【手続補正書】
【提出日】平成20年6月5日(2008.6.5)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
単離されたＡＣＴＨアナログペプチドを含む組成物であって、前記ＡＣＴＨアナログペプチドは、以下のアミノ酸置換のうち少なくとも１つを有する配列番号２のペプチドを含むものである、前記組成物：
ａ．配列番号２の１９位に位置するＰｒｏ残基のアミノ酸Ｔｒｐによる置換；または
ｂ．配列番号２のアミノ酸残基１６〜１８から選択される残基の１以上のアミノ酸置換であって、以下の条件を満たすもの：
ｉ．前記ＡＣＴＨアナログのアミノ酸残基１６、１７および１８が、ＬｙｓおよびＡｒｇからなる群より選択される２個のアミノ酸残基をいずれも隣接して含まない；かつ
ｉｉ．配列番号２の１６、１７または１８位に置換した１以上のアミノ酸残基が、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ａｌａ、Ｇｌｙ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、アルキル側鎖を含むアミノ酸アナログ、Ｇｌｎ、Ａｓｎ、ＧｌｕおよびＡｓｐからなる群より選択される。
【請求項２】
前記ＡＣＴＨアナログペプチドが、配列番号２のアミノ酸位置１５、１６、１７または１８のいずれか２箇所に置換した少なくとも１つのＡｌａおよび少なくとも１つのＡｒｇ残基を含む、請求項１記載の組成物。
【請求項３】
前記ＡＣＴＨアナログが、以下のアミノ酸置換を有する配列番号２の配列から本質的になる、請求項１または２記載の組成物：
配列番号２の１９位に位置するＰｒｏ残基をアミノ酸Ｔｒｐで置換する；
配列番号２の１５位に位置するアミノ酸が、Ｌｙｓ、ＡｌａおよびＧｌｎからなる群より選択される；かつ
前記ＡＣＴＨアナログペプチドが、配列番号２のアミノ酸残基１６〜１８から選択される残基の１以上のアミノ酸置換を含むものであって、前記ＡＣＴＨアナログのアミノ酸残基１６、１７および１８が、ＬｙｓおよびＡｒｇからなる群より選択される２個のアミノ酸残基をいずれも隣接して含まない。
【請求項４】
前記ＡＣＴＨアナログペプチドのアミノ酸残基６〜９に、アミノ酸配列−Ｈｉｓ６−Ｐｈｅ７−Ａｒｇ８−Ｔｒｐ９−が含まれる、請求項１、２または３記載の組成物。
【請求項５】
前記ＡＣＴＨアナログペプチドのアミノ酸残基１５〜１９に、アミノ酸配列−Ｌｙｓ１５−Ａｒｇ１６−Ａｌａ１７−Ａｌａ１８−Ｔｒｐ１９−が含まれる、請求項１、２または３記載の組成物。
【請求項６】
インビボでの血清コルチコステロイド阻害アッセイにおいて前記ＡＣＴＨアナログペプチドを投与した場合、ＡＣＴＨによるコルチコステロイド分泌が少なくとも１０％減少する、請求項１、２、３、４または５記載の組成物。
【請求項７】
前記ＡＣＴＨアナログペプチドが、副腎膜に結合して配列番号２のペプチドを副腎膜から退かして置き換わるものであって、ここで当該ペプチド結合は、インビトロでの無血清副腎競合結合アッセイにて測定する、請求項１、２、３、４、５または６記載の組成物。
【請求項８】
前記ＡＣＴＨアナログペプチドが、配列番号２のペプチドの少なくとも２倍の親和性でＭＣ−２Ｒ副腎膜に結合する、請求項７記載の組成物。
【請求項９】
前記ＡＣＴＨアナログペプチドが、インビトロでの無血清副腎阻害アッセイにおいてＡＣＴＨによる副腎膜からのコルチコステロン産生を減少させる、請求項１、７または８記載の組成物。
【請求項１０】
単離されたＡＣＴＨアナログペプチドを含む組成物であって、前記ＡＣＴＨアナログペプチドは、少なくとも１つのアミノ酸置換を有する配列番号２のペプチドを含み、副腎膜に結合して配列番号２のペプチドを副腎膜から退かして置き換わるものであって、ここで当該ペプチド結合は、インビトロでの無血清副腎競合結合アッセイにて測定する、前記組成物。
【請求項１１】
前記ＡＣＴＨアナログペプチドが、以下のアミノ酸置換のうち少なくとも１つを有する、請求項１０記載の組成物：
（ａ）配列番号２の１９位に位置するＰｒｏ残基のアミノ酸Ｔｒｐによる置換；または
（ｂ）配列番号２のアミノ酸残基１６〜１８から選択される残基の１以上のアミノ酸置換であって、以下の条件を満たすもの：
前記ＡＣＴＨアナログのアミノ酸残基１６、１７および１８が、ＬｙｓおよびＡｒｇからなる群より選択される２個のアミノ酸残基をいずれも隣接して含まない；かつ
配列番号２の１６、１７または１８位に置換した１以上のアミノ酸残基が、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ａｌａ、Ｇｌｙ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、アルキル側鎖を含むアミノ酸アナログ、Ｇｌｎ、Ａｓｎ、ＧｌｕおよびＡｓｐからなる群より選択される。
【請求項１２】
前記ＡＣＴＨアナログペプチドのアミノ酸残基１５〜１９に、アミノ酸配列−Ｌｙｓ１５−Ａｒｇ１６−Ａｌａ１７−Ａｌａ１８−Ｔｒｐ１９−が含まれる、請求項１０または１１記載の組成物。
【請求項１３】
前記ＡＣＴＨアナログペプチドが、インビトロでの無血清副腎阻害アッセイにおいてＡＣＴＨによる副腎膜からのコルチコステロン産生を減少させる、請求項１０、１１または１２記載の組成物。
【請求項１４】
前記ＡＣＴＨアナログペプチドを投与した場合、ＡＣＴＨによるコルチコステロイド誘発が少なくとも１０％減少し、ここでコルチコステロン誘発は、インビボでの血清コルチコステロイド阻害アッセイにて測定する、請求項１０、１１、１２または１３記載の組成物。
【請求項１５】
前記ＡＣＴＨアナログペプチドが、配列番号２のペプチドと比較して、インビトロでの血清コルチコステロイド誘発アッセイにおいてＡＣＴＨによる副腎膜からのコルチコステロン産生を少なくとも１０％減少させる、請求項１０、１１、１２、１３または１４記載の組成物。
【請求項１６】
少なくとも１つのアミノ酸置換を有する配列番号１のペプチドを含む単離されたＡＣＴＨアナログペプチドを含む組成物であって、前記ＡＣＴＨアナログペプチドは、配列番号２のペプチドと比較して、インビトロでの血清コルチコステロイド誘発アッセイにおいてＡＣＴＨによる副腎膜からのコルチコステロン産生を少なくとも１０％減少させるものであり、前記少なくとも１つのアミノ酸置換には、配列番号１の１９、２６、３０または３６位に位置するアミノ酸残基の置換が含まれる、前記組成物。
【請求項１７】
前記ＡＣＴＨアナログペプチドが、以下のアミノ酸置換のうち少なくとも１つを有する、請求項１６記載の組成物：
（ａ）配列番号１の１９位に位置するＰｒｏ残基のアミノ酸Ｔｒｐによる置換；または
（ｂ）配列番号１のアミノ酸残基１６〜１８から選択される残基の１以上のアミノ酸置換であって、以下の条件を満たすもの：
前記ＡＣＴＨアナログのアミノ酸残基１６、１７および１８が、ＬｙｓおよびＡｒｇからなる群より選択される２個のアミノ酸残基をいずれも隣接して含まない；かつ
配列番号２の１６、１７または１８位に置換した１以上のアミノ酸残基が、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ａｌａ、Ｇｌｙ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、アルキル側鎖を含むアミノ酸アナログ、Ｇｌｎ、Ａｓｎ、ＧｌｕおよびＡｓｐからなる群より選択される。
【請求項１８】
前記ＡＣＴＨアナログペプチドのアミノ酸残基１５〜１９に、アミノ酸配列−Ｌｙｓ１５−Ａｒｇ１６−Ａｌａ１７−Ａｌａ１８−Ｔｒｐ１９−が含まれる、請求項１６または１７記載の組成物。
【請求項１９】
前記ＡＣＴＨアナログが、配列番号１のアミノ酸残基２５〜３９の末端切断をさらに含む、請求項１６、１７または１８記載の組成物。
【請求項２０】
前記ＡＣＴＨアナログペプチドが配列番号２０のペプチドを含む、請求項１６、１７、１８または１９記載の組成物。
【請求項２１】
請求項１、１０または１６記載のＡＣＴＨアナログを含む、被験体におけるＡＣＴＨ関連病態を治療するための医薬。
【請求項２２】
血中コルチコステロイド濃度の上昇が前記ＡＣＴＨ関連病態の症状である、請求項２１記載の医薬。
【請求項２３】
前記ＡＣＴＨ関連病態が、クッシング病、早期分娩、下垂体腫瘍および視床下部／脳下垂体／間腎（ＨＰＩ）系の病理からなる群より選択される、請求項２１記載の医薬。
【請求項２４】
注射、吸入または経皮吸収による投与用に製剤化される、請求項２１記載の医薬。
【請求項２５】
被験体へ注射される、請求項２４記載の医薬。
【請求項２６】
皮下または静脈内に注射される、請求項２５記載の医薬。
【請求項２７】
請求項１、１０または１６記載のＡＣＴＨアナログと、ＡＣＴＨアナログが注射される前に投与される、血中コルチコステロイドレベルを低下させる薬剤との組み合わせである、医薬。
【請求項２８】
前記血中コルチコステロイドレベルを低下させる薬剤がデキサメタゾンを含む、請求項２７記載の医薬。
【請求項２９】
前記被験体がヒトである、請求項２１記載の医薬。
【請求項３０】
徐放性製剤である、請求項２１記載の医薬。
【請求項３１】
配列番号２０のＡＣＴＨアナログを含む、請求項２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９または３０記載の医薬。
【請求項３２】
副腎膜からのコルチコステロイド分泌を配列番号２の未改変ＡＣＴＨよりも抑えるＡＣＴＨアナログ化合物を同定するための、ＡＣＴＨアナログ化合物のスクリーニング方法であって、副腎膜とＡＣＴＨアナログとを接触させる工程を含む、前記方法。
【請求項３３】
前記スクリーニング方法が以下の工程をさらに含む、請求項３２記載の方法：
ａ．第一の副腎膜と第二の副腎膜を用意し；
ｂ．第一の副腎膜を、配列番号２を含む未改変ペプチドを含む第一の組成物と接触させ、続いて、配列番号２を含む未改変ペプチドとの接触後に第一の副腎膜から分泌される第一のコルチコステロイド濃度を測定し；
ｃ．第二の副腎膜を、ＡＣＴＨアナログを含む第二の組成物と接触させ、続いて、ＡＣＴＨアナログとの接触後に第二の副腎膜から分泌される第二のコルチコステロイド濃度を測定する。
【請求項３４】
分泌された第一のコルチコステロイド濃度と、分泌された第二のコルチコステロイド濃度とを比較する工程をさらに含む、請求項３３記載の方法。
【請求項３５】
第二の化合物が第一の化合物よりもコルチコステロイド分泌を抑えるか否かを判定する工程をさらに含む、請求項３４記載の方法。
【請求項３６】
前記ＡＣＴＨアナログが請求項１、１０または１６記載のＡＣＴＨアナログである、請求項３２、３３、３４または３５記載の方法。
【請求項３７】
前記第一の副腎膜と第二の副腎膜が被験体の体内に存在し、コルチコステロイドの濃度を被験体の血液中で測定する、請求項３２、３３、３４または３５記載の方法。
【請求項３８】
前記第一の副腎膜と第二の副腎膜が被験体から外植したものであり、コルチコステロイドの濃度を無血清培地中で測定する、請求項３２、３３、３４または３５記載の方法。