【手続補正書】
【提出日】平成20年3月19日(2008.3.19)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】  次の式Ｉ
【化２１】
2003535844.tif 000001
で示される化合物、この化合物の全ての立体異性体の形態およびその任意の割合の混合物、およびその生理学的に許容され得る塩。
上記式中、
ｍは、０、１、２、３または４であり；
ｎは、０、１、２または３であり；
Ａは、ハロゲンであり；
Ｘは、硫黄または酸素であり；
R1は、水素、水酸基、(C1-C12)−アルコキシカルボニル基、(C6-C14)−アリール−(C1-C4)−アルコキシカルボニル基および(C6-C14)−アリールオキシカルボニル基から選択され、ここで各アリール基は非置換であるか、または(C1-C12)−アルキル基、ハロゲンおよび(C1-C12)−アルコキシ基から選択される１個またはそれ以上の同一または異なる置換基で置換され；
R2は、水素、(C1-C12)−アルキル基、(C6-C14)−アリール基、(C6-C14)−アリール−(C1-C4)−アルキル基、R20−(C1-C12)−アルキル基、R20−(C6-C14)−アリール基およびR20−(C6-C14)−アリール−(C1-C4)−アルキル基から選択され、ここでR20は、ヒドロキシカルボニル基、アミノカルボニル基、(C1-C12)−アルコキシカルボニル基および(C6-C14)−アリール−(C1-C4)−アルコキシカルボニル基から選択され；
R3は、水素、シアノ基、水酸基および(C1-C12)−アルキル基から選択され；
R4は、(C1-C12)−アルキル基、(C6-C14)−アリール基、(C6-C14)−アリール−(C1-C4)−アルキル基、Het基およびHet−(C1-C4)−アルキル基から選択され、ここでアルキル基、アリール基およびHet基は、非置換であるか、または１つ以上の同一または異なる置換基R10によって置換され；
R5は、水素、(C1-C12)−アルキル基、(C6-C14)−アリール基、(C6-C14)−アリール−(C1-C4)−アルキル基、Het基、Het−(C1-C4)−アルキル基、(C6-C14)−アリール−(C1-C4)−アルキル-アミノカルボニル基およびHet−(C1-C4)−アルキル-アミノカルボニル基から選択され、ここでアルキル基、アリール基およびHet基は非置換であるか、または１つ以上の同一または異なる置換基R10で置換されているか；または
R4およびR5はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、飽和または不飽和の３員乃至８員環を形成し、ここで炭素環または複素環は窒素、酸素および硫黄から選択される１、２または３個の同一または異なる複素環原子を含み、そして５乃至１０個の環原子を含む１または２個の飽和または不飽和の炭素環系または複素環系に縮合することができ、その環原子は窒素、酸素および硫黄から選択される１、２または３個の同一または異なる複素環原子であることができ、ここで得られたR4(R5)C基は、非置換であるか、または１個またはそれ以上の同一もしくは異なる置換基R10によって置換され；
R6は、水素、水酸基、(C1-C8)−アルコキシ基および(C6-C14)−アリール−(C1-C4)−アルコキシ基から選択され；
R10は、 (C1-C12)−アルキル基、(C6-C14)−アリール−(C1-C4)−アルキル基、(C1-C8)−アルコキシ基、(C1-C4)−アルコキシ−(C2-C4)−アルコキシ基、(C6-C14)−アリール−(C1-C4)−アルコキシ基、(C6-C14)−アリールオキシ基、Het-オキシ基、Het−(C1-C4)−アルコキシ基、(C6-C14)−アリール基、Het基、Het−(C1-C4)−アルキル基、トリフルオロメトキシ基、トリフルオロメチル基、ハロゲン、オキソ基、ヒドロキシ基、アミノ基、(C1-C12)−アルキルカルボニルアミノ基、アミノカルボニルアミノ基、(C6-C14)−アリールカルボニルアミノ基、Het-カルボニルアミノ基、(C6-C14)−アリール−(C1-C4)−アルキルカルボニルアミノ基、Het−(C1-C4)−アルキルカルボニルアミノ基、(C1-C8)−アルキルカルボニル基、(C6-C14)−アリールカルボニル基、(C1-C8)−アルキルアミノカルボニル基、(C6-C14)−アリールアミノカルボニル基、(C6-C14)−アリール−(C1-C4)−アルキルアミノカルボニル基、Het-アミノカルボニル基、Het−(C1-C4)−アルキルアミノカルボニル基、アミノカルボニル基、(C1-C8)−アルコキシカルボニル基、ヒドロキシカルボニル基、シアノ基、ニトロ基、アミジノ基、アセトイミノ基、トリ−((C1-C4)−アルキル)アンモニオ基、(C1-C8)−アルキルアミノ基、ジ−((C1-C8)−アルキル)アミノ基、ヒドロキシカルボニルメトキシ基、(C1-C8)−アルキルスルホニル基、(C6-C14)−アリールスルホニル基、(C1-C8)−アルキルアミノスルホニル基、(C6-C14)−アリールアミノスルホニル基、(C6-C14)−アリール−(C1-C4)−アルキルアミノスルホニル基、Het-アミノスルホニル基、Het−(C1-C4)−アルキルアミノスルホニル基、(C1-C8)−アルキルスルホニルアミノ基、(C6-C14)−アリールスルホニルアミノ基、(C6-C14)−アリール−(C1-C4)−アルキルスルホニルアミノ基、Het-スルホニルアミノ基およびHet−(C1-C4)−アルキルスルホニルアミノ基から選択され、ここでR10を示す(C1-C12)−アルキルカルボニルアミノ基は、非置換であるか、またはそのアルキル基においてアミノ基、水酸基および(C1-C4)−アルコキシ基から選択される１つの置換基によって置換され、そしてここでR10を示す (C1-C12)−アルキル基および(C1-C8)−アルコキシ基は、非置換であるか、または(C1-C8)−アルコキシカルボニル基、ヒドロキシカルボニル基およびアミノカルボニル基から選択される１個またはそれ以上の同一もしくは異なる置換基によって置換され、
ここでR10基の各アリール基および各Het基は非置換であるか、またはハロゲン、ニトロ基、オキソ基、水酸基、(C1-C8)−アルキル基、(C1-C8)−アルコキシ基、(C1-C4)−アルコキシ−(C2-C4)−アルコキシ基、(C6-C14)−アリールオキシ基、(C6-C14)−アリール−(C1-C4)−アルコキシ基、Het-オキシ基、Het−(C1-C4)−アルコキシ基、(C6-C14)−アリール基、(C6-C14)−アリール−(C1-C4)−アルキル基、Het基、Het−(C1-C4)−アルキル基、トリフルオロメチル基、シアノ基、トリフルオロメトキシ基、(C1-C8)−アルキルスルホ
ニル基、(C1-C8)−アルコキシカルボニル基、ヒドロキシカルボニル基、アミノカルボニル基、アミノ基、(C1-C8)アルキルアミノ基、ジ−((C1-C8)−アルキル)アミノ基、(C1-C8)−アルキルカルボニルアミノ基、(C6-C14)−アリール−(C1-C4)−アルキルカルボニルアミノ基、(C6-C14)−アリールカルボニルアミノ基、Het-カルボニルアミノ基、Het−(C1-C4)−アルキルカルボニルアミノ基および(C1-C8)−アルキルカルボニル基から選択される、１個またはそれ以上の同一もしくは異なる置換基で置換され、ここで基R10におけるアリール基またはHet基の置換基を示す(C1-C8)−アルキル基および(C1-C8)−アルコキシ基は、非置換であるか、または(C1-C8)−アルコキシカルボニル基、ヒドロキシカルボニル基およびアミノカルボニル基から選択される１個またはそれ以上の同一もしくは異なる置換基によって置換され、
但し、置換基R10がアルキル基に結合している場合には、置換基R10は(C1-C8)−アルコキシカルボニル基、ヒドロキシカルボニル基、アミノカルボニル基、(C1-C8)−アルキルアミノカルボニル基または(C1-C8)−アルキルアミノスルホニル基であることはできず、そして、置換基R10がアルキル基に結合している場合には、置換基R10は(C1-C8)−アルコキシカルボニル基、ヒドロキシカルボニル基およびアミノカルボニル基から選択される１個またはそれ以上の同一もしくは異なる置換基で置換された(C1-C8)−アルキルであることはできず；
Het基とは、窒素、酸素および硫黄から選択される、１、２または３個の同一または異なるヘテロ環原子を含む飽和または不飽和の単環式または二環式の３乃至１０員の複素環系の基である。
【請求項２】  Ｘが酸素である請求項１に記載の式Ｉの化合物、この化合物の全ての立体異性体の形態およびその任意の割合の混合物、およびその生理学的に許容され得る塩。
【請求項３】  R1が水素、水酸基または(C1-C4)−アルコキシカルボニル基である請求項１または２に記載の式Ｉの化合物、この化合物の全ての立体異性体の形態およびその任意の割合の混合物、およびその生理学的に許容され得る塩。
【請求項４】  R2が水素である請求項１乃至３のいずれかに記載の式Ｉの化合物、この化合物の全ての立体異性体の形態およびその任意の割合の混合物、およびその生理学的に許容され得る塩。
【請求項５】  R6が水素または水酸基である請求項１乃至４のいずれかに記載の式Ｉに示される化合物、この化合物の全ての立体異性体の形態およびその任意の割合の混合物、またはその生理学的に許容され得る塩。
【請求項６】  ｎが０であり、R3は水素であり、R5はメチル基、エチル基またはフェニル基であり、ここでフェニル基は非置換であるか、または１つまたはそれ以上の同一または異なった置換基R10により置換されている請求項１乃至５のいずれかに記載の式Ｉに示される化合物、この化合物の全ての立体異性体の形態およびその任意の割合の混合物、およびその生理学的に許容され得る塩。
【請求項７】  式Ｉの化合物が、式Ｉａ
【化２２】
2003535844.tif 000002
［式中、Raは、(S)-1-(1-ナフチル)エチル、1-[4-(2,4-ジクロロフェノキシ)フェニル]エチル、(S)-1-フェニルエチル、(R)-1-フェニルエチル、(S)-1-(4-メチルフェニル)エチル、(S)-1-(4-ブロモフェニル)エチル、(S)-1-(4-ニトロフェニル)エチル、(S)-1-(2-ナフチル)エチル、1-(1,4-ベンゾジオキサン-5-イル)エチル、(S)-1-(3-ブロモフェニル)エチル、(S)-1-(4-クロロフェニル)エチル、(S)-1-(3-メトキシフェニル)エチル、1-(4-メチルスルホニルフェニル)エチル、1-[4-(4-メトキシフェノキシ)フェニル]エチル、1-[4-(4-ニトロフェノキシ)フェニル]エチル、1-(4-フェノキシフェニル)エチル、1-(3,4-ジクロロフェニル)プロピル、1-(2,4-ビス-トリフルオロメチルフェニル)エチル、1-(3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-6-イル)エチル、1-[4-(3-クロロベンジルオキシ)フェニル]エチル、1-[4-(3-メトキシベンジルオキシ)フェニル]エチル、1-(4-ベンジルオキシ-3-メトキシカルボニル-フェニル)エチル、1-(4-アセチルアミノ-3-ブロモフェニル)エチル、1-(4-ウレイドフェニル)エチル、および、1-[4-(モルホリン-4-イル)フェニル]エチル、から選択される基である］
で示される化合物、または、式Ｉｂ
【化２３】
2003535844.tif 000003
［式中、Rbは、4-(ピペリジン-4-カルボニルアミノ)、4-(3-メチルベンゾイルアミノ)、4-(ピリジン-3-カルボニルアミノ)、4-(3-フェノキシベンゾイルアミノ)、4-(3-メトキシカルボニルベンゾイルアミノ)、4-(4-アミノブチリルアミノ)、3-(フェニルメタンスルホニルアミノ)、3-(2-アセチルアミノ-4-メチル-[1,3]チアゾール-5-スルホニルアミノ)、3-(プロパン-2-スルホニルアミノ)、4-(3-メトキシカルボニルフェニルカルバモイル)、および、4-(3-フェノキシフェニルカルバモイル)、から選択される基である］
で示される化合物である、請求項１乃至６のいずれかに記載の化合物、この化合物の全ての立体異性体の形態およびその任意の割合の混合物、およびその生理学的に許容され得る塩。
【請求項８】  式IIのG1基と式IIIのG2基との間の（チオ）尿素橋、および式IIIのCOZ基と式IVのNH2基との間のアミド結合の形成による式II、IIIおよびIV
【化２４】
2003535844.tif 000004
［式中、G2は、イソ(チオ)シアナート基、(C1−C6)−アルコキシカルボニルアミノ基、トリクロロメチルカルボニルアミノ基およびアゾリル−Ｎ−(チオ)カルボニルアミノ基から選択され、ここでこれらの基は基R6を含みそしてG1がNH2基であるか、またはG1がイソ(チオ)シアナート基、(C1−C6)−アルコキシカルボニルアミノ基、トリクロロメチルカルボニルアミノ基およびアゾリル−Ｎ−(チオ)カルボニルアミノ基から選択されそしてG2がNHR6基であり、式IIIの化合物におけるＺは、水酸基または求核置換可能な脱離基であり、 式IIに示される化合物におけるR0は、R1NH-C(=NH)−基またはそれの保護された形態もしくはその前駆体の基であり、そしてｍ、ｎ、Ａ、R1、R2、R3、R4、R5およびR6は、請求項１乃至６のいずれかに定義されたものであるが、その官能基はまた保護された形態またはその前駆体の形態で存在することができる］
に示される化合物の連結を含む、請求項１乃至７のいずれかに記載の式Ｉに示される化合
物の製造方法。
【請求項９】  請求項１乃至７のいずれかに記載の式Ｉに示される少なくとも１つの化合物および／またはその生理学的に許容され得る塩、および製薬上許容され得る担体からなる製剤。
【請求項１０】  請求項１乃至７のいずれかに記載の式Ｉに示される化合物および／またはその生理学的に許容され得る塩を含む第VIIａ因子の阻害剤。
【請求項１１】  請求項１乃至７のいずれかに記載の式Ｉに示される化合物および／またはその生理学的に許容され得る塩を含む、血液凝固または炎症反応を抑制または減少させるための、或いは心血管系疾患、血栓塞栓性疾患または再狭窄の治療に用いるための医薬。