【手続補正書】
【提出日】平成20年9月12日(2008.9.12)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】  サンプルを分析する方法であって、該方法は、以下：
（Ａ）サンプル中の多糖に、実験的制限を適用し、シグネチャー成分を有する修飾された多糖を生成する工程、
（Ｂ）該多糖が該サンプル中に存在することの指標として、該サンプル中の該シグネチャー成分の存在を検出する工程、および
（Ｃ）該シグネチャー成分の存在または非存在を決定して、該サンプルを分析する工程、
を包含する、方法。
【請求項２】  前記シグネチャー成分が、既知の生物学的活性を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】  前記シグネチャー成分が、生物学的に不活性である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】  前記サンプルに適用される前記実験的制限が、キャピラリー電気泳動である、請求項１に記載の方法。
【請求項５】  前記サンプルに適用される前記実験的制限が、高圧液体クロマトグラフィーである、請求項１に記載の方法。
【請求項６】  前記サンプルに適用される前記実験的制限が、ゲル透過クロマトグラフィーである、請求項１に記載の方法。
【請求項７】  前記サンプルに適用される前記実験的制限が、核磁気共鳴である、請求項１に記載の方法。
【請求項８】  前記サンプルが、多糖のバッチであり、そして前記シグネチャー成分が、該バッチ中のシグネチャー成分の量を決定することによって、該バッチの純度をモニタリングするために使用される、請求項１に記載の方法。
【請求項９】  前記分析方法が、前記サンプル中の活性成分の存在をモニタリングするための方法であり、ここで、該サンプル中の前記シグネチャー成分の存在は、該サンプル中の活性成分を示す、請求項２に記載の方法。
【請求項１０】  前記分析方法が、前記サンプル中の活性成分の存在をモニタリングするための方法であり、ここで、該サンプル中の前記シグネチャー成分の存在は、特定の活性を欠くサンプルを示す、請求項３に記載の方法。
【請求項１１】  前期分析方法が、前記サンプル中のシグネチャー成分の量を決定することによって、該サンプル中の活性成分の量を決定するための方法である、請求項２に記載の方法。
【請求項１２】  前記方法が、少なくとも２つのサンプルに対して実行され、ここで、該少なくとも２つのサンプルの各々におけるシグネチャー成分の相対的な量が決定され、ここで、シグネチャー成分の最も高い相対的レベルが、最も活性なサンプルを示す、請求項２に記載の方法。
【請求項１３】  前記シグネチャー成分を使用して、生物学的に活性な分子を同定する工程をさらに包含する、請求項２に記載の方法。
【請求項１４】  前記シグネチャー成分が、ライブラリーをスクリーニングするために使用される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】  前記シグネチャー成分が、多糖の生物学的に活性な部分である、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】  前記多糖の生物学的に活性な部分が、ヘパリンのＡＴ−ＩＩＩ結合ドメインの四糖である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】  前記多糖の生物学的に活性な部分が、ヘパリンのＦＧＦ結合ドメインの四糖である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】  前記サンプルに適用される前記実験的制限が、外酵素による消化である、請求項１に記載の方法。
【請求項１９】  前記サンプルに適用される前記実験的制限が、内酵素による消化である、請求項１に記載の方法。
【請求項２０】  前記サンプルに適用される前記実験的制限が、化学的消化である、請求項１に記載の方法。
【請求項２１】  前記サンプルに適用される前記実験的制限が、化学的修飾である、請求項１に記載の方法。
【請求項２２】  前記サンプルに適用される前記実験的制限が、酵素による修飾である、請求項１に記載の方法。
【請求項２３】  請求項１に記載の方法であって、前記サンプル中の前記多糖が、該多糖と同一のサイズの多糖の参照データベースと比較され、ここで、該参照データベースの該多糖もまた、該サンプル中の該多糖と同じ実験的制限に供され、ここで、該比較が、該サンプルの多糖の組成分析を提供する、方法。
【請求項２４】  前記多糖が、グリコサミノグリカンである、請求項１に記載の方法。
【請求項２５】  前記多糖が、低分子量ヘパリンである、請求項１に記載の方法。
【請求項２６】  前記多糖が、ヘパリンである、請求項１に記載の方法。
【請求項２７】  前記多糖が、生物工学的に調製されるヘパリンである、請求項１に記載の方法。
【請求項２８】  前記多糖が、化学的に修飾されたヘパリンである、請求項１に記載の方法。
【請求項２９】  前記多糖が、合成ヘパリンである、請求項１に記載の方法。
【請求項３０】  前記多糖が、ヘパラン硫酸である、請求項１に記載の方法。
【請求項３１】  前記サンプルが、薬学的生成物である、請求項１に記載の方法。
【請求項３２】  前記サンプルが、生物学的サンプルである、請求項１に記載の方法。
【請求項３３】  前記サンプルが、血液サンプルである、請求項１に記載の方法。
【請求項３４】  前記シグネチャー成分が、ΔＵＨＮＡＣ，６ＳＧＨＮＳ，３Ｓ，６Ｓ、ΔＵＨＮＳ，６ＳＧＨＮＳ，３Ｓ，６Ｓ；ΔＵＨＮＡＣ，６ＳＧＨＮＳ，３Ｓ；またはΔＵＨＮＳ，６ＳＧＨＮＳ，３Ｓのいずれか１つに対応するピークのうちの１つである、請求項１に記載の方法。
【請求項３５】  多糖サンプルを分析するためのキットであって、該キットは、
（Ａ）多糖のシグネチャー成分を同定するためのコントロール組成物、ならびに
（Ｂ）実験的制限を多糖サンプルに適用して、該多糖に特徴的なシグネチャー成分を有する修飾された多糖を生成する工程、そして該修飾された多糖を、該コントロール組成物に対して比較して、該シグネチャー成分の存在または非存在の同定する工程、に関する指示書、
を備える、キット。
【請求項３６】  前記多糖が、グリコサミノグリカンである、請求項３５に記載のキット。
【請求項３７】  前記多糖が、低分子量ヘパリンである、請求項３５に記載のキット。
【請求項３８】  前記多糖が、ヘパリンである、請求項３５に記載のキット。
【請求項３９】  前記多糖が、ヘパラン硫酸である、請求項３５に記載のキット。
【請求項４０】  前記多糖が、生物工学的に調製されるヘパリンである、請求項３５に記載のキット。
【請求項４１】  前記多糖が、化学的に修飾されたヘパリンである、請求項３５に記載のキット。
【請求項４２】  前記多糖が、合成ヘパリンである、請求項３５に記載のキット。
【請求項４３】  実験的制限を前記多糖サンプルに適用するための組成物をさらに備える、請求項３５に記載のキット。
【請求項４４】  前記組成物が、外酵素である、請求項４３に記載のキット。
【請求項４５】  前記組成物が、内酵素である、請求項４３に記載のキット。
【請求項４６】  前記シグネチャー成分が、ヘパリンのＡＴ−ＩＩＩ結合ドメインの四糖である、請求項４３に記載のキット。
【請求項４７】  前記シグネチャー成分が、ヘパリンのＦＧＦ結合ドメインの四糖である、請求項４３に記載のキット。
【請求項４８】  前記シグネチャー成分が、ΔＵＨＮＡＣ，６ＳＧＨＮＳ，３Ｓ，６Ｓ、ΔＵＨＮＳ，６ＳＧＨＮＳ，３Ｓ，６Ｓ；ΔＵＨＮＡＣ，６ＳＧＨＮＳ，３Ｓ；またはΔＵＨＮＳ，６ＳＧＨＮＳ，３Ｓのいずれか１つに対応するピークのうちの１つである、請求項４３に記載のキット。
【請求項４９】  前記指示書が、前記サンプル中の前記多糖の前記シグネチャー成分を定量するための工程を含む、請求項３５に記載のキット。
【請求項５０】  多糖サンプルの品質を評価するための方法であって、該方法は、
該多糖サンプル内の成分を同定し、該成分の量の定量的な値を決定する工程であって、該成分の定量的な値が、該多糖サンプルの品質を示す、工程、
を包含する、方法。
【請求項５１】  前記方法が、前記多糖サンプル内の少なくとも２つの成分を同定する工程、および該少なくとも２つの成分の各々の量の定量的な値を決定して、該多糖サンプルの品質を評価する工程を包含する、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】  前記定量的な値が、前記サンプルがキャピラリー電気泳動によって処理される場合に、曲線下の面積として計算される、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】  前記定量的な値が、応答係数として計算される、請求項５１に記載の方法。
【請求項５４】  前記定量的な値が、前記サンプル中に存在する各画分の相対的な量の％として計算される、請求項５１に記載の方法。
【請求項５５】  請求項５１に記載の方法であって、前記サンプル中に存在する各画分の相対的な量の％を計算する前記工程が、以下の等式：
ＰＲＡ＝ＲＦ×ＡＵＣ％Ｒ
に従って決定され、ここで、
ＰＲＡ＝各画分の相対的な量の％
ＲＦ＝応答係数
ＡＵＣ％Ｒ＝ＡＵＣの相対的な％［（１００×ＡＵＣＣ）／ＡＵＣＴ）］
ＡＵＣＣ＝１つの成分についての曲線下の面積
ＡＵＣＴ＝全ての成分についての曲線下の面積の合計、
である、方法。
【請求項５６】  多糖の成分の定量的な値を示す、コンピューター読み取り可能な媒体中に実体的に具体化されるデータ構造を生成するための、コンピューターが実行する方法であって、該方法は、請求項５５に記載の計算を実行する作動を包含する、方法。
【請求項５７】  前記成分が、ΔＵＨＮＡＣ，６ＳＧＨＮＳ，３Ｓ，６Ｓ、ΔＵＨＮＳ，６ＳＧＨＮＳ，３Ｓ，６Ｓ；ΔＵＨＮＡＣ，６ＳＧＨＮＳ，３Ｓ；またはΔＵＨＮＳ，６ＳＧＨＮＳ，３Ｓのいずれか１つに対応するピークのうちの１つである、請求項５０に記載の方法。
【請求項５８】  グリコサミノグリカンの組成物を生成する方法であって、該方法は、
（Ａ）溶媒中で、グリコサミノグリカン含有サンプルの塩沈殿を実行して、第一の高分子量画分、および単離されたＬＭＷＨの第二の低分子量画分を生成しする工程、ならびに
（Ｂ）該単離されたＬＭＷＨの第二の画分を処理して、濃縮ＬＭＷＨ調製物を生成する工程、
を包含する、方法。
【請求項５９】  前記沈殿工程で使用される塩が、二価のカチオンと弱アニオンとの塩である、請求項５８に記載の方法。
【請求項６０】  前記塩が、バリウム、カルシウム、マグネシウム、ストロンチウム、銅、銀、金、ニッケル、カドミウム、亜鉛、水銀、ベリリウム、パラジウム、白金、鉄または錫を含む群の中からの元素より選択される、請求項５８に記載の方法。
【請求項６１】  前記二価のカチオンと弱アニオンとの塩が、二価の価を有する周期表の元素のカチオンの酢酸塩である、請求項５９に記載の方法。
【請求項６２】  前記二価のカチオンと弱アニオンとの塩が、酢酸バリウム、酢酸カルシウム、酢酸マグネシウム、酢酸ストロンチウム、酢酸銅、酢酸ニッケル、酢酸カドミウム、または塩化カルシウムを含む群の中から選択される、請求項５８に記載の方法。
【請求項６３】  前記二価のカチオンと弱アニオンとの塩が、酢酸バリウムである、請求項５８に記載の方法。
【請求項６４】  前記二価のカチオンと弱アニオンとの塩が、酢酸カルシウムである、請求項５８に記載の方法。
【請求項６５】  前記沈殿が、０℃〜７０℃の範囲の温度で実行される、請求項５８に記載の方法。
【請求項６６】  前記沈殿が、４℃の温度で実行される、請求項５８に記載の方法。
【請求項６７】  前記溶媒が、極性溶媒である、請求項５８に記載の方法。
【請求項６８】  前記極性溶媒が、Ｈ２Ｏ、エタノールと混合したＨ２Ｏ、アセトンと混合したＨ２Ｏ、またはＨ２Ｏ、エタノールおよびアセトンの組み合わせである、請求項６７に記載の方法。
【請求項６９】  前記極性溶媒が、Ｈ２Ｏ、エタノールおよびアセトンの混合物である、請求項６７に記載の方法。
【請求項７０】  前記第二の画分を処理して、前記濃縮ＬＭＷＨ調製物を得る工程が、酵素的消化である、請求項５８に記載の方法。
【請求項７１】  前記酵素的消化に使用される酵素が、ヘパリナーゼＩＩＩである、請求項７０に記載の方法。
【請求項７２】  前記第二の画分を処理して、前記濃縮ＬＭＷＨ調製物を得る工程が、化学的分解である、請求項５８に記載の方法。
【請求項７３】  前記化学的分解方法が、Ｈ２Ｏ２、またはＣＵ＋およびＨ２Ｏ２による酸化的脱重合；亜硝酸イソアミルまたは亜硝酸による脱アミノ的切断；アルカリ処理またはヘパリナーゼによる、ヘパリンのベンジルエステルによるβ脱離的切断、を包含する、請求項７２に記載の方法。
【請求項７４】  前記グリコアミノグリカンが、ヘパリン、ヘパリンアナログ、ＬＭＷＨ、生物工学的ヘパリン、化学的に修飾されたヘパリン、または合成ヘパリンからなる群より選択される、請求項５８に記載の方法。
【請求項７５】  前記第一の画分を処理して、前記濃縮ＬＭＷＨ調製物を得る工程が、精製ＬＭＷＨ調製物を生成するための精製工程である、請求項５８に記載の方法。
【請求項７６】  薬学的キャリア中に前記精製ＬＭＷＨ調製物を処方する工程をさらに包含する、請求項７５に記載の方法。
【請求項７７】  前記濃縮ＬＭＷＨ調製物が、インタクトなＡＴ結合ドメインを含有するＬＭＷＨ調製物である、請求項５８に記載の方法。
【請求項７８】  前記第二の画分を、処理工程の前にイオン交換クロマトグラフィーに供する工程をさらに包含する、請求項５８に記載の方法。
【請求項７９】  少なくとも１５０ＩＵ／ｍｇの抗Ｘａ活性を有するＬＭＷＨ調製物を含有する、組成物。
【請求項８０】  前記ＬＭＷＨ調製物が、１より大きい抗Ｘａ因子：抗ＩＩａ因子の活性比を有する、請求項７９に記載の組成物。
【請求項８１】  前記ＬＭＷＨ調製物が、３より大きい抗Ｘａ因子：抗ＩＩａ因子の活性比を有する、請求項７９に記載の組成物。
【請求項８２】  前記ＬＭＷＨ調製物が、４より大きい抗Ｘａ因子：抗ＩＩａ因子の活性比を有する、請求項７９に記載の組成物。
【請求項８３】  前記ＬＭＷＨ調製物が、５より大きい抗Ｘａ因子：抗ＩＩａ因子の活性比を有する、請求項７９に記載の組成物。
【請求項８４】  前記ＬＭＷＨ調製物が、単離されたＬＭＷＨ調製物である、請求項７９に記載の組成物。
【請求項８５】  前記ＬＭＷＨ調製物が、合成ＬＭＷＨ調製物である、請求項７９に記載の組成物。
【請求項８６】  前記ＬＭＷＨ調製物が、皮下送達のために処方される、請求項７９に記載の組成物。
【請求項８７】  前記ＬＭＷＨ調製物が、静脈内送達のために処方される、請求項７９に記載の組成物。
【請求項８８】  前記ＬＭＷＨ調製物が、エアロゾル送達のために処方される、請求項７９に記載の組成物。
【請求項８９】  前記ＬＭＷＨ調製物が、経口送達のために処方される、請求項７９に記載の組成物。
【請求項９０】  前記ＬＭＷＨ調製物が、少なくとも３．５％のΔＵＨＮＡＣ，６ＳＧＨＮＳ，３Ｓ，６Ｓ、ΔＵＨＮＳ，６ＳＧＨＮＳ，３Ｓ，６Ｓ；ΔＵＨＮＡＣ，６ＳＧＨＮＳ，３Ｓ；またはΔＵＨＮＳ，６ＳＧＨＮＳ，３Ｓを含む、請求項７９に記載の組成物。
【請求項９１】  前記ＬＭＷＨ調製物が、ΔＵＨＮＡＣ，６ＳＧＨＮＳ，３Ｓ，６Ｓ、ΔＵＨＮＳ，６ＳＧＨＮＳ，３Ｓ，６Ｓ；ΔＵＨＮＡＣ，６ＳＧＨＮＳ，３Ｓ；またはΔＵＨＮＳ，６ＳＧＨＮＳ，３Ｓに対応するピークのうちの１つの、少なくとも４．０％を含む、請求項７９に記載の組成物。
【請求項９２】  前記ＬＭＷＨ調製物が、ΔＵＨＮＡＣ，６ＳＧＨＮＳ，３Ｓ，６Ｓ、ΔＵＨＮＳ，６ＳＧＨＮＥ，３Ｓ，６Ｓ；ΔＵＨＮＡＣ，６ＳＧＨＮＥ，３Ｓ；またはΔＵＨＮＳ，６ＳＧＨＮＳ，３Ｓに対応するピークのうちの１つの、少なくとも５．０％を含む、請求項７９に記載の組成物。
【請求項９３】  ５より大きい抗Ｘａ因子：抗ＩＩａ因子の活性比を有するＬＭＷＨ調製物を含む、組成物。
【請求項９４】  ある状態を有する被験体を処置するための組成物であって、該組成物は、同一レベルのＡＴ結合配列を有するＬＭＷＨの組成物を含有し、該ＡＴ結合配列のレベルは、該被験体の処置されるべき状態に依存して選択される、組成物。
【請求項９５】  前記被験体が、静脈または動脈の血栓塞栓疾患を有するか、またはこれらを発症する危険性がある、請求項９４に記載の組成物。
【請求項９６】  前記ＬＭＷＨの組成物が、ΔＵＨＮＡＣ，６ＳＧＨＮＳ，３Ｓ，６Ｓ、ΔＵＨＮＳ，６ＳＧＨＮＳ，３Ｓ，６Ｓ；ΔＵＨＮＡＣ，６ＳＧＨＮＳ，３Ｓ；またはΔＵＨＮＳ，６ＳＧＨＮＳ，３Ｓに対応するピークのうちの１つの、少なくとも３．５％を含むＬＭＷＨ調製物である、請求項９５に記載の組成物。
【請求項９７】  前記ＬＭＷＨの組成物が、ΔＵＨＮＡＣ，６ＳＧＨＮＳ，３Ｓ，６Ｓ、ΔＵＨＮＳ，６ＳＧＨＮＳ，３Ｓ，６Ｓ；ΔＵＨＮＡＣ，６ＳＧＨＮＳ，３Ｓ；またはΔＵＨＮＳ，６ＳＧＨＮＳ，３Ｓに対応するピークのうちの１つの、少なくとも４．０％を含むＬＭＷＨ調製物である、請求項９５に記載の組成物。
【請求項９８】  前記ＬＭＷＨの組成物が、ΔＵＨＮＡＣ，６ＳＧＨＮＳ，３Ｓ，６Ｓ、ΔＵＨＮＳ，６ＳＧＨＮＳ，３Ｓ，６Ｓ；ΔＵＨＮＡＣ，６ＳＧＨＮＳ，３Ｓ；またはΔＵＨＮＳ，６ＳＧＨＮＳ，３Ｓに対応するピークのうちの１つの、少なくとも５．０％を含むＬＭＷＨ調製物である、請求項９５に記載の組成物。
【請求項９９】  前記ＬＭＷＨの組成物が、少なくとも１５０ＩＵ／ｍｇの抗Ｘａ活性を有するＬＭＷＨ調製物である、請求項９５に記載の組成物。
【請求項１００】  前記ＬＭＷＨの組成物が、５より大きい抗Ｘａ因子：抗ＩＩａ因子の活性比を有するＬＭＷＨ調製物である、請求項９５に記載の組成物。
【請求項１０１】  少なくとも１５％の二硫酸化二糖、７５％未満の三硫酸化二糖、３〜５％の一硫酸化二糖、および少なくとも２％の４〜７個の四糖を有するＬＭＷＨ調製物を含有する、組成物。