【手続補正書】
【提出日】平成20年4月3日(2008.4.3)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項１３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項１３】
以下の群：
Ｎ−（３−クロロベンジル）−３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド（“１”）、
［３−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フェノキシ］酢酸（“２”）、
Ｎ−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（３−ヒドロキシフェニル）アセトアミド（“３”）、
Ｎ−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル）−３−クロロベンズアミド（“３．１”）、
Ｎ−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−２−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）アセトアミド（“４”）、
Ｎ−３−クロロベンジル−３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド（“４．１”）、
６−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミン（“５”）、
５−（３−メタンスルホニルフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミン（“６”）、
６−（３−クロロ−４−メトキシベンジルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミン（“６．１”）、
Ｎ５−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３，５−ジアミン（“６．２”）、
Ｎ５，Ｎ５−ビス（３−クロロ−４−メトキシベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３，５−ジアミン（“６．２ａ”）、
１−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−（４−ベンジルオキシフェニル）ウレア（“６．３”）、
１−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−（３−クロロフェニル）ウレア（“６．３ａ”）、
【化６】
2008502610.tif 000001
【化７】
2008502610.tif 000002
【化８】
2008502610.tif 000003
【化９】
2008502610.tif 000004
【化１０】
2008502610.tif 000005
【化１１】
2008502610.tif 000006
【化１２】
2008502610.tif 000007
【化１３】
2008502610.tif 000008
【化１４】
2008502610.tif 000009
【化１５】
2008502610.tif 000010
【化１６】
2008502610.tif 000011
【化１７】
2008502610.tif 000012
【化１８】
2008502610.tif 000013
【化１９】
2008502610.tif 000014
【化２０】
2008502610.tif 000015
【化２１】
2008502610.tif 000016
【化２２】
2008502610.tif 000017
【化２３】
2008502610.tif 000018
【化２４】
2008502610.tif 000019
【化２５】
2008502610.tif 000020
【化２６】
2008502610.tif 000021
【化２７】
2008502610.tif 000022
【化２８】
2008502610.tif 000023
【化２９】
2008502610.tif 000024
【化３０】
2008502610.tif 000025
から選択される、請求項１に記載の化合物、およびこれらの薬学的に使用し得る誘導体、塩、溶媒和物および立体異性体、並びにこれらの全ての比率での混合物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４０】
Ａｒ’は好ましくは、例えばフェニルを示し、これは無置換か、またはＨａｌ、Ａ、ＯＲ２、ＯＲ３、ＳＯ２Ａ、ＣＯＯＲ２もしくはＣＮにより一置換、二置換もしくは三置換されている。
さらなる置換とは関係なく、Ｈｅｔは、例えば、２−もしくは３−フリル、２−もしくは３−チエニル、１−、２−もしくは３−ピロリル、１−、２−、４−もしくは５−イミダゾリル、１−、３−、４−もしくは５−ピラゾリル、２−、４−もしくは５−オキサゾリル、３−、４−もしくは５−イソオキサゾリル、２−、４−もしくは５−チアゾリル、３−、４−もしくは５−イソチアゾリル、２−、３−もしくは４−ピリジル、２−、４−、５−もしくは６−ピリミジニル、さらに好ましくは１，２，３−トリアゾール−１−、−４−もしくは−５−イル、１，２，４−トリアゾール−１−、−３−もしくは５−イル、１−もしくは５−テトラゾリル、１，２，３−オキサジアゾール−４−もしくは−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−もしくは−５−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−もしくは−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−もしくは−５−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−もしくは−５−イル、３−もしくは４−ピリダジニル、ピラジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−もしくは７−インドリル、４−もしくは５−イソインドリル、１−、２−、４−もしくは５−ベンズイミダゾリル、１−、２−、３−、４−、５−、６−もしくは７−インダゾリル、１−、３−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾピラゾリル、２−、４−、５−、６−もしくは７−ベンズオキサゾリル、３−、４−、５−、６−もしくは７−ベンズイソオキサゾリル、２−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾチアゾリル、２−、４−、５−、６−もしくは７−ベンズイソチアゾリル、４−、５−、６−もしくは７−ベンズ−２，１，３−オキサジアゾリル、２−、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−キノリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−イソキノリル、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−シンノリニル、２−、４−、５−、６−、７−もしくは８−キナゾリニル、５−もしくは６−キノキサリニル、２−、３−、５−、６−、７−もしくは８−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニル、さらに好ましくは、１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、１，４−ベンゾジオキサン−６−イル、２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−もしくは−５−イル、または２，１，３−ベンズオキサジアゾール−５−イルを示す。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２７】
例７
（Ｅ）−３−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシベンジル）アクリルアミド（“１６２”）の調製を、以下のスキームと同様にして行う。
【化２２】
１．エチルアクリレート５．５０ｍｌ、酢酸パラジウム（ＩＩ）５００ｍｇ（２．２ｍｍｏｌ）、トリ−ｏ−トリルホスフィン２．２ｍｍｏｌおよびトリエチルアミン１４ｍｌを、アセトニトリル７０ｍｌ中の５−ブロモ−２−フルオロベンゾニトリル１０．０ｇ（５０．０ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を窒素雰囲気下で２日間、加熱して沸騰させる。反応混合物が室温に冷却された後、水を加え、混合物をトルエンで３回抽出する。合わせた有機相は、硫酸ナトリウム上で乾燥して濃縮する：エチル３−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）アクリレートを無色の固体として得る；ＥＳＩ ２２０。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１３１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１３１】
例８
３−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−（３−クロロベンジル）プロピオンアミド（“１６３”）の調製を、以下のスキームと同様にして行う。
【化２３】
2008502610.tif 000026
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１３２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１３２】
例９
５−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル−アミン（“１６４”）の調製を、以下のスキームと同様にして行う。
【化２４】
2008502610.tif 000027
１．１，１−ジブロモ−３，３，３−トリフルオロアセトン１６．２ｇ（６０．０ｍｍｏｌ）を水６８ｍｌと混合し、酢酸ナトリウム三水和物１６．３ｇ（１２０ｍｍｏｌ）を加える。この溶液を９０℃に加熱し、メタノール３００ｍｌおよび濃縮アンモニア８４ｍｌ中の２−フルオロ−４−ホルミル−ベンゾニトリル８．９５ｇ（６０．０ｍｍｏｌ）の予め調製された懸濁液に、一度に加える。反応混合物を室温で４０時間攪拌する。これを約２００ｍｌの容量に濃縮し、形成された沈殿物を濾別する：粗製２−フルオロ−５−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ベンゾニトリルを黄茶色の固体（ＥＳＩ ２５６）として得、これはさらなる精製なしで続く反応に用いられる。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１３４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１３４】
例１０
Ｎ’−［１−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）メト（Ｅ）イリデン］−（３−クロロフェニル）アセトヒドラジド（“１６５”）の調製を、以下のスキームと同様にして行う。
【化２５】
2008502610.tif 000028
水酸化ヒドラジニウム９．０ｍｌ（１８５ｍｍｏｌ）を、エタノール１０ｍｌ中の３−シアノ−４−フルオロベンズアルデヒド２．００ｇ（１３．４ｍｍｏｌ）の懸濁液に加え、混合物を６０℃で５時間加熱する。エタノールを蒸留させ、残留物を冷蔵庫内に１４時間放置する。形成された結晶を濾別する：５−ヒドラゾノメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミンを黄色がかった結晶として得る；ＥＳＩ １７６。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１３６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１３６】
例１１
５−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミン（“１６６”）の調製を、以下のスキームと同様にして行う。
【化２６】
2008502610.tif 000029
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１３７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１３７】
例１２
５−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フラン−２−カルボン酸（“１６７”）の調製を、以下のスキームと同様にして行う。
【化２７】
2008502610.tif 000030
１．ＴＨＦ１０ｍｌとトルエン４０ｍｌの混合物中の、５−ブロモ−２−フルオロベンゾニトリル５．００ｇ（２５．０ｍｍｏｌ）およびホウ酸トリイソプロピル５．６４ｇ（３０．０ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素雰囲気下で−７０℃に冷却する。ヘキサン（３０ｍｍｏｌ）中のｎ−ブチルリチウムの１５％溶液１２ｍｌを、一滴ずつ１時間かけて、この温度で加える。反応混合物をゆっくりと−２０℃に暖め、次に１ＮのＨＣｌ、２５ｍｌを加える。室温に暖めた後に、有機相を分別し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮する。固体残留物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルに取り込み、沈殿物を濾過して乾燥する：３−シアノ−４−フルオロベンゼンボロン酸を無色の固体として得る；ＥＳＩ １６６。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１３９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１３９】
３．水酸化ヒドラジニウム１．８５ｇ（３７．０ｍｍｏｌ）を、１−ブタノール２０ｍｌ中の５−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）フラン−２−カルボン酸８７０ｍｇ（３．７６ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を８０℃で１２時間加熱する。形成された沈殿物を濾別して、メタノールで洗浄する：５−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フラン−２−カルボン酸（“１６７”）を無色の固体として得る；ＥＳＩ ２４４。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１４２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１４２】
例１５
６−（５−メチルオキサゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミン（“１７０”）の調製を、以下のスキームと同様にして行う。
【化３０】
１．Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＤＡＰＥＣＩ）４．５３ｇ（２３．６ｍｍｏｌ）および１−水酸化ヒドロキシベンゾトリアゾール２．７８ｇ（１８．２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ１０ｍｌ中の３−シアノ−４−フルオロベンゼン酸３．００ｇ（１８．２ｍｍｏｌ）およびプロパルギルアミン１．０１ｇ（１８．２ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を室温で１８時間攪拌する。水を反応混合物に加え、形成された沈殿物を濾別する；３−シアノ−４−フルオロ−Ｎ−プロプ−２−イニルベンズアミドを茶色がかった固体として得る；ＥＳＩ ２０３。
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１４３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１４３】
２．アセトニトリル２０ｍｌ中の、３−シアノ−４−フルオロ−Ｎ−プロプ−２−イニルベンズアミド２．１０ｇ（１０．４ｍｍｏｌ）および塩化金（ＩＩＩ）３１５ｍｇ（１．０４ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１８時間攪拌する。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮する：２−フルオロ−５−（５−メチルオキサゾール−２−イル）ベンゾニトリルを、茶色がかった固体として得る；ＥＳＩ ２０３。
３．水酸化ヒドラジニウム１２０μｌ（２．４ｍｍｏｌ）を、１−ブタノール１ｍｌ中の２−フルオロ−５−（５−メチルオキサゾール−２−イル）ベンゾニトリル１００ｍｇ（０．４９５ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を１００℃で１２時間加熱する。反応混合物を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣで精製する：６−（５−メチルオキサゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミン（“１７０”）を無色の固体として得る；ＥＳＩ ２１５。