【手続補正書】
【提出日】平成30年11月20日(2018.11.20)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
加齢性サルコペニアに罹患しているヒト患者の治療に使用するための、ミオスタチンまたはアクチビンアンタゴニストを含む医薬組成物。
【請求項２】
前記ヒト患者が５０歳以上、好ましくは６０歳以上、より好ましくは６５歳以上、さらにより好ましくは７０歳以上の男性または閉経後の女性である、請求項１に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項３】
前記ミオスタチンまたはアクチビンアンタゴニストが抗ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体である、請求項１または２に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項４】
前記抗ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体がビマグルマブである、請求項３に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項５】
前記ミオスタチンまたはアクチビンアンタゴニストが４週間に１回、約７０ｍｇの投与計画で静脈内投与される、請求項４に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項６】
前記ミオスタチンまたはアクチビンアンタゴニストが４週間に１回、約２１０ｍｇの投与計画で静脈内投与される、請求項４に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項７】
前記ミオスタチンまたはアクチビンアンタゴニストが４週間に１回、約７００ｍｇの投与計画で静脈内投与される、請求項４に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項８】
前記治療が、加療中遅くとも２４週間後に男性で少なくとも０．７８９ｋｇ、または女性で少なくとも０．５１２ｋｇの値に達する、肥満度指数（ＢＭＩ）で調整されたＡＬ（Ｂ）Ｍの増加により示される骨格筋量の増加と（前記ＡＬ（Ｂ）Ｍは、二重エネルギーＸ線吸収測定法（ＤＸＡ）により測定される）、加療中遅くとも２４週間後の握力テストにおいて男性で少なくとも２６ｋｇ、または女性で１６ｋｇの値に達することにより示される筋力の向上とを含む、請求項１から７のいずれか１項に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項９】
前記治療が、加療中遅くとも２４週間後に男性で少なくとも７．２６ｋｇ／ｍ２、または女性で少なくとも５．５ｋｇ／ｍ２の値に達する、四肢骨格筋指標（ＡＳＭＩ）の上昇により示される骨格筋量の増加（前記ＡＳＭＩは、身長の２乗で除した四肢骨格筋量として定義され、二重エネルギーＸ線吸収測定法（ＤＸＡ）により測定される）と、加療中遅くとも２４週間後の握力テストにおいて、男性で少なくとも３０ｋｇ、または女性で２０ｋｇの値に達することにより示される筋力の向上とを含む、請求項１から７のいずれか１項に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項１０】
前記治療が、治療前（ベースライン）のデータと比較して、４ｍコースにわたる歩行速度（４ＭＧＳ）の少なくとも０．０５ｍ／秒の向上により示される身体能力の向上（または移動能力向上）と、加療中遅くとも２４週間後に男性で少なくとも７．２６ｋｇ／ｍ２、または女性で少なくとも５．５ｋｇ／ｍ２の値に達する四肢骨格筋指標（ＡＳＭＩ）の上昇により示される（骨格）筋肉量の増加とを含み、前記ＡＳＭＩが身長の２乗で除した四肢骨格筋量として定義され、二重エネルギーＸ線吸収測定法（ＤＸＡ）により測定される、請求項１から７のいずれか１項に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項１１】
サルコペニアが、男性で≦０．７８９ｋｇ、または女性で≦０．５１２ｋｇの、肥満度指数（ＢＭＩ）で調整されたＡＬ（Ｂ）Ｍにより示される低筋肉量の基準により定義され、前記ＡＬ（Ｂ）Ｍが、二重エネルギーＸ線吸収測定法（ＤＸＡ）、および握力テストにおいて男性で＜２６ｋｇ、または女性で＜１６ｋｇの値により示される低筋力の基準により測定される、請求項１から１０のいずれか１項に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項１２】
サルコペニアが、男性で≦７．２６ｋｇ／ｍ２、または女性で≦５．５ｋｇ／ｍ２の四肢骨格筋指標（ＡＳＭＩ）により示される低筋肉量の基準により定義され、前記ＡＳＭＩが、身長の２乗で除した四肢骨格筋量として定義され、前記ＡＳＭＩが、二重エネルギーＸ線吸収測定法（ＤＸＡ）、および握力テストにおいて男性で＜３０ｋｇ、または女性で＜２０ｋｇの値により示される低筋力の基準により測定される、請求項１から１０のいずれか１項に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項１３】
サルコペニアが、≦１ｍ／秒、好ましくは≦０．８ｍ／秒、またはより好ましくは＜０．８ｍ／秒の４ｍコースにわたる歩行速度により示される低身体能力（または移動能力制限）の基準、および男性で≦７．２６ｋｇ／ｍ２、または女性で≦５．５ｋｇ／ｍ２の四肢骨格筋指標（ＡＳＭＩ）により示される低筋肉量の基準により定義され、前記ＡＳＭＩが身長の２乗で除した四肢骨格筋量として定義され、前記ＡＬ（Ｂ）Ｍが二重エネルギーＸ線吸収測定法（ＤＸＡ）により測定される、請求項１から１０のいずれか１項に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項１４】
濃縮水溶液として提供され、ビマグルマブの濃度が１００から２００ｍｇ／ｍＬ、好ましくは１３５から１６５ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは約１５０ｍｇ／ｍＬである、請求項４から１３のいずれか１項に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項１５】
前記濃縮水溶液が等張水溶液、好ましくは５％デキストロースで静脈内投与用に希釈され、前記希釈溶液中のビマグルマブの濃度が０．２から１０ｍｇ／ｍＬである、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記希釈溶液が１〜１０ｍＬ／分、好ましくは２〜４ｍＬ／分の注入流速で静脈内投与される、請求項１５に記載の医薬組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１９６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１９６】
試験は、体組成を決定するためにＤＸＡスキャンを使用する上で、品質保証が重要な問題であることを示している。ＤＸＡ機器製造者およびモデルは一貫したままであるべきであり、その較正は試験を通してモニターされるべきである。標準化されたスキャン取得プロトコル、および適切な不変のスキャン取得、および分析ソフトウェアの使用が、一致した結果を得るのに不可欠である。同様に、スキャンの解釈のばらつきのために、経験を積んだスタッフによる集中的スキャン分析を活用することが重要である。
参考文献
The entire content of the following references, in particularly their definitions and descriptions in relation to sarcopenia, muscle mass, muscle strength, (physical) performance, mobility, weakness, of clinical test methods and of diagnosis criteria, are incorporated herein by reference.
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略語／定義：
６ＭＷＴ  ６分間歩行テスト
ａｂｓ  絶対
ＡＤＡ  抗薬物抗体
ＡＥ  有害事象
ＡＦ  心房細動
ＡＬＴ  アラニンアミノトランスフェラーゼ
ＡＬＰ  アルカリホスファターゼ
ＡＮＣＯＶＡ  共分散分析
ＡｃｔＲＩＩＡ／Ｂ  アクチビン受容体ＩＩ型ＡおよびＢ
ＡＳＴ  アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ
ＡＷＧＳ  アジアサルコペニアワーキンググループ
ｂ．ｉ．ｄ．  １日２回
ＢＭＩ  肥満度指数
ＢＵＮ  血中尿素窒素
ＣＤ−ＲＯＭ  コンパクトディスク  −  読み取り専用メモリ
ＣＦＲ  連邦規則集
ＣＫ  クレアチニンキナーゼ
ＣＲＦ  症例報告書／記録書（紙または電子）
ＣＯ２  二酸化炭素
ＣＲＯ  医薬品開発業務受託機関
Ｃ−ＳＳＲＳ  コロンビア自殺重症度評価尺度
ＣＴＣ  共通毒性基準
ＣＶ  変動係数
ＥＣ  倫理委員会
ＥＣＧ  心電図
ＥＤＣ  電子データ収集システム
ＥＬＩＳＡ  酵素結合免疫吸着測定法
ＥＷＧＳＯＰ  高齢者のサルコペニアに関する欧州ワーキンググループ
ＤＭＣ  データモニタリング委員会
ＦＤＡ  食品医薬品局
ＦＳＨ  卵胞刺激ホルモン
ＧＣＰ  臨床試験実施基準
ＧＤＦ−１１  増殖分化因子１１
γ−ＧＴ  γ−グルタミルトランスフェラーゼ
ＧＬＰ  医薬品安全性試験実施基準
ＧＳ  歩行速度
ｈ  時間
ＨＩＶ  ヒト免疫不全ウイルス
ＩＣＨ  日米ＥＵ医薬品規制調和国際会議
ＩＥＣ  独立倫理委員会
ｉ．ｖ．  静脈内
ＩＲＢ  施設内治験審査委員会
ＩＲＴ  自動応答技術
ＬＦＴ  肝機能検査（血清トランスアミナーゼおよび／またはビリルビンレベルの上昇）
ＬＤＨ  乳酸脱水素酵素
ＬＩＶＩ  バイアル液剤
ＬＬＱ  定量下限
ＬＬＮ  正常値下限
ＭｅｄＤＲＡ  医薬品規制用語集
ｍｇ  ミリグラム
ＭＩ  心筋梗塞
ｍｌ  ミリリットル
ＭＭＳＥ  ミニメンタルステート検査
ＯＣ／ＲＤＣ  オラクル臨床リモートデータ収集（Oracle Clinical Remote Data Capture）
ｏ．ｄ．  １日１回
ＰＡ  前後方向の
ＰＤ  薬力学
ＰＩＱ  タンパク質摂取質問票
ＰＫ  薬物動態
ｐ．ｏ．  経口（的に）
ＰＲＯ  患者報告アウトカム
ＲＢＣ  赤血球
ＲＥＢ  研究倫理委員会
ＳＡＥ  重篤な有害事象
ＳＣＩＤ  重度の複合免疫不全
ＳＤ  標準偏差
ＳＧＯＴ  血清グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ
ＳＧＰＴ  血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ
ｓＩＢＭ  散発性封入体筋炎
ＳＰＰＢ  簡易身体能力バッテリー
ＳＵＳＡＲ  予期せぬ重篤な副作用の疑い
ＴＢＬ  総ビリルビン
ＴＧＦ−β  トランスフォーミング増殖因子ベータ
ＴＫ  トキシコキネティクス
ＴＭＤＤ  標的介在性薬物動態
ＴＭＶ  大腿筋体積
ＵＬＮ  正常値上限
ＵＬＱ  定量上限
ＷＢＣ  白血球
ＷＨＯ  世界保健機関
ＷＯＣＢＰ  出産可能な女性
Ｃｍａｘ：薬物投与後の観察される最高血漿（または血清または血中）濃度［質量／容量］
Ｃｍｉｎ：薬物投与後の最低観察血漿（または血清または血中）濃度［質量／容量］
Ｔｍａｘ：薬物投与後に最高濃度に到達するまでの時間［時間］
以下の態様が包含され得る。
［１］  加齢性サルコペニアに罹患しているヒト患者の治療に使用するためのミオスタチンまたはアクチビンアンタゴニスト。
［２］  前記ヒト患者が５０歳以上、好ましくは６０歳以上、より好ましくは６５歳以上、さらにより好ましくは７０歳以上の男性または閉経後の女性である、上記［１］に記載の使用のためのミオスタチンまたはアクチビンアンタゴニスト。
［３］  前記ミオスタチンまたはアクチビンアンタゴニストが抗ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体である、上記［１］または［２］に記載の使用のためのミオスタチンまたはアクチビンアンタゴニスト。
［４］  前記抗ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体がビマグルマブである、上記［３］に記載の使用のためのミオスタチンまたはアクチビンアンタゴニスト。
［５］  ４週間に１回、約７０ｍｇの投与計画で静脈内投与される、上記［４］に記載の使用のためのミオスタチンまたはアクチビンアンタゴニスト。
［６］  ４週間に１回、約２１０ｍｇの投与計画で静脈内投与される、上記［４］に記載の使用のためのミオスタチンまたはアクチビンアンタゴニスト。
［７］  ４週間に１回、約７００ｍｇの投与計画で静脈内投与される、上記［４］に記載の使用のためのミオスタチンまたはアクチビンアンタゴニスト。
［８］  前記治療が、加療中遅くとも２４週間後に男性で少なくとも０．７８９ｋｇ、または女性で少なくとも０．５１２ｋｇの値に達する、肥満度指数（ＢＭＩ）で調整されたＡＬ（Ｂ）Ｍの増加により示される骨格筋量の増加と（前記ＡＬ（Ｂ）Ｍは、二重エネルギーＸ線吸収測定法（ＤＸＡ）により測定される）、加療中遅くとも２４週間後の握力テストにおいて男性で少なくとも２６ｋｇ、または女性で１６ｋｇの値に達することにより示される筋力の向上とを含む、上記［１］から［７］のいずれか１項に記載の使用のためのミオスタチンまたはアクチビンアンタゴニスト。
［９］  前記治療が、加療中遅くとも２４週間後に男性で少なくとも７．２６ｋｇ／ｍ２、または女性で少なくとも５．５ｋｇ／ｍ２の値に達する、四肢骨格筋指標（ＡＳＭＩ）の上昇により示される骨格筋量の増加（前記ＡＳＭＩは、身長の２乗で除した四肢骨格筋量として定義され、二重エネルギーＸ線吸収測定法（ＤＸＡ）により測定される）と、加療中遅くとも２４週間後の握力テストにおいて、男性で少なくとも３０ｋｇ、または女性で２０ｋｇの値に達することにより示される筋力の向上とを含む、上記［１］から［７］のいずれか１項に記載の使用のためのミオスタチンまたはアクチビンアンタゴニスト。
［１０］  前記治療が、治療前（ベースライン）のデータと比較して、４ｍコースにわたる歩行速度（４ＭＧＳ）の少なくとも０．０５ｍ／秒の向上により示される身体能力の向上（または移動能力向上）と、加療中遅くとも２４週間後に男性で少なくとも７．２６ｋｇ／ｍ２、または女性で少なくとも５．５ｋｇ／ｍ２の値に達する四肢骨格筋指標（ＡＳＭＩ）の上昇により示される（骨格）筋肉量の増加とを含み、前記ＡＳＭＩが身長の２乗で除した四肢骨格筋量として定義され、二重エネルギーＸ線吸収測定法（ＤＸＡ）により測定される、上記［１］から［７］のいずれか１項に記載の使用のためのミオスタチンまたはアクチビンアンタゴニスト。
［１１］  サルコペニアが、男性で≦０．７８９ｋｇ、または女性で≦０．５１２ｋｇの、肥満度指数（ＢＭＩ）で調整されたＡＬ（Ｂ）Ｍにより示される低筋肉量の基準により定義され、前記ＡＬ（Ｂ）Ｍが、二重エネルギーＸ線吸収測定法（ＤＸＡ）、および握力テストにおいて男性で＜２６ｋｇ、または女性で＜１６ｋｇの値により示される低筋力の基準により測定される、上記［１］から［１０］のいずれか１項に記載の使用のためのミオスタチンまたはアクチビンアンタゴニスト。
［１２］  サルコペニアが、男性で≦７．２６ｋｇ／ｍ２、または女性で≦５．５ｋｇ／ｍ２の四肢骨格筋指標（ＡＳＭＩ）により示される低筋肉量の基準により定義され、前記ＡＳＭＩが、身長の２乗で除した四肢骨格筋量として定義され、前記ＡＳＭＩが、二重エネルギーＸ線吸収測定法（ＤＸＡ）、および握力テストにおいて男性で＜３０ｋｇ、または女性で＜２０ｋｇの値により示される低筋力の基準により測定される、上記［１］から［１０］のいずれか１項に記載の使用のためのミオスタチンまたはアクチビンアンタゴニスト。
［１３］  サルコペニアが、≦１ｍ／秒、好ましくは≦０．８ｍ／秒、またはより好ましくは＜０．８ｍ／秒の４ｍコースにわたる歩行速度により示される低身体能力（または移動能力制限）の基準、および男性で≦７．２６ｋｇ／ｍ２、または女性で≦５．５ｋｇ／ｍ２の四肢骨格筋指標（ＡＳＭＩ）により示される低筋肉量の基準により定義され、前記ＡＳＭＩが身長の２乗で除した四肢骨格筋量として定義され、前記ＡＬ（Ｂ）Ｍが二重エネルギーＸ線吸収測定法（ＤＸＡ）により測定される、上記［１］から［１０］のいずれか１項に記載の使用のためのミオスタチンまたはアクチビンアンタゴニスト。
［１４］  上記［４］から［１３］のいずれか１項に記載の使用のためのビマグルマブを含む医薬組成物であって、前記組成物が濃縮水溶液として提供され、ビマグルマブの濃度が１００から２００ｍｇ／ｍＬ、好ましくは１３５から１６５ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは約１５０ｍｇ／ｍＬである、医薬組成物。
［１５］  前記濃縮水溶液が等張水溶液、好ましくは５％デキストロースで静脈内投与用に希釈され、前記希釈溶液中のビマグルマブの濃度が０．２から１０ｍｇ／ｍＬである、上記［１４］に記載の医薬組成物。
［１６］  前記希釈溶液が１〜１０ｍＬ／分、好ましくは２〜４ｍＬ／分の注入流速で静脈内投与される、上記［１５］に記載の医薬組成物。