【手続補正書】
【提出日】令和1年7月19日(2019.7.19)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｍｄｍ２阻害剤の毒性学的作用を判定するための安全性バイオマーカーとしてのＧＤＦ−１５の使用。
【請求項２】
対象におけるＭｄｍ２阻害剤の毒性学的作用を判定するためのデータを得る方法であって、
（ｉ）前記Ｍｄｍ２阻害剤の投与前に前記対象から得られる投与前生物学的試料を準備するステップ、
（ｉｉ）前記投与前試料におけるＧＤＦ−１５の発現を測定するステップ、
（ｉｉｉ）ある用量の前記Ｍｄｍ２阻害剤が投与された対象から得られる投与後生物学的試料を準備するステップ、
（ｉｖ）前記投与後試料におけるＧＤＦ−１５の発現を測定するステップ、
（ｖ）前記投与前試料におけるＧＤＦ−１５の発現を前記投与後試料におけるＧＤＦ−１５の発現のレベルと比較するステップ
を含む方法。
【請求項３】
前記対象において、前記用量の前記Ｍｄｍ２阻害剤の連続投与に応答して血小板減少症を発症する可能性が決定される、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記投与前試料と比較した前記投与後試料におけるＧＤＦ−１５発現の増加が５０％未満であることが、患者における、前記用量の前記Ｍｄｍ２阻害剤の前記連続投与に応答して血小板減少症を発症する可能性の減少の指標である、請求項２から３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
前記投与前試料と比較した前記投与後試料におけるＧＤＦ−１５発現の増加が少なくとも２５％であることが、患者における、前記用量の前記Ｍｄｍ２阻害剤の前記連続投与に応答して血小板減少症を発症する可能性の増加の指標である、請求項２から４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
対象におけるがんの処置における使用のためのＭｄｍ２阻害剤であって、
（ｉ）ある用量の前記Ｍｄｍ２阻害剤が前記対象に投与される前に、前記対象から得られる投与前生物学的試料におけるＧＤＦ−１５発現を測定するステップ、
（ｉｉ）ある用量の前記Ｍｄｍ２阻害剤を前記対象に投与した後に、前記対象から得られる投与後生物学的試料における前記ＧＤＦ−１５発現を測定するステップ、
（ｉｉｉ）前記投与前試料における前記ＧＤＦ−１５発現を前記投与後試料における前記ＧＤＦ−１５発現と比較するステップ、および
（ｉｖ）前記投与後試料における前記ＧＤＦ−１５発現が、前記投与前試料における前記ＧＤＦ−１５発現と比較して少なくとも２５％高い場合に、前記対象の前記処置を変更するステップ、または
（ｖ）前記投与後試料におけるＧＤＦ−１５発現のレベルが、前記投与前試料における前記ＧＤＦ−１５発現と比較して５０％未満の高さである場合に、前記対象への前記Ｍｄｍ２阻害剤の投与レジメンに対する変更を加えないステップ
を含む前記処置における使用のためのＭｄｍ２阻害剤。
【請求項７】
前記処置の前記変更が、前記対象への前記Ｍｄｍ２阻害剤の前記投与レジメンの変更および／または血小板への前記Ｍｄｍ２阻害剤の作用を低減させるための手段を施すことを含む、請求項６に記載のＭｄｍ２阻害剤。
【請求項８】
前記処置の前記変更が、前記Ｍｄｍ２阻害剤の用量の低減、および／または前記Ｍｄｍ２阻害剤の投与頻度の低減を含む、請求項６または請求項７に記載のＭｄｍ２阻害剤。
【請求項９】
血小板に対する前記Ｍｄｍ２阻害剤の作用を低減させる手段が、血小板輸注および／またはトロンボポエチンの投与、および／またはトロンボポエチン受容体アゴニストの投与を含む、請求項６または請求項８に記載のＭｄｍ２阻害剤。
【請求項１０】
血小板に対する前記Ｍｄｍ２阻害剤の作用を低減させる手段がトロンボポエチン受容体アゴニストの投与を含み、前記トロンボポエチン受容体アゴニストがエルトロンボパグである、請求項６から９のいずれか一項に記載のＭｄｍ２阻害剤。
【請求項１１】
前記処置の前記変更が、前記Ｍｄｍ２阻害剤を用いる前記処置の中止を含む、請求項６から１０のいずれか一項に記載のがんの処置における使用のためのＭｄｍ２阻害剤。
【請求項１２】
前記処置の変更が休薬日を含む、請求項６から１０のいずれか一項に記載のがんの処置における使用のためのＭｄｍ２阻害剤。
【請求項１３】
前記投与後試料が、前記Ｍｄｍ２阻害剤の投与の約３０分後から約２４時間後までの時間枠内に得られる、請求項２から５のいずれか一項に記載の方法または請求項６から１２のいずれか一項に記載のＭｄｍ２阻害剤。
【請求項１４】
前記投与後試料が、前記Ｍｄｍ２阻害剤の投与の約３０分後に得られる、請求項１３の方法または請求項１２のＭｄｍ２阻害剤。
【請求項１５】
前記投与後試料が、前記Ｍｄｍ２阻害剤の投与の約３時間後に得られる、請求項１４に記載の方法または請求項１３に記載のＭｄｍ２阻害剤。
【請求項１６】
前記投与後試料が、前記Ｍｄｍ２阻害剤の投与の約６時間後に得られる、請求項１４に記載の方法または請求項１３に記載のＭｄｍ２阻害剤。
【請求項１７】
前記投与後試料が、前記Ｍｄｍ２阻害剤の投与の約１２時間後に得られる、請求項１４に記載の方法または請求項１３に記載のＭｄｍ２阻害剤。
【請求項１８】
前記ＧＤＦ−１５発現が、ＧＤＦ−１５遺伝子転写を測定することによってアッセイされる、請求項２から５、１３から１７のいずれか一項に記載の方法または請求項６から１７のいずれか一項に記載のＭｄｍ２阻害剤。
【請求項１９】
前記ＧＤＦ−１５遺伝子発現が、ＧＤＦ−１５をコードする核酸の領域に特異的にハイブリダイズするオリゴヌクレオチドプローブによってアッセイされる、請求項１８に記載の方法または請求項１８に記載のＭｄｍ２阻害剤。
【請求項２０】
前記ＧＤＦ−１５発現が、生物学的試料におけるＧＤＦ−１５タンパク質レベルの測定によってアッセイされる、請求項２から５、１３から１７のいずれか一項に記載の方法または請求項６から１７のいずれか一項に記載のＭｄｍ２阻害剤。
【請求項２１】
前記ＧＤＦ−１５タンパク質レベルが、ＧＤＦ−１５タンパク質に結合する抗体によってアッセイされる、請求項２０に記載の方法または請求項２０に記載のＭｄｍ２阻害剤。
【請求項２２】
前記生物学的試料が、血液、血漿、血清または尿である、請求項２０から２１のいずれか一項に記載の方法または請求項１８から１９のいずれか一項に記載のＭｄｍ２阻害剤。
【請求項２３】
前記生物学的試料が血液である、請求項２０から２１のいずれか一項に記載の方法または請求項２０から２１のいずれか一項に記載のＭｄｍ２阻害剤。
【請求項２４】
前記投与前試料におけるＧＤＦ−１５発現と比較した前記投与後試料におけるＧＤＦ−１５発現の増加が少なくとも７５％、１００％または１５０％であることが、血小板減少症を発症する可能性の増加の指標である、請求項２から５、１３から２３のいずれか一項に記載の方法または請求項６から２３のいずれか一項に記載のＭｄｍ２阻害剤。
【請求項２５】
がんを有する患者が、ある用量のＭｄｍ２阻害剤を用いる処置に応答して血小板減少症を発症する可能性を予測する際に使用するためのキットであって、
（ｉ）ＧＤＦ−１５発現を検出することができる少なくとも１つのプローブ、および
（ｉｉ）前記ＧＤＦ−１５発現について、前記患者から得られる生物学的試料をアッセイするために前記プローブを使用するための使用説明書であって、
（ａ）前記患者への前記用量の前記Ｍｄｍ２阻害剤の投与後のＧＤＦ−１５発現の増加が少なくとも２５％であることが、前記患者における、前記用量の前記Ｍｄｍ２阻害剤を用いる連続処置に応答して血小板減少症を発症する可能性の増加の指標であり、
（ｂ）前記患者への前記用量の前記Ｍｄｍ２阻害剤の投与後のＧＤＦ−１５発現の増加が５０％未満であることが、前記患者における、前記用量の前記Ｍｄｍ２阻害剤を用いる前記処置に応答して血小板減少症を発症する可能性の減少の指標である、使用説明書
を含むキット。
【請求項２６】
がんを有する患者を処置する際に使用するためのキットであって、
（ｉ）治療有効量のＭｄｍ２阻害剤、
（ｉｉ）ＧＤＦ−１５発現を検出することができる少なくとも１つのプローブ、
（ｉｉｉ）前記ＧＤＦ−１５発現に対する前記患者から得られた生物学的試料をアッセイするために前記プローブを使用するための使用説明書、および
（ｉｖ）前記治療有効量の前記Ｍｄｍ２阻害剤が前記患者に投与された後に前記患者から得られる前記生物学的試料が、前記患者から得られる投与前試料におけるＧＤＦ−１５発現のレベルと比較して少なくとも２５％増加したＧＤＦ−１５発現を有する場合、前記患者に手段を適用するための使用説明書
を含むキット。
【請求項２７】
前記プローブが、ＧＤＦ−１５をコードする核酸の領域に特異的にハイブリダイズするオリゴヌクレオチド、またはＧＤＦ−１５タンパク質に結合する抗体である、請求項２５から２６のいずれか一項に記載のキット。
【請求項２８】
Ｍｄｍ２阻害剤が、
（Ｓ）−１−（４−クロロ−フェニル）−７−イソプロポキシ−６−メトキシ−２−（４−｛メチル−［４−（３−オキソ−ピペラジン−１−イル）−ｔｒａｎｓ−シクロヘキシルメチル］−アミノ｝−フェニル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−３−オン；
（Ｓ）−１−（４−クロロ−フェニル）−７−イソプロポキシ−６−メトキシ−２−（４−｛メチル−［４−（４−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−イル）−ｔｒａｎｓ−シクロヘキシルメチル］−アミノ｝−フェニル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−３−オン；
（Ｓ）−１−（４−クロロ−フェニル）−７−イソプロポキシ−６−メトキシ−２−（６−｛メチル−［４−（４−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−イル）−ｔｒａｎｓ−シクロヘキシルメチル］−アミノ｝−ピリジン−３−イル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−３−オン；
（Ｓ）−１−（４−クロロ−フェニル）−７−イソプロポキシ−６−メトキシ−２−（６−｛メチル−［４−（３−メチル−４−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−ｔｒａｎｓ−シクロヘキシルメチル］−アミノ｝−ピリジン−３−イル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−３−オン；
（Ｓ）−１−（４−クロロ−フェニル）−７−イソプロポキシ−６−メトキシ−２−（５−｛メチル−［４−（３−メチル−４−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−ｔｒａｎｓ−シクロヘキシルメチル］−アミノ｝−ピラジン−２−イル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−３−オン；
１−（４−クロロ−フェニル）−７−イソプロポキシ−６−メトキシ−２−（４−｛メチル−［４−（４−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−イル）−ｔｒａｎｓ−シクロヘキシルメチル］−アミノ｝−フェニル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−３−オン；
（Ｓ）−５−（５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−６−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−オン；
４−［（Ｓ）−５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−３−イソプロピル−６−オキソ−３，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−イル］−ベンゾニトリル；
（Ｓ）−５−（５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−６−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−オン；
（Ｓ）−５−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−１−（（Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン；
【化１】
2018523824.tif 000001
および
（Ｓ）−５−（５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−６−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジメトキシ−ｄ６−ピリミジン−５−イル）−１−（（Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン；または前記いずれかの薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項１に記載の使用、または請求項２から５、もしくは１２から２４のいずれか一項に記載の方法、または請求項６から２４のいずれか一項に記載の使用のためのＭｄｍ２阻害剤、または請求項２５から２７のいずれか一項に記載のキット。
【請求項２９】
Ｍｄｍ２阻害剤が、（Ｓ）−５−（５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−６−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−オン、またはその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の使用、または請求項２から５、もしくは１２から２４のいずれか一項に記載の方法、または請求項６から２４のいずれか一項に記載の使用のためのＭｄｍ２阻害剤、または請求項２５から２７のいずれか一項に記載のキット。
【請求項３０】
Ｍｄｍ２阻害剤が、（Ｓ）−１−（４−クロロ−フェニル）−７−イソプロポキシ−６−メトキシ−２−（４−｛メチル−［４−（４−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−イル）−ｔｒａｎｓ−シクロヘキシルメチル］−アミノ｝−フェニル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−３−オン、またはその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の使用、または請求項２から５、もしくは１２から２４のいずれか一項に記載の方法、または請求項６から２４のいずれか一項に記載のＭｄｍ２阻害剤、または請求項２５から２７のいずれか一項に記載のキット。
【請求項３１】
投与後試料におけるＧＤＦ−１５発現が、投与前試料におけるＧＤＦ−１５発現と比較して、少なくとも２５％高い対象における薬物誘発性血小板減少症の予防または処置にお
ける使用のための、トロンボポエチン受容体アゴニストを含む医薬であって、
前記「投与前試料におけるＧＤＦ−１５発現」が、薬物誘発性血小板減少症の発症を引き起こし得るある用量の薬物が前記対象に投与される前に、前記対象から得られる投与前生物学的試料において測定されたＧＤＦ−１５発現であり、
前記「投与後試料におけるＧＤＦ−１５発現」が、薬物誘発性血小板減少症の発症を引き起こし得るある用量の前記薬物が前記対象に投与された後に、前記対象から得られる投与後生物学的試料において測定されたＧＤＦ−１５発現である、医薬。
【請求項３２】
薬物誘発性血小板減少症の発症を引き起こし得る前記薬物が、Ｍｄｍ２阻害剤である、請求項３１に記載の医薬。
【請求項３３】
Ｍｄｍ２阻害剤およびトロンボポエチン受容体アゴニストの組合せ物。
【請求項３４】
医学的使用のための請求項３３に記載の組合せ物。
【請求項３５】
がんの処置および薬物誘発性血小板減少症の予防または処置における使用のための、請求項３３に記載の組合せ物。
【請求項３６】
前記トロンボポエチン受容体アゴニストが、エルトロンボパグである、請求項３１から３５のいずれか一項に記載の医薬または組合せ物。
【請求項３７】
Ｍｄｍ２阻害剤が、（Ｓ）−５−（５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−６−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−オン、またはその薬学的に許容される塩である、請求項３１から３６のいずれか一項に記載の医薬または組合せ物。
【請求項３８】
Ｍｄｍ２阻害剤が、（Ｓ）−１−（４−クロロ−フェニル）−７−イソプロポキシ−６−メトキシ−２−（４−｛メチル−［４−（４−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−イル）−ｔｒａｎｓ−シクロヘキシルメチル］−アミノ｝−フェニル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−３−オン、またはその薬学的に許容される塩である、請求項３１から３６のいずれか一項に記載の医薬または組合せ物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０５】
これにより、バイオマーカーＧＤＦ−１５の増加が、式Ｉの化合物を用いた処置の間の血小板および好中球数の減少と相関することが実証される。この相関関係は、式Ｉの化合物の最初の投与の２４時間後に決定されたＧＤＦ−１５のＣ１Ｄ１値に対して既に実測された（図７および図８の左のグラフを参照のこと）。したがって、Ｍｄｍ２阻害剤を用いる処置の初期相におけるＧＤＦ−１５値の増加は、前記処置の間の血小板および好中球数の減少を示す。
本発明は次の実施態様を含む。
［１］
Ｍｄｍ２阻害剤の毒性学的作用を判定するための安全性バイオマーカーとしてのＧＤＦ−１５の使用。
［２］
ｉｎ  ｖｉｖｏで、対象におけるＭｄｍ２阻害剤の毒性学的作用を判定するためのｅｘ
ｖｉｖｏ方法であって、
（ｉ）前記Ｍｄｍ２阻害剤の投与前に前記対象から得られる投与前生物学的試料を準備するステップ、
（ｉｉ）前記投与前試料におけるＧＤＦ−１５の発現を測定するステップ、
（ｉｉｉ）ある用量の前記Ｍｄｍ２阻害剤を前記対象に投与するステップ、
（ｉｖ）前記Ｍｄｍ２阻害剤の前記投与後に前記対象から得られる投与後生物学的試料を準備するステップ、
（ｖ）前記投与後試料におけるＧＤＦ−１５の発現を測定するステップ、
（ｖｉ）前記投与前試料におけるＧＤＦ−１５の発現を前記投与後試料におけるＧＤＦ−１５の発現のレベルと比較するステップ
を含む方法。
［３］
前記用量の前記Ｍｄｍ２阻害剤の連続投与に応答して前記対象において血小板減少症を発症する可能性が決定される、上記［２］に記載の方法。
［４］
前記投与前試料と比較した前記投与後試料におけるＧＤＦ−１５発現の５０％未満の増加、より好ましくは２５％未満の増加が、患者が、前記用量の前記Ｍｄｍ２阻害剤の前記連続投与に応答して血小板減少症を発症する可能性の減少の指標である、上記［２］から［３］のいずれかに記載の方法。
［５］
前記投与前試料と比較した前記投与後試料におけるＧＤＦ−１５発現の少なくとも２５％の増加、より好ましくは５０％の増加が、患者が、前記用量の前記Ｍｄｍ２阻害剤の前記連続投与に応答して血小板減少症を発症する可能性の増加の指標である、上記［２］から［４］のいずれかに記載の方法。
［６］
対象におけるがんの処置における使用のためのＭｄｍ２阻害剤であって、
（ｉ）ある用量の前記Ｍｄｍ２阻害剤が前記対象に投与される前に、前記対象から得られる投与前生物学的試料におけるＧＤＦ−１５発現を測定するステップ、
（ｉｉ）ある用量の前記Ｍｄｍ２阻害剤を前記対象に投与した後に、前記対象から得られる投与後生物学的試料における前記ＧＤＦ−１５発現を測定するステップ、
（ｉｉｉ）前記投与前試料における前記ＧＤＦ−１５発現を前記投与後試料における前記ＧＤＦ−１５発現と比較するステップ、および
（ｉｖ）前記投与後試料における前記ＧＤＦ−１５発現が、前記投与前試料における前記ＧＤＦ−１５発現と比較して少なくとも２５％、好ましくは少なくとも５０％高い場合に、前記対象の前記処置を変更するステップ、または
（ｖ）前記投与後試料におけるＧＤＦ−１５発現のレベルが、前記投与前試料における前記ＧＤＦ−１５発現と比較して５０％未満、好ましくは２５％未満高い場合に、前記対象への前記Ｍｄｍ２阻害剤の投与レジメンに対する変更を加えないステップ
を含む前記処置における使用のためのＭｄｍ２阻害剤。
［７］
前記処置の前記変更が、前記対象への前記Ｍｄｍ２阻害剤の前記投与レジメンの変更および／または血小板への前記Ｍｄｍ２阻害剤の作用を低減させるための手段を投与することを含む、上記［６］に記載のＭｄｍ２阻害剤。
［８］
前記処置の前記変更が、前記Ｍｄｍ２阻害剤の用量の低減、および／または前記Ｍｄｍ２阻害剤の投与頻度の低減を含む、上記［６］または上記［７］に記載のＭｄｍ２阻害剤。
［９］
血小板に対する前記Ｍｄｍ２阻害剤の作用を低減させる手段が、血小板輸注および／またはトロンボポエチンの投与、および／またはトロンボポエチン受容体アゴニストの投与を含み、好ましくは血小板輸注を含む、上記［６］または上記［８］に記載のＭｄｍ２阻害剤。
［１０］
血小板に対する前記Ｍｄｍ２阻害剤の作用を低減させる手段がトロンボポエチン受容体アゴニストの投与を含み、前記トロンボポエチン受容体アゴニストがエルトロンボパグである、上記［６］から［９］のいずれかに記載のＭｄｍ２阻害剤。
［１１］
前記処置の前記変更が、前記Ｍｄｍ２阻害剤を用いる前記処置の中止を含む、上記［６］から［１０］のいずれかに記載のがんの処置における使用のためのＭｄｍ２阻害剤。
［１２］
前記処置の変更が休薬日を含む、上記［６］から［１０］のいずれかに記載のがんの処置における使用のためのＭｄｍ２阻害剤。
［１３］
前記投与後試料が、前記Ｍｄｍ２阻害剤の投与の約３０分後から約２４時間後まで、好ましくは約１時間後から約１２時間後まで、約２時間後から約１２時間後まで、約３時間後から約１２時間後まで、約４時間後から約８時間後まで、約５時間後から約８時間後まで、約５時間後から約７時間後まで、約６時間後から約７時間後までの時間枠内に得られる、上記［２］から［５］のいずれかに記載の方法または上記［６］から［１２］のいずれかに記載のＭｄｍ２阻害剤。
［１４］
前記投与後試料が、前記Ｍｄｍ２阻害剤の投与の約３０分後、約１時間後、約２時間後、約３時間後、約４時間後、約５時間後、約６時間後、約７時間後、約８時間後、約１０時間後、約１２時間後、約２４時間後に得られる、上記［１３］の方法または上記［１２］のＭｄｍ２阻害剤。
［１５］
前記投与後試料が、前記Ｍｄｍ２阻害剤の投与の約３時間後に得られる、上記［１４］に記載の方法または上記［１３］に記載のＭｄｍ２阻害剤。
［１６］
前記投与後試料が、前記Ｍｄｍ２阻害剤の投与の約６時間後に得られる、上記［１４］に記載の方法または上記［１３］に記載のＭｄｍ２阻害剤。
［１７］
前記投与後試料が、前記Ｍｄｍ２阻害剤の投与の約１２時間後に得られる、上記［１４］に記載の方法または上記［１３］に記載のＭｄｍ２阻害剤。
［１８］
前記ＧＤＦ−１５発現が、ＧＤＦ−１５遺伝子転写を測定することによってアッセイされる、上記［２］から［５］、［１３］から［１７］のいずれかに記載の方法または上記［６］から［１７］のいずれかに記載のＭｄｍ２阻害剤。
［１９］
前記ＧＤＦ−１５遺伝子発現が、ＧＤＦ−１５をコードする核酸の領域に特異的にハイブリダイズするオリゴヌクレオチドプローブによってアッセイされる、上記［１８］に記載の方法または上記［１８］に記載のＭｄｍ２阻害剤。
［２０］
前記ＧＤＦ−１５発現が、生物学的試料におけるＧＤＦ−１５タンパク質レベルの測定によってアッセイされる、上記［２］から［５］、［１３］から［１７］のいずれかに記載の方法または上記［６］から［１７］のいずれかに記載のＭｄｍ２阻害剤。
［２１］
前記ＧＤＦ−１５タンパク質レベルが、ＧＤＦ−１５タンパク質に結合する抗体によってアッセイされる、上記［２０］に記載の方法または上記［２０］に記載のＭｄｍ２阻害
剤。
［２２］
前記生物学的試料が、血液、血漿、血清または尿である、上記［２０］から［２１］のいずれかに記載の方法または上記［１８］から［１９］のいずれかに記載のＭｄｍ２阻害剤。
［２３］
前記生物学的試料が血液である、上記［２０］から［２１］のいずれかに記載の方法または上記［２０］から［２１］のいずれかに記載のＭｄｍ２阻害剤。
［２４］
前記投与前試料におけるＧＤＦ−１５発現と比較した前記投与後試料におけるＧＤＦ−１５発現の少なくとも７５％、１００％または１５０％の増加が、血小板減少症を発症する可能性の増加の指標である、上記［２］から［５］、［１３］から［２３］のいずれかに記載の方法または上記［６］から［２３］のいずれかに記載のＭｄｍ２阻害剤。
［２５］
がんを有する患者が、ある用量のＭｄｍ２阻害剤を用いる処置に応答して血小板減少症を発症する可能性を予測する際に使用するためのキットであって、
（ｉ）ＧＤＦ−１５発現を検出することができる少なくとも１つのプローブ、および
（ｉｉ）前記ＧＤＦ−１５発現について、前記患者から得られる生物学的試料をアッセイするために前記プローブを使用するための使用説明書であって、
（ａ）前記患者への前記用量の前記Ｍｄｍ２阻害剤の投与後のＧＤＦ−１５発現の少なくとも２５％の増加、より好ましくは少なくとも５０％の増加が、前記患者が前記用量の前記Ｍｄｍ２阻害剤を用いる連続処置に応答して血小板減少症を発症する可能性の増加の指標であり、
（ｂ）前記患者への前記用量の前記Ｍｄｍ２阻害剤の投与後のＧＤＦ−１５発現における５０％未満の増加、より好ましくは２５％未満の増加が、前記患者が前記用量の前記Ｍｄｍ２阻害剤を用いる前記処置に応答して血小板減少症を発症する可能性の減少の指標である、使用説明書
を含むキット。
［２６］
がんを有する患者を処置する際に使用するためのキットであって、
（ｉ）治療有効量のＭｄｍ２阻害剤、
（ｉｉ）ＧＤＦ−１５発現を検出することができる少なくとも１つのプローブ、
（ｉｉｉ）前記ＧＤＦ−１５発現に対する前記患者から得られた生物学的試料をアッセイするために前記プローブを使用するための使用説明書、および
（ｉｖ）前記治療有効量の前記Ｍｄｍ２阻害剤が前記患者に投与された後に前記患者から得られる前記生物学的試料が、前記患者から得られる投与前試料におけるＧＤＦ−１５発現のレベルと比較して少なくとも２５％増加した、より好ましくは少なくとも５０％増加したＧＤＦ−１５発現を有する場合、前記患者に手段を適用するための使用説明書
を含むキット。
［２７］
前記プローブが、ＧＤＦ−１５をコードする核酸の領域に特異的にハイブリダイズするオリゴヌクレオチド、またはＧＤＦ−１５タンパク質に結合する抗体である、上記［２５］から［２６］のいずれかに記載のキット。
［２８］
Ｍｄｍ２阻害剤が、
（Ｓ）−１−（４−クロロ−フェニル）−７−イソプロポキシ−６−メトキシ−２−（４−｛メチル−［４−（３−オキソ−ピペラジン−１−イル）−ｔｒａｎｓ−シクロヘキシルメチル］−アミノ｝−フェニル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−３−オン；
（Ｓ）−１−（４−クロロ−フェニル）−７−イソプロポキシ−６−メトキシ−２−（４
−｛メチル−［４−（４−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−イル）−ｔｒａｎｓ−シクロヘキシルメチル］−アミノ｝−フェニル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−３−オン；
（Ｓ）−１−（４−クロロ−フェニル）−７−イソプロポキシ−６−メトキシ−２−（６−｛メチル−［４−（４−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−イル）−ｔｒａｎｓ−シクロヘキシルメチル］−アミノ｝−ピリジン−３−イル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−３−オン；
（Ｓ）−１−（４−クロロ−フェニル）−７−イソプロポキシ−６−メトキシ−２−（６−｛メチル−［４−（３−メチル−４−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−ｔｒａｎｓ−シクロヘキシルメチル］−アミノ｝−ピリジン−３−イル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−３−オン；
（Ｓ）−１−（４−クロロ−フェニル）−７−イソプロポキシ−６−メトキシ−２−（５−｛メチル−［４−（３−メチル−４−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−ｔｒａｎｓ−シクロヘキシルメチル］−アミノ｝−ピラジン−２−イル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−３−オン；
１−（４−クロロ−フェニル）−７−イソプロポキシ−６−メトキシ−２−（４−｛メチル−［４−（４−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−イル）−ｔｒａｎｓ−シクロヘキシルメチル］−アミノ｝−フェニル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−３−オン；
（Ｓ）−５−（５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−６−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−オン；
４−［（Ｓ）−５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−３−イソプロピル−６−オキソ−３，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−イル］−ベンゾニトリル；
（Ｓ）−５−（５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−６−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−オン；
（Ｓ）−５−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−１−（（Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン；
【化１】
2018523824.tif 000002
および
（Ｓ）−５−（５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−６−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジメトキシ−ｄ６−ピリミジン−５−イル）−１−（（Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン；または前記いずれかの薬学的に許容される塩からなる群から選択される、上記［１］に記載の使用、または上記［２］から［５］、もしくは［１２］から［２４］のいずれかに記載の方法、または上記［６］から［２４］のいずれかに記載の使用のためのＭｄｍ２阻害剤、または上記［２５］から［２７］のいずれかに記載のキット。
［２９］
Ｍｄｍ２阻害剤が、（Ｓ）−５−（５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−６−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−オン、またはその薬学的に許容される塩である、上記［１］に記載の使用、または上記［２］から［５］、もしくは［１２］から［２４］のいずれかに記載の方法、または上記［６］から［２４］のいずれかに記載の使用のためのＭｄｍ２阻害剤、または上記［２５］から［２７］のいずれかに記載のキット。
［３０］
Ｍｄｍ２阻害剤が、（Ｓ）−１−（４−クロロ−フェニル）−７−イソプロポキシ−６−メトキシ−２−（４−｛メチル−［４−（４−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−イル）−ｔｒａｎｓ−シクロヘキシルメチル］−アミノ｝−フェニル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−３−オン、またはその薬学的に許容される塩である、上記［１］に記載の使用、または上記［２］から［５］、もしくは［１２］から［２４］のいずれかに記載の方法、または上記［６］から［２４］のいずれかに記載のＭｄｍ２阻害剤、または上記［２５］から［２７］のいずれかに記載のキット。
［３１］
投与後試料におけるＧＤＦ−１５発現が、投与前試料におけるＧＤＦ−１５発現と比較して、少なくとも２５％、好ましくは少なくとも５０％高い対象における薬物誘発性血小
板減少症の予防または処置における使用のためのトロンボポエチン受容体アゴニストであって、
前記「投与前試料におけるＧＤＦ−１５発現」が、薬物誘発性血小板減少症の発症を引き起こし得るある用量の薬物が前記対象に投与される前に、前記対象から得られる投与前生物学的試料において測定されたＧＤＦ−１５発現であり、
前記「投与後試料におけるＧＤＦ−１５発現」が、薬物誘発性血小板減少症の発症を引き起こし得るある用量の前記薬物が前記対象に投与された後に、前記対象から得られる投与後生物学的試料において測定されたＧＤＦ−１５発現である、トロンボポエチン受容体アゴニスト。
［３２］
薬物誘発性血小板減少症の発症を引き起こし得る前記薬物が、Ｍｄｍ２阻害剤である、上記［３１］または［３２］に記載の使用のためのトロンボポエチン受容体アゴニスト。［３３］
Ｍｄｍ２阻害剤およびトロンボポエチン受容体アゴニストの組合せ。
［３４］
医学的使用のための上記［３３］に記載の組合せ。
［３５］
がんの処置および薬物誘発性血小板減少症の予防または処置における使用のための、上記［３３］に記載の組合せ。
［３６］
前記トロンボポエチン受容体アゴニストが、エルトロンボパグである、上記［３１］から［３５］のいずれかに記載のトロンボポエチン受容体アゴニスト、組合せ、または使用のための組合せ。
［３７］
Ｍｄｍ２阻害剤が、（Ｓ）−５−（５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−６−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−オン、またはその薬学的に許容される塩である、上記［３１］から［３６］のいずれかに記載のトロンボポエチン受容体アゴニスト、組合せ、または使用のための組合せ。
［３８］
Ｍｄｍ２阻害剤が、（Ｓ）−１−（４−クロロ−フェニル）−７−イソプロポキシ−６−メトキシ−２−（４−｛メチル−［４−（４−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−イル）−ｔｒａｎｓ−シクロヘキシルメチル］−アミノ｝−フェニル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−３−オン、またはその薬学的に許容される塩である、上記［３１］から［３６］のいずれかに記載のトロンボポエチン受容体アゴニスト、組合せ、または使用のための組合せ。