(57)【要約】  代謝体の生成を抑制し、持続的に血中薬物濃度を維持できる、２−（４−エチル−１−ピペラジニル）−４−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｂ］ピリジン（化合物Ａ）の経皮投与用の製剤を提供することを目的とする。具体的には、支持体の片面に粘着剤層を形成してなるテープ製剤において、該粘着剤層が、（１）化合物Ａまたはその生理学的に許容される酸付加塩、及び（２）アクリル系粘着剤を含有する、あるいは（１）化合物Ａまたはその生理学的に許容される酸付加塩、（２）アクリル系粘着剤、及び（３）透過促進剤を含有することを特徴とするテープ製剤を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
支持体の片面に粘着剤層を形成してなるテープ製剤において、該粘着剤層が、（１）２−（４−エチル−１−ピペラジニル）−４−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｂ］ピリジン（以下、「化合物Ａ」という）またはその生理学的に許容される酸付加塩、及び（２）アクリル系粘着剤を含有することを特徴とするテープ製剤。
【請求項２】
該粘着剤層が、更に（３）透過促進剤を含有することを特徴とする請求項１に記載のテープ製剤。
【請求項３】
該粘着剤層が、化合物Ａに換算して約０．１〜約５０重量％の濃度で成分（１）を含む請求項１または２に記載のテープ製剤。
【請求項４】
アクリル系粘着剤（２）が、（メタ）アクリル酸アルキルエステルを主体とする（共）重合体及び（メタ）アクリル酸アルキルエステルと官能性モノマーとの共重合体からなる群から選ばれる少なくとも１種である請求項１〜３のいずれかに記載のテープ製剤。
【請求項５】
透過促進剤（３）が、炭素原子数７〜２２の飽和または不飽和の脂肪族アルコール、アジピン酸ジイソプロピル、中鎖脂肪酸トリグリセリド、プロピレングリコール、オレイン酸、クロタミトン、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、オリブ油、ダイズ油、ミリスチン酸、グリセリン、マクロゴール２００、スクワラン、流動パラフィン、ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（４０）グリコール、ポリオキシエチレンノニルフェニルエーテル、ラウロマクロゴール、α−モノイソステアリルグリセリルエーテル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油１０、ミリスチン酸イソプロピル、セバシン酸ジエチル、セスキオレイン酸ソルビタン、ステアリン酸ポリオキシル４０、モノラウリン酸ポリエチレングリコール、セタノール・モノステアリン酸ポリエチレングリコール混合ワックス、液状ラノリン、乳酸、酢酸、乳酸セチル、オレイン酸オレイル、２−エチルヘキサン酸セチル、酢酸ｎ−ブチル、l−メントール、メチルイソブチルケトン及びトリアセチンからなる群
から選ばれる少なくとも１種である請求項２〜４のいずれかに記載のテープ製剤。
【請求項６】
透過促進剤（３）が乳酸を含む請求項５に記載のテープ製剤。
【請求項７】
該粘着剤層が、約０．０１〜約５０重量％の濃度で透過促進剤（３）を含む請求項２〜６のいずれかに記載のテープ製剤。
【請求項８】
統合失調症を対象疾患とする請求項１〜７のいずれかに記載のテープ製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は経皮吸収用テープ製剤（a tape preparation for percutaneous absorption）に関するものである。具体的には、２−（４−エチル−１−ピペラジニル）−４−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｂ］ピリジンを活性成分として含有し、皮膚面に貼付したときに該化合物の血中薬物濃度を持続的に維持できるテープ製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
２−（４−エチル−１−ピペラジニル）−４−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｂ］ピリジン［2-(4-ethyl-1-piperazinyl)-4-(4- fluorophenyl)-5,6,7,8,9,10-hexahydrocycloocta[b]pyridine］（以下、「ブロナンセリン」(blonanserin)という）は、セロトニン・ドパミン・アンタゴニスト（serotonin-dopamine antagonist；SDA）であり、特許文献１に開示されている。このブロナンセリンは、既存の抗精神病薬ハロペリドールに比してドパミンＤ２及びセロトニン５−ＨＴ２受容体により、高い親和性を有しており、抗精神病薬として有用である。【０００３】
ブロナンセリンの動物への経口投与について、ブロナンセリンおよびその代謝体の血中濃度推移が報告されており（非特許文献１）、ラット等の動物においては、経口投与によって、初回透過効果を受けて代謝体が生成されることが開示されている。【０００４】
一般に、経口投与に比較して、より持続的に血中濃度を維持し、また、初回通過効果を回避する投与経路として経皮吸収経路が知られている。経皮吸収経路はまた、食事の影響を受けない等の利点があり、特に、経皮投与の一つであるテープ製剤は、投薬の確認および中断が容易である点で優れている。【０００５】
抗精神病薬の経皮吸収製剤については、オランザピンの経皮製剤（特許文献２）、リスペリドンの経皮製剤（特許文献３）、ペロスピロンの経皮製剤（特許文献４）が既に知られている。【０００６】
一般的に、経皮投与においては、効果を発揮するのに十分な量の薬物が皮膚を透過できることは稀であり、薬物そのものの透過性をよく検討し、また薬物の皮膚透過を促進させる効果を有する添加剤の検討も必要となる。しかしながら薬物の透過性や添加剤による効果は薬物によって大きく異なり、これらを予測することは非常に難しく、経口剤として有効であった薬剤を経皮剤として開発することは不可能であるか、困難を強いられることが現状である。また、経皮経路での初回通過効果回避についても同様に、予測することは困難である。【０００７】
したがって、上記の優れた抗精神病薬のブロナンセリンを経皮投与用製剤とすることは、医療ニーズの観点からも、体内動態的効果向上の観点からも大きな期待があるものの、ブロナンセリンの経皮投与経路における皮膚透過性や初回通過効果の回避効果については解明されておらず、その開発には困難が予想された。【０００８】
一方、抗精神病薬と他の治療薬との併用においてではあるが、特許文献５では、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤と神経遮断薬（抗精神病薬）を含む組成物が、特許文献６では、セロトニン再取り込み阻害剤と非定型抗精神病薬を含む医薬組成物が、さらに、特許文献７では、バルプロ酸化合物と非定型抗精神病薬を同時投与することが開示され、各々公報において、抗精神病薬としてブロナンセリンが例示され、その投与経路の一つとして経皮投与があることが記載されている。【０００９】
しかしながら、これらの文献は、２種の薬物の組み合わせによる精神病の治療に関するものであり、ブロナンセリンは単に配合され得る抗精神病薬の一例として挙げられているだけにすぎず、実施例もなかった。さらに、経皮吸収製剤としての構成や効果について何ら具体的な記載はなく、結局のところブロナンセリンを経皮吸収製剤に適用することについては、なんらの開示もされてなかった。したがって、これらの文献を基にブロナンセリンを経皮吸収製剤を開発することは実際不可能であった。
【特許文献１】特公平７−４７５７４号公報
【特許文献２】国際公開第９７／０９９８５号パンフレット
【特許文献３】国際公開第９６／３１２０１号パンフレット
【特許文献４】国際公開第２００６／０２５５１６号パンフレット
【特許文献５】国際公開第２００２／０５３１４０号パンフレット
【特許文献６】特開２００２−３０８８０１号公報
【特許文献７】特開２００６−５０５４８９号公報
【非特許文献１】Michiaki Matsuda, et al., J. Pharm. Biomed. Anal., 15, 1449-1456, 1997
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明は、代謝体の生成を抑制し、持続的に血中薬物濃度を維持できる、ブロナンセリンの経皮投与用の製剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明者らは、前記課題を解決すべく鋭意検討を重ねた結果、アクリル系粘着剤を基材としたテープ製剤にブロナンセリンを適用し投与したところ、ブロナンセリンの代謝体の生成を抑制し、ブロナンセリンの血中薬物濃度を持続的に維持できることを見出した。さらに特定の透過促進剤を用いることによりブロナンセリンの皮膚透過性を向上させることができ、アクリル系粘着剤を基材としたテープ製剤から生体へのブロナンセリンの供給量を調整できることを見出し、本発明を完成するにいたった。【００１２】
すなわち、本発明は、支持体の片面に粘着剤層を形成してなるテープ製剤において、該粘着剤層が、（１）ブロナンセリンまたはその生理学的に許容される酸付加塩、及び（２）高分子粘着剤；あるいは（１）ブロナンセリンまたはその生理学的に許容される酸付加塩、（２）高分子粘着剤、及び（３）透過促進剤を含有することを特徴とするテープ製剤を提供するものである。より、具体的には、以下の態様の発明を提供するものである。【００１３】
項１：  支持体の片面に粘着剤層を形成してなるテープ製剤において、該粘着剤層が、（１）２−（４−エチル−１−ピペラジニル）−４−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｂ］ピリジン（以下、「化合物Ａ」という）またはその生理学的に許容される酸付加塩、及び（２）アクリル系粘着剤を含有することを特徴とするテープ製剤。【００１４】
項２：  支持体の片面に粘着剤層を形成してなるテープ製剤において、該粘着剤層が、（１）化合物Ａまたはその生理学的に許容される酸付加塩、（２）アクリル系粘着剤、及び（３）透過促進剤を含有することを特徴とするテープ製剤。【００１５】
項３：  該粘着剤層が、化合物Ａに換算して約０．１〜約５０重量％の濃度で成分（１）を含む項１または項２に記載のテープ製剤。【００１６】
項４：  アクリル系粘着剤（２）が、（メタ）アクリル酸アルキルエステルを主体とする（共）重合体及び（メタ）アクリル酸アルキルエステルと官能性モノマーとの共重合体からなる群から選ばれる少なくとも１種である項１〜３のいずれかに記載のテープ製剤。【００１７】
項５：  透過促進剤（３）が、炭素原子数７〜２２の飽和または不飽和の脂肪族アルコール、アジピン酸ジイソプロピル、中鎖脂肪酸トリグリセリド、プロピレングリコール、オレイン酸、クロタミトン、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、オリブ油、ダイズ油、ミリスチン酸、グリセリン、マクロゴール２００、スクワラン、流動パラフィン、ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（４０）グリコール、ポリオキシエチレンノニルフェニルエーテル、ラウロマクロゴール、α−モノイソステアリルグリセリルエーテル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油１０、ミリスチン酸イソプロピル、セバシン酸ジエチル、セスキオレイン酸ソルビタン、ステアリン酸ポリオキシル４０、モノラウリン酸ポリエチレングリコール、セタノール・モノステアリン酸ポリエチレングリコール混合ワックス、液状ラノリン、乳酸、酢酸、乳酸セチル、オレイン酸オレイル、２−エチルヘキサン酸セチル、酢酸ｎ−ブチル、ｌ−メントール、メチルイソブチルケトン及びトリアセチンからなる群から選ばれる少なくとも１種である項２〜４のいずれかに記載のテープ製剤。【００１８】
項６：  透過促進剤（３）が乳酸を含む項５に記載のテープ製剤。【００１９】
項７：  該粘着剤層が、約０．０１〜約５０重量％の濃度で透過促進剤（３）を含む項２〜６のいずれかに記載のテープ製剤。【００２０】
項８：  統合失調症を対象疾患とする項１〜７のいずれかに記載のテープ製剤。【００２１】
項９：  項１〜８のいずれかに記載のテープ製剤において、該粘着剤層の支持体と異なる側の表面に剥離ライナーが施されたテープ製剤。
項１０：  アクリル系粘着剤が２種類以上からなる項１〜９のいずれかに記載のテープ製剤。
項１１：  アクリル系粘着剤以外の高分子粘着剤を更に含む項１〜１０のいずれかに記載のテープ製剤。
項１２：  粘着剤層が更に化合物Ａ以外の抗精神病薬を含む項１〜１１のいずれかに記載のテープ製剤。
【発明の効果】
【００２２】
本発明の経皮吸収用テープ製剤は、代謝体の生成を抑制し、ブロナンセリンの血中薬物濃度を持続的に維持でき、さらに特定の透過促進剤によりブロナンセリンの皮膚透過性をより向上させることができる。
【図面の簡単な説明】
【００２３】
【図１】本発明のテープ製剤を投与後の血中濃度推移結果を示したものである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２４】
本発明において、「テープ製剤」とは、「パッチ製剤」と同義である。【００２５】
本特許請求の範囲及び本明細書において、粘着剤層とは、支持体上に形成される薬物を含有する層である。【００２６】
本特許請求の範囲及び本明細書において単に「重量％」で表示されたものは、乾燥などによって溶媒等を実質的に含まない粘着剤層の総重量を１００重量％としたときの重量％を意味する。【００２７】
（１）化合物Ａまたはその生理学的に許容される酸付加塩
本発明にかかわる化合物Ａ、即ち、２−（４−エチル−１−ピペラジニル）−４−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｂ］ピリジン（一般名「ブロナンセリン」）は、下記式：
【化１】
2007142295.tif 000002
で表される化合物であって、上述のようにセロトニン・ドパミン・アンタゴニストであり、抗精神病薬として開発されている。【００２８】
化合物Ａはフリー塩基であってもよいし、その生理学的に許容される酸付加塩であってもよい。これらに限らないが、例えば有機酸の付加塩としては、ギ酸塩、酢酸塩、乳酸塩、アジピン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩等が挙げられ、無機酸の付加塩としては、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等が例示できる。さらに、化合物Ａまたはその生理学的に許容される酸付加塩は、溶媒和物であってもよく、水和物および非水和物であってもよい。【００２９】
上記化合物Ａまたはその生理学的に許容される酸付加塩は、たとえば、特許文献１に記載の方法またはこれに準じる方法によって製造することができる。製造された化合物Ａまたはその生理学的に許容される酸付加塩は、適宜通常用いられる方法にて粉砕化してもよい。【００３０】
本発明のテープ製剤に配合される「化合物Ａまたはその生理学的に許容される酸付加塩」は、化合物Ａに換算して、粘着剤層１００重量％中、通常、約０．１〜約５０重量％程度であり、好ましくは、テープ製剤の面積にもよるが、約０．１〜約４０重量％程度、より好ましくは約０．１〜約３０重量％程度であり、また好ましくは、約０．５〜約５０重量％程度、より好ましくは約０．５〜約４０重量％程度、さらに好ましくは約０．５〜約３０重量％程度である。なお、ここで化合物Ａに換算してとは、化合物Ａが塩の形態をとっている場合、または化合物Ａが結晶水を有する場合に、当該塩または結晶水相当量は成分（１）の重量には含めないものとする意味である。【００３１】
（２）アクリル系粘着剤（Acrylic Adhesive）
通常、テープ製剤の基質として用いられる高分子粘着剤としては、シリコーン粘着剤、ゴム系粘着剤、アクリル系粘着剤等が例示できる。シリコーン粘着剤としては、ポリジメチルシロキサン、ジフェニルシロキサン等のシリコーンゴムを主成分とするものが挙げられ、またゴム系粘着剤としては、たとえば、天然ゴム、ポリイソプロピレンゴム、ポリイソブチレン、スチレン−ブタジエン共重合体、スチレン−イソプロピレン共重合体、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体等が例示できる。
本発明においては、これらの高分子粘着剤の中で、特にアクリル系粘着剤を用いたテープ製剤とすることによって、化合物Ａの代謝体の生成を抑制し、化合物Ａの血中薬物濃度を持続的に維持できることを見出したものである。【００３２】
アクリル系粘着剤としては、例えば（メタ）アクリル酸アルキルエステルを主体とする（共）重合体、具体的には、アクリル酸アルキルエステルを主体とする重合体、メタアクリル酸アルキルエステルを主体とする重合体、アクリル酸アルキルエステルを主体とする共重合体、メタアクリル酸アルキルエステルを主体とする共重合体、アクリル酸アルキルエステルとメタアクリル酸アルキルエステルを主体とする共重合体が挙げられる。この（共）重合体は、上述のような２種類以上の（メタ）アクリル酸アルキルエステルの共重合体であってもよく、また（メタ）アクリル酸アルキルエステルと共重合しうる官能性モノマーと（メタ）アクリル酸アルキルエステルとの共重合体であってもよい。
なお、ここで「（メタ）アクリル酸」とは、「アクリル酸またはメタアクリル酸」、あるいは「アクリル酸および／またはメタアクリル酸」を意味しており、また、「（共）重合体」とは、「重合体または共重合体」、あるいは「重合体および／または共重合体」を意味する。【００３３】
（メタ）アクリル酸アルキルエステルとしては、例えば直鎖または分枝鎖の炭素数が１〜１８のアルキルでエステル化された（メタ）アクリル酸アルキルエステルが挙げられ、具体的には（メタ）アクリル酸メチルエステル、（メタ）アクリル酸ブチルエステル、（メタ）アクリル酸ヘキシルエステル、（メタ）アクリル酸オクチルエステル、（メタ）アクリル酸ノニルエステル、（メタ）アクリル酸デシルエステル等が挙げられる。官能性モノマーとしては、例えば水酸基を有するモノマー（（メタ）アクリル酸ヒドロキシエチルエステル等）、カルボキシル基を有するモノマー（マレイン酸ブチル、クロトン酸等）、アミド基を有するモノマー（（メタ）アクリルアミド等）、アミノ基を有するモノマー（ジメチルアミノアクリル酸エステル等）、ピロリドン環を有するモノマー（Ｎ−ビニル−２−ピロリドン等）等が挙げられる。【００３４】
本発明のアクリル系粘着剤は、単独、または２種以上組み合わせて用いてもよい。また、他の粘着剤との混合物であってもよい。他の粘着剤としては、シリコーン粘着剤、ゴム系粘着剤等が挙げられる。【００３５】
具体的なアクリル系粘着剤としては、これらに限らないが、例えば、市販品の三洋化成工業株式会社製「ポリシック４１０−ＳＡ」、東洋インキ製造株式会社製「オリバインＢＰＳ−４８４９−４０」、ナショナルスターチ＆ケミカル社製「ＤＵＲＯ−ＴＡＫ ８７−２１９４（登録商標）」および「ＤＵＲＯ−ＴＡＫ ３８７−２５１６（登録商標）」などが挙げられる。【００３６】
アクリル系粘着剤の配合量としては、粘着剤層中、化合物Ａまたは生理学的に許容される酸付加塩、下記透過促進剤、下記の必要に応じて添加する各種製剤化成分そのものを除いた残余であり、その量は粘着剤層を完成させるに必要な量である。したがって、たとえば、粘着剤層が化合物Ａを１０重量％、透過促進剤を１０重量％含むものである場合、アクリル系粘着剤は、約８０重量％となる。【００３７】
ここで用いるアクリル系粘着剤の粘着性は、医療用のテープ製剤として用いる程度のものであり、皮膚に貼付しやすく、また剥がすことにも特に問題のない程度の粘着性を意図する。また、皮膚に対して適度な粘着性を持たせるために、必要に応じて硬化剤を添加してもよい。硬化剤としては、たとえば、市販品の三洋化成工業株式会社製の「ポリシックＳＣ−７５」、東洋インキ製造株式会社製の「ＢＨＳ８５１５」等が例示できる。その配合量としては、粘着剤の特性に合わせて適宜選択すればよく、たとえば、粘着剤１重量部に対して０．００１〜０．０５重量部程度である。【００３８】
（３）透過促進剤
本発明においては、上記アクリル系粘着剤に特定の透過促進剤を加えることによって、さらに化合物Ａの皮膚透過性を向上することを見出した。【００３９】
本発明に用いられる好適な透過促進剤としては、これらに限らないが、オレイルアルコール、ラウリルアルコール、デカノール等の炭素原子数７〜２２の飽和または不飽和の脂肪族アルコール、アジピン酸ジイソプロピル、中鎖脂肪酸トリグリセリド、プロピレングリコール、オレイン酸、クロタミトン、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、オリブ油、ダイズ油、ミリスチン酸、グリセリン、マクロゴール２００、スクワラン、流動パラフィン、ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（４０）グリコール、ポリオキシエチレンノニルフェニルエーテル、ラウロマクロゴール、α−モノイソステアリルグリセリルエーテル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油１０、ミリスチン酸イソプロピル、セバシン酸ジエチル、セスキオレイン酸ソルビタン、ステアリン酸ポリオキシル４０、モノラウリン酸ポリエチレングリコール、セタノール・モノステアリン酸ポリエチレングリコール混合ワックス、液状ラノリン、乳酸、酢酸、乳酸セチル、オレイン酸オレイル、２−エチルヘキサン酸セチル、酢酸ｎ−ブチル、ｌ−メントール、メチルイソブチルケトン、トリアセチン等が挙げられ、特に乳酸が好ましい。【００４０】
本発明の透過促進剤は、単独、または２種以上組み合わせて用いてもよく、特に乳酸を含めることが好ましい。本発明のテープ製剤に配合される透過促進剤の配合量は、粘着剤層１００重量％中、通常、約０．０１〜約５０重量％程度、好ましくは、約０．１〜約４０重量％、より好ましくは、約０．３〜約４０重量％である。【００４１】
粘着剤層
本発明のテープ製剤における粘着剤層中に、特に支障のない限り、テープ製剤の製造に用いられる薬学的に許容される製剤化成分を配合してもよい。このような成分としては、配合しても不都合がなく、且つ、配合の必要性があるものならばいずれでもよく、例えば、安定化剤、粘着付与剤、可塑剤、香料、充填剤等が例示できる。
また、粘着剤層中の医薬有効成分においても、化合物Ａ以外の他の医薬有効成分を含んでいてもよく、例えば他のハロペリドール、クロザピン、リスペリドン、オランザピン、クエチアピン、ジプラシドン、アリピプラゾール等の抗精神病薬などを含んでいてもよい。【００４２】
安定化剤としては、これらに限らないが、例えばアスコルビン酸、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸プロピレングリコールエステル、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、酢酸トコフェロール、トコフェロール、没食子酸プロピル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸ブチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸メチル、２−メルカプトベンズイミダゾール等が挙げられる。【００４３】
粘着付与剤としては、これらに限らないが、例えばエステルガム、グリセリン、水素添加ロジングリセリンエステル、石油樹脂、ロジン、ポリブテン等が挙げられる。可塑剤としては、これらに限らないが、例えばポリブテン、流動バラフィン、グリセリン、グリセリン脂肪酸エステル等が挙げられる。香料としては、これらに限らないが、例えばｄｌ−メントール、オレンジ油、ハッカ油、レモン油、ローズ油等が挙げられる。充填剤としては、これらに限らないが、例えば酸化チタン、酸化亜鉛、アクリル酸デンプン１００等が挙げられる。【００４４】
本発明のテープ製剤
本発明におけるテープ製剤とは、支持体の片面（一面）に上述の粘着剤層が形成され、粘着剤層の支持体と接触しない他方面には、適宜剥離ライナーが施されたものである。使用時にはこの剥離ライナーを剥がし、該テープ製剤の粘着剤層を皮膚に貼付することで経皮投与がされることとなる。【００４５】
支持体としては、薬物を透過しないもしくは透過しにくい素材のもの、薬物の放出に影響を及ぼさないものもしくは及ぼしにくいものであれば特に限定されず、伸縮性のものであっても、非伸縮性のものであってもよい。例えば、これらに限らないが、エチルセルロース、ナイロン、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）、ポリエステル、ポリプロピレン等の樹脂フィルム、およびこれらの組合せが例示できる。また、粘着剤層が形成されない支持体の一面にＰＥＴ製等の不織布が形成されていてもよい。【００４６】
粘着剤層が形成される支持体面は、たとえば、コロナ放電処理、プラズマ処理、酸化処理、ヘアライン加工、サンドマット加工等の表面処理をおこなっているものが好ましい。【００４７】
本発明のテープ製剤は通常の方法で製造することができる。例えば「経皮適用製剤開発マニュアル」松本光男監修(1985)に記載のプラスター剤の製造に関する項に従って製造することができる。なお、ここでのプラスター剤は本願でのテープ製剤と同意である。【００４８】
例えば、化合物Ａまたはその酸付加塩、アクリル系粘着剤を含む混合液、および必要に応じて透過促進剤や硬化剤等の製剤化成分と、有機溶媒とを混合して粘着剤層混合液を調製し、該混合液を支持体または剥離ライナーの片面に塗布し、乾燥させて有機溶媒を除去し、乾燥の前後のいずれかのタイミングで剥離ライナーまたは支持体を貼り合わせることによって製造することができる。得られる粘着剤層の厚さは約１０〜約４００μｍ程度、好ましくは約２０〜約２００μｍ程度の範囲である。但し、該粘着層の厚さはこれらの範囲に制限されず、これらより厚くても薄くても本発明の範囲である。【００４９】
粘着剤層の表面を被覆する剥離ライナーとしては、適宜選択されるが、その表面に剥離性能を有する剥離層を形成したもの、これらに限らないが、例えば、シリコン樹脂処理等をした紙バイナーやプラスチックフィルム等が挙げられる。【００５０】
かくして得られた本発明のテープ製剤は、投与量などの要因に合わせて適当な大きさで製造されるか、またはカットしてそのような形態とされる。なお、その大きさのテープ製剤は実際に貼付する大きさよりも大きなテープとしていてもよく、また逆に小さなテープとしていてもよく、使用に際しては適宜切り取って使用したり、適当な枚数を並べて貼付してもよい。貼付される身体の部位は特に制限はないが、例えば、腕、肩、頸部、背中、腰、腹部、胸部、臀部、足などが挙げられる。本発明のテープ製剤は、テープ製剤に関する情報を記載した記載物とともに包装され、流通する。記載物はパッケージ上であってもよいし、パッケージ内に指示書として含めてもよい。ここにおいて、「テープ製剤に関する情報」としては、例えば、統合失調症の治療に使用することができる、又は使用すべきであるといった情報が挙げられる。
【実施例】
【００５１】
以下に、実施例、比較例、試験例等を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらに限定されない。なお、以下の実施例等において「％」とあるのは「重量％」を意味する。【００５２】
支持体は、藤森工業株式会社製の２５μｍポリエチレンテレフタレートフィルムを使用した。剥離ライナーは、藤森工業株式会社製のバイナシート６４Ｓ−０１８Ｂを使用した。【００５３】
実施例１
本発明のテープ製剤
アクリル系粘着剤（ポリシック４１０−ＳＡ、三洋化成工業株式会社製（蒸発残分３８重量％））２２．０１８ｇ、硬化剤（ポリシックＳＣ−７５、三洋化成工業株式会社製（蒸発残分７５重量％））０．０４４ｇ及び酢酸エチル６ｍｌを混合し、この混合液に粘着剤層中の化合物Ａの含有率が１６％となるように化合物Ａを添加し、十分に攪拌した。得られた混合液を、乾燥後の粘着剤層の厚さが約５０μｍとなるように支持体に展延し、室温で１週間乾燥した。その後、剥離ライナーを貼り合わせてテープ製剤を製造した。【００５４】
試験例１
経皮吸収実験
６週齢のＳＤ系雄ラットを麻酔し、背部を除毛した。５ｃｍ×５ｃｍの大きさの実施例１のテープ製剤をラットの背部除毛部位に投与し、経時的に採血し血清を分離した。得られた血清はＬＣ／ＭＳ／ＭＳにより定量し、化合物Ａ並びにその代謝体である下記のＮ−オキシド（N-Oxide）体とＮ−脱エチル（N-desethyl）体の血清中濃度を経時的に調べた。その結果を図１に示す。なお、回収したテープ製剤から化合物Ａの残存量を測定し算出した結果、投与量は約６．５ｍｇ／ｋｇに相当した。【００５５】
【化２】
2007142295.tif 000003
【００５６】
化合物Ａをラットへ経口投与したときの、化合物Ａおよび代謝体であるＮ−オキシド体とＮ−脱エチル体の血中濃度推移はすでに報告されている（非特許文献１）。該文献の図５から算出すると、３ｍｇ／ｋｇ投与における化合物Ａに対する各代謝体のＣｍａｘ付近における比率は、Ｎ−オキシド体の場合は約０．４０、Ｎ−脱エチル体の場合は約０．１０である。【００５７】
一方、実施例１の製剤投与における、化合物Ａの血中濃度が最大値付近である投与１０時間後の血中濃度から（図１参照）、化合物Ａに対する各代謝体の比率は、Ｎ−オキシド体の場合は０．０２９、Ｎ−脱エチル体の場合は０．０４３であった。このように、本発明のテープ製剤を用いて経皮投与することによって、経口投与と比較して両代謝体の生成が著しく減少した。このことは、本願のテープ製剤が経口投与と比較して代謝体の生成を顕著に抑制（顕著に初回通過効果を回避）する効果を有することを示している。【００５８】
【表１】
2007142295.tif 000004
【００５９】
実施例２
アクリル系粘着剤（ポリシック４１０−ＳＡ、三洋化成工業株式会社製）４．７７ｇ、硬化剤（ポリシックＳＣ−７５、三洋化成工業株式会社製）１０．０ｍｇおよび酢酸エチル１．２ｍｌを混合し、この混合液に粘着剤層中の化合物Ａの含有率が９％となるように化合物Ａを添加し、十分に攪拌した。得られた混合液を、乾燥後の粘着剤層の厚さが約５０μｍとなるように支持体上に展延し、室温で１週間乾燥した。その後、剥離ライナーを貼り合わせてテープ製剤を製造した。【００６０】
実施例３
アクリル系粘着剤（オリバインＢＰＳ−４８４９−４０、東洋インキ製造株式会社製（蒸発残分４０重量％））４．４８ｇ、硬化剤（オリバインＢＨＳ−８５１５、東洋インキ製造株式会社製（蒸発残分３０重量％））０．１６ｇおよび酢酸エチル１．２ｍｌを混合し、この混合液に粘着剤層中の化合物Ａの含有率が９％となるように化合物Ａを添加し、十分に攪拌した。得られた混合液を、乾燥後の粘着剤層の厚さが約５０μｍとなるように支持体上に展延し、室温で１週間乾燥した。その後、剥離ライナーを貼り合わせてテープ製剤を製造した。【００６１】
実施例４
アクリル系粘着剤（ＤＵＲＯ−ＴＡＫ  ８７−２１９４  登録商標、ナショナルスターチ＆ケミカル社製（蒸発残分４５重量％））４．０４ｇおよび酢酸エチル１．２ｍｌを混合し、この混合液に粘着剤層中の化合物Ａの含有率が９％となるように化合物Ａを添加し、十分に攪拌した。得られた混合液を、乾燥後の粘着剤層の厚さが約５０μｍとなるように支持体上に展延し、室温で１週間乾燥した。その後、剥離ライナーを貼り合わせてテープ製剤を製造した。【００６２】
実施例５
アクリル系粘着剤（ＤＵＲＯ−ＴＡＫ  ３８７−２５１６  登録商標、ナショナルスターチ＆ケミカル社製（蒸発残分４１．５重量％））４．３９ｇおよび酢酸エチル１．２ｍｌを混合し、この混合液に粘着剤層中の化合物Ａの含有率が９％となるように化合物Ａを添加し、十分に攪拌した。得られた混合液を、乾燥後の粘着剤層の厚さが約５０μｍとなるように支持体上に展延し、室温で１週間乾燥した。その後、剥離ライナーを貼り合わせてテープ製剤を製造した。【００６３】
比較例１
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体（クインタック３４２１、日本ゼオン株式会社製）０．５０ｇ、流動パラフィン０．４２ｇ、ポリブテン（ＨＶ−３００、日本石油化学株式会社製）０．４０ｇ、脂環族飽和炭化水素樹脂（アルコンＰ−１００、荒川化学工業株式会社製）０．５０ｇおよび酢酸エチル３．０ｍｌを混合し、この混合液に粘着剤層中の化合物Ａの含有率が９％となるように化合物Ａを添加し、十分に攪拌した。得られた混合液を、乾燥後の粘着剤層の厚さが約５０μｍとなるように支持体上に展延し、室温で１週間乾燥した。その後、剥離ライナーを貼り合わせてテープ製剤を製造した。【００６４】
比較例２
ポリイソブチレン（オパノールＢ−１００、ＢＡＳＦ社製）０．５０ｇ、流動パラフィン０．４２ｇ、ポリブテン（ＨＶ−３００、日本石油化学株式会社製）０．４０ｇ、脂環族飽和炭化水素樹脂（アルコンＰ−１００、荒川化学工業株式会社製）０．５０ｇおよびヘキサン１０ｍｌを混合し、この混合液に粘着剤層中の化合物Ａの含有率が９％となるように化合物Ａを添加し、十分に攪拌した。得られた混合液を、乾燥後の粘着剤層の厚さが約５０μｍとなるように支持体上に展延し、室温で１週間乾燥した。その後、剥離ライナーを貼り合わせてテープ製剤を製造した。【００６５】
試験例２
ラット皮膚透過実験
６週齢のヘアレスラットの腹部の皮膚を用いて、実施例２〜５および比較例１及び２で得られたテープ製剤の皮膚透過性を調べた。すなわち、透過面積が１．３３ｃｍ２の水平型ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  拡散セルにヘアレスラットの皮膚をセットし、レシーバー側にはポリエチレングリコール２００（マクロゴール２００）とリン酸緩衝液の２：１混合液３ｍｌを充填し、ドナー側には各製剤を貼付した（ｎ＝４）。レシーバー溶液は３７℃に保温し、スターラーにより攪拌した。実験開始２４時間後にレシーバー溶液中の化合物Ａの定量を高速液体クロマトグラフィー（カラム：ＹＭＣ  Ａ３１２  ＯＤＳ  ５μｍ（６ｍｍφ×１５０ｍｍ；ＹＭＣ）、移動相：０．０１ｍｏｌ／ｌドデシル硫酸Ｎａ含有水溶液（ｐＨ２．４にリン酸で調整）：アセトニトリル：メタノール（２：５：３）、カラム温度：４０℃、流速：１．０  ｍｌ／分）により行い、各製剤の透過量を求めた。結果を表２に示した。【００６６】
【表２】
2007142295.tif 000005
【００６７】
アクリル系粘着剤を用いたテープ製剤（実施例２〜５）は、ゴム系粘着剤（スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体（比較例１）やポリイソブチレン（比較例２））を用いた製剤と比べていずれも優れた皮膚透過性を示した。【００６８】
実施例６
アクリル系粘着剤（ポリシック４１０−ＳＡ、三洋化成工業株式会社製）４．２５ｇ、硬化剤（ポリシックＳＣ−７５、三洋化成工業株式会社製）９．０ｍｇ、酢酸エチル１．２ｍｌ、および粘着剤層中の含有率が１０％となるように透過促進剤としてオレイルアルコールを混合した。この混合液に粘着剤層中の含有率が９％となるように化合物Ａを添加し、十分に攪拌した。得られた混合液を、乾燥後の粘着剤層の厚さが約５０μｍとなるように支持体上に展延し、室温で１週間乾燥した。その後、剥離ライナーを貼り合わせてテープ製剤を製造した。【００６９】
実施例７〜４２
実施例６のオレイルアルコールの代わりに表３に示す種々の透過促進剤を用いてテープ製剤を製造した。【００７０】
【表３】
2007142295.tif 000006
【００７１】
実施例４３
アクリル系粘着剤（ポリシック４１０−ＳＡ、三洋化成工業株式会社製）３．７２ｇ、硬化剤（ポリシックＳＣ−７５、三洋化成工業株式会社製）７．０ｍｇ、酢酸エチル１．２ｍｌ、および粘着剤層中の含有率が各々１０％となるようにオレイルアルコールとＮ−メチル−２−ピロリドンを混合した。この混合液に粘着剤層中の化合物Ａの含有率が９％となるように化合物Ａを添加し、十分に攪拌した。得られた混合液を、乾燥後の粘着剤層の厚さが約５０μｍとなるように支持体上に展延し、室温で１週間乾燥した。その後、剥離ライナーを貼り合わせてテープ製剤を製造した。【００７２】
実施例４４
アクリル系粘着剤（ポリシック４１０−ＳＡ、三洋化成工業株式会社製）４．７２ｇ、硬化剤（ポリシックＳＣ−７５、三洋化成工業株式会社製）９．０ｍｇ、酢酸エチル１．２ｍｌ、および粘着剤層中の含有率が１％となるように乳酸を混合した。この混合液に粘着剤層中の含有率が９％となるように化合物Ａを添加し、十分に攪拌した。得られた混合液を、乾燥後の粘着剤層の厚さが約５０μｍとなるように支持体上に展延し、室温で１週間乾燥した。その後、剥離ライナーを貼り合わせてテープ製剤を製造した。【００７３】
実施例４５
アクリル系粘着剤（ポリシック４１０−ＳＡ、三洋化成工業株式会社製）４．５１ｇ、硬化剤（ポリシックＳＣ−７５、三洋化成工業株式会社製）９．０ｍｇ、酢酸エチル１．２ｍｌ、および粘着剤層中の含有率が５％となるように乳酸を混合した。この混合液に粘着剤層中の含有率が９％となるように化合物Ａを添加し、十分に攪拌した。得られた混合液を、乾燥後の粘着剤層の厚さが約５０μｍとなるように支持体上に展延し、室温で１週間乾燥した。その後、剥離ライナーを貼り合わせてテープ製剤を製造した。【００７４】
実施例４６
アクリル系粘着剤（ポリシック４１０−ＳＡ、三洋化成工業株式会社製）３．８８ｇ、硬化剤（ポリシックＳＣ−７５、三洋化成工業株式会社製）８．０ｍｇ、酢酸エチル１．２ｍｌ、および粘着剤層中の含有率が１０％となるように乳酸を混合した。この混合液に粘着剤層中の含有率が１６％となるように化合物Ａを添加し、十分に攪拌した。得られた混合液を、乾燥後の粘着剤層の厚さが約５０μｍとなるように支持体上に展延し、室温で１週間乾燥した。その後、剥離ライナーを貼り合わせてテープ製剤を製造した。【００７５】
参考例１
化合物Ａ  ９０ｍｇに、化合物Ａの濃度が１８重量％となるようにリン酸緩衝液（ｐＨ７．２）を加えて、混合物を作製した。【００７６】
試験例３
試験例２と同様の方法で、実施例６〜４６で得られたテープ製剤、および参考例１で得た混合物の各製剤について皮膚の透過量を求めた。結果を表４に示した。【００７７】
【表４】
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【００７８】
表４に示された各実施例の特定の透過促進剤含有のテープ製剤は、同条件で透過促進剤を含まずに調製された実施例２のテープ製剤（表２参照、透過率０．２８０μｇ／ｃｍ２／２４時間）と比較して、いずれも優れた皮膚透過性を示した。特に、透過促進剤として乳酸を用いた場合に、顕著な化合物Ａの皮膚透過性の向上が観察された。以下、化合物Ａおよび透過促進剤の量の透過性への影響等について、透過促進剤として乳酸を用いて検討した。【００７９】
実施例４７
アクリル系粘着剤（ポリシック４１０−ＳＡ、三洋化成工業株式会社製）４．４６ｇ、硬化剤（ポリシックＳＣ−７５、三洋化成工業株式会社製）９．０ｍｇ、酢酸エチル１．２ｍｌ、および粘着剤層中の含有率が１０％となるように乳酸を混合した。この混合液に粘着剤層中の含有率が５％となるように化合物Ａを添加し、十分に攪拌した。得られた混合液を、乾燥後の粘着剤層の厚さが約５０μｍとなるように支持体上に展延し、室温で１週間乾燥した。その後、剥離ライナーを貼り合わせてテープ製剤を製造した。【００８０】
実施例４８
アクリル系粘着剤（ポリシック４１０−ＳＡ、三洋化成工業株式会社製）４．１９ｇ、硬化剤（ポリシックＳＣ−７５、三洋化成工業株式会社製）８．０ｍｇ、酢酸エチル１．２ｍｌ、および粘着剤層中の含有率が１０％となるように乳酸を混合した。この混合液に粘着剤層中の含有率が１０％となるように化合物Ａを添加し、十分に攪拌した。得られた混合液を、乾燥後の粘着剤層の厚さが約５０μｍとなるように支持体上に展延し、室温で１週間乾燥した。その後、剥離ライナーを貼り合わせてテープ製剤を製造した。【００８１】
実施例４９
アクリル系粘着剤（ポリシック４１０−ＳＡ、三洋化成工業株式会社製）３．６７ｇ、硬化剤（ポリシックＳＣ−７５、三洋化成工業株式会社製）７．０ｍｇ、酢酸エチル１．２ｍｌ、および粘着剤層中の含有率が１０％となるように乳酸を混合した。この混合液に粘着剤層中の含有率が２０％となるように化合物Ａを添加し、十分に攪拌した。得られた混合液を、乾燥後の粘着剤層の厚さが約５０μｍとなるように支持体上に展延し、室温で１週間乾燥した。その後、剥離ライナーを貼り合わせてテープ製剤を製造した。【００８２】
実施例５０
アクリル系粘着剤（ポリシック４１０−ＳＡ、三洋化成工業株式会社製）３．１５ｇ、硬化剤（ポリシックＳＣ−７５、三洋化成工業株式会社製）６．０ｍｇ、酢酸エチル１．２ｍｌ、および粘着剤層中の含有率が１０％となるように乳酸を混合した。この混合液に粘着剤層中の含有率が３０％となるように化合物Ａを添加し、十分に攪拌した。得られた混合液を、乾燥後の粘着剤層の厚さが約５０μｍとなるように支持体上に展延し、室温で１週間乾燥した。その後、剥離ライナーを貼り合わせてテープ製剤を製造した。【００８３】
実施例５１
アクリル系粘着剤（ポリシック４１０−ＳＡ、三洋化成工業株式会社製）２．６２ｇ、硬化剤（ポリシックＳＣ−７５、三洋化成工業株式会社製）５．０ｍｇ、酢酸エチル１．２ｍｌ、および粘着剤層中の含有率が１０％となるように乳酸を混合した。この混合液に粘着剤層中の含有率が４０％となるように化合物Ａを添加し、十分に攪拌した。得られた混合液を、乾燥後の粘着剤層の厚さが約５０μｍとなるように支持体上に展延し、室温で１週間乾燥した。その後、剥離ライナーを貼り合わせてテープ製剤を製造した。【００８４】
実施例５２
アクリル系粘着剤（ポリシック４１０−ＳＡ、三洋化成工業株式会社製）２．１０ｇ、硬化剤（ポリシックＳＣ−７５、三洋化成工業株式会社製）４．０ｍｇ、酢酸エチル１．２ｍｌ、および粘着剤層中の含有率が１０％となるように乳酸を混合した。この混合液に粘着剤層中の含有率が５０％となるように化合物Ａを添加し、十分に攪拌した。得られた混合液を、乾燥後の粘着剤層の厚さが約５０μｍとなるように支持体上に展延し、室温で１週間乾燥した。その後、剥離ライナーを貼り合わせてテープ製剤を製造した。【００８５】
試験例４
試験例２と同様の方法で、実施例４７〜５２で得られた各製剤について皮膚の透過性を求めた。結果を表５に示した。
【表５】
2007142295.tif 000008
【００８６】
化合物Ａの含有率が５％〜５０％である各実施例で得られたテープ製剤は、いずれも優れた皮膚透過性を示し、透過促進剤で得られた高い透過促進性を保持していた。【００８７】
実施例５３
アクリル系粘着剤（ポリシック４１０−ＳＡ、三洋化成工業株式会社製）４．７０ｇ、硬化剤（ポリシックＳＣ−７５、三洋化成工業株式会社製）９．０ｍｇ、酢酸エチル１．２ｍｌ、および粘着剤層中の含有率が０．３％となるように乳酸を混合した。この混合液に粘着剤層中の含有率が１０％となるように化合物Ａを添加し、十分に攪拌した。得られた混合液を、乾燥後の粘着剤層の厚さが約５０μｍとなるように支持体上に展延し、室温で１週間乾燥した。その後、剥離ライナーを貼り合わせてテープ製剤を製造した。【００８８】
実施例５４
アクリル系粘着剤（ポリシック４１０−ＳＡ、三洋化成工業株式会社製）４．７０ｇ、硬化剤（ポリシックＳＣ−７５、三洋化成工業株式会社製）９．０ｍｇ、酢酸エチル１．２ｍｌ、および粘着剤層中の含有率が０．５％となるように乳酸を混合した。この混合液に粘着剤層中の含有率が１０％となるように化合物Ａを添加し、十分に攪拌した。得られた混合液を、乾燥後の粘着剤層の厚さが約５０μｍとなるように支持体上に展延し、室温で１週間乾燥した。その後、剥離ライナーを貼り合わせてテープ製剤を製造した。【００８９】
実施例５５
アクリル系粘着剤（ポリシック４１０−ＳＡ、三洋化成工業株式会社製）４．４６ｇ、硬化剤（ポリシックＳＣ−７５、三洋化成工業株式会社製）９．０ｍｇ、酢酸エチル１．２ｍｌ、および粘着剤層中の含有率が５％となるように乳酸を混合した。この混合液に粘着剤層中の含有率が１０％となるように化合物Ａを添加し、十分に攪拌した。得られた混合液を、乾燥後の粘着剤層の厚さが約５０μｍとなるように支持体上に展延し、室温で１週間乾燥した。その後、剥離ライナーを貼り合わせてテープ製剤を製造した。【００９０】
実施例５６
アクリル系粘着剤（ポリシック４１０−ＳＡ、三洋化成工業株式会社製）４．１９ｇ、硬化剤（ポリシックＳＣ−７５、三洋化成工業株式会社製）８．０ｍｇ、酢酸エチル１．２ｍｌ、および粘着剤層中の含有率が１０％となるように乳酸を混合した。この混合液に粘着剤層中の含有率が１０％となるように化合物Ａを添加し、十分に攪拌した。得られた混合液を、乾燥後の粘着剤層の厚さが約５０μｍとなるように支持体上に展延し、室温で１週間乾燥した。その後、剥離ライナーを貼り合わせてテープ製剤を製造した。【００９１】
実施例５７
アクリル系粘着剤（ポリシック４１０−ＳＡ、三洋化成工業株式会社製）３．６７ｇ、硬化剤（ポリシックＳＣ−７５、三洋化成工業株式会社製）７．０ｍｇ、酢酸エチル１．２ｍｌ、および粘着剤層中の含有率が２０％となるように乳酸を混合した。この混合液に粘着剤層中の含有率が１０％となるように化合物Ａを添加し、十分に攪拌した。得られた混合液を、乾燥後の粘着剤層の厚さが約５０μｍとなるように支持体上に展延し、室温で１週間乾燥した。その後、剥離ライナーを貼り合わせてテープ製剤を製造した。【００９２】
実施例５８
アクリル系粘着剤（ポリシック４１０−ＳＡ、三洋化成工業株式会社製）３．１５ｇ、硬化剤（ポリシックＳＣ−７５、三洋化成工業株式会社製）６．０ｍｇ、酢酸エチル１．２ｍｌ、および粘着剤層中の含有率が３０％となるように乳酸を混合した。この混合液に粘着剤層中の含有率が１０％となるように化合物Ａを添加し、十分に攪拌した。得られた混合液を、乾燥後の粘着剤層の厚さが約５０μｍとなるように支持体上に展延し、室温で１週間乾燥した。その後、剥離ライナーを貼り合わせてテープ製剤を製造した。【００９３】
実施例５９
アクリル系粘着剤（ポリシック４１０−ＳＡ、三洋化成工業株式会社製）２．６２ｇ、硬化剤（ポリシックＳＣ−７５、三洋化成工業株式会社製）５．０ｍｇ、酢酸エチル１．２ｍｌ、および粘着剤層中の含有率が４０％となるように乳酸を混合した。この混合液に粘着剤層中の含有率が１０％となるように化合物Ａを添加し、十分に攪拌した。得られた混合液を、乾燥後の粘着剤層の厚さが約５０μｍとなるように支持体上に展延し、室温で１週間乾燥した。その後、剥離ライナーを貼り合わせてテープ製剤を製造した。【００９４】
実施例６０
アクリル系粘着剤（ポリシック４１０−ＳＡ、三洋化成工業株式会社製）２．１０ｇ、硬化剤（ポリシックＳＣ−７５、三洋化成工業株式会社製）４．０ｍｇ、酢酸エチル１．２ｍｌ、および粘着剤層中の含有率が５０％となるように乳酸を混合した。この混合液に粘着剤層中の含有率が１０％となるように化合物Ａを添加し、十分に攪拌した。得られた混合液を、乾燥後の粘着剤層の厚さが約５０μｍとなるように支持体上に展延し、室温で１週間乾燥した。その後、剥離ライナーを貼り合わせてテープ製剤を製造した。【００９５】
試験例５
試験例２と同様の方法で、実施例５３〜６０で得られた各製剤について皮膚の透過性を求めた。結果を表６に示した。
【表６】
2007142295.tif 000009
【００９６】
透過促進剤である乳酸の含有量が０．３％〜５０％である各実施例で得られたテープ製剤は、いずれも優れた皮膚透過性を示した。【００９７】
実施例６１
アクリル系粘着剤（オリバインＢＰＳ−４８４９−４０、東洋インキ製造株式会社製）３．９９ｇ、硬化剤（オリバインＢＨＳ−８５１５、東洋インキ製造株式会社製）０．１４ｇ、酢酸エチル１．２ｍｌ、および粘着剤層中の含有率が１０％となるように乳酸を混合した。この混合液に粘着剤層中の含有率が９％となるように化合物Ａを添加し、十分に攪拌した。得られた混合液を、乾燥後の粘着剤層の厚さが約５０μｍとなるように支持体上に展延し、室温で１週間乾燥した。その後、剥離ライナーを貼り合わせてテープ製剤を製造した。【００９８】
実施例６２
アクリル系粘着剤（ＤＵＲＯ−ＴＡＫ  ８７−２１９４  登録商標、ナショナルスターチ＆ケミカル社製）３．６０ｇ、酢酸エチル１．２ｍｌ、および粘着剤層中の含有率が１０％となるように乳酸を混合した。この混合液に粘着剤層中の含有率が９％となるように化合物Ａを添加し、十分に攪拌した。得られた混合液を、乾燥後の粘着剤層の厚さが約５０μｍとなるように支持体上に展延し、室温で１週間乾燥した。その後、剥離ライナーを貼り合わせてテープ製剤を製造した。【００９９】
実施例６３
アクリル系粘着剤（ＤＵＲＯ−ＴＡＫ  ３８７−２５１６  登録商標、ナショナルスターチ＆ケミカル社製）３．９０ｇ、酢酸エチル１．２ｍｌ、および粘着剤層中の含有率が１０％となるように乳酸を混合した。この混合液に粘着剤層中の含有率が９％となるように化合物Ａを添加し、十分に攪拌した。得られた混合液を、乾燥後の粘着剤層の厚さが約５０μｍとなるように支持体上に展延し、室温で１週間乾燥した。その後、剥離ライナーを貼り合わせてテープ製剤を製造した。【０１００】
試験例６
試験例２と同様の方法で、実施例６１〜６３で得られた各製剤について皮膚の透過性を求めた。結果を表７に示した。
【表７】
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【０１０１】
化合物Ａおよび透過促進剤の量を一定にし、アクリル系粘着剤の種類を変えた実施例６１〜６３で得られたテープ製剤は、いずれも優れた皮膚透過性を示し、種々のアクリル系粘着剤においても透過促進剤を含有することにより、さらに化合物Ａの皮膚透過性を向上することが示された。
【産業上の利用可能性】
【０１０２】
本発明のテープ製剤によれば、代謝体の生成を抑制し、ブロナンセリンの血中薬物濃度を持続的に維持でき、さらに特定の透過添加剤によりブロナンセリンの皮膚透過性をより向上させることができるので、実用上好適なテープ製剤である。
【図１】
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【国際調査報告】
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