【手続補正書】
【提出日】令和1年8月20日(2019.8.20)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
(ｉ)癌幹細胞に対する抗体、および（ｉｉ）チェックポイント阻害剤を投与することを含む、対象において腫瘍を処置する方法のための医薬組成物。
【請求項２】
（ｉ）が、抗ＬＧＲ５抗体である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
抗ＬＧＲ５抗体が、ヒト化抗体またはヒトモノクローナル抗体である、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
抗体が、アミノ酸ＧＹＳＦＴＡＹＷ（配列番号１）またはその保存的変異体を有する重鎖ＣＤＲ１を含む、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
抗体が、アミノ酸ＩＬＰＧＳＤＳＴ（配列番号２）またはその保存的変異体を有する重鎖ＣＤＲ２を含む、請求項３または請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
抗体が、アミノ酸ＡＲＳＧＹＹＧＳＳＱＹ（配列番号３）またはその保存的変異体を有する重鎖ＣＤＲ３を含む、請求項３〜５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
抗体が、アミノ酸ＥＳＶＤＳＹＧＮＳＦ（配列番号４）またはその保存的変異体を有する軽鎖ＣＤＲ１を含む、請求項３〜６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
抗体が、アミノ酸ＬＴＳ（配列番号５）またはその保存的変異体を有する軽鎖ＣＤＲ２を含む、請求項３〜７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
抗体が、アミノ酸ＱＱＮＡＥＤＰＲＴ（配列番号６）またはその保存的変異体を有する軽鎖ＣＤＲ３を含む、請求項３〜８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
抗体が、配列番号７または８を含む重鎖可変ドメインを含む、請求項３〜９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
抗体が、配列番号９または１０を含む軽鎖可変ドメインを含む、請求項３〜１０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
チェックポイント阻害剤が、プログラム細胞死リガンド１（ＰＤ−Ｌ１）、プログラム細胞死１（ＰＤ−１）、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−Ｌ２、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、２Ｂ４、Ａ２ａＲ、Ｂ７Ｈ１、Ｂ７Ｈ３、Ｂ７Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ７０、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１３７、ＣＤ１６０、ＣＤ２２６、ＣＤ２７６、ＤＲ３、ＧＡＬ９、ＧＩＴＲ、ＨＡＶＣＲ２、ＨＶＥＭ、ＩＤＯ１、ＩＤＯ２、ＩＣＯＳ（誘導性Ｔ細胞共刺激分子）、ＫＩＲ、ＬＡＩＲ１、ＬＩＧＨＴ、ＭＡＲＣＯ（コラーゲン構造を有するマクロファージ受容体）、ＰＳ（ホスファチジルセリン）、ＯＸ−４０、ＳＬＡＭ、ＴＩＧＨＴ、ＶＩＳＴＡ、ＶＴＣＮ１、およびこれらの組み合わせから選択される免疫チェックポイントタンパク質の阻害剤である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
免疫チェックポイント阻害剤が、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−１、またはＣＴＬＡ−４の阻害剤である、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
チェックポイント阻害剤が抗体である、請求項１２または１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
抗体が、イピリムマブ、ペムブロリズマブ、ニボルマブおよびこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
癌の標準治療と組み合わせて投与される、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
癌の標準治療が、１つの化学療法剤または複数の化学療法剤の組み合わせの投与を含む、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
化学療法剤が、シクロホスファミド、メトトレキサート、５−フルオロウラシル、ドキソルビシン、ムスチン、ビンクリスチン、プロカルバジン、プレドニゾロン、ブレオマイシン、ビンブラスチン、ダカルバジン、エトポシド、シスプラチン、エピルビシン、カペシタビン、ロイコボリン、フォリン酸、オキサリプラチン、ゲムシタビン、タンパク質結合パクリタキセル、イリノテカン、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
標準治療が５−フルオロウラシル＋ロイコボリン＋イリノテカンを含む、請求項１７または１８に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
化学療法剤が血管破壊剤である、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
血管破壊剤が式（Ｉ）の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、もしくはその塩である、請求項２０に記載の医薬組成物：
【化１】
2019529418.tif 000001
（式中、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｓｅ、ＳｅＯ、ＳｅＯ２、またはＮＲを表し、ここで、Ｒは、Ｈ、Ｏ、場合により置換されたアシル、場合により置換されたアルケニル、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたシクロアルケニル、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換されたヘテロシクリル、および場合により置換されたスルホニルから選択され、
Ｒ１ＡおよびＲ１Ｂは、各々独立して、Ｈ、カルボキシ、シアノ、ジハロメトキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ペンタハロエチル、ホスホリルアミノ、ホスホノ、ホスフィニル、スルホ、トリハロエテニル、トリハロメタンチオ、トリハロメトキシ、トリハロメチル、場合により置換されたアシル、場合により置換されたアシルアミノ、場合により置換されたアシルイミノ、場合により置換されたアシルイミノキシ、場合により置換されたアシルオキシ、場合により置換されたアリールアルキル、場合により置換されたアリールアルコキシ、場合により置換されたアルケニル、場合により置換されたアルケニルオキシ、場合により置換されたアルコキシ、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアルキニル、場合により置換されたアルキニルオキシ、場合により置換されたアミノ、場合により置換されたアミノアシル、場合により置換されたアミノアシルオキシ、場合により置換されたアミノスルホニル、場合により置換されたアミノチオアシル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたアリールオキシ、場合により置換されたシクロアルケニル、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換されたヘテロシクリル、場合により置換されたオキシアシル、場合により置換されたオキシアシルアミノ、場合により置換されたオキシアシルオキシ、場合により置換されたオキシアシルイミノ、場合により置換されたオキシスルフィニルアミノ、場合により置換されたオキシスルホニルアミノ、場合により置換されたオキシチオアシル、場合により置換されたオキシチオアシルオキシ、場合により置換されたスルフィニル、場合により置換されたスルフィニルアミノ、場合により置換されたスルホニル、場合により置換されたスルホニルアミノ、場合により置換されたチオ、場合により置換されたチオアシル、場合により置換されたチオアシルアミノを表すか、またはＲ１ＡおよびＲ１Ｂは、一緒になって、場合により置換されたアリール、場合により置換されたヘテロシクリル、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換されたシクロアルキル、もしくは場合により置換されたシクロアルケニルを形成し、
Ｒ１Ｃは、Ｃ１‐３アルコキシ、Ｃ１‐３アルキルチオ、Ｃ１‐３アルキルアミノ、またはＣ１‐３ジアルキルアミノを表し、
Ｒ１Ｄは、ヒドロキシまたはアミノを表し、
Ｌは、Ｃ＝Ｏ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｓｅ、ＳｅＯ、ＳｅＯ２、Ｃ＝ＮＺ’、もしくはＮＲ’を表し、ここで、Ｚ’は、Ｈ、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアリール、もしくは場合により置換されたアミノであり、かつ、Ｒ’は、Ｈ、Ｏ、場合により置換されたアシル、場合により置換されたアルケニル、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたシクロアルケニル、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換されたヘテロシクリル、もしくは場合により置換されたスルホニルから選択され、
Ｒ２Ａ‐Ｒ２Ｅは、各々独立して、Ｈ、カルボキシ、シアノ、ジハロメトキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ペンタハロエチル、ホスホリルアミノ、ホスホノ、ホスフィニル、スルホ、トリハロエテニル、トリハロメタンチオ、トリハロメトキシ、トリハロメチル、場合により置換されたアシル、場合により置換されたアシルアミノ、場合により置換されたアシルイミノ、場合により置換されたアシルイミノキシ、場合により置換されたアシルオキシ、場合により置換されたアリールアルキル、場合により置換されたアリールアルコキシ、場合により置換されたアルケニル、場合により置換されたアルケニルオキシ、場合により置換されたアルコキシ、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアルキニル、場合により置換されたアルキニルオキシ、場合により置換されたアミノ、場合により置換されたアミノアシル、場合により置換されたアミノアシルオキシ、場合により置換されたアミノスルホニル、場合により置換されたアミノチオアシル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたアリールオキシ、場合により置換されたシクロアルケニル、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換されたヘテロシクリル、場合により置換されたオキシアシル、場合により置換されたオキシアシルアミノ、場合により置換されたオキシアシルイミノ、場合により置換されたオキシアシルオキシ、場合により置換されたオキシスルフィニルアミノ、場合により置換されたオキシスルホニルアミノ、場合により置換されたオキシチオアシル、場合により置換されたオキシチオアシルオキシ、場合により置換されたスルフィニル、場合により置換されたスルフィニルアミノ、場合により置換されたスルホニル、場合により置換されたスルホニルアミノ、場合により置換されたチオ、場合により置換されたチオアシル、場合により置換されたチオアシルアミノ、または場合により置換されたチオアシルオキシを表すか、または、Ｒ２ＡおよびＲ２Ｂ、Ｒ２ＢおよびＲ２Ｃ、Ｒ２ＣおよびＲ２Ｄ、ならびにＲ２ＤおよびＲ２Ｅのいずれかが、一緒になって、場合により置換されたアリール、場合により置換されたヘテロシクリル、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換されたシクロアルキル、もしくは場合により置換されたシクロアルケニルを形成し、ならびに、
Ｑは、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン、トリアルキルシリル、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアルケニル、場合により置換されたアルキニル、場合により置換されたアシル、場合により置換されたオキシアシル、場合により置換されたアシルアミノ、場合により置換されたアミノアシルアミノ、ＯＲ’’、ＳＲ’’、もしくはＮＲ’’Ｒ’’（ここで、Ｒ’’は、各々独立して、Ｈ、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアルケニル、場合により置換されたアルキニル、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアルケニル、場合により置換されたアルキニル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換されたヘテロシクリル、場合により置換されたアシル、および場合により置換されたオキシアシルを表す）を表すか、または、ＮＲ’’’ＮＲ’’’（ここで、Ｒ’’’は、各々独立して、Ｈ、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアルケニル、場合により置換されたアルキニル、場合により置換されたアリール、および場合により置換されたヘテロアリールを表す）を表す）。
【請求項２２】
血管破壊剤が、２−メチル−７−ヒドロキシ−３−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）−６−メトキシベンゾフラン（ＢＮＣ１０５）、または６−メトキシ−２−メチル−３−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）−１−ベンゾフラン−７−イルリン酸二ナトリウム（ＢＮＣ１０５Ｐ）である、請求項２０または２１に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
腫瘍が、膀胱癌腫瘍、乳癌腫瘍、結腸癌腫瘍、消化器癌腫瘍、腎癌腫瘍、肺癌腫瘍、卵巣癌腫瘍、膵癌腫瘍、前立腺癌腫瘍、近位または遠位胆管癌腫瘍、黒色腫、大腸癌腫瘍、転移性大腸癌腫瘍、転移性膵癌腫瘍、三種陰性乳癌腫瘍および小細胞肺癌腫瘍からなる群から選択される、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４８】
一実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、プログラム細胞死リガンド１（Ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ  Ｄｅａｔｈ−Ｌｉｇａｎｄ  １）（ＰＤ−Ｌ１）（Ｂ７−Ｈ１、ＣＤ２７４としても知られる）、プログラム細胞死１（Ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ  Ｄｅａｔｈ  １）（ＰＤ−１）、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−Ｌ２（Ｂ７−ＤＣ、ＣＤ２７３）、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、２Ｂ４、Ａ２ａＲ、Ｂ７Ｈ１、Ｂ７Ｈ３、Ｂ７Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ７０、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１３７、ＣＤ１６０、ＣＤ２２６、ＣＤ２７６、ＤＲ３、ＧＡＬ９、ＧＩＴＲ、ＨＡＶＣＲ２、ＨＶＥＭ、ＩＤＯ１、ＩＤＯ２、ＩＣＯＳ（誘導性Ｔ細胞共刺激分子、ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ  Ｔ  ｃｅｌｌ  ｃｏｓｔｉｍｕｌａｔｏｒ）、ＫＩＲ、ＬＡＩＲ１、ＬＩＧＨＴ、ＭＡＲＣＯ（コラーゲン構造を有するマクロファージ受容体、ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｗｉｔｈ  ｃｏｌｌａｇｅｎｅｏｕｓ  ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ）、ＰＳ（ホスファチジルセリン）、ＯＸ−４０、ＳＬＡＭ、ＴＩＧＨＴ、ＶＩＳＴＡ、および／またはＶＴＣＮ１の阻害剤から選択される。