(57)【要約】  不純物の発生が著しく低減され、かつ高い収率で置換又は無置換アダマンチル（モノ又はポリ）酢酸を製造する方法、このアダマンチル（モノ又はポリ）酢酸を還元処理して、置換又は無置換アダマンチル（モノ又はポリ）エタノールを製造する方法を提供する。  一般式（１）で表されるアダマンタン化合物とハロゲン化ビニリデンの混合物中に、濃度８０〜９７質量％の硫酸を、この混合物の温度を０〜１５℃に維持しながら滴下してアダマンタン化合物とハロゲン化ビニリデンを反応させた後、得られた反応液を水と接触させることにより、一般式（２）で表されるアダマンチル（モノ又はポリ）酢酸を製造する方法、及びこのアダマンチル（モノ又はポリ）酢酸を還元処理することにより、一般式（３）で表されるアダマンチル（モノ又はポリ）エタノールを製造する方法である。式中、Ｒはアルキル基等、Ｘは水酸基又はハロゲン原子を示し、ｍ、ｎは特定の整数を示す。2007105711.tif 000016
2007105711.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
アダマンタン化合物とハロゲン化ビニリデンを用いてアダマンチル（モノ又はポリ）酢酸を製造するに際し、一般式（１）
【化１】
2007105711.tif 000011
（式中、Ｒは炭素数１〜８のアルキル基又は２つのＲが一緒になって形成された＝Ｏを示し、Ｘは水酸基又はハロゲン原子を示す。ｎは０〜１５の整数、ｍは１〜４の整数を示し、ｎ＋ｍ≦１６である。）
で表されるアダマンタン化合物とハロゲン化ビニリデンの混合物中に、濃度８０〜９７質量％の硫酸を、該混合物の温度を０〜１５℃に維持しながら滴下してアダマンタン化合物とハロゲン化ビニリデンを反応させた後、得られた反応液を水と接触させることを特徴とする、一般式（２）
【化２】
2007105711.tif 000012
（式中、Ｒ、ｎ及びｍは上記と同じである。）
で表されるアダマンチル（モノ又はポリ）酢酸の製造方法。
【請求項２】
滴下する硫酸濃度が８５〜９３質量％である請求項１に記載のアダマンチル（モノ又はポリ）酢酸の製造方法。
【請求項３】
一般式（１）で表されるアダマンタン化合物が、１−アダマンタノール、１−ブロモアダマンタン、１，３−アダマンタンジオール又は１，３−ジブロモアダマンタンである請求項１に記載のアダマンチル（モノ又はポリ）酢酸の製造方法。
【請求項４】
アダマンタン化合物とハロゲン化ビニリデンを用いてアダマンチル（モノ又はポリ）酢酸を製造するに際し、一般式（１）
【化３】
2007105711.tif 000013
（式中、Ｒは炭素数１〜８のアルキル基又は２つのＲが一緒になって形成された＝Ｏを示し、Ｘは水酸基又はハロゲン原子を示す。ｎは０〜１５の整数、ｍは１〜４の整数を示し、ｎ＋ｍ≦１６である。）
で表されるアダマンタン化合物を、濃度７０〜９０質量％の硫酸中に、温度０〜１５℃で懸濁させ、該懸濁液にハロゲン化ビニリデンを滴下し、温度０〜１５℃において反応させ、該反応が停滞した際に、硫酸の濃度が８０〜９５質量％となるように硫酸を追加し、さらに反応させた後、得られた反応液を水と接触させることを特徴とする、一般式（２）
【化４】
2007105711.tif 000014
（式中、Ｒ、ｎ及びｍは上記と同じである。）
で表されるアダマンチル（モノ又はポリ）酢酸の製造方法。
【請求項５】
一般式（１）で表されるアダマンタン化合物が、１−アダマンタノール、１−ブロモアダマンタン、１，３−アダマンタンジオール又は１，３−ジブロモアダマンタンである請求項４に記載のアダマンチル（モノ又はポリ）酢酸の製造方法。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれかに記載の方法で得られたアダマンチル（モノ又はポリ）酢酸を還元処理することを特徴とする、一般式（３）
【化５】
2007105711.tif 000015
（式中、Ｒは炭素数１〜８のアルキル基又は２つのＲが一緒になって形成された＝Ｏを示す。ｎは０〜１５の整数、ｍは１〜４の整数を示し、ｎ＋ｍ≦１６である。）
で表されるアダマンチル（モノ又はポリ）エタノールの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、置換又は無置換アダマンチル（モノ又はポリ）酢酸及び置換又は無置換アダマンチル（モノ又はポリ）エタノールを高収率、かつ高純度で得る製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
アダマンタンは、シクロヘキサン環が４個、カゴ形に縮合した構造を有し、対称性が高く、安定な化合物であり、その誘導体は、特異な機能を示すことから、医薬品原料や高機能性工業材料の原料等として有用であることが知られている。例えば光学特性や耐熱性等を有することから、光ディスク基板、光ファイバーあるいはレンズ等に用いることが試みられている（例えば、特許文献１及び特許文献２参照）。
また、アダマンチルエステル類を、その酸感応性、ドライエッチング耐性、紫外線透過性等を利用して、フォトレジスト用樹脂原料として使用することが試みられている（例えば、特許文献３参照）。
近年、それらの誘導体のうち置換又は無置換アダマンチルエタノール由来の構造を有する医薬品が、自己免疫性疾患の治療薬として有用なＴＮＦ−α産生阻害物質となりうることが見出され、原料としての置換又は無置換アダマンチルエタノールの重要性が高まってきている（例えば、特許文献４参照）。
従来より、一部医薬品向け原料として置換又は無置換アダマンチルエタノールの需要があり（例えば、特許文献５参照）、その製造方法が種々検討されてきた。【０００３】
置換又は無置換アダマンチルエタノールのうち、１−アダマンチルエタノールの製造方法としては、一般的に、１−アダマンチル酢酸又は１−アダマンチルアセトアルデヒドを一旦合成し、それらを還元する方法が知られている。
１−アダマンチル酢酸の製造方法としては、１−ブロモアダマンタンと塩化ビニリデンを三フッ化ホウ素の存在下、濃硫酸中で反応させる方法が報告されている（例えば、特許文献６参照）。
１−アダマンチルエタノールの製造方法としては、１−アダマンタノールとマロン酸ジエチルエステルを三フッ化ホウ素の存在下、ｎ−ヘキサン中で反応させ、１−アダマンチルマロン酸ジエチルエステルを合成した後、これをアルカリで分解して得た１−アダマンチル酢酸を水素化アルミニウムリチウムで還元する方法が報告されている（例えば、特許文献７参照）。
これらの方法は、いずれも三フッ化ホウ素を使用しており、フッ素含有廃液を処理するために特別な設備が必要となり、コストアップとなるという問題がある。
また、１−アダマンチルアセトアルデヒドの製造方法としては、上記の塩化ビニリデンの代わりにアセチレンを使用する方法がある（例えば、非特許文献１参照）。しかし、アセチレンは危険性が高い高圧ガスであり、使用に際しては特別な設備が必要となり、一般的な工業的製法とは言いがたい。
また、１−アダマンチル酢酸の還元は、還元剤として水素化アルミニウムリチウムを使用するか、又は２０ＭＰａ程度の高圧で接触水添する必要がある。しかし、水素化アルミニウムリチウムは反応時の発熱量が大きいためスケールアップが困難であり、アルミ廃液が発生するという問題がある。接触水添においては、特別な高圧反応器を使用する必要があり、いずれの方法もコスト面で不利である。
さらに、１−アダマンチル酢酸の製造方法としては、アダマンタンと塩化ビニリデンを、シクロヘキサン及びｔ−ブタノールの存在下、硫酸中で反応させて、１−アダマンチル酢酸を得る方法が報告されている（例えば、特許文献８参照）。
従来技術の更に大きな問題点として、製造工程における不純物の発生がある。上記の方法はいずれも三フッ化ホウ素やアセチレンなどの高反応性試薬を使用しているため、目的とするアダマンチル酢酸（一置換酢酸体）だけでなく、不純物としてアダマンチルジ酢酸（二置換酢酸体）が副生する。このため、得られたアダマンチル酢酸をそのままアルコール体に還元すると、ジエタノール体が生成してしまう。このジエタノール体の反応性はモノエタノール体に近いため、原薬製造の段階で非常に除去しにくい不純物として、問題となりやすい。また、還元前に精製することを試みても、一般的に二置換酢酸体の方が一置換酢酸体よりも有機溶媒に対する溶解性が低いため、晶析での分離が困難である。したがって、医薬品原料向けの高純度製品を得るためには種々の方法を用いて、精製を繰り返さなければならず、このため、目的物であるアルコール体の収率が大きく低下するという問題がある。
アダマンチルポリ酢酸の製造においても、１−アダマンチル酢酸の製造と同様の問題が発生する。すなわち、目的とするアダマンチルポリ酢酸だけでなく、不純物として（ｍ＋１）置換酢酸体が副生する。ここで、ｍは２〜４の整数である。【０００４】
【特許文献１】特開平６−３０５０４４号公報
【特許文献２】特開平９−３０２０７７号公報
【特許文献３】特開平４−３９６６５号公報
【特許文献４】特開２００２−５３５５５号公報
【特許文献５】米国特許３５３４０８４号明細書
【特許文献６】英国特許１１４９２９１号明細書
【特許文献７】英国特許１１６８７８１号明細書
【特許文献８】特公昭４８−２８９０４号公報
【非特許文献１】Ｂｏｔｔ．Ｋ，Ｌｉｅｂｉｇｓ  Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．１９７２，７６６，５１−５７
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、このような状況下、不純物の発生が著しく低減され、かつ高い収率で置換又は無置換アダマンチル（モノ又はポリ）酢酸を製造する方法、及び反応操作及び反応制御が容易な還元剤を使用して、上記アダマンチル（モノ又はポリ）酢酸を還元処理することにより、置換又は無置換アダマンチル（モノ又はポリ）エタノールを製造する方法を提供することを目的とするものである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、鋭意研究を重ねた結果、特定のアダマンタン化合物を原料として、硫酸の存在下でハロゲン化ビニリデンと反応させ、さらに水と接触させることにより、置換又は無置換アダマンチル（モノ又はポリ）酢酸を高収率、かつ高純度で製造することができ、このアダマンチル（モノ又はポリ）酢酸を還元処理する方法により、置換又は無置換アダマンチル（モノ又はポリ）エタノールを高収率、かつ高純度で効率良く製造することができることを見出した。本発明は、かかる知見に基づいて完成した。
すなわち本発明は、以下のアダマンチル（モノ又はポリ）酢酸の製造方法及びアダマンチル（モノ又はポリ）エタノールの製造方法を提供するものである。
１．  アダマンタン化合物とハロゲン化ビニリデンを用いてアダマンチル（モノ又はポリ）酢酸を製造するに際し、一般式（１）【０００７】
【化１】
2007105711.tif 000003
【０００８】
（式中、Ｒは炭素数１〜８のアルキル基又は２つのＲが一緒になって形成された＝Ｏを示し、Ｘは水酸基又はハロゲン原子を示す。ｎは０〜１５の整数、ｍは１〜４の整数を示し、ｎ＋ｍ≦１６である。）
で表されるアダマンタン化合物とハロゲン化ビニリデンの混合物中に、濃度８０〜９７質量％の硫酸を、該混合物の温度を０〜１５℃に維持しながら滴下してアダマンタン化合物とハロゲン化ビニリデンを反応させた後、得られた反応液を水と接触させることを特徴とする、一般式（２）【０００９】
【化２】
2007105711.tif 000004
【００１０】
（式中、Ｒ、ｎ及びｍは上記と同じである。）
で表されるアダマンチル（モノ又はポリ）酢酸の製造方法。
２．  滴下する硫酸濃度が８５〜９３質量％である上記１に記載のアダマンチル（モノ又はポリ）酢酸の製造方法。
３．  一般式（１）で表されるアダマンタン化合物が、１−アダマンタノール、１−ブロモアダマンタン、１，３−アダマンタンジオール又は１，３−ジブロモアダマンタンである上記１に記載のアダマンチル（モノ又はポリ）酢酸の製造方法。
４．  アダマンタン化合物とハロゲン化ビニリデンを用いてアダマンチル（モノ又はポリ）酢酸を製造するに際し、一般式（１）【００１１】
【化３】
2007105711.tif 000005
【００１２】
（式中、Ｒ、Ｘ、ｎ及びｍは上記と同じである。）
で表されるアダマンタン化合物を、濃度７０〜９０質量％の硫酸中に、温度０〜１５℃で懸濁させ、該懸濁液にハロゲン化ビニリデンを滴下し、温度０〜１５℃において反応させ、該反応が停滞した際に、硫酸の濃度が８０〜９５質量％となるように硫酸を追加し、さらに反応させた後、得られた反応液を水と接触させることを特徴とする、一般式（２）【００１３】
【化４】
2007105711.tif 000006
【００１４】
（式中、Ｒ、ｎ及びｍは上記と同じである。）
で表されるアダマンチル（モノ又はポリ）酢酸の製造方法。
５．  一般式（１）で表されるアダマンタン化合物が、１−アダマンタノール、１−ブロモアダマンタン、１，３−アダマンタンジオール又は１，３−ジブロモアダマンタンである上記４に記載のアダマンチル（モノ又はポリ）酢酸の製造方法。
６．  上記１〜５のいずれかに記載の方法で得られたアダマンチル（モノ又はポリ）酢酸を還元処理することを特徴とする、一般式（３）【００１５】
【化５】
2007105711.tif 000007
【００１６】
（式中、Ｒ、ｎ及びｍは上記と同じである。）
で表されるアダマンチル（モノ又はポリ）エタノールの製造方法。
【発明の効果】
【００１７】
本発明によれば、不純物の発生が著しく低減され、かつ高い収率で置換又は無置換アダマンチル（モノ又はポリ）酢酸を得ることができ、このアダマンチル（モノ又はポリ）酢酸を還元処理することにより、目的の（モノ又はポリ）エタノール以外のポリエタノール体を実質上含まない高純度の置換アダマンチル（モノ又はポリ）エタノールを高収率で得ることができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１８】
本発明のアダマンチル（モノ又はポリ）酢酸の製造方法は二つあり、そのうちの製造方法Ｉは、下記一般式（１）で表されるアダマンタン化合物とハロゲン化ビニリデンの混合物中に、濃度８０〜９７質量％の硫酸を、この混合物の温度を０〜１５℃に維持しながら滴下してアダマンタン化合物とハロゲン化ビニリデンを反応させた後、得られた反応液を水と接触させ、下記一般式（２）で表されるアダマンチル（モノ又はポリ）酢酸を製造する方法である。【００１９】
【化６】
2007105711.tif 000008
【００２０】
上記一般式（１）及び（２）において、Ｒは炭素数１〜８のアルキル基又は２つのＲが一緒になって形成された＝Ｏを示す。ｎは０〜１５の整数、ｍは１〜４の整数を示し、ｎ＋ｍ≦１６である。Ｒで示される炭素数１〜８のアルキル基としては、直鎖状、分岐状いずれでもよく、具体的には、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、各種ペンチル基、各種ヘキシル基、各種ヘプチル基又は各種オクチル基等が挙げられる。
Ｘは水酸基又はハロゲン原子であり、ハロゲン原子としては、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子が挙げられる。ｎは０〜２の場合が好ましく、０の場合が特に好ましい。ｎが複数の場合、Ｒは同一でもよいし、異なっていてもよい。【００２１】
上記一般式（１）で表されるアダマンタン化合物のうちのｍ＝１のものとしては、１−アダマンタノール、１−クロロアダマンタン、１−ブロモアダマンタン、３，５−ジメチル−１−クロロアダマンタン、３，５−ジメチル−１−ブロモアダマンタン、３−メチル−１−クロロアダマンタン及び３−メチル−１−ブロモアダマンタン等が挙げられ、１−アダマンタノール及び１−ブロモアダマンタンが好ましい。また、上記一般式（１）で表されるアダマンタン化合物のうちのｍ＝２〜４のものとしては、１，３−アダマンタンジオール、１，３−ジクロロアダマンタン、１，３−ジブロモアダマンタン、１，３，５−アダマンタントリオール、１，３，５−トリクロロアダマンタン及び１，３，５−トリブロモアダマンタン等が挙げられ、１，３−アダマンタンジオール及び１，３−ブロモアダマンタンが好ましい。
上記一般式（２）で表されるアダマンチル（モノ又はポリ）酢酸のうちのアダマンチルモノ酢酸としては、１−アダマンチル酢酸、３−メチル−１−アダマンチル酢酸及び３，５−ジメチル−１−アダマンチル酢酸等が挙げられ、１−アダマンチル酢酸が好ましい。また、上記一般式（２）で表されるアダマンチル（モノ又はポリ）酢酸のうちのアダマンチルポリ酢酸としては、１，３−アダマンチルジ酢酸、５−メチル−１，３−アダマンチルジ酢酸、１，３，５−アダマンチルトリ酢酸及び１，３，５，７−アダマンチルテトラ酢酸等が挙げられ、１，３−アダマンチルジ酢酸が好ましい。
本発明で使用するハロゲン化ビニリデンとしては、塩化ビニリデン及び臭化ビニリデン等が挙げられ、塩化ビニリデンが好ましい。【００２２】
上記硫酸の濃度は、通常８０〜９７質量％の範囲であり、この範囲内であれば、目的物が１−アダマンチル酢酸である場合にアダマンチルジ酢酸等の不純物の生成量が少なく、また、目的物がアダマンチルポリ酢酸である場合に（ｍ＋１）置換酢酸体（ただし、ｍは２〜４の整数）等の不純物の生成量が少なく、反応転化率が向上する。硫酸の濃度としては、好ましくは８５〜９２質量％である。硫酸は、一般式（１）で表されるアダマンタン化合物に対して、通常３〜２０倍モルの範囲で使用する。この範囲内であれば、好ましい反応速度が得られ、副生成物の濃度上昇を抑えることができる。硫酸の使用量としては、好ましくは５〜１５倍モルの範囲である。【００２３】
上記ハロゲン化ビニリデンは、一般式（１）で表されるアダマンタン化合物に対して、通常２〜２０倍モルの範囲で使用する。この範囲内であれば、高い反応転化率が得られ、目的物である（モノ又はポリ）酢酸以外のアダマンタンポリ酢酸などの副生成物濃度の上昇を抑えることができる。ハロゲン化ビニリデンの使用量としては、好ましくは５〜１５倍モルの範囲である。
反応温度は、上述したように０〜１５℃の範囲である。この範囲内であれば、反応速度、及び目的物の収率が低下することがない。反応温度としては、好ましくは０〜１０℃の範囲である。【００２４】
反応に際し、溶媒は特に使用する必要はないが、使用することもできる。溶媒としては、ｎ−ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン等の炭化水素類、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン及びジオキサン等のエーテル類等が挙げられる。
硫酸の滴下は、一般式（１）で表されるアダマンタン化合物とハロゲン化ビニリデンの混合物を攪拌しながら行うのが好ましい。反応時間は、硫酸の滴下開始後、通常１〜５時間である。【００２５】
一般式（１）で表されるアダマンタン化合物とハロゲン化ビニリデンとの反応により得られた反応液を水と接触させる方法としては、水を反応液に添加し、反応させる方法、反応液を水に添加し、反応させる方法のどちらの方法であってもよく、プロセスにより選択することができる。水は、一般式（１）で表されるアダマンタン化合物１質量部に対して通常２〜１０質量部の範囲で使用する。この範囲内であれば、ほぼ定量的に一般式（２）で表されるアダマンチル（モノ又はポリ）酢酸が生成する。水の使用量は、好ましくは一般式（１）で表されるアダマンタン化合物１質量部に対して２〜１００質量部である。
上記反応液と水を混合する場合、一方に他方を徐々に添加することが好ましい。また、上記反応液と水との反応は、通常、反応液をサンプリングし、ガスクロマトグラフィにて一般式（１）で表されるアダマンタン化合物の消失を確認した後に行う。
反応温度は、通常−１０〜３０℃の範囲である。この範囲内であれば、収率及び選択率の面で好適である。反応温度は、好ましくは−５〜２０℃の範囲、より好ましくは０〜１５℃の範囲である。反応時間は、通常１〜５時間程度である。【００２６】
上記で得られた反応液から一般式（２）で表されるアダマンチル（モノ又はポリ）酢酸を単離する方法としては、特に制限はないが、以下の方法が挙げられる。例えば、反応終了後、得られた反応液を不活性溶媒で抽出し、次いで、この抽出液を水酸化ナトリウム等の塩基性水溶液で処理し、水相側に抽出した後、水相を塩酸等の酸性水溶液で強酸性にし、結晶を析出させる。析出した結晶を濾別、洗浄し、一般式（２）で表されるアダマンチル（モノ又はポリ）酢酸の粗生成物を得ることができる。不活性溶媒としては、酢酸エチル、トルエン、クロロホルム、ジクロロエタン、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、ｎ−ヘキサン及びヘプタン等が挙げられ、これらは単独で又は混合して使用することができる。【００２７】
一般式（２）で表されるアダマンチル（モノ又はポリ）酢酸の精製方法としては、昇華、晶析、カラム分離等が挙げられ、生成物の性状と不純物の種類により選択することができ、一般式（２）で表されるアダマンチル（モノ又はポリ）酢酸が固体である場合、工業的な精製方法としては、晶析が好ましい。晶析方法としては、特に制限はないが、例えば、４０〜５０℃程度で最小量の単一又は混合溶媒に粗生成物を溶解させ、０℃付近に冷却する方法、又は易溶性の溶媒を最小量加えて粗生成物を溶解させた後、低溶解性の溶媒を徐々に加え、結晶を析出させる方法等が挙げられる。
晶析溶媒としては、種々のものが使用できるが、好ましくは水、アセトニトリル、メタノール、エタノール、酢酸エチル、ｎ−ヘキサン、ヘプタン、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等を単独又は混合して使用することができる。晶析温度としては、一般式（２）で表されるアダマンチル（モノ又はポリ）酢酸の溶媒への溶解度によって最適な条件を選択すればよい。
一般式（２）で表されるアダマンチル（モノ又はポリ）酢酸の粗生成物は、精製せずに還元処理してもよく、精製した後に反応させることもできる。【００２８】
本発明のアダマンチル（モノ又はポリ）酢酸の製造方法IIは、上記一般式（１）で表されるアダマンタン化合物を、濃度７０〜９０質量％の硫酸中に、温度０〜１５℃で懸濁させ、この懸濁液にハロゲン化ビニリデンを滴下し、温度０〜１５℃において反応させ、この反応が停滞した際に、硫酸の濃度が８０〜９５質量％となるように硫酸を追加し、さらに反応させた後、得られた反応液を水と接触させ、一般式（２）で表されるアダマンチル（モノ又はポリ）酢酸を製造する方法である。
一般式（１）で表されるアダマンタン化合物を含む硫酸懸濁液とハロゲン化ビニリデンとの反応温度は、上述したように０〜１５℃の範囲である。この範囲内であれば、反応速度、及び目的物の収率が低下することがない。反応温度としては、好ましくは０〜１０℃の範囲である。反応時間は、ハロゲン化ビニリデンの滴下開始後、通常１〜５時間である。反応開始時は硫酸濃度が低いため反応が停滞するが、その後、反応温度を０〜１５℃、好ましくは０〜１０℃に保ったまま硫酸濃度が８０〜９５質量％、好ましくは８５〜９２質量％となるように濃硫酸を添加することにより、目的物であるアダマンチル（モノ又はポリ）酢酸以外のアダマンチルポリ酢酸などの不純物の生成を抑制することができる。
一般式（１）で表されるアダマンタン化合物とハロゲン化ビニリデンとの反応により得られた反応液を水と接触させる方法、一般式（２）で表されるアダマンチル（モノ又はポリ）酢酸を単離する方法などについては、上述した製造方法Ｉと同様である。
本発明において、下記一般式（３）【００２９】
【化７】
2007105711.tif 000009
【００３０】
（式中、Ｒ、ｍ及びｎは上記と同じである。）
で表されるアダマンチル（モノ又はポリ）エタノールは、上記アダマンチル（モノ又はポリ）酢酸の製造方法Ｉ又はIIにより得られたアダマンチル（モノ又はポリ）酢酸を還元処理することにより、製造することができる。
上記還元処理に用いる還元剤としては、一般的なものを使用することができる。例えば、水素化アルミニウムリチウム（ＬｉＡｌＨ4）、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素カリウム、ＬｉＡｌＨ（Ｏ−Ｒ）3（Ｒはアルキル基）、ジボラン、ボラン／テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）錯体、ボラン／１，２−ビス（ｔ−ブチルチオ）エタン錯体、ボラン／ｔ−ブチルアミン錯体、ボラン／Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン錯体、ボラン／ジメチルアミン錯体、ボラン／ジメチルスルフィド錯体、ボラン／モルフォリン錯体、ボラン／ピリジン錯体、ボラン／トリエチルアミン錯体、ボラン／トリメチルアミン錯体、ボラン／トリフェニルホスフィン錯体等が挙げられる。
アルミニウム廃液を排出しないという観点から、好ましくは、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素カリウム、ジボラン、ボラン／テトラヒドロフラン錯体、ボラン／１，２−ビス（ｔ−ブチルチオ）エタン錯体、ボラン／ｔ−ブチルアミン錯体、ボラン／Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン錯体、ボラン／ジメチルアミン錯体、ボラン／ジメチルスルフィド錯体、ボラン／モルフォリン錯体、ボラン／ピリジン錯体、ボラン／トリエチルアミン錯体、ボラン／トリメチルアミン錯体、ボラン／トリフェニルホスフィン錯体等が挙げられ、より好ましくは、ボラン／テトラヒドロフラン錯体、ボラン／ｔ−ブチルアミン錯体、ボラン／ジメチルアミン錯体、ボラン／ピリジン錯体、ボラン／トリエチルアミン錯体、ボラン／トリフェニルホスフィン錯体である。【００３１】
還元剤は、一般式（２）で表されるアダマンチル（モノ又はポリ）酢酸に対して、通常１〜１０倍モルの範囲、好ましくは１〜５倍モルの範囲で使用する。
上記還元剤は、ルイス酸とともに使用することができる。ルイス酸としては、三フッ化ホウ素、三フッ化ホウ素／ジエチルエーテル錯体、三フッ化ホウ素／ピペリジン錯体、三フッ化ホウ素／ブチルエチルエーテル錯体、三フッ化ホウ素／メタノール錯体、三フッ化ホウ素 モノエチルアミン、塩化アルミニウム、塩化チタン（IV）等が挙げられる。これらのルイス酸は、一般式（２）で表されるアダマンチル（モノ又はポリ）酢酸に対して、通常１〜１０倍モルの範囲、好ましくは１〜５倍モルの範囲で使用する。【００３２】
アダマンチル（モノ又はポリ）エタノールの製造に際し、溶媒として、一般的な有機溶媒を使用することができる。例えば、ｎ−ヘキサン及びヘプタン等の炭化水素類、ベンゼン、トルエン及びキシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、エチレングリコールジメチルエーテル及びジエチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶剤、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリアミド、ジメチルホルムアミド及びスルホラン等の非プロトン性溶媒等が挙げられる。好ましくは、テトラヒドロフラン、ｎ−ヘキサン、ヘプタン、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテルである。有機溶媒の使用量としては、一般式（２）で表されるアダマンチル（モノ又はポリ）酢酸１質量部に対して、通常３〜２０質量部の範囲、好ましくは５〜１０質量部の範囲である。
反応温度は、通常０〜５０℃の範囲である。この範囲内であれば、好適な収率で目的物が得られる。反応温度としては、好ましくは０〜４０℃の範囲であり、より好ましくは０〜３０℃の範囲である。
反応圧力は、通常絶対圧力で０．０１〜１０Ｍｐａの範囲が採用される。この範囲内であれば、特別な耐圧の装置が必要ではなく、経済的である。反応圧力としては、好ましくは常圧〜１ＭＰａである。反応時間は、通常１〜５時間の範囲である。【００３３】
得られた反応液から一般式（３）で表されるアダマンチル（モノ又はポリ）エタノールを単離する方法としては、特に制限はないが、以下の方法が挙げられる。例えば、反応終了後、得られた反応液と水と混合、攪拌した後、不活性溶媒で抽出し、次いで、この抽出液を飽和食塩水等の水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウム等の乾燥剤で乾燥させた後、溶媒を留去し、一般式（３）で表されるアダマンチル（モノ又はポリ）エタノールの粗生成物を得ることができる。不活性溶媒としては、酢酸エチル、トルエン、クロロホルム、ジクロロエタン、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ｎ−ヘキサン及びヘプタン等が挙げられ、これらは単独で又は混合して使用することができる。【００３４】
この粗生成物の精製方法としては、昇華、晶析、カラム分離等が挙げられ、生成物の性状と不純物の種類により選択することができ、一般式（３）で表されるアダマンチル（モノ又はポリ）エタノールが固体である場合、工業的な精製方法としては、晶析が好ましい。
晶析方法としては、特に制限はないが、例えば、４０〜５０℃程度で最小量の単一又は混合溶媒に粗生成物を溶解させ、０℃付近で冷却して晶析させる方法、又は易溶性の溶媒を最小量加えて粗生成物を溶解させた後、低溶解性の溶媒を徐々に加え、結晶を晶析させる方法、また易溶性の溶媒に溶解させ、溶媒を加熱や減圧下に置くことにより留去せしめ、結晶を析出させる方法等が挙げられる。これらの方法は必要に応じ組み合わせて使用することができる。
晶析溶媒としては、種々のものが使用できるが、好ましくは水、アセトニトリル、メタノール、エタノール、酢酸エチル、ｎ−ヘキサン及びヘプタン等が挙げられ、これらは単独で又は混合して使用することができる。
晶析温度としては、一般式（３）で表されるアダマンチル（モノ又はポリ）エタノールの溶媒への溶解度によって最適な条件を選択すればよい。
上記一般式（３）で表されるアダマンチル（モノ又はポリ）エタノールのうちのアダマンチルモノエタノールとしては、１−アダマンチルエタノール、３−メチル−１−アダマンチルエタノール及び３，５−ジメチル−１−アダマンチルエタノール等が挙げられ、１−アダマンチルエタノールが好ましい。また、上記一般式（３）で表されるアダマンチル（モノ又はポリ）エタノールのうちのアダマンチルポリエタノールとしては、１，３−アダマンチルジエタノール、５−メチル−１，３−アダマンチルジエタノール、５，７−ジメチル−１，３−アダマンチルジエタノール、１，３，５−アダマンチルトリエタノール及び１，３，５，７−アダマンチルテトラエタノール等が挙げられ、１，３−アダマンチルジエタノールが好ましい。
【実施例】
【００３５】
次に、本発明を実施例によりさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの例によってなんら限定されるものではない。
以下の実施例により得られた生成物は、ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）により、その純度を測定した。ＧＣ分析には、島津製作所製ＧＣ−１４Ａを使用し、分析条件は以下の通りである。
キャピラリーカラム［Ｊ＆Ｗ社製ＤＢ−１：コーティング剤（ジメチルポリシロキサン）；膜厚：０．２５μｍ］内径：０．２５ｍｍ、長さ：３０ｍ、昇温条件：１００℃から１０℃／ｍｉｎで２５０℃まで昇温し、この温度で２５分間保持した、インジェクション温度：２５０℃、検出器：ＦＩＤ、検出器温度：２５０℃、キャリアガス：Ｈｅ（１．０ｋｇ／ｃｍ2）、キャリアガス流量：１．１ｍＬ／ｍｉｎ、メイクアップガス：Ｎ2、メイクアップガス流量：５０ｍＬ／ｍｉｎ、スプリット比：１００：１【００３６】
実施例１（１−アダマンチル酢酸の合成）
攪拌機、温度計を備えた内容積３００ｍＬの三口フラスコに、１−アダマンタノール９．７５ｇ（６４ｍｍｏｌ）と塩化ビニリデン５２．５ｇ（５４０ｍｍｏｌ）を加え、攪拌機で攪拌しながら約１０℃に冷却した。水７．５ｇと９６質量％濃硫酸８３．０ｇ（合計５０．１ｍＬ、８８質量％硫酸）を滴下漏斗に入れ、８〜１０℃に保ちながら６５分かけて上記三口フラスコ中に滴下した。滴下が終了した後、１０℃に保ちながら３時間攪拌した。反応液を１５０ｍＬの氷水にゆっくりと注ぎ、３０分間攪拌した。反応終了後、反応液をトルエン１００ｍＬで３回抽出し、トルエン層を５質量％水酸化ナトリウム水溶液で処理し、水層側に抽出した。この水酸化ナトリウム水溶液を３５質量％塩酸で強酸性にし、析出した結晶を濾別し、水洗した。これを恒量になるまで減圧乾燥させ、１−アダマンチル酢酸を得た（収率８５．２質量％、ＧＣ純度９８．３％、アダマンチルジ酢酸ＧＣ純度０．０２％）。【００３７】
実施例２（１−アダマンチル酢酸の合成）
実施例１において、水７．５ｇ、９６質量％濃硫酸８３．０ｇ（合計５０．１ｍＬ、８８質量％硫酸）を使用する代わりに、水１０．２ｇ、９６質量％濃硫酸７８．８ｇ（合計５０ｍＬ、８５質量％硫酸）を使用した以外は、実施例１と同様に反応を行なった。その結果、１−アダマンチル酢酸を収率７９．８質量％、ＧＣ純度９８．８％、アダマンチルジ酢酸ＧＣ純度０．０３％で得た。【００３８】
実施例３（１−アダマンチル酢酸の合成）
実施例１において、水７．５ｇ、９６質量％濃硫酸８３．０ｇ（合計５０．１ｍＬ、８８質量％硫酸）を使用する代わりに、水３．２２ｇ、９６質量％濃硫酸９２ｇ（合計５０ｍＬ、９３質量％硫酸）を使用した以外は、実施例１と同様に反応を行なった。その結果、１−アダマンチル酢酸を収率８５．３質量％、ＧＣ純度９６．１％、アダマンチルジ酢酸ＧＣ純度０．０８％で得た。【００３９】
実施例４（１−アダマンチル酢酸の合成）
実施例１において、１−アダマンタノール９．７５ｇ（６４ｍｍｏｌ）を使用する代わりに、１−ブロモアダマンタン１３．７７ｇ（６４ｍｍｏｌ）を使用した以外は、実施例１と同様に反応を行なった。その結果、１−アダマンチル酢酸を収率８４．６質量％、ＧＣ純度９７．６％、アダマンタンジ酢酸ＧＣ純度０．０５％で得た。【００４０】
実施例５（１−アダマンチル酢酸の合成）
実施例１において、水７．５ｇ、９６質量％濃硫酸８３．０ｇ（合計５０．１ｍＬ、８８質量％硫酸）を使用する代わりに、水１２．３ｇ、９６質量％濃硫酸７８．２ｇ（合計５０ｍＬ、８３質量％硫酸）を使用した以外は、実施例１と同様に反応を行なった。その結果、１−アダマンチル酢酸を収率３５．１質量％、ＧＣ純度９９．１％、アダマンチルジ酢酸ＧＣ純度０．０１％で得た。【００４１】
実施例６（１−アダマンチル酢酸の合成）
実施例１において、水７．５ｇ、９６質量％濃硫酸８３．０ｇ（合計５０．１ｍＬ、８８質量％硫酸）を使用する代わりに、９６質量％濃硫酸９０ｇ（５０ｍＬ）をそのまま使用した以外は、実施例１と同様に反応を行なった。その結果、１−アダマンチル酢酸を収率６６．６質量％、ＧＣ純度８６．４％、アダマンチルジ酢酸ＧＣ純度２．０５％で得た。【００４２】
実施例７（１−アダマンチル酢酸の合成）
攪拌機、温度計を備え付けた内容積５００ｍＬの三口フラスコに、水１４．５ｇと９６％濃硫酸７２．６ｇ（８０質量％硫酸）を加え、攪拌機で攪拌しながら約１０℃に冷却した。ここに、１−アダマンタノール９．７５ｇ（６４ｍｍｏｌ）を、攪拌しながら少しずつ添加した。塩化ビニリデン５２．５ｇ（５４０ｍｍｏｌ）を滴下漏斗に入れ、１０℃に保ちながら９０分かけて上記三口フラスコ中に滴下した。滴下が終了した後、１０℃に保ちながら約３時間攪拌した。その後、９６質量％硫酸１４５ｇを８〜１２℃に保ちながら１５分かけて滴下した（硫酸を滴下する前の三口フラスコ中の硫酸の濃度は８０質量％であったが、硫酸の滴下により三口フラスコ中の硫酸の濃度は９０質量％となった。）。滴下が終了した後、１０℃に保ちながら３時間攪拌した。反応液を１５０ｍＬの冷水（５℃）にゆっくりと注ぎ、３０分間攪拌した。次いで、反応液を１５０ｍＬの氷水にゆっくりと注ぎ、３０分間攪拌した。反応終了後、トルエン１００ｍＬで３回抽出し、トルエン層を５質量％水酸化ナトリウム水溶液で処理し、水層側に抽出した。水酸化ナトリウム水溶液を３５質量％塩酸で強酸性にし、析出した結晶を濾別し、水洗した。これを恒量になるまで減圧乾燥させ、１−アダマンチル酢酸を得た（収率８４．９質量％、ＧＣ純度９８．５％、アダマンチルジ酢酸ＧＣ純度０．０３％）。【００４３】
実施例８（１−アダマンチル酢酸の合成）
実施例７において、水１４．５ｇ、９６％濃硫酸７２．６ｇ（８０％硫酸）を使用する代わりに、水２１．６ｇ、９６質量％濃硫酸６８．４ｇ（７３質量％硫酸）を使用し、９６質量％硫酸１４５ｇを滴下する代わりに、９６質量％濃硫酸６９．２ｇを滴下した以外は、実施例７と同様に反応を行なった（硫酸を滴下する前の三口フラスコ中の硫酸の濃度は７３質量％であったが、硫酸の滴下により三口フラスコ中の硫酸の濃度は８３質量％となった。）。その結果、１−アダマンチル酢酸を収率３９．８質量％、ＧＣ純度９８．７％、アダマンチルジ酢酸ＧＣ純度０．０２％で得た。【００４４】
実施例９（１−アダマンチル酢酸の合成）
実施例７において、水１４．５ｇ、９６％濃硫酸７２．６ｇ（８０％硫酸）を使用する代わりに、水９．４ｇ、９６質量％濃硫酸８０．４ｇ（８６質量％硫酸）を使用し、９６質量％硫酸１４５ｇを滴下する代わりに、９６質量％濃硫酸２９０ｇを滴下した以外は、実施例７と同様に反応を行なった（硫酸を滴下する前の三口フラスコ中の硫酸の濃度は８６質量％であったが、硫酸の滴下により三口フラスコ中の硫酸の濃度は９３質量％となった。）。その結果、１−アダマンチル酢酸を収率５２．４質量％、ＧＣ純度８５．５％、アダマンチルジ酢酸ＧＣ純度２．１１％で得た。【００４５】
実施例１０（１−アダマンチルエタノールの合成）
攪拌機、温度計を備え付けた内容積５０ｍＬの三口フラスコに、実施例１で得られた１−アダマンチル酢酸１ｇ、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）１０ｇを入れ、攪拌機で攪拌しながら約５℃に冷却した。ボラン／ＴＨＦ錯体（１ｍｏｌ％）−ＴＨＦ溶液４．２ｇを滴下漏斗に入れ、１０分かけて上記三口フラスコに滴下した。滴下が終了した後、１０℃に保ちながら３時間攪拌した。反応液を２０ｍＬの氷水にゆっくりと注ぎ、３０分間攪拌した。その後、酢酸エチル５０ｍＬで３回抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄した。酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで脱水した後、エバポレーターにて溶媒を留去し、粗生成物を得た。これに水／メタノール＝１０／９０（容量％比）混合液５ｇを加えて０℃で静置させ、結晶化させた。結晶を冷水で洗浄した後、恒量になるまで減圧乾燥させ、１−アダマンチルエタノールを得た（収率９０．１質量％、ＧＣ純度９９．３％）。アダマンチルジエタノール含有量は、検出下限界以下であった。【００４６】
実施例１１（１，３−アダマンチルジ酢酸の合成）
実施例１において、１−アダマンタノールの代わりに１，３−アダマンタンジオール５．３９ｇ（３２ｍｍｏｌ）を使用した以外は、実施例１と同様に反応を行なった。その結果、１，３−アダマンチルジ酢酸を収率７７．５質量％、ＧＣ純度９７．６％、アダチルトリ酢酸ＧＣ純度０．０１％で得た。【００４７】
実施例１２（１，３−アダマンチルジ酢酸の合成）
実施例１において、１−アダマンタノールの代わりに１，３−アダマンタンジオール５．３９ｇ（３２ｍｍｏｌ）を使用し、水１０．２ｇ、９６質量％濃硫酸７８．８ｇ（合計５０ｍＬ、８５質量％硫酸）を使用した以外は、実施例１と同様に反応を行なった。その結果、１，３−アダマンチルジ酢酸を収率７２．３質量％、ＧＣ純度９７．６％、アダマンチルトリ酢酸ＧＣ純度０．０２％で得た。【００４８】
実施例１３（１，３−アダマンチルジ酢酸の合成）
実施例１において、１−アダマンタノールの代わりに１，３−アダマンタンジオール５．３９ｇ（３２ｍｍｏｌ）を使用し、水３．２２ｇ、９６質量％濃硫酸９２ｇ（合計５０ｍＬ、９３質量％硫酸）を使用した以外は、実施例１と同様に反応を行なった。その結果、１，３−アダマンチルジ酢酸を収率７７．０質量％、ＧＣ純度９５．７％、アダマンチルトリ酢酸ＧＣ純度０．１０％で得た。【００４９】
実施例１４（１，３−アダマンチルジ酢酸の合成）
実施例１において、１−アダマンタノールの代わりに１，３−アダマンタンジオール５．３９ｇ（３２ｍｍｏｌ）を使用し、水１２．３ｇ、９６質量％濃硫酸７８．２ｇ（合計５０ｍＬ、８３質量％硫酸）を使用した以外は、実施例１と同様に反応を行なった。その結果、１，３−アダマンチルジ酢酸を収率３１．２質量％、ＧＣ純度９８．３％で得た。アダマンタントリ酢酸は検出されなかった。【００５０】
実施例１５（１，３−アダマンチルジ酢酸の合成）
実施例１において、１−アダマンタノールの代わりに１，３−アダマンタンジオール５．３９ｇ（３２ｍｍｏｌ）を使用し、９６質量％濃硫酸９０ｇ（５０ｍＬ）をそのまま使用した以外は、実施例１と同様に反応を行なった。その結果、１，３−アダマンチルジ酢酸を収率５４．８％、ＧＣ純度８３．０％、アダマンチルトリ酢酸ＧＣ純度１．７８％で得た。【００５１】
実施例１６（１，３−アダマンチルジ酢酸の合成）
実施例７において１−アダマンタノールの代わりに１，３−アダマンタンジオール５．３９ｇ（３２ｍｍｏｌ）を使用した以外は、実施例７と同様に反応を行なった。その結果、１，３−アダマンチルジ酢酸を収率７７．４質量％、ＧＣ純度９８．０％、アダマンチルトリ酢酸ＧＣ純度０．０４％で得た。【００５２】
実施例１７（１，３−アダマンチルジ酢酸の合成）
実施例８において、１−アダマンタノールの代わりに１，３−アダマンタンジオール５．３９ｇ（３２ｍｍｏｌ）を使用した以外は、実施例８と同様に反応を行なった（硫酸を滴下する前の三口フラスコ中の硫酸の濃度は７３質量％であったが、硫酸の滴下により三口フラスコ中の硫酸の濃度は８３質量％となった。）。その結果、１，３−アダマンチルジ酢酸を収率３０．５質量％、ＧＣ純度９８．２％、アダマンチルトリ酢酸ＧＣ純度０．０３％で得た。【００５３】
実施例１８（１，３−アダマンチルジ酢酸の合成）
実施例９において、１−アダマンタノールの代わりに１，３−アダマンタンジオール５．３９ｇ（３２ｍｍｏｌ）を使用した以外は、実施例９と同様に反応を行なった（硫酸を滴下する前の三口フラスコ中の硫酸の濃度は８６質量％であったが、硫酸の滴下により三口フラスコ中の硫酸の濃度は９３質量％となった。）。その結果、１，３−アダマンチルジ酢酸を収率４９．２質量％、ＧＣ純度８２．２％、アダマンチルトリ酢酸ＧＣ純度１．９４％で得た。【００５４】
実施例１９（１，３−アダマンチルジエタノールの合成）
実施例１０において、１−アダマンチル酢酸の代わりに１，３−アダマンチルジ酢酸２ｇ（８ｍｍｏｌ）を用いた以外は、実施例１０と同様に反応を行なった。その結果、１，３−アダマンタンジエタノールを収率９１．２質量％、ＧＣ純度９９．４％で得た。
以上をまとめて表１に示す。【００５５】
【表１】
2007105711.tif 000010
【産業上の利用可能性】
【００５６】
アダマンタン化合物とハロゲン化ビニリデンを原料とし、特定の工程を施すことにより、農薬、医薬の原料、特に自己免疫疾患の治療薬として有用なＴＮＦ−α産生阻害作用を有する医薬品の原料である置換又は無置換アダマンチル（モノ又はポリ）エタノールを効率良く製造することができる。
【国際調査報告】
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