(57)【要約】  本発明は、粉体圧縮成形物（特に錠剤）の特性を非破壊的に検査又は測定する方法を提供する。より詳細には、錠剤の割れ、破損、摩損などを招く総合的な粉体圧縮成形物強度を非破壊的に検査又は測定する方法を提供する。  本発明は、粉体圧縮成形物の表面硬度を非破壊的に測定し、粉体圧縮成形物の物理的強度を検査又は測定する方法、及び粉体圧縮成形物の物理的強度を評価する方法に関する。より詳細には、本発明は、粉体圧縮成形物表面の任意の複数の点における表面硬度を非破壊的に測定する工程、及び測定された粉体圧縮成形物の表面硬度を比較する工程を含む、粉体圧縮成形物強度を検査又は測定する方法、当該方法を含んでなる粉体圧縮成形物の製造方法、及び当該方法により、錠剤の壊れ易さを評価する方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
粉体圧縮成形物表面の任意の複数の点における表面硬度を非破壊的に測定する工程、及び測定された粉体圧縮成形物の表面硬度を比較する工程を含む、粉体圧縮成形物強度を検査又は測定する方法。
【請求項２】
粉体圧縮成形物表面の任意の複数の点が、粉体圧縮成形物の反対面からそれぞれ選ばれる点である、請求の範囲第１項に記載された方法。
【請求項３】
粉体圧縮成形物表面の任意の複数の点が２点である、請求の範囲第１項又は２項に記載された方法。
【請求項４】
粉体圧縮成形物表面の任意の２点の片方が粉体圧縮成形物の上面の中央付近の１点であり、他の１点が反対面の中央付近の１点である、請求の範囲第３項に記載された方法。
【請求項５】
測定された粉体圧縮成形物の表面硬度を比較する工程が、測定された粉体圧縮成形物の表面硬度の最大値と最小値とを比較する工程である、請求の範囲第１項乃至４項のいずれか１項に記載された方法。
【請求項６】
粉体圧縮成形物強度の検査又は測定が、錠剤の成形性を評価するためのものである、請求の範囲第１項乃至５項のいずれか１項に記載された方法。
【請求項７】
粉体圧縮成形物強度の検査又は測定が、錠剤のキャッピング性を評価するためのものである、請求の範囲第１項乃至６項のいずれか１項に記載された方法。
【請求項８】
粉体圧縮成形物の表面硬度の非破壊的な測定が、超音波硬度計（ヤング率計）を用いて測定されるものである、請求の範囲第１項乃至７項のいずれか１項に記載された方法。
【請求項９】
粉体圧縮成形物が錠剤である、請求の範囲第１項乃至８項のいずれか１項に記載された方法。
【請求項１０】
錠剤が医薬組成物である、請求の範囲第９項に記載された方法。
【請求項１１】
粉体を圧縮することにより成形された粉体圧縮成形物の表面の任意の複数の点における硬度を非破壊的に測定し、測定された粉体圧縮成形物の表面硬度を比較して粉体圧縮成形物強度を検査又は測定する工程を有していることを特徴とする粉体圧縮成形物の製造方法。
【請求項１２】
粉体圧縮成形物表面の任意の複数の点の少なくとも１点が、粉体圧縮成形物の上面の中央付近の１点であり、他の点が反対面の中央付近の１点である、請求の範囲第１０項に記載された方法。
【請求項１３】
粉体圧縮成形物の表面硬度の非破壊的な測定が、超音波硬度計（ヤング率計）を用いて測定されるものである、請求の範囲第１１項又は１２項に記載された方法。
【請求項１４】
粉体圧縮成形物強度を検査又は測定する工程が、粉体を圧縮することにより成形した粉体圧縮成形物の全数又は一部を検査又は測定する工程である、請求の範囲第１１項乃至１３項のいずれか１項に記載された方法。
【請求項１５】
粉体圧縮成形物強度を検査又は測定する工程で異常が見られなかった粉体圧縮成形物のみを選別し、選別された粉体圧縮成形物を修飾する工程を含む、請求の範囲第１１項乃至１４項のいずれか１項に記載された方法。
【請求項１６】
粉体圧縮成形物強度を検査又は測定する工程で異常が見られなかった粉体圧縮成形物のみを選別し、選別された粉体圧縮成形物をコーティングする工程を含む、請求の範囲第１１項乃至１５項のいずれか１項に記載された方法。
【請求項１７】
粉体圧縮成形物が錠剤である、請求の範囲第１１項乃至１６項のいずれか１項に記載された方法。
【請求項１８】
測定される錠剤が医薬組成物である、請求の範囲第１７項に記載された方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、非破壊的な方法により粉体圧縮成形物の物理的強度を検査又は測定する方法、及び粉体圧縮成形物の物理的強度を評価する方法に関する。より詳細には、本発明は、粉体圧縮成形物表面の任意の複数の点における表面硬度を非破壊的に測定する工程、及び測定された粉体圧縮成形物の表面硬度を比較する工程を含む、粉体圧縮成形物強度を検査又は測定する方法、当該方法を含んでなる粉体圧縮成形物の製造方法、及び当該方法により、粉体圧縮成形物の壊れ易さを評価する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
錠剤は粉末や顆粒を圧縮して成形した粉体圧縮成形物の一種であり、コンパクトでしかもひとつひとつの重量を一定化させることができるために、医薬品の製剤化、食品の成形、工業材料や廃棄物のコンパクト化などに広く応用されている。錠剤は、それが使用されるまでは形状を維持するだけの力学的な強度を保っていなくてはならないが、使用時には速やかに崩壊して均一な分散体又は溶液となり、錠剤中に含まれる各成分の機能や作用が発現しやすいようにならなくてはいけない。このために、錠剤は適度な硬さと、適度な崩壊性を有するように調製される必要がある。
原料粉体を圧縮成形し錠剤を製造する工程、即ち打錠は、上杵と下杵を有する打錠機により行われ、通常は、顆粒を圧縮成形することが多いが、粉体を圧縮成形することもある。打錠の成否は、原料粉体の付着力や体積圧縮率などの特性値、打錠の際の圧力、圧縮速度、臼の内壁との摩擦係数などの様々なパラメーターに依存しており、これらのパラメーターを適正に制御しないと、成形性が不十分となり、キャッピング、ラミネーション、チッピング又はコーティング等の処理を施すにあたり錠剤の破損が起こり品質が低下することなどの様々なトラブルが発生し、使用に耐え得る錠剤の成形が困難になる。例えば、錠剤が横に割れるキャッピングや錠剤が二層又はそれ以上の層に分裂するラミネーションは、原料粉体の過度な乾燥や圧縮速度が速すぎる場合に起こり、錠剤の端が欠けるチッピングは過大な圧縮により発生すると言われている。また、成形工程でのトラブルのみならず、不十分な成形のために次工程で錠剤の破損等により、品質が低下することがある。この例としては、打錠工程に続く、コーティング工程において錠剤の摩損や面擦れなどにより外観不良等が挙げられる。これらのトラブルは、打錠の際の打錠条件や原料粉体の特性値等の様々な要因によって誘起されるため、錠剤としての品質を維持する上で、原料粉体の特性によって打錠条件を適正に設定するとともに、錠剤が適正に成形されたか否かを正確に検査及び測定し、打錠障害の有無や適度な強度が保たれているか否かを評価又は予測することが重要である。【０００３】
このような成形性不足に起因する打錠のトラブルを防止するために、種々の方策が採られてきている。例えば、打錠の際のキャッピング 、スティッキング及びバインディング等を防止するために平均粒径が２０μｍ未満である硬化油脂を含有する打錠用滑沢剤を用いる方法（特許文献１参照）、打錠の際のキャッピング 、スティッキング等の打錠障害を防止するために融点が１４５〜１６５℃であり、平均粒径が１〜２０μｍである脂肪酸金属塩からなる錠剤用滑沢剤を用いる方法（特許文献２参照）、得られる錠剤の硬度、衝撃に対する耐久性及びキャッピング性を改善するためにキシリトール含有量が９０重量％を超え、かつ、１つ以上の他のポリオール含有量が１０重量％未満であって、噴霧乾燥又は流動床造粒によって製造されることを特徴とする、直接圧縮可能な錠剤化助剤を用いる方法（特許文献３参照）、スティッキング、キャッピング等の打錠障害を防止するために打錠用調製顆粒中にビタミンＥなどの油脂類を３０％以下で含有させる方法（特許文献４参照）などが報告されている。
このように打錠障害や成形性不足を防止するための方策は多々報告されている。しかしながら、打錠障害の発生頻度や成形性及びそれに関連する錠剤強度を検査及び測定し、適正に成形されたか否かを正確に評価又は予測する方法は報告されていない。【０００４】
また、錠剤の物理的強度の評価には従来、圧縮破断方式硬度測定試験や摩損度試験が用いられてきたが、これらの試験はいずれも破壊測定であるため、測定後の錠剤を使用することができないという不都合があった。このために錠剤を破壊することなく錠剤の物理的強度を測定しようという試みもなされてきている。例えば、錠剤の近赤外線吸収率の積分値と当該錠剤全体の硬度に一定の相関があり、近赤外線の吸収率により非破壊的に１錠剤の全体の硬度を測定する方法が提案されている（特許文献５参照）。また、超音波硬度計（ヤング率計）を用いることにより測定したヤング率とモンサント硬度計を用いて測定した硬度との間に相関性があり、ヤング率の測定により錠剤の硬度を非破壊的に測定することができるという報告もある（非特許文献１）。【０００５】
【特許文献１】特開２００５−１２６３９７号公報
【特許文献２】特開２００４−１３１３９８号公報
【特許文献３】特表２００１−５１９３７８号公報
【特許文献４】特開平１１−１７８８９５号公報
【特許文献５】特表平１０−５０９７９６号公報
【非特許文献１】第22回  製剤と粒子設計シンポジウム講演要旨集  2005 p.74-76
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、粉体圧縮成形物（典型的には錠剤）の特性を非破壊的に検査又は測定する方法を提供する。より詳細には、錠剤の割れ、破損、摩損などを招く総合的な錠剤強度を非破壊的に検査又は測定する方法を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
従来、錠剤の物理的強度の検査及び測定は錠剤全体の硬度や摩損度に主眼が置かれ、圧縮破断方式硬度測定試験や摩損度試験が用いられてきた。また、非破壊試験においても単に錠剤の表面硬度のみが測定されてきた。
本発明者らは、錠剤の表面硬度の測定を行ってきたが、意外なことに錠剤によっては表面硬度が一定ではなく、錠剤の測定位置により表面硬度が異なる場合があることを見出した。そして、さらに検討を進めて来た結果、錠剤の上の面と、その反対側の下の面における表面硬度に差がある場合には、錠剤の割れや破損が起こりやすく、錠剤の成形性に関連があり，特に打錠時にキャッピングが起こる可能性が高いということが分かった。
このような２点以上の表面硬度の測定は、錠剤の非破壊試験により初めて達成することができたものであり、従来の破壊試験では錠剤全体の硬度を測定することができたとしても、錠剤の複数個所の部分的な強度を測定し、各部分の硬度の差を比較することはできなかったのである。また、報告されてきている非破壊試験においても、１錠剤の全体の硬度のみを測定できることが開示されているに過ぎない。１錠剤の全体の硬度は、圧縮力に対する抵抗性や摩損度に関係しているとしても、衝撃に対する割れ・破損の発生頻度、また、打錠時のキャッピングの発生頻度と関連する指標とは必ずしも成り得なかった。
即ち、本発明者らは、錠剤の割れや擦れ，破損の有無、特に打錠時のキャッピング発生の有無と関連する総合的な物理的強度の指標を見出し、その検査方法及び測定方法を見出した。
より詳細には、本発明者らは、打錠時のキャッピング発生の有無の評価方法について鋭意研究を行い、その結果、超音波硬度計によって錠剤表面の２点の表面硬度を測定し、その測定値に基づけば錠剤の強度をより正確に評価できることを見出し、本発明を完成した。
更に、本発明は、錠剤のみならず、例えば、入浴剤などの固形剤や医薬品や食品分野の中間工程で製造されるスラッグ錠やペレット、及びコーティング錠の核となる素錠のような粉体成形物にも適用できると考えられる。【０００８】
即ち、本発明は、粉体圧縮成形物表面の任意の複数の点、即ち２点又はそれ以上の点における表面硬度を非破壊的に測定する工程、及び測定された粉体圧縮成形物の表面硬度を比較する工程を含む、粉体圧縮成形物強度を検査又は測定する方法に関する。
また、本発明は、粉体を圧縮することにより成形された粉体圧縮成形物の表面の任意の複数の点における硬度を非破壊的に測定し、測定された粉体圧縮成形物の表面硬度を比較して粉体圧縮成形物強度を検査又は測定する工程を有していることを特徴とする粉体圧縮成形物の製造方法に関する。
さらに、本発明は、粉体圧縮成形物表面の任意の複数の点における表面硬度を非破壊的に測定する工程、及び測定された粉体圧縮成形物の表面硬度を比較する工程を含む、粉体圧縮成形物強度を検査又は測定する方法により、粉体圧縮成形物の壊れ易さを評価する方法に関する。【０００９】
本発明をより詳細に説明すれば、以下の（１）乃至（１８）となる。
（１）粉体圧縮成形物表面の任意の複数の点における表面硬度を非破壊的に測定する工程、及び測定された粉体圧縮成形物の表面硬度を比較する工程を含む、粉体圧縮成形物強度を検査又は測定する方法。
（２）粉体圧縮成形物表面の任意の複数の点が、粉体圧縮成形物の反対面からそれぞれ選ばれる点である、前記（１）に記載された方法。
（３）粉体圧縮成形物表面の任意の複数の点が２点である、前記（１）又は（２）に記載された方法。
（４）粉体圧縮成形物表面の任意の２点の片方が粉体圧縮成形物の上面の中央付近の１点であり、他の１点が反対面の中央付近の１点である、前記（３）に記載された方法。
（５）測定された粉体圧縮成形物の表面硬度を比較する工程が、測定された粉体圧縮成形物の表面硬度の最大値と最小値とを比較する工程である、前記（１）乃至（４）のいずれか１つに記載された方法。
（６）粉体圧縮成形物強度の検査又は測定が、錠剤の成形性を評価するためのものである、前記（１）乃至（５）のいずれか１つに記載された方法。
（７）粉体圧縮成形物強度の検査又は測定が、錠剤のキャッピング性を評価するためのものである、前記（１）乃至（６）のいずれか１つに記載された方法。
（８）粉体圧縮成形物の表面硬度の非破壊的な測定が、超音波硬度計（ヤング率計）を用いて測定されるものである、前記（１）乃至（７）のいずれか１つに記載された方法。
（９）粉体圧縮成形物が錠剤である、前記（１）乃至（８）のいずれか１つに記載された方法。
（１０）錠剤が医薬組成物である、前記（９）に記載された方法。
（１１）粉体を圧縮することにより成形された粉体圧縮成形物の表面の任意の複数の点における硬度を非破壊的に測定し、測定された粉体圧縮成形物の表面硬度を比較して粉体圧縮成形物強度を検査又は測定する工程を有していることを特徴とする粉体圧縮成形物の製造方法。
（１２）粉体圧縮成形物表面の任意の複数の点の少なくとも１点が、粉体圧縮成形物の上面の中央付近の１点であり、他の点が反対面の中央付近の１点である、前記（１１）に記載された方法。
（１３）粉体圧縮成形物の表面硬度の非破壊的な測定が、超音波硬度計（ヤング率計）を用いて測定されるものである、前記（１１）又は（１２）に記載された方法。
（１４）粉体圧縮成形物強度を検査又は測定する工程が、粉体を圧縮することにより成形した粉体圧縮成形物の全数を検査又は測定する工程である、前記（１１）乃至（１３）のいずれか１つに記載された方法。
（１５）粉体圧縮成形物強度を検査又は測定する工程で異常が見られなかった粉体圧縮成形物のみを選別し、選別された粉体圧縮成形物を修飾する工程を含む、前記（１１）乃至（１４）のいずれか１つに記載された方法。
（１６）粉体圧縮成形物強度を検査又は測定する工程で異常が見られなかった粉体圧縮成形物のみを選別し、選別された粉体圧縮成形物をコーティングする工程を含む、前記（１１）乃至（１５）のいずれか１つに記載された方法。
（１７）粉体圧縮成形物が錠剤である、前記（１１）乃至（１６）のいずれか１つに記載された方法。
（１８）測定される錠剤が医薬組成物である、前記（１７）に記載された方法。【００１０】
本発明は、粉体を圧縮することにより成形された粉体圧縮成形物（特に錠剤）における力学的なアンバランスに着目して、粉体圧縮成形物強度を検査、測定又は評価する新しい指標を提供するものである。
従来は、錠剤の強度の測定法としては、圧縮破断方式硬度測定試験や摩損度試験が用いられてきたが、これらの試験法は錠剤を破壊して調べる方法であり、また、錠剤全体としての強度が測定されるだけであり、ひとつの錠剤における力学的なアンバランス（偏り）を調べることはできなかった。また、錠剤の割れ、擦れ，破損や、打錠時の障害を防止する目的で原料の有効破壊包絡線を測定する方法も考案されているが、測定が煩雑であるばかりでなく、数種類の原料物質を混合して使用する場合の予測性は極めて乏しかった。このようなことから、打錠された錠剤における力学的なアンバランス（偏り）を従来の測定法で測定することは困難であるとされていたし、そもそも打錠された錠剤における力学的なアンバランス（偏り）が存在してことを予測することもなされていなかった。さらに、本発明が提供する方法により錠剤の強度を評価できることも予測されていなかった。
また、従来の圧縮破断方式硬度測定試験や摩損度試験で得られる物性値（硬度や摩損性）とキャッピング発生頻度には必ずしも相関性が無く、これらの物性値から打錠時のキャッピングの有無を正確に予測することは極めて困難であった。【００１１】
非特許文献１には、超音波硬度計（ヤング率計）が記載されており、この超音波硬度計（ヤング率計）は、圧電セラミック素子（ＰＺＴ）が使用されており、振動用の圧電素子（振動子）と振動感知用圧電素子（ピックアップ）を組み合わせて、ピックアップが感知した振動に基づく出力をフィードバック回路により振動子に戻し、その変化を出力することにより、被検体のヤング率を測定するものである。そして、非特許文献１によれば、錠剤のモンサント硬度と当該超音波硬度計（ヤング率計）で測定したヤング率には相関性があり（相関係数は、０．８６〜０．９９であった。）、錠剤の表面硬度を当該超音波硬度
計（ヤング率計）により測定することができることが開示されている。非特許文献１に記載されている相関係数はかなり高いものであり、高信頼性で錠剤の表面硬度を当該超音波硬度計（ヤング率計）で測定することができる。そして、非特許文献１には、測定に用いた超音波硬度計（ヤング率計）の接触圧力は２４ｇであったが、錠剤の種類や表面の状態により接触圧力や接触子を変更することにより、さらに幅広い錠剤の硬さを測定することができる旨が記載されている。【００１２】
そこで、本発明者らは、錠剤Ａと錠剤Ｂの２種類の錠剤を作り、これらの錠剤の硬度とヤング率を測定した。その結果を次の表１に示す。
【表１】
2007100028.tif 000002
【００１３】
測定はそれぞれ５個の錠剤を用いた。表１における「凸面１」は、錠剤の２つの凸面における測定値の大きい方を「凸面１」としている。
この結果、錠剤の硬度と測定されたヤング率には非特許文献１に開示されているような相関が見られたが、驚くべきことに錠剤の測定する位置によりヤング率の値が異なっていることがわかった。例えば、錠剤Ａでは凸面１と凸面２のヤング率の差は０．９０ＧＰａであり、錠剤Ｂでは０．８６ＧＰａであった。また側面での測定では凸面１の値の２倍以上の値を示した。【００１４】
本発明者らは、この差が何によるものかをさらに検討した。そこで各種の錠剤を作成して調べた結果、これらの相違が錠剤の強度に関連していることが判明した。このために本発明者らは、衝撃によって破損する可能性のあるいくつかの錠剤Ｃを作成し、作成した錠剤から任意に選んだ４個の錠剤について摩損度試験において破損までに要する時間（分）と測定されたヤング率との関係を検討した。この結果を次の表２に示す。
【表２】
2007100028.tif 000003
【００１５】
表２中の「＞６０」は、６０分時点でも破損しなかったことを示す。なお、「凸面１」は前記した表１と同じ意味である。
この結果、凸面１と凸面２の測定値の差が小さい錠剤Ｃ１、２は６０分時点でも破損は起こらなかったが、その差の大きい錠剤Ｃ３、４は３０分時点で横割れを起こし、キャッピング様に破損した。
これらのことから、錠剤の複数点の表面硬度の測定値の大きな差は錠剤強度が十分でないことを示し、表面硬度の測定値の差が錠剤の破損やキャッピングの有無を評価及び予測する有用な指標となることが明らかとなった。【００１６】
本発明は、第一に粉体圧縮成形物を非破壊的に測定することを特徴とするものであり、第二に当該測定を２点以上の複数の点で行うことを特徴とするものであり、さらに第三にこれらの複数の点における測定値を比較することを特徴とするものであり、そして、第四に比較された測定値に基づいて粉体圧縮成形物強度を評価することができることを明らかにしたことを特徴とするものである。【００１７】
本発明における粉体圧縮成形物としては、顆粒や粉体などの不定形な固体を圧縮して一定の形状に成形されたものであれば特に制限はない。粉体を圧縮することにより粉体圧縮成形物を成形する方法も、乾式法、湿式法、半乾式法、押し出し法、圧延法などのいずれの方法であってもよい。また、成形される形状にも特に制限はなく、円板形、レンズ形、楕円形などのいずれの形状であってもよい。本発明における粉体圧縮成形物としては錠剤が好ましいが、これに限定されるものではない。例えば、入浴剤などの固形剤や医薬品や食品分野の中間工程で製造されるスラッグ錠及びペレット、並びにコーティング錠の核となる素錠であってもよい。本発明の錠剤としては、非破壊的に錠剤の表面硬度を測定することから、測定対象となる成分が表面に露出している錠剤が好ましい。顆粒や粉末を圧縮して成形しただけの素錠が好ましいが、これに限定されるものではない。例えば、フィルムコート錠や糖衣錠のコーティング状態を測定する場合には、フィルムコート錠や糖衣錠であってもよい。
また、本発明の方法は、粉体圧縮成形物強度を測定し、検査し、評価するものであり、錠剤の使用対照としての用途に限定されるものではなく、医薬品、農薬、食品、工業材料のあらゆる分野における粉体圧縮成形物に適用することができる。好ましい用途としては、厳しい規格が要求される錠剤（特に、医薬組成物である錠剤）が挙げられるが、これに限定されるものではない。【００１８】
本発明の粉体圧縮成形物強度は、従来法により測定される錠剤の硬度とは異なり、使用時まで錠剤の一定の形状を維持することができる物理的強度を意味し、錠剤が割れたり、擦れたり，欠けたり、ひびが入ったりなどして錠剤の一定の形状を維持できなくなることを防止できるだけの物理的又は力学的な強さを意味する。また、打錠時におけるキャッピング及びラミネーション、並びにコーティング工程でおこる錠剤の擦れなどの指標と成り得る物理的な強度も本発明の粉体圧縮成形物強度に包含されるものである。
本発明における粉体圧縮成形物の表面硬度とは、超音波などの非破壊的方法により測定される錠剤の局部的な部分の硬度であり、「表面硬さ」と表現されることもある。この表面硬度という表現における「硬度」は、従来から知られているモンサント硬度計などを用いて測定した硬度などのような「硬度」とは必ずしも一致するものではなく、前記した超音波などの非破壊的方法により測定された測定値から導かれる値であってもよい。したがって、超音波などの非破壊的方法により測定された測定値をそのまま本発明の表面硬度又は表面硬さとして使用することもできるし、当該測定値を換算して使用することもできる。
本発明の方法における粉体圧縮成形物表面の任意の複数の点としては、２点以上であれば特に制限はないが、本発明の方法がひとつの粉体圧縮成形物における力学的なアンバランス（偏り）を調べることを目的としていることから、測定点としてはできるだけ異なる位置を選択するのが好ましい。また、測定点としては多いほど好ましいが、測定の煩雑さや測定値の比較の煩雑さなどのことから、少数の効率的な測定点を選択するのが好ましい。好ましい測定点としては、錠剤の上面とその反対側の下面のそれぞれの１点が挙げられる。より好ましくは、錠剤の上面の中央付近（凸面）の１点と、反対面の下面の中央付近（凸面）の１点が挙げられる。また、製造された錠剤がコンベアなどで移動して連続的に製造されている場合には、コンベアの一部に上下から錠剤の表面を測定可能なようにしておき、連続的に錠剤の上面の一部又は全部と同時に下面の一部又は全部を連続して測定することもできる。【００１９】
本発明における非破壊的な測定としては、粉体圧縮成形物を破壊することなく粉体圧縮成形物の表面の物性、好ましくは表面硬度を測定できるものであれば特に制限はないが、例えば、超音波や近赤外線を粉体圧縮成形物表面に照射して、その吸収率や反射波により測定するものが挙げられる。非破壊的な測定法としては、非接触的な方法でも接触的な方法でもどちらでもよい。近赤外線の吸収率による非破壊的な表面硬度の測定法としては、特許文献５に記載された方法が挙げられ、また超音波による非破壊的な表面硬度の測定法としては非特許文献１に記載されている方法が挙げられる。これらの文献の記載は参照して本明細書に取り込まれる。
本発明の方法における好ましい非破壊的な測定としては、非特許文献１に記載されている超音波硬度計（ヤング率計）が挙げられる。そして、この場合には、測定されたヤング率から硬度に変換する必要は無く、測定されたヤング率の値をそのまま本発明における表面硬度のパラメーター値として使用することができる。これは、本発明においては、測定された測定値の絶対値も粉体圧縮成形物の強度を確認するために重要ではあるが、同時にこれらの測定値の相対的な関係も重要となるからである。【００２０】
本発明における測定された錠剤の表面硬度を比較する工程としては、測定された値の差又は商（比）を計算してこの値を標準値と比較することにより行うことができる。許容限度がどの程度になるかは、測定する粉体圧縮成形物の形状や成分などの種類、及び測定する位置などにより相違してくるので、特定の粉体圧縮成形物について測定位置を決定して、適正な強度を持つ粉体圧縮成形物及び破損する可能性の有る錠剤を製造して、それぞれの標準的な値（標準値）を決定し、この標準値から許容限度を決定することが必要である。例えば前記した表２の実験結果では、凸面１と凸面２の差によれば、その差が少なくとも２．５以上となった場合には、当該錠剤は錠剤強度が不足しており破損してしまうが（表２の錠剤Ｃ３参照）、その差が１．８では破損せず十分な錠剤強度を有していると判定される（表２の錠剤Ｃ１参照）。このように測定値の差に基づいて比較することもできるし、同様に両者の比に基づいて判定することもできる。例えば、表２の例では、凸面１と凸面２の比が、少なくとも０．３６以上であれば破損せず十分な錠剤強度を有していると判定される（表２の錠剤Ｃ１参照）。しかし、その比が０．１９以下であれば当該錠剤は錠剤強度が不足しており破損することになる（表２の錠剤Ｃ３参照）。また、このような差及び商（比）を組み合わせて判定することもできる。どのような方法で判定基準を作成するのかということは、粉体圧縮成形物の種類や測定位置に応じて適宜実験的に決定することができる。
また、粉体圧縮成形物の表面硬度が一定値以上の硬度を有していることも勿論重要である。これは、粉体圧縮成形物が一定値以上の表面硬度を有していないと粉体圧縮成形物の成形性を維持することができない場合があるからである。例えば、以下の表７に示されるように、測定された２点における表面硬度の差や商だけが好ましい状態にあったとしてもその絶対値が小さい場合には、粉体圧縮成形物の成形性を維持することができなくなるからである。このように、測定値の相対的な関係だけでなく、測定値の絶対値も考慮して粉体圧縮成形物の成形性を評価することも重要である。
さらに、実験により判定基準ができれば、これをプログラム化し、測定値を入力してパソコンなどのコンピューターで粉体圧縮成形物の表面硬度を比較させることもできる。【００２１】
本発明の方法は、粉体圧縮成形物の表面の２以上の点における表面硬度を非破壊的に測定すること、及び測定された粉体圧縮成形物の表面硬度を評価し、及び／又はこれらを比較することを特徴とする粉体圧縮成形物強度を非破壊的に検査又は測定する方法に関するものであり、当該方法により粉体圧縮成形物の壊れ易さを評価することができる。即ち、粉体圧縮成形物表面の２以上の点における表面硬度を非破壊的に測定し、この測定値を評価し、及び／又は比較した結果としての差とか商（比）を、粉体圧縮成形物の壊れ易さの指標とすることができる。粉体圧縮成形物の絶対的な硬度は粉体圧縮成形物の成形性を維持するために必要ではあるが、さらに本発明は、粉体圧縮成形物の全体的な物理的な強度だけではなく、粉体圧縮成形物の部分的な物理的な強度のアンバランス（偏り）を錠剤強度の新たな指標とすることができるという製剤上の新規な概念を提供するものである。
さらに、本発明の方法は非破壊的な方法であり、本発明の方法をそのまま従来の粉体圧縮成形物の製造工程に組み込むこともできる。したがって、本発明は、本発明の方法が組み込まれた粉体圧縮成形物の製造方法を提供するものでもある。本発明の粉体成形物強度の検査又は測定方法は、従来の錠剤の製造方法における任意の工程の間に設けることができるが、打錠して素錠を得る工程の後に組み込むのが好ましい。製造された錠剤の連続した流れの一部に本発明の検査又は測定方法を実施することができる工程を設けることにより、製造された錠剤の全数又はその一部について錠剤強度を確認することができる。そして、必要に応じて、検査又は測定された結果に基づいて、錠剤強度が不十分である錠剤を製造ラインから取り除く工程を設けることもできる。また、本発明の方法は素錠に限定されるものではなく、フィルムコート錠や糖衣錠表面の表面硬度の偏りを検査又は測定する方法として応用することができる。
更に、フィルムコート錠や糖衣錠を製造する場合には、本発明の検査又は測定方法を実施する工程を、素錠を得る工程の後に組み込むことにより、素錠を修飾する（即ち、フィルムコーティングや糖衣をかける）前に、異常が見られなかった錠剤（即ち、錠剤強度が十分である錠剤）のみを選別することができる。
【発明の効果】
【００２２】
本発明は、錠剤の全体的な物理的な強度だけではなく、錠剤の部分的な物理的な強度のアンバランス（偏り）を錠剤強度の新たな指標とすることができるという製剤上の新規な概念を提供するものであり、非破壊的に錠剤の表面硬度を測定するだけでなく、錠剤の物理的な強度を検査又は測定することができる。よって、本発明の方法により錠剤の製品としてのより万全な品質管理を行うことが可能となる。また、本発明の方法が非破壊的な方法であることにより、無駄な製品の破壊を減らすことができ、経済的なメリットが生まれる。
更に、本発明の方法は簡便であるだけでなく、錠剤強度を数値化することができ、コンピューターによる品質管理が可能であり、より客観的な錠剤強度の指標を提供するものである。【００２３】
以下、実施例により本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれら実施例により何ら限定されるものではない。
【実施例１】
【００２４】
（１）試験錠剤Ａ及びＢの製造
表３に示す種類及び量の成分を用いて、以下の錠剤Ａ及びＢを以下の方法で製造した。
Ｎ−（１−オクチル−５−カルボキシメチル−４，６−ジメチルインドリン−７−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド（米国特許第６０６３８０６号。以下「化合物Ａ」という）、乳糖、クロスポビドン、アスコルビン酸、酒石酸を添加し、高速攪拌造粒機により混合し、得られた混合物に、流動層造粒機によりヒドロキシプロピルセルロース水溶液をスプレーした。得られた造粒物を流動層乾燥機を用いて乾燥し、乾燥した造粒物を整粒機を用いてスクリーンを強制的に通過させ、低置換度ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ケイ酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウムを加えて拡散式混合機で混合させた。
【表３】
2007100028.tif 000004
【００２５】
得られた混合物はオープンフィーダーを装備したロータリー打錠機で錠剤Ａを、攪拌フィーダーを装備したロータリー打錠機を用いて錠剤Ｂを、それぞれ表４に示す条件で打錠した。打錠の際の杵には直径９．５ｍｍの二重Ｒ杵を用いた。
【表４】
2007100028.tif 000005
【００２６】
（２）ヤング率の測定
前記（１）で製造した錠剤Ａ及びＢのそれぞれから任意に選んだ５錠、及び前記（２）で製造した錠剤Ｂ５錠のヤング率を、それぞれアクシム社製の超音波硬度計（ヤング率計）を用いて測定した。
測定は、錠剤の測定位置が上部になるように錠剤を測定台に固定し、これをスタンドに固定された超音波硬度計（ヤング率計）のプローブ先端の真下に来るように設置し、プローブの先端を垂直に押し当てて測定した。それぞれの錠剤について、錠剤の上下の凸面の２カ所、及び錠剤の側面について測定した。
（３）錠剤の硬度の測定
前記（２）のヤング率の測定を終えた錠剤を圧縮破断式硬度計を用いて通常の方法で錠剤の硬度を測定した。
（５）結果
錠剤Ａ及び錠剤Ｂの硬度及びヤング率について、それぞれ５錠ずつ測定し、これらの平均値を算出した。この結果は前記の表１に示した通りであった。
【実施例２】
【００２７】
（１）試験錠剤Ｃの製造
錠剤Ｃは表３に示す錠剤Ａと同一の処方を用いて以下の製法で製造した。
乳糖、クロスポビドン、アスコルビン酸、酒石酸を添加し、高速攪拌造粒機により混合し、得られた混合物に、流動層造粒機によりヒドロキシプロピルセルロース水溶液をスプレーした。得られた造粒物を流動層乾燥機を用いて乾燥し、乾燥した造粒物を整粒機を用いてスクリーンを強制的に通過させ、低置換度ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ケイ酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウムを加えて拡散式混合機で混合させた。
得られた混合物は攪拌フィーダーを装備したロータリー打錠機と直径９．５ｍｍの二重Ｒ杵を用いて、表５に示す打錠条件で打錠した。
【表５】
2007100028.tif 000006
【００２８】
（２）ヤング率の測定
前記（１）で製造した錠剤Ｃから任意に選んだ４錠のヤング率を、それぞれアクシム社製の超音波硬度計（ヤング率計）を用いて測定した。
測定は、錠剤の測定位置が上部になるように錠剤を測定台に固定し、これをスタンドに固定された超音波硬度計（ヤング率計）のプローブ先端の真下に来るように設置し、プローブの先端を垂直に押し当てて測定した。それぞれの錠剤について、錠剤の上下の凸面の２カ所を測定した。
（３）摩損度試験による破損までの時間の測定
前記（２）の測定をおこなった後、錠剤Ｃ１〜Ｃ４に関して、それぞれ１錠ずつを日本薬局方（第１４改訂）に記載された方法に準じた方法で摩損度試験を行った。破損までの時間は、試験開始から１０分毎に６０分まで錠剤が破損しているか否かを観察し、錠剤の破損が確認されて時間を「摩損度試験による破損までの時間」とした。
（４）結果
錠剤Ｃ１〜Ｃ４のそれぞれのヤング率及び摩損度試験による破損までの時間は、前記の表２に示した通りであった。
【実験例３】
【００２９】
（１）試製錠剤Ｄの製造
錠剤Ｄ１〜Ｄ４を次の表６に示す処方を用いて以下の製法で製造した。
結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウム、タルクを拡散式混合機で混合後、攪拌フィーダーを装備したロータリー式打錠機にて、錠剤質量が約１０００ｍｇになるように打錠した。得られた錠剤を整粒機にて解砕して打錠用顆粒を得た。次に、得られた打錠用顆粒を拡散式混合機で混合後、攪拌フィーダーを装備したロータリー式打錠機を用いて錠剤質量が２５０ｍｇになるように直径８．５ｍｍの二重Ｒ杵を用いて種々の打錠圧で打錠した。
【表６】
2007100028.tif 000007
【００３０】
（２）ヤング率の測定
前記（１）で製造した錠剤Ｄのヤング率を、それぞれアクシム社製の超音波硬度計（ヤング率計）を用いて測定した。
測定は、錠剤の測定位置が上部になるように錠剤を測定台に固定し、これをスタンドに固定された超音波硬度計（ヤング率計）のプローブ先端の真下に来るように設置し、プローブの先端を垂直に押し当てて測定した。それぞれの錠剤について、錠剤の上下の凸面の２カ所を測定した。
（３）摩損した割合の評価
質量を測定した錠剤をプラスチックの筒の中で２５０回毎分の速度で２分間振とう後、再度質量を測定した。その振とう前後における質量の変化を摩損した割合として算出した。
（４）錠剤の擦れの評価
錠剤をパンコーティングに投入し、パンを２０分間回転後、錠剤を取り出し錠剤の擦れ具合を目視で評価した。
【表７】
2007100028.tif 000008
【００３１】
（４）結果
錠剤Ｄ１〜Ｄ４のそれぞれのヤング率、磨損した割合、並びに錠剤の擦れは、前記の表７に示した通りであり、両面の表面硬度が高いほど摩損した割合が小さく，目視で確認した錠剤の擦れも小さいことが判明した。したがって、両面の表面硬度を測定し、その差が小さくかつ値が高いものは、工程のコーティングにおける錠剤の成形性に起因するトラブルを回避でき、良好な品質の錠剤が得られることがわかった。
【産業上の利用可能性】
【００３２】
本発明は、粉体圧縮成形物（特に錠剤）の全体的な物理的な強度ではなく、粉体圧縮成形物の部分的な物理的な強度のアンバランス（偏り）を粉体圧縮成形物強度の新たな指標とすることができるという製剤上の新規な概念を提供するものであり、粉体圧縮成形物の製品としてのより万全な品質管理を行うことが可能となる。また、本発明の方法が非破壊的な方法であることにより、無駄な製品の破壊を減らすことができ、粉体圧縮成形物（特に錠剤）を製造する医薬品産業、農薬産業、食品産業などの幅広い産業分野において極めて有用なものであり、本発明は産業上の利用可能性を有するものである。
【国際調査報告】
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