【手続補正書】
【提出日】平成20年8月26日(2008.8.26)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
１種又はそれ以上の難水溶性活性薬剤を含む、１種又はそれ以上の呼吸可能凝集物を含む吸入可能組成物であって、活性薬剤の少なくとも１種が、少なくとも０．２５μｇ／ｇ（肺組織）の最大肺濃度（Ｃmax）に到達し、そしてそのような濃度に、肺に付与された後、少なくとも１時間の間、維持される組成物。
【請求項２】
活性薬剤が、前記濃度に、肺に付与された後、少なくとも２時間の間、維持滞留される請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
活性薬剤が少なくとも０．５μｇ／ｇ（肺組織）のＣmaxに到達する請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
呼吸可能凝集物が１μｍ〜５μｍの質量中央空気力学的直径を有する小滴を含む請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
呼吸可能凝集物（乾燥）が０％〜８０％の孔度を有する請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
呼吸可能凝集物が０．１ｇ／ｍＬ〜５ｇ／ｍＬの密度を有する請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
活性薬剤が抗真菌剤を含む請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
抗真菌剤がアゾール及びアリルアミンからなる群から選択される請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
抗真菌剤がナタマイシン、フルシトシン、ミコナゾール、フルコナゾール、イトラコナゾール、クロトリマゾール、エコナゾール、ミコナゾール、ラブコナゾール、オキシコナゾール、スルコナゾール、テルコナゾール、チオコナゾール、フェンチコナゾール、ビフォナゾール、オキシコナゾール、ケトコナゾール、イソコナゾール、トルナフテート、アモロルフィン、テルビナフィン、ボリコナゾル、ポサコナゾル又はその薬理学的に許容される有機及び無機塩若しくは金属錯体又はこれらの混合物である請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
抗真菌剤がイトラコナゾールである請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
有効成分を溶解剤と混合する工程、
有効成分−溶解剤混合物を、極低温液体のレベル又はそれ以下に配置された断熱ノズルを通して、スプレーする工程を含んでなり、呼吸可能凝集物が、活性薬剤を、少なくとも０．５μｇ／ｇのＣmaxで肺に付与し、そして活性薬剤が、肺内に、少なくとも２時間維持滞留する１種又はそれ以上の呼吸可能凝集物の製造方法。
【請求項１２】
活性薬剤がナタマイシン、フルシトシン、ミコナゾール、フルコナゾール、イトラコナゾール、クロトリマゾール、エコナゾール、ミコナゾール、ラブコナゾール、オキシコナゾール、スルコナゾール、テルコナゾール、チオコナゾール、フェンチコナゾール、ビフォナゾール、オキシコナゾール、ケトコナゾール、イソコナゾール、トルナフテート、アモロルフィン、テルビナフィン、ボリコナゾル、ポサコナゾル並びにその薬理学的に許容される有機及び無機塩若しくは金属錯体又はこれらの混合物からなる群から選択された抗真菌剤である請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
１種又はそれ以上の呼吸可能凝集物の製造方法であって、
薬剤を少なくとも１種の有機溶媒中に溶解して、薬剤／有機混合物を形成する工程、
この薬剤／有機混合物を、微粉化デバイスを介して水溶液の中にスプレーする工程を含んでなり、少なくとも１種の粒子安定剤が、水溶液、薬剤／有機混合物又は水溶液と薬剤／有機混合物との両方の中に最初から存在し、そして薬剤／有機混合物を水溶液の液体レベルよりも下でスプレーし、そして
同時に、有機溶媒を水溶液の存在下に蒸発させて、薬剤粒子の水性懸濁液を形成し、それによって、有機溶媒が蒸発するときに、薬剤粒子を安定剤で被覆し、呼吸可能凝集物が、活性薬剤を、少なくとも０．５μｇ／ｇのＣmaxで肺に供給し、そして活性薬剤が、肺内に、少なくとも２時間維持滞留したままである方法。
【請求項１４】
活性薬剤がナタマイシン、フルシトシン、ミコナゾール、フルコナゾール、イトラコナゾール、クロトリマゾール、エコナゾール、ミコナゾール、ラブコナゾール、オキシコナゾール、スルコナゾール、テルコナゾール、チオコナゾール、フェンチコナゾール、ビフォナゾール、オキシコナゾール、ケトコナゾール、イソコナゾール、トルナフテート、アモロルフィン、テルビナフィン、ボリコナゾル、ポサコナゾル並びにその薬理学的に許容される有機及び無機塩若しくは金属錯体又はこれらの混合物からなる群から選択された抗真菌剤である請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
混合ゾーンを通して抗溶媒を再循環させる工程、
薬剤物質を溶媒中に溶解して溶液を形成する工程、
この溶液を混合ゾーンに添加して、抗溶媒中の粒子スラリーを形成する工程、そして
この粒子スラリーの少なくとも一部を混合ゾーンを通して戻して再循環させる工程
を含んでなり、呼吸可能凝集物が、活性薬剤を、少なくとも０．５μｇ／ｇのＣmaxで肺に供給し、そして活性薬剤を、肺内に、少なくとも２時間維持滞留させる１種又はそれ以上の呼吸可能凝集物の製造方法。
【請求項１６】
活性薬剤がナタマイシン、フルシトシン、ミコナゾール、フルコナゾール、イトラコナゾール、クロトリマゾール、エコナゾール、ミコナゾール、ラブコナゾール、オキシコナゾール、スルコナゾール、テルコナゾール、チオコナゾール、フェンチコナゾール、ビフォナゾール、オキシコナゾール、ケトコナゾール、イソコナゾール、トルナフテート、アモロルフィン、テルビナフィン、ボリコナゾル、ポサコナゾル並びにその薬理学的に許容される有機及び無機塩若しくは金属錯体又はこれらの混合物からなる群から選択された抗真菌剤である請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
難水溶性薬剤物質及び少なくとも１種の凍結可能な有機溶媒を含む溶液を、冷表面と接触させて、溶液を凍結させる工程並びに
有機溶媒を除去する工程を含んでなり、呼吸可能凝集物が、活性薬剤を、少なくとも０．５μｇ／ｇのＣmaxで肺に供給し、そして活性薬剤が、肺内に、少なくとも２時間維持滞留させる１種又はそれ以上の呼吸可能凝集物の製造方法。
【請求項１８】
活性薬剤が抗真菌剤を含む請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
活性薬剤がナタマイシン、フルシトシン、ミコナゾール、フルコナゾール、イトラコナゾール、クロトリマゾール、エコナゾール、ミコナゾール、ラブコナゾール、オキシコナゾール、スルコナゾール、テルコナゾール、チオコナゾール、フェンチコナゾール、ビフォナゾール、オキシコナゾール、ケトコナゾール、イソコナゾール、トルナフテート、アモロルフィン、テルビナフィン、ボリコナゾル、ポサコナゾル並びにその薬理学的に許容される有機及び無機塩若しくは金属錯体又はこれらの混合物からなる群から選択された抗真菌剤である請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
呼吸可能な粒子の上又は周りに配置された、肺への供給のために適した、難水溶性活性薬剤及び薬剤的に許容される賦形剤を含む、少なくとも１種の粒子を含んでなり、活性薬剤が、少なくとも０．５μｇ／ｇ（肺組織）の最大肺濃度を達成し、そしてこの最大肺濃度を少なくとも２時間維持する、真菌性疾患の症状を改善する薬剤配合物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１１】
実施例３６
肺投薬により投与されたＩＴＺのマクロファージ吸収
細胞（気道マクロファージ）を肺から回収し、薬剤抽出に付し、そしてマクロファージ中に存在するＩＴＺの確認のために、質量分光法によって分析した。日１、３、８及び１２で採ったサンプルは、全て、ＩＴＺの存在を示した。
以下に本発明の態様を記載する。
態様１．１種又はそれ以上の難水溶性活性薬剤を含む、１種又はそれ以上の呼吸可能凝集物を含む吸入可能組成物であって、活性薬剤の少なくとも１種が、少なくとも約０．２５μｇ／ｇ（肺組織）の最大肺濃度（Ｃmax）に到達し、そしてそのような濃度に、肺に付与された後、少なくとも１時間の間、維持される組成物。
態様２．活性薬剤が、前記濃度に、肺に付与された後、少なくとも２時間の間、維持滞留される態様１に記載の組成物。
態様３．活性薬剤が少なくとも約０．５μｇ／ｇ（肺組織）のＣmaxに到達する態様１に記載の組成物。
態様４．呼吸可能凝集物が約１μｍ〜約５μｍの質量中央空気力学的直径を有する小滴を含む態様１に記載の組成物。
態様５．呼吸可能凝集物（乾燥）が約０％〜約８０％の孔度を有する態様１に記載の組成物。
態様６．呼吸可能凝集物が約０．１ｇ／ｍＬ〜約５ｇ／ｍＬの密度を有する態様１に記載の組成物。
態様７．活性薬剤が抗真菌剤を含む態様１に記載の組成物。
態様８．抗真菌剤がアゾール及びアリルアミンからなる群から選択される態様７に記載の組成物。
態様９．抗真菌剤がナタマイシン、フルシトシン、ミコナゾール、フルコナゾール、イトラコナゾール、クロトリマゾール、エコナゾール、ミコナゾール、ラブコナゾール、オキシコナゾール、スルコナゾール、テルコナゾール、チオコナゾール、フェンチコナゾール、ビフォナゾール、オキシコナゾール、ケトコナゾール、イソコナゾール、トルナフテート、アモロルフィン、テルビナフィン、ボリコナゾル、ポサコナゾル又はその薬理学的に許容される有機及び無機塩若しくは金属錯体又はこれらの混合物である態様８に記載の組成物。
態様１０．抗真菌剤がイトラコナゾールである態様９に記載の組成物。
態様１１．有効成分を溶解剤と混合する工程、
有効成分−溶解剤混合物を、極低温液体のレベル又はそれ以下に配置された断熱ノズルを通して、スプレーする工程を含んでなり、呼吸可能凝集物が、活性薬剤を、少なくとも約０．５μｇ／ｇのＣmaxで肺に付与し、そして活性薬剤が、肺内に、少なくとも約２時間維持滞留する１種又はそれ以上の呼吸可能凝集物の製造方法。
態様１２．活性薬剤がナタマイシン、フルシトシン、ミコナゾール、フルコナゾール、イトラコナゾール、クロトリマゾール、エコナゾール、ミコナゾール、ラブコナゾール、オキシコナゾール、スルコナゾール、テルコナゾール、チオコナゾール、フェンチコナゾール、ビフォナゾール、オキシコナゾール、ケトコナゾール、イソコナゾール、トルナフテート、アモロルフィン、テルビナフィン、ボリコナゾル、ポサコナゾル並びにその薬理学的に許容される有機及び無機塩若しくは金属錯体又はこれらの混合物からなる群から選択された抗真菌剤である態様１１に記載の方法。
態様１３．１種又はそれ以上の呼吸可能凝集物の製造方法であって、
薬剤を少なくとも１種の有機溶媒中に溶解して、薬剤／有機混合物を形成する工程、
この薬剤／有機混合物を、微粉化デバイスを介して水溶液の中にスプレーする工程を含んでなり、少なくとも１種の粒子安定剤が、水溶液、薬剤／有機混合物又は水溶液と薬剤／有機混合物との両方の中に最初から存在し、そして薬剤／有機混合物を水溶液の液体レベルよりも下でスプレーし、そして
同時に、有機溶媒を水溶液の存在下に蒸発させて、薬剤粒子の水性懸濁液を形成し、それによって、有機溶媒が蒸発するときに、薬剤粒子を安定剤で被覆し、呼吸可能凝集物が、活性薬剤を、少なくとも約０．５μｇ／ｇのＣmaxで肺に供給し、そして活性薬剤が、肺内に、少なくとも約２時間維持滞留したままである方法。
態様１４．活性薬剤がナタマイシン、フルシトシン、ミコナゾール、フルコナゾール、イトラコナゾール、クロトリマゾール、エコナゾール、ミコナゾール、ラブコナゾール、オキシコナゾール、スルコナゾール、テルコナゾール、チオコナゾール、フェンチコナゾール、ビフォナゾール、オキシコナゾール、ケトコナゾール、イソコナゾール、トルナフテート、アモロルフィン、テルビナフィン、ボリコナゾル、ポサコナゾル並びにその薬理学的に許容される有機及び無機塩若しくは金属錯体又はこれらの混合物からなる群から選択された抗真菌剤である態様１３に記載の方法。
態様１５．混合ゾーンを通して抗溶媒を再循環させる工程、
薬剤物質を溶媒中に溶解して溶液を形成する工程、
この溶液を混合ゾーンに添加して、抗溶媒中の粒子スラリーを形成する工程、そして
この粒子スラリーの少なくとも一部を混合ゾーンを通して戻して再循環させる工程
を含んでなり、呼吸可能凝集物が、活性薬剤を、少なくとも約０．５μｇ／ｇのＣmaxで肺に供給し、そして活性薬剤を、肺内に、少なくとも約２時間維持滞留させる１種又はそれ以上の呼吸可能凝集物の製造方法。
態様１６．活性薬剤がナタマイシン、フルシトシン、ミコナゾール、フルコナゾール、イトラコナゾール、クロトリマゾール、エコナゾール、ミコナゾール、ラブコナゾール、オキシコナゾール、スルコナゾール、テルコナゾール、チオコナゾール、フェンチコナゾール、ビフォナゾール、オキシコナゾール、ケトコナゾール、イソコナゾール、トルナフテート、アモロルフィン、テルビナフィン、ボリコナゾル、ポサコナゾル並びにその薬理学的に許容される有機及び無機塩若しくは金属錯体又はこれらの混合物からなる群から選択された抗真菌剤である態様１５に記載の方法。
態様１７．難水溶性薬剤物質及び少なくとも１種の凍結可能な有機溶媒を含む溶液を、冷表面と接触させて、溶液を凍結させる工程並びに
有機溶媒を除去する工程を含んでなり、呼吸可能凝集物が、活性薬剤を、少なくとも約０．５μｇ／ｇのＣmaxで肺に供給し、そして活性薬剤が、肺内に、少なくとも約２時間維持滞留させる１種又はそれ以上の呼吸可能凝集物の製造方法。
態様１８．活性薬剤が抗真菌剤を含む態様１７に記載の方法。
態様１９．活性薬剤がナタマイシン、フルシトシン、ミコナゾール、フルコナゾール、イトラコナゾール、クロトリマゾール、エコナゾール、ミコナゾール、ラブコナゾール、オキシコナゾール、スルコナゾール、テルコナゾール、チオコナゾール、フェンチコナゾール、ビフォナゾール、オキシコナゾール、ケトコナゾール、イソコナゾール、トルナフテート、アモロルフィン、テルビナフィン、ボリコナゾル、ポサコナゾル並びにその薬理学的に許容される有機及び無機塩若しくは金属錯体又はこれらの混合物からなる群から選択された抗真菌剤である態様１８に記載の方法。
態様２０．活性薬剤が、少なくとも約０．５μｇ／ｇの肺内のＣmaxに到達し、そして少なくとも２時間このような濃度レベルを維持するような有効量の、難水溶性活性薬剤を含有する呼吸可能凝集物を投薬する工程を含んでなる呼吸器感染疾患の治療方法。
態様２１．活性薬剤が抗真菌剤である態様２０に記載の方法。
態様２２．抗真菌薬がナタマイシン、フルシトシン、ミコナゾール、フルコナゾール、イトラコナゾール、クロトリマゾール、エコナゾール、ミコナゾール、ラブコナゾール、オキシコナゾール、スルコナゾール、テルコナゾール、チオコナゾール、フェンチコナゾール、ビフォナゾール、オキシコナゾール、ケトコナゾール、イソコナゾール、トルナフテート、アモロルフィン、テルビナフィン、ボリコナゾル、ポサコナゾル又はその薬理学的に許容される有機及び無機塩若しくは金属錯体又はこれらの混合物である態様２１に記載の方法。
態様２３．活性薬剤がイトラコナゾールである態様２２に記載の方法。
態様２４．呼吸可能な粒子の上又は周りに配置された、肺への供給のために適した、難水溶性活性薬剤及び薬剤的に許容される賦形剤を含む、少なくとも１種の粒子を含んでなり、活性薬剤が、少なくとも約０．５μｇ／ｇ（肺組織）の最大肺濃度を達成し、そしてこの最大肺濃度を少なくとも約２時間維持する、真菌性疾患の症状を改善する薬剤配合物。
態様２５．患者に、理学的に有効量の、患者の真菌性疾患を治療するために有効な少なくとも１種の難水溶性抗真菌剤（この抗真菌剤は、ナタマイシン、フルシトシン、ミコナゾール、フルコナゾール、イトラコナゾール、クロトリマゾール、エコナゾール、ミコナゾール、ラブコナゾール、オキシコナゾール、スルコナゾール、テルコナゾール、チオコナゾール、フェンチコナゾール、ビフォナゾール、オキシコナゾール、ケトコナゾール、イソコナゾール、トルナフテート、アモロルフィン、テルビナフィン、ボリコナゾル、ポサコナゾル並びにその薬理学的に許容される有機及び無機塩若しくは金属錯体又はこれらの混合物からなる群から選択される）を、理学的に許容される希釈剤又は担体との混合物で投薬することを含んでなり、抗真菌剤が、少なくとも約０．５μｇ／ｇ（組織）の肺濃度を達成し、そしてこの最大肺濃度を少なくとも約２時間維持する真菌性疾患の治療が必要な患者の真菌性疾患の治療方法。