【手続補正書】
【提出日】平成20年10月2日(2008.10.2)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
細胞における薬物トランスポータータンパク質Ｐｇｐの合成および機能の少なくとも１つを阻止するための組成物であって、該組成物は、以下の化学式を有するＮＤＧＡ誘導体、またはその生理学的に受容可能な塩を含み、
【化１】
2008520548.tif 000001
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、それぞれ独立して、ＨＯ−、ＣＨ３Ｏ−、ＣＨ３（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、アミノ酸残基、置換アミノ酸残基、および糖残基からなる群より選択され、該アミノ酸残基、置換アミノ酸残基、または糖残基が、任意で、１個の酸素原子および１〜１０個の炭素原子からなるリンカーによってフェニル環に結合しているが、ただし、
ｉ）Ｒ１〜Ｒ４の少なくとも１つが、アミノ酸残基または置換アミノ酸残基を含むか、または
ｉｉ）Ｒ１〜Ｒ４の１つが糖残基を含む、組成物。
【請求項２】
Ｒ１〜Ｒ４の少なくとも１つが、アミノ基とカルボキシル基の間に存在する少なくとも２つの−ＣＨ２−基を有するアミノ酸の残基である、請求項１記載の組成物。
【請求項３】
Ｒ１〜Ｒ４が、それぞれ−ＣＯ−（ＣＨ２）３−Ｎ−（ＣＨ３）２である、請求項２記載の組成物。
【請求項４】
Ｒ１〜Ｒ４の１つが、単糖残基または二糖残基を含む、請求項１記載の組成物。
【請求項５】
Ｒ１〜Ｒ４の少なくとも１つが、１〜１０個の炭素原子からなるリンカーによってフェニル環に結合しているアミノ酸残基、置換アミノ酸残基、または糖残基である、請求項１記載の組成物。
【請求項６】
Ｒ１が−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−マルトースまたは−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ガラクトースであり、Ｒ２〜Ｒ４が各々−ＯＣＨ３である、請求項５記載の組成物。
【請求項７】
Ｐｇｐの合成が化学療法剤によって生じる、請求項１〜６のいずれか一項記載の組成物。
【請求項８】
前記化学療法剤が、ドキソルビシン、ビンブラスチン、パクリタキセル、およびビンクリスチンからなる群より選択される、請求項７記載の組成物。
【請求項９】
前記細胞が腫瘍細胞である、請求項１〜８のいずれか一項記載の組成物。
【請求項１０】
前記細胞が感染性微生物である、請求項１〜８のいずれか一項記載の組成物。
【請求項１１】
前記細胞が、ウイルス、細菌、寄生生物、または真菌である、請求項１０記載の組成物。
【請求項１２】
前記ＮＤＧＡ誘導体が、細胞内で多剤耐性遺伝子１（ＭＤＲ１）の発現が化学的に誘発されるのを防止する、請求項１〜１１のいずれか一項記載の組成物。
【請求項１３】
前記ＮＤＧＡ誘導体が、細胞におけるＭＤＲ１の発現を防止する、請求項１〜１１のいずれか一項記載の組成物。
【請求項１４】
以下の化学式を有するＮＤＧＡ誘導体、またはその生理学的に受容可能な塩を、少なくとも１つの副次的化学療法剤と組み合わせて含む、癌を処置するための組成物であって、
【化２】
2008520548.tif 000002
式中、
ｉ）Ｒ１〜Ｒ４の少なくとも１つが、アミノ基とカルボキシル基の間に存在する少なくとも２つの−ＣＨ２−基を有するアミノ酸の残基を含むか、または、アミノ基とカルボキシル基の間に少なくとも２つの−ＣＨ２−基を有する置換アミノ酸残基を含み、かつ、残余のＲ基が、独立して、ＨＯ−、ＣＨ３Ｏ−、およびＣＨ３（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−から選択されるか、または、
ｉｉ）Ｒ１〜Ｒ４の１つが糖残基を含み、残余のＲ基が、ＨＯ−、ＣＨ３Ｏ−、およびＣＨ３（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−から選択され、
該アミノ酸残基、置換アミノ酸残基、または糖残基が、任意で、１個の酸素原子および１〜１０個の炭素原子からなるリンカーによってフェニル環に結合している、組成物。
【請求項１５】
Ｒ１〜Ｒ４の少なくとも１つが、前記アミノ基とカルボキシル基の間に存在する少なくとも２つの−ＣＨ２−基を有するアミノ酸の残基である、請求項１４記載の組成物。
【請求項１６】
Ｒ１〜Ｒ４が、それぞれ−ＣＯ−（ＣＨ２）３−Ｎ−（ＣＨ３）２である、請求項１５記載の組成物。
【請求項１７】
Ｒ１〜Ｒ４の１つが単糖または二糖である、請求項１４記載の組成物。
【請求項１８】
前記単糖残基または二糖残基が、１個の酸素原子および１〜１０個の炭素原子からなるリンカーによって前記フェニル環に結合している、請求項１７記載の組成物。
【請求項１９】
Ｒ１〜Ｒ４の１つが、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−マルトースまたは−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ガラクトースであり、残余のＲ基が−ＯＣＨ３である、請求項１８記載の組成物。
【請求項２０】
前記副次的化学療法剤が、ドキソルビシン、ビンブラスチン、パクリタキセル、およびビンクリスチンからなる群より選択される、請求項１４〜１９のいずれか一項記載の組成物。
【請求項２１】
前記細胞が腫瘍細胞である、請求項１４〜２０のいずれか一項記載の組成物。
【請求項２２】
前記細胞が感染性微生物である、請求項１４〜２０のいずれか一項記載の組成物。
【請求項２３】
前記細胞が、ウイルス、細菌、寄生生物、または真菌である、請求項２２記載の組成物。
【請求項２４】
前記ＮＤＧＡ誘導体の前記副次的化学療法剤に対するモル比が約２０：１である、請求項１４〜２３のいずれか一項記載の組成物。
【請求項２５】
前記ＮＤＧＡ誘導体の前記副次的化学療法剤に対するモル比が約２．４：１である、請求項１４〜２３のいずれか一項記載の組成物。
【請求項２６】
以下の化学式を有するＮＤＧＡ誘導体、またはその生理学的に受容可能な塩を含む、癌細胞における多剤耐性を防止または克服するための組成物であって、
【化３】
2008520548.tif 000003
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、それぞれ独立して、ＨＯ−、ＣＨ３Ｏ−、ＣＨ３（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、アミノ酸残基、置換アミノ酸残基、および糖残基からなる群より選択され、該アミノ酸残基、置換アミノ酸残基、または糖残基が、任意で、１個の酸素原子および１〜１０個の炭素原子からなるリンカーによってフェニル環に結合しているが、ただし、
ｉ）Ｒ１〜Ｒ４の少なくとも１つが、アミノ酸残基または置換アミノ酸残基を含むか、または
ｉｉ）Ｒ１〜Ｒ４の１つが糖残基を含む、組成物。
【請求項２７】
Ｒ１〜Ｒ４の少なくとも１つが、前記アミノ基とカルボキシル基の間に存在する少なくとも２つの−ＣＨ２−基を有するアミノ酸の残基である、請求項２６記載の組成物。
【請求項２８】
Ｒ１〜Ｒ４が、それぞれ−ＣＯ−（ＣＨ２）３−Ｎ−（ＣＨ３）２である、請求項２６記載の組成物。
【請求項２９】
Ｒ１〜Ｒ４の１つが単糖残基または二糖残基を含む、請求項２６記載の組成物。
【請求項３０】
Ｒ１〜Ｒ４の少なくとも１つが、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−マルトースまたは−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ガラクトースであり、かつ残余のＲ基がいずれも−ＯＣＨ３である、請求項２９記載の組成物。
【請求項３１】
前記化学療法剤が、ドキソルビシン、ビンブラスチン、パクリタキセル、およびビンクリスチンからなる群より選択される、請求項２６記載の組成物。
【請求項３２】
前記細胞が腫瘍細胞である、請求項２６〜３１のいずれか一項記載の組成物。
【請求項３３】
前記癌または細胞が、それぞれヒトの癌またはヒト癌細胞である、請求項１〜３２のいずれか一項記載の組成物。
【請求項３４】
前記癌が、乳癌、肺癌、黒色腫、卵巣癌、多発性骨髄腫、および非ホジキンリンパ腫からなる群より選択される、請求項３３記載の組成物。
【請求項３５】
前記細胞が非ヒト動物の細胞である、請求項１〜３４のいずれか一項記載の組成物。
【請求項３６】
前記動物が哺乳類である、請求項３５記載の組成物。
【請求項３７】
微生物における薬剤耐性を克服するための組成物であって、該組成物は、以下の化学式を有するＮＤＧＡ誘導体、またはその生理学的に受容可能な塩の有効量を含み、
【化４】
2008520548.tif 000004
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、それぞれ独立して、ＨＯ−、ＣＨ３Ｏ−、ＣＨ３（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、アミノ酸残基、置換アミノ酸残基、および糖残基からなる群より選択され、該アミノ酸残基、置換アミノ酸残基、または糖残基が、任意で、１〜１０個の炭素原子からなるリンカーによってフェニル環に結合しているが、ただし、
ｉ）Ｒ１〜Ｒ４の少なくとも１つが、アミノ酸残基または置換アミノ酸残基を含むか、または
ｉｉ）Ｒ１〜Ｒ４の１つが糖残基を含む、組成物。
【請求項３８】
前記微生物が、ウイルス、細菌、寄生生物、および真菌からなる群より選択される、請求項３７記載の組成物。
【請求項３９】
動物における薬剤耐性感染症を治療するための組成物であって、該組成物は、該感染症が耐性をもつ少なくとも治療剤、および以下の化学式を有する化合物、またはその生理学的に受容可能な塩の有効量を含み、
【化５】
2008520548.tif 000005
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、それぞれ独立して、ＨＯ−、ＣＨ３Ｏ−、ＣＨ３（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、アミノ酸残基、置換アミノ酸残基、および糖残基からなる群より選択され、該アミノ酸残基、置換アミノ酸残基、または糖残基が、任意で、１個の酸素原子および１〜１０個の炭素原子からなるリンカーによってフェニル環に結合しているが、ただし、
ｉ）Ｒ１〜Ｒ４の少なくとも１つが、アミノ酸残基または置換アミノ酸残基を含むか、または
ｉｉ）Ｒ１〜Ｒ４の１つが糖残基を含む、組成物。
【請求項４０】
前記感染症が、ウイルス感染症、細菌感染症、寄生生物感染症、または真菌感染症である、請求項３９記載の組成物。
【請求項４１】
以下の化学式：
【化６】
2008520548.tif 000006
を有する化合物、またはその生理学的に受容可能な塩を含む組成物であって、
式中、
ｉ）Ｒ１〜Ｒ４の少なくとも１つが、酸素原子を介してフェニル環に結合しているβアミノ酸残基であるか、または
ｉｉ）Ｒ１〜Ｒ４の１つが、任意で、１個の酸素原子および１〜１０個の−ＣＨ２−基を介してフェニル基に結合した糖残基であり、かつ、残余のＲ基が−ＯＣＨ３である、組成物。
【請求項４２】
Ｒ１〜Ｒ４の１つが単糖または二糖である、請求項４１記載の組成物。
【請求項４３】
前記糖が、グルコース、ガラクトース、マンノース、フコース、グルコサミン、ガラクトサミン、およびこれらの誘導体からなる群より選択され、これらの−ＯＨ基またはアミノ基が、Ｏ−メチル基、Ｏ−アセチル基、アミノ基、カルボキシル基、低級アルキル基、低級アシル基、ホスホ基、およびスルホ基から選択される置換基による結合または置換によって修飾されている、請求項４２記載の組成物。
【請求項４４】
Ｒ１〜Ｒ４の１つが、少なくとも２つの同種または別種の糖からなるオリゴ糖である、請求項４１記載の組成物。
【請求項４５】
前記化合物が、マルトース−Ｍ３Ｎまたはガラクトース−Ｍ３Ｎである、請求項４２記載の組成物。
【請求項４６】
Ｒ１〜Ｒ４がβアミノ酸である、請求項４１記載の組成物。
【請求項４７】
５−（（２Ｓ，３Ｒ）−４−｛３，４−ビス［４−（ジメチルアミノ）ブタノイルオキシ］フェニル｝−２，３−ジメチルブチル）−２−［４−（ジメチルアミノ）ブタノイルオキシ］フェニル４−（ジメチルアミノ）ブタノエート、または５−（（２Ｓ，３Ｒ）−４−｛３，４−ビス［４−（ジメチルアミノ）プロパノイルオキシ］フェニル｝−２，３−ジメチルブチル）−２−［４−（ジメチルアミノ）プロパノイルオキシ］フェニル４−（ジメチルアミノ）プロパノエートを含む、請求項４１記載の組成物。
【請求項４８】
副次的化学療法剤を付加的に含む、請求項４１〜４７のいずれか一項記載の組成物。
【請求項４９】
前記副次的化学療法剤が、ドキソルビシン、ビンブラスチン、パクリタキセル、およびビンクリスチンからなる群より選択される、請求項４８記載の組成物。
【請求項５０】
前記ＮＤＧＡ誘導体と前記副次的化学療法剤のモル比が約２：１から約１００：１である、請求項４８記載の組成物。
【請求項５１】
以下の化学式：
【化７】
2008520548.tif 000007
を有するＮＤＧＡ誘導体、またはその生理学的に受容可能な塩、および副次的化学療法剤を含む組成物であって、
式中、
ｉ）Ｒ１〜Ｒ４の少なくとも１つが、アミノ基とカルボキシル基の間に存在する少なくとも２つの−ＣＨ２−基を有するアミノ酸の残基を含むか、または、アミノ基とカルボキシル基の間に少なくとも２つの−ＣＨ２−基を有する置換アミノ酸残基を含み、かつ、残余のＲ基が、独立して、ＨＯ−、ＣＨ３Ｏ−、およびＣＨ３（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−から選択されるか、または、
ｉｉ）Ｒ１〜Ｒ４の１つが糖残基を含み、残余のＲ基が、ＨＯ−、ＣＨ３Ｏ−、およびＣＨ３（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−から選択され、
該アミノ酸残基、置換アミノ酸残基、または糖残基が、任意で、１個の酸素原子および１〜１０個の炭素原子からなるリンカーによってフェニル環に結合している、組成物。
【請求項５２】
前記ＮＤＧＡ誘導体と前記副次的化学療法剤のモル比が約２：１から約１００：１である、請求項５１記載の組成物。
【請求項５３】
Ｍ４Ｎまたはマルトース−Ｍ３Ｎ、およびパクリタキセルをモル比約２０：１で含む組成物。
【請求項５４】
Ｍ４Ｎまたはマルトース−Ｍ３Ｎ、およびドキソルビシンをモル比約２．４：１で含む組成物。
【請求項５５】
ＮＤＧＡ誘導体またはその生理学的に受容可能な塩と、癌を治療するための副次的化学療法剤との最適な投与量の組み合わせを決定するインビトロ方法であって、該方法は、
（ａ）さまざまな投与量の該ＮＤＧＡ誘導体またはその生理学的に受容可能な塩、および該副次的化学療法剤の一連の組成物を、癌細胞の培養物に投与する工程、
（ｂ）該細胞の増殖速度を測定する工程、
（ｃ）アイソボログラム法または併用指数法を用いて、該ＮＤＧＡ誘導体、またはその生理学的に受容可能な塩と該副次的化学療法剤の両方に対する次善の濃度に匹敵する効能を達成するのに最適な併用投与量を決定する工程
を含み、
該ＮＤＧＡ誘導体は、以下の化学式：
【化８】
2008520548.tif 000008
を有し、
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、それぞれ独立して、ＨＯ−、ＣＨ３Ｏ−、ＣＨ３（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、アミノ酸残基、置換アミノ酸残基、および糖残基からなる群より選択され、該アミノ酸残基、置換アミノ酸残基、または糖残基が、任意で、１〜１０個の炭素原子および１個の酸素原子からなるリンカーによってフェニル環に結合している、
方法。
【請求項５６】
請求項５５記載の最適な投与量の組み合わせを含む組成物。
【請求項５７】
癌を治療するための請求項５６記載の組成物。