【手続補正書】
【提出日】令和1年6月25日(2019.6.25)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
個体における固形腫瘍を処置するための組み合わせ物であって、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物、ならびにｂ）有効量の第２の治療剤を含み、前記第２の治療剤が、免疫調節剤、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤およびキナーゼ阻害剤からなる群より選択される、組み合わせ物。
【請求項２】
個体における固形腫瘍を処置するための、ｍＴＯＲ阻害剤およびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物であって、前記組成物が、有効量の第２の治療剤と組み合わせて前記個体へと投与されることを特徴とし、前記第２の治療剤が、免疫調節剤、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤およびキナーゼ阻害剤からなる群より選択される、組成物。
【請求項３】
個体における固形腫瘍を処置するための有効量の治療剤を含む組成物であって、前記治療剤が、免疫調節剤、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤およびキナーゼ阻害剤からなる群より選択され、前記組成物が、ｍＴＯＲ阻害剤およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物と組み合わせて前記個体へと投与されることを特徴とする、組成物。
【請求項４】
前記固形腫瘍が、膀胱がん、腎細胞癌または黒色腫である、請求項１から３のいずれか一項に記載の組み合わせ物または組成物。
【請求項５】
前記固形腫瘍が、再発した固形腫瘍であるか、または前記固形腫瘍の標準治療に対して不応性の固形腫瘍である、請求項１から４のいずれか一項に記載の組み合わせ物または組成物。
【請求項６】
前記ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物中の前記ｍＴＯＲ阻害剤の量が、約１０ｍｇ／ｍ２〜約１５０ｍｇ／ｍ２である、請求項１から５のいずれか一項に記載の組み合わせ物または組成物。
【請求項７】
前記ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物中の前記ｍＴＯＲ阻害剤の量が、約４５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２である、請求項６に記載の組み合わせ物または組成物。
【請求項８】
前記ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物中の前記ｍＴＯＲ阻害剤の量が、約７５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２である、請求項６に記載の組み合わせ物または組成物。
【請求項９】
前記ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物が、毎週投与されることを特徴とする、請求項１から８のいずれか一項に記載の組み合わせ物または組成物。
【請求項１０】
前記ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物が、４週間毎に３週間にわたって投与されることを特徴とする、請求項１から８のいずれか一項に記載の組み合わせ物または組成物。
【請求項１１】
前記ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物および前記第２の治療剤が、前記個体に逐次、投与されることを特徴とする、請求項１から１０のいずれか一項に記載の組み合わせ物または組成物。
【請求項１２】
前記ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物および前記第２の治療剤が、前記個体に同時に投与されることを特徴とする、請求項１から１０のいずれか一項に記載の組み合わせ物または組成物。
【請求項１３】
前記ｍＴＯＲ阻害剤がリムス薬物である、請求項１から１２のいずれか一項に記載の組み合わせ物または組成物。
【請求項１４】
前記リムス薬物がシロリムスである、請求項１３に記載の組み合わせ物または組成物。
【請求項１５】
前記組成物中の前記ナノ粒子の平均直径が、約１５０ｎｍ以下である、請求項１から１４のいずれか一項に記載の組み合わせ物または組成物。
【請求項１６】
前記組成物中の前記ナノ粒子の前記平均直径が、約１２０ｎｍ以下である、請求項１５に記載の組み合わせ物または組成物。
【請求項１７】
前記ナノ粒子組成物中の前記アルブミンと前記ｍＴＯＲ阻害剤との重量比が、約９：１以下である、請求項１から１６のいずれか一項に記載の組み合わせ物または組成物。
【請求項１８】
前記ナノ粒子が、前記アルブミンと会合する前記ｍＴＯＲ阻害剤を含む、請求項１から１７のいずれか一項に記載の組み合わせ物または組成物。
【請求項１９】
前記ナノ粒子が、前記アルブミンでコーティングされた前記ｍＴＯＲ阻害剤を含む、請求項１８に記載の組み合わせ物または組成物。
【請求項２０】
前記ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物が、静脈内、動脈内、腹腔内、膀胱内、皮下、髄腔内、肺内、筋肉内、気管内、眼内、経皮、経口に、または吸入により投与されることを特徴とする、請求項１から１９のいずれか一項に記載の組み合わせ物または組成物。
【請求項２１】
前記ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物が、静脈内投与されることを特徴とする、請求項２０に記載の組み合わせ物または組成物。
【請求項２２】
前記個体がヒトである、請求項１から２１のいずれか一項に記載の組み合わせ物または組成物。
【請求項２３】
前記個体が、少なくとも１つのｍＴＯＲ活性化性異常の存在に基づいて、処置について選択されることを特徴とする、請求項１から２２のいずれか一項に記載の組み合わせ物または組成物。
【請求項２４】
前記ｍＴＯＲ活性化性異常が、ｍＴＯＲ関連遺伝子における変異を含む、請求項２３に記載の組み合わせ物または組成物。
【請求項２５】
前記ｍＴＯＲ活性化性異常が、ＡＫＴ１、ＦＬＴ−３、ＭＴＯＲ、ＰＩＫ３ＣＡ、ＰＩＫ３ＣＧ、ＴＳＣ１、ＴＳＣ２、ＲＨＥＢ、ＳＴＫ１１、ＮＦ１、ＮＦ２、ＴＰ５３、ＦＧＦＲ４、ＢＡＰ１、ＫＲＡＳ、ＮＲＡＳおよびＰＴＥＮからなる群より選択される、少なくとも１つのｍＴＯＲ関連遺伝子に存在する、請求項２３または２４に記載の組み合わせ物または組成物。
【請求項２６】
前記第２の治療剤が免疫調節剤である、請求項１から２５のいずれか一項に記載の組み合わせ物または組成物。
【請求項２７】
前記免疫調節剤がＩＭｉＤ（登録商標）化合物である、請求項２６に記載の組み合わせ物または組成物。
【請求項２８】
前記免疫調節剤が免疫チェックポイント阻害剤である、請求項２６に記載の組み合わせ物または組成物。
【請求項２９】
前記免疫調節剤が、ポマリドマイドおよびレナリドマイドからなる群より選択される、請求項２６に記載の組み合わせ物または組成物。
【請求項３０】
前記個体が、免疫調節剤による処置に対する好都合の応答を示す、少なくとも１つのバイオマーカーの存在に基づいて、処置について選択されることを特徴とする、請求項２６から２９のいずれか一項に記載の組み合わせ物または組成物。
【請求項３１】
前記少なくとも１つのバイオマーカーが、免疫調節剤関連遺伝子における変異を含む、請求項３０に記載の組み合わせ物または組成物。
【請求項３２】
前記第２の治療剤がヒストンデアセチラーゼ阻害剤である、請求項１から２５のいずれか一項に記載の組み合わせ物または組成物。
【請求項３３】
前記ヒストンデアセチラーゼ阻害剤が、ロミデプシン、パノビノスタット、リコリノスタットおよびベリノスタットからなる群より選択される、請求項３２に記載の組み合わせ物または組成物。
【請求項３４】
前記個体が、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤（ＨＤＡＣｉ）による処置に対する好都合の応答を示す、少なくとも１つのバイオマーカーの存在に基づいて、処置について選択されることを特徴とする、請求項３２または３３に記載の組み合わせ物または組成物。
【請求項３５】
前記少なくとも１つのバイオマーカーが、ＨＤＡＣｉ関連遺伝子における変異を含む、請求項３４に記載の組み合わせ物または組成物。
【請求項３６】
前記第２の治療剤がキナーゼ阻害剤である、請求項１から２５のいずれか一項に記載の組み合わせ物または組成物。
【請求項３７】
前記キナーゼ阻害剤が、ニロチニブおよびソラフェニブからなる群より選択される、請求項３６に記載の組み合わせ物または組成物。
【請求項３８】
前記個体が、キナーゼ阻害剤による処置に対する好都合の応答を示す、少なくとも１つのバイオマーカーの存在に基づいて、処置について選択されることを特徴とする、請求項３６または３７に記載の組み合わせ物または組成物。
【請求項３９】
前記少なくとも１つのバイオマーカーが、キナーゼ阻害剤関連遺伝子における変異を含む、請求項３８に記載の組み合わせ物または組成物。
【請求項４０】
前記第２の治療剤ががんワクチンである、請求項１から２５のいずれか一項に記載の組み合わせ物または組成物。
【請求項４１】
前記がんワクチンが、自己腫瘍細胞から調製されるワクチン、同種異系腫瘍細胞から調製されるワクチン、および少なくとも１つの腫瘍関連抗原から調製されるワクチンからなる群より選択される、請求項４０に記載の組み合わせ物または組成物。
【請求項４２】
前記個体が、がんワクチンによる処置に対する好都合の応答を示す、少なくとも１つのバイオマーカーの存在に基づいて、処置について選択されることを特徴とする、請求項４０または４１に記載の組み合わせ物または組成物。
【請求項４３】
前記少なくとも１つのバイオマーカーが、がんワクチン関連遺伝子における変異を含む、請求項３８に記載の組み合わせ物または組成物。
【請求項４４】
前記固形腫瘍が膀胱がんである、請求項１から４３のいずれか一項に記載の組み合わせ物または組成物。
【請求項４５】
前記固形腫瘍が腎細胞癌である、請求項１から４３のいずれか一項に記載の組み合わせ物または組成物。
【請求項４６】
前記固形腫瘍が黒色腫である、請求項１から４３のいずれか一項に記載の組み合わせ物または組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【発明の詳細な説明】
【発明の名称】ナノ粒子ｍＴＯＲ阻害剤併用治療を使用して固形腫瘍を処置する方法
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
この出願は、２０１５年６月２９日に出願された米国仮出願第６２／１８６，３２５号（これは、その全体が参考として本明細書に援用される）への優先権を主張する。
【０００２】
本発明は、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物を第２の治療剤と組み合わせて投与することによる、固形腫瘍を処置するための方法および組成物に関する。
【背景技術】
【０００３】
ラパマイシンの哺乳動物標的（ｍＴＯＲ）は、細胞内および細胞外シグナルを統合して、細胞成長およびホメオスタシスを調節する、細胞におけるシグナル伝達の中心として働く、保存されたセリン／スレオニンキナーゼである。ｍＴＯＲ経路の活性化は、細胞増殖および生存と関連する一方、ｍＴＯＲシグナル伝達の阻害は、炎症および細胞死をもたらす。ｍＴＯＲシグナル伝達経路の調節不全は、がんおよび自己免疫性障害を含めた、ますます増えつつあるヒト疾患に関与している。したがって、ｍＴＯＲ阻害剤は、固形腫瘍、血液学的悪性疾患、臓器移植、再狭窄および関節リウマチなどの多様な病理学的状態の処置において幅広く利用されてきた。
【０００４】
ラパマイシンとしても知られているシロリムス（ＩＮＮ／ＵＳＡＮ）は、臓器移植における拒絶を予防するために使用される、免疫抑制薬である。それは、腎臓移植においてとりわけ有用である。シロリムスを溶出するステントは、冠動脈の再狭窄を処置するため、米国で承認された。さらに、シロリムスは、様々な細胞系および動物モデルにおける、腫瘍増殖の有効な阻害剤として実証された。シロリムスのアナログなどの他のリムス薬物は、シロリムスの薬物動態特性および薬力学特性を改善するために設計された。例えば、テムシロリムスは、腎細胞癌の処置のために、米国および欧州で承認された。エベロリムスは、進行性乳がん、膵神経内分泌腫瘍、進行性腎細胞癌、および結節硬化症と関連する上衣下巨細胞星状細胞腫（ＳＥＧＡ）を処置するため、米国において承認された。シロリムスの作用様式は、細胞質ゾルタンパク質であるＦＫ−結合タンパク質１２（ＦＫＢＰ１２）に結合することであり、シロリムス−ＦＫＢＰ１２複合体は、次に、ｍＴＯＲ複合体１（ｍＴＯＲＣ１）に直接、結合することにより、ｍＴＯＲ経路を阻害する。
【０００５】
アルブミンをベースとするナノ粒子組成物は、実質的に水に不溶な薬物を送達するための薬物送達系として開発された。例えば、米国特許第５，９１６，５９６号、同第６，５０６，４０５号、同第６，７４９，８６８号および同第６，５３７，５７９号、同第７，８２０，７８８号および同第７，９２３，５３６号を参照のこと。パクリタキセルのアルブミン安定化ナノ粒子処方物であるＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）は、転移性乳がんを処置するため、２００５年、米国、次いで他の様々な国において承認された。Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）は、米国において非小細胞肺がんを処置するために最近、承認され、膀胱がんおよび黒色腫などの難治性がんを処置するために、様々な臨床試験において治療的効力がやはり示されている。ヒト血液に由来するアルブミンは、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）、および他の様々なアルブミンをベースとするナノ粒子組成物を製造するために使用されてきた。
本明細書で言及されるすべての刊行物、特許、特許出願、および特許出願公開の開示は、参照によりそれらの全体において本明細書に組み込まれる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】米国特許第５，９１６，５９６号明細書
【特許文献２】米国特許第６，５０６，４０５号明細書
【特許文献３】米国特許第６，７４９，８６８号明細書
【特許文献４】米国特許第６，５３７，５７９号明細書
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、個体における固形腫瘍（例えば、膀胱がん、腎細胞癌または黒色腫）を処置する方法であって、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物、ならびにｂ）有効量の第２の治療剤を個体に投与するステップを含む、方法を提供する。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（例えば、シロリムス／アルブミンナノ粒子組成物）および第２の治療剤は、相乗的に作用して細胞増殖を阻害する。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、リムス薬物である。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、シロリムスまたはその誘導体である。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、シロリムスである。一部の実施形態では、アルブミンは、ヒトアルブミン（例えば、ヒト血清アルブミン）である。一部の実施形態では、ナノ粒子は、アルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）シロリムスまたはその誘導体を含む。一部の実施形態では、ナノ粒子は、アルブミンでコーティングされたシロリムスまたはその誘導体を含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（例えば、シロリムス／アルブミンナノ粒子組成物）におけるナノ粒子の平均粒子サイズは、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）である。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（例えば、シロリムス／アルブミンナノ粒子組成物）におけるナノ粒子の平均粒子サイズは、約１２０ｎｍ以下である。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（例えば、シロリムス／アルブミンナノ粒子組成物）中のナノ粒子は、滅菌ろ過可能である。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、シロリムスのアルブミン安定化ナノ粒子処方物（ヒトアルブミン（米国薬局方）で安定化されたシロリムスの処方物であるｎａｂ−シロリムスであり、ヒトアルブミンとシロリムスとの重量比は、約８：１〜約９：１である）を含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスである。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、静脈内、動脈内、腹腔内、膀胱内（ｉｎｔｒａｖｅｓｉｃｕｌａｒｌｙ）、皮下、髄腔内、肺内、筋肉内、気管内、眼内、経皮、経口に、または吸入により投与される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、静脈内に投与される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、皮下に投与される。一部の実施形態では、個体は、ヒトである。
【０００８】
上記方法のいずれかに従う一部の実施形態では、第２の治療剤は、免疫調節剤（例えば、免疫賦活剤または免疫チェックポイント阻害剤）、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、キナーゼ阻害剤（例えば、チロシンキナーゼ阻害剤）およびがんワクチン（例えば、腫瘍細胞または少なくとも１つの腫瘍関連抗原を使用して調製されるワクチン）からなる群より選択される。一部の実施形態では、第２の治療剤は免疫調節剤である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、ＩＭｉＤｓ（登録商標）化合物（レナリドマイドまたはポマリドマイドなどの小分子免疫調節剤）である。一部の実施形態では、第２の治療剤は、免疫系を刺激する免疫調節剤（本明細書で以下「免疫賦活剤」とも呼ぶ）である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、免疫細胞（例えば、Ｔ細胞）上の活性化性受容体（共刺激受容体を含む）を標的とするアゴニスト抗体である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、免疫チェックポイント阻害剤である。一部の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、免疫チェックポイントタンパク質を標的とするアンタゴニスト抗体である。一部の実施形態では、第２の治療剤は、ポマリドマイドおよびレナリドマイドからなる群より選択される免疫調節剤である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、小分子または抗体をベースとするＩＤＯ阻害剤である。一部の実施形態では、第２の治療剤はヒストンデアセチラーゼ阻害剤である。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、ロミデプシン、パノビノスタット、リコリノスタットおよびベリノスタットからなる群より選択される。一部の実施形態では、第２の治療剤はキナーゼ阻害剤である。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、ニロチニブおよびソラフェニブからなる群より選択される。一部の実施形態では、第２の治療剤はがんワクチンである。一部の実施形態では、がんワクチンは、腫瘍細胞から調製されるワクチン、または少なくとも１つの腫瘍関連抗原から調製されるワクチンである。
【０００９】
上記方法のいずれかに従う一部の実施形態では、固形腫瘍は、膀胱がん、腎細胞癌および黒色腫からなる群より選択される。一部の実施形態では、固形腫瘍は再発した固形腫瘍である。一部の実施形態では、固形腫瘍は、固形腫瘍のための標準治療に対して不応性である。
【００１０】
上記方法のいずれかに従う一部の実施形態では、固形腫瘍は膀胱がんであり、第２の治療剤は、免疫調節剤（例えば、免疫賦活剤または免疫チェックポイント阻害剤）、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、キナーゼ阻害剤（例えば、チロシンキナーゼ阻害剤）およびがんワクチンからなる群より選択される。一部の実施形態では、固形腫瘍は腎細胞癌であり、第２の治療剤は、免疫調節剤（例えば、免疫賦活剤または免疫チェックポイント阻害剤）、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、キナーゼ阻害剤（例えば、チロシンキナーゼ阻害剤）およびがんワクチンからなる群より選択される。一部の実施形態では、固形腫瘍は黒色腫であり、第２の治療剤は、免疫調節剤（例えば、免疫賦活剤または免疫チェックポイント阻害剤）、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、キナーゼ阻害剤（例えば、チロシンキナーゼ阻害剤）およびがんワクチンからなる群より選択される。
【００１１】
上記方法のいずれかに従う一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（例えば、シロリムス／アルブミンナノ粒子組成物）および第２の治療剤は、同時に投与される。他の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（例えば、シロリムス／アルブミンナノ粒子組成物）および第２の治療剤は、同時に投与されない。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（例えば、シロリムス／アルブミンナノ粒子組成物）および第２の治療剤は、逐次に投与される。
【００１２】
上記方法のいずれかに従う一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（例えば、シロリムス／アルブミンナノ粒子組成物）および第２の治療剤は、それを必要とする個体における、固形腫瘍（例えば、膀胱がん、腎細胞癌または黒色腫）の処置において相乗効果を生じる量で存在する。
【００１３】
上記方法のいずれかに従う一部の実施形態では、この方法は、新補助療法の状況で実施される。一部の実施形態では、この方法は、付加療法の状況で実施される。
【００１４】
上記方法のいずれかに従う一部の実施形態では、固形腫瘍は、標準治療に対して不応性である、または標準治療後に再発性である。一部の実施形態では、処置は、第一選択処置である。一部の実施形態では、処置は、第二選択処置である。
【００１５】
上記方法のいずれかに従う一部の実施形態では、個体は、固形腫瘍の早期治療から進行している。一部の実施形態では、個体は、固形腫瘍に対する早期治療に対して不応性である。一部の実施形態では、個体は、再発性固形腫瘍を有する。
【００１６】
上記方法のいずれかに従う一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（例えば、シロリムス／アルブミンナノ粒子組成物）中のナノ粒子の量は、約１０ｍｇ／ｍ２〜約２００ｍｇ／ｍ２（例えば、約１０ｍｇ／ｍ２、約２０ｍｇ／ｍ２、約３０ｍｇ／ｍ２、約４５ｍｇ／ｍ２、約７５ｍｇ／ｍ２、約１００ｍｇ／ｍ２、約１５０ｍｇ／ｍ２または約２００ｍｇ／ｍ２のいずれかであり、これらの値の間の任意の範囲を含む）である。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（例えば、シロリムス／アルブミンナノ粒子組成物）におけるナノ粒子の量は、約４５ｍｇ／ｍ２である。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（例えば、シロリムス／アルブミンナノ粒子組成物）におけるナノ粒子の量は、約７５ｍｇ／ｍ２である。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（例えば、シロリムス／アルブミンナノ粒子組成物）におけるナノ粒子の量は、約１００ｍｇ／ｍ２である。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（例えば、シロリムス／アルブミンナノ粒子組成物）は、毎週（例えば、４週間のうちの３週間）、投与される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（例えば、シロリムス／アルブミンナノ粒子組成物）は、２８日サイクルで少なくとも２回（例えば、少なくとも２回、３回または４回）、少なくとも１（例えば、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０またはそれより多い）サイクルの間、投与される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（例えば、シロリムス／アルブミンナノ粒子組成物）は、２８日サイクルの１週間間隔で（例えば、２８日サイクルの１日目、８日目および１５日目）、少なくとも２回（例えば、少なくとも２回、３回または４回）、少なくとも１（例えば、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０またはそれより多い）サイクルの間、投与される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（例えば、シロリムス／アルブミンナノ粒子組成物）は、２８日サイクルで３回（例えば、２８日サイクルの１日目、８日目および１５日目）、少なくとも１（例えば、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０またはそれより多い）サイクルの間、投与される。
【００１７】
上記方法のいずれかに従う、固形腫瘍を処置する方法も提供され、処置は少なくとも１つのバイオマーカーのレベルに基づく。一部の実施形態では、この方法は、少なくとも１つのｍＴＯＲ活性化性異常の存在に基づいて処置について個体を選択するステップをさらに含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、ｍＴＯＲ関連遺伝子における変異を含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、タンパク質キナーゼＢ（ＰＫＢ／Ａｋｔ）、ｆｍｓ様チロシンキナーゼ３内部タンデム重複（ＦＬＴ−３ＩＴＤ）、ラパマイシンの機構的標的（ｍＴＯＲ）、ホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）、ＴＳＣ１、ＴＳＣ２、ＲＨＥＢ、ＳＴＫ１１、ＮＦ１、ＮＦ２、カーステンラット肉腫ウイルス発がん遺伝子ホモログ（ＫＲＡＳ）、神経芽細胞腫ＲＡＳウイルス（ｖ−ｒａｓ）発がん遺伝子ホモログ（ＮＲＡＳ）およびＰＴＥＮからなる群より選択される、少なくとも１つのｍＴＯＲ関連遺伝子に存在する。一部の実施形態では、処置は、薬物代謝遺伝子、がん遺伝子および薬物標的遺伝子からなる群より選択される遺伝子における、少なくとも１つの遺伝的バリアントの存在に基づいている。
【００１８】
上記方法のいずれかに従う一部の実施形態では、この方法は、免疫調節剤による処置に好都合の応答を示す、少なくとも１つのバイオマーカーの存在に基づいて処置について個体を選択するステップをさらに含む。一部の実施形態では、少なくとも１つのバイオマーカーは、免疫調節剤関連遺伝子における変異を含む。
【００１９】
上記方法のいずれかに従う一部の実施形態では、この方法は、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤（ＨＤＡＣｉ）による処置に好都合の応答を示す、少なくとも１つのバイオマーカーの存在に基づいて処置について個体を選択するステップをさらに含む。一部の実施形態では、少なくとも１つのバイオマーカーは、ＨＤＡＣｉ関連遺伝子における変異を含む。
【００２０】
上記方法のいずれかに従う一部の実施形態では、この方法は、キナーゼ阻害剤による処置に好都合の応答を示す、少なくとも１つのバイオマーカーの存在に基づいて処置について個体を選択するステップをさらに含む。一部の実施形態では、少なくとも１つのバイオマーカーは、キナーゼ阻害剤関連遺伝子における変異を含む。
【００２１】
上記方法のいずれかに従う一部の実施形態では、この方法は、がんワクチンによる処置に好都合の応答を示す、少なくとも１つのバイオマーカーの存在に基づいて処置について個体を選択するステップをさらに含む。一部の実施形態では、少なくとも１つのバイオマーカーは、異常発現されたタンパク質またはネオ抗原などの、個体において腫瘍細胞で発現された腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）を含む。
【００２２】
本明細書に記載される方法は、以下の目的のうちの任意の１または複数のために使用され得る：固形腫瘍の１または複数の症状を軽減する、固形腫瘍の進行を遅延させる、固形腫瘍患者における腫瘍サイズを縮小させる、固形腫瘍の増殖を阻害する、全生存期間を延長する、無病生存期間を延長する、腫瘍進行までの時間を延長する、転移を予防または遅延させる、既存の転移を低減（例えば、根絶）させる、既存の転移の発生率または負荷を低減させる、および固形腫瘍の再発を予防する。
【図面の簡単な説明】
【００２３】
【図１】図１は、ＡＢＩ−００９の小児患者における、単剤として、およびテモゾロミドおよびイリノテカンと組み合わせた、第Ｉ相臨床試験に対する、実験設計スキームを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
本発明は、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物（本明細書で以下「ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物」とも呼ぶ）を、第２の治療剤と併せて個体に投与することによる、個体における固形腫瘍（例えば、膀胱がん、腎細胞癌または黒色腫）を処置する方法および組成物を提供する。第２の治療剤は、免疫調節剤（例えば、免疫賦活剤または免疫チェックポイント阻害剤）、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、キナーゼ阻害剤（例えば、チロシンキナーゼ阻害剤）またはがんワクチン（例えば、腫瘍細胞から調製されるワクチン、または少なくとも１つの腫瘍関連抗原から調製されるワクチン）とすることができる。
【００２５】
したがって、本出願は、併用治療の方法を提供する。本明細書に記載される併用治療の方法は、１種の薬剤または組成物が別の薬剤と併せて投与されることを必要とすることが、当業者により理解されるべきである。
【００２６】
同様に、本明細書に記載される方法に有用な、組成物（例えば、医薬組成物）、キットおよび単位投与量も提供される。
【００２７】
定義
本明細書で用いられる「ｎａｂ」は、ナノ粒子アルブミン結合を表し、「ｎａｂ−シロリムス」は、シロリムスのアルブミン安定化ナノ粒子処方物である。ｎａｂ−シロリムスは、既に記載されている、ｎａｂ−ラパマイシンとしても知られている。例えば、それらのそれぞれの全体が、参照により本明細書に組み込まれている、ＷＯ２００８１０９１６３Ａ１、ＷＯ２０１４１５１８５３、ＷＯ２００８１３７１４８Ａ２およびＷＯ２０１２１４９４５１Ａ１を参照のこと。
【００２８】
本明細書で用いられる「処置」または「処置すること」とは、臨床的な結果を含めた有益な結果または所望の結果を得るための手法である。本発明の目的では、有益または所望の臨床結果に、以下：疾患から結果として生じる１またはそれより多くの症状を緩和すること、疾患の程度を軽減すること、疾患を安定化させること（例えば、疾患の増悪を予防するかまたは遅延させること）、疾患の拡大（例えば、転移）を予防するかまたは遅延させること、疾患の再発を予防するかまたは遅延させること、疾患の再発率を低減すること、疾患の進行を遅延させるかまたは緩徐にすること、疾患状態を改善すること、疾患の寛解（部分寛解または完全寛解）をもたらすこと、疾患を処置するのに必要とされる１またはそれより多くの他の医薬の用量を低減すること、疾患の進行を遅延させること、生活の質を向上させること、および／または生存を延長することのうちの１または複数が含まれるがこれらに限定されない。一部の実施形態では、処置は、処置前の同一被験体における対応する症状に比べて、または処置を受けない他の被験体における対応する症状に比べて、少なくとも約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約９５％または約１００％のうちのいずれかで、がんと関連する１または複数の症状の重症度を軽減する。同様に、「処置」とは、がんの病理学的帰結の低下が包含される。本発明の方法は、処置のこれらの態様のうちの任意の１または複数を企図する。
【００２９】
用語「再発（ｒｅｃｕｒｒｅｎｃｅ）」、「再発（ｒｅｌａｐｓｅ）」または「再発した」とは、疾患の消失の臨床的評価の後にがんまたは疾患が戻ることを指す。遠隔転移または局所再発の診断は、再発と考えることができる。
【００３０】
用語「不応性の」または「抵抗性」は、処置に応答しなかったがんまたは疾患を指す。
【００３１】
本明細書で用いられる「危険性がある」個体とは、癌を発症する危険性がある個体である。「危険性がある」個体は、検出可能な疾患を有する場合もあり、有さない場合もあり、本明細書に記載される処置法の前に、検出可能な疾患を示している場合もあり、示していない場合もある。「危険性がある」とは、個体が１またはそれより多くのいわゆる危険因子を有することを意味し、これらは、本明細書に記載の癌の発症と相関する測定可能なパラメーターである。これらの危険因子のうちの１または複数を有する個体は、これらの危険因子（複数可）を伴わない個体よりも高い、がんを発症する可能性がある。
【００３２】
「補助の状況（ａｄｊｕｖａｎｔ  ｓｅｔｔｉｎｇ）」とは、個体が、癌の既往歴を有し、個体に治療が全般的に応答性である（しかし、必ずしもそうである必要はない）臨床状況を指し、これには、手術（例えば、手術による切除）、放射線療法、および化学療法が含まれるがこれらに限定されない。しかし、彼らの癌の既往歴のために、これらの個体は、疾患を発症する危険性があると考えられる。「補助の状況」における処置または投与は、後続の処置方式を指す。危険性の程度（例えば、補助の状況にある個体が「高危険性」または「低危険性」とみなされる場合の）は、複数の因子に依存し、最初に処置された時における疾患の程度に依存することが最も通常である。
【００３３】
「新補助療法の状況（ｎｅｏａｄｊｕｖａｎｔ  ｓｅｔｔｉｎｇ）」とは、方法を、主要／根治的（ｄｅｆｉｎｉｔｉｖｅ）治療の前に実施する臨床状況を指す。
【００３４】
本明細書で用いられる、癌の発症を「遅延させること」とは、がんの発症を延期するか、阻害するか、緩徐化するか、遅滞させるか、安定化させるか、かつ／または遅らせることを意味する。この遅延は、疾患の既往歴および／または処置される個体に応じて、様々な長さの時間でありうる。当業者に明らかである通り、十分な遅延または顕著な遅延は、事実上、個体が疾患を発症しないという点で、予防を包含しうる。癌の発症を「遅延させる」方法とは、所与の時間枠における疾患発症の可能性を低減し、かつ／またはこの方法を用いない場合と比較して、所与の時間枠内で疾患の程度を軽減する方法である。このような比較は、統計学的に有意な数の被験体を用いる臨床試験に基づくことが典型的である。癌の発症は、コンピュータ断層撮影法（ＣＡＴスキャン）、磁気共鳴画像診断法（ＭＲＩ）、超音波法、凝血検査、動脈造影法、生検、尿細胞検査および細胞検査が含まれるがこれらに限定されない標準的な方法を用いて検出することができる。発症とは、初期において検出されず、発生、再発および発病（ｏｎｓｅｔ）を含む癌の進行を指す場合がある。
【００３５】
本明細書で用いられる「有効量」という用語は、その症状のうちの１または複数を改善するか、緩和するか、軽減するか、かつ／または遅延させるなど、指定された障害、状態、または疾患を処置するのに十分な量の化合物または組成物を指す。癌について、有効量は、腫瘍を縮小させ、かつ／もしくは腫瘍の増殖速度を減少させる（腫瘍の増殖を抑制するなど）か、または癌における望ましくない他の細胞増殖を予防するかもしくは遅延させるのに十分な量を含む。一部の実施形態では、有効量が、癌の発症を遅延させるのに十分な量である。一部の実施形態では、有効量が、再発を予防するかまたは遅延させるのに十分な量である。一部の実施形態では、有効量は、個体における再発率を低下するのに十分な量である。有効量は、単回または複数回投与で投与することができる。薬物または組成物の有効量は、（ｉ）がん細胞の数を低下させること、（ｉｉ）腫瘍サイズを縮小すること、（ｉｉｉ）末梢器官へのがん細胞の浸潤をある程度、阻害する、遅らせる、減速させる、好ましくは停止させること、（ｉｖ）腫瘍転移を阻害すること（すなわち、ある程度まで減速させ、好ましくは停止させること）、（ｖ）腫瘍増殖を阻害すること、（ｖｉ）腫瘍の発生および／もしくは再発を予防または遅延させること、（ｖｉｉ）腫瘍の再発率を低下させること、および／または（ｖｉｉｉ）がんと関連する症状の１または複数をある程度、軽減することができる。
【００３６】
当分野において理解されている通り、「有効量」は、１または複数の用量であってもよく、すなわち、単回用量または複数回用量が、処置の所望のエンドポイントを達成するために必要となり得る。有効量は、１または複数の治療剤を投与する文脈において考慮することができ、ナノ粒子組成物（例えば、シロリムスおよびアルブミンを含む組成物）は、１または複数の他の薬剤と併せて、所望のまたは有益な結果となり得る、または達成される場合、有効量で投与されると見なすことができる。本発明の併用治療における成分（例えば、第１および第２の治療）は、各成分について同一または異なる投与経路を使用して、逐次に、同時にまたは同時発生的に（ｃｏｎｃｕｒｒｅｎｔｌｙ）、投与され得る。したがって、併用治療の有効量は、逐次に、同時にまたは同時発生的に投与された場合に、所望の転帰を生じる、第１の治療の量および第２の治療の量を含む。
【００３７】
「と併せて」または「と組み合わせて」とは、同一の処置計画のもとで、同一個体に、本明細書に記載されるナノ粒子組成物を、他の薬剤の投与に加えて投与するなどの、１つの処置モダリティを、別の処置モダリティに加えて投与することを指す。したがって、「と併せて」または「と組み合わせて」とは、個体への１つの処置モダリティの投与であって、別の処置モダリティの送達前、その最中またはその後の、投与を指す。
【００３８】
本明細書で用いられる用語「同時投与」は、併用治療における第１の治療と第２の治療が、約１５分、例えば、約１０分、約５分または約１分のうちのいずれかを超えない時間を離して投与されることを意味する。第１および第２の治療が同時に投与される場合、第１の治療と第２の治療は、同一の組成物（例えば、第１の治療と第２の治療の両方を含む組成物）中に、または別個の組成物中に含まれてもよい（例えば、第１の治療がある組成物中に、第２の治療が別の組成物中に含まれる）。
【００３９】
本明細書で用いられる用語「逐次投与」は、併用治療における第１の治療および第２の治療が、約１５分、例えば、約２０分、約３０分、約４０分、約５０分、約６０分またはそれより長い時間のいずれかを超える時間を離して投与されることを意味する。第１の治療または第２の治療のいずれかが、最初に投与されてもよい。第１の治療および第２の治療は、別個の組成物中に含まれ、それらは、同一もしくは異なるパッケージまたはキット中に含まれてもよい。
【００４０】
本明細書で用いられる用語「同時発生的投与」は、併用治療における第１の治療の投与と第２の治療の投与が、互いに重なることを意味する。
【００４１】
本明細書で使用する場合、阻害剤としての化合物を記載する際に使用される「特異的」、「特異性」、または「選択的」もしくは「選択性」は、該化合物が、非標的よりも、特定の標的（例えば、タンパク質および酵素）と好ましくは相互作用する（例えば、特定の標的に結合する、これをモジュレートおよび阻害する）ことを意味する。例えば、化合物は、特定の標的に対して、より高い親和性、より高いアビディティ、より高い結合係数またはより低い解離係数を有する。特定の標的に対する化合物の特異性または選択性は、当分野において周知の様々な方法を使用することにより、測定、決定または評価することができる。例えば、特異性または選択性は、標的に対する化合物のＩＣ５０を測定することによって、測定、決定または評価することができる。標的に対する化合物のＩＣ５０が、非標的に対する同一化合物のＩＣ５０の２分の１、４分の１、６分の１、８分の１、１０分の１、２０分の１、５０分の１、１００分の１、５００分の１、１０００分の１またはそれ未満である場合、その化合物はその標的に対して特異的または選択的である。例えば、ＨＤＡＣに対する本発明のヒストンデアセチラーゼ阻害剤のＩＣ５０は、非ＨＤＡＣに対する同一ヒストンデアセチラーゼ阻害剤のＩＣ５０の２分の１、４分の１、６分の１、８分の１、１０分の１、２０分の１、５０分の１、１００分の１、５００分の１、１０００分の１またはそれ未満である。例えば、クラスＩのＨＤＡＣに対する本発明のヒストンデアセチラーゼ阻害剤のＩＣ５０は、他のＨＤＡＣ（例えば、クラスＩＩのＨＤＡＣ）に対する同一ヒストンデアセチラーゼ阻害剤のＩＣ５０の２分の１、４分の１、６分の１、８分の１、１０分の１、２０分の１、５０分の１、１００分の１、５００分の１、１０００分の１またはそれ未満である。例えば、ＨＤＡＣ３に対する本発明のヒストンデアセチラーゼ阻害剤のＩＣ５０は、他のＨＤＡＣ（例えば、ＨＤＡＣ１、２または６）に対する同一ヒストンデアセチラーゼ阻害剤のＩＣ５０の２分の１、４分の１、６分の１、８分の１、１０分の１、２０分の１、５０分の１、１００分の１、５００分の１、１０００分の１またはそれ未満である。ＩＣ５０は、当分野において一般に公知の方法により決定することができる。
【００４２】
本明細書で用いられる「薬学的に許容される」または「薬理学的に適合性の」とは、生物学的でも他の点でも望ましい材料を意味し、例えば、材料は、あらゆる顕著に望ましくない生物学的作用を引き起こさず、またはそれが含有される組成物の他の成分のうちのいずれかとも有害な様式で相互作用もせずに、患者に投与される医薬組成物へと組み込むことができる。薬学的に許容されるキャリアまたは賦形剤は、好ましくは、毒性試験および製造試験の要求基準を満たし、かつ／または米国食品医薬品局により作成された「不活性成分についての指針」に含まれるものである。
【００４３】
本明細書に記載される本発明の実施形態は、実施形態「からなる」こと、および／または実施形態「から本質的になる」ことを包含することを理解されたい。
【００４４】
本明細書における「おおよその」値またはパラメーターへの言及は、その値またはパラメーター自体を対象とするばらつきを包含（および記載）する。例えば、「約Ｘ」に言及する記載は、「Ｘ」の記載を包含する。
【００４５】
本明細書で使用する場合、ある値またはパラメーター「ではない」という言及は、一般にある値またはパラメーター「以外」を意味および記載する。例えば、この方法が、タイプＸのがんを処置するために使用されないということは、この方法は、Ｘ以外のタイプのがんを処置するために使用されることを意味する。
【００４６】
本明細書および付属の特許請求の範囲で用いられる単数形の「ある」、「または」、および「その」は、文脈が別段に決定することが明らかでない限り、複数の指示を包含する。
【００４７】
固形腫瘍を処置する方法
本発明は、個体（例えば、ヒト）における固形腫瘍（例えば、膀胱がん、腎細胞癌または黒色腫）を処置する方法であって、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物、ならびにｂ）有効量の第２の治療剤を個体に投与するステップを含む、方法を提供する。一部の実施形態では、固形腫瘍には、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨原性肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫（ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｏｓａｒｃｏｍａ）、リンパ管肉腫、リンパ管内皮種（ｌｙｍｐｈａｎｇｉｏｅｎｄｏｔｈｅｌｉｏｓａｒｃｏｍａ）、カポジ肉腫、軟組織肉腫、子宮サクロノーマ滑膜腫（ｕｔｅｒｉｎｅ  ｓａｃｒｏｎｏｍａｓｙｎｏｖｉｏｍａ）、中皮腫、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、結腸癌、膵臓がん、乳がん、卵巣がん、前立腺がん、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、脂腺癌、乳頭状癌、乳頭状腺癌、嚢胞腺癌、髄様癌、気管支原性肺癌、腎細胞癌、肝細胞腫、胆管癌、絨毛癌、精上皮腫、胎生期癌、ウィルムス腫瘍、子宮頚がん、睾丸腫瘍、肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、上皮性癌、神経膠腫、星状細胞腫、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽細胞腫、聴神経腫、乏突起神経膠腫、髄膜腫（ｍｅｎａｎｇｉｏｍａ）、黒色腫、神経芽細胞腫および網膜芽細胞腫などの肉腫および癌腫が含まれるがこれらに限定されない。
【００４８】
一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）における固形腫瘍（例えば、膀胱がん、腎細胞癌または黒色腫）を処置する方法であって、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子中のｍＴＯＲ阻害剤がアルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）、組成物、ならびにｂ）有効量の第２の治療剤を個体に投与するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、この方法は、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する、組成物、ならびにｂ）有効量の第２の治療剤を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、アルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）ｍＴＯＲ阻害剤を含み、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する、組成物、ならびにｂ）有効量の第２の治療剤を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、アルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）ｍＴＯＲ阻害剤を含み、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下、例えば約１００ｎｍ）の平均粒子サイズを有し、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物中のアルブミンとｍＴＯＲ阻害剤との重量比が約９：１またはそれ未満（例えば、約９：１または約８：１）である、組成物、ならびにｂ）有効量の第２の治療剤を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、第２の治療剤による標準併用治療において使用される、少なくとも１つの治療剤を個体に投与するステップをさらに含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、リムス薬物である。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、シロリムスまたはその誘導体である。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスを含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスである。一部の実施形態では、第２の治療剤は、免疫調節剤（例えば、免疫賦活剤または免疫チェックポイント阻害剤）、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、キナーゼ阻害剤（例えば、チロシンキナーゼ阻害剤）およびがんワクチン（例えば、腫瘍細胞または少なくとも１つの腫瘍関連抗原を使用して調製されるワクチン）からなる群より選択される。一部の実施形態では、第２の治療剤は、免疫調節剤（例えば、免疫賦活剤または免疫チェックポイント阻害剤）である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、個体の免疫系を直接、刺激する免疫賦活剤である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、免疫細胞（例えば、Ｔ細胞）上の活性化性受容体を標的とするアゴニスト抗体である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、免疫チェックポイント阻害剤である。一部の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、免疫チェックポイントタンパク質を標的とするアンタゴニスト抗体である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、ＩＭｉＤｓ（登録商標）化合物（レナリドマイドまたはポマリドマイドなどの小分子免疫調節剤）である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、小分子または抗体をベースとするＩＤＯ阻害剤である。一部の実施形態では、第２の治療剤はヒストンデアセチラーゼ阻害剤である。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、１つだけのＨＤＡＣに特異的である。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、ＨＤＡＣの１つだけのクラスに特異的である。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、２つもしくはそれよりも多いＨＤＡＣ、またはＨＤＡＣの２つもしくはそれよりも多いクラスに特異的である。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、クラスＩおよびＩＩ  ＨＤＡＣに特異的である。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、クラスＩＩＩ  ＨＤＡＣに特異的である。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、ロミデプシン、パノビノスタット、リコリノスタットおよびベリノスタットからなる群より選択される。一部の実施形態では、第２の治療剤は、チロシンキナーゼ阻害剤などのキナーゼ阻害剤である。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、セリン／スレオニンキナーゼ阻害剤である。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、Ｒａｆキナーゼ阻害剤である。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、キナーゼの１つ超のクラスを阻害する（例えば、チロシンキナーゼ、Ｒａｆキナーゼおよびセリン／スレオニンキナーゼのうちの１つ超の阻害剤）。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、エルロチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、ニロチニブ、ソラフェニブおよびスニチニブからなる群より選択される。一部の実施形態では、第２の治療剤は、腫瘍細胞または少なくとも１つの腫瘍関連抗原を使用して調製されるワクチンなどのがんワクチンである。一部の実施形態では、第２の治療剤およびナノ粒子組成物は、逐次投与される。一部の実施形態では、第２の治療剤およびナノ粒子組成物は、同時投与される。一部の実施形態では、第２の治療剤およびナノ粒子組成物は、同時発生的に投与される。一部の実施形態では、固形腫瘍は、膀胱がん、腎細胞癌および黒色腫からなる群より選択される。一部の実施形態では、固形腫瘍は再発したまたは不応性の固形腫瘍である。
【００４９】
一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）における固形腫瘍（例えば、膀胱がん、腎細胞癌または黒色腫）を処置する方法であって、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物、ならびにｂ）有効量の第２の治療剤を個体に投与するステップを含み、ナノ粒子組成物および第２の治療剤が同時発生的に投与される、方法が提供される。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物および第２の治療剤の投与は、ほぼ同じ時間（例えば、１、２、３、４、５、６または７日以内のいずれか１つ）に開始される。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物および第２の治療剤の投与は、ほぼ同じ時間（例えば、１、２、３、４、５、６または７日以内のいずれか１つ）に終了される。一部の実施形態では、第２の治療剤の投与は、ナノ粒子組成物の投与の終了後（例えば、約０．５ヵ月間、約１ヵ月間、約２ヵ月間、約３ヵ月間、約４ヵ月間、約５ヵ月間、約６ヵ月間、約７ヵ月間、約８ヵ月間、約９ヵ月間、約１０ヵ月間、約１１ヵ月間または約１２ヵ月間のいずれか１つ）、継続される。一部の実施形態では、第２の治療剤の投与は、ナノ粒子組成物の投与の開始後（例えば、約０．５ヵ月後、約１ヵ月後、約２ヵ月後、約３ヵ月後、約４ヵ月後、約５ヵ月後、約６ヵ月後、約７ヵ月後、約８ヵ月後、約９ヵ月後、約１０ヵ月後、約１１ヵ月後または約１２ヵ月のいずれか１つ）に開始される。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物および第２の治療剤の投与は、ほぼ同じ時間に開始されて、そして終了する。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物および第２の治療剤の投与は、ほぼ同時に開始され、第２の治療剤の投与は、ナノ粒子組成物の投与の終了後（例えば、約０．５ヵ月間、約１ヵ月間、約２ヵ月間、約３ヵ月間、約４ヵ月間、約５ヵ月間、約６ヵ月間、約７ヵ月間、約８ヵ月間、約９ヵ月間、約１０ヵ月間、約１１ヵ月間または約１２ヵ月間のいずれか１つ）、継続される。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物および第２の治療剤の投与は、ほぼ同時に停止され、第２の治療剤の投与は、ナノ粒子組成物の投与の開始後（例えば、約０．５ヵ月後、約１ヵ月後、約２ヵ月後、約３ヵ月後、約４ヵ月、約５ヵ月後、約６ヵ月後、約７ヵ月後、約８ヵ月後、約９ヵ月後、約１０ヵ月後、約１１ヵ月後または約１２ヵ月後のいずれか１つ）に開始される。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物および第２の治療剤の投与は、ほぼ同時に停止され、ナノ粒子組成物の投与は、第２の治療剤の投与の開始後（例えば、約０．５ヵ月後、約１ヵ月後、約２ヵ月後、約３ヵ月後、約４ヵ月後、約５ヵ月後、約６ヵ月後、約７ヵ月後、約８ヵ月後、約９ヵ月後、約１０ヵ月後、約１１ヵ月後または約１２ヵ月のいずれか１つ）に開始される。
【００５０】
本明細書で使用される「ｍＴＯＲ阻害剤」は、ｍＴＯＲの阻害剤を指す。ｍＴＯＲは、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）／Ａｋｔ（タンパク質キナーゼＢ）経路の下流のセリン／スレオニン特異的タンパク質キナーゼであり、細胞生存、増殖、ストレスおよび代謝の重要な調節因子である。ｍＴＯＲ経路の調節不全は、多くのヒト癌において見出されており、ｍＴＯＲ阻害は、腫瘍進行に対する実質的な阻害効果を生じている。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、ｍＴＯＲキナーゼ阻害剤である。本明細書に記載されるｍＴＯＲ阻害剤には、ＢＥＺ２３５（ＮＶＰ−ＢＥＺ２３５）、エベロリムス（ＲＡＤ００１、Ｚｏｒｔｒｅｓｓ、ＣｅｒｔｉｃａｎおよびＡｆｉｎｉｔｏｒとしても公知）、ラパマイシン（シロリムスまたはＲａｐａｍｕｎｅとしても公知）、ＡＺＤ８０５５、テムシロリムス（ＣＣＩ−７７９およびＴｏｒｉｓｅｌとしても公知）、ＣＣ−１１５、ＣＣ−２２３、ＰＩ−１０３、Ｋｕ−００６３７９４、ＩＮＫ  １２８、ＡＺＤ２０１４、ＮＶＰ−ＢＧＴ２２６、ＰＦ−０４６９１５０２、ＣＨ５１３２７９９、ＧＤＣ−０９８０（ＲＧ７４２２）、Ｔｏｒｉｎ  １、ＷＡＹ−６００、ＷＹＥ−１２５１３２、ＷＹＥ−６８７、ＧＳＫ２１２６４５８、ＰＦ−０５２１２３８４（ＰＫＩ−５８７）、ＰＰ−１２１、ＯＳＩ−０２７、Ｐａｌｏｍｉｄ  ５２９、ＰＰ２４２、ＸＬ７６５、ＧＳＫ１０５９６１５、ＷＹＥ−３５４およびリダフォロリムス（デフォロリムスとしても公知）が含まれるがこれらに限定されない。
【００５１】
一部の実施形態では、このｍＴＯＲ阻害剤は、シロリムスおよびそのアナログを含むリムス薬物である。リムス薬物の例には、テムシロリムス（ＣＣＩ−７７９）、エベロリムス（ＲＡＤ００１）、リダフォロリムス（ＡＰ−２３５７３）、デフォロリムス（ＭＫ−８６６９）、ゾタロリムス（ＡＢＴ−５７８）、ピメクロリムスおよびタクロリムス（ＦＫ−５０６）が含まれるがこれらに限定されない。一部の実施形態では、このリムス薬物は、テムシロリムス（ＣＣＩ−７７９）、エベロリムス（ＲＡＤ００１）、リダフォロリムス（ＡＰ−２３５７３）、デフォロリムス（ＭＫ−８６６９）、ゾタロリムス（ＡＢＴ−５７８）、ピメクロリムスおよびタクロリムス（ＦＫ−５０６）からなる群より選択される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、ＣＣ−１１５またはＣＣ−２２３などのｍＴＯＲキナーゼ阻害剤である。
【００５２】
したがって、例えば、一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）における固形腫瘍（例えば、膀胱がん、腎細胞癌または黒色腫）を処置する方法であって、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ｍＴＯＲ阻害剤が、ＢＥＺ２３５（ＮＶＰ−ＢＥＺ２３５）、エベロリムス（ＲＡＤ００１、Ｚｏｒｔｒｅｓｓ、ＣｅｒｔｉｃａｎおよびＡｆｉｎｉｔｏｒとしても知られている）、ラパマイシン（シロリムスまたはＲａｐａｍｕｎｅとしても知られている）、ＡＺＤ８０５５、テムシロリムス（ＣＣＩ−７７９およびＴｏｒｉｓｅｌとしても知られている）、ＣＣ−１１５、ＣＣ−２２３、ＰＩ−１０３、Ｋｕ−００６３７９４、ＩＮＫ１２８、ＡＺＤ２０１４、ＮＶＰ−ＢＧＴ２２６、ＰＦ−０４６９１５０２、ＣＨ５１３２７９９、ＧＤＣ−０９８０（ＲＧ７４２２）、Ｔｏｒｉｎ１、ＷＡＹ−６００、ＷＹＥ−１２５１３２、ＷＹＥ−６８７、ＧＳＫ２１２６４５８、ＰＦ−０５２１２３８４（ＰＫＩ−５８７）、ＰＰ−１２１、ＯＳＩ−０２７、パロミド５２９、ＰＰ２４２、ＸＬ７６５、ＧＳＫ１０５９６１５、ＷＹＥ−３５４およびリダフォロリムス（デフォロリムスとしても知られている）からなる群より選択される、組成物、ならびにｂ）有効量の第２の治療剤を個体に投与するステップを含む、方法が提供される。
【００５３】
一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）における固形腫瘍（例えば、膀胱がん、腎細胞癌または黒色腫）を処置する方法であって、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ｍＴＯＲ阻害剤が、テムシロリムス（ＣＣＩ−７７９）、エベロリムス（ＲＡＤ００１）、リダフォロリムス（ＡＰ−２３５７３）、デフォロリムス（ＭＫ−８６６９）、ゾタロリムス（ＡＢＴ−５７８）、ピメクロリムスおよびタクロリムス（ＦＫ−５０６）からなる群より選択されるリムス薬物である、組成物、ならびにｂ）有効量の第２の治療剤を個体に投与するステップを含む、方法が提供される。
【００５４】
一部の実施形態では、第２の治療剤は免疫調節剤である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、免疫賦活剤である。一部の実施形態では、免疫賦活剤は、個体の免疫系を直接、刺激する免疫賦活剤である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、ＩＭｉＤｓ（登録商標）化合物（Ｃｅｌｇｅｎｅ）である。ＩＭｉＤｓ（登録商標）化合物は、複数の作用機序により、免疫系および他の生物学的標的をモジュレートする、独占的所有権のある、小分子の経口で利用可能な化合物である。ＩＭｉＤｓ（登録商標）化合物には、レナリドマイドおよびポマリドマイドが含まれる。一部の実施形態では、免疫調節剤は、小分子または抗体をベースとするＩＤＯ阻害剤である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、サイトカイン、ケモカイン、幹細胞増殖因子、リンホトキシン、造血因子、コロニー刺激因子（ＣＳＦ）、エリスロポエチン、トロンボポエチン、腫瘍壊死因子−アルファ（ＴＮＦ）、ＴＮＦ−ベータ、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、顆粒球マクロファージ−コロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、インターフェロン−アルファ、インターフェロン−ベータ、インターフェロン−ガンマ、インターフェロン−ラムダ、「Ｓ１因子」と表される幹細胞増殖因子、ヒト成長ホルモン、Ｎ−メチオニルヒト成長ホルモン、ウシ成長ホルモン、副甲状腺ホルモン、チロキシン、インスリン、プロインスリン、リラキシン、プロレラキシン、卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）、甲状腺刺激ホルモン（ＴＳＨ）、黄体形成ホルモン（ＬＨ）、肝細胞増殖因子（ｈｅｐａｔｉｃ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ）、プロスタグランジン、線維芽細胞増殖因子、プロラクチン、胎盤性ラクトゲン、ＯＢタンパク質、ミュラー管抑制物質、マウス性腺刺激ホルモン関連ペプチド、インヒビン、アクチビン、血管内皮細胞増殖因子、インテグリン、ＮＧＦ−ベータ、血小板増殖因子、ＴＧＦ−アルファ、ＴＧＦ−ベータ、インスリン様成長因子−Ｉ、インスリン様成長因子−ＩＩ、マクロファージ−ＣＳＦ（Ｍ−ＣＳＦ）、ＩＬ−１、ＩＬ−１ａ、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−９、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、ＩＬ−１２、ＩＬ−１３、ＩＬ−１４、ＩＬ−１５、ＩＬ−１６、ＩＬ−１７、ＩＬ−１８、ＩＬ−２１、ＩＬ−２５、ＬＩＦ、ＦＬＴ−３、アンジオスタチン、トロンボスポンジン、エンドスタチン、リンホトキシン、サリドマイド、レナリドマイドおよびポマリドマイドからなる群より選択される。一部の実施形態では、免疫調節剤は、レナリドマイドである。一部の実施形態では、免疫調節剤は、ポマリドマイドである。一部の実施形態では、免疫調節剤は、免疫細胞（例えば、Ｔ細胞）上の活性化性受容体（共刺激受容体を含む）を標的とするアゴニスト抗体である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、抗ＣＤ２８、抗ＯＸ４０（例えば、ＭＥＤＩ６４６９）、抗ＧＩＴＲ（例えば、ＴＲＸ５１８）、抗４−１ＢＢ（例えば、ＢＭＳ−６６３５１３およびＰＦ−０５０８２５６６）、抗ＩＣＯＳ（例えば、ＪＴＸ−２０１１、Ｊｏｕｎｃｅ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、抗ＣＤ２７（例えば、バルリルマブおよびｈＣＤ２７．１５）、抗ＣＤ４０（例えば、ＣＰ８７０，８９３）および抗ＨＶＥＭからなる群より選択されるアゴニスト抗体である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、免疫チェックポイント阻害剤である。一部の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、免疫チェックポイントタンパク質を標的とするアンタゴニスト抗体である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、抗ＣＴＬＡ４（例えば、イピリムマブおよびトレメリムマブ）、抗ＰＤ−１（例えば、ニボルマブ、ピジリズマブおよびペムブロリズマブ）、抗ＰＤ−Ｌ１（例えば、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＢＭＳ−９３６５５９、ＭＥＤＩ４７３６およびアベルマブ）、抗ＰＤ−Ｌ２、抗ＬＡＧ３（例えば、ＢＭＳ−９８６０１６またはＣ９Ｂ７Ｗ）、抗Ｂ７−１、抗Ｂ７−Ｈ３（例えば、ＭＧＡ２７１）、抗Ｂ７−Ｈ４、抗ＴＩＭ３、抗ＢＴＬＡ、抗ＶＩＳＴＡ、抗ＫＩＲ（例えば、リリルマブ（Ｌｉｒｉｌｕｍａｂ）およびＩＰＨ２１０１）、抗Ａ２ａＲ、抗ＣＤ５２（例えば、アレムツズマブ）、抗ＩＬ−１０、抗ＦａｓＬ（例えば、米国特許第９，２５５，１５０号に開示されているもの）、抗ＩＬ−３５および抗ＴＧＦ−β（例えば、フレソルミマブ（Ｆｒｅｓｏｌｕｍｉｍａｂ））からなる群より選択されるアンタゴニスト抗体である。
【００５５】
したがって、例えば、一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）における固形腫瘍（例えば、膀胱がん、腎細胞癌または黒色腫）を処置する方法であって、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物、ならびにｂ）有効量の免疫調節剤を個体に投与するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）における固形腫瘍（例えば、膀胱がん、腎細胞癌または黒色腫）を処置する方法であって、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物、ならびにｂ）有効量の免疫賦活剤を個体に投与するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）における固形腫瘍（例えば、膀胱がん、腎細胞癌または黒色腫）を処置する方法であって、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物、ならびにｂ）個体の免疫系を直接刺激する有効量の免疫賦活剤を個体に投与するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）における固形腫瘍（例えば、膀胱がん、腎細胞癌または黒色腫）を処置する方法であって、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物、ならびにｂ）有効量のＩＭｉＤｓ（登録商標）化合物（レナリドマイドまたはポマリドマイドなどの小分子免疫調節剤）を個体に投与するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）における固形腫瘍（例えば、膀胱がん、腎細胞癌または黒色腫）を処置する方法であって、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物、ならびにｂ）有効量の小分子または抗体をベースとするＩＤＯ阻害剤を個体に投与するステップを含む、方法が提供される。
【００５６】
一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）における固形腫瘍（例えば、膀胱がん、腎細胞癌または黒色腫）を処置する方法であって、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物、ならびにｂ）サイトカイン、ケモカイン、幹細胞増殖因子、リンホトキシン、造血因子、コロニー刺激因子（ＣＳＦ）、エリスロポエチン、トロンボポエチン、腫瘍壊死因子−アルファ（ＴＮＦ）、ＴＮＦ−ベータ、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、顆粒球マクロファージ−コロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、インターフェロン−アルファ、インターフェロン−ベータ、インターフェロン−ガンマ、インターフェロン−ラムダ、「Ｓ１因子」と表される幹細胞増殖因子、ヒト成長ホルモン、Ｎ−メチオニルヒト成長ホルモン、ウシ成長ホルモン、副甲状腺ホルモン、チロキシン、インスリン、プロインスリン、リラキシン、プロレラキシン、卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）、甲状腺刺激ホルモン（ＴＳＨ）、黄体形成ホルモン（ＬＨ）、肝細胞増殖因子、プロスタグランジン、線維芽細胞増殖因子、プロラクチン、胎盤性ラクトゲン、ＯＢタンパク質、ミュラー管抑制物質、マウス性腺刺激ホルモン関連ペプチド、インヒビン、アクチビン、血管内皮細胞増殖因子、インテグリン、ＮＧＦ−ベータ、血小板増殖因子、ＴＧＦ−アルファ、ＴＧＦ−ベータ、インスリン様成長因子−Ｉ、インスリン様成長因子−ＩＩ、マクロファージ−ＣＳＦ（Ｍ−ＣＳＦ）、ＩＬ−１、ＩＬ−１ａ、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−９、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、ＩＬ−１２、ＩＬ−１３、ＩＬ−１４、ＩＬ−１５、ＩＬ−１６、ＩＬ−１７、ＩＬ−１８、ＩＬ−２１、ＩＬ−２５、ＬＩＦ、ＦＬＴ−３、アンジオスタチン、トロンボスポンジン、エンドスタチン、リンホトキシン、サリドマイド、レナリドマイドおよびポマリドマイドからなる群より選択される有効量の免疫調節剤（例えば、免疫賦活剤）を個体に投与するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、免疫調節剤は、レナリドマイドである。一部の実施形態では、免疫調節剤は、ポマリドマイドである。
【００５７】
一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）における固形腫瘍（例えば、膀胱がん、腎細胞癌または黒色腫）を処置する方法であって、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物、ならびにｂ）有効量の、免疫細胞（例えば、Ｔ細胞）上の活性化性受容体（共刺激受容体を含む）のアゴニストを個体に投与するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、免疫細胞（例えば、Ｔ細胞）上の活性化性受容体（共刺激受容体を含む）のアゴニストは、抗ＣＤ２８、抗ＯＸ４０（例えば、ＭＥＤＩ６４６９）、抗ＩＣＯＳ（例えば、ＪＴＸ−２０１１、Ｊｏｕｎｃｅ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、抗ＧＩＴＲ（例えば、ＴＲＸ５１８）、抗４−１ＢＢ（例えば、ＢＭＳ−６６３５１３およびＰＦ−０５０８２５６６）、抗ＣＤ２７（例えば、バルリルマブおよびｈＣＤ２７．１５）、抗ＣＤ４０（例えば、ＣＰ８７０，８９３）および抗ＨＶＥＭからなる群より選択されるアゴニスト抗体である。
【００５８】
一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）における固形腫瘍（例えば、膀胱がん、腎細胞癌または黒色腫）を処置する方法であって、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物、ならびにｂ）有効量の免疫チェックポイント阻害剤を個体に投与するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、免疫チェックポイントタンパク質を標的とするアンタゴニスト抗体である。一部の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、抗ＣＴＬＡ４（例えば、イピリムマブおよびトレメリムマブ）、抗ＰＤ−１（例えば、ニボルマブ、ピジリズマブおよびペムブロリズマブ）、抗ＰＤ−Ｌ１（例えば、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＢＭＳ−９３６５５９、ＭＥＤＩ４７３６およびアベルマブ）、抗ＰＤ−Ｌ２、抗ＬＡＧ３（例えば、ＢＭＳ−９８６０１６またはＣ９Ｂ７Ｗ）、抗Ｂ７−１、抗Ｂ７−Ｈ３（例えば、ＭＧＡ２７１）、抗Ｂ７−Ｈ４、抗ＴＩＭ３、抗ＢＴＬＡ、抗ＶＩＳＴＡ、抗ＫＩＲ（例えば、リリルマブおよびＩＰＨ２１０１）、抗Ａ２ａＲ、抗ＣＤ５２（例えば、アレムツズマブ）、抗ＩＬ−１０、抗ＦａｓＬ、抗ＩＬ−３５および抗ＴＧＦ−β（例えば、フレソルミマブ）からなる群より選択されるアンタゴニスト抗体である。
【００５９】
一部の実施形態では、第２の治療剤はヒストンデアセチラーゼ阻害剤である。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、１つだけのＨＤＡＣに特異的である。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、ＨＤＡＣの１つだけのクラスに特異的である。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、２つもしくはそれよりも多いＨＤＡＣ、またはＨＤＡＣの２つもしくはそれよりも多いクラスに特異的である。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、クラスＩおよびＩＩ  ＨＤＡＣに特異的である。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、クラスＩＩＩ  ＨＤＡＣに特異的である。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、ボリノスタット（ＳＡＨＡ）、パノビノスタット（ＬＢＨ５８９）、ベリノスタット（ＰＸＤ１０１、ＣＡＳ４１４８６４−００−９）、タセジナリン（ｔａｃｅｄｉｎａｌｉｎｅ）（Ｎ−アセチルジナリン、ＣＩ−９９４）、ギビノスタット（ガビノスタット、ＩＴＦ２３５７）、ＦＲＭ−０３３４（ＥＶＰ−０３３４）、レスベラトロール（ＳＲＴ５０１）、ＣＵＤＣ−１０１、クイシノスタット（ｑｕｉｓｉｎｏｓｔａｔ）（ＪＮＪ−２６４８１５８５）、アベキシノスタット（ａｂｅｘｉｎｏｓｔａｔ）（ＰＣＩ−２４７８１）、ダシノスタット（ｄａｃｉｎｏｓｔａｔ）（ＬＡＱ８２４、ＮＶＰ−ＬＡＱ８２４）、バルプロ酸、４−（ジメチルアミノ）Ｎ−［６−（ヒドロキシアミノ）−６−オキソヘキシル］−ベンズアミド（ＨＤＡＣ１阻害剤）、４−ヨードスベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＨＤＡＣ１およびＨＤＡＣ６阻害剤）、ロミデプシン（クラス−ＩのＨＤＡＣを主に対象とするＨＤＡＣ阻害活性を有する環式テトラペプチド）、１−ナフトヒドロキサム酸（ＨＤＡＣ１およびＨＤＡＣ６阻害剤）、アミノ−ベンズアミドバイアスエレメントをベースとするＨＤＡＣ阻害剤（例えば、モセチノスタット（ＭＧＣＤ１０３）およびエンチノスタット（ＭＳ２７５）であり、これらは、ＨＤＡＣ１、２および３に対して非常に選択的である）、ＡＮ−９（ＣＡＳ１２２１１０−５３−６）、ＡＰＨＡ化合物８（ＣＡＳ６７６５９９−９０−９）、アピシジン（ＣＡＳ１８３５０６−６６−３）、ＢＭＬ−２１０（ＣＡＳ５３７０３４−１７−６）、サレルマイド（ｓａｌｅｒｍｉｄｅ）（ＣＡＳ１１０５６９８−１５−４）、スベロイルビス−ヒドロキサム酸（ＣＡＳ３８９３７−６６−５）（ＨＤＡＣ１およびＨＤＡＣ３阻害剤）、ブチリルヒドロキサム酸（ＣＡＳ４３１２−９１−８）、ＣＡＹ１０６０３（ＣＡＳ１０４５７９２−６６−２）（ＨＤＡＣ６阻害剤）、ＣＢＨＡ（ＣＡＳ１７４６６４−６５−４）、リコリノスタット（ＡＣＹ１２１５、ロシリノスタット）、トリコスタチン−Ａ、ＷＴ−１６１、ツバシン（ｔｕｂａｃｉｎ）およびＭｅｒｃｋ６０からなる群より選択される。一部の実施形態では、第２の治療剤はヒストンデアセチラーゼ阻害剤であるロミデプシンである。
【００６０】
したがって、例えば、一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）における固形腫瘍（例えば、膀胱がん、腎細胞癌または黒色腫）を処置する方法であって、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物、ならびにｂ）有効量のヒストンデアセチラーゼ阻害剤を個体に投与するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、１つだけのＨＤＡＣに特異的である。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、ＨＤＡＣの１つだけのクラスに特異的である。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、２つもしくはそれよりも多いＨＤＡＣ、またはＨＤＡＣの２つもしくはそれよりも多いクラスに特異的である。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、クラスＩおよびＩＩ  ＨＤＡＣに特異的である。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、クラスＩＩＩ  ＨＤＡＣに特異的である。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、ボリノスタット（スベロイルアニリドヒドロキサム酸または「ＳＡＨＡ」）、トリコスタチンＡ（「ＴＳＡ」）、ＬＢＨ５８９（パノビノスタット）、ＰＸＤ１０１（ベリノスタット）、オキサムフラチン（ｏｘａｍｆｌａｔｉｎ）、ツバシン、セリプタイド（ｓｅｒｉｐｔａｉｄ）、ＮＶＰ−ＬＡＱ８２４、桂皮酸ヒドロキサム酸（ＣＢＨＡ）、ＣＢＨＡ誘導体およびＩＴＦ２３５７が含まれるがこれらに限定されないヒドロキサム酸である。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、モセチノスタット（ＭＧＣＤ０１０３）、ベンズアミドＭ３４４、ＢＭＬ−２１０、エンチノスタット（ＳＮＤＸ−２７５またはＭＳ−２７５）、ピメリン酸ジフェニルアミド４ｂ、ピメリン酸ジフェニルアミド１０６、ＭＳ−９９４、ＣＩ−９９４（アセチルジナリン、ＰＤ１２３６５４および４−アセチルアミノ−Ｎ−（ウアミノフェニル）−ベンズアミド）（４−ａｃｅｔｙｌａｍｉｎｏ−Ｎ−（Ｕａｍｉｎｏｐｈｅｎｙｌ）−ｂｅｎｚａｍｉｄｅ）が含まれるがこれらに限定されないベンズアミドである。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、ロミデプシンである。
【００６１】
一部の実施形態では、第２の治療剤は、チロシンキナーゼ阻害剤などのキナーゼ阻害剤である。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、セリン／スレオニンキナーゼ阻害剤である。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、Ｒａｆキナーゼ阻害剤である。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、キナーゼの１つ超のクラスを阻害する（例えば、チロシンキナーゼ、Ｒａｆキナーゼおよびセリン／スレオニンキナーゼのうちの１つ超の阻害剤）。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、アパチニブ、カボザニチニブ、カネルチニブ、クレノラニブ、クリゾチニブ、ダサチニブ、エルロチニブ、フォレチニブ、ホスタマチニブ、イブルチニブ、イデラリシブ、イマチニブ、ラパチニブ、リニファニブ、モテサニブ、ムブリチニブ、ニロチニブ、ニンテダニブ、ラドチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、バタラニブおよびベムラフェニブからなる群より選択される。一部の実施形態では、第２の治療剤はキナーゼ阻害剤であるニロチニブである。一部の実施形態では、第２の治療剤はキナーゼ阻害剤であるソラフェニブである。
【００６２】
したがって、例えば、一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）における固形腫瘍（例えば、膀胱がん、腎細胞癌または黒色腫）を処置する方法であって、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物、ならびにｂ）有効量のキナーゼ阻害剤を個体に投与するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、チロシンキナーゼ阻害剤である。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、セリン／スレオニンキナーゼ阻害剤である。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、Ｒａｆキナーゼ阻害剤である。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、キナーゼの１つ超のクラスを阻害する（例えば、チロシンキナーゼ、Ｒａｆキナーゼおよびセリン／スレオニンキナーゼのうちの１つ超の阻害剤）。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、アパチニブ、カボザニチニブ、カネルチニブ、クレノラニブ、クリゾチニブ、ダサチニブ、エルロチニブ、フォレチニブ、ホスタマチニブ、イブルチニブ、イデラリシブ、イマチニブ、ラパチニブ、リニファニブ、モテサニブ、ムブリチニブ、ニロチニブ、ニンテダニブ、ラドチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、バタラニブおよびベムラフェニブからなる群より選択される。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、ニロチニブである。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、ソラフェニブである。
【００６３】
一部の実施形態では、第２の治療剤は、腫瘍細胞または少なくとも１つの腫瘍関連抗原を使用して調製されるワクチンなどのがんワクチンである。一部の実施形態では、がんワクチンは、自己腫瘍細胞を使用して調製されるワクチンである。一部の実施形態では、がんワクチンは、同種異系腫瘍細胞を使用して調製されるワクチンである。一部の実施形態では、がんワクチンは、少なくとも１つの腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）を使用して調製されるワクチンである。
【００６４】
したがって、例えば、一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）における固形腫瘍（例えば、膀胱がん、腎細胞癌または黒色腫）を処置する方法であって、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物、ならびにｂ）有効量のがんワクチンを個体に投与するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、がんワクチンは、自己腫瘍細胞を使用して調製されるワクチンである。一部の実施形態では、がんワクチンは、同種異系腫瘍細胞を使用して調製されるワクチンである。一部の実施形態では、がんワクチンは、少なくとも１つの腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）を使用して調製されるワクチンである。
【００６５】
本明細書における第２の治療剤を言う場合、第２の治療剤またはその誘導体が該当し、したがって、本発明は、これらの実施形態のいずれか（第２の治療剤；第２の治療剤またはその誘導体）を企図して含む。薬剤の「誘導体」もしくは「アナログ」、または他の化学部分は、この薬剤または部分に構造的に類似している化合物が含まれるがこれらに限定されず、またはこの薬剤もしくは部分と同じ一般的な化学クラスである。一部の実施形態では、第２の治療剤もしくは部分の誘導体もしくはアナログは、第２の治療剤または部分の類似の化学的および／または物理的特性（例えば、官能基を含む）を保持する。
【００６６】
一部の実施形態では、本明細書に記載される方法のいずれかによれば、この方法は、第２の治療剤による標準併用治療において使用される、１または複数の追加の治療剤を個体に投与するステップをさらに含む。したがって、一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）における固形腫瘍（例えば、膀胱がん、腎細胞癌または黒色腫）を処置する方法であって、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物、ｂ）有効量の第２の治療剤、およびｃ）第２の治療剤による標準併用治療において使用される、有効量の少なくとも１つの治療剤を個体に投与するステップを含む、方法が提供される。
【００６７】
本明細書に提供される方法は、固形腫瘍を有すると診断された、または固形腫瘍を有することが疑われる個体（例えば、ヒト）を処置するために使用され得る。一部の実施形態では、個体は、ヒトである。一部の実施形態では、個体は、臨床患者、臨床試験ボランティア、実験動物などである。一部の実施形態では、個体は、約６０歳未満（例えば、約５０歳、約４０歳、約３０歳、約２５歳、約２０歳、約１５歳または約１０歳のいずれか未満を含む）である。一部の実施形態では、個体は、約６０歳超（例えば、約７０歳、約８０歳、約９０歳または約１００歳のいずれか超を含む）である。一部の実施形態では、個体は、本明細書に記載される疾患または障害（例えば、膀胱がん、腎細胞癌または黒色腫）のうちの１または複数の診断を受けている、または遺伝的にかかりやすい。一部の実施形態では、個体は、本明細書に記載される、１または複数の疾患または障害と関連する、１または複数のリスク因子を有する。
【００６８】
がん処置は、例えば、腫瘍退縮、腫瘍重量またはサイズの縮小、進行までの時間、生存期間、無増悪生存期間、全奏効率、奏効期間、クオリティオブライフ、タンパク質の発現および／または活性によって評価することができる。例えば、放射線学的イメージングによる応答の測定を含めた、治療の効力を決定する手法が使用され得る。
【００６９】
一部の実施形態では、処置の効力は、式１００−（Ｔ／Ｃ×１００）を使用して算出される、腫瘍増殖阻害率（％ＴＧＩ）として測定され、式中、Ｔは、処置された腫瘍の平均相対腫瘍体積であり、Ｃは、非処置腫瘍の平均相対腫瘍体積である。一部の実施形態では、％ＴＧＩは、約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％または９５％超である。
【００７０】
膀胱がん
一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）における膀胱がん（例えば、筋層非浸潤性膀胱がん、例えば、ＢＣＧ不応性ＮＭＩＢＣ）を処置する方法であって、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物、ならびにｂ）有効量の第２の治療剤を個体に投与するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、この方法は、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子中のｍＴＯＲ阻害剤がアルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）、組成物、ならびにｂ）有効量の第２の治療剤を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する、組成物、ならびにｂ）有効量の第２の治療剤を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、アルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）ｍＴＯＲ阻害剤を含み、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する、組成物、ならびにｂ）有効量の第２の治療剤を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、アルブミンと会合している（例えば、アルブミンでコーティングされた）ｍＴＯＲ阻害剤を含み、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下、例えば約１００ｎｍ）の平均粒子サイズを有し、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物中のアルブミンとｍＴＯＲ阻害剤との重量比が約９：１またはそれ未満（例えば、約９：１または約８：１）である、組成物、ならびにｂ）有効量の第２の治療剤を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、第２の治療剤による標準併用治療において使用される、少なくとも１つの治療剤を個体に投与するステップをさらに含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、リムス薬物である。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、シロリムスまたはその誘導体である。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスを含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスである。一部の実施形態では、第２の治療剤は、免疫調節剤（例えば、免疫賦活剤または免疫チェックポイント阻害剤）、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、キナーゼ阻害剤（例えば、チロシンキナーゼ阻害剤）およびがんワクチン（例えば、腫瘍細胞または少なくとも１つの腫瘍関連抗原を使用して調製されるワクチン）からなる群より選択される。一部の実施形態では、第２の治療剤は、免疫調節剤である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、個体の免疫系を直接、刺激する免疫賦活剤である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、免疫細胞（例えば、Ｔ細胞）上の活性化性受容体を標的とするアゴニスト抗体である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、免疫チェックポイント阻害剤である。一部の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、免疫チェックポイントタンパク質を標的とするアンタゴニスト抗体である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、ＩＭｉＤｓ（登録商標）化合物（レナリドマイドまたはポマリドマイドなどの小分子免疫調節剤）である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、レナリドマイドである。一部の実施形態では、免疫調節剤は、ポマリドマイドである。一部の実施形態では、免疫調節剤は、小分子または抗体をベースとするＩＤＯ阻害剤である。一部の実施形態では、第２の治療剤はヒストンデアセチラーゼ阻害剤である。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、１つだけのＨＤＡＣに特異的である。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、ＨＤＡＣの１つだけのクラスに特異的である。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、２つもしくはそれよりも多いＨＤＡＣ、またはＨＤＡＣの２つもしくはそれよりも多いクラスに特異的である。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、クラスＩおよびＩＩ  ＨＤＡＣに特異的である。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、クラスＩＩＩ  ＨＤＡＣに特異的である。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、ロミデプシン、パノビノスタット、リコリノスタットおよびベリノスタットからなる群より選択される。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、ロミデプシンである。一部の実施形態では、第２の治療剤は、チロシンキナーゼ阻害剤などのキナーゼ阻害剤である。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、セリン／スレオニンキナーゼ阻害剤である。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、Ｒａｆキナーゼ阻害剤である。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、キナーゼの１つ超のクラスを阻害する（例えば、チロシンキナーゼ、Ｒａｆキナーゼおよびセリン／スレオニンキナーゼのうちの１つ超の阻害剤）。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、エルロチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、ニロチニブ、ソラフェニブおよびスニチニブからなる群より選択される。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、ソラフェニブである。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、ニロチニブである。一部の実施形態では、第２の治療剤は、腫瘍細胞または少なくとも１つの腫瘍関連抗原を使用して調製されるワクチンなどのがんワクチンである。一部の実施形態では、第２の治療剤およびナノ粒子組成物は、逐次投与される。一部の実施形態では、第２の治療剤およびナノ粒子組成物は、同時投与される。一部の実施形態では、第２の治療剤およびナノ粒子組成物は、同時発生的に投与される。
【００７１】
一部の実施形態では、膀胱がんは、低悪性度膀胱がんである。一部の実施形態では、膀胱がんは、高悪性度膀胱がんである。一部の実施形態では、膀胱がんは、浸潤性である。一部の実施形態では、膀胱がんは、非浸潤性である。一部の実施形態では、膀胱がんは、筋層非浸潤性である。
【００７２】
一部の実施形態では、膀胱がんは、乳頭状腫瘍および平坦状癌腫が含まれるがこれらに限定されない移行上皮癌または尿路上皮癌（例えば、転移性尿路上皮癌）である。一部の実施形態では、膀胱がんは、転移性尿路上皮癌である。一部の実施形態では、膀胱がんは、膀胱の尿路上皮癌である。一部の実施形態では、膀胱がんは、尿管の尿路上皮癌である。一部の実施形態では、膀胱がんは、尿道の尿路上皮癌である。一部の実施形態では、膀胱がんは、腎盂の尿路上皮癌である。
【００７３】
一部の実施形態では、膀胱がんは、扁平上皮癌である。一部の実施形態では、膀胱がんは、非扁平上皮癌である。一部の実施形態では、膀胱がんは、腺癌である。一部の実施形態では、膀胱がんは、小細胞癌である。
【００７４】
一部の実施形態では、膀胱がんは、初期ステージの膀胱がん、非転移性膀胱がん、非浸潤性膀胱がん、筋層非浸潤性膀胱がん、原発性膀胱がん、進行性膀胱がん、局所進行性膀胱がん（例えば、切除不能な局所進行性膀胱がん）、転移性膀胱がんまたは寛解中の膀胱がんである。一部の実施形態では、膀胱がんは、限局性切除可能である、限局性切除不能である、または切除不能である。一部の実施形態では、膀胱がんは、標準膀胱内注入（膀胱内）治療に対して不応性となった、高悪性度の筋層非浸潤性がんである。
【００７５】
本明細書に提供される方法は、膀胱がんを有すると診断された、または膀胱がんを有することが疑われる個体（例えば、ヒト）を処置するために使用され得る。一部の実施形態では、個体は、腫瘍切除を受けている。一部の実施形態では、個体は手術を拒否している。一部の実施形態では、個体は、医療的に手術不能である。一部の実施形態では、個体は、Ｔａ、Ｔｉｓ、Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３ａ、Ｔ３ｂまたはＴ４膀胱がんの臨床ステージにある。一部の実施形態では、個体は、Ｔｉｓ、ＣＩＳ、ＴａまたはＴ１の臨床ステージにある。
【００７６】
一部の実施形態では、個体は、膀胱がんと関連する１または複数の症状を示すヒトである。一部の実施形態では、個体は、膀胱がんの初期ステージにある。一部の実施形態では、個体は、膀胱がんの進行ステージにある。実施形態の一部では、個体は、膀胱がんを発症する素因を遺伝的に、または他の点で有する（例えば、リスク因子を有する）。膀胱がんのリスクのある個体は、例えば、膀胱がんを経験した親類を有するもの、および遺伝的または生化学マーカーの分析によりそのリスクが決定されたものを含む。一部の実施形態では、個体は、ＳＰＡＲＣ発現について陽性である（例えば、ＩＨＣ基準に基づく）。一部の実施形態では、個体は、ＳＰＡＲＣ発現について陰性である。一部の実施形態では、個体は、ＦＧＦＲ２の変異を有する。一部の実施形態では、個体は、ｐ５３の変異を有する。一部の実施形態では、個体は、ＭＩＢ−１の変異を有する。一部の実施形態では、個体は、ＦＥＺ１／ＬＺＴＳ１、ＰＴＥＮ、ＣＤＫＮ２Ａ／ＭＴＳ１／Ｐ６、ＣＤＫＮ２Ｂ／ＩＮＫ４Ｂ／Ｐ１５、ＴＳＣ１、ＤＢＣＣＲ１、ＨＲＡＳ１、ＥＲＢＢ２またはＮＦ１のうちの１または複数に変異を有する。一部の実施形態では、個体は、ｐ５３とＰＴＥＮの両方に変異を有する。
【００７７】
一部の実施形態では、個体は、膀胱がんについて以前に処置を受けている（「事前の治療」とも呼ぶ）。一部の実施形態では、個体は、膀胱がんの標準治療により以前に処置されている。一部の実施形態では、事前の標準治療は、ＢＣＧによる処置である。一部の実施形態では、事前の標準治療は、マイトマイシンＣによる処置である。一部の実施形態では、事前の標準治療は、インターフェロン（例えば、インターフェロン−α）による処置である。一部の実施形態では、個体は、寛解中の膀胱がん、進行性膀胱がんまたは再発性膀胱がんを有する。一部の実施形態では、個体は、他の薬剤（例えば、白金をベースとする薬剤、ＢＣＧ、マイトマイシンＣおよび／またはインターフェロン）による膀胱がんの処置に対して抵抗性である。一部の実施形態では、個体は、他の薬剤（例えば、白金をベースとする薬剤またはＢＣＧ）による膀胱がんの処置に対して最初は応答性であるが、処置後に進行している
【００７８】
一部の実施形態では、個体は、事前の治療（例えば、事前の標準治療、例えば、ＢＣＧによる処置）後に、再発性膀胱がん（例えば、Ｔａ、Ｔｉｓ、Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３ａ、Ｔ３ｂまたはＴ４の臨床ステージにある膀胱がん）を有する。例えば、個体は、事前の治療による処置に対して最初は応答性であるが、事前の治療の休止により、約２ヵ月間、約３ヵ月間、約４ヵ月間、約５ヵ月間、約６ヵ月間、約７ヵ月間、約８ヵ月間、約９ヵ月間、約１０ヵ月間、約１１ヵ月間、約１２ヵ月間、約２４ヵ月間、約３６ヵ月間、約４８ヵ月間または約６０ヵ月間のいずれか後に、膀胱がんを発症し得る。
【００７９】
一部の実施形態では、個体は、事前の治療（例えば、事前の標準治療、例えばＢＣＧによる処置）に対して不応性である。
【００８０】
一部の実施形態では、個体は、処置の時点で、事前の治療（例えば、事前の標準治療、例えばＢＣＧによる処置）で進行している。例えば、個体は、事前の治療による処置で、約１ヵ月間、約２ヵ月間、約３ヵ月間、約４ヵ月間、約５ヵ月間、約６ヵ月間、約７ヵ月間、約８ヵ月間、約９ヵ月間、約１０ヵ月間、約１１ヵ月間または約１２ヵ月間のいずれか以内に進行している。
【００８１】
一部の実施形態では、個体は、事前の治療（例えば、事前の標準治療、例えばＢＣＧによる処置）に対して抵抗性である。
【００８２】
一部の実施形態では、個体は、例えば、応答できないことに起因しておよび／または毒性に起因して、事前の治療（例えば、事前の標準治療、例えばＢＣＧによる処置）を継続するのに適していない。
【００８３】
一部の実施形態では、個体は、事前の治療（例えば、事前の標準治療、例えばＢＣＧによる処置）に対して非応答性である。
【００８４】
一部の実施形態では、個体は、事前の治療（例えば、事前の標準治療、例えばＢＣＧによる処置）に対して部分的に応答性である、またはあまり望ましくない程度の応答性を示す。
【００８５】
一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）における膀胱がん（例えば、筋層非浸潤性膀胱がん、例えば、ＢＣＧ不応性ＮＭＩＢＣ）を処置する方法であって、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物、ならびにｂ）有効量の免疫調節剤（例えば、レナリドマイド、ポマリドマイドまたは免疫チェックポイント阻害剤）を個体に投与するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、この方法は、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子中のｍＴＯＲ阻害剤がアルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）、組成物、ならびにｂ）有効量の免疫調節剤（例えば、レナリドマイド、ポマリドマイドまたは免疫チェックポイント阻害剤）を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する、組成物、ならびにｂ）有効量の免疫調節剤（例えば、レナリドマイド、ポマリドマイドまたは免疫チェックポイント阻害剤）を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、アルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）ｍＴＯＲ阻害剤を含み、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する、組成物、ならびにｂ）有効量の免疫調節剤（例えば、レナリドマイド、ポマリドマイドまたは免疫チェックポイント阻害剤）を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、アルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）ｍＴＯＲ阻害剤を含み、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下、例えば約１００ｎｍ）の平均粒子サイズを有し、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物中のアルブミンとｍＴＯＲ阻害剤との重量比が約９：１またはそれ未満（例えば、約９：１または約８：１）である、組成物、ならびにｂ）有効量の免疫調節剤（例えば、レナリドマイド、ポマリドマイドまたは免疫チェックポイント阻害剤）を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、免疫調節剤による標準併用治療において使用される、少なくとも１つの治療剤を個体に投与するステップをさらに含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、リムス薬物である。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、シロリムスまたはその誘導体である。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスを含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスである。一部の実施形態では、免疫調節剤は、個体の免疫系を直接、刺激する免疫賦活剤である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、免疫細胞（例えば、Ｔ細胞）上の活性化性受容体を標的とするアゴニスト抗体である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、免疫チェックポイント阻害剤である。一部の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、免疫チェックポイントタンパク質を標的とするアンタゴニスト抗体である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、ＩＭｉＤｓ（登録商標）化合物（レナリドマイドまたはポマリドマイドなどの小分子免疫調節剤）である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、レナリドマイドである。一部の実施形態では、免疫調節剤は、ポマリドマイドである。一部の実施形態では、免疫調節剤は、小分子または抗体をベースとするＩＤＯ阻害剤である。一部の実施形態では、膀胱がんは、再発性膀胱がんである。一部の実施形態では、膀胱がんは、これらに限定されないが、白金をベースとする薬剤、ＢＣＧ、マイトマイシンＣおよび／またはインターフェロンなどの、膀胱がんの標準治療において使用される、１または複数の薬物に対して不応性である。
【００８６】
一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）における膀胱がん（例えば、筋層非浸潤性膀胱がん、例えば、ＢＣＧ不応性ＮＭＩＢＣ）を処置する方法であって、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物、ならびにｂ）有効量の免疫調節剤（例えば、免疫賦活剤、例えばポマリドマイド）を個体に投与するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、この方法は、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子中のシロリムスまたはその誘導体がアルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）、組成物、ならびにｂ）有効量の免疫調節剤（例えば、免疫賦活剤、例えばポマリドマイド）を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する、組成物、ならびにｂ）有効量の免疫調節剤（例えば、免疫賦活剤、例えばポマリドマイド）を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、アルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）シロリムスまたはその誘導体を含み、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する、組成物、ならびにｂ）有効量の免疫調節剤（例えば、免疫賦活剤、例えばポマリドマイド）を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、アルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）シロリムスまたはその誘導体を含み、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下、例えば約１００ｎｍ）の平均粒子サイズを有し、シロリムスのナノ粒子組成物中のアルブミンとシロリムスまたはその誘導体との重量比が約９：１またはそれ未満（例えば、約９：１または約８：１）である、組成物、ならびにｂ）有効量の免疫調節剤（例えば、免疫賦活剤、例えばポマリドマイド）を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、免疫調節剤による標準併用治療において使用される、少なくとも１つの治療剤を個体に投与するステップをさらに含む。一部の実施形態では、シロリムスまたはその誘導体は、シロリムスである。一部の実施形態では、シロリムスのナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスを含む。一部の実施形態では、シロリムスのナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスである。一部の実施形態では、免疫調節剤は、個体の免疫系を直接、刺激する免疫賦活剤である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、免疫細胞（例えば、Ｔ細胞）上の活性化性受容体を標的とするアゴニスト抗体である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、免疫チェックポイント阻害剤である。一部の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、免疫チェックポイントタンパク質を標的とするアンタゴニスト抗体である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、ＩＭｉＤｓ（登録商標）化合物（レナリドマイドまたはポマリドマイドなどの小分子免疫調節剤）である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、レナリドマイドである。一部の実施形態では、免疫調節剤は、ポマリドマイドである。一部の実施形態では、免疫調節剤は、小分子または抗体をベースとするＩＤＯ阻害剤である。一部の実施形態では、膀胱がんは、再発性膀胱がんである。一部の実施形態では、膀胱がんは、これらに限定されないが、白金をベースとする薬剤、ＢＣＧ、マイトマイシンＣ、および／またはインターフェロンなどの、膀胱がんの標準治療において使用される、１または複数の薬物に対して不応性である。
【００８７】
一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）における膀胱がん（例えば、筋層非浸潤性膀胱がん、例えば、ＢＣＧ不応性ＮＭＩＢＣ）を処置する方法であって、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物、ならびにｂ）有効量のヒストンデアセチラーゼ阻害剤（例えば、ロミデプシン）を個体に投与するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、この方法は、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子中のｍＴＯＲ阻害剤がアルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）、組成物、ならびにｂ）有効量のヒストンデアセチラーゼ阻害剤（例えば、ロミデプシン）を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する、組成物、ならびにｂ）有効量のヒストンデアセチラーゼ阻害剤（例えば、ロミデプシン）を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、アルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）ｍＴＯＲ阻害剤を含み、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する、組成物、ならびにｂ）有効量のヒストンデアセチラーゼ阻害剤（例えば、ロミデプシン）を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、アルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）ｍＴＯＲ阻害剤を含み、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下、例えば約１００ｎｍ）の平均粒子サイズを有し、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物中のアルブミンとｍＴＯＲ阻害剤との重量比が約９：１またはそれ未満（例えば、約９：１または約８：１）である、組成物、ならびにｂ）有効量のヒストンデアセチラーゼ阻害剤（例えば、ロミデプシン）を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤による標準併用治療において使用される、少なくとも１つの治療剤を個体に投与するステップをさらに含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、リムス薬物である。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、シロリムスまたはその誘導体である。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスを含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスである。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、ロミデプシン、パノビノスタット、リコリノスタットおよびベリノスタットからなる群より選択される。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、ロミデプシンである。一部の実施形態では、膀胱がんは、再発性膀胱がんである。一部の実施形態では、膀胱がんは、これらに限定されないが、白金をベースとする薬剤、ＢＣＧ、マイトマイシンＣ、および／またはインターフェロンなどの、膀胱がんの標準治療において使用される、１または複数の薬物に対して不応性である。
【００８８】
一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）における膀胱がん（例えば、筋層非浸潤性膀胱がん、例えば、ＢＣＧ不応性ＮＭＩＢＣ）を処置する方法であって、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物、ならびにｂ）有効量のヒストンデアセチラーゼ阻害剤（例えば、ロミデプシン）を個体に投与するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、この方法は、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子中のシロリムスまたはその誘導体がアルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）、組成物、ならびにｂ）有効量のヒストンデアセチラーゼ阻害剤（例えば、ロミデプシン）を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する、組成物、ならびにｂ）有効量のヒストンデアセチラーゼ阻害剤（例えば、ロミデプシン）を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、アルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）シロリムスまたはその誘導体を含み、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する、組成物、ならびにｂ）有効量のヒストンデアセチラーゼ阻害剤（例えば、ロミデプシン）を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、アルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）シロリムスまたはその誘導体を含み、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下、例えば約１００ｎｍ）の平均粒子サイズを有し、シロリムスのナノ粒子組成物中のアルブミンとシロリムスまたはその誘導体との重量比が約９：１またはそれ未満（例えば、約９：１または約８：１）である、組成物、ならびにｂ）有効量のヒストンデアセチラーゼ阻害剤（例えば、ロミデプシン）を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤による標準併用治療において使用される、少なくとも１つの治療剤を個体に投与するステップをさらに含む。一部の実施形態では、シロリムスまたはその誘導体は、シロリムスである。一部の実施形態では、シロリムスのナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスを含む。一部の実施形態では、シロリムスのナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスである。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、ロミデプシン、パノビノスタット、リコリノスタットおよびベリノスタットからなる群より選択される。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、ロミデプシンである。一部の実施形態では、膀胱がんは、再発性膀胱がんである。一部の実施形態では、膀胱がんは、これらに限定されないが、白金をベースとする薬剤、ＢＣＧ、マイトマイシンＣ、および／またはインターフェロンなどの、膀胱がんの標準治療において使用される、１または複数の薬物に対して不応性である。
【００８９】
一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）における膀胱がん（例えば、筋層非浸潤性膀胱がん、例えば、ＢＣＧ不応性ＮＭＩＢＣ）を処置する方法であって、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物、ならびにｂ）有効量のキナーゼ阻害剤（例えば、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、ニロチニブまたはソラフェニブ）を個体に投与するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、この方法は、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子中のｍＴＯＲ阻害剤がアルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）、組成物、ならびにｂ）有効量のキナーゼ阻害剤（例えば、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、ニロチニブまたはソラフェニブ）を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する、組成物、ならびにｂ）有効量のキナーゼ阻害剤（例えば、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、ニロチニブまたはソラフェニブ）を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、アルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）ｍＴＯＲ阻害剤を含み、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する、組成物、ならびにｂ）有効量のキナーゼ阻害剤（例えば、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、ニロチニブまたはソラフェニブ）を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、アルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）ｍＴＯＲ阻害剤を含み、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下、例えば約１００ｎｍ）の平均粒子サイズを有し、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物中のアルブミンとｍＴＯＲ阻害剤との重量比が約９：１またはそれ未満（例えば、約９：１または約８：１）である、組成物、ならびにｂ）有効量のキナーゼ阻害剤（例えば、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、ニロチニブまたはソラフェニブ）を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、キナーゼ阻害剤による標準併用治療において使用される、少なくとも１つの治療剤を個体に投与するステップをさらに含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、リムス薬物である。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、シロリムスまたはその誘導体である。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスを含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスである。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、チロシンキナーゼ阻害剤である。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、セリン／スレオニンキナーゼ阻害剤である。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、Ｒａｆキナーゼ阻害剤である。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、キナーゼの１つ超のクラスを阻害する（例えば、チロシンキナーゼ、Ｒａｆキナーゼおよびセリン／スレオニンキナーゼのうちの１つ超の阻害剤）。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、エルロチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、ニロチニブ、ソラフェニブおよびスニチニブからなる群より選択される。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、ニロチニブである。一部の実施形態では、膀胱がんは、再発性膀胱がんである。一部の実施形態では、膀胱がんは、これらに限定されないが、白金をベースとする薬剤、ＢＣＧ、マイトマイシンＣ、および／またはインターフェロンなどの、膀胱がんの標準治療において使用される、１または複数の薬物に対して不応性である。
【００９０】
一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）における膀胱がん（例えば、筋層非浸潤性膀胱がん、例えば、ＢＣＧ不応性ＮＭＩＢＣ）を処置する方法であって、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物、ならびにｂ）有効量のキナーゼ阻害剤（例えば、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、ニロチニブまたはソラフェニブ）を個体に投与するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、この方法は、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子中のシロリムスまたはその誘導体がアルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）、組成物、ならびにｂ）有効量のキナーゼ阻害剤（例えば、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、ニロチニブまたはソラフェニブ）を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する、組成物、ならびにｂ）有効量のキナーゼ阻害剤（例えば、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、ニロチニブまたはソラフェニブ）を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、アルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）シロリムスまたはその誘導体を含み、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する、組成物、ならびにｂ）有効量のキナーゼ阻害剤（例えば、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、ニロチニブまたはソラフェニブ）を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、アルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）シロリムスまたはその誘導体を含み、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下、例えば約１００ｎｍ）の平均粒子サイズを有し、シロリムスのナノ粒子組成物中のアルブミンとシロリムスまたはその誘導体との重量比が約９：１またはそれ未満（例えば、約９：１または約８：１）である、組成物、ならびにｂ）有効量のキナーゼ阻害剤（例えば、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、ニロチニブまたはソラフェニブ）を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、キナーゼ阻害剤による標準併用治療において使用される、少なくとも１つの治療剤を個体に投与するステップをさらに含む。一部の実施形態では、シロリムスまたはその誘導体は、シロリムスである。一部の実施形態では、シロリムスのナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスを含む。一部の実施形態では、シロリムスのナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスである。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、チロシンキナーゼ阻害剤である。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、セリン／スレオニンキナーゼ阻害剤である。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、Ｒａｆキナーゼ阻害剤である。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、キナーゼの１つ超のクラスを阻害する（例えば、チロシンキナーゼ、Ｒａｆキナーゼおよびセリン／スレオニンキナーゼのうちの１つ超の阻害剤）。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、エルロチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、ニロチニブ、ソラフェニブおよびスニチニブからなる群より選択される。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、ニロチニブである。一部の実施形態では、膀胱がんは、再発性膀胱がんである。一部の実施形態では、膀胱がんは、これらに限定されないが、白金をベースとする薬剤、ＢＣＧ、マイトマイシンＣ、および／またはインターフェロンなどの、膀胱がんの標準治療において使用される、１または複数の薬物に対して不応性である。
【００９１】
一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）における膀胱がん（例えば、筋層非浸潤性膀胱がん、例えば、ＢＣＧ不応性ＮＭＩＢＣ）を処置する方法であって、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物、ならびにｂ）有効量のがんワクチンを個体に投与するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、この方法は、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子中のｍＴＯＲ阻害剤がアルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）、組成物、ならびにｂ）有効量のがんワクチンを個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する、組成物、ならびにｂ）有効量のがんワクチンを個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、アルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）ｍＴＯＲ阻害剤を含み、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する、組成物、ならびにｂ）有効量のがんワクチンを個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、アルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）ｍＴＯＲ阻害剤を含み、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下、例えば約１００ｎｍ）の平均粒子サイズを有し、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物中のアルブミンとｍＴＯＲ阻害剤との重量比が約９：１またはそれ未満（例えば、約９：１または約８：１）である、組成物、ならびにｂ）有効量のがんワクチンを個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、がんワクチンによる標準併用治療において使用される、少なくとも１つの治療剤を個体に投与するステップをさらに含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、リムス薬物である。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、シロリムスまたはその誘導体である。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスを含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスである。一部の実施形態では、がんワクチンは、自己腫瘍細胞を使用して調製されるワクチンである。一部の実施形態では、がんワクチンは、同種異系腫瘍細胞を使用して調製されるワクチンである。一部の実施形態では、膀胱がんは、再発性膀胱がんである。一部の実施形態では、膀胱がんは、これらに限定されないが、白金をベースとする薬剤、ＢＣＧ、マイトマイシンＣ、および／またはインターフェロンなどの、膀胱がんの標準治療において使用される、１または複数の薬物に対して不応性である。
【００９２】
一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）における膀胱がん（例えば、筋層非浸潤性膀胱がん、例えば、ＢＣＧ不応性ＮＭＩＢＣ）を処置する方法であって、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物、ならびにｂ）有効量のがんワクチンを個体に投与するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、この方法は、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子中のシロリムスまたはその誘導体がアルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）、組成物、ならびにｂ）有効量のがんワクチンを個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する、組成物、ならびにｂ）有効量のがんワクチンを個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、アルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）シロリムスまたはその誘導体を含み、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する、組成物、ならびにｂ）有効量のがんワクチンを個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、アルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）シロリムスまたはその誘導体を含み、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下、例えば約１００ｎｍ）の平均粒子サイズを有し、シロリムスのナノ粒子組成物中のアルブミンとシロリムスまたはその誘導体との重量比が約９：１またはそれ未満（例えば、約９：１または約８：１）である、組成物、ならびにｂ）有効量のがんワクチンを個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、がんワクチンによる標準併用治療において使用される、少なくとも１つの治療剤を個体に投与するステップをさらに含む。一部の実施形態では、シロリムスまたはその誘導体は、シロリムスである。一部の実施形態では、シロリムスのナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスを含む。一部の実施形態では、シロリムスのナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスである。一部の実施形態では、がんワクチンは、自己腫瘍細胞を使用して調製されるワクチンである。一部の実施形態では、がんワクチンは、同種異系腫瘍細胞を使用して調製されるワクチンである。一部の実施形態では、膀胱がんは、再発性膀胱がんである。一部の実施形態では、膀胱がんは、これらに限定されないが、白金をベースとする薬剤、ＢＣＧ、マイトマイシンＣ、および／またはインターフェロンなどの、膀胱がんの標準治療において使用される、１または複数の薬物に対して不応性である。
【００９３】
一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）における膀胱がん（例えば、筋層非浸潤性膀胱がん、例えば、ＢＣＧ不応性ＮＭＩＢＣ）を処置する方法であって、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物、ならびにｂ）白金をベースとする薬剤、ＢＣＧ、マイトマイシンＣおよびインターフェロンからなる群より選択される、有効量の第２の治療剤を個体に投与するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、この方法は、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子中のシロリムスまたはその誘導体がアルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）、組成物、ならびにｂ）白金をベースとする薬剤、ＢＣＧ、マイトマイシンＣおよびインターフェロンからなる群より選択される、有効量の第２の治療剤を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する、組成物、ならびにｂ）白金をベースとする薬剤、ＢＣＧ、マイトマイシンＣおよびインターフェロンからなる群より選択される、有効量の第２の治療剤を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、アルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）シロリムスまたはその誘導体を含み、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する、組成物、ならびにｂ）白金をベースとする薬剤、ＢＣＧ、マイトマイシンＣおよびインターフェロンからなる群より選択される、有効量の第２の治療剤を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、アルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）シロリムスまたはその誘導体を含み、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下、例えば約１００ｎｍ）の平均粒子サイズを有し、シロリムスのナノ粒子組成物中のアルブミンとシロリムスまたはその誘導体との重量比が約９：１またはそれ未満（例えば、約９：１または約８：１）である、組成物、ならびにｂ）白金をベースとする薬剤、ＢＣＧ、マイトマイシンＣおよびインターフェロンからなる群より選択される、有効量の第２の治療剤を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、第２の治療剤による標準併用治療において使用される、少なくとも１つの治療剤を個体に投与するステップをさらに含む。一部の実施形態では、シロリムスまたはその誘導体は、シロリムスである。一部の実施形態では、シロリムスのナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスを含む。一部の実施形態では、シロリムスのナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスである。一部の実施形態では、膀胱がんは、再発性膀胱がんである。一部の実施形態では、膀胱がんは、これらに限定されないが、白金をベースとする薬剤、ＢＣＧ、マイトマイシンＣ、および／またはインターフェロンなどの、膀胱がんの標準治療において使用される、１または複数の薬物に対して不応性である。
【００９４】
一部の実施形態では、本明細書に記載される個体における膀胱がん（例えば、筋層非浸潤性膀胱がん、例えば、ＢＣＧ不応性ＮＭＩＢＣ）を処置する方法のいずれかによれば、個体は、膀胱がんと関連する１または複数の症状を示すヒトである。一部の実施形態では、個体は、膀胱がんの初期ステージにある。一部の実施形態では、個体は、膀胱がんの進行ステージにある。実施形態の一部では、個体は、膀胱がんを発症する素因を遺伝的に、または他の点で有する（例えば、リスク因子を有する）。膀胱がんのリスクのある個体は、例えば、膀胱がんを経験した親類を有するもの、および遺伝的または生化学マーカーの分析によりそのリスクが決定されたものを含む。一部の実施形態では、個体は、膀胱がんと関連する遺伝子（例えば、ＨＲＡＳ、ＫＲＡＳ２、ＲＢ１またはＦＧＦＲ３）、遺伝子変異もしくは多型を有するヒト、または膀胱がんと関連する遺伝子の１もしくは複数の余分のコピーを有するヒトとすることができる。一部の実施形態では、個体は、ｒａｓまたはＰＴＥＮ変異を有する。一部の実施形態では、がん細胞は、１または複数のｍＲＮＡを翻訳するためのｍＴＯＲ経路に依存している。一部の実施形態では、がん細胞は、ｍＴＯＲ非依存経路によってｍＲＮＡを合成することができない。一部の実施形態では、がん細胞は、非がん性細胞と比べて、ＰＴＥＮ活性が低下しているもしくはまったくない、またはＰＴＥＮの発現が低下しているもしくはまったくない。一部の実施形態では、個体は、ＰＩ３Ｋ活性の上昇、ｍＴＯＲ活性の上昇、ＦＬＴ−３ＩＴＤの存在、ＡＫＴ活性の上昇、ＫＲＡＳ活性の上昇およびＮＲＡＳ活性の上昇からなる群より選択される、少なくとも１つの腫瘍バイオマーカーを有する。一部の実施形態では、個体は、薬物代謝遺伝子、がん遺伝子および薬物標的遺伝子からなる群より選択される、少なくとも１つの遺伝子にバリエーションを有する。
【００９５】
腎細胞癌
一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）における腎細胞癌を処置する方法であって、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物、ならびにｂ）有効量の第２の治療剤を個体に投与するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、この方法は、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子中のｍＴＯＲ阻害剤がアルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）、組成物、ならびにｂ）有効量の第２の治療剤を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する、組成物、ならびにｂ）有効量の第２の治療剤を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、アルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）ｍＴＯＲ阻害剤を含み、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する、組成物、ならびにｂ）有効量の第２の治療剤を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、アルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）ｍＴＯＲ阻害剤を含み、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下、例えば約１００ｎｍ）の平均粒子サイズを有し、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物中のアルブミンとｍＴＯＲ阻害剤との重量比が約９：１またはそれ未満（例えば、約９：１または約８：１）である、組成物、ならびにｂ）有効量の第２の治療剤を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、第２の治療剤による標準併用治療において使用される、少なくとも１つの治療剤を個体に投与するステップをさらに含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、リムス薬物である。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、シロリムスまたはその誘導体である。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスを含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスである。一部の実施形態では、第２の治療剤は、免疫調節剤（例えば、免疫賦活剤または免疫チェックポイント阻害剤）、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、キナーゼ阻害剤（例えば、チロシンキナーゼ阻害剤）およびがんワクチン（例えば、腫瘍細胞または少なくとも１つの腫瘍関連抗原を使用して調製されるワクチン）からなる群より選択される。一部の実施形態では、第２の治療剤は免疫調節剤である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、個体の免疫系を直接、刺激する免疫賦活剤である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、免疫細胞（例えば、Ｔ細胞）上の活性化性受容体を標的とするアゴニスト抗体である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、免疫チェックポイント阻害剤である。一部の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、免疫チェックポイントタンパク質を標的とするアンタゴニスト抗体である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、ＩＭｉＤｓ（登録商標）化合物（レナリドマイドまたはポマリドマイドなどの小分子免疫調節剤）である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、レナリドマイドである。一部の実施形態では、免疫調節剤は、ポマリドマイドである。一部の実施形態では、免疫調節剤は、小分子または抗体をベースとするＩＤＯ阻害剤である。一部の実施形態では、第２の治療剤はヒストンデアセチラーゼ阻害剤である。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、１つだけのＨＤＡＣに特異的である。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、ＨＤＡＣの１つだけのクラスに特異的である。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、２つもしくはそれよりも多いＨＤＡＣ、またはＨＤＡＣの２つもしくはそれよりも多いクラスに特異的である。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、クラスＩおよびＩＩ  ＨＤＡＣに特異的である。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、クラスＩＩＩ  ＨＤＡＣに特異的である。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、ロミデプシン、パノビノスタット、リコリノスタットおよびベリノスタットからなる群より選択される。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、ロミデプシンである。一部の実施形態では、第２の治療剤は、チロシンキナーゼ阻害剤などのキナーゼ阻害剤である。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、セリン／スレオニンキナーゼ阻害剤である。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、Ｒａｆキナーゼ阻害剤である。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、キナーゼの１つ超のクラスを阻害する（例えば、チロシンキナーゼ、Ｒａｆキナーゼおよびセリン／スレオニンキナーゼのうちの１つ超の阻害剤）。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、エルロチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、ニロチニブ、ソラフェニブおよびスニチニブからなる群より選択される。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、ソラフェニブである。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、ニロチニブである。一部の実施形態では、第２の治療剤は、腫瘍細胞または少なくとも１つの腫瘍関連抗原を使用して調製されるワクチンなどのがんワクチンである。一部の実施形態では、第２の治療剤およびナノ粒子組成物は、逐次投与される。一部の実施形態では、第２の治療剤およびナノ粒子組成物は、同時投与される。一部の実施形態では、第２の治療剤およびナノ粒子組成物は、同時発生的に投与される。
【００９６】
一部の実施形態では、腎細胞癌（腎臓がん、腎腺癌または副腎腫（ｈｙｐｅｒｎｅｐｈｒｏｍａ）とも呼ばれる）は腺癌である。一部の実施形態では、腎細胞癌は、明細胞型腎細胞癌、乳頭状腎細胞癌（好色素性腎細胞癌（ｃｈｒｏｍｏｐｈｉｌｉｃ  ｒｅｎａｌ  ｃｅｌｌ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）とも呼ばれる）、嫌色素性腎細胞癌（ｃｈｒｏｍｏｐｈｏｂｅ  ｒｅｎａｌ  ｃｅｌｌ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、集合尿細管腎細胞癌（ｃｏｌｌｅｃｔｉｎｇ  ｄｕｃｔ  ｒｅｎａｌ  ｃｅｌｌ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、顆粒腎細胞癌（ｇｒａｎｕｌａｒ  ｒｅｎａｌ  ｃｅｌｌ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、混合顆粒腎細胞癌（ｍｉｘｅｄ  ｇｒａｎｕｌａｒ  ｒｅｎａｌ  ｃｅｌｌ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、腎血管筋脂肪腫または腎紡錘細胞癌（ｓｐｉｎｄｌｅ  ｒｅｎａｌ  ｃｅｌｌ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）である。一部の実施形態では、個体は、腎細胞癌と関連する遺伝子（例えば、ＶＨＬ、ＴＳＣ１、ＴＳＣ２、ＣＵＬ２、ＭＳＨ２、ＭＬＨｌ、ＩＮＫ４ａ／ＡＲＦ、ＭＥＴ、ＴＧＦ−α、ＴＧＦ−β１、ＩＧＦ−Ｉ、ＩＧＦ−ＩＲ、ＡＫＴおよび／またはＰＴＥＮ）、遺伝子変異または多型を有するヒトとすることができる、または腎細胞癌と関連する遺伝子の１または複数の余分のコピーを有するヒトとすることができる。一部の実施形態では、腎細胞癌は、（１）フォンヒッペル−リンドウ（ＶＨＬ）症候群、（２）遺伝性乳頭状腎癌（ＨＰＲＣ）、（３）バート−ホッグ−デューブ症候群（ＢＨＤＳ）と関連する家族性腎膨大細胞腫（ＦＲＯ）、または（４）遺伝性腎癌（ＨＲＣ）と関連する。米国がん合同委員会（ＡＪＣＣ）病期分類グループによる４つのステージ、Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶのいずれかの腎細胞癌を処置する方法が提供される。一部の実施形態では、腎細胞癌は、ステージＩＶの腎細胞癌である。
【００９７】
一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）における腎細胞癌を処置する方法であって、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物、ならびにｂ）有効量の免疫調節剤（例えば、レナリドマイド、ポマリドマイドまたは免疫チェックポイント阻害剤）を個体に投与するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、この方法は、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子中のｍＴＯＲ阻害剤がアルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）、組成物、ならびにｂ）有効量の免疫調節剤（例えば、レナリドマイド、ポマリドマイドまたは免疫チェックポイント阻害剤）を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する、組成物、ならびにｂ）有効量の免疫調節剤（例えば、レナリドマイド、ポマリドマイドまたは免疫チェックポイント阻害剤）を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、アルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）ｍＴＯＲ阻害剤を含み、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する、組成物、ならびにｂ）有効量の免疫調節剤（例えば、レナリドマイド、ポマリドマイドまたは免疫チェックポイント阻害剤）を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、アルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）ｍＴＯＲ阻害剤を含み、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下、例えば約１００ｎｍ）の平均粒子サイズを有し、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物中のアルブミンとｍＴＯＲ阻害剤との重量比が約９：１またはそれ未満（例えば、約９：１または約８：１）である、組成物、ならびにｂ）有効量の免疫調節剤（例えば、レナリドマイド、ポマリドマイドまたは免疫チェックポイント阻害剤）を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、免疫調節剤による標準併用治療において使用される、少なくとも１つの治療剤を個体に投与するステップをさらに含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、リムス薬物である。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、シロリムスまたはその誘導体である。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスを含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスである。一部の実施形態では、免疫調節剤は、個体の免疫系を直接、刺激する免疫賦活剤である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、免疫細胞（例えば、Ｔ細胞）上の活性化性受容体を標的とするアゴニスト抗体である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、免疫チェックポイント阻害剤である。一部の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、免疫チェックポイントタンパク質を標的とするアンタゴニスト抗体である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、ＩＭｉＤｓ（登録商標）化合物（レナリドマイドまたはポマリドマイドなどの小分子免疫調節剤）である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、レナリドマイドである。一部の実施形態では、免疫調節剤は、ポマリドマイドである。一部の実施形態では、免疫調節剤は、小分子または抗体をベースとするＩＤＯ阻害剤である。一部の実施形態では、腎細胞癌は、再発性腎細胞癌である。一部の実施形態では、腎細胞癌は、これらに限定されないが、Ａｆｉｎｉｔｏｒ（エベロリムス）、テムシロリムス、アルデスロイキン、アバスチン（ベバシズマブ）、アキシチニブ、ソラフェニブ、スニチニブおよび／またはＶｏｔｒｉｅｎｔ（パゾパニブ塩酸塩）などの、腎細胞癌の標準治療において使用される、１または複数の薬物に対して不応性である。
【００９８】
一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）における腎細胞癌を処置する方法であって、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物、ならびにｂ）有効量の免疫調節剤（例えば、免疫賦活剤、例えばポマリドマイド）を個体に投与するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、この方法は、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子中のシロリムスまたはその誘導体がアルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）、組成物、ならびにｂ）有効量の免疫調節剤（例えば、免疫賦活剤、例えばポマリドマイド）を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する、組成物、ならびにｂ）有効量の免疫調節剤（例えば、免疫賦活剤、例えばポマリドマイド）を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、アルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）シロリムスまたはその誘導体を含み、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する、組成物、ならびにｂ）有効量の免疫調節剤（例えば、免疫賦活剤、例えばポマリドマイド）を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、アルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）シロリムスまたはその誘導体を含み、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下、例えば約１００ｎｍ）の平均粒子サイズを有し、シロリムスのナノ粒子組成物中のアルブミンとシロリムスまたはその誘導体との重量比が約９：１またはそれ未満（例えば、約９：１または約８：１）である、組成物、ならびにｂ）有効量の免疫調節剤（例えば、免疫賦活剤、例えばポマリドマイド）を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、免疫調節剤による標準併用治療において使用される、少なくとも１つの治療剤を個体に投与するステップをさらに含む。一部の実施形態では、シロリムスまたはその誘導体は、シロリムスである。一部の実施形態では、シロリムスのナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスを含む。一部の実施形態では、シロリムスのナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスである。一部の実施形態では、免疫調節剤は、個体の免疫系を直接、刺激する免疫賦活剤である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、免疫細胞（例えば、Ｔ細胞）上の活性化性受容体を標的とするアゴニスト抗体である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、免疫チェックポイント阻害剤である。一部の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、免疫チェックポイントタンパク質を標的とするアンタゴニスト抗体である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、ＩＭｉＤｓ（登録商標）化合物（レナリドマイドまたはポマリドマイドなどの小分子免疫調節剤）である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、レナリドマイドである。一部の実施形態では、免疫調節剤は、ポマリドマイドである。一部の実施形態では、免疫調節剤は、小分子または抗体をベースとするＩＤＯ阻害剤である。一部の実施形態では、腎細胞癌は、再発性腎細胞癌である。一部の実施形態では、腎細胞癌は、これらに限定されないが、Ａｆｉｎｉｔｏｒ（エベロリムス）、テムシロリムス、アルデスロイキン、アバスチン（ベバシズマブ）、アキシチニブ、ソラフェニブ、スニチニブおよび／またはＶｏｔｒｉｅｎｔ（パゾパニブ塩酸塩）などの、腎細胞癌の標準治療において使用される、１つまたは複数の薬物に対して不応性である。
【００９９】
一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）における腎細胞癌を処置する方法であって、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物、ならびにｂ）有効量のヒストンデアセチラーゼ阻害剤（例えば、ロミデプシン）を個体に投与するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、この方法は、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子中のｍＴＯＲ阻害剤がアルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）、組成物、ならびにｂ）有効量のヒストンデアセチラーゼ阻害剤（例えば、ロミデプシン）を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する、組成物、ならびにｂ）有効量のヒストンデアセチラーゼ阻害剤（例えば、ロミデプシン）を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、アルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）ｍＴＯＲ阻害剤を含み、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する、組成物、ならびにｂ）有効量のヒストンデアセチラーゼ阻害剤（例えば、ロミデプシン）を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、アルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）ｍＴＯＲ阻害剤を含み、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下、例えば約１００ｎｍ）の平均粒子サイズを有し、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物中のアルブミンとｍＴＯＲ阻害剤との重量比が約９：１またはそれ未満（例えば、約９：１または約８：１）である、組成物、ならびにｂ）有効量のヒストンデアセチラーゼ阻害剤（例えば、ロミデプシン）を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤による標準併用治療において使用される、少なくとも１つの治療剤を個体に投与するステップをさらに含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、リムス薬物である。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、シロリムスまたはその誘導体である。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスを含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスである。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、ロミデプシン、パノビノスタット、リコリノスタットおよびベリノスタットからなる群より選択される。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、ロミデプシンである。一部の実施形態では、腎細胞癌は、再発性腎細胞癌である。一部の実施形態では、腎細胞癌は、これらに限定されないが、Ａｆｉｎｉｔｏｒ（エベロリムス）、テムシロリムス、アルデスロイキン、アバスチン（ベバシズマブ）、アキシチニブ、ソラフェニブ、スニチニブおよび／またはＶｏｔｒｉｅｎｔ（パゾパニブ塩酸塩）などの、腎細胞癌の標準治療において使用される、１つまたは複数の薬物に対して不応性である。
【０１００】
一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）における腎細胞癌を処置する方法であって、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物、ならびにｂ）有効量のヒストンデアセチラーゼ阻害剤（例えば、ロミデプシン）を個体に投与するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、この方法は、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子中のシロリムスまたはその誘導体がアルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）、組成物、ならびにｂ）有効量のヒストンデアセチラーゼ阻害剤（例えば、ロミデプシン）を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する、組成物、ならびにｂ）有効量のヒストンデアセチラーゼ阻害剤（例えば、ロミデプシン）を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、アルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）シロリムスまたはその誘導体を含み、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する、組成物、ならびにｂ）有効量のヒストンデアセチラーゼ阻害剤（例えば、ロミデプシン）を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、アルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）シロリムスまたはその誘導体を含み、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下、例えば約１００ｎｍ）の平均粒子サイズを有し、シロリムスのナノ粒子組成物中のアルブミンとシロリムスまたはその誘導体との重量比が約９：１またはそれ未満（例えば、約９：１または約８：１）である、組成物、ならびにｂ）有効量のヒストンデアセチラーゼ阻害剤（例えば、ロミデプシン）を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤による標準併用治療において使用される、少なくとも１つの治療剤を個体に投与するステップをさらに含む。一部の実施形態では、シロリムスまたはその誘導体は、シロリムスである。一部の実施形態では、シロリムスのナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスを含む。一部の実施形態では、シロリムスのナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスである。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、ロミデプシン、パノビノスタット、リコリノスタットおよびベリノスタットからなる群より選択される。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、ロミデプシンである。一部の実施形態では、腎細胞癌は、再発性腎細胞癌である。一部の実施形態では、腎細胞癌は、これらに限定されないが、Ａｆｉｎｉｔｏｒ（エベロリムス）、テムシロリムス、アルデスロイキン、アバスチン（ベバシズマブ）、アキシチニブ、ソラフェニブ、スニチニブおよび／またはＶｏｔｒｉｅｎｔ（パゾパニブ塩酸塩）などの、腎細胞癌の標準治療において使用される、１つまたは複数の薬物に対して不応性である。
【０１０１】
一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）における腎細胞癌を処置する方法であって、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物、ならびにｂ）有効量のキナーゼ阻害剤（例えば、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、ニロチニブまたはソラフェニブ）を個体に投与するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、この方法は、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子中のｍＴＯＲ阻害剤がアルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）、組成物、ならびにｂ）有効量のキナーゼ阻害剤（例えば、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、ニロチニブまたはソラフェニブ）を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する、組成物、ならびにｂ）有効量のキナーゼ阻害剤（例えば、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、ニロチニブまたはソラフェニブ）を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、アルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）ｍＴＯＲ阻害剤を含み、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する、組成物、ならびにｂ）有効量のキナーゼ阻害剤（例えば、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、ニロチニブまたはソラフェニブ）を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、アルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）ｍＴＯＲ阻害剤を含み、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下、例えば約１００ｎｍ）の平均粒子サイズを有し、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物中のアルブミンとｍＴＯＲ阻害剤との重量比が約９：１またはそれ未満（例えば、約９：１または約８：１）である、組成物、ならびにｂ）有効量のキナーゼ阻害剤（例えば、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、ニロチニブまたはソラフェニブ）を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、キナーゼ阻害剤による標準併用治療において使用される、少なくとも１つの治療剤を個体に投与するステップをさらに含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、リムス薬物である。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、シロリムスまたはその誘導体である。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスを含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスである。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、チロシンキナーゼ阻害剤である。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、セリン／スレオニンキナーゼ阻害剤である。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、Ｒａｆキナーゼ阻害剤である。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、キナーゼの１つ超のクラスを阻害する（例えば、チロシンキナーゼ、Ｒａｆキナーゼおよびセリン／スレオニンキナーゼのうちの１つ超の阻害剤）。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、エルロチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、ニロチニブ、ソラフェニブおよびスニチニブからなる群より選択される。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、ニロチニブである。一部の実施形態では、腎細胞癌は、再発性腎細胞癌である。一部の実施形態では、腎細胞癌は、これらに限定されないが、Ａｆｉｎｉｔｏｒ（エベロリムス）、テムシロリムス、アルデスロイキン、アバスチン（ベバシズマブ）、アキシチニブ、ソラフェニブ、スニチニブおよび／またはＶｏｔｒｉｅｎｔ（パゾパニブ塩酸塩）などの、腎細胞癌の標準治療において使用される、１つまたは複数の薬物に対して不応性である。
【０１０２】
一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）における腎細胞癌を処置する方法であって、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物、ならびにｂ）有効量のキナーゼ阻害剤（例えば、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、ニロチニブまたはソラフェニブ）を個体に投与するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、この方法は、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子中のシロリムスまたはその誘導体がアルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）、組成物、ならびにｂ）有効量のキナーゼ阻害剤（例えば、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、ニロチニブまたはソラフェニブ）を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する、組成物、ならびにｂ）有効量のキナーゼ阻害剤（例えば、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、ニロチニブまたはソラフェニブ）を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、アルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）シロリムスまたはその誘導体を含み、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する、組成物、ならびにｂ）有効量のキナーゼ阻害剤（例えば、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、ニロチニブまたはソラフェニブ）を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、アルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）シロリムスまたはその誘導体を含み、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下、例えば約１００ｎｍ）の平均粒子サイズを有し、シロリムスのナノ粒子組成物中のアルブミンとシロリムスまたはその誘導体との重量比が約９：１またはそれ未満（例えば、約９：１または約８：１）である、組成物、ならびにｂ）有効量のキナーゼ阻害剤（例えば、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、ニロチニブまたはソラフェニブ）を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、キナーゼ阻害剤による標準併用治療において使用される、少なくとも１つの治療剤を個体に投与するステップをさらに含む。一部の実施形態では、シロリムスまたはその誘導体は、シロリムスである。一部の実施形態では、シロリムスのナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスを含む。一部の実施形態では、シロリムスのナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスである。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、チロシンキナーゼ阻害剤である。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、セリン／スレオニンキナーゼ阻害剤である。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、Ｒａｆキナーゼ阻害剤である。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、キナーゼの１つ超のクラスを阻害する（例えば、チロシンキナーゼ、Ｒａｆキナーゼおよびセリン／スレオニンキナーゼのうちの１つ超の阻害剤）。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、エルロチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、ニロチニブ、ソラフェニブおよびスニチニブからなる群より選択される。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、ニロチニブである。一部の実施形態では、腎細胞癌は、再発性腎細胞癌である。一部の実施形態では、腎細胞癌は、これらに限定されないが、Ａｆｉｎｉｔｏｒ（エベロリムス）、テムシロリムス、アルデスロイキン、アバスチン（ベバシズマブ）、アキシチニブ、ソラフェニブ、スニチニブおよび／またはＶｏｔｒｉｅｎｔ（パゾパニブ塩酸塩）などの、腎細胞癌の標準治療において使用される、１つまたは複数の薬物に対して不応性である。
【０１０３】
一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）における腎細胞癌を処置する方法であって、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物、ならびにｂ）有効量のがんワクチンを個体に投与するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、この方法は、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子中のｍＴＯＲ阻害剤がアルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）、組成物、ならびにｂ）有効量のがんワクチンを個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する、組成物、ならびにｂ）有効量のがんワクチンを個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、アルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）ｍＴＯＲ阻害剤を含み、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する、組成物、ならびにｂ）有効量のがんワクチンを個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、アルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）ｍＴＯＲ阻害剤を含み、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下、例えば約１００ｎｍ）の平均粒子サイズを有し、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物中のアルブミンとｍＴＯＲ阻害剤との重量比が約９：１またはそれ未満（例えば、約９：１または約８：１）である、組成物、ならびにｂ）有効量のがんワクチンを個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、がんワクチンによる標準併用治療において使用される、少なくとも１つの治療剤を個体に投与するステップをさらに含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、リムス薬物である。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、シロリムスまたはその誘導体である。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスを含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスである。一部の実施形態では、がんワクチンは、自己腫瘍細胞を使用して調製されるワクチンである。一部の実施形態では、がんワクチンは、同種異系腫瘍細胞を使用して調製されるワクチンである。一部の実施形態では、腎細胞癌は、再発性腎細胞癌である。一部の実施形態では、腎細胞癌は、これらに限定されないが、Ａｆｉｎｉｔｏｒ（エベロリムス）、テムシロリムス、アルデスロイキン、アバスチン（ベバシズマブ）、アキシチニブ、ソラフェニブ、スニチニブおよび／またはＶｏｔｒｉｅｎｔ（パゾパニブ塩酸塩）などの、腎細胞癌の標準治療において使用される、１つまたは複数の薬物に対して不応性である。
【０１０４】
一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）における腎細胞癌を処置する方法であって、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物、ならびにｂ）有効量のがんワクチンを個体に投与するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、この方法は、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子中のシロリムスまたはその誘導体がアルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）、組成物、ならびにｂ）有効量のがんワクチンを個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する、組成物、ならびにｂ）有効量のがんワクチンを個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、アルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）シロリムスまたはその誘導体を含み、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する、組成物、ならびにｂ）有効量のがんワクチンを個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、アルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）シロリムスまたはその誘導体を含み、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下、例えば約１００ｎｍ）の平均粒子サイズを有し、シロリムスのナノ粒子組成物中のアルブミンとシロリムスまたはその誘導体との重量比が約９：１またはそれ未満（例えば、約９：１または約８：１）である、組成物、ならびにｂ）有効量のがんワクチンを個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、がんワクチンによる標準併用治療において使用される、少なくとも１つの治療剤を個体に投与するステップをさらに含む。一部の実施形態では、シロリムスまたはその誘導体は、シロリムスである。一部の実施形態では、シロリムスのナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスを含む。一部の実施形態では、シロリムスのナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスである。一部の実施形態では、がんワクチンは、自己腫瘍細胞を使用して調製されるワクチンである。一部の実施形態では、がんワクチンは、同種異系腫瘍細胞を使用して調製されるワクチンである。一部の実施形態では、腎細胞癌は、再発性腎細胞癌である。一部の実施形態では、腎細胞癌は、これらに限定されないが、Ａｆｉｎｉｔｏｒ（エベロリムス）、テムシロリムス、アルデスロイキン、アバスチン（ベバシズマブ）、アキシチニブ、ソラフェニブ、スニチニブおよび／またはＶｏｔｒｉｅｎｔ（パゾパニブ塩酸塩）などの、腎細胞癌の標準治療において使用される、１つまたは複数の薬物に対して不応性である。
【０１０５】
一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）における腎細胞癌を処置する方法であって、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物、ならびにｂ）Ａｆｉｎｉｔｏｒ（エベロリムス）、テムシロリムス、アルデスロイキン、アバスチン（ベバシズマブ）、アキシチニブ、ソラフェニブ、スニチニブおよびＶｏｔｒｉｅｎｔ（パゾパニブ塩酸塩）からなる群より選択される、有効量の第２の治療剤を個体に投与するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、この方法は、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子中のシロリムスまたはその誘導体がアルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）、組成物、ならびにｂ）Ａｆｉｎｉｔｏｒ（エベロリムス）、テムシロリムス、アルデスロイキン、アバスチン（ベバシズマブ）、アキシチニブ、ソラフェニブ、スニチニブおよびＶｏｔｒｉｅｎｔ（パゾパニブ塩酸塩）からなる群より選択される、有効量の第２の治療剤を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する、組成物、ならびにｂ）Ａｆｉｎｉｔｏｒ（エベロリムス）、テムシロリムス、アルデスロイキン、アバスチン（ベバシズマブ）、アキシチニブ、ソラフェニブ、スニチニブおよびＶｏｔｒｉｅｎｔ（パゾパニブ塩酸塩）からなる群より選択される、有効量の第２の治療剤を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、アルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）シロリムスまたはその誘導体を含み、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する、組成物、ならびにｂ）Ａｆｉｎｉｔｏｒ（エベロリムス）、テムシロリムス、アルデスロイキン、アバスチン（ベバシズマブ）、アキシチニブ、ソラフェニブ、スニチニブおよびＶｏｔｒｉｅｎｔ（パゾパニブ塩酸塩）からなる群より選択される、有効量の第２の治療剤を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、アルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）シロリムスまたはその誘導体を含み、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下、例えば約１００ｎｍ）の平均粒子サイズを有し、シロリムスのナノ粒子組成物中のアルブミンとシロリムスまたはその誘導体との重量比が約９：１またはそれ未満（例えば、約９：１または約８：１）である、組成物、ならびにｂ）Ａｆｉｎｉｔｏｒ（エベロリムス）、テムシロリムス、アルデスロイキン、アバスチン（ベバシズマブ）、アキシチニブ、ソラフェニブ、スニチニブおよびＶｏｔｒｉｅｎｔ（パゾパニブ塩酸塩）からなる群より選択される、有効量の第２の治療剤を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、第２の治療剤による標準併用治療において使用される、少なくとも１つの治療剤を個体に投与するステップをさらに含む。一部の実施形態では、シロリムスまたはその誘導体は、シロリムスである。一部の実施形態では、シロリムスのナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスを含む。一部の実施形態では、シロリムスのナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスである。一部の実施形態では、腎細胞癌は、再発性腎細胞癌である。一部の実施形態では、腎細胞癌は、これらに限定されないが、Ａｆｉｎｉｔｏｒ（エベロリムス）、テムシロリムス、アルデスロイキン、アバスチン（ベバシズマブ）、アキシチニブ、ソラフェニブ、スニチニブおよび／またはＶｏｔｒｉｅｎｔ（パゾパニブ塩酸塩）などの、腎細胞癌の標準治療において使用される、１または複数の薬物に対して不応性である。
【０１０６】
一部の実施形態では、本明細書に記載される個体における腎細胞癌を処置する方法のいずれかによれば、個体は、腎細胞癌と関連する１または複数の症状を示すヒトである。一部の実施形態では、個体は、腎細胞癌の初期ステージにある。一部の実施形態では、個体は、腎細胞癌の進行ステージにある。実施形態の一部では、個体は、腎細胞癌を発症する素因を遺伝的に、または他の点で有する（例えば、リスク因子を有する）。腎細胞癌のリスクのある個体は、例えば、腎細胞癌を経験した親類を有するもの、および遺伝的または生化学マーカーの分析によりそのリスクが決定されたものを含む。一部の実施形態では、個体は、腎細胞癌と関連する遺伝子（例えば、ＶＨＬ、ＴＳＣ１、ＴＳＣ２、ＣＵＬ２、ＭＳＨ２、ＭＬＨｌ、ＩＮＫ４ａ／ＡＲＦ、ＭＥＴ、ＴＧＦ−α、ＴＧＦ−β１、ＩＧＦ−Ｉ、ＩＧＦ−ＩＲ、ＡＫＴおよび／またはＰＴＥＮ）、遺伝子変異もしくは多型を有するヒト、または腎細胞癌と関連する遺伝子の１または複数の余分のコピーを有するヒトとすることができる。一部の実施形態では、個体は、ｒａｓまたはＰＴＥＮ変異を有する。一部の実施形態では、がん細胞は、１つまたは複数のｍＲＮＡを翻訳するためのｍＴＯＲ経路に依存している。一部の実施形態では、がん細胞は、ｍＴＯＲ非依存経路によってｍＲＮＡを合成することができない。一部の実施形態では、がん細胞は、非がん性細胞と比べて、ＰＴＥＮ活性が低下しているもしくはまったくない、またはＰＴＥＮの発現が低下しているもしくはまったくない。一部の実施形態では、個体は、ＰＩ３Ｋ活性の上昇、ｍＴＯＲ活性の上昇、ＦＬＴ−３ＩＴＤの存在、ＡＫＴ活性の上昇、ＫＲＡＳ活性の上昇およびＮＲＡＳ活性の上昇からなる群より選択される、少なくとも１つの腫瘍バイオマーカーを有する。一部の実施形態では、個体は、薬物代謝遺伝子、がん遺伝子および薬物標的遺伝子からなる群より選択される、少なくとも１つの遺伝子にバリエーションを有する。
【０１０７】
黒色腫
一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）における黒色腫を処置する方法であって、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物、ならびにｂ）有効量の第２の治療剤を個体に投与するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、この方法は、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子中のｍＴＯＲ阻害剤がアルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）、組成物、ならびにｂ）有効量の第２の治療剤を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する、組成物、ならびにｂ）有効量の第２の治療剤を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、アルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）ｍＴＯＲ阻害剤を含み、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する、組成物、ならびにｂ）有効量の第２の治療剤を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、アルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）ｍＴＯＲ阻害剤を含み、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下、例えば約１００ｎｍ）の平均粒子サイズを有し、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物中のアルブミンとｍＴＯＲ阻害剤との重量比が約９：１またはそれ未満（例えば、約９：１または約８：１）である、組成物、ならびにｂ）有効量の第２の治療剤を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、第２の治療剤による標準併用治療において使用される、少なくとも１つの治療剤を個体に投与するステップをさらに含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、リムス薬物である。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、シロリムスまたはその誘導体である。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスを含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスである。一部の実施形態では、第２の治療剤は、免疫調節剤（例えば、免疫賦活剤または免疫チェックポイント阻害剤）、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、キナーゼ阻害剤（例えば、チロシンキナーゼ阻害剤）およびがんワクチン（例えば、腫瘍細胞または少なくとも１つの腫瘍関連抗原を使用して調製されるワクチン）からなる群より選択される。一部の実施形態では、第２の治療剤は免疫調節剤である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、個体の免疫系を直接、刺激する免疫賦活剤である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、免疫細胞（例えば、Ｔ細胞）上の活性化性受容体を標的とするアゴニスト抗体である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、免疫チェックポイント阻害剤である。一部の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、免疫チェックポイントタンパク質を標的とするアンタゴニスト抗体である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、ＩＭｉＤｓ（登録商標）化合物（レナリドマイドまたはポマリドマイドなどの小分子免疫調節剤）である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、レナリドマイドである。一部の実施形態では、免疫調節剤は、ポマリドマイドである。一部の実施形態では、免疫調節剤は、小分子または抗体をベースとするＩＤＯ阻害剤である。一部の実施形態では、第２の治療剤はヒストンデアセチラーゼ阻害剤である。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、１つだけのＨＤＡＣに特異的である。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、ＨＤＡＣの１つだけのクラスに特異的である。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、２つもしくはそれよりも多いＨＤＡＣ、またはＨＤＡＣの２つもしくはそれよりも多いクラスに特異的である。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、クラスＩおよびＩＩ  ＨＤＡＣに特異的である。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、クラスＩＩＩ  ＨＤＡＣに特異的である。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、ロミデプシン、パノビノスタット、リコリノスタットおよびベリノスタットからなる群より選択される。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、ロミデプシンである。一部の実施形態では、第２の治療剤は、チロシンキナーゼ阻害剤などのキナーゼ阻害剤である。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、セリン／スレオニンキナーゼ阻害剤である。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、Ｒａｆキナーゼ阻害剤である。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、キナーゼの１つ超のクラスを阻害する（例えば、チロシンキナーゼ、Ｒａｆキナーゼおよびセリン／スレオニンキナーゼのうちの１つ超の阻害剤）。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、エルロチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、ニロチニブ、ソラフェニブおよびスニチニブからなる群より選択される。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、ソラフェニブである。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、ニロチニブである。一部の実施形態では、第２の治療剤は、腫瘍細胞または少なくとも１つの腫瘍関連抗原を使用して調製されるワクチンなどのがんワクチンである。一部の実施形態では、第２の治療剤およびナノ粒子組成物は、逐次投与される。一部の実施形態では、第２の治療剤およびナノ粒子組成物は、同時投与される。一部の実施形態では、第２の治療剤およびナノ粒子組成物は、同時発生的に投与される。
【０１０８】
一部の実施形態では、黒色腫は、表在拡大型黒色腫、悪性黒子型黒色腫、結節性黒色腫、粘膜黒色腫、ポリープ様黒色腫、線維形成性黒色腫、メラニン欠乏性黒色腫、軟組織黒色腫または末端部黒子黒色腫である。米国がん合同委員会（ＡＪＣＣ）病期分類グループによる４つのステージ、Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶのいずれかの黒色腫を処置する方法が提供される。一部の実施形態では、黒色腫は再発性である。
【０１０９】
一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）における黒色腫を処置する方法であって、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物、ならびにｂ）有効量の免疫調節剤（例えば、レナリドマイド、ポマリドマイドまたは免疫チェックポイント阻害剤）を個体に投与するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、この方法は、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子中のｍＴＯＲ阻害剤がアルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）、組成物、ならびにｂ）有効量の免疫調節剤（例えば、レナリドマイド、ポマリドマイドまたは免疫チェックポイント阻害剤）を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する、組成物、ならびにｂ）有効量の免疫調節剤（例えば、レナリドマイド、ポマリドマイドまたは免疫チェックポイント阻害剤）を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、アルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）ｍＴＯＲ阻害剤を含み、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する、組成物、ならびにｂ）有効量の免疫調節剤（例えば、レナリドマイド、ポマリドマイドまたは免疫チェックポイント阻害剤）を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、アルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）ｍＴＯＲ阻害剤を含み、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下、例えば約１００ｎｍ）の平均粒子サイズを有し、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物中のアルブミンとｍＴＯＲ阻害剤との重量比が約９：１またはそれ未満（例えば、約９：１または約８：１）である、組成物、ならびにｂ）有効量の免疫調節剤（例えば、レナリドマイド、ポマリドマイドまたは免疫チェックポイント阻害剤）を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、免疫調節剤による標準併用治療において使用される、少なくとも１つの治療剤を個体に投与するステップをさらに含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、リムス薬物である。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、シロリムスまたはその誘導体である。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスを含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスである。一部の実施形態では、免疫調節剤は、個体の免疫系を直接、刺激する免疫賦活剤である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、免疫細胞（例えば、Ｔ細胞）上の活性化性受容体を標的とするアゴニスト抗体である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、免疫チェックポイント阻害剤である。一部の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、免疫チェックポイントタンパク質を標的とするアンタゴニスト抗体である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、ＩＭｉＤｓ（登録商標）化合物（レナリドマイドまたはポマリドマイドなどの小分子免疫調節剤）である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、レナリドマイドである。一部の実施形態では、免疫調節剤は、ポマリドマイドである。一部の実施形態では、免疫調節剤は、小分子または抗体をベースとするＩＤＯ阻害剤である。一部の実施形態では、黒色腫は、再発性黒色腫である。一部の実施形態では、黒色腫は、これらに限定されないが、アルデスロイキン、ダブラフェニブ、ダカルバジン、インターフェロンアルファ−２ｂ、イピリムマブ、ペムブロリズマブ、トラメチニブ、ニボルマブおよび／またはベムラフェニブなどの、黒色腫の標準治療において使用される、１または複数の薬物に対して不応性である。
【０１１０】
一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）における黒色腫を処置する方法であって、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物、ならびにｂ）有効量の免疫調節剤（例えば、免疫賦活剤、例えばポマリドマイド）を個体に投与するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、この方法は、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子中のシロリムスまたはその誘導体がアルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）、組成物、ならびにｂ）有効量の免疫調節剤（例えば、免疫賦活剤、例えばポマリドマイド）を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する、組成物、ならびにｂ）有効量の免疫調節剤（例えば、免疫賦活剤、例えばポマリドマイド）を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、アルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）シロリムスまたはその誘導体を含み、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する、組成物、ならびにｂ）有効量の免疫調節剤（例えば、免疫賦活剤、例えばポマリドマイド）を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、アルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）シロリムスまたはその誘導体を含み、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下、例えば約１００ｎｍ）の平均粒子サイズを有し、シロリムスのナノ粒子組成物中のアルブミンとシロリムスまたはその誘導体との重量比が約９：１またはそれ未満（例えば、約９：１または約８：１）である、組成物、ならびにｂ）有効量の免疫調節剤（例えば、免疫賦活剤、例えばポマリドマイド）を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、免疫調節剤による標準併用治療において使用される、少なくとも１つの治療剤を個体に投与するステップをさらに含む。一部の実施形態では、シロリムスまたはその誘導体は、シロリムスである。一部の実施形態では、シロリムスのナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスを含む。一部の実施形態では、シロリムスのナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスである。一部の実施形態では、免疫調節剤は、個体の免疫系を直接、刺激する免疫賦活剤である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、免疫細胞（例えば、Ｔ細胞）上の活性化性受容体を標的とするアゴニスト抗体である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、免疫チェックポイント阻害剤である。一部の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、免疫チェックポイントタンパク質を標的とするアンタゴニスト抗体である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、ＩＭｉＤｓ（登録商標）化合物（レナリドマイドまたはポマリドマイドなどの小分子免疫調節剤）である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、レナリドマイドである。一部の実施形態では、免疫調節剤は、ポマリドマイドである。一部の実施形態では、免疫調節剤は、小分子または抗体をベースとするＩＤＯ阻害剤である。一部の実施形態では、黒色腫は、再発性黒色腫である。一部の実施形態では、黒色腫は、これらに限定されないが、アルデスロイキン、ダブラフェニブ、ダカルバジン、インターフェロンアルファ−２ｂ、イピリムマブ、ペムブロリズマブ、トラメチニブ、ニボルマブおよび／またはベムラフェニブなどの、黒色腫の標準治療において使用される、１つまたは複数の薬物に対して不応性である。
【０１１１】
一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）における黒色腫を処置する方法であって、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物、ならびにｂ）有効量のヒストンデアセチラーゼ阻害剤（例えば、ロミデプシン）を個体に投与するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、この方法は、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子中のｍＴＯＲ阻害剤がアルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）、組成物、ならびにｂ）有効量のヒストンデアセチラーゼ阻害剤（例えば、ロミデプシン）を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する、組成物、ならびにｂ）有効量のヒストンデアセチラーゼ阻害剤（例えば、ロミデプシン）を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、アルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）ｍＴＯＲ阻害剤を含み、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する、組成物、ならびにｂ）有効量のヒストンデアセチラーゼ阻害剤（例えば、ロミデプシン）を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、アルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）ｍＴＯＲ阻害剤を含み、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下、例えば約１００ｎｍ）の平均粒子サイズを有し、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物中のアルブミンとｍＴＯＲ阻害剤との重量比が約９：１またはそれ未満（例えば、約９：１または約８：１）である、組成物、ならびにｂ）有効量のヒストンデアセチラーゼ阻害剤（例えば、ロミデプシン）を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤による標準併用治療において使用される、少なくとも１つの治療剤を個体に投与するステップをさらに含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、リムス薬物である。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、シロリムスまたはその誘導体である。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスを含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスである。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、ロミデプシン、パノビノスタット、リコリノスタットおよびベリノスタットからなる群より選択される。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、ロミデプシンである。一部の実施形態では、黒色腫は、再発性黒色腫である。一部の実施形態では、黒色腫は、これらに限定されないが、アルデスロイキン、ダブラフェニブ、ダカルバジン、インターフェロンアルファ−２ｂ、イピリムマブ、ペムブロリズマブ、トラメチニブ、ニボルマブおよび／またはベムラフェニブなどの、黒色腫の標準治療において使用される、１つまたは複数の薬物に対して不応性である。
【０１１２】
一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）における黒色腫を処置する方法であって、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物、ならびにｂ）有効量のヒストンデアセチラーゼ阻害剤（例えば、ロミデプシン）を個体に投与するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、この方法は、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子中のシロリムスまたはその誘導体がアルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）、組成物、ならびにｂ）有効量のヒストンデアセチラーゼ阻害剤（例えば、ロミデプシン）を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する、組成物、ならびにｂ）有効量のヒストンデアセチラーゼ阻害剤（例えば、ロミデプシン）を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、アルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）シロリムスまたはその誘導体を含み、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する、組成物、ならびにｂ）有効量のヒストンデアセチラーゼ阻害剤（例えば、ロミデプシン）を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、アルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）シロリムスまたはその誘導体を含み、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下、例えば約１００ｎｍ）の平均粒子サイズを有し、シロリムスのナノ粒子組成物中のアルブミンとシロリムスまたはその誘導体との重量比が約９：１またはそれ未満（例えば、約９：１または約８：１）である、組成物、ならびにｂ）有効量のヒストンデアセチラーゼ阻害剤（例えば、ロミデプシン）を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤による標準併用治療において使用される、少なくとも１つの治療剤を個体に投与するステップをさらに含む。一部の実施形態では、シロリムスまたはその誘導体は、シロリムスである。一部の実施形態では、シロリムスのナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスを含む。一部の実施形態では、シロリムスのナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスである。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、ロミデプシン、パノビノスタット、リコリノスタットおよびベリノスタットからなる群より選択される。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、ロミデプシンである。一部の実施形態では、黒色腫は、再発性黒色腫である。一部の実施形態では、黒色腫は、これらに限定されないが、アルデスロイキン、ダブラフェニブ、ダカルバジン、インターフェロンアルファ−２ｂ、イピリムマブ、ペムブロリズマブ、トラメチニブ、ニボルマブおよび／またはベムラフェニブなどの、黒色腫の標準治療において使用される、１つまたは複数の薬物に対して不応性である。
【０１１３】
一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）における黒色腫を処置する方法であって、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物、ならびにｂ）有効量のキナーゼ阻害剤（例えば、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、ニロチニブまたはソラフェニブ）を個体に投与するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、この方法は、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子中のｍＴＯＲ阻害剤がアルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）、組成物、ならびにｂ）有効量のキナーゼ阻害剤（例えば、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、ニロチニブまたはソラフェニブ）を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する、組成物、ならびにｂ）有効量のキナーゼ阻害剤（例えば、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、ニロチニブまたはソラフェニブ）を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、アルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）ｍＴＯＲ阻害剤を含み、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する、組成物、ならびにｂ）有効量のキナーゼ阻害剤（例えば、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、ニロチニブまたはソラフェニブ）を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、アルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）ｍＴＯＲ阻害剤を含み、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下、例えば約１００ｎｍ）の平均粒子サイズを有し、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物中のアルブミンとｍＴＯＲ阻害剤との重量比が約９：１またはそれ未満（例えば、約９：１または約８：１）である、組成物、ならびにｂ）有効量のキナーゼ阻害剤（例えば、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、ニロチニブまたはソラフェニブ）を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、キナーゼ阻害剤による標準併用治療において使用される、少なくとも１つの治療剤を個体に投与するステップをさらに含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、リムス薬物である。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、シロリムスまたはその誘導体である。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスを含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスである。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、チロシンキナーゼ阻害剤である。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、セリン／スレオニンキナーゼ阻害剤である。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、Ｒａｆキナーゼ阻害剤である。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、キナーゼの１つ超のクラスを阻害する（例えば、チロシンキナーゼ、Ｒａｆキナーゼおよびセリン／スレオニンキナーゼのうちの１つ超の阻害剤）。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、エルロチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、ニロチニブ、ソラフェニブおよびスニチニブからなる群より選択される。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、ニロチニブである。一部の実施形態では、黒色腫は、再発性黒色腫である。一部の実施形態では、黒色腫は、これらに限定されないが、アルデスロイキン、ダブラフェニブ、ダカルバジン、インターフェロンアルファ−２ｂ、イピリムマブ、ペムブロリズマブ、トラメチニブ、ニボルマブおよび／またはベムラフェニブなどの、黒色腫の標準治療において使用される、１つまたは複数の薬物に対して不応性である。
【０１１４】
一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）における黒色腫を処置する方法であって、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物、ならびにｂ）有効量のキナーゼ阻害剤（例えば、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、ニロチニブまたはソラフェニブ）を個体に投与するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、この方法は、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子中のシロリムスまたはその誘導体がアルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）、組成物、ならびにｂ）有効量のキナーゼ阻害剤（例えば、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、ニロチニブまたはソラフェニブ）を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する、組成物、ならびにｂ）有効量のキナーゼ阻害剤（例えば、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、ニロチニブまたはソラフェニブ）を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、アルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）シロリムスまたはその誘導体を含み、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する、組成物、ならびにｂ）有効量のキナーゼ阻害剤（例えば、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、ニロチニブまたはソラフェニブ）を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、アルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）シロリムスまたはその誘導体を含み、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下、例えば約１００ｎｍ）の平均粒子サイズを有し、シロリムスのナノ粒子組成物中のアルブミンとシロリムスまたはその誘導体との重量比が約９：１またはそれ未満（例えば、約９：１または約８：１）である、組成物、ならびにｂ）有効量のキナーゼ阻害剤（例えば、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、ニロチニブまたはソラフェニブ）を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、キナーゼ阻害剤による標準併用治療において使用される、少なくとも１つの治療剤を個体に投与するステップをさらに含む。一部の実施形態では、シロリムスまたはその誘導体は、シロリムスである。一部の実施形態では、シロリムスのナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスを含む。一部の実施形態では、シロリムスのナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスである。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、チロシンキナーゼ阻害剤である。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、セリン／スレオニンキナーゼ阻害剤である。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、Ｒａｆキナーゼ阻害剤である。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、キナーゼの１つ超のクラスを阻害する（例えば、チロシンキナーゼ、Ｒａｆキナーゼおよびセリン／スレオニンキナーゼのうちの１つ超の阻害剤）。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、エルロチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、ニロチニブ、ソラフェニブおよびスニチニブからなる群より選択される。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、ニロチニブである。一部の実施形態では、黒色腫は、再発性黒色腫である。一部の実施形態では、黒色腫は、これらに限定されないが、アルデスロイキン、ダブラフェニブ、ダカルバジン、インターフェロンアルファ−２ｂ、イピリムマブ、ペムブロリズマブ、トラメチニブ、ニボルマブおよび／またはベムラフェニブなどの、黒色腫の標準治療において使用される、１つまたは複数の薬物に対して不応性である。
【０１１５】
一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）における黒色腫を処置する方法であって、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物、ならびにｂ）有効量のがんワクチンを個体に投与するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、この方法は、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子中のｍＴＯＲ阻害剤がアルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）、組成物、ならびにｂ）有効量のがんワクチンを個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する、組成物、ならびにｂ）有効量のがんワクチンを個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、アルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）ｍＴＯＲ阻害剤を含み、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する、組成物、ならびにｂ）有効量のがんワクチンを個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、アルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）ｍＴＯＲ阻害剤を含み、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下、例えば約１００ｎｍ）の平均粒子サイズを有し、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物中のアルブミンとｍＴＯＲ阻害剤との重量比が約９：１またはそれ未満（例えば、約９：１または約８：１）である、組成物、ならびにｂ）有効量のがんワクチンを個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、がんワクチンによる標準併用治療において使用される、少なくとも１つの治療剤を個体に投与するステップをさらに含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、リムス薬物である。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、シロリムスまたはその誘導体である。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスを含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスである。一部の実施形態では、がんワクチンは、自己腫瘍細胞を使用して調製されるワクチンである。一部の実施形態では、がんワクチンは、同種異系腫瘍細胞を使用して調製されるワクチンである。一部の実施形態では、黒色腫は、再発性黒色腫である。一部の実施形態では、黒色腫は、これらに限定されないが、アルデスロイキン、ダブラフェニブ、ダカルバジン、インターフェロンアルファ−２ｂ、イピリムマブ、ペムブロリズマブ、トラメチニブ、ニボルマブおよび／またはベムラフェニブなどの、黒色腫の標準治療において使用される、１つまたは複数の薬物に対して不応性である。
【０１１６】
一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）における黒色腫を処置する方法であって、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物、ならびにｂ）有効量のがんワクチンを個体に投与するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、この方法は、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子中のシロリムスまたはその誘導体がアルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）、組成物、ならびにｂ）有効量のがんワクチンを個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する、組成物、ならびにｂ）有効量のがんワクチンを個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、アルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）シロリムスまたはその誘導体を含み、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する、組成物、ならびにｂ）有効量のがんワクチンを個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、アルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）シロリムスまたはその誘導体を含み、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下、例えば約１００ｎｍ）の平均粒子サイズを有し、シロリムスのナノ粒子組成物中のアルブミンとシロリムスまたはその誘導体との重量比が約９：１またはそれ未満（例えば、約９：１または約８：１）である、組成物、ならびにｂ）有効量のがんワクチンを個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、がんワクチンによる標準併用治療において使用される、少なくとも１つの治療剤を個体に投与するステップをさらに含む。一部の実施形態では、シロリムスまたはその誘導体は、シロリムスである。一部の実施形態では、シロリムスのナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスを含む。一部の実施形態では、シロリムスのナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスである。一部の実施形態では、がんワクチンは、自己腫瘍細胞を使用して調製されるワクチンである。一部の実施形態では、がんワクチンは、同種異系腫瘍細胞を使用して調製されるワクチンである。一部の実施形態では、黒色腫は、再発性黒色腫である。一部の実施形態では、黒色腫は、これらに限定されないが、アルデスロイキン、ダブラフェニブ、ダカルバジン、インターフェロンアルファ−２ｂ、イピリムマブ、ペムブロリズマブ、トラメチニブ、ニボルマブおよび／またはベムラフェニブなどの、黒色腫の標準治療において使用される、１つまたは複数の薬物に対して不応性である。
【０１１７】
一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）における黒色腫を処置する方法であって、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物、ならびにｂ）アルデスロイキン、ダブラフェニブ、ダカルバジン、インターフェロンアルファ−２ｂ、イピリムマブ、ペムブロリズマブ、トラメチニブ、ニボルマブおよびベムラフェニブからなる群より選択される、有効量の第２の治療剤を個体に投与するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、この方法は、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子中のシロリムスまたはその誘導体がアルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）、組成物、ならびにｂ）アルデスロイキン、ダブラフェニブ、ダカルバジン、インターフェロンアルファ−２ｂ、イピリムマブ、ペムブロリズマブ、トラメチニブ、ニボルマブおよびベムラフェニブからなる群より選択される、有効量の第２の治療剤を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する、組成物、ならびにｂ）アルデスロイキン、ダブラフェニブ、ダカルバジン、インターフェロンアルファ−２ｂ、イピリムマブ、ペムブロリズマブ、トラメチニブ、ニボルマブおよびベムラフェニブからなる群より選択される、有効量の第２の治療剤を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、アルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）シロリムスまたはその誘導体を含み、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する、組成物、ならびにｂ）アルデスロイキン、ダブラフェニブ、ダカルバジン、インターフェロンアルファ−２ｂ、イピリムマブ、ペムブロリズマブ、トラメチニブ、ニボルマブおよびベムラフェニブからなる群より選択される、有効量の第２の治療剤を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、アルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）シロリムスまたはその誘導体を含み、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下、例えば約１００ｎｍ）の平均粒子サイズを有し、シロリムスのナノ粒子組成物中のアルブミンとシロリムスまたはその誘導体との重量比が約９：１またはそれ未満（例えば、約９：１または約８：１）である、組成物、ならびにｂ）アルデスロイキン、ダブラフェニブ、ダカルバジン、インターフェロンアルファ−２ｂ、イピリムマブ、ペムブロリズマブ、トラメチニブ、ニボルマブおよびベムラフェニブからなる群より選択される、有効量の第２の治療剤を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、第２の治療剤による標準併用治療において使用される、少なくとも１つの治療剤を個体に投与するステップをさらに含む。一部の実施形態では、シロリムスまたはその誘導体は、シロリムスである。一部の実施形態では、シロリムスのナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスを含む。一部の実施形態では、シロリムスのナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスである。一部の実施形態では、黒色腫は、再発性黒色腫である。一部の実施形態では、黒色腫は、これらに限定されないが、アルデスロイキン、ダブラフェニブ、ダカルバジン、インターフェロンアルファ−２ｂ、イピリムマブ、ペムブロリズマブ、トラメチニブ、ニボルマブおよび／またはベムラフェニブなどの、黒色腫の標準治療において使用される、１または複数の薬物に対して不応性である。
【０１１８】
一部の実施形態では、本明細書に記載される個体における黒色腫を処置する方法のいずれかによれば、個体は、黒色腫と関連する１または複数の症状を示すヒトである。一部の実施形態では、個体は、黒色腫の初期ステージにある。一部の実施形態では、個体は、黒色腫の進行ステージにある。実施形態の一部では、個体は、黒色腫を発症する素因を遺伝的に、または他の点で有する（例えば、リスク因子を有する）。黒色腫のリスクのある個体は、例えば、黒色腫を経験した親類を有するもの、および遺伝的または生化学マーカーの分析によりそのリスクが決定されたものを含む。一部の実施形態では、個体は、黒色腫と関連する遺伝子（例えば、ＣＤＫＮ２Ａ、ＣＤＫ４、ＢＲＣＡ２、ＢＲＡＦ、ＮＲＡＳ、ＫＩＴ、ＭＣ１ＲまたはＭＤＭ２）、遺伝子変異もしくは多型を有するヒト、または黒色腫と関連する遺伝子の１もしくは複数の余分のコピーを有するヒトとすることができる。一部の実施形態では、個体は、ｒａｓまたはＰＴＥＮ変異を有する。一部の実施形態では、がん細胞は、１つまたは複数のｍＲＮＡを翻訳するためのｍＴＯＲ経路に依存している。一部の実施形態では、がん細胞は、ｍＴＯＲ非依存経路によってｍＲＮＡを合成することができない。一部の実施形態では、がん細胞は、非がん性細胞と比べて、ＰＴＥＮ活性が低下しているもしくはまったくない、またはＰＴＥＮの発現が低下しているもしくはまったくない。一部の実施形態では、個体は、ＰＩ３Ｋ活性の上昇、ｍＴＯＲ活性の上昇、ＦＬＴ−３ＩＴＤの存在、ＡＫＴ活性の上昇、ＫＲＡＳ活性の上昇およびＮＲＡＳ活性の上昇からなる群より選択される、少なくとも１つの腫瘍バイオマーカーを有する。一部の実施形態では、個体は、薬物代謝遺伝子、がん遺伝子および薬物標的遺伝子からなる群より選択される、少なくとも１つの遺伝子にバリエーションを有する。
【０１１９】
乳がん
一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）における乳がん（例えば、ホルモン受容体陽性（ＨＲ＋）乳がん）を処置する方法であって、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物、ならびにｂ）有効量の第２の治療剤を個体に投与するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、この方法は、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子中のｍＴＯＲ阻害剤がアルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）、組成物、ならびにｂ）有効量の第２の治療剤を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する、組成物、ならびにｂ）有効量の第２の治療剤を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、アルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）ｍＴＯＲ阻害剤を含み、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する、組成物、ならびにｂ）有効量の第２の治療剤を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、アルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）ｍＴＯＲ阻害剤を含み、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下、例えば約１００ｎｍ）の平均粒子サイズを有し、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物中のアルブミンとｍＴＯＲ阻害剤との重量比が約９：１またはそれ未満（例えば、約９：１または約８：１）である、組成物、ならびにｂ）有効量の第２の治療剤を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、第２の治療剤による標準併用治療において使用される、少なくとも１つの治療剤を個体に投与するステップをさらに含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、リムス薬物である。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、シロリムスまたはその誘導体である。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスを含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスである。一部の実施形態では、第２の治療剤は、免疫調節剤（例えば、免疫賦活剤または免疫チェックポイント阻害剤）、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、キナーゼ阻害剤（例えば、チロシンキナーゼ阻害剤）およびがんワクチン（例えば、腫瘍細胞または少なくとも１つの腫瘍関連抗原を使用して調製されるワクチン）からなる群より選択される。一部の実施形態では、第２の治療剤は免疫調節剤である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、個体の免疫系を直接、刺激する免疫賦活剤である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、免疫細胞（例えば、Ｔ細胞）上の活性化性受容体を標的とするアゴニスト抗体である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、免疫チェックポイント阻害剤である。一部の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、免疫チェックポイントタンパク質を標的とするアンタゴニスト抗体である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、ＩＭｉＤｓ（登録商標）化合物（レナリドマイドまたはポマリドマイドなどの小分子免疫調節剤）である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、レナリドマイドである。一部の実施形態では、免疫調節剤は、ポマリドマイドである。一部の実施形態では、免疫調節剤は、小分子または抗体をベースとするＩＤＯ阻害剤である。一部の実施形態では、第２の治療剤はヒストンデアセチラーゼ阻害剤である。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、１つだけのＨＤＡＣに特異的である。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、ＨＤＡＣの１つだけのクラスに特異的である。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、２つもしくはそれよりも多いＨＤＡＣ、またはＨＤＡＣの２つもしくはそれよりも多いクラスに特異的である。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、クラスＩおよびＩＩ  ＨＤＡＣに特異的である。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、クラスＩＩＩ  ＨＤＡＣに特異的である。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、ロミデプシン、パノビノスタット、リコリノスタットおよびベリノスタットからなる群より選択される。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、ロミデプシンである。一部の実施形態では、第２の治療剤は、チロシンキナーゼ阻害剤などのキナーゼ阻害剤である。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、セリン／スレオニンキナーゼ阻害剤である。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、Ｒａｆキナーゼ阻害剤である。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、キナーゼの１つ超のクラスを阻害する（例えば、チロシンキナーゼ、Ｒａｆキナーゼおよびセリン／スレオニンキナーゼのうちの１つ超の阻害剤）。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、エルロチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、ニロチニブ、ソラフェニブおよびスニチニブからなる群より選択される。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、ソラフェニブである。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、ニロチニブである。一部の実施形態では、第２の治療剤は、腫瘍細胞または少なくとも１つの腫瘍関連抗原を使用して調製されるワクチンなどのがんワクチンである。一部の実施形態では、第２の治療剤およびナノ粒子組成物は、逐次投与される。一部の実施形態では、第２の治療剤およびナノ粒子組成物は、同時投与される。一部の実施形態では、第２の治療剤およびナノ粒子組成物は、同時発生的に投与される。
【０１２０】
一部の実施形態では、乳がんは、初期ステージの乳がん、非転移性乳がん、進行性乳がん、ステージＩＶの乳がん、局所進行性乳がん、転移性乳がん、寛解中の乳がん、付加療法の状況にある乳がんまたは新補助療法の状況にある乳がんである。一部の実施形態では、乳がんは、新補助療法の状況にある。一部の実施形態では、乳がんは、進行ステージにある。一部の実施形態では、乳がん（これは、ＨＥＲ２陽性またはＨＥＲ２陰性とすることができる）には、例えば、進行性乳がん、ステージＩＶの乳がん、局所進行性乳がんおよび転移性乳がんが含まれる。
【０１２１】
一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）における乳がん（例えば、ＨＲ＋乳がん）を処置する方法であって、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物、ならびにｂ）有効量の免疫調節剤（例えば、レナリドマイド、ポマリドマイドまたは免疫チェックポイント阻害剤）を個体に投与するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、この方法は、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子中のｍＴＯＲ阻害剤がアルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）、組成物、ならびにｂ）有効量の免疫調節剤（例えば、レナリドマイド、ポマリドマイドまたは免疫チェックポイント阻害剤）を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する、組成物、ならびにｂ）有効量の免疫調節剤（例えば、レナリドマイド、ポマリドマイドまたは免疫チェックポイント阻害剤）を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、アルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）ｍＴＯＲ阻害剤を含み、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する、組成物、ならびにｂ）有効量の免疫調節剤（例えば、レナリドマイド、ポマリドマイドまたは免疫チェックポイント阻害剤）を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、アルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）ｍＴＯＲ阻害剤を含み、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下、例えば約１００ｎｍ）の平均粒子サイズを有し、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物中のアルブミンとｍＴＯＲ阻害剤との重量比が約９：１またはそれ未満（例えば、約９：１または約８：１）である、組成物、ならびにｂ）有効量の免疫調節剤（例えば、レナリドマイド、ポマリドマイドまたは免疫チェックポイント阻害剤）を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、免疫調節剤による標準併用治療において使用される、少なくとも１つの治療剤を個体に投与するステップをさらに含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、リムス薬物である。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、シロリムスまたはその誘導体である。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスを含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスである。一部の実施形態では、免疫調節剤は、個体の免疫系を直接、刺激する免疫賦活剤である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、免疫細胞（例えば、Ｔ細胞）上の活性化性受容体を標的とするアゴニスト抗体である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、免疫チェックポイント阻害剤である。一部の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、免疫チェックポイントタンパク質を標的とするアンタゴニスト抗体である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、ＩＭｉＤｓ（登録商標）化合物（レナリドマイドまたはポマリドマイドなどの小分子免疫調節剤）である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、レナリドマイドである。一部の実施形態では、免疫調節剤は、ポマリドマイドである。一部の実施形態では、免疫調節剤は、小分子または抗体をベースとするＩＤＯ阻害剤である。一部の実施形態では、乳がん（例えば、ＨＲ＋乳がん）は、再発性乳がん（例えば、ＨＲ＋乳がん）である。一部の実施形態では、乳がん（例えば、ＨＲ＋乳がん）は、これらに限定されないが、ドセタキセル、パクリタキセル、シスプラチン、カルボプラチン、ビノレルビン、カペシタビン、リポソームドキソルビシン、ゲムシタビン、ミトキサントロン、イキサベピロン、ｎａｂ−パクリタキセルおよび／またはエリブリンなどの、乳がん（例えば、ＨＲ＋乳がん）の標準治療において使用される、１または複数の薬物に対して不応性である。
【０１２２】
一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）における乳がん（例えば、ＨＲ＋乳がん）を処置する方法であって、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物、ならびにｂ）有効量の免疫調節剤（例えば、免疫賦活剤、例えばポマリドマイド）を個体に投与するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、この方法は、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子中のシロリムスまたはその誘導体がアルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）、組成物、ならびにｂ）有効量の免疫調節剤（例えば、免疫賦活剤、例えばポマリドマイド）を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する、組成物、ならびにｂ）有効量の免疫調節剤（例えば、免疫賦活剤、例えばポマリドマイド）を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、アルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）シロリムスまたはその誘導体を含み、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する、組成物、ならびにｂ）有効量の免疫調節剤（例えば、免疫賦活剤、例えばポマリドマイド）を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、アルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）シロリムスまたはその誘導体を含み、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下、例えば約１００ｎｍ）の平均粒子サイズを有し、シロリムスのナノ粒子組成物中のアルブミンとシロリムスまたはその誘導体との重量比が約９：１またはそれ未満（例えば、約９：１または約８：１）である、組成物、ならびにｂ）有効量の免疫調節剤（例えば、免疫賦活剤、例えばポマリドマイド）を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、免疫調節剤による標準併用治療において使用される、少なくとも１つの治療剤を個体に投与するステップをさらに含む。一部の実施形態では、シロリムスまたはその誘導体は、シロリムスである。一部の実施形態では、シロリムスのナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスを含む。一部の実施形態では、シロリムスのナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスである。一部の実施形態では、免疫調節剤は、個体の免疫系を直接、刺激する免疫賦活剤である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、免疫細胞（例えば、Ｔ細胞）上の活性化性受容体を標的とするアゴニスト抗体である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、免疫チェックポイント阻害剤である。一部の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、免疫チェックポイントタンパク質を標的とするアンタゴニスト抗体である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、ＩＭｉＤｓ（登録商標）化合物（レナリドマイドまたはポマリドマイドなどの小分子免疫調節剤）である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、レナリドマイドである。一部の実施形態では、免疫調節剤は、ポマリドマイドである。一部の実施形態では、免疫調節剤は、小分子または抗体をベースとするＩＤＯ阻害剤である。一部の実施形態では、乳がん（例えば、ＨＲ＋乳がん）は、再発性乳がん（例えば、ＨＲ＋乳がん）である。一部の実施形態では、乳がん（例えば、ＨＲ＋乳がん）は、これらに限定されないが、ドセタキセル、パクリタキセル、シスプラチン、カルボプラチン、ビノレルビン、カペシタビン、リポソームドキソルビシン、ゲムシタビン、ミトキサントロン、イキサベピロン、ｎａｂ−パクリタキセルおよび／またはエリブリンなどの、乳がん（例えば、ＨＲ＋乳がん）の標準治療において使用される、１つまたは複数の薬物に対して不応性である。
【０１２３】
一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）における乳がん（例えば、ＨＲ＋乳がん）を処置する方法であって、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物、ならびにｂ）有効量のヒストンデアセチラーゼ阻害剤（例えば、ロミデプシン）を個体に投与するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、この方法は、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子中のｍＴＯＲ阻害剤がアルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）、組成物、ならびにｂ）有効量のヒストンデアセチラーゼ阻害剤（例えば、ロミデプシン）を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する、組成物、ならびにｂ）有効量のヒストンデアセチラーゼ阻害剤（例えば、ロミデプシン）を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、アルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）ｍＴＯＲ阻害剤を含み、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する、組成物、ならびにｂ）有効量のヒストンデアセチラーゼ阻害剤（例えば、ロミデプシン）を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、アルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）ｍＴＯＲ阻害剤を含み、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下、例えば約１００ｎｍ）の平均粒子サイズを有し、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物中のアルブミンとｍＴＯＲ阻害剤との重量比が約９：１またはそれ未満（例えば、約９：１または約８：１）である、組成物、ならびにｂ）有効量のヒストンデアセチラーゼ阻害剤（例えば、ロミデプシン）を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤による標準併用治療において使用される、少なくとも１つの治療剤を個体に投与するステップをさらに含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、リムス薬物である。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、シロリムスまたはその誘導体である。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスを含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスである。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、ロミデプシン、パノビノスタット、リコリノスタットおよびベリノスタットからなる群より選択される。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、ロミデプシンである。一部の実施形態では、乳がん（例えば、ＨＲ＋乳がん）は、再発性乳がん（例えば、ＨＲ＋乳がん）である。一部の実施形態では、乳がん（例えば、ＨＲ＋乳がん）は、これらに限定されないが、ドセタキセル、パクリタキセル、シスプラチン、カルボプラチン、ビノレルビン、カペシタビン、リポソームドキソルビシン、ゲムシタビン、ミトキサントロン、イキサベピロン、ｎａｂ−パクリタキセルおよび／またはエリブリンなどの、乳がん（例えば、ＨＲ＋乳がん）の標準治療において使用される、１つまたは複数の薬物に対して不応性である。
【０１２４】
一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）における乳がん（例えば、ＨＲ＋乳がん）を処置する方法であって、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物、ならびにｂ）有効量のヒストンデアセチラーゼ阻害剤（例えば、ロミデプシン）を個体に投与するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、この方法は、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子中のシロリムスまたはその誘導体がアルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）、組成物、ならびにｂ）有効量のヒストンデアセチラーゼ阻害剤（例えば、ロミデプシン）を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する、組成物、ならびにｂ）有効量のヒストンデアセチラーゼ阻害剤（例えば、ロミデプシン）を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、アルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）シロリムスまたはその誘導体を含み、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する、組成物、ならびにｂ）有効量のヒストンデアセチラーゼ阻害剤（例えば、ロミデプシン）を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、アルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）シロリムスまたはその誘導体を含み、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下、例えば約１００ｎｍ）の平均粒子サイズを有し、シロリムスのナノ粒子組成物中のアルブミンとシロリムスまたはその誘導体との重量比が約９：１またはそれ未満（例えば、約９：１または約８：１）である、組成物、ならびにｂ）有効量のヒストンデアセチラーゼ阻害剤（例えば、ロミデプシン）を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤による標準併用治療において使用される、少なくとも１つの治療剤を個体に投与するステップをさらに含む。一部の実施形態では、シロリムスまたはその誘導体は、シロリムスである。一部の実施形態では、シロリムスのナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスを含む。一部の実施形態では、シロリムスのナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスである。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、ロミデプシン、パノビノスタット、リコリノスタットおよびベリノスタットからなる群より選択される。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、ロミデプシンである。一部の実施形態では、乳がん（例えば、ＨＲ＋乳がん）は、再発性乳がん（例えば、ＨＲ＋乳がん）である。一部の実施形態では、乳がん（例えば、ＨＲ＋乳がん）は、これらに限定されないが、ドセタキセル、パクリタキセル、シスプラチン、カルボプラチン、ビノレルビン、カペシタビン、リポソームドキソルビシン、ゲムシタビン、ミトキサントロン、イキサベピロン、ｎａｂ−パクリタキセルおよび／またはエリブリンなどの、乳がん（例えば、ＨＲ＋乳がん）の標準治療において使用される、１つまたは複数の薬物に対して不応性である。
【０１２５】
一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）における乳がん（例えば、ＨＲ＋乳がん）を処置する方法であって、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物、ならびにｂ）有効量のキナーゼ阻害剤（例えば、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、ニロチニブまたはソラフェニブ）を個体に投与するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、この方法は、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子中のｍＴＯＲ阻害剤がアルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）、組成物、ならびにｂ）有効量のキナーゼ阻害剤（例えば、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、ニロチニブまたはソラフェニブ）を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する、組成物、ならびにｂ）有効量のキナーゼ阻害剤（例えば、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、ニロチニブまたはソラフェニブ）を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、アルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）ｍＴＯＲ阻害剤を含み、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する、組成物、ならびにｂ）有効量のキナーゼ阻害剤（例えば、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、ニロチニブまたはソラフェニブ）を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、アルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）ｍＴＯＲ阻害剤を含み、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下、例えば約１００ｎｍ）の平均粒子サイズを有し、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物中のアルブミンとｍＴＯＲ阻害剤との重量比が約９：１またはそれ未満（例えば、約９：１または約８：１）である、組成物、ならびにｂ）有効量のキナーゼ阻害剤（例えば、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、ニロチニブまたはソラフェニブ）を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、キナーゼ阻害剤による標準併用治療において使用される、少なくとも１つの治療剤を個体に投与するステップをさらに含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、リムス薬物である。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、シロリムスまたはその誘導体である。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスを含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスである。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、チロシンキナーゼ阻害剤である。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、セリン／スレオニンキナーゼ阻害剤である。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、Ｒａｆキナーゼ阻害剤である。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、キナーゼの１つ超のクラスを阻害する（例えば、チロシンキナーゼ、Ｒａｆキナーゼおよびセリン／スレオニンキナーゼのうちの１つ超の阻害剤）。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、エルロチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、ニロチニブ、ソラフェニブおよびスニチニブからなる群より選択される。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、ニロチニブである。一部の実施形態では、乳がん（例えば、ＨＲ＋乳がん）は、再発性乳がん（例えば、ＨＲ＋乳がん）である。一部の実施形態では、乳がん（例えば、ＨＲ＋乳がん）は、これらに限定されないが、ドセタキセル、パクリタキセル、シスプラチン、カルボプラチン、ビノレルビン、カペシタビン、リポソームドキソルビシン、ゲムシタビン、ミトキサントロン、イキサベピロン、ｎａｂ−パクリタキセルおよび／またはエリブリンなどの、乳がん（例えば、ＨＲ＋乳がん）の標準治療において使用される、１つまたは複数の薬物に対して不応性である。
【０１２６】
一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）における乳がん（例えば、ＨＲ＋乳がん）を処置する方法であって、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物、ならびにｂ）有効量のキナーゼ阻害剤（例えば、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、ニロチニブまたはソラフェニブ）を個体に投与するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、この方法は、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子中のシロリムスまたはその誘導体がアルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）、組成物、ならびにｂ）有効量のキナーゼ阻害剤（例えば、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、ニロチニブまたはソラフェニブ）を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する、組成物、ならびにｂ）有効量のキナーゼ阻害剤（例えば、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、ニロチニブまたはソラフェニブ）を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、アルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）シロリムスまたはその誘導体を含み、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する、組成物、ならびにｂ）有効量のキナーゼ阻害剤（例えば、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、ニロチニブまたはソラフェニブ）を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、アルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）シロリムスまたはその誘導体を含み、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下、例えば約１００ｎｍ）の平均粒子サイズを有し、シロリムスのナノ粒子組成物中のアルブミンとシロリムスまたはその誘導体との重量比が約９：１またはそれ未満（例えば、約９：１または約８：１）である、組成物、ならびにｂ）有効量のキナーゼ阻害剤（例えば、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、ニロチニブまたはソラフェニブ）を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、キナーゼ阻害剤による標準併用治療において使用される、少なくとも１つの治療剤を個体に投与するステップをさらに含む。一部の実施形態では、シロリムスまたはその誘導体は、シロリムスである。一部の実施形態では、シロリムスのナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスを含む。一部の実施形態では、シロリムスのナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスである。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、チロシンキナーゼ阻害剤である。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、セリン／スレオニンキナーゼ阻害剤である。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、Ｒａｆキナーゼ阻害剤である。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、キナーゼの１つ超のクラスを阻害する（例えば、チロシンキナーゼ、Ｒａｆキナーゼおよびセリン／スレオニンキナーゼのうちの１つ超の阻害剤）。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、エルロチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、ニロチニブ、ソラフェニブおよびスニチニブからなる群より選択される。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、ニロチニブである。一部の実施形態では、乳がん（例えば、ＨＲ＋乳がん）は、再発性乳がん（例えば、ＨＲ＋乳がん）である。一部の実施形態では、乳がん（例えば、ＨＲ＋乳がん）は、これらに限定されないが、ドセタキセル、パクリタキセル、シスプラチン、カルボプラチン、ビノレルビン、カペシタビン、リポソームドキソルビシン、ゲムシタビン、ミトキサントロン、イキサベピロン、ｎａｂ−パクリタキセルおよび／またはエリブリンなどの、乳がん（例えば、ＨＲ＋乳がん）の標準治療において使用される、１つまたは複数の薬物に対して不応性である。
【０１２７】
一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）における乳がん（例えば、ＨＲ＋乳がん）を処置する方法であって、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物、ならびにｂ）有効量のがんワクチンを個体に投与するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、この方法は、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子中のｍＴＯＲ阻害剤がアルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）、組成物、ならびにｂ）有効量のがんワクチンを個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する、組成物、ならびにｂ）有効量のがんワクチンを個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、アルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）ｍＴＯＲ阻害剤を含み、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する、組成物、ならびにｂ）有効量のがんワクチンを個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、アルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）ｍＴＯＲ阻害剤を含み、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下、例えば約１００ｎｍ）の平均粒子サイズを有し、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物中のアルブミンとｍＴＯＲ阻害剤との重量比が約９：１またはそれ未満（例えば、約９：１または約８：１）である、組成物、ならびにｂ）有効量のがんワクチンを個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、がんワクチンによる標準併用治療において使用される、少なくとも１つの治療剤を個体に投与するステップをさらに含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、リムス薬物である。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、シロリムスまたはその誘導体である。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスを含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスである。一部の実施形態では、がんワクチンは、自己腫瘍細胞を使用して調製されるワクチンである。一部の実施形態では、がんワクチンは、同種異系腫瘍細胞を使用して調製されるワクチンである。一部の実施形態では、乳がん（例えば、ＨＲ＋乳がん）は、再発性乳がん（例えば、ＨＲ＋乳がん）である。一部の実施形態では、乳がん（例えば、ＨＲ＋乳がん）は、これらに限定されないが、ドセタキセル、パクリタキセル、シスプラチン、カルボプラチン、ビノレルビン、カペシタビン、リポソームドキソルビシン、ゲムシタビン、ミトキサントロン、イキサベピロン、ｎａｂ−パクリタキセルおよび／またはエリブリンなどの、乳がん（例えば、ＨＲ＋乳がん）の標準治療において使用される、１つまたは複数の薬物に対して不応性である。
【０１２８】
一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）における乳がん（例えば、ＨＲ＋乳がん）を処置する方法であって、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物、ならびにｂ）有効量のがんワクチンを個体に投与するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、この方法は、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子中のシロリムスまたはその誘導体がアルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）、組成物、ならびにｂ）有効量のがんワクチンを個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する、組成物、ならびにｂ）有効量のがんワクチンを個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、アルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）シロリムスまたはその誘導体を含み、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する、組成物、ならびにｂ）有効量のがんワクチンを個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、アルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）シロリムスまたはその誘導体を含み、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下、例えば約１００ｎｍ）の平均粒子サイズを有し、シロリムスのナノ粒子組成物中のアルブミンとシロリムスまたはその誘導体との重量比が約９：１またはそれ未満（例えば、約９：１または約８：１）である、組成物、ならびにｂ）有効量のがんワクチンを個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、がんワクチンによる標準併用治療において使用される、少なくとも１つの治療剤を個体に投与するステップをさらに含む。一部の実施形態では、シロリムスまたはその誘導体は、シロリムスである。一部の実施形態では、シロリムスのナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスを含む。一部の実施形態では、シロリムスのナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスである。一部の実施形態では、がんワクチンは、自己腫瘍細胞を使用して調製されるワクチンである。一部の実施形態では、がんワクチンは、同種異系腫瘍細胞を使用して調製されるワクチンである。一部の実施形態では、乳がん（例えば、ＨＲ＋乳がん）は、再発性乳がん（例えば、ＨＲ＋乳がん）である。一部の実施形態では、乳がん（例えば、ＨＲ＋乳がん）は、これらに限定されないが、ドセタキセル、パクリタキセル、シスプラチン、カルボプラチン、ビノレルビン、カペシタビン、リポソームドキソルビシン、ゲムシタビン、ミトキサントロン、イキサベピロン、ｎａｂ−パクリタキセルおよび／またはエリブリンなどの、乳がん（例えば、ＨＲ＋乳がん）の標準治療において使用される、１つまたは複数の薬物に対して不応性である。
【０１２９】
一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）における乳がん（例えば、ＨＲ＋乳がん）を処置する方法であって、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物、ならびにｂ）ドセタキセル、パクリタキセル、シスプラチン、カルボプラチン、ビノレルビン、カペシタビン、リポソームドキソルビシン、ゲムシタビン、ミトキサントロン、イキサベピロン、ｎａｂ−パクリタキセルおよびエリブリンからなる群より選択される、有効量の第２の治療剤を個体に投与するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、この方法は、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子中のシロリムスまたはその誘導体がアルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）、組成物、ならびにｂ）ドセタキセル、パクリタキセル、シスプラチン、カルボプラチン、ビノレルビン、カペシタビン、リポソームドキソルビシン、ゲムシタビン、ミトキサントロン、イキサベピロン、ｎａｂ−パクリタキセルおよびエリブリンからなる群より選択される、有効量の第２の治療剤を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する、組成物、ならびにｂ）ドセタキセル、パクリタキセル、シスプラチン、カルボプラチン、ビノレルビン、カペシタビン、リポソームドキソルビシン、ゲムシタビン、ミトキサントロン、イキサベピロン、ｎａｂ−パクリタキセルおよびエリブリンからなる群より選択される、有効量の第２の治療剤を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、アルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）シロリムスまたはその誘導体を含み、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する、組成物、ならびにｂ）ドセタキセル、パクリタキセル、シスプラチン、カルボプラチン、ビノレルビン、カペシタビン、リポソームドキソルビシン、ゲムシタビン、ミトキサントロン、イキサベピロン、ｎａｂ−パクリタキセルおよびエリブリンからなる群より選択される、有効量の第２の治療剤を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、アルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）シロリムスまたはその誘導体を含み、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下、例えば約１００ｎｍ）の平均粒子サイズを有し、シロリムスのナノ粒子組成物中のアルブミンとシロリムスまたはその誘導体との重量比が約９：１またはそれ未満（例えば、約９：１または約８：１）である、組成物、ならびにｂ）ドセタキセル、パクリタキセル、シスプラチン、カルボプラチン、ビノレルビン、カペシタビン、リポソームドキソルビシン、ゲムシタビン、ミトキサントロン、イキサベピロン、ｎａｂ−パクリタキセルおよびエリブリンからなる群より選択される、有効量の第２の治療剤を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、第２の治療剤による標準併用治療において使用される、少なくとも１つの治療剤を個体に投与するステップをさらに含む。一部の実施形態では、シロリムスまたはその誘導体は、シロリムスである。一部の実施形態では、シロリムスのナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスを含む。一部の実施形態では、シロリムスのナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスである。一部の実施形態では、乳がん（例えば、ＨＲ＋乳がん）は、再発性乳がん（例えば、ＨＲ＋乳がん）である。一部の実施形態では、乳がん（例えば、ＨＲ＋乳がん）は、これらに限定されないが、ドセタキセル、パクリタキセル、シスプラチン、カルボプラチン、ビノレルビン、カペシタビン、リポソームドキソルビシン、ゲムシタビン、ミトキサントロン、イキサベピロン、ｎａｂ−パクリタキセルおよび／またはエリブリンなどの、乳がん（例えば、ＨＲ＋乳がん）の標準治療において使用される、１つまたは複数の薬物に対して不応性である。
【０１３０】
一部の実施形態では、本明細書に記載される個体における乳がん（例えば、ＨＲ＋乳がん）を処置する方法のいずれかによれば、個体は、乳がん（例えば、ＨＲ＋乳がん）と関連する１または複数の症状を示すヒトである。一部の実施形態では、個体は、乳がん（例えば、ＨＲ＋乳がん）の初期ステージにある。一部の実施形態では、個体は、乳がん（例えば、ＨＲ＋乳がん）の進行ステージにある。実施形態の一部では、個体は、乳がん（例えば、ＨＲ＋乳がん）を発症する素因を遺伝的に、または他の点で有する（例えば、リスク因子を有する）。乳がん（例えば、ＨＲ＋乳がん）のリスクのある個体は、例えば、乳がん（例えば、ＨＲ＋乳がん）を経験した親類を有するもの、および遺伝的または生化学マーカーの分析によりそのリスクが決定されたものを含む。一部の実施形態では、個体は、乳がん（例えば、ＨＲ＋乳がん）と関連する遺伝子（例えば、ＢＲＣＡｌ、ＢＲＣＡ２、ＡＴＭ、ＣＨＥＫ２、ＲＡＤ５１、ＡＲ、ＤＩＲＡＳ３、ＥＲＢＢ２、ＴＰ５３、ＡＫＴ、ＰＴＥＮおよび／またはＰＤＫ）、遺伝子変異もしくは多型を有するヒト、または乳がん（例えば、ＨＲ＋乳がん）と関連する遺伝子の１もしくは複数の余分のコピーを有するヒトとすることができる。一部の実施形態では、個体は、ｒａｓまたはＰＴＥＮ変異を有する。一部の実施形態では、この方法は、ＥＲとＰｇＲの両方を発現しない腫瘍組織を有する患者のホルモン受容体の状態に基づいて、患者集団（すなわち乳がん（例えば、ＨＲ＋乳がん）集団）を特定するステップをさらに含む。一部の実施形態では、がん細胞は、１つまたは複数のｍＲＮＡを翻訳するためのｍＴＯＲ経路に依存している。一部の実施形態では、がん細胞は、ｍＴＯＲ非依存経路によってｍＲＮＡを合成することができない。一部の実施形態では、がん細胞は、非がん性細胞と比べて、ＰＴＥＮ活性が低下しているもしくはまったくない、またはＰＴＥＮの発現が低下しているもしくはまったくない。一部の実施形態では、個体は、ＰＩ３Ｋ活性の上昇、ｍＴＯＲ活性の上昇、ＦＬＴ−３ＩＴＤの存在、ＡＫＴ活性の上昇、ＫＲＡＳ活性の上昇およびＮＲＡＳ活性の上昇からなる群より選択される、少なくとも１つの腫瘍バイオマーカーを有する。一部の実施形態では、個体は、薬物代謝遺伝子、がん遺伝子および薬物標的遺伝子からなる群より選択される、少なくとも１つの遺伝子にバリエーションを有する。
【０１３１】
子宮内膜がん
一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）における子宮内膜がんを処置する方法であって、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物、ならびにｂ）有効量の第２の治療剤を個体に投与するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、この方法は、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子中のｍＴＯＲ阻害剤がアルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）、組成物、ならびにｂ）有効量の第２の治療剤を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する、組成物、ならびにｂ）有効量の第２の治療剤を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、アルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）ｍＴＯＲ阻害剤を含み、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する、組成物、ならびにｂ）有効量の第２の治療剤を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、アルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）ｍＴＯＲ阻害剤を含み、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下、例えば約１００ｎｍ）の平均粒子サイズを有し、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物中のアルブミンとｍＴＯＲ阻害剤との重量比が約９：１またはそれ未満（例えば、約９：１または約８：１）である、組成物、ならびにｂ）有効量の第２の治療剤を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、第２の治療剤による標準併用治療において使用される、少なくとも１つの治療剤を個体に投与するステップをさらに含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、リムス薬物である。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、シロリムスまたはその誘導体である。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスを含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスである。一部の実施形態では、第２の治療剤は、免疫調節剤（例えば、免疫賦活剤または免疫チェックポイント阻害剤）、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、キナーゼ阻害剤（例えば、チロシンキナーゼ阻害剤）およびがんワクチン（例えば、腫瘍細胞または少なくとも１つの腫瘍関連抗原を使用して調製されるワクチン）からなる群より選択される。一部の実施形態では、第２の治療剤は免疫調節剤である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、個体の免疫系を直接、刺激する免疫賦活剤である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、免疫細胞（例えば、Ｔ細胞）上の活性化性受容体を標的とするアゴニスト抗体である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、免疫チェックポイント阻害剤である。一部の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、免疫チェックポイントタンパク質を標的とするアンタゴニスト抗体である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、ＩＭｉＤｓ（登録商標）化合物（レナリドマイドまたはポマリドマイドなどの小分子免疫調節剤）である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、レナリドマイドである。一部の実施形態では、免疫調節剤は、ポマリドマイドである。一部の実施形態では、免疫調節剤は、小分子または抗体をベースとするＩＤＯ阻害剤である。一部の実施形態では、第２の治療剤はヒストンデアセチラーゼ阻害剤である。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、１つだけのＨＤＡＣに特異的である。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、ＨＤＡＣの１つだけのクラスに特異的である。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、２つもしくはそれよりも多いＨＤＡＣ、またはＨＤＡＣの２つもしくはそれよりも多いクラスに特異的である。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、クラスＩおよびＩＩ  ＨＤＡＣに特異的である。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、クラスＩＩＩ  ＨＤＡＣに特異的である。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、ロミデプシン、パノビノスタット、リコリノスタットおよびベリノスタットからなる群より選択される。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、ロミデプシンである。一部の実施形態では、第２の治療剤は、チロシンキナーゼ阻害剤などのキナーゼ阻害剤である。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、セリン／スレオニンキナーゼ阻害剤である。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、Ｒａｆキナーゼ阻害剤である。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、キナーゼの１つ超のクラスを阻害する（例えば、チロシンキナーゼ、Ｒａｆキナーゼおよびセリン／スレオニンキナーゼのうちの１つ超の阻害剤）。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、エルロチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、ニロチニブ、ソラフェニブおよびスニチニブからなる群より選択される。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、ソラフェニブである。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、ニロチニブである。一部の実施形態では、第２の治療剤は、腫瘍細胞または少なくとも１つの腫瘍関連抗原を使用して調製されるワクチンなどのがんワクチンである。一部の実施形態では、第２の治療剤およびナノ粒子組成物は、逐次投与される。一部の実施形態では、第２の治療剤およびナノ粒子組成物は、同時投与される。一部の実施形態では、第２の治療剤およびナノ粒子組成物は、同時発生的に投与される。
【０１３２】
一部の実施形態では、子宮内膜がんは、腺癌、癌肉腫、扁平上皮癌、未分化の癌腫、小細胞癌または移行上皮癌である。一部の実施形態では、子宮内膜がんは、類内膜がん（ｅｎｄｏｍｅｔｒｏｉｄ  ｃａｎｃｅｒ）、扁平分化を有する腺癌、腺棘細胞腫、腺扁平上皮癌、分泌性癌（ｓｅｃｒｅｔｏｒｙ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、繊毛癌腫または絨毛管状腺癌（ｖｉｌｌｏｇｌａｎｄｕｌａｒ  ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ）である。一部の実施形態では、子宮内膜がんは、明細胞癌、粘液性腺癌（ｍｕｃｉｎｏｕｓ  ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ）または乳頭状漿液性腺癌である。一部の実施形態では、子宮内膜がんは、グレード１、グレード２またはグレード３である。一部の実施形態では、子宮内膜がんは、タイプ１の子宮内膜がんである。一部の実施形態では、子宮内膜がんは、タイプ２の子宮内膜がんである。一部の実施形態では、子宮内膜がんは、子宮癌肉腫である。
【０１３３】
一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）における子宮内膜がんを処置する方法であって、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物、ならびにｂ）有効量の免疫調節剤（例えば、レナリドマイド、ポマリドマイドまたは免疫チェックポイント阻害剤）を個体に投与するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、この方法は、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子中のｍＴＯＲ阻害剤がアルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）、組成物、ならびにｂ）有効量の免疫調節剤（例えば、レナリドマイド、ポマリドマイドまたは免疫チェックポイント阻害剤）を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する、組成物、ならびにｂ）有効量の免疫調節剤（例えば、レナリドマイド、ポマリドマイドまたは免疫チェックポイント阻害剤）を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、アルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）ｍＴＯＲ阻害剤を含み、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する、組成物、ならびにｂ）有効量の免疫調節剤（例えば、レナリドマイド、ポマリドマイドまたは免疫チェックポイント阻害剤）を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、アルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）ｍＴＯＲ阻害剤を含み、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下、例えば約１００ｎｍ）の平均粒子サイズを有し、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物中のアルブミンとｍＴＯＲ阻害剤との重量比が約９：１またはそれ未満（例えば、約９：１または約８：１）である、組成物、ならびにｂ）有効量の免疫調節剤（例えば、レナリドマイド、ポマリドマイドまたは免疫チェックポイント阻害剤）を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、免疫調節剤による標準併用治療において使用される、少なくとも１つの治療剤を個体に投与するステップをさらに含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、リムス薬物である。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、シロリムスまたはその誘導体である。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスを含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスである。一部の実施形態では、免疫調節剤は、個体の免疫系を直接、刺激する免疫賦活剤である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、免疫細胞（例えば、Ｔ細胞）上の活性化性受容体を標的とするアゴニスト抗体である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、免疫チェックポイント阻害剤である。一部の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、免疫チェックポイントタンパク質を標的とするアンタゴニスト抗体である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、ＩＭｉＤｓ（登録商標）化合物（レナリドマイドまたはポマリドマイドなどの小分子免疫調節剤）である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、レナリドマイドである。一部の実施形態では、免疫調節剤は、ポマリドマイドである。一部の実施形態では、免疫調節剤は、小分子または抗体をベースとするＩＤＯ阻害剤である。一部の実施形態では、子宮内膜がんは、再発性子宮内膜がんである。一部の実施形態では、子宮内膜がんは、これらに限定されないが、パクリタキセル、カルボプラチン、ドキソルビシンおよび／またはシスプラチンなどの、子宮内膜がんの標準治療において使用される、１または複数の薬物に対して不応性である。
【０１３４】
一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）における子宮内膜がんを処置する方法であって、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物、ならびにｂ）有効量の免疫調節剤（例えば、免疫賦活剤、例えばポマリドマイド）を個体に投与するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、この方法は、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子中のシロリムスまたはその誘導体がアルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）、組成物、ならびにｂ）有効量の免疫調節剤（例えば、免疫賦活剤、例えばポマリドマイド）を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する、組成物、ならびにｂ）有効量の免疫調節剤（例えば、免疫賦活剤、例えばポマリドマイド）を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、アルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）シロリムスまたはその誘導体を含み、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する、組成物、ならびにｂ）有効量の免疫調節剤（例えば、免疫賦活剤、例えばポマリドマイド）を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、アルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）シロリムスまたはその誘導体を含み、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下、例えば約１００ｎｍ）の平均粒子サイズを有し、シロリムスのナノ粒子組成物中のアルブミンとシロリムスまたはその誘導体との重量比が約９：１またはそれ未満（例えば、約９：１または約８：１）である、組成物、ならびにｂ）有効量の免疫調節剤（例えば、免疫賦活剤、例えばポマリドマイド）を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、免疫調節剤による標準併用治療において使用される、少なくとも１つの治療剤を個体に投与するステップをさらに含む。一部の実施形態では、シロリムスまたはその誘導体は、シロリムスである。一部の実施形態では、シロリムスのナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスを含む。一部の実施形態では、シロリムスのナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスである。一部の実施形態では、免疫調節剤は、個体の免疫系を直接、刺激する免疫賦活剤である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、免疫細胞（例えば、Ｔ細胞）上の活性化性受容体を標的とするアゴニスト抗体である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、免疫チェックポイント阻害剤である。一部の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、免疫チェックポイントタンパク質を標的とするアンタゴニスト抗体である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、ＩＭｉＤｓ（登録商標）化合物（レナリドマイドまたはポマリドマイドなどの小分子免疫調節剤）である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、レナリドマイドである。一部の実施形態では、免疫調節剤は、ポマリドマイドである。一部の実施形態では、免疫調節剤は、小分子または抗体をベースとするＩＤＯ阻害剤である。一部の実施形態では、子宮内膜がんは、再発性子宮内膜がんである。一部の実施形態では、子宮内膜がんは、これらに限定されないが、パクリタキセル、カルボプラチン、ドキソルビシンおよび／またはシスプラチンなどの、子宮内膜がんの標準治療において使用される、１つまたは複数の薬物に対して不応性である。
【０１３５】
一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）における子宮内膜がんを処置する方法であって、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物、ならびにｂ）有効量のヒストンデアセチラーゼ阻害剤（例えば、ロミデプシン）を個体に投与するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、この方法は、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子中のｍＴＯＲ阻害剤がアルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）、組成物、ならびにｂ）有効量のヒストンデアセチラーゼ阻害剤（例えば、ロミデプシン）を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する、組成物、ならびにｂ）有効量のヒストンデアセチラーゼ阻害剤（例えば、ロミデプシン）を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、アルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）ｍＴＯＲ阻害剤を含み、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する、組成物、ならびにｂ）有効量のヒストンデアセチラーゼ阻害剤（例えば、ロミデプシン）を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、アルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）ｍＴＯＲ阻害剤を含み、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下、例えば約１００ｎｍ）の平均粒子サイズを有し、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物中のアルブミンとｍＴＯＲ阻害剤との重量比が約９：１またはそれ未満（例えば、約９：１または約８：１）である、組成物、ならびにｂ）有効量のヒストンデアセチラーゼ阻害剤（例えば、ロミデプシン）を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤による標準併用治療において使用される、少なくとも１つの治療剤を個体に投与するステップをさらに含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、リムス薬物である。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、シロリムスまたはその誘導体である。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスを含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスである。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、ロミデプシン、パノビノスタット、リコリノスタットおよびベリノスタットからなる群より選択される。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、ロミデプシンである。一部の実施形態では、子宮内膜がんは、再発性子宮内膜がんである。一部の実施形態では、子宮内膜がんは、これらに限定されないが、パクリタキセル、カルボプラチン、ドキソルビシンおよび／またはシスプラチンなどの、子宮内膜がんの標準治療において使用される、１つまたは複数の薬物に対して不応性である。
【０１３６】
一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）における子宮内膜がんを処置する方法であって、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物、ならびにｂ）有効量のヒストンデアセチラーゼ阻害剤（例えば、ロミデプシン）を個体に投与するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、この方法は、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子中のシロリムスまたはその誘導体がアルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）、組成物、ならびにｂ）有効量のヒストンデアセチラーゼ阻害剤（例えば、ロミデプシン）を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する、組成物、ならびにｂ）有効量のヒストンデアセチラーゼ阻害剤（例えば、ロミデプシン）を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、アルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）シロリムスまたはその誘導体を含み、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する、組成物、ならびにｂ）有効量のヒストンデアセチラーゼ阻害剤（例えば、ロミデプシン）を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、アルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）シロリムスまたはその誘導体を含み、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下、例えば約１００ｎｍ）の平均粒子サイズを有し、シロリムスのナノ粒子組成物中のアルブミンとシロリムスまたはその誘導体との重量比が約９：１またはそれ未満（例えば、約９：１または約８：１）である、組成物、ならびにｂ）有効量のヒストンデアセチラーゼ阻害剤（例えば、ロミデプシン）を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤による標準併用治療において使用される、少なくとも１つの治療剤を個体に投与するステップをさらに含む。一部の実施形態では、シロリムスまたはその誘導体は、シロリムスである。一部の実施形態では、シロリムスのナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスを含む。一部の実施形態では、シロリムスのナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスである。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、ロミデプシン、パノビノスタット、リコリノスタットおよびベリノスタットからなる群より選択される。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、ロミデプシンである。一部の実施形態では、子宮内膜がんは、再発性子宮内膜がんである。一部の実施形態では、子宮内膜がんは、これらに限定されないが、パクリタキセル、カルボプラチン、ドキソルビシンおよび／またはシスプラチンなどの、子宮内膜がんの標準治療において使用される、１つまたは複数の薬物に対して不応性である。
【０１３７】
一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）における子宮内膜がんを処置する方法であって、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物、ならびにｂ）有効量のキナーゼ阻害剤（例えば、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、ニロチニブまたはソラフェニブ）を個体に投与するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、この方法は、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子中のｍＴＯＲ阻害剤がアルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）、組成物、ならびにｂ）有効量のキナーゼ阻害剤（例えば、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、ニロチニブまたはソラフェニブ）を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する、組成物、ならびにｂ）有効量のキナーゼ阻害剤（例えば、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、ニロチニブまたはソラフェニブ）を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、アルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）ｍＴＯＲ阻害剤を含み、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する、組成物、ならびにｂ）有効量のキナーゼ阻害剤（例えば、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、ニロチニブまたはソラフェニブ）を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、アルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）ｍＴＯＲ阻害剤を含み、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下、例えば約１００ｎｍ）の平均粒子サイズを有し、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物中のアルブミンとｍＴＯＲ阻害剤との重量比が約９：１またはそれ未満（例えば、約９：１または約８：１）である、組成物、ならびにｂ）有効量のキナーゼ阻害剤（例えば、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、ニロチニブまたはソラフェニブ）を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、キナーゼ阻害剤による標準併用治療において使用される、少なくとも１つの治療剤を個体に投与するステップをさらに含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、リムス薬物である。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、シロリムスまたはその誘導体である。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスを含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスである。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、チロシンキナーゼ阻害剤である。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、セリン／スレオニンキナーゼ阻害剤である。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、Ｒａｆキナーゼ阻害剤である。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、キナーゼの１つ超のクラスを阻害する（例えば、チロシンキナーゼ、Ｒａｆキナーゼおよびセリン／スレオニンキナーゼのうちの１つ超の阻害剤）。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、エルロチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、ニロチニブ、ソラフェニブおよびスニチニブからなる群より選択される。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、ニロチニブである。一部の実施形態では、子宮内膜がんは、再発性子宮内膜がんである。一部の実施形態では、子宮内膜がんは、これらに限定されないが、パクリタキセル、カルボプラチン、ドキソルビシンおよび／またはシスプラチンなどの、子宮内膜がんの標準治療において使用される、１つまたは複数の薬物に対して不応性である。
【０１３８】
一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）における子宮内膜がんを処置する方法であって、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物、ならびにｂ）有効量のキナーゼ阻害剤（例えば、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、ニロチニブまたはソラフェニブ）を個体に投与するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、この方法は、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子中のシロリムスまたはその誘導体がアルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）、組成物、ならびにｂ）有効量のキナーゼ阻害剤（例えば、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、ニロチニブまたはソラフェニブ）を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する、組成物、ならびにｂ）有効量のキナーゼ阻害剤（例えば、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、ニロチニブまたはソラフェニブ）を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、アルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）シロリムスまたはその誘導体を含み、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する、組成物、ならびにｂ）有効量のキナーゼ阻害剤（例えば、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、ニロチニブまたはソラフェニブ）を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、アルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）シロリムスまたはその誘導体を含み、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下、例えば約１００ｎｍ）の平均粒子サイズを有し、シロリムスのナノ粒子組成物中のアルブミンとシロリムスまたはその誘導体との重量比が約９：１またはそれ未満（例えば、約９：１または約８：１）である、組成物、ならびにｂ）有効量のキナーゼ阻害剤（例えば、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、ニロチニブまたはソラフェニブ）を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、キナーゼ阻害剤による標準併用治療において使用される、少なくとも１つの治療剤を個体に投与するステップをさらに含む。一部の実施形態では、シロリムスまたはその誘導体は、シロリムスである。一部の実施形態では、シロリムスのナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスを含む。一部の実施形態では、シロリムスのナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスである。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、チロシンキナーゼ阻害剤である。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、セリン／スレオニンキナーゼ阻害剤である。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、Ｒａｆキナーゼ阻害剤である。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、キナーゼの１つ超のクラスを阻害する（例えば、チロシンキナーゼ、Ｒａｆキナーゼおよびセリン／スレオニンキナーゼのうちの１つ超の阻害剤）。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、エルロチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、ニロチニブ、ソラフェニブおよびスニチニブからなる群より選択される。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、ニロチニブである。一部の実施形態では、子宮内膜がんは、再発性子宮内膜がんである。一部の実施形態では、子宮内膜がんは、これらに限定されないが、パクリタキセル、カルボプラチン、ドキソルビシンおよび／またはシスプラチンなどの、子宮内膜がんの標準治療において使用される、１つまたは複数の薬物に対して不応性である。
【０１３９】
一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）における子宮内膜がんを処置する方法であって、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物、ならびにｂ）有効量のがんワクチンを個体に投与するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、この方法は、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子中のｍＴＯＲ阻害剤がアルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）、組成物、ならびにｂ）有効量のがんワクチンを個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する、組成物、ならびにｂ）有効量のがんワクチンを個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、アルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）ｍＴＯＲ阻害剤を含み、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する、組成物、ならびにｂ）有効量のがんワクチンを個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、アルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）ｍＴＯＲ阻害剤を含み、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下、例えば約１００ｎｍ）の平均粒子サイズを有し、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物中のアルブミンとｍＴＯＲ阻害剤との重量比が約９：１またはそれ未満（例えば、約９：１または約８：１）である、組成物、ならびにｂ）有効量のがんワクチンを個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、がんワクチンによる標準併用治療において使用される、少なくとも１つの治療剤を個体に投与するステップをさらに含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、リムス薬物である。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、シロリムスまたはその誘導体である。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスを含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスである。一部の実施形態では、がんワクチンは、自己腫瘍細胞を使用して調製されるワクチンである。一部の実施形態では、がんワクチンは、同種異系腫瘍細胞を使用して調製されるワクチンである。一部の実施形態では、子宮内膜がんは、再発性子宮内膜がんである。一部の実施形態では、子宮内膜がんは、これらに限定されないが、パクリタキセル、カルボプラチン、ドキソルビシンおよび／またはシスプラチンなどの、子宮内膜がんの標準治療において使用される、１つまたは複数の薬物に対して不応性である。
【０１４０】
一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）における子宮内膜がんを処置する方法であって、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物、ならびにｂ）有効量のがんワクチンを個体に投与するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、この方法は、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子中のシロリムスまたはその誘導体がアルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）、組成物、ならびにｂ）有効量のがんワクチンを個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する、組成物、ならびにｂ）有効量のがんワクチンを個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、アルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）シロリムスまたはその誘導体を含み、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する、組成物、ならびにｂ）有効量のがんワクチンを個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、アルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）シロリムスまたはその誘導体を含み、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下、例えば約１００ｎｍ）の平均粒子サイズを有し、シロリムスのナノ粒子組成物中のアルブミンとシロリムスまたはその誘導体との重量比が約９：１またはそれ未満（例えば、約９：１または約８：１）である、組成物、ならびにｂ）有効量のがんワクチンを個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、がんワクチンによる標準併用治療において使用される、少なくとも１つの治療剤を個体に投与するステップをさらに含む。一部の実施形態では、シロリムスまたはその誘導体は、シロリムスである。一部の実施形態では、シロリムスのナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスを含む。一部の実施形態では、シロリムスのナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスである。一部の実施形態では、がんワクチンは、自己腫瘍細胞を使用して調製されるワクチンである。一部の実施形態では、がんワクチンは、同種異系腫瘍細胞を使用して調製されるワクチンである。一部の実施形態では、子宮内膜がんは、再発性子宮内膜がんである。一部の実施形態では、子宮内膜がんは、これらに限定されないが、パクリタキセル、カルボプラチン、ドキソルビシンおよび／またはシスプラチンなどの、子宮内膜がんの標準治療において使用される、１つまたは複数の薬物に対して不応性である。
【０１４１】
一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）における子宮内膜がんを処置する方法であって、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物、ならびにｂ）パクリタキセル、カルボプラチン、ドキソルビシンおよびシスプラチンからなる群より選択される、有効量の第２の治療剤を個体に投与するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、この方法は、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子中のシロリムスまたはその誘導体がアルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）、組成物、ならびにｂ）パクリタキセル、カルボプラチン、ドキソルビシンおよびシスプラチンからなる群より選択される、有効量の第２の治療剤を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する、組成物、ならびにｂ）パクリタキセル、カルボプラチン、ドキソルビシンおよびシスプラチンからなる群より選択される、有効量の第２の治療剤を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、アルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）シロリムスまたはその誘導体を含み、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する、組成物、ならびにｂ）パクリタキセル、カルボプラチン、ドキソルビシンおよびシスプラチンからなる群より選択される、有効量の第２の治療剤を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、アルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）シロリムスまたはその誘導体を含み、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下、例えば約１００ｎｍ）の平均粒子サイズを有し、シロリムスのナノ粒子組成物中のアルブミンとシロリムスまたはその誘導体との重量比が約９：１またはそれ未満（例えば、約９：１または約８：１）である、組成物、ならびにｂ）パクリタキセル、カルボプラチン、ドキソルビシンおよびシスプラチンからなる群より選択される、有効量の第２の治療剤を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、第２の治療剤による標準併用治療において使用される、少なくとも１つの治療剤を個体に投与するステップをさらに含む。一部の実施形態では、シロリムスまたはその誘導体は、シロリムスである。一部の実施形態では、シロリムスのナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスを含む。一部の実施形態では、シロリムスのナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスである。一部の実施形態では、子宮内膜がんは、再発性子宮内膜がんである。一部の実施形態では、子宮内膜がんは、これらに限定されないが、パクリタキセル、カルボプラチン、ドキソルビシンおよび／またはシスプラチンなどの、子宮内膜がんの標準治療において使用される、１または複数の薬物に対して不応性である。
【０１４２】
一部の実施形態では、本明細書に記載される個体における子宮内膜がんを処置する方法のいずれかによれば、個体は、子宮内膜がんと関連する１または複数の症状を示すヒトである。一部の実施形態では、個体は、子宮内膜がんの初期ステージにある。一部の実施形態では、個体は、子宮内膜がんの進行ステージにある。実施形態の一部では、個体は、子宮内膜がんを発症する素因を遺伝的に、または他の点で有する（例えば、リスク因子を有する）。子宮内膜がんのリスクのある個体は、例えば、子宮内膜がんを経験した親類を有するもの、および遺伝的または生化学マーカーの分析によりそのリスクが決定されたものを含む。一部の実施形態では、個体は、子宮内膜がんと関連する遺伝子（例えば、ＭＬＨ１、ＭＬＨ２、ＭＳＨ２、ＭＬＨ３、ＭＳＨ６、ＴＧＢＲ２、ＰＭＳ１および／またはＰＭＳ２）、遺伝子変異もしくは多型を有するヒト、または子宮内膜がんと関連する遺伝子の１もしくは複数の余分のコピーを有するヒトとすることができる。一部の実施形態では、個体は、ｒａｓまたはＰＴＥＮ変異を有する。一部の実施形態では、がん細胞は、１つまたは複数のｍＲＮＡを翻訳するためのｍＴＯＲ経路に依存している。一部の実施形態では、がん細胞は、ｍＴＯＲ非依存経路によってｍＲＮＡを合成することができない。一部の実施形態では、がん細胞は、非がん性細胞と比べて、ＰＴＥＮ活性が低下しているもしくはまったくない、またはＰＴＥＮの発現が低下しているもしくはまったくない。一部の実施形態では、個体は、ＰＩ３Ｋ活性の上昇、ｍＴＯＲ活性の上昇、ＦＬＴ−３ＩＴＤの存在、ＡＫＴ活性の上昇、ＫＲＡＳ活性の上昇およびＮＲＡＳ活性の上昇からなる群より選択される、少なくとも１つの腫瘍バイオマーカーを有する。一部の実施形態では、個体は、薬物代謝遺伝子、がん遺伝子および薬物標的遺伝子からなる群より選択される、少なくとも１つの遺伝子にバリエーションを有する。
【０１４３】
膵臓神経内分泌がん（ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ  ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｅ  ｃａｎｃｅｒ）
一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）における膵臓神経内分泌がんを処置する方法であって、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物、ならびにｂ）有効量の第２の治療剤を個体に投与するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、この方法は、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子中のｍＴＯＲ阻害剤がアルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）、組成物、ならびにｂ）有効量の第２の治療剤を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する、組成物、ならびにｂ）有効量の第２の治療剤を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、アルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）ｍＴＯＲ阻害剤を含み、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する、組成物、ならびにｂ）有効量の第２の治療剤を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、アルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）ｍＴＯＲ阻害剤を含み、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下、例えば約１００ｎｍ）の平均粒子サイズを有し、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物中のアルブミンとｍＴＯＲ阻害剤との重量比が約９：１またはそれ未満（例えば、約９：１または約８：１）である、組成物、ならびにｂ）有効量の第２の治療剤を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、第２の治療剤による標準併用治療において使用される、少なくとも１つの治療剤を個体に投与するステップをさらに含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、リムス薬物である。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、シロリムスまたはその誘導体である。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスを含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスである。一部の実施形態では、第２の治療剤は、免疫調節剤（例えば、免疫賦活剤または免疫チェックポイント阻害剤）、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、キナーゼ阻害剤（例えば、チロシンキナーゼ阻害剤）およびがんワクチン（例えば、腫瘍細胞または少なくとも１つの腫瘍関連抗原を使用して調製されるワクチン）からなる群より選択される。一部の実施形態では、第２の治療剤は免疫調節剤である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、個体の免疫系を直接、刺激する免疫賦活剤である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、免疫細胞（例えば、Ｔ細胞）上の活性化性受容体を標的とするアゴニスト抗体である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、免疫チェックポイント阻害剤である。一部の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、免疫チェックポイントタンパク質を標的とするアンタゴニスト抗体である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、ＩＭｉＤｓ（登録商標）化合物（レナリドマイドまたはポマリドマイドなどの小分子免疫調節剤）である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、レナリドマイドである。一部の実施形態では、免疫調節剤は、ポマリドマイドである。一部の実施形態では、免疫調節剤は、小分子または抗体をベースとするＩＤＯ阻害剤である。一部の実施形態では、第２の治療剤はヒストンデアセチラーゼ阻害剤である。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、１つだけのＨＤＡＣに特異的である。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、ＨＤＡＣの１つだけのクラスに特異的である。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、２つもしくはそれよりも多いＨＤＡＣ、またはＨＤＡＣの２つもしくはそれよりも多いクラスに特異的である。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、クラスＩおよびＩＩ  ＨＤＡＣに特異的である。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、クラスＩＩＩ  ＨＤＡＣに特異的である。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、ロミデプシン、パノビノスタット、リコリノスタットおよびベリノスタットからなる群より選択される。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、ロミデプシンである。一部の実施形態では、第２の治療剤は、チロシンキナーゼ阻害剤などのキナーゼ阻害剤である。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、セリン／スレオニンキナーゼ阻害剤である。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、Ｒａｆキナーゼ阻害剤である。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、キナーゼの１つ超のクラスを阻害する（例えば、チロシンキナーゼ、Ｒａｆキナーゼおよびセリン／スレオニンキナーゼのうちの１つ超の阻害剤）。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、エルロチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、ニロチニブ、ソラフェニブおよびスニチニブからなる群より選択される。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、ソラフェニブである。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、ニロチニブである。一部の実施形態では、第２の治療剤は、腫瘍細胞または少なくとも１つの腫瘍関連抗原を使用して調製されるワクチンなどのがんワクチンである。一部の実施形態では、第２の治療剤およびナノ粒子組成物は、逐次投与される。一部の実施形態では、第２の治療剤およびナノ粒子組成物は、同時投与される。一部の実施形態では、第２の治療剤およびナノ粒子組成物は、同時発生的に投与される。
【０１４４】
一部の実施形態では、膵臓神経内分泌がんは、分化型神経内分泌腫瘍、分化型（低悪性度）神経内分泌癌、または未分化型（高悪性度）神経内分泌癌である。一部の実施形態では、膵臓神経内分泌がんは、機能性または非機能性膵神経内分泌腫瘍である。一部の実施形態では、膵臓神経内分泌がんは、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ソマトスタチノーマ、ガストリノーマ、ビポーマ、ＧＲＦｏｍａまたはＡＣＴＨｏｍａである。
【０１４５】
一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）における膵臓神経内分泌がんを処置する方法であって、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物、ならびにｂ）有効量の免疫調節剤（例えば、レナリドマイド、ポマリドマイドまたは免疫チェックポイント阻害剤）を個体に投与するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、この方法は、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子中のｍＴＯＲ阻害剤がアルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）、組成物、ならびにｂ）有効量の免疫調節剤（例えば、レナリドマイド、ポマリドマイドまたは免疫チェックポイント阻害剤）を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する、組成物、ならびにｂ）有効量の免疫調節剤（例えば、レナリドマイド、ポマリドマイドまたは免疫チェックポイント阻害剤）を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、アルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）ｍＴＯＲ阻害剤を含み、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する、組成物、ならびにｂ）有効量の免疫調節剤（例えば、レナリドマイド、ポマリドマイドまたは免疫チェックポイント阻害剤）を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、アルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）ｍＴＯＲ阻害剤を含み、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下、例えば約１００ｎｍ）の平均粒子サイズを有し、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物中のアルブミンとｍＴＯＲ阻害剤との重量比が約９：１またはそれ未満（例えば、約９：１または約８：１）である、組成物、ならびにｂ）有効量の免疫調節剤（例えば、レナリドマイド、ポマリドマイドまたは免疫チェックポイント阻害剤）を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、免疫調節剤による標準併用治療において使用される、少なくとも１つの治療剤を個体に投与するステップをさらに含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、リムス薬物である。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、シロリムスまたはその誘導体である。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスを含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスである。一部の実施形態では、免疫調節剤は、個体の免疫系を直接、刺激する免疫賦活剤である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、免疫細胞（例えば、Ｔ細胞）上の活性化性受容体を標的とするアゴニスト抗体である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、免疫チェックポイント阻害剤である。一部の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、免疫チェックポイントタンパク質を標的とするアンタゴニスト抗体である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、ＩＭｉＤｓ（登録商標）化合物（レナリドマイドまたはポマリドマイドなどの小分子免疫調節剤）である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、レナリドマイドである。一部の実施形態では、免疫調節剤は、ポマリドマイドである。一部の実施形態では、免疫調節剤は、小分子または抗体をベースとするＩＤＯ阻害剤である。一部の実施形態では、膵臓神経内分泌がんは、再発性膵臓神経内分泌がんである。一部の実施形態では、膵臓神経内分泌がんは、これらに限定されないが、ドキソルビシン、ストレプトゾシン、フルオロウラシル（５−ＦＵ）、ダカルバジン、テモゾロミド、サリドマイド、カペシタビン、スニチニブ、ソマトスタチンアナログ（例えば、オクトレオチド、ランレオチドまたはパシレオチド）および／またはエベロリムスなどの、膵臓神経内分泌がんの標準治療において使用される、１または複数の薬物に対して不応性である。
【０１４６】
一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）における膵臓神経内分泌がんを処置する方法であって、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物、ならびにｂ）有効量の免疫調節剤（例えば、免疫賦活剤、例えばポマリドマイド）を個体に投与するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、この方法は、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子中のシロリムスまたはその誘導体がアルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）、組成物、ならびにｂ）有効量の免疫調節剤（例えば、免疫賦活剤、例えばポマリドマイド）を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する、組成物、ならびにｂ）有効量の免疫調節剤（例えば、免疫賦活剤、例えばポマリドマイド）を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、アルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）シロリムスまたはその誘導体を含み、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する、組成物、ならびにｂ）有効量の免疫調節剤（例えば、免疫賦活剤、例えばポマリドマイド）を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、アルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）シロリムスまたはその誘導体を含み、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下、例えば約１００ｎｍ）の平均粒子サイズを有し、シロリムスのナノ粒子組成物中のアルブミンとシロリムスまたはその誘導体との重量比が約９：１またはそれ未満（例えば、約９：１または約８：１）である、組成物、ならびにｂ）有効量の免疫調節剤（例えば、免疫賦活剤、例えばポマリドマイド）を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、免疫調節剤による標準併用治療において使用される、少なくとも１つの治療剤を個体に投与するステップをさらに含む。一部の実施形態では、シロリムスまたはその誘導体は、シロリムスである。一部の実施形態では、シロリムスのナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスを含む。一部の実施形態では、シロリムスのナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスである。一部の実施形態では、免疫調節剤は、個体の免疫系を直接、刺激する免疫賦活剤である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、免疫細胞（例えば、Ｔ細胞）上の活性化性受容体を標的とするアゴニスト抗体である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、免疫チェックポイント阻害剤である。一部の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、免疫チェックポイントタンパク質を標的とするアンタゴニスト抗体である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、ＩＭｉＤｓ（登録商標）化合物（レナリドマイドまたはポマリドマイドなどの小分子免疫調節剤）である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、レナリドマイドである。一部の実施形態では、免疫調節剤は、ポマリドマイドである。一部の実施形態では、免疫調節剤は、小分子または抗体をベースとするＩＤＯ阻害剤である。一部の実施形態では、膵臓神経内分泌がんは、再発性膵臓神経内分泌がんである。一部の実施形態では、膵臓神経内分泌がんは、これらに限定されないが、ドキソルビシン、ストレプトゾシン、フルオロウラシル（５−ＦＵ）、ダカルバジン、テモゾロミド、サリドマイド、カペシタビン、スニチニブ、ソマトスタチンアナログ（例えば、オクトレオチド、ランレオチドまたはパシレオチド）および／またはエベロリムスなどの、膵臓神経内分泌がんの標準治療において使用される、１つまたは複数の薬物に対して不応性である。
【０１４７】
一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）における膵臓神経内分泌がんを処置する方法であって、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物、ならびにｂ）有効量のヒストンデアセチラーゼ阻害剤（例えば、ロミデプシン）を個体に投与するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、この方法は、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子中のｍＴＯＲ阻害剤がアルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）、組成物、ならびにｂ）有効量のヒストンデアセチラーゼ阻害剤（例えば、ロミデプシン）を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する、組成物、ならびにｂ）有効量のヒストンデアセチラーゼ阻害剤（例えば、ロミデプシン）を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、アルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）ｍＴＯＲ阻害剤を含み、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する、組成物、ならびにｂ）有効量のヒストンデアセチラーゼ阻害剤（例えば、ロミデプシン）を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、アルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）ｍＴＯＲ阻害剤を含み、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下、例えば約１００ｎｍ）の平均粒子サイズを有し、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物中のアルブミンとｍＴＯＲ阻害剤との重量比が約９：１またはそれ未満（例えば、約９：１または約８：１）である、組成物、ならびにｂ）有効量のヒストンデアセチラーゼ阻害剤（例えば、ロミデプシン）を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤による標準併用治療において使用される、少なくとも１つの治療剤を個体に投与するステップをさらに含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、リムス薬物である。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、シロリムスまたはその誘導体である。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスを含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスである。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、ロミデプシン、パノビノスタット、リコリノスタットおよびベリノスタットからなる群より選択される。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、ロミデプシンである。一部の実施形態では、膵臓神経内分泌がんは、再発性膵臓神経内分泌がんである。一部の実施形態では、膵臓神経内分泌がんは、これらに限定されないが、ドキソルビシン、ストレプトゾシン、フルオロウラシル（５−ＦＵ）、ダカルバジン、テモゾロミド、サリドマイド、カペシタビン、スニチニブ、ソマトスタチンアナログ（例えば、オクトレオチド、ランレオチドまたはパシレオチド）および／またはエベロリムスなどの、膵臓神経内分泌がんの標準治療において使用される、１つまたは複数の薬物に対して不応性である。
【０１４８】
一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）における膵臓神経内分泌がんを処置する方法であて、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物、ならびにｂ）有効量のヒストンデアセチラーゼ阻害剤（例えば、ロミデプシン）を個体に投与するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、この方法は、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子中のシロリムスまたはその誘導体がアルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）、組成物、ならびにｂ）有効量のヒストンデアセチラーゼ阻害剤（例えば、ロミデプシン）を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する、組成物、ならびにｂ）有効量のヒストンデアセチラーゼ阻害剤（例えば、ロミデプシン）を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、アルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）シロリムスまたはその誘導体を含み、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する、組成物、ならびにｂ）有効量のヒストンデアセチラーゼ阻害剤（例えば、ロミデプシン）を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、アルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）シロリムスまたはその誘導体を含み、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下、例えば約１００ｎｍ）の平均粒子サイズを有し、シロリムスのナノ粒子組成物中のアルブミンとシロリムスまたはその誘導体との重量比が約９：１またはそれ未満（例えば、約９：１または約８：１）である、組成物、ならびにｂ）有効量のヒストンデアセチラーゼ阻害剤（例えば、ロミデプシン）を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤による標準併用治療において使用される、少なくとも１つの治療剤を個体に投与するステップをさらに含む。一部の実施形態では、シロリムスまたはその誘導体は、シロリムスである。一部の実施形態では、シロリムスのナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスを含む。一部の実施形態では、シロリムスのナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスである。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、ロミデプシン、パノビノスタット、リコリノスタットおよびベリノスタットからなる群より選択される。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、ロミデプシンである。一部の実施形態では、膵臓神経内分泌がんは、再発性膵臓神経内分泌がんである。一部の実施形態では、膵臓神経内分泌がんは、これらに限定されないが、ドキソルビシン、ストレプトゾシン、フルオロウラシル（５−ＦＵ）、ダカルバジン、テモゾロミド、サリドマイド、カペシタビン、スニチニブ、ソマトスタチンアナログ（例えば、オクトレオチド、ランレオチドまたはパシレオチド）および／またはエベロリムスなどの、膵臓神経内分泌がんの標準治療において使用される、１つまたは複数の薬物に対して不応性である。
【０１４９】
一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）における膵臓神経内分泌がんを処置する方法であって、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物、ならびにｂ）有効量のキナーゼ阻害剤（例えば、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、ニロチニブまたはソラフェニブ）を個体に投与するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、この方法は、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子中のｍＴＯＲ阻害剤がアルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）、組成物、ならびにｂ）有効量のキナーゼ阻害剤（例えば、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、ニロチニブまたはソラフェニブ）を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する、組成物、ならびにｂ）有効量のキナーゼ阻害剤（例えば、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、ニロチニブまたはソラフェニブ）を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、アルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）ｍＴＯＲ阻害剤を含み、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する、組成物、ならびにｂ）有効量のキナーゼ阻害剤（例えば、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、ニロチニブまたはソラフェニブ）を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、アルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）ｍＴＯＲ阻害剤を含み、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下、例えば約１００ｎｍ）の平均粒子サイズを有し、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物中のアルブミンとｍＴＯＲ阻害剤との重量比が約９：１またはそれ未満（例えば、約９：１または約８：１）である、組成物、ならびにｂ）有効量のキナーゼ阻害剤（例えば、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、ニロチニブまたはソラフェニブ）を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、キナーゼ阻害剤による標準併用治療において使用される、少なくとも１つの治療剤を個体に投与するステップをさらに含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、リムス薬物である。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、シロリムスまたはその誘導体である。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスを含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスである。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、チロシンキナーゼ阻害剤である。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、セリン／スレオニンキナーゼ阻害剤である。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、Ｒａｆキナーゼ阻害剤である。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、キナーゼの１つ超のクラスを阻害する（例えば、チロシンキナーゼ、Ｒａｆキナーゼおよびセリン／スレオニンキナーゼのうちの１つ超の阻害剤）。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、エルロチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、ニロチニブ、ソラフェニブおよびスニチニブからなる群より選択される。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、ニロチニブである。一部の実施形態では、膵臓神経内分泌がんは、再発性膵臓神経内分泌がんである。一部の実施形態では、膵臓神経内分泌がんは、これらに限定されないが、ドキソルビシン、ストレプトゾシン、フルオロウラシル（５−ＦＵ）、ダカルバジン、テモゾロミド、サリドマイド、カペシタビン、スニチニブ、ソマトスタチンアナログ（例えば、オクトレオチド、ランレオチドまたはパシレオチド）および／またはエベロリムスなどの、膵臓神経内分泌がんの標準治療において使用される、１つまたは複数の薬物に対して不応性である。
【０１５０】
一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）における膵臓神経内分泌がんを処置する方法であって、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物、ならびにｂ）有効量のキナーゼ阻害剤（例えば、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、ニロチニブまたはソラフェニブ）を個体に投与するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、この方法は、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子中のシロリムスまたはその誘導体がアルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）、組成物、ならびにｂ）有効量のキナーゼ阻害剤（例えば、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、ニロチニブまたはソラフェニブ）を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する、組成物、ならびにｂ）有効量のキナーゼ阻害剤（例えば、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、ニロチニブまたはソラフェニブ）を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、アルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）シロリムスまたはその誘導体を含み、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する、組成物、ならびにｂ）有効量のキナーゼ阻害剤（例えば、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、ニロチニブまたはソラフェニブ）を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、アルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）シロリムスまたはその誘導体を含み、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下、例えば約１００ｎｍ）の平均粒子サイズを有し、シロリムスのナノ粒子組成物中のアルブミンとシロリムスまたはその誘導体との重量比が約９：１またはそれ未満（例えば、約９：１または約８：１）である、組成物、ならびにｂ）有効量のキナーゼ阻害剤（例えば、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、ニロチニブまたはソラフェニブ）を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、キナーゼ阻害剤による標準併用治療において使用される、少なくとも１つの治療剤を個体に投与するステップをさらに含む。一部の実施形態では、シロリムスまたはその誘導体は、シロリムスである。一部の実施形態では、シロリムスのナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスを含む。一部の実施形態では、シロリムスのナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスである。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、チロシンキナーゼ阻害剤である。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、セリン／スレオニンキナーゼ阻害剤である。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、Ｒａｆキナーゼ阻害剤である。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、キナーゼの１つ超のクラスを阻害する（例えば、チロシンキナーゼ、Ｒａｆキナーゼおよびセリン／スレオニンキナーゼのうちの１つ超の阻害剤）。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、エルロチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、ニロチニブ、ソラフェニブおよびスニチニブからなる群より選択される。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、ニロチニブである。一部の実施形態では、膵臓神経内分泌がんは、再発性膵臓神経内分泌がんである。一部の実施形態では、膵臓神経内分泌がんは、これらに限定されないが、ドキソルビシン、ストレプトゾシン、フルオロウラシル（５−ＦＵ）、ダカルバジン、テモゾロミド、サリドマイド、カペシタビン、スニチニブ、ソマトスタチンアナログ（例えば、オクトレオチド、ランレオチドまたはパシレオチド）および／またはエベロリムスなどの、膵臓神経内分泌がんの標準治療において使用される、１つまたは複数の薬物に対して不応性である。
【０１５１】
一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）における膵臓神経内分泌がんを処置する方法であって、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物、ならびにｂ）有効量のがんワクチンを個体に投与するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、この方法は、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子中のｍＴＯＲ阻害剤がアルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）、組成物、ならびにｂ）有効量のがんワクチンを個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する、組成物、ならびにｂ）有効量のがんワクチンを個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、アルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）ｍＴＯＲ阻害剤を含み、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する、組成物、ならびにｂ）有効量のがんワクチンを個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、アルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）ｍＴＯＲ阻害剤を含み、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下、例えば約１００ｎｍ）の平均粒子サイズを有し、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物中のアルブミンとｍＴＯＲ阻害剤との重量比が約９：１またはそれ未満（例えば、約９：１または約８：１）である、組成物、ならびにｂ）有効量のがんワクチンを個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、がんワクチンによる標準併用治療において使用される、少なくとも１つの治療剤を個体に投与するステップをさらに含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、リムス薬物である。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、シロリムスまたはその誘導体である。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスを含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスである。一部の実施形態では、がんワクチンは、自己腫瘍細胞を使用して調製されるワクチンである。一部の実施形態では、がんワクチンは、同種異系腫瘍細胞を使用して調製されるワクチンである。一部の実施形態では、膵臓神経内分泌がんは、再発性膵臓神経内分泌がんである。一部の実施形態では、膵臓神経内分泌がんは、これらに限定されないが、ドキソルビシン、ストレプトゾシン、フルオロウラシル（５−ＦＵ）、ダカルバジン、テモゾロミド、サリドマイド、カペシタビン、スニチニブ、ソマトスタチンアナログ（例えば、オクトレオチド、ランレオチドまたはパシレオチド）および／またはエベロリムスなどの、膵臓神経内分泌がんの標準治療において使用される、１つまたは複数の薬物に対して不応性である。
【０１５２】
一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）における膵臓神経内分泌がんを処置する方法であって、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物、ならびにｂ）有効量のがんワクチンを個体に投与するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、この方法は、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子中のシロリムスまたはその誘導体がアルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）、組成物、ならびにｂ）有効量のがんワクチンを個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する、組成物、ならびにｂ）有効量のがんワクチンを個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、アルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）シロリムスまたはその誘導体を含み、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する、組成物、ならびにｂ）有効量のがんワクチンを個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、アルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）シロリムスまたはその誘導体を含み、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下、例えば約１００ｎｍ）の平均粒子サイズを有し、シロリムスのナノ粒子組成物中のアルブミンとシロリムスまたはその誘導体との重量比が約９：１またはそれ未満（例えば、約９：１または約８：１）である、組成物、ならびにｂ）有効量のがんワクチンを個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、がんワクチンによる標準併用治療において使用される、少なくとも１つの治療剤を個体に投与するステップをさらに含む。一部の実施形態では、シロリムスまたはその誘導体は、シロリムスである。一部の実施形態では、シロリムスのナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスを含む。一部の実施形態では、シロリムスのナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスである。一部の実施形態では、がんワクチンは、自己腫瘍細胞を使用して調製されるワクチンである。一部の実施形態では、がんワクチンは、同種異系腫瘍細胞を使用して調製されるワクチンである。一部の実施形態では、膵臓神経内分泌がんは、再発性膵臓神経内分泌がんである。一部の実施形態では、膵臓神経内分泌がんは、これらに限定されないが、ドキソルビシン、ストレプトゾシン、フルオロウラシル（５−ＦＵ）、ダカルバジン、テモゾロミド、サリドマイド、カペシタビン、スニチニブ、ソマトスタチンアナログ（例えば、オクトレオチド、ランレオチドまたはパシレオチド）および／またはエベロリムスなどの、膵臓神経内分泌がんの標準治療において使用される、１つまたは複数の薬物に対して不応性である。
【０１５３】
一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）における膵臓神経内分泌がんを処置する方法であって、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物、ならびにｂ）ドキソルビシン、ストレプトゾシン、フルオロウラシル（５−ＦＵ）、ダカルバジン、テモゾロミド、サリドマイド、カペシタビン、スニチニブ、ソマトスタチンアナログ（例えば、オクトレオチド、ランレオチドまたはパシレオチド）およびエベロリムスからなる群より選択される、有効量の第２の治療剤を個体に投与するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、この方法は、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子中のシロリムスまたはその誘導体がアルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）、組成物、ならびにｂ）ドキソルビシン、ストレプトゾシン、フルオロウラシル（５−ＦＵ）、ダカルバジン、テモゾロミド、サリドマイド、カペシタビン、スニチニブ、ソマトスタチンアナログ（例えば、オクトレオチド、ランレオチドまたはパシレオチド）およびエベロリムスからなる群より選択される、有効量の第２の治療剤を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する、組成物、ならびにｂ）ドキソルビシン、ストレプトゾシン、フルオロウラシル（５−ＦＵ）、ダカルバジン、テモゾロミド、サリドマイド、カペシタビン、スニチニブ、ソマトスタチンアナログ（例えば、オクトレオチド、ランレオチドまたはパシレオチド）およびエベロリムスからなる群より選択される、有効量の第２の治療剤を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、アルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）シロリムスまたはその誘導体を含み、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する、組成物、ならびにｂ）ドキソルビシン、ストレプトゾシン、フルオロウラシル（５−ＦＵ）、ダカルバジン、テモゾロミド、サリドマイド、カペシタビン、スニチニブ、ソマトスタチンアナログ（例えば、オクトレオチド、ランレオチドまたはパシレオチド）およびエベロリムスからなる群より選択される、有効量の第２の治療剤を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、アルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）シロリムスまたはその誘導体を含み、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下、例えば約１００ｎｍ）の平均粒子サイズを有し、シロリムスのナノ粒子組成物中のアルブミンとシロリムスまたはその誘導体との重量比が約９：１またはそれ未満（例えば、約９：１または約８：１）である、組成物、ならびにｂ）ドキソルビシン、ストレプトゾシン、フルオロウラシル（５−ＦＵ）、ダカルバジン、テモゾロミド、サリドマイド、カペシタビン、スニチニブ、ソマトスタチンアナログ（例えば、オクトレオチド、ランレオチドまたはパシレオチド）およびエベロリムスからなる群より選択される、有効量の第２の治療剤を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、第２の治療剤による標準併用治療において使用される、少なくとも１つの治療剤を個体に投与するステップをさらに含む。一部の実施形態では、シロリムスまたはその誘導体は、シロリムスである。一部の実施形態では、シロリムスのナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスを含む。一部の実施形態では、シロリムスのナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスである。一部の実施形態では、膵臓神経内分泌がんは、再発性膵臓神経内分泌がんである。一部の実施形態では、膵臓神経内分泌がんは、これらに限定されないが、ドキソルビシン、ストレプトゾシン、フルオロウラシル（５−ＦＵ）、ダカルバジン、テモゾロミド、サリドマイド、カペシタビン、スニチニブ、ソマトスタチンアナログ（例えば、オクトレオチド、ランレオチドまたはパシレオチド）および／またはエベロリムスなどの、膵臓神経内分泌がんの標準治療において使用される、１つまたは複数の薬物に対して不応性である。
【０１５４】
一部の実施形態では、本明細書に記載される個体における膵臓神経内分泌がんを処置する方法のいずれかによれば、個体は、膵臓神経内分泌がんと関連する１または複数の症状を示すヒトである。一部の実施形態では、個体は、膵臓神経内分泌がんの初期ステージにある。一部の実施形態では、個体は、膵臓神経内分泌がんの進行ステージにある。実施形態の一部では、個体は、膵臓神経内分泌がんを発症する素因を遺伝的に、または他の点で有する（例えば、リスク因子を有する）。膵臓神経内分泌がんのリスクのある個体は、例えば、膵臓神経内分泌がんを経験した親類を有するもの、および遺伝的または生化学マーカーの分析によりそのリスクが決定されたものを含む。一部の実施形態では、個体は、膵臓神経内分泌がんと関連する遺伝子（例えば、ＮＦ１および／またはＭＥＮ１）、遺伝子変異もしくは多型を有するヒト、または膵臓神経内分泌がんと関連する遺伝子の１もしくは複数の余分のコピーを有するヒトとすることができる。一部の実施形態では、個体は、ｒａｓまたはＰＴＥＮ変異を有する。一部の実施形態では、がん細胞は、１つまたは複数のｍＲＮＡを翻訳するためのｍＴＯＲ経路に依存している。一部の実施形態では、がん細胞は、ｍＴＯＲ非依存経路によってｍＲＮＡを合成することができない。一部の実施形態では、がん細胞は、非がん性細胞と比べて、ＰＴＥＮ活性が低下しているもしくはまったくない、またはＰＴＥＮの発現が低下しているもしくはまったくない。一部の実施形態では、個体は、ＰＩ３Ｋ活性の上昇、ｍＴＯＲ活性の上昇、ＦＬＴ−３ＩＴＤの存在、ＡＫＴ活性の上昇、ＫＲＡＳ活性の上昇およびＮＲＡＳ活性の上昇からなる群より選択される、少なくとも１つの腫瘍バイオマーカーを有する。一部の実施形態では、個体は、薬物代謝遺伝子、がん遺伝子および薬物標的遺伝子からなる群より選択される、少なくとも１つの遺伝子にバリエーションを有する。
【０１５５】
卵巣がん
一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）における卵巣がんを処置する方法であって、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物、ならびにｂ）有効量の第２の治療剤を個体に投与するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、この方法は、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子中のｍＴＯＲ阻害剤がアルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）、組成物、ならびにｂ）有効量の第２の治療剤を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する、組成物、ならびにｂ）有効量の第２の治療剤を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、アルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）ｍＴＯＲ阻害剤を含み、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する、組成物、ならびにｂ）有効量の第２の治療剤を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、アルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）ｍＴＯＲ阻害剤を含み、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下、例えば約１００ｎｍ）の平均粒子サイズを有し、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物中のアルブミンとｍＴＯＲ阻害剤との重量比が約９：１またはそれ未満（例えば、約９：１または約８：１）である、組成物、ならびにｂ）有効量の第２の治療剤を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、第２の治療剤による標準併用治療において使用される、少なくとも１つの治療剤を個体に投与するステップをさらに含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、リムス薬物である。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、シロリムスまたはその誘導体である。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスを含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスである。一部の実施形態では、第２の治療剤は、免疫調節剤（例えば、免疫賦活剤または免疫チェックポイント阻害剤）、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、キナーゼ阻害剤（例えば、チロシンキナーゼ阻害剤）およびがんワクチン（例えば、腫瘍細胞または少なくとも１つの腫瘍関連抗原を使用して調製されるワクチン）からなる群より選択される。一部の実施形態では、第２の治療剤は免疫調節剤である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、個体の免疫系を直接、刺激する免疫賦活剤である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、免疫細胞（例えば、Ｔ細胞）上の活性化性受容体を標的とするアゴニスト抗体である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、免疫チェックポイント阻害剤である。一部の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、免疫チェックポイントタンパク質を標的とするアンタゴニスト抗体である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、ＩＭｉＤｓ（登録商標）化合物（レナリドマイドまたはポマリドマイドなどの小分子免疫調節剤）である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、レナリドマイドである。一部の実施形態では、免疫調節剤は、ポマリドマイドである。一部の実施形態では、免疫調節剤は、小分子または抗体をベースとするＩＤＯ阻害剤である。一部の実施形態では、第２の治療剤はヒストンデアセチラーゼ阻害剤である。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、１つだけのＨＤＡＣに特異的である。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、ＨＤＡＣの１つだけのクラスに特異的である。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、２つもしくはそれよりも多いＨＤＡＣ、またはＨＤＡＣの２つもしくはそれよりも多いクラスに特異的である。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、クラスＩおよびＩＩ  ＨＤＡＣに特異的である。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、クラスＩＩＩ  ＨＤＡＣに特異的である。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、ロミデプシン、パノビノスタット、リコリノスタットおよびベリノスタットからなる群より選択される。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、ロミデプシンである。一部の実施形態では、第２の治療剤は、チロシンキナーゼ阻害剤などのキナーゼ阻害剤である。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、セリン／スレオニンキナーゼ阻害剤である。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、Ｒａｆキナーゼ阻害剤である。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、キナーゼの１つ超のクラスを阻害する（例えば、チロシンキナーゼ、Ｒａｆキナーゼおよびセリン／スレオニンキナーゼのうちの１つ超の阻害剤）。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、エルロチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、ニロチニブ、ソラフェニブおよびスニチニブからなる群より選択される。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、ソラフェニブである。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、ニロチニブである。一部の実施形態では、第２の治療剤は、腫瘍細胞または少なくとも１つの腫瘍関連抗原を使用して調製されるワクチンなどのがんワクチンである。一部の実施形態では、第２の治療剤およびナノ粒子組成物は、逐次投与される。一部の実施形態では、第２の治療剤およびナノ粒子組成物は、同時投与される。一部の実施形態では、第２の治療剤およびナノ粒子組成物は、同時発生的に投与される。
【０１５６】
一部の実施形態では、卵巣がんは、卵巣上皮がんである。例示的な卵巣上皮がんの組織学的分類には、漿液性嚢腫（例えば、漿液性良性嚢胞腺腫、上皮細胞の増殖活性および核の異常を伴うが、浸潤性破壊的成長のない漿液性嚢胞腺腫、または漿液性嚢胞腺癌）、粘液性嚢胞腫（例えば、粘液性良性嚢胞腺腫、上皮細胞の増殖活性および核の異常を有するが、浸潤性破壊性成長のない粘液性嚢胞腺腫、または粘液性嚢胞腺癌）、類内膜腫瘍（例えば、良性類内膜嚢胞、上皮細胞の増殖活性および核の異常を伴うが、浸潤性破壊的成長のない類内膜腫瘍、または類内膜腺癌）、明細胞（中腎型（ｍｅｓｏｎｅｐｈｒｏｉｄ））腫瘍（例えば、良性明細胞腫瘍、上皮細胞の増殖活性および核の異常を伴うが、浸潤性破壊的成長のない明細胞腫瘍、または明細胞嚢胞腺癌）、上記の群の１つに割りあてることができない未分類の腫瘍、または他の悪性腫瘍が含まれる。一部の実施形態では、卵巣上皮がんは、ステージＩ（例えば、ステージＩＡ、ＩＢまたはＩＣ）、ステージＩＩ（例えば、ステージＨＡ、ＨＢまたはＩＩＣ）、ステージＩＩＩ（例えば、ステージＩＩＩＡ、ＨＩＢまたはＨＩＣ）またはステージＩＶである。
【０１５７】
一部の実施形態では、卵巣がんは卵巣胚細胞腫瘍である。例示的な組織学的サブタイプには、未分化胚細胞腫または他の胚細胞腫瘍（例えば、肝様腫瘍または腸腫瘍などの内胚葉洞腫瘍、胎生期癌、胎児性癌（ｏｌｙｅｍｂｒｙｏｍａ）、絨毛癌、奇形腫または混合型腫瘍）が含まれる。例示的な奇形腫は、未熟型奇形腫、成熟型奇形腫、充実性奇形腫および嚢胞性奇形腫（例えば、成熟嚢胞性奇形腫などの類皮嚢腫、および悪性転換を有する類皮嚢腫）である。いくつかの奇形腫は、卵巣甲状腺腫、カルチノイド、卵巣甲状腺腫およびカルチノイドなどの単胚葉性および高度限定型（ｍｏｎｏｄｅｒｍａｌ  ａｎｄ  ｈｉｇｈｌｙ  ｓｐｅｃｉａｌｉｚｅｄ）、または他のもの（例えば、悪性の神経外胚葉性および上衣腫）である。一部の実施形態では、卵巣胚細胞腫瘍は、ステージＩ（例えば、ステージＩＡ、ＩＢまたはＩＣ）、ステージＩＩ（例えば、ステージＨＡ、ＨＢまたはＩＩＣ）、ステージＩＩＩ（例えば、ステージＩＩＩＡ、ＨＩＢまたはＩＩＩＣ）またはステージＩＶである。
【０１５８】
一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）における卵巣がんを処置する方法であって、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物、ならびにｂ）有効量の免疫調節剤（例えば、レナリドマイド、ポマリドマイドまたは免疫チェックポイント阻害剤）を個体に投与するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、この方法は、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子中のｍＴＯＲ阻害剤がアルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）、組成物、ならびにｂ）有効量の免疫調節剤（例えば、レナリドマイド、ポマリドマイドまたは免疫チェックポイント阻害剤）を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する、組成物、ならびにｂ）有効量の免疫調節剤（例えば、レナリドマイド、ポマリドマイドまたは免疫チェックポイント阻害剤）を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、アルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）ｍＴＯＲ阻害剤を含み、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する、組成物、ならびにｂ）有効量の免疫調節剤（例えば、レナリドマイド、ポマリドマイドまたは免疫チェックポイント阻害剤）を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、アルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）ｍＴＯＲ阻害剤を含み、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下、例えば約１００ｎｍ）の平均粒子サイズを有し、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物中のアルブミンとｍＴＯＲ阻害剤との重量比が約９：１またはそれ未満（例えば、約９：１または約８：１）である、組成物、ならびにｂ）有効量の免疫調節剤（例えば、レナリドマイド、ポマリドマイドまたは免疫チェックポイント阻害剤）を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、免疫調節剤による標準併用治療において使用される、少なくとも１つの治療剤を個体に投与するステップをさらに含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、リムス薬物である。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、シロリムスまたはその誘導体である。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスを含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスである。一部の実施形態では、免疫調節剤は、個体の免疫系を直接、刺激する免疫賦活剤である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、免疫細胞（例えば、Ｔ細胞）上の活性化性受容体を標的とするアゴニスト抗体である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、免疫チェックポイント阻害剤である。一部の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、免疫チェックポイントタンパク質を標的とするアンタゴニスト抗体である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、ＩＭｉＤｓ（登録商標）化合物（レナリドマイドまたはポマリドマイドなどの小分子免疫調節剤）である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、レナリドマイドである。一部の実施形態では、免疫調節剤は、ポマリドマイドである。一部の実施形態では、免疫調節剤は、小分子または抗体をベースとするＩＤＯ阻害剤である。一部の実施形態では、卵巣がんは、再発性卵巣がんである。一部の実施形態では、卵巣がんは、これらに限定されないが、ｎａｂ−パクリタキセル、パクリタキセル、シスプラチン、ビンブラスチン、アルトレタミン、カペシタビン、シクロホスファミド、エトポシド、ゲムシタビン、イホスファミド、イリノテカン、リポソームドキソルビシン、メルファラン、ペメトレキセド、トポテカンおよび／またはビノレルビンなどの、卵巣がんの標準治療において使用される１または複数の薬物に対して不応性である。
【０１５９】
一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）における卵巣がんを処置する方法であって、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物、ならびにｂ）有効量の免疫調節剤（例えば、免疫賦活剤、例えばポマリドマイド）を個体に投与するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、この方法は、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子中のシロリムスまたはその誘導体がアルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）、組成物、ならびにｂ）有効量の免疫調節剤（例えば、免疫賦活剤、例えばポマリドマイド）を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する、組成物、ならびにｂ）有効量の免疫調節剤（例えば、免疫賦活剤、例えばポマリドマイド）を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、アルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）シロリムスまたはその誘導体を含み、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する、組成物、ならびにｂ）有効量の免疫調節剤（例えば、免疫賦活剤、例えばポマリドマイド）を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、アルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）シロリムスまたはその誘導体を含み、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下、例えば約１００ｎｍ）の平均粒子サイズを有し、シロリムスのナノ粒子組成物中のアルブミンとシロリムスまたはその誘導体との重量比が約９：１またはそれ未満（例えば、約９：１または約８：１）である、組成物、ならびにｂ）有効量の免疫調節剤（例えば、免疫賦活剤、例えばポマリドマイド）を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、免疫調節剤による標準併用治療において使用される、少なくとも１つの治療剤を個体に投与するステップをさらに含む。一部の実施形態では、シロリムスまたはその誘導体は、シロリムスである。一部の実施形態では、シロリムスのナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスを含む。一部の実施形態では、シロリムスのナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスである。一部の実施形態では、免疫調節剤は、個体の免疫系を直接、刺激する免疫賦活剤である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、免疫細胞（例えば、Ｔ細胞）上の活性化性受容体を標的とするアゴニスト抗体である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、免疫チェックポイント阻害剤である。一部の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、免疫チェックポイントタンパク質を標的とするアンタゴニスト抗体である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、ＩＭｉＤｓ（登録商標）化合物（レナリドマイドまたはポマリドマイドなどの小分子免疫調節剤）である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、レナリドマイドである。一部の実施形態では、免疫調節剤は、ポマリドマイドである。一部の実施形態では、免疫調節剤は、小分子または抗体をベースとするＩＤＯ阻害剤である。一部の実施形態では、卵巣がんは、再発性卵巣がんである。一部の実施形態では、卵巣がんは、これらに限定されないが、ｎａｂ−パクリタキセル、パクリタキセル、シスプラチン、ビンブラスチン、アルトレタミン、カペシタビン、シクロホスファミド、エトポシド、ゲムシタビン、イホスファミド、イリノテカン、リポソームドキソルビシン、メルファラン、ペメトレキセド、トポテカンおよび／またはビノレルビンなどの、卵巣がんの標準治療において使用される１つまたは複数の薬物に対して不応性である。
【０１６０】
一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）における卵巣がんを処置する方法であって、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物、ならびにｂ）有効量のヒストンデアセチラーゼ阻害剤（例えば、ロミデプシン）を個体に投与するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、この方法は、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子中のｍＴＯＲ阻害剤がアルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）、組成物、ならびにｂ）有効量のヒストンデアセチラーゼ阻害剤（例えば、ロミデプシン）を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する、組成物、ならびにｂ）有効量のヒストンデアセチラーゼ阻害剤（例えば、ロミデプシン）を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、アルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）ｍＴＯＲ阻害剤を含み、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する、組成物、ならびにｂ）有効量のヒストンデアセチラーゼ阻害剤（例えば、ロミデプシン）を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、アルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）ｍＴＯＲ阻害剤を含み、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下、例えば約１００ｎｍ）の平均粒子サイズを有し、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物中のアルブミンとｍＴＯＲ阻害剤との重量比が約９：１またはそれ未満（例えば、約９：１または約８：１）である、組成物、ならびにｂ）有効量のヒストンデアセチラーゼ阻害剤（例えば、ロミデプシン）を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤による標準併用治療において使用される、少なくとも１つの治療剤を個体に投与するステップをさらに含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、リムス薬物である。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、シロリムスまたはその誘導体である。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスを含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスである。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、ロミデプシン、パノビノスタット、リコリノスタットおよびベリノスタットからなる群より選択される。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、ロミデプシンである。一部の実施形態では、卵巣がんは、再発性卵巣がんである。一部の実施形態では、卵巣がんは、これらに限定されないが、ｎａｂ−パクリタキセル、パクリタキセル、シスプラチン、ビンブラスチン、アルトレタミン、カペシタビン、シクロホスファミド、エトポシド、ゲムシタビン、イホスファミド、イリノテカン、リポソームドキソルビシン、メルファラン、ペメトレキセド、トポテカンおよび／またはビノレルビンなどの、卵巣がんの標準治療において使用される１つまたは複数の薬物に対して不応性である。
【０１６１】
一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）における卵巣がんを処置する方法であって、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物、ならびにｂ）有効量のヒストンデアセチラーゼ阻害剤（例えば、ロミデプシン）を個体に投与するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、この方法は、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子中のシロリムスまたはその誘導体がアルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）、組成物、ならびにｂ）有効量のヒストンデアセチラーゼ阻害剤（例えば、ロミデプシン）を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する、組成物、ならびにｂ）有効量のヒストンデアセチラーゼ阻害剤（例えば、ロミデプシン）を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、アルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）シロリムスまたはその誘導体を含み、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する、組成物、ならびにｂ）有効量のヒストンデアセチラーゼ阻害剤（例えば、ロミデプシン）を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、アルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）シロリムスまたはその誘導体を含み、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下、例えば約１００ｎｍ）の平均粒子サイズを有し、シロリムスのナノ粒子組成物中のアルブミンとシロリムスまたはその誘導体との重量比が約９：１またはそれ未満（例えば、約９：１または約８：１）である、組成物、ならびにｂ）有効量のヒストンデアセチラーゼ阻害剤（例えば、ロミデプシン）を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤による標準併用治療において使用される、少なくとも１つの治療剤を個体に投与するステップをさらに含む。一部の実施形態では、シロリムスまたはその誘導体は、シロリムスである。一部の実施形態では、シロリムスのナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスを含む。一部の実施形態では、シロリムスのナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスである。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、ロミデプシン、パノビノスタット、リコリノスタットおよびベリノスタットからなる群より選択される。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、ロミデプシンである。一部の実施形態では、卵巣がんは、再発性卵巣がんである。一部の実施形態では、卵巣がんは、これらに限定されないが、ｎａｂ−パクリタキセル、パクリタキセル、シスプラチン、ビンブラスチン、アルトレタミン、カペシタビン、シクロホスファミド、エトポシド、ゲムシタビン、イホスファミド、イリノテカン、リポソームドキソルビシン、メルファラン、ペメトレキセド、トポテカンおよび／またはビノレルビンなどの、卵巣がんの標準治療において使用される１つまたは複数の薬物に対して不応性である。
【０１６２】
一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）における卵巣がんを処置する方法であって、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物、ならびにｂ）有効量のキナーゼ阻害剤（例えば、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、ニロチニブまたはソラフェニブ）を個体に投与するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、この方法は、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子中のｍＴＯＲ阻害剤がアルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）、組成物、ならびにｂ）有効量のキナーゼ阻害剤（例えば、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、ニロチニブまたはソラフェニブ）を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する、組成物、ならびにｂ）有効量のキナーゼ阻害剤（例えば、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、ニロチニブまたはソラフェニブ）を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、アルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）ｍＴＯＲ阻害剤を含み、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する、組成物、ならびにｂ）有効量のキナーゼ阻害剤（例えば、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、ニロチニブまたはソラフェニブ）を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、アルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）ｍＴＯＲ阻害剤を含み、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下、例えば約１００ｎｍ）の平均粒子サイズを有し、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物中のアルブミンとｍＴＯＲ阻害剤との重量比が約９：１またはそれ未満（例えば、約９：１または約８：１）である、組成物、ならびにｂ）有効量のキナーゼ阻害剤（例えば、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、ニロチニブまたはソラフェニブ）を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、キナーゼ阻害剤による標準併用治療において使用される、少なくとも１つの治療剤を個体に投与するステップをさらに含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、リムス薬物である。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、シロリムスまたはその誘導体である。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスを含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスである。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、チロシンキナーゼ阻害剤である。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、セリン／スレオニンキナーゼ阻害剤である。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、Ｒａｆキナーゼ阻害剤である。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、キナーゼの１つ超のクラスを阻害する（例えば、チロシンキナーゼ、Ｒａｆキナーゼおよびセリン／スレオニンキナーゼのうちの１つ超の阻害剤）。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、エルロチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、ニロチニブ、ソラフェニブおよびスニチニブからなる群より選択される。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、ニロチニブである。一部の実施形態では、卵巣がんは、再発性卵巣がんである。一部の実施形態では、卵巣がんは、これらに限定されないが、ｎａｂ−パクリタキセル、パクリタキセル、シスプラチン、ビンブラスチン、アルトレタミン、カペシタビン、シクロホスファミド、エトポシド、ゲムシタビン、イホスファミド、イリノテカン、リポソームドキソルビシン、メルファラン、ペメトレキセド、トポテカンおよび／またはビノレルビンなどの、卵巣がんの標準治療において使用される１つまたは複数の薬物に対して不応性である。
【０１６３】
一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）における卵巣がんを処置する方法であって、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物、ならびにｂ）有効量のキナーゼ阻害剤（例えば、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、ニロチニブまたはソラフェニブ）を個体に投与するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、この方法は、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子中のシロリムスまたはその誘導体がアルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）、組成物、ならびにｂ）有効量のキナーゼ阻害剤（例えば、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、ニロチニブまたはソラフェニブ）を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する、組成物、ならびにｂ）有効量のキナーゼ阻害剤（例えば、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、ニロチニブまたはソラフェニブ）を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、アルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）シロリムスまたはその誘導体を含み、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する、組成物、ならびにｂ）有効量のキナーゼ阻害剤（例えば、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、ニロチニブまたはソラフェニブ）を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、アルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）シロリムスまたはその誘導体を含み、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下、例えば約１００ｎｍ）の平均粒子サイズを有し、シロリムスのナノ粒子組成物中のアルブミンとシロリムスまたはその誘導体との重量比が約９：１またはそれ未満（例えば、約９：１または約８：１）である、組成物、ならびにｂ）有効量のキナーゼ阻害剤（例えば、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、ニロチニブまたはソラフェニブ）を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、キナーゼ阻害剤による標準併用治療において使用される、少なくとも１つの治療剤を個体に投与するステップをさらに含む。一部の実施形態では、シロリムスまたはその誘導体は、シロリムスである。一部の実施形態では、シロリムスのナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスを含む。一部の実施形態では、シロリムスのナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスである。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、チロシンキナーゼ阻害剤である。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、セリン／スレオニンキナーゼ阻害剤である。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、Ｒａｆキナーゼ阻害剤である。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、キナーゼの１つ超のクラスを阻害する（例えば、チロシンキナーゼ、Ｒａｆキナーゼおよびセリン／スレオニンキナーゼのうちの１つ超の阻害剤）。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、エルロチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、ニロチニブ、ソラフェニブおよびスニチニブからなる群より選択される。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、ニロチニブである。一部の実施形態では、卵巣がんは、再発性卵巣がんである。一部の実施形態では、卵巣がんは、これらに限定されないが、ｎａｂ−パクリタキセル、パクリタキセル、シスプラチン、ビンブラスチン、アルトレタミン、カペシタビン、シクロホスファミド、エトポシド、ゲムシタビン、イホスファミド、イリノテカン、リポソームドキソルビシン、メルファラン、ペメトレキセド、トポテカンおよび／またはビノレルビンなどの、卵巣がんの標準治療において使用される１つまたは複数の薬物に対して不応性である。
【０１６４】
一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）における卵巣がんを処置する方法であって、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物、ならびにｂ）有効量のがんワクチンを個体に投与するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、この方法は、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子中のｍＴＯＲ阻害剤がアルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）、組成物、ならびにｂ）有効量のがんワクチンを個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する、組成物、ならびにｂ）有効量のがんワクチンを個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、アルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）ｍＴＯＲ阻害剤を含み、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する、組成物、ならびにｂ）有効量のがんワクチンを個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、アルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）ｍＴＯＲ阻害剤を含み、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下、例えば約１００ｎｍ）の平均粒子サイズを有し、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物中のアルブミンとｍＴＯＲ阻害剤との重量比が約９：１またはそれ未満（例えば、約９：１または約８：１）である、組成物、ならびにｂ）有効量のがんワクチンを個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、がんワクチンによる標準併用治療において使用される、少なくとも１つの治療剤を個体に投与するステップをさらに含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、リムス薬物である。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、シロリムスまたはその誘導体である。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスを含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスである。一部の実施形態では、がんワクチンは、自己腫瘍細胞を使用して調製されるワクチンである。一部の実施形態では、がんワクチンは、同種異系腫瘍細胞を使用して調製されるワクチンである。一部の実施形態では、卵巣がんは、再発性卵巣がんである。一部の実施形態では、卵巣がんは、これらに限定されないが、ｎａｂ−パクリタキセル、パクリタキセル、シスプラチン、ビンブラスチン、アルトレタミン、カペシタビン、シクロホスファミド、エトポシド、ゲムシタビン、イホスファミド、イリノテカン、リポソームドキソルビシン、メルファラン、ペメトレキセド、トポテカンおよび／またはビノレルビンなどの、卵巣がんの標準治療において使用される１つまたは複数の薬物に対して不応性である。
【０１６５】
一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）における卵巣がんを処置する方法であって、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物、ならびにｂ）有効量のがんワクチンを個体に投与するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、この方法は、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子中のシロリムスまたはその誘導体がアルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）、組成物、ならびにｂ）有効量のがんワクチンを個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する、組成物、ならびにｂ）有効量のがんワクチンを個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、アルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）シロリムスまたはその誘導体を含み、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する、組成物、ならびにｂ）有効量のがんワクチンを個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、アルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）シロリムスまたはその誘導体を含み、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下、例えば約１００ｎｍ）の平均粒子サイズを有し、シロリムスのナノ粒子組成物中のアルブミンとシロリムスまたはその誘導体との重量比が約９：１またはそれ未満（例えば、約９：１または約８：１）である、組成物、ならびにｂ）有効量のがんワクチンを個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、がんワクチンによる標準併用治療において使用される、少なくとも１つの治療剤を個体に投与するステップをさらに含む。一部の実施形態では、シロリムスまたはその誘導体は、シロリムスである。一部の実施形態では、シロリムスのナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスを含む。一部の実施形態では、シロリムスのナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスである。一部の実施形態では、がんワクチンは、自己腫瘍細胞を使用して調製されるワクチンである。一部の実施形態では、がんワクチンは、同種異系腫瘍細胞を使用して調製されるワクチンである。一部の実施形態では、卵巣がんは、再発性卵巣がんである。一部の実施形態では、卵巣がんは、これらに限定されないが、ｎａｂ−パクリタキセル、パクリタキセル、シスプラチン、ビンブラスチン、アルトレタミン、カペシタビン、シクロホスファミド、エトポシド、ゲムシタビン、イホスファミド、イリノテカン、リポソームドキソルビシン、メルファラン、ペメトレキセド、トポテカンおよび／またはビノレルビンなどの、卵巣がんの標準治療において使用される１つまたは複数の薬物に対して不応性である。
【０１６６】
一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）における卵巣がんを処置する方法であって、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物、ならびにｂ）ｎａｂ−パクリタキセル、パクリタキセル、シスプラチン、ビンブラスチン、アルトレタミン、カペシタビン、シクロホスファミド、エトポシド、ゲムシタビン、イホスファミド、イリノテカン、リポソームドキソルビシン、メルファラン、ペメトレキセド、トポテカンおよびビノレルビンからなる群より選択される、有効量の第２の治療剤を個体に投与するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、この方法は、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子中のシロリムスまたはその誘導体がアルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）、組成物、ならびにｂ）ｎａｂ−パクリタキセル、パクリタキセル、シスプラチン、ビンブラスチン、アルトレタミン、カペシタビン、シクロホスファミド、エトポシド、ゲムシタビン、イホスファミド、イリノテカン、リポソームドキソルビシン、メルファラン、ペメトレキセド、トポテカンおよびビノレルビンからなる群より選択される、有効量の第２の治療剤を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する、組成物、ならびにｂ）ｎａｂ−パクリタキセル、パクリタキセル、シスプラチン、ビンブラスチン、アルトレタミン、カペシタビン、シクロホスファミド、エトポシド、ゲムシタビン、イホスファミド、イリノテカン、リポソームドキソルビシン、メルファラン、ペメトレキセド、トポテカンおよびビノレルビンからなる群より選択される、有効量の第２の治療剤を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、アルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）シロリムスまたはその誘導体を含み、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する、組成物、ならびにｂ）ｎａｂ−パクリタキセル、パクリタキセル、シスプラチン、ビンブラスチン、アルトレタミン、カペシタビン、シクロホスファミド、エトポシド、ゲムシタビン、イホスファミド、イリノテカン、リポソームドキソルビシン、メルファラン、ペメトレキセド、トポテカンおよびビノレルビンからなる群より選択される、有効量の第２の治療剤を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、アルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）シロリムスまたはその誘導体を含み、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下、例えば約１００ｎｍ）の平均粒子サイズを有し、シロリムスのナノ粒子組成物中のアルブミンとシロリムスまたはその誘導体との重量比が約９：１またはそれ未満（例えば、約９：１または約８：１）である、組成物、ならびにｂ）ｎａｂ−パクリタキセル、パクリタキセル、シスプラチン、ビンブラスチン、アルトレタミン、カペシタビン、シクロホスファミド、エトポシド、ゲムシタビン、イホスファミド、イリノテカン、リポソームドキソルビシン、メルファラン、ペメトレキセド、トポテカンおよびビノレルビンからなる群より選択される、有効量の第２の治療剤を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、第２の治療剤による標準併用治療において使用される、少なくとも１つの治療剤を個体に投与するステップをさらに含む。一部の実施形態では、シロリムスまたはその誘導体は、シロリムスである。一部の実施形態では、シロリムスのナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスを含む。一部の実施形態では、シロリムスのナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスである。一部の実施形態では、卵巣がんは、再発性卵巣がんである。一部の実施形態では、卵巣がんは、これらに限定されないが、ｎａｂ−パクリタキセル、パクリタキセル、シスプラチン、ビンブラスチン、アルトレタミン、カペシタビン、シクロホスファミド、エトポシド、ゲムシタビン、イホスファミド、イリノテカン、リポソームドキソルビシン、メルファラン、ペメトレキセド、トポテカンおよび／またはビノレルビンなどの、卵巣がんの標準治療において使用される１つまたは複数の薬物に対して不応性である。
【０１６７】
一部の実施形態では、本明細書に記載される個体における卵巣がんを処置する方法のいずれかによれば、個体は、卵巣がんと関連する１または複数の症状を示すヒトである。一部の実施形態では、個体は、卵巣がんの初期ステージにある。一部の実施形態では、個体は、卵巣がんの進行ステージにある。実施形態の一部では、個体は、卵巣がんを発症する素因を遺伝的に、または他の点で有する（例えば、リスク因子を有する）。卵巣がんのリスクのある個体は、例えば、卵巣がんを経験した親類を有するもの、および遺伝的または生化学マーカーの分析によりそのリスクが決定されたものを含む。一部の実施形態では、個体は、卵巣がんと関連する遺伝子（例えば、ＭＬＨ１、ＭＬＨ３、ＭＳＨ２、ＭＳＨ６、ＴＧＦＢＲ２、ＰＭＳ１、ＰＭＳ２、ＢＲＣＡｌおよび／またはＢＲＣＡ２）、遺伝子変異もしくは多型を有するヒト、または卵巣がんと関連する遺伝子の１もしくは複数の余分のコピーを有するヒトとすることができる。一部の実施形態では、個体は、ｒａｓまたはＰＴＥＮ変異を有する。一部の実施形態では、がん細胞は、１つまたは複数のｍＲＮＡを翻訳するためのｍＴＯＲ経路に依存している。一部の実施形態では、がん細胞は、ｍＴＯＲ非依存経路によってｍＲＮＡを合成することができない。一部の実施形態では、がん細胞は、非がん性細胞と比べて、ＰＴＥＮ活性が低下しているもしくはまったくない、またはＰＴＥＮの発現が低下しているもしくはまったくない。一部の実施形態では、個体は、ＰＩ３Ｋ活性の上昇、ｍＴＯＲ活性の上昇、ＦＬＴ−３ＩＴＤの存在、ＡＫＴ活性の上昇、ＫＲＡＳ活性の上昇およびＮＲＡＳ活性の上昇からなる群より選択される、少なくとも１つの腫瘍バイオマーカーを有する。一部の実施形態では、個体は、薬物代謝遺伝子、がん遺伝子および薬物標的遺伝子からなる群より選択される、少なくとも１つの遺伝子にバリエーションを有する。
【０１６８】
リンパ管平滑筋肉腫症（ＬＡＭ）
一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）におけるリンパ管平滑筋肉腫症を処置する方法であって、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物、ならびにｂ）有効量の第２の治療剤を個体に投与するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、この方法は、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子中のｍＴＯＲ阻害剤がアルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）、組成物、ならびにｂ）有効量の第２の治療剤を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する、組成物、ならびにｂ）有効量の第２の治療剤を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、アルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）ｍＴＯＲ阻害剤を含み、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する、組成物、ならびにｂ）有効量の第２の治療剤を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、アルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）ｍＴＯＲ阻害剤を含み、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下、例えば約１００ｎｍ）の平均粒子サイズを有し、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物中のアルブミンとｍＴＯＲ阻害剤との重量比が約９：１またはそれ未満（例えば、約９：１または約８：１）である、組成物、ならびにｂ）有効量の第２の治療剤を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、第２の治療剤による標準併用治療において使用される、少なくとも１つの治療剤を個体に投与するステップをさらに含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、リムス薬物である。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、シロリムスまたはその誘導体である。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスを含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスである。一部の実施形態では、第２の治療剤は、免疫調節剤（例えば、免疫賦活剤または免疫チェックポイント阻害剤）、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、キナーゼ阻害剤（例えば、チロシンキナーゼ阻害剤）およびがんワクチン（例えば、腫瘍細胞または少なくとも１つの腫瘍関連抗原を使用して調製されるワクチン）からなる群より選択される。一部の実施形態では、第２の治療剤は免疫調節剤である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、個体の免疫系を直接、刺激する免疫賦活剤である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、免疫細胞（例えば、Ｔ細胞）上の活性化性受容体を標的とするアゴニスト抗体である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、免疫チェックポイント阻害剤である。一部の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、免疫チェックポイントタンパク質を標的とするアンタゴニスト抗体である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、ＩＭｉＤｓ（登録商標）化合物（レナリドマイドまたはポマリドマイドなどの小分子免疫調節剤）である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、レナリドマイドである。一部の実施形態では、免疫調節剤は、ポマリドマイドである。一部の実施形態では、免疫調節剤は、小分子または抗体をベースとするＩＤＯ阻害剤である。一部の実施形態では、第２の治療剤はヒストンデアセチラーゼ阻害剤である。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、１つだけのＨＤＡＣに特異的である。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、ＨＤＡＣの１つだけのクラスに特異的である。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、２つもしくはそれよりも多いＨＤＡＣ、またはＨＤＡＣの２つもしくはそれよりも多いクラスに特異的である。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、クラスＩおよびＩＩ  ＨＤＡＣに特異的である。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、クラスＩＩＩ  ＨＤＡＣに特異的である。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、ロミデプシン、パノビノスタット、リコリノスタットおよびベリノスタットからなる群より選択される。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、ロミデプシンである。一部の実施形態では、第２の治療剤は、チロシンキナーゼ阻害剤などのキナーゼ阻害剤である。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、セリン／スレオニンキナーゼ阻害剤である。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、Ｒａｆキナーゼ阻害剤である。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、キナーゼの１つ超のクラスを阻害する（例えば、チロシンキナーゼ、Ｒａｆキナーゼおよびセリン／スレオニンキナーゼのうちの１つ超の阻害剤）。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、エルロチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、ニロチニブ、ソラフェニブおよびスニチニブからなる群より選択される。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、ソラフェニブである。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、ニロチニブである。一部の実施形態では、第２の治療剤は、腫瘍細胞または少なくとも１つの腫瘍関連抗原を使用して調製されるワクチンなどのがんワクチンである。一部の実施形態では、第２の治療剤およびナノ粒子組成物は、逐次投与される。一部の実施形態では、第２の治療剤およびナノ粒子組成物は、同時投与される。一部の実施形態では、第２の治療剤およびナノ粒子組成物は、同時発生的に投与される。
【０１６９】
一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）におけるリンパ管平滑筋肉腫症を処置する方法であって、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物、ならびにｂ）有効量の免疫調節剤（例えば、レナリドマイド、ポマリドマイドまたは免疫チェックポイント阻害剤）を個体に投与するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、この方法は、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子中のｍＴＯＲ阻害剤がアルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）、組成物、ならびにｂ）有効量の免疫調節剤（例えば、レナリドマイド、ポマリドマイドまたは免疫チェックポイント阻害剤）を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する、組成物、ならびにｂ）有効量の免疫調節剤（例えば、レナリドマイド、ポマリドマイドまたは免疫チェックポイント阻害剤）を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、アルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）ｍＴＯＲ阻害剤を含み、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する、組成物、ならびにｂ）有効量の免疫調節剤（例えば、レナリドマイド、ポマリドマイドまたは免疫チェックポイント阻害剤）を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、アルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）ｍＴＯＲ阻害剤を含み、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下、例えば約１００ｎｍ）の平均粒子サイズを有し、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物中のアルブミンとｍＴＯＲ阻害剤との重量比が約９：１またはそれ未満（例えば、約９：１または約８：１）である、組成物、ならびにｂ）有効量の免疫調節剤（例えば、レナリドマイド、ポマリドマイドまたは免疫チェックポイント阻害剤）を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、免疫調節剤による標準併用治療において使用される、少なくとも１つの治療剤を個体に投与するステップをさらに含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、リムス薬物である。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、シロリムスまたはその誘導体である。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスを含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスである。一部の実施形態では、免疫調節剤は、個体の免疫系を直接、刺激する免疫賦活剤である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、免疫細胞（例えば、Ｔ細胞）上の活性化性受容体を標的とするアゴニスト抗体である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、免疫チェックポイント阻害剤である。一部の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、免疫チェックポイントタンパク質を標的とするアンタゴニスト抗体である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、ＩＭｉＤｓ（登録商標）化合物（レナリドマイドまたはポマリドマイドなどの小分子免疫調節剤）である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、レナリドマイドである。一部の実施形態では、免疫調節剤は、ポマリドマイドである。一部の実施形態では、免疫調節剤は、小分子または抗体をベースとするＩＤＯ阻害剤である。一部の実施形態では、リンパ管平滑筋肉腫症は、再発性リンパ管平滑筋肉腫症である。一部の実施形態では、リンパ管平滑筋肉腫症は、これらに限定されないが、シロリムスおよび／またはドキシサイクリンなどの、リンパ管平滑筋肉腫症の標準治療において使用される、１または複数の薬物に対して不応性である。
【０１７０】
一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）におけるリンパ管平滑筋肉腫症を処置する方法であって、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物、ならびにｂ）有効量の免疫調節剤（例えば、免疫賦活剤、例えばポマリドマイド）を個体に投与するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、この方法は、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子中のシロリムスまたはその誘導体がアルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）、組成物、ならびにｂ）有効量の免疫調節剤（例えば、免疫賦活剤、例えばポマリドマイド）を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する、組成物、ならびにｂ）有効量の免疫調節剤（例えば、免疫賦活剤、例えばポマリドマイド）を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、アルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）シロリムスまたはその誘導体を含み、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する、組成物、ならびにｂ）有効量の免疫調節剤（例えば、免疫賦活剤、例えばポマリドマイド）を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、アルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）シロリムスまたはその誘導体を含み、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下、例えば約１００ｎｍ）の平均粒子サイズを有し、シロリムスのナノ粒子組成物中のアルブミンとシロリムスまたはその誘導体との重量比が約９：１またはそれ未満（例えば、約９：１または約８：１）である、組成物、ならびにｂ）有効量の免疫調節剤（例えば、免疫賦活剤、例えばポマリドマイド）を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、免疫調節剤による標準併用治療において使用される、少なくとも１つの治療剤を個体に投与するステップをさらに含む。一部の実施形態では、シロリムスまたはその誘導体は、シロリムスである。一部の実施形態では、シロリムスのナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスを含む。一部の実施形態では、シロリムスのナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスである。一部の実施形態では、免疫調節剤は、個体の免疫系を直接、刺激する免疫賦活剤である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、免疫細胞（例えば、Ｔ細胞）上の活性化性受容体を標的とするアゴニスト抗体である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、免疫チェックポイント阻害剤である。一部の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、免疫チェックポイントタンパク質を標的とするアンタゴニスト抗体である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、ＩＭｉＤｓ（登録商標）化合物（レナリドマイドまたはポマリドマイドなどの小分子免疫調節剤）である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、レナリドマイドである。一部の実施形態では、免疫調節剤は、ポマリドマイドである。一部の実施形態では、免疫調節剤は、小分子または抗体をベースとするＩＤＯ阻害剤である。一部の実施形態では、リンパ管平滑筋肉腫症は、再発性リンパ管平滑筋肉腫症である。一部の実施形態では、リンパ管平滑筋肉腫症は、これらに限定されないが、シロリムスおよび／またはドキシサイクリンなどの、リンパ管平滑筋肉腫症の標準治療において使用される、１つまたは複数の薬物に対して不応性である。
【０１７１】
一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）におけるリンパ管平滑筋肉腫症を処置する方法であって、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物、ならびにｂ）有効量のヒストンデアセチラーゼ阻害剤（例えば、ロミデプシン）を個体に投与するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、この方法は、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子中のｍＴＯＲ阻害剤がアルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）、組成物、ならびにｂ）有効量のヒストンデアセチラーゼ阻害剤（例えば、ロミデプシン）を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する、組成物、ならびにｂ）有効量のヒストンデアセチラーゼ阻害剤（例えば、ロミデプシン）を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、アルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）ｍＴＯＲ阻害剤を含み、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する、組成物、ならびにｂ）有効量のヒストンデアセチラーゼ阻害剤（例えば、ロミデプシン）を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、アルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）ｍＴＯＲ阻害剤を含み、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下、例えば約１００ｎｍ）の平均粒子サイズを有し、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物中のアルブミンとｍＴＯＲ阻害剤との重量比が約９：１またはそれ未満（例えば、約９：１または約８：１）である、組成物、ならびにｂ）有効量のヒストンデアセチラーゼ阻害剤（例えば、ロミデプシン）を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤による標準併用治療において使用される、少なくとも１つの治療剤を個体に投与するステップをさらに含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、リムス薬物である。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、シロリムスまたはその誘導体である。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスを含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスである。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、ロミデプシン、パノビノスタット、リコリノスタットおよびベリノスタットからなる群より選択される。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、ロミデプシンである。一部の実施形態では、リンパ管平滑筋肉腫症は、再発性リンパ管平滑筋肉腫症である。一部の実施形態では、リンパ管平滑筋肉腫症は、これらに限定されないが、シロリムスおよび／またはドキシサイクリンなどの、リンパ管平滑筋肉腫症の標準治療において使用される、１つまたは複数の薬物に対して不応性である。
【０１７２】
一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）におけるリンパ管平滑筋肉腫症を処置する方法であって、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物、ならびにｂ）有効量のヒストンデアセチラーゼ阻害剤（例えば、ロミデプシン）を個体に投与するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、この方法は、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子中のシロリムスまたはその誘導体がアルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）、組成物、ならびにｂ）有効量のヒストンデアセチラーゼ阻害剤（例えば、ロミデプシン）を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する、組成物、ならびにｂ）有効量のヒストンデアセチラーゼ阻害剤（例えば、ロミデプシン）を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、アルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）シロリムスまたはその誘導体を含み、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する、組成物、ならびにｂ）有効量のヒストンデアセチラーゼ阻害剤（例えば、ロミデプシン）を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、アルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）シロリムスまたはその誘導体を含み、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下、例えば約１００ｎｍ）の平均粒子サイズを有し、シロリムスのナノ粒子組成物中のアルブミンとシロリムスまたはその誘導体との重量比が約９：１またはそれ未満（例えば、約９：１または約８：１）である、組成物、ならびにｂ）有効量のヒストンデアセチラーゼ阻害剤（例えば、ロミデプシン）を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤による標準併用治療において使用される、少なくとも１つの治療剤を個体に投与するステップをさらに含む。一部の実施形態では、シロリムスまたはその誘導体は、シロリムスである。一部の実施形態では、シロリムスのナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスを含む。一部の実施形態では、シロリムスのナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスである。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、ロミデプシン、パノビノスタット、リコリノスタットおよびベリノスタットからなる群より選択される。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、ロミデプシンである。一部の実施形態では、リンパ管平滑筋肉腫症は、再発性リンパ管平滑筋肉腫症である。一部の実施形態では、リンパ管平滑筋肉腫症は、これらに限定されないが、シロリムスおよび／またはドキシサイクリンなどの、リンパ管平滑筋肉腫症の標準治療において使用される、１つまたは複数の薬物に対して不応性である。
【０１７３】
一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）におけるリンパ管平滑筋肉腫症を処置する方法であって、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物、ならびにｂ）有効量のキナーゼ阻害剤（例えば、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、ニロチニブまたはソラフェニブ）を個体に投与するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、この方法は、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子中のｍＴＯＲ阻害剤がアルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）、組成物、ならびにｂ）有効量のキナーゼ阻害剤（例えば、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、ニロチニブまたはソラフェニブ）を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する、組成物、ならびにｂ）有効量のキナーゼ阻害剤（例えば、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、ニロチニブまたはソラフェニブ）を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、アルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）ｍＴＯＲ阻害剤を含み、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する、組成物、ならびにｂ）有効量のキナーゼ阻害剤（例えば、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、ニロチニブまたはソラフェニブ）を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、アルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）ｍＴＯＲ阻害剤を含み、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下、例えば約１００ｎｍ）の平均粒子サイズを有し、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物中のアルブミンとｍＴＯＲ阻害剤との重量比が約９：１またはそれ未満（例えば、約９：１または約８：１）である、組成物、ならびにｂ）有効量のキナーゼ阻害剤（例えば、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、ニロチニブまたはソラフェニブ）を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、キナーゼ阻害剤による標準併用治療において使用される、少なくとも１つの治療剤を個体に投与するステップをさらに含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、リムス薬物である。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、シロリムスまたはその誘導体である。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスを含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスである。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、チロシンキナーゼ阻害剤である。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、セリン／スレオニンキナーゼ阻害剤である。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、Ｒａｆキナーゼ阻害剤である。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、キナーゼの１つ超のクラスを阻害する（例えば、チロシンキナーゼ、Ｒａｆキナーゼおよびセリン／スレオニンキナーゼのうちの１つ超の阻害剤）。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、エルロチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、ニロチニブ、ソラフェニブおよびスニチニブからなる群より選択される。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、ニロチニブである。一部の実施形態では、リンパ管平滑筋肉腫症は、再発性リンパ管平滑筋肉腫症である。一部の実施形態では、リンパ管平滑筋肉腫症は、これらに限定されないが、シロリムスおよび／またはドキシサイクリンなどの、リンパ管平滑筋肉腫症の標準治療において使用される、１つまたは複数の薬物に対して不応性である。
【０１７４】
一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）におけるリンパ管平滑筋肉腫症を処置する方法であって、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物、ならびにｂ）有効量のキナーゼ阻害剤（例えば、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、ニロチニブまたはソラフェニブ）を個体に投与するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、この方法は、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子中のシロリムスまたはその誘導体がアルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）、組成物、ならびにｂ）有効量のキナーゼ阻害剤（例えば、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、ニロチニブまたはソラフェニブ）を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する、組成物、ならびにｂ）有効量のキナーゼ阻害剤（例えば、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、ニロチニブまたはソラフェニブ）を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、アルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）シロリムスまたはその誘導体を含み、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する、組成物、ならびにｂ）有効量のキナーゼ阻害剤（例えば、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、ニロチニブまたはソラフェニブ）を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、アルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）シロリムスまたはその誘導体を含み、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下、例えば約１００ｎｍ）の平均粒子サイズを有し、シロリムスのナノ粒子組成物中のアルブミンとシロリムスまたはその誘導体との重量比が約９：１またはそれ未満（例えば、約９：１または約８：１）である、組成物、ならびにｂ）有効量のキナーゼ阻害剤（例えば、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、ニロチニブまたはソラフェニブ）を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、キナーゼ阻害剤による標準併用治療において使用される、少なくとも１つの治療剤を個体に投与するステップをさらに含む。一部の実施形態では、シロリムスまたはその誘導体は、シロリムスである。一部の実施形態では、シロリムスのナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスを含む。一部の実施形態では、シロリムスのナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスである。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、チロシンキナーゼ阻害剤である。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、セリン／スレオニンキナーゼ阻害剤である。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、Ｒａｆキナーゼ阻害剤である。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、キナーゼの１つ超のクラスを阻害する（例えば、チロシンキナーゼ、Ｒａｆキナーゼおよびセリン／スレオニンキナーゼのうちの１つ超の阻害剤）。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、エルロチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、ニロチニブ、ソラフェニブおよびスニチニブからなる群より選択される。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、ニロチニブである。一部の実施形態では、リンパ管平滑筋肉腫症は、再発性リンパ管平滑筋肉腫症である。一部の実施形態では、リンパ管平滑筋肉腫症は、これらに限定されないが、シロリムスおよび／またはドキシサイクリンなどの、リンパ管平滑筋肉腫症の標準治療において使用される、１つまたは複数の薬物に対して不応性である。
【０１７５】
一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）におけるリンパ管平滑筋肉腫症を処置する方法であって、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物、ならびにｂ）有効量のがんワクチンを個体に投与するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、この方法は、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子中のｍＴＯＲ阻害剤がアルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）、組成物、ならびにｂ）有効量のがんワクチンを個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する、組成物、ならびにｂ）有効量のがんワクチンを個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、アルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）ｍＴＯＲ阻害剤を含み、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する、組成物、ならびにｂ）有効量のがんワクチンを個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、アルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）ｍＴＯＲ阻害剤を含み、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下、例えば約１００ｎｍ）の平均粒子サイズを有し、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物中のアルブミンとｍＴＯＲ阻害剤との重量比が約９：１またはそれ未満（例えば、約９：１または約８：１）である、組成物、ならびにｂ）有効量のがんワクチンを個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、がんワクチンによる標準併用治療において使用される、少なくとも１つの治療剤を個体に投与するステップをさらに含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、リムス薬物である。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、シロリムスまたはその誘導体である。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスを含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスである。一部の実施形態では、がんワクチンは、自己腫瘍細胞を使用して調製されるワクチンである。一部の実施形態では、がんワクチンは、同種異系腫瘍細胞を使用して調製されるワクチンである。一部の実施形態では、リンパ管平滑筋肉腫症は、再発性リンパ管平滑筋肉腫症である。一部の実施形態では、リンパ管平滑筋肉腫症は、これらに限定されないが、シロリムスおよび／またはドキシサイクリンなどの、リンパ管平滑筋肉腫症の標準治療において使用される、１つまたは複数の薬物に対して不応性である。
【０１７６】
一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）におけるリンパ管平滑筋肉腫症を処置する方法であって、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物、ならびにｂ）有効量のがんワクチンを個体に投与するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、この方法は、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子中のシロリムスまたはその誘導体がアルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）、組成物、ならびにｂ）有効量のがんワクチンを個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する、組成物、ならびにｂ）有効量のがんワクチンを個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、アルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）シロリムスまたはその誘導体を含み、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する、組成物、ならびにｂ）有効量のがんワクチンを個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、アルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）シロリムスまたはその誘導体を含み、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下、例えば約１００ｎｍ）の平均粒子サイズを有し、シロリムスのナノ粒子組成物中のアルブミンとシロリムスまたはその誘導体との重量比が約９：１またはそれ未満（例えば、約９：１または約８：１）である、組成物、ならびにｂ）有効量のがんワクチンを個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、がんワクチンによる標準併用治療において使用される、少なくとも１つの治療剤を個体に投与するステップをさらに含む。一部の実施形態では、シロリムスまたはその誘導体は、シロリムスである。一部の実施形態では、シロリムスのナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスを含む。一部の実施形態では、シロリムスのナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスである。一部の実施形態では、がんワクチンは、自己腫瘍細胞を使用して調製されるワクチンである。一部の実施形態では、がんワクチンは、同種異系腫瘍細胞を使用して調製されるワクチンである。一部の実施形態では、リンパ管平滑筋肉腫症は、再発性リンパ管平滑筋肉腫症である。一部の実施形態では、リンパ管平滑筋肉腫症は、これらに限定されないが、シロリムスおよび／またはドキシサイクリンなどの、リンパ管平滑筋肉腫症の標準治療において使用される、１つまたは複数の薬物に対して不応性である。
【０１７７】
一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）におけるリンパ管平滑筋肉腫症を処置する方法であって、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物、ならびにｂ）有効量のドキシサイクリンを個体に投与するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、この方法は、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子中のシロリムスまたはその誘導体がアルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）、組成物、ならびにｂ）有効量のドキシサイクリンを個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する、組成物、ならびにｂ）有効量のドキシサイクリンを個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、アルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）シロリムスまたはその誘導体を含み、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する、組成物、ならびにｂ）有効量のドキシサイクリンを個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、アルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）シロリムスまたはその誘導体を含み、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下、例えば約１００ｎｍ）の平均粒子サイズを有し、シロリムスのナノ粒子組成物中のアルブミンとシロリムスまたはその誘導体との重量比が約９：１またはそれ未満（例えば、約９：１または約８：１）である、組成物、ならびにｂ）有効量のドキシサイクリンを個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ドキシサイクリンによる標準併用治療において使用される、少なくとも１つの治療剤を個体に投与するステップをさらに含む。一部の実施形態では、シロリムスまたはその誘導体は、シロリムスである。一部の実施形態では、シロリムスのナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスを含む。一部の実施形態では、シロリムスのナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスである。一部の実施形態では、リンパ管平滑筋肉腫症は、再発性リンパ管平滑筋肉腫症である。一部の実施形態では、リンパ管平滑筋肉腫症は、これらに限定されないが、シロリムスおよび／またはドキシサイクリンなどの、リンパ管平滑筋肉腫症の標準治療において使用される、１または複数の薬物に対して不応性である。
【０１７８】
一部の実施形態では、本明細書に記載される個体におけるリンパ管平滑筋肉腫症を処置する方法のいずれかによれば、個体は、リンパ管平滑筋肉腫症と関連する１または複数の症状を示すヒトである。一部の実施形態では、個体は、リンパ管平滑筋肉腫症の初期ステージにある。一部の実施形態では、個体は、リンパ管平滑筋肉腫症の進行ステージにある。実施形態の一部では、個体は、リンパ管平滑筋肉腫症を発症する素因を遺伝的に、または他の点で有する（例えば、リスク因子を有する）。リンパ管平滑筋肉腫症のリスクのある個体は、例えば、リンパ管平滑筋肉腫症を経験した親類を有するもの、および遺伝的または生化学マーカーの分析によりそのリスクが決定されたものを含む。一部の実施形態では、個体は、リンパ管平滑筋肉腫症と関連する遺伝子（例えば、ＴＳＣ１および／またはＴＳＣ２）、遺伝子変異もしくは多型を有するヒト、またはリンパ管平滑筋肉腫症と関連する遺伝子の１もしくは複数の余分のコピーを有するヒトとすることができる。一部の実施形態では、個体は、ｒａｓまたはＰＴＥＮ変異を有する。一部の実施形態では、がん細胞は、１つまたは複数のｍＲＮＡを翻訳するためのｍＴＯＲ経路に依存している。一部の実施形態では、がん細胞は、ｍＴＯＲ非依存経路によってｍＲＮＡを合成することができない。一部の実施形態では、がん細胞は、非がん性細胞と比べて、ＰＴＥＮ活性が低下しているもしくはまったくない、またはＰＴＥＮの発現が低下しているもしくはまったくない。一部の実施形態では、個体は、ＰＩ３Ｋ活性の上昇、ｍＴＯＲ活性の上昇、ＦＬＴ−３ＩＴＤの存在、ＡＫＴ活性の上昇、ＫＲＡＳ活性の上昇およびＮＲＡＳ活性の上昇からなる群より選択される、少なくとも１つの腫瘍バイオマーカーを有する。一部の実施形態では、個体は、薬物代謝遺伝子、がん遺伝子および薬物標的遺伝子からなる群より選択される、少なくとも１つの遺伝子にバリエーションを有する。
【０１７９】
前立腺がん
一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）における前立腺がんを処置する方法であって、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物、ならびにｂ）有効量の第２の治療剤を個体に投与するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、この方法は、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子中のｍＴＯＲ阻害剤がアルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）組成物、ならびにｂ）有効量の第２の治療剤を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する、組成物、ならびにｂ）有効量の第２の治療剤を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、アルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）ｍＴＯＲ阻害剤を含み、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する、組成物、ならびにｂ）有効量の第２の治療剤を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、アルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）ｍＴＯＲ阻害剤を含み、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下、例えば約１００ｎｍ）の平均粒子サイズを有し、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物中のアルブミンとｍＴＯＲ阻害剤との重量比が約９：１またはそれ未満（例えば、約９：１または約８：１）である、組成物、ならびにｂ）有効量の第２の治療剤を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、第２の治療剤による標準併用治療において使用される、少なくとも１つの治療剤を個体に投与するステップをさらに含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、リムス薬物である。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、シロリムスまたはその誘導体である。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスを含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスである。一部の実施形態では、第２の治療剤は、免疫調節剤（例えば、免疫賦活剤または免疫チェックポイント阻害剤）、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、キナーゼ阻害剤（例えば、チロシンキナーゼ阻害剤）およびがんワクチン（例えば、腫瘍細胞または少なくとも１つの腫瘍関連抗原を使用して調製されるワクチン）からなる群より選択される。一部の実施形態では、第２の治療剤は免疫調節剤である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、個体の免疫系を直接、刺激する免疫賦活剤である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、免疫細胞（例えば、Ｔ細胞）上の活性化性受容体を標的とするアゴニスト抗体である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、免疫チェックポイント阻害剤である。一部の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、免疫チェックポイントタンパク質を標的とするアンタゴニスト抗体である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、ＩＭｉＤｓ（登録商標）化合物（レナリドマイドまたはポマリドマイドなどの小分子免疫調節剤）である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、レナリドマイドである。一部の実施形態では、免疫調節剤は、ポマリドマイドである。一部の実施形態では、免疫調節剤は、小分子または抗体をベースとするＩＤＯ阻害剤である。一部の実施形態では、第２の治療剤はヒストンデアセチラーゼ阻害剤である。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、１つだけのＨＤＡＣに特異的である。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、ＨＤＡＣクラスの１つだけのクラスに特異的である。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、２つもしくはそれよりも多いＨＤＡＣ、またはＨＤＡＣの２つもしくはそれよりも多いクラスに特異的である。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、クラスＩおよびＩＩ  ＨＤＡＣに特異的である。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、クラスＩＩＩ  ＨＤＡＣに特異的である。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、ロミデプシン、パノビノスタット、リコリノスタットおよびベリノスタットからなる群より選択される。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、ロミデプシンである。一部の実施形態では、第２の治療剤は、チロシンキナーゼ阻害剤などのキナーゼ阻害剤である。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、セリン／スレオニンキナーゼ阻害剤である。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、Ｒａｆキナーゼ阻害剤である。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、キナーゼの１つ超のクラスを阻害する（例えば、チロシンキナーゼ、Ｒａｆキナーゼおよびセリン／スレオニンキナーゼのうちの１つ超の阻害剤）。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、エルロチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、ニロチニブ、ソラフェニブおよびスニチニブからなる群より選択される。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、ソラフェニブである。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、ニロチニブである。一部の実施形態では、第２の治療剤は、腫瘍細胞または少なくとも１つの腫瘍関連抗原を使用して調製されるワクチンなどのがんワクチンである。一部の実施形態では、第２の治療剤およびナノ粒子組成物は、逐次投与される。一部の実施形態では、第２の治療剤およびナノ粒子組成物は、同時投与される。一部の実施形態では、第２の治療剤およびナノ粒子組成物は、同時発生的に投与される。
【０１８０】
一部の実施形態では、前立腺がんは、腺癌である。一部の実施形態では、前立腺がんは、肉腫、神経内分泌腫瘍、小細胞がん、腺管がんまたはリンパ腫である。一部の実施形態では、前立腺がんは、Ｊｅｗｅｔｔ病期分類システムに従い、４つのステージすなわち、Ａ、Ｂ、ＣまたはＤのいずれかにある。一部の実施形態では、前立腺がんは、ステージＡの前立腺がん（例えば、がんは、直腸検査中に感知され得ない）である。一部の実施形態では、前立腺がんは、ステージＢの前立腺がん（例えば、腫瘍は、前立腺内部のより多数の組織を含み、直腸検査の間、感知され得る、またはＰＳＡレベルが高いために、実施される生検により発見される）である。一部の実施形態では、前立腺がんは、ステージＣの前立腺がん（例えば、このがんは前立腺の外側から近傍組織にまで広がっている）である。一部の実施形態では、前立腺がんは、ステージＤの前立腺がんである。一部の実施形態では、前立腺がんは、アンドロゲン非依存性前立腺がん（ＡＩＰＣ）である。一部の実施形態では、前立腺がんは、アンドロゲン依存性前立腺がんである。一部の実施形態では、前立腺がんは、ホルモン療法に対して不応性である。
【０１８１】
一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）における前立腺がんを処置する方法であって、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物、ならびにｂ）有効量の免疫調節剤（例えば、レナリドマイド、ポマリドマイドまたは免疫チェックポイント阻害剤）を個体に投与するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、この方法は、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子中のｍＴＯＲ阻害剤がアルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）、組成物、ならびにｂ）有効量の免疫調節剤（例えば、レナリドマイド、ポマリドマイドまたは免疫チェックポイント阻害剤）を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する、組成物、ならびにｂ）有効量の免疫調節剤（例えば、レナリドマイド、ポマリドマイドまたは免疫チェックポイント阻害剤）を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、アルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）ｍＴＯＲ阻害剤を含み、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する、組成物、ならびにｂ）有効量の免疫調節剤（例えば、レナリドマイド、ポマリドマイドまたは免疫チェックポイント阻害剤）を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、アルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）ｍＴＯＲ阻害剤を含み、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下、例えば約１００ｎｍ）の平均粒子サイズを有し、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物中のアルブミンとｍＴＯＲ阻害剤との重量比が約９：１またはそれ未満（例えば、約９：１または約８：１）である、組成物、ならびにｂ）有効量の免疫調節剤（例えば、レナリドマイド、ポマリドマイドまたは免疫チェックポイント阻害剤）を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、免疫調節剤による標準併用治療において使用される、少なくとも１つの治療剤を個体に投与するステップをさらに含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、リムス薬物である。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、シロリムスまたはその誘導体である。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスを含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスである。一部の実施形態では、免疫調節剤は、個体の免疫系を直接、刺激する免疫賦活剤である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、免疫細胞（例えば、Ｔ細胞）上の活性化性受容体を標的とするアゴニスト抗体である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、免疫チェックポイント阻害剤である。一部の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、免疫チェックポイントタンパク質を標的とするアンタゴニスト抗体である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、ＩＭｉＤｓ（登録商標）化合物（レナリドマイドまたはポマリドマイドなどの小分子免疫調節剤）である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、レナリドマイドである。一部の実施形態では、免疫調節剤は、ポマリドマイドである。一部の実施形態では、免疫調節剤は、小分子または抗体をベースとするＩＤＯ阻害剤である。一部の実施形態では、前立腺がんは、再発性前立腺がんである。一部の実施形態では、前立腺がんは、これらに限定されないが、ドセタキセル、カバジタキセル、ミトキサントロン、エストラムスチン、ドキソルビシン、エトポシド、ビンブラスチン、パクリタキセル、カルボプラチンおよび／またはビノレルビンなどの、前立腺がんの標準治療において使用される、１または複数の薬物に対して不応性である。
【０１８２】
一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）における前立腺がんを処置する方法であって、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物、ならびにｂ）有効量の免疫調節剤（例えば、免疫賦活剤、例えばポマリドマイド）を個体に投与するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、この方法は、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子中のシロリムスまたはその誘導体がアルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）、組成物、ならびにｂ）有効量の免疫調節剤（例えば、免疫賦活剤、例えばポマリドマイド）を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する、組成物、ならびにｂ）有効量の免疫調節剤（例えば、免疫賦活剤、例えばポマリドマイド）を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、アルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）シロリムスまたはその誘導体を含み、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する、組成物、ならびにｂ）有効量の免疫調節剤（例えば、免疫賦活剤、例えばポマリドマイド）を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、アルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）シロリムスまたはその誘導体を含み、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下、例えば約１００ｎｍ）の平均粒子サイズを有し、シロリムスのナノ粒子組成物中のアルブミンとシロリムスまたはその誘導体との重量比が約９：１またはそれ未満（例えば、約９：１または約８：１）である、組成物、ならびにｂ）有効量の免疫調節剤（例えば、免疫賦活剤、例えばポマリドマイド）を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、免疫調節剤による標準併用治療において使用される、少なくとも１つの治療剤を個体に投与するステップをさらに含む。一部の実施形態では、シロリムスまたはその誘導体は、シロリムスである。一部の実施形態では、シロリムスのナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスを含む。一部の実施形態では、シロリムスのナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスである。一部の実施形態では、免疫調節剤は、個体の免疫系を直接、刺激する免疫賦活剤である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、免疫細胞（例えば、Ｔ細胞）上の活性化性受容体を標的とするアゴニスト抗体である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、免疫チェックポイント阻害剤である。一部の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、免疫チェックポイントタンパク質を標的とするアンタゴニスト抗体である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、ＩＭｉＤｓ（登録商標）化合物（レナリドマイドまたはポマリドマイドなどの小分子免疫調節剤）である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、レナリドマイドである。一部の実施形態では、免疫調節剤は、ポマリドマイドである。一部の実施形態では、免疫調節剤は、小分子または抗体をベースとするＩＤＯ阻害剤である。一部の実施形態では、前立腺がんは、再発性前立腺がんである。一部の実施形態では、前立腺がんは、これらに限定されないが、ドセタキセル、カバジタキセル、ミトキサントロン、エストラムスチン、ドキソルビシン、エトポシド、ビンブラスチン、パクリタキセル、カルボプラチンおよび／またはビノレルビンなどの、前立腺がんの標準治療において使用される、１つまたは複数の薬物に対して不応性である。
【０１８３】
一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）における前立腺がんを処置する方法であって、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物、ならびにｂ）有効量のヒストンデアセチラーゼ阻害剤（例えば、ロミデプシン）を個体に投与するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、この方法は、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子中のｍＴＯＲ阻害剤がアルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）、組成物、ならびにｂ）有効量のヒストンデアセチラーゼ阻害剤（例えば、ロミデプシン）を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する、組成物、ならびにｂ）有効量のヒストンデアセチラーゼ阻害剤（例えば、ロミデプシン）を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、アルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）ｍＴＯＲ阻害剤を含み、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する、組成物、ならびにｂ）有効量のヒストンデアセチラーゼ阻害剤（例えば、ロミデプシン）を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、アルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）ｍＴＯＲ阻害剤を含み、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下、例えば約１００ｎｍ）の平均粒子サイズを有し、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物中のアルブミンとｍＴＯＲ阻害剤との重量比が約９：１またはそれ未満（例えば、約９：１または約８：１）である、組成物、ならびにｂ）有効量のヒストンデアセチラーゼ阻害剤（例えば、ロミデプシン）を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤による標準併用治療において使用される、少なくとも１つの治療剤を個体に投与するステップをさらに含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、リムス薬物である。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、シロリムスまたはその誘導体である。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスを含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスである。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、ロミデプシン、パノビノスタット、リコリノスタットおよびベリノスタットからなる群より選択される。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、ロミデプシンである。一部の実施形態では、前立腺がんは、再発性前立腺がんである。一部の実施形態では、前立腺がんは、これらに限定されないが、ドセタキセル、カバジタキセル、ミトキサントロン、エストラムスチン、ドキソルビシン、エトポシド、ビンブラスチン、パクリタキセル、カルボプラチンおよび／またはビノレルビンなどの、前立腺がんの標準治療において使用される、１つまたは複数の薬物に対して不応性である。
【０１８４】
一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）における前立腺がんを処置する方法であって、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物、ならびにｂ）有効量のヒストンデアセチラーゼ阻害剤（例えば、ロミデプシン）を個体に投与するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、この方法は、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子中のシロリムスまたはその誘導体がアルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）、組成物、ならびにｂ）有効量のヒストンデアセチラーゼ阻害剤（例えば、ロミデプシン）を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する、組成物、ならびにｂ）有効量のヒストンデアセチラーゼ阻害剤（例えば、ロミデプシン）を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、アルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）シロリムスまたはその誘導体を含み、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する、組成物、ならびにｂ）有効量のヒストンデアセチラーゼ阻害剤（例えば、ロミデプシン）を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、アルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）シロリムスまたはその誘導体を含み、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下、例えば約１００ｎｍ）の平均粒子サイズを有し、シロリムスのナノ粒子組成物中のアルブミンとシロリムスまたはその誘導体との重量比が約９：１またはそれ未満（例えば、約９：１または約８：１）である、組成物、ならびにｂ）有効量のヒストンデアセチラーゼ阻害剤（例えば、ロミデプシン）を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤による標準併用治療において使用される、少なくとも１つの治療剤を個体に投与するステップをさらに含む。一部の実施形態では、シロリムスまたはその誘導体は、シロリムスである。一部の実施形態では、シロリムスのナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスを含む。一部の実施形態では、シロリムスのナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスである。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、ロミデプシン、パノビノスタット、リコリノスタットおよびベリノスタットからなる群より選択される。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、ロミデプシンである。一部の実施形態では、前立腺がんは、再発性前立腺がんである。一部の実施形態では、前立腺がんは、これらに限定されないが、ドセタキセル、カバジタキセル、ミトキサントロン、エストラムスチン、ドキソルビシン、エトポシド、ビンブラスチン、パクリタキセル、カルボプラチンおよび／またはビノレルビンなどの、前立腺がんの標準治療において使用される、１つまたは複数の薬物に対して不応性である。
【０１８５】
一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）における前立腺がんを処置する方法であって、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物、ならびにｂ）有効量のキナーゼ阻害剤（例えば、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、ニロチニブまたはソラフェニブ）を個体に投与するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、この方法は、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子中のｍＴＯＲ阻害剤がアルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）、組成物、ならびにｂ）有効量のキナーゼ阻害剤（例えば、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、ニロチニブまたはソラフェニブ）を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する、組成物、ならびにｂ）有効量のキナーゼ阻害剤（例えば、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、ニロチニブまたはソラフェニブ）を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、アルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）ｍＴＯＲ阻害剤を含み、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する、組成物、ならびにｂ）有効量のキナーゼ阻害剤（例えば、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、ニロチニブまたはソラフェニブ）を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、アルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）ｍＴＯＲ阻害剤を含み、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下、例えば約１００ｎｍ）の平均粒子サイズを有し、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物中のアルブミンとｍＴＯＲ阻害剤との重量比が約９：１またはそれ未満（例えば、約９：１または約８：１）である、組成物、ならびにｂ）有効量のキナーゼ阻害剤（例えば、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、ニロチニブまたはソラフェニブ）を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、キナーゼ阻害剤による標準併用治療において使用される、少なくとも１つの治療剤を個体に投与するステップをさらに含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、リムス薬物である。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、シロリムスまたはその誘導体である。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスを含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスである。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、チロシンキナーゼ阻害剤である。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、セリン／スレオニンキナーゼ阻害剤である。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、Ｒａｆキナーゼ阻害剤である。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、キナーゼの１つ超のクラスを阻害する（例えば、チロシンキナーゼ、Ｒａｆキナーゼおよびセリン／スレオニンキナーゼのうちの１つ超の阻害剤）。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、エルロチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、ニロチニブ、ソラフェニブおよびスニチニブからなる群より選択される。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、ニロチニブである。一部の実施形態では、前立腺がんは、再発性前立腺がんである。一部の実施形態では、前立腺がんは、これらに限定されないが、ドセタキセル、カバジタキセル、ミトキサントロン、エストラムスチン、ドキソルビシン、エトポシド、ビンブラスチン、パクリタキセル、カルボプラチンおよび／またはビノレルビンなどの、前立腺がんの標準治療において使用される、１つまたは複数の薬物に対して不応性である。
【０１８６】
一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）における前立腺がんを処置する方法であって、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物、ならびにｂ）有効量のキナーゼ阻害剤（例えば、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、ニロチニブまたはソラフェニブ）を個体に投与するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、この方法は、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子中のシロリムスまたはその誘導体がアルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）、組成物、ならびにｂ）有効量のキナーゼ阻害剤（例えば、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、ニロチニブまたはソラフェニブ）を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する、組成物、ならびにｂ）有効量のキナーゼ阻害剤（例えば、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、ニロチニブまたはソラフェニブ）を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、アルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）シロリムスまたはその誘導体を含み、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する、組成物、ならびにｂ）有効量のキナーゼ阻害剤（例えば、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、ニロチニブまたはソラフェニブ）を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、アルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）シロリムスまたはその誘導体を含み、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下、例えば約１００ｎｍ）の平均粒子サイズを有し、シロリムスのナノ粒子組成物中のアルブミンとシロリムスまたはその誘導体との重量比が約９：１またはそれ未満（例えば、約９：１または約８：１）である、組成物、ならびにｂ）有効量のキナーゼ阻害剤（例えば、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、ニロチニブまたはソラフェニブ）を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、キナーゼ阻害剤による標準併用治療において使用される、少なくとも１つの治療剤を個体に投与するステップをさらに含む。一部の実施形態では、シロリムスまたはその誘導体は、シロリムスである。一部の実施形態では、シロリムスのナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスを含む。一部の実施形態では、シロリムスのナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスである。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、チロシンキナーゼ阻害剤である。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、セリン／スレオニンキナーゼ阻害剤である。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、Ｒａｆキナーゼ阻害剤である。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、キナーゼの１つ超のクラスを阻害する（例えば、チロシンキナーゼ、Ｒａｆキナーゼおよびセリン／スレオニンキナーゼのうちの１つ超の阻害剤）。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、エルロチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、ニロチニブ、ソラフェニブおよびスニチニブからなる群より選択される。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、ニロチニブである。一部の実施形態では、前立腺がんは、再発性前立腺がんである。一部の実施形態では、前立腺がんは、これらに限定されないが、ドセタキセル、カバジタキセル、ミトキサントロン、エストラムスチン、ドキソルビシン、エトポシド、ビンブラスチン、パクリタキセル、カルボプラチンおよび／またはビノレルビンなどの、前立腺がんの標準治療において使用される、１つまたは複数の薬物に対して不応性である。
【０１８７】
一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）における前立腺がんを処置する方法であって、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物、ならびにｂ）有効量のがんワクチンを個体に投与するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、この方法は、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子中のｍＴＯＲ阻害剤がアルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）、組成物、ならびにｂ）有効量のがんワクチンを個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する、組成物、ならびにｂ）有効量のがんワクチンを個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、アルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）ｍＴＯＲ阻害剤を含み、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する、組成物、ならびにｂ）有効量のがんワクチンを個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、アルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）ｍＴＯＲ阻害剤を含み、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下、例えば約１００ｎｍ）の平均粒子サイズを有し、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物中のアルブミンとｍＴＯＲ阻害剤との重量比が約９：１またはそれ未満（例えば、約９：１または約８：１）である、組成物、ならびにｂ）有効量のがんワクチンを個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、がんワクチンによる標準併用治療において使用される、少なくとも１つの治療剤を個体に投与するステップをさらに含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、リムス薬物である。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、シロリムスまたはその誘導体である。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスを含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスである。一部の実施形態では、がんワクチンは、自己腫瘍細胞を使用して調製されるワクチンである。一部の実施形態では、がんワクチンは、同種異系腫瘍細胞を使用して調製されるワクチンである。一部の実施形態では、前立腺がんは、再発性前立腺がんである。一部の実施形態では、前立腺がんは、これらに限定されないが、ドセタキセル、カバジタキセル、ミトキサントロン、エストラムスチン、ドキソルビシン、エトポシド、ビンブラスチン、パクリタキセル、カルボプラチンおよび／またはビノレルビンなどの、前立腺がんの標準治療において使用される、１つまたは複数の薬物に対して不応性である。
【０１８８】
一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）における前立腺がんを処置する方法であって、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物、ならびにｂ）有効量のがんワクチンを個体に投与するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、この方法は、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子中のシロリムスまたはその誘導体がアルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）、組成物、ならびにｂ）有効量のがんワクチンを個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する、組成物、ならびにｂ）有効量のがんワクチンを個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、アルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）シロリムスまたはその誘導体を含み、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する、組成物、ならびにｂ）有効量のがんワクチンを個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、アルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）シロリムスまたはその誘導体を含み、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下、例えば約１００ｎｍ）の平均粒子サイズを有し、シロリムスのナノ粒子組成物中のアルブミンとシロリムスまたはその誘導体との重量比が約９：１またはそれ未満（例えば、約９：１または約８：１）である、組成物、ならびにｂ）有効量のがんワクチンを個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、がんワクチンによる標準併用治療において使用される、少なくとも１つの治療剤を個体に投与するステップをさらに含む。一部の実施形態では、シロリムスまたはその誘導体は、シロリムスである。一部の実施形態では、シロリムスのナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスを含む。一部の実施形態では、シロリムスのナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスである。一部の実施形態では、がんワクチンは、自己腫瘍細胞を使用して調製されるワクチンである。一部の実施形態では、がんワクチンは、同種異系腫瘍細胞を使用して調製されるワクチンである。一部の実施形態では、前立腺がんは、再発性前立腺がんである。一部の実施形態では、前立腺がんは、これらに限定されないが、ドセタキセル、カバジタキセル、ミトキサントロン、エストラムスチン、ドキソルビシン、エトポシド、ビンブラスチン、パクリタキセル、カルボプラチンおよび／またはビノレルビンなどの、前立腺がんの標準治療において使用される、１つまたは複数の薬物に対して不応性である。
【０１８９】
一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）における前立腺がんを処置する方法であって、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物、ならびにｂ）ドセタキセル、カバジタキセル、ミトキサントロン、エストラムスチン、ドキソルビシン、エトポシド、ビンブラスチン、パクリタキセル、カルボプラチンおよびビノレルビンからなる群より選択される、有効量の第２の治療剤を個体に投与するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、この方法は、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子中のシロリムスまたはその誘導体がアルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）、組成物、ならびにｂ）ドセタキセル、カバジタキセル、ミトキサントロン、エストラムスチン、ドキソルビシン、エトポシド、ビンブラスチン、パクリタキセル、カルボプラチンおよびビノレルビンからなる群より選択される、有効量の第２の治療剤を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する、組成物、ならびにｂ）ドセタキセル、カバジタキセル、ミトキサントロン、エストラムスチン、ドキソルビシン、エトポシド、ビンブラスチン、パクリタキセル、カルボプラチンおよびビノレルビンからなる群より選択される、有効量の第２の治療剤を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、アルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）シロリムスまたはその誘導体を含み、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する、組成物、ならびにｂ）ドセタキセル、カバジタキセル、ミトキサントロン、エストラムスチン、ドキソルビシン、エトポシド、ビンブラスチン、パクリタキセル、カルボプラチンおよびビノレルビンからなる群より選択される、有効量の第２の治療剤を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、アルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）シロリムスまたはその誘導体を含み、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下、例えば約１００ｎｍ）の平均粒子サイズを有し、シロリムスのナノ粒子組成物中のアルブミンとシロリムスまたはその誘導体との重量比が約９：１またはそれ未満（例えば、約９：１または約８：１）である、組成物、ならびにｂ）ドセタキセル、カバジタキセル、ミトキサントロン、エストラムスチン、ドキソルビシン、エトポシド、ビンブラスチン、パクリタキセル、カルボプラチンおよびビノレルビンからなる群より選択される、有効量の第２の治療剤を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、第２の治療剤による標準併用治療において使用される、少なくとも１つの治療剤を個体に投与するステップをさらに含む。一部の実施形態では、シロリムスまたはその誘導体は、シロリムスである。一部の実施形態では、シロリムスのナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスを含む。一部の実施形態では、シロリムスのナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスである。一部の実施形態では、前立腺がんは、再発性前立腺がんである。一部の実施形態では、前立腺がんは、これらに限定されないが、ドセタキセル、カバジタキセル、ミトキサントロン、エストラムスチン、ドキソルビシン、エトポシド、ビンブラスチン、パクリタキセル、カルボプラチンおよび／またはビノレルビンなどの、前立腺がんの標準治療において使用される、１または複数の薬物に対して不応性である。
【０１９０】
一部の実施形態では、本明細書に記載される個体における前立腺がんを処置する方法のいずれかによれば、個体は、前立腺がんと関連する１または複数の症状を示すヒトである。一部の実施形態では、個体は、前立腺がんの初期ステージにある。一部の実施形態では、個体は、前立腺がんの進行ステージにある。実施形態の一部では、個体は、前立腺がんを発症する素因を遺伝的に、または他の点で有する（例えば、リスク因子を有する）。前立腺がんのリスクのある個体は、例えば、前立腺がんを経験した親類を有するもの、および遺伝的または生化学マーカーの分析によりそのリスクが決定されたものを含む。一部の実施形態では、個体は、前立腺がんと関連する遺伝子（例えば、ＲＮＡＳＥＬ／ＨＰＣ１、ＥＬＡＣ２／ＨＰＣ２、ＳＲ−Ａ／ＭＳＲｌ、ＣＨＥＫ２、ＢＲＣＡ２、ＰＯＮｌ、ＯＧＧｌ、ＭＩＣ−Ｉ、ＴＬＲ４および／またはＰＴＥＮ）、遺伝子変異もしくは多型を有するヒト、または前立腺がんと関連する遺伝子の１もしくは複数の余分のコピーを有するヒトとすることができる。一部の実施形態では、個体は、ｒａｓまたはＰＴＥＮ変異を有する。一部の実施形態では、がん細胞は、１つまたは複数のｍＲＮＡを翻訳するためのｍＴＯＲ経路に依存している。一部の実施形態では、がん細胞は、ｍＴＯＲ非依存経路によってｍＲＮＡを合成することができない。一部の実施形態では、がん細胞は、非がん性細胞と比べて、ＰＴＥＮ活性が低下しているもしくはまったくない、またはＰＴＥＮの発現が低下しているもしくはまったくない。一部の実施形態では、個体は、ＰＩ３Ｋ活性の上昇、ｍＴＯＲ活性の上昇、ＦＬＴ−３ＩＴＤの存在、ＡＫＴ活性の上昇、ＫＲＡＳ活性の上昇およびＮＲＡＳ活性の上昇からなる群より選択される、少なくとも１つの腫瘍バイオマーカーを有する。一部の実施形態では、個体は、薬物代謝遺伝子、がん遺伝子および薬物標的遺伝子からなる群より選択される、少なくとも１つの遺伝子にバリエーションを有する。
【０１９１】
血管腫瘍
一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）における血管腫瘍を処置する方法であって、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物、ならびにｂ）有効量の第２の治療剤を個体に投与するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、この方法は、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子中のｍＴＯＲ阻害剤がアルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）、組成物、ならびにｂ）有効量の第２の治療剤を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する、組成物、ならびにｂ）有効量の第２の治療剤を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、アルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）ｍＴＯＲ阻害剤を含み、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する、組成物、ならびにｂ）有効量の第２の治療剤を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、アルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）ｍＴＯＲ阻害剤を含み、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下、例えば約１００ｎｍ）の平均粒子サイズを有し、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物中のアルブミンとｍＴＯＲ阻害剤との重量比が約９：１またはそれ未満（例えば、約９：１または約８：１）である、組成物、ならびにｂ）有効量の第２の治療剤を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、第２の治療剤による標準併用治療において使用される、少なくとも１つの治療剤を個体に投与するステップをさらに含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、リムス薬物である。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、シロリムスまたはその誘導体である。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスを含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスである。一部の実施形態では、第２の治療剤は、免疫調節剤（例えば、免疫賦活剤または免疫チェックポイント阻害剤）、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、キナーゼ阻害剤（例えば、チロシンキナーゼ阻害剤）およびがんワクチン（例えば、腫瘍細胞または少なくとも１つの腫瘍関連抗原を使用して調製されるワクチン）からなる群より選択される。一部の実施形態では、第２の治療剤は免疫調節剤である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、個体の免疫系を直接、刺激する免疫賦活剤である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、免疫細胞（例えば、Ｔ細胞）上の活性化性受容体を標的とするアゴニスト抗体である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、免疫チェックポイント阻害剤である。一部の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、免疫チェックポイントタンパク質を標的とするアンタゴニスト抗体である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、ＩＭｉＤｓ（登録商標）化合物（レナリドマイドまたはポマリドマイドなどの小分子免疫調節剤）である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、レナリドマイドである。一部の実施形態では、免疫調節剤は、ポマリドマイドである。一部の実施形態では、免疫調節剤は、小分子または抗体をベースとするＩＤＯ阻害剤である。一部の実施形態では、第２の治療剤はヒストンデアセチラーゼ阻害剤である。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、１つだけのＨＤＡＣに特異的である。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、ＨＤＡＣの１つだけのクラスに特異的である。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、２つもしくはそれよりも多いＨＤＡＣ、またはＨＤＡＣの２つもしくはそれよりも多いクラスに特異的である。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、クラスＩおよびＩＩ  ＨＤＡＣに特異的である。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、クラスＩＩＩ  ＨＤＡＣに特異的である。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、ロミデプシン、パノビノスタット、リコリノスタットおよびベリノスタットからなる群より選択される。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、ロミデプシンである。一部の実施形態では、第２の治療剤は、チロシンキナーゼ阻害剤などのキナーゼ阻害剤である。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、セリン／スレオニンキナーゼ阻害剤である。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、Ｒａｆキナーゼ阻害剤である。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、キナーゼの１つ超のクラスを阻害する（例えば、チロシンキナーゼ、Ｒａｆキナーゼおよびセリン／スレオニンキナーゼのうちの１つ超の阻害剤）。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、エルロチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、ニロチニブ、ソラフェニブおよびスニチニブからなる群より選択される。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、ソラフェニブである。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、ニロチニブである。一部の実施形態では、第２の治療剤は、腫瘍細胞または少なくとも１つの腫瘍関連抗原を使用して調製されるワクチンなどのがんワクチンである。一部の実施形態では、第２の治療剤は、ビンクリスチンである。一部の実施形態では、第２の治療剤およびナノ粒子組成物は、逐次投与される。一部の実施形態では、第２の治療剤およびナノ粒子組成物は、同時投与される。一部の実施形態では、第２の治療剤およびナノ粒子組成物は、同時発生的に投与される。一部の実施形態では、血管腫瘍は、カポジ肉腫、血管肉腫、房状血管腫（ｔｕｆｔｅｄ  ａｎｇｉｏｍａ）またはカポジ型血管内皮腫（ｋａｐｏｓｉｆｏｒｍ  ｈｅｍａｎｇｉｏｅｎｄｏｔｈｅ���ｉｏｍａ）（ＫＨＥ）である。一部の実施形態では、血管腫瘍は、事前の治療に対して不応性である。
【０１９２】
一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）における血管腫瘍（例えば、カポジ肉腫、血管肉腫、房状血管腫またはカポジ型血管内皮腫）を処置する方法であって、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物、ならびにｂ）有効量のビンクリスチンを個体に投与するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、この方法は、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子中のｍＴＯＲ阻害剤がアルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）、組成物、ならびにｂ）有効量のビンクリスチンを個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する、組成物、ならびにｂ）有効量のビンクリスチンを個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、アルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）ｍＴＯＲ阻害剤を含み、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する、組成物、ならびにｂ）有効量のビンクリスチンを個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、アルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）ｍＴＯＲ阻害剤を含み、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下、例えば約１００ｎｍ）の平均粒子サイズを有し、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物中のアルブミンとｍＴＯＲ阻害剤との重量比が約９：１またはそれ未満（例えば、約９：１または約８：１）である、組成物、ならびにｂ）有効量のビンクリスチンを個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ビンクリスチンによる標準併用治療において使用される、少なくとも１つの治療剤を個体に投与するステップをさらに含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、リムス薬物である。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、シロリムスまたはその誘導体である。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスを含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスである。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子は、約１０ｍｇ／ｍ２〜約２００ｍｇ／ｍ２（例えば、約１０ｍｇ／ｍ２〜約４０ｍｇ／ｍ２、約４０ｍｇ／ｍ２〜約７５ｍｇ／ｍ２、約７５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、約１００ｍｇ／ｍ２〜約２００ｍｇ／ｍ２、約２０ｍｇ／ｍ２〜約５５ｍｇ／ｍ２のいずれか、およびこれらの値の間の任意の範囲を含む）の投与量範囲にある。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子は、約２０ｍｇ／ｍ２〜約５５ｍｇ／ｍ２（例えば、約２０ｍｇ／ｍ２、約３５ｍｇ／ｍ２、約４５ｍｇ／ｍ２または約５５ｍｇ／ｍ２のいずれか）の投与量範囲にある。一部の実施形態では、ビンクリスチンは、約０．５ｍｇ／ｍ２〜約５ｍｇ／ｍ２（例えば、約０．５ｍｇ／ｍ２〜約１ｍｇ／ｍ２、約１ｍｇ／ｍ２〜約１．５ｍｇ／ｍ２、約１．５ｍｇ／ｍ２〜約２ｍｇ／ｍ２、約２ｍｇ／ｍ２〜約２．５ｍｇ／ｍ２、約２．５ｍｇ／ｍ２〜約３ｍｇ／ｍ２、約３ｍｇ／ｍ２〜約４ｍｇ／ｍ２、約４ｍｇ／ｍ２〜約５ｍｇ／ｍ２、約１．５ｍｇ／ｍ２のいずれか、およびこれらの値の間の任意の範囲を含む）の投与量範囲にある。一部の実施形態では、ビンクリスチンは、約１．５ｍｇ／ｍ２の投与量である。一部の実施形態では、血管腫瘍は、再発性血管腫瘍である。一部の実施形態では、血管腫瘍は、血管腫瘍の標準治療において使用される１または複数の薬物に対して不応性である。一部の実施形態では、血管腫瘍はカポジ肉腫である。一部の実施形態では、血管腫瘍は血管肉腫である。一部の実施形態では、血管腫瘍は房状血管腫である。または、一部の実施形態では、血管腫瘍は、カポジ型血管内皮腫である。
【０１９３】
小児腫瘍
本出願は、一態様では、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、シロリムス）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物、および有効量の第２の治療剤（例えば、ビンクリスチン）を個体に投与するステップを含む、ヒト個体における固形腫瘍を処置する方法を提供し、個体は、約２１歳以下（例えば、約１８歳以下）である。固形腫瘍には、例えば、神経芽細胞腫、骨肉腫、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、髄芽腫、神経膠腫、肝腫瘍、腎腫瘍、房状血管腫およびカポジ型血管内皮腫（ＫＨＥ）が含まれる。一部の実施形態では、個体は、事前の処置に抵抗性または不応性である。一部の実施形態では、個体は、事前の処置時に進行する。一部の実施形態では、個体は、再発性固形腫瘍を有する。
【０１９４】
一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）における固形腫瘍を処置する方法であって、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物、ならびにｂ）有効量の第２の治療剤を個体に投与するステップを含み、個体が約２１歳以下（例えば、約１８歳以下）である、方法が提供される。一部の実施形態では、この方法は、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子中のｍＴＯＲ阻害剤がアルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）、組成物、ならびにｂ）有効量の第２の治療剤を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する、組成物、ならびにｂ）有効量の第２の治療剤を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、アルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）ｍＴＯＲ阻害剤を含み、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する、組成物、ならびにｂ）有効量の第２の治療剤を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、アルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）ｍＴＯＲ阻害剤を含み、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下、例えば約１００ｎｍ）の平均粒子サイズを有し、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物中のアルブミンとｍＴＯＲ阻害剤との重量比が約９：１またはそれ未満（例えば、約９：１または約８：１）である、組成物、ならびにｂ）有効量の第２の治療剤を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、第２の治療剤による標準併用治療において使用される、少なくとも１つの治療剤を個体に投与するステップをさらに含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、リムス薬物である。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、シロリムスまたはその誘導体である。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスを含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスである。一部の実施形態では、第２の治療剤は、免疫調節剤（例えば、免疫賦活剤または免疫チェックポイント阻害剤）、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、キナーゼ阻害剤（例えば、チロシンキナーゼ阻害剤）およびがんワクチン（例えば、腫瘍細胞または少なくとも１つの腫瘍関連抗原を使用して調製されるワクチン）からなる群より選択される。一部の実施形態では、第２の治療剤は免疫調節剤である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、個体の免疫系を直接、刺激する免疫賦活剤である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、免疫細胞（例えば、Ｔ細胞）上の活性化性受容体を標的とするアゴニスト抗体である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、免疫チェックポイント阻害剤である。一部の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、免疫チェックポイントタンパク質を標的とするアンタゴニスト抗体である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、ＩＭｉＤｓ（登録商標）化合物（レナリドマイドまたはポマリドマイドなどの小分子免疫調節剤）である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、レナリドマイドである。一部の実施形態では、免疫調節剤は、ポマリドマイドである。一部の実施形態では、免疫調節剤は、小分子または抗体をベースとするＩＤＯ阻害剤である。一部の実施形態では、第２の治療剤はヒストンデアセチラーゼ阻害剤である。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、１つだけのＨＤＡＣに特異的である。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、ＨＤＡＣの１つだけのクラスに特異的である。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、２つもしくはそれよりも多いＨＤＡＣ、またはＨＤＡＣの２つもしくはそれよりも多いクラスに特異的である。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、クラスＩおよびＩＩ  ＨＤＡＣに特異的である。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、クラスＩＩＩ  ＨＤＡＣに特異的である。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、ロミデプシン、パノビノスタット、リコリノスタットおよびベリノスタットからなる群より選択される。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、ロミデプシンである。一部の実施形態では、第２の治療剤は、チロシンキナーゼ阻害剤などのキナーゼ阻害剤である。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、セリン／スレオニンキナーゼ阻害剤である。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、Ｒａｆキナーゼ阻害剤である。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、キナーゼの１つ超のクラスを阻害する（例えば、チロシンキナーゼ、Ｒａｆキナーゼおよびセリン／スレオニンキナーゼのうちの１つ超の阻害剤）。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、エルロチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、ニロチニブ、ソラフェニブおよびスニチニブからなる群より選択される。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、ソラフェニブである。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、ニロチニブである。一部の実施形態では、第２の治療剤は、腫瘍細胞または少なくとも１つの腫瘍関連抗原を使用して調製されるワクチンなどのがんワクチンである。一部の実施形態では、第２の治療剤は、テモゾロミド、イリノテカン、ビンクリスチンまたはそれらの組み合わせである。例えば、一部の実施形態では、この方法は、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物、ならびにｂ）有効量のｉ）テモゾロミドおよびイリノテカンまたはｉｉ）ビンクリスチンを個体に投与するステップを含む。一部の実施形態で��、第２の治療剤およびナノ粒子組成物は、逐次投与される。一部の実施形態では、第２の治療剤およびナノ粒子組成物は、同時投与される。一部の実施形態では、第２の治療剤およびナノ粒子組成物は、同時発生的に投与される。一部の実施形態では、固形腫瘍は、神経芽細胞腫、骨肉腫、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、髄芽腫、神経膠腫、肝腫瘍、腎腫瘍、房状血管腫またはカポジ型血管内皮腫である。一部の実施形態では、固形腫瘍は、事前の治療に対して不応性である。一部の実施形態では、個体は、約１７歳、約１６歳、約１５歳、約１４歳、約１３歳、約１２歳、約１１歳、約１０歳、約９歳、約８歳、約７歳、約６歳、約５歳、約４歳、約３歳、約２歳または約１歳のいずれか以下である。一部の実施形態では、個体は、約９〜約１５歳である。一部の実施形態では、個体は、約５〜約９歳である。一部の実施形態では、個体は、約１〜約５歳である。一部の実施形態では、個体は、約１歳以下、例えば、約６ヵ月〜約１歳、約６ヵ月未満、または約３ヵ月未満である。
【０１９５】
一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）における固形腫瘍（例えば、神経芽細胞腫、骨肉腫、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、髄芽腫、神経膠腫、肝腫瘍または腎腫瘍）を処置する方法であって、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物、ならびにｂ）有効量のテモゾロミドおよびイリノテカンを個体に投与するステップを含み、個体が約２１歳以下（例えば、約１８歳以下）である、方法が提供される。一部の実施形態では、この方法は、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子中のｍＴＯＲ阻害剤がアルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）、組成物、ならびにｂ）有効量のテモゾロミドおよびイリノテカンを個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する、組成物、ならびにｂ）有効量のテモゾロミドおよびイリノテカンを個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、アルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）ｍＴＯＲ阻害剤を含み、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する、組成物、ならびにｂ）有効量のテモゾロミドおよびイリノテカンを個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、アルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）ｍＴＯＲ阻害剤を含み、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下、例えば約１００ｎｍ）の平均粒子サイズを有し、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物中のアルブミンとｍＴＯＲ阻害剤との重量比が約９：１またはそれ未満（例えば、約９：１または約８：１）である、組成物、ならびにｂ）有効量のテモゾロミドおよびイリノテカンを個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、テモゾロミドおよびイリノテカンによる標準併用治療において使用される、少なくとも１つの治療剤を個体に投与するステップをさらに含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、リムス薬物である。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、シロリムスまたはその誘導体である。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスを含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスである。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子は、約１０ｍｇ／ｍ２〜約２００ｍｇ／ｍ２（例えば、約１０ｍｇ／ｍ２〜約４０ｍｇ／ｍ２、約４０ｍｇ／ｍ２〜約７５ｍｇ／ｍ２、約７５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、約１００ｍｇ／ｍ２〜約２００ｍｇ／ｍ２、約２０ｍｇ／ｍ２〜約５５ｍｇ／ｍ２のいずれか、およびこれらの値の間の任意の範囲を含む）の投与量範囲にある。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子は、約２０ｍｇ／ｍ２〜約５５ｍｇ／ｍ２（例えば、約２０ｍｇ／ｍ２、約３５ｍｇ／ｍ２、約４５ｍｇ／ｍ２または約５５ｍｇ／ｍ２のいずれか）の投与量範囲にある。一部の実施形態では、テモゾロミドは、約１０ｍｇ／ｍ２〜約２００ｍｇ／ｍ２（例えば、約１０ｍｇ／ｍ２〜約４０ｍｇ／ｍ２、約４０ｍｇ／ｍ２〜約７５ｍｇ／ｍ２、約７５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、約１００ｍｇ／ｍ２〜約２００ｍｇ／ｍ２、約１２５ｍｇ／ｍ２のいずれか、およびこれらの値の間の任意の範囲を含む）の投与量範囲にある。一部の実施形態では、テモゾロミドは、約１２５ｍｇ／ｍ２の投与量である。一部の実施形態では、イリノテカンは、約１０ｍｇ／ｍ２〜約２００ｍｇ／ｍ２（例えば、約１０ｍｇ／ｍ２〜約４０ｍｇ／ｍ２、約４０ｍｇ／ｍ２〜約７５ｍｇ／ｍ２、約７５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、約１００ｍｇ／ｍ２〜約２００ｍｇ／ｍ２、約９０ｍｇ／ｍ２のいずれか、およびこれらの値の間の任意の範囲を含む）の投与量範囲にある。一部の実施形態では、イリノテカンは、約９０ｍｇ／ｍ２の投与量にある。一部の実施形態では、固形腫瘍は、再発性固形腫瘍である。一部の実施形態では、固形腫瘍は、固形腫瘍の標準治療において使用される１または複数の薬物に対して不応性である。一部の実施形態では、固形腫瘍は、神経芽細胞腫である。一部の実施形態では、固形腫瘍は、骨肉腫である。一部の実施形態では、固形腫瘍は、ユーイング肉腫である。一部の実施形態では、固形腫瘍は、横紋筋肉腫である。一部の実施形態では、固形腫瘍は、髄芽腫である。一部の実施形態では、固形腫瘍は、神経膠腫である。一部の実施形態では、固形腫瘍は、肝腫瘍である。一部の実施形態では、固形腫瘍は、腎腫瘍である。一部の実施形態では、個体は、約１７歳、約１６歳、約１５歳、約１４歳、約１３歳、約１２歳、約１１歳、約１０歳、約９歳、約８歳、約７歳、約６歳、約５歳、約４歳、約３歳、約２歳または約１歳のいずれか以下である。一部の実施形態では、個体は、約９〜約１５歳である。一部の実施形態では、個体は、約５〜約９歳である。一部の実施形態では、個体は、約１〜約５歳である。一部の実施形態では、個体は、約１歳以下、例えば、約６ヵ月〜約１歳、約６ヵ月未満、または約３ヵ月未満である。
【０１９６】
一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）における固形腫瘍（例えば、房状血管腫またはカポジ型血管内皮腫）を処置する方法であって、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物、ならびにｂ）有効量のビンクリスチンを個体に投与するステップを含み、個体が約２１歳以下（例えば、約１８歳以下）である、方法が提供される。一部の実施形態では、この方法は、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子中のｍＴＯＲ阻害剤がアルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）、組成物、ならびにｂ）有効量のビンクリスチンを個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する、組成物、ならびにｂ）有効量のビンクリスチンを個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、アルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）ｍＴＯＲ阻害剤を含み、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する、組成物、ならびにｂ）有効量のビンクリスチンを個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、アルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）ｍＴＯＲ阻害剤を含み、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下、例えば約１００ｎｍ）の平均粒子サイズを有し、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物中のアルブミンとｍＴＯＲ阻害剤との重量比が約９：１またはそれ未満（例えば、約９：１または約８：１）である、組成物、ならびにｂ）有効量のビンクリスチンを個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ビンクリスチンによる標準併用治療において使用される、少なくとも１つの治療剤を個体に投与するステップをさらに含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、リムス薬物である。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、シロリムスまたはその誘導体である。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスを含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスである。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子は、約１０ｍｇ／ｍ２〜約２００ｍｇ／ｍ２（例えば、約１０ｍｇ／ｍ２〜約４０ｍｇ／ｍ２、約４０ｍｇ／ｍ２〜約７５ｍｇ／ｍ２、約７５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、約１００ｍｇ／ｍ２〜約２００ｍｇ／ｍ２、約２０ｍｇ／ｍ２〜約５５ｍｇ／ｍ２のいずれか、およびこれらの値の間の任意の範囲を含む）の投与量範囲にある。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子は、約２０ｍｇ／ｍ２〜約５５ｍｇ／ｍ２（例えば、約２０ｍｇ／ｍ２、約３５ｍｇ／ｍ２、約４５ｍｇ／ｍ２または約５５ｍｇ／ｍ２のいずれか）の投与量範囲にある。一部の実施形態では、ビンクリスチンは、約０．５ｍｇ／ｍ２〜約５ｍｇ／ｍ２（例えば、約０．５ｍｇ／ｍ２〜約１ｍｇ／ｍ２、約１ｍｇ／ｍ２〜約１．５ｍｇ／ｍ２、約１．５ｍｇ／ｍ２〜約２ｍｇ／ｍ２、約２ｍｇ／ｍ２〜約２．５ｍｇ／ｍ２、約２．５ｍｇ／ｍ２〜約３ｍｇ／ｍ２、約３ｍｇ／ｍ２〜約４ｍｇ／ｍ２、約４ｍｇ／ｍ２〜約５ｍｇ／ｍ２、約１．５ｍｇ／ｍ２のいずれか、およびこれらの値の間の任意の範囲を含む）の投与量範囲にある。一部の実施形態では、ビンクリスチンは、約１．５ｍｇ／ｍ２の投与量である。一部の実施形態では、固形腫瘍は、再発性固形腫瘍である。一部の実施形態では、固形腫瘍は、固形腫瘍の標準治療において使用される１または複数の薬物に対して不応性である。一部の実施形態では、固形腫瘍は、房状血管腫である。一部の実施形態では、固形腫瘍は、カポジ型血管内皮腫である。一部の実施形態では、個体は、約１７歳、約１６歳、約１５歳、約１４歳、約１３歳、約１２歳、約１１歳、約１０歳、約９歳、約８歳、約７歳、約６歳、約５歳、約４歳、約３歳、約２歳または約１歳のいずれか以下である。一部の実施形態では、個体は、約９〜約１５歳である。一部の実施形態では、個体は、約５〜約９歳である。一部の実施形態では、個体は、約１〜約５歳である。一部の実施形態では、個体は、約１歳以下、例えば、約６ヵ月〜約１歳、約６ヵ月未満、または約３ヵ月未満である。
【０１９７】
医薬組成物
本明細書に記載される、ナノ粒子組成物（例えば、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物）および／または第２の治療剤は、上記のナノ粒子組成物または第２の治療剤と、本明細書に記載される処置方法、投与方法および投与レジメにおける使用に関して、当分野において公知の、薬学的に許容される担体、賦形剤、安定化剤および／または別の薬剤とを混合することによる、医薬組成物などの処方物の調製に使用され得る。
【０１９８】
医薬組成物中のナノ粒子の負のゼータ電位を向上させることによって安定性を増大させるために、ある種の負に荷電している成分を加えることができる。このような負に荷電している成分には、胆汁酸塩、胆汁酸、グリコール酸、コール酸、ケノデオキシコール酸、タウロコール酸、グリコケノデオキシコール酸、タウロケノデオキシコール酸、リトコール酸、ウルソデオキシコール酸、デヒドロコール酸および他のもの、ならびにレシチン（卵黄）をベースとするリン脂質を含むリン脂質が含まれ、リン脂質には、以下のホスファチジルコリン：パルミトイルオレオイルホスファチジルコリン、パルミトイルリノレオイルホスファチジルコリン、ステアロイルリノレオイルホスファチジルコリン、ステアロイルオレオイルホスファチジルコリン、ステアロイルアラキドイルホスファチジルコリンおよびジパルミトイルホスファチジルコリンが含まれるがこれらに限定されない。他のリン脂質には、Ｌ−α−ジミリストイルホスファチジルコリン（ＤＭＰＣ）、ジオレイルホスファチジルコリン（ＤＯＰＣ）、ジステアロイルホスファチジルコリン（ＤＳＰＣ）、水素化ダイズホスファチジルコリン（ＨＳＰＣ）、および他の関連化合物が含まれる。負に荷電している界面活性剤または乳化剤、例えば、コレステリル硫酸ナトリウムなどもまた、添加物として好適である。
【０１９９】
一部の実施形態では、本医薬組成物は、ヒトへの投与に好適である。一部の実施形態では、本医薬組成物は、獣医学的文脈では、家庭用ペットおよび農業用動物などの哺乳動物への投与に好適である。本発明の組成物の幅広い好適な処方物（例えば、それらの全体が参照により組み込まれている、米国特許第５，９１６，５９６号および同第６，０９６，３３１号を参照のこと）が存在する。以下の処方物および方法は、単に例示に過ぎず、決して限定ではない。経口投与に好適な処方物は、（ａ）水、食塩水またはオレンジジュースなどの希釈剤に溶解した、有効量の活性成分（例えば、ナノ粒子組成物または第２の治療剤）などの液体溶液、（ｂ）それぞれ、固体または顆粒として所与の量の活性成分を含有している、カプセル、小袋（ｓａｃｈｅｔ）または錠剤、（ｃ）適切な液体中の懸濁物、（ｄ）好適なエマルジョン、および（ｅ）粉末を含むことができる。錠剤形態は、ラクトース、マンニトール、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、微結晶セルロース、アカシア、ゼラチン、コロイド状二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウム、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸および他の賦形剤、着色剤、希釈剤、緩衝化剤、保湿剤（ｍｏｉｓｔｅｎｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、保存剤、矯味矯臭剤、および薬理学的に適合可能な賦形剤のうちの１または複数を含むことができる。ロセンジ形態は、矯味矯臭薬、通常、スクロースおよびアカシアまたはトラガカント中に活性成分を含むことができ、香錠は、活性成分に加えて、当分野において公知のこのような賦形剤を含有する、ゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアカシア、エマルジョン、ゲルなどの活性成分を不活性基剤中に含む。
【０２００】
非経口投与に好適な処方物には、水性および非水性の、等張性無菌注射溶液が含まれ、これは、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤および意図されるレシピエントの血液と処方物を適合させる溶質、ならびに懸濁化剤、可溶化剤、増粘剤（ｔｈｉｃｋｅｎｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、安定化剤および保存剤を含むことができる水性および非水性の無菌懸濁物を含むことができる。この処方物は、アンプルおよびバイアルなどの単位用量または複数回用量の密封容器中で提供され得、使用直前に、注射用の滅菌液体賦形剤（例えば、水）を添加することしか必要としない、フリーズドライ（凍結乾燥）条件で保管可能である。即席の注射溶液および懸濁物は、以前に記載されている種類の滅菌の粉末、顆粒および錠剤から調製することができる。
【０２０１】
上記の本発明の組成物を含む、エアゾール投与に好適な処方物が提供される。一部の実施形態では、エアゾール投与に好適な処方物は、水性または非水性の等張性滅菌溶液であり、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤および／または溶質を含有することができる。一部の実施形態では、エアゾール投与に好適な処方物は、懸濁化剤、可溶化剤、増粘剤、安定化剤および／または保存剤を、単独でまたは好適な他の成分と組み合わせて含むことができる、水性または非水性滅菌懸濁物である。これらのエアゾール処方物は、ジクロロジフルオロメタン、プロパン、窒素などの、加圧された許容可能な噴霧体に入れることができる。これらのエアゾール処方物は、ネブライザーまたは噴霧器で使用するためなどの、非加圧調製物用の医薬品として処方することもできる。
【０２０２】
一部の実施形態では、本医薬組成物は、例えば、約５．０〜約８．０、約６．５〜約７．５および約６．５〜約７．０の任意の範囲のｐＨを含めた、約４．５〜約９．０の範囲のｐＨを有するよう処方される。一部の実施形態では、本医薬組成物のｐＨは、例えば、約６．５、約７または約８（例えば、約８）のいずれか以上を含む、約６以上に処方される。本医薬組成物はまた、グリセロールなどの、好適な張度調節剤（ｔｏｎｉｃｉｔｙ  ｍｏｄｉｆｉｅｒ）の添加によって血液と等張にすることもできる。
【０２０３】
本発明のナノ粒子は、硬質カプセルまたは軟質カプセルに封入することができ、錠剤に圧縮することができ、または飲料もしくは食物に組み込むことができ、または他の方法で食事に組み込むことができる。カプセルは、ナノ粒子と不活性な医薬用希釈剤とを混合し、この混合物を適切なサイズの硬質ゼラチンカプセルに挿入することによって処方することができる。軟質カプセルが所望される場合、許容可能な植物油、軽質石油（ｌｉｇｈｔ
ｐｅｔｒｏｌｅｕｍ）または他の不活性油とのナノ粒子のスラリーを、ゼラチンカプセル中に機械によって封入することができる。
【０２０４】
同様に、この組成物および本明細書に記載される処方物を含む単位剤形も提供される。これらの単位剤形は、単回または複数回単位投与量中の適切なパッケージ中で保管することができ、やはりさらに滅菌および密封されてもよい。例えば、本医薬組成物（例えば、ある投与量または単位剤形の医薬組成物）は、（ｉ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子、ならびに（ｉｉ）薬学的に許容される担体を含むことができる。他の例では、本医薬組成物（例えば、ある投与量または単位剤形の医薬組成物）は、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子、ならびにｂ）少なくとも１つの他の治療剤を含む。一部の実施形態では、他の治療剤は、本明細書に記載される第２の治療剤のいずれかを含む。一部の実施形態では、本医薬組成物はまた、がんを処置するために有用な、１または複数の他の化合物（または、薬学的に許容されるその塩）を含む。一部の実施形態では、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）の量は、以下の範囲：約２０〜約５０ｍｇ、約５０〜約１００ｍｇ、約１００〜約１２５ｍｇ、約１２５〜約１５０ｍｇ、約１５０〜約１７５ｍｇ、約１７５〜約２００ｍｇ、約２００〜約２２５ｍｇ、約２２５〜約２５０ｍｇ、約２５０〜約３００ｍｇまたは約３００〜約３５０ｍｇのいずれかに含まれる。一部の実施形態では、組成物（例えば、投与量または単位剤形）中のｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）の量は、ｍＴＯＲ阻害剤約５４ｍｇ〜約５４０ｍｇ、例えば、約１８０ｍｇ〜約２７０ｍｇまたは約２１６ｍｇの範囲にある。一部の実施形態では、担体は、非経口投与（例えば、静脈内投与）に適切である。一部の実施形態では、タキサンは、組成物中に含まれない。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）は、組成物中に含有されている、固形腫瘍の処置のための唯一の医薬活性剤である。
【０２０５】
したがって、一部の実施形態では、本明細書に記載される固形腫瘍を処置する方法のいずれかにおいて使用するための、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）を含むナノ粒子および／または第２の治療剤を含む上記の医薬組成物のいずれかにしたがう医薬組成物が提供される。一部の実施形態では、本医薬組成物は、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミン（例えば、ヒトアルブミン）を含むナノ粒子を含む。一部の実施形態では、本医薬組成物は第２の治療剤を含む。一部の実施形態では、本医薬組成物は、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミン（例えば、ヒトアルブミン）を含むナノ粒子、ならびにｂ）第２の治療剤を含む。一部の実施形態では、第２の治療剤は免疫調節剤である。一部の実施形態では、第２の治療剤は免疫賦活剤である。一部の実施形態では、第２の治療剤は、個体の免疫系を直接、刺激する免疫賦活剤である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、免疫細胞（例えば、Ｔ細胞）上の活性化性受容体を標的とするアゴニスト抗体である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、免疫チェックポイント阻害剤である。一部の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、免疫チェックポイントタンパク質を標的とするアンタゴニスト抗体である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、ＩＭｉＤｓ（登録商標）化合物（レナリドマイドまたはポマリドマイドなどの小分子免疫調節剤）である。一部の実施形態では、第２の治療剤は、ポマリドマイドおよびレナリドマイドからなる群より選択される免疫調節剤である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、小分子または抗体をベースとするＩＤＯ阻害剤である。一部の実施形態では、第２の治療剤はヒストンデアセチラーゼ阻害剤である。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、１つだけのＨＤＡＣに特異的である。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、ＨＤＡＣの１つだけのクラスに特異的である。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、２つもしくはそれよりも多いＨＤＡＣ、またはＨＤＡＣの２つもしくはそれよりも多いクラスに特異的である。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、クラスＩおよびＩＩ  ＨＤＡＣに特異的である。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、クラスＩＩＩ  ＨＤＡＣに特異的である。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、ロミデプシン、パノビノスタット、リコリノスタットおよびベリノスタットからなる群より選択される。一部の実施形態では、第２の治療剤は、チロシンキナーゼ阻害剤などのキナーゼ阻害剤である。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、セリン／スレオニンキナーゼ阻害剤である。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、Ｒａｆキナーゼ阻害剤である。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、キナーゼの１つ超のクラスを阻害する（例えば、チロシンキナーゼ、Ｒａｆキナーゼおよびセリン／スレオニンキナーゼのうちの１つ超の阻害剤）。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、エルロチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、��ロチニブ、ソラフェニブおよびスニチニブからなる群より選択される。一部の実施形態では、第２の治療剤は、腫瘍細胞または少なくとも１つの腫瘍関連抗原を使用して調製されるワクチンなどのがんワクチンである。
【０２０６】
処置される疾患
上記方法のいずれかに従う一部の実施形態では、固形腫瘍は、膵臓神経内分泌がん、子宮内膜がん、卵巣がん、乳がん、腎細胞癌、リンパ管平滑筋肉腫症（ＬＡＭ）、前立腺がんおよび膀胱がんからなる群より選択される。この方法は、米国がん合同委員会（ＡＪＣＣ）病期分類グループによるステージＩ、ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶを含めた、すべてのステージの固形腫瘍に適用可能である。一部の実施形態では、固形腫瘍は、初期ステージのがん、非転移性がん、原発性がん、進行性がん、局所進行性がん、転移性がん、寛解中のがん、付加療法の状況にあるがんまたは新補助療法の状況にあるがんである。一部の実施形態では、固形腫瘍は、限局性切除可能である、限局性切除不能である、または切除不能である。一部の実施形態では、固形腫瘍は、限局性切除可能である、または切除可能性が境界線上にある。一部の実施形態では、がんは、事前の治療に対して不応性である。一部の実施形態では、がんは、化学治療剤（例えば、リムス薬物の非ナノ粒子処方物）の非ナノ粒子処方物による処置に対して抵抗性である。
【０２０７】
上記方法のいずれかに従う一部の実施形態では、固形腫瘍は、乳がんである。一部の実施形態では、乳がんは、初期ステージの乳がん、非転移性乳がん、進行性乳がん、ステージＩＶの乳がん、局所進行性乳がん、転移性乳がん、寛解中の乳がん、付加療法の状況にある乳がん、または新補助療法の状況にある乳がんである。一部の実施形態では、乳がんは、新補助療法の状況にある。一部の実施形態では、乳がんは、進行ステージにある。一部の実施形態では、乳がん（これは、ＨＥＲ２陽性またはＨＥＲ２陰性とすることができる）には、例えば、進行性乳がん、ステージＩＶの乳がん、局所進行性乳がんおよび転移性乳がんが含まれる。一部の実施形態では、個体は、乳がんと関連する遺伝子（例えば、ＢＲＣＡｌ、ＢＲＣＡ２、ＡＴＭ、ＣＨＥＫ２、ＲＡＤ５１、ＡＲ、ＤＩＲＡＳ３、ＥＲＢＢ２、ＴＰ５３、ＡＫＴ、ＰＴＥＮおよび／またはＰＤＫ）、遺伝子変異もしくは多型を有するヒト、または乳がんと関連する遺伝子の１もしくは複数の余分のコピー（例えば、ＨＥＲ２遺伝子の１または複数の余分のコピー）を有するヒトとすることができる。一部の実施形態では、この方法は、ＥＲとＰｇＲの両方を発現しない腫瘍組織を有する患者のホルモン受容体の状態に基づいて、がん患者集団（すなわち乳がん集団）を特定するステップをさらに含む。
【０２０８】
上記方法のいずれかに従う一部の実施形態では、がんは、腎細胞癌である。一部の実施形態では、腎細胞癌は腺癌である。一部の実施形態では、腎細胞癌は、明細胞型腎細胞癌、乳頭状腎細胞癌（好色素性腎細胞癌とも呼ばれる）、嫌色素性腎細胞癌、集合尿細管腎細胞癌、顆粒腎細胞癌、混合顆粒腎細胞癌、腎血管筋脂肪腫または腎紡錘細胞癌である。一部の実施形態では、個体は、腎細胞癌に関連する遺伝子（例えば、ＶＨＬ、ＴＳＣ１、ＴＳＣ２、ＣＵＬ２、ＭＳＨ２、ＭＬＨｌ、ＩＮＫ４ａ／ＡＲＦ、ＭＥＴ、ＴＧＦ−α、ＴＧＦ−β１、ＩＧＦ−Ｉ、ＩＧＦ−ＩＲ、ＡＫＴおよび／またはＰＴＥＮ）、遺伝子変異または多型を有するヒトとすることができる、または腎細胞癌に関連する遺伝子の１つまたは複数の余分のコピーを有するヒトとすることができる。一部の実施形態では、腎細胞癌は、（１）フォンヒッペル−リンドウ（ＶＨＬ）症候群、（２）遺伝性乳頭状腎癌（ＨＰＲＣ）、（３）バート−ホッグ−デューブ症候群（ＢＨＤＳ）に関連する家族性腎膨大細胞腫（ＦＲＯ）、または（４）遺伝性腎癌（ＨＲＣ）に関連している。一部の実施形態では、腎細胞癌は、米国がん合同委員会（ＡＪＣＣ）病期分類グループによるステージＩ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶのいずれかにある。一部の実施形態では、腎細胞癌は、ステージＩＶの腎細胞癌である。
【０２０９】
上記方法のいずれかに従う一部の実施形態では、固形腫瘍は、前立腺がんである。一部の実施形態では、前立腺がんは、腺癌である。一部の実施形態では、前立腺がんは、肉腫、神経内分泌腫瘍、小細胞がん、腺管がんまたはリンパ腫である。一部の実施形態では、前立腺がんは、Ｊｅｗｅｔｔ病期分類システムに従い、４つのステージすなわち、Ａ、Ｂ、ＣまたはＤのいずれかにある。一部の実施形態では、前立腺がんは、ステージＡの前立腺がん（例えば、がんは、直腸検査中に感知され得ない）である。一部の実施形態では、前立腺がんは、ステージＢの前立腺がん（例えば、腫瘍は、前立腺内部のより多数の組織を含み、直腸検査の間、感知され得る、またはＰＳＡレベルが高いために、実施される生検により発見される）である。一部の実施形態では、前立腺がんは、ステージＣの前立腺がん（例えば、このがんは前立腺の外側から近傍組織にまで広がっている）である。一部の実施形態では、前立腺がんは、ステージＤの前立腺がんである。一部の実施形態では、前立腺がんは、アンドロゲン非依存性前立腺がん（ＡＩＰＣ）である。一部の実施形態では、前立腺がんは、アンドロゲン依存性前立腺がんである。一部の実施形態では、前立腺がんは、ホルモン療法に対して不応性である。一部の実施形態では、前立腺がんは、ホルモン療法に対して実質的に不応性である。一部の実施形態では、個体は、前立腺がんと関連する遺伝子（例えば、ＲＮＡＳＥＬ／ＨＰＣ１、ＥＬＡＣ２／ＨＰＣ２、ＳＲ−Ａ／ＭＳＲｌ、ＣＨＥＫ２、ＢＲＣＡ２、ＰＯＮｌ、ＯＧＧｌ、ＭＩＣ−Ｉ、ＴＬＲ４および／またはＰＴＥＮ）、遺伝子変異もしくは多型を有するヒト、または前立腺がんと関連する遺伝子の１もしくは複数の余分のコピーを有するヒトである。
【０２１０】
上記方法のいずれかに従う一部の実施形態では、固形腫瘍は、肺がんである。一部の実施形態では、肺がんは、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）である。ＮＳＣＬＣの例には、大細胞癌（例えば、大細胞神経内分泌癌、混合大細胞神経内分泌癌、類基底細胞癌、リンパ上皮腫様癌、明細胞癌およびラブドイド表現型を有する大細胞癌）、腺癌（例えば、腺房、乳頭状（例えば、気管支肺胞癌、非粘液性、粘液性、粘液性と非粘液性の混合型および中間細胞型）、ムチンを有する充実型腺癌、混合型サブタイプを有する腺癌、高分化胎児型腺癌、粘液性（膠様）腺癌、粘液性嚢胞腺癌、印環細胞腺癌および明細胞腺癌）、神経内分泌肺腫瘍および扁平上皮癌（例えば、乳頭状、明細胞、小細胞および類基底）が含まれるがこれらに限定されない。一部の実施形態では、ＮＳＣＬＣは、ＴＮＭ分類に従って、ステージＴの腫瘍（原発性腫瘍）、ステージＮの腫瘍（所属リンパ節）またはステージＭの腫瘍（遠隔転移）である。一部の実施形態では、肺がんは、カルチノイド（定型または非定型）、腺扁平上皮癌、円柱腫、または唾液腺の癌腫（例えば、腺様嚢胞癌または粘液性類表皮癌）である。一部の実施形態では、肺がんは、多形、肉腫様あるいは肉腫成分を伴う癌腫（例えば、紡錘細胞および／または巨細胞を伴う癌腫、紡錘体細胞癌、巨細胞癌、癌肉腫または肺芽腫）である。一部の実施形態では、がんは、小細胞肺がん（ＳＣＬＣ；燕麦細胞癌とも呼ばれる）である。小細胞肺がんは、ステージが限定された、広範なステージの、または再発性の小細胞肺がんとすることができる。一部の実施形態では、個体は、肺がんと関連することが疑われるか、または示される遺伝子（例えば、ＳＡＳＨ１、ＬＡＴＳ１、ＩＧＦ２Ｒ、ＰＡＲＫ２、ＫＲＡＳ、ＰＴＥＮ、Ｋｒａｓ２、Ｋｒａｇ、Ｐａｓ１、ＥＲＣＣ１、ＸＰＤ、ＩＬ８ＲＡ、ＥＧＦＲ、Ｏｔ１−ＡＤ、ＥＰＨＸ、ＭＭＰ１、ＭＭＰ２、ＭＭＰ３、ＭＭＰ１２、ＩＬ１β、ＲＡＳおよび／またはＡＫＴ）、遺伝子変異もしくは多型を有するヒト、または肺がんと関連する遺伝子の１または複数の余分のコピーを有するヒトとすることができる。
【０２１１】
したがって、一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）における肺がんを処置する方法であって、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物、ならびにｂ）有効量の第２の治療剤を個体に投与するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、リムス薬物である。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、シロリムスまたはその誘導体である。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスを含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスである。一部の実施形態では、第２の治療剤は、免疫調節剤（例えば、免疫賦活剤または免疫チェックポイント阻害剤）、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、キナーゼ阻害剤（例えば、チロシンキナーゼ阻害剤）およびがんワクチン（例えば、腫瘍細胞または少なくとも１つの腫瘍関連抗原を使用して調製されるワクチン）からなる群より選択される。一部の実施形態では、第２の治療剤は免疫調節剤である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、個体の免疫系を直接、刺激する免疫賦活剤である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、免疫細胞（例えば、Ｔ細胞）上の活性化性受容体を標的とするアゴニスト抗体である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、免疫チェックポイント阻害剤である。一部の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、免疫チェックポイントタンパク質を標的とするアンタゴニスト抗体である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、ＩＭｉＤｓ（登録商標）（レナリドマイドまたはポマリドマイドなどの小分子免疫調節剤）である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、レナリドマイドである。一部の実施形態では、免疫調節剤は、ポマリドマイドである。一部の実施形態では、免疫調節剤は、小分子または抗体をベースとするＩＤＯ阻害剤である。一部の実施形態では、第２の治療剤はヒストンデアセチラーゼ阻害剤である。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、ロミデプシン、パノビノスタット、リコリノスタットおよびベリノスタットからなる群より選択される。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、ロミデプシンである。一部の実施形態では、第２の治療剤は、チロシンキナーゼ阻害剤などのキナーゼ阻害剤である。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、セリン／スレオニンキナーゼ阻害剤である。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、エルロチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、ニロチニブ、ソラフェニブおよびスニチニブからなる群より選択される。一部の実施形態では、第２の治療剤は、腫瘍細胞または少なくとも１つの腫瘍関連抗原を使用して調製されるワクチンなどのがんワクチンである。一部の実施形態では、肺がんは、再発性肺がんである。一部の実施形態では、肺がんは、肺がんの標準治療において使用される少なくとも１つの薬物に対して不応性である。
【０２１２】
上記方法のいずれかに従う一部の実施形態では、固形腫瘍は、脳がんである。一部の実施形態では、脳がんは、神経膠腫、脳幹神経膠腫、小脳または大脳星状細胞腫（例えば、重細胞性星細胞腫、びまん性星細胞腫または未分化（悪性）星状細胞腫）、悪性神経膠腫、上衣腫、乏突起膠腫（ｏｌｉｇｏｄｅｎｇｌｉｏｍａ）、髄膜腫、頭蓋咽頭腫、血管芽細胞腫、髄芽腫、テント上原始神経外胚葉性腫瘍、視覚路および視床下部神経膠腫または神経膠芽腫である。一部の実施形態では、脳がんは、神経膠芽腫（多形性神経膠芽腫またはグレード４の星状細胞腫とも呼ばれる）である。一部の実施形態では、神経膠芽腫は、放射線抵抗性である。一部の実施形態では、神経膠芽腫は、放射線感受性である。一部の実施形態では、神経膠芽腫は、テント下であってもよい。一部の実施形態では、神経膠芽腫は、テント上である。一部の実施形態では、個体は、脳がん（例えば、神経膠芽腫）と関連する遺伝子（例えば、ＮＲＰ／Ｂ、ＭＡＧＥ−Ｅｌ、ＭＭＡＣＩ−Ｅｌ、ＰＴＥＮ、ＬＯＨ、ｐ５３、ＭＤＭ２、ＤＣＣ、ＴＰ−７３、ＲｂＩ、ＥＧＦＲ、ＰＤＧＦＲ−α、ＰＭＳ２、ＭＬＨｌおよび／またはＤＭＢＴｌ）、遺伝子変異もしくは多型を有するヒト、または脳がん（例えば、神経膠芽腫）と関連する遺伝子（例えば、ＭＤＭ２、ＥＧＦＲおよびＰＤＧＲ−α）の１または複数の余分のコピーを有するヒトとすることができる。
【０２１３】
したがって、一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）における脳がんを処置する方法であって、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物、ならびにｂ）有効量の第２の治療剤を個体に投与するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、リムス薬物である。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、シロリムスまたはその誘導体である。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスを含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスである。一部の実施形態では、第２の治療剤は、免疫調節剤（例えば、免疫賦活剤または免疫チェックポイント阻害剤）、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、キナーゼ阻害剤（例えば、チロシンキナーゼ阻害剤）およびがんワクチン（例えば、腫瘍細胞または少なくとも１つの腫瘍関連抗原を使用して調製されるワクチン）からなる群より選択される。一部の実施形態では、第２の治療剤は免疫調節剤である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、個体の免疫系を直接、刺激する免疫賦活剤である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、免疫細胞（例えば、Ｔ細胞）上の活性化性受容体を標的とするアゴニスト抗体である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、免疫チェックポイント阻害剤である。一部の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、免疫チェックポイントタンパク質を標的とするアンタゴニスト抗体である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、ＩＭｉＤｓ（登録商標）（レナリドマイドまたはポマリドマイドなどの小分子免疫調節剤）である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、レナリドマイドである。一部の実施形態では、免疫調節剤は、ポマリドマイドである。一部の実施形態では、免疫調節剤は、小分子または抗体をベースとするＩＤＯ阻害剤である。一部の実施形態では、第２の治療剤はヒストンデアセチラーゼ阻害剤である。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、ロミデプシン、パノビノスタット、リコリノスタットおよびベリノスタットからなる群より選択される。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、ロミデプシンである。一部の実施形態では、第２の治療剤は、チロシンキナーゼ阻害剤などのキナーゼ阻害剤である。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、セリン／スレオニンキナーゼ阻害剤である。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、エルロチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、ニロチニブ、ソラフェニブおよびスニチニブからなる群より選択される。一部の実施形態では、第２の治療剤は、腫瘍細胞または少なくとも１つの腫瘍関連抗原を使用して調製されるワクチンなどのがんワクチンである。一部の実施形態では、脳がんは、再発性脳がんである。一部の実施形態では、脳がんは、脳がんの標準治療において使用される少なくとも１つの薬物に対して不応性である。
【０２１４】
上記方法のいずれかに従う一部の実施形態では、固形腫瘍は、黒色腫である。一部の実施形態では、黒色腫は、表在拡大型黒色腫、悪性黒子型黒色腫、結節性黒色腫、粘膜黒色腫、ポリープ様黒色腫、線維形成性黒色腫、メラニン欠乏性黒色腫、軟組織黒色腫または末端部黒子黒色腫である。一部の実施形態では、黒色腫は、米国がん合同委員会（ＡＪＣＣ）病期分類グループによる、ステージＩ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶのいずれかにある。一部の実施形態では、黒色腫は再発性である。
【０２１５】
上記方法のいずれかに従う一部の実施形態では、固形腫瘍は、卵巣がんである。一部の実施形態では、卵巣がんは、卵巣上皮がんである。例示的な卵巣上皮がんの組織学的分類には、漿液性嚢腫（例えば、漿液性良性嚢胞腺腫、上皮細胞の増殖活性および核の異常を伴うが、浸潤性破壊的成長のない漿液性嚢胞腺腫、または漿液性嚢胞腺癌）、粘液性嚢胞腫（例えば、粘液性良性嚢胞腺腫、上皮細胞の増殖活性および核の異常を有するが、浸潤性破壊性成長のない粘液性嚢胞腺腫、または粘液性嚢胞腺癌）、類内膜腫瘍（例えば、良性類内膜嚢胞、上皮細胞の増殖活性および核の異常を伴うが、浸潤性破壊的成長のない類内膜腫瘍、または類内膜腺癌）、明細胞（中腎型）腫瘍（例えば、良性明細胞腫瘍、上皮細胞の増殖活性および核の異常を伴うが、浸潤性破壊的成長のない明細胞腫瘍、または明細胞嚢胞腺癌）、上記の群の１つに割りあてることができない未分類の腫瘍、または他の悪性腫瘍が含まれる。一部の実施形態では、卵巣上皮がんは、ステージＩ（例えば、ステージＩＡ、ＩＢまたはＩＣ）、ステージＩＩ（例えば、ステージＨＡ、ＨＢまたはＩＩＣ）、ステージＩＩＩ（例えば、ステージＩＩＩＡ、ＨＩＢまたはＨＩＣ）またはステージＩＶである。一部の実施形態では、個体は、卵巣がんと関連する遺伝子（例えば、ＭＬＨ１、ＭＬＨ３、ＭＳＨ２、ＭＳＨ６、ＴＧＦＢＲ２、ＰＭＳ１、ＰＭＳ２、ＢＲＣＡｌおよび／またはＢＲＣＡ２）、遺伝子変異もしくは多型を有するヒト、または卵巣がんと関連する遺伝子の１もしくは複数の余分のコピー（例えば、ＨＥＲ２遺伝子の１または複数の余分のコピー）を有するヒトである。
【０２１６】
一部の実施形態では、卵巣がんは卵巣胚細胞腫瘍である。例示的な組織学的サブタイプには、未分化胚細胞腫または他の胚細胞腫瘍（例えば、肝様腫瘍または腸腫瘍などの内胚葉洞腫瘍、胎生期癌、胎児性癌、絨毛癌、奇形腫または混合型腫瘍）が含まれる。例示的な奇形腫は、未熟型奇形腫、成熟型奇形腫、充実性奇形腫および嚢胞性奇形腫（例えば、成熟嚢胞性奇形腫などの類皮嚢腫、および悪性転換を有する類皮嚢腫）である。いくつかの奇形腫は、卵巣甲状腺腫、カルチノイド、卵巣甲状腺腫およびカルチノイドなどの単胚葉性および高度限定型、または他のもの（例えば、悪性の神経外胚葉性および上衣腫）である。一部の実施形態では、卵巣胚細胞腫瘍は、ステージＩ（例えば、ステージＩＡ、ＩＢまたはＩＣ）、ステージＩＩ（例えば、ステージＨＡ、ＨＢまたはＩＩＣ）、ステージＩＩＩ（例えば、ステージＩＩＩＡ、ＨＩＢまたはＩＩＩＣ）またはステージＩＶである。
【０２１７】
上記方法のいずれかに従う一部の実施形態では、固形腫瘍は、膵臓神経内分泌がんである。一部の実施形態では、膵臓神経内分泌がんは、分化型神経内分泌腫瘍、分化型（低悪性度）神経内分泌癌、または未分化型（高悪性度）神経内分泌癌である。一部の実施形態では、膵臓神経内分泌がんは、機能性膵神経内分泌腫瘍である。一部の実施形態では、膵臓神経内分泌腫瘍は、非機能性膵神経内分泌腫瘍である。一部の実施形態では、膵臓神経内分泌がんは、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ソマトスタチノーマ、ガストリノーマ、ビポーマ、ＧＲＦｏｍａまたはＡＣＴＨｏｍａである。一部の実施形態では、個体は、膵臓神経内分泌がんと関連する遺伝子（例えば、ＮＦ１および／またはＭＥＮ１）、遺伝子変異もしくは多型を有するヒト、または膵臓神経内分泌がんと関連する遺伝子の１もしくは複数の余分のコピーを有するヒトとすることができる。
【０２１８】
上記方法のいずれかに従う一部の実施形態では、固形腫瘍は、子宮内膜がんである。一部の実施形態では、子宮内膜がんは、腺癌、癌肉腫、扁平上皮癌、未分化の癌腫、小細胞癌または移行上皮癌である。一部の実施形態では、子宮内膜がんは、類内膜がん、扁平分化を有する腺癌、腺棘細胞腫、腺扁平上皮癌、分泌性癌、繊毛癌腫または絨毛管状腺癌である。一部の実施形態では、子宮内膜がんは、明細胞癌、粘液性腺癌または乳頭状漿液性腺癌である。一部の実施形態では、子宮内膜がんは、グレード１、グレード２またはグレード３である。一部の実施形態では、子宮内膜がんは、タイプ１の子宮内膜がんである。一部の実施形態では、子宮内膜がんは、タイプ２の子宮内膜がんである。一部の実施形態では、子宮内膜がんは、子宮癌肉腫である。一部の実施形態では、個体は、子宮内膜がんと関連する遺伝子（例えば、ＭＬＨ１、ＭＬＨ２、ＭＳＨ２、ＭＬＨ３、ＭＳＨ６、ＴＧＢＲ２、ＰＭＳ１および／またはＰＭＳ２）、遺伝子変異もしくは多型を有するヒト、または子宮内膜がんと関連する遺伝子の１もしくは複数の余分のコピーを有するヒトとすることができる。
【０２１９】
上記方法のいずれかに従う一部の実施形態では、固形腫瘍は、リンパ管平滑筋肉腫症である。一部の実施形態では、個体は、リンパ管平滑筋肉腫症と関連する遺伝子（例えば、ＴＳＣ１および／またはＴＳＣ２）、遺伝子変異もしくは多型を有するヒト、またはリンパ管平滑筋肉腫症と関連する遺伝子の１もしくは複数の余分のコピーを有するヒトとすることができる。
【０２２０】
上記方法のいずれかに従う一部の実施形態では、固形腫瘍は、結腸がんである。一部の実施形態では、個体は、結腸がんと関連する遺伝子（例えば、ＲＡＳ、ＡＫＴ、ＰＴＥＮ、ＰＯＫおよび／またはＥＧＦＲ）、遺伝子変異もしくは多型を有するヒト、または結腸がんと関連する遺伝子の１もしくは複数の余分のコピーを有するヒトとすることができる。
【０２２１】
上記方法のいずれかに従う一部の実施形態では、固形腫瘍は、結節硬化症（ＴＳ）を伴う上衣下巨細胞星状細胞腫（ＳＥＧＡ）である。一部の実施形態では、個体は、ＳＥＧＡと関連する遺伝子（例えば、ＴＳＣ１および／またはＴＳＣ２）、遺伝子変異もしくは多型を有するヒト、またはＳＥＧＡと関連する遺伝子の１もしくは複数の余分のコピーを有するヒトとすることができる。
【０２２２】
したがって、一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）におけるＳＥＧＡ（例えば、ＴＳを伴うＳＥＧＡ）を処置する方法であって、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物、ならびにｂ）有効量の第２の治療剤を個体に投与するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、リムス薬物である。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、シロリムスまたはその誘導体である。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスを含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスである。一部の実施形態では、第２の治療剤は、免疫調節剤（例えば、免疫賦活剤または免疫チェックポイント阻害剤）、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、キナーゼ阻害剤（例えば、チロシンキナーゼ阻害剤）およびがんワクチン（例えば、腫瘍細胞または少なくとも１つの腫瘍関連抗原を使用して調製されるワクチン）からなる群より選択される。一部の実施形態では、第２の治療剤は免疫調節剤である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、個体の免疫系を直接、刺激する免疫賦活剤である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、免疫細胞（例えば、Ｔ細胞）上の活性化性受容体を標的とするアゴニスト抗体である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、免疫チェックポイント阻害剤である。一部の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、免疫チェックポイントタンパク質を標的とするアンタゴニスト抗体である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、ＩＭｉＤｓ（登録商標）（レナリドマイドまたはポマリドマイドなどの小分子免疫調節剤）である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、レナリドマイドである。一部の実施形態では、免疫調節剤は、ポマリドマイドである。一部の実施形態では、免疫調節剤は、小分子または抗体をベースとするＩＤＯ阻害剤である。一部の実施形態では、第２の治療剤はヒストンデアセチラーゼ阻害剤である。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、ロミデプシン、パノビノスタット、リコリノスタットおよびベリノスタットからなる群より選択される。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、ロミデプシンである。一部の実施形態では、第２の治療剤は、チロシンキナーゼ阻害剤などのキナーゼ阻害剤である。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、セリン／スレオニンキナーゼ阻害剤である。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、エルロチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、ニロチニブ、ソラフェニブおよびスニチニブからなる群より選択される。一部の実施形態では、第２の治療剤は、腫瘍細胞または少なくとも１つの腫瘍関連抗原を使用して調製されるワクチンなどのがんワクチンである。一部の実施形態では、ＳＥＧＡは、再発性ＳＥＧＡである。一部の実施形態では、ＳＥＧＡは、ＳＥＧＡの標準治療において使用される少なくとも１つの薬物（例えば、エベロリムスおよび／またはシロリムス）に対して不応性である。
【０２２３】
上記方法のいずれかに従う一部の実施形態では、固形腫瘍は、結節硬化症（ＴＳ）を伴う血管筋脂肪腫である。一部の実施形態では、血管筋脂肪腫は、ＰＥＣｏｍａである。一部の実施形態では、個体は、血管筋脂肪腫と関連する遺伝子（例えば、ＴＳＣ１および／またはＴＳＣ２）、遺伝子変異もしくは多型を有するヒト、または血管筋脂肪腫と関連する遺伝子の１もしくは複数の余分のコピーを有するヒトとすることができる。
【０２２４】
したがって、一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）における血管筋脂肪腫（例えば、ＴＳを伴う血管筋脂肪腫）を処置する方法であって、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物、ならびにｂ）有効量の第２の治療剤を個体に投与するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、リムス薬物である。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、シロリムスまたはその誘導体である。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスを含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスである。一部の実施形態では、第２の治療剤は、免疫調節剤（例えば、免疫賦活剤または免疫チェックポイント阻害剤）、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、キナーゼ阻害剤（例えば、チロシンキナーゼ阻害剤）およびがんワクチン（例えば、腫瘍細胞または少なくとも１つの腫瘍関連抗原を使用して調製されるワクチン）からなる群より選択される。一部の実施形態では、第２の治療剤は免疫調節剤である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、個体の免疫系を直接、刺激する免疫賦活剤である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、免疫細胞（例えば、Ｔ細胞）上の活性化性受容体を標的とするアゴニスト抗体である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、免疫チェックポイント阻害剤である。一部の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、免疫チェックポイントタンパク質を標的とするアンタゴニスト抗体である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、ＩＭｉＤｓ（登録商標）（レナリドマイドまたはポマリドマイドなどの小分子免疫調節剤）である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、レナリドマイドである。一部の実施形態では、免疫調節剤は、ポマリドマイドである。一部の実施形態では、免疫調節剤は、小分子または抗体をベースとするＩＤＯ阻害剤である。一部の実施形態では、第２の治療剤はヒストンデアセチラーゼ阻害剤である。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、ロミデプシン、パノビノスタット、リコリノスタットおよびベリノスタットからなる群より選択される。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、ロミデプシンである。一部の実施形態では、第２の治療剤は、チロシンキナーゼ阻害剤などのキナーゼ阻害剤である。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、セリン／スレオニンキナーゼ阻害剤である。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、エルロチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、ニロチニブ、ソラフェニブおよびスニチニブからなる群より選択される。一部の実施形態では、第２の治療剤は、腫瘍細胞または少なくとも１つの腫瘍関連抗原を使用して調製されるワクチンなどのがんワクチンである。一部の実施形態では、血管筋脂肪腫は、再発性血管筋脂肪腫である。一部の実施形態では、血管筋脂肪腫は、血管筋脂肪腫の標準治療において使用される少なくとも１つの薬物（例えば、エベロリムスおよび／またはシロリムス）に対して不応性である。
【０２２５】
上記方法のいずれかに従う一部の実施形態では、固形腫瘍は、カルチノイドである。一部の実施形態では、カルチノイドは、胃腸カルチノイド、肺カルチノイドまたは直腸カルチノイドである。一部の実施形態では、カルチノイドは、機能性カルチノイドである。一部の実施形態では、カルチノイドは、非機能性カルチノイドである。一部の実施形態では、個体は、カルチノイドと関連する遺伝子（例えば、ＭＥＮ１）、遺伝子変異もしくは多型を有するヒト、またはカルチノイドと関連する遺伝子の１もしくは複数の余分のコピーを有するヒトとすることができる。
【０２２６】
したがって、一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）におけるカルチノイドを処置する方法であって、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物、ならびにｂ）有効量の第２の治療剤を個体に投与するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、リムス薬物である。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、シロリムスまたはその誘導体である。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスを含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスである。一部の実施形態では、第２の治療剤は、免疫調節剤（例えば、免疫賦活剤または免疫チェックポイント阻害剤）、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、キナーゼ阻害剤（例えば、チロシンキナーゼ阻害剤）およびがんワクチン（例えば、腫瘍細胞または少なくとも１つの腫瘍関連抗原を使用して調製されるワクチン）からなる群より選択される。一部の実施形態では、第２の治療剤は免疫調節剤である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、個体の免疫系を直接、刺激する免疫賦活剤である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、免疫細胞（例えば、Ｔ細胞）上の活性化性受容体を標的とするアゴニスト抗体である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、免疫チェックポイント阻害剤である。一部の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、免疫チェックポイントタンパク質を標的とするアンタゴニスト抗体である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、ＩＭｉＤｓ（登録商標）（レナリドマイドまたはポマリドマイドなどの小分子免疫調節剤）である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、レナリドマイドである。一部の実施形態では、免疫調節剤は、ポマリドマイドである。一部の実施形態では、免疫調節剤は、小分子または抗体をベースとするＩＤＯ阻害剤である。一部の実施形態では、第２の治療剤はヒストンデアセチラーゼ阻害剤である。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、ロミデプシン、パノビノスタット、リコリノスタットおよびベリノスタットからなる群より選択される。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、ロミデプシンである。一部の実施形態では、第２の治療剤は、チロシンキナーゼ阻害剤などのキナーゼ阻害剤である。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、セリン／スレオニンキナーゼ阻害剤である。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、エルロチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、ニロチニブ、ソラフェニブおよびスニチニブからなる群より選択される。一部の実施形態では、第２の治療剤は、腫瘍細胞または少なくとも１つの腫瘍関連抗原を使用して調製されるワクチンなどのがんワクチンである。一部の実施形態では、カルチノイドは、再発性カルチノイドである。一部の実施形態では、カルチノイドは、カルチノイドの標準治療において使用される少なくとも１つの薬物（例えば、ソマトスタチンアナログ、インターフェロンおよび／またはエベロリムス）に対して不応性である。
【０２２７】
上記方法のいずれかに従う一部の実施形態では、固形腫瘍は、肝細胞癌（ＨＣＣ）である。一部の実施形態では、ＨＣＣは、初期ステージのＨＣＣ、非転移性ＨＣＣ、原発性ＨＣＣ、進行性ＨＣＣ、局所進行性ＨＣＣ、転移性ＨＣＣ、寛解中のＨＣＣまたは再発性ＨＣＣである。一部の実施形態では、ＨＣＣは、限局性切除可能（すなわち、完全な外科的除去を可能にする、肝臓の一部に限定される腫瘍）、限局性切除不能（すなわち、重大な血管構造が含まれるので、または肝臓が損なわれているので、限局性腫瘍は、切除不能となり得る）、または切除不能（すなわち、腫瘍は、肝臓のすべての葉を含む、かつ／または他の器官（例えば、肺、リンパ節、骨）を含んで広がっている）である。一部の実施形態では、ＨＣＣは、ＴＮＭ分類に従って、ステージＩの腫瘍（血管浸潤を伴わない単一の腫瘍）、ステージＩＩの腫瘍（血管浸潤を伴う単一の腫瘍、または５ｃｍ以下の複数の腫瘍）、ステージＩＩＩの腫瘍（複数の腫瘍、いずれかが５ｃｍよりも大きい、または門脈もしくは肝静脈の主要枝を含む腫瘍）、ステージＩＶの腫瘍（胆嚢以外の隣接器官の直接的浸潤を伴う腫瘍、または臓側腹膜の穿孔）、Ｎ１の腫瘍（所属リンパ節転移）、またはＭ１の腫瘍（遠隔転移）である。一部の実施形態では、ＨＣＣは、ＡＪＣＣ（米国がん合同委員会）病期分類基準にしたがって、ステージＴ１、Ｔ２、Ｔ３またはＴ４のＨＣＣである。一部の実施形態では、ＨＣＣは、肝臓細胞癌、ＨＣＣの線維層板バリアントおよび混合型肝細胞胆管癌のいずれか１つである。一部の実施形態では、個体は、肝細胞癌と関連する遺伝子（例えば、ＣＣＮＤ２、ＲＡＤ２３Ｂ、ＧＲＰ７８、ＣＥＰ１６４、ＭＤＭ２および／またはＡＬＤＨ２）、遺伝子変異もしくは多型を有するヒト、または肝細胞癌と関連する遺伝子の１もしくは複数の余分のコピーを有するヒトとすることができる。
【０２２８】
したがって、一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）における肝細胞癌を処置する方法であって、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物、ならびにｂ）有効量の第２の治療剤を個体に投与するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、リムス薬物である。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、シロリムスまたはその誘導体である。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスを含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスである。一部の実施形態では、第２の治療剤は、免疫調節剤（例えば、免疫賦活剤または免疫チェックポイント阻害剤）、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、キナーゼ阻害剤（例えば、チロシンキナーゼ阻害剤）およびがんワクチン（例えば、腫瘍細胞または少なくとも１つの腫瘍関連抗原を使用して調製されるワクチン）からなる群より選択される。一部の実施形態では、第２の治療剤は免疫調節剤である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、個体の免疫系を直接、刺激する免疫賦活剤である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、免疫細胞（例えば、Ｔ細胞）上の活性化性受容体を標的とするアゴニスト抗体である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、免疫チェックポイント阻害剤である。一部の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、免疫チェックポイントタンパク質を標的とするアンタゴニスト抗体である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、ＩＭｉＤｓ（登録商標）（レナリドマイドまたはポマリドマイドなどの小分子免疫調節剤）である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、レナリドマイドである。一部の実施形態では、免疫調節剤は、ポマリドマイドである。一部の実施形態では、免疫調節剤は、小分子または抗体をベースとするＩＤＯ阻害剤である。一部の実施形態では、第２の治療剤はヒストンデアセチラーゼ阻害剤である。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、ロミデプシン、パノビノスタット、リコリノスタットおよびベリノスタットからなる群より選択される。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、ロミデプシンである。一部の実施形態では、第２の治療剤は、チロシンキナーゼ阻害剤などのキナーゼ阻害剤である。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、セリン／スレオニンキナーゼ阻害剤である。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、エルロチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、ニロチニブ、ソラフェニブおよびスニチニブからなる群より選択される。一部の実施形態では、第２の治療剤は、腫瘍細胞または少なくとも１つの腫瘍関連抗原を使用して調製されるワクチンなどのがんワクチンである。一部の実施形態では、肝細胞癌は、再発性肝細胞癌である。一部の実施形態では、肝細胞癌は、肝細胞癌の標準治療において使用される少なくとも１つの薬物（例えば、ソラフェニブ、フロクスウリジン、シスプラチン、マイトマイシンＣ、ドキソルビシンおよび／またはエベロリムス）に対して不応性である。
【０２２９】
上記方法のいずれかに従う一部の実施形態では、固形腫瘍は、横紋筋肉腫（ＲＭＳ）である。一部の実施形態では、横紋筋肉腫は、ブドウ状横紋筋肉腫（ｂｏｔｒｙｏｉｄ  ｒｈａｂｄｏｍｙｏｓａｒｃｏｍａ）、紡錘細胞横紋筋肉腫（ｓｐｉｎｄｌｅ  ｃｅｌｌ  ｒｈａｂｄｏｍｙｏｓａｒｃｏｍａ）、胎児性横紋筋肉腫、胞巣型横紋筋肉腫（ａｌｖｅｏｌａｒ  ｒｈａｂｄｏｍｙｏｓａｒｃｏｍａ）または未分化肉腫である。一部の実施形態では、横紋筋肉腫は、多形横紋筋肉腫または硬化性横紋筋肉腫である。一部の実施形態では、個体は、横紋筋肉腫と関連する遺伝子（例えば、ＰＡＸ３、ＰＡＸ７、ＦＯＸＯ１および／またはＩＧＦ２）、遺伝子変異もしくは多型を有するヒト、または横紋筋肉腫と関連する遺伝子の１もしくは複数の余分のコピーを有するヒトとすることができる。
【０２３０】
したがって、一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）における横紋筋肉腫を処置する方法であって、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物、ならびにｂ）有効量の第２の治療剤を個体に投与するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、リムス薬物である。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、シロリムスまたはその誘導体である。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスを含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスである。一部の実施形態では、第２の治療剤は、免疫調節剤（例えば、免疫賦活剤または免疫チェックポイント阻害剤）、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、キナーゼ阻害剤（例えば、チロシンキナーゼ阻害剤）およびがんワクチン（例えば、腫瘍細胞または少なくとも１つの腫瘍関連抗原を使用して調製されるワクチン）からなる群より選択される。一部の実施形態では、第２の治療剤は免疫調節剤である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、個体の免疫系を直接、刺激する免疫賦活剤である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、免疫細胞（例えば、Ｔ細胞）上の活性化性受容体を標的とするアゴニスト抗体である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、免疫チェックポイント阻害剤である。一部の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、免疫チェックポイントタンパク質を標的とするアンタゴニスト抗体である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、ＩＭｉＤｓ（登録商標）（レナリドマイドまたはポマリドマイドなどの小分子免疫調節剤）である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、レナリドマイドである。一部の実施形態では、免疫調節剤は、ポマリドマイドである。一部の実施形態では、免疫調節剤は、小分子または抗体をベースとするＩＤＯ阻害剤である。一部の実施形態では、第２の治療剤はヒストンデアセチラーゼ阻害剤である。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、ロミデプシン、パノビノスタット、リコリノスタットおよびベリノスタットからなる群より選択される。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、ロミデプシンである。一部の実施形態では、第２の治療剤は、チロシンキナーゼ阻害剤などのキナーゼ阻害剤である。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、セリン／スレオニンキナーゼ阻害剤である。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、エルロチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、ニロチニブ、ソラフェニブおよびスニチニブからなる群より選択される。一部の実施形態では、第２の治療剤は、腫瘍細胞または少なくとも１つの腫瘍関連抗原を使用して調製されるワクチンなどのがんワクチンである。一部の実施形態では、第２の治療剤は、ビンカアルカロイド（例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシンまたはビノレルビン）またはアルキル化剤（例えば、シクロホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、イホスファミド、ストレプトゾシンまたはブスルファン）である。一部の実施形態では、横紋筋肉腫は、再発性横紋筋肉腫である。一部の実施形態では、横紋筋肉腫は、横紋筋肉腫の標準治療において使用される少なくとも１つの薬物（例えば、ビンクリスチン、ダクチノマイシン、シクロホスファミド、イリノテカン、トポテカン、イホスファミド、エトポシドおよび／またはドキソルビシン）に対して不応性である。
【０２３１】
一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）における横紋筋肉腫を処置する方法であって、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物、ならびにｂ）有効量のビノレルビンおよびシクロホスファミドを個体に投与するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、リムス薬物である。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、シロリムスまたはその誘導体である。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスを含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスである。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子は、約１０ｍｇ／ｍ２〜約２００ｍｇ／ｍ２（例えば、約１０ｍｇ／ｍ２〜約４０ｍｇ／ｍ２、約４０ｍｇ／ｍ２〜約７５ｍｇ／ｍ２、約７５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、約１００ｍｇ／ｍ２〜約２００ｍｇ／ｍ２、約１５ｍｇ／ｍ２〜約４５ｍｇ／ｍ２のいずれか、およびこれらの値の間の任意の範囲を含む）の投与量範囲にある。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子は、約１５ｍｇ／ｍ２〜約４５ｍｇ／ｍ２（例えば、約１５ｍｇ／ｍ２、約２５ｍｇ／ｍ２、約３５ｍｇ／ｍ２または約４５ｍｇ／ｍ２のいずれか）の投与量範囲にある。一部の実施形態では、ビノレルビンは、約１０ｍｇ／ｍ２〜約８０ｍｇ／ｍ２（例えば、約１０ｍｇ／ｍ２〜約２０ｍｇ／ｍ２、約２０ｍｇ／ｍ２〜約４０ｍｇ／ｍ２、約４０ｍｇ／ｍ２〜約６０ｍｇ／ｍ２、約６０ｍｇ／ｍ２〜約８０ｍｇ／ｍ２、約２５ｍｇ／ｍ２のいずれか、およびこれらの値の間の任意の範囲を含む）の投与量範囲にある。一部の実施形態では、ビノレルビンは、約２５ｍｇ／ｍ２の投与量である。一部の実施形態では、シクロホスファミドは、約０．５ｇ／ｍ２〜約５ｇ／ｍ２（例えば、約０．５ｇ／ｍ２〜約１ｇ／ｍ２、約１ｇ／ｍ２〜約１．２ｇ／ｍ２、約１．２ｇ／ｍ２〜約１．４ｇ／ｍ２、約１．４ｇ／ｍ２〜約１．６ｇ／ｍ２、約１．６ｇ／ｍ２〜約１．８ｇ／ｍ２、約１．８ｇ／ｍ２〜約２．０ｇ／ｍ２、約２．０ｇ／ｍ２〜約２．２ｇ／ｍ２、約２．２ｇ／ｍ２〜約３ｇ／ｍ２、約３ｇ／ｍ２〜約４ｇ／ｍ２、約４ｇ／ｍ２〜約５ｇ／ｍ２、約１．２ｇ／ｍ２のいずれか、およびこれらの値の間の任意の範囲を含む）の投与量範囲にある。一部の実施形態では、シクロホスファミドは、約１．２ｇ／ｍ２の投与量にある。一部の実施形態では、横紋筋肉腫は、再発性横紋筋肉腫である。一部の実施形態では、横紋筋肉腫は、横紋筋肉腫の標準治療において使用される少なくとも１つの薬物（例えば、ビンクリスチン、ダクチノマイシン、シクロホスファミド、イリノテカン、トポテカン、イホスファミド、エトポシドおよび／またはドキソルビシン）に対して不応性である。
【０２３２】
上記方法のいずれかに従う一部の実施形態では、固形腫瘍は、神経芽細胞腫である。一部の実施形態では、神経芽細胞腫は、副腎、頚部、胸腹部（ｃｈｅｓｔ  ａｂｄｏｍｅｎ）または骨盤の神経芽細胞腫である。一部の実施形態では、神経芽細胞腫は、ステージ１、ステージ２Ａ、ステージ２Ｂ、ステージ３、ステージ４またはステージ４Ｓの神経芽細胞腫である。一部の実施形態では、神経芽細胞腫は、ステージＬ１、ステージＬ２、ステージＭまたはステージＭ２の神経芽細胞腫である。一部の実施形態では、個体は、神経芽細胞腫と関連する遺伝子（例えば、ＡＬＫ、ＰＨＯＸ２Ｂ、ＭＹＣＮ、ＮＴＫ１、ＫＩＦ１Ｂ、ＬＭＯ１、ＮＢＰＦ１０および／またはＡＴＲＸ）、遺伝子変異もしくは多型を有するヒト、または神経芽細胞腫と関連する遺伝子の１もしくは複数の余分のコピーを有するヒトとすることができる。
【０２３３】
したがって、一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）における神経芽細胞腫を処置する方法であって、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物、ならびにｂ）有効量の第２の治療剤を個体に投与するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、リムス薬物である。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、シロリムスまたはその誘導体である。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスを含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスである。一部の実施形態では、第２の治療剤は、免疫調節剤（例えば、免疫賦活剤または免疫チェックポイント阻害剤）、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、キナーゼ阻害剤（例えば、チロシンキナーゼ阻害剤）およびがんワクチン（例えば、腫瘍細胞または少なくとも１つの腫瘍関連抗原を使用して調製されるワクチン）からなる群より選択される。一部の実施形態では、第２の治療剤は免疫調節剤である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、個体の免疫系を直接、刺激する免疫賦活剤である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、免疫細胞（例えば、Ｔ細胞）上の活性化性受容体を標的とするアゴニスト抗体である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、免疫チェックポイント阻害剤である。一部の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、免疫チェックポイントタンパク質を標的とするアンタゴニスト抗体である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、ＩＭｉＤｓ（登録商標）（レナリドマイドまたはポマリドマイドなどの小分子免疫調節剤）である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、レナリドマイドである。一部の実施形態では、免疫調節剤は、ポマリドマイドである。一部の実施形態では、免疫調節剤は、小分子または抗体をベースとするＩＤＯ阻害剤である。一部の実施形態では、第２の治療剤はヒストンデアセチラーゼ阻害剤である。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、ロミデプシン、パノビノスタット、リコリノスタットおよびベリノスタットからなる群より選択される。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、ロミデプシンである。一部の実施形態では、第２の治療剤は、チロシンキナーゼ阻害剤などのキナーゼ阻害剤である。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、セリン／スレオニンキナーゼ阻害剤である。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、エルロチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、ニロチニブ、ソラフェニブおよびスニチニブからなる群より選択される。一部の実施形態では、第２の治療剤は、腫瘍細胞または少なくとも１つの腫瘍関連抗原を使用して調製されるワクチンなどのがんワクチンである。一部の実施形態では、第２の治療剤は、ビンカアルカロイド（例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシンまたはビノレルビン）またはアルキル化剤（例えば、シクロホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、イホスファミド、ストレプトゾシンまたはブスルファン）である。一部の実施形態では、神経芽細胞腫は、再発性神経芽細胞腫である。一部の実施形態では、神経芽細胞腫は、神経芽細胞腫の標準治療において使用される少なくとも１つの薬物（例えば、シクロホスファミド、イホスファミド、シスプラチン、カルボプラチン、ビンクリスチン、ドキソルビシン、エトポシド、トポテカン、ブスルファン、メルファランおよび／またはジヌツキシマブ）に対して不応性である。
【０２３４】
上記方法のいずれかに従う一部の実施形態では、固形腫瘍は、ユーイング肉腫である。一部の実施形態では、ユーイング肉腫は、骨盤、大腿骨、上腕骨、肋骨または鎖骨のユーイング肉腫である。一部の実施形態では、個体は、ユーイング肉腫と関連する遺伝子（例えば、ＥＷＳおよび／またはＦＬＩ１）、遺伝子変異もしくは多型を有するヒト、またはユーイング肉腫と関連する遺伝子の１もしくは複数の余分のコピーを有するヒトとすることができる。
【０２３５】
したがって、一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）におけるユーイング肉腫を処置する方法であって、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物、ならびにｂ）有効量の第２の治療剤を個体に投与するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、リムス薬物である。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、シロリムスまたはその誘導体である。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスを含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスである。一部の実施形態では、第２の治療剤は、免疫調節剤（例えば、免疫賦活剤または免疫チェックポイント阻害剤）、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、キナーゼ阻害剤（例えば、チロシンキナーゼ阻害剤）およびがんワクチン（例えば、腫瘍細胞または少なくとも１つの腫瘍関連抗原を使用して調製されるワクチン）からなる群より選択される。一部の実施形態では、第２の治療剤は免疫調節剤である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、個体の免疫系を直接、刺激する免疫賦活剤である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、免疫細胞（例えば、Ｔ細胞）上の活性化性受容体を標的とするアゴニスト抗体である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、免疫チェックポイント阻害剤である。一部の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、免疫チェックポイントタンパク質を標的とするアンタゴニスト抗体である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、ＩＭｉＤｓ（登録商標）（レナリドマイドまたはポマリドマイドなどの小分子免疫調節剤）である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、レナリドマイドである。一部の実施形態では、免疫調節剤は、ポマリドマイドである。一部の実施形態では、免疫調節剤は、小分子または抗体をベースとするＩＤＯ阻害剤である。一部の実施形態では、第２の治療剤はヒストンデアセチラーゼ阻害剤である。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、ロミデプシン、パノビノスタット、リコリノスタットおよびベリノスタットからなる群より選択される。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、ロミデプシンである。一部の実施形態では、第２の治療剤は、チロシンキナーゼ阻害剤などのキナーゼ阻害剤である。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、セリン／スレオニンキナーゼ阻害剤である。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、エルロチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、ニロチニブ、ソラフェニブおよびスニチニブからなる群より選択される。一部の実施形態では、第２の治療剤は、腫瘍細胞または少なくとも１つの腫瘍関連抗原を使用して調製されるワクチンなどのがんワクチンである。一部の実施形態では、第２の治療剤は、ビンカアルカロイド（例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシンまたはビノレルビン）またはアルキル化剤（例えば、シクロホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、イホスファミド、ストレプトゾシンまたはブスルファン）である。一部の実施形態では、ユーイング肉腫は、再発性ユーイング肉腫である。一部の実施形態では、ユーイング肉腫は、ユーイング肉腫の標準治療において使用される少なくとも１つの薬物（例えば、ビンクリスチン、ドキソルビシン、シクロホスファミド、イホスファミドおよび／またはエトポシド）に対して不応性である。
【０２３６】
上記方法のいずれかに従う一部の実施形態では、固形腫瘍は、ＰＤＫおよび／またはＡＫＴ活性化を特徴とする。一部の実施形態では、ＰＤＫおよび／またはＡＫＴ活性化を特徴とする固形腫瘍は、ＨＥＲ２＋乳がん、卵巣がん、子宮内膜がん、肉腫、頭部および頚部の扁平上皮癌、または甲状腺がんである。一部の変形では、固形腫瘍は、ＡＫＴ遺伝子の増幅をさらに特徴とする。
【０２３７】
上記方法のいずれかに従う一部の実施形態では、固形腫瘍は、サイクリンＤ１の過剰発現を特徴とする。一部の実施形態では、サイクリンＤ１の過剰発現を特徴とする固形腫瘍は、乳がんである。
【０２３８】
上記方法のいずれかに従う一部の実施形態では、固形腫瘍は、ｃＭＹＣの過剰発現を特徴とする。
【０２３９】
上記方法のいずれかに従う一部の実施形態では、固形腫瘍は、ＨＩＦの過剰発現を特徴とする。一部の実施形態では、ＨＩＦの過剰発現を特徴とする固形腫瘍は、腎細胞癌またはフォンヒッペル−リンドウである。一部の実施形態では、固形腫瘍は、ＶＨＬ変異をさらに含む。
【０２４０】
上記方法のいずれかに従う一部の実施形態では、固形腫瘍は、ＴＳＣ１および／またはＴＳＣ２の喪失を特徴とする。一部の実施形態では、ＴＳＣ１および／またはＴＳＣ２を特徴とする固形腫瘍は、結節硬化症または肺リンパ管平滑筋肉腫症である。
【０２４１】
上記方法のいずれかに従う一部の実施形態では、固形腫瘍は、ＴＳＣ２変異を特徴とする。一部の実施形態では、ＴＳＣ２変異を特徴とする固形腫瘍は、腎血管筋脂肪腫である。
【０２４２】
上記方法のいずれかに従う一部の実施形態では、固形腫瘍は、ＰＴＥＮ変異を特徴とする。一部の実施形態では、ＰＴＥＮ変異は、ＰＴＥＮ機能の喪失である。一部の実施形態では、ＰＴＥＮ変異を特徴とする固形腫瘍は、神経膠芽腫、子宮内膜がん、前立腺がん、肉腫または乳がんである。
【０２４３】
バイオマーカーの存在に基づく処置方法
本発明は、一態様では、１または複数のｍＴＯＲ関連遺伝子における、１または複数のｍＴＯＲ活性化性異常の状態に基づいて、個体における固形腫瘍（例えば、膀胱がん、腎細胞癌または黒色腫）を処置する方法を提供する。一部の実施形態では、１または複数のバイオマーカーは、ｍＴＯＲ阻害剤による処置に対する好都合な応答を示すバイオマーカー、免疫調節剤（例えば、免疫賦活剤または免疫チェックポイント阻害剤）による処置に対する好都合な応答を示すバイオマーカー、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤による処置に対する好都合な応答を示すバイオマーカー、キナーゼ阻害剤（例えば、チロシンキナーゼ阻害剤）による処置に対する好都合な応答を示すバイオマーカーおよびがんワクチンによる処置に対する好都合な応答を示すバイオマーカーからなる群より選択される。
【０２４４】
したがって、一部の実施形態では、個体における固形腫瘍（例えば、膀胱がん、腎細胞癌または黒色腫）を処置する方法であって、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物、ならびにｂ）有効量の第２の治療剤を個体に投与するステップを含み、個体が、ｍＴＯＲ活性化性異常を有する個体に基づいて、処置について選択される、方法が提供される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、ｍＴＯＲ関連遺伝子の変異を含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、ｍＴＯＲ関連遺伝子のコピー数多型（ｃｏｐｙ  ｎｕｍｂｅｒ  ｖａｒｉａｔｉｏｎ）を含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、ｍＴＯＲ関連遺伝子の異常な発現レベルを含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、ｍＴＯＲ関連遺伝子の異常な活性レベルを含む。一部の実施形態では、少なくとも１つのｍＴＯＲ関連バイオマーカーは、ｍＴＯＲ関連遺伝子によりコードされるタンパク質の異常なリン酸化レベルを含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常により、ｍＴＯＲＣ１の活性化（例えば、ｍＴＯＲＣ２ではなくｍＴＯＲＣ１の活性化を含む）がもたらされる。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常により、ｍＴＯＲＣ２の活性化（例えば、ｍＴＯＲＣ１ではなくｍＴＯＲＣ２の活性化を含む）がもたらされる。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常により、ｍＴＯＲＣ１とｍＴＯＲＣ２の両方の活性化がもたらされる。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、ＡＫＴ１、ＦＬＴ−３、ＭＴＯＲ、ＰＩＫ３ＣＡ、ＰＩＫ３ＣＧ、ＴＳＣ１、ＴＳＣ２、ＲＨＥＢ、ＳＴＫ１１、ＮＦ１、ＮＦ２、ＴＰ５３、ＦＧＦＲ４、ＢＡＰ１、ＫＲＡＳ、ＮＲＡＳおよびＰＴＥＮからなる群より選択される、少なくとも１つのｍＴＯＲ関連遺伝子に存在する。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、遺伝子配列決定により評価される。一部の実施形態では、遺伝子配列決定は、腫瘍試料におけるＤＮＡ配列決定に基づいている。一部の実施形態では、遺伝子配列決定は、血液試料における循環ＤＮＡまたは無細胞ＤＮＡの配列決定に基づいている。一部の実施形態では、ＴＦＥ３の変異状態は、個体を選択するための根拠としてさらに使用される。一部の実施形態では、ＴＦＥ３の変異状態は、ＴＦＥ３の転座を含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、ｍＴＯＲ関連遺伝子によりコードされるタンパク質の異常なリン酸化レベルを含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ関連遺伝子は、ＡＫＴ、Ｓ６Ｋ、Ｓ６および４ＥＢＰ１からなる群より選択される。一部の実施形態では、異常なリン酸化レベルは、免疫組織化学によって決定される。一部の実施形態では、第２の治療剤およびナノ粒子組成物は、逐次投与される。一部の実施形態では、第２の治療剤およびナノ粒子組成物は、同時投与される。一部の実施形態では、第２の治療剤およびナノ粒子組成物は、同時発生的に投与される。
【０２４５】
一部の実施形態では、個体における固形腫瘍（例えば、膀胱がん、腎細胞癌または黒色腫）を処置する方法であって、（ａ）個体におけるｍＴＯＲ活性化性異常を評価するステップ、ならびに（ｂ）ｉ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物、およびｉｉ）有効量の第２の治療剤を個体に投与するステップを含み、個体が、ｍＴＯＲ活性化性異常を有することに基づいて、処置について選択される、方法が提供される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、ｍＴＯＲ関連遺伝子の変異を含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、ｍＴＯＲ関連遺伝子のコピー数多型を含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、ｍＴＯＲ関連遺伝子の異常な発現レベルを含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、ｍＴＯＲ関連遺伝子の異常な活性レベルを含む。一部の実施形態では、少なくとも１つのｍＴＯＲ関連バイオマーカーは、ｍＴＯＲ関連遺伝子によりコードされるタンパク質の異常なリン酸化レベルを含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常により、ｍＴＯＲＣ１の活性化（例えば、ｍＴＯＲＣ２ではなくｍＴＯＲＣ１の活性化を含む）がもたらされる。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常により、ｍＴＯＲＣ２の活性化（例えば、ｍＴＯＲＣ１ではなくｍＴＯＲＣ２の活性化を含む）がもたらされる。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常により、ｍＴＯＲＣ１とｍＴＯＲ２の両方の活性化がもたらされる。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、ＡＫＴ１、ＦＬＴ−３、ＭＴＯＲ、ＰＩＫ３ＣＡ、ＰＩＫ３ＣＧ、ＴＳＣ１、ＴＳＣ２、ＲＨＥＢ、ＳＴＫ１１、ＮＦ１、ＮＦ２、ＴＰ５３、ＦＧＦＲ４、ＢＡＰ１、ＫＲＡＳ、ＮＲＡＳおよびＰＴＥＮからなる群より選択される、少なくとも１つのｍＴＯＲ関連遺伝子に存在する。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、遺伝子配列決定により評価される。一部の実施形態では、遺伝子配列決定は、腫瘍試料におけるＤＮＡ配列決定に基づいている。一部の実施形態では、遺伝子配列決定は、血液試料における循環ＤＮＡまたは無細胞ＤＮＡの配列決定に基づいている。一部の実施形態では、ＴＦＥ３の変異状態は、個体を選択するための根拠としてさらに使用される。一部の実施形態では、ＴＦＥ３の変異状態は、ＴＦＥ３の転座を含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、ｍＴＯＲ関連遺伝子によりコードされるタンパク質の異常なリン酸化レベルを含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ関連遺伝子は、ＡＫＴ、Ｓ６Ｋ、Ｓ６および４ＥＢＰ１からなる群より選択される。一部の実施形態では、異常なリン酸化レベルは、免疫組織化学により決定される。
【０２４６】
一部の実施形態では、個体における固形腫瘍（例えば、膀胱がん、腎細胞癌または黒色腫）を処置する方法であって、（ａ）個体におけるｍＴＯＲ活性化性異常を評価するステップ、（ｂ）ｍＴＯＲ活性化性異常を有する個体に基づいて、処置について個体を選択（例えば、特定または推薦）するステップ、および（ｃ）ｉ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物、ならびにｉｉ）有効量の第２の治療剤を個体に投与するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、ｍＴＯＲ関連遺伝子の変異を含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、ｍＴＯＲ関連遺伝子のコピー数多型を含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、ｍＴＯＲ関連遺伝子の異常な発現レベルを含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、ｍＴＯＲ関連遺伝子の異常な活性レベルを含む。一部の実施形態では、少なくとも１つのｍＴＯＲ関連バイオマーカーは、ｍＴＯＲ関連遺伝子によりコードされるタンパク質の異常なリン酸化レベルを含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常により、ｍＴＯＲＣ１の活性化（例えば、ｍＴＯＲＣ２ではなくｍＴＯＲＣ１の活性化を含む）がもたらされる。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常により、ｍＴＯＲＣ２の活性化（例えば、ｍＴＯＲＣ１ではなくｍＴＯＲＣ２の活性化を含む）がもたらされる。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常により、ｍＴＯＲＣ１とｍＴＯＲ２の両方の活性化がもたらされる。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、ＡＫＴ１、ＦＬＴ−３、ＭＴＯＲ、ＰＩＫ３ＣＡ、ＰＩＫ３ＣＧ、ＴＳＣ１、ＴＳＣ２、ＲＨＥＢ、ＳＴＫ１１、ＮＦ１、ＮＦ２、ＴＰ５３、ＦＧＦＲ４、ＢＡＰ１、ＫＲＡＳ、ＮＲＡＳおよびＰＴＥＮからなる群より選択される、少なくとも１つのｍＴＯＲ関連遺伝子に存在する。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、遺伝子配列決定により評価される。一部の実施形態では、遺伝子配列決定は、腫瘍試料におけるＤＮＡ配列決定に基づいている。一部の実施形態では、遺伝子配列決定は、血液試料における循環ＤＮＡまたは無細胞ＤＮＡの配列決定に基づいている。一部の実施形態では、ＴＦＥ３の変異状態は、個体を選択するための根拠としてさらに使用される。一部の実施形態では、ＴＦＥ３の変異状態は、ＴＦＥ３の転座を含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、ｍＴＯＲ関連遺伝子によりコードされるタンパク質の異常なリン酸化レベルを含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ関連遺伝子は、ＡＫＴ、Ｓ６Ｋ、Ｓ６および４ＥＢＰ１からなる群より選択される。一部の実施形態では、異常なリン酸化レベルは、免疫組織化学により決定される。
【０２４７】
一部の実施形態では、ｉ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物、ならびにｉｉ）有効量の第２の治療剤による処置について、固形腫瘍（例えば、膀胱がん、腎細胞癌または黒色腫）を有する個体を選択（特定または推薦を含む）する方法であって、（ａ）個体におけるｍＴＯＲ活性化性異常を評価するステップ、および（ｂ）ｍＴＯＲ活性化性異常を有する個体に基づいて、処置について個体を選択または推薦するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、ｍＴＯＲ関連遺伝子の変異を含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、ｍＴＯＲ関連遺伝子のコピー数多型を含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、ｍＴＯＲ関連遺伝子の異常な発現レベルを含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、ｍＴＯＲ関連遺伝子の異常な活性レベルを含む。一部の実施形態では、少なくとも１つのｍＴＯＲ関連バイオマーカーは、ｍＴＯＲ関連遺伝子によりコードされるタンパク質の異常なリン酸化レベルを含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常により、ｍＴＯＲＣ１の活性化（例えば、ｍＴＯＲＣ２ではなくｍＴＯＲＣ１の活性化を含む）がもたらされる。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常により、ｍＴＯＲＣ２の活性化（例えば、ｍＴＯＲＣ１ではなくｍＴＯＲＣ２の活性化を含む）がもたらされる。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常により、ｍＴＯＲＣ１とｍＴＯＲ２の両方の活性化がもたらされる。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、ＡＫＴ１、ＦＬＴ−３、ＭＴＯＲ、ＰＩＫ３ＣＡ、ＰＩＫ３ＣＧ、ＴＳＣ１、ＴＳＣ２、ＲＨＥＢ、ＳＴＫ１１、ＮＦ１、ＮＦ２、ＴＰ５３、ＦＧＦＲ４、ＢＡＰ１、ＫＲＡＳ、ＮＲＡＳおよびＰＴＥＮからなる群より選択される、少なくとも１つのｍＴＯＲ関連遺伝子に存在する。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、遺伝子配列決定により評価される。一部の実施形態では、遺伝子配列決定は、腫瘍試料におけるＤＮＡ配列決定に基づいている。一部の実施形態では、遺伝子配列決定は、血液試料における循環ＤＮＡまたは無細胞ＤＮＡの配列決定に基づいている。一部の実施形態では、ＴＦＥ３の変異状態は、個体を選択するための根拠としてさらに使用される。一部の実施形態では、ＴＦＥ３の変異状態は、ＴＦＥ３の転座を含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、ｍＴＯＲ関連遺伝子によりコードされるタンパク質の異常なリン酸化レベルを含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ関連遺伝子は、ＡＫＴ、Ｓ６Ｋ、Ｓ６および４ＥＢＰ１からなる群より選択される。一部の実施形態では、異常なリン酸化レベルは、免疫組織化学により決定される。
【０２４８】
一部の実施形態では、固形腫瘍（例えば、膀胱がん、腎細胞癌または黒色腫）を有する個体を選択（特定または推薦を含む）および処置する方法であって、（ａ）個体におけるｍＴＯＲ活性化性異常を評価するステップ、（ｂ）ｍＴＯＲ活性化性異常を有する個体に基づいて、処置について個体を選択または推薦するステップ、ならびに（ｃ）ｉ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含む有効量の組成物、ならびにｉｉ）有効量の第２の治療剤を個体に投与するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、ｍＴＯＲ関連遺伝子の変異を含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、ｍＴＯＲ関連遺伝子のコピー数多型を含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、ｍＴＯＲ関連遺伝子の異常な発現レベルを含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、ｍＴＯＲ関連遺伝子の異常な活性レベルを含む。一部の実施形態では、少なくとも１つのｍＴＯＲ関連バイオマーカーは、ｍＴＯＲ関連遺伝子によりコードされるタンパク質の異常なリン酸化レベルを含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常により、ｍＴＯＲＣ１の活性化（例えば、ｍＴＯＲＣ２ではなくｍＴＯＲＣ１の活性化を含む）がもたらされる。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常により、ｍＴＯＲＣ２の活性化（例えば、ｍＴＯＲＣ１ではなくｍＴＯＲＣ２の活性化を含む）がもたらされる。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常により、ｍＴＯＲＣ１とｍＴＯＲ２の両方の活性化がもたらされる。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、ＡＫＴ１、ＦＬＴ−３、ＭＴＯＲ、ＰＩＫ３ＣＡ、ＰＩＫ３ＣＧ、ＴＳＣ１、ＴＳＣ２、ＲＨＥＢ、ＳＴＫ１１、ＮＦ１、ＮＦ２、ＴＰ５３、ＦＧＦＲ４、ＢＡＰ１、ＫＲＡＳ、ＮＲＡＳおよびＰＴＥＮからなる群より選択される、少なくとも１つのｍＴＯＲ関連遺伝子に存在する。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、遺伝子配列決定により評価される。一部の実施形態では、遺伝子配列決定は、腫瘍試料におけるＤＮＡ配列決定に基づいている。一部の実施形態では、遺伝子配列決定は、血液試料における循環ＤＮＡまたは無細胞ＤＮＡの配列決定に基づいている。一部の実施形態では、ＴＦＥ３の変異状態は、個体を選択するための根拠としてさらに使用される。一部の実施形態では、ＴＦＥ３の変異状態は、ＴＦＥ３の転座を含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、ｍＴＯＲ関連遺伝子によりコードされるタンパク質の異常なリン酸化レベルを含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ関連遺伝子は、ＡＫＴ、Ｓ６Ｋ、Ｓ６および４ＥＢＰ１からなる群より選択される。一部の実施形態では、異常なリン酸化レベルは、免疫組織化学により決定される。
【０２４９】
本明細書では、固形腫瘍（例えば、膀胱がん、腎細胞癌または黒色腫）を有する個体が、ｍＴＯＲ活性化性異常を有する個体に基づいて、処置に応答する可能性がより高いか、または処置に応答する可能性がより低いかを評価する方法であって、この処置が、ｉ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含む有効量の組成物、ならびにｉｉ）有効量の第２の治療剤を含み、この方法は、個体におけるｍＴＯＲ活性化性異常を評価するステップを含む、方法も提供される。一部の実施形態では、この方法は、ｉ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含む有効量の組成物、ならびにｉｉ）有効量の第２の治療剤を、処置に応答する可能性が高いと決定される個体に投与するステップをさらに含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常の存在は、その個体が処置に応答する可能性がより高いことを示し、ｍＴＯＲ活性化性異常の非存在は、その個体が処置に応答する可能性がより低いことを示す。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物）の量は、ｍＴＯＲ活性化性異常の状態に基づいて決定される。
【０２５０】
一部の実施形態では、固形腫瘍（例えば、膀胱がん、腎細胞癌または黒色腫）を有する個体が、ｍＴＯＲ活性化性異常を有する個体に基づいて、処置に応答する可能性が高いか、またはその処置に好適であるかの評価を補助する方法であって、この処置は、ｉ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含む有効量の組成物、ならびにｉｉ）有効量の第２の治療剤を含み、この方法は、個体におけるｍＴＯＲ活性化性異常を評価するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常の存在は、その個体が処置に応答する可能性が高いことを示し、ｍＴＯＲ活性化性異常の非存在は、その個体が処置に応答する可能性がより低いことを示す。一部の実施形態では、この方法は、ｉ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含む有効量の組成物、ならびにｉｉ）有効量の第２の治療剤を個体に投与するステップをさらに含む。
【０２５１】
一部の実施形態では、ｉ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含む有効量の組成物、ならびにｉｉ）有効量の第２の治療剤を含む処置に応答する可能性がある、固形腫瘍（例えば、膀胱がん、腎細胞癌または黒色腫）を有する個体を特定する方法であって、ａ）個体におけるｍＴＯＲ活性化性異常を評価するステップ、ならびにｂ）ｍＴＯＲ活性化性異常を有する個体に基づいて個体を特定するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、この方法は、ｉ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含む有効量の組成物、ならびにｉｉ）有効量の第２の治療剤を投与するステップをさらに含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）の量は、ｍＴＯＲ活性化性異常の状態に基づいて決定される。
【０２５２】
本明細書では、ｉ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含む有効量の組成物、ならびにｉｉ）有効量の第２の治療剤を受容している固形腫瘍（例えば、膀胱がん、腎細胞癌または黒色腫）を有する個体の治療的処置を調整する方法であって、個体から単離した試料におけるｍＴＯＲ活性化性異常を評価するステップ、およびｍＴＯＲ活性化性異常の状態に基づいて治療的処置を調整するステップを含む、方法も提供される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）の量が調整される。
【０２５３】
本明細書では、個体の部分集団において、固形腫瘍（例えば、膀胱がん、腎細胞癌または黒色腫）に使用するための、ｉ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含む有効量の組成物、ならびにｉｉ）有効量の第２の治療剤を含む治療を市場に出す（ｍａｒｋｅｔ）方法であって、ｍＴＯＲ活性化性異常を有する試料を有する部分集団の個体を特徴とする個体の部分集団を処置するための治療の使用に関して、標的とする大衆（ａｕｄｉｅｎｃｅ）に情報を提供するステップを含む、方法が提供される。
【０２５４】
「ＭＴＯＲ活性化性異常」とは、ｍＴＯＲシグナル伝達経路の過剰活性化をもたらし得る、１または複数のｍＴＯＲ関連遺伝子の、遺伝的異常、異常な発現レベルおよび／または異常な活性レベルを指す。「過剰活性化する」とは、参照活性レベルまたは範囲を上回る、例えば、参照活性レベルまたは参照活性範囲の中央値を少なくとも約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約１００％、約２００％、約５００％またはそれよりも高くのいずれか上回るレベルまで、分子（例えば、タンパク質またはタンパク質複合体）またはシグナル伝達経路（例えば、ｍＴＯＲシグナル伝達経路）の活性レベルの向上を指す。一部の実施形態では、参照活性レベルは、標準化された試験における臨床的に許容される正常な活性レベル、またはｍＴＯＲ活性化性異常のない健常な個体（または個体から単離した組織もしくは細胞）における活性レベルである。
【０２５５】
本明細書に企図されているｍＴＯＲ活性化性異常には、１つのｍＴＯＲ関連遺伝子において１つのタイプの異常、１つのｍＴＯＲ関連遺伝子において１つ超（例えば、少なくとも約２つ、約３つ、約４つ、約５つ、約６つまたはそれよりも多くのいずれか）のタイプの異常、１つ超（例えば、少なくとも約２つ、約３つ、約４つ、約５つ、約６つまたはそれよりも多くのいずれか）のｍＴＯＲ関連遺伝子において１つのタイプの異常、または１つ超（例えば、少なくとも約２つ、約３つ、約４つ、約５つ、約６つまたはそれよりも多くのいずれか）のｍＴＯＲ関連遺伝子において１つ超（例えば、少なくとも約２つ、約３つ、約４つ、約５つ、約６つまたはそれよりも多くのいずれか）のタイプの異常が含まれ得る。異なるタイプのｍＴＯＲ活性化性異常には、これらに限定されないが、遺伝的異常、異常な発現レベル（例えば、過剰発現または過少発現）、異常な活性レベル（例えば、高活性レベルまたは低活性レベル）、および異常なリン酸化レベルが含まれ得る。一部の実施形態では、遺伝的異常は、ｍＴＯＲ関連遺伝子のコード化、非コード化、調節、エンハンサー、サイレンサー、プロモーター、イントロン、エクソン、および非翻訳領域が含まれるがこれらに限定されない、ｍＴＯＲ関連遺伝子と関連する核酸（例えば、ＤＮＡまたはＲＮＡ）、またはタンパク質配列（すなわち変異）、または異常なエピジェネティック特徴への変化を含む。一部の実施形態では、参照活性レベルまたは範囲を上回る、例えば、参照活性レベルまたは参照活性範囲の中央値より少なくとも約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約１００％、約２００％、約５００％またはそれよりも高くのいずれか上回るレベルまでの、少なくとも１つの分子（例えば、タンパク質またはタンパク質複合体）またはシグナル伝達経路（例えば、ｍＴＯＲシグナル伝達経路）。一部の実施形態では、参照活性レベルは、標準化された試験における臨床的に許容される正常な活性レベル、またはｍＴＯＲ活性化性異常のない健常な個体（または個体から単離した組織もしくは細胞）における活性レベルである。
【０２５６】
本明細書に企図されているｍＴＯＲ活性化性異常には、１つのｍＴＯＲ関連遺伝子において１つのタイプの異常、１つのｍＴＯＲ関連遺伝子において１つ超（例えば、少なくとも約２つ、約３つ、約４つ、約５つ、約６つまたはそれよりも多くのいずれか）のタイプの異常、１つ超（例えば、少なくとも約２つ、約３つ、約４つ、約５つ、約６つまたはそれよりも多くのいずれか）のｍＴＯＲ関連遺伝子において１つのタイプの異常、または１つ超（例えば、少なくとも約２つ、約３つ、約４つ、約５つ、約６つまたはそれよりも多くのいずれか）のｍＴＯＲ関連遺伝子において１つ超（例えば、少なくとも約２つ、約３つ、約４つ、約５つ、約６つまたはそれよりも多くのいずれか）のタイプの異常が含まれ得る。異なるタイプのｍＴＯＲ活性化性異常には、これらに限定されないが、遺伝的異常、異常な発現レベル（例えば、過剰発現または過少発現）、異常な活性レベル（例えば、高活性レベルまたは低活性レベル）、および異常なリン酸化レベルが含まれ得る。一部の実施形態では、遺伝的異常は、ｍＴＯＲ関連バイオマーカーのコード化、非コード化、調節、エンハンサー、サイレンサー、プロモーター、イントロン、エクソンおよび非翻訳領域が含まれるがこれらに限定されない、ｍＴＯＲ関連遺伝子と関連する核酸（例えば、ＤＮＡまたはＲＮＡ）、またはタンパク質配列（すなわち変異）、または異常なエピジェネティック特徴への変化を含み、参照活性レベルまたは範囲を上回る、例えば、参照活性レベルまたは参照活性範囲の中央値より少なくとも約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約１００％、約２００％、約５００％もしくはそれよりも高くのいずれか上回るレベルまでの、分子（例えば、タンパク質またはタンパク質複合体）によってコードされるタンパク質の異常なリン酸化レベルまたはシグナル伝達経路（例えば、ｍＴＯＲシグナル伝達経路）を含む。一部の実施形態では、参照活性レベルは、標準化された試験における臨床的に許容される正常な活性レベル、またはｍＴＯＲ活性化性異常のない健常な個体（または個体から単離した組織もしくは細胞）における活性レベルである。
【０２５７】
本明細書に企図されているｍＴＯＲ活性化性異常には、１つのｍＴＯＲ関連遺伝子において１つのタイプの異常、１つのｍＴＯＲ関連遺伝子において１つ超（例えば、少なくとも約２つ、約３つ、約４つ、約５つ、約６つまたはそれよりも多くのいずれか）のタイプの異常、１つ超（例えば、少なくとも約２つ、約３つ、約４つ、約５つ、約６つまたはそれよりも多くのいずれか）のｍＴＯＲ関連遺伝子において１つのタイプの異常、または１つ超（例えば、少なくとも約２つ、約３つ、約４つ、約５つ、約６つまたはそれよりも多くのいずれか）のｍＴＯＲ関連遺伝子において１つ超（例えば、少なくとも約２つ、約３つ、約４つ、約５つ、約６つまたはそれよりも多くのいずれか）のタイプの異常が含まれ得る。異なるタイプのｍＴＯＲ活性化性異常には、これらに限定されないが、遺伝的異常、異常な発現レベル（例えば、過剰発現または過少発現）、異常な活性レベル（例えば、高活性レベルまたは低活性レベル）、および異常なリン酸化レベルが含まれ得る。一部の実施形態では、遺伝的異常は、ｍＴＯＲ関連遺伝子のコード化、非コード化、調節、エンハンサー、サイレンサー、プロモーター、イントロン、エクソン、および非翻訳領域が含まれるがこれらに限定されない、ｍＴＯＲ関連遺伝子と関連する核酸（例えば、ＤＮＡまたはＲＮＡ）、またはタンパク質配列（すなわち変異）、または異常なエピジェネティック特徴への変化を含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、欠失、フレームシフト、挿入、ミスセンス変異、ナンセンス変異、点変異、サイレント変異、スプライス部位の変異および転座が含まれるがこれらに限定されない、ｍＴＯＲ関連遺伝子の変異を含む。一部の実施形態では、変異は、ｍＴＯＲシグナル伝達経路の負の調節因子に対する機能喪失変異、またはｍＴＯＲシグナル伝達経路の正の調節因子の機能獲得変異とすることができる。一部の実施形態では、遺伝的異常は、ｍＴＯＲ関連遺伝子のコピー数多型を含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ関連遺伝子のコピー数多型は、欠失、重複、逆位および転座を含めた、ゲノムの構造再編成によって引き起こされる。一部の実施形態では、遺伝的異常は、ＤＮＡメチル化、ヒドロキシメチル化、ヒストン結合の増加または低下、クロマチン再構成などが含まれるがこれらに限定されない、ｍＴＯＲ関連遺伝子の異常なエピジェニック特徴を含む。
【０２５８】
ｍＴＯＲ活性化性異常は、参照配列（例えば、核酸配列またはタンパク質配列）、対照発現（例えば、ＲＮＡまたはタンパク質発現）レベル、対照活性（例えば、下流での標的の活性化または阻害）レベルまたは対照タンパク質のリン酸化レベルなどの対照または参照と比較して決定される。ｍＴＯＲ関連遺伝子における異常な発現レベルまたは異常な活性レベルは、ｍＴＯＲ関連遺伝子がｍＴＯＲシグナル伝達経路の正の調節因子（すなわち、アクチベーター）である場合、対照レベルを（例えば、対照レベルより約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約１００％、約２００％、約５００％またはそれよりも高くのいずれか）上回ってもよく、またはｍＴＯＲ関連遺伝子がｍＴＯＲシグナル伝達経路の負の調節因子（すなわち、阻害剤）である場合、対照レベルを（例えば、対照レベルより約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％またはそれ未満のいずれか）下回ってもよい。一部の実施形態では、対照レベル（例えば、発現レベルまたは活性レベル）は、対照集団のレベル（例えば、発現レベルまたは活性レベル）の中央値である。一部の実施形態では、対照集団は、処置されている個体と同じ固形腫瘍（例えば、膀胱がん、腎細胞癌または黒色腫）を有する集団である。一部の実施形態では、対照集団は、固形腫瘍（例えば、膀胱がん、腎細胞癌または黒色腫）を有しておらず、場合により、処置されている個体と、比較可能な人口統計的特性（例えば、性別、年齢、民族性など）を有する健常な集団である。一部の実施形態では、対照レベル（例えば、発現レベルまたは活性レベル）は、同一個体に由来する健常な組織のレベル（例えば、発現レベルまたは活性レベル）である。遺伝的異常は、対照試料における参照配列のエピジェニックなパターンを含めた、参照配列との比較により決定することができる。一部の実施形態では、参照配列は、固形腫瘍（例えば、膀胱がん、腎細胞癌または黒色腫）を有していないが、処置されている個体と、類似の人口統計的特性（性別、年齢、民族性など）を場合により有することがある個体の健常な集団に存在しているｍＴＯＲ関連遺伝子の対立遺伝子（例えば、一般的な対立遺伝子）などの、ｍＴＯＲ関連遺伝子の完全な機能性対立遺伝子に対応する配列（ＤＮＡ、ＲＮＡまたはタンパク質配列）である。
【０２５９】
ｍＴＯＲ活性化性異常の「状態」は、１または複数のｍＴＯＲ関連遺伝子におけるｍＴＯＲ活性化性異常、もしくは異常なレベル（タンパク質のリン酸化レベルを含む、発現または活性レベル）の存在または非存在を指すことができる。一部の実施形態では、対照と比較した１または複数のｍＴＯＲ関連遺伝子における遺伝的異常（例えば、変異またはコピー数多型）の存在は、（ａ）個体は、処置に応答する可能性がより高いこと、または（ｂ）個体は、処置について選択されることを示している。一部の実施形態では、対照と比較したｍＴＯＲ関連遺伝子または野生型ｍＴＯＲ関連遺伝子における遺伝的異常の非存在は、（ａ）個体は、処置に応答する可能性がより低いこと、または（ｂ）個体は、処置について選択されないことを示している。一部の実施形態では、１または複数のｍＴＯＲ関連遺伝子の異常なレベル（例えば、タンパク質のリン酸化レベルを含む発現レベルまたは活性レベル）は、個体が処置に応答する可能性があることと関連する。例えば、ｍＴＯＲシグナル伝達経路を過剰活性化する方向への、１または複数のｍＴＯＲ関連遺伝子のレベル（例えば、タンパク質のリン酸化レベルを含めた、発現レベルまたは活性レベル）のより大きな逸脱は、個体が処置に応答する可能性がより高いことを示している。一部の実施形態では、１または複数のｍＴＯＲ関連遺伝子のレベル（例えば、タンパク質のリン酸化レベルを含めた、発現レベルまたは活性レベル）に基づいた予測モデルが使用されて、（ａ）個体が処置に応答する可能性、および（ｂ）処置について個体を選択するかどうかを予測される。例えば、各レベルに対する係数を含めた、予測モデルは、臨床試験データを使用して、回帰分析などの統計学的分析により得ることができる。
【０２６０】
１または複数のｍＴＯＲ関連遺伝子の発現レベルおよび／もしくは活性レベル、ならびに／または１もしくは複数のｍＴＯＲ関連遺伝子によってコードされる１または複数のタンパク質のリン酸化レベル、ならびに／または１または複数のｍＴＯＲ関連遺伝子の１または複数の遺伝的異常の存在または非存在は、（ａ）個体が最初に処置を受けることが適切である可能性がある、またはその可能性が高い、（ｂ）個体が最初に処置を受けることが不適切である可能性がある、またはその可能性が高い、（ｃ）処置に対する応答性、（ｄ）個体が処置を受け続けることが適切である可能性がある、またはその可能性が高い、（ｅ）個体が処置を受け続けることが不適切である可能性がある、またはその可能性が高い、（ｆ）投与量の調整、（ｇ）臨床的利益の可能性の予測のいずれかを決定するために有用となり得る。
【０２６１】
本明細書で用いられる「に基づいて」は、本明細書に記載される、個体の特徴を評価すること、決定することまたは測定することを含む（および、好ましくは、処置を受けるのに好適な個体を選択すること）を含む。ｍＴＯＲ活性化性異常の状態が、本明細書に記載される処置方法を、選択する、評価する、測定するまたは決定するための「根拠として使用される」場合、１または複数のｍＴＯＲ関連遺伝子におけるｍＴＯＲ活性化性異常は、処置の前および／またはその最中に決定され、得られた状態（ｍＴＯＲ活性化性異常の存在、非存在、発現レベルおよび／または活性レベルを含む）は、以下のいずれかを評価する際に、臨床医により使用される：（ａ）個体が最初に処置を受けることが適切である可能性がある、またはその可能性が高い、（ｂ）個体が最初に処置を受けることが不適切である可能性がある、またはその可能性が高い、（ｃ）処置に対する応答性、（ｄ）個体が処置を受け続けることが適切である可能性がある、またはその可能性が高い、（ｅ）個体が処置を受け続けることが不適切である可能性がある、またはその可能性が高い、（ｆ）投与量の調整、または（ｇ）臨床的利益の可能性の予測。
【０２６２】
個体におけるｍＴＯＲ活性化性異常は、個体からの試料を分析することにより評価または決定することができる。この評価は、新しい組織試料または保管された組織試料に基づくことができる。好適な試料は、これらに限定されないが、固形腫瘍（例えば、膀胱がん、腎細胞癌または黒色腫）組織、固形腫瘍（例えば、膀胱がん、腎細胞癌または黒色腫）組織に隣接する正常組織、固形腫瘍（例えば、膀胱がん、腎細胞癌または黒色腫）組織に対して遠位にある正常組織、または末梢血液のリンパ球を含む。一部の実施形態では、試料は、固形腫瘍（例えば、膀胱がん、腎細胞癌または黒色腫）組織である。一部の実施形態では、試料は、固形腫瘍（例えば、膀胱がん、腎細胞癌または黒色腫）細胞または腹腔鏡検査により得られた固形腫瘍（例えば、膀胱がん、腎細胞癌または黒色腫）細胞の微細針の吸引物などの、固形腫瘍（例えば、膀胱がん、腎細胞癌または黒色腫）細胞を含有する生検試料である。一部の実施形態では、生検細胞は、分析前に、遠心分離されてペレットにされる、固定化される、およびパラフィンに包埋される。一部の実施形態では、生検細胞は、分析前に急速冷凍される。一部の実施形態では、試料は血漿試料である。
【０２６３】
一部の実施形態では、試料は、循環転移性がん細胞を含む。一部の実施形態では、試料は、血液からの循環腫瘍細胞（ＣＴＣ）を選別することにより得られる。一部のさらなる実施形態では、ＣＴＣは、原発性腫瘍から剥がれて、体液中を循環する。一部のさらなる実施形態では、ＣＴＣは、原発性腫瘍から剥がれて、血流中を循環する。一部の実施形態では、ＣＴＣは、転移の指標である。
【０２６４】
一部の実施形態では、試料は、ｍＴＯＲ関連遺伝子によりコードされる分子（例えば、タンパク質）またはその断片を認識する抗体と混合される。一部の実施形態では、試料は、ｍＴＯＲ関連遺伝子（例えば、ＤＮＡまたはＲＮＡ）と関連する核酸またはその断片を認識する核酸と混合される。一部の実施形態では、試料は、次世代ＤＮＡ、ＲＮＡおよび／またはエキソーム配列決定分析などの、配列決定分析のために使用される。
【０２６５】
ｍＴＯＲ活性化性異常は、処置の開始前、処置の間の任意の時間、および／または処置の終了時に評価することができる。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、投与の各サイクルにおいて、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（例えば、シロリムス／アルブミンナノ粒子組成物）の投与の約３日前から、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物の投与の約３日後まで評価される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、投与の各サイクルの１日目に評価される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、サイクル１、サイクル２およびサイクル３に評価される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、サイクル３の後、２サイクル毎にさらに評価される。
【０２６６】
一部の実施形態では、個体における固形腫瘍（例えば、膀胱がん、腎細胞癌または黒色腫）を処置する方法であって、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物、ならびにｂ）有効量の免疫調節剤を個体に投与するステップを含み、個体が、免疫調節剤による処置に対する好都合な応答を示す少なくとも１つのバイオマーカー（本明細書で以下「免疫調節剤関連バイオマーカー」とも呼ぶ）を有する個体に基づいて、処置について選択される、方法が提供される。一部の実施形態では、免疫調節剤関連バイオマーカーは、免疫調節剤による、個体における固形腫瘍（例えば、膀胱がん、腎細胞癌または黒色腫）の処置に対する応答に影響を及ぼす遺伝子（本明細書で以下「免疫調節剤関連遺伝子」とも呼ぶ）における異常を含む。一部の実施形態では、少なくとも１つの免疫調節剤関連バイオマーカーは、免疫調節剤関連遺伝子の変異を含む。一部の実施形態では、少なくとも１つの免疫調節剤関連バイオマーカーは、免疫調節剤関連遺伝子のコピー数多型を含む。一部の実施形態では、少なくとも１つの免疫調節剤関連バイオマーカーは、免疫調節剤関連遺伝子の異常な発現レベルを含む。一部の実施形態では、少なくとも１つの免疫調節剤関連バイオマーカーは、免疫調節剤関連遺伝子の異常な活性レベルを含む。一部の実施形態では、少なくとも１つの免疫調節剤関連バイオマーカーは、免疫調節剤関連遺伝子によりコードされるタンパク質の異常なリン酸化レベルを含む。一部の実施形態では、免疫調節剤関連遺伝子は、ＨｂＦ、ＲＡＮＫＬ、ＰＵ．１、ＥＲＫ、カテプシンＫ、ＯＰＧ、ＭＩＰ−１α、ＢＡＦＦ、ＡＰＲＩＬ、ＣＲＢＮ、Ｉｋａｒｏｓ、Ａｉｏｌｏｓ、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−１２、ＩＬ−２、ＩＬ−１０、ＩＦＮ−γ、ＧＭ−ＣＳＦ、ｅｒｋ１／２、Ａｋｔ２、αＶβ３−インテグリン、ＩＲＦ４、Ｃ／ＥＢＰβ（ＮＦ−ＩＬ６）、ｐ２１およびＶＥＧＦからなる群より選択される。一部の実施形態では、免疫調節剤は、免疫賦活剤である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、個体の免疫系を直接、刺激する免疫賦活剤である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、免疫細胞（例えば、Ｔ細胞）上の活性化性受容体を標的とするアゴニスト抗体である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、免疫チェックポイント阻害剤である。一部の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、免疫チェックポイントタンパク質を標的とするアンタゴニスト抗体である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、ＩＭｉＤｓ（登録商標）化合物（レナリドマイドまたはポマリドマイドなどの小分子免疫調節剤）である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、ポマリドマイドである。一部の実施形態では、免疫調節剤は、レナリドマイドである。一部の実施形態では、免疫調節剤は、小分子または抗体をベースとするＩＤＯ阻害剤である。
【０２６７】
一部の実施形態では、個体における固形腫瘍（例えば、膀胱がん、腎細胞癌または黒色腫）を処置する方法であって、（ａ）個体における少なくとも１つの免疫調節剤関連バイオマーカーを評価するステップ、および（ｂ）ｉ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物、およびｉｉ）有効量の免疫調節剤を個体に投与するステップを含み、個体が、少なくとも１つの免疫調節剤関連バイオマーカーを有することに基づいて、処置について選択される、方法が提供される。一部の実施形態では、少なくとも１つの免疫調節剤関連バイオマーカーは、免疫調節剤関連遺伝子の変異を含む。一部の実施形態では、少なくとも１つの免疫調節剤関連バイオマーカーは、免疫調節剤関連遺伝子のコピー数多型を含む。一部の実施形態では、少なくとも１つの免疫調節剤関連バイオマーカーは、免疫調節剤関連遺伝子の異常な発現レベルを含む。一部の実施形態では、少なくとも１つの免疫調節剤関連バイオマーカーは、免疫調節剤関連遺伝子の異常な活性レベルを含む。一部の実施形態では、少なくとも１つの免疫調節剤関連バイオマーカーは、免疫調節剤関連遺伝子によりコードされるタンパク質の異常なリン酸化レベルを含む。一部の実施形態では、免疫調節剤関連遺伝子は、ＨｂＦ、ＲＡＮＫＬ、ＰＵ．１、ＥＲＫ、カテプシンＫ、ＯＰＧ、ＭＩＰ−１α、ＢＡＦＦ、ＡＰＲＩＬ、ＣＲＢＮ、Ｉｋａｒｏｓ、Ａｉｏｌｏｓ、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−１２、ＩＬ−２、ＩＬ−１０、ＩＦＮ−γ、ＧＭ−ＣＳＦ、ｅｒｋ１／２、Ａｋｔ２、αＶβ３−インテグリン、ＩＲＦ４、Ｃ／ＥＢＰβ（ＮＦ−ＩＬ６）、ｐ２１およびＶＥＧＦからなる群より選択される。一部の実施形態では、免疫調節剤は、免疫賦活剤である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、個体の免疫系を直接、刺激する免疫賦活剤である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、免疫細胞（例えば、Ｔ細胞）上の活性化性受容体を標的とするアゴニスト抗体である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、免疫チェックポイント阻害剤である。一部の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、免疫チェックポイントタンパク質を標的とするアンタゴニスト抗体である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、ＩＭｉＤｓ（登録商標）化合物（レナリドマイドまたはポマリドマイドなどの小分子免疫調節剤）である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、ポマリドマイドである。一部の実施形態では、免疫調節剤は、レナリドマイドである。一部の実施形態では、免疫調節剤は、小分子または抗体をベースとするＩＤＯ阻害剤である。
【０２６８】
一部の実施形態では、個体における固形腫瘍（例えば、膀胱がん、腎細胞癌または黒色腫）を処置する方法であって、（ａ）個体における少なくとも１つの免疫調節剤関連バイオマーカーを評価するステップ、（ｂ）少なくとも１つの免疫調節剤関連バイオマーカーを有する個体に基づいて、処置について個体を選択（例えば、特定または推薦）するステップ、および（ｃ）ｉ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物、ならびにｉｉ）有効量の免疫調節剤を個体に投与するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、少なくとも１つの免疫調節剤関連バイオマーカーは、免疫調節剤関連遺伝子の変異を含む。一部の実施形態では、少なくとも１つの免疫調節剤関連バイオマーカーは、免疫調節剤関連遺伝子のコピー数多型を含む。一部の実施形態では、少なくとも１つの免疫調節剤関連バイオマーカーは、免疫調節剤関連遺伝子の異常な発現レベルを含む。一部の実施形態では、少なくとも１つの免疫調節剤関連バイオマーカーは、免疫調節剤関連遺伝子の異常な活性レベルを含む。一部の実施形態では、少なくとも１つの免疫調節剤関連バイオマーカーは、免疫調節剤関連遺伝子によりコードされるタンパク質の異常なリン酸化レベルを含む。一部の実施形態では、免疫調節剤関連遺伝子は、ＨｂＦ、ＲＡＮＫＬ、ＰＵ．１、ＥＲＫ、カテプシンＫ、ＯＰＧ、ＭＩＰ−１α、ＢＡＦＦ、ＡＰＲＩＬ、ＣＲＢＮ、Ｉｋａｒｏｓ、Ａｉｏｌｏｓ、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−１２、ＩＬ−２、ＩＬ−１０、ＩＦＮ−γ、ＧＭ−ＣＳＦ、ｅｒｋ１／２、Ａｋｔ２、αＶβ３−インテグリン、ＩＲＦ４、Ｃ／ＥＢＰβ（ＮＦ−ＩＬ６）、ｐ２１およびＶＥＧＦからなる群より選択される。一部の実施形態では、免疫調節剤は、免疫賦活剤である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、個体の免疫系を直接、刺激する免疫賦活剤である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、免疫細胞（例えば、Ｔ細胞）上の活性化性受容体を標的とするアゴニスト抗体である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、免疫チェックポイント阻害剤である。一部の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、免疫チェックポイントタンパク質を標的とするアンタゴニスト抗体である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、ＩＭｉＤｓ（登録商標）化合物（レナリドマイドまたはポマリドマイドなどの小分子免疫調節剤）である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、ポマリドマイドである。一部の実施形態では、免疫調節剤は、レナリドマイドである。一部の実施形態では、免疫調節剤は、小分子または抗体をベースとするＩＤＯ阻害剤である。
【０２６９】
一部の実施形態では、ｉ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物、ならびにｉｉ）有効量の免疫調節剤による処置について、固形腫瘍（例えば、膀胱がん、腎細胞癌または黒色腫）を有する個体を選択（特定または推薦を含む）する方法であって、（ａ）個体における少なくとも１つの免疫調節剤関連バイオマーカーを評価するステップ、および（ｂ）少なくとも１つの免疫調節剤関連バイオマーカーを有する個体に基づいて、処置について個体を選択または推薦するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、少なくとも１つの免疫調節剤関連バイオマーカーは、免疫調節剤関連遺伝子の変異を含む。一部の実施形態では、少なくとも１つの免疫調節剤関連バイオマーカーは、免疫調節剤関連遺伝子のコピー数多型を含む。一部の実施形態では、少なくとも１つの免疫調節剤関連バイオマーカーは、免疫調節剤関連遺伝子の異常な発現レベルを含む。一部の実施形態では、少なくとも１つの免疫調節剤関連バイオマーカーは、免疫調節剤関連遺伝子の異常な活性レベルを含む。一部の実施形態では、少なくとも１つの免疫調節剤関連バイオマーカーは、免疫調節剤関連遺伝子によりコードされるタンパク質の異常なリン酸化レベルを含む。一部の実施形態では、免疫調節剤関連遺伝子は、ＨｂＦ、ＲＡＮＫＬ、ＰＵ．１、ＥＲＫ、カテプシンＫ、ＯＰＧ、ＭＩＰ−１α、ＢＡＦＦ、ＡＰＲＩＬ、ＣＲＢＮ、Ｉｋａｒｏｓ、Ａｉｏｌｏｓ、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−１２、ＩＬ−２、ＩＬ−１０、ＩＦＮ−γ、ＧＭ−ＣＳＦ、ｅｒｋ１／２、Ａｋｔ２、αＶβ３−インテグリン、ＩＲＦ４、Ｃ／ＥＢＰβ（ＮＦ−ＩＬ６）、ｐ２１およびＶＥＧＦからなる群より選択される。一部の実施形態では、免疫調節剤は、免疫賦活剤である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、個体の免疫系を直接、刺激する免疫賦活剤である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、免疫細胞（例えば、Ｔ細胞）上の活性化性受容体を標的とするアゴニスト抗体である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、免疫チェックポイント阻害剤である。一部の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、免疫チェックポイントタンパク質を標的とするアンタゴニスト抗体である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、ＩＭｉＤｓ（登録商標）化合物（レナリドマイドまたはポマリドマイドなどの小分子免疫調節剤）である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、ポマリドマイドである。一部の実施形態では、免疫調節剤は、レナリドマイドである。一部の実施形態では、免疫調節剤は、小分子または抗体をベースとするＩＤＯ阻害剤である。
【０２７０】
一部の実施形態では、固形腫瘍（例えば、膀胱がん、腎細胞癌または黒色腫）を有する個体を選択（特定または推薦を含む）および処置する方法であって、（ａ）個体における少なくとも１つの免疫調節剤関連バイオマーカーを評価するステップ、（ｂ）少なくとも１つの免疫調節剤関連バイオマーカーを有する個体に基づいて、処置について個体を選択または推薦するステップ、および（ｃ）ｉ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含む有効量の組成物、ならびにｉｉ）有効量の免疫調節剤を個体に投与するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、少なくとも１つの免疫調節剤関連バイオマーカーは、免疫調節剤関連遺伝子の変異を含む。一部の実施形態では、少なくとも１つの免疫調節剤関連バイオマーカーは、免疫調節剤関連遺伝子のコピー数多型を含む。一部の実施形態では、少なくとも１つの免疫調節剤関連バイオマーカーは、免疫調節剤関連遺伝子の異常な発現レベルを含む。一部の実施形態では、少なくとも１つの免疫調節剤関連バイオマーカーは、免疫調節剤関連遺伝子の異常な活性レベルを含む。一部の実施形態では、少なくとも１つの免疫調節剤関連バイオマーカーは、免疫調節剤関連遺伝子によりコードされるタンパク質の異常なリン酸化レベルを含む。一部の実施形態では、免疫調節剤関連遺伝子は、ＨｂＦ、ＲＡＮＫＬ、ＰＵ．１、ＥＲＫ、カテプシンＫ、ＯＰＧ、ＭＩＰ−１α、ＢＡＦＦ、ＡＰＲＩＬ、ＣＲＢＮ、Ｉｋａｒｏｓ、Ａｉｏｌｏｓ、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−１２、ＩＬ−２、ＩＬ−１０、ＩＦＮ−γ、ＧＭ−ＣＳＦ、ｅｒｋ１／２、Ａｋｔ２、αＶβ３−インテグリン、ＩＲＦ４、Ｃ／ＥＢＰβ（ＮＦ−ＩＬ６）、ｐ２１およびＶＥＧＦからなる群より選択される。一部の実施形態では、免疫調節剤は、免疫賦活剤である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、個体の免疫系を直接、刺激する免疫賦活剤である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、免疫細胞（例えば、Ｔ細胞）上の活性化性受容体を標的とするアゴニスト抗体である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、免疫チェックポイント阻害剤である。一部の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、免疫チェックポイントタンパク質を標的とするアンタゴニスト抗体である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、ＩＭｉＤｓ（登録商標）化合物（レナリドマイドまたはポマリドマイドなどの小分子免疫調節剤）である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、ポマリドマイドである。一部の実施形態では、免疫調節剤は、レナリドマイドである。一部の実施形態では、免疫調節剤は、小分子または抗体をベースとするＩＤＯ阻害剤である。
【０２７１】
固形腫瘍（例えば、膀胱がん、腎細胞癌または黒色腫）を有する個体が、少なくとも１つの免疫調節剤関連バイオマーカーを有する個体に基づいて、処置に応答する可能性がより高い、またはその処置に応答する可能性がより低いかを評価する方法も、本明細書で提供され、この処置は、ｉ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含む有効量の組成物、ならびにｉｉ）有効量の免疫調節剤を含み、この方法は、個体における少なくとも１つの免疫調節剤関連バイオマーカーを評価するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、処置に応答する可能性があると決定された個体に、ｉ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含む有効量の組成物、ならびにｉｉ）有効量の免疫調節剤を投与するステップをさらに含む。一部の実施形態では、少なくとも１つの免疫調節剤関連バイオマーカーの存在は、個体が処置に応答する可能性がより高いことを示し、少なくとも１つの免疫調節剤関連バイオマーカーの非存在は、個体が処置に応答する可能性がより低いことを示す。一部の実施形態では、免疫調節剤の量は、個体における少なくとも１つの免疫調節剤関連バイオマーカーの存在に基づいて決定される。一部の実施形態では、免疫調節剤は、免疫賦活剤である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、個体の免疫系を直接、刺激する免疫賦活剤である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、免疫細胞（例えば、Ｔ細胞）上の活性化性受容体を標的とするアゴニスト抗体である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、免疫チェックポイント阻害剤である。一部の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、免疫チェックポイントタンパク質を標的とするアンタゴニスト抗体である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、ＩＭｉＤｓ（登録商標）化合物（レナリドマイドまたはポマリドマイドなどの小分子免疫調節剤）である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、ポマリドマイドである。一部の実施形態では、免疫調節剤は、レナリドマイドである。一部の実施形態では、免疫調節剤は、小分子または抗体をベースとするＩＤＯ阻害剤である。
【０２７２】
ｉ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含む有効量の組成物、ならびにｉｉ）有効量の免疫調節剤を受容する、固形腫瘍（例えば、膀胱がん、腎細胞癌または黒色腫）を有する個体の治療的処置を調整する方法も、本明細書で提供され、この方法は、個体から単離した試料における少なくとも１つの免疫調節剤関連バイオマーカーを評価するステップ、および少なくとも１つの免疫調節剤関連バイオマーカーを有する個体に基づいて治療的処置を調整するステップを含む。一部の実施形態では、免疫調節剤の量が調整される。
【０２７３】
一部の実施形態では、個体における固形腫瘍（例えば、膀胱がん、腎細胞癌または黒色腫）を処置する方法であって、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物、ならびにｂ）有効量のヒストンデアセチラーゼ阻害剤（ＨＤＡＣｉ）を個体に投与するステップを含み、個体が、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤による処置に対する好都合な応答を示す少なくとも１つのバイオマーカー（本明細書で以下「ＨＤＡＣｉ関連バイオマーカー」とも呼ぶ）を有する個体に基づいて、処置について選択される、方法が提供される。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤関連バイオマーカーは、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤による、個体における固形腫瘍（例えば、膀胱がん、腎細胞癌または黒色腫）の処置に対する応答に影響を及ぼす遺伝子（本明細書で以下「ＨＤＡＣｉ関連遺伝子」とも呼ぶ）における異常を含む。一部の実施形態では、少なくとも１つのＨＤＡＣｉ関連バイオマーカーは、ＨＤＡＣｉ関連遺伝子の変異を含む。一部の実施形態では、少なくとも１つのＨＤＡＣｉ関連バイオマーカーは、ＨＤＡＣｉ関連遺伝子のコピー数多型を含む。一部の実施形態では、少なくとも１つのＨＤＡＣｉ関連バイオマーカーは、ＨＤＡＣｉ関連遺伝子の異常な発現レベルを含む。一部の実施形態では、少なくとも１つのＨＤＡＣｉ関連バイオマーカーは、ＨＤＡＣｉ関連遺伝子の異常な活性レベルを含む。一部の実施形態では、少なくとも１つのＨＤＡＣｉ関連バイオマーカーは、ＨＤＡＣｉ関連遺伝子によりコードされるタンパク質の異常なリン酸化レベルを含む。一部の実施形態では、ＨＤＡＣｉ関連遺伝子は、ＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ２、ＨＤＡＣ３、ＨＤＡＣ４、ＨＤＡＣ５、ＨＤＡＣ６、ＨＤＡＣ７、ＨＤＡＣ８、ＨＤＡＣ９、ＨＤＡＣ１０、ＳＩＲＴ１、ＳＩＲＴ２、ＳＩＲＴ３、ＳＩＲＴ４、ＳＩＲＴ５、ＳＩＲＴ６、ＳＩＲＴ７、ＣＢＰ、ＭＯＺ、ＭＯＦ、ＭＯＲＦ、Ｐ３００およびＰＣＡＦからなる群より選択される。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、ロミデプシン、パノビノスタット、リコリノスタットおよびベリノスタットからなる群より選択される。
【０２７４】
一部の実施形態では、個体における固形腫瘍（例えば、膀胱がん、腎細胞癌または黒色腫）を処置する方法であって、（ａ）個体における少なくとも１つのＨＤＡＣｉ関連バイオマーカーを評価するステップ、ならびに（ｂ）ｉ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物、およびｉｉ）有効量のヒストンデアセチラーゼ阻害剤を個体に投与するステップを含み、個体が、少なくとも１つのＨＤＡＣｉ関連バイオマーカーを有することに基づいて、処置について選択される、方法が提供される。一部の実施形態では、少なくとも１つのＨＤＡＣｉ関連バイオマーカーは、ＨＤＡＣｉ関連遺伝子の変異を含む。一部の実施形態では、少なくとも１つのＨＤＡＣｉ関連バイオマーカーは、ＨＤＡＣｉ関連遺伝子のコピー数多型を含む。一部の実施形態では、少なくとも１つのＨＤＡＣｉ関連バイオマーカーは、ＨＤＡＣｉ関連遺伝子の異常な発現レベルを含む。一部の実施形態では、少なくとも１つのＨＤＡＣｉ関連バイオマーカーは、ＨＤＡＣｉ関連遺伝子の異常な活性レベルを含む。一部の実施形態では、少なくとも１つのＨＤＡＣｉ関連バイオマーカーは、ＨＤＡＣｉ関連遺伝子によりコードされるタンパク質の異常なリン酸化レベルを含む。一部の実施形態では、ＨＤＡＣｉ関連遺伝子は、ＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ２、ＨＤＡＣ３、ＨＤＡＣ４、ＨＤＡＣ５、ＨＤＡＣ６、ＨＤＡＣ７、ＨＤＡＣ８、ＨＤＡＣ９、ＨＤＡＣ１０、ＳＩＲＴ１、ＳＩＲＴ２、ＳＩＲＴ３、ＳＩＲＴ４、ＳＩＲＴ５、ＳＩＲＴ６、ＳＩＲＴ７、ＣＢＰ、ＭＯＺ、ＭＯＦ、ＭＯＲＦ、Ｐ３００およびＰＣＡＦからなる群より選択される。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、ロミデプシン、パノビノスタット、リコリノスタットおよびベリノスタットからなる群より選択される。
【０２７５】
一部の実施形態では、個体における固形腫瘍（例えば、膀胱がん、腎細胞癌または黒色腫）を処置する方法であって、（ａ）個体における少なくとも１つのＨＤＡＣｉ関連バイオマーカーを評価するステップ、（ｂ）少なくとも１つのＨＤＡＣｉ関連バイオマーカーを有する個体に基づいて、処置について個体を選択（例えば、特定または推薦）するステップ、ならびに（ｃ）ｉ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物、およびｉｉ）有効量のヒストンデアセチラーゼ阻害剤を個体に投与するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、少なくとも１つのＨＤＡＣｉ関連バイオマーカーは、ＨＤＡＣｉ関連遺伝子の変異を含む。一部の実施形態では、少なくとも１つのＨＤＡＣｉ関連バイオマーカーは、ＨＤＡＣｉ関連遺伝子のコピー数多型を含む。一部の実施形態では、少なくとも１つのＨＤＡＣｉ関連バイオマーカーは、ＨＤＡＣｉ関連遺伝子の異常な発現レベルを含む。一部の実施形態では、少なくとも１つのＨＤＡＣｉ関連バイオマーカーは、ＨＤＡＣｉ関連遺伝子の異常な活性レベルを含む。一部の実施形態では、少なくとも１つのＨＤＡＣｉ関連バイオマーカーは、ＨＤＡＣｉ関連遺伝子によりコードされるタンパク質の異常なリン酸化レベルを含む。一部の実施形態では、ＨＤＡＣｉ関連遺伝子は、ＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ２、ＨＤＡＣ３、ＨＤＡＣ４、ＨＤＡＣ５、ＨＤＡＣ６、ＨＤＡＣ７、ＨＤＡＣ８、ＨＤＡＣ９、ＨＤＡＣ１０、ＳＩＲＴ１、ＳＩＲＴ２、ＳＩＲＴ３、ＳＩＲＴ４、ＳＩＲＴ５、ＳＩＲＴ６、ＳＩＲＴ７、ＣＢＰ、ＭＯＺ、ＭＯＦ、ＭＯＲＦ、Ｐ３００およびＰＣＡＦからなる群より選択される。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、ロミデプシン、パノビノスタット、リコリノスタットおよびベリノスタットからなる群より選択される。
【０２７６】
一部の実施形態では、ｉ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物、ならびにｉｉ）有効量のヒストンデアセチラーゼ阻害剤による処置について、固形腫瘍（例えば、膀胱がん、腎細胞癌または黒色腫）を有する個体を選択（特定または推薦を含む）する方法であって、（ａ）個体における少なくとも１つのＨＤＡＣｉ関連バイオマーカーを評価するステップ、および（ｂ）少なくとも１つのＨＤＡＣｉ関連バイオマーカーを有する個体に基づいて、処置について個体を選択または推薦するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、少なくとも１つのＨＤＡＣｉ関連バイオマーカーは、ＨＤＡＣｉ関連遺伝子の変異を含む。一部の実施形態では、少なくとも１つのＨＤＡＣｉ関連バイオマーカーは、ＨＤＡＣｉ関連遺伝子のコピー数多型を含む。一部の実施形態では、少なくとも１つのＨＤＡＣｉ関連バイオマーカーは、ＨＤＡＣｉ関連遺伝子の異常な発現レベルを含む。一部の実施形態では、少なくとも１つのＨＤＡＣｉ関連バイオマーカーは、ＨＤＡＣｉ関連遺伝子の異常な活性レベルを含む。一部の実施形態では、少なくとも１つのＨＤＡＣｉ関連バイオマーカーは、ＨＤＡＣｉ関連遺伝子によりコードされるタンパク質の異常なリン酸化レベルを含む。一部の実施形態では、ＨＤＡＣｉ関連遺伝子は、ＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ２、ＨＤＡＣ３、ＨＤＡＣ４、ＨＤＡＣ５、ＨＤＡＣ６、ＨＤＡＣ７、ＨＤＡＣ８、ＨＤＡＣ９、ＨＤＡＣ１０、ＳＩＲＴ１、ＳＩＲＴ２、ＳＩＲＴ３、ＳＩＲＴ４、ＳＩＲＴ５、ＳＩＲＴ６、ＳＩＲＴ７、ＣＢＰ、ＭＯＺ、ＭＯＦ、ＭＯＲＦ、Ｐ３００およびＰＣＡＦからなる群より選択される。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、ロミデプシン、パノビノスタット、リコリノスタットおよびベリノスタットからなる群より選択される。
【０２７７】
一部の実施形態では、固形腫瘍（例えば、膀胱がん、腎細胞癌または黒色腫）を有する個体を選択（特定または推薦を含む）および処置する方法であって、（ａ）個体における少なくとも１つのＨＤＡＣｉ関連バイオマーカーを評価するステップ、（ｂ）少なくとも１つのＨＤＡＣｉ関連バイオマーカーを有する個体に基づいて、処置について個体を選択または推薦するステップ、および（ｃ）ｉ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含む有効量の組成物、ならびにｉｉ）有効量のヒストンデアセチラーゼ阻害剤を個体に投与するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、少なくとも１つのＨＤＡＣｉ関連バイオマーカーは、ＨＤＡＣｉ関連遺伝子の変異を含む。一部の実施形態では、少なくとも１つのＨＤＡＣｉ関連バイオマーカーは、ＨＤＡＣｉ関連遺伝子のコピー数多型を含む。一部の実施形態では、少なくとも１つのＨＤＡＣｉ関連バイオマーカーは、ＨＤＡＣｉ関連遺伝子の異常な発現レベルを含む。一部の実施形態では、少なくとも１つのＨＤＡＣｉ関連バイオマーカーは、ＨＤＡＣｉ関連遺伝子の異常な活性レベルを含む。一部の実施形態では、少なくとも１つのＨＤＡＣｉ関連バイオマーカーは、ＨＤＡＣｉ関連遺伝子によりコードされるタンパク質の異常なリン酸化レベルを含む。一部の実施形態では、ＨＤＡＣｉ関連遺伝子は、ＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ２、ＨＤＡＣ３、ＨＤＡＣ４、ＨＤＡＣ５、ＨＤＡＣ６、ＨＤＡＣ７、ＨＤＡＣ８、ＨＤＡＣ９、ＨＤＡＣ１０、ＳＩＲＴ１、ＳＩＲＴ２、ＳＩＲＴ３、ＳＩＲＴ４、ＳＩＲＴ５、ＳＩＲＴ６、ＳＩＲＴ７、ＣＢＰ、ＭＯＺ、ＭＯＦ、ＭＯＲＦ、Ｐ３００およびＰＣＡＦからなる群より選択される。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、ロミデプシン、パノビノスタット、リコリノスタットおよびベリノスタットからなる群より選択される。
【０２７８】
固形腫瘍（例えば、膀胱がん、腎細胞癌または黒色腫）を有する個体が、ｉ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含む有効量の組成物、およびｉｉ）有効量のヒストンデアセチラーゼ阻害剤による処置に応答する可能性がより高い、またはその処置に応答する可能性がより低いかを評価する方法も、本明細書で提供され、この方法は、個体における少なくとも１つのＨＤＡＣｉ関連バイオマーカーを評価するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、処置に応答する可能性があると決定された個体に、ｉ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含む有効量の組成物、ならびにｉｉ）有効量のＨＤＡＣｉを投与するステップをさらに含む。一部の実施形態では、少なくとも１つのＨＤＡＣｉ関連バイオマーカーの存在は、個体が処置に応答する可能性がより高いことを示し、少なくとも１つのＨＤＡＣｉ関連バイオマーカーの非存在は、個体が処置に応答する可能性がより低いことを示す。一部の実施形態では、ＨＤＡＣｉの量は、個体における少なくとも１つのＨＤＡＣｉ関連バイオマーカーの存在に基づいて決定される。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、ロミデプシン、パノビノスタット、リコリノスタットおよびベリノスタットからなる群より選択される。
【０２７９】
ｉ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含む有効量の組成物、ならびにｉｉ）有効量のＨＤＡＣｉを受容する、固形腫瘍（例えば、膀胱がん、腎細胞癌または黒色腫）を有する個体の治療的処置を調整する方法も、本明細書で提供され、この方法は、個体から単離した試料における少なくとも１つのＨＤＡＣｉ関連バイオマーカーを評価するステップ、および少なくとも１つのＨＤＡＣｉ関連バイオマーカーを有する個体に基づいて治療的処置を調整するステップを含む。一部の実施形態では、ＨＤＡＣｉの量が調整される。
【０２８０】
一部の実施形態では、個体における固形腫瘍（例えば、膀胱がん、腎細胞癌または黒色腫）を処置する方法であって、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物、ならびにｂ）有効量のキナーゼ阻害剤（例えば、チロシンキナーゼ阻害剤）を個体に投与するステップを含み、個体が、キナーゼ阻害剤による処置に対する好都合な応答を示す少なくとも１つのバイオマーカー（本明細書で以下「キナーゼ阻害剤関連バイオマーカー」とも呼ぶ）を有する個体に基づいて、処置について選択される、方法が提供される。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤関連バイオマーカーは、キナーゼ阻害剤による、個体における固形腫瘍（例えば、膀胱がん、腎細胞癌または黒色腫）の処置に対する応答に影響を及ぼす遺伝子（本明細書で以下「キナーゼ阻害剤関連遺伝子」とも呼ぶ）における異常を含む。一部の実施形態では、少なくとも１つのキナーゼ阻害剤関連バイオマーカーは、キナーゼ阻害剤関連遺伝子の変異を含む。一部の実施形態では、少なくとも１つのキナーゼ阻害剤関連バイオマーカーは、キナーゼ阻害剤関連遺伝子のコピー数多型を含む。一部の実施形態では、少なくとも１つのキナーゼ阻害剤関連バイオマーカーは、キナーゼ阻害剤関連遺伝子の異常な発現レベルを含む。一部の実施形態では、少なくとも１つのキナーゼ阻害剤関連バイオマーカーは、キナーゼ阻害剤関連遺伝子の異常な活性レベルを含む。一部の実施形態では、少なくとも１つのキナーゼ阻害剤関連バイオマーカーは、キナーゼ阻害剤関連遺伝子によりコードされるタンパク質の異常なリン酸化レベルを含む。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤関連遺伝子は、ＥＲＫ、ＭＣＬ−１およびＰＩＮ１からなる群より選択される。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、ニロチニブおよびソラフェニブからなる群より選択される。
【０２８１】
一部の実施形態では、個体における固形腫瘍（例えば、膀胱がん、腎細胞癌または黒色腫）を処置する方法であって、（ａ）個体における少なくとも１つのキナーゼ阻害剤関連バイオマーカーを評価するステップ、ならびに（ｂ）ｉ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物、およびｉｉ）有効量のキナーゼ阻害剤（例えば、チロシンキナーゼ阻害剤）を個体に投与するステップを含み、個体が、少なくとも１つのキナーゼ阻害剤関連バイオマーカーを有することに基づいて、処置について選択される、方法が提供される。一部の実施形態では、少なくとも１つのキナーゼ阻害剤関連バイオマーカーは、キナーゼ阻害剤関連遺伝子の変異を含む。一部の実施形態では、少なくとも１つのキナーゼ阻害剤関連バイオマーカーは、キナーゼ阻害剤関連遺伝子のコピー数多型を含む。一部の実施形態では、少なくとも１つのキナーゼ阻害剤関連バイオマーカーは、キナーゼ阻害剤関連遺伝子の異常な発現レベルを含む。一部の実施形態では、少なくとも１つのキナーゼ阻害剤関連バイオマーカーは、キナーゼ阻害剤関連遺伝子の異常な活性レベルを含む。一部の実施形態では、少なくとも１つのキナーゼ阻害剤関連バイオマーカーは、キナーゼ阻害剤関連遺伝子によりコードされるタンパク質の異常なリン酸化レベルを含む。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤関連遺伝子は、ＥＲＫ、ＭＣＬ−１およびＰＩＮ１からなる群より選択される。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、ニロチニブおよびソラフェニブからなる群より選択される。
【０２８２】
一部の実施形態では、個体における固形腫瘍（例えば、膀胱がん、腎細胞癌または黒色腫）を処置する方法であって、（ａ）個体における少なくとも１つのキナーゼ阻害剤関連バイオマーカーを評価するステップ、（ｂ）少なくとも１つのキナーゼ阻害剤関連バイオマーカーを有する個体に基づいて、処置について個体を選択（例えば、特定または推薦）するステップ、および（ｃ）ｉ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物、ならびにｉｉ）有効量のキナーゼ阻害剤（例えば、チロシンキナーゼ阻害剤）を個体に投与するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、少なくとも１つのキナーゼ阻害剤関連バイオマーカーは、キナーゼ阻害剤関連遺伝子の変異を含む。一部の実施形態では、少なくとも１つのキナーゼ阻害剤関連バイオマーカーは、キナーゼ阻害剤関連遺伝子のコピー数多型を含む。一部の実施形態では、少なくとも１つのキナーゼ阻害剤関連バイオマーカーは、キナーゼ阻害剤関連遺伝子の異常な発現レベルを含む。一部の実施形態では、少なくとも１つのキナーゼ阻害剤関連バイオマーカーは、キナーゼ阻害剤関連遺伝子の異常な活性レベルを含む。一部の実施形態では、少なくとも１つのキナーゼ阻害剤関連バイオマーカーは、キナーゼ阻害剤関連遺伝子によりコードされるタンパク質の異常なリン酸化レベルを含む。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤関連遺伝子は、ＥＲＫ、ＭＣＬ−１およびＰＩＮ１からなる群より選択される。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、ニロチニブおよびソラフェニブからなる群より選択される。
【０２８３】
一部の実施形態では、ｉ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物、ならびにｉｉ）有効量のキナーゼ阻害剤（例えば、チロシンキナーゼ阻害剤）による処置について、固形腫瘍（例えば、膀胱がん、腎細胞癌または黒色腫）を有する個体を選択（特定または推薦を含む）する方法であって、（ａ）個体における少なくとも１つのキナーゼ阻害剤関連バイオマーカーを評価するステップ、および（ｂ）少なくとも１つのキナーゼ阻害剤関連バイオマーカーを有する個体に基づいて、処置について個体を選択または推薦するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、少なくとも１つのキナーゼ阻害剤関連バイオマーカーは、キナーゼ阻害剤関連遺伝子の変異を含む。一部の実施形態では、少なくとも１つのキナーゼ阻害剤関連バイオマーカーは、キナーゼ阻害剤関連遺伝子のコピー数多型を含む。一部の実施形態では、少なくとも１つのキナーゼ阻害剤関連バイオマーカーは、キナーゼ阻害剤関連遺伝子の異常な発現レベルを含む。一部の実施形態では、少なくとも１つのキナーゼ阻害剤関連バイオマーカーは、キナーゼ阻害剤関連遺伝子の異常な活性レベルを含む。一部の実施形態では、少なくとも１つのキナーゼ阻害剤関連バイオマーカーは、キナーゼ阻害剤関連遺伝子によりコードされるタンパク質の異常なリン酸化レベルを含む。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤関連遺伝子は、ＥＲＫ、ＭＣＬ−１およびＰＩＮ１からなる群より選択される。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、ニロチニブおよびソラフェニブからなる群より選択される。
【０２８４】
一部の実施形態では、固形腫瘍（例えば、膀胱がん、腎細胞癌または黒色腫）を有する個体を選択（特定または推薦を含む）および処置する方法であって、（ａ）個体における少なくとも１つのキナーゼ阻害剤関連バイオマーカーを評価するステップ、（ｂ）少なくとも１つのキナーゼ阻害剤関連バイオマーカーを有する個体に基づいて、処置について個体を選択または推薦するステップ、および（ｃ）ｉ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含む有効量の組成物、ならびにｉｉ）有効量のキナーゼ阻害剤（例えば、チロシンキナーゼ阻害剤）を個体に投与するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、少なくとも１つのキナーゼ阻害剤関連バイオマーカーは、キナーゼ阻害剤関連遺伝子の変異を含む。一部の実施形態では、少なくとも１つのキナーゼ阻害剤関連バイオマーカーは、キナーゼ阻害剤関連遺伝子のコピー数多型を含む。一部の実施形態では、少なくとも１つのキナーゼ阻害剤関連バイオマーカーは、キナーゼ阻害剤関連遺伝子の異常な発現レベルを含む。一部の実施形態では、少なくとも１つのキナーゼ阻害剤関連バイオマーカーは、キナーゼ阻害剤関連遺伝子の異常な活性レベルを含む。一部の実施形態では、少なくとも１つのキナーゼ阻害剤関連バイオマーカーは、キナーゼ阻害剤関連遺伝子によりコードされるタンパク質の異常なリン酸化レベルを含む。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤関連遺伝子は、ＥＲＫ、ＭＣＬ−１およびＰＩＮ１からなる群より選択される。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、ニロチニブおよびソラフェニブからなる群より選択される。
【０２８５】
固形腫瘍（例えば、膀胱がん、腎細胞癌または黒色腫）を有する個体が、ｉ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含む有効量の組成物、ならびにｉｉ）有効量のキナーゼ阻害剤（例えば、チロシンキナーゼ阻害剤）による処置に応答する可能性がより高い、またはその処置に応答する可能性がより低いかを評価する方法も、本明細書で提供され、この方法は、個体における少なくとも１つのキナーゼ阻害剤関連バイオマーカーを評価するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、処置に応答する可能性があると決定された個体に、ｉ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含む有効量の組成物、ならびにｉｉ）有効量のキナーゼ阻害剤を投与するステップをさらに含む。一部の実施形態では、少なくとも１つのキナーゼ阻害剤関連バイオマーカーの存在は、個体が処置に応答する可能性がより高いことを示し、少なくとも１つのキナーゼ阻害剤関連バイオマーカーの非存在は、個体が処置に応答する可能性がより低いことを示す。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤の量は、個体における少なくとも１つのキナーゼ阻害剤関連バイオマーカーの存在に基づいて決定される。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、ニロチニブおよびソラフェニブからなる群より選択される。
【０２８６】
ｉ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含む有効量の組成物、ならびにｉｉ）有効量のキナーゼ阻害剤を受容する、固形腫瘍（例えば、膀胱がん、腎細胞癌または黒色腫）を有する個体の治療的処置を調整する方法も、本明細書で提供され、この方法は、個体から単離した試料における少なくとも１つのキナーゼ阻害剤関連バイオマーカーを評価するステップ、および少なくとも１つのキナーゼ阻害剤関連バイオマーカーを有する個体に基づいて治療的処置を調整するステップを含む。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤の量が調整される。
【０２８７】
一部の実施形態では、個体における固形腫瘍（例えば、膀胱がん、腎細胞癌または黒色腫）を処置する方法であって、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物、ならびにｂ）有効量のがんワクチンを個体に投与するステップを含み、個体が、がんワクチンによる処置に対する好都合な応答を示す少なくとも１つのバイオマーカー（本明細書で以下「がんワクチン関連バイオマーカー」とも呼ぶ）を有する個体に基づいて、処置について選択される、方法が提供される。一部の実施形態では、がんワクチン関連バイオマーカーは、がんワクチンによる、個体における固形腫瘍（例えば、膀胱がん、腎細胞癌または黒色腫）の処置に対する応答に影響を及ぼす遺伝子（例えば、がんワクチンの調製において使用される抗原をコードする遺伝子であり、本明細書において「がんワクチン関連性遺伝子」とも呼ぶ）における異常を含む。一部の実施形態では、少なくとも１つのがんワクチン関連バイオマーカーは、ネオ抗原をもたらす変異などの、がんワクチン関連遺伝子の変異を含む。一部の実施形態では、少なくとも１つのがんワクチン関連バイオマーカーは、がんワクチン関連遺伝子のコピー数多型を含む。一部の実施形態では、少なくとも１つのがんワクチン関連バイオマーカーは、がんワクチン関連遺伝子の異常な発現レベルを含む。一部の実施形態では、少なくとも１つのがんワクチン関連バイオマーカーは、がんワクチン関連遺伝子の異常な活性レベルを含む。一部の実施形態では、少なくとも１つのがんワクチン関連バイオマーカーは、異常なリン酸化レベルの、がんワクチン関連遺伝子によりコードされるタンパク質を含む。一部の実施形態では、がんワクチン関連遺伝子は、ネオ抗原などの腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）をコードする。一部の実施形態では、がんワクチンは、自己腫瘍細胞を使用して調製されるワクチンである。一部の実施形態では、がんワクチンは、同種異系腫瘍細胞を使用して調製されるワクチンである。一部の実施形態では、がんワクチンは、ＴＡＡを使用して調製されるワクチンである。
【０２８８】
一部の実施形態では、個体における固形腫瘍（例えば、膀胱がん、腎細胞癌または黒色腫）を処置する方法であって、（ａ）個体における少なくとも１つのがんワクチン関連バイオマーカーを評価するステップ、ならびに（ｂ）ｉ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物、およびｉｉ）有効量のがんワクチンを個体に投与するステップを含み、個体が、少なくとも１つのがんワクチン関連バイオマーカーを有することに基づいて、処置について選択される、方法が提供される。一部の実施形態では、少なくとも１つのがんワクチン関連バイオマーカーは、ネオ抗原をもたらす変異などの、がんワクチン関連遺伝子の変異を含む。一部の実施形態では、少なくとも１つのがんワクチン関連バイオマーカーは、がんワクチン関連遺伝子のコピー数多型を含む。一部の実施形態では、少なくとも１つのがんワクチン関連バイオマーカーは、がんワクチン関連遺伝子の異常な発現レベルを含む。一部の実施形態では、少なくとも１つのがんワクチン関連バイオマーカーは、がんワクチン関連遺伝子の異常な活性レベルを含む。一部の実施形態では、少なくとも１つのがんワクチン関連バイオマーカーは、異常なリン酸化レベルの、がんワクチン関連遺伝子によりコードされるタンパク質を含む。一部の実施形態では、がんワクチン関連遺伝子は、ネオ抗原などの腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）をコードする。一部の実施形態では、がんワクチンは、自己腫瘍細胞を使用して調製されるワクチンである。一部の実施形態では、がんワクチンは、同種異系腫瘍細胞を使用して調製されるワクチンである。一部の実施形態では、がんワクチンは、ＴＡＡを使用して調製されるワクチンである。
【０２８９】
一部の実施形態では、個体における固形腫瘍（例えば、膀胱がん、腎細胞癌または黒色腫）を処置する方法であって、（ａ）個体における少なくとも１つのがんワクチン関連バイオマーカーを評価するステップ、（ｂ）少なくとも１つのがんワクチン関連バイオマーカーを有する個体に基づいて、処置について個体を選択（例えば、特定または推薦）するステップ、ならびに（ｃ）ｉ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物、およびｉｉ）有効量のがんワクチンを個体に投与するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、少なくとも１つのがんワクチン関連バイオマーカーは、がんワクチン関連遺伝子の変異を含む。一部の実施形態では、少なくとも１つのがんワクチン関連バイオマーカーは、がんワクチン関連遺伝子のコピー数多型を含む。一部の実施形態では、少なくとも１つのがんワクチン関連バイオマーカーは、がんワクチン関連遺伝子の異常な発現レベルを含む。一部の実施形態では、少なくとも１つのがんワクチン関連バイオマーカーは、がんワクチン関連遺伝子の異常な活性レベルを含む。一部の実施形態では、少なくとも１つのがんワクチン関連バイオマーカーは、異常なリン酸化レベルの、がんワクチン関連遺伝子によりコードされるタンパク質を含む。一部の実施形態では、がんワクチン関連遺伝子は、ネオ抗原などの腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）をコードする。一部の実施形態では、がんワクチンは、自己腫瘍細胞を使用して調製されるワクチンである。一部の実施形態では、がんワクチンは、同種異系腫瘍細胞を使用して調製されるワクチンである。一部の実施形態では、がんワクチンは、ＴＡＡを使用して調製されるワクチンである。
【０２９０】
一部の実施形態では、ｉ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物、ならびにｉｉ）有効量のがんワクチンによる処置について、固形腫瘍（例えば、膀胱がん、腎細胞癌または黒色腫）を有する個体を選択（特定または推薦を含む）する方法であって、（ａ）個体における少なくとも１つのがんワクチン関連バイオマーカーを評価するステップ、および（ｂ）少なくとも１つのがんワクチン関連バイオマーカーを有する個体に基づいて、処置について個体を選択または推薦するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、少なくとも１つのがんワクチン関連バイオマーカーは、がんワクチン関連遺伝子の変異を含む。一部の実施形態では、少なくとも１つのがんワクチン関連バイオマーカーは、がんワクチン関連遺伝子のコピー数多型を含む。一部の実施形態では、少なくとも１つのがんワクチン関連バイオマーカーは、がんワクチン関連遺伝子の異常な発現レベルを含む。一部の実施形態では、少なくとも１つのがんワクチン関連バイオマーカーは、がんワクチン関連遺伝子の異常な活性レベルを含む。一部の実施形態では、少なくとも１つのがんワクチン関連バイオマーカーは、異常なリン酸化レベルの、がんワクチン関連遺伝子によりコードされるタンパク質を含む。一部の実施形態では、がんワクチン関連遺伝子は、ネオ抗原などの腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）をコードする。一部の実施形態では、がんワクチンは、自己腫瘍細胞を使用して調製されるワクチンである。一部の実施形態では、がんワクチンは、同種異系腫瘍細胞を使用して調製されるワクチンである。一部の実施形態では、がんワクチンは、ＴＡＡを使用して調製されるワクチンである。
【０２９１】
一部の実施形態では、固形腫瘍（例えば、膀胱がん、腎細胞癌または黒色腫）を有する個体を選択（特定または推薦を含む）および処置する方法であって、（ａ）個体における少なくとも１つのがんワクチン関連バイオマーカーを評価するステップ、（ｂ）少なくとも１つのがんワクチン関連バイオマーカーを有する個体に基づいて、処置について個体を選択または推薦するステップ、ならびに（ｃ）ｉ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含む有効量の組成物、およびｉｉ）有効量のがんワクチンを個体に投与するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、少なくとも１つのがんワクチン関連バイオマーカーは、がんワクチン関連遺伝子の変異を含む。一部の実施形態では、少なくとも１つのがんワクチン関連バイオマーカーは、がんワクチン関連遺伝子のコピー数多型を含む。一部の実施形態では、少なくとも１つのがんワクチン関連バイオマーカーは、がんワクチン関連遺伝子の異常な発現レベルを含む。一部の実施形態では、少なくとも１つのがんワクチン関連バイオマーカーは、がんワクチン関連遺伝子の異常な活性レベルを含む。一部の実施形態では、少なくとも１つのがんワクチン関連バイオマーカーは、異常なリン酸化レベルの、がんワクチン関連遺伝子によりコードされるタンパク質を含む。一部の実施形態では、がんワクチン関連遺伝子は、ネオ抗原などの腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）をコードする。一部の実施形態では、がんワクチンは、自己腫瘍細胞を使用して調製されるワクチンである。一部の実施形態では、がんワクチンは、同種異系腫瘍細胞を使用して調製されるワクチンである。一部の実施形態では、がんワクチンは、ＴＡＡを使用して調製されるワクチンである。
【０２９２】
固形腫瘍（例えば、膀胱がん、腎細胞癌または黒色腫）を有する個体が、ｉ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含む有効量の組成物、ならびにｉｉ）有効量のがんワクチンによる処置に応答する可能性がより高い、またはその処置に応答する可能性がより低いかを評価する方法も、本明細書で提供され、この方法は、個体における少なくとも１つのがんワクチン関連バイオマーカーを評価するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、処置に応答する可能性があると決定された個体に、ｉ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含む有効量の組成物、ならびにｉｉ）有効量のがんワクチンを投与するステップをさらに含む。一部の実施形態では、少なくとも１つのがんワクチン関連バイオマーカーの存在は、個体が処置に応答する可能性がより高いことを示し、少なくとも１つのがんワクチン関連バイオマーカーの非存在は、個体が処置に応答する可能性がより低いことを示す。一部の実施形態では、がんワクチンの量は、個体における少なくとも１つのがんワクチン関連バイオマーカーの存在に基づいて決定する。一部の実施形態では、がんワクチンは、ニロチニブおよびソラフェニブからなる群より選択される。
【０２９３】
ｉ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含む有効量の組成物、ならびにｉｉ）有効量のがんワクチンを受容する、固形腫瘍（例えば、膀胱がん、腎細胞癌または黒色腫）を有する個体の治療的処置を調整する方法も、本明細書で提供され、この方法は、個体から単離した試料における少なくとも１つのがんワクチン関連バイオマーカーを評価するステップ、および少なくとも１つのがんワクチン関連バイオマーカーを有する個体に基づいて治療的処置を調整するステップを含む。一部の実施形態では、がんワクチンの量が調整される。
【０２９４】
個体の処置が、本明細書に記載される、ｍＴＯＲ活性化性異常、ならびに免疫調節剤関連バイオマーカー、ＨＤＡＣｉ関連バイオマーカー、キナーゼ阻害剤関連バイオマーカーおよびがんワクチン関連バイオマーカーのいずれかの存在に依存し得るよう、この項目において記載されている方法の組み合わせがさらに企図される。
【０２９５】
ｍＴＯＲ活性化性異常
本出願は、参照配列からの逸脱（すなわち遺伝的異常）、１または複数のｍＴＯＲ関連遺伝子の異常な発現レベルおよび／または異常な活性レベルを含めた、いずれか１または複数の上記のｍＴＯＲ関連遺伝子における、ｍＴＯＲ活性化性異常を企図する。本出願は、本明細書において開示されているｍＴＯＲ活性化性異常の任意の１または複数の状態に基づく処置および方法を企図する。
【０２９６】
本明細書に記載されるｍＴＯＲ活性化性異常は、ｍＴＯＲシグナル伝達レベルまたは活性レベルの向上（すなわち、過剰活性化）に関係している。本出願において記載されているｍＴＯＲシグナル伝達レベルまたはｍＴＯＲ活性レベルは、上記の上流のシグナルのいずれか１つまたはいずれかの組み合わせに応答する、ｍＴＯＲシグナル伝達を含むことができ、ｍＴＯＲＣ１および／またはｍＴＯＲＣ２によるｍＴＯＲシグナル伝達を含むことができ、これにより、下流の分子プロセス、細胞プロセスまたは生理学的プロセス（例えば、タンパク質合成、オートファジー、代謝、細胞周期停止、アポトーシスなど）のいずれか１つまたは組み合わせの測定可能な変化がもたらされ得る。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、ｍＴＯＲ活性化性異常のないｍＴＯＲ活性のレベルよりも、少なくとも約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約１００％、約２００％、約５００％またはそれよりも高くのいずれか１つだけｍＴＯＲ活性を過剰活性化する。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性の過剰活性化は、ｍＴＯＲＣ１によってのみ媒介される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性の過剰活性化は、ｍＴＯＲＣ２によってのみ媒介される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性の過剰活性化は、ｍＴＯＲＣ１とｍＴＯＲＣ２の両方によって媒介される。
【０２９７】
ｍＴＯＲ活性を決定する方法は、当分野において公知である。例えば、Ｂｒｉａｎ  ＣＧら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ、２０１４年、４巻：５５４〜５６３頁を参照のこと。ｍＴＯＲ活性は、上記のｍＴＯＲシグナル伝達経路の下流の出力（例えば、分子レベル、細胞レベルおよび／または生理学的レベルにおけるもの）のいずれか１つを定量することにより測定することができる。例えば、ｍＴＯＲＣ１によるｍＴＯＲ活性は、リン酸化４ＥＢＰ１（例えばＰ−Ｓ６５−４ＥＢＰ１）のレベル、および／またはリン酸化Ｓ６Ｋ１（例えばＰ−Ｔ３８９−Ｓ６Ｋ１）のレベル、および／またはリン酸化ＡＫＴ１（例えばＰ−Ｓ４７３−ＡＫＴ１）のレベルを決定することにより測定することができる。ｍＴＯＲＣ２によるｍＴＯＲ活性は、リン酸化ＦｏｘＯ１および／またはＦｏｘＯ３ａのレベルの決定により測定することができる。リン酸化タンパク質のレベルは、目的のリン酸化タンパク質を特異的に認識する抗体を使用して、ウエスタンブロットアッセイなどの、当分野において公知の任意の方法を使用して決定することができる。
【０２９８】
候補となるｍＴＯＲ活性化性異常は、様々な方法によって、例えば、文献の探索によって、または遺伝子発現プロファイリング実験（例えばＲＮＡ配列決定実験またはマイクロアレイ実験）、定量的プロテオミクス実験および遺伝子配列決定実験が含まれるがこれらに限定されない、当分野において公知の実験方法によって特定することができる。例えば、対照試料と比較した、固形腫瘍（例えば、膀胱がん、腎細胞癌または黒色腫）を有する個体から採集した試料に行われる遺伝子発現プロファイリング実験および定量的プロテオミクス実験により、異常なレベルで存在する遺伝子および遺伝子産物（例えば、ＲＮＡ、タンパク質およびリン酸化タンパク質）のリストが提示され得る。一部の例では、対照試料と比較した、固形腫瘍（例えば、膀胱がん、腎細胞癌または黒色腫）を有する個体から採集した試料に行われた遺伝子配列決定（例えば、エキソーム配列決定）実験により、遺伝的異常のリストが提示され得る。統計的関連性解析（例えば、ゲノムワイド関連解析）が、固形腫瘍を有する個体の集団から採集された実験データに関して行われ、この実験において、固形腫瘍と特定される異常（異常なレベルまたは遺伝的異常）を関係づけることができる。一部の実施形態では、標的化配列決定実験（例えば、ＯＮＣＯＰＡＮＥＬ（商標）試験）が行われ、固形腫瘍（例えば、がん、再狭窄または肺高血圧症）を有する個体における遺伝的異常のリストが提示される。
【０２９９】
ＯＮＣＯＰＡＮＥＬ（商標）試験が、種々の供給源の試料（例えば、腫瘍生検または血液試料）由来のＤＮＡにおける、体細胞変異、コピー数多型および構造的再編成を含む遺伝的異常の検出のために、がん関連遺伝子のエクソンＤＮＡ配列およびイントロン領域を調査するために使用され得、それによって、ｍＴＯＲ活性化性異常であり得る遺伝的異常の候補リストを提供する。一部の実施形態では、このｍＴＯＲ関連遺伝子の異常は、ＯＮＣＯＰＡＮＥＬ（商標）試験（ＣＬＩＡ認証）から選択される遺伝子における遺伝的異常または異常なレベル（例えば、発現レベルまたは活性レベル）である。例えば、Ｗａｇｌｅ  Ｎ．ら、Ｃａｎｃｅｒ  ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ２巻、１号（２０１２年）：８２〜９３頁を参照のこと。
【０３００】
ＯＮＣＯＰＡＮＥＬ（商標）試験の例示的なバージョンは、３００のがん遺伝子、および３５の遺伝子にわたる１１３のイントロンを含む。例示的なＯＮＣＯＰＡＮＥＬ（商標）試験に含まれる３００の遺伝子は、ＡＢＬ１、ＡＫＴ１、ＡＫＴ２、ＡＫＴ３、ＡＬＫ、ＡＬＯＸ１２Ｂ、ＡＰＣ、ＡＲ、ＡＲＡＦ、ＡＲＩＤ１Ａ、ＡＲＩＤ１Ｂ、ＡＲＩＤ２、ＡＳＸＬ１、ＡＴＭ、ＡＴＲＸ、ＡＵＲＫＡ、ＡＵＲＫＢ、ＡＸＬ、Ｂ２Ｍ、ＢＡＰ１、ＢＣＬ２、ＢＣＬ２Ｌ１、ＢＣＬ２Ｌ１２、ＢＣＬ６、ＢＣＯＲ、ＢＣＯＲＬ１、ＢＬＭ、ＢＭＰＲ１Ａ、ＢＲＡＦ、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、ＢＲＤ４、ＢＲＩＰ１、ＢＵＢ１Ｂ、ＣＡＤＭ２、ＣＡＲＤ１１、ＣＢＬ、ＣＢＬＢ、ＣＣＮＤ１、ＣＣＮＤ２、ＣＣＮＤ３、ＣＣＮＥ１、ＣＤ２７４、ＣＤ５８、ＣＤ７９Ｂ、ＣＤＣ７３、ＣＤＨ１、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６、ＣＤＫ９、ＣＤＫＮ１Ａ、ＣＤＫＮ１Ｂ、ＣＤＫＮ１Ｃ、ＣＤＫＮ２Ａ、ＣＤＫＮ２Ｂ、ＣＤＫＮ２Ｃ、ＣＥＢＰＡ、ＣＨＥＫ２、ＣＩＩＴＡ、ＣＲＥＢＢＰ、ＣＲＫＬ、ＣＲＬＦ２、ＣＲＴＣ１、ＣＲＴＣ２、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＳＦ３Ｒ、ＣＴＮＮＢ１、ＣＵＸ１、ＣＹＬＤ、ＤＤＢ２、ＤＤＲ２、ＤＥＰＤＣ５、ＤＩＣＥＲ１、ＤＩＳ３、ＤＭＤ、ＤＮＭＴ３Ａ、ＥＥＤ、ＥＧＦＲ、ＥＰ３００、ＥＰＨＡ３、ＥＰＨＡ５、ＥＰＨＡ７、ＥＲＢＢ２、ＥＲＢＢ３、ＥＲＢＢ４、ＥＲＣＣ２、ＥＲＣＣ３、ＥＲＣＣ４、ＥＲＣＣ５、ＥＳＲ１、ＥＴＶ１、ＥＴＶ４、ＥＴＶ５、ＥＴＶ６、ＥＷＳＲ１、ＥＸＴ１、ＥＸＴ２、ＥＺＨ２、ＦＡＭ４６Ｃ、ＦＡＮＣＡ、ＦＡＮＣＣ、ＦＡＮＣＤ２、ＦＡＮＣＥ、ＦＡＮＣＦ、ＦＡＮＣＧ、ＦＡＳ、ＦＢＸＷ７、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、ＦＨ、ＦＫＢＰ９、ＦＬＣＮ、ＦＬＴ１、ＦＬＴ３、ＦＬＴ４、ＦＵＳ、ＧＡＴＡ３、ＧＡＴＡ４、ＧＡＴＡ６、ＧＬＩ１、ＧＬＩ２、ＧＬＩ３、ＧＮＡ１１、ＧＮＡＱ、ＧＮＡＳ、ＧＮＢ２Ｌ１、ＧＰＣ３、ＧＳＴＭ５、Ｈ３Ｆ３Ａ、ＨＮＦ１Ａ、ＨＲＡＳ、ＩＤ３、ＩＤＨ１、ＩＤＨ２、ＩＧＦ１Ｒ、ＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ３、ＩＮＳＩＧ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、ＫＣＮＩＰ１、ＫＤＭ５Ｃ、ＫＤＭ６Ａ、ＫＤＭ６Ｂ、ＫＤＲ、ＫＥＡＰ１、ＫＩＴ、ＫＲＡＳ、ＬＩＮＣ００８９４、ＬＭＯ１、ＬＭＯ２、ＬＭＯ３、ＭＡＰ２Ｋ１、ＭＡＰ２Ｋ４、ＭＡＰ３Ｋ１、ＭＡＰＫ１、ＭＣＬ１、ＭＤＭ２、ＭＤＭ４、ＭＥＣＯＭ、ＭＥＦ２Ｂ、ＭＥＮ１、ＭＥＴ、ＭＩＴＦ、ＭＬＨ１、ＭＬＬ（ＫＭＴ２Ａ）、ＭＬＬ２（ＫＴＭ２Ｄ）、ＭＰＬ、ＭＳＨ２、ＭＳＨ６、ＭＴＯＲ、ＭＵＴＹＨ、ＭＹＢ、ＭＹＢＬ１、ＭＹＣ、ＭＹＣＬ１（ＭＹＣＬ）、ＭＹＣＮ、ＭＹＤ８８、ＮＢＮ、ＮＥＧＲ１、ＮＦ１、ＮＦ２、ＮＦＥ２Ｌ２、ＮＦＫＢＩＡ、ＮＦＫＢＩＺ、ＮＫＸ２−１、ＮＯＴＣＨ１、ＮＯＴＣＨ２、ＮＰＭ１、ＮＰＲＬ２、ＮＰＲＬ３、ＮＲＡＳ、ＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２、ＮＴＲＫ３、ＰＡＬＢ２、ＰＡＲＫ２、ＰＡＸ５、ＰＢＲＭ１、ＰＤＣＤ１ＬＧ２、ＰＤＧＦＲＡ、ＰＤＧＦＲＢ、ＰＨＦ６、ＰＨＯＸ２Ｂ、ＰＩＫ３Ｃ２Ｂ、ＰＩＫ３ＣＡ、ＰＩＫ３Ｒ１、ＰＩＭ１、ＰＭＳ１、ＰＭＳ２、ＰＮＲＣ１、ＰＲＡＭＥ、ＰＲＤＭ１、ＰＲＦ１、ＰＲＫＡＲ１Ａ、ＰＲＫＣＩ、ＰＲＫＣＺ、ＰＲＫＤＣ、ＰＲＰＦ４０Ｂ、ＰＲＰＦ８、ＰＳＭＤ１３、ＰＴＣＨ１、ＰＴＥＮ、ＰＴＫ２、ＰＴＰＮ１１、ＰＴＰＲＤ、ＱＫＩ、ＲＡＤ２１、ＲＡＦ１、ＲＡＲＡ、ＲＢ１、ＲＢＬ２、ＲＥＣＱＬ４、ＲＥＬ、ＲＥＴ、ＲＦＷＤ２、ＲＨＥＢ、ＲＨＰＮ２、ＲＯＳ１、ＲＰＬ２６、ＲＵＮＸ１、ＳＢＤＳ、ＳＤＨＡ、ＳＤＨＡＦ２、ＳＤＨＢ、ＳＤＨＣ、ＳＤＨＤ、ＳＥＴＢＰ１、ＳＥＴＤ２、ＳＦ１、ＳＦ３Ｂ１、ＳＨ２Ｂ３、ＳＬＩＴＲＫ６、ＳＭＡＤ２、ＳＭＡＤ４、ＳＭＡＲＣＡ４、ＳＭＡＲＣＢ１、ＳＭＣ１Ａ、ＳＭＣ３、ＳＭＯ、ＳＯＣＳ１、ＳＯＸ２、ＳＯＸ９、ＳＱＳＴＭ１、ＳＲＣ、ＳＲＳＦ２、ＳＴＡＧ１、ＳＴＡＧ２、ＳＴＡＴ３、ＳＴＡＴ６、ＳＴＫ１１、ＳＵＦＵ、ＳＵＺ１２、ＳＹＫ、ＴＣＦ３、ＴＣＦ７Ｌ１、ＴＣＦ７Ｌ２、ＴＥＲＣ、ＴＥＲＴ、ＴＥＴ２、ＴＬＲ４、ＴＮＦＡＩＰ３、ＴＰ５３、ＴＳＣ１、ＴＳＣ２、Ｕ２ＡＦ１、ＶＨＬ、ＷＲＮ、ＷＴ１、ＸＰＡ、ＸＰＣ、ＸＰＯ１、ＺＮＦ２１７、ＺＮＦ７０８、ＺＲＳＲ２である。例示的なＯＮＣＯＰＡＮＥＬ（商標）試験において調査されるイントロン領域は、ＡＢＬ１、ＡＫＴ３、ＡＬＫ、ＢＣＬ２、ＢＣＬ６、ＢＲＡＦ、ＣＩＩＴＡ、ＥＧＦＲ、ＥＲＧ、ＥＴＶ１、ＥＷＳＲ１、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＵＳ、ＩＧＨ、ＩＧＬ、ＪＡＫ２、ＭＬＬ、ＭＹＣ、ＮＰＭ１、ＮＴＲＫ１、ＰＡＸ５、ＰＤＧＦＲＡ、ＰＤＧＦＲＢ、ＰＰＡＲＧ、ＲＡＦ１、ＲＡＲＡ、ＲＥＴ、ＲＯＳ１、ＳＳ１８、ＴＲＡ、ＴＲＢ、ＴＲＧ、ＴＭＰＲＳＳ２の特定のイントロン上に敷き詰められる。上に列挙した遺伝子およびイントロン領域が含まれるがこれらに限定されない、ＯＮＣＯＰＡＮＥＬ（商標）試験の任意の実施形態またはバージョン中に含まれる遺伝子のいずれかのｍＴＯＲ活性化性異常（例えば、遺伝的異常および異常なレベル）は、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物による処置について個体を選択するための根拠として機能することが、本出願によって企図される。
【０３０１】
候補となる遺伝的異常または異常なレベルがｍＴＯＲ活性化性異常であるかどうかは、当分野において公知の方法を用いて決定することができる。細胞（例えば、細胞系）または動物モデルにおける遺伝的実験が行われ、実験において観察されたすべての異常から特定される固形腫瘍関連異常が、ｍＴＯＲ活性化性異常であるということが確認され得る。例えば、遺伝的異常は、細胞系または動物モデルにおいてクローニングおよび作出され得、これらの作出された細胞系または動物モデルのｍＴＯＲ活性を測定して、遺伝的異常を有していない対応する細胞系または動物モデルと比較することができる。このような実験でのｍＴＯＲ活性の上昇は、遺伝的異常が、臨床試験で試験され得る候補ｍＴＯＲ活性化性異常であることを示すことができる。
【０３０２】
遺伝的異常
１または複数のｍＴＯＲ関連遺伝子の遺伝的異常は、ｍＴＯＲ関連遺伝子のコード化、非コード化、調節、エンハンサー、サイレンサー、プロモーター、イントロン、エクソン、および非翻訳領域が含まれるがこれらに限定されない、ｍＴＯＲ関連遺伝子と関連する核酸（例えば、ＤＮＡまたはＲＮＡ）、またはタンパク質配列（すなわち変異）、またはエピジェネティック特徴への変化を含むことができる。
【０３０３】
これらの遺伝的異常は、生殖細胞系変異（染色体再編成を含む）、または体細胞変異（染色体再編成を含む）とすることができる。一部の実施形態では、遺伝的異常は、個体の正常組織および固形腫瘍組織を含めて、すべての組織中に存在している。一部の実施形態では、遺伝的異常は、個体の固形腫瘍組織にしか存在しない。一部の実施形態では、遺伝的異常は、固形腫瘍組織の一部にしか存在しない。
【０３０４】
一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、欠失、フレームシフト、挿入、インデル、ミスセンス変異、ナンセンス変異、点変異、一塩基多様性（ＳＮＶ）、サイレント変異、スプライス部位変異、スプライスバリアントおよび転座が含まれるがこれらに限定されない、ｍＴＯＲ関連遺伝子の変異を含む。一部の実施形態では、変異は、ｍＴＯＲシグナル伝達経路の負の調節因子に対する機能喪失変異、またはｍＴＯＲシグナル伝達経路の正の調節因子の機能獲得変異とすることができる。
【０３０５】
一部の実施形態では、遺伝的異常は、ｍＴＯＲ関連遺伝子のコピー数多型を含む。通常、ゲノムあたり各ｍＴＯＲ関連遺伝子の２つのコピーが存在する。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ関連遺伝子のコピー数は、遺伝的異常によって増幅され、ゲノムにおけるｍＴＯＲ関連遺伝子の少なくとも約３、約４、約５、約６、約７、約８またはそれより多いコピーのいずれかをもたらす。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ関連遺伝子の遺伝的異常は、ゲノムにおけるｍＴＯＲ関連遺伝子のコピーの一方またはその両方の喪失をもたらす。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ関連遺伝子のコピー数多型は、ｍＴＯＲ関連遺伝子の異型接合性の喪失である。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ関連遺伝子のコピー数多型は、ｍＴＯＲ関連遺伝子の欠失である。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ関連遺伝子のコピー数多型は、染色体またはその断片の欠失、重複、逆位および転座を含めた、ゲノムの構造再編成によって引き起こされる。
【０３０６】
一部の実施形態では、遺伝的異常は、ＤＮＡメチル化、ヒドロキシメチル化、異常なヒストン結合、クロマチン再構成などが含まれるがこれらに限定されない、ｍＴＯＲ関連遺伝子と関連する異常なエピジェネティック特徴を含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ関連遺伝子のプロモーターは、対照レベル（例えば、標準化された試験における臨床的に共用された正常レベル）と比べて、例えば、少なくとも約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％またはそれよりも高くのいずれかだけ、個体において過剰メチル化される。
【０３０７】
一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、上記のｍＴＯＲ関連遺伝子のいずれか１つにおいて、遺伝的異常（例えば、変異またはコピー数多型）である。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、ＡＫＴ１、ＭＴＯＲ、ＰＩＫ３ＣＡ、ＰＩＫ３ＣＧ、ＴＳＣ１、ＴＳＣ２、ＲＨＥＢ、ＳＴＫ１１、ＮＦ１、ＮＦ２、ＰＴＥＮ、ＴＰ５３、ＦＧＦＲ４およびＢＡＰ１から選択される、１または複数の遺伝子における、変異またはコピー数多型である。
【０３０８】
ｍＴＯＲ関連遺伝子における遺伝的異常は、遺伝性がんおよび散発性がんを含めた、様々なヒトがんにおいて特定された。例えば、ＴＳＣ１／２における生殖細胞系不活性化変異は結節硬化症を引き起こし、この状態を有する患者は、皮膚および脳過誤腫、腎血管筋脂肪腫および腎細胞癌（ＲＣＣ）を含む病変を呈する（Ｋｒｙｍｓｋａｙａ  ＶＰら  ２０１１年、ＦＡＳＥＢ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ２５巻（６号）：１９２２〜１９３３頁）。ＰＴＥＮ過誤腫性症候群（ＰＴＥＮ  ｈａｍａｒｔｏｍａ  ｔｕｍｏｒ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）（ＰＨＴＳ）は、不活性化生殖細胞系ＰＴＥＮ変異にリンクしており、乳がん、子宮内膜がん、濾胞性甲状腺がん、過誤腫およびＲＣＣを含めた、臨床的症状発現の範囲と関連する（Ｌｅｇｅｎｄｒｅ  Ｃ．ら、２００３年、Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ  ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ３５巻（補遺３）：１５１Ｓ〜１５３Ｓ頁）。さらに、散発性腎臓がんもまた、ＰＩ３Ｋ−Ａｋｔ−ｍＴＯＲ経路（例えばＡＫＴ１、ＭＴＯＲ、ＰＩＫ３ＣＡ、ＰＴＥＮ、ＲＨＥＢ、ＴＳＣ１、ＴＳＣ２）におけるいくつかの遺伝子の体細胞変異を保持することが示されている（Ｐｏｗｅｒ  ＬＡ、１９９０年、Ａｍ．  Ｊ．  Ｈｏｓｐ．  Ｐｈａｒｍ．  ４７５巻、５号：１０３３〜１０４９頁；Ｂａｄｅｓｃｈ  ＤＢら
２０１０年、Ｃｈｅｓｔ  １３７巻（２号）：３７６〜３８７ｌ頁；Ｋｉｍ  ＪＣおよびＳｔｅｉｎｂｅｒｇ  ＧＤ、２００１年、Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｕｒｏｌｏｇｙ、１６５巻（３号）：７４５〜７５６頁；ＭｃＫｉｅｒｎａｎ  Ｊ．ら、２０１０年、Ｊ．  Ｕｒｏｌ．  １８３巻（補遺４））。明細胞型腎細胞癌におけるＣａｎｃｅｒ  Ｇｅｎｏｍｅ  Ａｔｌａｓにより特定された上位５０種のかなりの変異を受けた遺伝子のうち、変異率は、ｍＴＯＲＣ１活性化に収束する遺伝子変異について約１７％である（Ｃａｎｃｅｒ  Ｇｅｎｏｍｅ  Ａｔｌａｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｎｅｔｗｏｒｋ．、「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｌｅａｒ  ｃｅｌｌ  ｒｅｎａｌ  ｃｅｌｌ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ．」、２０１３年  Ｎａｔｕｒｅ  ４９９巻：４３〜４９頁）。ｍＴＯＲ関連遺伝子における遺伝的異常は、リムス薬物による処置に対してがんを有する個体の感受性を付与することが分かった。例えば、Ｗａｇｌｅら、Ｎ．  Ｅｎｇ．  Ｊ．  Ｍｅｄ．  ２０１４年、３７１巻：１４２６〜３３頁；Ｉｙｅｒら、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２０１２年、３３８巻：２２１頁；Ｗａｇｌｅら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ２０１４年、４巻：５４６〜５５３頁；Ｇｒａｂｉｎｅｒら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ２０１４年、４巻：５５４〜５６３頁；Ｄｉｃｋｓｏｎら．  Ｉｎｔ  Ｊ．  Ｃａｎｃｅｒ  ２０１３年、１３２巻（７号）：１７１１〜１７１７頁およびＬｉｍら、Ｊ  Ｃｌｉｎ．  Ｏｎｃｏｌ．  ３３巻、２０１５年、補遺；抄録１１０１０を参照のこと。上記の参照文献によって記載されているｍＴＯＲ関連遺伝子の遺伝的異常は、本明細書に組み込まれている。一部のｍＴＯＲ関連遺伝子における例示的な遺伝的異常が以下に記載されており、本出願は、本明細書に記載される例示的な遺伝的異常に限定されないことが理解される。
【０３０９】
一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、ＭＴＯＲにおける遺伝的異常を含む。一部の実施形態では、遺伝的異常は、ＭＴＯＲの活性化変異を含む。一部の実施形態では、ＭＴＯＲの活性化変異は、Ｎ２６９、Ｌ１３５７、Ｎ１４２１、Ｌ１４３３、Ａ１４５９、Ｌ１４６０、Ｃ１４８３、Ｅ１５１９、Ｋ１７７１、Ｅ１７９９、Ｆ１８８８、Ｉ１９７３、Ｔ１９７７、Ｖ２００６、Ｅ２０１４、Ｉ２０１７、Ｎ２２０６、Ｌ２２０９、Ａ２２１０、Ｓ２２１５、Ｌ２２１６、Ｒ２２１７、Ｌ２２２０、Ｑ２２２３、Ａ２２２６、Ｅ２４１９、Ｌ２４３１、Ｉ２５００、Ｒ２５０５、およびＤ２５１２からなる群より選択されるＭＴＯＲのタンパク質配列における、１または複数の位置（例えば、約１、約２、約３、約４、約５、約６またはそれより多い位置のいずれか１つ）におけるものである。一部の実施形態では、ＭＴＯＲの活性化変異は、Ｎ２６９Ｓ、Ｌ１３５７Ｆ、Ｎ１４２１Ｄ、Ｌ１４３３Ｓ、Ａ１４５９Ｐ、Ｌ１４６０Ｐ、Ｃ１４８３Ｆ、Ｃ１４８３Ｒ、Ｃ１４８３Ｗ、Ｃ１４８３Ｙ、Ｅ１５１９Ｔ、Ｋ１７７１Ｒ、Ｅ１７９９Ｋ、Ｆ１８８８Ｉ、Ｆ１８８８Ｉ  Ｌ、Ｉ１９７３Ｆ、Ｔ１９７７Ｒ、Ｔ１９７７Ｋ、Ｖ２００６Ｉ、Ｅ２０１４Ｋ、Ｉ２０１７Ｔ、Ｎ２２０６Ｓ、Ｌ２２０９Ｖ、Ａ２２１０Ｐ、Ｓ２２１５Ｙ、Ｓ２２１５Ｆ、Ｓ２２１５Ｐ、Ｌ２２１６Ｐ、Ｒ２２１７Ｗ、Ｌ２２２０Ｆ、Ｑ２２２３Ｋ、Ａ２２２６Ｓ、Ｅ２４１９Ｋ、Ｌ２４３１Ｐ、Ｉ２５００Ｍ、Ｒ２５０５Ｐ、およびＤ２５１２Ｈからなる群より選択される、１または複数のミスセンス変異（例えば、約１、約２、約３、約４、約５、約６またはそれより多い変異のいずれか１つ）である。一部の実施形態では、ＭＴＯＲの活性化変異は、ＭＴＯＲがＲＨＥＢに結合するのを撹乱する。一部の実施形態では、ＭＴＯＲの活性化変異は、ＭＴＯＲがＤＥＰＴＯＲに結合するのを撹乱する。
【０３１０】
一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、ＴＳＣ１またはＴＳＣ２における遺伝的異常を含む。一部の実施形態では、遺伝的異常は、ＴＳＣ１またはＴＳＣ２における異型接合性の喪失を含む。一部の実施形態では、遺伝的異常は、ＴＳＣ１またはＴＳＣ２における機能喪失変異を含む。一部の実施形態では、機能喪失変異は、ＴＳＣ１またはＴＳＣ２における、フレームシフト変異またはナンセンス変異である。一部の実施形態では、機能喪失変異は、ＴＳＣ１における、フレームシフト変異ｃ．１９０７＿１９０８ｄｅｌである。一部の実施形態では、機能喪失変異は、ＴＳＣ１：ｃ．１０１９＋１Ｇ＞Ａのスプライスバリアントである。一部の実施形態では、機能喪失変異は、ＴＳＣ２におけるナンセンス変異ｃ．１０７３Ｇ＞Ａおよび／またはＴＳＣ１におけるナンセンス変異ｐ．Ｔｒｐ１０３＊である。一部の実施形態では、機能喪失変異は、ＴＳＣ１またはＴＳＣ２における、ミスセンス変異を含む。一部の実施形態では、ミスセンス変異は、ＴＳＣ１のＡ２５６位、および／またはＴＳＣ２のＹ７１９位にある。一部の実施形態では、ミスセンス変異は、ＴＳＣ１におけるＡ２５６ＶまたはＴＳＣ２におけるＹ７１９Ｈを含む。
【０３１１】
一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、ＲＨＥＢにおける遺伝的異常を含む。一部の実施形態では、遺伝的異常は、ＲＨＥＢにおける機能喪失変異を含む。一部の実施形態では、機能喪失変異は、Ｙ３５およびＥ１３９から選択される、ＲＨＥＢのタンパク質配列における１または複数の位置にある。一部の実施形態では、ＲＨＥＢにおける機能喪失変異は、Ｙ３５Ｎ、Ｙ３５Ｃ、Ｙ３５ＨおよびＥ１３９Ｋから選択される。
【０３１２】
一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、ＮＦ１における遺伝的異常を含む。一部の実施形態では、遺伝的異常は、ＮＦ１における機能喪失変異を含む。一部の実施形態では、ＮＦ１における機能喪失変異は、ＮＦ１におけるＤ１６４４位のミスセンス変異である。一部の実施形態では、ミスセンス変異は、ＮＦ１におけるＤ１６４４Ａである。
【０３１３】
一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、ＮＦ２における遺伝的異常を含む。一部の実施形態では、遺伝的異常は、ＮＦ２における機能喪失変異を含む。一部の実施形態では、ＮＦ２における機能喪失変異は、ナンセンス変異である。一部の実施形態では、ＮＦ２におけるナンセンス変異は、ｃ．８６３Ｃ＞Ｇである。
【０３１４】
一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、ＰＴＥＮにおける遺伝的異常を含む。一部の実施形態では、遺伝的異常は、ゲノムにおけるＰＴＥＮの欠失を含む。
【０３１５】
一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、ＰＩ３Ｋにおける遺伝的異常を含む。一部の実施形態では、遺伝的異常は、ＰＩＫ３ＣＡまたはＰＩＫ３ＣＧにおける機能喪失変異を含む。一部の実施形態では、機能喪失変異は、Ｅ５４２、Ｉ８４４およびＨ１０４７からなる群より選択される、ＰＩＫ３ＣＡのある位置におけるミスセンス変異を含む。一部の実施形態では、機能喪失変異は、Ｅ５４２Ｋ、Ｉ８４４ＶおよびＨ１０４７Ｒからなる群より選択される、ＰＩＫ３ＣＡにおけるミスセンスを含む。
【０３１６】
一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、ＡＫＴ１における遺伝的異常を含む。一部の実施形態では、遺伝的異常は、ＡＫＴ１における活性化変異を含む。一部の実施形態では、活性化変異は、ＡＫＴ１のＨ２３８位におけるミスセンス変異である。一部の実施形態では、ミスセンス変異は、ＡＫＴ１におけるＨ２３８Ｙである。
【０３１７】
一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、ＴＰ５３における遺伝的異常を含む。一部の実施形態では、遺伝的異常は、ＴＰ５３における機能喪失変異を含む。一部の実施形態では、機能喪失変異は、Ａ３９ｆｓ＊５などの、ＴＰ５３における、フレームシフト変異である。
【０３１８】
ｍＴＯＲ関連遺伝子の遺伝的異常は、個体に由来する試料および／または参照試料などの試料に基づいて評価することができる。一部の実施形態では、試料は、組織試料、または組織試料から抽出された核酸である。一部の実施形態では、試料は、細胞試料（例えば、ＣＴＣ試料）、または細胞試料から抽出された核酸である。一部の実施形態では、試料は、腫瘍の生検である。一部の実施形態では、試料は、腫瘍試料、または腫瘍試料から抽出された核酸である。一部の実施形態では、試料は、生検試料、または生検試料から抽出された核酸である。一部の実施形態では、試料は、ホルムアルデヒド固定化パラフィン包埋（ＦＦＰＥ）試料、またはＦＦＰＥ試料から抽出された核酸である。一部の実施形態では、試料は、血液試料である。一部の実施形態では、無細胞ＤＮＡは、血液試料から単離される。一部の実施形態では、生物学的試料は血漿試料、または血漿試料から抽出された核酸である。
【０３１９】
ｍＴＯＲ関連遺伝子の遺伝的異常は、当分野において公知の任意の方法により決定することができる。例えば、Ｄｉｃｋｓｏｎら．Ｉｎｔ．  Ｊ．  Ｃａｎｃｅｒ、２０１３年、１３２巻（７号）：１７１１〜１７１７頁；Ｗａｇｌｅ  Ｎ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ、２０１４年、４巻：５４６〜５５３頁；およびＣａｎｃｅｒ  Ｇｅｎｏｍｅ  Ａｔｌａｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｎｅｔｗｏｒｋ．  Ｎａｔｕｒｅ  ２０１３年、４９９巻：４３〜４９頁を参照のこと。例示的な方法には、サンガー配列決定もしくは次世代配列決定プラットフォームを使用するゲノムＤＮＡ配列決定、亜硫酸水素塩配列決定、または他のＤＮＡ配列決定をベースとする方法；ポリメラーゼ連鎖反応アッセイ；Ｉｎ−ｓｉｔｕハイブリダイゼーションアッセイ；およびＤＮＡマイクロアレイが含まれるがこれらに限定されない。個体から単離した試料に由来する１または複数のｍＴＯＲ関連遺伝子のエピジェネティック特徴（例えば、ＤＮＡメチル化、ヒストン結合またはクロマチン改変）は、対照試料に由来する１または複数のｍＴＯＲ関連遺伝子のエピジェネティック特徴と比較してもよい。試料から抽出された核酸分子が、ＡＫＴ１、ＦＬＴ−３、ＭＴＯＲ、ＰＩＫ３ＣＡ、ＰＩＫ３ＣＧ、ＴＳＣ１、ＴＳＣ２、ＲＨＥＢ、ＳＴＫ１１、ＮＦ１、ＮＦ２、ＴＰ５３、ＦＧＦＲ４、ＢＡＰ１、ＫＲＡＳ、ＮＲＡＳおよびＰＴＥＮの野生型配列などの、参照配列と比べた、ｍＴＯＲ活性化遺伝的異常の存在について、配列決定または解析が行われ得る。
【０３２０】
一部の実施形態では、ｍＴＯＲ関連遺伝子の遺伝的異常は、無細胞ＤＮＡ配列決定方法を使用して評価される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ関連遺伝子の遺伝的異常は、次世代配列決定を使用して評価される。一部の実施形態では、血液試料から単離されたｍＴＯＲ関連遺伝子の遺伝的異常は、次世代配列決定を使用して評価される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ関連遺伝子の遺伝的異常は、エキソーム配列決定を使用して評価される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ関連遺伝子の遺伝的異常は、蛍光ｉｎ−ｓｉｔｕハイブリダイゼーション分析を使用して評価される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ関連遺伝子の遺伝的異常は、本明細書に記載される処置方法の開始前に評価される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ関連遺伝子の遺伝的異常は、本明細書に記載される処置方法の開始後に評価される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ関連遺伝子の遺伝的異常は、本明細書に記載される処置方法の開始前および開始後に評価される。
【０３２１】
異常なレベル
ｍＴＯＲ関連遺伝子の異常なレベルは、異常な発現レベルまたは異常な活性レベルを指すことができる。
【０３２２】
ｍＴＯＲ関連遺伝子の異常な発現レベルは、対照レベルと比べて、ｍＴＯＲ関連遺伝子によってコードされる分子のレベルの増加または低下を含む。ｍＴＯＲ関連遺伝子によってコードされる分子は、ＲＮＡ転写物（例えば、ｍＲＮＡ）、タンパク質アイソフォーム、タンパク質アイソフォームのリン酸化および／または脱リン酸化状態、タンパク質アイソフォームのユビキチン化および／または脱ユビキチン化状態、タンパク質アイソフォームの膜局在化（例えば、ミリストイル化、パルミトイル化など）状態、タンパク質アイソフォームの他の転写後改変状態、またはそれらの任意の組み合わせを含むことができる。
【０３２３】
ｍＴＯＲ関連遺伝子の異常な活性レベルは、下流の標的遺伝子のエピジェネティック調節、転写調節、翻訳調節、翻訳後調節またはそれらの任意の組み合わせを含めた、ｍＴＯＲ関連遺伝子の下流の任意の標的遺伝子によってコードされる分子の増強または抑制を含む。さらに、ｍＴＯＲ関連遺伝子の活性は、タンパク質合成、細胞成長、増殖、シグナル伝達、ミトコンドリア代謝、ミトコンドリア生合成、ストレス応答、細胞周期停止、オートファジー、微小管組織化および脂質代謝が含まれるがこれらに限定されない、ｍＴＯＲ活性化性異常に応答する、下流の細胞作用および／または生理学的作用を含む。
【０３２４】
一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常（例えば、異常な発現レベル）は、異常なタンパク質リン酸化レベルを含む。一部の実施形態では、異常なリン酸化レベルは、ＡＫＴ、ＴＳＣ２、ｍＴＯＲ、ＰＲＡＳ４０、Ｓ６Ｋ、Ｓ６および４ＥＢＰ１からなる群より選択される、ｍＴＯＲ関連遺伝子によってコードされるタンパク質中に存在する。関連するバイオマーカーとして働くことができるｍＴＯＲ関連遺伝子の例示的なリン酸化種には、ＡＫＴ  Ｓ４７３リン酸化、ＰＲＡＳ４０  Ｔ２４６リン酸化、ｍＴＯＲ  Ｓ２４４８リン酸化、４ＥＢＰ１  Ｔ３６リン酸化、Ｓ６Ｋ  Ｔ３８９リン酸化、４ＥＢＰ１  Ｔ７０リン酸化およびＳ６  Ｓ２３５リン酸化が含まれるがこれらに限定されない。一部の実施形態では、個体は、個体におけるタンパク質がリン酸化されている場合に、処置について選択される。一部の実施形態では、個体は、個体におけるタンパク質がリン酸化されていない場合に、処置について選択される。一部の実施形態では、タンパク質のリン酸化状態は、免疫組織化学によって決定される。
【０３２５】
ｍＴＯＲ関連遺伝子（ｍＴＯＲ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ  ｇｅｎｅ）の異常なレベルは、固形腫瘍などのがんと関連する。例えば、高レベル（７４％）のリン酸化ｍＴＯＲ発現が、ヒト膀胱がん組織アレイにおいて見出されており、リン酸化ｍＴＯＲの強度は、生存の低下と関連した（Ｈａｎｓｅｌ  ＤＥら、（２０１０年）Ａｍ．  Ｊ．  Ｐａｔｈｏｌ．  １７６巻：３０６２〜３０７２頁）。ｍＴＯＲ発現は、７０の症例のうちの５４症例（７７％）のＴ２筋浸潤性膀胱腫瘍において活性化されたｐＳ６−キナーゼの活性化によって証明されている通り、表在性疾患から浸潤性膀胱がんまでの進行における疾患ステージに応じて、増加することが示された（Ｓｅａｇｅｒ  ＣＭら、（２００９年）Ｃａｎｃｅｒ  Ｐｒｅｖ．  Ｒｅｓ．（Ｐｈｉｌａ）２巻、１００８〜１０１４頁）。ｍＴＯＲシグナル伝達経路もまた、肺動脈性高血圧症において、過剰に活性化されることが知られている。
【０３２６】
個体におけるｍＴＯＲ関連遺伝子のレベル（例えば、発現レベルおよび／または活性レベル）は、試料（例えば、個体に由来する試料または参照試料）に基づいて決定することができる。一部の実施形態では、試料は、組織、器官、細胞または腫瘍に由来する。一部の実施形態では、試料は、生物学的試料である。一部の実施形態では、生物学的試料は、生物学的流体試料または生物学的組織試料である。さらなる実施形態では、生物学的流体試料は、体液である。一部の実施形態では、試料は、固形腫瘍組織、前記固形腫瘍組織に隣接する正常組織、前記固形腫瘍組織に対して遠位にある正常組織、血液試料または他の生物学的試料である。一部の実施形態では、試料は、固定化試料である。固定化試料には、ホルマリン固定化試料、パラフィン包埋試料または凍結試料が含まれるがこれらに限定されない。一部の実施形態では、試料は、固形腫瘍細胞を含有している生検である。さらなる実施形態では、生検は、固形腫瘍細胞の微細針の吸引物である。さらなる実施形態では、生検は、腹腔鏡検査により得られる固形腫瘍細胞である。一部の実施形態では、生検細胞は、遠心分離されてペレットにされる、固定化される、およびパラフィンに包埋される。一部の実施形態では、生検細胞は、急速冷凍される。一部の実施形態では、生検細胞は、ｍＴＯＲ関連遺伝子によりコードされる分子を認識する抗体と混合される。一部の実施形態では、少なくとも１つのｍＴＯＲ関連遺伝子は、下流の標的遺伝子のエピジェネティック調節、転写調節、翻訳調節、翻訳後調節またはそれらの任意の組み合わせを含めた、ｍＴＯＲ関連遺伝子の下流の任意の標的遺伝子によってコードされる分子の増強または抑制を含む。さらに、ｍＴＯＲ関連遺伝子の活性は、タンパク質合成、細胞成長、増殖、シグナル伝達、ミトコンドリア代謝、ミトコンドリア生合成、ストレス応答、細胞周期停止、オートファジー、微小管組織化および脂質代謝が含まれるがこれらに限定されない、ｍＴＯＲ活性化性異常に応答する、下流の細胞作用および／または生理学的作用を含む。
【０３２７】
一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常（例えば、異常な発現レベル）は、異常なタンパク質リン酸化レベルを含む。一部の実施形態では、異常なリン酸化レベルは、ＡＫＴ、ＴＳＣ２、ｍＴＯＲ、ＰＲＡＳ４０、Ｓ６Ｋ、Ｓ６および４ＥＢＰ１からなる群より選択される、ｍＴＯＲ関連遺伝子によってコードされるタンパク質中に存在する。関連するバイオマーカーとして働くことができるｍＴＯＲ関連遺伝子の例示的なリン酸化種には、ＡＫＴ  Ｓ４７３リン酸化、ＰＲＡＳ４０  Ｔ２４６リン酸化、ｍＴＯＲ  Ｓ２４４８リン酸化、４ＥＢＰ１  Ｔ３６リン酸化、Ｓ６Ｋ  Ｔ３８９リン酸化、４ＥＢＰ１  Ｔ７０リン酸化およびＳ６  Ｓ２３５リン酸化が含まれるがこれらに限定されない。一部の実施形態では、個体は、個体におけるタンパク質がリン酸化されている場合、処置について選択される。一部の実施形態では、個体は、個体におけるタンパク質がリン酸化されていない場合、処置するために選択される。一部の実施形態では、タンパク質のリン酸化状態は、免疫組織化学により決定される。
【０３２８】
ｍＴＯＲ関連遺伝子の異常なレベルは、固形腫瘍などのがんに関連している。例えば、高レベル（７４％）のリン酸化ｍＴＯＲ発現が、ヒト膀胱がん組織アレイにおいて見いだされており、リン酸化ｍＴＯＲの強度は、生存の低下に関連した（Ｈａｎｓｅｌ  ＤＥら、（２０１０年）Ａｍ．  Ｊ．  Ｐａｔｈｏｌ．  １７６巻：３０６２〜３０７２頁）。ｍＴＯＲ発現は、７０の症例のうちの５４症例（７７％）のＴ２筋浸潤性膀胱腫瘍において活性化されたｐＳ６−キナーゼの活性化によって証明されている通り、表在性疾患から浸潤性膀胱がんまでの進行における疾患ステージに応じて、増加することが示された（Ｓｅａｇｅｒ  ＣＭら、（２００９年）Ｃａｎｃｅｒ  Ｐｒｅｖ．  Ｒｅｓ．（Ｐｈｉｌａ）２巻、１００８〜１０１４頁）。ｍＴＯＲシグナル伝達経路もまた、肺動脈性高血圧症において、過剰に活性化されることが知られている。
【０３２９】
個体におけるｍＴＯＲ関連遺伝子のレベル（例えば、発現レベルおよび／または活性レベル）は、試料（例えば、個体に由来する試料または参照試料）に基づいて決定することができる。一部の実施形態では、試料は、組織、器官、細胞または腫瘍に由来する。一部の実施形態では、試料は、生物学的試料である。一部の実施形態では、生物学的試料は、生物学的流体試料または生物学的組織試料である。さらなる実施形態では、生物学的流体試料は、体液である。一部の実施形態では、試料は、固形腫瘍組織、前記固形腫瘍組織に隣接する正常組織、前記固形腫瘍組織に対して遠位にある正常組織、血液試料または他の生物学的試料である。一部の実施形態では、試料は、固定化試料である。固定化試料には、ホルマリン固定化試料、パラフィン包埋試料または凍結試料が含まれるがこれらに限定されない。一部の実施形態では、試料は、固形腫瘍細胞を含有している生検である。さらなる実施形態では、生検は、固形腫瘍細胞の微細針の吸引物である。さらなる実施形態では、生検は、腹腔鏡検査により得られる固形腫瘍細胞である。一部の実施形態では、生検細胞は、遠心分離されてペレットにされる、固定化される、およびパラフィンに包埋される。一部の実施形態では、生検細胞は、急速冷凍される。一部の実施形態では、生検細胞は、下流の標的遺伝子のエピジェネティック調節、転写調節、翻訳調節、翻訳後調節またはそれらの任意の組み合わせを含めた、ｍＴＯＲ関連遺伝子の下流の任意の標的遺伝子によってコードされる分子の増強または抑制を含む、ｍＴＯＲ関連遺伝子によりコードされるタンパク質の異常なリン酸化レベルを含む、ｍＴＯＲ関連バイオマーカーによってコードされる分子を認識する抗体と混合される。さらに、ｍＴＯＲ関連遺伝子の活性は、タンパク質合成、細胞成長、増殖、シグナル伝達、ミトコンドリア代謝、ミトコンドリア生合成、ストレス応答、細胞周期停止、オートファジー、微小管組織化および脂質代謝が含まれるがこれらに限定されない、ｍＴＯＲ活性化性異常に応答する、下流の細胞作用および／または生理学的作用を含む。
【０３３０】
一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常（例えば、異常な発現レベル）は、異常なタンパク質リン酸化レベルを含む。一部の実施形態では、異常なリン酸化レベルは、ＡＫＴ、ＴＳＣ２、ｍＴＯＲ、ＰＲＡＳ４０、Ｓ６Ｋ、Ｓ６および４ＥＢＰ１からなる群より選択される、ｍＴＯＲ関連遺伝子によってコードされるタンパク質中に存在する。関連するバイオマーカーとして働くことができるｍＴＯＲ関連遺伝子の例示的なリン酸化種には、ＡＫＴ  Ｓ４７３リン酸化、ＰＲＡＳ４０  Ｔ２４６リン酸化、ｍＴＯＲ  Ｓ２４４８リン酸化、４ＥＢＰ１  Ｔ３６リン酸化、Ｓ６Ｋ  Ｔ３８９リン酸化、４ＥＢＰ１  Ｔ７０リン酸化およびＳ６  Ｓ２３５リン酸化が含まれるがこれらに限定されない。一部の実施形態では、個体は、個体におけるタンパク質がリン酸化されている場合、処置するために選択される。一部の実施形態では、個体は、個体におけるタンパク質がリン酸化されていない場合、処置するために選択される。一部の実施形態では、タンパク質のリン酸化状態は、免疫組織化学により決定される。
【０３３１】
ｍＴＯＲ関連遺伝子の異常なレベルは、固形腫瘍などのがんに関連している。例えば、高レベル（７４％）のリン酸化ｍＴＯＲ発現が、ヒト膀胱がん組織アレイにおいて見出されており、リン酸化ｍＴＯＲの強度は、生存の低下に関連した（Ｈａｎｓｅｌ  ＤＥら、（２０１０年）Ａｍ．  Ｊ．  Ｐａｔｈｏｌ．  １７６巻：３０６２〜３０７２頁）。ｍＴＯＲ発現は、７０の症例のうちの５４症例（７７％）のＴ２筋浸潤性膀胱腫瘍において活性化されたｐＳ６−キナーゼの活性化によって証明されている通り、表在性疾患から浸潤性膀胱がんまでの進行における疾患ステージに応じて、増加することが示された（Ｓｅａｇｅｒ  ＣＭら、（２００９年）Ｃａｎｃｅｒ  Ｐｒｅｖ．  Ｒｅｓ．（Ｐｈｉｌａ）２巻、１００８〜１０１４頁）。ｍＴＯＲシグナル伝達経路もまた、肺動脈性高血圧症において、過剰に活性化されることが知られている。
【０３３２】
個体におけるｍＴＯＲ関連遺伝子のレベル（例えば、発現レベルおよび／または活性レベル）は、試料（例えば、個体に由来する試料または参照試料）に基づいて決定することができる。一部の実施形態では、試料は、組織、器官、細胞または腫瘍に由来する。一部の実施形態では、試料は、生物学的試料である。一部の実施形態では、生物学的試料は、生物学的流体試料または生物学的組織試料である。さらなる実施形態では、生物学的流体試料は、体液である。一部の実施形態では、試料は、固形腫瘍組織、前記固形腫瘍組織に隣接する正常組織、前記固形腫瘍組織に対して遠位にある正常組織、血液試料または他の生物学的試料である。一部の実施形態では、試料は、固定化試料である。固定化試料には、ホルマリン固定化試料、パラフィン包埋試料または凍結試料が含まれるがこれらに限定されない。一部の実施形態では、試料は、固形腫瘍細胞を含有している生検である。さらなる実施形態では、生検は、固形腫瘍細胞の微細針の吸引物である。さらなる実施形態では、生検は、腹腔鏡検査により得られる固形腫瘍細胞である。一部の実施形態では、生検細胞は、遠心分離されてペレットにされる、固定化される、およびパラフィンに包埋される。一部の実施形態では、生検細胞は、急速冷凍される。一部の実施形態では、生検細胞は、ｍＴＯＲ関連遺伝子によりコードされる分子を認識する抗体と混合される。一部の実施形態では、生検は、個体が固形腫瘍（例えば、膀胱がん、腎細胞癌または黒色腫）を有するかどうかを決定するために採取され、次に、試料として使用される。一部の実施形態では、試料は、外科手術により得られた固形腫瘍細胞を含む。一部の実施形態では、試料は、ｍＴＯＲ関連遺伝子の発現レベルの決定が行われるのとは異なる時間で得ることができる。
【０３３３】
一部の実施形態では、試料は、循環転移性がん細胞を含む。一部の実施形態では、試料は、血液からの循環腫瘍細胞（ＣＴＣ）を選別することにより得られる。さらなる実施形態では、ＣＴＣは、原発性腫瘍から剥がれて、体液中を循環する。さらなる実施形態では、ＣＴＣは、原発性腫瘍から剥がれて、血流中を循環する。さらなる実施形態では、ＣＴＣは、転移の指標である。
【０３３４】
一部の実施形態では、ｍＴＯＲ関連遺伝子によってコードされるタンパク質のレベルは、ｍＴＯＲ関連遺伝子の異常な発現レベルを評価するために決定される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ関連遺伝子の下流の標的遺伝子によってコードされるタンパク質のレベルは、ｍＴＯＲ関連遺伝子の異常な活性レベルを評価するために決定される。一部の実施形態では、タンパク質レベルは、個体のタンパク質またはそのタンパク質分解断片の１または複数のエピトープに特異的な１または複数の抗体を使用して決定される。本発明の実施に使用するのに好適な検出方法には、免疫組織化学、酵素結合免疫吸着検査法（ＥＬＩＳＡ）、ウェスタンブロット法、質量分析および免疫ＰＣＲが含まれるがこれらに限定されない。一部の実施形態では、試料中のｍＴＯＲ関連遺伝子および／またはその下流の標的遺伝子によってコードされるタンパク質のレベルは、同一試料における、ハウスキーピングタンパク質（例えば、グリセルアルデヒド３−ホスフェートデヒドロゲナーゼ、すなわちＧＡＰＤＨ）のレベルによって正規化（例えば、除算する）される。
【０３３５】
一部の実施形態では、ｍＴＯＲ関連遺伝子によってコードされるｍＲＮＡのレベルを決定して、ｍＴＯＲ関連遺伝子の異常な発現レベルを評価する。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ関連遺伝子の下流の標的遺伝子によってコードされるｍＲＮＡのレベルを決定して、ｍＴＯＲ関連遺伝子の異常な活性レベルを評価する。一部の実施形態では、逆転写（ＲＴ）ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）アッセイ（定量的ＲＴ−ＰＣＲアッセイを含む）を使用して、ｍＲＮＡレベルを決定する。一部の実施形態では、遺伝子チップまたは次世代配列決定方法（例えば、ＲＮＡ（ｃＤＮＡ）配列決定またはエキソーム配列決定）を使用して、ｍＴＯＲ関連遺伝子および／またはその下流の標的遺伝子によってコードされるＲＮＡ（例えば、ｍＲＮＡ）のレベルを決定する。一部の実施形態では、試料中のｍＴＯＲ関連遺伝子および／またはその下流の標的遺伝子のｍＲＮＡレベルは、同一試料における、ハウスキーピングタンパク質（例えば、ＧＡＰＤＨ）のｍＲＮＡレベルによって正規化（例えば、除算する）される。
【０３３６】
ｍＴＯＲ関連遺伝子のレベルは、対照または参照と比べて、高いレベルまたは低いレベルであり得る。ｍＴＯＲ関連遺伝子がｍＴＯＲ活性（例えば、ｍＴＯＲＣ１および／またはｍＴＯＲＣ２活性）の正の調節因子である一部の実施形態では、ｍＴＯＲ関連遺伝子の異常なレベルは、対照と比べて高レベルである。ｍＴＯＲ関連遺伝子がｍＴＯＲ活性（例えば、ｍＴＯＲＣ１および／またはｍＴＯＲＣ２活性）の負の調節因子である一部の実施形態では、ｍＴＯＲ関連遺伝子の異常なレベルは、対照と比べて低レベルである。
【０３３７】
一部の実施形態では、個体中のｍＴＯＲ関連遺伝子のレベルは、対照試料におけるｍＴＯＲ関連遺伝子のレベルと比較される。一部の実施形態では、個体におけるｍＴＯＲ関連遺伝子のレベルは、複数の対照試料におけるｍＴＯＲ関連遺伝子のレベルと比較される。一部の実施形態では、複数の対照試料は、固形腫瘍（例えば、膀胱がん、腎細胞癌または黒色腫）を有する個体における、ｍＴＯＲ関連遺伝子のレベルを分類するために使用される統計量を生成するために使用される。
【０３３８】
ｍＴＯＲ関連遺伝子のレベル（すなわち、高いまたは低い）の分類または順位付けは、対照レベルの統計的分布に対して決定することができる。一部の実施形態では、分類または順位付けは、個体から得られた、正常組織（例えば、末梢血単核細胞）、または正常な上皮細胞試料（例えば、口腔内スワップ（ｂｕｃｃａｌ  ｓｗａｐ）または皮膚パンチ）などの対照試料に対するものである。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ関連遺伝子のレベルは、対照レベルの統計的分布に対して、分類または順位付けされる。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ関連遺伝子のレベルは、個体から得られる対照試料に由来するレベルに対して、分類または順位付けされる。
【０３３９】
対照試料は、非対照試料と同じ供給源および方法を使用して得ることができる。一部の実施形態では、対照試料は、様々な個体（例えば、固形腫瘍（例えば、膀胱がん、腎細胞癌または黒色腫）を有しない個体、固形腫瘍に対応する疾患の良性形態またはそれほど進行していない形態を有する個体、および／または類似した民族性、年齢および性別を共有する個体）から得られる。一部の実施形態では、試料が腫瘍組織試料である場合、対照試料は、同じ個体に由来する非がん性試料とすることができる。一部の実施形態では、複数の対照試料（例えば、異なる個体に由来）を使用して、特定の組織、器官または細胞集団におけるｍＴＯＲ関連遺伝子のレベルの範囲を決定する。
【０３４０】
一部の実施形態では、対照試料は、適切な対照であると決定された培養組織または細胞である。一部の実施形態では、対照は、ｍＴＯＲ活性化性異常を有していない細胞である。一部の実施形態では、標準化された試験における臨床的に許容された正常レベルが、ｍＴＯＲ関連遺伝子の異常なレベルを決定するための対照レベルとして使用される。一部の実施形態では、個体における、ｍＴＯＲ関連遺伝子またはその下流の標的遺伝子のレベルは、免疫組織化学に基づいたスコアリング系などの、スコアリング系に従い、高い、中間または低いに分類される。
【０３４１】
一部の実施形態では、ｍＴＯＲ関連遺伝子のレベルは、個体におけるｍＴＯＲ関連遺伝子のレベルを測定し、対照または参照と比較することによって決定される（例えば、所与の患者集団の中央値レベル、または第２の個体のレベル）。例えば、単一個体のｍＴＯＲ関連遺伝子のレベルが、患者集団の平均レベルより上にあることが決定された場合、その個体は、高い発現レベルのｍＴＯＲ関連遺伝子を有すると決定される。あるいは、単一個体のｍＴＯＲ関連遺伝子のレベルが、患者集団の中央値レベルより下にあることが決定された場合、その個体は、低い発現レベルのｍＴＯＲ関連遺伝子を有すると決定される。一部の実施形態では、個体を、処置に応答する第２の個体および／または患者集団と比較する。一部の実施形態では、個体を、処置に応答しない第２の個体および／または患者集団と比較する。一部の実施形態では、レベルは、ｍＴＯＲ関連遺伝子および／またはその下流の標的遺伝子によってコードされる核酸のレベルを測定することによって決定される。例えば、単一個体について、ｍＴＯＲ関連遺伝子によりコードされた分子（例えば、ｍＲＮＡまたはタンパク質）のレベルが、患者集団の中央値レベルより上にあることが決定された場合、その個体は、ｍＴＯＲ関連遺伝子によってコードされた、高い発現レベルの分子（例えば、ｍＲＮＡまたはタンパク質）を有すると決定される。あるいは、単一個体について、ｍＴＯＲ関連遺伝子によりコードされた分子（例えば、ｍＲＮＡまたはタンパク質）のレベルが、患者集団の中央値レベルより下にあることが決定された場合、その個体は、ｍＴＯＲ関連遺伝子によってコードされた、低いレベルの分子（例えば、ｍＲＮＡまたはタンパク質）を有すると決定される。
【０３４２】
一部の実施形態では、ｍＴＯＲ関連遺伝子の対照レベルは、ｍＴＯＲ関連遺伝子のレベルの統計的分布を得ることによって決定される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ関連遺伝子のレベルは、対照レベル、または対照レベルの統計的分布に対して、分類または順位付けされる。
【０３４３】
一部の実施形態では、バイオインフォーマティクス方法は、ｍＴＯＲ関連遺伝子の活性レベルの尺度として、ｍＴＯＲ関連遺伝子の下流の標的遺伝子のレベルを含めた、ｍＴＯＲ関連遺伝子のレベルを決定および分類するために使用される。遺伝子発現プロファイリングデータを使用して遺伝子セット発現プロファイルを評価するために、多数のバイオインフォーマティクス手法が開発された。方法としては、Ｓｅｇａｌ，  Ｅ．ら、Ｎａｔ．
Ｇｅｎｅｔ．  ３４：６６−１７６  （２００３年）；Ｓｅｇａｌ，  Ｅ．ら、Ｎａｔ．  Ｇｅｎｅｔ．  ３６：１０９０−１０９８頁（２００４年）；Ｂａｒｒｙ，  Ｗ．  Ｔ．ら、Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ  ２１：１９４３−１９４９頁（２００５年）；Ｔｉａｎ，  Ｌ．ら、Ｐｒｏｃ  Ｎａｔ’ｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  １０２：１３５４４−１３５４９頁（２００５年）；Ｎｏｖａｋ  Ｂ  ＡおよびＪａｉｎ  Ａ  Ｎ．  Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ  ２２：２３３−４１頁（２００６年）；Ｍａｇｌｉｅｔｔａ  Ｒら、Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ  ２３：２０６３−７２頁（２００７年）；Ｂｕｓｓｅｍａｋｅｒ  Ｈ  Ｊ，  ＢＭＣ  Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ  ８  Ｓｕｐｐｌ  ６：Ｓ６頁（２００７年）に記載されるものが挙げられるがこれらに限定されない。
【０３４４】
一部の実施形態では、対照レベルは、予め決定された閾値レベルである。一部の実施形態では、ｍＲＮＡが決定され、低レベルは、臨床的に正常と見なされるもの、または対照から得られたレベルのものよりも、約１倍、約０．９倍、約０．８倍、約０．７倍、約０．６倍、約０．５倍、約０．４倍、約０．３倍、約０．２倍、約０．１倍、約０．０５倍、約０．０２倍、約０．０１倍、約０．００５倍、約０．００２倍、約０．００１倍またはそれ未満のいずれかより低いｍＲＮＡレベルである。一部の実施形態では、高レベルは、臨床的に正常と見なされるもの、または対照から得られたレベルのものよりも、約１．１倍、約１．２倍、約１．３倍、約１．５倍、約１．７倍、約２倍、約２．２倍、約２．５倍、約２．７倍、約３倍、約５倍、約７倍、約１０倍、約２０倍、約５０倍、約７０倍、約１００倍、約２００倍、約５００倍、約１０００倍または１０００倍超を超えるｍＲＮＡレベルである。
【０３４５】
一部の実施形態では、タンパク質発現レベルは、例えばウエスタンブロットまたは酵素結合免疫吸着検査法（ＥＬＩＳＡ）によって決定される。例えば、低レベルまたは高レベルに関する基準は、ｍＴＯＲ関連遺伝子によりコードされるタンパク質を特異的に認識する抗体によってブロットされるｍＴＯＲ関連遺伝子によりコードされるタンパク質に対応するタンパク質ゲル上のバンドの全強度に基づいてなされ、ハウスキーピングタンパク質（例えば、ＧＡＰＤＨ）を特異的に認識する抗体によってブロットされたハウスキーピングタンパク質（例えば、ＧＡＰＤＨ）に対応する同一試料の同一タンパク質ゲルのバンドによって正規化（例えば、除算する）することができる。一部の実施形態では、タンパク質レベルが、臨床的に正常と見なされるもの、または対照から得られたレベルのものの、約１倍、約０．９倍、約０．８倍、約０．７倍、約０．６倍、約０．５倍、約０．４倍、約０．３倍、約０．２倍、約０．１倍、約０．０５倍、約０．０２倍、約０．０１倍、約０．００５倍、約０．００２倍、約０．００１倍またはそれ未満のいずれかより低い場合、このタンパク質レベルは低い。一部の実施形態では、タンパク質レベルが、臨床的に正常と見なされるもの、または対照から得られたレベルのものの、約１．１倍、約１．２倍、約１．３倍、約１．５倍、約１．７倍、約２倍、約２．２倍、約２．５倍、約２．７倍、約３倍、５倍、約７倍、約１０倍、約２０倍、約５０倍または１００倍または１００倍超のいずれかより高い場合、このタンパク質レベルは高い。
【０３４６】
一部の実施形態では、タンパク質発現レベルは、例えば、免疫組織化学によって決定される。例えば、低いレベルまたは高いレベルについての基準は、例えばｍＴＯＲ関連遺伝によってコードされるタンパク質を特異的に認識する抗体を使用することによる、陽性染色細胞の数および／または染色の強度に基づいて作成され得る。一部の実施形態では、このバイオマ−カーレベルは、約１％未満、約５％未満、約１０％未満、約１５％未満、約２０％未満、約２５％未満、約３０％未満、約３５％未満、約４０％未満、約４５％未満または約５０％未満の細胞が陽性染色を有する場合、低い。一部の実施形態では、このバイオマ−カーレベルは、染色が、陽性対照染色よりも、１％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％または５０％低い強度である場合、低い。一部の実施形態では、このバイオマ−カーレベルは、約４０％超、約４５％超、約５０％超、約５５％超、約６０％超、約６５％超、約７０％超、約７５％超、約８０％超、約８５％超または約９０％超の細胞が陽性染色を有する場合、高い。一部の実施形態では、このバイオマ−カーレベルは、染色が陽性対照染色と同等の強度である場合、高い。一部の実施形態では、このバイオマ−カーレベルは、染色が陽性対照染色の強度の８０％、８５％または９０％である場合、高い。
【０３４７】
一部の実施形態では、スコアリングは、米国特許出願第２０１３／０００５６７８号に記載されている「Ｈ−スコア」に基づく。Ｈ−スコアは、式：３×染色が強力な細胞の割合＋２×染色が中程度の細胞の割合＋染色が弱い細胞の割合によって得られ、０〜３００の範囲で与えられる。
【０３４８】
一部の実施形態では、強い染色、中程度の染色および弱い染色は、範囲が確立され、染色の強度がその範囲内にビニングされる（ｂｉｎｎｅｄ）、較正されたレベルの染色である。一部の実施形態では、強い染色は、７５パーセンタイルを上回る強度範囲の染色であり、中程度の染色は、２５パーセンタイル〜７５パーセンタイルの強度範囲の染色であり、低い染色は、２５パーセンタイルを下回る強度範囲の染色である。一部の態様では、特定の染色技術に精通している当業者は、ビンのサイズを調整し、染色カテゴリーを定義する。
【０３４９】
一部の実施形態では、染色された細胞の５０％超が強力な反応性を示す場合、高い染色という標識が割りあてられ、染色された細胞の５０％未満に染色が観察されない場合、染色がないという標識が割りあてられ、他の場合のすべてについて、低い染色という標識が割りあてられる。
【０３５０】
一部の実施形態では、試料、患者などにおけるｍＴＯＲ関連遺伝子の遺伝的異常もしくはレベルの評価および／またはスコアリングは、１または複数の経験の豊富な臨床医、すなわち、ｍＴＯＲ関連遺伝子発現およびｍＴＯＲ関連遺伝子の産物の染色パターンに経験のある臨床医によって行われる。例えば、一部の実施形態では、臨床医は、評価およびスコアリングされる試料、患者などに関する臨床的特徴および転帰について盲検にされる。
【０３５１】
一部の実施形態では、タンパク質リン酸化のレベルが決定される。タンパク質のリン酸化状態は、様々な試料供給源から評価され得る。一部の実施形態では、試料は、腫瘍の生検である。タンパク質のリン酸化状態は、様々な方法により評価され得る。一部の実施形態では、リン酸化状態は免疫組織化学を使用して評価される。タンパク質のリン酸化状態は、部位特異的となり得る。タンパク質のリン酸化状態は、対照試料と比較され得る。一部の実施形態では、リン酸化状態は、本明細書に記載される処置方法の開始前に評価される。一部の実施形態では、リン酸化状態は、本明細書に記載される処置方法の開始後に評価される。一部の実施形態では、リン酸化状態は、本明細書に記載される処置方法の開始前および開始後に評価される。
【０３５２】
ｍＴＯＲ関連遺伝子のレベルを決定するために、診断用研究室に試料を送達することによる、固形腫瘍（例えば、膀胱がん、腎細胞癌または黒色腫）の処置を指示する；ｍＴＯＲ関連遺伝子のレベルが既知の対照試料を提供する；ｍＴＯＲ関連遺伝子によってコードされる分子に対する抗体、またはｍＴＯＲ関連遺伝子の下流の標的遺伝子によりコードされる分子に対する抗体を提供する；これらの試料および対照試料を上記の抗体に個々に接触させる、ならびに／または抗体結合の相対量を検出する方法が、本明細書においてさらに提供され、試料のレベルを使用して、本明細書に記載される方法のいずれか１つによる処置を患者は受けるべきであるという結論を提示する。
【０３５３】
固形腫瘍（例えば、膀胱がん、腎細胞癌または黒色腫）の処置を指示する方法であって、試料におけるｍＴＯＲ活性化性異常の状態（例えば、この存在／非存在、またはレベル）と関連するデータを検討または分析するステップ、医療提供者または医療管理者などの個体に、処置に応答する個体の可能性または適性に関して、データの検討または分析に基づいた結論を提示するステップをさらに含む方法も、本明細書で提供される。本発明の一態様では、結論は、ネットワーク上でのデータの送信である。
【０３５４】
抵抗性バイオマーカー
ある種の遺伝子の遺伝的異常および異常なレベルは、本明細書に記載される処置方法に対する抵抗性と関連することがある。一部の実施形態では、抵抗性バイオマーカーにおける異常（例えば、遺伝的異常または異常なレベル）を有する個体は、本明細書に記載されるｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子を使用する処置方法から除外される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常の１または複数の状態と組み合わせた抵抗性バイオマーカーの状態は、本明細書に記載されるｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子を使用した処置方法のいずれか１つに関して個体を選択するための根拠として使用される。
【０３５５】
例えば、ＩＧＨＭエンハンサー３、ＴＦＥＡ、ＲＣＣＰ２、ＲＣＣＸ１またはｂＨＬＨｅ３３に結合する転写因子としても知られているＴＦＥ３は、遺伝子のプロモーターにおけるＭＵＥ３−タイプのＥボックス配列を特異的に認識して結合する転写因子である。ＴＦＥ３は、形質転換増殖因子ベータ（ＴＧＦ−ベータ）シグナル伝達の下流の遺伝子の発現を促進する。ＴＦＥ３の転座は、腎細胞癌および他のがんと関連する。一部の実施形態では、野生型ＴＦＥ３遺伝子の核酸配列は、ヒトゲノムのＧＲＣｈ３８．ｐ２アセンブリによれば、Ｘ染色体の補体鎖のヌクレオチド４９０２８７２６からヌクレオチド４９０４３５１７までのＧｅｎｂａｎｋ受託番号ＮＣ＿００００２３．１１によって特定される。本明細書に記載されるｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子を使用する処置に対する抵抗性と関連し得るＴＦＥ３の例示的な転座には、ｔ（Ｘ；１）（ｐ１１．２；ｑ２１）、ｔ（Ｘ；１）（ｐ１１．２；ｐ３４）、（Ｘ；１７）（ｐ１１．２；ｑ２５．３）およびｉｎｖ（Ｘ）（ｐ１１．２；ｑ１２）などのＸｐ１１転座が含まれるがこれらに限定されない。ＴＦＥ３座の転座は、免疫組織化学的方法または蛍光ｉｎ−ｓｉｔｕハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）を使用して評価することができる。
【０３５６】
投薬および投与方法
併用治療における、個体（例えば、ヒト）に投与されるｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（例えば、シロリムス／アルブミンナノ粒子組成物）の用量は、特定の組成物、投与方法および処置される固形腫瘍の具体的なステージにより様々となり得る。その量は、固形腫瘍に対する治療的応答または予防的応答などの望ましい応答を生じるのに十分であるべきである。一部の実施形態では、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）の量は、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物が個体に投与される場合、毒性学的作用（例えば、臨床的に許容されるレベルの毒性を超える作用）を誘発するレベル未満である、または潜在的な副作用が制御され得る、もしくは許容され得るレベルである。
【０３５７】
一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（例えば、シロリムス／アルブミンナノ粒子組成物）は、第２の治療剤と同時に個体に投与される。例えば、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物および第２の治療剤は、約１５分間以下、例えば、約１０分間、約５分間または約１分間のいずれかの時間を離して投与される。一例では、化合物が溶液中に存在する場合、同時投与は、化合物の組み合わせを含有する溶液を投与することによって達成することができる。別の例では、別個の溶液の同時投与であって、その一方がｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（例えば、シロリムス／アルブミンナノ粒子組成物）を含有し、そのもう一方が、第２の治療剤を含有する、同時投与を使用することができる。一例では、同時投与は、化合物の組み合わせを含有する組成物を投与することによって達成することができる。別の例では、同時投与は、２つの別個の組成物を投与することにより達成することができ、一方は、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（例えば、シロリムス／アルブミンナノ粒子組成物）を含み、もう一方は、第２の治療剤を含む。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物中のｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）および第２の治療剤の同時投与は、ｍＴＯＲ阻害剤および／または第２の治療剤の補充的用量と組み合わせることができる。
【０３５８】
他の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（例えば、シロリムス／アルブミンナノ粒子組成物）および第２の治療剤は、同時に投与されない。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（例えば、シロリムス／アルブミンナノ粒子組成物）は、第２の治療剤の前に投与される。他の実施形態では、第２の治療剤は、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（例えば、シロリムス／アルブミンナノ粒子組成物）の前に投与される。非同時投与における時間差は、１分間、５分間、１０分間、１５分間、３０分間、４５分間、６０分間、２時間、３時間、６時間、９時間、１２時間、２４時間、３６時間または４８時間超とすることができる。他の実施形態では、最初に投与される化合物は、２番目に投与される化合物が投与される前に、患者に効果が現れる時間が与えられる。一部の実施形態では、時間差は、最初に投与された化合物が、患者におけるその作用を完了する時間を超えて、または最初に投与された化合物が、患者において、完全にもしくは実質的に排出または脱活性化される時間を超えて、延びることはない。
【０３５９】
一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（例えば、シロリムス／アルブミンナノ粒子組成物）および第２の治療剤の投与は同時発生的である。すなわち、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物の投与期間および第２の治療剤の投与期間は互いに重なる。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（例えば、シロリムス／アルブミンナノ粒子組成物）は、第２の治療剤の投与前に少なくとも１サイクル（例えば、少なくとも２、３または４サイクルのいずれか）の間、投与される。一部の実施形態では、第２の治療剤は、少なくとも１、２、３または４週間のうちのいずれかの間、投与される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（例えば、シロリムス／アルブミンナノ粒子組成物）および第２の治療剤の投与は、ほぼ同じ時間（例えば、１、２、３、４、５、６または７日以内のいずれか１つ）に開始される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（例えば、シロリムス／アルブミンナノ粒子組成物）および第２の治療剤の投与は、ほぼ同じ時間（例えば、１、２、３、４、５、６または７日以内のいずれか１つ）に終了される。一部の実施形態では、第２の治療剤の投与は、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（例えば、シロリムス／アルブミンナノ粒子組成物）の投与の終了後も（例えば、約１ヵ月間、約２ヵ月間、約３ヵ月間、約４ヵ月間、約５ヵ月間、約６ヵ月間、約７ヵ月間、約８ヵ月間、約９ヵ月間、約１０ヵ月間、約１１ヵ月間または約１２ヵ月間のいずれか１つ）、継続される。一部の実施形態では、第２の治療剤の投与は、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（例えば、シロリムス／アルブミンナノ粒子組成物）の投与の開始後（例えば、約１ヵ月後、約２ヵ月後、約３ヵ月後、約４ヵ月後、約５ヵ月後、約６ヵ月後、約７ヵ月後、約８ヵ月後、約９ヵ月後、約１０ヵ月後、約１１ヵ月後または約１２ヵ月後のいずれか１つ）に開始される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（例えば、シロリムス／アルブミンナノ粒子組成物）および第２の治療剤の投与は、ほぼ同じ時間に開始されて、終了する。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（例えば、シロリムス／アルブミンナノ粒子組成物）および第２の治療剤の投与は、ほぼ同時に開始され、第２の治療剤の投与は、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物の投与の終了後（例えば、約１ヵ月間、約２ヵ月間、約３ヵ月間、約４ヵ月間、約５ヵ月間、約６ヵ月間、約７ヵ月間、約８ヵ月間、約９ヵ月間、約１０ヵ月間、約１１ヵ月間または約１２ヵ月間のいずれか１つ）、継続される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（例えば、シロリムス／アルブミンナノ粒子組成物）および第２の治療剤の投与は、ほぼ同時に停止され、第２の治療剤の投与は、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物の投与の開始後（例えば、約１ヵ月後、約２ヵ月後、約３ヵ月後、約４ヵ月後、約５ヵ月後、約６ヵ月後、約７ヵ月後、約８ヵ月後、約９ヵ月後、約１０ヵ月後、約１１ヵ月後または約１２ヵ月後のいずれか１つ）に開始される。
【０３６０】
一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（例えば、シロリムス／アルブミンナノ粒子組成物）および第２の治療剤は、同時発生的に投与されない。例えば、一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（例えば、シロリムス／アルブミンナノ粒子組成物）は、第２の治療剤が投与される前に終了される。一部の実施形態では、第２の治療剤の投与が終了した後、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（例えば、シロリムス／アルブミンナノ粒子組成物）が投与される。これらの同時発生的ではない２つの投与の間の期間は、約２〜８週間の範囲、例えば、約４週間とすることができる。
【０３６１】
ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（例えば、シロリムス／アルブミンナノ粒子組成物）および第２の治療剤の投薬頻度は、投与する医師の判断に基づいて、処置の経過中に調整することができる。ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（例えば、シロリムス／アルブミンナノ粒子組成物）および第２の治療剤は、別々に投与される場合、異なる投薬頻度または間隔で投与することができる。例えば、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（例えば、シロリムス／アルブミンナノ粒子組成物）は、毎週投与することができる一方、第２の治療剤は、より高い頻度またはより低い頻度で投与され得る。一部の実施形態では、ナノ粒子および／または第２の治療剤の持続的な連続放出処方物が使用され得る。持続放出を達成するための様々な処方物およびデバイスが、当分野において公知である。本明細書に記載される投与構成の組み合わせも、使用され得る。
【０３６２】
ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（例えば、シロリムス／アルブミンナノ粒子組成物）および第２の治療剤は、同一投与経路または異なる投与経路を使用して投与することができる。一部の実施形態では、（同時および逐次投与の両方の場合）、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物中のｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）および第２の治療剤は、所定の比で投与される。例えば、一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物中のｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）と第２の治療剤との重量比は、約１：１である。一部の実施形態では、重量比は、約０．００１：約１および約１０００：約１の間、または約０．０１：約１および１００：約１の間とすることができる。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物中のｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）と第２の治療剤との重量比は、約１００：１、約５０：１、約３０：１、約１０：１、約９：１、約８：１、約７：１、約６：１、約５：１、約４：１、約３：１、約２：１および約１：１のいずれか未満である。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物中のｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）と第２の治療剤との重量比は、約１：１、約２：１、約３：１、約４：１、約５：１、約６：１、約７：１、約８：１、約９：１、約３０：１、約５０：１、約１００：１のいずれかより大きい。他の比が企図される。
【０３６３】
ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物中のｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）および／または第２の治療剤に必要な用量は、各薬剤が単独で投与される場合に通常、必要とされるものと同じでもよく、またはそれより少なくてもよい（しかし、必ずしもそうではない）。したがって、一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物中のｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）および／または第２の治療剤の治療量未満の量が投与される。「治療量未満の量（ｓｕｂｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ａｍｏｕｎｔ）」または「治療レベル未満のレベル（ｓｕｂｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｌｅｖｅｌ）」とは、治療量に満たない、すなわちｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（例えば、シロリムス／アルブミンナノ粒子組成物）および／または第２の治療剤が単独で投与される場合に、通常、使用される量に満たない量を指す。この低減は、所与の投与時に投与される量、および／または所与の期間にわたり投与される量（頻度の低下）に関して反映され得る。
【０３６４】
一部の実施形態では、同じ程度の処置を発揮するのに必要な、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物中のｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）の通常の用量の少なくとも約５％、約１０％、約２０％、約３０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％またはそれよりも高くのいずれかだけの減少を可能にするように、十分な第２の治療剤が投与される。一部の実施形態では、同じ程度の処置を発揮するのに必要な第２の治療剤の通常の用量の少なくとも約５％、約１０％、約２０％、約３０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％またはそれよりも高くのいずれかだけの減少を可能にするように、十分なｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物中のｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）が投与される。
【０３６５】
一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物中のｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）と第２の治療剤の両方の用量が、単独で投与される場合のそれぞれの対応する通常の用量と比べて、低減される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物中のｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）および第２の治療剤のどちらも、治療レベル未満、すなわち低減されたレベルで投与される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物中のｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）および／または第２の治療剤の用量は、確立された最大毒性量（ＭＴＤ）よりも実質的に少ない。例えば、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（例えば、シロリムス／アルブミンナノ粒子組成物）および／または第２の治療剤の用量は、ＭＴＤの約５０％、約４０％、約３０％、約２０％または約１０％未満である。
【０３６６】
本明細書に記載される投与構成の組み合わせを使用することができる。本明細書に記載される併用治療方法は、単独で行われてもよく、または手術、放射線、遺伝子治療、免疫療法、骨髄移植、幹細胞移植、ホルモン療法、標的化療法、寒冷療法、超音波療法、光線力学療法および／または化学療法などの別の療法と組み合わせてもよい。さらに、固形腫瘍を発症するリスクがより大きなヒトは、疾患の発症を阻害するおよび／または遅延させるために処置を受けてもよい。
【０３６７】
当業者によって理解される通り、第２の化学治療剤の適切な用量は、臨床的治療において既に使用されているおよその量であり、この場合、第２の治療剤は、単独、または他の化学治療剤と組み合わせて投与される。投与量の変動は、処置される状態に依存して発生する可能性がある。上記の通り、一部の実施形態では、第２の化学治療剤は、低減されたレベルで投与され得る。
【０３６８】
したがって、一部の実施形態では、第２の治療剤がポマリドマイドである本明細書に記載される方法のいずれかによれば、ポマリドマイドは、２８日サイクルのうちの１〜２１日目に、約１〜約４ｍｇ（例えば、約１ｍｇ、約１．５ｍｇ、約２ｍｇ、約２．５ｍｇ、約３ｍｇ、約３．５ｍｇまたは約４ｍｇのいずれかを含み、これらの値の間の任意の範囲を含む）の１日経口用量として、少なくとも１（例えば、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０またはそれよりも多くのいずれか）サイクルの間、投与される。一部の実施形態では、ポマリドマイドは、２８日サイクルのうちの１〜２１日目に、約４ｍｇ以下（例えば、約４ｍｇ、約３．５ｍｇ、約３ｍｇ、約２．５ｍｇ、約２ｍｇ、約１．５ｍｇ、約１ｍｇまたはそれ未満のいずれか以下）の１日経口用量として、少なくとも１（例えば、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０またはそれよりも多くのいずれか）サイクルの間、投与される。一部の実施形態では、ポマリドマイドは、２８日サイクルのうちの１〜２１日目に、約４ｍｇの１日経口用量として、少なくとも１（例えば、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０またはそれよりも多くのいずれか）サイクルの間、投与される。一部の実施形態では、ポマリドマイドは、血液学的悪性疾患が進行するまで投与される。一部の実施形態では、この方法は、個体へのデキサタサゾンの投与をさらに含む。一部の実施形態では、デキサタサゾンは、２８日サイクルのうちの１、８、１５および２２日目に、約２０〜約４０ｍｇ（例えば、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇまたは約４０ｍｇのいずれかを含み、これらの値の間の任意の範囲を含む）の１日用量（例えば、経口用量）として、少なくとも１（例えば、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０またはそれよりも多くのいずれか）サイクルの間、投与される。一部の実施形態では、デキサタサゾンは、２８日サイクルのうちの１、８、１５および２２日目に、約４０ｍｇの１日用量（例えば、経口用量）として、少なくとも１（例えば、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０またはそれよりも多くのいずれか）サイクルの間、投与される。ポマリドマイドの用量は、薬物有害反応を管理するために、用量低減を伴って、またはそれを伴わずに、中止または中断されてもよい。一部の実施形態では、ポマリドマイドは、ポマリドマイドの承認ブランドの処方情報に従って投与される。
【０３６９】
一部の実施形態では、第２の治療剤がレナリドマイドである本明細書に記載される方法のいずれかによれば、レナリドマイドは、２８日サイクルのうちの１〜２１日目に、約１５〜約２５ｍｇ（例えば、約１５ｍｇ、約１６ｍｇ、約１７ｍｇ、約１８ｍｇ、約１９ｍｇ、約２０ｍｇ、約２１ｍｇ、約２２ｍｇ、約２３ｍｇ、約２４ｍｇまたは約２５ｍｇのいずれかを含み、これらの値の間の任意の範囲を含む）の１日経口用量として、少なくとも１（例えば、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０またはそれよりも多くのいずれか）サイクルの間、投与される。一部の実施形態では、レナリドマイドは、２８日サイクルのうちの１〜２１日目に、約２５ｍｇ以下（例えば、約２５ｍｇ、約２２．５ｍｇ、約２０ｍｇ、約１７．５ｍｇ、約１５ｍｇ、約１２．５ｍｇ、約１０ｍｇまたはそれ未満のいずれか以下）の１日経口用量として、少なくとも１（例えば、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０またはそれよりも多くのいずれか）サイクルの間、投与される。一部の実施形態では、レナリドマイドは、２８日サイクルのうちの１〜２１日目に、約２５ｍｇの１日経口用量として、少なくとも１（例えば、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０またはそれよりも多くのいずれか）サイクルの間、投与される。一部の実施形態では、レナリドマイドは、血液学的悪性疾患が進行するまで投与される。一部の実施形態では、この方法は、個体へのデキサタサゾンの投与をさらに含む。一部の実施形態では、デキサタサゾンは、２８日サイクルのうちの１、８、１５および２２日目に、約２０〜約４０ｍｇ（例えば、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇまたは約４０ｍｇのいずれかを含み、これらの値の任意の範囲を含む）の１日用量（例えば、経口用量）として、少なくとも１（例えば、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０またはそれよりも多くのいずれか）サイクルの間、投与される。一部の実施形態では、デキサタサゾンは、２８日サイクルのうちの１、８、１５および２２日目に、約４０ｍｇの１日用量（例えば、経口用量）として、少なくとも１（例えば、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０またはそれよりも多くのいずれか）サイクルの間、投与される。レナリドマイドの用量は、薬物有害反応を管理するために、用量低減を伴って、またはそれを伴わずに、中止または中断されてもよい。一部の実施形態では、レナリドマイドは、レナリドマイドの承認ブランドの処方情報に従って投与される。
【０３７０】
一部の実施形態では、第２の治療剤がロミデプシンである本明細書に記載される方法のいずれかによれば、ロミデプシンは、２８日サイクルのうちの１、８および１５日目に、約５〜約１４ｍｇ／ｍ２（例えば、約５ｍｇ／ｍ２、約６ｍｇ／ｍ２、約７ｍｇ／ｍ２、約８ｍｇ／ｍ２、約９ｍｇ／ｍ２、約１０ｍｇ／ｍ２、約１１ｍｇ／ｍ２、約１２ｍｇ／ｍ２、約１３ｍｇ／ｍ２または約１４ｍｇ／ｍ２のいずれかを含み、これらの値の間の任意の範囲を含む）のＩＶ用量として、少なくとも１（例えば、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０またはそれよりも多くのいずれか）サイクルの間、投与される。一部の実施形態では、ロミデプシンは、２８日サイクルのうちの１、８および１５日目に、約１４ｍｇ／ｍ２以下（例えば、約１４ｍｇ／ｍ２、約１２ｍｇ／ｍ２、約１０ｍｇ／ｍ２、約８ｍｇ／ｍ２、約６ｍｇ／ｍ２、約４ｍｇ／ｍ２、約２ｍｇ／ｍ２またはそれ未満のいずれか以下）のＩＶ用量として、少なくとも１（例えば、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０またはそれよりも多くのいずれか）サイクルの間、投与される。一部の実施形態では、レナリドマイドは、２８日サイクルのうちの１、８および１５日目に、約１４ｍｇ／ｍ２のＩＶ用量として、少なくとも１（例えば、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０またはそれよりも多くのいずれか）サイクルの間、投与される。ロミデプシンの用量は、薬物有害反応を管理するために、用量低減を伴って、またはそれを伴わずに、中止または中断されてもよい。一部の実施形態では、ロミデプシンは、ロミデプシンの承認ブランドの処方情報に従って投与される。
【０３７１】
一部の実施形態では、第２の治療剤がニロチニブである本明細書に記載される方法のいずれかによれば、ニロチニブは、２８日サイクルのうちの１〜２８日目に、約２００〜約４００ｍｇ（例えば、約２００ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２６０ｍｇ、約２８０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３２０ｍｇ、約３４０ｍｇ、約３６０ｍｇ、約３８０ｍｇまたは約４００ｍｇのいずれかを含み、これらの値の間の任意の範囲を含む）の１日２回の経口用量として、少なくとも１（例えば、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０またはそれよりも多くのいずれか）サイクルの間、投与される。一部の実施形態では、ニロチニブは、２８日サイクルのうちの１〜２８日目に、約４００ｍｇ以下（例えば、約４００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約１５０ｍｇまたはそれ未満のいずれか以下）の１日２回の経口用量として、少なくとも１（例えば、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０またはそれよりも多くのいずれか）サイクルの間、投与される。一部の実施形態では、ニロチニブは、２８日サイクルのうちの１〜２８日目に、約３００ｍｇの１日２回の経口用量として、少なくとも１（例えば、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０またはそれよりも多くのいずれか）サイクルの間、投与される。一部の実施形態では、ニロチニブは、２８日サイクルのうちの１〜２８日目に、約４００ｍｇの１日２回の経口用量として、少なくとも１（例えば、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０またはそれよりも多くのいずれか）サイクルの間、投与される。一部の実施形態では、２つの毎日用量のニロチニブは、約１２時間空けて投与される。ニロチニブの用量は、薬物有害反応を管理するために、用量低減を伴って、またはそれを伴わずに、中止または中断されてもよい。一部の実施形態では、ニロチニブは、ニロチニブの承認ブランドの処方情報に従って投与される。
【０３７２】
一部の実施形態では、第２の治療剤がソラフェニブである本明細書に記載される方法のいずれかによれば、ソラフェニブは、２８日サイクルのうちの１〜２８日目に、約２５０〜約４００ｍｇ（例えば、約２５０ｍｇ、約２７５ｍｇ、約３００ｍｇ、約３２５ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３７５ｍｇまたは約４００ｍｇのいずれかを含み、これらの値の間の任意の範囲を含む）の１日２回の経口用量として、少なくとも１（例えば、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０またはそれよりも多くのいずれか）サイクルの間、投与される。一部の実施形態では、ソラフェニブは、２８日サイクルのうちの１〜２８日目に、約４００ｍｇ以下（例えば、約４００ｍｇ、約３７５ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３２５ｍｇ、約３００ｍｇ、約２７５ｍｇ、約２５０ｍｇまたはそれ未満のいずれか以下）の１日２回の経口用量として、少なくとも１（例えば、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０またはそれよりも多くのいずれか）サイクルの間、投与される。一部の実施形態では、ソラフェニブは、２８日サイクルのうちの１〜２８日目に、約４００ｍｇの１日２回の経口用量として、少なくとも１（例えば、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０またはそれよりも多くのいずれか）サイクルの間、投与される。ソラフェニブの用量は、薬物有害反応を管理するために、用量低減を伴って、またはそれを伴わずに、中止または中断されてもよい。一部の実施形態では、ソラフェニブは、ソラフェニブの承認ブランドの処方情報に従って投与される。
【０３７３】
治療量または治療量未満の量で投与されるかにかかわらず、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（例えば、シロリムス／アルブミンナノ粒子組成物）と第２の治療剤との組み合わせは、固形腫瘍の処置に有効であるべきである。例えば、治療量未満の量のｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（例えば、シロリムス／アルブミンナノ粒子組成物）は、第２の治療剤と組み合わさせた場合にこの組み合わせが固形腫瘍の処置に有効であるならば、有効量とすることができ、その逆も同様である。
【０３７４】
個体（例えば、ヒト）に投与されるｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（例えば、シロリムス／アルブミンナノ粒子組成物）の用量および第２の治療剤の用量は、特定の組成物、投与形式および処置される疾患のタイプにより様々となり得る。一部の実施形態では、この用量は、客観的応答（例えば、部分的応答または完全応答）を生じるのに有効である。一部の実施形態では、この用量は、個体において完全応答を生じるのに十分である。一部の実施形態では、この用量は、個体において部分的応答を生じるのに十分である。一部の実施形態では、この投与される用量は、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（例えば、シロリムス／アルブミン粒子組成物）および第２の治療剤で処置される個体の集団において、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％。約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６４％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％または約９０％のいずれかよりも高い全体的な応答率を生じるのに十分である。本明細書に記載される方法の処置に対する個体の応答は、例えば、ＲＥＣＩＳＴレベルに基づいて決定され得る。
【０３７５】
一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（例えば、シロリムス／アルブミンナノ粒子組成物）および第２の治療剤の量は、個体の無増悪生存期間を延長するのに十分である。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（例えば、シロリムス／アルブミンナノ粒子組成物）および第２の治療剤の量は、個体の全生存期間を延長するのに十分である。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（例えば、シロリムス／アルブミンナノ粒子組成物）および第２の治療剤の量は、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物および第２の治療剤により処置された個体の集団の中で、約５０％、約６０％、約７０％または約７７％のいずれかを超えるものに臨床的利益を生じるのに十分である。
【０３７６】
一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（例えば、シロリムス／アルブミンナノ粒子組成物）および第２の治療剤の量は、処置前の同一個体における対応する腫瘍サイズ、がん細胞数もしくは腫瘍増殖速度と比べて、または処置を受けていない他の個体における対応する活性と比べて、少なくとも約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約９５％または約１００％のいずれかだけ、腫瘍サイズが縮小する、がん細胞数が低下する、または腫瘍増殖速度が低下するのに十分である。精製酵素、細胞をベースとするアッセイ、動物モデルまたはヒトへの試験によるｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイなどの標準方法を使用して、この効果の大きさを測定することができる。
【０３７７】
一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（例えば、シロリムス／アルブミンナノ粒子組成物）および第２の治療剤の量は、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物および第２の治療剤が個体に投与される場合に、毒性学的作用（すなわち、臨床的に許容されるレベルの毒性を超える作用）を誘発するレベル未満である、または潜在的な副作用が制御され得る、もしくは許容され得るレベルである。
【０３７８】
一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（例えば、シロリムス／アルブミンナノ粒子組成物）の量は、第２の治療剤と一緒に投与される場合、同じ投薬レジメンに従って、この組成物の最大耐量（ＭＴＤ）に近い。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（例えば、シロリムス／アルブミンナノ粒子組成物）の量は、第２の治療剤と一緒に投与される場合、ＭＴＤの約８０％、約９０％、約９５％または約９８％のいずれかを超える。
【０３７９】
一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物中のｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えば、シロリムス）の量は、以下の範囲：約０．１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約０．１ｍｇ〜約２．５ｍｇ、約０．５ｍｇ〜約５ｍｇ、約５ｍｇ〜約１０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１５ｍｇ、約１５ｍｇ〜約２０ｍｇ、約２０ｍｇ〜約２５ｍｇ、約２０ｍｇ〜約５０ｍｇ、約２５ｍｇ〜約５０ｍｇ、約５０ｍｇ〜約７５ｍｇ、約５０ｍｇ〜約１００ｍｇ、約７５ｍｇ〜約１００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約１２５ｍｇ、約１２５ｍｇ〜約１５０ｍｇ、約１５０ｍｇ〜約１７５ｍｇ、約１７５ｍｇ〜約２００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約２２５ｍｇ、約２２５ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約３００ｍｇ、約３００ｍｇ〜約３５０ｍｇ、約３５０ｍｇ〜約４００ｍｇ、約４００ｍｇ〜約４５０ｍｇまたは約４５０ｍｇ〜約５００ｍｇ、約５００ｍｇ〜約６００ｍｇ、約６００ｍｇ〜約７００ｍｇ、約７００ｍｇ〜約８００ｍｇ、約８００ｍｇ〜約９００ｍｇまたは約９００ｍｇ〜約１０００ｍｇ（これらの値のいずれかの範囲を含む）のいずれかに含まれる。一部の実施形態では、有効量の組成物（例えば、単位剤形）中のｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えば、シロリムス）の量は、約５ｍｇ〜約５００ｍｇ、例えば、約３０〜約４００ｍｇ、３０ｍｇ〜約３００ｍｇまたは約５０ｍｇ〜約２００ｍｇの範囲にある。一部の実施形態では、有効量のｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（例えば、単位剤形）中のｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えば、シロリムス）の量は、例えば、約１５０ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３２５ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３７５ｍｇ、約４００ｍｇ、約４２５ｍｇ、約４５０ｍｇ、約４７５ｍｇまたは約５００ｍｇを含めた、約１５０ｍｇ〜約５００ｍｇの範囲にある。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物中のｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えば、シロリムス）の濃度は、例えば、約０．１ｍｇ／ｍｌ〜約５０ｍｇ／ｍｌ、約０．１ｍｇ／ｍｌ〜約２０ｍｇ／ｍｌ、約１ｍｇ／ｍｌ〜約１０ｍｇ／ｍｌ、約２ｍｇ／ｍｌ〜約８ｍｇ／ｍｌ、約４ｍｇ／ｍｌ〜約６ｍｇ／ｍｌまたは約５ｍｇ／ｍｌのいずれかを含めて、希薄（約０．１ｍｇ／ｍｌ）であるかまたは濃縮（約１００ｍｇ／ｍｌ）されている。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物中のｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えば、シロリムス）の濃度は、少なくとも約０．５ｍｇ／ｍｌ、約１．３ｍｇ／ｍｌ、約１．５ｍｇ／ｍｌ、約２ｍｇ／ｍｌ、約３ｍｇ／ｍｌ、約４ｍｇ／ｍｌ、約５ｍｇ／ｍｌ、約６ｍｇ／ｍｌ、約７ｍｇ／ｍｌ、約８ｍｇ／ｍｌ、約９ｍｇ／ｍｌ、約１０ｍｇ／ｍｌ、約１５ｍｇ／ｍｌ、約２０ｍｇ／ｍｌ、約２５ｍｇ／ｍｌ、約３０ｍｇ／ｍｌ、約４０ｍｇ／ｍｌまたは約５０ｍｇ／ｍｌのいずれかである。
【０３８０】
上記の態様のいずれかの一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物中のｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えば、シロリムス）の量は、少なくとも約１ｍｇ／ｋｇ、約２．５ｍｇ／ｋｇ、約３．５ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約６．５ｍｇ／ｋｇ、約７．５ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ、約２５ｍｇ／ｋｇ、約３０ｍｇ／ｋｇ、約３５ｍｇ／ｋｇ、約４０ｍｇ／ｋｇ、約４５ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ、約５５ｍｇ／ｋｇまたは約６０ｍｇ／ｋｇのいずれかである。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物中のｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えば、シロリムス）の有効量は、約３５０ｍｇ／ｋｇ、約３００ｍｇ／ｋｇ、約２５０ｍｇ／ｋｇ、約２００ｍｇ／ｋｇ、約１５０ｍｇ／ｋｇ、約１００ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ、約２５ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約７．５ｍｇ／ｋｇ、約６．５ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約３．５ｍｇ／ｋｇ、約２．５ｍｇ／ｋｇまたは約１ｍｇ／ｋｇのいずれか未満である。
【０３８１】
上記態様のうちのいずれかの一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物におけるｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えば、シロリムス）のとして、少なくとも２５ｍｇ／ｍ２、３０ｍｇ／ｍ２、５０ｍｇ／ｍ２、６０ｍｇ／ｍ２、７５ｍｇ／ｍ２、８０ｍｇ／ｍ２、９０ｍｇ／ｍ２、１００ｍｇ／ｍ２、１２０ｍｇ／ｍ２、１６０ｍｇ／ｍ２、１７５ｍｇ／ｍ２、１８０ｍｇ／ｍ２、２００ｍｇ／ｍ２、２１０ｍｇ／ｍ２、２２０ｍｇ／ｍ２、２５０ｍｇ／ｍ２、２６０ｍｇ／ｍ２、３００ｍｇ／ｍ２、３５０ｍｇ／ｍ２、４００ｍｇ／ｍ２、５００ｍｇ／ｍ２、５４０ｍｇ／ｍ２、７５０ｍｇ／ｍ２、１０００ｍｇ／ｍ２、または１０８０ｍｇ／ｍ２のおよそいずれかのｍＴＯＲ阻害剤である。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、３５０ｍｇ／ｍ２、３００ｍｇ／ｍ２、２５０ｍｇ／ｍ２、２００ｍｇ／ｍ２、１５０ｍｇ／ｍ２、１２０ｍｇ／ｍ２、１００ｍｇ／ｍ２、９０ｍｇ／ｍ２、５０ｍｇ／ｍ２、または３０ｍｇ／ｍ２のおよそいずれか未満のｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えば、シロリムス）を含む。一部の実施形態では、投与毎のｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えば、シロリムス）の量は、２５ｍｇ／ｍ２、２２ｍｇ／ｍ２、２０ｍｇ／ｍ２、１８ｍｇ／ｍ２、１５ｍｇ／ｍ２、１４ｍｇ／ｍ２、１３ｍｇ／ｍ２、１２ｍｇ／ｍ２、１１ｍｇ／ｍ２、１０ｍｇ／ｍ２、９ｍｇ／ｍ２、８ｍｇ／ｍ２、７ｍｇ／ｍ２、６ｍｇ／ｍ２、５ｍｇ／ｍ２、４ｍｇ／ｍ２、３ｍｇ／ｍ２、２ｍｇ／ｍ２、または１ｍｇ／ｍ２のおよそいずれか未満である。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物におけるｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えば、シロリムス）の有効量は以下の範囲：約１〜約５ｍｇ／ｍ２、約５〜約１０ｍｇ／ｍ２、約１０〜約２５ｍｇ／ｍ２、約２５〜約５０ｍｇ／ｍ２、約５０〜約７５ｍｇ／ｍ２、約７５〜約１００ｍｇ／ｍ２、約１００〜約１２５ｍｇ／ｍ２、約１２５〜約１５０ｍｇ／ｍ２、約１５０〜約１７５ｍｇ／ｍ２、約１７５〜約２００ｍｇ／ｍ２、約２００〜約２２５ｍｇ／ｍ２、約２２５〜約２５０ｍｇ／ｍ２、約２５０〜約３００ｍｇ／ｍ２、約３００〜約３５０ｍｇ／ｍ２、または約３５０〜約４００ｍｇ／ｍ２のいずれかに含まれる。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物におけるｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えば、シロリムス）の有効量は、約３０〜約３００ｍｇ／ｍ２、例えば、約１００〜約１５０ｍｇ／ｍ２、約１２０ｍｇ／ｍ２、約１３０ｍｇ／ｍ２、または約１４０ｍｇ／ｍ２である。
【０３８２】
一部の実施形態では、化合物を組み合わせると、固形腫瘍の処置において、相乗効果（すなわち、相加効果を超える）を示す。用語「相乗効果」とは、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（例えば、シロリムス／アルブミンナノ粒子組成物）および第２の治療剤などの２種の薬剤の作用を指し、例えば、がんまたはその症状の症候性進行を減速させるという効果を生じ、これは、単独で投与される各薬物の効果の単純な和を超える。相乗効果は、例えば、シグモイド−Ｅｍａｘ式（Ｓｉｇｍｏｉｄ−Ｅｍａｘ  ｅｑｕａｔｉｏｎ）（Ｈｏｌｆｏｒｄ，  Ｎ．  Ｈ．  Ｇ．およびＳｃｈｅｉｎｅｒ，  Ｌ．  Ｂ．、Ｃｌｉｎ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ．  ６巻：４２９〜４５３頁（１９８１年））、Ｌｏｅｗｅの相加式（ｅｑｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｌｏｅｗｅ  ａｄｄｉｔｉｖｉｔｙ）（Ｌｏｅｗｅ，  Ｓ．およびＭｕｉｓｃｈｎｅｋ，  Ｈ．、Ａｒｃｈ．  Ｅｘｐ．  Ｐａｔｈｏｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  １１４巻：３１３〜３２６頁（１９２６年））および中央値効果式（ｍｅｄｉａｎ−ｅｆｆｅｃｔ  ｅｑｕａｔｉｏｎ）（Ｃｈｏｕ，  Ｔ．  Ｃ．およびＴａｌａｌａｙ，  Ｐ．、Ａｄｖ．  Ｅｎｚｙｍｅ  Ｒｅｇｕｌ．  ２２巻：２７〜５５頁（１９８４年））などの好適な方法を使用して算出することができる。上に言及されている各式を実験データに当てはめて、薬物の組み合わせの効果を評価する一助とするための対応するグラフを生成することができる。上に言及されている式と関連する、対応するグラフは、それぞれ、濃度−効果曲線、イソボログラム曲線および組み合わせ指数曲線である。
【０３８３】
異なる実施形態では、使用される組み合わせおよび有効量に応じて、化合物の組み合わせは、がんの増殖を阻害する、がんの停滞を達成する、または実質的なもしくは完全ながんの退縮さえ達成することができる。
【０３８４】
ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（例えば、シロリムス／アルブミンナノ粒子組成物）および第２の治療剤の量は、固形腫瘍の有効な処置をもたらすべきである一方、それらの量は、組み合わされると、個体に対して好ましくは過度な毒性がない（すなわち、これらの量は、好ましくは、医療的指針によって確立されている毒性限界以内である）。一部の実施形態では、過度の毒性の防止および／または固形腫瘍の一層効果的な処置の提供のどちらかのために、投与される総投与量に対する制限が設けられる。
【０３８５】
様々な投与量レジメンを使用して、固形腫瘍を処置することができる。一部の実施形態では、上記の例示的な投与量のうちのいずれかなどの毎日の投与量が、３、４、５、６、７、８、９または１０日間、１日あたり１回、２回、３回または４回、投与される。がんのステージおよび重症度に応じて、より短い処置期間（例えば、最大５日まで）が、高投与量で使用されてもよく、またはより長い処置期間（例えば、１０日またはそれより長い、または数週間、または１ヵ月、またはそれより長い）が、低投与量で使用されてもよい。一部の実施形態では、１日１回または１日２回の投与量が、２日毎に投与される。
【０３８６】
一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（例えば、シロリムス／アルブミンナノ粒子組成物）を投与するための投与頻度には、毎日、隔日、３日ごと、４日ごと、５日ごと、６日ごと、休みなく毎週、４週間のうちの３回（例えば、２０日サイクルのうちの第１日目、第８日目、および第１５日目）、３週間ごとに１回、２週間ごとに１回、または３週間のうちの２週間が含まれるがこれらに限定されない。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（例えば、シロリムス／アルブミンナノ粒子組成物）を、２週間ごとに約１回、３週間ごとに約１回、４週間ごとに約１回、６週間ごとに約１回、または８週間ごとに約１回投与する。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（例えば、シロリムス／アルブミンナノ粒子組成物）を、一週間に少なくとも約１回、２回、３回、４回、５回、６回、または７回（すなわち、毎日）のうちのいずれかで投与する。一部の実施形態では、各投与間の間隔が、約６カ月間、３カ月間、１カ月間、２０日間、１５日間、１４日間、１３日間、１２日間、１１日間、１０日間、９日間、８日間、７日間、６日間、５日間、４日間、３日間、２日間、または１日間のうちのいずれか未満である。一部の実施形態では、各投与間の間隔が、約１カ月間、２カ月間、３カ月間、４カ月間、５カ月間、６カ月間、８カ月間、または１２カ月間のうちのいずれかより長い。一部の実施形態では、投与スケジュールに休みがない。一部の実施形態では、各投与間の間隔が、約１週間以下である。
【０３８７】
一部の実施形態では、投与頻度が、２日間ごとに１回であり、１回、２回、３回、４回、５回、６回、７回、８回、９回、１０回、または１１回にわたる。一部の実施形態では、投与頻度が、２日間ごとに１回であり、５回にわたる。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えば、シロリムスまたはその誘導体）を、少なくとも１０日間にわたり投与し、各投与間の間隔が、約２日間以下であり、各回の投与におけるｍＴＯＲ阻害剤の用量が、約０．２５ｍｇ／ｍ２〜約２５ｍｇ／ｍ２、または約２５ｍｇ／ｍ２〜約５０ｍｇ／ｍ２など、約０．２５ｍｇ／ｍ２〜約２５０ｍｇ／ｍ２、約０．２５ｍｇ／ｍ２〜約１５０ｍｇ／ｍ２、約０．２５ｍｇ／ｍ２〜約７５ｍｇ／ｍ２である。
【０３８８】
ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（例えば、シロリムス／アルブミンナノ粒子組成物）の投与は、約１カ月間〜約７年間など、長期間にわたり延長することができる。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（例えば、シロリムス／アルブミンナノ粒子組成物）を、少なくとも約２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１８、２４、３０、３６、４８、６０、７２、または８４カ月間のうちのいずれかの期間にわたり投与する。
【０３８９】
一部の実施形態では、ナノ粒子組成物におけるｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えば、シロリムスまたはその誘導体）の投与量が、３週間のスケジュールで与える場合、５〜４００ｍｇ／ｍ２の範囲にあり得るか、毎週のスケジュールで与える場合、５〜２５０ｍｇ／ｍ２（８０ｍｇ／ｍ２〜１５０ｍｇ／ｍ２、例えば、１００〜１２０ｍｇ／ｍ２など）の範囲にあり得る。例えば、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えば、シロリムスまたはその誘導体）の量は、３週間のスケジュールで約６０〜約３００ｍｇ／ｍ２（例えば、約２６０ｍｇ／ｍ２）である。
【０３９０】
一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（例えば、シロリムス／アルブミンナノ粒子組成物）を投与するための例示的な投薬スケジュールには、休止しないで毎週１００ｍｇ／ｍ２、４週間のうち３週間にわたって毎週１０ｍｇ／ｍ２（例えば、２８日サイクルの１、８および１５日目）、４週間のうち３週間にわたって毎週４５ｍｇ／ｍ２（例えば、２８日サイクルの１、８および１５日目）、４週間のうち３週間にわたって毎週７５ｍｇ／ｍ２（例えば、２８日サイクルの１、８および１５日目）、４週間のうち３週間にわたって毎週１００ｍｇ／ｍ２、４週間のうち３週間にわたって毎週１２５ｍｇ／ｍ２、３週間のうち２週間にわたって毎週１２５ｍｇ／ｍ２、休止しないで毎週１３０ｍｇ／ｍ２、２週間毎に１回１７５ｍｇ／ｍ２、２週間毎に１回２６０ｍｇ／ｍ２、３週間毎に１回２６０ｍｇ／ｍ２、３週間毎に１８０〜３００ｍｇ／ｍ２、休止しないで毎週６０〜１７５ｍｇ／ｍ２、１週間に２回２０〜１５０ｍｇ／ｍ２、および１週間に２回１５０〜２５０ｍｇ／ｍ２が含まれるがこれらに限定されない。ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（例えば、シロリムス／アルブミンナノ粒子組成物）の投薬頻度は、投与する医師の判断に基づいて、処置の経過中に調整することができる。
【０３９１】
一部の実施形態では、個体を、少なくとも約１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、または１０の処置サイクルのうちのいずれかにわたり処置する。
【０３９２】
本明細書に記載されるｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（例えば、シロリムス／アルブミンナノ粒子組成物）は、約２４時間より短い注入時間にわたり、個体にｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物を注入することを可能とする。例えば、一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（例えば、シロリムス／アルブミンナノ粒子組成物）を、約２４時間、１２時間、８時間、５時間、３時間、２時間、１時間、３０分間、２０分間、または１０分間のうちのいずれか未満の注入期間にわたり投与する。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（例えば、シロリムス／アルブミンナノ粒子組成物）を、約３０分間の注入期間にわたり投与する。
【０３９３】
一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物におけるｍＴＯＲ阻害剤（一部の実施形態では、リムス薬物、例えばシロリムス）の例示的な用量には、約５０ｍｇ／ｍ２、６０ｍｇ／ｍ２、７５ｍｇ／ｍ２、８０ｍｇ／ｍ２、９０ｍｇ／ｍ２、１００ｍｇ／ｍ２、１２０ｍｇ／ｍ２、１６０ｍｇ／ｍ２、１７５ｍｇ／ｍ２、２００ｍｇ／ｍ２、２１０ｍｇ／ｍ２、２２０ｍｇ／ｍ２、２６０ｍｇ／ｍ２、および３００ｍｇ／ｍ２のうちのいずれかが含まれるがこれらに限定されない。例えば、ナノ粒子組成物におけるｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えば、シロリムスまたはその誘導体）の投与量は、３週間のスケジュールで与える場合、約１００〜４００ｍｇ／ｍ２の範囲であり得、毎週のスケジュールで与える場合、約１０〜２５０ｍｇ／ｍ２の範囲にあり得る。
【０３９４】
一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えば、シロリムス）の投与量は、約１００ｍｇ〜約４００ｍｇ、例えば約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇまたは約４００ｍｇである。一部の実施形態では、リムス薬物は、毎週約１００ｍｇ、毎週約２００ｍｇ、毎週約３００ｍｇ、１週間に２回、約１００ｍｇ、または１週間に２回、約２００ｍｇで投与される。一部の実施形態では、この投与は、毎月の維持用量がさらに続く（この維持用量は、毎週の用量と同じまたは異なることができる）。
【０３９５】
一部の実施形態では、リムスナノ粒子組成物が静脈内投与される場合、ナノ粒子組成物中のｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えば、シロリムス）の投与量は、約３０ｍｇ〜約４００ｍｇの範囲とすることができる。本明細書に記載される、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（例えば、シロリムス／アルブミンナノ粒子組成物）により、約２４時間よりも短い注入時間にわたる、個体へのｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物の注入が可能になる。例えば、一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（例えば、シロリムス／アルブミンナノ粒子組成物）は、約２４時間、約１２時間、約８時間、約５時間、約３時間、約２時間、約１時間、約３０分間、約２０分間または約１０分間のいずれか未満の注入期間にわたって投与される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（例えば、シロリムス／アルブミンナノ粒子組成物）は、約３０分間〜約４０分間の注入期間にわたり、投与される。
【０３９６】
一部の実施形態では、各投与量は、単回投与量として送達されることになる、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（例えば、シロリムス／アルブミンナノ粒子組成物）と第２の治療剤の両方を含有する一方、他の実施形態では、各投与量は、別個の投与量として送達されることになる、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物または第２の治療剤の一方を含有する。
【０３９７】
純粋な形態または適切な医薬組成物のｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（例えば、シロリムス／アルブミンナノ粒子組成物）および第２の治療剤は、当分野において公知の、許容される投与形式または薬剤のいずれかにより投与することができる。組成物および／または薬剤は、例えば、経口、鼻、非経口（例えば、静脈内、筋肉内または皮下）、局所的、経皮、膣内、膀胱内（ｉｎｔｒａｖｅｓｉｃａｌｌｙ）、槽内または直腸に投与することができる。剤形は、好ましくは、正確な投与量を単回投与するのに好適な単位剤形で、例えば、錠剤、丸剤、軟質の弾性または硬質のゼラチンカプセル、粉末、溶液、懸濁物、坐剤、エアゾール剤などの固体、半固体、凍結乾燥粉末または液体の剤形とすることができる。
【０３９８】
上で議論した通り、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（例えば、シロリムス／アルブミンナノ粒子組成物）および第２の治療剤は、単回単位用量または別個の剤形で投与することができる。したがって、語句「薬学的組み合わせ」は、単回剤形または別個の剤形のどちらかの２種の薬物の組み合わせを含む。すなわち、出願全体を通して記載されている薬学的に許容される担体および賦形剤は、単回単位用量のｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（例えば、シロリムス／アルブミンナノ粒子組成物）および第２の治療剤と組み合わせることができ、これらの化合物が別々に投与される場合、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物および第２の治療剤と個別に組み合わせることができる。
【０３９９】
補助剤およびアジュバント剤は、例えば、保存剤、湿潤剤、懸濁化剤、甘味剤、矯味矯臭剤、芳香剤、乳化剤および分散剤を含むことができる。微生物の作用の予防は、一般に、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などの、様々な抗菌剤および抗真菌剤によって提供される。糖、塩化ナトリウムなどの等張剤も、やはり含まれていてもよい。注射可能な薬学的形態の吸収の延長は、吸収を遅延させる作用物質、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンの使用によって引き起こすことができる。これらの補助剤はまた、クエン酸、モノラウリン酸ソルビタン、オレイン酸トリエタノールアミン、ブチル化ヒドロキシトルエンなどの、湿潤剤、乳化剤、ｐＨ緩衝化剤および抗酸化剤を含むことができる。
【０４００】
固形剤形は、腸溶コーティングおよび当分野において周知の他のものなどの、コーティングおよびシェルを用いて調製することができる。それらは、緩和剤（ｐａｃｉｆｙｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）を含有することができ、それらは、遅延した様式で腸管のある部分で活性化合物（単数または複数）を放出するような組成物であり得る。使用することができる包埋された組成物の例は、ポリマー基材およびワックスである。活性化合物はまた、適宜、上記の賦形剤の１または複数を含む、マイクロ封入形態とすることができる。
【０４０１】
経口投与のための液体剤形は、薬学的に許容されるエマルジョン、溶液、懸濁物、シロップ剤およびエリキシル剤を含む。このような剤形は、担体、例えば、水、食塩水、水性デキストロース、グリセロール、エタノールなど；可溶化剤および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド；油、特に綿実油、落花生油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、またはこれらの物質の混合物中、例えば、本明細書に記載されるｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（例えば、シロリムス／アルブミンナノ粒子組成物）または第２の治療剤、または薬学的に許容されるその塩および任意選択の薬学的アジュバントの溶解、分散などにより溶液または懸濁物を形成することによって調製される。
【０４０２】
一部の実施形態では、意図される投与形式に応じて、薬学的に許容される組成物は、本明細書に記載される化合物または薬学的に許容されるその塩を約１重量％〜約９９重量％、および薬学的に許容される賦形剤を９９重量％〜１重量％含有する。一例では、この組成物は、本明細書に記載される化合物または薬学的に許容されるその塩が約５重量％〜約７５重量％の間にあり、その残りは、好適な薬学的賦形剤である。
【０４０３】
このような剤形を調製する実際の方法は、公知であり、当業者には明らかとなろう。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１８版（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ．、１９９０年）が参照される。
【０４０４】
ｍＴＯＲナノ粒子組成物（例えばシロリムス／アルブミンナノ粒子組成物）は、例えば、静脈内経路、動脈内経路、腹腔内経路、肺内経路、経口経路、吸入経路、膀胱内（ｉｎｔｒａｖｅｓｉｃｕｌａｒ）経路、筋肉内経路、気管内経路、皮下経路、眼内経路、髄腔内経路、経粘膜（ｔｒａｎｓｍｕｃｏｓａｌ）経路、および経皮経路を含めた各種の経路を介して、個体（ヒトなど）に投与することができる。一部の実施形態では、組成物の持続放出処方物を用いることができる。一部の実施形態では、組成物を、静脈内投与する。一部の実施形態では、組成物を、門脈内投与する。一部の実施形態では、組成物を、動脈内投与する。一部の実施形態では、組成物を、腹腔内投与する。
【０４０５】
ナノ粒子組成物
本明細書に記載されるｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミン（例えば、ヒト血清アルブミン）を含む（様々な実施形態では、これらから本質的になる、またはこれらからなる）ナノ粒子を含む。水への溶解性に乏しい薬物のナノ粒子（例えば、マクロライド）は、例えば、それらの各々の全体が参照により本明細書に組み込まれている、米国特許第５，９１６，５９６号、同第６，５０６，４０５号、同第６，７４９，８６８号、同第６，５３７，５７９号、同第７，８２０，７８８号および同第８，９１１，７８６号、およびやはり米国特許公開第２００６／０２６３４３４号および同第２００７／００８２８３８号、ＰＣＴ特許出願Ｗ００８／１３７１４８に開示されている。
【０４０６】
一部の実施形態では、この組成物は、約１０００ナノメートル（ｎｍ）以下、例えば、約９００、約８００、約７００、約６００、約５００、約４００、約３００、約２００および約１００ｎｍ以下のいずれかの平均（ａｖｅｒａｇｅ）または平均（ｍｅａｎ）直径を有するナノ粒子を含む。一部の実施形態では、ナノ粒子の平均直径または平均直径は、約２００ｎｍ以下である。一部の実施形態では、ナノ粒子の平均直径または平均直径は、約１５０ｎｍ以下である。一部の実施形態では、ナノ粒子の平均直径または平均直径は、約１００ｎｍ以下である。一部の実施形態では、ナノ粒子の平均直径または平均直径は、約１０〜約４００ｎｍである。一部の実施形態では、ナノ粒子の平均直径または平均直径は、約１０〜約１５０ｎｍである。一部の実施形態では、ナノ粒子の平均直径または平均直径は、約４０〜約１２０ｎｍである。一部の実施形態では、ナノ粒子は約５０ｎｍ以上である。一部の実施形態では、ナノ粒子は、滅菌ろ過可能である。
【０４０７】
一部の実施形態では、本明細書に記載される組成物におけるナノ粒子の平均直径が、例えば、約１９０、１８０、１７０、１６０、１５０、１４０、１３０、１２０、１１０、１００、９０、８０、７０、または６０ｎｍのうちのいずれか以下を含む、約２００ｎｍ以下である。一部の実施形態では、組成物におけるナノ粒子のうちの少なくとも約５０％（例えば、少なくとも約６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、または９９％のうちのいずれか１つ）の直径が、例えば、約１９０、１８０、１７０、１６０、１５０、１４０、１３０、１２０、１１０、１００、９０、８０、７０、または６０ｎｍのうちのいずれか以下を含む、約２００ｎｍ以下である。一部の実施形態では、組成物におけるナノ粒子のうちの少なくとも約５０％（例えば、少なくとも約６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、または９９％のうちのいずれか１つ）が、例えば、約１０ｎｍ〜約２００ｎｍ、約２０ｎｍ〜約２００ｎｍ、約３０ｎｍ〜約１８０ｎｍ、約４０ｎｍ〜約１５０ｎｍ、約４０ｎｍ〜約１２０ｎｍおよび約６０ｎｍ〜約１００ｎｍを含む、約１０ｎｍ〜約４００ｎｍの範囲内に収まる。
【０４０８】
一部の実施形態では、アルブミンが、ジスルフィド結合を形成しうるスルフヒドリル基を有する。一部の実施形態では、組成物のナノ粒子部分におけるアルブミンのうちの少なくとも約５％（例えば、少なくとも約１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、または９０％のうちのいずれか１つを含む）が、架橋されている（例えば、１またはそれより多くのジスルフィド結合を介して架橋されている）。
【０４０９】
一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）を含むナノ粒子が、アルブミン（例えば、ヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミン）と会合される（例えば、これでコーティングされる）。一部の実施形態では、組成物が、ナノ粒子形態および非ナノ粒子形態の両方でのｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）を含み（例えば、溶液の形態、または可溶性質アルブミン／ナノ粒子複合体の形態での）、組成物におけるｍＴＯＲ阻害剤（のうちの少なくとも約５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、または９９％のうちのいずれかがナノ粒子形態である。一部の実施形態では、ナノ粒子中のｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）が、ナノ粒子の重量で約５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、または９９％のうちのいずれかを構成する。一部の実施形態では、ナノ粒子が、非ポリマーマトリックスを有する。一部の実施形態では、ナノ粒子が、ポリマー材料（ポリマーマトリックスなど）を実質的に含まないｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）のコアを含む。
【０４１０】
一部の実施形態では、組成物が、その組成物のナノ粒子部分および非ナノ粒子部分の両方においてアルブミンを含み、組成物におけるアルブミンのうちの少なくとも約５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、または９９％のうちのいずれかが、組成物の非ナノ粒子部分にある。
【０４１１】
一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物におけるアルブミン（ヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミンなど）とｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）の重量比が、約１５：１以下、例えば、約１０：１以下など、約１８：１以下である。一部の実施形態では、組成物におけるアルブミン（ヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミンなど）とｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）の重量比が、約１：１〜約１８：１、約２：１〜約１５：１、約３：１〜約１３：１、約４：１〜約１２：１、または約５：１〜約１０：１のうちのいずれかの範囲内に収まる。一部の実施形態では、組成物のナノ粒子部分におけるアルブミンとｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）の重量比が、約１：２、１：３、１：４、１：５、１：９、１：１０、１：１５以下のうちのいずれかである。一部の実施形態では、組成物におけるアルブミン（ヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミンなど）とｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムス）の重量比が、以下：約１：１〜約１８：１、約１：１〜約１５：１、約１：１〜約１２：１、約１：１〜約１０：１、約１：１〜約９：１、約１：１〜約８：１、約１：１〜約７：１、約１：１〜約６：１、約１：１〜約５：１、約１：１〜約４：１、約１：１〜約３：１、約１：１〜約２：１、または約１：１〜約１：１のうちのいずれかである。
【０４１２】
一部の実施形態では、ナノ粒子組成物（例えば、シロリムス／アルブミンナノ粒子組成物）が、上記の特徴のうちの１または複数を含む。
【０４１３】
本明細書に記載されるナノ粒子は、乾燥処方物（凍結乾燥組成物など）で存在させる場合もあり、生体適合性媒体中に懸濁させる場合もある。適切な生体適合性媒体には、水、水性緩衝媒体、生理食塩液、緩衝生理食塩液、アミノ酸の必要に応じて緩衝化させた溶液、タンパク質の必要に応じて緩衝化させた溶液、糖の必要に応じて緩衝化させた溶液、ビタミンの必要に応じて緩衝化させた溶液、合成ポリマーの必要に応じて緩衝化させた溶液、脂質含有エマルジョンなどが含まれるがこれらに限定されない。
【０４１４】
一部の実施形態では、薬学的に許容される担体は、アルブミン（例えば、ヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミン）を含む。アルブミンは、天然の起源または合成的に調製されたもののいずれかであってもよい。一部の実施形態では、アルブミンは、ヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミンである。一部の実施形態では、アルブミンは、組換えアルブミンである。
【０４１５】
ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）とは、Ｍｒ６５Ｋの高度に可溶性の球状タンパク質であり、５８５アミノ酸からなる。ＨＳＡは、血漿中で最も豊富なタンパク質であり、ヒト血漿のコロイド浸透圧のうちの７０〜８０％を占める。ＨＳＡのアミノ酸配列は、合計１７個のジスルフィド架橋、１個の遊離チオール（Ｃｙｓ３４）、および単一のトリプトファン（Ｔｒｐ２１４）を含有する。ＨＳＡ溶液の静脈内使用は、血液量減少性ショック（ｈｙｐｏｖｏｌｕｍｉｃ  ｓｈｏｃｋ）の予防および処置に適用があり（例えば、Ｔｕｌｌｉｓ、ＪＡＭＡ、２３７巻、３５５〜３６０頁、４６０〜４６３頁（１９７７年）、およびＨｏｕｓｅｒら、Ｓｕｒｇｅｒｙ、Ｇｙｎｅｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｏｂｓｔｅｔｒｉｃｓ、１５０巻、８１１〜８１６頁（１９８０年）を参照されたい）、新生児高ビリルビン血症の処置における交換輸血と共に行われる（例えば、Ｆｉｎｌａｙｓｏｎ、Ｓｅｍｉｎａｒｓ  ｉｎ  Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ  ａｎｄ  Ｈｅｍｏｓｔａｓｉｓ、６巻、８５〜１２０頁（１９８０年）を参照されたい）。ウシ血清アルブミンなど、他のアルブミンも意図される。このような非ヒトアルブミンの使用は、例えば、獣医学（家庭用ペットおよび農業上の状況を含む）など、非ヒト哺乳動物においてこれらの組成物を使用する状況で適切でありうる。ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）は、複数の疎水性結合部位（ＨＳＡの内因性リガンドである脂肪酸について、合計８つ）を有し、薬物の多様なセット、特に、中性の疎水性化合物および負に荷電した疎水性化合物に結合する（Ｇｏｏｄｍａｎら、「Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ」、９版、ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９６年））。極性リガンド特徴に対する結合点として機能する表面近傍の荷電リシン残基および荷電アルギニン残基を伴う、極めて細長い疎水性ポケットである、ＨＳＡのＩＩＡサブドメインおよびＩＩＩＡサブドメインでは、２つの高アフィニティーの結合部位が提起されている（例えば、Ｆｅｈｓｋｅら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｐｈａｒｍｃｏｌ．、３０巻、６８７〜９２頁（１９８ａ）、Ｖｏｒｕｍ、Ｄａｎ．  Ｍｅｄ．  Ｂｕｌｌ．、４６巻、３７９〜９９頁（１９９９年）、Ｋｒａｇｈ−Ｈａｎｓｅｎ、Ｄａｎ．  Ｍｅｄ．  Ｂｕｌｌ．、１４４１巻、１３１〜４０頁（１９９０年）、Ｃｕｒｒｙら、Ｎａｔ．  Ｓｔｒｕｃｔ．  Ｂｉｏｌ．、５巻、８２７〜３５頁（１９９８年）、Ｓｕｇｉｏら、Ｐｒｏｔｅｉｎ．  Ｅｎｇ．、１２巻、４３９〜４６頁（１９９９年）、Ｈｅら、Ｎａｔｕｒｅ、３５８巻、２０９〜１５頁（１９９ｂ）、およびＣａｒｔｅｒら、Ａｄｖ．  Ｐｒｏｔｅｉｎ．  Ｃｈｅｍ．、４５巻、１５３〜２０３頁（１９９４年）を参照されたい）。ラパマイシンおよびプロポフォールは、ＨＳＡに結合することが示されている（例えば、Ｐａａｌら、Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｂｉｏｃｈｅｍ．、２６８巻（７号）、２１８７〜９１頁（２００ａ）、Ｐｕｒｃｅｌｌら、Ｂｉｏｃｈｉｍ．  Ｂｉｏｐｈｙｓ．  Ａｃｔａ、１４７８（ａ）、６１〜８頁（２０００年）、Ａｌｔｍａｙｅｒら、Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌｆｏｒｓｃｈｕｎｇ、４５巻、１０５３〜６頁（１９９５年）、およびＧａｒｒｉｄｏら、Ｒｅｖ．  Ｅｓｐ．
Ａｎｅｓｔｅｓｔｉｏｌ．  Ｒｅａｎｉｍ、４１巻、３０８〜１２頁（１９９４年）を参照されたい）。さらに、ドセタキセルは、ヒト血漿タンパク質に結合することが示されている（例えば、Ｕｒｉｅｎら、Ｉｎｖｅｓｔ．  Ｎｅｗ  Ｄｒｕｇｓ、１４（ｂ）、１４７〜５１頁（１９９６年）を参照）。
【０４１６】
組成物におけるアルブミン（例えば、ヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミン）は一般に、ｍＴＯＲ阻害剤のキャリアとして役立つ、すなわち、組成物におけるアルブミンは、アルブミンを含まない組成物と比較してｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）を、水性媒体中でより容易に懸濁可能とするか、またはこの懸濁物を維持する一助となる。これは、ｍＴＯＲ阻害剤を可溶化するための毒性溶媒（または界面活性剤）の使用を回避することが可能であり、これにより、個体（ヒトなど）にｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）を投与することによる１またはそれより多くの副作用を軽減しうる。したがって、一部の実施形態では、本明細書に記載される組成物が、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（またはポリオキシエチル化ヒマシ油、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ（登録商標）（ＢＡＳＦ）を含む）などの界面活性剤を実質的に含まない（界面活性剤を含まないなど）。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（例えば、シロリムス／アルブミンナノ粒子組成物）が、界面活性剤を実質的に含まない（界面活性剤を含まないなど）。ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（例えば、シロリムス／アルブミンナノ粒子組成物）を個体に投与するとき、組成物におけるＣｒｅｍｏｐｈｏｒまたは界面活性剤の量が、その個体において１またはそれより多くの副作用を引き起こすのに十分でない場合は、その組成物は、「Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒを実質的に含まない」か、または「界面活性剤を実質的に含まない」。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（例えば、シロリムス／アルブミンナノ粒子組成物）が、約２０％、１５％、１０％、７．５％、５％、２．５％、または１％のうちのいずれか未満の有機溶媒または界面活性剤を含有する。一部の実施形態では、アルブミンはヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミンである。一部の実施形態では、アルブミンは組換えアルブミンである。
【０４１７】
本明細書に記載される組成物におけるアルブミンの量は、その組成物における他の成分に応じて変化する。一部の実施形態では、組成物が、水性懸濁物、例えば、安定的なコロイド状懸濁物（ナノ粒子の安定的な懸濁物など）の形態でｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）を安定化させるのに十分な量でアルブミンを含む。一部の実施形態では、アルブミンが、水性媒体におけるｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）の沈降速度を低減する量である。粒子含有組成物の場合、アルブミンの量はまた、ｍＴＯＲ阻害剤のナノ粒子のサイズおよび密度にも依存する。
【０４１８】
ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）は、少なくとも約０．１時間、０．２時間、０．２５時間、０．５時間、１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、２４時間、３６時間、４８時間、６０時間、または７２時間のうちのいずれかにわたるなど、長時間にわたり水性媒体において懸濁されたままである（目視可能な沈殿も沈降もないなど）場合、タキサンは、水性懸濁物中で「安定化」されている。懸濁物は一般に、個体（ヒトなど）への投与に適するが、必ずしもそうではない。懸濁物の安定性は一般に、保存温度（室温（２０〜２５℃など）または冷蔵条件（４℃など）など）で評価する（しかし、必ずしもそうではない）。例えば、懸濁物の調製後約１５分で、懸濁物が、肉眼で目視可能なフロキュレーションも粒子凝集も、または１０００倍の光学顕微鏡下で観察したときにフロキュレーションも粒子凝集も示さない場合、その懸濁物は、保存温度で安定的である。安定性はまた、約４０℃より高温の温度など、加速試験条件下でも評価することができる。
【０４１９】
一部の実施形態では、アルブミンが、特定の濃度の水性懸濁物においてｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）を安定化させるのに十分な量で存在する。例えば、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）の濃度は、例えば、０．１〜約５０ｍｇ／ｍｌ、約０．１〜約２０ｍｇ／ｍｌ、約１〜約１０ｍｇ／ｍｌ、約２〜約８ｍｇ／ｍｌ、約４〜約６ｍｇ／ｍｌまたは約５ｍｇ／ｍｌのうちのおよそいずれかを含む、約０．１〜約１００ｍｇ／ｍｌである。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）の濃度が、約１．３ｍｇ／ｍｌ、１．５ｍｇ／ｍｌ、２ｍｇ／ｍｌ、３ｍｇ／ｍｌ、４ｍｇ／ｍｌ、５ｍｇ／ｍｌ、６ｍｇ／ｍｌ、７ｍｇ／ｍｌ、８ｍｇ／ｍｌ、９ｍｇ／ｍｌ、１０ｍｇ／ｍｌ、１５ｍｇ／ｍｌ、２０ｍｇ／ｍｌ、２５ｍｇ／ｍｌ、３０ｍｇ／ｍｌ、４０ｍｇ／ｍｌ、および５０ｍｇ／ｍｌのうちのいずれかである。一部の実施形態では、組成物が、界面活性剤（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒなど）を含まないか、または実質的に含まないように、アルブミンが、界面活性剤（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒなど）の使用を回避する量で存在する。
【０４２０】
一部の実施形態では、液体形態にある組成物が、約０．１％〜約５０％（ｗ／ｖ）（例えば、約０．５％（ｗ／ｖ）、約５％（ｗ／ｖ）、約１０％（ｗ／ｖ）、約１５％（ｗ／ｖ）、約２０％（ｗ／ｖ）、約３０％（ｗ／ｖ）、約４０％（ｗ／ｖ）、または約５０％（ｗ／ｖ））のアルブミンを含む。一部の実施形態では、液体形態にある組成物が、約０．５％〜約５％（ｗ／ｖ）のアルブミンを含む。
【０４２１】
一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物におけるアルブミン対ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）の重量比が、十分な量のｍＴＯＲ阻害剤が、細胞に結合するか、または細胞により輸送されるような重量比である。アルブミンとｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）との異なる組合せに対して、アルブミン対ｍＴＯＲ阻害剤の重量比を最適化しなければならないが、一般に、アルブミン対ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）の重量比（ｗ／ｗ）は、約０．０１：１〜約１００：１、約０．０２：１〜約５０：１、約０．０５：１〜約２０：１、約０．１：１〜約２０：１、約１：１〜約１８：１、約２：１〜約１５：１、約３：１〜約１２：１、約４：１〜約１０：１、約５：１〜約９：１、または約９：１である。一部の実施形態では、アルブミン対ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）の重量比が、約１８：１以下、１５：１以下、１４：１以下、１３：１以下、１２：１以下、１１：１以下、１０：１以下、９：１以下、８：１以下、７：１以下、６：１以下、５：１以下、４：１以下、および３：１以下のうちのいずれかである。一部の実施形態では、組成物におけるアルブミン（ヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミンなど）とｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）の重量比が、以下：約１：１〜約１８：１、約１：１〜約１５：１、約１：１〜約１２：１、約１：１〜約１０：１、約１：１〜約９：１、約１：１〜約８：１、約１：１〜約７：１、約１：１〜約６：１、約１：１〜約５：１、約１：１〜約４：１、約１：１〜約３：１、約１：１〜約２：１、または約１：１〜約１：１のうちのいずれか１つである。
【０４２２】
一部の実施形態では、アルブミンにより、組成物を、個体（ヒトなど）に、重大な副作用なしに投与することが可能となる。一部の実施形態では、アルブミン（例えば、ヒト血清アルブミンまたはヒトアルブミン）が、ヒトへのｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）投与の１またはそれより多くの副作用を軽減するのに有効な量である。ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）投与の「１またはそれより多くの副作用を軽減すること」という用語は、ｍＴＯＲ阻害剤により引き起こされる１またはそれより多くの望ましくない作用、ならびにｍＴＯＲ阻害剤を送達するのに用いられる送達ビヒクル（リムス薬物を注射に適するものとする溶媒など）により引き起こされる副作用の軽減、緩和、除去、または回避をいう。このような副作用には、例えば、骨髄抑制、神経毒性、過敏症、炎症、静脈刺激、静脈炎、疼痛、皮膚刺激、末梢性神経障害、好中球減少性発熱（ｎｅｕｔｒｏｐｅｎｉｃ  ｆｅｖｅｒ）、アナフィラキシー反応、静脈血栓症（ｖｅｎｏｕｓ  ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ）、管外遊出、およびこれらの組合せが含まれる。しかし、これらの副作用は、例示的なものであるに過ぎず、リムス薬物（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）と関連する他の副作用または副作用の組合せも軽減することができる。
【０４２３】
一部の実施形態では、本明細書に記載されるｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミン（例えば、ヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミン）を含むナノ粒子を含み、このナノ粒子は、約２００ｎｍ以下の平均直径を有する。一部の実施形態では、本明細書に記載されるｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミン（例えば、ヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミン）を含むナノ粒子を含み、このナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下の平均直径を有する。一部の実施形態では、本明細書に記載されるｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミン（例えば、ヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミン）を含むナノ粒子を含み、このナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１００ｎｍ）の平均直径を有する。一部の実施形態では、本明細書に記載されるｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、シロリムスおよびヒトアルブミン（例えば、ヒト血清アルブミン）を含むナノ粒子を含み、このナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１００ｎｍ）の平均直径を有する。一部の実施形態では、本明細書に記載されるｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、シロリムスおよびヒトアルブミン（例えば、ヒト血清アルブミン）を含むナノ粒子を含み、このナノ粒子の平均直径または平均直径は、約１０〜約１５０ｎｍである。一部の実施形態では、本明細書に記載されるｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、シロリムスおよびヒトアルブミン（例えば、ヒト血清アルブミン）を含むナノ粒子を含み、このナノ粒子の平均直径または平均直径は、約４０〜約１２０ｎｍである。
【０４２４】
一部の実施形態では、本明細書に記載されるｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミン（例えば、ヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミン）を含むナノ粒子を含み、ナノ粒子は、約２００ｎｍ以下の平均直径を有しており、組成物中のアルブミンとｍＴＯＲ阻害剤との重量比は、約９：１以下（例えば、約９：１または約８：１）である。一部の実施形態では、本明細書に記載されるｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミン（例えば、ヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミン）を含むナノ粒子を含み、ナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下の平均直径を有しており、組成物中のアルブミンとｍＴＯＲ阻害剤との重量比は、約９：１以下（例えば、約９：１または約８：１）である。一部の実施形態では、本明細書に記載されるｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミン（例えば、ヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミン）を含むナノ粒子を含み、ナノ粒子は、約１５０ｎｍの平均直径を有しており、組成物中のアルブミンとｍＴＯＲ阻害剤との重量比は、約９：１以下（例えば、約９：１または約８：１）である。一部の実施形態では、本明細書に記載されるｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、シロリムスおよびヒトアルブミン（例えば、ヒト血清アルブミン）を含むナノ粒子を含み、このナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１００ｎｍ）の平均直径を有しており、組成物中のアルブミンとｍＴＯＲ阻害剤との重量比は、約９：１または約８：１である。一部の実施形態では、ナノ粒子の平均直径または平均直径は、約１０ｎｍ〜約１５０ｎｍである。一部の実施形態では、ナノ粒子の平均直径または平均直径は、約４０ｎｍ〜約１２０ｎｍである。
【０４２５】
一部の実施形態では、本明細書に記載されるｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、アルブミン（例えば、ヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミン）と会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）を含むナノ粒子を含む。一部の実施形態では、本明細書に記載されるｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、アルブミン（例えば、ヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミン）と会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）を含むナノ粒子を含み、このナノ粒子は、約２００ｎｍ以下の平均直径を有する。一部の実施形態では、本明細書に記載されるｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、アルブミン（例えば、ヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミン）と会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）を含むナノ粒子を含み、このナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下の平均直径を有する。一部の実施形態では、本明細書に記載されるｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、アルブミン（例えば、ヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミン）と会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）を含むナノ粒子を含み、このナノ粒子は、約１０ｎｍ〜約１５０ｎｍの平均直径を有する。一部の実施形態では、本明細書に記載されるｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、アルブミン（例えば、ヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミン）と会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）を含むナノ粒子を含み、このナノ粒子は、約４０ｎｍ〜約１２０ｎｍの平均直径を有する。一部の実施形態では、本明細書に記載されるｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、ヒトアルブミン（例えば、ヒト血清アルブミン）と会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）シロリムスを含むナノ粒子を含み、このナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１００ｎｍ）の平均直径を有する。一部の実施形態では、本明細書に記載されるｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、ヒトアルブミン（例えば、ヒト血清アルブミン）と会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）シロリムスを含むナノ粒子を含み、このナノ粒子は、約１０ｎｍ〜約１５０ｎｍの平均直径を有する。一部の実施形態では、本明細書に記載されるｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、ヒトアルブミン（例えば、ヒト血清アルブミン）と会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）シロリムスを含むナノ粒子を含み、このナノ粒子は、約４０ｎｍ〜約１２０ｎｍの平均直径を有する。
【０４２６】
一部の実施形態では、本明細書に記載されるｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、アルブミン（例えば、ヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミン）と会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）を含むナノ粒子を含み、組成物中のアルブミンとｍＴＯＲ阻害剤との重量比は、約９：１以下（例えば、約９：１または約８：１）である。一部の実施形態では、本明細書に記載されるｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、アルブミン（例えば、ヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミン）と会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）を含むナノ粒子を含み、このナノ粒子は、約２００ｎｍ以下の平均直径を有しており、組成物中のアルブミンとｍＴＯＲ阻害剤との重量比は、約９：１以下（例えば、約９：１または約８：１）である。一部の実施形態では、本明細書に記載されるｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、アルブミン（例えば、ヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミン）と会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）を含むナノ粒子を含み、このナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下の平均直径を有しており、組成物中のアルブミンとｍＴＯＲ阻害剤との重量比は、約９：１以下（例えば、約９：１または約８：１）である。一部の実施形態では、本明細書に記載されるｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、アルブミン（例えば、ヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミン）と会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）を含むナノ粒子を含み、このナノ粒子は、約１５０ｎｍの平均直径を有しており、組成物中のアルブミンとｍＴＯＲ阻害剤との重量比は、約９：１以下（例えば、約９：１または約８：１）である。一部の実施形態では、本明細書に記載されるｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、ヒトアルブミン（例えば、ヒト血清アルブミン）と会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）シロリムスを含むナノ粒子を含み、このナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１００ｎｍ）の平均直径を有しており、組成物中のアルブミンとシロリムスとの重量比は、約９：１または約８：１である。一部の実施形態では、ナノ粒子の平均直径または平均直径は、約１０ｎｍ〜約１５０ｎｍである。一部の実施形態では、ナノ粒子の平均直径または平均直径は、約４０ｎｍ〜約１２０ｎｍである。
【０４２７】
一部の実施形態では、本明細書に記載されるｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、アルブミン（例えば、ヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミン）で安定化されたｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）を含むナノ粒子を含む。一部の実施形態では、本明細書に記載されるｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、アルブミン（例えば、ヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミン）で安定化されたｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）を含むナノ粒子を含み、これらのナノ粒子は、約２００ｎｍ以下の平均直径を有する。一部の実施形態では、本明細書に記載されるｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、アルブミン（例えば、ヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミン）で安定化されたｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）を含むナノ粒子を含み、これらのナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下の平均直径を有する。一部の実施形態では、本明細書に記載されるｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、アルブミン（例えば、ヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミン）で安定化されたｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）を含むナノ粒子を含み、これらのナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１００ｎｍ）の平均直径を有する。一部の実施形態では、本明細書に記載されるｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、ヒトアルブミン（例えば、ヒト血清アルブミン）で安定化されたシロリムスを含むナノ粒子を含み、これらのナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１００ｎｍ）の平均直径を有する。一部の実施形態では、ナノ粒子の平均直径または平均直径は、約１０ｎｍ〜約１５０ｎｍである。一部の実施形態では、ナノ粒子の平均直径または平均直径は、約４０ｎｍ〜約１２０ｎｍである。
【０４２８】
一部の実施形態では、本明細書に記載されるｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、アルブミン（ヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミンなど）で安定化されたｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）を含むナノ粒子を含み、この組成物におけるアルブミンとｍＴＯＲ阻害剤の重量比は、約９：１以下（約９：１または約８：１など）である。一部の実施形態では、本明細書に記載されるｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、アルブミン（ヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミンなど）で安定化されたｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）を含むナノ粒子を含み、このナノ粒子は、約２００ｎｍ以下の平均直径を有し、この組成物におけるアルブミンとｍＴＯＲ阻害剤の重量比は、約９：１以下（約９：１または約８：１など）である。一部の実施形態では、本明細書に記載されるｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、アルブミン（ヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミンなど）で安定化されたｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）を含むナノ粒子を含み、このナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下の平均直径を有し、この組成物におけるアルブミンとｍＴＯＲ阻害剤の重量比は、約９：１以下（約９：１または約８：１など）である。一部の実施形態では、本明細書に記載されるｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、アルブミン（ヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミンなど）で安定化されたｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）を含むナノ粒子を含み、このナノ粒子は、約１５０ｎｍの平均直径を有し、この組成物におけるアルブミンとｍＴＯＲ阻害剤の重量比は、約９：１以下（約９：１または約８：１など）である。一部の実施形態では、本明細書に記載されるｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、アルブミン（ヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミンなど）で安定化されたシロリムスを含むナノ粒子を含み、このナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１００ｎｍ）の平均直径を有し、この組成物におけるアルブミンとシロシムスの重量比は、約９：１または約８：１である。一部の実施形態では、ナノ粒子の平均直径または平均直径は、約１０ｎｍ〜約１５０ｎｍである。一部の実施形態では、ナノ粒子の平均直径または平均直径は、約４０ｎｍ〜約１２０ｎｍである。
【０４２９】
一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物が、ｎａｂ−シロリムスを含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物が、ｎａｂ−シロリムスである。ｎａｂ−シロリムスとは、ヒトアルブミンＵＳＰにより安定化させたシロリムスの処方物であり、直接注射可能な生理学的溶液中で分散させることができる。ヒトアルブミンとシロリムスとの重量比は約８：１〜約９：１である。０．９％塩化ナトリウム注射液または５％デキストロース注射液など、適切な水性媒体中で分散させると、ｎａｂ−シロリムスは、シロリムスの安定的なコロイド状懸濁物を形成する。コロイド状懸濁物におけるナノ粒子の平均粒子サイズは、約１００ナノメートルである。ＨＳＡは、水中で際限なく（ｆｒｅｅｌｙ）可溶性であるので、例えば、約２ｍｇ／ｍｌ〜約８ｍｇ／ｍｌ、または約５ｍｇ／ｍｌを含む、希釈（約０．１ｍｇ／ｍｌのシロリムスまたはその誘導体）〜濃縮（約２０ｍｇ／ｍｌのシロリムスまたはその誘導体）の範囲にわたる広範な濃度で、ｎａｂ−シロリムスを再構成することができる。
【０４３０】
当技術分野では、ナノ粒子組成物を作製する方法が公知である。例えば、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ｌｉｍｕｓ薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミン（ヒト血清アルブミンまたはヒトアルブミンなど）を含有するナノ粒子は、高せん断力条件（例えば、超音波処理、高圧ホモジナイゼーションなど）下で調製することができる。これらの方法は、例えば、米国特許第５，９１６，５９６号；同第６，５０６，４０５号；同第６，７４９，８６８号；同第６，５３７，５７９号；同第７，８２０，７８８号におよび同第８，９１１，７８６号において開示され、また、米国特許出願公開第２００７／００８２８３８号、同第２００６／０２６３４３４号、ならびにＰＣＴ出願第ＷＯ０８／１３７１４８号においても開示されている。
【０４３１】
簡潔に言うと、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）を、有機溶媒中に溶解させ、この溶液を、アルブミン溶液へと添加することができる。この混合物を、高圧ホモジナイゼーションに供する。次いで、蒸発により有機溶媒を除去することができる。得られた分散物を、さらに凍結乾燥させることができる。適切な有機溶媒には、例えば、ケトン、エステル、エーテル、塩素化溶媒、および当技術分野で公知の他の溶媒が含まれる。例えば、有機溶媒は、塩化メチレンまたはクロロホルム／エタノール（例えば、１：９、１：８、１：７、１：６、１：５、１：４、１：３、１：２、１：１、２：１、３：１、４：１、５：１、６：１、７：１、８：１、または９：１の比による）でありうる。
【０４３２】
ｍＴＯＲ阻害剤
本明細書に記載される方法は、一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤のナノ粒子組成物の投与を含む。本明細書で使用される「ｍＴＯＲ阻害剤」は、ｍＴＯＲの阻害剤を指す。ｍＴＯＲは、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）／Ａｋｔ（タンパク質キナーゼＢ）経路の下流のセリン／スレオニン特異的タンパク質キナーゼであり、細胞生存、増殖、ストレスおよび代謝の重要な調節因子である。ｍＴＯＲ経路の調節不全は、多くのヒト癌において見出されており、ｍＴＯＲ阻害は、腫瘍進行に対する実質的な阻害効果を生じている。
【０４３３】
ラパマイシンの哺乳動物標的（ｍＴＯＲ）（ラパマイシンの機構的標的またはＦＫ５０６結合タンパク質１２−ラパマイシン関連タンパク質１（ＦＲＡＰ１）としても公知）は、２つの別個の複合体、ｍＴＯＲ複合体１（ｍＴＯＲＣ１）およびｍＴＯＲ複合体２（ｍＴＯＲＣ２）中に存在する非定型セリン／スレオニンタンパク質キナーゼである。ｍＴＯＲＣ１は、ｍＴＯＲ、ｍＴＯＲの調節関連タンパク質（Ｒａｐｔｏｒ）、哺乳動物致死性ＳＥＣ１３タンパク質８（ｍａｍｍａｌｉａｎ  ｌｅｔｈａｌ  ｗｉｔｈ  ＳＥＣ１３  ｐｒｏｔｅｉｎ  ８）（ＭＬＳＴ８）、ＰＲＡＳ４０およびＤＥＰＴＯＲから構成される（Ｋｉｍら（２００２年）．Ｃｅｌｌ  １１０巻：１６３〜７５頁；Ｆａｎｇら（２００１年）．Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２９４巻（５５４８号）：１９４２〜５頁）。ｍＴＯＲＣ１は、４つの主要なシグナルインプットを統合する：栄養素（例えば、アミノ酸およびホスファチジン酸）、増殖因子（インスリン）、エネルギーおよびストレス（例えば、低酸素およびＤＮＡ損傷）。アミノ酸の入手可能性は、ＲａｇおよびＲａｇｕｌａｔｏｒ（ＬＡＭＴＯＲ１〜３）が関与する経路を介してｍＴＯＲＣ１にシグナル伝達され、増殖因子およびホルモン（例えば、インスリン）は、ＴＳＣ２を不活性化してｍＴＯＲＣ１の阻害を防止するＡｋｔを介してｍＴＯＲＣ１へとシグナル伝達する。あるいは、低いＡＴＰレベルは、ＴＳＣ２のＡＭＰＫ依存的活性化およびｒａｐｔｏｒのリン酸化をもたらして、ｍＴＯＲＣ１シグナル伝達タンパク質を低減させる。
【０４３４】
活性ｍＴＯＲＣ１は、下流の標的（４Ｅ−ＢＰ１およびｐ７０  Ｓ６キナーゼ）のリン酸化を介したｍＲＮＡの翻訳、オートファジーの抑制（Ａｔｇ１３、ＵＬＫ１）、リボソーム新生、およびミトコンドリア代謝または脂肪生成をもたらす転写の活性化を含む、いくつかの下流の生物学的効果を有する。したがって、ｍＴＯＲＣ１活性は、条件が好ましい場合には細胞増殖を促進し、またはストレスの間もしくは条件が好ましくない場合には、異化プロセスを促進する。
【０４３５】
ｍＴＯＲＣ２は、ｍＴＯＲ、ｍＴＯＲのラパマイシン非感受性コンパニオン（ｒａｐａｍｙｃｉｎ−ｉｎｓｅｎｓｉｔｉｖｅ  ｃｏｍｐａｎｉｏｎ  ｏｆ  ｍＴＯＲ）（ＲＩＣＴＯＲ）、ＧβＬおよび哺乳動物ストレス活性化タンパク質キナーゼ相互作用タンパク質１（ｍＳＩＮ１）から構成される。多くの上流シグナルおよび細胞機能が定義された（上を参照のこと）ｍＴＯＲＣ１とは対照的に、ｍＴＯＲＣ２の生物学について知られていることは比較的少ない。ｍＴＯＲＣ２は、Ｆ−アクチン張線維、パキシリン、ＲｈｏＡ、Ｒａｃ１、Ｃｄｃ４２およびタンパク質キナーゼＣα（ＰＫＣα）のその刺激を介して細胞骨格組織化を調節する。ｍＴＯＲＣ２成分をノックダウンすることは、アクチン重合に影響を与え、細胞の形態を乱すことが観察されている（Ｊａｃｉｎｔｏら（２００４年）．
Ｎａｔ．  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．  ６巻、１１２２〜１１２８頁；Ｓａｒｂａｓｓｏｖら（２００４年）．  Ｃｕｒｒ．  Ｂｉｏｌ．  １４巻、１２９６〜１３０２頁）。これは、タンパク質キナーゼＣα（ＰＫＣα）のリン酸化、パキシリンのリン酸化および接着斑へのその再局在化、ならびにＲｈｏＡおよびＲａｃ１のＧＴＰ負荷を促進することによって、ｍＴＯＲＣ２がアクチン細胞骨格を制御することを示唆している。ｍＴＯＲＣ２がこれらのプロセスを調節する分子機構は、決定されていない。
【０４３６】
一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）は、ｍＴＯＲＣ１の阻害剤である。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）は、ｍＴＯＲＣ２の阻害剤である。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）は、ｍＴＯＲＣ１とｍＴＯＲＣ２の両方の阻害剤である。
【０４３７】
一部の実施形態では、このｍＴＯＲ阻害剤は、シロリムスおよびそのアナログが含まれるリムス薬物である。リムス薬物の例には、テムシロリムス（ＣＣＩ−７７９）、エベロリムス（ＲＡＤ００１）、リダフォロリムス（ＡＰ−２３５７３）、デフォロリムス（ＭＫ−８６６９）、ゾタロリムス（ＡＢＴ−５７８）、ピメクロリムスおよびタクロリムス（ＦＫ−５０６）が含まれるがこれらに限定されない。一部の実施形態では、このリムス薬物は、テムシロリムス（ＣＣＩ−７７９）、エベロリムス（ＲＡＤ００１）、リダフォロリムス（ＡＰ−２３５７３）、デフォロリムス（ＭＫ−８６６９）、ゾタロリムス（ＡＢＴ−５７８）、ピメクロリムスおよびタクロリムス（ＦＫ−５０６）からなる群より選択される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、ＣＣ−１１５またはＣＣ−２２３などのｍＴＯＲキナーゼ阻害剤である。
【０４３８】
一部の実施形態では、このｍＴＯＲ阻害剤はシロリムスである。シロリムスは、ＦＫＢＰ−１２と複合体化し、ｍＴＯＲＣ１を結合することによってｍＴＯＲ経路を阻害するマクロライド系抗生物質である。
【０４３９】
一部の実施形態では、このｍＴＯＲ阻害剤は、シロリムス（ラパマイシン）、ＢＥＺ２３５（ＮＶＰ−ＢＥＺ２３５）、エベロリムス（ＲＡＤ００１、Ｚｏｒｔｒｅｓｓ、ＣｅｒｔｉｃａｎおよびＡｆｉｎｉｔｏｒとしても公知）、ＡＺＤ８０５５、テムシロリムス（ＣＣＩ−７７９およびＴｏｒｉｓｅｌとしても公知）、ＣＣ−１１５、ＣＣ−２２３、ＰＩ−１０３、Ｋｕ−００６３７９４、ＩＮＫ  １２８、ＡＺＤ２０１４、ＮＶＰ−ＢＧＴ２２６、ＰＦ−０４６９１５０２、ＣＨ５１３２７９９、ＧＤＣ−０９８０（ＲＧ７４２２）、Ｔｏｒｉｎ  １、ＷＡＹ−６００、ＷＹＥ−１２５１３２、ＷＹＥ−６８７、ＧＳＫ２１２６４５８、ＰＦ−０５２１２３８４（ＰＫＩ−５８７）、ＰＰ−１２１、ＯＳＩ−０２７、Ｐａｌｏｍｉｄ  ５２９、ＰＰ２４２、ＸＬ７６５、ＧＳＫ１０５９６１５、ＷＹＥ−３５４およびリダフォロリムス（デフォロリムスとしても公知）からなる群より選択される。
【０４４０】
ＢＥＺ２３５（ＮＶＰ−ＢＥＺ２３５）は、ｍＴＯＲＣ１触媒性阻害剤であるイミダゾキノリン（ｉｍｉｄａｚｏｑｕｉｌｏｎｉｎｅ）誘導体である（Ｒｏｐｅｒ  Ｊら、ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ、２０１１年、６巻（９号）、ｅ２５１３２頁）。エベロリムスは、シロリムスの４０−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）誘導体であり、シクロフィリンＦＫＢＰ−１２を結合し、これは、ｍＴＯＲＣ１とも複合体化する。ＡＺＤ８０５５は、ｍＴＯＲＣ１（ｐ７０Ｓ６Ｋおよび４Ｅ−ＢＰ１）のリン酸化を阻害する小分子である。テムシロリムスは、ＦＫ５０６結合タンパク質と複合体を形成し、それがｍＴＯＲＣ１複合体中にある場合にはｍＴＯＲの活性化を阻害する小分子である。ＰＩ−１０３は、ラパマイシン感受性（ｍＴＯＲＣ１）複合体の活性化を阻害する小分子である（Ｋｎｉｇｈｔら（２００６年）Ｃｅｌｌ．  １２５巻：７３３〜４７頁）。ＫＵ−００６３７９４は、用量依存的および時間依存的様式で、Ｓｅｒ２４４８におけるｍＴＯＲＣ１のリン酸化を阻害する小分子である。ＩＮＫ  １２８、ＡＺＤ２０１４、ＮＶＰ−ＢＧＴ２２６、ＣＨ５１３２７９９、ＷＹＥ−６８７は各々、ｍＴＯＲＣ１の小分子阻害剤である。ＰＦ−０４６９１５０２は、ｍＴＯＲＣ１活性を阻害する。ＧＤＣ−０９８０は、クラスＩ  ＰＩ３キナーゼおよびＴＯＲＣ１を阻害する経口的に生体利用可能な小分子である。Ｔｏｒｉｎ  １は、ｍＴＯＲの強力な小分子阻害剤である。ＷＡＹ−６００は、ｍＴＯＲの、強力なＡＴＰ競合性の選択的な阻害剤である。ＷＹＥ−１２５１３２は、ｍＴＯＲＣ１のＡＴＰ競合性の小分子阻害剤である。ＧＳＫ２１２６４５８は、ｍＴＯＲＣ１の阻害剤である。ＰＫＩ−５８７は、ＰＩ３Ｋα、ＰＩ３ｋγおよびｍＴＯＲの高度に強力な二重阻害剤である。ＰＰ−１２１は、ＰＤＧＦＲ、Ｈｃｋ、ｍＴＯＲ、ＶＥＧＦＲ２、ＳｒｃおよびＡｂｌの多標的阻害剤である。ＯＳＩ−０２７は、それぞれ２２ｎＭおよび６５ｎＭのＩＣ５０を有する、ｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２の選択的で強力な二重阻害剤である。Ｐａｌｏｍｉｄ  ５２９は、ＡＢＣＢ１／ＡＢＣＧ２に対する親和性を欠き、良好な脳透過性を有するｍＴＯＲＣ１の小分子阻害剤である（Ｌｉｎら（２０１３年）Ｉｎｔ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ
ＤＯＩ：  １０．１００２／ｉｊｃ．２８１２６（印刷前の電子公開））。ＰＰ２４２は、選択的ｍＴＯＲ阻害剤である。ＸＬ７６５は、ｍＴＯＲ、ｐ１１０α、ｐ１１０β、ｐ１１０γおよびｐ１１０δについての、ｍＴＯＲ／ＰＩ３ｋの二重阻害剤である。ＧＳＫ１０５９６１５は、ＰＩ３Ｋα、ＰＩ３Ｋβ、ＰＩ３Ｋδ、ＰＩ３ＫγおよびｍＴＯＲの新規二重阻害剤である。ＷＹＥ−３５４は、ＨＥＫ２９３細胞（０．２μＭ〜５μＭ）およびＨＵＶＥＣ細胞（１０ｎＭ〜１μＭ）においてｍＴＯＲＣ１を阻害する。ＷＹＥ−３５４は、ｍＴＯＲの強力で特異的なＡＴＰ競合性阻害剤である。デフォロリムス（リダフォロリムス、ＡＰ２３５７３、ＭＫ−８６６９）は、選択的ｍＴＯＲ阻害剤である。
ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物中の他の成分
【０４４１】
本明細書に記載されるナノ粒子は、他の薬剤、賦形剤、または安定化剤を含む組成物中に存在させることができる。例えば、ナノ粒子の負のゼータ電位を増大させることにより安定性を増大させるために、ある特定の負に荷電した成分を添加することができる。負に荷電したこのような成分には、グリココール酸、コール酸、ケノデオキシコール酸、タウロコール酸、グリコケノデオキシコール酸、タウロケノデオキシコール酸、リトコール酸、ウルソデオキシコール酸、デヒドロコール酸などからなる胆汁酸による胆汁酸塩、以下のホスファチジルコリン：パルミトイルオレオイルホスファチジルコリン、パルミトイルリノレオイルホスファチジルコリン、ステアロイルリノレオイルホスファチジルコリン、ステアロイルオレオイルホスファチジルコリン、ステアロイルアラキドイルホスファチジルコリン、およびジパルミトイルホスファチジルコリンが含まれるレシチン（卵黄）ベースのリン脂質を含めたリン脂質が含まれるがこれらに限定されない。他のリン脂質は、Ｌ−α−ジミリストイルホスファチジルコリン（ＤＭＰＣ）、ジオレオイルホスファチジルコリン（ＤＯＰＣ）、ジステアロイルホスファチジルコリン（ｄｉｓｔｅａｒｙｏｌｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｃｈｏｌｉｎｅ）（ＤＳＰＣ）、水素添加大豆ホスファチジルコリン（ＨＳＰＣ）、および他の関連化合物を含む。例えば、硫酸コレステリルナトリウムなど、負に荷電した界面活性剤または乳化剤もまた、添加剤として適する。
【０４４２】
一部の実施形態では、組成物が、ヒトへの投与に適する。一部の実施形態では、組成物が、獣医学の状況において、家庭用ペットおよび農業用動物などの哺乳動物への投与に適する。多種多様なｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（例えば、シロリムス／アルブミンナノ粒子組成物）の適切な処方物が存在する（例えば、米国特許第５，９１６，５９６号および同第６，０９６，３３１号を参照されたい）。以下の処方物および方法は、例示的なものであるに過ぎず、全く限定的なものではない。経口投与に適する処方物は、（ａ）水、生理食塩液、またはオレンジジュースなどの希釈剤中に溶解させた有効量の化合物などの液体溶液、（ｂ）各々が、固体または顆粒として、所定量の有効成分を含有する、カプセル、小袋（ｓａｃｈｅｔ）、または錠剤、（ｃ）適切な液体中の懸濁物、および（ｄ）適切なエマルジョンからなる場合がある。錠剤形態は、ラクトース、マンニトール、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、微晶質セルロース、アカシアガム、ゼラチン、コロイド状二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウム、滑石、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ならびに他の賦形剤、着色剤、希釈剤、緩衝剤、保湿剤（ｍｏｉｓｔｅｎｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、防腐剤、矯味矯臭剤、および薬理学的に適合性の賦形剤のうちの１または複数を包含しうる。ロゼンジ形態は、矯味矯臭薬（通常はスクロースおよびアカシアガムまたはトラガカントガム）中の有効成分、ならびに、ゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアカシアガムなどの不活性基剤中に有効成分を含む香錠、有効成分に加えて当技術分野で公知の賦形剤などの賦形剤を含有するエマルジョン、ゲルなどを含み得る。
【０４４３】
適するキャリア、賦形剤、および希釈剤の例には、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアガム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガカントガム、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微晶質セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、生理食塩溶液、シロップ、メチルセルロース、メチルヒドロキシ安息香酸塩およびプロピルヒドロキシ安息香酸塩、滑石、ステアリン酸マグネシウム、および鉱油が含まれるがこれらに限定されない。処方物は、さらに、潤滑剤、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、防腐剤、甘味剤、または矯味矯臭剤も含み得る。
【０４４４】
非経口投与に適する処方物には、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤および処方物を、意図されるレシピエントの血液と適合性にする溶質を含有しうる水性および非水性で等張性の滅菌注射液と、懸濁化剤、可溶化剤、増粘剤（ｔｈｉｃｋｅｎｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、安定化剤、および防腐剤を包含しうる水性および非水性の滅菌懸濁物とが含まれる。処方物は、アンプルおよびバイアルなど、単位用量または複数回用量の密封容器内に存在させることが可能であり、使用の直前に、注射用の滅菌液体賦形剤、例えば、水の添加だけを必要とする凍結乾燥（ｆｒｅｅｚｅ−ｄｒｉｅｄ  （ｌｙｏｐｈｉｌｉｚｅｄ））条件下で保存することが可能である。既に説明した種類の滅菌粉末、滅菌顆粒、および滅菌錠剤から、即席の注射液および懸濁物を調製することができる。注射用処方物が好ましい。
【０４４５】
一部の実施形態では、例えば、５．０〜約８．０、約６．５〜約７．５、および約６．５〜約７．０のうちのおよそいずれかのｐＨ範囲を含む、ｐＨ範囲が約４．５〜約９．０となるように組成物を処方する。一部の実施形態では、例えば、約６．５、７、または８（約８など）のうちのいずれか以上を含む、組成物のｐＨを約６以上となるように処方する。また、グリセロールなど、適切な張度修飾剤（ｔｏｎｉｃｉｔｙ  ｍｏｄｉｆｉｅｒ）を添加することにより、組成物を血液と等張性とすることもできる。
【０４４６】
免疫調節剤
本明細書に記載される方法は、一部の実施形態では、免疫調節剤と組み合わせたｍＴＯＲ阻害剤のナノ粒子組成物の投与を含む。本明細書において使用される「免疫調節剤」とは、存在する場合、身体の免疫系を改変する、抑制するまたは刺激する治療剤を指す。免疫調節剤は、免疫系を活性化する組成物もしくは処方物（例えば、アジュバントまたはアクチベーター）、または免疫系を下方調節する組成物もしくは処方物を含むことができる。アジュバントは、アルミニウムをベースとする組成物、および細菌またはマイコバクテリアの細胞壁の成分を含む組成物を含むことができる。アクチベーターは、細胞免疫応答を刺激する抗原提示細胞を活性化する分子を含むことができる。例えば、アクチベーターは、免疫賦活剤ペプチドとすることができる。アクチベーターは、Ｔｏｌｌ様受容体ＴＬＲ−２、３、４、６、７、８もしくは９のアゴニスト、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、ＴＮＦ、ＣＤ４０Ｌ、ＣＤ２８、ＦＬＴ−３リガンド、またはＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−７、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５またはＩＬ−２１などのサイトカインが含まれ得るがこれらに限定されない。アクチベーターは、ＣＤ２８、ＯＸ４０、ＧＩＴＲ、４−１ＢＢ、ＩＣＯＳ、ＣＤ２７、ＣＤ４０またはＨＶＥＭのアゴニスト（例えば、アゴニスト抗体）などの、Ｔ細胞上の活性化性受容体（共刺激受容体を含む）のアゴニストを含むことができる。アクチベーターはまた、免疫抑制剤である、ＩＬ−１０、ＦａｓＬ、ＩＬ−３５、ＴＧＦ−β、インドールアミン−２，３ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）またはシクロホスファミドの阻害剤などの免疫抑制剤の活性を阻害する化合物、またはＣＴＬＡ４、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、ＬＡＧ３、Ｂ７−１、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＶＩＳＴＡ、ＫＩＲ、Ａ２ａＲまたはＴＩＭ３のアンタゴニスト（例えば、アンタゴニスト抗体）などの免疫チェックポイントの活性を阻害する化合物を含むことができる。アクチベーターはまた、ＣＤ４０、ＣＤ８０またはＣＤ８６などの共刺激分子を含むことができる。免疫調節剤はまた、ＩＬ−１２ｐ７０に対する抗体、Ｔｏｌｌ様受容体ＴＬＲ−２、３、４、５、６、８または９のアンタゴニスト、またはシクロホスファミド、シクロスポリンＡもしくはＦＫ５０６などの免疫機能の一般的な抑制剤などの免疫系を下方調節する薬剤を含むことができる。目的の他の抗体には、例えば、抗ＧＤ２抗体（例えば、ジヌツキシマブ）を含めた、腫瘍細胞の標的に指向されたものが含まれる。これらの薬剤（例えば、アジュバント、アクチベーターまたは下方調節剤）は、最適な免疫応答を形成するよう組み合わせることができる。
【０４４７】
インドールアミン−２，３ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）酵素は、必須アミノ酸であるトリプトファンの分解を触媒し、がんを免疫系から逃れさせ得るその役割のため、がん免疫療法における重要な標的として出現した。ＩＤＯ活性は、トリプトファンの欠損をもたらし、これは、腫瘍の微小環境内での細胞傷害性Ｔ細胞を飢えさせる。さらに、得られたトリプトファン代謝産物は、制御性Ｔ細胞を活性化し、これにより、腫瘍への免疫応答がさらに抑制される。ＩＤＯは、多数のがんにおいて、抗原提示細胞によって過剰発現され、高いＩＤＯ発現は、卵巣がん、ＡＭＬ、子宮内膜癌、結腸がんおよび黒色腫を含めた、いくつかのがんにおいて、不良な転帰に相関しているように思われる。ＩＤＯを遮断すると、腫瘍に対する免疫応答が増強される。ＩＤＯ阻害剤には、１−メチル−［Ｄ］−トリプトファン（Ｄ−１ＭＴ、ＮＳＣ−７２１７８２）、エパカドスタット（ｅｐａｃａｄｏｓｔａｔ）（ＩＮＣＢ２４３６０）、ノルハルマン（β−カルボリン）、ロスマリン酸およびＣＯＸ−２阻害剤などの、小分子または抗体をベースとする阻害剤が含まれるがこれらに限定されない。
【０４４８】
本明細書で用いられる用語「免疫チェックポイント阻害剤」、「チェックポイント阻害剤」などは、免疫系の制御機構の活性を阻害する化合物を指す。免疫系チェックポイントまたは免疫チェックポイントは、自己寛容を維持するよう、または付随的な組織損傷を最小化するために生理学的免疫応答の期間および大きさをモジュレートするように、一般に作用する免疫系における阻害性経路である。チェックポイント阻害剤は、その経路においてタンパク質の活性を阻害することにより、免疫系チェックポイントを阻害することができる。免疫系チェックポイントタンパク質には、細胞傷害性Ｔ−リンパ球抗原４（ＣＴＬＡ４）、プログラム細胞死１タンパク質（ＰＤ−１）、プログラム細胞死１リガンド１（ＰＤ−Ｌ１）、プログラム細胞死リガンド２（ＰＤ−Ｌ２）、リンパ球活性化遺伝子３（ＬＡＧ３）、Ｂ７−１、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、Ｔ細胞膜タンパク質３（ＴＩＭ３）、Ｂ−およびＴ−リンパ球アテニュエーター（ＢＴＬＡ）、Ｔ細胞活性化のＶ−ドメイン免疫グロブリン（Ｉｇ）含有サプレッサ（ＶＩＳＴＡ）、キラー細胞免疫グロブリン様受容体（ＫＩＲ）およびＡ２Ａアデノシン受容体（Ａ２ａＲ）が含まれるがこれらに限定されない。したがって、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ４、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、ＬＡＧ３、Ｂ７−１、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＶＩＳＴＡ、ＫＩＲ、Ａ２ａＲまたはＴＩＭ３のアンタゴニストを含む。例えば、ＣＴＬＡ４、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、ＬＡＧ３、Ｂ７−１、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＶＩＳＴＡ、ＫＩＲ、Ａ２ａＲまたはＴＩＭ３に結合して、それらの機能を拮抗する抗体が、チェックポイント阻害剤である。さらに、免疫系チェックポイントの阻害機能を阻害する任意の分子（例えば、ペプチド、核酸、小分子など）が、チェックポイント阻害剤である。
【０４４９】
シロリムス、その誘導体および他のｍＴＯＲ阻害剤は、免疫抑制剤として一般に見なされ、したがって、治療の主目的は、標的細胞または疾患に対する免疫系を活性化することなので、がん免疫抗体薬（例えば、抗ＰＤ−１または抗ＰＤ−Ｌ１）とｍＴＯＲ阻害剤とを組み合わせることには関心が持たれてこなかった。しかし、本発明者らは、ｍＴＯＲ阻害剤、具体的にはＡＢＩ−００９（シロリムスのアルブミン結合性ナノ粒子）を使用すると、例えば、ＣＤ８＋Ｔ細胞またはメモリーＴ細胞などのＴ細胞を含めた免疫系を活性化して、疾患に対するこのようながん免疫薬剤の活性がさらに改善され得ることを提案する。
【０４５０】
ＣＴＬＡ−４は、免疫のチェックポイント分子であり、この分子は、活性化されたＴ細胞上で上方調節される。抗ＣＴＬＡ４  ｍＡｂは、ＣＴＬＡ−４とＣＤ８０／８６との相互作用を遮断して、免疫抑制機構をオフにして、ＤＣによるＴ細胞の連続的な刺激を可能にすることができる。ＣＴＬＡ−４、イピリムマブおよびトレメリムマブを対象とする、２種のＩｇＧ  ｍＡｂが、いくつかの適応症に関して臨床試験において試験されている。イピリムマブは、黒色腫を処置するために、ＦＤＡによって承認されている。
【０４５１】
ＰＤ−１は、Ｔ細胞活性化および耐性を調節する、共刺激分子のＢ７／ＣＤ２８ファミリーの一部であり、したがって、アンタゴニスト抗ＰＤ１抗体は、耐性の克服に有用となり得る。ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１経路の関わりにより、Ｔ細胞エフェクター機能、サイトカイン分泌および増殖が阻害される（Ｔｕｒｎｉｓら、ＯｎｃｏＩｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  １巻（７号）：１１７２〜１１７４頁、２０１２年）。高レベルのＰＤ−１は、Ｔ細胞の消耗、または慢性的な刺激を伴う。さらに、ＰＤ−１発現の増加は、がん患者における生存の低下に相関している。ニボルマブは、切除不能なまたは転移性の黒色腫、および扁平上皮非小細胞肺がんを処置するためにＦＤＡに承認されたＰＤ−１に対するヒトｍＡｂである。
【０４５２】
上記方法のいずれかに従う一部の実施形態では、免疫調節剤は、個体における免疫応答を増強し、サイトカイン、ケモカイン、幹細胞増殖因子、リンホトキシン、造血因子、コロニー刺激因子（ＣＳＦ）、エリスロポエチン、トロンボポエチン、腫瘍壊死因子−アルファ（ＴＮＦ）、ＴＮＦ−ベータ、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、顆粒球マクロファージ−コロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、インターフェロン−アルファ、インターフェロン−ベータ、インターフェロン−ガンマ、インターフェロン−ラムダ、「Ｓ１因子」と表される幹細胞増殖因子、ヒト成長ホルモン、Ｎ−メチオニルヒト成長ホルモン、ウシ成長ホルモン、副甲状腺ホルモン、チロキシン、インスリン、プロインスリン、リラキシン、プロレラキシン、卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）、甲状腺刺激ホルモン（ＴＳＨ）、黄体形成ホルモン（ＬＨ）、肝細胞増殖因子、プロスタグランジン、線維芽細胞増殖因子、プロラクチン、胎盤性ラクトゲン、ＯＢタンパク質、ミュラー管抑制物質、マウス性腺刺激ホルモン関連ペプチド、インヒビン、アクチビン、血管内皮細胞増殖因子、インテグリン、ＮＧＦ−ベータ、血小板増殖因子、ＴＧＦ−アルファ、ＴＧＦ−ベータ、インスリン様成長因子−Ｉ、インスリン様成長因子−ＩＩ、マクロファージ−ＣＳＦ（Ｍ−ＣＳＦ）、ＩＬ−１、ＩＬ−１ａ、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−９、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、ＩＬ−１２、ＩＬ−１３、ＩＬ−１４、ＩＬ−１５、ＩＬ−１６、ＩＬ−１７、ＩＬ−１８、ＩＬ−２１、ＩＬ−２５、ＬＩＦ、ＦＬＴ−３、アンジオスタチン、トロンボスポンジン、エンドスタチン、リンホトキシン、サリドマイド、レナリドマイドまたはポマリドマイドが含まれ得るがこれらに限定されない。一部の実施形態では、免疫調節剤は、ポマリドマイドもしくはその鏡像異性体または鏡像異性体の混合物、あるいは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接体または多形である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、レナリドマイドもしくはその鏡像異性体または鏡像異性体の混合物、あるいは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接体または多形である。
【０４５３】
上記方法のいずれかに従う一部の実施形態では、免疫調節剤は、個体の免疫応答を増強し、抗ＣＴＬＡ４（例えば、イピリムマブおよびトレメリムマブ）、抗ＰＤ−１（例えば、ニボルマブ、ピジリズマブおよびペムブロリズマブ）、抗ＰＤ−Ｌ１（例えば、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＢＭＳ−９３６５５９、ＭＥＤＩ４７３６およびアベルマブ）、抗ＰＤ−Ｌ２、抗ＬＡＧ３（例えば、ＢＭＳ−９８６０１６またはＣ９Ｂ７Ｗ）、抗Ｂ７−１、抗Ｂ７−Ｈ３（例えば、ＭＧＡ２７１）、抗Ｂ７−Ｈ４、抗ＴＩＭ３、抗ＢＴＬＡ、抗ＶＩＳＴＡ、抗ＫＩＲ（例えば、リリルマブおよびＩＰＨ２１０１）、抗Ａ２ａＲ、抗ＣＤ５２（例えば、アレムツズマブ）、抗ＩＬ−１０、抗ＦａｓＬ、抗ＩＬ−３５および抗ＴＧＦ−β（例えば、フレソルミマブ）からなる群より選択されるアンタゴニスト抗体が含まれ得るがこれらに限定されない。一部の実施形態では、抗体は、アンタゴニスト抗体である。一部の実施形態では、抗体は、モノクローナル抗体である。一部の実施形態では、抗体は、ヒトである、またはヒト化されている。
【０４５４】
上記方法のいずれかに従う一部の実施形態では、免疫調節剤は、個体の免疫応答を増強し、抗ＣＤ２８、抗ＯＸ４０（例えば、ＭＥＤＩ６４６９）、抗ＧＩＴＲ（例えば、ＴＲＸ５１８）、抗４−１ＢＢ（例えば、ＢＭＳ−６６３５１３およびＰＦ−０５０８２５６６）、抗ＩＣＯＳ（例えば、ＪＴＸ−２０１１、Ｊｏｕｎｃｅ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、抗ＣＤ２７（例えば、バルリルマブおよびｈＣＤ２７．１５）、抗ＣＤ４０（例えば、ＣＰ８７０、８９３）および抗ＨＶＥＭからなる群より選択される抗体が含まれ得るがこれらに限定されない。一部の実施形態では、抗体は、アゴニスト抗体である。一部の実施形態では、抗体は、モノクローナル抗体である。一部の実施形態では、抗体は、ヒトである、またはヒト化されている。
【０４５５】
したがって、一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）における固形腫瘍（例えば、膀胱がん、腎細胞癌または黒色腫）を処置する方法であって、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物、ならびにｂ）有効量の免疫調節剤を個体に投与するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、免疫調節剤は、免疫賦活剤である。一部の実施形態では、免疫賦活剤は、個体の免疫系を直接、刺激する免疫賦活剤である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、ＩＭｉＤｓ（登録商標）化合物（Ｃｅｌｇｅｎｅ）である。ＩＭｉＤｓ（登録商標）化合物は、レナリドマイドおよびポマリドマイドなどの、複数の作用機序により、免疫系および他の生物学的標的をモジュレートする、独占的所有権のある経口で利用可能な小分子化合物である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、小分子または抗体をベースとするＩＤＯ阻害剤である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、サイトカイン、ケモカイン、幹細胞増殖因子、リンホトキシン、造血因子、コロニー刺激因子（ＣＳＦ）、エリスロポエチン、トロンボポエチン、腫瘍壊死因子−アルファ（ＴＮＦ）、ＴＮＦ−ベータ、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、顆粒球マクロファージ−コロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、インターフェロン−アルファ、インターフェロン−ベータ、インターフェロン−ガンマ、インターフェロン−ラムダ、「Ｓ１因子」と表される幹細胞増殖因子、ヒト成長ホルモン、Ｎ−メチオニルヒト成長ホルモン、ウシ成長ホルモン、副甲状腺ホルモン、チロキシン、インスリン、プロインスリン、リラキシン、プロレラキシン、卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）、甲状腺刺激ホルモン（ＴＳＨ）、黄体形成ホルモン（ＬＨ）、肝細胞増殖因子、プロスタグランジン、線維芽細胞増殖因子、プロラクチン、胎盤性ラクトゲン、ＯＢタンパク質、ミュラー管抑制物質、マウス性腺刺激ホルモン関連ペプチド、インヒビン、アクチビン、血管内皮細胞増殖因子、インテグリン、ＮＧＦ−ベータ、血小板増殖因子、ＴＧＦ−アルファ、ＴＧＦ−ベータ、インスリン様成長因子−Ｉ、インスリン様成長因子−ＩＩ、マクロファージ−ＣＳＦ（Ｍ−ＣＳＦ）、ＩＬ−１、ＩＬ−１ａ、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−９、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、ＩＬ−１２、ＩＬ−１３、ＩＬ−１４、ＩＬ−１５、ＩＬ−１６、ＩＬ−１７、ＩＬ−１８、ＩＬ−２１、ＩＬ−２５、ＬＩＦ、ＦＬＴ−３、アンジオスタチン、トロンボスポンジン、エンドスタチン、リンホトキシン、サリドマイド、レナリドマイドおよびポマリドマイドからなる群より選択される。一部の実施形態では、免疫調節剤は、レナリドマイドもしくはその鏡像異性体または鏡像異性体の混合物、あるいは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接体または多形である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、ポマリドマイドもしくはその鏡像異性体または鏡像異性体の混合物、あるいは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接体または多形である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、免疫細胞（例えば、Ｔ細胞）上の活性化性受容体（共刺激受容体を含む）を標的とするアゴニスト抗体である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、抗ＣＤ２８、抗ＯＸ４０（例えば、ＭＥＤＩ６４６９）、抗ＧＩＴＲ（例えば、ＴＲＸ５１８）、抗４−１ＢＢ（例えば、ＢＭＳ−６６３５１３およびＰＦ−０５０８２５６６）、抗ＩＣＯＳ（例えば、ＪＴＸ−２０１１、Ｊｏｕｎｃｅ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、抗ＣＤ２７（例えば、バルリルマブおよびｈＣＤ２７．１５）、抗ＣＤ４０（例えば、ＣＰ８７０，８９３）および抗ＨＶＥＭからなる群より選択されるアゴニスト抗体である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、免疫チェックポイント阻害剤である。一部の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、免疫チェックポイントタンパク質を標的とするアンタゴニスト抗体である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、抗ＣＴＬＡ４（例えば、イピリムマブおよびトレメリムマブ）、抗ＰＤ−１（例えば、ニボルマブ、ピジリズマブおよびペムブロリズマブ）、抗ＰＤ−Ｌ１（例えば、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＢＭＳ−９３６５５９、ＭＥＤＩ４７３６およびアベルマブ）、抗ＰＤ−Ｌ２、抗ＬＡＧ３（例えば、ＢＭＳ−９８６０１６またはＣ９Ｂ７Ｗ）、抗Ｂ７−１、抗Ｂ７−Ｈ３（例えば、ＭＧＡ２７１）、抗Ｂ７−Ｈ４、抗ＴＩＭ３、抗ＢＴＬＡ、抗ＶＩＳＴＡ、抗ＫＩＲ（例えば、リリルマブおよびＩＰＨ２１０１）、抗Ａ２ａＲ、抗ＣＤ５２（例えば、アレムツズマブ）、抗ＩＬ−１０、抗ＦａｓＬ、抗ＩＬ−３５および抗ＴＧＦ−β（例えば、フレソルミマブ）からなる群より選択されるアンタゴニスト抗体である。
【０４５６】
一部の実施形態では、免疫調節剤は、免疫賦活剤である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、個体の免疫系を直接、刺激する免疫賦活剤である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、免疫細胞（例えば、Ｔ細胞）上の活性化性受容体を標的とするアゴニスト抗体である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、免疫チェックポイント阻害剤である。一部の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、免疫チェックポイントタンパク質を標的とするアンタゴニスト抗体である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、サイトカイン、ケモカイン、幹細胞増殖因子、リンホトキシン、造血因子、コロニー刺激因子（ＣＳＦ）、エリスロポエチン、トロンボポエチン、腫瘍壊死因子−アルファ（ＴＮＦ）、ＴＮＦ−ベータ、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、顆粒球マクロファージ−コロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、インターフェロン−アルファ、インターフェロン−ベータ、インターフェロン−ガンマ、インターフェロン−ラムダ、「Ｓ１因子」と表される幹細胞増殖因子、ヒト成長ホルモン、Ｎ−メチオニルヒト成長ホルモン、ウシ成長ホルモン、副甲状腺ホルモン、チロキシン、インスリン、プロインスリン、リラキシン、プロレラキシン、卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）、甲状腺刺激ホルモン（ＴＳＨ）、黄体形成ホルモン（ＬＨ）、肝細胞増殖因子、プロスタグランジン、線維芽細胞増殖因子、プロラクチン、胎盤性ラクトゲン、ＯＢタンパク質、ミュラー管抑制物質、マウス性腺刺激ホルモン関連ペプチド、インヒビン、アクチビン、血管内皮細胞増殖因子、インテグリン、ＮＧＦ−ベータ、血小板増殖因子、ＴＧＦ−アルファ、ＴＧＦ−ベータ、インスリン様成長因子−Ｉ、インスリン様成長因子−ＩＩ、マクロファージ−ＣＳＦ（Ｍ−ＣＳＦ）、ＩＬ−１、ＩＬ−１ａ、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−９、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、ＩＬ−１２、ＩＬ−１３、ＩＬ−１４、ＩＬ−１５、ＩＬ−１６、ＩＬ−１７、ＩＬ−１８、ＩＬ−２１、ＩＬ−２５、ＬＩＦ、ＦＬＴ−３、アンジオスタチン、トロンボスポンジン、エンドスタチン、リンホトキシン、サリドマイド、レナリドマイドおよびポマリドマイドからなる群より選択される。一部の実施形態では、免疫調節剤は、ポマリドマイドもしくはその鏡像異性体または鏡像異性体の混合物、あるいは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接体または多形である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、レナリドマイドもしくはその鏡像異性体、または鏡像異性体の混合物、あるいは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接体または多形である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、抗ＣＴＬＡ４（例えば、イピリムマブおよびトレメリムマブ）、抗ＰＤ−１（例えば、ニボルマブ、ピジリズマブおよびペムブロリズマブ）、抗ＰＤ−Ｌ１（例えば、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＢＭＳ−９３６５５９、ＭＥＤＩ４７３６およびアベルマブ）、抗ＰＤ−Ｌ２、抗ＬＡＧ３（例えば、ＢＭＳ−９８６０１６またはＣ９Ｂ７Ｗ）、抗Ｂ７−１、抗Ｂ７−Ｈ３（例えば、ＭＧＡ２７１）、抗Ｂ７−Ｈ４、抗ＴＩＭ３、抗ＢＴＬＡ、抗ＶＩＳＴＡ、抗ＫＩＲ（例えば、リリルマブおよびＩＰＨ２１０１）、抗Ａ２ａＲ、抗ＣＤ５２（例えば、アレムツズマブ）、抗ＩＬ−１０、抗ＦａｓＬ、抗ＩＬ−３５および抗ＴＧＦ−β（例えば、フレソルミマブ）からなる群より選択されるアンタゴニスト抗体である。
【０４５７】
ヒストンデアセチラーゼ阻害剤
本明細書に記載される方法は、一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤と組み合わせたｍＴＯＲ阻害剤のナノ粒子組成物の投与を含む。ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤は、皮膚および末梢性Ｔ細胞リンパ腫において、単剤として大きな臨床的利益があることを実証しており、これらの適応症に関してＦＤＡによる承認を受けている。
【０４５８】
ヒストンデアセチラーゼは、４つのクラス：クラス−Ｉ（ＨＤＡＣ１、２、３、８）、クラス−ＩＩａ（ＨＤＡＣ４、５、７、９）、クラス−ＩＩｂ（ＨＤＡＣ６、１０）、クラス−ＩＩＩ（ＳＩＲＴ１−７）およびクラス−ＩＶ（ＨＤＡＣ１１）に分類される。これらのクラスは、細胞内局在化（クラス−Ｉ  ＨＤＡＣは、核内に存在しており、クラス−ＩＩ酵素は、細胞質である）およびそれらの細胞内標的の点で異なる。ＨＤＡＣは、通常、標的ヒストンタンパク質に会合しているが、最近の研究により、がん細胞において、遺伝子発現、ＤＮＡ複製および修復、ｃｄｌ周期進行、細胞骨格再構築およびタンパク質シャペロン活性を含めた、様々な機能と関連する１，７５０の非ヒストンタンパク質上に少なくとも３，６００のアセチル化部位があることが明らかになっている。非選択的なＨＤＡＣ阻害剤（ＨＤＡＣｉ）を用いる臨床試験は、効力があることを示したが、疲労、下痢および血小板減少症などの副作用により制限される。
【０４５９】
ＨＤＡＣ阻害剤には、ボリノスタット（ＳＡＨＡ）、パノビノスタット（ＬＢＨ５８９）、ベリノスタット（ＰＸＤ１０１、ＣＡＳ４１４８６４−００−９）、タセジナリン（Ｎ−アセチルジナリン、ＣＩ−９９４）、ギビノスタット（ガビノスタット、ＩＴＦ２３５７）、ＦＲＭ−０３３４（ＥＶＰ−０３３４）、レスベラトロール（ＳＲＴ５０１）、ＣＵＤＣ−１０１、クイシノスタット（ＪＮＪ−２６４８１５８５）、アベキシノスタット（ＰＣＩ−２４７８１）、ダシノスタット（ＬＡＱ８２４、ＮＶＰ−ＬＡＱ８２４）、バルプロ酸、４−（ジメチルアミノ）Ｎ−［６−（ヒドロキシアミノ）−６−オキソヘキシル］−ベンズアミド（ＨＤＡＣ１阻害剤）、４−ヨードスベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＨＤＡＣ１およびＨＤＡＣ６阻害剤）、ロミデプシン（クラス−ＩのＨＤＡＣを主に対象とするＨＤＡＣ阻害活性を有する環式テトラペプチド）、１−ナフトヒドロキサム酸（ＨＤＡＣ１およびＨＤＡＣ６阻害剤）、アミノ−ベンズアミドバイアスエレメントをベースとするＨＤＡＣ阻害剤（例えば、モセチノスタット（ＭＧＣＤ１０３）およびエンチノスタット（ＭＳ２７５）であり、これらは、ＨＤＡＣ１、２および３に対して非常に選択的である）、ＡＮ−９（ＣＡＳ１２２１１０−５３−６）、ＡＰＨＡ化合物８（ＣＡＳ６７６５９９−９０−９）、アピシジン（ＣＡＳ１８３５０６−６６−３）、ＢＭＬ−２１０（ＣＡＳ５３７０３４−１７−６）、サレルマイド（ＣＡＳ１１０５６９８−１５−４）、スベロイルビス−ヒドロキサム酸（ＣＡＳ３８９３７−６６−５）（ＨＤＡＣ１およびＨＤＡＣ３阻害剤）、ブチリルヒドロキサム酸（ＣＡＳ４３１２−９１−８）、ＣＡＹ１０６０３（ＣＡＳ１０４５７９２−６６−２）（ＨＤＡＣ６阻害剤）、ＣＢＨＡ（ＣＡＳ１７４６６４−６５−４）、リコリノスタット（ＡＣＹ１２１５、ロシリノスタット）、トリコスタチン−Ａ、ＷＴ−１６１、ツバシンおよびＭｅｒｃｋ６０が含まれるがこれらに限定されない。
【０４６０】
一部の実施形態では、ＨＤＡＣ阻害剤は、ＨＤＡＣの、ヌクレオチドをベースとする、またはタンパク質／ペプチドをベースとする阻害剤である。例えば、ＨＤＡＣのヌクレオチドをベースとする阻害剤には、短ヘアピンＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）、ＲＮＡ干渉（ＲＮＡｉ）、短鎖干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、マイクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）、ロックされた核酸（ＬＮＡ）、ＤＮＡ、ペプチド−核酸（ＰＮＡ）、モルホリノおよびアプタマーが含まれ得るがこれらに限定されない。一部の実施形態では、ヌクレオチドをベースとする阻害剤は、少なくとも１つの修飾塩基からなる。一部の実施形態では、ヌクレオチドをベースとする阻害剤は、ＨＤＡＣのｍＲＮＡに結合し、その翻訳を低減するもしくは阻害する、またはその分解を増加させる。一部の実施形態では、ヌクレオチドをベースとする阻害剤は、細胞および／または被験体における、ＨＤＡＣの発現（例えば、ｍＲＮＡ転写物および／またはタンパク質レベルにおいて）を低下させる。一部の実施形態では、ヌクレオチドをベースとする阻害剤は、ＨＤＡＣに結合して、その酵素活性を低下させる。
【０４６１】
ＨＤＡＣのタンパク質またはペプチドをベースとする阻害剤には、ペプチド、組換えタンパク質および抗体またはその断片が含まれ得るがこれらに限定されない。タンパク質またはペプチドをベースとする阻害剤は、少なくとも１つの非天然アミノ酸からなることができる。一部の実施形態では、タンパク質またはペプチドをベースとする阻害剤は、細胞および／または被験体における、ＨＤＡＣの発現（例えば、ｍＲＮＡ転写物および／またはタンパク質レベルにおいて）を低下させる。一部の実施形態では、タンパク質またはペプチドをベースとする阻害剤は、ＨＤＡＣに結合して、その酵素活性を低下させる。
【０４６２】
本明細書に記載されるタンパク質に対する、ヌクレオチドをベースとする阻害剤もしくはタンパク質／ペプチドをベースとする阻害剤を特定および／または生成する方法は、一般に、当分野において公知である。
【０４６３】
上記方法のいずれかに従う一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤には、ボリノスタット（ＳＡＨＡ）、パノビノスタット（ＬＢＨ５８９）、ベリノスタット（ＰＸＤ１０１、ＣＡＳ４１４８６４−００−９）、タセジナリン（Ｎ−アセチルジナリン、ＣＩ−９９４）、ギビノスタット（ガビノスタット、ＩＴＦ２３５７）、ＦＲＭ−０３３４（ＥＶＰ−０３３４）、レスベラトロール（ＳＲＴ５０１）、ＣＵＤＣ−１０１、クイシノスタット（ＪＮＪ−２６４８１５８５）、アベキシノスタット（ＰＣＩ−２４７８１）、ダシノスタット（ＬＡＱ８２４、ＮＶＰ−ＬＡＱ８２４）、バルプロ酸、４−（ジメチルアミノ）Ｎ−［６−（ヒドロキシアミノ）−６−オキソヘキシル］−ベンズアミド（ＨＤＡＣ１阻害剤）、４−ヨードスベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＨＤＡＣ１およびＨＤＡＣ６阻害剤）、ロミデプシン（クラス−ＩのＨＤＡＣを主に対象とするＨＤＡＣ阻害活性を有する環式テトラペプチド）、１−ナフトヒドロキサム酸（ＨＤＡＣ１およびＨＤＡＣ６阻害剤）、アミノ−ベンズアミドバイアスエレメントをベースとするＨＤＡＣ阻害剤（例えば、モセチノスタット（ＭＧＣＤ１０３）およびエンチノスタット（ＭＳ２７５）であり、これらは、ＨＤＡＣ１、２および３に対して非常に選択的である）、ＡＮ−９（ＣＡＳ１２２１１０−５３−６）、ＡＰＨＡ化合物８（ＣＡＳ６７６５９９−９０−９）、アピシジン（ＣＡＳ１８３５０６−６６−３）、ＢＭＬ−２１０（ＣＡＳ５３７０３４−１７−６）、サレルマイド（ＣＡＳ１１０５６９８−１５−４）、スベロイルビス−ヒドロキサム酸（ＣＡＳ３８９３７−６６−５）（ＨＤＡＣ１およびＨＤＡＣ３阻害剤）、ブチリルヒドロキサム酸（ＣＡＳ４３１２−９１−８）、ＣＡＹ１０６０３（ＣＡＳ１０４５７９２−６６−２）（ＨＤＡＣ６阻害剤）、ＣＢＨＡ（ＣＡＳ１７４６６４−６５−４）、リコリノスタット（ＡＣＹ１２１５、ロシリノスタット）、トリコスタチン−Ａ、ＷＴ−１６１、ツバシンおよびＭｅｒｃｋ６０が含まれ得るがこれらに限定されない。
【０４６４】
したがって、一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）における固形腫瘍（例えば、膀胱がん、腎細胞癌または黒色腫）を処置する方法であって、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物、ならびにｂ）有効量のヒストンデアセチラーゼ阻害剤を個体に投与するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、１つだけのＨＤＡＣに特異的である。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、ＨＤＡＣの１つだけのクラスに特異的である。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、２つもしくはそれよりも多いＨＤＡＣ、またはＨＤＡＣの２つもしくはそれよりも多いクラスに特異的である。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、クラスＩおよびＩＩ  ＨＤＡＣに特異的である。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、クラスＩＩＩ  ＨＤＡＣに特異的である。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、ボリノスタット（ＳＡＨＡ）、パノビノスタット（ＬＢＨ５８９）、ベリノスタット（ＰＸＤ１０１、ＣＡＳ４１４８６４−００−９）、タセジナリン（Ｎ−アセチルジナリン、ＣＩ−９９４）、ギビノスタット（ガビノスタット、ＩＴＦ２３５７）、ＦＲＭ−０３３４（ＥＶＰ−０３３４）、レスベラトロール（ＳＲＴ５０１）、ＣＵＤＣ−１０１、クイシノスタット（ＪＮＪ−２６４８１５８５）、アベキシノスタット（ＰＣＩ−２４７８１）、ダシノスタット（ＬＡＱ８２４、ＮＶＰ−ＬＡＱ８２４）、バルプロ酸、４−（ジメチルアミノ）Ｎ−［６−（ヒドロキシアミノ）−６−オキソヘキシル］−ベンズアミド（ＨＤＡＣ１阻害剤）、４−ヨードスベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＨＤＡＣ１およびＨＤＡＣ６阻害剤）、ロミデプシン（クラスＩのＨＤＡＣを主に対象とするＨＤＡＣ阻害活性を有する環式テトラペプチド）、１−ナフトヒドロキサム酸（ＨＤＡＣ１およびＨＤＡＣ６阻害剤）、アミノ−ベンズアミドバイアスエレメントをベースとするＨＤＡＣ阻害剤（例えば、モセチノスタット（ＭＧＣＤ１０３）およびエンチノスタット（ＭＳ２７５）であり、これらは、ＨＤＡＣ１、２および３に対して非常に選択的である）、ＡＮ−９（ＣＡＳ１２２１１０−５３−６）、ＡＰＨＡ化合物８（ＣＡＳ６７６５９９−９０−９）、アピシジン（ＣＡＳ１８３５０６−６６−３）、ＢＭＬ−２１０（ＣＡＳ５３７０３４−１７−６）、サレルマイド（ＣＡＳ１１０５６９８−１５−４）、スベロイルビス−ヒドロキサム酸（ＣＡＳ３８９３７−６６−５）（ＨＤＡＣ１およびＨＤＡＣ３阻害剤）、ブチリルヒドロキサム酸（ＣＡＳ４３１２−９１−８）、ＣＡＹ１０６０３（ＣＡＳ１０４５７９２−６６−２）（ＨＤＡＣ６阻害剤）、ＣＢＨＡ（ＣＡＳ１７４６６４−６５−４）、リコリノスタット（ＡＣＹ１２１５、ロシリノスタット）、トリコスタチン−Ａ、ＷＴ−１６１、ツバシンおよびＭｅｒｃｋ６０からなる群より選択される。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、ロミデプシンである。
【０４６５】
キナーゼ阻害剤
本明細書に記載される方法は、一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤（例えば、チロシンキナーゼ阻害剤）と組み合わせたｍＴＯＲ阻害剤のナノ粒子組成物の投与を含む。キナーゼ阻害剤は、非小細胞肺がん、腎細胞癌および慢性骨髄性白血病を含めたいくつかの適応症に対して、単剤として有意な臨床的利益があることを実証しており、これらの適応症に対してＦＤＡによる承認を受けている。
【０４６６】
キナーゼは、高エネルギーのホスフェート供与分子から特定の基質へのホスフェート基の移動を触媒する酵素である。キナーゼは、ホスホトランスフェラーゼのより大きなファミリーの一部である。分子のリン酸化状態は、それがタンパク質、脂質または炭水化物であるかにかかわらず、その活性、反応性および／またはその他の分子への結合能力に影響を及ぼすことができる。したがって、キナーゼは、代謝、細胞シグナル伝達、タンパク質調節、細胞輸送、分泌プロセス、および他の多くの細胞経路において重要である。
【０４６７】
タンパク質キナーゼは、タンパク質に作用し、セリン、スレオニン、チロシンおよび／またはヒスチジン残基上で、そのタンパク質をリン酸化する。リン酸化は、多くの方法において、タンパク質の機能を改変することができる。リン酸化は、タンパク質の活性を向上または低下させることができる、タンパク質を安定化することができる、または破壊のためにタンパク質に印を付けることができる、特定の細胞コンパートメント内にタンパク質を局在化することができる、およびリン酸化は、他のタンパク質との相互作用を開始または撹乱することができる。タンパク質キナーゼは、すべてのキナーゼの大部分を構成し、幅広く研究されている。これらのキナーゼは、ホスファターゼと組み合わされて、タンパク質および酵素調節、ならびに細胞におけるシグナル伝達において大きな役割を果たす。
【０４６８】
「キナーゼ阻害剤」とは、本明細書で使用する場合、分子および医薬品を指し、その被験体への投与によりキナーゼが阻害される。チロシンキナーゼ阻害剤の例には、アパチニブ、カボザニチニブ、カネルチニブ、クレノラニブ、クリゾチニブ、ダサチニブ、エルロチニブ、フォレチニブ、ホスタマチニブ、イブルチニブ、イデラリシブ、イマチニブ、ラパチニブ、リニファニブ、モテサニブ、ムブリチニブ、ニロチニブ、ニンテダニブ、ラドチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、バタラニブおよびベムラフェニブが含まれるがこれらに限定されない。
【０４６９】
上記方法のいずれかに従う一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤には、アパチニブ、カボザニチニブ、カネルチニブ、クレノラニブ、クリゾチニブ、ダサチニブ、エルロチニブ、フォレチニブ、ホスタマチニブ、イブルチニブ、イデラリシブ、イマチニブ、ラパチニブ、リニファニブ、モテサニブ、ムブリチニブ、ニロチニブ、ニンテダニブ、ラドチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、バタラニブおよびベムラフェニブが含まれ得るがこれらに限定されない。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、チロシンキナーゼ阻害剤である。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、セリン／スレオニンキナーゼ阻害剤である。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、Ｒａｆキナーゼ阻害剤である。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、キナーゼの１つ超のクラスを阻害する（例えば、チロシンキナーゼ、Ｒａｆキナーゼおよびセリン／スレオニンキナーゼのうちの１つ超の阻害剤）。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤はニロチニブである。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤はソラフェニブである。
【０４７０】
好適なチロシンキナーゼ阻害剤には、例えば、イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標））、ニロチニブ（ｎｉｌｏｔｉｎｉｍ）、ゲフィチニブ（Ｉｒｅｓｓａ（登録商標）；ＺＤ−１８３９）、エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標）；ＯＳＩ−７７４）、スニチニブリンゴ酸塩（Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標））、ソラフェニブ（Ｎｅｘａｖａｒ（登録商標））およびラパチニブ（ＧＷ５６２０１６；Ｔｙｋｅｒｂ）が含まれる。一部の実施形態では、チロシンキナーゼ阻害剤は、多重可逆性ＥｒｂＢｌファミリーチロシンキナーゼ阻害剤（例えば、ラパチニブ（ｌａｐｔｉｎｉｂ））である。一部の実施形態では、チロシンキナーゼ阻害剤は、単一可逆性ＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤（例えば、ゲフィチニブまたはエルロチニブ）である。一部の実施形態では、チロシンキナーゼ阻害剤は、エルロチニブである。一部の実施形態では、チロシンキナーゼ阻害剤は、ゲフィチニブである。一部の実施形態では、チロシンキナーゼ阻害剤は、単一非可逆性ＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤（例えば、ＥＫＢ−５６９またはＣＬ−３８７，７８５）である。一部の実施形態では、チロシンキナーゼ阻害剤は、多重非可逆性ＥｒｂＢファミリーチロシンキナーゼ阻害剤（例えばカネルチニブ（ＣＬ−１０３３；ＰＤ１８３８０５）、ＨＫＩ−２７２、ＢＩＢＷ２９９２またはＨＫＩ−３５７）である。一部の実施形態では、チロシンキナーゼ阻害剤は、多重可逆性チロシンキナーゼ阻害剤（例えば、ＺＤ−６４７４、ＺＤ−６４６４、ＡＥＥ７８８またはＸＬ６４７）である。一部の実施形態では、チロシンキナーゼ阻害剤は、ＥｒｂＢファミリーヘテロ二量体化を阻害する（例えば、ＢＭＳ−５９９６２６）。一部の実施形態では、チロシンキナーゼ阻害剤は、ＨＳＰ９０に影響を及ぼすことにより、タンパク質のフォールディングを阻害する（例えば、ベンゾキノンアンサマイシン、ＩＰＩ−５０４または１７−ＡＡＧ）。一部の実施形態では、チロシンキナーゼ阻害剤は、ＢＣＲ−ＡｂＩの阻害剤である。一部の実施形態では、チロシンキナーゼ阻害剤は、ＩＧＦ−ＩＲの阻害剤である。
【０４７１】
したがって、一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）における固形腫瘍（例えば、膀胱がん、腎細胞癌または黒色腫）を処置する方法であって、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物、ならびにｂ）有効量のキナーゼ阻害剤を個体に投与するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、チロシンキナーゼ阻害剤である。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、セリン／スレオニンキナーゼ阻害剤である。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、Ｒａｆキナーゼ阻害剤である。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、キナーゼの１つ超のクラスを阻害する（例えば、チロシンキナーゼ、Ｒａｆキナーゼおよびセリン／スレオニンキナーゼのうちの１つ超の阻害剤）。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、アパチニブ、カボザニチニブ、カネルチニブ、クレノラニブ、クリゾチニブ、ダサチニブ、エルロチニブ、フォレチニブ、ホスタマチニブ、イブルチニブ、イデラリシブ、イマチニブ、ラパチニブ、リニファニブ、モテサニブ、ムブリチニブ、ニロチニブ、ニンテダニブ、ラドチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、バタラニブおよびベムラフェニブからなる群より選択される。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、ニロチニブである。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、ソラフェニブである。
【０４７２】
がんワクチン
本明細書に記載される方法は、一部の実施形態では、がんワクチン（例えば、自己細胞または同種異系腫瘍細胞、またはＴＡＡを使用して調製されるワクチン）と組み合わせた、ｍＴＯＲ阻害剤のナノ粒子組成物の投与を含む。がんワクチンは、前立腺がん、乳がん、肺がん、黒色腫、膵臓がん、結腸直腸がんおよび腎細胞癌を含めたいくつかの固形腫瘍の適応症に対する治療法における有意な臨床的利益を実証しており、症候性および最小限の症候性の転移性去勢抵抗性前立腺がん（ｍＣＲＰＣ）を処置するため、ＦＤＡによる承認を受けている。
【０４７３】
がんワクチンは、個体の免疫系がＴＡＡに応答して悪性細胞を除去する免疫応答を開始する能力を高める活性な免疫療法の形態である（Ｍｅｌｅｒｏ，Ｉ．ら（２０１４年）．Ｎａｔｕｒｅ  ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｏｎｃｏｌｏｇｙ、１１巻（９号）、５０９〜５２４頁）。がんワクチンは、複数の不確定な抗原を標的とするよう、または所与の抗原もしくは抗原の群を特異的に標的とするよう設計され得る。多価ワクチンは、腫瘍細胞全体に由来するもの、あるいは腫瘍細胞と融合された、腫瘍に由来するＤＮＡもしくはＲＮＡでトランスフェクトされた、または腫瘍細胞に由来する溶解物を負荷された樹状細胞に由来するものなどの、自己細胞または同種異系細胞から調製することができる。抗原特異的ワクチンは、狭いエピトープ特異性を有する短鎖ペプチドもしくは複数エピトープを有する長鎖ペプチドを含めた単一抗原から、またはいくつかの異なる抗原の混合物から調製することができる。
【０４７４】
がんワクチンにおける抗原の免疫原性は、抗原を１または複数のアジュバントと組み合わせるなどによって、いくつかの方法で高めることができる。アジュバントは、タイプ１Ｔヘルパー細胞（ＴＨ１）および細胞傷害性Ｔリンパ球（ＣＴＬ）の活性化などの、がん免疫療法に対する所望の免疫応答を誘発するよう選択することができる。がんワクチンに有用なアジュバントには、例えば、ミョウバン（水酸化アルミニウムまたはリン酸アルミニウム）、微生物および細菌性誘導体（カルメット−ゲラン杆菌、ＣｐＧ、Ｄｅｔｏｘ  Ｂ、モノホスホリル脂質Ａ、およびポリＩ：Ｃ）、キーホールリンペットヘモシアニン（ＫＬＨ）、油エマルジョンまたは界面活性剤（例えば、ＡＳ０２、ＡＳ０３、ＭＦ５９、Ｍｏｎｔａｎｉｄｅ  ＩＳＡー５１（商標）およびＱＳ２１）、微粒子（例えば、ＡＳ０４、ポリラクチドｃｏ−グリコリドおよびウイロソーム）、ウイルスベクター（例えば、アデノウイルス、ワクシニアおよび鶏痘）、デルタイヌリンをベースとする合成多糖類、イミダゾキノリン（ｉｍｉｄｚａｑｕｉｎｏｌｉｎｅ）、サポニン、フラジェリンおよび天然または合成サイトカイン（例えば、ＩＬ−２、ＩＬ−１２、ＩＦＮ−αおよびＧＭ−ＣＳＦ）が含まれる。例えば、Ｂａｎｄａｙ，  Ａ．  Ｈ．ら（２０１５年）．  Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  ｉｍｍｕｎｏｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ、３７巻（１号）、１〜１１頁およびＭｅｌｅｒｏ，Ｉ．ら（上記）を参照のこと。抗原およびアジュバントはまた、がんワクチンの効力を向上させるために、免疫原性送達ビヒクルにパッケージされ得る。このような送達ビヒクルには、リポソームマイクロスフィア、組換えウイルスベクターおよび培養成熟樹状細胞が含まれるがこれらに限定されない。免疫原性は、初回刺激／追加刺激ストラテジを使用することによって高めることもでき、この場合、この免疫系は、抗原を標的とする第１のがんワクチンを用いて初回刺激され、次に、同じ抗原を標的とするが、異なるベクター中の第２のがんワクチンにより追加刺激される。
【０４７５】
がんワクチンは、任意の分子および医薬品を含むことができ、これらの被験体への投与により、少なくとも１つの腫瘍関連抗原に対する免疫応答を開始する被験体の免疫系の能力を高める。がんワクチンの例には、自己腫瘍細胞から調製される多価ワクチン、同種異系腫瘍細胞から調製される多価ワクチン、および少なくとも１つの腫瘍関連抗原から調製される抗原特異的ワクチンが含まれるがこれらに限定されない。抗原特異的ワクチンは、少なくとも１つの腫瘍関連抗原、その断片または少なくとも１つの腫瘍関連抗原もしくはその断片をコードする核酸（例えば、組換えウイルスベクター）を含むことができる。
【０４７６】
上記方法のいずれかに従う一部の実施形態では、がんワクチンには、自己腫瘍細胞を使用して調製されるワクチン、同種異系腫瘍細胞を使用して調製されるワクチン、および少なくとも１つの腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）を使用して調製されるワクチンが含まれ得るがこれらに限定されない。一部の実施形態では、ＴＡＡは、例えば、熱ショックタンパク質、メラノサイト抗原ｇｐ１００、ＭＡＧＥ抗原、ＢＡＧＥ、ＧＡＧＥ、ＮＹ−ＥＳＯ−１、Ｍｅｌａｎ−Ａ、ＰＳＡ、ＨＥＲ２、ｈＴＥＲＴ、ｐ５３、サバイビン、ＫＲＡＳ、ＷＴ１、アルファフェトプロテイン（ＡＦＰ）、癌胎児性抗原（ＣＥＡ）、ＣＡ−１２５、ＧＭ２、ＭＵＣ−１、上皮性腫瘍抗原（ＥＴＡ）、チロシナーゼおよびＴｒｐ−２からなる群より選択される。一部の実施形態では、ＴＡＡは、ｂｃｒ−ａｂｌ、またはβ−カテニン、ＨＳＰ７０−２、ＣＤＫ４、ＭＵＭ１、ＣＴＮＮＢ１、ＣＤＣ２７、ＴＲＡＰＰＣ１、ＴＰＩ、ＡＳＣＣ３、ＨＨＡＴ、ＦＮ１、ＯＳ−９、ＰＴＰＲＫ、ＣＤＫＮ２Ａ、ＨＬＡ−Ａ１１、ＧＡＳ７、ＧＡＰＤＨ、ＳＩＲＴ２、ＧＰＮＭＢ、ＳＮＲＰ１１６、ＲＢＡＦ６００、ＳＮＲＰＤ１、Ｐｒｄｘ５、ＣＬＰＰ、ＰＰＰ１Ｒ３Ｂ、ＥＦ２、ＡＣＴＮ４、ＭＥ１、ＮＦ−ＹＣ、ＨＬＡ−Ａ２、ＨＳＰ７０−２、ＫＩＡＡ１４４０およびＣＡＳＰ８からなる群より選択される、タンパク質の変異形態などの、ネオ抗原である（ネオ抗原を特定する例に関しては、Ｇｕｂｉｎ，  Ｍ．  Ｍ．ら（２０１５年）．Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ、１２５巻（９号）、３４１３〜３４２１頁；Ｌｕ，  Ｙ．  Ｃ．およびＲｏｂｂｉｎｓ，  Ｐ．  Ｆ．（２０１６年２月）、Ｓｅｍｉｎａｒｓ  ｉｎ  ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ．２８巻（１号）：２２〜２７頁；およびＳｃｈｕｍａｃｈｅｒ，  Ｔ．  Ｎ．およびＳｃｈｒｅｉｂｅｒ，  Ｒ．  Ｄ．（２０１５年）、Ｓｃｉｅｎｃｅ、３４８巻（６２３０号）、６９〜７４頁を参照のこと）。一部の実施形態では、ＴＡＡは、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）、肝炎ウイルス（ＨＢＶおよびＨＣＶ）、ヒトＴ−リンパ向性ウイルス（ＨＴＬＶ）、メルケル細胞ポリオーマウイルス、エプスタイン−バールウイルス（ＥＢＶ）およびカポジ肉腫関連ヘルペスウイルス（ＫＳＨＶ）などの、ヒトがんに関与しているウイルスに由来するポリペプチドである。
【０４７７】
好適ながんワクチンには、例えば、ＧＶＡＸ、ＡＤＸＳ１１−００１、ＡＤＸＳ３１−００１、ＡＤＸＳ３１−１６４、ＡＬＶＡＣ−ＣＥＡワクチン、ＢｉｏｖａｘＩＤ、Ｐｒｏｓｔｖａｃ、ＣＤＸ１１０、ＣＤＸ１３０７、ＣＤＸ１４０１、ＣｉｍａＶａｘ−ＥＧＦ、ＣＶ９１０４、Ｌａｐｕｌｅｕｃｅｌ−Ｔ、ＮｅｕＶａｘ、ＧＲＮＶＡＣ１、ＧＩ−６２０７、ＧＩ−６３０１、ＧＩ−４０００、Ｔｅｃｅｍｏｔｉｄｅ、ＣＢＬＩ、ＣｖａｃおよびＳＣＩＢ１が含まれる。
【０４７８】
製造物品およびキット
本発明の一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（例えば、シロリムス／アルブミンナノ粒子組成物）および第２の治療剤を含む、固形腫瘍の処置に有用な材料を含有する製造物品が提供される。製造物品は、容器、および容器上もしくは容器に付随されたラベルまたは添付文書を含むことができる。好適な容器としては、例えば、ボトル、バイアル、シリンジなどが挙げられる。容器は、ガラスまたはプラスチックなどの様々な材料から形成され得る。一般に、容器は、本明細書に記載される疾患または障害を処置するのに有効な組成物を保持しており、滅菌アクセスポートを有していてもよい（例えば、容器は、皮下用注射針によって貫通可能な栓を有する静脈内溶液バッグまたはバイアルとすることができる）。組成物中の少なくとも１つの活性剤は、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤のナノ粒子処方物、またはｂ）第２の治療剤である。ラベルまたは添付文書は、この組成物が、個体における特定の状態を処置するために使用されることを表示する。ラベルまたは添付文書は、個体に組成物を投与するための指示をさらに含むであろう。本明細書に記載される併用治療を含む製造物品およびキットも企図される。
【０４７９】
添付文書とは、適応症、用法、投与量、投与、禁忌および／またはこのような治療製品の使用に関する注意事項に関する情報を含む、治療製品の市販パッケージに慣用的に含まれている指示を指す。一部の実施形態では、添付文書は、この組成物が、固形腫瘍（例えば、膀胱がん、腎細胞癌または黒色腫）を処置するために使用されることを表示する。
【０４８０】
さらに、製造物品は、注射用静菌水（ＢＷＦＩ）、リン酸緩衝食塩水、リンゲル溶液およびデキストロース溶液などの、薬学的に許容される緩衝液を含む、第２の容器をさらに含み得る。製造物品は、他の緩衝液、希釈剤、フィルター、針およびシリンジを含めた、市販および使用者の観点から望ましい他の材料をさらに含み得る。
【０４８１】
例えば、固形腫瘍（例えば、膀胱がん、腎細胞癌または黒色腫）の処置のために、様々な目的に有用なキットも提供される。本発明のキットは、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（例えば、シロリムス／アルブミンナノ粒子組成物）（または単位剤形および／または製造物品）を含む１または複数の容器を含み、一部の実施形態では、第２の治療剤（例えば、本明細書に記載される薬剤）および／または本明細書に記載される方法のいずれかによる使用のための指示をさらに含む。キットは、処置に好適な個体を選択する説明をさらに含むことがある。本発明のキット中に供給される指示は、通常、ラベルまたは添付文書（例えば、キットに含まれる紙シート）上の書面による指示であるが、機械による読み取り可能な指示（例えば、磁気または光記憶ディスクに保持された指示）も許容される。
【０４８２】
例えば、一部の実施形態では、キットは、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（例えば、シロリムス／アルブミンナノ粒子組成物）を含む組成物を含む。一部の実施形態では、キットは、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（例えば、シロリムス／アルブミンナノ粒子組成物）を含む組成物、ならびにｂ）第２の治療剤を含む。一部の実施形態では、キットは、膀胱がん、腎細胞癌または黒色腫などの固形腫瘍を処置するための、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（例えば、シロリムス／アルブミンナノ粒子組成物）を含む組成物、ならびにｂ）第２の治療剤と組み合わせてｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物を個体に投与するための指示を含む。一部の実施形態では、キットは、膀胱がん、腎細胞癌または黒色腫などの固形腫瘍を処置するための、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（例えば、シロリムス／アルブミンナノ粒子組成物）を含む組成物、ｂ）第２の治療剤、およびｃ）ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物および第２の治療剤を個体に投与するための指示を含む。ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（例えば、シロリムス／アルブミンナノ粒子組成物）および第２の治療剤は、別々の容器中または単一容器の中に存在し得る。例えば、キットは、１つの別個の組成物、または１つの組成物はｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（例えば、シロリムス／アルブミンナノ粒子組成物）を含み、別の組成物は第２の治療剤を含む、２つまたはそれより多い組成物を含み得る。
【０４８３】
本発明のキットは、適切なパッケージ（ｐａｃｋａｇｉｎｇ）中に存在する。適切なパッケージには、バイアル、ボトル、ジャー、可撓性のパッケージ（例えば、密封されたＭｙｌａｒバッグまたはプラスティック製のバッグ）などが含まれるがこれらに限定されない。キットは場合によって、緩衝剤および解釈情報など、さらなる構成要素も提供しうる。したがって、本出願はまた、バイアル（密封バイアルなど）、ボトル、ジャー、可撓性パッケージなどを含む製品も提供する。
【０４８４】
ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（例えば、シロリムス／アルブミンナノ粒子組成物）および第２の治療剤の使用と関連する指示は、一般に、意図される処置のための投与量、投薬スケジュールおよび投与経路に関する情報を含む。容器は、単位用量、バルクパッケージ（例えば、複数回用量パッケージ）、または部分単位用量（ｓｕｂ−ｕｎｉｔ  ｄｏｓｅ）であってもよい。長期間、例えば、１週間、８日間、９日間、１０日間、１１日間、１２日間、１３日間、２週間、３週間、４週間、６週間、８週間、３ヵ月間、４ヵ月間、５ヵ月間、７ヵ月間、８ヵ月間、９ヵ月間、またはそれよりも長いもののいずれかの間、個体の有効な処置を提供するために、十分な投与量の、本明細書において開示されているｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（例えば、シロリムス／アルブミンナノ粒子組成物）および第２の治療剤を含有するキットが提供され得る。キットはまた、複数の単位用量のｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（例えば、シロリムス／アルブミンナノ粒子組成物）および第２の治療剤、ならびに使用のための指示を含んでいてもよく、薬局、例えば病院薬局および調剤薬局において保管および使用するのに十分な量で包装されてもよい。
【０４８５】
当業者は、本発明の範囲および精神の範囲内では、複数の実施形態が可能であることを認識する。ここで、本発明を、以下の非限定的な例に言及することにより、より詳細に記載する。以下の実施例は、本発明をさらに例示するが、当然ながら、いかなる形でもその範囲を限定するものとしてみなすべきではない。
【０４８６】
例示的な実施形態
実施形態１。一部の実施形態では、個体における固形腫瘍を処置する方法であって、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物、ならびにｂ）有効量の第２の治療剤を個体に投与するステップを含み、第２の治療剤が、免疫調節剤、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤およびキナーゼ阻害剤からなる群より選択される、方法が提供される。
【０４８７】
実施形態２。実施形態１の一部のさらなる実施形態では、固形腫瘍は膀胱がん、腎細胞癌または黒色腫である。
【０４８８】
実施形態３。実施形態１または２の一部のさらなる実施形態では、固形腫瘍は、再発した固形腫瘍であるか、または固形腫瘍の標準治療に対して不応性の固形腫瘍である。
【０４８９】
実施形態４。実施形態１〜３のいずれか１つの一部のさらなる実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の量は、約１０ｍｇ／ｍ２〜約１５０ｍｇ／ｍ２である。
【０４９０】
実施形態５。実施形態４の一部のさらなる実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の量は、約４５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２である。
【０４９１】
実施形態６。実施形態４の一部のさらなる実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の量は、約７５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２である。
【０４９２】
実施形態７。実施形態１〜６のいずれか１つの一部のさらなる実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、毎週、投与される。
【０４９３】
実施形態８。実施形態１〜６のいずれか１つの一部のさらなる実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、４週間毎に３週間にわたって投与される。
【０４９４】
実施形態９。実施形態１〜８のいずれか１つの一部のさらなる実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物および第２の治療剤は、個体に逐次、投与される。
【０４９５】
実施形態１０。実施形態１〜８のいずれか１つの一部のさらなる実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物および第２の治療剤は、個体に同時に投与される。
【０４９６】
実施形態１１。実施形態１〜１０のいずれか１つの一部のさらなる実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、リムス薬物である。
【０４９７】
実施形態１２。実施形態１１の一部のさらなる実施形態では、リムス薬物はシロリムスである。
【０４９８】
実施形態１３。実施形態１〜１２のいずれか１つの一部のさらなる実施形態では、組成物中のナノ粒子の平均直径は、約１５０ｎｍ以下である。
【０４９９】
実施形態１４。実施形態１３の一部のさらなる実施形態では、組成物中のナノ粒子の平均直径は、約１２０ｎｍ以下である。
【０５００】
実施形態１５。実施形態１〜１４のいずれか１つの一部のさらなる実施形態では、ナノ粒子組成物中のアルブミンとｍＴＯＲ阻害剤との重量比は、約９：１以下である。
【０５０１】
実施形態１６。実施形態１〜１５のいずれか１つの一部のさらなる実施形態では、ナノ粒子はアルブミンと会合するｍＴＯＲ阻害剤を含む。
【０５０２】
実施形態１７。実施形態１６の一部のさらなる実施形態では、ナノ粒子は、アルブミンでコーティングされたｍＴＯＲ阻害剤を含む。
【０５０３】
実施形態１８。実施形態１〜１７のいずれか１つの一部のさらなる実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、静脈内、動脈内、腹腔内、膀胱内、皮下、髄腔内、肺内、筋肉内、気管内、眼内、経皮、経口に、または吸入により投与される。
【０５０４】
実施形態１９。実施形態１８の一部のさらなる実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、静脈内に投与される。
【０５０５】
実施形態２０。実施形態１〜１９のいずれか１つの一部のさらなる実施形態では、個体はヒトである。
【０５０６】
実施形態２１。実施形態１〜２０のいずれか１つの一部のさらなる実施形態では、この方法は、少なくとも１つのｍＴＯＲ活性化性異常の存在に基づいて、処置について個体を選択するステップをさらに含む。
【０５０７】
実施形態２２。実施形態２１の一部のさらなる実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、ｍＴＯＲ関連遺伝子における変異を含む。
【０５０８】
実施形態２３。実施形態２１または２２の一部のさらなる実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、ＡＫＴ１、ＦＬＴ−３、ＭＴＯＲ、ＰＩＫ３ＣＡ、ＰＩＫ３ＣＧ、ＴＳＣ１、ＴＳＣ２、ＲＨＥＢ、ＳＴＫ１１、ＮＦ１、ＮＦ２、ＴＰ５３、ＦＧＦＲ４、ＢＡＰ１、ＫＲＡＳ、ＮＲＡＳおよびＰＴＥＮからなる群より選択される、少なくとも１つのｍＴＯＲ関連遺伝子に存在する。
【０５０９】
実施形態２４。実施形態１〜２３のいずれか１つの一部のさらなる実施形態では、第２の治療剤は免疫調節剤である。
【０５１０】
実施形態２５。実施形態２４の一部のさらなる実施形態では、免疫調節剤はＩＭｉＤ（登録商標）化合物である。
【０５１１】
実施形態２６。実施形態２４の一部のさらなる実施形態では、免疫調節剤は、免疫チェックポイント阻害剤である。
【０５１２】
実施形態２７。実施形態２４の一部のさらなる実施形態では、免疫調節剤は、ポマリドマイドおよびレナリドマイドからなる群より選択される。
【０５１３】
実施形態２８。実施形態２４〜２７のいずれか１つの一部のさらなる実施形態では、この方法は、免疫調節剤による処置に対して好都合の応答を示す、少なくとも１つのバイオマーカーの存在に基づいて、処置について個体を選択するステップをさらに含む。
【０５１４】
実施形態２９。実施形態２８の一部のさらなる実施形態では、少なくとも１つのバイオマーカーは、免疫調節剤関連遺伝子における変異を含む。
【０５１５】
実施形態３０。実施形態１〜２３のいずれか１つの一部のさらなる実施形態では、第２の治療剤はヒストンデアセチラーゼ阻害剤である。
【０５１６】
実施形態３１。実施形態３０の一部のさらなる実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、ロミデプシン、パノビノスタット、リコリノスタットおよびベリノスタットからなる群より選択される。
【０５１７】
実施形態３２。実施形態３０または３１の一部のさらなる実施形態では、この方法は、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤（ＨＤＡＣｉ）による処置に対する好都合の応答を示す、少なくとも１つのバイオマーカーの存在に基づいて、処置について個体を選択するステップをさらに含む。
【０５１８】
実施形態３３。実施形態３２の一部のさらなる実施形態では、少なくとも１つのバイオマーカーは、ＨＤＡＣｉ関連遺伝子における変異を含む。
【０５１９】
実施形態３４。実施形態１〜２３のいずれか１つの一部のさらなる実施形態では、第２の治療剤はキナーゼ阻害剤である。
【０５２０】
実施形態３５。実施形態３４の一部のさらなる実施形態では、キナーゼ阻害剤は、ニロチニブおよびソラフェニブからなる群より選択される。
【０５２１】
実施形態３６。実施形態３４または３５の一部のさらなる実施形態では、この方法は、キナーゼ阻害剤による処置に対する好都合の応答を示す、少なくとも１つのバイオマーカーの存在に基づいて、処置について個体を選択するステップをさらに含む。
【０５２２】
実施形態３７。実施形態３６の一部のさらなる実施形態では、少なくとも１つのバイオマーカーは、キナーゼ阻害剤関連遺伝子における変異を含む。
【０５２３】
実施形態３８。実施形態１〜２３のいずれか１つの一部のさらなる実施形態では、第２の治療剤はがんワクチンである。
【０５２４】
実施形態３９。実施形態３８の一部のさらなる実施形態では、がんワクチンは、自己腫瘍細胞から調製されるワクチン、同種異系腫瘍細胞から調製されるワクチン、および少なくとも１つの腫瘍関連抗原から調製されるワクチンからなる群より選択される。
【０５２５】
実施形態４０。実施形態３８または３９の一部のさらなる実施形態では、この方法は、がんワクチンによる処置に対する好都合の応答を示す、少なくとも１つのバイオマーカーの存在に基づいて、処置について個体を選択するステップをさらに含む。
【０５２６】
実施形態４１。実施形態３６の一部のさらなる実施形態では、少なくとも１つのバイオマーカーは、がんワクチン関連遺伝子における変異を含む。
【０５２７】
実施形態４２。実施形態１〜４１のいずれか１つの一部のさらなる実施形態では、固形腫瘍は膀胱がんである。
【０５２８】
実施形態４３。実施形態１〜４１のいずれか１つの一部のさらなる実施形態では、固形腫瘍は腎細胞癌である。
【０５２９】
実施形態４４。実施形態１〜４１のいずれか１つの一部のさらなる実施形態では、固形腫瘍は黒色腫である。
【実施例】
【０５３０】
（実施例１：ＵＭＵＣ３（ヒト膀胱がん）細胞系マウス異種移植片モデルにおける、ｎａｂ−シロリムスと組み合わせた薬物の抗腫瘍活性の評価）
胸腺欠損ヌードマウスのＵＭＵＣ３細胞異種移植片モデルにおいて、ｎａｂ−シロリムスと組み合わせた、マイトマイシンＣ、シスプラチン、ゲムシタビン、バルルビシン、ドセタキセルおよび免疫チェックポイント阻害剤（ＩＣＩ）を含む、薬物のパネルの抗腫瘍効力を評価して比較した。ＩＣＩは、抗ＣＴＬＡ４（例えば、イピリムマブおよびトレメリムマブ）、抗ＰＤ−１（例えば、ニボルマブ、ピジリズマブおよびペムブロリズマブ）、抗ＰＤ−Ｌ１（例えば、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＢＭＳ−９３６５５９、ＭＥＤＩ４７３６およびアベルマブ）、抗ＰＤ−Ｌ２、抗ＬＡＧ３（例えば、ＢＭＳ−９８６０１６またはＣ９Ｂ７Ｗ）、抗Ｂ７−１、抗Ｂ７−Ｈ３（例えば、ＭＧＡ２７１）、抗Ｂ７−Ｈ４、抗ＴＩＭ３、抗ＢＴＬＡ、抗ＶＩＳＴＡ、抗ＫＩＲ（例えば、リリルマブおよびＩＰＨ２１０１）または抗Ａ２ａＲなどの、免疫チェックポイントタンパク質を標的とするアンタゴニスト抗体を含む。
【０５３１】
ヒト膀胱がん（腺癌）細胞系ＵＭＵＣ３は、以下の通り調製する。凍結した（液体窒素）アリコートのＵＭＵＣ３細胞系（ＡＴＣＣ）を解凍して、１０％のウシ胎仔血清（ＦＢＳ）を補充したＤＭＥＭ培地を含有する７５ｃｍ２のフラスコに分散し、５％ＣＯ２の加湿雰囲気中、３７℃でインキュベートする。細胞は、８０％コンフルエントになると、培養物を１５０ｃｍ２フラスコに拡大増殖させる。マウスに注射するのに十分な細胞が得られるまで（マウスあたり、１０×１０６個の細胞）、この培養物をさらに拡大増殖させる。
【０５３２】
ＵＭＵＣ３細胞から確立された腫瘍は、以下の通りである。雌の胸腺欠損ヌードマウスを得て、オートクレーブした敷わら（ｂｅｄｄｉｎｇ）が供給されている、上部にフィルターの取り付けられたケージに収容する。動物の取り扱い手順は、層流フード下である。各マウスの耳に個体識別用のタグを取り付け、各マウスの体重を記録する。腫瘍を埋め込むため、各マウスの右側腹に、ＵＭＵＣ３細胞（２０％Ｍａｔｒｉｇｅｌを含む０．１ｍＬ  ＰＢＳ中に、側腹あたり１０×１０６個の細胞）を皮下注射する。腫瘍が合計で約６０〜１６０ｍｍ３になるまで、腫瘍の測定値を１週間あたり、３回（例えば、月曜日、水曜日および金曜日）記録する。
【０５３３】
処置の前に、すべてのマウスの体重および腫瘍の測定値を記録する。マウスは、腫瘍サイズに基づいて、各８匹のマウスからなる７つの処置群などの処置群に分類する。これらのマウスは、以下の表１に記載されている、投薬レジメンに従って、薬物により処置する。この処置は３週間の投薬を含む。
【表１−１】
2018521058.tif 000001
【０５３４】
マウスは、１週間あたり３回（例えば、月曜日、水曜日および金曜日）、体重を記録し、毎日、苦痛の徴候を記録し、１週間あたり３回（例えば、月曜日、水曜日および金曜日）、腫瘍の測定値を記録することにより処置の経過中、モニタリングする。投薬レジメンの完了後、２週間、またはマウスの腫瘍サイズが２０００ｍｍ３超となってマウスを犠牲にするまで、腫瘍サイズおよび体重の測定を継続する。
【０５３５】
（実施例２：単剤として、ならびにテモゾロミドおよびイリノテカンと組み合わせて、ＣＮＳ腫瘍を含む、再発性または不応性固形腫瘍を有する小児患者における、ＡＢＩ−００９（Ｎａｂ−シロリムス）の第Ｉ相臨床試験）
小児患者において、中枢神経系（ＣＮＳ）腫瘍を含めた、再発性または不応性固形腫瘍を処置するために、単一アーム非無作為化第１相用量増大試験を設計して、単剤として、またはテモゾロミドおよびイリノテカンと組み合わせた、ＡＢＩ−００９の毒性プロファイル、最大耐量、推奨される第２相用量、ならびに薬物動態パラメーターおよび薬力学パラメーターを決定する。小児患者の固形腫瘍の処置における、イリノテカンおよびテモゾロミドと組み合わせたＡＢ−００９の効力を第１相試験の範囲内で評価する。さらに、ＳＫ６１および４Ｅ−ＢＰ１などのバイオマーカーの発現は、処置前の患者で決定する。調査される例示的な固形腫瘍は、神経芽細胞腫（ＮＢ）、骨肉腫（ＯＳ）、ユーイング肉腫（ＥＷＳ）、横紋筋肉腫（ＲＭＳ）、髄芽腫（ＭＢ）、神経膠腫、腎腫瘍および肝腫瘍（例えば、肝芽腫および肝細胞癌）を含む。
【０５３６】
臨床試験の主目的は、以下を含む：１）ＣＮＳ腫瘍を含む再発性／不応性固形腫瘍を有する小児患者に、テモゾロミドおよびイリノテカン（１〜５日目に投与）と組み合わせて、２１日サイクルのうちの１日目および８日目に、３０分間かけて静脈内用量として投与したＡＢＩ−００９の最大耐量（ＭＴＤ）および／または推奨される第２相用量（ＲＰ２Ｄ）を推定すること、２）再発性または不応性がんを有する小児患者において、２１日サイクルのうちの１日目および８日目に、３０分間かけて、静脈内用量として投与した単剤のＡＢＩ−００９の毒性を定めて記載すること、３）再発性または不応性がんを有する小児患者において、テモゾロミドおよびイリノテカン（１〜５日目に投与）と組み合わせて、２１日サイクルのうちの１日目および８日目に、３０分間かけて静脈内用量として投与したＡＢＩ−００９毒性を定めて記載すること、および４）再発性または不応性がんを有する小児患者における、ＡＢＩ−００９の薬物動態を特徴付けること。この研究の二次的な目的は、第１相試験の範囲内で、テモゾロミドおよびイリノテカンと組み合わせた、ＡＢＩ−００９の抗腫瘍活性を予備的に定めることである。この研究の探索的な目的は、免疫組織化学を使用して、固形腫瘍の小児患者からの保管されている腫瘍組織における、ＳＫ６１および４Ｅ−ＢＰ１発現状態を試験することである。
【０５３７】
図１は、実験設計スキームを示している。ＡＢＩ−００９を、２１日間の各サイクルのうちの１日目および８日目に、３０分間かけて静脈内に投与する。サイクル２＋の間では、サイクル２の間にイリノテカンを投与した１時間後、ＡＢＩ−００９を投与する。その後のサイクルに関しては、ＡＢＩ−００９は、テモゾロミドおよびイリノテカンの８時間後以内に投与する。テモゾロミドは、サイクル２＋から、２１日間の各サイクルの１〜５日目に、毎日１回、経口投与する。イリノテカンは、サイクル２＋から、２１日間の各サイクルの１〜５日目に、テモゾロミドの１時間後に、毎日１回、経口投与する。セフィキシムまたは等価な抗生物質を下痢予防として使用し、イリノテカン投与中、イリノテカンの最初の用量の２日前に、および各サイクルのイリノテカンの最後の用量の３日後に投与する。治療の１サイクルは、２１日間と考える。１サイクルは、最大で合計約２４ヵ月の治療期間で、合計３５サイクルの間、繰り返すことができる。
【０５３８】
用量漸増スキームは、以下の表１に示されている。用量レベル１は、開始用量レベルであり、このレベルは、以前の臨床試験における、ＡＢＩ−００９、イリノテカンおよびテモゾロミドの推奨される第２相用量に基づいて決定されたものである。ＭＴＤが用量レベル１を超える場合、患者の次のコホートは、用量レベル−１で処置されることになる。用量レベル−１が、十分に許容されない場合、この研究は、登録（ａｃｃｒｕａｌ）を打ち切る。
【表１−２】
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【０５３９】
用量漸増および患者登録に関して、６つの段階的な設計（ｒｏｌｌｉｎｇ  ｓｉｘ  ｄｅｓｉｇｎ）を利用する。例えば、Ｓｋｏｌｎｉｋ  ＪＭ、Ｂａｒｒｅｔｔ  ＪＳ、Ｊａｙａｒａｍａｎ  Ｂら：「Ｓｈｏｒｔｅｎｉｎｇ  ｔｈｅ  ｔｉｍｅｌｉｎｅ  ｏｆ  ｐｅｄｉａｔｒｉｃ  ｐｈａｓｅ  Ｉ  ｔｒｉａｌｓ：  ｔｈｅ  ｒｏｌｌｉｎｇ  ｓｉｘ
ｄｅｓｉｇｎ．」  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ  ２６巻：１９０〜５頁、２００８年を参照のこと。手短に言えば、（１）現在の用量レベルで登録された患者数、（２）現在の用量レベルにおいて用量制限毒性（ＤＬＴ）を経験した患者数、および（３）登録されているが、許容データが現在の用量レベルにおいて未決定である患者数に応じて、２〜６名の患者を１つの用量レベルに同時に登録することができる。例えば、３名の参加者が、１つの用量コホートに登録される場合に、この３名全員の毒性データが入手可能であれば、４番目の参加者が登録されて、ＤＬＴが存在しない場合、用量漸増されて、この４番目の参加者は、次の用量レベルに登録される。最初の３名の参加者の１名もしくは複数について、データが依然として入手できない、およびＤＬＴが観察されない場合、または１つのＤＬＴが観察された場合、新しい参加者は、同一用量レベルで登録される。最後に、２つまたはそれより多いＤＬＴが観察される場合、用量レベルは漸減される。この過程を、参加者５および６に繰り返す。各３人の参加者の後、登録を一時停止する代わりに、６名のコホートが埋まった場合にのみ、登録を一時停止する。参加者が毒性に関して評価不能である場合、次の利用可能な参加者がこの研究に登録される際に、漸増または漸減規則が果たされていない場合、上記の評価不能な参加者を次の利用可能な参加者に置きかえる。
【０５４０】
最大６名の患者のコホートの２名またはそれより多くが、所与の用量レベルでＤＬＴを経験した場合、ＭＴＤを上回り、用量漸増を停止する。６名の評価可能な患者から観察される２つのＤＬＴが、異なるクラスの有害作用（例えば、肝毒性および骨髄抑制）である、ありそうにない事象では、コホートを１２名の患者まで拡大することを考慮する（ＤＬＴの１つが、用量関連性があるように思われない場合、この有害作用は容易に可逆性がある。研究責任者／ＤＶＬリーダーシップ／ＩＮＤスポンサーはすべて、コホートの拡大を許容することに同意する）。ＭＴＤまたはＲＰ２Ｄが、一旦、定まると、再発した／不応性の固形腫瘍を有する、最大６名の追加の患者が登録されて、若い患者の代表数におけるＰＫデータを取得することができる（すなわち、１２歳未満の患者６名、および１２歳以上の患者６名）。
【０５４１】
サイクル１からの患者は、用量制限毒性（ＤＬＴ）を経験しておらず、かつ以下の繰り返しサイクルでの修正された開始基準：コレステロール≦４００ｍｇ／ｄＬまたは≦５００ｍｇ／ｄＬおよび脂質低下薬服薬中、ならびにトリグリセリド≦３００ｍｇ／ｄＬまたは≦５００ｍｇ／ｄＬおよび脂質低下薬服薬中を除いて、適格性項目で定められている実験室パラメーターをやはり満たしている場合、これらの患者にはサイクル２が継続される。ＡＢＩ−００９単独によるサイクル１の治療後に、進行性疾患を有する患者は、他の除外基準を満たさない限り、依然として研究を続けることができる。
【０５４２】
研究のサイクル２＋の部分に関すると、患者が少なくとも安定病態を有しており、かつ以下の繰り返しサイクルでの修正された開始基準：コレステロール≦４００ｍｇ／ｄＬまたは≦５００ｍｇ／ｄＬおよび脂質低下薬服薬中、ならびにトリグリセリド≦３００ｍｇ／ｄＬまたは≦５００ｍｇ／ｄＬおよび脂質低下薬服薬中を除いて、適格性項目で定めされている実験室パラメーターをやはり満たしている場合、１サイクルを２１日毎に繰り返してもよい。
【０５４３】
併用治療に関する最大耐量（ＭＴＤ）は、患者の３３％以下が治療のサイクル２の間に、ＤＬＴを経験する最大の用量として決定する。併用治療に関して推奨される第２相用量は、サイクル２において、またはＤＬＴの非存在下で、または用量レベル３（５５ｍｇ／ｍ２のＡＢＩ−００９、９０ｍｇ／ｍ２のイリノテカンおよび１２５ｍｇ／ｍ２のテモゾロミド）で定められたＭＴＤとして決定する。
【０５４４】
ＤＬＴの観察期間は、治療の最初の２サイクルである。サイクル１の間に観察されたＤＬＴは、サイクル２の併用治療のＭＴＤ決定に対して数えられる。ＣＴＣＡＥ  ｖ４または現行版を、毒性の等級付けに使用する。研究薬物の少なくとも１回用量を受容する患者はいずれも、有害事象に関して評価可能と見なす。さらに、用量漸増部分の場合、患者は、プロトコールの指針に従い、サイクル１の間に処方された用量の少なくとも１００％およびサイクル２の間に処方された用量の１００％を受容しなければならず、かつサイクル１およびサイクル２の間に実施される適切な毒性モニタリング研究は、ＤＬＴについて評価可能であると見なさなければならない。サイクル１またはサイクル２の一方の間の所与の用量レベルにおいて、毒性を評価できない患者は、置きかえられる。
【０５４５】
ＤＬＴは、血液学的および非血液学的毒性について、別々に定める。非血液学的ＤＬＴは、以下の特定のものを除外して、調査薬物に起因するグレード３またはそれよりも多くのいずれかの非血液学的毒性として定める：グレード３の吐き気および嘔吐が３日間未満；次の処置サイクルの時間に前にグレード１以下またはベースラインに戻る、ＡＬＴ／ＡＳＴ／ＧＧＴを含めたグレード３の肝酵素の増加。注：この研究の目的に関すると、ＡＬＴに対するＵＬＮは、４５Ｕ／Ｌと定める；グレード３の発熱；グレード３の感染症；経口補給に応答する、グレード３の低リン酸血症、低カリウム血症、低カルシウム血症または低マグネシウム血症；次の処置サイクルの開始前にグレード２以下に戻るグレード３または４の高トリグリセリド血症。高トリグリセリド血症の重症度（グレード）は、絶食レベルに基づく。慣例的な（非絶食）実験室研究が行われる際にグレード３または４のトリグリセリドが検出された場合、この試験は、正確な等級付けを可能にするよう、絶食状態で３日以内に繰り返すべきである；次の処置サイクルの開始前に、グレード２以下またはベースライン（インスリンまたは経口糖尿病剤の使用を伴うまたは伴わない）に戻るグレード３の高血糖症。高血糖症の重症度（グレード）は、絶食レベルに基づく。慣例的な（非絶食）実験室研究が行われる際にグレード３の高血糖症が検出される場合、この試験は正確な等級付けを可能にするよう、絶食状態で３日以内に繰り返すべきである；次の処置サイクルの前に、脂質低下薬の開始後に、グレード２以下に戻るグレード３または４の高コレステロール血症。高コレステロール血症の重症度（グレード）は、絶食レベルに基づく。慣例的な（非絶食）実験室研究が行われる際にグレード３または４の高コレステロール血症が検出された場合、この試験は、正確な等級付けを可能にするよう、絶食状態で３日以内に繰り返すべきである。非血液学的毒性はまた、処置サイクルの間の１４日間以上の遅延を含む。研究薬物の中止を必要とするアレルギー反応は、用量制限毒性とは見なさない。
【０５４６】
血液学的ＤＬＴは、以下の通り定める：７日間を超えるグレード４の好中球減少；７日間以内の、別々の２日における血小板数＜２０，０００／ｍｍ３、または別々の２日における血小板輸血の必要性；処置サイクルの間の１４日間を超える遅延を引き起こす骨髄抑制；および、グレード３または４の血栓塞栓症事象。グレード３または４の発熱性好中球減少症は、用量制限毒性とは見なさない。
【０５４７】
トリグリセリドを高度に絶食した場合の用量改変は、表２に示されている通りである。
【表２】
2018521058.tif 000003
【０５４８】
疾患の評価は、サイクル１の終了時、サイクル２の終了時、次に、２サイクル間の１つおきのサイクルに、次に、３サイクル毎に行う。疾患応答は、固形腫瘍の応答評価基準（ＲＥＣＩＳＴ）の指針（バージョン１．１）を使用して評価する。
【０５４９】
毒性および応答のモニタリングの他に、薬物動態および薬力学研究が行われる。ＡＢＩ−００９薬物動態（ＰＫ）は、検証済みのＬＣ−ＭＳ／ＭＳアッセイを使用して決定する。イリノテカンおよびテモゾロミドの薬物動態は、蛍光検出を伴う検証済みのＨＰＬＣアッセイを使用して決定する。ＡＢＩ−００９のＰＫ研究に関しては、研究のサイクル１（単剤）およびサイクル２（併用治療）の間の以下の時間点で、血漿試料（時間点あたり２ｍＬ）を患者から得る：１日目：用量前、注入の終わり、次に、注入開始後、１、２、４および８時間；２日目：Ｄ１  ＡＢＩ−００９の用量の２４時間後；４日目（±１日間）：Ｄ１  ＡＢＩ−００９の用量の７２時間後（±２４時間）；および８日目：ＡＢＩ−００９の用量前。場合により、注入後の任意の時間点におけるＣＳＦ採集物を得て分析し、ＡＢＩ−００９のＰＫを決定することができる。イリノテカンおよびテモゾロミドのＰＫ研究に関しては、研究のサイクル２（併用治療）の間の以下の時間点で、血漿試料（時間点あたり２ｍＬ）を患者から得る：１日目：用量前、次に、イリノテカン用量の１０分後、１時間後、３時間後および６時間後；および２日目：２日目のイリノテカン用量前（１日目のイリノテカン用量の２４時間後）。薬物動態パラメーター（Ｔｍａｘ、Ｃｍａｘ、ｔ１／２、ＡＵＣ、Ｃｌ／Ｆ）は、必要に応じて、標準非コンパートメント方法またはコンパートメント方法を使用して算出する。
【０５５０】
さらに、ＡＢＩ−００９による処置前に、小児固形腫瘍におけるＳＫ６１および４Ｅ−ＢＰ１発現を評価するため、腫瘍組織試料を免疫組織化学によって検査する。登録前に、パラフィン包埋組織ブロックまたは非染色スライドが必要である。この分析は、本研究のサイクル１の間に行う。
【０５５１】
適格性
適格な個体は、以下の組み入れ基準のすべてを満たさなければならない。
【０５５２】
（１）患者は、１２ヵ月以上２１歳以下でなければならない。
【０５５３】
（２）患者は、ＣＮＳ腫瘍を含めた、再発性または不応性固形腫瘍と診断されなければならない。
【０５５４】
（３）患者は、以下のパフォーマンスステータスを有していなければならない：１６歳を超える患者の場合、５０％以上のカルノフスキーであり、１６歳以下の場合、５０％以上のランスキー。ＣＮＳ腫瘍を有する患者における神経学的欠損は、研究登録前の少なくとも７日間、比較的安定でなければならない。麻痺のために歩くことができないが、車椅子で立ち上がることができる患者は、パフォーマンススコアを評価する目的の場合、歩行可能と見なされる。
【０５５５】
（４）患者は、事前の抗がん化学療法のすべての急性毒性作用から完全に回復していなければならず、登録前の以前の抗がんを対象とする治療から少なくとも以下の期間を満たさなければならない。必要とされる時間枠の後に、数値での適格性基準、例えば、血液数基準が満たされている場合、この患者は、適切に回復していると見なされる：（ｉ）骨髄抑制性であることが知られている細胞毒性化学療法または他の化学療法：細胞毒性または骨髄抑制性化学療法の最終用量後２１日以上（事前のニトロソ尿素の場合、４２日）；（ｉｉ）骨髄抑制であることが知られていない抗がん剤（例えば、血小板数またはＡＮＣ数の低下を伴わない）：薬剤の最終用量後７日以上；（ｉｉｉ）抗体：抗体の３半減期以上、または最終用量後３０日以上経過していなければならないかのどちらか短い方であり、すべての急性毒性から回復していなければならない；（ｉｖ）造血増殖因子：長時間作用型増殖因子（例えば、Ｎｅｕｌａｓｔａ）の最終用量後１４日以上、または短時間作用型増殖因子の場合、７日。投与後７日を過ぎて発生する既知の有害事象を有する薬剤の場合、この期間は、この有害事象が発生することが知られている期間を超えて延長しなければならない；（ｖ）免疫療法または免疫調節薬：ステロイドまたは腫瘍を対象とするワクチンを除く、いかなるタイプの免疫療法、免疫調節薬（例えば、サイトカイン、アジュバントなど）の完了後４２日以上；（ｖｉ）幹細胞注入（ＴＢＩを有するまたは有していない）：同種異系（非自己）骨髄もしくは幹細胞移植、またはＤＬＩもしくはブースト注入を含めた任意の幹細胞注入：注入後８４日以上、およびＧＶＨＤの証拠がない；ブースト注入を含めた、自己幹細胞注入：４２日以上；ｇ）細胞治療：いかなるタイプの細胞治療（例えば、改変Ｔ細胞、ＮＫ細胞、樹状細胞など）の完了後４２日以上；（ｖｉｉ）陽子を含めた、ＸＲＴ／体外ビーム照射：局所ＸＲＴ後１４日以上；ＴＢＩ、頭蓋脊髄ＸＲＴ後、または骨盤の５０％以上に照射した場合、１５０日以上；他の実質的なＢＭ照射の場合、４２日以上；ｉ）放射線医薬品治療（例えば、放射性標識抗体、１３１Ｉ−ＭＩＢＧ）：全身に投与された放射線医薬品治療後４２日以上；（ｖｉｉｉ）イリノテカン、テモゾロミドおよびｍＴＯＲ阻害剤への曝露：ＡＢＩ−００９を除き、イリノテカン、テモゾロミドまたはｍＴＯＲ阻害剤による以前の単剤治療を受けた患者は、適格である；ＡＢＩ−００９を除き、上記の３つの薬剤のうちの２つによる以前の併用治療受けた患者は、適格である；組み合わせた３つの薬剤（すなわち、イリノテカン、テモゾロミドおよびｍＴＯＲ阻害剤）すべてにより事前の治療を受けた患者は、適格ではない；イリノテカンおよびテモゾロミドを以前に受け、進行した、またはこれらの２つの薬物により深刻な毒性を有した患者は、適格ではない。
【０５５６】
（５）患者は、下記の器官の機能基準を満たさなければならない：
【０５５７】
（ｉ）以下の通り定められた適切な骨髄機能：既知の骨髄合併症（ｂｏｎｅ  ｍａｒｒｏｗ  ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ）のない固形腫瘍を有する患者の場合：末梢性絶対好中球数（ＡＮＣ）≧１０００／ｍｍ３；血小板数≧１００，０００／ｍｍ３（輸液とは無関係、登録前に少なくとも７日間、血小板輸血を受けていないと定められる）；ベースラインにおいてヘモグロビン≧８．０ｇ／ｄＬ（ＲＢＣ輸液を受けていてもよい）。既知の骨髄転移性疾患を有する患者の場合：末梢性絶対好中球数（ＡＮＣ）≧１０００／ｍｍ３；血小板数≧１００，０００／ｍｍ３（輸液とは無関係、登録前に少なくとも７日間、血小板輸血を受けていないと定められる）；輸液を受けていてもよいが、但し、その患者は、赤血球または血小板の輸血に対して不応性であることが知られていない条件とする。これらの患者は、血液学的毒性を評価できないであろう。固形腫瘍を有する６名の患者のすべてのコホートの少なくとも５名は、この研究の用量漸増部分について、血液学的毒性に評価可能でなければならない。用量を制限する血液学的毒性が観察される場合、登録されるその後の患者はすべて、血液学的毒性が評価可能でなければならない。
【０５５８】
（ｉｉ）以下の通り定められた、適切な腎機能：クレアチニンクリアランスまたは放射性同位体ＧＦＲ≧７０ｍｌ／分／１．７３ｍ２、または以下の表３に示されている年齢／性別に基づいた血清クレアチニン。
【表３】
2018521058.tif 000004
【０５５９】
（ｉｉｉ）以下の通り定められた、適切な肝機能：ビリルビン（抱合型＋非抱合型の合計）≦１．５×年齢についての正常値上限（ＵＬＮ）；ＳＧＰＴ（ＡＬＴ）≦１１０Ｕ／Ｌ。この研究の目的に関すると、ＳＧＰＴに対するＵＬＮは、４５Ｕ／Ｌである；血清アルブミン≧２ｇ／ｄＬ。
【０５６０】
（ｉｖ）以下の通り定められた適切な肺機能：決定に臨床的適応症がある場合（例えば、安静時の呼吸困難）、部屋の空気に対して９４％超のパルスオキシメトリ。
【０５６１】
（ｖ）以下の通り定められた適切な神経学的機能：非酵素誘導性抗てんかん薬を服用している場合、およびよく制御されている場合、発作障害を有する患者は、登録されてもよい。事前の治療に起因する神経系障害（ＣＴＣＡＥ  ｖ４）は、グレード２以下でなければならない。
【０５６２】
（ｖｉ）以下の通り定められた適切な代謝機能：血清トリグリセリドレベル≦３００ｍｇ／ｄＬ；血清コレステロールレベル≦３００ｍｇ／ｄＬ；年齢についての正常値上限の範囲内のランダムまたは空腹時血糖値。初期血糖値が、正常範囲外にあるランダム試料である場合、追跡調査の空腹時血糖を得て、年齢についての正常範囲内になければならない。
【０５６３】
（ｖｉｉ）以下の通り定められた適切な血圧コントロール：血圧（ＢＰ）≦９５パーセンタイル（年齢、身長および性別について）であり、高血圧症の処置のための投薬を受けていないこと。
【０５６４】
（ｖｉｉｉ）以下の通り定められた適切な血液凝固：いかなる抗血液凝固剤も服用中ではなく、ＩＮＲ≦１．５である。
【０５６５】
以下の除外基準のうちの任意の１または複数を満たす患者は、この研究に登録するのに適格ではない。（１）間質性肺疾患および／または肺炎を有する患者は適格ではない；（２）患者は、登録前の７日以内に、強力なＣＹＰ３Ａ４誘発剤または阻害剤のいずれかを受容してはならない；（３）テムシロリムス／他のｍＴＯＲ阻害剤、テモゾロミドまたはイリノテカンと類似の組成物の化合物に起因するアレルギー反応の病歴を有する患者は、適格ではない；（４）アルブミンに対する過敏性を有する患者は適格ではない；（５）研究の登録時に０．２ｍ２未満のＢＳＡを有する患者は、適格ではない；（６）現在または最近、深部静脈血栓を有する患者は適格ではない；および（５）以下の侵襲的手順を受けた、または受ける計画がある患者は、適格ではない：登録前の２８日以内の大規模な外科手順、腹腔鏡手順、直視下生検または深刻な外傷性損傷；皮下ポート配置またはセントラルライン（ｃｅｎｔｒａｌ  ｌｉｎｅ）配置は大手術と見なされない。外部セントラルラインは、登録の少なくとも３日前には配置されていなければならず、かつ皮下ポートは、登録の少なくとも７日前には配置されていなければならない。登録前の７日以内のコア生検；または、登録前の７日以内の微細針吸引。この研究の目的に関すると、骨髄吸引および生検は、外科的手順とは見なされず、したがって、プロトコール治療の開始前の１４日以内は許容される。
【０５６６】
（実施例３：横紋筋肉腫（ＲＭＳ）の最初の再発／疾患進行に対する、ビノレルビン（Ｖ）およびシクロホスファミド（Ｃ）と組み合わせたＡＢＩ−００９の第ＩＩ相試験）
ＲＭＳを有する患者は、最初の再発／疾患進行で、不良な予後を有している。ＶＣは、ＲＭＳにおいて活性を有するが、これらの患者の転帰を改善することが望ましいと思われる。
【０５６７】
例えば、生検で証明されたＲＭＳ、３０歳未満、最初の再発／進行で望ましくない予後を有する患者は、適格である。登録基準は、例えば、余命＞８週間、パフォーマンスステータス＜２、適切な器官機能および書面でのインフォームドコンセントがある。患者は、例えば、最大１２サイクルの間、３週間毎に、投与される２つのレジメンの間に無作為化される：
レジメンＡ−Ｖ  ２５ｍｇ／ｍ２、静脈内（ＩＶ）、３週間のサイクルの１日目および８日目；Ｃ  １．２ｇ／ｍ２のＩＶ、１日目；
レジメンＢ−レジメンＡと同一のＶＣ；ＡＢＩ−００９を１５ｍｇ／ｍ２〜４５ｍｇ／ｍ２のＩＶ、３週間のサイクルの１日目、８日目および１５日目、または１日目および８日目。
【０５６８】
主要エンドポイントは、例えば、６ヵ月時点で、無再発生存（ｅｖｅｎｔ−ｆｒｅｅ  ｓｕｒｖｉｖａｌ）（ＥＦＳ）である。６週目の疾患応答を、例えば、ＲＥＣＩＳＴを使用して評価する。この研究は、例えば、２つのレジメン（α＝０．２、１−β＝０．８、両側検定）間のＥＦＳの１５％の差異を検出するよう進める。中間解析は、例えば、予期される事象のうちの３０％、５０％および７５％が発生したときに、計画される。
【０５６９】
（実施例４：ｎａｂ−シロリムスと抗ＰＤ−１抗体との組み合わせによる固形腫瘍の処置）
同系腫瘍を有する免疫応答性マウスを、ＡＢＩ−００９と抗ＰＤ１抗体（例えば、Ｂｉｏ  Ｘ  Ｃｅｌｌ、Ｗｅｓｔ  Ｌｅｂａｎｏｎ（ＮＨ、米国）からのクローンＲＭＰ１−１４）との組み合わせにより処置する。マウス黒色腫細胞系Ｂ１６−Ｆ１０などの、固形腫瘍細胞系を、例えば、１０％仔ウシ血清（ＦＢＳ）を補充したＤＭＥＭ培地中で培養し、５％ＣＯ２の加湿雰囲気中、３７℃でインキュベートする。雌のＣ５７ＢＬ／６マウス（５〜６週齢）などのマウスに、例えば、側腹あたり、２０％Ｍａｔｒｉｇｅｌを含む、０．１ｍｌ  ＰＢＳ中の１×１０４個のＢ１６がん細胞を皮下に注射する。
【０５７０】
例えば、腫瘍が平均体積１００ｍｍ３まで成長したときに、処置を開始する。マウスを、例えば、ＡＢＩ−００９と抗ＰＤ−１抗体との組み合わせにより処置した少なくとも１つの実験群、および未処置のまたはモック処置を受けた１つの対照群に分ける。ＡＢＩ−００９は、例えば、５ｍｇ／ｋｇで１週間に３回、静脈内（ＩＶ）に投与する。抗ＰＤ１抗体は、例えば、２５０μｇで１週間に３回、腹腔内（ＩＰ）に投与する。組み合わせ処置に関して、ＡＢＩ−００９は、例えば、抗ＰＤ−１抗体の投与と同時発生的に、その１週間前、またはその１週間後に投与する。各群中の動物は、例えば、腫瘍体積、有害応答、腫瘍の病理組織学、体重および一般的な健康状態（摂食、歩行、日々の活動）についてモニタリングする。
【０５７１】
（実施例５：ｎａｂ−シロリムスとがんワクチンとの組み合わせによる固形腫瘍の処置）
同系腫瘍を有する免疫応答性マウスを、ＡＢＩ−００９とがんワクチンとの組み合わせにより処置する。マウス黒色腫細胞系Ｂ１６などの固形腫瘍細胞系に、ヒトｇｐ１００遺伝子などの腫瘍関連抗原を形質導入して、Ｂ１６−ｇｐ１００細胞系を生成し、この細胞系を、例えば、１０％仔ウシ血清（ＦＢＳ）を補充したＤＭＥＭ培地中で培養し、５％ＣＯ２の加湿雰囲気中、３７℃でインキュベートする。０日目に、例えば、雌のＣ５７ＢＬ／６マウス（６〜８週齢）などのマウスに、例えば、２×１０５個のＢ１６−ｇｐ１００がん細胞を皮内に注射する。
【０５７２】
がんワクチンは、組換え熱ショックタンパク質（ＨＳＰ；ｈｓｐ１１０）などのアジュバントを含む、タンパク質ｇｐ１００などの、組換え腫瘍関連抗原を含有する。ＨＳＰをベースとする抗腫瘍ｇｐ１００ワクチンなどのアジュバントをベースとするワクチンは、例えば、ｇｐ１００および-ｈｓｐ１１０組換えタンパク質を等モル比でインキュベートして非共有結合により複合体化させることにより生成する。
【０５７３】
処置は、例えば、１０日目に開始する。マウスを、例えば、ＡＢＩ−００９とｇｐ１００がんワクチンなどのがんワクチンとの組み合わせにより、１０日目および１７日目に処置した少なくとも１つの実験群、および未処置のまたはモック処置を受けた１つの対照群に分ける。ＡＢＩ−００９は、例えば、５ｍｇ／ｋｇでＩＶに投与する。ｇｐ１００ワクチンなどのがんワクチンは、例えば、２５μｇで皮内に投与する。各群中の動物は、例えば、腫瘍体積、有害応答、腫瘍の病理組織学、体重および一般的な健康状態（摂食、歩行、日々の活動）についてモニタリングする。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
（項目１）
個体における固形腫瘍を処置する方法であって、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物、ならびにｂ）有効量の第２の治療剤を前記個体に投与するステップを含み、前記第２の治療剤が、免疫調節剤、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤およびキナーゼ阻害剤からなる群より選択される、方法。
（項目２）
前記固形腫瘍が、膀胱がん、腎細胞癌または黒色腫である、項目１に記載の方法。
（項目３）
前記固形腫瘍が、再発した固形腫瘍であるか、または前記固形腫瘍の標準治療に対して不応性の固形腫瘍である、項目１または２に記載の方法。
（項目４）
前記ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物中の前記ｍＴＯＲ阻害剤の量が、約１０ｍｇ／ｍ２〜約１５０ｍｇ／ｍ２である、項目１から３のいずれか一項に記載の方法。
（項目５）
前記ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物中の前記ｍＴＯＲ阻害剤の量が、約４５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２である、項目４に記載の方法。
（項目６）
前記ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物中の前記ｍＴＯＲ阻害剤の量が、約７５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２である、項目４に記載の方法。
（項目７）
前記ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物が、毎週投与される、項目１から６のいずれか一項に記載の方法。
（項目８）
前記ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物が、４週間毎に３週間にわたって投与される、項目１から６のいずれか一項に記載の方法。
（項目９）
前記ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物および前記第２の治療剤が、前記個体に逐次、投与される、項目１から８のいずれか一項に記載の方法。
（項目１０）
前記ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物および前記第２の治療剤が、前記個体に同時に投与される、項目１から８のいずれか一項に記載の方法。
（項目１１）
前記ｍＴＯＲ阻害剤がリムス薬物である、項目１から１０のいずれか一項に記載の方法。
（項目１２）
前記リムス薬物がシロリムスである、項目１１に記載の方法。
（項目１３）
前記組成物中の前記ナノ粒子の平均直径が、約１５０ｎｍ以下である、項目１から１２のいずれか一項に記載の方法。
（項目１４）
前記組成物中の前記ナノ粒子の前記平均直径が、約１２０ｎｍ以下である、項目１３に記載の方法。
（項目１５）
前記ナノ粒子組成物中の前記アルブミンと前記ｍＴＯＲ阻害剤との重量比が、約９：１以下である、項目１から１４のいずれか一項に記載の方法。
（項目１６）
前記ナノ粒子が、前記アルブミンと会合する前記ｍＴＯＲ阻害剤を含む、項目１から１５のいずれか一項に記載の方法。
（項目１７）
前記ナノ粒子が、前記アルブミンでコーティングされた前記ｍＴＯＲ阻害剤を含む、項目１６に記載の方法。
（項目１８）
前記ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物が、静脈内、動脈内、腹腔内、膀胱内、皮下、髄腔内、肺内、筋肉内、気管内、眼内、経皮、経口に、または吸入により投与される、項目１から１７のいずれか一項に記載の方法。
（項目１９）
前記ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物が、静脈内投与される、項目１８に記載の方法。
（項目２０）
前記個体がヒトである、項目１から１９のいずれか一項に記載の方法。
（項目２１）
少なくとも１つのｍＴＯＲ活性化性異常の存在に基づいて、処置について前記個体を選択するステップをさらに含む、項目１から２０のいずれか一項に記載の方法。
（項目２２）
前記ｍＴＯＲ活性化性異常が、ｍＴＯＲ関連遺伝子における変異を含む、項目２１に記載の方法。
（項目２３）
前記ｍＴＯＲ活性化性異常が、ＡＫＴ１、ＦＬＴ−３、ＭＴＯＲ、ＰＩＫ３ＣＡ、ＰＩＫ３ＣＧ、ＴＳＣ１、ＴＳＣ２、ＲＨＥＢ、ＳＴＫ１１、ＮＦ１、ＮＦ２、ＴＰ５３、ＦＧＦＲ４、ＢＡＰ１、ＫＲＡＳ、ＮＲＡＳおよびＰＴＥＮからなる群より選択される、少なくとも１つのｍＴＯＲ関連遺伝子に存在する、項目２１または２２に記載の方法。
（項目２４）
前記第２の治療剤が免疫調節剤である、項目１から２３のいずれか一項に記載の方法。
（項目２５）
前記免疫調節剤がＩＭｉＤ（登録商標）化合物である、項目２４に記載の方法。
（項目２６）
前記免疫調節剤が免疫チェックポイント阻害剤である、項目２４に記載の方法。
（項目２７）
前記免疫調節剤が、ポマリドマイドおよびレナリドマイドからなる群より選択される、項目２４に記載の方法。
（項目２８）
免疫調節剤による処置に対する好都合の応答を示す、少なくとも１つのバイオマーカーの存在に基づいて、処置について前記個体を選択するステップをさらに含む、項目２４から２７のいずれか一項に記載の方法。
（項目２９）
前記少なくとも１つのバイオマーカーが、免疫調節剤関連遺伝子における変異を含む、項目２８に記載の方法。
（項目３０）
前記第２の治療剤がヒストンデアセチラーゼ阻害剤である、項目１から２３のいずれか一項に記載の方法。
（項目３１）
前記ヒストンデアセチラーゼ阻害剤が、ロミデプシン、パノビノスタット、リコリノスタットおよびベリノスタットからなる群より選択される、項目３０に記載の方法。
（項目３２）
ヒストンデアセチラーゼ阻害剤（ＨＤＡＣｉ）による処置に対する好都合の応答を示す、少なくとも１つのバイオマーカーの存在に基づいて、処置について前記個体を選択するステップをさらに含む、項目３０または３１に記載の方法。
（項目３３）
前記少なくとも１つのバイオマーカーが、ＨＤＡＣｉ関連遺伝子における変異を含む、項目３２に記載の方法。
（項目３４）
前記第２の治療剤がキナーゼ阻害剤である、項目１から２３のいずれか一項に記載の方法。
（項目３５）
前記キナーゼ阻害剤が、ニロチニブおよびソラフェニブからなる群より選択される、項目３４に記載の方法。
（項目３６）
キナーゼ阻害剤による処置に対する好都合の応答を示す、少なくとも１つのバイオマーカーの存在に基づいて、処置について前記個体を選択するステップをさらに含む、項目３４または３５に記載の方法。
（項目３７）
前記少なくとも１つのバイオマーカーが、キナーゼ阻害剤関連遺伝子における変異を含む、項目３６に記載の方法。
（項目３８）
前記第２の治療剤ががんワクチンである、項目１から２３のいずれか一項に記載の方法。
（項目３９）
前記がんワクチンが、自己腫瘍細胞から調製されるワクチン、同種異系腫瘍細胞から調製されるワクチン、および少なくとも１つの腫瘍関連抗原から調製されるワクチンからなる群より選択される、項目３８に記載の方法。
（項目４０）
がんワクチンによる処置に対する好都合の応答を示す、少なくとも１つのバイオマーカーの存在に基づいて、処置について前記個体を選択するステップをさらに含む、項目３８または３９に記載の方法。
（項目４１）
前記少なくとも１つのバイオマーカーが、がんワクチン関連遺伝子における変異を含む、項目３６に記載の方法。
（項目４２）
前記固形腫瘍が膀胱がんである、項目１から４１のいずれか一項に記載の方法。
（項目４３）
前記固形腫瘍が腎細胞癌である、項目１から４１のいずれか一項に記載の方法。
（項目４４）
前記固形腫瘍が黒色腫である、項目１から４１のいずれか一項に記載の方法。