【手続補正書】
【提出日】令和1年7月12日(2019.7.12)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＣｕＫα線（１．５４１８Å）を用いたＸ線回折装置で測定される場合に８．４；９．６；１２．２；１３．２；１５．１；及び１９．２±０．２度２θでの特徴的なピークを含むＸ線回折図を有することを特徴とする、ビラスチンのη結晶形態。
【請求項２】
前記Ｘ線回折図が更に、１９．７；２０．３；２１．５；及び２３．４±０．２度２θに特徴的なピークを含む、請求項１に記載のビラスチンの結晶形態。
【請求項３】
前記Ｘ線回折図が更に、１４．０；１６．８；１７．５；１８．２及び２５．５±０．２度２θに特徴的なピークを含む、請求項１から２のいずれかに記載のビラスチンの結晶形態。
【請求項４】
１３７℃でのピーク及び３５．４Ｊ／ｇの関連熱量を有する第１の広範な吸熱現象、続いて２００℃でのピーク及び１４．０Ｊ／ｇの関連熱量を有する発熱現象と重なり合った１３．４Ｊ／ｇの関連熱量を有する１９８℃での第２の吸熱現象、続いて１０１．３Ｊ／ｇの関連熱量を有する２０４℃での第３の吸熱現象を含むＤＳＣを有することを特徴とする、請求項１から３のいずれかに記載のビラスチンの結晶形態。
【請求項５】
３０℃〜１２０℃で４．０％の重量損失を含む熱重量分析を特徴とする、請求項１から４のいずれかに記載のビラスチンの結晶形態。
【請求項６】
α結晶形態又はα結晶形態及びη結晶形態の混合物を、ビラスチンのη結晶形態への転移が生じるのに必要な時間中に水中に分散させることを含むことを特徴とする、請求項１から５のいずれかに記載のビラスチンのη結晶形態の調製方法。
【請求項７】
以下の工程を含むことを特徴とする、請求項１から５のいずれかに記載のビラスチンのη結晶形態の調製方法：
ｉ）ビラスチンを水及びアセトニトリルの混合物に４０℃〜７０℃の温度で溶解する工程；
ｉｉ）工程ｉ）で得られた前記溶液を２５℃〜５０℃の温度に冷却する工程；
ｉｉｉ）工程ｉｉ）で得られた前記溶液にη結晶形態を播種し、得られた溶液を、結晶化が生じるのに必要な時間中０℃〜３０℃の温度に冷却する工程；並びに
ｉｖ）工程ｉｉｉ）で得られた前記結晶形態を、含水量がカールフィッシャー法により計算して３．５重量％〜４重量％になるまで、減圧下、２５℃〜４０℃の温度で乾燥する工程。
【請求項８】
工程ｉｖ）において、減圧下、３０℃〜３５℃の温度で実施することを特徴とする、請求項７に記載のビラスチンのη結晶形態の調製方法。
【請求項９】
ζ結晶形態を２０℃〜５０℃の温度で、ビラスチンのη結晶形態への転移が生じるのに必要な時間中維持することを含むことを特徴とする、請求項１から５のいずれかに記載のビラスチンのη結晶形態の調製方法。
【請求項１０】
ζ結晶形態を２５℃〜４０℃の温度で維持することを含むことを特徴とする、請求項９に記載のビラスチンのη結晶形態の調製方法。
【請求項１１】
３０℃〜３５℃の温度で、カールフィッシャー方法により計算して含水量が３．５重量％〜４重量％になるまで、ζ結晶形態を維持することを含むことを特徴とする、請求項９から１０のいずれかに記載のビラスチンのη結晶形態の調製方法。
【請求項１２】
ζ結晶形態を３５℃〜４５℃の温度及び６５％〜８０％の相対湿度で、ビラスチンのη結晶形態への転移が生じるのに必要な時間中維持することを含むことを特徴とする、請求項１から５のいずれかに記載のビラスチンのη結晶形態の調製方法。
【請求項１３】
２週間より長い時間中にζ結晶形態を維持することを含むことを特徴とする、請求項１２に記載のビラスチンのη結晶形態の調製方法。
【請求項１４】
ＣｕＫα線（１．５４１８Å）を用いたＸ線回折装置で測定される場合に８．７；１１．６；１３．４；１３．８，１４．０及び１７．７±０．２度２θでの特徴的なピークを含むＸ線回折図を有することを特徴とする、ビラスチンのα結晶形態。
【請求項１５】
前記Ｘ線回折図が更に、１８．６；１８．８；２０．１及び２１．１±０．２度２θに特徴的なピークを含む、請求項１４に記載のビラスチンの結晶形態。
【請求項１６】
前記Ｘ線回折図が更に、１０．９；１２．２；１４．５；１５．０；１６．１；１７．４；２０．７；２１．４；２１．７；２１．９；２２．６；２３．３及び２３．５±０．２度２θに特徴的なピークを含む、請求項１４から１５のいずれかに記載のビラスチンの結晶形態。
【請求項１７】
８９．０Ｊ／ｇの関連熱量を有する５９℃での第１の広範な吸熱現象；１５．９Ｊ／ｇの関連熱量を有する１１１℃での第２の広範な吸熱現象、続いて４３．５Ｊ／ｇの関連熱量を有する１１７℃での発熱現象；１００．４Ｊ／ｇの関連熱量を有する１９９℃での第３の吸熱現象ならびに９．７Ｊ／ｇの関連熱量を有する２０４℃での第４の吸熱現象を含むＤＳＣを有することを特徴とする、請求項１４から１６のいずれかに記載のビラスチンの結晶形態。
【請求項１８】
３０℃〜８６℃で５．９％の重量損失を含む熱重量分析を特徴とする、請求項１４から１７のいずれかに記載のビラスチンの結晶形態。
【請求項１９】
ａ）ビラスチンの形態１の水中分散液からビラスチンを得ることを含むことを特徴とする、請求項１４から１８のいずれかに記載のビラスチンのα結晶形態の調製方法。
【請求項２０】
工程ａ）の前記水の量が出発ビラスチンの６ｍＬ／ｇ〜１００ｍＬ／ｇを含むことを特徴とする、請求項１９に記載の調製方法。
【請求項２１】
ビラスチンを得るための前記工程ａ）が以下の工程を含むことを特徴とする、請求項１９から２０のいずれかに記載の調製方法：
ａ’）ビラスチンの水中の混合物を４０℃〜９５℃の温度に加熱する工程；
ａ’’）工程ａ’）で得られた前記分散液を室温まで冷却する工程；及び
ａ’’’）工程ａ’’）で得られた前記分散液を、転移が生じるのに必要な時間中撹拌する工程。
【請求項２２】
ビラスチンを得るための前記工程ａ）が、以下の工程を含むことを特徴とする、請求項１９から２０のいずれかに記載の調製方法：
ｅ’）室温で水中にビラスチンを懸濁する工程；及び
ｅ’’）転移が生じるのに必要な時間中、工程ｅ’）で得られた懸濁液を撹拌する工程。
【請求項２３】
工程ａ’’’）又は代わりに工程ｅ’’）の前記撹拌が、２４時間〜７５時間の時間中行われることを特徴とする、請求項２１から２２のいずれかに記載の調製方法。
【請求項２４】
前記ビラスチンの取得が、以下の工程を更に含むことを特徴とする、請求項１９から２３のいずれかに記載の調製方法：
ｂ）工程ａ’’’）又は代わりに工程ｅ’’）で得られた前記結晶性ビラスチンを単離する工程；及び
ｃ）工程ｂ）で得られたビラスチンから水を分離する工程。
【請求項２５】
以下の工程を含む結晶化の方法であることを特徴とする、請求項１４から１８のいずれかに記載のビラスチンのα結晶形態の調製方法：
ａ１）ビラスチンを水及びエタノールの混合物に７５℃〜１００℃の温度で溶解する工程；
ａ２）工程ａ１）で得られた前記溶液を５０℃〜７５℃の温度に冷却する工程；
ａ３）工程ａ２）で得られた前記溶液にα結晶形態を播種し、得られた前記溶液を、結晶化が生じるのに必要な時間中０℃〜２５℃の温度に冷却する工程；並びに
ａ３’）工程ａ３）で得られた前記結晶形態を、含水量がカールフィッシャー法により計算して６重量％〜８重量％になるまで、減圧下、２５℃〜４０℃の温度で乾燥する工程。
【請求項２６】
以下の工程を含む結晶化方法であることを特徴とする、請求項１４から１８のいずれかに記載のビラスチンのα結晶形態の調製方法：
ａ４）水、氷及び塩基の混合物中にビラスチンを１５℃〜３５℃の温度で溶解する工程；
ａ５）工程ａ４）で得られた前記溶液に、結晶化を生じさせるために６から８のｐＨに達するまで酸水溶液を加える工程；並びに
ａ６）工程ａ５）で得られた前記結晶形態を、含水量がカールフィッシャー法により計算して６重量％〜８重量％になるまで、減圧下、２５℃〜４０℃の温度で乾燥させる工程。
【請求項２７】
医薬的に許容される賦形剤又は担体とともに、請求項１４から１８のいずれかに記載のビラスチンのα結晶形態又は代わりに請求項１から５のいずれかに記載のビラスチンのη結晶形態の治療有効量を含む医薬組成物。
【請求項２８】
ヒスタミン媒介疾患過程及びアレルギー反応を治療するための医薬の製造のための、請求項１４から１８のいずれかに記載のビラスチンのα結晶形態又は代わりに請求項１から５のいずれかに記載のビラスチンのη結晶形態の使用。
【請求項２９】
前記ヒスタミン媒介疾患過程及びアレルギー反応の治療が、季節性アレルギー性鼻結膜炎の対症療法、通年性アレルギー性鼻結膜炎の対症療法、及び蕁麻疹の治療からなる群から選択される、請求項２８に記載の使用。