【手続補正書】
【提出日】平成30年10月29日(2018.10.29)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下を含むＨＢｓＡｇに特異的に結合することができる、抗体又はその抗原結合フラグメント：
（ａ）以下からなる群から選択される重鎖可変領域（ＶＨ）の３個の相補性決定領域（ＣＤＲ）：
（ｉ）以下の配列：配列番号３、又は１、２又は３個の置換、欠失又は付加によって配列番号３と異なる配列からなるＶＨ  ＣＤＲ１；
（ｉｉ）以下の配列：配列番号４、又は１、２、３、４、５又は６個の置換、欠失又は付加によって配列番号４と異なる配列からなるＶＨ  ＣＤＲ２、及び
（ｉｉｉ）以下の配列：配列番号５、又は１、２個の置換、欠失又は付加によって配列番号５と異なる配列からなるＶＨ  ＣＤＲ３；及び／又は
（ｂ）以下からなる群から選択される軽鎖可変領域（ＶＬ）の３個のＣＤＲ：
（ｉｖ）以下の配列：配列番号６、又は１、２又は３個の置換、欠失又は付加によって配列番号６と異なる配列からなるＶＬ  ＣＤＲ１、
（ｖ）以下の配列：配列番号７、又は１、２、３又は４個の置換、欠失又は付加によって配列番号７と異なる配列からなるＶＬ  ＣＤＲ２、及び
（ｖｉ）以下の配列：配列番号８、又は１、２、３又は４個の置換、欠失又は付加によって配列番号８と異なる配列からなるＶＬ  ＣＤＲ３；
前記抗体又はその抗原結合部位はヒト化されていて、ヒト化度が少なくとも８５％である。
【請求項２】
以下の事項の１つ又は２つ以上により特徴付けられる、請求項１に記載の抗体又はその抗原結合フラグメント：
（ｉ）ＶＨ  ＣＤＲ１が、配列番号３であるか、又は以下からなる群から選択される１、２又は３個の置換によって配列番号３と異なる：
（０１）Ｈ３１のＲ、Ｙ、Ｈ、又はＮ；
（０２）Ｈ３２のＹ、Ｆ、Ｗ、又はＤ；
（０３）Ｈ３４のＮ、又はＬ；
（０４）Ｈ３５のＹ、Ｈ、又はＰ；及び
（０５）Ｈ３５ＡのＩ、Ｓ、Ｐ、Ｇ、又はＨ；
（ｉｉ）ＶＨ  ＣＤＲ２が、配列番号４であるか、又は以下からなる群から選択される１、２、３、４、５又は６個の置換によって配列番号４と異なる：
（０６）Ｈ５０のＲ、Ｇ、Ｌ、Ｆ、Ｓ、又はＶ；
（０７）Ｈ５１のＶ、Ｍ、Ｌ、Ｔ，Ｆ、又はＣ；
（０８）Ｈ５２のＤ、Ａ、Ｇ、Ｖ、Ｆ、又はＰ；
（０９）Ｈ５３のＰ、Ｎ、Ｓ、Ｅ、Ｌ、Ｆ、Ｋ、又はＩ；
（１０）Ｈ５４のＶ、Ｔ、Ｎ、Ｌ、Ａ、Ｓ、Ｉ、又はＦ；
（１１）Ｈ５５のＩ、Ｈ、Ｓ、Ｆ、Ｃ、Ｅ、Ｌ、又はＶ；
（１２）Ｈ５６のＮ、Ａ、Ｍ、Ｌ、Ｑ、Ｇ、Ｆ、Ｔ、Ｐ、Ｖ、又はＲ；
（１３）Ｈ５７の任意の天然に存在するアミノ酸；
（１４）Ｈ５８のＳ、Ｔ、Ｆ、Ｗ、Ｙ、Ｖ、Ｇ、Ｅ、Ｌ、Ｑ、又はＲ；
（１５）Ｈ６１のＳ、Ａ、Ｌ、又はＤ；
（１６）Ｈ６２のＧ、Ｅ、又はＲ；
（１７）Ｈ６３のＨ、又はＦ；
（１８）Ｈ６４のＬ、Ａ、Ｉ、Ｔ、Ｇ、Ｋ、又はＶ；及び
（１９）Ｈ６５のＧ、Ｒ、Ｓ、Ｗ、Ｈ、Ｄ、Ａ、又はＹ；
（ｉｉ）ＶＨ  ＣＤＲ３が、配列番号５であるか、又は以下からなる群から選択される１又は２個の置換によって配列番号５と異なる： 
（２０）Ｈ１０１のＮ；及び
（２１）Ｈ１０２のＹ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ａ、Ｌ、又はＩ；
ここで、（０１）〜（２１）に記載のアミノ酸位置は、Ｋａｂａｔの番号付けシステムに従って番号が付けられている、上記抗体又はその抗原結合フラグメント
【請求項３】
以下の事項の１つ又は２つ以上により特徴付けられる、請求項１又は２に記載の抗体又はその抗原結合フラグメント：
（ｉ）ＶＨ  ＣＤＲ１が、以下からなる群から選択される配列を有する：
ＳＧＹＨＷＮ（配列番号３）；
ＲＧＹＨＷＮ（配列番号１２１）；
ＨＧＹＨＷＮ（配列番号１２２）；
ＮＧＹＨＷＮ（配列番号１２３）；
ＲＤＹＨＷＮ（配列番号１２５）；
ＲＷＹＨＷＮ（配列番号１２６）；
ＹＧＹＨＷＮ（配列番号１２４）；
ＮＦＹＨＷＮ（配列番号１２７）；及び
ＲＹＹＨＷＮ（配列番号１２８）；
（ｉｉ）ＶＨ  ＣＤＲ２が、以下からなる群から選択される配列を有する：
ＹＩＳＹＤＧＳＤＨＹＮＰＳＬＥＮ（配列番号４）；
ＹＩＳＹＤＧＳＶＦＹＮＰＳＬＥＮ（配列番号１４３）；
ＹＩＳＹＤＧＳＩＬＹＮＰＳＬＥＮ（配列番号１４４）；
ＹＩＳＹＤＧＴＩＬＹＮＰＳＬＥＮ（配列番号１４５）；
ＹＩＳＹＤＧＴＶＬＹＮＰＳＬＥＮ（配列番号１４６）；
ＹＩＳＹＤＧＮＶＬＹＮＰＳＬＥＮ（配列番号１４７）；
ＹＩＳＹＤＧＴＳＬＹＮＰＳＬＥＮ（配列番号１４８）；
ＹＩＳＹＤＧＳＶＬＹＮＰＳＬＥＮ（配列番号１４９）；
ＹＩＳＹＤＧＮＩＬＹＮＰＳＬＥＮ（配列番号１５０）；
ＹＩＳＹＤＧＴＮＬＹＮＰＳＬＥＮ（配列番号１５１）；
ＹＩＳＹＤＧＳＮＬＹＮＰＳＬＥＮ（配列番号１５２）；
ＹＩＳＹＤＧＴＶＨＹＮＰＳＬＥＮ（配列番号１５３）；
ＹＩＳＹＤＧＴＩＲＹＮＰＳＬＥＮ（配列番号１５４）；
ＹＩＳＹＤＧＳＶＬＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号１５５）；
ＹＩＳＹＤＧＳＶＬＹＮＰＳＬＫＧ（配列番号１５６）；
ＹＩＡＹＤＧＶＱＳＹＮＰＳＬＫＧ（配列番号１５７）；
ＹＩＧＹＤＧＡＶＱＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号１５８）； 
ＹＩＳＹＮＧＳＶＬＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号１５９）； 
ＹＩＳＹＤＧＳＲＬＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号１６０）；及び
ＹＩＳＹＤＧＳＶＬＦＮＰＳＬＫＳ（配列番号２８５）； 
（ｉｉｉ）ＶＨ  ＣＤＲ３が、以下からなる群から選択される配列を有する：
ＧＦＤＨ（配列番号５）；
ＧＦＤＹ（配列番号１８１）；及び
ＧＦＤＴ（配列番号１８２）。
【請求項４】
以下の事項の１つ又は２つ以上により特徴付けられる、請求項１〜３のいずれかに記載の抗体又はその抗原結合フラグメント：
（ｉ）ＶＬ  ＣＤＲ１が、配列番号６であるか、又は１、２又は３個の置換によって配列番号６と異なる：
（２２）Ｌ２４のＨ、Ｌ、Ｗ、Ｓ、Ｔ、又はＣ；
（２３）Ｌ２５のＬ、Ｖ、Ｐ、又はＮ；
（２４）Ｌ２６のＧ、Ｅ、Ｖ、Ｙ、Ａ、Ｎ、又はＤ；
（２５）Ｌ２７のＴ、Ｒ、Ｈ、Ｍ、Ｙ、Ｖ、又はＡ；
（２６）Ｌ２７ＡのＱ、又はＦ；
（２７）Ｌ２７ＣのＥ、Ｆ、Ｎ、Ｗ、Ｇ、又はＬ；
（２８）Ｌ２７ＤのＬ、Ｖ、Ｇ、Ｗ、Ｙ、Ｓ、Ｆ、又はＮ；
（２９）Ｌ２７ＥのＰ、Ｒ、Ｖ、Ｔ、又はＭ；
（３０）Ｌ２８のＦ、Ｗ、Ｇ、Ｄ、Ａ、Ｅ，Ｒ、Ｌ、Ｓ、Ｖ、又はＫ；
（３１）Ｌ２９のＦ、Ｉ、Ｙ、Ｄ、Ｖ、又はＬ；
（３２）Ｌ３０のＥ、Ｓ、Ｃ、Ｆ、Ｒ、Ａ、Ｑ、Ｌ、Ｐ、Ｎ、Ｍ、又はＴ；
（３３）Ｌ３１のＩ、Ｖ、Ｑ、Ｆ、Ｍ、Ａ，Ｃ、Ｒ、Ｓ、又はＬ；
（３４）Ｌ３２のＷ、Ｆ、Ｇ、又はＬ；
（３５）Ｌ３３のＲ、Ｖ、Ｆ、Ｓ、Ｍ、Ａ、Ｐ、又はＹ；及び
（３６）Ｌ３４のＦ、Ｎ、Ｒ、Ｑ、又はＧ；
（ｉｉ）ＶＬ  ＣＤＲ２が、配列番号７であるか、又は以下からなる群から選択される１、２、３又は４個の置換によって配列番号７と異なる：
(３７)Ｌ５０のＮ、Ｒ、Ｆ、Ｓ、Ｔ又はＬ；
(３８)Ｌ５１のＣ、Ａ、Ｎ、Ｄ、Ｓ、又はＬ；
(３９)Ｌ５２のＬ、Ｖ、Ｍ、Ｗ、Ａ、又はＦ；
(４０)Ｌ５３のＣ、Ｈ、Ｋ、Ｒ、Ｐ、Ｑ、又はＳ；
(４１)Ｌ５４のＩ、Ｆ、Ｎ、Ｍ、又はＬ；
(４２)Ｌ５５のＲ、Ｎ、又はＣ；及び
(４３)Ｌ５６のＬ、Ｆ、Ｗ、Ｔ、Ｋ、Ｒ、又はＱ
（ｉｉｉ）ＶＬ  ＣＤＲ３が、配列番号８であるか、又は以下からなる群から選択される１、２、３又は４個の置換によって配列番号８と異なる：
(４４)Ｌ８９のＬ、Ｇ、Ｎ、Ｔ、又はＶ； 
(４５)Ｌ９０のＨ、又はＳ； 
(４６)Ｌ９２のＡ、Ｓ、又はＰ； 
(４７)Ｌ９３のＡ、Ｓ、Ｋ、Ｒ、Ｌ、Ｔ、Ｙ、Ｆ、Ｗ、Ｎ、Ｍ、Ｖ、Ｉ、又はＥ； 
(４８)Ｌ９４のＴ、Ｎ、Ｄ、Ｋ、Ｆ、Ｙ、Ｐ、Ｈ、Ｌ、Ｒ、Ｓ、Ａ、又はＧ; 
(４９)Ｌ９５のＡ、Ｉ、Ｓ、Ｃ、又はＶ； 
(５０)Ｌ９６のＮ、Ａ、Ｖ、Ｒ、Ｔ、又はＨ；及び
(５１)Ｌ９７のＳ； 
ここで、（２２）〜（５１）に記載のアミノ酸位置は、Ｋａｂａｔの番号付けシステムに従って番号が付けられている。
【請求項５】
以下の事項の１つ又は２つ以上により特徴付けられる、請求項１〜４のいずれかに記載の抗体又はその抗原結合フラグメント：
（ｉ）ＶＬ  ＣＤＲ１が、以下からなる群から選択される配列を有する：
ＲＳＳＱＳＬＶＨＳＹＧＤＴＹＬＨ（配列番号６）; 
ＲＳＮＱＳＬＶＨＳＹＧＤＴＹＬＨ（配列番号２３２）; 
ＲＳＳＱＳＬＶＨＰＹＧＰＴＹＬＨ（配列番号２３４）; 
ＲＳＳＱＳＬＶＨＴＹＧＮＴＹＬＨ（配列番号２３５）; 
ＲＳＳＱＳＬＶＨＰＹＧＳＴＹＬＨ（配列番号２３６）; 
ＲＳＳＱＳＬＶＨＲＹＧＴＴＹＬＨ（配列番号２３７）; 
ＲＳＳＱＳＬＶＨＰＹＧＡＴＹＬＨ（配列番号２３８）;  
ＲＳＳＱＳＬＶＨＰＹＧＲＴＹＬＨ（配列番号２３９）; 
ＲＳＳＱＳＬＶＨＰＦＧＰＴＹＬＨ（配列番号３１８）; 
ＲＳＳＱＳＬＡＨＰＹＧＳＴＹＬＨ（配列番号３１９）;及び
ＲＳＳＱＳＬＶＨＰＹＧＳＴＹＦＨ（配列番号３２０。
（ｉｉ）ＶＬ  ＣＤＲ２が、以下からなる群から選択される配列を有する：
ＫＶＳＮＲＦＳ（配列番号７）;
ＫＶＳＫＲＮＳ（配列番号２４１）；
ＫＡＳＱＲＮＳ（配列番号２４２）；及び
ＲＳＳＨＲＮＳ（配列番号２４３）：
（ｉｉｉ）ＶＬ  ＣＤＲ３が、以下からなる群から選択される配列を有する：
ＳＱＮＴＨＶＰＹＴ（配列番号８）；
ＳＱＮＴＨＬＰＹＴ（配列番号２４５）；
ＧＱＮＡＫＴＰＹＴ（配列番号２４６）；
ＧＱＮＡＲＶＰＹＴ（配列番号２４７）；
ＳＱＮＳＹＶＰＹＴ（配列番号２４８）；
ＳＱＮＴＩＰＰＹＴ（配列番号２４９）；
ＧＱＮＳＭＡＰＹＴ（配列番号２５０）；及び
ＧＱＮＡＨＬＰＹＴ（配列番号２５１）。
【請求項６】
抗体が以下を含むＶＬを含む、請求項１〜５のいずれかに記載の抗体又はその抗原結合フラグメント：
（ａ）ＲＳＳＱＳＬＶＨＳＹＧＤＴＹＬＨ（配列番号６）に記載のＶＬ  ＣＤＲ１；ＫＶＳＮＲＦＳ（配列番号７）に記載のＶＬ  ＣＤＲ２；及び、ＳＱＮＴＨＶＰＹＴ（配列番号８）に記載のＶＬ  ＣＤＲ３；
（ｂ）ＲＳＳＱＳＬＶＨＳＹＧＤＴＹＬＨ（配列番号６）に記載のＶＬ  ＣＤＲ１；ＫＶＳＮＲＦＳ（配列番号７）に記載のＶＬ  ＣＤＲ２；及び、ＳＱＮＴＨＬＰＹＴ（配列番号２４５）に記載のＶＬ  ＣＤＲ３；
（ｃ）ＲＳＮＱＳＬＶＨＳＹＧＤＴＹＬＨ （配列番号２３２）に記載のＶＬ  ＣＤＲ１;ＫＶＳＮＲＦＳ（配列番号７）に記載のＶＬ  ＣＤＲ２;及び、ＳＱＮＴＨＶＰＹＴ（配列番号８）に記載のＶＬ  ＣＤＲ３;
（ｄ）ＲＳＳＱＳＬＶＨＳＹＧＤＴＹＬＨ（配列番号６）に記載のＶＬ  ＣＤＲ１; ＫＶＳＮＲＦＳ（配列番号７）に記載のＶＬ  ＣＤＲ２;及び、ＧＱＮＡＫＴＰＹＴ（配列番号２４６）に記載のＶＬ  ＣＤＲ３; 
（ｅ）ＲＳＳＱＳＬＶＨＳＹＧＤＴＹＬＨ（配列番号６）に記載のＶＬ  ＣＤＲ１;ＫＶＳＮＲＦＳ（配列番号７）に記載のＶＬ  ＣＤＲ２;及び、ＧＱＮＡＲＶＰＹＴ（配列番号２４７）に記載のＶＬ  ＣＤＲ３;
（ｆ）ＲＳＳＱＳＬＶＨＳＹＧＤＴＹＬＨ（配列番号６）に記載のＶＬ  ＣＤＲ１;ＫＶＳＮＲＦＳ（配列番号７）に記載のＶＬ  ＣＤＲ２;及び、ＳＱＮＳＹＶＰＹＴ（配列番号２４８）に記載のＶＬ  ＣＤＲ３;
（ｇ）ＲＳＳＱＳＬＶＨＳＹＧＤＴＹＬＨ（配列番号６）に記載のＶＬ  ＣＤＲ１;ＫＶＳＮＲＦＳ（配列番号７）に記載のＶＬ  ＣＤＲ２;及び、ＳＱＮＴＩＰＰＹＴ（配列番号２４９）に記載のＶＬ  ＣＤＲ３;
（ｈ）ＲＳＳＱＳＬＶＨＳＹＧＤＴＹＬＨ（配列番号６）に記載のＶＬ  ＣＤＲ１;ＫＶＳＮＲＦＳ（配列番号７）に記載のＶＬ  ＣＤＲ２;及び、ＧＱＮＳＭＡＰＹＴ（配列番号２５０）に記載のＶＬ  ＣＤＲ３;
（ｉ）ＲＳＳＱＳＬＶＨＰＹＧＰＴＹＬＨ（配列番号２３４）に記載のＶＬ  ＣＤＲ１;ＫＶＳＫＲＮＳ（配列番号２４１）に記載のＶＬ  ＣＤＲ２;及び、ＳＱＮＴＨＶＰＹＴ（配列番号８）に記載のＶＬ  ＣＤＲ３;
（ｊ）ＲＳＳＱＳＬＶＨＰＹＧＰＴＹＬＨ（配列番号２３４）に記載のＶＬ  ＣＤＲ１;ＫＶＳＮＲＦＳ（配列番号７）に記載のＶＬ  ＣＤＲ２;及び、ＳＱＮＴＨＶＰＹＴ（配列番号８）に記載のＶＬ  ＣＤＲ３;
（ｋ）ＲＳＳＱＳＬＶＨＴＹＧＮＴＹＬＨ（配列番号２３５）に記載のＶＬ  ＣＤＲ１;ＫＶＳＮＲＦＳ（配列番号７）に記載のＶＬ  ＣＤＲ２; 及び、ＳＱＮＴＨＶＰＹＴ（配列番号８）に記載のＶＬ  ＣＤＲ３;
（ｌ）ＲＳＳＱＳＬＶＨＰＹＧＳＴＹＬＨ（配列番号２３６）に記載のＶＬ  ＣＤＲ１;ＫＶＳＮＲＦＳ（配列番号７）に記載のＶＬ  ＣＤＲ２; 及び、ＳＱＮＴＨＶＰＹＴ（配列番号８）に記載のＶＬ  ＣＤＲ３;
（ｍ）ＲＳＳＱＳＬＶＨＲＹＧＴＴＹＬＨ（配列番号２３７）に記載のＶＬ  ＣＤＲ１;ＫＶＳＮＲＦＳ（配列番号７）に記載のＶＬ  ＣＤＲ２; 及び、ＳＱＮＴＨＶＰＹＴ（配列番号８）に記載のＶＬ  ＣＤＲ３;
（ｎ）ＲＳＳＱＳＬＶＨＰＹＧＡＴＹＬＨ（配列番号２３８）に記載のＶＬ  ＣＤＲ１;ＫＡＳＱＲＮＳ（配列番号２４２）に記載のＶＬ  ＣＤＲ２;及び、ＳＱＮＴＨＶＰＹＴ（配列番号８）に記載のＶＬ  ＣＤＲ３;
（ｏ）ＲＳＳＱＳＬＶＨＰＹＧＰＴＹＬＨ（配列番号２３４）に記載のＶＬ  ＣＤＲ１;ＫＶＳＮＲＦＳ（配列番号７）に記載のＶＬ  ＣＤＲ２;及び、ＧＱＮＡＨＬＰＹＴ（配列番号２５１）に記載のＶＬ  ＣＤＲ３;又は
（ｐ）ＲＳＳＱＳＬＶＨＰＹＧＲＴＹＬＨ（配列番号２３９）に記載のＶＬ  ＣＤＲ１;ＲＳＳＨＲＮＳ（配列番号２４３）に記載のＶＬ  ＣＤＲ２;及び、ＳＱＮＴＨＶＰＹＴ（配列番号８）に記載のＶＬ  ＣＤＲ３。
【請求項７】
抗体が、以下を含むＶＨを含む、請求項１〜６のいずれかに記載の抗体又はその抗原結合フラグメント：
（ａ）ＳＧＹＨＷＮ（配列番号３）に記載のＶＨ  ＣＤＲ１;ＹＩＳＹＤＧＳＤＨＹＮＰＳＬＥＮ（配列番号４）に記載のＶＨ  ＣＤＲ２;及び、ＧＦＤＨ（配列番号５）に記載のＶＨ  ＣＤＲ３；
（ｂ）ＲＧＹＨＷＮ（配列番号１２１）に記載のＶＨ  ＣＤＲ１;ＹＩＳＹＤＧＳＶＦＹＮＰＳＬＥＮ（配列番号１４３）に記載のＶＨ  ＣＤＲ２;及び、ＧＦＤＹ（配列番号１８１）に記載のＶＨ  ＣＤＲ３;
（ｃ）ＨＧＹＨＷＮ（配列番号１２２）に記載のＶＨ  ＣＤＲ１;ＹＩＳＹＤＧＳＩＬＹＮＰＳＬＥＮ（配列番号１４４）に記載のＶＨ  ＣＤＲ２;及び、ＧＦＤＨ（配列番号５）に記載のＶＨ  ＣＤＲ３;
（ｄ）ＮＧＹＨＷＮ（配列番号１２３）に記載のＶＨ  ＣＤＲ１;ＹＩＳＹＤＧＴＩＬＹＮＰＳＬＥＮ（配列番号１４５）に記載のＶＨ  ＣＤＲ２;及び、ＧＦＤＨ（配列番号5) に記載のＶＨ  ＣＤＲ３;
（ｅ）ＲＧＹＨＷＮ（配列番号１２１）に記載のＶＨ  ＣＤＲ１;ＹＩＳＹＤＧＳＩＬＹＮＰＳＬＥＮ （配列番号１４４）に記載のＶＨ  ＣＤＲ２;及び、ＧＦＤＨ（配列番号５）に記載のＶＨ  ＣＤＲ３;
（ｆ）ＨＧＹＨＷＮ（配列番号１２２）に記載のＶＨ  ＣＤＲ１;ＹＩＳＹＤＧＴＶＬＹＮＰＳＬＥＮ（配列番号１４６）に記載のＶＨ  ＣＤＲ２;及び、ＧＦＤＹ（配列番号１８１） に記載のＶＨ  ＣＤＲ３;
（ｇ）ＳＧＹＨＷＮ（配列番号３）に記載のＶＨ  ＣＤＲ１;ＹＩＳＹＤＧＳＩＬＹＮＰＳＬＥＮ（配列番号１４４）に記載のＶＨ  ＣＤＲ２;及び、ＧＦＤＨ（配列番号5) に記載のＶＨ  ＣＤＲ３;
（ｈ）ＲＤＹＨＷＮ（配列番号１２５）に記載のＶＨ  ＣＤＲ１; ＹＩＳＹＤＧＴＶＬＹＮＰＳＬＥＮ（配列番号１４６）に記載のＶＨ  ＣＤＲ２;及び、ＧＦＤＹ（配列番号１８１）に記載のＶＨ  ＣＤＲ３;
（ｉ）ＳＧＹＨＷＮ（配列番号３）に記載のＶＨ  ＣＤＲ１;ＹＩＳＹＤＧＮＶＬＹＮＰＳＬＥＮ（配列番号１４７）に記載のＶＨ  ＣＤＲ２;及び、ＧＦＤＹ（配列番号１８１） に記載のＶＨ  ＣＤＲ３;
（ｊ）ＲＷＹＨＷＮ（配列番号１２６）に記載のＶＨ  ＣＤＲ１;ＹＩＳＹＤＧＴＶＬＹＮＰＳＬＥＮ（配列番号１４６）に記載のＶＨ  ＣＤＲ２;及び、ＧＦＤＨ（配列番号５）に記載のＶＨ  ＣＤＲ３;
（ｋ）ＨＧＹＨＷＮ（配列番号１２２）に記載のＶＨ  ＣＤＲ１; ＹＩＳＹＤＧＴＶＬＹＮＰＳＬＥＮ（配列番号１４６）に記載のＶＨ  ＣＤＲ２;及び、ＧＦＤＨ（配列番号５）に記載のＶＨ  ＣＤＲ３;
（ｌ）ＲＤＹＨＷＮ（配列番号１２５）に記載のＶＨ  ＣＤＲ１;ＹＩＳＹＤＧＴＩＬＹＮＰＳＬＥＮ（配列番号１４５）に記載のＶＨ  ＣＤＲ２;及び、ＧＦＤＨ （配列番号５）に記載のＶＨ  ＣＤＲ３;
（ｍ）ＨＧＹＨＷＮ（配列番号１２２）に記載のＶＨ  ＣＤＲ１;ＹＩＳＹＤＧＴＩＬＹＮＰＳＬＥＮ（配列番号１４５）に記載のＶＨ  ＣＤＲ２;及び、ＧＦＤＨ（配列番号５）に記載のＶＨ  ＣＤＲ３;
（ｎ）ＹＧＹＨＷＮ（配列番号１２４） に記載のＶＨ  ＣＤＲ１;ＹＩＳＹＤＧＳＩＬＹＮＰＳＬＥＮ（配列番号１４４）に記載のＶＨ  ＣＤＲ２；及び、ＧＦＤＹ（配列番号１８１）に記載のＶＨ  ＣＤＲ３;
（ｏ）ＨＧＹＨＷＮ（配列番号１２２）に記載のＶＨ  ＣＤＲ１; ＹＩＳＹＤＧＴＳＬＹＮＰＳＬＥＮ（配列番号１４８）に記載のＶＨ  ＣＤＲ２; 及び、ＧＦＤＨ（配列番号５）に記載のＶＨ  ＣＤＲ３;
（ｐ）ＲＧＹＨＷＮ（配列番号１２１）に記載のＶＨ  ＣＤＲ１; ＹＩＳＹＤＧＴＶＬＹＮＰＳＬＥＮ（配列番号１４６）に記載のＶＨ  ＣＤＲ２;及び、ＧＦＤＹ（配列番号１８１）に記載のＶＨ  ＣＤＲ３;
（ｑ）ＳＧＹＨＷＮ（配列番号３）に記載のＶＨ  ＣＤＲ１；ＹＩＳＹＤＧＴＩＬＹＮＰＳＬＥＮ（配列番号１４５）に記載のＶＨ  ＣＤＲ２;及び、ＧＦＤＹ（配列番号１８１)に記載のＶＨ  ＣＤＲ３;
（ｒ）ＲＧＹＨＷＮ（配列番号１２１）に記載のＶＨ  ＣＤＲ１; ＹＩＳＹＤＧＳＩＬＹＮＰＳＬＥＮ（配列番号１４４）に記載のＶＨ  ＣＤＲ２;及び、ＧＦＤＹ（配列番号１８１）に記載のＶＨ  ＣＤＲ３;
（ｓ）ＹＧＹＨＷＮ（配列番号１２４）に記載のＶＨ  ＣＤＲ１; ＹＩＳＹＤＧＴＩＬＹＮＰＳＬＥＮ（配列番号１４５）に記載のＶＨ  ＣＤＲ２;及び、ＧＦＤＴ（配列番号１８２）に記載のＶＨ  ＣＤＲ３;
（ｔ）ＮＦＹＨＷＮ（配列番号１２７）に記載のＶＨ  ＣＤＲ１;ＹＩＳＹＤＧＳＶＬＹＮＰＳＬＥＮ （配列番号１４９）に記載のＶＨ  ＣＤＲ２;及び、ＧＦＤＨ（配列番号５）に記載のＶＨ  ＣＤＲ３;
（ｕ）ＹＧＹＨＷＮ（配列番号１２４）に記載のＶＨ  ＣＤＲ１;ＹＩＳＹＤＧＴＩＬＹＮＰＳＬＥＮ（配列番号１４５）に記載のＶＨ  ＣＤＲ２;及び、ＧＦＤＨ（配列番号５）に記載のＶＨ  ＣＤＲ３;
（ｖ）ＲＧＹＨＷＮ（配列番号１２１）に記載のＶＨ  ＣＤＲ１;ＹＩＳＹＤＧＴＩＬＹＮＰＳＬＥＮ（配列番号１４５）に記載のＶＨ  ＣＤＲ２;及び、ＧＦＤＨ（配列番号５）に記載のＶＨ  ＣＤＲ３;
（ｗ）ＨＧＹＨＷＮ（配列番号１２２）に記載のＶＨ  ＣＤＲ１;ＹＩＳＹＤＧＴＩＬＹＮＰＳＬＥＮ（配列番号１４５）に記載のＶＨ  ＣＤＲ２;及び、ＧＦＤＹ（配列番号１８１）に記載のＶＨ  ＣＤＲ３;
（ｘ）ＳＧＹＨＷＮ（配列番号３）に記載のＶＨ  ＣＤＲ１;ＹＩＳＹＤＧＴＶＬＹＮＰＳＬＥＮ（配列番号１４６）に記載のＶＨ  ＣＤＲ２;及び、ＧＦＤＨ（配列番号５）に記載のＶＨ  ＣＤＲ３;
（ｙ）ＳＧＹＨＷＮ（配列番号３）に記載のＶＨ  ＣＤＲ１;ＹＩＳＹＤＧＴＩＬＹＮＰＳＬＥＮ（配列番号１４５）に記載のＶＨ  ＣＤＲ２;及び、ＧＦＤＨ（配列番号５）に記載のＶＨ  ＣＤＲ３;
（ｚ）ＹＧＹＨＷＮ（配列番号１２４)に記載のＶＨ  ＣＤＲ１;ＹＩＳＹＤＧＳＶＬＹＮＰＳＬＥＮ（配列番号１４９）に記載のＶＨ  ＣＤＲ２;及び、ＧＦＤＨ（配列番号５）に記載のＶＨ  ＣＤＲ３; 
（ａａ）ＲＧＹＨＷＮ（配列番号１２１）に記載のＶＨ  ＣＤＲ１; ＹＩＳＹＤＧＮＩＬＹＮＰＳＬＥＮ（配列番号１５０）に記載のＶＨ  ＣＤＲ２;及び、ＧＦＤＹ（配列番号１８１）に記載のＶＨ  ＣＤＲ３;
（ａｂ）ＳＧＹＨＷＮ（配列番号３）に記載のＶＨ  ＣＤＲ１;ＹＩＳＹＤＧＴＮＬＹＮＰＳＬＥＮ（配列番号１５１）に記載のＶＨ  ＣＤＲ２; 及び、ＧＦＤＨ（配列番号５）に記載のＶＨ  ＣＤＲ３;
（ａｃ）ＨＧＹＨＷＮ（配列番号１２２）に記載のＶＨ  ＣＤＲ１;ＹＩＳＹＤＧＳＮＬＹＮＰＳＬＥＮ（配列番号１５２）に記載のＶＨ  ＣＤＲ２;及び、ＧＦＤＹ（配列番号１８１）に記載のＶＨ  ＣＤＲ３;
（ａｄ）ＲＧＹＨＷＮ（配列番号１２１）に記載のＶＨ  ＣＤＲ１;ＹＩＳＹＤＧＴＮＬＹＮＰＳＬＥＮ（配列番号１５１）に記載のＶＨ  ＣＤＲ２;及び、ＧＦＤＨ（配列番号５）に記載のＶＨ  ＣＤＲ３;
（ａｅ）ＨＧＹＨＷＮ（配列番号１２２）に記載のＶＨ  ＣＤＲ１;ＹＩＳＹＤＧＴＩＬＹＮＰＳＬＥＮ（配列番号１４５）に記載のＶＨ  ＣＤＲ２;及び、ＧＦＤＨ（配列番号５）に記載のＶＨ  ＣＤＲ３;
（ａｆ）ＳＧＹＨＷＮ（配列番号３）に記載のＶＨ  ＣＤＲ１;ＹＩＳＹＤＧＳＩＬＹＮＰＳＬＥＮ（配列番号１４４）に記載のＶＨ  ＣＤＲ２;及び、ＧＦＤＹ（配列番号１８１）に記載のＶＨ  ＣＤＲ３;
（ａｇ）ＹＧＹＨＷＮ（配列番号１２４）に記載のＶＨ  ＣＤＲ１;ＹＩＳＹＤＧＴＶＨＹＮＰＳＬＥＮ（配列番号１５３）に記載のＶＨ  ＣＤＲ２;及び、ＧＦＤＨ（配列番号５）に記載のＶＨ  ＣＤＲ３；
（ａｈ）ＮＦＹＨＷＮ（配列番号１２７）に記載のＶＨ  ＣＤＲ１; ＹＩＳＹＤＧＮＶＬＹＮＰＳＬＥＮ（配列番号１４７）に記載のＶＨ  ＣＤＲ２;及び、ＧＦＤＹ（配列番号１８１）に記載のＶＨ  ＣＤＲ３;
（ａｉ）ＲＹＹＨＷＮ（配列番号１２８）に記載のＶＨ  ＣＤＲ１;ＹＩＳＹＤＧＴＩＲＹＮＰＳＬＥＮ（配列番号１５４）に記載のＶＨ  ＣＤＲ２;及び、ＧＦＤＨ（配列番号５）に記載のＶＨ  ＣＤＲ３;
（ａｊ）ＹＧＹＨＷＮ（配列番号１２４）に記載のＶＨ  ＣＤＲ１；ＹＩＳＹＤＧＴＶＨＹＮＰＳＬＥＮ（配列番号１５３）に記載のＶＨ  ＣＤＲ２;及び、ＧＦＤＹ（配列番号１８１）に記載のＶＨ  ＣＤＲ３;
（ａｋ）ＲＤＹＨＷＮ（配列番号１２５）に記載のＶＨ  ＣＤＲ１；ＹＩＳＹＤＧＴＶＬＹＮＰＳＬＥＮ（配列番号１４６）に記載のＶＨ  ＣＤＲ２;及び、ＧＦＤＨ（配列番号５）に記載のＶＨ  ＣＤＲ３；
（ａｌ）ＹＧＹＨＷＮ（配列番号１２４）に記載のＶＨ  ＣＤＲ１;ＹＩＳＹＤＧＳＶＬＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号１５５）に記載のＶＨ  ＣＤＲ２;及び、ＧＦＤＨ（配列番号５）に記載のＶＨ  ＣＤＲ３;
（ａｍ）ＲＷＹＨＷＮ（配列番号１２６）に記載のＶＨ  ＣＤＲ１;ＹＩＳＹＤＧＴＶＬＹＮＰＳＬＥＮ（配列番号１４６）に記載のＶＨ  ＣＤＲ２;及びＧＦＤＹ（配列番号１８１）に記載のＶＨ  ＣＤＲ３；
（ａｎ）ＹＧＹＨＷＮ（配列番号１２４）に記載のＶＨ  ＣＤＲ１;ＹＩＳＹＤＧＳＶＬＹＮＰＳＬＫＧ（配列番号１５６）に記載のVH CDR2;及び、ＧＦＤＨ（配列番号5）に記載のＶＨ  ＣＤＲ３;
（ａｏ）ＮＧＹＨＷＮ（配列番号１２３）に記載のＶＨ  ＣＤＲ１;ＹＩＡＹＤＧＶＱＳＹＮＰＳＬＫＧ（配列番号１５７）に記載のＶＨ  ＣＤＲ２;及び、ＧＦＤＨ（配列番号５）に記載のＶＨ  ＣＤＲ３;
（ａｐ）ＲＧＹＨＷＮ（配列番号１２１）に記載のＶＨ  ＣＤＲ１;ＹＩＳＹＤＧＳＶＬＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号１５５）に記載のＶＨ  ＣＤＲ２;及び、ＧＦＤＨ（配列番号５）に記載のＶＨ  ＣＤＲ３;
（ａｑ）ＳＧＹＨＷＮ（配列番号３）に記載のＶＨ  ＣＤＲ１;YＩＳＹＤＧＳＶＬＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号１５５）に記載のＶＨ  ＣＤＲ２;及び、ＧＦＤＨ（配列番号５）に記載のＶＨ  ＣＤＲ３;
（ａｒ）ＮＧＹＨＷＮ（配列番号１２３）に記載のＶＨ  ＣＤＲ１;ＹＩＳＹＤＧＳＶＬＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号１５５）に記載のＶＨ  ＣＤＲ２;及び、ＧＦＤＨ（配列番号５）に記載のＶＨ  ＣＤＲ３；
（ａｓ）ＲＧＹＨＷＮ（配列番号１２１）に記載のＶＨ  ＣＤＲ１; ＹＩＧＹＤＧＡＶＱＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号１５８）に記載のＶＨ  ＣＤＲ２; 及び、ＧＦＤＨ（配列番号５）に記載のＶＨ  ＣＤＲ３;
（ａｔ）ＨＧＹＨＷＮ（配列番号１２２）に記載のＶＨ  ＣＤＲ１;ＹＩＳＹＮＧＳＶＬＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号１５９）に記載のＶＨ  ＣＤＲ２;及び、ＧＦＤＨ（配列番号５）に記載のＶＨ  ＣＤＲ３;
（ａｕ）ＲＧＹＨＷＮ（配列番号１２１）に記載のＶＨ  ＣＤＲ１;ＹＩＳＹＤＧＳＲＬＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号１６０）に記載のＶＨ  ＣＤＲ２;及び、ＧＦＤＨ（配列番号５）に記載のＶＨ  ＣＤＲ３;又は
（ａｖ）ＮＧＹＨＷＮ（配列番号１２３）に記載のＶＨ  ＣＤＲ１；ＹＩＳＹＮＧＳＶＬＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号１５９）に記載のＶＨ  ＣＤＲ２;及び、ＧＦＤＨ（配列番号５）に記載のＶＨ  ＣＤＲ３。
【請求項８】
抗体が、以下から選択される抗体の重鎖及び軽鎖可変領域から６個のＣＤＲを含む、請求項１〜７のいずれかに記載の抗体又はその抗体結合フラグメント：
【表１−１】
2018533937.tif 000001
【表１−２】
2018533937.tif 000002
【表１−３】
2018533937.tif 000003
【表１−４】
2018533937.tif 000004
【表１−５】
2018533937.tif 000005
【請求項９】
抗体が以下を含む、請求項１〜８のいずれかに記載の抗体又はその抗原結合フラグメント
（ｉ）以下からなる群から選択される重鎖可変領域との少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、又は１００％のアミノ酸配列同一性を有する重鎖可変領域を有する：
配列番号１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９, ２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、２６３、２６４、２６５、２６６、２６７、２６８、２６９、２７０、２７１、２７２、２７３、２７４、２７５、２７６、２７７、２７８及び２７９に記載される重鎖可変領域；
（ｉｉ）以下からなる群から選択される軽鎖可変領域と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、又は１００％のアミノ酸配列同一性を有する軽鎖可変領域を有する：
配列番号１８６、１８７、１８８、１８９、１９０、１９１、１９２、１９３、１９４、１９５、１９６、１９７、１９８、１９９、２００、２０１、２０２、２０３、２０４、２０５、２０６、２０７、２０８、２０９、２１０、２１１、２１２、２１３、２１４、２９８、２９９、３００、３０１、３０２、３０３、３０４、３０５、３０６、３０７及び３０８に記載の軽鎖可変領域。
【請求項１０】
抗体が以下を含む、請求項１〜９のいずれかに記載の抗体又はその抗原結合フラグメント、
（１）配列番号１１に記載のＶＨ及び配列番号１８６に記載のＶＬ；
（２）配列番号１６に記載のＶＨ及び配列番号１８７に記載のＶＬ；
（３）配列番号１４に記載のＶＨ及び配列番号１８７に記載のＶＬ；
（４）配列番号７２に記載のＶＨ及び配列番号２０１に記載のＶＬ；
（５）配列番号７１に記載のＶＨ及び配列番号１９９に記載のＶＬ；
（６）配列番号１７に記載のＶＨ及び配列番号１８７に記載のＶＬ；
（７）配列番号３１に記載のＶＨ及び配列番号１８７に記載のＶＬ；
（８）配列番号６９に記載のＶＨ及び配列番号１８９に記載のＶＬ；
（９）配列番号４４に記載のＶＨ及び配列番号１８７に記載のＶＬ；
（１０）配列番号７３に記載のＶＨ及び配列番号２０２に記載のＶＬ；
（１１）配列番号３２に記載のＶＨ及び配列番号１８７に記載のＶＬ；
（１２）配列番号７７に記載のＶＨ及び配列番号２０６に記載のＶＬ；
（１３）配列番号４５に記載のＶＨ及び配列番号１８７に記載のＶＬ；
（１４）配列番号７４に記載のＶＨ及び配列番号２０９に記載のＶＬ；
（１５）配列番号４７に記載のＶＨ及び配列番号１８７に記載のＶＬ；
（１６）配列番号９１に記載のＶＨ及び配列番号２０５に記載のＶＬ；
（１７）配列番号７３に記載のＶＨ及び配列番号２０５に記載のＶＬ；
（１８）配列番号３６に記載のＶＨ及び配列番号１８７に記載のＶＬ；
（１９）配列番号３６に記載のＶＨ及び配列番号１８９に記載のＶＬ；
（２０）配列番号５５に記載のＶＨ及び配列番号１９２に記載のＶＬ；
（２１）配列番号４６に記載のＶＨ及び配列番号１８７に記載のＶＬ；
（２２）配列番号７４に記載のＶＨ及び配列番号２０２に記載のＶＬ；
（２３）配列番号９２に記載のＶＨ及び配列番号２００に記載のＶＬ；
（２４）配列番号７６に記載のＶＨ及び配列番号２０４に記載のＶＬ；
（２５）配列番号４２に記載のＶＨ及び配列番号１８７に記載のＶＬ；
（２６）配列番号４８に記載のＶＨ及び配列番号１８７に記載のＶＬ；
（２７）配列番号２０に記載のＶＨ及び配列番号１８７に記載のＶＬ；
（２８）配列番号４９に記載のＶＨ及び配列番号１８７に記載のＶＬ；
（２９）配列番号１８に記載のＶＨ及び配列番号１８７に記載のＶＬ；
（３０）配列番号２４に記載のＶＨ及び配列番号１８７に記載のＶＬ；
（３１）配列番号１９に記載のＶＨ及び配列番号１８７に記載のＶＬ；
（３２）配列番号２５に記載のＶＨ及び配列番号１８７に記載のＶＬ；
（３３）配列番号２１に記載のＶＨ及び配列番号１８７に記載のＶＬ；
（３４）配列番号２７に記載のＶＨ及び配列番号１８７に記載のＶＬ；
（３５）配列番号２２に記載のＶＨ及び配列番号１８７に記載のＶＬ；
（３６）配列番号２９に記載のＶＨ及び配列番号１８７に記載のＶＬ；
（３７）配列番号１２に記載のＶＨ及び配列番号１８７に記載のＶＬ；
（３８）配列番号３０に記載のＶＨ及び配列番号１８７に記載のＶＬ；
（３９）配列番号３３に記載のＶＨ及び配列番号１８７に記載のＶＬ；
（４０）配列番号３４に記載のＶＨ及び配列番号１８７に記載のＶＬ；
（４１）配列番号３５に記載のＶＨ及び配列番号１８７に記載のＶＬ；
（４２）配列番号２３に記載のＶＨ及び配列番号１８７に記載のＶＬ；
（４３）配列番号７５に記載のＶＨ及び配列番号２０３に記載のＶＬ；
（４４）配列番号４０に記載のＶＨ及び配列番号１８７に記載のＶＬ；
（４５）配列番号３７に記載のＶＨ及び配列番号１８７に記載のＶＬ；
（４６）配列番号１３に記載のＶＨ及び配列番号１８７に記載のＶＬ；
（４７）配列番号１５に記載のＶＨ及び配列番号１８７に記載のＶＬ；
（４８）配列番号３８に記載のＶＨ及び配列番号１８７に記載のＶＬ；
（４９）配列番号４１に記載のＶＨ及び配列番号１８７に記載のＶＬ；
（５０）配列番号３９に記載のＶＨ及び配列番号１８７に記載のＶＬ；
（５１）配列番号４３に記載のＶＨ及び配列番号１８７に記載のＶＬ；
（５２）配列番号７８に記載のＶＨ及び配列番号２０５に記載のＶＬ；
（５３）配列番号７２に記載のＶＨ及び配列番号２０５に記載のＶＬ；
（５４）配列番号２６に記載のＶＨ及び配列番号１８７に記載のＶＬ；
（５５）配列番号２８に記載のＶＨ及び配列番号１８７に記載のＶＬ；
（５６）配列番号５５に記載のＶＨ及び配列番号１９４に記載のＶＬ；
（５７）配列番号７０に記載のＶＨ及び配列番号１９８に記載のＶＬ；
（５８）配列番号５５に記載のＶＨ及び配列番号１９５に記載のＶＬ；
（５９）配列番号５５に記載のＶＨ及び配列番号１９７に記載のＶＬ；
（６０）配列番号５５に記載のＶＨ及び配列番号１９６に記載のＶＬ；
（６１）配列番号９０に記載のＶＨ及び配列番号１８７に記載のＶＬ；
（６２）配列番号５１に記載のＶＨ及び配列番号１８８に記載のＶＬ；
（６３）配列番号５４に記載のＶＨ及び配列番号１９０に記載のＶＬ；
（６４）配列番号８３に記載のＶＨ及び配列番号２０８に記載のＶＬ；
（６５）配列番号７９に記載のＶＨ及び配列番号１９０に記載のＶＬ；
（６６）配列番号８５に記載のＶＨ及び配列番号１９０に記載のＶＬ；
（６７）配列番号６２に記載のＶＨ及び配列番号１８９に記載のＶＬ；
（６８）配列番号６２に記載のＶＨ及び配列番号１９３に記載のＶＬ；
（６９）配列番号６６に記載のＶＨ及び配列番号１８９に記載のＶＬ；
（７０）配列番号６６に記載のＶＨ及び配列番号１９３に記載のＶＬ；
（７１）配列番号６４に記載のＶＨ及び配列番号１８９に記載のＶＬ；
（７２）配列番号６４に記載のＶＨ及び配列番号１９３に記載のＶＬ；
（７３）配列番号６７に記載のＶＨ及び配列番号１８９に記載のＶＬ；
（７４）配列番号６７に記載のＶＨ及び配列番号１９３に記載のＶＬ；
（７５）配列番号６５に記載のＶＨ及び配列番号１９３に記載のＶＬ；
（７６）配列番号６３に記載のＶＨ及び配列番号１９３に記載のＶＬ；
（７７）配列番号８２に記載のＶＨ及び配列番号１８９に記載のＶＬ；
（７８）配列番号８２に記載のＶＨ及び配列番号１９３に記載のＶＬ；
（７９）配列番号６０に記載のＶＨ及び配列番号１８９に記載のＶＬ；
（８０）配列番号６０に記載のＶＨ及び配列番号１９３に記載のＶＬ；
（８１）配列番号５６に記載のＶＨ及び配列番号１８９に記載のＶＬ；
（８２）配列番号５６に記載のＶＨ及び配列番号１９３に記載のＶＬ；
（８３）配列番号６１に記載のＶＨ及び配列番号１８９に記載のＶＬ；
（８４）配列番号６１に記載のＶＨ及び配列番号１９３に記載のＶＬ；
（８５）配列番号５７に記載のＶＨ及び配列番号１８９に記載のＶＬ；
（８６）配列番号５７に記載のＶＨ及び配列番号１９３に記載のＶＬ；
（８７）配列番号５８に記載のＶＨ及び配列番号１８９に記載のＶＬ；
（８８）配列番号５８に記載のＶＨ及び配列番号１９３に記載のＶＬ；
（８９）配列番号５９に記載のＶＨ及び配列番号１８９に記載のＶＬ；
（９０）配列番号５９に記載のＶＨ及び配列番号１９３に記載のＶＬ；
（９１）配列番号６８に記載のＶＨ及び配列番号１８９に記載のＶＬ：
（９２）配列番号５３に記載のＶＨ及び配列番号１９１に記載のＶＬ；
（９３）配列番号５５に記載のＶＨ及び配列番号１９９に記載のＶＬ；
（９４）配列番号５５に記載のＶＨ及び配列番号２００に記載のＶＬ；
（９５）配列番号５３に記載のＶＨ及び配列番号１８７に記載のＶＬ；
（９６）配列番号５２に記載のＶＨ及び配列番号１８９に記載のＶＬ；
（９７）配列番号８４に記載のＶＨ及び配列番号２１０に記載のＶＬ；
（９８）配列番号８４に記載のＶＨ及び配列番号２１２に記載のＶＬ；
（９９）配列番号５０に記載のＶＨ及び配列番号１８７に記載のＶＬ；
（１００）配列番号８０に記載のＶＨ及び配列番号２０７に記載のＶＬ；
（１０１）配列番号８８に記載のＶＨ及び配列番号２１４に記載のＶＬ；
（１０２）配列番号５２に記載のＶＨ及び配列番号１８９に記載のＶＬ；
（１０３）配列番号８９に記載のＶＨ及び配列番号２１２に記載のＶＬ；
（１０４）配列番号８１に記載のＶＨ及び配列番号１８７に記載のＶＬ；
（１０５）配列番号８４に記載のＶＨ及び配列番号２１１に記載のＶＬ；
（１０６）配列番号８６に記載のＶＨ及び配列番号１９０に記載のＶＬ；
（１０７）配列番号８７に記載のＶＨ及び配列番号２１３に記載のＶＬ；
（１０８）配列番号７２に記載のＶＨ及び配列番号２０２に記載のＶＬ；
（１０９）配列番号７２に記載のＶＨ及び配列番号３０６に記載のＶＬ；
（１１０）配列番号７２に記載のＶＨ及び配列番号２００に記載のＶＬ；
（１１１）配列番号９１に記載のＶＨ及び配列番号３００に記載のＶＬ；
（１１２）配列番号９１に記載のＶＨ及び配列番号２００に記載のＶＬ；
（１１３）配列番号２６３に記載のＶＨ及び配列番号１９２に記載のＶＬ；
（１１４）配列番号２６４に記載のＶＨ及び配列番号２０５に記載のＶＬ；
（１１５）配列番号２６４に記載のＶＨ及び配列番号１９２に記載のＶＬ；
（１１６）配列番号２６４に記載のＶＨ及び配列番号２０１に記載のＶＬ；
（１１７）配列番号２６４に記載のＶＨ及び配列番号２０２に記載のＶＬ；
（１１８）配列番号２６５に記載のＶＨ及び配列番号２０５に記載のＶＬ；
（１１９）配列番号２６５に記載のＶＨ及び配列番号２０１に記載のＶＬ；
（１２０）配列番号２６５に記載のＶＨ及び配列番号２０２に記載のＶＬ；
（１２１）配列番号２６６に記載のＶＨ及び配列番号２０５に記載のＶＬ；
（１２２）配列番号２６６に記載のＶＨ及び配列番号１９２に記載のＶＬ；
（１２３）配列番号２６７に記載のＶＨ及び配列番号２９８に記載のＶＬ；
（１２４）配列番号２６８に記載のＶＨ及び配列番号２９９に記載のＶＬ；
（１２５）配列番号２６９に記載のＶＨ及び配列番号３０１に記載のＶＬ；
（１２６）配列番号２７０に記載のＶＨ及び配列番号３０２に記載のＶＬ；
（１２７）配列番号２７１に記載のＶＨ及び配列番号２０２に記載のＶＬ；
（１２８）配列番号２７２に記載のＶＨ及び配列番号３０３に記載のＶＬ；
（１２９）配列番号２７３に記載のＶＨ及び配列番号３０４に記載のＶＬ；
（１３０）配列番号２７４に記載のＶＨ及び配列番号３０５に記載のＶＬ；
（１３１）配列番号２７５に記載のＶＨ及び配列番号２００に記載のＶＬ；
（１３２）配列番号２７６に記載のＶＨ及び配列番号２０２に記載のＶＬ；
（１３３）配列番号２７７に記載のＶＨ及び配列番号３０７に記載のＶＬ；
（１３４）配列番号２７８に記載のＶＨ及び配列番号３０８に記載のＶＬ；又は
（１３５）配列番号２７９に記載のＶＨ及び配列番号２０２に記載のＶＬ。
【請求項１１】
以下の事項の１つ又は２つ以上により特徴付けられる、請求項１〜１０のいずれかに記載の抗体又はその抗原結合フラグメント：
（ｉ）抗体又はその抗原結合フラグメントが、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％又は少なくとも９７％のヒト化度を有する；
（ｉｉ）抗体又はその抗原結合フラグメントが、２０個以下、１５個以下、１４個以下、１３個以下、１２個以下、１１個以下、１０個以下、９個以下、８個以下、７個以下、６個以下、５個以下、又は４個以下のアミノ酸残基を含む；
（ｉｉｉ）抗体又はその抗原結合フラグメントが、ｓｃＦｖ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、（Ｆａｂ’）２、Ｆｖフラグメント、ダイアボディ、二重特異性抗体、及び多特異性抗体からなる群から選択される
（ｉｖ）抗体又はその抗原結合フラグメントが、ＩｇＧアイソタイプの抗体であるか又はその抗原結合フラグメントである；
（ｖ）抗体又はその抗原結合フラグメントが、標識されている。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれかに記載の抗体、又はその重鎖可変領域及び／又は軽鎖可変領域をコードする、単離された核酸分子又はその抗原結合フラグメント。
【請求項１３】
請求項１２に記載の核酸分子を含むベクター。
【請求項１４】
請求項１３に記載の核酸分子又は請求項３８に記載のベクターを含む宿主細胞。
【請求項１５】
請求項１４に記載の宿主細胞を抗体又はその抗原結合フラグメントの発現を可能にする条件下で培養し、培養宿主細胞の培養から抗体又はその抗原結合フラグメントを回収することを含む、請求項１〜１１のいずれかに記載の抗体又はその抗原結合フラグメントを調製する方法。
【請求項１６】
請求項１〜１１のいずれかに記載の抗体又はその抗原結合フラグメント、及び薬学的に許容可能な担体及び／又は添加剤を含む、医薬組成物。
【請求項１７】
対象におけるＨＢＶ感染又はＨＢＶ感染に関連する疾患の予防又は治療における使用のための、インビトロ又は対象におけるＨＢＶ病原性の中和での使用のための、及び／又は対象におけるＨＢＶ  ＤＮＡ及び／又はＨＢｓＡｇの血清レベルを低下させる使用のための、請求項１〜１１のいずれかに記載の抗体若しくはその抗原結合フラグメント又は請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
以下を満たす請求項１７に記載の抗体若しくはその抗原結合フラグメント: 
（ｉ）ＨＢＶ感染に関連する疾患がＢ型肝炎である；及び／又は
（ｉｉ）対象がヒトである。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３２】
【図１】図１Ａ〜１Ｂは、例１における２０個のヒト化抗体の配列情報を示し、図１Ａは、ヒト化抗体の重鎖可変領域のアミノ酸配列を示し；図１Ｂは、ヒト化抗体の軽鎖可変領域のアミノ酸配列を示し；「．」は、その位置のアミノ酸残基が、抗体Ｂ−Ｓ３−４５の対応する位置のアミノ酸残基と同一であることを意味する。
【図２】図２は、ｓｃＦｖ抗体をコードする組み換えベクター（ｐＣＧＭＴ−ｓｃＦｖ）のマップを示し、ｓｃＦｖの構造は、ＮＨ２−ＶＨ−リンカー−ＶＬ−ＣＯＯＨである。
【図３】図３は、ｓｃＦｖ抗体及び抗原ＨＢｓＡｇを提示するファージのＥＬＩＳＡ結果を示す。その結果は、本発明に係るｓｃＦｖ抗体を提示するファージは、ＥＬＩＳＡによって測定されるような反応性を有し；構築された全ての２０個のヒト化ｓｃＦｖ抗体は、抗原ＨＢｓＡｇに結合することができたことを示した。
【図４】図４は、抗体Ｂ−Ｓ３−４５のＨＣＤＲ３の第１のアミノ酸残基（Ｈ９５）の単一部位突然変異のＰＣＲ戦略の概略図を示す。
【図５】図５Ａ〜５Ｉは、抗原ＨＢｓＡｇのＥＬＩＳＡ結果及びＣＤＲの単一部位突然変異を含むｓｃＦｖを提示するファージを示し、横軸は、ｓｃＦｖ抗体の単一部位突然変異の位置及びタイプを示し（例えば、「Ｈ３１−Ｒ」は、Ｋａｂａｔ番号付けシステムによる位置Ｈ３１のアミノ酸残基は、アミノ酸残基はＲに変異していることを示し）、縦軸は、抗原ＨＢｓＡｇと単一部位突然変異を含むｓｃＦｖ抗体を提示するファージの間の反応性を表す。図５Ａ〜５Ｉの実験結果は、抗原ＨＢｓＡｇに対する抗体の結合親和性を妨害することなく、抗体Ｂ−Ｓ３−４５のＣＤＲのアミノ酸残基に対して行われることができることを示す。
【図６】図６Ａ〜６Ｊは、例３における１１５個のヒト化抗体に対する配列情報し示し、図６Ａ〜６Ｅは、ヒト化抗体の重鎖可変領域のアミノ酸配列を示し；図６Ｆ〜６Ｊは、ヒト化抗体の軽鎖可変領域のアミノ酸配列を示し；「．」は、抗体Ｂ−Ｓ３−４５の対応する位置のアミノ酸残基と同一であることを意味する。
【図７】図７Ａ〜７Ｗは、抗原ＨＢｓＡｇに対する１２５個のヒト化抗体の結合活性に対するＥＬＩＳＡ結果を示し、横軸は抗体濃度（ｌｏｇ１０ ｎｇ／ｍｌ）を表し、縦軸は、蛍光強度（ｌｏｇ１０ ＲＬＵ）を表す。結果は、全ての試験されたヒト化抗体は、良好な抗原結合活性を有したこと、抗原ＨＢｓＡｇに対する親和性に関して６Ｄ１１−ｍＡｂ及び６Ｄ１１−ｃＡｂよりも優れているか、又は６Ｄ１１−ｍＡｂ及び６Ｄ１１−ｃＡｂに少なくとも匹敵したことを示す。
【図８】図８Ａ〜８Ｇは、３６個のヒト化抗体のＨＢＶ中和活性の結果を示し、横軸は、抗体濃度（ｌｏｇ１０ ｎｇ／ｍｌ）を表し、縦軸は、蛍光強度（ｌｏｇ１０ ＲＬＵ）を表す。結果は、全ての試験されたヒト化抗体が、良好なウイルス中和活性を有したこと、ＨＢＶ中和活性に関して、キメラ抗体６Ｄ１１−ｃＡｂより優れていたこと、及びいくつかの中和抗体は、中和活性に関して、６Ｄ１１−ｍＡｂにさえ匹敵していたことを示す。
【図９】図９Ａ〜９Ｂは、異なるヒト化抗体で処理されたマウスのＨＢｓＡｇの血清レベルの変化を示し、横軸は、ヒト化抗体の注射後の日数を示し、縦軸は、マウス血清のＨＢｓＡｇレベル（ｌｏｇ１０ ＩＵ/ｍｌ）を表す。結果は、全ての試験されたヒト化抗体は、全ての動物において良好なウイルス除去能力を有したこと、及び動物のＨＢｓＡｇ除去の能力に関して、キメラ抗体６Ｄ１１−ｃＡｂより優れていたことを示す。
【図１０】図１０は、ヒト化抗体１６２の等電点を決定するためのキャピラリー等電点フォーカシング（ｃＩＥＦ）電気泳動の結果を示す。結果は、ヒト化抗体１６２は、７．７８のｐｌ値（７．０３〜７．８７の範囲）を有したことを示し、塩基性ピークは、０．９９％、メインピークは５５．８７％、酸性ピークは４３．１４％であった。
【図１１】図１１は、ヒト化抗体１１６、１１０、１５３及び１３８のキャピラリー等電泳動結果を示す。
【図１２】図１２は、示差走査熱量測定（ＤＣＳ）によるヒト化抗体１６２の安定性に関する実験結果を示す。
【図１３】図１３は、ヒト化抗体１１６、１１０、１５３及び１３８のＤＳＣ実験結果を示す。
【図１４】図１４Ａ〜１４Ｆは、異なる保存条件下でのヒト化抗体１６２のｐＨ値（図１４Ａ〜１４Ｃ）及びタンパク質濃度（図１４Ｄ〜１４Ｆ）の変化を示す。結果は、ヒト化抗体１６２は、４週間、異なる温度で、異なる緩衝液に保存した後、ｐＨ値（図１４Ａ〜１４Ｃ）及びタンパク質濃度（図１４Ｄ〜１４Ｆ）の有意な変化はなかったことを示す。  図１４Ｇ〜１４Ｉは、異なる保存条件下でのヒト化抗体１６２の流体力学的直径の変化を示す。結果は、異なる緩衝液に溶解されたヒト化抗体１６２は、５℃で安定であったこと；緩衝液２（ｐＨ６．０）に溶解されたヒト化抗体は、緩衝液１又は３に溶解したものよりも安定であったことを示した。  図１４Ｊ〜１４Ｌは、異なる条件下で保存されたヒト化抗体１６２のサンプルのＳＥＣ−ＨＰＬＣ結果を示す。結果は、異なる保存条件下（異なる緩衝液、異なる温度、及び異なる保存期間）で、ヒト化抗体１６２を含む全てのサンプルは、８５％を超えるメインピークを有したことを示す。これは、ヒト化抗体１６２が安定であったことを示す。
【図１５】図１５は、加速安定試験後の抗体１６２、１１６、１５３及び１３８の還元ＳＤＳ−ＰＡＧＥ及び非還元ＳＤＳ−ＰＡＧＥのエレクトロフェログラムを示す。結果は、加速安定試験後、抗体１６２、１１６、１１０、１５３及び１３８は、安定なままであったことを示した。
【図１６】図１６は、５％スクロース及び０．０２％ＰＳ８０を含む２５ｍＭヒスチジン溶液（ｐＨ６．０、緩衝液２）に溶解されたヒト化抗体１６２の粘度の測定結果を示す。結果は、緩衝系において、ヒト化抗体１６２は、１５０ｍｇ／ｍｌの濃度で、９．６６ｃｐ（１ｃＰ＝１ｍＰａ．ｓ）の粘度、及び１６０ｍｇ／ｍｌの濃度で１１．７３ｃｐの粘度を有したことを示した。
【図１７】図１７は、５％スクロース及び０．０２％ＰＳ８０を含む２５ｍＭヒスチジン溶液（ｐＨ６．０、緩衝液２）に溶解されたヒト化抗体１１６、１１０、及び１５３の粘度の測定結果を示す。
【図１８】図１８は、ＣＨＯ−ＨＢｓＡｇ及び／又はヒト化抗体１６２の単回静脈注射後の異なるグループ対時間のオスのカニクイザルの血清におけるＣＨＯ−ＨＢｓＡｇ及びヒト化抗体１６２の平均血中濃度の曲線を示す。  図１５は、３ｍｇ／ｋｇの用量でのＣＨＯ−ＨＢｓＡｇの単回静脈内注射後の各カニクイザル（グループ１）対時間の血清中のＣＨＯ−ＨＢｓＡｇの血中濃度の曲線を示す。
【図１９】図１９は、３ｍｇ／ｋｇの用量でのＣＨＯ−ＨＢｓＡｇの単回静脈内注射後の各カニクイザル（グループ１）対時間の血清中のＣＨＯ−ＨＢｓＡｇの血中濃度の曲線を示す。
【図２０】図２０は、２０ｍｇ／ｋｇの用量のヒト化抗体１６２の単回静脈内注射後、各カニクイザル（グループ２）対時間の血清中のヒト化抗体１６２の血中濃度の曲線を示す。
【図２１】図２１は、３ｍｇ／ｋｇの用量のＣＨＯ−ＨＢｓＡｇ及び２０ｍｇ／ｋｇの用量でヒト化抗体１６２の投与後、各カニクイザル（グループ３）対時間の血清中のＣＨＯ−ＨＢｓＡｇの血中濃度の曲線を示す。
【図２２】図２２は、３ｍｇ／ｋｇの用量のＣＨＯ−ＨＢｓＡｇ及び２０ｍｇ／ｋｇの用量のヒト化抗体１６２の投与後、各カニクイザル（グループ３）対時間の血清中のヒト化抗体の血中濃度の曲線を示す。
【図２３】３ｍｇ／ｋｇの用量のＣＨＯ−ＨＢｓＡｇ及び２０ｍｇ／ｋｇのヒト化抗体１１６、１１０又は１５３の投与後、各グループ（グループ３）対時間のカニクイザルの血清中のＣＨＯ−ＨＢｓＡｇの血中濃度の曲線を示す。
【図２４】図２４は、２０ｍｇ／ｋｇの用量のヒト化抗体１１６、１１０又は１５３の投与後、各グループ対時間のカニクイザルの血清中のヒト化抗体１１６、１１０及び１５３の血中濃度の曲線を示す。
【図２５】図２５は、３ｍｇ／ｋｇの用量のＣＨＯ−ＨＢｓＡｇ及び２０ｍｇ／ｋｇのヒト化抗体の投与後、各グループ対時間のカニクイザルの血清中のヒト化抗体１１６、１１０及び１５３の血中濃度の曲線を示す。