【手続補正書】
【提出日】令和1年5月8日(2019.5.8)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
生体医療デバイスの調製物であって、
該デバイスは、サブコンパートメント化されていないヒドロゲルカプセルであり、該調製物の該デバイスの少なくとも９０％が、（ｉ）球様形状または回転楕円体様形状を有し、（ｉｉ）少なくともＸ  ｍｍであるがＹ  ｍｍ以下の直径を有し、但しＹはＸより大きく、Ｘが１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９または２．０であり、Ｙが２．０、２．５、３．０、３．５、４．０、４．５、５．０、５．５、６．０、６．５、７．０、７．５、８．０、８．５、９．０、９．５または１０．０であり、
（ａ）該調製物の該デバイスの１０％以下が、球様形状または回転楕円体様形状以外を有し、
（ｂ）球様形状または回転楕円体様形状を有する該調製物の該デバイスの少なくとも９０％が、複数の生細胞を含み、
（ｃ）該調製物の該デバイスの少なくとも９０％中の該細胞が、該デバイス全体にわたって本質的に均一に分布し、
（ｄ）球様形状または回転楕円体様形状を有する該調製物の該デバイスの少なくとも９０％が、該調製物全体にわたって本質的に均一に分布する、
調製物。
【請求項２】
前記生体医療デバイスは、生体適合性材料を含み、該生体適合性材料が、アルギナートまたはアルギナート誘導体である、請求項１に記載の調製物。
【請求項３】
球様形状を有する該調製物の該デバイスの少なくとも９０％が、少なくとも１０００個の生細胞／デバイスを含む、請求項１から２のいずれかに記載の調製物。
【請求項４】
球様形状を有する該調製物の該デバイスの少なくとも９０％が、少なくとも２０００個の生細胞／デバイスを含む、請求項１から２のいずれかに記載の調製物。
【請求項５】
該調製物の該デバイスの少なくとも９５％が球様形状であり、Ｘ＝１．５であり、前記細胞が膵島細胞である、請求項１から２のいずれかに記載の調製物。
【請求項６】
該調製物の該デバイスの少なくとも９５％が、球様形状であり、少なくとも１．３ｍｍの直径を有し、球様形状を有する該調製物の該デバイスの少なくとも９０％が、少なくとも５０００個の生細胞／デバイスを含む、請求項１から２のいずれかに記載の調製物。
【請求項７】
被験体を処置する方法における使用のための請求項１から６のいずれかに記載の調製物であって、該方法は、
（ａ）該被験体に、治療効果を少なくとも１４日間提供する、有効量の該調製物の最初の投与を施す工程、および
（ｂ）該被験体に、有効な量の該調製物の、その後の投与を施す工程
を含み、
該最初の投与と該その後の投与とが少なくとも１４日離れており、中間の投与が提供されない、
調製物。
【請求項８】
被験体を治療的または診断的に処置する方法における使用のための請求項１から６のいずれかに記載の調製物であって、該方法は、
被験体への有効な量の該調製物の最初の投与の少なくとも１４日後に、有効な量の該調製物の、その後の投与を施す工程
を含み、
該最初の投与と該その後の投与とが少なくとも１４日離れている、
調製物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３５】
疾患を処置する方法は概して、対象に、哺乳動物細胞および抗炎症薬を封入した生体適合性ヒドロゲルを投与することを伴う。一部の実施形態において、抗炎症薬は、制御放出ポリマー中に封入される。これらの実施形態の一部において、封入された細胞は、疾患を処置するための治療有効量の物質を、少なくとも３０日間、好ましくは少なくとも６０日間、より好ましくは少なくとも９０日間、好ましくは分泌する。特に好ましい実施形態において、細胞は、対象において糖尿病を処置するための治療有効量のインスリンを、少なくとも３０日間、好ましくは少なくとも６０日間、より好ましくは少なくとも９０日間分泌する膵島細胞である。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
生体医療デバイスの調製物であって、
該調製物の該デバイスの少なくとも６０％が、（ｉ）球様形状または回転楕円体様形状を有し、（ｉｉ）少なくともＸ  ｍｍであるがＹ  ｍｍ以下の直径を有し、但しＹはＸより大きく、Ｘが１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９または２．０であり、Ｙが２．０、２．５、３．０、３．５、４．０、４．５、５．０、５．５、６．０、６．５、７．０、７．５、８．０、８．５、９．０、９．５または１０．０であり、
（ａ）該調製物の該デバイスの２０％以下が、球様形状または回転楕円体様形状以外を有し、
（ｂ）該調製物の該デバイスの少なくとも５０％が、1個の生細胞もしくは複数の生細
胞、または少なくとも１０００、２０００もしくは５０００個の生細胞／デバイスを含み、
（ｃ）球様形状または回転楕円体様形状を有する該調製物の該デバイスの少なくとも５０％が、1個の生細胞もしくは複数の生細胞、または少なくとも１０００、２０００もし
くは５０００個の生細胞を含み、
（ｄ）該調製物の該デバイスの２０％以下が、エッジを有し、
（ｅ）該調製物の該デバイスの少なくとも５０％中の該細胞が、該デバイス全体にわたって本質的に均一に分布し、
（ｆ）球様形状または回転楕円体様形状を有する該調製物の該デバイスの少なくとも５０％中の該細胞が、該デバイス全体にわたって本質的に均一に分布し、
（ｇ）該調製物の該デバイスの少なくとも５０％中の該細胞が、該デバイス全体にわたって本質的に均一に分布しておらず、
（ｈ）該調製物の該球様形状または回転楕円体様形状のデバイスの少なくとも５０％中の該細胞が、該デバイス全体にわたって本質的に均一に分布していない、調製物。
（項目２）
前記生体医療デバイスは、生体適合性材料を含み、該生体適合性材料が、アルギナートまたはアルギナート誘導体である、項目１に記載の調製物。
（項目３）
Ｘ＝１．２およびＹ＝１０．０である、項目１から２のいずれかに記載の調製物。
（項目４）
Ｘ＝１．２およびＹ＝８．０である、項目１から２のいずれかに記載の調製物。
（項目５）
Ｘ＝１．３およびＹ＝１０．０である、項目１から２のいずれかに記載の調製物。
（項目６）
Ｘ＝１．３およびＹ＝８．０である、項目１から２のいずれかに記載の調製物。
（項目７）
前記調製物の前記デバイスの少なくとも６０％が、球様形状または回転楕円体様形状を有する、項目１から６のいずれか一項に記載の調製物。
（項目８）
前記調製物の前記デバイスの少なくとも７０％が、球様形状または回転楕円体様形状を有する、項目１から７のいずれか一項に記載の調製物。
（項目９）
前記調製物の前記デバイスの少なくとも８０％が、球様形状または回転楕円体様形状を有する、項目１から８のいずれか一項に記載の調製物。
（項目１０）
前記調製物の前記デバイスの少なくとも８０％が、サブコンパートメント化されていない、項目１から９のいずれか一項に記載の調製物。
（項目１１）
前記調製物の前記デバイスの少なくとも８０％が、サブコンパートメント化されており、少なくとも１つのサブコンパートメントが、細胞を本質的に含まない、項目１から１０のいずれか一項に記載の調製物。
（項目１２）
被験体を処置する方法であって、
（ａ）該被験体に、治療効果を少なくともＺ日間提供する、有効量の項目１から１１のいずれか一項に記載の調製物の最初の投与を施す工程、および
（ｂ）該被験体に、有効な量の該調製物の、その後の投与を施す工程
を含み、
該最初の投与と該その後の投与とが少なくともＺ−１０、Ｚ−５またはＺ日離れており、中間の投与が提供されない、方法。
（項目１３）
Ｚが少なくとも１４日である、項目１２に記載の方法。
（項目１４）
Ｚが少なくとも３０日である、項目１２に記載の方法。
（項目１５）
被験体を処置する方法であって、
被験体への有効な量の項目１から１１のいずれか一項に記載の調製物の前記最初の投与の少なくともＺ日後に、有効な量の該調製物の、その後の投与を施す工程
を含み、
該最初の投与と該その後の投与とが少なくともＺ−１０、Ｚ−５またはＺ日離れている、方法。
（項目１６）
Ｚが少なくとも１４日である、項目１４に記載の方法。
（項目１７）
Ｚが少なくとも３０日である、項目１５に記載の方法。
（項目１８）
細胞を封入したヒドロゲルカプセルであって、
該カプセルは、
内側の無細胞コア層、
哺乳動物分泌細胞、哺乳動物代謝細胞、哺乳動物構造細胞およびそれらの集合体からなる群から選択される移植される細胞を含有する、ヒドロゲル層、ならびに
外側の無細胞バリアまたは構造層
の３層からなる、ヒドロゲルカプセル。
（項目１９）
平均直径が１ｍｍ超８ｍｍ未満である、項目１８に記載のヒドロゲルカプセル。
（項目２０）
前記コア層が、治療剤、予防剤または診断剤を含む、項目１８または１９に記載のヒドロゲルカプセル。
（項目２１）
前記コア層が、抗炎症剤、フェノール系酸化防止剤および抗増殖薬からなる群から選択される治療剤を含む、項目２０に記載のヒドロゲルカプセル。
（項目２２）
前記コア層が、埋め込み部位で放出される治療剤を含む、項目２０または２１に記載のヒドロゲルカプセル。
（項目２３）
細胞を封入したヒドロゲルカプセルであって、
該カプセルは、哺乳動物分泌細胞、哺乳動物代謝細胞、哺乳動物構造細胞およびそれらの集合体からなる群から選択される移植される細胞を含有する、ヒドロゲル層、ならびに
外側の無細胞バリアまたは構造層
の２つまたはそれ超の層からなり、
該カプセルは、直径が少なくとも１ｍｍかつ８ｍｍ未満であり、直径１ｍｍ未満の同じカプセルより埋め込み後の線維化反応の誘発が少ない、ヒドロゲルカプセル。
（項目２４）
直径が少なくとも１．２ｍｍである、項目２３に記載のヒドロゲルカプセル。
（項目２５）
直径が少なくとも１．５ｍｍである、項目２３に記載のヒドロゲルカプセル。
（項目２６）
内側の無細胞コア層、
前記哺乳動物分泌細胞、哺乳動物代謝細胞、哺乳動物構造細胞およびそれらの集合体からなる群から選択される移植される細胞を含有する、ヒドロゲル層、ならびに
前記外側の無細胞バリアまたは構造層
の３層からなる、項目２４から２５のいずれか一項に記載のヒドロゲルカプセル。
（項目２７）
前記ヒドロゲルが、多糖、コラーゲン、アガロース、ポリホスファゼン、ポリ（アクリル酸）、ポリ（メタクリル酸）、アクリル酸およびメタクリル酸のコポリマー、ポリ（アルキレンオキシド）、ポリ（ビニルアセテート）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ならびにそれらのコポリマーおよびブレンドからなる群から選択されるポリマーを含む、項目１８から２６のいずれか一項に記載のヒドロゲルカプセル。
（項目２８）
前記ヒドロゲルが、アルギナート、キトサン、ヒアルロナンおよびコンドロイチン硫酸からなる群から選択される多糖である、項目１８から２７のいずれか一項に記載のヒドロゲルカプセル。
（項目２９）
前記カプセルの表面が親水性である、項目１８から２８のいずれか一項に記載のヒドロゲルカプセル。
（項目３０）
前記細胞が、膵島細胞または未分化のもしくは部分的に分化したそれらの前駆体である、項目１８から２９のいずれか一項に記載のヒドロゲルカプセル。
（項目３１）
前記哺乳動物細胞が、同種異系または自家性である、項目１８から３０のいずれか一項に記載のヒドロゲルカプセル。
（項目３２）
前記哺乳動物細胞が膵島細胞である、項目１８から３１のいずれか一項に記載のヒドロゲルカプセル。
（項目３３）
細胞を封入したヒドロゲルカプセルの集団であって、該カプセルが、哺乳動物分泌細胞、哺乳動物代謝細胞、哺乳動物構造細胞およびそれらの集合体からなる群から選択される移植される細胞を含有し、カプセルの前記集団中の全てのカプセルは、直径が少なくとも１ｍｍかつ８ｍｍ未満であり、前記ヒドロゲルカプセルは、直径１ｍｍ未満の同じカプセルより埋め込み後の線維化反応の誘発が少ない、集団。
（項目３４）
前記集団中の前記カプセルが、直径が１ｍｍ未満であるカプセルおよび直径が少なくとも８ｍｍであるカプセルから、直径が少なくとも１ｍｍかつ８ｍｍ未満であるカプセルを分離することによって選択されたものである、項目３３に記載のヒドロゲルカプセルの集団。
（項目３５）
前記集団中の全ての前記カプセルは、直径が少なくとも１．２ｍｍである、項目３３または３４に記載のヒドロゲルカプセルの集団。
（項目３６）
前記集団中の全ての前記カプセルは、直径が少なくとも１．５ｍｍである、項目３３または３４に記載のヒドロゲルカプセルの集団。
（項目３７）
前記ヒドロゲルが、多糖、コラーゲン、アガロース、ポリホスファゼン、ポリ（アクリル酸）、ポリ（メタクリル酸）、アクリル酸およびメタクリル酸のコポリマー、ポリ（アルキレンオキシド）、ポリ（ビニルアセテート）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ならびにそれらのコポリマーおよびブレンドからなる群から選択されるポリマーを含む、項目３３から３６のいずれか一項に記載のヒドロゲルカプセルの集団。
（項目３８）
前記ヒドロゲルが、アルギナート、キトサン、ヒアルロナンおよびコンドロイチン硫酸からなる群から選択される多糖である、項目３３から３７のいずれか一項に記載のヒドロゲルカプセルの集団。
（項目３９）
前記カプセルの表面が親水性である、項目３３から３８のいずれか一項に記載のヒドロゲルカプセル。
（項目４０）
前記細胞が、膵島細胞または未分化のもしくは部分的に分化したそれらの前駆体である、項目３３から３９のいずれか一項に記載のヒドロゲルカプセルの集団。
（項目４１）
前記哺乳動物細胞が、同種異系または自家性である、項目３３から４０のいずれか一項に記載のヒドロゲルカプセルの集団。
（項目４２）
前記哺乳動物細胞が膵島細胞である、項目３３から４３のいずれか一項に記載のヒドロゲルカプセルの集団。
（項目４３）
機能細胞を、それを必要とする個体に提供する方法であって、項目１８から４２のいずれか一項に記載のヒドロゲルカプセルの有効量を前記個体に投与する工程を含む、前記方法。
（項目４４）
細胞を封入したヒドロゲルカプセルを作製する方法であって、
該カプセルは、
内側の無細胞コア層
哺乳動物分泌細胞、哺乳動物代謝細胞、哺乳動物構造細胞およびそれらの集合体からなる群から選択される移植される細胞を含有する、ヒドロゲル層、ならびに
外側の無細胞バリアまたは構造層
の３層からなり、
該方法は、３つの別個の同心チューブからなるノズルを出口に有する電気スプレー装置を準備する工程、
１種または複数種の抗炎症薬または撮像試薬を任意選択で含む、ヒドロゲル形成性材料を、該ノズルの最も内側のチューブ内へポンプ注入する工程、
ヒドロゲル形成性材料および封入される細胞を含有する第２の流れを、該ノズルの中間のチューブ内へポンプ注入する工程、
ヒドロゲル形成性材料を含有する第３の流れを、最も外側のチューブ内へポンプ注入し、３つの流れが該ノズルの該出口で合流し、ヒドロゲル溶液の粘度によって該３つの流れの間の顕著な混じり合いが防止され、それによって、電界下で３つの明瞭な同心層を有する液滴が形成される工程、ならびに
該液滴を、ヒドロゲルを架橋するための二価イオンを含有するゲル浴に落下させ、３層カプセルを形成させる工程
を含む、方法。
（項目４５）
細胞を封入したヒドロゲルカプセルを作製する方法であって、
該カプセルは、
哺乳動物分泌細胞、哺乳動物代謝細胞、哺乳動物構造細胞およびそれらの集合体からなる群から選択される移植される細胞を含有する、ヒドロゲル層、ならびに
外側の無細胞バリアまたは構造層
の２つまたはそれ超の層からなり、
該カプセルは、直径が少なくとも１ｍｍかつ８ｍｍ未満であり、直径１ｍｍ未満の同じカプセルより埋め込み後の線維化反応の誘発が少なく、
第１のヒドロゲル流体（その中に懸濁された細胞を有する）および第２のヒドロゲル流体を、二流体同軸電気噴射に提供し、該２つの流体の比較的高い粘度およびそれらの間の短い相互作用時間によって、該流体が静電気力下で混じり合うことを防止する工程、
コア−シェル構造を有するミクロ液滴を形成する工程、ならびに
二価架橋イオンを含有するゲル化浴中で該ミクロ液滴を架橋して、ヒドロゲルカプセルを形成する工程
を含む、方法。
（項目４６）
生体適合性材料を含む埋め込み用生体医療デバイスであって、該デバイスは、直径が少なくとも１ｍｍかつ１０ｍｍ未満であり、該デバイスの表面孔は、０ｎｍ超１０μｍ未満であり、該デバイスの表面は、中性または親水性であり、該デバイスは、回転楕円体様形状を有し、該デバイスの表面の曲率は、該表面の全ての点において、少なくとも０．２かつ２以下であり、該デバイスの表面は、平面、鋭角、溝または峰を有さず、該デバイスは、直径１ｍｍ未満の同じデバイスより埋め込み後の線維化反応の誘発が少ない、デバイス。