【手続補正書】
【提出日】平成20年7月30日(2008.7.30)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
α-ケトグルタル酸の酸基の１つから形成されたエステル基であるか、もしくは該エステル基の一部である疎水性部分を有するα-ケトグルタレート化合物、ならびにその製薬上許容される塩、溶媒和物、アミド、エステル、エーテルおよびN-オキシド。
【請求項２】
前記疎水性部分が、脂質、脂肪酸、リン脂質、スフィンゴ脂質、アシルグリセロール、ワックス、ステロール、ステロイド(例えばコレステロール)、テルペン、プロスタグランジン、トロンボキサン、ロイコトリエン、イソプレノイド、レチノイド、ビオチン、および疎水性アミノ酸(例えばトリプトファン、フェニルアラニン、イソロイシン、ロイシン、バリン、メチオニン、アラニン、プロリンおよびチロシン)の１種から誘導される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
次式：
【化１】
2008509209.tif 000001
[ここでR1およびR2は、それぞれ独立に、
(i) H；および
(ii) 疎水性部分；
からなる群より選択されるが、ただしR1およびR2が両方ともHであることはない]
で表される化合物ならびにその製薬上許容される塩、溶媒和物、アミド、エステル、エーテルおよびN-オキシドから選択される化合物。
【請求項４】
R1およびR2がいずれもHではない、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
R1およびR2がいずれもHではなく、かつR1とR2が異なる、請求項３に記載の化合物。
【請求項６】
R1およびR2がいずれもHではなく、かつR1とR2が同一である、請求項３に記載の化合物。
【請求項７】
R1とR2の１つだけがHである、請求項３に記載の化合物。
【請求項８】
次式（R1がHでありかつR2がHではない）で表される、請求項３に記載の化合物。
【化２】
2008509209.tif 000002
【請求項９】
次式（R2がHでありかつR1がHではない）で表される、請求項３に記載の化合物。
【化３】
2008509209.tif 000003
【請求項１０】
前記疎水性部分が、独立に、
C1-C30アルキル；
C2-C30アルケニル；
C2-C30アルキニル；
C3-C30シクロアルキル；
C3-C30シクロアルケニル；
C3-C30シクロアルキニル；
C6-C20カルボアリール；
C5-C20ヘテロアリール；
C6-C20カルボアリール-C1-C7アルキル；
C5-C20ヘテロアリール-C1-C7アルキル；
から選択され、かつ置換されていないまたは置換されている、請求項３〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
前記疎水性部分が、独立に、
C8-C30アルキル；
C8-C30アルケニル；
C8-C30アルキニル；
から選択され、かつ置換されていないまたは置換されている、請求項３〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
前記疎水性部分が、独立にC8-C30アルキルであり、かつ置換されていないまたは置換されている、請求項３〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
前記疎水性部分が、独立にC4-C20アルキルであり、かつ置換されていないまたは置換されている、請求項３〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
前記疎水性部分が、独立にC6-C18アルキルであり、かつ置換されていないまたは置換されている、請求項３〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
前記疎水性部分が、独立にC8-C16アルキルであり、かつ置換されていないまたは置換されている、請求項３〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
前記疎水性部分が、独立に-(CH2)nCH3であり、ここでnは独立に5〜29の整数である、請求項３〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
前記疎水性部分が、独立に-(CH2)nCH3であり、ここでnは独立に7〜23の整数である、請求項３〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
前記疎水性部分が、独立に-(CH2)nCH3であり、ここでnは独立に9〜19の整数である、請求項３〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
前記疎水性部分が、独立に-(CH2)nCH3であり、ここでnは独立に9〜17の整数である、請求項３〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２０】
前記疎水性部分が、独立に、
C6-C20カルボアリール；
C5-C20ヘテロアリール；
C6-C20カルボアリール-C1-C7アルキル；
C5-C20ヘテロアリール-C1-C7アルキル；
から選択され、かつ置換されていないまたは置換されている、請求項３〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２１】
前記疎水性部分が、独立に、
C6-C12カルボアリール；
C5-C12ヘテロアリール；
C6-C12カルボアリール-C1-C7アルキル；
C5-C12ヘテロアリール-C1-C7アルキル；
から選択され、かつ置換されていないまたは置換されている、請求項３〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２２】
前記疎水性部分が、独立に、
C6-C10カルボアリール；
C5-C10ヘテロアリール；
C6-C10カルボアリール-C1-C7アルキル；
C5-C10ヘテロアリール-C1-C7アルキル；
から選択され、かつ置換されていないまたは置換されている、請求項３〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２３】
前記疎水性部分が、独立に、
C6-C20カルボアリール；
C6-C20カルボアリール-C1-C7アルキル；
から選択され、かつ置換されていないまたは置換されている、請求項３〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２４】
前記疎水性部分が、独立に、
C6-C12カルボアリール；
C6-C12カルボアリール-C1-C7アルキル；
から選択され、かつ置換されていないまたは置換されている、請求項３〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２５】
前記疎水性部分が、独立に、次式：
【化４】
2008509209.tif 000004
[式中、mは独立に0、1、2、3、4、または5であり、かつ各RPは存在するならば独立に置換基である]で表される、非置換または置換フェニル基である、請求項３〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２６】
前記疎水性部分が、独立に、次式：
【化５】
2008509209.tif 000005
[式中、mは独立に0、1、2、3、4、または5であり、かつ各RPは存在するならば独立に置換基である]で表される、非置換または置換ベンジル基である、請求項３〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２７】
mが0、1、2、または3である、請求項２５または２６に記載の化合物。
【請求項２８】
前記疎水性部分上の各置換基が、存在するならばRPも含め、独立して、(1) カルボン酸；(2) エステル；(3) アミドもしくはチオアミド；(4) アシル；(5) ハロ；(6) シアノ；(7) ニトロ；(8) ヒドロキシ；(9) エーテル；(10) チオール；(11) チオエーテル；(12) アシルオキシ；(13) カルバメート；(14) アミノ；(15) アシルアミノもしくはチオアシルアミノ；(16) アミノアシルアミノもしくはアミノチオアシルアミノ；(17) スルホンアミノ；(18) スルホニル；(19) スルホネート；(20) スルホンアミド；(21) C5-20アリール-C1-7アルキル；(22) C6-20カルボアリールおよびC5-20ヘテロアリール；(23) C3-20ヘテロシクリル；(24) C1-7アルキル；C8-30アルキル；C2-7アルケニル；C2-7アルキニル；C3-7シクロアルキル；C3-7シクロアルケニル；C3-7シクロアルキニルから選択される、請求項３〜２７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２９】
前記疎水性部分上の各置換基が、存在するならばRPも含め、独立して、ハロ；シアノ；ニトロ；ヒドロキシ；C1-C7アルコキシ；C1-C7アルキル；C1-C7ハロアルキル；およびC8-C30アルキルから選択される、請求項３〜２７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３０】
前記疎水性部分上の各置換基が、存在するならばRPも含め、独立して、ハロ；C1-C4アルキル；C1-C4ハロアルキル；およびC12-C22アルキルから選択される、請求項３〜２７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３１】
前記疎水性部分上の各置換基が、存在するならばRPも含め、独立して、フルオロ；C1-C4アルキル；およびC1-C4フルオロアルキルから選択される、請求項３〜２７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３２】
前記疎水性部分上の各置換基が、存在するならばRPも含め、独立して、F、-CH3、-CF3から選択される、請求項３〜２７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３３】
次の化合物ならびにその製薬上許容される塩、溶媒和物、アミド、エステル、エーテルおよびN-オキシドから選択される、請求項３に記載の化合物:
【化６】
2008509209.tif 000006
2008509209.tif 000007
【請求項３４】
請求項１〜３３のいずれか１項に記載の化合物および製薬上許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項３５】
治療法によるヒトまたは動物の処置方法に使用するための請求項１〜３３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３６】
症状の進行に伴って低酸素状態になる症状を治療するための医薬の製造における、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項３７】
不適切な、過度の、および／または望ましくない血管新生を特徴とする症状を治療するための医薬の製造における、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項３８】
低酸素誘発血管新生を特徴とする症状を治療するための医薬の製造における、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項３９】
低酸素症のためHIF-1α活性がアップレギュレートされている血管新生を治療するための医薬の製造における、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項４０】
癌、乾癬、アテローム性動脈硬化症、月経過多、子宮内膜症、関節炎(炎症性およびリウマチ様の両方)、黄斑変性、パジェット病、網膜症およびその血管性合併症(増殖性網膜症および糖尿病性網膜症を含む)、良性の血管増殖、線維症、肥満および炎症から選択される症状を治療するための医薬の製造における、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項４１】
増殖性疾患を治療するための医薬の製造における、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項４２】
癌治療用の医薬の製造における、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項４３】
固形癌治療用の医薬の製造における、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項４４】
褐色細胞腫、パラガングリオーマ、平滑筋腫、腎細胞癌、胃癌、および直腸結腸癌から選択される癌を治療するための医薬の製造における、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項４５】
SDH機能異常を特徴とする癌を治療するための医薬の製造における、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項４６】
疾患の後期にSDHダウンレギュレーションが現れる癌を治療するための医薬の製造における、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項４７】
胃癌または直腸結腸癌、例えばデュークス・ステージCの直腸結腸癌を治療するための医薬の製造における、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項４８】
口腔癌治療用の医薬の製造における、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項４９】
低酸素症のためHIF-1α活性がアップレギュレートされている癌を治療するための医薬の製造における、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項５０】
TCA回路の１種の酵素の活性がダウンレギュレートされている癌を治療するための医薬の製造における、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項５１】
前記酵素がコハク酸デヒドロゲナーゼまたはフマル酸ヒドラターゼである、請求項５０に記載の使用。
【請求項５２】
治療される患者が、SDH遺伝子のA、B、CもしくはDサブユニットまたはFH遺伝子に遺伝性突然変異または体細胞突然変異を有するか、あるいは、SDH遺伝子(A、B、CもしくはDサブユニット)のいずれかまたはFH遺伝子の発現のダウンレギュレーションを有するか、あるいは、前記遺伝子によりコードされる酵素の活性低下を有する、請求項３６〜５１のいずれか１項に記載の使用。
【請求項５３】
(a)請求項１〜３３のいずれか１項に記載の化合物と、(b)使用説明書とを含むキット。
【請求項５４】
アミノレブリン酸(ALA)シンターゼの促進化合物である第２薬剤をさらに含む、請求項５３に記載のキット。
【請求項５５】
バルビツール酸類、抗痙攣剤、非麻薬性鎮痛剤および非ステロイド系抗炎症性化合物から選択される第２薬剤をさらに含む、請求項５３に記載のキット。
【請求項５６】
アリルイソプロピルアセトアミド、フェノバルビタール、デフェロキサミン、フェルバメート、ラモトリジン、ティアガビン、シクロホスファミド、N-メチルプロトポルフィリン、スクシニルアセトン、カルバマゼピン、エタノール、フェニトイン、アザプロパゾン、クロロキン、パラセタモール、グリセオフルビン、カドミウム、鉄、ピリドキシンから選択される第２薬剤をさらに含む、請求項５３に記載のキット。
【請求項５７】
エトスクシミド、ジアゼパム、ヒダントイン、メトスクシミド、パラメタジオン、フェノバルビトン、フェンスクシミド、フェニトイン、プリミドン、スクシンイミド、ブロミド、アスピリン、ジヒドロエルゴタミン-メシレート、酒石酸エルゴタミン、クロラムフェニコール、ダプソン、エリスロマイシン、フルクロキサシリン、ピラジンアミド、スルホンアミド、アンピシリン、バンコマイシン、スルホニル尿素、グリピジドインスリン、酢酸α-トコフェロール、アスコルビン酸、葉酸、フルクトース、グルコース、ヘムアルギネート、アミドピリン、ジクローラルフェナゾン、ジクロフェナクNa、ジピロン、オキシフェンブタゾン、プロピフェナゾン、アスピチン、コデインPO4、ジヒドロコデイン、カンタキサンチン、βカロテンから選択される第２薬剤をさらに含む、請求項５３に記載のキット。