【手続補正書】
【提出日】平成20年9月30日(2008.9.30)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ｒａｆキナーゼ阻害剤であるアリール尿素化合物と、細胞毒剤又は細胞増殖抑制剤又はそれらの薬学的に許容し得る塩を有効成分として含むヒトがんを処置するための医薬組成物であって、
前記アリール尿素化合物は、式Ｉの化合物
Ａ−Ｄ−Ｂ    （Ｉ）
であり：
式Ｉにおいて、Ｄは−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり；
Ａは式：−Ｌ−（Ｍ−Ｌ1 ）q の４０炭素原子までの置換分であり、ここでＬはＤへ直結した５員もしくは６員の環構造であり、Ｌ1 は少なくとも５員を有する置換環状基であり、Ｍは少なくとも１原子を有する橋かけ基であり、ｑは１ないし３の整数であり、そしてＬ及びＬ1 の各環構造は窒素、酸素及びイオウよりなる群から選ばれた０〜４員を含み；そして
Ｂは窒素、酸素及びイオウよりなる群から選ばれた、０〜４員を含むＤへ直結した少なくとも１の６員環構造を有する置換もしくは未置換の３０炭素原子までの３環までのアリール又はヘテロアリール部分であり；
ここでＬ1 は−ＳＯ2 Ｒx ，−Ｃ（Ｏ）Ｒx 及び−Ｃ（ＮＲy ）Ｒz よりなる群から選ばれた少なくとも１の置換基によって置換されており；
Ｒy は水素、又はＮ，Ｓ及びＯよりなる群から選ばれたヘテロ原子を任意に含み、そしてペルハロまで任意にハロ置換された２４炭素原子までの炭素系置換分であり；
Ｒz は水素、又はＮ，Ｓ及びＯよりなる群から選ばれたヘテロ原子を任意に含み、そしてハロゲン、ヒドロキシ、及びＮ，Ｓ及びＯよりなる群から選ばれたヘテロ原子を任意に含みそしてハロゲンによって任意に置換された２４炭素原子までの炭素系置換基によって任意に置換された３０炭素原子までの炭素系置換分であり；
Ｒx はＲz 又はＮＲa Ｒb であり、ここでＲa 及びＲb は
ａ）独立して水素，
Ｎ，Ｓ，Ｏよりなる群から選ばれたヘテロ原子を任意に含みそしてハロゲン、ヒドロキシ、及びＮ，Ｓ及びＯよりなる群から選ばれたヘテロ原子を任意に含みそしてハロゲンによって任意に置換された２４炭素原子までの炭素系置換基によって任意に置換された３０炭素原子までの炭素系置換分か、又は
−ＯＳｉ（Ｒf ）3 であり、ここでＲf はＮ，Ｓ及びＯよりなる群から選ばれたヘテロ原子を任意に含みそしてハロゲン、ヒドロキシ及びＮ，Ｓ及びＯよりなる群から選ばれたヘテロ原子を任意に含みそしてＮ，Ｓ及びＯよりなる群から選ばれたヘテロ原子を任意に含みそしてハロゲンによって任意に置換された２４炭素原子までの炭素性置換基によって任意に置換された３０炭素原子までの炭素系置換分であり；又は
ｂ）Ｒa 及びＲb は、合体してＮ，Ｓ及びＯよりなる群から選ばれた１−３ヘテロ原子の５−７員複素環構造か、又はハロゲン、ヒドロキシ、又はＮ，Ｓ及びＯよりなる群から選ばれたヘテロ原子を任意に含みそしてハロゲンによって任意に置換された２４炭素原子までの炭素系置換基によって置換された、Ｎ，Ｓ及びＯよりなる群から選ばれた１−３ヘテロ原子の置換５−７員複素環構造を形成し；又は
ｃ）Ｒa 及びＲb の１つは、置換分Ｌへ少なくとも５員の環状構造を形成するように結合したＣ1 −Ｃ5 ２価アルキレン基かもしくは置換Ｃ1 −Ｃ5 ２価アルキレン基であり、ここで置換Ｃ1 −Ｃ5 アルキレン基の置換基はハロゲン、ヒドロキシ、及びＮ，Ｓ及びＯよりなる群から選ばれたヘテロ原子を任意に含みそしてハロゲンによって任意に置換された２４炭素原子までの炭素系置換基よりなる群から選ばれ；
Ｂが置換されている場合、Ｌが置換されているか又はＬ’が追加的に置換されており、この場合の置換基はペルハロまでのハロゲン、及びＷｎ（ｎは０−３）よりなる群から選ばれ；
ここで各Ｗは−ＣＮ，−ＣＯ2 Ｒ7 ，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7 Ｒ7 ，−Ｃ（Ｏ）−Ｒ7 ，−ＮＯ2 ，−ＯＲ7 ，−ＳＲ7 ，−ＮＲ7 Ｒ7 ，−ＮＲ7 Ｃ（Ｏ）ＯＲ7 ，−ＮＲ7 Ｃ（Ｏ）Ｒ7 ，−Ｑ−Ａｒ，及びＮ，Ｓ及びＯよりなる群から選ばれたヘテロ原子を任意に含みそして−ＣＮ，−ＣＯ2 Ｒ7 ，−Ｃ（Ｏ）Ｒ7 ，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7 Ｒ7 ，−ＯＲ7 ，−ＳＲ7 ，−ＮＲ7 Ｒ7 ，−ＮＯ2 ，−ＮＲ7 Ｃ（Ｏ）Ｒ7 ，−ＮＲ7 Ｃ（Ｏ）ＯＲ7 及びペルハロまでのハロゲンよりなる群から独立に選ばれた１以上の置換基によって任意に置換された２４炭素原子までの炭素系置換分よりなる群から独立に選ばれ、ここでＲ7 は水素、又はＮ，Ｓ及びＯよりなる群から選ばれたヘテロ原子を任意に含みそしてハロゲンによって任意に置換された２４炭素原子までの炭素系置換分から独立に選ばれ；
ここでＱは−Ｏ−，−Ｓ−，−Ｎ（Ｒ7 ）−，−（ＣＨ2 ）m −，−Ｃ（Ｏ）−，−ＣＨ（ＯＨ）−，−（ＣＨ2 ）m Ｏ−．−（ＣＨ2 ）m Ｓ−，−（ＣＨ2 ）m Ｎ（Ｒ7 ）−，−Ｏ（ＣＨ2 ）m −ＣＨＸa −，−ＣＸa 2 −，−Ｓ（ＣＨ2 ）m −，及び−Ｎ（Ｒ7 ）（ＣＨ2 ）m −であり、ここでｍ＝１−３及びＸa はハロゲンであり；そして
ＡｒはＮ，Ｓ及びＯよりなる群から選ばれた０−２員を含みそしてペルハロまでのハロゲンによって任意に置換され、Ｚn1によって任意に置換された５もしくは６員芳香族構造であり、ここでｎ１は０ないし３、そして各Ｚは−ＣＮ，−ＣＯ2 Ｒ7 ，−Ｃ（Ｏ）Ｒ7 ，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7 Ｒ7 ，−ＮＯ2 ，−ＯＲ7 ，−ＳＲ7 ，−ＮＲ7 Ｃ（Ｏ）ＯＲ7 ，−ＮＲ7 Ｃ（Ｏ）Ｒ7 ，及びＮ，Ｓ及びＯよりなる群から選ばれたヘテロ原子を任意に含みそして−ＣＮ，−ＣＯ2 Ｒ7 ，−ＣＯＲ7 ，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7 Ｒ7 ，−ＯＲ7 ，−ＳＲ7 ，−ＮＯ2 ，−ＮＲ7 Ｒ7 ，−ＮＲ7 Ｃ（Ｏ）Ｒ7 及び−ＮＲ7 Ｃ（Ｏ）ＯＲ7 よりなる群から選ばれた置換基により任意に置換された２４炭素原子までの炭素系置換分によって独立に置換されており、Ｒ7 は上に定義したとおりである組成物。
【請求項２】
Ｂは、２−もしくは３−フリル、２−もしくは３−チエニル、２−もしくは４−トリアジニル、１−，２−もしくは３−ピロリル、１−，２−，もしくは５−イミダゾリル、１−，３−，４−もしくは５−ピラゾリル、２−，４−，もしくは５−オキサゾリル、３−，４−もしくは５−イソオキサゾリル、２−，４−もしくは５−チアゾリル、３−，４−もしくは５−イソチアゾリル、２−，３−もしくは４−ピリジル、２−，４−，５−もしくは６−ピリミジル、１，２，３−トリアゾールー１−，−４−もしくはー５−イル、１，２，４−トリアゾールー１−，−３−もしくは−５−イル、１−もしくは５−テトラゾリル、１，２，３−オキサジアゾール−３−，もしくは−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−もしくは−５−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−もしくは−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−もしくは−５−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−もしくは−５−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−もしくは−５−イル、２−，３−，４−，５−もしくは６−２Ｈ−チオピラニル、２−，３−もしくは４−４Ｈ−チオピラニル、３−もしくは４−ピリダジニル、ピラジニル、２−，３−，４−，５−，６−もしくは７−ベンゾフリル、２−，３−，４−，５−，６−もしくは７−ベンゾチエニル、１−，２−，３−，４−，５−，６−もしくは７−インドリル、１−，２−，４−もしくは５−ベンズイミダゾリル、１−，３−，４−，５−，６−もしくは７−ベンゾピラゾリル、２−，４−，５−，６−もしくは７−ベンゾイソオキサゾリル、１−，３−，４−，５−，６−もしくは７−ベンゾチアゾリル、２−，４−，５−，６−もしくは７−ベンゾイソチアゾリル、２−，４−，５−，６−もしくは７−ベンズ−１, ３−オキサジアゾリル、２−，３−，４−，５−，６−, ７−もしくは８−キノリニル、１−，３−，４−，５−，６−, ７−もしくは８−イソキノリニル、１−，２−，３−，４−もしくは９−カルバゾリル、１−，２−，３−，４−，５−，６−, ７−，８−もしくは９−アクリジニル、又は２−，４−，５−，６−，７−もしくは８−キナゾリニル、又は追加的に置換されたフェニル、２−もしくは３−チエニル、１，３，４−チアジアゾリル、３−ピリル、３−ピラゾリル、２−チアゾリルもしくは５−チアゾリル、４−メチルフェニル、５−メチル−２−チエニル、４−メチル−２−チエニル、１−メチル−３−ピリル、１−メチル−３−ピラゾリル、５−メチル−２−チアゾリル、又は５−メチル−１，２，４−チアジアゾール−２−イルで置換されている基である請求項１の組成物。
【請求項３】
１以上の薬学的に許容し得る担体分子と組合わせた請求項１の組成物。
【請求項４】
前記細胞毒剤又は細胞増殖抑制剤は、ＤＮＡトポイソメラーゼＩ、ＤＮＡトポイソメラーゼII、ＤＮＡインターカレーター、アルキル化剤、微小管ディスラプター、ホルモン因子受容体アンタゴニスト／アゴニスト、又は成長因子受容体アンタゴニスト／アゴニストである請求項１の組成物。
【請求項５】
前記細胞毒剤又は細胞増殖抑制剤は、イリノテカン、ビノレルビン、ゲムシタビン、ゲフィニチブ、パクリタクセル、タクソテレ、ドキソルビシン、シスプラチン、カルボプラチン、ＢＣＮＮ、ＣＣＮＵ、ＤＴＩＣ、メルファラン、シクロフォスファミド、ａｒａＡ、ａｒａＣ、エトポシド、ビンクリスチン、ビンブラスチン、アクチノマイシンＤ、５−フロロウラシル、メトトレキセート、ヘルセプチン、及びマイトマイシンＣである請求項１の組成物。
【請求項６】
前記細胞毒剤はイリノテカンである請求項１の組成物。
【請求項７】
前記細胞毒剤はパクリタクセルである請求項１の組成物。
【請求項８】
前記細胞毒剤はビノレルビンである請求項１の組成物。
【請求項９】
前記細胞毒剤はゲムシタビンである請求項１の組成物。
【請求項１０】
前記細胞毒剤はドキソルビシンである請求項１の組成物。
【請求項１１】
前記細胞毒剤はゲフィニチブである請求項１の組成物。
【請求項１２】
前記組成物は、約０．１ないし約３００ｍｇ／ｋｇ全体重の範囲の経口、筋肉内、静脈内、皮下、又は非経口投与量においてそれを必要とする患者へ投与される請求項１の組成物。
【請求項１３】
前記アリール尿素化合物は、Ｎ−（４−クロロ−３−（トリフロロメチル）フェニル−Ｎ’−（４−（２−メチルカルバモイル）−４−ピリジルオキシ）フェニル）尿素のトシレート塩である請求項１の組成物。
【請求項１４】
細胞毒剤又は細胞増殖抑制剤又はそれらの薬学的に許容し得る塩と、Ｎ−（４−クロロ−３−（トリフロロメチル）フェニル−Ｎ’−（４−（２−メチルカルバモイル）−４−ピリジルオキシ）フェニル尿素のトシレート塩とをそれぞれ別個の投与単位として含んでいるヒトがんを処置するための医薬組成物。