【手続補正書】
【提出日】平成20年5月12日(2008.5.12)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
β−アドレナリン作動因子を含有する結合体化した薬物であって、該β−アドレナリン作動因子は、骨芽細胞に対する該β−アドレナリン作動因子の局所送達および／または有効性を、β−アドレナリン作動因子単独に対して増加させるために骨を標的化する部分に結合する、結合体化した薬物。
【請求項２】
前記β−アドレナリン作動因子と前記骨を標的化する部分とが、共有結合している、請求項１に記載の結合体化した薬物。
【請求項３】
前記β−アドレナリン作動因子と前記骨を標的化する部分とが、非共有結合している、請求項１に記載の結合体化した薬物。
【請求項４】
アドレナリン拮抗作用から生じる望ましくない副作用に対して、β−アドレナリン作動因子単独の治療指数より少なくとも２倍高い該治療指数を有する、請求項１に記載の結合体化した薬物。
【請求項５】
骨代謝に作用する結合体化した薬物であって、該結合体化した薬物は、一般式（Ｉ）：
（Ａ）ｍ＊（Ｂ）ｎ
で表され、ここで：
Ａは、各存在に対し独立して、β−アドレナリン作動因子を表し；
Ｂは、各存在に対し独立して、骨を標的化する部分を表し；
ｎおよびｍは、それぞれ独立して、１以上の整数を表し；そして
＊は、該β−アドレナリン作動因子Ａと該骨を標的化する部分Ｂとを結合する、共有結合性相互作用または非共有結合性相互作用を示す、
骨代謝に作用する結合体化した薬物。
【請求項６】
前記Ａ部分と前記Ｂ部分との間の結合相互作用は、前記結合体化した薬物が骨に分布しそして／または局在化している生理学的状態下において、可逆的であるか、または代謝され、そして解離によってＡまたはＡのプロドラッグ形態を放出する、請求項５に記載の結合体化した薬物。
【請求項７】
前記Ａ部分と前記Ｂ部分との間の結合相互作用は、不可逆的であり、前記β−アドレナリン作動因子は、骨芽細胞に対してβ−アドレナリン作動活性を保持する、請求項５に記載の結合体化した薬物。
【請求項８】
一般式（ＩＩ）：
Ａ−Ｌ−Ｂ
で表される請求項５に記載の結合体化した薬物であって、ここでＡおよびＢは、上記のように定義され、そしてＬは適切に、ＡおよびＢの原子の間の共有結合であるか、ＡとＢとを連結する共有結合性リンカーであって、または該結合体化した薬物を形成する、結合体化した薬物。
【請求項９】
一般式（ＩＩＩ）：
Ａ：：Ｂ
で表される請求項５に記載の結合体化した薬物であって、ここでＡおよびＢは、上記のように定義され；そして：：は、適切な生理学的条件下で解離して標的化された骨芽細胞の近傍においてＡを放出する、ＡとＢとの間のイオン結合を表す、結合体化した薬物。
【請求項１０】
一般式（ＩＶ）：
［（Ａ−Ｌ’］ｎ［Ｂ−Ｌ’’］ｍ
で表される請求項５に記載の結合体化した薬物であって、ここで：
Ａ、Ｂ、ｎおよびｍは、上記のように定義され；そして
Ｌ’およびＬ’’は独立して、他の基と非共有結合して該薬物結合体を形成する、連結基を表す、
結合体化した薬物。
【請求項１１】
一般式（Ｖ）：
（Ａ）ｍ＊（Ｂ）ｎ（Ｔ）ｐ
で表される請求項５に記載の結合体化した薬物であって、ここで：
Ａ、Ｂ、ｎ、ｍおよび＊は、上記のように定義され；
Ｔは、β−アドレナリン作動因子以外の治療因子を表し；そして
ｐは、１以上の整数である、
結合体化した薬物。
【請求項１２】
前記β−アドレナリン作動因子は、β−アドレナリンアンタゴニストである、請求項５〜１１のいずれか１項に記載の結合体化した薬物。
【請求項１３】
前記β−アドレナリンアンタゴニストは、β２−アドレナリン作動性レセプターの選択的アンタゴニストである、請求項１２に記載の結合体化した薬物。
【請求項１４】
前記β−アドレナリンアンタゴニストは、有機低分子、ペプチド、タンパク質、抗体、および炭水化物からなる群より選択される、請求項１２に記載の結合体化した薬物。
【請求項１５】
請求項１２に記載の結合体化した薬物であって、該結合体化した薬物は、以下の一般構造（ＶＩ）：
【化１】
2007537297.tif 000001
で表され、ここで：
Ｒ１は、−Ｌ−Ｂ、置換もしくは非置換の環状部分または脂肪族部分、あるいはＣ、Ｎ、およびＯから選択される１つ以上のヘテロ原子を含み得る単環構造ならびに多環構造を含む環状部分を表し；そして
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、−Ｌ−Ｂ、水素、または置換アルキルおよび非置換アルキルを表し；
Ｒ４は、−Ｌ−Ｂ、または水素を表し；
Ｌは適切に、共有結合または共有結合性リンカーであり；
Ｂは、骨を標的化する部分を表し、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の少なくとも１つは−Ｌ−Ｂである、
結合体化した薬物。
【請求項１６】
請求項１２に記載の結合体化した薬物であって、該結合体化した薬物は、以下の一般構造（ＶＩＩ）：
【化２】
2007537297.tif 000002
ならびにその光学活性異性体および薬理学的に受容可能な塩で表され、ここで：
Ｒ’１は、−Ｌ−Ｂ；水素；ハロゲン；Ｃ１〜５アルキル；Ｃ２〜５アルケニル；構造Ｙ−Ｘ−Ｚ−を有する基であって、ここでＹが、フェニル基によって必要に応じて置換される直鎖Ｃ１〜４アルキルもしくは分枝鎖Ｃ１〜４アルキル、または１つ以上のハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ１〜３アルキルもしくはＣ１〜３アルコキシで必要に応じて置換されるフェニルであり、Ｘが、酸素または硫黄であり、そしてＺが、メチルまたはエチルである、構造Ｙ−Ｘ−Ｚ−；構造Ｒ’’−ＨＮＣＯを有するカルバモイル基であって、ここでＲ’’が、Ｃ１〜５アルキルである、カルバモイル基；Ｃ１〜５シクロアルキル；Ｃ１〜４アルコキシ；フェニルまたは置換フェニルであって、ここで置換基が、１つ以上のハロゲン原子、Ｃ１〜３アルキルまたはＣ１〜３アルコキシルから選択される、フェニルまたは置換フェニル；フェニル−低級アルキルであって、ここで該フェニル部分が、置換されなくてもよく、または１つ以上のハロゲン原子、Ｃ１〜３アルキルもしくはＣ１〜３アルコキシルによって置換されてもよい、フェニル−低級アルキル；構造−Ｎ（−Ｒ’’２）Ｒ’’３を有するアミンであって、ここでＲ’’２が、水素、低級アルキルおよびヒドロキシ−置換低級アルキルを表し、Ｒ’’３が、水素、低級アルキル、ヒドロキシ−置換低級アルキルおよびフェニルを表すか、またはＲ’’２とＲ’’３とが、直接１つに連結されて、Ｒ’’２およびＲ’’３が結合する窒素と共に３員環〜７員環であって、該３員環〜７員環は、置換されないかもしくは、好ましくは、１つ以上の低級アルキルおよびヒドロキシ−低級アルキルによって置換される、３員環〜７員環を生じてもよく、あるいはＲ’’２とＲ’’３とが、酸素原子、窒素原子もしくは硫黄原子を介して連結されて、必要に応じて低級アルキルによって置換された５員環または６員環を形成してもよい、アミン；あるいはヘテロ原子として酸素、窒素もしくは硫黄を有する５員または６員の複素環式環、を表し；
Ｒ’２、Ｒ’３およびＲ’４は、それぞれ独立して、−Ｌ−Ｂまたは水素を表し；
Ｌは適切に、共有結合または共有結合性リンカーであり；
Ｂは、骨を標的化する部分を表し、
Ｒ’１、Ｒ’２、Ｒ’３およびＲ’４の少なくとも１つは、−Ｌ−Ｂである、
結合体化した薬物。
【請求項１７】
前記β−アドレナリンアンタゴニストは、Ａｃｃ  ９３６９、アセブトロール、アルプレノロール、ＡＭＯ−１４０、アモスラロール、アロチノロール、アテノロール、ベフノロール、ベタキソロール、ベバントロール、ビソプロロール、ボピンドロール、ブシンドロール、ブクモロール、ブニトロロール、ブノロール、ブプラノロール、ブトフィロロール、ブトキサミン、カプシノロール、カラゾロール、カルテオロール、カルベディロール、セリプロロール、シクロプロロール、クロラノロール、ＣＰ−３３１６８４、ジアセトロール、ジレバロール、ジプラフェノン、エルセンチリド、エスモロール、エクサプロロール、ファリントロール、Ｆｒ−１７２５１６、ヒドロキシレボブノロール、ＩＣＩ  １１８５５１、インデノロール、ＩＰＳ  ３３９、イソキサプロロール、ＩＳＶ−２０８、Ｌ−６５３３２８、ラベトロール、レボブノロール、レボプロロール、ＬＭ−２６１６、メピンドロール、メチプラノロール、メトプロロール、ナドロール、ネビボロール、ニフェナロール、オクスプレノロール、パマトロール、ペンブトロール、ピンドロール、プラクトロール、プロシノロール、プロプラノロール、ＳＢ−２２６５５２、ソタロール、ＳＲ−５８８９４Ａ、ＳＲ−５９２３０Ａ、タゾロール、チエノキソロール、チモロール、チプレノール、トリプロロール、トプロール、ＴＺＣ−５６６５、ＵＫ−１７４５、Ｖｉｓｋｅｎｉｔ、キサモテロール、ＹＭ−４３０、およびそれらのプロドラッグのラセミ形態ならびに鏡像異性形態からなる群より選択される、請求項１２に記載の結合体化した薬物。
【請求項１８】
前記β−アドレナリン作動因子は、β−アドレナリンアゴニストである、請求項５〜１１のいずれか１項に記載の結合体化した薬物。
【請求項１９】
前記骨を標的化する部分は、テトラサイクリン；カルセイン；ＤＨＥＡ；カルシトニン；ビスホスホネート；ジ−ホスホン酸、トリ−ホスホン酸、テトラ−ホスホン酸、テトラアミノホスホン酸のようなホスホン酸；ピロホスフェート；キレート剤；ホスフェート；アミノリン酸糖；エストロゲン；ペプチド；骨シアロタンパク質およびオステオポンチンならびに骨の無機質結合ドメインを有するタンパク質からなる群より選択される、請求項５〜１８のいずれか１項に記載の結合体化した薬物。
【請求項２０】
前記ビスホスホネートは、アレンドロネート、シマドロネート、クロドロネート、チルドロネート、エチドロネート、イバンドロネート、ネリドロネート、リセドロネート、ピリドロネート、パミドロネート、チルドロネートおよびゾレドロネートから選択される、請求項１９に記載の結合体化した薬物。
【請求項２１】
前記ペプチドは、酸性小ペプチドである、請求項１９に記載の結合体化した薬物。
【請求項２２】
前記酸性小ペプチドは、（Ａｓｐ）６または（Ｇｌｕ）６である、請求項２１に記載の結合体化した薬物。
【請求項２３】
前記ペプチドは、オステオネクチン、骨シアロタンパク質またはオステオポンチンのような骨の無機質相と結合する、請求項１９に記載の結合体化した薬物。
【請求項２４】
前記リンカーは、生理学的状態下で切断されて、骨芽細胞の近傍において前記β−アドレナリン作動因子が放出される、請求項８に記載の結合体化した薬物。
【請求項２５】
前記リンカーは、生理学的状態下で切断されて、骨芽細胞の近傍において前記β−アドレナリン作動因子が放出される、請求項２４に記載の結合体化した薬物。
【請求項２６】
前記リンカーは、二酸リンカー、またはその酸ハライドもしくは酸無水物である、請求項２５に記載の結合体化した薬物。
【請求項２７】
前記リンカーは、アミノ酸リンカーまたはペプチドリンカーである、請求項２４に記載の結合体化した薬物。
【請求項２８】
前記リンカーは、ジアミンである、請求項２４に記載の結合体化した薬物。
【請求項２９】
前記リンカーは、アミノアルコールである、請求項２４に記載の結合体化した薬物。
【請求項３０】
前記リンカーは、ヒドロキシアルキル酸である、請求項２４に記載の結合体化した薬物。
【請求項３１】
前記リンカーは、エステル、アミド、カルバメート、カルボネート、環状ケタール、チオエステル、チオアミド、チオカルバメート、チオカルボネート、キサンテート、チオール、チオエステル、およびリン酸エステルからなる群より選択される加水分解可能基を含む、請求項２４に記載の結合体化した薬物。
【請求項３２】
前記リンカーは、生理学的状態下において切断されず、そして前記β−アドレナリン作動因子は、前記結合体化した薬物形態においてその活性を保持する、請求項８に記載の結合体化した薬物。
【請求項３３】
哺乳動物において同化を促進する骨成長および／または骨密度を増加させるための、請求項１２〜１７のいずれか１項に記載の結合体化した薬物。
【請求項３４】
前記哺乳動物は、対応する健康な骨の骨質量と比較して減少した骨質量によって特徴付けられる骨疾患を有する、請求項３３に記載の結合体化した薬物。
【請求項３５】
前記結合体化した薬物の投与が、骨粗しょう症、骨減少症、パジェット病、骨軟化症、腎性骨形成異常症、歯周病、およびプロテーゼ周囲の骨溶解に関連する限局性骨損失から選択される骨疾患の、処置または防止の一部であることを特徴とする、請求項３４に記載の結合体化した薬物。
【請求項３６】
前記骨粗しょう症は、閉経後骨粗しょう症、ステロイド誘導性の骨粗しょう症、男性の骨粗しょう症、疾患誘導性の骨粗しょう症、または特発性骨粗しょう症である、請求項３５に記載の結合体化した薬物。
【請求項３７】
前記哺乳動物は、性腺機能不全誘導性の骨損失によって特徴付けられる骨疾患を有する、請求項３４に記載の結合体化した薬物。
【請求項３８】
骨吸収を阻害する１種以上の他の因子と同時に投与されることを特徴とする、請求項３３に記載の結合体化した薬物。
【請求項３９】
レプチンアンタゴニストと同時に投与されることを特徴とする、請求項３３に記載の結合体化した薬物。
【請求項４０】
哺乳動物において同化を促進する骨形成を減少させるための、請求項１８に記載の結合体化した薬物。
【請求項４１】
レプチン、レプチンアゴニスト、および脂質を低下させるスタチンからなる群より選択される１種以上の他の因子と同時に投与されることを特徴とする、請求項４０に記載の結合体化した薬物。
【請求項４２】
前記結合体化した薬物の投与が、骨化過剰症、大理石骨病、骨硬化症および骨軟骨症から選択される骨疾患の処置の一部であることを特徴とする、請求項４０に記載の結合体化した薬物。
【請求項４３】
前記哺乳動物は、ヒト患者である、請求項３３〜４２のいずれか１項に記載の結合体化した薬物。
【請求項４４】
ヒト患者に使用するのに適切な形態で請求項１〜３２のいずれか１項に記載の結合体化した薬物を含み、そして骨疾患の処置または予防における該結合体化した薬物の適切な使用および副作用を説明する説明書ならびに／または表示を備える、パッケージ化された医薬品。
【請求項４５】
哺乳動物において同化を促進する骨成長および／または骨密度を増加させるための組成物であって、該組成物は、
少なくとも１種のβ２−選択的アンタゴニスト
を含む、組成物。
【請求項４６】
哺乳動物において同化を促進する骨形成を減少させるための組成物であって、該組成物は、
少なくとも１種のβ２−選択的アゴニスト
を含む、組成物。
【請求項４７】
哺乳動物において同化を促進する骨成長および／または骨密度を増加させるための医薬の製造における、請求項１〜３２のいずれか１項に記載の結合体化した薬物の使用。
【請求項４８】
哺乳動物において同化を促進する骨形成を減少させるための医薬の製造における、請求項１〜３２のいずれか１項に記載の結合体化した薬物の使用。
【請求項４９】
哺乳動物において同化を促進する骨成長および／または骨密度を増加させるための医薬の製造における、β２−選択的アンタゴニストの使用。
【請求項５０】
哺乳動物において同化を促進する骨形成を減少させるための医薬の製造における、β２−選択的アゴニストの使用。