【手続補正書】
【提出日】平成20年7月3日(2008.7.3)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
生体活性分子でコートされた微結晶を形成する連続法であって：
(a)共沈剤分子を含有する第一の水溶液を提供する工程；
(b)生体活性分子を含有する第二の水溶液を提供する工程；
(c)水混和性溶媒を含有する第三の溶液を提供する工程；
(d)該第一の水溶液、該第二の水溶液及び該第三の溶液を、実質的に同時に混合するか；又は、第一及び第二の水溶液のいずれかを、第三の溶液と混合し、その後第一及び第二の水溶液のいずれかの残りと混合し；その結果、共沈剤及び生体活性分子の共沈が始まり、該微結晶の形成につながる工程；並びに
(e)微結晶の懸濁液を収集する工程；を含む、方法。
【請求項２】
水混和性溶媒が、メタノール；エタノール；プロパン-1-オール；プロパン-2-オールなどの短鎖アルコール；アセトンなどのアルデヒド又はケトン、乳酸エチルなどのエステル、テトラヒドロフランなどのエーテル、2-メチル-2,4-ペンタンジオール、1,5-ペンタンジオール、及び様々なサイズのポリエチレングリコール(PEGS)及びポリオールなどのジオール；又は、それらの任意の組合せもしくは混合物である、請求項1記載の方法。
【請求項３】
第一のポンプが、共沈剤分子を含有する第一の水溶液を連続して送達し、第二のポンプが、生体活性分子を含有する第二の水溶液を連続して送達し、及び第三のポンプが、水混和性溶媒を含有する第三の溶液を連続して送達する、請求項1又は2のいずれか1項記載の方法。
【請求項４】
第一のポンプが、第一及び第二の水溶液のいずれかを、第二のポンプにより連続して送達される第三の溶液へ連続して送達し、その後第三のポンプが、第一及び第二の水溶液のいずれかの残りを連続して送達する、請求項1又は2のいずれか1項記載の方法。
【請求項５】
水溶液が、流量約0.2ml/分〜約1000ml/分で送達される、請求項1〜4のいずれか1項記載の方法。
【請求項６】
1種又は複数の微結晶を含む粒子を含有する医薬製剤であって、ここで微結晶が：
(a)共沈剤分子から形成された実質的に非-吸湿性の内部結晶コア；及び
(b)1種又は複数の生体活性分子を含有する外側コーティング；を含み、
ここで、コートされた微結晶は、共沈剤分子を含有する第一の水溶液、生体活性分子を有する第二の溶液、及び水混和性溶媒を含有する第三の溶液を実質的に混合するか；又は、第一及び第二の水溶液のいずれかを、第三の溶液と混合し、その後第一及び第二の水溶液のいずれかの残りと混合することにより、単独の連続プロセスにおいて形成される、医薬製剤。
【請求項７】
外側コーティングの厚さが、約0.01〜1000μm、約1〜100μm、約5〜50μm又は約10〜20μmの範囲である、請求項6記載の医薬製剤。
【請求項８】
粒子が、最大断面寸法約80μm未満、直径で約50μm未満、又は約20μm未満を有する、請求項6又は7のいずれか1項記載の医薬製剤。
【請求項９】
結晶コアを作製する分子が、分子量約2kDa未満を有する、請求項6〜8のいずれか1項記載の医薬製剤。
【請求項１０】
結晶コアを作製する分子が、アミノ酸、両性イオン、ペプチド、糖質、緩衝成分、水溶性薬物、有機塩及び無機塩、強力に水素結合した格子を形成する化合物、又はそれらの誘導体もしくはいずれかの組合せのいずれかから選択される、請求項6〜9のいずれか1項記載の医薬製剤。
【請求項１１】
抗炎症薬；抗癌薬；抗精神病薬；抗菌薬；抗真菌薬；天然又は非天然のペプチド；タンパク質、例えば、インスリン、α1-アンチトリプシン、α-キモトリプシン、アルブミン；インターフェロン；抗体；Fc-融合タンパク質などの融合タンパク質；タンパク質-薬物複合体；天然の供給源又は合成のオリゴヌクレオチド及びアンチセンスヌクレオチドに由来した、遺伝子の断片、DNA、RNA又はRNAiなどの核酸；単糖、二糖又は多糖などの糖質；プラスミド；並びに、タンパク質/ペプチド-薬物複合体などの薬物を含有する、請求項6〜10のいずれか1項記載の医薬製剤。
【請求項１２】
粒子が、D,L-バリンの結晶コア及びインスリンのコーティング；L-グリシンの結晶コア及びアンチトリプシンのコーティング、グルタミン酸ナトリウムの結晶コア及びインスリンのコーティング；L-メチオニンの結晶コア及びインスリンのコーティング；L-アラニンの結晶コア及びインスリンのコーティング；L-バリンの結晶コア及びインスリンのコーティング；L-ヒスチジンの結晶コア及びインスリンのコーティング；L-グリシンの結晶コア及びα-アンチトリプシンのコーティング；L-グルタミンの結晶コア及びアルブミンのコーティング；D,L-バリンの結晶コア及びオリゴヌクレオチドDQA-HEXのコーティング；D,L-バリンの結晶コア及びα1-アンチトリプシンのコーティング、更にN-アセチルシステイ
ンの抗酸化剤外側コーティング；D,L-バリンの結晶コア及びオボアルブミンのコーティング；L-グルタミンの結晶コア及びオボアルブミンのコーティング；D,L-バリンの結晶コア及びジフテリアトキソイドのコーティング；L-グルタミンの結晶コア及びジフテリアトキソイドのコーティング；D,L-バリンの結晶コア及びジフテリアトキソイドのコーティング；L-グルタミンの結晶コア及び破傷風トキソイドのコーティング；D,L-バリンの結晶コア並びにジフテリアトキソイド及び破傷風トキソイドの混合物のコーティング；L-グルタミンの結晶コア並びにジフテリアトキソイド及び破傷風トキソイドの混合物のコーティングを伴うものを含む、請求項6〜11のいずれか1項記載の医薬製剤。
【請求項１３】
請求項1〜5のいずれか1項に従い形成された微結晶を含有する、肺送達のための医薬製剤。
【請求項１４】
肺用医薬製剤の形成のための生体活性分子が、治療用タンパク質、例えばインスリン、α1-アンチトリプシン、インターフェロンなど；抗体並びに抗体の断片及び誘導体；治療用ペプチド及びホルモン；DNAベースの医薬品を含む、合成及び天然のDNA；酵素；ワクチン成分；抗生物質；鎮痛薬；水溶性薬物；感水性薬物；脂質及び界面活性剤；多糖；又は、それらの任意の組合せもしくは誘導体からなる群より選択される、請求項13記載の医薬製剤。
【請求項１５】
肺用製剤が、約10μm未満又は約5μm未満の空気動力学的中央粒子径を伴う粒子を含有する、請求項13又は14のいずれか1項記載の医薬製剤。
【請求項１６】
肺用製剤が、バリン、ヒスチジン、イソロイシン、グリシン又はグルタミンなどのアミノ酸で構成される結晶コアを有し、これは例えば、バリンの結晶コア及びインスリンのような治療用タンパク質のコーティング；ヒスチジンの結晶コア及び酵素のコーティング；バリンの結晶コア及びα-アンチトリプシンのような酵素阻害剤のコーティング；バリンの結晶コア及びDNAのコーティング；バリンの結晶コア及びワクチンコーティング；グルタミンの結晶コア及びワクチンコーティング；グルタミンの結晶コア及びアルブミンのコーティングを有する、請求項13〜15のいずれか1項記載の医薬製剤。
【請求項１７】
請求項1〜5のいずれか1項に従い形成された微結晶又は微結晶の懸濁液を含有する、非経口製剤。
【請求項１８】
請求項1〜5のいずれか1項に従い形成された微結晶又は微結晶の懸濁液を含有する、持続放出型又は放出制御型の医薬製剤(又はデポ剤)。
【請求項１９】
請求項1〜5のいずれか1項に従い形成された微結晶を含む、吸入のための薬物送達装置。
【請求項２０】
生体活性分子でコートされた微結晶を作製する最適条件を決定する方法であって：
可変パラメータの第一のセットに従い生体活性分子でコートされた微結晶の第一のバッチを調製し、及び該生体活性分子でコートされた微結晶の少なくとも1種の特性を定量する工程；
少なくとも1種の可変パラメータを変更することにより、生体活性分子でコートされた微結晶の第二のバッチを調製し、並びに該少なくとも1種の変化が、少なくとも1種の特性に対し有益又は有害な作用を有するかどうかを確定することができるように、該少なくとも1種の特性を定量する工程を含む、方法。