【手続補正書】
【提出日】平成20年9月18日(2008.9.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
母体の生体液の試験試料のプロテオームプロフィールを測定する工程と、
該プロテオームプロフィールと、同じ種類の生体液の標準プロテオームプロフィールまたは参照プロテオームプロフィールとを比較する工程と、
を含む、胎児異数性を検出するための方法であって、
該試験試料のプロテオームプロフィールが、該標準プロテオームプロフィールに存在しないかまたは該参照プロテオームプロフィールに存在する、表１〜２および５〜６に記載されるバイオマーカーからなる群から選択される少なくとも１種類のバイオマーカーを表す少なくとも１つの固有の発現サインを示す場合、該場合は胎児異数性の指標である、
方法。
【請求項２】
母体の生体液の試験試料のプロテオームプロフィールを測定する工程と、
該プロテオームプロフィールと、同じ種類の生体液の標準プロテオームプロフィールまたは参照プロテオームプロフィールとを比較する工程と、
を含む、胎児異数性を検出するための方法であって、
該試験試料のプロテオームプロフィールが、該標準プロテオームプロフィールに存在しないかまたは該参照プロテオームプロフィールに存在する、表３に記載されるバイオマーカーからなる群から選択される少なくとも１種類のバイオマーカーを表す少なくとも１つの固有の発現サインを示す場合、該場合は胎児異数性の指標である、
方法。
【請求項３】
前記試験試料が妊娠ヒト女性に由来する、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記プロテオームプロフィールが質量スペクトルである、請求項１または２に記載の方法。
【請求項５】
前記試験試料が母体の血清である、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記固有の発現サインが、１６〜２０ｋＤａ、３５〜３８ｋＤａ、３８〜４２ｋＤａ、４０〜４５ｋＤａ、５０〜５５ｋＤａ、６０〜６８ｋＤａ、および１２５〜１５０ｋＤａの分子量範囲のうちの１以上にある、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記試験試料が母体の羊水である、請求項２に記載の方法。
【請求項８】
前記固有の発現サインが、６〜７ｋＤａおよび８〜１０ｋＤａの分子量範囲の一方または両方にある、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
妊娠の第一期に行う、請求項３に記載の方法。
【請求項１０】
妊娠の第二期に行う、請求項３に記載の方法。
【請求項１１】
前記試験試料において、胎児異数性の少なくとも１種類のさらなるバイオマーカーの転写されたｍＲＮＡのレベルまたは翻訳されたタンパク質のレベルを検出する工程と、
該転写されたｍＲＮＡのレベルまたは翻訳されたタンパク質のレベルを標準生体試料におけるそのレベルと比較する工程と、
をさらに含み、
標準生体試料におけるそのレベルに対する該試験試料におけるレベルの差が、胎児異数性の指標である、
請求項１または２に記載の方法。
【請求項１２】
前記胎児異数性が、ダウン症候群、トリソミー１３、トリソミー１８、Ｘ染色体トリソミー、Ｘ染色体モノソミー、クラインフェルター症候群（ＸＸＹ遺伝子型）、またはＸＹＹ症候群（ＸＹＹ遺伝子型）である、請求項１、２および１１のいずれかに記載の方法。
【請求項１３】
前記さらなるバイオマーカーが、ＰＡＰＰ−Ａ、α−フェトタンパク質（ＡＦＰ）、ヒト絨毛性性腺刺激ホルモン（ｂｈＣＧ）、非結合型エストリオール（ｕＥ３）、およびインヒビンＡからなる群から選択される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
転写されたｍＲＮＡのレベルまたは翻訳されたＰＡＰＰ−ＡおよびｂｈＣＧのレベルを検出する、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
転写されたｍＲＮＡのレベルまたは翻訳されたＡＦＰ、ｂｈＣＧ、およびｕＥ３のレベルをさらに検出する、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
転写されたｍＲＮＡのレベルまたは翻訳されたインヒビン−Ａのレベルをさらに検出する、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記バイオマーカーの１種類より多い固有の発現サインを比較する工程を含む、請求項１または２に記載の方法。
【請求項１８】
前記バイオマーカーが、補体Ｈ因子（ＣＦＡＨ＿ＨＵＭＡＮ、ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ受託番号Ｐ０８６０３）；妊娠ゾーンタンパク質（ＰＺＰ＿ＨＵＭＡＮ；ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ受託番号Ｐ２０７４１）；アファミン（ＡＦＡＭ＿ＨＵＭＡＮ；ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ受託番号Ｐ４３６５２）；アンジオテンシノーゲン（ＡＮＧＴ＿ＨＵＭＡＮ；ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ受託番号Ｐ０１０１９）；α−２−ｈｓ−糖タンパク質（Ａ２ＨＳ＿ＨＵＭＡＮ；ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ受託番号Ｐ０２７６５）；クラステリン（ＣＬＵＳ＿ＨＵＭＡＮ；ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ受託番号Ｐ１０９０９）；アポリポタンパク質ＡＩ（ＡＰＡ１＿ＨＵＭＡＮ；ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ受託番号Ｐ０２６４７）；アポリポタンパク質ＡＩＶ（ＡＰＡ４＿ＨＵＭＡＮ；ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ受託番号Ｐ０６７２７）；アポリポタンパク質Ｅ（ＡＰＥ＿ＨＵＭＡＮ；ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ受託番号Ｐ０２６４９）；色素上皮由来因子（ＰＥＤＦ＿ＨＵＭＡＮ；ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ受託番号Ｐ３６９５５）；血清アミロイドＡタンパク質（ＳＡＡ＿ＨＵＭＡＮ；ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ受託番号Ｐ０２７３５）；ＡＭＢＰタンパク質（ＡＭＢＰ＿ＨＵＭＡＮ；ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ受託番号Ｐ０２７６０）；血漿レチノール結合タンパク質（ＲＥＴＢ＿ＨＵＭＡＮ；ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ受託番号Ｐ０２７５３）；血清トランスフェリン前駆体（ＴＲＦＥ＿ＨＵＭＡＮ；ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ受託番号Ｐ０２７８７）；α−１−抗トリプシン前駆体（Ａ１ＡＴ＿ＨＵＭＡＮ；ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ受託番号Ｐ０１００９）；α−２−マクログロブリン前駆体（Ａ２ＭＧ＿ＨＵＭＡＮ；ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ受託番号Ｐ０１０２３）；補体Ｃ３前駆体（ＣＯ３＿ＨＵＭＡＮ；ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ受託番号Ｐ０１０２４）；アンジオテンシノーゲン前駆体（ＡＮＧＴ＿ＨＵＭＡＮ；ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ受託番号Ｐ０１０１９）；セルロプラスミン前駆体（ＣＥＲＵ＿ＨＵＭＡＮ；ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ受託番号Ｐ００４５０）；ハプトグロビン前駆体（ＨＰＴ＿ＨＵＭＡＮ；ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ受託番号Ｐ００７３８）；抗トロンビン−ＩＩＩ前駆体（ＡＮＴ３＿ＨＵＭＡＮ；ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ受託番号Ｐ０１００８）；ヘモペキシン前駆体（ＨＥＭＯ＿ＨＵＭＡＮ；ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ受託番号Ｐ０２７９０）；α−１−酸性糖タンパク質１前駆体（Ａ１ＡＧ＿ＨＵＭＡＮ；ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ受託番号Ｐ０２７６３）；アポリポタンパク質Ａ−Ｉ前駆体（ＡＰＡ１＿ＨＵＭＡＮ；ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ受託番号Ｐ０２６４７）；α  １ｂ−糖タンパク質（ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ受託番号Ｐ０４２１７）；キニノゲン前駆体（ＫＮＧ＿ＨＵＭＡＮ；ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ受託番号Ｐ０１０４２−２）；インター−α−トリプシンインヒビター重鎖Ｈ２前駆体（ＩＴＨ２＿ＨＵＭＡＮ；ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ受託番号Ｐ１９８２３）；α−２−ｈｓ−糖タンパク質前駆体（Ａ２ＨＳ＿ＨＵＭＡＮ；ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ受託番号Ｐ０２７６５）；α−１−抗キモトリプシン前駆体（ＡＡＣＴ＿ＨＵＭＡＮ；ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ受託番号Ｐ０１０１１）；インター−α−トリプシンインヒビター重鎖Ｈ４前駆体（ＩＴＨ４＿ＨＵＭＡＮ；ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ受託番号Ｑ１４６２４−２）；補体Ｈ因子前駆体（ＣＦＡＨ＿ＨＵＭ���Ｎ；ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ受託番号Ｐ０８６０３−１）；血漿プロテアーゼＣ１インヒビター前駆体（ＩＣ１＿ＨＵＭＡＮ；ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ受託番号Ｐ０５１５５）；ヘパリン補因子ＩＩ前駆体（ＨＥＰ２＿ＨＵＭＡＮ  ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ受託番号Ｐ０５５４６）；補体Ｂ因子前駆体（ＣＦＡＢ＿ＨＵＭＡＮ；ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ受託番号Ｐ００７５１−１）；α−２−糖タンパク質１、亜鉛（ＺＡ２Ｇ＿ＨＵＭＡＮ；ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ受託番号Ｐ２５３１１）；ビトロネクチン前駆体（ＶＴＮＣ＿ＨＵＭＡＮ  ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ受託番号Ｐ０４００４）；インター−α−トリプシンインヒビター重鎖Ｈ１前駆体（ＩＴＨ１＿ＨＵＭＡＮ；ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ受託番号Ｐ１９８２７）；補体成分Ｃ９前駆体（ＣＯ９＿ＨＵＭＡＮ；ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ受託番号Ｐ０２７４８）；フィブリノゲンα／α−Ｅ鎖前駆体（ＦＩＢＡ＿ＨＵＭＡＮ；ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ受託番号Ｐ０２６７１−１）；フィブリノゲンβ鎖前駆体（ＦＩＢＢ＿ＨＵＭＡＮ；ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ受託番号Ｐ０２６７５）；フィブリノゲンγ鎖前駆体（ＦＩＢＧ＿ＨＵＭＡＮ；ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ受託番号Ｐ０２６７９−１）；プロトロンビン前駆体（ＴＨＲＢ＿ＨＵＭＡＮ；ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ受託番号Ｐ００７３４）；クラステリン前駆体（ＣＬＵＳ＿ＨＵＭＡＮ；ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ受託番号Ｐ１０９０９）；α−１Ｂ−糖タンパク質前駆体（Ａ１ＢＧ＿ＨＵＭＡＮ；ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ受託番号Ｐ０４２１７）；α−１−酸性糖タンパク質２前駆体（Ａ１ＡＨ＿ＨＵＭＡＮ；ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ受託番号Ｐ１９６５２）；アポリポタンパク質Ｄ前駆体（ＡＰＯＤ＿ＨＵＭＡＮ；ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ受託番号Ｐ０５０９０）；妊娠ゾーンタンパク質前駆体（ＰＺＰ＿ＨＵＭＡＮ；ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ受託番号Ｐ２０７４２）；ヒスチジンリッチ糖タンパク質前駆体（ＨＲＧ＿ＨＵＭＡＮ；ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ受託番号Ｐ０４１９６）；性ホルモン結合グロブリン前駆体（ＳＨＢＧ＿ＨＵＭＡＮ；ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ受託番号Ｐ０４２７８−１）；プラスミノゲン前駆体（ＰＬＭＮ＿ＨＵＭＡＮ；ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ受託番号Ｐ００７４７）；アポリポタンパク質Ｃ−ＩＩＩ前駆体（ＡＰＣ３＿ＨＵＭＡＮ；ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ受託番号Ｐ０２６５６）；ロイシンリッチα−２−糖タンパク質前駆体（Ａ２ＧＬ＿ＨＵＭＡＮ；ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ受託番号Ｐ０２７５０）；アポリポタンパク質Ｅ前駆体（ＡＰＥ＿ＨＵＭＡＮ；ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ受託番号Ｐ０２６４９）；フェチュインＢ前駆体（ＦＥＴＢ＿ＨＵＭＡＮ；ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ受託番号Ｑ９ＵＧＭ５）；ミオシン反応性免疫グロブリン軽鎖可変領域（ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ受託番号Ｑ９ＵＬ８３）；補体Ｃ１Ｓ成分前駆体（Ｃ１Ｓ＿ＨＵＭＡＮ；ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ受託番号Ｐ０９８７１）；ＡＭＢＰタンパク質前駆体（ＡＭＢＰ＿ＨＵＭＡＮ；ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ受託番号Ｐ０２７６０）；および、補体Ｃ４前駆体（ＣＯ４＿ＨＵＭＡＮ；ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ受託番号Ｐ０１０２８）からなる群から選択される、請求項１または２に記載の方法。
【請求項１９】
前記バイオマーカーの１種類より多い固有の発現サインの比較を含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記バイオマーカーが、補体Ｈ因子（ＣＦＡＨ＿ＨＵＭＡＮ、ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ受託番号Ｐ０８６０３）；および妊娠ゾーンタンパク質（ＰＺＰ＿ＨＵＭＡＮ；ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ受託番号Ｐ２０７４１）である、請求項１または２に記載の方法。
【請求項２１】
前記バイオマーカーが、補体Ｈ因子（ＣＦＡＨ＿ＨＵＭＡＮ、ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ受託番号Ｐ０８６０３）；およびアファミン（ＡＦＡＭ＿ＨＵＭＡＮ；ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ受託番号Ｐ４３６５２）である、請求項１または２に記載の方法。
【請求項２２】
前記バイオマーカーが、妊娠ゾーンタンパク質（ＰＺＰ＿ＨＵＭＡＮ；ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ受託番号Ｐ２０７４１）；およびα−２−ｈｓ−糖タンパク質（Ａ２ＨＳ＿ＨＵＭＡＮ；ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ受託番号Ｐ０２７６５）である、請求項１または２に記載の方法。
【請求項２３】
前記バイオマーカーが、補体Ｈ因子（ＣＦＡＨ＿ＨＵＭＡＮ、ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ受託番号Ｐ０８６０３）；アンジオテンシノーゲン（ＡＮＧＴ＿ＨＵＭＡＮ；ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ受託番号Ｐ０１０１９）；およびクラステリン（ＣＬＵＳ＿ＨＵＭＡＮ；ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ受託番号Ｐ１０９０９）である、請求項１または２に記載の方法。
【請求項２４】
前記バイオマーカーが、アポリポタンパク質Ｅ（ＡＰＥ＿ＨＵＭＡＮ；ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ受託番号Ｐ０２６４９）；ＡＭＢＰタンパク質（ＡＭＢＰ＿ＨＵＭＡＮ；ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ受託番号Ｐ０２７６０）；および血漿レチノール結合タンパク質（ＲＥＴＢ＿ＨＵＭＡＮ；ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ受託番号Ｐ０２７５３）である、請求項１または２に記載の方法。
【請求項２５】
前記バイオマーカーが、補体Ｈ因子（ＣＦＡＨ＿ＨＵＭＡＮ、ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ受託番号Ｐ０８６０３）；アファミン（ＡＦＡＭ＿ＨＵＭＡＮ；ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ受託番号Ｐ４３６５２）；アンジオテンシノーゲン（ＡＮＧＴ＿ＨＵＭＡＮ；ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ受託番号Ｐ０１０１９）；およびクラステリン（ＣＬＵＳ＿ＨＵＭＡＮ；ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ受託番号Ｐ１０９０９）である、請求項１または２に記載の方法。
【請求項２６】
前記バイオマーカーが、補体Ｈ因子（ＣＦＡＨ＿ＨＵＭＡＮ、ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ受託番号Ｐ０８６０３）；アファミン（ＡＦＡＭ＿ＨＵＭＡＮ；ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ受託番号Ｐ４３６５２）；色素上皮由来因子（ＰＥＤＦ＿ＨＵＭＡＮ；ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ受託番号Ｐ３６９５５）；血清アミロイドＡタンパク質（ＳＡＡ＿ＨＵＭＡＮ；ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ受託番号Ｐ０２７３５）；アンジオテンシノーゲン（ＡＮＧＴ＿ＨＵＭＡＮ；ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ受託番号Ｐ０１０１９）；およびクラステリン（ＣＬＵＳ＿ＨＵＭＡＮ；ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ受託番号Ｐ１０９０９）である、請求項１または２に記載の方法。
【請求項２７】
前記バイオマーカーが、アポリポタンパク質Ｅ（ＡＰＥ＿ＨＵＭＡＮ；ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ受託番号Ｐ０２６４９）；ＡＭＢＰタンパク質（ＡＭＢＰ＿ＨＵＭＡＮ；ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ受託番号Ｐ０２７６０）；血漿レチノール結合タンパク質（ＲＥＴＢ＿ＨＵＭＡＮ；ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ受託番号Ｐ０２７５３）；血清トランスフェリン前駆体（ＴＲＦＥ＿ＨＵＭＡＮ；ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ受託番号Ｐ０２７８７）；α−２−マクログロブリン前駆体（Ａ２ＭＧ＿ＨＵＭＡＮ；ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ受託番号Ｐ０１０２３）；およびヒスチジンリッチ糖タンパク質前駆体（ＨＲＧ＿ＨＵＭＡＮ；ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ受託番号Ｐ０４１９６）である、請求項１または２に記載の方法。
【請求項２８】
前記バイオマーカーが、インター−α−トリプシンインヒビター重鎖Ｈ１前駆体（ＩＴＨ１＿ＨＵＭＡＮ；ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ受託番号Ｐ１９８２７）；補体成分Ｃ９前駆体（ＣＯ９＿ＨＵＭＡＮ；ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ受託番号Ｐ０２７４８）；フィブリノゲンα／α−Ｅ鎖前駆体（ＦＩＢＡ＿ＨＵＭＡＮ；ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ受託番号Ｐ０２６７１−１）；アポリポタンパク質Ｃ−ＩＩＩ前駆体（ＡＰＣ３＿ＨＵＭＡＮ；ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ受託番号Ｐ０２６５６）；ロイシンリッチα−２−糖タンパク質前駆体（Ａ２ＧＬ＿ＨＵＭＡＮ；ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ受託番号Ｐ０２７５０）；アポリポタンパク質Ｅ前駆体（ＡＰＥ＿ＨＵＭＡＮ；ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ受託番号Ｐ０２６４９）；フェチュイン−Ｂ前駆体（ＦＥＴＢ＿ＨＵＭＡＮ；ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ受託番号Ｑ９ＵＧＭ５）；および補体Ｃ４前駆体（ＣＯ４＿ＨＵＭＡＮ；ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ受託番号Ｐ０１０２８）である、請求項１または２に記載の方法。
【請求項２９】
前記プロテオームプロフィールに、少なくとも１種類の糖タンパク質が含まれる、請求項１または２に記載の方法。
【請求項３０】
前記少なくとも１種類の糖タンパク質が、シアル酸糖タンパク質、マンノース結合糖タンパク質、およびＯ−結合糖タンパク質からなる群から選択される、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記胎児異数性が常染色体異数性である、請求項１または２に記載の方法。
【請求項３２】
前記常染色体異数性が、染色体１３、１８、または２１のトリソミーである、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記胎児異数性が、性染色体異数性である、請求項１または２に記載の方法。
【請求項３４】
前記性染色体異数性が、Ｘ染色体トリソミー、Ｘ染色体モノソミー、クラインフェルター症候群（ＸＸＹ遺伝子型）、およびＸＹＹ症候群（ＸＹＹ遺伝子型）からなる群から選択される、請求項３３に記載の方法。