(57)【要約】  本発明は、水溶性プロドラッグの製造のために有用なクロロメチルフォスフェイト誘導体の製造方法であって、作業性、操作性及び省エネルギー性の観点から優れる製造方法等を提供することである。本発明によれば、下記式（Ｉ）で表される化合物に、三級アミンを添加する工程を含む、【化１】2007032263.tif 000023(式中、Ｒ１及びＲ２は、同一又は相異なって、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基又は置換基を有してもよいＣ６−Ｃ１４アリールＣ１−Ｃ６アルキル基を示し、Ｒ１とＲ２とは一緒になって環を形成してもよい。)、前記式（Ｉ）で表される化合物と前記三級アミンとを含む組成物の製造方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ａ）下記式（Ｉ）で表される化合物と、
【化１】
2007032263.tif 000019
(式中、Ｒ１及びＲ２は、同一又は相異なって、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基又は置換基を有してもよいＣ６−Ｃ１４アリールＣ１−Ｃ６アルキル基を示し、Ｒ１とＲ２とは一緒になって環を形成してもよい。)
（Ｂ）三級アミンと、
を含む組成物。
【請求項２】
前記三級アミンは、トリアルキルアミン又はＮ―アルキルモルフォリンである、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記三級アミンは、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン又はＮ−メチルモルフォリンである、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項４】
前記式（Ｉ）で表される化合物に対して、前記三級アミンを少なくとも５ｍｏｌ％含有する、請求項１ないし３のうち何れか一項に記載の組成物。
【請求項５】
前記Ｒ１及びＲ２は、同一又は相異なって、n−ブチル基、iso−ブチル基、tert−ブチル基、ビニル基、アリル基又は置換基を有してもよいベンジル基である、請求項１ないし４のうち何れか一項に記載の組成物。
【請求項６】
前記Ｒ１及びＲ２は、同一又は相異なって、tert−ブチル基、アリル基又はベンジル基である、請求項１ないし５のうち何れか一項に記載の組成物。
【請求項７】
下記式（Ｉ）で表される化合物に、三級アミンを添加する工程を含む、
【化２】
2007032263.tif 000020
(式中、Ｒ１及びＲ２は、同一又は相異なって、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基又は置換基を有してもよいＣ６−Ｃ１４アリールＣ１−Ｃ６アルキル基を示し、Ｒ１とＲ２とは一緒になって環を形成してもよい。)
前記式（Ｉ）で表される化合物と前記三級アミンとを含む組成物の製造方法。
【請求項８】
前記式（Ｉ）で表される化合物に対して、前記三級アミンを少なくとも５ｍｏｌ％添加する、請求項７に記載の製造方法。
【請求項９】
前記式（Ｉ）で表される化合物は、
（i）パラフォルムアルデヒドとクロロスルフォン酸を、塩化チオニル共存下で反応させて、クロロメチルクロロスルフォネートを得、
（ii）相間移動触媒および塩基を含む溶媒中にて、下記式（ＩＩ）で表される化合物と、
【化３】
2007032263.tif 000021
(式中、Ｒ１及びＲ２は、同一又は相異なって、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基又は置換基を有してもよいＣ６−Ｃ１４アリールＣ１−Ｃ６アルキル基を示し、Ｒ１とＲ２とは一緒になって環を形成してもよく、Ｍは、水素原子又はアルカリ金属を示す。)
前記クロロメチルクロロスルフォネートと反応させることにより得られる、請求項７または８に記載の製造方法。
【請求項１０】
前記溶媒は、エーテル系溶媒である、請求項９に記載の製造方法。
【請求項１１】
前記エーテル系溶媒は、シクロペンチルメチルエーテル又はtert−ブチルメチルエーテルである、請求項１０に記載の製造方法。
【請求項１２】
前記相間移動触媒は、硫酸水素テトラブチルアンモニウムであり、前記塩基は、リン酸水素二カリウム又は炭酸水素ナトリウムである、請求項９ないし１１のうち何れか一項に記載の製造方法。
【請求項１３】
下記式（Ｉ）で表される化合物に、
【化４】
2007032263.tif 000022
(式中、Ｒ１及びＲ２は、同一又は相異なって、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基または置換基を有してもよいＣ６−Ｃ１４アリールＣ１−Ｃ６アルキル基を示し、Ｒ１とＲ２とは一緒になって環を形成してもよい。)
三級アミンを添加する工程を、
含む、前記式（Ｉ）で表される化合物の安定化方法。
【請求項１４】
前記式（Ｉ）で表される化合物に対して、前記三級アミンを少なくとも５ｍｏｌ％添加する、請求項１３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、水溶性プロドラッグを製造するためのクロロメチルフォスフェイト誘導体に係り、より詳細には、三級アミンとクロロメチルフォスフェイト誘導体とを含む、保存安定性の改善された組成物及びその製造方法、並びにクロロメチルフォスフェイト誘導体の安定化方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
水溶性プロドラッグの一例として、下記式にて表される化合物が知られている（たとえば、特許文献１参照）。この化合物は、重篤な全身的真菌感染の治療に有用な水溶性アゾール化合物である。【０００３】
【化１】
2007032263.tif 000002
【０００４】
また、この水溶性アゾール化合物は、下記スキームにて製造可能であることも知られている（前述の特許文献１参照）。【０００５】
【化２】
2007032263.tif 000003
【０００６】
上記スキームにも例示されているように、水溶性プロドラッグを製造するために、クロロメチルフォスフェイト類（上記スキームのＹに相当）と、水酸基を有する活性薬物（上記スキームのＸに相当）とを反応させることが必要である。ここで、用語「プロドラッグ」とは、ある薬物の誘導体であって、生体内で元の薬物に戻るものをいう。なお、薬物の有用性は、その水溶性の程度により限定されるため、ある活性薬物の水溶性プロドラッグ化は、しばしば、研究・開発の対象となることがある。【０００７】
しかし、上記反応スキームに従って水溶性アゾール化合物を製造する場合、（１）クロロメチルフォスフェイト（Ｙ）の原料である化合物、テトラブチルアンモニウムジ−tert−ブチルフォスフェイトの安定的供給に不安があること、（２）高い毒性を有するクロロヨードメタンを利用することから、特に、水溶性アゾール化合物の工業的製造に困難性が生じることが予想される。【０００８】
他方、クロロメチルフォスフェイト誘導体（Ｙ）の別の製造法も知られている（たとえば、非特許文献１参照）。この非特許文献１では、原料として、ジアルキル又はジベンジルフォスフェイトとクロロメチルクロロフォスフェートとを用い、相間移動触媒の存在下、水−クロロメタン混合溶媒中にて、ジアルキル又はジベンジルクロロメチルフォスフェイト誘導体が製造できることが開示されている。【０００９】
しかしながら、非特許文献１の製造法では、ハロゲン系溶媒を必ず用いるため、その工業化を図るためには、環境への負荷が大きく、廃液処理の煩雑さも伴う。そのため、非特許文献１に開示された製造法では、作業性、操作性及び省エネルギー性の観点から優れた製造法とはいえず、クロロメチルフォスフェイト誘導体の工業的製造法としては現実的ではない。
【特許文献１】特表２００４−５１８６４０号
【非特許文献１】Antti  Mantyla  et  al.,  Tetrahedron  Letters  43  (2002)  3793-3794
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明の課題は、水溶性プロドラッグの製造のために有用なクロロメチルフォスフェイト誘導体に関し、毒性の高い試薬を使用せず、作業性、操作性及び省エネルギー性に優れる、クロロメチルフォスフェイト誘導体の製造方法等を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
そこで、本発明者らは、上記事情に鑑み、クロロメチルフォスフェイト誘導体の製造法を鋭意検討した結果、作業性等に優れる製造方法を確立するとともに、実は、クロロメチルフォスフェイト誘導体自体が不安定であることを発見し、そのクロロメチルフォスフェイトを安定化させる知見を得て、本発明を完成するに至った。【００１２】
すなわち、本発明の第一の態様では、
（Ａ）下記式（Ｉ）で表される化合物と、【００１３】
【化３】
2007032263.tif 000004
(式中、Ｒ１及びＲ２は、同一または相異なって、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基又は置換基を有してもよいＣ６−Ｃ１４アリールＣ１−Ｃ６アルキル基を示し、Ｒ１とＲ２とは一緒になって環を形成してもよい。)
（Ｂ）三級アミンと、
を含む組成物を提供する。【００１４】
本発明に係る組成物の好ましい態様では、前記三級アミンは、トリアルキルアミン又はＮ―アルキルモルフォリンであり、より好ましい態様では、前記三級アミンは、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン又はＮ−メチルモルフォリンである。【００１５】
また、本発明に係る組成物の好ましい態様では、前記式（Ｉ）で表される化合物に対して、前記三級アミンを少なくとも５ｍｏｌ％含有する。【００１６】
さらに、本発明に係る組成物の好ましい態様では、前記Ｒ１及びＲ２は、同一又は相異なって、n−ブチル基、iso−ブチル基、tert−ブチル基、ビニル基、アリル基又は置換基を有してもよいベンジル基であり、より好ましい態様では、前記Ｒ１及びＲ２は、同一又は相異なって、tert−ブチル基、アリル基又はベンジル基である。【００１７】
本発明の第二の態様では、下記式（Ｉ）で表される化合物に、三級アミンを添加する工程を含む、【００１８】
【化４】
2007032263.tif 000005
(式中、Ｒ１及びＲ２は、同一又は相異なって、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基又は置換基を有してもよいＣ６−Ｃ１４アリールＣ１−Ｃ６アルキル基を示し、Ｒ１とＲ２とは一緒になって環を形成してもよい。)
前記式（Ｉ）で表される化合物と前記三級アミンとを含む組成物の製造方法を提供する。【００１９】
本発明に係る製造方法の好ましい態様によれば、前記式（Ｉ）で表される化合物に対して、前記三級アミンを少なくとも５ｍｏｌ％添加する。【００２０】
また、本発明に係る製造方法の好ましい態様によれば、前記式（Ｉ）で表される化合物は、（i）パラフォルムアルデヒドとクロロスルフォン酸を、塩化チオニル共存下で反応させて、クロロメチルクロロスルフォネートを得、（ii）相間移動触媒及び塩基を含む溶媒中にて、下記式（ＩＩ）で表される化合物と、【００２１】
【化５】
2007032263.tif 000006
(式中、Ｒ１及びＲ２は、同一又は相異なって、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基又は置換基を有してもよいＣ６−Ｃ１４アリールＣ１−Ｃ６アルキル基を示し、Ｒ１とＲ２とは一緒になって環を形成してもよく、Ｍは、水素原子又はナトリウム、カリウム等のアルカリ金属を示す。)
前記クロロメチルクロロスルフォネートと反応させることにより得られる。【００２２】
さらに、本発明に係る製造方法の好ましい態様によれば、前記溶媒は、エーテル系溶媒であり、より好ましい態様では、前記エーテル系溶媒は、シクロペンチルメチルエーテル又はtert−ブチルメチルエーテルである。【００２３】
またさらに、本発明に係る製造方法の好ましい態様によれば、前記相間移動触媒は、硫酸水素テトラブチルアンモニウムであり、前記塩基は、リン酸水素二カリウム又は炭酸水素ナトリウムである。【００２４】
さらにまた、本発明に係る製造方法の好ましい態様によれば、前記三級アミンは、トリアルキルアミン又はＮ―アルキルモルフォリンであり、より好ましい態様では、前記三級アミンは、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン又はＮ−メチルモルフォリンである。【００２５】
くわえて、本発明に係る製造方法の好ましい態様によれば、前記Ｒ１及びＲ２は、同一又は相異なって、n−ブチル基、iso−ブチル基、tert−ブチル基、ビニル基、アリル基または置換基を有してもよいベンジル基であり、より好ましい態様では、前記Ｒ１及びＲ２は、同一又は相異なって、tert−ブチル基、アリル基又はベンジル基である。【００２６】
本発明の第三の態様によれば、
下記式（Ｉ）で表される化合物に、【００２７】
【化６】
2007032263.tif 000007
(式中、Ｒ１及びＲ２は、同一又は相異なって、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基又は置換基を有してもよいＣ６−Ｃ１４アリールＣ１−Ｃ６アルキル基を示し、Ｒ１とＲ２とは一緒になって環を形成してもよい。)
三級アミンを添加する工程を含む、前記式（Ｉ）で表される化合物の安定化方法を提供する。【００２８】
本発明に係る安定化方法の好ましい態様では、前記式（Ｉ）で表される化合物に対して、前記三級アミンを少なくとも５ｍｏｌ％添加する。【００２９】
また、本発明に係る安定化方法の好ましい態様によれば、前記三級アミンは、トリアルキルアミン又はＮ―アルキルモルフォリンであり、より好ましい態様では、前記三級アミンは、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン又はＮ−メチルモルフォリンである。【００３０】
さらに、本発明に係る安定化方法の好ましい態様によれば、前記Ｒ１及びＲ２は、同一又は相異なって、n−ブチル基、iso−ブチル基、tert−ブチル基、ビニル基、アリル基又は置換基を有してもよいベンジル基であり、より好ましい態様では、前記Ｒ１及びＲ２は、同一又は相異なって、tert−ブチル基、アリル基又はベンジル基である。
【発明の効果】
【００３１】
本発明に係る製造方法によれば、毒性の高い試薬やハロゲン系溶媒を使用することなく、作業性や操作性、省エネルギーの観点から優れた方法でクロロメチルフォスフェイト誘導体を製造することができるため、工業的に有用な製造方法である。また、本発明によれば、水溶性プロドラッグの製造に適用可能なクロロメチルフォスフェイト誘導体に、三級アミンを添加することにより、クロロメチルフォスフェイト誘導体の安定化が実現され、該誘導体の安定供給が可能となり、水溶性プロドラッグの工業的製造に有益である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３２】
以下の実施形態は、本発明を説明するための例示であり、本発明をこの実施形態にのみ限定する趣旨ではない。本発明は、その要旨を逸脱しない限り、さまざまな形態で実施することができる。【００３３】
本発明は、毒性の高い試薬を使用せずに、作業性等に優れるクロロメチルフォスフェイト誘導体の製造法を鋭意検討していたところ、クロロメチルフォスフェイト誘導体自体が熱的に不安定であるという知見を得て、クロロメチルフォスフェイト誘導体自体を安定化させる方策を見出した。すなわち、クロロメチルフォスフェイト誘導体は、本発明に係る組成物の構成とすることでその安定化が実現される。【００３４】
本発明に係る組成物は、（Ａ）下記式（Ｉ）で表される化合物と、【００３５】
【化７】
2007032263.tif 000008
(式中、Ｒ１及びＲ２は、同一又は相異なって、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基又は置換基を有してもよいＣ６−Ｃ１４アリールＣ１−Ｃ６アルキル基を示し、Ｒ１とＲ２とは一緒になって環を形成してもよい。)
（Ｂ）三級アミンと、を含む。【００３６】
上記式（Ｉ）で表される化合物において、本発明で用いる用語「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」とは、炭素数が１ないし６個の直鎖状又は分枝状のアルキル基を意味する。具体的には、メチル基、エチル基、n−プロピル基、iso−プロピル基、n−ブチル基、iso−ブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、n−ペンチル基、１，１−ジメチルプロピル基、１，２−ジメチルプロピル基、２，２−ジメチルプロピル基、１−エチルプロピル基、n−ヘキシル基、１−エチル−２−メチルプロピル基、１，１，２−トリメチルプロピル基、１−エチルブチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチル基、２−エチルブチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基等が挙げられ、好ましくは、メチル基、エチル基、n−プロピル基、iso−プロピル基、n−ブチル基、iso−ブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、n−ペンチル基等が挙げられ、より好ましくは、n−ブチル基、iso−ブチル基、tert−ブチル基が挙げられる。【００３７】
本発明で用いる用語「Ｃ２−Ｃ６アルケニル基」とは、炭素数２ないし６個の直鎖状又は分枝状のアルケニル基を意味し、具体的には、ビニル基、アリル基、１−プロペニル基、イソプロペニル基、２−メチル−１−プロペニル基、２−メチル−２−プロペニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基、１−ペンテニル基、１−ヘキセニル基、１，３−ヘキサジエニル基、１，５−ヘキサジエニル基等が挙げられ、好ましくは、ビニル基、アリル基、１−プロペニル基、イソプロペニル基が挙げられ、より好ましくはビニル基、アリル基が挙げられる。【００３８】
本発明で用いる用語「置換基を有してもよいＣ６−Ｃ１４アリールＣ１−Ｃ６アルキル基」における「Ｃ６−Ｃ１４アリールＣ１−Ｃ６アルキル基」とは、前記のＣ１−Ｃ６アルキル基の任意の水素原子をＣ６−Ｃ１４アリール基で置換した基を意味する。ここで、「Ｃ６−Ｃ１４アリール基」とは、６ないし１４個の炭素原子で構成されたアリール基を意味し、単環性環式基、二環性又は三環性環式基等の縮合環式基が含まれる。「Ｃ６−Ｃ１４アリール基」における具体例としては、フェニル基、インデニル基、ナフチル基、アズレニル基、ヘプタレニル基、ビフェニル基、インダセニル基、アセナフチレニル基、フルオレニル基、フェナレニル基、フェナントレニル基、アントラセニル基、シクロペンタシクロオクテニル基、ベンゾシクロオクテニル基等が挙げられる。当該「置換基を有してもよいＣ６−Ｃ１４アリールＣ１−Ｃ６アルキル基」の具体例としては、置換基を有してもよいベンジル基、置換基を有してもよいフェネチル基、置換基を有してもよいナフチルメチル基、置換基を有してもよいナルチルエチル基、置換基を有してもよいアントラセニルメチル基、置換基を有してもよいアントラセニルエチル基等が挙げられ、好ましくは、ベンジル基、フェネチル基、ナフチルメチル基等が挙げられ、より好ましくはベンジル基が挙げられる。【００３９】
また、前記「置換基を有してもよいＣ６−Ｃ１４アリールＣ１−Ｃ６アルキル基」の「置換基を有していてもよい」における当該置換基の具体例としては、特に明示がない場合は、
（１）ハロゲン原子（たとえば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）；（２）水酸基；（３）シアノ基；（４）ニトロ基；（５）カルボキシル基；（６）オキソ基；（７）アミノ基；（８）Ｃ１−Ｃ６アルキル基（たとえば、メチル基、エチル基、n−プロピル基、iso−プロピル基、n−ブチル基、tert−ブチル基、n−ペンチル基、１，１−ジメチルプロピル基、１，２−ジメチルプロピル基、２，２−ジメチルプロピル基、１−エチルプロピル基、２−メチルブチル基、n−ヘキシル基等）；（９）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基（たとえば、メトキシ基、エトキシ基、n−プロポキシ基、ｉｓｏ−プロポキシ基、n−ブトキシ基、iso−ブトキシ基、sec−ブトキシ基、tert−ブトキシ基、n−ペンチルオキシ基、iso−ペンチルオキシ基、sec−ペンチルオキシ基、n−ヘキシルオキシ基、iso−ヘキシルオキシ基、１，１−ジメチルプロポキシ基、１，２−ジメチルプロポキシ基、２，２−ジメチルプロポキシ基等）；（１０）Ｃ２−Ｃ６アルケニル基（たとえば、ビニル基、アリル基、１−プロペニル基、イソプロペニル基、２−メチル−１−プロペニル基、１−ブテニル基等）；（１１）Ｃ２−Ｃ６アルキニル基（たとえば、エチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基、１−ブチニル基、２−ブチニル基、３−ブチニル基、１−エチニル−２−プロピニル基、１−メチル−２−プロピニル基等）；（１２）Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基（たとえば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロへプチル基、シクロオクチル基等）；（１３）Ｃ３−Ｃ８シクロアルケニル基（たとえば、シクロプロペン−１−イル、シクロプロペン−３−イル、シクロブテン−１−イル、シクロブテン−３−イル、１，３−シクロブタジエン−１−イル、シクロペンテン−１−イル、シクロペンテン−３−イル、シクロペンテン−４−イル、１，３−シクロペンタジエン−１−イル、１，３−シクロペンタジエン−２−イル、１，３−シクロペンタジエン−５−イル、シクロヘキセン−１−イル、シクロヘキセン−３−イル、シクロヘキセン−４−イル、１，３−シクロヘキサジエン−１−イル、１，３−シクロヘキサジエン−２−イル、１，３−シクロヘキサジエン−５−イル、１，４−シクロヘキサジエン−３−イル、１，４−シクロヘキサジエン−１−イル等）；（１４）Ｃ２−Ｃ７アシル基（たとえば、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基等）； （１５）ホルミル基、等を含む置換基群が挙げられ、「置換基を有していてもよい」とは、上記の置換基群から選ばれる１種以上の基１〜５個を置換基として有していてもよい。【００４０】
本発明で用いる用語「Ｒ１とＲ２とは一緒になって環を形成してもよい」とは、リン原子を含み、５〜８員環（置換基を有していてもよく、飽和であっても、部分飽和であっても、不飽和であってもよい。）を形成することを意味する。用語「Ｒ１とＲ２とは一緒になって環を形成してもよい」の具体例としては、【００４１】
【化８】
2007032263.tif 000009
で表される部分構造等を挙げることができる。【００４２】
なお、本発明に用いるクロロメチルフォスフェイト誘導体は、水酸基を有する活性薬物との反応後、加水分解されて水溶性プロドラッグに変換する観点から、Ｒ１及びＲ２で表される基は、水酸基の保護基であることが望ましい。【００４３】
本発明で用いる用語「三級アミン」とは、アンモニアの水素が３つとも水素原子以外の基により置換されている化合物を意味する。三級アミンの具体例としては、トリアルキルアミン、Ｎ―アルキルモルフォリン、ジ（Ｎ−アルキル）ピペラジン又はＮ−アルキルピペリジン等を挙げることができる。ここで、トリアルキルアミン、Ｎ―アルキルモルフォリン、ジ（Ｎ−アルキル）ピペラジン又はＮ−アルキルピペリジンにおける「アルキル」とは、置換基を有してもよい前述のＣ１−Ｃ６アルキルや、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキルをいう。好ましくは、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリエタノールアミン、トリス（メトキシエチル）アミン、トリプロピルアミン、Ｎ，Ｎ−イソプロピルメチルアミン、Ｎ，Ｎ−イソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルフォリン、Ｎ−エチルモルフォリン、ジ（Ｎ−メチル）ピペラジン、ジ（Ｎ−エチル）ピペラジン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデカ−７−エン、１，４−ジアザビシクロ〔２．２．２〕オクタン等が挙げられ、より好ましくは、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−イソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルフォリンが挙げられる。本発明に係る組成物の長期間保存の観点から、本発明で用いる三級アミンとして、沸点の高い三級アミンが好適であり、Ｎ，Ｎ−イソブチルエチルアミンやＮ−メチルモルフォリン等が、特に好ましい。【００４４】
本発明に係る組成物において、前述の三級アミンは、上記式（Ｉ）で表される化合物に対して、少なくとも５ｍｏｌ％、好ましくは少なくとも６ｍｏｌ％、より好ましくは少なくとも７ｍｏｌ％、さらに好ましくは少なくとも１０ｍｏｌ％含有する。かかる量の三級アミンを存在させることにより、その機構は明確ではないが、クロロメチルフォスフェイト誘導体の保存時の安定性が確保でき、必要に応じて、水溶性プロドラッグの製造に利用可能となる。なお、三級アミンの共存下であっても、クロロメチルフォスフェイト誘導体自体の反応性、たとえば、水酸基を有する活性薬物に対する反応性は、何ら影響を受けない。【００４５】
本発明に係る組成物は、下記スキームに示す各工程を含む製造方法により製造することができる。【００４６】
【化９】
2007032263.tif 000010
【００４７】
なお、上記スキーム中、Ｒ１及びＲ２は、前記と同じ定義である。また、Ｍは、水素原子又はナトリウム、カリウム等のアルカリ金属を示す。さらに、以下に記載する「室温」とは、１５〜３０℃付近をいう。【００４８】
工程（ａ）について
工程（ａ）は、化合物（１）、（２）及び（３）を利用して、化合物（４）を製造する工程である。具体的には、クロロメチルクロロスルフォネート（化合物（４））は、パラフォルムアルデヒド（化合物（１））とクロロスルフォン酸（化合物（２））とを反応させて製造することができる。パラフォルムアルデヒドは、常温では固体であるため、加熱下の反応溶液に添加すると危険である。そこで、本工程では、塩化チオニル(化合物（３）)を共存させることにより、溶液状態で工程（ａ）における反応を進行させることができ、約８０℃の反応温度で、収率向上等の好ましい結果を得ることができる。なお、本工程に利用する原料は、市販品をそのまま用いることができる。【００４９】
本工程（ａ）における反応温度は、特に限定されないが、室温〜８５℃、好ましくは室温〜８０℃であり、反応時間は、特に限定されないが、通常１〜２０時間、好ましくは１〜１０時間、より好ましくは１〜５時間である。なお、本工程の反応条件として、化合物（３）である塩化チオニルを、化合物（１）及び（２）を仕込んだ後に滴下しても、化合物（１）に塩化チオニルを滴下した後に、化合物（２）を加えてもよい。工程（ａ）の反応終了後、常法の後処理により、化合物（４）を得ることができる。【００５０】
工程（ｂ）について
工程（ｂ）は、工程（ａ）にて得られた化合物（４）と、化合物（５）とを反応させて、クロロメチルフォスフェイト誘導体である化合物（６）を得る工程である。特に、本工程に使用する溶媒は、反応を阻害せずに出発物質をある程度溶解するものであれば、特に限定されないが、水と、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエトキシエタン、シクロペンチルメチルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル等のエーテル系有機溶媒との混合溶媒等が挙げられる。反応溶媒としては、反応収率の観点から、水とシクロペンチルメチルエーテルの混合溶媒や、水とtert−ブチルメチルエーテルの混合溶媒が好ましい。このように、工程（ｂ）では、ハロゲン系溶媒を利用する必要がないことから、工業的製造へ応用した場合には、環境への負荷が少なく、作業性に優れる。なお、本工程に利用する原料は、市販品をそのまま用いることができ、市販品から当業者に公知の方法で製造することもできる。化合物（５）の具体例として、ジブチルフォスフェイト及びジベンジルフォスフェイトは市販品をそのまま用いることができ、ジアリルフォスフェイトは、Muller,  E.  In  Methoden  Der  Organischen  Chemie  (Houben-Wely);  Georg  Thieme:  Stuttgart,  Germany,  1964;  Vol.  12/2,  pp.  286-90に記載された方法にしたがって製造でき、ジ−tert−ブチルフォスフェイトは、Zwierzak,  A.;  Kluba,  M.  Tetraherdon  1971,  27,  pp.  3163-3170に記載された方法にしたがって市販品から製造できる。【００５１】
また、工程（ｂ）において、前述の混合溶媒中で、相間移動触媒と塩基を利用する。本発明で用いる相間移動触媒の具体例としては、特に限定されないが、テトラブチルアンモニウムクロライド、硫酸水素テトラブチルアンモニウム、テトラブチルフォスフォニウムクロライド、トリオクチルメチルアンモニウムクロライド等が挙げられ、反応収率の観点から、好ましくは、硫酸水素テトラブチルアンモニウムが挙げられる。さらに、本発明において相間移動触媒とともに用いられる塩基の具体例としては、特に限定されないが、リン酸水素二カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等が挙げられ、塩基自体の溶解性や反応収率の観点から、好ましくは、リン酸水素二カリウム、炭酸水素ナトリウムが挙げられる。【００５２】
本工程（ｂ）の反応温度は、特に限定されないが、通常氷冷〜溶媒の還流温度であり、好ましくは氷冷〜室温である。また、本工程（ｂ）の反応時間は、特に限定されないが、通常１〜１５時間、好ましくは１時間〜１０時間、より好ましくは１時間〜５時間である。【００５３】
工程（ｃ）について
本工程（ｃ）は、工程（ｂ）で得られた（化合物６）に、三級アミンを添加する工程である。添加方法としては、特に限定されないが、前述の工程（ｂ）の終了後に、化合物（６）を取り出さずに、化合物（６）を含む有機層からなる反応溶液を水洗後、三級アミンを添加し、次いで、有機層を減圧濃縮して、本発明に係る組成物を得ることができる。ここで、本工程（ｃ）で用いられる三級アミンとは、前記と同じ定義の三級アミンである。なお、前述の工程（ｂ）の終了後に、化合物（６）を含む反応溶液に、添加予定の三級アミンを含む水溶液で洗浄し、次いで、その三級アミンを添加すると、化合物（６）の保存安定性にとっては好適である。また、添加予定の三級アミンの水溶液には、無機の塩基性物質（水和物であっても、無水物であってもよい）とともに洗浄することもできる。無機の塩基性物質の具体例としては、特に限定されないが、リン酸三リチウム、リン酸三ナトリウム、リン酸三カリウム、リン酸二水素リチウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二カリウム等が挙げられる。【００５４】
三級アミンの添加量としては、保存安定性を確保する観点から、得られた化合物（６）に対して、少なくとも５ｍｏｌ％添加し、好ましくは、少なくとも６ｍｏｌ％、より好ましくは、少なくとも７ｍｏｌ％、さらに好ましくは、少なくとも１０ｍｏｌ％を添加する。【００５５】
次に、本発明に係る安定化方法について説明する。本発明に係る安定化方法は、下記式（Ｉ）で表される化合物（６）【００５６】
【化１０】
2007032263.tif 000011
(式中、Ｒ１及びＲ２は、前記と同じ定義である。)に、三級アミンを添加する工程を、含む。三級アミンの添加方法は、特に限定されず、前述の化合物（６）の製造にて説明したように、化合物（６）を含む反応溶液の濃縮前に、所定の量の三級アミンを添加することができる。【００５７】
保存安定性を確保する観点から、三級アミンの添加量は、化合物（６）に対して、少なくとも５ｍｏｌ％添加し、好ましくは、少なくとも６ｍｏｌ％、より好ましくは、少なくとも７ｍｏｌ％、さらに好ましくは、少なくとも１０ｍｏｌ％である。なお、保存安定性の評価は、保存前後における高速液体クロマトグラフィーによる化合物（６）に由来するピーク面積の算出や、Ｐ−ＮＭＲ測定による積分値からの算出により行うことができる。【００５８】
本発明によれば、化合物（６）に三級アミンを添加することにより、化合物（６）自体の保存安定性が改善される。
ところで、三級アミンの添加により、化合物（６）の反応試薬としての性質に悪影響があるようでは、反応試薬としての役割を果たさないことになる。しかしながら、本発明に係る組成物では、化合物（６）に対して、１０ｍｏｌ％の量の三級アミンを添加しても、水酸基を有する活性薬物との反応には影響はなかった。具体的には、米国特許第５，６４８，３７２号に開示された、三級水酸基を有する（２Ｒ，３Ｒ）−３−[４−（４−シアノフェニル）チアゾール−２−イル]−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−ブタン−２−オール(下記化学式参照)と、化合物（６）の一つである、ジ−tert−ブチルクロロメチルフォスフェイトとＮ―メチルモルフォリンとを含む組成物との間で、良好に反応が進行し、フォスフェートの導入が容易に行われた。【００５９】
【化１１】
2007032263.tif 000012
【００６０】
実施例
以下では、実施例等を示し、本発明をより具体的に説明するが、これらの記載は例示的なものであって、本発明は、如何なる場合も、これらに限定されるものではない。【００６１】
実施例１
クロロメチルクロロスルフォネートの合成【００６２】
【化１２】
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【００６３】
１００ｍＬ四頚フラスコにパラフォルムアルデヒド（１０ｇ）を加え、氷水浴中で攪拌した。クロロスルフォン酸（２４ｍＬ）を内温が80℃以下で滴下し、室温で１時間攪拌後、塩化チオニル（２２ｍＬ）を滴下した。滴下終了後、60℃で３時間加熱し、冷却した。氷水（４００ｍＬ）に反応液を滴下して、分液した。水洗後、有機層にMgSO4を加え、有機層と同量のヘキサンで希釈し、濾別した。濾液を減圧濃縮し、得られた残滓を減圧蒸留して標記化合物を無色透明な液体として１５ｇ得た。（BP  50〜60℃/18〜20  mmHg）（収率３０％）【００６４】
実施例２
クロロメチルクロロスルフォネートの合成【００６５】
【化１３】
2007032263.tif 000014
【００６６】
２００ｍＬ四頚フラスコにパラフォルムアルデヒド（１０ｇ）を加え、氷水浴中で攪拌した。塩化チオニル（２２ｍＬ）を滴下し、続いてクロロスルフォン酸（２４ｍＬ）を滴下した。室温で４時間攪拌後、60℃で１４時間加熱し、冷却した。氷水（４００ｍＬ）に反応液を滴下して、分液した。水洗後、有機層にMgSO4を加え、有機層と同量のヘキサンで希釈し、濾過した。減圧濃縮後、得られた残滓を減圧蒸留して標記化合物を無色透明な液体として７．９ｇ得た。（BP  54℃/15  mmHg）（収率１６％）【００６７】
実施例３
ジ−tert−ブチルクロロメチルフォスフェイトの合成【００６８】
【化１４】
2007032263.tif 000015
【００６９】
５００ｍＬ四頚丸底フラスコに、メカニカル攪拌機、温度計を付け、窒素気流化でポタシウム  ジ−tert−ブチルフォスフェイト（２４ｇ）、リン酸水素二カリウム（６６．３ｇ）、硫酸水素テトラブチルアンモニウム（３．２３ｇ）、tert−ブチルメチルエーテル（１１２ｍＬ）と水（８４ｍＬ）を投入し、氷浴で冷やしながら攪拌した。内温が15℃で、クロロメチルクロロスルフォネート（２３．５ｇ）をtert−ブチルメチルエーテル（２３．６ｍＬ）に溶解した溶液を、内温が30℃以下で、2時間かけて滴下した。滴下終了後、2時間攪拌し、分液ロートに水（８４ｍＬ）とtert−ブチルメチルエーテル（１１２ｍＬ）を投入し、上記反応液を投入した。下層を分液し、有機層を2M  リン酸水素二カリウム水溶液（８４ｍＬ）、Ｎ−メチルモルフォリン水溶液（Ｎ−メチルモルフォリン１．０５ｍＬと水８４ｍＬから調製）、水で洗浄後、Ｎ−メチルモルフォリン（１．０５ｍＬ）を加え、有機層をバス温35℃に設定し減圧濃縮し標記化合物を２０ｇ得た。（収率８０％）
なお、最後に加えたＮ−メチルモルフォリンの添加量は、ジ−tert−ブチルクロロメチルフォスフェイトに対して、１０ｍｏｌ％であり、標記化合物とＮ−メチルモルフォリンとを含む組成物を得た。【００７０】
実施例４
ジ−tert−ブチルクロロメチルフォスフェイトの合成【００７１】
【化１５】
2007032263.tif 000016
【００７２】
２００ｍＬ四頚丸底フラスコに、メカニカル攪拌機、温度計を付け、窒素気流化でポタシウム  ジ−tert−ブチルフォスフェイト（６ｇ）、リン酸水素二カリウム（１７．５ｇ）、硫酸水素テトラブチルアンモニウム（０．８５ｇ）、tert−ブチルメチルエーテル（３５ｍＬ）と水（２６ｍＬ）を投入し、氷浴で冷やしながら攪拌した。内温が15℃で、クロロメチルクロロスルフォネート（６．２ｇ）をtert−ブチルメチルエーテル（６．２ｍＬ）に溶解した溶液を、内温が30℃以下で、2時間かけて滴下した。滴下終了後、2時間攪拌し、分液ロートに水（２６ｍＬ）とtert−ブチルメチルエーテル（３５ｍＬ）を投入し、上記反応液を投入した。下層を分液し、有機層を水（２６ｍＬ）洗浄後、Ｎ−メチルモルフォリン（０．２７ｍＬ）を加え、有機層をバス温35℃に設定し減圧濃縮し標記化合物を５．５ｇ得た。（収率８５％）
なお、最後に加えたＮ−メチルモルフォリンの添加量は、ジ−tert−ブチルクロロメチルフォスフェイトに対して、５ｍｏｌ％であり、標記化合物とＮ−メチルモルフォリンとを含む組成物を得た。【００７３】
実施例５
ジ−tert−ブチルクロロメチルフォスフェイトの合成【００７４】
【化１６】
2007032263.tif 000017
【００７５】
５００ｍＬ四頚丸底フラスコに、メカニカル攪拌機、温度計を付け、窒素気流化でポタシウム  ジ−tert−ブチルフォスフェイト（２４ｇ）、リン酸水素二カリウム３水和物（８６．８ｇ）、硫酸水素テトラブチルアンモニウム（３．２３ｇ）、tert−ブチルメチルエーテル（１１２ｍＬ）と水（５４ｍＬ）を投入し、氷浴で冷やしながら攪拌した。内温が15℃で、クロロメチルクロロスルフォネート（２３．５ｇ）をtert−ブチルメチルエーテル（２３．６ｍＬ）に溶解した溶液を、内温が30℃以下で、2時間かけて滴下した。滴下終了後、2時間攪拌し、分液ロートに水（８４ｍＬ）とtert−ブチルメチルエーテル（１１２ｍＬ）を投入し、上記反応液を投入した。下層を分液し、有機層を2Mリン酸水素二カリウム水溶液（８４ｍＬ）、Ｎ−メチルモルフォリン水溶液（Ｎ−メチルモルフォリン１．０５ｍＬと水８４ｍＬから調製）、水で洗浄後、Ｎ−メチルモルフォリン（１．０５ｍＬ）を加え、有機層をバス温35℃に設定し減圧濃縮し標記化合物を２０ｇ得た。（収率７８％）
なお、最後に加えたＮ−メチルモルフォリンの添加量は、ジ−tert−ブチルクロロメチルフォスフェイトに対して、１０ｍｏｌ％であり、標記化合物とＮ−メチルモルフォリンとを含む組成物を得た。【００７６】
実施例６
ジベンジルクロロメチルフォスフェイトの合成【００７７】
【化１７】
2007032263.tif 000018
【００７８】
５００ｍＬ四頚丸底フラスコに、メカニカル攪拌機、温度計を付け、窒素気流化でジベンジルフォスフェート（２０ｇ）、炭酸水素ナトリウム（５．９ｇ）、リン酸水素二カリウム（５０ｇ）、硫酸水素テトラブチルアンモニウム（２．４ｇ）、tert−ブチルメチルエーテル（９４ｍＬ）と水（７２ｍＬ）を投入し、氷浴で冷やしながら攪拌した。内温が15℃で、クロロメチルクロロスルフォネート（１７．８ｇ）をtert−ブチルメチルエーテル（１６ｍＬ）に溶解した溶液を、内温が30℃以下で、２時間かけて滴下した。滴下終了後、１２時間攪拌し、分液ロートに水（７２ｍＬ）とtert−ブチルメチルエーテル（１０４ｍＬ）を投入し、上記反応液を投入した。下層を分液し、有機層を2Mリン酸水素二カリウム水溶液（７２ｍＬ）、Ｎ−メチルモルフォリン水溶液（Ｎ−メチルモルフォリン０．８ｇと水７２ｍＬから調製）、水、食塩水で洗浄後、Ｎ−メチルモルフォリン０．８ｇを添加し、MgSO4を加え、有機層をバス温35℃に設定し減圧濃縮し標記化合物を２０．１ｇ得た。（収率８６％）
なお、最後に加えたＮ−メチルモルフォリンの添加量は、ジベンジルクロロメチルフォスフェイトに対して、１０ｍｏｌ％であり、標記化合物とＮ−メチルモルフォリンとを含む組成物を得た。【００７９】
保存安定性の評価
得られたジ−tert−ブチルクロロフォスフェイトを用いて、かかるフォスフェイトを含有する有機層の濃縮前に、三級アミンとしてＮ−メチルモルフォリン（NMM）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（iPr2EtN）を、所定の濃度、添加した。その後、４０℃の温度にて、３時間（3hr）または６時間（6hr）保存した後、Ｐ−ＮＭＲ測定により、保存前後におけるジ−tert−ブチルクロロフォスフェイトの積分値を測定した。なお、４０℃における保存テストは、恒温槽としてEYELA  ChemStation(±1℃の温度精度)を用いて行った。【００８０】
図１は、本発明の一の態様による保存安定性の結果を示す図である。図１から明なように、NMM及びiPr2EtNともに、ジ−tert−ブチルクロロフォスフェイトに対して、５ｍｏｌ％添加した場合には、ジ−tert−ブチルクロロフォスフェイトの分解が確認されず、保存安定性が改善されていることが判明した。なお、図中には示していないが、NMMの添加量が１ｍｏｌ％のとき、４０℃、３時間の保存テストでは、ジ−tert−ブチルクロロフォスフェイトの残留量は３４％であり、NMMの添加量が２．５ｍｏｌ％のとき、４０℃、３時間の保存テストでは、ジ−tert−ブチルクロロフォスフェイトの残留量は８８％であった。【００８１】
図２は、本発明の別の態様による、NMMを変化させた場合におけるジ−tert−ブチルクロロフォスフェイトの保存安定性の影響を検討した結果を示す。図２から明らかなように、４０℃、３時間の保存テストにおいて、NMMの添加量が０ｍｏｌ％のときには、ジ−tert−ブチルクロロフォスフェイトの分解が確認され、ジ−tert−ブチルクロロフォスフェイトの残留量が３４％、つまり、当初のジ−tert−ブチルクロロフォスフェイトの６６％が分解したことがわかる。一方で、NMMの添加量が５ｍｏｌ％のときには、４０℃、３時間の保存テストにおいて、ジ−tert−ブチルクロロフォスフェイトの分解が確認されなかった。また、NMMの添加量が１０ｍｏｌ％には、室温、１．５日での保存でも、ジ−tert−ブチルクロロフォスフェイトの分解は確認されなかった。
【産業上の利用可能性】
【００８２】
本発明に係る製造方法によれば、毒性の高い試薬やハロゲン系溶媒を使用することなく、作業性や操作性、省エネルギーの観点から優れた方法でクロロメチルフォスフェイト誘導体を製造することができるため、工業的に有用な製造方法である。また、本発明によれば、水溶性プロドラッグの製造に適用可能なクロロメチルフォスフェイト誘導体に、三級アミンを添加することにより、クロロメチルフォスフェイト誘導体の安定化が実現され、該誘導体の安定供給が可能となり、水溶性プロドラッグの工業的製造に有益である。
【図面の簡単な説明】
【００８３】
【図１】図１は、ジ−tert−ブチルクロロフォスフェイトを用いた、本発明の一の態様による保存安定性の結果を示す図である。なお、本図中、○は、ジ−tert−ブチルクロロフォスフェイトの分解が確認されず、×は、ジ−tert−ブチルクロロフォスフェイトの分解が確認されたことを示す。
【図２】図２は、Ｎ−メチルモルフォリンの添加量を変化させた場合、ジ−tert−ブチルクロロフォスフェイトの保存安定性の影響を示す図である。
【図１】
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【図２】
2007032263.tif 000025
【国際調査報告】
2007032263.tif 000026
2007032263.tif 000027