(57)【要約】【課題】ヒト血清中における安定性が顕著であり、医薬としての高い可能性が期待される化合物を提供する。【解決手段】１１β-ＨＳＤ１の阻害もしくは、１１β-ＨＳＤ１の活性の調節が必要な患者に投与される為の医薬組成物の有効成分となる、式（Ｉ）に示す３,５−ジアミノ−１,２,４−トリアゾール誘導体、それらの医薬用許容される塩、またはその溶媒和物。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2007007688.tif 000052
（式中、Ｗ１が単結合であり、
Ｒ１は、
Ｒ１ｂ）置換基群Ａ’から任意に選ばれる基で１〜４個置換されていても
よいＣ１〜６直鎖もしくは分枝鎖の脂肪族炭化水素基、
及び
Ｒ１ｃ）Ｑ１、
からなる群から選ばれる基であり、
Ｑ１は、
Ｑ１１）アリール基、
Ｑ１２）脂環式炭化水素基、
及び
Ｑ１３）６員環のヘテロアリール基、
からなる群から選ばれる環状の基であり、
Ｑ１は更に置換基群Ｂ’から任意に選ばれる基で１〜４個置換されていてもよく、
Ｒ２は、
Ｒ２ｂ）置換基群Ｃ’から任意に選ばれる基で置換されていてもよい、Ｃ１〜３直鎖もしくは分枝鎖の脂肪族炭化水素基、及び３〜６員脂環式炭化水素基、
からなる群から選ばれる基であり、
或いはＲ１Ｗ１（Ｒ２）Ｎ−として更に窒素原子・酸素原子・硫黄原子から任意に選ばれるヘテロ原子１〜４個を含んでいてもよい３〜１０員脂環式複素炭化水素基を表し、
当該脂環式複素炭化水素基は置換基群Ｂ’から任意に選ばれる基で１〜３個置換されていてもよく、
Ｒ３は置換基群Ｄ’から任意に選ばれる基で１〜２個置換されていてもよい、Ｃ１〜３直鎖もしくは分枝鎖の脂肪族炭化水素基であり、
Ｗ２は単結合であり、
Ｒ５は、
Ｒ５ｂ）置換基群Ｇ’から任意に選ばれる基で１〜４個置換されていてもよいＣ１〜６直鎖もしくは分枝鎖の脂肪族炭化水素基、
及び、
Ｒ５ｃ）Ｑ５、
からなる群から選ばれる基であり、
Ｑ５は、
Ｑ５１）アリール基、
Ｑ５２）脂環式炭化水素基、
Ｑ５３）６員環のヘテロアリール基、
及び
Ｑ５４）脂環式複素炭化水素基、
からなる群から選ばれる環状の基であり、
Ｑ５は更に置換基群Ｈから任意に選ばれる基で１〜４個置換されていてもよく、
Ｒ４は、
Ｒ４ｂ）置換基群Ｆ’で置換されていてもよい、Ｃ１〜３直鎖もしくは分枝鎖の脂肪族炭化水素基であり、
或いはＲ５Ｗ２（Ｒ４）Ｎ−として更に窒素原子・酸素原子・硫黄原子から任意に選ばれるヘテロ原子１〜４個を含んでいてもよい３〜１０員脂環式複素炭化水素基を表し、当該脂環式複素炭化水素基は置換基群Ｈから任意に選ばれる基で１〜３個置換されていてもよく、
置換基群Ａ’、Ｃ’、Ｄ’、Ｆ’およびＧ’は、
ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１〜６アルコキシ基、カルボキシル基、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル基、Ｃ１〜６アルキルカルボニル基、アミノ基、及びアミノカルボニル基（カルバモイル基）からなる群であり、
ここで、当該アミノ基並びにアミノカルボニル基は、何れも当該窒素原子において、
Ｃ１〜６アルキル基又はＣ１〜６アルキルカルボニル基から任意に選ばれる基でモノもしくはジ−置換されていても良く、
置換基群Ｂ’は、
１）ハロゲン原子、水酸基、Ｃ２〜６アルケニル基、カルボキシル基、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル基、シアノ基、ニトロ基、オキソ基、Ｃ１〜６アルキルカルボニル基、Ｃ１〜６アルキルスルホニル基、Ｃ１〜６アルキルスルフェニル基、及びＣ１〜６アルキルスルフィニル基、
３）Ｃ１〜６アルキル基、
並びに、
４）Ｃ１〜６アルコキシ基、
からなる群であり、
ここで、３）の当該Ｃ１〜６アルキル基は、
水酸基、ハロゲン原子、Ｃ１〜６アルコキシ基、Ｃ１〜６アルキルカルボニル基、Ｃ１〜６アルキルアミノ基、カルボキシル基、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル基、Ｃ１〜６アルキルスルホニル基、トリハロゲノメチルスルホニル基、Ｃ１〜６アルキルスルフェニル基、及びＣ１〜６アルキルスルフィニル基からなる群から任意に選ばれる基で１〜５個置換されていてもよく、
４）の当該Ｃ１〜６アルコキシ基は、
水酸基、ハロゲン原子、Ｃ１〜６アルコキシ基、Ｃ１〜６アルキルカルボニル基、Ｃ１〜６アルキルアミノ基、カルボキシル基、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル基、Ｃ１〜６アルキルスルホニル基、トリハロゲノメチルスルホニル基、Ｃ１〜６アルキルスルフェニル基、及びＣ１〜６アルキルスルフィニル基からなる群から任意に選ばれる基で１〜５個置換されていてもよく、 
置換基群Ｈは、
１）ハロゲン原子、水酸基、Ｃ２〜６アルケニル基、カルボキシル基、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル基、シアノ基、ニトロ基、オキソ基、Ｃ１〜６アルキルカルボニル基、Ｃ１〜６アルキルスルホニル基、Ｃ１〜６アルキルスルフェニル基、及びＣ１〜６アルキルスルフィニル基、
並びに、
２）アミノ基、アミノカルボニル基（カルバモイル基）、ウレイド基、及びアミノスルホニル基、
以上の基の当該窒素原子上の水素原子は、以下に列挙する置換基群から任意に選ばれる基で１〜２個置換されていても良く、
或いは当該窒素原子を含んで脂環式複素炭化水素基を形成し、
当該置換基群は、
a)Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ１〜６アルコキシ基、水酸基、及びＣ１〜６アルキル基で１−２個置換されていてもよいアミノスルホニル基、
b)Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル基、ヒドロキシＣ１〜６アルキル基、アミノＣ１〜６アルキル基、アミノＣ１〜６アルキルカルボニル基、及びアミノカルボニルＣ１〜６アルキル基、
c)Ｃ１〜６アルキルカルボニル基、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル基、及びＣ１〜６アルキルスルホニル基、
d)アリール基、アリールカルボニル基、及びアリールスルホニル基、
並びに、
e)ヘテロアリール基、ヘテロアリールカルボニル基、及びヘテロアリールスルホニル基、
からなり、
b)におけるアミノＣ１〜６アルキル基、アミノＣ１〜６アルキルカルボニル基、及びアミノカルボニルＣ１〜６アルキル基の、窒素原子上の水素原子は、
b-1)Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ１〜６アルキルカルボニル基、及びアミノカルボニル基から任意に選ばれる基で１〜２個置換されていてもよく、
b-1)におけるアミノカルボニル基の窒素原子上の水素原子は更に、
b-2)Ｃ１〜６アルキル基で１〜２個置換されていてもよく、若しくは当該窒素原子を含んで脂環式複素炭化水素基を形成し、
c)におけるＣ１〜６アルキル鎖は、
c-1)ヒドロキシル基、Ｃ１〜６アルコキシ基、アミノ基、アミノカルボニル基、及び脂環式炭化水素基、
からなる群から任意に選ばれる基で１〜２個置換されていてもよく、
c-1)におけるアミノ基及びアミノカルボニル基の窒素原子上の水素原子は更に、
c-2)Ｃ１〜６アルキル基で１〜２個置換されていても良く、若しくは当該窒素原子を含んで脂環式複素炭化水素基を形成し、
c-2)における当該脂環式複素炭化水素基は更に水酸基、もしくはＣ１〜６アルコキシ基で１−２個置換されていてもよく、
並びに、
３）Ｃ１〜６アルキル基、
４）Ｃ１〜６アルコキシ基、
５）アリール基、アリールカルボニル基、アリールＣ１〜６アルキルカルボニル基、アリールオキシ基、及びアリールオキシカルボニル基、
６）脂環式炭化水素基、及び脂環式複素炭化水素基、
並びに、
７）ヘテロアリール基、ヘテロアリールカルボニル基、ヘテロアリールＣ１〜６アルキルカルボニル基、ヘテロアリールオキシ基、及びヘテロアリールオキシカルボニル基、
からなる群であり、
ここで、３）の当該Ｃ１〜６アルキル基は、
水酸基、ハロゲン原子、Ｃ１〜６アルコキシ基、Ｃ１〜６アルキルカルボニル基、Ｃ１〜６アルキルアミノ基、カルボキシル基、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル基、Ｃ１〜６アルキルスルホニル基、トリハロゲノメチルスルホニル基、Ｃ１〜６アルキルスルフェニル基、及びＣ１〜６アルキルスルフィニル基からなる群から任意に選ばれる基で１〜５個置換されていてもよく、
４）の当該Ｃ１〜６アルコキシ基は、
水酸基、ハロゲン原子、Ｃ１〜６アルコキシ基、Ｃ１〜６アルキルカルボニル基、Ｃ１〜６アルキルアミノ基、カルボキシル基、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル基、Ｃ１〜６アルキルスルホニル基、トリハロゲノメチルスルホニル基、Ｃ１〜６アルキルスルフェニル基、及びＣ１〜６アルキルスルフィニル基から任意に選ばれる基で１〜５個置換されていてもよく、
以上の置換基群Ｂ’、Ｈにおいて環状の基がある場合には、当該環状の基は更に、
a）水酸基、
b）アミノ基、アミノカルボニル基（カルバモイル基）、及びアミノスルホニル基、
c）Ｃ１〜６アルキル基、及びＣ１〜６アルコキシ基、
d）シアノ基、ニトロ基、オキソ基、及びカルボキシル基、
e）Ｃ１〜６アルキルカルボニル基、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル基、Ｃ１〜６アルキルスルホニル基、Ｃ１〜６アルキルカルボニルアミノ基、及びＣ１〜６アルキルスルホニルアミノ基、
f）アリール基、及びハロゲノアリール基、
並びに、
g）ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、及びトリフルオロメトキシ基、
からなる群から選ばれる基で、１〜３個置換されていても良く、
ここで、
b）の当該アミノ基、アミノカルボニル基もしくはアミノスルホニル基は、
b-1）何れも当該窒素原子上の水素原子は更に以下の置換基群から任意に選ばれる基で１〜２個個置換されていても良く、
当該置換基群は、
Ｃ１〜６アルキル基、アリール基、Ｃ１〜６アルキルカルボニル基、及びＣ１〜６アルキルスルホニル基、
からなり、
b-2）或いは当該窒素原子を含んで脂環式複素炭化水素基を形成し、
c）Ｃ１〜６アルキル基及びＣ１〜６アルコキシ基からなる群から選ばれる基は、何れも更に以下の置換基群から任意に選ばれる基で１−５個置換されていても良く、
当該置換基群は、
水酸基、ハロゲン原子、Ｃ１〜６アルコキシ基、Ｃ１〜６アルキルカルボニル基、Ｃ１〜６アルキルアミノ基、カルボキシル基、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル基、及びＣ１〜６アルキルチオ基、
からなる群からなる。）
で表される化合物、その医薬学的に許容される塩もしくはそれらの溶媒和物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医学分野に使用される、具体的には１１-β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ・タイプ１酵素（以下１１β-ＨＳＤ１と記す）活性を制御することによる疾病の治療に用いられる医薬組成物の有効成分として有用な置換された３,５−ジアミノ−１,２,４−トリアゾール誘導体、および当該誘導体の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
１１β-ＨＳＤ１の重要な役割、つまり局部的なグルココルチコイドの効果を調節することによる肝グルコース生産を調節する役割は、今日既に立証されている（非特許文献１参照）。また１１β-ＨＳＤ１遺伝子をノックアウトしたマウスの体内において、グルコースの血中濃度及び肝グルコース生産量が低下していた。このモデルにより得られたデータからも、１１β-ＨＳＤ１を抑制しても、ホスホエノールピルビン酸（ＰＥＰＣＫ）およびグルコース−６−フォスファターゼ（Ｇ６Ｐａｓｅ）の基礎レベルがグルココルチコイドとは独立に調節されるので、予想通りそれが低血糖の原因にはならないことが確認された（非特許文献２参照）。【０００３】
肥満はシンドロームＸ並びに大部分のタイプ２糖尿病における重要因子であり、網脂が中心的な役割を果していると推測される。腹部の肥満は、糖過敏症、高インスリン症、高グリセリド血症、その他のいわゆるシンドロームＸ（例えば血圧の上昇、ＨＤＬ濃度の低下、及びＶＬＤＬ濃度の上昇）因子と密接な関係にある（非特許文献３参照）。前脂肪細胞（ストローマ細胞）中の酵素を抑制すると、脂肪細胞中への分化速度が低下することが明らかになった。その結果、大網脂肪組織の膨張度が低下（恐らくは減少）する、即ち中心肥満度が低下することが予想される（非特許文献４参照）。【０００４】
成熟脂肪細胞中の１１β-ＨＳＤ１を抑制することにより、プラスミノーゲンアクチベーターインヒビター１（ＰＡＩ-１）−別個の心臓血管危険因子−の分泌を希薄化することが予想される（非特許文献５参照）。さらに、グルココルチコイドの「活性」と心臓血管危険因子の間には明確な相関関係が存在し、この事実はグルココルチコイドの効果を低下させることが心血管イベントに対して有益であることを示唆している（非特許文献６〜７参照）。【０００５】
副腎を摘出すると、食物摂取量及び視床下部神経ペプチドＹ発現量の両方が断食により増加する効果が抑えられる。この事実は、グルココルチコイドが食物摂取量を増加させる役割を支持するものであり、脳の中で１１β-ＨＳＤ１を抑制すると飽満度が増し、従って食物摂取量が減少することを示唆するものである（非特許文献８参照）。【０００６】
単離したネズミの膵臓β細胞の中で１１β-ＨＳＤ１を抑制すると、グルコース刺激によるインスリン分泌が改善される（非特許文献９参照）。グルココルチコイドが生体内において膵臓のインスリン放出量を低下させることは、従来から知られている（非特許文献１０参照）。従って、１１β-ＨＳＤ１の抑制効果により、糖尿病の治療において、肝臓及び脂肪に対する効果の他にも好影響が現れることが予想される。【０００７】
その他にも１１β-ＨＳＤ１活性を阻害することにより、認識及び痴呆に好影響を与える可能性、免疫調節機能を利用し得る可能性、眼内圧調節の可能性、骨粗鬆症への適用などが指摘されている（特許文献１）。また異常脂質血症、高血圧、心臓血管疾患、動脈硬化、アテローム性動脈硬化、筋障害、筋萎縮症、神経変性疾患への１１β-ＨＳＤ１阻害性薬物による適用可能性も示唆されている（特許文献２）。
１１β-ＨＳＤ１阻害活性を有するトリアゾール化合物については他にも特許文献３〜特許文献９にて開示がある。しかしながら、本出願の化学構造を有する化合物が開示されている例は無い。【０００８】
【特許文献１】国際公開第２００１／０９００９０号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２００４／０８９３６７号パンフレット
【特許文献３】国際公開第２００３／０６５９８３号パンフレット
【特許文献４】国際公開第２００３／１０４２０７号パンフレット
【特許文献５】国際公開第２００３／１０４２０８号パンフレット
【特許文献６】国際公開第２００４／１０６２９４号パンフレット
【特許文献７】国際公開第２００４／０５８７３０号パンフレット
【特許文献８】米国特許第６８４９６３６号明細書
【特許文献９】国際公開第２００５／０４４１９２号パンフレット
【非特許文献１】Jamiesonら，J. Endocrinol.，2000，165：p.685-692
【非特許文献２】Kotelevtsev, Y.ら，Proc. Natl. Acad. Sci.，USA，1997，94： 14924-14929
【非特許文献３】Montague & O'Rahilly, Diabetes, 2000，49：883-888
【非特許文献４】Bujalska, I.J., S. KumarおよびP.M. Stewart，Lancet，1997，349：1210-1213
【非特許文献５】Halleux, C.M.ら，J. Clin. Endocrinol. Metab.，1999，84：4097-4105
【非特許文献６】Walker, B.R.ら，Hypertension，1998，31：891-895
【非特許文献７】Fraser, R.ら，Hypertension，1999，33：1364-1368
【非特許文献８】Woods, S.C.ら，Science, 1998，280：1378-1383
【非特許文献９】Davani, B.ら，J. Biol. Chem.，2000年11月10日号; 275（45）：34841-4
【非特許文献１０】Billaudel, B. およびB.C.J. Sutter，Horm. Metab. Res.，1979，11：555-560
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
II型糖尿病、肥満症、緑内障、骨粗鬆症、認識障害、免疫障害、鬱病、異常脂質血症、高血圧、心臓血管疾患、動脈硬化、アテローム性動脈硬化、筋障害、筋萎縮症、神経変性疾患、及びシンドロームＸに関しては、従来から非常に多岐の化合物が探索されてきたが、いまもって十分な発症メカニズムが解明されておらず、これら疾病の予防あるいは治療に役立つ新しい化合物が切望されている。その状況下、最近ではヒトの１１β-ＨＳＤ１の活性を抑制する化合物を用いる上記疾患の治療法が注目されている。しかし活性、物性、体内動態など医薬としての諸問題をクリアしている化合物は見出されているとは言い難く、未だ開発途上である。
特に体内動態は活性発現、毒性発現、バイオアベイラビリティなど薬物の有効性に大きな影響を与える。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
式（Ｉ）で示される３,５−ジアミノ−１,２,４−トリアゾール誘導体またはそれらの塩またはそれらの溶媒和物。または当該誘導体それらの医薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有する医薬組成物の提供。
【発明の効果】
【００１１】
本発明者らは式（Ｉ）に示す化合物、３,５−ジアミノ−１,２,４−トリアゾール誘導体に着目して鋭意研究をし、該化合物群が優れた１１β-ＨＳＤ１抑制作用を有していることを見出した。またヒト血清中もしくはヒト肝ミクロソームにおいて代謝安定性を有するものが好ましく、医薬としての高い可能性が期待される。本願に開示する化合物は、その構造上の特徴により生物学的特徴（ＨＳＤ１阻害活性、選択性、標的臓器特異性、中枢毒性、バイオアベイラビリティ、代謝安定性など）および物性（水溶性など）を改善するものである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
［本発明の態様］
本発明は以下の態様に示される新規化合物、或は、医薬用組成物もしくはこれらの医薬用途、並びに当該化合物の新規製造方法である。
本発明を以下の態様により詳細に説明する。
＜態様１＞【００１３】
式（Ｉ）
【化１】
2007007688.tif 000002
（式中、
Ｗ１は単結合であるか、Ｒ１−Ｗ１−としてＲ１−ＣＯ−、Ｒ１−ＮＲ６ＣＯ−、Ｒ１−ＳＯ２−、Ｒ１−ＣＲ７Ｒ８−、及びＲ１−Ｏ−ＣＯ−からなる群から選ばれる結合であり、
Ｒ１は、
Ｒ１ａ）水素原子、
Ｒ１ｂ）置換基群Ａから任意に選ばれる基で１〜４個置換されていてもよいＣ１〜６直鎖もしくは分枝鎖の脂肪族炭化水素基、
Ｒ１ｃ）Ｑ１、
及び
Ｒ１ｄ）Ｑ１−Ｘ１−で置換された直鎖もしくは分枝鎖のＣ１〜６脂肪族炭化水素基、
からなる群から選ばれる基であり、【００１４】
Ｘ１は、単結合であるか、酸素原子、硫黄原子、ＮＲ９、ＣＯ、ＣＯＮＲ９、ＮＲ９ＣＯ、ＳＯ２、ＮＲ９ＳＯｚ１、及びＳＯｚ１ＮＲ９、からなる群から選ばれる結合であり、
ｚ１は整数１または２であり、【００１５】
Ｒ６およびＲ９はそれぞれ独立して、水素原子もしくはＣ１〜３アルキル基であり、
Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立して、
水素原子、水酸基・Ｃ１〜３アルコキシ基・Ｃ１〜３アルキル基でモノ−もしくはジ−置換されていても良いアミノ基で置換されていても良い直鎖もしくは分枝鎖のＣ１〜６アルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、カルボキシル基、シアノ基、Ｃ１〜３アルキル基でモノ−もしくはジ−置換されていてもよいアミノカルボニル基、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル基、及びＣＲ７Ｒ８として置換基群Ｂから選ばれる任意の基で１ないし４個置換されていても良い脂環式炭化水素基もしくは脂環式複素炭化水素基、
からなる群から選ばれる基であり、【００１６】
Ｑ１は、
Ｑ１１）アリール基、
Ｑ１２）脂環式炭化水素基、
Ｑ１３）ヘテロアリール基、
及び、
Ｑ１４）脂環式複素炭化水素基
からなる群から選ばれる環状の基であり、
Ｑ１は更に置換基群Ｂから任意に選ばれる基で１〜４個置換されていてもよく、【００１７】
Ｒ２は、
Ｒ２ａ）水素原子、
並びに、
Ｒ２ｂ）置換基群Ｃから任意に選ばれる基で１〜４個置換されていてもよい、Ｃ１〜６直鎖もしくは分枝鎖の脂肪族炭化水素基、及び脂環式炭化水素基、
からなる群から選ばれる基であり、
但し、Ｒ１Ｗ１およびＲ２は同時に水素原子ではなく、【００１８】
或いはＲ１Ｗ１（Ｒ２）Ｎ−として更に窒素原子・酸素原子・硫黄原子から任意に選ばれるヘテロ原子１〜４個を含んでいてもよい脂環式複素炭化水素基を表し、当該複素炭化水素基は置換基群Ｂから任意に選ばれる基で１〜４個置換されていてもよく、【００１９】
Ｒ３は、
Ｒ３ａ）置換基群Ｄから任意に選ばれる基で１〜４個置換されていてもよい、Ｃ１〜６直鎖もしくは分枝鎖の脂肪族炭化水素基、及び脂環式炭化水素基、
並びに、
Ｒ３ｂ）Ｑ３で置換されたＣ１〜６直鎖もしくは分枝鎖の脂肪族炭化水素基、
からなる群から選ばれる基であり、【００２０】
Ｑ３は、
Ｑ３１）アリール基、
Ｑ３２）脂環式炭化水素基、
Ｑ３３）ヘテロアリール基、
及び
Ｑ３４）脂環式複素炭化水素基
からなる群から選ばれる環状の基であり、
Ｑ３は、更に置換基群Ｅから任意に選ばれる基で１〜４個置換されていてもよく、
Ｗ２は単結合であるか、Ｒ５−Ｗ２−としてＲ５−ＣＯ−、Ｒ５−ＮＲ１０ＣＯ−、Ｒ５−ＳＯ２−、Ｒ５−ＣＲ１１Ｒ１２−、及びＲ５−Ｏ−ＣＯ−からなる群から選ばれる結合であり、【００２１】
Ｒ４は、
Ｒ４ａ）水素原子、
並びに
Ｒ４ｂ）置換基群Ｆから任意に選ばれる基で１〜４個置換されていてもよい、Ｃ１〜６直鎖もしくは分枝鎖の脂肪族炭化水素基、及び脂環式炭化水素基、
からなる群から選ばれる基であり、【００２２】
Ｒ５は、
Ｒ５ａ）水素原子、
Ｒ５ｂ）置換基群Ｇから任意に選ばれる基で１〜４個置換されていてもよいＣ１〜６直鎖もしくは分枝鎖の脂肪族炭化水素基、
Ｒ５ｃ）Ｑ５、
及び
Ｒ５ｄ）Ｑ５−Ｘ２−で置換された直鎖もしくは分枝鎖のＣ１〜６脂肪族炭化水素基、
からなる群から選ばれる基であり、
Ｘ２は、単結合であるか、酸素原子、硫黄原子、ＮＲ１３、ＣＯ、ＣＯＮＲ１３、ＮＲ１３ＣＯ、ＳＯ２、ＮＲ１３ＳＯｚ２、及びＳＯｚ２ＮＲ１３からなる群から選ばれる結合であり、
ｚ２は整数１または２であり、【００２３】
Ｒ１０およびＲ１３はそれぞれ独立して、水素原子もしくはＣ１〜３アルキル基であり、
Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ独立して、
水素原子、水酸基・Ｃ１〜３アルコキシ基・Ｃ１〜３アルキル基でモノ−もしくはジ−置換されていても良いアミノ基で置換されていても良い直鎖もしくは分枝鎖のＣ１〜６アルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、カルボキシル基、シアノ基、Ｃ１〜３アルキル基でモノ−もしくはジ−置換されていてもよいアミノカルボニル基、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル基、及びＣＲ１２Ｒ１３として、置換基群Ｈから選ばれる任意の基で１ないし４個置換されていても良い脂環式炭化水素基もしくは脂環式複素炭化水素基、
からなる群から選ばれる基であり、【００２４】
Ｑ５は、
Ｑ５１）アリール基、
Ｑ５２）脂環式炭化水素基、
Ｑ５３）ヘテロアリール基、
及び
Ｑ５４）脂環式複素炭化水素基
からなる群から選ばれる環状の基であり、
Ｑ５は更に置換基群Ｈから任意に選ばれる基で１〜４個置換されていてもよく、
但し、Ｒ４およびＲ５Ｗ２は同時に水素原子ではなく、【００２５】
或いはＲ５Ｗ２（Ｒ４）Ｎ−として更に窒素原子・酸素原子・硫黄原子から任意に選ばれるヘテロ原子１〜４個を含んでいてもよい３〜１０員脂環式複素炭化水素基を表し、当該脂環式複素炭化水素基は置換基群Ｈから任意に選ばれる基で１〜４個置換されていてもよく、【００２６】
置換基群Ａ、Ｃ、Ｄ、ＦおよびＧは、
ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、水酸基、Ｃ２〜６アルケニル基、Ｃ１〜６アルコキシ基、トリフルオロメトキシ基、カルボキシル基、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル基、シアノ基、ニトロ基、オキソ基、Ｃ１〜６アルキルカルボニル基、Ｃ１〜６アルキルスルホニル基、Ｃ１〜６アルキルスルフェニル基、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル基、アミノ基、アミノカルボニル基（カルバモイル基）、及びアミノスルホニル基、からなる群であり、
ここで、当該アミノ基、アミノカルボニル基、並びにアミノスルホニル基は、何れも当該窒素原子上の水素原子は、
Ｃ１〜６アルキル基、アリール基、Ｃ１〜６アルキルカルボニル基、及びＣ１〜６アルキルスルホニル基からなる群から任意に選ばれる基でモノもしくはジ−置換されていても良く、【００２７】
置換基群Ｂ、ＥおよびＨは、独立に以下から任意に選択される基であり、
１）ハロゲン原子、水酸基、Ｃ２〜６アルケニル基、カルボキシル基、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル基、シアノ基、ニトロ基、オキソ基、Ｃ１〜６アルキルカルボニル基、Ｃ１〜６アルキルスルホニル基、Ｃ１〜６アルキルスルフェニル基、及びＣ１〜６アルキルスルフィニル基、
並びに、
２）アミノ基、アミノカルボニル基（カルバモイル基）、ウレイド基、及びアミノスルホニル基、
以上の基の当該窒素原子上の水素原子は、以下に列挙する置換基群から任意に選ばれる基で１〜２個置換されていても良く、
或いは当該窒素原子を含んで脂環式複素炭化水素基を形成し、【００２８】
当該置換基群は、
a)Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ１〜６アルコキシ基、水酸基、及びＣ１〜６アルキル基で１−２個置換されていてもよいアミノスルホニル基、
b)Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル基、ヒドロキシＣ１〜６アルキル基、アミノＣ１〜６アルキル基、アミノＣ１〜６アルキルカルボニル基、及びアミノカルボニルＣ１〜６アルキル基、
c)Ｃ１〜６アルキルカルボニル基、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル基、及びＣ１〜６アルキルスルホニル基、
d)アリール基、アリールカルボニル基、及びアリールスルホニル基、
並びに、
e)ヘテロアリール基、ヘテロアリールカルボニル基、及びヘテロアリールスルホニル基、
からなり、
b)におけるアミノＣ１〜６アルキル基、アミノＣ１〜６アルキルカルボニル基、及びアミノカルボニルＣ１〜６アルキル基の、窒素原子上の水素原子は、
b-1)Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ１〜６アルキルカルボニル基、及びアミノカルボニル基から任意に選ばれる基で１〜２個置換されていてもよく、
b-1)におけるアミノカルボニル基の窒素原子上の水素原子は更に、
b-2)Ｃ１〜６アルキル基で１〜２個置換されていてもよく、若しくは当該窒素原子を含んで脂環式複素炭化水素基を形成し、
c)におけるＣ１〜６アルキル鎖は、
c-1)ヒドロキシル基、Ｃ１〜６アルコキシ基、アミノ基、アミノカルボニル基、及び脂環式炭化水素基、
からなる群から任意に選ばれる基で１〜２個置換されていてもよく、
c-1)におけるアミノ基及びアミノカルボニル基の窒素原子上の水素原子は更に、
c-2)Ｃ１〜６アルキル基で１〜２個置換されていても良く、若しくは当該窒素原子を含んで脂環式複素炭化水素基を形成し、
c-2)における当該脂環式複素炭化水素基は更に水酸基、もしくはＣ１〜６アルコキシ基で１−２個置換されていてもよく、【００２９】
並びに、
３）Ｃ１〜６アルキル基、
４）Ｃ１〜６アルコキシ基、
５）アリール基、アリールカルボニル基、アリールＣ１〜６アルキルカルボニル基、アリールオキシ基、及びアリールオキシカルボニル基、
６）脂環式炭化水素基、及び脂環式複素炭化水素基、
並びに、
７）ヘテロアリール基、ヘテロアリールカルボニル基、ヘテロアリールＣ１〜６アルキルカルボニル基、ヘテロアリールオキシ基、及びヘテロアリールオキシカルボニル基、
からなる群であり、
ここで、３）の当該Ｃ１〜６アルキル基は、
水酸基、ハロゲン原子、Ｃ１〜６アルコキシ基、Ｃ１〜６アルキルカルボニル基、Ｃ１〜６アルキルアミノ基、カルボキシル基、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル基、Ｃ１〜６アルキルスルホニル基、トリハロゲノメチルスルホニル基、Ｃ１〜６アルキルスルフェニル基、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル基、アリール基、アリールオキシ基、アリールカルボニル基、アリールスルホニル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールオキシ基、ヘテロアリールカルボニル基、ヘテロアリールスルホニル基、脂環式炭化水素基、及び脂環式複素炭化水素基、
からなる群から任意に選ばれる基で１〜５個置換されていてもよく、
４）の当該Ｃ１〜６アルコキシ基は、
水酸基、ハロゲン原子、Ｃ１〜６アルコキシ基、Ｃ１〜６アルキルカルボニル基、Ｃ１〜６アルキルアミノ基、カルボキシル基、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル基、Ｃ１〜６アルキルスルホニル基、トリハロゲノメチルスルホニル基、Ｃ１〜６アルキルスルフェニル基、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル基、アリール基、アリールオキシ基、アリールカルボニル基、アリールスルホニル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールオキシ基、ヘテロアリールカルボニル基、ヘテロアリールスルホニル基、脂環式炭化水素基、及び脂環式複素炭化水素基から任意に選ばれる基で１〜５個置換されていてもよく、【００３０】
以上の置換基群Ｂ、Ｅ、Ｈにおいて環状の基がある場合には、当該環状の基は更に、
a）水酸基、
b）アミノ基、アミノカルボニル基（カルバモイル基）、及びアミノスルホニル基、
c）Ｃ１〜６アルキル基、及びＣ１〜６アルコキシ基、
d）シアノ基、ニトロ基、オキソ基、及びカルボキシル基、
e）Ｃ１〜６アルキルカルボニル基、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル基、Ｃ１〜６アルキルスルホニル基、Ｃ１〜６アルキルカルボニルアミノ基、及びＣ１〜６アルキルスルホニルアミノ基、
f）アリール基、及びハロゲノアリール基、
並びに、
g）ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、及びトリフルオロメトキシ基、
からなる群から選ばれる基で、１〜３個置換されていても良く、
ここで、
b）の当該アミノ基、アミノカルボニル基もしくはアミノスルホニル基は、
b-1）何れも当該窒素原子上の水素原子は更に以下の置換基群から任意に選ばれる基で１〜２個置換されていても良く、
当該置換基群は、
Ｃ１〜６アルキル基、アリール基、Ｃ１〜６アルキルカルボニル基、及びＣ１〜６アルキルスルホニル基、
からなり、
b-2）或いは当該窒素原子を含んで脂環式複素炭化水素基を形成し、
c）の当該Ｃ１〜６アルキル基及びＣ１〜６アルコキシ基からなる群から選ばれる基は、何れも更に以下の置換基群から任意に選ばれる基で１−５個置換されていても良く、
当該置換基群は、
水酸基、ハロゲン原子、Ｃ１〜６アルコキシ基、Ｃ１〜６アルキルカルボニル基、Ｃ１〜６アルキルアミノ基、カルボキシル基、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル基、及びＣ１〜６アルキルチオ基、
からなり、【００３１】
以上のＲ１〜Ｒ１３、Ｑ１〜Ｑ５，Ａ〜Ｈにおける置換基群のいずれかにおいて特に断らない限り、
「アリール」との表現は、６〜１０員環アリール基を表し、
「ヘテロアリール」との表現は、窒素原子・酸素原子・硫黄原子から任意に選ばれるヘテロ原子を１〜４個含んでいる５〜１０員ヘテロアリールを表わし、
「脂環式炭化水素基」との表現は、環中に部分的に不飽和結合若しくはベンゼン環を有していてもよい単環もしくは縮環の３〜１０員脂環式炭化水素基を表わし、
「脂環式複素炭化水素基」との表現は窒素原子・酸素原子・硫黄原子から任意に選ばれるヘテロ原子を１〜４個含んでおり、環中に部分的に不飽和結合若しくは芳香環を有していてもよい単環もしくは縮環の３〜１０員脂環式複素炭化水基を表わし、【００３２】
ただしＲ１Ｗ１、Ｒ３およびＲ５Ｗ２は同時にシクロヘキシル基ではない）
で表される化合物、その医薬学的に許容される塩もしくはそれらの溶媒和物。【００３３】
＜態様２＞
態様１の式（Ｉ）において、Ｗ１は単結合であるか、Ｒ１−Ｗ１−としてＲ１−ＣＯ−、Ｒ１−ＳＯ２−、及びＲ１−Ｏ−ＣＯ−からなる群から選ばれる結合であり、【００３４】
Ｒ１は、
Ｒ１ｂ）置換基群Ａから任意に選ばれる基で１〜４個置換されていてもよいＣ１〜６直鎖もしくは分枝鎖の脂肪族炭化水素基、
Ｒ１ｃ）Ｑ１、
及び
Ｒ１ｄ）Ｑ１−Ｘ１−で置換された直鎖もしくは分枝鎖のＣ１〜６脂肪族炭化水素基
からなる群から選ばれる基であり、【００３５】
Ｘ１は、単結合であるか、酸素原子、硫黄原子、ＮＲ９、ＣＯ、ＣＯＮＲ９、ＮＲ９ＣＯ、ＳＯ２、ＮＲ９ＳＯｚ１、及びＳＯｚ１ＮＲ９、からなる群から選ばれる結合であり、
ｚ１は整数１または２であり、
Ｒ９は、水素原子もしくはＣ１〜３アルキル基であり、【００３６】
Ｑ１は、
Ｑ１１）アリール基、
Ｑ１２）脂環式炭化水素基、
Ｑ１３）ヘテロアリール基、
及び、
Ｑ１４）脂環式複素炭化水素基
からなる群から選ばれる環状の基であり、
Ｑ１は更に置換基群Ｂ’から任意に選ばれる基で１〜４個置換されていてもよく、【００３７】
Ｒ２は、
Ｒ２ａ）水素原子、
並びに、
Ｒ２ｂ）置換基群Ｃで１〜４個置換されていてもよい、Ｃ１〜６直鎖もしくは分枝鎖の脂肪族炭化水素基、及び３〜１０員脂環式炭化水素基、
からなる群から選ばれる基であり、【００３８】
或いはＲ１Ｗ１（Ｒ２）Ｎ−として更に窒素原子・酸素原子・硫黄原子から任意に選ばれるヘテロ原子１〜４個を含んでいてもよい３〜１０員脂環式複素炭化水素基を表し、該脂環式複素炭化水素基は置換基群Ｂ’から任意に選ばれる基で１〜４個置換されていてもよく、【００３９】
置換基群Ａ、Ｃは、
ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、水酸基、Ｃ２〜６アルケニル基、Ｃ１〜６アルコキシ基、トリフルオロメトキシ基、カルボキシル基、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル基、シアノ基、ニトロ基、オキソ基、Ｃ１〜６アルキルカルボニル基、Ｃ１〜６アルキルスルホニル基、Ｃ１〜６アルキルスルフェニル基、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル基、アミノ基、アミノカルボニル基（カルバモイル基）、及びアミノスルホニル基、からなる群であり、
ここで、当該アミノ基、アミノカルボニル基、並びにアミノスルホニル基は、何れも当該窒素原子における水素原子が、
Ｃ１〜６アルキル基、アリール基、Ｃ１〜６アルキルカルボニル基、及びＣ１〜６アルキルスルホニル基からなる群から任意に選ばれる基でモノもしくはジ−置換されていても良く、【００４０】
置換基群Ｂ’は、
１）ハロゲン原子、水酸基、Ｃ２〜６アルケニル基、カルボキシル基、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル基、シアノ基、ニトロ基、オキソ基、Ｃ１〜６アルキルカルボニル基、Ｃ１〜６アルキルスルホニル基、Ｃ１〜６アルキルスルフェニル基、及びＣ１〜６アルキルスルフィニル基、
３）Ｃ１〜６アルキル基、
並びに、
４）Ｃ１〜６アルコキシ基、
からなる群であり、
ここで、３）の当該Ｃ１〜６アルキル基は、
水酸基、ハロゲン原子、Ｃ１〜６アルコキシ基、Ｃ１〜６アルキルカルボニル基、Ｃ１〜６アルキルアミノ基、カルボキシル基、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル基、Ｃ１〜６アルキルスルホニル基、トリハロゲノメチルスルホニル基、Ｃ１〜６アルキルスルフェニル基、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル基、アリール基、アリールオキシ基、アリールカルボニル基、アリールスルホニル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールオキシ基、ヘテロアリールカルボニル基、ヘテロアリールスルホニル基、脂環式炭化水素基、及び脂環式複素炭化水素基からなる群から任意に選ばれる基で１〜５個置換されていてもよく、【００４１】
４）の当該Ｃ１〜６アルコキシ基は、
水酸基、ハロゲン原子、Ｃ１〜６アルコキシ基、Ｃ１〜６アルキルカルボニル基、Ｃ１〜６アルキルアミノ基、カルボキシル基、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル基、Ｃ１〜６アルキルスルホニル基、トリハロゲノメチルスルホニル基、Ｃ１〜６アルキルスルフェニル基、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル基、アリール基、アリールオキシ基、アリールカルボニル基、アリールスルホニル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールオキシ基、ヘテロアリールカルボニル基、ヘテロアリールスルホニル基、脂環式炭化水素基、及び脂環式複素炭化水素基からなる群から任意に選ばれる基で１〜５個置換されていてもよく、【００４２】
好ましくは、
Ｗ１が単結合であるか、Ｒ１−Ｗ１−としてＲ１−ＣＯ−、Ｒ１−ＳＯ２−、及びＲ１−Ｏ−ＣＯ−からなる群から選ばれる結合であり、【００４３】
Ｒ１は、
Ｒ１ｂ）置換基群Ａから任意に選ばれる基で１〜４個置換されていてもよいＣ１〜６直鎖もしくは分枝鎖の脂肪族炭化水素基、
Ｒ１ｃ）Ｑ１、
及び
Ｒ１ｄ）Ｑ１−Ｘ１−で置換された直鎖もしくは分枝鎖のＣ１〜６脂肪族炭化水素基、
からなる群から選ばれる基であり、
Ｘ１は、単結合であるか、酸素原子、硫黄原子、ＮＲ９、ＣＯ、ＣＯＮＲ９、ＮＲ９ＣＯ、及びＳＯ２からなる群から選ばれる結合であり、
Ｒ９は、水素原子もしくはＣ１〜３アルキル基であり、【００４４】
Ｑ１は、
Ｑ１１）アリール基、
Ｑ１２）脂環式炭化水素基、
Ｑ１３）ヘテロアリール基、
及び、
Ｑ１４）脂環式複素炭化水素基
からなる群から選ばれる環状の基であり、
Ｑ１は更に置換基群Ｂ’から任意に選ばれる基で１〜４個置換されていてもよく、
Ｒ２は、
Ｒ２ａ）水素原子、
並びに、
Ｒ２ｂ）置換基群Ｃから任意に選ばれる基で１〜４個置換されていてもよい、Ｃ１〜６直鎖もしくは分枝鎖の脂肪族炭化水素基、及び脂環式炭化水素基、
からなる群から選ばれる基であり、【００４５】
或いはＲ１Ｗ１（Ｒ２）Ｎ−として更に窒素原子・酸素原子・硫黄原子から任意に選ばれるヘテロ原子１〜４個を含んでいてもよい３〜１０員脂環式複素炭化水素基を表し、脂環式複素炭化水素基は置換基群Ｂ’から任意に選ばれる基で１〜３個置換されていてもよく、
より好ましくはＷ１が単結合であり、
Ｒ１は、
Ｒ１ｂ）置換基群Ａ’から任意に選ばれる基で１〜４個置換されていても
よいＣ１〜６直鎖もしくは分枝鎖の脂肪族炭化水素基、
及び
Ｒ１ｃ）Ｑ１、
からなる群から選ばれる基であり、
Ｑ１は、
Ｑ１１）アリール基、
Ｑ１２）脂環式炭化水素基、
及び
Ｑ１３）６員環のヘテロアリール基、
からなる群から選ばれる環状の基であり、
Ｑ１は更に置換基群Ｂ’から任意に選ばれる基で１〜４個置換されていてもよく、
Ｒ２は、
Ｒ２ｂ）置換基群Ｃ’から任意に選ばれる基で置換されていてもよい、Ｃ１〜３直鎖もしくは分枝鎖の脂肪族炭化水素基、及び３〜６員脂環式炭化水素基、であり、
或いはＲ１Ｗ１（Ｒ２）Ｎ−として更に窒素原子・酸素原子・硫黄原子から任意に選ばれるヘテロ原子１〜４個を含んでいてもよい３〜１０員脂環式複素炭化水素基を表し、
当該脂環式複素炭化水素基は置換基群Ｂ’から任意に選ばれる基で１〜３個置換されていてもよく、【００４６】
置換基群Ｂ’は、
１）ハロゲン原子、水酸基、Ｃ２〜６アルケニル基、カルボキシル基、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル基、シアノ基、ニトロ基、オキソ基、Ｃ１〜６アルキルカルボニル基、Ｃ１〜６アルキルスルホニル基、Ｃ１〜６アルキルスルフェニル基、及びＣ１〜６アルキルスルフィニル基、
３）Ｃ１〜６アルキル基、
並びに、
４）Ｃ１〜６アルコキシ基、
からなる群であり、
ここで、３）の当該Ｃ１〜６アルキル基は、
水酸基、ハロゲン原子、Ｃ１〜６アルコキシ基、Ｃ１〜６アルキルカルボニル基、Ｃ１〜６アルキルアミノ基、カルボキシル基、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル基、Ｃ１〜６アルキルスルホニル基、トリハロゲノメチルスルホニル基、Ｃ１〜６アルキルスルフェニル基、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル基、アリール基、アリールオキシ基、アリールカルボニル基、アリールスルホニル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールオキシ基、ヘテロアリールカルボニル基、ヘテロアリールスルホニル基、脂環式炭化水素基、及び脂環式複素炭化水素基からなる群から任意に選ばれる基で１〜５個置換されていてもよく、
４）の当該Ｃ１〜６アルコキシ基は、
水酸基、ハロゲン原子、Ｃ１〜６アルコキシ基、Ｃ１〜６アルキルカルボニル基、Ｃ１〜６アルキルアミノ基、カルボキシル基、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル基、Ｃ１〜６アルキルスルホニル基、トリハロゲノメチルスルホニル基、Ｃ１〜６アルキルスルフェニル基、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル基、アリール基、アリールオキシ基、アリールカルボニル基、アリールスルホニル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールオキシ基、ヘテロアリールカルボニル基、ヘテロアリールスルホニル基、脂環式炭化水素基、及び脂環式複素炭化水素基からなる群から任意に選ばれる基で１〜５個置換されていてもよく、【００４７】
置換基群Ａ’及びＣ’は
ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１〜６アルコキシ基、カルボキシル基、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル基、Ｃ１〜６アルキルカルボニル基、アミノ基、及びアミノカルボニル基（カルバモイル基）からなる群であり、
ここで、当該アミノ基並びにアミノカルボニル基は、何れも当該窒素原子において、
Ｃ１〜６アルキル基又はＣ１〜６アルキルカルボニル基から任意に選ばれる基でモノもしくはジ−置換されていても良く、【００４８】
或いはまた好ましくは、式（Ｉ）の化合物のＲ１Ｗ１が
４−ハロゲノフェニル基、シクロヘキシル基、４−ハロゲノ−３−メチルフェニル基、４−メチルフェニル基、４−メトキシフェニル基、４−トリハロゲノメチルフェニル基、３−メチルフェニル基、３−メトキシフェニル基、３−ハロゲノフェニル基、３−トリハロゲノメチルフェニル基、４−ハロゲノ−３−メトキシフェニル基、２−ピリジル基、イソプロピル基、４−ヒドロキシフェニル基、３−ヒドロキシフェニル基、４−ハロゲノ−３−ヒドロキシフェニル基、３−ヒドロキシ−４−メチルフェニル基、３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル基、３−ヒドロキシ−４−トリハロゲノフェニル基、４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル基、４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル基、３−ハロゲノ−４−ヒドロキシフェニル基、及び４−ヒドロキシ−３−トリハロゲノフェニル基、
からなる群から選ばれる基であり、かつ、【００４９】
Ｒ２が、水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、２−ヒドロキシエチル基、２−メトキシエチル基、２−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）エチル基、２−（Ｎ−アセチルアミノ）エチル基、カルボキシルメチル基、エトキシカルボニルメチル基、シアノメチル基、及びシクロプロピル基、
からなる群から選ばれる基であり、【００５０】
或いはＲ１Ｗ１（Ｒ２）Ｎ−が形成する３〜１０員脂環式複素炭化水素基が、ピペリジン−１−イル基、またはヘキサヒドロアゼピン−１−イル基であり、
或いはまた好ましくは式（Ｉ）の化合物のＲ１Ｗ１が水酸基、Ｃ１〜３アルコキシ基、ハロゲン原子、トリハロゲノメチル基からなる群から選ばれる基で１−３個置換されていてもよいフェニル基であり、
Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５−Ｗ２−は態様１における定義と同じである当該化合物、その医薬学的に許容される塩もしくはそれらの溶媒和物。【００５１】
＜態様３＞
態様１の式（Ｉ）において、
Ｒ３が、
Ｒ３ａ）置換基群Ｄから任意に選ばれる基で１〜２個置換されていてもよい、Ｃ１〜６直鎖もしくは分枝鎖の脂肪族炭化水素基、及び脂環式炭化水素基であり、
好ましくはＲ３がＲ３a)置換基群Ｄから任意に選ばれる基で１〜２個置換されていてもよい、Ｃ１〜３直鎖もしくは分枝鎖の脂肪族炭化水素基、及び脂環式炭化水素基、からなる群から選ばれる基であり、
より好ましくはＲ３がＲ３a)置換基群Ｄ'から任意に選ばれる基で１〜２個置換されていてもよい、Ｃ１〜３直鎖もしくは分枝鎖の脂肪族炭化水素基であり、【００５２】
置換基群Ｄは、
ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、水酸基、Ｃ２〜６アルケニル基、Ｃ１〜６アルコキシ基、トリフルオロメトキシ基、カルボキシル基、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル基、シアノ基、ニトロ基、オキソ基、Ｃ１〜６アルキルカルボニル基、Ｃ１〜６アルキルスルホニル基、Ｃ１〜６アルキルスルフェニル基、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル基、アミノ基、アミノカルボニル基（カルバモイル基）、及びアミノスルホニル基、からなる群であり、
ここで、当該アミノ基、アミノカルボニル基、並びにアミノスルホニル基は、何れも当該窒素原子上の水素原子が、
Ｃ１〜６アルキル基、アリール基、Ｃ１〜６アルキルカルボニル基、及びＣ１〜６アルキルスルホニル基からなる群から任意に選ばれる基でモノもしくはジ−置換されていても良く、
置換基群Ｄ’は、
ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１〜６アルコキシ基、カルボキシル基、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル基、Ｃ１〜６アルキルカルボニル基、アミノ基、及びアミノカルボニル基（カルバモイル基）からなる群であり、
ここで、当該アミノ基並びにアミノカルボニル基は、何れも当該窒素原子において、
Ｃ１〜６アルキル基又はＣ１〜６アルキルカルボニル基から任意に選ばれる基でモノもしくはジ−置換されていても良く、【００５３】
或いはまた好ましくはＲ３が、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、２−ヒドロキシエチル基、及び２−メトキシエチル基、
からなる群から選ばれる基であり、
とりわけ好ましくはＲ３が、メチル基であり、
Ｒ１−Ｗ１−、Ｒ２、Ｒ４、及びＲ５−Ｗ２−、は態様１における定義と同じである当該化合物、その医薬学的に許容される塩もしくはそれらの溶媒和物。【００５４】
＜態様４＞
態様１の式（Ｉ）において、Ｗ２は単結合であるか、Ｒ５−Ｗ２−としてＲ５−ＣＯ−、Ｒ５−ＳＯ２−、及びＲ５−Ｏ−ＣＯ−からなる群から選ばれる結合であり、
Ｒ４は、
Ｒ４ａ）水素原子、
並びに
Ｒ４ｂ）置換基群Ｆから任意に選ばれる基で１〜４個置換されていてもよい、Ｃ１〜６直鎖もしくは分枝鎖の脂肪族炭化水素基、及び３〜１０員脂環式炭化水素基、
からなる群から選ばれる基であり、
Ｒ５は、
Ｒ５ｂ）置換基群Ｇから任意に選ばれる基で１〜４個置換されていてもよいＣ１〜６直鎖もしくは分枝鎖の脂肪族炭化水素基、
Ｒ５ｃ）Ｑ５、
及び
Ｒ５ｄ）Ｑ５−Ｘ２−で置換された直鎖もしくは分枝鎖のＣ１〜６脂肪族炭化水素基、
からなる群から選ばれる基であり、【００５５】
Ｘ２は、単結合であるか、酸素原子、硫黄原子、ＣＯ、ＣＯＮＲ１３、ＮＲ１３ＣＯ、ＳＯ２、ＮＲ１３ＳＯｚ２、及びＳＯｚ２ＮＲ１３からなる群から選ばれる結合であり、
ｚ２は整数１または２であり、
Ｒ１３は水素原子もしくはＣ１〜３アルキル基であり、
Ｑ５は、
Ｑ５１）アリール基、
Ｑ５２）脂環式炭化水素基、
Ｑ５３）６員環のヘテロアリール基、
及び
Ｑ５４）脂環式複素炭化水素基
からなる群から選ばれる環状の基であり、
Ｑ５は更に置換基群Ｈから任意に選ばれる基で１〜４個置換されていてもよく、【００５６】
或いはＲ５Ｗ２（Ｒ４）Ｎ−として更に窒素原子・酸素原子・硫黄原子から任意に選ばれるヘテロ原子１〜４個を含んでいてもよい３〜１０員脂環式複素炭化水素基を表し、当該脂環式複素炭化水素基は置換基群Ｈから任意に選ばれる基で１〜４個置換されていてもよく、【００５７】
置換基群Ｇは、
ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、水酸基、Ｃ２〜６アルケニル基、Ｃ１〜６アルコキシ基、トリフルオロメトキシ基、カルボキシル基、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル基、シアノ基、ニトロ基、オキソ基、Ｃ１〜６アルキルカルボニル基、Ｃ１〜６アルキルスルホニル基、Ｃ１〜６アルキルスルフェニル基、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル基、アミノ基、アミノカルボニル基（カルバモイル基）、及びアミノスルホニル基、からなる群であり、
ここで、当該アミノ基、アミノカルボニル基、並びにアミノスルホニル基は、何れも当該窒素原子上の水素原子が、
Ｃ１〜６アルキル基、アリール基、Ｃ１〜６アルキルカルボニル基、及びＣ１〜６アルキルスルホニル基からなる群から任意に選ばれる基でモノもしくはジ−置換されていても良く、【００５８】
置換基群Ｈは、
１）ハロゲン原子、水酸基、Ｃ２〜６アルケニル基、カルボキシル基、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル基、シアノ基、ニトロ基、オキソ基、Ｃ１〜６アルキルカルボニル基、Ｃ１〜６アルキルスルホニル基、Ｃ１〜６アルキルスルフェニル基、及びＣ１〜６アルキルスルフィニル基、
並びに、
２）アミノ基、アミノカルボニル基（カルバモイル基）、ウレイド基、及びアミノスルホニル基、
以上の基の当該窒素原子上の水素原子は、以下に列挙する置換基群から任意に選ばれる基で１〜２個置換されていても良く、
或いは当該窒素原子を含んで脂環式複素炭化水素基を形成し、【００５９】
当該置換基群は、
a)Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ１〜６アルコキシ基、水酸基、及びＣ１〜６アルキル基で１−２個置換されていてもよいアミノスルホニル基、
b)Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル基、ヒドロキシＣ１〜６アルキル基、アミノＣ１〜６アルキル基、アミノＣ１〜６アルキルカルボニル基、及びアミノカルボニルＣ１〜６アルキル基、
c)Ｃ１〜６アルキルカルボニル基、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル基、及びＣ１〜６アルキルスルホニル基、
d)アリール基、アリールカルボニル基、及びアリールスルホニル基、
並びに、
e)ヘテロアリール基、ヘテロアリールカルボニル基、及びヘテロアリールスルホニル基、
からなり、【００６０】
b)におけるアミノＣ１〜６アルキル基、アミノＣ１〜６アルキルカルボニル基、及びアミノカルボニルＣ１〜６アルキル基の、窒素原子上の水素原子は、
b-1)Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ１〜６アルキルカルボニル基、及びアミノカルボニル基から任意に選ばれる基で１〜２個置換されていてもよく、
b-1)におけるアミノカルボニル基の窒素原子上の水素原子は更に、
b-2)Ｃ１〜６アルキル基で１〜２個置換されていてもよく、若しくは当該窒素原子を含んで脂環式複素炭化水素基を形成し、
c)におけるＣ１〜６アルキル鎖は、
c-1)ヒドロキシル基、Ｃ１〜６アルコキシ基、アミノ基、アミノカルボニル基、及び脂環式炭化水素基、
からなる群から任意に選ばれる基で１〜２個置換されていてもよく、
c-1)におけるアミノ基及びアミノカルボニル基の窒素原子上の水素原子は更に、
c-2)Ｃ１〜６アルキル基で１〜２個置換されていても良く、若しくは当該窒素原子を含んで脂環式複素炭化水素基を形成し、
c-2)における当該脂環式複素炭化水素基は更に水酸基、もしくはＣ１〜６アルコキシ基で１−２個置換されていてもよく、【００６１】
並びに、
３）Ｃ１〜６アルキル基、
４）Ｃ１〜６アルコキシ基、
５）アリール基、アリールカルボニル基、アリールＣ１〜６アルキルカルボニル基、アリールオキシ基、及びアリールオキシカルボニル基、
６）脂環式炭化水素基、及び脂環式複素炭化水素基、
並びに、
７）ヘテロアリール基、ヘテロアリールカルボニル基、ヘテロアリールＣ１〜６アルキルカルボニル基、ヘテロアリールオキシ基、及びヘテロアリールオキシカルボニル基、
からなる群であり、
ここで、３）の当該Ｃ１〜６アルキル基は、
水酸基、ハロゲン原子、Ｃ１〜６アルコキシ基、Ｃ１〜６アルキルカルボニル基、Ｃ１〜６アルキルアミノ基、カルボキシル基、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル基、Ｃ１〜６アルキルスルホニル基、トリハロゲノメチルスルホニル基、Ｃ１〜６アルキルスルフェニル基、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル基、アリール基、アリールオキシ基、アリールカルボニル基、アリールスルホニル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールオキシ基、ヘテロアリールカルボニル基、ヘテロアリールスルホニル基、脂環式炭化水素基、及び脂環式複素炭化水素基、
からなる群から任意に選ばれる基で１〜５個置換されていてもよく、
４）の当該Ｃ１〜６アルコキシ基は、
水酸基、ハロゲン原子、Ｃ１〜６アルコキシ基、Ｃ１〜６アルキルカルボニル基、Ｃ１〜６アルキルアミノ基、カルボキシル基、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル基、Ｃ１〜６アルキルスルホニル基、トリハロゲノメチルスルホニル基、Ｃ１〜６アルキルスルフェニル基、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル基、アリール基、アリールオキシ基、アリールカルボニル基、アリールスルホニル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールオキシ基、ヘテロアリールカルボニル基、ヘテロアリールスルホニル基、脂環式炭化水素基、及び脂環式複素炭化水素基から任意に選ばれる基で１〜５個置換されていてもよく、【００６２】
以上の置換基群Ｈにおいて環状の基がある場合には、当該環状の基は更に、
a）水酸基、
b）アミノ基、アミノカルボニル基（カルバモイル基）、及びアミノスルホニル基、
c）Ｃ１〜６アルキル基、及びＣ１〜６アルコキシ基、
d）シアノ基、ニトロ基、オキソ基、及びカルボキシル基、
e）Ｃ１〜６アルキルカルボニル基、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル基、Ｃ１〜６アルキルスルホニル基、Ｃ１〜６アルキルカルボニルアミノ基、及びＣ１〜６アルキルスルホニルアミノ基、
f）アリール基、及びハロゲノアリール基、
並びに、
g）ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、及びトリフルオロメトキシ基、
からなる群から選ばれる基で、１〜３個置換されていても良く、【００６３】
ここで、
b）の当該アミノ基、アミノカルボニル基もしくはアミノスルホニル基は、
b-1）何れも当該窒素原子上の水素原子は更に以下の置換基群から任意に選ばれる基で１〜２個個置換されていても良く、
当該置換基群は、
Ｃ１〜６アルキル基、アリール基、Ｃ１〜６アルキルカルボニル基、及びＣ１〜６アルキルスルホニル基、
からなり、
b-2）或いは当該窒素原子を含んで脂環式複素炭化水素基を形成し、
c）Ｃ１〜６アルキル基及びＣ１〜６アルコキシ基からなる群から選ばれる基は、何れも更に以下の置換基群から任意に選ばれる基で１−５個置換されていても良く、
当該置換基群は、
水酸基、ハロゲン原子、Ｃ１〜６アルコキシ基、Ｃ１〜６アルキルカルボニル基、Ｃ１〜６アルキルアミノ基、カルボキシル基、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル基、及びＣ１〜６アルキルチオ基、
からなる群からなり、【００６４】
置換基群Ｆは、
ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、水酸基、Ｃ２〜６アルケニル基、Ｃ１〜６アルコキシ基、トリフルオロメトキシ基、カルボキシル基、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル基、シアノ基、ニトロ基、オキソ基、Ｃ１〜６アルキルカルボニル基、Ｃ１〜６アルキルスルホニル基、Ｃ１〜６アルキルスルフェニル基、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル基、アミノ基、アミノカルボニル基（カルバモイル基）、及びアミノスルホニル基、からなる群であり、
ここで、当該アミノ基、アミノカルボニル基、並びにアミノスルホニル基は、何れも当該窒素原子上の水素原子が、
Ｃ１〜６アルキル基、アリール基、Ｃ１〜６アルキルカルボニル基、及びＣ１〜６アルキルスルホニル基からなる群から任意に選ばれる基でモノもしくはジ−置換されていても良く、
好ましくはＷ２が単結合であるか、Ｒ５−Ｗ２−としてＲ５−ＣＯ−、Ｒ５−ＳＯ２−、及びＲ５−Ｏ−ＣＯ−からなる群から選ばれる結合であり、【００６５】
Ｒ５は、
Ｒ５ｂ）置換基群Ｇから任意に選ばれる基で１〜４個置換されていてもよいＣ１〜６直鎖もしくは分枝鎖の脂肪族炭化水素基、
Ｒ５ｃ）Ｑ５、
及び
Ｒ５ｄ）Ｑ５−Ｘ２−で置換された直鎖もしくは分枝鎖のＣ１〜６脂肪族炭化水素基、
からなる群から選ばれる基であり、
Ｘ２は、単結合であるか、酸素原子、ＣＯ、ＣＯＮＲ１３、ＮＲ１３ＣＯ、及びＳＯ２からなる群から選ばれる結合であり、
Ｒ１３は、水素原子もしくはＣ１〜３アルキル基であり、
Ｑ５は、
Ｑ５１）アリール基、
Ｑ５２）脂環式炭化水素基、
Ｑ５３）６員環のヘテロアリール基、
及び
Ｑ５４）脂環式複素炭化水素基
からなる群から選ばれる環状の基であり、
Ｑ５は更に置換基群Ｈから任意に選ばれる基で１〜４個置換されていてもよく、【００６６】
Ｒ４は、
Ｒ４ａ）水素原子、
及び
Ｒ４ｂ）置換基群Ｆで置換されていてもよい、Ｃ１〜３直鎖もしくは分枝鎖の脂肪族炭化水素基、及び３〜６員脂環式炭化水素基
からなる群から選ばれる基であり、
或いはＲ5Ｗ2（Ｒ4）Ｎ−として更に窒素原子・酸素原子・硫黄原子から任意に選ばれるヘテロ原子１〜４個を含んでいてもよい３〜１０員脂環式複素炭化水素基を表し、当該脂環式複素炭化水素基は置換基群Ｈから任意に選ばれる基で１〜３個置換されていてもよく、
より好ましくはＷ２が単結合であり、
Ｒ４は、
Ｒ４ａ）水素原子、
並びに
Ｒ４ｂ）置換基群Ｆから任意に選ばれる基で１〜４個置換されていてもよい、Ｃ１〜６直鎖もしくは分枝鎖の脂肪族炭化水素基、及び３〜１０員脂環式炭化水素基、
からなる群から選ばれる基であり、
Ｒ５は、
Ｒ５ｂ）置換基群Ｇ’から任意に選ばれる基で１〜４個置換されていてもよいＣ１〜６直鎖もしくは分枝鎖の脂肪族炭化水素基、
及び
Ｒ５ｃ）Ｑ５、
からなる群から選ばれる基であり、
であり、【００６７】
Ｑ５は、
Ｑ５１）アリール基、
Ｑ５２）脂環式炭化水素基、
Ｑ５３）６員環のヘテロアリール基、
及び
Ｑ５４）脂環式複素炭化水素基、
からなる群から選ばれる環状の基であり、
Ｑ５は更に置換基群Ｈから任意に選ばれる基で１〜４個置換されていてもよく、【００６８】
或いはＲ５Ｗ２（Ｒ４）Ｎ−として更に窒素原子・酸素原子・硫黄原子から任意に選ばれるヘテロ原子１〜４個を含んでいてもよい３〜１０員脂環式複素炭化水素基を表し、
当該脂環式複素炭化水素基は置換基群Ｈから任意に選ばれる基で１〜３個置換されていてもよく、
置換基群Ｆ’は、
ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１〜６アルコキシ基、カルボキシル基、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル基、Ｃ１〜６アルキルカルボニル基、アミノ基、及びアミノカルボニル基（カルバモイル基）からなる群であり、
ここで、当該アミノ基並びにアミノカルボニル基は、何れも当該窒素原子において、
Ｃ１〜６アルキル基又はＣ１〜６アルキルカルボニル基から任意に選ばれる基でモノもしくはジ−置換されていても良く、
置換基群Ｈは、
１）ハロゲン原子、水酸基、Ｃ２〜６アルケニル基、カルボキシル基、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル基、シアノ基、ニトロ基、オキソ基、Ｃ１〜６アルキルカルボニル基、Ｃ１〜６アルキルスルホニル基、Ｃ１〜６アルキルスルフェニル基、及びＣ１〜６アルキルスルフィニル基、
並びに、
２）アミノ基、アミノカルボニル基（カルバモイル基）、ウレイド基、及びアミノスルホニル基、
以上の基の当該窒素原子上の水素原子は、以下に列挙する置換基群から任意に選ばれる基で１〜２個置換されていても良く、
或いは当該窒素原子を含んで脂環式複素炭化水素基を形成し、【００６９】
当該置換基群は、
a)Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ１〜６アルコキシ基、水酸基、及びＣ１〜６アルキル基で１−２個置換されていてもよいアミノスルホニル基、
b)Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル基、ヒドロキシＣ１〜６アルキル基、アミノＣ１〜６アルキル基、アミノＣ１〜６アルキルカルボニル基、及びアミノカルボニルＣ１〜６アルキル基、
c)Ｃ１〜６アルキルカルボニル基、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル基、及びＣ１〜６アルキルスルホニル基、
d)アリール基、アリールカルボニル基、及びアリールスルホニル基、
並びに、
e)ヘテロアリール基、ヘテロアリールカルボニル基、及びヘテロアリールスルホニル基、
からなり、
b)におけるアミノＣ１〜６アルキル基、アミノＣ１〜６アルキルカルボニル基、及びアミノカルボニルＣ１〜６アルキル基の、窒素原子上の水素原子は、
b-1)Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ１〜６アルキルカルボニル基、及びアミノカルボニル基から任意に選ばれる基で１〜２個置換されていてもよく、
b-1)におけるアミノカルボニル基の窒素原子上の水素原子は更に、
b-2)Ｃ１〜６アルキル基で１〜２個置換されていてもよく、若しくは当該窒素原子を含んで脂環式複素炭化水素基を形成し、
c)におけるＣ１〜６アルキル鎖は、
c-1)ヒドロキシル基、Ｃ１〜６アルコキシ基、アミノ基、アミノカルボニル基、及び脂環式炭化水素基、
からなる群から任意に選ばれる基で１〜２個置換されていてもよく、
c-1)におけるアミノ基及びアミノカルボニル基の窒素原子上の水素原子は更に、
c-2)Ｃ１〜６アルキル基で１〜２個置換されていても良く、若しくは当該窒素原子を含んで脂環式複素炭化水素基を形成し、
c-2)における当該脂環式複素炭化水素基は更に水酸基、もしくはＣ１〜６アルコキシ基で１−２個置換されていてもよく、【００７０】
並びに、
３）Ｃ１〜６アルキル基、
４）Ｃ１〜６アルコキシ基、
５）アリール基、アリールカルボニル基、アリールＣ１〜６アルキルカルボニル基、アリールオキシ基、及びアリールオキシカルボニル基、
６）脂環式炭化水素基、及び脂環式複素炭化水素基、
並びに、
７）ヘテロアリール基、ヘテロアリールカルボニル基、ヘテロアリールＣ１〜６アルキルカルボニル基、ヘテロアリールオキシ基、及びヘテロアリールオキシカルボニル基、
からなる群であり、
ここで、３）の当該Ｃ１〜６アルキル基は、
水酸基、ハロゲン原子、Ｃ１〜６アルコキシ基、Ｃ１〜６アルキルカルボニル基、Ｃ１〜６アルキルアミノ基、カルボキシル基、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル基、Ｃ１〜６アルキルスルホニル基、トリハロゲノメチルスルホニル基、Ｃ１〜６アルキルスルフェニル基、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル基、アリール基、アリールオキシ基、アリールカルボニル基、アリールスルホニル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールオキシ基、ヘテロアリールカルボニル基、ヘテロアリールスルホニル基、脂環式炭化水素基、及び脂環式複素炭化水素基、
からなる群から任意に選ばれる基で１〜５個置換されていてもよく、
４）の当該Ｃ１〜６アルコキシ基は、
水酸基、ハロゲン原子、Ｃ１〜６アルコキシ基、Ｃ１〜６アルキルカルボニル基、Ｃ１〜６アルキルアミノ基、カルボキシル基、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル基、Ｃ１〜６アルキルスルホニル基、トリハロゲノメチルスルホニル基、Ｃ１〜６アルキルスルフェニル基、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル基、アリール基、アリールオキシ基、アリールカルボニル基、アリールスルホニル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールオキシ基、ヘテロアリールカルボニル基、ヘテロアリールスルホニル基、脂環式炭化水素基、及び脂環式複素炭化水素基から任意に選ばれる基で１〜５個置換されていてもよく、【００７１】
以上の置換基群Ｈにおいて環状の基がある場合には、当該環状の基は更に、
a）水酸基、
b）アミノ基、アミノカルボニル基（カルバモイル基）、及びアミノスルホニル基、
c）Ｃ１〜６アルキル基、及びＣ１〜６アルコキシ基、
d）シアノ基、ニトロ基、オキソ基、及びカルボキシル基、
e）Ｃ１〜６アルキルカルボニル基、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル基、Ｃ１〜６アルキルスルホニル基、Ｃ１〜６アルキルカルボニルアミノ基、及びＣ１〜６アルキルスルホニルアミノ基、
f）アリール基、及びハロゲノアリール基、
並びに、
g）ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、及びトリフルオロメトキシ基、
からなる群から選ばれる基で、１〜３個置換されていても良く、
ここで、
b）の当該アミノ基、アミノカルボニル基もしくはアミノスルホニル基は、
b-1）何れも当該窒素原子上の水素原子は更に以下の置換基群から任意に選ばれる基で１〜２個個置換されていても良く、
当該置換基群は、
Ｃ１〜６アルキル基、アリール基、Ｃ１〜６アルキルカルボニル基、及びＣ１〜６アルキルスルホニル基、
からなり、
b-2）或いは当該窒素原子を含んで脂環式複素炭化水素基を形成し、
c）Ｃ１〜６アルキル基及びＣ１〜６アルコキシ基からなる群から選ばれる基は、何れも更に以下の置換基群から任意に選ばれる基で１−５個置換されていても良く、
当該置換基群は、
水酸基、ハロゲン原子、Ｃ１〜６アルコキシ基、Ｃ１〜６アルキルカルボニル基、Ｃ１〜６アルキルアミノ基、カルボキシル基、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル基、及びＣ１〜６アルキルチオ基、
からなり、【００７２】
置換基群Ｇは
ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、水酸基、Ｃ２〜６アルケニル基、Ｃ１〜６アルコキシ基、トリフルオロメトキシ基、カルボキシル基、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル基、シアノ基、ニトロ基、オキソ基、Ｃ１〜６アルキルカルボニル基、Ｃ１〜６アルキルスルホニル基、Ｃ１〜６アルキルスルフェニル基、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル基、アミノ基、アミノカルボニル基（カルバモイル基）、及びアミノスルホニル基からなる群であり、
ここで、当該アミノ基、アミノカルボニル基、並びにアミノスルホニル基は、何れも当該窒素原子上の水素原子が、
Ｃ１〜６アルキル基、アリール基、Ｃ１〜６アルキルカルボニル基、及びＣ１〜６アルキルスルホニル基からなる群から任意に選ばれる基でモノもしくはジ−置換されていても良く、
或いはまた好ましくは、式（Ｉ）の化合物のＲ５Ｗ２が
２−メトキシフェニル基、２−ベンジルオキシフェニル基、４−ベンジルオキシフェニル基、４−ハロゲノフェニル基、３−メトキシフェニル基、４−メトキシフェニル基、テトラヒドロピラン−４−イル基、シクロヘキシル基、２−ヒドロキシフェニル基、４−ヒドロキシフェニル基、３−ヒドロキシフェニル基、メチル基、ピリジン−２−イル基、４−ハロゲノベンゾイル基、シクロヘキサンカルボニル基、４−ハロゲノベンゼンスルホニル基、シクロヘキサンスルホニル基、イソプロピル基、３−ニトロフェニル基、３−シアノフェニル基、３−アミノフェニル基、３−（アセチルアミノ）フェニル基、３−［（ヒドロキシアセチル）アミノ］フェニル基、３−（エトキシカルボニルアミノ）フェニル基、３−ウレイドフェニル基、３−（３−メトキシウレイド）フェニル基、３−カルバモイルフェニル基、４−ハロゲノ−３−メトキシフェニル基、３−メチルフェニル基、３−ハロゲノフェニル基、３−トリハロゲノメチルフェニル基、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、４−ハロゲノ−３−ヒドロキシフェニル基、ピリミジン−２−イル基、３−（２−ヒドロキシエチルアミノ）フェニル基、３−（モルホリン−４−イル）フェニル基、３−（４−カルバモイルピペリジン−１−イル）フェニル基、３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニル基、３−［４−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−イル］フェニル基、３−［（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノアセチル）アミノ］フェニル基、３−［（モルホリン−４−イルアセチル）アミノ］フェニル基、３−｛［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）アセチル］アミノ｝フェニル基、３−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）フェニル基、３−（３−ヒドロキシウレイド）フェニル基、３−［（モルホリン−４−イルカルボニル）アミノ］フェニル基、３−｛［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル基、３−｛［（４−メトキシピペリジン−１−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル基、３−（メタンスルホニルアミノ）フェニル基、３−（ベンゼンスルホニルアミノ）フェニル基、３−（アミノスルホニルアミノ）フェニル基、３−［（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）スルホニルアミノ］フェニル基、３−（２−ヒドロキシエチル）カルバモイルフェニル基、３−［２−（アセチルアミノ）エチル］カルバモイルフェニル基、
３−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］フェニル基、３−［（４−アセチルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニル基、３−（アミノスルホニル）フェニル基、及び４−ヒドロキシシクロヘキシル基、
からなる群から選ばれる基であり、かつ、
Ｒ４が、水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、２−ヒドロキシエチル基、２−メトキシエチル基、２−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）エチル基、２−（Ｎ−アセチルアミノ）エチル基、カルボキシルメチル基、エトキシカルボニルメチル基、シアノメチル基、及びシクロプロピル基
からなる群から選ばれる基であり、【００７３】
またはＲ５Ｗ２（Ｒ４）Ｎ−が形成する３〜１０員脂環式複素炭化水素基が、
ピロリジン−１−イル基、ピペリジン−１−イル基、ヘキサヒドロアゼピン−１−イル基、ピペラジン−１−イル基、モルホリン−４−イル基、チオモルホリン−４−イル基、４−メチルピペラジン−１−イル基、４−アセチルピペラジン−１−イル基、４−フェニルピペラジン−１−イル基、４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル基、４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル基、４−カルバモイルピペリジン−１−イル基、４−ヒドロキシピペリジン−１−イル基、４−メトキシピペリジン−１−イル基、４−（４−ハロゲノフェノキシ）ピペリジン−１−イル基、４−（ピリミジン−２−イルオキシ）ピペリジン−１−イル基、４−（アセチルアミノ）ピペリジン−１−イル基、４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル基、４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル基、４−フェニルピペリジン−１−イル基、４−（ピリジン−２−イルオキシ）ピペリジン−１−イル基、４−（２−ハロゲノフェニル）ピペラジン−１−イル基、４−［３−（４−ハロゲノフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−イル基、４−アミノピペリジン−１−イル基、４−（エトキシカルボニルアミノ）ピペリジン−１−イル基、４−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル基、４−（３，３−ジメチルウレイド）ピペリジン−１−イル基、４−（３−メトキシウレイド）ピペリジン−１−イル基、４−カルボキシピペリジン−１−イル基、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）ピペリジン−１−イル基、４−［（２−メトキシエチル）アミノカルボニル］ピペリジン−１−イル基、４−オキソピペリジン−１−イル基、４−（ヒドロキシメチル）−４−メチルピペリジン−１−イル基、４−［（メトキシアセチル）アミノ］ピペリジン−１−イル基、４−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ）ピペリジン−１−イル基、４−カルバモイル−４−メチルピペリジン−１−イル基、４−｛［（カルバモイルメチル）アミノ］カルボニル｝ピペリジン−１−イル基、４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］カルボニル｝ピペリジン−１−イル基、４−［（ヒドロキシアセチル）アミノ］ピペリジン−１−イル基、４−［３−（メトキシカルボニル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル基、４−［３−（ヒドロキシメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル基、及び４−（３−カルバモイルフェノキシ）ピペリジン−１−イル基、
からなる群から選ばれる基であり、
Ｒ３、Ｒ２およびＲ１−Ｗ１−は態様１における定義と同じである当該化合物、その医薬学的に許容される塩もしくはそれらの溶媒和物。【００７４】
＜態様５＞
態様１の式（Ｉ）において、
式（Ｉ）
【化２】
2007007688.tif 000003
（式中、Ｗ１が単結合であり、
Ｒ１は、
Ｒ１ｂ）置換基群Ａ’から任意に選ばれる基で１〜４個置換されていても
よいＣ１〜６直鎖もしくは分枝鎖の脂肪族炭化水素基、
及び
Ｒ１ｃ）Ｑ１、
からなる群から選ばれる基であり、
Ｑ１は、
Ｑ１１）アリール基、
Ｑ１２）脂環式炭化水素基、
及び
Ｑ１３）６員環のヘテロアリール基、
からなる群から選ばれる環状の基であり、
Ｑ１は更に置換基群Ｂ’から任意に選ばれる基で１〜４個置換されていてもよく、
Ｒ２は、
Ｒ２ｂ）置換基群Ｃ’から任意に選ばれる基で置換されていてもよい、Ｃ１〜３直鎖もしくは分枝鎖の脂肪族炭化水素基、及び３〜６員脂環式炭化水素基、
からなる群から選ばれる基であり、
或いはＲ１Ｗ１（Ｒ２）Ｎ−として更に窒素原子・酸素原子・硫黄原子から任意に選ばれるヘテロ原子１〜４個を含んでいてもよい３〜１０員脂環式複素炭化水素基を表し、
当該脂環式複素炭化水素基は置換基群Ｂ’から任意に選ばれる基で１〜３個置換されていてもよく、【００７５】
Ｒ３は置換基群Ｄ’から任意に選ばれる基で１〜２個置換されていてもよい、Ｃ１〜３直鎖もしくは分枝鎖の脂肪族炭化水素基であり、
Ｗ２は単結合であり、
Ｒ５は、
Ｒ５ｂ）置換基群Ｇ’から任意に選ばれる基で１〜４個置換されていてもよいＣ１〜６直鎖もしくは分枝鎖の脂肪族炭化水素基、
及び、
Ｒ５ｃ）Ｑ５、
からなる群から選ばれる基であり、
Ｑ５は、
Ｑ５１）アリール基、
Ｑ５２）脂環式炭化水素基、 
Ｑ５３）６員環のヘテロアリール基、
及び
Ｑ５４）脂環式複素炭化水素基、
からなる群から選ばれる環状の基であり、
Ｑ５は更に置換基群Ｈから任意に選ばれる基で１〜４個置換されていてもよく、
Ｒ４は、
Ｒ４ｂ）置換基群Ｆ’で置換されていてもよい、Ｃ１〜３直鎖もしくは分枝鎖の脂肪族炭化水素基であり、
或いはＲ５Ｗ２（Ｒ４）Ｎ−として更に窒素原子・酸素原子・硫黄原子から任意に選ばれるヘテロ原子１〜４個を含んでいてもよい３〜１０員脂環式複素炭化水素基を表し、当該脂環式複素炭化水素基は置換基群Ｈから任意に選ばれる基で１〜３個置換されていてもよく、【００７６】
置換基群Ａ’、Ｃ’、Ｄ’、Ｆ’およびＧ’は、
ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１〜６アルコキシ基、カルボキシル基、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル基、Ｃ１〜６アルキルカルボニル基、アミノ基、及びアミノカルボニル基（カルバモイル基）からなる群であり、
ここで、当該アミノ基並びにアミノカルボニル基は、何れも当該窒素原子において、
Ｃ１〜６アルキル基又はＣ１〜６アルキルカルボニル基から任意に選ばれる基でモノもしくはジ−置換されていても良く、
置換基群Ｂ’は、
１）ハロゲン原子、水酸基、Ｃ２〜６アルケニル基、カルボキシル基、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル基、シアノ基、ニトロ基、オキソ基、Ｃ１〜６アルキルカルボニル基、Ｃ１〜６アルキルスルホニル基、Ｃ１〜６アルキルスルフェニル基、及びＣ１〜６アルキルスルフィニル基、
３）Ｃ１〜６アルキル基、
並びに、
４）Ｃ１〜６アルコキシ基、
からなる群であり、
ここで、３）の当該Ｃ１〜６アルキル基は、
水酸基、ハロゲン原子、Ｃ１〜６アルコキシ基、Ｃ１〜６アルキルカルボニル基、Ｃ１〜６アルキルアミノ基、カルボキシル基、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル基、Ｃ１〜６アルキルスルホニル基、トリハロゲノメチルスルホニル基、Ｃ１〜６アルキルスルフェニル基、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル基、アリール基、アリールオキシ基、アリールカルボニル基、アリールスルホニル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールオキシ基、ヘテロアリールカルボニル基、ヘテロアリールスルホニル基、脂環式炭化水素基、及び脂環式複素炭化水素基からなる群から任意に選ばれる基で１〜５個置換されていてもよく、
４）の当該Ｃ１〜６アルコキシ基は、
水酸基、ハロゲン原子、Ｃ１〜６アルコキシ基、Ｃ１〜６アルキルカルボニル基、Ｃ１〜６アルキルアミノ基、カルボキシル基、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル基、Ｃ１〜６アルキルスルホニル基、トリハロゲノメチルスルホニル基、Ｃ１〜６アルキルスルフェニル基、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル基、アリール基、アリールオキシ基、アリールカルボニル基、アリールスルホニル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールオキシ基、ヘテロアリールカルボニル基、ヘテロアリールスルホニル基、脂環式炭化水素基、及び脂環式複素炭化水素基からなる群から任意に選ばれる基で１〜５個置換されていてもよく、【００７７】
置換基群Ｈは、
１）ハロゲン原子、水酸基、Ｃ２〜６アルケニル基、カルボキシル基、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル基、シアノ基、ニトロ基、オキソ基、Ｃ１〜６アルキルカルボニル基、Ｃ１〜６アルキルスルホニル基、Ｃ１〜６アルキルスルフェニル基、及びＣ１〜６アルキルスルフィニル基、
並びに、
２）アミノ基、アミノカルボニル基（カルバモイル基）、ウレイド基、及びアミノスルホニル基、
以上の基の当該窒素原子上の水素原子は、以下に列挙する置換基群から任意に選ばれる基で１〜２個置換されていても良く、
或いは当該窒素原子を含んで脂環式複素炭化水素基を形成し、
当該置換基群は、
a)Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ１〜６アルコキシ基、水酸基、及びＣ１〜６アルキル基で１−２個置換されていてもよいアミノスルホニル基、
b)Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル基、ヒドロキシＣ１〜６アルキル基、アミノＣ１〜６アルキル基、アミノＣ１〜６アルキルカルボニル基、及びアミノカルボニルＣ１〜６アルキル基、
c)Ｃ１〜６アルキルカルボニル基、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル基、及びＣ１〜６アルキルスルホニル基、
d)アリール基、アリールカルボニル基、及びアリールスルホニル基、
並びに、
e)ヘテロアリール基、ヘテロアリールカルボニル基、及びヘテロアリールスルホニル基、
からなり、【００７８】
b)におけるアミノＣ１〜６アルキル基、アミノＣ１〜６アルキルカルボニル基、及びアミノカルボニルＣ１〜６アルキル基の、窒素原子上の水素原子は、
b-1)Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ１〜６アルキルカルボニル基、及びアミノカルボニル基から任意に選ばれる基で１〜２個置換されていてもよく、
b-1)におけるアミノカルボニル基の窒素原子上の水素原子は更に、
b-2)Ｃ１〜６アルキル基で１〜２個置換されていてもよく、若しくは当該窒素原子を含んで脂環式複素炭化水素基を形成し、
c)におけるＣ１〜６アルキル鎖は、
c-1)ヒドロキシル基、Ｃ１〜６アルコキシ基、アミノ基、アミノカルボニル基、及び脂環式炭化水素基、
からなる群から任意に選ばれる基で１〜２個置換されていてもよく、
c-1)におけるアミノ基及びアミノカルボニル基の窒素原子上の水素原子は更に、
c-2)Ｃ１〜６アルキル基で１〜２個置換されていても良く、若しくは当該窒素原子を含んで脂環式複素炭化水素基を形成し、
c-2)における当該脂環式複素炭化水素基は更に水酸基、もしくはＣ１〜６アルコキシ基で１−２個置換されていてもよく、【００７９】
並びに、
３）Ｃ１〜６アルキル基、
４）Ｃ１〜６アルコキシ基、
５）アリール基、アリールカルボニル基、アリールＣ１〜６アルキルカルボニル基、アリールオキシ基、及びアリールオキシカルボニル基、
６）脂環式炭化水素基、及び脂環式複素炭化水素基、
並びに、
７）ヘテロアリール基、ヘテロアリールカルボニル基、ヘテロアリールＣ１〜６アルキルカルボニル基、ヘテロアリールオキシ基、及びヘテロアリールオキシカルボニル基、
からなる群であり、
ここで、３）の当該Ｃ１〜６アルキル基は、
水酸基、ハロゲン原子、Ｃ１〜６アルコキシ基、Ｃ１〜６アルキルカルボニル基、Ｃ１〜６アルキルアミノ基、カルボキシル基、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル基、Ｃ１〜６アルキルスルホニル基、トリハロゲノメチルスルホニル基、Ｃ１〜６アルキルスルフェニル基、及びＣ１〜６アルキルスルフィニル基、
からなる群から任意に選ばれる基で１〜５個置換されていてもよく、
４）の当該Ｃ１〜６アルコキシ基は、
水酸基、ハロゲン原子、Ｃ１〜６アルコキシ基、Ｃ１〜６アルキルカルボニル基、Ｃ１〜６アルキルアミノ基、カルボキシル基、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル基、Ｃ１〜６アルキルスルホニル基、トリハロゲノメチルスルホニル基、Ｃ１〜６アルキルスルフェニル基、及びＣ１〜６アルキルスルフィニル基、から任意に選ばれる基で１〜５個置換されていてもよく、【００８０】
以上の置換基群Ｂ’、Ｈにおいて環状の基がある場合には、当該環状の基は更に、
a）水酸基、
b）アミノ基、アミノカルボニル基（カルバモイル基）、及びアミノスルホニル基、
c）Ｃ１〜６アルキル基、及びＣ１〜６アルコキシ基、
d）シアノ基、ニトロ基、オキソ基、及びカルボキシル基、
e）Ｃ１〜６アルキルカルボニル基、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル基、Ｃ１〜６アルキルスルホニル基、Ｃ１〜６アルキルカルボニルアミノ基、及びＣ１〜６アルキルスルホニルアミノ基、
f）アリール基、及びハロゲノアリール基、
並びに、
g）ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、及びトリフルオロメトキシ基、
からなる群から選ばれる基で、１〜３個置換されていても良く、
ここで、
b）の当該アミノ基、アミノカルボニル基もしくはアミノスルホニル基は、
b-1）何れも当該窒素原子上の水素原子は更に以下の置換基群から任意に選ばれる基で１〜２個個置換されていても良く、
当該置換基群は、
Ｃ１〜６アルキル基、アリール基、Ｃ１〜６アルキルカルボニル基、及びＣ１〜６アルキルスルホニル基、
からなり、
b-2）或いは当該窒素原子を含んで脂環式複素炭化水素基を形成し、
c）Ｃ１〜６アルキル基及びＣ１〜６アルコキシ基からなる群から選ばれる基は、何れも更に以下の置換基群から任意に選ばれる基で１−５個置換されていても良く、
当該置換基群は、
水酸基、ハロゲン原子、Ｃ１〜６アルコキシ基、Ｃ１〜６アルキルカルボニル基、Ｃ１〜６アルキルアミノ基、カルボキシル基、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル基、及びＣ１〜６アルキルチオ基、
からなる。）
で示される化合物もしくはそれらの医薬上許容される塩、又はその溶媒和物。【００８１】
＜態様６＞
態様１の化合物において、式（Ｉ）の化合物のＲ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５の組合せ（以下（Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５）と表す）が、以下の何れか１つよりなるものである化合物；
Ｗ１およびＷ２が単結合であるとき、
（Ｒ１ｂ，Ｒ２ｂ，Ｒ３ａ，Ｒ４ｂ，Ｒ５ｂ），（Ｒ１ｂ，Ｒ２ｂ，Ｒ３ａ，Ｒ４ｂ，Ｒ５ｃ），（Ｒ１ｃ，Ｒ２ｂ，Ｒ３ａ，Ｒ４ｂ，Ｒ５ｂ），（Ｒ１ｃ，Ｒ２ｂ，Ｒ３ａ，Ｒ４ｂ，Ｒ５ｃ）
Ｗ１が単結合であり、Ｒ５−Ｗ２−としてＲ５−ＣＯ−であるとき、
（Ｒ１ｂ，Ｒ２ｂ，Ｒ３ａ，Ｒ４ｂ，Ｒ５ｂ），（Ｒ１ｂ，Ｒ２ｂ，Ｒ３ａ，Ｒ４ｂ，Ｒ５ｃ），（Ｒ１ｃ，Ｒ２ｂ，Ｒ３ａ，Ｒ４ｂ，Ｒ５ｂ），（Ｒ１ｃ，Ｒ２ｂ，Ｒ３ａ，Ｒ４ｂ，Ｒ５ｃ）
Ｗ１が単結合であり、Ｒ５−Ｗ２−としてＲ５−ＳＯ２−であるとき、
（Ｒ１ｂ，Ｒ２ｂ，Ｒ３ａ，Ｒ４ｂ，Ｒ５ｂ），（Ｒ１ｂ，Ｒ２ｂ，Ｒ３ａ，Ｒ４ｂ，Ｒ５ｃ），（Ｒ１ｃ，Ｒ２ｂ，Ｒ３ａ，Ｒ４ｂ，Ｒ５ｂ），（Ｒ１ｃ，Ｒ２ｂ，Ｒ３ａ，Ｒ４ｂ，Ｒ５ｃ）【００８２】
Ｗ１が単結合であり、Ｒ５−Ｗ２−としてＲ５−Ｏ−ＣＯ−であるとき、
（Ｒ１ｂ，Ｒ２ｂ，Ｒ３ａ，Ｒ４ｂ，Ｒ５ｂ），（Ｒ１ｂ，Ｒ２ｂ，Ｒ３ａ，Ｒ４ｂ，Ｒ５ｃ），（Ｒ１ｃ，Ｒ２ｂ，Ｒ３ａ，Ｒ４ｂ，Ｒ５ｂ），（Ｒ１ｃ，Ｒ２ｂ，Ｒ３ａ，Ｒ４ｂ，Ｒ５ｃ）
Ｒ１Ｗ１Ｒ２Ｎ−として窒素原子・酸素原子・硫黄原子から任意に選ばれるヘテロ原子１〜４個を含んでいてもよい３〜１０員脂環式複素炭化水素基であるとき、式（Ｉ）の化合物のＲ３，Ｒ４，Ｒ５の組合せ（以下（Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５）と表す）が、以下の何れか１つよりなるものである化合物；
（Ｒ３ａ，Ｒ４ｂ，Ｒ５ｂ），（Ｒ３ａ，Ｒ４ｂ，Ｒ５ｃ）
Ｒ５Ｗ２Ｒ４Ｎ−として窒素原子・酸素原子・硫黄原子から任意に選ばれるヘテロ原子１〜４個を含んでいてもよい３〜１０員脂環式複素炭化水素基であるとき、式（Ｉ）の化合物のＲ１，Ｒ２，Ｒ３の組合せ（以下（Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３）と表す）が、以下の何れか１つよりなるものである化合物；
（Ｒ１ｂ，Ｒ２ｂ，Ｒ３ａ），（Ｒ１ｃ，Ｒ２ｂ，Ｒ３ａ）
Ｒ１Ｗ１Ｒ２Ｎ−およびＲ５Ｗ２Ｒ４Ｎ−として同一若しくは異なって３〜１０員脂環式複素炭化水素基であるとき、式（Ｉ）の化合物のＲ３がＲ３ａ）である化合物。【００８３】
＜態様７＞
態様６の化合物において、
Ｒ１―Ｗ１−が、
４−ハロゲノフェニル基、シクロヘキシル基、４−ハロゲノ−３−メチルフェニル基、４−メチルフェニル基、４−メトキシフェニル基、４−トリハロゲノメチルフェニル基、３−メチルフェニル基、３−メトキシフェニル基、３−ハロゲノフェニル基、３−トリハロゲノメチルフェニル基、４−ハロゲノ−３−メトキシフェニル基、２−ピリジル基、イソプロピル基、４−ヒドロキシフェニル基、３−ヒドロキシフェニル基、４−ハロゲノ−３−ヒドロキシフェニル基、３−ヒドロキシ−４−メチルフェニル基、３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル基、３−ヒドロキシ−４−トリハロゲノフェニル基、４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル基、４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル基、３−ハロゲノ−４−ヒドロキシフェニル基、及び４−ヒドロキシ−３−トリハロゲノフェニル基、
からなる群から任意に選ばれ、【００８４】
Ｒ２が、
水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、２−ヒドロキシエチル基、２−メトキシエチル基、２−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）エチル基、２−（Ｎ−アセチルアミノ）エチル基、カルボキシルメチル基、エトキシカルボニルメチル基、及びシアノメチル基、
からなる群から任意に選ばれ、
或いはＲ１Ｗ１Ｒ２Ｎ−が形成する置換基群Ｂで置換されていてもよい３〜１０員脂環式複素炭化水素基が、
ピペリジン−１−イル基、またはヘキサヒドロアゼピン−１−イル基であり、
Ｒ３が、
メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、ヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基、メトキシメチル基、及び２−メトキシエチル基、
からなる群から任意に選ばれ、
Ｒ４が、
メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、ヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基、メトキシメチル基、及び２−メトキシエチル基、
からなる群から任意に選ばれ、【００８５】
Ｒ５―Ｗ２−が、
２−メトキシフェニル基、２−ベンジルオキシフェニル基、４−ベンジルオキシフェニル基、４−ハロゲノフェニル基、３−メトキシフェニル基、４−メトキシフェニル基、テトラヒドロピラン−４−イル基、シクロヘキシル基、２−ヒドロキシフェニル基、４−ヒドロキシフェニル基、３−ヒドロキシフェニル基、メチル基、ピリジン−２−イル基、４−ハロゲノベンゾイル基、シクロヘキサンカルボニル基、４−ハロゲノベンゼンスルホニル基、シクロヘキサンスルホニル基、イソプロピル基、３−ニトロフェニル基、３−シアノフェニル基、３−アミノフェニル基、３−（アセチルアミノ）フェニル基、３−［（ヒドロキシアセチル）アミノ］フェニル基、３−（エトキシカルボニルアミノ）フェニル基、３−ウレイドフェニル基、３−（３−メトキシウレイド）フェニル基、３−カルバモイルフェニル基、４−ハロゲノ−３−メトキシフェニル基、３−メチルフェニル基、３−ハロゲノフェニル基、３−トリハロゲノメチルフェニル基、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、４−ハロゲノ−３−ヒドロキシフェニル基、ピリミジン−２−イル基、３−（２−ヒドロキシエチルアミノ）フェニル基、３−（モルホリン−４−イル）フェニル基、３−（４−カルバモイルピペリジン−１−イル）フェニル基、３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニル基、３−［４−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−イル］フェニル基、３−［（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノアセチル）アミノ］フェニル基、３−［（モルホリン−４−イルアセチル）アミノ］フェニル基、３−｛［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）アセチル］アミノ｝フェニル基、３−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）フェニル基、３−（３−ヒドロキシウレイド）フェニル基、３−［（モルホリン−４−イルカルボニル）アミノ］フェニル基、３−｛［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル基、３−｛［（４−メトキシピペリジン−１−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル基、３−（メタンスルホニルアミノ）フェニル基、３−（ベンゼンスルホニルアミノ）フェニル基、３−（アミノスルホニルアミノ）フェニル基、３−［（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）スルホニルアミノ］フェニル基、３−（２−ヒドロキシエチル）カルバモイルフェニル基、３−［２−（アセチルアミノ）エチル］カルバモイルフェニル基、
３−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］フェニル基、３−［（４−アセチルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニル基、３−（アミノスルホニル）フェニル基、及び４−ヒドロキシシクロヘキシル基、
からなる群から任意に選ばれ、【００８６】
或いはＲ５Ｗ２Ｒ４Ｎ−が形成する置換基群Ｈで置換されていてもよい３〜１０員脂環式複素炭化水素基が、
ピロリジン−１−イル基、ピペリジン−１−イル基、ヘキサヒドロアゼピン−１−イル基、ピペラジン−１−イル基、モルホリン−４−イル基、チオモルホリン−４−イル基、４−メチルピペラジン−１−イル基、４−アセチルピペラジン−１−イル基、４−フェニルピペラジン−１−イル基、４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル基、４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル基、４−カルバモイルピペリジン−１−イル基、４−ヒドロキシピペリジン−１−イル基、４−メトキシピペリジン−１−イル基、４−（４−ハロゲノフェノキシ）ピペリジン−１−イル基、４−（ピリミジン−２−イルオキシ）ピペリジン−１−イル基、４−（アセチルアミノ）ピペリジン−１−イル基、４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル基、４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル基、４−フェニルピペリジン−１−イル基、４−（ピリジン−２−イルオキシ）ピペリジン−１−イル基、４−（２−ハロゲノフェニル）ピペラジン−１−イル基、４−［３−（４−ハロゲノフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−イル基、４−アミノピペリジン−１−イル基、４−（エトキシカルボニルアミノ）ピペリジン−１−イル基、４−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル基、４−（３，３−ジメチルウレイド）ピペリジン−１−イル基、４−（３−メトキシウレイド）ピペリジン−１−イル基、４−カルボキシピペリジン−１−イル基、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）ピペリジン−１−イル基、４−［（２−メトキシエチル）アミノカルボニル］ピペリジン−１−イル基、４−オキソピペリジン−１−イル基、４−（ヒドロキシメチル）−４−メチルピペリジン−１−イル基、４−［（メトキシアセチル）アミノ］ピペリジン−１−イル基、４−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ）ピペリジン−１−イル基、４−カルバモイル−４−メチルピペリジン−１−イル基、４−｛［（カルバモイルメチル）アミノ］カルボニル｝ピペリジン−１−イル基、４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］カルボニル｝ピペリジン−１−イル基、４−［（ヒドロキシアセチル）アミノ］ピペリジン−１−イル基、４−［３−（メトキシカルボニル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル基、４−［３−（ヒドロキシメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル基、及び４−（３−カルバモイルフェノキシ）ピペリジン−１−イル基、
からなる群から任意に選ばれる化合物。【００８７】
＜態様８＞
態様１−態様７の化合物において、Ｒ１或いはＲ５における置換基群Ｂ、Ｂ’、Ｈが
２）アミノ基、アミノカルボニル基（カルバモイル基）、ウレイド基、及びアミノスルホニル基、
以上の基の当該窒素原子上の水素原子は、以下に列挙する置換基群から任意に選ばれる基で１〜２個置換されていても良く、
或いは当該窒素原子を含んで脂環式複素炭化水素基を形成し、
当該置換基群は、
a)Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ１〜６アルコキシ基、水酸基、及びＣ１〜６アルキル基で１−２個置換されていてもよいアミノスルホニル基、
b)Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル基、ヒドロキシＣ１〜６アルキル基、アミノＣ１〜６アルキル基、アミノＣ１〜６アルキルカルボニル基、及びアミノカルボニルＣ１〜６アルキル基、
c)Ｃ１〜６アルキルカルボニル基、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル基、及びＣ１〜６アルキルスルホニル基、
d)アリール基、アリールカルボニル基、及びアリールスルホニル基、
並びに、
e)ヘテロアリール基、ヘテロアリールカルボニル基、及びヘテロアリールスルホニル基、
からなり、【００８８】
b)におけるアミノＣ１〜６アルキル基、アミノＣ１〜６アルキルカルボニル基、及びアミノカルボニルＣ１〜６アルキル基の、窒素原子上の水素原子は、
b-1)Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ１〜６アルキルカルボニル基、及びアミノカルボニル基から任意に選ばれる基で１〜２個置換されていてもよく、
b-1)におけるアミノカルボニル基の窒素原子上の水素原子は更に、
b-2)Ｃ１〜６アルキル基で１〜２個置換されていてもよく、若しくは当該窒素原子を含んで脂環式複素炭化水素基を形成し、
c)におけるＣ１〜６アルキル鎖は、
c-1)ヒドロキシル基、Ｃ１〜６アルコキシ基、アミノ基、アミノカルボニル基、及び脂環式炭化水素基、
からなる群から任意に選ばれる基で１〜２個置換されていてもよく、
c-1)におけるアミノ基及びアミノカルボニル基の窒素原子上の水素原子は更に、
c-2)Ｃ１〜６アルキル基で１〜２個置換されていても良く、若しくは当該窒素原子を含んで脂環式複素炭化水素基を形成し、
c-2)における当該脂環式複素炭化水素基は更に水酸基、もしくはＣ１〜６アルコキシ基で１−２個置換されていてもよく、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は態様１−８における定義と同じである当該化合物、その医薬学的に許容される塩もしくはそれらの溶媒和物。
＜態様９＞
態様１−態様８の化合物において、Ｒ１-Ｗ１-およびＲ５-Ｗ２-の少なくとも一方にフェノール性水酸基を有する化合物。
以上、態様１〜態様９のＲ１〜Ｒ１３、Ｑ１〜Ｑ５，Ａ〜Ｈにおける置換基群のいずれかにおいて得に断らない限り、
「アリール」との表現は、６〜１０員環アリール基を表し、
「ヘテロアリール」との表現は、窒素原子・酸素原子・硫黄原子から任意に選ばれるヘテロ原子を１〜４個含んでいる５〜１０員ヘテロアリールを表わし、
「脂環式炭化水素基」との表現は、環中に部分的に不飽和結合若しくはベンゼン環を有していてもよい単環もしくは縮環の３〜１０員脂環式炭化水素基を表わし、
「脂環式複素炭化水素基」との表現は窒素原子・酸素原子・硫黄原子から任意に選ばれるヘテロ原子を１〜４個含んでおり、環中に部分的に不飽和結合若しくは芳香環を有していてもよい単環もしくは縮環の３〜１０員脂環式複素炭化水基を表わす。【００８９】
以上の態様１〜６における各基について説明する。
「Ｃ１〜６直鎖もしくは分枝鎖の脂肪族炭化水素基」とは、炭素数１〜６を有する飽和もしくは不飽和の炭化水素基であり、例えばＣ１〜６アルキル基、Ｃ２〜６アルケニル基、Ｃ２〜６アルキニル基等が挙げられる。ここで、「Ｃ１〜６」は、本発明においては「炭素数１〜６の直鎖もしくは分枝鎖の」を意味するものとして記載しており、従って、「Ｃ１〜６アルキル基」としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、１,２−ジメチルプロピル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、１−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、１,１−ジメチルブチル基、１,２−ジメチルブチル基、２,２−ジメチルブチル基、１,３−ジメチルブチル基、２,３−ジメチルブチル基、３,３−ジメチルブチル基、１−エチルブチル基、２−エチルブチル基、１,１,２−トリメチルプロピル基、１,２,２−トリメチルプロピル基、１−エチル−１−メチルプロピル基、１−エチル−２−メチルプロピル基等が挙げられる。【００９０】
「Ｃ２〜６アルケニル基」としては、例えばビニル基、アリル基、プロペニル基、イソプロペニル基、２−メチルアリル基、ブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基等が挙げられる。
「Ｃ２〜６アルキニル基」としては、例えばエチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基、ブチニル基、ペンチニル基、ヘキシニル基等が挙げられる。
「６〜１０員アリ−ル基」とは単環もしくは縮合の芳香環基を表し、例えばフェニル基、αもしくはβナフチル基等が挙げられる。【００９１】
「３〜１０員脂環式炭化水素基」とは、飽和もしくは部分的に不飽和の炭素数３〜１０員の飽和の単環式、縮合環式もしくは架橋環式脂環式炭化水素基を含み、例えばシクロアルキル基等が挙げられる。具体的には例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘキセニル基、ビシクロオクチル基、ノルアダマンチル基、アダマンチル基の他、テトラヒドロナフチル基のように芳香族環と飽和環との縮合環等が挙げられる。【００９２】
「５〜１０員へテロアリール基」とは、窒素原子・酸素原子・硫黄原子から任意に選ばれるヘテロ原子１〜４個を含んでいる５〜１０員の単環もしくは縮合芳香族複素環基であり、例えばピロリル基、フリル基、チエニル基、オキサゾリル基、イミダゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、ピラゾリル基、テトラゾリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、チアジアジニル基等の他、これ等がベンゼン環もしくは相互に縮合して形成されるキノリル基、インドリル基、ナフチリジル基、キノリジニル基、プリニル基等が挙げられる。【００９３】
「３〜１０員複素脂環式炭化水素基」とは、窒素原子・酸素原子・硫黄原子から任意に選ばれるヘテロ原子１〜４個を含んでいる単環もしくは縮環の飽和もしくは部分的に不飽和の３〜１０員の複素環基であり、例えばアゼチジニル基、オキシラニル基、オキセタニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフリル基、チオラニル基、ピラゾリニル基、ピラゾリジニル基、ピペリジル基、テトラヒドロピラニル基、モルホリニル基、ピペラジニル基、テトラヒドロキノリル基、デカヒドロキノリル基、ジヒドロベンゾフラニル基、テトラヒドロピラニル基、４−オキサゾリドン−１−イル基、４−イミダゾリジノン−１−イル基等が挙げられる。【００９４】
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子である。
「Ｃ１〜６アルコキシ基」としては、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、１,２−ジメチルプロピルオキシ基、１,１−ジメチルプロピルオキシ基、２,２−ジメチルプロピルオキシ基、２−エチルプロピルオキシ基、ヘキシルオキシ基、１,２−ジメチルブチルオキシ基、２,３−ジメチルブチルオキシ基、１,３−ジメチルブチルオキシ基、１−エチル−２−メチルプロピルオキシ基、１−メチル−２−エチルプロピルオキシ基等が挙げられる。
「Ｃ６〜１０アリ−ルオキシ基」としては、単環式もしくは縮環の芳香族オキシ基を含み、例えばフェノキシ基、αもしくはβナフチルオキシ基等が挙げられる。
「Ｃ１〜６アルキルスルホニル基」としては、例えばメタンスルホニル基、エタンスルホニル基、プロパンスルホニル基等が挙げられる。【００９５】
「５〜１０員ヘテロアリールオキシ基」としては、ピロリルオキシ基、フリルオキシ基、チエニルオキシ基、オキサゾリルオキシ基、イミダゾリルオキシ基、イソオキサゾリルオキシ基、チアゾリルオキシ基、イソチアゾリルオキシ基、ピラゾリルオキシ基、テトラゾリルオキシ基、ピリジルオキシ基、ピリダジニルオキシ基、ピリミジニルオキシ基、ピラジニルオキシ基、チアジアジニルオキシ基等が挙げられる。【００９６】
「Ｃ１〜６アルキルカルボニル基」としては、例えばアセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基、カプロイル基などの炭素数２〜６の脂肪族飽和カルボン酸から誘導される基、アクリロイル基、プロピオロイル基、メタクリロイル基、クロトノイル基、イソクロトノイル基などの炭素数３〜６の脂肪族不飽和カルボン酸から誘導される基等が挙げられる。
「Ｃ１〜６アルコキシカルボニル基」としては、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ペントキシカルボニル基等が挙げられる。
「Ｃ１〜６アルキルスルフェニル基」としては、例えばメチルスルフェニル基、エチルスルフェニル基等が挙げられる。
「Ｃ１〜６アルキルスルフィニル基」としては、例えばメチルスルフィニル基、エチルスルフィニル基等が挙げられる。
「Ｃ１〜６アルキルカルボニルアミノ基」としては、例えばメチルカルボニルアミノ基、エチルカルボニルアミノ基等が挙げられる。
「トリハロゲノメチルスルホニル基」としては、例えばトリフルオロメチルスルホニル基等が挙げられる。
「Ｃ６〜１０アリールカルボニル基」としては、例えばベンゾイル基、１−ナフトイル基等が挙げられる。
「アリールスルホニル基」としては、例えばベンゼンスルホニル基、１−ナフチルスルホニル基等が挙げられる。
「ヘテロアリールカルボニル基」としては、例えば２−ピリジルカルボニル基、４−ピリジルカルボニル基等が挙げられる。
「ヘテロアリールスルホニル基」としては、例えば２−ピリジルスルホニル基、４−ピリジルスルホニル基等が挙げられる。
「アリールＣ１〜６アルキル基」としては、例えばベンジル基、フェネチル基、αもしくはβ―ナフチルメチル基等が挙げられる。
「アリールＣ１〜６アルコキシ基」としては、例えばフェニルメチルオキシ基、フェニルブチルオキシ基等が挙げられる。
「アリールＣ１〜６アルキルカルボニル基」としては、例えばベンジルカルボニル基、フェネチルカルボニル基等が挙げられる。
「アリールオキシカルボニル基」としては、例えばフェノキシカルボニル基、フェネチルオキシカルボニル基等が挙げられる。
「Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ基」としては、例えばメタンスルホニルアミノ基、エタンスルホニル基等が挙げられる。【００９７】
＜態様１０＞
態様１〜９のいずれかの態様の化合物、医薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有する医薬組成物。【００９８】
＜態様１１＞
態様１〜９いずれかの態様の化合物、医薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有することを特徴とし、
１）１１β-ＨＳＤ１の阻害もしくは、
２）１１β-ＨＳＤ１の活性の調節が必要な患者に投与される為の医薬組成物。【００９９】
＜態様１２＞
態様１〜９の何れかの式（Ｉ）において定義される化合物、その医薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有することを特徴とし、II型糖尿病、肥満症、緑内障、骨粗鬆症、認識障害、免疫障害、鬱病、異常脂質血症、高血圧、心臓血管疾患、動脈硬化、アテローム性動脈硬化、筋障害、筋萎縮症、あるいは神経変性疾患の少なくとも１つを治療又は予防するための医薬用組成物。【０１００】
＜態様１３＞
態様１〜９の何れかの式（Ｉ）において定義される化合物、その医薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有することを特徴とし、以下の疾病の治療もしくは処置においてグルココルチコイドレセプター作動薬と併用されることにより、グルココルチコイドレセプター作動薬治療による副作用を予防もしくは軽減することを目的とする医薬組成物であって、当該疾患が、クッシング病・クッシング症候群・アレルギー性免疫疾患・呼吸器系疾患；感染性内臓疾患；免疫、結合組織や関節疾患；内分泌疾患；血液病；癌、化学療法による嘔吐；筋肉及び神経筋細胞疾患；手術や移植の術前術後治療；脳腫瘍、嘔吐、感染、高カルシウム症、副腎皮質過形成、自己免疫肝臓炎、延髄疾患もしくは嚢状動脈瘤のいずれかであるもの。当該副作用として例えば、骨粗鬆症、無菌性骨壊死、クッシング様顔貌、精神症状、インスリン抵抗性、高血圧、筋障害、白内障あるいは緑内障が挙げられる。【０１０１】
＜態様１４＞
態様１〜９の何れかの式（Ｉ）において定義される化合物、その医薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有することを特徴とし、以下の疾病の予防もしくは治療を目的としてグルココルチコイド作動薬と併用されることを目的とする医薬組成物であって、当該疾患が、クッシング病、クッシング症候群、喘息、アトピー性皮膚炎、嚢胞性繊維症、肺気腫、気管支炎、過敏症、肺炎、好酸球性肺炎、肺線維症、クローン病、潰瘍性大腸炎、反応性関節炎、慢性関節リウマチ、シェーグレン症候群、全身エリテマトーデス、ループス腎炎、ヘーンホーシェーンライン紫斑病、ウェゲナー肉芽腫症、側頭動脈炎、全身性硬化症、脈管炎、サーコイドーシス、皮膚筋炎−多発性筋炎、尋常性天疱瘡、甲状腺機能亢進症、低アルドステロン症、下垂体機能低下症、溶血性貧血、血小板減少症、発作性夜間血色素尿症、脊髄腫瘍性圧縮、脳腫瘍、急性リンパ芽球性白血病、ホジキン病、化学療法による吐き気、重症筋無力症、heriditary筋疾患、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、外傷、術後ストレス、手術ストレス、腎臓移植、肝移植、肺移植、膵臓の小島移植、血液幹細胞移植、骨髄移植、心臓移植、副腎移植、気管移植(腸の移植)、角膜移植、皮膚移植、角膜移植術、水晶体転移、吐き気、伝染病、高カルシウム血症、副腎過形成、自己免疫の肝炎から選ばれる疾病であるもの。【０１０２】
＜態様１５＞
グルココルチコイドレセプター作動薬が以下の薬物群から選ばれる、態様１３または１４に記載の併用療法のための医薬組成物
ベタメタゾン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、ベクロメタゾン、ブチキコート、クロベタゾール、フルニゾリド、フルカチゾン（及びそのアナログ）、モメタゾン、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンヘキサセトニドＧＷ−６８５６９８、ＮＸＣ−１０１５、ＮＸＣ−１０２０、ＮＸＣ−１０２１、ＮＳ−１２６、Ｐ−４１１２、Ｐ−４１１４、ＲＵ−２４８５８、及びＴ−２５。【０１０３】
＜態様１６＞
態様１〜９の化合物と、医薬品にその使用が許容される担体、賦形剤、及び希釈剤をまとめて第一回投与とし、グルココルチコイドレセプター作動薬と、医薬品にその使用が許容される担体、賦形剤、及び希釈剤をまとめて第二回投与とする、同一の入れ物に包含されるキット。【０１０４】
＜態様１７＞
態様１〜９の何れかの式（Ｉ）において定義される化合物、その医薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有することを特徴とし、以下の疾病の予防もしくは治療を目的として抗高血圧薬と併用されることを目的とする組み合わせ医薬組成物であって、当該疾患が、メタボリックシンドローム、インスリン抵抗性、異常脂質血症、肥満または高血圧のいずれかであるもの。【０１０５】
＜態様１８＞
抗高血圧薬が次の中から選ばれる、態様１７記載の組み合わせ医薬組成物
ベータブロッカー、ベータ２ブロッカー、ＡＣＥ(アンギオテンシン転換酵素)抑制剤、カルシウム・チャンネル・ブロッカー、αブロッカー、利尿薬、ループ利尿薬、カリウム保持性利尿薬、エンドセリン ＥＴ-Ａアンタゴニスト、エンドセリンアンタゴニスト、レニン抑制剤、バソプレッシンＶ１アンタゴニスト、バソプレッシンＶ２アンタゴニスト、Ｂタイプナトリウム排泄ペプチドアゴニスト、アンギオテンシン１１アンタゴニスト、５-ＨＴ２アゴニスト、アデノシンＡ１アンタゴニスト、トロンボキサンＡ２アンタゴニスト、エンドペプチダーゼ阻害剤、一酸化窒素アゴニスト、ドーパミンＤ１アンタゴニスト、ドーパミンＤ２アゴニスト、ｎ-３脂肪酸、プロスタシクリンアゴニスト、ＰＧＥ１アゴニスト、Ｎａ＋/Ｋ＋ＡＴＰアーゼモジュレーター、カリウム・チャンネル活性剤、ワクチン。【０１０６】
＜態様１９＞
抗高血圧薬が次の中から選ばれる、態様１７記載の組み合わせ
アロプレノノロール、アテノロール、チモロール、ピンドロール、プロプラノロール、メトプロロール、ビスプロロールフメラート、エスモロール、アセツテロール、アセツトロール、ベタキソロール、セリプロロール、ネビボロール、テルタトロール、オクスプレノロール、アムソラロール、カルヴェジロール、ラベタロール、Ｓアテノロール、ＯＰＣ−１０８５、キナプリル、イシノプリル、エナラプリル、カプトプリル、ベンゼプリル、ペリンドプリル、トランドラプリル、フォシノプリル、ラミプリル、シラザプリル、デラプリル、イミダプリル、モエキシプリル、スピラプリルなど。【０１０７】
本発明の態様１〜１９における医薬組成物の態様は、また、換言すれば、
（1）各態様において定義されている式（Ｉ）の化合物等を用いて当該目的の医薬組成物を製造するための式（Ｉ）の化合物等の使用であり、
（2）各態様において定義されている式（Ｉ）の化合物等を用いることを特徴とする、当該目的の疾病や症状の予防もしくは治療方法または併用療法であり、あるいは、当該グルココルチコイド作動薬療法における副作用軽減もしくは予防方法である。【０１０８】
本発明化合物（Ｉ）は、酸付加塩を形成する場合がある。また、置換基の種類によっては塩基との塩を形成する場合もある。かかる塩としては、製薬学的に許容しうる塩であれば特に限定されないが、具体的には、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム等のアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属等の塩基との塩；塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の鉱酸類、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマ−ル酸、マレイン酸、乳酸、ギ酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、マンデル酸等の有機カルボン酸類、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸等の有機スルホン酸類、アスパラギン酸、グルタミン酸等の酸性アミノ酸類等との酸付加塩；メチルアミン、エチルアミン、トリエチルアミン、エタノ−ルアミン、ピリジン、リジン、アルギニン、オルニチン等の有機塩基との塩や、アンモニウム塩等が挙げられる。【０１０９】
また、本発明化合物の塩には、モノ塩、ジ塩もしくはトリ塩が含まれうる。或いは本発明化合物は側鎖の置換基によっては、酸付加塩と塩基との塩との両方を同時に形成しうる。本発明化合物は不斉炭素を有する場合があり、本発明化合物には、幾何異性体、互変異性体、光学異性体などの各種の異性体の混合物や単離されたものが含まれる。かかる光学異性体の単離、精製は、優先晶出やカラムクロマトグラフィーを用いた分割あるいは不斉合成等を通じて当業者が通常の技術により成し得ることができる。【０１１０】
更に本発明は、化合物（Ｉ）の製薬学的に許容可能な各種溶媒和物や結晶多形のもの等も含まれる。なお、当然ながら本発明は、後述実施例に記載された化合物に限定されるものではなく、式（Ｉ）で示される３,５−ジアミノ−１,２,４−トリアゾール化合物または製薬学的に許容される塩の全てを包含するものである。また薬理学的に許容される溶媒和物を包含するものである。溶媒和物としては特に限定されないが、具体的には水和物、アルコ−ル和物（例えばメタノ−ル和物、エタノ−ル和物、プロパノ−ル和物など）、エ−テル和物（エチルエ−テル和物、ＴＨＦ和物等）、エステル和物（酢酸エチル和物等）、酢酸和物等である。【０１１１】
［本発明化合物の製造方法］
以下に、本発明の３，５−ジアミノ−１，２，４−トリアゾール誘導体（Ｉ）の製造方法について説明するが、本発明はこの方法に何ら限定されるものではない。
［製造法１］
式（Ｉ）のＷ1およびＷ2が単結合を表す場合の化合物を式（Ｉ'）で表し、この化合物、その塩またはそれらの溶媒和物は、例えば下記（反応式１）の方法で製造することができる。【０１１２】
【化３】
2007007688.tif 000004
【０１１３】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5は前記と同じ意味を表し、Ｍ2は酸素原子または硫黄原子を表し、Ｌ2はハロゲン原子またはアルキルスルホニル基に代表される脱離基を表し、
Ｗ1'およびＷ2'は単結合を表す。）
すなわち、式（Ｉ'）で表される化合物は、式（II）で表される化合物を式（III）で表される化合物、次いで式（IV）で表される化合物に変換した後に、式（Ｖ）で表される化合物と反応させることにより製造することができる。【０１１４】
＜工程１＞
式（II）で表される化合物から式（III）で表される化合物への変換は、Ｍ2の種類により、それぞれ以下の方法により行うことができる。
[Ｍ2が酸素原子の場合]
式（II）で表される化合物を反応に関与しない溶媒中、Ｎ，Ｎ'−カルボニルジイミダゾール、ホスゲン、クロロギ酸メチルなどと−２０℃から反応混合物が還流する温度の範囲で、塩基存在下あるいは非存在下、反応が十分に進行する時間反応させることにより、式（III）で表される化合物を製造することができる。反応溶媒としては、トルエン、ベンゼンなどの芳香族炭化水素溶媒、クロロホルム、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタンに代表されるハロゲン系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒が好ましく、反応温度としては、室温から反応混合物が還流する温度が好ましい。塩基としては、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウムなどの無機塩基、あるいはトリエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアニリンなどの有機塩基を用いることができる。【０１１５】
[Ｍ2が硫黄原子の場合]
式（II）で表される化合物を反応に関与しない溶媒中、Ｎ，Ｎ'−チオカルボニルジイミダゾール、チオホスゲン、ジチオ炭酸Ｏ−エチルカリウム、二硫化炭素などと−２０℃から反応混合物が還流する温度の範囲で、塩基存在下あるいは非存在下、反応が十分に進行する時間反応させることにより、式（III）で表される化合物を製造することができる。反応溶媒としては、トルエン、ベンゼンなどの芳香族炭化水素溶媒、クロロホルム、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタンに代表されるハロゲン系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒が好ましく、反応温度としては、室温から反応混合物が還流する温度が好ましい。塩基としては、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウムなどの無機塩基、あるいはトリエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアニリンなどの有機塩基を用いることができる。
＜工程２＞
式（III）で表される化合物から式（IV）で表される化合物への変換は、Ｍ2およびＬ2の種類により、それぞれ以下の方法により行うことができる。【０１１６】
[Ｍ2が酸素原子でＬ2がハロゲン原子の場合]
式（III）で表される化合物を反応に関与しない溶媒中、塩化チオニル、臭化チオニル、オキシ塩化リン、五塩化リンなどに代表されるハロゲン化剤と−２０℃から反応混合物が還流する温度の範囲で、反応が十分に進行する時間反応させることにより式（IV）で表される化合物を製造することができる。反応溶媒としては、トルエン、ベンゼンなどの芳香族炭化水素溶媒、クロロホルム、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタンに代表されるハロゲン系溶媒が好ましく、反応温度としては、室温から反応混合物が還流する温度が好ましい。【０１１７】
[Ｍ2が硫黄原子でＬ2がハロゲン原子の場合]
式（III）で表される化合物を反応に関与しない溶媒中、塩素、臭素、塩化チオニル、臭化チオニル、塩化スルフリル、臭化スルフリルなどに代表されるハロゲン化剤と−２０℃から反応混合物が還流する温度の範囲で、反応が十分に進行する時間反応させることにより式（IV）で表される化合物を製造することができる。反応に関与しない溶媒としては、水、メタノールなどの極性溶媒、トルエン、ベンゼンなどの芳香族炭化水素溶媒、クロロホルム、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタンに代表されるハロゲン系溶媒が好ましく、反応温度としては、０℃から５０℃が好ましい。ハロゲン化スルフリルを用いる場合、硝酸カリウムに代表される硝酸塩共存下に反応を行うこともでき、この場合には、溶媒としてはトルエン又はアセトニトリルが好ましい。【０１１８】
[Ｍ2が硫黄原子でＬ2がアルキルスルホニル基の場合]
式（III）で表される化合物を反応に関与しない溶媒、好ましくは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンなどの極性溶媒中、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウムなどの無機塩基、あるいはトリエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアニリン、リチウムジイソプロピルアミドなどの有機塩基存在下にハロゲン化アルキル、硫酸アルキルエステルなどに代表されるアルキル化剤と−２０℃から反応混合物が還流する温度の範囲で反応が十分に進行する時間反応させた後、生成するアルキルチオ体を反応に関与しない溶媒、好ましくは、水、アルコールなどの極性溶媒、クロロホルム、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタンに代表されるハロゲン系溶媒中、過酸化水素、過酢酸、３−クロロ過安息香酸などに代表される過酸化物などで酸化することにより式（IV）で表される化合物を製造することができる。【０１１９】
＜工程３＞
式（Ｉ'）で表される化合物の製造は、式（IV）で表される化合物を反応に関与しない溶媒中あるいは無溶媒で、式（Ｖ）で表される化合物と反応させることにより行うことができる。塩基あるいは金属触媒存在下に行うこともできる。反応に関与しない溶媒としては、例えばトルエン、ベンゼンなどの芳香族炭化水素溶媒、水、メタノール、エタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、ジメチルスルホキシドなどの極性溶媒、トリエチルアミン、ピリジンなどの塩基性溶媒、クロロホルム、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタンに代表されるハロゲン系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなどのエーテル系溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いることができ、塩基としては、溶媒の種類およびそれぞれの反応性に応じて、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウムなどの無機塩基、あるいはトリエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアニリン、リチウムジイソプロピルアミドなどの有機塩基を用いることが出来る。金属触媒としては、銅、ヨウ化銅などの銅触媒、酢酸パラジウム、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウムなどのパラジウム触媒などを用いることができる。反応は、−７８℃から反応混合物が還流する温度の範囲で行うことができるが、反応が進行しにくい場合には、封管中で沸点以上の温度で行うことも可能である。無溶媒で、反応温度が１００度から２００度が好ましい。反応時間としては、反応が十分進行する時間である。【０１２０】
（反応式１）の原料となる式（II）で表される化合物は、文献公知の方法またはそれに準じて、たとえば、下記（反応式２）に従って製造することが出来る。
【化４】
2007007688.tif 000005
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＷ1'は前記と同じ意味を表す。）【０１２１】
式（VI）で表される化合物あるいは式（VII）で表される化合物とヒドラジンまたはその水和物を反応させた後によう化メチルでアルキル化して得られる式（IX）で表される化合物を、式（Ｘ）で表される化合物と反応させることにより式（II）で表される化合物を製造することができる。
また、式（II）で表される化合物は、式（VI）で表される化合物あるいは式（VII）で表される化合物と式（Ｘ）で表される化合物を反応させた後によう化メチルでアルキル化して得られる式（ＸII）で表される化合物を、ヒドラジンまたはその水和物と反応させることにより製造することもできる。【０１２２】
式（III）で表される化合物のうちＭ2が硫黄原子である化合物（III'）は、下記（反応式３）に従っても製造することが出来る。
【化５】
2007007688.tif 000006
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＷ１’は前記と同じ意味を表す。）【０１２３】
式（ＸＩ）で表される化合物と二硫化炭素を反応させた後によう化メチルでアルキル化して得られる式（ＸIII）で表される化合物を、ヒドラジンまたはその水和物と反応させることにより式（III'）で表される化合物を製造することができる。【０１２４】
［製造法２］
式（Ｉ）のＷ１およびＷ２が単結合である式（Ｉ'）で表される化合物、その塩またはそれらの溶媒和物は、下記（反応式４）の方法でも製造することができる。
【化６】
2007007688.tif 000007
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｌ２、Ｗ１’およびＷ２’は前記と同じ意味を表し、Ｌ１はハロゲン原子またはアルキルスルホニル基に代表される脱離基を表す。）【０１２５】
＜工程１＞
式（ＸＶ）で表される化合物を式（Ｘ）で表される化合物と（反応式１）の＜工程３＞と同様の方法で反応させることによって、式（IV）で表される化合物を製造することができる。この時、過剰量の式（Ｘ）で表される化合物を用いると、３位および５位が同じ置換基を有する式（Ｉ'）で表される化合物を製造することができる。【０１２６】
＜工程２＞
式（Ｉ'）で表される化合物の製造は、式（IV）で表される化合物を式（Ｖ）で表される化合物と（反応式１）の＜工程３＞と同様の方法で反応させることにより行うことができる。【０１２７】
（反応式４）の原料となる式（ＸＶ）で表される化合物は、文献公知の方法またはそれに準じて、たとえば、下記（反応式５）に従って製造することが出来る。
【化７】
2007007688.tif 000008
（式中、Ｒ3、Ｌ1、Ｌ2およびＭ2は前記と同じ意味を表し、Ｍ1は酸素原子または硫黄原子を表す。）【０１２８】
式（VI'）で表される化合物とヒドラジンまたはその水和物を反応させて得られる式（VIII'）で表される化合物を、（反応式１）の＜工程１＞と同様の方法で式（ＸIV）で表される化合物とし、さらに（反応式１）の＜工程２＞と同様の方法で式（ＸＶ）で表される化合物を製造することができる。【０１２９】
［製造法３］
式（Ｉ）のＷ１およびＷ２が単結合である式（Ｉ'）で表される化合物、その塩またはそれらの溶媒和物は、下記（反応式６）の方法で製造することもできる。
【化８】
2007007688.tif 000009
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｍ2、Ｗ1'およびＷ2'は前記と同じ意味を表し、Ｅは水酸基、ハロゲン原子を表し、Ｌ2'はハロゲン原子、アルキルスルホニル基、チオール基を表す。）【０１３０】
式（Ｉ'）で表される化合物の製造は、式（IV'）で表される化合物を反応に関与しない溶媒中、塩基存在下に式（ＸVI）で表される化合物と反応させることにより行うことができる。反応に関与しない溶媒としては、例えばトルエン、ベンゼンなどの芳香族炭化水素溶媒、水、メタノール、エタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、ジメチルスルホキシドなどの極性溶媒、トリエチルアミン、ピリジンなどの塩基性溶媒、クロロホルム、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタンに代表されるハロゲン系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなどのエーテル系溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いることができ、塩基としては、溶媒の種類およびそれぞれの反応性に応じて、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウムなどの無機塩基、あるいはトリエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアニリン、リチウムジイソプロピルアミドなどの有機塩基を用いることが出来る。反応は、−７８℃から反応混合物が還流する温度の範囲で行うことができるが、反応が進行しにくい場合には、封管中で沸点以上の温度で行うことも可能である。反応時間としては、反応が十分進行する時間である。この反応は、銅、ヨウ化銅などの銅触媒、酢酸パラジウム、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウムなどのパラジウム触媒などを用いて行うこともできる。【０１３１】
この反応において、Ｍ2が酸素原子の場合は、Ｅが水酸基、Ｌ2'がハロゲン原子またはアルキルスルホニル基の組合せが好ましく、反応の温度は室温が好ましい。Ｍ2が硫黄原子の場合は、Ｅがハロゲン原子、Ｌ2'がチオール基の組合せが好ましく、反応温度は反応混合物が還流する温度が好ましい。Ｍ2が硫黄原子の場合は、反応温度を室温で行うと、式（ＸVII）で表される化合物が得られ、式（ＸVII）で表される化合物を、上記の塩基存在下、反応混合物を加熱することによって式（Ｉ'）で表される化合物を製造することができる。【０１３２】
式（ＸVII）で表される化合物は、下記（反応式７）に従って製造することもできる。
【化９】
2007007688.tif 000010
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｅ、Ｌ2'、Ｍ2、Ｗ1'およびＷ2'は前記と同じ意味を表し、Ｒ１４は水素原子、低級アルキル基を表す。）
すなわち、式（ＸVII）で表される化合物は、式（IV'）で表される化合物と式（ＸVIII）で表される化合物を用いて上記と同様の方法で式（ＸIX）で表される化合物へと変換した後に、式（Ｖ）で表される化合物と反応させることにより製造することもできる。【０１３３】
式（ＸIX）で表される化合物のＲ１４が水素原子の場合には、式（ＸIX）で表される化合物と式（Ｖ）で表される化合物を反応に関与しない溶媒中、縮合剤を用いて反応させることにより式（ＸVII）で表される化合物を製造することができる。反応に関与しない溶媒としては、例えばトルエン、ベンゼンなどの芳香族炭化水素溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、ジメチルスルホキシドなどの非プロトン性極性溶媒、トリエチルアミン、ピリジンなどの塩基性溶媒、クロロホルム、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタンに代表されるハロゲン系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなどのエーテル系溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いることができ、縮合剤としては、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩（ＷＳＣ・ＨＣｌ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）などを用いることができる。反応は、０℃から反応混合物が還流する温度の範囲で行うことができる。反応時間としては、反応が十分進行する時間である。
また、式（ＸVII）で表される化合物は、式（ＸIX）で表される化合物を塩化チオニルなどを用いて酸クロリドとした後、式（Ｖ）で表される化合物と反応させるか、オキシ塩化リンなどの脱水剤などを用いることによっても製造することができる。【０１３４】
式（ＸIX）で表される化合物のＲ１４が低級アルキル基の場合は、加水分解後に上記縮合反応を行うことができる。加水分解は、公知の方法、例えば、メタノール、エタノールなどのアルコール系溶媒などの溶媒中、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムなどの水溶液存在下に室温から反応混合物が還流する温度で行うことができる。【０１３５】
また、（反応式６）および（反応式７）において、式（ＸVII）および式（ＸIX）で表される化合物のＭ2が硫黄原子の場合には、過酸化水素、過酢酸、３−クロロ過安息香酸などの過酸化物などにより酸化することによって、式（ＸVII）および式（ＸIX）で表される化合物のＭ2がスルホニル基である化合物に変換した後に、式（Ｉ'）で表される化合物を製造することもできる。【０１３６】
［製造法４］
式（Ｉ）のＷ１が単結合で、Ｗ２がＲ５−Ｗ２−としてＲ５−ＣＯ−、Ｒ５−ＳＯ２−、Ｒ５−ＮHＣＯ−、あるいはＲ５−Ｏ−ＣＯ−を表す場合の化合物を式（Ｉ”）で表し、この化合物、その塩またはそれらの溶媒和物は、例えば下記（反応式８）の方法で製造することができる。
【化１０】
2007007688.tif 000011
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＷ１’は前記と同じ意味を表し、Ｗ２”はＲ５−Ｗ２”−としてＲ５−ＣＯ−、Ｒ５−ＳＯ２−、Ｒ５−ＮＨＣＯ−、あるいはＲ５−Ｏ−ＣＯ−を表す。）
式（Ｉ”）のＷ２”がＲ５−Ｗ２”−としてＲ５−ＣＯ−、Ｒ５−ＳＯ２−、Ｒ５−ＮＨＣＯ−、あるいはＲ５−Ｏ−ＣＯ−で表される化合物は、式（ＸＸ）で表される化合物を、それぞれ、式（ＸＸＩ）、式（ＸＸII）、式（ＸＸIII）、あるいは式（ＸＸIV）で表される化合物と反応させることにより製造することができる。【０１３７】
[Ｗ２”が−ＣＯ−の場合]
式（ＸＸ）で表される化合物と式（ＸＸＩ）で表される化合物を、式（ＸIX）で表される化合物から式（ＸVII）で表される化合物への製造と同様の方法で、式（Ｉ”）のＷ２”が−ＣＯ−である化合物を製造することができる。【０１３８】
[Ｗ２”が−ＳＯ2−の場合]
式（ＸＸ）で表される化合物と式（ＸＸII）で表される化合物を、反応に関与しない溶媒中、塩基存在下で反応させることにより、式（Ｉ”）のＷ２”が−ＳＯ2−である化合物を製造することができる。反応に関与しない溶媒としては、例えばトルエン、ベンゼンなどの芳香族炭化水素溶媒、トリエチルアミン、ピリジンなどの塩基性溶媒、クロロホルム、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタンに代表されるハロゲン系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなどのエーテル系溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いることができ、塩基としては、溶媒の種類およびそれぞれの反応性に応じて、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウムなどの無機塩基、あるいはトリエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアニリン、リチウムジイソプロピルアミドなどの有機塩基を用いることが出来る。反応は、−７８℃から反応混合物が還流する温度の範囲で行うことができる。【０１３９】
[Ｗ２”が−ＮＨＣＯ−の場合]
式（ＸＸ）で表される化合物と式（ＸＸIII）で表される化合物を、反応に関与しない溶媒中、あるいは無溶媒で反応させることにより、式（Ｉ”）のＷ２”が−ＮＨＣＯ−である化合物を製造することができる。反応に関与しない溶媒としては、例えばトルエン、ベンゼンなどの芳香族炭化水素溶媒、水、メタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、ジメチルスルホキシドなどの極性溶媒、クロロホルム、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタンに代表されるハロゲン系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなどのエーテル系溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いることができ、−７８℃から反応混合物が還流する温度の範囲で行うことができるが、反応が進行しにくい場合には、封管中で沸点以上の温度で行うことも可能である。反応時間としては、反応が十分進行する時間である。【０１４０】
[Ｗ２”が−Ｏ−ＣＯ−の場合]
式（ＸＸ）で表される化合物と式（ＸＸIV）で表される化合物を、反応に関与しない溶媒中、塩基存在下で反応させることにより、式（Ｉ”）のＷ２”が−Ｏ−ＣＯ−である化合物を製造することができる。反応に関与しない溶媒としては、例えばトルエン、ベンゼンなどの芳香族炭化水素溶媒、水、メタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、ジメチルスルホキシドなどの極性溶媒、トリエチルアミン、ピリジンなどの塩基性溶媒、クロロホルム、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタンに代表されるハロゲン系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなどのエーテル系溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いることができ、塩基としては、溶媒の種類およびそれぞれの反応性に応じて、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウムなどの無機塩基、あるいはトリエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアニリン、リチウムジイソプロピルアミドなどの有機塩基を用いることが出来る。反応は、−７８℃から反応混合物が還流する温度の範囲で行うことができる。【０１４１】
（反応式８）の原料となる式（ＸＸ）で表される化合物は、製造法１、製造法２および製造法３において、式（Ｖ）で表される化合物あるいは式（ＸＶＩ）で表される化合物のＲ５−Ｗ２’−が水素原子である化合物を用いるか、あるいはＲ５−Ｗ２’−がベンジル基で代表されるアミノ基に用いられるアルキル保護基である化合物を用いて得られる化合物を脱保護することによって製造できる。保護基としてベンジル基を用いた場合の脱保護は、公知の方法、たとえばパラジウム−炭素、パラジウム黒などを触媒として、水素雰囲気下あるいはぎ酸アンモニウムの存在下、０℃から反応混合物が還流する温度で行うことができる。【０１４２】
また、式（Ｉ）で表される化合物に存在する官能基については、公知の方法またはこれに準じて他の官能基へと変換することも可能である。
たとえば、官能基として１級あるいは２級アミノ基を有する場合には、ハロゲン化アルキルによるアルキル化、アルデヒドによる還元的アルキル化、カルボン酸誘導体によるアシル化、スルホニルクロリドによるスルホンアミド化、カルバモイルクロリドによる尿素化などを行うことができる。【０１４３】
また、官能基として低級アルコキシカルボニル基を有する場合には、
還元反応によるヒドロキシメチル基への変換
・ヒドロキシメチル基のアルキル化によるアルキルオキシメチル基への変換
・ヒドロキシメチル基の酸化によるホルミル基への変換
還元反応によるホルミル基への変換
ホルミル基のウィティッヒ（Wittig）反応によるアルケニル基への変換および、生成したアルケニル基の水素添加によるアルキル基への変換
ホルミル基の還元的アミノ化反応によるアルキルアミノメチル基への変換
加水分解によるカルボキシル基への変換
カルボキシル基のアルキル化によるアルコキシカルボニル基への変換
カルボキシル基のアルキルアミノ化によるアルキルアミド基への変換
などにより、種々の官能基へと変換することが可能である。【０１４４】
上記の（反応式１）、（反応式２）、（反応式３）、（反応式４）、（反応式６）、（反応式７）および（反応式８）の式（Ｖ）、式（Ｖ'）、式（VI）、式（VI'）、式（VII）、式（Ｘ）、式（Ｘ'）、式（ＸVI）、式（ＸVI'）、式（ＸVIII）、式（ＸＸＩ）、式（ＸＸII）、式（ＸＸIII）、式（ＸＸIV）、で表される化合物は市販品であるか、または市販化合物から公知の方法で製造することができる。【０１４５】
本発明化合物の優れた１１β-ＨＳＤ１阻害活性は以下に示す試験例により確認される。
（試験例１）１１β-ＨＳＤ１阻害活性試験
１１β-ＨＳＤ１に対する阻害活性の測定は、３８４穴（well）プレートを用い、以下の方法で行った。すなわち、予め１１β-ＨＳＤ１酵素液を入れておいたwellに、被験薬物（検体、本発明の化合物）、コルチゾン（cortisone）およびＮＡＤＰＨの混合液を添加することにより反応を開始した。酵素は、哺乳類細胞用のベクターを使用して、ヒト１１β-ＨＳＤ１を強制過剰発現させたＣos-1細胞のホモジネートを用いた。反応液の組成（終濃度）は、０.０１〜０.０３ｍｇ／ｍＬの酵素、１５０ｎＭのコルチゾン、２ｍＭのＮＡＤＰＨ、２％のＤＭＳＯ、１〜１０,０００ｎＭの検体、０.１５ｍＭのＥＤＴＡ、２０ｍＭのリン酸ナトリウムバッファー、ｐＨ＝７.４、とした。これらのwellのうち、検体を含まないwellを対照群として用い、検体も酵素も含まないwellを酵素ブランクとして用いた。【０１４６】
室温で１時間のインキュベート後、各wellの反応液を、反応停止液により３０倍希釈し、その希釈液中コルチゾール濃度をＣisbio社のＨＴＲＦ法によるキットを用い測定した。反応停止液は、１０μＭカルベノキソロン（Ｃarbenoxolone）含有、２０ｍＭ リン酸ナトリウムバッファー、ｐＨ＝７.４、を用いた。阻害活性（％）は、対照群のコルチゾール濃度を０％阻害とし、酵素ブランク群のコルチゾール濃度を１００％阻害として、各wellのコルチゾール濃度を、直線回帰させることにより算出した。ＩＣ５０値は、阻害活性が５０％付近の値を示す、２もしくは３点のデータを用い、検体濃度の対数値と阻害活性値を一次回帰させることにより算出した。【０１４７】
本発明の化合物の１１β-ＨＳＤ１に対するＩＣ５０値は、通常、１〜１０,０００ｎＭの間に存在する。本発明を説明するために、下記の本発明化合物のヒト１１β-ＨＳＤ１に対するＩＣ５０値を測定した。【０１４８】
【表１】
2007007688.tif 000012
【０１４９】
（試験例２）培養ヒト肝細胞を用いたコルチゾール産生抑制試験
２４穴細胞培養プレートに、ヒト肝癌由来細胞株ＨｅｐＧ２細胞を１.５×１０4 cells／well播種、２４ｈｒ後に、哺乳類細胞用の発現ベクターを使用し、ヒト１１β−ＨＳＤ１を強制過剰発現させ、さらにその２日後に、１５０ｎＭコルチゾンおよび被験検体もしくはＤＭＳＯを培地に添加した。添加４時間後に、培地を一部採取し、１０μＭカルベノキソロン含有２０ｍＭリン酸ナトリウムバッファーで希釈後、ＨＴＲＦ法により培地中コルチゾール量を測定した。コルチゾン非添加群をブランクとし、コルチゾール産生に対する阻害活性（％）を測定した（表２）。【０１５０】
【表２】
2007007688.tif 000013
【０１５１】
（試験例３）ヒト脂肪細胞を用いたコルチゾール産生抑制試験
２４穴もしくは９６穴細胞培養プレートに、正常ヒト前駆脂肪細胞ＨＰＲＡＤ−ＳＱを播種、コンフルエント後、培地を分化培地に替え、さらに１週間培養した。その後、培養ヒト肝細胞と同様に、コルチゾール産生に対する阻害活性（％）を測定した（表３）。【０１５２】
【表３】
2007007688.tif 000014
【０１５３】
表１に示すように、本化合物群は、酵素阻害試験により、低濃度領域から、１１β−ＨＳＤ１を阻害し、コルチゾール産生を抑制することは明らかである。  また、一般的に低分子化合物の臨床応用の可能性を考える時、血清中での安定性、細胞膜透過性および標的臓器での有効性が問題となる場合がある。この点に関しても、表２および表３に示すように、本化合物群は、１０％の血清を含む培地中で、生体内での主な標的臓器である肝細胞および脂肪細胞へ作用させた場合でも、そのコルチゾール産生抑制効果が低濃度領域から認められることから、その有用性は高いと思われる。
表１、２、３の試験により、本化合物群は標的臓器である肝や脂肪において、１１β−ＨＳＤ１を阻害して、糖、脂質代謝を改善することが期待される。【０１５４】
ex vivoでの試験
（１）試験化合物を、賦形剤（５％ヒドロキシプロピル−βシクロデキストリンｖ／ｖＨ2Ｏ）に溶かして経口投与用とし、望まれる濃度で、典型的には３０ｍｇ／ｋｇの用量が投与される。動物を一晩絶食した後に、単回経口投与を行い、所望の時間経過後、断頭し、脱血を充分行ったあと、ＨＳＤ１活性を測定する組織（通常は、肝、脂肪）を採取する。組織を２〜３倍量の１ｍＭ ＥＤＴＡ含有ＰＢＳでホモジネート後、このホモジネートを酵素源として、ＮＡＤＰＨ ２ｍＭ存在下で、コルチゾン１５μＭ（肝）および１５０ｎＭ（脂肪）とともに室温で６０分から１８０分インキュベートを行い、生成されるコルチゾール量をＨＴＲＦ法により測定する。アッセイ系に含まれる摘出組織の濃度は、０.２５〜０.４ｇ／ｍＬで行う。薬物を投与された動物および賦形剤のみを投与されたコントロール動物から採取された組織のＨＳＤ１酵素活性を、この方法により測定し、これらの値から阻害率を求める。【０１５５】
６週齢のＩＣＲマウスに対し、被験検体を１２％ヒドロキシプロピル−βシクロデキストリンｖ／ｖＨ２Ｏに懸濁し、３０ｍｇ／ｋｇの用量で経口投与した。その１時間後に、断頭し、脱血を充分行ったあと、副睾丸脂肪を採取し、組織を３倍量の１ｍＭ ＥＤＴＡ含有ＰＢＳでホモジネート後、このホモジネートを酵素源として、ＮＡＤＰＨ ２ｍＭ存在下で、コルチゾン１５０ｎＭとともに室温で６０分ンキュベートを行い、生成されるコルチゾール量をＨＴＲＦ法により測定した。アッセイ系に含まれる摘出組織の濃度（重量）は、０.１３ｇ／ｍＬで行った。検体を投与された動物および賦形剤のみを投与されたコントロール動物から採取された組織のＨＳＤ１酵素活性を、この方法により測定し、これらの値から阻害率を求めた（表４）。【０１５６】
【表４】
2007007688.tif 000015
【０１５７】
in vivoでの試験
（１）哺乳類における、本発明の１１β−ＨＳＤ１のin vivoにおける阻害試験は、公知の報告、例えばＷＯ２００４／０５８７４１のASSAY：MEASUREMENT OF IN VIVO  INHIBITION（ｐ.29-30）に記載されている以下の方法を参考に実施することができる。
概して、試験化合物は哺乳類に対して経口で、１〜２４時間のうちの所定の時間にて投与される。トリチウムラベルしたコルチゾンを静脈注射により投与し、数分後採血する。ステロイドは、分離された血清から抽出され、ＨＰＬＣにて測定される。3Ｈ−コルチゾンおよびその代謝物である3Ｈ−コルチゾールが、薬物を投与された動物もしくはビークルを投与されたコントロール動物において測定される。これらの値から変化の阻害率を求める。【０１５８】
より具体的には、試験化合物は、賦形剤（５％ヒドロキシプロピル−βシクロデキストリンｖ／ｖＨ2Ｏ）に溶かして経口投与用とし、望まれる濃度で、典型的には１０ｍｇ／ｋｇの用量が投与される。動物を一晩絶食した後、ＩＣＲマウス（チャールズリバー）に経口で、一匹あたり、一用量を０.５ｍＬとして一群３匹で試験を行う。
所望の時間経過後、４〜１６時間の間において、３μＭの3Ｈ−コルチゾンをｄＰＢＳに添加し０.２ｍＬとしたものを尾静脈より注射する。動物をＣＯ2室で２分拘束した後、蘇生させつつ、採血する。血液は室温にて３０分以内に分離チューブにて血清分離される。インキュベーションの終了後、血清が３０００×ｇ、４℃にて１０分間遠心分離される。【０１５９】
ステロイド類の分析は、まず有機溶媒にて抽出される。０.２ｍＬの血清を清浄な微小遠心チューブに移し、酢酸エチル１.０ｍＬを加え、１分間激しく振とうさせる。急速遠心して水相を沈殿させ、有機層の上澄みを得る。０.８５ｍＬの有機層を新鮮な微小遠心チューブに移し、乾燥させる。乾燥した試料を、ＨＰＬＣでの特定用のコルチゾンおよびコルチゾールを高濃度含むＤＭＳＯ０.２５０ｍＬに懸濁する。
０.２００ｍＬの試験液を３０％メタノールで平衡化した、Metachem Inertsil Ｃ−１８クロマトカラムもしくはこれに相当する逆相クロマトカラムにかけ、５０％メタノールまでの直線的濃度勾配で目的のステロイド類を溶出する。同時にＵＶ２５４ｎｍで、非標識の内部標準物質を計測する。トリチウムシグナルをラジオクロマトグラフィー検出器を用いて収集し、データ解析する。3Ｈ−コルチゾンの3Ｈ−コルチゾールへの転換を、コルチゾンとコルチゾールとの複合ＡＵＣに対するコルチゾールのＡＵＣの比として計算する。【０１６０】
（２）或はまた、試験薬物を、病態モデルに３日〜２８日間連日経口投与後、採血を行い、血糖、血清脂質および血清インスリン等を測定、または一晩絶食後、経口グルコース負荷を行った後、経時的に採血を行って血糖を測定することにより耐糖能を測定、または連日体重を測定し体重増加量を測定、または連投終了後剖検し全身の脂肪組織重量や肝臓中の脂質含量を測定、などの実験を行い、抗糖尿病、抗高血圧作用、抗高脂血症作用、抗肥満作用、体脂肪低下に対する作用を調べることができる。病態モデルとは、例えば、自然発症の糖尿病、肥満もしくは高血圧のマウスおよびラット、例えば、自然発症２型肥満糖尿病モデルマウスであるｄｂ／ｄｂマウス、ｏｂ／ｏｂマウスもしくはＫＫ-Ａｙマウス薬物誘発の糖尿病、肥満もしくは高血圧のマウスおよびラット、特殊飼料（高脂肪食、高ショ糖食など）誘発の糖尿病、肥満もしくは高血圧のマウスおよびラットなどを、意味する。かかる試験は、例えば、Endocrinology 144（11）：4755-4762、2003年記載の方法、殊に4756〜4758頁を参考に実施することができる。【０１６１】
（試験例４）自然発症肥満II型糖尿病ｄｂ／ｄｂマウスに対する治療効果
１２週齢の雄性ｄｂ／ｄｂマウスに対し、実施例３１の化合物を、０.５％ ＨＰＭＣに懸濁して、３０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ、１日１回、経口投与を行った。８日目の投与後、絶食を行い、その７時間後、および２４時間後の２ポイントで採血を行い、血中グルコースおよび血中トリグリセリドを測定した。その結果、溶媒のみを投与した群に比し、血中グルコースに関しては、上記採血２ポイントにおいて、それぞれ１８％および２２％の低下作用が見られ、また血中トリグリセリドに関しては、それぞれ、３２％および１８％の低下作用が見られた。【０１６２】
ヒト肝ミクロソームにおける代謝安定性試験は、例えば以下のように試験され得る。
即ち、化合物（終濃度１μＭ）および肝ミクロソーム（終蛋白濃度０.５ｍｇ／ｍＬ）を含むりん酸緩衝溶液（ｐＨ７.４）を３７℃にて５分間プレインキュベートし、ＮＡＤＰＨ生成系の添加後２０分間反応させた後、アセトニトリル添加にて反応を停止し、遠心上清中の未変化体濃度を測定する。なお、代謝分解率は未反応の検体と２０分間反応させた検体との未変化体濃度を比較し、未変化体の減少率として算出する。【０１６３】
次に本発明の医薬組成物を以下に説明する。経口投与のための固体組成物としては、カプセル剤、丸剤、錠剤、散剤、顆粒剤等が用いられる。このような固体組成物においては、一つ又はそれ以上の活性物質が、少なくとも一つの不活性な担体と組み合わせてつくられる。より詳細には、賦形剤（例えば乳糖、白糖、マンニトール、ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロース、メタケイ酸）、結合剤（例えば結晶セルロース、糖類、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、マクロゴール）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク）、崩壊剤（例えばトウモロコシデンプン、カルボキシメチルセルロース、繊維素グリコール酸カルシウム）、安定化剤（例えばラクトース等の糖アルコールや糖）、可溶化ないしは溶解補助剤（例えばコレステロール、トリエタノールアミン、グルタミン酸、アスパラギン酸）、着色剤、香味剤、防腐剤、等張化剤、分散剤、酸化防止剤（例えばアスコルビン酸、ブチルヒドロキシアニソール）、緩衝剤、保存剤（例えばパラベン、ベンジルアルコール）を含みうる。
なお、錠剤、丸剤、顆粒剤等は、必要によりショ糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートなどの胃溶性あるいは腸溶性のフィルムコーティングを施してもよい。【０１６４】
非経口投与のための注射剤としては、無菌の水性又は非水性の溶解剤、懸濁剤、乳濁剤を包含する。水性の溶液剤、懸濁剤の担体としては、例えば注射用蒸留水、生理食塩水が含まれる。非水溶性の溶液剤、懸濁剤の担体としては、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油のような植物油、エチルアルコールのようなアルコール類、ポリソルベート８０（ＴＭ）等がある。
こうした組成物は、更に上述の等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、可溶化剤もしくは溶解補助剤等の添加剤を含みうる。これらは例えばメンブランフィルターによる濾過、殺菌剤の配合又は紫外線照射等によって無菌化される。
これらはまた無菌の固体組成物を製造し、用時溶解、乳濁または懸濁して用いる注射剤とすることもできる。本発明化合物の溶解性が低い場合には、可溶化処理を施してもよい。【０１６５】
当該処理としては、医薬製剤に適用できる公知の方法、例えば界面活性剤（ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油類、ポリオキシエチレンソルビタン高級脂肪酸エステル類、ショ糖脂肪酸エステル類等）を添加する方法、薬物と可溶化剤例えば高分子（ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）等の水溶性高分子、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、メタアクリル酸メチル−メタアクリル酸共重合体（オイドラギットＬ,Ｓ（ＴＭ）；ローム・アンド・ハース社製）等の腸溶性高分子）との固体分散体を形成する方法が挙げられる。さらに必要により、α−、β−或いはγ−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピルシクロデキストリン等を用いて包接化合物を形成させる方法も挙げられる。また、「薬学モノグラフNo.１,生物化学利用能」永井恒司等、ソフトサイエンス社、78-82（1988）或いは「最近の製剤技術とその応用」、内海勇等、医薬ジャーナル157-159（1983）などを参考に、目的とする薬物に応じて、可溶化の手法を適宜変更することも可能である。これらのうち、好ましくは薬物と可溶化剤との固体分散体を形成させ溶解性を改善する方法が採用され得る（特開昭５６−４９３１４号、ＦＲ２４６０６６７号）。【０１６６】
望ましい用量は、好都合には単一用量において、または適切な間隔で（例えば、１日当たり２、３、４以上の準用量で）投与される分割した用量として表され得る。この準用量自体は、（例えば、大まかに間隔を空けた別々の多くの投与に；例えば、注入器からの複数の吸入、または眼への複数の滴の適用によって）さらに分割され得る。
本発明化合物のヒトに対する臨床投与量は適用される患者の症状、体重、年齢や性別等を考慮して適宜決定されるが、通常成人一日当たり経口で０.００１〜５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０.０１〜２５ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは０.０５〜５ｍｇ／ｋｇである。
【実施例】
【０１６７】
＜製剤の実施例＞
以下に、本発明の医薬組成物の例を挙げる。
（ａ）錠剤 （１ｍｇ）
実施例５の化合物                                         １.０ｇ
乳糖 ９０.０ｇ
カルボキシメチルセルロースナトリウム                     ７.０ｇ
コーンスターチペースト（５％Ｗ／Ｖペースト）             １.０ｇ
ステアリン酸マグネシウム                                 １.０ｇ
上記の成分を秤量し、常法により打錠し、１００ｍｇの錠剤となす。【０１６８】
（ｂ）錠剤 （１０ｍｇ）
実施例１１の化合物                                        １０ｇ
乳糖                                                    １４０ｇ
クロスカルメロースナトリウム                             ７.０ｇ
コーンスターチ                                         ３７.５ｇ
ポリビニルピロリドン                                     ２.５ｇ
ステアリン酸マグネシウム                                    ３ｇ
上記の成分を秤量し、常法により打錠して２００ｍｇの錠剤としたのち、酢酸フタル酸セルロースで被覆し腸溶剤となす。【０１６９】
（ｃ）錠剤 （１００ｍｇ）
実施例１０の化合物                                      １００ｇ
乳糖                                                    １８０ｇ
クロスカルメロースナトリウム                              １３ｇ
コーンスターチ（５％Ｗ／Ｖペースト）                        ４ｇ
ステアリン酸マグネシウム                                    ３ｇ
上記の成分を秤量し、常法により３００ｍｇの錠剤に打錠する。【０１７０】
（ｄ）カプセル剤 （５０ｍｇ）
実施例３１の化合物                                      １００ｇ
ラクトース                                           ３９５.５ｇ
ステアリン酸マグネシウム                                 ４.５ｇ
上記成分をそれぞれ秤量したのち均一に混合し、混合粉体を局方No.１のハードカプセルに２５０ｍｇずつ封入する。【０１７１】
［合成実施例］
次に、本発明をさらに詳細に説明するために合成実施例をあげるが、本発明はこれに限定されるものではない。
核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）の測定にはＪＥＯＬ  ＪＮＭ−ＥＸ２７０（日本電子（株）製）またはＪＥＯＬ  ＪＮＭＬＡ３００（日本電子（株）製）を用い、ＴＭＳ（テトラメチルシラン）を内部標準としてδ（ｐｐｍ）で表示した。ＮＭＲスペクトルデータ中に＊印がついているものは、ＪＥＯＬ  ＪＮＭ−ＥＸ２７０（日本電子（株）製）で測定したデータであり、無いものは、ＪＥＯＬ  ＪＮＭＬＡ３００（日本電子（株）製）で測定したデータである。液体クロマトグラフィー／質量分析スペクトル（ＬＣ／ＭＳ）の測定にはFractionLynx−ＭＳシステム（Waters製）を用い、カラム：SunFire−Ｃ１８（４．６×５０ｍｍ；Waters製）、温度：室温、流速：３．０ｍＬ／分、溶出溶媒：（Ａ）０．０５％酢酸水溶液、（Ｂ）アセトニトリル、勾配：０分９０％Ａ／Ｂ→６分５０％  Ａ／Ｂ→９分１０％Ａ／Ｂの条件で測定した。【０１７２】
（実施例１）
３− [Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルアミノ］−５−（２−メトキシフェニルアミノ）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾールの合成
＜工程１＞Ｎ，Ｎ'−ジメチル−Ｎ−（４−フルオロフェニル）チオウレアの合成
４−フルオロ−Ｎ−メチルアニリン（６．０ｇ）を塩化メチレン（６０ｍＬ）に溶解し、氷水冷下、イソチオシアン酸メチル（３．５ｇ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液を滴下した。４時間加熱還流後、有機層を、１規定塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧濃縮して得た残渣をカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；塩化メチレン〜塩化メチレン：メタノール＝１００：１）で精製することにより、標記化合物（５．７ｇ）が得られた。
＜工程２＞Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ，Ｎ'，Ｓ−トリメチルイソチオウレアヨウ化水素酸塩の合成
工程１で得られた化合物（５．７ｇ）を塩化メチレン（６０．０ｍＬ）に溶解し、ヨウ化メチル（２．０ｍＬ）を加え、室温で一夜攪拌した。反応液を減圧濃縮することにより、記化合物（１０．０ｇ）が得られた。
＜工程３＞１−アミノ−２，３−ジメチル−２−（４−フルオロフェニル）グアニジンヨウ化水素酸塩の合成
工程２で得られた化合物（５．９ｇ）をエタノール（３０ｍＬ）に溶解し、ヒドラジン一水和物（０．８ｍＬ）を加え、１時間加熱還流をした。反応液を減圧濃縮することにより、標記化合物（５．６ｇ）が得られた。
＜工程４＞３− [Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルアミノ］−５−メルカプト−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾールの合成
工程３で得られた化合物（３．０ｇ）をピリジン（３０ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ'−チオカルボニルジイミダゾール（２．０ｇ）を加え室温で１時間攪拌をした。１時間加熱還流後、反応液を減圧濃縮して得られた残渣に水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後乾燥剤を濾去し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣にエーテルを加え吸引ろ過することにより標記化合物（１．７ｇ）が得られた。
＜工程５＞３−クロロ−５− [Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルアミノ］−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾールの合成
工程４で得られた化合物（０．８０ｇ）を塩化チオニル（５．０ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを１滴加え、２時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、残渣に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧濃縮して得た残渣をカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；酢酸エチル：ヘキサン＝３：７〜１：１）で精製することにより、標記化合物（０．５０ｇ）が得られた。
＜工程６＞３− [Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルアミノ］−５−（２−メトキシフェニルアミノ）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾールの合成
工程５で得られた化合物（０．１０ｇ）および２−メトキシアニリン（０．２３ｍＬ）を１６０から１８０度で１時間加熱した。反応液をカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；酢酸エチル：ヘキサン＝１：１〜酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（０．１２ｇ）が得られた。【０１７３】
実施例１の工程５で得られた化合物および対応するアミンを用い、実施例１の工程６と同様にして下記化合物を合成した。
（実施例２）
３−（２−ベンジルオキシフェニルアミノ）−５− [Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルアミノ］−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール
（実施例３）
３−（４−ベンジルオキシフェニルアミノ）−５− [Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルアミノ］−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール【０１７４】
（実施例４）
３−（４−フルオロフェニルアミノ）−５− [Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルアミノ）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール塩酸塩の合成
実施例１の工程５で得られた化合物（５０ｍｇ）および４−フルオロアニリン（９８μＬ）を用い、実施例１の工程６と同様にして得られた化合物をメタノール（０．５ｍＬ）に溶解し、４規定塩化水素−酢酸エチル溶液（０．５ｍＬ）を加えた。減圧濃縮して得た残渣にエーテルを加え、濾過することにより、標記化合物（２７ｍｇ）が得られた。【０１７５】
実施例１の工程５で得られた化合物および対応するアミンを用い、実施例４と同様にして下記化合物を合成した。
（実施例５）
３，５−ビス[Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルアミノ］−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール塩酸塩
（実施例６）
３− [Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルアミノ］−５−[Ｎ−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルアミノ］−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール塩酸塩
（実施例７）
３− [Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルアミノ］−５− [Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルアミノ］−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール塩酸塩【０１７６】
（実施例８）
３−（テトラヒドロピラン−４−イル）アミノ−５− [Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルアミノ］−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾールの合成
実施例１の工程５で得られた化合物（０．１０ｇ）および４−アミノテトラヒドロピラン（０．２１ｍＬ）を封管中、１８０〜２００度で４時間加熱した。反応液をカラムクロマトグラフィー［クロマトレックスＮＨTM；ChromatorexＮＨTM］（溶出溶媒；酢酸エチル：ヘキサン＝１：３〜酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（０．１１ｇ）が得られた。【０１７７】
（実施例９）
３−シクロヘキシルアミノ−５− [Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルアミノ）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール塩酸塩の合成
実施例１の工程５で得られた化合物（５０ｍｇ）およびシクロヘキシルアミン（０．１２ｍＬ）を用い、実施例８と同様にして得られた化合物をメタノール（０．５ｍＬ）に溶解し、４規定塩化水素−酢酸エチル溶液（０．５ｍＬ）を加えた。減圧濃縮して得た残渣にエーテルを加え、濾過することにより、標記化合物（２３ｍｇ）が得られた。【０１７８】
実施例１の工程５で得られた化合物および対応するアミンを用い、実施例９と同様にして下記化合物を合成した。
（実施例１０）
３−（Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルアミノ）−５− [Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルアミノ］−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール塩酸塩
（実施例１１）
３− [Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルアミノ］−４−メチル−５−（ピロリジン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール塩酸塩
（実施例１２）
３− [Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルアミノ］−４−メチル−５−（ピペリジン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール塩酸塩
（実施例１３）
３− [Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルアミノ］−５−（ヘキサヒドロアゼピン−１−イル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール塩酸塩
（実施例１４）
３− [Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルアミノ］−４−メチル−５−（ピペラジン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール二塩酸塩
（実施例１５）
３− [Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルアミノ］−４−メチル−５−（モルホリン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール塩酸塩
（実施例１６）
３− [Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルアミノ］−４−メチル−５−（チオモルホリン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール塩酸塩
（実施例１７）
３− [Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルアミノ］−４−メチル−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール二塩酸塩
（実施例１８）
３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−５− [Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルアミノ］−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール塩酸塩
（実施例１９）
３− [Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルアミノ］−４−メチル−５−（４−フェニルピペラジン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール二塩酸塩
（実施例２０）
３− [Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルアミノ］−４−メチル−５−［４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール二塩酸塩
（実施例２１）
３− [Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルアミノ］−４−メチル−５−［４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール二塩酸塩
（実施例２２）
３−（４−カルバモイルピペリジン−１−イル）−５− [Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルアミノ］−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール塩酸塩
（実施例２３）
３− [Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルアミノ］−５−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール塩酸塩
（実施例２４）
３− [Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルアミノ］−５−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール塩酸塩
（実施例２５）
３−［４−（４−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−５− [Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルアミノ］−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール塩酸塩
（実施例２６）
３− [Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルアミノ］−４−メチル−５−［４−（ピリミジン−２−イルオキシ）ピペリジン−１−イル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール塩酸塩【０１７９】
（実施例２７）
３−［Ｎ−（２−ベンジルオキシフェニル）−Ｎ−メチルアミノ］−５− [Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルアミノ］−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾールの合成
水素化ナトリウム（６０％含有油性物；６６ｍｇ）をヘキサンで洗浄し、テトラヒドロフラン（２．３ｍＬ）に懸濁した。ここに実施例２で得られた化合物（０．２０ｇ）を加えた。室温で３０分間攪拌後、氷水冷下、反応液にヨウ化メチル（３７μＬ）を滴下した。氷水冷下で１時間攪拌後、室温まで昇温し、さらに２時間攪拌をした。氷水冷下反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧濃縮して得た残渣をカラムクロマトグラフィー［クロマトレックスＮＨTM；ChromatorexＮＨTM］（溶出溶媒；酢酸エチル：ヘキサン＝１：３〜酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（０．１７ｇ）が得られた。【０１８０】
（実施例２８）
３−［Ｎ−（４−ベンジルオキシフェニル）−Ｎ−メチルアミノ］−５− [Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルアミノ］−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール
実施例３で得られた化合物（０．２０ｇ）を用い、実施例２７と同様にして、標記化合物（０．２０ｇ）が得られた。【０１８１】
（実施例２９）
３− [Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルアミノ］−５−[Ｎ−（２−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルアミノ］−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール塩酸塩の合成
実施例１の工程６で得られた化合物（０．１０ｇ）を用い、実施例２７と同様にして得られた化合物をメタノール（０．５ｍＬ）に溶解し、４規定塩化水素−酢酸エチル溶液（１．０ｍＬ）を加えた。減圧濃縮して得た残渣にエーテルを加え、濾過することにより、標記化合物（５４ｍｇ）が得られた。【０１８２】
（実施例３０）
３−［Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）−Ｎ−メチルアミノ］−５− [Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルアミノ］−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール塩酸塩
実施例８で得られた化合物（０．１０ｇ）を用い、実施例２９と同様にして、標記化合物（１２ｍｇ）が得られた。【０１８３】
（実施例３１）
３− [Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルアミノ］−５−[Ｎ−（２−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチルアミノ］−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール塩酸塩の合成
実施例２７で得られた化合物（０．１５ｇ）をメタノール（７．５ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム炭素（２０ｍｇ）を加えた後、水素雰囲気下、室温で３時間攪拌した。反応液をセライトを用いて濾過後、濾液を減圧濃縮した。残渣をメタノール（０．５ｍＬ）に溶解し、４規定塩化水素−酢酸エチル溶液（１．５ｍＬ）を加えた。減圧濃縮して得た残渣にエーテルを加え、濾過することにより、標記化合物（８６ｍｇ）が得られた。【０１８４】
（実施例３２）
３− [Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルアミノ］−５−[Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチルアミノ］−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール塩酸塩の合成
実施例２８で得られた化合物（０．１８ｇ）を用い、実施例３１と同様にして、標記化合物（０．１２ｇ）が得られた。【０１８５】
（実施例３３）
３− [Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルアミノ］−５−[Ｎ−（３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチルアミノ］−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール塩酸塩の合成
実施例６で得られた化合物（８０ｍｇ）を塩化メチレン（１．５ｍＬ）に溶解し、氷水冷下、ボロントリブロミド（８８μＬ）を滴下した。４時間室温で攪拌後、反応液に飽和重曹水を加えて、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；メタノール：塩化メチレン＝１：１９〜１：９）で精製した。得られた化合物をメタノール（０．５ｍＬ）に溶解し、４規定塩化水素−酢酸エチル溶液（１．０ｍＬ）を加えた。減圧濃縮して得た残渣にエーテルを加え、濾過することにより、標記化合物（２７ｍｇ）が得られた。【０１８６】
（実施例３４）
３− [Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルアミノ］−４−メチル−５−メチルアミノ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾールの合成
＜工程１＞３− [Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルアミノ］−４−メチル−５−メチルチオ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾールの合成
実施例1の工程４で得られた化合物（０．３０ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．７ｍＬ）に溶解し、氷水冷下、水素化ナトリウム（６０％含有油性物；６０ｍｇ）を加え、同温で１５分間攪拌した。ここに、ヨウ化メチル（８６μＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。氷水冷下反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；メタノール：塩化メチレン＝１：９）で精製することにより、標記化合物（０．２５ｇ）が得られた。
＜工程２＞３−[Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルアミノ］−５−メタンスルホニル−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾールの合成
工程1で得られた化合物（０．２ｇ）を塩化メチレン（９．５ｍＬ）に溶解し、氷水冷下、ｍ−クロロ過安息香酸（３５％含水；０．４０ｇ）をゆっくり加え、室温で一夜攪拌した。反応液に飽和重曹水を加え、塩化メチレンで抽出した。有機層を、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー［クロマトレックスＮＨTM；ChromatorexＮＨTM］（溶出溶媒；酢酸エチル：ヘキサン＝３：７〜酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（０．１８ｇ）が得られた。
＜工程３＞３− [Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルアミノ］−４−メチル−５−メチルアミノ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾールの合成
Ｎ−メチル−２−ヒドロキシアセトアミド（０．４４ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４．２ｍＬ）に溶解し、氷水冷下、水素化ナトリウム（６０％含有油性物；０．４３ｇ）を加え、室温で３０分間攪拌した。氷水冷下、工程２で得られた化合物（０．７０ｇ）を加えて、室温で一夜攪拌した。氷水冷下反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー［クロマトレックスＮＨTM；ChromatorexＮＨTM］（溶出溶媒；酢酸エチル：ヘキサン＝１：３〜酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（０．４２ｇ）が得られた。【０１８７】
（実施例３５）
３− [Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルアミノ］−４−メチル−５−（ピリジン−２−イル）アミノ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール
実施例３４の工程２で得られた化合物（０．２０ｇ）およびＮ−（ピリジン−２−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド（０．１３ｇ）を用い、実施例３４の工程３と同様にして、標記化合物（５０ｍｇ）が得られた。【０１８８】
（実施例３６）
３− [Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルアミノ］−４−メチル−５−［Ｎ−（ピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルアミノ］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール二塩酸塩
実施例３５で得られた化合物（２５ｍｇ）を用い、実施例２９と同様にして、標記化合物（１４ｍｇ）が得られた。【０１８９】
（実施例３７）
３−［Ｎ−（４−フルオロベンゾイル）−Ｎ−メチルアミノ］−５− [Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルアミノ］−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール塩酸塩の合成
実施例３４の工程３で得られた化合物（８０ｍｇ）を塩化メチレン（１．８ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（５７μＬ）を加え、次いで氷水冷下４−フルオロべンゾイルクロリド（４４μＬ）を加えた。室温で一夜攪拌した。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー［クロマトレックスＮＨTM；ChromatorexＮＨTM］（溶出溶媒；酢酸エチル：ヘキサン＝１：３〜酢酸エチル）で精製した。得られた化合物をメタノール（０．５ｍＬ）に溶解し、４規定塩化水素−酢酸エチル溶液（１．０ｍＬ）を加えた。減圧濃縮して得た残渣にエーテルを加え、濾過することにより、標記化合物（７１ｍｇ）が得られた。【０１９０】
実施例３４の工程３で得られた化合物および対応する酸クロリドあるいはスルホニルクロリドを用い、実施例３７と同様にして下記化合物を合成した。
（実施例３８）
３−（Ｎ−シクロヘキサンカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−５− [Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルアミノ］−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール塩酸塩
（実施例３９）
３−［Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｎ−メチルアミノ］−５− [Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルアミノ］−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール塩酸塩
（実施例４０）
３−（Ｎ−シクロヘキサンスルホニル−Ｎ−メチルアミノ）−５− [Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルアミノ］−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール塩酸塩【０１９１】
（実施例４１）
３− [Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルアミノ］−５−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノ）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール塩酸塩の合成
＜工程１＞Ｎ，Ｎ'−ジメチル−Ｎ−イソプロピルチオウレアの合成
Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミン（５．０ｍＬ）を塩化メチレン（３０ｍＬ）に溶解し、氷水冷下、イソチオシアン酸メチル（３．５ｇ）の塩化メチレン（２０ｍＬ）溶液を滴下した。３時間加熱還流した。反応液を濃縮することにより、標記化合物（７．０ｇ）が得られた。
＜工程２＞３−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノ）−５−メルカプト−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾールの合成
水素化ナトリウム（６０％含有油性物；１．７ｇ）をヘキサンで洗浄し、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に懸濁した。ここに工程１で得られた化合物（２．８ｇ）を加えた。１時間加熱還流した。ここに氷水冷下、二硫化炭素のテトラヒドロフラン溶液（３０ｍＬ）を加えた。次いで、室温でヨウ化メチル（７．０ｍＬ）を加え、室温で一夜攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に氷水を加え、塩化メチレンで抽出した。有機層を、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残渣をエタノール（１３０ｍＬ）に溶解し、ヒドラジン一水和物（０．８ｍＬ）を加え、１．５時間加熱還流をした。反応液を減圧濃縮し、残渣にエーテルを加え濾取することにより、標記化合物（０．９０ｇ）が得られた。
＜工程３＞３−クロロ−５−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノ）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾールの合成
工程２で得られた化合物（０．６０ｇ）を用いて、実施例１の工程５と同様にして、標記化合物（０．５２ｇ）が得られた。
＜工程４＞３− [Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルアミノ］−５−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノ）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール塩酸塩の合成
工程３で得られた化合物（０．１０ｇ）および４−フルオロ−Ｎ−メチルアニリン（０．３２ｍＬ）を用い、実施例４と同様にして、標記化合物（５３ｍｇ）が得られた。【０１９２】
実施例４１の工程３で得られた化合物および対応するアミンを用い、実施例９と同様にして下記化合物を合成した。
（実施例４２）
３− （Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルアミノ）−５−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノ）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール塩酸塩
（実施例４３）
３−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノ）−４−メチル−５−（ピペリジン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール塩酸塩【０１９３】
（実施例４４）
３，５−ビス（ピペリジン−１−イル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール塩酸塩の合成
＜工程１＞３−クロロ−４−メチル−５−（ピペリジン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾールの合成
３−メルカプト−４−メチル−５−（ピペリジン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（０．５０ｇ）を用いて、実施例１の工程５と同様にして、標記化合物（０．３２ｇ）が得られた。
＜工程２＞３，５−ビス（ピペリジン−１−イル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール塩酸塩の合成
工程１で得られた化合物（０．１０ｇ）およびピペリジン（０．２５ｍＬ）を用い、実施例９と同様にして、標記化合物（３２ｍｇ）が得られた。
（実施例４５）
３−（３−シアノフェニル）アミノ−５− [Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルアミノ］−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾールの合成
実施例１の工程５で得られた化合物（０．５０ｇ）および３−アミノベンゾニトリル（１．２４ｇ）を用いて、実施例１の工程６と同様にして、標記化合物（０．４３ｇ）が得られた。【０１９４】
実施例１の工程５で得られた化合物および対応するアミンを用い、実施例８と同様にして下記化合物を合成した。
（実施例４６）
３− [Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルアミノ］−４−メチル−５−（３−ニトロフェニル）アミノ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール
（実施例４７）
３−［４−（アセチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−５− [Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルアミノ］−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール
（実施例４８）
３− [Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルアミノ］−５−［４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール
（実施例４９）
３− [Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルアミノ］−５−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル］−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール
（実施例５０）
３− [Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルアミノ］−４−メチル−５−（４−フェニルピペリジン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール
（実施例５１）
３− [Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルアミノ］−４−メチル−５−［４−（ピリジン−２−イルオキシ）ピペリジン−１−イル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール
（実施例５２）
３−［４−（２−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］−５− [Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルアミノ］−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール【０１９５】
（実施例５３）
３− [Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルアミノ］−５−｛４−［３−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−イル}−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾールの合成
実施例１の工程５で得られた化合物（０．１０ｇ）、４−［３−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン塩酸塩（０．３５ｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（７２μＬ）を用いて、実施例８と同様にして、標記化合物（６４ｍｇ）が得られた。【０１９６】
（実施例５４）
３− [Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−Ｎ−メチルアミノ］−５−［４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾールの合成
＜工程１＞Ｎ，Ｎ’−ジメチル−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）チオウレアの合成
４−フルオロ−３−メチル−Ｎ−メチルアニリン（４．５ｇ）およびイソチオシアン酸メチル（２．３ｇ）を用い、実施例１の工程１と同様にして、標記化合物（５．６ｇ）が得られた。
＜工程２＞Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−Ｎ，Ｎ’，Ｓ−トリメチルイソチオウレアヨウ化水素酸塩の合成
工程１で得られた化合物（５．６ｇ）およびヨウ化メチル（１．９ｍＬ）を用い、実施例１の工程２と同様にして、標記化合物（９．５ｇ）が得られた。
＜工程３＞１−アミノ−２，３−ジメチル−２−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）グアニジンヨウ化水素酸塩の合成
工程２で得られた化合物（９．２ｇ）およびヒドラジン一水和物（１．３ｍＬ）を用い、実施例１の工程３と同様にして、標記化合物（８．８ｇ）が得られた。
＜工程４＞３−[Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−Ｎ−メチルアミノ］−５−メルカプト−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾールの合成
工程３で得られた化合物（２．０ｇ）およびＮ，Ｎ'−チオカルボニルジイミダゾール（１．３ｇ）を用い、実施例１の工程４と同様にして、標記化合物（１．４ｇ）が得られた。
＜工程５＞３−クロロ−５− [Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−Ｎ−メチルアミノ］−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾールの合成
工程４で得られた化合物（０．７０ｇ）をトルエン（３３ｍＬ）に溶解し、硝酸カリウム（０．８４ｇ）を加えた後、氷水冷下、塩化スルフリル（０．６６ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。氷水冷下、反応液に飽和重曹水を加えてアルカリ性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー［クロマトレックスＮＨＴＭ；Chromatorex ＮＨＴＭ］（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１：１〜酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（０．６３ｇ）が得られた。
＜工程６＞３−[Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−Ｎ−メチルアミノ］−５−［４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾールの合成
工程５で得られた化合物（０．１０ｇ）、４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン（０．２３ｇ）を用いて、実施例８と同様にして、標記化合物（９７ｍｇ）が得られた。【０１９７】
（実施例５５）
３−（４−カルバモイルピペリジン−１−イル）−５− [Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−Ｎ−メチルアミノ］−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾールの合成
実施例５４の工程５で得られた化合物（０．１０ｇ）、４−カルバモイルピペリジン（０．２５ｇ）を用いて、実施例８と同様にして、標記化合物（９４ｍｇ）が得られた。
（実施例５６）
３− [Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルアミノ］−４−メチル−５−[Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ニトロフェニル）アミノ］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾールの合成
実施例４６で得られた化合物（０．６５ｇ）を用いて、実施例２７と同様にして、標記化合物（０．６０ｇ）が得られた。
（実施例５７）
３− [Ｎ−（３−シアノフェニル）−Ｎ−メチルアミノ］−５−[Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルアミノ］−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾールの合成
実施例４５で得られた化合物（０．３０ｇ）を用いて、実施例２７と同様にして、標記化合物（０．２８ｇ）が得られた。
（実施例５８）
３− [Ｎ−（３−アミノフェニル）−Ｎ−メチルアミノ］−５−[Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルアミノ］−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾールの合成
実施例５６で得られた化合物（０．４０ｇ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム炭素（４０ｍｇ）を加えた後、水素雰囲気下、室温で一夜攪拌した。反応液をセライトを用いて濾過後、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー［クロマトレックスＮＨＴＭ；Chromatorex ＮＨＴＭ］（溶出溶媒；酢酸エチル：ヘキサン＝１：１〜酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（０．３２ｇ）が得られた。【０１９８】
（実施例５９）
３− ｛Ｎ−［３−（アセチルアミノ）フェニル］−Ｎ−メチルアミノ｝−５−[Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルアミノ］−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾールの合成
実施例５８で得られた化合物（０．１０ｇ）を塩化メチレン（４．０ｍＬ）に溶解し、ピリジン（２５μＬ）、次いで氷水冷下アセチルクロリド（２２μＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。氷水冷下、反応液に飽和重曹水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後乾燥剤を濾去し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣にエーテルを加え吸引ろ過することにより標記化合物（８５ｍｇ）が得られた。
（実施例６０）
３− [Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルアミノ］−５−｛Ｎ−［３−（ヒドロキシアセチル）アミノフェニル］−Ｎ−メチルアミノ｝−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾールの合成
実施例５８で得られた化合物（０．１０ｇ）およびヒドロキシ酢酸（２３ｍｇ）を塩化メチレン（１４ｍＬ）溶解し、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（７０ｍｇ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（４１ｍｇ）を加えて室温で一夜攪拌をした。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧濃縮して得た残渣をカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；へキサン：酢酸エチル＝１：２〜酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（６７ｍｇ）が得られた。【０１９９】
（実施例６１）
３−｛Ｎ−［３−（エトキシカルボニルアミノ）フェニル］−Ｎ−メチルアミノ｝−５−[Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルアミノ］−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾールの合成
実施例５８で得られた化合物（０．１０ｇ）を塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（５１μＬ）を加え、次いで氷水冷下クロロぎ酸エチル（３２μＬ）を加えた。室温で１時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加え、塩化メチレンで抽出した。有機層を、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー［クロマトレックスＮＨTM；ChromatorexＮＨTM］（溶出溶媒；酢酸エチル：ヘキサン＝１：３〜酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（０．１２ｇ）が得られた。
（実施例６２）
３− [Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルアミノ］−４−メチル−５−[Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ウレイドフェニル）アミノ］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾールの合成
実施例５８で得られた化合物（０．２０ｇ）を酢酸（１．０ｍＬ）および水（２ｍＬ）に懸濁させ、シアン酸ナトリウム（０．１２ｇ）水溶液（２ｍＬ）を加え、室温で２時間攪拌した。シアン酸ナトリウム（８０ｍｇ）水溶液（１．５ｍＬ）を加え、さらに２時間室温で攪拌した。反応液に飽和重曹水を加えアルカリ性とした後、析出物を濾取し、カラムクロマトグラフィー［クロマトレックスＮＨＴＭ；Chromatorex ＮＨＴＭ］（溶出溶媒；メタノール：塩化メチレン＝１：２０〜１：１０）で精製することにより、標記化合物（８９ｍｇ）が得られた。【０２００】
（実施例６３）
３− [Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルアミノ］−５−｛Ｎ−［３−（３−メトキシウレイド）フェニル］−Ｎ−メチルアミノ｝−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾールの合成
実施例５８で得られた化合物（０．１０ｇ）をＮ， Ｎ−ジメチルアセトアミド（１．０ｍＬ）に溶解し、ピリジン（３０μＬ）を加え、次いで、氷水冷下、クロロぎ酸フェニル（４６μＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液に、Ｏ−メチルヒドロキシルアンモニウムクロリド（２８ｍｇ）、トリエチルアミン（０．１４ｍＬ）を加え、８０度で３時間加熱した。Ｏ−メチルヒドロキシルアンモニウムクロリド（２５ｍｇ）、トリエチルアミン（０．１３ｍＬ）を加え、さらに８０度で５時間加熱した。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー［クロマトレックスＮＨTM；ChromatorexＮＨTM］（溶出溶媒；メタノール：酢酸エチル＝１：９９〜メタノール：酢酸エチル＝１：１０）で精製することにより、標記化合物（７１ｍｇ）が得られた。
（実施例６４）
３− [Ｎ−（３−カルバモイルフェニル）−Ｎ−メチルアミノ］−５−[Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルアミノ］−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾールの合成
実施例５７で得られた化合物（０．２０ｇ）をメタノール（２．０ｍＬ）に溶解し、１０％水酸化ナトリウム水溶液（２．０ｍＬ）および３０％過酸化水素水（２．０ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加え、塩化メチレンで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー［クロマトレックスＮＨＴＭ；ＣｈｒｏｍａｔｏｒｅｘＮＨＴＭ］（溶出溶媒；メタノール：塩化メチレン＝１：１９〜１：９）で精製することにより、標記化合物（０．１９ｇ）が得られた。【０２０１】
（実施例６５）
３−（４−アミノピペリジン−１−イル）−５−[Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルアミノ］−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾールの合成
実施例４７で得られた化合物（１．９ｇ）をエチレングリコール（１５ｍＬ）に溶解し、水酸化カリウム（２．４ｇ、粉末）を加え、１５０度で３時間加熱した。反応液に水を加え、塩化メチレンで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー［クロマトレックスＮＨＴＭ；ＣｈｒｏｍａｔｏｒｅｘＮＨＴＭ］（溶出溶媒；酢酸エチル〜メタノール：酢酸エチル＝１：１９）で精製することにより、標記化合物（１．１ｇ）が得られた。
（実施例６６）
３−［４−（エトキシカルボニルアミノ）ピペリジン−１−イル］−５− [Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルアミノ］−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾールの合成
実施例６５で得られた化合物（０．１０ｇ）を用いて、実施例６１と同様にして、標記化合物（３５ｍｇ）が得られた。【０２０２】
（実施例６７）
３− [Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルアミノ］−４−メチル−５−［４−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾールの合成
実施例６５で得られた化合物（０．１０ｇ）を塩化メチレン（２．０ｍＬ）に溶解し、ピリジン（３２μＬ）、次いで、氷水冷下クロロぎ酸２−クロロエチル（４１μＬ）を加え、室温で２時間攪拌した。氷水冷下クロロぎ酸２−クロロエチル（２０μＬ）を加え、さらに室温で１時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加え、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧濃縮して得た残渣をＮ， Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．３ｍＬ）に溶解し、氷水冷下水素化ナトリウム（６０％含有油性物；８．８ｍｇ）を加え、同温で１時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー［クロマトレックスＮＨＴＭ；Chromatorex ＮＨＴＭ］（溶出溶媒；酢酸エチル〜メタノール：酢酸エチル＝１：９７）で精製することにより、標記化合物（２３ｍｇ）が得られた。
（実施例６８）
３−［４−（３，３−ジメチルウレイド）ピペリジン−１−イル］−５− [Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルアミノ］−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾールの合成
実施例６５で得られた化合物（０．１０ｇ）およびジメチルアミン塩酸塩（６１ｍｇ）を用いて、実施例６３と同様にして、標記化合物（６５ｍｇ）が得られた。【０２０３】
（実施例６９）
３− [Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルアミノ］−５−［４−（３−メトキシウレイド）ピペリジン−１−イル］−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾールの合成
実施例６５で得られた化合物（６４ｍｇ）を塩化メチレン（１．０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（４４μＬ）を加え、次いで、氷水冷下、クロロぎ酸４−ニトロフェニル（５１ｍｇ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧濃縮して得た残渣をＮ， Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．３ｍＬ）に溶解し、Ｏ−メチルヒドロキシルアンモニウムクロリド（４９ｍｇ）、ピリジン（０．５０ｍＬ）を加え、１００度で１時間加熱した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；メタノール：酢酸エチル＝１：９９〜メタノール：酢酸エチル＝１：１０）で精製することにより、標記化合物（２０ｍｇ）が得られた。
（実施例７０）
３−（４−カルボキシピペリジン−１−イル）−５− [Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルアミノ］−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾールの合成
実施例２２で得られた化合物のフリー体（０．９０ｇ）をエチレングリコール（０．５ｍＬ）に溶解し、水酸化カリウム（０．４６ｇ、粉末）を加え、１５０度で２時間加熱した。反応液に水を加え、ここに濃塩酸を加えてｐＨを約５に調製し、塩化メチレンで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；メタノール：酢酸エチル＝１：９９〜メタノール：酢酸エチル＝１：９）で精製することにより、標記化合物（０．６１ｇ）が得られた。【０２０４】
（実施例７１）
３−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）ピペリジン−１−イル］−５− [Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルアミノ］−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾールの合成
実施例７０で得られた化合物（０．１０ｇ）およびジメチルアミン（２．０Ｍテトラヒドロフラン溶液；１．０ｍＬ）を用いて、実施例６０と同様にして、標記化合物（４３ｍｇ）が得られた。
（実施例７２）
３− [Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルアミノ］−５−｛４−［（２−メトキシエチル）アミノカルボニル］ピペリジン−１−イル｝−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾールの合成
実施例７０で得られた化合物（０．１０ｇ）および２−メトキシエチルアミン（０．１３ｍＬ）を用いて、実施例６０と同様にして、標記化合物（９３ｍｇ）が得られた。
（実施例７３）
３− [Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−Ｎ−（４−フルオロフェニル）アミノ］−５−[Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルアミノ］−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾールの合成
実施例４で得られた化合物のフリー体（０．５０ｇ）をおよびブロモ酢酸ｔ−ブチル（０．９８ｍＬ）を用いて、実施例２７と同様にして、標記化合物（０．５９ｇ）が得られた。【０２０５】
（実施例７４）
３− [Ｎ−カルボキシメチル−Ｎ−（４−フルオロフェニル）アミノ］−５−[Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルアミノ］−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾールの合成
実施例７３で得られた化合物（０．５０ｇ）を塩化メチレン（２．５ｍＬ）およびベンゼン（２．５ｍＬ）に溶解し、氷水冷下濃塩酸（１０ｍＬ）加え、室温で２時間攪拌した。
反応液を減圧濃縮し、得られた残渣にエーテルを加え吸引ろ過することにより標記化合物（０．３９ｇ）が得られた。
（実施例７５）
３− [Ｎ−カルバモイルメチル−Ｎ−（４−フルオロフェニル）アミノ］−５−[Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルアミノ］−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾールの合成
ベンゾトリアゾ−ル−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェ−ト（０．３０ｇ）をN，N−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）に溶解し、氷水冷下トリエチルアミン（０．１１ｍＬ）を加え、同温で１０分間攪拌した。氷水冷下実施例７４で得られた化合物（０．１０ｇ）を加え、同温で３０分間攪拌した。氷水冷下２５％アンモニア水（１．５ｍＬ）加え、室温で１時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧濃縮して得た残渣をカラムクロマトグラフィー［クロマトレックスＮＨＴＭ；Chromatorex ＮＨＴＭ］（溶出溶媒；へキサン：酢酸エチル＝２：１〜酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（４４ｍｇ）が得られた。【０２０６】
上記の実施例で得られた本発明化合物の構造を表５―表８に示す。
また、実施例化合物およびその中間体の物性データを表９に示す。なお、表９において、「実施例番号１−１」とあるのは、「実施例１の工程１」により得られた化合物を意味する。各実施例において、例えば工程１、工程２とあるものにおいては、工程１の産物は工程２の原料であり、式（Ｉ）の化合物には含まれないことを注記しておく。
物性データは、最終化合物については主に質量分析スペクトルデータを記載し、紙面の関係で一部のＮＭＲデータは省略した。尚、省略した部分には「−」を付した。【０２０７】
【表５】
2007007688.tif 000016
【０２０８】
【表６】
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【表７】
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【０２０９】
【表８】
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【表９】
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【０２１０】
また、以下に示す化合物も、前記実施例同様にして合成される。化合物は下記のＲ1,Ｒ２,Ｒ４,Ｒ５等の各々から選ばれる基で任意に組み合わされて合成されうるが、特に表中に示される組合せが好ましい。表におけるＵ群（Ｕ１〜Ｕ４１），Ｒ1Ｗ1（Ｒ2）Ｎ−及びＺ群（Ｚ１〜Ｚ６６），Ｒ5Ｗ2（Ｒ4）Ｎ−の具体例は、それぞれ以下に示す化学式、Ｕ１〜Ｕ４１、Ｚ１〜Ｚ６６で示す。【０２１１】
【化１１】
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【０２１２】
【化１２】
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【０２１３】
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【表１０】
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【０２１４】
【表１１】
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【０２１５】
【表１２】
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【０２１６】
【表１３】
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【０２１７】
【表１４】
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【０２１８】
【表１５】
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【０２１９】
【表１６】
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【０２２０】
【表１７】
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【０２２１】
【表１８】
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【０２２２】
【表１９】
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【０２２３】
【表２０】
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【０２２４】
【表２１】
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【０２２５】
【表２２】
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【０２２６】
【表２３】
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【０２２７】
【表２４】
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【０２２８】
【表２５】
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【０２２９】
【表２６】
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【０２３０】
【表２７】
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【表２８】
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【表２９】
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【表３０】
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【表３１】
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【表３２】
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【国際調査報告】
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