【手続補正書】
【提出日】平成20年1月22日(2008.1.22)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
２−Ｏ−脱硫酸度が全ウロン酸単位の６０％以下である２−Ｏ−脱硫酸グリコサミノグリカン誘導体。
【請求項２】
２−Ｏ−脱硫酸ヘパリンである、請求項１の誘導体。
【請求項３】
ヘパリン様グリコサミノグリカンである請求項１記載の誘導体。
【請求項４】
異なる程度にＮ−脱硫酸されており、次いで、全部または部分Ｎ−アセチル化されていてもよいグリコサミン残基を含有する修飾ヘパリンである請求項１記載の誘導体。
【請求項５】
下記式（Ｉ）：
【化１】
2003523460.tif 000001
［式中、Ｕ環は、以下の意味：
【化２】
2003523460.tif 000002
を表すことができ；
ＸおよびＸ'は、同一または異なっていてよく、アルデヒド基または−ＣＨ２−Ｄ基であり、ここで、Ｄは、ヒドロキシまたはアミノ酸、ペプチドまたは炭水化物もしくはオリゴ糖の残基であり；
ＲおよびＲ１は、同一または異なっていてよく、ＳＯ３またはアセチル残基であり；
ｎおよびｍは、同一または異なっていてよく、１〜４０であり；ｎ＋ｍの合計は、６〜４０の範囲であり；ｍ：ｎ比は、１０：２〜１：１の範囲であり、記号
【化３】
2003523460.tif 000003
は、ｍおよびｎを付した単位が多糖鎖に沿って統計学的に分布しており、必ずしも連続している必要がないことを示す］
で示される請求項１記載の誘導体。
【請求項６】
分子量（ＭＷ）が１１２００であり、多分散指数Ｄが１.３であり、脱硫酸度が１.９９（ＳＯ３−：ＣＯＯ−モル比として表す）であり、全ウロン酸に対する修飾ウロン酸のパーセンテージが５０％である部分２−Ｏ−脱硫酸ヘパリンである請求項５記載の誘導体。
【請求項７】
分子量（ＭＷ）が１２９００Ｄであり、多分散指数Ｄが１.５であり、脱硫酸度が２.０５（ＳＯ３−：ＣＯＯ−モル比として表す）であり、全ウロン酸に対する修飾ウロン酸のパーセンテージがエポキシド基５％、酸化および還元ウロン酸残基２９％である部分２−Ｏ−脱硫酸ヘパリンである請求項５記載の誘導体。
【請求項８】
分子量（ＭＷ）が１１０００Ｄであり、多分散指数Ｄが１.５であり、脱硫酸度が１.９３（ＳＯ３−：ＣＯＯ−モル比として表す）であり、全ウロン酸に対する修飾ウロン酸のパーセンテージがエポキシド基５％、酸化および還元ウロン酸残基２９％である部分２−Ｏ−脱硫酸ヘパリンである請求項５記載の誘導体。
【請求項９】
分子量（ＭＷ）が９２００Ｄであり、多分散指数Ｄが１.５であり、全ウロン酸に対する修飾ウロン酸のパーセンテージがエポキシド基１１％、酸化および還元ウロン酸残基２７.５％である部分２−Ｏ−脱硫酸ヘパリンである請求項５記載の誘導体。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれか記載の誘導体の製造法であって、以下の工程（ａ）を含み：
（ａ）室温〜１００℃の範囲の温度で、塩基性処理して、制御パーセンテージのイズロン酸の２位における硫酸基を脱離させ、エポキシド基を形成させる工程；および、以下の工程（ｂ）または（ｃ）を含んでいてもよく、
（ｂ）ｐＨ７で、５０℃〜１００℃の範囲の温度で、該エポキシド環を開環してガラクツロン酸の残基を得る工程； 
（ｃ）０℃〜３０℃の範囲の温度で、該エポキシド環を開環して、イズロン酸の残基を得る工程；および、以下の工程（ｄ）および（ｅ）を含んでいてもよく、
（ｄ）ジオールを過ヨウ素酸ナトリウムで酸化してグリコシド環の開環および修飾残基１個につき２個のアルデヒド基の形成を生じる工程；
（ｅ）該アルデヒド基を一級アルコールに還元し、次いで、Ｄ基を、請求項５記載における定義において考えられるヒドロキシ以外の基に転換してもよい工程；および、以下の工程（ｆ）または（ｇ）または（ｈ）を含んでいてもよく、
（ｆ）酸加水分解を行って規則的な配列に対応するオリゴ糖を得る工程；
（ｇ）リアーゼ、ヘパリナーゼ、ヘパリチナーゼ、または工程ｅ）で得られる生成物の等価物からなる群から選択される酵素で部分酵素加水分解して、不飽和イズロン酸からなる非還元末端残基、Ｎ−スルホグルコサミンからなっていて少なくとも１個の開環イズロン酸残基を含有する還元残基を有するオリゴ糖を得る工程； 
（ｈ）工程ａ）において得られた化合物、または工程ｂ）において得られた生成物を部分酵素加水分解によって処理する工程；および、以下の工程（ｉ）または（ｊ）を含んでいてもよい方法：
（ｉ）工程ａ）、ｂ）およびｅ）のうちの１つ工程において得られた生成物を部分６−Ｏ−脱硫酸に付す工程； 
（ｊ）部分的または完全に６−脱硫酸された出発ヘパリンを工程ａ）、ｂ）およびｅ）に付す工程。
【請求項１１】
工程ａ）が６０℃で４５分間行われ、工程ｂ）がｐＨ７で、７０℃で行われる請求項１０記載の方法により得ることができ、分子量（ＭＷ）が１１２００であり、多分散指数Ｄが１.３であり、脱硫酸度が１.９９（ＳＯ３−：ＣＯＯ−モル比として表す）であり、全ウロン酸に対する修飾ウロン酸のパーセンテージが５０％である部分２−Ｏ−脱硫酸ヘパリン。
【請求項１２】
工程ａ）が６０℃で１５分間行われ、工程ｂ）がｐＨ７で、７０℃で行われる請求項１０記載の方法により得ることができ、分子量（ＭＷ）が１２９００ Ｄであり、多分散指数Ｄが１.５であり、脱硫酸度が２.０５（ＳＯ３−：ＣＯＯ−モル比として表す）であり、全ウロン酸に対する修飾ウロン酸のパーセンテージがエポキシド基５％、酸化および還元ウロン酸残基２９％である部分２−Ｏ−脱硫酸ヘパリン。
【請求項１３】
工程ａ）が６０℃で３０分間行われ、工程ｂ）がｐＨ７で、７０℃で行われる請求項１０記載の方法により得ることができ、分子量（ＭＷ）が１１０００ Ｄであり、多分散指数Ｄが１.５であり、脱硫酸度が１.８０（ＳＯ３−：ＣＯＯ−モル比として表す）であり、全ウロン酸に対する修飾ウロン酸のパーセンテージがエポキシド基５％、酸化および還元ウロン酸残基２９％である部分２−Ｏ−脱硫酸ヘパリン。
【請求項１４】
工程ａ）が６０℃で６０分間行われ、工程ｂ）がｐＨ７で、７０℃で行われる請求項１０記載の方法により得ることができ、分子量（ＭＷ）が９２００ Ｄであり、多分散指数Ｄが１.５であり、全ウロン酸に対する修飾ウロン酸のパーセンテージがエポキシド基１１％、酸化および還元ウロン酸残基２７.５％である部分２−Ｏ−脱硫酸ヘパリン。
【請求項１５】
請求項５〜９のいずれか記載の化合物の酸分解により得ることができる、抗脈管形成活性を有するオリゴ糖混合物。
【請求項１６】
請求項１０記載の方法の工程ｆ）から得ることができる、抗脈管形成活性を有するオリゴ糖混合物。
【請求項１７】
請求項１０記載の方法の工程ｇ）から得ることができる、抗脈管形成活性を有するオリゴ糖混合物。
【請求項１８】
請求項１０記載の方法の工程ｈ）から得ることができる、抗脈管形成活性を有するオリゴ糖混合物。
【請求項１９】
請求項１０記載の方法の工程ｉ）から得ることができる、抗脈管形成活性を有するオリゴ糖混合物。
【請求項２０】
活性成分として請求項１〜９のいずれか記載のグリコサミノグリカン誘導体および請求項１１〜１９のいずれか記載のオリゴ糖混合物のなかの少なくとも１種類を医薬上許容されるビヒクルおよび賦形剤と混合して含む医薬組成物。
【請求項２１】
抗脈管形成活性を有する請求項２０記載の医薬組成物。
【請求項２２】
異常な脈管形成による病理学的な状態の治療用の請求項２０記載の医薬組成物。
【請求項２３】
転移を伴っていてもよい腫瘍の治療用の請求項２０記載の医薬組成物。
【請求項２４】
腫瘍転移の治療用の請求項２０記載の医薬組成物。
【請求項２５】
糖尿病性網膜症の治療用の請求項２０記載の医薬組成物。
【請求項２６】
水晶体後線維増殖症の治療用の請求項２０記載の医薬組成物。
【請求項２７】
乾癬の治療用の請求項２０記載の医薬組成物。
【請求項２８】
血管形成術後および冠状動脈バイパス後の再狭窄の治療用の請求項２０記載の医薬組成物。