【手続補正書】
【提出日】令和1年8月22日(2019.8.22)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
８〜４０サブユニットの修飾アンチセンスオリゴマー化合物であって、
ａ．（ｉ）修飾ヌクレオシド間連結、（ｉｉ）修飾糖部分、または（ｉｉｉ）前出のものの組合せを有するヌクレオチド類似体である、少なくとも１つのサブユニットと；
ｂ．ＳＭＮ２プレｍＲＮＡ内の標的領域中の８またはこれを超える連続ヌクレオチドと相補的なターゲティング配列であって、前記標的領域がＳＭＮ２プレｍＲＮＡのイントロン６またはイントロン７内の領域を含む、ターゲティング配列と
を含む、修飾アンチセンスオリゴマー化合物。
【請求項２】
前記修飾ヌクレオシド間連結が、ホスホロチオエートヌクレオシド間連結、ホスホルアミデートヌクレオシド間連結、ホスホロジアミデートヌクレオシド間連結、ホスホロトリアミデートヌクレオシド間連結、またはホスホロジアミデートから選択され、ここで、リン原子は、（１，４−ピペラジン）−１−イル部分、置換（１，４−ピペラジン）−１−イル部分、４−アミノピペリジン−１−イル部分、または置換４−アミノピペリジン−１−イル部分に共有結合している、請求項１に記載の修飾アンチセンスオリゴマー化合物。
【請求項３】
前記修飾糖部分が、ペプチド核酸（ＰＮＡ）サブユニット、ロックト核酸（ＬＮＡ）サブユニット、２’Ｏ，４’Ｃ−エチレン架橋核酸（ＥＮＡ）サブユニット、トリシクロＤＮＡ（ｔｃ−ＤＮＡ）サブユニット、２’Ｏ−メチルサブユニット、２’Ｏ−メトキシエチルサブユニット、２’−フルオロサブユニット、２’−Ｏ−［２−（Ｎ−メチルカルバモイル）エチル］サブユニット、またはモルホリノサブユニットのうちの少なくとも１つを含む、請求項１または２に記載の修飾アンチセンスオリゴマー化合物。
【請求項４】
前記修飾アンチセンスオリゴマー化合物の３’末端または５’末端にコンジュゲートしたアルギニンに富む細胞透過性ペプチドをさらに含む、請求項１〜３のいずれかに記載の修飾アンチセンスオリゴマー化合物。
【請求項５】
前記ターゲティング配列が、配列番号４〜１６または３３〜４５から選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の修飾アンチセンスオリゴマー化合物。
【請求項６】
前記サブユニットの各々のヌクレオ塩基が独立に、アデニン、グアニン、チミン、ウラシル、シトシン、イノシン、ヒポキサンチン、２，６−ジアミノプリン、５−メチルシトシン、Ｃ５−プロピニル修飾ピリミジン、または１０−（９−（アミノエトキシ）フェノキサジニル）から選択される、請求項１から４のいずれか一項に記載の修飾アンチセンスオリゴマー。
【請求項７】
式（Ｖ）：
【化３０２】
2018525015.tif 000001
の化合物または薬学的に許容されるその塩であって、
式中、
各Ｎｕは、一緒になってターゲティング配列を形成するヌクレオ塩基であり；
Ｚは、６〜３８の整数であり；
各Ｙは、Ｏおよび−ＮＲ４から独立に選択され、式中、各Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アラルキル、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）５ＮＲ５Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、およびＧから独立に選択され、式中、Ｒ５は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、ｎは、１〜５の整数であり；
Ｔは、ＯＨおよび式：
【化３０３】
2018525015.tif 000002
の部分から選択され、式中、
Ａは、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ７）２Ｒ８およびＲ１から選択され、式中、
各Ｒ７は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから独立に選択され、
Ｒ８は、電子対およびＨから選択され、そして
Ｒ６は、ＯＨ、−Ｎ（Ｒ９）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、および式：
【化３０４】
2018525015.tif 000003
の部分から選択され、式中、
Ｒ９は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ１０は、Ｇ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１ＯＨ、アシル、トリチル、４−メトキシトリチル、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、および−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）５ＮＲ１２Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２から選択され、式中、
ｍは、１〜５の整数であり、
Ｒ１１は、式−（Ｏ−アルキル）ｙ−を有し、式中、ｙは、３〜１０の整数であり、
ｙ個のアルキル基の各々は、Ｃ２〜Ｃ６アルキルから独立に選択され；
Ｒ１２は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ１の各例は、
−Ｎ（Ｒ１３）２Ｒ１４［式中、各Ｒ１３は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから独立に選択され、そしてＲ１４は電子対およびＨから選択される］；
式（ＩＩ）：
【化３０５】
2018525015.tif 000004
の部分［式中、
Ｒ１５は、Ｈ、Ｇ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｑＮＲ１８Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、および−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）５ＮＲ１８Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２から選択され、式中、
Ｒ１８は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；
ｑは、１〜５の整数であり；
Ｒ１６は、電子対およびＨから選択され；そして
各Ｒ１７は、Ｈおよびメチルから独立に選択される］；および
式（ＩＩＩ）：
【化３０６】
2018525015.tif 000005
の部分［式中、
Ｒ１９は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｒＮＲ２２Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）（ＣＨ２）３ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）５ＮＲ２２Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）（ＣＨ２）４ＮＨ２、およびＧから選択され、式中、
Ｒ２２は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；
ｒは、１〜５の整数であり、
Ｒ２０は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ２１は、電子対およびＨから選択される］
から独立に選択され；
Ｒ２は、Ｇ、Ｈ、アシル、トリチル、４−メトキシトリチル、およびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、
ここで、Ｇは、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）５ＮＨ−ＣＰＰ、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２ＮＨ−ＣＰＰ、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）５ＮＨ−ＣＰＰ、および−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨ−ＣＰＰから選択される細胞透過性ペプチド（「ＣＰＰ」）およびリンカー部分であるか、またはＧは、式：
【化３０７】
2018525015.tif 000006
を有し、式中、該ＣＰＰは、Ｇの最大で１つの例が存在するという条件で、該ＣＰＰのカルボキシ末端において、アミド結合により、リンカー部分に結合しており、
該ターゲティング配列は、（ａ）配列番号４〜１６から選択される配列を含むか、（ｂ）配列番号４〜１６または３３〜４５から選択されるか、（ｃ）配列番号４〜１６または３３〜４５から選択されるターゲティング配列のうちの、少なくとも８連続ヌクレオチドの断片であるか、または、（ｄ）配列番号４〜１６または３３〜４５から選択されるターゲティング配列に対する、少なくとも９０％の配列同一性を有する改変体であり、ここで、各Ｘは、ウラシル（Ｕ）またはチミン（Ｔ）から独立に選択され、各Ｙは、シトシン（Ｃ）または５−メチルシトシン（５ｍＣ）から独立に選択され、
ここで、以下の条件のうちの少なくとも１つが存在する：
ａ）Ｒ１の少なくとも１つが式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）であるか、あるいは
ｂ）Ｒ２がＧであるか、またはＴが
【化３０８】
2018525015.tif 000007
である、化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項８】
Ｔが式：
【化３０９】
2018525015.tif 000008
であり、Ｒ２がＨである、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
各Ｒ１が
【化３１０】
2018525015.tif 000009
および−Ｎ（ＣＨ３）２から独立に選択され、Ｔが
【化３１１】
2018525015.tif 000010
であり、Ｒ２がＨであり、ここで、少なくとも１つのＲ１が
【化３１２】
2018525015.tif 000011
である、請求項７に記載の化合物。
【請求項１０】
各Ｒ１が
【化３１３】
2018525015.tif 000012
および−Ｎ（ＣＨ３）２から独立に選択され、Ｔが
【化３１４】
2018525015.tif 000013
であり、Ｒ２がＨであり、ここで、少なくとも１つのＲ１が
【化３１５】
2018525015.tif 000014
である、請求項７に記載の化合物。
【請求項１１】
各Ｒ１が−Ｎ（ＣＨ３）２であり、Ｒ２がＨおよびアシルから選択され、Ｔが式：
【化３１６】
2018525015.tif 000015
である、請求項７に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ２がＧであり、Ｔが式：
【化３１７】
2018525015.tif 000016
であり、各Ｒ１が−Ｎ（ＣＨ３）２である、請求項７に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ２がＨまたはアシルから選択され、Ｔが式：
【化３１８】
2018525015.tif 000017
であり、各Ｒ１が−Ｎ（ＣＨ３）２である、請求項７に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｇが式：
【化３１９】
2018525015.tif 000018
であり、式中、ＲａがＨ、アセチル、ベンゾイルおよびステアロイルから選択される、請求項１１、１２または１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
前記ターゲティング配列が、配列番号３５、３６または３７から選択される、請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
前記ターゲティング配列が配列番号３７である、請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
前記ターゲティング配列が配列番号３５である、請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
前記ターゲティング配列が配列番号３６である、請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｚが１６〜２３の整数であり、前記ターゲティング配列が配列番号３５、３６または３７から選択される、請求項７から１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｚが１６であり、前記ターゲティング配列が配列番号３５である、請求項７から１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｚが１８であり、前記ターゲティング配列が配列番号３６である、請求項７から１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｚが２３であり、前記ターゲティング配列が配列番号３７である、請求項７から１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２３】
式（Ｖ）：
【化３２０】
2018525015.tif 000019
の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物であって、
式中、
各Ｎｕは、一緒になってターゲティング配列を形成するヌクレオ塩基であり；
Ｚは、６〜３８の整数であり；
各Ｙは、Ｏおよび−ＮＲ４から独立に選択され、式中、各Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アラルキル、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）５ＮＲ５Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、およびＧから独立に選択され、式中、Ｒ５は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、ｎは、１〜５の整数であり；
Ｔは、ＯＨおよび式：
【化３２１】
2018525015.tif 000020
の部分から選択され、式中、
Ａは、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ７）２Ｒ８およびＲ１から選択され、式中、
各Ｒ７は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから独立に選択され、
Ｒ８は、電子対およびＨから選択され、そして
Ｒ６は、ＯＨ、−Ｎ（Ｒ９）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、および式：
【化３２２】
2018525015.tif 000021
の部分から選択され、式中、
Ｒ９は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ１０は、Ｇ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１ＯＨ、アシル、トリチル、４−メトキシトリチル、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、および−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）５ＮＲ１２Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２から選択され、式中、
ｍは、１〜５の整数であり、
Ｒ１１は、式−（Ｏ−アルキル）ｙ−を有し、式中、ｙは、３〜１０の整数であり、
ｙ個のアルキル基の各々は、Ｃ２〜Ｃ６アルキルから独立に選択され；
Ｒ１２は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ１の各例は、
−Ｎ（Ｒ１３）２Ｒ１４［式中、各Ｒ１３は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから独立に選択され、そしてＲ１４は電子対およびＨから選択される］；
式（ＩＩ）：
【化３２３】
2018525015.tif 000022
の部分［式中、
Ｒ１５は、Ｈ、Ｇ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｑＮＲ１８Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、および−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）５ＮＲ１８Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２から選択され、式中、
Ｒ１８は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；
ｑは、１〜５の整数であり；
Ｒ１６は、電子対およびＨから選択され；そして
各Ｒ１７は、Ｈおよびメチルから独立に選択される］；および
式（ＩＩＩ）：
【化３２４】
2018525015.tif 000023
の部分［式中、
Ｒ１９は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｒＮＲ２２Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）（ＣＨ２）３ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）５ＮＲ２２Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）（ＣＨ２）４ＮＨ２、およびＧから選択され、式中、
Ｒ２２は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；
ｒは、１〜５の整数であり、
Ｒ２０は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ２１は、電子対およびＨから選択される］
から独立に選択され；
Ｒ２は、Ｇ、Ｈ、アシル、トリチル、４−メトキシトリチル、およびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、
ここで、Ｇは、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）５ＮＨ−ＣＰＰ、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２ＮＨ−ＣＰＰ、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）５ＮＨ−ＣＰＰ、および−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨ−ＣＰＰから選択される細胞透過性ペプチド（「ＣＰＰ」）およびリンカー部分であるか、またはＧは、式：
【化３２５】
2018525015.tif 000024
を有し、式中、該ＣＰＰは、Ｇの最大で１つの例が存在するという条件で、該ＣＰＰのカルボキシ末端において、アミド結合により、リンカー部分に結合しており、
該ターゲティング配列は、（ａ）配列番号４〜１６から選択される配列を含むか、（ｂ）配列番号４〜１６または３３〜４５から選択されるか、（ｃ）配列番号４〜１６または３３〜４５から選択されるターゲティング配列のうちの、少なくとも８連続ヌクレオチドの断片であるか、または、（ｄ）配列番号４〜１６または３３〜４５から選択されるターゲティング配列に対する、少なくとも９０％の配列同一性を有する改変体であり、ここで、各Ｘは、ウラシル（Ｕ）またはチミン（Ｔ）から独立に選択され、各Ｙは、シトシン（Ｃ）または５−メチルシトシン（５ｍＣ）から独立に選択され、
ここで、以下の条件のうちの少なくとも１つが存在する：
ｃ）Ｒ１の少なくとも１つが式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）であるか、あるいは
ｄ）Ｒ２がＧであるか、またはＴが
【化３２６】
2018525015.tif 000025
である、医薬組成物。
【請求項２４】
式（Ｖ）：
【化３２７】
2018525015.tif 000026
の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む、脊髄性筋萎縮症の処置を必要とする該対象において脊髄性筋萎縮症を処置するための組成物であって、
式中、
各Ｎｕは、一緒になってターゲティング配列を形成するヌクレオ塩基であり；
Ｚは、６〜３８の整数であり；
各Ｙは、Ｏおよび−ＮＲ４から独立に選択され、式中、各Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アラルキル、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）５ＮＲ５Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、およびＧから独立に選択され、式中、Ｒ５は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、ｎは、１〜５の整数であり；
Ｔは、ＯＨおよび式：
【化３２８】
2018525015.tif 000027
の部分から選択され、式中、
Ａは、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ７）２Ｒ８およびＲ１から選択され、式中、
各Ｒ７は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから独立に選択され、
Ｒ８は、電子対およびＨから選択され、そして
Ｒ６は、ＯＨ、−Ｎ（Ｒ９）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、および式：
【化３２９】
2018525015.tif 000028
の部分から選択され、式中、
Ｒ９は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ１０は、Ｇ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１ＯＨ、アシル、トリチル、４−メトキシトリチル、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、および−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）５ＮＲ１２Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２から選択され、式中、
ｍは、１〜５の整数であり、
Ｒ１１は、式−（Ｏ−アルキル）ｙ−を有し、式中、ｙは、３〜１０の整数であり、
ｙ個のアルキル基の各々は、Ｃ２〜Ｃ６アルキルから独立に選択され；
Ｒ１２は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ１の各例は、
−Ｎ（Ｒ１３）２Ｒ１４［式中、各Ｒ１３は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから独立に選択され、そしてＲ１４は電子対およびＨから選択される］；
式（ＩＩ）：
【化３３０】
2018525015.tif 000029
の部分［式中、
Ｒ１５は、Ｈ、Ｇ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｑＮＲ１８Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、および−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）５ＮＲ１８Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２から選択され、式中、
Ｒ１８は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；
ｑは、１〜５の整数であり；
Ｒ１６は、電子対およびＨから選択され；そして
各Ｒ１７は、Ｈおよびメチルから独立に選択される］；および
式（ＩＩＩ）：
【化３３１】
2018525015.tif 000030
の部分［式中、
Ｒ１９は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｒＮＲ２２Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）（ＣＨ２）３ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）５ＮＲ２２Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）（ＣＨ２）４ＮＨ２、およびＧから選択され、式中、
Ｒ２２は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；
ｒは、１〜５の整数であり、
Ｒ２０は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ２１は、電子対およびＨから選択される］
から独立に選択され；
Ｒ２は、Ｇ、Ｈ、アシル、トリチル、４−メトキシトリチル、およびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、
ここで、Ｇは、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）５ＮＨ−ＣＰＰ、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２ＮＨ−ＣＰＰ、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）５ＮＨ−ＣＰＰ、および−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨ−ＣＰＰから選択される細胞透過性ペプチド（「ＣＰＰ」）およびリンカー部分であるか、またはＧは、式：
【化３３２】
2018525015.tif 000031
を有し、式中、該ＣＰＰは、Ｇの最大で１つの例が存在するという条件で、該ＣＰＰのカルボキシ末端において、アミド結合により、リンカー部分に結合しており、
該ターゲティング配列は、（ａ）配列番号４〜１６から選択される配列を含むか、（ｂ）配列番号４〜１６または３３〜４５から選択されるか、（ｃ）配列番号４〜１６または３３〜４５から選択されるターゲティング配列のうちの、少なくとも８連続ヌクレオチドの断片であるか、または、（ｄ）配列番号４〜１６または３３〜４５から選択されるターゲティング配列に対する、少なくとも９０％の配列同一性を有する改変体であり、ここで、各Ｘは、ウラシル（Ｕ）またはチミン（Ｔ）から独立に選択され、各Ｙは、シトシン（Ｃ）または５−メチルシトシン（５ｍＣ）から独立に選択され、
ここで、以下の条件のうちの少なくとも１つが存在する：
ａ）Ｒ１の少なくとも１つが式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）であるか、あるいは
ｂ）Ｒ２がＧであるか、またはＴが
【化３３３】
2018525015.tif 000032
である、組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５７】
以下の詳細な記載および添付の図面を参照すれば、本開示のこれらの態様および他の態様が明らかとなるであろう。本明細書で開示される全ての参考文献は、あたかも各々が個別に組み込まれたように、参照によりそれらの全体において本明細書に組み込まれる。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
８〜４０サブユニットの修飾アンチセンスオリゴマー化合物であって、
ａ．（ｉ）修飾ヌクレオシド間連結、（ｉｉ）修飾糖部分、または（ｉｉｉ）前出のものの組合せを有するヌクレオチド類似体である、少なくとも１つのサブユニットと；
ｂ．ＳＭＮ２プレｍＲＮＡ内の標的領域中の８またはこれを超える連続ヌクレオチドと相補的なターゲティング配列であって、前記標的領域がＳＭＮ２プレｍＲＮＡのイントロン６またはイントロン７内の領域を含む、ターゲティング配列と
を含む、修飾アンチセンスオリゴマー化合物。
（項目２）
前記修飾ヌクレオシド間連結が、ホスホロチオエートヌクレオシド間連結、ホスホルアミデートヌクレオシド間連結、ホスホロジアミデートヌクレオシド間連結、ホスホロトリアミデートヌクレオシド間連結、またはホスホロジアミデートから選択され、ここで、リン原子は、（１，４−ピペラジン）−１−イル部分、置換（１，４−ピペラジン）−１−イル部分、４−アミノピペリジン−１−イル部分、または置換４−アミノピペリジン−１−イル部分に共有結合している、項目１に記載の修飾アンチセンスオリゴマー化合物。
（項目３）
前記修飾糖部分が、ペプチド核酸（ＰＮＡ）サブユニット、ロックト核酸（ＬＮＡ）サブユニット、２’Ｏ，４’Ｃ−エチレン架橋核酸（ＥＮＡ）サブユニット、トリシクロＤＮＡ（ｔｃ−ＤＮＡ）サブユニット、２’Ｏ−メチルサブユニット、２’Ｏ−メトキシエチルサブユニット、２’−フルオロサブユニット、２’−Ｏ−［２−（Ｎ−メチルカルバモイル）エチル］サブユニット、またはモルホリノサブユニットのうちの少なくとも１つを含む、項目１または２に記載の修飾アンチセンスオリゴマー化合物。
（項目４）
前記修飾アンチセンスオリゴマー化合物の３’末端または５’末端にコンジュゲートしたアルギニンに富む細胞透過性ペプチドをさらに含む、項目１〜３のいずれかに記載の修飾アンチセンスオリゴマー化合物。
（項目５）
前記ターゲティング配列が、配列番号４〜１６または３３〜４５から選択される、項目１〜４のいずれか一項に記載の修飾アンチセンスオリゴマー化合物。
（項目６）
前記サブユニットの各々のヌクレオ塩基が独立に、アデニン、グアニン、チミン、ウラシル、シトシン、イノシン、ヒポキサンチン、２，６−ジアミノプリン、５−メチルシトシン、Ｃ５−プロピニル修飾ピリミジン、または１０−（９−（アミノエトキシ）フェノキサジニル）から選択される、項目１から４のいずれか一項に記載の修飾アンチセンスオリゴマー。
（項目７）
式（Ｖ）：
【化３０２】
2018525015.tif 000033
の化合物または薬学的に許容されるその塩であって、
式中、
各Ｎｕは、一緒になってターゲティング配列を形成するヌクレオ塩基であり；
Ｚは、６〜３８の整数であり；
各Ｙは、Ｏおよび−ＮＲ４から独立に選択され、式中、各Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アラルキル、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）５ＮＲ５Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、およびＧから独立に選択され、式中、Ｒ５は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、ｎは、１〜５の整数であり；
Ｔは、ＯＨおよび式：
【化３０３】
2018525015.tif 000034
の部分から選択され、式中、
Ａは、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ７）２Ｒ８およびＲ１から選択され、式中、
各Ｒ７は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから独立に選択され、
Ｒ８は、電子対およびＨから選択され、そして
Ｒ６は、ＯＨ、−Ｎ（Ｒ９）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、および式：
【化３０４】
2018525015.tif 000035
の部分から選択され、式中、
Ｒ９は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ１０は、Ｇ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１ＯＨ、アシル、トリチル、４−メトキシトリチル、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、および−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）５ＮＲ１２Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２から選択され、式中、
ｍは、１〜５の整数であり、
Ｒ１１は、式−（Ｏ−アルキル）ｙ−を有し、式中、ｙは、３〜１０の整数であり、
ｙ個のアルキル基の各々は、Ｃ２〜Ｃ６アルキルから独立に選択され；
Ｒ１２は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ１の各例は、
−Ｎ（Ｒ１３）２Ｒ１４［式中、各Ｒ１３は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから独立に選択され、そしてＲ１４は電子対およびＨから選択される］；
式（ＩＩ）：
【化３０５】
2018525015.tif 000036
の部分［式中、
Ｒ１５は、Ｈ、Ｇ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｑＮＲ１８Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、および−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）５ＮＲ１８Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２から選択され、式中、
Ｒ１８は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；
ｑは、１〜５の整数であり；
Ｒ１６は、電子対およびＨから選択され；そして
各Ｒ１７は、Ｈおよびメチルから独立に選択される］；および
式（ＩＩＩ）：
【化３０６】
2018525015.tif 000037
の部分［式中、
Ｒ１９は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｒＮＲ２２Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）（ＣＨ２）３ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）５ＮＲ２２Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）（ＣＨ２）４ＮＨ２、およびＧから選択され、式中、
Ｒ２２は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；
ｒは、１〜５の整数であり、
Ｒ２０は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ２１は、電子対およびＨから選択される］
から独立に選択され；
Ｒ２は、Ｇ、Ｈ、アシル、トリチル、４−メトキシトリチル、およびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、
ここで、Ｇは、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）５ＮＨ−ＣＰＰ、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２ＮＨ−ＣＰＰ、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）５ＮＨ−ＣＰＰ、および−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨ−ＣＰＰから選択される細胞透過性ペプチド（「ＣＰＰ」）およびリンカー部分であるか、またはＧは、式：
【化３０７】
2018525015.tif 000038
を有し、式中、該ＣＰＰは、Ｇの最大で１つの例が存在するという条件で、該ＣＰＰのカルボキシ末端において、アミド結合により、リンカー部分に結合しており、
該ターゲティング配列は、（ａ）配列番号４〜１６から選択される配列を含むか、（ｂ）配列番号４〜１６または３３〜４５から選択されるか、（ｃ）配列番号４〜１６または３３〜４５から選択されるターゲティング配列のうちの、少なくとも８連続ヌクレオチドの断片であるか、または、（ｄ）配列番号４〜１６または３３〜４５から選択されるターゲティング配列に対する、少なくとも９０％の配列同一性を有する改変体であり、ここで、各Ｘは、ウラシル（Ｕ）またはチミン（Ｔ）から独立に選択され、各Ｙは、シトシン（Ｃ）または５−メチルシトシン（５ｍＣ）から独立に選択され、
ここで、以下の条件のうちの少なくとも１つが存在する：
ａ）Ｒ１の少なくとも１つが式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）であるか、あるいは
ｂ）Ｒ２がＧであるか、またはＴが
【化３０８】
2018525015.tif 000039
である、化合物または薬学的に許容されるその塩。
（項目８）
Ｔが式：
【化３０９】
2018525015.tif 000040
であり、Ｒ２がＨである、項目７に記載の化合物。
（項目９）
各Ｒ１が
【化３１０】
2018525015.tif 000041
および−Ｎ（ＣＨ３）２から独立に選択され、Ｔが
【化３１１】
2018525015.tif 000042
であり、Ｒ２がＨであり、ここで、少なくとも１つのＲ１が
【化３１２】
2018525015.tif 000043
である、項目７に記載の化合物。
（項目１０）
各Ｒ１が
【化３１３】
2018525015.tif 000044
および−Ｎ（ＣＨ３）２から独立に選択され、Ｔが
【化３１４】
2018525015.tif 000045
であり、Ｒ２がＨであり、ここで、少なくとも１つのＲ１が
【化３１５】
2018525015.tif 000046
である、項目７に記載の化合物。
（項目１１）
各Ｒ１が−Ｎ（ＣＨ３）２であり、Ｒ２がＨおよびアシルから選択され、Ｔが式：
【化３１６】
2018525015.tif 000047
である、項目７に記載の化合物。
（項目１２）
Ｒ２がＧであり、Ｔが式：
【化３１７】
2018525015.tif 000048
であり、各Ｒ１が−Ｎ（ＣＨ３）２である、項目７に記載の化合物。
（項目１３）
Ｒ２がＨまたはアシルから選択され、Ｔが式：
【化３１８】
2018525015.tif 000049
であり、各Ｒ１が−Ｎ（ＣＨ３）２である、項目７に記載の化合物。
（項目１４）
Ｇが式：
【化３１９】
2018525015.tif 000050
であり、式中、ＲａがＨ、アセチル、ベンゾイルおよびステアロイルから選択される、項目１１、１２または１３のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１５）
前記ターゲティング配列が、配列番号３５、３６または３７から選択される、項目１から１４のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１６）
前記ターゲティング配列が配列番号３７である、項目１から１５のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１７）
前記ターゲティング配列が配列番号３５である、項目１から１５のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１８）
前記ターゲティング配列が配列番号３６である、項目１から１５のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１９）
Ｚが１６〜２３の整数であり、前記ターゲティング配列が配列番号３５、３６または３７から選択される、項目７から１４のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２０）
Ｚが１６であり、前記ターゲティング配列が配列番号３５である、項目７から１５のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２１）
Ｚが１８であり、前記ターゲティング配列が配列番号３６である、項目７から１５のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２２）
Ｚが２３であり、前記ターゲティング配列が配列番号３７である、項目７から１５のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２３）
式（Ｖ）：
【化３２０】
2018525015.tif 000051
の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物であって、
式中、
各Ｎｕは、一緒になってターゲティング配列を形成するヌクレオ塩基であり；
Ｚは、６〜３８の整数であり；
各Ｙは、Ｏおよび−ＮＲ４から独立に選択され、式中、各Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アラルキル、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）５ＮＲ５Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、およびＧから独立に選択され、式中、Ｒ５は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、ｎは、１〜５の整数であり；
Ｔは、ＯＨおよび式：
【化３２１】
2018525015.tif 000052
の部分から選択され、式中、
Ａは、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ７）２Ｒ８およびＲ１から選択され、式中、
各Ｒ７は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから独立に選択され、
Ｒ８は、電子対およびＨから選択され、そして
Ｒ６は、ＯＨ、−Ｎ（Ｒ９）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、および式：
【化３２２】
2018525015.tif 000053
の部分から選択され、式中、
Ｒ９は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ１０は、Ｇ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１ＯＨ、アシル、トリチル、４−メトキシトリチル、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、および−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）５ＮＲ１２Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２から選択され、式中、
ｍは、１〜５の整数であり、
Ｒ１１は、式−（Ｏ−アルキル）ｙ−を有し、式中、ｙは、３〜１０の整数であり、
ｙ個のアルキル基の各々は、Ｃ２〜Ｃ６アルキルから独立に選択され；
Ｒ１２は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ１の各例は、
−Ｎ（Ｒ１３）２Ｒ１４［式中、各Ｒ１３は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから独立に選択され、そしてＲ１４は電子対およびＨから選択される］；
式（ＩＩ）：
【化３２３】
2018525015.tif 000054
の部分［式中、
Ｒ１５は、Ｈ、Ｇ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｑＮＲ１８Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、および−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）５ＮＲ１８Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２から選択され、式中、
Ｒ１８は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；
ｑは、１〜５の整数であり；
Ｒ１６は、電子対およびＨから選択され；そして
各Ｒ１７は、Ｈおよびメチルから独立に選択される］；および
式（ＩＩＩ）：
【化３２４】
2018525015.tif 000055
の部分［式中、
Ｒ１９は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｒＮＲ２２Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）（ＣＨ２）３ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）５ＮＲ２２Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）（ＣＨ２）４ＮＨ２、およびＧから選択され、式中、
Ｒ２２は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；
ｒは、１〜５の整数であり、
Ｒ２０は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ２１は、電子対およびＨから選択される］
から独立に選択され；
Ｒ２は、Ｇ、Ｈ、アシル、トリチル、４−メトキシトリチル、およびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、
ここで、Ｇは、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）５ＮＨ−ＣＰＰ、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２ＮＨ−ＣＰＰ、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）５ＮＨ−ＣＰＰ、および−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨ−ＣＰＰから選択される細胞透過性ペプチド（「ＣＰＰ」）およびリンカー部分であるか、またはＧは、式：
【化３２５】
2018525015.tif 000056
を有し、式中、該ＣＰＰは、Ｇの最大で１つの例が存在するという条件で、該ＣＰＰのカルボキシ末端において、アミド結合により、リンカー部分に結合しており、
該ターゲティング配列は、（ａ）配列番号４〜１６から選択される配列を含むか、（ｂ）配列番号４〜１６または３３〜４５から選択されるか、（ｃ）配列番号４〜１６または３３〜４５から選択されるターゲティング配列のうちの、少なくとも８連続ヌクレオチドの断片であるか、または、（ｄ）配列番号４〜１６または３３〜４５から選択されるターゲティング配列に対する、少なくとも９０％の配列同一性を有する改変体であり、ここで、各Ｘは、ウラシル（Ｕ）またはチミン（Ｔ）から独立に選択され、各Ｙは、シトシン（Ｃ）または５−メチルシトシン（５ｍＣ）から独立に選択され、
ここで、以下の条件のうちの少なくとも１つが存在する：
ｃ）Ｒ１の少なくとも１つが式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）であるか、あるいは
ｄ）Ｒ２がＧであるか、またはＴが
【化３２６】
2018525015.tif 000057
である、医薬組成物。
（項目２４）
有効量の式（Ｖ）：
【化３２７】
2018525015.tif 000058
の化合物または薬学的に許容されるその塩を対象に投与するステップを含む、脊髄性筋萎縮症の処置を必要とする該対象において脊髄性筋萎縮症を処置する方法であって、
式中、
各Ｎｕは、一緒になってターゲティング配列を形成するヌクレオ塩基であり；
Ｚは、６〜３８の整数であり；
各Ｙは、Ｏおよび−ＮＲ４から独立に選択され、式中、各Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アラルキル、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）５ＮＲ５Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、およびＧから独立に選択され、式中、Ｒ５は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、ｎは、１〜５の整数であり；
Ｔは、ＯＨおよび式：
【化３２８】
2018525015.tif 000059
の部分から選択され、式中、
Ａは、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ７）２Ｒ８およびＲ１から選択され、式中、
各Ｒ７は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから独立に選択され、
Ｒ８は、電子対およびＨから選択され、そして
Ｒ６は、ＯＨ、−Ｎ（Ｒ９）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、および式：
【化３２９】
2018525015.tif 000060
の部分から選択され、式中、
Ｒ９は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ１０は、Ｇ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１ＯＨ、アシル、トリチル、４−メトキシトリチル、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、および−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）５ＮＲ１２Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２から選択され、式中、
ｍは、１〜５の整数であり、
Ｒ１１は、式−（Ｏ−アルキル）ｙ−を有し、式中、ｙは、３〜１０の整数であり、
ｙ個のアルキル基の各々は、Ｃ２〜Ｃ６アルキルから独立に選択され；
Ｒ１２は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ１の各例は、
−Ｎ（Ｒ１３）２Ｒ１４［式中、各Ｒ１３は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから独立に選択され、そしてＲ１４は電子対およびＨから選択される］；
式（ＩＩ）：
【化３３０】
2018525015.tif 000061
の部分［式中、
Ｒ１５は、Ｈ、Ｇ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｑＮＲ１８Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、および−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）５ＮＲ１８Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２から選択され、式中、
Ｒ１８は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；
ｑは、１〜５の整数であり；
Ｒ１６は、電子対およびＨから選択され；そして
各Ｒ１７は、Ｈおよびメチルから独立に選択される］；および
式（ＩＩＩ）：
【化３３１】
2018525015.tif 000062
の部分［式中、
Ｒ１９は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｒＮＲ２２Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）（ＣＨ２）３ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）５ＮＲ２２Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）（ＣＨ２）４ＮＨ２、およびＧから選択され、式中、
Ｒ２２は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；
ｒは、１〜５の整数であり、
Ｒ２０は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ２１は、電子対およびＨから選択される］
から独立に選択され；
Ｒ２は、Ｇ、Ｈ、アシル、トリチル、４−メトキシトリチル、およびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、
ここで、Ｇは、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）５ＮＨ−ＣＰＰ、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２ＮＨ−ＣＰＰ、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）５ＮＨ−ＣＰＰ、および−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨ−ＣＰＰから選択される細胞透過性ペプチド（「ＣＰＰ」）およびリンカー部分であるか、またはＧは、式：
【化３３２】
2018525015.tif 000063
を有し、式中、該ＣＰＰは、Ｇの最大で１つの例が存在するという条件で、該ＣＰＰのカルボキシ末端において、アミド結合により、リンカー部分に結合しており、
該ターゲティング配列は、（ａ）配列番号４〜１６から選択される配列を含むか、（ｂ）配列番号４〜１６または３３〜４５から選択されるか、（ｃ）配列番号４〜１６または３３〜４５から選択されるターゲティング配列のうちの、少なくとも８連続ヌクレオチドの断片であるか、または、（ｄ）配列番号４〜１６または３３〜４５から選択されるターゲティング配列に対する、少なくとも９０％の配列同一性を有する改変体であり、ここで、各Ｘは、ウラシル（Ｕ）またはチミン（Ｔ）から独立に選択され、各Ｙは、シトシン（Ｃ）または５−メチルシトシン（５ｍＣ）から独立に選択され、
ここで、以下の条件のうちの少なくとも１つが存在する：
ａ）Ｒ１の少なくとも１つが式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）であるか、あるいは
ｂ）Ｒ２がＧであるか、またはＴが
【化３３３】
2018525015.tif 000064
である、方法。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０５４０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０５４０】
ＳＭＮ２対立遺伝子を増幅するために、ＳｕｐｅｒＳｃｒｉｐｔ  ＩＩＩ  Ｏｎｅ−Ｓｔｅｐ  ＲＴ−ＰＣＲ  ｓｙｓｔｅｍ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を使用して逆転写酵素ＰＣＲを実施した。ヌクレオフェクトした細胞から単離した４００ｎｇのＲＮＡを逆転写し、次の遺伝子特異的プライマーで増幅した：フォワードプライマー５’−ＡＣＴＴＴＣＣＣＣＡＡＴＣＴＧＴＧＡＡＧＴ−３’（配列番号５２）およびリバースプライマー５’−ＣＡＴＴＴＡＧＴＧＣＴＧＣＴＣＴＡＴＧＣＣ−３’（配列番号５４）。逆転写および増幅のためのＰＣＲ条件は、次の通り設定した：逆転写、５５℃、２０分間；ＲＴ不活性化、９４℃、２分間；変性、９４℃、２分間；アニーリング、５９℃、４５秒間；伸長、６８℃、１分間；変性／アニーリング／伸長を４５サイクル繰り返した。エクソン７が適切に含まれる場合、増幅産物のサイズは、４９４ｂｐであるはずである。エクソン７排除物の増幅産物のサイズは、４３４ｂｐのはずである。ｃＤＮＡ試料は、さらなる分析のために−２０℃で保存した。