【手続補正書】
【提出日】令和1年5月23日(2019.5.23)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
齧歯動物であって、そのゲノム内に、Ｃ９ｏｒｆ７２遺伝子座のエクソン２の完全コード部分〜エクソン１１の完全コード部分からなる欠失を含み、該齧歯動物は、以下：
（ｉ）運動ニューロンにおけるミトコンドリア機能不全であって、ミトコンドリア呼吸、基底呼吸、最大呼吸、予備呼吸能、ＡＴＰ産生、およびプロトン漏出のうちの１もしくは複数の減少によって特徴付けられるか；または対照齧歯動物もしくは基準齧歯動物の運動ニューロンのミトコンドリアＤＮＡ対核ＤＮＡ比と比較した、ミトコンドリアＤＮＡ対核ＤＮＡ比の増加によって特徴付けられるミトコンドリア機能不全；
（ｉｉ）任意選択で、約３５週齢となった後、または端点を含めて約３５〜４１週齢となった後の、糸球体腎炎の１または複数の症状；
（ｉｉｉ）約８週齢となった後の脾腫；
（ｉｖ）約８週齢となった後のリンパ節症であって、任意選択で、端点を含めて約１２〜１８週齢となった後の、触知可能であるリンパ節症；
（ｖ）形質細胞、単球、顆粒球、およびＦ４／８０＋マクロファージのうちの１または複数の、脾臓、頸部リンパ節、骨髄、血液、腎臓、および／または肝臓への浸潤であって、任意選択で、約８週齢となった後の、かつ、６０週齢までに検出可能である浸潤；
（ｖｉ）約３５週齢となった後の、腎臓内のＦ４／８０＋マクロファージの浸潤；
（ｖｉｉ）約８週齢となった後の、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２、ＩＬ−１７、ＩＦＮ−γ、ＴＮＦ−α、およびＭＣＰ−１のうちの１または複数の血清サイトカインレベルの増加；
（ｖｉｉｉ）約８週齢となった後の、ＩＬ−１２の血清レベルの増加であって、基準非ヒト動物または対照非ヒト動物と比較して、約６倍またはこれを超える増加；
（ｉｘ）端点を含めて約２８〜３５週齢となった後の、基底膜の肥厚、円柱形成、免疫複合体の沈着、膜増殖性糸球体腎炎、間質性単核球性炎症、糸球体硬化症、好塩基性尿細管、またはこれらの組合せによって特徴付けられる腎疾患；
（ｘ）端点を含めて約２８〜３５週齢となった後の、脾臓、リンパ節、骨髄、腎臓、および血液のうちの１または複数における、骨髄系樹状細胞集団の増加であって、任意選択で、該骨髄系樹状細胞集団が、ＣＤ４５＋ＣＤ１１ｂ＋ＣＤ１１ｃ＋ＭＨＣＩＩ＋として特徴付けられる増加；
（ｘｉ）約８週齢となった後の、１または複数の自己抗体の血清レベルの増加であって、任意選択で、１または複数の自己抗体が、抗リウマチ因子（抗ＲＦ）抗体、抗ｄｓＤＮＡ抗体、抗核抗体（ＡＮＡ）、抗スミス（抗Ｓｍ）抗体、抗カルジオリピン抗体、およびこれらの組合せから選択される増加；
（ｘｉｉ）端点を含めて約２８〜３５週齢となった後の、脾臓、リンパ節、骨髄、腎臓、および血液のうちの１または複数における、Ｆ４／８０＋マクロファージレベルの増加であって、任意選択で、該Ｆ４／８０＋マクロファージが、ＣＤ４５＋ＣＤ１１ｂ＋Ｆ４／８０＋Ｌｙ６Ｇ−として特徴付けられる増加；
（ｘｉｉｉ）端点を含めて約２８〜３５週齢となった後の、脾臓、リンパ節、骨髄、腎臓、および血液のうちの１または複数における、Ｔ細胞集団の増加であって、任意選択で、該Ｔ細胞集団が、ＣＤ８＋ＣＤ４４＋、ＣＤ８＋ＣＤ６９＋、ＣＤ８＋ＰＤ１＋、ＣＤ４＋ＣＤ４４＋、ＣＤ４＋ＣＤ６９＋またはＣＤ４＋ＰＤ１＋として特徴付けられる増加；
（ｘｉｖ）端点を含めて約２８〜３５週齢となった後の、脾臓および／もしくはリンパ節における、調節性Ｔ細胞集団の増加であって、該調節性Ｔ細胞集団が、ＣＤ４＋ＦｏｘＰ３＋として特徴付けられる増加；または約２６週齢となった後の、脾臓、リンパ節、および／もしくは血液における、濾胞性ヘルパーＴ（Ｔｆｈ）細胞の増加であって、該Ｔｆｈ細胞集団が、ＣＤ４＋ＣＸＣＲ５＋ＣＤ４４＋ＩＣＯＳ＋ＰＤ−１＋Ｂｃｌ−６＋として特徴付けられる増加；
（ｘｖ）端点を含めて約８〜６０週齢となった後の、脾臓、リンパ節、および骨髄のうちの１または複数における、形質細胞集団の増加であって、任意選択で、該形質細胞集団が、ＣＤ４５＋ＣＤ１９−Ｂ２２０−ＣＤ１３８＋またはＣＤ４５＋ＣＤ１９ｉｎｔＢ２２０ｉｎｔＣＤ１３８＋として特徴付けられる増加；
（ｘｖｉ）自己免疫性リンパ増殖症候群（ＡＬＰＳ）；
（ｘｖｉｉ）発生の間におけるループス腎炎
（ｘｖｉｉｉ）約３６週齢となった後の進行性の運動欠損；
（ｘｉｘ）約４０週齢となった後の下位運動ニューロン病変；
（ｘｘ）約３６週齢となった後に、体重の減少を発症する；
（ｘｘｉ）発生の間、任意選択で、約３６週齢となった後、もしくは約４０週齢となった後に、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、および／または前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）のうちの１もしくは複数の症状を発症する；または
（ｘｘｉｉ）（ｉ）〜（ｘｘｉ）のいずれかの組合せ
のうちの１または複数を発症する、齧歯動物。
【請求項２】
前記Ｃ９ｏｒｆ７２遺伝子座が、レポーター遺伝子を含む、請求項１に記載の齧歯動物。
【請求項３】
前記レポーター遺伝子が、前記Ｃ９ｏｒｆ７２遺伝子座における内因性Ｃ９ｏｒｆ７２プロモーターに作動可能に連結している、請求項２に記載の齧歯動物。
【請求項４】
前記レポーター遺伝子が、前記Ｃ９ｏｒｆ７２遺伝子座のエクソン１に作動可能に連結している、請求項２に記載の齧歯動物。
【請求項５】
前記レポーター遺伝子が、ｌａｃＺ、ルシフェラーゼ、緑色蛍光タンパク質（ＧＦＰ）、増強型ＧＦＰ（ｅＧＦＰ）、シアン蛍光タンパク質（ＣＦＰ）、黄色蛍光タンパク質（ＹＦＰ）、増強型黄色蛍光タンパク質（ｅＹＦＰ）、青色蛍光タンパク質（ＢＦＰ）、増強型青色蛍光タンパク質（ｅＢＦＰ）、ＤｓＲｅｄ、およびＭｍＧＦＰからなる群から選択される、請求項４に記載の齧歯動物。
【請求項６】
ラットまたはマウスである、請求項１に記載の齧歯動物。
【請求項７】
そのゲノムが、Ｃ９ｏｒｆ７２遺伝子座のエクソン２の完全コード部分〜エクソン１１の完全コード部分からなる欠失を含む単離齧歯動物細胞または単離齧歯動物組織。
【請求項８】
請求項７に記載の単離齧歯動物細胞から作製された不死化細胞株。
【請求項９】
前記単離齧歯動物細胞が、齧歯動物胚性幹細胞である、請求項７に記載の単離齧歯動物細胞または単離齧歯動物組織。
【請求項１０】
請求項９に記載の胚性幹細胞から生み出された齧歯動物胚。
【請求項１１】
齧歯動物のゲノムが、Ｃ９ｏｒｆ７２遺伝子座におけるエクソン２の完全コード部分〜エクソン１１の完全コード部分からなる欠失を含む遺伝子改変された齧歯動物を作製する方法であって、
（ａ）該Ｃ９ｏｒｆ７２遺伝子座における該エクソン２の完全コード部分〜該エクソン１１の完全コード部分が欠失されるように、該Ｃ９ｏｒｆ７２遺伝子座と相同なポリヌクレオチド配列を含むターゲティングベクターを、齧歯動物胚性幹（ＥＳ）細胞へと導入するステップと；
（ｂ）（ａ）から、遺伝子改変された齧歯動物ＥＳ細胞を得るステップと；
（ｃ）該遺伝子改変された齧歯動物ＥＳ細胞を、宿主胚へと導入するステップと；
（ｄ）（ｃ）からの該宿主胚を、代理母へと移植して、該遺伝子改変された齧歯動物を作製するステップと
を含み、該遺伝子改変された齧歯動物は、
（ｉ）運動ニューロンにおけるミトコンドリア機能不全であって、ミトコンドリア呼吸、基底呼吸、最大呼吸、予備呼吸能、ＡＴＰ産生、およびプロトン漏出のうちの１もしくは複数の減少によって特徴付けられるか；または対照齧歯動物もしくは基準齧歯動物の運動ニューロンのミトコンドリアＤＮＡ対核ＤＮＡ比と比較した、ミトコンドリアＤＮＡ対核ＤＮＡ比の増加によって特徴付けられるミトコンドリア機能不全；
（ｉｉ）任意選択で、約３５週齢となった後、または端点を含めて約３５〜４１週齢となった後の、糸球体腎炎の１または複数の症状；
（ｉｉｉ）約８週齢となった後の脾腫；
（ｉｖ）約８週齢となった後のリンパ節症であって、任意選択で、端点を含めて約１２〜１８週齢となった後の、触知可能であるリンパ節症；
（ｖ）形質細胞、単球、顆粒球、およびＦ４／８０＋マクロファージのうちの１または複数の、脾臓、頸部リンパ節、骨髄、血液、腎臓、および／または肝臓への浸潤であって、任意選択で、約８週齢となった後の、かつ、６０週齢までに検出可能である浸潤；
（ｖｉ）約３５週齢となった後の、腎臓内のＦ４／８０＋マクロファージの浸潤；
（ｖｉｉ）約８週齢となった後の、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２、ＩＬ−１７、ＩＦＮ−γ、ＴＮＦ−α、およびＭＣＰ−１のうちの１または複数の血清サイトカインレベルの増加；
（ｖｉｉｉ）約８週齢となった後の、ＩＬ−１２の血清レベルの増加であって、基準非ヒト動物または対照非ヒト動物と比較して、約６倍またはこれを超える増加；
（ｉｘ）端点を含めて約２８〜３５週齢となった後の、基底膜の肥厚、円柱形成、免疫複合体の沈着、膜増殖性糸球体腎炎、間質性単核球性炎症、糸球体硬化症、好塩基性尿細管、またはこれらの組合せによって特徴付けられる腎疾患；
（ｘ）端点を含めて約２８〜３５週齢となった後の、脾臓、リンパ節、骨髄、腎臓、および血液のうちの１または複数における、骨髄系樹状細胞集団の増加であって、任意選択で、該骨髄系樹状細胞集団が、ＣＤ４５＋ＣＤ１１ｂ＋ＣＤ１１ｃ＋ＭＨＣＩＩ＋として特徴付けられる増加；
（ｘｉ）約８週齢となった後の、１または複数の自己抗体の血清レベルの増加であって、任意選択で、１または複数の自己抗体が、抗リウマチ因子（抗ＲＦ）抗体、抗ｄｓＤＮＡ抗体、抗核抗体（ＡＮＡ）、抗スミス（抗Ｓｍ）抗体、抗カルジオリピン抗体、およびこれらの組合せから選択される増加；
（ｘｉｉ）端点を含めて約２８〜３５週齢となった後の、脾臓、リンパ節、骨髄、腎臓、および血液のうちの１または複数における、Ｆ４／８０＋マクロファージレベルの増加であって、任意選択で、該Ｆ４／８０＋マクロファージが、ＣＤ４５＋ＣＤ１１ｂ＋Ｆ４／８０＋Ｌｙ６Ｇ−として特徴付けられる増加；
（ｘｉｉｉ）端点を含めて約２８〜３５週齢となった後の、脾臓、リンパ節、骨髄、腎臓、および血液のうちの１または複数における、Ｔ細胞集団の増加であって、任意選択で、該Ｔ細胞集団が、ＣＤ８＋ＣＤ４４＋、ＣＤ８＋ＣＤ６９＋、ＣＤ８＋ＰＤ１＋、ＣＤ４＋ＣＤ４４＋、ＣＤ４＋ＣＤ６９＋またはＣＤ４＋ＰＤ１＋として特徴付けられる増加；
（ｘｉｖ）端点を含めて約２８〜３５週齢となった後の、脾臓および／もしくはリンパ節における、調節性Ｔ細胞集団の増加であって、該調節性Ｔ細胞集団が、ＣＤ４＋ＦｏｘＰ３＋として特徴付けられる増加；または約２６週齢となった後の、脾臓、リンパ節、および／もしくは血液における、濾胞性ヘルパーＴ（Ｔｆｈ）細胞の増加であって、該Ｔｆｈ細胞集団が、ＣＤ４＋ＣＸＣＲ５＋ＣＤ４４＋ＩＣＯＳ＋ＰＤ−１＋Ｂｃｌ−６＋として特徴付けられる増加；
（ｘｖ）端点を含めて約８〜６０週齢となった後の、脾臓、リンパ節、および骨髄のうちの１または複数における、形質細胞集団の増加であって、任意選択で、該形質細胞集団が、ＣＤ４５＋ＣＤ１９−Ｂ２２０−ＣＤ１３８＋またはＣＤ４５＋ＣＤ１９ｉｎｔＢ２２０ｉｎｔＣＤ１３８＋として特徴付けられる増加；
（ｘｖｉ）自己免疫性リンパ増殖症候群（ＡＬＰＳ）；
（ｘｖｉｉ）発生の間におけるループス腎炎
（ｘｖｉｉｉ）約３６週齢となった後の進行性の運動欠損；
（ｘｉｘ）約４０週齢となった後の下位運動ニューロン病変；
（ｘｘ）約３６週齢となった後に、体重の減少を発症する；
（ｘｘｉ）発生の間、任意選択で、約３６週齢となった後、もしくは約４０週齢となった後に、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）および／または前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）のうちの１もしくは複数の症状を発症する；または
（ｘｘｉｉ）（ｉ）〜（ｘｘｉ）のいずれかの組合せ
を発症する、方法。
【請求項１２】
前記ターゲティングベクターが、１または複数の選択マーカーを含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記ターゲティングベクターが、１または複数の部位特異的組換え部位を含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
前記ターゲティングベクターが、切出しを導くように配向させたリコンビナーゼ認識部位に挟まれた、リコンビナーゼ遺伝子と選択マーカーとを含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記ターゲティングベクターが、任意選択で前記選択マーカーの下流にあるレポーター遺伝子をさらに含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記リコンビナーゼ遺伝子が、分化細胞内の該リコンビナーゼ遺伝子の発現は駆動するが、未分化細胞内の該リコンビナーゼ遺伝子の発現は駆動しないプロモーターに作動可能に連結している、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記リコンビナーゼ遺伝子が、転写的にコンピテントであり、発生的に調節されたプロモーターに作動可能に連結している、請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
前記プロモーターが、配列番号５、配列番号６および配列番号７からなる群から選択されるヌクレオチド配列からなるかまたはこれを含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記欠失についてホモ接合性の齧歯動物を作り出すように、（ｃ）において生み出された前記齧歯動物を交配させるステップをさらに含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項２０】
前記ターゲティングベクターが、レポーター遺伝子を含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項２１】
前記Ｃ９ｏｒｆ７２遺伝子座において挿入すると、前記レポーター遺伝子が、該Ｃ９ｏｒｆ７２遺伝子座における前記内因性Ｃ９ｏｒｆ７２プロモーターに作動可能に連結される、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記レポーター遺伝子が、前記Ｃ９ｏｒｆ７２遺伝子座のエクソン１に作動可能に連結している、請求項２０に記載の方法。
【請求項２３】
前記レポーター遺伝子が、ｌａｃＺ、ルシフェラーゼ、ＧＦＰ、ｅＧＦＰ、ＣＦＰ、ＹＦＰ、ｅＹＦＰ、ＢＦＰ、ｅＢＦＰ、ＤｓＲｅｄ、およびＭｍＧＦＰからなる群から選択される、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記齧歯動物が、ラットまたはマウスである、請求項１１に記載の方法。
【請求項２５】
齧歯動物における（ｉ）免疫系の調節不全または機能不全の１または複数の症状、（ｉｉ）神経学的異常、または（ｉｉｉ）これらの組合せを処置するための、治療剤候補を同定する方法であって、
（ａ）候補薬剤を、請求項１に記載の齧歯動物へと投与するステップと；
（ｂ）該候補薬剤が、該（ｉ）免疫系の調節不全または機能不全の１または複数の症状、および／または（ｉｉ）神経学的異常に対して効果を有するのかどうかを決定するために解析するステップと；
（ｃ）該（ｉ）免疫系の調節不全または機能不全の１または複数の症状、および（ｉｉ）神経学的異常に対して効果を有する該候補薬剤を、該治療剤候補として同定するステップと
を含む方法。
【請求項２６】
前記（ｉ）免疫系の調節不全または機能不全、および／または（ｉｉ）神経学的異常が、神経変性疾患または神経変性状態、炎症性疾患または炎症性状態、自己免疫疾患または自己免疫状態、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、自己免疫性リンパ増殖症候群（ＡＬＰＳ）、およびループス腎炎からなる群から選択される、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
ＡＬＰＳが、ＩＬ−１０、抗リウマチ因子（抗ＲＦ）抗体、抗核抗体（ＡＮＡ）、またはこれらの組合せの血清レベルの増加によって特徴付けられ；ループス腎炎が、メサンギウムの増殖および／もしくは拡大、または１もしくは複数の尿細管異常によって特徴付けられる、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記神経学的異常が、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）もしくは前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）であるか、前記炎症性疾患もしくは炎症性状態が、糸球体腎炎であるか、または前記自己免疫疾患もしくは自己免疫状態が、糸球体腎炎である、請求項２６に記載の方法。
【請求項２９】
前記宿主胚が、前桑実胚期胚である、請求項１１に記載の方法。
【請求項３０】
前記ターゲティングベクターが、前記Ｃ９ｏｒｆ７２遺伝子座の５’部分と相同な第１のポリヌクレオチド配列、およびＣ９ｏｒｆ７２遺伝子座の３’部分と相同な第２のポリヌクレオチド配列を含み、該第１および第２のポリヌクレオチド配列が、該Ｃ９ｏｒｆ７２遺伝子座の前記エクソン２の完全コード部分〜前記エクソン１１の完全コード部分が欠失されるように、該ターゲティングベクターと該Ｃ９ｏｒｆ７２遺伝子座との間の相同組換えを媒介する、請求項１１に記載の方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６６】
本明細書で提示される非ヒト動物、細胞、および方法の、他の特色、対象、および利点は、以下の、ある特定の実施形態の詳細な説明において明らかである。しかし、詳細な説明は、ある特定の実施形態を指し示すが、例示だけを目的として示されるものであり、限定を目的として示されるものではないことを理解されたい。当業者には、詳細な説明から、本発明の範囲内の、多様な変化および改変が明らかとなる。
特定の実施形態では、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
齧歯動物であって、そのゲノム内に、Ｃ９ｏｒｆ７２遺伝子座における全コード配列の欠失を含む齧歯動物。
（項目２）
前記欠失が、少なくともエクソン２〜１１の全体または部分的な欠失を含む、項目１に記載の齧歯動物。
（項目３）
前記Ｃ９ｏｒｆ７２遺伝子座が、レポーター遺伝子を含む、前記項目のいずれか一項に記載の齧歯動物。
（項目４）
前記レポーター遺伝子が、Ｃ９ｏｒｆ７２プロモーターに作動可能に連結している、項目３に記載の齧歯動物。
（項目５）
前記Ｃ９ｏｒｆ７２プロモーターが、内因性プロモーターである、項目４に記載の齧歯動物。
（項目６）
前記Ｃ９ｏｒｆ７２遺伝子座が、エクソン２のコード部分〜エクソン１１のコード部分を含むＣ９ｏｒｆ７２ゲノム配列を欠き、レポーター遺伝子を含む、項目３から５のいずれか一項に記載の齧歯動物。
（項目７）
前記レポーター遺伝子が、前記Ｃ９ｏｒｆ７２遺伝子座のエクソン１に作動可能に連結している、項目６に記載の齧歯動物。
（項目８）
前記レポーター遺伝子が、ｌａｃＺ、ルシフェラーゼ、緑色蛍光タンパク質（ＧＦＰ）、増強型ＧＦＰ（ｅＧＦＰ）、シアン蛍光タンパク質（ＣＦＰ）、黄色蛍光タンパク質（ＹＦＰ）、増強型黄色蛍光タンパク質（ｅＹＦＰ）、青色蛍光タンパク質（ＢＦＰ）、増強型青色蛍光タンパク質（ｅＢＦＰ）、ＤｓＲｅｄ、およびＭｍＧＦＰからなる群から選択される、項目３から７のいずれか一項に記載の齧歯動物。
（項目９）
ラットまたはマウスである、前記項目のいずれか一項に記載の齧歯動物。
（項目１０）
前記欠失についてホモ接合性である、項目１に記載の齧歯動物。
（項目１１）
前記欠失についてヘテロ接合性である、項目１に記載の齧歯動物。
（項目１２）
発生の間、任意選択で、約３６週齢となった後、または約４０週齢となった後において、ＡＬＳおよび／またはＦＴＤの１または複数の症状を発症する、項目１から１１のいずれか一項に記載の齧歯動物。
（項目１３）
約３６週齢となった後において、進行性の運動欠損を発症し、約４０週齢となった後において、下位運動ニューロン病変を発症し、かつ／または約３６週齢となった後において、体重の減少をきたす、項目１から１２のいずれか一項に記載の齧歯動物。
（項目１４）
発生の間に、以下：
（ｉ）運動ニューロンにおけるミトコンドリア機能不全であって、ミトコンドリア呼吸、基底呼吸、最大呼吸、予備呼吸能、ＡＴＰ産生、およびプロトン漏出のうちの１もしくは複数の減少によって特徴付けられるか；または対照齧歯動物もしくは基準齧歯動物の運動ニューロンのミトコンドリアＤＮＡ対核ＤＮＡ比と比較した、ミトコンドリアＤＮＡ対核ＤＮＡ比の増加によって特徴付けられるミトコンドリア機能不全；
（ｉｉ）任意選択で、約３５週齢となった後、または端点を含めて約３５〜４１週齢となった後の、糸球体腎炎の１または複数の症状；
（ｉｉｉ）約８週齢となった後の脾腫；
（ｉｖ）約８週齢となった後のリンパ節症であって、任意選択で、端点を含めて約１２〜１８週齢となった後の、触知可能であるリンパ節症；
（ｖ）形質細胞、単球、顆粒球、およびＦ４／８０＋マクロファージのうちの１または複数の浸潤であって、任意選択で、約８週齢となった後の、かつ、６０週齢までに検出可能である浸潤；
（ｖｉ）約３５週齢となった後の、腎臓内のＦ４／８０＋マクロファージの浸潤；
（ｖｉｉ）約８週齢となった後の、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２、ＩＬ−１７、ＩＦＮ−γ、ＴＮＦ−α、およびＭＣＰ−１のうちの１または複数の血清サイトカインレベルの増加；
（ｖｉｉｉ）約８週齢となった後の、ＩＬ−１２の血清レベルの増加であって、基準非ヒト動物または対照非ヒト動物と比較して、約６倍またはこれを超える増加；
（ｉｘ）端点を含めて約２８〜３５週齢となった後の、基底膜の肥厚、円柱形成、免疫複合体の沈着、膜増殖性糸球体腎炎、間質性単核球性炎症、糸球体硬化症、好塩基性尿細管、またはこれらの組合せによって特徴付けられる腎疾患；
（ｘ）端点を含めて約２８〜３５週齢となった後の、脾臓、リンパ節、骨髄、腎臓、および血液のうちの１または複数における、骨髄系樹状細胞集団の増加であって、任意選択で、該骨髄系樹状細胞集団が、ＣＤ４５＋ＣＤ１１ｂ＋ＣＤ１１ｃ＋ＭＨＣＩＩ＋として特徴付けられる増加；
（ｘｉ）約８週齢となった後の、１または複数の自己抗体の血清レベルの増加であって、任意選択で、１または複数の自己抗体が、抗リウマチ因子（抗ＲＦ）抗体、抗ｄｓＤＮＡ抗体、抗核抗体（ＡＮＡ）、抗スミス（抗Ｓｍ）抗体、抗カルジオリピン抗体、およびこれらの組合せから選択される増加；
（ｘｉｉ）端点を含めて約２８〜３５週齢となった後の、脾臓、リンパ節、骨髄、腎臓、および血液のうちの１または複数における、Ｆ４／８０＋マクロファージレベルの増加であって、任意選択で、該Ｆ４／８０＋マクロファージが、ＣＤ４５＋ＣＤ１１ｂ＋Ｆ４／８０＋Ｌｙ６Ｇ−として特徴付けられる増加；
（ｘｉｉｉ）端点を含めて約２８〜３５週齢となった後の、脾臓、リンパ節、骨髄、腎臓、および血液のうちの１または複数における、Ｔ細胞集団の増加であって、任意選択で、該Ｔ細胞集団が、ＣＤ８＋ＣＤ４４＋、ＣＤ８＋ＣＤ６９＋、ＣＤ８＋ＰＤ１＋、ＣＤ４＋ＣＤ４４＋、ＣＤ４＋ＣＤ６９＋またはＣＤ４＋ＰＤ１＋として特徴付けられる増加；
（ｘｉｖ）端点を含めて約２８〜３５週齢となった後の、脾臓および／もしくはリンパ節における、調節性Ｔ細胞集団の増加であって、該調節性Ｔ細胞集団が、ＣＤ４＋ＦｏｘＰ３＋として特徴付けられる増加；または約２６週齢となった後の、脾臓、リンパ節、および／もしくは血液における、濾胞性ヘルパーＴ（Ｔｆｈ）細胞の増加であって、該Ｔｆｈ細胞集団が、ＣＤ４＋ＣＸＣＲ５＋ＣＤ４４＋ＩＣＯＳ＋ＰＤ−１＋Ｂｃｌ−６＋として特徴付けられる増加；
（ｘｖ）端点を含めて約８〜６０週齢となった後の、脾臓、リンパ節、および骨髄のうちの１または複数における、形質細胞集団の増加であって、任意選択で、該形質細胞集団が、ＣＤ４５＋ＣＤ１９−Ｂ２２０−ＣＤ１３８＋またはＣＤ４５＋ＣＤ１９ｉｎｔＢ２２０ｉｎｔＣＤ１３８＋として特徴付けられる増加；
（ｘｖｉ）自己免疫性リンパ増殖症候群（ＡＬＰＳ）；あるいは
（ｘｖｉｉ）発生の間におけるループス腎炎
のうちの１または複数を発症する、項目１から１２のいずれか一項に記載の齧歯動物。
（項目１５）
そのゲノムが、Ｃ９ｏｒｆ７２遺伝子座における全コード配列の欠失を含む単離齧歯動物細胞または単離齧歯動物組織。
（項目１６）
項目１５に記載の単離齧歯動物細胞から作製された不死化細胞株。
（項目１７）
齧歯動物胚性幹細胞であって、そのゲノムが、Ｃ９ｏｒｆ７２遺伝子座における全コード配列の欠失を含む齧歯動物胚性幹細胞。
（項目１８）
項目１７に記載の胚性幹細胞から生み出された齧歯動物胚。
（項目１９）
齧歯動物のゲノムが、Ｃ９ｏｒｆ７２遺伝子座における全コード配列の欠失を含む齧歯動物を作製する方法であって、
齧歯動物の該ゲノムを、それが、Ｃ９ｏｒｆ７２遺伝子座における全コード配列の欠失を含むように改変し、これにより、該齧歯動物を作製するステップ
を含む方法。
（項目２０）
前記改変するステップを、
（ａ）Ｃ９ｏｒｆ７２遺伝子座における全コード配列を欠失させるように、核酸配列を、齧歯動物胚性幹細胞へと導入するステップであって、核酸配列が、該Ｃ９ｏｒｆ７２遺伝子座と相同なポリヌクレオチドを含むステップと；
（ｂ）（ａ）から、遺伝子改変された齧歯動物胚性幹細胞を得るステップと；
（ｃ）（ｂ）の、該遺伝子改変された齧歯動物胚性幹細胞を使用して、齧歯動物を作り出すステップと
を含むプロセスにより達成する、項目１９に記載の方法。
（項目２１）
前記核酸配列が、１または複数の選択マーカーを含む、項目２０に記載の方法。
（項目２２）
前記核酸配列が、１または複数の部位特異的組換え部位を含む、項目２０または２１に記載の方法。
（項目２３）
前記核酸配列が、切出しを導くように配向させたリコンビナーゼ認識部位に挟まれた、リコンビナーゼ遺伝子と選択マーカーとを含む、項目２２に記載の方法。
（項目２４）
前記核酸配列が、任意選択で前記選択マーカーの下流にあるレポーター遺伝子をさらに含む、項目２３に記載の方法。
（項目２５）
前記リコンビナーゼ遺伝子が、分化細胞内の該リコンビナーゼ遺伝子の発現は駆動するが、未分化細胞内の該リコンビナーゼ遺伝子の発現は駆動しないプロモーターに作動可能に連結している、項目２４に記載の方法。
（項目２６）
前記リコンビナーゼ遺伝子が、転写的にコンピテントであり、発生的に調節されたプロモーターに作動可能に連結している、項目２４に記載の方法。
（項目２７）
前記プロモーターが、配列番号５、配列番号６、または配列番号７であるかまたはこれを含む、項目２６に記載の方法。
（項目２８）
前記欠失についてホモ接合性の齧歯動物を作り出すように、（ｃ）において生み出された前記齧歯動物を交配させるステップをさらに含む、項目２０から２７のいずれか一項に記載の方法。
（項目２９）
前記欠失が、少なくともエクソン２〜１１の全体または部分的な欠失を含む、項目１９または２０に記載の方法。
（項目３０）
前記欠失が、エクソン２のコード部分〜エクソン１１のコード部分を含む、項目２９に記載の方法。
（項目３１）
前記Ｃ９ｏｒｆ７２遺伝子座が、レポーター遺伝子を含む、項目２９または３０に記載の方法。
（項目３２）
前記レポーター遺伝子が、Ｃ９ｏｒｆ７２プロモーターに作動可能に連結している、項目３１に記載の方法。
（項目３３）
前記Ｃ９ｏｒｆ７２プロモーターが、内因性プロモーターである、項目３２に記載の方法。
（項目３４）
前記Ｃ９ｏｒｆ７２遺伝子座が、エクソン２〜１０を欠き、レポーター遺伝子を含む、項目３１から３３のいずれか一項に記載の方法。
（項目３５）
前記レポーター遺伝子が、前記Ｃ９ｏｒｆ７２遺伝子座のエクソン１に作動可能に連結している、項目３４に記載の方法。
（項目３６）
前記レポーター遺伝子が、ｌａｃＺ、ルシフェラーゼ、ＧＦＰ、ｅＧＦＰ、ＣＦＰ、ＹＦＰ、ｅＹＦＰ、ＢＦＰ、ｅＢＦＰ、ＤｓＲｅｄ、およびＭｍＧＦＰからなる群から選択される、項目３２から３５のいずれか一項に記載の方法。
（項目３７）
前記齧歯動物が、ラットまたはマウスである、項目１９から３６のいずれか一項に記載の方法。
（項目３８）
項目１９から３７のいずれか一項に記載の方法により得ることができる齧歯動物。
（項目３９）
齧歯動物における疾患または状態を処置するための、治療剤候補を同定する方法であって、
（ａ）候補薬剤を、項目１から１４のいずれか一項に記載の齧歯動物へと投与するステップと；
（ｂ）１または複数のアッセイを実施して、該候補薬剤が、該疾患または状態と関連する１または複数の徴候、症状、および／または状態に対して効果を有するのかどうかを決定するステップと；
（ｃ）該疾患または状態と関連する、該１または複数の徴候、症状、および／または状態に対して効果を有する該候補薬剤を、該治療剤候補として同定するステップと
を含む方法。
（項目４０）
前記疾患または状態が、神経変性疾患または神経変性状態、炎症性疾患または炎症性状態、自己免疫疾患または自己免疫状態、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、自己免疫性リンパ増殖症候群（ＡＬＰＳ）、およびループス腎炎からなる群から選択される、項目３９に記載の方法。
（項目４１）
ＡＬＰＳが、ＩＬ−１０、抗リウマチ因子（抗ＲＦ）抗体、抗核抗体（ＡＮＡ）、またはこれらの組合せの血清レベルの増加によって特徴付けられ；ループス腎炎が、メサンギウムの増殖および／もしくは拡大、または１もしくは複数の尿細管異常によって特徴付けられる、項目４０に記載の方法。
（項目４２）
前記神経変性疾患もしくは神経変性状態が、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）もしくは前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）であるか、前記炎症性疾患もしくは炎症性状態が、糸球体腎炎であるか、または前記自己免疫疾患もしくは自己免疫状態が、糸球体腎炎である、項目４０に記載の方法。