【手続補正書】
【提出日】平成20年10月29日(2008.10.29)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒト患者への投与に適合した医薬処方物であって、本質的に以下の（ａ）〜（ｅ）からなる溶液に溶解した有効量の医薬グレードの高親油性カンプトテシン誘導体で構成されている医薬処方物。
（ａ）１０〜２０重量％の１種又は２種以上の溶媒；
（ｂ）５〜２５重量％の非イオン性界面活性剤；
（ｃ）１〜１０重量％の低分子量アルコール；
（ｄ）５０〜８０重量％の低分子量ポリエチレングリコール；及び
（ｅ）０．１〜２．０重量％の薬学的に許容可能な酸
【請求項２】
高親油性カンプトテシン誘導体が、Ｃ７位置換カンプトテシン誘導体である請求項１記載の医薬処方物。
【請求項３】
高親油性カンプトテシン誘導体が、７−（２−トリメチルシリルエチル）カンプトテシンである請求項１又は２記載の医薬処方物。
【請求項４】
高親油性カンプトテシン誘導体の有効量が０．０１ｍｇ／ｍＬ〜０．５ｍｇ／ｍＬである請求項１〜３のいずれかの項に記載の医薬処方物。
【請求項５】
溶媒が、Ｎ−メチルピロリジノン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド及びジメチルイソソルビドからなる群より選択される請求項１〜４のいずれかの項に記載の医薬処方物。
【請求項６】
非イオン性界面活性剤が、ポリソルベート、ソルビタンエステル及びノノキシノールからなる群より選択される少なくとも一種である請求項１〜５のいずれかの項に記載の医薬処方物。
【請求項７】
非イオン性界面活性剤がポリソルベート８０である請求項１〜６のいずれかの項に記載の医薬処方物。
【請求項８】
薬学的に許容可能な酸がクエン酸である請求項１〜７のいずれかの項に記載の医薬処方物。
【請求項９】
低分子量アルコールがエタノール及び／又はベンジルアルコールである請求項１〜８のいずれかの項に記載の医薬処方物。
【請求項１０】
低分子量アルコールがエタノールである請求項１〜９のいずれかの項に記載の医薬処方物。
【請求項１１】
低分子量ポリエチレングリコールが、ＰＥＧ１００、ＰＥＧ２００、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ６００及びＰＥＧ８００からなる群より選択される少なくとも一種である請求項１〜１０のいずれかの項に記載の医薬処方物。
【請求項１２】
Ｎ−メチルピロリジノン及びＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドが共溶媒であり、溶液中に、各々が５〜１５重量％で含まれる請求項５記載の医薬処方物。
【請求項１３】
投与に先立ち薬学的に許容可能な希釈剤に溶解される請求項１〜１２のいずれかの項に記載の医薬処方物。
【請求項１４】
希釈剤が５％デキストロース溶液である請求項１３記載の医薬処方物。
【請求項１５】
希釈剤が０．９％塩化ナトリウム溶液である請求項１３記載の医薬処方物。
【請求項１６】
本質的に以下の（ａ）〜（ｆ）からなる医薬処方物。
（ａ）０．０１ｍｇ／ｍＬ〜０．５０ｍｇ／ｍＬの医薬グレードの７−（２−トリメチルシリルエチル）カンプトテシン；
（ｂ）１０〜２０重量％のＮ−メチルピロリジノン；
（ｃ）５〜２５重量％のポリソルベート８０；
（ｄ）１．０〜１０．０重量％のエタノール；
（ｅ）５０〜８０重量％のＰＥＧ３００；及び
（ｆ）０．１〜２．０重量％のクエン酸
【請求項１７】
エタノールが脱水エタノールである請求項１６記載の医薬処方物。
【請求項１８】
本質的に以下の（ａ）〜（ｆ）からなる請求項１６記載の医薬処方物。
（ａ）０．０５ｍｇ／ｍＬ〜０．２ｍｇ／ｍＬの実質的に純粋な７−（２−トリメチルシリルエチル）カンプトテシン；
（ｂ）１３〜１４重量％のＮ−メチルピロリジノン；
（ｃ）１３〜１４重量％のポリソルベート８０；
（ｄ）６４〜６６重量％のＰＥＧ３００；
（ｅ）６〜７重量％の脱水エタノール；及び
（ｆ）１．０〜１．４重量％のクエン酸
【請求項１９】
処方物が滅菌された単回用量の容器に収容され、この単回用量容器は、無菌で密封されるとともに、光から保護されている請求項１８記載の医薬処方物。
【請求項２０】
患者への投与に先立ち、薬学的に許容可能な希釈剤に希釈される請求項１６〜１８のいずれかの項に記載の医薬処方物。
【請求項２１】
以下の工程で製造される請求項１〜２０のいずれかの項に記載の医薬処方物。
（ａ）所望の量の低分子量アルコールを量り、第１の調合容器に加える工程；
（ｂ）所望の量の薬学的に許容可能な酸を量り、第１の調合容器に加え、酸が完全に溶解するまで混合する工程；
（ｃ）所望の量の溶媒を、第２の調合容器に加える工程；
（ｄ）所望の量の高親油性カンプトテシン誘導体を量り、第２の調合容器に加える工程；
（ｅ）第２の調合容器の内容物を高親油性カンプトテシン誘導体が分散するまで混合し、第２の調合容器を３０〜６０℃の間で加熱する工程；
（ｆ）高親油性カンプトテシン誘導体が溶解するまで第２の調合容器の内容物を音波処理する工程；
（ｇ）非イオン性界面活性剤及び低分子量ポリエチレングリコールを、第１の調合容器に加え、３０〜６０℃の間で加熱する工程；及び
（ｈ）３０〜６０℃の間での加熱を維持しながら第２の調合容器の内容物を第１の調合容器へ移し、均一な溶液が形成されるまで混合する工程
【請求項２２】
請求項２１に記載の工程に加え、さらに以下の工程で製造される医薬処方物。
（ｉ）工程（ｈ）からの均一な溶液を濾過して、粒状物を除去する工程；
（ｊ）滅菌バイアルを用意し、このバイアルに所定量の濾過溶液を分配する工程；及び
（ｋ）前記滅菌バイアルを滅菌シールで密封する工程
【請求項２３】
請求項２１に記載の工程に加え、さらに以下の工程で製造される医薬処方物。
（ｃ１）溶媒の２５〜９０％を、待機容器に移す工程；及び
（ｈ１）待機容器の内容物で、第２の調合容器をすすぎ、次いで第２の調合容器の内容物を再び第１の調合容器へ移す工程
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３０】
本発明は、ヒト患者への投与に適合した医薬処方物であって、本質的に以下の（ａ）〜（ｅ）からなる溶液に溶解した有効量の医薬グレードの高親油性カンプトテシン誘導体で構成されている医薬処方物を包含する。
（ａ）１０〜２０重量％の１種又は２種以上の溶媒；
（ｂ）５〜２５重量％の非イオン性界面活性剤；
（ｃ）１〜１０重量％の低分子量アルコール；
（ｄ）５０〜８０重量％の低分子量ポリエチレングリコール；及び
（ｅ）０．１〜２．０重量％の薬学的に許容可能な酸。
前記高親油性カンプトテシン誘導体は、Ｃ７位置換カンプトテシン誘導体（例えば、７−（２−トリメチルシリルエチル）カンプトテシン）であってもよい。前記高親油性カンプトテシン誘導体の有効量は、０．０１ｍｇ／ｍＬ〜０．５ｍｇ／ｍＬ程度であってもよい。
前記溶媒は、Ｎ−メチルピロリジノン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド及びジメチルイソソルビドからなる群より選択されてもよい。例えば、Ｎ−メチルピロリジノン及びＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドが共溶媒であり、溶液中に、各々が５〜１５重量％で含まれていてもよい。
前記非イオン性界面活性剤は、ポリソルベート、ソルビタンエステル及びノノキシノールからなる群より選択される少なくとも一種（例えば、ポリソルベート８０）であってもよい。
前記薬学的に許容可能な酸は、クエン酸であってもよい。
前記低分子量アルコールは、エタノール及び／又はベンジルアルコール（例えば、エタノール）であってもよい。
前記低分子量ポリエチレングリコールは、ＰＥＧ１００、ＰＥＧ２００、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ６００及びＰＥＧ８００からなる群より選択される少なくとも一種であってもよい。
前記医薬処方物は、投与に先立ち薬学的に許容可能な希釈剤（例えば、５％デキストロース溶液、０．９％塩化ナトリウム溶液など）に溶解されてもよい。
本発明は、本質的に以下の（ａ）〜（ｆ）からなる医薬処方物も包含する。
（ａ）０．０１ｍｇ／ｍＬ〜０．５０ｍｇ／ｍＬの医薬グレードの７−（２−トリメチルシリルエチル）カンプトテシン；
（ｂ）１０〜２０重量％のＮ−メチルピロリジノン；
（ｃ）５〜２５重量％のポリソルベート８０；
（ｄ）１．０〜１０．０重量％のエタノール；
（ｅ）５０〜８０重量％のＰＥＧ３００；及び
（ｆ）０．１〜２．０重量％のクエン酸。
前記エタノールは、脱水エタノールであってもよい。
前記医薬処方物は、例えば、本質的に以下の（ａ）〜（ｆ）からなっていてもよい。
（ａ）０．０５ｍｇ／ｍＬ〜０．２ｍｇ／ｍＬの実質的に純粋な７−（２−トリメチルシリルエチル）カンプトテシン；
（ｂ）１３〜１４重量％のＮ−メチルピロリジノン；
（ｃ）１３〜１４重量％のポリソルベート８０；
（ｄ）６４〜６６重量％のＰＥＧ３００；
（ｅ）６〜７重量％の脱水エタノール；及び
（ｆ）１．０〜１．４重量％のクエン酸。
前記医薬処方物において、処方物が滅菌された単回用量の容器に収容され、この単回用量容器は、無菌で密封されるとともに、光から保護されていていてもよい。
前記医薬処方物は、患者への投与に先立ち、薬学的に許容可能な希釈剤に希釈されてもよい。
また、本発明の医薬処方物は、以下の工程で製造されてもよい。
（ａ）所望の量の低分子量アルコールを量り、第１の調合容器に加える工程；
（ｂ）所望の量の薬学的に許容可能な酸を量り、第１の調合容器に加え、酸が完全に溶解するまで混合する工程；
（ｃ）所望の量の溶媒を、第２の調合容器に加える工程；
（ｄ）所望の量の高親油性カンプトテシン誘導体を量り、第２の調合容器に加える工程；
（ｅ）第２の調合容器の内容物を高親油性カンプトテシン誘導体が分散するまで混合し、第２の調合容器を３０〜６０℃の間で加熱する工程；
（ｆ）高親油性カンプトテシン誘導体が溶解するまで第２の調合容器の内容物を音波処理する工程；
（ｇ）非イオン性界面活性剤及び低分子量ポリエチレングリコールを、第１の調合容器に加え、３０〜６０℃の間で加熱する工程；及び
（ｈ）３０〜６０℃の間での加熱を維持しながら第２の調合容器の内容物を第１の調合容器へ移し、均一な溶液が形成されるまで混合する工程。
上記製造工程は、さらに以下の工程：
（ｉ）工程（ｈ）からの均一な溶液を濾過して、粒状物を除去する工程；
（ｊ）滅菌バイアルを用意し、このバイアルに所定量の濾過溶液を分配する工程；及び
（ｋ）前記滅菌バイアルを滅菌シールで密封する工程、
又は以下の工程：
（ｃ１）溶媒の２５〜９０％を、待機容器に移す工程；及び
（ｈ１）待機容器の内容物で、第２の調合容器をすすぎ、次いで第２の調合容器の内容物を再び第１の調合容器へ移す工程
を含んでいてもよい。
前記処方物は、有効成分として、有効量の高親油性カンプトテシン誘導体を含有し、典型的には、固形腫瘍の治療に用いられる。前記有効成分は、下記の溶液に対して溶解する。
ａ．１０〜２０重量％の１種又は２種以上の溶媒；
ｂ．５〜２５重量％の非イオン性界面活性剤；
ｃ．１〜１０重量％の低分子量アルコール；
ｄ．５０〜８０重量％の低分子量ポリエチレングリコール；及び
ｅ．０．１〜２．０重量％の薬学的に許容可能な酸。