【手続補正書】
【提出日】令和1年6月12日(2019.6.12)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下を含む操作された細胞
(i.)   第1の抗原認識ドメイン、第1のシグナルペプチド、第1のヒンジ領域、第1の膜貫通ドメイン、第1の共刺激ドメイン、および第1のシグナル伝達ドメインを含む第1のキメラ抗原レセプターポリペプチド、そして
(ii.)  第2の抗原認識ドメイン、第2のシグナルペプチド、第2のヒンジ領域、第2の膜貫通ドメイン、第2の共刺激ドメイン、および第2のシグナル伝達ドメインを含む第2のキメラ抗原受容体ポリペプチドを有する、ここにおいて第1の抗原認識ドメインは第2の抗原認識ドメインとは異なる。
【請求項２】
ここにおける第1のキメラ抗原レセプターポリペプチドおよび第2のキメラエンジニアリングポリペプチドは、単一のポリペプチド分子上にある、そしてまた、ここで、高い効率の切断部位を含むアミノ酸配列は、第1のキメラ抗原レセプターポリペプチドと第2のキメラ抗原レセプターポリペプチドとの間に配置される、請求項１に記載の操作された細胞。
【請求項３】
高効率切断部位が、P2A、T2A、E2A、およびF2Aからなるグループから選択される請求項２に記載の操作された細胞。
【請求項４】
第1の共刺激ドメインおよび第2の共刺激ドメインは異なる、請求項１に記載の操作された細胞。
【請求項５】
第1の共刺激ドメインはCD28を含み、第2の共刺激ドメインは4-1BBを含む、請求項１に記載の操作された細胞。
【請求項６】
第1の抗原認識ドメインの標的は、インターロイキン6受容体、NY-ESO-1、アルファフェトプロテイン（AFP）、グリピカン-3（GPC3）、BAFF-R、BCMA、TACI、LeY、CD5、CD13、CD14、CD15、CD19、CD20、CD22、CD33、CD41、CD61、CD64、CD68、CD117、CD123、CD138、CD267、CD269、CD38、Flt3受容体そしてCS1からなるグループから選ばれ、第2の抗原認識ドメインの標的はインターロイキン6受容体、NY-ESO-1、アルファフェトプロテイン（AFP）、グリピカン-3（GPC3）、BAFF-R、BCMA、TACI、LeY、CD5、CD13、CD14、CD15、CD19、CD20、CD22、CD33、CD41、CD61、CD64、CD68、CD117、CD123、CD138、CD267、CD269、CD38、Flt3受容体そしてCS1からなるグループより選ばれる、請求項１に記載された操作された細胞。
【請求項７】
操作された細胞はT細胞、CD4 T細胞、CD8 T細胞、ナチュラルキラー細胞、NKT細胞またはNK-92細胞である、請求項１に記載された操作された細胞。
【請求項８】
CD2、CD3、CD4、CD5、CD7、CD8、CD45、CD52、CD19、CD20、CD22、CD33、CD38、CD123、CD138、CD267、CD269、CD38、およびCS1抗原認識ドメインを含むキメラ抗原レセプターポリペプチドならびに場合によりPD-1、PD-L1、CSF1R、CTAL-4、TIM-3、TGFRベータ、IL-2、IL-7、IL-12、IL-15、IL-15RA、IL-21、それらの機能的フラグメント、またはそれらの組み合わせを含むエンハンサーを含むポリペプチドを含む操作された細胞。
【請求項９】
機能的断片がsushiドメインを含む、請求項８に記載の操作された細胞。
【請求項１０】
細胞増殖性疾患を治療する方法であって、
ａ．（ｉ）第1の抗原認識ドメイン、第1のシグナルペプチド、第1のヒンジ領域、第1の膜貫通ドメイン、第1の共刺激ドメイン、および第1のシグナル伝達ドメインを含む第1のキメラ抗原レセプターポリペプチド、ならびに
（ｉｉ）第2の抗原認識ドメイン、第2のシグナルペプチド、第2のヒンジ領域、第2の膜貫通ドメイン、第2の共刺激ドメイン、および第2のシグナル伝達ドメインを含む第2のキメラ抗原レセプターポリペプチド
を含む治療上有効量の操作された細胞を、それを必要とする患者に投与する工程であって、
第1の抗原認識ドメインは、第2の抗原認識ドメインとは異なり、
第1のキメラ抗原レセプターポリペプチドは、インターロイキン6受容体、NY-ESO-1、アルファフェトプロテイン（AFP）、グリピカン-3（GPC3）、BAFF-R、BCMA、TACI、LeY、CD5、CD13、CD14、CD15、CD19、CD20、CD22、CD33、CD41、CD61、CD64、CD68、CD117、CD123、CD138、CD267、CD269、CD38、Flt3受容体またはCS1を含み、
第2のキメラ抗原レセプターポリペプチドは、インターロイキン6受容体、NY-ESO-1、アルファフェトプロテイン（AFP）、グリピカン-3（GPC3）、BAFF-R、BCMA、TACI、LeY、CD5、CD13、CD14、CD15、CD19、CD20、CD22、CD33、CD41、CD61、CD64、CD68、CD117、CD123、CD138、CD267、CD269、CD38、Flt3受容体またはCS1を含む工程、あるいは、
CD2、CD3、CD4、CD5、CD7、CD8、CD45、CD52、CD19、CD20、CD22、CD33、CD38、CD123、CD138、CD267、CD269、CD38、およびCS1抗原認識ドメインを含むキメラ抗原レセプターポリペプチドならびに場合によりPD-1、PD-L1、CSF1R、CTAL-4、TIM-3、TGFRベータ、IL-2、IL-7、IL-12、IL-15、IL-15RA、IL-21、それらの機能的フラグメント、またはそれらの組み合わせを含むエンハンサーを含む改変ポリペプチドを含む治療上有効量の操作された細胞を、それを必要とする患者に投与する工程
を含む方法。
【請求項１１】
細胞増殖性疾患が、形質細胞白血病、多発性骨髄腫、形質細胞腫、アミロイドーシス、waldestromのマクログロブリン腫、重鎖疾患、孤立性骨芽細胞腫、不確定性のモノクローナル性ガンマパシー（MGUS）、または多発性骨髄腫のくすぶりを含む、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
細胞が、CD2、CD3、CD4、CD5、CD7、CD8、CD45、CD52、CD19、CD20、CD22、CD33、CD38、CD123、CD138、CD267、CD269、CD38、およびCS1抗原認識ドメインを含むキメラ抗原レセプターポリペプチドならびに場合によりPD-1、PD-L1、CSF1R、CTAL-4、TIM-3、TGFRベータ、IL-2、IL-7、IL-12、IL-15、IL-15RA、IL-21、それらの機能的フラグメント、またはそれらの組み合わせを含むエンハンサーを含む改変ポリペプチドを含まない、請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
細胞が、
（ｉ）第1の抗原認識ドメイン、第1のシグナルペプチド、第1のヒンジ領域、第1の膜貫通ドメイン、第1の共刺激ドメイン、および第1のシグナル伝達ドメインを含む第1のキメラ抗原レセプターポリペプチド、ならびに
（ｉｉ）第2の抗原認識ドメイン、第2のシグナルペプチド、第2のヒンジ領域、第2の膜貫通ドメイン、第2の共刺激ドメイン、および第2のシグナル伝達ドメインを含む第2のキメラ抗原レセプターポリペプチド
を含まず、
第1の抗原認識ドメインは、第2の抗原認識ドメインとは異なり、
第1のキメラ抗原レセプターポリペプチドは、インターロイキン6受容体、NY-ESO-1、アルファフェトプロテイン（AFP）、グリピカン-3（GPC3）、BAFF-R、BCMA、TACI、LeY、CD5、CD13、CD14、CD15、CD19、CD20、CD22、CD33、CD41、CD61、CD64、CD68、CD117、CD123、CD138、CD267、CD269、CD38、Flt3受容体またはCS1を含み、
第2のキメラ抗原レセプターポリペプチドは、インターロイキン6受容体、NY-ESO-1、アルファフェトプロテイン（AFP）、グリピカン-3（GPC3）、BAFF-R、BCMA、TACI、LeY、CD5、CD13、CD14、CD15、CD19、CD20、CD22、CD33、CD41、CD61、CD64、CD68、CD117、CD123、CD138、CD267、CD269、CD38、Flt3受容体またはCS1を含む、
請求項１０に記載の方法。
【請求項１４】
第1の抗原認識ドメインは、CD267またはCD269を含み、第2の抗原認識ドメインは、CD19、CD38、CD138、CD138またはCD1を含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
第1の抗原認識ドメインは、CD19を含み、第2の抗原認識ドメインは、CD20、CD22、CD33、CD123、CD267、CD269、CD38またはCD1を含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１６】
第1の抗原認識ドメインはCD19を含み、第2の抗原認識ドメインはCD123を含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１７】
第1の抗原認識ドメインはCD33を含み、第2の抗原認識ドメインはCD123を含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１８】
第1の抗原認識ドメインはBCMAを含み、第2の抗原認識ドメインは、CS1、CD19、CD38、CD138、またはCS1を含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１９】
操作された細胞は、T細胞、CD4 T細胞、CD8 T細胞、ナチュラルキラー細胞、NKT細胞またはNK-92細胞である、請求項１２に記載の方法。
【請求項２０】
第1の共刺激ドメインはCD28を含み、第2の共刺激ドメインは4-1BBを含む、請求項１２に記載の方法。