【手続補正書】
【提出日】平成20年9月11日(2008.9.11)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヘパラナーゼ阻害活性および／またはＦＧＦ増殖因子阻害活性を有するグリコサミノグリカン誘導体を含む医薬組成物。
【請求項２】
該グリコサミノグリカン誘導体がヘパリン様グリコサミノグリカンである請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
該グリコサミノグリカン誘導体が、脱硫酸化の程度が全ウロン酸単位の６０％以下である脱硫酸化されたヘパリンである、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項４】
該誘導体が、Ｎ−脱硫酸化を受けたグリコサミン残基を含有する修飾ヘパリンである、請求項１〜３いずれかに記載の医薬組成物。
【請求項５】
該誘導体が、Ｎ−脱硫酸化を受けた後に、全部または部分的にＮ−アシル化を受けたグリコサミン残基を含有する修飾ヘパリンである、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
該誘導体が下記式（Ｉ）を有する請求項１から５いずれかに記載の医薬組成物：
【化１】
2005506326.tif 000001
（Ｉ）
［式中、Ｕ環は以下の、Ａ、Ａ’、ＢまたはＣである：
【化２】
2005506326.tif 000002
ＸおよびＸ’は、同一でも異なっていてもよく、アルデヒド基または−ＣＨ２−Ｄ基である（ここでＤはヒドロキシまたはアミノ酸、ペプチドまたは炭水化物またはオリゴ糖残基）；
ＲおよびＲ１は、同一でも異なっていてもよく、ＳＯ３、少なくとも１のさらなるカルボキシ基を有していてもよいＣ１−Ｃ８アシル残基；
ｎおよびｍは、同一でも異なっていてもよく、１から４０の間であり；ｎ＋ｍの合計は６から４０の間であり；ｍ：ｎ比は１０：２から１：１の間である；
以下の記号
【化３】
2005506326.tif 000003
は、ｍおよびｎで示された単位が多糖鎖にわたって統計的に分布しているが、順にならんでいる必要は無いことを示す］。
【請求項７】
ＲまたはＲ１がＮ−アシル基であり、Ｒ＋Ｒ１の合計の４０から６０％の範囲である、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
同一でも異なっていてもよいＲおよびＲ１がアセチルである、請求項６または７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
ｍがｎ以上である請求項６−８のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１０】
ｎがｍ＋ｎの合計の４０から６０％の範囲である、請求項７または８に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
該誘導体が以下からなる群から選択される請求項６に記載の医薬組成物：
分子量（ＭＷ）が１１２００で、多分散指標Ｄが１．３で、脱硫酸化の程度が１．９９（ＳＯ３−：ＣＯＯ−モル比として表した）で、全ウロン酸に対する修飾ウロン酸のパーセンテージが５０％であり、ｍ：ｎ＝ｌ：１であり、ｍおよびｎで示された単位が多糖鎖中に規則正しく繰り返して分布している、部分的に２−Ｏ−脱硫酸化されたヘパリン；
分子量（ＭＷ）が３０５０で、多分散指標が２．２で、脱硫酸化の程度が１．９９（ＳＯ３−：ＣＯＯ−モル比として表した）で、全ウロン酸に対する修飾ウロン酸のパーセンテージが５０％であり、ｍ：ｎ＝ｌ：１であり、ｍおよびｎで示された単位が多糖鎖中に規則正しく繰り返して分布している、部分的に２−Ｏ−脱硫酸化されたＬＭＷヘパリン；
分子量がＭｎ＝５８００、Ｍｗ＝７５２０で、多分散指標が１．２９４で、全ウロン酸に対する修飾ウロン酸のパーセンテージが５０％であり、ｍ：ｎ＝ｌ：１であり、ｍおよびｎで示された単位が多糖鎖中に規則正しく繰り返して分布している、部分的に２−Ｏ−脱硫酸化されたＬＭＷヘパリン；
分子量（ＭＷ）が１２９００Ｄで、多分散指標Ｄが１．５で、脱硫酸化の程度が１．９で（ＳＯ３−：ＣＯＯ−モル比として表した）、全ウロン酸に対する修飾ウロン酸のパーセンテージが：５％エポキシド基、２９％酸化および還元されたウロン酸残基であり、ｍ：ｎ＝ｌ：１であり、ｍおよびｎで示された単位が多糖鎖中に規則正しく繰り返して分布している、部分的に２−Ｏ−脱硫酸化されたヘパリン；
分子量（ＭＷ）が９２００Ｄで、多分散指標Ｄが１．５で、全ウロン酸に対する修飾ウロン酸のパーセンテージが：１１％エポキシド基、２７．５％酸化および還元されたウロン酸残基であり、ｍ：ｎ＝ｌ：１であり、ｍおよびｎで示された単位が多糖鎖中に規則正しく繰り返して分布している、部分的に２−Ｏ−脱硫酸化されたヘパリン；
分子量（ＭＷ）が１１０００Ｄで、多分散指標Ｄが１．５で、脱硫酸化の程度が１．９３で（ＳＯ３−：ＣＯＯ−モル比として表した）、全ウロン酸に対する修飾ウロン酸のパーセンテージが：５％エポキシド基、２９％酸化および還元されたウロン酸残基である、２−Ｏ−脱硫酸化されたヘパリン。
【請求項１２】
該誘導体が以下からなる群から選択される、請求項６に記載の医薬組成物：
分子量（ＭＷ）が１１２５０で、多分散指標が１．６６で、脱硫酸化の程度が１．７で（ＳＯ３−：ＣＯＯ−モル比として表した）、全ウロン酸に対する修飾ウロン酸のパーセンテージが３０％であり、ＲとＲ１との合計の５０％がＮ−アセチルである、部分的にＮ−脱硫酸化されてＮ−再アセチル化されたヘパリン；
分子量がＭｎ＝４７８０、Ｍｗ＝１００００で、多分散指標Ｄが２．０９２で、全ウロン酸に対する修飾ウロン酸のパーセンテージが３０％であり、ＲとＲ１との合計の５０％がＮ−アセチルである、部分的にＮ−脱硫酸化され、Ｎ−再アセチル化されたＬＭＷヘパリン；
分子量がＭｎ＝１０８９０、Ｍｗ＝２２３７０で、多分散指標が２．０５４であり、ＲとＲ１との合計の２７％がＮ−アセチルである、部分的にＮ−脱硫酸化されＮ−再アセチル化されたヘパリン；
分子量がＭｎ＝１０２１０、Ｍｗ＝２１２７０で、多分散指標が２．０８３であり、ＲとＲ１との合計の３９％がＮ−アセチルである、部分的にＮ−脱硫酸化され、Ｎ−再アセチル化されたヘパリン；
分子量がＭｎ＝１１０７０、Ｍｗ＝２２０００で、多分散指標が１．９８７であり、ＲとＲ１との合計の６４％がＮ−アセチルである、部分的にＮ−脱硫酸化され、Ｎ−再アセチル化されたヘパリン；
全ウロン酸に対する修飾ウロン酸のパーセンテージが３０％であり、ＲとＲ１との合計の２７％がＮ−アセチルである、部分的にＮ−脱硫酸化され、Ｎ−再アセチル化されたヘパリン；
全ウロン酸に対する修飾ウロン酸のパーセンテージが３０％でありＲとＲ１との合計の３９％がＮ−アセチルである、部分的にＮ−脱硫酸化され、Ｎ−再アセチル化されたヘパリン；
全ウロン酸に対する修飾ウロン酸のパーセンテージが３０％であり、ＲとＲ１との合計の６４％がＮ−アセチルである、部分的にＮ−脱硫酸化され、Ｎ−再アセチル化されたヘパリン。
【請求項１３】
抗血管新生活性を有する、請求項１−１２のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１４】
炎症の治療のための、請求項１−１２のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１５】
自己免疫疾患の治療のための、請求項１−１２のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１６】
原発性腫瘍、転移、糖尿病性網膜症、乾癬、水晶体後線維増殖症、血管形成術後再狭窄、冠状動脈バイパス、炎症、関節炎、自己免疫疾患、同種移植片拒絶、循環器疾患、繊維増殖疾患、異常な血小板凝集によって引き起こされる疾患、平滑筋増殖によって引き起こされる疾患、グッドパスチャー症候群、急性糸球体腎炎、新生児肺性高血圧、喘息、うっ血性心不全、成人性肺性高血圧、腎脈管高血圧、増殖性網膜症、多発性硬化症、実験的自己免疫脊髄脳炎、インシュリン依存性糖尿病、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎およびクローン病からなる群から選択される疾患の治療のための請求項１−１２のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１７】
式（Ｉ）の化合物：
【化４】
2005506326.tif 000004
（Ｉ）
［式中、Ｕ環は以下のＡ、Ａ’、ＢまたはＣである：
【化５】
2005506326.tif 000005
ＸおよびＸ’は、同一でも異なっていてもよく、アルデヒド基または−ＣＨ２−Ｄ基である（ここでＤはヒドロキシまたはアミノ酸、ペプチドまたは炭水化物またはオリゴ糖残基）；
ＲおよびＲ１は、同一でも異なっていてもよく、ＳＯ３、Ｃ１またはＣ３−Ｃ８アシル残基；
ｎおよびｍは、同一でも異なっていてもよく、１から４０の間である；ｎ＋ｍの合計は６から４０の間である；ｍ：ｎ比は１０：２から１：１の間である；
以下の記号
【化６】
2005506326.tif 000006
は、ｍおよびｎで示された単位が多糖鎖にわたって統計的に分布しているが、順にならんでいる必要は無いことを示す］。
【請求項１８】
以下からなる群から選択される、請求項１７に記載の化合物：
分子量（ＭＷ）が１１２５０で、多分散指標が１．６６で、脱硫酸化の程度が１．７で（ＳＯ３−：ＣＯＯ−モル比として表した）、全ウロン酸に対する修飾ウロン酸のパーセンテージが３０％であり、ＲとＲ１との合計の５０％がＮ−アセチルである、部分的にＮ−脱硫酸化されてＮ−再アセチル化されたヘパリン；
分子量Ｍｎ＝４７８０、Ｍｗ＝１００００で、多分散指標が２．０９２で、全ウロン酸に対する修飾ウロン酸のパーセンテージが３０％であり、ＲとＲ１との合計の５０％がＮ−アセチルである、部分的にＮ−脱硫酸化され、Ｎ−再アセチル化されたＬＭＷヘパリン；
分子量Ｍｎ＝１０８９０、Ｍｗ＝２２３７０で、多分散指標が２．０５４であり、ＲとＲ１との合計の２７％がＮ−アセチルである、部分的にＮ−脱硫酸化されＮ−再アセチル化されたヘパリン；
分子量がＭｎ＝１０２１０、Ｍｗ＝２１２７０で、多分散指標が２．０８３であり、ＲとＲ１との合計の３９％がＮ−アセチルである、部分的にＮ−脱硫酸化され、Ｎ−再アセチル化されたヘパリン；
分子量がＭｎ＝１１０７０、Ｍｗ＝２２０００で、多分散指標が１．９８７であり、ＲとＲ１との合計の６４％がＮ−アセチルである、部分的にＮ−脱硫酸化され、Ｎ−再アセチル化されたヘパリン；
全ウロン酸に対する修飾ウロン酸のパーセンテージが３０％であり、ＲとＲ１との合計の２７％がＮ−アセチルである、部分的にＮ−脱硫酸化され、Ｎ−再アセチル化されたヘパリン。
【請求項１９】
請求項１７または１８に記載の化合物の開始ヘパリンからの調製方法であって、以下のいずれかから選択される工程を含む方法：
工程ａ）＋ｂ）
工程ａ）＋ｂ）＋ｆ）＋ｇ）
工程ａ）＋ｂ）＋ｆ）＋ｇ）＋ｈ）
工程ｃ）＋ｄ）または、
工程ｃ）＋ｄ）＋ｆ）＋ｇ）＋ｈ）
ここで、
ａ）ＤＭＳＯ：Ｈ２Ｏ  ９５：５ｖ：ｖ中、周囲温度での０．５から８時間の、スルフアミノ残基の加溶媒分解性加水分解によるグルコサミン残基の２位の硫酸基の全部または一部の除去によるＮ−脱硫酸化；
ｂ）アルカリ性水溶液（ｐＨ８−９）中、アシル化剤による処理により、グルコサミン残基の２位において全部または部分的にアシル化された基を生じさせることによる、グルコサミン残基の２位において全部または部分的に脱硫酸化された基のＮ−アシル化；
ｃ）周囲温度から１００℃の温度での塩基処理、本工程により、イズロン酸の２位における硫酸基が制御されたパーセンテージで除去され、エポキシド基が形成される；
ｄ）ｐＨ７、５０℃から１００℃の温度での該エポキシド環の開裂、本工程により、ガラクツロン酸残基が生じる； 
ｆ）過ヨウ素酸ナトリウムによるジオールの酸化、本工程により、グリコシド環に開裂が生じ、１修飾残基あたり２つのアルデヒド基が形成される；
ｇ）該アルデヒド基の一級アルコールへの還元、
ｈ）工程ｇ）で得られた化合物を酸加水分解する、本工程により規則的配列に対応するオリゴ糖が得られる。
【請求項２０】
請求項１９に記載の方法によって得られる化合物。
【請求項２１】
請求項１９に記載の方法によって得られる化合物であって、以下からなる群から選択される化合物：
工程ａ）を室温で２時間行ない、工程ｂ）を４℃で２時間行ない、工程ｆ）を４℃で一晩行ない、工程ｇ）を室温で３時間行なうことにより得られ、分子量（ＭＷ）が１１２００で、多分散指標Ｄが１．３で、脱硫酸化の程度が１．６で（ＳＯ３−：ＣＯＯ−モル比で表した）、全ウロン酸に対する修飾ウロン酸のパーセンテージが５０％である、ヘパリンＮ−アセチル（５０％）；
工程ａ）を室温で２時間行ない、工程ｂ）を４℃で２時間行ない、工程ｆ）を４℃で一晩行ない、工程ｇ）を室温で３時間行ない、工程ｈ）を亜硝酸脱アミノによって４℃で１７分行ない、次いでアルデヒド基をホウ化水素で室温で３時間還元することにより得られ、分子量がＭｗ＝４７８０、Ｍｎ＝１００００で、多分散指標Ｄが２．０９２で、全ウロン酸に対する修飾ウロン酸のパーセンテージが３０％である、ＬＭＷヘパリンＮ−アセチル（５０％）；
工程ａ）を室温で２時間行ない、工程ｂ）を４℃で２時間行なうことにより得られ、分子量がＭｎ＝１０８９０、Ｍｗ＝２２３７０で、多分散指標Ｄが２．０５４である、ヘパリンＮ−アセチル（２７％）；
工程ａ）を室温で２時間行ない、工程ｂ）を４℃で２時間行なうことにより得られ、分子量がＭｎ＝１０２１０、Ｍｗ＝２１２７０で、多分散指標Ｄが２．０８３である、ヘパリンＮ−アセチル（３９％）；
工程ａ）を室温で２時間行ない、工程ｂ）を４℃で２時間行なうことにより得られ、分子量がＭｎ＝１１０７０、Ｍｗ＝２２０００、多分散指標Ｄが１．９８７である、ヘパリンＮ−アセチル（６４％）；
工程ａ）を室温で２時間行ない、工程ｂ）を４℃で２時間行なうことにより得られ、全ウロン酸に対する修飾ウロン酸のパーセンテージが３０％である、ヘパリンＮ−アセチル（２７％）；
工程ａ）を室温で２時間行ない、工程ｂ）を４℃で２時間行なうことにより得られ、全ウロン酸に対する修飾ウロン酸のパーセンテージが３０％である、ヘパリンＮ−アセチル（３９％）；
工程ａ）を室温で２時間行ない、工程ｂ）を４℃で２時間行なうことにより得られ、全ウロン酸に対する修飾ウロン酸のパーセンテージが３０％である、ヘパリンＮ−アセチル（６４％）。
【請求項２２】
医薬上許容される媒体および賦形剤と混合して、請求項１７、１８または２１に記載の少なくとも１つの化合物を活性成分として含有する医薬組成物。
【請求項２３】
請求項１７、１８または２１の記載の少なくとも１つの化合物を媒体として薬剤と共に含有する医薬組成物。
【請求項２４】
該薬剤が以下からなる群から選択される、請求項に２３に記載の医薬組成物： 
ステロイド性および非ステロイド性抗炎症薬、コルチコステロイド、転移抑制作用を有する薬剤、内皮レベルで作用する薬剤。
【請求項２５】
該転移抑制薬がメタロプロテイナーゼ阻害剤である、請求項２４に記載の医薬組成物。