【手続補正書】
【提出日】平成31年1月8日(2019.1.8)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
組織スライドのデジタル画像において組織領域を検出するように構成された画像解析システム（２２０）であって、組織試料が前記組織スライド上に載置され、前記画像解析システムがプロセッサ（２２０）と記憶媒体とを備え、前記記憶媒体が、複数のスライドタイプに特有の組織検出ルーチン（２１３、２１４、２１５、２１６）と、ジェネリック組織検出ルーチン（２１７）とを備え、
前記スライドタイプに特有の組織検出ルーチンの１つを選択するステップと、
前記選択されたスライドタイプに特有の組織検出ルーチンが実施される前、及び／又は実施されている最中に、前記選択されたスライドタイプに特有の組織検出ルーチンが、前記デジタル画像に描写されている前記スライドの組織スライドタイプに対応するかをチェックするステップと、
対応する場合、前記デジタル画像中の前記組織領域を検出する、前記選択されたスライドタイプに特有の組織検出ルーチンを自動的に実施するステップと、
対応しない場合、前記デジタル画像中の組織領域を検出する、前記ジェネリック組織検出ルーチンを自動的に実施するステップとを含む、方法を実施するように構成された、画像解析システム。
【請求項２】
前記デジタル画像がサムネイル画像である、請求項１に記載の画像解析システム。
【請求項３】
ユーザインターフェースを備え、前記スライドタイプに特有の組織検出ルーチンを選択する前記ステップが、前記ユーザインターフェースを介して組織スライドタイプのユーザ選択を受信するステップと、前記ユーザによって選択された前記組織スライドタイプに割り当てられた前記スライドタイプに特有の組織検出ルーチンの前記１つを選択するステップとを含む、請求項１又は２に記載の画像解析システム。
【請求項４】
前記ジェネリック組織検出ルーチン、及び前記スライドタイプに特有の組織検出ルーチンの１つ又は複数が、非組織領域を選択的にマスキングする二値マスク（Ｍ）を生成するサブルーチンを含み、前記サブルーチンが、
前記デジタル画像をグレースケール化したもののヒストグラム（８００）を計算するステップと、
前記ヒストグラムから複数の強度閾値（ｒｔｓ）を抽出するステップと、
前記デジタル画像から複数の中間マスクを生成するため、前記デジタル画像に前記複数の強度閾値を適用するステップと、
全ての前記中間マスクを組み合わせることによって二値マスク（Ｍ）を生成するステップとを含む、請求項１から３のいずれか一項に記載の画像解析システム。
【請求項５】
前記ヒストグラムから前記複数の強度閾値を抽出する前記ステップが、
前記ヒストグラムで観察される最大グレースケール強度値である、ｍａｘ−ｇｒａｙｓｃａｌｅ−ｉｎｄｅｘ（ｍｇｓ）を特定するステップと、
前記ヒストグラム中で最大発生頻度を有するグレースケール強度値である、ｍａｘ−ｈｉｓｔｏｇｒａｍ−ｌｏｃａｔｉｏｎ（ｍｈｌ）を特定するステップと、
前記ｍａｘｉｍｕｍ−ｈｉｓｔｏｇｒａｍ−ｌｏｃａｔｉｏｎ（ｍｈｌ）を前記ｍａｘ−ｇｒａｙｓｃａｌｅ−ｉｎｄｅｘ（ｍｇｓ）から減算することによって右ギャップを計算するステップと、
ｇｌａｓｓ−ｌｅｆｔ−ｃｕｔｏｆｆ＝ｍａｘ−ｈｉｓｔｏｇｒａｍ−ｌｏｃａｔｉｏｎ（ｍｈｌ）−右ギャップにしたがって、ｇｌａｓｓ−ｌｅｆｔ−ｃｕｔｏｆｆを計算するステップと、
閾値のうち最小のもの（ｄｃｏ［０］）がｇｌａｓｓ＿ｌｅｆｔ＿ｃｕｔｏｆｆ−右ギャップ以上の強度値であるような、また閾値のうち最大のものがｇｌａｓｓ＿ｌｅｆｔ＿ｃｕｔｏｆｆ＋右ギャップ以下であるような、複数の閾値の抽出を実施するステップとを含む、請求項４に記載の画像解析システム。
【請求項６】
前記ヒストグラムから前記複数の強度閾値を抽出する前記ステップが、
ｉｒｇ＝ｍａｘ（１，ｒｏｕｎｄ（ｒｉｇｈｔｇａｐ／ｃｏｎｓｔａｎｔ））にしたがって（ｃｏｎｓｔａｎｔは２〜２０、優先的には３〜８の既定の数値）、ｉｎｔｅｒｖａｌ−ｒａｎｇｅ−ｇａｐ（ｉｒｇ）を計算するステップと、
ｍａｘ＿ｒｉｇｈｔｇａｐ＝ｍｉｎ（ｒｉｇｈｔｇａｐ−１，ｒｏｕｎｄ（ｒｉｇｈｔｇａｐ×ｇａｐ＿ｃｕｔｏｆｆ＿ｆｒａｃｔｉｏｎ）にしたがって（ｇａｐ＿ｃｕｔｏｆｆ＿ｆｒａｃｔｉｏｎは０．５〜０．９５、優先的には０．７〜０．８の範囲の規定値）、ｍａｘ＿ｒｉｇｈｔｇａｐ値を計算するステップと、
ｎｕｍｂｅｒ＿ｉｎｔｅｒｖａｌ＿ｔｅｒｍｓ＝（（ｍａｘ＿ｒｉｇｈｔｇａｐ＋ｒｉｇｈｔｇａｐ）／ｉｎｔｅｒｖａｌ＿ｒａｎｇｅ＿ｇａｐ）にしたがって、ｎｕｍｂｅｒ＿ｉｎｔｅｒｖａｌ＿ｔｅｒｍｓを計算するステップと、
前記計算されたｎｕｍｂｅｒ＿ｉｎｔｅｒｖａｌ＿ｔｅｒｍｓに対して数が同一であるような、前記複数の閾値を作成するステップとを含む、請求項５に記載の画像解析システム。
【請求項７】
複数の中間マスクを生成するため、前記複数の強度閾値（ｒｔｓ）を前記デジタル画像に適用する前記ステップが、
ａ）グレースケール値が前記複数の閾値のうち第１の閾値未満である、前記デジタル画像中の全てのピクセルをマスキングすることによって、第１の中間マスクを作成するステップと、
ｂ）グレースケール値が前記複数の閾値のうち第２の閾値未満である、前記デジタル画像中の全てのピクセルをマスキングすることによって、第２の中間マスクを作成するステップと、
ｃ）第１の小塊を特定するため、前記第１のマスクのマスキングされていないピクセルに対して、接続構成要素解析を実施するステップと、
ｄ）第２の小塊を特定するため、前記第２のマスクのマスキングされていないピクセルに対して、接続構成要素解析を実施するステップと、
ｅ）前記第１及び第２のマスクをマージして、マージされたマスクにするステップであって、
サイズがａｂｏｓｏｌｕｔｅ−ｍｉｎｉｍｕｍ−ａｒｅａ未満である第１の小塊を全てマスキングし、サイズがａｂｓｏｌｕｔｅ−ｍｉｎｉｍｕｍ−ａｒｅａ超過であるがｃｏｎｄｉｔｏｎａｌ−ｍｉｎｉｍｕｍ−ａｒｅａ未満であり、前記第１の小塊の周りにおける既定の近傍範囲内に第１の小塊がない、第１の小塊を全てマスキングするステップと、
前記第１の小塊の１つ又は複数をマスキングする前記ステップを実施した後、前記第１及び第２のマスクのマスキングされていない領域を統合して、前記マージされたマスクのマスキングされていない領域を生成するステップであって、前記マージされたマスクの他の全ての領域がマスキングされた領域である、ステップとを含む、マージするステップと、
ｆ）前記マージされたマスクを新しい第１の中間マスクとして使用して、前記閾値のうち第３のものから新しい第２の中間マスクを計算するため、前記第３の閾値を選択し、前記複数の閾値それぞれが選択されるまでステップｃ）〜ｅ）を繰り返し、最終的に生成されるマージされたマスクを、マージされた二値マスク（Ｍ）として出力するステップとを含む、請求項４、５、又は６に記載の画像解析システム。
【請求項８】
前記ａｂｓｏｌｕｔｅ−ｍｉｎｉｍｕｍ−ａｒｅａが、組織細胞を表す小塊の予期されるサイズの１００％〜２００％の範囲であり、前記ｃｏｎｄｉｔｉｏｎａｌ−ｍｉｎｉｍｕｍ−ａｒｅａが、組織細胞を表す小塊の予期されるサイズの３０％〜７０％の範囲である、請求項７に記載の画像解析システム。
【請求項９】
前記スライドタイプに特有の組織検出ルーチンがＴＭＡスライドルーチンを含み、ＴＭＡスライドルーチンが、組織マイクロアレイ（ＴＭＡ）スライドにおける前記組織領域を検出するように構成され、前記ＴＭＡスライドルーチンが、
請求項４から８のいずれかの前記サブルーチンを実施することによって、二値マスク（Ｍ）を生成し、
前記二値マスク（Ｍ）を前記デジタル画像に適用し、組織領域のグリッドを検出するため、前記デジタル画像のマスキングされていない領域を選択的に解析する
ように構成された、請求項１から８のいずれか一項に記載の画像解析システム。
【請求項１０】
前記スライドタイプに特有の組織検出ルーチンが対照スライドルーチンを含み、対照スライドルーチンが、対照スライド中の組織領域を検出するように構成され、前記対照スライドルーチンが、
請求項４から８のいずれか一項に記載の前記サブルーチンを実施することによって、二値マスク（Ｍ）を生成し、
前記二値マスク（Ｍ）を前記デジタル画像に適用し、
直線で位置付けられた組織領域の数を検出するため、前記デジタル画像のマスキングされていない領域を選択的に解析する
ように構成された、請求項１から８のいずれか一項に記載の画像解析システム。
【請求項１１】
前記スライドタイプに特有の組織検出ルーチンが細胞株スライドルーチンを含み、細胞株スライドルーチンが、細胞株スライドの組織領域を検出するように構成され、細胞株スライドが、単一のディスク形状の組織試料を含む組織スライドであり、前記細胞株スライドルーチンが、
グレースケール画像を前記デジタル画像の派生物として計算し、
勾配強度画像を前記グレースケール画像の派生物として計算し、
前記デジタル画像のヒストグラム（８００）を計算し、
前記ヒストグラムから複数の強度値（ｒｔｓ）を抽出し、
前記デジタル画像から複数の中間マスクを生成するため、複数の強度閾値を前記デジタル画像に適用し、
全ての前記中間マスクを組み合わせることによって、二値マスク（Ｍ）を生成し、
前記二値マスク（Ｍ）を前記デジタル画像及び前記勾配強度画像に適用し、
単一の組織領域の中心及び半径を検出するため、前記勾配強度画像における前記マスキングされていない領域に対して、放射形対称に基づく投票を選択的に実施する
ように構成された、請求項１から８のいずれか一項に記載の画像解析システム。
【請求項１２】
前記スライドタイプに特有の組織検出ルーチンが塗抹スライドルーチンを含み、塗抹スライドルーチンが、塗抹スライドの組織領域を検出するように構成され、塗抹スライドが、前記組織領域が前記スライド全体に拡散されているスライドタイプであり、前記塗抹スライドルーチンが、
前記デジタル画像のＬＵＶ色空間表現のＬチャネル画像である輝度画像を、前記デジタル画像の派生物として計算し、
前記デジタル画像のＬＵＶ色空間表現のＵ，Ｖチャネルの派生物であるクロミナンス画像を、前記デジタル画像からの派生物として計算し、
輝度に基づくマスクを生成するため、前記輝度画像を反転したものに対してヒステリシス閾値化を実施し、
クロミナンスに基づくマスクを生成するため、前記クロミナンス画像を反転したものに対してヒステリシス閾値化を実施し、
前記輝度に基づくマスクと前記クロミナンスに基づくマスクを組み合わせて、二値マスク（Ｍ）を取得し、
前記二値マスクを前記デジタル画像に適用し、
前記拡散された組織領域を検出するため、前記デジタル画像のマスキングされていない領域を選択的に解析する
ように構成された、請求項１から８のいずれか一項に記載の画像解析システム。
【請求項１３】
前記組織スライドがガラススライドであり、前記組織検出ルーチンが、ガラス領域を選択的にマスキングするマスクを生成するように構成され、組織領域が前記マスクのマスキングされない領域である、請求項１から１２のいずれか一項に記載の画像解析システム。
【請求項１４】
前記ジェネリック組織検出ルーチン、及び前記組織スライドタイプに特有の組織検出ルーチンのうち１つ又は複数が、更に、
前記デジタル画像から重み付き画像を生成し、前記重み付き画像の各ピクセルには、２つを超える異なる値を含む値範囲で重みを割り当てられ、前記重みが、前記ピクセルがガラスに属するのと比較して組織領域に属する可能性を示すように構成され、
前記重み付き画像を生成する前記ステップが、好ましくは、
前記デジタル画像のＬＵＶ色空間表現のＬチャネル画像である輝度画像を、前記デジタル画像の派生物として計算するか、又は二値マスク（Ｍ）を生成するのに既に計算されている輝度画像にアクセスするステップと、
前記デジタル画像のＬＵＶ色空間表現のＵ，Ｖチャネルの派生物であるクロミナンス画像を、前記デジタル画像からの派生物として計算するか、又は前記二値マスク（Ｍ）を生成するのに既に計算されているクロミナンス画像にアクセスするステップと、
前記輝度及び／又は前記クロミナンスを、非組織領域を選択的にマスキングする二値マスク（Ｍ）でマスキングするステップと、
重み付き画像（ＳＷ）を、前記輝度及び／又は前記クロミナンス画像の派生物として生成するステップであって、前記重み付き画像の各ピクセルには、前記輝度画像における対応するピクセルのクロミナンスと明確に相関する、かつ／又は前記輝度画像における対応するピクセルの暗さと明確に相関する値が割り当てられる、ステップとを含む、請求項１から１３のいずれか一項に記載の画像解析システム。
【請求項１５】
組織スライドのデジタル画像における組織領域を検出するための画像解析方法であって、組織試料が前記組織スライド上に載置され、プロセッサと記憶媒体とを備える画像解析システムで実施され、
スライドタイプに特有の組織検出ルーチンの１つを選択するステップと、
前記選択されたスライドタイプに特有の組織検出ルーチンが実施される前、及び／又は実施されている最中に、前記選択されたスライドタイプに特有の組織検出ルーチンが、前記デジタル画像に描写されている前記スライドの前記組織スライドタイプに対応するかをチェックするステップと、
対応する場合、前記デジタル画像中の前記組織領域を検出するために、前記選択されたスライドタイプに特有の組織検出ルーチンを自動的に実施するステップと、
対応しない場合、前記デジタル画像中の前記組織領域を検出するために、前記ジェネリック組織検出ルーチンを自動的に実施するステップとを含む、画像解析方法。
【請求項１６】
画像解析システムのプロセッサ（２２０）によって解釈可能な命令を含み、前記命令が、前記プロセッサによって実行されたとき、請求項１５に記載の方法を前記画像解析システムに実施させる、記憶媒体。