【手続補正書】
【提出日】平成20年2月21日(2008.2.21)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2007523910.tif 000001
〔式中、
ｎは０、１および２から選択され；ｍは１、２および３から選択され；
Ｒ１はＣ６−１０アリールおよびＣ５−１０ヘテロアリールから選択され；ここで、Ｒ１の任意のアリールまたはヘテロアリールは所望によりＣ６−１０アリールＣ０−４アルキル、Ｃ５−６ヘテロアリールＣ０−４アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−４アルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ０−４アルキルまたはＣ１−１０アルキルから選択されるラジカルで置換されていてよく；ここで、Ｒ１の任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基はハロ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、ハロ−置換−Ｃ１−１０アルキルおよびハロ−置換−Ｃ１−１０アルコキシから選択される１個から５個のラジカルで置換でき；そしてＲ１の任意のアルキルは所望により−Ｓ−、−Ｓ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)２−、−ＮＲ７−および−Ｏ−から選択される原子または基で置換されたメチレンを有することができ；ここで、Ｒ７は水素およびＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は独立して水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、ハロ−置換−Ｃ１−１０アルキルおよびハロ−置換−Ｃ１−１０アルコキシから選択され；
Ａは−Ｘ１Ｃ(Ｏ)ＯＲ７、−Ｘ１ＯＰ(Ｏ)(ＯＲ７)２、−Ｘ１Ｐ(Ｏ)(ＯＲ７)２、−Ｘ１Ｐ(Ｏ)ＯＲ７、−Ｘ１Ｓ(Ｏ)２ＯＲ７、−Ｘ１Ｐ(Ｏ)(Ｒ７)ＯＲ７および１Ｈ−テトラゾール−５−イルから選択され；ここで、Ｘ１は結合、Ｃ１−３アルキレンおよびＣ２−３アルケニレンから選択され、そしてＲ７は水素およびＣ１−６アルキルから選択され；
ＢはＣＲ８Ｒ９であり；ここで、Ｒ８およびＲ９は独立して水素、ヒドロキシ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、ハロ−置換−Ｃ１−１０アルキルおよびハロ−置換−Ｃ１−１０アルコキシから選択され；
ＥはＣＲ８またはＮから選択され；ここで、Ｒ８は水素、ヒドロキシ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、ハロ−置換−Ｃ１−１０アルキルおよびハロ−置換−Ｃ１−１０アルコキシから選択されるか；またはＢはＣＲ９であり、そしてＥは炭素であり、かつＢおよびＥは二重結合を介して連結しており；
Ｘは結合または−Ｘ１ＯＸ２−、−Ｘ１ＮＲ７Ｘ２−、−Ｘ１Ｃ(Ｏ)ＮＲ７Ｘ２−、−Ｘ１ＮＲ７Ｃ(Ｏ)Ｘ２−、−Ｘ１Ｓ(Ｏ)Ｘ２−、−Ｘ１Ｓ(Ｏ)２Ｘ２−、−Ｘ１ＳＸ２−、Ｃ４−６ヘテロアリーレンおよび−Ｘ１ＯＮ＝Ｃ(Ｒ７)Ｘ２−から選択され；ここで、Ｘ１およびＸ２は独立して結合、Ｃ１−３アルキレンおよびＣ２−３アルケニレンから選択され；Ｒ７は水素およびＣ１−６アルキルから選択され；そしてＸの任意のヘテロアリーレンは所望によりハロおよびＣ１−６アルキルから選択される群のメンバーで置換されていてよく；
ＹはＣ６−１０アリールおよびＣ５−１０ヘテロアリールから選択され、ここで、Ｙの任意のアリールまたはヘテロアリールは所望によりハロ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、ハロ−置換Ｃ１−１０アルキルおよびハロ−置換Ｃ１−１０アルコキシから選択される１個から３個のラジカルで置換できる。〕
の化合物ならびにその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、異性体およびプロドラッグ。
【請求項２】
Ｒ１が所望によりＣ６−１０アリールＣ０−４アルキル、Ｃ５−６ヘテロアリールＣ０−４アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−４アルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ０−４アルキルまたはＣ１−１０アルキルで置換されていてよいフェニル、ナフチルおよびチオフェニルから選択され；ここで、Ｒ１の任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基は所望によりハロ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、ハロ−置換−Ｃ１−１０アルキルおよびハロ−置換−Ｃ１−１０アルコキシから選択される１個から５個のラジカルで置換されていてよく；そしてＲ１の任意のアルキルは所望により−Ｓ−、−Ｓ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)２−、−ＮＲ７−および−Ｏ−から選択される原子または基で置換されたメチレンを有することができ；ここで、Ｒ７が水素またはＣ１−６アルキルである、
請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ａが−Ｘ１Ｃ(Ｏ)ＯＲ７および１Ｈ−テトラゾール−５−イルから選択され；ここで、Ｘ１が結合、Ｃ１−３アルキレンおよびＣ２−３アルケニレンから選択され、そしてＲ７が水素およびＣ１−６アルキルから選択される、
請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｘが：
【化２】
2007523910.tif 000002
(ここで、Ｘの左右のアスタリスクは式ＩのＲ１およびＹの間の結合点を各々示し；Ｒ７が水素およびＣ１−６アルキルから選択され；ｖおよびｗが独立して０、１、２または３である)
から選択される、
請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｙが：
【化３】
2007523910.tif 000003
(ここで、Ｒ７が水素またはＣ１−６アルキルであり；そしてＹの左右のアスタリスクは式ＩのＸおよびＥの間の結合点を各々示す)から選択される、
請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が：
【化４】
2007523910.tif 000004
(ここで、アスタリスクはＲ１とＸの結合点を示し；Ｒ１０がＣ６−１０アリールＣ０−４アルキル、Ｃ５−６ヘテロアリールＣ０−４アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−４アルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ０−４アルキルまたはＣ１−１０アルキルであり；ここで、Ｒ１０の任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基は所望によりハロ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、ハロ−置換−Ｃ１−１０アルキルおよびハロ−置換−Ｃ１−１０アルコキシから選択される１個から３個のラジカルで置換でき；そしてＲ１０の任意のアルキルは所望により−Ｓ−、−Ｓ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)２−、−ＮＲ７−および−Ｏ−から選択される原子または基で置換されたメチレンを有することができ；ここで、Ｒ７が水素またはＣ１−６アルキルであり；そしてＲ１１がハロ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、ハロ−置換−Ｃ１−１０アルキルおよびハロ−置換−Ｃ１−１０アルコキシから選択される)
から選択される、
請求項２記載の化合物。
【請求項７】
３−｛４−[６−(４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−ピリジン−３−イル]−ピペラジン−１−イル｝−プロピオン酸；３−｛４−[６−(４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−フェノキシメチル)−ピリジン−３−イル]−ピペラジン−１−イル｝−プロピオン酸；３−｛４−[６−(４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−ピリダジン−３−イル]−ピペラジン−１−イル｝−プロピオン酸；３−｛４−[２−(４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−ピリミジン−５−イル]−ピペラジン−１−イル｝−プロピオン酸；３−｛４−ヒドロキシ−４−[２−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−ベンゾ[ｂ]チオフェン−５−イル]−ピペリジン−１−イル｝−プロピオン酸；３−｛４−[２−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−ベンゾ[ｂ]チオフェン−５−イル]−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル｝−プロピオン酸；３−(３−｛４−[３−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−[１,２,４]オキサジアゾル−５−イル]−フェニル｝−ピロリジン−１−イル)−プロピオン酸；３−(３−｛３−[５−(４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−フェニル)−[１,３,４]オキサジアゾル−２−イル]−フェニル｝−ピロリジン−１−イル)−プロピオン酸；３−(３−｛３−[５−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−[１,３,４]オキサジアゾル−２−イル]−フェニル｝−ピロリジン−１−イル)−プロピオン酸；３−(３−｛４−[３−(４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−フェニル)−[１,２,４]オキサジアゾル−５−イル]−フェニル｝−ピロリジン−１−イル)−プロピオン酸；３−(４−｛４−[５−(４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−フェニル)−[１,３,４]オキサジアゾル−２−イル]−フェニル｝−ピペリジン−１−イル)−プロピオン酸；３−(３−｛４−[５−(４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−フェニル)−[１,３,４]オキサジアゾル−２−イル]−フェニル｝−ピロリジン−１−イル)−プロピオン酸；３−(３−｛４−[５−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−[１,３,４]オキサジアゾル−２−イル]−フェニル｝−ピロリジン−１−イル)−プロピオン酸；３−(４−｛４−[５−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−[１,３,４]オキサジアゾル−２−イル]−フェニル｝−ピペリジン−１−イル)−プロピオン酸；３−(３−｛４−[５−(４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−フェニル)−[１,３,４]オキサジアゾル−２−イル]−フェニル｝−アゼチジン−１−イル)−プロピオン酸；３−(３−｛４−[５−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−[１,３,４]オキサジアゾル−２−イル]−フェニル｝−アゼチジン−１−イル)−プロピオン酸；３−(４−｛４−[５−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−[１,３,４]オキサジアゾル−２−イル]−フェニル｝−ピペリジン−１−イル)−プロピオン酸；３−｛４−[６−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル)−ピリジン−３−イル]−ピペラジン−１−イル｝−プロピオン酸；および３−｛４−[４−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル��ルファニルメチル)−フェニル]−ピペリジン−１−イル｝−プロピオン酸
から選択される、請求項２記載の化合物。
【請求項８】
式Ｉａ：
【化５】
2007523910.tif 000005
〔式中、
ＥはＮおよびＣＨから選択され；
ｍおよびｎは独立して０および１から選択され；
ｖおよびｗは独立して０および１から選択され；
Ｒ１０はシクロヘキシル、ピペリジニル、テトラヒドロ−チオピラン−４−イル、フェニル、フェノキシおよびフェニルスルファニルから選択され；ここで、Ｒ１０の任意のシクロヘキシル、ピペリジニル、テトラヒドロ−チオピラン−４−イル、フェニル、フェノキシおよびフェニルスルファニルは所望によりメチルおよびイソプロピルから独立して選択される１個から３個のラジカルで置換でき；
Ｒ１１はメチル、トリフルオロメチルおよびエチルから選択され；そして
Ｒ１２は水素、エチルおよびメトキシから選択される。〕
である、請求項２記載の化合物。
【請求項９】
３−｛４−[４−(４−シクロヘキシル−３−メチル−フェノキシメチル)−フェニル]−ピペリジン−１−イル｝−プロピオン酸；３−｛４−[４−(４−ピペリジン−１−イル−３−トリフルオロメチル−フェノキシメチル)−フェニル]−ピペリジン−１−イル｝−プロピオン酸；３−(４−｛４−[３−メチル−４−(テトラヒドロ−チオピラン−４−イル)−フェノキシメチル]−フェニル｝−ピペリジン−１−イル)−プロピオン酸；３−｛４−[４−(４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−フェニル]−ピペリジン−１−イル｝−プロピオン酸；３−｛４−[４−(４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−２−エチル−フェニル]−ピペラジン−１−イル｝−プロピオン酸；３−｛４−[４−(２−メチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル)−フェニル]−ピペリジン−１−イル｝−プロピオン酸；３−｛４−[４−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル)−フェニル]−ピペリジン−１−イル｝−プロピオン酸；３−｛４−[４−(４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−フェノキシメチル)−フェニル]−ピペリジン−１−イル｝−プロピオン酸；３−｛４−[４−(３'−メチル−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル)−フェニル]−ピペリジン−１−イル｝−プロピオン酸；３−｛３−[４−(４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−フェノキシメチル)−フェニル]−ピロリジン−１−イル｝−プロピオン酸；３−｛４−[４−(４−シクロヘキシル−３−エチル−フェノキシメチル)−フェニル]−ピペリジン−１−イル｝−プロピオン酸；３−｛３−[４−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル)−フェニル]−ピロリジン−１−イル｝−プロピオン酸；３−(４−｛４−[４−(３,６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル)−３−トリフルオロメチル−フェノキシメチル]−フェニル｝−ピペリジン−１−イル)−プロピオン酸；３−｛３−[４−(４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−フェニル]−アゼチジン−１−イル｝−プロピオン酸；３−｛３−[４−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル)−フェニル]−アゼチジン−１−イル｝−プロピオン酸；３−｛４−[２−エチル−４−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル)−フェニル]−ピペリジン−１−イル｝−プロピオン酸；３−｛３−[４−(４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−フェニル]−ピロリジン−１−イル｝−プロピオン酸；３−｛４−[４−(４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−２−エチル−フェニル]−ピペリジン−１−イル｝−プロピオン酸；３−｛４−[４−(４'−メチル−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル)−フェニル]−ピペリジン−１−イル｝−プロピオン酸；３−｛４−[４−(４−フェノキシ−３−トリフルオロメチル−フェノキシメチル)−フェニル]−ピペリジン−１−イル｝−プロピオン酸；３−｛４−[４−(４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−フェノキシメチル)−２−メトキシ−フェニル]−ピペラジン−１−イル｝−プロピオン酸；３−｛４−[４−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルメトキシ)−フェニル]−ピペリジン−１−イル｝−プロピオン酸；３−｛３−[４−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルメトキシ)−フェニル]−ピロリジン−１−イル｝−プロピオン酸；３−｛３−[４−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルメトキシ)−フェニル]−アゼチジン−１−イル｝−プロピオン酸；３−｛４−[４−(４−イソブチル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−フェニル]−ピペリジン−１−イル｝−プロピオン酸；３−｛４−[４−(４−フェニルスルファニル−３−トリフルオロメチル−フェノキシメチル)−フェニル]−ピペリジン−１−イル｝−プロピオン酸；１−(１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル)−４−[４−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルメトキシ)−フェニル]−ピペリジン；１−[２−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)−エチル]−４−[４−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルメトキシ)−フェニル]−ピペリジン；３−｛４−[４−(２,４'−ジメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル)−フェニル]−ピペリジン−１−イル｝−プロピオン酸；３−｛４−[４−(２,４'−ジメチル−ビフェニル−４−イルメトキシ)−フェニル]−ピペリジン−１−イル｝−プロピオン酸；３−｛４−[４−(２−エチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル)−フェニル]−ピペリジン−１−イル｝−プロピオン酸；３−｛４−[４−(２−エチル−３'−メチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル)−フェニル]−ピペリジン−１−イル｝−プロピオン酸；(２−｛４−[４−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル)−フェニル]−ピペリジン−１−イル｝−エチル)−ホスホン酸；２−｛４−[４−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル)−フェニル]−ピペリジン−１−イル｝−エタンスルホン酸；およびリン酸モノ−(２−｛４−[４−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル)−フェニル]−ピペリジン−１−イル｝−エチル)エステル
から選択される、請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
治療的有効量の請求項１記載の化合物を薬学的に許容される賦形剤と共に含む、医薬組成物。
【請求項１１】
動物におけるＥＤＧ／Ｓ１Ｐ受容体介在シグナル伝達の変更が疾患の病状および／または総合的症状を予防、阻止または軽減できる疾患の処置法であって、該動物に治療的有効量の請求項１記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１２】
対象におけるリンパ球が介在する障害または疾患の予防または処置、急性または慢性移植拒絶反応またはＴ細胞介在炎症または自己免疫疾患の予防または処置、調節解除された血管形成の阻害または制御、または新血管形成工程が介在するまたは調節解除された血管形成と関連する疾患の予防または処置の方法であって、それを必要とする対象に有効量の請求項１記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
【請求項１３】
動物におけるＥＤＧ／Ｓ１Ｐ受容体介在シグナル伝達の変更が疾患の病状および／または総合的症状に関与する疾患の処置用医薬の製造のための、請求項１記載の化合物の使用。
【請求項１４】
式Ｉ：
【化６】
2007523910.tif 000006
〔式中、
ｎは０、１および２から選択され；ｍは１、２および３から選択され；
Ｒ１はＣ６−１０アリールおよびＣ５−１０ヘテロアリールから選択され、ここで、Ｒ１の任意のアリールまたはヘテロアリールは所望によりＣ６−１０アリールＣ０−４アルキル、Ｃ５−６ヘテロアリールＣ０−４アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−４アルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ０−４アルキルまたはＣ１−１０アルキルから選択されるラジカルで置換されていてよく；ここで、Ｒ１の任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基は所望によりハロ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、ハロ−置換−Ｃ１−１０アルキルおよびハロ−置換−Ｃ１−１０アルコキシから選択される１個から５個のラジカルで置換されていてよく；そしてＲ１の任意のアルキルは所望により−Ｓ−、−Ｓ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)２−、−ＮＲ７−および−Ｏ−から選択される原子または基で置換されたメチレンを有することができ；ここで、Ｒ７は水素およびＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は独立して水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、ハロ−置換−Ｃ１−１０アルキルおよびハロ−置換−Ｃ１−１０アルコキシから選択され；
Ａは−Ｘ１Ｃ(Ｏ)ＯＲ７、−Ｘ１ＯＰ(Ｏ)(ＯＲ７)２、−Ｘ１Ｐ(Ｏ)(ＯＲ７)２、−Ｘ１Ｐ(Ｏ)ＯＲ７、−Ｘ１Ｓ(Ｏ)２ＯＲ７、−Ｘ１Ｐ(Ｏ)(Ｒ７)ＯＲ７および１Ｈ−テトラゾール−５−イルから選択され；ここで、Ｘ１は結合、Ｃ１−３アルキレンおよびＣ２−３アルケニレンから選択され、そしてＲ７は水素およびＣ１−６アルキルから選択され；
ＢはＣＲ８Ｒ９であり；ここで、Ｒ８およびＲ９は独立して水素、ヒドロキシ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、ハロ−置換−Ｃ１−１０アルキルおよびハロ−置換−Ｃ１−１０アルコキシから選択され；
ＥはＣＲ８またはＮから選択され；ここで、Ｒ８は水素、ヒドロキシ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、ハロ−置換−Ｃ１−１０アルキルおよびハロ−置換−Ｃ１−１０アルコキシから選択されるか；またはＢはＣＲ９であり、そしてＥは炭素であり、そしてＢおよびＥは二重結合を介して連結しており；
Ｘは結合または−Ｘ１ＯＸ２−、−Ｘ１ＮＲ７Ｘ２−、−Ｘ１Ｃ(Ｏ)ＮＲ７Ｘ２−、−Ｘ１ＮＲ７Ｃ(Ｏ)Ｘ２−、−Ｘ１Ｓ(Ｏ)Ｘ２−、−Ｘ１Ｓ(Ｏ)２Ｘ２−、−Ｘ１ＳＸ２−、Ｃ４−６ヘテロアリーレンおよび−Ｘ１ＯＮ＝Ｃ(Ｒ７)Ｘ２−から選択され；ここで、Ｘ１およびＸ２は独立して結合、Ｃ１−３アルキレンおよびＣ２−３アルケニレンから選択され；Ｒ７は水素およびＣ１−６アルキルから選択され；そしてＸの任意のヘテロアリーレンは所望によりハロおよびＣ１−６アルキルから選択される群のメンバーで置換されていてよく；
ＹはＣ６−１０アリールおよびＣ５−１０ヘテロアリールから選択され、ここで、Ｙの任意のアリールまたはヘテロアリールは所望によりハロ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、ハロ−置換Ｃ１−１０アルキルおよびハロ−置換Ｃ１−１０アルコキシから選択される１個から３個のラジカルで置換できる。〕
の化合物の製造法であって：
(ａ)式２：
【化７】
2007523910.tif 000007
〔式中、Ｂ、Ｅ、Ｙ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は上記で定義の通りである。〕
の化合物とｔ−ブチルアクリレート、アシロニトリル／ＮａＮ３またはブロモアセトニトリル／ＮａＮ３と反応させ；そして
(ｂ)所望により本発明の化合物を薬学的に許容される塩に変換し；
(ｃ)所望により塩形の本発明の化合物を塩ではない形に変換し；
(ｄ)所望により非酸化形の本発明の化合物を薬学的に許容されるＮ−オキシドに変換し；
(ｅ)所望によりＮ−オキシド形の本発明の化合物を非酸化形に変換し；
(ｆ)所望により本発明の化合物の個々の異性体を異性体混合物から分割し；
(ｇ)所望により誘導体ではない本発明の化合物を薬学的に許容されるプロドラッグ誘導体に変換し；そして
(ｈ)所望により本発明の化合物のプロドラッグ誘導体をその誘導体ではない形に変換する：
工程を含む、方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２８】
免疫調節状態の処置のための方法および医薬組成物
遊離形または薬学的に許容される塩形の式Ｉの化合物は、価値ある薬理学的特性、例えば、実施例５６のインビトロおよびインビボ試験で示される通りの、例えばリンパ球再循環調節特性を示し、故に治療に適応される。式Ｉの化合物は、好ましくは１×１０−１１から１×１０−５Ｍの範囲、好ましくは５０nM未満のＥＣ５０を有する。本化合物は、１個またはそれ以上のＥＤＧ／Ｓ１Ｐ受容体、好ましくはＥＤＧ−１／Ｓ１Ｐ−１に選択性を有する。本発明のＥＤＧ−１／Ｓ１Ｐ−１選択的調節剤は、化合物のＥＤＧ−１／Ｓ１Ｐ−１へのおよび他のＥＤＧ／Ｓ１Ｐ受容体(例えば、ＥＤＧ−３／Ｓ１Ｐ−３、ＥＤＧ−５／Ｓ１Ｐ−２、ＥＤＧ−６／Ｓ１Ｐ−４、およびＥＤＧ−８／Ｓ１Ｐ−５)の１個またはそれ以上への結合のアッセイにより同定できる。ＥＤＧ−１／Ｓ１Ｐ−１選択的調節剤は、通常、ＥＤＧ−１／Ｓ１Ｐ−１受容体に対して１×１０−１１から１×１０−５Ｍ、好ましくは５０nM未満、より好ましくは５nM未満のＥＣ５０を有する。それはまた、ＥＤＧ−１／Ｓ１Ｐ−１に対するＥＣ５０よりも少なくとも５、１０、２５、５０、１００、５００、または１０００倍高い、他のＥＤＧ／Ｓ１Ｐ受容体の１個またはそれ以上に対するＥＣ５０を有する。故に、ＥＤＧ−１／Ｓ１Ｐ−１調節性化合物のいくつかは、５nM未満のＥＤＧ−１／Ｓ１Ｐ−１に対するＥＣ５０を有し、一方他のＥＤＧ／Ｓ１Ｐ受容体の１個またはそれ以上に対するＥＣ５０は、少なくとも１００nMまたはそれより高い。ＥＤＧ／Ｓ１Ｐ受容体の結合活性をアッセイする以外に、ＥＤＧ−１／Ｓ１Ｐ−１選択的薬剤はまたＥＤＧ／Ｓ１Ｐ受容体が介在する細胞過程または活性を修飾する試験薬剤の能力の試験により同定できる。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７１】
本明細書で使用する用語“併用投与”または“組み合わせ投与”などは、選択した治療剤を単独の患者に投与することを包含することを意味し、薬剤を必ずしも同じ投与経路でまたは同時に投与するものではない処置レジメンを含むことを意図する。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０９】
−７８℃に冷却した４−[４−(４−ブロモ−３−メチル−フェノキシメチル)−フェニル]−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(４０９mg、０.８８８４mmol)の乾燥ＴＨＦ(５mL)溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ(１.６Ｍのヘキサン溶液、１.１当量、０.９７７２mmol、０.６１mL)を添加する。得られた混合物を−７８℃で３０分撹拌し、テトラヒドロ−チオピラン−４−オン(１.１当量、０.９７７２mmol、１１４mg)の乾燥ＴＨＦ(０.５mL)溶液を次いで滴下する。３０分後、反応混合物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、室温に温める。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、連続的にＨ２Ｏおよび飽和水性ＮａＣｌで洗浄する。有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させる。濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(３：１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ)で部分的に精製し、粗４−｛４−[４−(４−ヒドロキシ−テトラヒドロ−チオピラン−４−イル)−３−メチル−フェノキシメチル]−フェニル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得る。