【手続補正書】
【提出日】令和1年10月16日(2019.10.16)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒトＩＬ−２に特異的に結合する単離された抗体またはその抗原結合部分であって、前記抗体は、
配列番号１２７を含む重鎖相補性決定領域１（ＨＣＤＲ１）、配列番号１３０を含む重鎖相補性決定領域２（ＨＣＤＲ２）、配列番号１３２を含む重鎖相補性決定領域３（ＨＣＤＲ３）、配列番号１３３を含む軽鎖相補性決定領域１（ＬＣＤＲ１）、配列番号１３４を含む軽鎖相補性決定領域２（ＬＣＤＲ２）、及び配列番号１３５を含む軽鎖相補性決定領域３（ＬＣＤＲ３）
を含む、単離された抗体またはその抗原結合部分。
【請求項２】
配列番号１３を含む重鎖可変領域および配列番号１４を含む軽鎖可変領域を含む、請求項１に記載の抗体または抗原結合部分。
【請求項３】
ａ）Ｃ末端リジンを含むもしくは含まない配列番号３３のアミノ酸配列を含む重鎖定常領域、および／または
ｂ）配列番号３４もしくは３５のアミノ酸配列を含む軽鎖定常領域
を含む、請求項１または２に記載の抗体または抗原結合部分。
【請求項４】
前記抗体または抗原結合部分が、
ａ）IgG抗体、または
ｂ）モノクローナル抗体、または
ｃ）ヒト化抗体、または
ｄ）ヒト抗体
である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の抗体または抗原結合部分。
【請求項５】
請求項２に記載の抗体または抗原結合部分の前記重鎖可変領域、前記軽鎖可変領域、または前記重鎖可変領域および前記軽鎖可変領域の両方をコードする、単離された核酸。
【請求項６】
ヒトインターロイキン−２（ｈＩＬ−２）に特異的に結合する抗体またはその抗原結合部分の重鎖、軽鎖、または重鎖および軽鎖の両方をコードする、単離された核酸であって、前記核酸は、
ａ）配列番号４８のヌクレオチド配列、または
ｂ）配列番号４９のヌクレオチド配列、または
ｃ）配列番号４８及び４９のヌクレオチド配列
を含む、単離された核酸。
【請求項７】
請求項５または６に記載の核酸を含むベクター。
【請求項８】
請求項７に記載の核酸を含む宿主細胞。
【請求項９】
前記細胞は哺乳類細胞である、請求項８に記載の宿主細胞。
【請求項１０】
ヒトインターロイキン−２（ｈＩＬ−２）に特異的に結合する抗体またはその抗原結合部分を生産する方法であって、前記方法は、
ａ）請求項９に記載の宿主細胞を、前記抗体または抗原結合部分が発現されるのを可能にする条件下で培養することであって、前記宿主細胞は、前記抗体または抗原結合部分の前記重鎖及び軽鎖をコードするヌクレオチド配列を含む、培養することと、
ｂ）前記抗体または抗原結合部分を前記培養物から単離することと
を含む、方法。
【請求項１１】
配列番号１３と少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、配列番号１４と少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む、単離された抗体またはその抗原結合部分。
【請求項１２】
請求項１〜４および１１のいずれか一項に記載の抗体または抗原結合部分と、薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む、薬学的組成物。
【請求項１３】
炎症性病態を有するまたは免疫抑制を必要とするヒト対象の治療において使用するための、請求項１〜４および１１のいずれか一項に記載の抗体または抗原結合部分。
【請求項１４】
ａ）前記対象は、自己免疫疾患または移植片対宿主病を有する、または
ｂ）前記抗体は、ＩＬ−２と複合して投与される、または
ｃ）前記対象は、１型糖尿病を有する、
請求項１３に記載の抗体またはその抗原結合部分。
【請求項１５】
ａ）ヒトＩＬ−２と複合された請求項１から４および１１のいずれか一項に記載の抗体もしくはその抗原結合部分、または
ｂ）ヒトＩＬ−２と複合された請求項１から４および１１のいずれか一項に記載の抗体もしくはその抗原結合部分と、薬学的に許容される担体もしくは賦形剤と
を含む組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３２】
[本発明1001]
ヒトＩＬ−2（ｈＩＬ−2）に特異的に結合する単離された抗体またはその抗原結合部分であって、前記抗体は、ｈＩＬ−2のヘリックスＡ及びＣならびにＢ−Ｃループに結合する、単離された抗体またはその抗原結合部分。
[本発明1002]
ヒトＩＬ−2（ｈＩＬ−2）に特異的に結合する単離された抗体またはその抗原結合部分であって、前記抗体は、ｈＩＬ−2のＩＬ−2Ｒαへの結合親和性を1〜199分の1に低減する、単離された抗体またはその抗原結合部分。
[本発明1003]
前記抗体は、ｈＩＬ−2のＩＬ−2Ｒαへの結合親和性を10分の1に低減する、本発明1002の抗体または抗原結合部分。
[本発明1004]
ヒトＩＬ−2（ｈＩＬ−2）に特異的に結合する単離された抗体またはその抗原結合部分であって、前記抗体は、
（ａ）ＩＬ−2Ｒα及びＩＬ−2ＲβへのｈＩＬ−2結合を低減し、ＣＤ8＋Ｔ細胞における活性を、制御性Ｔ（Ｔｒｅｇ）細胞におけるよりも高い度合で阻害する、
（ｂ）ＩＬ−2Ｒα及びＩＬ−2ＲβへのｈＩＬ−2結合を低減し、ＣＤ8＋Ｔ細胞におけるＳＴＡＴ5リン酸化を、制御性Ｔ（Ｔｒｅｇ）細胞におけるよりも高い度合で阻害する、
（ｃ）ＩＬ−2Ｒα及びＩＬ−2ＲβへのｈＩＬ−2結合を低減し、末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）培養物中でまたは再構成アッセイにおいて測定したとき、ＣＤ8＋もしくはＣＤ4＋Ｔ細胞に対して、またはＮＫ細胞に対して制御性Ｔ（Ｔｒｅｇ）細胞の比率を増加させる、あるいは
（ｄ）ＩＬ−2Ｒα及びＩＬ−2ＲβへのｈＩＬ−2結合を低減し、制御性Ｔ（Ｔｒｅｇ）細胞におけるＦＯＸＰ3、ＣＤ25、及びＩｃｏｓのうちの1つ以上の発現を増加させる、
単離された抗体またはその抗原結合部分。
[本発明1005]
前記抗体または抗原結合部分は、次の特性：
ａ）約4．53×10−4ｓ−1超のオフレートでのｈＩＬ−2への結合、及び
ｂ）約1．14×10−10Ｍ超のＫＤでのｈＩＬ−2への結合
のうちの少なくとも一方を有する、本発明1001の単離された抗体または抗原結合部分。
[本発明1006]
前記抗体は、ヒト抗体である、本発明1001の抗体または抗原結合部分。
[本発明1007]
ヒトＩＬ−2に特異的に結合する単離された抗体またはその抗原結合部分であって、前記抗体は、
（ｉ）
（ａ）配列番号73、74、もしくは75を含むＨＣＤＲ1、配列番号76、もしくは77を含むＨＣＤＲ2、配列番号78を含むＨＣＤＲ3、配列番号79を含むＬＣＤＲ1、配列番号80を含むＬＣＤＲ2、及び配列番号81を含むＬＣＤＲ3、
（ｂ）配列番号82、83、もしくは84を含むＨＣＤＲ1、配列番号85、もしくは86を含むＨＣＤＲ2、配列番号87を含むＨＣＤＲ3、配列番号88を含むＬＣＤＲ1、配列番号89を含むＬＣＤＲ2、及び配列番号90を含むＬＣＤＲ3、
（ｃ）配列番号91、92、もしくは93を含むＨＣＤＲ1、配列番号94、もしくは95を含むＨＣＤＲ2、配列番号96を含むＨＣＤＲ3、配列番号97を含むＬＣＤＲ1、配列番号98を含むＬＣＤＲ2、及び配列番号99を含むＬＣＤＲ3、
（ｄ）配列番号100、101、もしくは102を含むＨＣＤＲ1、配列番号103、もしくは104を含むＨＣＤＲ2、配列番号105を含むＨＣＤＲ3、配列番号106を含むＬＣＤＲ1、配列番号107を含むＬＣＤＲ2、及び配列番号108を含むＬＣＤＲ3、
（ｅ）配列番号109、110、もしくは111を含むＨＣＤＲ1、配列番号112、もしくは113を含むＨＣＤＲ2、配列番号114を含むＨＣＤＲ3、配列番号115を含むＬＣＤＲ1、配列番号116を含むＬＣＤＲ2、及び配列番号117を含むＬＣＤＲ3、
（ｆ）配列番号118、119、もしくは120を含むＨＣＤＲ1、配列番号121、もしくは122を含むＨＣＤＲ2、配列番号123を含むＨＣＤＲ3、配列番号124を含むＬＣＤＲ1、配列番号125を含むＬＣＤＲ2、及び配列番号126を含むＬＣＤＲ3、
（ｇ）配列番号127、128、もしくは129を含むＨＣＤＲ1、配列番号130、もしくは131を含むＨＣＤＲ2、配列番号132を含むＨＣＤＲ3、配列番号133を含むＬＣＤＲ1、配列番号134を含むＬＣＤＲ2、及び配列番号135を含むＬＣＤＲ3、
（ｈ）配列番号136、137、もしくは138を含むＨＣＤＲ1、配列番号139、もしくは140を含むＨＣＤＲ2、配列番号141を含むＨＣＤＲ3、配列番号142を含むＬＣＤＲ1、配列番号143を含むＬＣＤＲ2、及び配列番号144を含むＬＣＤＲ3、
（ｉ）配列番号145、146、もしくは147を含むＨＣＤＲ1、配列番号148、もしくは149を含むＨＣＤＲ2、配列番号150を含むＨＣＤＲ3、配列番号151を含むＬＣＤＲ1、配列番号152を含むＬＣＤＲ2、及び配列番号153を含むＬＣＤＲ3、
（ｊ）配列番号154、155、もしくは156を含むＨＣＤＲ1、配列番号157、もしくは158を含むＨＣＤＲ2、配列番号159を含むＨＣＤＲ3、配列番号160を含むＬＣＤＲ1、配列番号161を含むＬＣＤＲ2、及び配列番号162を含むＬＣＤＲ3、
（ｋ）配列番号163、164、もしくは165を含むＨＣＤＲ1、配列番号166、もしくは167を含むＨＣＤＲ2、配列番号168を含むＨＣＤＲ3、配列番号169を含むＬＣＤＲ1、配列番号170を含むＬＣＤＲ2、及び配列番号171を含むＬＣＤＲ3、
（ｌ）配列番号172、173、もしくは174を含むＨＣＤＲ1、配列番号175、もしくは176を含むＨＣＤＲ2、配列番号177を含むＨＣＤＲ3、配列番号178を含むＬＣＤＲ1、配列番号179を含むＬＣＤＲ2、及び配列番号180を含むＬＣＤＲ3、
（ｍ）配列番号181、182、もしくは183を含むＨＣＤＲ1、配列番号184、もしくは185を含むＨＣＤＲ2、配列番号186を含むＨＣＤＲ3、配列番号187を含むＬＣＤＲ1、配列番号188を含むＬＣＤＲ2、及び配列番号189を含むＬＣＤＲ3、
（ｎ）配列番号190、191、もしくは192を含むＨＣＤＲ1、配列番号193、もしくは194を含むＨＣＤＲ2、配列番号195を含むＨＣＤＲ3、配列番号196を含むＬＣＤＲ1、配列番号197を含むＬＣＤＲ2、及び配列番号198を含むＬＣＤＲ3、
（ｏ）配列番号199、200、もしくは201を含むＨＣＤＲ1、配列番号202、もしくは203を含むＨＣＤＲ2、配列番号204を含むＨＣＤＲ3、配列番号205を含むＬＣＤＲ1、配列番号206を含むＬＣＤＲ2、及び配列番号207を含むＬＣＤＲ3、
（ｐ）配列番号208、209、もしくは210を含むＨＣＤＲ1、配列番号211、もしくは212を含むＨＣＤＲ2、配列番号213を含むＨＣＤＲ3、配列番号214を含むＬＣＤＲ1、配列番号215を含むＬＣＤＲ2、及び配列番号216を含むＬＣＤＲ3、または
（ｑ）配列番号217を含むＨＣＤＲ1、配列番号218を含むＨＣＤＲ2、配列番号219を含むＨＣＤＲ3、配列番号220を含むＬＣＤＲ1、配列番号221を含むＬＣＤＲ2、及び配列番号222を含むＬＣＤＲ3、
（ｉｉ）
ａ）表7に示される配列番号1、3、5、7、9、11、13、15、17、19、21、23、25、27、29、もしくは71におけるＨＣＤＲ3、または
ｂ）表7に示される配列番号1、3、5、7、9、11、13、15、17、19、21、23、25、27、29、もしくは71におけるＨＣＤＲ1〜3
を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）、
（ｉｉｉ）
ａ）表7に示される配列番号2、4、6、8、10、12、14、16、18、20、22、24、26、28、30、もしくは72におけるＬＣＤＲ3、または
ｂ）表7に示される配列番号2、4、6、8、10、12、14、16、18、20、22、24、26、28、30、もしくは72におけるＬＣＤＲ1〜3
を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）、
（ｉｖ）
ａ）表7に示される配列番号1、3、5、7、9、11、13、15、17、19、21、23、25、27、29、31、もしくは71におけるＨＣＤＲ3、
ｂ）表7に示される配列番号1、3、5、7、9、11、13、15、17、19、21、23、25、27、29、31、もしくは71におけるＨＣＤＲ1〜3、または
ｃ）配列番号1、3、5、7、9、11、13、15、17、19、21、23、25、27、29、31、もしくは71のアミノ酸配列
を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）、
（ｖ）
ａ）表7に示される配列番号2、4、6、8、10、12、14、16、18、20、22、24、26、28、30、32、もしくは72におけるＬＣＤＲ3、
ｂ）表7に示される配列番号2、4、6、8、10、12、14、16、18、20、22、24、26、28、30、32、もしくは72におけるＬＣＤＲ1〜3、または
ｃ）配列番号2、4、6、8、10、12、14、16、18、20、22、24、26、28、30、32、もしくは72のアミノ酸配列
を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）、
（ｖｉ）表7に示される、
ａ）それぞれ配列番号1及び2、
ｂ）それぞれ配列番号3及び4、
ｃ）それぞれ配列番号5及び6、
ｄ）それぞれ配列番号7及び8、
ｅ）それぞれ配列番号9及び10、
ｆ）それぞれ配列番号11及び12、
ｇ）それぞれ配列番号13及び14、
ｈ）それぞれ配列番号15及び16、
ｉ）それぞれ配列番号17及び18、
ｊ）それぞれ配列番号19及び20、
ｋ）それぞれ配列番号21及び22、
ｌ）それぞれ配列番号23及び24、
ｍ）それぞれ配列番号25及び26、
ｎ）それぞれ配列番号27及び28、
ｏ）それぞれ配列番号29及び30、
ｐ）それぞれ配列番号31及び32、または
ｑ）それぞれ配列番号71及び72
に示されるＨＣＤＲ1〜3及びＬＣＤＲ1〜3アミノ酸配列、
（ｖｉｉ）
ａ）それぞれ配列番号1及び2、
ｂ）それぞれ配列番号3及び4、
ｃ）それぞれ配列番号5及び6、
ｄ）それぞれ配列番号7及び8、
ｅ）それぞれ配列番号9及び10、
ｆ）それぞれ配列番号11及び12、
ｇ）それぞれ配列番号13及び14、
ｈ）それぞれ配列番号15及び16、
ｉ）それぞれ配列番号17及び18、
ｊ）それぞれ配列番号19及び20、
ｋ）それぞれ配列番号21及び22、
ｌ）それぞれ配列番号23及び24、
ｍ）それぞれ配列番号25及び26、
ｎ）それぞれ配列番号27及び28、
ｏ）それぞれ配列番号29及び30、
ｐ）それぞれ配列番号31及び32、または
ｑ）それぞれ配列番号71及び72
に示されるアミノ酸配列
を含む、単離された抗体またはその抗原結合部分。
[本発明1008]
前記抗体は、ＩｇＧ抗体である、本発明1007の抗体または抗原結合部分。
[本発明1009]
Ｃ末端リジンを含むまたは含まない配列番号33のアミノ酸配列を含む重鎖定常領域をさらに含む、本発明1008の抗体または抗原結合部分。
[本発明1010]
配列番号35のアミノ酸配列を含む軽鎖定常領域をさらに含む、本発明1007（ｖｉｉ）（ｇ）の抗体または抗原結合部分。
[本発明1011]
本発明1007の抗体または抗原結合部分の前記重鎖、前記軽鎖、または両方をコードする、単離された核酸。
[本発明1012]
ヒトインターロイキン−2（ｈＩＬ−2）に特異的に結合する抗体またはその抗原結合部分の前記重鎖、前記軽鎖、または両方をコードする、単離された核酸であって、前記核酸は、
ａ）配列番号36、38、40、42、44、46、48、50、52、54、56、58、60、62、64、もしくは66のヌクレオチド配列、
ｂ）配列番号37、39、41、43、45、47、49、51、53、55、57、59、61、63、65、もしくは67のヌクレオチド配列、または
ｃ）次のヌクレオチド配列対：
配列番号36及び37、
配列番号38及び39、
配列番号40及び41、
配列番号42及び43、
配列番号44及び45、
配列番号46及び47、
配列番号48及び49、
配列番号50及び51、
配列番号52及び53、
配列番号54及び55、
配列番号56及び57、
配列番号58及び59、
配列番号60及び61、
配列番号62及び63、
配列番号64及び65、または
配列番号66及び67
のうちの1つ
を含む、単離された核酸。
[本発明1013]
本発明1012の核酸を含むベクター。
[本発明1014]
本発明1013の核酸を含む宿主細胞。
[本発明1015]
前記細胞は哺乳類細胞である、本発明1014の宿主細胞。
[本発明1016]
ヒトインターロイキン−2（ｈＩＬ−2）に特異的に結合する抗体またはその抗原結合部分を生産する方法であって、前記方法は、
ａ）本発明1015の宿主細胞を、前記抗体または抗原結合部分が発現されるのを可能にする条件下で培養することであって、前記宿主細胞は、前記抗体または抗原結合部分の前記重鎖及び軽鎖をコードするヌクレオチド配列を含む、培養することと、
ｂ）前記抗体または抗原結合部分を前記培養物から単離することと
を含む、方法。
[本発明1017]
ヒトインターロイキン−2（ｈＩＬ−2）に特異的に結合する単離された抗体またはその抗原結合部分であって、前記抗体は、ｈＩＬ−2への結合について本発明1007の抗体または抗原結合部分と競合する、あるいはそれと同じエピトープに結合する、単離された抗体またはその抗原結合部分。
[本発明1018]
前記抗体は、本発明1007（ｖｉｉ）（ｇ）のアミノ酸配列とそれぞれ少なくとも95％同一であるＶＨアミノ酸配列及びＶＬアミノ酸配列を含む、本発明1017の抗体または抗原結合部分。
[本発明1019]
本発明1007の抗体または抗原結合部分と、薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む、薬学的組成物。
[本発明1020]
ヒト対象における炎症性病態を治療するための方法であって、前記対象に、有効量の本発明1007の抗体または抗原結合部分を投与することを含む、方法。
[本発明1021]
免疫抑制の誘発を必要とするヒト対象において前記免疫抑制を誘発させる方法であって、前記対象に、有効量の本発明1007の抗体または抗原結合部分を投与することを含む、方法。
[本発明1022]
炎症性病態を有するまたは免疫抑制を必要とするヒト対象の治療において使用するための、本発明1007の抗体または抗原結合部分。
[本発明1023]
炎症性病態の治療または免疫抑制の誘発を必要とするヒト対象において前記炎症性病態を治療するまたは前記免疫抑制を誘発させるための医薬品の製造における、本発明1007の抗体または抗原結合部分の使用。
[本発明1024]
前記対象は、自己免疫疾患または移植片対宿主病を有する、本発明1021の方法。
[本発明1025]
前記抗体は、ＩＬ−2と複合して投与される、本発明1021の方法。
[本発明1026]
前記対象は1型糖尿病を有する、本発明1021の方法。
[本発明1027]
ヒトＩＬ−2と複合された本発明1007の抗体またはその抗原結合部分を含む組成物。
[本発明1028]
ヒトＩＬ−2と複合された本発明1007の抗体またはその抗原結合部分と、薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む、薬学的組成物。
[本発明1029]
ヒト対象における炎症性病態を治療するための方法であって、前記対象に、ヒトＩＬ−2と複合された有効量の本発明1007の抗体またはその抗原結合部分を投与することを含む、方法。
本開示の他の特徴及び利点は、次の詳細な説明から、及び例となる実施形態から明らかとなろう。