【手続補正書】
【提出日】平成20年2月19日(2008.2.19)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】  式（Ｉ）：
【化１】
2003525306.tif 000001
〔式中、
Ａは、場合により分岐した開鎖を有する脂肪族、又は脂環式、若しくはＮ、Ｏ及び／若しくはＳを含む複素環式、又は芳香族若しくは複素環式芳香族であってよい、いずれかの多価有機残基から誘導される、少なくとも３つの官能基を含む、多官能性反応性基体であり；
Ｚは、胆汁酸残基であり；
Ｙ1及びＹ2は、同一であっても異なっていてもよく、２０〜３１の間、３９、４２、４３、４４、４９、及び５７〜８３の間の範囲の原子番号を有する、二−三価金属イオンのキレート化剤の残基であり；
Ｌ1、Ｌ2及びＬ3は、同一であっても異なっていてもよく、Ｙ1とＡ、Ｙ2とＡ及び／又はＺとＡの官能基の間の単結合、あるいは多くとも２０個の炭素原子を含むスペーサー鎖である〕で示される化合物、
更には２０〜３１の間、３９、４２、４３、４４、４９、及び５７〜８３の間の範囲の原子番号を有する金属元素のイオンとのその錯体キレート、並びに第１級、第２級、第３級アミン若しくは塩基性アミノ酸から選択される有機塩基、又はカチオンが、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム若しくはこれらの混合物である無機塩基、あるいは生理学的に許容しうる有機酸又は無機酸のアニオンと、のその塩。
【請求項２】  Ｌ1及びＬ2が、同一であっても異なっていてもよく、式（II）：
【化２】
2003525306.tif 000002
〔式中、
Ｑは、場合により１〜３個のＯＨ基で置換されている、Ｃ1−Ｃ8アルキル鎖であり；
ｓは、０〜５の整数であり；
Ｒ1は、Ｈ原子、又はＣ1−Ｃ5アルキル基であり；
Ｘは、下記式：
【化３】
2003525306.tif 000003
である〕で示されるスペーシング鎖であり；
Ｌ3が、式（III）：
【化４】
2003525306.tif 000004
〔式中、
Ｘ及びｓは、上記と同義である（ただし、ｓが、０と異なるとき、ＣＯ及びＸは、存在する）〕で示される基である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】  Ｌ1及びＬ2が、同一であっても異なっていてもよく、式（IV）、（Ｖ）、（VI）：
【化５】
2003525306.tif 000005
で示される基から選択され；そして
Ｌ3が、Ｚ及びＡ官能基の間の単結合又は下記式：
【化６】
2003525306.tif 000006
〔式中、
ｎは、１〜８の整数であり、そして
Ｒ1は、上記と同義である〕で示される基である、請求項１及び２記載の化合物。
【請求項４】  Ａが、下記式（１）〜（１７）：
【化７】
2003525306.tif 000007
から選択される多官能性反応性基体である、請求項１〜３記載の化合物。
【請求項５】  Ｚが、コール酸、デオキシコール酸、ケノデオキシコール酸、ウルソデオキシコール酸、リトコール酸、並びにタウリン及びグリシンとの複合体を含むこれらの誘導体から誘導される残基である、請求項１〜３記載の化合物。
【請求項６】  Ｙ1及びＹ2が、同一であっても異なっていてもよく、ポリアミノポリカルボン酸、又はその誘導体の残基である、請求項１〜３記載の化合物。
【請求項７】  Ｙ1及びＹ2が、同一であっても異なっていてもよく、下記残基（ａ）〜（ｆ）：
【化８】
2003525306.tif 000008
から選択される、ポリアミノポリカルボン酸の残基であり、Ｚが、コール酸又はその誘導体の残基であり、そしてＡが、請求項４記載の基体から選択される多官能性反応性基体である、請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項８】  下記：
−  〔３α〔３（Ｓ），４（Ｓ）〕，５β，１２α〕−３−〔〔〔トランス−３，４−ビス〔〔〔５−〔ビス〔２−〔ビス（カルボキシメチル）アミノ〕エチル〕アミノ〕−５−カルボキシペンチル〕アミノ〕カルボニル〕−１−ピロリジニル〕カルボニル〕オキシ〕−１２−ヒドロキシコラン−２４−酸；−  〔３α〔３（Ｓ），４（Ｓ）〕，５β，１２α〕−３−〔〔〔トランス−３，４−ビス〔〔〔２−〔ビス〔２−〔ビス（カルボキシメチル）アミノ〕エチル〕アミノ〕−２−カルボキシエチル〕アミノ〕カルボニル〕−１−ピロリジニル〕−カルボニル〕オキシ〕−１２−ヒドロキシコラン−２４−酸；
−  （３α，５β，１２α）−３−〔〔〔トランス−３，４−ビス〔〔〔２−〔〔〔４，７，１０−トリス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカ−１−イル〕アセチル〕アミノ〕エチル〕アミノ〕カルボニル〕−１−ピロリジニル〕カルボニル〕オキシ〕−１２−ヒドロキシコラン−２４−酸；
−  〔３α〔３（Ｓ），４（Ｓ）〕，５β，１２α〕−３−〔〔〔トランス−３，４−ビス〔〔〔５−〔〔２−〔ビス（カルボキシ−メチル）アミノ〕エチル〕（カルボキシメチル）アミノ〕−５−カルボキシペンチル〕アミノ〕カルボニル〕−１−ピロリジニル〕カルボニル〕オキシ〕−１２−ヒドロキシコラン−２４−酸；
−  〔３α〔１（Ｓ），２（Ｓ）〕，５β，７α，１２α〕−３−〔〔〔〔シス−１，２−ビス〔〔〔５−〔ビス〔２−〔ビス（カルボキシメチル）アミノ〕エチル〕アミノ〕−５−カルボキシペンチル〕アミノ〕カルボニル〕−４−シクロペンチル〕アミノ〕カルボニル〕オキシ〕−７，１２−ジヒドロキシコラン−２４−酸；
−  〔３α〔１（Ｓ）〕，５β，７α，１２α〕−３−〔〔〔〔シス−１−〔〔〔５−〔ビス〔２−〔ビス（カルボキシメチル）アミノ〕エチル〕アミノ〕−５−カルボキシペンチル〕アミノ〕カルボニル〕−２−〔〔〔２−〔〔〔４，７，１０−トリス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカ−１−イル〕アセチル〕アミノ〕エチル〕アミノ〕カルボニル〕−４−シクロペンチル〕アミノ〕カルボニル〕オキシ〕−７，１２−ジヒドロキシコラン−２４−酸；
−  〔３β〔３（Ｓ），５（Ｓ）〕，５β，７α，１２α〕−３−〔〔〔３，５−ビス〔〔４−〔ビス〔２−〔ビス（カルボキシメチル）アミノ〕エチル〕アミノ〕−４−カルボキシ−１−オキソブチル〕アミノ〕フェニル〕カルボニル〕アミノ〕−７，１２−ジヒドロキシコラン−２４−酸
から選択される、請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物。
【請求項９】  キレート化剤残基Ｙ1及びＹ2と錯化される二価又は三価の金属イオンが、Ｆｅ(2+)、Ｆｅ(3+)、Ｇｄ(3+)、Ｅｕ(3+)、Ｄｙ(3+)、Ｌａ(3+)、Ｙｂ(3+)及びＭｎ(2+)から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項１０】  塩化する有機塩基が、エタノールアミン、ジエタノールアミン、モルホリン、グルカミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルグルカミン、Ｎ−メチルグルカミン、リシン、アルギニン、オルニチンから選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項１１】  塩化する無機酸のアニオンが、ヨウ化物、臭化物及び塩化物のようなハロ酸イオンから選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項１２】  請求項１記載のキレート少なくとも１種又は生理学的に適合性のあるその塩を含む、造影診断用薬剤組成物。
【請求項１３】  ＭＲＩの使用による、ヒト又は動物の臓器及び／又は組織のイメージングのための、請求項１２記載の薬剤組成物。
【請求項１４】  ＭＲＩの使用による、ヒト又は動物の臓器及び／又は組織の視覚化のための診断用製剤を製造するための、式（Ｉ）の化合物及び／又は生理学的に適合性のあるその塩のキレートの使用。
【請求項１５】  血管系の視覚化のための、請求項１４記載の使用。
【請求項１６】  冠状血管の視覚化のための、請求項１４記載の使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、常磁性金属のイオンをキレート化できる新規な化合物、及び「磁気共鳴映像法」（ＭＲＩ）として知られている手法における造影剤としてのその使用に関する。詳細には、本発明は、胆汁酸残基よりなる担体の、キレート化能のある分子との結合により生じる化合物、更には二価及び三価常磁性金属のイオンとのその錯体キレート、その塩並びにＭＲＩ用造影剤としてのその使用に関する。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２７】
本発明はまた、式（Ｉ）の前記の化合物の、２０〜３１の間、３９、４２、４３、４４、４９、及び５７〜８３の間の範囲の原子番号を有する金属元素の二価及び三価イオンとの錯体キレート、更には第１級、第２級、第３級アミン若しくは塩基性アミノ酸から選択される生理学的に適合性の有機塩基、又はカチオンが、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム若しくはこれらの混合物である無機塩基、あるいは例えば、アセタート、スクシナート、シトラート、フマラート、マレアート、オキサラートから選択される生理学的に許容しうる有機酸のアニオン、又はハロ酸のイオン（即ち、塩化物、臭化物、ヨウ化物）のような無機酸のアニオンと、のその塩に関する。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４３】
よって本発明の錯体キレートの利点は、これらが、造影剤のような外来物質の投与に不可避的に伴う毒性及び不快を顕著に低下させながら、高品質の画像を提供できる、低用量の診断用製剤中で使用できることである。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７７】
本発明の錯体キレートを塩化するために適切に使用できる、無機塩基の好ましいカチオンは、特にカリウム、ナトリウム、カルシウム、マグネシウム及びこれらの混合物のような、アルカリ又はアルカリ土類金属のイオンを含むことを特徴とする。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７９】
本発明の錯体キレートの塩化に適切に使用できる、無機酸の好ましいアニオンは、特に、塩化物、臭化物、ヨウ化物のようなハロゲン化水素酸（hydrohalo acid）のアニオン、又はスルファートのような他のアニオンを含むことを特徴とする。