【手続補正書】
【提出日】平成20年2月1日(2008.2.1)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】  式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩または溶媒和物：
【化１】
2003522192.tif 000001
[式中、
Rは、水素原子または -NR4R5基を表し、
R4およびR5は、それぞれ独立して水素原子、または4-ピペリジニル、C3-C6シクロアルキルまたはC1-C8アルキル基を表し、後者2つの基は、ハロゲン原子および-NR6R7、-CONR6R7、-OR8、-COOR8、-NR9COR10、-SR11、-SO2R11、-SO2NR6R7、-NR9SO2R10、モルホリニル、C1-C4アルキル、C3-C6 シクロアルキル、テトラヒドロフラニル、アリールおよびヘテロアリール基から独立して選択される1以上の置換基で所望により置換され得、この場合、それぞれが、ハロゲン原子およびシアノ、ニトロ、-NR6R7、-CONR6R7、-OR8、-NR9COR10、-SO2NR6R7、-NR9SO2R10、C1-C6アルキルおよびトリフルオロメチル基から独立して選択される1以上の置換基で所望により置換され、
またはR4およびR5は、それらが結合する窒素原子と一体となり、4-から7-員環の飽和複素環構造を形成し、この場合、環構造は、
【化２】
2003522192.tif 000002
-NR6R7、-CONR6R7、-OR8、-COOR8、-NR9COR10、ならびにハロゲン原子および-NR11R12および-OR8基により独立して選択される1以上の置換基により所望により置換されたC1-C6アルキルから独立して選択される1以上の置換基により所望により置換され得、
R1は、5員の複素環により置換されるC1-C8アルキル基を表し、
R2およびR3は、それぞれ独立して、水素原子、またはC3-C7炭素環、C1-C8アルキル、C2-C6アルケニルまたはC2-C6アルキニル基を表し、後者4つの基は、
ハロゲン原子、-NR6R7、-CONR6R7、-OR8、-COOR8、-NR9COR10、-SR11、-SO2R11、-SO2NR6R7、-NR9SO2R10
または
O、S、NR9から選択した1以上の原子を所望により含み、そしてそれら自体C1-3-アルキル、ハロゲン原子により所望により置換される3-8員環
から独立して選択される1以上の置換基により所望により置換され得、
R8は、水素、C1-C6アルキルまたはフェニル基を表し、この場合、後者2つは、ハロゲン原子、フェニル、-OR14および-NR15R16、-CONR15R16、-NR15COR16、-SO2NR15R16、NR15SO2R16から独立して選択される1以上の置換基により所望により置換され得、
R6およびR7は、独立して水素原子またはC1-C6アルキルまたはフェニル基を表し、この場合、後者2つは、ハロゲン原子、フェニル、-OR14および-NR15R16、-CONR15R16、-NR15COR16、-SO2NR15R16、NR15SO2R16 から独立して選択される1以上の置換基で所望により置換され得、
または
R6およびR7は、それらが結合する窒素原子と一体となり、酸素および窒素原子から選択された更なるヘテロ原子を所望により含む4-から7-員環の飽和複素環構造を形成し、この場合、環構造は、フェニル、-OR14、-COOR14、-NR15R16、-CONR15R16、-NR15COR16、-SO2NR15R16、NR15SO2R16またはC1-C6アルキル、ならびにハロゲン原子およびNR15R16および-OR17基から独立して選択される1以上の置換基により所望により置換される前記の基から独立して選択される1以上の置換基により所望により置換され得、
R11は、水素原子を表し、またはハロゲン原子、フェニル、-OR17および-NR15R16から独立して選択される1以上の置換基により所望によりそれぞれ置換され得るC1-C6またはフェニル基を表し、
R9、R10、R12、R13、R14、R15、R16、およびR17は、独立して、水素原子またはC1-C6アルキル、またはフェニル基を表す]。
【請求項２】  R基は-NR4R5基を表す、請求項1に記載の化合物。
【請求項３】  R4およびR5はそれぞれ水素原子を表す、請求項1または請求項2に記載の化合物。
【請求項４】  R1は、フランまたはチアゾールにより置換されたメチル基を表す、請求項1から3のいずれか1つに記載の化合物。
【請求項５】  R2およびR3のうちの1つは水素であり、その他は、ヒドロキシおよび1以上のメチルまたはエチル基により置換されたC1-C8アルキルである、請求項1から4のうちいずれか1つに記載の化合物。
【請求項６】  2-[[2-アミノ-5-[(1H-ベンズイミダゾール-2-イルメチル)チオ]チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7-イル]アミノ]-2-メチル-1-プロパノール
2-[[2-アミノ-5-[(2-フラニルメチル)チオ]チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7-イル]アミノ]-2-メチル-1-プロパノール
2-[[2-アミノ-5-[[1-(2-チエニル)エチル]チオ]チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7-イル]アミノ]-2-メチル-1-プロパノール
(2R)- 2-[[2-アミノ-5-[[(2-メチル-4-チアゾリル)メチル]チオ]チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7-イル]アミノ]-1-プロパノール
(2R)- 2-[[2-アミノ-5-[[(3,5-ジメチル-4-イソオキサゾリル)メチル]チオ]チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7-イル]アミノ]-1-プロパノール
(2R)- 2-[[2-アミノ-5-[[(5-メチル-2-フラニル)メチル]チオ]チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7-イル]アミノ]-1-プロパノール.
N-[4-[[[2-アミノ-7-[[(1R)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル]アミノ]チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-5-イル]チオ]メチル]-2-チアゾリル]-アセトアミド,
(2R)-2-[[2-アミノ-5-[[(5-クロロ-1,2,3-チアジアゾール-4-イル)メチル]チオ]チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7-イル]アミノ]-1-プロパノール
(2R)-2-[[2-アミノ-5-[(5-イソオキサゾリルメチル)チオ]チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7-イル]アミノ]-1-プロパノール 
2-[[2-アミノ-5-[[(2-メチル-4-チアゾリル)メチル]チオ]チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7-イル]アミノ]-1,3-プロパンジオール
2-[[2-アミノ-5-[[(2-メチル-4-チアゾリル)メチル]チオ]チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7-イル]アミノ]-2-メチル-1-プロパノール
(2R)-2-[[2-アミノ-5-[(2-フラニルメチル)チオ]チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7-イル]アミノ]- 1-プロパノール 
ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物、
から選択される請求項1に記載の化合物。
【請求項７】  請求項1に定義される式(I)の化合物の調製の方法であって、
a)式(II)
【化３】
2003522192.tif 000003
[式中、
R、R1、R2およびR3は式(I)に定義の通りである。]
の化合物またはその保護誘導体の、塩基存在下でのチオールR1SHによる処理、または
(b)式(III)
【化４】
2003522192.tif 000004
[式中、
R、R2およびR3は式(I)に定義の通りである。]の化合物またはその保護誘導体の、式R1X[式中、R1は式(I)に定義の通りであり、Xは脱離基である。]の化合物による処理
および所望により(a)または(b)の後に、
任意の保護基を除くこと、
薬学的に許容される塩または溶媒和物を形成すること、
を含む当該方法。
【請求項８】  請求項7に定義の式(II)の中間化合物。
【請求項９】  薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体とともに、請求項1から6のいずれか1つに記載の式(I)の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物。
【請求項１０】  請求項9に記載の医薬組成物の製造方法であって、請求項1から6のいずれか1つに記載の式(I)の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と混合することを含む当該製造方法。
【請求項１１】  治療における使用のための、請求項1から6のいずれか1つに記載の式(I)の化合物、または薬学的に許容されるその塩または溶媒和物。
【請求項１２】  治療における使用のための医薬の製造での、請求項1から6のいずれか1つに記載の式(I)の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物の使用。
【請求項１３】  ケモカインが1以上のケモカインレセプターに結合するケモカイン介在性疾患を処置する方法であって、治療上有効量の、請求項1から6のいずれか1つに記載の式(I)の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を患者に投与することを含む当該方法。
【請求項１４】  ケモカインレセプターがCXCケモカインレセプターサブファミリーに属する、請求項13に記載の方法。
【請求項１５】  ケモカインレセプターがCXCR2レセプターである、請求項13または14に記載の方法。
【請求項１６】  炎症性疾患の、当該疾患を患っているかまたはその危険性のある患者における処置の方法であって、治療上有効量の、請求項1から6のいずれか1つに記載の式(I)の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を患者に投与することを含む当該方法。
【請求項１７】  当該疾患が、乾癬、血管新生がCXCR2ケモカインレベルの上昇と関連している疾患、またはCOPDである、請求項16の方法。
【請求項１８】  疾患が乾癬である、請求項16に記載の方法。
【請求項１９】  請求項7に記載の式(II)の化合物。
【請求項２０】  請求項7に記載の式(III)の化合物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００３】
ケモカインは、喘息およびアレルギー疾患を含む種々の疾患および異常における免疫および炎症性応答、ならびにリウマチ様関節炎およびアテローム動脈硬化のような自己免疫性病理において、重要な役割をする。これら小さな分泌分子は、保存されている4つのシステインモチーフにより特徴付けられる8-14kDaタンパク質の増大しつつあるスーパーファミリーである。現時点において、ケモカインスーパーファミリーは、特徴的構造モチーフ、C-X-C、C-CおよびC-X3-Cファミリーを示す3つのグループを含む。C-X-CおよびC-Cファミリーは、配列の類似性を有しており、システイン残基のNH-隣接対(NH-proximal pair)の間に単一のアミノ酸挿入に基づき互いに識別される。C-X3-Cファミリーは、システイン残基のNH-隣接対の間に3つのアミノ酸挿入物を有することに基づいて、他の2つのファミリーとは区別される。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００７】
ケモカインの作用は、とりわけCCR1、CCR2、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10およびCCR11(C-Cファミリーの場合); CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4およびCXCR5 (C-X-C ファミリーの場合)およびC-X3-Cファミリーの場合ではCX3CR1と名付けられたレセプターである、Gタンパク質結合レセプターのサブファミリーにより仲介されることが研究により説明された。これらのレセプターは、これらのレセプターをモジュレートする薬剤が上記のような異常および疾患の処置に有用であることから、薬物開発のちょうどよい標的である。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００８】
従って、本発明では、式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩または溶媒和物を提供する
【化５】
2003522192.tif 000005
[式中、
Rは、水素原子または -NR4R5基を表し、
R4およびR5は、それぞれ独立して水素原子、または4-ピペリジニル、C3-C6シクロアルキルまたはC1-C8アルキル基を表し、後者2つの基は、ハロゲン原子および-NR6R7、-CONR6R7、-OR8、-COOR8、-NR9COR10、-SR11、-SO2R11、-SO2NR6R7、-NR9SO2R10、モルホリニル、C1-C4アルキル、C3-C6シクロアルキル、テトラヒドロフラニル、アリールおよびヘテロアリール基から独立して選択される1以上の置換基で所望により置換され得、この場合、当該アリールおよびヘテロアリール基は、ハロゲン原子およびシアノ、ニトロ、-NR6R7、-CONR6R7、-OR8、-NR9COR10、-SO2NR6R7、-NR9SO2R10、C1-C6アルキルおよびトリフルオロメチル基から独立して選択される1以上の置換基で所望により置換され、
またはR4およびR5は、それらが結合する窒素原子と一体となり、4-から7-員環の飽和複素環構造を形成し、この場合、環構造は、
【化６】
2003522192.tif 000006
-NR6R7、-CONR6R7、-OR8、-COOR8、-NR9COR10、ならびにハロゲン原子および-NR11R12および-OR8基により独立して選択される1以上の置換基により所望により置換されたC1-C6アルキルから独立して選択される1以上の置換基により所望により置換され得、
R1は、5員の複素環により置換されたC1-C6アルキル基を表し、
R2およびR3は、それぞれ独立して、水素原子、またはC3-C7炭素環、C1-C8アルキル、C2-C6アルケニルまたはC2-C6アルキニル基を表し、後者4つの基は、
ハロゲン原子、-NR6R7、-CONR6R7、-OR8、-COOR8、-NR9COR10、-SR11、-SO2R11、-SO2NR6R7、-NR9SO2R10
または
O、S、NR9から選択した1以上の原子を所望により含み、そしてそれ自体C1-3-アルキル、ハロゲン原子により所望により置換される3-8員環
から独立して選択される1以上の置換基により所望により置換され得、
R8は、水素、C1-C6アルキルまたはフェニル基を表し、この場合、後者2つは、ハロゲン原子、フェニル、-OR14および-NR15R16、-CONR15R16、-NR15COR16、-SO2NR15R16、NR15SO2R16から独立して選択される1以上の置換基により所望により置換され得、
R6およびR7は、独立して水素原子またはC1-C6アルキルまたはフェニル基を表し、この場合、後者2つは、ハロゲン原子、フェニル、-OR14および-NR15R16、-CONR15R16、-NR15COR16、-SO2NR15R16、NR15SO2R16 から独立して選択される1以上の置換基で所望により置換され得、
または
R6およびR7は、それらが結合する窒素原子と一体となり、酸素および窒素原子から選択される更なるヘテロ原子を所望により含む4-から7-員環の飽和複素環構造を形成し、この場合、環構造は、フェニル、-OR14、-COOR14、-NR15R16、-CONR15R16、-NR15COR16、-SO2NR15R16、NR15SO2R16またはC1-C6 アルキル、ならびにハロゲン原子およびNR15R16および-OR17基から独立して選択される1以上の置換基により所望により置換される前記の基から独立して選択される1以上の置換基により所望により置換され得、
R11は、水素原子を表し、またはハロゲン原子、フェニル、-OR17および-NR15R16から独立して選択される1以上の置換基により所望によりそれぞれ置換され得るC1-C6またはフェニル基を表し、
R9、R10、R12、R13、R14、R15、R16、およびR17は、独立して、水素原子またはC1-C6アルキル、またはフェニル基を表す]。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１１】
上記式(I)において、R基は、水素原子またはNR4R5基を表す。式(I)の特に有利な化合物は、Rが-NR4R5基を表すものである。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１４】
適当には、R1は、ヘテロアリール基の最後であるO、NR6またはSから独立して選択される1以上の原子を所望により含むC1-C8アルキル基を表し、この場合、後者の基は、ハロゲン原子、-NR6R7、-CONR6R7、-OR8、-COOR8、-NR9COR10、-SR11、-SO2R11、-SO2NR6R7、-NR9SO2R10、C1-C6アルキル、トリフルオロメチル、またはアリールもしくはヘテロアリール基から独立して選択される1以上の置換基により所望により置換され得、当該各アリールまたはヘテロアリール原子はハロゲン原子、シアノ、ニトロ、-NR6R7、-CONR6R7、-OR8、-COOR8、-NR9COR10、-SR11、-SO2R11、-SO2NR6R7、-NR9SO2R10、C1-C6 アルキルもしくはトリフルオロメチル基から独立して選択される1以上の置換基により所望によりそれぞれ置換され得る。
特に有利な式(I)の化合物は、R1が、フランまたはチアゾールのような5-員環複素環により置換されたメチル基を表すものである。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１５】
適当には、R2およびR3は、それぞれ独立して、水素原子またはC3-C7炭素環、C1-C8アルキル、C2-C6アルケニルまたはC2-C6アルキニル基を表し、後者4つの基は、
ハロゲン原子、-NR6R7、-CONR6R7、-OR8、-COOR8、-NR9COR10、-SR11、-SO2R11、-SO2NR6R7、-NR9SO2R10
または
O、S、NR9から選択した1以上の原子を所望により含み、そしてそれ自体C1-3-アルキル、ハロゲンにより所望により置換される3-8員環
から独立して選択される1以上の置換基により所望により置換され得る。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１８】
本発明により、式(I)の化合物の製造の方法であって、
a)式(II)
【化８】
2003522192.tif 000007
[式中、
R、R1、R2およびR3は式(I)に定義の通りである。]
の化合物またはその保護誘導体の、塩基存在下でのチオールR1SHによる処理、または
(b)式(III)
【化９】
2003522192.tif 000008
[式中、
R、R2およびR3は式(I)に定義の通りである。]の化合物またはその保護誘導体の、式R1X[式中、R1は式(I)に定義の通りであり、Xは脱離基である。]の化合物による処理
および所望により(a)または(b)の後に、
任意の保護基を除くこと、
薬学的に許容される塩または溶媒和物を形成すること、
を含む方法もまた提供する。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２３】
式(IV)[式中、R、R1、R2およびR3は式(I)の定義の通り。]の化合物は、アミンHNR2R3による式(V)[式中、RおよびR1は上記定義の通りであり、Lは、塩素のようなハロゲンである。]の化合物の処理により製造し得る。当該反応は、温度0℃と150℃の間で、密封容器中、テトラヒドロフランのような溶媒中で行い得る。
【化１１】
2003522192.tif 000009
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２４】
式(V)[式中、RおよびR1は式(I)の定義の通りであり、Lはハロゲンである。]の化合物は、オキシ塩化リンのようなハロゲン化剤により式(V)[式中、RおよびR1は式(I)の定義の通りであり、Lはヒドロキシル基である。]の化合物を処理することにより製造し得る。当該反応は、ジメチルアニリンの存在下還流して行い得る。
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２８】
式(V)[式中、R=NH2であり、R1は式(I)の定義の通りであり、Lはヒドロキシル基である。]の化合物はまた、中間体(VI)の単離なしに一般式(VII)の化合物から製造され得る。
【化１３】
2003522192.tif 000010
式(VII)の化合物は、式(VIII)
【化１４】
2003522192.tif 000011
の化合物を、水酸化ナトリウムのような塩基の存在下、式R1X[式中、R1は上記定義の通りであり、Xは臭素のような脱離基である]の化合物と反応させることにより適当に製造する。
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３３】
(1)(気道)慢性閉塞性肺疾患(COPD)を含む閉塞性気道疾患；喘息、例えば、気管支性、アレルギー性、内因性、外因性およびダスト性喘息、特に慢性または難治性喘息(例えば、遅発性喘息、および気道過敏症)；気管支炎；乾酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化膿性鼻炎、乾燥性鼻炎および薬物性鼻炎を含む急性、アレルギー性、萎縮性鼻炎および慢性鼻炎；クループ性、線維素性および偽膜性鼻炎を含む膜性鼻炎および腺病性鼻炎(scrofoulous rhinitis)；神経性鼻炎(枯草熱)および血管神経性鼻炎を含む季節性鼻炎；サルコイドーシス、農夫肺および関連疾患、肺線維症および特発性間質性肺炎；
【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３８】
(6)(他の組織および全身性疾患)アテローム性動脈硬化症、後天性免疫不全症候群(AIDS)、紅斑性狼瘡、全身性狼瘡、エリテマトーデス、橋本甲状腺炎、I型糖尿病、ネフローゼ症候群、好酸球増加症筋膜炎、過剰IgE症候群、らい腫らい、および特発性血小板減少性紫斑病(thrombocytopenia pupura)；術後の癒着、および敗血症。
【手続補正１４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４８】
本発明のさらなる態様として、一定の式(I)の化合物は、CX3CR1レセプターのアンタゴニストとしての有用性を有し得る。このような化合物は、中枢および末梢神経系内の障害およびミクログリアの活性化および／または白血球の浸潤を特徴とする他の病状(例えば卒中／虚血および頭部外傷)の処置において特に有用であると期待される。
【手続補正１５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５３】
本発明は、また、炎症性疾患、特に乾癬の当該疾患を患っているかまたはその危険性のある患者における処置の方法を提供し、当該方法は治療上有効量の、上記定義の式(I)の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を患者に投与することを含む。
【手続補正１６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６１】
(b)2-アミノ-5-[(フェニルメチル)チオ]チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7(4H)-オン
ステップa)の生成物(7.35g)を、120℃で、N,N-ジメチルホルムアミド(40ml)/水(10ml)中、10時間加熱した。冷却後、得られた固体を濾過し、水で洗浄し、次いで、酢酸エチルで洗浄し、副題化合物を得た。
m.p. 〜325℃
MS (APCI) 291 (M+H, 100%)
【手続補正１７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６２】
(c)7-クロロ-5-[(フェニルメチル)チオ]チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-2-アミン
ステップ(b)の生成物(0.89g)、オキシ塩化リン(12ml)およびN,N-ジメチルアニリン(1.2ml)を2時間還流温度で加熱した。当該冷却反応混合物を氷冷水に注ぎ、2時間攪拌した。クロマトグラフィーにより(SiO2、溶出液としてメタノール/ジクロロメタン)、副題化合物を得た。
m.p. 217-218.5℃
MS (APCI) 309 (M+H, 100%)
【手続補正１８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６３】
(d)2-[[2-アミノ-5-[(フェニルメチル)チオ]チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7-イル]アミノ]-2-メチル-1-プロパノール
テトラヒドロフラン(10ml)中のステップ(c)の生成物(0.6g)および2-アミノ-2-メチルプロパノール(1.1g)を、密封容器中100℃で18時間加熱した。当該混合物を乾燥するまで蒸発させ、精製(SiO2、溶出液として酢酸エチル)し、副題化合物(0.46g)を得た。
MS (APCI) 362 (M+H+, 100%)
【手続補正１９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６４】
(e)2-[[2-アミノ-5-[(フェニルメチル)スルホニル]チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7-イル]アミノ]-2-メチル-1-プロパノール
氷酢酸(75ml)中、ステップ(d)の生成物(0.65g)の溶液を、過酢酸(酢酸中、36-40% w/w、0.93ml)で処理し、1時間攪拌した。当該溶液を、更に過酢酸(3x 2ml)で40分にわたり処理し、70℃で1時間攪拌した。過剰の試薬が硫化ジメチルで崩壊し、溶液を蒸発させた。当該残渣をトルエン中でスラリーとし、蒸発(3x)させ、僅かにDMSOを含む副題化合物を得た。
MS: APCI 394 (M+H)
【手続補正２０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６５】
(f)2-[[2-アミノ-5-[(1H-ベンズイミダゾール-2-イルメチル)チオ]チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7-イル]アミノ]-2-メチル-1-プロパノール
ステップ(e)の生成物をDMSO(7.5ml)に取りこみ、カリウムt-ブトキシド(THF中1M、4.95ml)で処理した。当該溶液(1ml)のアリコートを(1H-ベンズイミダゾール-2-イル)メタンチオール(0.063g)で処理し、50℃で1時間攪拌した。当該溶液を氷酢酸(1ml)で処理し、Symmetry(商標)C8カラムの逆相分取HPLCにより、0.1％水性酢酸アンモニウム中10から60％のアセトニトリルを用い、20ml／minで、5分にわたる時間精製することにより、副題化合物(0.013g)を得た。
MS: APCI  402 (M+H)
1H NMR: δ (DMSO) 1.32(s, 6H), 3.56 (d, 2H), 4.57 (s, 2H), 4.87 (t, 1H), 6.34 (s, 1H), 7.13 (m, 2H), 7.43-7.52 (m, 2H), 8.01 (s, 2H), 12.33 (s, 1H)
【手続補正２１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６６】
実施例2
2-[[2-アミノ-5-[(2-フラニルメチル)チオ]チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7-イル]アミノ]-2-メチル-1-プロパノール
表題化合物を、実施例1、ステップ(f)の方法を用い、フルフリルメルカプタン(0.043g)から調製した(0.013g)。
MS: APCI  352 (M+H)
1H NMR: δ (DMSO) 1.33 (s, 6H), 3.55 (d, 2H), 4.38 (s, 2H), 4.87 (t, 1H), 6.30-6.38 (m, 3H), 7.56 (bs, 1H), 8.01 (s, 2H)
【手続補正２２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６７】
実施例3
2-[[2-アミノ-5-[[1-(2-チエニル)エチル]チオ]チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7-イル]アミノ]-2-メチル-1-プロパノール
表題化合物を、実施例1、ステップ(f)の方法を用い、1-(2-チエニル)エチル メルカプタン(0.055g)から調製した(0.008g)。
MS: APCI  382 (M+H)
1H NMR: δ (DMSO) 1.33 (s, 6H), 1.77 (s, 3H), 3.55 (d, 2H), 4.88 (t, 1H), 5.26 (q, 1H), 6.31 (s, 1H), 6.95-6.97 (m, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.40 (dd, 1H), 8.00 (s, 2H)
【手続補正２３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６８】
実施例4
(2R)- 2-[[2-アミノ-5-[[(2-メチル-4-チアゾリル)メチル]チオ]チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7-イル]アミノ]-1-プロパノール
(a) (2R)-2-[[2-アミノ-5-[(フェニルメチル)チオ]チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7-イル]アミノ]- 1-プロパノール
実施例1、ステップ(d)の方法により、実施例1、ステップ(c)の生成物および(R)-(-)-2-アミノ-1-プロパノールを用い調製した。
MS (APCI) 348 (M+H+, 100%)
【手続補正２４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６９】
(b)(2R)- 2-[(2-アミノ-5-メルカプトチアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7-イル)アミノ]-1-プロパノール
液体アンモニア(20ml)中のステップ(a)の生成物(1g)の攪拌溶液を、永続的な青色が得られるまでナトリウムで少しづつ処理した。当該溶液を塩化アンモニウムで処理し、青色を消し(dissipate)、蒸発させた。当該残渣を水に取りこませ、ろ過し、Xterra(商標)C8の逆相分取HPLCにより、水中0から20％アセトニトリルを用い、20ml／minで2分間にわたる時間精製すると、副題化合物(0.22g)を得た。
MS: APCI 258 (M+H)
1H NMR: δ (DMSO) 1.09 (d, 3H), 3.39-3.42 (m, obscured by DMSO), 4.05 (bs, 2H), 5.55 (b), 5.99 (b), 7.57 (bs, 2H)
【手続補正２５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７０】
(c)(2R)- 2-[[2-アミノ-5-[[(2-メチル-4-チアゾリル)メチル]チオ]チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7-イル]アミノ]-1-プロパノール
DMSO(4ml)中のステップ(b)の生成物(0.05g)の攪拌溶液を、NMP(0.5ml)中、4-クロロメチル-2-メチルチアゾールヒドロクロリド(0.029g)およびヒューニッヒ塩基(0.025g)の溶液で処理し、1時間攪拌した。当該溶液を、Nova-pak(商標)C18カラムの逆相分取HPLCにより、0.1％水性酢酸アンモニウム中10から60％アセトニトリルを用い、50ml／minで10分間にわたる時間精製し、表題化合物(0.021g)を得た。
MS: APCI  369 (M+H)
1H NMR: δ (CD3OD) 1.21 (d, 3H), 2.68 (s, 3H), 3.48-3.64 (mult., 2H), 4.33-4.40 (mult., 1H), 4.46 (s, 2H), 7.31 (s,1H)
【手続補正２６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７５】
実施例7
N-[4-[[[2-アミノ-7-[[(1R)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル]アミノ]チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-5-イル]チオ]メチル]-2-チアゾリル]-アセトアミド,
表題化合物を、実施例4、ステップ(c)の方法を用い、実施例4、ステップ(b)の生成物、およびN-[4-(クロロメチル)-2-チアゾリル]-アセトアミドから製造した。
MS: APCI  412 (M+H)
1H NMR: δ (DMSO) 1.12 (d, 3H), 2.11 (s, 3H), 3.33-3.49 (m, 2H), 4.27 (quin, 1H), 4.40 (s, 2H), 7.01 (s, 1H), 7.58 (bs, 1H), 8.36 (bs, 2H), 12.14 (s, 1H)
【手続補正２７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７６】
実施例8
(2R)-2-[[2-アミノ-5-[[(5-クロロ-1,2,3-チアジアゾール-4-イル)メチル]チオ]チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7-イル]アミノ]-1-プロパノール
表題化合物を、実施例4、ステップ(c)の方法を用い、実施例4、ステップ(b)の生成物、および5-クロロ-4-(クロロメチル)-1,2,3-チアジアゾールから調製した。
MS: APCI 390 (M+H)
1H NMR: δ (DMSO) 1.12 (d, 3H), 3.29-3.49 (m, 2H), 4.23 (m, 1H), 4.69 (t, 1H), 4.75 (q, 2H), 7.06 (d, 1H), 8.04 (bs, 2H)
【手続補正２８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７７】
実施例9
(2R)-2-[[2-アミノ-5-[(5-イソオキサゾリルメチル)チオ]チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7-イル]アミノ]-1-プロパノール 
表題化合物を、実施例4、ステップ(c)の方法を用い、実施例4、ステップ(b)の生成物、および5-ブロモメチルイソオキサゾールから製造した。
Mp 183-5C
MS: APCI  339 (M+H, 100%)
1H NMR: δ (DMSO) 1.10 (d, 3H), 1.87 (s, 1H), 3.32-3.44 (m, 2H +
H2O), 4.17 (m, 1H), 4.49 (s, 2H), 6.36, (s, 1H), 7.06 (d, 1H), 8.03 (bs, 2H), 8.44 (s, 1H)
【手続補正２９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７９】
b)2-アミノ-5-[[(2-メチル-4-チアゾリル)メチル]チオ]- チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7(6H)-オン
ステップ(a)の生成物(24.3g)を、乾燥DMF(400ml)中、ピリジン (13.1ml)およびチオシアン酸カリウム(37.1g)と共に0℃で攪拌した。臭素(4.5ml)を、1時間にわたる時間添加し、当該混合物を0℃で更に2時間維持した。当該混合物を水に注ぎ、水溶液とし、次いで蒸発させ、体積を減らした。水を加え沈殿とし、回収した。当該固体を希塩酸中に溶解し、重炭酸ナトリウム溶液を添加することにより再沈殿した。当該固体を回収し、水で洗浄し、乾燥し、副題化合物(8.7g)を得た。
MS. ES+ve 312 (M+H, 100%)
1H NMR: δ (DMSO) 2.62 (s, 3H), 4.41 (s, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.70 (bs, 2H), 12.37 (bs, 1H)
【手続補正３０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８０】
c)7-クロロ-5-[[(2-メチル-4-チアゾリル)メチル]チオ]- チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-2-アミン
ステップ(b)の生成物(8.7g)を、オキシ塩化リン(88ml)およびジメチルアニリン(8.8ml)中に懸濁した。当該混合物を、還流の下2時間加熱し、次いで蒸発させた。残渣を温水中に攪拌し、冷却し、pHを水酸化ナトリウム溶液でpH5に調節した。当該固体を回収し、水で洗浄し、乾燥した。クロマトグラフィー(SiO2、溶出液としてメタノール/ジクロロメタン)により、副題化合物(4.3g)を得た。
MS. APCI+ve  330/332 (M+H), 330 (100%).
1H NMR: δ (DMSO) 2.63 (s, 3H), 4.44 (s, 2H), 7.36 (s, 1H), 8.96 (bs, 2H)
【手続補正３１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８１】
d)2-[[2-アミノ-5-[[(2-メチル-4-チアゾリル)メチル]チオ]チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7-イル]アミノ]-1,3-プロパンジオール
ステップ(c)の生成物(0.99g)および2-アミノ-1,3-プロパンジオール(0.55g)を、乾燥NMP(10ml)中、ヒューニッヒ塩基(1.75ml)と共に100℃20時間攪拌した。当該混合物を水に注ぎ、蒸発させた。水を添加し、固体を回収し、水で洗浄し乾燥させた。サンプル(0.11g)を、Nova-pak(商標)C18カラムで逆相分取HPLCにより、0.1％水性酢酸アンモニウム中のアセトニトリルを用い精製すると、表題化合物(0.04g)を得た。
Mp 158-160C
MS: APCI+ve 385 (M+H, 100%)
1H NMR: δ (DMSO) 2.62 (s, 3H), 3.51 (m, 4H), 4.18 (m, 1H), 4.37 (s, 2H), 4.64 (t, 2H), 6.87, (d, 1H), 7.31 (s, 1H), 8.00 (bs, 2H)
【手続補正３２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８３】
実施例12
(2R)-2-[[2-アミノ-5-[(2-フラニルメチル)チオ]チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7-イル]アミノ]- 1-プロパノール
表題化合物を、実施例1、ステップ(f)の方法を用い、実施例1、ステップ(e)の生成物およびフルフリルメルカプタン(0.15μl)から調製した(0.024g)。
Mp 145-150C
MS: APCI  338 (M+H, 100%)
1H NMR: δ (DMSO) 1.13 (d, 3H), 3.32-3.47 (m, 2H + H2O), 4.21 (m, 1H), 4.41 (s, 2H), 4.71 (t, 1H), 6.29 (m, 1H), 6.36 (m, 1H), 7.01 (d, 1H), 7.55 (m, 1H), 8.53 (bs, 2H)
【手続補正３３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８４】
薬理学データ
リガンド結合アッセイ
[125I]IL-8 (ヒト、組換え体)をAmersham, U.K.から購入し、それは2,000Ci/mmolの特異活性を有していた。すべて他の化学物質は分析品質であった。高レベルのhrCXCR2がHEK 293細胞(ヒト胚型腎臓(human embryo kidney)293細胞ECACC No. 85120602)(Lee et al. (1992) J. Biol. Chem. 267 pp16283-16291)内で発現した。hrCXCR2 cDNAを増幅し、ヒト好中球mRNAからクローニングした。当該DNAをPCRScript(Stratagene)にクローニングし、クローンをDNAを用い同定した。当該コーディング配列を真核性発現ベクターRcCMV (Invitrogen)にサブクローニングした。プラスミドDNAをQuiagen Megaprep 2500を用い調製し、Lipofectamine試薬(Gibco BRL)を用い、HEK 293細胞にトランスフェクトした。最も発現するクローンの細胞を、0.2%(w/v)エチレンジアミン四酢酸(EDTA)を含むリン酸緩衝性生理食塩水中に回収し、遠心分離した(200g、5min.)。当該細胞ペレットを氷冷均質化緩衝液[10mM HEPES (pH 7.4)、1mM ジチオトレイトール、1mM EDTAおよびプロテアーゼインヒビターのパネル(1mM フェニルメチルスルフォニルフルオリド、2μg／ml ダイズトリプシンインヒビター、3mM ベンズアミジン、0.5μg/ml ロイペプチンおよび100μg/mlバシトラシン)]中に再懸濁し、当該細胞を10分間膨張させたままとした。当該細胞調製物を、手持ち用ガラス乳鉢／PTFE乳棒ホモジナイザーを用い破壊し、細胞膜を遠心分離により回収した(45分間、100,000g、4oC)。当該膜調製物を、Tyrode塩溶液(137mM NaCl、2.7mM KCl、0.4mM NaH2PO4)、0.1%(w/v)ゼラチンおよび10%(v/v)グリセロールを加えた均質化緩衝液中に-70℃で保存した。