【手続補正書】
【提出日】平成20年4月14日(2008.4.14)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下式：
【化１】
2003530402.tif 000001
[式中、Ｒ１、Ｒ２によって定義される置換基は、個別にＨ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、置換又は無置換のＣ１-Ｃ１８アルキル、置換又は無置換のＣ２-Ｃ１８アルケニル、置換又は無置換のＣ２-Ｃ１８アルキニル、あるいは置換又は無置換のアリールから選択され；Ｘ２はＯＸ１又はＮ（Ｘ１）２であり、ここで各Ｘ１は個別にＨ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、無置換のＣ１-Ｃ１８アルキル、置換又は無置換のＣ２-Ｃ１８アルケニル、置換又は無置換のＣ２-Ｃ１８アルキニル、置換又は無置換のアリールであるか、あるいは２つのＸ１基が共に窒素原子上に環状置換基を形成してもよく、あるいはＸ２がＯＸ１である場合にはＸ１がＳＯ２ＣＨ３であり；あるいはＮ（Ｘ１）２はＮＨＣＯアルキルＣＯＯＨ、ＮＨビオチン、ＮＨ（ａａ）ｙにおいてａａが無置換のアミノ酸アシルであってｙが１、２、３であるもの、保護ＮＨＣＯＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ２ＳＨ、ＣＦ３又はｍ-メトキシカルボニルベンゾイルＮＨで置換されたＮＨＣＯアルケニルアリールであり；ここでＮ（Ｘ１）２はＮＨ２ではなく；
各Ｒ’基は個別にＨ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＳＨ、ＣＮ、ハロゲン、＝Ｏ、Ｃ(＝Ｏ)Ｈ、Ｃ(＝Ｏ)ＣＨ３、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１-Ｃ１８アルキル、Ｃ２-Ｃ１８アルケニル、Ｃ２-Ｃ１８アルキニル、複素環基からなる群より選択され、そのそれぞれが独立にハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、アジド、Ｃ１-Ｃ６アルカノイル、カルボキサミド、Ｃ１-Ｃ１２アルキル、Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、Ｃ１-Ｃ１２アルコキシ、アリールオキシ、Ｃ１-Ｃ１２アルキルチオ、Ｃ１-Ｃ１２アルキルスルフィニル、Ｃ１-Ｃ１２アルキルスルホニル、６つ以上の炭素環原子を有する炭素環式アリール、及びアラルキルからなる群より選択される１つ以上の置換基で任意に置換され；あるいは
Ｒ’は無置換アリールであり；
Ｘ３はＯＲ１、ＣＮ、（＝Ｏ）又はＨから選択され、ここでＲ１は以上に定義される通りであり；
Ｘ４は-Ｈ又はＣ１-C１８アルキルであり；
Ｘ５はＨ又はＲ１から選択され、ここでＲ１は以上に定義される通りであって；
下式：
【化２】
2003530402.tif 000002
の化合物を除く、化合物。
【請求項２】
Ｒ１はＣ（＝Ｏ）Ｒ’であり、ここでＲ’はＨ、無置換Ｃ１-Ｃ１８アルキル、又はハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、アジド、Ｃ１-Ｃ６アルカノイル、カルボキサミド、Ｃ１-Ｃ１２アルキル、Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、Ｃ１-Ｃ１２アルコキシ、アリールオキシ、Ｃ１-Ｃ１２アルキルチオ、Ｃ１-Ｃ１２アルキルスルフィニル、Ｃ１-Ｃ１２アルキルスルホニル、６つ以上の炭素環原子を有する炭素環式アリール、及びアラルキルからなる群より選択される１つ以上の置換基を有するＣ１-Ｃ１８アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１基がアセチルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２がＨ又はメチルである、請求項１乃至３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２がメチルである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｘ３がＯＨ又はＣＮである、請求項１乃至５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｘ４がＨ又はＭｅである、請求項１乃至６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｘ５がＨ又はＣ１-１８アルキルである、請求項１乃至７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｘ５がＨである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
下式：
【化３】
2003530402.tif 000003
[式中、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｘ１、Ｘ３、Ｘ４、及びＸ５は請求項１に定義される通りである]
の、請求項１乃至９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
一つのＸ１が水素である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｎ（Ｘ１）２が-ＮＨＣＯアルキルであってハロ置換されていてよく；-ＮＨＣＯアルキルＣＯＯＨ；保護-ＮＨＣＯＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ２ＳＨにおいてＮＨ２及び／又はＳＨが保護されたもの；-ＮＨビオチン、-ＮＨアリール；ＮＨ（ａａ）ｙにおいてａａが無置換のアミノ酸アシルであってｙが１、２、もしくは３であるもの；隣接窒素を有する基である二つのＸ１から形成されるフタルイミド；-ＮＨ無置換アルキル；-ＮＨＣＯアルケニルアリールであって３-トリフルオロメチルで置換されていてよい、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｎ（Ｘ１）２が、ＮＨＡｃ、ＮＨＣＯ（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ、ＮＨＣＯＣＨ（ＮＨＡｌｌｏｃ）ＣＨ２ＳＦｍ、ＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｌ４ＣＨ３、ＮＨＴＦＡ、ＮＨＣＯ（ＣＨ２）２ＣＨ３、ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＮＨＣＯ（ＣＨ２）６ＣＨ３、ＮＨビオチン、ＮＨＢｚ、ＮＨＣＯＣｉｎｎ、ＮＨＣＯ-（ｐ-Ｆ３Ｃ）-Ｃｉｎｎ、ＮＨＶａｌ-ＮＨ２、ＮＨＶａｌ-Ｎ-Ａｃ、ＮＨＶａｌ-Ｎ-ＣＯＣｉｎｎ、ＮＨＶａｌ-Ａｌａ-ＮＨ２、ＮＨＶａｌ-Ａｌａ-Ｎ-Ａｃ、ＮＨＡｌａ-ＮＨ２、ＮＨＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ２ＳＦｍ、ＮＰｔｈ、ＮＨ-（ｍ-ＣＯ２Ｍｅ）-Ｂｚ、ＮＭｅ２、ＮＨＶａｌ-Ａｌａ-Ｎ-ＣＯＣｉｎｎ、ＮＨＡｌａ-Ｎ-Ａｃ、又はＮＨＡｌａ-Ｎ-ＣＯＣｉｎｎである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１４】
下式：
【化４】
2003530402.tif 000004
[式中、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｘ１、Ｘ３、Ｘ４、及びＸ５は請求項１に定義される通りである]
の、請求項１乃至９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｘ１がＨである、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
ＯＸ１が、ＯＨ、ＯＡｃ、ＯＣＯＣＦ３、ＯＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＯ（ＣＨ２）６ＣＨ３、ＯＣＯ（ＣＨ２）１４ＣＨ３、ＯＣＯＣＨ＝ＣＨＰｈ、又はＯＳＯ２ＣＨ３である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１７】
下式（ＸＶＩＩｂ）：
【化５】
2003530402.tif 000005
[式中、Ｒ１及びＲ４が共に下式（ＶＩａ）又は（ＶＩｂ）：
【化６】
2003530402.tif 000006
の基を形成し、
Ｒ５は、-Ｈ、-ＯＨ、又はアシルオキシであり；
Ｒ７が-ＯＣＨ３、Ｒ８が-ＯＨであるか、又はＲ７及びＲ８が共に-Ｏ-ＣＨ２-Ｏ-基を形成し；
Ｒ１４ａ及びＲ１４ｂはいずれも-Ｈであるか、又は一方が-Ｈで他方が-ＯＨ、-ＯＣＨ３、又は-ＯＣＨ２ＣＨ３であるか、Ｒ１４ａ及びＲ１４ｂが共にケト基を形成し；
Ｒ１５は、-Ｈ又は-ＯＨであり；
Ｒ２１は、-Ｈ、-ＯＨ、又は-ＣＮである]
の化合物及び下記：
アシル誘導体であって、アルカノイル、ハロアルカノイル、アリールアルカノイル、アルケノイル、複素環アシル、アロイル、アリールアロイル、ハロアロイル、及びニトロアロイルを含む環状アミドから選択されるもの；又はアシル基が式-ＣＯ-Ｒａのものであり、ここでＲａが、アルキル、アルケニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、又は複素環から選択され、それぞれがハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、複素環、複素環オキシ、アルキル、又はＮＨ２で任意に置換されているか；又はＲａが無置換アミノ酸であるもの；
１２位の-ＮＣＨ３-が-ＮＨ-又は-ＮＣＨ２ＣＨ３-で置換されている誘導体；及び
式（ＶＩａ）の化合物中の-ＮＨ２基又は式（ＶＩｂ）の化合物中の-ＯＨ基が誘導化され、ＶＩａの-ＣＨＮＨ２基が-ＣＨＮＨＸ１基もしくは-ＣＨＮ（Ｘ１）２基によって置換された誘導体、又はＶＩｂの-ＣＨＯＨ基がＣＨＯＸ１によって置換され、ここでＸ１が請求項１乃至１６のいずれか一項に定義される通りである誘導体化合物を供する誘導体；
からなる群より選択される誘導体（Ｎ-アセチルエクチナサイジン５９７を除く）。
【請求項１８】
Ｒ５が、その炭素原子が上限４つのアシルオキシである、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ５が、アセチルオキシである、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ７及びＲ８が共に-Ｏ-ＣＨ２-Ｏ-基を形成する、請求項１７乃至１９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
アシル誘導体が、Ｎ-アシル又はそのＮ-チオアシル誘導体、あるいは環状アミドである、請求項１７乃至２０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２２】
アシル基が、アルカノイル、ハロアルカノイル、アリールアルカノイル、アルケノイル、複素環アシル、アロイル、アリールアロイル、ハロアロイル、又はニトロアロイルである、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
アシル基が、式-ＣＯ-Ｒａのものであり、ここでＲａが、アルキル、アルケニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、又は複素環であり、それぞれがハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、複素環、複素環オキシ、アルキル、又はＮＨ２で任意に置換されているか；又はＲａが無置換アミノ酸である、請求項２１又は２２に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒａ基が、アルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、アリールアルケニル、ハロアルキルアリールアルケニル、アシル、アリールアルキル、アルケニル、又は無置換アミノ酸である、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒａ-ＣＯ-が、アセチル、トリフルオロアセチル、２，２，２-トリクロロエトキシカルボニル、イソバレリル、トランス-３-（トリフルオロメチル）シンナモイル、ヘプタフルオロブチリル、デカノイル、トランス-シンナモイル、ブチリル、３-クロロプロピオニル、シンナモイル、４-メチルシンナモイル、ヒドロシンナモイル、トランスヘキセノイル、アラニル、アルギニル、アスパルチル、アスパラギル、シスチル、グルタミル、グルタミニル、グリシル、ヒスチジル、ヒドロキシプロリル、イソロイシル、ロイシル、リシル、メチオニル、フェニルアラニル、プロリル、セリル、スレオニル、チロニル、トリプトフィル、チロシル、バリル、又はフタルイミドである、請求項２３又は２４に記載の化合物。
【請求項２６】
-ＣＯ-Ｒａが、無置換アミノ酸から誘導化される、請求項２３乃至２５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｏ-アシル誘導体が脂肪族Ｏ-アシル誘導体である、請求項１７乃至２０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ１４ａ及びＲ１４ｂが水素である、請求項１７乃至２７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ１５が、水素である、請求項１７乃至２８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３０】
式（ＸＶＩＩＩ）：
【化７】
2003530402.tif 000007
[式中、Ｒ１及びＲ４が式（ＶＩａ又はＶＩｂ）の基：
【化８】
2003530402.tif 000008
を形成し、
Ｒ２１は、-Ｈ、-ＯＨ、又は-ＣＮである]
に表される、請求項１７乃至２９のいずれか一項に記載の化合物；並びに、
アルカノイル、ハロアルカノイル、アリールアルカノイル、アルケノイル、複素環アシル、アロイル、アリールアロイル、ハロアロイル、及びニトロアロイルを含む環状アミドから選択されるか；又はそのアシル基が式-ＣＯ-Ｒａであって、ここでＲａが、アルキル、アルケニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、又は複素環から選択され、それぞれがハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、複素環、複素環オキシ、アルキル、又はＮＨ２で任意に置換されているか；又はＲａが無置換アミノ酸である、前記化合物のアシル誘導体。
【請求項３１】
下式：
【化９ａ】
2003530402.tif 000009
【化９ｂ】
2003530402.tif 000010
【化９ｃ】
2003530402.tif 000011
【化９ｄ】
2003530402.tif 000012
【化９ｅ】
2003530402.tif 000013
【化９ｆ】
2003530402.tif 000014
【化９ｇ】
2003530402.tif 000015
【化９ｈ】
2003530402.tif 000016
【化９ｉ】
2003530402.tif 000017
【化９ｊ】
2003530402.tif 000018
【化９ｋ】
2003530402.tif 000019
【化９ｌ】
2003530402.tif 000020
【化９ｍ】
2003530402.tif 000021
【化９ｎ】
2003530402.tif 000022
【化９ｏ】
2003530402.tif 000023
の化合物。
【請求項３２】
式（４ｂ）：
【化１０】
2003530402.tif 000024
の化合物。
【請求項３３】
式（４ｈ）：
【化１１】
2003530402.tif 000025
の化合物。
【請求項３４】
式（４ｐ）：
【化１２】
2003530402.tif 000026
の化合物。
【請求項３５】
式（ＸＶＩＩｂ）：
【化１３】
2003530402.tif 000027
[式中、Ｒ１及びＲ４が共に式（ＶＩａ）又は（ＶＩｂ）：
【化１４】
2003530402.tif 000028
の基を形成し、
式（ＶＩａ）及び（ＶＩｂ）中の-ＣＨＮＨ２基又は−ＣＨＯＨ基が-ＣＨＮＨＸ１基、-ＣＨＮ（Ｘ１）２基、又はＣＨＯＸ１基によって置換され；各Ｘ１が個別に無置換のアリールアシルであるか又は置換もしくは無置換の複素環アシルであり；
Ｒ５は、-Ｈ、-ＯＨ、又はＯ-アシルであって、アシル基が式-ＣＯ-Ｒａのものであって、ここでＲａはアルキル、アルコキシ、アルケニル、アリールアルキル、アリール、アリールアルケニル、アミノ酸、芳香族複素環、又は部分的もしくは完全に飽和した複素環であって、それぞれがハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、複素環、複素環オキシ、アルキル、アミノ、又は置換アミノで任意に置換されており；
Ｒ７が-ＯＣＨ３、Ｒ８が-ＯＨであるか、又はＲ７及びＲ８が共に-Ｏ-ＣＨ２-Ｏ-基を形成し；
Ｒ１４ａ及びＲ１４ｂはいずれも-Ｈであるか、又は一方が-Ｈで他方が-ＯＨ、-ＯＣＨ３、又は-ＯＣＨ２ＣＨ３であるか、Ｒ１４ａ及びＲ１４ｂが共にケト基を形成し；
Ｒ１５は、-Ｈ又は-ＯＨであり；
Ｒ２１は、-Ｈ、-ＯＨ、又は-ＣＮである]
の化合物、並びに１２位の-ＮＣＨ３-が-ＮＨ-又は-ＮＣＨ２ＣＨ３-で置換されている誘導体。
【請求項３６】
Ｒ７及びＲ８が共にＯ-ＣＨ２-Ｏ-基を形成する、請求項３５に記載の化合物。
【請求項３７】
下式（ＸＶＩＩｂ）：
【化１５】
2003530402.tif 000029
[式中、Ｒ１及びＲ４が共に下式（ＶＩａ）又は（ＶＩｂ）：
【化１６】
2003530402.tif 000030
の基を形成し、
Ｒ１及びＲ４が式（ＶＩａ）又は（ＶＩｂ）中に存在する-ＣＨＮＨ２-又は-ＣＨＯＨ-基上でアシル化されており、
アシル誘導体がアルカノイル、ハロアルカノイル、アリールアルカノイル、アルケノイル、複素環アシル、アロイル、アリールアロイル、ハロアロイル、及びニトロアロイルを含む環状アミドから選択されるもの；又はそのアシル基が式-ＣＯ-Ｒａのものであり、ここでＲａがアルキル、アルケニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、又は複素環から選択され、それぞれがハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、複素環、複素環オキシ、アルキル、又はＮＨ２で任意に置換されているか；又はＲａが無置換アミノ酸であるものであり；
Ｒ５は、-Ｈ、-ＯＨ、アセチルオキシ、又はアシルオキシであり、ここでアシル基は式-ＣＯ-Ｒａのものであってよく、ここでＲａはアルキル、アルコキシ、アルケニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アミノ酸アシル、又は複素環であって、それぞれがハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、複素環、複素環オキシ、アルキル、アミノ、又は置換アミノで任意に置換されており；
Ｒ７が-ＯＣＨ３、Ｒ８が-ＯＨであるか、又はＲ７及びＲ８が共に-Ｏ-ＣＨ２-Ｏ-基を形成し；
Ｒ１４ａ及びＲ１４ｂはいずれも-Ｈであるか、又は一方が-Ｈで他方が-ＯＨ、-ＯＣＨ３、又は-ＯＣＨ２ＣＨ３であるか、Ｒ１４ａ及びＲ１４ｂが共にケト基を形成し；
Ｒ１５は、-Ｈ又は-ＯＨであり；
Ｒ２１は、-Ｈ、-ＯＨ、又は-ＣＮである]
の化合物、及びその１２位の-ＮＣＨ３-基が-ＮＨ-又は-ＮＣＨ２ＣＨ３-で置換されている誘導体（Ｎ-アセチルエクチナサイジン５９７を除く）。
【請求項３８】
Ｒ７及びＲ８が共に-Ｏ-ＣＨ２-Ｏ-基を形成している、請求項３７に記載の化合物。
【請求項３９】
複素環アシルが、芳香族複素環アシルである、請求項３６乃至３８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４０】
置換又は無置換の複素環アシルの複素環基が、芳香族複素環基、部分的に飽和した複素環基、又は完全に飽和した複素環基である、請求項３６乃至３８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４１】
製薬品として許容される担体又は希釈剤と共に請求項１乃至４０のいずれか一項に記載の化合物を含む製薬組成物。
【請求項４２】
腫瘍の治療のための製薬組成物の調製における、請求項１乃至４０のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項４３】
請求項１乃至４０のいずれか一項に記載の化合物の使用であって、前記化合物の有効量のこれを必要とする患者への投与を含む腫瘍の治療のための医薬品の製造における使用。
【請求項４４】
前記治療対象が白血病、肺ガン、大腸癌、又は黒色腫から選択される、請求項４３に記載の使用。
【請求項４５】
前記腫瘍の治療が、別の薬剤との組み合わせである、請求項４２乃至４４のいずれか一項に記載の使用。
【請求項４６】
前記別の薬剤が、タキソール、パクリタキセル、タキソテール、ドセタキセル、ビンクリスチン、ビンブラスチン、５-フルオロウラシル、シタラビン、ゲムシタビン、ペントスタチン、メトトレキサート、シクロホスファミド、イホスファミド、アドリアマイシン、ドキソルビシン、ファーモルビシン、エピルビシン、エトポシド、タモキシフェン、フルタミド、ロイプロレリン、ゴセレリン、サイプロトロン、オクトレオチド、ハーセプチン、cis-プラチン、カーボンプラチン、オキサリプラチン、パラプラチン、アプリジン、又はデキサメタゾンからなる群より選択される、請求項４５に記載の使用。