(57)【要約】  化学式（１）2007091501.tif 000013で示されるスフィンゴシン−１−燐酸受容体アゴニストである２−アミノ−１，３−プロパンジオール誘導体（具体例：２−アミノ−２−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］エチル−１，３−プロパンジオールの塩酸塩）、又は薬学的に許容されるその塩ならびに水和物は炎症性腸疾患クローン病、大腸クローン病、腸管型ベーチェット病、潰瘍性大腸炎、出血性直腸潰瘍又は回腸嚢炎の治療剤又は予防剤として有用であることを見出した。
2007091501.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
化学式（１）
【化１】
2007091501.tif 000010
[式中、Ｒ1はハロゲン原子、トリハロメチル基、ヒドロキシ基、炭素数１〜７の低級アルキル基、置換基を有しても良いフェニル基、アラルキル基、炭素数１〜４の低級アルコキシ基、トリフルオロメチルオキシ基、フェノキシ基、シクロヘキシルメチルオキシ基、置換基を有しても良いアラルキルオキシ基、ピリジルメチルオキシ基、シンナミルオキシ基、ナフチルメチルオキシ基、フェノキシメチル基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、炭素数１〜４の低級アルキルチオ基、炭素数１〜４の低級アルキルスルフィニル基、炭素数１〜４の低級アルキルスルホニル基、ベンジルチオ基、アセチル基、ニトロ基又はシアノ基を示し、Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子、トリハロメチル基、炭素数１〜４の低級アルコキシ基、炭素数１〜７の低級アルキル基、フェネチル基又はベンジルオキシ基を示し、Ｒ３は水素原子、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、炭素数１〜４の低級アルコキシ基、ヒドロキシ基、ベンジルオキシ基、炭素数１〜７の低級アルキル基、フェニル基、炭素数１〜４の低級アルコキシメチル基又は炭素数１〜４の低級アルキルチオ基を示し、ＸはＯ、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ２を示し、ｎは１〜４の整数を示す]
で表される２−アミノ−１，３−プロパンジオール誘導体又は薬学的に許容される塩ならびに水和物を有効成分とする炎症性腸疾患の治療剤又は予防剤。
【請求項２】
前記化学式（１）で表される化合物が２−アミノ−２−[４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル]エチル−１，３−プロパンジオールである請求項１記載の炎症性腸疾患の治療剤又は予防剤。
【請求項３】
前記化学式（１）で表される化合物が２−アミノ−２−[４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル]エチル−１，３−プロパンジオールの塩酸塩である請求項１記載の炎症性腸疾患の治療剤又は予防剤。
【請求項４】
炎症性腸疾患が、クローン病、大腸クローン病、腸管型ベーチェット病、潰瘍性大腸炎、出血性直腸潰瘍又は回腸嚢炎である請求項1〜３のいずれか１項に記載の炎症性腸疾患の治療剤又は予防剤。
【請求項５】
化学式（１）
【化２】
2007091501.tif 000011
［式中、Ｒ１はハロゲン原子、トリハロメチル基、ヒドロキシ基、炭素数１〜７の低級アルキル基、置換基を有しても良いフェニル基、アラルキル基、炭素数１〜４の低級アルコキシ基、トリフルオロメチルオキシ基、フェノキシ基、シクロヘキシルメチルオキシ基、置換基を有しても良いアラルキルオキシ基、ピリジルメチルオキシ基、シンナミルオキシ基、ナフチルメチルオキシ基、フェノキシメチル基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、炭素数１〜４の低級アルキルチオ基、炭素数１〜４の低級アルキルスルフィニル基、炭素数１〜４の低級アルキルスルホニル基、ベンジルチオ基、アセチル基、ニトロ基又はシアノ基を示し、Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子、トリハロメチル基、炭素数１〜４の低級アルコキシ基、炭素数１〜７の低級アルキル基、フェネチル基又はベンジルオキシ基を示し、Ｒ３は水素原子、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、炭素数１〜４の低級アルコキシ基、ヒドロキシ基、ベンジルオキシ基、炭素数１〜７の低級アルキル基、フェニル基、炭素数１〜４の低級アルコキシメチル基又は炭素数１〜４の低級アルキルチオ基を示し、ＸはＯ、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ２を示し、ｎは１〜４の整数を示す］
で表される２−アミノ−１，３−プロパンジオール誘導体又は薬学的に許容されるその塩ならびに水和物を有効成分として用いることを特徴とする炎症性腸疾患の治療方法。
【請求項６】
炎症性腸疾患が、クローン病、大腸クローン病、腸管型ベーチェット病、潰瘍性大腸炎、出血性直腸潰瘍又は回腸嚢炎である請求項５記載の炎症性腸疾患の治療方法。
【請求項７】
化学式（１）
【化３】
2007091501.tif 000012
［式中、Ｒ１はハロゲン原子、トリハロメチル基、ヒドロキシ基、炭素数１〜７の低級アルキル基、置換基を有しても良いフェニル基、アラルキル基、炭素数１〜４の低級アルコキシ基、トリフルオロメチルオキシ基、フェノキシ基、シクロヘキシルメチルオキシ基、置換基を有しても良いアラルキルオキシ基、ピリジルメチルオキシ基、シンナミルオキシ基、ナフチルメチルオキシ基、フェノキシメチル基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、炭素数１〜４の低級アルキルチオ基、炭素数１〜４の低級アルキルスルフィニル基、炭素数１〜４の低級アルキルスルホニル基、ベンジルチオ基、アセチル基、ニトロ基又はシアノ基を示し、Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子、トリハロメチル基、炭素数１〜４の低級アルコキシ基、炭素数１〜７の低級アルキル基、フェネチル基又はベンジルオキシ基を示し、Ｒ３は水素原子、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、炭素数１〜４の低級アルコキシ基、ヒドロキシ基、ベンジルオキシ基、炭素数１〜７の低級アルキル基、フェニル基、炭素数１〜４の低級アルコキシメチル基又は炭素数１〜４の低級アルキルチオ基を示し、ＸはＯ、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ２を示し、ｎは１〜４の整数を示す］
で表される２−アミノ−１，３−プロパンジオール誘導体又は薬学的に許容されるその塩ならびに水和物とさらに少なくとも１つの炎症性腸疾患用剤とを組み合わせてなる炎症性腸疾患の治療剤又は予防剤。
【請求項８】
炎症性腸疾患用剤がスルファサラジン類剤、ステロイド剤或いは免疫抑制剤である請求項７記載の炎症性腸疾患の治療剤又は予防剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はスフィンゴシン−１−燐酸受容体アゴニストである２−アミノ−１，３−プロパンジオール誘導体、或いは薬学的に許容されるその塩ならびに水和物を有効成分とする炎症性腸疾患治療剤又は炎症性腸疾患の治療方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
炎症性腸疾患とは主にクローン病および潰瘍性大腸炎が代表的疾患で、比較的弱年層から発症して腹痛・発熱・下痢・下血などの症状を引き起こす難病である。クローン病は口腔から肛門まで全消化管を非連続性に粘膜から腸管全層に潰瘍、繊維化、狭窄と病変が進展する原因不明の肉芽腫性炎症性病変で、腹痛、慢性下痢、発熱、栄養障害などの全身症状を示す病変と定義されている。また潰瘍性大腸炎は主として粘膜を侵し、しばしばびらんや潰瘍を形成する大腸の原因不明のび慢性非特異性炎症であり、血性下痢をはじめ種々の全身症状を示す疾患である。この他に炎症性腸疾患には、小腸又は大腸に発症する腸炎を意味し、腸管型ベーチェット病、潰瘍性大腸炎、出血性直腸潰瘍或いは回腸嚢炎などが含まれる。炎症性腸疾患の原因に関しては、免疫機能異常が関与すると考えられているが、直接原因となるものは今だ不明である（非特許文献１、２）。【０００３】
炎症性腸疾患の薬物療法には、免疫抑制薬、ステロイド剤、サラゾスルファピリジン或いはメサラジン等が用いられている。免疫抑制薬では、特にアザチオプリンや６−メルカプトプリンなどの代謝拮抗物質はクローン病に効果があるといわれているが、投与早期の臨床効果は低く、しばしばアレルギー、膵炎、白血球減少といった副作用がある。高用量のシクロスポリンは炎症性と瘻孔性疾患には治療効果を示しているが，長期使用は種々の毒性のために禁忌である。腫瘍壊死因子を阻害するモノクローナル抗体、インフリキシマブが、他の治療に抵抗性の中等症あるいは重症のクローン病（特に瘻孔を伴う）に静注で用いられるが長期の効果および副作用は明らかになっていない。その他の有力な免疫制御療法は、インターロイキン-1遮断薬、インターロイキン-12に対する抗体、抗CD4抗体、付着分子阻害薬、ダウンレギュレィトリーサイトカイン或いは腫瘍壊死因子に対するモノクロナール抗体が試みられている。これらの多くの経験的な治療アプローチがあるものの、炎症性腸疾患対する今日の薬物療法は不完全である。従ってより効果的で安全性の高い薬物の開発が望まれている(非特許文献３、４、５)。【０００４】
本願に記載する２−アミノ−１，３−プロパンジオール誘導体は免疫抑制剤で組織移植拒絶反応に有用であることが知られている（特許文献１，２）。本願の２−アミノ−１，３−プロパンジオール誘導体はスフィンゴシン−１−燐酸受容体アゴニストであるが、炎症性腸疾患治療剤としての有用性については知られていなかった。
【非特許文献１】厚生省特定疾患難治性炎症性腸管障害調査研究班、平成9年度研究報告書
【非特許文献２】New Engl J Med, 2002, 347: 417-429
【非特許文献３】Am J Gastroenterol, 2001, 96: 1977-1997
【非特許文献４】Nucl Med Commun, 2005, 26:649-655
【非特許文献５】最新医学、2004、59:1070-1075
【特許文献１】WO2003/029184パンフレット
【特許文献２】WO2003/029205パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の目的は、２−アミノ−１，３−プロパンジオール誘導体、又は薬学的に許容されるその塩ならびに水和物を有効成分とする炎症性腸疾患治療剤又は炎症性腸疾患の治療方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、スフィンゴシン−１−燐酸受容体アゴニストである２−アミノ−１，３−プロパンジオール誘導体、又は及薬学的に許容されるその塩ならびに水和物が、炎症性疾患（クローン病、大腸クローン病、腸管型ベーチェット病、潰瘍性大腸炎、出血性直腸潰瘍又は回腸嚢炎）の治療及び予防に有用であることを見出し、本発明を完成したものである。【０００７】
即ち、本発明は
１)   化学式（１）【０００８】
【化１】
2007091501.tif 000003
【０００９】
[式中、Ｒ１はハロゲン原子、トリハロメチル基、ヒドロキシ基、炭素数１〜７の低級アルキル基、置換基を有しても良いフェニル基、アラルキル基、炭素数１〜４の低級アルコキシ基、トリフルオロメチルオキシ基、フェノキシ基、シクロヘキシルメチルオキシ基、置換基を有しても良いアラルキルオキシ基、ピリジルメチルオキシ基、シンナミルオキシ基、ナフチルメチルオキシ基、フェノキシメチル基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、炭素数１〜４の低級アルキルチオ基、炭素数１〜４の低級アルキルスルフィニル基、炭素数１〜４の低級アルキルスルホニル基、ベンジルチオ基、アセチル基、ニトロ基又はシアノ基を示し、Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子、トリハロメチル基、炭素数１〜４の低級アルコキシ基、炭素数１〜７の低級アルキル基、フェネチル基又はベンジルオキシ基を示し、Ｒ３は水素原子、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、炭素数１〜４の低級アルコキシ基、ヒドロキシ基、ベンジルオキシ基、炭素数１〜７の低級アルキル基、フェニル基、炭素数１〜４の低級アルコキシメチル基又は炭素数１〜４の低級アルキルチオ基を示し、ＸはＯ、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ２を示し、ｎは１〜４の整数を示す]
で表される２−アミノ−１，３−プロパンジオール誘導体又は薬学的に許容される塩ならびに水和物を有効成分とする炎症性腸疾患の治療剤又は予防剤,【００１０】
２） 前記化学式（１）で表される化合物が２−アミノ−２−[４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル]エチル−１，３−プロパンジオールである1）記載の炎症性腸疾患の治療剤又は予防剤、
【００１１】
３） 前記化学式（１）で表される化合物が２−アミノ−２−[４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル]エチル−１，３−プロパンジオールの塩酸塩である1）記載の炎症性腸疾患の治療剤又は予防剤,
４）炎症性腸疾患が、クローン病、大腸クローン病、腸管型ベーチェット病、潰瘍性大腸炎、出血性直腸潰瘍又は回腸嚢炎である1)〜３)記載の炎症性腸疾患の治療剤又は予防剤、【００１２】
５）化学式（１）【００１３】
【化２】
2007091501.tif 000004
【００１４】
［式中、Ｒ１はハロゲン原子、トリハロメチル基、ヒドロキシ基、炭素数１〜７の低級アルキル基、置換基を有しても良いフェニル基、アラルキル基、炭素数１〜４の低級アルコキシ基、トリフルオロメチルオキシ基、フェノキシ基、シクロヘキシルメチルオキシ基、置換基を有しても良いアラルキルオキシ基、ピリジルメチルオキシ基、シンナミルオキシ基、ナフチルメチルオキシ基、フェノキシメチル基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、炭素数１〜４の低級アルキルチオ基、炭素数１〜４の低級アルキルスルフィニル基、炭素数１〜４の低級アルキルスルホニル基、ベンジルチオ基、アセチル基、ニトロ基又はシアノ基を示し、Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子、トリハロメチル基、炭素数１〜４の低級アルコキシ基、炭素数１〜７の低級アルキル基、フェネチル基又はベンジルオキシ基を示し、Ｒ３は水素原子、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、炭素数１〜４の低級アルコキシ基、ヒドロキシ基、ベンジルオキシ基、炭素数１〜７の低級アルキル基、フェニル基、炭素数１〜４の低級アルコキシメチル基又は炭素数１〜４の低級アルキルチオ基を示し、ＸはＯ、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ２を示し、ｎは１〜４の整数を示す］
で表される２−アミノ−１，３−プロパンジオール誘導体又は薬学的に許容されるその塩ならびに水和物を有効成分として用いることを特徴とする炎症性腸疾患の治療方法、【００１５】
６）炎症性腸疾患が、クローン病、大腸クローン病、腸管型ベーチェット病、潰瘍性大腸炎、出血性直腸潰瘍又は回腸嚢炎である５)記載の炎症性腸疾患の治療方法、【００１６】
７）化学式（１）【００１７】
【化３】
2007091501.tif 000005
【００１８】
［式中、Ｒ１はハロゲン原子、トリハロメチル基、ヒドロキシ基、炭素数１〜７の低級アルキル基、置換基を有しても良いフェニル基、アラルキル基、炭素数１〜４の低級アルコキシ基、トリフルオロメチルオキシ基、フェノキシ基、シクロヘキシルメチルオキシ基、置換基を有しても良いアラルキルオキシ基、ピリジルメチルオキシ基、シンナミルオキシ基、ナフチルメチルオキシ基、フェノキシメチル基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、炭素数１〜４の低級アルキルチオ基、炭素数１〜４の低級アルキルスルフィニル基、炭素数１〜４の低級アルキルスルホニル基、ベンジルチオ基、アセチル基、ニトロ基又はシアノ基を示し、Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子、トリハロメチル基、炭素数１〜４の低級アルコキシ基、炭素数１〜７の低級アルキル基、フェネチル基又はベンジルオキシ基を示し、Ｒ３は水素原子、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、炭素数１〜４の低級アルコキシ基、ヒドロキシ基、ベンジルオキシ基、炭素数１〜７の低級アルキル基、フェニル基、炭素数１〜４の低級アルコキシメチル基又は炭素数１〜４の低級アルキルチオ基を示し、ＸはＯ、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ２を示し、ｎは１〜４の整数を示す］
で表される２−アミノ−１，３−プロパンジオール誘導体又は薬学的に許容されるその塩ならびに水和物とさらに少なくとも１つの炎症性腸疾患用剤とを組み合わせてなる炎症性腸疾患の治療剤又は予防剤、【００１９】
８）  炎症性腸疾患用剤がスルファサラジン類剤、ステロイド剤或いは免疫抑制剤である７）記載の炎症性腸疾患の治療剤又は予防剤
に関するものである。
【発明の効果】
【００２０】
本発明はスフィンゴシン−１−燐酸受容体アゴニストである２−アミノ−１，３−プロパンジオール構造を有するジアリールスルフィド又はジアリールエーテル誘導体又薬学的に許容されるその塩ならびに水和物を有効成分とする炎症性腸疾患治療剤又は予防剤が提供される。また本発明によって炎症性腸疾患であるクローン病、大腸クローン病、腸管型ベーチェット病、潰瘍性大腸炎、出血性直腸潰瘍又は回腸嚢炎の治療又は予防方法が提供される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２１】
本発明のスフィンゴシン−１−燐酸受容体アゴニストである２−アミノ−１，３−プロパンジオール誘導体としては下記化学式（１）【００２２】
【化４】
2007091501.tif 000006
【００２３】
［式中、Ｒ１はハロゲン原子、トリハロメチル基、ヒドロキシ基、炭素数１〜７の低級アルキル基、置換基を有しても良いフェニル基、アラルキル基、炭素数１〜４の低級アルコキシ基、トリフルオロメチルオキシ基、フェノキシ基、シクロヘキシルメチルオキシ基、置換基を有しても良いアラルキルオキシ基、ピリジルメチルオキシ基、シンナミルオキシ基、ナフチルメチルオキシ基、フェノキシメチル基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、炭素数１〜４の低級アルキルチオ基、炭素数１〜４の低級アルキルスルフィニル基、炭素数１〜４の低級アルキルスルホニル基、ベンジルチオ基、アセチル基、ニトロ基又はシアノ基を示し、Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子、トリハロメチル基、炭素数１〜４の低級アルコキシ基、炭素数１〜７の低級アルキル基、フェネチル基又はベンジルオキシ基を示し、Ｒ３は水素原子、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、炭素数１〜４の低級アルコキシ基、ヒドロキシ基、ベンジルオキシ基、炭素数１〜７の低級アルキル基、フェニル基、炭素数１〜４の低級アルコキシメチル基又は炭素数１〜４の低級アルキルチオ基を示し、ＸはＯ、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ２を示し、ｎは１〜４の整数を示す］で表される化合物又は薬学的に許容される塩ならびに水和物である。【００２４】
本発明の化学式（１）において、「ハロゲン原子」とはフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を表し、「トリハロメチル基」とはトリフルオロメチル基、トリクロロメチル基を表し、「炭素数１〜７の低級アルキル基」とは、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチルなどの直鎖もしくは分岐した炭素数１〜７の炭化水素が挙げられる。【００２５】
「置換基を有しても良いフェノキシ基」とは、ベンゼン環上の任意の位置にフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子、トリフルオロメチル基、炭素数１〜４の低級アルキル基、炭素数１〜４の低級アルコキシ基を有するものが挙げられる。「アラルキル基」、「アラルキルオキシ基」の「アラルキル基」とはベンジル基、ジフェニルメチル基、フェネチル基、フェニルプロピル基が挙げられる。また「炭素数１〜４の低級アルコキシ基」、「炭素数１〜４の低級アルキルチオ基」、「炭素数１〜４の低級アルキルスルフィニル基」、「炭素数１〜４の低級アルキルスルホニル基」などの「低級アルキル基」とは、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルなどの直鎖もしくは分岐した炭素数１〜４の炭化水素を表し、「置換基を有しても良いアラルキル基」とは、ベンゼン環上の任意の位置にフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子、トリフルオロメチル基、炭素数１〜４の低級アルキル基、炭素数１〜４の低級アルコキシ基を有するものが挙げられる。【００２６】
本発明における化学式（１）で表される化合物の薬理学的に許容される塩には、塩酸塩、臭化水素酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、メタンスルホン酸塩、クエン酸、酒石酸塩のような酸付加塩が挙げられる。【００２７】
より具体的には２−アミノ−２−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］エチル−１，３−プロパンジオール又はその塩酸塩が挙げられる。【００２８】
化学式（１）で示される本発明化合物は、例えばWO03/029184パンフレットおよびWO03/029205パンフレットなどで開示されており、これらの公報に開示された方法によって製造することができる。【００２９】
このようにして得られる本発明化合物又は薬学的に許容されるその塩ならびに水和物は、炎症性腸疾患治療剤として有用である。本発明の治療剤は全身的或いは局所的に、経口若しくは非経口で投与される。化合物の剤形は、化合物の性状に応じて変更可能であるが、経口製剤または非経口製剤として調製可能である。すなわち有効成分を生理学的に許容されうる担体、賦形剤、結合剤、希釈剤などと混合し、顆粒剤、粉剤、錠剤、カプセル剤、シロップ剤、座薬、懸濁剤、溶液剤などを調製することができる。臨床的な投与量としては、使用する用途、体重、年齢、治療を受ける状態により変化するが、通常１回量として一人あたり０．０１〜１００ｍｇ、好ましくは０．１〜５ｍｇ、１日１〜３回が好都合である。【００３０】
さらに、これらの製剤には、１つ以上の炎症性腸疾患用剤して用いられている薬物を組み合わせて用いることができる。このような炎症性腸疾患用剤としてはスルファサラジン類剤、ステロイド剤或いは免疫抑制剤が挙げられる。具体的にはスルファサラジン類剤としてはメサラジン、オルサラジン、サルファサラジン、バルサラジドなど、ステロイド剤としてはヒドロコーチゾン、メチルプレドニゾロン、ブデソニド、リン酸ベタメタゾンなど、または免疫抑制剤としてはアザチオプリン、６−メルカプトプリン、シクロスポリン、タクロリムス、抗ＴＮＦ-α抗体、抗α４インテグリン抗体などを用いることができる。【００３１】
（実施例）
以下に実施例を挙げて本発明を具体的に説明する。本実施例では特に化学式（１）の化合物のうち、２−アミノ−２−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］エチル−１，３−プロパンジオールの塩酸塩（以下、「ＫＲＰ−２０３」と略記する）について述べるが、本発明はこれらの実施例によって何ら限定されるものではない。
【実施例１】
【００３２】
デキストラン硫酸ナトリウム誘発マウス大腸炎に対する治療効果
ＢＡＬＢ/Ｃ系雄性マウスにデキストラン硫酸ナトリウム（平均分子量５０００）の５％水溶液を７日間飲水させて大腸炎を作製した〔Kitajima, S. et.
al., Exp Anim, Vol.49, No.1: 9-15 (2000)〕。ＫＲＰ-２０３（０．０１、０．０３、０．１ｍｇ/ｋｇ）は蒸留水に溶解し、デキストラン硫酸ナトリウム溶液飲水開始の前日から１日１回８日間経口投与した。媒体投与群には蒸留水を投与した。【００３３】
デキストラン硫酸ナトリウム溶液の飲水開始から８日目にマウスをジエチルエーテルによる深麻酔下頚椎脱臼により犠牲死させ、大腸（結腸から肛門）を摘出した。マウスにデキストラン硫酸ナトリウムの水溶液を飲水させると、腸炎により大腸の長さが短縮することが知られていることから〔Okayasu,
I. et. al., Gastroenterology, Vol.98: 694-702(1990)〕、摘出した大腸の結腸から肛門までの長さをノギスにより測定した。続いて、大腸を縦に切開して管腔側を露出させ、生理食塩水で内容物を洗浄した。腸炎の炎症マーカーである大腸組織中ミエロペルオキシダーゼ活性を測定して比較した〔Grisham,
MB. et. al., Methods Enzymol, Vol.186: 729-742 (1990)〕。【００３４】
大腸の長さの比較を表１に示す。ＫＲＰ-２０３は腸炎による大腸の長さの短縮を有意に抑制した。【００３５】
【表１】
2007091501.tif 000007
【００３６】
大腸組織中ミエロペルオキシダーゼ活性の測定結果を表２に示す。ＫＲＰ-２０３は腸炎による大腸組織中ミエロペルオキシダーゼ活性の上昇を有意に抑制した。【００３７】
【表２】
2007091501.tif 000008
【００３８】
デキストラン硫酸ナトリウム誘発マウス大腸炎は、ヒトの炎症性腸疾患の病態モデルとして多用されている〔Elson, CO. et. al.,
Gastroenterology, Vol.109: 1344-1367 (1995)〕〔Hibi, T. et. al., J Gastroenterol,
Vol.37: 409-417 (2002)〕。故に、この実験結果はＫＲＰ-２０３の炎症性腸疾患治療薬としての有用性を示すものである。
【実施例２】
【００３９】
（比較例）
炎症性腸疾患の薬物治療にあたっては種々の薬剤が使われる。臓器移植における拒絶反応抑制に使われる免疫抑制薬も、その選択肢の一つである。ＫＲＰ-２０３を評価したのと同様に、代表的な免疫抑制薬であるシクロスポリン及びタクロリムスの作用を調べた。【００４０】
シクロスポリン（１０、３０ｍｇ/ｋｇ）は大豆油に溶解し、デキストラン硫酸ナトリウム溶液飲水開始の前日から１日１回８日間経口投与した。媒体投与群には大豆油を投与した。媒体投与群の大腸組織中ミエロペルオキシダーゼ活性の上昇に対して、シクロスポリンの１０ｍｇ/ｋｇ投与群では５４％、３０ｍｇ/ｋｇ投与群では７３％の抑制率であった。【００４１】
タクロリムス（３ｍｇ/ｋｇ）は０．５％カルボキシメチルセルロースナトリウム水溶液に懸濁し、デキストラン硫酸ナトリウム溶液飲水開始の前日から１日１回８日間経口投与した。媒体投与群には０．５％カルボキシメチルセルロースナトリウム水溶液を投与した。媒体投与群の大腸組織中ミエロペルオキシダーゼ活性の上昇に対して、タクロリムスの３ｍｇ/ｋｇ投与群では３７％の抑制率であった。【００４２】
代表的な免疫抑制薬であるシクロスポリン及びタクロリムスのデキストラン硫酸ナトリウム誘発マウス大腸炎に対する作用とＫＲＰ-２０３の作用を比較すると、媒体投与群の大腸組織中ミエロペルオキシダーゼ活性の上昇に対して、ＫＲＰ-２０３の０．０１ｍｇ/ｋｇ投与群では５１％、０．０３ｍｇ/ｋｇ投与群では６９％、０．１ｍｇ/ｋｇ投与群では６２％の抑制率である（表２）。これらの結果は、炎症性腸疾患治療薬として、ＫＲＰ-２０３は少ない投与量でシクロスポリンやタクロリムスと同等以上の効果をもたらす可能性を示すものである。
【実施例３】
【００４３】
ＩＬ-１０ノックアウトマウスに対するＫＲＰ-２０３の作用
Ｂ６．１２９Ｐ２-ＩＬ１０<ｔｍ１Ｃｇｎ>/Ｊ（ＩＬ-１０ノックアウトマウス）（雄、５〜６週齢）を入手して試験に用いた。ＫＲＰ-２０３は蒸留水に溶解し、動物の入手後８週目から４週間１日１回０．１ｍｇ/ｋｇの用量を経口投与した。媒体投与群には蒸留水のみを投与した。投与終了後、動物を解剖し大腸を摘出した。ホルマリン固定した大腸より組織切片を作製し、ヘマトキシリン−エオジン染色を行った。スコア化基準（BergDJ,
et al., Gastroenterology, 123:1527-1542 (2002)）に従って近位大腸、中位大腸、遠位大腸のスコア付けを行い、各部位のスコアを合計し、個体ごとのHistological
Scoreとした。結果は平均値±標準誤差で示した。【００４４】
表３に示すように、ＫＲＰ-２０３の投与によりHistological Scoreは媒体投与群に対して有意に抑制し、ＩＬ-１０ノックアウトマウス大腸炎に対して抑制作用を示すことが明らかになった。この結果は被験物質ＫＲＰ-２０３が炎症性腸疾患の治療に有効であることを示唆している。【００４５】
【表３】
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【実施例４】
【００４６】
処方例：カプセル剤（１カプセル中）
組成
化合物（ＫＲＰ−２０３）        ０．１ｍｇ
Ｄ−マンニトール            ２４７．５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム        ２．５ｍｇ
即ち、化合物とＤ−マンニトールを混合し、さらにステアリン酸マグネシウムを混合して混合末を調製した。この混合末をカプセルに充填してカプセル剤を製造した。
【産業上の利用可能性】
【００４７】
上記のように、本発明化合物はヒトの炎症性腸疾患の病態モデルにおいて優れた治療効果を示し、またノックアウトマウスでの組織病変の著しい改善が見られた。従って、本発明の２−アミノ−１，３−プロパンジオール誘導体又は薬学的に許容されるその塩ならびに水和物は、炎症性腸疾患治療剤又は予防剤として有用である。本発明によって炎症性腸疾患であるクローン病、大腸クローン病、腸管型ベーチェット病、潰瘍性大腸炎、出血性直腸潰瘍又は回腸嚢炎等の治療剤、治療方法並びに予防剤、予防方法が提供される。
【国際調査報告】
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