【手続補正書】
【提出日】平成20年4月7日(2008.4.7)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化００１】
2007532570.tif 000001
［式中、
Ｗ、Ｙ及びＺは、それぞれ独立してＮ又はＣＲｚであり；
Ｒｚは、水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ及びハロＣ１−Ｃ６アルコキシからそれぞれ独立して選ばれ；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はハロＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ａｒ１及びＡｒ２は、ハロゲン、シアノ、ニトロ及び式：ＬＲａで表される基から、それぞれ独立して選ばれる０〜３個の置換基で置換されている、５〜１０員の芳香族炭素環又は複素環からそれぞれ独立して選ばれ；
Ｌは、単共有結合、Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）、ＯＣ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ、Ｎ（Ｒｘ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｘ）、Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（＝Ｏ）、Ｎ（Ｒｘ）Ｓ（Ｏ）ｍ、Ｓ（Ｏ）ｍＮ（Ｒｘ）及びＮ［Ｓ（Ｏ）ｍＲｘ］Ｓ（Ｏ）ｍ（これらの式において、ｍは、０、１、及び２からそれぞれ独立して選ばれ；そして、Ｒｘは、水素及びＣ１−Ｃ８アルキルからそれぞれ独立して選ばれるか、又はＲｘはＲａと一緒になって、置換されていてもよい４〜７員の複素環を形成する）からそれぞれ独立して選ばれ；そして
Ｒａは、（ｉ）及び（ｉｉ）からそれぞれ独立して選ばれる：
（ｉ）は、水素であり；そして
（ｉｉ）は、（ａ）ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、アミノカルボニル、シアノ、ニトロ、オキソ及びＣＯＯＨ；並びに（ｂ）Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルケニル、Ｃ１−Ｃ８アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８アルキルチオ、Ｃ２−Ｃ８アルキルエーテル、Ｃ１−Ｃ８アルカノイル、Ｃ３−Ｃ８アルカノン、Ｃ１−Ｃ８アルカノイルオキシ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシカルボニル、ヒドロキシＣ１−Ｃ８アルキル、ハロＣ１−Ｃ８アルキル、シアノＣ１−Ｃ８アルキル、フェニルＣ０−Ｃ８アルキル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノＣ０−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルホニル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノスルホニル並びに（５〜７員の複素環）Ｃ０−Ｃ８アルキルから、それぞれ独立して選ばれる０〜６個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、ハロＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルキルエーテル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）アミノ、（３〜１０員の複素環）Ｃ０−Ｃ４アルキル並びにＲｘと一緒になって、４〜７員の複素環を形成する基である］
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｗ、Ｙ及びＺが、それぞれＣＨである、請求項１に記載の化合物又は塩。
【請求項３】
ＹがＮである、請求項１又は２に記載の化合物又は塩。
【請求項４】
ＺがＮである、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物又は塩。
【請求項５】
Ｙ及びＺがＮである、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物又は塩。
【請求項６】
Ａｒ１及びＡｒ２が、式：ＬＲａで表される基からそれぞれ独立して選ばれる０〜３個の置換基で置換されている、フェニル及び５〜６員の芳香族複素環からそれぞれ独立して選ばれる、請求項１〜５の何れか一項に記載の化合物又は塩。
【請求項７】
Ａｒ１が、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、ＣＯＯＨ、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ並びにハロＣ１−Ｃ６アルコキシから、それぞれ独立して選ばれる０〜２個の置換基で置換されている、フェニル又はピリジルであり；そして
Ａｒ２が、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロＣ１−Ｃ６アルキル、シアノＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル、−（ＳＯ２）Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｘ）Ｓ（Ｏ）ｍＲｄ、並びに−Ｎ［Ｓ（Ｏ）ｍＲｘ］Ｓ（Ｏ）ｍＲｄ（これらの式において、ｍは１又は２であり；Ｒｘは、水素又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；そして、Ｒｄの各々は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ並びにハロＣ１−Ｃ４アルコキシから、それぞれ独立して選ばれる０から２個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロＣ１−Ｃ６アルキル、アミノ、モノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ又は５〜１０員のＮ結合の複素環基である）から、それぞれ独立して選ばれる０〜３個の置換基で置換されている、フェニル又はピリジルである、
請求項１〜６のいずれかに記載の化合物又は塩。
【請求項８】
Ａｒ１が、非置換又はハロゲン、シアノ、ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル若しくはハロＣ１−Ｃ４アルキルで置換されている、ピリジルであり、そして
Ａｒ２が、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、シアノＣ１−Ｃ４アルキル、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル及び式：−（ＳＯ２）Ｒｄ（ここにおいて、ＲｄはＣ１−Ｃ４アルキル又はハロＣ１−Ｃ４アルキルである）で表される基から、それぞれ独立して選ばれる０〜３個の置換基で置換されている、フェニル又はピリジルである、
請求項７に記載の化合物又は塩。
【請求項９】
Ａｒ１が、非置換又はハロゲン、シアノ、ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル若しくはハロＣ１−Ｃ４アルキルで置換されている、フェニル基であり、そして
Ａｒ２が、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、シアノＣ１−Ｃ４アルキル、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル及び式：−（ＳＯ２）Ｒｄ（ここにおいて、ＲｄはＣ１−Ｃ４アルキル又はハロＣ１−Ｃ４アルキルである）で表される基から、それぞれ独立して選ばれる０〜２個の置換基で置換されている、フェニル又はピリジルである、
請求項７に記載の化合物又は塩。
【請求項１０】
Ａｒ１が、ピリジン−２−イル、３−メチル−ピリジン−２−イル、３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル又は３−ハロ−ピリジン−２−イルであり、そして
Ａｒ２が、ハロゲン、シアノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル、メタンスルホニル、エタンスルホニル、プロパンスルホニル、プロパン−２−スルホニル、トリフルオロメタンスルホニル又は２，２，２−トリフルオロエタンスルホニルで、パラ位が置換されている、フェニル、ピリジン−２−イル又はピリジン−３−イルである、
請求項７に記載の化合物又は塩。
【請求項１１】
Ａｒ１が、フェニル、２−メチル−フェニル、２−トリフルオロメチル−フェニル又は２−ハロ−フェニルであり、そして
Ａｒ２が、ハロゲン、シアノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル又は２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチルで、パラ位が置換されている、フェニル、ピリジン−２−イル又はピリジン−３−イルである、
請求項７に記載の化合物又は塩。
【請求項１２】
Ｒ３が水素又はメチルである、請求項１〜１１の何れか一項に記載の化合物又は塩。
【請求項１３】
Ｒ３が水素である、請求項１２に記載の化合物又は塩。
【請求項１４】
式：
【化００２】
2007532570.tif 000002
［式中、
Ａ、Ｂ、Ｙ及びＺは、それぞれ独立してＮ又はＣＨであり；
Ｒ４は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、ＣＯＯＨ、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ並びにハロＣ１−Ｃ６アルコキシから、それぞれ独立して選ばれる、０、１又は２個の置換基を示し；そして
Ｒ５は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、シアノＣ１−Ｃ４アルキル、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル及び式：−（ＳＯ２）Ｒｄ（ここにおいて、ＲｄはＣ１−Ｃ４アルキル又はハロＣ１−Ｃ４アルキルである）で表される基から、それぞれ独立して選ばれる、０、１、２又は３個の置換基を示す］
で表される、請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物又は塩。
【請求項１５】
Ｒ４が、ハロゲン、シアノ、ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル及びハロＣ１−Ｃ６アルキルから、それぞれ独立して選ばれる、１又は２個の置換基を示し；そして
Ｒ５が、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、シアノＣ１−Ｃ４アルキル、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル及び式：−（ＳＯ２）Ｒｄ（ここにおいて、ＲｄはＣ１−Ｃ４アルキル又はハロＣ１−Ｃ４アルキルである）で表される基から、それぞれ独立して選ばれる、１、２又は３個の置換基を示す、
請求項１４に記載の化合物又は塩。
【請求項１６】
式：
【化００３】
2007532570.tif 000003
［式中、
Ｒ１は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はハロＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ２は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、シアノＣ１−Ｃ４アルキル、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル又は式：−（ＳＯ２）Ｒｄ（ここにおいて、ＲｄはＣ１−Ｃ４アルキル又はハロＣ１−Ｃ４アルキルである）で表される基であり；
Ｒ４ａは、存在しないか、又はハロゲン、シアノ、ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル及びハロＣ１−Ｃ６アルキルから選ばれる１個の置換基を示し；そして
Ｒ５ａは、存在しないか、又はハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、シアノＣ１−Ｃ４アルキル、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、及びＣ２−Ｃ６アルキルエーテルから選ばれる１個の置換基を示す］
で表される、請求項１４に記載の化合物又は塩。
【請求項１７】
Ｒ４ａ及びＲ５ａの両方が存在しない、請求項１６に記載の化合物又は塩。
【請求項１８】
Ｒ１が、ハロゲン、メチル又はトリフルオロメチルであり；そして
Ｒ２が、ハロゲン、シアノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル又は２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチルである、
請求項１７に記載の化合物又は塩。
【請求項１９】
カプサイシン受容体作動のインビトロ試験に於いて、検出可能な作動薬活性を示さない、請求項１〜１８の何れか一項に記載の化合物又は塩。
【請求項２０】
カプサイシン受容体のカルシウム非固定化試験において、１マイクロモル以下のＩＣ５０値を有する、請求項１〜１９の何れか一項に記載の化合物又は塩。
【請求項２１】
カプサイシン受容体のカルシウム非固定化試験において、１００ナノモル以下のＩＣ５０値を有する、請求項２０に記載の化合物又は塩。
【請求項２２】
カプサイシン受容体のカルシウム非固定化試験において、１０ナノモル以下のＩＣ５０値を有する、請求項２１に記載の化合物又は塩。
【請求項２３】
化合物又は塩が放射性標識されている、請求項１〜２２のいずれかに記載の化合物又は塩。
【請求項２４】
請求項１〜２３の何れか一項に記載の化合物又は塩の少なくとも１つ、及び生理学的に許容される担体又は賦形剤を含有してなる医薬組成物。
【請求項２５】
医薬組成物が、カプサイシン受容体調節の応答に関連する疾患を治療するものである請求項２４に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
疾患が（ｉ）カプサイシンへの暴露による疾患、（ｉｉ）熱への暴露による火傷若しくは炎症、（ｉｉｉ）光への暴露による火傷若しくは炎症、（ｉｖ）催涙ガス、感染性物質、大気汚染若しくは唐辛子スプレーへの暴露による火傷、気管支収縮若しくは炎症、又は（ｖ）酸への暴露による火傷若しくは炎症である、請求項２５に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
疾患が、喘息又は慢性閉塞性肺疾患である、請求項２５又は２６に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
医薬組成物が、疼痛を治療するものである請求項２４に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
疼痛が、神経性疼痛である、請求項２８に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
疼痛が、乳房切除後疼痛症候群、切断痛、幻肢痛、口腔内神経性疼痛、歯痛、ヘルペス後神経痛、糖尿病性神経障害、反射交感神経性ジストロフィー、三叉神経痛、変形性関節症、関節リウマチ、繊維筋痛、ギラン・バーレ症候群、知覚異常性大腿神経痛、口内焼灼感症候群、両側性末梢神経障害、灼熱痛、神経炎、ニューロン炎、神経痛、ＡＩＤＳ関連神経障害、ＭＳ関連神経障害、脊髄損傷関連の疼痛、手術関連の疼痛、筋骨格の疼痛、背中の疼痛、頭痛、片頭痛、狭心症、陣痛、痔、消化不良、シャルコー痛、腸内ガス、生理、ガン、毒汚染、過敏性腸症候群、炎症性大腸炎、及び外傷：から選ばれる病気に関連しているものである、請求項２９又は３０に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
医薬組成物が、痒みを治療するものである請求項２４に記載の医薬組成物。
【請求項３２】
医薬組成物が、咳又はしゃっくりを治療するものである請求項２４に記載の医薬組成物。
【請求項３３】
医薬組成物が、尿失禁又は過活動膀胱を治療するものである請求項２４に記載の医薬組成物。
【請求項３４】
医薬組成物が、肥満の減量を促進するためのものである請求項２４に記載の医薬組成物。
【請求項３５】
医薬組成物が、経口投与するものである、請求項２４〜３４のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項３６】
請求項１〜２３の何れか一項に記載の化合物又は塩のうちの少なくとも１つを含有してなる、バニロイドリガンドがカプサイシン受容体に結合するのを阻害するための阻害剤。
【請求項３７】
請求項１〜２３の何れか一項に記載の化合物又は塩の少なくとも１つを、カプサイシン受容体を発現する細胞（ヒトを除く）と接触させ、これによりカプサイシン受容体のカルシウム伝導性を低減させる、細胞のカプサイシン受容体のカルシウム伝導性を低減する方法。
【請求項３８】
細胞を動物体内（ヒトを除く）でインビボ接触させる、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
細胞が神経細胞又は尿路上皮細胞である、請求項３７又は３８に記載の方法。
【請求項４０】
接触中に化合物を動物（ヒトを除く）の体液中に存在させる、請求項３７〜３９のいずれかに記載の方法。
【請求項４１】
化合物を１マイクロモル以下の濃度で動物（ヒトを除く）の血液中に存在させる、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
請求項１〜２３の何れか一項に記載の化合物又は塩のうちの少なくとも１つを、バニロイドリガンドがカプサイシン受容体に結合するのを検出可能な程阻害するのに十分な条件下及び量で、カプサイシン受容体と接触させて、バニロイドリガンドがインビトロでカプサイシン受容体に結合するのを阻害する方法。
【請求項４３】
（ａ）化合物がカプサイシン受容体と結合することが可能な条件下で、請求項１〜２３の何れか一項に記載の化合物又は塩と、試料を接触させること；及び
（ｂ）カプサイシン受容体に結合した化合物の量を示すシグナルを検出し、それにより試料中のカプサイシン受容体の有無を決定すること；
の工程からなる、試料中のカプサイシン受容体の有無を決定する方法。
【請求項４４】
化合物が、放射性標識されている化合物であり、検出の工程が、
（ｉ）結合した化合物から結合していない化合物を分離すること；及び
（ｉｉ）試料中の結合した放射性標識されているものの有無を検出すること；
の工程からなる、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
カプサイシン受容体調節の応答に関連する疾患を治療する薬剤を製造するための、請求項１〜２３の何れか一項に記載の化合物又は塩の使用。
【請求項４６】
病気が疼痛、喘息、慢性閉塞性肺疾患、咳、しゃっくり、肥満症、尿失禁、過活動膀胱、カプサイシンへの暴露、熱への暴露による火傷若しくは炎症、光への暴露による火傷若しくは炎症、催涙ガス、感染性物質、大気汚染若しくは唐辛子スプレーへの暴露による火傷、気管支収縮若しくは炎症、又は酸への暴露による火傷若しくは炎症である、請求項４５に記載の使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２７】
本明細書で示されている化合物の「薬学的に許容される塩」は、化合物の酸又は塩基の塩形態であり、この塩形態は過度な毒性、刺激、アレルギー反応、又はその他の問題もしくは合併症をもたらさずに、ヒト又は動物の組織に接触させて用いるのに適していると、当該技術分野で一般に認められているものである。このような塩は、アミンのような塩基残基の無機及び有機酸塩を、またカルボン酸のような酸残基のアルカリ又は有機塩を包含する。具体的な薬学的に許容される塩は、これに限定されないが、塩酸、リン酸、臭化水素酸、リンゴ酸、グリコール酸、フマル酸、硫酸、スルファミン酸、スルファニル酸、ギ酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエチルスルホン酸、硝酸、安息香酸、２−アセトキシ安息香酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、ステアリン酸、サリチル酸、グルタミン酸、アスコルビン酸、パモン酸、コハク酸、フマール酸、マレイン酸、プロピオン酸、ヒドロキシマレイン酸、ヨウ化水素酸、フェニル酢酸、酢酸のようなアルカン酸、ＨＯＯＣ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ（ｎは０−４である）等のような酸の塩を包含する。同様に薬学的に許容されるカチオンは、これらに限定されないが、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、リチウム及びアンモニウムを包含する。当業者は、本発明で提供される化合物のための更なる薬学的に許容される塩が、「Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, p.1418 (1985)」に記載されているものを包含していることを認識するであろう。
一般的に、薬学的に許容される酸又は塩基の塩は、塩基又は酸の部位を含んでいる親化合物からいくつかの慣用の化学的方法により合成することができる。つまり、このような塩は、これらの化合物の遊離の酸又は塩基形態を水又は有機溶媒又はこれらの混合物中で、化学量論的な量の適当な塩又は酸と反応させることによって調製でき；一般的に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール又はアセトニトリルのような非水溶媒の使用が好ましい。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５２】
本明細書で用いられる「置換基」は、対象の分子中の原子に共有結合している分子の残基を示す。例えば、「環置換基」は、環員である原子（好ましくは炭素又は窒素原子）に共有結合しているハロゲン、アルキル基、ハロアルキル基又は本明細書で検討されているその他の基のような残基であってよい。「置換」という用語は、分子構造中の水素原子を上記の置換基で、指定された原子の原子価が過剰にならないように、かつ置換の結果化学的に安定な化合物（すなわち、単離でき、特定化でき、生物活性を試験することができる化合物）が得られるように、置き換えることを示す。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６４】
本発明のある特定の化合物は、カプサイシンのＶＲ１との結合を、ナノモル（すなわち、サブマイクロモル）濃度で、好ましくはサブナノモルの濃度で、より好ましくは１００ピコモル、２０ピコモル、１０ピコモル又は５ピコモル未満の濃度で、検出可能な程調節する。このような調節剤は、バニロイドでないことが好ましい。ある好ましい調節剤はＶＲ１拮抗薬であり、実施例６に記載されている試験に於いて検出可能な作動薬活性を有していない。好ましいＶＲ１調節剤は、更に高い親和性でＶＲ１と結合し、ヒトＥＧＦ受容体であるチロシンキナーゼの活性を実質的に阻害しない。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７０】
ある態様に於いては、式Ｉの置換シンノリン−４−イルアミンが、更に式ＩＩＩ：
【化０１１】
2007532570.tif 000004
（式中、
Ｒ１は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はハロＣ１−Ｃ４アルキルであり、
Ｒ２は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、シアノＣ１−Ｃ４アルキル、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル又は式：−（ＳＯ２）Ｒｄ（ここにおいて、ＲｄはＣ１−Ｃ４アルキル又はハロＣ１−Ｃ４アルキルである）で表される基であり、
Ｒ４ａは、存在しないか、又はハロゲン、シアノ、ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル及びハロＣ１−Ｃ６アルキルから、独立して選ばれる１個の置換基を示し、そして
Ｒ５ａは、存在しないか、又はハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、シアノＣ１−Ｃ４アルキル、ハロＣ１−Ｃ４アルキル及びＣ２−Ｃ６アルキルエーテルから独立して選ばれる１個の置換基を示す。）
で表される化学式を充たすか、又はその薬学的に許容される塩である。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８７】
以下で更に詳細に考察されるように、本発明のＶＲ１調節剤は、検出を目的とする同位体標識又は放射性標識が可能である。例えば、化合物は、一般に自然界で見出される原子量又は質量数とは異なる原子量又は質量数を有する同じ元素の原子で置き換えられた１つ又はそれ以上の原子を有することができる。本発明の化合物に存在させることができる同位体の例は、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ及び３６Ｃｌのような、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素及び塩素の同位体を包含する。更に、重水素（すなわち、２Ｈ）のような重同位体は、例えばインビボ半減期の増加又は必要用量の減少のような代謝安定性がより大きいことに起因する治療効果をもたらすので、特定の状況においては好ましい。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８９】
以下のスキームに於いて、「触媒」という用語は、これに限定されないが、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）又は酢酸パラジウム（ＩＩ）のような、適当な遷移金属触媒を示す。更に、この触媒系は、これに限定されないが、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル及びトリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンのようなリガンドを包含し、そしてＫ３ＰＯ４、Ｎａ２ＣＯ３又はナトリウム若しくはカリウムのｔｅｒｔ−ブトキシドのような塩基をも包含していてもよい。遷移金属触媒反応は、室温又は高温下で、トルエン、ジオキサン、ＤＭＦ、Ｎ−メチルピロリドン、エチレングリコールジメチルエーテル、ジグライム及びアセトニトリルのような（これに限定されないが）各種の不活性溶媒中で実施することができる。一般に用いられている試薬／触媒の組合せは、アリールボロン酸／パラジウム（０）（スズキ反応：Miyamura and Suzuki (1959) Chemical Reviews 95: 2457）及びアリールトリアルキルスズ／パラジウム（０）（Ｓｔｉｌｌｅ反応：T. N. Michell, Synthesis (1992) 803）、アリール亜鉛／パラジウム（０）及びアリールグリニヤール／ニッケル（ＩＩ）を含む。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０１】
水性懸濁剤は、懸濁化剤（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアラビアゴム）；及び分散又は湿潤剤（例えば、レクチンのような自然界にあるリン脂質、ステアリン酸ポリオキシエチレンのようなアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物、ヘプタデカエチレンオキシセタノールのようなエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトールのようなエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物、又はモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンのようなエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトール無水物から誘導される部分エステルとの縮合生成物）のような適当な賦形剤と共に活性物質を含有している。水性懸濁剤は、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル又はｎ−プロピルのような１つ又はそれ以上の保存剤、１つ又はそれ以上の着色剤、１つ又はそれ以上の着香剤、及び／又は蔗糖又はサッカリンのような１つ又はそれ以上の甘味剤を含有していてもよい。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０４】
医薬組成物は、水中油型乳剤として製剤化してもよい。油層は植物油（例えば、オリーブオイル又はラッカセイ油）、鉱物油（例えば、流動パラフィン）又はこれらの混合物であってよい。適当な乳化剤は、自然界に存在するガム（例えば、アラビアゴム又はトラガカントゴム）、自然界に存在するリン脂質（例えば、大豆レシチン、及び脂肪酸及びヘキシトールから誘導されるエステル又は部分エステル）、酸無水物（例えば、モノオレイン酸ソルビタン）及び脂肪酸とヘキシトールから誘導される部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物（例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン）を包含する。乳剤は１つ又はそれ以上の甘味剤及び／又は着香剤を含有していてもよい。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０８】
局所製剤中で使用するのに適している乳化剤は、イオン性乳化剤、セテアリルアルコール、ポリオキシエチレンオレイルエーテルのような非イオン性乳化剤、ステアリン酸ＰＥＧ−４０、セテアレス−１２、セテアレス−２０、セテアレス−３０、セテアレスアルコール、ステアリン酸ＰＥＧ−１００及びステアリン酸グリセリルを包含するが、これらに限定されない。
適当な粘度調節剤は、これらに限定されないが、保護コロイド、又はヒドロキシエチルセルロース、キサンタンガム、マグネシウムアルミニウムシリケート、シリカ、微結晶性ワックス、蜜蝋、パラフィン、及びパルミチン酸セチルのような非イオン性のゴムを包含する。ゲル組成物は、キトサン、メチルセルロース、エチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリクオタニウム（polyquaterniums）、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボマー（carbomer）又はグリチルリチン酸アンモニウム（ammoniated glycyrrhizinate）のようなゲル化剤の添加によって形成できる。
適当な界面活性剤は、これらに限定されないが、非イオン、両性、陽イオン性及び陰イオン性界面活性剤を包含する。例えば、ジメチコンコポリオール、ポリソルベート（polysorbate）２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０、ラウラミドＤＥＡ，コカミドＤＥＡ、及びコカミドＭＥＡ、オレイルベタイン、コカミドプロピルホスファチジルＰＧ−ジモニウムクロライド（PG-dimonium chloride）、及びラウレス硫酸アンモニウムの１つ又はそれ以上を局所製剤中に用いることができる。
好ましい保存剤は、これらに限定されないが、メチルパラベン、プロピルパラベン、ソルビン酸、安息香酸及びホルムアルデヒドのような抗菌薬を、また物理的安定剤、及びビタミンＥ、アスコルビン酸ナトリウム／アスコルビン酸及び没食子酸プロピルのような抗酸化剤をも包含する。
適当な保湿剤は、これらに限定されないが、乳酸及びその他のヒドロキシ酸及びこれらの塩、グリセリン、プロピレングリコール、及びブチレングリコールを包含する。
適当な皮膚軟化剤は、ラノリンアルコール、ラノリン、ラノリン誘導体、コレステロール、ワセリン、ネオペンタン酸イソステアリル及び鉱油を包含する。
適当な香料及び着色剤は、これらに限定されないが、ＦＤ＆Ｃ Ｒｅｄ Ｎｏ．４０及びＦＤ＆Ｃ Ｙｅｌｌｏｗ Ｎｏ．５を包含する。
局所製剤に包含できるその他の好ましい更なる成分は、これらに限定されないが、研磨剤、吸湿剤、固結防止剤、消泡剤、帯電防止剤、収れん剤（例えば、ヘーゼル、アルコール及びカモミールエキスのようなハーブエキス）、結合剤／賦形剤、緩衝剤、キレート化剤、フィルム形成剤、品質改良剤、高圧ガス、不透明化剤、ｐＨ調節剤及び保護剤を包含する。
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１５】
化合物は、一般に治療有効量を投与する。好ましい全身用量は１日に体重１ｋｇ当り５０ｍｇ以下（例えば、１日に体重１ｋｇ当り約０．００１ｍｇから約５０ｍｇの範囲）であり、経口では一般に、静脈内投与の約５〜２０倍高い（例えば、１日に体重１ｋｇ当り約０．０１ｍｇから約４０ｍｇの範囲）。
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２４】
本発明のＶＲ１調節剤を用いて治療できる疼痛は、慢性又は急性のものであり、末梢神経が介在する疼痛（特に、神経性疼痛）を含むが、これらに限定されるものではない。本発明の化合物は、例えば、乳房切除後疼痛症候群、断端痛、幻肢痛、口腔内神経性疼痛、歯痛、義歯痛、ヘルペス後神経痛、糖尿病性神経障害、反射性交感神経性ジストロフィー、三叉神経痛、変形性関節症、関節リウマチ、線維筋痛、ギラン−バーレ症候群、知覚異常性大腿神経痛、口内焼灼感症候群及び／又は両側末梢神経障害の治療に用いることができる。更なる神経障害性疼痛は、灼熱痛（反射性交感神経性ジストロフィーＲＳＤ、末梢神経損傷に続発する）、神経炎（例えば、坐骨神経炎、末梢神経炎、多発性神経炎、視神経炎、発熱後神経炎、移動性神経炎、分節性神経炎及びゴンボール神経炎（Gombault's neuritis）を含む）、ニューロン炎、神経痛（例えば、上で述べたもの、 頸腕神経痛、頭蓋神経痛、膝神経痛、舌咽神経痛、群発頭痛、特発性神経痛、肋間神経痛、乳房神経痛、顎関節神経痛、モートン神経痛（Morton's neuralgia）、鼻毛様体神経痛、後頭神経痛、紅神経痛、スルーダー神経痛（Sluder's neuralgia）、スプレノパラチン（splenopalatine）神経痛、上部眼窩点神経痛及びヴィディウス神経痛）、手術関連疼痛、筋骨格痛、エイズ関連神経性疼痛、ＭＳ関連神経性疼痛、及び脊髄損傷に関連する疼痛を包含する。膿瘻、クラスター（すなわち、群発頭痛）のような末梢神経活性及びある種の緊張性頭痛を含む頭痛及び片頭痛を包含する頭痛も、本明細書に記載されているように治療することができる。例えば、片頭痛は、患者が片頭痛の前兆を感じたら直ちに本発明の化合物を投与することによって阻止することができる。本明細書に記載されているように治療することが可能な更なる疼痛は、「口内焼灼感症候群」、陣痛、シャルコー疼痛、腸内ガスによる疼痛、生理痛、急性及び慢性の背痛（例えば、腰痛）、痔痛、消化不良性疼痛、狭心症、神経根痛、同所痛及び異所痛、例えば、癌関連疼痛（例えば、骨癌患者における）、毒への暴露による疼痛（及び炎症）（例えば、蛇、くもに咬まれたり昆虫に刺されたことによる）及び外傷性疼痛（例えば、手術後疼痛、切り傷、打撲及び骨折からの痛み、及び火傷の痛み）を含む−を包含する。本明細書に記載されているように治療することが可能な更なる疼痛は、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群及び又は炎症性腸疾患に関連する疼痛を包含する。
【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２５】
ある態様に於いて、本発明のＶＲ１調節剤は機械的疼痛の治療に用いることができる。本明細書で用いられる「機械的疼痛」という用語は、神経性ではない頭痛、又は熱、寒冷若しくは外からの化学的な刺激への暴露によるもの以外の疼痛を示す。機械的疼痛は、術後疼痛及び切り傷、打撲及び骨折からの痛み；歯痛；神経根痛、変形性関節症；間接リウマチ；線維筋痛；知覚異常性大腿神経痛；背痛；癌関連疼痛；狭心症；手根管症候群（carpel tunnel syndrome）；及び骨折、陣痛、痔、腸内ガス、消化不良、及び生理からくる疼痛のような物理的な外傷（熱的若しくは化学的な火傷又はその他の刺激及び／又は有毒な化学物質への有痛性の暴露以外の）を包含する。
【手続補正１４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２８】
このような併用療法に於いて、ＶＲ１調節剤は抗炎症剤と共に患者に投与される。このＶＲ１調節剤と抗炎症剤は、同じ医薬組成物中に存在させても、いずれかの順序で別々に投与されてもよい。抗炎症剤は、例えば、非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ類）、非特異的及びシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）特異的シクロオキシゲナーゼ酵素阻害剤、金化合物、コルチコステロイド、メトトレキセート、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）受容体拮抗薬、抗−ＴＮＦアルファー抗体、抗−Ｃ５抗体、及びインターロイキン−１（ＩＬ−１）受容体拮抗薬を包含する。ＮＳＡＩＤ類の例は、これに限定されないが、イブプロフェン（例えば、ＡＤＶＩＬ（登録商標）、ＭＯＴＲＩＮ（登録商標））、フルビプロフェン（ＡＮＳＡＩＤ（登録商標））、ナプロキセン又はナプロキセンナトリウム（例えば、ＮＡＰＲＯＳＹＮ、ＡＮＡＰＲＯＸ、ＡＬＥＶＥ（登録商標））、ジクロフェナク（例えば、ＣＡＴＡＦＬＡＭ（登録商標）、ＶＯＬＴＡＲＥＮ（登録商標））、ジクロフェナクナトリウムとミソプロストールの合剤（例えば、ＡＲＴＨＲＯＴＥＣ（登録商標））、スリンダック（ＣＬＩＮＯＲＩＬ（登録商標））、オキサプロジン（ＤＡＹＰＲＯ（登録商標））、ジフルニサール（ＤＯＬＯＢＩＤ（登録商標））、ピロキシカム（ＦＥＬＤＥＮＥ（登録商標））、インドメタシン（ＩＮＤＯＣＩＮ（登録商標））、エトドラック（ＬＯＤＩＮＥ（登録商標））、フェノプロフェンカルシウム（ＮＡＬＦＯＮ（登録商標））、ケトプロフェン（例えば、ＯＲＵＤＩＳ（登録商標）、ＯＲＵＶＡＩＬ（登録商標））、ナトリウムナブメトン（ＲＥＬＡＦＥＮ（登録商標））、スルファサラジン（ＡＺＵＬＦＩＤＩＮＥ（登録商標））、トルメチンナトリウム（ＴＯＬＥＣＴＩＮ（登録商標））、及びヒドロキシクロロキン（ＰＬＡＱＵＥＮＩＬ（登録商標））を包含する。ある特定の種類のＮＳＡＩＤ類は、シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）酵素を阻害する化合物からなっている。ＮＳＡＩＤ類は更に、アセチルサリチル酸又はアスピリン、サリチル酸ナトリウム、サリチル酸コリン及びマグネシウム（ＴＲＩＬＩＳＡＴＥ（登録商標））、及びサルサラーテ（ＤＩＳＡＬＣＩＤ（登録商標））のようなサリチル酸塩を、またコーチゾン（ＣＯＲＴＯＮＥ（登録商標）アセテート）、デキサメサゾン（例えば、ＤＥＣＡＤＲＯＮ（登録商標））、メチルプレドニゾロン（ＭＥＤＲＯＬ（登録商標））、プレドニゾロン（ＰＲＥＬＯＮＥ（登録商標））、リン酸プレドニゾロンナトリウム（ＰＥＤＩＡＰＲＥＤ（登録商標））、及びプレドニゾン（例えば、ＰＲＥＤＮＩＣＥＮ−Ｍ（登録商標）、ＤＥＬＴＡＳＯＮＥ（登録商標）、ＳＴＥＲＡＰＲＥＤ（登録商標））のような副腎皮質ステロイドを包含する。