【手続補正書】
【提出日】平成31年4月30日(2019.4.30)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）任意選択で抗ＨＬＡ−ＤＲ重鎖可変領域および抗ＨＬＡ−ＤＲ軽鎖可変領域を含む、抗ＨＬＡ−ＤＲ抗体の抗原結合性ドメイン；（ｂ）ＣＤ８αヒンジドメイン；（ｃ）ＣＤ８α膜貫通ドメイン；（ｄ）ＣＤ２８同時刺激シグナル伝達領域および／または４−１ＢＢ同時刺激シグナル伝達領域；ならびに（ｅ）ＣＤ３ゼータシグナル伝達ドメインを含むキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）。
【請求項２】
前記抗ＨＬＡ−ＤＲ重鎖可変領域と前記抗ＨＬＡ−ＤＲ軽鎖可変領域との間に位置するリンカーポリペプチド、任意選択でグリシン−セリンリンカー、および／または検出可能なマーカーもしくは精製マーカーをさらに含む、請求項１に記載のＣＡＲ。
【請求項３】
前記抗ＨＬＡ−ＤＲ重鎖可変領域が、配列番号１〜６またはその各々の等価物のうちの１つまたは複数を含むＣＤＲ領域を含む、および／あるいは前記抗ＨＬＡ−ＤＲ軽鎖可変領域が、配列番号１１〜１６、またはその各々の等価物のうちの１つまたは複数を含むＣＤＲ領域を含む、請求項１または２に記載のＣＡＲ。
【請求項４】
前記抗ＨＬＡ−ＤＲ重鎖可変領域が、（ｉ）配列番号７もしくは配列番号９によってコードされるポリペプチド、（ｉｉ）配列番号８もしくは配列番号１０を含むポリペプチド、または（ｉｉｉ）その各々の等価物のうちの１つまたは複数を含む、および／あるいは前記抗ＨＬＡ−ＤＲ軽鎖可変領域が、（ｉ）配列番号１７もしくは１９によってコードされるポリペプチド、（ｉｉ）配列番号１８もしくは配列番号２０を含むポリペプチド、または（ｉｉｉ）その各々の等価物のうちの１つまたは複数を含む、請求項１または２に記載のＣＡＲ。
【請求項５】
前記等価物が、配列番号１〜２０によってコードされるポリペプチドに対して少なくとも８０％のアミノ酸同一性を有するポリペプチド、または配列番号１〜２０によってコードされるポリペプチドをコードするポリヌクレオチドの相補体に対して高ストリンジェンシーの条件下でハイブリダイズするポリヌクレオチドによってコードされるポリペプチドを含む、請求項３または４に記載のＣＡＲ。
【請求項６】
請求項１から５のいずれか一項に記載のＣＡＲまたはその相補体もしくはその各々の等価物をコードする単離された核酸配列であって、任意選択で、前記抗ＨＬＡ−ＤＲ抗体またはＨＬＡ−ＤＲリガンドの前記抗原結合性ドメインの上流に位置するコザックコンセンサス配列、および／または抗生物質耐性ポリヌクレオチドをさらに含む、単離された核酸配列。
【請求項７】
ａ．配列番号１〜６もしくはその各々の等価物のうちの１つもしくは複数を含むＣＤＲ領域を含む重鎖（ＨＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列、および／または
ｂ．配列番号１１〜１６もしくはその各々の等価物のうちの１つもしくは複数を含むＣＤＲ領域を含む軽鎖（ＬＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列
を含むペプチドまたは抗体。
【請求項８】
前記ＨＣ可変ドメイン配列が、配列番号７〜１０もしくはその各々の等価物のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含む；および／または前記ＬＣ可変ドメイン配列が、配列番号１７〜２０もしくはその各々の等価物のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含む、請求項７に記載のペプチドまたは抗体。
【請求項９】
前記抗体がＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧまたはＩｇＭ抗体である、請求項７または８に記載の抗体。
【請求項１０】
前記抗体が定常領域を含む、請求項７〜９のいずれか一項に記載の抗体。
【請求項１１】
前記定常領域が、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、ＩｇＧ１、ＩｇカッパまたはＩｇＭ定常領域を含む、請求項１０に記載の抗体。
【請求項１２】
請求項６〜１１のいずれか一項に記載のペプチドまたは抗体をコードするポリヌクレオチド。
【請求項１３】
請求項６または１２に記載の単離された核酸配列を含むベクター、任意選択でプラスミドまたはレンチウイルスベクター。
【請求項１４】
請求項１から５のいずれか一項に記載のＣＡＲを含む単離された細胞、任意選択でＴ細胞またはＮＫ細胞；および／または請求項６または１２に記載の単離された核酸；および／または請求項７〜１１のいずれか一項に記載のペプチドもしくは抗体；および／または請求項１３に記載のベクターであって、任意選択で検出可能な標識をさらに含む、単離された細胞、および／または単離された核酸、および／またはペプチドもしくは抗体、および／またはベクター。
【請求項１５】
ＨＬＡ−ＤＲを発現する細胞に結合している、請求項１〜５のいずれかに記載のＣＡＲ、および／または請求項７〜１１のいずれか一項に記載のペプチドもしくは抗体、および／または請求項１４に記載の単離された細胞を含む複合体。
【請求項１６】
担体と、請求項１から５のいずれか一項に記載のＣＡＲを含む単離された細胞；および／または請求項６もしくは１２に記載の単離された核酸；および／または請求項７〜１１のいずれか一項に記載のペプチドもしくは抗体；および／または請求項１３に記載のベクター；および／または請求項１４に記載の単離された細胞のうちの１つまたは複数とを含む組成物。
【請求項１７】
ＨＬＡ−ＤＲ  ＣＡＲ発現細胞を産生する方法であって、
（ｉ）単離された細胞、任意選択でＴ細胞またはＮＫ細胞の集団に、請求項１から５のいずれか一項に記載のＣＡＲをコードする核酸配列を形質導入するステップと、
（ｉｉ）ステップ（ｉ）の前記核酸配列を形質導入することに成功した前記単離された細胞の小集団を選択するステップであって、それによってＨＬＡ−ＤＲ  ＣＡＲ発現細胞を産生するステップと
を含む方法。
【請求項１８】
腫瘍の増殖の阻害を必要とする対象において腫瘍の増殖を阻害するための、請求項１４に記載の単離された細胞を含む組成物であって、任意選択で前記組成物が、ＨＬＡ−ＤＲ  ＣＡＲ療法以外の抗腫瘍療法と組み合わせて投与される、組成物。
【請求項１９】
前記単離された細胞が、処置される前記対象に対して自己由来または同種異系であり；および／あるいは前記腫瘍ががん性であり；および／あるいは前記腫瘍が、正常な非がん性の対応細胞と比較してＨＬＡ−ＤＲを過剰発現し；および／あるいは前記対象が哺乳動物であり；および／あるいは前記腫瘍がＢ細胞リンパ腫腫瘍または白血病腫瘍である、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２０】
処置を必要とするがん患者を処置するための、請求項１４に記載の単離された細胞を含む組成物であって、任意選択で前記組成物が、ＨＬＡ−ＤＲ  ＣＡＲ療法以外の抗腫瘍療法と組み合わせて投与される、組成物。
【請求項２１】
前記単離された細胞が、処置される前記対象に対して自己由来または同種異系であり、任意選択で第１選択、第２選択、第３選択、第４選択または第５選択の療法であり；および／あるいは前記がんの細胞が、正常な非がん性の対応細胞と比較してＨＬＡ−ＤＲを発現するか、または過剰発現し；および／あるいは前記対象が哺乳動物であり；および／あるいは前記がんがＢ細胞リンパ腫または白血病である、請求項２０に記載の組成物。
【請求項２２】
ＨＬＡ−ＤＲに選択的に結合する作用物質の患者から単離された腫瘍またはがん試料への結合を、前記患者がＨＬＡ−ＤＲ  ＣＡＲ療法に応答する可能性が高いか否かの指標とする方法であって、前記方法は、前記患者から単離された腫瘍またはがん試料をＨＬＡ−ＤＲに選択的に結合する前記作用物質と接触させるステップを含み、前記腫瘍またはがん試料に結合した前記作用物質の存在によって、前記対象が前記ＨＬＡ−ＤＲ  ＣＡＲ療法に応答する可能性が高いことが示され、前記腫瘍またはがん試料に結合した前記作用物質の非存在によって、前記対象が前記ＨＬＡ−ＤＲ  ＣＡＲ療法に応答する可能性が低いことが示され、任意選択で、ＨＬＡ−ＤＲに選択的に結合する前記作用物質が、抗ＨＬＡ  ＤＲ抗体またはその抗原結合性断片であり、および／あるいは前記作用物質または抗ＨＬＡ  ＤＲ抗体またはその抗原結合性断片が検出可能に標識される、方法。
【請求項２３】
対象から単離された腫瘍またはがん試料中のＨＬＡ−ＤＲポリペプチドの発現レベルを、前記対象がＨＬＡ−ＤＲ  ＣＡＲ療法に応答する可能性が高いか否かの指標とする方法であって、前記方法は、前記対象から単離された腫瘍またはがん試料中のＨＬＡ−ＤＲポリペプチドの発現レベルを決定するステップを含み、正常な対応試料と比較した前記ＨＬＡ−ＤＲポリペプチドの発現上昇によって、前記対象が前記ＨＬＡ−ＤＲ  ＣＡＲ療法に応答する可能性が高いことが示され、発現の上昇がないことによって、前記対象が前記ＨＬＡ−ＤＲ療法に応答する可能性が低いことが示され、任意選択で、ＨＬＡ−ＤＲポリペプチドの前記発現レベルが、免疫組織化学またはポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）を含む方法によって決定される、方法。
【請求項２４】
前記患者が前記ＨＬＡ−ＤＲ  ＣＡＲ療法に応答する可能性が高い場合、前記患者が前記ＨＬＡ−ＤＲ  ＣＡＲ療法が施されるべきであることが示され、任意選択で、前記療法が、第１選択、第２選択、第３選択、第４選択または第５選択の療法である、請求項２２または２３に記載の方法。
【請求項２５】
ＨＬＡ−ＤＲ  ＣＡＲ療法を受ける対象においてＨＬＡ−ＤＲ  ＣＡＲ療法をモニタリングするための、ＨＬＡ−ＤＲに選択的に結合する作用物質を含む組成物であって、前記組成物が、前記対象から単離された試料と接触させられ、前記試料に結合した任意の作用物質の存在が決定されることを特徴とし、任意選択で、ＨＬＡ−ＤＲに選択的に結合する前記作用物質が、抗ＨＬＡ  ＤＲ抗体またはその抗原結合性断片であり；および／あるいは前記作用物質または抗ＨＬＡ  ＤＲ抗体またはその抗原結合性断片が、検出可能に標識され；および／あるいは前記がんまたは腫瘍が、癌腫、肉腫または白血病の群から選択される、組成物。
【請求項２６】
前記試料が、痰、血清、血漿、リンパ液、嚢胞液、尿、糞便、脳脊髄液、腹水、血液、または組織のうちの１つまたは複数を含む、請求項２２から２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
前記試料が、痰、血清、血漿、リンパ液、嚢胞液、尿、糞便、脳脊髄液、腹水、血液、または組織のうちの１つまたは複数を含む、請求項２５に記載の組成物。
【請求項２８】
ＨＬＡ−ＤＲ  ＣＡＲ療法および指示書を備えるキットであって、任意選択で、対象から単離された試料におけるＨＬＡ−ＤＲの存在を検出するための試薬および指示書をさらに備える、キット。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１２】
本開示のさらなる態様は、担体と、本明細書に開示される実施形態で記載される生成物のうちの１つまたは複数とを含む組成物に関する。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
（項目１）
（ａ）抗ＨＬＡ−ＤＲ抗体の抗原結合性ドメイン；（ｂ）ＣＤ８αヒンジドメイン；（ｃ）ＣＤ８α膜貫通ドメイン；（ｄ）ＣＤ２８同時刺激シグナル伝達領域および／または４−１ＢＢ同時刺激シグナル伝達領域；ならびに（ｅ）ＣＤ３ゼータシグナル伝達ドメインを含むキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）。
（項目２）
前記抗ＨＬＡ−ＤＲ抗体の抗原結合性ドメインを含む、抗ＨＬＡ−ＤＲ重鎖可変領域および抗ＨＬＡ−ＤＲ軽鎖可変領域を含む、項目１に記載のＣＡＲ。
（項目３）
前記抗ＨＬＡ−ＤＲ重鎖可変領域と前記抗ＨＬＡ−ＤＲ軽鎖可変領域との間に位置するリンカーポリペプチドをさらに含む、項目２に記載のＣＡＲ。
（項目４）
前記抗ＨＬＡ−ＤＲ重鎖可変領域が、配列番号１〜６またはその各々の等価物のうちの１つまたは複数を含むＣＤＲ領域を含む、項目２または３に記載のＣＡＲ。
（項目５）
前記抗ＨＬＡ−ＤＲ重鎖可変領域が、（ｉ）配列番号７もしくは配列番号９によってコードされるポリペプチド、（ｉｉ）配列番号８もしくは配列番号１０を含むポリペプチド、または（ｉｉｉ）その各々の等価物のうちの１つまたは複数を含む、項目２または３に記載のＣＡＲ。
（項目６）
前記抗ＨＬＡ−ＤＲ軽鎖可変領域が、配列番号１１〜１６、またはその各々の等価物のうちの１つまたは複数を含むＣＤＲ領域である、項目２または３に記載のＣＡＲ。
（項目７）
前記抗ＨＬＡ−ＤＲ軽鎖可変領域が、（ｉ）配列番号１７もしくは１９によってコードされるポリペプチド、（ｉｉ）配列番号１８もしくは配列番号２０を含むポリペプチド、または（ｉｉｉ）その各々の等価物のうちの１つまたは複数を含む、ＣＤＲ領域である、項目２または３に記載のＣＡＲ。
（項目８）
前記抗ＨＬＡ−ＤＲ重鎖可変領域および軽鎖可変領域が、リンカー、任意選択で、グリシン−セリンリンカーによって連結されている、項目２から７のいずれか一項に記載のＣＡＲ。
（項目９）
検出可能なマーカーまたは精製マーカーをさらに含む、前記項目のいずれかに記載のＣＡＲ。
（項目１０）
等価物が、ポリペプチドに対して少なくとも８０％のアミノ酸同一性を有するポリペプチド、または前記ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドの相補体に対して高ストリンジェンシーの条件下でハイブリダイズするポリヌクレオチドによってコードされるポリペプチドを含む、項目２から９のいずれか一項に記載のＣＡＲ。
（項目１１）
ＨＬＡ−ＤＲを発現する細胞に結合している、前記項目のいずれかに記載のＣＡＲを含む複合体。
（項目１２）
項目１から１０のいずれか一項に記載のＣＡＲまたはその相補体もしくはその各々の等価物をコードする単離された核酸配列。
（項目１３）
前記抗ＨＬＡ−ＤＲ抗体またはＨＬＡ−ＤＲリガンドの前記抗原結合性ドメインの上流に位置するコザックコンセンサス配列をさらに含む、項目１２に記載の単離された核酸。
（項目１４）
抗生物質耐性ポリヌクレオチドをさらに含む、項目１２または１３に記載の単離された核酸配列。
（項目１５）
項目１２から１４のいずれか一項に記載の単離された核酸配列を含むベクター。
（項目１６）
プラスミドである、項目１５に記載のベクター。
（項目１７）
レンチウイルスベクターである、項目１５に記載のベクター。
（項目１８）
項目１から１０のいずれか一項に記載のＣＡＲを含む単離された細胞；および／または項目１２から１４のいずれか一項に記載の単離された核酸；および／または項目１５から１７のいずれか一項に記載のベクター。
（項目１９）
Ｔ細胞またはＮＫ細胞である、項目１８に記載の単離された細胞。
（項目２０）
検出可能な標識をさらに含む、項目１８から１９のいずれかに記載の単離された細胞。
（項目２１）
ＨＬＡ−ＤＲを発現する細胞に結合している、項目１８から２０のいずれかに記載の単離された細胞を含む複合体。
（項目２２）
担体と、項目１から１０のいずれか一項に記載のＣＡＲを含む単離された細胞；および／または項目１２から１４のいずれか一項に記載の単離された核酸；および／または項目１５から１７のいずれか一項に記載のベクター；および／または項目１８から２０のいずれか一項に記載の単離された細胞のうちの１つまたは複数とを含む組成物。
（項目２３）
ＨＬＡ−ＤＲ  ＣＡＲ発現細胞を産生する方法であって、
（ｉ）単離された細胞の集団に、項目１から１０のいずれか一項に記載のＣＡＲをコードする核酸配列を形質導入するステップと、
（ｉｉ）ステップ（ｉ）の前記核酸配列を形質導入することに成功した前記単離された細胞の小集団を選択するステップであって、それによってＨＬＡ−ＤＲ  ＣＡＲ発現細胞を産生するステップと
を含む方法。
（項目２４）
前記細胞がＴ細胞またはＮＫ細胞である、項目２３に記載の方法。
（項目２５）
それを必要とする対象において腫瘍の増殖を阻害する方法であって、前記対象に有効量の項目１８から２０に記載の単離された細胞を投与するステップを含む方法。
（項目２６）
前記単離された細胞が、処置される前記対象に対して自己由来または同種異系である、項目２５に記載の方法。
（項目２７）
前記腫瘍ががん性である、項目２５または２６に記載の方法。
（項目２８）
前記腫瘍が、正常な非がん性の対応細胞と比較してＨＬＡ−ＤＲを過剰発現する、項目２５から２７のいずれか一項に記載の方法。
（項目２９）
前記対象が哺乳動物である、項目２５から２８のいずれか一項に記載の方法。
（項目３０）
前記腫瘍がＢ細胞リンパ腫腫瘍または白血病腫瘍である、項目２５から２９のいずれか一項に記載の方法。
（項目３１）
前記対象にＨＬＡ−ＤＲ  ＣＡＲ療法以外の抗腫瘍療法を施すステップをさらに含む、項目２５から３０のいずれか一項に記載の方法。
（項目３２）
それを必要とするがん患者を処置する方法であって、前記対象に有効量の項目１８から２０に記載の単離された細胞を投与するステップを含む方法。
（項目３３）
前記単離された細胞が、処置される前記対象に対して自己由来または同種異系であり、任意選択で第１選択、第２選択、第３選択、第４選択または第５選択の療法である、項目３２に記載の方法。
（項目３４）
前記がんの細胞が、正常な非がん性の対応細胞と比較してＨＬＡ−ＤＲを発現するか、または過剰発現する、項目３２または３３に記載の方法。
（項目３５）
前記対象が哺乳動物である、項目３２から３４のいずれか一項に記載の方法。
（項目３６）
前記がんがＢ細胞リンパ腫または白血病である、項目３２から３５のいずれか一項に記載の方法。
（項目３７）
前記対象にＨＬＡ−ＤＲ  ＣＡＲ療法以外の抗腫瘍療法を施すステップをさらに含む、項目３２から３６のいずれか一項に記載の方法。
（項目３８）
対象がＨＬＡ−ＤＲ  ＣＡＲ療法に応答する可能性が高いか否かを決定する方法であって、患者から単離された腫瘍またはがん試料をＨＬＡ−ＤＲに選択的に結合する作用物質と接触させるステップを含み、前記腫瘍またはがん試料に結合した前記作用物質の存在によって、前記対象が前記ＨＬＡ−ＤＲ  ＣＡＲ療法に応答する可能性が高いことが示され、前記腫瘍またはがん試料に結合した前記作用物質の非存在によって、前記対象が前記ＨＬＡ−ＤＲ  ＣＡＲ療法に応答する可能性が低いことが示される、方法。
（項目３９）
ＨＬＡ−ＤＲに選択的に結合する前記作用物質が、抗ＨＬＡ  ＤＲ抗体またはその抗原結合性断片である、項目３８に記載の方法。
（項目４０）
前記作用物質または抗ＨＬＡ  ＤＲ抗体またはその抗原結合性断片が検出可能に標識される、項目３８または３９に記載の方法。
（項目４１）
対象がＨＬＡ−ＤＲ  ＣＡＲ療法に応答する可能性が高いか否かを決定する方法であって、前記対象から単離された腫瘍またはがん試料中のＨＬＡ−ＤＲポリペプチドの発現レベルを決定するステップを含み、正常な対応試料と比較した前記ＨＬＡ−ＤＲポリペプチドの発現上昇によって、前記対象が前記ＨＬＡ−ＤＲ  ＣＡＲ療法に応答する可能性が高いことが示され、発現の上昇がないことによって、前記対象が前記ＨＬＡ−ＤＲ療法に応答する可能性が低いことが示される、方法。
（項目４２）
ＨＬＡ−ＤＲポリペプチドの前記発現レベルが、免疫組織化学またはポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）を含む方法によって決定される、項目４１に記載の方法。
（項目４３）
ＨＬＡ−ＤＲ  ＣＡＲ療法を受ける対象においてモニタリングＨＬＡ−ＤＲ  ＣＡＲ療法をモニタリングする方法であって、患者から単離された試料を、ＨＬＡ−ＤＲに選択的に結合する作用物質と接触させるステップと、前記試料に結合した任意の作用物質の存在を決定するステップとを含む方法。
（項目４４）
ＨＬＡ−ＤＲに選択的に結合する前記作用物質が、抗ＨＬＡ  ＤＲ抗体またはその抗原結合性断片である、項目４３に記載の方法。
（項目４５）
前記作用物質または抗ＨＬＡ  ＤＲ抗体またはその抗原結合性断片が、検出可能に標識される、項目４３または４４に記載の方法。
（項目４６）
前記がんまたは腫瘍が、癌腫、肉腫または白血病の群から選択される、項目３８から４５のいずれか一項に記載の方法。
（項目４７）
したがって、前記試料が、痰、血清、血漿、リンパ液、嚢胞液、尿、糞便、脳脊髄液、腹水、血液、または組織のうちの１つまたは複数を含む、項目３８から４６のいずれか一項に記載の方法。
（項目４８）
前記ＨＬＡ−ＤＲ  ＣＡＲ療法に応答する可能性が高いと判定された患者に有効量のＨＬＡ−ＤＲ  ＣＡＲ療法を施すステップをさらに含む、項目３８から４２のいずれか一項に記載の方法。
（項目４９）
前記療法が、第１選択、第２選択、第３選択、第４選択または第５選択の療法である、項目４８に記載の方法。
（項目５０）
ＨＬＡ−ＤＲ  ＣＡＲ療法および指示書を備えるキット。
（項目５１）
対象から単離された試料におけるＨＬＡ−ＤＲの存在を検出するための試薬および指示書をさらに備える、項目５０に記載のキット。