【手続補正書】
【提出日】平成31年4月8日(2019.4.8)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
塩酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、マレイン酸塩及びシュウ酸塩から選択される塩である、５−（（（１Ｒ，１ａＳ，６ｂＲ）−１−（６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１ａ，６ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｂ］ベンゾフラン−５−イル）オキシ）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンの結晶の塩。
【請求項２】
式（Ｉ）の構造を有する、請求項１に記載の結晶の塩。
【化１】
2018511634.tif 000001
（式中、ｎは約０．３〜１．５の数である。）
【請求項３】
ｎは０．５±０．０５、１．０±０．１及び１．５±０．２からなる群から選択される、請求項２に記載の結晶の塩。
【請求項４】
前記塩が式（ＩＩ）の構造を有する、請求項２に記載の結晶の塩。
【化２】
2018511634.tif 000002
【請求項５】
以下の（ａ）〜（ｎ）から選択される、請求項１又は２に記載の結晶の塩：
（ａ）６．３±０．２°、８．９±０．２°、９．４±０．２°、１１．２±０．２°、１２．６±０．２°、１３．４±０．２°、１７．９±０．２°、１８．６±０．２°、１８．８±０．２°、１９．３±０．２°、２０．１±０．２°、２０．７±０．２°、２１．２±０．２°、２１．８±０．２°、２２．４±０．２°、２２．６±０．２°、２３．３±０．２°、２３．８±０．２°、２４．７±０．２°、２５．６±０．２°、２６．１±０．２°、２７．４±０．２°、２８．３±０．２°、２８．６±０．２°、２９．０±０．２°、２９．４±０．２°及び３０．４±０．２°からなる群から独立して選択される２θ角度値を有する、７つ又はそれ以上の回折ピークを持つ粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられる、結晶形Ａ＊；
（ｂ）８．３±０．２°、１１．２±０．２°、１７．９±０．２°、１８．４±０．２°、１８．６±０．２°、１９．３±０．２°、２０．８±０．２°及び２２．５±０．２°からなる群から独立して選択される２θ角度値を有する、３つ又はそれ以上の回折ピークを持つ粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられる、結晶形Ａ；
（ｃ）１１．１±０．２°、１５．８±０．２°、１７．７±０．２°、１８．４±０．２°、１９．６±０．２°、２２．３±０．２°、２３．１±０．２°及び２８．８±０．２°からなる群から独立して選択される２θ角度値を有する、３つ又はそれ以上の回折ピークを持つ粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられる、結晶形Ｂ；
（ｄ）３．１±０．２°、８．８±０．２°、１１．２±０．２°、１７．８±０．２°、１８．５±０．２°、１９．３±０．２°、２０．１±０．２°、２０．７±０．２°、２１．９±０．２°及び２２．４±０．２°からなる群から独立して選択される２θ角度値を有する、３つ又はそれ以上の回折ピークを持つ粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられる、結晶形Ｃ；
（ｅ）８．９±０．２°、１４．９±０．２°、１６．７±０．２°、１７．８±０．２°、１９．９±０．２°、２０．４±０．２°、２０．９±０．２°及び２６．９±０．２°からなる群から独立して選択される２θ角度値を有する、３つ又はそれ以上の回折ピークを持つ粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられる、結晶形Ｄ；
（ｆ）１２．９±０．２°、１７．０±０．２°、１８．５±０．２°、１９．４±０．２°、２０．５±０．２°、２２．５±０．２°及び２４．１±０．２°からなる群から独立して選択される２θ角度値を有する、３つ又はそれ以上の回折ピークを持つ粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられる、結晶形Ｆ；
（ｇ）３．４±０．２°、５．６±０．２°、７．０±０．２°、１０．３±０．２°、１０．９±０．２°、１１．７±０．２°、１２．４±０．２°、１３．１±０．２°、１４．０±０．２°、１４．９±０．２°、１６．４±０．２°、１７．４±０．２°、１８．６±０．２°、１９．３±０．２°、２０．１±０．２°、２１．０±０．２°、２１．９±０．２°、２３．６±０．２°、２４．２±０．２°、２５．６±０．２°及び２６．４±０．２°からなる群から独立して選択される２θ角度値を有する、７つ又はそれ以上の回折ピークを持つ粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられる、結晶形Ｇ；
（ｈ）６．３±０．２°、９．０±０．２°、１０．１±０．２°、１１．２±０．２°、１２．７±０．２°、１４．５±０．２°、１６．１±０．２°、１６．６±０．２°、１７．９±０．２°、１８．１±０．２°、１８．５±０．２°、１９．０±０．２°、２０．１±０．２°、２１．９±０．２°、２２．４±０．２°、２３．９±０．２°、２５．１±０．２°、２６．２±０．２°及び２８．７±０．２°からなる群から独立して選択される２θ角度値を有する、７つ又はそれ以上の回折ピークを持つ粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられる、結晶形Ｈ；
（ｉ）３．１±０．２°、５．５±０．２°、６．８±０．２°、１０．８±０．２°、１１．５±０．２°、１３．７±０．２°、１６．１±０．２°、１６．３±０．２°、１７．８±０．２°、１９．８±０．２°、２１．５±０．２°、２３．８±０．２°、２４．４±０．２°及び２８．３±０．２°からなる群から独立して選択される２θ角度値を有する、５つ又はそれ以上の回折ピークを持つ粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられる、結晶形Ｉ；
（ｊ）５．５±０．２°、８．２±０．２°、１０．９±０．２°、１１．３±０．２°、１３．６±０．２°、１４．８±０．２°、１５．８±０．２°、１７．４±０．２°、１８．０±０．２°、１９．１±０．２°、１９．８±０．２°、２０．０±０．２°、２０．４±０．２°、２１．１±０．２°、２１．９±０．２°、２２．６±０．２°、２３．４±０．２°、２４．１±０．２°、２５．０±０．２°、２６．１±０．２°、２６．９±０．２°、２７．３±０．２°、２８．４±０．２°、２９．１±０．２°、３３．１±０．２°及び３５．９±０．２°からなる群から独立して選択される２θ角度値を有する、７つ又はそれ以上の回折ピークを持つ粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられる、結晶形Ｊ；
（ｋ）３．１±０．２°、８．９±０．２°、９．３±０．２°、１１．２±０．２°、１６．７±０．２°、１７．９±０．２°、１８．６±０．２°、１８．８±０．２°、１９．４±０．２°、２０．２±０．２°、２１．９±０．２°、２２．４±０．２°、２３．４±０．２°、２３．９±０．２°、２４．６±０．２°、２６．２±０．２°、２７．４±０．２°、２８．５±０．２°、２９．４±０．２°及び３０．４±０．２°からなる群から独立して選択される２θ角度値を有する、７つ又はそれ以上の回折ピークを持つ粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられる、結晶形Ｋ；
（ｌ）９．７±０．２°及び１４．１±０．２°の２θ角度値を有する、回折ピークを持つ粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられる、結晶形Ｌ；
（ｍ）５．０±０．２°、９．３±０．２°、１１．３±０．２°、１４．９±０．２°、１５．９±０．２°、１７．４±０．２°、１８．０±０．２°、１８．７±０．２°、１９．４±０．２°、２０．２±０．２°、２２．１±０．２°、２３．４±０．２°、２４．３±０．２°、２５．４±０．２°、２６．５±０．２°、２７．５±０．２°、２８．５±０．２°及び２９．３±０．２°からなる群から独立して選択される２θ角度値を有する、７つ又はそれ以上の回折ピークを持つ粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられる、結晶形Ｍ；及び
（ｎ）３．３０±０．２°、６．６１±０．２°、９．８８±０．２°、１１．７３±０．２°、１３．１４±０．２°、１５．２３±０．２°、１６．５６±０．２°、１７．９４±０．２°、１８．７２±０．２°、１９．３４±０．２°、１９．９３±０．２°、２０．７６±０．２°、２２．０４±０．２°、２２．９５±０．２°、２３．８６±０．２°、２５．１９±０．２°、２６．６１±０．２°、２８．３６±０．２°、３０．１３±０．２°、３１．３６±０．２°、３３．４９±０．２°及び３７．２２±０．２°からなる群から独立して選択される２θ角度値を有する、７つ又はそれ以上の回折ピークを持つ粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられる、結晶形Ｎ。
【請求項６】
図２、図１３、図１４、図１５、図１６、図１７、図１８、図１９、図２０、図２１、図２２、図２３、図２４、図２５、図２６、図２７、図２８及び図３３からなる群から選択される粉末Ｘ線回折パターンによって実質的に特徴付けられる、請求項１又は２に記載の結晶の塩。
【請求項７】
以下の工程のいずれかを含む、請求項２に記載の結晶の塩の調製方法：
（ａ）５−（（（１Ｒ，１ａＳ，６ｂＲ）−１−（６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１ａ，６ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｂ］ベンゾフラン−５−イル）オキシ）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンの遊離塩基又はマレイン酸塩以外の塩を溶媒又は溶媒混合物に溶解して、溶液又は懸濁液を生成し、結果として生ずる溶液又は懸濁液をマレイン酸と混合して混合物を生成し、５−（（（１Ｒ，１ａＳ，６ｂＲ）−１−（６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１ａ，６ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｂ］ベンゾフラン−５−イル）オキシ）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンのマレイン酸塩を目的の結晶形として沈殿させる工程；
（ｂ）５−（（（１Ｒ，１ａＳ，６ｂＲ）−１−（６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１ａ，６ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｂ］ベンゾフラン−５−イル）オキシ）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンのセスキマレイン酸塩を溶媒又は混合溶媒に溶解又は懸濁させ、５−（（（１Ｒ，１ａＳ，６ｂＲ）−１−（６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１ａ，６ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｂ］ベンゾフラン−５−イル）オキシ）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンのマレイン酸塩を目的の結晶形として沈殿させる工程；
（ｃ）５−（（（１Ｒ，１ａＳ，６ｂＲ）−１−（６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１ａ，６ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｂ］ベンゾフラン−５−イル）オキシ）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンのセスキマレイン酸塩を目的の結晶形を得るために長期間保存する工程；
（ｄ）５−（（（１Ｒ，１ａＳ，６ｂＲ）−１−（６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１ａ，６ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｂ］ベンゾフラン−５−イル）オキシ）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンのセスキマレイン酸塩の結晶又は非晶質を加熱して昇温し、その後塩を冷却して目的の結晶形を得る工程；及び
（ｅ）５−（（（１Ｒ，１ａＳ，６ｂＲ）−１−（６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１ａ，６ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｂ］ベンゾフラン−５−イル）オキシ）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンのマレイン酸塩の結晶又は非晶質を溶媒の蒸気に晒して目的の結晶形を得る工程。
【請求項８】
前記工程（ａ）又は（ｂ）が、加熱、未溶解不純物を除去するための濾過、溶媒の蒸留、カウンター溶媒又は溶媒混合物の添加、種結晶の添加、沈殿誘発剤の添加、冷却、沈殿、及び結晶性生成物を回収するための濾過から独立して選択される１つ又はそれ以上の工程をさらに含む、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記溶媒又は溶媒混合物が、水、低級アルキルアルコール類、ケトン類、エーテル類、エステル類、低級脂肪族カルボン酸類、低級脂肪族ニトリル類、任意にハロゲン化された芳香族溶媒、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、前記工程（ａ）又は（ｂ）を含む、請求項７又は８に記載の方法。
【請求項１０】
前記溶媒が、イソプロパノール、エタノール、メタノール、アセトン、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、酢酸、アセトニトリル、水、又はそれらの組み合わせである、請求項７又は８に記載の方法。
【請求項１１】
前記昇温温度が少なくとも４０℃、少なくとも６０℃、少なくとも８０℃、又は少なくとも１００℃であるが、前記セスキマレイン酸塩の分解温度よりも低い、前記工程（ｄ）を含む、請求項７に記載の方法。
【請求項１２】
請求項７に記載の方法であって、
１）前記工程（ａ）又は（ｂ）は結晶形Ａ＊を生成するための溶媒としてイソプロパノール−水（ｖ／ｖ＞６０／４０）を用いることを含み、
２）前記工程（ａ）又は（ｂ）は結晶形Ａ＊＊を生成するための溶媒としてアセトンを用いることを含み、
３）前記工程（ａ）又は（ｂ）は結晶形Ａを生成するための溶媒としてＩＰＡ−水混合物（ｖ：ｖ＝４：１）を用いることを含み、
４）前記工程（ａ）又は（ｂ）は結晶形Ｂを生成するための溶媒として１，４−ジオキサンを用いることを含み、
５）前記工程（ａ）又は（ｂ）は結晶形Ｃを生成するための溶媒としてエタノールを用いることを含み、
６）前記工程（ａ）又は（ｂ）は結晶形Ｄを生成するための溶媒としてメタノールを用いることを含み、
７）前記工程（ａ）又は（ｂ）は結晶形Ｆを生成するための溶媒としてアセトニトリル−水混合物（ｖ：ｖ＝１：１）を用いることを含み、
８）前記工程（ａ）又は（ｂ）は結晶形Ｇを生成するための溶媒として酢酸−水混合物を用いることを含み、
９）前記工程（ａ）又は（ｂ）は結晶形Ｈを生成するための溶媒としてテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）を用いることを含み、
１０）前記工程（ａ）又は（ｂ）は結晶形Ｉを生成するための溶媒としてＩＰＡ−水混合物（ｖ：ｖ＝３：１）を用いることを含み、
１１）前記工程（ｃ）は結晶形Ｋを生成するために結晶形Ｄを室温で２週間保存することを含み、
１２）前記工程（ｃ）は結晶形Ｍを生成するために結晶形Ｊを室温で２週間保存することを含み、
１３）前記工程（ｄ）は結晶形Ｌを生成するために結晶形Ｇを１４０℃に加熱し、その後室温まで冷却することを含み、かつ、
１４）前記工程（ｅ）は結晶形Ｊを生成するために結晶形Ａを酢酸蒸気と接触させることを含むことを特徴とする、方法。
【請求項１３】
請求項１〜６のいずれか1項に記載の結晶の塩の治療有効量と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物であって、
脳腫瘍、肺癌、腎臓癌、骨癌、肝臓癌、膀胱癌、乳癌、頭頸部癌、卵巣癌、メラノーマ、皮膚癌、副腎癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、リンパ腫、又は甲状腺腫瘍及びそれらの合併症からなる群から選択される癌を治療又は予防するための使用のための医薬組成物。
【請求項１４】
前記癌が、ＢＲＡＦ、ＮＲＡＳ及びＫＲＡＳ突然変異の脳腫瘍、肺癌、腎臓癌、骨癌、肝臓癌、膀胱癌、乳癌、頭頸部癌、卵巣癌、メラノーマ、皮膚癌、副腎癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、リンパ腫、又は甲状腺腫瘍及びそれらの合併症からなる群から選択される、請求項１３に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項１５】
結晶の５−（（（１Ｒ，１ａＳ，６ｂＲ）−１−（６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１ａ，６ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｂ］ベンゾフラン−５−イル）オキシ）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンのセスキマレイン酸塩の調製方法であって、
（ａ）ｉ−ＰｒＯＨとＨ２Ｏとの混合溶媒中で、５−（（（１Ｒ，１ａＳ，６ｂＲ）−１−（６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１ａ，６ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｂ］ベンゾフラン−５−イル）オキシ）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンとマレイン酸との混合物を約５０℃で混合する工程、又は
（ｂ）ｉ−ＰｒＯＨとＨ２Ｏとの混合溶媒中で、５−（（（１Ｒ，１ａＳ，６ｂＲ）−１−（６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１ａ，６ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｂ］ベンゾフラン−５−イル）オキシ）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンとマレイン酸の混合物又は懸濁液又は溶液と約５０℃で混合する工程、又は
（ｃ）マレイン酸を含むｉ−ＰｒＯＨとＨ２Ｏとの混合溶媒中で、５−（（（１Ｒ，１ａＳ，６ｂＲ）−１−（６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１ａ，６ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｂ］ベンゾフラン−５−イル）オキシ）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンの混合物又は懸濁液又は溶液を約５０℃で混合する工程
のいずれかの工程を含み、（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）のそれぞれにおいて、ｉ−ＰｒＯＨの量は、ｉ−ＰｒＯＨ及び水の合計体積の４０体積％より大きいことを特徴とする、前記調製方法。
【請求項１６】
（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）のそれぞれにおいて、ｉ−ＰｒＯＨの量は、ｉ−ＰｒＯＨ及び水の合計体積の６０体積％より大きく、好ましくは９０体積％である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記混合溶媒がｉ−ＰｒＯＨで置き換えられる、請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
室温に冷却した後に得られた混合物に種結晶を添加し、混合物を一定の時間放置させることをさらに含む、請求項１５〜１７のいずれか１項に記載の方法。