【手続補正書】
【提出日】平成20年2月18日(2008.2.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】  式、
Ｉ−（−Ｘ−ＬＭ−Ｇ）n
（式中、
Ｘは二官能性ポリオキシエチレン鎖部分または結合であり、
ＬＭは式、−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ2）bＣ（Ｏ）−（式中、ｂは１〜５の整数である。）、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）c−Ｃ（Ｏ）−（式中、ｃは２〜１０の整数であり、ラジカルの脂肪族部分は飽和または不飽和でも良い。）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ2）d−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（式中、ｄは２〜１０の整数であり、あるいは式、−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）c−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ2）d−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（式中、ｃは２〜１０の整数であり、ｄは２〜１０の整数であり、Ｒは１〜１０個のモノマーラクチド、グリコリド、炭酸トリメチレン、カプロラクトンまたはｐ−ジオキサノン断片を有するポリマーまたはコポリマーである。）によって表されるオリゴマージラジカルである。）によって表される二官能性結合部分であり、
ＧはＮ−オキシスクシンイミジル、Ｎ−オキシマレイミジル、Ｎ−オキシフタルイミジル、ニトロフェノキシル、Ｎ−オキシイミダゾリル、およびトレシルの群より選択される脱離基であり、
Ｉは多求核性化合物から誘導される多官能性結合部分であり、
ｎは２〜１０の整数であるが、
ただしＸが二官能性ポリオキシエチレン鎖部分の場合、−Ｘ−Ｉ−Ｘ−は、式、
−Ｏ−（ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−）a−
（式中、ａは２０〜３００の整数である。）によって表されるジラジカル断片であるＰＥＧである。）
の架橋剤を有する、少なくとも部分的に脱溶媒和された架橋されたタンパク質である、活性薬剤をサブジェクトにデリバリするための予備成形されたオブジェクト。
【請求項２】  組み込まれた活性薬剤をさらに含む、請求項１に記載の予備成形されたオブジェクト。
【請求項３】  式、
Ｉ−（−Ｘ−ＬＭ−Ｇ）n
（式中、
Ｘは二官能性ポリオキシエチレン鎖部分または結合であり、
ＬＭは、式、−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ2）bＣ（Ｏ）−（式中、ｂは１〜５の整数である。）−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）c−Ｃ（Ｏ）−（式中、ｃは２〜１０の整数であり、ラジカルの脂肪族部分は飽和でも不飽和でも良い。）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ2）d−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（式中、ｄは２〜１０の整数であり、あるいは式、−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）c−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ2）d−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（式中、ｃは２〜１０の整数であり、ｄは２〜１０の整数であり、Ｒは１〜１０個のモノマーラクチド、グリコリド、炭酸トリメチレン、カプロラクトンまたはｐ−ジオキサノンの断片を有するポリマーまたはコポリマーである。）によって表されるオリゴマージラジカルである。）によって表される二官能性結合部分であり、
ＧはＮ−オキシスクシンイミジル、Ｎ−オキシマレイミジル、Ｎ−オキシフタルイミジル、ニトロフェノキシル、Ｎ−オキシイミダゾリル、およびトレシルの群より選択される脱離基であり、
Ｉは多求核性化合物から誘導される多官能性結合部分であり、
ｎは２〜１０の整数であるが、
ただしＸが二官能性ポリオキシエチレン鎖部分の場合、−Ｘ−Ｉ−Ｘ−は、式、
−Ｏ−（ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−）a−
（式中、ａは２０〜３００の整数である。）によって表されるジラジカル断片であるＰＥＧである。）
の架橋剤を有する架橋されたタンパク質内に分散した活性薬剤を含む、活性薬剤をサブジェクトにデリバリするための予備成形されたオブジェクト。
【請求項４】  少なくとも部分的に脱水された、請求項３に記載の予備成形されたオブジェクト。
【請求項５】  架橋されたタンパク質が架橋された血清アルブミンを含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載の予備成形されたオブジェクト。
【請求項６】  架橋された血清アルブミンが架橋されたヒト血清アルブミンを含む、請求項５に記載の予備成形されたオブジェクト。
【請求項７】  ＧがＮ−オキシスクシンイミジルである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の予備成形されたオブジェクト。
【請求項８】  活性薬剤が、抗菌剤、増殖因子、抗ガン剤、局所麻酔薬、防腐薬、ホルモン、抗ウイルス剤、麻薬拮抗薬、免疫反応調節剤、目薬、ワクチン、それらの代謝前駆体、およびそれらの混合物から選択される、請求項２または３に記載の予備成形されたオブジェクト。
【請求項９】  二次生分解性ポリマーマトリックス内に分散した、請求項２または３に記載の予備成形されたオブジェクト。
【請求項１０】  １ｍｍを越える直径を有するビーズの形態である、請求項２または３に記載の予備成形されたオブジェクト。
【請求項１１】  １μｍから約１０００μｍの直径を有する微小球の形態である、請求項２または３に記載の予備成形されたオブジェクト。
【請求項１２】  タンパク質を含む第１の水性混合物を提供するステップと、
式、
Ｉ−（−Ｘ−ＬＭ−Ｇ）n
（式中、
Ｘは二官能性ポリオキシエチレン鎖部分または結合であり、
ＬＭは式、−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ2）bＣ（Ｏ）−（式中、ｂは１〜５の整数である。）、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）c−Ｃ（Ｏ）−（式中、ｃは２〜１０の整数であり、ラジカルの脂肪族部分は飽和または不飽和でも良い。）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ2）d−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（式中、ｄは２〜１０の整数であり、あるいは式、−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）c−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ2）d−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（式中、ｃは２〜１０の整数であり、ｄは２〜１０の整数であり、Ｒは１〜１０個のモノマーラクチド、グリコリド、炭酸トリメチレン、カプロラクトンまたはｐ−ジオキサノン断片を有するポリマーまたはコポリマーである。）によって表されるオリゴマージラジカルである。）によって表される二官能性結合部分であり、
ＧはＮ−オキシスクシンイミジル、Ｎ−オキシマレイミジル、Ｎ−オキシフタルイミジル、ニトロフェノキシル、Ｎ−オキシイミダゾリル、およびトレシルの群より選択される脱離基であり、
Ｉは多求核性化合物から誘導される多官能性結合部分であり、
ｎは２〜１０の整数であるが、
ただし、Ｘが二官能性ポリオキシエチレン鎖部分である場合、−Ｘ−Ｉ−Ｘ−は、式、
−Ｏ−（ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−）a−
（式中、ａは２０〜３００の整数である。）によって表されるジラジカル断片であるＰＥＧである。）
の架橋剤を含む第２の水性混合物を提供するステップと、
第１および第２の水性混合物を混合して物品を形成するステップと、
物品をタンパク質と架橋剤との架橋に有効な条件に曝すステップと、からなる
薬剤をデリバリするための予備成形されたオブジェクトを形成する方法。
【請求項１３】  サブジェクトを請求項１〜１１のいずれかの一項に記載の予備成形されたオブジェクトに接触させるステップを含む、活性薬剤をサブジェクトにデリバリする方法。
【請求項１４】  接触させるステップが、予備成形されたオブジェクトをサブジェクトに体内埋植するステップを含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】  接触させるステップが、複数の予備成形されたオブジェクトをサブジェクト内の組織空隙に詰めるステップを含む、請求項１３に記載の方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００６】
要約
本発明は、活性薬剤をサブジェクトにデリバリするための予備成形されたオブジェクトを提供し、予備成形されたオブジェクトは、式、
Ｉ−（−Ｘ−ＬＭ−Ｇ）n
（式中、
Ｘは二官能性ポリオキシエチレン鎖部分または結合であり、
ＬＭは式、−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ2）bＣ（Ｏ）−（式中、ｂは１〜５の整数である。）、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）c−Ｃ（Ｏ）−（式中、ｃは２〜１０の整数であり、ラジカルの脂肪族部分は飽和または不飽和でも良い。）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ2）d−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（式中、ｄは２〜１０の整数であり、あるいは式、−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）c−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ2）d−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（式中、ｃは２〜１０の整数であり、ｄは２〜１０の整数であり、Ｒは１〜１０個のモノマーラクチド、グリコリド、炭酸トリメチレン、カプロラクトンまたはｐ−ジオキサノン断片を有するポリマーまたはコポリマーである。）によって表されるオリゴマージラジカルである。）によって表される二官能性結合部分であり、
ＧはＮ−オキシスクシンイミジル、Ｎ−オキシマレイミジル、Ｎ−オキシフタルイミジル、ニトロフェノキシル、Ｎ−オキシイミダゾリル、およびトレシルの群より選択される脱離基であり、
Ｉは多求核性化合物から誘導される多官能性結合部分であり、
ｎは２〜１０の整数であるが、
ただしＸが二官能性ポリオキシエチレン鎖部分の場合、−Ｘ−Ｉ−Ｘ−は、式、
−Ｏ−（ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−）a−
（式中、ａは２０〜３００の整数である。）によって表されるジラジカル断片であるＰＥＧである。）
の架橋剤を有する、少なくとも部分的に脱溶媒和された架橋されたタンパク質である。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４５】
実施例６
生分解性ビーズの製造方法
二液システムからビーズを調製した。パートＡは、等張（０．０７５Ｍ）炭酸緩衝液（ｐＨ９）中の２９％アルブミン滅菌溶液（実施例１参照）であった。パートＢは、使用直前に滅菌水溶液で戻したＰＥＧ−（ＳＳ）2の２６０ｍｇ／ｍｌ溶液であった。静止ミクシングヘッドに接続したデュアルシリンジシステムによって、溶液ＡおよびＢを等容積で混合した。８ｍｍ径の孔を有する６インチ×４インチ×１インチのテフロン（登録商標）金型内に液体を注入して、ビーズを調製した。注入した混合物を８ｍｍ径の孔内で１０分間硬化した。ビーズをテフロン（登録商標）金型から１０分後に取り出した。ビーズは２つの異なるやり方で使用できる。一例では水和したビーズをテフロン（登録商標）金型から取り出して、直接使用できる。別の例では、ビーズを金型から取り出した後に脱水できる。乾燥は、真空下または空気中、またはその他の適切な様式で実施できる。球状のビーズ以外にも様々な形状寸法が製造できることに留意すべきである。
【手続補正４】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図６】
2003522780.tif 000001