【手続補正書】
【提出日】平成20年1月18日(2008.1.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｔリンパ球および／またはＰＫＣ介在性疾患または障害、とりわけ、同種移植片拒絶反応、移植片対宿主病、自己免疫疾患、感染症、炎症性疾患、心臓血管疾患またはがんを処置または予防するための薬剤の製造のための、遊離形または薬学的に許容される塩形のＰＫＣ阻害剤である化合物の使用であって、当該化合物が、αおよびβ以外の、ならびに所望によりθ以外のＰＫＣに対する化合物のＩＣ５０対ＰＫＣα、ＰＫＣβまたはＰＫＣθそれぞれに対する化合物のＩＣ５０の比によって測定したとき、ＰＫＣα、ＰＫＣβおよび所望によりＰＫＣθに対して、１個以上の他のＰＫＣアイソフォームよりも少なくとも１０倍の選択性を有するものである、使用。
【請求項２】
ＣＤＫファミリーに属さない１個以上のタンパク質キナーゼよりもＰＫＣに対する選択性を有し、かつ請求項１に準じて測定したとき、ＰＫＣα、ＰＫＣβおよび所望によりＰＫＣθに対して、１個以上の他のＰＫＣアイソフォームよりも少なくとも１０倍の選択性を有する、遊離形または薬学的に許容される塩形のＰＫＣ阻害剤である化合物。
【請求項３】
ＰＫＣα、ＰＫＣβおよび所望によりＰＫＣθに対して、１個以上の他のＰＫＣアイソフォームよりも少なくとも１０倍の選択性を有し、かつ同種混合リンパ球反応（ＭＬＲ）アッセイによって測定したＩＣ５０値の、骨髄増殖性（ＢＭ）アッセイによって測定したＩＣ５０値に対する比が５より高い、遊離形または薬学的に許容される塩形のＰＫＣ阻害剤である化合物。
【請求項４】
請求項１に準じて測定したとき、ＰＫＣα、ＰＫＣβおよびＰＫＣθに対して、１個以上の他のＰＫＣアイソフォームよりも少なくとも１０倍の選択性を有する、遊離形または薬学的に許容される塩形のＰＫＣ阻害剤である化合物。
【請求項５】
式Ｉ
【化１】
2007518731.tif 000001
〔式中、
ＲａはＨ；Ｃ１−４アルキル；またはＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＣ１−４アルキルまたはＮ（ジ−Ｃ１−４アルキル）２で置換されたＣ１−４アルキルであり；
Ｒｂ、Ｒｃ、ＲｄおよびＲｅの１個はハロゲン；Ｃ１−４アルコキシ；Ｃ１−４アルキル；ＣＦ３またはＣＮであり、そして他の３個の置換基は各々Ｈであるか；またはＲｂ、Ｒｃ、ＲｄおよびＲｅは全てＨであり；そして
Ｒは式（ａ）、（ｂ）または（ｃ）
【化２】
2007518731.tif 000002
［式中、
Ｒ１は−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ３Ｒ４であり、
式中、
各Ｒ３およびＲ４は独立して、ＨまたはＣ１−４アルキルであるか；またはＲ３およびＲ４はそれらが結合した窒素原子と一緒になって、ヘテロ環式残基を形成し；
ｎは０、１または２であり；そして
Ｒ２はＨ；ハロゲン；Ｃ１−４アルキル；ＣＦ３；ＯＨ；ＳＨ；ＮＨ２；Ｃ１−４アルコキシ；Ｃ１−４アルキルチオ；ＮＨＣ１−４アルキル；Ｎ（ジ−Ｃ１ー４アルキル）２、ＣＮ、アルキンまたはＮＯ２であり；
式中、
各Ｒ１０およびＲ１０ａは独立して、ヘテロ環式残基であるか；または式α
【化３】
2007518731.tif 000003
｛式中、Ｘは直接結合、Ｏ、ＳまたはＮＲ１１（式中、Ｒ１１はＨまたはＣ１−４アルキルである）であり、
ＲｆはＣ１−４アルキレン、またはＣＨ２の１個がＣＲｘＲｙ（式中、ＲｘおよびＲｙの１個はＨであり、そしてその他はＣＨ３であるか、各ＲｘおよびＲｙはＣＨ３であるか、またはＲｘおよびＲｙは一緒になって−ＣＨ２−ＣＨ２−を形成する）によって置換されたＣ１−４アルキレンであり、
Ｙは末端炭素原子との結合であり、そしてＯＨ、−ＮＲ３０Ｒ４０（式中、各Ｒ３０およびＲ４０は独立して、Ｈ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、アリール−Ｃ１−４アルキル、ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたは所望により末端炭素原子でＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシまたは−ＮＲ５０Ｒ６０（式中、各Ｒ５０およびＲ６０は独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、アリール−Ｃ１−４アルキルである）によって置換されたＣ１−４アルキルであるかまたは、Ｒ３０およびＲ４０はそれらが結合した窒素原子と一緒になってヘテロ環式残基を形成する）から選択される｝
の基であり；
各Ｒ２０およびＲ２０ａは独立して、Ｈ；ハロゲン；Ｃ１−４アルキル；Ｃ１−４アルコキシ；ＣＦ３；ニトリル；ニトロまたはアミノである］
の基である〕
の化合物またはその塩。
【請求項６】
ＲａがＨまたはメチルであり；各Ｒ２、Ｒ２０およびＲ２０ａが独立して、Ｈ、Ｃｌ、ＮＯ２、Ｆ、ＣＦ３またはメチルであり、ｎが０または１であり；Ｒｂ、Ｒｃ、ＲｄおよびＲｅの１個がメチルまたはエチルであり、残りの３個の置換基がＨであるか；またはＲｂ、Ｒｃ、ＲｄおよびＲｅが全てＨであり；そして各Ｒ３およびＲ４が独立して、Ｈ、メチル、エチルまたはｉ−プロピルであるか；またはＲ３およびＲ４がそれらが結合した窒素原子と一緒になって所望により置換されたヘテロ環式残基を形成し；そして各Ｒ１、Ｒ１０およびＲ１０ａが独立してヘテロ環式残基である、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
遊離形または薬学的に許容される塩形の、
３−［５−クロロ−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−ピロール−２，５−ジオン；
３−（２−クロロ−７−ジメチルアミノメチル−ナフタレン−１−イル）−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピロール−２，５−ジオン；
３−（７−アミノメチル−２−クロロ−ナフタレン−１−イル）−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピロール−２，５−ジオン；
３−（２−クロロ−７−メチルアミノメチル−ナフタレン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−ピロール−２，５−ジオン；
３−（２−クロロ−７−メチルアミノメチル−ナフタレン−１−イル）−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピロール−２，５−ジオン；
３−（２−クロロ−７−メチルアミノメチル−ナフタレン−１−イル）−４−（７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピロール−２，５−ジオン；
３−（２−クロロ−７−メチルアミノメチル−ナフタレン−１−イル）−４−（６−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピロール−２，５−ジオン；
３−（２−クロロ−７−メチルアミノメチル−ナフタレン−１−イル）−４−（５−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピロール−２，５−ジオン；
３−（２−クロロ−７−ジメチルアミノメチル−ナフタレン−１−イル）−４−（７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピロール−２，５−ジオン；
３−（２−クロロ−７−ジメチルアミノメチル−ナフタレン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−ピロール−２，５−ジオン；
３−（２−クロロ−７−ジメチルアミノメチル−ナフタレン−１−イル）−４−（６−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピロール−２，５−ジオン；
３−（２−クロロ−７−ジメチルアミノメチル−ナフタレン−１−イル）−４−（５−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピロール−２，５−ジオン；
３−｛２−クロロ−７−［（エチル−メチル−アミノ）−メチル］−ナフタレン−１−イル｝−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピロール−２，５−ジオン；
３−（２−クロロ−７−ジエチルアミノメチル−ナフタレン−１−イル）−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピロール−２，５−ジオン；
３−（２−クロロ−７−エチルアミノメチル−ナフタレン−１−イル）−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピロール−２，５−ジオン；
３−［２−クロロ−７−（イソプロピルアミノ−メチル）−ナフタレン−１−イル］−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピロール−２，５−ジオン；
３−［２−クロロ−７−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）ナフタレン−１−イル］−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピロール−２，５−ジオン；
３−（２−クロロ−７−ピロリジン−１−イルメチル−ナフタレン−１−イル）−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピロール−２，５−ジオン；
３−（７−アミノメチル−２−メチル−ナフタレン−１−イル）−４−（１，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピロール−２，５−ジオン；
３−（７−アミノメチル−２−メチル−ナフタレン−１−イル）−４−（７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピロール−２，５−ジオン；
３−（７−アミノメチル−２−メチル−ナフタレン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−ピロール−２，５−ジオン；
３−（７−アミノメチル−２−メチル−ナフタレン−１−イル）−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピロール−２，５−ジオン；
３−（７−アミノメチル−ナフタレン−１−イル）−４−（１−Ｈ−インドール−３−イル）−ピロール−２，５−ジオン；
３−（７−アミノメチル−ナフタレン−１−イル）−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピロール−２，５−ジオン；
３−（７−アミノ−ナフタレン−１−イル）−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピロール−２，５−ジオン；
３−（７−アミノ−ナフタレン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−ピロール−２，５−ジオン；
３−（７−ジメチルアミノメチル−２−フルオロ−ナフタレン−１−イル）−４−（７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピロール−２，５−ジオン；
３−（７−ジメチルアミノメチル−２−フルオロ−ナフタレン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−ピロール−２，５−ジオン；
３−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−ピロール−２，５−ジオン；
３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−４−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−ピロール−２，５−ジオン；
３−（７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル］−ピロール−２，５−ジオン；
３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−４−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル］−ピロール−２，５−ジオン；
３−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル］−ピロール−２，５−ジオン；
３−（７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−ピロール−２，５−ジオン；
３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−４−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−ニトロ−ピリジン−３−イル］−ピロール−２，５−ジオン；
３−［２−クロロ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−４−（７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピロール−２，５−ジオン；
３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−４−［５−メチル−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−ピロール−２，５−ジオン；
３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−５−ニトロ−ピリジン−４−イル］−ピロール−２，５−ジオン；
３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−５−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル］−ピロール−２，５−ジオン；
から選択される請求項５または６に記載の化合物。
【請求項８】
医薬として使用するための、遊離形または薬学的に許容される塩形の請求項５〜７いずれかに記載の化合物。
【請求項９】
Ｔリンパ球および／またはＰＫＣ介在性疾患または障害、とりわけ同種移植片拒絶反応、移植片対宿主病、自己免疫疾患、感染症、炎症性疾患、心臓血管疾患またはがんを処置または予防するための請求項２〜７いずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
遊離形または薬学的に許容される塩形の請求項２〜７いずれかに記載の化合物を、薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む医薬組成物。
【請求項１１】
Ｔリンパ球および／またはＰＫＣ介在性疾患または障害、とりわけ同種移植片拒絶反応、移植片対宿主病、自己免疫疾患、感染症、炎症性疾患、心臓血管疾患またはがんの処置または予防用医薬の製造のための、遊離形または薬学的に許容される塩形の請求項２〜７いずれかに記載の化合物または請求項１０に記載の医薬組成物の使用。
【請求項１２】
遊離形または薬学的に許容される塩形の請求項２〜７いずれかに記載の化合物と、免疫抑制剤、免疫調節剤、抗炎症剤、化学療法剤、抗増殖剤および抗糖尿病剤から選択されるさらなる薬剤を含む、医薬組合せ剤。
【請求項１３】
請求項５または６に記載の化合物の製造方法であって、式ＩＩ
【化４】
2007518731.tif 000004
〔式中、ＲａからＲｅは請求項５に定義の通り〕の化合物を、式ＩＩＩ
【化５】
2007518731.tif 000005
〔式中、Ｒは請求項５に定義の通り〕
の化合物を反応させ、所望により、必要に応じて、遊離形として得られた式Ｉの得られた化合物を塩形に変換するまたはその逆を含んでなる方法。
【請求項１４】
Ｔリンパ球および／またはＰＫＣ介在性疾患または障害、とりわけ同種移植片拒絶反応、移植片対宿主病、自己免疫疾患、感染症、炎症性疾患、心臓血管疾患またはがんを、処置を必要とする対象において処置または予防する方法であって、前記対象に、請求項１に準じて測定したとき、ＰＫＣα、ＰＫＣβおよびＰＫＣθに対して、１個以上の他のＰＫＣアイソフォームよりも少なくとも１０倍の選択性を有するＰＫＣ阻害剤またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与することを含んでなる方法。
【請求項１５】
Ｔリンパ球および／またはＰＫＣ介在性疾患または障害、とりわけ同種移植片拒絶反応、移植片対宿主病、自己免疫疾患、感染症、炎症性疾患、心臓血管疾患またはがんを、処置を必要とする対象において処置または予防する方法であって、前記対象に有効量の請求項２〜７いずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含んでなる方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５８】
（２−クロロ−７−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−ナフタレン−１−イル）−酢酸エチルエステルの製造
（２−クロロ−７−ヒドロキシ−ナフタレン−１−イル）−酢酸エチルエステル（８．０３ｇ、３０．３３ｍｍｏｌ）をピリジン（６０ｍｌ）中に、アルゴン雰囲気下で溶解させる。０℃へと冷却後、無水トリフルオロメタンスルホン酸（５．５０ｍｌ、３３．３６ｍｍｏｌ）を１５分間滴下して加える。０℃にて１５分間、そしてＲＴにて１時間撹拌後、ＴＬＣ分析により出発物質の完全な消費が示される。反応混合物を１ＭのＮａＨＣＯ３水溶液へと注ぐ。ＥｔＯＡｃでの抽出後、塩水で洗浄し、そして有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗反応生成物を得る。ＦＣＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ４：１）で精製して表題化合物を得る。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.13 (t, J = 9.4 Hz, 3H), 4.08 (q, J = 9.4 Hz, 2H), 4.15 (s, 2H), 7.28 - 7.30 (m, 1H), 7.48 (d, J = 11 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 11 Hz, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.82 (d, J = 11 Hz, 1H). ES+-MS: 414.2, 416.0, 397.1 [M + H]+.
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０１】
実施例４５：３−（７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−５−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル］−ピロール−２，５−ジオン
【化２６】
2007518731.tif 000006
２−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−５−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル］−アセトアミド（８０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）および（７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−オキソ−酢酸メチルエステル（８６ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の混合物を乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）中に溶解させ、そして蒸発させて、共沸により乾燥させる。アルゴン雰囲気下で混合物を乾燥ＴＨＦ（３ｍｌ）中に溶解させ、そしてＴＨＦ（１．０５ｍｌ、１．０５ｍｍｏｌ）中の１．０Ｍ  ＫＯｔＢｕをＲＴにて滴下して加える。ＲＴにて４５分後、ＴＬＣ分析により出発物質の完全な変換が示される。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈して、そして飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液へと注ぐ。有機層を分離し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして有機層を蒸発させる。残さを分取ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ／ＴＦＡ  ９５：５：０．１）で精製して、表題化合物を赤色のＴＦＡ塩として得る。1H NMR (d6-DMSO, 400 MHz): δ 2.44 (s, 3H), 2.78 (s, 3H), 2.74 - 3.54 (m, broad, 6H), 4.34 - 4.58 (m, broad, 2H), 6.62 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 7 Hz, 8 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 7 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.96 (d, J = 3 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 9.84 (s, broad, 1H), 11.27 (s, 1H), 12.01 (d, J = 3 Hz, 1H). 19F NMR (d6-DMSO, 400 MHz): δ -74.00, -57.33. ES+-MS: 470.3 [M + H]+.