【手続補正書】
【提出日】平成20年9月3日(2008.9.3)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
各ポリペプチドが本質的にアラニン、グルタミン酸、チロシン及びトリフルオロアセチルリシンから成り、全てが同じアミノ酸配列を有するわけではない、トリフルオロアセチルポリペプチドの混合物を得るための方法であって、
前記混合物が所望の平均分子量を有し、且つ、該方法の間に、それぞれが本質的にアラニン、γ-ベンジルグルタメート、チロシン及びトリフルオロアセチルリシンから成る、ポリペプチドの混合物のバッチが、臭化水素酸の酢酸溶液で脱保護され、
その改良点として、
0.5％未満の遊離臭素を含む臭化水素酸の酢酸溶液の使用、
1000 ppm未満の金属イオン不純物を含む臭化水素酸の酢酸溶液の使用、又は、
遊離臭素を除去するための臭素スカベンジャーによる臭化水素酸の溶液の前処理の工程
を具備することを特徴とする方法。
【請求項２】
請求項１に記載の方法であって、前記改良点が、遊離臭素を除去するための臭素スカベンジャーによる臭化水素酸の溶液の前処理の工程を含む方法。
【請求項３】
各ポリペプチドが本質的にアラニン、グルタミン酸、チロシン及びリシンから成り、全てが同じアミノ酸配列を有するわけではない、ポリペプチドの混合物を含む薬学的組成物を得るための方法であって、
前記混合物が、所望の平均分子量を有し、
a) チロシン、アラニン、γ-ベンジルグルタメート及びN-トリフルオロアセチルリシンのN-カルボキシ無水物を重合して、保護されたポリペプチドの混合物を形成すること；
b) 該保護されたポリペプチドを、遊離臭素を除去するために臭素スカベンジャーで前処理された、臭化水素酸の酢酸溶液で脱保護し、トリフルオロアセチルポリペプチドの混合物を形成すること；
c) 前記トリフルオロアセチルポリペプチドの混合物を、水性ピペリジンと反応させて、それぞれが本質的にアラニン、グルタミン酸、チロシン及びリシンから成る、ポリペプチドの混合物の水溶液を形成すること；及び、
d) 前記ポリペプチドの混合物を精製すること；
を含むことを特徴とする方法。
【請求項４】
前記混合物において、前記アラニンのモル分率が0.427であり、グルタミン酸のモル分率が0.141であり、リシンのモル分率が0.337であり、チロシンのモル分率が0.093である、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
請求項３〜４の何れか一項に記載の方法であって、5000ダルトン未満の分子量のポリペプチド種を除去するために、前記工程d)の産物を限外濾過に供することをさらに含む方法。
【請求項６】
請求項３〜５の何れか一項に記載の方法であって、前記ポリペプチドの混合物が、グラチラマーアセテートである方法。
【請求項７】
前記臭化水素酸の酢酸溶液が、酢酸中10%〜36%の臭化水素酸である、請求項１〜６の何れか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記臭化水素酸の酢酸溶液が、酢酸中33%の臭化水素酸である、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記臭素スカベンジャーがフェノールである、請求項１〜８の何れか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記臭化水素酸の酢酸溶液の色が、2000 APHA未満から500 APHA未満である、請求項１〜９の何れか一項に記載の方法。
【請求項１１】
各ポリペプチドが本質的にグルタミン酸、アラニン、チロシン及びリシンから成り、全てが同じアミノ酸配列を有するわけではない、ポリペプチドの混合物を含む薬学的組成物を調製する方法であって、
該混合物は、薬学的組成物中に含まれるために許容される所定の割合の臭素化チロシンを有し：
それぞれのポリペプチドが本質的にグルタミン酸、アラニン、チロシン及びリシンから成る、不均一性のアミノ酸配列を有するポリペプチドの混合物のバッチを得ること；
該バッチの臭素化チロシンの割合を、以下を含む方法によって測定すること
a) 前記バッチを加水分解して水解物を得ること；
b) 前記水解物をクロマトグラフィーのカラムに通して溶出させること；
c) 前記水解物中のブロモチロシンのレベルを測定すること；
d) 前記バッチ及びブロモチロシンのアミノ酸成分のサンプル溶液を調製すること；
e) 該サンプル溶液を前記工程b)のカラムを通して溶出させること；及び
f) 前記バッチ中の臭素化チロシンの割合を算出すること；及び
そのように測定されたその臭素化チロシンの割合が0.3％未満である場合にのみ、前記薬学的組成物中にバッチを含めること；
を具備する方法。
【請求項１２】
前記バッチが、そのように測定された臭素化チロシンの割合が0.2％未満である場合にのみ、前記薬学的組成物中に含まれることを許容される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記バッチが、そのように測定された臭素化チロシンの割合が0.1％未満である場合にのみ、前記薬学的組成物中に含まれることを許容される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記ポリペプチドの混合物がGAである、請求項１１〜１３の何れか一項に記載の方法。
【請求項１５】
各ポリペプチドが本質的にアラニン、グルタミン酸、チロシン及びトリフルオロアセチルリシンから成り、全てが同じアミノ酸配列を有するわけではない、トリフルオロアセチルポリペプチドの混合物であって、
前記混合物が所望の平均分子量を有し、0.1%を超えない臭素化チロシン及び1000 ppm未満の金属イオン不純物を含むことを特徴とするトリフルオロアセチルポリペプチドの混合物。
【請求項１６】
2000ダルトン〜40,000ダルトン、又は、4000ダルトン〜19,000ダルトン、又は、7,000±2,000ダルトン、又は、7,000ダルトンの平均分子量を有する、請求項１５に記載の混合物。
【請求項１７】
4,700ダルトン〜11,000ダルトンの平均分子量を有する、請求項１５に記載の混合物。
【請求項１８】
前記混合物が、500 ppm未満の金属イオン不純物を含むか又は、金属不純物を含まない、請求項１５〜１７の何れか一項に記載の混合物。
【請求項１９】
各ポリペプチドが本質的にアラニン、グルタミン酸、チロシン及びリシンから成り、全てが同じアミノ酸配列を有するわけではない、ポリペプチドの混合物を含む薬学的組成物を得るための方法であって、前記混合物が、所望の平均分子量を有し、該方法が、
a) チロシン、アラニン、γ-ベンジルグルタメート及びN-トリフルオロアセチルリシンのN-カルボキシ無水物を重合して、保護されたポリペプチドの混合物を形成すること；
b) 該保護されたポリペプチドを、臭化水素酸の酢酸溶液で脱保護し、トリフルオロアセチルポリペプチドの混合物を形成すること；
c) 前記トリフルオロアセチルポリペプチドの混合物を、水性ピペリジンと反応させて、それぞれが本質的にアラニン、グルタミン酸、チロシン及びリシンから成る、ポリペプチドの混合物の水溶液を形成すること；及び、
d) 前記ポリペプチドの混合物を精製すること；
を含み、
その改良点として、前記保護されたポリペプチドを脱保護するための工程ｂ）における前記溶液の使用の前に、前記臭化水素酸の酢酸溶液を臭素スカベンジャーで前処理すること含む方法。
【請求項２０】
臭化水素酸の酢酸溶液による、保護されたポリペプチドを脱保護する工程を含む、グラチラマーアセテートを生産する方法であって、
該臭化水素酸の酢酸溶液を、保護されたポリペプチドの脱保護のための該溶液の使用の前に、臭素スカベンジャーで前処理することを含む方法。
【請求項２１】
請求項１９に記載の方法であって、前記臭化水素酸の酢酸溶液が、１０％〜３６％の臭化水素酸の酢酸溶液である方法。
【請求項２２】
請求項１９に記載の方法であって、前記臭化水素酸の酢酸溶液が、３３％の臭化水素酸の酢酸溶液である方法。
【請求項２３】
請求項２０に記載の方法であって、前記臭化水素酸の酢酸溶液が、１０％〜３６％の臭化水素酸の酢酸溶液である方法。
【請求項２４】
請求項２０に記載の方法であって、前記臭化水素酸の酢酸溶液が、３３％の臭化水素酸の酢酸溶液である方法。