【手続補正書】
【提出日】平成19年11月20日(2007.11.20)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ピタバスタチンまたはその薬学的に許容される塩を有効成分として含む持続放出性医薬組成物であって、当該組成物は内相（内部）および外相（外部）からなる核を含み、ここで、外相はマトリックス形成剤を含まず、そしてここで、核は第１に非機能的フィルムコートで、そして次に腸溶性コートでコーティングされている、組成物。
【請求項２】
ピタバスタチンまたはその薬学的に許容される塩の量が核組成物の１〜５０重量％である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
ピタバスタチンまたはその薬学的に許容される塩の量が核組成物の５〜５０重量％である、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項４】
ピタバスタチンまたはその薬学的に許容される塩の量が１〜３２ｍｇである、請求項１〜３のいずれかに記載の組成物。
【請求項５】
前記内相がマトリックス形成剤を含む、請求項１〜４のいずれかに記載の組成物。
【請求項６】
前記マトリックス形成剤が異なる粘度を有する１以上のタイプのマトリックス形成剤成分を含む、請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
前記マトリックス形成剤がポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、親水性ポリマー（ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースから選択される）からなる群から選択される、請求項４または６に記載の組成物。
【請求項８】
前記マトリックス形成剤がヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）である、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
マトリックス形成剤としてのＨＰＭＣの量が１〜６０重量％（全核成分に基づく）である、請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
前記内相のマトリックス形成剤が１〜１００．０００ｃｐｓの粘度を有する、請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
前記内相のマトリックス形成剤が５００ｃｐｓの粘度を有する、請求項９に記載の組成物。
【請求項１２】
前記組成物が安定化剤を含む、請求項１〜１１のいずれかに記載の組成物。
【請求項１３】
前記安定化剤がメタケイ酸アルミン酸マグネシウム（ノイシリン（neusilin））である、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
前記安定化剤の量が、１〜１５重量％（全核成分に基づく）である、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
前記非機能的コートが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレングリコール、チタンジオキシドおよびタルクから成る、請求項１〜１４のいずれかに記載の組成物。
【請求項１６】
前記非機能的フィルムコートの量が、４ｍｇのフィルムコート／ｃｍ２で使用される、請求項１〜１５のいずれかに記載の組成物。
【請求項１７】
前記腸溶性コートがメタクリル酸コポリマー、タルクおよびポリエチレングリコールから成る、請求項１〜１６のいずれかに記載の組成物
【請求項１８】
腸溶性コートが４〜６ｍｇのポリマー／ｃｍ２で使用される、請求項１〜１７のいずれかに記載の組成物。
【請求項１９】
高脂血症、高コレステロール血症およびアテローム性動脈硬化症、ならびにＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼが関係している他の疾患または状態の処置のための、請求項１〜１８のいずれかに記載の組成物。
【請求項２０】
高コレステロール血症、高タンパク血症および／またはアテローム性動脈硬化症から選択される冠血管疾患の処置または予防に使用する医薬の製造における、請求項１〜１９のいずれかに記載の組成物の使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００１】
本発明は、有効成分としてＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含む持続放出性医薬組成物に関し、当該組成物は内相（内部）および外相（外部）からなる核を含み、ここで、外相はマトリックス形成剤を含まず、そしてここで、核は第１に非機能的フィルムコートで、そして次に経腸性コートでコーティングされている。
本発明の組成物を使用するとき、予期せぬ利点が現れ得る。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００６】
実験による驚くべき発見の一つの例は、親水性ポリマー粘度（ＨＰＭＣ）の上昇によって得られるマトリックス錠剤からのＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（例えば、ピタバスタチン）のより遅い放出が、ピタバスタチン血漿レベルを減少させ、かつ驚くべきことに好ましくない筋肉の副作用を回避し、一方でまだ最適な薬剤効果を導く薬剤濃度を標的組織（肝臓）に送達することである。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００８】
“修飾された”、“延長された”、“持続放出”なる用語は、上記および下記において、延長された時間、例えば約４時間以上にわたって投与形態から放出される有効成分に対応するべきである。好ましくは、前記医薬組成物は、約８０重量％未満の活性剤を組成物の摂取後最初の８時間で放出し、薬学的活性剤の残りはその後に放出される。好ましい組成物において、薬学的活性剤の約１５重量％未満が摂取後最初の０．５時間で放出され、薬学的活性剤の約１０〜約５０重量％が摂取後約２時間以内に放出され、そして薬学的活性剤の約４０〜約９０、好ましくは約４０〜約８０重量％が摂取後約６時間以内に放出される。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１５】
上記および下記において一般名または商標名によって同定した活性剤の構造を、標準的な大要である“Ｔｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ”の現行版から、またはデータベース、例えば、ＩＭＳ  Ｌｉｆｅ  ｃｙｃｌｅ（例えば、ＩＭＳ  Ｗｏｒｌｄ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ）から入手することができる。その対応する内容を、参照により本明細書の一部とする。当業者は、これらの参照に基づいて、活性剤を同定することは十分可能であり、同様に、製造し、インビボおよびインビトロの両方において、標準的な試験モデルで医薬適応および特性を試験することは可能である。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４０】
上記フルバスタチンおよび関連するＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ化合物の不安定性は、ヘプテン酸鎖のβ，δ−ヒドロキシ基の極端な不安定さおよび二重結合の存在のためであると考えられ、そのため、中性から酸性ｐＨでは、当該化合物は容易に、除去または異性化または酸化反応が進行して、共役不飽和芳香族化合物、ならびにそのトレオ異性体、対応するラクトン、および他の分解産物を形成する。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４３】
本明細書において使用される“アルカリ媒体”または“塩基”との用語は、本発明の組成物の水溶液または分散液を、少なくともｐＨ８、好ましくは少なくとも９、約ｐＨ１０までにすることができる、１以上の薬学的に許容される物質を意味する。より具体的には、水が組成物に吸着するときまたは水を組成物に少量加えるとき、アルカリ媒体は当該組成物の周囲に少なくとも８の“ミクロｐＨ”を形成する。それ以外は、アルカリ媒体は組成物化合物に対して不活性であるべきである。ｐＨは、例えば、４ｍｇのピタバスタチンまたはその当量の他の化合物を含む組成物の単位用量をとり、そして当該組成物を１０〜１００ｍｌの水中に分散または溶解させることによって、決定し得る。
アルカリ媒体を構成する薬学的に許容されるアルカリ物質は、水溶性ないし難溶性、ないし本質的に水に不溶性の範囲であり得る。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４５】
水溶性無機化合物は、好適な炭酸塩、例えば炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、例えば、２塩基の、無水リン酸ナトリウム塩、リン酸カリウム塩またはリン酸カルシウム塩から選択されるリン酸塩、三リン酸ナトリウム、ナトリウムヒドロキシド、カリウムヒドロキシドまたはリチウムヒドロキシドから選択されるアルカリ金属ヒドロキシド、ならびにその混合物である。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４６】
有利には、重炭酸ナトリウムが、貯蔵の間に組成物の粒子上に吸着し得る水分の存在下において、当該組成物の酸性基を中和するために使用される。カルシウム炭酸塩は、摂取したときに薬剤放出に全く影響を与えずに、貯蔵された組成物において緩衝作用を発揮する。さらに、炭酸塩が十分に薬剤物質を安定化することが見出され、これにより常套の水を利用する製造技術、例えば水での粉砕または湿式造粒を、本発明の安定化された組成物へと利用することができる。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４８】
本発明の好ましい態様において、安定化剤は水に不溶性の好適な無機ケイ酸化合物、例えばメタケイ酸アルミン酸マグネシウム（ノイシリン（neusilin））である。当該安定化剤は、内相または外相の製造プロセスにおいて導入され得る。研究によって、ノイシリンがいくつかの水溶性の無機安定化剤よりも高い安定効果を有することが示された。
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５３】
得られた組成物は、水分の存在下、またはかかる組成物がさらに他の点では潜在的に反応性の賦形剤、例えばラクトースを含むときでさえ、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤化合物の長期貯蔵寿命が提供されることが見出された。
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５７】
本発明の錠剤例には、重量で約２：１〜１：２の炭酸カルシウムと重炭酸ナトリウムの比を含み得る。カプセル組成物は、これらの賦形剤を、例えば、重量で２５：１〜３５：１の比で含み得る。
【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６２】
本発明のコーティングは、本発明の組成物が酸性ｐＨにおいて比較的安定であるため、酸性ｐＨでの不安定性を回避するためではなく、酸性媒体における薬剤放出を回避し、そしてｐＨが高い場合および薬剤放出が遅い場合に、小腸において薬剤放出を引き起こすために使用される。
腸溶性フィルムコーティング成分は、薬剤がゆっくり放出される場所である腸管吸収部位に到達する前に、胃における薬剤物質の迅速な放出に対して保護するために、経口錠剤、ペレット、またはカプセル剤へと適用される。
【手続補正１４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６４】
表１は、非コーティングピタバスタチン持続放出製剤、Ｘ２０３およびＸ２０５の両方について、酸性ｐＨ条件におけるピタバスタチンの高い溶解性から推測される通り、薬剤放出がｐＨ６．８よりもｐＨ１でより速いことを示す。
表２は、最初に２時間（１２０分）、ｐＨ１（０．１ＮのＨＣｌ）で放置し、そして次いで、ｐＨ６．８へと移し（リン酸バッファー）、そしてｐＨ６．８で１２０分から７２０分まで放置した（１２０分後にｐＨを１から６．８へと変化させる）腸溶性コーティング錠剤からの薬剤溶解（重量％）を測定することによって得られたデータを開示する。
【手続補正１５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６５】
ｐＨ１での１２０分後、薬剤は放出されなかった（下記表参照）。放出は、錠剤がｐＨ６．８へと移されるとき（１２０分）に開始する。
【表３】
2007512287.tif 000001
【手続補正１６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７５】
本発明の組成物に適用される非機能的フィルムコートには、例えば、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、親水性ポリマー、例えばヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、およびヒドロキシプロピルメチルセルロース等が含まれ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、Ｏｐａｄｒｙ、Colorcon Corp.）が好ましい。
有機溶媒ビークルを使用して適用され得る疎水性フィルム形成剤には、例えば、エチルセルロース、セルロースアセテート、ポリビニルアルコール−マレイン酸無水物コポリマー等が含まれる。
【手続補正１７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８２】
安定性試験は、分解産物ラクトンが保護的サブコートなしではより速く形成されることを示す。
【表４】
2007512287.tif 000002
【手続補正１８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９５】
好ましい態様において、安定化剤は、重炭酸カリウムまたはメタケイ酸アルミン酸マグネシウム（ノイシリン）である。
好ましい態様において、安定化剤は、全核成分に基づいて、約１〜１５ｗｔ％、例えば、全核成分に基づいて、約１．２５ｗｔ％、例えば約４重量％で使用される。
【手続補正１９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０１】
本発明はとりわけ、マトリックス形成ＨＰＭＣと全重量の比が約０．２０：１〜約０．３５：１、好ましくは０．２５：１〜約０．３５：１、例えば０．３１：１、０．３０：１、０．２７：１である組成物に関する。
【手続補正２０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０６】
流動床における続く乾燥を補助することのできる溶媒利用プロセスの他の態様において、薬剤物質およびアルカリ媒体は既知の技術、すなわち湿潤状態での一定量の増量剤と共に混合することによって、湿潤顆粒化される。かくして形成された顆粒は、乾燥後、残りの増量剤および他の添加物、例えば結合剤、滑沢剤を混合し、そうして錠剤化され、カプセル化され、または他の方法で投与形態へと成形され得る。
乾燥は簡便には、トレー乾燥によって、または流動床で、好ましくは後者で行われる。
【手続補正２１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０７】
水溶性の安定化アルカリ物質、例えば炭酸ナトリウムまたは重炭酸ナトリウムまたは他のアルカリ媒体を、ピタバスタチンまたは他のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤化合物を含む上記水相へインサイチュで加え、そしてこの水相を凍結乾燥に付し、加えたアルカリ物質と共凍結乾燥された薬剤化合物を含む粒子を得ることができることを見出した。
【手続補正２２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０８】
薬剤および安定化剤の極めて良好な接触は、したがって、安定な本発明の組成物が、例えば、薬剤および炭酸ナトリウムから、約１０／１〜１００／１の重量比で製造し得る程度に達成することができる。例えば、０．１重量％程度の炭酸ナトリウムを含む本発明の共凍結乾燥された組成物は、高度に安定化された薬剤組成物を提供するのに有効であることを見出した。
【手続補正２３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０９】
水性フィルムコーティング組成物での微結晶セルロース基材の錠剤の腸溶性またはフィルムコーティングは、望ましくは、３０〜５０℃の床温度で、５０〜８０℃の入り口温度で、および５０％未満の相対湿度（ＲＨ）で行われる。
【手続補正２４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２０】
医薬組成物、例えば経口投与形態の一般的な製造方法を、下記工程に示す：
工程１：高剪断ミキサーのボウルへと、薬剤物質、マトリックス形成剤（またはそれらの混合物）、結合剤、崩壊剤（所望により）、安定化剤および増量剤（所望により、また、段落番号［００８５］に列記したさらなる成分）を入れる。
工程２：混合する（例えば、５分）。
工程３：水溶液を工程２の混合物へと加える（最終的に、水溶性安定化剤を造粒液中に溶解させ得る）。
工程４：化合物を混合／混練／造粒する。
工程５（所望により）：湿潤顆粒をスクリーニングする（例えば、２ｍｍのメッシュサイズの篩）。
工程６：トレー上で、または流動床乾燥機（好ましい）中で、顆粒を乾燥させる。
工程７：増量剤、崩壊剤、流動促進剤／流動剤、滑沢剤および乾燥顆粒を、フリーフォールミキサー中でスクリーニングする（例えば、１ｍｍのメッシュサイズの篩）。
工程８：工程７の化合物を混合する。