【手続補正書】
【提出日】平成20年2月8日(2008.2.8)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】  すべての立体異性体および任意の比率のそれらの混合物としての式Ｉ
【化１】
2003524001.tif 000001
［式中、R(1)は水素、(C1−C6)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C6−C10)−アリール、(C6−C10)−アリール−(C1−C4)−アルキルであり、ここでアリール−アルキル中のアリールは未置換であるか、またはR(17)により置換され；
R(2)は水素または(C1−C4)−アルキルであり；
R(3)はR(7)により置換される(C6−C10)−アリールであり；
R(4)は水素または(C1−C4)−アルキルであり；
R(5)は(C1−C6)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル、(C3−C7)−シクロアルキル−(C1−C4)−アルキル、(C6−C10)−アリール、(C6−C10)−アリール−(C1−C4)−アルキルであり、ここでアリール−アルキル中のアリールは未置換であるか、またはR(20)基により置換され、そしてアルキルは未置換であるか、またはR(21)基により置換され；あるいは
R(4)およびR(5)は一緒になって式II
【化２】
2003524001.tif 000002
の基を形成し；
R(6)はNR(8)R(9)またはOR(22)であり；
R(7)はR(17)またはR(20)であり；
R(8)は水素; (C1−C4)−アルキル（ここで、アルキルは未置換であるか、またはR(20)基により置換される）; ヘテロアリール−(C1−C4)−アルキル; (C6−C10)−アリール−(C1−C4)−アルキル（ここでアリールは未置換であるか、またはR(17)基により置換される）であり；
R(9)は(C6−C10)−アリール−(C1−C4)−アルキル、
【化３】
2003524001.tif 000003
であり；
R(10)はNR(12)R(13)、OR(14)、または
【化４】
2003524001.tif 000004
であり；
R(12)は水素または(C1−C4)−アルキルであり；
R(13)は水素、(C6−C10)−アリール−(C1−C4)−アルキル、または(C1−C4)−アルキルであり；
R(14)は水素、(C1−C4)−アルキル、(C2−C4)−アルケニルまたは(C6−C10)−アリール−(C1−C4)−アルキルであり；
R(15)は(C3−C7)−シクロアルキル−(C1−C4)−アルキルであり；
R(16)はR(20)であり；
R(17)は−C(=N−R(18))−N(R(19))2であり；
R(18)は水素、ヒドロキシ、またはアミノ保護基であり；
R(19)は水素、(C1−C4)−アルキル、(C6−C10)−アリール−(C1−C4)−アルコキシカルボニル、またはアミノ保護基であり；
R(20)はN(R(19))2であり；
R(21)はヒドロキシ、(C6−C10)−アリール−(C1−C4)−アルコキシ、(C6−C10)−アリール−(C1−C4)−アルコキシカルボニルアミノ、カルボキシル、またはR(20)であり；
R(22)は水素または(C1−C4)−アルキルであり；
X-は生理学的に許容しうるアニオンである］
の化合物およびそれらの生理学的に許容しうる塩。
【請求項２】  R(1)は水素、(C1−C4)−アルキル、アリル、フェニル、ベンジル、または4−カルバムイミドイル−ベンジルであり；
R(2)は水素または(C1−C4)−アルキルであり；
R(3)はR(7)により置換されるフェニルまたはナフチルであり；
R(4)は水素またはメチルであり；
R(5)はｎ−ブチル、sec−ブチル、ｔ−ブチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、フェニル、ベンジル、2−フェニル−エチル、1−ナフチルメチル、2−ナフチルメチル、アミノベンジル、ヒドロキシメチル、ベンジルオキシメチル、カルボキシメチル、2−カルボキシ−エチル、3−アミノ−プロピル、または4−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)−ブチルであり；あるいは
R(4)およびR(5)は一緒になって式II
【化５】
2003524001.tif 000005
の基を形成し；
R(6)はNR(8)R(9)、OH、またはOCH3であり；
R(7)はアミジノ、ヒドロキシアミジノ、アミノ、またはジメチルアミノであり；
R(8)は水素、ピリジルメチル、３−カルバムイミドイルベンジル、または４−アミノ−ブチルであり；
R(9)はナフチルメチル、
【化6】
2003524001.tif 000006
であり；
R(10)はNR(12)R(13)、OR(14)または
【化７】
2003524001.tif 000007
であり；
R(12)は水素またはメチルであり；
R(13)は水素、フェニル−(C1−C2)−アルキル、またはメチルであり；
R(14)は水素、(C1−C2)−アルキル、ベンジル、またはアリルであり；
R(15)はシクロヘキシルメチルであり；
R(16)はアミノであり；
Ｘ-は生理学的に許容しうるアニオンである、すべての立体異性体および任意の比率のそれらの混合物としての請求項１記載の式Ｉの化合物およびそれらの生理学的に許容しうる塩。
【請求項３】  R(1)は水素、(C1−C3)−アルキル、アリル、フェニル、ベンジル、または4−カルバムイミドイル−ベンジルであり；
R(2)は水素または(C1−C3)−アルキルであり；
R(3)はR(7)により置換されるフェニルまたは2−ナフチルであり；
R(4)は水素またはメチルであり；
R(5)はｎ−ブチル、sec−ブチル、ｔ−ブチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、フェニル、ベンジル、２−フェニル−エチル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル、４−アミノベンジル、ヒドロキシメチル、ベンジルオキシメチル、カルボキシメチル、２−カルボキシ−エチル、３−アミノ−プロピル、または４−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)−ブチルであり；あるいは
R(4)およびR(5)は一緒になって式II
【化８】
2003524001.tif 000008
の基を形成し；
R(6)はNR(8)R(9)、OH、またはOCH3であり；
R(7)はアミジノ、ヒドロキシアミジノ、またはジメチルアミノであり；
R(8)は水素、ピリジルメチル、３−カルバムイミドイルベンジル、または４−アミノ−ブチルであり；
R(9)はナフチルメチル、
【化９】
2003524001.tif 000009
であり；
R(10)はNR(12)R(13)、OR(14)、または
【化１０】
2003524001.tif 000010
であり；
R(12)は水素またはメチルであり；
R(13)は水素、フェニル−(C1−C2)−アルキル、またはメチルであり；
R(14)は水素、(C1−C2)−アルキル、ベンジル、またはアリルであり；
R(15)はシクロヘキシルメチルであり；
R(16)はアミノである、すべての立体異性体および任意の比率のそれらの混合物としての請求項１または２記載の式Ｉの化合物およびそれらの生理学的に許容しうる塩。
【請求項４】  R(1)は水素、(C1−C3)−アルキル、アリル、フェニル、ベンジル、または４−カルバムイミドイル−ベンジルであり；
R(2)は水素または(C1−C3)−アルキルであり；
R(3)はR(7)により置換されるフェニルまたはナフチルであり；
R(4)は水素またはメチルであり；
R(5)はｎ−ブチル、sec−ブチル、ｔ−ブチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、フェニル、ベンジル、２−フェニル−エチル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル、アミノベンジル、ヒドロキシメチル、ベンジルオキシメチル、カルボキシメチル、２−カルボキシ−エチル、３−アミノ−プロピル、または４−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)−ブチルであり；あるいは
R(4)およびR(5)は一緒になって式II
【化１１】
2003524001.tif 000011
の基を形成し;
R(6)はNR(8)R(9)、OH、またはOCH3であり；
R(7)はアミジノ、ヒドロキシアミジノ、またはジメチルアミノであり；
R(8)は水素、ピリジルメチル、3−カルバムイミドイルベンジル、または４−アミノ−ブチルであり；
R(9)はナフチルメチル、好ましくは１−ナフチルメチル、
【化１２】
2003524001.tif 000012
であり；
R(10)はNR(12)R(13)、またはOR(14)であり；
R(12)は水素またはメチルであり；
R(13)は水素、フェニル−(C1−C2)−アルキル、またはメチルであり；
R(14)は水素、(C1−C2)−アルキル、ベンジル、またはアリルである、すべての立体異性体および任意の比率のそれらの混合物としての請求項１〜３の何れかの項記載の式Ｉの化合物およびそれらの生理学的に許容しうる塩。
【請求項５】  R(1)はメチル、アリル、フェニル、またはベンジルであり；
R(2)は水素またはメチルであり；
R(3)はR(7)により置換されるフェニルであり；
R(4)は水素であり；
R(5)はブチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、フェニル、ベンジル、2−フェニル−エチル、1−ナフチルメチル、2−ナフチルメチル、アミノベンジル、ベンジルオキシメチル、カルボキシメチル、または２−カルボキシ−エチルであり；
R(6)はNR(8)R(9)であり；
R(7)はアミジノまたはヒドロキシアミジノであり；
R(8)は水素であり；
R(9)は
【化１３】
2003524001.tif 000013
であり；
R(10)はNR(12)R(13)またはOR(14)であり；
R(12)は水素またはメチルであり；
R(13)は水素またはフェニル−(C1−C2)−アルキルであり；
R(14)は水素、(C1−C2)−アルキル、またはアリルである、すべての立体異性体および任意の比率のそれらの混合物としての請求項１〜４の何れかの項記載の式Ｉの化合物およびそれらの生理学的に許容しうる塩。
【請求項６】  2−(4−カルバムイミドイル−ベンジル)−N−[(1−カルバモイル−4−グアニジノ−ブチルカルバモイル)−シクロヘキシル−メチル]−N',N'−ジメチル−マロンアミドトリフルオロ酢酸塩、より低い極性のジアステレオマー、
2−(S)−{2−(S)−[2−(ベンジル−メチル−カルバモイル)−3−(4−カルバムイミドイル−フェニル)−プロピオニルアミノ]−2−シクロヘキシル−アセチルアミノ}−5−グアニジノ−ペンタン酸アリルエステルトリフルオロ酢酸塩、より低い極性のジアステレオマー、
N−ベンジル−2−(4−カルバムイミドイル−ベンジル)−N'−[(S)−(1−(S)−カルバモイル−4−グアニジノ−ブチルカルバモイル)−シクロヘキシル−メチル]−マロンアミドトリフルオロ酢酸塩、より高い極性のジアステレオマー、
N−ベンジル−2−(4−カルバムイミドイル−ベンジル)−N'−[(S)−(1−(S)−カルバモイル−4−グアニジノ−ブチルカルバモイル)−シクロヘキシル−メチル]−マロンアミドトリフルオロ酢酸塩、より低い極性のジアステレオマー、
N−ベンジル−N'−[(S)−(1−(S)−カルバモイル−4−グアニジノ−ブチルカルバモイル)−シクロヘキシル−メチル]−2−[4−(N−ヒドロキシカルバムイミドイル)−ベンジル]−マロンアミドトリフルオロ酢酸塩、
N−[2−(4−アミノ−フェニル)−1−(S)−(1−(S)−カルバモイル−4−グアニジノ−ブチルカルバモイル)−エチル]−2−(4−カルバムイミドイル−ベンジル)−N',N'−ジメチル−マロンアミドトリフルオロ酢酸塩、
2−(4−カルバムイミドイル−ベンジル)−N−[1−(S)−(1−(S)−カルバモイル−4−グアニジノ−ブチルカルバモイル)−ペンチル]−N'−メチル−マロンアミドトリフルオロ酢酸塩、
4−(S)−[3−(4−カルバムイミドイル−フェニル)−2−ジメチルカルバモイル−プロピオニルアミノ]−4−(1−(S)−カルバモイル−4−グアニジノ−ブチルカルバモイル)−酪
酸、
2−(4−カルバムイミドイル−ベンジル)−N−[1−(S)−(1−(S)−カルバモイル−4−グアニジノ−ブチルカルバモイル)−2−ナフタレン−2−イル−エチル]−N',N'−ジメチル−マロンアミドトリフルオロ酢酸塩、
2−(4−カルバムイミドイル−ベンジル)−N−[1−(S)−(1−(S)−カルバモイル−4−グアニジノ−ブチルカルバモイル)−3−フェニル−プロピル]−N',N'−ジメチル−マロンアミドトリフルオロ酢酸塩、
3−(S)−[3−(4−カルバムイミドイル−フェニル)−2−ジメチルカルバモイル−プロピオニルアミノ]−N−(1−(S)−カルバモイル−4−グアニジノ−ブチル)−コハク酸アミドトリフルオロ酢酸塩、
2−(4−カルバムイミドイル−ベンジル)−N−[(S)−(1−(S)−カルバモイル−4−グアニジノ−ブチルカルバモイル)−フェニル−メチル]−N'−メチル−マロンアミドトリフルオロ酢酸塩、
2−(4−カルバムイミドイル−ベンジル)−N−[(S)−(1−(S)−カルバモイル−4−グアニジノ−ブチルカルバモイル)−フェニル−メチルl−N',N'−ジメチル−マロンアミドトリフルオロ酢酸塩、
N−[2−ベンジルオキシ−1−(S)−(1−(S)−カルバモイル−4−グアニジノ−ブチルカルバモイル)−エチル]−2−(4−カルバムイミドイル−ベンジル)−N',N'−ジメチル−マロンアミドトリフルオロ酢酸塩、
2−(4−カルバムイミドイル−ベンジル)−N−[1−(S)−(1−(S)−カルバモイル−4−グアニジノ−ブチルカルバモイル)−ペンチル]−N',N'−ジメチル−マロンアミドトリフルオロ酢酸塩、より低い極性のジアステレオマー、
2−(S)−{2−(S)−[3−(4−カルバムイミドイル−フェニル)−2−ジメチルカルバモイル−プロピオニルアミノ]−ヘキサノイルアミノ}−5−グアニジノ−ペンタン酸トリフルオロ酢酸塩、
2−(S)−{2−(S)−[3−(4−カルバムイミドイル−フェニル)−2−ジメチルカルバモイル−プロピオニルアミノ]−2−シクロヘキシル−アセチルアミノ}−5−グアニジノ−ペンタン酸; トリフルオロ酢酸トリフルオロ酢酸塩を含む化合物、
2−(S)−{2−(S)−[3−(4−カルバムイミドイル−フェニル)−2−メチルカルバモイル−プロピオニルアミノ]−2−シクロヘキシル−アセチルアミノ}−5−グアニジノ−ペンタン酸トリフルオロ酢酸塩、
2−(S)−{2−(S)−[2−ベンジルカルバモイル−3−(4−カルバムイミドイル−フェニル)−プロピオニルアミノ]−2−シクロヘキシル−アセチルアミノ}−5−グアニジノ−ペンタン酸トリフルオロ酢酸塩、
2−(S)−{2−(S)−[3−(4−カルバムイミドイル−フェニル)−2−ジメチルカルバモイル−プロピオニルアミノ]−3−シクロヘキシル−プロピオニルアミノ}−5−グアニジノ−ペンタン酸トリフルオロ酢酸塩、
2−(4−カルバムイミドイル−ベンジル)−N−[1−(S)−(1−(S)−カルバモイル−4−グアニジノ−ブチルカルバモイル)−2−フェニル−エチル]−N',N'−ジメチル−マロンアミドトリフルオロ酢酸塩、より低い極性のジアステレオマー、
2−(4−カルバムイミドイル−ベンジル)−N−[1−(S)−(1−(S)−カルバモイル−4−グアニジノ−ブチルカルバモイル)−2−ナフタレン−1−イル−エチル]−N',N'−ジメチル−マロンアミドトリフルオロ酢酸塩、
2−(4−カルバムイミドイル−ベンジル)−N−[1−(S)−(1−(S)−カルバモイル−4−グアニジノ−ブチルカルバモイル)−ペンチル]−N',N'−ジメチル−マロンアミドトリフルオロ酢酸塩、
2−(4−カルバムイミドイル−ベンジル)−N−[(S)−(1−(S)−カルバモイル−4−グアニジノ−ブチルカルバモイル)−シクロヘキシル−メチル]−N'−メチル−マロンアミドトリフルオロ酢酸塩、
2−(4−カルバムイミドイル−ベンジル)−N−[1−(S)−(1−(S)−カルバモイル−4−グアニジノ−ブチルカルバモイル)−2−シクロヘキシル−エチル]−N',N'−ジメチル−マロンアミドトリフルオロ酢酸塩、
N−ベンジル−N'−[(S)−(1−(S)−カルバモイル−4−グアニジノ−ブチルカルバモイル)−シクロヘキシル−メチル]−2−[4−(N−ヒドロキシカルバムイミドイル)−ベンジル]−マロンアミドトリフルオロ酢酸塩、より低い極性のジアステレオマー、
2−(S)−{2−(S)−[3−(4−カルバムイミドイル−フェニル)−2−ジメチルカルバモイル−プロピオニルアミノ]−2−シクロヘキシル−アセチルアミノ}−5−グアニジノ−ペンタン酸エチルエステル塩酸塩、
2−(S)−{2−(S)−[2−ベンジルカルバモイル−3−(4−カルバムイミドイル−フェニル)−プロピオニルアミノ]−2−シクロヘキシル−アセチルアミノ}−5−グアニジノ−ペンタン酸エチルトリフルオロ酢酸塩、より低い極性のジアステレオマー、
2−(4−カルバムイミドイル−ベンジル)−N−[(S)−シクロヘキシル−(4−グアニジノ−1−(S)−フェネチルカルバモイル−ブチルカルバモイル)−メチル]−N',N'−ジメチル−マロンアミド塩酸塩、
N−ベンジル−2−(4−カルバムイミドイル−ベンジル)−N'−[(S)−(1−(S)−カルバモイル−4−グアニジノ−ブチルカルバモイル)−シクロヘキシル−メチル]−マロンアミドトリフルオロ酢酸塩、より高い極性のジアステレオマー、
N−ベンジル−2−(4−カルバムイミドイル−ベンジル)−N'−[(S)−(1−(S)−カルバモイル−4−グアニジノ−ブチルカルバモイル)−シクロヘキシル−メチル]−マロンアミドトリフルオロ酢酸塩、より低い極性のジアステレオマー、
N−ベンジル−2−(4−カルバムイミドイル−ベンジル)−N'−[(S)−(1−(S)−カルバモイル−4−グアニジノ−ブチルカルバモイル)−シクロヘキシル−メチル]−N−メチル−マロンアミドトリフルオロ酢酸塩、
2−(S)−{2−(S)−[2−(ベンジル−メチル−カルバモイル)−3−(4−カルバムイミドイル−フェニル)−プロピオニルアミノ]−2−シクロヘキシル−アセチルアミノ}−5−グアニジノ−ペンタン酸塩酸塩、
2−(S)−{2−[2−(ベンジル−メチル−カルバモイル)−3−(4−カルバムイミドイル−フェニル)−プロピオニルアミノ]−2−シクロヘキシル−アセチルアミノ}−5−グアニジノ−ペンタン酸メチルエステルトリフルオロ酢酸塩、最も低い極性のジアステレオマー、
N−ベンジル−N'−{[1−(S)−(ベンジル−メチル−カルバモイル)−4−グアニジノ−ブチルカルバモイル]−シクロヘキシル−メチル}−2−(4−カルバムイミドイル−ベンジル)−N−メチル−マロンアミドトリフルオロ酢酸塩、より低い極性のジアステレオマー
である請求項１〜５の何れかの項記載の式Ｉの化合物および/またはそれらの生理学的に許容しうる塩。
【請求項７】  すべての立体異性体および任意の比率のそれらの混合物としての式Ｉ
【化１４】
2003524001.tif 000014
［式中、R(1)は水素、(C1−C6)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C6−C10)−アリール、(C6−C10)−アリール−(C1−C4)−アルキル(ここでアリール−アルキル中のアリールは未置換であるか、またはR(17)により置換される)であり；
R(2)は水素または(C1−C4)−アルキルであり；
R(3)はR(7)により置換される(C6−C10)−アリールであり；
R(4)は水素または(C1−C4)−アルキルであり；
R(5)は(C1−C6)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル、(C3−C7)−シクロアルキル−(C1−C4)−アルキル、(C6−C10)−アリール、(C6−C10)−アリール−(C1−C4)−アルキル(ここでアリール−アルキル中のアリールは未置換であるか、またはR(20)基により置換され、そしてアルキルは未置換であるか、またはR(21)基により置換される)であり；あるいは
R(4)およびR(5)は一緒になって式II
【化１５】
2003524001.tif 000015
の基を形成し;
R(6)はNR(8)R(9)またはOR(22)であり；
R(7)はR(17)またはR(20)であり；
R(8)は水素; (C1−C4)−アルキル(ここで、アルキルは未置換であるか、またはR(20)基により置換される); ヘテロアリール−(C1−C4)−アルキル; (C6−C10)−アリール−(C1−C4)−アルキル（ここでアリールは未置換であるか、またはR(17)基により置換される）であり；
R(9)は
【化１６】
2003524001.tif 000016
であり；
R(10)は
【化１７】
2003524001.tif 000017
であり；
R(17)は−C(=N−R(18))−N(R(19))2であり；
R(18)は水素、ヒドロキシ、またはアミノ保護基であり；
R(19)は水素、(C1−C4)−アルキル、(C6−C10)−アリール−(C1−C4)−アルコキシカルボニル、またはアミノ保護基であり；
R(20)はN(R(19))2であり；
R(21)はヒドロキシ、(C6−C10)−アリール−(C1−C4)−アルコキシ、(C6−C10)−アリール−(C1−C4)−アルコキシカルボニルアミノ、カルボキシル、またはR(20)であり；
R(22)は水素または(C1−C4)−アルキルであり；
Ｘ-は生理学的に許容しうるアニオンである］
の化合物およびそれらの生理学的に許容しうる塩。
【請求項８】  R(1)は水素、(C1−C4)−アルキル、アリル、フェニル、ベンジル、または４−カルバムイミドイル−ベンジルであり；
R(2)は水素または(C1−C4)−アルキルであり；
R(3)はR(7)により置換されるフェニルまたは２−ナフチルであり；
R(4)は水素またはメチルであり；
R(5)はｎ−ブチル、sec−ブチル、ｔ−ブチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、フェニル、ベンジル、２−フェニル−エチル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル、アミノベンジル、好ましくは４−アミノベンジル、ヒドロキシメチル、ベンジルオキシメチル、カルボキシメチル、２−カルボキシ−エチル、３−アミノ−プロピル、または４−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)−ブチルであり；あるいは
R(4)およびR(5)は一緒になって式II
【化１８】
2003524001.tif 000018
の基を形成し；
R(6)はNR(8)R(9)、OH、またはOCH3であり；
R(7)はアミジノ、ヒドロキシアミジノ、アミノ、またはジメチルアミノであり；
R(8)は水素、ピリジルメチル、好ましくは4−ピリジルメチル、3−カルバムイミドイルベンジル、または4−アミノ−ブチルであり；
R(9)は
【化１９】
2003524001.tif 000019
であり；
R(10)は
【化２０】
2003524001.tif 000020
であり；
Ｘ-は生理学的に許容しうるアニオンである、すべての立体異性体および任意の比率のそれらの混合物としての請求項７記載の式Ｉの化合物およびそれらの生理学的に許容しうる塩。
【請求項９】  R(1)はプロピルまたはブチルであり；
R(2)はプロピルまたはブチルであり；
R(3)はR(7)により置換されるフェニルであり；
R(4)は水素であり；
R(5)はシクロヘキシルであり；
R(6)はNR(8)R(9)であり；
R(7)はアミジノ、またはアミノであり；
R(8)は水素であり；
R(9は
【化２１】
2003524001.tif 000021
であり；
R(10)は
【化２２】
2003524001.tif 000022
であり；
Ｘ-は生理学的に許容しうるアニオンである、すべての立体異性体および任意の比率のそれらの混合物としての請求項７または８記載の式Ｉの化合物およびそれらの生理学的に許容しうる塩。
【請求項１０】  2−(4−カルバムイミドイル−ベンジル)−N−((S)−{1−(S)−[1−(S)−(2−(S)−カルバモイル−ピロリジン−1−カルボニル)−3−メチル−ブチルカルバモイル]−4−グアニジノ−ブチルカルバモイル}−シクロヘキシル−メチル)−N',N'−ジイソプロピル−マロンアミドトリフルオロ酢酸塩、より低い極性のジアステレオマー;
3−{2−(S)−[2−(S)−[3−(4−カルバムイミドイル−フェニル)−2−ジイソプロピルカルバモイル−プロピオニルアミノ]−2−シクロヘキシル−アセチルアミノ}−2−[1−(S)−(2−(S)−カルバモイル−ピロリジン−1−カルボニル)−3−メチル−ブチルカルバモイル]−エチル}−1−メチル−ピリジニウムトリフルオロ−アセテートトリフルオロ酢酸、より低い極性のジアステレオマー、
2−(4−アミノ−ベンジル)−N−((S)−{1−(S)−[1−(S)−(2−(S)−カルバモイル−ピロリジン−1−カルボニル)−3−メチル−ブチルカルバモイル]−4−グアニジノ−ブチルカルバモイル}−シクロヘキシル−メチル)−N',N'−ジイソプロピル−マロンアミドトリフルオロ酢酸塩、より低い極性のジアステレオマー、
2−(4−カルバムイミドイル−ベンジル)−N−((S)−{1−(S)−[1−(S)−(2−(S)−カルバモイル−ピロリジン−1−カルボニル)−3−メチル−ブチルカルバモイル]−4−グアニジノ−ブチルカルバモイル}−シクロヘキシル−メチル)−N',N'−ジイソブチル−マロンアミドトリフルオロ酢酸塩、より高い極性のジアステレオマー
である、請求項７〜９の何れかの項記載の式Ｉの化合物および／またはそれらの生理学的に許容しうる塩。
【請求項１１】ｉ) a1) 塩基の存在下、式III
【化２３】
2003524001.tif 000023
の化合物を式IV
LG−CH2−R(3a)        (IV)
（式中、LGは脱離基であり；
R(3a)はR(23)により置換される(C6−C10)−アリールであり；
R(23)はN(R(24))2、ニトロ、またはシアノであり；
R(24)は(C1−C6)−アルキル、(C6−C10)−アリール−(C1−C4)−アルキル、(C1−C6)−アルキルカルボニル、または(C1−C6)−アルコキシカルボニルである）の化合物でアルキル化して式Ｖ
【化２４】
2003524001.tif 000024
の化合物を得るか、または還元剤の存在下で式IIIの化合物を式IVa
【化２５】
2003524001.tif 000025
の化合物と反応させて式Ｖの化合物を得；
b1) 式Ｖの化合物を式VI
【化２６】
2003524001.tif 000026
(式中、R(1)およびR(2)は請求項１〜１０の何れかの項で定義された通りである）の化合物と反応させて式VII
【化２７】
2003524001.tif 000027
の化合物を得；
c1) 式VIIの化合物を式VIII
【化２８】
2003524001.tif 000028
(式中、R(4)およびR(5)は請求項１〜１０の何れかの項で定義された通りであり、R(25)は容易に分解可能なエステルである）の化合物と結合させて式IX
【化２９】
2003524001.tif 000029
の化合物を得；
d1) 場合により式IXの化合物を式Ｘ
【化３０】
2003524001.tif 000030
(式中、R(3)は請求項１〜１０の何れかの項で定義された通りである）の化合物に変換す
ることによりアミジノ基を導入、またはニトロ基を還元し、
e1) エステル基R(25)をケン化し、得られた化合物XIを工程c1)に従って式XII
HR(6)          (XII)
（式中、R(6)は請求項１〜１０の何れかの項で定義された通りである）の化合物と結合させて式Ｉの化合物を得；または
c2) 式VIIの化合物中のカルボキシル官能基を容易に分解可能な保護基で保護し、工程d1)に従ってアミジノ基を導入、またはニトロ基を還元してカルボキシル官能基の脱保護後に式XIIIの化合物を得；そして
d2) 工程c1)に従って式XIII
【化３１】
2003524001.tif 000031
の化合物を式XVI
【化３２】
2003524001.tif 000032
の化合物と結合させて式Ｉの化合物を得；あるいは
ii) a) 適当な担体と結合する式XVIII
【化３３】
2003524001.tif 000033
（式中、R(26)は水素、−CH2−R(17)、1−ナフチルメチル、−(CH2)3−NR(28)−C(=N−R(27))−NH−R(28)、
【化３４】
2003524001.tif 000034
であり、
R(27)はR(28)、シアノ、ヒドロキシ、(C1−C6)−アルコキシ、未置換の、またはアリール部分が置換された(C6−C14)−アリール−(C1−C6)−アルコキシ、またはアミノであり；
R(28)は水素、(C1−C6)−アルキル、または(C1−C6)−アルキルカルボニルであり； そして
R(17)は請求項１〜１０の何れかの項で定義された通りである）の化合物を式XVII
【化３５】
2003524001.tif 000035
(式中、R(4)およびR(5)は請求項１〜１０の何れかの項で定義された通りである）の化合物と結合させて式XIX
【化３６】
2003524001.tif 000036
の化合物を得；そして
b) 式XIXの化合物を塩基で脱保護した後、その脱保護化合物XXを式VIIまたはXIIIの化合物と結合させて式XXIまたはXXII
【化３７】
2003524001.tif 000037
の化合物を得；
c) 場合により式XXIの化合物を式XXIIの化合物に変換し、そして
d) 式XXIIの化合物を樹脂から分離して式Ｉの化合物を得る
ことからなる請求項１〜１０の何れかの項記載の式Ｉの化合物の製造法。
【請求項１２】  １種以上の請求項１〜１０の何れかの項記載の式Ｉの化合物および／またはそれらの生理学的に許容しうる塩を薬学的に許容しうる担体および／または補助物質と一緒に含有する医薬組成物。
【請求項１３】  請求項１〜１０の何れかの項記載の式Ｉの化合物および／またはその生理学的に許容しうる塩を含有する、Ｘａ因子の阻害剤。
【請求項１４】  請求項１〜１０の何れかの項記載の式Ｉの化合物および／またはその生理学的に許容しうる塩を含有する、血液凝固阻害剤。
【請求項１５】  請求項１〜１０の何れかの項記載の式Ｉの化合物および／またはその生理学的に許容しうる塩を含有する、心臓血管疾患または血栓塞栓症の治療または予防用医薬。
【請求項１６】  請求項１〜１０の何れかの項記載の式Ｉの化合物および／またはその生理学的に許容しうる塩を含有する、感染または手術に伴なう合併症の治療または予防用医薬。
【請求項１７】  心臓血管疾患は再狭窄、血管形成術後の再狭窄、再閉塞予防、冠状動脈バイパス手術後の症状、動脈、静脈および微小循環の疾患状態、心筋梗塞、狭心症、血栓塞栓症、血栓症、塞栓症、成人呼吸促進症候群、多臓器不全、卒中または播種性血管内凝固障害である請求項１５に記載の医薬。
【請求項１８】  手術に伴なう合併症が手術後に起こりうる深静脈および近位静脈血栓症である、請求項１６に記載の医薬。