【手続補正書】
【提出日】平成31年2月25日(2019.2.25)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
2,4-ジメチル-N-(4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)チアゾール-2-イル)チアゾール-5-カルボキサミド、又はその薬学的に許容される塩;
N-(4-(4-ベンズアミドフェニル)チアゾール-2-イル)-2,4-ジメチルチアゾール-5-カルボキサミド、又はその薬学的に許容される塩;
2,4-ジメチル-N-(4-(2-オキソクロマン-6-イル)チアゾール-2-イル)チアゾール-5-カルボキサミド、又はその薬学的に許容される塩;
N-(4-(4-アセトアミドフェニル)チアゾール-2-イル)-2,4-ジメチルチアゾール-5-カルボキサミド、又はその薬学的に許容される塩;
2-シクロプロピル-N-(4-(2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)チアゾール-2-イル)チアゾール-5-カルボキサミド、又はその薬学的に許容される塩;
N-(4-(2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)チアゾール-2-イル)-2-フェニルチアゾール-5-カルボキサミド、又はその薬学的に許容される塩;
2-シアノ-N-(4-(2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)チアゾール-2-イル)チアゾール-5-カルボキサミド、又はその薬学的に許容される塩;
N-(4-(1-アセチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)チアゾール-2-イル)-2,4-ジメチルチアゾール-5-カルボキサミド、又はその薬学的に許容される塩;
2,4-ジメチル-N-(4-(1-メチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)チアゾール-2-イル)チアゾール-5-カルボキサミド、又はその薬学的に許容される塩;
4-シクロプロピル-N-(4-(2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)チアゾール-2-イル)チアゾール-5-カルボキサミド、又はその薬学的に許容される塩;
N-(4-(2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)チアゾール-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)チアゾール-5-カルボキサミド、又はその薬学的に許容される塩;
4-エチル-N-(4-(2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)チアゾール-2-イル)チアゾール-5-カルボキサミド、又はその薬学的に許容される塩;
2,4-ジメチル-N-(4-(2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-イル)チアゾール-2-イル)チアゾール-5-カルボキサミド、又はその薬学的に許容される塩;
N-(4-(2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)チアゾール-2-イル)-4-フェニルチアゾール-5-カルボキサミド、又はその薬学的に許容される塩;
2,4-ジメチル-N-(5-メチル-4-(2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)チアゾール-2-イル)チアゾール-5-カルボキサミド、又はその薬学的に許容される塩;
N-(5-エチル-4-(2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)チアゾール-2-イル)-2,4-ジメチルチアゾール-5-カルボキサミド、又はその薬学的に許容される塩;
4-メチル-N-(4-(2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)チアゾール-2-イル)チアゾール-5-カルボキサミド、又はその薬学的に許容される塩;
2-(メトキシメチル)-4-メチル-N-(4-(2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)チアゾール-2-イル)チアゾール-5-カルボキサミド、又はその薬学的に許容される塩;
2-シクロプロピル-4-メチル-N-(4-(2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)チアゾール-2-イル)チアゾール-5-カルボキサミド、又はその薬学的に許容される塩;
4-メチル-N-(4-(2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)チアゾール-2-イル)-2-フェニルチアゾール-5-カルボキサミド、又はその薬学的に許容される塩;
N-(4-(1-ベンジル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)チアゾール-2-イル)-2,4-ジメチルチアゾール-5-カルボキサミド、又はその薬学的に許容される塩;
4-メチル-N-(4-(2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)チアゾール-2-イル)-2-(テトラヒドロフラン-3-イル)チアゾール-5-カルボキサミド、又はその薬学的に許容される塩;
4-メチル-N-(4-(2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)チアゾール-2-イル)-2-(ピリジン-2-イルメチル)チアゾール-5-カルボキサミド、又はその薬学的に許容される塩;
2-(1H-イミダゾール-1-イル)-4-メチル-N-(4-(2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)チアゾール-2-イル)チアゾール-5-カルボキサミド、又はその薬学的に許容される塩;
4-メチル-2-モルホリノ-N-(4-(2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)チアゾール-2-イル)チアゾール-5-カルボキサミド、又はその薬学的に許容される塩; 及び
2-(2-メトキシエトキシ)-4-メチル-N-(4-(2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)チアゾール-2-イル)チアゾール-5-カルボキサミド、又はその薬学的に許容される塩
からなる群より選択される化合物又はその塩。
【請求項２】
2-シクロプロピル-4-メチル-N-(4-(2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)チアゾール-2-イル)チアゾール-5-カルボキサミド、又はその薬学的に許容される塩である、請求項1に記載の化合物又はその塩。
【請求項３】
4-メチル-N-(4-(2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)チアゾール-2-イル)-2-フェニルチアゾール-5-カルボキサミド、又はその薬学的に許容される塩である、請求項1に記載の化合物又はその塩。
【請求項４】
N-(4-(1-ベンジル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)チアゾール-2-イル)-2,4-ジメチルチアゾール-5-カルボキサミド、又はその薬学的に許容される塩である、請求項1に記載の化合物又はその塩。
【請求項５】
4-メチル-N-(4-(2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)チアゾール-2-イル)-2-(テトラヒドロフラン-3-イル)チアゾール-5-カルボキサミド、又はその薬学的に許容される塩である、請求項1に記載の化合物又はその塩。
【請求項６】
薬学的に許容される担体及び請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物又はその塩を含む医薬組成物。
【請求項７】
請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物又はその塩を含む医薬。
【請求項８】
治療を必要とする哺乳類において新生物疾患を治療するための、請求項7に記載の医薬。
【請求項９】
新生物疾患が、結腸癌、膵癌及び非小細胞肺癌からなる群より選択される、請求項8に記載の医薬。
【請求項１０】
変異体KRASを阻害するインビトロの方法であって、変異体KRAS、好ましくはKRAS G12Dを、変異体KRASを阻害するのに有効な濃度の請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物又はその塩と接触させるステップを含む方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８８】
【化２５】
2018511614.tif 000001
冷却器及びアルゴン導入口を備えた500mLの丸底フラスコに、塩化アルミニウム(3.15g、23.62mmol)、二硫化炭素(25mL)及びクロロアセチルクロリド(0.92g、8.10mmol)を氷浴下で添加した。混合物を15分間撹拌した。撹拌混合物に、3,4-ジヒドロ-2(H)-キナゾリノン(1.00g、6.75mmol)を5分間かけて少量ずつ添加した。混合物を10分間撹拌した後、2.5時間還流させた。反応混合物を冷却し、溶媒をデカントして除いた。次いで、氷及び冷水(25mL)を、十分に撹拌しながらゆっくりと添加した。ベージュ色沈殿物を濾過し、水(3×50mL)、続いてテトラヒドロフラン(2×100mL)及びヘキサン(1×200mL)で洗浄した。固体を真空下で乾燥させて、6-(2-クロロアセチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2(1H)-オン(1.42g、94%)をベージュ色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d):  δ  9.50 (s, 1H), 7.78 (dd, 1H, J = 8.8, 1.6 Hz), 7.76 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.85 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 5.04 (s, 2H), 4.38 (s, 2H).  MS (ESI): C10H9ClN2O2の計算値: 224,  実測値225 (M+1)+
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９０】
【化２６】
2018511614.tif 000002
冷却器及びアルゴン導入口を備えた500mLの丸底フラスコに、塩化アルミニウム(1.35g、10.10mmol)、二硫化炭素(15mL)及びクロロアセチルクロリド(0.39g、3.46mmol)を氷浴下で添加した。混合物を15分間撹拌した。撹拌混合物に、1,2,5,6-テトラヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-4-オン(0.50g、3.46mmol)を5分間かけて少量ずつ添加した。混合物を10分間撹拌した後、2.5時間還流させた。反応混合物を冷却し、溶媒をデカントして除いた。次いで、氷及び冷水(10mL)を、十分に撹拌しながらゆっくりと添加した。ベージュ色沈殿物を濾過し、水(3×50mL)、続いてテトラヒドロフラン(2×100mL)及びヘキサン(1×200mL)で洗浄した。固体を真空下で乾燥させて、8-(2-クロロアセチル)-1,2,5,6-テトラヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-4-オン(0.71g、98%)をベージュ色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d):  δ  7.74 (s, 2H), 5.07 (s, 2H), 3.99 (t, 2H, J = 8.8 Hz), 3.20 (t, 2H, J = 8.8 Hz), 2.98 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 2.60 (t, 2H, J = 7.6 Hz).  MS (ESI): C13H12ClNO2の計算値: 249,  実測値250 (M+1)+
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１４０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１４０】
【化５０】
2018511614.tif 000003
密封管内のアセトニトリル(4mL)中の6-(2-アミノチアゾール-4-イル)-1-メチル-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(0.100g、0.386mmol)及び2,4-ジメチル-1,3-チアゾールカルボン酸(0.067g、0.424mmol)及びピリジン(0.14mL、1.742mmol)の懸濁液に、プロピルホスホン酸無水物溶液(酢酸エチル中50wt%、0.80mL、1.352mmol)を添加した。密封管を48.5℃に4日間加熱した。冷却した後、混合物を水(100mL)でクエンチし、8:2  ジクロロメタン/イソプロパノール(2×100mL)で抽出し、続いて飽和NaHCO3(200mL)で1回洗浄した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、1:3  ジクロロメタン/ジエチルエーテル混合物中に沈殿させて濾過することにより精製して、2,4-ジメチル-N-(4-(1-メチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)チアゾール-2-イル)チアゾール-5-カルボキサミド(0.059g、39%)をベージュ色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d):  δ  12.57 (bs, 1H), 7.82 (dd, 1H, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.79 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.15 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 3.28 (s, 3H), 2.92 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 2.67 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 2.58 (t, 2H, J = 6.4 Hz).  MS (ESI): C19H18N4O2S2の計算値: 398,  実測値399 (M+1)+
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１４２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１４２】
【化５１】
2018511614.tif 000004
密封管内のアセトニトリル(4mL)中の7-(2-アミノチアゾール-4-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン-2(3H)-オン(0.100g、0.386mmol)及び2,4-ジメチル-1,3-チアゾールカルボン酸(0.067g、0.424mmol)及びピリジン(0.14mL、1.742mmol)の懸濁液に、プロピルホスホン酸無水物溶液(酢酸エチル中50wt%、0.80mL、1.352mmol)を添加した。密封管を48.5℃に4日間加熱した。冷却した後、混合物を水(100mL)でクエンチし、8:2  ジクロロメタン/イソプロパノール(2×100mL)で抽出し、続いて飽和NaHCO3(200mL)で1回洗浄した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、1:3  ジクロロメタン/ジエチルエーテル混合物中に沈殿させて濾過することにより精製して、2,4-ジメチル-N-(4-(2-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン-7-イル)チアゾール-2-イル)チアゾール-5-カルボキサミド(0.060g、39%)をベージュ色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d):  δ  12.59 (bs, 1H), 9.59 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.76 (dd, 1H, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.59 (s, 1H), 7.01 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 2.73 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 2.67 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 2.16 (m, 4H).  MS (ESI): C19H18N4O2S2の計算値: 398,  実測値399 (M+1)+
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１５６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１５６】
【化５７】
2018511614.tif 000005
密封管内のアセトニトリル(4mL)中の6-(2-アミノチアゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(0.100g、0.408mmol)及び4-シクロプロピル-1,3-チアゾール-5-カルボン酸(0.079g、0.469mmol)及びピリジン(0.15mL、1.832mmol)の懸濁液に、プロピルホスホン酸無水物溶液(酢酸エチル中50wt%、0.85mL、1.431mmol)を添加した。密封管を48.5℃に7日間加熱した。冷却した後、混合物を水(10mL)でクエンチし、8:2  ジクロロメタン/イソプロパノール(2×25mL)で抽出し、続いて飽和NaHCO3(100mL)で1回洗浄した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗混合物を、最少量の1:1  ジクロロメタン/ジエチルエーテル混合物中に沈殿させることにより精製した。得られた固体を濾過により収集し、冷ジクロロメタンで洗浄して、4-シクロプロピル-N-(4-(2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)チアゾール-2-イル)チアゾール-5-カルボキサミド(0.129g、80%)を緑色結晶性固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d):  δ  12.76 (bs, 1H), 10.20 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.70 (dd, 1H, J = 8.4, 1.6 Hz), 7.51 (bs, 1H),  6.89 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 2.93 (m, 2H), 2.49 (d-DMSOで部分的にマスクされている, m, 2H).  MS (ESI): C19H16N4O2S2の計算値: 396,  実測値397 (M+1)+
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１６０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１６０】
【化５９】
2018511614.tif 000006
密封管内のアセトニトリル(4mL)中の6-(2-アミノチアゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(0.075g、0.306mmol)及び4-エチル-1,3-チアゾール-5-カルボン酸(0.055g、0.351mmol)及びピリジン(0.11mL、1.381mmol)の懸濁液に、プロピルホスホン酸無水物溶液(酢酸エチル中50wt%、0.64mL、1.072mmol)を添加した。密封管を50℃に7日間加熱した。冷却した後、混合物を水(10mL)でクエンチし、8:2  ジクロロメタン/イソプロパノール(2×25mL)で抽出し、続いて飽和NaHCO3(100mL)で1回洗浄した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗混合物を、最少量のジクロロメタン中に沈殿させることにより精製した。得られた固体を濾過により収集し、冷ジクロロメタンで洗浄して、4-エチル-N-(4-(2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)チアゾール-2-イル)チアゾール-5-カルボキサミド(0.090g、76%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d):  δ  12.74 (bs, 1H), 10.19 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.71 (dd, 1H, J = 8.4, 1.6 Hz), 7.52 (bs, 1H),  6.89 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 3.08 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 2.93 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 2.49 (d-DMSOで部分的にマスクされている, m, 2H), 1.25 (t, 3H, J = 7.2 Hz).  MS (ESI): C18H16N4O2S2の計算値: 384,  実測値385 (M+1)+
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１８４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１８４】
【化７１】
2018511614.tif 000007
密封したアセトニトリル(4mL)中の6-(2-アミノチアゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(0.100g、0.408mmol)及び4,5-ジメチルチアゾール-2-カルボン酸(0.071g、0.448mmol)及びピリジン(0.15mL、1.832mmol)の懸濁液に、プロピルホスホン酸無水物溶液(酢酸エチル中50wt%、0.85mL、1.432mmol)を添加した。密封管を50℃に4日間加熱すると、沈殿が形成された。冷却した後、沈殿物を濾過により収集し、冷1:1  アセトニトリル/水で洗浄して、4,5-ジメチル-N-(4-(2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)チアゾール-2-イル)チアゾール-2-カルボキサミド(0.062g、40%)をベージュ色固体として得た。4,5-ジメチル-N-(4-(2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)チアゾール-2-イル)チアゾール-2-カルボキサミドが、HPLCにおいて互変異性体として存在していた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d):  δ  12.39 (bs, 0.5 H), 10.95 (bs, 0.5 H), 10.18 (s, 1H), 7.78-7.65 (m, 2H), 7.57 (s, 0.5 H), 7.47 (s, 0.5 H), 6.89 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 2.93 (m, 2H), 2.49 (d-DMSOで部分的にマスクされている, m, 2H).  MS (ESI): C18H16N4O2S2の計算値: 384,  実測値385 (M+1)+
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２２０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２２０】
【化８８】
2018511614.tif 000008
密封管内のアセトニトリル(8mL)中の6-(2-アミノチアゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(0.200g、0.816mmol)及び4-メチル-2-({[(tert-ブトキシル)カルボニル]アミノ}-メチル)-1,3-チアゾール-5-カルボン酸(0.233g、0.856mmol)及びピリジン(0.30mL、3.670mmol)の懸濁液に、プロピルホスホン酸無水物溶液(酢酸エチル中50wt%、1.70mL、2.851mmol)を添加した。密封管を50℃に5日間加熱した。反応混合物を飽和NaHCO3でクエンチし、8:2  ジクロロメタン/イソプロパノール混合物(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和NaHCO3で1回洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、95:5  ジクロロメタン/メタノールを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、tert-ブチル((4-メチル-5-((4-(2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)チアゾール-2-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)メチル)カルバメート(0.291g、72%)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d):  δ  12.61 (bs, 1H), 10.19 (s, 1H), 7.85 (m, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.69 (dd, 1H, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.51 (bs, 1H), 6.89 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 4.38 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 2.93 (m, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.49 (d-DMSOで部分的にマスクされている, m, 2H), 1.43 (s, 9H).  MS (ESI): C23H25N5O4S2の計算値: 499,  実測値500 (M+1)+
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２２４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２２４】
【化９０】
2018511614.tif 000009
密封したアセトニトリル(4mL)中の6-(2-アミノ-チアゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン塩酸塩(0.100g、0.408mmol)及び2-シクロプロピル-4-メチル-1,3-オキサゾール-5-カルボン酸(0.072g、0.428mmol)及びピリジン(0.15mL、1.831mmol)の懸濁液に、プロピルホスホン酸無水物溶液(酢酸エチル中50wt%、0.85mL、1.431mmol)を添加した。密封管を50℃に5日間加熱すると、沈殿が形成された。冷却した後、沈殿物を濾過により収集し、冷1:1  アセトニトリル/水で洗浄して、2-シクロプロピル-4-メチル-N-(4-(2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)チアゾール-2-イル)オキサゾール-5-カルボキサミド(0.143g、89%)をベージュ色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d):  δ  12.52 (bs, 1H), 10.19 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.71 (dd, 1H, J = 8.4, 1.6 Hz), 7.52 (s, 1H), 6.89 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 2.93 (m, 2H), 2.49 (d-DMSOで部分的にマスクされている, m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.14 (m, 1H), 1.25 (m, 2H), 1.12 (m, 2H).  MS (ESI): C20H18N4O3Sの計算値: 394,  実測値395 (M+1)+
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２２６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２２６】
【化９１】
2018511614.tif 000010
密封管内のアセトニトリル(4mL)中の6-(2-アミノ-チアゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン塩酸塩(0.100g、0.408mmol)及び4-メチル-2-(プロパン-2-イル)-1,3-チアゾール-5-カルボン酸(0.083g、0.448mmol)及びピリジン(0.15mL、1.831mmol)の懸濁液に、プロピルホスホン酸無水物溶液(酢酸エチル中50wt%、0.85mL、1.431mmol)を添加した。密封管を50℃に5日間加熱すると、沈殿が形成された。冷却した後、沈殿物を濾過により収集し、冷1:1  アセトニトリル/水で洗浄して、2-イソプロピル-4-メチル-N-(4-(2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)チアゾール-2-イル)チアゾール-5-カルボキサミド(0.104g、62%)をベージュ色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d):  δ  12.56 (bs, 1H), 10.19 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.69 (dd, 1H, J = 8.4, 1.6 Hz), 7.51 (s, 1H), 6.89 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 3.29 (m, 1H), 2.93 (m, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.49 (d-DMSOで部分的にマスクされている, m, 2H), 1.36 (s, 3H), 1.34 (s, 3H).  MS (ESI): C20H20N4O2S2の計算値: 412,  実測値413 (M+1)+
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２２８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２２８】
【化９２】
2018511614.tif 000011
密封管内のアセトニトリル(4mL)中の6-(2-アミノ-チアゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン塩酸塩(0.100g、0.408mmol)及び2-シクロペンチル-4-メチル-1,3-チアゾール-5-カルボン酸(0.095g、0.448mmol)及びピリジン(0.15mL、1.831mmol)の懸濁液に、プロピルホスホン酸無水物溶液(酢酸エチル中50wt%、0.85mL、1.431mmol)を添加した。密封管を50℃に5日間加熱すると、沈殿が形成された。冷却した後、沈殿物を濾過により収集し、冷1:1  アセトニトリル/水で洗浄して、2-シクロペンチル-4-メチル-N-(4-(2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)チアゾール-2-イル)チアゾール-5-カルボキサミド(0.143g、80%)をベージュ色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d):  δ  12.53 (bs, 1H), 10.19 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.69 (dd, 1H, J = 8.4, 1.6 Hz), 7.50 (bs, 1H), 6.89 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 3.44 (m, 1H), 2.93 (m, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.49 (d-DMSOで部分的にマスクされている, m, 2H), 2.12 (m, 2H), 1.77 (m, 4H), 1.67 (m, 2H).  MS (ESI): C22H22N4O2S2の計算値: 438,  実測値439 (M+1)+
【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２３０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２３０】
【化９３】
2018511614.tif 000012
密封管内のアセトニトリル(4mL)中の6-(2-アミノ-チアゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン塩酸塩(0.100g、0.408mmol)及び2-シクロヘキシル-4-メチル-1,3-チアゾール-5-カルボン酸(0.101g、0.448mmol)及びピリジン(0.15mL、1.831mmol)の懸濁液に、プロピルホスホン酸無水物溶液(酢酸エチル中50wt%、0.85mL、1.431mmol)を添加した。密封管を50℃に5日間加熱すると、沈殿が形成された。冷却した後、沈殿物を濾過により収集し、冷1:1  アセトニトリル/水で洗浄して、2-シクロヘキシル-4-メチル-N-(4-(2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)チアゾール-2-イル)チアゾール-5-カルボキサミド(0.149g、81%)をベージュ色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d):  δ  12.54 (bs, 1H), 10.19 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.69 (dd, 1H, J = 8.4, 1.6 Hz), 7.51 (bs, 1H), 6.89 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 2.99 (m, 1H), 2.93 (m, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.49 (d-DMSOで部分的にマスクされている, m, 2H), 2.06 (m, 2H), 1.78 (m, 4H), 1.55-1.31 (m, 4H), 1.27 (m, 1H).  MS (ESI): C23H24N4O2S2の計算値: 452,  実測値453 (M+1)+