【手続補正書】
【提出日】平成20年9月8日(2008.9.8)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
スペーサーまたは架橋基に結合した３個以上のノイラミニダーゼ結合基を含んでなり、ここで、前記ノイラミニダーゼ結合基が、インフルエンザウイルス・ノイラミニダーゼの活性部位に結合し、かつ該ノイラミニダーゼによって切断されない化合物である、多量体化合物またはその医薬上許容される塩もしくは誘導体。
【請求項２】
前記ノイラミニダーゼ結合基のＩＣ５０が約１０−６Ｍ以上である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
コアまたはコアおよびスペーサーの両者を含んでなる共通の主鎖基に共有結合した、ノイラミニダーゼ結合性の３個以上のノイラミン酸（シアル酸）誘導体またはシクロペンチルもしくはシクロヘキセニルカルボン酸誘導体を含んでなる、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
ノイラミニダーゼ結合基である末端基を有するデンドリマーである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
前記デンドリマーがポリアミドアミン（ＰＡＭＡＭ）デンドリマーまたはポリリジンデンドリマーである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
式（Ｉ）で示される化合物、または医薬上許容されるその誘導体および／もしくはその異性体である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物：
【化１】
2004507564.tif 000001
｛式中、
ＸはＯまたはＣＨ２であり、
Ｒはアジド基、水酸基、所望により置換されていてもよいグアニジノ基、所望により置換されていてもよいアミノ基、所望により置換されていてもよいアミジン、または所望により置換されていてもよいイミデートであり、
Ｒ２はＣＯＣＲ３３またはＳＯ２ＣＲ３３であり、
Ｒ３はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＣ１−６アルキルから独立して選択され、
ｎは２〜１２８の整数であり、
Ｙは−Ｏ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）、−ＮＲ４、−ＮＲ４ＣＯ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ４、−Ｏ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲ４、−ＮＲ４（Ｃ＝Ｏ）Ｏ、−ＮＲ４（Ｃ＝Ｓ）Ｏ、−ＮＲ４（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ４、−ＮＲ４（Ｃ＝Ｓ）ＮＲ４、−ＮＲ４ＳＯ、−ＮＲ４ＳＯ２、−ＮＲ４ＳＯＮＲ４、または−ＮＲ４ＳＯ２ＮＲ４（ここで、Ｒ４はＨまたはＣ１−６アルキルである）であり、
ＣＧは、所望により置換されていてもよい環状、直鎖状もしくは分枝鎖状の基またはこれらの組合せから選択されるコア基であって、その主鎖が１〜２００個の原子を有し、該主鎖原子がＣ、Ｎ、ＯおよびＳから選択されるものである前記コア基であり、かつ、
Ｌは、０〜２０個の主鎖原子を有する架橋基であって、該主鎖原子および末端原子がＣ、Ｎ、ＯおよびＳから選択されるものである前記架橋基である｝。
【請求項７】
ＸがＯであり、Ｒが所望により置換されていてもよいアミノ基またはグアニジノ基であり、Ｒ３がＨ、ＦまたはＣ１−６アルキルであり、ｎが２〜７の整数であり、Ｙが−Ｏまたは−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ４（ここで、Ｒ４はＨであり、この基はＮ原子を介して架橋基Ｌと結合している）であり、かつＬが１〜１５個の主鎖原子を有する架橋基である、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒが非置換のアミノ基またはグアニジノ基であり、ｎが２または３であり、Ｙが−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ４（ここで、Ｒ４はＨであり、この基はＮ原子を介して架橋基Ｌと結合している）であり、かつＬが−ＨＮ（ＣＨ２）ｐ（ここで、ｐは２〜１０の整数である）である、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
７−カルバメート誘導体である、請求項６〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒがグアニジンであり、Ｒ２がアセチルであり、ＸがＯであり、Ｙが−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨであり、かつｎが２〜７である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
ＣＧが、Ｎ、ＯまたはＳから選択されるヘテロ原子を所望により含んでもよく、所望により置換されていてもよい直鎖または分枝炭化水素鎖、ペプチド、オリゴ糖、シクロデキストリン、ポリアミドアミン、ポリエチレンイミン、ポリアルキルおよびポリアリールエーテル、ポリアミドアルコール、カリキサレン、ポリアミノ酸、ポリエチレングリコール単位、アルキルアミドアルカン、オリゴラクテート、オリゴグリコレート、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、アリール、シクロアルキル、複素環およびヘテロアリール基（ここで、ヘテロ原子はＮおよびＯから選択される）の１以上から選択される、請求項６〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
ＣＧが、Ｎ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を所望により含んでもよく、所望により置換されていてもよい直鎖または分枝炭化水素基、ペプチド、ポリアミドアミン、ＥＤＴＡ、ポリエチレングリコール単位、カリキサレン、アリール、シクロアルキル、複素環およびヘテロアリール基の１以上から選択される、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
ＣＧが、Ｎ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を所望により含んでもよく、所望により置換されていてもよい直鎖または分枝炭化水素基、ＥＤＴＡ、アリール、シクロアルキル、複素環およびヘテロアリール基の１以上から選択される、請求項１１または１２に記載の化合物。
【請求項１４】
コア基ＣＧ、架橋基Ｌ、および／またはＹ基が、式（Ｉ）の化合物に長時間肺滞留性を付与するように選択される、請求項６〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
ＣＧが式（II）で表されるものである、請求項６に記載の化合物、またはその医薬上許容される誘導体および／もしくはその異性体：
【化２】
2004507564.tif 000002
｛式中、
ＷはＯＨ、Ｎ（Ｒ４）２または−Ｌ−Ｙ−Ｂ（ここで、Ｒ４は請求項６で定義されたとおり）から独立して選択され、
ｘは１〜１０の整数であり、
ｍは１〜４の整数であり、
Ｒ５はアリール、ヘテロアリール、環式Ｃ１-１０アルキルもしくは複素環式Ｃ１-１０アルキルから選択される環式基、または所望により置換されていてもよいＣ１-１０アルキル、Ｃ３-１０アルケニルもしくはＣ３-１０アルキニル（ここで、この鎖の１以上のＣ原子はＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子またはその組合せにより所望により置換されていてもよい）であり、
Ｌは請求項６で定義されたとおりであり、
Ｙは請求項６で定義されたとおりであり、
ＢはＨまたは式（Ｂ）で表されるものであり：
【化３】
2004507564.tif 000003
（式中、Ｘ、ＲおよびＲ２は請求項６で定義されたとおり）、
ただし、
Ｙが−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｏまたは−ＮＨ（Ｃ＝Ｓ）Ｏである場合には、ＢはＨではなく、  Ｗは１個のみＯＨまたはＮ（Ｒ４）２であってよく、Ｂは１個のみＨであってよく、ＢがＨである場合には、ＷはＯＨまたはＮ（Ｒ４）２であることはない｝。
【請求項１６】
式（III）で表されるものである、請求項６に記載の化合物：
【化４】
2004507564.tif 000004
（式中、ＣＧ、Ｌ、Ｙ、Ｘ、ＲおよびＲ２は請求項６で定義したとおり）。
【請求項１７】
分子量が約１，０００〜約１００，０００である、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
分子量が約１，０００〜約１０，０００である、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
分子量が約１，０００〜約５，０００である、請求項１７または１８に記載の化合物。
【請求項２０】
請求項６に記載の式（Ｉ）の化合物を製造する方法であって、
式（IV）の化合物：
【化５】
2004507564.tif 000005
｛式中、Ｙ＊はＣＯ２Ｈ、−ＣＯＬＧ、ＮＣＯ、−ハライド、−ＯＨ、−ＮＲ３ＣＯＬＧ、−ＯＣＯＬＧ、−ＯＣＳＬＧ、ＳＯ２ＬＧ、ＮＲ３ＳＯ２ＬＧ、ＮＲ３ＣＳＬＧ、エポキシドまたはマイケル受容体であり、かつ、ＬＧは脱離基またはその保護誘導体である｝と、
式（Ｖ）の化合物：
【化６】
2004507564.tif 000006
（式中、Ｙ＊＊はＮＨＲ３もしくはＯＨ、またはその活性化もしくは保護された誘導体である）と
をカップリングさせ、必要であれば、その後に脱保護することを含んでなる、方法。
【請求項２１】
請求項６に記載の式（Ｉ）の化合物を製造する方法であって、
式（VI）の化合物：
【化７】
2004507564.tif 000007
（式中、Ｌ＊はＬ−ＮＨＲ３、Ｌ−ＯＨ、Ｌ−ＣＯ２Ｈ、またはその保護誘導体である）を、
式（VII）の化合物：
【化８】
2004507564.tif 000008
｛式中、Ｙ＊＊＊はＤ−ＡＧまたはハロゲンであり、
ＤはＯまたはＮＲ３であり、
ＡＧはＣＯＬＧ、Ｈ、ＣＳＬＧまたはＳＯ２ＬＧであり、かつ
ＬＧは脱離基またはその保護誘導体である｝
と反応させることを含んでなる、方法。
【請求項２２】
請求項１５に記載の式（II）の化合物を製造する方法であって、
一般式（VIII）：
【化９】
2004507564.tif 000009
の化合物またはその保護誘導体と、式Ｂ−Ｙ−Ｌ−Ｈまたはその保護誘導体（式中、Ｂ、ＹおよびＬは請求項１５で定義したとおりであり、Ｈに結合しているＬ中の原子はヘテロ原子である）とをカップリングさせ、必要であれば、その後に脱保護することを含んでなる、方法。
【請求項２３】
請求項１５に記載の式（II）の化合物を製造する方法であって、
請求項２０に記載の式（Ｖ）の化合物またはその保護誘導体と、
式（XI）の化合物：
【化１０】
2004507564.tif 000010
（式中、Ｙ＊およびＬは請求項２０で定義したとおり）と
をカップリングさせ、必要であれば、その後に脱保護することを含んでなる、方法。
【請求項２４】
Ｌの末端原子が窒素である、請求項１５に記載の式（II）の化合物を製造する方法であって、
式（XII）：
【化１１】
2004507564.tif 000011
の化合物またはその保護誘導体と、請求項２１に記載の式（VII）の化合物またはその保護誘導体とをカップリングさせ、必要であれば、その後に脱保護することを含んでなる、方法。
【請求項２５】
Ｒ５が所望により置換されていてもよいアルキル基である請求項１５に記載の式（II）の化合物を製造する方法であって、
式（XIII）：
【化１２】
2004507564.tif 000012
（式中、Ｗは請求項１５で定義したとおり）の化合物またはその保護誘導体を、所望により置換されていてもよいハロゲン化アルキルと反応させ、必要であれば、その後に脱保護することを含んでなる、方法。
【請求項２６】
式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体を、１種以上の医薬上許容される担体および所望により少なくとも１種の他の治療成分および／または予防成分とともに含んでなる、医薬組成物。
【請求項２７】
他の治療成分および／または予防成分が抗感染薬である、請求項２６に記載の組成物。
【請求項２８】
抗感染薬が抗菌薬または抗ウイルス薬である、請求項２７に記載の組成物。
【請求項２９】
抗ウイルス薬がシアル酸類似体、アマンタジン、リマンタジンおよび／またはリバビリンである、請求項２８に記載の組成物。
【請求項３０】
請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物の有効量をそれを必要とする非ヒト被験体に投与する工程を含んでなる、ウイルス感染を治療および／または予防する方法。
【請求項３１】
ウイルス感染がオルソミクソウイルス感染またはパラミクソウイルス感染である、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
感染がインフルエンザＡまたはＢによって引き起こされるものである、請求項３０または３１に記載の方法。
【請求項３３】
非ヒト被験体が哺乳動物である、請求項３０〜３２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３４】
投与される化合物の量が、約０．０００１〜１００ｍｇ／体重ｋｇ／日の範囲である、請求項３０〜３３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３５】
化合物が、吸入、通気もしくは鼻腔内投与またはその組合せにより気道に投与される、請求項３０〜３４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３６】
ウイルス感染の治療および／または予防において活性治療薬として用いるための、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３７】
ウイルス感染の治療および／または予防に用いるための薬剤の製造における、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項３８】
請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物を、ウイルスを含有すると思われるサンプルと接触させる工程を含んでなる、ウイルス感染の検出方法。
【請求項３９】
ウイルス感染がオルソミクソウイルス感染またはパラミクソウイルス感染である、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
感染がインフルエンザＡまたはＢによって引き起こされるものである、請求項３８に記載の方法。
【請求項４１】
請求項２６〜２９のいずれか一項に記載の組成物を含有する吸入器。
【請求項４２】
流動性粉末として経口投与するのに適合された、請求項４１に記載の吸入器。
【請求項４３】
定量エアロゾル吸入器である、請求項４１に記載の吸入器。