【手続補正書】
【提出日】平成20年3月10日(2008.3.10)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】  処置が必要な哺乳動物における癌の処置のための剤であって、
（１）抗増殖性細胞毒性剤および抗増殖性細胞分裂停止剤からなる群から選ばれる少なくとも１つの薬剤、並びに、
（２）式Ｉ：
【化１】
2003528864.tif 000001
［式中、
Ｒ１は、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、場合により置換されたフェニル、または場合により置換された２−、３−もしくは４−ピリジルである。
Ｒ２は、場合により置換された低級アルキルまたは場合により置換されたアラルキルである。
Ｒ３およびＲ５は各々独立して、場合により置換された低級アルキル、場合により置換されたアリール、または場合により置換されたヘテロ環である。
Ｒ４は、水素または低級アルキルである。
Ｚ１は、ＣＯ、ＳＯ２、ＣＯ２またはＳＯ２Ｎ（Ｒ５）−である。そして、
ｎは、１または２である］
の化合物またはその医薬的に許容し得る塩、
の組み合わせを含む、該剤。
【請求項２】  細胞毒性剤および／または細胞分裂停止剤は式Ｉの化合物と同時またはその前に投与する、請求項１に記載の剤。
【請求項３】  細胞毒性剤は放射線療法を含む、請求項１に記載の剤。
【請求項４】  細胞分裂停止剤を式Ｉの化合物の前に投与する、請求項１に記載の剤。
【請求項５】  癌性の固形腫瘍の相乗的な処置のための、請求項１に記載の剤。
【請求項６】  細胞毒性剤は、微小管安定化剤、微小管分裂剤、アルキル化剤、抗代謝剤、エピドフィロトキシン、抗新生生物酵素、トポイソメラーゼインヒビター、プロカルバジン、ミトザントロン、および白金配位錯体からなる群から選ばれる、請求項１に記載の剤。
【請求項７】  細胞毒性剤は、アントラサイクリン薬、ビンカ薬、マイトマイシン、ブレオマイシン、細胞毒性ヌクレオシド、タキサン、エポチロン、ディスコダーモリド、プテリジン薬、ジイネン、アロマターゼインヒビター、およびポドフィロトキシンからなる群から選ばれる、請求項１に記載の剤。
【請求項８】  細胞毒性剤は、パクリタキセル、ドセタキセル、７−Ｏ−メチルチオメチルパクリタキセル、４−デスアセチル−４−メチルカルボネートパクリタキセル、３’−ｔｅｒｔ−ブチル−３’−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−４−デアセチル−３’−デフェニル−３’−Ｎ−デベンゾイル−４−Ｏ−メトキシカルボニルパクリタキセル、Ｃ−４メチルカルボネートパクリタキセル、エポチロンＡ、エポチロンＢ、エポチロンＣ、エポチロンＤ、デスオキシエポチロンＡ、デスオキシエポチロンＢ、［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−３−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−４−アザ−１７−オキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン、［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−３−［２−［２−（アミノメチル）−４−チアゾリル］−１−メチルエテニル］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−４，１７−ジオキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン、ドキソルビシン、カルミノミシン、ダウノルビシン、アミノプテリン、メトトレキセート、メトプテリン、ジクロロメトトレキセート、ミトマイシンＣ、ポルフィロマイシンＣ、５−フルオロウラシル、６−メルカプトプリン、ゲムシタビン、チトシンアラビノシド、ポドフィロトキシン、エトポシド、エトポシドホスフェート、テニポシド、メルファラン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ロイロシジン、ビンデシン、ロイロシン、エストラムスチン、シスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ブレオマイシン、イフォサミド、メルファラン、ヘキサメチルメラミン、チオテパ、シタラビン、イダトレキセート、トリメトレキセート、デカルバジン、Ｌ−アスパラギナーゼ、カンプトセシン、ＣＰＴ−１１、トポテカン、アラ−Ｃ、ビカルタミド、フルタミド、ロイプロリド、ピリドベンゾインドール、インターフェロンおよびインターロイキンからなる群から選ばれる、請求項１に記載の剤。
【請求項９】  細胞毒性剤はタキサンおよびエポチロンからなる群から選ばれる、請求項１に記載の剤。
【請求項１０】  細胞毒性剤は、パクリタキセル、ドセタキセル、７−Ｏ−メチルチオメチルパクリタキセル、４−デスアセチル−４−メチルカルボネートパクリタキセル、３’−ｔｅｒｔ−ブチル−３’−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−４−デアセチル−３’−デフェニル−３’−Ｎ−デベンゾイル−４−Ｏ−メトキシカルボニルパクリタキセル、Ｃ−４−メチルカルボネートパクリタキセル、エポチロンＡ、エポチロンＢ、エポチロンＣ、エポチロンＤ、デスオキシエポチロンＡ、デスオキシエポチロンＢ、［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−３−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−４−アザ−１７−オキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン、および［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−３−［２−［２−（アミノメチル）−４−チアゾリル］−１−メチルエテニル］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−４，１７−ジオキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオンからなる群から選ばれる、請求項１に記載の剤。
【請求項１１】  Ｒ１は、ＢｒまたはＣＮであり；
Ｒ２は、場合により置換されたベンジルであり；
Ｒ３は、場合により置換された低級アルキル、場合により置換されたフェニル、場合により置換された２−チエニル、または場合により置換された１−ピペリジニルであり；
Ｒ４は、水素またはメチルであり；
Ｚ１は、ＣＯ、ＳＯ２またはＳＯ２Ｎ（Ｒ５）−であり；
Ｒ５は、場合により置換された低級アルキルまたは場合により置換されたフェニルであって；そして、
ｎは１である、
請求項１に記載の剤。
【請求項１２】  Ｒ１は、ＣＮであり；
Ｒ２は、場合により置換されたベンジルであり；
Ｒ３は、場合により置換された低級アルキル、場合により置換されたフェニル、場合により置換された２−チエニル、または場合により置換された１−ピペリジニルであり；
Ｒ４は、水素またはメチルであり；
Ｚは、ＣＯまたはＳＯ２であって；そして、
ｎは１である、
請求項１に記載の剤。
【請求項１３】  Ｒ１は、ＣＮであり；
Ｒ２は、ベンジルであり；
Ｒ３は、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、３−メトキシプロピル、２−チエニル、５−ブロモ−２−チエニル、フェニル、４−メトキシフェニル、または１−ピペリジニルであり；
Ｒ４は、水素であり；
Ｚは、ＳＯ２であって；そして、
ｎは１である、
請求項１に記載の剤。
【請求項１４】  （Ｒ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−３−（フェニルメチル）−４−（２−チエニルスルホニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−７−カルボニトリル；
（Ｒ）−７−シアノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−４−（１−オキソブチル）−３−（フェニルメチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン；
（Ｒ）−４−［（５−ブロモ−２−チエニル）スルホニル］−７−シアノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−３−（フェニルメチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン；
（Ｒ）−７−シアノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−４−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−３−（フェニルメチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン；
（Ｒ）−７−シアノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−３−（フェニルメチル）−４−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン；
（Ｒ）−７−シアノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−３−（フェニルメチル）−４−（プロピルスルホニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン；
（Ｒ）−４−（ブチルスルホニル）−７−シアノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−３−（フェニルメチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン；
（Ｒ）−７−シアノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−３−（フェニルメチル）−４−（１−ピペリジニルスルホニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン；および
（Ｒ）−４−（３−メトキシプロピルスルホニル）−７−シアノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−３−（フェニルメチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン；
並びにそれらの医薬的に許容し得る塩からなる群から選ばれる、請求項１に記載の剤。
【請求項１５】  医薬的に許容し得る塩は、塩酸塩、メタンスルホン酸塩、およびトリフルオロ酢酸塩からなる群から選ばれる、請求項１４に記載の剤。
【請求項１６】  （Ｒ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−３−（フェニルメチル）−４−（２−チエニルスルホニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−７−カルボニトリルまたはその医薬的に許容し得る塩である、請求項１０に記載の剤。
【請求項１７】  細胞毒性剤はパクリタキセルであり、式Ｉの化合物は（Ｒ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−３−（フェニルメチル）−４−（２−チエニルスルホニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−７−カルボニトリルまたはその医薬的に許容し得る塩である、請求項１に記載の剤。
【請求項１８】  細胞毒性剤は［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−３−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−４−アザ−１７−オキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオンであり、式１の化合物は（Ｒ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−３−（フェニルメチル）−４−（２−チエニルスルホニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−７−カルボニトリルまたはその医薬的に許容し得る塩である、請求項１に記載の剤。
【請求項１９】  哺乳動物はヒトである、請求項１に記載の剤。
【請求項２０】  細胞分裂停止剤は、外科的な去勢、化学的な去勢、タモキシフェン、４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−７−メトキシ−６−（３−（４−モルホリニル）プロポキシ）キナゾリン、４−（３−エチニルフェニルアミノ）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キサゾリン、ホルモン、ステロイド、ステロイド合成アナログ、１７ａ−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、ドロモスタノロンプロピオネート、テストラクトン、メゲステロールアセテート、メチルプレドニゾロン、メチル−テストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、メドロキシプロゲステロンアセテート、ロイプロリデ、フルタミデ、トレミフェン、ゾラデックス、抗血管形成剤、マトリックスメタロプロテナーゼインヒビター、ＶＥＧＦインヒビター、ＺＤ６４７４、ＳＵ６６６８、抗−Ｈｅｒ２抗生物質、ＥＧＦＲインヒビター、ＥＫＢ−５６９、イムクロン抗体Ｃ２２５、ｓｒｃインヒビター、ビカルタミド、上皮細胞成長因子インヒビター、Ｈｅｒ−２インヒビター、ＭＥＫ−１キナーゼインヒビター、ＭＡＰＫキナーゼインヒビター、ＰＩ３インヒビター、ＰＤＧＦインヒビター、コンブレタスタチン、ＭＥＴキナーゼインヒビター、ＭＡＰキナーゼインヒビター、非受容体および受容体チロシンキナーゼのインヒビター、インテグリン情報伝達のインヒビター、およびインスリン様成長因子受容体のインヒビターからなる群から選ばれる、請求項１に記載の剤。
【請求項２１】  細胞分裂停止剤は、ビカルタミド、タモキシフェン、４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−７−メトキシ−６−（３−（４−モルホリニル）プロポキシ）キナゾリン、Ｈｅｒ−１インヒビターおよびトラスツズマブからなる群から選ばれる、請求項１に記載の剤。
【請求項２２】  癌は、前立腺癌、乳癌、非小細胞肺癌、転移性膀胱癌、結腸直腸癌または膵臓癌である、請求項１に記載の剤。
【請求項２３】  少なくとも１つの細胞毒性剤はパクリタキセルであって、このものは（Ｒ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−３−（フェニルメチル）−４−（２−チエニルスルホニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−７−カルボニトリルまたはその医薬的に許容し得る塩を投与する前に投与する、請求項１に記載の剤。
【請求項２４】  少なくとも１つの細胞毒性剤は、［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−３−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−４−アザ−１７−オキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオンであって、このものは（Ｒ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−３−（フェニルメチル）−４−（２−チエニルスルホニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−７−カルボニトリルまたはその医薬的に許容し得る塩を投与する前に投与する、請求項１に記載の剤。
【請求項２５】  少なくとも１つの細胞毒性剤はＣＰＴ−１１であって、このものは（Ｒ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−３−（フェニルメチル）−４−（２−チエニルスルホニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−７−カルボニトリルまたはその医薬的に許容し得る塩を投与する前に投与する、請求項１に記載の剤。
【請求項２６】  少なくとも１つの細胞毒性剤はゲムシタビンまたはその医薬的に許容し得る塩であって、このものは（Ｒ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−３−（フェニルメチル）−４−（２−チエニルスルホニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−７−カルボニトリルまたはその医薬的に許容し得る塩を投与する前に投与する、請求項１に記載の剤。
【請求項２７】  少なくとも１つの細胞分裂停止剤は４−（３−ブロモフェニルアミノ）−６，７−ビス（メトキシ）キナゾリンであって、このものは（Ｒ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−３−（フェニルメチル）−４−（２−チエニルスルホニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−７−カルボニトリルまたはその医薬的に許容し得る塩を投与する前に投与する、請求項１に記載の剤。
【請求項２８】  少なくとも１つの細胞分裂停止剤はトラスツズマブであって、このものは（Ｒ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−３−（フェニルメチル）−４−（２−チエニルスルホニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−７−カルボニトリルまたはその医薬的に許容し得る塩を投与する前に投与する、請求項１に記載の剤。
【請求項２９】  少なくとも１つの細胞分裂停止剤は、４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−７−メトキシ−６−（３−（４−モルホリニル）プロポキシ）キナゾリンであって、このものは（Ｒ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−３−（フェニルメチル）−４−（２−チエニルスルホニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−７−カルボニトリルまたはその医薬的に許容し得る塩を投与する前に投与する、請求項１に記載の剤。
【請求項３０】  少なくとも１つの細胞分裂停止剤はタモキシフェンであって、このものは（Ｒ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−３−（フェニルメチル）−４−（２−チエニルスルホニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−７−カルボニトリルまたはその医薬的に許容し得る塩を投与する前に投与する、請求項１に記載の剤。
【請求項３１】  少なくとも１つの細胞分裂剤は去勢であって、このものは（Ｒ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−３−（フェニルメチル）−４−（２−チエニルスルホニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−７−カルボニトリルまたはその医薬的に許容し得る塩を投与する前に投与する、請求項１に記載の剤。
【請求項３２】  少なくとも１つの細胞毒性剤はＮ−［５−［［［５−（１，１−ジメチルエチル）−２−オキサゾリル］メチル］チオ］−２−チアゾリル］−４−ピペリジンカルボキミドまたはその医薬的に許容し得る塩であって、このものは（Ｒ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−３−（フェニルメチル）−４−（２−チエニルスルホニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−７−カルボニトリルまたはその医薬的に許容し得る塩を投与する前に投与する、請求項１に記載の剤。
【請求項３３】  少なくとも１つの細胞毒性剤はパクリタキセルであって、このものの約１３５ｍｇ／ｍ２を約３時間注入投与し、続いて（Ｒ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−３−（フェニルメチル）−４−（２−チエニルスルホニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−７−カルボニトリルまたはその医薬的に許容し得る塩の約５０ｍｇ／ｍ２を１時間注入投与し、そして必要に応じてパクリタキセルおよび（Ｒ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−３−（フェニルメチル）−４−（２−チエニルスルホニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−７−カルボニトリルまたはその医薬的に許容し得る塩の両方を約３週間間隔で投与する、請求項１に記載の剤。
【請求項３４】  少なくとも１つの細胞毒性剤はパクリタキセルであって、このものの約８０ｍｇ／ｍ２を約１時間注入投与し、続いて（Ｒ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−３−（フェニルメチル）−４−（２−チエニルスルホニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−７−カルボニトリルまたはその医薬的に許容し得る塩の約８０ｍｇ／ｍ２を約１時間注入投与し、そして必要に応じてパクリタキセルおよび（Ｒ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−３−（フェニルメチル）−４−（２−チエニルスルホニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−７−カルボニトリルまたはその医薬的に許容し得る塩の両方を約１週間間隔で投与する、請求項１に記載の剤。
【請求項３５】  ２つの細胞毒性剤を投与する請求項１に記載の剤であって、細胞毒性剤はパクリタキセルであり、このものの約１３５ｎｇ／ｍ２を約３時間注入し、続いてＡＵＣが約６に等しいカルボプラチンを約２０分間注入投与し、そしてパクリタキセルおよびカルボプラチンを約３週間間隔で投与する方法であって、
更に（Ｒ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−３−（フェニルメチル）−４−（２−チエニルスルホニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−７−カルボニトリルまたはその医薬的に許容し得る塩の約８０ｍｇ／ｍ２を約１週間投与することを含む、該剤。
【請求項３６】  処置が必要な哺乳動物における癌の処置のための医薬組成物であって、
（１）抗増殖性細胞毒性剤および抗増殖性細胞分裂停止剤からなる群から選ばれる少なくとも１つの薬剤、
（２）式Ｉ：
【化２】
2003528864.tif 000002
［式中、
Ｒ１は、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、場合により置換されたフェニル、または場合により置換された２−、３−もしくは４−ピリジルである。
Ｒ２は、場合により置換された低級アルキルまたは場合により置換されたアラルキルである。
Ｒ３およびＲ５は各々独立して、場合により置換された低級アルキル、場合により置換されたアリール、または場合により置換されたヘテロ環である。
Ｒ４は、水素または低級アルキルである。
Ｚ１は、ＣＯ、ＳＯ２、ＣＯ２またはＳＯ２Ｎ（Ｒ５）−である。そして、
ｎは、１または２である］
の化合物またはその医薬的に許容し得る塩、
並びに医薬的に許容し得る担体を含有する、該医薬組成物。
【請求項３７】  癌性の固形腫瘍の相乗的な処置のための、請求項３６に記載の医薬組成物。
【請求項３８】  細胞毒性剤は、微小管安定化剤、微小管分裂剤、アルキル化剤、抗代謝剤、エピドフィロトキシン、抗新生生物酵素、トポイソメラーゼインヒビター、プロカルバジン、ミドザントロン、および白金配位錯体からなる群から選ばれる、請求項３６に記載の医薬組成物。
【請求項３９】  細胞毒性剤は、アントラサイクリン薬物、ビンカ薬物、マイトマイシン、ブレオマイシン、細胞毒性ヌクレオシド、タキサン、エポチロン、ディスコダーモリド、プテリジン薬物、ジイネン、アロマターゼインヒビター、およびポドフィロトキシンからなる群から選ばれる抗新生生物剤の１つ以上である、請求項３６に記載の医薬組成物。
【請求項４０】  細胞毒性剤は、パクリタキセル、ドセタキセル、７−Ｏ−メチルチオメチルパクリタキセル、４−デスアシル−４−メチルカルボネートパクリタキセル、３’−ｔｅｒｔ−ブチル−３’−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−４−デアシル−３’−デフェニル−３’−Ｎ−デベンゾイル−４−Ｏ−メトキシカルボニルパクリタキセル、Ｃ−４メチルカルボネートパクリタキセル、エポチロンＡ、エポチロンＢ、エポチロンＣ、エポチロンＤ、デオキシエポチロンＡ、デオキシエポチロンＢ、［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−３−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−４−アザ−１７−オキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン、［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−３−［２−［２−（アミノメチル）−４−チアゾリル］−１−メチルエテニル］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−４，１７−ジオキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン、ドキソルビシン、カルミノミシン、ダウノルビシン、アミノプテリン、メトトレキセート、メトプテリン、ジクロロ−メトトレキセート、ミトマイシンＣ、ポルフィロマイシン、５−フルオロウラシル、６−メルカプトプリン、ゲムシタビン、チトシンアラビノシド、ポドフィロトキシン、エトポシド、エトポシドホスフェート、テニポシド、メルファラン、ビンラスチン、ビンクリスチン、レウロシジン、ビンデシン、レウロシン、エストラムスチン、シスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ブレオマイシン、イフォサミド、メルファラン、ヘキサメチルメラミン、チオテパ、シタラビン、イサトレキセート、トリメトレキセート、デカルバジン、Ｌ−アスパラギナーゼ、カンプトセシン、ＣＰＴ−１１、トポテカン、アラ−Ｃ、ビカルタミド、フルタミド、レウプロリデ、ピリドベンゾインドール、インターフェロン、およびインターロイキンからなる群から選ばれる、請求項３６に記載の医薬組成物。
【請求項４１】  細胞毒性剤はタキサンおよびエポチロンからなる群から選ばれる、請求項３６に記載の医薬組成物。
【請求項４２】  細胞毒性剤は、パクリタキセル、ドセタキセル、７−Ｏ−メチルチオメチルタキセル、４−デスアセチル−４−メチルカルボネートパクリタキセル、３’−ｔｅｒｔ−ブチル−３’−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−４−デアセチル−３’−デフェニル−３’−Ｎ−デベンゾイル−４−Ｏ−メトキシカルボニルパクリタキセル、Ｃ−４メチルカルボネートパクリタキセル、エポチロンＡ、エポチロンＢ、エポチロンＣ、エポチロンＤ、デスオキシエポチロンＡ、デスオキシエポチロンＢ、［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−３−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル］エテニル］−４’−アザ−１７−オキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン、および［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−３−［２−［２−（アミノメチル）−４−チアゾリル］−１−メチルエテニル］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−４，１７−ジオキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５．９−ジオンからなる群から選ばれる抗新生生物剤の１つ以上である、請求項３６に記載の医薬組成物。
【請求項４３】  細胞分裂停止剤は、外科的な去勢、化学的な去勢、タモキシフェン、４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−７−メトキシ−６−（３−（４−モルホリニル）プロポキシ）キナゾリン、４−（３−エチニルフェニルアミノ）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キサゾリン、ホルモン、ステロイド、ステロイド合成アナログ、１７ａ−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレジニゾン、フルオキシメステロン、ドロモスタノロンプロピオネート、テストラクトン、メゲストロアセテート、メチルプレドニゾロン、メチル−テストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、メドロキシプロゲステロンアセテート、レウプロリデ、フルタミデ、トレミフェン、ゾラデックス、抗血管形成剤、マトリックスメタロプロテナーゼインヒビター、ＶＥＧＦインヒビター、ＺＤ６４７４、ＳＵ６６６８、抗−Ｈｅｒ２抗生物質、ＥＧＦＲインヒビター、ＥＫＢ−５６９、イムクロン抗体Ｃ２２５、ｓｒｃインヒビター、ビカルタミド、上皮細胞成長因子インヒビター、Ｈｅｒ−２インヒビター、ＭＥＫ−１キナーゼインヒビター、ＭＡＰＫキナーゼインヒビター、ＰＩ３インヒビター、ＰＤＧＦインヒビター、コンブレタスタチン、ＭＥＴキナーゼインヒビター、ＭＡＰキナーゼインヒビター、非受容体および受容体チロシンキナーゼのインヒビター、インテグリン情報伝達のインヒビター、およびインスリン様成長因子受容体のインヒビターからなる群から選ばれる、請求項３６に記載の医薬組成物。
【請求項４４】  細胞分裂停止剤は、ビカルタミド、タモキシフェン、４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−７−メトキシ−６−（３−（４−モルホリニル）プロポキシ）キナゾリン、Ｈｅｒ−１インヒビター、およびトラスツズマブからなる群から選ばれる、請求項３６に記載の医薬組成物。
【請求項４５】  Ｒ１は、ＢｒまたはＣＮであり；
Ｒ２は、場合により置換されたベンジルであり；
Ｒ３は、場合により置換された低級アルキル、場合により置換されたフェニル、場合により置換された２−チエニル、または場合により置換された１−ピペリジニルであり；
Ｒ４は、水素またはメチルであり；
Ｚ１は、ＣＯ、ＳＯ２またはＳＯ２Ｎ（Ｒ５）−であり；
Ｒ５は、場合により置換された低級アルキルまたは場合により置換されたフェニルであって；そして、
ｎは１である、
請求項３６に記載の医薬組成物。
【請求項４６】  Ｒ１は、ＣＮであり；
Ｒ２は、場合により置換されたベンジルであり；
Ｒ３は、場合により置換された低級アルキル、場合により置換されたフェニル、場合により置換された２−チエニル、または場合により置換された１−ピペリジニルであり；
Ｒ４は、水素またはメチルであり；
Ｚ１は、ＣＯまたはＳＯ２であって；そして、
ｎは１である、
請求項３６に記載の医薬組成物。
【請求項４７】  Ｒ１は、ＣＮであり；
Ｒ２は、ベンジルであり；
Ｒ３は、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、３−メトキシプロピル、２−チエニル、５−ブロモ−２−チエニル、フェニル、４−メトキシフェニル、または１−ピペリジニルであり；
Ｒ４は、水素であり；
Ｚは、ＳＯ２であって；そして、
ｎは１である、
請求項３６に記載の医薬組成物。
【請求項４８】  （Ｒ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−３−（フェニルメチル）−４−（２−チエニルスルホニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−７−カルボニトリル；
（Ｒ）−７−シアノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチチル）−４−（１−オキソブチル）−３−（フェニルメチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン；
（Ｒ）−４−［（５−ブロモ−２−チエニル）スルホニル］−７−シアノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−３−（フェニルメチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン；
（Ｒ）−７−シアノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−４−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−３−（フェニルメチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン；
（Ｒ）−７−シアノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−３−（フェニルメチル）−４−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン；
（Ｒ）−７−シアノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−３−（フェニルメチル）−４−（プロピルスルホニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン；
（Ｒ）−４−（ブチルスルホニル）−７−シアノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−３−（フェニルメチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン；
（Ｒ）−７−シアノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−３−（フェニルメチル）−４−（１−ピペリジニルスルホニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン；および
（Ｒ）−４−（３−メトキシプロピルスルホニル）−７−シアノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−３−（フェニルメチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン；
並びにそれらの医薬的に許容し得る塩からなる群から選ばれる、請求項３６に記載の医薬組成物。
【請求項４９】  医薬的に許容し得る塩は、塩酸塩、メタンスルホン酸塩、およびトリフルオロ酢酸塩からなる群から選ばれる、請求項４８に記載の医薬組成物。
【請求項５０】  式Ｉの化合物は、（Ｒ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−３−（フェニルメチル）−４−（２−チエニルスルホニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−７−カルボニトリルまたはそれらの医薬的に許容し得る塩からなる群から選ばれる、請求項４８に記載の医薬組成物。
【請求項５１】  細胞毒性剤はパクリタキセルであって、式Ｉの化合物は（Ｒ）−２，３，４，５−テトロヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−３−（フェニルメチル）−４−（２−チエニルスルホニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−７−カルボニトリルまたはその医薬的に許容し得る塩である、請求項３６に記載の医薬組成物。
【請求項５２】  細胞毒性剤は［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−３−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−４−アザ−１７−オキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオンであって、式Ｉの化合物は（Ｒ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−３−（フェニルメチル）−４−（２−チエニルスルホニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−７−カルボニトリルまたはその医薬的に許容し得る塩である、請求項３６に記載の医薬組成物。
【請求項５３】  細胞毒性剤は、パクリタキセル、シスプラチン、カルボプラチン、ゲムシタビン、ＣＰＴ−１１，ロイコボリン、テガフール、ウラシル、５−フルオロウラシル、４−（３−エチニルフェニルアミノ）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キサゾリン、および４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−７−メトキシ−６−（３−（４−モルホリニル）プロポキシ）キナゾリンからなる群から選ばれる、請求項３６に記載の医薬組成物。