(57)【要約】  アルツハイマー型認知症に対して現在行われている治療法に代わりうる、あるいは、それらと併用することにより、高い治療効果が得られ、安全性に優れる、ω−３系多価不飽和脂肪酸と、甲状腺ホルモンとを組み合わせて使用することを特徴とするアルツハイマー型認知症予防・治療剤の提供。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ω−３系多価不飽和脂肪酸と、甲状腺ホルモンとを組み合わせて使用することを特徴とするアルツハイマー型認知症の予防・治療剤。
【請求項２】
ω−３系多価不飽和脂肪酸がイコサペント酸、ドコサヘキサエン酸、または、イコサペント酸とドコサヘキサエン酸との混合物である請求項１に記載の予防・治療剤。
【請求項３】
ω−３系多価不飽和脂肪酸がイコサペント酸エチル、ドコサヘキサエン酸エチル、または、イコサペント酸エチルとドコサヘキサエン酸エチルとの混合物である請求項１または２のいずれかに記載の予防・治療剤。
【請求項４】
ω−３系多価不飽和脂肪酸がイコサペント酸エチルである請求項１ないし３のいずれかに記載の予防・治療剤。
【請求項５】
甲状腺ホルモンがレボチロキシンである請求項１ないし４のいずれかに記載の予防・治療剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は新規なアルツハイマー型認知症の予防・治療剤、詳細には、ω−３系多価不飽和脂肪酸と、甲状腺ホルモンとを組み合わせて使用することを特徴とするアルツハイマー型認知症の予防・治療剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
高齢化社会の進行に伴い、認知症（痴呆：dementia）の患者数は増加傾向にある。認知症は、後天的に獲得した知能が脳の器質的障害によって持続的に低下した状態である。認知症は、その成因や病理組織学的観点から、いくつかに分類されるが、その代表的なものが、アルツハイマー型認知症および脳血管性認知症である。この二つとこれらの混合型を合わせると、認知症全体の８割から９割を占めると考えられている。【０００３】
アルツハイマー型認知症は、脳の萎縮を伴うものであり、現時点ではこの病気を根本的に治療できる薬剤は存在しない。唯一、アルツハイマー型認知症（痴呆）の適応を有する医薬品として、塩酸ドネペジル（商品名アリセプト：エーザイ社製）が上市されているが、その適応症は、「軽度及び中等度のアルツハイマー型痴呆における痴呆症状の進行抑制」であり、根治的治療という観点からは、必ずしも十分なものではない。【０００４】
ω−３系多価不飽和脂肪酸の一つであるイコサペント酸（別名エイコサペンタエン酸、以下ＥＰＡと略す）は、魚油から抽出、精製された多価不飽和脂肪酸であり、血清脂質低下作用、血小板凝集抑制作用等を有することが知られている。本邦においては、そのエチルエステルが、閉塞性動脈硬化症治療剤および高脂血症治療剤として市販されている。ＥＰＡがアルツハイマー型認知症の症状の進行を遅らせるとの報告がある（例えば、非特許文献１参照）。当該文献においては、アルツハイマー型認知症の患者に１日９００ｍｇのＥＰＡを１２ヵ月間投与して症状観察（評価対象２２例）した結果、「ＥＰＡの投与はＡＤ患者に対して、３〜６ヵ月間認知機能を改善させたが、以降は自然経過とほぼ平行して認知機能が低下した。」と報告している（２７頁、右カラム）。【０００５】
しかしながら、ω−３系多価不飽和脂肪酸と、甲状腺ホルモンとの組み合わせが、アルツハイマー型認知症に対して優れた効果を示すことについての開示、示唆はない。【０００６】
【非特許文献１】Dementia Japan，２００１年，第１５巻，ｐ．２１−２９
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
そこで、本発明が解決すべき課題は、アルツハイマー型認知症に対して現在行われている治療法に代わりうる、あるいは、それらと併用することにより、高い治療効果が得られ、安全性に優れるアルツハイマー型認知症予防・治療剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者は、アルツハイマー型認知症の予防・治療剤について鋭意研究を行ったところ、ω−３系多価不飽和脂肪酸と、甲状腺ホルモンとの組み合わせによる使用が、アルツハイマー型認知症に対して高い治療効果を示すこと、また、安全性に優れることを見出し、本発明を完成した。
【発明の効果】
【０００９】
ω−３系多価不飽和脂肪酸と、甲状腺ホルモンとを組み合わせて使用することを特徴とする本発明のアルツハイマー型認知症予防・治療剤は、アルツハイマー型認知症に対して著明な治療効果を示し、有害事象を示さないことから、有効性、安全性の高いアルツハイマー型認知症の予防・治療剤となる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
以下に本発明を詳細に説明する。
本発明の態様は、ω−３系多価不飽和脂肪酸と、甲状腺ホルモンとを組み合わせて使用することを特徴とするアルツハイマー型認知症の予防・治療剤である。
本発明の別の態様は、ω−３系多価不飽和脂肪酸と、甲状腺ホルモンとを組み合わせて使用することを特徴とするアルツハイマー型認知症の予防・治療効果を有する食品である。
多価不飽和脂肪酸は、分子内に複数の炭素−炭素二重結合を有する脂肪酸と定義され、二重結合の位置により、ω−３系、ω−６系などに分類される。ω−３系の多価不飽和脂肪酸としてはα−リノレン酸、ＥＰＡ、ドコサヘキサエン酸（以下、ＤＨＡと略す）などが例示される。本発明で用いるω−３系多価不飽和脂肪酸は、合成品または天然品のいずれでもよく、これらを含有する天然油の形態でもよい。合成品には、化学合成品の他、微生物などにより産生された多価不飽和脂肪酸を原料として、エステル化、エステル交換等を施した半合成品も含まれる。ここで、天然品とは、多価不飽和脂肪酸を含有する天然油から公知の方法によって抽出されたもの、粗精製されたもの、あるいはそれらを更に高度に精製したものを意味する。また、ω−３系多価不飽和脂肪酸の塩、エステル、アミド、リン脂質、モノグリセリド、ジグリセリド、トリグリセリドなどの誘導体も本発明で用いるω−３系多価不飽和脂肪酸に含まれる。【００１１】
本発明で用いるω−３系多価不飽和脂肪酸としては、ＥＰＡ、ＤＨＡおよびα−リノレン酸から選ばれる少なくとも１種以上が好ましい。さらに好ましくは、ω−３系多価不飽和脂肪酸がＥＰＡ、ＤＨＡまたは両者の混合物であり、ω−３系多価不飽和脂肪酸がイコサペント酸エチル（以下、ＥＰＡ−Ｅと略す）、ドコサヘキサエン酸エチル（以下、ＤＨＡ−Ｅと略す）または両者の混合物であるものがさらに好ましく、ω−３系多価不飽和脂肪酸がＥＰＡ−Ｅであるものが最も好ましい。本邦においては、高純度ＥＰＡ−Ｅ含有軟カプセル剤（商品名エパデール：持田製薬社製）が閉塞性動脈硬化症（ＡＳＯ）および高脂血症治療薬として市販されているので、これを入手して使用することができる。また、ＥＰＡ−ＥとＤＨＡ−Ｅの混合物としては、例えば、オマコール（Ｏｍａｃｏｒ：ロスプロダクツ：ＥＰＡ−Ｅ約４６質量％、ＤＨＡ−Ｅ約３８質量％含有する軟カプセル剤）が挙げられる。オマコールは、高ＴＧ血症治療薬として、アメリカ等で市販されているので、これを入手して使用することもできる。また、ω−３系多価不飽和脂肪酸が精製魚油であるもの、および、ω−３系多価不飽和脂肪酸がモノグリセリド、ジグリセリドおよびトリグリセリドから選ばれる１種以上であるものも好ましい態様の一つである。【００１２】
本発明の組成物におけるω−３系多価不飽和脂肪酸の純度、すなわち、全脂肪酸中のω−３系多価不飽和脂肪酸の含量は特に限定されないが、好ましくは２５質量％以上、さらに好ましくは５０質量％以上、さらに好ましくは７０質量％以上、より好ましくは８５質量％以上、とりわけ好ましくはω−３系多価不飽和脂肪酸以外の他の脂肪酸成分を実質的に含まないものが使用できる。【００１３】
ω−３系多価不飽和脂肪酸は酸化され易いため、さらに、抗酸化剤たとえばブチレート化ヒドロキシトルエン、ブレチート化ヒドロキシアニソール、プロピルガレート、没食子酸、医薬として許容されうるキノンおよびα−トコフェロールを有効量含有させることが望ましい。【００１４】
本発明で用いる甲状腺ホルモンは、本発明の効果を奏する限りにおいては特に限定されないが、例えば、レボチロキシン、リオチロニンなどが挙げられ、好ましくはレボチロキシンナトリウム（商品名チラーヂンＳ：あすか製薬社製）である。なお、甲状腺ホルモンの代わりに、成長ホルモン（例えば、ソマトロピン、等）を用いても、ほぼ同様の効果が得られる。【００１５】
本発明のアルツハイマー型認知症の予防・治療剤は、有効成分を化合物（精製の際に不可避的に含まれる他の成分を含む場合もある）単独で投与するか、或いは一般的に用いられる適当な担体または媒体の類、例えば賦形剤、結合剤、滑沢剤、着色剤、香味剤、必要に応じて滅菌水や植物油、更には無害性有機溶媒あるいは無害性溶解補助剤（たとえばグリセリン、プロピレングリコール）、乳化剤、懸濁化剤（例えばツイーン８０、アラビアゴム溶液）、等張化剤、ｐＨ調整剤、安定化剤、無痛化剤などと適宜選択組み合わせて適当な医薬用製剤に調製することができる。また、本発明のアルツハイマー型認知症の予防・治療効果を有する食品は、アルツハイマー型認知症の予防・治療剤と同様に、有効成分を化合物（精製の際に不可避的に含まれる他の成分を含む場合もある）単独、或いは一般的に用いられる適当な担体または媒体の類等と組み合わせて、調製することができる。好ましい食品の例としては、サプリメント、栄養補助食品、特定機能食品、特定保健用食品、健康食品などが挙げられる。【００１６】
製剤の剤形としては、錠剤、カプセル剤、マイクロカプセル剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、経口用液体製剤、坐剤、シロップ剤、吸入剤、軟膏、注射剤（乳濁性、懸濁性、非水性）、あるいは用時乳濁または懸濁して用いる固形注射剤の形で、経口および静脈内あるいは動脈内、吸入、直腸内、膣内あるいは外用を問わず患者に投与されるが、とりわけカプセルたとえば、軟質カプセルやマイクロカプセルに封入しての経口投与が好ましい。また、注射剤（乳濁性、懸濁性、非水性）、あるいは用時乳濁または懸濁して用いる固形注射剤での静脈内あるいは動脈内投与が好ましい。【００１７】
本発明のアルツハイマー型認知症の予防・治療剤におけるω−３系多価不飽和脂肪酸の投与量は対象となる作用を現すのに十分な量とされるが、その剤形、投与方法、１日当たりの投与回数、症状の程度、体重、年齢等によって適宜増減することができる。イコサペント酸エチルを経口投与する場合は、ＥＰＡ−Ｅとして１００〜９，０００ｍｇ／日、好ましくは３００〜６，０００ｍｇ／日、さらに好ましくは３００〜２，７００ｍｇ／日を２〜３回に分けて投与するが、必要に応じて全量を１回あるいは数回に分けて投与してもよい。【００１８】
本発明のアルツハイマー型認知症の予防・治療剤における甲状腺ホルモンの投与量は対象となる作用を現すのに十分な量とされるが、その剤形、投与方法、１日当たりの投与回数、症状の程度、体重、年齢等によって適宜増減することができる。レボチロキシンナトリウムを経口投与する場合は、レボチロキシンナトリウムとして２５〜２００μｇ／日を１回投与するが、必要に応じて全量を数回に分けて投与してもよい。【００１９】
ＥＰＡ−Ｅとレボチロキシンナトリウムの一日用量の組み合わせは特に限定されないが、（１）ＥＰＡ−Ｅ１，８００〜２，７００ｍｇ／日とレボチロキシンナトリウム２５〜２００μｇ／日、（２）ＥＰＡ−Ｅ１，８００〜２，７００ｍｇ／日とレボチロキシンナトリウム２５〜１００μｇ／日、（３）ＥＰＡ−Ｅ３００〜６００ｍｇ／日とレボチロキシンナトリウム２５〜２００μｇ／日、（４）ＥＰＡ−Ｅ３００〜６００ｍｇ／日とレボチロキシンナトリウム２５〜１００μｇ／日のいずれかの組み合わせが好ましい。【００２０】
ω−３系多価不飽和脂肪酸と、甲状腺ホルモンとを組み合わせて使用することを特徴とする本発明のアルツハイマー型認知症の予防・治療剤としては、１）両者の併用、すなわち、ω−３系多価不飽和脂肪酸含有製剤と、甲状腺ホルモン含有製剤のそれぞれを、同時に、あるいは、別々に服用する場合、２）両者の合剤、すなわち、ω−３系多価不飽和脂肪酸と甲状腺ホルモンとを配合して一製剤としたもの、および、３）両者のキット、すなわち、ω−３系多価不飽和脂肪酸含有製剤と甲状腺ホルモン含有製剤とを服用単位毎（例えば１回分、１日分、等）にまとめてセットにしたもの、などが例示される。本発明のアルツハイマー型認知症の予防・治療剤には、有効成分としてω−３系多価不飽和脂肪酸および甲状腺ホルモンのみを使用することを特徴とするもの、すなわち、ω−３系多価不飽和脂肪酸と、甲状腺ホルモンとを組み合わせてなるアルツハイマー型認知症の予防・治療剤のほか、さらに他の有効成分を組み合わせて使用するアルツハイマー型認知症の予防・治療剤も含まれる。【００２１】
本発明のアルツハイマー型認知症の予防・治療剤は、ドネペジル（商品名アリセプト：エーザイ社製）に代表される、既存のアルツハイマー型認知症の治療薬と組み合わせて使用することが可能である。ドネペジルと組み合わせることにより、ドネペジル単独では効果が十分ではないアルツハイマー型認知症の症状の改善や、ドネペジルの用量の軽減が達成される。【００２２】
本発明のω−３系多価不飽和脂肪酸と、甲状腺ホルモンとを組み合わせて使用することを特徴とするアルツハイマー型認知症の予防・治療剤には、（１）高脂血症またはＡＳＯの治療のため、（２）抗動脈硬化作用を期待して、あるいは、（３）心血管イベントや脳血管イベントの発症予防効果を期待して、ω−３系多価不飽和脂肪酸含有製剤を服用しているアルツハイマー型認知症の患者、とりわけ、アルツハイマー型認知症に対する症状等の改善効果が十分ではない患者に対して、これに加えて新たに甲状腺ホルモンを服用する場合を包含する。同様に、甲状腺ホルモンを服用しているアルツハイマー型認知症の患者、とりわけ、アルツハイマー型認知症に対する症状等の改善効果が十分ではない患者に対して、これに加えて新たにω−３系多価不飽和脂肪酸含有製剤、とりわけＥＰＡ−Ｅ含有製剤を服用する場合をも包含する。【００２３】
本発明のω−３系多価不飽和脂肪酸と、甲状腺ホルモンとを組み合わせて使用することを特徴とするアルツハイマー型認知症の治療剤の対象となるアルツハイマー型認知症の重症度については特に規定されない。Ｒｅｉｓｂｅｒｇらによると、長谷川式簡易知能評価スケール（３０点満点：２０点以下で「認知症疑い」）において、重症度別の平均得点は、軽度痴呆で１９．１点、中等度痴呆で１５．４点、やや高度な痴呆で１０．７点、高度痴呆で４．０との報告がある。
【実施例】
【００２４】
以下に、本発明を詳細に説明するために実施例により効果を具体的に説明するが、本発明はこれらによってなんら限定されるものではない。
（実施例）
［対象および方法］
脳梗塞の既往がなく、また甲状腺機能低下症など認知症の原疾患とされる疾患を伴わない、アルツハイマー型認知症と診断された患者１４例（男性６名、女性８名；年齢５０歳代〜８０歳代）について、イコサペント酸エチル（商品名エパデール；持田製薬社製；表中ＥＰＡ−Ｅと略す）１日３００〜６００ｍｇを２ヵ月間投与し、その後、イコサペント酸エチルに加え、レボチロキシンナトリウム（商品名チラーヂンＳ；あすか製薬社製；表中Ｔ４と略す）１日５０〜１００μｇを４ヵ月間投与した。試験開始時、試験開始２ヵ月後（イコサペント酸エチル投与開始から２ヵ月経過後）、および、試験開始６ヵ月後（イコサペント酸エチルとレボチロキシンナトリウムの併用投与開始から４ヵ月経過後）の時点で、各患者について、長谷川式簡易知能評価スケールを用いて、認知症の改善度の評価を実施した。【００２５】
［結果］
各症例毎の結果を表１に示した。また、長谷川式簡易知能評価スケールの得点の平均値等を以下に示す参考例とまとめて、表３に記載した。表１に示したように、６ヵ月間経過後における症状変化について観察した結果、意欲亢進、元気回復、行動範囲拡大、頭脳清明などの改善が認められた。長谷川式簡易知能評価スケールにおいては、ほぼ全例に改善が認められた。試験開始時の長谷川式簡易知能評価スケールは、平均１０．０であったが、治療終了時（試験開始６ヵ月後）には、平均１６．８であった。やや高度〜高度な痴呆においても症状の改善が認められた。有害事象は全く認められなかった。【００２６】
【表１】
2007064010.tif 000002
【００２７】
（参考例）
［対象および方法］
脳梗塞の既往を有し、脳血管性認知症と診断された患者１０例（男性６名、女性４名；年齢５０歳代〜８０歳代）について、イコサペント酸エチル（商品名エパデール；持田製薬社製；表中ＥＰＡ−Ｅと略す）1日３００〜６００ｍｇを２ヵ月間投与し、その後、イコサペント酸エチルに加え、レボチロキシンナトリウム（商品名チラーヂンＳ；あすか製薬社製；表中Ｔ４と略す）１日５０〜１００μｇを４ヵ月間投与した。試験開始時、試験開始２ヵ月後（イコサペント酸エチル投与開始から２ヵ月経過後）、および、試験開始６ヵ月後（イコサペント酸エチルとレボチロキシンナトリウムの併用投与開始から４ヵ月経過後）の時点で、各患者について、長谷川式簡易知能評価スケールを用いて、認知症の改善度の評価を実施した。【００２８】
［結果］
各症例毎の結果を表２に示した。また、長谷川式簡易知能評価スケールの平均値等を実施例とまとめて、表３に記載した。表２に示したように、６ヵ月間経過後における長谷川式簡易知能評価スケールは、ほぼ全例で、改善傾向を認めたが著明ではなかった。症状変化について観察した結果、１例（１０％）に元気回復が認められた。なお、症状改善が認められた１例は、同スケールの試験開始時の得点が最も高い症例であった。有害事象は全く認められなかった。【００２９】
【表２】
2007064010.tif 000003
【００３０】
【表３】
2007064010.tif 000004
【００３１】
表３の実施例の結果から明らかなように、イコサペント酸エチル３００〜６００ｍｇ／日、単独、２ヵ月間投与では、アルツハイマー型認知症患者の長谷川式簡易知能評価スケールの得点にほとんど変化は認められなかったが、その後４ヵ月間、レボチロキシンナトリウム５０〜１００μｇ／日を併用することにより、アルツハイマー型認知症患者の同スケールの得点に著明な改善が認められた。一方、表３の参考例の結果から明らかなように、脳血管性認知症を対象とした試験においては、イコサペント酸エチル３００〜６００ｍｇ／日とレボチロキシンナトリウム５０〜１００μｇ／日との併用による同スケールの得点の改善はわずかであった。【００３２】
以上の結果から、ω−３系多価不飽和脂肪酸と甲状腺ホルモンとの組み合わせ、とりわけ、ＥＰＡ−Ｅとレボチロキシンナトリウムとの組み合わせが、アルツハイマー型認知症に対する著明な治療効果を示し、有害事象を示さないことから、有効性、安全性の高いアルツハイマー型認知症の予防・治療剤となりうると判断された。また、ＥＰＡ−Ｅを現適応、すなわち、高脂血症または閉塞性動脈硬化症（ＡＳＯ）に用いる場合の一日用量は１８００〜２７００ｍｇであることから、レボチロキシンナトリウムを組み合わせることにより、常用量よりも少量にてＥＰＡ−Ｅが効果を示すことも確認された。いっぽう、レボチロキシンナトリウムについても、現適応での常用量（維持量）は１００〜４００μｇ／日であることから、ＥＰＡ−Ｅと組み合わせることにより、常用下限量あるいはそれ以下で効果を示すことも確認された。
【国際調査報告】
2007064010.tif 000005
2007064010.tif 000006
2007064010.tif 000007
2007064010.tif 000008
2007064010.tif 000009
2007064010.tif 000010