【手続補正書】
【提出日】平成20年8月29日(2008.8.29)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式を有する化合物、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物又は水和物：
【化１】
2008512378.tif 000001
(式中、
Xは、置換又は無置換のイミダゾール、置換又は無置換のピリジン、置換又は無置換のピロリジン、置換又は無置換のチオフェン、置換又は無置換のインドール、置換又は無置換の2,3-ジヒドロベンゾフラン、置換又は無置換の3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ(b)(1,4)オキサジン、置換又は無置換の1H-ベンゾ(d)(1,2,3)トリアゾール、置換又は無置換のキノリン、置換又は無置換のベンゾフラン、置換又は無置換のベンゾ(d)オキサゾール-2(3H)オン、又は置換又は無置換のピリミジンであり；
R1及びR2は出現するごとに、独立に、-H、-CN、ハロゲン、置換又は無置換の低級アルキル、置換又は無置換のアルケニル、置換又は無置換のアルキニル、-NHC(O)R9、-NHC(O)OR9、-COOH、-C(O)-低級アルキル、-C(O)O-低級アルキル、-C(O)-N(R9)2、置換又は無置換のアリール、又は置換又は無置換の複素環であり；
Ra及びRbは出現するごとに、独立に、-H、置換又は無置換の低級アルキル、置換又は無置換のアリール、置換又は無置換の複素環、置換又は無置換のシクロアルキル、置換又は無置換のアルコキシ、ハロゲン、シアノ、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、-C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、-S(O)2-NH2、-S(O)2-N(R10)2、-NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、-NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)又は-NHC(O)-R10-NH2であり；
R3は、-H、置換又は無置換の低級アルキル、置換又は無置換のアリール、置換又は無置換の複素環、置換又は無置換のシクロアルキル、置換又は無置換のアルコキシ、ハロゲン、シアノ、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、-OC(O)-R10-NH2、-C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、-OS(O)2-R10、-S(O)2-NH2、-S(O)2-N(R10)2、-OS(O)2-NH2、-OS(O)2-N(R10)2、-NHC(O)O-R10、-NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、-NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)又は-NHC(O)-R10-NH2であり、或いはR3は、Ra又はR4とともに、-O-C(R16R17)-O-、-O-(C(R16R17))2-O-又は-O-(C(R16R17))3-O-を形成し；
R4は、-H、置換又は無置換の低級アルキル、置換又は無置換のアリール、置換又は無置換の複素環、置換又は無置換のシクロアルキル、置換又は無置換のアルコキシ、ハロゲン、シアノ、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、-OC(O)-R10-NH2、-C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、-OS(O)2-R10、-S(O)2-NH2、-S(O)2-N(R10)2、-OS(O)2-NH2、-OS(O)2-N(R10)2、-NHC(O)O-R10、-NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、-NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)又は-NHC(O)-R10-NH2であり；
R5は、-H、置換又は無置換の低級アルキル、置換又は無置換のアリール、置換又は無置換の複素環、置換又は無置換のシクロアルキル、置換又は無置換のアルコキシ、ハロゲン、シアノ、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、-OC(O)-R10-NH2、-C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、-OS(O)2-R10、-S(O)2-NH2、-S(O)2-N(R10)2、-OS(O)2-NH2、-OS(O)2-N(R10)2、-NHC(O)O-R10、-NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、-NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)又は-NHC(O)-R10-NH2であり；
R9は出現するごとに、独立に、-H、置換又は無置換の低級アルキル、又は置換又は無置換のシクロアルキルであり；
R10は出現するごとに、独立に、置換又は無置換の低級アルキル、置換又は無置換のシクロアルキル、置換又は無置換のアリール、置換又は無置換の低級ヒドロキシアルキルであり、或いはR10と、それが結合する窒素は、置換又は無置換の複素環を形成し、或いはR10は、該当する場合には-Hであり；
R16及びR17は出現するごとに、独立に、-H又はハロゲンであり；さらに
(1)Xが、ピリジン、置換ピリジン、ピロリジン、イミジゾール、ナフタレン又はチオフェンであり；
(2)Ra及びRbがHであり；
(3)R4が、水素、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキル、低級アルキリデンメチル、低級アルコキシ又はハロであるときに；
R3又はR5の一方がHである場合は、他方は、-O-C1〜C10アルキル、-O-C1〜C10モノシクロアルキル、-O-C1〜C10ポリシクロアルキル、-O-C1〜C10ベンゾ環式アルキル、-C0〜C3-C1〜C10アルキル、-C0〜C3-C1〜C10モノシクロアルキル、-C0〜C3-C1〜C10ポリシクロアルキル、-C0〜C3-C1〜C10ベンゾ環式アルキル、-CH=C1〜C10アルキル、-CH=C1〜C10モノシクロアルキル又は-CH=C1〜C10ビシクロアルキルではない化合物である。)。
【請求項２】
以下の式を有する化合物、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物又は水和物：
【化２】
2008512378.tif 000002
(式中、
Xは、置換又は無置換のインドール、置換又は無置換の2,3-ジヒドロベンゾフラン、置換又は無置換の3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ(b)(1,4)オキサジン、置換又は無置換の1H-ベンゾ(d)(1,2,3)トリアゾール、置換又は無置換のキノリン、置換又は無置換のベンゾフラン、置換又は無置換のベンゾ(d)オキサゾール-2(3H)オン、又は置換又は無置換のピリミジンであり；
R1及びR2は出現するごとに、独立に、-H、-CN、ハロゲン、置換又は無置換の低級アルキル、置換又は無置換のアルケニル、置換又は無置換のアルキニル、-NHC(O)R9、-NHC(O)OR9、-COOH、-C(O)-低級アルキル、-C(O)O-低級アルキル、-C(O)-N(R9)2、置換又は無置換のアリール、又は置換又は無置換の複素環であり；
Ra及びRbは出現するごとに、独立に、-H、置換又は無置換の低級アルキル、置換又は無置換のアリール、置換又は無置換の複素環、置換又は無置換のシクロアルキル、置換又は無置換のアルコキシ、ハロゲン、シアノ、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、-C(O)N(R10)2、-S(O)2-NH2、-S(O)2-N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、-NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、-NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)又は-NHC(O)-R10-NH2であり；
R3は、-H、置換又は無置換の低級アルキル、置換又は無置換のアリール、置換又は無置換の複素環、置換又は無置換のシクロアルキル、置換又は無置換のアルコキシ、ハロゲン、シアノ、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、-OC(O)-R10-NH2、-C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、-OS(O)2-R10、-S(O)2-NH2、-S(O)2-N(R10)2、-OS(O)2-NH2、-OS(O)2-N(R10)2、-NHC(O)O-R10、-NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、-NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)又は-NHC(O)-R10-NH2であり、或いはR3は、Ra又はR4とともに、-O-C(R16R17)-O-、-O-(C(R16R17))2-O-又は-O-(C(R16R17))3-O-を形成し；
R4は、-H、置換又は無置換の低級アルキル、置換又は無置換のアリール、置換又は無置換の複素環、置換又は無置換のシクロアルキル、置換又は無置換のアルコキシ、ハロゲン、シアノ、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、-OC(O)-R10-NH2、-C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、-OS(O)2-R10、-S(O)2-NH2、-S(O)2-N(R10)2、-OS(O)2-NH2、-OS(O)2-N(R10)2、-NHC(O)O-R10、-NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、-NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)又は-NHC(O)-R10-NH2であり；
R5は、-H、置換又は無置換の低級アルキル、置換又は無置換のアリール、置換又は無置換の複素環、置換又は無置換のシクロアルキル、置換又は無置換のアルコキシ、ハロゲン、シアノ、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、-OC(O)-R10-NH2、-C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、-OS(O)2-R10、-S(O)2-NH2、-S(O)2-N(R10)2、-OS(O)2-NH2、-OS(O)2-N(R10)2、-NHC(O)O-R10、-NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、-NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)又は-NHC(O)-R10-NH2であり；
R9は出現するごとに、独立に、-H、置換又は無置換の低級アルキル、又は置換又は無置換のシクロアルキルであり；
R10は出現するごとに、独立に、置換又は無置換の低級アルキル、置換又は無置換のシクロアルキル、置換又は無置換のアリール、置換又は無置換の低級ヒドロキシアルキルであり、或いはR10と、それが結合する窒素は、置換又は無置換の複素環を形成し、或いはR10は、該当する場合には-Hであり；
R16及びR17は出現するごとに、独立に、-H又はハロゲンである。)。
【請求項３】
以下の構造を有する化合物、又は医薬として許容し得るその塩、水和物又は溶媒和物：
【化３】
2008512378.tif 000003
2008512378.tif 000004
。
【請求項４】
前記化合物が、E異性体である請求項1、2又は3記載の化合物。
【請求項５】
前記化合物が、Z異性体である請求項1、2又は3記載の化合物。
【請求項６】
請求項1又は2記載の化合物と、医薬として許容し得る担体とを含む、医薬組成物。
【請求項７】
前記組成物が、被検体への非経口投与、経皮投与、粘膜投与、経鼻投与、口腔内投与、直腸投与、舌下投与又は経口投与に好適である、請求項6記載の医薬組成物。
【請求項８】
血管形成を抑制するための医薬組成物であって、請求項1又は2記載の化合物を含む、前記医薬組成物。
【請求項９】
細胞におけるチューブリン重合又はチューブリン安定を抑制又は低減するための医薬組成物であって、請求項1又は2記載の化合物を含む、前記医薬組成物。
【請求項１０】
前記細胞が癌細胞である、請求項9記載の医薬組成物。
【請求項１１】
細胞におけるPDE4活性を抑制するための医薬組成物であって、請求項1又は2記載の化合物を含む、前記医薬組成物。
【請求項１２】
細胞におけるチューブリン重合又はチューブリン安定を抑制又は低減し、細胞におけるPDE4活性を抑制するための医薬組成物であって、請求項1又は2記載の化合物を含む、前記医薬組成物。
【請求項１３】
細胞におけるチューブリン重合又はチューブリン安定を抑制又は低減し、細胞における腫瘍壊死因子-α(TNF-α)活性を抑制するための医薬組成物であって、請求項1又は2記載の化合物を含む、前記医薬組成物。
【請求項１４】
炎症性疾患を治療する又は寛解させるための医薬組成物であって、請求項1又は2記載の化合物を含む、前記医薬組成物。
【請求項１５】
前記炎症性疾患が、喘息、アレルギー性疾患、1型媒介炎症によって特徴づけられる炎症性疾患、2型媒介炎症によって特徴づけられる炎症性疾患、線維性疾患、肺線維症、乾癬、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、脳炎、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、虚血性再灌流障害、痛風、ベーチェット病、敗血症性ショック、未分化脊椎関節症、未分化関節症、関節炎、リューマチ関節炎(若年及び成人)、骨関節炎、乾癬性関節炎、炎症性骨溶解、敗血症、髄膜炎、又は慢性ウィルス若しくは細菌感染に起因する慢性炎症である、請求項14記載の医薬組成物。
【請求項１６】
癌を治療する又は寛解させるための医薬組成物であって、請求項1又は2記載の化合物を含む、前記医薬組成物。
【請求項１７】
癌細胞増殖を抑制するための医薬組成物であって、請求項1又は2記載の化合物を含む、前記医薬組成物。
【請求項１８】
多剤耐性癌細胞の増殖を抑制するための医薬組成物であって、請求項1又は2記載の化合物を含む、前記医薬組成物。
【請求項１９】
腫瘍血管系の機能を標的とし、阻止し、又は破壊するための医薬組成物であって、請求項1又は2記載の化合物を含む、前記医薬組成物。
【請求項２０】
腫瘍血管の内皮を標的とし、阻止し、又は破壊するための医薬組成物であって、請求項1又は2記載の化合物を含む、前記医薬組成物。
【請求項２１】
腫瘍血管系の機能を標的とし、阻止し、又は破壊し、腫瘍における血管形成を抑制するための医薬組成物であって、請求項1又は2記載の化合物を含む、前記医薬組成物。
【請求項２２】
中枢神経系疾患を治療する又は寛解させるための医薬組成物であって、請求項1又は2記載の化合物を含む、前記医薬組成物。
【請求項２３】
前記中枢神経系疾患は、パーキンソン病、運動緩慢、筋硬直、パーキンソン振戦、パーキンソン病様歩行、すくみ、鬱病、長期記憶欠損、ルビンシュタイン-テイビ症候群(RTS)、認知症、睡眠障害、姿勢不安定、運動不足病、炎症、シヌクレイン疾患、多系統アルトロフィ、線条体黒質変性症、オリーブ橋小脳萎縮症、シャイ-ドレーガー症候群、パーキンソン病の特徴を有する運動ニューロン疾患、レビー小体型認知症、タウ病理疾患、進行性核上麻痺、皮質基底核変性症、前頭側頭型認知症、アミロイド症、軽度認知障害、アルツハイマー病、パーキンソン病様アルツハイマー病、パーキンソン病の特徴を有し得る遺伝子疾患、ウィルソン病、ハレルフォルデン-スパッツ病、チェディアック-東病、SCA-3脊髄小脳失調症、X連鎖ジストニーパーキンソン症、ハンチントン病、プリオン病、運動過剰症、舞踏病、バリスム、ジストニー振戦、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、CNS外傷又は間代性筋痙攣である、請求項22記載の医薬組成物。
【請求項２４】
抵抗性を有する癌を治療する又は寛解させるための医薬組成物であって、請求項1又は2の化合物を含む、前記医薬組成物。
【請求項２５】
前記化合物がE異性体である、請求項24記載の医薬組成物。
【請求項２６】
前記化合物がZ異性体である、請求項24記載の医薬組成物。
【請求項２７】
前記癌が、コルヒチン、タキサン又はビンカアルカロイドに対して抵抗性を有する、請求項24記載の医薬組成物。
【請求項２８】
1以上のさらなる抗癌剤をさらに含む、請求項16又は24記載の医薬組成物。
【請求項２９】
前記抗癌剤の少なくとも1つは、タキソール、タキソテール、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ドキソルビシン、ゲムシタビン、カペシタビン、5-フルオロウラシル、エトポシド、シクロホスファミド、ビンクリスチン、ビンブラスチン、トポテカン又はイリノテカンである、請求項28記載の医薬組成物。
【請求項３０】
前記抗癌剤の少なくとも1つは、抗血管新生剤、血管標的剤、免疫調節剤又は抗炎症剤である、請求項28記載の医薬組成物。