【手続補正書】
【提出日】平成20年1月30日(2008.1.30)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
イメージング分子、およびデグエリン、ピリダベン、ピリジミフェン、テブフェンピラド、フェナザキン、デグエリンアナログ、ピリダベンアナログ、ピリジミフェンアナログ、テブフェンピラドアナログ、またはフェナザキンアナログから選ばれる化合物、を含有する、心筋灌流をイメージングするための造影剤であって、
該造影剤を患者に投与し、そして診断イメージングを用いて該患者をスキャンする、ことを含む、該造影剤。
【請求項２】
イメージング分子は、核医学イメージングのための放射性同位体、ＭＲＩイメージングにおける使用のための常磁性種、超音波イメージングにおける使用のためのエコー発生実体、蛍光イメージングにおける使用のための蛍光実体、または光学イメージングにおける使用のための光活性実体である、請求項１記載の造影剤。
【請求項３】
イメージング分子、および、デグエリン、ピリダベン、ピリジミフェン、テブフェンピラド、フェナザキン、デグエリンアナログ、ピリダベンアナログ、ピリジミフェンアナログ、テブフェンピラドアナログ、またはフェナザキンアナログから選ばれる化合物、を含有する造影剤。
【請求項４】
イメージング分子は、核医学イメージングのための放射性同位体、ＭＲＩイメージングにおける使用のための常磁性種、超音波イメージングにおける使用のためのエコー発生実体、蛍光イメージングにおける使用のための蛍光実体、または光学イメージングにおける使用のための光活性実体である、請求項３記載の造影剤。
【請求項５】
ＭＲＩイメージングにおいて使用するための常磁性種は、Ｇｄ３＋、Ｆｅ３＋、Ｉｎ３＋、またはＭｎ２＋である、請求項４記載の造影剤。
【請求項６】
超音波イメージングにおいて使用するためのエコー発生実体は、フルオロカーボン被包性界面活性剤ミクロスフェアである、請求項４記載の造影剤。
【請求項７】
核医学イメージングのための放射性同位体は、１１Ｃ、１３Ｎ、１８Ｆ、１２３Ｉ、１２５Ｉ、９９ｍＴｃ、９５Ｔｃ、１１１Ｉｎ、６２Ｃｕ、６４Ｃｕ、６７Ｇａ、または６８Ｇａである、請求項４記載の造影剤。
【請求項８】
イメージング分子は１８Ｆである、請求項３記載の造影剤。
【請求項９】
イメージング分子は９９ｍＴｃである、請求項３記載の造影剤。
【請求項１０】
式（Ｉ）：
【化１】
2007526916.tif 000001
［式中、
各Ａは独立して、Ｏ、ＣＨＲ１、Ｓ、またはＮＲ１から選ばれ；
Ｂは、水素、場合によりイメージング分子で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、またはイメージング分子から選ばれ；
Ｃは、水素、場合によりイメージング分子で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、イメージング分子、またはＢとの結合から選ばれ；
Ｄは、水素、場合によりイメージング分子で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、またはイメージング分子から選ばれて；
Ｅは、水素、場合によりイメージング分子で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、またはイメージング分子から選ばれるか；
ＥおよびＤはそれらが結合する炭素原子と一緒になって二重結合を形成するか；あるいは、
ＥおよびＤはそれらが結合する炭素原子と一緒になってシクロプロピル環を形成し；
【化２】
2007526916.tif 000002
は、単結合または二重結合であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１３、およびＲ１４は各々独立して、水素、場合によりイメージング分子で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、またはイメージング分子から選ばれ；
Ｒ５およびＲ６は各々独立して、水素、場合によりイメージング分子で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、ヒドロキシ、またはイメージング分子から選ばれるか；
存在する場合には、Ｒ７およびＲ８は独立して、水素、場合によりイメージング分子で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、ヒドロキシ、またはイメージング分子から選ばれるか；
Ｒ５およびＲ７は一緒になってオキソ基を形成するか；
Ｒ６およびＲ８は一緒になってオキソ基を形成するか；
Ｒ７はＯであり、そしてＲ８はＲ７との結合であり；
但し、
【化３】
2007526916.tif 000003
が二重結合である場合には、Ｒ７およびＲ８は存在せず；
Ｒ１１は、水素またはヒドロキシであり；
Ｒ１２は、水素、場合によりイメージング分子で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、またはイメージング分子から選ばれ；
Ｒ１１およびＲ１２は一緒になって、オキソ基または＝ＣＨＲ１を形成し；
但し、少なくとも１つのイメージング分子は式（Ｉ）中に存在する］
である、請求項３記載の造影剤。
【請求項１１】
ＡはＯであり；
ＢおよびＣは各々独立して、ＣＨ３またはＣＨ２１８Ｆであり；
ＤおよびＥは各々独立して、ＣＨ３またはＣＨ２１８Ｆであり；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ９、およびＲ１０は各々独立して、水素または１８Ｆであり；そして、
Ｒ１１およびＲ１２は一緒になって、オキソ基を形成する、
請求項１０記載の造影剤。
【請求項１２】
造影剤は、
【化４】
2007526916.tif 000004
から選ばれる、請求項３記載の造影剤。
【請求項１３】
式（ＩＩ）：
【化５】
2007526916.tif 000005
［式中、
Ｇは、
【化６】
2007526916.tif 000006
であり、ここで、
ｍは０または１であり；
【化７】
2007526916.tif 000007
は各々独立して、単結合または二重結合であり；
Ｒ２７、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、およびＲ３４は独立して、水素、場合によりイメージング分子で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、またはイメージング分子から選ばれ；
存在する場合には、Ｒ２８は、水素、または場合によりイメージング分子で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルから選ばれ、但し、
【化８】
2007526916.tif 000008
が二重結合である場合には、Ｒ２８は存在せず；
存在する場合には、Ｒ２９は、場合によりイメージング分子で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり、但し、
【化９】
2007526916.tif 000009
が二重結合である場合には、Ｒ２９は存在せず；
Ｐは、
【化１０】
2007526916.tif 000010
であり、ここで、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８、およびＲ３９は独立して、水素、場合によりイメージング分子で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、またはイメージング分子から選ばれ；
存在する場合には、Ｐ’は水素であるか；あるいは、
ＰおよびＰ’は一緒になってオキソ基を形成し；
但し、
【化１１】
2007526916.tif 000011
が二重結合である場合には、Ｐ’は存在せず；
Ｑは、ハロまたはハロアルキルであり；
Ｊは、Ｎ(Ｒ２７)、Ｓ、Ｏ、Ｃ(＝Ｏ)、Ｃ(＝Ｏ)Ｏ、ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｏ、結合、または、Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ２７)から選ばれ、ここで、各基は、その左端がＧと結合し、そしてその右端がＲ２１およびＲ２２で置換された炭素と結合し；
存在する場合には、Ｋは、水素、アルコキシアルキル、アルキルオキシ、アリール、場合によりイメージング分子で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、ヘテロアリール、またはイメージング分子から選ばれ；
存在する場合には、Ｌは、水素、アルコキシアルキル、アルキルオキシ、アリール、場合によりイメージング分子で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、ヘテロアリール、またはイメージング分子から選ばれ；
Ｍは、水素、アルコキシアルキル、アルキルオキシ、アリール、場合によりイメージング分子で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、ヘテロアリール、またはイメージング分子から選ばれるか；あるいは、
ＬおよびＭはそれらが結合する原子と一緒になって、３または４−員の炭素環を形成し；
ｎは、０、１、２、または３であり；
Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、およびＲ２６は独立して、水素、場合によりイメージング分子で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、またはイメージング分子から選ばれ；そして、
Ｙは、結合、炭素、または酸素から選ばれ；但し、Ｙが結合である場合には、ＫおよびＬは存在せず、そしてＭは、アリールまたはヘテロアリールから選ばれ；そして、Ｙが酸素である場合には、ＫおよびＬは存在せず、そしてＭは、水素、アルコキシアルキル、アリール、場合によりイメージング分子で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、またはヘテロアリールから選ばれ；
但し、少なくとも１つのイメージング分子は式（ＩＩ）中に存在する］
である、請求項３記載の造影剤。
【請求項１４】
Ｒ２９はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、そして該Ｃ１〜Ｃ６アルキルはｔｅｒｔ−ブチルである、請求項１３記載の造影剤。
【請求項１５】
Ｒ２８はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、そして該Ｃ１〜Ｃ６アルキルはメチルである、請求項１３記載の造影剤。
【請求項１６】
式（ＩＩＩ）：
【化１２】
2007526916.tif 000012
［式中、
Ｊは、Ｎ(Ｒ２７)、Ｓ、Ｏ、Ｃ(＝Ｏ)、Ｃ(＝Ｏ)Ｏ、ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｏ、結合、またはＣ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ２７)から選ばれ、ここで、各基は、その左端がＧと結合し、そしてその右端がＲ２１およびＲ２２で置換された炭素と結合し；
存在する場合には、Ｋは、水素、アルコキシアルキル、アルキルオキシ、アリール、場合によりイメージング分子で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、ヘテロアリール、またはイメージング分子から選ばれ；
存在する場合には、Ｌは、水素、アルコキシアルキル、アルキルオキシ、アリール、場合によりイメージング分子で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、ヘテロアリール、またはイメージング分子から選ばれ；
Ｍは、水素、アルコキシアルキル、アルキルオキシ、アリール、場合によりイメージング分子で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、ヘテロアリール、またはイメージング分子から選ばれるか；あるいは、
ＬおよびＭはそれらが結合する原子と一緒になって、３−または４−員の炭素環を形成し；
Ｑは、ハロまたはハロアルキルであり；
ｎは、０、１、２または３であり；
Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、およびＲ２７は独立して、水素、場合によりイメージング分子で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、またはイメージング分子から選ばれ；
Ｒ２９は、場合によりイメージング分子で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり；そして、
Ｙは、結合、炭素、または酸素から選ばれ；但し、Ｙが結合である場合には、ＫおよびＬは存在せず、そしてＭは、アリールまたはヘテロアリールから選ばれ；そして、Ｙが酸素である場合には、ＫおよびＬは存在せず、そしてＭは、水素、アルコキシアルキル、アリール、場合によりイメージング分子で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、またはヘテロアリールから選ばれ；
但し、少なくとも１つのイメージング分子は式（ＩＩＩ）中に存在する］
である、請求項３記載の造影剤。
【請求項１７】
ＪはＯであり、そしてＲ２９はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、ここで、該Ｃ１〜Ｃ６アルキルはｔｅｒｔ−ブチルである、請求項１６記載の造影剤。
【請求項１８】
造影剤は、
【化１３】
2007526916.tif 000013
から選ばれる、請求項３記載の造影剤。
【請求項１９】
式（ＩＶ）：
【化１４】
2007526916.tif 000014
［式中、
Ｊは、Ｎ(Ｒ２７)、Ｓ、Ｏ、Ｃ(＝Ｏ)、Ｃ(＝Ｏ)Ｏ、ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｏ、結合、またはＣ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ２７)から選ばれ、ここで、各基は、その左端がＧと結合し、そしてその右端はＲ２１およびＲ２２で置換された炭素と結合し；
存在する場合には、Ｋは、水素、アルコキシアルキル、アルキルオキシ、アリール、場合によりイメージング分子で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、ヘテロアリール、またはイメージング分子から選ばれ；
Ｌは、水素、アルコキシアルキル、アルキルオキシ、アリール、場合によりイメージング分子で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、ヘテロアリール、またはイメージング分子から選ばれ；
Ｍは、水素、アルコキシアルキル、アルキルオキシ、アリール、場合によりイメージング分子で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、ヘテロアリール、またはイメージング分子から選ばれるか；あるいは、
ＬおよびＭはそれらが結合する原子と一緒になって、３−または４−員の炭素環を形成し；
Ｑは、ハロまたはハロアルキルであり；
ｎは、０、１、２または３であり；
Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８、およびＲ３９は独立して、水素、場合によりイメージング分子で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、またはイメージング分子から選ばれ；そして、
Ｙは、結合、炭素、または酸素から選ばれ；但し、Ｙが結合である場合には、ＫおよびＬは存在せず、そしてＭは、アリールまたはヘテロアリールから選ばれ；そして、Ｙが酸素である場合には、ＫおよびＬは存在せず、そしてＭは、水素、アルコキシアルキル、アリール、場合によりイメージング分子で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、またはヘテロアリールから選ばれ；
但し、少なくとも１つのイメージング分子は式（ＩＶ）中に存在する］
である、請求項３記載の造影剤。
【請求項２０】
ＪはＣ(＝Ｏ)Ｎ(Ｈ)であり、そしてＲ２８はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、ここで、該Ｃ１〜Ｃ６アルキルはメチルである、請求項１９記載の造影剤。
【請求項２１】
造影剤は、
【化１５】
2007526916.tif 000015
から選ばれる、請求項３記載の造影剤。
【請求項２２】
式（Ｖ）：
【化１６】
2007526916.tif 000016
［式中、
Ｊは、Ｎ(Ｒ２７)、Ｓ、Ｏ、Ｃ(＝Ｏ)、Ｃ(＝Ｏ)Ｏ、ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｏ、結合、またはＣ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ２７)から選ばれ；
Ｋは、水素、アルコキシアルキル、アルキルオキシ、アリール、場合によりイメージング分子で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、ヘテロアリール、またはイメージング分子から選ばれ；
存在する場合には、Ｌは、水素、アルコキシアルキル、アルキルオキシ、アリール、場合によりイメージング分子で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、ヘテロアリール、またはイメージング分子から選ばれ；
存在する場合には、Ｍは、水素、アルコキシアルキル、アルキルオキシ、アリール、場合によりイメージング分子で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、ヘテロアリール、またはイメージング分子から選ばれるか；あるいは、
ＬおよびＭはそれらが結合する原子と一緒になって、３−または４−員の炭素環を形成し；
ＴおよびＵは独立して、水素、アルコキシ、アルコキシアルキル、場合によりイメージング分子で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、またはイメージング分子から選ばれるか；あるいは、
ＴおよびＵはそれらが結合する炭素原子と一緒になって、酸素、窒素または硫黄から選ばれる０〜２個のヘテロ原子を含有する５−または６−員の芳香環または非芳香環を形成し、ここで、該環は場合により、独立して場合によりイメージング分子で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルまたはイメージング分子から選ばれる、１、２または３個の置換基で置換され；
ｎは、０、１、２または３であり；
Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、およびＲ３４は独立して、水素、場合によりイメージング分子で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、またはイメージング分子から選ばれ；
Ｙは、結合、炭素、または酸素から選ばれ；但し、Ｙが結合である場合には、ＫおよびＬは存在せず、そしてＭは、アリールまたはヘテロアリールから選ばれ；そして、Ｙが酸素である場合には、ＫおよびＬは存在せず、そしてＭは、水素、アルコキシアルキル、アリール、場合によりイメージング分子で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、またはヘテロアリールから選ばれ；
但し、少なくとも１つのイメージング分子は式（Ｖ）中に存在する］
である、請求項３記載の造影剤。
【請求項２３】
ＪはＯである、請求項２２記載の造影剤。
【請求項２４】
式（ＶＩ）：
【化１７】
2007526916.tif 000017
［式中、
Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、およびＲ３４は独立して、水素、場合によりイメージング分子で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、またはイメージング分子から選ばれ；
但し、少なくとも１つのイメージング分子は式（ＶＩ）中に存在する］
である、請求項２２記載の造影剤。
【請求項２５】
造影剤は、
【化１８】
2007526916.tif 000018
から選ばれる、請求項３記載の造影剤。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１４３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１４３】
実施例７Ｂ
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−５−[４−(３−ヒドロキシブチル)ベンジルオキシ]−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの製造：
【化６１】
2007526916.tif 000019
ＴＨＦ（１９ｍＬ）中の実施例７Ａの生成物（５０５ｍｇ、２．４４７ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で、水素化リチウムアルミニウムの１Ｍ溶液（ＴＨＦ中）（１２．２ｍＬ、１２．２３７ｍｍｏｌ）を滴下した。添加が完結後に、該氷浴を除去し、そして該反応液を、窒素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。次いで、水（１８３μＬ）、１５％ ＮａＯＨ溶液（１８３μＬ）、および水（５４８μＬ）を連続して用いて洗浄した。該反応液を更に１５分間撹拌し、その後に、そのものをろ過し、そしてＴＨＦを用いて洗浄した。次いで、該ろ液を減圧下で濃縮して、褐色油状物の４−(４−ヒドロキシメチル−フェニル)ブタン−２−オール（３１４ｍｇ、７１％収率）を得た。次いで、ＴＨＦ（４５ｍＬ）中の２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（２３４ｍｇ、１．１５５ｍｍｏｌ）の溶液に、４−(４−ヒドロキシメチルフェニル)ブタン−２−オール（３１２ｍｇ、１．７３２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（４５４ｍｇ、１．７３２ｍｍｏｌ）、次いでアゾ二カルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ、３３５μＬ、１．７３２ｍｍｏｌ）を加えた。該反応液を、窒素下、室温で終夜撹拌した。薄層クロマトグラフィー（１００％酢酸エチル）はピリダジノン出発物質の消費を示し、そして、該溶液を濃縮した。該粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（４：１のヘキサン：酢酸エチル〜１００％酢酸エチル）によって精製して、透明油状物（２００ｍｇ、４８％収率）を得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3):δ 7.73 (s, 1H), 7.32 (d, 2H, J = 8.0), 7.24 (d, 2H, J = 8.0), 5.30 (s, 1H), 5.27 (s, 2H), 3.83 (m, 1H), 2.80-2.76 (m, 1H), 2.71-2.66 (m, 1H), 1.63 (s, 9H), 1.23 (d, 3H, J = 6.2); 13C(CDCl3) 159.3, 153.9, 143.2, 132.5, 129.2, 127.6, 125.4, 118.5, 73.4, 67.6, 66.6, 40.9, 32.0, 28.1, 23.9, 150 MHz): δ HRMS (C19H25ClN2O3として計算): 計算値: 365.162647, 実測値: 365.1624。