【手続補正書】
【提出日】平成20年2月18日(2008.2.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】  式(I)
【化１】
2003523993.tif 000001
〔式中：
ＸおよびＹは、独立してＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、Ｃ≡ＣＨ、Ｓ(Ｏ)ｍＣＨ３、Ｓ(Ｏ)ｐＣＦ３、ＮＯ２またはＮＨＣＨＯを表し；
ｍおよびｐは、独立して０、１または２の整数を表し；
ＺはＨまたはフッ素を表し；
ＶはＯ、Ｓ(Ｏ)ｎまたはＮＲ３を表し；
ＷはＣ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキルまたはＯ、ＳおよびＮから選択される１つのヘテロ原子が組み込まれた４〜８員の飽和複素環を表し；これらの任意の基は、所望によりＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ３〜６シクロアルキル、ハロゲンまたはフェニルによりさらに置換されており；該フェニル基は、所望によりハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮまたはＮＯ２から独立して選択される１以上の置換基によりさらに置換されており；
Ｒ１およびＲ２は独立してＨ、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ３〜６シクロアルキルを表し；該アルキル基は所望によりＣ１〜４アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ＮＲ６Ｒ７、フェニルまたはＯ、ＳおよびＮから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５もしくは６員の芳香族のもしくは飽和の複素環で置換されており；該フェニルまたは芳香族複素環は所望によりハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮまたはＮＯ２によりさらに置換されているか；
あるいはＮＲ１Ｒ２は一体となって、所望によりＯ、ＳまたはＮＲ６から選択されるさらなる１つのヘテロ原子が組み込まれた４〜８員の飽和アザ環を表し；該環は所望によりＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシまたはＯＨにより置換されており；該アルキル基は、所望によりＣ１〜４アルコキシ、ＯＨまたはＮＲ７Ｒ８により置換されていてもよく；
Ｒ３はＨまたはＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ４およびＲ５は独立してＨまたはＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ６はＨまたはＣ１〜６アルキルを表し；該アルキル基はＣ１〜４アルコキシ、ＯＨ、ＮＲ９Ｒ１０、フェニルまたはＯ、ＳおよびＮから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５もしくは６員の、芳香族のもしくは飽和の複素環により置換されており；該フェニルまたは芳香族複素環は、所望によりハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮまたはＮＯ２によりさらに置換されており；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、独立してＨまたはＣ１〜４アルキルを表し；
ｎは０、１または２の整数を表す。〕
の化合物または薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーもしくはラセミ体
(ただし、ＶがＯを表し；かつＲ１およびＲ２がそれぞれ独立してＨまたはメチルを表し；ＷがＣ５〜６シクロアルキルを表す場合には；ＸおよびＹの少なくとも一方がハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜３アルコキシまたはＣＦ３を表すことはない。)。
【請求項２】  ＶがＯまたはＳを表す、請求項１に記載の式(I)の化合物。
【請求項３】  置換基ＸおよびＹがＢr、Ｃl、ＣＮ、ＣＦ３およびＣＨ３から選択される、請求項１または２に記載の式(I)の化合物。
【請求項４】  置換基Ｒ１およびＲ２が、それぞれ、ＨおよびＣＨ３である、請求項１〜３のいずれかに記載の式(I)の化合物。
【請求項５】  ３−(２,５−ジクロロフェノキシ)−Ｎ−メチル−１−ヘプタンアミン；
３−(２,５−ジクロロフェノキシ)−Ｎ−メチル−１−ペンタンアミン；
[３−シクロプロピル−３−(２,５−ジクロロフェノキシ)プロピル]−Ｎ−メチル−１−プロパンアミン；
３−(２,５−ジクロロフェノキシ)−Ｎ,５−ジメチル−１−ヘキサンアミン；
３−(２,５−ジクロロフェノキシ)−Ｎ−メチル−１−ヘキサンアミン；
４−クロロ−２−[３−メチル−１−[２−(メチルアミノ)エチル]ブトキシ]ベンゾニトリル；
４−クロロ−２−[１−エチル−３−(メチルアミノ)プロポキシ]ベンゾニトリル；
４−クロロ−２−[１−[２−(メチルアミノ)エチル]ブトキシ]ベンゾニトリル；
４−クロロ−２−[１−[２−(メチルアミノ)エチル]ペンチルオキシ]ベンゾニトリル；
４−クロロ−２−[１−シクロプロピル−３−(メチルアミノ)プロポキシ]ベンゾニトリル；
４−クロロ−２−[３−(メチルアミノ)−１−(フェニルメチル)プロポキシ]ベンゾニトリル；
３−(５−クロロ−２−ニトロフェノキシ)−Ｎ−メチル−１−ヘプタンアミン；
３−(５−クロロ−２−ニトロフェノキシ)−Ｎ−メチル−１−ペンタンアミン；
３−[２−クロロ−５−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−Ｎ−メチル−１−ペンタンアミン；
３−[２−クロロ−５−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−Ｎ−メチル−１−ヘプタンアミン；
３−[(２,５−ジクロロフェニル)チオ]−Ｎ−メチル−１−ヘキサンアミン；
４−クロロ−２−[１−エチル−３−(メチルアミノ)プロポキシ]−５−フルオロベンゾニトリル；
４−クロロ−５−フルオロ−２−[１−[２−(メチルアミノ)エチル]ブトキシ]ベンゾニトリル；
３−(５−クロロ−２−ニトロフェノキシ)−Ｎ−メチル−１−ヘキサンアミン；
４−クロロ−２−[３−(メチルアミノ)−１−(トリフルオロメチル)プロポキシ]ベンゾニトリル；
４−クロロ−５−フルオロ−２−[３−(メチルアミノ)−１−(トリフルオロメチル)プロポキシ]ベンゾニトリル；
４−クロロ−５−フルオロ−[[１−[２−(メチルアミノ)エチル]−２−プロペニル]オキシ]ベンゾニトリル；
４−クロロ−２−[１−シクロペンチル−３−(メチルアミノ)プロポキシ]−５−フルオロベンゾニトリル；
４−クロロ−２−{[１−[２−(メチルアミノ)エチル]ブチル]チオ)ベンゾニトリル；
４−クロロ−２−[１−エチル−３−[(２−メトキシエチル)アミノ]プロポキシ]−５−フルオロベンゾニトリル；
４−ブロモ−２−{１−エチル−３−[(２−メトキシエチル)アミノ]プロポキシ}ベンゾニトリル；
４−ブロモ−２−[３−(ジメチルアミノ)−１−エチルプロポキシ]ベンゾニトリル；
４−クロロ−２−[３−(ジメチルアミノ)−１−エチルプロポキシ]−５−フルオロベンゾニトリル；
２−[[(１Ｒ)−３−アミノ−１−(メトキシメチル)プロピル]オキシ]−４−クロロ−ベンゾニトリル；
または薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーもしくはラセミ体である、請求項１に記載の式(I)の化合物。
【請求項６】  医薬として使用するための、請求項１〜５のいずれかに記載の式(I)の化合物、または薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーもしくはラセミ体。
【請求項７】  薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と混合した、請求項１〜５のいずれかに記載した式(I)の化合物、または薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーもしくはラセミ体を含む医薬組成物。
【請求項８】  一酸化窒素シンターゼ活性の阻害が有効であるヒトの疾患または病状の処置または予防のための医薬の製造における、請求項１〜５のいずれかに記載の式(I)の化合物(ただし書きで除外した部分を含む)、または薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーもしくはラセミ体の使用。
【請求項９】  阻害されるのが優勢的に誘導型一酸化窒素シンターゼである、請求項８に記載の使用。
【請求項１０】  炎症性疾患の処置または予防のための医薬の製造における、請求項１〜５のいずれかに記載の式(I)の化合物(ただし書きで除外した部分を含む)、または薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーもしくはラセミ体の使用。
【請求項１１】  疾患が炎症性腸疾患である、請求項１０に記載の使用。
【請求項１２】  疾患がリウマチ様関節炎である、請求項１０に記載の使用。
【請求項１３】  疾患が骨関節炎である、請求項１０に記載の使用。
【請求項１４】  疼痛の処置または予防のための医薬の製造における、請求項１〜５のいずれかに記載の式(I)の化合物(ただし書きで除外した部分を含む)、または薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーもしくはラセミ体の使用。
【請求項１５】  炎症性疾患の処置または予防のための医薬の製造における、ＣＯＸ−２阻害剤と組み合わせた請求項１〜５のいずれかに記載の式(I)の化合物(ただし書きで除外した部分を含む)、または薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーもしくはラセミ体の使用。
【請求項１６】  一酸化窒素シンターゼ活性の阻害が有効であるヒトの疾患または病状を処置またはそのリスクを軽減する方法であって、該疾患または病状を患うかまたはそのリスクのあるヒトに、治療上有効量の請求項１〜５のいずれかに記載の式(I)の化合物(ただし書きで除外した部分を含む)、または薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーもしくはラセミ体を投与することを含む方法。
【請求項１７】  阻害されるのが優勢的に誘導型一酸化窒素シンターゼである、請求項１６に記載の処置方法。
【請求項１８】  炎症性疾患を患うかまたはそのリスクのあるヒトにおける該疾患の処置またはそのリスクの軽減方法であって、そのヒトに治療上有効量の請求項１〜５のいずれかに記載の式(I)の化合物(ただし書きで除外した部分を含む)、または薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーもしくはラセミ体を投与することを含む方法。
【請求項１９】  疾患が炎症性腸疾患である、請求項１８に記載の処置方法。
【請求項２０】  疾患がリウマチ様関節炎である、請求項１８に記載の処置方法。
【請求項２１】  疾患が骨関節炎である、請求項１８に記載の処置方法。
【請求項２２】  疼痛を患うかまたはそのリスクのあるヒトにおける該病状の処置またはそのリスクの軽減方法であって、そのヒトに治療上有効量の請求項１〜５のいずれかに記載の式(I)の化合物(ただし書きで除外した部分を含む)、または薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーもしくはラセミ体を投与することを含む方法。
【請求項２３】  炎症性疾患を患うかまたはそのリスクのあるヒトにおける該疾患を処置またはそのリスクを軽減する方法であって、そのヒトに治療上有効量の請求項１〜５のいずれかに記載の式(I)の化合物(ただし書きで除外した部分を含む)、または薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーもしくはラセミ体と、ＣＯＸ−２阻害剤との組み合わせを投与することを含む方法。
【請求項２４】  請求項１〜５のいずれかに記載の式(I)の化合物、または薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーもしくはラセミ体の製造方法であって：
(a)式(II)
【化２】
2003523993.tif 000002
〔式中、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＶは請求項１において定義されたものである。〕
の化合物を式(III)
【化３】
2003523993.tif 000003
〔式中、Ｗ、Ｒ１およびＲ２は請求項１において定義されたものである。〕
の化合物と反応させること；または
(b)式(IV)
【化４】
2003523993.tif 000004
〔式中、Ｘ、ＹおよびＺは請求項１において定義されたものであり、Ｌ１は脱離基を表す。〕
の化合物を式(V)
【化５】
2003523993.tif 000005
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、ＶおよびＷは請求項１において定義されたものである。〕
の化合物と反応させること；または
(c)式(VI)
【化６】
2003523993.tif 000006
〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｖ、ＷおよびＺは請求項１において定義されたものであり、Ｌ２は脱離基である。〕
の化合物を式(VII)
【化７】
2003523993.tif 000007
〔式中、Ｒ１およびＲ２は請求項１において定義されたものである。〕
の化合物と反応させること；または
(d)式(II)
【化８】
2003523993.tif 000008
〔式中、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＶは請求項１において定義されたものである。〕
の化合物を式(VIII)
【化９】
2003523993.tif 000009
〔式中、Ｒ１、Ｒ２およびＷは請求項１において定義されたものであり、Ｌ３は脱離基である。〕
の化合物と反応させること；または
(e)式(IX)
【化１０】
2003523993.tif 000010
〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｖ、ＷおよびＺは請求項１において定義されたものであり、Ｇは還元後にＮＲ１Ｒ２に変換される基を表す。〕
の化合物を還元すること；
および必要な場合には、得られた式(I)の化合物、または別のその塩を薬学的に許容されるその塩に変換すること；または得られた式(I)の化合物をさらなる式(I)の化合物に変換すること；および所望により得られた式(I)の化合物をその光学異性体に変換すること、
を含む方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００２】
（発明の背景）
一酸化窒素は哺乳類の細胞において特定の一酸化窒素シンターゼ(ＮＯＳ)の作用によりＬ−アルギニンから産生される。これらの酵素は、構成型ＮＯＳ(ｃＮＯＳ)と誘導型ＮＯＳ(ｉＮＯＳ)の２つの異なる種類に属している。現在のところ、２種の構成型ＮＯＳと１種の誘導型ＮＯＳが確認されている。構成型ＮＯＳのうち内皮型酵素(ｅｃＮＯＳ)は平滑筋の弛緩ならびに血圧および血流の調節に関与し、一方、神経型酵素(ｎｃＮＯＳ)は神経伝達物質として働き、脳虚血のような種々の生体機能の調節に関与しているようである。誘導型ＮＯＳは炎症性疾患の病因に関連づけられている。従ってこれらの酵素の調節は多様な疾患の処置にかなりの可能性をもたらすはずである(J. E. Macdonald, Ann. Rep. Med. Chem., 1996, 31, 221 - 230).
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００７】
式(I)の化合物ならびにそれらの薬学的に許容される塩、エナンチオマーおよびラセミ体は一酸化窒素シンターゼ(ＮＯＳ)酵素の阻害剤であるという利点を有する。特に、式(I)の化合物ならびにそれらの薬学的に許容される塩、エナンチオマーおよびラセミ体は一酸化窒素シンターゼの誘導型イソ型酵素(ｉＮＯＳ)の阻害剤であるという利点を有する。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１４】
本発明の化合物は、第二の薬学的に活性な物質と組み合わせて、特にシクロオキシゲナーゼの誘導型イソ型(ＣＯＸ−２)の選択的阻害剤と組み合わせて、有利には使用され得る。したがって、本発明のさらなる観点において、炎症、炎症性疾患および炎症関連障害の処置のためのＣＯＸ−２阻害剤と組み合わせた、式(I)の化合物(ただし書きで除外した部分を含む)または薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーもしくはラセミ体の使用が提供される。そして炎症、炎症性疾患および炎症関連障害を患うかまたはそのリスクのあるヒトにおける該疾患の処置またはリスクの軽減方法もまた提供され、該方法はそのヒトにＣＯＸ−２阻害剤と組み合わせた治療上有効量の式(I)の化合物(ただし書きで除外した部分を含む)または薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーまたはラセミ体を投与することを含む。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５０】
式(I)の化合物およびそれらの薬学的に許容される塩、エナンチオマーおよびラセミ体は動物において薬理作用を持つことから有用である。特に、該化合物は一酸化窒素シンターゼ酵素の阻害剤としての活性がある。さらに特に、それらは一酸化窒素シンターゼ酵素の誘導型イソ型の阻害剤であり、それ自体、治療において、例えば抗炎症薬として有用であると推測される。それらは一酸化窒素シンターゼ酵素の神経型イソ型の阻害剤としての有用性もまた持ち得る。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１３８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１３８】
スクリーニング２
以下のアッセイで証明できるが、化合物はまたヒトの誘導型一酸化窒素シンターゼに対しても活性を示す。