(57)【要約】  本発明の化合物は、特定の複素環骨格、特に、３位にアルキレン基を介して有機基（炭素同素環、複素環など）などが結合するとともに、５位に炭素同素環が結合したピラゾロナフチリジン又はピラゾロキノリン骨格を有する新規化合物であり、ホスホジエステラーゼＩＶ阻害活性を有する。ピラゾロナフチリジン骨格の３位に結合した環（前記炭素同素環や複素環）、及び５位に結合した炭素同素環の少なくともいずれか一方は、ハロゲン化アルキル基及び／又はハロゲン化アルコキシ基を置換基として有していてもよい。このような化合物又はその塩は、ホスホジエステラーゼＩＶ阻害剤などとして有用である。本発明によれば、高いホスホジエステラーゼＩＶ阻害効果を有する新規化合物を提供できる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式(1)
【化１】
2007032466.tif 000027
［式中、環Ａは、窒素原子をヘテロ原子として含む複素環又は炭素同素環を示し；
環Ｂは炭素同素環を示し；
−Ｒ６−は、直接結合、置換基を有していてもよい脂肪族二価基、置換基を有していてもよい脂環族二価基、置換基を有していてもよい芳香族二価基、もしくは下記式(r6-1)又は(r6-2)
【化２】
2007032466.tif 000028
（式中、Ｒ６ｃは、水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、又はアリール基を示す）
で表される三価基を示し；
環Ｃは芳香族性又は非芳香族性環であり、かつ下記式(1c-1)又は(1c-2)
【化３】
2007032466.tif 000029
［式中、Ｒ４及びＲ５は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、アルキル基、アリール基、アラルキル基又はアシル基を示し；−Ｒ６ａ−及び−Ｒ６ｂ−は、それぞれ前記−Ｒ６−に対応し、−Ｒ６ａ−は、直接結合、置換基を有していてもよい脂肪族二価基、置換基を有していてもよい脂環族二価基、置換基を有していてもよい芳香族二価基、又は前記式(r6-1)で表される三価基を示し、−Ｒ６ｂ−は、直接結合、置換基を有していてもよい脂肪族二価基、置換基を有していてもよい脂環族二価基、置換基を有していてもよい芳香族二価基、又は前記式(r6-2)で表される三価基を示し；−Ｒ６−及び−Ｒ６ａ−が直接結合又は前記二価基であるとき、ｒは１であり、−Ｒ６−及び−Ｒ６ａ−が前記三価基(r6-1)であるとき、ｒは０であり；−Ｒ６−及び−Ｒ６ｂ−が直接結合又は前記二価基であるとき、ｓは１であり、−Ｒ６−及び−Ｒ６ｂ−が前記三価基(r6-2)であるとき、ｓは０である。］
で表される複素環を示し；
環Ｄは２位にオキソ基を有する窒素原子含有不飽和６員環を示し；
Ｒ１はアルキル基又は置換基を有するアルキル基を示し、アルキル基の置換基が、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、Ｎ−置換アミノ基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、又は下記式(1e)
【化４】
2007032466.tif 000030
（式中、環Ｅは、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択された少なくとも一種のヘテロ原子を含む複素環、又は炭素同素環を示し；Ｒ７の種類は、ｔの値により異なっていてもよく、Ｒ７は、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、カルボキシル基、置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基、置換基を有していてもよいアシル基、置換基を有していてもよいアシルオキシ基、カルボキシアルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシカルボニルアルキル基、アミノ基、Ｎ−置換アミノ基、ウレイド基、スルホン酸基、スルフィン酸基、置換基を有していてもよいアルキルスルホニル基、及びスルホンアミド基から選択された置換基を示し；ｔは０〜５の整数を示す）
で表される基であり；
Ｒ２の種類は、ｐの値により異なっていてもよく、Ｒ２は、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいアルキル基、ヒドロキシル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、又はアルキルチオ基を示し；
Ｒ３の種類は、ｑの値により異なっていてもよく、Ｒ３は、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、カルボキシル基、置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基、置換基を有していてもよいアシル基、置換基を有していてもよいアシルオキシ基、カルボキシアルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシカルボニルアルキル基、アミノ基、Ｎ−置換アミノ基、ウレイド基、スルホン酸基、スルフィン酸基、置換基を有していてもよいアルキルスルホニル基、及びスルホンアミド基から選択された置換基を示し；
ｐ及びｑは同一又は異なって、０〜５の整数を示し；
Ｒ１が、環Ｅとしてベンゼン環、チオフェン環又はピリジン環を有する直鎖状Ｃ１−３アルキル基であり、環Ｂがベンゼン環であり、ｐが０であり、−Ｒ６−が直接結合であり、環Ａと環Ｄとで構成される縮合環が下記式
【化５】
2007032466.tif 000031
で表される縮合環であるとき、環Ｂ及び環Ｅのうち少なくとも一方が、置換基Ｒ３及び／又はＲ７として、ハロゲン含有アルキル基及びハロゲン含有アルコキシ基から選択された少なくとも一種を有し；
Ｒ１が置換基を有しないアルキル基であるとき、環Ｂが置換基Ｒ３として、ハロゲン含有アルキル基及びハロゲン含有アルコキシ基から選択された少なくとも一種を有する。
Ｒ４、Ｒ５、−Ｒ６−、ｒ、ｓ及びｔは前記に同じ] 
で表される化合物又はその塩。
【請求項２】
Ｒ１が、アルキル基、ニトロアルキル基、アミノアルキル基、Ｎ−置換アミノアルキル基、ハロゲン含有アルキル基、アルコキシアルキル基、ハロゲン含有アルコキシ基を有するアルキル基、又は式(1e)で表される基を有するアルキル基であり、前記式(1e)において、環Ｅが、シクロアルカン環又はアレーン環であり、Ｒ７が、ハロゲン原子、アルキル基、ハロゲン含有アルキル基、アルコキシ基、及びハロゲン含有アルコキシ基から選択された置換基であり、ｔが０〜４の整数である請求項１記載の化合物又はその塩。
【請求項３】
Ｒ１が、Ｃ１−６アルキル基、ニトロＣ１−６アルキル基、アミノＣ１−６アルキル基、Ｎ−置換アミノＣ１−６アルキル基、ハロゲン含有Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン含有Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル基、又は式(1e)で表される基を有するＣ１−６アルキル基であり、前記式(1e)において、環Ｅが、シクロアルカン環又はアレーン環であり、Ｒ７が、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン含有Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、及びハロゲン含有Ｃ１−６アルコキシ基から選択された置換基であり、ｔが０〜３の整数である請求項１記載の化合物又はその塩。
【請求項４】
環Ｂ及び環Ｅのうち少なくとも一方が、置換基Ｒ３及び／又はＲ７として、フルオロアルキル基及びフルオロアルコキシ基から選択された少なくとも一種を有している請求項１記載の化合物又はその塩。
【請求項５】
環Ｂ及び環Ｅのうち少なくとも一方が、置換基Ｒ３及び／又はＲ７として、直鎖状又は分岐鎖状フルオロＣ１−６アルキル基及び直鎖状又は分岐鎖状フルオロＣ１−６アルコキシ基から選択された少なくとも一種を有している請求項１記載の化合物又はその塩。
【請求項６】
環Ａが、窒素原子をヘテロ原子として含む芳香族６員複素環又はＣ６−１０アレーン環であり；
環ＢがＣ６−１０アレーン環であり；
Ｒ１が下記式
【化６】
2007032466.tif 000032
（式中、Ｒ１ａは水素原子又はＣ１−３アルキル基であり、ｍは１〜１０の整数であり、Ｒ１ａの種類はｍの値によって異なっていてもよい。環ＥはＣ６−１０アレーン環であり、Ｒ７は、ハロゲン原子、直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−６アルキル基、直鎖状又は分岐鎖状フルオロＣ１−６アルキル基、直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−６アルコキシ基、及び直鎖状又は分岐鎖状フルオロＣ１−６アルコキシ基から選択された置換基である。ｔは前記に同じ）
で表される基であり；
Ｒ３が、ハロゲン原子、直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−６アルキル基、直鎖状又は分岐鎖状フルオロＣ１−６アルキル基、直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−６アルコキシ基、及び直鎖状又は分岐鎖状フルオロＣ１−６アルコキシ基から選択された置換基であり；
Ｒ４及びＲ５がそれぞれ同一又は異なって、水素原子、直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−６アルキル基であり；
−Ｒ６−が、直接結合、置換基を有していてもよい直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−６アルキレン基、置換基を有していてもよい直鎖状又は分岐鎖状Ｃ２−６アルケニレン基、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリーレン基、もしくは式(r6-1)又は(r6-2)で表される三価基を示し、これらの三価基(r6-1)及び(r6-2)において、Ｒ６ｃは、水素原子、Ｃ１−６アルキル基又はＣ６−１０アリール基を示し；
ｐが０〜４の整数である請求項１記載の化合物又はその塩。
【請求項７】
環Ａが、ピリジン環又はベンゼン環であり；
環Ｂがベンゼン環であり；
Ｒ１が式(1e)で表される基を有する直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−４アルキル基であり、前記式(1e)において、環Ｅがベンゼン環であり、Ｒ７が、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基、フルオロＣ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、及びフルオロＣ１−４アルコキシ基から選択された置換基であり；
Ｒ３は、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基、フルオロＣ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、及びフルオロＣ１−４アルコキシ基から選択された置換基であり；
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ同一又は異なって、水素原子又はＣ１−４アルキル基であり；
−Ｒ６−は直接結合、置換基を有していてもよい直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−４アルキレン基、置換基を有していてもよい直鎖状又は分岐鎖状Ｃ２−４アルケニレン基、置換基を有していてもよいフェニレン基、もしくは式(r6-1)又は(r6-2)で表される三価基を示し、これらの三価基(r6-1)及び(r6-2)において、Ｒ６ｃは、水素原子、Ｃ１−４アルキル基又はフェニル基を示し；
ｐが０であり；
環Ｂ及び環Ｅのうち少なくともいずれか一方が、フルオロＣ１−６アルキル基及びフルオロＣ１−６アルコキシ基から選択された少なくとも一種を置換基Ｒ３及び／又はＲ７として有している請求項１記載の化合物又はその塩。
【請求項８】
環Ｃが下記式(1c-3)〜(1c-7)で表される５〜７員複素環である請求項１記載の化合物又はその塩。
【化７】
2007032466.tif 000033
（式中、Ｒ６ｄ及びＲ６ｅは、それぞれ同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アリール基、アラルキル基、アルコキシ基、アシル基、アミノ基又はＮ−置換アミノ基を示し、Ｒ６ｄ及びＲ６ｅは互いに結合して芳香族性又は非芳香族性環を形成してもよく、この芳香族性又は非芳香族性環は、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、カルボキシル基、置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基、置換基を有していてもよいアシル基、置換基を有していてもよいアシルオキシ基、カルボキシアルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシカルボニルアルキル基、アミノ基、Ｎ−置換アミノ基、ウレイド基、スルホン酸基、スルフィン酸基、置換基を有していてもよいアルキルスルホニル基、及びスルホンアミド基から選択された少なくとも一種の置換基を有していてもよい；Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６ｃは前記に同じ。）
【請求項９】
環Ａが、下記式で表される環のいずれかである請求項１記載の化合物又はその塩。
【化８】
2007032466.tif 000034
【請求項１０】
３−（Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−３アルキル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］−ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン、
３−（Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−３アルキル）−５−（フルオロＣ１−４アルキル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］−ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン、
３−（Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−３アルキル）−５−（フルオロＣ１−４アルコキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］−ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン、
３−Ｃ４−１０シクロアルキル−Ｃ１−３アルキル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］−ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン、
３−（Ｃ４−１０シクロアルキル−Ｃ１−３アルキル）−５−（フルオロＣ１−４アルキル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］−ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン、
３−Ｃ４−１０シクロアルキル−Ｃ１−３アルキル−５−（フルオロＣ１−４アルコキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］−ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン、
３−（フルオロＣ１−１０アルキル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］−ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン、
３−（フルオロＣ１−１０アルキル）−５−（フルオロＣ１−４アルキル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］−ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン、
３−（フルオロＣ１−１０アルキル）−５−（フルオロＣ１−４アルコキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］−ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン、
３−（フェニル−Ｃ１−６アルキル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］−ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン、
３−（フェニル−Ｃ１−３アルキル）−５−（フルオロＣ１−４アルキル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］−ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン、
３−（フェニル−Ｃ１−３アルキル）−５−（フルオロＣ１−４アルコキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］−ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン、
３−（フェニル−分岐Ｃ２−４アルキル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］−ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン、
３−（フェニル−分岐Ｃ２−４アルキル）−５−（フルオロＣ１−４アルキル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］−ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン、
３−（フェニル−分岐Ｃ２−４アルキル）−５−（フルオロＣ１−４アルコキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］−ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン、
３−（フェニル−Ｃ１−３アルキル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，７］−ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン、
３−（フェニル−Ｃ１−３アルキル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，６］−ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン、
３−（フェニル−Ｃ１−３アルキル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，５］−ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン、
３−（フェニル−Ｃ１−３アルキル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４（５Ｈ）−オン、
３−［（フルオロＣ１−４アルキル−フェニル）Ｃ１−３アルキル］−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］−ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン、
３−［（フルオロＣ１−４アルキル−フェニル）Ｃ１−３アルキル］−５−（フルオロＣ１−４アルキル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］−ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン、
３−［（フルオロＣ１−４アルキル−フェニル）Ｃ１−３アルキル］−５−（フルオロＣ１−４アルコキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］−ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン、
３−［（フルオロＣ１−４アルキル−フェニル）分岐Ｃ２−４アルキル］−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］−ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン、
３−［（フルオロＣ１−４アルキル−フェニル）分岐Ｃ２−４アルキル］−５−（フルオロＣ１−４アルキル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］−ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン、
３−［（フルオロＣ１−４アルキル−フェニル）分岐Ｃ２−４アルキル］−５−（フルオロＣ１−４アルコキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］−ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン、
３−［（フルオロＣ１−４アルコキシ−フェニル）Ｃ１−３アルキル］−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］−ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン、
３−［（フルオロＣ１−４アルコキシ−フェニル）Ｃ１−３アルキル］−５−（フルオロＣ１−４アルキル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］−ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン、
３−［（フルオロＣ１−４アルコキシ−フェニル）Ｃ１−３アルキル］−５−（フルオロＣ１−４アルコキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］−ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン、
３−［（フルオロＣ１−４アルコキシ−フェニル）分岐Ｃ２−４アルキル］−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］−ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン、
３−［（フルオロＣ１−４アルコキシ−フェニル）分岐Ｃ２−４アルキル］−５−（フルオロＣ１−４アルキル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］−ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン、
３−［（フルオロＣ１−４アルコキシ−フェニル）分岐Ｃ２−４アルキル］−５−（フルオロＣ１−４アルコキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］−ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン、
３−（Ｃ１−４アルキル−フェニル−Ｃ１−３アルキル）−５−（フルオロＣ１−４アルキル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］−ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン、
３−（Ｃ１−４アルキル−フェニル−Ｃ１−３アルキル）−５−（フルオロＣ１−４アルコキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］−ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン、
３−（ニトロフェニル−Ｃ１−３アルキル）−５−（フルオロＣ１−４アルキル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］−ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン、
３−（ニトロフェニル−Ｃ１−３アルキル）−５−（フルオロＣ１−４アルコキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］−ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン、
３−（Ｃ１−４アルコキシ−フェニル−Ｃ１−３アルキル）−５−（フルオロＣ１−４アルキル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］−ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン、
３−（Ｃ１−４アルコキシ−フェニル−Ｃ１−３アルキル）−５−（フルオロＣ１−４アルコキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］−ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン、
３−（ハロフェニル−Ｃ１−３アルキル）−５−（フルオロＣ１−４アルキル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］−ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン、
３−（ハロフェニル−Ｃ１−３アルキル）−５−（フルオロＣ１−４アルコキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］−ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン、
５−位フェニル基にフルオロＣ１−４アルキル基又はフルオロＣ１−４アルコキシ基を有していてもよい５−フェニル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルＣ１−３アルキル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン、
３−（チエニルＣ１−３アルキル）−５−（フルオロＣ１−４アルキル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］−ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン、及び
３−（チエニルＣ１−３アルキル）−５−（フルオロＣ１−４アルコキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］−ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン
又はこれらの塩から選択された請求項１記載の化合物又はその塩。
【請求項１１】
下記式(3)
【化９】
2007032466.tif 000035
（式中、環Ａ、環Ｂ、環Ｄ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｐ及びｑは、前記に同じ）
で表される化合物と、下記式(4)
【化１０】
2007032466.tif 000036
（式中、Ｒ４、Ｒ５、−Ｒ６−、ｒ及びｓは前記に同じ）
で表される化合物、その水和物もしくはこれらの塩とを反応させ、請求項１に記載の化合物又はその塩を製造する方法（但し、前記式(4)で表される化合物は、下記式(4a)又は(4b)で表される化合物である）。
【化１１】
2007032466.tif 000037
（式中、Ｒ４、Ｒ５、−Ｒ６ａ−、−Ｒ６ｂ−、ｒ及びｓは前記に同じ）
【請求項１２】
請求項１記載の化合物又はその塩を含む医薬組成物。
【請求項１３】
請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物又はその塩で構成されたホスホジエステラーゼＩＶ阻害剤。
【請求項１４】
請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物又はその塩を含み、ホスホジエステラーゼＩＶが直接的または間接的に関与する疾患の予防及び／又は治療剤。
【請求項１５】
請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物又はその塩を含み、呼吸器疾患の予防及び／又は治療剤。
【請求項１６】
呼吸器疾患が、慢性気管支喘息およびアトピー性喘息を含む気管支喘息、急性気管支炎、慢性気管支炎、喘息性気管支炎、肺炎性疾患、肺気腫、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）および急性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）から選択された疾患である請求項１５記載の製剤。
【請求項１７】
請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物又はその塩で構成された抗喘息剤。
【請求項１８】
請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物又はその塩を用いて、ホスホジエステラーゼＩＶが直接的または間接的に関与する疾患を予防及び／又は治療する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ホスホジエステラーゼ（phosphodiesterase；以下、ＰＤＥと略記する場合がある）ＩＶ阻害活性を有する新規な複素環化合物又はその塩、その製造方法並びに用途（医薬組成物など）に関する。
【背景技術】
【０００２】
ホスホジエステラーゼ（PDE）は、細胞内サイクリックＡＭＰ（ｃＡＭＰ）及びサイクリックＧＭＰ（ｃＧＭＰ）を加水分解する酵素であり、PDEにはその特性の違いによりタイプI〜XIの１１種類のアイソザイムが知られている。ホスホジエステラーゼのうちホスホジエステラーゼ(phosphodiesterase，PDE)ＩＶは、気道平滑筋細胞及び炎症細胞（好中球、好酸球、リンパ球など）に多く存在し、ｃＡＭＰを選択的に分解する酵素であることが知られている。【０００３】
気道平滑筋細胞におけるｃＡＭＰ上昇は、同平滑筋を弛緩させるのに対して、炎症細胞におけるｃＡＭＰの上昇は、好酸球からの細胞障害性蛋白質の遊離を抑制し、炎症細胞の活性化を抑制する。そのため、気道平滑筋細胞および炎症細胞に多く存在するPDE IVを、同アイソザイムに選択的な阻害剤で阻害すれば、これらの細胞でｃＡＭＰを上昇させ、気道平滑筋弛緩による気管支拡張作用および炎症細胞活性化の抑制による抗炎症作用の発現が期待される。例えば、Barnetteによる文献レビュー（非特許文献１参照）にも見られるように、このようなPDE IV阻害剤は優れた抗喘息剤や慢性閉塞性肺疾患（chronic obstructive pulmonary disease，COPDと略記する場合がある）の治療剤となることが期待される。【０００４】
PDE IVの阻害剤としては、キサンチン誘導体のテオフィリンおよびカテコール誘導体のロリプラムなどが知られている。テオフィリンはそのアイソザイム非選択性により様々な組織におけるPDEを阻害し、目的とする気管支拡張作用のほかに、心臓、中枢などへ余分な作用を引き起こしている。また、ロリプラムは、PDE IVに対する選択性は見られるものの、その吸収特性により中枢に移行しやすく、催吐作用など中枢性の副作用を引き起こすという欠点を有している。さらに、多数の製薬会社は、過去１０年以上にわたり、喘息治療についてPDE IVの阻害に焦点を合わせており、PDE IVアイソザイムの生物学的研究および同阻害剤の構造活性の相関については文献上レビューがなされている。そうした中、典型的な作用物質であるロリプラムのような選択的PDE IV阻害剤の臨床上の有用性は、一般に、その臨床応用を制限する吐き気および嘔吐により妨害されていることが指摘されている（非特許文献２参照）。また、近年、PDE IV阻害剤がCYP2D6、CYP3A4などの薬物代謝酵素を阻害し様々な副作用が発現することが分かってきており、薬物代謝酵素に影響を及ぼさないPDE IV阻害剤の開発が望まれている。【０００５】
このような状況から、気管支平滑筋および炎症細胞以外の他の組織・器官における好ましくない副作用を最小限に抑え、抗喘息効果およびCOPDの予防・治療効果に優れた薬剤を開発することを課題として、種々のPDE IV阻害剤の開発が試みられている。【０００６】
例えば、PDE IVに対する選択性を高めた阻害剤を目標として、ナフタレン誘導体（例えば、特許文献１参照）、カテコールジエーテル誘導体（例えば、特許文献２参照）および２，３−ジ置換ピリジン誘導体（例えば、特許文献３参照）などが提案されている。さらに、抗喘息剤としてのみならず、より広範囲にわたる疾患の予防・治療剤の開発を目標として、PDE IV阻害作用を示すナフチリジン骨格を有する化合物が提案されている（例えば、特許文献４、特許文献５、特許文献６、特許文献７、特許文献８、特許文献９、特許文献１０参照）。【０００７】
一方、ナフチリジンにヘテロ環が縮合した化合物として、抗炎症作用、免疫調節作用、鎮痛作用および解熱作用を有する化合物（例えば、特許文献１１、特許文献１２参照）および抗炎症作用、免疫調節作用、気管支拡張作用および養毛作用を有する化合物（例えば、特許文献１３、特許文献１４参照）が開示されている。しかし、これらの文献にはいずれもPDE IV阻害作用については開示されていない。【０００８】
国際公開第０４／０４１８１９号パンフレット（特許文献１５）には、高いPDE IV阻害活性を有する化合物として、ピラゾロナフチリジンの３−位に置換基を有していてもよいフェニル−アルキル基、５−位に置換基を有していてもよいフェニル基を有するピラゾロナフチリジン誘導体が開示されている。この文献に記載の化合物は、高いPDE IV阻害活性を有するとともに安全性も高いものの、さらに有効な活性化合物が求められている。【０００９】
また、特開２００６−４５１１８号公報（特許文献１６）には、キノロン環の窒素原子上にＣ１−６脂肪族炭化水素基を有するピラゾロキノロン誘導体が開示されている。しかし、特許文献１６には、上記窒素原子上に環状炭化水素基を有する化合物について記載されていない。
【特許文献１】特表平１０−２２６６４７号公報
【特許文献２】特表２００１−５２７５０８号公報
【特許文献３】特開２００１−３５４６５５号公報
【特許文献４】特開平７−１０８７５号公報
【特許文献５】国際公開第９６／０６８４３号パンフレット
【特許文献６】特開平１１−１０６３８５号公報
【特許文献７】特開２００２−１３８０８９号公報
【特許文献８】国際公開第９９／０２５２７号パンフレット
【特許文献９】国際公開第９９／３８８６７号パンフレット
【特許文献１０】国際公開第０１／４２２４４号パンフレット
【特許文献１１】特開平５−１３２４８４号公報
【特許文献１２】特開平６−１００５６１号公報
【特許文献１３】特開平５−１９４５１５号公報
【特許文献１４】特許第３０１６９０５号公報
【特許文献１５】国際公開第０４／０４１８１９号パンフレット
【特許文献１６】特開２００６−４５１１８号公報（請求項１）
【非特許文献１】「プログレス  イン  ドラッグ  リサーチ(PROGRESS IN DRUG RESEARCH)」，（米国），５３，１９９９年，ｐ１９３−２２９
【非特許文献２】「ジャーナル  オブ  メディシナル  ケミストリー（JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY）」，（米国），４１，１９９９年，ｐ２２６８−２２７７
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
従って、本発明の目的は、高いホスホジエステラーゼＩＶ阻害活性を有する新規な複素環化合物又はその塩とその製造方法並びにその用途を提供することにある。【００１１】
本発明の他の目的は、気管支平滑筋および炎症細胞に有効に作用し、極めて高いホスホジエステラーゼＩＶ阻害活性を有する新規な複素環化合物又はその塩とその製造方法並びにその用途を提供することにある。【００１２】
本発明のさらに他の目的は、安全性が高く抗喘息剤及び慢性閉塞性肺疾患（chronic obstructive pulmonary disease，ＣＯＰＤ）予防・治療剤として有用な新規な複素環化合物又はその塩とその製造方法並びにその用途を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明者らは、前記課題を達成するため鋭意検討した結果、特定の複素環化合物が、高いホスホジエステラーゼＩＶ阻害効果を示すこと、特に、ピラゾロナフチリジン誘導体に特定の置換基、例えば、ピラゾロナフチリジン誘導体の３−位に結合するアリールアルキル基のアリール基及び５−位のアリール基のうち少なくとも一方のアリール基に、ハロゲン化アルキル基又はハロゲン化アルコキシ基を導入すると、ホスホジエステラーゼＩＶ阻害活性が著しく大きくなることを見いだした。本発明はこのような知見に基づいて完成したものである。【００１４】
すなわち、本発明の複素環化合物は下記式(1)で表される。  【００１５】
【化１】
2007032466.tif 000002
［式中、環Ａは、窒素原子をヘテロ原子として含む複素環又は炭素同素環を示し；
環Ｂは炭素同素環を示し；
−Ｒ６−は、直接結合、置換基を有していてもよい脂肪族二価基（例えば、アルキレン基、アルケニレン基、アルキニレン基など）、置換基を有していてもよい脂環族二価基、置換基を有していてもよい芳香族二価基、もしくは下記式(r6-1)又は(r6-2)【００１６】
【化２】
2007032466.tif 000003
（式中、Ｒ６ｃは、水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、又はアリール基を示す）
で表される三価基を示し；
環Ｃは芳香族性又は非芳香族性環であり、かつ下記式(1c-1)又は(1c-2)【００１７】
【化３】
2007032466.tif 000004
［式中、Ｒ４及びＲ５は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、アルキル基、アリール基、アラルキル基又はアシル基を示し；−Ｒ６ａ−及び−Ｒ６ｂ−は、それぞれ前記−Ｒ６−に対応し、−Ｒ６ａ−は、直接結合、置換基を有していてもよい脂肪族二価基、置換基を有していてもよい脂環族二価基、置換基を有していてもよい芳香族二価基、又は前記式(r6-1)で表される三価基を示し、−Ｒ６ｂ−は、直接結合、置換基を有していてもよい脂肪族二価基、置換基を有していてもよい脂環族二価基、置換基を有していてもよい芳香族二価基、又は前記式(r6-2)で表される三価基を示し；ｒは、−Ｒ６−及び−Ｒ６ａ−の種類に応じて、０又は１を示し、ｓは、−Ｒ６−及び−Ｒ６ｂ−の種類に応じて、０又は１を示し；−Ｒ６−及び−Ｒ６ａ−が直接結合又は前記二価基であるとき、ｒは１であり、−Ｒ６−及び−Ｒ６ａ−が前記三価基(r6-1)であるとき、ｒは０であり；−Ｒ６−及び−Ｒ６ｂ−が直接結合又は前記二価基であるとき、ｓは１であり、−Ｒ６−及び−Ｒ６ｂ−が前記三価基(r6-2)であるとき、ｓは０である。］
で表される複素環を示し；
環Ｄは２位にオキソ基を有する窒素原子含有不飽和６員環を示し；
Ｒ１はアルキル基又は置換基を有するアルキル基を示し、アルキル基の置換基が、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、Ｎ−置換アミノ基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、又は下記式(1e)【００１８】
【化４】
2007032466.tif 000005
（式中、環Ｅは、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択された少なくとも一種のヘテロ原子を含む複素環、又は炭素同素環を示し；Ｒ７の種類は、ｔの値により異なっていてもよく、Ｒ７は、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、カルボキシル基、置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基、置換基を有していてもよいアシル基、置換基を有していてもよいアシルオキシ基、カルボキシアルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシカルボニルアルキル基、アミノ基、Ｎ−置換アミノ基、ウレイド基、スルホン酸基、スルフィン酸基、置換基を有していてもよいアルキルスルホニル基、及びスルホンアミド基から選択された置換基を示し；ｔは０〜５の整数を示す）
で表される基であり；
Ｒ２の種類は、ｐの値により異なっていてもよく、Ｒ２は、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいアルキル基、ヒドロキシル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、又はアルキルチオ基を示し；
Ｒ３の種類は、ｑの値により異なっていてもよく、Ｒ３は、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、カルボキシル基、置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基、置換基を有していてもよいアシル基、置換基を有していてもよいアシルオキシ基、カルボキシアルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシカルボニルアルキル基、アミノ基、Ｎ−置換アミノ基、ウレイド基、スルホン酸基、スルフィン酸基、置換基を有していてもよいアルキルスルホニル基及びスルホンアミド基から選択された置換基を示し；
ｐ及びｑは同一又は異なって、０〜５の整数を示し；
Ｒ１が、環Ｅとしてベンゼン環、チオフェン環又はピリジン環を有する直鎖状Ｃ１−３アルキル基であり、環Ｂがベンゼン環であり、ｐが０であり、−Ｒ６−が直接結合であり、環Ａと環Ｄとで構成される縮合環が下記式【００１９】
【化５】
2007032466.tif 000006
で表される縮合環であるとき、環Ｂ及び環Ｅのうち少なくとも一方が、置換基Ｒ３及び／又はＲ７として、ハロゲン含有アルキル基及びハロゲン含有アルコキシ基から選択された少なくとも一種を有し；
Ｒ１が置換基を有しないアルキル基であるとき、環Ｂが置換基Ｒ３として、ハロゲン含有アルキル基及びハロゲン含有アルコキシ基から選択された少なくとも一種を有する。【００２０】
Ｒ４、Ｒ５、−Ｒ６−、ｒ、ｓ及びｔは前記に同じ] 
前記式(1)において、Ｒ１は、アルキル基（Ｃ１−６アルキル基など）、ニトロアルキル基、アミノアルキル基、Ｎ−置換アミノアルキル基、ハロゲン含有アルキル基（ハロゲン含有Ｃ１−６アルキル基など）、アルコキシアルキル基（Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル基など）、ハロゲン含有アルコキシ基を有するアルキル基（ハロゲン含有Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル基など）、又は前記式(1e)で表される基を有するアルキル基（Ｃ１−６アルキル基など）であってもよい。なお、前記式(1e)において、環Ｅは、シクロアルカン環又はアレーン環であり、Ｒ７は、ハロゲン原子、アルキル基（Ｃ１−６アルキル基など）、ハロゲン含有アルキル基（ハロゲン含有Ｃ１−６アルキル基など）、アルコキシ基（Ｃ１−６アルコキシ基など）、及びハロゲン含有アルコキシ基（ハロゲン含有Ｃ１−６アルコキシ基など）から選択された置換基であり、ｔは０〜４の整数（好ましくは０〜３の整数）であってもよい。【００２１】
環Ｂ及び環Ｅのうち少なくとも一方が、置換基Ｒ３及び／又はＲ７として、フルオロアルキル基（直鎖状又は分岐鎖状フルオロＣ１−６アルキル基など）及びフルオロアルコキシ基（直鎖状又は分岐鎖状フルオロＣ１−６アルコキシ基など）から選択された少なくとも一種を有していてもよい。【００２２】
前記式(1)の化合物としては、環Ａが、窒素原子をヘテロ原子として含む芳香族６員複素環又はＣ６−１０アレーン環であり；環ＢがＣ６−１０アレーン環であり；Ｒ１が下記式【００２３】
【化６】
2007032466.tif 000007
（式中、Ｒ１ａは水素原子又はＣ１−３アルキル基であり、ｍは１〜１０の整数であり、Ｒ１ａの種類はｍの値によって異なっていてもよい。環ＥはＣ６−１０アレーン環であり、Ｒ７は、ハロゲン原子、直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−６アルキル基、直鎖状又は分岐鎖状フルオロＣ１−６アルキル基、直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−６アルコキシ基、及び直鎖状又は分岐鎖状フルオロＣ１−６アルコキシ基から選択された置換基である。ｔは前記に同じ）
で表される基であり；
Ｒ３が、ハロゲン原子、直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−６アルキル基、直鎖状又は分岐鎖状フルオロＣ１−６アルキル基、直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−６アルコキシ基、及び直鎖状又は分岐鎖状フルオロＣ１−６アルコキシ基から選択された置換基であり；
Ｒ４及びＲ５がそれぞれ同一又は異なって、水素原子、直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−６アルキル基であり；
−Ｒ６−が、直接結合、置換基を有していてもよい直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−６アルキレン基、置換基を有していてもよい直鎖状又は分岐鎖状Ｃ２−６アルケニレン基、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリーレン基、もしくは式(r6-1)又は(r6-2)で表される三価基を示し、これらの三価基(r6-1)及び(r6-2)において、Ｒ６ｃは、水素原子、Ｃ１−６アルキル基又はＣ６−１０アリール基を示し；
ｐが０〜４の整数である化合物も含まれる。【００２４】
また、前記式(1)において、環Ａは、ピリジン環又はベンゼン環であり；環Ｂはベンゼン環であり；Ｒ１は前記式(1e)で表される基を有する直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−４アルキル基であり、前記式(1e)において、環Ｅがベンゼン環であり、Ｒ７が、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基、フルオロＣ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、及びフルオロＣ１−４アルコキシ基から選択された置換基であり；Ｒ３は、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基、フルオロＣ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、及びフルオロＣ１−４アルコキシ基から選択された置換基であり；Ｒ４及びＲ５は、それぞれ同一又は異なって、水素原子又はＣ１−４アルキル基であり；−Ｒ６−は直接結合、置換基を有していてもよい直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−４アルキレン基、置換基を有していてもよい直鎖状又は分岐鎖状Ｃ２−４アルケニレン基、置換基を有していてもよいフェニレン基、もしくは式(r6-1)又は(r6-2)で表される三価基を示し、これらの三価基(r6-1)及び(r6-2)において、Ｒ６ｃは、水素原子、Ｃ１−４アルキル基又はフェニル基を示し；ｐは０であり；環Ｂ及び環Ｅのうち少なくともいずれか一方は、フルオロＣ１−６アルキル基及びフルオロＣ１−６アルコキシ基から選択された少なくとも一種を置換基Ｒ３及び／又はＲ７として有していてもよい。【００２５】
前記式(1)において、環Ｃは下記式(1c-3)〜(1c-7)で表される５〜７員複素環であってもよい。【００２６】
【化７】
2007032466.tif 000008
（式中、Ｒ６ｄ及びＲ６ｅは、それぞれ同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アリール基、アラルキル基、アルコキシ基、アシル基、アミノ基又はＮ−置換アミノ基を示し、Ｒ６ｄ及びＲ６ｅは互いに結合して芳香族性又は非芳香族性環を形成してもよく、この芳香族性又は非芳香族性環は、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、カルボキシル基、置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基、置換基を有していてもよいアシル基、置換基を有していてもよいアシルオキシ基、カルボキシアルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシカルボニルアルキル基、アミノ基、Ｎ−置換アミノ基、ウレイド基、スルホン酸基、スルフィン酸基、置換基を有していてもよいアルキルスルホニル基、及びスルホンアミド基から選択された少なくとも一種の置換基を有していてもよい；Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６ｃは前記に同じ。）
また、前記式(1)において、環Ａは、下記式で表される環のいずれかであってもよい。【００２７】
【化８】
2007032466.tif 000009
前記式(1)で表される代表的な化合物としては、例えば、３−（Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−３アルキル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］−ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン、３−（Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−３アルキル）−５−（フルオロＣ１−４アルキル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］−ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン、３−（Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−３アルキル）−５−（フルオロＣ１−４アルコキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］−ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン、３−Ｃ４−１０シクロアルキル−Ｃ１−３アルキル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］−ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン、３−（Ｃ４−１０シクロアルキル−Ｃ１−３アルキル）−５−（フルオロＣ１−４アルキル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］−ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン、３−Ｃ４−１０シクロアルキル−Ｃ１−３アルキル−５−（フルオロＣ１−４アルコキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］−ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン、３−（フルオロＣ１−１０アルキル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］−ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン、３−（フルオロＣ１−１０アルキル）−５−（フルオロＣ１−４アルキル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］−ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン、３−（フルオロＣ１−１０アルキル）−５−（フルオロＣ１−４アルコキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］−ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン、３−（フェニル−Ｃ１−６アルキル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］−ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン、３−（フェニル−Ｃ１−３アルキル）−５−（フルオロＣ１−４アルキル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］−ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン、３−（フェニル−Ｃ１−３アルキル）−５−（フルオロＣ１−４アルコキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］−ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン、３−（フェニル−分岐Ｃ２−４アルキル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］−ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン、３−（フェニル−分岐Ｃ２−４アルキル）−５−（フルオロＣ１−４アルキル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］−ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン、３−（フェニル−分岐Ｃ２−４アルキル）−５−（フルオロＣ１−４アルコキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］−ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン、３−（フェニル−Ｃ１−３アルキル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，７］−ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン、３−（フェニル−Ｃ１−３アルキル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，６］−ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン、３−（フェニル−Ｃ１−３アルキル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，５］−ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン、３−（フェニル−Ｃ１−３アルキル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４（５Ｈ）−オン、３−［（フルオロＣ１−４アルキル−フェニル）Ｃ１−３アルキル］−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］−ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン、３−［（フルオロＣ１−４アルキル−フェニル）Ｃ１−３アルキル］−５−（フルオロＣ１−４アルキル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］−ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン、３−［（フルオロＣ１−４アルキル−フェニル）Ｃ１−３アルキル］−５−（フルオロＣ１−４アルコキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］−ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン、３−［（フルオロＣ１−４アルキル−フェニル）分岐Ｃ２−４アルキル］−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］−ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン、３−［（フルオロＣ１−４アルキル−フェニル）分岐Ｃ２−４アルキル］−５−（フルオロＣ１−４アルキル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］−ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン、３−［（フルオロＣ１−４アルキル−フェニル）分岐Ｃ２−４アルキル］−５−（フルオロＣ１−４アルコキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］−ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン、３−［（フルオロＣ１−４アルコキシ−フェニル）Ｃ１−３アルキル］−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］−ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン、３−［（フルオロＣ１−４アルコキシ−フェニル）Ｃ１−３アルキル］−５−（フルオロＣ１−４アルキル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］−ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン、３−［（フルオロＣ１−４アルコキシ−フェニル）Ｃ１−３アルキル］−５−（フルオロＣ１−４アルコキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］−ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン、３−［（フルオロＣ１−４アルコキシ−フェニル）分岐Ｃ２−４アルキル］−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］−ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン、３−［（フルオロＣ１−４アルコキシ−フェニル）分岐Ｃ２−４アルキル］−５−（フルオロＣ１−４アルキル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］−ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン、３−［（フルオロＣ１−４アルコキシ−フェニル）分岐Ｃ２−４アルキル］−５−（フルオロＣ１−４アルコキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］−ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン、３−（Ｃ１−４アルキル−フェニル−Ｃ１−３アルキル）−５−（フルオロＣ１−４アルキル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］−ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン、３−（Ｃ１−４アルキル−フェニル−Ｃ１−３アルキル）−５−（フルオロＣ１−４アルコキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］−ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン、３−（ニトロフェニル−Ｃ１−３アルキル）−５−（フルオロＣ１−４アルキル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］−ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン、３−（ニトロフェニル−Ｃ１−３アルキル）−５−（フルオロＣ１−４アルコキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］−ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン、３−（Ｃ１−４アルコキシ−フェニル−Ｃ１−３アルキル）−５−（フルオロＣ１−４アルキル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］−ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン、３−（Ｃ１−４アルコキシ−フェニル−Ｃ１−３アルキル）−５−（フルオロＣ１−４アルコキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］−ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン、３−（ハロフェニル−Ｃ１−３アルキル）−５−（フルオロＣ１−４アルキル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］−ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン、３−（ハロフェニル−Ｃ１−３アルキル）−５−（フルオロＣ１−４アルコキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］−ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン、５−位フェニル基にフルオロＣ１−４アルキル基又はフルオロＣ１−４アルコキシ基を有していてもよい５−フェニル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルＣ１−３アルキル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン、３−（チエニルＣ１−３アルキル）−５−（フルオロＣ１−４アルキル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］−ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン、及び３−（チエニルＣ１−３アルキル）−５−（フルオロＣ１−４アルコキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］−ナフチリジン−４（５Ｈ）−オンなどが挙げられる。【００２８】
本発明には、前記式(1)で表される化合物の塩（生理学的又は薬学的に許容される塩）も含まれる。【００２９】
前記化合物(1)又はその塩は、例えば、下記式(3)で表される化合物と、下記式(4)で表される化合物、その水和物もしくはこれらの塩とを反応させることにより製造できる。【００３０】
【化９】
2007032466.tif 000010
（式中、環Ａ、環Ｂ、環Ｄ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、−Ｒ６−、ｐ、ｑ、ｒ及びｓは前記に同じ）
但し、前記式(4)で表される化合物は、下記式(4a)又は(4b)で表される化合物である。【００３１】
【化１０】
2007032466.tif 000011
（式中、Ｒ４、Ｒ５、−Ｒ６ａ−、−Ｒ６ｂ−、ｒ及びｓは前記に同じ）
本発明は、前記化合物(1)又はその塩を含む医薬組成物、及び前記化合物(1)又はその塩で構成されたホスホジエステラーゼＩＶ阻害剤も包含する。さらに、前記化合物(1)又はその塩を含み、ホスホジエステラーゼＩＶが直接的または間接的に関与する疾患の予防及び／又は治療のための薬剤（又は製剤）（すなわち、予防及び／又は治療剤）、化合物(1)又はその塩を含み、呼吸器疾患の予防及び／又は治療のための薬剤（又は製剤）（すなわち、予防及び／又は治療剤）をも包含する。前記呼吸器疾患は、慢性気管支喘息およびアトピー性喘息を含む気管支喘息、急性気管支炎、慢性気管支炎、喘息性気管支炎、肺炎性疾患、肺気腫、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、急性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）などであってもよい。本発明の化合物(1)又はその塩は、抗喘息剤を構成するのに有用である。なお、本発明には、化合物(1)又はその塩を用いて、上記の各種疾患を治療する方法も含まれる。
【発明の効果】
【００３２】
本発明の複素環化合物又はその塩は、さらに高いホスホジエステラーゼＩＶ阻害活性を有する。特に、気管支平滑筋および炎症細胞に有効に作用し、極めて高いホスホジエステラーゼＩＶ阻害活性を有する。しかも副作用が少なく安全性が高い。そのため、抗喘息剤及びＣＯＰＤ予防・治療剤として有用である。
【発明の詳細な説明】
【００３３】
［複素環化合物又はその塩］
前記式(1)で表される複素環化合物において、環Ａは、窒素原子をヘテロ原子として含む複素環又は炭素同素環である。環Ａは、通常、芳香族性環である場合が多い。また、複素環は、１つの窒素原子を有する複素環に限らず、複数の窒素原子を有する複素環であってもよい。さらに、複素環は、４〜１０員環であってもよいが、通常、６員環である場合が多い。
【００３４】
このような複素環としては、ピリジン環、ピラジン環、ピリミジン環、ピリダジン環などの窒素原子含有６員環などが例示できる。これらの複素環はベンゼン環と縮合した縮合複素環であってもよい。複素環は、ピリジン環などの芳香族６員複素環である場合が多い。
【００３５】
炭素同素環としては、芳香族性炭素同素環、例えば、ベンゼン環、ナフタレン環などのアレーン環（Ｃ６−１４アレーン環など）が例示できる。炭素同素環は、通常、Ｃ６−１０アレーン環、特にベンゼン環である場合が多い。
【００３６】
環Ａとしては、例えば、下記式で表される環などが好ましい。
【００３７】
【化１１】
2007032466.tif 000012
環Ａが有する置換基Ｒ２としては、ハロゲン原子（フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子など）、置換基を有していてもよいアルキル基、ヒドロキシル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、又はアルキルチオ基（メチルチオ、エチルチオ基などの直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−６アルキルチオ基など）などが挙げられる。
【００３８】
Ｒ２で表される前記アルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ヘキシル基、イソヘキシル基などの直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−１０アルキル基などが例示できる。アルキル基は、Ｃ１−６アルキル基（好ましくはＣ１−４アルキル基、さらに好ましくはＣ１−３アルキル基）であってもよい。これらのアルキル基は置換基を有していてもよい。アルキル基の置換基としては、ハロゲン原子（塩素、臭素、フッ素原子など）、アルコキシ基（メトキシ基などの直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−４アルコキシ基）などが例示できる。好ましい置換基は、ハロゲン原子（特に塩素原子及び／又はフッ素原子）である。
【００３９】
Ｒ２で表されるアルコキシ基としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、ｓ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基、イソヘキシルオキシ基、ヘプチルオキシ基、オクチルオキシ基などの直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−１０アルコキシ基などが例示できる。好ましいアルコキシ基は、Ｃ１−６アルコキシ基（例えば、Ｃ１−４アルコキシ基）、さらに好ましくはＣ１−３アルコキシ基（例えば、Ｃ１−２アルコキシ基）である。アルコキシ基は置換基を有していてもよい。アルコキシ基の置換基としては、ハロゲン原子（塩素、臭素、フッ素原子など）、アルコキシ基（メトキシ基などの直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−４アルコキシ基）などが例示できる。好ましい置換基は、ハロゲン原子（特に塩素原子及び／又はフッ素原子）である。
【００４０】
これらの置換基Ｒ２のうち、特に、アルキル基（直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−６アルキル基など）、ハロゲン含有アルキル基（直鎖状又は分岐鎖状ハロゲン含有Ｃ１−６アルキル基など）、ヒドロキシル基、アルコキシ基（直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−６アルコキシ基など）、ハロゲン含有アルコキシ基（直鎖状又は分岐鎖状ハロゲン含有Ｃ１−６アルコキシ基など）が好ましい。
【００４１】
置換基Ｒ２の個数ｐは、０〜５、好ましくは０〜４（例えば、０〜３）、さらに好ましくは０〜２の整数、特に０又は１である。前記環Ａは前記置換基Ｒ２を有しない（すなわちｐ＝０である）のも好ましい。なお、ｐが２以上のとき、置換基Ｒ２の種類は、ｐの値によって、異なっていてもよく、同一であってもよい。
【００４２】
環Ｂで表される炭素同素環は、シクロアルカン環（シクロブタン環、シクロペンタン環、シクロヘキサン環、シクロヘプタン環、シクロオクタン環などのＣ３−１０シクロアルカン環など）、アレーン環（ベンゼン環、ナフタレン環などのＣ６−１４アレーン環など）であってもよい。炭素同素環は、通常、芳香族性炭素同素環（アレーン環など）、例えば、Ｃ６−１０アレーン環、特にベンゼン環である場合が多い。
【００４３】
環Ｂが有する置換基Ｒ３としては、ハロゲン原子（前記Ｒ２の項で例示したハロゲン原子）、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、置換基を有していてもよいアルキル基（例えば、前記Ｒ２の項で例示した置換基を有していてもよいアルキル基）、置換基を有していてもよいアルコキシ基（例えば、前記Ｒ２の項で例示した置換基を有していてもよいアルコキシ基）、カルボキシル基、置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基（前記Ｒ２の項で例示した置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル基などの直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−１０アルコキシ−カルボニル基など）、置換基を有していてもよいアシル基（前記Ｒ２の項で例示した置換基を有していてもよいアシル基、例えば、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基などの直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−１０アシル基など）、アシルオキシ基（アセトキシ基などの前記アシル基に対応するＣ１−１０アシルオキシ基など）、カルボキシアルキル基（前記アルキル基に対応するカルボキシアルキル基など）、置換基を有していてもよいアルコキシカルボニルアルキル基（前記Ｒ２の項で例示した置換基を有していてもよいアルコキシカルボニルアルキル基、例えば、前記アルキル基に対応し、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基などのＣ１−６アルコキシ−カルボニル基を有するアルキル基など）、アミノ基、Ｎ−置換アミノ基（メチルアミノ、ジメチルアミノ基などの直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−６アルキルアミノ基；アセチルアミノ基などのＣ１−６アシルアミノ基；メチルスルフォニルアミノ基、エチルスルフォニルアミノ基などの直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−６アルキルスルフォニルアミノ基など）、ウレイド基、スルホン酸基（−ＳＯ３Ｈ）、スルフィン酸基（−ＳＯ２Ｈ）、置換基を有していてもよいアルキルスルホニル基（前記Ｒ２の項で例示した置換基を有していてもよいアルキルスルホニル基、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル基などの直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−６アルキルスルホニル基など）、スルホンアミド基などが挙げられる。なお、置換基Ｒ３の個数ｑは、前記Ｒ２の個数ｐと同様の範囲から選択できる。  
【００４４】
これらの置換基のうち、ハロゲン原子、アルキル基（直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−６アルキル基など）、ハロゲン含有アルキル基（直鎖状又は分岐鎖状フルオロＣ１−６アルキル基など）、アルコキシ基（直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−６アルコキシ基など）、ハロゲン含有アルコキシ基（直鎖状又は分岐鎖状フルオロＣ１−６アルコキシ基など）などが好ましい。また、置換基Ｒ３を有しない（すなわち、ｑ＝０である）環Ｂも好ましい。なお、ｑが２以上のとき、置換基Ｒ３の種類は、ｑの値によって、異なっていてもよく、同一であってもよい。
【００４５】
複素環Ｃにおいて２つの窒素原子を連結する−Ｒ６−は、直接結合の他、二価基（例えば、置換基を有していてもよい脂肪族二価基、置換基を有していてもよい脂環族二価基、置換基を有していてもよい芳香族二価基など）、もしくは下記式(r6-1)又は(r6-2)で表される三価基である。
【００４６】
【化１２】
2007032466.tif 000013
（式中、Ｒ６ｃは、水素原子又は置換基を示す）
なお、−Ｒ６−において、直接結合とは、複素環Ｃの２つの窒素原子が直接結合した状態を示す。
【００４７】
前記−Ｒ６−のうち、脂肪族二価基としては、アルキレン基（アルキリデン基も含む）、アルケニレン基、又はアルキニレン基などの二価の飽和又は不飽和脂肪族炭化水素基などが挙げられる。前記アルキレン基としては、メチレン基、エチレン基、エチリデン基、プロピレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基、ヘキサメチレン基などの直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−６アルキレン基（又はＣ１−６アルキリデン基）、好ましくはＣ１−４アルキレン基（例えば、Ｃ１−３アルキレン基）などが挙げられる。前記アルケニレン基としては、ビニレン、プロペニレン基などの直鎖状又は分岐鎖状Ｃ２−６アルケニレン基、好ましくはＣ２−４アルケニレン基（例えば、Ｃ２−３アルケニレン基）などが挙げられる。アルキニレン基としては、エチニレン基などのＣ２−６アルキニレン基、好ましくはＣ２−４アルキニレン基などが挙げられる。
【００４８】
前記脂環族二価基としては、シクロへキシレン基などのシクロアルキレン基（Ｃ６−１０シクロアルキレン基など）、シクロヘキセニレン基などのシクロアルケニレン基（Ｃ６−１０シクロアルケニレン基など）、シクロヘキサンジメチレン、１，１−ジメチル−３−メチルシクロヘキサン−５−イル−３−メチレン基などのジアルキルシクロアルカンに対応する二価基（ジＣ１−４アルキルＣ６−１０シクロアルカンに対応する二価基など）などが挙げられる。
【００４９】
前記芳香族二価基としては、フェニレン基（ｏ−，ｍ−又はｐ−フェニレン基）、ナフチレン基などのアリーレン基（Ｃ６−１０アリーレン基など）、キシリレン基などのアレーンジアルキレン基（Ｃ６−１０アレーンジＣ１−４アルキレン基など）などが挙げられる。
【００５０】
これらの二価基が有していてもよい置換基としては、ハロゲン原子（前記Ｒ２の項で例示のハロゲン原子など）、アルキル基（前記Ｒ２の項で例示のアルキル基など）、アリール基（フェニル基などのＣ６−１０アリール基など）、アラルキル基（ベンジル基などのＣ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル基など）、アルコキシ基（前記Ｒ２の項で例示のアルコキシ基など）、アシル基（前記Ｒ３の項で例示のアシル基など）、アミノ基又はＮ−置換アミノ基（前記Ｒ３の項で例示のＮ−置換アミノ基など）などが挙げられる。前記二価基は、これらの置換基を１つ有していてもよく、複数有していてもよい。前記二価基が、複数の置換基を有する場合、置換基の種類は、同種又は異種のいずれであってもよい。
【００５１】
前記−Ｒ６−のうち、前記式(r6-1)又は(r6-2)で表される三価基において、Ｒ６ａで表される置換基としては、アルキル基（前記Ｒ２の項で例示のアルキル基など）、アリール基（フェニル基などのＣ６−１０アリール基など）などが挙げられる。
【００５２】
前記式(1)において、環Ｃで表される複素環は、芳香族性複素環及び非芳香族性複素環のいずれであってもよく、通常、下記式(1c-1)又は(1c-2)で表される場合が多い。
【００５３】
【化１３】
2007032466.tif 000014
（式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、−Ｒ６ａ−、−Ｒ６ｂ−、ｒ及びｓは前記に同じ）
なお、Ｒ４の個数ｒは−Ｒ６−及び−Ｒ６ａ−の種類に応じて、０又は１を示し、Ｒ５の個数ｓは、−Ｒ６−及び−Ｒ６ｂ−の種類に応じて、０又は１を示す。すなわち、式(1)における複素環Ｃが式(1c-1)で表され、(i)−Ｒ６−（及び−Ｒ６ａ−）が直接結合又は二価基である場合、Ｒ４の個数ｒは１であり、(ii)−Ｒ６−（及び−Ｒ６ａ−）が三価基(r6-1)である場合、Ｒ４の個数ｒは０である。また、式(1)における複素環Ｃが式(1c-2)で表され、(i)−Ｒ６−（及び−Ｒ６ｂ−）は直接結合又は二価基である場合、Ｒ５の個数ｓは１であり、−Ｒ６−（及び−Ｒ６ｂ−）が前記三価基(r6-2)である場合、Ｒ５の個数ｓは０である。
【００５４】
前記式(1)において、複素環Ｃは、２つの窒素原子とともに基−Ｒ６−を含んでおり、−Ｒ６−の種類に応じて、通常、５〜１０員（例えば、５〜８員環）、好ましくは５〜７員環、さらに好ましくは５又は６員環である。代表的な環Ｃとしては、ピラゾール環などの５員環、ピリミジン環などの６員環、ジアゼピン環などの７員環などが例示できる。
【００５５】
好ましい複素環Ｃとしては、５〜７員複素環、例えば、下記式(1c-3)〜(1c-7)で表される複素環などが挙げられる。
【００５６】
【化１４】
2007032466.tif 000015
（式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄ及びＲ６ｅは前記に同じ。）
複素環Ｃを構成する窒素原子上の置換基Ｒ４及びＲ５のうち、アルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基などの直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−１０アルキル基などが例示できる。アルキル基は、通常、Ｃ１−６アルキル基（例えば、Ｃ１−４アルキル基）、好ましくはＣ１−３アルキル基（例えば、Ｃ１−２アルキル基）である。アリール基としては、フェニル、ナフチル基などのＣ６−１０アリール基が例示でき、アラルキル基としては、ベンジル、フェネチル基などのＣ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル基などが挙げられる。Ｒ４及びＲ５のうち、アシル基としては、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、ピバロイル基、ラウロシル基などの直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−１０アシル基などが例示できる。アシル基は、Ｃ１−６アシル基、好ましくはＣ１−４アシル基（特にＣ１−３アシル基）である場合が多い。
【００５７】
好ましい置換基Ｒ４及びＲ５は、それぞれ、水素原子、又はアルキル基である。
【００５８】
前記式(r6-1)、(r6-2)及び(1c-5)において、Ｒ６ｃで表される置換基としては、アルキル基（メチル基などのＣ１−６アルキル基など）、アルケニル基（ビニル基などのＣ２−６アルケニル基など）、アルキニル基（エチニル基などのＣ２−６アルキニル基など）、アリール基（フェニル、トリル基などのアルキル基を有していてもよいＣ６−１０アリール基など）などが挙げられる。
【００５９】
前記式(1c-6)及び(1c-7)において、Ｒ６ｄ及びＲ６ｅで表される置換基としては、前記環Ｂにおける置換基Ｒ３と同様の置換基が例示できる。好ましい置換基Ｒ６ｄ及びＲ６ｅとしては、前記好ましい置換基Ｒ３と同様の置換基が挙げられる。
【００６０】
Ｒ６ｄ及びＲ６ｅは互いに結合して芳香族性又は非芳香族性環を形成してもよい。このような芳香族性環としては、前記−Ｒ６−に対応し、ベンゼン、ナフタレン環などのアレーン環（Ｃ６−１０アレーン環など）などが挙げられる。また、前記非芳香族性環としては、前記−Ｒ６−に対応し、シクロヘキサンなどのシクロアルカン環（Ｃ６−８シクロアルカン環など）、シクロヘキセン環などのシクロアルケン環（Ｃ６−８シクロアルケン環など）などが挙げられる。これらのうち、特にベンゼン環などのアレーン環が好ましい。Ｒ６ｄ及びＲ６ｅが互いに結合して形成される環は、置換基を有していてもよい。
【００６１】
Ｒ６ｄ及びＲ６ｅが互いに結合して形成される芳香族性環がベンゼン環である場合、前記式(1c-6)及び(1c-7)はそれぞれ下記式(1c-8)及び(1c-9)で表すことができる。
【００６２】
【化１５】
2007032466.tif 000016
（式中、Ｒ８は置換基を示し、ｕは０〜４の整数を示す。Ｒ１、Ｒ４、及びＲ５は前記に同じ。）
Ｒ６ｄ及びＲ６ｅが互いに結合して形成される環の置換基（置換基Ｒ８も含む）としては、前記環Ｂにおける置換基Ｒ３と同様の置換基が例示できる。置換基の個数は、特に制限されず、０〜５個、好ましくは０〜４個、さらに好ましくは０〜３個（例えば、１又は２個）程度であってもよい。前記式(1c-8)及び(1c-9)における置換基Ｒ８の個数ｕは、好ましくは０〜３個、さらに好ましくは１又は２個程度であってもよい。
【００６３】
前記式(1)、及び(1c-1)〜(1c-9)において、Ｒ１は置換基を有していてもよいアルキル基である。アルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ヘキシル、オクチルなどの直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−２０アルキル基などが挙げられる。これらのアルキル基のうち、Ｃ１−１０アルキル基（Ｃ１−６アルキル基など）、特にＣ１−４アルキル基などが好ましい。
【００６４】
アルキル基の置換基としては、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、Ｎ−置換アミノ基、置換基（前記Ｒ２の項で例示の置換基など）を有していてもよいアルコキシ基、下記式(1e)で表される基などが挙げられる。
【００６５】
【化１６】
2007032466.tif 000017
（式中、環Ｅ、Ｒ７、及びｔは前記に同じ）
置換アルキル基のうち、ハロゲン含有アルキル基のハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子などが挙げられる。前記Ｎ−置換アミノ基としては、メチルアミノ、ジメチルアミノ基などのモノ又はジＣ１−４アルキルアミノ基；アセチルアミノ基などのＣ１−４アシルアミノ基などが挙げられる。
【００６６】
上記アルキル基は同種又は異種の前記置換基を複数有していてもよい。置換基を有するアルキル基において、置換基の個数は、特に制限されず、例えば、１〜６個、好ましくは１〜４個、さらに好ましくは１〜３個程度であってもよい。また、前記置換基を有するアルコキシ基において、この置換基の個数も特に制限されず、１〜６個、好ましくは１〜４個、さらに好ましくは１〜３個程度であってもよい。
【００６７】
好ましいＲ１は、アルキル基、ニトロアルキル基、アミノアルキル基、Ｎ−置換アミノアルキル基、ハロゲン含有アルキル基、アルコキシアルキル基（Ｃ１−６アルコキシ−アルキル基など）、ハロゲン含有アルコキシ基を有するアルキル基（ハロゲン含有Ｃ１−６アルコキシ−アルキル基など）、又は前記式(1e)で表される基を有するアルキル基などである。
【００６８】
前記式(1e)において、環Ｅで表される複素環は、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択された少なくとも一種のヘテロ原子を含んでおり、芳香族性であってもよく非芳香族性であってもよい。複素環としては、窒素含有複素環（ピロール環、イミダゾール環、ピラゾール環、イミダゾリジン環、イミダゾリン環、ピラゾリジン環などの窒素原子含有５員環；ピペリジン環、ピペラジン環、ピリジン環、ピラジン環、ピリミジン環、ピリダジン環などの窒素原子含有６員環；インドール環、イソキノリン環、キノリン環、カルバゾール環などの窒素原子含有縮合複素環など）、硫黄含有複素環（チオフェン環などの硫黄原子含有５員複素環など）、酸素含有複素環（フラン環などの酸素原子含有５員複素環；ピラン環、テトラヒドロピラン環などの酸素原子含有６員複素環基；イソクロマン環、クロマン環などの酸素原子含有縮合複素環など）、異種のヘテロ原子を含む複素環（イソチアゾール環、イソオキサゾール環、フラザン環、モルホリン環などの５員又は６員複素環など）などが例示できる。複素環としては、ピリジン環などの窒素原子含有６員環、硫黄原子含有５員複素環（特に、チオフェン環などの硫黄原子含有５員不飽和複素環など）、酸素含有６員複素環（特に、テトラヒドロピラン環などの酸素原子含有６員飽和複素環など）などである場合が多い。
【００６９】
式(1e)において、環Ｅで表される炭素同素環としては、前記環Ｂの項で例示した炭素同素環が例示でき、シクロアルカン環（Ｃ３−１０シクロアルカン環など）又はアレーン環（Ｃ６−１４アレーン環など）などが好ましい。これらの炭素同素環のうち、通常、Ｃ６−１０アレーン環、特にベンゼン環である場合が多い。
【００７０】
なお、Ｒ１のアルキル基と結合する環Ｅの結合手は、環Ｅを構成する炭素原子及びヘテロ原子（窒素原子）のいずれであってもよい。
【００７１】
また、環Ｅと前記環Ｂとは、互いに同一であってもよく異なっていてもよい。通常、環Ｂ及び環Ｅは、それぞれＣ６−１０アレーン環（例えば、ベンゼン環）である。
【００７２】
環Ｅが有する置換基Ｒ７としては、前記環Ｂにおける置換基Ｒ３と同様の置換基が例示できる。好ましい置換基Ｒ７としては、前記好ましい置換基Ｒ３と同様の置換基が挙げられる。また、置換基Ｒ７を有しない（すなわち、ｔ＝０である）環Ｅも好ましい。なお、置換基Ｒ７と前記置換基Ｒ３とは、同一であってもよく、異なっていてもよい。例えば、環Ｂ及び環Ｅは、それぞれ、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基、フルオロＣ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、フルオロＣ１−４アルコキシ基などを、置換基Ｒ３及び／又はＲ７として有していてもよく、環Ｂ及び環Ｅの少なくともいずれか一方が置換基Ｒ３及び／又はＲ７を有していなくてもよい。また、置換基Ｒ７の個数ｔは、前記Ｒ２の個数と同様の範囲から選択できる。なお、ｔが２以上のとき、置換基Ｒ3の種類は、ｔの値によって異なっていてもよく、同一であってもよい。
【００７３】
Ｒ１は、例えば、下記式で表される基であってもよい。
【００７４】
【化１７】
2007032466.tif 000018
（式中、Ｒ１ａは水素原子又はアルキル基であり、ｍは１〜１０の整数であり、Ｒ１ａの種類はｍの値によって異なっていてもよい。環ＥはＣ６−１０アレーン環であり、Ｒ７は、ハロゲン原子、直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−６アルキル基、直鎖状又は分岐鎖状フルオロＣ１−６アルキル基、直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−６アルコキシ基、及び直鎖状又は分岐鎖状フルオロＣ１−６アルコキシ基から選択された置換基である。ｔは前記に同じ）
Ｒ１ａで表されるアルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基などの直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−４アルキル基などが挙げられ、好ましくはＣ１−３アルキル基、さらに好ましくはＣ１−２アルキル基である。また、ｍは、好ましくは１〜６、さらに好ましくは１〜４（例えば、１〜３）の整数であり、通常、１又は２（特に、１）である。
【００７５】
また、好ましい態様では、環Ｂ及び環Ｅのうち、少なくともいずれか一方が、前記ハロゲン含有アルキル基（クロロアルキル基、フルオロアルキル基など）及び前記ハロゲン含有アルコキシ基（クロロアルコキシ基、フルオロアルコキシ基など）から選択された少なくとも一種を前記置換基Ｒ３及び／又はＲ７として有している。特にＲ１が、前記環Ｅとしてベンゼン環、チオフェン環又はピリジン環を有する直鎖状Ｃ１−３アルキル基であり、環Ｂがベンゼン環であり、ｐが０であり、−Ｒ６−が直接結合であり、環Ａと環Ｄとで構成される縮合環が下記式で表される縮合環であるとき、環Ｂ及び／又は環Ｅが前記ハロゲン含有アルキル基及び／又は前記ハロゲン含有アルコキシ基を有する場合が多い。
【００７６】
【化１８】
2007032466.tif 000019
また、Ｒ１が置換基を有しないアルキル基であるとき、環Ｂは、通常、前記置換基Ｒ３として、ハロゲン含有アルキル基及びハロゲン含有アルコキシ基から選択された少なくとも一種を有している。
【００７７】
なお、前記ハロゲン含有アルキル基において、アルキル基の水素原子のうち、少なくとも一部の水素原子がハロゲン原子で置換されていればよく、全ての水素原子が同一のハロゲン原子で置換されたパーハロアルキル基であってもよい。ハロゲン含有アルキル基のハロゲン原子は、ヨウ素、臭素、塩素又はフッ素原子であり、通常、塩素原子又はフッ素原子である。
【００７８】
ハロゲン含有アルキル基としては、例えば、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルなどのハロメチル基；モノクロロエチル、ジクロロエチル、トリクロロエチル、テトラクロロエチル、ペンタクロロエチル、モノフルオロエチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル（２，２，２−トリフルオロエチル、１，２，２−トリフルオロエチルなど）、テトラフルオロエチル（１，２，２，２−テトラフルオロエチルなど）、ペンタフルオロエチル、クロロフルオロエチル（１，１−ジクロロ−２，２，２−トリフルオロエチルなど）などのハロエチル基；モノクロロプロピル、ジクロロプロピル、トリクロロプロピル、テトラクロロプロピル、ペンタクロロプロピル、ヘキサクロロプロピル、パークロロプロピル、モノフルオロプロピル、ジフルオロプロピル、トリフルオロプロピル、テトラフルオロプロピル、ペンタフルオロプロピル、ヘキサフルオロプロピル、パーフルオロプロピルなどのハロプロピル基；ハロプロピル基に対応するハロイソプロピル基；トリクロロブチル、トリフルオロブチル、テトラフルオロブチル、ヘキサフルオロブチル、パーフルオロブチル基などのハロブチル基；ハロブチル基に対応するハロイソブチル基、ｓ−ハロブチル基、ｔ−ハロブチル基；パーフルオロヘキシル基などの直鎖状又は分岐鎖状ハロＣ１−１０アルキル基などが例示できる。
【００７９】
ハロゲン含有アルコキシ基としては、例えば、前記例示のハロＣ１−１０アルキル基に対応する直鎖状又は分岐鎖状ハロＣ１−１０アルコキシ基（例えば、トリフルオロメトキシ基などのハロメトキシ基、ペンタフルオロエトキシ基などのハロエトキシ基、パーフルオロプロポキシ基などのハロプロポキシ基など）が例示できる。
【００８０】
環Ｂ及び環Ｅのうち少なくとも一方は、通常、直鎖状又は分岐鎖状ハロアルキル基及び直鎖状又は分岐鎖状ハロアルコキシ基から選択された少なくとも一種を、置換基Ｒ３及び／又はＲ７として有している。好ましいハロアルキル基は、例えば、ハロＣ１−６アルキル基（例えば、フルオロＣ１−６アルキル基）、好ましくはハロＣ１−４アルキル基（例えば、フルオロＣ１−４アルキル基）、特にハロＣ１−３アルキル基（例えば、フルオロＣ１−３アルキル基）であり、好ましいハロアルコキシ基は、例えば、ハロＣ１−６アルコキシ基（例えば、フルオロＣ１−６アルコキシ基）、好ましくはハロＣ１−４アルコキシ基（例えば、フルオロＣ１−４アルコキシ基）、特にハロＣ１−３アルコキシ基（例えば、フルオロＣ１−３アルコキシ基）である。
【００８１】
また、Ｒ３及びＲ７は同一又は異なっていてもよい。好ましいＲ３（又はｑ）及びＲ７（又はｔ）の組合せは、次の通りである。  
【００８２】
(i)ｑ：１〜４の整数，Ｒ３：ハロアルキル基，ｔ：０
(ii)ｑ：１〜４の整数，Ｒ３：ハロアルコキシ基，ｔ：０
(iii)ｑ：０，ｔ：１〜４の整数，Ｒ７：ハロアルキル基，
(iv)ｑ：０，ｔ：１〜４の整数，Ｒ７：ハロアルコキシ基
(v) ｑ：１〜４の整数，Ｒ３：ハロアルキル基，ｔ：１〜４の整数，Ｒ７：ハロアルキル基
(vi) ｑ：１〜４の整数，Ｒ３：ハロアルキル基，ｔ：１〜４の整数，Ｒ７：ハロアルコキシ基
(vii)ｑ：１〜４の整数，Ｒ３：ハロアルコキシ基，ｔ：１〜４の整数，Ｒ７：ハロアルキル基
(viii)ｑ：１〜４の整数，Ｒ３＝ハロアルコキシ基，ｔ：１〜４の整数，Ｒ７：ハロアルコキシ基。
【００８３】
本発明の代表的な複素環化合物(1)は、下記式で表される化合物（例えば、ピラゾロナフチリジン誘導体、ピラゾロキノリン誘導体など）を含む。
【００８４】
【化１９】
2007032466.tif 000020
（式中、環Ａはベンゼン環又はピリジン環を示す。環Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｐ、及びｑは前記に同じ）
ピラゾロナフチリジン骨格又はピラゾロキノリン骨格を有し、Ｒ１がアルコキシアルキル基、シクロアルキルアルキル基、フッ素含有アルキル基、フェニルアルキル基、フルオロアルキルフェニルアルキル基、又はフルオロアルコキシフェニルアルキル基である化合物としては、次のような化合物が例示できる。なお、Ｒ１が、前記の基以外の原子又は基、例えば、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、フッ素含有アルキル基以外のハロゲン含有アルキル基、ニトロアルキル基、アミノアルキル基、Ｎ−置換アミノアルキル基、置換基を有するアルコキシアルキル基、上記の基以外の式(1e)で表される基を有するアルキル基である場合、以下の化合物に対応する化合物が例示できる。
【００８５】
(i)Ｒ１がアルコキシアルキル基である化合物：
(i-1)３−（メトキシメチル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ][１，８]ナフチリジン−４（５Ｈ）−オンなどの３−（Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−３アルキル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］−ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン、
(i-2)３−（Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−３アルキル）−５−（フルオロＣ１−４アルキル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］−ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン、
(i-3)３−（Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−３アルキル）−５−（フルオロＣ１−４アルコキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］−ナフチリジン−４（５Ｈ）−オンなど。
【００８６】
(ii)Ｒ１がシクロアルキルアルキル基である化合物：
(ii-1)３−（シクロヘキシルメチル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ][１，８]ナフチリジン−４（５Ｈ）−オンなどの３−（Ｃ４−１０シクロアルキル−Ｃ１−３アルキル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］−ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン、
(ii-2)３−（Ｃ４−１０シクロアルキル−Ｃ１−３アルキル）−５−（フルオロＣ１−４アルキル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］−ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン、
(ii-3)３−（Ｃ４−１０シクロアルキル−Ｃ１−３アルキル）−５−（フルオロＣ１−４アルコキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］−ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン、
(iii)Ｒ１がフルオロアルキル基である化合物
(iii-1)５−フェニル−３−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］−ナフチリジン−４（５Ｈ）−オンなどの３−（フルオロＣ１−１０アルキル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］−ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン、
(iii-2)３−（フルオロＣ１−１０アルキル）−５−（フルオロＣ１−４アルキル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］−ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン、
(iii-3)３−（フルオロＣ１−１０アルキル）−５−（フルオロＣ１−４アルコキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］−ナフチリジン−４（５Ｈ）−オンなど。
【００８７】
(iv)Ｒ１がフェニルアルキル基である化合物：
(iv-1) ３−ベンジル−７−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］−ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン、５−フェニル−３−（６−フェニルヘキシル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ][１，８]ナフチリジン−４（５Ｈ）−オンなどの３−（フェニル−Ｃ１−６アルキル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］−ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン、
(iv-2)３−ベンジル−５−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］−ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン、３−（１−フェニルエチル）−５−(３−トリフルオロメチルフェニル)−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４（５Ｈ）−オンなどの３−（フェニル−Ｃ１−３アルキル）−５−（フルオロＣ１−４アルキル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］−ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン、
(iv-3)３−ベンジル−５−（３−トリフルオロメトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］−ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン、３−（１−フェニルエチル）−５−(３−トリフルオロメトキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４（５Ｈ）−オンなどの３−（フェニル−Ｃ１−３アルキル）−５−（フルオロＣ１−４アルコキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］−ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン、
(iv-4)５−フェニル−３−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ][１，８]ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン、５−フェニル−３−（１−フェニルプロピル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４（５Ｈ）−オンなどの３−（フェニル−分岐Ｃ２−４アルキル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］−ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン、
(iv-5)３−（フェニル−分岐Ｃ２−４アルキル）−５−（フルオロＣ１−４アルキル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］−ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン、
(iv-6)３−（フェニル−分岐Ｃ２−４アルキル）−５−（フルオロＣ１−４アルコキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］−ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン
(iv-7)３−ベンジル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，７］ナフチリジン−４（５Ｈ）−オンなどの３−（フェニル−Ｃ１−３アルキル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，７］−ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン、
(iv-8)３−ベンジル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，６］ナフチリジン−４（５Ｈ）−オンなどの３−（フェニル−Ｃ１−３アルキル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，６］−ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン、
(iv-9)３−ベンジル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４（５Ｈ）−オンなどの３−（フェニル−Ｃ１−３アルキル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，５］−ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン、
(iv-10)３−ベンジル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４（５Ｈ）−オンなどの３−（フェニル−Ｃ１−３アルキル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４（５Ｈ）−オンなど。
【００８８】
(v)Ｒ１がフルオロアルキルフェニルアルキル基である化合物：
(v-1)５−フェニル−３−（４−トリフルオロメチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ][１，８]ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン、５−フェニル−３−（２−トリフルオロメチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ][１，８]ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン、５−フェニル−３−（３−トリフルオロメチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ][１，８]ナフチリジン−４（５Ｈ）−オンなどの３−［（フルオロＣ１−４アルキル−フェニル）Ｃ１−３アルキル］−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］−ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン、
(v-2)３−（２−、３−又は４−トリフルオロメチルベンジル）−５−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４（５Ｈ）−オンなどの３−［（フルオロＣ１−４アルキル−フェニル）Ｃ１−３アルキル］−５−（フルオロＣ１−４アルキル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］−ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン、
(v-3)５−（３−トリフルオロメトキシフェニル）−３−（２−、３−又は４−トリフルオロメチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４（５Ｈ）−オンなどの３−［（フルオロＣ１−４アルキル−フェニル）Ｃ１−３アルキル］−５−（フルオロＣ１−４アルコキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］−ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン、
(v-4)３−［（フルオロＣ１−４アルキル−フェニル）分岐Ｃ２−４アルキル］−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］−ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン、
(v-5)３−［（フルオロＣ１−４アルキル−フェニル）分岐Ｃ２−４アルキル］−５−（フルオロＣ１−４アルキル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］−ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン、
(v-6)３−［（フルオロＣ１−４アルキル−フェニル）分岐Ｃ２−４アルキル］−５−（フルオロＣ１−４アルコキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］−ナフチリジン−４（５Ｈ）−オンなど。
【００８９】
(vi)Ｒ１がフルオロアルコキシフェニルアルキル基である化合物：
(vi-1)５−フェニル−３−（２−トリフルオロメトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ][１，８]ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン、５−フェニル−３−（３−トリフルオロメトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ][１，８]ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン、５−フェニル−３−（４−トリフルオロメトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ][１，８]ナフチリジン−４（５Ｈ）−オンなどの３−［（フルオロＣ１−４アルコキシ−フェニル）Ｃ１−３アルキル］−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］−ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン、
(vi-2) ３−（２−、３−又は４−トリフルオロメトキシベンジル）−５−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４（５Ｈ）−オンなどの３−［（フルオロＣ１−４アルコキシ−フェニル）Ｃ１−３アルキル］−５−（フルオロＣ１−４アルキル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］−ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン、
(vi-3) ３−（２−、３−又は４−トリフルオロメトキシベンジル）−５−（３−トリフルオロメトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４（５Ｈ）−オンなどの３−［（フルオロＣ１−４アルコキシ−フェニル）Ｃ１−３アルキル］−５−（フルオロＣ１−４アルコキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］−ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン、
(vi-4)３−［（フルオロＣ１−４アルコキシ−フェニル）分岐Ｃ２−４アルキル］−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］−ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン、
(vi-5)３−［（フルオロＣ１−４アルコキシ−フェニル）分岐Ｃ２−４アルキル］−５−（フルオロＣ１−４アルキル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］−ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン、
(vi-6)３−［（フルオロＣ１−４アルコキシ−フェニル）分岐Ｃ２−４アルキル］−５−（フルオロＣ１−４アルコキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］−ナフチリジン−４（５Ｈ）−オンなど。
【００９０】
(vii)Ｒ１がアルキルフェニルアルキル基である化合物：
(vii-1)３−（２−メチルベンジル）−５−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］−ナフチリジン−４（５Ｈ）−オンなどの３−（Ｃ１−４アルキル−フェニル−Ｃ１−３アルキル）−５−（フルオロＣ１−４アルキル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］−ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン
(vii-2)３−（２−メチルベンジル）−５−（３−トリフルオロメトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］−ナフチリジン−４（５Ｈ）−オンなどの３−（Ｃ１−４アルキル−フェニル−Ｃ１−３アルキル）−５−（フルオロＣ１−４アルコキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］−ナフチリジン−４（５Ｈ）−オンなど。
【００９１】
(viii)Ｒ１がニトロフェニルアルキル基である化合物：
(viii-1)３−（２−ニトロベンジル）−５−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］−ナフチリジン−４（５Ｈ）−オンなどの３−（ニトロフェニル−Ｃ１−３アルキル）−５−（フルオロＣ１−４アルキル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］−ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン、
(viii-2)３−（２−ニトロベンジル）−５−（３−トリフルオロメトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］−ナフチリジン−４（５Ｈ）−オンなどの３−（ニトロフェニル−Ｃ１−３アルキル）−５−（フルオロＣ１−４アルコキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］−ナフチリジン−４（５Ｈ）−オンなど。
【００９２】
(ix)Ｒ１がアルコキシフェニルアルキル基である化合物：
(ix-1)３−（２−メトキシベンジル）−５−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］−ナフチリジン−４（５Ｈ）−オンなどの３−（Ｃ１−４アルコキシ−フェニル−Ｃ１−３アルキル）−５−（フルオロＣ１−４アルキル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］−ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン、
(ix-2)３−（２−メトキシベンジル）−５−（３−トリフルオロメトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］−ナフチリジン−４（５Ｈ）−オンなどの３−（Ｃ１−４アルコキシ−フェニル−Ｃ１−３アルキル）−５−（フルオロＣ１−４アルコキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］−ナフチリジン−４（５Ｈ）−オンなど。
【００９３】
(x)Ｒ１がハロフェニルアルキル基である化合物：
(x-1)３−（４−フルオロベンジル）−５−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］−ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン、３−（２−クロロベンジル）−５−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］−ナフチリジン−４（５Ｈ）−オンなどの３−（ハロフェニル−Ｃ１−３アルキル）−５−（フルオロＣ１−４アルキル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］−ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン、
(x-2)３−（４−フルオロベンジル）−５−（３−トリフルオロメトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］−ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン、３−（２−クロロベンジル）−５−（３−トリフルオロメトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］−ナフチリジン−４（５Ｈ）−オンなどの３−（ハロフェニル−Ｃ１−３アルキル）−５−（フルオロＣ１−４アルコキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］−ナフチリジン−４（５Ｈ）−オンなど。
【００９４】
(xi)Ｒ１が酸素含有６員環を有するアルキル基である化合物：
５−フェニル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４（５Ｈ）−オンなどの５−位フェニル基に置換基（トリフルオロメチル基などのフルオロＣ１−４アルキル基、トリフルオロメトキシ基などのフルオロＣ１−４アルコキシ基など）を有していてもよい５−フェニル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルＣ１−３アルキル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４（５Ｈ）−オンなど。
【００９５】
(xii)Ｒ１がイオウ含有５員環を有するアルキル基である化合物：
(xii-1)３−（２−チエニルメチル）−５−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］−ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン、３−（３−チエニルメチル）−５−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］−ナフチリジン−４（５Ｈ）−オンなどの３−（チエニルＣ１−３アルキル）−５−（フルオロＣ１−４アルキル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］−ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン、
(xii-2)３−（２−チエニルメチル）−５−（３−トリフルオロメトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］−ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン、３−（３−チエニルメチル）−５−（３−トリフルオロメトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］−ナフチリジン−４（５Ｈ）−オンなどの３−（チエニルＣ１−３アルキル）−５−（フルオロＣ１−４アルコキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］−ナフチリジン−４（５Ｈ）−オンなど。
【００９６】
本発明の化合物は塩を形成してもよい。このような塩も本発明に含まれる。塩としては、生理的又は薬学的に許容される種々の塩が利用でき、塩を形成する酸又は塩基は、化合物(1)の種類に応じて選択でき、例えば、無機酸塩（塩酸、硫酸、硝酸、リン酸など）、有機酸塩（有機カルボン酸、例えば、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸などの有機カルボン酸、コハク酸、クエン酸、酒石酸などのヒドロキシカルボン酸；有機スルホン酸、例えば、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸などのアルカンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸などのアレーンスルホン酸など）、無機塩基（アンモニア、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウムなどのアルカリ土類金属水酸化物、アルカリ土類金属炭酸塩など）、有機塩基（アルキルアミン類、アルカノールアミン類、アルキレンジアミンなどのポリアミン類など）などが例示できる。
【００９７】
なお、本発明の化合物(1)は、前記塩の他、水和物又は溶媒和物（エタノール溶媒和物など）、化合物(1)の官能基が修飾され、生体内で活性を発現するプロドラッグ体であってもよい。このプロドラッグ体は、加水分解、酸化、還元、トランスエステル化などの代謝により前記化合物(1)に変換し得る化合物（例えば、化合物(1)のエステル体、エーテル体、アルコール体、アミド体、アミン誘導体など）であってもよい。さらに、本発明の化合物(1)は水和物、エタノール等の溶媒和物や結晶多形の物質として単離することもできる。
【００９８】
さらに、本発明は、化合物(1)又はその塩の互変異性体、不斉炭素原子を有する光学活性体（（Ｒ）体，（Ｓ）体、ジアステレオマーなど）、ラセミ体や、これらの混合物なども包含する。
【００９９】
［複素環化合物の製造方法］
本発明の複素環化合物(1)又はその塩は、種々の方法で製造でき、例えば、下記の反応工程式に従って製造できる。
【０１００】
【化２０】
2007032466.tif 000021
（式中、Ｘは、塩素原子、臭素原子などのハロゲン原子を示す。環Ａ、環Ｂ、環Ｃ、環Ｄ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ４、−Ｒ６−、ｐ、ｑ、ｒ、及びｓは前記に同じ）
本発明の複素化合物(1)は、公知の方法などにより化合物(3a)を合成し、この化合物(3a)とカルボン酸ハライド(3b)との反応により、化合物(3)を合成し、この化合物(3)とジアミン化合物(4)とを反応（工程１）させることにより製造できる。
【０１０１】
但し、前記反応工程式において、式(4)で表される化合物は、前記式(1c-1)又は(1c-2)に対応し、下記式(4a)又は(4b)で表される化合物である。
【０１０２】
【化２１】
2007032466.tif 000022
（式中、Ｒ４、Ｒ５、−Ｒ６ａ−、−Ｒ６ｂ−、ｒ及びｓは前記に同じ）
なお、式(4a)及び(4b)において、−Ｒ６ａ−及び−Ｒ６ｂ−が直接結合又は前記二価基である場合、ｒ及びｓは１である。式(4a)において、−Ｒ６ａ−が三価基(r6-1)である場合、ｒは０であり、式(4b)において、−Ｒ６ｂ−が三価基(r6-2)である場合、ｓは０である。なお、以下、化合物(4a)及び／又は化合物(4b)を、総称して化合物(4)と称する場合がある。
【０１０３】
（工程１）
工程１では、化合物(3)と、ジアミン化合物(4)との反応から、本願発明の複素環化合物を合成する。
【０１０４】
前記化合物(3)と化合物(4)との反応は、溶媒の存在下又は非存在下で行うことができる。溶媒としては、反応に不活性な種々の溶媒、例えば、炭化水素類（ヘキサンなどの脂肪族炭化水素類、シクロヘキサンなどの脂環族炭化水素類、トルエンなどの芳香族炭化水素類）、ハロゲン化炭化水素類（クロロホルム、ジクロロメタン、トリクロロエタンなど）、アルコール類（メタノール、エタノール、イソプロパノールなど）、エーテル類（ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテルなどの鎖状エーテル類、ジオキサン、テトラヒドロフランなどの環状エーテル類）、ニトリル類（アセトニトリル、プロピオニトリル、ベンゾニトリルなど）、セロソルブ類、カルボン酸類（酢酸、プロピオン酸など）、エステル類（酢酸エチルなど）、ケトン類（アセトン、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）など）、アミド類（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなど）、スルホキシド類（ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）など）、スルホランなどが例示できる。これらの溶媒は混合溶媒として使用してもよい。前記溶媒としては、通常、アルコール類、エーテル類、カルボン酸類、アミド類を用いる場合が多い。
【０１０５】
化合物(3)と化合物(4)との割合は、特に制限されないが、化合物(3)１モルに対して、化合物(4)０．５〜１０モル（例えば、１〜８モル、好ましくは１．２〜５モル）程度であってもよい。上記反応においては、必要であれば、塩基（無機塩基、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなどのアルカリ金属炭酸塩；ナトリウムメトキシドなどのアルカリ金属アルコキシドなど）を使用してもよい。
【０１０６】
反応は、不活性雰囲気下で行ってもよい。反応温度は、０℃〜２００℃程度の範囲から選択でき、通常、室温（１５〜２５℃程度）〜１６０℃、好ましくは室温（１５〜２５℃程度）〜１２０℃程度である。
【０１０７】
前記化合物(4)としては、前記式(1)に対応する化合物、すなわち、−Ｒ６−が直接結合であるヒドラジン化合物、−Ｒ６−が二価基であるジアミン化合物、及び−Ｒ６−が三価基であるアミジン化合物などが使用できる。このような化合物(4)としては、Ｒ４、Ｒ５及び−Ｒ６−の種類に応じて、ヒドラジン、Ｎ−一置換ヒドラジンなどのヒドラジン化合物；アルカンジアミン、Ｎ−一置換アルカンジアミン、アルケンジアミン、Ｎ−一置換アルケンジアミン、アリーレンジアミン、置換アリーレンジアミンなどのジアミン化合物などが例示できる。
【０１０８】
また、前記アミジン化合物は、下記式で表すことができる。
【０１０９】
【化２２】
2007032466.tif 000023
（式中、Ｒ６ｃは前記に同じ）
このようなアミジン化合物としては、前記Ｒ６ｃの種類に応じて、ホルムアミジン（ＨＮ＝ＣＨ−ＮＨ２）、アセトアミジンなどのアミジノアルカン（アミジノＣ１−６アルカンなど）、アミジノエチレンなどのアミジノアルケン（アミジノＣ２−６アルケンなど）、アミジノエチンなどのアミジノアルキン（アミジノＣ２−６アルキンなど）、アミジノベンゼン、アミジノトルエンなどのアミジノアレーン（アミジノＣ６−１０アレーン）などが挙げられる。
【０１１０】
なお、前記化合物(4)は、水和物や塩（例えば、塩酸塩などの無機酸塩など）の形態で使用してもよい。
【０１１１】
前記化合物(3)は、化合物(3a)とアシルハライド(3b)とを反応させる工程４、又は化合物(3a)とアシルハライド(3b)とを反応させる工程２及びこの工程２で生成した化合物(3c)と塩基、シアン化合物及びクラウンエーテルとを反応させる工程３により得ることができる。
【０１１２】
（工程２〜４）
前記工程２では、水素化ナトリウムの存在下、化合物(3a)とアシルハライド(3b)とを反応させ、化合物(3a)のヒドロキシル基がエステル化された化合物(3c)を生成させる。そして、工程３において、塩基、クラウンエーテル、及びシアン化物の存在下、エステル化合物(3a)を反応させ、エステル部位を構成するアシル部位の転位により、ヒドロキシ−アシル体（化合物(3)）を得ることができる。
【０１１３】
なお、前記工程２において、水素化ナトリウムの使用量は、基質化合物(3a)に対して、０．５〜２当量、好ましくは０．７〜１．３当量、通常、０．８〜１．２当量程度である。
【０１１４】
なお、前記化合物(3c)は、慣用のエステル化反応［例えば、縮合剤（ジシクロヘキシルカルボジイミドなど）を用い、前記化合物(3a)と対応するカルボン酸との反応］によって合成してもよい。
【０１１５】
また、化合物(3c)から化合物(3)を生成させる前記工程３において、使用する前記塩基としては、有機塩基（アミン類、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミンなどのアルキルアミンなど）の他、アルカリ又はアルカリ土類金属水酸化物（水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど）、アルカリ又はアルカリ土類金属炭酸塩（炭酸ナトリウムなど）、アンモニアなどの無機塩基が使用できる。前記クラウンエーテルとしては、１５−クラウン−５−エーテル、１２−クラウン−４−エーテル、１８−クラウン−６−エーテルなどの９〜３０員のクラウンエーテルなどが挙げられる。前記シアン化合物としては、例えば、シアン化リチウム、シアン化カリウム、シアン化ナトリウムなどのアルカリ金属シアン化物、アセトンシアノヒドリンなどが使用できる。これらの成分は、それぞれ、単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。基質(3c)１モルに対して、塩基の使用量は０．５〜１０モル、好ましくは０．７〜５モル（例えば、１〜１．５モル）程度であり、クラウンエーテルの使用量は０．０１〜１０モル（例えば、０．０５〜５モル）、好ましくは０．１〜１モル（例えば、０．１〜０．４モル程度であり、シアン化合物の使用量は０．５〜１０モル、好ましくは１〜５モル（例えば、１．５〜２．５モル）程度である。なお、工程３では、クラウンエーテルは、必ずしも使用する必要はなく、塩基（有機塩基など）とシアン化合物（アセトンシアノヒドリンなど）とを組み合わせて用いてもよいが、塩基（有機塩基など）と、クラウンエーテルと、シアン化合物（アルカリ金属シアン化物など）との３成分を用いる場合が多い。
【０１１６】
なお、化合物(3a)とアシルハライド(3b)との反応において、基質化合物(3a)に対して、水素化ナトリウムを過剰量使用すると、工程４により、化合物(3)を直接得ることができる場合がある。
【０１１７】
工程４では、水素化ナトリウムの使用量は、基質化合物(3a)に対して過剰量、例えば、１．５〜４当量（例えば、１．８〜４当量）、好ましくは２〜３．５当量、さらに好ましくは２〜３当量程度である。
【０１１８】
なお、工程２及び４において、前記水素化ナトリウム（ＮａＨ）に限らず、水素化リチウムなどのアルカリ金属水素化物などが使用でき、割合も上記と同様の範囲から選択できる。
【０１１９】
工程２〜４は、溶媒の非存在下で行ってもよいが、通常、溶媒の存在下で行う場合が多い。このような溶媒としては、前記工程１の項で例示した溶媒、特に、アミド類、炭化水素類（トルエンなどの芳香族炭化水素類など）、ニトリル類などが使用できる。また、各工程では、反応に使用する成分の少なくとも一種を反応溶媒として使用してもよい。各反応は、通常、不活性ガス雰囲気下で行ってもよく、必要により、加熱又は冷却下で行ってもよい。
【０１２０】
化合物(3)は、上記工程４、又は工程２及び３に限らず、これらの工程に準じた方法の他、慣用の方法により製造してもよい。
【０１２１】
なお、前記工程２及び４で使用される基質化合物(3a)は、慣用の方法、例えば、特開昭６１−２４６１８３号公報、J.Med.Chem.,31,2108(1988)、特開平５−１９４５１５号公報などに記載の方法又はこれらの方法に準じた方法により製造できる。
【０１２２】
なお、置換基（Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６ｃ，Ｒ６ｄ，Ｒ６ｅ，Ｒ７，Ｒ８などの他、これらの基又はＲ１がさらに有する置換基など）を有する化合物(1)は、予め化合物(3)（前駆体(3a)、(3b)、(3c)も含む）及び／又は化合物(4)に置換基が導入された化合物を用いることにより調製してもよく、慣用の方法（酸化、還元、加水分解、置換反応など）を利用して前記の置換基を有しない化合物(1)に、置換基を導入することにより調製してもよい。また、上記置換基のうち、反応性基（例えば、カルボキシル基、ヒドロキシル基、アミノ基、Ｎ−置換アミノ基、ウレイド基、スルホン酸基、スルフィン酸基、スルホンアミド基など）は、反応の適当な段階で、必要により保護基で保護してもよく、保護した後、適当な段階で脱保護してもよい。
【０１２３】
［用途］
本発明の複素環化合物又はその塩は、ホスホジエステラーゼＩＶ阻害活性が極めて高く、しかも安全性も高い。そのため、本発明の医薬組成物（又は医薬製剤）は、有効成分として前記複素環化合物(1)又はその塩（医薬的に許容される塩など）を含む。また、本発明のホスホジエステラーゼＩＶ阻害剤は、前記複素環化合物(1)又はその塩で構成されている。本発明の薬剤又は製剤は、ホスホジエステラーゼＩＶが直接的又は間接的に関与する疾患、例えば、呼吸器疾患の予防及び／又は治療のために有用である。
【０１２４】
なお、従来のホスホジエステラーゼＩＶ阻害剤は、抗喘息作用等の薬理効果発現用量と、薬物代謝酵素阻害用量との差が小さいか、もしくは薬理効果発現用量よりも少ない用量で薬物代謝酵素を阻害するため、臨床での使用は制限されることが懸念されている。それに対し、本発明の化合物又はその塩は、従来のホスホジエステラーゼＩＶ阻害剤に比べてＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ３Ａ４などの薬物代謝酵素阻害作用が極めて弱い。すなわち、本発明の化合物又はその塩では、薬物代謝酵素阻害用量が、その薬理効果発現用量に比べてはるかに高く、安全性の面で特に有利である。
【０１２５】
前記呼吸器疾患としては、気管支又は気道領域における呼吸機能障害又は炎症を伴う疾患が挙げられるが、具体的には、慢性気管支喘息およびアトピー性喘息を含む気管支喘息、急性気管支炎、慢性気管支炎、喘息性気管支炎、肺炎性疾患、肺気腫、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、急性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、その他の気管支・気道炎症などから選択された疾患などが挙げられる。
【０１２６】
上記ホスホジエステラーゼIVが直接的又は間接的に関与する疾患としては、上記呼吸器疾患のほかに、例えば、以下のような疾患が挙げられる。
【０１２７】
(1)炎症性疾患、例えば、アトピー性皮膚炎、結膜炎、じんま疹、後天性免疫不全症候群(AIDS)、ケロイド形成、鼻炎、紅彩毛様体炎、歯肉炎、歯周炎、歯槽膿漏、胃炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、消化管潰瘍、食道炎、筋炎、脳炎、肝炎、瘢痕組織形成、増殖性腎炎を含む腎炎、腹膜炎、胸膜炎、強膜炎、強皮症、熱傷など；(2)全身あるいは局所の関節疾患、例えば、変形性膝関節症、通風性関節炎、慢性関節リウマチ、悪性リウマチ、乾癬性関節炎など；(3)臓器移植などに伴う炎症、例えば、再還流障害、対宿主性移植片反応など；(4)排尿に関与する疾患、例えば、尿崩症、尿道炎、尿失禁、膀胱炎、過敏性膀胱、神経因性膀胱、尿毒症、尿細管障害、頻尿、尿閉など；(5)腫瘍壊死因子(TNFαなど)および他のサイトカイン(IL-1，IL-4，IL-6など)の関与する疾患、例えば、乾癬、慢性関節リウマチ、潰瘍性大腸炎、クローン病、敗血症、敗血症性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性菌性敗血症、トキシックショック症候群、腎炎、肝炎、感染（細菌およびウイルス）、循環不全（心不全、動脈硬化、心筋梗塞、脳卒中）など；(6)増殖嫉患、例えば、悪性腫瘍、白血病、増殖性皮膚疾患（角化症および種々の型の皮膚炎）、結合織疾患など；(7)神経機能異常に関連する疾患、例えば、アルツハイマー型病およびパーキンソン氏病等の神経変性疾患に関連する学習・記憶および認識障害、多発性側索硬化症、多発性硬化症、神経炎、老年性痴呆症、筋萎縮性側索硬化症、急性脱髄性神経炎、筋ジストロフィーなど；(8)精神機能異常に伴う疾患、例えば、躁鬱病、分裂症、不安症、パニックなど；(9)神経もしくは細胞の保護を必要とする疾患、例えば、心拍動停止、脊髄損傷、間欠性跛行、虚血性疾患（狭心症、心筋梗塞、脳卒中、頭部外傷など）など；(10)糖尿病をはじめとする内分泌疾患、例えば、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症、糖尿病性神経症、アミロイドーシス、膵炎、甲状腺炎、肥満、前立腺肥大など；(11)全身性エリテマトーデス、萎縮性胃炎、甲状腺疾患、糸球体腎炎、精巣炎、副腎疾患、溶血性貧血、卵巣炎、重症筋無力症などの自己免疫疾患；(12)循環器疾患、例えば、高血圧、狭心症、心不全、心筋炎、心外膜炎、心内膜炎、心弁膜炎など；(13)血管・血液系の疾患、例えば、血管炎、動脈瘤、血管内膜症、血栓炎、肉芽腫症、脳血管炎、動脈硬化、血管周囲炎、白血球減少症、血小板減少症、サルコイドーシスなど；(14)免疫アレルギー反応が関与する疾患、例えば、接触性皮膚炎、血清症、薬剤アレルギー、Goodpasture症候群、リンパ腫、リウマチ熱、AIDS、アナフィラキシーショックなど；(15)その他の疾患（緑内障、痙性麻痺、インポテンス、疼痛を伴う疾患（打撲、頭痛等）、頸肩腕症候群、腎症、腎不全、肝不全、肥満、女性不妊症、脱毛症等）からなる群から選ばれる疾患。
【０１２８】
本発明の医薬品は、これらの疾患のうち、特に、前記呼吸器疾患、及び前記炎症性疾患の予防及び／又は治療剤として有用である。なお、ホスホジエステラーゼＩＶは、生体内において気管平滑筋細胞及び炎症細胞に多く存在するが、前記複素環化合物又はその塩は、これらの細胞におけるホスホジエステラーゼＩＶを阻害することにより、気管平滑筋弛緩による気管支拡張作用と共に炎症細胞活性化の抑制による抗炎症作用を発揮する。そのため、前記複素環化合物又はその塩は、特に、喘息及びＣＯＰＤにおいて発生する種々の好ましくない反応・症状の改善に広く有効である。従って、本発明の医薬品は、特に、喘息（気管支喘息など）の予防及び／又は治療剤（抗喘息剤）、およびＣＯＰＤの予防及び／又は治療剤として有用である。
【０１２９】
以下に、本発明の複素環化合物又はその塩の作用の１つである抗喘息作用についてさらに詳しく説明する。
【０１３０】
喘息患者が病因となる抗原を吸入すると、即時型喘息反応、遅発型喘息反応、気道過敏性反応等の一連の反応が惹起されることが知られている。
【０１３１】
まず、抗原吸入直後から反応が始まる即時型喘息反応は、典型的な気道平滑筋収縮反応であり、抗原抗体反応により肥満細胞から放出されたヒスタミン、ロイコトリエン等の化学伝達物質によってもたらされる。次に見られる遅発型喘息反応は、抗原吸入４〜２４時間後に起こるが、その病態としては炎症細胞の肺組織への浸潤、気道粘膜の浮腫等が観察される。さらにその後に見られる気道過敏性反応は、抗原吸入１〜１４日後に生じる気道反応性の亢進状態であり、ごく軽度の刺激によっても気道が収縮し、重度の気道閉塞が発症する状態となる。
【０１３２】
このように、喘息においては抗原吸入直後から種々の反応・症状が見られるが、本発明の複素環化合物又はその塩は、ホスホジエステラーゼＩＶ阻害作用に基づく気管支拡張作用および抗炎症作用により、上記各段階の反応・症状に対して、優れた抑制作用・改善作用を発揮することができる。
【０１３３】
前記複素環化合物又はその塩は、単独で医薬として用いてもよく、生理学的又は薬理学的に許容可能な担体及び／又は添加剤などを含む製剤の形態で使用してもよい。
【０１３４】
製剤の形態は特に制限されず、固形製剤（粉剤、散剤、粒剤（顆粒剤、細粒剤など）、丸剤、ピル、錠剤、カプセル剤、ドライシロップ剤、座剤など）、半固形製剤（クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤など）、液剤（溶液剤、懸濁剤、乳剤、グミ剤、シロップ剤、エリキシル剤、ローション剤、注射剤など）などであってもよい。また、前記粉剤及び／又は液剤などのスプレー剤、エアゾール剤なども含まれる。なお、カプセル剤は、液体充填カプセルであってもよく、顆粒剤などの固形剤を充填したカプセルであってもよい。また、製剤は凍結乾燥製剤であってもよい。さらに、本発明の製剤は、薬剤の放出速度が制御された製剤（徐放性製剤、速放性製剤）であってもよい。なお、吸入剤などで利用されるエアゾール剤において、エアゾールの発生方法は、特に制限されず、例えば、同一密封容器に医薬有効成分と代替フロン等の噴射剤とを充填し、スプレーする方法であってもよく、また、医薬有効成分と別の容器に充填した二酸化炭素や窒素等の圧縮ガスを用いたネブライザーやアトマイザーなどの形態による方法であってもよい。
【０１３５】
前記賦形剤としては、乳糖、白糖、ブドウ糖、ショ糖、マンニトール、ソルビトールなどの糖類又は糖アルコール類；トウモロコシデンプンなどのデンプン；結晶セルロース（微結晶セルロースも含む）などの多糖類；軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウムなどの酸化ケイ素又はケイ酸塩などが例示できる。結合剤としては、アルファ化デンプン、部分アルファ化デンプンなどの可溶性デンプン；寒天、アラビアゴム、デキストリン、アルギン酸ナトリウム、トラガントガム、キサンタンガム、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸ナトリウムなどの多糖類；ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、カルボキシビニルポリマー、ポリアクリル酸系ポリマー、ポリ乳酸、ポリエチレングリコールなどの合成高分子；メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのセルロースエーテル類などが例示できる。崩壊剤としては、炭酸カルシウム、カルボキシメチルセルロース又はその塩（カルメロース、カルメロースナトリウム、カルメロースカルシウムなど）、ポリビニルピロリドン（ポリビニルピロリドン、架橋ポリビニルピロリドン（クロスポピドン）など）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなどが例示できる。これらの担体は、単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。
【０１３６】
なお、前記コーティングに使用するコーティング剤としては、例えば、糖類、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロースなどのセルロース誘導体、ポリオキシエチレングリコール、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メチルメタクリレート−（メタ）アクリル酸共重合体、オイドラギット（メタアクリル酸・アクリル酸共重合物）などが用いられる。コーティング剤は、セルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メチルメタクリレート−（メタ）アクリル酸共重合体などの腸溶性成分であってもよく、ジアルキルアミノアルキル（メタ）アクリレートなどの塩基性成分を含むポリマー（オイドラギットなど）で構成された胃溶性成分であってもよい。また、製剤は、これらの腸溶性成分や胃溶性成分を剤皮に含むカプセル剤であってもよい。
【０１３７】
液剤の担体のうち油性担体としては、動植物系油剤（ホホバ油、オリーブ油、やし油、綿実油などの植物系油剤；スクアランなどの動物系油剤など）、鉱物系油剤（流動パラフィン、シリコーンオイルなど）などが例示できる。水性担体としては、水（精製又は無菌水、注射用蒸留水など）、生理食塩水、リンゲル液、ブドウ糖液、水溶性有機溶媒［エタノール、イソプロパノールなどの低級脂肪族アルコール；（ポリ）アルキレングリコール類（エチレングリコール、ジエチレングリコール、ポリエチレングリコールなど）；グリセリンなど］、ジメチルイソソルビド、ジメチルアセトアミドなどが挙げられる。また、半固形剤の担体は、前記固形製剤の担体及び／又は液剤の担体から選択してもよい。また、半固形剤の担体は、脂質を含んでいてもよい。
【０１３８】
脂質としては、ワックス類（蜜ろう、カルナバろう、ラノリン、パラフィン、ワセリンなど）、長鎖脂肪酸エステル（飽和又は不飽和脂肪酸アルキルエステル、脂肪酸と多価アルコール（ポリＣ２−４アルキレングリコール、グリセリン又はポリグリセリンなど）とのエステル（グリセライドなど）など）、硬化油、高級アルコール（ステアリルアルコールなどの飽和脂肪族アルコール、オレイルアルコールなどの不飽和脂肪族アルコールなど）、高級脂肪酸（ステアリン酸、オレイン酸など）、金属石鹸類（例えば、ヤシ油脂肪酸ナトリウム、ステアリン酸カルシウムなどの脂肪酸金属塩など）などが例示できる。
【０１３９】
製剤においては、投与経路や剤形などに応じて、公知の添加剤を適宜使用することができる。このような添加剤としては、例えば、滑沢剤（例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール６０００など）、崩壊助剤、抗酸化剤又は酸化防止剤、乳化剤（例えば、非イオン性界面活性剤などの各種界面活性剤など）、分散剤、懸濁化剤、溶解剤、溶解補助剤、増粘剤（カルボキシビニルポリマー、ポリビニルアルコール、カラギーナン、ゼラチンなどの水溶性高分子；カルボキシメチルセルロースなどのセルロースエーテル類など）、ｐＨ調整剤又は緩衝剤（クエン酸−クエン酸ナトリウム緩衝剤など）、安定剤、防腐剤又は保存剤（メチルパラベン、ブチルパラベンなどのパラベン類など）、殺菌剤又は抗菌剤（安息香酸ナトリウムなどの安息香酸類など）、帯電防止剤、矯味剤又はマスキング剤（例えば、甘味剤など）、着色剤（ベンガラなどの染顔料など）、矯臭剤又は香料（芳香剤など）、清涼化剤、消泡剤、等張化剤、無痛化剤などが挙げられる。これらの添加剤は単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。
【０１４０】
例えば、注射剤では、通常、前記添加物として、溶解剤、溶解補助剤、懸濁化剤、緩衝剤、安定剤、保存剤などを使用する場合が多い。なお、投与時に溶解あるいは懸濁して使用するための粉末注射剤では、粉末注射剤で使用される慣用の添加剤が使用できる。
【０１４１】
また、吸入剤、経皮吸収剤などの局所投与剤では、上記添加物として、通常、溶解補助剤、安定剤、緩衝剤、懸濁化剤、乳化剤、保存剤などが使用される場合が多い。
【０１４２】
本発明の製剤は、有効成分の他、担体成分、必要により添加剤などを用いて、慣用の製剤化方法、例えば、第十四改正日本薬局方（日局XIV）記載の製造法又はこの製造方法に準じた方法により調製できる。
【０１４３】
本発明の医薬品は、ヒト及び非ヒト動物、通常、哺乳動物（例、ヒト、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ブタ、サル等）に対し、安全に用いられる。
【０１４４】
本発明の医薬品の投与量は、投与対象、投与対象の年齢、体重、性別及び状態（一般的状態、病状、合併症の有無など）、投与時間、剤形、投与方法等により、適宜選択することができる。また、投与方法も同様にこれらの要件を考慮して選択できる。
【０１４５】
ヒトに対する投与量は、例えば、経口剤として使用する場合、前記複素環化合物の量に換算して、１日当たり、通常、０．１〜１，０００ｍｇ程度、好ましくは０．１〜７００ｍｇ程度、さらに好ましくは０．２〜５００ｍｇ程度である。また、注射剤として使用する場合、前記投与量は、前記複素環化合物の量に換算して、１日当たり、通常、０．０１〜２００ｍｇ程度、好ましくは０．０５〜１００ｍｇ程度、さらに好ましくは０．１〜８０ｍｇ程度である。さらに、局所投与剤として使用する場合、前記投与量は、前記複素環化合物の量に換算して、１日当たり、通常、０．０１〜２００ｍｇ程度、好ましくは０．０５〜１００ｍｇ程度、さらに好ましくは０．１〜８０ｍｇ程度である。
【産業上の利用可能性】
【０１４６】
本発明の複素環化合物又はその塩は、高いホスホジエステラーゼＩＶ阻害活性を有するとともに、安全性も高いため、医薬品、特に、ホスホジエステラーゼＩＶが直接的又は間接的に関与する疾患、例えば、呼吸器疾患（気管支喘息、ＣＯＰＤなど）、炎症性疾患（アトピー性皮膚炎など）などを予防及び／又は治療するための医薬品などとして有用である。
【実施例】
【０１４７】
以下に、実施例に基づいて本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例によって限定されるものではない。【０１４８】
(1)原料の合成
合成例１
４−ヒドロキシ−３−フェニルアセチル−１−（３−トリフルオロメトキシフェニル）−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
特開昭６１−２４６１８３号公報又はJ.Med.Chem.,31,2108(1988)に記載の方法に準じて合成した４−ヒドロキシ−１−（３−トリフルオロメトキシフェニル）−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（６４４ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１６ｍＬ）に懸濁させた。この懸濁液に水素化ナトリウム（純度約６０％，２６４ｍｇ，６．６ｍｍｏｌ，３．３ｅｑ．）を加え水素の発生が終了するまで撹拌した。次に、フェニルアセチルクロリド（０．３２ｍＬ，２．４ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ．）を加え室温で２時間撹拌した。水を加え塩酸で酸性にした後、析出物をろ別し、水洗した。得られた析出物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し４−ヒドロキシ−３−フェニルアセチル−１−（３−トリフルオロメトキシフェニル）−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（２５４ｍｇ，収率２９％）の結晶を得た。【０１４９】
ｍｐ：１４０−１４２℃
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．６３（２Ｈ，ｓ），７．１６（１Ｈ，ｍ），７．２２−７．４０（７Ｈ，ｍ），７．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，７．９Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，７．９Ｈｚ），８．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，４．６Ｈｚ）。【０１５０】
合成例２
４−ヒドロキシ−３−フェニルアセチル−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
特開昭６１−２４６１８３号公報又はJ.Med.Chem.,31,2108(1988)に記載の方法に準じて合成した４−ヒドロキシ−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（６１２ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１６ｍＬ）懸濁液に水素化ナトリウム（純度約６０％，２６４ｍｇ，６．６ｍｍｏｌ，３．３ｅｑ．）を加え水素の発生が終了するまで撹拌した。次に、フェニルアセチルクロリド（０．３２ｍＬ，２．４ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ．）を加え室温で２時間撹拌した。水を加え塩酸で酸性にした後、析出物をろ別し、水洗した。得られた析出物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し４−ヒドロキシ−３−フェニルアセチル−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（２５１ｍｇ，収率３０％）の結晶を得た。【０１５１】
ｍｐ：１６２−１６４℃
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．６２（２Ｈ，ｓ），７．２２−７．３８（６Ｈ，ｍ），７．４７−７．５６（２Ｈ，ｍ），７．６９−７．７９（２Ｈ，ｍ），８．５２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，４．０Ｈｚ），８．５４（１Ｈ，ｓ）。【０１５２】
合成例３
４−ヒドロキシ−７−メチル−１−フェニル−３−フェニルアセチル−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
特開昭６１−２４６１８３号公報又はJ.Med.Chem.,31,2108(1988)に記載の方法に準じて合成した４−ヒドロキシ−７−メチル−１−フェニル−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（９６９ｍｇ，４．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１６ｍＬ）に懸濁させた。この懸濁液に水素化ナトリウム（純度約６０％，３５２ｍｇ，８．８ｍｍｏｌ，２．２ｅｑ．）を加え水素の発生が終了するまで撹拌した。次に、氷冷下、フェニルアセチルクロリド（０．６３ｍＬ，４．８ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ．）を加え室温で１．５時間撹拌した。水を加え塩酸で酸性にした後、析出物をろ別し、水洗した。析出物をクロロホルムに溶解し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し４−ヒドロキシ−７−メチル−１−フェニル−３−フェニルアセチル−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（９３５ｍｇ，収率６３％）の結晶を得た。【０１５３】
ｍｐ：１６３−１６８℃
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．４２（３Ｈ，ｓ），４．６３（２Ｈ，ｓ），７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．１５−７．６２（１０Ｈ，ｍ），８．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）。【０１５４】
合成例４
４−ヒドロキシ−１−フェニル−３−（４−トリフルオロメトキシフェニルアセチル）−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
特開昭６１−２４６１８３号公報に記載の方法に準じて合成した４−ヒドロキシ−１−フェニル−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（８９３ｍｇ，３．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１６ｍＬ）懸濁液に水素化ナトリウム（純度約６０％，３６０ｍｇ，９．０ｍｍｏｌ，２．４ｅｑ．）を加え水素の発生が終了するまで撹拌した。４−トリフルオロメトキシフェニルアセチルクロリド（１．２ｅｑ．）を加えて室温で３時間撹拌した。水を加え、さらに飽和炭酸水素ナトリウム水を加え、ジクロロメタンで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し得た残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し４−ヒドロキシ−１−フェニル−３−（４−トリフルオロメトキシフェニルアセチル）−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（３８３ｍｇ，収率２３％）を得た。【０１５５】
ｍｐ：１４９−１５２℃
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．６４（２Ｈ，ｓ），７．１７−７．３４（７Ｈ，ｍ），７．５３−７．６４（３Ｈ，ｍ），８．５１−８．５５（１Ｈ，ａｐｐ−ｄｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，８．１Ｈｚ），８．５６−８．５８（１Ｈ，ａｐｐ−ｄｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，４．６Ｈｚ）。【０１５６】
合成例５
４−ヒドロキシ−１−フェニル−３−（２−トリフルオロメチルフェニルアセチル）−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
特開昭６１−２４６１８３号公報に記載の方法に準じて合成した４−ヒドロキシ−１−フェニル−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（９５３ｍｇ，４．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３２ｍＬ）懸濁液に水素化ナトリウム（純度約６０％，３５２ｍｇ，８．８ｍｍｏｌ，２．２ｅｑ．）を加え、室温で４５分間撹拌した。２−トリフルオロメチルフェニルアセチルクロリド（４．８ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ．）を氷浴下で加え、室温で１．５時間撹拌した。その後、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製することで、４−ヒドロキシ−１−フェニル−３−（２−トリフルオロメチルフェニルアセチル）−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（９７２ｍｇ，収率５７％）の結晶を得た。【０１５７】
ｍｐ：１４０−１４２℃
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．８３（２Ｈ，ｓ），７．２０−７．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，７．９Ｈｚ），７．２９−７．７３（９Ｈ，ｍ），８．５１−８．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，７．９Ｈｚ），８．５８−８．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，４．６Ｈｚ）。【０１５８】
合成例６
４−ヒドロキシ−１−フェニル−３−（３−トリフルオロメチルフェニルアセチル）−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
特開昭６１−２４６１８３号公報に記載の方法に準じて合成した４−ヒドロキシ−１−フェニル−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（９５３ｍｇ，４．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３２ｍＬ）懸濁液に水素化ナトリウム（純度約６０％，３５２ｍｇ，８．８ｍｍｏｌ，２．２ｅｑ．）を加え、室温で３５分間撹拌した。３−トリフルオロメチルフェニルアセチルクロリド（４．８ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ．）を氷浴下で加え、室温で１．５時間撹拌した。その後フラッシュクカラムロマトグラフィーにより精製することで、４−ヒドロキシ−１−フェニル−３−（３−トリフルオロメチルフェニルアセチル）−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（１．０４ｇ，収率６１％）の結晶を得た。【０１５９】
ｍｐ：２０１−２０３℃
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．７０（２Ｈ，ｓ），７．２０−７．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，７．９Ｈｚ），７．２８−７．６５（９Ｈ，ｍ），８．５１−８．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，７．９Ｈｚ），８．５６−８．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，４．６Ｈｚ）。【０１６０】
合成例７
４−メトキシアセトキシ−１−フェニル−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
特開昭６１−２４６１８３号公報に記載の方法に準じて合成した４−ヒドロキシ−１−フェニル−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（８９３ｍｇ，３．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）懸濁液に水素化ナトリウム（純度約６０％，１９２ｍｇ，４．８ｍｍｏｌ，１．３ｅｑ．）を加え水素の発生が終了するまで撹拌した。次に、メトキシアセチルクロリド（１．０７ｇ，９．９ｍｍｏｌ，２．６ｅｑ．）を加えて室温で５０分撹拌した。水を加え、濃塩酸を加え酸性にし、生じた沈殿物をろ別し、乾燥して４−メトキシアセトキシ−１−フェニル−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（８４７ｍｇ，収率７３％）を得た。【０１６１】
ｍｐ：１５５−１５７℃
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．６０（３Ｈ，ｓ），４．４６（２Ｈ，ｓ），７．１７−７．２２（１Ｈ，ａｐｐ−ｄｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，７．９Ｈｚ），７．２８−７．３１（２Ｈ，ｍ），７．４８−７．６２（３Ｈ，ｍ），７．９８−８．０１（１Ｈ，ａｐｐ−ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，７．９Ｈｚ），８．４９−８．５１（１Ｈ，ａｐｐ−ｄｄ，２．０Ｈｚ，４．９Ｈｚ）。【０１６２】
合成例８
４−ヒドロキシ−１−フェニル−３−（２−フェニルプロピオニル）−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
(i)特開昭６１−２４６１８３号公報に記載の方法に準じて合成した４−ヒドロキシ−１−フェニル−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（９５３ｍｇ，４．０ｍｏｌ）のＤＭＦ（３２ｍＬ）懸濁液に水素化ナトリウム（純度約６０％，１９２ｍｇ，４．８ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ．）を加え水素の発生が終了するまで撹拌し溶液とした。２−フェニルプロピオニルクロリド（１．２ｅｑ．）を加え室温で１時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、析出物をろ別し、水洗し、乾燥して１−フェニル−４−（２−フェニルプロピオニルオキシ）−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（１．４５ｇ，収率９８％）の結晶を得た。【０１６３】
ｍｐ：１６６−１６８℃
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．７０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．１２（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），６．７０（１Ｈ，ｓ），６．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，７．９Ｈｚ），７．２２−７．２７（２Ｈ，ｍ），７．３４−７．６０（９Ｈ，ｍ），８．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，４．６Ｈｚ）。【０１６４】
(ii)１−フェニル−４−（２−フェニルプロピオニルオキシ）−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（２．０ｇ，５．４０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５４６ｍｇ，５．４０ｍｍｏｌ，１ｅｑ．）、シアン化カリウム（７０６ｍｇ，１０．８ｍｍｏｌ，２ｅｑ．）、１８−クラウン−６（２８０ｍｇ）に乾燥トルエン（５０ｍＬ）を加え室温で３日間撹拌した。クロロホルムを加え、不溶物をセライトを用いて除去し、得られたろ液の溶媒を留去した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し４−ヒドロキシ−１−フェニル−３−（２−フェニルプロピオニル）−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（７１４ｍｇ，収率３６％）の結晶を得た。【０１６５】
ｍｐ：１４０−１５１℃
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），５．７３（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，７．９Ｈｚ），７．１９−７．６１（１０Ｈ，ｍ），８．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，７．９Ｈｚ），８．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，４．６Ｈｚ）。【０１６６】
合成例９
４−ヒドロキシ−-１−フェニル−３−（７−フェニルヘプタノイル）−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
(i)特開昭６１−２４６１８３号公報に記載の方法に準じて合成した４−ヒドロキシ−１−フェニル−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（９５３ｍｇ，４．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３２ｍＬ）懸濁液に水素化ナトリウム（純度約６０％，１７６ｍｇ，４．４ｍｍｏｌ，１．１ｅｑ．）を加え、室温で４０分間撹拌した。７−フェニルへプタノイルクロリド（４．８ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ．）を氷浴下で加え、室温で１．５時間撹拌した。その後反応液に水を加え、析出物をろ取し、乾燥することで１−フェニル−４−（７−フェニルヘプタノイルオキシ）−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（１．５２ｇ，収率８９％）の結晶を得た。【０１６７】
ｍｐ：１３９−１４０℃
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４１−１．５３（４Ｈ，ｍ），１．６３−１．７４（２Ｈ，ｍ），１．７８−１．８９（２Ｈ，ｍ），２．６１−２．６７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．６９−２．７５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．７８（１Ｈ，ｓ），７．１５−７．２１（４Ｈ，ｍ），７．２７−７．３２（４Ｈ，ｍ），７．４７−７．６２（３Ｈ，ｍ），７．９５−７．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，７．９Ｈｚ），８．４７−８．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，４．６Ｈｚ）。【０１６８】
(ii)１−フェニル−４−（７−フェニルヘプタノイルオキシ）−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（１．５０ｇ，３．５２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．４９ｍＬ，３．５２ｍｍｏｌ，１ｅｑ．）、シアン化カリウム（４６２ｍｇ，７．０９ｍｍｏｌ，２ｅｑ．）、１８−クラウン−６（１８０ｍｇ）に乾燥トルエン（３０ｍＬ）を加え室温で２日間撹拌した。ジクロロメタンを加え、セライトでろ過した後、溶媒を留去した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し目的の４−ヒドロキシ−１−フェニル−３−（７−フェニルヘプタノイル）−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（７０７ｍｇ，収率４７％）の結晶を得た。【０１６９】
ｍｐ：１５３−１５４℃
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３７−１．３９（４Ｈ，ｍ），１．６０−１．７３（４Ｈ，ｍ），２．５５−２．６１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．２５−３．３０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．１４−７．２８（８Ｈ，ｍ），７．４７−７．６１（３Ｈ，ｍ），８．５１−８．５６（２Ｈ，ｍ）。【０１７０】
合成例１０
３−シクロヘキシルアセチル−４−ヒドロキシ−１−フェニル−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
(i)特開昭６１−２４６１８３号公報に記載の方法に準じて合成した４−ヒドロキシ−１−フェニル−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（９５３ｍｇ，４．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３２ｍＬ）懸濁液に水素化ナトリウム（純度約６０％，１７６ｍｇ，４．４ｍｍｏｌ，１．１ｅｑ．）を加え、室温で３５分間撹拌した。シクロヘキシルアセチルクロリド（４．８ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ．）を氷浴下で加え、室温で８０分間撹拌した。その後反応液に水を加え、析出物をろ取し、乾燥することで４−シクロヘキシルアセトキシ−１−フェニル−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（１．３３ｇ，収率９１％）の結晶を得た。【０１７１】
ｍｐ：１８３−１８５℃
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０６−１．４３（６Ｈ，ｍ），１．７０−１．９０（４Ｈ，ｍ），１．９４−２．０６（１Ｈ，ｍ），２．５９−２．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．７８（１Ｈ，ｓ），７．１６−７．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，７．９Ｈｚ），７．２７−７．３０（２Ｈ，ｍ），７．４７−７．６１（３Ｈ，ｍ），７．９７−８．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，７．９Ｈｚ），８．４７−８．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，４．６Ｈｚ）。【０１７２】
(ii)４−シクロヘキシルアセトキシ−１−フェニル−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（１．３１ｇ，３．６１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．５０ｍＬ，３．６１ｍｍｏｌ，１ｅｑ．）、シアン化カリウム（４７２ｍｇ，７．２４ｍｍｏｌ，２ｅｑ．）、１８−クラウン−６（１９０ｍｇ）に乾燥トルエン（３０ｍＬ）を加え室温で２日間撹拌した。ジクロロメタンを加え、セライトでろ過した後、溶媒を留去した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し目的の３−シクロヘキシルアセチル−４−ヒドロキシ−１−フェニル−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（６２５ｍｇ，収率４８％）の結晶を得た。【０１７３】
ｍｐ：２３１−２３３℃
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８３−１．３６（６Ｈ，ｍ），１．５７−１．７８（４Ｈ，ｍ），１．９２−２．０８（１Ｈ，ｍ），３．１７−３．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），７．１８−７．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，７．９Ｈｚ），７．２５−７．２８（２Ｈ，ｍ），７．４７−７．６２（３Ｈ，ｍ），８．５１−８．５５（２Ｈ，ｍ）。【０１７４】
合成例１１
４−ヒドロキシ−１−フェニル−３−（４，４，４−トリフルオロブチリル）−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
(i)特開昭６１−２４６１８３号公報に記載の方法に準じて合成した４−ヒドロキシ−１−フェニル−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（９５３ｍｇ，４．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３２ｍＬ）懸濁液に水素化ナトリウム（純度約６０％，１７６ｍｇ，４．４ｍｍｏｌ，１．１ｅｑ．）を加え、室温で４０分間撹拌した。次に、４，４，４−トリフルオロブチリルクロリド（４．４ｍｍｏｌ，１．１ｅｑ．）を氷浴下で加え、室温で２時間撹拌した。その後反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液、水を加え、析出物をろ取し、乾燥することで１−フェニル−４−（４，４，４−トリフルオロブチリルオキシ）−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（９５５ｍｇ，収率６６％）の結晶を得た。【０１７５】
ｍｐ：１９３−１９５℃
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．５８−２．７５（２Ｈ，ｍ），３．０２−３．０８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．８０（１Ｈ，ｓ），７．１７−７．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，７．９Ｈｚ），７．２６−７．３１（２Ｈ，ｍ），７．４８−７．６２（３Ｈ，ｍ），７．９６−７．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，７．９Ｈｚ），８．４９−８．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，４．９Ｈｚ）。【０１７６】
(ii)１−フェニル−４−（４，４，４−トリフルオロブチリルオキシ）−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（９３０ｍｇ，２．５７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．３６ｍＬ，２．５７ｍｍｏｌ，１ｅｑ．）、シアン化カリウム（３３８ｍｇ，５．１９ｍｍｏｌ，２ｅｑ．）、１８−クラウン−６（１３６ｍｇ）に乾燥トルエン（２２ｍＬ）を加え室温で３日間撹拌した。ジクロロメタンを加え、セライトでろ過した後、溶媒を留去した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し目的の４−ヒドロキシ−１−フェニル−３−（４，４，４−トリフルオロブチリル）−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（８２ｍｇ，収率９％）の結晶を得た。【０１７７】
ｍｐ：２１７−２２０℃
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．４６−２．６４（２Ｈ，ｍ），３．５７−３．６３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．２１−７．２８（３Ｈ，ｍ），７．４８−７．６４（３Ｈ，ｍ），８．５２−８．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，７．９Ｈｚ），８．５７−８．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，４．９Ｈｚ）。【０１７８】
合成例１２
４−ハイドロキシ−１−フェニル−３−フェニルアセチル−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
特開昭６１−２４６１８３号公報又はJ.Med.Chem.,31,2108(1988)に記載の方法に準じて合成した４−ハイドロキシ−１−フェニル−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（４７７ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に懸濁させた。この懸濁液に水素化ナトリウム（純度約６０％，１７６ｍｇ，４．４ｍｍｏｌ，２．２ｅｑ．）を加え４０分間撹拌し、その後フェニルアセチルクロリド（０．３２ｍＬ，２．４ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ．）を加え、室温で一晩撹拌した。水を加え塩酸で酸性にした後、析出物をろ別し、４−ハイドロキシ−１−フェニル−３−フェニルアセチル−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（５８ｍｇ，収率８％）の結晶を得た。【０１７９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：４．５９（２Ｈ，ｓ），６．４６−６．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），７．２４−７．４０（７Ｈ，ｍ），７．５５−７．６８（３Ｈ，ｍ），８．４７−８．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），９．３７（１Ｈ，ｓ）。【０１８０】
合成例１３
４−ハイドロキシ−１−フェニル−３−フェニルアセチル−キノリン−２（１Ｈ）−オン
特開昭６１−２４６１８３号公報又はJ.Med.Chem.,31,2108(1988)に記載の方法に準じて合成した４−ハイドロキシ−１−フェニル−キノリン−２（１Ｈ）−オン（４７５ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１６ｍＬ）に懸濁させた。この懸濁液に水素化ナトリウム（純度約６０％，１７６ｍｇ，４．４ｍｍｏｌ，２．２ｅｑ．）を加え水素の発生が終了するまで撹拌した。次に、フェニルアセチルクロリド（０．３２ｍＬ，２．４ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ．）を加え室温で３時間撹拌した。水を加え塩酸で酸性にした後、セライトでろ過した。残渣をクロロホルムに溶解し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、４−ハイドロキシ−１−フェニル−３−フェニルアセチル−キノリン−２（１Ｈ）−オン（２９０ｍｇ，収率４１％）の結晶を得た。【０１８１】
ｍｐ：１５５−１５８℃
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：４．６４（２Ｈ，ｓ），６．５７−６．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．１６−７．６６（１２Ｈ，ｍ），８．２２−８．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，７．９Ｈｚ）。【０１８２】
合成例１４
４−ヒドロキシ−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−３−（２−トリフルオロメチルフェニルアセチル）−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
特開昭６１−２４６１８３号公報又はJ.Med.Chem.,31,2108(1988)に記載の方法に準じて合成した４−ヒドロキシ−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（９１９ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）懸濁液に、水素化ナトリウム（純度約６０％，２６４ｍｇ，６．６ｍｍｏｌ，２．２ｅｑ．）を加え、水素の発生が終了するまで撹拌した。次いで、先に調製した２−トリフルオロメチルフェニルアセチルクロリド（３．６ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ．）を加え室温で２時間撹拌した。水を加え塩酸で酸性にした後、析出物をろ別し、水洗した。得られた析出物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、４−ヒドロキシ−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−３−（２−トリフルオロメチルフェニルアセチル）−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（９１７ｍｇ，収率６２％）の結晶を得た。【０１８３】
ｍｐ：１７８−１８１℃
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：４．７７（２Ｈ，ｓ），７．３９−７．５４（３Ｈ，ｍ），７．６３−７．８８（６Ｈ，ｍ），８．５３−８．６２（２Ｈ，ｍ）。【０１８４】
合成例１５
４−ヒドロキシ−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−３−（３−トリフルオロメチルフェニルアセチル）−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
特開昭６１−２４６１８３号公報又はJ.Med.Chem.,31,2108(1988)に記載の方法に準じて合成した４−ヒドロキシ−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（９１９ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）懸濁液に水素化ナトリウム（純度約６０％，２６４ｍｇ，６．６ｍｍｏｌ，２．２ｅｑ．）を加え水素の発生が終了するまで撹拌した。次いで、先に調製した３−トリフルオロメチルフェニルアセチルクロリド（３．６ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ．）を加え室温で２時間撹拌した。水を加え塩酸で酸性にした後、析出物をろ別し、水洗した。得られた析出物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し４−ヒドロキシ−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−３−（３−トリフルオロメチルフェニルアセチル）−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（９１８ｍｇ，収率６２％）の結晶を得た。【０１８５】
ｍｐ：１１８−１２１℃
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：４．６６（２Ｈ，ｓ），７．３８−７．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，７．８Ｈｚ），７．５５−７．６８（５Ｈ，ｍ），７．７７−７．８７（３Ｈ，ｍ），８．５３−８．６１（２Ｈ，ｍ）。【０１８６】
合成例１６
４−ヒドロキシ−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−３−（４−トリフルオロメチルフェニルアセチル）−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
特開昭６１−２４６１８３号公報又はJ.Med.Chem.,31,2108(1988)に記載の方法に準じて合成した４−ヒドロキシ−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（１．２３ｇ，４．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）懸濁液に水素化ナトリウム（純度約６０％，３５３ｍｇ，８．８ｍｍｏｌ，２．２ｅｑ．）を加え水素の発生が終了するまで撹拌した。次いで、先に調製した４−トリフルオロメチルフェニルアセチルクロリド（４．８ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ．）を加えて室温で１時間撹拌した。水を加え塩酸で酸性にした後、析出物をろ別し、水洗した。得られた析出物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、４−ヒドロキシ−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−３−（４−トリフルオロメチルフェニルアセチル）−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（１．０６ｇ，収率５４％）を得た。【０１８７】
ｍｐ：７２−７４℃
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：４．６７（２Ｈ，ｓ），７．２３−７．２８（１Ｈ，ｍ），７．３６−７．８０（８Ｈ，ｍ），８．５２−８．５５（２Ｈ，ｍ）。【０１８８】
合成例１７
４−ヒドロキシ−３−（２−トリフルオロメトキシフェニルアセチル）−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
特開昭６１−２４６１８３号公報又はJ.Med.Chem.,31,2108(1988)に記載の方法に準じて合成した４−ヒドロキシ−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（９１９ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）懸濁液に水素化ナトリウム（純度約６０％，２６４ｍｇ，６．６ｍｍｏｌ，２．２ｅｑ．）を加え水素の発生が終了するまで撹拌した。次いで、先に調製した２−トリフルオロメトキシフェニルアセチルクロリド（３．６ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ．）を加え室温で２時間撹拌した。水を加え塩酸で酸性にした後、析出物をろ別し、水洗した。得られた析出物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し４−ヒドロキシ−３−（２−トリフルオロメトキシフェニルアセチル）−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（１．０７ｇ，収率７０％）の結晶を得た。【０１８９】
ｍｐ：９８−１０２℃
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：４．６３（２Ｈ，ｓ），７．３６−７．４７（５Ｈ，ｍ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．７７−７．８７（３Ｈ，ｍ），８．５４−８．６１（２Ｈ，ｍ）。【０１９０】
合成例１８
４−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメトキシフェニルアセチル）−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
特開昭６１−２４６１８３号公報又はJ.Med.Chem.,31,2108(1988)に記載の方法に準じて合成した４−ヒドロキシ−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（６１３ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）懸濁液に水素化ナトリウム（純度約６０％，１７６ｍｇ，４．４ｍｍｏｌ，２．２ｅｑ．）を加え水素の発生が終了するまで撹拌した。次いで、先に調製した３−トリフルオロメトキシフェニルアセチルクロリド（２．４ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ．）を加え室温で２時間撹拌した。水を加え塩酸で酸性にした後、析出物をろ別し、水洗した。得られた析出物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し４−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメトキシフェニルアセチル）−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（４９６ｍｇ，収率４９％）の結晶を得た。【０１９１】
ｍｐ：５１−５４℃
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：４．６０（２Ｈ，ｓ），７．２４−７．３２（３Ｈ，ｍ），７．３８−７．４８（２Ｈ，ｍ），７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．７７−７．８７（３Ｈ，ｍ），８．５３−８．６０（２Ｈ，ｍ）。【０１９２】
合成例１９
４−ヒドロキシ−３−（４−トリフルオロメトキシフェニルアセチル）−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
特開昭６１−２４６１８３号公報又はJ.Med.Chem.,31,2108(1988)に記載の方法に準じて合成した４−ヒドロキシ−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（６１３ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）懸濁液に水素化ナトリウム（純度約６０％，１７６ｍｇ，４．４ｍｍｏｌ，２．２ｅｑ．）を加え水素の発生が終了するまで撹拌した。次いで、先に調製した４−トリフルオロメトキシフェニルアセチルクロリド（２．４ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ．）を加えて室温で１時間撹拌した。水を加え塩酸で酸性にした後、析出物をろ別し、水洗した。得られた析出物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、４−ヒドロキシ−３−（４−トリフルオロメトキシフェニルアセチル）−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（３１０ｍｇ，収率３０％）を得た。【０１９３】
ｍｐ：４９−５１℃
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：４．６１（２Ｈ，ｓ），７．１６−７．３３（５Ｈ，ｍ），７．４６−７．５４（２Ｈ，ｍ），７．６４−７．７９（２Ｈ，ｍ），８．５２−８．５５（２Ｈ，ｍ）。【０１９４】
合成例２０
４−ヒドロキシ−１−（３−トリフルオロメトキシフェニル）−３−（２−トリフルオロメチルフェニルアセチル）−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
特開昭６１−２４６１８３号公報又はJ.Med.Chem.,31,2108(1988)に記載の方法に準じて合成した４−ヒドロキシ−１−（３−トリフルオロメトキシフェニル）−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（８０６ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）懸濁液に水素化ナトリウム（純度約６０％，２２０ｍｇ，５．５ｍｍｏｌ，２．２ｅｑ．）を加え水素の発生が終了するまで撹拌した。次いで、先に調製した２−トリフルオロメチルフェニルアセチルクロリド（３．０ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ．）を加え室温で１時間撹拌した。水を加え塩酸で酸性にした後、析出物をろ別し、水洗した。得られた析出物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し４−ヒドロキシ−１−（３−トリフルオロメトキシフェニル）−３−（２−トリフルオロメチルフェニルアセチル）−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（７７２ｍｇ，収率６１％）の結晶を得た。【０１９５】
ｍｐ：７６−７８℃
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：４．７７（２Ｈ，ｓ），７．３９−７．５４（６Ｈ，ｍ），７．６３−７．７５（３Ｈ，ｍ），８．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，７．８Ｈｚ），８．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，４．８Ｈｚ）。【０１９６】
合成例２１
４−ヒドロキシ−１−（３−トリフルオロメトキシフェニル）−３−（３−トリフルオロメチルフェニルアセチル）−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
特開昭６１−２４６１８３号公報又はJ.Med.Chem.,31,2108(1988)に記載の方法に準じて合成した４−ヒドロキシ−１−（３−トリフルオロメトキシフェニル）−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（８０６ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）懸濁液に水素化ナトリウム（純度約６０％，２２０ｍｇ，５．５ｍｍｏｌ，２．２ｅｑ．）を加え水素の発生が終了するまで撹拌した。次いで、先に調製した３−トリフルオロメチルフェニルアセチルクロリド（３．０ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ．）を加え室温で１時間撹拌した。水を加え塩酸で酸性にした後、析出物をろ別し、水洗した。得られた析出物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し４−ヒドロキシ−１−（３−トリフルオロメトキシフェニル）−３−（３−トリフルオロメチルフェニルアセチル）−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（２６６ｍｇ，収率２１％）の結晶を得た。【０１９７】
ｍｐ：１１５−１１８℃
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：４．６６（２Ｈ，ｓ），７．３８−７．５１（４Ｈ，ｍ），７．５５−７．７２（５Ｈ，ｍ），８．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，７．８Ｈｚ），８．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，４．６Ｈｚ）。【０１９８】
合成例２２
４−ヒドロキシ−１−（３−トリフルオロメトキシフェニル）−３−（４−トリフルオロメチルフェニルアセチル）−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
特開昭６１−２４６１８３号公報又はJ.Med.Chem.,31,2108(1988)に記載の方法に準じて合成した４−ヒドロキシ−１−（３−トリフルオロメトキシフェニル）−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（９６７ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）懸濁液に水素化ナトリウム（純度約６０％，２６４ｍｇ，６．６ｍｍｏｌ，２．２ｅｑ．）を加え、水素の発生が終了するまで撹拌した。次いで、先に調製した４−トリフルオロメチルフェニルアセチルクロリド（３．６ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ．）を氷浴下で加え、室温で１時間撹拌した。水を加え塩酸で酸性にした後、析出物をろ別し、水洗した。得られた析出物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、４−ヒドロキシ−１−（３−トリフルオロメトキシフェニル）−３−（４−トリフルオロメチルフェニルアセチル）−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（６４６ｍｇ，収率４２％）の結晶を得た。【０１９９】
ｍｐ：１６２−１６５℃
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：４．６８（２Ｈ，ｓ），７．１５−７．２７（３Ｈ，ｍ），７．３６−７．４２（３Ｈ，ｍ），７．５８−７．６８（３Ｈ，ｍ），８．５１−８．５７（２Ｈ，ｍ）
合成例２３
４−ヒドロキシ−１−（３−トリフルオロメトキシフェニル）−３−（２−トリフルオロメトキシフェニルアセチル）−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
特開昭６１−２４６１８３号公報又はJ.Med.Chem.,31,2108(1988)に記載の方法に準じて合成した４−ヒドロキシ−１−（３−トリフルオロメトキシフェニル）−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（８０６ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）懸濁液に水素化ナトリウム（純度約６０％，２２０ｍｇ，５．５ｍｍｏｌ，２．２ｅｑ．）を加え水素の発生が終了するまで撹拌した。次いで、先に調製した２−トリフルオロメトキシフェニルアセチルクロリド（３．０ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ．）を加え室温で１時間撹拌した。水を加え塩酸で酸性にした後、析出物をろ別し、水洗した。得られた析出物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し４−ヒドロキシ−１−（３−トリフルオロメトキシフェニル）−３−（２−トリフルオロメトキシフェニルアセチル）−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（４８２ｍｇ，収率３７％）の結晶を得た。【０２００】
ｍｐ：１１０−１１３℃
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：４．６３（２Ｈ，ｓ），７．３３−７．５１（８Ｈ，ｍ），７．６８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，７．８Ｈｚ），８．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，５．１Ｈｚ）。【０２０１】
合成例２４
４−ヒドロキシ−１−（３−トリフルオロメトキシフェニル）−３−（３−トリフルオロメトキシフェニルアセチル）−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
特開昭６１−２４６１８３号公報又はJ.Med.Chem.,31,2108(1988)に記載の方法に準じて合成した４−ヒドロキシ−１−（３−トリフルオロメトキシフェニル）−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（８０６ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）懸濁液に水素化ナトリウム（純度約６０％，２２０ｍｇ，５．５ｍｍｏｌ，２．２ｅｑ．）を加え水素の発生が終了するまで撹拌した。次いで、先に調製した３−トリフルオロメトキシフェニルアセチルクロリド（３．０ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ．）を加え室温で１時間撹拌した。水を加え塩酸で酸性にした後、析出物をろ別し、水洗した。得られた析出物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し４−ヒドロキシ−１−（３−トリフルオロメトキシフェニル）−３−（３−トリフルオロメトキシフェニルアセチル）−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（６６６ｍｇ，収率５１％）の結晶を得た。【０２０２】
ｍｐ：９５−９８℃
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：４．６１（２Ｈ，ｓ），７．２４−７．５１（８Ｈ，ｍ），７．６８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，７．８Ｈｚ），８．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，４．６Ｈｚ）。【０２０３】
合成例２５
４−ヒドロキシ−１−（３−トリフルオロメトキシフェニル）−３−（４−トリフルオロメトキシフェニルアセチル）−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
特開昭６１−２４６１８３号公報又はJ.Med.Chem.,31,2108(1988)に記載の方法に準じて合成した４−ヒドロキシ−１−（３−トリフルオロメトキシフェニル）−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（９６７ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）懸濁液に水素化ナトリウム（純度約６０％，２６４ｍｇ，６．６ｍｍｏｌ，２．２ｅｑ．）を加え、水素の発生が終了するまで撹拌した。次いで、先に調製した４−トリフルオロメトキシフェニルアセチルクロリド（３．６ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ．）を氷浴下で加え、室温で１時間撹拌した。水を加え塩酸で酸性にした後、析出物をろ別し、水洗した。得られた析出物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、４−ヒドロキシ−１−（３−トリフルオロメトキシフェニル）−３−（４−トリフルオロメトキシフェニルアセチル）−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（５５８ｍｇ，収率３５％）の結晶を得た。【０２０４】
ｍｐ：１０２−１０４℃
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：４．６２（２Ｈ，ｓ），７．１５−７．４０（８Ｈ，ｍ），７．５９−７．６５（１Ｈ，ｍ），８．５１−８．５６（２Ｈ，ｍ）。【０２０５】
合成例２６
４−ヒドロキシ−１−フェニル−３−フェニルアセチル−１，７−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
特開昭６１−２４６１８３号公報又はJ.Med.Chem.,31,2108(1988)に記載の方法に準じて合成した４−ヒドロキシ−１−フェニル−１，７−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（２６３ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（約６０％，９７ｍｇ，２．４ｍｍｏｌ，２．２ｅｑ．）を加え水素の発生が終了するまで撹拌した。フェニルアセチルクロリド（１７５μＬ，１．３ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ．）を加え室温で１時間撹拌した。同量の水素化ナトリウムならびにフェニルアセチルクロリドを加える操作をさらに２回繰り返した。水を加え塩酸で酸性にした後、析出物をろ別し、水洗した。得られた析出物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し４−ヒドロキシ−１−フェニル−３−フェニルアセチル−１，７−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（１８６ｍｇ，収率４７％）の結晶を得た。【０２０６】
ｍｐ：２１６−２１９℃
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：４．５３（２Ｈ，ｓ），７．２４−７．３１（５Ｈ，ｍ），  ７．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．６０−７．７０（３Ｈ，ｍ），７．８８（１Ｈ，ｓ），８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），８．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）。【０２０７】
合成例２７
４−ヒドロキシ−３−（２−メトキシフェニルアセチル）−１−（３−トリフルオロメトキシフェニル）−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
特開昭６１−２４６１８３号公報又はJ.Med.Chem.,31,2108(1988)に記載の方法に準じて合成した４−ヒドロキシ−１−（３−トリフルオロメトキシフェニル）−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（９６７ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２４ｍＬ）に懸濁させた。この懸濁液に水素化ナトリウム（純度約６０％，２６４ｍｇ，６．６ｍｍｏｌ，２．２ｅｑ．）を加え水素の発生が終了するまで撹拌した。次に、２−メトキシフェニルアセチルクロリド（３．６ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ．）を加え室温で１．５時間撹拌した。水を加え塩酸で酸性にした後、析出物をろ別し、水洗した。得られた析出物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し４−ヒドロキシ−３−（２−メトキシフェニルアセチル）−１−（３−トリフルオロメトキシフェニル）−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（９４０ｍｇ，収率６７％）の結晶を得た。【０２０８】
ｍｐ：６０−７４℃（不定）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：３．７８（３Ｈ，ｓ），４．５９（２Ｈ，ｓ），６．９０−６．９８（２Ｈ，ｍ），７．１１−７．３９（６Ｈ，ｍ），７．６１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），８．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，７．９Ｈｚ），８．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，４．６Ｈｚ）。【０２０９】
合成例２８
３−（４−フルオロフェニルアセチル）−４−ヒドロキシ−１−（３−トリフルオロメトキシフェニル）−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
特開昭６１−２４６１８３号公報又はJ.Med.Chem.,31,2108(1988)に記載の方法に準じて合成した４−ヒドロキシ−１−（３−トリフルオロメトキシフェニル）−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（９６７ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２４ｍＬ）に懸濁させた。この懸濁液に水素化ナトリウム（純度約６０％，２６４ｍｇ，６．６ｍｍｏｌ，２．２ｅｑ．）を加え水素の発生が終了するまで撹拌した。次に、４−フルオロフェニルアセチルクロリド（３．６ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ．）を加え室温で２時間撹拌した。水を加え塩酸で酸性にした後、析出物をろ別し、水洗した。得られた析出物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し３−（４−フルオロフェニルアセチル）−４−ヒドロキシ−１−（３−トリフルオロメトキシフェニル）−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（６６２ｍｇ，収率４８％）の結晶を得た。【０２１０】
ｍｐ：１３７−１３８℃
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：４．５８（２Ｈ，ｓ），７．００（２Ｈ，ａｐｐ−ｔｔ，８．９Ｈｚ，２．３Ｈｚ），７．１６−７．２９（５Ｈ，ｍ），７．３７（１Ｈ，ａｐｐ−ｑｕｉｎ．ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，８．６Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），８．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，７．９Ｈｚ），８．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，４．６Ｈｚ）。【０２１１】
合成例２９
３−（２−クロロフェニルアセチル）−４−ヒドロキシ−１−（３−トリフルオロメトキシフェニル）−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
特開昭６１−２４６１８３号公報又はJ.Med.Chem.,31,2108(1988)に記載の方法に準じて合成した４−ヒドロキシ−１−（３−トリフルオロメトキシフェニル）−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（９６７ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２４ｍＬ）に懸濁させた。この懸濁液に水素化ナトリウム（純度約６０％，２６４ｍｇ，６．６ｍｍｏｌ，２．２ｅｑ．）を加え水素の発生が終了するまで撹拌した。次に、２−クロロフェニルアセチルクロリド（３．６ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ．）を加え室温で２時間撹拌した。水を加え塩酸で酸性にした後、析出物をろ別し、水洗した。得られた析出物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し４−ヒドロキシ−３−（２−クロロフェニルアセチル）−１−（３−トリフルオロメトキシフェニル）−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（７２８ｍｇ，収率６７％）の結晶を得た。【０２１２】
ｍｐ：６９−８９℃（不定）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：４．７４（２Ｈ，ｓ），７．２０−７．３３（６Ｈ，ｍ），７．３６−７．４６（２Ｈ，ｍ），７．６２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），８．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，７．９Ｈｚ），８．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，４．６Ｈｚ）。【０２１３】
合成例３０
４−ヒドロキシ−３−（２−メチルフェニルアセチル）−１−（３−トリフルオロメトキシフェニル）−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
特開昭６１−２４６１８３号公報又はJ.Med.Chem.,31,2108(1988)に記載の方法に準じて合成した４−ヒドロキシ−１−（３−トリフルオロメトキシフェニル）−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（９６７ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２４ｍＬ）に懸濁させた。この懸濁液に水素化ナトリウム（純度約６０％，２６４ｍｇ，６．６ｍｍｏｌ，２．２ｅｑ．）を加え水素の発生が終了するまで撹拌した。次に、２−メチルフェニルアセチルクロリド（３．６ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ．）を加え室温で２時間撹拌した。水を加え塩酸で酸性にした後、析出物をろ別し、水洗した。得られた析出物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し４−ヒドロキシ−３−（２−メチルフェニルアセチル）−１−（３−トリフルオロメトキシフェニル）−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（６４１ｍｇ，収率４７％）の結晶を得た。【０２１４】
ｍｐ：１３２−１３４℃
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：２．２５（３Ｈ，ｓ），４．６４（２Ｈ，ｓ），７．１０−７．２９（７Ｈ，ｍ），７．３８（１Ｈ，ａｐｐ−ｑｕｉｎ．ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，８．６Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，７．９Ｈｚ），８．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，４．６Ｈｚ）。【０２１５】
合成例３１
４−ヒドロキシ−３−（２−ニトロフェニルアセチル）−１−（３−トリフルオロメトキシフェニル）−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
特開昭６１−２４６１８３号公報又はJ.Med.Chem.,31,2108(1988)に記載の方法に準じて合成した４−ヒドロキシ−１−（３−トリフルオロメトキシフェニル）−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（９６７ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２４ｍＬ）に懸濁させた。この懸濁液に水素化ナトリウム（純度約６０％，２６４ｍｇ，６．６ｍｍｏｌ，２．２ｅｑ．）を加え水素の発生が終了するまで撹拌した。次に、２−ニトロフェニルアセチルクロリド（３．６ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ．）を加え室温で２時間撹拌した。水を加え塩酸で酸性にした後、析出物をろ別し、水洗した。得られた析出物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し４−ヒドロキシ−３−（２−ニトロフェニルアセチル）−１−（３−トリフルオロメトキシフェニル）−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（４９０ｍｇ，収率３４％）の結晶を得た。【０２１６】
ｍｐ：１８８−１９０℃
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：４．９９−５．０１（２Ｈ，ｍ），７．２０−７．２１（１Ｈ，ｍ），７．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，７．９Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，２．０Ｈｚ，７．９Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，７．９Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ａｐｐ−ｑｕｉｎ．ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，８．６Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，７．９Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，７．９Ｈｚ），８．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，７．９Ｈｚ），８．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，４．６Ｈｚ）。【０２１７】
合成例３２
４−ヒドロキシ−３−（２−フェニルプロピオニル）−１−（３−トリフルオロメトキシフェニル）−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
(i)特開昭６１−２４６１８３号公報に記載の方法に準じて合成した４−ヒドロキシ−１−（３−トリフルオロメトキシフェニル）−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（９６７ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２４ｍＬ）懸濁液に水素化ナトリウム（純度約６０％，１２０ｍｇ，１．０ｅｑ．）を加え水素の発生が終了するまで撹拌し溶液とした。２−フェニルプロピオニルクロリド（１．２ｅｑ．）を加え室温で１時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、析出物をろ別し、水洗し、乾燥して４−（２−フェニルプロピオニルオキシ）−１−（３−トリフルオロメトキシフェニル）−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（１．１４ｇ，収率８４％）の結晶を得た。【０２１８】
ｍｐ：１１５−１１７℃
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：１．７０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．１２（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．７０（１Ｈ，ｓ），７．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，７．９Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｂｒｓ），７．２１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１．６Ｈｚ，７．９Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ａｐｐ−ｑｕｉｎ．ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，８．６Ｈｚ），７．３７−７．４５（６Ｈ，ｍ），７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，４．６Ｈｚ）。【０２１９】
(ii)４−（２−フェニルプロピオニルオキシ）−１−（３−トリフルオロメトキシフェニル）−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（１．１ｇ，２．４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２４９ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ，１ｅｑ．）、シアン化カリウム（３１６ｍｇ，４．９ｍｍｏｌ，２ｅｑ．）、１８−クラウン−６（１２８ｍｇ）に乾燥トルエン（２４ｍＬ）を加え室温で一夜撹拌した。クロロホルムを加え、不溶物をセライトを用いて除去し、得られたろ液の溶媒を留去した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し４−ヒドロキシ−３−（２−フェニルプロピオニル）−１−（３−トリフルオロメトキシフェニル）−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（３１０ｍｇ，収率２８％）の結晶を得た。【０２２０】
ｍｐ：１３６−１３８℃
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：１．５４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），５．６７（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），７．１７−７．４１（８Ｈ，ｍ），７．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），８．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，７．９Ｈｚ），８．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，４．９Ｈｚ）。【０２２１】
合成例３３
４−ヒドロキシ−３−（２−メトキシフェニルアセチル）−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
特開昭６１−２４６１８３号公報又はJ.Med.Chem.,31,2108(1988)に記載の方法に準じて合成した４−ヒドロキシ−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（９１９ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２４ｍＬ）懸濁液に水素化ナトリウム（純度約６０％，２６４ｍｇ，６．６ｍｍｏｌ，２．２ｅｑ．）を加え水素の発生が終了するまで撹拌した。次に、２−メトキシフェニルアセチルクロリド（３．６ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ．）を加え室温で２時間撹拌した。水を加え塩酸で酸性にした後、析出物をろ別し、水洗した。得られた析出物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し４−ヒドロキシ−３−（２−メトキシフェニルアセチル）−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（５３３ｍｇ，収率３９％）の結晶を得た。【０２２２】
ｍｐ：１６６−１６７℃
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：３．７８（３Ｈ，ｓ），４．５８（２Ｈ，ｓ），６．９０−６．９８（２Ｈ，ｍ），７．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，７．３Ｈｚ），７．２１−７．３３（２Ｈ，ｍ），７．５０−７．５３（１Ｈ，ｍ），７．５８（１Ｈ，ｂｒｓ），７．７１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．７５−７．７９（１Ｈ，ｍ），８．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，３．３Ｈｚ）８．５５（１Ｈ，ｓ）。【０２２３】
合成例３４
３−（４−フルオロフェニルアセチル）−４−ヒドロキシ−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
特開昭６１−２４６１８３号公報又はJ.Med.Chem.,31,2108(1988)に記載の方法に準じて合成した４−ヒドロキシ−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（９１８ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２４ｍＬ）懸濁液に水素化ナトリウム（純度約６０％，２６４ｍｇ，６．６ｍｍｏｌ，２．２ｅｑ．）を加え水素の発生が終了するまで撹拌した。次に、４−フルオロフェニルアセチルクロリド（３．６ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ．）を加え室温で２時間撹拌した。水を加え塩酸で酸性にした後、析出物をろ別し、水洗した。得られた析出物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し３−（４−フルオロフェニルアセチル）−４−ヒドロキシ−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（６５０ｍｇ，収率４９％）の結晶を得た。【０２２４】
ｍｐ：１３３−１３４℃
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：４．５８（２Ｈ，ｓ），７．０２（２Ｈ，ａｐｐ−ｔｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２．３Ｈｚ），７．２２−７．２９（３Ｈ，ｍ），７．４６−７．５０（１Ｈ，ｍ），７．５５（１Ｈ，ｂｒｓ），７．７２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．７６−７．７９（１Ｈ，ｍ），８．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，４．０Ｈｚ）８．５４（１Ｈ，ｓ）。【０２２５】
合成例３５
３−（２−クロロフェニルアセチル）−４−ヒドロキシ−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
特開昭６１−２４６１８３号公報又はJ.Med.Chem.,31,2108(1988)に記載の方法に準じて合成した４−ヒドロキシ−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（９１８ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２４ｍＬ）懸濁液に水素化ナトリウム（純度約６０％，２６４ｍｇ，６．６ｍｍｏｌ，２．２ｅｑ．）を加え水素の発生が終了するまで撹拌した。次に、２−クロロフェニルアセチルクロリド（３．６ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ．）を加え室温で２時間撹拌した。水を加え塩酸で酸性にした後、析出物をろ別し、水洗した。得られた析出物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し３−（２−クロロフェニルアセチル）−４−ヒドロキシ−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（７５２ｍｇ，収率５５％）の結晶を得た。【０２２６】
ｍｐ：７３−８４℃（不定）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：４．７４（２Ｈ，ｓ），７．２０−７．３３（４Ｈ，ｍ），７．３９−７．４５（１Ｈ，ｍ），７．５０−７．５４（１Ｈ，ｍ），７．６０（１Ｈ，ｂｒｓ），７．７２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．７６−７．８０（１Ｈ，ｍ），８．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，４．３Ｈｚ）８．５６（１Ｈ，ｓ）。【０２２７】
合成例３６
４−ヒドロキシ−３−（２−メチルフェニルアセチル）−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
特開昭６１−２４６１８３号公報又はJ.Med.Chem.,31,2108(1988)に記載の方法に準じて合成した４−ヒドロキシ−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（９１８ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２４ｍＬ）懸濁液に水素化ナトリウム（純度約６０％，２６４ｍｇ，６．６ｍｍｏｌ，２．２ｅｑ．）を加え水素の発生が終了するまで撹拌した。次に、２−メチルフェニルアセチルクロリド（３．６ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ．）を加え室温で２時間撹拌した。水を加え塩酸で酸性にした後、析出物をろ別し、水洗した。得られた析出物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し４−ヒドロキシ−３−（２−メチルフェニルアセチル）−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（６１０ｍｇ，収率４６％）の結晶を得た。【０２２８】
ｍｐ：１５０−１５２℃
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：２．２５（３Ｈ，ｓ），４．６４（２Ｈ，ｓ），７．１０−７．２７（５Ｈ，ｍ），７．５０−７．５４（１Ｈ，ｍ），７．５８（１Ｈ，ｂｒｓ），７．７２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．７６−７．８０（１Ｈ，ｍ），８．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，４．３Ｈｚ）８．５５（１Ｈ，ｓ）。【０２２９】
合成例３７
４−ヒドロキシ−３−（２−ニトロフェニルアセチル）−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
特開昭６１−２４６１８３号公報又はJ.Med.Chem.,31,2108(1988)に記載の方法に準じて合成した４−ヒドロキシ−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（９１９ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２４ｍＬ）懸濁液に水素化ナトリウム（純度約６０％，２６４ｍｇ，６．６ｍｍｏｌ，２．２ｅｑ．）を加え水素の発生が終了するまで撹拌した。次に、２−ニトロフェニルアセチルクロリド（３．６ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ．）を加え室温で２時間撹拌した。水を加え塩酸で酸性にした後、析出物をろ別し、水洗した。得られた析出物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し４−ヒドロキシ−３−（２−ニトロフェニルアセチル）−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（６７７ｍｇ，収率４８％）の結晶を得た。【０２３０】
ｍｐ：１７９−１８１℃
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：４．９１−５．０８（２Ｈ，ｍ），７．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，７．９Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．４７−７．８０（６Ｈ，ｍ），８．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，７．９Ｈｚ），８．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，７．９Ｈｚ），８．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，４．６Ｈｚ）。【０２３１】
合成例３８
４−ヒドロキシ−３−（２−フェニルプロピオニル）−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
(i)特開昭６１−２４６１８３号公報に記載の方法に準じて合成した４−ヒドロキシ−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（９１９ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２４ｍＬ）懸濁液に水素化ナトリウム（純度約６０％，１２０ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ．）を加え水素の発生が終了するまで撹拌し溶液とした。２−フェニルプロピオニルクロリド（１．２ｅｑ．）を加え室温で１時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、析出物をろ別し、水洗し、乾燥して４−（２−フェニルプロピオニルオキシ）−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（１．００ｇ，収率７６％）の結晶を得た。【０２３２】
ｍｐ：４２−５７℃（不定）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：１．７０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．１２（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．７１（１Ｈ，ｓ），７．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，７．９Ｈｚ），７．３２−７．４８（７Ｈ，ｍ），７．５３（１Ｈ，ｂｒ），７．６７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．７２−７．７５（１Ｈ，ｍ），８．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，４．９Ｈｚ）。【０２３３】
(ii)４−（２−フェニルプロピオニルオキシ）−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（８９０ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２０９ｍｇ，２．１ｍｍｏｌ，１ｅｑ．）、シアン化カリウム（２６６ｍｇ，４．１ｍｍｏｌ，２ｅｑ．）、１８−クラウン−６（１０７ｍｇ）に乾燥トルエン（２０ｍＬ）を加え室温で７．５時間撹拌した。クロロホルムを加え、不溶物をセライトを用いて除去し、得られたろ液の溶媒を留去した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し４−ヒドロキシ−３−（２−フェニルプロピオニル）−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（１５０ｍｇ，収率１７％）の結晶を得た。【０２３４】
ｍｐ：２００−２０１℃
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：１．５４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），５．６５（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），７．１７−７．５１（８Ｈ，ｍ），７．６８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），８．４７（１Ｈ，ｓ），８．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，４．６Ｈｚ）。【０２３５】
合成例３９
４−ヒドロキシ−１−フェニル−３−（２−フェニルブチリル）−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
(i)特開昭６１−２４６１８３号公報に記載の方法に準じて合成した４−ヒドロキシ−１−フェニル−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（１．１９ｇ，５．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）懸濁液に水素化ナトリウム（純度約６０％，２００ｍｇ，５．０ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ．）を加え水素の発生が終了するまで撹拌し溶液とした。２−フェニルブチリルクロリド（０．９２ｍＬ，５．５ｍｍｏｌ，１．１ｅｑ．）を加え室温で１時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、析出物をろ別し、水洗し、乾燥して１−フェニル−４−（２−フェニルブチリルオキシ）−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（１．６３ｇ，収率８５％）の結晶を得た。【０２３６】
ｍｐ：１６６−１６８℃
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：１．０４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．９２−２０．８（１Ｈ，ｍ），２．２２−２．３８（１Ｈ，ｍ），３．８５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．６８（１Ｈ，ｓ），６．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，７．９Ｈｚ），７．２３−７．２６（２Ｈ，ｍ），７．３３−７．５９（９Ｈ，ｍ），８．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，４．６Ｈｚ）。【０２３７】
(ii)１−フェニル−４−（２−フェニルブチリルオキシ）−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（１．５４ｇ，４．０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４０７ｍｇ，４．０ｍｍｏｌ，１ｅｑ．）、シアン化カリウム（５２８ｍｇ，８．１ｍｍｏｌ，２ｅｑ．）、１８−クラウン−６（２１１ｍｇ）に乾燥トルエン（４０ｍＬ）を加え室温で一夜撹拌した。クロロホルムを加え、不溶物をセライトを用いて除去し、得られたろ液の溶媒を留去した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し４−ヒドロキシ−１−フェニル−３−（２−フェニルブチリル）−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（１２３ｍｇ，収率８％）の結晶を得た。【０２３８】
ｍｐ：１３４−１３５℃
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：０．８７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．７９−１．９５（１Ｈ，ｍ），２．１３−２．２６（１Ｈ，ｍ），５．５６−５．６１（１Ｈ，ｍ），７．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，７．９Ｈｚ），７．１８−７．３３（５Ｈ，ｍ），７．４１−７．６１（５Ｈ，ｍ），８．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，７．９Ｈｚ），８．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，４．６Ｈｚ）。【０２３９】
合成例４０
４−ヒドロキシ−１−フェニル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアセチル）−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
(i)特開昭６１−２４６１８３号公報に記載の方法に準じて合成した４−ヒドロキシ−１−フェニル−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（７１５ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）懸濁液に水素化ナトリウム（純度約６０％，１２０ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ．）を加え水素の発生が終了するまで撹拌し溶液とした。テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアセチルクロリド（１．２ｅｑ．）を加え室温で１時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、析出物をろ別し、水洗し、乾燥して１−フェニル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアセトキシ）−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（７３８ｍｇ，収率６７％）の結晶を得た。【０２４０】
ｍｐ：１６９−１７１℃
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：１．４２−１．５６（２Ｈ，ｍ），１．７５−１．８２（２Ｈ，ｍ），２．１４−２．３１（１Ｈ，ｍ），２．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．４３−３．５２（２Ｈ，ａｐｐ−ｄｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１１．９Ｈｚ），３．９９−４．０５（２Ｈ，ｍ），６．７８（１Ｈ，ｓ），７．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，７．９Ｈｚ），７．２６−７．３０（２Ｈ，ｍ），７．４７−７．６２（３Ｈ，ｍ），７．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，７．９Ｈｚ），８．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，４．６Ｈｚ）。【０２４１】
(ii)１−フェニル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアセトキシ）−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（６９１ｍｇ，１．９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１９２ｍｇ，１．９ｍｍｏｌ，１ｅｑ．）、シアン化カリウム（２４９ｍｇ，３．８ｍｍｏｌ，２ｅｑ．）、１８−クラウン−６（１００ｍｇ）に乾燥トルエン（２０ｍＬ）を加え室温で一晩撹拌した。クロロホルムを加え、不溶物をセライトを用いて除去し、得られたろ液の溶媒を留去した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し４−ヒドロキシ−１−フェニル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアセチル）−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（１３７ｍｇ，収率２０％）の結晶を得た。【０２４２】
ｍｐ：１９８−２０３℃
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：１．３１−１．４６（２Ｈ，ｍ），１．６６−１．７２（２Ｈ，ｍ），２．１７−２．３３（１Ｈ，ｍ），３．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．３９−３．４８（２Ｈ，ａｐｐ−ｄｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１１．９Ｈｚ），３．９１−３．９７（２Ｈ，ｍ），７．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，７．９Ｈｚ），７．２４−７．３３（２Ｈ，ｍ），７．４７−７．６２（３Ｈ，ｍ），８．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，７．９Ｈｚ），８．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，４．６Ｈｚ）。
合成例４１
４−ヒドロキシ−３−（２−チエニルアセチル）−１−（３−トリフルオロメトキシフェニル）−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
特開昭６１−２４６１８３号公報又はJ.Med.Chem.,31,2108(1988)に記載の方法に準じて合成した４−ヒドロキシ−１−（３−トリフルオロメトキシフェニル）−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（６４５ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に懸濁させた。この懸濁液に水素化ナトリウム（純度約６０％，１７６ｍｇ，４．４ｍｍｏｌ，２．２ｅｑ．）を加え水素の発生が終了するまで撹拌した。次に、２−チエニルアセチルクロリド（２．４ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ．）を加え室温で２時間撹拌した。水を加え塩酸で酸性にした後、析出物をろ別し、水洗した。得られた析出物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し４−ヒドロキシ−３−（２−チエニルアセチル）−１−（３−トリフルオロメトキシフェニル）−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（１９５ｍｇ，収率２２％）の結晶を得た。【０２４３】
ｍｐ：５５−５８℃
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：４．７５（２Ｈ，Ｓ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），７．３８−７．５１（５Ｈ，ｍ），７．６８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．５２−８．６０（２Ｈ，ｍ）。
合成例４２
４−ヒドロキシ−３−（３−チエニルアセチル）−１−（３−トリフルオロメトキシフェニル）−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
特開昭６１−２４６１８３号公報又はJ.Med.Chem.,31,2108(1988)に記載の方法に準じて合成した４−ヒドロキシ−１−（３−トリフルオロメトキシフェニル）−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（６４５ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に懸濁させた。この懸濁液に水素化ナトリウム（純度約６０％，１７６ｍｇ，４．４ｍｍｏｌ，２．２ｅｑ．）を加え水素の発生が終了するまで撹拌した。次に、３−チエニルアセチルクロリド（２．４ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ．）を加え室温で２時間撹拌した。水を加え塩酸で酸性にした後、析出物をろ別し、水洗した。得られた析出物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し４−ヒドロキシ−３−（３−チエニルアセチル）−１−（３−トリフルオロメトキシフェニル）−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（８４ｍｇ，収率９％）の結晶を得た。【０２４４】
ｍｐ：１１６−１１９℃
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：４．５３（２Ｈ，ｓ），７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），７．３２−７．４９（６Ｈ，ｍ），７．６８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．５２（２Ｈ，ｍ）。【０２４５】
(2)前記式(1)の化合物の合成
実施例１
３−ベンジル−５−（３−トリフルオロメトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］−ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン
合成例１で製造した４−ヒドロキシ−３−フェニルアセチル−１−（３−トリフルオロメトキシフェニル）−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（２２０ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）懸濁液にヒドラジン一水和物（純度８０％，８０μＬ）を加えて１００−１１０℃で３時間撹拌した。反応液に水を加え析出物をろ取し、水洗し、乾燥して３−ベンジル−５−（３−トリフルオロメトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］−ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン（２０４ｍｇ，収率９４％）の結晶を得た。【０２４６】
ｍｐ：２４９−２５１℃／ＤＭＦ−Ｈ２Ｏ
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：４．３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０），７．１５−７．３８（７Ｈ，ｍ），７．４２（１Ｈ，ｓ），７．４６（１Ｈ，ａｐｐ−ｑｕｉｎ．ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，８．２Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，４．６Ｈｚ），８．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，７．９Ｈｚ），１３−１５（１Ｈ，ｂｒ）。【０２４７】
実施例２
３−ベンジル−５−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］−ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン
合成例２で製造した４−ヒドロキシ−３−フェニルアセチル−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（２１２ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）懸濁液にヒドラジン一水和物（純度８０％，８０μＬ）を加えて１００−１１０℃で３時間撹拌した。反応液に水を加え析出物をろ取し、水洗し、乾燥して３−ベンジル−５−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］−ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン（１７２ｍｇ，収率８２％）の結晶を得た。【０２４８】
ｍｐ：２２６−２２８℃／ＤＭＦ−Ｈ２Ｏ
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：４．３６（２Ｈ，ｓ），７．１５−７．３７（６Ｈ，ｍ），７．６２−７．６６（１Ｈ，ｍ），７．７３−７．８４（３Ｈ，ｍ），８．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，４．６Ｈｚ），８．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，７．９Ｈｚ），１３−１５（１Ｈ，ｂｒ）。【０２４９】
実施例３
３−ベンジル−７−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］−ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン
合成例３で製造した４−ヒドロキシ−７−メチル−１−フェニル−３−フェニルアセチル−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（３７０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）懸濁液にヒドラジン一水和物（純度８０％，１６０μＬ）を加えて１００−１１０℃で２時間撹拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え析出物をろ取し、水洗し、乾燥して３−ベンジル−７−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］−ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン（２８１ｍｇ，収率８３％）の結晶を得た。【０２５０】
ｍｐ：３００−３０２℃／ＤＭＦ−Ｈ２Ｏ
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．３０（３Ｈ，ｓ），４．３４（２Ｈ，ｓ），７．１４−７．３６（８Ｈ，ｍ），７．４０−７．５４（３Ｈ，ｍ），８．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），１４（１Ｈ，ｂｒ）。【０２５１】
実施例４
５−フェニル−３−（２−トリフルオロメトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン
特開昭６１−２４６１８３号公報に記載の方法に準じて合成した４−ヒドロキシ−１−フェニル−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（４７７ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）懸濁液に水素化ナトリウム（純度約６０％，２００ｍｇ，５．０ｍｍｏｌ，２．５ｅｑ．）を加え水素の発生が終了するまで撹拌した。２−トリフルオロメトキシフェニルアセチルクロリド（１．９ｅｑ．）を加えて室温で２０分撹拌した。水を加え、生じたシロップ状の物質を水、メタノールとイソプロピルエーテルで固体にし、ろ別し水洗後、ＤＭＦ（８ｍＬ）に懸濁させヒドラジン一水和物（純度８０％，２２４μＬ）を加えて３時間１００−１１０℃で撹拌した。ヒドラジン一水和物（純度８０％，１００μＬ）を追加し１時間１００−１１０℃で撹拌した。反応液に水を加え析出物をろ取し、乾燥して５−フェニル−３−（２−トリフルオロメトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン（５２０ｍｇ，収率６０％）を得た。【０２５２】
ｍｐ：２７５℃（ｄｅｃ．）／ＤＭＦ−Ｈ２Ｏ
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：４．４３（２Ｈ，ｓ），７．２３−７．５４（１０Ｈ，ｍ），８．３６−８．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，７．９Ｈｚ），８．５０−８．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，４．６Ｈｚ），１４．１４（１Ｈ，ｓ）。【０２５３】
実施例５
５−フェニル−３−（３−トリフルオロメトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン
特開昭６１−２４６１８３号公報に記載の方法に準じて合成した４−ヒドロキシ−１−フェニル−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（４４７ｍｇ，１．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）懸濁液に水素化ナトリウム（純度約６０％，２２０ｍｇ，５．５ｍｍｏｌ，２．９ｅｑ．）を加え水素の発生が終了するまで撹拌した。３−トリフルオロメトキシフェニルアセチルクロリド（１．２ｅｑ．）を加えて室温で３時間撹拌した。水を加え、さらに飽和炭酸水素ナトリウム水を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、クロロホルムを留去し、ＤＭＦ（８ｍＬ）を加え、さらにヒドラジン一水和物（純度８０％，２２４μＬ）を加えて一夜１００−１１０℃で撹拌した。反応液に水と濃塩酸を加え析出物をろ取し、乾燥して５−フェニル−３−（３−トリフルオロメトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン（１５７ｍｇ，収率１９％）を得た。【０２５４】
ｍｐ：２５３−２５４℃／ＤＭＦ−Ｈ２Ｏ
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：４．４１（２Ｈ，ｓ），７．２４−７．５２（１０Ｈ，ｍ），８．３６−８．３８（１Ｈ，ｍ），８．４９−８．５２（１Ｈ，ｍ），１４．２２（１Ｈ，ｓ）。【０２５５】
実施例６
５−フェニル−３−（４−トリフルオロメトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン
合成例４で製造した４−ヒドロキシ−１−フェニル−３−（４−トリフルオロフェニルアセチル）−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（２０６ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）にＤＭＦ（２ｍＬ）を加え懸濁液とし、そこへヒドラジン一水和物（純度８０％，５６μＬ）を加えて一夜１００−１１０℃で撹拌した。反応液に水を加え析出物をろ取し、乾燥して５−フェニル−３−（４−トリフルオロメトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン（１９３ｍｇ，収率９４％）を得た。【０２５６】
ｍｐ：２１６−２１８℃／ＤＭＦ−Ｈ２Ｏ
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：４．３９（２Ｈ，ｓ），７．２５−７．３６（５Ｈ，ｍ），７．４４−７．５２（５Ｈ，ｍ），８．３６−８．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，４．９Ｈｚ），８．４９−８．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，７．６Ｈｚ），１４．２２（１Ｈ，ｓ）。【０２５７】
実施例７
５−フェニル−３−（４−トリフルオロメチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン
特開昭６１−２４６１８３号公報に記載の方法に準じて合成した４−ヒドロキシ−１−フェニル−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（９５３ｍｇ，４．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３２ｍＬ）懸濁液に水素化ナトリウム（純度約６０％，３５２ｍｇ，８．８ｍｍｏｌ，２．２ｅｑ．）を加え、室温で１時間撹拌した。４−トリフルオロメチルフェニルアセチルクロリド（４．８ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ．）を氷浴下で加え、室温で１．５時間撹拌した。反応液に水を加え、塩酸で酸性にした後、析出物をろ別し、その後精製することなくＤＭＦ（３０ｍＬ）に懸濁させ、ヒドラジン一水和物（純度８０％，０．６４ｍＬ）を加えて１００−１１０℃で４時間撹拌した。反応液に水を加え析出物をろ取し、乾燥して５−フェニル−３−（４−トリフルオロメチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン（５４７ｍｇ，収率３３％）の結晶を得た。【０２５８】
ｍｐ：２１６−２１９℃
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：４．４５（２Ｈ，ｓ），７．２３−７．２８（２Ｈ，ｍ），７．３１−７．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，７．８Ｈｚ），７．４０−７．６７（７Ｈ，ｍ），８．３５−８．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，４．８Ｈｚ），８．４９−８．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，７．８Ｈｚ）。【０２５９】
実施例８
５−フェニル−３−（２−トリフルオロメチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン
合成例５で製造した４−ヒドロキシ−１−フェニル−３−（２−トリフルオロメチルフェニルアセチル）−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（６４７ｍｇ，１．５２ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１０ｍＬ）、ヒドラジン一水和物（純度８０％，０．２７ｍＬ）を用いて１００−１１０℃で４．５時間撹拌し、その後反応液に水を加え、析出物をろ取し、乾燥することで５−フェニル−３−（２−トリフルオロメチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン（４８６ｍｇ，収率７６％）の結晶を得た。【０２６０】
ｍｐ：２９２−２９４℃
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：４．５７（２Ｈ，ｓ），７．２４−７．２８（３Ｈ，ｍ），７．３４−７．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，７．８Ｈｚ），７．４０−７．５９（５Ｈ，ｍ），７．７２−７．７５（１Ｈ，ａｐｐ−ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．３８−８．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，４．８Ｈｚ），８．５２−８．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，７．８Ｈｚ）。【０２６１】
実施例９
５−フェニル−３−（３−トリフルオロメチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン
合成例６で製造した４−ヒドロキシ−１−フェニル−３−（３−トリフルオロメチルフェニルアセチル）−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（８８２ｍｇ，２．０８ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１５ｍＬ）、ヒドラジン一水和物（純度８０％，０．３７ｍＬ）を用いて１００−１１０℃で４．５時間撹拌し、その後反応液に水を加え、析出物をろ取し、乾燥することで５−フェニル−３−（３−トリフルオロメチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン（５９８ｍｇ，収率６８％）の結晶を得た。【０２６２】
ｍｐ：３０３−３０５℃
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：４．４６（２Ｈ，ｓ），７．２４−７．２８（２Ｈ，ｍ），７．３２−７．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，７．８Ｈｚ），７．４１−７．６５（６Ｈ，ｍ），７．７１（１Ｈ，ｓ），８．３６−８．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，５．０Ｈｚ），８．４８−８．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，７．８Ｈｚ）。【０２６３】
実施例１０
３−（メトキシメチル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン
合成例７で製造した４−メトキシアセトキシ−１−フェニル−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（７７５ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２５３ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ，１ｅｑ．）、シアン化カリウム（３２６ｍｇ，５．０ｍｍｏｌ，２ｅｑ．）、１８−クラウン−６（１２５ｍｇ）に乾燥トルエン（２０ｍＬ）を加え室温で３日間撹拌した。クロロホルムを加え撹拌後、不溶物をろ別した。不溶物を水に溶解させ、クロロホルムで洗浄した。クロロホルム層を合わせ水で洗浄した。溶媒を留去し得られた残渣（６３０ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（８ｍＬ）に懸濁させヒドラジン一水和物（純度８０％，２２４μＬ）を加えて一夜１００−１１０℃で撹拌した。反応液に水を加え析出物をろ取し、ＤＭＦ、メタノールと水にて再結晶後、乾燥して３−（メトキシメチル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン（１９１ｍｇ，収率２５％）を得た。【０２６４】
ｍｐ：２６３−２６５℃／ＤＭＦ−ＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏ
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：４．７８（２Ｈ，ｓ），７．２９−７．５５（６Ｈ，ｍ），８．３７−８．４１（１Ｈ，ｍ），８．５１−８．５４（１Ｈ，ｍ），１４．３０（１Ｈ，ｓ）。【０２６５】
実施例１１
５−フェニル−３−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン
合成例８で製造した４−ヒドロキシ−１−フェニル−３−（２−フェニルプロピオニル）−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（３７０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）懸濁液にヒドラジン一水和物（純度８０％，１６０μＬ）を加えて１００−１１０℃で３時間撹拌した。反応液に水を加え析出物をろ取し、水洗し、乾燥して５−フェニル−３−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン（３０６ｍｇ，収率８４％）の結晶を得た。【０２６６】
ｍｐ：２６７−２６８℃／ＤＭＦ−Ｈ２Ｏ
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．７１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．９５（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．１３−７．５３（１１Ｈ，ｍ），８．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，４．６Ｈｚ），８．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，７．９Ｈｚ），１４．１４（１Ｈ，ｂｒ）。【０２６７】
実施例１２
５−フェニル−３−（６−フェニルヘキシル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン
合成例９で製造した４−ヒドロキシ−-１−フェニル−３−（７−フェニルヘプタノイル）−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（５００ｍｇ，１．１７ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１２ｍＬ）、ヒドラジン一水和物（純度８０％，０．１９ｍＬ）を用いて１００−１１０℃で３時間撹拌し、その後反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液、水を加え、析出物をろ取し、乾燥することで５−フェニル−３−（６−フェニルヘキシル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン（４７５ｍｇ，収率９６％）の結晶を得た。【０２６８】
ｍｐ：１５０−１５１℃
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．３２−１．３４（４Ｈ，ｍ），１．４９−１．６０（２Ｈ，ｍ），１．６６−１．７７（２Ｈ，ｍ），２．５１−２．５６（２Ｈ，ｍ），２．９４−３．００（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．１１−７．２６（７Ｈ，ｍ），７．２８−７．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．４０−７．５４（３Ｈ，ｍ），８．３３−８．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，４．６Ｈｚ），８．４７−８．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，７．６Ｈｚ），１３．９５（１Ｈ，ｂｒ）。【０２６９】
実施例１３
３−シクロヘキシルメチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン
合成例１０で製造した３−シクロヘキシルアセチル−４−ヒドロキシ−１−フェニル−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（５００ｍｇ，１．３８ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１４ｍＬ）、ヒドラジン一水和物（純度８０％，０．２２ｍＬ）を用いて１００−１１０℃で４時間撹拌し、その後反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液、水を加え、析出物をろ取し、乾燥することで３−シクロヘキシルメチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン（４５１ｍｇ，収率９１％）の結晶を得た。【０２７０】
ｍｐ：２８０−２８１℃
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．９１−１．２３（５Ｈ，ｍ），１．６０−１．８１（６Ｈ，ｍ），２．８６−２．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．２４−７．３３（３Ｈ，ｍ），７．４０−７．５４（３Ｈ，ｍ），８．３２−８．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，４．６Ｈｚ），８．４７−８．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，７．６Ｈｚ），１３．９３（１Ｈ，ｂｒ）。【０２７１】
実施例１４
５−フェニル−３−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン
合成例１１で製造した４−ヒドロキシ−１−フェニル−３−（４，４，４−トリフルオロブチリル）−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（６５．４ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（３ｍＬ）、ヒドラジン一水和物（純度８０％，３０μＬ）を用いて１００−１１０℃で６時間撹拌し、その後反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液、水を加え、析出物をろ取し、乾燥することで５−フェニル−３−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン（３７．５ｍｇ，収率５８％）の結晶を得た。【０２７２】
ｍｐ：２７２−２７４℃
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．６６−２．８７（２Ｈ，ｍ），３．１３−３．２７（２Ｈ，ｍ），７．２４−７．３０（２Ｈ，ｍ），７．３４−７．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．４３−７．５３（３Ｈ，ｍ），８．３１−８．４０（１Ｈ，ｍ），８．４８−８．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，７．６Ｈｚ），１４．０５−１４．１６（１Ｈ，ｍ）。【０２７３】
実施例１５
３−ベンジル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，６］ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン
合成例１２で製造した４−ハイドロキシ−１−フェニル−３−フェニルアセチル−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（４２ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）懸濁液にヒドラジン一水和物（純度８０％，１９μＬ）を加えて１００−１１０℃で一晩撹拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え析出物をろ取し、乾燥して３−ベンジル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，６］ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン（１１ｍｇ，収率２５％）の結晶を得た。【０２７４】
ｍｐ：２８４−２８７℃
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：４．３５（２Ｈ，ｂｒｓ），６．４１−６．４３（１Ｈ，ａｐｐ−ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），７．１８−７．３９（７Ｈ，ｍ），７．５５−７．６６（３Ｈ，ｍ），８．３７−８．３９（１Ｈ，ａｐｐ−ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），９．２８（１Ｈ，  ｓ），１４．２０（１Ｈ，ｂｒｓ）。【０２７５】
実施例１６
３−ベンジル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４（５Ｈ）−オン
合成例１３で製造した４−ハイドロキシ−１−フェニル−３−フェニルアセチル−キノリン−２（１Ｈ）−オン（２５５ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７ｍＬ）懸濁液にヒドラジン一水和物（純度８０％，０．１２ｍＬ）を加えて１００−１１０℃で４時間撹拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え析出物をろ取し、乾燥して３−ベンジル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４（５Ｈ）−オン（１７７ｍｇ，収率７０％）の結晶を得た。【０２７６】
ｍｐ：２５５−２５７℃
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：４．３６（２Ｈ，ｓ），６．５１−６．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，８．２Ｈｚ），７．１２−７．３６（９Ｈ，ｍ），７．４９−７．６４（３Ｈ，ｍ），８．１３−８．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，７．６Ｈｚ），１３．７６（１Ｈ，ｂｒ）。【０２７７】
実施例１７
３−（２−トリフルオロメチルベンジル）−５−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン
合成例１４で製造した４−ヒドロキシ−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−３−（２−トリフルオロメチルフェニルアセチル）−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（７４０ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）懸濁液にヒドラジン一水和物（純度８０％，２９１μＬ）を加えて１００−１１０℃で１時間撹拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え析出物をろ別し、エタノールで再結晶し、乾燥して３−（２−トリフルオロメチルベンジル）−５−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン（４８９ｍｇ，収率６７％）を得た。【０２７８】
ｍｐ：２６０−２６４℃／ＥｔＯＨ（エタノール）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：４．５７（２Ｈ，ｓ），７．３７−７．４７（２Ｈ，  ｍ），７．５４−７．６５（２Ｈ，ｍ），７．７２−７．８３（５Ｈ，ｍ），８．３９−８．４１（１Ｈ，ｍ），８．５３−８．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，７．６Ｈｚ）。【０２７９】
実施例１８
３−（３−トリフルオロメチルベンジル）−５−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン
合成例１５で製造した４−ヒドロキシ−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−３−（３−トリフルオロメチルフェニルアセチル）−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（７４０ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）懸濁液にヒドラジン一水和物（純度８０％，２９１μＬ）を加えて１００−１１０℃で１時間撹拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え析出物をろ別し、エタノールで再結晶し、乾燥して３−（３−トリフルオロメチルベンジル）−５−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン（３６４ｍｇ，収率５０％）を得た。【０２８０】
ｍｐ：２０６−２０８℃／ＥｔＯＨ
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：４．４６（２Ｈ，ｓ），７．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．４９−７．８４（８Ｈ，ｍ），８．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），８．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）。【０２８１】
実施例１９
３−（４−トリフルオロメチルベンジル）−５−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン
合成例１６で製造した４−ヒドロキシ−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−３−（４−トリフルオロメチルフェニルアセチル）−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（９８５ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）懸濁液にヒドラジン一水和物（純度８０％，３８８μＬ）を加えて１００−１１０℃で２時間撹拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え析出物をろ別し、エタノールで再結晶し、乾燥して３−（４−トリフルオロメチルベンジル）−５−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン（３４２ｍｇ，収率３５％）を得た。【０２８２】
ｍｐ：１４５−１４８℃／ＥｔＯＨ
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：４．４５（２Ｈ，ｓ），７．３４−７．３８（１Ｈ，ｍ），７．５３−７．６７（５Ｈ，ｍ），７．７３−７．８４（３Ｈ，ｍ），８．３８（１Ｈ，  ｄｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，４．６Ｈｚ），８．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，７．８Ｈｚ）。【０２８３】
実施例２０
３−（２−トリフルオロメトキシベンジル）−５−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン
合成例１７で製造した４−ヒドロキシ−３−（２−トリフルオロメトキシフェニルアセチル）−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（１．０１ｇ，２．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）懸濁液にヒドラジン一水和物（純度８０％，３８８μＬ）を加えて１００−１１０℃で１時間撹拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え析出物をろ別し、エタノールで再結晶し、乾燥して３−（２−トリフルオロメトキシベンジル）−５−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン（５１６ｍｇ，収率５１％）を得た。【０２８４】
ｍｐ：２４７−２５２℃／ＥｔＯＨ
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：４．４３（２Ｈ，ｓ），７．３１−７．４０（５Ｈ，ｍ），７．６１−７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．７３−７．８３（３Ｈ，ｍ），８．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ），８．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，７．８Ｈｚ）。【０２８５】
実施例２１
３−（３−トリフルオロメトキシベンジル）−５−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン
合成例１８で製造した４−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメトキシフェニルアセチル）−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（４７７ｍｇ，０．９４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）懸濁液にヒドラジン一水和物（純度８０％，１８４μＬ）を加えて１００−１１０℃で１時間撹拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え析出物をろ別し、エタノールで再結晶し、乾燥して３−（３−トリフルオロメトキシベンジル）−５−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン（２４１ｍｇ，収率５１％）を得た。【０２８６】
ｍｐ：１２９−１３２℃／ＥｔＯＨ
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：４．４１（２Ｈ，ｓ），７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．３４−７．４５（４Ｈ，ｍ），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．７３−７．８４（３Ｈ，ｍ），８．３７−８．５２（２Ｈ，ｍ），１４．２１（１Ｈ，ｂｒ）。【０２８７】
実施例２２
３−（４−トリフルオロメトキシベンジル）−５−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン
合成例１９で製造した４−ヒドロキシ−３−（４−トリフルオロメトキシフェニルアセチル）−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（３０７ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）懸濁液にヒドラジン一水和物（純度８０％，１２０μＬ）を加えて１００−１１０℃で２時間撹拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え析出物をろ別し、エタノールで再結晶し、乾燥して３−（４−トリフルオロメトキシベンジル）−５−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン（１９０ｍｇ，収率６３％）を得た。【０２８８】
ｍｐ：１３４−１３７℃／ＥｔＯＨ
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：４．３９（２Ｈ，ｓ），７．２７−７．４７（５Ｈ，ｍ），７．６３−７．８４（４Ｈ，ｍ），８．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，４．９Ｈｚ），８．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，７．６Ｈｚ）。【０２８９】
実施例２３
５−（３−トリフルオロメトキシフェニル）−３−（２−トリフルオロメチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン
合成例２０で製造した４−ヒドロキシ−１−（３−トリフルオロメトキシフェニル）−３−（２−トリフルオロメチルフェニルアセチル）−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（７６３ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）懸濁液にヒドラジン一水和物（純度８０％，２９１μＬ）を加えて１００−１１０℃で１時間撹拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え析出物をろ別し、エタノールで再結晶し、乾燥して５−（３−トリフルオロメトキシフェニル）−３−（２−トリフルオロメチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン（５２０ｍｇ，収率６９％）を得た。【０２９０】
ｍｐ：２５２−２５５℃／ＥｔＯＨ
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：４．５７（２Ｈ，ｓ），７．２６（１Ｈ，ｍ），７．３４−７．４７（５Ｈ，ｍ），７．５７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），８．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，４．６Ｈｚ），８．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，７．８Ｈｚ）。【０２９１】
実施例２４
５−（３−トリフルオロメトキシフェニル）−３−（３−トリフルオロメチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン
合成例２１で合成した４−ヒドロキシ−１−（３−トリフルオロメトキシフェニル）−３−（３−トリフルオロメチルフェニルアセチル）−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（２５４ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）懸濁液にヒドラジン一水和物（純度８０％，９７μＬ）を加えて１００−１１０℃で１時間撹拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え析出物をろ別し、エタノールで再結晶し、乾燥して５−（３−トリフルオロメトキシフェニル）−３−（３−トリフルオロメチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン（１２ｍｇ，収率４．８％）を得た。【０２９２】
ｍｐ：２０６−２０９℃／ＥｔＯＨ
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：４．４６（２Ｈ，ｓ），７．３４−７．７１（９Ｈ，ｍ），８．３９（１Ｈ，ｍ），８．５０（１Ｈ，ｍ）。【０２９３】
実施例２５
５−（３−トリフルオロメトキシフェニル）−３−（４−トリフルオロメチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン
合成例２２で製造した４−ヒドロキシ−１−（３−トリフルオロメトキシフェニル）−３−（４−トリフルオロメチルフェニルアセチル）−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（５０８ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）懸濁液にヒドラジン一水和物（純度８０％，１９４μＬ）を加えて１００−１１０℃で２時間撹拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え析出物をろ別し、エタノールで再結晶し、乾燥して５−（３−トリフルオロメトキシフェニル）−３−（４−トリフルオロメチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン（１６２ｍｇ，収率３２％）を得た。【０２９４】
ｍｐ：２２７−２３１℃／ＥｔＯＨ
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：４．４５（２Ｈ，ｓ），７．３３−７．４７（４Ｈ，ｍ），７．５３−７．６７（５Ｈ，ｍ），８．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，４．６Ｈｚ），８．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，７．６Ｈｚ）。【０２９５】
実施例２６
３−（２−トリフルオロメトキシベンジル）−５−（３−トリフルオロメトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン
合成例２３で製造した４−ヒドロキシ−１−（３−トリフルオロメトキシフェニル）−３−（２−トリフルオロメトキシフェニルアセチル）−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（４２０ｍｇ，０．８０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）懸濁液にヒドラジン一水和物（純度８０％，１５５μＬ）を加えて１００−１１０℃で１時間撹拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え析出物をろ別し、エタノールで再結晶し、乾燥して３−（２−トリフルオロメトキシベンジル）−５−（３−トリフルオロメトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン（２３３ｍｇ，収率５６％）を得た。【０２９６】
ｍｐ：２３３−２３６℃／ＥｔＯＨ
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：４．４３（２Ｈ，ｓ），７．３３−７．４７（８Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．３９（１Ｈ，ｍ），８．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，７．６Ｈｚ），１４．１７（１Ｈ，ｂｒ）。【０２９７】
実施例２７
３−（３−トリフルオロメトキシベンジル）−５−（３−トリフルオロメトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン
合成例２４で製造した４−ヒドロキシ−１−（３−トリフルオロメトキシフェニル）−３−（３−トリフルオロメトキシフェニルアセチル）−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（６３０ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）懸濁液にヒドラジン一水和物（純度８０％，２３３μＬ）を加えて１００−１１０℃で１時間撹拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え析出物をろ別し、メタノールで再結晶し、乾燥して３−（３−トリフルオロメトキシベンジル）−５−（３−トリフルオロメトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン（１０１ｍｇ，収率１６％）を得た。【０２９８】
ｍｐ：１７４−１７７℃／ＥｔＯＨ
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：４．４１（２Ｈ，ｓ），７．１６−７．２０（１Ｈ，ｍ），７．３４−７．４７（７Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．３９（１Ｈ，ｍ），８．５０（１Ｈ，ｍ），１４−１５（１Ｈ，ｂｒ）。【０２９９】
実施例２８
３−（４−トリフルオロメトキシベンジル）−５−（３−トリフルオロメトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン
合成例２５で製造した４−ヒドロキシ−１−（３−トリフルオロメトキシフェニル）−３−（４−トリフルオロメトキシフェニルアセチル）−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（５２４ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）懸濁液にヒドラジン一水和物（純度８０％，１９４μＬ）を加えて１００−１１０℃で２時間撹拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え析出物をろ別し、エタノールで再結晶し、乾燥して３−（４−トリフルオロメトキシベンジル）−５−（３−トリフルオロメトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン（３０１ｍｇ，収率５８％）を得た。【０３００】
ｍｐ：１２９−１３２℃／ＥｔＯＨ
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：４．３９（２Ｈ，ｓ），７．２６−７．４７（８Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．３６−８．３８（１Ｈ，ｍ），８．４８−８．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，７．６Ｈｚ）。【０３０１】
実施例２９
３−ベンジル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，７］ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン
合成例２６で製造した４−ヒドロキシ−１−フェニル−３−フェニルアセチル−１，７−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（１００ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）懸濁液にヒドラジン一水和物（純度８０％，６８μＬ）を加えて１００−１１０℃で２時間撹拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え析出物をろ別した。メタノールで再結晶し、乾燥して３−ベンジル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，７］ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン（７８ｍｇ，７９％）を得た。
ｍｐ：３０３−３０７℃／ＭｅＯＨ
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：４．３８（２Ｈ，ｓ），７．１８−７．４３（７Ｈ，ｍ），７．５８−７．６７（３Ｈ，ｍ），７．８０（１Ｈ，ｓ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），８．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），１４．３２（１Ｈ，ｂｒｓ）。【０３０２】
実施例３０
３−ベンジル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン
特開昭６１−２４６１８３号公報又はJ.Med.Chem.,31,2108(1988)に記載の方法に準じて合成した４−ヒドロキシ−１−フェニル−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（４７７ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１６ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（純度約６０％，１７６ｍｇ，４．４ｍｍｏｌ，２．２ｅｑ．）を加え水素の発生が終了するまで撹拌した。懸濁液の混合物を４０℃に加熱し、フェニルアセチルクロリド（０．３１ｍＬ，２．３ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ．）を加え室温で２時間撹拌した。ジクロロメタン及び水を加え有機層を分離した。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去して残渣を得た。【０３０３】
得られた残渣にＤＭＦ（５ｍＬ）を加え溶解させ、氷冷下、ヒドラジン一水和物（純度８０％，２５０μＬ）を加えた。反応懸濁液を室温で３０分撹拌し、次いで１００−１１０℃で１時間撹拌した。不溶物を熱時ろ過によりろ別したろ液をヘキサンで洗浄した後、ろ液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。析出物をろ別し、水洗し、乾燥して３−ベンジル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン（１１１ｍｇ，１６％）の結晶を得た。【０３０４】
ｍｐ：２６９−２７２℃／ＤＭＦ−Ｈ２Ｏ
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：４．３３（２Ｈ，ｓ），６．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，８．６Ｈｚ），７．１３−７．４０（７Ｈ，ｍ），７．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，８．６Ｈｚ），７．５１−７．６７（３Ｈ，ｍ），８．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，４．３Ｈｚ）。【０３０５】
実施例３１
３−（２−メトキシベンジル）−５−（３−トリフルオロメトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］−ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン
合成例２７で製造した４−ヒドロキシ−３−（２−メトキシフェニルアセチル）−１−（３−トリフルオロメトキシフェニル）−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（８４０ｍｇ，１．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７ｍＬ）懸濁液にヒドラジン一水和物（純度８０％，２８５μＬ）を加えて１１０−１２０℃で２時間撹拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え析出物をろ取し、水洗し、乾燥して３−（２−メトキシベンジル）−５−（３−トリフルオロメトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］−ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン（７７０ｍｇ，収率９２％）の結晶を得た。【０３０６】
ｍｐ：２４３−２４５℃／ＤＭＦ−Ｈ２Ｏ
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：３．８０（３Ｈ，ｓ），４．３１（２Ｈ，ｓ），６．８２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，７．３Ｈｚ），６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，７．３Ｈｚ），７．２０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，７．９Ｈｚ），７．３１−７．３９（３Ｈ，ｍ），７．４２−７．４７（１Ｈ，ｍ），７．６３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），８．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，４．６Ｈｚ），８．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，７．６Ｈｚ）。【０３０７】
実施例３２
３−（４−フルオロベンジル）−５−（３−トリフルオロメトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］−ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン
合成例２８で製造した３−（４−フルオロフェニルアセチル）−４−ヒドロキシ−１−（３−トリフルオロメトキシフェニル）−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（２２９ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）懸濁液にヒドラジン一水和物（純度８０％，８０μＬ）を加えて１１０−１２０℃で３時間撹拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え析出物をろ取し、水洗し、乾燥して３−（４−フルオロベンジル）−５−（３−トリフルオロメトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］−ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン（２０３ｍｇ，収率８９％）の結晶を得た。【０３０８】
ｍｐ：２２６−２２８℃／ＤＭＦ−Ｈ２Ｏ
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：４．３４（２Ｈ，ｓ），７．１０（２Ｈ，ａｐｐ−ｔｔ，８．９Ｈｚ，２．３Ｈｚ），７．３２−７．４１（５Ｈ，ｍ），７．４４−７．４８（１Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），８．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，４．６Ｈｚ），８．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，７．９Ｈｚ）。【０３０９】
実施例３３
３−（２−クロロベンジル）−５−（３−トリフルオロメトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］−ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン
合成例２９で製造した３−（２−クロロフェニルアセチル）−４−ヒドロキシ−１−（３−トリフルオロメトキシフェニル）−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（６２２ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）懸濁液にヒドラジン一水和物（純度８０％，２１０μＬ）を加えて１１０−１２０℃で３時間撹拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え析出物をろ取し、水洗し、乾燥して３−（２−クロロベンジル）−５−（３−トリフルオロメトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］−ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン（５７９ｍｇ，収率９４％）の結晶を得た。【０３１０】
ｍｐ：２７３−２７５℃／ＤＭＦ−Ｈ２Ｏ
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：４．４７（２Ｈ，ｓ），７．２０−７．３０（３Ｈ，ｍ），７．３３−７．４８（５Ｈ，ｍ），７．６４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），８．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，４．６Ｈｚ），８．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，７．９Ｈｚ）。【０３１１】
実施例３４
３−（２−メチルベンジル）−５−（３−トリフルオロメトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］−ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン
合成例３０で製造した４−ヒドロキシ−３−（２−メチルフェニルアセチル）−１−（３−トリフルオロメトキシフェニル）−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（５２１ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）懸濁液にヒドラジン一水和物（純度８０％，１８３μＬ）を加えて１１０−１２０℃で２時間撹拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え析出物をろ取し、水洗し、乾燥して３−（２−メチルベンジル）−５−（３−トリフルオロメトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］−ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン（４９６ｍｇ，収率９６％）の結晶を得た。【０３１２】
ｍｐ：２４０−２４２℃／ＤＭＦ−Ｈ２Ｏ
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：２．３６（３Ｈ，ｓ），４．３５（２Ｈ，ｓ），７．０４−７．１８（４Ｈ，ｍ），７．３３−７．３７（２Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｂｒｓ），７．４５（１Ｈ，ａｐｐ−ｑｕｉｎ．ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，８．６Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，４．６Ｈｚ），８．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，７．９Ｈｚ）。【０３１３】
実施例３５
３−（２−ニトロベンジル）−５−（３−トリフルオロメトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］−ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン
合成例３１で製造した４−ヒドロキシ−３−（２−ニトロフェニルアセチル）−１−（３−トリフルオロメトキシフェニル）−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（４５０ｍｇ，０．９３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）懸濁液にヒドラジン一水和物（純度８０％，１４８μＬ）を加えて１１０−１２０℃で３時間撹拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え析出物をろ取し、水洗し、乾燥して３−（２−ニトロベンジル）−５−（３−トリフルオロメトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］−ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン（３７３ｍｇ，収率８４％）の結晶を得た。【０３１４】
ｍｐ：２７４−２７６℃／ＤＭＦ−Ｈ２Ｏ
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：４．６９（２Ｈ，ｓ），７．３３−７．４０（３Ｈ，ｍ），７．４４−７．５５（３Ｈ，ｍ），７．６２−７．６８（２Ｈ，ｍ），８．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，８．２Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，４．６Ｈｚ），８．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，７．９Ｈｚ），１３−１５（１Ｈ，ｂｒ）。【０３１５】
実施例３６
３−（１−フェニルエチル）−５−(３−トリフルオロメトキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン
合成例３２で製造した４−ヒドロキシ−３−（２−フェニルプロピオニル）−１−（３−トリフルオロメトキシフェニル）−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（２７６ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）懸濁液にヒドラジン一水和物（純度８０％，１００μＬ）を加えて１１０−１２０℃で２時間撹拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え油状物質を分取した。油状物質にイソプロピルエーテルを加え加熱し、室温まで放置し、結晶化させた。結晶をろ別し、乾燥して  ３−（１−フェニルエチル）−５−(３−トリフルオロメトキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン（１４０ｍｇ，収率５１％）の結晶を得た。【０３１６】
ｍｐ：１８３−１８５℃／ｉ−Ｐｒ２Ｏ
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：１．７１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．９５（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ａｐｐ−ｔｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１．３Ｈｚ），７．２３−７．３８（７Ｈ，ｍ），７．４５（１Ｈ，ａｐｐ−ｑｕｉｎ．ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，８．６Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），８．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，４．６Ｈｚ），８．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，７．９Ｈｚ）。【０３１７】
実施例３７
３−（２−メトキシベンジル）−５−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］−ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン
合成例３３で製造した４−ヒドロキシ−３−（２−メトキシフェニルアセチル）−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（４９３ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４．５ｍＬ）懸濁液にヒドラジン一水和物（純度８０％，１７５μＬ）を加えて１１０−１２０℃で２時間撹拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え析出物をろ取し、水洗し、乾燥して３−（２−メトキシベンジル）−５−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］−ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン（４１８ｍｇ，収率８６％）の結晶を得た。【０３１８】
ｍｐ：２２９−２３１℃／ＤＭＦ−Ｈ２Ｏ
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：３．８１（３Ｈ，ｓ），４．３２（２Ｈ，ｓ），６．８２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，７．６Ｈｚ），６．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，８．２Ｈｚ），７．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．２０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，８．２Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．６０−７．６４（１Ｈ，ｍ），７．７２−７．８３（３Ｈ，ｍ），８．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，４．６Ｈｚ），８．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，７．６Ｈｚ）。【０３１９】
実施例３８
３−（４−フルオロベンジル）−５−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］−ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン
合成例３４で製造した３−（４−フルオロフェニルアセチル）−４−ヒドロキシ−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（６０４ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５．５ｍＬ）懸濁液にヒドラジン一水和物（純度８０％，２２０μＬ）を加えて１１０−１２０℃で２時間撹拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え析出物をろ取し、水洗し、乾燥して３−（４−フルオロベンジル）−５−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］−ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン（５３６ｍｇ，収率９０％）の結晶を得た。【０３２０】
ｍｐ：２４３−２４５℃／ＤＭＦ−Ｈ２Ｏ
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：４．３４（２Ｈ，ｓ），７．１０（２Ｈ，ａｐｐ−ｔｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２．３Ｈｚ），７．３２−７．４０（３Ｈ，ｍ），７．６２−７．６５（１Ｈ，ｍ），７．７３−７．８４（３Ｈ，ｍ），８．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，４．６Ｈｚ），８．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，７．９Ｈｚ）。【０３２１】
実施例３９
３−（２−クロロベンジル）−５−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］−ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン
合成例３５で製造した３−（２−クロロフェニルアセチル）−４−ヒドロキシ−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（６８７ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）懸濁液にヒドラジン一水和物（純度８０％，２４０μＬ）を加えて１１０−１２０℃で２時間撹拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え析出物をろ取し、水洗し、乾燥して３−（２−クロロベンジル）−５−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］−ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン（６３２ｍｇ，収率９３％）の結晶を得た。【０３２２】
ｍｐ：２７６−２７８℃／ＤＭＦ−Ｈ２Ｏ
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：４．４７（２Ｈ，ｓ），７．２０−７．３０（３Ｈ，ｍ），７．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，７．９Ｈｚ），７．４２−７．４８（１Ｈ，ｍ），７．６２−７．６５（１Ｈ，ｍ），７．７２−７．８３（３Ｈ，ｍ），８．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，４．６Ｈｚ），８．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，７．９Ｈｚ），１３−１５（１Ｈ，ｂｒ）。【０３２３】
実施例４０
３−（２−メチルベンジル）−５−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］−ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン
合成例３６で製造した４−ヒドロキシ−３−（２−メチルフェニルアセチル）−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（５６８ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５．５ｍＬ）懸濁液にヒドラジン一水和物（純度８０％，２０７μＬ）を加えて１１０−１２０℃で２時間撹拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え析出物をろ取し、水洗し、乾燥して３−（２−メチルベンジル）−５−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］−ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン（５１９ｍｇ，収率９２％）の結晶を得た。【０３２４】
ｍｐ：２４９−２５２℃／ＤＭＦ−Ｈ２Ｏ
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：２．３６（３Ｈ，ｓ），４．３５（２Ｈ，ｓ），７．０４−７．１８（４Ｈ，ｍ），７．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，７．９Ｈｚ），７．６２−７．６５（１Ｈ，ｍ），７．７２−７．８３（３Ｈ，ｍ），８．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，４．６Ｈｚ），８．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，７．９Ｈｚ）。【０３２５】
実施例４１
３−（２−ニトロベンジル）−５−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］−ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン
合成例３７で製造した４−ヒドロキシ−３−（２−ニトロフェニルアセチル）−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（６１９ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）懸濁液にヒドラジン一水和物（純度８０％，２３３μＬ）を加えて１１０−１２０℃で２時間撹拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え析出物をろ取し、水洗し、乾燥して３−（２−ニトロベンジル）−５−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］−ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン（５６５ｍｇ，収率９２％）の結晶を得た。【０３２６】
ｍｐ：２８２−２８４℃／ＤＭＦ−Ｈ２Ｏ
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：４．６９（２Ｈ，ｓ），７．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，７．９Ｈｚ），７．４６−７．５５（２Ｈ，ｍ），７．６２−７．６８（２Ｈ，ｍ），７．７３−７．８５（３Ｈ，ｍ），８．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，７．９Ｈｚ），８．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，４．６Ｈｚ），８．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，７．９Ｈｚ）。【０３２７】
実施例４２
３−（１−フェニルエチル）−５−(３−トリフルオロメチルフェニル)−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン
合成例３８で製造した４−ヒドロキシ−３−（２−フェニルプロピオニル）−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（１１９ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）懸濁液にヒドラジン一水和物（純度８０％，４３μＬ）を加えて１１０−１２０℃で２時間撹拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え油状物質を分取した。油状物質にイソプロピルエーテルを加え加熱し、室温まで放置し、結晶化させた。結晶をろ別し、乾燥して  ３−（１−フェニルエチル）−５−(３−トリフルオロメチルフェニル)−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン（６９ｍｇ，収率５９％）の結晶を得た。【０３２８】
ｍｐ：２３５−２３７℃／ｉ−Ｐｒ２Ｏ
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：１．７１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．９５（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．２４−７．３８（５Ｈ，ｍ），７．６１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．７４−７．８３（３Ｈ，ｍ），８．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，４．６Ｈｚ），８．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，７．６Ｈｚ）。【０３２９】
実施例４３
５−フェニル−３−（１−フェニルプロピル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン
合成例３９で製造した４−ヒドロキシ−１−フェニル−３−（２−フェニルブチリル）−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（９８ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）懸濁液にヒドラジン一水和物（純度８０％，４０μＬ）を加えて１００−１１０℃で２時間撹拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え析出物をろ取し、水洗した。析出物をエタノールとジイソプロピルエーテルでと再結晶し、５−フェニル−３−（１−フェニルプロピル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン（５１ｍｇ，収率５３％）の結晶を得た。【０３３０】
ｍｐ：２３３−２３５℃／ＥｔＯＨ−ｉ−Ｐｒ２Ｏ
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：０．８５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．０５−２．３３（２Ｈ，ｍ），４．７０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．１３−７．５３（１１Ｈ，ｍ），８．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，４．６Ｈｚ），８．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，７．９Ｈｚ）。【０３３１】
実施例４４
５−フェニル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン
合成例４０で製造した４−ヒドロキシ−１−フェニル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアセチル）−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（１２０ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）懸濁液にヒドラジン一水和物（純度８０％，５３μＬ）を加えて１００−１１０℃で２時間撹拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え析出物をろ取し、水洗し、乾燥して５−フェニル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン（６６ｍｇ，収率５５％）の結晶を得た。【０３３２】
ｍｐ：２２８−２３４℃／ＤＭＦ−Ｈ２Ｏ
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：１．１８−１．３３（２Ｈ，ｍ），１．４７−１．５３（２Ｈ，ｍ），１．９５−２．０５（１Ｈ，ｍ），２．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．１８−３．２７（２Ｈ，ｍ），３．７８−３．８３（２Ｈ，ｍ），７．２４−７．２７（２Ｈ，ｍ），７．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，７．９Ｈｚ），７．４０−７．５４（３Ｈ，ｍ），８．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，４．６Ｈｚ），８．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，７．９Ｈｚ）。【０３３３】
実施例４５
３−（２−チエニルメチル）−５−（３−トリフルオロメトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］−ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン
合成例４１で製造した４−ヒドロキシ−３−（２−チエニルアセチル）−１−（３−トリフルオロメトキシフェニル）−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（１８０ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）懸濁液にヒドラジン一水和物（純度８０％，９７μＬ）を加えて１１０−１２０℃で２時間撹拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え析出物をろ取し、水洗し、メタノールで再結晶した後、乾燥して３−（２−チエニルメチル）−５−（３−トリフルオロメトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］−ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン（１０９ｍｇ，収率６１％）の結晶を得た。【０３３４】
ｍｐ：２３４−２３８℃／ＭｅＯＨ
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：４．５５（２Ｈ，ｓ），６．９０−６．９５（２Ｈ，ｍ），７．３１−７．４１（５Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ），８．４９−８．５３（1Ｈ，ｍ）。【０３３５】
実施例４６
３−（３−チエニルメチル）−５−（３−トリフルオロメトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］−ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン
合成例４２で製造した４−ヒドロキシ−３−（３−チエニルアセチル）−１−（３−トリフルオロメトキシフェニル）−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（８０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）懸濁液にヒドラジン一水和物（純度８０％，４４μＬ）を加えて１１０−１２０℃で２時間撹拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え析出物をろ取し、水洗し、メタノールで再結晶した後、乾燥して３−（３−チエニルメチル）−５−（３−トリフルオロメトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］−ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン（４７ｍｇ，収率６０％）の結晶を得た。【０３３６】
ｍｐ：２４７−２５１℃／ＭｅＯＨ
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：４．３５（２Ｈ，ｓ），７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｓ），７．３２−７．４７（５Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．３６−８．３７（１Ｈ，ｍ），８．４９−８．５１（1Ｈ，ｍ）。【０３３７】
(3)薬理試験方法及び試験結果
以下に、本発明の複素環化合物又はその塩の有効性及び安全性に関する薬理試験の方法及び成績について、例示、説明する。【０３３８】
試験例１（PDE IV阻害作用）
PDE IV活性は、ニコルソン（Nicholson）らの方法［Br. J. Pharmacol.，97，889 (1989)］に準じて測定した。【０３３９】
PDE IVのアイソザイムは、Ｕ９３７培養細胞よりイオン交換クロマトグラフィーにより分離したものを用いた。PDE IVアイソザイムは、最終濃度が３０重量％となるように、エチレングリコールを添加して−２０℃で保存し、用時希釈して使用し、ｃＡＭＰを基質として用いたときの酵素活性を測定した。【０３４０】
［３Ｈ］−ｃＡＭＰ（９６２ Ｂｑ／ｍｍｏｌ；アムシャム社製）の２５μＬ（１００，０００ｃｐｍ）をPDE IVアイソザイム２５μＬとともに、下記組成のインキュベーション緩衝液に加え、全量を２５０μＬとした（溶液Ａ）。一方、試験化合物はジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解し、最終濃度が１重量％（２．５μＬ／管）となるように溶液（溶液Ｂ）を調製した。【０３４１】
インキュベーション緩衝液の組成（ｐＨ７．５）：トリス−塩酸（５０ｍＭ）、塩化マグネシウム（６ｍＭ）、ジチオトレイトール（２．５ｍＭ）、５−ヌクレオチダーゼ（４μｇ／ｍＬ）、牛血清アルブミン（０．２３ｍｇ／ｍＬ）、ｃＡＭＰ（１μＭ）。【０３４２】
上記試験化合物の溶液Ｂと溶液Ａとの混合物を、３０℃で２０分間インキュベーションした後、陰イオン交換樹脂（ＡＧ１−Ｘ８、２００−４００メッシュ、クロライドフォーム；バイオラッド社製）のスラリーを１ｍＬ加え、未反応の基質を吸着させることより反応を停止させた。【０３４３】
反応停止後、遠心加速度８００×ｇで１０分間遠心分離した後、上清２５０μＬをバイアルに分取し、ＡＣＳ−ＩＩ（アムシャム社製のシンチレーター）を５ｍＬ加え、［３Ｈ］−アデノシンの放射活性を、液体シンチレーションカウンターにて測定し、PDE IV活性とした。【０３４４】
コントロールに対する試験化合物のPDE IV活性の阻害率（％）を算出し、５０％阻害濃度（ＩＣ５０）の値をプロビット（Probit）法により求めた。結果を表１に示す。なお、本試験の対照化合物としては、PDE IV阻害剤として既に知られている（−）−４−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−２−ピロリジノン（ロリプラム）を用いた。【０３４５】
【表１】
2007032466.tif 000024
表から明らかなように、本発明の実施例化合物はPDE IVに対し優れた阻害活性を示すことが認められた。【０３４６】
試験例２（ガラクトサミンおよびＬＰＳ誘発ＴＮＦα産生抑制作用）
マウスに、０．５％（Ｗ／Ｖ）のＣＭＣ−Ｎａ水溶液に懸濁した試験化合物を０．５ｍｇ／ｋｇの用量を経口投与し、１時間後にガラクトサミン８００ｍｇ／ｋｇおよびLPS ５μｇ／ｋｇを静脈内投与してＴＮＦα産生誘導を惹起した。ガラクトサミンおよびＬＰＳ投与１時間後の血清中のＴＮＦα量をＥＬＩＳＡ法により測定した。結果を表２に示す。【０３４７】
【表２】
2007032466.tif 000025
表から明らかなように、実施例の化合物およびロフルミラストの全てについて、高いＴＮＦα産生抑制作用が認められた。【０３４８】
試験例３（薬物代謝酵素阻害作用）
CYP2D6およびCYP3A4に対する阻害作用は、それぞれCYP2D6／AMMCハイスループットインヒビタースクリーニングキットおよびCYP3A4／BFCハイスループットインヒビタースクリーニングキット（いずれもBDバイオサイエンス社製）を用いて測定した。すなわち、NADPH産生系、コファクターおよび試験化合物を96穴プレートに分注し、それぞれ蛍光基質であるAMMC（CYP2D6）およびBFC（CYP3A4）を添加し、さらに、それぞれCYP2D6発現系ミクロゾームおよびCYP3A4発現系ミクロゾームを添加、37℃で30分間インキュベーション後、それぞれ蛍光（CYP2D6：励起波長390nm、蛍光波長460nm、CYP3A4:励起波長、409nm、蛍光波長、538nm）を測定することにより、CYP2D6およびCYP3A4に対する酵素阻害作用を測定し、表３に示した。なお、本試験の対照物質としてはロフルミラストを用いた。【０３４９】
【表３】
2007032466.tif 000026
表から明らかなように、実施例８および実施例１１の化合物は、より弱い薬物代謝酵素（CYP2D6およびCYP3A4）阻害作用が認められた。【０３５０】
試験例４（毒性試験）
１群５匹のマウスに、試験化合物として、本発明の実施例１、２、８および１１の化合物を経口投与し、一週間一般状態観察ならびに体重測定を行った。なお、試験化合物は０．５％ＣＭＣ−Ｎａに懸濁して、３００ｍｇ／１０ｍＬ／ｋｇの用量で強制経口投与した。【０３５１】
いずれの化合物においても死亡例は認められず、また有意な体重増加抑制も認められなかった。また、その他の指標についても明らかな異常は認められなかった。【０３５２】
(4)製剤例
製剤例１
下記処方について日局ＸＩＶの製剤総則記載の公知方法に従って錠剤を得た。【０３５３】
錠剤１錠中の処方例（全量１５０ｍｇ）：
本発明化合物              ３０ｍｇ
結晶セルロース            ９０ｍｇ
トウモロコシデンプン      ２８ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム  ２ｍｇ。【０３５４】
製剤例２
下記処方について日局ＸＩＶの製剤総則記載の公知方法に従ってカプセル剤を得た。【０３５５】
カプセル剤１カプセル中の処方例（全量１８０ｍｇ）：
本発明化合物              ５０ｍｇ
乳糖                    １００ｍｇ
トウモロコシデンプン      ２８ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム    ２ｍｇ。【０３５６】
製剤例３
本発明化合物１０ｍｇを生理食塩水３ｍＬに溶解し、０．１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ７に調整した後、更に生理食塩水を加えて５ｍＬとした。アンプルに分注した後加熱滅菌を行い注射剤を得た。【０３５７】
製剤例４
本発明化合物１ｇ、卵黄レシチン１．２ｇ、α−トコフェロール２０ｍｇおよびアスコルビン酸３３ｍｇに精製水を加えて全量１００ｍＬとし、エアゾール用製剤を製した。
【国際調査報告】
2007032466.tif 000038
2007032466.tif 000039
2007032466.tif 000040
2007032466.tif 000041
2007032466.tif 000042
2007032466.tif 000043
2007032466.tif 000044
2007032466.tif 000045
2007032466.tif 000046