【手続補正書】
【提出日】平成31年1月9日(2019.1.9)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ．以下の式（Ｉ）：
Ｑ−Ｒ−Ｐ−Ｒ−Ｌ−Ｃ＊−Ｈ−Ｋ−Ｇ−Ｐ−（Ｎｌｅ）−Ｃ＊−Ｆ        （Ｉ）
［式中、
「＊」で標識された２つのシステインアミノ酸は、それらの側鎖のチオール官能基の間にジスルフィド結合を形成している］
を有するＡＰＪアゴニストペプチド、またはそのアミドもしくはエステルと、
ｂ．脂肪酸であって：
【化１】
2018507187.tif 000001
から選択され、そのカルボン酸官能基のうちの１つを介して、任意選択的にポリエチレングリコールリンカーを介して、前記ペプチドのＮ末端に共有結合によって連結している、脂肪酸と
を含む、コンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）リンカーが存在し、式（ＩＩＩ）：
【化２】
2018507187.tif 000002
［式中、
ｙは、１〜３０であり、ＰＥＧリンカーのカルボニル官能基は、式（Ｉ）のペプチドのＮ末端におけるアミノ官能基とアミド結合を形成し、ＰＥＧリンカーのアミノ官能基は、脂肪酸のカルボン酸官能基のうちの１つとアミド結合を形成している］
のものである、請求項１に記載のコンジュゲート。
【請求項３】
前記ポリレチレングリコールリンカーが、式（ＩＩＩ）のものであり、ｙが２〜２５である、請求項１または２に記載のコンジュゲート。
【請求項４】
前記脂肪酸が、
【化３】
2018507187.tif 000003
である、請求項１から３のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
【請求項５】
前記脂肪酸が、そのジェミナルなカルボン酸官能基のうちの１つを介して、ＰＥＧリンカーのアミノ官能基に、またはＰＥＧリンカーがない場合には、前記ペプチドのＮ末端のアミノ官能基に付着している、請求項１から４のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
【請求項６】
前記脂肪酸が、その末端カルボン酸官能基を介して、ＰＥＧリンカーのアミノ官能基に、またはＰＥＧリンカーがない場合には、前記ペプチドのアミノ官能基に付着している、請求項１から４のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
【請求項７】
【化４】
2018507187.tif 000004
から選択される、請求項１に記載のコンジュゲート、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
その必要のある対象において、ＡＰＪ受容体のアゴニズムに反応を示す疾患または障害の治療または予防のための医薬組成物であって、治療有効量の請求項１から７のいずれか一項に記載のコンジュゲート、またはその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む、医薬組成物。
【請求項９】
前記疾患または障害が、急性代償不全心不全（ＡＤＨＦ）、慢性心不全、肺高血圧、心房細動、Ｂｒｕｇａｄａ症候群、心室性頻拍、アテローム性動脈硬化症、高血圧、再狭窄、虚血性心血管疾患、心筋症、心臓線維症、不整脈、水分貯留、糖尿病（妊娠糖尿病を含める）、肥満、末梢動脈疾患、脳血管発作、一過性脳虚血発作、外傷性脳損傷、筋萎縮性側索硬化症、熱傷（日焼けを含める）、および子癇前症から選択される、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
医薬として使用するための、請求項１から７のいずれか一項に記載のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
ＡＰＪ受容体のアゴニズムに反応を示す疾患または障害の治療または予防において使用するための、請求項１から７のいずれか一項に記載のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
急性代償不全心不全（ＡＤＨＦ）、慢性心不全、肺高血圧、心房細動、Ｂｒｕｇａｄａ症候群、心室性頻拍、アテローム性動脈硬化症、高血圧、再狭窄、虚血性心血管疾患、心筋症、心臓線維症、不整脈、水分貯留、糖尿病（妊娠糖尿病を含める）、肥満、末梢動脈疾患、脳血管発作、一過性脳虚血発作、外傷性脳損傷、筋萎縮性側索硬化症、熱傷（日焼けを含める）または子癇前症の治療において使用するための、請求項１から７のいずれか一項に記載のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
治療有効量の請求項１から７のいずれか一項に記載のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩と、治療活性のある１種または複数の共薬剤とを含む、組合せ。
【請求項１４】
前記共薬剤が、イノトロープ、βアドレナリン受容体遮断薬、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬、アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害薬、カルシウムチャネル遮断薬（ＣＣＢ）、エンドセリンアンタゴニスト、レニン阻害薬、利尿薬、ＡｐｏＡ−Ｉ模倣薬、抗糖尿病薬、抗肥満薬、アルドステロン受容体遮断薬、エンドセリン受容体遮断薬、アルドステロンシンターゼ阻害薬（ＡＳＩ）、ＣＥＴＰ阻害薬、抗凝血薬、リラキシン、ＢＮＰ（ネシリチド）、およびＮＥＰ阻害薬から選択される、請求項１３に記載の組合せ。
【請求項１５】
治療有効量の請求項１から７のいずれか一項に記載のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩と、１種または複数の薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２８４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２８４】
こうして本発明の例示的な実施形態について述べてきたが、当業者は、内部の開示が例示的なものに過ぎないこと、ならびに本発明の範囲内で他の種々の代替形態、改造形態、および変更形態を案出してもよいことを留意すべきである。したがって、本発明は、本明細書で例示するような詳細な実施形態に限定されない。
本発明は、以下の態様を含む。
［１］
ａ．以下の式（Ｉ）：
Ｑ−Ｒ−Ｐ−Ｒ−Ｌ−Ｃ＊−Ｈ−Ｋ−Ｇ−Ｐ−（Ｎｌｅ）−Ｃ＊−Ｆ        （Ｉ）
［式中、
「＊」で標識された２つのシステインアミノ酸は、それらの側鎖のチオール官能基の間にジスルフィド結合を形成している］
を有するＡＰＪアゴニストペプチド、またはそのアミドもしくはエステルと、
ｂ．脂肪酸であって：
【化３７】
2018507187.tif 000005
から選択され、そのカルボン酸官能基のうちの１つを介して、任意選択的にポリエチレングリコールリンカーを介して、前記ペプチドのＮ末端に共有結合によって連結している、脂肪酸と
を含む、コンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。
［２］
ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）リンカーが存在し、式（ＩＩＩ）：
【化３８】
2018507187.tif 000006
［式中、
ｙは、１〜３０であり、ＰＥＧリンカーのカルボニル官能基は、式（Ｉ）のペプチドのＮ末端におけるアミノ官能基とアミド結合を形成し、ＰＥＧリンカーのアミノ官能基は、脂肪酸のカルボン酸官能基のうちの１つとアミド結合を形成している］
のものである、［１］に記載のコンジュゲート。
［３］
前記ポリレチレングリコールリンカーが、式（ＩＩＩ）のものであり、ｙが２〜２５である、［１］または［２］に記載のコンジュゲート。
［４］
前記脂肪酸が、
【化３９】
2018507187.tif 000007
である、［１］から［３］のいずれかに記載のコンジュゲート。
［５］
前記脂肪酸が、そのジェミナルなカルボン酸官能基のうちの１つを介して、ＰＥＧリンカーのアミノ官能基に、またはＰＥＧリンカーがない場合には、前記ペプチドのＮ末端のアミノ官能基に付着している、［１］から［４］のいずれかに記載のコンジュゲート。
［６］
前記脂肪酸が、その末端カルボン酸官能基を介して、ＰＥＧリンカーのアミノ官能基に、またはＰＥＧリンカーがない場合には、前記ペプチドのアミノ官能基に付着している、［１］から［４］のいずれかに記載のコンジュゲート。
［７］
【化４０】
2018507187.tif 000008
から選択される、［１］に記載のコンジュゲート、またはその薬学的に許容される塩。
［８］
その必要のある対象において、ＡＰＪ受容体のアゴニズムに反応を示す疾患または障害を治療または予防する方法であって、治療有効量の［１］から［７］のいずれかに記載のコンジュゲート、またはその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む方法。
［９］
前記疾患または障害が、急性代償不全心不全（ＡＤＨＦ）、慢性心不全、肺高血圧、心房細動、Ｂｒｕｇａｄａ症候群、心室性頻拍、アテローム性動脈硬化症、高血圧、再狭窄、虚血性心血管疾患、心筋症、心臓線維症、不整脈、水分貯留、糖尿病（妊娠糖尿病を含める）、肥満、末梢動脈疾患、脳血管発作、一過性脳虚血発作、外傷性脳損傷、筋萎縮性側索硬化症、熱傷（日焼けを含める）、および子癇前症から選択される、［８］に記載の方法。
［１０］
医薬として使用するための、［１］から［７］のいずれかに記載のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。
［１１］
ＡＰＪ受容体のアゴニズムに反応を示す疾患または障害の治療または予防において使用するための、［１］から［７］のいずれかに記載のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。
［１２］
急性代償不全心不全（ＡＤＨＦ）、慢性心不全、肺高血圧、心房細動、Ｂｒｕｇａｄａ症候群、心室性頻拍、アテローム性動脈硬化症、高血圧、再狭窄、虚血性心血管疾患、心筋症、心臓線維症、不整脈、水分貯留、糖尿病（妊娠糖尿病を含める）、肥満、末梢動脈疾患、脳血管発作、一過性脳虚血発作、外傷性脳損傷、筋萎縮性側索硬化症、熱傷（日焼けを含める）または子癇前症の治療において使用するための、［１］から［７］のいずれかに記載のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。
［１３］
治療有効量の［１］から［７］のいずれかに記載のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩と、治療活性のある１種または複数の共薬剤とを含む、組合せ。
［１４］
前記共薬剤が、イノトロープ、βアドレナリン受容体遮断薬、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬、アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害薬、カルシウムチャネル遮断薬（ＣＣＢ）、エンドセリンアンタゴニスト、レニン阻害薬、利尿薬、ＡｐｏＡ−Ｉ模倣薬、抗糖尿病薬、抗肥満薬、アルドステロン受容体遮断薬、エンドセリン受容体遮断薬、アルドステロンシンターゼ阻害薬（ＡＳＩ）、ＣＥＴＰ阻害薬、抗凝血薬、リラキシン、ＢＮＰ（ネシリチド）、およびＮＥＰ阻害薬から選択される、［１３］に記載の組合せ。
［１５］
治療有効量の［１］から［７］のいずれかに記載のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩と、１種または複数の薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。