【手続補正書】
【提出日】平成20年1月23日(2008.1.23)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】  固形分散剤の製造方法であって：
(a)
(i)  １以上の不溶性または比較的不溶性の物質；
(ii)  １以上の水溶性物質；および
(iii)  溶媒として機能し、(i)および(ii)において定義された該物質を溶解することができる超臨界流体；
を含む超臨界溶液を製造すること：
(b)  該超臨界溶液を急速膨張させることにより溶媒を除去して該固形分散剤を形成させること：
を含む方法。
【請求項２】  (i)において定義された物質の１つが不溶性物質である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】  (i)において定義された物質が薬学的活性物質である、請求項１〜２のいずれかに記載の方法。
【請求項４】  該薬学的活性物質が局所麻酔薬である、請求項３に記載の方法。
【請求項５】  該局所麻酔薬がアミド型の局所麻酔薬である、請求項４に記載の方法。
【請求項６】  該局所麻酔薬がリドカイン、プリロカイン、ロピバカイン、ブピバカイン、メピバカイン、エチドカインおよびそれらのエナンチオマーからなる群から選択される、請求項５に記載の方法。
【請求項７】  水溶性物質が担体、好ましく薬学的に許容される担体である、請求項１に記載の方法。
【請求項８】  水溶性担体がポリエチレングリコールである、請求項７に記載の方法。
【請求項９】  ポリエチレングリコールがＰＥＧ３５００、ＰＥＧ６０００、ＰＥＧ８０００またはそれより分子量が大きいもの、好ましくはＰＥＧ８０００である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】  該超臨界溶液が２０〜８０Ｗ／Ｗ％リドカインおよび２０〜８０Ｗ／Ｗ％ポリエチレングリコールを含む、請求項１〜９のいずれかに記載の方法。
【請求項１１】該超臨界流体溶媒が超臨界二酸化炭素である、請求項１〜１０のいずれかに記載の方法。
【請求項１２】  該超臨界溶液の急速膨張が２５〜１００℃の温度および１５００〜７５００ｐｓｉの圧力で起こる、請求項１〜１１のいずれかに記載の方法。
【請求項１３】  請求項１〜１２のいずれかの方法により形成された固形分散剤。
【請求項１４】  固形分散剤の製造方法であって：
(a)
(i)  １以上の不溶性物質；
(ii)  １以上の比較的不溶性の物質；および
(iii)  溶媒として機能し、(i)および(ii)において定義された該物質を溶解することができる超臨界流体；
を含む超臨界溶液を製造すること：
(b)  該超臨界溶液を急速膨張させることにより溶媒を除去して該固形分散剤を形成させること：
を含む方法。
【請求項１５】  (i)および(ii)において定義された物質が薬学的活性物質である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】  該薬学的活性物質が局所麻酔薬である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】  該局所麻酔薬がアミド型の局所麻酔薬である、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】  該局所麻酔薬がリドカイン、プリロカイン、ロピバカイン、ブピバカイン、メピバカイン、エチドカインおよびそれらのエナンチオマーからなる群から選択される、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】  (i)において定義の物質がロピバカインであり、そして(ii)において定義の物質がリドカインである、請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】  該超臨界溶液が６０〜９０Ｗ／Ｗ％リドカインおよび１０−４０Ｗ／Ｗ％ロピバカインを含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】  該超臨界溶液が超臨界二酸化炭素である、請求項１４〜２０のいずれかに記載の方法。
【請求項２２】  該超臨界溶液の膨張が２５〜１００℃の温度および１５００〜７５００ｐｓｉの圧力で起こる、請求項１４〜２１のいずれかに記載の方法。
【請求項２３】  請求項１４〜２２のいずれかの方法により形成された固形分散剤。
【請求項２４】  請求項２３に記載の固形分散剤の形態の固形医薬製剤であって、(i)において定義の１以上の物質の初期の即時放出および(ii)において定義の１以上の物質の持続放出を有する製剤。
【請求項２５】  (i)において定義の物質がロピバカインであり、そして(ii)において定義の物質がリドカインである、請求項２４に記載の固形医薬製剤。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１１】
第１の観点において、本発明は固形分散剤の形態の組成物の製造方法を目的とする。該方法は、最初に、 
(i)１以上の不溶性または比較的不溶性の物質、好ましくは薬学的活性物質、および
(ii)１以上の水溶性物質、好ましくは薬学的に許容される担体、
ならびに
(iii)これらの物質を超臨界二酸化炭素のような超臨界流体溶媒中に溶解させること、
を含む超臨界溶液を製造することにより達成される。粒子を析出させるために、超臨界溶液を急速膨張させることにより溶媒を除去する。“不溶性物質”なる語は、該物質が水溶液中に本質的に溶けない(≦１％)ことを意味する。“比較的不溶性の物質”は、非常にゆっくりと溶解する物質を意味し、このことは≦１０％の物質が水溶液中に溶解することを意味する。典型的に、不溶性および比較的不溶性の物質は、中性または塩基の形態のいずれかであって塩の形態ではない。溶媒を取り除くための膨張はできるだけ急速に起こるべきである。例えば、本質的に瞬間的な膨張は超臨界溶液を、直径の小さいノズルまたはキャピラリーチューブを通過させることにより達成され得る。製剤はよりゆっくりと製造され得るが、これによってより直径の大きい粒子が製造され得る傾向があり、したがって、この粒子はあまり望ましくない溶解特性を有する。したがって、“急速膨張”なる語は、１０秒未満および好ましくは１秒未満に起こる工程を意味する。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１３】
第２の観点において、本発明は第１の観点と同様の固形分散剤の形態の組成物、好ましくは医薬製剤の製造方法を目的とする。また一方、固形分散剤は溶媒として超臨界流体を使用する超臨界溶液から形成される。この溶液には
(i)１以上の不溶性物質、および
(ii)１以上の比較的不溶性の物質、
が含まれ、好ましくはこれらはすべて薬学的活性物質である。好ましくは、これらはすべて、同一の医学的病状の処置に有効である。また一方、溶媒が超臨界溶液の急速膨張により除去されると、固形分散剤が形成される。本方法で形成された医薬製剤の主要な利点は、それらが２以上の、通常は関連している、薬学的活性物質の連続的送達を提供することである。好ましくは、これらの物質はともに局所麻酔薬であり、特に好ましくはアミド型の局所麻酔薬、例えばリドカイン、プリロカイン、ロピバカイン、ブピバカイン、メピバカイン、エチドカインおよびそれらのエナンチオマーである。最も好ましい固形分散剤は、不溶性物質としてロピバカインおよび可溶性物質としてリドカインを含む。一般的に、リドカインは６０〜９０Ｗ／Ｗ％で、およびロピバカインは１０〜４０Ｗ／Ｗ％で存在する。上記の方法におけるように、超臨界溶液の急速膨張が２５〜１００℃の温度および１５００〜７５００ｐｓｉの圧力で実施される。最も好適な超臨界流体溶媒は超臨界二酸化炭素であり、本発明は、また、本方法を使用して製造された固形分散剤のすべてを含む。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１５】
さらに、ＲＥＳＳプロセシングにより担体のような適当な水溶性物質、とりわけポリエチレングリコール、好ましくはＰＥＧ３５００、ＰＥＧ６０００、ＰＥＧ８０００またはこれらより分子量が大きいもの、最も特に好ましくはＰＥＧ８０００のアモルファス特性が増加し得、これによって不溶性または比較的不溶性の物質の溶解速度がさらに増加することが判明した。したがって、他の方法により製造された固形分散剤では薬学的活性物質の最適な放出が製剤中の活性物質が低濃度(例えば医薬が５％Ｗ／Ｗ未満)である場合にのみ起こるのに対し、ＲＥＳＳにより製造された本発明の固形分散剤は活性物質が低濃度および高濃度の両方で放出速度が増大する。このように、固形分散剤は治療上有効な(すなわち薬物が低濃度である)医薬のためにのみ使用されるという通常の制限は、本明細書に記載のように製造された固形分散剤には適用されない。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１７】
別の実施態様において、一般的な不溶性物質／可溶性物質の概念が、
(i)１以上の不溶性物質、および
(ii)１以上の比較的不溶性の物質、
を含む組成物に適用され得、好ましくはこれらのすべての物質は薬学的活性物質である。この場合において、比較的不溶性の物質が“可溶性”物質として機能する。ＲＥＳＳにより製造されたこの種類の製剤は、好ましくは比較的不溶性物質(例えばリドカイン)の初期の即時放出および不溶性物質(例えばロピバカイン)の持続的放出を伴う２つの薬学的活性物質、例えば２つの局所麻酔薬の放出制御を達成するために使用され得る。局所麻酔薬に関して、リドカイン−ロピバカインの混合物、とりわけ８０％Ｗ／Ｗリドカインはリドカインおよびロピバカインの両方の放出が実質的に増強された最適な製剤である。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１８】
固形分散剤の小粒子の形成は、異なる種類の医学的作用を有する活性物質とともに使用され得る本質的に同一の治療的作用を有する比較的不溶性および不溶性の薬学的活性物質の両方を含む。各場合において、より即溶性の成分が活性成分の初期の放出のために提供され、それにより、より溶けやすい物質の有効表面積が増大し、それにより溶解が促進される。活性成分の物理化学的性質、すなわちそれらの溶解度ならびに溶解度に対する温度および圧力の影響は、ＲＥＳＳプロセシング中の物質の沈澱に関する制御のための重要なパラメーターである。一般に、使用される物質は、持続的放出を増大させるために中性または塩基性の形態であるべきである。例えば、中性の形態の局所麻酔薬は、イン・ビトロおよびイン・ビボで、それらの対応する塩の形態より長時間放出される。また一方、ＲＥＳＳプロセシングに使用される溶媒は超臨界流体であり、最も好ましくはＳＣＣＯ２である。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１９】
本発明にしたがって製造された固形分散剤は、また、半固形分散剤であり、ナノ粒子、共晶、共沈した結晶、固溶体；共沈したアモルファス系；および／または沈澱したガラスおよびガラス溶液(glass solution)；を含むより小さい粒子の形態を取り得る。分散剤は処置されるべき特定の病状と矛盾しない任意の経路により投与され得る。例えば、組成物は経口的、経直腸的、吸入、局所的、非経腸的、経膣的、舌下、または経口腔的に投与され得る。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２１】
実施例
実施例１：医薬固形分散剤
リドカイン／ＰＥＧ８０００およびリドカイン／ロピバカインの固形分散剤を、適当な量の各成分を混合してそれらを個々に標準的なＲＥＳＳ装置のサンプルカートリッジに充填することにより製造した。サンプル混合液を粒子形成前にＳＣＣＯ２で平衡化させた。固形分散剤を以下の製剤について得た：
【表１】
2003525895.tif 000001