【手続補正書】
【提出日】平成19年11月27日(2007.11.27)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｚ：
【化１】
2007519640.tif 000001
［式中、
Ａは、ＣＨまたはＮであり；
Ｒ１は、以下の群：
−Ｓ(＝Ｏ)ｐＲａ（ここで、Ｒａは、−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、−ＯＲｘ、−ＮＲｘＲｘ、−ＮＨＮＲｘＲｘ、−ＮＨＮＨＣ(＝Ｏ)ＯＲｘ、−ＮＲｘＯＨである）；
−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒｂ（ここで、Ｒｂは、−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、−ＯＲｘ、−ＮＲｘＲｘ、−ＮＨＮＲｘＲｘ、−ＮＨＣ１〜Ｃ３−アルキル−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲｘである）；
−ＮＲｘＲｃ（ここで、Ｒｃは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＮＲｘＲｘ、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒｄ、−ＣＮ、Ｓ(＝Ｏ)ｐＲｘであり、そして、Ｒｄは、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、−ＯＲｘ、−ＮＲｘＲｘ、−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３アルキルＣ(＝Ｏ)ＯＲｘである）；
−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル−ＣＯＯＲｘ；
−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル−ＯＲｘ；
−(Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル)ｑ−Ｏ−Ｒｘ；
１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員芳香環、
から選ばれる、Ａを含有する環中の炭素原子への置換基であり；
ｐおよびｑは独立して、１または２から選ばれ；
Ｒｘは独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、またはアセチルから選ばれるか；あるいは、１対のＲｘは隣接Ｎ原子と一緒になって、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、またはモルホリン環を形成し得て；
Ｒ２は、Ａを含有する環中の炭素原子への置換基であり、そしてこれは、Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ハロＣ１〜Ｃ４−アルキルであり；
Ｌは、−Ｏ−、−Ｓ(＝Ｏ)ｒ−、または−ＣＨ２−であって、ｒは０、１、または２であり；
Ｒ３は、ＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであり；
Ｒ４〜Ｒ７は独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、ハロＣ１〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロＣ１〜Ｃ６アルキルオキシＣ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル、アミノＣ１〜Ｃ６アルキル、カルボキシＣ１〜Ｃ６アルキル、シアノＣ１〜Ｃ６アルキル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、またはケトから選ばれ；
Ｘは、−(ＣＲ８Ｒ８’)ｎ−Ｄ−(ＣＲ８Ｒ８’)ｍ−であり；
Ｔは、ＯまたはＳであり；
Ｄは、結合、−ＮＲ９−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ(＝Ｏ)−、または−Ｓ(＝Ｏ)２−であり；
Ｄが結合である場合に共に０でないという条件で、ｎおよびｍは独立して、０、１または２であり；
Ｒ８およびＲ８’は独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロＣ１〜Ｃ３アルキル、ヒドロキシであるか、あるいは、Ｒ８およびＲ８’は隣接するＣ原子と一緒になって、−Ｃ(＝Ｏ)−であり；
Ｒ９は独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであり；
但し、−Ｃ(＝Ｏ)ＲｂであるＲ１はモルホリノケト−ではない］
で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩もしくはプロドラッグ。
【請求項２】
ＴはＯである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ３はＨである、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
シクロプロピル分子は、部分的な式：
【化２】
2007519640.tif 000002
［式中、
Ｘは定義する通りであり；Ｙは式Ｚにおいて示す(置換)フェニル環との架橋であり；そして、Ｚは式Ｚにおいて示す(チオ)ウレア−ピリジル部分との結合である］
において示す立体配座のエナンチオマー過剰量を有する、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
式Ｚの化合物は、負の光学活性を示す異性体のエナンチオマー過剰量を含む、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Ｄは−Ｏ−である、請求項１記載の化合物。
【請求項７】
ｎは０であって、ｍは１である、請求項６記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ４は、水素、フルオロ、またはヒドロキシである、請求項１記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ５は、水素、フルオロ、Ｃ１〜３アルキルカルボニル、またはＣ１〜３アルキルオキシである、請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ６は、水素、ハロ、Ｃ１〜３アルキルオキシ、Ｃ１〜３アルキルカルボニル、シアノ、またはエチニルである、請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ６は、水素、メトキシ、またはフルオロである、請求項１０記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ７は、水素、シアノ、ハロ、Ｃ１〜３アルキルオキシ、またはＣ１〜３アルキルカルボニルである、請求項１記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ７は、シアノ、フルオロ、またはアセチルである、請求項１２記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ５およびＲ６はＨであって、そしてＲ４およびＲ７はフルオロである、請求項１記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ４はフルオロであり、Ｒ５およびＲ６はＨであって、そしてＲ７はシアノまたはアセチルである、請求項１記載の化合物。
【請求項１６】
Ｌは−Ｏ−である、請求項１記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１は、−Ｓ(＝Ｏ)２ＮＲｘＲｘ、Ｓ(＝Ｏ)２Ｃ１〜Ｃ４アルキル、またはＳ(＝Ｏ)Ｃ１〜Ｃ４アルキルである、請求項１記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１は、−Ｓ(＝Ｏ)２ＮＨ２、−Ｓ(＝Ｏ)２ＮＭｅ２、または−Ｓ(＝Ｏ)２ＮＨ−シクロプロピルである、請求項１７記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ１は、−Ｓ(＝Ｏ)２Ｍｅまたは−Ｓ(＝Ｏ)Ｍｅである、請求項１７記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ１は、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲｘ、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲｘＲｘ、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＮＲｘＲｘ、または−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＣＨ２ＣＯＯＲｘである、請求項１記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ１は、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＨ、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＭｅ、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ２、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＭｅ、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＮＨ２、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＣＨ２ＣＯＯＨである、請求項２０記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ１は、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲｘ'−Ｎ−モルホリン、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲｘ’−Ｎ−ピペリジン、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲｘ’−Ｎ−ピロリジン、または−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲｘ’−Ｎ−ピペラジンであって、そしてＲｘはメチル、アセチルであるか、あるいは、Ｈが好ましい、請求項２０記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ１は、−ＮＲｘＲｘ、−Ｎ(Ｃ＝Ｏ)Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、または−ＮＨＣ(＝Ｏ)ＣＨ２ＯＣ１〜Ｃ３−アルキル−ＣＯＯＲｘである、請求項１記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ１は、−ＮＨ２、−ＮＨＣ(＝Ｏ)Ｍｅ、またはＮＨＣ(＝Ｏ)ＣＨ２ＯＣＨ２Ｃ(＝Ｏ)ＯＨである、請求項２３記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ１は、−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル−ＣＯＯＲｘ、−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−ＯＲｘ、−(Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル)ｑ−Ｏ−Ｒｘ、または１〜３個のヘテロ原子を有する５員環である、請求項１記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ１は、カルボキシエチルもしくはそのメチルエステル、２−メトキシエトキシエトキシ、またはトリアゾリルである、請求項２５記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ１はエーテル連結に対してパラである、請求項１記載の化合物。
【請求項２８】
Ａを含有する環はフェニルまたはピリジン−３−イルである、請求項１記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ２は水素またはフルオロである、請求項１記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ２はエーテル連結に対してメタである、請求項１記載の化合物。
【請求項３１】
Ｎ−[(１Ｓ,１ａＲ,７ｂＲ)−４,７−ジフルオロ−１,１ａ,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イル]−Ｎ’−[５−(４−(スルホンアミド)フェノキシ)−２−ピリジニル]ウレアで示される、請求項１記載の化合物。
【請求項３２】
請求項１〜３１のいずれか１つに定義する化合物、および医薬的に許容し得るビヒクルまたは希釈剤を含有する、ＨＩＶ−１感染症の予防または治療のための医薬組成物。
【請求項３３】
更に１〜３個の更なるＨＩＶ抗ウイルス薬を含有する、請求項３２記載の組成物。
【請求項３４】
更にチトクロームＰ４５０モジュレーター（例えば、リトナビル）を含有する、請求項３２記載の組成物。
【請求項３５】
ＨＩＶ−１感染症の予防または処置のための医薬の製造における、請求項１〜３１のいずれかに１つに記載する化合物の使用。
【請求項３６】
ＨＩＶ−１感染症は薬物逃避突然変異体である、請求項３５記載の使用。
【請求項３７】
薬物逃避突然変異体はＬ１００ＩおよびＫ１０３Ｎ突然変異を含む、請求項３６記載の使用。
【請求項３８】
請求項１〜３１のいずれか１つに定義する化合物と、１〜３個の更なるＨＩＶ抗ウイルス薬およびチトクロームＰ４５０モジュレーター（例えば、リトナビル）からなる群から選ばれる別の薬剤との組み合わせを含有する、ＨＩＶ−１感染症の予防または治療のための剤。
【請求項３９】
請求項１〜３１のいずれか１つに定義する化合物を、該別の薬剤の前、同時またはその後に投与する、請求項３８記載の剤。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００４】
我々の同時係属出願であるが、優先日のものとして非公開のＰＣＴ出願WO04/021969は、上記の一般式Ｉの化合物を開示する、しかし、ここで、Ｒ２は、５位で式−(ＣＨＲ１１)ｐ−Ｅ−(ＣＨＲ１１)ｑ−Ｒ１０の基で置換された２−ピリジルであり、式中、
Ｅは、−ＣＨ２−、−ＣＨＯＨ−、−Ｃ＝Ｏ−、−ＮＲ９−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ(＝Ｏ)２−であり；
ｐおよびｑは独立して、０、１、または２であり、ｐ＋ｑは２以下であり；
Ｒ１０は場合により、ハロ、シアノ、モルホリノメチル−、またはモルホリノケト−で置換された単環であり；そして、
Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロ置換Ｃ１〜Ｃ３アルキル、またはヒドロキシである。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００６】
（発明の概要）
本発明の第１の態様によれば、式Ｚ：
【化３】
2007519640.tif 000003
［式中、
Ａは、ＣＨまたはＮであり
Ｒ１は、以下の群：
−Ｓ(＝Ｏ)ｐＲａ（ここで、Ｒａは、−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、−ＯＲｘ、−ＮＲｘＲｘ、−ＮＨＮＲｘＲｘ、−ＮＨＮＨＣ(＝Ｏ)ＯＲｘ、−ＮＲｘＯＨである）；
−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒｂ（ここで、Ｒｂは、−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、−ＯＲｘ、−ＮＲｘＲｘ、−ＮＨＮＲｘＲｘ、−ＮＨＣ１〜Ｃ３−アルキル−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲｘである）；
−ＮＲｘＲｃ（ここで、Ｒｃは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＮＲｘＲｘ、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒｄ、−ＣＮ、Ｓ(＝Ｏ)ｐＲｘであり、そして、Ｒｄは、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、−ＯＲｘ、−ＮＲｘＲｘ、−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３アルキルＣ(＝Ｏ)ＯＲｘである）；
−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル−ＣＯＯＲｘ；
−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル−ＯＨ、またはそのＣ１〜Ｃ４アルキルエーテルもしくはエステル；
−(Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル)ｑ−Ｏ−Ｒｘ；
１〜３個のヘテロ原子を有する５または６員芳香環
から選ばれる、Ａを含有する環中の炭素原子への置換基であり；
ｐおよびｑは独立して、１または２から選ばれ；
Ｒｘは独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、またはアセチルから選ばれるか；あるいは、１対のＲｘは隣接Ｎ原子と一緒になって、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、またはモルホリン環を形成し得て；
Ｒ２は、Ａを含有する環中の炭素原子への置換基であり、そしてこれは、Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ハロＣ１〜Ｃ４−アルキルであり；
Ｌは、−Ｏ−、−Ｓ(＝Ｏ)ｒ−、または−ＣＨ２−であって、ｒは０、１、または２であり；
Ｒ３は、ＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであり；
Ｒ４〜Ｒ７は独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、ハロＣ１〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロＣ１〜Ｃ６アルキルオキシＣ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル、アミノＣ１〜Ｃ６アルキル、カルボキシＣ１〜Ｃ６アルキル、シアノＣ１〜Ｃ６アルキル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、またはケトから選ばれ；
Ｘは、−(ＣＲ８Ｒ８’)ｎ−Ｄ−(ＣＲ８Ｒ８’)ｍ−であり；
ＴはＯまたはＳであり；
Ｄは、結合、−ＮＲ９−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ(＝Ｏ)−、または−Ｓ(＝Ｏ)２−であり；
Ｄが結合である場合に共に０でないという条件で、ｎおよびｍは独立して、０、１または２であり；
Ｒ８およびＲ８’は独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロＣ１〜Ｃ３アルキル、ヒドロキシであるか、あるいは、Ｒ８およびＲ８’は隣接するＣ原子と一緒になって、−Ｃ(＝Ｏ)−であり；
Ｒ９は独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであり；
但し、−Ｃ(＝Ｏ)ＲｂであるＲ１はモルホリノケト−ではない］
で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩もしくはプロドラッグを提供する。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００７】
ＴがＳである（すなわち、チオウレア誘導体）場合もまた非常に強力であるが、現在好ましいＴ基はＯである（すなわち、ウレア誘導体である）。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２７】
特に好ましい化合物は、(１Ｓ,１ａＲ,７ｂＲ)−１,１a,２,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ[ｃ]クロメン−１−イルに相当する立体化学を有する。便宜のために、構造式：
【化６】
2007519640.tif 000004
、と示す。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３８】
一般式（Ｉ）（式中、ＴはＯであるか（ウレア）またはＳであり（チオウレア）；Ｒｅは、(置換)オキシフェニルもしくはオキシピリジル部分、またはチオ、スルフィン、スルホン、または該エーテルのメチレンアナログであり；そして、Ｒ３はＨである）の化合物を、反応式１に示す方法によって製造する。該シクロプロパンカルボン酸１（反応式１）は該アシルアジドに変換され、そしてこのものを１２０℃にまで加熱してクルチウス転位反応を誘発して、イソシアネート２（反応式１）を得る。該ウレア３（反応式１）は、該イソシアネートを関連する置換２−アミノピリジンとカップリング反応させることによって得る。工程（ｃ）の通りに該イソシアネートの加水分解反応を行ない、それによりシクロプロピルアミン４（反応式１）を得て、このものを続いて２−ピリジルイソチオシアネートと反応させることにより、チオウレア５（反応式１）を得る。該イソチオシアネートは、公知の方法（例えば、チオホスゲンまたはチオカルボニルジイミダゾールを用いた処理）によって、場合により環置換された２−アミノピリジンから製造し得る。式ＩのＲ３基は、Ｒ３がメチルの場合には、適当なアミン置換のアミノ−ピリジン、すなわち２−(Ｎ−メチルアミノ)ピリジンを用いて同様に製造する。多数の２−アミノピリジンが商業的に入手可能であり、そしてそれ以外（例えば反応式２に示すもの）は文献に記載されているか、あるいはそれから容易に誘導可能である。ＴがＳである化合物は、別法として２（反応式２Ａ）に対応する該イソチオシアネートから、またはＲＣ(＝Ｓ)Ｒ'と組み合わせてアミン３、３ａ（反応式２Ａ）とアミノ−Ｒ２とから製造し得る（共に、WO 9303022に記載する）。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３９】
【化８】
2007519640.tif 000005
適当な５−Ｏ−または５−Ｓ−置換の２−アミノピリジンの製造は、反応式２Ａ中に概説する。適当なＲ１およびＲ２の置換基、またはこれらの置換基への前駆体（シントン）を有する１（反応式２Ａ）は、工程（ａ）において、５−ブロモ−２−ニトロピリジンおよび塩基（例えば、ＮａＨまたはＣｓ２ＣＯ３）と反応させて該臭素の置換を得て、そして化合物２（反応式２Ａ）のニトロ化合物を得る。次いで、該ニトロ基を、工程（ｂ）において、典型的には、触媒（Ｐｄまたはラネーニッケル）の存在下、常圧での水素添加によってアミンに還元する。前駆体の所望するＲ１、Ｒ２の置換基への変換は、還元工程（ｂ）の前に、ニトロ化合物２（反応式２Ａ）について行なうことができる。スルファニル２（反応式２Ａ）の場合には、異なる酸化剤（例えば、過酸化水素）を、工程（ｃ）においてスルフィド基をＳ＝(Ｏ)ｒに変換し、続いてニトロ基の還元によって５（反応式２Ａ）を得る。該チオ化合物、３ａ（反応式２Ａ）はまた、例えばＤＭＦ中、ＣｕまたはＣｕＩ、および塩基（例えば、Ｋ２ＣＯ３）と一緒に１５０℃で加熱することによって、銅触媒の存在下で２−アミノ−５−ブロモピリジンをチオール１ａ（反応式２Ａ）とカップリングすることによって、工程（ｄ）と同様に直接に製造し得る。