【手続補正書】
【提出日】平成20年10月17日(2008.10.17)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2008517905.tif 000001
（式中、Ｘ、ＹおよびＷは、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ＯＲ１、ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、ＳＲ１、ＮＲ１２、ＣＯＲ１、ＳＯＲ１、ＳＯ２Ｒ１、ＳＯ２ＮＲ１２、ＳＯ２ＮＲ１ＯＲ１、ＳＯ２ＮＲ１ＮＲ１２、ＳＯ２ＮＨＣＯＲ１、ＣＯ２Ｒ１、ＣＯＮＲ１２、ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ１、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２から選択され、ここで、ＸおよびＹは、空いている６−９位の任意の一つに位置し、各Ｒ１は、独立して、Ｈ、または１以上の水酸基またはアミノ基によって置換されてよいＣ１−４アルキルを示し、各水酸基は、さらに、ホスファート［Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２］基により置換されてよく、各アミノ基は、さらに、１または２のＣ１−４アルキル基によって置換されてよく、
Ｚは、構造（Ｉａ〜Ｉｃ）：
【化２】
2008517905.tif 000002
から選択されてよく、ここで、Ｅは、−Ｎ＝または−ＣＨ＝から選択されてよく、Ｇは、Ｏ、ＳまたはＮＨから選択されてよく、Ｑは、独立して、Ｒ２、ＯＲ２、ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、ハロゲン、ＮＲ２２、ＮＯ２、ＣＯ２Ｒ２、ＣＯＮＲ２２、ＮＲ２ＣＯＲ２の１〜３から選択されてよく、各Ｒ２は、独立して、Ｈ、または１以上の水酸基またはアミノ基によって置換されてよい低級Ｃ１−４アルキルを示し、各水酸基は、さらに、ホスファート［Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２］基によって置換されてよく、各アミノ基は、１または２のＣ１−４アルキル基によって置換されてよく；ＣＹＣは、５または６員環の、炭素環、またはＮ，ＯおよびＳから独立して選択される１または２の原子を含有するヘテロ環を示してよい）
の化合物およびそれらの生理学的に機能性のある塩誘導体（ただし、ＷがＨを示す場合には、ＸおよびＹは、それぞれ、Ｈを示さない）。
【請求項２】
Ｚが、
【化３】
2008517905.tif 000003
から選択される、請求項１に記載の式Iの化合物。
【請求項３】
請求項１または２に記載の式Iの化合物であって、
１−（クロロメチル）−５，６−ジニトロ−３−（５，６，７−トリメトキシインドール−２−カルボニル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール；
１−（クロロメチル）−３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボニル｝−５，６−ジニトロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール；
６−アセチル−１−（クロロメチル）−５−ニトロ−３−（５，６，７−トリメトキシインドール−２−カルボニル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール；
６−アセチル−１−（クロロメチル）−３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボニル｝−５−ニトロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール；
７−アセチル−１−（クロロメチル）−５−ニトロ−３−（５，６，７−トリメトキシ−２−カルボニル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール；
７−アセチル−１−（クロロメチル）−３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボニル｝−５−ニトロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール；
１−（クロロメチル）−３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボニル｝−５−ニトロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−６−スルホンアミド；
１−（クロロメチル）−３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボニル｝−５−ニトロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−７−スルホンアミド；
１−（クロロメチル）−３−［（２Ｅ）−３−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−２−プロペノイル］−５−ニトロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−７−スルホンアミド；
１−（クロロメチル）−３−［５−（２−ヒドロキシエトキシ）インドール−２−カルボニル］−５−ニトロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−７−スルホンアミド；
１−（クロロメチル）−３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボニル｝−Ｎ−メチル−５−ニトロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−７−スルホンアミド；
１−（クロロメチル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−５−ニトロ−３−（５，６，７−トリメトキシインドール−２−カルボニル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−７−スルホンアミド；
１−（クロロメチル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−［（Ｅ）−４−メトキシシンナモイル］−５−ニトロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−７−スルホンアミド；
１−（クロロメチル）−３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボニル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−５−ニトロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−７−スルホンアミド；
１−（クロロメチル）−３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−ニトロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−７−スルホンアミド；
１−（クロロメチル）−３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボニル｝−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−５−ニトロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−７−スルホンアミド；
１−（クロロメチル）−３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボニル｝−５−ニトロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−６−カルボニトリル；
１−（クロロメチル）−３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボニル｝−５−ニトロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−６−カルボキサミド；
１−（クロロメチル）−５，７−ジニトロ−（５，６，７−トリメトキシインドール−２−カルボニル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール；
１−（クロロメチル）−３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボニル｝−５，７−ジニトロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール；
１−（クロロメチル）−５，９−ジニトロ−（５，６，７−トリメトキシインドール−２−カルボニル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール；
１−（クロロメチル）−３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボニル｝−５，９−ジニトロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール；
１−（クロロメチル）−５−ニトロ−３−［５，６，７−トリメトキシインドール−２−カルボニル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−７−カルボキサミド；
１−（クロロメチル）−３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボニル｝−５−ニトロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−７−カルボキサミド；
１−（クロロメチル）−５−ニトロ−３−（５，６，７−トリメトキシインドール−２−カルボニル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−７−カルボニトリル；
１−（クロロメチル）−３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボニル｝−５−ニトロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−７−カルボニトリル；
１−（クロロメチル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−５−ニトロ−３−（５，６，７−トリメトキシインドール−２−カルボニル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］−インドール−７−カルボキサミド；
１−（クロロメチル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−［（Ｅ）−４−メトキシシンナモイル］−５−ニトロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−７−カルボキサミド；
１−（クロロメチル）−３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボニル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−５−ニトロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−７−カルボキサミド；
１−（クロロメチル）３−（５，６，７−トリメトキシインドール−２−カルボニル）−５−ニトロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−７−カルボン酸メチル；
１−（クロロメチル）−３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボニル｝−５−ニトロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−７−カルボン酸メチル；
１−（クロロメチル）−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−５−ニトロ−３−（５，６，７−トリメトキシインドール−２−カルボニル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−７−カルボキサミド；
１−（クロロメチル）−７−（メチルスルホニル）−５−ニトロ−３−（５，６，７−トリメトキシインドール−２−カルボニル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール；
１−（クロロメチル）−３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボニル｝−７−（メチルスルホニル）−５−ニトロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール；
８−アセチル−１−（クロロメチル）−３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボニル｝−５−ニトロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール；
１−（クロロメチル）−３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボニル｝−５−ニトロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−８−カルボン酸メチル；
１−（クロロメチル）−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−５−ニトロ−３−（５，６，７−トリメトキシインドール−２−カルボニル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−８−カルボキサミド；
１−（クロロメチル）−３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボニル｝−５−ニトロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−８−カルボキサミド；
１−（クロロメチル）−３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボニル｝−５−ニトロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−８−カルボニトリル；
１−（クロロメチル）−８−（メチルスルホニル）−５−ニトロ−３−（５，６，７−トリメトキシインドール−２−カルボニル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール；
１−（クロロメチル）−３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボニル｝−８−（メチルスルホニル）−５−ニトロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール；
１−（クロロメチル）−５−ニトロ−（５，６，７−トリメトキシインドール−２−カルボニル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−８−スルホンアミド；
１−（クロロメチル）−３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボニル｝−５−ニトロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−８−スルホンアミド；
７−アミノ−１−（クロロメチル）−３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボニル｝−５−ニトロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール；
１−（クロロメチル）−３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボニル｝−Ｎ−ヒドロキシ−５−ニトロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−７−スルホンアミド；
１−（クロロメチル）−３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボニル｝−５−ニトロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−７−スルホノヒドラジド；
１−（クロロメチル）−３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボニル｝−５−ニトロ−Ｎ−プロピオニル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−７−スルホンアミド；および
１−（クロロメチル）−３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボニル｝−５，７−ジニトロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−８−スルホンアミド
から選択される、化合物。
【請求項４】
Ｘ、Ｙ、ＷおよびＱのうちの少なくとも１つが、ホスファート［Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２］基によって置換される、請求項１または２に記載の式Ｉの化合物。
【請求項５】
請求項４に記載の式Iの化合物であって、
リン酸二水素２−｛［１−（クロロメチル）−５−ニトロ−３−（５，６，７−トリメトキシインドール−２−カルボニル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−７−イル］スルホニル｝アミノエチル；
リン酸二水素２−｛［１−（クロロメチル）−５−ニトロ−３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボニル｝−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−７−イル］スルホニル｝アミノエチル；および
リン酸二水素２−（｛２−［７−（アミノスルホニル）−１−（クロロメチル）−５−ニトロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−３−カルボニル］インドール−５−イル｝オキシ）エチル
から選択される、化合物。
【請求項６】
式II：
【化４】
2008517905.tif 000004
（式中、Ｘ、ＹおよびＷは、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ＯＲ１、ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、ＳＲ１、ＮＲ１２、ＣＯＲ１、ＳＯＲ１、ＳＯ２Ｒ１、ＳＯ２ＮＲ１２、ＳＯ２ＮＲ１ＯＲ１、ＳＯ２ＮＲ１ＮＲ１２、ＳＯ２ＮＨＣＯＲ１、ＣＯ２Ｒ１、ＣＯＮＲ１２、ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ１、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２から選択され、ここで、ＸおよびＹは、空いている６〜９位の任意の一つに位置し、各Ｒ１は、独立して、Ｈ、または１以上の水酸基またはアミノ基により置換されてもよいＣ１−４アルキルを示し、各水酸基は、さらに、ホスファート［Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２］基により置換されてよく、各アミノ基は、さらに、１または２のＣ１−４アルキル基により置換されてよく、
Ｚは、構造（Ｉａ〜Ｉｃ）：
【化５】
2008517905.tif 000005
から選択されてよく、ここで、Ｅは、−Ｎ＝または−ＣＨ＝から選択されてよく、Ｇは、Ｏ、ＳまたはＮＨから選択されてよく、Ｑは、独立して、Ｒ２、ＯＲ２、ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、ハロゲン、ＮＲ２２、ＮＯ２、ＣＯ２Ｒ２、ＣＯＮＲ２２、ＮＲ２ＣＯＲ２の１〜３から選択されてよく、ここで、各Ｒ２は、独立して、Ｈ、または１以上の水酸基またはアミノ基により置換されてもよい低級Ｃ１−４アルキルを示し、各水酸基は、さらに、ホスファート［Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２］基により置換されてよく、各アミノ基は、１または２のＣ１−４アルキル基により置換されてもよく、ＣＹＣは、５または６員環の、炭素環または、独立して、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１または２原子を含むヘテロ環を示してよい）
の化合物およびそれらの生理学的に機能性のある塩誘導体（ただし、ＷがＨを示す場合には、ＸおよびＹは、それぞれ、Ｈを示さない）。
【請求項７】
Ｚは、
【化６】
2008517905.tif 000006
から選択される、請求項６に記載の式IIの化合物。
【請求項８】
請求項６または７に記載の式IIの化合物であって、
７−アセチル−５−アミノ−１−（クロロメチル）−３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボニル｝−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール；
５−アミノ−２−（クロロメチル）−３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボニル｝−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−７−カルボン酸メチル；
５−アミノ−１−（クロロメチル）−３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボニル｝−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−７−カルボキサミド；
５−アミノ−１−（クロロメチル）−３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボニル｝−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−７−カルボニトリル；
５−アミノ−１−（クロロメチル）−７−（メチルスルホニル）−３−（５，６，７−トリメトキシインドール−２−カルボニル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール；
５−アミノ−１−（クロロメチル）−３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボニル｝−７−（メチルスルホニル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール；
５−アミノ−１−（クロロメチル）−３−（５，６，７−トリメトキシインドール−２−カルボニル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−７−スルホンアミド；
５−アミノ−１−（クロロメチル）−３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボニル｝−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−７−スルホンアミド；
５−アミノ−１−（クロロメチル）−３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボニル｝−Ｎ−メチル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−７−スルホンアミド；
５−アミノ−１−（クロロメチル）−３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボニル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−７−スルホンアミド；
５−アミノ−１−（クロロメチル）−８−（メチルスルホニル）−３−（５，６，７−トリメトキシインドール−２−カルボニル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール；および
５−アミノ−１−（クロロメチル）−３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボニル｝−８−（メチルスルホニル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール
から選択される、化合物。
【請求項９】
癌治療を必要とする対象に、請求項１に記載の式Iの化合物の治療上の有効量を投与する工程を包含する、癌治療を提供する方法。
【請求項１０】
対象は、低酸素環境中の腫瘍細胞を有する、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
腫瘍細胞は、白血病細胞、乳癌、腸癌および肺腫瘍細胞を含む固形癌の細胞および／または小細胞性肺腫瘍細胞である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
式Iの化合物を投与する前、その最中、またはその後に、対象に放射線治療を施す工程をさらに包含する、請求項９〜１１のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１３】
式Iの化合物を投与する前、その最中またはその後に、１以上の化学療法剤を対象に投与する工程をさらに包含する、請求項９〜１２のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１４】
１以上の化学療法剤は、シスプラチンまたは他の白金ベースの誘導体、テモゾロマイドまたは他のＤＮＡメチル化剤、シクロホスファミドまたは他のＤＮＡアルキル化剤、ドキスルビシン、ミトキサントロン、カンプトテシンまたは他のトポイソメラーゼ阻害剤、メトトレキサート、ゲムシタビンまたは他の代謝拮抗剤、パクリタキセル、ドセタキセルまたは他のチューブリン修飾剤、チラパザミン、ブレオマイシンまたは他のＤＮＡ切断剤から選択される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
対象は、ヒトまたは温血動物である、請求項９〜１４のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１６】
請求項１に記載の式Iの化合物の治療上の有効量と、製薬上許容される賦形剤、アジュバント、担体、緩衝剤または安定剤とを含む医薬組成物。
【請求項１７】
ＡＤＥＰＴおよび／またはＧＤＥＰＴ療法の方法における１以上のニトロリダクターゼ酵素のための基質としての請求項１に記載の式Iの化合物の使用。
【請求項１８】
ニトロリダクターゼ酵素は、大腸菌のｎｆｓＢ遺伝子によってコードされる好気性ニトロリダクターゼである、請求項１７に記載の使用。
【請求項１９】
癌治療を必要とする対象を治療する際の使用のための、請求項１に記載の式Iの化合物の治療上の有効量の、医薬の製造における使用。
【請求項２０】
低酸素環境中の腫瘍細胞を処理するために前記医薬が製造される、請求項１９に記載の使用。
【請求項２１】
腫瘍細胞は、白血病細胞、乳癌、腸癌および肺腫瘍細胞を含む固形癌の細胞および／または小細胞性肺腫瘍細胞である、請求項２０に記載の使用。
【請求項２２】
式III：
【化７】
2008517905.tif 000007
（式中、Ｗ、ＸおよびＹは、式Iの化合物について上記に定義された通りである）
の化合物を製造する方法であって、
第１のハロゲン化工程において、式IV：
【化８】
2008517905.tif 000008
（式中、Ｗ、ＸおよびＹは、請求項１において式Iの化合物について定義された通りである）
の化合物を、ハロゲン化剤の有効量と反応させて、式V：
【化９】
2008517905.tif 000009
（式中、Ｕは、ＢｒまたはＩであり、Ｗ、ＸおよびＹは、式Iの化合物について上記に定義された通りである）
の化合物を得る工程と、
第２の工程において、式Vの化合物を、強塩基の有効量、続いて、１，３−ジクロロプロペンと反応させて、式VI：
【化１０】
2008517905.tif 000010
（式中、ＵはＢｒまたはＩであり、Ｗ、ＸおよびＹは、請求項１において式Iの化合物について定義された通りである）
の化合物を得る工程と、
第３の工程において、環化反応を経て、上記に定義された式IIIの化合物を得る工程と
を包含する、方法。
【請求項２３】
ハロゲン化工程は、Ｎ−ブロモスクシンイミドまたはＮ−ヨードスクシンイミドの有効量を用いて達成される、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
第２工程において用いられる強塩基は、水素化ナトリウムである、請求項２２または２３に記載の方法。
【請求項２５】
環化工程は、トリブチルスズヒドリドの有効量およびアゾビスイソブチロニトリル等のラジカル開始剤を用いて達成される、請求項２２〜２４のいずれか１つに記載の方法。
【請求項２６】
式VIII：
【化１１】
2008517905.tif 000011
（式中、Ｗ、ＸおよびＹは、式Iについて上記に定義された通りであり、Ｊは、Ｈ、ｔ−ブトキシカルボニルまたはトリフルオロアセチルを示す）
の化合物をニトロ化して、式IX：
【化１２】
2008517905.tif 000012
（式中、Ｗ、ＸおよびＹは、式Iについて上記に定義された通りであり、Ｊは、Ｈまたはトリフルオロアセチルを示す）
の化合物を得る方法。
【請求項２７】
ニトロ化は、ＫＮＯ３／Ｈ２ＳＯ４または任意の他の適切なニトロ化剤により達成される、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
還元工程を包含し、該工程により、還元条件下に、請求項１に記載の式Iの化合物が還元されて、請求項６に記載される式IIの化合物を得る、方法。
【請求項２９】
化学還元または低酸素代謝によって還元が行われる、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
還元工程は、インビボ低酸素条件で行われる、請求項２８に記載の方法。
【請求項３１】
請求項１に記載の式Iの化合物であるが、ＷがＨであり、ＸおよびＹの一方がＨを示す場合、ＸおよびＹの他方は、ハロゲン、ＣＨ３、ＯＲ１、ＳＲ１、ＮＲ１２、ＳＯ２Ｒ１、ＣＯＮＨＲ１、ＣＮまたはＣＯ２Ｒ１を示さず、ここで、各Ｒ１は、独立して、Ｈまたは１以上の水酸基またはアミノ基によって置換されてよいＣ１−４アルキルのみを示し得、アミノ基は、さらに、１または２のＣ１−４アルキル基によって置換されてよいことをさらに条件とする、化合物。
【請求項３２】
請求項６に記載の式IIの化合物であるが、ＷがＨであり、ＸおよびＹの一方がＨを示す場合、ＸおよびＹの他方は、ハロゲン、ＣＨ３、ＯＲ１、ＳＲ１、ＮＲ１２、ＳＯ２Ｒ１、ＣＯＮＨＲ１、ＣＮまたはＣＯ２Ｒ１を示さず、ここで、各Ｒ１は、独立して、Ｈまたは１以上の水酸基またはアミノ基によって置換されてよいＣ１−４アルキルのみを示し得、アミノ基は、さらに、１または２のＣ１−４アルキル基によって置換されてよいことをさらに条件とする、化合物。
【請求項３３】
請求項１に記載の式Iの化合物であるが、ＷがＨであり、ＸおよびＹの一方がＨを示す場合、ＸおよびＹの他方は、ハロゲン、ＣＨ３、ＯＲ１、ＳＲ１、ＮＲ１２、ＳＯ２Ｒ１、ＣＯＮＨＲ１、ＣＮおよびＣＯ２Ｒ１から選択され、ここで、各Ｒ１は、独立して、Ｈまたは１以上の水酸基またはアミノ基によって置換されてよいＣ１−４アルキルのみを示し得、アミノ基は、さらに、１または２のＣ１−４アルキル基によって置換されてよいことをさらに条件とする、化合物。
【請求項３４】
請求項６に記載の式IIの化合物であるが、ＷがＨであり、ＸおよびＹの一方がＨを示す場合、ＸおよびＹの他方は、ハロゲン、ＣＨ３、ＯＲ１、ＳＲ１、ＮＲ１２、ＳＯ２Ｒ１、ＣＯＮＨＲ１、ＣＮおよびＣＯ２Ｒ１から選択され、ここで、各Ｒ１は、独立して、Ｈまたは１以上の水酸基またはアミノ基によって置換されてよいＣ１−４アルキルのみを示し得、アミノ基は、さらに、１または２のＣ１−４アルキル基によって置換されてよいことをさらに条件とする、化合物。
【請求項３５】
請求項１に記載の式Iの化合物であるが、ＷがＨであり、ＸおよびＹの一方がＨを示す場合、ＸおよびＹの他方は、ＣＯＮＲ１２であり、ここで、Ｒ１は、請求項１に定義された通りであることをさらに条件とする、化合物。
【請求項３６】
請求項６に記載の式IIの化合物であるが、ＷがＨであり、ＸおよびＹの一方がＨを示す場合、ＸおよびＹの他方は、ＣＯＮＲ１２であり、ここで、Ｒ１は、請求項６に定義された通りであることをさらに条件とする、化合物。
【請求項３７】
請求項１に記載の式Iの化合物であるが、ＷがＨであり、ＸおよびＹの一方がＨを示す場合、ＸおよびＹの他方は、Ｃ２−４アルキル、ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、ＣＯＲ１、ＳＯＲ１、ＳＯ２ＮＲ１２、ＳＯ２ＮＲ１ＯＲ１、ＳＯ２ＮＲ１ＮＲ１２、ＳＯ２ＮＨＣＯＲ１、ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ１、ＣＦ３およびＮＯ２から選択され、ここで、Ｒ１は、請求項１に定義された通りであることをさらに条件とする、化合物。
【請求項３８】
請求項６に記載の式IIの化合物であるが、ＷがＨであり、ＸおよびＹの一方がＨを示す場合、ＸおよびＹの他方は、Ｃ２−４アルキル、ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、ＣＯＲ１、ＳＯＲ１、ＳＯ２ＮＲ１２、ＳＯ２ＮＲ１ＯＲ１、ＳＯ２ＮＲ１ＮＲ１２、ＳＯ２ＮＨＣＯＲ１、ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ１、ＣＦ３およびＮＯ２から選択され、ここで、Ｒ１は、請求項６に定義された通りであることをさらに条件とする、化合物。
【請求項３９】
請求項１に記載の式Iの化合物であるが、ＷがＨであり、ＸおよびＹの一方がＨを示す場合、ＸおよびＹの他方は、ＳＯ２ＮＲ１２であり、ここで、Ｒ１は請求項１に定義された通りであることをさらに条件とする、化合物。
【請求項４０】
請求項６に記載の式IIの化合物であるが、ＷがＨであり、ＸおよびＹの一方がＨを示す場合、ＸおよびＹの他方は、ＳＯ２ＮＲ１２であり、ここで、Ｒ１は請求項６に定義された通りであることをさらに条件とする、化合物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５８】
（式中、Ｕは、ＢｒまたはＩであり、Ｗ、ＸおよびＹは、式Iの化合物について上記のように定義された通りである）
の化合物を得る工程と、
第２工程において、式Vの化合物を、強塩基の有効量、続いて、１，３−ジクロロプロペンと反応させて、式VI：
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２９】
ＡＤＥＰＴのための抗体／酵素複合体は同時に投与されてよいが、しばしば、臨床診療において、酵素／試薬複合体の後に、プロドラッグを、例えば７２時間後さらには１週間後に投与し、酵素／試薬複合体に、腫瘍ターゲットの領域内に局在化する機会を与えることが好ましく見出される。このような方法で操作することによって、プロドラッグが投与された時に、プロドラッグの細胞毒性剤への転換は、酵素／試薬複合体が局在化された領域、すなわち、ターゲット腫瘍の領域に制限され、かつ、式Iの毒性フラグメントの早過ぎる放出が最小にされる傾向がある。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１５１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１５１】
融点(EtOAc/石油エーテル)168-170℃;1HNMR (CDCl3)δ 8.52(d,J=8.9Hz,1H),8.51(s,1H),8.14(dd,J=8.8,1.7Hz,1H),8.02(d,J=9.0Hz,1H),7.84(d,J=8.8Hz,1H),4.68-4.62(m,1H),4.49-4.41(m,1H),4.28-4.19(m,1H),3.99-3.93(m,1H),3.61-3.55(m,1H),2.74(s,3H);13C NMR δ 197.6,182.8,154.9(q, JC-F 38.4Hz),142.1,134.1,132.2,131.3,131.1,125.7,125.5,131.1,118.1,116.0(q, JC-F 288 Hz),52.7,45.4,42.6,26.6.元素分析(C17H13ClF3NO2)C,H,N.
さらなる溶出により（１０８）が回収された（３６０ｍｇ，４０％）。
（１１０）（２００ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）の濃Ｈ２ＳＯ４溶液（１０ｍＬ）が５℃に冷却され、一度に加えるＫＮＯ３（６０ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）により処理された。混合物は、５℃で３０分間にわたり激しく攪拌された。反応物は、冷水によりクエンチされ、混合物は、ＥｔＯＡｃにより抽出された（３×５０ｍＬ）。抽出物は乾燥させられ、減圧下に濃縮された。シリカゲルを用い、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：４から１：１へ）により溶出する残渣のクロマトグラフィーにより、７−アセチル−１−（クロロメチル）−５−ニトロ−３−（トリフルオロアセチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール（１１２）オレンジ色固体をとして得た（１７７ｍｇ，８６％）。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１８１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１８１】
融点173-177℃;1H NMR[(CD3)2SO]δ 12.06(s,1H),8.73(d,J=1.6Hz,1H),8.03(d,J=9.0Hz,1H),7.86(dd,J=9.0,1.8Hz,1H),7.80(s,1H),6.85(s,1H),4.28-4.21(m,1H),3.95-3.86(m,2H),3.81(dd,J=11.1,8.2Hz,1H),3.75(dd,J=10.5,3.1Hz,1H),2.22(q,J=7.5Hz,2H),0.88(t,J=7.5Hz,3H).元素分析(C16H16ClN3O5S・1/2EtOAc)C,H,N.
（１２４）（８９ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）、５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボン酸塩酸塩（８３ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１７２ｍｇ，０．８８ｍｍｏｌ）およびＴｓＯＨ（７．７ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（２ｍＬ）中の混合物が、室温で４．５時間にわたり攪拌され、次いで、０℃に冷却された。氷冷ＮａＨＣＯ３水溶液が加えられ、微細な沈殿物を生じさせて分離した。混合物は、０℃で遠心分離にかけられ（３０００ｒｐｍ，１０分）、得られたペレット状物は、最初にＮａＨＣＯ３水溶液次いで水を用いて再懸濁させられ、再遠心分離にかけられた。得られた固体は、乾燥させられ、次いで、ＥｔＯＡｃにより粉体状にされ、（４０）をオレンジ色固体として得た（１１６ｍｇ，８３％）。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２０８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２０８】
融点(EtOAc/iPr2O)>300℃;1H NMR[(CD3)2SO]δ 8.61(d,J=1.3Hz,1H),8.09,7.39(2 br s,2H),7.95(dd,J=8.8,1.7Hz,1H),7.89(d,J=8.7Hz,1H),7.66(s,1H),6.54(s,1H),4.26-4.18(m,1H),3.91(dd,J=11.0,3.8Hz,1H),3.86(td,J=9.9,2.3Hz,1H),3.78(dd,J=11.0,8.5Hz,1H),3.72(dd,J=10.3,2.6Hz,1H).元素分析(C14H12ClN3O3)C,H,N.
５，６，７−トリメトキシインドール−２−カルボン酸（６３ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の懸濁液が、塩化オキサリル（６５μＬ，０．７５ｍｍｏｌ）、続いて、ＤＭＦ（１０μＬ）により処理され、混合物は、室温で３０分間にわたり攪拌された。混合物は、減圧下に溶媒留去させられ、次いで、ベンゼンと共沸させられた。得られた酸クロリドは、−５℃に冷却され、アミン（１４５）（５０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）の氷冷のＤＭＡＰ（４ｍｇ）含有無水ピリジン溶液（１ｍＬ）により処理された。室温で３０分間にわたり攪拌した後、混合物は、希ＫＨＣＯ３水溶液に注がれ、沈殿物が集められ、水により洗浄され、ＥｔＯＡｃ／ＴＨＦ（４：１）に溶解させられた。この溶液は、シリカゲルのカラムによりろ過され、次いで、濃縮され、（１５）を黄色固体として得た（７４ｍｇ，８４％）。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２７３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２７３】
HRMS (CI) C14H1235ClN3O3 (M+) m/zについての計算値 305.0567,実測値 305.0564.
（１９８）（３０ｍｇ，０．０９８ｍｍｏｌ）のＨＣｌ（ｇ）飽和ジオキサン溶液（５ｍＬ）が、１時間にわたって攪拌され、次いで、溶媒留去させられ、アミン塩酸塩を得た（３４ｍｇ，０．０９８ｍｍｏｌ，１００％）。５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボン酸塩酸塩（３４ｍｇ，０．０９８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（５７ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）およびＤＭＡ（４ｍＬ）が加えられ、混合物は、Ｎ２雰囲気下に１５時間にわたって攪拌された。混合物は、ＥｔＯＡｃと冷（０℃）５％ＫＨＣＯ３水との間で分液された。水層は、冷ＥｔＯＡＣにより抽出され（×３）、合わされた抽出物は、水、食塩水により洗浄され、乾燥させられた。溶媒が留去され、残渣は、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨに溶解させられ、溶媒は、沈殿が生じ始めるまで濃縮された。沈殿物は、ろ取され、ＭｅＯＨにより洗浄され、粗生成物（４３）をオレンジ色粉体として得た（３５ｍｇ，６６％）。HRMS (FAB) C27H2635ClN5O5 (MH+) m/zについての計算値 536.1701,実測値 536.1710.１Ｈ  ＮＭＲ分析は、このサンプルが、１３％の対応するエクソメチレン化合物（３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボニル｝−１−メチレン−５−ニトロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−８−カルボキサミド）を含むこと示した。サンプル量が、ＨＰＬＣ（Synergi MAXカラム，ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ，ｐＨ２．５）によって精製され、（４３）・ＴＦＡをオレンジ色粉体として得た（３８ｍｇ）。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２７４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２７４】
融点>320℃;1H NMR[(CD3)2SO]δ 11.71(d,J=1.7Hz,1H),9.60(br s,1H),9.21(s,1H),8.62(d,J=1.2Hz,1H),8.43(d,J=9.1Hz,1H),8.40(s,1H),8.14(dd,J=7.3,1.7Hz,1H),7.70(br s,1H),7.47(d,J=8.9Hz,1H),7.27(d,J=2.4Hz,1H),7.23(d,J=1.7Hz,1H),7.04(dd,J=8.9,2.4Hz,1H),4.97(dd,J=10.8,9.5Hz,1H),4.72(dd,J=10.8,2.2Hz,1H),4.68-4.61(m,1H),4.33(t,J=5.0Hz,2H),4.21(dd,J=11.3,3.2Hz,1H),4.13(dd,J=11.1,6.1Hz,1H),3.48(br s,2H),2.85(s,6H);13C NMR δ 166.9,160.5,152.1,146.3,141.1,133.6,133.2,132.2,130.2,129.0,127.3,126.5,123.6,123.0,122.8,116.1,115.8,113.3,106.0,104.0,63.0,55.8,54.7,47.7,43.0,41.5.元素分析(C27H26ClN5O6・TFA・1 1/2H2O)C,H.
（実施例４３）
１−（クロロメチル）−３−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボニル｝−５−ニトロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−８−カルボニトリル（４５）（スキームＫ）
ニトリル（１９７）（１６０ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）のＨＣｌ（ｇ）飽和ジオキサン溶液（１５ｍＬ）が、１時間にわたって攪拌され、次いで、減圧下にジオキサンが除かれ、粗アミン塩酸塩を得た（１８０ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ，１００％）。５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］インドール−２−カルボン酸塩酸塩（１９０ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（３１９ｍｇ，１．６７ｍｍｏｌ）およびＤＭＡ（５ｍＬ）が加えられ、混合物は、Ｎ２雰囲気下に４時間にわたって攪拌された。次いで、混合物は、ＣＨ２Ｃｌ２と冷（０℃）５％ＫＨＣＯ３水溶液との間で分液された。水層は、冷ＣＨ２Ｃｌ２により抽出され（×４）、合わされた抽出物は、水（×３）、食塩水により洗浄され、乾燥させられた。溶媒は留去され、残渣は、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨに溶解させられ、溶媒は減圧下に沈殿が生じ始めるまで濃縮された。沈殿物は、ろ取され、ＭｅＯＨにより洗浄され、（４５）をオレンジ色粉体として得た（２５６ｍｇ，８９％）。