【手続補正書】
【提出日】令和1年8月21日(2019.8.21)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）（６Ｓ）−５−（５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−６−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−１−（プロパン−２−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オンまたはその薬学的に許容される塩、および（Ｓ）−１−（４−クロロ−フェニル）−７−イソプロポキシ−６−メトキシ−２−（４−｛メチル−［４−（４−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−イル）−ｔｒａｎｓ−シクロヘキシルメチル］−アミノ｝−フェニル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−３−オンまたはその薬学的に許容される塩から選択されるＭＤＭ２阻害剤と、
（ｂ）
（ｉｉｉ）トラメチニブ、６−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−フルオロ−３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシエトキシ）−アミド、（Ｓ）−５−フルオロ−２−（２−フルオロ−４−（メチルチオ）フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロポキシ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、ＰＤ０３２５９０１、ＰＤ−１８４３５２、ＲＤＥＡ１１９、ＸＬ５１８、ＡＳ−７０１２５５、ＡＳ−７０１１７３、ＡＳ７０３０２６、ＲＤＥＡ４３６、Ｅ６２０１、ＲＯ４９８７６５５、ＲＧ７１６７、およびＲＧ７４２０、もしくはこれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択されるＭＥＫ阻害剤、
および／または
（ｉｖ）ＡＢＴ−７３７、ＡＢＴ−２６３（ナビトクラックス）、およびＡＢＴ−１９９、もしくはこれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択されるＢｃｌ２阻害剤と
を含む組合せ医薬。
【請求項２】
（ａ）（６Ｓ）−５−（５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−６−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−１−（プロパン−２−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オンまたはその薬学的に許容される塩、および（Ｓ）−１−（４−クロロ−フェニル）−７−イソプロポキシ−６−メトキシ−２−（４−｛メチル−［４−（４−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−イル）−ｔｒａｎｓ−シクロヘキシルメチル］−アミノ｝−フェニル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−３−オンまたはその薬学的に許容される塩から選択されるＭＤＭ２阻害剤と、
（ｂ）前記ＭＥＫ阻害剤と
を含む、請求項１に記載の組合せ医薬。
【請求項３】
前記ＭＥＫ阻害剤がトラメチニブまたはその薬学的に許容される塩である、請求項１または請求項２に記載の組合せ医薬。
【請求項４】
（ａ）（６Ｓ）−５−（５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−６−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−１−（プロパン−２−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オンまたはその薬学的に許容される塩、および（Ｓ）−１−（４−クロロ−フェニル）−７−イソプロポキシ−６−メトキシ−２−（４−｛メチル−［４−（４−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−イル）−ｔｒａｎｓ−シクロヘキシルメチル］−アミノ｝−フェニル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−３−オンまたはその薬学的に許容される塩から選択されるＭＤＭ２阻害剤と、
（ｂ）前記Ｂｃｌ２阻害剤と
を含む組合せ医薬。
【請求項５】
前記Ｂｃｌ２阻害剤がナビトクラックスまたはその薬学的に許容される塩である、請求項１または請求項４に記載の組合せ医薬。
【請求項６】
前記ＭＥＫ阻害剤と前記Ｂｃｌ２阻害剤とを含む、請求項１に記載の組合せ医薬。
【請求項７】
ＥＧＦＲ阻害剤をさらに含む、請求項１から６のいずれか一項に記載の組合せ医薬。
【請求項８】
前記ＥＧＦＲ阻害剤が、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ラパチニブ、カネルチニブ、ペリチニブ、ネラチニブ、（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（７−クロロ−１−（１−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル）アゼパン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２−メチルイソニコチンアミド、パニツムマブ、マツズマブ、ペルツズマブ、ニモツズマブ、ザルツムマブ、イコチニブ、アファチニブ、およびセツキシマブ、ならびにこれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項７に記載の組合せ医薬。
【請求項９】
前記ＥＧＦＲ阻害剤がエルロチニブまたはその薬学的に許容される塩である、請求項７または請求項８に記載の組合せ医薬。
【請求項１０】
ＰＩ３Ｋ阻害剤をさらに含む、請求項１から６のいずれか一項に記載の組合せ医薬。
【請求項１１】
前記ＰＩ３Ｋ阻害剤が、２−メチル−２−［４−（３−メチル−２−オキソ−８−キノリン−３−イル−２，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−フェニル］−プロピオニトリル、５−（２，６−ジ−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル）−４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミン、および（Ｓ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−アミド１−（｛４−メチル−５−［２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−ピリジン−４−イル］−チアゾール−２−イル｝−アミド）、またはこれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項１０に記載の組合せ医薬。
【請求項１２】
前記ＰＩ３Ｋ阻害剤が、αアイソフォーム特異的ホスファチジルイノシトール−３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤（Ｓ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−アミド１−（｛４−メチル−５−［２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−ピリジン−４−イル］−チアゾール−２−イル｝−アミド）またはその任意の薬学的に許容される塩である、請求項１０または請求項１１に記載の組合せ医薬。
【請求項１３】
ＢＲＡＦ阻害剤をさらに含む、請求項１から６または１０から１２のいずれかに記載の組合せ医薬。
【請求項１４】
前記ＢＲＡＦ阻害剤が、ＲＡＦ２６５、ダブラフェニブ、（Ｓ）−メチル−１−（４−（３−（５−クロロ−２−フルオロ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）プロパン−２−イルカルバメート、メチルＮ−［（２Ｓ）−１−（｛４−［３−（５−クロロ−２−フルオロ−３−メタンスルホンアミドフェニル）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）プロパン−２−イル］カルバメート、およびベムラフェニブ、またはこれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項１３に記載の組合せ医薬。
【請求項１５】
前記ＢＲＡＦ阻害剤がダブラフェニブまたはその薬学的に許容される塩である、請求項１３または請求項１４に記載の組合せ医薬。
【請求項１６】
ＣＤ４／６阻害剤をさらに含む、請求項１から６のいずれか一項に記載の組合せ医薬。
【請求項１７】
前記ＣＤ４／６阻害剤が、７−シクロペンチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（（５−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩である、請求項１６に記載の組合せ医薬。
【請求項１８】
パクリタキセルをさらに含む、請求項１から６のいずれか一項に記載の組合せ医薬。
【請求項１９】
ｃＭＥＴ阻害剤をさらに含む、請求項１３から１５のいずれか一項に記載の組合せ医薬。
【請求項２０】
前記ｃＭＥＴ阻害剤がＰＦ−０４２１７９０３である、請求項１９に記載の組合せ医薬。
【請求項２１】
同時または順次使用のための、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の組合せ医薬。
【請求項２２】
配合物の形態である、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の組合せ医薬。
【請求項２３】
固定されていない組み合わせ物の形態である、請求項１から２１のいずれか一項に記載の組合せ医薬。
【請求項２４】
請求項１から２３のいずれか一項に記載の組合せ医薬と、薬学的に許容される少なくとも１種の担体とを含む医薬組成物。
【請求項２５】
医薬品として使用するための、請求項１から２３のいずれか一項に記載の組合せ医薬または請求項２４に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
がんを治療するための、請求項１から２３のいずれか一項に記載の組合せ医薬または請求項２４に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
がんの治療のための医薬を調製するための、請求項１から２３のいずれか一項に記載の組合せ医薬の使用。
【請求項２８】
前記がんが固形腫瘍である、請求項２６に記載の組合せ医薬または医薬組成物。
【請求項２９】
前記がんが、肺（小細胞肺がんおよび非小細胞肺がんを含む）、気管支、前立腺、乳房（散発性乳がんおよびカウデン病罹患者を含む）、膵臓、胃腸管、結腸、直腸、結腸癌、結腸直腸がん、甲状腺、肝臓、胆道、肝内胆管、肝細胞、副腎、胃部、胃、神経膠腫、神経膠芽腫、子宮内膜、腎臓、腎盂、膀胱、子宮、子宮頸部、膣、卵巣、多発性骨髄腫、食道、頚部または頭部、脳、口腔および咽頭、喉頭、小腸、黒色腫、絨毛結腸腺腫、肉腫、新生物、上皮性新生物、乳癌、基底細胞癌、扁平上皮細胞癌、光線角化症、真性赤血球増加症、本態性血小板血症、白血病（急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ球性白血病、および骨髄性白血病を含む）、リンパ腫（非ホジキンリンパ腫およびホジキンリンパ腫を含む）、骨髄様転移を有する骨髄線維症、ワルデンシュトレーム病、およびバレット腺癌からなる群から選択される、請求項２６に記載の組合せ医薬または医薬組成物。
【請求項３０】
前記がんが、結腸直腸がん、脂肪肉腫、神経膠芽腫、神経芽細胞腫、リンパ腫、白血病、または黒色腫である、請求項２６に記載の組合せ医薬または医薬組成物。
【請求項３１】
前記がんが結腸直腸がんである、請求項２６に記載の組合せ医薬または医薬組成物。
【請求項３２】
前記がんが転移性結腸直腸がんである、請求項２６に記載の組合せ医薬または医薬組成物。
【請求項３３】
前記がんが、機能的ｐ５３または野生型ＴＰ５３を含む、請求項２６または２８〜３２のいずれか一項に記載の組合せ医薬または医薬組成物。
【請求項３４】
前記がんが、ＫＲＡＳ突然変異および／またはＢＲＡＦ突然変異および／またはＭＥＫ１突然変異および／またはＰＩＫ３ＣＡ突然変異および／またはＰＩＫ３ＣＡ過剰発現の１つまたは複数を含む、請求項２６または２８〜３３のいずれか一項に記載の組合せ医薬または医薬組成物。
【請求項３５】
前記がんが、ＫＲＡＳ突然変異の１つまたは複数を含む、請求項２６または２８〜３３のいずれか一項に記載の組合せ医薬または医薬組成物。
【請求項３６】
前記がんが、ＢＲＡＦ突然変異の１つまたは複数を含む、請求項２６または２８〜３３のいずれか一項に記載の組合せ医薬または医薬組成物。
【請求項３７】
前記がんが、ＭＥＫ１突然変異の１つまたは複数を含む、請求項２６または２８〜３３のいずれか一項に記載の組合せ医薬または医薬組成物。
【請求項３８】
前記がんが、ＰＩＫ３ＣＡ突然変異および／またはＰＩＫ３ＣＡ過剰発現の１つまたは複数を含む、請求項２６または２８〜３３のいずれか一項に記載の使用のための組合せ医薬または医薬組成物。
【請求項３９】
前記がんが、ＥＧＦＲ阻害剤での治療に抵抗性である、請求項２６または２８〜３３のいずれか一項に記載の組合せ医薬または医薬組成物。
【請求項４０】
前記組み合わせによって退縮が実現される、請求項２６または２８〜３９のいずれか一項に記載の組合せ医薬または医薬組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２０５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２０５】
結果
ＨＣＴ−１１６細胞の異種移植モデルにおいて、化合物Ａとトラメチニブの組み合わせ処置（Ｇ５）は、単剤処置それぞれ（Ｇ３〜Ｇ４は、進行性疾患を示す）に比べて、有意に良好であり（安定した疾患）、化合物ＡとトラメチニブとＡＢＴ−２６３の三種組み合わせ物（Ｇ６）では、腫瘍退縮が顕著となり、応答がＧ５に比べて有意に良好であった（図１７および図１８Ａ）。図１７は、集約した生存曲線を示し、図１８は、処置開始後９日および１９日の時点のウォーターフォールプロットを示す。９日後に単剤化合物ＡにＡＢＴ−２６３を順次加えても、付加的な利益はなかったが、単剤トラメチニブに加えたときは、これにより腫瘍の進行が停止した。ＡＢＴ−２６３では、化合物Ａとトラメチニブの組み合わせ物に加えたとき、腫瘍退縮が顕著となり、１９日の時点で、同時と順次の処置の応答は、区別しがたくなった（図１８Ｂ）。
本発明は以下の態様を含み得る。
［１］
（ａ）（６Ｓ）−５−（５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリ
ジン−３−イル）−６−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジメトキシピリミジン
−５−イル）−１−（プロパン−２−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イ
ミダゾール−４（１Ｈ）−オンまたはその薬学的に許容される塩、および（Ｓ）−１−（
４−クロロ−フェニル）−７−イソプロポキシ−６−メトキシ−２−（４−｛メチル−［
４−（４−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−イル）−ｔｒａｎｓ−シクロヘキシル
メチル］−アミノ｝−フェニル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−３−オンま
たはその薬学的に許容される塩から選択されるＭＤＭ２阻害剤と、
（ｂ）
（ｉｉｉ）トラメチニブ、６−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−フル
オロ−３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシエトキ
シ）−アミド、（Ｓ）−５−フルオロ−２−（２−フルオロ−４−（メチルチオ）フェニ
ルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロポキシ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジ
ヒドロピリジン−３−カルボキサミド、ＰＤ０３２５９０１、ＰＤ−１８４３５２、ＲＤ
ＥＡ１１９、ＸＬ５１８、ＡＳ−７０１２５５、ＡＳ−７０１１７３、ＡＳ７０３０２６
、ＲＤＥＡ４３６、Ｅ６２０１、ＲＯ４９８７６５５、ＲＧ７１６７、およびＲＧ７４２
０、もしくはこれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択されるＭＥＫ阻害剤、
および／または
（ｉｖ）ＡＢＴ−７３７、ＡＢＴ−２６３（ナビトクラックス）、およびＡＢＴ−１９９
、もしくはこれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択されるＢｃｌ２阻害剤と
を含む組合せ医薬。
［２］
（ａ）（６Ｓ）−５−（５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリ
ジン−３−イル）−６−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジメトキシピリミジン
−５−イル）−１−（プロパン−２−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イ
ミダゾール−４（１Ｈ）−オンまたはその薬学的に許容される塩、および（Ｓ）−１−（
４−クロロ−フェニル）−７−イソプロポキシ−６−メトキシ−２−（４−｛メチル−［
４−（４−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−イル）−ｔｒａｎｓ−シクロヘキシル
メチル］−アミノ｝−フェニル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−３−オンま
たはその薬学的に許容される塩から選択されるＭＤＭ２阻害剤と、
（ｂ）前記ＭＥＫ阻害剤と
を含む、請求項１に記載の組合せ医薬。
［３］
前記ＭＥＫ阻害剤がトラメチニブまたはその薬学的に許容される塩である、請求項１ま
たは請求項２に記載の組合せ医薬。
［４］
（ａ）（６Ｓ）−５−（５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリ
ジン−３−イル）−６−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジメトキシピリミジン
−５−イル）−１−（プロパン−２−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イ
ミダゾール−４（１Ｈ）−オンまたはその薬学的に許容される塩、および（Ｓ）−１−（
４−クロロ−フェニル）−７−イソプロポキシ−６−メトキシ−２−（４−｛メチル−［
４−（４−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−イル）−ｔｒａｎｓ−シクロヘキシル
メチル］−アミノ｝−フェニル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−３−オンま
たはその薬学的に許容される塩から選択されるＭＤＭ２阻害剤と、
（ｂ）前記Ｂｃｌ２阻害剤と
を含む組合せ医薬。
［５］
前記Ｂｃｌ２阻害剤がナビトクラックスまたはその薬学的に許容される塩である、請求
項１または請求項４に記載の組合せ医薬。
［６］
前記ＭＥＫ阻害剤と前記Ｂｃｌ２阻害剤とを含む、請求項１に記載の組合せ医薬。
［７］
ＥＧＦＲ阻害剤をさらに含む、請求項１から６のいずれか一項に記載の組合せ医薬。
［８］
前記ＥＧＦＲ阻害剤が、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ラパチニブ、カネルチニブ、ペ
リチニブ、ネラチニブ、（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（７−クロロ−１−（１−（４−（ジメチルア
ミノ）ブタ−２−エノイル）アゼパン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−
２−イル）−２−メチルイソニコチンアミド、パニツムマブ、マツズマブ、ペルツズマブ
、ニモツズマブ、ザルツムマブ、イコチニブ、アファチニブ、およびセツキシマブ、なら
びにこれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項７に記載の組合せ
医薬。
［９］
前記ＥＧＦＲ阻害剤がエルロチニブまたはその薬学的に許容される塩である、請求項７
または請求項８に記載の組合せ医薬。
［１０］
ＰＩ３Ｋ阻害剤をさらに含む、請求項１から６のいずれか一項に記載の組合せ医薬。
［１１］
前記ＰＩ３Ｋ阻害剤が、２−メチル−２−［４−（３−メチル−２−オキソ−８−キノ
リン−３−イル−２，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−フ
ェニル］−プロピオニトリル、５−（２，６−ジ−モルホリン−４−イル−ピリミジン−
４−イル）−４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミン、および（Ｓ）−ピロ
リジン−１，２−ジカルボン酸２−アミド１−（｛４−メチル−５−［２−（２，２，２
−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−ピリジン−４−イル］−チアゾール−２
−イル｝−アミド）、またはこれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される、
請求項１０に記載の組合せ医薬。
［１２］
前記ＰＩ３Ｋ阻害剤が、αアイソフォーム特異的ホスファチジルイノシトール−３−キ
ナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤（Ｓ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−アミド１−（
｛４−メチル−５−［２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−
ピリジン−４−イル］−チアゾール−２−イル｝−アミド）またはその任意の薬学的に許
容される塩である、請求項１０または請求項１１に記載の組合せ医薬。
［１３］
ＢＲＡＦ阻害剤をさらに含む、請求項１から６または１０から１２のいずれかに記載の
組合せ医薬。
［１４］
前記ＢＲＡＦ阻害剤が、ＲＡＦ２６５、ダブラフェニブ、（Ｓ）−メチル−１−（４−
（３−（５−クロロ−２−フルオロ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）−１−イ
ソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）プロパン−２
−イルカルバメート、メチルＮ−［（２Ｓ）−１−（｛４−［３−（５−クロロ−２−フ
ルオロ−３−メタンスルホンアミドフェニル）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピ
ラゾール−４−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）プロパン−２−イル］カルバメー
ト、およびベムラフェニブ、またはこれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択さ
れる、請求項１３に記載の組合せ医薬。
［１５］
前記ＢＲＡＦ阻害剤がダブラフェニブまたはその薬学的に許容される塩である、請求項
１３または請求項１４に記載の組合せ医薬。
［１６］
ＣＤ４／６阻害剤をさらに含む、請求項１から６のいずれか一項に記載の組合せ医薬。
［１７］
前記ＣＤ４／６阻害剤が、７−シクロペンチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（（５−（ピ
ペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリ
ミジン−６−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩である、請求項１６に記載
の組合せ医薬。
［１８］
パクリタキセルをさらに含む、請求項１から６のいずれか一項に記載の組合せ医薬。
［１９］
ｃＭＥＴ阻害剤をさらに含む、請求項１３から１５のいずれか一項に記載の組合せ医薬
。
［２０］
前記ｃＭＥＴ阻害剤がＰＦ−０４２１７９０３である、請求項１９に記載の組合せ医薬
。
［２１］
同時または順次使用のための、先行請求項のいずれか一項に記載の組合せ医薬。
［２２］
配合物の形態である、先行請求項のいずれか一項に記載の組合せ医薬。
［２３］
固定されていない組み合わせ物の形態である、請求項１から２１のいずれか一項に記載
の組合せ医薬。
［２４］
請求項１から２３のいずれか一項に記載の組合せ医薬と、薬学的に許容される少なくと
も１種の担体とを含む医薬組成物。
［２５］
医薬品として使用するための、請求項１から２３のいずれか一項に記載の組合せ医薬ま
たは請求項１９に記載の医薬組成物。
［２６］
がんの治療における使用のための、請求項１から２３のいずれか一項に記載の組合せ医
薬または請求項１９に記載の医薬組成物。
［２７］
がんの治療のための医薬を調製するための、請求項１から２３のいずれか一項に記載の
組合せ医薬の使用。
［２８］
それを必要とする対象においてがんを治療する方法であって、治療有効量の請求項１か
ら２３のいずれか一項に記載の組合せ医薬または請求項２４に記載の医薬組成物を前記対
象に投与することを含む方法。
［２９］
前記がんが固形腫瘍である、請求項２６に記載の使用のための組合せ医薬、または請求
項２７に記載の組合せ医薬の使用、または請求項２８に記載の方法。
［３０］
前記がんが、肺（小細胞肺がんおよび非小細胞肺がんを含む）、気管支、前立腺、乳房
（散発性乳がんおよびカウデン病罹患者を含む）、膵臓、胃腸管、結腸、直腸、結腸癌、
結腸直腸がん、甲状腺、肝臓、胆道、肝内胆管、肝細胞、副腎、胃部、胃、神経膠腫、神
経膠芽腫、子宮内膜、腎臓、腎盂、膀胱、子宮、子宮頸部、膣、卵巣、多発性骨髄腫、食
道、頚部または頭部、脳、口腔および咽頭、喉頭、小腸、黒色腫、絨毛結腸腺腫、肉腫、
新生物、上皮性新生物、乳癌、基底細胞癌、扁平上皮細胞癌、光線角化症、真性赤血球増
加症、本態性血小板血症、白血病（急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ球性白
血病、および骨髄性白血病を含む）、リンパ腫（非ホジキンリンパ腫およびホジキンリン
パ腫を含む）、骨髄様転移を有する骨髄線維症、ワルデンシュトレーム病、およびバレッ
ト腺癌からなる群から選択される、請求項２６に記載の使用のための組合せ医薬、または
請求項２７に記載の組合せ医薬の使用、または請求項２８に記載の方法。
［３１］
前記がんが、結腸直腸がん、脂肪肉腫、神経膠芽腫、神経芽細胞腫、リンパ腫、白血病
、または黒色腫である、請求項２６に記載の使用のための組合せ医薬、または請求項２７
に記載の組合せ医薬の使用、または請求項２８に記載の方法。
［３２］
前記がんが結腸直腸がんである、請求項３１に記載の使用のための組合せ医薬、または
請求項３１に記載の組合せ医薬の使用、または請求項３１に記載の方法。
［３３］
前記がんが転移性結腸直腸がんである、請求項２６に記載の使用のための組合せ医薬、
または請求項２７に記載の組合せ医薬の使用、または請求項２８に記載の方法。
［３４］
前記がんが、機能的ｐ５３または野生型ＴＰ５３を含む、請求項２６または２９から３
３のいずれか一項に記載の使用のための組合せ医薬、請求項２７または２９から３３のい
ずれか一項に記載の組合せ医薬の使用、または請求項２８または２９から３３のいずれか
一項に記載の方法。
［３５］
前記がんが、ＫＲＡＳ突然変異および／またはＢＲＡＦ突然変異および／またはＭＥＫ
１突然変異および／またはＰＩＫ３ＣＡ突然変異および／またはＰＩＫ３ＣＡ過剰発現の
１つまたは複数を含む、請求項２６または２９から３４のいずれか一項に記載の使用のた
めの組合せ医薬、請求項２７または２９から３４のいずれか一項に記載の組合せ医薬の使
用、または請求項２８または２９から３４のいずれか一項に記載の方法。
［３６］
前記がんが、ＫＲＡＳ突然変異の１つまたは複数を含む、請求項２６または２９から３
４のいずれか一項に記載の使用のための組合せ医薬、請求項２７または２９から３４のい
ずれか一項に記載の組合せ医薬の使用、または請求項２８または２９から３４のいずれか
一項に記載の方法。
［３７］
前記がんが、ＢＲＡＦ突然変異の１つまたは複数を含む、請求項２６または２９から３
４のいずれか一項に記載の使用のための組合せ医薬、請求項２７または２９から３４のい
ずれか一項に記載の組合せ医薬の使用、または請求項２８または２９から３４のいずれか
一項に記載の方法。
［３８］
前記がんが、ＭＥＫ１突然変異の１つまたは複数を含む、請求項２６または２９から３
４のいずれか一項に記載の使用のための組合せ医薬、請求項２７または２９から３４のい
ずれか一項に記載の組合せ医薬の使用、または請求項２８または２９から３４のいずれか
一項に記載の方法。
［３９］
前記がんが、ＰＩＫ３ＣＡ突然変異および／またはＰＩＫ３ＣＡ過剰発現の１つまたは
複数を含む、請求項２６または２９から３４のいずれか一項に記載の使用のための組合せ
医薬、請求項２７または２９から３４のいずれか一項に記載の組合せ医薬の使用、または
請求項２８または２９から３４のいずれか一項に記載の方法。
［４０］
前記がんが、ＥＧＦＲ阻害剤での治療に抵抗性である、請求項２１または２４から３４
のいずれか一項に記載の使用のための組合せ医薬、請求項２２または２４から３４９のい
ずれか一項に記載の組合せ医薬の使用、または請求項２３または２４から３４のいずれか
一項に記載の方法。
［４１］
がんが請求項２９から４０のいずれか一項で規定したとおりであり、前記組み合わせに
よって退縮が実現される、がんの治療における使用のための、請求項１、３、または５か
ら２３のいずれか一項に記載の組合せ医薬。