(57)【要約】【課題】β‐ジアリール電子吸引性基置換化合物を高収率、高選択性で製造する方法を提供する。【解決手段】一般式（I）【化１】2008010455.tif 000018（Ar１はアリール基を表し、Eはホルミル基、アシル基等を表す。）で表される電子吸引性基置換−β−アリールオレフィン誘導体と、一般式（II）Ar2-BXmMnで表されるアリールボロンとを、一般式（IV）RhYoL1p(Chiraphos)q  (YはClO4、BF4、PF6、SbF6、OTf、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、又はアシルオキシ基を表し、L１は有機配位子を表す)の存在下で反応させ、一般式（V）【化３】2008010455.tif 000019で表される光学活性β‐ジアリール電子吸引性基置換化合物を製造する。【選択図】なし
2008010455.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（I）
【化１】
2008010455.tif 000015
（式中Ar１は置換または無置換のアリール基を表し、R１, R２はそれぞれ同一又は異なっていても良い水素又はアルキル基を表し、Eはホルミル基、アシル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、シアノ基、又はニトロ基を表す。）で表される電子吸引性基置換−β−アリールオレフィン誘導体と、
一般式（II）Ar2-BXmMnで表されるアリールボロン酸若しくはその誘導体、又は一般式（III）
【化２】
2008010455.tif 000016
で表されるアリールボロン酸無水物（式II及びIII中、Ar２は置換または無置換のアリール基を表し、Xは水酸基、アルコキシ基、又はフッ素原子を示し、mは1から3の整数であり、Mはアルカリ金属であり、nは０または１の整数である。）とを、
一般式（IV）RhYoL1p(Chiraphos)q (式IV中、YはClO4、BF4、PF6、SbF6、OTf、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、又はアシルオキシ基を表し、L１は有機配位子を表し、o, p, qはそれぞれ０から６の整数を表す。) で表されるロジウム錯体触媒の存在下で反応させ、
一般式（V）
【化３】
2008010455.tif 000017
(式V中、Ar１、Ar2、R1, R2, 及びEはそれぞれ式I〜IVに用いた置換基と同一である) で表される光学活性β‐ジアリール電子吸引性基置換化合物を製造することを特徴とするβ‐ジアリール電子吸引性基置換化合物の製造方法。
【請求項２】
反応系に塩基を加えることを特徴とする請求項１に記載のβ‐ジアリール電子吸引性基置換化合物の製造方法。
【請求項３】
前記塩基は、アミン類、アルカリ金属の水酸化物又はその弱酸との塩、アルカリ土類金属の水酸化物又はその弱酸との塩、及び四級アンモニウムの水酸化物又はその弱酸との塩の群から選ばれる１種又は２種以上であることを特徴とする請求項２に記載のβ‐ジアリール電子吸引性基置換化合物の製造方法。
【請求項４】
前記光学活性β‐ジアリール電子吸引性基置換化合物は、含窒素光学活性β-ジアリール電子吸引性基置換化合物、又は光学活性β-ジアリールエステルであることを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載のβ‐ジアリール電子吸引性基置換化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
この発明は、β‐ジアリール電子吸引性基置換化合物の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
光学活性β‐ジアリール電子吸引性基置換化合物は、医農薬分野等で中間体として有用な化合物であり、これを高収率、高選択性で製造できる方法が要望されている。
ところで従来、ロジウム-光学活性BINAP錯体触媒を用い、光学活性β-アリールエステルおよびβ-アリールアミドを製造する方法が報告されている（特許文献１〜４参照）。しかしながら、これらのロジウム-光学活性BINAP錯体触媒を用いた場合、光学活性β‐ジアリール電子吸引性基置換化合物の光学純度が充分とはいえなかった。【０００３】
【特許文献１】特開2001-64233号公報
【特許文献２】特開2001-131125号公報
【特許文献３】特開2003-160549号公報
【特許文献４】特開2004-315396号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
上記従来技術に鑑み、本発明者らは、β‐ジアリール電子吸引性基置換化合物を高収率、高選択性で製造する方法について鋭意検討した結果、特定のロジウム錯体触媒を用いることを見出した。
すなわち、本発明は、光学活性β‐ジアリール電子吸引性基置換化合物を高収率、高選択性で製造できる方法の提供を目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
このような課題を解決するために、本発明のβ‐ジアリール電子吸引性基置換化合物の製造方法は、一般式（I）
【化１】
2008010455.tif 000003
（式中Ar１は置換または無置換のアリール基を表し、R１, R２はそれぞれ同一又は異なっていても良い水素又はアルキル基を表し、Eはホルミル基、アシル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、シアノ基、又はニトロ基を表す。）で表される電子吸引性基置換−β−アリールオレフィン誘導体と、一般式（II）Ar2-BXmMnで表されるアリールボロン酸若しくはその誘導体、又は一般式（III）
【化２】
2008010455.tif 000004
で表されるアリールボロン酸無水物（式II及びIII中、Ar２は置換または無置換のアリール基を表し、Xは水酸基、アルコキシ基、又はフッ素原子を示し、mは1から3の整数であり、Mはアルカリ金属であり、nは０または１の整数である。）とを、一般式（IV）RhYoL1p(Chiraphos)q (式IV中、YはClO4、BF4、PF6、SbF6、OTf、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、又はアシルオキシ基を表し、L１は有機配位子を表し、o, p, qはそれぞれ０から６の整数を表す。) で表されるロジウム錯体触媒の存在下で反応させ、一般式（V）
【化３】
2008010455.tif 000005
(式V中、Ar１、Ar2、R1, R2, 及びEはそれぞれ式I〜IVに用いた置換基と同一である) で表される光学活性β‐ジアリール電子吸引性基置換化合物を製造することを特徴とする。【０００６】
反応系に塩基を加えることが好ましい。
前記塩基は、アミン類、アルカリ金属の水酸化物又はその弱酸との塩、アルカリ土類金属の水酸化物又はその弱酸との塩、及び四級アンモニウムの水酸化物又はその弱酸との塩の群から選ばれる１種又は２種以上であることが好ましい。
前記光学活性β‐ジアリール電子吸引性基置換化合物は、含窒素光学活性β-ジアリール電子吸引性基置換化合物、又は光学活性β-ジアリールエステルであることが好ましい。
【発明の効果】
【０００７】
この発明によれば、光学活性β‐ジアリール電子吸引性基置換化合物を高収率、高選択性で製造できる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
本発明は、以下の１）電子吸引基置換オレフィン誘導体、２）アリールボロン酸若しくはその誘導体、又はアリールボロン酸無水物、３）ロジウム錯体触媒、を反応させ、４）β‐ジアリール電子吸引性基置換化合物を製造する方法である。【０００９】
<β‐ジアリール電子吸引性基置換化合物>
基質であるβ‐ジアリール電子吸引性基置換化合物（α,β-不飽和-β-アリールカルボニル化合物）は、一般式（I）
【化１】
2008010455.tif 000006
（式中Ar１は置換または無置換のアリール基を表し、R１, R２はそれぞれ同一又は異なっていても良い水素又はアルキル基を表し、Eはホルミル基、アシル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、シアノ基、又はニトロ基を表す。）で表される。【００１０】
Ar１としては、フェニル基、ナフチル基、ピローリル基、チオフェニル基、フラニル基、インドーリル基、ベンゾフラニル基、及びピリジル基等の芳香環が挙げられる。これら芳香環の置換基としては塩素原子、フッ素原子、ヒドロキシ基、炭素数1から8のアルキル基、炭素数1から８のアルキル基を有していてもよいフェニル基、炭素数２から8のアルケニル基、炭素数2から8のアルキニル基、炭素数１から８のアルコキシ基、炭素数1から8のアルキルチオ基、シアノ基、ホルミル基、炭素数２から８のアシル基、炭素数1から8のアルキル基を有していてもよいベンゾイル基、炭素数２から８のアルコキシカルボニル基、炭素数1から8のアルキル基を有していてもよいフェノキシカルボニル基、炭素数１から８のアルキル基を有していてもよいアミノ基、炭素数１から８のアルキル基を有していてもよいカルバモイル基、ニトロ基、炭素数１から８のフルオロアルキル基、炭素数１から８のアルキル基を有していてもよいフェノキシ基，及びシクロへキシルオキシ基等が挙げられる。Ar１として具体的には、例えば、フェニル基、o-トリル基、ｍ-トリル基、ｐ-トリル基、o−メトキシフェニル基、m−メトキシフェニル基、p−メトキシフェニル基、p−トリフルオロメチルフェニル基、2−ナフチル基、3−ピリジル基、2−ピリジル基、3−[6−(N−ベンジル−N−イソプロピルアミノ−２−ブトキシカルボニル−３−ピリジル基、及び（２−メトキシカルボニル−４−プロポキシフェニル基等が挙げられる。【００１１】
R1, R2としては、水素又は炭素数1から8のアルキル基が挙げられ、アルキル基としては例えばメチル基、エチル基、n−プロキル基、イソプロピル基、n−ペンチル基、及びシクロへキシル基等が挙げられる。R1, R2として好ましくは水素を用いる。【００１２】
Eとしては例えばホルミル基、炭素数２から８のアシル基、炭素数2から８のアルコキシカルボニル基、シアノ基、炭素数1から８のアルキル基を有していてもよいカルバモイル基、及びニトロ基が挙げられる。
ここで炭素数２から８のアシル基としては、例えばメチルカルボニル、エチルカルボニル、n-プロピルカルボニル、t-ブチルカルボニル、n-ペンチルカルボニル、n-へキシルカルボニル、シクロへキシルカルボニル、フェニルカルボニル、及びベンジルカルボニルが挙げられる。
炭素数2から８のアルコキシカルボニル基におけるアルコキシとしては、例えばアルキルオキシ、フェニルオキシ、及びベンジルオキシが挙げられる。従って、上記アルコキシカルボニル基としては例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、n-プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、n-ブトキシカルボニル、s-ブトキシカルボニル、t-ブトキシカルボニル、n-ペントキシカルボニル、n-ヘキシロキシカルボニル、シクロヘキシロキシカルボニル、フェノキシカルボニル、及びベンジロキシカルボニル等が挙げられる。
炭素数1から８のアルキル基を有していてもよいカルバモイル基としては、例えばN-メチルカルバモイル、N, N-ジメチルカルバモイル、N−エチルカルバモイル、N, N-ジエチルカルバモイル、N-n-プロピルカルバモイル、N, N-ジ-n-プロピルカルバモイル、N-イソプロピルカルバモイル、N, N-ジイソプロピルカルバモイル、N-n-ブチルカルバモイル、N, N-ジ-n-ブチルカルバモイル、N-s-ブチルカルバモイル、N, N-ジ-s-ブチルカルバモイル、N-t-ブチルカルバモイル、N, N-ジ-t-ブチルカルバモイル、N-n-ペンチルカルバモイル、N, N-ジ-n-ペンチルカルバモイル、N-n-へキシルカルバモイル、N, N-ジ-n-へキシルカルバモイル、N-シクロへキシルカルバモイル、及びN, N-ジシクロへキシルカルバモイル等が挙げられる。【００１３】
上記一般式(I)で示される化合物の具体例としては、例えば、trans-スチリルメチルケトン、trans-カルコン、trans-4-（2-ナフチル）-3-ブテン−2−オン、trans-メチルシンナメート、イソプロピルシンナメート、t-ブチルシンナメート、trans-t−ブチル−p−トリルアクリレート、trans-t−ブチル−（４−メトキシフェニル）アクリレート、trans-t−ブチル−（２−メトキシフェニル）アクリレート、trans-t−ブチル−（４−トリフルオロメチルフェニル）アクリレート、trans-t−ブチル−（2−ナフチル）アクリレート、及びtrans-t−ブチル−（3−ピリジル）アクリレート等が挙げられる。【００１４】
<アリールボロン酸若しくはその誘導体、又はアリールボロン酸無水物>
アリールボロン酸若しくはその誘導体（II）、又はアリールボロン酸無水物（III）は上記反応基質と不斉共役付加反応し、それぞれ一般式（II）Ar2-BXmMn、又は一般式（III）
【化２】
2008010455.tif 000007
（式II及びIII中、Ar２は置換または無置換のアリール基を表し、Xは水酸基、アルコキシ基、又はフッ素原子を示し、mは1から3の整数であり、Mはアルカリ金属であり、nは０または１の整数である。）で表される。【００１５】
Ar2としては、フェニル基、ナフチル基、ピローリル基、チオフェニル基、フラニル基、インドーリル基、ベンゾフラニル基、又はピリジル基等の芳香環が挙げられる。これら芳香環の置換基としては塩素原子、フッ素原子、炭素数1から8のアルキル基、炭素数1から８のアルキル基を有していてもよいフェニル基、炭素数２から8のアルケニル基、炭素数2から8のアルキニル基、炭素数１から８のアルコキシ基、炭素数1から8のアルキルチオ基、シアノ基、ホルミル基、炭素数２から８のアシル基、炭素数1から8のアルキル基を有していてもよいベンゾイル基、炭素数２から８のアルコキシカルボニル基、炭素数1から8のアルキル基を有していてもよいフェノキシカルボニル基、炭素数１から８のアルキル基を有していてもよいアミノ基、炭素数１から８のアルキル基を有していてもよいカルバモイル基、ニトロ基、炭素数１から８のフルオロアルキル基、炭素数１から８のアルキル基を有していてもよいフェノキシ基、又はシクロへキシルオキシ基等が挙げられる。【００１６】
Xとしてアルコキシ基を用いる場合、アルコキシ基として例えば炭素数1から８のアルキル基を有するアルコキシ基、炭素数1から８のアルキル基を有していてもよいフェノキシ基、シクロへキシルオキシ基、又は下式(VI)のa, b, cまたはdで表される化合物(式VI中、rは１から４の整数を表し、sおよびtはそれぞれ独立に0から５の整数を表し、Meはメチル基を表す)が挙げられる。
【化４】
2008010455.tif 000008
【００１７】
Mとしてはカリウム、ナトリウム等が挙げられる。【００１８】
一般式(II)で示されるアリールボロン酸の具体例としては、フェニルボロン酸、o-トリルボロン酸、ｍ-トリルボロン酸、ｐ-トリルボロン酸、o-メトキシフェニルボロン酸、m-メトキシフェニルボロン酸、ｐ-メトキシフェニルボロン酸、3,4-ジメトキシフェニルボロン酸、3,4-メチレンジオキシフェニルボロン酸、4-ブロモ-3-フルオロフェニルボロン酸、４‐（N, N−ジメチル）アミノフェニルボロン酸、1-ナフチルボロン酸、2-ナフチルボロン酸、2,3-ジヒドロベンゾフラニルボロン酸、２−ピローリルボロン酸、２−チオフェニルボロン酸、２−フラニルボロン酸が挙げられる。  又、式(II)のアリールボロン酸の誘導体としては、上記ボロン酸のトリフルオロカリウム塩が例示される。式(III)の具体例としては、上記したアリールボロン酸の無水物が挙げられる。  上記アリールボロン酸若しくはその誘導体、又はアリールボロン酸無水物の添加量は、α,β-不飽和-β-アリールカルボニル化合物(I)に対してモル比で０．１から５０程度とすることができ、好ましくはモル比で１から20程度の範囲である。【００１９】
<ロジウム錯体触媒>
ロジウム錯体触媒は、一般式（IV）RhYoL1p(Chiraphos)q 
(式IV中、YはClO4、BF4、PF6、SbF6、OTf、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アシルオキシ基を表し、L１は有機配位子を示す。o, p, qはそれぞれ０から６の整数を表す。)で表される。【００２０】
Yの具体的な例としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、ClO4, BF4, PF6, SbF6アニオンなどが挙げられる。又、Yとして有機含酸素化合物を用いる場合の例としては、ヒドロキシ基、炭素数1から8のアルキル基を有するアルコキシ基、アセチルアセトナート基、トリフルオロメタンスルホナート基、アセトキシ基などが挙げられる。
Yとして好ましくはClO4, BF4, PF6, SbF6アニオンであり、特に好ましくはBF4アニオンである。又、式IVのoは好ましくは1である。【００２１】
有機配位子L1としては、CO, NO, NH2, NH3の他、オレフィン類、アセチレン類、芳香族化合物類、有機含酸素化合物類、有機含窒素化合物類、有機含硫黄化合物類などが挙げられる。
オレフィン類化合物としては、例えばエチレン、アリル、ブタジエン、シクロヘキセン、1,3−シクロヘキサジエン、シクロオクテン(coe)、1,5−シクロオクタジエン(cod)、ノルボルナジエン(nbd)、アクリル酸エチル、メタクリル酸エステル、シクロペンタジエニル、ペンタメチルシクロペンタジエニルなどが例示される。
アセチレン類化合物としてはアセチレン、1,2−ジメチルアセチレン、1,4−ペンタジイン、1,2−ジフェニルアセチレンなどが例示される。芳香族化合物としてはベンゼン、p−シメン、メシチレン、ヘキサメチルベンゼン、ナフタレン、アントラセンが例示される。有機含酸素化合物としては、アセテート、ベンゾエート、アセチルアセトナート、トリフルオロメタンスルホネートなどが例示される。有機含窒素化合物としてはアセトニトリル、ベンゾニトリル、t−ブチルイソシアニド、ピリジン、1,10−フェナントロリン、2,2'-ビピリジルが例示される。有機含硫黄化合物としてはジメチルスルホキシド、ジメチルスルフィド、チオフェン、二硫化炭素、硫化炭素、チオフェノールなどが例示される。【００２２】
L1は好ましくは一酸化炭素、エチレン、シクロオクテン(coe)、ノルボルナジエン(nbd)、1,5−シクロオクタジエン(cod)等のオレフィン、アセトニトリルである。L1はより好ましくはエチレン、シクロオクテン、ノルボルナジエン、1,5−シクロオクタジエン等のオレフィンであり、特に好ましくはノルボルナジエンであり、最も好ましくは1,5−ノルボルナジエンである。又、式IVのpは好ましくは１である。【００２３】
Chiraphos（キラホス）（(2S, 3S)-(-)-ビス(ジフェニルホスフィノ)ブタン、および（2R, 3R)-(+)-ビス(ジフェニルホスフィノ)ブタン）は光学活性ホスフィン配位子であり、遷移金属を用いる不斉合成などに用いられ、二つのリン原子を持つホスフィンであり、配位子となる。キラホスには、(S, S)-および(R, R)-キラホスがある。
式IVのqは好ましくは１である。【００２４】
ロジウム錯体触媒（IV）は、例えば[Rh(nbd)2]BF4等のロジウム錯体とchiraphosを混合して得られる。上記ロジウム錯体中のnbdを他の有機配位子に変えることにより（IV）式中のLを変えることができ、上記ロジウム錯体中のBF4を他の塩に変えることにより（IV）式中のYを変えることができる。本発明においては、このようにして得たロジウム錯体触媒を反応系に導入してもよく、反応系に上記各成分を加え、反応系内でロジウム錯体触媒を生成させてもよい。上記のロジウム錯体触媒におけるchiraphosの配合量は反応条件により異なるが、反応系内に共存するロジウム元素（ロジウム錯体触媒中のＲｈ）に対するモル比で、0.1から50程度とすることができ、好ましくはモル比で0.9から5程度の範囲である。
又、上記(IV)で示されるロジウム錯体触媒の添加量は反応基質（Ｉ式の化合物）に対するモル比で0.00001から0.5程度とすることができ、好ましくはモル比で0.0001から0.05程度の範囲である。【００２５】
ロジウム錯体触媒（IV）中のＲｈの価数としては、一価カチオン性が好ましい。【００２６】
<反応条件>
本発明においては通常、溶媒が用いられる。溶媒としては、反応原料、触媒系を可溶化するものが好ましく用いられる。溶媒の具体例としては例えばトルエン、キシレンなどの芳香族溶媒、ペンタン、ヘキサンなどの脂肪族溶媒、塩化メチレンなどのハロゲン含有炭化水素溶媒、エーテル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサンなどのエーテル溶媒、メタノール、エタノール、2−プロパノール、ブタノール、ベンジルアルコールなどのアルコール系溶媒、アセトニトリル、N,N-ジメチルホルムアミド、N-メチルピロリドン、ピリジン、ジメチルスルホキシドなどへテロ原子を含む有機溶媒、及び水を用いることができる。これら溶媒は単独でも、任意の割合で２種以上を混合して用いることもできる。
本発明における反応温度は通常、−40℃から200℃程度の範囲とすることができるが、好ましくは50℃から120℃とすることができる。また、反応中に酸素による触媒の失活を防ぐため、反応は窒素ガス、アルゴンガス等の不活性ガス雰囲気で行うことが好ましい。反応時の圧力は特に制限されないが、通常大気圧でおこなわれる。反応温度は、２０〜８０℃付近が最も良い。
反応時間は反応基質濃度、温度等の条件によって異なるが通常、数分から30時間程度で完結する。
本発明における反応形式はバッチ式でも連続式でもよい。【００２７】
<塩基>
本発明において、塩基を反応系に配合することが好ましい。塩基としては、例えばアミン類、アルカリ金属の水酸化物又はその弱酸との塩、アルカリ土類金属の水酸化物又はその弱酸との塩、及び四級アンモニウムの水酸化物又はその弱酸との塩の群から選ばれる１種又は２種以上が挙げられる。塩基として、好ましくは水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸セシウム、及び燐酸三カリウムの群から選ばれる１種又は２種以上が挙げられる。
塩基の配合量はアリールボロン酸若しくはその誘導体、又はアリールボロン酸無水物に対してモル比で0.0001から5とすることができ、より好ましくはモル比で0.001から3である。【００２８】
<生成物>
上記一般式(I)の反応基質に対し、光学活性βージアリール電子吸引性基置換化合物が生成物として得られる。光学活性βージアリール電子吸引性基置換化合物の具体例としては、 (S)-4-(4-メトキシフェニル)-4-フェニル-2-ブタノン、(S)-4-(3,4-メチレンジオキシフェニル)-4-フェニル-2-ブタノン、(S)-4-(3-メトキシフェニル)-4-(2-ナフチル)-2-ブタノン、(S)-3-(3-メトキシフェニル)-1,3-ジフェニルプロパン-1-オン、(S)-3-(3-メトキシフェニル)-1-(4-メトキシフェニル)-3-フェニルプロパン-1-オン、(S)-tert-ブチル-3-(4-メトキシフェニル)-3-フェニルプロパノエート、(S)-tert-ブチル-3-(3-メトキシフェニル)-3-フェニルプロパノエート、(S)-tert-ブチル-3-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-フェニルプロパノエート、(S)-tert-ブチル-3-(3,4-メチレンジオキシフェニル)-3-フェニルプロパノエート、(S)-tert-ブチル-3-(4-(N, N-ジメチルアミノ)フェニル)-3-フェニルプロパノエート、(S)-tert-ブチル-3-(3-メトキシフェニル)-3-(4-メトキシフェニル)プロパノエート、(R)-tert-ブチル-(2-メトキシフェニル)-3-(3-メトキシフェニル)プロパノエート、(S)-tert-ブチル-3-(3-メトキシフェニル)-3-(p-トリル)プロパノエート、(S)-tert-ブチル-3-(3-メトキシフェニル)-3-(4-トリフルオロメチルフェニル)プロパノエート、(S)-tert-ブチル-3-(3-メトキシフェニル)-3-(2-ナフチル)プロパノエート、(R)-tert-ブチル-3-(3-メトキシフェニル)-3-(3-ピリジル)プロパノエート、2-(1-(3,4-メチレンジオキシフェニル)-2-(tert-ブトキシカルボニル))エチル-5-プロポキシ安息香酸メチル、tert-ブチル-(S)-3-[6-(ベンジル)(イソプロピル)アミノ]-2-ブトキシカルボニル-3-ピリジニル]-3-フェニルプロパノエート、tert-ブチル-(S)-3-[6-(ベンジル)(イソプロピル)アミノ]-2-ブトキシカルボニル-3-ピリジニル]-3-(4-メトキシフェニル)プロパノエート、tert-ブチル-(S)-3-[6-(ベンジル)(イソプロピル)アミノ]-2-ブトキシカルボニル-3-ピリジニル]-3-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)プロパノエート、tert-ブチル-(S)-3-[6-(ベンジル)(イソプロピル)アミノ]-2-ブトキシカルボニル-3-ピリジニル]-3-(3,4-メチレンジオキシフェニル)プロパノエート、tert-ブチル-(S)-3-[6-(ベンジル)(イソプロピル)アミノ]-2-ブトキシカルボニル-3-ピリジニル]-3-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-6-イル)プロパノエート、及びこれらの鏡像異性体があげられる。【００２９】
なお、本発明を適用することにより、光学活性エンドリセン受容体拮抗剤の中間体（式VIII、式IX）、PDE4抑制剤CDP-840の中間体(式X)、過活動膀胱治療薬であるトルテロジンの中間体（式XI）等の光学活性医薬品合成中間体を高い光学純度で得ることもできる。【００３０】
以下、実施例により本発明を詳細に説明するが、本発明はこれにより限定されるものではない。
【実施例１】
【００３１】
光学活性β−ジアリール電子吸引性基置換化合物として、以下の表１に記載した各生成物４ａ〜４ｐを製造した。生成物４（４ａ〜４ｐ）の反応式を以下に示す。式VII中、符号１は反応基質を示し、符号２はアリールボロン酸を示しＦＧは置換基を表す、符号３ａはロジウム錯体触媒を示し、符号４は生成物を示す。
【化５】
2008010455.tif 000009
【００３２】
【表１】
2008010455.tif 000010
なお、表１中の上付符号bはシリカゲルクロマトグラフィーによる単離収率を示し、上付符号cはキラルHPLCにより同定した鏡像異性体過剰率を示し、上付符号d 3,4-(CH2O2)はメチレンジオキシグループを表す。【００３３】
(S)-tert-ブチル-3-(4-メトキシフェニル)-3-フェニルプロパノエート(4f)の合成（実験番号１３）
窒素雰囲気、1,4-ジオキサン (3 ml)と水 (0.1 ml)中で、ビスノルボルナジエンロジウムテトラフルオロボレート [Rh(nbd)2]BF4（0.015 mmol, 3 mol%）と(2S, 3S)-(-)-ビス(ジフェニルホスフィノ)ブタン｛（S, S）-Chiraphos｝ (0.0165 mmol, 3.3 mol%)とを室温にて15分反応させ、系内に[Rh(nbd)((S, S)-chiraphos)]BF4錯体を調整した。その後、この系へtert-ブチルシンナメート(0.5 mmol)、水酸化カリウム水溶液（1.25M, 0.4 ml）、4-メトキシフェニルボロン酸(1.5 mmol)を加え５０℃で６時間攪拌した。反応液にエーテルを加え、飽和塩化アンモニウム水溶液で有機層を洗浄した。有機層に無水硫酸マグネシウムを加え乾燥後、ろ過し減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３０：１〜１５：１）で精製し、表１の（S)-tert-ブチル-3-(4-メトキシフェニル)-3-フェニルプロパノエートを生成物として得た（287.4 mg, 92%）。【００３４】
生成物の分析結果を以下に示す。キラルHPLC（DAICEL CHIRALPAK AD-H）を用い、溶媒としてヘキサン：イソプロピルアルコール＝９９：１を用いて流速0.5ml/minで流し、生成物を測定したところ、二つの鏡像異性体の溶出時間は27分と33分であった。これより、生成物の鏡像異性体過剰率(%ee)を93%eeと同定した。
IR(neat);667, 1139, 1512, 1714, 2838, 2932, 2969, 3005, 3030 cm-1; 1HNMR(400 MHz, CDCl3) δ 1.29 (s, 3H), 2.94 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 4.44 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.82 (m, 2H), 7.15-7.30 (m, 7H); 13CNMR(100 Hz, CDCl3) δ 28.1, 42.5, 46.8, 55.4, 80.6, 114.0, 126.5, 127.9, 128.6, 128.9, 136.0, 144.1, 158.3, 171.4; exact mass calcd for C20H24O3: 312.1725; found 312.1722. [α]D26 (c in MeOH): +1.6 (0.96)【００３５】
以下、式VIIと同様にして、表１に示す基質とアリールボロン酸を用いて生成物４ａ〜４ｅ、４ｇ〜４ｐを得た。
表１から、以下のように反応に及ぼす塩基の効果がわかった。まず、(S)-4-(4-メトキシフェニル)-4-フェニル-2-ブタノン(4a)の合成において、塩基を添加しなかった実験番号１の場合、塩基としてそれぞれEt3N、KHCO3を用いた実験番号２、３の場合、いずれも反応が進行せず収率が０であった。一方、4aの合成において、塩基としてそれぞれKOH、K2CO3を用いた実験番号４、５の場合、高選択的に反応が進行し、収率が高くなった。
次に、(S)-tert-ブチル-3-(4-メトキシフェニル)-3-フェニルプロパノエート(4f)の合成において、塩基としてそれぞれEt3N（収率４０％）、K2CO3（収率７６％）、Cs2CO3（収率８３％）を用いた実験番号１０、１１、１２の場合、反応温度６５℃で２１時間攪拌しても収率が低かった。一方、4fの合成において、塩基としてKOHを用いた実験番号１３の場合、反応温度５０℃、６時間攪拌で反応が進行し収率が最も高くなった。
以上から、本発明において、塩基を用いると生成物が高い収率で得られることがわかった。さらに、塩基としては、KOH、K2CO3が最も好ましく、以下Cs2CO3、KHCO3、Et3Nの順で劣った。このことより、塩基としてアルカリ金属の水酸化物、又はアルカリ金属と弱酸との塩のうち水素を含まないものが最も好ましい。【００３６】
各生成物４ａ〜４ｅ、４ｇ〜４ｐについての分析結果を以下に示す。
生成物：(S)-4-(4-メトキシフェニル)-4-フェニル-2-ブタノン(4a)
HPLC column, DAICEL CHIRALCEL OD-H: eluent, n-hexane/2-propanol (9:1): flow rate, 0.5 mL/min: tR 18 and 20 min; IR(neat);700, 838, 1250, 1506, 1605, 1720, 2940, 2960 cm-1; 1HNMR(400 MHz, CDCl3) δ 2.04 (s, 3H), 3.13 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 4.53 (t, J = 7.6 Hz 1H), 6.95 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.11-7.29 (m, 7H); 13CNMR(100 Hz, CDCl3) δ 30.05, 38.7, 45.2, 49.8, 55.1, 113.9, 126.3, 127.5, 128.5, 128.6, 135.9, 144.2, 158.0, 206.8; MS(m/z) 254 (M+); [α]D22 (c in CHCl3): +0.75 (0.60)【００３７】
生成物：(S)-4-(3,4-メチレンジオキシフェニル)-4-フェニル-2-ブタノン(4b)
HPLC column, DAICEL CHIRALCEL OD-H: eluent, n-hexane/2-propanol (9:1): flow rate, 0.5 mL/min: tR 21 and 26 min; IR(neat);1486, 1230, 1036, 699, 533 cm-1; 1HNMR(400 Hz, CDCl3) δ 2.10(s, 3H), 3.14(d, J = 7.3 Hz, 2H), 4.52(t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.91(s, 2H), 6.70-6.74(m, 3H), 7.17-7.31(m, 5H); 13CNMR(400 Hz, CDCl3) δ 30.6, 45.7, 49.7, 100.9, 108.2, 108.2, 120.5, 126.5, 127.5, 128.6, 137.8, 143.9, 146.0, 147.7, 206.7; MS(m/z) 77(4.8), 152(22), 211(100), 225(3.2), 268(44, M+); exact mass calcd for C17H16O3: 268.1099; found 268.1101. [α]D23 (c in CHCl3): +1.8(0.41)【００３８】
生成物：(S)-4-(3-メトキシフェニル)-4-(2-ナフチル)-2-ブタノン(4c)
HPLC column, DAICEL CHIRALCEL OD-H: eluent, n-hexane/2-propanol (9:1): flow rate, 0.5 mL/min: tR 36 and 41 min; IR(neat);543, 622, 659, 694, 717, 755, 785, 818, 858, 953, 1041, 1092, 1150, 1258, 1316, 1357, 1434, 1453, 1487, 1582, 1597, 1713 cm-1; 1HNMR(400 MHz, CDCl3) δ 2.11 (s, 3H), 3.27 (dd, J = 2.7, 7.5 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 4.73 (t, J = 7.5 Hz 1H), 6.72 (dd, J = 2.5, 8.3 Hz, 1H), 6.80 (m, 1H), 6.86 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 1.8, 8.6, 7.5 Hz, 1H), 7.40-7.46 (m, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.76-7.79 (m, 2H); 13CNMR(100 Hz, CDCl3) δ 30.54, 45.90, 49.23, 54.68, 111.2, 114.0, 120.1, 125.5, 126.0, 126.4, 127.4, 127.6, 128.2, 129.5, 132.1, 133.3, 141.0, 145.2, 160.0, 206.7; MS(m/z) 133 (51), 153 (51), 215 (33), 247 (100), 261 (30), 304 (82, M+)exact mass calcd for C21H20O2: 304.1463; found 604.1475. [α]D23 (c in CHCl3): -30 (0.23)【００３９】
生成物：(S)-3-(3-メトキシフェニル)-1,3-ジフェニルプロパン-1-オン(4d)
HPLC column, DAICEL CHIRALCEL OD-H: eluent, n-hexane/2-propanol (9:1): flow rate, 0.5 mL/min: tR 22 and 25 min; IR(neat);553, 691, 725, 750, 872, 922, 983, 1042, 1077, 1149, 1203, 1256, 1361, 1448, 1487, 1582, 1596, 1682 cm-1; 1HNMR(400 MHz, CDCl3) δ 3.73 (s, 3H), 4.79 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.96-6.72 (ddd, J = 0.8, 2.6, 8.2 Hz 1H), 6.81 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.16-7.26 (m, 6H), 7.42 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.55 (tt, J = 1.3, 7.4, 7.5 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 7.1 Hz, 2H); 13CNMR(100 Hz, CDCl3) δ 44.48, 45.80, 54.93, 111.2, 113.0, 120.1, 126.3, 127.7, 127.9, 128.4, 129.4, 132.9, 136.9, 143.9, 145.7, 159.5, 197.8; MS(m/z) 77 (45), 103 (86), 105 (100), 133 (23), 165 (22), 197 (42), 211 (69), 316 (63, M+)exact mass calcd for C22H20O2: 316.1463; found 316.1465. [α]D23 (c in CHCl3): +7.1 (0.71)【００４０】
生成物：(S)-3-(3-メトキシフェニル)-1-(4-メトキシフェニル)-3-フェニルプロパン-1-オン(4e)
HPLC column, DAICEL CHIRALCEL OD-H: eluent, n-hexane/2-propanol (4:1): flow rate, 0.5 mL/min: tR 22 and 25 min; IR(neat); 1252, 698, 1597, 1167, 832 cm-1; 1HNMR(400 Hz, CDCl3) δ 3.67(d, J = 7.3 Hz, 2H), 3.85(s, 3H), 4.77(s, 3H), 4.79(t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.69-6.72(m, 1H), 6.80-6.92(m, 4H), 7.15-7.27(m, 6H), 7.90-7.94(m, 2H); 13CNMR(400 Hz, CDCl3) δ 44.3, 46.0, 55.1 55.4, 111.2, 113.7, 114.0, 120.2, 126.3, 127.8, 128.5, 129.5, 130.3, 144.1, 145.9, 159.6, 163.4, 196.4; MS(m/z) 77(12), 107(5.8), 197(22), 211(36), 346(51, M+); exact mass calcd for C23H22O3: 346.1569; found 346.1565. [α]D21 (c in CHCl3): +11(0.63)【００４１】
生成物：(S)-tert-ブチル-3-(3-メトキシフェニル)-3-フェニルプロパノエート(4g)
HPLC column, DAICEL CHIRALPAK AD-H: eluent, n-hexane/2-propanol (99.5:0.5): flow rate, 0.5 mL/min: tR 44 and 51 min; IR(neat); 1725, 1255, 1141, 769, 698 cm-1; 1HNMR(400 Hz, CDCl3) δ 1.18(s, 9H), 2.85(d, J = 8.3 Hz, 2H), 3.61(s, 3H), 4.35(t, J = 8.3 Hz, 1H), 6.59-6.62(m, 1H), 6.69-6.75(m, 2H), 7.03-7.17(m, 6H); 13CNMR(400 Hz, CDCl3) δ 27.9, 41.9, 47.3, 54.9, 80.3, 111.4, 113.7, 120.0, 126.3, 127.6, 128.3, 129.3, 143.3, 145.1, 159.5, 170.9; MS(m/z) 197(100), 210(30.2), 211(7.8), 239(12.7), 312(6.0, M+); exact mass calcd for C20H24O3: 312.1725; found 312.1719. [α]D23 (c in CHCl3): +2.2(0.52)【００４２】
生成物：(S)-tert-ブチル-3-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-フェニルプロパノエート(4h)
HPLC column, DAICEL CHIRALPAK AD-H: eluent, n-hexane/2-propanol (99:1): flow rate, 0.5 mL/min: tR 68 and 77 min; IR(neat);1253, 1138, 1028, 700, 511cm-1; 1HNMR(400 Hz, CDCl3) δ 1.28(s, 9H), 2.93(d, J = 8.3 Hz, 2H), 3.80(s, 6H), 4.43(t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.75-6.80(m, 3H), 7.13-7.27(m, 5H); 13CNMR(400 Hz, CDCl3) δ 27.8, 42.1, 46.8, 55.5, 80.2, 110.9, 111.1, 119.3, 126.2, 127.4, 128.2, 136.0, 143.6, 147.4, 148.6, 170.8; MS(m/z) 57(10.1), 227(100), 269(5.9), 285(78.1), 342(34.6, M+); exact mass calcd for C21H26O4: 342.1831; found 342.1827. [α]D23 (c in CHCl3): +0.71(0.21)【００４３】
生成物：(S)-tert-ブチル-3-(3,4-メチレンジオキシフェニル)-3-フェニルプロパノエート(4i)
HPLC column, DAICEL CHIRALPAK AD-H: eluent, n-hexane/2-propanol (99.5:0.5): flow rate, 0.5 mL/min: tR 61 and 63 min; IR(neat); 1243, 1141, 1037, 699, 515 cm-1; 1HNMR(400 Hz, CDCl3) δ 1.31(s, 9H), 2.91-2.93(m, 2H), 4.41(t, J = 8.1 Hz, 1H), 5.87(s, 2H), 6.70-6.75(m, 3H), 7.17-7.30(m, 5H); 13CNMR(400 Hz, CDCl3) δ 27.8, 42.1, 47.0, 80.4, 100.8, 108.0, 108.2, 120.5, 126.4, 127.5, 128.4, 137.5, 143.6, 146.0, 147.6, 170.9; MS(m/z) 57(6.8), 211(100), 253(9.7), 269(43.9), 326(15.4, M+); exact mass calcd for C20H22O4: 326.1518; found 326.1519. [α]D22 (c in CHCl3): +0.35(0.43)【００４４】
生成物：(S)-tert-ブチル-3-(4-(N, N-ジメチルアミノ)フェニル)-3-フェニルプロパノエート(4j)
HPLC column, DAICEL CHIRALCEL OD-H: eluent, n-hexane/2-propanol (99.5:0.5): flow rate, 0.5 mL/min: tR 25 and 30 min; IR(neat); 1716, 1149, 812, 696, 533 cm-1; 1HNMR(400 Hz, CDCl3) δ 1.27(s, 9H), 2.88(s, 6H), 2.92(d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.38(t, J = 8.3 Hz, 1H), 6.63-6.67(m, 2H), 7.05-7.27(m, 7H); 13CNMR(400 Hz, CDCl3) δ?27.8, 40.6, 42.3, 46.5, 80.2, 112.7, 126.1, 127.7, 128.2, 128.3, 131.7, 144.3, 149.2, 171.3; MS(m/z) 57(6.6), 210(100), 224(3.9), 268(56.0), 325(29.0, M+); exact mass calcd for C21H27NO2: 325.2042; found 325.2044. [α]D23 (c in CHCl3): +3.8(0.18)【００４５】
生成物：(S)-tert-ブチル-3-(3-メトキシフェニル)-3-(4-メトキシフェニル)プロパノエート(4k)
HPLC column, DAICEL CHIRALPAK AD-H: eluent, n-hexane/2-propanol (99.5:0.5): flow rate, 0.5 mL/min: tR 76 and 102 min; IR(neat); 1247, 1511, 1176, 1142, 1036 cm-1; 1HNMR(400 Hz, CDCl3) δ 1.19(s, 9H), 2.82(d, J = 8.3 Hz, 2H), 3.62-3.63(m, 6H), 4.31(t, J = 8.3 Hz, 1H), 6.59-6.62(m, 1H), 6.67-6.73(m, 4H), 7.04-7.09(m, 3H); 13CNMR(400 Hz, CDCl3) δ 27.7, 42.1, 46.5, 54.9, 55.0, 80.3, 111.3, 113.6, 113.7, 119.9, 128.5, 129.3, 135.5, 145.5, 158.0, 159.5, 171.0; MS(m/z) 57(6.0), 227(100), 269(6.4), 285(54), 342(8.0, M+); exact mass calcd for C21H26O4: 342.1831; found 342.1826. [α]D22 (c in CHCl3): +1.3(0.41)【００４６】
生成物：(R)-tert-ブチル-(2-メトキシフェニル)-3-(3-メトキシフェニル)プロパノエート(4l)
HPLC column, DAICEL CHIRALPAK AD-H: eluent, n-hexane/2-propanol (99.5:0.5): flow rate, 0.5 mL/min: tR 41 and 52 min; IR(neat); 1490, 1242, 1142, 752, 696 cm-1; 1HNMR(400 Hz, CDCl3) δ 1.26(s, 9H), 2.89(dd, J = 8.7, 15 Hz, 1H), 2.96(dd, J = 7.8, 15 Hz, 1H), 3.71(s, 3H), 3.74(s, 3H), 4.87(t, J = 8.3 Hz, 1H), 6.66-6.69(m, 1H), 6.78-6.88(m, 4H), 7.11-7.19(m, 3H); 13CNMR(400 Hz, CDCl3) δ 27.7, 40.4, 40.8, 54.9, 55.2, 80.0, 110.5, 111.1, 113.9, 120.2, 120.3, 127.4, 127.7, 128.9, 131.7, 144.9, 156.7, 159.3, 171.2; MS(m/z) 57(21), 227(29), 241(9.8), 269(22), 342(5.0, M+); exact mass calcd for C21H26O4: 342.1831; found 342.1843. [α]D23 (c in CHCl3): +21(0.47)【００４７】
生成物：(S)-tert-ブチル-3-(3-メトキシフェニル)-3-(p-トリル)プロパノエート(4m)
HPLC column, DAICEL CHIRALPAK AD-H: eluent, n-hexane/2-propanol (99.5:0.5): flow rate, 0.5 mL/min: tR 40 and 44 min; IR(neat); 1726, 1255, 1142, 779, 697 cm-1; 1HNMR(400 Hz, CDCl3) δ 1.19(s, 9H), 2.18(s, 3H), 2.83(d, J = 7.8 Hz, 2H), 3.63(s, 3H), 4.36(t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.59-6.62(m, 1H), 6.69-6.74(m, 2H), 6.96-7.11(m, 5H); 13CNMR(400 Hz, CDCl3) δ 20.9, 27.8, 42.0, 46.9, 55.0, 80.3, 111.4, 113.7, 120.0, 127.5, 129.0, 129.3, 135.8, 140.4, 145.4, 159.5, 171.0; MS(m/z) 57(21), 211(100), 225(3.9), 253(7.9), 269(16), 326(4.9, M+); exact mass calcd for C21H26O3: 326.1882; found 326.1887. [α]D21 (c in CHCl3): -1.0(0.53)【００４８】
生成物：(S)-tert-ブチル-3-(3-メトキシフェニル)-3-(4-トリフルオロメチルフェニル)プロパノエート(4n)
HPLC column, DAICEL CHIRALPAK AD-H: eluent, n-hexane/2-propanol (99:1): flow rate, 0.5 mL/min: tR 24 and 26 min; IR(neat); 1323, 1257, 1113, 1068, 842 cm-1; 1HNMR(400 Hz, CDCl3) δ 1.29(s, 9H), 2.96(t, J = 8.3 Hz, 2H), 3.74(s, 3H), 4.52(t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.73-6.82(m, 3H), 7.18-7.23(m, 1H), 7.36(d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.52(d, J = 8.3 Hz, 2H); 13CNMR(400 Hz, CDCl3) δ 27.7, 41.5, 47.1, 55.0, 80.7, 111.7, 113.8, 119.9, 122.8, 125.3, 125.3, 128.0, 129.6, 144.2, 147.5, 159.7, 170.5; MS(m/z) 57(24), 265(64), 279(9.9), 307(18), 323(7.2), 380(6.0, M+); exact mass calcd for C21H23F3O3: 380.1599; found 380.1608. [α]D22 (c in CHCl3): +2.5(0.55)【００４９】
生成物：(S)-tert-ブチル-3-(3-メトキシフェニル)-3-(2-ナフチル)プロパノエート(4o)
HPLC column, DAICEL CHIRALPAK AD-H: eluent, n-hexane/2-propanol (99:1): flow rate, 0.5 mL/min: tR 33 and 37 min; IR(neat); 1719, 1244, 1140, 758, 712 cm-1; 1HNMR(400 Hz, CDCl3) δ 1.16(s, 9H), 2.89-2.99(m, 2H), 3.60(s, 3H), 4.53(t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.59-6.61(m, 1H), 6.73-6.77(m, 2H), 7.07(t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.21-7.33(m, 3H), 7.59-7.68(m, 4H); 13CNMR(400 Hz, CDCl3) δ 27.8, 41.8, 47.3, 55.0, 80.4, 111.5, 113.9, 120.2, 125.4, 125.6, 125.9, 126.5, 127.5, 127.7, 128.1, 129.4, 132.2, 133.3, 140.8, 145.0, 159.6, 171.0; MS(m/z) 57(9.0), 247(100), 261(3.2), 289(8.3), 305(32), 362(12, M+); exact mass calcd for C24H26O3: 362.1882; found 362.1879. [α]D23 (c in CHCl3): -18(0.51)【００５０】
生成物：(R)-tert-ブチル-3-(3-メトキシフェニル)-3-(3-ピリジル)プロパノエート(4p)
HPLC column, DAICEL CHIRALPAK AD-H: eluent, n-hexane/2-propanol (9:1): flow rate, 0.5 mL/min: tR 30 and 33 min; IR(neat); 1723, 1257, 1143, 715, 699 cm-1; 1HNMR(400 Hz, CDCl3) δ 1.21(s, 9H), 2.84-2.94(m, 2H), 3.68(s, 3H), 4.39(t, J = 8.3 Hz, 1H), 6.66-6.75(m, 3H), 7.10-7.21(m, 2H), 7.45-7.47(m, 1H), 8.36-8.37(m, 1H), 8.48-8.51(m, 1H); 13CNMR(400 Hz, CDCl3)δ 27.8, 41.5, 44.9, 55.1, 80.9, 111.8, 113.7, 119.9, 123.3, 129.6, 135.0, 138.8, 143.9, 147.9, 149.3, 159.7, 170.4; MS(m/z) 57(35), 198(44), 212(100), 240(12), 313(7.0, M+); exact mass calcd for C19H23NO3: 313.1678; found 313.1674. [α]D22 (c in CHCl3): +9.7(0.52)
【実施例２】
【００５１】
光学活性β−ジアリール電子吸引性基置換化合物として、以下の式VIIIの反応により、(-)-(S)-2-(1-(3,4-メチレンジオキシフェニル)-2-(tert-ブトキシカルボニル))エチル-5-プロポキシ安息香酸メチル(６)を製造した。式VIII中、符号５は基質であり、符号３ｂはロジウム錯体触媒であり、符号６は生成物である。
【化６】
2008010455.tif 000011
【００５２】
窒素雰囲気、1,4-ジオキサン(10.5 mL)／水(0.7 mL)中に、[Rh(nbd)2]BF4 (39.2 mg, 3.0 mol%), (R,R)-chiraphos (49.2 mg, 3.3 mol%)と(E)-methyl 2-(3-tert-butoxy-3-oxoprop-1-enyl) -5-propoxybenzoate (1.2 g, 3.5 mmol)とを加え、15分間室温で攪拌した。これに水酸化カリウム水溶液(1.25 M, 4.2 mL)と3,4-(methylenedioxy)phenylboronic acid (970 mg, 5.3 mmol)を加え、60℃、20時間攪拌した。反応液をシリカゲルと硫酸マグネシウムとを詰めたカラムへ通し、ヘキサン：酢酸エチル（１：１）溶液で洗浄した。このものを減圧乾燥し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１）を用いてさらに精製し、式VIIIの化合物を生成物として得た (1.36g, 88%, 89%ee)。【００５３】
生成物の分析結果を以下に示す。キラルHPLC（DAICEL CHIRALPAK AD-H）を用い、溶媒としてヘキサン：イソプロピルアルコール＝９：１を用い、生成物を測定したところ、二つの鏡像異性体の溶出時間は33分と36分であった。これより、生成物の鏡像異性体過剰率(%ee)を89%eeと同定した。
[α]D22= -46.5° (c = 0.70, CHCl3); 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.30 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 8.8, 2.9 Hz, 1H), 6.74-6.86 (m, 3H), 5.87 (s, 2H), 5.31 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 3.90 (t, J = 6.3, 6.8 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.87 (dd, J = 3.4, 8.3 Hz, 2H), 1.76 (sex, 6.8, 7.3 Hz, 2H), 1.01 (t, J = 7.3 Hz, 3H) ; 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 170.8, 168.0, 157.0, 147.5, 145.7, 137.8, 136.2, 131.0, 129.4, 120.6, 118.3, 115.7, 108.6, 107.8, 100.7, 80.3, 69.6, 52.0, 42.6, 41.3, 27.8, 22.4, 10.4; IR (neat, cm-1) 2971, 1720, 1487, 1436, 1285, 1216, 1143, 1073, 1038, 933, 803,; MS(m/z): 57 (12), 253 (20), 267 (18), 295 (65), 309 (41), 327 (40), 340 (54), 354 (100), 367 (27), 386 (68), 442(M+, 11); HRMS calcd for C25H30O7, 442.1992. Found, 442.1995.
【実施例３】
【００５４】
含窒素光学活性β-ジアリール電子吸引性基置換化合物（8）として、以下の式IXに記載した各生成物８ａ〜８ｅを製造した。式IX中、符号7は反応基質を示し、符号8は生成物を示す。
【化７】
2008010455.tif 000012
【００５５】
各生成物８ａ〜８ｅは次のようにして得た。窒素雰囲気、1,4-ジオキサン(2.0 mL)／水(0.5 mL)中で、[Rh(nbd)2]BF4 (3.0 mol%), (R,R)-chiraphos (3.3 mol%)を15分間室温で攪拌した。このものにtrans-ブチル-(6-(ベンジル)(イソプロピル)アミノ)-3-(3-tertブトキシ-3-オキソ-1-プロペニル)ピコリネート7 (0.4 mmol)の1,4-ジオキサン(1.0 mL) 溶液、水酸化カリウム (0.8 mmol)、及びアリールボロン酸 (1.2 mmol)を加え、50℃、14時間攪拌した。反応液を減圧乾燥し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、生成物を得た。鏡像異性体過剰率（％ee）は、上記実施例１，２と同様な方法によりキラルHPLCを用いて同定した。【００５６】
各生成物８ａ〜８ｅについての分析結果を以下に示す。
生成物：tert-ブチル-(S)-3-[6-(ベンジル)(イソプロピル)アミノ]-2-ブトキシカルボニル-3-ピリジニル]-3-フェニルプロパノエート(8a).
90% yield; Rf = 0.61 (n-heptane/ethyl acetate = 2:1); HPLC column, DAICEL CHIRALCEL OD-H: eluent, n-hexane/2-propanol (90:10): flow rate, 0.5 mL/min: tR for 8a, 8.3 min: tR for enantiomer, 9.7 min: 90% ee, [α]D20 = -40.2° (c = 3.01, CHCl3); 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.12-7.28 (m, 11H), 6.31 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.04 (sept, J = 6.7 Hz, 1H), 4.96 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 2.87 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 1.68-1.76 (m, 2H), 1.40-1.48 (m, 2H), 1.25 (s, 9H), 1.16 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 0.94 (t, J = 7.3 Hz, 3H); 13C NMR (CDCl3, 125 MHz) δ 170.8, 167.6, 156.2, 146.4, 143.1, 139.8, 137.5, 128.4, 128.3, 127.8, 127.6, 126.6, 126.3, 125.7, 109.3, 80.4, 65.1, 46.6, 46.2, 42.0, 41.0, 30.6, 27.9, 27.8, 20.2, 20.1, 19.2, 13.7; IR (KBr, cm-1); IR(KBr, cm-1); 2972, 1726, 1601, 1553; HRMS calcd for C33H43N2O4 (M++H), 531.3223. Found, 531.3319.【００５７】
生成物：tert-ブチル-(S)-3-[6-(ベンジル)(イソプロピル)アミノ]-2-ブトキシカルボニル-3-ピリジニル]-3-(4-メトキシフェニル)プロパノエート(8b). 
89% yield; Rf = 0.48 (n-heptane/ethyl acetate = 2:1); HPLC column, DAICEL CHIRALCEL OD-H: eluent, n-hexane/2-propanol (90:10): flow rate, 0.5 mL/min: tR for 8b, 9.7 and 13.7 min: 92% ee, [α]D20 = -28.4° (c = 2.125, CHCl3); 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.15-7.28 (m, 8H), 6.78 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.31 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.04 (sept, J = 6.7 Hz, 1H), 4.89 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.30-4.34 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.83 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 1.72 (m, 2H), 1.38-1.50 (m, 2H), 1.26 (s, 9H), 1.16 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 0.94 (t, J = 7.4 Hz, 3H); 13C NMR (CDCl3, 125 MHz) δ 170.8, 167.6, 158.0, 156.2, 146.4, 139.8, 137.4, 135.3, 128.7, 128.4, 126.6, 126.3, 126.0, 113.7, 109.3, 80.4, 65.0, 55.2, 46.6, 46.2, 42.1, 40.3, 30.6, 27.9, 27.8, 20.2, 20.1, 19.2, 13.7; IR (KBr, cm-1) 2972, 1730, 1600, 1553, 1481, 1146, 1077, 1037, 961, 843, 731, 697; HRMS calcd for C34H45N2O5 (M++H), 561.3328. Found, 561.3418.【００５８】
生成物：tert-ブチル-(S)-3-[6-(ベンジル)(イソプロピル)アミノ]-2-ブトキシカルボニル-3-ピリジニル]-3-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)プロパノエート(8c). 
82% yield; Rf = 0.68 (n-heptane/ethyl acetate = 2:1); HPLC column, DAICEL CHIRALCEL OD-H: eluent, n-hexane/2-propanol (90:10): flow rate, 0.5 mL/min: tR for 8c, 8.4 and 11.8 min: 95% ee, [α]D20 = -32.8° (c = 1.145, CHCl3); 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.40 (dd, J = 7.5, 8.0 Hz, 1H), 7.18-7.28 (m, 6H), 7.03 (dd, J = 1.8, 9.9 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 1.5, 8.3 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.03 (sept, J = 6.7 Hz, 1H), 4.98 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.29-4.35 (m, 2H), 2.83 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 1.68-1.73 (m, 2H), 1.40-1.47 (m, 2H), 1.28 (s, 9H), 1.18 (dd, J = 1.5, 6.7 Hz, 6H), 0.94 (t, J = 7.4 Hz, 3H); 13C NMR (CDCl3, 125 MHz) δ 170.3, 167.3, 156.4, 146.3, 139.5, 137.2, 133.2, 128.5, 126.7, 126.3, 124.7, 116.1, 115.9, 109.5, 80.8, 65.2, 46.7, 46.3, 41.5, 40.3, 30.6, 27.8, 20.1, 19.2, 13.7; IR (KBr, cm-1); IR(KBr, cm-1); 2976, 1731, 1600, 1485 cm-1; HRMS calcd for C33H41BrFN2O4 (M++H), 627.2234. Found, 627.2415.【００５９】
生成物：tert-ブチル-(S)-3-[6-(ベンジル)(イソプロピル)アミノ]-2-ブトキシカルボニル-3-ピリジニル]-3-(3,4-メチレンジオキシフェニル)プロパノエート(8d). 
88% yield; Rf = 0.52 (n-heptane/ethyl acetate = 2:1); HPLC column, DAICEL CHIRALCEL OD-H: eluent, n-hexane/2-propanol (90:10): flow rate, 0.5 mL/min: tR for 8d, 10.0 and 13.0 min: 90% ee, [α]D20 = -36.5° (c = 1.76, CHCl3); 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.18-7.28 (m, 6H), 6.73 (s, 1H), 6.67-6.72 (m, 2H), 6.32 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.87 (s, 2H), 5.04 (sept, J = 6.7 Hz, 1H), 4.88 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.31-4.34 (m, 2H), 2.80 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 1.69-1.75 (m, 2H), 1.41-1.48 (m, 2H), 1.28 (s, 9H), 1.16 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 0.94 (t, J = 7.4 Hz, 3H); 13C NMR (CDCl3, 125 MHz) δ 170.7, 167.6, 156.2, 147.6, 146.4, 145.9, 139.7, 137.3, 137.2, 128.4, 126.6, 126.3, 125.7, 120.5, 109.3, 108.6, 107.9, 100.8, 80.5, 65.1, 46.6, 46.2, 42.1, 40.7, 30.7, 27.9, 20.2, 20.1, 19.2, 13.7; IR (KBr, cm-1) 2974, 1731, 1600, 1553, 1484, 1146, 1039, 937, 813, 731, 697; HRMS calcd for C34H43N2O6 (M++H), 575.3121. Found, 575.3218.【００６０】
生成物：tert-ブチル-(S)-3-[6-(ベンジル)(イソプロピル)アミノ]-2-ブトキシカルボニル-3-ピリジニル]-3-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-6-イル)プロパノエート(8e). 
80% yield; Rf = 0.55 (n-heptane/ethyl acetate = 2:1); HPLC column, DAICEL CHIRALCEL OD-H: eluent, n-hexane/2-propanol (90:10): flow rate, 0.5 mL/min: tR for 8e, 11.2 and 16.9 min: 90% ee, [α]D20 = -39.7° (c = 1.06, CHCl3); 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.18-7.28 (m, 6H), 7.04 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.31 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.04 (sept, J = 6.6 Hz, 1H), 4.91 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 4.50 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 4.49 (s, 2H), 4.30-4.35 (m, 2H), 3.11 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 2.82 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 1.69-1.74 (m, 2H), 1.40-1.47 (m, 2H), 1.27 (s, 9H), 1.16 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 0.94 (t, J = 7.4 Hz, 3H); 13C NMR (CDCl3, 125 MHz) δ 170.8, 167.5, 160.3, 156.2, 146.4, 143.7, 139.8, 137.4, 128.4, 126.6, 126.3, 125.8, 124.8, 124.5, 120.0, 109.3, 108.7, 80.4, 71.2, 65.0, 46.6, 46.2, 42.0, 40.8, 30.7, 29.5, 27.9, 20.2, 20.1, 19.2, 13.7; IR (KBr, cm-1) 2975, 1730, 1599, 1481, 1147, 1078, 989, 947, 813, 759, 697; HRMS calcd for C35H45N2O5 (M++H), 573.3328. Found, 573.3412.【００６１】
光学活性β−ジアリール電子吸引性基置換化合物として、以下の式Ｘの反応により、(R)-tert-ブチル-3-(3-(シクロペンチロキシ)-4-メトキシフェニル)-3-フェニルプロパノエート (10)を製造した。式Ｘ中、符号9は基質であり、符号10は生成物である。
【化８】
2008010455.tif 000013
【００６２】
窒素雰囲気、1,4-ジオキサン (3 ml)と水 (0.1 ml)中で、ビスノルボルナジエンロジウムテトラフルオロボレート [Rh(nbd)2]BF4（0.015 mmol, 3 mol%）と(2S, 3S)-(-)-ビス(ジフェニルホスフィノ)ブタン｛（S, S）-Chiraphos｝ (0.0165 mmol, 3.3 mol%)とを室温にて15分反応させ、系内に[Rh(nbd)((S, S)-chiraphos)]BF4錯体を調製した。その後、この系へtert-ブチルシンナメート(0.5 mmol)、水酸化カリウム水溶液（1.25M, 0.4 ml）、3-(シクロペンチロキシ)- 4-メトキシフェニルボロン酸(1.5 mmol)を加え８０℃で５時間攪拌した。反応液にエーテルを加え、飽和塩化アンモニウム水溶液で有機層を洗浄した。有機層に無水硫酸マグネシウムを加え乾燥後、ろ過し減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、(R)-tert-ブチル-3-(3-(シクロペンチロキシ)-4-メトキシフェニル)-3-フェニルプロパノエートを生成物10として得た。【００６３】
生成物の分析結果を以下に示す。キラルHPLC（DAICEL CHIRALPAK IA）を用い、溶媒としてヘキサン：イソプロピルアルコール：ジクロロメタン＝１００：１：５を用い、生成物を測定したところ、二つの鏡像異性体の溶出時間は10分と11分であった。これより、生成物の鏡像異性体過剰率(%ee)を93%eeと同定した。
[α]D23 (c in CHCl3): +0.99 (0.45); 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.28-7.21 (m, 4H), 7.16 (t, J=6.8 Hz, 1H), 6.76-6.74 (m,  3H), 4.71-4.68(m, 1H), 4.40(t, J=8.3 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.93 (d, J=8.3 Hz, 2H), 1.88-1.71 (m, 6H), 1.59-1.54 (m, 2H), 1.27 (S, 9H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 23.9, 27.7, 32.68, 32.69, 42.2, 46.8, 55.9, 80.2, 80.3, 111.7, 114.8, 119.6, 126.2, 127.5, 128.3, 136.0, 143.8, 147.3, 171.1; MS(m/z): 213(100), 229(19), 272(81), 339(30), 396(28, M+); exact mass calcd for C25H32O4: 396.2300; found 396.2311; 【００６４】
光学活性β−ジアリール電子吸引性基置換化合物として、以下の式ＸＩの反応により、(S)-tert-ブチル-3-(2-(ベンジロキシ)-5-メチルフェニル)-3-フェニルプロパノエート (12)を製造した。式ＸＩ中、符号11は基質であり、符号12は生成物である。
【化９】
2008010455.tif 000014
【００６５】
窒素雰囲気、1,4-ジオキサン (3 ml)と水 (0.1 ml)中で、ビスノルボルナジエンロジウムテトラフルオロボレート [Rh(nbd)2]BF4（0.015 mmol, 3 mol%）と(2S, 3S)-(-)-ビス(ジフェニルホスフィノ)ブタン｛（S, S）-Chiraphos｝ (0.0165 mmol, 3.3 mol%)とを室温にて15分反応させ、系内に[Rh(nbd)((S, S)-chiraphos)]BF4錯体を調製した。その後、この系へ(E)-tert-ブチル-3-(2-(ベンジロキシ)−5−メチルフェニル)アクリレート(0.5 mmol)、水酸化カリウム水溶液（1.25M, 0.4 ml）、フェニルボロン酸(1.5 mmol)を加え５０℃で１６時間攪拌した。反応液にエーテルを加え、飽和塩化アンモニウム水溶液で有機層を洗浄した。有機層に無水硫酸マグネシウムを加え乾燥後、ろ過し減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、(S)-tert-ブチル-3-(2-(ベンジロキシ)-5-メチルフェニル)-3-フェニルプロパノエートを生成物として得た。【００６６】
生成物の分析結果を以下に示す。１２をn-ブチルエステルへ変換した後、キラルHPLC（DAICEL CHIRALPAK AD-H）を用い、溶媒としてヘキサン：イソプロピルアルコール＝99.5：0.5を用い、生成物を測定したところ、二つの鏡像異性体の溶出時間は31.6分と38.0分であった。これより、生成物の鏡像異性体過剰率(%ee)を90%eeと同定した。
[α]D23 (c in CHCl3): +11.1 (0.70); 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.35-7.12 (m, 10H), 7.01 (s, 1H), 6.93 (dd, J=1.5, 8.3 Hz, 1H), 6.75(d, J=8.3 Hz, 1H), 5.01(d, J=4.4 Hz, 2H), 4.90(t, J=8.3 Hz, 1H), 3.00(dd, J=7.8, 15.1 Hz, 1H), 2.90 (dd, J=8.8, 15.1 Hz, 1H), 1.25 (S, 9H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 20.7, 27.8, 40.94, 40.99, 69.9, 80.1, 111.8, 126.0, 127.1, 127.5, 127.6, 128.0, 128.1, 128.3, 128.6, 129.6, 131.9, 137.3, 143.3, 153.8, 171.3; MS(m/z): 91(100), 195(15), 238(19), 255(38), 328(10), 346(12), 402(4, M+); exact mass calcd for C27H30O3: 402.2195; found 402.2191; 【００６７】
以上のように、本発明の実施形態に係る製造方法によれば、β‐ジアリール電子吸引性基置換化合物を高収率、高選択性で製造することができる。特に、従来は高選択性で製造することが困難であった含窒素光学活性β-ジアリール電子吸引性基置換化合物、光学活性β-ジアリールエステルが得られる。さらに、エンドセリン受容体拮抗剤への直接の中間体である式（VIII）の化合物および式（IX）の化合物8e；PDE4抑制剤CDP-840の中間体(式X)；過活動膀胱治療薬であるトルテロジンの中間体（式XI）；等の化合物が得られる。そして、これらの中間体より既知の方法を用いて高光学純度を保ったまま医薬品を製造できる。
【国際調査報告】
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