(57)【要約】  主薬として、下記部分構造式：2007148772.tif 000036（式中、Ｒ２ａは、水素原子または水酸基の保護基を表す。）で示される基を有するマクロライド系抗生物質、その製薬上許容される塩、またはそれらの水和物を含有し、糖類を主成分とする被覆剤で被覆されていることを特徴とする、マクロライド系抗生物質の被覆製剤。
2007148772.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
主薬として、下記部分構造式：
【化１】
2007148772.tif 000025
（式中、Ｒ２ａは、水素原子または水酸基の保護基を表す。）で示される基を有するマクロライド系抗生物質、その製薬上許容される塩、またはそれらの水和物を含有し、糖類を主成分とする被覆剤で被覆されていることを特徴とする、マクロライド系抗生物質の被覆製剤。
【請求項２】
主薬が、下記部分構造式（Ｉ）：
【化２】
2007148772.tif 000026
（式中、Ｒ２ａは、水素原子または水酸基の保護基を表す。）で示される基を有するマクロライド系抗生物質、その製薬上許容される塩、またはそれらの水和物であることを特徴とする請求の範囲１に記載のマクロライド系抗生物質の被覆製剤。
【請求項３】
マクロライド系抗生物質が１４〜１６員環系マクロライド系抗生物質であることを特徴とする、請求の範囲１に記載のマクロライド系抗生物質の被覆製剤。
【請求項４】
マクロライド系抗生物質が、一般式（ＩＩ）：
【化３】
2007148772.tif 000027
｛式中、Ａは、
ａ）−ＯＨ、
ｂ）−ＯＲｐ（式中、Ｒｐは水酸基の保護基を表す。）、
ｃ）−Ｒ１（式中、Ｒ１は（１）アリール基、（２）置換アリール基、（３）ヘテロアリール基または置換ヘテロアリール基を表す。）、
ｄ）−ＯＲ１（式中、Ｒ１は前記と同意義を有する。）、
ｅ）−Ｒ２（式中、Ｒ２は、（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれる０〜３個のヘテロ原子を任意に含み、ハロゲン、アリール基、置換アリール基、ヘテロアリール基および置換ヘテロアリール基から選ばれる１または２以上の置換基で置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ１２アルキル基、（４）酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれる０〜３個のヘテロ原子を任意に含み、ハロゲン、アリール基、置換アリール基、ヘテロアリール基および置換ヘテロアリール基から選ばれる１または２以上の置換基で置換されていてもよい、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル基、または（５）酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれる０〜３個のヘテロ原子を任意に含み、ハロゲン、アリール基、置換アリール基、ヘテロアリール基および置換ヘテロアリール基から選ばれる１または２以上の置換基で置換されていてもよい、Ｃ２−Ｃ１２アルキニル基を表す。）、
ｆ）−ＯＲ２  （Ｒ２は前記と同意義を有する。）、
ｇ）−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１１  （式中、ｎは０、１または２を、Ｒ１１は、独立して水素原子、Ｒ１またはＲ２を表し、Ｒ１およびＲ２は前記と同意義を有する。）、
ｈ）−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１（式中、Ｒ１１は前記と同意義を有する。）、
ｉ）−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ１１（式中、Ｒ１１は前記と同意義を有する。）、
ｊ）−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１１（式中、Ｒ１１は前記と同意義を有する。）、
ｋ）−ＮＲ１４Ｒ１５（式中、Ｒ１４およびＲ１５は、それぞれ独立して、Ｒ１１を表し、Ｒ１１は前記と同意義を有する。）、および
ｌ）−ＮＨＲ３（式中、Ｒ３はアミノ基保護基を表す。）
から選ばれる基を表し；
Ｂは、
ａ）水素原子、
ｂ）重水素、
ｃ）ハロゲン原子、
ｄ）−ＯＨ、
ｅ）−Ｒ１（Ｒ１は前記と同意義を有する。）、
ｆ）−Ｒ２（Ｒ２は前記と同意義を有する。）、または
ｇ）−ＯＲｐ（Ｒｐは前記と同意義を有する。）を表し；
但し、Ｂがハロゲン、−ＯＨまたは−ＯＲｐのとき、Ａは−Ｒ１または−Ｒ２を表し、あるいはＡおよびＢは、結合している炭素原子と一緒になって、
ａ）Ｃ＝Ｏ
ｂ）Ｃ（ＯＲ２）２（Ｒ２は前記と同意義を有する。）、
ｃ）Ｃ（ＳＲ２）２（Ｒ２は前記と同意義を有する。）、
ｄ）Ｃ［−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ］２（ｍは２または３である。）、
ｅ）Ｃ［−Ｓ−（ＣＨ２）ｍ］２（ｍは前記と同意義である。）、
ｆ）Ｃ＝ＣＨＲ１１（Ｒ１１は前記と同意義を有する。）、
ｇ）Ｃ＝Ｎ−Ｏ−Ｒ１１（Ｒ１１は前記と同意義を有する。）、または
ｈ）Ｃ＝Ｎ−Ｏ−Ａｒ１−Ｍ−Ａｒ２
［式中、
１）−Ａｒ１−は、Ｒ３１を表し、Ｒ３１は独立して、
ａ）Ｒ１から水素元素を除いて形成される２価の基（Ｒ１は前記と同意義を有する。）、
ｂ）酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれる０〜３個のヘテロ原子を任意に含み、ハロゲン、アリール基、置換アリール基、ヘテロアリール基および置換ヘテロアリール基から選ばれる１または２以上の置換基で置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ１２アルキレン基、
ｃ）酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれる０〜３個のヘテロ原子を任意に含み、ハロゲン、アリール基、置換アリール基、ヘテロアリール基および置換ヘテロアリール基から選ばれる１または２以上の置換基で置換されていてもよい、Ｃ２−Ｃ１２アルケニレン基、または
ｄ）酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれる０〜３個のヘテロ原子を任意に含み、ハロゲン、アリール基、置換アリール基、ヘテロアリール基および置換ヘテロアリール基から選ばれる１または２以上の置換基で置換されていてもよい、Ｃ２−Ｃ１２アルキニレン基を表し；
２）−Ｍ−は、結合手あるいは
（ａ）酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれる０〜３個のヘテロ原子および−Ｃ＝Ｎ−，−Ｎ＝Ｎ−および−Ｃ（Ｏ）−から選ばれる０〜３個の基を任意に含む、Ｃ１−Ｃ１２アルキレン基、
（ｂ）酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれる０〜３個のヘテロ原子および−Ｃ＝Ｎ−，−Ｎ＝Ｎ−および−Ｃ（Ｏ）−から選ばれる０〜３個の基を任意に含む、Ｃ２−Ｃ１２アルケニレン基、
（ｃ）酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれる０〜３個のヘテロ原子および−Ｃ＝Ｎ−，−Ｎ＝Ｎ−および−Ｃ（Ｏ）−から選ばれる０〜３個の基を任意に含む、Ｃ２−Ｃ１２アルキニレン基、
（ｄ）置換アリーレン基、
（ｅ）置換ヘテロアリーレン基または
（ｆ）置換ヘテロシクロアルキレン基を表し；および
３）−Ａｒ２は、
（ａ）アリール基、
（ｂ）置換アリール基、
（ｃ）ヘテロアリール基、または
（ｄ）置換ヘテロアリール基を表し］；
ｉ）Ｃ＝ＮＨＨＲ１１（Ｒ１１は前記と同意義を有する。）、
ｊ）Ｃ＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１（Ｒ１１は前記と同意義を有する。）、
ｋ）Ｃ＝ＮＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ１１（Ｒ１１は前記と同意義を有する。）、
ｌ）Ｃ＝ＮＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１１（Ｒ１１は前記と同意義を有する。）、
ｍ）Ｃ＝ＮＮＨＲ３（Ｒ３は前記と同意義を有する。）、
ｎ）Ｃ＝ＮＲ１１（Ｒ１１は前記と同意義を有する。）、
ｏ）Ｃ＝ＮＲ１１（Ｒ１１は前記と同意義を有する。）、または
ｐ）Ｃ＝Ｎ−Ｎ−ＣＨＲ１１（Ｒ１１は前記と同意義を有する。）を表し；
ＸおよびＹの一方は、水素原子を表し、他方は、
ａ）水素原子、
ｂ）重水素、
ｃ）−ＯＨ、
ｄ）−ＯＲｐ（Ｒｐは前記と同意義を有する。）、
ｅ）−ＮＲ４Ｒ５（Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、
（１）水素原子、
（２）ハロゲン、アリール基、置換アリール基、ヘテロアリール基および置換ヘテロアリール基から選ばれる１または２以上の置換基で置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ１２アルキル基、または
（３）Ｒ４およびＲ５は、結合している窒素原子と共に一緒になって、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれる０〜２個のヘテロ原子を含む３〜１０のヘテロアルキル環を表し、あるいはＸおよびＹは結合している炭素原子と共に、
（ａ）Ｃ＝Ｏまたは
（ｂ）Ｃ＝Ｎ−Ｑ
（式中、Ｑは
（１）−Ｒ１１（Ｒ１１は前記と同意義を有する。）、
（２）アミノ保護基、
（３）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１（Ｒ１１は前記と同意義を有する。）、
（４）−ＯＲ６（Ｒ６は独立して、
（ａ）水素原子、
（ｂ）−ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、
（ｃ）−ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２Ｏ）ｎＣＨ３（ｎは前記と同意義を有する。）、
（ｄ）アリール基、置換アリール基、ヘテロアリール基および置換ヘテロアリール基から選ばれる１または２以上の置換基で置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ１２アルキル基、
（ｅ）−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル基、
（ｆ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ１２アルキル基、
（ｇ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル基、
（ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１（Ｒ１は前記と同意義を有する。）または
（ｉ）−Ｓｉ（Ｒａ）（Ｒｂ）（Ｒｃ）（Ｒａ，ＲｂおよびＲｃは、それぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ１２アルキル基、アリール基または置換アリール基を表す。）を表し；または
（５）Ｏ−Ｃ（Ｒ７）（Ｒ８）−Ｏ−Ｒ６（Ｒ６は前記と同意義を有する。但し、Ｒ６は、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ１２アルキル基、Ｃ（Ｏ）−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル基またはＣ（Ｏ）−Ｒ１ではなく、Ｒ７およびＲ８は、結合している炭素原子と共に、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル基を形成するか、あるいは（１）水素原子または（２）Ｃ１−Ｃ１２アルキル基を表す。）を表し；
Ｌは、
ａ）−ＣＨ３、
ｂ）−ＣＨ２ＣＨ３、
ｃ）−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、
ｄ）アリール基、置換アリール基、ヘテロアリール基および置換ヘテロアリール基から選ばれる１または２以上の置換基で置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、
ｅ）アリール基、置換アリール基、ヘテロアリール基および置換ヘテロアリール基から選ばれる１または２以上の置換基で置換されていてもよい、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、または
ｆ）アリール基、置換アリール基、ヘテロアリール基および置換ヘテロアリール基から選ばれる１または２以上の置換基で置換されていてもよい、Ｃ２−Ｃ６アルキニル基を表し；
Ｚは、
ａ）水素原子、
ｂ）メチル基、または
ｃ）ハロゲン原子を表し；
Ｒ２ａは、水素原子または水酸基の保護基を表す。｝
で表される化合物、その製薬上許容される塩もしくはそれらの水和物であることを特徴とする、請求の範囲３に記載のマクロライド系抗生物質の被覆製剤。
【請求項５】
マクロライド系抗生物質が、
（１）下記式（ＩＩＩ）：
【化４】
2007148772.tif 000028
で表される化合物（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１６Ｓ，１８Ｒ）−Ｎ−［９−（３，４，６−トリデオキシ−３−ジメチルアミノ−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシルオキシ）−３−エチル−２−ヒドロキシ−２，６，８，１０，１６，１８−ヘキサメチル−５，７−ジオキソ−１３−［（Ｅ）−［６−（ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］メトキシイミノ］−４，１１，１５−トリオキサビシクロ［８，５，４］ノナデカ−１７Ｅ−イリデン］アセタミド、
（２）下記式（ＩＶ）：
【化５】
2007148772.tif 000029
で表されるテリスロマイシン、
（３）下記式（Ｖ）：
【化６】
2007148772.tif 000030
で表されるＧＷ７７３５４６、
（４）下記式（ＶＩ）：
【化７】
2007148772.tif 000031
で示されるＴＥＡ−０７７７、
（５）下記式（ＶＩＩ）：
【化８】
2007148772.tif 000032
で示されるＣＰ−５４４３７２、
（６）下記式（ＶＩＩＩ）：
【化９】
2007148772.tif 000033
で示されるＪＮＪ−１７０６９５４６、
（７）下記式（ＩＸ）：
【化１０】
2007148772.tif 000034
で表されるセスロマイシン、もしくは
（８）（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１６Ｓ，１８Ｒ）−Ｎ−［９−（３，４，６−トリデオキシ−３−ジメチルアミノ−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシルオキシ）−３−エチル−２−ヒドロキシ−２，６，８，１０，１６，１８−ヘキサメチル−５，７−ジオキソ−１３−［（Ｅ）−［６−（２−アミノピリジン−６−イル）ピリジン−３−イル］メトキシイミノ］−４，１１，１５−トリオキサビシクロ［８，５，４］ノナデカ−１７Ｅ−イリデン］アセタミド、
またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの水和物であることを特徴とする、請求の範囲１に記載のマクロライド系抗生物質の被覆製剤。
【請求項６】
マクロライド系抗生物質が、下記式（ＩＩＩ）：
【化１１】
2007148772.tif 000035
で表される（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１６Ｓ，１８Ｒ）−Ｎ−［９−（３，４，６−トリデオキシ−３−ジメチルアミノ−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシルオキシ）−３−エチル−２−ヒドロキシ−２，６，８，１０，１６，１８−ヘキサメチル−５，７−ジオキソ−１３−［（Ｅ）−［６−（ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］メトキシイミノ］−４，１１，１５−トリオキサビシクロ［８，５，４］ノナデカ−１７Ｅ−イリデン］アセタミド、その製薬上許容される塩、またはそれらの水和物であることを特徴とする、請求の範囲５に記載のマクロライド系抗生物質の被覆製剤。
【請求項７】
マクロライド系抗生物質が、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ＝１４．３、１４．５、１５．１、１８．８、２０．５、２３．２、２４．９、２５．６、２９．０、３４．１、３７．７、３８．１，３８．９および４０．４（単位：度）から選ばれる少なくとも１個のピークを有する、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１６Ｓ，１８Ｒ）−Ｎ−［９−（３，４，６−トリデオキシ−３−ジメチルアミノ−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシルオキシ）−３−エチル−２−ヒドロキシ−２，６，８，１０，１６，１８−ヘキサメチル−５，７−ジオキソ−１３−［（Ｅ）−［６−（ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］メトキシイミノ］−４，１１，１５−トリオキサビシクロ［８，５，４］ノナデカ−１７Ｅ−イリデン］アセタミドの１型結晶であることを特徴とする、請求の範囲１に記載のマクロライド系抗生物質の被覆製剤。
【請求項８】
該１型が無水物結晶であることを特徴とする、請求の範囲７に記載のマクロライド系抗生物質の被覆製剤。
【請求項９】
被覆製剤が、固形製剤であることを特徴とする、請求の範囲１に記載のマクロライド系抗生物質の被覆製剤。
【請求項１０】
固形製剤が、錠剤または顆粒剤であることを特徴とする、請求の範囲９に記載のマクロライド系抗生物質の被覆製剤。
【請求項１１】
糖類が、単糖類、二糖類、三糖類および糖アルコールからなる群より選ばれる少なくとも一種であることを特徴とする、請求の範囲１に記載のマクロライド系抗生物質の被覆製剤。
【請求項１２】
糖類が、ショ糖（白糖）、果糖、ブドウ糖、乳糖、ラクチュロース、ラフィノース、トレハロース、エリスリトール、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、マルチトール（粉末還元麦芽糖水飴）、還元パラチノース粉末、プルランおよび還元乳糖からなる群より選ばれる少なくとも一種であることを特徴とする、請求の範囲１に記載のマクロライド系抗生物質の被覆製剤。
【請求項１３】
被覆剤の含量が、素錠または素顆粒に対して５重量％以上であることを特徴とする、請求の範囲１に記載のマクロライド系抗生物質の被覆製剤。
【請求項１４】
糖類の含量が被覆剤に対して７０重量％以上であることを特徴とする、請求の範囲１に記載のマクロライド系抗生物質の被覆製剤。
【請求項１５】
マクロライド系抗生物質の被覆製剤を４０℃、相対湿度７５％、遮光条件で２ケ月保存後のマクロライド系抗生物質の類縁物質の総量が主薬に対して３％以下であることを特徴とする、請求の範囲１に記載のマクロライド系抗生物質の被覆製剤。
【請求項１６】
主薬が（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１６Ｓ，１８Ｒ）−Ｎ−［９−（３，４，６−トリデオキシ−３−ジメチルアミノ−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシルオキシ）−３−エチル−２−ヒドロキシ−２，６，８，１０，１６，１８−ヘキサメチル−５，７−ジオキソ−１３−［（Ｅ）−［６−（ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］メトキシイミノ］−４，１１，１５−トリオキサビシクロ［８，５，４］ノナデカ−１７Ｅ−イリデン］アセタミドの１型結晶であり、４０℃、相対湿度７５％、遮光条件で２ケ月保存後のマクロライド系抗生物質の類縁物質の総量が主薬に対して３％以下であることを特徴とする、マクロライド系抗生物質の被覆製剤。
【請求項１７】
ＰＴＰ（プレススルーパッケイジ）包装またはボトル包装されていることを特徴とする、請求の範囲１６に記載のマクロライド系抗生物質の被覆製剤。
【請求項１８】
請求の範囲１に記載のマクロライド系抗生物質、その製薬上許容される塩、またはそれらの水和物またはそれらを含有する固形物を、糖類を主成分とする被覆剤で被覆することを特徴とする、マクロライド系抗生物質の類縁物質の生成を抑制する方法。
【請求項１９】
請求の範囲１に記載のマクロライド系抗生物質、その製薬上許容される塩、またはそれらの水和物またはそれらを含有する固形物を、糖類を主成分とする被覆剤で被覆することを特徴とする、該マクロライド系抗生物質、その製薬上許容される塩、またはそれらの水和物の安定化方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、細菌、マイコプラズマ、真菌（カビ）、原虫などによる各種感染症の治療に有効な、マクロライド系抗生物質の安定化被覆製剤、およびマクロライド系抗生物質の類縁物質の生成を抑制する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
マクロライド系抗生物質は、哺乳動物、魚類および鳥類における細菌、マイコプラズマ、真菌（カビ）、原虫などによる広範囲の各種感染症の治療に有用であることが知られている。代表的なマクロライド系抗生物質としてエリスロマイシン（特許文献１、２）が、その特徴的な抗菌力および良好な組織移行性、そして少ない副作用などの長所を有することから臨床上有用な抗生物質として長年使用されてきている。その後、種々のマクロライド系抗生物質が、上市されたり、臨床開発中であったり研究開発中である。そのようなマクロライド系抗生物質としては、１４〜１６員環のマクロライド系抗生物質、例えば、エリスロマイシン（特許文献１、２）、オレアンドマイシン（特許文献３、４）、クラリスロマイシン（特許文献５）、ロキシスロマイシン（特許文献６)、アジスロマイシン（特許文献７)、ジリスロマイシン（特許文献８)、テリスロマイシン（特許文献９)、セスロマイシン（特許文献１０)、フルリスロマイシンエチルサクシネート（特許文献１１)、後記する化合物ＩＩＩ（特許文献１２、１３)、Ｌ−７０１６７７（特許文献１４)、マイシナミシン（非特許文献１)、その他の数多くの誘導体が知られている。【０００３】
これまで、これらの公知マクロライド系抗生物質の製剤については、経口投与用あるいは非経口投与用の種々の剤型が開発され、使用されてきている。しかしこれらのマクロライド系抗生物質製剤を長期間、保存した場合、製剤中にマクロライド系抗生物質の類縁物質の生成が認められることがあり、必ずしも満足すべき安定性とはいえなかった。また、安定性の向上を図るために、その製剤化に際して、安定化剤、賦形剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、被覆剤等の添加剤を多量に使用した場合には、製造される経口用製剤は一般に大きな剤型となるきらいがあり、老人、小児等の患者にとって服用しがたいという欠点があった。
これらのマクロライド系抗生物質の公知製剤として、本発明のごとき特定の化学構造を有するマクロライド系抗生物質あるいはそれを含有する素錠、素顆粒などに対する被覆剤として糖類を主成分として用いた、安定化被覆製剤に関する先行技術はこれまでに知られていなかった。【０００４】
【特許文献１】ＵＳ２６５３８９９
【特許文献２】ＵＳ２８２３２０３
【特許文献３】ＵＳ２７５７１２３
【特許文献４】ＵＳ２８４２４８１
【特許文献５】ＵＳ４３３１８０３
【特許文献６】ＵＳ４３４９５４５
【特許文献７】ＵＳ４５１７３５９
【特許文献８】ＥＰ５１１７９９
【特許文献９】ＵＳ５６３５４８５
【特許文献１０】ＵＳ５８６６５４９
【特許文献１１】ＥＰ５６２９１
【特許文献１２】ＷＯ  ２００３／０９７６５９  Ａ１
【特許文献１３】ＷＯ  ２００５／０８１８２１  Ａ２
【非特許文献１】Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ  ４５（１），  １  （１９９２）
【特許文献１４】ＥＰ５０８６９９
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
前記実情に鑑み、当該分野では、長期間保存に耐え得るマクロライド系抗生物質、特に１３〜１６員環系マクロライド系抗生物質製剤の安定化製剤の開発が切望されている。特に錠剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤等のマクロライド系抗生物質固形製剤の安定性の改善が要望されている。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
そこで、マクロライド系抗生物質製剤の安定化について種々、検討した結果、次式：
【化１】
2007148772.tif 000003
（式中、Ｒ２ａは、水素原子または水酸基の保護基を表す。）、好ましくは次式：
【化２】
2007148772.tif 000004
で示される部分構造式を有するマクロライド系抗生物質、その製薬上許容される塩、またはそれらの水和物、あるいはそれらを含有する固形物を、糖類を主成分とする被覆剤を用いて被覆することにより、安定化されたマクロライド系抗生物質の被覆製剤が得られることを知見し、本発明を完成した。【０００７】
すなわち、本発明は、
１）主薬として、下記部分構造式：
【化３】
2007148772.tif 000005
（式中、Ｒ２ａは、水素原子または水酸基の保護基を表す。）で示される基を有するマクロライド系抗生物質、その製薬上許容される塩、またはそれらの水和物を含有し、糖類を主成分とする被覆剤で被覆されていることを特徴とする、マクロライド系抗生物質の被覆製剤、【０００８】
２）主薬が、下記部分構造式（Ｉ）：
【化４】
2007148772.tif 000006
（式中、Ｒ２ａは、水素原子または水酸基の保護基を表す。）で示される基を有するマクロライド系抗生物質、その製薬上許容される塩、またはそれらの水和物であることを特徴とする上記１）に記載のマクロライド系抗生物質の被覆製剤、【０００９】
３）マクロライド系抗生物質が１４〜１６員環系マクロライド系抗生物質であることを特徴とする、上記１）に記載のマクロライド系抗生物質の被覆製剤、【００１０】
４）マクロライド系抗生物質が、一般式（ＩＩ）：
【化５】
2007148772.tif 000007
｛式中、Ａは、
ａ）−ＯＨ、
ｂ）−ＯＲｐ（式中、Ｒｐは水酸基の保護基を表す。）、
ｃ）−Ｒ１（式中、Ｒ１は（１）アリール基、（２）置換アリール基、（３）ヘテロアリール基または置換ヘテロアリール基を表す。）、
ｄ）−ＯＲ１（式中、Ｒ１は前記と同意義を有する。）、
ｅ）−Ｒ２（式中、Ｒ２は、（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれる０〜３個のヘテロ原子を任意に含み、ハロゲン、アリール基、置換アリール基、ヘテロアリール基および置換ヘテロアリール基から選ばれる１または２以上の置換基で置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ１２アルキル基、（４）酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれる０〜３個のヘテロ原子を任意に含み、ハロゲン、アリール基、置換アリール基、ヘテロアリール基および置換ヘテロアリール基から選ばれる１または２以上の置換基で置換されていてもよい、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル基、または（５）酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれる０〜３個のヘテロ原子を任意に含み、ハロゲン、アリール基、置換アリール基、ヘテロアリール基および置換ヘテロアリール基から選ばれる１または２以上の置換基で置換されていてもよい、Ｃ２−Ｃ１２アルキニル基を表す。）、
ｆ）−ＯＲ２（Ｒ２は前記と同意義を有する。）、
ｇ）−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１１（式中、ｎは０、１または２を、Ｒ１１は、独立して水素原子、Ｒ１またはＲ２を表し、Ｒ１およびＲ２は前記と同意義を有する。）、
ｈ）−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１（式中、Ｒ１１は前記と同意義を有する。）、
ｉ）−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ１１（式中、Ｒ１１は前記と同意義を有する。）、
ｊ）−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１１（式中、Ｒ１１は前記と同意義を有する。）、
ｋ）−ＮＲ１４Ｒ１５（式中、Ｒ１４およびＲ１５は、それぞれ独立して、Ｒ１１を表し、Ｒ１１は前記と同意義を有する。）、および
ｌ）−ＮＨＲ３（式中、Ｒ３はアミノ基保護基を表す。）
から選ばれる基を表し；
Ｂは、
ａ）水素原子、
ｂ）重水素、
ｃ）ハロゲン原子、
ｄ）−ＯＨ、
ｅ）−Ｒ１（Ｒ１は前記と同意義を有する。）、
ｆ）−Ｒ２（Ｒ２は前記と同意義を有する。）、または
ｇ）−ＯＲｐ（Ｒｐは前記と同意義を有する。）を表し；
但し、Ｂがハロゲン、−ＯＨまたは−ＯＲｐのとき、Ａは−Ｒ１または−Ｒ２を表し、あるいはＡおよびＢは、結合している炭素原子と一緒になって、
ａ）Ｃ＝Ｏ
ｂ）Ｃ（ＯＲ２）２（Ｒ２は前記と同意義を有する。）、
ｃ）Ｃ（ＳＲ２）２（Ｒ２は前記と同意義を有する。）、
ｄ）Ｃ［−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ］２（ｍは２または３である。）、
ｅ）Ｃ［−Ｓ−（ＣＨ２）ｍ］２（ｍは前記と同意義である。）、
ｆ）Ｃ＝ＣＨＲ１１（Ｒ１１は前記と同意義を有する。）、
ｇ）Ｃ＝Ｎ−Ｏ−Ｒ１１（Ｒ１１は前記と同意義を有する。）、または
ｈ）Ｃ＝Ｎ−Ｏ−Ａｒ１−Ｍ−Ａｒ２
［式中、
１）−Ａｒ１−は、Ｒ３１を表し、Ｒ３１は独立して、
ａ）Ｒ１から水素元素を除いて形成される２価の基（Ｒ１は前記と同意義を有する。）、
ｂ）酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれる０〜３個のヘテロ原子を任意に含み、ハロゲン、アリール基、置換アリール基、ヘテロアリール基および置換ヘテロアリール基から選ばれる１または２以上の置換基で置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ１２アルキレン基、
ｃ）酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれる０〜３個のヘテロ原子を任意に含み、ハロゲン、アリール基、置換アリール基、ヘテロアリール基および置換ヘテロアリール基から選ばれる１または２以上の置換基で置換されていてもよい、Ｃ２−Ｃ１２アルケニレン基、または
ｄ）酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれる０〜３個のヘテロ原子を任意に含み、ハロゲン、アリール基、置換アリール基、ヘテロアリール基および置換ヘテロアリール基から選ばれる１または２以上の置換基で置換されていてもよい、Ｃ２−Ｃ１２アルキニレン基を表し；
２）−Ｍ−は、結合手あるいは
（ａ）酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれる０〜３個のヘテロ原子および−Ｃ＝Ｎ−，−Ｎ＝Ｎ−および−Ｃ（Ｏ）−から選ばれる０〜３個の基を任意に含む、Ｃ１−Ｃ１２アルキレン基、
（ｂ）酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれる０〜３個のヘテロ原子および−Ｃ＝Ｎ−，−Ｎ＝Ｎ−および−Ｃ（Ｏ）−から選ばれる０〜３個の基を任意に含む、Ｃ２−Ｃ１２アルケニレン基、
（ｃ）酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれる０〜３個のヘテロ原子および−Ｃ＝Ｎ−，−Ｎ＝Ｎ−および−Ｃ（Ｏ）−から選ばれる０〜３個の基を任意に含む、Ｃ２−Ｃ１２アルキニレン基、
（ｄ）置換アリーレン基、
（ｅ）置換ヘテロアリーレン基または
（ｆ）置換ヘテロシクロアルキレン基を表し；および
３）−Ａｒ２は、
（ａ）アリール基、
（ｂ）置換アリール基、
（ｃ）ヘテロアリール基、または
（ｄ）置換ヘテロアリール基を表し］；
ｉ）Ｃ＝ＮＨＨＲ１１（Ｒ１１は前記と同意義を有する。）、
ｊ）Ｃ＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１（Ｒ１１は前記と同意義を有する。）、
ｋ）Ｃ＝ＮＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ１１（Ｒ１１は前記と同意義を有する。）、
ｌ）Ｃ＝ＮＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１１（Ｒ１１は前記と同意義を有する。）、
ｍ）Ｃ＝ＮＮＨＲ３（Ｒ３は前記と同意義を有する。）、
ｎ）Ｃ＝ＮＲ１１（Ｒ１１は前記と同意義を有する。）、
ｏ）Ｃ＝ＮＲ１１（Ｒ１１は前記と同意義を有する。）、または
ｐ）Ｃ＝Ｎ−Ｎ−ＣＨＲ１１（Ｒ１１は前記と同意義を有する。）を表し；
ＸおよびＹの一方は、水素原子を表し、他方は、
ａ）水素原子、
ｂ）重水素、
ｃ）−ＯＨ、
ｄ）−ＯＲｐ（Ｒｐは前記と同意義を有する。）、
ｅ）−ＮＲ４Ｒ５（Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、
（１）水素原子、
（２）ハロゲン、アリール基、置換アリール基、ヘテロアリール基および置換ヘテロアリール基から選ばれる１または２以上の置換基で置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ１２アルキル基、または
（３）Ｒ４およびＲ５は、結合している窒素原子と共に一緒になって、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれる０〜２個のヘテロ原子を含む３〜１０のヘテロアルキル環を表し、あるいはＸおよびＹは結合している炭素原子と共に、
（ａ）Ｃ＝Ｏまたは
（ｂ）Ｃ＝Ｎ−Ｑ
（式中、Ｑは
（１）−Ｒ１１（Ｒ１１は前記と同意義を有する。）、
（２）アミノ保護基、
（３）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１（Ｒ１１は前記と同意義を有する。）、
（４）−ＯＲ６（Ｒ６は独立して、
（ａ）水素原子、
（ｂ）−ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、
（ｃ）−ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２Ｏ）ｎＣＨ３（ｎは前記と同意義を有する。）、
（ｄ）アリール基、置換アリール基、ヘテロアリール基および置換ヘテロアリール基から選ばれる１または２以上の置換基で置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ１２アルキル基、
（ｅ）−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル基、
（ｆ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ１２アルキル基、
（ｇ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル基、
（ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１（Ｒ１は前記と同意義を有する。）または
（ｉ）−Ｓｉ（Ｒａ）（Ｒｂ）（Ｒｃ）（Ｒａ，ＲｂおよびＲｃは、それぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ１２アルキル基、アリール基または置換アリール基を表す。）を表し；または
（５）Ｏ−Ｃ（Ｒ７）（Ｒ８）−Ｏ−Ｒ６（Ｒ６は前記と同意義を有する。但し、Ｒ６は、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ１２アルキル基、Ｃ（Ｏ）−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル基またはＣ（Ｏ）−Ｒ１ではなく、Ｒ７およびＲ８は、結合している炭素原子と共に、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル基を形成するか、あるいは（１）水素原子または（２）Ｃ１−Ｃ１２アルキル基を表す。）を表し；
Ｌは、
ａ）−ＣＨ３、
ｂ）−ＣＨ２ＣＨ３、
ｃ）−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、
ｄ）アリール基、置換アリール基、ヘテロアリール基および置換ヘテロアリール基から選ばれる１または２以上の置換基で置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、
ｅ）アリール基、置換アリール基、ヘテロアリール基および置換ヘテロアリール基から選ばれる１または２以上の置換基で置換されていてもよい、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、または
ｆ）アリール基、置換アリール基、ヘテロアリール基および置換ヘテロアリール基から選ばれる１または２以上の置換基で置換されていてもよい、Ｃ２−Ｃ６アルキニル基を表し；
Ｚは、
ａ）水素原子、
ｂ）メチル基  または
ｃ）ハロゲン原子を表し；
Ｒ２ａは、水素原子または水酸基の保護基を表す。｝
で表される化合物、その製薬上許容される塩もしくはそれらの水和物であることを特徴とする、上記３）に記載のマクロライド系抗生物質の被覆製剤、【００１１】
５）マクロライド系抗生物質が、
（１）下記式（ＩＩＩ）：
【化６】
2007148772.tif 000008
で表される化合物（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１６Ｓ，１８Ｒ）−Ｎ−［９−（３，４，６−トリデオキシ−３−ジメチルアミノ−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシルオキシ）−３−エチル−２−ヒドロキシ−２，６，８，１０，１６，１８−ヘキサメチル−５，７−ジオキソ−１３−［（Ｅ）−［６−（ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］メトキシイミノ］−４，１１，１５−トリオキサビシクロ［８，５，４］ノナデカ−１７Ｅ−イリデン］アセタミド、
（２）下記式（ＩＶ）：
【化７】
2007148772.tif 000009
で表されるテリスロマイシン、
（３）下記式（Ｖ）：
【化８】
2007148772.tif 000010
で表されるＧＷ７７３５４６、
（４）下記式（ＶＩ）：
【化９】
2007148772.tif 000011
で示されるＴＥＡ−０７７７、
（５）下記式（ＶＩＩ）：
【化１０】
2007148772.tif 000012
で示されるＣＰ−５４４３７２、
（６）下記式（ＶＩＩＩ）：
【化１１】
2007148772.tif 000013
で示されるＪＮＪ−１７０６９５４６、
（７）下記式（ＩＸ）：
【化１２】
2007148772.tif 000014
で表されるセスロマイシン、もしくは
（８）（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１６Ｓ，１８Ｒ）−Ｎ−［９−（３，４，６−トリデオキシ−３−ジメチルアミノ−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシルオキシ）−３−エチル−２−ヒドロキシ−２，６，８，１０，１６，１８−ヘキサメチル−５，７−ジオキソ−１３−［（Ｅ）−［６−（２−アミノピリジン−６−イル）ピリジン−３−イル］メトキシイミノ］−４，１１，１５−トリオキサビシクロ［８，５，４］ノナデカ−１７Ｅ−イリデン］アセタミド、
またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの水和物であることを特徴とする、上記１）に記載のマクロライド系抗生物質の被覆製剤、【００１２】
６）マクロライド系抗生物質が、下記式（ＩＩＩ）：
【化１３】
2007148772.tif 000015
で表される（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１６Ｓ，１８Ｒ）−Ｎ−［９−（３，４，６−トリデオキシ−３−ジメチルアミノ−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシルオキシ）−３−エチル−２−ヒドロキシ−２，６，８，１０，１６，１８−ヘキサメチル−５，７−ジオキソ−１３−［（Ｅ）−［６−（ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］メトキシイミノ］−４，１１，１５−トリオキサビシクロ［８，５，４］ノナデカ−１７Ｅ−イリデン］アセタミド、その製薬上許容される塩、またはそれらの水和物であることを特徴とする、上記５）に記載のマクロライド系抗生物質の被覆製剤、【００１３】
７）マクロライド系抗生物質が、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ＝１４．３、１４．５、１５．１、１８．８、２０．５、２３．２、２４．９、２５．６、２９．０、３４．１、３７．７、３８．１，３８．９および４０．４（単位：度）から選ばれる少なくとも１個のピークを有する、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１６Ｓ，１８Ｒ）−Ｎ−［９−（３，４，６−トリデオキシ−３−ジメチルアミノ−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシルオキシ）−３−エチル−２−ヒドロキシ−２，６，８，１０，１６，１８−ヘキサメチル−５，７−ジオキソ−１３−［（Ｅ）−［６−（ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］メトキシイミノ］−４，１１，１５−トリオキサビシクロ［８，５，４］ノナデカ−１７Ｅ−イリデン］アセタミドの１型結晶であることを特徴とする、上記１）に記載のマクロライド系抗生物質の被覆製剤、【００１４】
８）該１型が無水物結晶であることを特徴とする、上記７）に記載のマクロライド系抗生物質の被覆製剤、【００１５】
９）被覆製剤が、固形製剤であることを特徴とする、上記１）に記載のマクロライド系抗生物質の被覆製剤、【００１６】
１０）固形製剤が、錠剤または顆粒剤であることを特徴とする、上記９）記載のマクロライド系抗生物質の被覆製剤、
１１）糖類が、単糖類、二糖類、三糖類および糖アルコールからなる群より選ばれる少なくとも一種であることを特徴とする、上記１）に記載のマクロライド系抗生物質の被覆製剤、【００１７】
１２）糖類が、ショ糖（白糖）、果糖、ブドウ糖、乳糖、ラクチュロース、ラフィノース、トレハロース、エリスリトール、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、マルチトール（粉末還元麦芽糖水飴）、還元パラチノース粉末、プルランおよび還元乳糖からなる群より選ばれる少なくとも一種であることを特徴とする、上記１）に記載のマクロライド系抗生物質の被覆製剤、【００１８】
１３）被覆剤の含量が、素錠または素顆粒に対して５重量％以上であることを特徴とする、上記１）に記載のマクロライド系抗生物質の被覆製剤、【００１９】
１４）糖類の含量が被覆剤に対して７０重量％以上であることを特徴とする、上記１）に記載のマクロライド系抗生物質の被覆製剤、【００２０】
１５）マクロライド系抗生物質の被覆製剤を４０℃、相対湿度７５％、遮光条件で２ケ月保存後のマクロライド系抗生物質の類縁物質の総量が主薬に対して３％以下であることを特徴とする、上記１）に記載のマクロライド系抗生物質の被覆製剤、【００２１】
１６）主薬が（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１６Ｓ，１８Ｒ）−Ｎ−［９−（３，４，６−トリデオキシ−３−ジメチルアミノ−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシルオキシ）−３−エチル−２−ヒドロキシ−２，６，８，１０，１６，１８−ヘキサメチル−５，７−ジオキソ−１３−［（Ｅ）−［６−（ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］メトキシイミノ］−４，１１，１５−トリオキサビシクロ［８，５，４］ノナデカ−１７Ｅ−イリデン］アセタミドの１型結晶であり、４０℃、相対湿度７５％、遮光条件で２ケ月保存後のマクロライド系抗生物質の類縁物質の総量が主薬に対して３％以下であることを特徴とする、マクロライド系抗生物質の被覆製剤、【００２２】
１７）ＰＴＰ（プレススルーパッケイジ）包装またはボトル包装されていることを特徴とする、上記１６）に記載のマクロライド系抗生物質の被覆製剤、【００２３】
１８）上記１）に記載のマクロライド系抗生物質、その製薬上許容される塩、またはそれらの水和物またはそれらを含有する固形物を、糖類を主成分とする被覆剤で被覆することを特徴とする、マクロライド系抗生物質の類縁物質の生成を抑制する方法、および、
１９）上記１）に記載のマクロライド系抗生物質、その製薬上許容される塩、またはそれらの水和物またはそれらを含有する固形物を、糖類を主成分とする被覆剤で被覆することを特徴とする、該マクロライド系抗生物質、その製薬上許容される塩、またはそれらの水和物の安定化方法、
に関する。
【発明の効果】
【００２４】
本発明の、糖類を主成分とする被覆剤で被覆されたマクロライド系抗生物質の被覆製剤は、優れた抗菌活性を有して各種感染症の治療に用いることが可能であり、長期間、製剤学的に安定であり、また服用しやすいのでヒト用の医薬、ヒトを除く哺乳動物、魚類、鳥類等の動物薬として非常に有用である。また、被覆剤としての糖類は、主薬の微小粒子や小型の固形物にも被覆が可能であるので、老人、小児等の患者にも服用しやすい錠剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤等の固形製剤を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【００２５】
【図１】は、実施例１のマクロライド系抗生物質の被覆製剤の製造フローチャートを示す。
【図２】は、実施例１で得られたマクロライド系抗生物質の被覆製剤（製剤１）の安定性試験結果を示す。図中、○印はマクロライド系抗生物質の素錠を、●印は糖衣錠を示す。縦軸は、４０℃、７５％相対湿度、遮光、無包装の条件下における、０．５ケ月後、１ケ月後、２ケ月後の被覆製剤中の主薬に対するマクロライド系抗生物質の類縁物質総量の割合を示す。
【図３】は、表１に示した組成の被覆剤を用いて被覆（スムージング層６４．８５ｍｇ被覆した上に、カラーリング層約０、２０、４０、７０ｍｇ被覆）したマクロライド系抗生物質製剤（製剤１）を、４０℃、７５％相対湿度、遮光、無包装の条件下、２週間保存した場合の被覆量と主薬に対するマクロライド系抗生物質の類縁物質総量の割合の関係を示す。
【図４】は、実施例２のマクロライド系抗生物質の被覆製剤の製造フローチャートを示す。
【図５】は、マクロライド系抗生物質の素錠、および実施例２で得られた白糖被覆錠（製剤２）およびマルチトール被覆錠（製剤３）の安定性試験結果を示す。縦軸は、４０℃、７５％相対湿度、遮光、無包装の条件下、１ケ月保存後の、主薬に対するマクロライド系抗生物質の類縁物質総量の割合を示す。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２６】
本発明のマクロライド系抗生物質の被覆製剤において、主薬として用いられるマクロライド系抗生物質としては、好ましくは１４〜１６員環のマクロライド系抗生物質が挙げられる。これらのマクロライド系抗生物質のうち、好ましいのは、下記部分構造式：
【化１４】
2007148772.tif 000016
（式中、Ｒ２ａは、水素原子または水酸基の保護基を表す。）、さらに好ましいのは、下記部分構造式（Ｉ）：
【化１５】
2007148772.tif 000017
（式中、Ｒ２ａは、水素原子または水酸基の保護基を表す。）で示される基（以下、総称して“−Ｑ”とも表す）を有するマクロライド系抗生物質、その製薬上許容される塩、またはそれらの水和物を挙げることができる。【００２７】
本発明者らの検討により、糖類を主成分とする被覆剤によって上記部分構造が安定化されることが判明した。よってその構造式中に、上記一般式（Ｉ）で表される基を有するマクロライド系抗生物質である限り、本発明の製剤においては、主薬として使用することができる。【００２８】
マクロライド環内において上記部分構造式の結合部位は必ずしも限定されないが、好ましくは以下に例示されるような態様で、マクロライド環に結合している。
【化１６】
2007148772.tif 000018
（式中、Ｒａ、Ｒｂは、一緒になってオキソまたは、一方が水素原子で他方が−Ｏ−糖残基を示す。孤状の点線は、マクロライド環の残りの部分構造を示す。）【００２９】
なお上記のナンバリングは典型的な場合に従ってつけたものであり、このような場合には、即ち、前記“−Ｑ”で示される部分構造がマクロライド環の５位に結合する。しかし、マクロライド環の種類によっては、ナンバリングは変わり得る。【００３０】
また、１４員環のマクロライド系抗生物質であって、ＷＯ２００３／０９７６５９（特許文献１２）に記載の以下に示す架橋構造を有する一般式（ＩＩ）で示される化合物、その製薬上許容される塩もしくはそれらの水和物がより好ましい。
【化１７】
2007148772.tif 000019
｛式中、Ａは、
ａ）−ＯＨ、
ｂ）−ＯＲｐ（式中、Ｒｐは水酸基の保護基を表す。）、
ｃ）−Ｒ１（式中、Ｒ１は（１）アリール基、（２）置換アリール基、（３）ヘテロアリール基または置換ヘテロアリール基を表す。）、
ｄ）−ＯＲ１（式中、Ｒ１は前記と同意義を有する。）、
ｅ）−Ｒ２（式中、Ｒ２は、（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれる０〜３個のヘテロ原子を任意に含み、ハロゲン、アリール基、置換アリール基、ヘテロアリール基および置換ヘテロアリール基から選ばれる１または２以上の置換基で置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ１２アルキル基、（４）酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれる０〜３個のヘテロ原子を任意に含み、ハロゲン、アリール基、置換アリール基、ヘテロアリール基および置換ヘテロアリール基から選ばれる１または２以上の置換基で置換されていてもよい、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル基、または（５）酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれる０〜３個のヘテロ原子を任意に含み、ハロゲン、アリール基、置換アリール基、ヘテロアリール基および置換ヘテロアリール基から選ばれる１または２以上の置換基で置換されていてもよい、Ｃ２−Ｃ１２アルキニル基を表す。）、
ｆ）−ＯＲ２  （Ｒ２は前記と同意義を有する。）、
ｇ）−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１１  （式中、ｎは０、１または２を、Ｒ１１は、独立して水素原子、Ｒ１またはＲ２を表し、Ｒ１およびＲ２は前記と同意義を有する）、
ｈ）−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１（式中、Ｒ１１は前記と同意義を有する。）、
ｉ）−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ１１（式中、Ｒ１１は前記と同意義を有する。）、
ｊ）−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１１（式中、Ｒ１１は前記と同意義を有する。）、
ｋ）−ＮＲ１４Ｒ１５（式中、Ｒ１４およびＲ１５は、それぞれ独立して、Ｒ１１を表し、Ｒ１１は前記と同意義を有する。）、および
ｌ）−ＮＨＲ３（式中、Ｒ３はアミノ基保護基を表す。）
から選ばれる基を表し；
Ｂは、
ａ）水素原子、
ｂ）重水素、
ｃ）ハロゲン原子、
ｄ）−ＯＨ、
ｅ）−Ｒ１（Ｒ１は前記と同意義を有する。）、
ｆ）−Ｒ２（Ｒ２は前記と同意義を有する。）、または
ｇ）−ＯＲｐ（Ｒｐは前記と同意義を有する。を表し；
但し、Ｂがハロゲン、−ＯＨまたは−ＯＲｐのとき、Ａは−Ｒ１または−Ｒ２を表し、あるいはＡおよびＢは、結合している炭素原子と一緒になって、
ａ）Ｃ＝Ｏ
ｂ）Ｃ（ＯＲ２）２（Ｒ２は前記と同意義を有する。）、
ｃ）Ｃ（ＳＲ２）２（Ｒ２は前記と同意義を有する。）、
ｄ）Ｃ［−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ］２（ｍは２または３である。）、
ｅ）Ｃ［−Ｓ−（ＣＨ２）ｍ］２（ｍは前記と同意義である。）、
ｆ）Ｃ＝ＣＨＲ１１（Ｒ１１は前記と同意義を有する。）、
ｇ）Ｃ＝Ｎ−Ｏ−Ｒ１１（Ｒ１１は前記と同意義を有する。）、または
ｈ）Ｃ＝Ｎ−Ｏ−Ａｒ１−Ｍ−Ａｒ２
［式中、
１）−Ａｒ１−は、Ｒ３１を表し、Ｒ３１は独立して、
ａ）Ｒ１から水素元素を除いて形成される２価の基（Ｒ１は前記と同意義を有する。）、
ｂ）酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれる０〜３個のヘテロ原子を任意に含み、ハロゲン、アリール基、置換アリール基、ヘテロアリール基および置換ヘテロアリール基から選ばれる１または２以上の置換基で置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ１２アルキレン基、
ｃ）酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれる０〜３個のヘテロ原子を任意に含み、ハロゲン、アリール基、置換アリール基、ヘテロアリール基および置換ヘテロアリール基から選ばれる１または２以上の置換基で置換されていてもよい、Ｃ２−Ｃ１２アルケニレン基、または
ｄ）酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれる０〜３個のヘテロ原子を任意に含み、ハロゲン、アリール基、置換アリール基、ヘテロアリール基および置換ヘテロアリール基から選ばれる１または２以上の置換基で置換されていてもよい、Ｃ２−Ｃ１２アルキニレン基を表し；
２）−Ｍ−は、結合手あるいは
（ａ）酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれる０〜３個のヘテロ原子および−Ｃ＝Ｎ−，−Ｎ＝Ｎ−および−Ｃ（Ｏ）−から選ばれる０〜３個の基を任意に含む、Ｃ１−Ｃ１２アルキレン基、
（ｂ）酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれる０〜３個のヘテロ原子および−Ｃ＝Ｎ−，−Ｎ＝Ｎ−および−Ｃ（Ｏ）−から選ばれる０〜３個の基を任意に含む、Ｃ２−Ｃ１２アルケニレン基、
（ｃ）酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれる０〜３個のヘテロ原子および−Ｃ＝Ｎ−，−Ｎ＝Ｎ−および−Ｃ（Ｏ）−から選ばれる０〜３個の基を任意に含む、Ｃ２−Ｃ１２アルキニレン基、
（ｄ）置換アリーレン基、
（ｅ）置換ヘテロアリーレン基または
（ｆ）置換ヘテロシクロアルキレン基を表し；および
３）−Ａｒ２は、
（ａ）アリール基、
（ｂ）置換アリール基、
（ｃ）ヘテロアリール基、または
（ｄ）置換ヘテロアリール基を表し］；
ｉ）Ｃ＝ＮＨＨＲ１１（Ｒ１１は前記と同意義を有する。）、
ｊ）Ｃ＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１（Ｒ１１は前記と同意義を有する。）、
ｋ）Ｃ＝ＮＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ１１（Ｒ１１は前記と同意義を有する。）、
ｌ）Ｃ＝ＮＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１１（Ｒ１１は前記と同意義を有する。）、
ｍ）Ｃ＝ＮＮＨＲ３（Ｒ３は前記と同意義を有する。）、
ｎ）Ｃ＝ＮＲ１１（Ｒ１１は前記と同意義を有する。）、
ｏ）Ｃ＝ＮＲ１１（Ｒ１１は前記と同意義を有する。）、または
ｐ）Ｃ＝Ｎ−Ｎ−ＣＨＲ１１（Ｒ１１は前記と同意義を有する。）を表し；
ＸおよびＹの一方は、水素原子を表し、他方は、
ａ）水素原子、
ｂ）重水素、
ｃ）−ＯＨ、
ｄ）−ＯＲｐ（Ｒｐは前記と同意義を有する。）、
ｅ）−ＮＲ４Ｒ５（Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、
（１）水素原子、
（２）ハロゲン、アリール基、置換アリール基、ヘテロアリール基および置換ヘテロアリール基から選ばれる１または２以上の置換基で置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ１２アルキル基、または
（３）Ｒ４およびＲ５は、結合している窒素原子と共に一緒になって、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれる０〜２個のヘテロ原子を含む３〜１０のヘテロアルキル環を表し、あるいはＸおよびＹは結合している炭素原子と共に、
（ａ）Ｃ＝Ｏまたは
（ｂ）Ｃ＝Ｎ−Ｑ
（式中、Ｑは
（１）−Ｒ１１（Ｒ１１は前記と同意義を有する。）、
（２）アミノ保護基、
（３）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１（Ｒ１１は前記と同意義を有する。）、
（４）−ＯＲ６（Ｒ６は独立して、
（ａ）水素原子、
（ｂ）−ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、
（ｃ）−ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２Ｏ）ｎＣＨ３（ｎは前記と同意義を有する。）、
（ｄ）アリール基、置換アリール基、ヘテロアリール基および置換ヘテロアリール基から選ばれる１または２以上の置換基で置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ１２アルキル基、
（ｅ）−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル基、
（ｆ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ１２アルキル基、
（ｇ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル基、
（ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１（Ｒ１は前記と同意義を有する。）または
（ｉ）−Ｓｉ（Ｒａ）（Ｒｂ）（Ｒｃ）（Ｒａ，ＲｂおよびＲｃは、それぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ１２アルキル基、アリール基または置換アリール基を表す。）を表し；または
（５）Ｏ−Ｃ（Ｒ７）（Ｒ８）−Ｏ−Ｒ６（Ｒ６は前記と同意義を有する。但し、Ｒ６は、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ１２アルキル基、Ｃ（Ｏ）−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル基またはＣ（Ｏ）−Ｒ１ではなく、Ｒ７およびＲ８は、結合している炭素原子と共に、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル基を形成するか、あるいは（１）水素原子または（２）Ｃ１−Ｃ１２アルキル基を表す。）を表し；
Ｌは、
ａ）−ＣＨ３、
ｂ）−ＣＨ２ＣＨ３、
ｃ）−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、
ｄ）アリール基、置換アリール基、ヘテロアリール基および置換ヘテロアリール基から選ばれる１または２以上の置換基で置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、
ｅ）アリール基、置換アリール基、ヘテロアリール基および置換ヘテロアリール基から選ばれる１または２以上の置換基で置換されていてもよい、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、または
ｆ）アリール基、置換アリール基、ヘテロアリール基および置換ヘテロアリール基から選ばれる１または２以上の置換基で置換されていてもよい、Ｃ２−Ｃ６アルキニル基を表し；
Ｚは、
ａ）水素原子、
ｂ）メチル基  または
ｃ）ハロゲン原子を表し；
Ｒ２ａは、水素原子または水酸基の保護基を表す。｝
上記化合物（ＩＩ）において各基の詳細な定義は、ＷＯ２００３／０９７６５９（特許文献１２）に記載の通りである。化合物（ＩＩ）の好ましい態様は以下の通りである。
ＡおよびＢは、結合している炭素原子と一緒になって、
ｈ）Ｃ＝Ｎ−Ｏ−Ａｒ１−Ｍ−Ａｒ２
［式中、
１）−Ａｒ１−は、Ｒ３１を表し、Ｒ３１は好ましくは、
ｂ）酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれる０〜３個のヘテロ原子を任意に含み、ハロゲン、アリール基、置換アリール基、ヘテロアリール基および置換ヘテロアリール基から選ばれる１または２以上の置換基で置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ１２アルキレン基であり、より好ましくはＣ１−Ｃ３アルキレン基であり、
２）−Ｍ−は、好ましくは結合手であり、
３）−Ａｒ２は、好ましくは（ｄ）置換ヘテロアリール基を示す。該ヘテロアリール基は、好ましくは５または６員のＮ，Ｓ，Ｏから選択されるヘテロ原子を１〜４個含有していてもよい芳香族ヘテロ環基であり、より好ましくはピリジルである。該ヘテロアリール基上の置換基としては、アミノ、低級アルキルアミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ等で置換されていてもよい同様の芳香族ヘテロ環基（例：ピラゾール）］が例示される。
ＸおよびＹは、好ましくは結合している炭素原子と共に、
（ｂ）Ｃ＝Ｎ−Ｑ
（式中、Ｑは好ましくは
（３）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１（Ｒ１１は、好ましくは低級アルキル））で示される基を示す。
Ｌは、好ましくはＣ１−Ｃ６の低級アルキル、より好ましくはｂ）−ＣＨ２ＣＨ３である。
Ｚは、好ましく、ａ）水素原子である。【００３１】
より具体的なマクロライド系抗生物質の例示としては、エリスロマイシン（１４員環）、６−デオキシエリスロマイシン（１４員環）、オレアンドマイシン（１４員環）、クラリスロマイシン（１４員環）、ロキシスロマイシン（１４員環）、ジリスロマイシン（１４員環）、テリスロマイシン（１４員環、前記化合物（ＩＶ））、セスロマイシン（１４員環、前記化合物（ＩＸ））、フルリスロマイシン（１４員環）、フルリスロマイシンエチルサクシネート（１４員環）、ＧＷ７７５３４６（１４員環、前記化合物（Ｖ））、ＴＥＡ−０７６９（１４員環））、ＴＥＡ−０７７７（１４員環、前記化合物（ＶＩ））、ＴＥＡ−０９２９（１４員環）、ＪＮＪ−１７０６９５４６（１４員環、前記化合物（ＶＩＩＩ））、ＣＰ−２７９１０７（１４員環）、Ａ−１８５６８４（１４員環）、Ａ−６３４８３（１４員環）、Ａ−７０３１０（１４員環）、Ａ−７５７２９（１４員環）、ＣＰ−５４４３７２（１４員環、前記化合物（ＶＩＩ））、ＣＰ−６４２９５９（１４員環）、ＣＰ−６５４７４３（１４員環）、ＲＵ−００４（１４員環）、ＰＬ−１．２．９（１４員環）、ＲＷＪ−４１５６６３（１４員環）、ＲＷＪ−４１５６６７（１４員環）、ＧＩ−４４８（１４員環）、ＬＹ−２８１３８９（１４員環）、前記化合物（ＩＩＩ）（１４員環架橋構造）、アジスロマイシン（１５員環）、ＰＬ−１．１．３（１５員環）、Ｌ−７０１６７７（１５員環）、ＰＬ−１．４．１８（１６員環）、ＰＬ−１．４．２（１６員環）、ＰＬ−１３６９（１６員環）、ＹＭ−１７Ｋ（１６員環）、Ａ−７４９５０（１６員環）、マイシナミシン（１６員環）、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１６Ｓ，１８Ｒ）−Ｎ−［９−（３，４，６−トリデオキシ−３−ジメチルアミノ−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシルオキシ）−３−エチル−２−ヒドロキシ−２，６，８，１０，１６，１８−ヘキサメチル−５，７−ジオキソ−１３−［（Ｅ）−［６−（２−アミノピリジン−６−イル）ピリジン−３−イル］メトキシイミノ］−４，１１，１５−トリオキサビシクロ［８，５，４］ノナデカ−１７Ｅ−イリデン］アセタミドなどが挙げられる。【００３２】
このうち、特に好ましいのは、下記式（ＩＩＩ）：
【化１８】
2007148772.tif 000020
で表される化合物（ＩＩＩ）、または前記のテリスロマイシン、ＧＷ７７３５４６、ＴＥＡ−０７７７、ＣＰ−５４４３７２、ＪＮＪ−１７０６９５４６およびセスロマイシン、またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの水和物などである。【００３３】
特に好ましくは、化合物（ＩＩ）の一態様である化合物（ＩＩＩ）、その製薬上許容される塩もしくはそれらの水和物である。【００３４】
化合物（ＩＩＩ）においては、前記の部分構造式（−Ｑ）は９位に結合しており、また化合物（ＩＩＩ）の化学名は、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１６Ｓ，１８Ｒ）−Ｎ−［９−（３，４，６−トリデオキシ−３−ジメチルアミノ−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシルオキシ）−３−エチル−２−ヒドロキシ−２，６，８，１０，１６，１８−ヘキサメチル−５，７−ジオキソ−１３−［（Ｅ）−［６−（ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］メトキシイミノ］−４，１１，１５−トリオキサビシクロ［８，５，４］ノナデカ−１７Ｅ−イリデン］アセタミドである。【００３５】
また、マクロライド系抗生物質の好ましい例として、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１６Ｓ，１８Ｒ）−Ｎ−［９−（３，４，６−トリデオキシ−３−ジメチルアミノ−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシルオキシ）−３−エチル−２−ヒドロキシ−２，６，８，１０，１６，１８−ヘキサメチル−５，７−ジオキソ−１３−［（Ｅ）−［６−（２−アミノピリジン−６−イル）ピリジン−３−イル］メトキシイミノ］−４，１１，１５−トリオキサビシクロ［８，５，４］ノナデカ−１７Ｅ−イリデン］アセタミドも例示される。【００３６】
本発明者らは特に、化合物（ＩＩＩ）の結晶（例：ＷＯ２００５／０８１８２１（特許文献１３）に記載の１型結晶、特にその無水物結晶）の保存安定性が悪いことを発見した。特に長期保存下で湿度や酸素に対して不安定であることを発見した。またＨＰＬＣ検査、ＮＭＲ解析等から、化合物（ＩＩＩ）の不安定性が前記（Ｉ）で示される部分構造に起因していることも発見した。そして前記の被覆剤を使用することにより、該部分構造の安定性が改善されて、該部分構造の変化等によって生じるマクロライド系抗生物質の類縁物質の生成が顕著に抑制されることも確認した。よって、本発明の安定化効果は、同様の部分構造を有する種々の薬物、特にマクロライド系抗生物質に幅広く適用される。またそれらを主薬として含有する製剤、特に種々の固形製剤、好ましくは錠剤、顆粒剤、カプセル剤等の安定性も改善される。前記の部分構造の変化によって生じる類縁物質とは、典型的には、ＨＰＬＣ分析において主薬のマクロライド系抗生物質のピークよりも前に出現し、安定性試験で経時的に増加する２種類の分解物を意味する。【００３７】
なお、この１型結晶は、ＷＯ２００５／０８１８２１（特許文献１３）に記載のＩ型多形と実質的に同じ粉末Ｘ線回折パターンを示す。好ましくは、回折角度２θ＝１４．３、１４．５、１５．１、１８．８、２０．５、２３．２、２４．９、２５．６、２９．０、３４．１、３７．７、３８．１，３８．９および４０．４度から選ばれる少なくとも１個の強いピークを示す。また保存条件に応じて０〜２水和物の範囲で水分含量が変化し得る。【００３８】
これらのマクロライド系抗生物質は、公知化合物であり、背景技術の項で記載した先行文献に基づいてあるいはそれに準じた方法により製造することができる。また、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ  （２００３）１３（６），  ｐ．７８７−８０５あるいは「明日の新薬」（テクノミック）ｈｔｔｐｓ：／／ａｓｕｓｈｉｎ．ｃｏｍ／ｓｈｉｎｙａｋｕ６／ｓｓｅａｒｃｈ等に記載の方法あるいはそれに準じた方法によっても製造することができる。【００３９】
マクロライド系抗生物質の塩としては、薬学的に許容できる塩であればいかなる塩も使用することができ、特に限定されることはない。具体的には、塩酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、ヨウ化水素酸等のハロゲン化水素酸との塩；硫酸、硝酸、リン酸、過塩素酸、炭酸、ホウ酸等の無機酸との塩；酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、コハク酸、クエン酸、酒石酸、蓚酸、マロン酸、シュウ酸、安息香酸、マンデル酸、酪酸、吉草酸、マレイン酸、プロピオン酸、ヘプタン酸、蟻酸、リンゴ酸、ラウリン酸、パルミチン酸等の有機カルボン酸との塩；アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸等のアミノ酸との塩；メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸等の有機スルホン酸との塩；リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ金属またはアルカリ土類金属との塩；またはアンモニウム塩等の４級アンモニウム塩等が挙げられる。【００４０】
マクロライド系抗生物質の溶媒和物における、溶媒の種類は特に限定されないが、例えば、水；メタノール、エタノール、イソプロパノール、などのアルコール類；テトラヒドロフランなどのエーテル類などが挙げられる。【００４１】
これらの公知のマクロライド系抗生物質は、各種の細菌、マイコプラズマ、真菌（カビ）、原虫およびそれらの耐性菌などに有効であるので、これらを主薬とする本発明の被覆製剤は、ヒトを含む哺乳動物、魚類および鳥類等の細菌感染症、マイコプラズマ感染症、真菌（カビ）感染症、原虫感染症の治療に非常に有効である。【００４２】
ここで、そのような疾患の起因菌と疾患名としては以下のものを例示することができる。
ストレプトコッカス・ニューモニエ（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、ヘモフィルス・インフルエンゼ（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）、モラクセラ・カタラーリス（Ｍｏｒａｘｅｌｌａ  ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ）、スタヒロコッカス・アウレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）、ペプトストレプトコッカス（Ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）等による肺炎、中耳炎、副鼻腔炎、気管支炎、扁桃炎、および乳様突起炎；ストレプトコッカス・ピオゲネス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｙｏｇｅｎｅｓ）、連鎖球菌ＣおよびＧ群、クロストリジウム・ジフセリエ（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍｄｉｐｔｈｅｒｉａｅ）、またはアクチノバシラス・ヘモリチカム（Ａｃｔｉｎｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｍ）等による咽頭炎、リウマチ熱、および糸球体腎炎；マイコプラズマ・ニューモニエ（Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、レジオネラ・ニューモフィラ（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ）、ストレプトコッカス・ニューモニエ（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、ヘモフィルス・インフルエンゼ（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）、またはクラミジア・ニューモニエ（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）等による気道感染症；スタヒロコッカス・アウレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）、スタヒロコッカス・エピデルミディス（Ｓ．ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ）、Ｓ．ヘモリチカス（Ｓ．ｈｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ）、ストレプトコッカス・ピオゲネス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｙｏｇｅｎｅｓ）、ストレプトコッカス・アガラクティエ（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ａｇａｌａｃｔｉａｅ）、連鎖球菌Ｃ−Ｆ群（Ｇｒｏｕｐｓ  Ｃ〜Ｆ  Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）、ストレプトコッカス・ビリダンス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｖｉｒｉｄａｎｓ）、コリネバクテリウム・ミニュチシマム（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｍｉｎｕｔｉｓｓｉｍｕｍ）、クロストリジウム（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ）またはバルトネラ・ヘンセレ（Ｂａｒｔｏｎｅｌｌａ  ｈｅｎｓｅｌａｅ）による未併発の皮膚および軟部組織感染症、膿瘍および骨髄炎、ならびに産褥熱；スタヒロコッカス・サプロフィチカス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｓａｐｒｏｐｈｙｔｉｃｕｓ）またはエンテロコッカス（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ）による急性尿路感染症；尿道炎および子宮頚管炎；クラミジア・トラコマチス（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ  ｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓ）、ヘモフィルス・デュクレイ（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｄｕｃｒｅｙｉ）、トレポネーマ・パリダム（Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ  ｐａｌｌｉｄｕｍ）、ウレアプラズマ・ウレアリチカム（Ｕｒｅａｐｌａｓｍａ  ｕｒｅａｌｙｔｉｃｕｍ）、またはナイセリア・ゴノロエエ（Ｎｅｉｓｅｒｒｉａ  ｇｏｎｏｒｒｈｅａｅ）による性感染症；Ｓ．アウレウス（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）、または連鎖球菌Ａ、Ｂ、およびＣ群による食中毒、トキシックショック症候群、毒素疾患；ヘリコバクター・ピロリ（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｐｙｌｏｒｉ）による潰瘍；ボレリア・リカレンチス（Ｂｏｒ��ｅｌｉａ  ｒｅｃｕｒｒｅｎｔｉｓ）による全身性熱性症候群；ボレリア・ブルグドルフェリ（Ｂｏｒｒｅｌｉａ  ｂｕｒｇｄｏｒｆｅｒｉ）によるライム病；クラミジア・トラコマチス（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ  ｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓ）、ナイセリア・ゴノロエエ（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ）、スタフィロコッカス・アウレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）、ストレプトコッカス・ニューモニエ（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、スタフィロコッカス・ピオゲネス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｙｏｇｅｎｅｓ）、ヘモフィルス・インフルエンゼ（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）、またはリステリア（Ｌｉｓｔｅｒｉａ）属菌による結膜炎、角膜炎、および涙嚢炎；マイコバクテリウム・アビウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｖｉｕｍ）、またはマイコバクテリウム・イントラセルラーレ（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｅ）による播種性マイコバクテリウム・アビウム複合（ＭＡＣ）疾患；カンピロバクター・ジェジュニ（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ  ｊｅｊｕｎｉ）による胃腸炎；クリプトスポリジウム（Ｃｒｙｐｔｏｓｐｏｒｉｄｉｕｍ）属菌による腸内原虫類；ビリダンス連鎖球菌による歯原性感染症；ボルデテラ・ペルツッシス（Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ  ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ）による持続性咳；クロストリジウム・パーフリンジェンス（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓ）またはバクテロイデス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ）属菌によるガス壊疽；ならびにヘリコバクター・ピロリ（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｐｙｌｏｒｉ）またはクラミジア・ニューモニエ（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）によるアテローム動脈硬化症等が挙げられる。【００４３】
動物における治療または予防することのできる細菌感染症および原虫類感染症並びにこのような感染症に関係した疾患としては以下のものが挙げられる：パスツレラ・ヘモリチカ（Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ  ｈｅｍｏｌｙｔｉｃａ）、パスツレラ・ムルトシダ（Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ  ｍｕｌｔｏｃｉｄａ）、マイコプラズマ・ボビス（Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ  ｂｏｖｉｓ）またはボルデテラ（Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ）属菌によるウシ呼吸疾患；大腸菌または原虫類（即ち、コクシジウム（Ｃｏｃｃｉｄｉｕｍ）類、クリプトスポリジア（ｃｒｙｐｔｏｓｐｏｒｉｄｉａ）等）による感染に関係したウシ腸疾患；スタフィロコッカス・アウレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）、ストレプトコッカス・ユベリス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｕｂｅｒｉｓ）、ストレプトコッカス・アガラクティエ（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ａｇａｌａｃｔｉａｅ）、ストレプトコッカス・ディスガラクティエ（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓｄｙｓｇａｌａｃｔｉａｅ）、クレブシエラ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ）属菌、コリネバクテリウム（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ）属菌、またはエンテロコッカス（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ）属菌による感染に関係した乳牛の乳腺炎；Ａ．プレウロ（ｐｌｅｕｒｏ）、Ｐ．マルトシダ、またはマイコプラズマ属菌による感染に関係したブタ呼吸疾患；大腸菌、ローソニア・イントラセルラーリス（Ｌａｗｓｏｎｉａ  ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｉｓ）、サルモネラ（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ）、またはセルプリナ・ヒオジスインテリエ（Ｓｅｒｐｕｌｉｎａ  ｈｙｏｄｙｉｓｉｎｔｅｒｉａｅ）による感染に関係したブタ腸疾患；フソバクテリウム（Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）属菌による感染に関係したウシ腐蹄症；大腸菌による感染に関係したウシ子宮炎；フソバクテリウム・ネクロフォールム（Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｎｅｃｒｏｐｈｏｒｕｍ）またはバクテロイデス・ノドサース（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｎｏｄｏｓｕｓ）による感染に関係したウシ毛様ゆうぜい；モラクセラ・ボビス（Ｍｏｒａｘｅｌｌａ  ｂｏｖｉｓ）による感染に関係したウシのピンクアイ；原虫類（即ち、ネオスポリウム（ｎｅｏｓｐｏｒｉｕｍ））による感染に関係したウシの早期流産；大腸菌による感染に関係したイヌおよびネコにおける尿路感染症；スタフィロコッカス・エピデルミディス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ）、スタフィロコッカス・インターメジウス（Ｓ．ｉｎｔｅｒｍｅｄｉｕｓ）、またはパスツーラ・マルトシダ（Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ  ｍｕｌｔｏｃｉｄａ）によるイヌおよびネコにおける皮膚および軟部組織感染症；アルカリゲネス（Ａｌｃａｌｉｇｅｎｅｓ）属菌、バクテロイデス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ）属菌、クロストリジウム（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍｎ）属菌、エンテロバクター（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ）属菌、ユウバクテリウム（Ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍ）属菌、ペプトストレプトコッカス（Ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）属菌、ポルフィロモナス（Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓ）属菌、またはプレボテラ（Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ）属菌によるイヌおよびネコにおける歯または口腔感染症。マク��ライド系抗生物質により治療または予防することのできる他の細菌感染症および原虫類感染症並びにこのような感染症に関係した疾患は、Ｊ．Ｐ．サンフォード（Ｊ．Ｐ．Ｓａｎｆｏｒｄ）等、「抗微生物治療に対するサンフォード指針」、“Ｔｈｅ  Ｓａｎｆｏｒｄ  Ｇｕｉｄｅ  Ｔｏ  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ｔｈｅｒａｐｙ”、第２６版、アンティマイクロバイアルセラピー社（Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ｔｈｅｒａｐｙ  Ｉｎｃ．）、１９９６に記載されている。【００４４】
本発明で被覆剤の主成分として使用される糖類は、公知物質、市販品あるいは合成品を使用することができる。【００４５】
本発明においてマクロライド系抗生物質の被覆剤の主成分として使用される糖類としては、好ましくは当該分野で一般に使用されている公知の糖類が使用可能であり、単糖類、二糖類、三糖類および／または糖アルコールなどが挙げられる。より具体的には、ショ糖（白糖）、果糖、ブドウ糖、乳糖、ラクチュロース、ラフィノース、トレハロース、エリスリトール、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、マルチトール（粉末還元麦芽糖水飴）、還元パラチノース粉末、プルランまたは還元乳糖などが例示されるが、好ましくは白糖、マルチトールである。またプルランは結合剤としても添加され得る。糖類は１種を単独でまたは２種以上を組み合わせて使用できる。【００４６】
本発明でマクロライド系抗生物質の被覆に使用する被覆剤は、種々の形態を取りうるが、一般にその適用に際しては、糖類を含有する。例えば、水性溶液、水性分散液、有機溶媒溶液あるいは有機溶媒分散液を、それ自体公知の散布、噴霧等の手段により、マクロライド系抗生物質を含有する例えば錠剤（例えば素錠）、顆粒（例えば素顆粒）などに被覆することにより実施するのが好ましい。また固形の被覆剤を噴霧した錠剤や、被覆剤を含有する顆粒を調製した後、加熱溶融させて、表面を被覆させる方法でもよい。被覆剤の糖類の量としては、例えばマクロライド系抗生物質の素錠に対して、好ましくは５重量％以上、より好ましくは約１０〜１００重量％、さらに好ましくは約２０〜９０重量％、さらに好ましくは約２５〜６５重量％である。また素顆粒を被覆する場合、一般に素顆粒に対して、好ましくは５重量％以上、より好ましくは約１０〜２００重量％、さらに好ましくは約２０〜１５０重量％である。【００４７】
また被覆剤中の糖類の含量は、好ましくは５０重量％以上、より好ましくは７０〜１００重量％である。【００４８】
糖類によるマクロライド系抗生物質の素錠、素顆粒等の被覆は、所望により複数の液に分けて行ってもよい。好ましくは２〜３回に分けて被覆される。スムージング層およびカラーリング層を形成するための被覆は好ましくは以下の通りである。
（スムージング層−１）
・コーティング機：ハイコーターＨＣＴ−４８（フロイント産業）
・スプレーガン口径：１．２ｍｍ
・錠剤仕込量：１ｋ５００ｇ
・パン回転数：２０ｒｐｍ
・噴霧空気量：５０Ｌ／分
・送風温度：７０℃
・送風量：２．５ｍ３／分
・排風量：４．５ｍ３／分
（スムージング層−２，カラーリング層）
・コーティング機：直径４７ｃｍの糖衣パン（ピア型，菊水製作所）
・錠剤仕込量：１ｋ５００ｇ
・パン回転数：２５ｒｐｍ
・送風温度：６０〜６５℃
・送風ダンパー：８
・排風ダンパー：全開【００４９】
本発明において、マクロライド系抗生物質を含有する素錠としては、ａ）マクロライド系抗生物質をそのまま、または賦形剤，結合剤，崩壊剤もしくはその他の適当な添加剤を加えて均等に混和したものを、適当な公知の方法で顆粒（素顆粒）とした後、滑沢剤などの添加剤を加え圧縮成型する、またはｂ）マクロライド系抗生物質の素顆粒をそのまま又は賦形剤，結合剤，崩壊剤もしくはその他の適当な添加剤を加えて均等に混和したものを、直接圧縮成型することにより製造するか、または予め製造したマクロライド系抗生物質を含まない顆粒に、マクロライド系抗生物質をそのままもしくは適当な添加剤と共に加えて均等に混合した後、圧縮成型して製造する方法が好ましい例として挙げられる。また、素顆粒も当該分野で公知の手段により製造することができる。【００５０】
なお、本発明に係るマクロライド系抗生物質は、糖類を主成分とする被覆剤で被覆されることにより優れた安定化効果を示すが、場合によっては、さらにポリビニルアルコールまたはその共重合体を主成分とする被覆剤を組み合わせて使用することにより、より安定化された製剤とすることができる。ここに該ポリビニルアルコールまたはその共重合体は、ＷＯ２００２／１７８４８、ＷＯ２００５／０１９２８６に記載されたものを使用することができる。【００５１】
これらの糖類で被覆されるマクロライドの固形製剤、例えば錠剤、顆粒剤のみならず、カプセル剤、丸剤は、常法により製造することができる。【００５２】
錠剤としては、その崩壊性を高めるために好ましくは崩壊剤を含有し得る。崩壊剤としては、当該分野で周知のものが使用可能であり、例えば部分α化デンプン、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）、クロスカルメロースナトリウム（例えば、Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ、旭化成（株））、ポリビニルポリピロリドン等が例示され、好ましくはカルボキシメチルスターチナトリウムである。崩壊剤の含量は、錠剤をすばやく崩壊させるのに十分な量であればよく、例えば、日本薬局方に規定の第１液または第２液中で数十分以内、好ましくは数分以内で崩壊せしめる量であればよく、通常、錠剤１００重量部に対して約０．５〜３０重量部、好ましくは約１〜２０重量部、より好ましくは約２〜１０重量部である。【００５３】
賦形剤としては、当該分野で周知のものを幅広く使用することが可能であり、例えば乳糖、白糖、マンニトール、結晶セルロース、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、ヒドロキシプロピルスターチ等が例示されるが、好ましくはマンニトール、結晶セルロースである。賦形剤の含量は、主薬含量、目的とする錠剤 の大きさ等を考慮して適宜設定すればよいが、通常、錠剤１００重量部に対して約５〜６０重量部、好ましくは約１０〜４０重量部である。【００５４】
結合剤としては、当該分野で周知のものを幅広く使用することが可能であり、例えばメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、ゼラチン、デキストリン、プルラン等が例示されるが、好ましくはヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）である。結合剤の含量は、通常、錠剤 １００重量部に対して約０．５〜５重量部、好ましくは約１〜３重量部である。【００５５】
滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ショ糖脂肪酸エステルなどが例示され、その含量は通常、極微量、例えば錠剤 １００重量部に対して約１〜３重量部である。【００５６】
本発明における、主薬としてマクロライド系抗生物質を含有する錠剤は、上記原料を用いて、混合、造粒、造粒乾燥、整粒、滑沢剤混合、製錠等の各操作を当該分野で周知の方法に準じて行うことにより製造できる。尚、造粒操作に関しては、例えば攪拌造粒機、流動層造粒機、ブラベンダー、双軸造粒機等の装置を使用すればよいが、均質な顆粒を得る点から攪拌型造粒機を用いるのが好ましい。また製錠は市販の打錠機を使用して、通常、約０．２〜１．５ｔの打錠圧で行えばよい。【００５７】
本発明の好ましい錠剤組成の一態様は以下の通りである。
錠剤全重量中、
主薬である、化合物（ＩＩＩ）、その製薬上許容される塩、またはその水和物：約２０〜５０％；
崩壊剤、好ましくはカルボキシメチルスターチナトリウム：約２〜１０％；
賦形剤、好ましくはＤ−マンニトールと結晶セルロースの総量：約１０〜４０％；
結合剤、好ましくはヒドロキシプロピルセルロース：約１〜３％；
滑沢剤、好ましくはステアリン酸マグネシウム：約１〜３％
であり、また素錠重量に対して
被覆剤、好ましくは白糖および／またはマルチトールは約１５〜７５重量％である。【００５８】
本発明のマクロライド系抗生物質の被覆製剤は、ヒトまたは動物に、上記した疾患の治療の有効量を投与すればよい。患者あるいは治療対象の動物の年令、体重、症状、性別などにより投与量は変わりうるが、通常１回または数回に分けて、上記マクロライド系抗生物質、その薬理学的に許容される塩またはその水和物に換算して、例えば０．０１〜５０ｍｇ／ｋｇを経口的に投与することができる。【００５９】
また本発明製剤は、例えば、４０℃、相対湿度７５％、遮光条件で２ケ月保存後のマクロライド系抗生物質の類縁物質の総量が、好ましくは主薬に対して３％以下である。【００６０】
また本発明製剤は、好ましくは、安定性をより向上させるために、ＰＴＰ（プレススルーパッケイジ）包装またはボトル包装（例：ポリ瓶、ガラス瓶、アルミ缶）されていてもよい。【００６１】
また、本発明は、下記部分構造式：
【化１９】
2007148772.tif 000021
（式中、Ｒ２ａは、水素原子または水酸基の保護基を表す。）で示される基を有するマクロライド系抗生物質、その製薬上許容される塩、またはそれらの水和物またはそれらを含有する固形物を、糖類を主成分とする被覆剤で被覆する、当該マクロライド系抗生物質の類縁物質の生成抑制方法を提供する。マクロライド系抗生物質、その製薬上許容される塩、またはそれらの水和物、被覆剤、被覆方法などは前述した通りである。【００６２】
また、本発明は、上記部分構造式で示される基を有するマクロライド系抗生物質、その製薬上許容される塩、またはそれらの水和物またはそれらを含有する固形物を、糖類を主成分とする被覆剤で被覆する、当該マクロライド系抗生物質、その製薬上許容される塩、またはそれらの水和物の安定化方法を提供する。マクロライド系抗生物質、その製薬上許容される塩、またはそれらの水和物、被覆剤、被覆方法などは前述した通りである。【００６３】
以下に実施例を記載して本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例によって何ら制限されるものではない。
【実施例】
【００６４】
実施例１
（１）被覆製剤の製造
図１に示した製造フローチャートに従い、以下の表１に示す組成の被覆製剤（製剤１）を得た。【００６５】
【表１】
2007148772.tif 000022
【００６６】
（詳細条件）
上記被覆製剤（製剤１）は、以下の工程１．〜７．により製造した。
０．１０型攪拌造粒機（深江パウテック）により湿式造粒させた顆粒を用いて、糖衣用のφ８ｍｍの錠剤をロータリー打錠機により製造した。【００６７】
スムージング層−１
１．  精製水１３０６ｇを秤量する。
２．  コポリビドン８０ｇ、ポリオキシエチレン（１０５）ポリオキシプロピレン（５）グリコール１４ｇを上記１．で秤量した精製水の一部に溶解させ、結合剤水溶液とする。
３．  白糖８００ｇを先に秤量した精製水の一部に９０℃で加熱溶解させ、シロップ液を調製する。
４．  沈降炭酸カルシウム３００ｇ及びタルク３００ｇを、先に秤量した精製水の残りにＴＫロボミクス（特殊機化工業）にて攪拌分散させる。結合剤水溶液及びシロップ液と混合させ、スムージング層−１コーティング液とする。
５．  ２流体ノズルを有する通気式コーティング機ハイコーターＨＣＴ−４８（フロイント産業）に錠剤を１．５ｋｇ仕込む。
６．  送風温度７０℃、送風量２．５ｍ３／分、排風量４．５ｍ３／分で一定時間加温し、品温５０℃以上を保持させる。
７．  スプレーガン口径１．２ｍｍ、噴霧空気量５０Ｌ／分、パン回転数２０ｒｐｍの条件で、錠剤品温を５０℃以上に保つように、スムージング層−１コーティング液を１０〜１５ｇ／分の範囲で調整しながら噴霧し、２８ｍｇ被覆させる。【００６８】
スムージング層−２
１．  精製水７００ｇを秤量する。
２．  プルラン５０ｇを先に秤量した精製水の一部に溶解させ、結合剤水溶液とする。
３．  白糖８００ｇを先に秤量した精製水の一部に溶解させ、シロップ液とする。
４．  沈降炭酸カルシウム４００ｇ及びタルク３００ｇを先に秤量した精製水の残りに攪拌分散させる。結合剤水溶液及びシロップ液と混合させ、スムージング層−２コーティング液とする。
５．  糖衣パン（ピア型，菊水製作所）に錠剤を１．５ｋｇ仕込む。
６．  送風温度６０〜６５℃、送風ダンパー目盛８、排風ダンパー目盛全開、パン回転数２５ｒｐｍの条件下、スムージング層−２コーティング液を１５〜５０ｇ／回の範囲で調整しながら添加、攪拌、乾燥させる。この一連のサイクルを１５回繰り返すことにより３７ｍｇ被覆する。【００６９】
カラーリング層
１．  精製水９００ｇを秤量する。
２．  プルラン６ｇを先に秤量した精製水の一部に溶解させ、結合剤水溶液とする。
３．  白糖１７００ｇを先に秤量した精製水の残りに溶解させ、シロップ液とする。
４．  結合剤水溶液及びシロップ液と混合させ、カラーリング層コーティング液とする。
５．  糖衣パン（ピア型，菊水製作所）に錠剤を１．５ｋｇ仕込む。
６．  送風温度６０〜６５℃、送風ダンパー目盛８、排風ダンパー目盛全開、パン回転数２５ｒｐｍの条件下、カラーリング層コーティング液を１５〜５０ｇ／回の範囲で調整しながら添加、攪拌、乾燥させる。この一連のサイクルを３２回繰り返すことにより６６ｍｇ被覆する。必要に応じて内蓋を施す。【００７０】
ポリッシング層
白糖シロップ液及びカルナウバロウを用いて常法によりポリッシングを施す。【００７１】
なお、上記素錠の糖類による被覆は、以下の条件下で実施された。
被覆条件：
（スムージング層−1）
・コーティング機：ハイコーターＨＣＴ−４８
・スプレーガン口径：１．２ｍｍ
・錠剤仕込量：１ｋ５００ｇ
・パン回転数：２０ｒｐｍ
・噴霧空気量：５０Ｌ／分
・送風温度：７０℃
・送風量：２．５ｍ３／分
・排風量：４．５ｍ３／分
（スムージング層−２、カラーリング層）
・コーティング機：直径４７ｃｍの糖衣パン（ピア型、菊水製作所）
・錠剤仕込量：１ｋ５００ｇ
・パン回転数：２５ｒｐｍ
・送風温度：６０〜６５℃
・送風ダンパー：８
・排風ダンパー：全開【００７２】
（２）結果
表１に記載の被覆剤を用いて被覆したマクロライド系抗生物質製剤の安定性を、被覆していない素錠と比較した試験結果を図２に示した。なお、図中、○印は素錠を、●印は本発明による被覆製剤（製剤１）を示す。安定性試験は、４０℃、７５％相対湿度、無包装、遮光の条件下で行い、糖衣錠調製後、０．５ケ月、１ケ月、２ケ月後の主薬に対するマクロライド系抗生物質の類縁物質総量を示した。図２から明らかなように、本発明の被覆製剤（製剤１）は、２ケ月後でも、殆どマクロライド系抗生物質の類縁物質の生成は見られず、安定であるのに対して、被覆されていない素錠では急激にマクロライド系抗生物質の類縁物質総量が増加し、２ケ月後にはマクロライド系抗生物質の類縁物質総量は約２０％を超えており、本発明の被覆製剤（製剤１）の安定性が証明された。【００７３】
図３に、実施例１で使用した被覆剤（カラーリング層）の被覆量と、主薬に対するマクロライド系抗生物質の類縁物質総量の関係を示した。この時安定性試験は、４０℃、７５％相対湿度、遮光、無包装条件下で２週間行った。カラーリング層０ｍｇ、すなわちスムージング層のみ被覆した場合はマクロライド系抗生物質の類縁物質総量が約５％であるのに対し、カラーリング層を２０ｍｇ被覆した場合は約３％、さらにカラーリング層を４０〜７０ｍｇ被覆すると約１％のマクロライド系抗生物質の類縁物質総量となった。このことは、マクロライド系抗生物質製剤の安定化には、糖類含有スムージング層で被覆した後に、さらに糖類含有カラーリング層で一定量以上被覆することが良好な安定化効果をもたらすことを示している。
（３）マクロライド系被覆製剤の安定性の評価
本発明のマクロライド系被覆製剤の安定性の評価方法は以下の通りである。
被覆剤及び素錠を各１錠づつ、２５℃、６０％相対湿度、無包装、遮光の条件下で、３ケ月間保存した。０．５カ月後、１ヶ月後、２ヶ月後、及び３ヶ月後に、主薬である化合物（ＩＩＩ）の残存量及び類縁物質の生成量を、液体クロマトグラフィーにより測定した。なお、被覆剤と素錠とでは、同じ製造ロットのマクロライド系抗生物質（化合物（ＩＩＩ））を用いた。
＜液体クロマトグラフィー用の試料溶液の作製＞
(1)  被覆剤及び素錠の各１錠を、それぞれ薬包紙に包んで手早く粉砕した後、全量を１００ｍＬメスフラスコに入れた。
(2)  液体クロマトグラフ用アセトニトリル／水混液（７：３）７０ｍＬを加えた。アセトニトリルは高速液体クロマトグラフ用のものを用いた(以下、同様。)。
(3)  １０分間振とうした。
(4)  液体クロマトグラフ用アセトニトリル／水混液（７：３）を加え、正確に１００ｍＬとした。
(5)  (4)の液を孔径０．４５μｍのメンブランフィルター（クラボウ社製、クロマトディスク非水系１３Ｎ）でろ過し、初めのろ液２ｍＬを除き、残りのろ液を試料溶液とした。
＜標準溶液の作製＞
標準物質として使用するため、被覆剤及び素錠に用いたのと同じ製造ロットの化合物（ＩＩＩ）の原薬を約１０ｍｇ精密に秤量した。これを７０％アセトニトリルに溶かし、正確に１０ｍＬとした。
＜液体クロマトグラフィー条件＞
主薬及び類縁物質によるピーク面積を自動算出法により測定した。
検出器：紫外吸光光度計
（測定波長範囲：１９５〜４００ｎｍ、抽出波長：２１０ｎｍ）
カラム：L-column ＯＤＳ,５μｍ，４．６×２５０ｍｍ（化学物質評価研究機構）
カラム温度：４０℃付近の一定温度
移動相Ａ：ｐＨ８．０の０．００５ｍｏｌ／Ｌリン酸二水素カリウム緩衝液／アセトニトリル（３／２）混液
移動相Ｂ：アセトニトリル／ｐＨ８．０の０．０１２ｍｏｌ／Ｌリン酸二水素カリウム緩衝液（３／１）混液
グラジエントプログラム：
【表２】
2007148772.tif 000023
流量：１．０ｍＬ／分(設定時の主成分の保持時間は約３０分)
注入量：１０μＬ
サンプルクーラー温度：２５℃
ニードル洗浄液：アセトニトリル
面積測定範囲：試料注入後６５分間
＜システム適合性の確認＞
システム適合性は、標準溶液１０μＬについて上記と同様にして液体クロマトグラフィーを行い、主成分の保持時間が約３０分であることにより確認した。
＜類縁物質の比率の計算方法＞
個々の類縁物質量（％）及び総類縁物質量（％）は、以下の式より計算した。
個々の類縁物質量（％）＝（Ａｉ／ΣＡ）×１００
総類縁物質量（％）＝（ΣＡｉ／ΣＡ）×１００
Ａｉ：個々の類縁物質のピーク面積
ΣＡｉ：個々の類縁物質のピーク面積の総和
ΣＡ：システムピーク以外のピーク面積の総和【００７４】
実施例２
（１）被覆製剤の製造
図４に示した製造フローチャートに従い、以下の表３に示す組成の被覆製剤（製剤２、３）を得た。
【表３】
2007148772.tif 000024
（２）結果
表３に記載の被覆剤を用いて被覆したマクロライド系抗生物質製剤（製剤２、３）の安定性を、被覆していない素錠と比較した結果を図５に示した。この時安定性試験は、４０℃、７５％相対湿度、無包装、遮光条件下で１ヶ月間行った。図５に示すとおり、本発明の糖類を主成分とする被覆剤で被覆したマクロライド系抗生物質製剤は、素錠に比べて長期間、安定であることが証明された。図５中、白糖被覆錠とは実施例２で得られた製剤２を、マルチトール被覆錠とは実施例２で得られた製剤３を意味する。
【産業上の利用可能性】
【００７５】
本発明による、糖類で被覆されたマクロライド系抗生物質の被覆製剤は、ヒトを含む哺乳動物、魚類、鳥類における細菌、マイコプラズマ、真菌（カビ）、原虫などに起因する広範囲の感染症の治療に用いることができる。
【図１】
2007148772.tif 000037
【図２】
2007148772.tif 000038
【図３】
2007148772.tif 000039
【図４】
2007148772.tif 000040
【図５】
2007148772.tif 000041
【国際調査報告】
2007148772.tif 000042
2007148772.tif 000043
2007148772.tif 000044
2007148772.tif 000045