【手続補正書】
【提出日】平成20年7月31日(2008.7.31)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】  式Ｉの化合物：
【化１】
2004509120.tif 000001
ここで、
環Ａは、必要に応じて置換したピペリジン環、テトラヒドロキノリン環またはテトラヒドロイソキノリン環である；
Ｒ１は、水素、ＣＮ、ＣＨＮ２、ＲまたはＣＨ２Ｙである；
Ｒは、脂肪族基、アリール基またはアラルキル基から選択される必要に応じて置換した基である；
Ｙは、電気陰性脱離基である；
Ｒ２は、ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、またはそれらのエステル、アミドもしくはイソエステルである；そして
Ｒ３は、水素、必要に応じて置換したアリール基、必要に応じて置換したアラルキル基または必要に応じて置換したＣ１〜６脂肪族基であり、Ｒ４は、アリール基またはヘテロサイクリル基から選択される必要に応じて置換した基であるか、あるいはＲ３およびＲ４は、それらが結合する窒素と一緒になって、必要に応じて、置換または非置換の単環式、二環式または三環式の環を形成する；
ここで、該脂肪族基は、完全に飽和されているか、または１個以上の不飽和単位を含有する、直鎖、分枝または環状Ｃ１〜Ｃ１２炭化水素から選択される；そして
ここで、該脂肪族基は、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、ハロゲン、アルキル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルオキシ、ジアルキルアミノカルボニルオキシ、アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＨＲ＊、＝ＮＮ（Ｒ＊）２、＝Ｎ−、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝ＮＮＨＣＯ２（アルキル）、＝ＮＮＨＳＯ２（アルキル）または＝ＮＲ＊から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換される；
ここで、該Ｒ＊は、独立して、水素、非置換脂肪族基または置換脂肪族基から選択される；
ここで、該アリール基は、５個〜１４個の原子を有する単環式または多環式の芳香族基、あるいは５個〜１４個の原子を有する、１個以上のヘテロ原子を含有する単環式または多環式のヘテロ芳香族基から選択される；そして
ここで、該アラルキル基の該アルキル基は、１個〜１２個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖から選択される；そして
ここで、該アリール基または該アラルキル基は、ハロゲン、−Ｒ０、−ＯＲ０、−ＳＲ０、１，２−メチレン−ジオキシ、１，２−エチレンジオキシ、保護したＯＨ（例えば、アシルオキシ）、フェニル（Ｐｈ）、置換Ｐｈ、−Ｏ（Ｐｈ）、置換−Ｏ（Ｐｈ）、−ＣＨ２（Ｐｈ）、置換−ＣＨ２（Ｐｈ）、−ＣＨ２ＣＨ２（Ｐｈ）、置換−ＣＨ２ＣＨ２（Ｐｈ）、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ０）２、−ＮＲ０Ｃ（Ｏ）Ｒ０、−ＮＲ０Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、−ＮＲ０ＣＯ２Ｒ０、−ＮＲ０ＮＲ０Ｃ（Ｏ）Ｒ０、−ＮＲ０ＮＲ０Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、−ＮＲ０ＮＲ０ＣＯ２Ｒ０、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ０、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ０、−ＣＯ２Ｒ０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ０、−ＮＲ０ＳＯ２Ｎ（Ｒ０）２、−ＮＲ０ＳＯ２Ｒ０、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ０）２、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ０）２、−（ＣＨ２）ｙＮＨＣ（Ｏ）Ｒ０、−（ＣＨ２）ｙＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｖ−Ｒ０）（Ｒ０）から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換される；そして
ここで、Ｒ０は、Ｈ、置換または非置換脂肪族基（これは、好ましくは、１個〜３個の炭素を有する）、非置換ヘテロアリールまたは複素環式環、フェニル（Ｐｈ）、置換Ｐｈ、−Ｏ（Ｐｈ）、置換−Ｏ（Ｐｈ）、−ＣＨ２（Ｐｈ）または置換−ＣＨ２（Ｐｈ）である；ｙは、０〜６である；そしてＶは、リンカー基である、
化合物。
【請求項２】  以下からなる群から選択される１つ以上の特徴を有する、請求項１に記載の化合物：
（ａ）Ｒ１は、ＣＨ２Ｙであり、ここで、Ｙは、電気陰性脱離基である；
（ｂ）Ｒ２は、ＣＯ２Ｈ、それらのエステル、アミドまたはイソエステルである；そして
（ｃ）Ｒ３は、水素原子、必要に応じて置換したアリール基、必要に応じて置換したアラルキル基または必要に応じて置換したＣ１〜６脂肪族基であり、Ｒ４は、アリール基またはヘテロサイクリル基から選択される必要に応じて置換した基であるか、あるいはＲ３およびＲ４は、それらが結合する窒素と一緒になって、必要に応じて、インドール、イソインドール、インドリン、インダゾール、プリン、ベンズイミダゾール、ベンズチアゾール、イミダゾール、イミダゾリン、チアゾール、ピロール、ピロリジン、ピロリン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、トリアゾール、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、カルバゾール、フェノチアジン、フェノキサジン、フェナントリジン、アクリジン、プリン、キノリジン、キノリン、イソキノリン、シンノリン、フタラジン、キナゾリン、キノキサリン、１，８−ナフチリジン、プテリジン、キヌクリジンおよびフェナジンからなる群から選択される環を形成する、
化合物。
【請求項３】  請求項２に記載の化合物であって、ここで：
（ａ）Ｒ１が、ＣＨ２Ｙであり、ここで、Ｙが、電気陰性脱離基であり、
（ｂ）Ｒ２が、ＣＯ２Ｈ、それらのエステル、アミドまたはイソエステルであり、そして
（ｃ）Ｒ３が、水素原子、必要に応じて置換したアリール基、必要に応じて置換したアラルキル基または必要に応じて置換したＣ１〜６脂肪族基であり、Ｒ４が、アリール基またはヘテロサイクリル基から選択される必要に応じて置換した基であるか；あるいはＲ３およびＲ４が、それらが結合する窒素と一緒になって、必要に応じて、インドール、イソインドール、インドリン、インダゾール、プリン、ベンズイミダゾール、ベンズチアゾール、イミダゾール、イミダゾリン、チアゾール、ピロール、ピロリジン、ピロリン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、トリアゾール、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、カルバゾール、フェノチアジン、フェノキサジン、フェナントリジン、アクリジン、プリン、キノリジン、キノリン、イソキノリン、シンノリン、フタラジン、キナゾリン、キノキサリン、１，８−ナフチリジン、プテリジン、キヌクリジンおよびフェナジンからなる群から選択される環を形成する、
化合物。
【請求項４】  −ＣＨ２Ｙが、−ＣＨ２Ｆである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】  Ｒ３およびＲ４が、それらが結合する窒素と一緒になって、インドール、イソインドール、インドリン、インダゾール、プリン、ベンズイミダゾール、ベンズチアゾール、イミダゾール、イミダゾリン、チアゾール、ピロール、ピロリジン、ピロリン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、トリアゾール、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、カルバゾール、フェノチアジン、フェノキサジン、フェナントリジン、アクリジン、プリン、キノリジン、キノリン、イソキノリン、シンノリン、フタラジン、キナゾリン、キノキサリン、１，８−ナフチリジン、プテリジン、キヌクリジンおよびフェナジンからなる群から選択される環を形成する、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】  請求項１〜５のいずれかに記載の化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含有する、組成物。
【請求項７】  カスパーゼ阻害剤で治療することによって軽減される患者の疾患を治療するための組成物であって、該組成物は、式Ｉの化合物の治療有効量を含み：
【化２】
2004509120.tif 000002
ここで、
環Ａは、必要に応じて置換したピペリジン環、テトラヒドロキノリン環またはテトラヒドロイソキノリン環である；
Ｒ１は、水素、ＣＮ、ＣＨＮ２、ＲまたはＣＨ２Ｙである；
Ｒは、脂肪族基、アリール基またはアラルキル基から選択される必要に応じて置換した基である；
Ｙは、電気陰性脱離基である；
Ｒ２は、ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、またはそれらのエステル、アミドまたはイソエステルである；そして
Ｒ３は、水素、必要に応じて置換したアリール基、必要に応じて置換したアラルキル基または必要に応じて置換したＣ１〜６脂肪族基であり、Ｒ４は、アリール基またはヘテロサイクリル基から選択される必要に応じて置換した基であるか、あるいはＲ３およびＲ４は、それらが結合する窒素と一緒になって、必要に応じて、置換または非置換の単環式、二環式または三環式の環を形成する；
ここで、該脂肪族基は、完全に飽和されているか、または１個以上の不飽和単位を含有する、直鎖、分枝または環状Ｃ１〜Ｃ１２炭化水素から選択される；そして
ここで、該脂肪族基は、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、ハロゲン、アルキル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルオキシ、ジアルキルアミノカルボニルオキシ、アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＨＲ＊、＝ＮＮ（Ｒ＊）２、＝Ｎ−、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝ＮＮＨＣＯ２（アルキル）、＝ＮＮＨＳＯ２（アルキル）または＝ＮＲ＊から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換される；
ここで、該Ｒ＊は、独立して、水素、非置換脂肪族基または置換脂肪族基から選択される；
ここで、該アリール基は、５個〜１４個の原子を有する単環式または多環式の芳香族基、あるいは５個〜１４個の原子を有する、１個以上のヘテロ原子を含有する単環式または多環式のヘテロ芳香族基から選択される；そして
ここで、該アラルキル基の該アルキル基は、１個〜１２個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖から選択される；そして
ここで、該アリール基または該アラルキル基は、ハロゲン、−Ｒ０、−ＯＲ０、−ＳＲ０、１，２−メチレンジオキシ、１，２−エチレンジオキシ、保護したＯＨ（例えば、アシルオキシ）、フェニル（Ｐｈ）、置換Ｐｈ、−Ｏ（Ｐｈ）、置換−Ｏ（Ｐｈ）、−ＣＨ２（Ｐｈ）、置換−ＣＨ２（Ｐｈ）、−ＣＨ２ＣＨ２（Ｐｈ）、置換−ＣＨ２ＣＨ２（Ｐｈ）、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ０）２、−ＮＲ０Ｃ（Ｏ）Ｒ０、−ＮＲ０Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、−ＮＲ０ＣＯ２Ｒ０、−ＮＲ０ＮＲ０Ｃ（Ｏ）Ｒ０、−ＮＲ０ＮＲ０Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、−ＮＲ０ＮＲ０ＣＯ２Ｒ０、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ０、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ０、−ＣＯ２Ｒ０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ０、−ＮＲ０ＳＯ２Ｎ（Ｒ０）２、−ＮＲ０ＳＯ２Ｒ０、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ０）２、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ０）２、−（ＣＨ２）ｙＮＨＣ（Ｏ）Ｒ０、−（ＣＨ２）ｙＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｖ−Ｒ０）（Ｒ０）から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換される；そして
ここで、Ｒ０は、Ｈ、置換または非置換脂肪族基（これは、好ましくは、１個〜３個の炭素を有する）、非置換ヘテロアリールまたは複素環式環、フェニル（Ｐｈ）、置換Ｐｈ、−Ｏ（Ｐｈ）、置換−Ｏ（Ｐｈ）、−ＣＨ２（Ｐｈ）または置換−ＣＨ２（Ｐｈ）である；ｙは、０〜６である；そしてＶは、リンカー基である、
組成物。
【請求項８】  前記化合物が、以下の１つ以上の特徴を有する、請求項７に記載の組成物：
（ａ）環Ａは、必要に応じて置換したピペリジン環であり、
（ｂ）Ｒ１は、ＣＨ２Ｙであり、ここで、Ｙが、電気陰性脱離基であり、
（ｃ）Ｒ２は、ＣＯ２Ｈ、それらのエステル、アミドまたはイソエステルであり、そして
（ｄ）Ｒ３は、水素原子、必要に応じて置換したアリール基、必要に応じて置換したアラルキル基または必要に応じて置換したＣ１〜６脂肪族基であり、Ｒ４は、アリール基またはヘテロサイクリル基から選択される必要に応じて置換した基であるか、あるいはＲ３およびＲ４は、それらが結合する窒素と一緒になって、必要に応じて、インドール、イソインドール、インドリン、インダゾール、プリン、ベンズイミダゾール、ベンズチアゾール、イミダゾール、イミダゾリン、チアゾール、ピロール、ピロリジン、ピロリン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、トリアゾール、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、カルバゾール、フェノチアジン、フェノキサジン、フェナントリジン、アクリジン、プリン、キノリジン、キノリン、イソキノリン、シンノリン、フタラジン、キナゾリン、キノキサリン、１，８−ナフチリジン、プテリジン、キヌクリジンおよびフェナジンからなる群から選択される環を形成する、
方法。
【請求項９】  請求項８に記載の組成物であって、ここで：
（ａ）環Ａが、必要に応じて置換したピペリジン環であり、
（ｂ）Ｒ１が、ＣＨ２Ｙであり、ここで、Ｙが、電気陰性脱離基であり、
（ｃ）Ｒ２が、ＣＯ２Ｈ、それらのエステル、アミドまたはイソエステルであり、そして
（ｄ）Ｒ３が、水素原子、必要に応じて置換したアリール基、必要に応じて置換したアラルキル基または必要に応じて置換したＣ１〜６脂肪族基であり、Ｒ４が、アリール基またはヘテロサイクリル基から選択される必要に応じて置換した基であるか、あるいはＲ３およびＲ４が、それらが結合する窒素と一緒になって、必要に応じて、インドール、イソインドール、インドリン、インダゾール、プリン、ベンズイミダゾール、ベンズチアゾール、イミダゾール、イミダゾリン、チアゾール、ピロール、ピロリジン、ピロリン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、トリアゾール、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、カルバゾール、フェノチアジン、フェノキサジン、フェナントリジン、アクリジン、プリン、キノリジン、キノリン、イソキノリン、シンノリン、フタラジン、キナゾリン、キノキサリン、１，８−ナフチリジン、プテリジン、キヌクリジンおよびフェナジンからなる群から選択される環を形成する、
方法。
【請求項１０】  請求項７〜９のいずれかに記載の組成物であって、前記化合物を含む組成物が、ＩＬ−１媒介疾患、アポトーシス媒介疾患、炎症性疾患、自己免疫性疾患、破壊性骨障害、増殖性障害、感染症疾患、変性疾患、壊死性疾患、過剰な食用アルコール摂取疾患、ウイルス媒介疾患、ブドウ膜炎、炎症性腹膜炎、骨関節炎、膵炎、喘息、成人性呼吸窮迫症候群、糸球体腎炎、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、硬皮症、慢性甲状腺炎、グレーヴス病、自己免疫性胃炎、糖尿病、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、慢性活性肝炎、重症筋無力症、炎症性腸疾患、クローン病、乾癬、アトピー性皮膚炎、瘢痕、移植片対宿主病、臓器移植拒絶反応、骨粗鬆症、白血病および関連疾患、脊髄形成異常症候群、多発性骨髄腫関連骨障害、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、転移性メラノーマ、カポジ肉腫、多発性骨髄腫、出血性ショック、敗血症、敗血症ショック、火傷、志賀菌赤痢、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、ケネディ病、プリオン病、脳虚血、癲癇、心筋虚血、急性および慢性心臓病、心筋梗塞、鬱血性心不全、アテローム性動脈硬化症、冠状動脈バイパス移植、脊椎筋萎縮症、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、ＨＩＶ関連脳炎、老化、脱毛症、脳卒中による神経学的損傷、潰瘍性大腸炎、外傷性脳傷害、脊髄傷害、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、Ｇ型肝炎、黄熱病、デング熱または日本脳炎、種々の形態の肝臓病、腎臓病、ポリアプティック腎臓病、Ｈ幽門関連胃潰瘍および十二指腸潰瘍、ＨＩＶ感染、結核、髄膜炎、冠状動脈バイパス移植に関連した合併症の治療、または種々の形態の癌治療用の免疫療法から選択される疾患を治療するのに使用される、
組成物。
【請求項１１】  前記化合物を含む組成物が、冠状動脈バイパス移植に関連した合併症を治療するのに使用される、請求項７〜９のいずれかに記載の組成物。
【請求項１２】  前記化合物を含む組成物が、細胞の保存に使用され、該組成物が、該細胞を該化合物またはその薬学的に受容可能な誘導体の溶液中に浸すために使用される、請求項７〜９のいずれかに記載の組成物。
【請求項１３】  前記化合物を含む組成物が、臓器移植または血液産物の保存に使用される、請求項７〜９のいずれかに記載の組成物。
【請求項１４】  前記化合物が、癌治療用の免疫療法の１成分として使用される、請求項７〜９のいずれかに記載の組成物。