【手続補正書】
【提出日】令和1年10月7日(2019.10.7)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＴＲＥＭ２タンパク質に結合する単離抗体であって、１つまたは複数のＴＲＥＭ２活性を誘導する、及びＴＲＥＭ２タンパク質への１つまたは複数のＴＲＥＭ２リガンドの結合によって誘導される１つまたは複数のＴＲＥＭ２活性を増強する、単離抗体。
【請求項２】
単離抗体の非存在下でＴＲＥＭ２タンパク質への１つまたは複数のＴＲＥＭ２リガンドの結合によって誘導される１つまたは複数のＴＲＥＭ２活性と比較して、ＴＲＥＭ２タンパク質への１つまたは複数のＴＲＥＭ２リガンドの結合によって誘導される１つまたは複数のＴＲＥＭ２活性を増強する、請求項１に記載の単離抗体。
【請求項３】
ＴＲＥＭ２タンパク質への１つまたは複数のＴＲＥＭ２リガンドの結合を遮断することなく、１つまたは複数のＴＲＥＭ２活性を増強する、請求項１または請求項２に記載の単離抗体。
【請求項４】
ＴＲＥＭ２タンパク質への結合について、１つまたは複数のＴＲＥＭ２リガンドと競合しない、請求項１または請求項２に記載の単離抗体。
【請求項５】
ＴＲＥＭ２タンパク質への１つまたは複数のＴＲＥＭ２リガンドの結合を増強する、請求項１〜４のいずれか１項に記載の単離抗体。
【請求項６】
ＴＲＥＭ２の細胞表面クラスター化の非存在下で１つまたは複数のＴＲＥＭ２活性を増強する、請求項１〜５のいずれか１項に記載の単離抗体。
【請求項７】
ＴＲＥＭ２の細胞表面クラスター化を誘導または保持することによって、１つまたは複数のＴＲＥＭ２活性を増強する、請求項１〜６のいずれか１項に記載の単離抗体。
【請求項８】
ＴＲＥＭ２タンパク質が、哺乳動物タンパク質またはヒトタンパク質である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の単離抗体。
【請求項９】
ＴＲＥＭ２タンパク質が野生型タンパク質、天然に存在するバリアント、または疾患バリアントである、請求項８に記載の単離抗体。
【請求項１０】
１つまたは複数のＴＲＥＭ２活性が、以下からなる群から選択される、請求項１〜９のいずれか１項に記載の単離抗体：
（ａ）ＤＡＰ１２へのＴＲＥＭ２結合、
（ｂ）ＤＡＰ１２リン酸化、
（ｃ）Ｓｙｋキナーゼの活性化、
（ｄ）ＩＦＮ−β、ＩＬ−１α、ＩＬ−１β、ＴＮＦ−α、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＣＲＰ、ＣＤ８６、ＭＣＰ−１／ＣＣＬ２、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＣＣＬ５、ＣＣＲ２、ＣＸＣＬ−１０、Ｇａｔａ３、ＩＬ−２０ファミリーメンバー、ＩＬ−３３、ＬＩＦ、ＩＦＮ−ガンマ、ＯＳＭ、ＣＮＴＦ、ＣＳＦ−１、ＯＰＮ、ＣＤ１１ｃ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＬ−１１、ＩＬ−１２、ＩＬ−１７、ＩＬ−１８、及びＩＬ−２３からなる群から選択される１つまたは複数の炎症誘発性メディエーターの調節（任意選択で、調節は、マクロファージ、Ｍ１マクロファージ、活性化Ｍ１マクロファージ、Ｍ２マクロファージ、樹状細胞、単球、破骨細胞、皮膚ランゲルハンス細胞、クッパー細胞、及びミクログリア細胞からなる群から選択される１つまたは複数の細胞で生じる）、
（ｅ）ＤＡＰ１２／ＴＲＥＭ２複合体へのＳｙｋの動員、
（ｆ）１つまたは複数のＴＲＥＭ２依存性遺伝子の活性の上昇（任意選択で、１つまたは複数のＴＲＥＭ２依存性遺伝子は、活性化Ｔ細胞核内因子（ＮＦＡＴ）転写因子を含む）、
（ｇ）マクロファージ、Ｍ１マクロファージ、活性化Ｍ１マクロファージ、Ｍ２マクロファージ、単球、破骨細胞、皮膚ランゲルハンス細胞、クッパー細胞、ミクログリア、Ｍ１ミクログリア、活性化Ｍ１ミクログリア、及びＭ２ミクログリア、またはそれらの任意の組合せの生存の増加、
（ｈ）ＣＤ８３、ＣＤ８６  ＭＨＣクラスＩＩ、ＣＤ４０、及びそれらの任意の組合せからなる群から選択される１つまたは複数の刺激分子の発現の調節（任意選択で、ＣＤ４０は、樹状細胞、単球、マクロファージ、またはそれらの任意の組合せの上に発現され、任意選択で、樹状細胞は、骨髄由来樹状細胞を含む）、
（ｉ）記憶の増大、ならびに
（ｊ）認知障害の減少。
【請求項１１】
ＩｇＧクラス、ＩｇＭクラス、またはＩｇＡクラスのものである、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の単離抗体。
【請求項１２】
ＩｇＧクラスのものであり、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、またはＩｇＧ４アイソタイプを有する、請求項１１に記載の単離抗体。
【請求項１３】
（ａ）単離抗体が、ヒトＩｇＧ１アイソタイプを有し、１つまたは複数のアミノ酸置換をＦｃ領域に、Ｎ２９７Ａ、Ｄ２６５Ａ、Ｄ２７０Ａ、Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｇ２３７Ａ、Ｃ２２６Ｓ、Ｃ２２９Ｓ、Ｅ２３３Ｐ、Ｌ２３４Ｖ、Ｌ２３４Ｆ、Ｌ２３５Ｅ、Ｐ３３１Ｓ、Ｓ２６７Ｅ、Ｌ３２８Ｆ、Ａ３３０Ｌ、Ｍ２５２Ｙ、Ｓ２５４Ｔ、Ｔ２５６Ｅ、Ｌ３２８Ｅ、Ｐ２３８Ｄ、Ｓ２６７Ｅ、Ｌ３２８Ｆ、Ｅ２３３Ｄ、Ｇ２３７Ｄ、Ｈ２６８Ｄ、Ｐ２７１Ｇ、Ａ３３０Ｒ、及びそれらの任意の組合せからなる群から選択される残基位置で含む（残基のナンバリングは、ＥＵナンバリングによる）、またはアミノ酸欠失をＦｃ領域に、グリシン２３６に対応する位置で含む、
（ｂ）単離抗体が、ＩｇＧ１アイソタイプを有し、ＩｇＧ２アイソタイプ重鎖定常ドメイン１（ＣＨ１）及びヒンジ領域を含み、任意選択で、ＩｇＧ２アイソタイプＣＨ１及びヒンジ領域が、ＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰ  ＬＡＰＣＳＲＳＴＳＥ  ＳＴＡＡＬＧＣＬＶＫ  ＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳ  ＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳ  ＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴ  ＶＰＳＳＮＦＧＴＱＴ  ＹＴＣＮＶＤＨＫＰＳ  ＮＴＫＶＤＫＴＶＥＲＫＣＣＶＥＣＰＰＣＰ（配列番号８８６）のアミノ酸配列を含み、任意選択で、抗体Ｆｃ領域が、Ｓ２６７Ｅアミノ酸置換、Ｌ３２８Ｆアミノ酸置換、もしくはその両方、及び／またはＮ２９７ＡもしくはＮ２９７Ｑアミノ酸置換を含む（残基のナンバリングは、ＥＵナンバリングによる）、
（ｃ）単離抗体が、ＩｇＧ２アイソタイプを有し、１つまたは複数のアミノ酸置換をＦｃ領域に、Ｐ２３８Ｓ、Ｖ２３４Ａ、Ｇ２３７Ａ、Ｈ２６８Ａ、Ｈ２６８Ｑ、Ｖ３０９Ｌ、Ａ３３０Ｓ、Ｐ３３１Ｓ、Ｃ２１４Ｓ、Ｃ２３２Ｓ、Ｃ２３３Ｓ、Ｓ２６７Ｅ、Ｌ３２８Ｆ、Ｍ２５２Ｙ、Ｓ２５４Ｔ、Ｔ２５６Ｅ、Ｈ２６８Ｅ、Ｎ２９７Ａ、Ｎ２９７Ｑ、Ａ３３０Ｌ、及びそれらの任意の組合せからなる群から選択される残基位置で含む（残基のナンバリングは、ＥＵナンバリングによる）、
（ｄ）単離抗体が、ヒトまたはマウスＩｇＧ４アイソタイプを有し、１つまたは複数のアミノ酸置換をＦｃ領域に、Ｌ２３５Ａ、Ｇ２３７Ａ、Ｓ２２８Ｐ、Ｌ２３６Ｅ、Ｓ２６７Ｅ、Ｅ３１８Ａ、Ｌ３２８Ｆ、Ｍ２５２Ｙ、Ｓ２５４Ｔ、Ｔ２５６Ｅ、Ｅ２３３Ｐ、Ｆ２３４Ｖ、Ｌ２３４Ａ／Ｆ２３４Ａ、Ｓ２２８Ｐ、Ｓ２４１Ｐ、Ｌ２４８Ｅ、Ｔ３９４Ｄ、Ｎ２９７Ａ、Ｎ２９７Ｑ、Ｌ２３５Ｅ、及びそれらの任意の組合せからなる群から選択される残基位置で含む（残基のナンバリングは、ＥＵナンバリングによる）、または
（ｅ）単離抗体が、ハイブリッドＩｇＧ２／４アイソタイプを有し、任意選択で、抗体が、ヒトＩｇＧ２のアミノ酸１１８〜２６０及びヒトＩｇＧ４のアミノ酸２６１〜４４７を含むアミノ酸配列を含む（残基のナンバリングは、ＥＵナンバリングによる）、請求項１２に記載の単離抗体。
【請求項１４】
以下からなる群から選択されるアミノ酸残基内の１つまたは複数のアミノ酸に結合する、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の単離抗体
ｉ．配列番号１のアミノ酸残基１３７〜１４６、または配列番号１のアミノ酸残基１３７〜１４６に対応するＴＲＥＭ２タンパク質上のアミノ酸残基、
ｉｉ．配列番号１のアミノ酸残基１３９〜１４７、または配列番号１のアミノ酸残基１３９〜１４７に対応するＴＲＥＭ２タンパク質上のアミノ酸残基、
ｉｉｉ．配列番号１のアミノ酸残基１３９〜１４９、または配列番号１のアミノ酸残基１３９〜１４９に対応するＴＲＥＭ２タンパク質上のアミノ酸残基、
ｉｖ．配列番号１のアミノ酸残基１４２〜１５２、または配列番号１のアミノ酸残基１４２〜１５２に対応するＴＲＥＭ２タンパク質上のアミノ酸残基、ならびに
ｖ．配列番号１のアミノ酸残基１４９〜１５７、または配列番号１のアミノ酸残基１４９〜１５７に対応するＴＲＥＭ２タンパク質上のアミノ酸残基。
【請求項１５】
配列番号１のＥ１５１、Ｄ１５２、Ｈ１５４、及びＥ１５６からなる群から選択される１つもしくは複数のアミノ酸残基、または配列番号１のＥ１５１、Ｄ１５２、Ｈ１５４、及びＥ１５６からなる群から選択されるアミノ酸残基に対応する哺乳動物ＴＲＥＭ２タンパク質上の１つもしくは複数のアミノ酸残基に結合する、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の単離抗体。
【請求項１６】
ＴＲＥＭ２への結合について、３Ｂ１０、８Ｆ８、９Ｆ５、９Ｇ３、１１Ａ８、１２Ｆ９、２Ｆ６、３Ａ７、７Ｅ５、１１Ｈ５、及びそれらの任意の組合せからなる群から選択される１つまたは複数の抗体と競合する、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の単離抗体。
【請求項１７】
（ａ）ＨＶＲ−Ｌ１が、配列番号１１のアミノ酸配列または配列番号１１のアミノ酸配列に少なくとも約９０％の相同性を有するアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ２が、配列番号２６のアミノ酸配列または配列番号２６のアミノ酸配列に少なくとも約９０％の相同性を有するアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ３が、配列番号３６のアミノ酸配列または配列番号３６のアミノ酸配列に少なくとも約９０％の相同性を有するアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ１が、配列番号５１のアミノ酸配列または配列番号５１のアミノ酸配列に少なくとも約９０％の相同性を有するアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ２が、配列番号６９のアミノ酸配列または配列番号６９のアミノ酸配列に少なくとも約９０％の相同性を有するアミノ酸配列を含み、かつＨＶＲ−Ｈ３が、配列番号８８のアミノ酸配列または配列番号８８のアミノ酸配列に少なくとも約９０％の相同性を有するアミノ酸配列を含む、
（ｂ）ＨＶＲ−Ｌ１が、配列番号１４のアミノ酸配列または配列番号１４のアミノ酸配列に少なくとも約９０％の相同性を有するアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ２が、配列番号２８のアミノ酸配列または配列番号２８のアミノ酸配列に少なくとも約９０％の相同性を有するアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ３が、配列番号３９のアミノ酸配列または配列番号３９のアミノ酸配列に少なくとも約９０％の相同性を有するアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ１が、配列番号５３のアミノ酸配列または配列番号５３のアミノ酸配列に少なくとも約９０％の相同性を有するアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ２が、配列番号７１のアミノ酸配列または配列番号７１のアミノ酸配列に少なくとも約９０％の相同性を有するアミノ酸配列を含み、かつＨＶＲ−Ｈ３が、配列番号９０のアミノ酸配列または配列番号９０のアミノ酸配列に少なくとも約９０％の相同性を有するアミノ酸配列を含む、
（ｃ）ＨＶＲ−Ｌ１が、配列番号１６のアミノ酸配列または配列番号１６のアミノ酸配列に少なくとも約９０％の相同性を有するアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ２が、配列番号２９のアミノ酸配列または配列番号２９のアミノ酸配列に少なくとも約９０％の相同性を有するアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ３が、配列番号３５のアミノ酸配列または配列番号３５のアミノ酸配列に少なくとも約９０％の相同性を有するアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ１が、配列番号５５のアミノ酸配列または配列番号５５のアミノ酸配列に少なくとも約９０％の相同性を有するアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ２が、配列番号７３のアミノ酸配列または配列番号７３のアミノ酸配列に少なくとも約９０％の相同性を有するアミノ酸配列を含み、かつＨＶＲ−Ｈ３が、配列番号９２のアミノ酸配列または配列番号９２のアミノ酸配列に少なくとも約９０％の相同性を有するアミノ酸配列を含む、
（ｄ）ＨＶＲ−Ｌ１が、配列番号１９のアミノ酸配列または配列番号１９のアミノ酸配列に少なくとも約９０％の相同性を有するアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ２が、配列番号２８のアミノ酸配列または配列番号２８のアミノ酸配列に少なくとも約９０％の相同性を有するアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ３が、配列番号４３のアミノ酸配列または配列番号４３のアミノ酸配列に少なくとも約９０％の相同性を有するアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ１が、配列番号６０のアミノ酸配列または配列番号６０のアミノ酸配列に少なくとも約９０％の相同性を有するアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ２が、配列番号７８のアミノ酸配列または配列番号７８のアミノ酸配列に少なくとも約９０％の相同性を有するアミノ酸配列を含み、かつＨＶＲ−Ｈ３が、配列番号９７のアミノ酸配列または配列番号９７のアミノ酸配列に少なくとも約９０％の相同性を有するアミノ酸配列を含む、
（ｅ）ＨＶＲ−Ｌ１が、配列番号１９のアミノ酸配列または配列番号１９のアミノ酸配列に少なくとも約９０％の相同性を有するアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ２が、配列番号２８のアミノ酸配列または配列番号２８のアミノ酸配列に少なくとも約９０％の相同性を有するアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ３が、配列番号４３のアミノ酸配列または配列番号４３のアミノ酸配列に少なくとも約９０％の相同性を有するアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ１が、配列番号６０のアミノ酸配列または配列番号６０のアミノ酸配列に少なくとも約９０％の相同性を有するアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ２が、配列番号８８８のアミノ酸配列または配列番号８８８のアミノ酸配列に少なくとも約９０％の相同性を有するアミノ酸配列を含み、かつＨＶＲ−Ｈ３が、配列番号９７のアミノ酸配列または配列番号９７のアミノ酸配列に少なくとも約９０％の相同性を有するアミノ酸配列を含む、
（ｆ）ＨＶＲ−Ｌ１が、配列番号２１のアミノ酸配列または配列番号２１のアミノ酸配列に少なくとも約９０％の相同性を有するアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ２が、配列番号３２のアミノ酸配列または配列番号３２のアミノ酸配列に少なくとも約９０％の相同性を有するアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ３が、配列番号４５のアミノ酸配列または配列番号４５のアミノ酸配列に少なくとも約９０％の相同性を有するアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ１が、配列番号６２のアミノ酸配列または配列番号６２のアミノ酸配列に少なくとも約９０％の相同性を有するアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ２が、配列番号８０のアミノ酸配列または配列番号８０のアミノ酸配列に少なくとも約９０％の相同性を有するアミノ酸配列を含み、かつＨＶＲ−Ｈ３が、配列番号９９のアミノ酸配列または配列番号９９のアミノ酸配列に少なくとも約９０％の相同性を有するアミノ酸配列を含む、
（ｇ）ＨＶＲ−Ｌ１が、配列番号２２のアミノ酸配列または配列番号２２のアミノ酸配列に少なくとも約９０％の相同性を有するアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ２が、配列番号２９のアミノ酸配列または配列番号２９のアミノ酸配列に少なくとも約９０％の相同性を有するアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ３が、配列番号４６のアミノ酸配列または配列番号４６のアミノ酸配列に少なくとも約９０％の相同性を有するアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ１が、配列番号６３のアミノ酸配列または配列番号６３のアミノ酸配列に少なくとも約９０％の相同性を有するアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ２が、配列番号８２のアミノ酸配列または配列番号８２のアミノ酸配列に少なくとも約９０％の相同性を有するアミノ酸配列を含み、かつＨＶＲ−Ｈ３が、配列番号１００のアミノ酸配列または配列番号１００のアミノ酸配列に少なくとも約９０％の相同性を有するアミノ酸配列を含む、または
（ｈ）ＨＶＲ−Ｌ１が、配列番号１６のアミノ酸配列または配列番号１６のアミノ酸配列に少なくとも約９０％の相同性を有するアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ２が、配列番号２９のアミノ酸配列または配列番号２９のアミノ酸配列に少なくとも約９０％の相同性を有するアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｌ３が、配列番号３５のアミノ酸配列または配列番号３５のアミノ酸配列に少なくとも約９０％の相同性を有するアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ１が、配列番号６５のアミノ酸配列または配列番号６５のアミノ酸配列に少なくとも約９０％の相同性を有するアミノ酸配列を含み、ＨＶＲ−Ｈ２が、配列番号８４のアミノ酸配列または配列番号８４のアミノ酸配列に少なくとも約９０％の相同性を有するアミノ酸配列を含み、かつＨＶＲ−Ｈ３が、配列番号１０２のアミノ酸配列または配列番号１０２のアミノ酸配列に少なくとも約９０％の相同性を有するアミノ酸配列を含む、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の単離抗体。
【請求項１８】
抗体がフラグメントであり、フラグメントが、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆａｂ’−ＳＨ、Ｆ（ａｂ’）２、ＦｖまたはｓｃＦｖフラグメントである、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の単離抗体。
【請求項１９】
１つまたは複数のＴＲＥＭ２リガンドが、Ｅ．ｃｏｌｉ細胞、アポトーシス細胞、核酸、陰イオン性脂質、陰イオン性脂質、ＡＰＯＥ、ＡＰＯＥ２、ＡＰＯＥ３、ＡＰＯＥ４、陰イオン性ＡＰＯＥ、陰イオン性ＡＰＯＥ２、陰イオン性ＡＰＯＥ３、陰イオン性ＡＰＯＥ４、脂質化ＡＰＯＥ、脂質化ＡＰＯＥ２、脂質化ＡＰＯＥ３、脂質化ＡＰＯＥ４、双性イオン性脂質、負の電荷をもつリン脂質、ホスファチジルセリン、スルファチド、ホスファチジルコリン、スフィンゴミエリン、膜リン脂質、脂質化タンパク質、プロテオ脂質、脂質化ペプチド、脂質化アミロイドベータペプチド、及びそれらの任意の組合せからなる群から選択される、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の単離抗体。
【請求項２０】
マウス抗体、ヒト化抗体、二重特異性抗体、多価抗体、コンジュゲート抗体、またはキメラ抗体である、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の単離抗体。
【請求項２１】
モノクローナル抗体である、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の単離抗体。
【請求項２２】
ヒトＴＲＥＭ２及びマウスＴＲＥＭ２の両方に特異的に結合する、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の単離抗体。
【請求項２３】
（ａ）ヒトＴＲＥＭ２について、約１２．８ｎＭ〜約２．９ｎＭの範囲である、または２．９ｎＭ未満である解離定数（ＫＤ）を有し、ＫＤが約４℃の温度で決定され、かつ／または、
（ｂ）マウスＴＲＥＭ２について、約１０．４ｎＭ〜約１．２ｎＭの範囲である、または１．２ｎＭ未満である解離定数（ＫＤ）を有し、ＫＤが約４℃の温度で決定される、
る、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の単離抗体。
【請求項２４】
請求項１〜２３のいずれか１項に記載の抗体をコードする核酸配列を含む、単離核酸。
【請求項２５】
請求項２４に記載の核酸を含む、ベクター。
【請求項２６】
請求項２５に記載のベクターを含む、単離宿主細胞。
【請求項２７】
ＴＲＥＭ２に結合する抗体を生産する方法であって、抗体が産生されるように請求項２６に記載の細胞を培養することを含む、方法。
【請求項２８】
請求項２７に記載の方法によって生産される、ＴＲＥＭ２に結合する、単離抗体。
【請求項２９】
請求項１〜２３のいずれか１項に記載の抗体及び薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項３０】
認知症、前頭側頭型認知症、アルツハイマー病、那須−ハコラ病、認知障害、記憶喪失、脊髄損傷、外傷性脳損傷、多発性硬化症、慢性大腸炎、潰瘍性大腸炎、及びがんからなる群から選択される疾患、障害、または損傷を予防する、そのリスクを減少させる、またはそれを有する個体を治療するための医薬であって、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の単離抗体の治療有効量を含む、医薬。
【請求項３１】
疾患、障害、または損傷がアルツハイマー病である、請求項３０に記載の医薬。
【請求項３２】
それを必要とする個体において、１つまたは複数のＴＲＥＭ２活性を誘導すること、及びＴＲＥＭ２タンパク質への１つまたは複数のＴＲＥＭ２リガンドの結合によって誘導される１つまたは複数のＴＲＥＭ２活性を増強するための医薬であって、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の単離抗体の治療有効量を含む、医薬。
【請求項３３】
それを必要とする個体において、先天免疫細胞の生存を誘導または促進するための医薬であって、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の単離抗体の治療有効量を含む、医薬。
【請求項３４】
個体が、ＴＲＥＭ２のヘテロ接合型バリアントを有し、バリアントが、以下からなる群から選択される１つまたは複数の置換を含む、請求項３０〜３３のいずれか１項に記載の医薬：
ｉ．配列番号１のアミノ酸残基Ｇｌｕ１４をコードする核酸配列におけるグルタミン酸から終止コドンへの置換、
ｉｉ．配列番号１のアミノ酸残基Ｇｌｎ３３をコードする核酸配列におけるグルタミンから終止コドンへの置換、
ｉｉｉ．配列番号１のアミノ酸残基Ｔｒｐ４４をコードする核酸配列におけるトリプトファンから終止コドンへの置換、
ｉｖ．配列番号１のアミノ酸残基Ａｒｇ４７に対応するアミノ酸でのアルギニンからヒスチジンへのアミノ酸置換、
ｖ．配列番号１のアミノ酸残基Ｔｒｐ７８をコードする核酸配列におけるトリプトファンから終止コドンへの置換、
ｖｉ．配列番号１のアミノ酸残基Ｖａｌ１２６に対応するアミノ酸でのバリンからグリシンへのアミノ酸置換、
ｖｉｉ．配列番号１のアミノ酸残基Ａｓｐ１３４に対応するアミノ酸でのアスパラギン酸からグリシンへのアミノ酸置換、及び
ｖｉｉｉ．配列番号１のアミノ酸残基Ｌｙｓ１８６に対応するアミノ酸でのリシンからアスパラギンへのアミノ酸置換。
【請求項３５】
個体が、ＴＲＥＭ２のヘテロ接合型バリアントを有し、バリアントが、配列番号１をコードする核酸配列のヌクレオチド残基Ｇ３１３に対応するヌクレオチドでのグアニンヌクレオチド欠失、配列番号１をコードする核酸配列のヌクレオチド残基Ｇ２６７に対応するヌクレオチドでのグアニンヌクレオチド欠失、またはその両方を含む、請求項３０〜３３のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項３６】
個体が、ＤＡＰ１２のヘテロ接合型バリアントを有し、バリアントが、以下からなる群から選択される１つまたは複数のバリアントを含む、請求項３０〜３５のいずれか１項に記載の医薬：
ｉ．配列番号２のアミノ酸残基Ｍｅｔ１に対応するアミノ酸でのメチオニンからトレオニンへの置換、
ｉｉ．配列番号２のアミノ酸残基Ｇｌｙ４９に対応するアミノ酸でのグリシンからアルギニンへのアミノ酸置換、
ｉｉｉ．配列番号２をコードする核酸配列のエクソン１〜４内での欠失、
ｉｖ．配列番号２をコードする核酸配列のエクソン３での１４アミノ酸残基の挿入、及び
ｖ．配列番号２をコードする核酸配列のヌクレオチド残基Ｇ１４１に対応するヌクレオチドでのグアニンヌクレオチド欠失。