【手続補正書】
【提出日】平成20年2月1日(2008.2.1)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)の化合物：
【化１】
2007523142.tif 000001
またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物
［式中：
R1は、メトキシメチルであり；
R2は、-C(O)NR4R5、-SO2NR4R5、-S(O)pR4およびHET-2から選択され；
HET-1は、5-または6-員のC-結合したヘテロアリール環であり、2-位に窒素原子を含有し、かつ独立してO、NおよびSから選択される１または2個の追加の環ヘテロ原子を含有してもよく；環は、置換可能な炭素原子において、または置換により第四級化しない限り環窒素原子において、独立してR6から選択される１または2個の置換基で置換されていてもよく；
HET-2は、4-、5-または6-員のC-またはN-結合したヘテロサイクル環であり、独立してO、NおよびSから選択される1、2、3または4個のヘテロ原子を含有し、-CH2-基は-C(O)-により交換されていてもよく、ヘテロサイクル環中の硫黄原子は酸化されてS(O)またはS(O)2基になっていてもよく；環は、置換可能な炭素原子または窒素原子において、独立してR7から選択される１または2個の置換基で置換されていてもよく；
R3は、ハロ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メチル、メトキシおよびシアノから選択され；
R4は、水素、(1-4C)アルキル[独立してHET-2、-OR5、-SO2R5、(3-6C)シクロアルキル（R7から選択される１個の基で置換されていてもよい）および-C(O)NR5R5から選択される１または2個の置換基で置換されていてもよい］、(3-6C)シクロアルキル（R7から選択される１個の基で置換されていてもよい）およびHET-2から選択され；
R5は、水素または(1-4C)アルキルであり；
あるいは、R4およびR5は、それらが結合している窒素原子と一緒に、HET-3により定められるヘテロサイクル環系を形成していてもよく；
R6は、独立して(1-4C)アルキル、ハロ、ヒドロキシ(1-4C)アルキル、(1-4C)アルコキシ(1-4C)アルキル、(1-4C)アルキルS(O)p(1-4C)アルキル、アミノ(1-4C)アルキル、(1-4C)アルキルアミノ(1-4C)アルキル、ジ(1-4C)アルキルアミノ(1-4C)アルキルおよびHET-4から選択され；
R7は、-OR5、(1-4C)アルキル、-C(O)(1-4C)アルキル、-C(O)NR4R5、(1-4C)アルコキシ(1-4C)アルキル、ヒドロキシ(1-4C)アルキルおよび-S(O)pR5から選択され；
HET-3は、N-結合した4-、5-または6-員の飽和または部分不飽和ヘテロサイクル環であり、独立してO、NおよびSから選択される1または2個の追加ヘテロ原子（結合N原子のほかに）を含有してもよく、-CH2-基は-C(O)-により交換されていてもよく、環中の硫黄原子は酸化されてS(O)またはS(O)2基になっていてもよく；環は、置換可能な炭素原子または窒素原子において、独立してR8から選択される１または2個の置換基で置換されていてもよく；あるいは
HET-3は、N-結合した7-員の飽和または部分不飽和ヘテロサイクル環であり、独立してO、SおよびNから選択される１個の追加ヘテロ原子（結合N原子のほかに）を含有してもよく、-CH2-基は-C(O)-基により交換されていてもよく、環中の硫黄原子は酸化されてS(O)またはS(O)2基になっていてもよく；環は、置換可能な炭素原子または窒素原子において、独立してR8から選択される１または2個の置換基で置換されていてもよく；あるいは
HET-3は、6〜10-員の二環式飽和または部分不飽和ヘテロサイクル環であり、１個の追加窒素原子（結合N原子のほかに）を含有してもよく、-CH2-基は-C(O)-により交換されていてもよく；環は、置換可能な炭素原子または窒素原子において、ヒドロキシおよびR3から選択される１個の置換基で置換されていてもよく；
R8は、-OR5、(1-4C)アルキル、-C(O)(1-4C)アルキル、-C(O)NR4R5、(1-4C)アルキルアミノ、ジ(1-4C)アルキルアミノ、HET-3（その環は置換されていない）、(1-4C)アルコキシ(1-4C)アルキル、ヒドロキシ(1-4C)アルキルおよび-S(O)pR5から選択され；
HET-4は、5-または6-員のC-またはN-結合した非置換ヘテロアリール環であり、独立してO、NおよびSから選択される1、2または3個の環ヘテロ原子を含有し；
pは、（それぞれの場合、独立して）0、1または2であり；
mは、0または１であり；
nは、0、1または2であり；
ただし、mが0である場合、nは１または2である］
（ここで、上記式（Ｉ）の化合物は、以下ではない：
3-(4-メタンスルホニルフェノキシ)-5-(2-メトキシ-1-メチル-エトキシ)-N-チアゾール-2-イル-ベンズアミド；
N-(4-ヒドロキシメチル-チアゾール-2-イル)-3-(4-メタンスルホニルフェノキシ)-5-(2-メトキシ-1-メチル-エトキシ)-ベンズアミド；
N-[4-(1-ヒドロキシ-エチル)-チアゾール-2-イル]-3-(4-メタンスルホニルフェノキシ)-5-(2-メトキシ-1-メチル-エトキシ)-ベンズアミド；
N-[3-ヒドロキシメチル-1,2,4-チアジアゾール-5-イル]-3-(4-メタンスルホニルフェノキシ)-5-(2-メトキシ-1-メチル-エトキシ)-ベンズアミド；または
3-(4-メタンスルホニルフェノキシ)-5-(2-メトキシ-1-メチル-エトキシ)-(ピラゾール-3-イル)-ベンズアミド）。
【請求項２】
R1が(S)立体配置を有する、請求項１に記載の式(I)の化合物またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物。
【請求項３】
HET-1が5-員環である、請求項１または２に記載の式(I)の化合物またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物。
【請求項４】
R2が-C(O)NR4R5および-SO2NR4R5から選択され、
R4およびR5が、それらが結合している窒素原子と一緒に、HET-3により定められるヘテロサイクル環系を形成していてもよい、
請求項１〜３のいずれか１項に記載の式(I)の化合物またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物。
【請求項５】
HET-3が4-〜6-員環である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の式(I)の化合物またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物。
【請求項６】
R2が-C(O)NR4R5および-SO2NR4R5から選択され、
R4が(1-4C)アルキル[独立してHET-2、-OR5、-SO2R5、(3-6C)シクロアルキル（R7から選択される１個の基で置換されていてもよい）および-C(O)NR5R5から選択される１または2個の置換基で置換されていてもよい］、(3-6C)シクロアルキル（R7から選択される１個の基で置換されていてもよい）およびHET-2から選択される、
請求項１または２に記載の式(I)の化合物またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物。
【請求項７】
R2が-SO2R4であり、
R4が(1-4C)アルキル[独立してHET-2、-OR5、-SO2R5、(3-6C)シクロアルキル（R7から選択される１個の基で置換されていてもよい）および-C(O)NR5R5から選択される１または2個の置換基で置換されていてもよい］、(3-6C)シクロアルキル（R7から選択される１個の基で置換されていてもよい）およびHET-2から選択される、
請求項１または２に記載の式(I)の化合物またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物。
【請求項８】
R2がHET-2である、請求項１または２に記載の式(I)の化合物またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物を、医薬的に許容できる希釈剤またはキャリヤーと共に含む、医薬組成物。
【請求項１０】
医薬として使用するための、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物。
【請求項１１】
GLKにより仲介される疾患の処置に用いる医薬の製造に使用するための、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
２型糖尿病の処置に用いる医薬の製造に使用するための、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
GLKにより仲介される哺乳動物疾患を処置するための医薬の製造における、請求項１〜８のいずれか１項に記載の式(I)の化合物またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの使用。
【請求項１４】
GLK仲介疾患が２型糖尿病である、請求項１３に記載の使用。
【請求項１５】
請求項１〜８のいずれか１項に記載の式(I)の化合物またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物（別途記載しない限り、式中の可変記号は請求項１に定めたものである）の製造方法であって：
(a)式(III)の酸もしくはその活性化誘導体と式(IV)の化合物を反応させる
【化２】
2007523142.tif 000002
または
(b)式(V)の化合物と式(VI)の化合物を反応させる
【化３】
2007523142.tif 000003
（式中、X1は脱離基であり、かつX2はヒドロキシル基であるか、あるいはX1はヒドロキシル基であり、かつX2は脱離基である）
［または式(VII)の中間体エステル（式中、P1は保護基である）と反応させ、続いてエステルを加水分解し、アミドを形成することによる］
【化４】
2007523142.tif 000004
または
(c)式(VIII)の化合物と式(IX)の化合物を反応させる
【化５】
2007523142.tif 000005
（式中、X3は脱離基または有機金属試薬であり、かつX4はヒドロキシル基であるか、あるいはX3はヒドロキシル基であり、かつX4は脱離基または有機金属試薬である）
［または(VIII)と式(X)の中間体エステルを反応させ、続いてエステルを加水分解し、アミドを形成することによる］
【化６】
2007523142.tif 000006
または
(d)式(XI)の化合物と式(XII)の化合物を反応させる
【化７】
2007523142.tif 000007
（式中、X5は脱離基である）
または
(e)R2が−C(O)NR4R5である場合、以下の式の化合物またはその活性化誘導体と、式HNR4R5の化合物とを反応させる
【化８】
2007523142.tif 000008
ことを含み；
次いで、必要ならば：
i)式(I)の化合物を他の式(I)の化合物に変換する；
ii)保護基を除去する；および／または
iii)塩、プロドラッグもしくは溶媒和物を形成する：
ことを含む、上記方法。
【請求項１６】
以下である式（Ｉ）の化合物またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物：
3-(4-{[(2-メトキシエチル)アミノ]カルボニル}フェノキシ)-5-[(1S)-2-メトキシ-(1-メチルエチル)オキシ]-N-1,3-チアゾール-2-イルベンズアミド；
3-(4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)アミノ]カルボニル}フェノキシ)-5-[(1S)-2-メトキシ-(1-メチルエチル)オキシ]-N-1,3-チアゾール-2-イルベンズアミド；
3-[4-(アゼチジン-1-イルカルボニル)フェノキシ]-5-[(1S)-2-メトキシ-(1-メチルエチル)オキシ]-N-1,3-チアゾール-2-イルベンズアミド；
3-[(1S)-2-メトキシ-(1-メチルエチル)オキシ]-5-{4-[(4-メチルピペラジン-1-イル)カルボニル]フェノキシ}-N-1,3-チアゾール-2-イルベンズアミド；
3-(3-{[(2-メトキシエチル)アミノ]カルボニル}フェノキシ)-5-[(1S)-2-メトキシ-(1-メチルエチル)オキシ]-N-1,3-チアゾール-2-イルベンズアミド；
3-(3-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)アミノ]カルボニル}フェノキシ)-5-[(1S)-2-メトキシ-(1-メチルエチル)オキシ]-N-1,3-チアゾール-2-イルベンズアミド；
3-[(1S)-2-メトキシ-(1-メチルエチル)オキシ]-5-{4-[(4-メチルピペラジン-1-イル)カルボニル]フェノキシ}-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンズアミド；
3-[(1S)-2-メトキシ-(1-メチルエチル)オキシ]-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-5-[4-(モルホリン-4-イルカルボニル)フェノキシ]ベンズアミド；
3-[4-(アゼチジン-1-イルカルボニル)フェノキシ]-5-[(1S)-2-メトキシ-(1-メチルエチル)オキシ]-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンズアミド；
3-[(1S)-2-メトキシ-(1-メチルエチル)オキシ]-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-5-[4-(ピロリジン-1-イルカルボニル)フェノキシ]ベンズアミド；
3-[4-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-7-イルカルボニル)フェノキシ]-5-[(1S)-2-メトキシ-(1-メチルエチル)オキシ]-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンズアミド；
3-{2-クロロ-4-[(ジメチルアミノ)スルホニル]フェノキシ}-5-[(1S)-2-メトキシ-(1-メチルエチル)オキシ]-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンズアミド；
3-[(2-クロロ-4-{[(1-メチルエチル)アミノ]スルホニル}フェニル)オキシ]-5-[(1S)-2-メトキシ-(1-メチルエチル)オキシ]-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンズアミド；
3-{[2-クロロ-4-({[2-(メチルオキシ)エチル]アミノ}スルホニル)フェニル]オキシ}-5-[(1S)-2-メトキシ-(1-メチルエチル)オキシ]-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンズアミド；
3-({2-クロロ-4-[(4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル]フェニル}オキシ)-5-[(1S)-2-メトキシ-(1-メチルエチル)オキシ]-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンズアミド；
3-{4-[(ジメチルアミノ)スルホニル]フェノキシ}-5-[(1S)-2-メトキシ-(1-メチルエチル)オキシ]-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンズアミド；
3-[(1S)-2-メトキシ-(1-メチルエチル)オキシ]-5-({4-[(4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル]フェニル}オキシ)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンズアミド；
3-{4-[((1-メチルエチル)アミノ)スルホニル]フェノキシ}-5-[(1S)-2-メトキシ-(1-メチルエチル)オキシ]-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンズアミド；
3-(4-{[(2-メトキシエチル)アミノ]スルホニル}フェノキシ)-5-[(1S)-2-メトキシ-(1-メチルエチル)オキシ]-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンズアミド；
3-(4-シアノフェノキシ)-5-[(1S)-2-メトキシ-(1-メチルエチル)オキシ]-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンズアミド；
3-{[4-(アミノカルボニル)フェニル]オキシ}-5-[(1S)-2-メトキシ-(1-メチルエチル)オキシ]-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンズアミド；
3-[4-(エチルスルホニル)フェノキシ]-5-[(1S)-2-メトキシ-(1-メチルエチル)オキシ]-N-1,3-チアゾール-2-イルベンズアミド；
3-[(1S)-2-メトキシ-(1-メチルエチル)オキシ]-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-5-{[3-(メチルチオ)フェニル]オキシ}ベンズアミド；
3-({4-[(1-メチルエチル)チオ]フェニル}オキシ)-5-[(1S)-2-メトキシ-(1-メチルエチル)オキシ]-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンズアミド；
3-[(1S)-2-メトキシ-(1-メチルエチル)オキシ]-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-5-[3-(メチルスルホニル)フェノキシ]ベンズアミド；
3-[(1S)-2-メトキシ-(1-メチルエチル)オキシ]-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-5-[3-(メチルスルフィニル)フェノキシ]ベンズアミド；
3-({4-[(1-メチルエチル)スルホニル]フェニル}オキシ)-5-[(1S)-2-メトキシ-(1-メチルエチル)オキシ]-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンズアミド；
3-[(1S)-2-メトキシ-(1-メチルエチル)オキシ]-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-5-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]ベンズアミド；
3-[(1S)-2-メトキシ-(1-メチルエチル)オキシ]-5-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]-N-(4-メチル-1,3-チアゾール-2-イル)ベンズアミド；
3-[(1S)-2-メトキシ-(1-メチルエチル)オキシ]-5-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]-N-(5-メチル-1,3-チアゾール-2-イル)ベンズアミド；
3-[(1S)-2-メトキシ-(1-メチルエチル)オキシ]-5-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]-N-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ベンズアミド；
3-[(1S)-2-メトキシ-(1-メチルエチル)オキシ]-5-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]-N-(3-メチル-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)ベンズアミド；
N-(1-エチル-1H-ピラゾール-3-イル)-3-[(1S)-2-メトキシ-(1-メチルエチル)オキシ]-5-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]ベンズアミド；
3-(3,5-ジフルオロフェノキシ)-5-[(1S)-2-メトキシ-(1-メチルエチル)オキシ]-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンズアミド；
N-(5-ブロモピリジン-2-イル)-3-(3,5-ジフルオロフェノキシ)-5-[(1S)-2-メトキシ-(1-メチルエチル)オキシ]ベンズアミド；
3-(3,5-ジフルオロフェノキシ)-N-[4-(ヒドロキシメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-5-[(1S)-2-メトキシ-(1-メチルエチル)オキシ]ベンズアミド；
3-[(1S)-2-メトキシ-(1-メチルエチル)オキシ]-5-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]-N-1H-ピラゾール-3-イルベンズアミド；
3-[(1S)-2-メトキシ-(1-メチルエチル)オキシ]-N-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-5-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]ベンズアミド；
3-[(1S)-2-メトキシ-(1-メチルエチル)オキシ]-N-[4-(メトキシメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-5-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]ベンズアミド；
3-[4-(アゼチジン-1-イルカルボニル)フェノキシ]-5-[(1S)-2-メトキシ-(1-メチルエチル)オキシ]-N-(3-メチル-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)ベンズアミド；
3-[(1S)-2-メトキシ-(1-メチルエチル)オキシ]-5-(4-{[(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]カルボニル}フェノキシ)-N-(3-メチル-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)ベンズアミド；
3-[4-(アゼチジン-1-イルカルボニル)-2-クロロフェノキシ]-5-[(1S)-2-メトキシ-(1-メチルエチル)オキシ]-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンズアミド；
3-[4-(アゼチジン-1-イルカルボニル)-2-フルオロフェノキシ]-5-[(1S)-2-メトキシ-(1-メチルエチル)オキシ]-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンズアミド；
3-[4-(アゼチジン-1-イルカルボニル)-2-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-5-[(1S)-2-メトキシ-(1-メチルエチル)オキシ]-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンズアミド；
3-{4-[(ジメチルアミノ)カルボニル]フェノキシ}-5-[(1S)-2-メトキシ-(1-メチルエチル)オキシ]-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンズアミド。
【請求項１７】
以下である式（Ｉ）の化合物またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物：
3-[4-(アゼチジン-1-イルカルボニル)フェノキシ]-5-[(1S)-2-メトキシ-1-メチルエトキシ]-N-1H-ピラゾール-3-イルベンズアミド；
3-[4-(アゼチジン-1-イルカルボニル)-2-クロロフェノキシ]-5-[(1S)-2-メトキシ-1-メチルエトキシ]-N-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンズアミド；
3-[4-(アゼチジン-1-イルカルボニル)-2-フルオロフェノキシ]-5-[(1S)-2-メトキシ-1-メチルエトキシ]-N-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンズアミド；
3-[4-(アゼチジン-1-イルカルボニル)-2-フルオロフェノキシ]-5-[(1S)-2-メトキシ-1-メチルエトキシ]-N-1H-ピラゾール-3-イルベンズアミド；
3-[4-(アゼチジン-1-イルカルボニル)フェノキシ]-5-[(1S)-2-メトキシ-1-メチルエトキシ]-N-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンズアミド；または
3-[(1S)-2-メトキシ-1-メチルエトキシ]-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-5-[4-(1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェノキシ]ベンズアミド。