【手続補正書】
【提出日】令和1年10月4日(2019.10.4)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０６６２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０６６２】
図6は、実施例22(図6A)、実施例23(図6B)及び実施例24(図6C)を使用する、細胞表面への抗-α-ガラクトシルIgM抗体の捕獲を明らかにしている。蛍光強度(FITC)のシフトは、この分子の各末端での結合事象に起因している。
本件出願は、以下の構成の発明を提供する。
（構成１）
式(I)の化合物又はそれらの医薬として許容し得る塩：
（化１）
2018531287.tif 000001
（式中：
Lは、核酸アプタマー又はビオチンから選択された結合部分を表し；
S1は、-(CH2)a-又は-(CH2)b-(CH2-CH2-O)c-(CH2)d-基から選択されたスペーサーを表し、ここで該-CH2-基の1〜5個は、-O-、-C(O)NH-、-NHC(O)-及びフェニルから選択された1以上の基により、任意に置換されてよく；
aは、1〜35から選択された整数を表し；
bは、0〜5から選択された整数を表し；
cは、1〜20から選択された整数を表し；
dは、1〜20から選択された整数を表し；
S2は、-(CH2)e-又は-(CH2)f-(CH2-CH2-O)g-(CH2)h-基から選択されたスペーサーを表し、ここで該-CH2-基の1〜3個は、-N(H)-、-C(O)NH-及び-NHC(O)-から選択された1以上の基により任意に置換されてよく；
eは、1〜15から選択された整数を表し；
fは、1〜10から選択された整数を表し；
gは、1〜20から選択された整数を表し；
hは、1〜5から選択された整数を表し；
X1は、-O-又は-NH-を表し、Lが核酸アプタマーを表す場合、X1は-O-を表し、及びLがビオチンを表す場合、X1は-NH-を表し；
Y1及びY2は独立して、結合、-O-、-S-、-NH-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-OC(O)-、-C(O)O-、-SC(O)-、-C(O)S-、-NHSO2-、-SO2NH-又は-NHC(O)NH-基を表し；
Fは、ヒト抗-α-ガラクトシル抗体に結合することが可能である糖質分子を表し；
mは、1〜5から選択された整数を表し；並びに
Cyは、フェニル、ビフェニル、トリフェニル又は二環式の複素芳香環環系を表し、Cyがビフェニル又はトリフェニルを表す場合、該-Y1-S1-X1-L基は、該フェニル環のいずれかの上に存在してよく、かつ一つ又は複数の該[F-S2-Y2]m-基は、該フェニル環のいずれかの上に存在してよい。)。
（構成２）
前記S1が、
-CH2-基の1〜4個が、-C(O)NH-及び-NHC(O)-から選択された1以上の基により任意に置換されている、-(CH2)a-(例えば、-(CH2)2-、-CH2-CONH-(CH2)2-、-CH2-NHCO-(CH2)4-CONH-(CH2)2-、-(CH2)6-、-(CH2)5-CONH-(CH2)5-CONH-(CH2)6-もしくは-(CH2)5-CONH-(CH2)5-CONH-(CH2)5-CONH-(CH2)5-CONH-(CH2)6-など)；又は
-CH2-基の1〜5個が、-O-、-C(O)NH-、-NHC(O)-及びフェニルから選択された1以上の基により任意に置換されている、-(CH2)b-(CH2-CH2-O)c-(CH2)d-(例えば、-(CH2)2-NHCO-(CH2CH2O)12-(CH2)2-、-(CH2)2-NHCO-(CH2CH2O)4-(CH2)2-NHCO-CH2-O-フェニル-CONH-(CH2)6-、-(CH2)2-NHCO-(CH2CH2O)12-(CH2)2-NHCO-CH2-O-フェニル-CONH-(CH2)6-もしくは-(CH2CH2O)4-(CH2)2-CONH-(CH2)2-など)：から選択されたスペーサーを表すか；又は
前記S1が、
-CH2-基の2又は4個が、-C(O)NH-により任意に置換されている、-(CH2)a-(例えば、-(CH2)6-、-(CH2)5-CONH-(CH2)5-CONH-(CH2)6-もしくは-(CH2)5-CONH-(CH2)5-CONH-(CH2)5-CONH-(CH2)5-CONH-(CH2)6-など)；又は
-CH2-基が、-O-、-C(O)NH-、-NHC(O)-及びフェニルから選択された1以上の基により任意に置換されている、-(CH2)b-(CH2-CH2-O)c-(CH2)d-(例えば、-(CH2)2-NHCO-(CH2CH2O)4-(CH2)2-NHCO-CH2-O-フェニル-CONH-(CH2)6-もしくは-(CH2)2-NHCO-(CH2CH2O)12-(CH2)2-NHCO-CH2-O-フェニル-CONH-(CH2)6-など)：から選択されたスペーサーを表す、構成1記載の化合物又はそれらの医薬として許容し得る塩。
（構成３）
前記aが、1〜30；又は、2〜30；又は、2、4、6、9、18もしくは30；又は、6、18もしくは30から選択された整数を表す、構成1もしくは2記載の化合物又はそれらの医薬として許容し得る塩。
（構成４）
前記bが、0〜3；又は、0もしくは3；又は、3から選択された整数を表す、構成1〜3のいずれか一項記載の化合物又はそれらの医薬として許容し得る塩。
（構成５）
前記cが、1〜15；又は、1〜12；又は、4〜12；又は、4もしくは12；又は、12から選択された整数を表す、構成1〜4のいずれか一項記載の化合物又はそれらの医薬として許容し得る塩。
（構成６）
前記dが、1〜15；又は、2〜13；又は、2、5もしくは13；又は、13から選択された整数を表す、構成1〜5のいずれか一項記載の化合物又はそれらの医薬として許容し得る塩。
（構成７）
前記Y1が、結合、-C(O)NH-もしくは-O-を表すか；又は、Y1が、-C(O)NH-を表す、構成1〜6のいずれか一項記載の化合物又はそれらの医薬として許容し得る塩。
（構成８）
前記S2が、
-CH2-基の1又は2個が、-N(H)-、-C(O)NH-及び-NHC(O)-から選択された1又は2の基により任意に置換されている、-(CH2)e-(例えば、-(CH2)3-NHCO-CH2-、-(CH2)3-、-(CH2)3-NHCO-(CH2)4-CONH-CH2-、-(CH2)3-NH-CH2-もしくは-(CH2)3-NHCO-(CH2)3-NHCO-CH2-など)；又は
-CH2-基の1〜3が、1〜3の-NHC(O)-基により任意に置換されている、-(CH2)f-(CH2-CH2-O)g-(CH2)h-(例えば、-(CH2)3-NHCO-(CH2CH2O)4-(CH2)2-NHCO-CH2-、-(CH2)3-NHCO-(CH2CH2O)12-(CH2)2-NHCO-CH2-もしくは-(CH2)3-NHCO-(CH2)3-NHCO-(CH2CH2O)4-(CH2)2-NHCO-CH2-など)：から選択されたスペーサーを表すか；又は
前記S2が、
-CH2-基の1又は2個が、1又は2の-NHC(O)-基により任意に置換されている、-(CH2)e-(例えば、-(CH2)3-NHCO-CH2-もしくは-(CH2)3-NHCO-(CH2)3-NHCO-CH2-など)；又は
-CH2-基の1〜3個が、1〜3の-NHC(O)-基により任意に置換されている、-(CH2)f-(CH2-CH2-O)g-(CH2)h-(例えば、-(CH2)3-NHCO-(CH2CH2O)4-(CH2)2-NHCO-CH2-、-(CH2)3-NHCO-(CH2CH2O)12-(CH2)2-NHCO-CH2-もしくは-(CH2)3-NHCO-(CH2)3-NHCO-(CH2CH2O)4-(CH2)2-NHCO-CH2-など)：から選択されたスペーサーを表す、構成1〜7のいずれか一項記載の化合物又はそれらの医薬として許容し得る塩。
（構成９）
前記eが、1〜10；又は、3〜10；又は、3、5、9もしくは10；又は、5もしくは9から選択された整数を表す、構成1〜8のいずれか一項記載の化合物又はそれらの医薬として許容し得る塩。
（構成１０）
前記fが、1〜8；又は、2〜8；又は、4〜8；又は、4もしくは8から選択された整数を表す、構成1〜9のいずれか一項記載の化合物又はそれらの医薬として許容し得る塩。
（構成１１）
前記gが、1〜15；又は、4〜12；又は、4もしくは12；又は、4から選択された整数を表す、構成1〜10のいずれか一項記載の化合物又はそれらの医薬として許容し得る塩。
（構成１２）
前記hが、1〜4；又は、4から選択された整数を表す、構成1〜11のいずれか一項記載の化合物又はそれらの医薬として許容し得る塩。
（構成１３）
前記Y2が、結合、-O-もしくは-NHC(O)-を表すか；又は、Y2が、結合もしくは-O-を表すか；又は、Y2が、-O-を表す、構成1〜12のいずれか一項記載の化合物又はそれらの医薬として許容し得る塩。
（構成１４）
前記mが、1〜4；又は、3もしくは4；又は、1〜3；又は、2もしくは3；又は、1もしくは2；又は、1から選択された整数を表す、構成1〜13のいずれか一項記載の化合物又はそれらの医薬として許容し得る塩。
（構成１５）
前記Cyが、フェニル、ビフェニル、トリフェニルもしくはキノリニルを表すか；又は、Cyが、フェニル、ビフェニルもしくはトリフェニルを表す、構成1〜14のいずれか一項記載の化合物又はそれらの医薬として許容し得る塩。
（構成１６）
式(I)bの化合物又はそれらの医薬として許容し得る塩：
（化２）
2018531287.tif 000002
（式中：
Lは、核酸アプタマー又はビオチンから選択された結合部分を表し；
S1は、-(CH2)a-又は-(CH2)b-(CH2-CH2-O)c-(CH2)d-基から選択されたスペーサーを表し、ここで該-CH2-基の1〜5個は、-O-、-C(O)NH-、-NHC(O)-及びフェニルから選択された1以上の基により、任意に置換されてよく；
aは、2〜30から選択された整数を表し；
bは、0〜3から選択された整数を表し；
cは、4〜12から選択された整数を表し；
dは、2〜13から選択された整数を表し；
S2は、-(CH2)e-又は-(CH2)f-(CH2-CH2-O)g-(CH2)h-基から選択されたスペーサーを表し、ここで該-CH2-基の1〜3個は、-N(H)-、-C(O)NH-及び-NHC(O)-から選択された1以上の基により任意に置換されてよく；
eは、3〜10から選択された整数を表し；
fは、4〜8から選択された整数を表し；
gは、4〜12から選択された整数を表し；
hは、1〜4から選択された整数を表し；
X1は、-O-又は-NH-を表し、Lが核酸アプタマーを表す場合、X1は-O-を表し、及びLがビオチンを表す場合、X1は-NH-を表し；
Y1及びY2は独立して、結合、-O-、-C(O)NH-又は-NHC(O)-基を表し；
Fは、ヒト抗-α-ガラクトシル抗体に結合することが可能である糖質分子を表し；
mは、1〜4から選択された整数を表し；並びに
Cyは、フェニル、ビフェニル、トリフェニル又はキノリニルを表し、Cyがビフェニル又はトリフェニルを表す場合、該-Y1-S1-X1-L基は、該フェニル環のいずれかの上に存在してよく、かつ一つ又は複数の該[F-S2-Y2]m-基は、該フェニル環のいずれかの上に存在してよい。)。
（構成１７）
前記Fが、ガラクトシル-α-1,3-ガラクトシル-β-1,4-N-アセチルグルコサミン、α1-3ガラクトビオース、α1-3-β1-4-ガラクトトリオース又はガリリペンタサッカリドから選択される、構成1〜16のいずれか一項記載の化合物又はそれらの医薬として許容し得る塩。
（構成１８）
実施例1-62のいずれか一つから選択される、構成1もしくは構成16記載の化合物又はそれらの医薬として許容し得る塩。
（構成１９）
前記Lが、核酸アプタマーから選択された治療標的結合部分を表す、構成1〜17のいずれか一項記載の化合物又はそれらの医薬として許容し得る塩。
（構成２０）
前記核酸アプタマーが、EGFR核酸アプタマー；又は、配列番号:1の核酸アプタマーである、構成19記載の化合物。
（構成２１）
前記核酸アプタマーが、A群溶血性連鎖球菌(GAS)核酸アプタマー；又は、配列番号:2の核酸アプタマーである、構成19記載の化合物。
（構成２２）
前記核酸アプタマーが、プロテインA(SpA)のような黄色ブドウ球菌に結合するように構成された核酸アプタマー；又は、配列番号:3の核酸アプタマーである、構成19記載の化合物。
（構成２３）
実施例22-47のいずれか一つから選択される、構成19〜22のいずれか一項記載の化合物又はそれらの医薬として許容し得る塩。
（構成２４）
構成19〜23のいずれか一項記載の化合物又はそれらの医薬として許容し得る塩を含有する、医薬組成物。
（構成２５）
療法における使用のための、構成19〜23のいずれか一項記載の化合物又はそれらの医薬として許容し得る塩。
（構成２６）
癌又は感染物質により媒介された疾患の治療における使用のための、構成19〜23のいずれか一項記載の化合物又はそれらの医薬として許容し得る塩。
（構成２７）
癌又は感染物質により媒介された疾患の治療における使用のための医薬品の製造における、構成19〜23のいずれか一項記載の式(I)の化合物又はそれらの医薬として許容し得る塩の使用。
（構成２８）
構成19〜23のいずれか一項記載の式(I)の化合物又はそれらの医薬として許容し得る塩をそれらを必要とする個体へ投与することを含む、癌又は感染物質により媒介された疾患の治療方法。
（構成２９）
構成1記載の式(I)の化合物の製造方法であって：
(a)式(II)の化合物を、式(III)の化合物と反応させることにより、Y1が-CONH-を表す式(I)の化合物(すなわち、式(IA)の化合物)を調製する工程：
（化３）
2018531287.tif 000003
（ここで、S2、Y2、m、Cy、S1、X1、L及びFは、構成１に定義されたものである）；又は、
(b)式(IV)の化合物を、式(V)の化合物と反応させることにより、S2が-(CH2)3-NHCO-CH2-を表し、且つY2が-O-を表す式(I)の化合物(すなわち、式(IB)の化合物)を調製する工程：
（化４）
2018531287.tif 000004
（ここで、Y2、m、Cy、Y1、S1、X1、L及びFは、構成１に定義されたものである）；又は、
(c)式(IV)の化合物を、式(VI)の化合物と反応させることにより、S2が-(CH2)3-NHCO-(CH2)2-(OCH2CH2)4-NHCO-CH2-を表し、且つY2が-O-を表す式(I)の化合物(すなわち、式(IC)の化合物)を調製する工程：
（化５）
2018531287.tif 000005
（ここで、Y2、m、Cy、Y1、S1、X1、L及びFは、構成１に定義されたものである）；又は、
(d)式(IV)の化合物を、式(VII)の化合物と反応させることにより、S2が(CH2)3-NH-CH2-を表し、且つY2が結合を表す式(I)の化合物(すなわち、式(ID)の化合物)を調製する工程：
（化６）
2018531287.tif 000006
（ここで、m、Cy、Y1、S1、X1、L及びFは、構成１に定義されたものである）；又は、
(e)式(IV)の化合物を、式(VIII)の化合物と反応させることにより、S2が-(CH2)3-NHCO-(CH2)4-CONH-CH2-を表し、且つY2が結合を表す式(I)の化合物(すなわち、式(IE)の化合物)を調製する工程：
（化７）
2018531287.tif 000007
（ここで、m、Cy、Y1、S1、X1、L及びFは、構成１に定義されたものであり、並びにSuccはスクシンイミドを表す）；又は、
(f)式(IV)の化合物を、式(IX)の化合物と反応させることにより、S2が-(CH2)3-NHCO-を表し、且つY2が結合を表す式(I)の化合物(すなわち、式(IF)の化合物)を調製する工程：
（化８）
2018531287.tif 000008
（ここで、m、Cy、Y1、S1、X1、L及びFは、構成１に定義されたものである）；又は、
(g)式(IIA)の化合物を、式(III)の化合物と反応させることにより、Y1が-CONH-を表し、且つS1が-CONH-基を含む式(I)の化合物(すなわち、式(IG)の化合物)を調製する工程：
（化９）
2018531287.tif 000009
（ここで、F、S2、Y2、m、Cy、S1、X1、L及びFは、構成１に定義されたものである）；並びに／又は、
(h)式(I)の化合物の保護された誘導体の脱保護；並びに／又は
(i)式(I)の化合物又はそれらの保護された誘導体を、更なる式(I)の化合物又はそれらの保護された誘導体へ、相互変換する工程：を含む、前記方法。
（構成３０）
構成29記載の式(II)、(IIA)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)の化合物、又は本明細書に記載の式(X)もしくは(XI)の化合物。