【誤訳訂正書】
【提出日】平成31年1月23日(2019.1.23)
【誤訳訂正１】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００９３
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００９３】
全ての「ＳＴ」モデル（ＲＭＳ及びＬＭＳを包含する）について、患者由来の異種移植片は、生存可能なヒト腫瘍組織から樹立され、腫瘍異種性を維持するために制限された回数だけ動物において継代培養される。皮下モデルでは、胸腺欠損ヌードマウス（Ｃｒｌ：ＮＵ（ＮＣｒ）−Ｆｏｘｎ１ｎｕ）またはＣＢ−１７ＳＣＩＤマウス（ＣＲＬ−ＣＢ１７／Ｉｃｒ−Ｐｒｋｄｃｓｃｉｄ／ＩｃｒＩｃｏＣｒｌ）は、特定の継代ロットからそれぞれ移植された宿主動物から採取した腫瘍断片で片側の側腹に注射または移植される。全ての試験で、移植後７日目から週２回の腫瘍増殖と体重を測定する。腫瘍の大きさが１５０〜３００ｍｍ３に達する時、動物をランダム化し、４〜７匹の動物のグループに分類する。試験化合物を適切なビヒクル（例えば、ビヒクルは滅菌水中の２０％Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）とすることができる）中に調製し、３日間連続して皮下投与し、その後４日間の投与休暇を行い、最低４週間反復する。腫瘍応答は、治療の過程で週に２回行われる腫瘍体積測定によって決定される。５−（５−（２−（３−アミノプロポキシ）−６−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリルメタンスルホン酸一水塩（実施例５）は、以下の表２に示す％Ｔ／Ｃまたは％退縮値を有することが分かる。これらの結果は、５−（５−（２−（３−アミノプロポキシ）−６−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリルメタンスルホン酸一水塩（実施例５）が、骨肉腫（ＣＴＧ−０２４２）、ユーイング肉腫（ＣＴＧ−０９９４）、ＤＳＲＣＴ（ＣＴＧ−０９２６）、ＲＭＳ（ＣＴＧ−１２１３、ＣＴＧ−１１１６、ＳＪＣＲＨ−３０及びＳＴ１６２）、及びＮＢＭ（ＳＨ−ＳＹ５Ｙ、ＫＥＬＬＹ、ＩＭＲ−３２）、ＬＭＳ（ＣＴＧ−１００６、ＳＴ１５４７）を含むヒト異種移植モデルの範囲において有意な抗腫瘍活性を示すことを示す。
【表２】
2018528172.tif 000001
【誤訳訂正２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００９５
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００９５】
単剤としての５−（５−（２−（３−アミノプロポキシ）−６−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリルメタンスルホン酸一水塩（実施例５）の投与は、その時点で腫瘍再増殖が起こる３８日目までの初期完全応答を生じる。５−（５−（２−（３−アミノプロポキシ）−６−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリルメタンスルホン酸一水塩（実施例５）＋ドキソルビシンによる腫瘍の治療は完全な応答をもたらし、腫瘍再増殖をもたらさない。（表３を参照；８７％退縮、ｐ＜０．００１）。５−（５−（２−（３−アミノプロポキシ）−６−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリルメタンスルホン酸一水塩（実施例５）とドキソルビシンとの組み合わせは、有意な体重減少がないので、許容されるようである。これらの結果は、５−（５−（２−（３−アミノプロポキシ）−６−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリルメタンスルホン酸一水塩（実施例５）とドキソルビシンとの組み合わせが、いずれかの薬剤の単独投与と比較して腫瘍増殖を阻害する上でより有効であり得ることを示唆する。    
【表３】
2018528172.tif 000002
【表４】
2018528172.tif 000003
【誤訳訂正３】
【訂正対象書類名】特許請求の範囲
【訂正対象項目名】全文
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
神経芽細胞腫、横紋筋肉腫、骨肉腫、ユーイング肉腫、線維形成性小円形細胞腫瘍、及び平滑筋肉腫からなる群から選択される癌の治療のための、５−（５−（２−（３−アミノプロポキシ）−６−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル、またはその薬学的に許容される塩、または前記その薬学的に許容される塩の溶媒和物を含む薬学的組成物。
【請求項２】
前記癌は、神経芽細胞腫である、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項３】
前記癌は、横紋筋肉腫である、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項４】
前記横紋筋肉腫は、胞巣状横紋筋肉腫または胎児性横紋筋肉腫である、請求項３に記載の薬学的組成物。
【請求項５】
前記癌は、骨肉腫である、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項６】
前記癌は、ユーイング肉腫である、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項７】
前記癌は、線維形成性小円形細胞腫瘍である、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項８】
前記癌は、平滑筋肉腫である、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項９】
前記化合物は、５−（５−（２−（３−アミノプロポキシ）−６−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル、またはその薬学的に許容される塩である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項１０】
前記化合物は、５−（５−（２−（３−アミノプロポキシ）−６−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリルである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項１１】
前記塩は、５−（５−（２−（３−アミノプロポキシ）−６−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリルギ酸塩である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項１２】
前記塩は、５−（５−（２−（３−アミノプロポキシ）−６−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル二塩酸塩である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項１３】
前記塩は、５−（５−（２−（３−アミノプロポキシ）−６−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリルメタンスルホン酸塩である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項１４】
前記塩は、５−（５−（２−（３−アミノプロポキシ）−６−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリルメタンスルホン酸一水塩である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項１５】
前記塩は、２θ±０．０２°＝１２．６４°、２１．２５°、及び２６．１５°にピークを有するＸ線粉末回折パターンを特徴とする結晶形態の、５−（５−（２−（３−アミノプロポキシ）−６−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリルである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項１６】
電離放射線と組み合わせた、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項１７】
１つ以上の化学療法剤と組み合わせた、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項１８】
５−フルオロウラシル、ヒドロキシ尿素、ゲムシタビン、メトトレキサート、ペメトレキセド、ドキソルビシン、エトポシド、シスプラチン、ビンクリスチン、イホスファミド、イリノテカン、シクロホスファミド、及びタキソールからなる群から選択される１つ以上の化学療法剤と組み合わせた、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項１９】
前記癌の治療において、電離放射線と同時に、別々に、または順次組み合わせられる、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項２０】
前記癌の治療において、１つ以上の化学療法剤と同時に、別々に、または順次組み合わせられる、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項２１】
前記癌の治療において、５−フルオロウラシル、ヒドロキシ尿素、ゲムシタビン、メトトレキサート、ペメトレキセド、ドキソルビシン、エトポシド、シスプラチン、ビンクリスチン、イホスファミド、イリノテカン、シクロホスファミド、及びタキソールからなる群から選択される、１つ以上の化学療法剤と同時に、別々に、または順次組み合わせられる、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の薬学的組成物。