【手続補正書】
【提出日】平成20年2月1日(2008.2.1)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
炎症性または閉塞性気道疾患の処置における、同時的、逐次的または個別的投与のための、
（Ａ）遊離型または塩形態または溶媒和物形態の、式Ｉ
【化１】
2007522141.tif 000001
[式中、Ｘは、−Ｒ１−Ａｒ−Ｒ２または−Ｒａ−Ｙであり；
Ａｒは、所望によりハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ１０−アルキル、Ｃ１−Ｃ１０−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ１０−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ１０−アルキル、フェニル、フェニルにより置換されたＣ１−Ｃ１０−アルキル、フェニルにより置換されたＣ１−Ｃ１０−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ１０−アルキル−置換フェニルまたはＣ１−Ｃ１０−アルコキシ−置換フェニルにより置換されていて良いフェニレン基を示し；
Ｒ１およびＲ２は、Ａｒの隣接炭素原子と結合し、そして
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ１０−アルキレンであり、Ｒ２は、水素、Ｃ１−Ｃ１０−アルキル、Ｃ１−Ｃ１０−アルコキシまたはハロゲンであるか、
または、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合するＡｒの炭素原子と共に、５、６または７員の脂環式環を示し；
Ｒａは、結合、または所望によりヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ１０−アルコキシ、Ｃ６−Ｃ１０−アリールもしくはＣ７−Ｃ１４−アラルキルにより置換されていて良いＣ１−Ｃ１０−アルキレンであり；そして
Ｙは、Ｃ１−Ｃ１０−アルキル、Ｃ１−Ｃ１０−アルコキシ、Ｃ２−Ｃ１０−アルケニル、または所望によりハロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ１０−アルキル、Ｃ１−Ｃ１０−アルコキシまたはハロ−Ｃ１−Ｃ１０−アルキルにより置換されていて良いＣ２−Ｃ１０−アルキニル；
所望により１個またはそれ以上のベンゼン環と縮合していて良く、かつ所望によりＣ１−Ｃ１０−アルキル、Ｃ１−Ｃ１０−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、Ｃ７−Ｃ１４−アラルキル、Ｃ７−Ｃ１４−アラルキルオキシまたはＣ６−Ｃ１０−アリールにより置換されていて良いＣ３−Ｃ１０−シクロアルキル（ここで、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、Ｃ７−Ｃ１４−アラルキル、Ｃ７−Ｃ１４−アラルキルオキシまたはＣ６−Ｃ１０−アリールは、所望によりハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ１０−アルキル、Ｃ１−Ｃ１０−アルコキシまたはハロ−Ｃ１−Ｃ１０−アルキルにより置換されていて良い）；
所望によりハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ１０−アルキル、Ｃ１−Ｃ１０−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ１０−ハロアルキル、フェノキシ、Ｃ１−Ｃ１０−アルキルチオ、Ｃ６−Ｃ１０−アリール、少なくとも１個の環窒素、酸素または硫黄原子を有する４から１０員のヘテロ環式環、またはＮＲｂＲｃ（ここで、ＲｂおよびＲｃは、互いに独立して、所望によりヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ１０−アルコキシまたはフェニルにより置換されていて良いＣ１−Ｃ１０−アルキルであるか、またはＲｂはさらに水素であり得る）により置換されていて良いＣ６−Ｃ１０−アリール；
所望によりＣ１−Ｃ１０−アルキル、Ｃ１−Ｃ１０−アルコキシまたは所望によりＣ１−Ｃ１０−アルキルもしくはＣ１−Ｃ１０−アルコキシにより置換されていて良いフェニルにより置換されていて良いフェノキシ；
少なくとも１個の環窒素、酸素または硫黄原子を有する４から１０員のヘテロ環式環（該ヘテロ環式環は、所望によりハロ、Ｃ１−Ｃ１０−アルキル、Ｃ１−Ｃ１０−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ１０−アルキル、Ｃ６−Ｃ１０−アリール、Ｃ７−Ｃ１４−アラルキル、Ｃ７−Ｃ１４−アラルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ１０−アルコキシカルボニルまたは４から１０員のヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ１０−アルキルにより置換されていて良い）；
−ＮＲｄＲｅ（ここで、Ｒｄは、水素またはＣ１−Ｃ１０−アルキルであり、Ｒｅは、所望によりヒドロキシにより置換されていて良いＣ１−Ｃ１０−アルキルであるか、Ｒｅは、所望によりハロにより置換されていて良いＣ６−Ｃ１０−アリールであるか、Ｒｅは、少なくとも１個の環窒素、酸素または硫黄原子を有する４から１０員のヘテロ環式環（環は、所望によりフェニルまたはハロ−置換フェニルにより置換されていて良い）であるか、またはＲｅは、所望によりＣ１−Ｃ１０−アルキルアミノまたはジ（Ｃ１−Ｃ１０−アルキル）アミノにより置換されていて良いＣ６−Ｃ１０−アリールスルホニルである）；
−ＳＲｆ（Ｒｆは、所望によりハロ、Ｃ１−Ｃ１０−アルキル、Ｃ１−Ｃ１０−アルコキシまたはＣ１−Ｃ１０−ハロアルキルにより置換されていて良いＣ６−Ｃ１０−アリールまたはＣ７−Ｃ１４−アラルキルである）；または
−ＣＯＮＨＲｇ（ここで、Ｒｇは、Ｃ１−Ｃ１０−アルキル、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキルまたはＣ６−Ｃ１０−アリールである）である]
で示される化合物；および
（Ｂ）コルチコステロイド
を個別にまたは共に含み、（Ａ）：（Ｂ）のモル比が１００：１から１：３００である医薬。
【請求項２】
有効量の（Ａ）および（Ｂ）の混合物を、所望により少なくとも１個の薬学的に許容される担体と共に含む医薬組成物である、請求項１に記載の医薬。
【請求項３】
（Ａ）が、遊離型または塩形態または溶媒和物形態の、式Ｉ
［式中、Ｘは、−Ｒ１−Ａｒ−Ｒ２または−Ｒａ−Ｙであり；
Ａｒが、所望によりハロ、Ｃ１−Ｃ１０−アルキル、Ｃ１−Ｃ１０−アルコキシまたはフェニルにより置換されたＣ１−Ｃ１０−アルコキシにより置換されていて良いフェニレン基を示し；
Ｒ１およびＲ２が、Ａｒの隣接炭素原子と結合し、そして
Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ１０−アルキレンであり、Ｒ２が、水素であるか、
または、Ｒ１およびＲ２が、それらが結合するＡｒの炭素原子と共に、５、６または７員の脂環式環を示し；
Ｒａが、結合、または所望によりヒドロキシ、Ｃ６−Ｃ１０−アリールもしくはＣ７−Ｃ１４−アラルキルにより置換されていて良いＣ１−Ｃ１０−アルキレンであり；そして、
Ｙが、Ｃ１−Ｃ１０−アルキル、Ｃ１−Ｃ１０−アルコキシまたはＣ２−Ｃ１０−アルキニル；所望により１個またはそれ以上のベンゼン環と縮合していて良く、かつ所望によりＣ１−Ｃ１０−アルキル、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、Ｃ７−Ｃ１４−アラルキル、所望によりハロにより置換されていて良いＣ７−Ｃ１４−アラルキルオキシ、または所望によりＣ１−Ｃ１０−アルキルもしくはＣ１−Ｃ１０−アルコキシにより置換されていて良いＣ６−Ｃ１０−アリールにより置換されていて良いＣ３−Ｃ１０−シクロアルキル；所望によりハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ１０−アルキル、フェノキシ、Ｃ１−Ｃ１０−アルキルチオ、Ｃ６−Ｃ１０−アリール、少なくとも１個の環窒素原子を有する４から１０員のヘテロ環式環、またはＮＲｂＲｃ（ここで、ＲｂおよびＲｃは、互いに独立して、所望によりヒドロキシまたはフェニルにより置換されていて良いＣ１−Ｃ１０−アルキルであるか、またはＲｂはさらに水素であり得る）により置換されていて良いＣ６−Ｃ１０−アリール；所望によりＣ１−Ｃ１０−アルコキシにより置換されていて良いフェノキシ；少なくとも１個の環窒素または酸素原子を有する４から１０員のヘテロ環式環（該ヘテロ環式環は、所望によりＣ１−Ｃ１０−アルキル、Ｃ６−Ｃ１０−アリール、Ｃ７−Ｃ１４−アラルキル、Ｃ１−Ｃ１０−アルコキシカルボニルまたは４から１０員のヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ１０−アルキルにより置換されていて良い）；−ＮＲｄＲｅ（ここで、Ｒｄは、水素またはＣ１−Ｃ１０−アルキルであり、Ｒｅは、Ｃ１−Ｃ１０−アルキルであるか、Ｒｅは、少なくとも１個の環窒素または酸素原子を有する４から１０員のヘテロ環式環（環は、所望によりハロ−置換フェニルにより置換されていて良い）であるか、またはＲｅは、所望によりジ（Ｃ１−Ｃ１０−アルキル）アミノにより置換されていて良いＣ６−Ｃ１０−アリールスルホニルである）；−ＳＲｆ（ここで、Ｒｆは、Ｃ６−Ｃ１０−アリールまたは所望によりハロもしくはＣ１−Ｃ１０−ハロアルキルにより置換されていて良いＣ７−Ｃ１４−アラルキルである）；または、−ＣＯＮＨＲｇ（ここで、Ｒｇは、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキルまたはＣ６−Ｃ１０−アリールである）である］
で示される化合物である、請求項１に記載の医薬。
【請求項４】
（Ａ）が、遊離型または塩形態または溶媒和物形態の、式Ｉ
［式中、Ｘが、−Ｒ１−Ａｒ−Ｒ２または−Ｒａ−Ｙであり；
Ａｒが、所望によりハロ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシまたはフェニルにより置換されたＣ１−Ｃ４−アルコキシにより置換されていて良いフェニレン基を示し；
Ｒ１およびＲ２が、Ａｒの隣接炭素原子と結合し、そして
Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ４−アルキレンであり、Ｒ２が、水素であるか、
または、Ｒ１およびＲ２が、それらが結合するＡｒの炭素原子と共に、５、６または７員の脂環式環、とりわけ５員の脂環式環を示し；
Ｒａが、結合、または所望によりヒドロキシ、Ｃ６−Ｃ８−アリールもしくはＣ７−Ｃ１０−アラルキルにより置換されていて良いＣ１−Ｃ４−アルキレンであり；そして、
Ｙが、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシまたはＣ２−Ｃ４−アルキニル；所望により１個またはそれ以上のベンゼン環と縮合していて良く、かつ所望によりＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ７−Ｃ１０−アラルキル、所望によりハロにより置換されていて良いＣ７−Ｃ１０−アラルキルオキシ、または所望によりＣ１−Ｃ４−アルキルもしくはＣ１−Ｃ４−アルコキシにより置換されていて良いＣ６−Ｃ８−アリールにより置換されていて良いＣ３−Ｃ６−シクロアルキル；所望によりハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、フェノキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ、Ｃ６−Ｃ８−アリール、少なくとも１個の環窒素原子を有する４から８員のヘテロ環式環、またはＮＲｂＲｃ（ここで、ＲｂおよびＲｃは、互いに独立して、所望によりヒドロキシまたはフェニルにより置換されていて良いＣ１−Ｃ４−アルキルであるか、またはＲｂはさらに水素であり得る）により置換されていて良いＣ６−Ｃ８−アリール；所望によりＣ１−Ｃ４−アルコキシにより置換されていて良いフェノキシ；少なくとも１個の環窒素または酸素原子を有する４から８員のヘテロ環式環（該ヘテロ環式環は、所望によりＣ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ６−Ｃ８−アリール、Ｃ７−Ｃ１０−アラルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルまたは４から８員のヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ４−アルキルにより置換されていて良い）；−ＮＲｄＲｅ（ここで、Ｒｄは、水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルであり、Ｒｅは、Ｃ１−Ｃ４−アルキルであるか、Ｒｅは、少なくとも１個の環窒素または酸素原子を有する４から８員のヘテロ環式環（環は、所望によりハロ−置換フェニルにより置換されていて良い）であるか、またはＲｅは、所望によりジ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノにより置換されていて良いＣ６−Ｃ８−アリールスルホニルである）；−ＳＲｆ（ここで、Ｒｆは、Ｃ６−Ｃ８−アリールまたは所望によりハロもしくはＣ１−Ｃ４−ハロアルキルにより置換されていて良いＣ７−Ｃ１０−アラルキルである）；または、−ＣＯＮＨＲｇ（ここで、Ｒｇは、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルまたはＣ６−Ｃ８−アリールである）である］
で示される化合物である、請求項３に記載の医薬。
【請求項５】
（Ａ）が、４−ヒドロキシ−７−（１−ヒドロキシ−２−｛２−［４−（４−フェニル−ブトキシ）−フェニル］−エチルアミノ｝−エチル）−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン；７−［（Ｒ）−２−（１，１−ジメチル−２−フェニル−エチルアミノ）−１−ヒドロキシ−エチル］−４−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾ−チアゾール−２−オン；４−ヒドロキシ−７−｛（Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−エチル−アミノ］−エチル｝−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン・ギ酸塩；７−［（Ｒ）−２−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ベンジルオキシ−シクロペンチル−アミノ）−１−ヒドロキシ−エチル］−４−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾ−チアゾール−２−オン；および、７−［（Ｒ）−２−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ベンジルオキシ−シクロペンチルアミノ）−１−ヒドロキシ−エチル］−４−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オンからなる群から選択される、請求項４に記載の医薬。
【請求項６】
（Ｂ）が、式Ｘ
【化２】
2007522141.tif 000002
［Ｒａは、所望によりハロゲン（好ましくは塩素またはフッ素）、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、アシルオキシまたはＣ１−Ｃ４−アシルチオにより置換されていて良いＣ１−Ｃ４−アルキルであるか、Ｒａは、所望によりハロゲンにより置換されていて良いＣ１−Ｃ４−アルコキシまたはＣ１−Ｃ４−アルキルチオであるか、Ｒａは、５または６員のヘテロシクリルチオであるか、またはＲａは、所望によりハロゲン（好ましくは塩素またはフッ素）により置換されていて良いＣ１−Ｃ４−アルキルチオであり、
Ｒｂは、アシルオキシであり、Ｒｃは、水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルであるか、またはＲｂおよびＲｃは共に、式ＸＩ
【化３】
2007522141.tif 000003
〔式中、Ｒｄは、Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはＣ３−Ｃ６−シクロアルキルであり、Ｒｅは、水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルである〕
で示される基を示し、
ＸａおよびＸｂは、互いに独立して、水素、塩素またはフッ素である］
で示される化合物またはその１，２−ジヒドロ誘導体である、請求項１に記載の医薬。
【請求項７】
（Ｂ）が、ベクロメタゾン ジプロピオネート、ブデソニド、フルチカゾン プロピオネート、モメタゾン フロエート、シクレソニド、トリアムシノロンアセトニド、フルニソリド、ロフレポニド パルミテート、ブチキソコルト プロピオネート、イコメタゾン エンブテート、
【化４】
2007522141.tif 000004
からなる群から選択される化合物である、請求項６に記載の医薬。
【請求項８】
（Ｂ）が、式ＸＩＩ
【化５】
2007522141.tif 000005
［式中、Ｔは、環系内に３から１５個の原子を有する一価の環状有機基である］
で示される化合物である、請求項６に記載の医薬。
【請求項９】
Ｔが、窒素、酸素および硫黄から選択される１、２または３個の環ヘテロ原子を有する５員のヘテロ環式環を有するヘテロ環式芳香族基であって、該ヘテロ環式環は非置換であるかまたはハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ、シアノまたはヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルから選択される１または２個の置換基により置換されており、かつ所望によりベンゼン環と縮合していて良い、請求項８に記載の医薬。
【請求項１０】
Ｔが、１または２個の環窒素原子を有する６員のヘテロ環式環を有するヘテロ環式芳香族基であって、該ヘテロ環式環は非置換であるかまたはハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４−アシルオキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、またはＣ１−Ｃ４−アルキルチオから選択される１または２個の置換基により置換され、かつ所望によりベンゼン環と縮合していて良い、請求項８に記載の医薬。
【請求項１１】
指示された１６−メチル基が、α構造を有し、かつＴが、５−メチル−２−チエニル、Ｎ−メチル−２−ピロリル、シクロプロピル、２−フリル、３−メチル−２−フリル、３−メチル−２−チエニル、５−メチル−３−イソオキサゾリル、３，５−ジメチル−２−チエニル、２，５−ジメチル−３−フリル、４−メチル−２−フリル、４−（ジメチルアミノ）フェニル、４−メチルフェニル、４−エチルフェニル、２−ピリジル、４−ピリミジルまたは５−メチル−２−ピラジニルであるか、または指示された１６−メチル基がβ構造を有し、かつＲがシクロプロピルである、請求項８に記載の医薬。
【請求項１２】
（Ａ）が、７−［（Ｒ）−２−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ベンジルオキシ−シクロペンチル−アミノ）−１−ヒドロキシ−エチル］−４−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾ−チアゾール−２−オンであり、そして（Ｂ）が、ブデソニド、フルチカゾン プロピオネートまたはモメタゾン フロエートである、請求項１に記載の医薬。
【請求項１３】
吸入可能形態であり、かつ
（ｉ）噴射剤中に溶液または分散液中の（Ａ）および（Ｂ）の混合物を含むエアロゾル；または、
（ｉｉ）噴射剤中に溶液または分散液中の（Ａ）を含むエアロゾルと、噴射剤中に溶液または分散液中の（Ｂ）を含むエアロゾルとの組合せ剤；または、
（ｉｉｉ）水溶液、有機溶媒または水溶液／有機溶媒中の（Ａ）および（Ｂ）の分散液を含む噴霧可能組成物；または、
（ｉｖ）水溶液、有機溶媒または水溶液／有機溶媒中の（Ａ）の分散液と、水溶液、有機溶媒または水溶液／有機溶媒中の（Ｂ）の分散液との組合せ剤である、
請求項１から１２のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項１４】
（Ａ）および／または（Ｂ）が、細粒化された（Ａ）および／または（Ｂ）を、所望により少なくとも１個の粒子状の薬学的に許容される担体と共に含む、乾燥粉末として吸入可能形態で存在する、請求項１に記載の医薬。
【請求項１５】
（Ａ）および／または（Ｂ）が１０μｍまでの平均粒子直径を有する、請求項１３に記載の医薬。
【請求項１６】
（Ａ）：（Ｂ）のモル比が５：１から１：１０である、請求項１に記載の医薬。
【請求項１７】
カプセルが、カプセルあたりの乾燥粉末の総重量が５ｍｇから５０ｍｇとなる量で（Ａ）の単位投与量、(Ｂ)の単位投与量および薬学的に許容される担体を含む、カプセル中の乾燥粉末であるか；または、
マレイン酸塩の形態の２０〜２０００重量部の(Ａ)、２５〜８００重量部の(Ｂ)および２０００〜２５０００重量部の薬学的に許容される担体を含む乾燥粉末であるか；または、
１作動ごとに、（Ａ）の単位投与量および（Ｂ）の単位投与量、または（Ａ）の単位投与量の既知のフラクションおよび（Ｂ）の単位投与量の既知のフラクションを含む一定量のエアロゾルを送達するのに適した定量吸入器からの投与に適した、所望により界面活性剤および／または増量剤および／または共溶媒とともに、噴射剤中に請求項１または１５において特定された前記の比での（Ａ）および（Ｂ）を含むエアロゾルである、請求項２に記載の医薬。
【請求項１８】
（Ａ）および（Ｂ）の投与のための１個またはそれ以上の吸入デバイスと共に、請求項１に定義された（Ａ）および請求項１に定義された（Ｂ）を、有効量の（Ａ）および（Ｂ）の投与に適する個別的単位用量形態で含む医薬キット。