【手続補正書】
【提出日】平成31年3月4日(2019.3.4)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ミネラルコーティングされたスキャフォールドを生成するための方法であって、
（ｉ）プライマーコーティングされたスキャフォールドを形成するのに十分な期間および条件下で、プライマーコーティング組成物およびスキャフォールドを接触させる、またはプライマーコーティング組成物およびスキャフォールドをインキュベートするステップと；
（ｉｉ）プライマーコーティングされたスキャフォールドを、改質された擬似体液と接触させるステップと；
（ｉｉｉ）ミネラルコーティングされたスキャフォールドを形成するのに十分な期間および条件下で、プライマーコーティングされたスキャフォールドおよび改質された擬似体液をインキュベートするステップと
を含み、
スキャフォールドは、マトリックス材料を含み；
プライマーコーティング組成物は、ポリマー、またはポリマーおよび溶媒を含み；
スキャフォールドのプライマーコーティングは、連続または不連続コーティングを含み；プライマーコーティングは、スキャフォールドのミネラルコーティングを促進する、方法。
【請求項２】
ミネラルコーティングされたスキャフォールドを生成するための方法であって、
（ｉ）スキャフォールドを改質された擬似体液と接触させるステップと；
（ｉｉ）ミネラルコーティングされたスキャフォールドを形成するのに十分な期間および条件下で、スキャフォールドおよび改質された擬似体液をインキュベートするステップとを含み、
スキャフォールドは、マトリックス材料を含み；
ミネラルコーティングは、板状ナノ構造およびカーボネート置換カルシウム欠乏ヒドロキシアパタイト成分を含む、方法。
【請求項３】
（Ａ）マトリックス材料が、
（ｉ）生分解性材料；
（ｉｉ）整形外科用インプラント材料、心臓用インプラント材料、平滑材料、金属、ポリエチレン、機械加工された表面、もしくは平滑金属表面；
（ｉｉｉ）金属、カルシウムセラミック、ポリマー、もしくは生物学的材料；もしくは
（ｉｖ）ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、ポリエーテルエーテルケトン（ＰＥＥＫ）、チタン（Ｔｉ）、ステンレススチール、バイタリウム（コバルト−クロム）、チタン、金、ヒドロキシアパタイト、リン酸三カルシウム、ヒドロキシアパタイトセメント、生体活性ガラス、シリコーン、炭素繊維、炭素繊維強化ＰＥＥＫ、ポリエーテルエーテルケトン（ＰＲＲＫ）、ポリメチルメタクリレート、硬質組織置換（ＨＴＲ）ポリマー、ポリエステル、Ｄａｃｒｏｎ、Ｍｅｒｓｉｌｅｎｅ、生分解性ポリエステル、ポリグリコール酸、ポリ−ｌ−乳酸、ポリアミド、Ｓｕｐｒａｍｉｄ、Ｎｙｌａｍｉｄ、ポリオレフィン、ポリエチレン、Ｍｅｄｐｏｒ、ポリプロピレン、Ｐｒｏｌｅｎｅ、Ｍａｒｌｅｘ、シアノアクリレート、ポリテトラフルオロエチレン、Ｔｅｆｌｏｎ（登録商標）、Ｇｏｒｅ−Ｔｅｘ（登録商標）、コラーゲン、もしくはＡｌｌｏＤｅｒｍ、もしくはそれらの組合せを含むか；
（Ｂ）ポリマーが、アクリル樹脂、アルギネート、カプロラクトン、コラーゲン、キトサン、ヒアルロン酸、ヒドロゲル、ヒドロキシ酪酸、ポリ無水物、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、ポリ（ジメチルグリコール酸）、ポリジオキサノン（ＰＤＯ）、ポリエステル、ポリエチレン、ポリ（エチレングリコール）、ポリ（グリコリド）（ＰＧＡ）、ポリ（グリコール酸）、ポリヒドロキシブチレート（ｐｏｌｙｈｙｄｒｏｘｏｂｕｔｙｒａｔｅ）、ポリ（２−ヒドロキシエチル−メタクリレート）、ポリ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド（ＰＬＣＧ）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）（ＰＬＧ）、ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコール酸）（ＰＬＧＡ）、ポリラクチド（ＰＬＡ）、ポリ乳酸（ＰＬＬＡ）、ポリ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド（ＰＬＣＧ）、ポリ（メチルエチルグリコール酸）、ポリメチルメタクリレート、ポリホスファゼン、ポリリン酸エステル、ポリプロピレン、ポリ（プロピレンフマレート）、ポリウレタン（ＰＵ）、もしくはシリコーンゴム、もしくはそれらの組合せもしくはコポリマーを含むか；
（Ｃ）プライマーコーティング組成物が、
（ｉ）生分解性材料；
（ｉｉ）ポリマーであって、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）（ＰＬＧ）、ポリラクチド（ＰＬＡ）、ポリ乳酸（ＰＬＬＡ）、およびポリ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド（ＰＬＣＧ）からなる群の１つまたは複数から選択される生体吸収性ポリエステルもしくはコポリマーを含む、前記ポリマー；
（ｉｉｉ）約１：１の比の２種のポリマー、もしくはポリマーおよびそのコポリマー；
（ｉｖ）ポリマーを含む粉末；もしくは
（ｖ）約１０μｍ〜約５００μｍの粒径、もしくは約１０μｍ〜約５００μｍの平均粒径のポリマーを含むか；
（Ｄ）溶媒が、酢酸、アルコール、脂肪族エーテル、アニリン、芳香族炭化水素、塩素化炭化水素、芳香族炭化水素、アルカリ水溶液、銅エチレンジアミンの水溶液、ベンゼン、ビフェニル、塩素化脂肪族炭化水素、塩素化炭化水素、クロロホルム、クロロフェノール、クロロベンゼン、シクロヘキサノン、塩素化炭化水素、塩化金酸、ＤＣＭ、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ＤＭＳＯ、ジクロロビフェニル、ジオキサン、希水酸化ナトリウム水溶液、１，２−ジクロロベンゼン、ジクロロメタン、ＤＣＭ、エタノール、酢酸エチル、エチレンカーボネート、エステル、ギ酸、グリコール、ハロゲン化炭化水素、ＨＦＩＰ、高級脂肪族エステル、高級脂肪族ケトン、ハロゲン化炭化水素、高級脂肪族エステル、高級脂肪族ケトン、ケトン、高級ケトン、炭化水素、イソプロピルアミン、メチルエチルケトン、モルホリン、塩化メチレン、メタノール、メチルエチルケトン、ｍ−クレゾール、ＮＭＰ、フェノール、フェニレンジアミン、硫酸、テトラメチル尿素、トルエン、トリフルオロ酢酸、ＴＨＤ、テトラメチル尿素、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、トリフルオロ酢酸、トリクロロエタノール、トルエン、トリクロロエタン、トリクロロアセトアルデヒド水和物、パーフルオロケロセン、ピリジン、フェニルエーテル、ピペラジン、ピリジン、水、もしくはキシレン、もしくはそれらの組合せを含むか；または
（Ｅ）プライマーコーティングが、約２０μｍ超の孔径を備える、
請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
（ｉ）溶媒が、クロロホルム、酢酸、ギ酸、ならびにギ酸および酢酸の組合せからなる群から選択される２種の溶媒から選択されるか；
（ｉｉ）前記２種の溶媒の比が、４：１、３：１、２：１、もしくは１：１であるか；または
（ｉｉｉ）溶媒の体積に対するポリマーの質量のパーセントが、
（Ａ）約１％ｗ／ｖ〜約１０％ｗ／ｖ；もしくは
（Ｂ）約１％ｗ／ｖ、約２％ｗ／ｖ、約３％ｗ／ｖ、約４％ｗ／ｖ、約５％ｗ／ｖ、約６％ｗ／ｖ、約７％ｗ／ｖ、約８％ｗ／ｖ、約９％ｗ／ｖ、もしくは約１０％ｗ／ｖである、請求項１または３に記載の方法。
【請求項５】
（ｉ）スキャフォールドへのプライマーコーティングの塗布が、溶媒キャスティング、空気乾燥、真空乾燥、もしくは等温乾燥を含むか；
（ｉｉ）プライマーコーティングされたスキャフォールドが、約１０分間〜約２４時間乾燥されるか；
（ｉｉｉ）プライマーコーティングが、薄膜を備えるか；または
（ｉｖ）プライマーコーティングが、約１μｍ〜約５０μｍの厚さを有する、請求項１、３または４に記載の方法。
【請求項６】
ＮａＣｌ、ＫＣｌ、ＭｇＣｌ2、ＭｇＳＯ4、ＮａＨＣＯ3、ＣａＣｌ2、およびＫＨ2ＰＯ4を組み合わせて、改質された擬似体液を形成するステップをさらに含む、請求項１から５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
（ｉ）ＮａＣｌが、約１００ｍＭ〜約２００ｍＭの濃度を有し；
ＫＣｌが、約１ｍＭ〜約８ｍＭの濃度を有し；
ＭｇＣｌ2が、約０．２ｍＭ〜約５ｍＭの濃度を有し；
ＭｇＳＯ4が、約０．２ｍＭ〜約５ｍＭの濃度を有し；
ＮａＨＣＯ3が、約１ｍＭ〜約１００ｍＭの濃度を有し；
ＣａＣｌ2が、約２ｍＭ〜約２０ｍＭの濃度を有し；および
ＫＨ2ＰＯ4が、約０．５ｍＭ〜約１０ｍＭの濃度を有し；または
（ｉｉ）ＮａＣｌが、約１４１ｍＭの濃度を有し；
ＫＣｌが、約４．０ｍＭの濃度を有し；ＭｇＣｌ2が、約１．０ｍＭの濃度を有し；ＭｇＳＯ4が、約０．５ｍＭの濃度を有し；ＮａＨＣＯ3が、約４．２ｍＭの濃度を有し；ＣａＣｌ2が、約５ｍＭの濃度を有し；およびＫＨ2ＰＯ4が、約２．０ｍＭの濃度を有する、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
改質された擬似体液が、
（ｉ）約２０ｍＭの濃度の緩衝剤；または
（ｉｉ）ＤＰＢＳ、トリス、トリス−ＨＣｌ、トリス緩衝食塩水、およびＰＢＳからなる群から選択される緩衝剤を含む、請求項１から７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
（ｉ）プライマーコーティングされたスキャフォールドを形成するのに十分な期間が、約１日〜約４日であるか；
（ｉｉ）プライマーコーティングされたスキャフォールドを形成するのに十分な期間が、少なくとも約１日；少なくとも約２日；少なくとも約３日；もしくは少なくとも約４日であるか；または
（ｉｉｉ）プライマーコーティング組成物およびスキャフォールドを接触させるステップが、粉末コーティングもしくはディップコーティングを含む、請求項１または３から８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
（ｉ）ミネラルコーティングされたスキャフォールドを形成するのに十分な期間が、約１日〜約２１日であるか；
（ｉｉ）ミネラルコーティングされたスキャフォールドを形成するのに十分な期間が、少なくとも約５日；少なくとも約６日；少なくとも約７日；少なくとも約８日；少なくとも約９日；少なくとも約１０日；少なくとも約１１日；少なくとも約１２日；少なくとも約１３日；もしくは少なくとも約１４日であるか；または
（ｉｉｉ）ミネラルコーティングされたスキャフォールドを形成するのに十分な期間が、約５日〜約１４日である、請求項１から９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
（ｉ）プライマーコーティングされたスキャフォールドもしくはミネラルコーティングされたスキャフォールドを乾燥させるステップ；
（ｉｉ）連続もしくは不連続コーティングを形成するのに十分な条件下で、プライマーコーティングされたスキャフォールドを加熱するステップ；
（ｉｉｉ）プライマーコーティングを乾燥させる、軟化させる、溶融する、もしくは硬化させるのに十分な条件下で、プライマーコーティングされたスキャフォールドを加熱するステップ；
（ｉｖ）プライマーコーティングを軟化させる、溶融する、もしくは硬化させるのに十分である約５０℃〜約２００℃で、プライマーコーティングされたスキャフォールドを加熱するステップ；
（ｖ）プライマーコーティングを軟化させる、溶融する、もしくは硬化させるのに十分である約１時間〜約６時間、プライマーコーティングされたスキャフォールドを加熱するステップ；
（ｖｉ）スキャフォールドもしくはプライマーコーティングされたスキャフォールドを加水分解させるステップ；
（ｖｉｉ）スキャフォールドもしくはプライマーコーティングされたスキャフォールドを粗面化するステップ；
（ｖｉｉｉ）プライマーコーティングされたスキャフォールドもしくはミネラルコーティングされたスキャフォールドを凍結乾燥するステップ；または
（ｉｘ）補助成分をスキャフォールドと合わせるステップであって、補助成分は、銀粒子もしくは脱灰骨基質（ＤＢＭ）を含む、前記ステップ
をさらに含む、請求項１から１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
（ｉ）スキャフォールドまたはプライマーコーティングされたスキャフォールドおよび改質された擬似体液のインキュベーションが、改質された擬似体液を生理的温度に加熱する、もしくは生理的ｐＨに調節することを含み、生理学的温度が約３７℃である、もしくは生理的ｐＨが約６．８であるか；
（ｉｉ）スキャフォールドをプライマーコーティング組成物中でインキュベートするステップが、プライマーコーティング組成物を交換すること、プライマーコーティング組成物を補充すること、プライマーコーティング組成物を除去すること、もしくはプライマーコーティング組成物を添加することを含むか；または
（ｉｉｉ）スキャフォールドをプライマーコーティング組成物中でインキュベートするステップが、プライマーコーティング組成物の濃度を維持することを含み、前記維持することが、ポリマー、溶媒、もしくはそれらの組合せを交換、補充、除去、もしくは添加することを含む、請求項１から１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
プライマーコーティングされたスキャフォールドまたはスキャフォールドを改質された擬似体液中でインキュベートするステップが、
（ｉ）改質された擬似体液を交換すること、改質された擬似体液を補充すること、改質された擬似体液を除去すること、もしくは改質された擬似体液を添加することを含むか；または
（ｉｉ）改質された擬似体液の濃度を維持することであって、改質された擬似体液、ＮａＣｌ、ＫＣｌ、ＭｇＣｌ2、ＭｇＳＯ4、ＮａＨＣＯ3、ＣａＣｌ2、もしくはＫＨ2ＰＯ4、もしくはそれらの組合せを交換、補充、除去、もしくは添加することを含む、前記維持することを含む、請求項１から１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
ミネラルコーティングが、
（ｉ）約９％〜約１００％のヒドロキシアパタイト；約９０％〜約１００％のヒドロキシアパタイト；もしくは約９７％のヒドロキシアパタイトを含むか；
（ｉｉ）約０％〜約３０％のリン酸八カルシウム；約０％〜約３％のリン酸八カルシウム；もしくは約３％のリン酸八カルシウムを含むか；
（ｉｉｉ）約２％〜約１００％；もしくは約２０％〜約２８％の空隙率を備えるか；または
（ｉｖ）約１ｎｍ〜約３５００ｎｍの細孔の孔径；もしくは約１００ｎｍ〜約３５０ｎｍの孔径を備える、請求項１から１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
スキャフォールドが、
（ｉ）約２００μｍ〜約５２５μｍ；約２５μｍ〜約６５μｍ；もしくは約５０μｍ超の孔径を備えるか；または
（ｉｉ）約１００μｍ超のマクロチャネル（ｍａｃｒｏｃｈａｎｎｅｌ）長を備える、請求項１から１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６】
ミネラルコーティングが、
（ｉ）約０．１〜約１８のＣａ／Ｐ；もしくは約１．１〜約１．７６のＣａ／Ｐ（カルシウム対ホスフェート比）を備えるか；
（ｉｉ）約１．６７〜約１．７６のＣａ／Ｐ；約１．１〜約１．３のＣａ／Ｐ；もしくは約１．３７〜約１．６１のＣａ／Ｐを備えるか；または
（ｉｉｉ）約９％〜約１００％；約９０％〜約１００％；もしくは約９６．５％の結晶化度を備える、請求項１から１５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７】
（ｉ）マトリックス材料およびプライマーコーティングを含むスキャフォールドであって、
スキャフォールドのプライマーコーティングは、ポリマーを含み；
スキャフォールドのプライマーコーティングは、連続もしくは不連続コーティングを含み；
スキャフォールドのミネラルコーティングは、板状ナノ構造およびカーボネート置換カルシウム欠乏ヒドロキシアパタイト成分を含む、スキャフォールド；または
（ｉｉ）マトリックス材料を含むスキャフォールドであって、
スキャフォールドのミネラルコーティングは、板状ナノ構造およびカーボネート置換カルシウム欠乏ヒドロキシアパタイト成分を含む、スキャフォールド
を備える、請求項１から１６のいずれか１項に従って生成されるミネラルコーティングされたスキャフォールド。
【請求項１８】
（Ａ）マトリックス材料およびプライマーコーティングを含むミネラルコーティングされたスキャフォールドであって、
（ｉ）スキャフォールドのプライマーコーティングは、ポリマーを含み；
（ｉｉ）スキャフォールドのプライマーコーティングは、連続もしくは不連続コーティングを含み；
（ｉｉｉ）スキャフォールドのミネラルコーティングは、板状ナノ構造およびカーボネート置換カルシウム欠乏ヒドロキシアパタイト成分を含む、スキャフォールド；または
（Ｂ）マトリックス材料を含むミネラルコーティングされたスキャフォールドであって、（ｉ）スキャフォールドのミネラルコーティングは、板状ナノ構造およびカーボネート置換カルシウム欠乏ヒドロキシアパタイト成分を含む、スキャフォールド。
【請求項１９】
マトリックス材料を含むミネラルコーティングされたスキャフォールドであって、スキャフォールドのミネラルコーティングは、
（ｉ）約９％〜約１００％のヒドロキシアパタイト；約９０％〜約１００％のヒドロキシアパタイト；もしくは約９７％のヒドロキシアパタイトを含むか；
（ｉｉ）約０％〜約３０％のリン酸八カルシウム；約０％〜約３％のリン酸八カルシウム；もしくは約３％のリン酸八カルシウムを含むか；
（ｉｉｉ）約２％〜約１００％の空隙率；もしくは約２０％〜約２８％の空隙率を備えるか；
（ｉｖ）約１ｎｍ〜約３５００ｎｍの孔径；もしくは約１００ｎｍ〜約３５０ｎｍの孔径を備えるか；
（ｖ）約０．１〜約１８のＣａ／Ｐ；約１．１〜約１．７６のＣａ／Ｐ；約１．６７〜約１．７６のＣａ／Ｐ；約１．１〜約１．３のＣａ／Ｐ；もしくは約１．３７〜約１．６１のＣａ／Ｐを備えるか；
（ｖｉ）約９％〜約１００％の結晶化度；約９０％〜約１００％の結晶化度；もしくは約９６．５％の結晶化度を備えるか；または
（ｖｉｉ）板状ナノ構造およびカーボネート置換カルシウム欠乏ヒドロキシアパタイト成分を含む、スキャフォールド。
【請求項２０】
プライマーコーティングが、吸収性薄膜を備える、請求項１８または１９に記載のミネラルコーティングされたスキャフォールド。
【請求項２１】
補助成分をさらに含み、補助成分は、銀粒子または脱灰骨基質（ＤＢＭ）を含み、
（ｉ）補助成分が脱灰骨基質（ＤＢＭ）を含む場合は、スキャフォールドが、ＤＢＭを含まないミネラルコーティングされたスキャフォールドと比較して、改善された骨誘導特性を示し；または
（ｉｉ）補助成分が銀粒子を含む場合は、スキャフォールドが、銀粒子を含まないミネラルコーティングされたスキャフォールドと比較して、抗微生物、抗菌、生物抑制、もしくは抗感染症特性を示す、請求項１８から２０のいずれか１項に記載のミネラルコーティングされたスキャフォールド。