【手続補正書】
【提出日】平成20年6月6日(2008.6.6)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
チロシンキナーゼによるタウタンパク質のリン酸化を阻害できる物質のスクリーニング方法であって、前記タウタンパク質が１つ又は複数のリン酸化部位を含み、以下の工程：
（ａ）少なくとも１つの候補物質と、前記タウタンパク質と、チロシンキナーゼとを、前記候補物質の不在下で前記チロシンキナーゼが前記タウタンパク質の部位をリン酸化できるという条件下で、接触させる工程；
（ｂ）前記候補物質が、前記チロシンキナーゼによる前記タウタンパク質の１つ又は複数の部位でのタウタンパク質のリン酸化を阻害するかどうか、及び／又はその阻害の程度を測定する工程；並びに
（ｃ）前記部位の１つ又は複数で前記タウタンパク質のリン酸化を阻害する前記候補物質を選択する工程、
を含み、ここで、前記チロシンキナーゼが、c−Abl、Syk、又はFynからなる群から選択される、方法。
【請求項２】
前記タウタンパク質が、対螺旋状フィラメントタウである、請求項１記載の方法。
【請求項３】
前記タウタンパク質が、配列番号１に示すアミノ酸配列を有するタウタンパク質のフラグメント又は誘導体である、請求項１又は２記載の方法。
【請求項４】
前記タウタンパク質が、配列番号１に示すアミノ酸配列を有するタウタンパク質と、８０％を超える配列同一性を有する、請求項１乃至３のいずれか一項記載の方法。
【請求項５】
前記チロシンキナーゼが、タウタンパク質のＹ１８、Ｙ２９、Ｙ１９７、Ｙ３１０、及びＹ３９４からなる群から選択される１つ又は複数の部位でタウタンパク質をリン酸化する、請求項１乃至４のいずれか一項記載の方法。
【請求項６】
前記チロシンキナーゼが、c−Ablである、請求項１乃至５のいずれか一項記載の方法。
【請求項７】
c−Ablが、タウタンパク質のＹ１９７、Ｙ３１０、及びＹ３９４からなる群から選択される１つ又は複数の部位でタウタンパク質をリン酸化する、請求項６記載の方法。
【請求項８】
c−Ablが、タウタンパク質のＹ３９４でタウタンパク質をリン酸化する、請求項７記載の方法。
【請求項９】
前記チロシンキナーゼが、Fynである、請求項１乃至５のいずれか一項記載の方法。
【請求項１０】
Fynが、タウタンパク質のＹ１８及びＹ３１０からなる群から選択される１つ又は複数の部位でタウタンパク質をリン酸化する、請求項９記載の方法。
【請求項１１】
前記チロシンキナーゼが、Sykである、請求項１乃至５のいずれか一項記載の方法。
【請求項１２】
Sykが、タウタンパク質のＹ１８、Ｙ２９、Ｙ１９７、及びＹ３９４からなる群から選択される１つ又は複数の部位でタウタンパク質をリン酸化する、請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
前記方法が、工程（b）において、前記候補化合物が、前記チロシンキナーゼによる基質のリン酸化を阻害するかどうか、及び／又はその阻害の程度を測定する工程を含む、請求項１乃至１２のいずれか一項記載の方法。
【請求項１４】
前記チロシンキナーゼの基質が、タウタンパク質又はそのフラグメントではない、請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
前記方法が、工程（b）において、前記候補物質が、前記チロシンキナーゼによる基質のリン酸化を阻害するかどうか、及び／又はその阻害の程度を測定する工程を含む、請求項１乃至１４のいずれか一項記載の方法。
【請求項１６】
前記チロシンキナーゼの基質が、タウタンパク質又はそのフラグメントではない、請求項１５記載の方法。
【請求項１７】
前記方法が、初めのスクリーニングで選択された候補物質が、前記候補物質の不在下で前記チロシンキナーゼが前記タウタンパク質の部位をリン酸化できるという条件下で、前記タウタンパク質のリン酸化を阻害する特性を有するかどうかを確認する工程をさらに含む、請求項１５又は１６記載の方法。
【請求項１８】
前記タウタンパク質の１つ又は複数の部位でのリン酸化の存在、不在、又は程度を測定する工程が、質量分析、又はリン酸化部位と非リン酸化部位とを区別できる部位特異的に認識する作用物質を用いる、請求項１乃至１７のいずれか一項記載の方法。
【請求項１９】
前記部位特異的に認識する作用物質が、モノクローナル抗体である、請求項１８記載の方法。
【請求項２０】
前記スクリーニングが、複数の基質が固定された固相を用いた多重アッセイで実施される、請求項１乃至１９のいずれか一項記載の方法。
【請求項２１】
前記基質が、タウタンパク質のリン酸化部位に対応する、請求項２０記載の方法。
【請求項２２】
前記リン酸化部位が、タウタンパク質のＹ１８、Ｙ２９、Ｙ１９７、Ｙ３１０、及びＹ３９４からなる群から選択される１つ又は複数の部位である、請求項２１記載の方法。
【請求項２３】
前記方法が、前記チロシンキナーゼの阻害剤としての候補物質を同定した後、前記候補物質の構造を最適化するさらなる工程を含む、請求項１乃至２２のいずれか一項記載の方法。
【請求項２４】
請求項１乃至２３のいずれか一項記載の方法により候補物質を同定した後、前記物質を製造するさらなる工程、及び／又は医薬組成物中に前記物質を配合するさらなる工程を含む方法。
【請求項２５】
以下の工程：
（i）請求項１乃至２３のいずれか一項に規定される、チロシンキナーゼ阻害剤を同定する工程；
（ii）前記チロシンキナーゼ阻害剤の構造を最適化する工程；及び
（iii）前記最適化されたチロシンキナーゼ阻害剤を含む医薬組成物又は医薬を製造する工程、
を含む、医薬組成物又は医薬の製造方法。
【請求項２６】
請求項１乃至２５のいずれか一項記載の方法により得られる物質。
【請求項２７】
タウオパチーの治療のための医薬を製造するための、請求項２６記載の物質の使用。
【請求項２８】
タウオパチーの治療のための医薬を製造するための、c−Abl、Syk、又はFynの阻害剤の使用。
【請求項２９】
前記阻害剤が、c−Abl、Syk、又はFynキナーゼ活性の阻害剤である、請求項２８記載の使用。
【請求項３０】
前記阻害剤が、イマチニブ、メシル酸イマチニブ、BMS−354825、PD 173955、PD 166326、ON 012380、ピセタノール、574711、ER−27319、BAY61−3606及びPP1からなる群から選択される、請求項２９記載の使用。
【請求項３１】
前記阻害剤が、アンチセンス核酸又はsiRNAである、請求項２８記載の使用。
【請求項３２】
前記タウオパチーが、アルツハイマー病、第１７番染色体に連鎖するパーキンソン症候群を伴った前頭側頭型痴呆（FTDP−17）、進行性核上麻痺（PSP）、ピック病、大脳皮質基底核変性症、多系統萎縮症（MSA）、鉄蓄積を伴う神経変性、Ｉ型（ハレルフォルデン・スパッツ病）、嗜銀性顆粒痴呆、ダウン症候群、石灰沈着を伴うびまん性神経原線維変化病、ボクサー痴呆、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー症候群、筋強直性ジストロフィー、ニーマンピック病C型、進行性皮質下膠症、プリオンタンパク質の脳アミロイド・アンギオパチー、タングルのみの認知症、脳炎後のパーキンソン病、亜急性硬化性全脳炎、クロイツフェルト・ヤコブ病、筋萎縮性側索硬化症／パーキンソン認知症症候群、神経原線維変化／認知症を伴う非グアム型運動ニューロン疾患、及びパーキンソン病である、請求項２８乃至３１のいずれか一項記載の使用。