【手続補正書】
【提出日】令和1年5月27日(2019.5.27)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒト肝細胞などの哺乳動物肝細胞の成熟を促進する方法であって、
前記肝細胞を、前駆体、代謝産物と類似体を含むビタミンD、低酸素誘導化合物、スフィンゴシンとスフィンゴシン誘導体、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（PPAR）の活性化因子、血小板活性化因子（PAF）、及びPKC阻害剤からなる群から選択された少なくとも１つの成熟因子と任意に組み合わせて、少なくとも１つのSrcキナーゼ阻害剤に暴露することを含む方法。
【請求項２】
哺乳動物肝細胞の製造方法であって、
哺乳動物肝前駆細胞を分化条件下で培養して肝細胞を得ることと、
前記肝細胞を、前駆体、代謝産物と類似体を含むビタミンD、低酸素誘導化合物、スフィンゴシンとスフィンゴシン誘導体、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（PPAR）の活性化因子、血小板活性化因子（PAF）、及びPKC阻害剤からなる群から選択された少なくとも１つの成熟因子と任意に組み合わせて、少なくとも１つのSrcキナーゼ阻害剤に暴露すること
を含む方法。
【請求項３】
前駆体、代謝産物と類似体を含むビタミンD、低酸素誘導化合物、スフィンゴシンとスフィンゴシン誘導体、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（PPAR）の活性化因子、血小板活性化因子（PAF）、及びPKC阻害剤からなる群から選択される少なくとも１つの成熟因子と、少なくとも１つのSrcキナーゼ阻害剤を含む組成物。
【請求項４】
前記少なくとも１つのSrcキナーゼ阻害剤は、PP1、PP2、1-NA-PP1、1-NM-PP1、Src阻害剤-1（Src-I1）、Srcキナーゼ阻害剤I、Srcキナーゼ阻害剤II、A-419529、A-770041、AZM475271、ボスチニブ、CGP77675、ダムナカンタル、ダサチニブ、ダサチニブ一水和物、ER27319マレイン酸塩、フィンゴリモド（FTY720）、ゲルダナマイシン、ハービマイシンA、KB SRC4、KX2-391、KX1-004、ラベンダスチンA、ラベンダスチンC、LCK阻害剤2、Lynペプチド阻害剤、MLR-1023、MNS、N-アセチル-O-ホスホノ-Tyr-Glu ジペンチルアミド、N-アセチル-O-ホスホノ-Tyr-Glu-Glu-Ile-Glu、NVP-BHG712、PD166285、PD173952、PD180970、ピセアタノール、pp60 c-src、ケルセチン、ジヘテロスポラ・クラミドスポリア固体由来のラディシコール、サラカチニブ、SU6656、TC-S7003、TG100572、WH-4-023、ZM306416、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
前記少なくとも１つのSrcキナーゼ阻害剤は、PP1である、請求項３又は４に記載の組成物。
【請求項６】
前記組成物は、少なくとも１つのビタミンD、ビタミンD前駆体、ビタミンD代謝産物又はビタミンD類似体を含む、請求項３〜５のいずれかに記載の組成物。
【請求項７】
前記ビタミンDは、ビタミンD3である、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
前記ビタミンD3は、コレカルシフェロール、カルシフェジオール、カルシトリオール、及びそれらの組み合わせから選択される、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
前記組成物は、少なくとも１つの低酸素誘導化合物を含む、請求項３〜８のいずれかに記載の組成物。
【請求項１０】
前記低酸素誘導化合物は、少なくとも１つのRAR関連オーファン受容体アルファ（ROR-アルファ）リガンドである、請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
前記少なくとも１つのRAR関連オーファン受容体アルファ（ROR-アルファ）リガンドは、CGP52608、CGP52608類似体、メラトニン、メラトニン類似体、コレステロール、コレステロール誘導体、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
前記組成物は、スフィンゴシン又はスフィンゴシン誘導体を含む、請求項３〜１１のいずれかに記載の組成物。
【請求項１３】
前記スフィンゴシンは、D-エリスロ-スフィンゴシンである、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
前記スフィンゴシン誘導体は、シンゴシン-1-リン酸又はスフィンゴ脂質である、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１５】
前記スフィンゴ脂質は、セラミド又はセラミド類似体である、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１６】
前記セラミド類似体は、L-エリスロMAPP又はD-エリスロMAPPである、請求項１５に記載の組成物。
【請求項１７】
前記組成物は、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（PPAR）の少なくとも１つの活性化因子を含む、請求項３〜１６のいずれかに記載の組成物。
【請求項１８】
ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体の前記少なくとも１つの活性化因子は、チアゾリジンジオン、遊離脂肪酸（FFA）、エイコサノイド前駆体とエイコサノイド類似体を含むエイコサノイド、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１７に記載の組成物。
【請求項１９】
ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体の前記少なくとも１つの活性化因子は、10Z-ヘプタデセン酸、アラキドン酸（AA）、9(Z),11(E)-結合リノール酸、エイコサジエン酸、エイコサトリエン酸（ETE）、エイコサペンタエン酸（EPA）、ドコサペンタエン酸（DPA）、ドコサヘキサエン酸（DHA）、リノール酸、ガンマリノレン酸、ジホモガンマリノレン酸、ドコサジエン酸、アドレン酸、ミード酸、リシノール酸、ドコサトリエン酸、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される少なくとも１つの不飽和脂肪酸である、請求項１７又は１８に記載の組成物。
【請求項２０】
ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体の前記少なくとも１つの活性化因子は、ドデカン酸、トリデカン酸、テトラデカン酸、ペンタデカン酸、ヘキサデカン酸、ヘプタデカン酸、エイコサン酸、ヘンエイコサン酸、ドコサン酸、トリコサン酸、テトラコサン酸、ペンタコサン酸、ヘキサコサン酸、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される少なくとも１つの飽和脂肪酸である、請求項１７又は１８に記載の組成物。
【請求項２１】
前記組成物は、テトラデカン酸を含む、請求項１７〜２０のいずれかに記載の組成物。
【請求項２２】
ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体の前記少なくとも１つの活性化因子は、少なくとも１つのエイコサノイド、エイコサノイド前駆体又はエイコサノイド類似体である、請求項１７又は１８に記載の組成物。
【請求項２３】
ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体の前記少なくとも１つの活性化因子は、少なくとも、ジアシルグリセロール、エイコサペンタエン酸、ジホモガンマリノレン酸、アラキドン酸、ETYA（5,8,11,14-エイコサテトライン酸）、5-HETEと15-HETEを含むヒドロキシエイコサテトラエン酸（HETE）ファミリーのメンバー、9-HODEと13-HODEを含むヒドロキシオクタデカジオン酸（HODE）ファミリーのメンバー、古典的エイコサノイド、及び非古典的エイコサノイドからなる群から選択されるエイコサノイド、エイコサノイド前駆体又はエイコサノイド類似体である、請求項２２に記載の組成物。
【請求項２４】
前記組成物は、少なくとも１つの血小板活性化因子（PAF）を含む、請求項３〜２３のいずれかに記載の組成物。
【請求項２５】
前記少なくとも１つのPAFは、C16-PAFである、請求項２４に記載の組成物。
【請求項２６】
前記組成物は、少なくとも１つのPKC阻害剤を含む、請求項３〜２５のいずれかに記載の組成物。
【請求項２７】
前記組成物は、ビスインドリルマレイミドI、ビスインドリルマレイミドII、ビスインドリルマレイミドIII、ビスインドリルマレイミドV、ビスインドリルマレイミドVI、ビスインドリルマレイミドVII、ビスインドリルマレイミドVIII、ビスインドリルマレイミドX、HBDDE、ロトレリン、パルミトイル-DL-カルニチン、R-ステアロイルカルニチンクロライド、ピセアタノール、H-9,H-8,1-(5-イソキノリンスルホニル)-3-メチルピペラジン、HA-100二塩酸塩、HA-1004、HA-1077、5-ヨードツベリシジン、Ro-32-0432、Ro-31-7549、エンザスタウリン（LY317615）、ソトラスタウリン、塩化デクアリニウム、Go 6976、Go 6983、Go 7874、ミリシトリン、4-ヒドロキシタモキシフェン、N-デスメチルタモキシフェンHCl、サフィンゴール、フロレチン、UCN-01、7-オキソスタウロスポリン、K-252a、K-252b、K-252c、メリチン、ヒスピジン、カルホスチンC、エラグ酸、PKC阻害ペプチド19-31、PKC阻害ペプチド19-36、PKCイプシロン転位阻害剤II、EGF-R断片651-658、PKCベータ阻害剤（CAS257879-35-9）、PKC20-28、PKCβII/EGFR阻害剤（CAS145915-60-2）、PKCθ偽基質阻害剤、PKCθ/δ阻害剤、[Ala107]-MBP（104-118）、[Ala113]-MBP（104-118）、ZIP、C-1、ブリオスタチン1、LY333531塩酸塩、CGP53535、ケレリトリンクロライド、TCS21311、CID755673、ゴシポール、ET-18-OCH3、1-O-ヘキサデシル-2-O-メチル-rac-グリセロール、NPC-15437二塩酸塩、NGIC-I、MDL-27,032、DAPH-7,7-アミノインドール、5-アミノ-2-メチルインドール、rac-2-メトキシ-3-ヘキサデカンアミド-1-プロピルホスホコリン、銅ビス-3,5-ジイソプロピルサリチレート、D,L-3,4-ジヒドロキシマンデル酸、rac-3-オクタデカンアミド-2-メトキシプロパン-1-オールホスホコリン、KRIBB3、イルモホシン、rac-2-メトキシ-3-ヘキサデカンアミド-1-プロピルホスホコリン、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される少なくとも１つのPKC阻害剤を含む、請求項２６に記載の組成物。
【請求項２８】
PP1、CGP52608、10Z-ヘプタデセン酸、アラキドン酸（AA）、コレカルシフェロール、カルシトリオール及びD-エリスロスフィンゴシンを含む、請求項３〜２７のいずれかに記載の組成物。
【請求項２９】
請求項３〜２８のいずれかに記載の組成物を含む培地。
【請求項３０】
請求項３〜２８のいずれかに記載の組成物又は請求項２９に記載の培地を含むキット。