620F、E623K、D624N、C630A、C630R、C630S、C630Y、C630F、D631N、D631Y、D631A、D631G、D631V、D631E、E632K、E632G、C634W、C634Y、C634S、C634R、C634F、C634G、C634L、C634A、C634T、R635G、T636P、T636M、A640G、A641S、A641T、V648I、S649L、A664D、H665Q、K666E、K666M、K666N、S686N、G691S、R694Q、M700L、V706M、V706A、E713K、G736R、G748C、A750P、S765P、P766S、P766M、E768Q、E768D、L769L、R770Q、D771N、N777S、V778I、Q781R、L790F、Y791F、V804L、V804M、V804E、E805K、Y806E、Y806F、Y806S、Y806G、Y806C、E818K、S819I、G823E、Y826M、R833C、P841L、P841P、E843D、R844W、R844Q、R844L、M848T、I852M、A866W、R873W、A876V、L881V、A883F、A883S、A883T、E884K、R886W、S891A、R897Q、D898V、E901K、S904F、S904C、K907E、K907M、R908K、G911D、R912P、R912Q、M918T、M918V、M918L、A919V、E921K、S922P、S922Y、T930M、F961L、R972G、R982C、M1009V、D1017N、V1041G、およびM1064T。
（８１）
前記RET遺伝子中の1つまたは複数の点変異が、ヒトRET遺伝子のエクソン10、11、13、14、15、および16のうち1つまたは複数において存在する、前記（77）に記載の使用。
（８２）
前記RET遺伝子の調節不全、RETキナーゼタンパク質の調節不全、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全が、RET遺伝子融合である、前記（76）に記載の使用。
（８３）
前記RET遺伝子融合が、BCR-RET、CLIP1-RET、KIF5B-RET、CCDC6-RET、NCOA4-RET、TRIM33-RET、ERC1-RET、ELKS-RET、RET-ELKS、FGFR1OP-RET、RET-MBD1、RET-RAB61P2、RET-PCM1、RET-PPKAR1A、RET-TRIM24、RET-RFG9、RFP-RET、RET-GOLGA5、HOOK3-RET、KTN1-RET、TRIM27-RET、AKAP13-RET、FKBP15-RET、SPECC1L-RET、TBL1XR1/RET、CEP55-RET、CUX1-RET、KIAA1468-RET、PPKAR1A-RET、RFG8/RET、RET/RFG8、H4-RET、ACBD5-RET、PTCex9-RET、MYH13-RET、PIBF1-RET、KIAA1217-RET、およびMPRIP-RETからなる群より選択される、前記（82）に記載の使用。
（８４）
前記RET関連がんが、肺がん、甲状腺乳頭がん、甲状腺髄様がん、分化甲状腺がん、再発甲状腺がん、難治性分化甲状腺がん、多発性内分泌腫瘍症2A型または2B型(それぞれMEN2AまたはMEN2B)、褐色細胞腫、副甲状腺過形成、乳がん、結腸直腸がん、乳頭状腎細胞がん、胃腸粘膜神の経節神経腫症、および子宮頸がんからなる群より選択される、前記（75）〜（83）のいずれかに記載の使用。
（８５）
前記がんが、RET融合の肺がんまたは甲状腺髄様がんである、前記（84）に記載の方法。
（８６）
前記肺がんが、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、細気管支肺細胞がん、または肺腺がんである、前記（84）に記載の使用。
（８７）
前記医薬が経口投与のために製剤化される、前記（75）〜（86）のいずれかに記載の使用。
（８８）
RET関連がんを有すると同定または診断された患者を処置する際に使用するための、前記（1）〜（41）のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
（８９）
前記RET関連がんが、RET遺伝子の調節不全、RETキナーゼタンパク質の調節不全、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有するがんである、前記（86）に記載の化合物。
（９０）
前記RET遺伝子の調節不全、RETキナーゼタンパク質の調節不全、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全が、該RET遺伝子中の1つまたは複数の点変異である、前記（89）に記載の化合物。
（９１）
前記RET遺伝子中の1つまたは複数の点変異が、以下のアミノ酸位置の1つまたは複数における1つまたは複数のアミノ酸置換を有するRETタンパク質の翻訳をもたらす、前記（90）に記載の化合物: 2、3、4、5、6、7、8、11、12、13、20、32、34、40、64、67、114、136、145、180、200、292、294、321、330、338、360、373、393、432、510、511、515、531、532、533、550、591、593、600、602、603、606、609、611、618、619、620、623、624、630、631、632、633、634、635、636、640、641、648、649、664、665、666、686、691、694、700、706、713、736、748、750、765、766、768、769、770、771、777、778、781、790、791、802、804、805、806、818、819、823、826、833、841、843、844、848、852、866、873、876、881、882、883、884、886、891、897、898、900、901、904、905、907、908、911、912、919、919、921、922、930、961、972、981、982、1009、1015、1017、1041、1062、1064、および1096。
（９２）
前記RET遺伝子中の1つまたは複数の点変異が、以下のアミノ酸位置の1つまたは複数における1つまたは複数のアミノ酸置換を有するRETタンパク質の翻訳をもたらす、前記（91）に記載の化合物: 32、34、40、64、67、114、145、292、321、330、338、360、393、510、511、515、531、532、533、550、591、593、600、602、603、606、609、611、618、619、620、623、624、630、631、632、634、635、636、640、641、648、649、664、665、666、686、691、694、700、706、713、736、748、750、765、766、768、769、770、771、777、778、781、790、791、804、805、806、818、819、823、826、833、841、843、844、848、852、866、873、876、881、883、884、886、891、897、898、901、904、907、908、911、912、918、919、921、922、930、961、972、982、1009、1017、1041、および1064。
（９３）
前記RET遺伝子中の1つまたは複数の点変異が、以下のアミノ酸置換の1つまたは複数を有するRETタンパク質の翻訳をもたらす、前記（92）に記載の化合物: S32L、D34S、L40P、P64L、R67H、R114H、V145G、V292M、G321R、R330Q、T338I、R360W、F393L、A510V、E511K、C515S、C531R、G533C、G533S、G550E、V591I、G593E、R600Q、I602V、K603Q、K603E、Y606C、C609Y、C609S、C609G、C609R、C609F、C609W、C611R、C611S、C611G、C611Y、C611F、C611W、C618S、C618Y、C618R、C618Y、C618G、C618F、C618W、F619F、C620S、C620W、C620R、C620G、C620L、C620Y、C620F、E623K、D624N、C630A、C630R、C630S、C630Y、C630F、D631N、D631Y、D631A、D631G、D631V、D631E、E632K、E632G、C634W、C634Y、C634S、C634R、C634F、C634G、C634L、C634A、C634T、R635G、T636P、T636M、A640G、A641S、A641T、V648I、S649L、A664D、H665Q、K666E、K666M、K666N、S686N、G691S、R694Q、M700L、V706M、V706A、E713K、G736R、G748C、A750P、S765P、P766S、P766M、E768Q、E768D、L769L、R770Q、D771N、N777S、V778I、Q781R、L790F、Y791F、V804L、V804M、V804E、E805K、Y806E、Y806F、Y806S、Y806G、Y806C、E818K、S819I、G823E、Y826M、R833C、P841L、P841P、E843D、R844W、R844Q、R844L、M848T、I852M、A866W、R873W、A876V、L881V、A883F、A883S、A883T、E884K、R886W、S891A、R897Q、D898V、E901K、S904F、S904C、K907E、K907M、R908K、G911D、R912P、R912Q、M918T、M918V、M918L、A919V、E921K、S922P、S922Y、T930M、F961L、R972G、R982C、M1009V、D1017N、V1041G、およびM1064T。
（９４）
前記RET遺伝子中の1つまたは複数の点変異が、ヒトRET遺伝子のエクソン10、11、13、14、15、および16のうち1つまたは複数において存在する、前記（90）に記載の化合物。
（９５）
前記RET遺伝子の調節不全、RETキナーゼタンパク質の調節不全、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全が、RET遺伝子融合である、前記（89）に記載の化合物。
（９６）
前記RET遺伝子融合が、BCR-RET、CLIP1-RET、KIF5B-RET、CCDC6-RET、NCOA4-RET、TRIM33-RET、ERC1-RET、ELKS-RET、RET-ELKS、FGFR1OP-RET、RET-MBD1、RET-RAB61P2、RET-PCM1、RET-PPKAR1A、RET-TRIM24、RET-RFG9、RFP-RET、RET-GOLGA5、HOOK3-RET、KTN1-RET、TRIM27-RET、AKAP13-RET、FKBP15-RET、SPECC1L-RET、TBL1XR1/RET、CEP55-RET、CUX1-RET、KIAA1468-RET、PPKAR1A-RET、RFG8/RET、RET/RFG8、H4-RET、ACBD5-RET、PTCex9-RET、MYH13-RET、PIBF1-RET、KIAA1217-RET、およびMPRIP-RETからなる群より選択される、前記（95）に記載の化合物。
（９７）
前記RET関連がんが、肺がん、甲状腺乳頭がん、甲状腺髄様がん、分化甲状腺がん、再発甲状腺がん、難治性分化甲状腺がん、多発性内分泌腫瘍症2A型または2B型(それぞれMEN2AまたはMEN2B)、褐色細胞腫、副甲状腺過形成、乳がん、結腸直腸がん、乳頭状腎細胞がん、胃腸粘膜神の経節神経腫症、および子宮頸がんからなる群より選択される、前記（86）〜（96）のいずれかに記載の化合物。
（９８）
前記がんが、RET融合の肺がんまたは甲状腺髄様がんである、前記（97）に記載の方法。
（９９）
前記肺がんが、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、細気管支肺細胞がん、または肺腺がんである、前記（97）に記載の化合物。
（１００）
哺乳動物細胞中でRETキナーゼ活性を阻害するための方法であって、該哺乳動物細胞と、前記（1）〜（29）のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物とを接触させる段階を含む、方法。
（１０１）
前記接触させる段階がインビボで行われる、前記（99）に記載の方法。
（１０２）
前記接触させる段階がインビトロで行われる、前記（99）に記載の方法。
（１０３）
前記哺乳動物細胞が哺乳動物がん細胞である、前記（99）〜（102）のいずれかに記載の方法。
（１０４）
前記哺乳動物がん細胞が哺乳動物RET関連がん細胞である、前記（103）に記載の方法。
（１０５）
前記細胞が、RET遺伝子の調節不全、RETキナーゼタンパク質の調節不全、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有する、前記（99）〜（104）のいずれかに記載の方法。
（１０６）
前記RET遺伝子の調節不全、RETキナーゼタンパク質の調節不全、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全が、該RET遺伝子中の1つまたは複数の点変異である、前記（105）に記載の方法。
（１０７）
前記RET遺伝子中の1つまたは複数の点変異が、以下のアミノ酸位置の1つまたは複数における1つまたは複数のアミノ酸置換を有するRETタンパク質の翻訳をもたらす、前記（106）に記載の方法: 2、3、4、5、6、7、8、11、12、13、20、32、34、40、64、67、114、136、145、180、200、292、294、321、330、338、360、373、393、432、510、511、515、531、532、533、550、591、593、600、602、603、606、609、611、618、619、620、623、624、630、631、632、633、634、635、636、640、641、648、649、664、665、666、686、691、694、700、706、713、736、748、750、765、766、768、769、770、771、777、778、781、790、791、802、804、805、806、818、819、823、826、833、841、843、844、848、852、866、873、876、881、882、883、884、886、891、897、898、900、901、904、905、907、908、911、912、919、919、921、922、930、961、972、981、982、1009、1015、1017、1041、1062、1064、および1096。
（１０８）
前記RET遺伝子中の1つまたは複数の点変異が、以下のアミノ酸位置の1つまたは複数における1つまたは複数のアミノ酸置換を有するRETタンパク質の翻訳をもたらす、前記（107）に記載の方法: 32、34、40、64、67、114、145、292、321、330、338、360、393、510、511、515、531、532、533、550、591、593、600、602、603、606、609、611、618、619、620、623、624、630、631、632、634、635、636、640、641、648、649、664、665、666、686、691、694、700、706、713、736、748、750、765、766、768、769、770、771、777、778、781、790、791、804、805、806、818、819、823、826、833、841、843、844、848、852、866、873、876、881、883、884、886、891、897、898、901、904、907、908、911、912、918、919、921、922、930、961、972、982、1009、1017、1041、および1064。
（１０９）
前記RET遺伝子中の1つまたは複数の点変異が、以下のアミノ酸置換の1つまたは複数を有するRETタンパク質の翻訳をもたらす、前記（108）に記載の方法: S32L、D34S、L40P、P64L、R67H、R114H、V145G、V292M、G321R、R330Q、T338I、R360W、F393L、A510V、E511K、C515S、C531R、G533C、G533S、G550E、V591I、G593E、R600Q、I602V、K603Q、K603C、Y606C、C609Y、C609S、C609G、C609R、C609F、C609W、C611R、C611S、C611G、C611Y、C611F、C611W、C618S、C618Y、C618R、C618Y、C618G、C618F、C618W、F619F、C620S、C620W、C620R、C620G、C620L、C620Y、C620F、E623K、D624N、C630A、C630R、C630S、C630Y、C630F、D631N、D631Y、D631A、D631G、D631V、D631E、E632K、E632G、C634W、C634Y、C634S、C634R、C634F、C634G、C634L、C634A、C634T、R635G、T636P、T636M、A640G、A641S、A641T、V648I、S649L、A664D、H665Q、K666E、K666M、K666N、S686N、G691S、R694Q、M700L、V706M、V706A、E713K、G736R、G748C、A750P、S765P、P766S、P766M、E768Q、E768D、L769L、R770Q、D771N、N777S、V778I、Q781R、L790F、Y791F、V804L、V804M、V804E、E805K、Y806E、Y806F、Y806S、Y806G、Y806C、E818K、S819I、G823E、Y826M、R833C、P841L、P841P、E843D、R844W、R844Q、R844L、M848T、I852M、A866W、R873W、A876V、L881V、A883F、A883S、A883T、E884K、R886W、S891A、R897Q、D898V、E901K、S904F、S904C、K907E、K907M、R908K、G911D、R912P、R912Q、M918T、M918V、M918L、A919V、E921K、S922P、S922Y、T930M、F961L、R972G、R982C、M1009V、D1017N、V1041G、およびM1064T。
（１１０）
前記RET遺伝子中の1つまたは複数の点変異が、ヒトRET遺伝子のエクソン10、11、13、14、15、および16のうち1つまたは複数において存在する、前記（105）に記載の方法。
（１１１）
前記RET遺伝子の調節不全、RETキナーゼタンパク質の調節不全、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全が、RET遺伝子融合である、前記（105）に記載の方法。
（１１２）
前記RET遺伝子融合が、BCR-RET、CLIP1-RET、KIF5B-RET、CCDC6-RET、NCOA4-RET、TRIM33-RET、ERC1-RET、ELKS-RET、RET-ELKS、FGFR1OP-RET、RET-MBD1、RET-RAB61P2、RET-PCM1、RET-PPKAR1A、RET-TRIM24、RET-RFG9、RFP-RET、RET-GOLGA5、HOOK3-RET、KTN1-RET、TRIM27-RET、AKAP13-RET、FKBP15-RET、SPECC1L-RET、TBL1XR1/RET、CEP55-RET、CUX1-RET、KIAA1468-RET、PPKAR1A-RET、RFG8/RET、RET/RFG8、H4-RET、ACBD5-RET、PTCex9-RET、MYH13-RET、PIBR1-RET、KIAA1217-RET、およびMPRIP-RETからなる群より選択される、前記（111）に記載の方法。
（１１３）
患者において過敏性腸症候群を処置する方法であって、過敏性腸症候群を有すると同定または診断された患者に、治療有効量の前記（1）〜（41）のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいは前記（42）に記載の薬学的組成物を投与する段階を含む、方法。
（１１４）
それを必要とする患者において過敏性腸症候群に関連する疼痛を減少させるための方法であって、過敏性腸症候群を有すると同定または診断された患者に、治療有効量の前記（1）〜（41）のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいは前記（42）に記載の薬学的組成物を投与する段階を含む、方法。
（１１５）
それを必要とする患者においてがんの転移を抑制するための方法であって、該患者に、治療有効量の前記（1）〜（41）のいずれかに記載の一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいは前記（42）に記載の薬学的組成物を投与する段階を含む、方法。
（１１６）
一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が、別の化学療法剤と組み合わせて使用される、前記（115）に記載の方法。
（１１７）
以下の段階を含む、がんを有する対象を処置する方法:
(a) 該対象に、一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもないRET阻害物質の1回または複数回用量を、ある期間投与する段階;
(b) (a)の後に、該対象から得られた試料中のがん細胞が、一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもない(a)のRET阻害物質による処置に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与する少なくとも1つのRET阻害物質耐性変異を有するか否かを判定する段階; および
(c) 該対象が、一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもない(a)のRET阻害物質による処置に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与する少なくとも1つのRET阻害物質耐性変異を有するがん細胞を有する場合に、該対象に、単剤療法としてまたは別の抗がん剤と組み合わせて、一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与する段階; あるいは
(d) 該対象が、一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもない(a)のRET阻害物質による処置に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与するRET阻害物質耐性変異を有さないがん細胞を有する場合に、該対象に、一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもない(a)のRET阻害物質のさらなる用量を投与する段階。
（１１８）
段階(c)の抗がん剤が別のRET阻害物質である、前記（117）に記載の方法。
（１１９）
段階(c)の抗がん剤が、段階(a)において投与されたのと同じRET阻害物質である、前記（118）に記載の方法。
（１２０）
前記対象に、一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもない(a)のRET阻害物質のさらなる用量が投与され、前記方法が、(e) 該対象に別の抗がん剤を投与する段階をさらに含む、前記（117）に記載の方法。
（１２１）
段階(e)の抗がん剤が別のRET阻害物質である、前記（120）に記載の方法。
（１２２）
段階(e)の抗がん剤が、一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、前記（121）に記載の方法。
（１２３）
以下の段階を含む、がんを有する対象を処置する方法:
(a) 該対象に、一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもないRET阻害物質の1回または複数回用量を、ある期間投与する段階;
(b) (a)の後に、該対象から得られた試料中のがん細胞が、一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもない(a)のRET阻害物質による処置に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与する少なくとも1つのRET阻害物質耐性変異を有するか否かを判定する段階;
(c) 該対象が、一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもない(a)のRET阻害物質による処置に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与する少なくとも1つのRET阻害物質耐性変異を有するがん細胞を有する場合に、該対象に単剤療法としてまたは別の抗がん剤と組み合わせて、(a)のRET阻害剤とは異なる、一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもないRET阻害物質を投与する段階; あるいは
(d) 該対象が、RET阻害物質耐性変異(一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもない(a)のRET阻害物質による処置に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与する変異、例えばアミノ酸位置804における置換、例えばV804M、V804L、またはV804E)を有さないがん細胞を有する場合に、該対象に、一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもない段階(a)のRET阻害物質のさらなる用量を投与する段階。
（１２４）
段階(c)の抗がん剤が別のRET阻害物質である、前記（123）に記載の方法。
（１２５）
段階(c)の抗がん剤が、段階(a)において投与されたのと同じRET阻害物質である、前記（124）に記載の方法。
（１２６）
前記対象に、一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもない(a)のRET阻害物質のさらなる用量が投与され、前記方法が、(e) 別の抗がん剤を投与する段階をさらに含む、前記（123）に記載の方法。
（１２７）
段階(e)の抗がん剤が別のRET阻害物質である、前記（126）に記載の方法。
（１２８）
段階(e)の抗がん剤が、一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、前記（127）に記載の方法。
（１２９）
以下の段階を含む、がんを有する対象を処置する方法:
(a) がんを有しかつ一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもないRET阻害物質の1回または複数回用量を以前に投与された対象から得られた試料中のがん細胞が、一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもない該対象に以前に投与されたRET阻害物質による処置に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与する1つまたは複数のRET阻害物質耐性変異を有するか否かを判定する段階; および
(b) 該対象が、一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもない該対象に以前に投与されたRET阻害物質による処置に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与する少なくとも1つのRET阻害物質耐性変異を有するがん細胞を有する場合に、該対象に、単剤療法としてまたは別の抗がん剤と組み合わせて、一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与する段階; あるいは
(d) 該対象が、一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもない該対象に以前に投与されたRET阻害物質による処置に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与するRET阻害物質耐性変異を有さないがん細胞を有する場合に、一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもない該対象に以前に投与されたRET阻害物質のさらなる用量を投与する段階。
（１３０）
段階(b)の抗がん剤が別のRET阻害物質である、前記（129）に記載の方法。
（１３１）
段階(b)の抗がん剤が、前記対象に以前に投与されたのと同じRET阻害物質である、前記（130）に記載の方法。
（１３２）
前記対象に、一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもない該対象に以前に投与された前記RET阻害物質のさらなる用量が投与され、前記方法が、(d) 該対象に別の抗がん剤を投与する段階をさらに含む、前記（131）に記載の方法。
（１３３）
段階(d)の抗がん剤が別の抗がん剤である、前記（132）に記載の方法。
（１３４）
段階(d)の抗がん剤が、一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、前記（133）に記載の方法。
（１３５）
以下の段階を含む、がんを有する対象を処置する方法:
(a) がんを有しかつ一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもないRET阻害物質の1回または複数回用量を以前に投与された対象から得られた試料中のがん細胞が、一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもない該対象に以前に投与されたRET阻害物質による処置に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与する1つまたは複数のRET阻害物質耐性変異を有するか否かを判定する段階; および
(b) 該対象が、一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもない該対象に以前に投与されたRET阻害物質による処置に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与する少なくとも1つのRET阻害物質耐性変異を有するがん細胞を有する場合に、該対象に単剤療法としてまたは別の抗がん剤と組み合わせて、該対象に以前に投与されたものとは異なる、一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもないRET阻害物質を投与する段階; あるいは
(c) 該対象が、一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもない該対象に以前に投与されたRET阻害物質による処置に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与するRET阻害物質耐性変異を有さないがん細胞を有する場合に、一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもない該対象に以前に投与されたRET阻害物質のさらなる用量を投与する段階。
（１３６）
段階(b)の抗がん剤が別のRET阻害物質である、前記（135）に記載の方法。
（１３７）
段階(b)の抗がん剤が、一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもない前記対象に以前に投与されたのと同じRET阻害物質である、前記（136）に記載の方法。
（１３８）
前記対象に、一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもない該対象に以前に投与されたRET阻害物質のさらなる用量が投与され、前記方法が、該対象に別の抗がん剤を投与する段階をさらに含む、前記（135）に記載の方法。
（１３９）
段階(c)の抗がん剤が別のRET阻害物質である、前記（138）に記載の方法。
（１４０）
段階(c)の抗がん剤が、一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、前記（139）に記載の方法。
（１４１）
以下の段階を含む、がんを有する対象を処置する方法:
(a)一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の1回または複数回用量を、ある期間投与する段階;
(b) (a)の後に、該対象から得られた試料中のがん細胞が、(a)の一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物による処置に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与する1つまたは複数のRET阻害物質耐性変異を有するか否かを判定する段階; および
(c) (a)の一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物による処置に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与する1つまたは複数のRET阻害物質耐性変異を有するがん細胞を有する対象に、単剤療法としてまたは別の抗がん剤と組み合わせて、異なるRET阻害物質を投与する段階; あるいは
(d) (a)の一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物による処置に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与するRET阻害物質耐性変異を有さないがん細胞を有する対象に、段階(a)の一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物のさらなる用量を投与する段階。
（１４２）
段階(c)の異なるRET阻害物質が、一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもない化合物である、前記（141）に記載の方法。
（１４３）
段階(c)の異なるRET阻害物質が、段階(a)において投与されるものとは異なる一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、前記（141）に記載の方法。
（１４４）
段階(c)の抗がん剤が、異なるRET阻害物質である、前記（141）に記載の方法。
（１４５）
段階(c)の抗がん剤が、一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、前記（144）に記載の方法。
（１４６）
段階(c)の抗がん剤が、段階(a)において投与されたのと同じ一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、前記（144）に記載の方法。
（１４７）
前記対象に、段階(a)の一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物のさらなる用量が投与され、前記方法が、(e) 該対象に別の抗がん剤を投与する段階をさらに含む、前記（141）に記載の方法。
（１４８）
段階(e)の抗がん剤が別のRET阻害物質である、前記（147）に記載の方法。
（１４９）
段階(e)の抗がん剤が、一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもないRET阻害物質である、前記（148）に記載の方法。
（１５０）
段階(e)の抗がん剤が、段階(a)の化合物とは異なる一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、前記（148）に記載の方法。
（１５１）
以下の段階を含む、がんを有する対象を処置する方法:
(a) がんを有しかつ一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の1回または複数回用量を以前に投与された対象から得られた試料中のがん細胞が、該対象に以前に投与された一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物による処置に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与する1つまたは複数のRET阻害物質耐性変異を有するか否かを判定する段階;
(b) 該対象に以前に投与された一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物による処置に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与する1つまたは複数のRET阻害物質耐性変異を有するがん細胞を有する対象に、単剤療法としてまたは別の抗がん剤と組み合わせて、異なるRET阻害物質を投与する段階; あるいは
(c) 該対象に以前に投与された一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物による処置に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与するRET阻害物質耐性変異を有さないがん細胞を有する対象に対して、以前に投与された一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物のさらなる用量を投与する段階。
（１５２）
段階(b)の異なるRET阻害物質が、一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもない化合物である、前記（151）に記載の方法。
（１５３）
段階(b)の異なるRET阻害物質が、前記対象に以前に投与された一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物とは異なる一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、前記（151）に記載の方法。
（１５４）
段階(b)の抗がん剤がRET阻害物質である、前記（151）に記載の方法。
（１５５）
段階(b)の抗がん剤が、一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、前記（151）に記載の方法。
（１５６）
段階(b)の抗がん剤が、前記対象に以前に投与されたのと同じ一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、前記（151）に記載の方法。
（１５７）
前記対象に、該対象に以前に投与された一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物のさらなる用量が投与され、前記方法が、(d) 該対象に別の抗がん剤を投与する段階をさらに含む、前記（151）に記載の方法。
（１５８）
段階(d)の抗がん剤が別のRET阻害物質である、前記（157）に記載の方法。
（１５９）
段階(d)の抗がん剤が、一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもないRET阻害物質である、前記（158）に記載の方法。
（１６０）
段階(d)の抗がん剤が、前記対象に以前に投与された一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物とは異なる一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、前記（158）に記載の方法。