【手続補正書】
【提出日】平成31年4月26日(2019.4.26)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１７０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１７０】
本発明は、実施例を含む以下の実験の詳細な説明に照らせばより良く理解される。しかしながら、当業者は、この詳細な説明が限定ではないこと、ならびに様々な改変、置換、省略、および変更が本発明の範囲から逸脱することなく行えることを認識するであろう。
本発明は以下の通りである。
［１］ｉ）衛星細胞の自己再生および／もしくは分化の促進剤；ならびに／または
ｉｉ）衛星細胞プールの枯渇を予防および／もしくは阻害する薬剤
としての使用のための、５−ヒドロキシトリプタミン１Ｂ受容体（５−ＨＴ１  ＢＲ）刺激剤。
［２］前記薬剤が自然なまたは病的な骨格筋組織の損失および／または損傷および／または障害により影響を受けた対象において使用される、上記［１］に記載の使用のための薬剤。
［３］前記骨格筋組織の自然の損失および／または損傷および／または障害がサルコペニアである、上記［１］または［２］に記載の使用のための薬剤。
［４］前記薬剤が抗鬱薬および抗片頭痛薬、それらの薬学上許容可能な誘導体、類似体、異性体、代謝産物、塩、溶媒和物、包接体、多形体、および共結晶、ならびにそれらの組合せからなる群から選択される、上記［１］〜［３］のいずれかに記載の使用のための薬剤。
［５］前記抗鬱薬が非定型抗鬱薬、好ましくは、ボルチオキセチンなどのビスアリールスルファニルアミン、ならびにチアネプチン、アゴメラチン、ネファゾドン、トラゾドン、ブスピロン、タンドスピロン、およびケタミン；選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）、好ましくは、フルオキセチン、シタロプラム、エスシタプラム、セルトラリン、ノルセルトラリン、パロキセチン、フルボキサミン、フェモキセチン、インダルピン、アラプロクラート、セリクラミン、イフォキセチン、ジメリジン、ダポキセチン、エトペリドン、ならびにデスメチルシタロプラム、ジデスメチルシタロプラム、およびセプロキセチンなどのそれらの代謝産物；セロトニンおよびノルエピネフリン再取り込み阻害薬（ＳＮＲＩ）、好ましくは、デュロキセチン、ベンラファキシン、デスベンラファキシン、ミルナシプラン、レボミルナシプラン、およびシブトラミン；セロトニン−ノルエピネフリン−ドーパミン再取り込み阻害薬（ＳＮＤＲＩ）、好ましくは、ビシファジン、ブラソフェンシン、テソフェンシン、およびノミフェンシン；三環系抗鬱薬（ＴＣＡ）、好ましくは、クロミプラミン、アモキサピン、ノルトリプチリン、マプロチリン、トリミプラミン、イミプラミン、デシプラミンおよびプロトリプチリン；モノアミンオキシダーゼ阻害薬（ＭＡＯ）、好ましくは、イプロニアジド、フェネルジン、トラニルシプロミン、モクロベミド、セレギリンおよびラサギリン；ならびにノルアドレナリン作動性・特異的セロトニン作動性抗鬱薬（ＮａＳＳＡ）、好ましくは、ミルタザピン、ミアンセリン、アプタザピン、エスミルタザピン、セチプチリンおよびＳ３２２１２（Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−３−カルボキシアミドとしても知られる）からなる群から選択される、上記［４］に記載の使用のための薬剤。
［６］前記抗片頭痛薬がエルゴタミンまたはトリプタンであり、前記トリプタンは、好ましくはスマトリプタン、リザトリプタン、ゾルミトリプタン、エレトリプタン、アルモトリプタン、フロバトリプタン、ナラトリプタン、アビトリプタンおよびドニトリプタンからなる群から選択される、上記［４］に記載の使用のための薬剤。
［７］前記薬剤が少なくとも１つの荷電した化学部分を含んでなるように修飾されている、好ましくは、正に荷電されている、上記［１］〜［６］のいずれかに記載の使用のための薬剤。
［８］前記正に荷電した化学部分が第四級アンモニウム基または第三級スルホニウム基である、上記［７］に記載の使用のための薬剤。
［９］・前記第四級アンモニウム基が式（Ｉ）
−（ＮＲ１Ｒ２Ｒ３）＋Ｚ−    （Ｉ）
［式中、
Ｚは、有機または無機陰イオンであり；かつ
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれアルキル、アリールおよびシクロアルキルからなる群から独立に選択される]
を有するか；または
・前記第三級スルホニウム基が式（ＩＩ）
−（ＳＲ４Ｒ５）＋Ｚ−    （ＩＩ）
［式中、
Ｚは、有機または無機陰イオンであり；かつ
Ｒ４およびＲ５はそれぞれアルキル、アリールおよびシクロアルキルからなる群から独立に選択される］
を有する、上記［８］に記載の使用のための薬剤。
［１０］前記薬剤がボルチオキセチンの塩、ヒスチジン、アルギニンまたはリシン、ピロリジニウム−ボルチオキセチン、ピペラジニウム−ボルチオキセチン、ジメチルアンモニウム−ボルチオキセチン、スルホニウム−ボルチオキセチン、Ｎ−オキシド−ボルチオキセチン、スルホキシド−ボルチオキセチン、およびホスホニウム−ボルチオキセチンなどの正荷電アミノ酸にカップリングされたボルチオキセチンからなる群から選択される、正荷電ボルチオキセチンである、上記［７］〜［９］のいずれかに記載の使用のための薬剤。
［１１］前記薬剤がヒスチジン−ボルチオキセチンまたはピロリジニウム−ボルチオキセチンである、上記［１０］に記載の使用のための薬剤。
［１２］自然なまたは病的な骨格筋組織の損失および／または損傷および／または障害の進行を遅延させるための治療方法における使用のための、上記［１］〜［１１］のいずれかに定義される薬剤。
［１３］ｉ）衛星細胞の自己再生および／もしくは分化の促進剤；ならびに／または
ｉｉ）衛星細胞プールの枯渇を予防および／もしくは阻害する薬剤
として使用するための医薬組成物であって、
上記［１］〜［１１］のいずれかに定義される少なくとも１つの５−ヒドロキシトリプタミン１Ｂ受容体（５−ＨＴ１  ＢＲ）刺激剤と少なくとも１種類の薬学上許容可能な賦形剤とを含んでなる、組成物。
［１４］骨格筋組織の自然なもしくは病的な損失および／もしくは損傷および／もしくは障害を遅延させる、予防するもしくは治療する、かつ／または前記５−ＨＴ１  ＢＲ刺激剤の作用を増大させるまたは増強する少なくとも１種類の活性剤をさらに含んでなる、上記［１３］に記載の使用のための組成物。
［１５］前記薬剤が衛星細胞、造血幹細胞、周皮細胞、血管芽細胞、間葉幹細胞、抗炎症薬、筋栄養剤、免疫治療薬、抗体、遺伝要素、ピンドロール、（Ｓ）−（−）−ピンドロール、およびそれらの組合せからなる群から選択される、上記［１４］に記載の使用のための組成物。
［１６］それを必要とする対象に同時、個別または逐次投与するための組合せ製剤としての、上記［１］〜［１１］のいずれかに定義される５−ヒドロキシトリプタミン１Ｂ受容体（５−ＨＴ１  ＢＲ）刺激剤と、骨格筋組織の自然なもしくは病的な損失および／もしくは損傷および／もしくは障害を遅延させる、予防するもしくは治療する、かつ／または前記５−ＨＴ１  ＢＲ刺激剤の作用を増大させるまたは増強する活性剤。
［１７］衛星細胞の自己再生および／または分化を促進するための、上記［１］〜［１１］のいずれかに定義される５−ヒドロキシトリプタミン１Ｂ受容体（５−ＨＴ１  ＢＲ）刺激剤のインビトロ使用。
［１８］衛星細胞の自己再生および／または分化のインビトロ促進方法であって、衛星細胞を含んでなる単離された生体サンプルに、有効量の上記［１］〜［１１］のいずれかに定義される５−ヒドロキシトリプタミン１Ｂ受容体（５−ＨＴ１  ＢＲ）刺激剤を投与する工程を含んでなる、方法。
［１９］衛星細胞の自己再生および／もしくは分化を促進する；かつ／または衛星細胞プールの枯渇を予防および／もしくは阻害する薬剤または薬剤の組合せを同定するインビトロスクリーニング方法であって、
ａ）単離された衛星細胞を候補薬剤または候補薬剤の組合せと接触させる工程；
ｂ）前記細胞の細胞表現型を評価する工程；
ｃ）工程ｂ）の細胞表現型を、前記薬剤または薬剤の組合せの不在下での衛星細胞の表現型、および／または上記［１］〜［１１］のいずれかに定義される５−ヒドロキシトリプタミン１Ｂ受容体（５−ＨＴ１  ＢＲ）刺激剤と接触させた衛星細胞の表現型と比較する工程
を含んでなる、方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
５−ヒドロキシトリプタミン１Ｂ受容体（５−ＨＴ１  ＢＲ）刺激剤を含んでなる、
ｉ）衛星細胞の自己再生および／もしくは分化の促進剤；または
ｉｉ）衛星細胞プールの枯渇を予防および／もしくは阻害する剤。
【請求項２】
前記用剤が自然なまたは病的な骨格筋組織の損失および／または損傷および／または障害により影響を受けた対象において使用される、請求項１に記載の用剤。
【請求項３】
前記骨格筋組織の自然の損失および／または損傷および／または障害がサルコペニアである、請求項１または２に記載の用剤。
【請求項４】
前記刺激剤が抗鬱薬および抗片頭痛薬、それらの薬学上許容可能な誘導体、類似体、異性体、代謝産物、塩、溶媒和物、包接体、多形体、および共結晶、ならびにそれらの組合せからなる群から選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の用剤。
【請求項５】
前記抗鬱薬が非定型抗鬱薬、好ましくは、ボルチオキセチンなどのビスアリールスルファニルアミン、ならびにチアネプチン、アゴメラチン、ネファゾドン、トラゾドン、ブスピロン、タンドスピロン、およびケタミン；選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）、好ましくは、フルオキセチン、シタロプラム、エスシタプラム、セルトラリン、ノルセルトラリン、パロキセチン、フルボキサミン、フェモキセチン、インダルピン、アラプロクラート、セリクラミン、イフォキセチン、ジメリジン、ダポキセチン、エトペリドン、ならびにデスメチルシタロプラム、ジデスメチルシタロプラム、およびセプロキセチンなどのそれらの代謝産物；セロトニンおよびノルエピネフリン再取り込み阻害薬（ＳＮＲＩ）、好ましくは、デュロキセチン、ベンラファキシン、デスベンラファキシン、ミルナシプラン、レボミルナシプラン、およびシブトラミン；セロトニン−ノルエピネフリン−ドーパミン再取り込み阻害薬（ＳＮＤＲＩ）、好ましくは、ビシファジン、ブラソフェンシン、テソフェンシン、およびノミフェンシン；三環系抗鬱薬（ＴＣＡ）、好ましくは、クロミプラミン、アモキサピン、ノルトリプチリン、マプロチリン、トリミプラミン、イミプラミン、デシプラミンおよびプロトリプチリン；モノアミンオキシダーゼ阻害薬（ＭＡＯ）、好ましくは、イプロニアジド、フェネルジン、トラニルシプロミン、モクロベミド、セレギリンおよびラサギリン；ならびにノルアドレナリン作動性・特異的セロトニン作動性抗鬱薬（ＮａＳＳＡ）、好ましくは、ミルタザピン、ミアンセリン、アプタザピン、エスミルタザピン、セチプチリンおよびＳ３２２１２（Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−３−カルボキシアミドとしても知られる）からなる群から選択される、請求項４に記載の用剤。
【請求項６】
前記抗片頭痛薬がエルゴタミンまたはトリプタンであり、前記トリプタンは、好ましくはスマトリプタン、リザトリプタン、ゾルミトリプタン、エレトリプタン、アルモトリプタン、フロバトリプタン、ナラトリプタン、アビトリプタンおよびドニトリプタンからなる群から選択される、請求項４に記載の用剤。
【請求項７】
前記刺激剤が少なくとも１つの荷電した化学部分を含んでなるように修飾されている、好ましくは、正に荷電されている、請求項１〜６のいずれか一項に記載の用剤。
【請求項８】
前記正に荷電した化学部分が第四級アンモニウム基または第三級スルホニウム基である、請求項７に記載の用剤。
【請求項９】
・前記第四級アンモニウム基が式（Ｉ）
−（ＮＲ１Ｒ２Ｒ３）＋Ｚ−    （Ｉ）
［式中、
Ｚは、有機または無機陰イオンであり；かつ
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれアルキル、アリールおよびシクロアルキルからなる群から独立に選択される]
を有するか；または
・前記第三級スルホニウム基が式（ＩＩ）
−（ＳＲ４Ｒ５）＋Ｚ−    （ＩＩ）
［式中、
Ｚは、有機または無機陰イオンであり；かつ
Ｒ４およびＲ５はそれぞれアルキル、アリールおよびシクロアルキルからなる群から独立に選択される］
を有する、請求項８に記載の用剤。
【請求項１０】
前記刺激剤がボルチオキセチンの塩、ヒスチジン、アルギニンまたはリシン、ピロリジニウム−ボルチオキセチン、ピペラジニウム−ボルチオキセチン、ジメチルアンモニウム−ボルチオキセチン、スルホニウム−ボルチオキセチン、Ｎ−オキシド−ボルチオキセチン、スルホキシド−ボルチオキセチン、およびホスホニウム−ボルチオキセチンなどの正荷電アミノ酸にカップリングされたボルチオキセチンからなる群から選択される、正荷電ボルチオキセチンである、請求項７〜９のいずれか一項に記載の用剤。
【請求項１１】
前記刺激剤がヒスチジン−ボルチオキセチンまたはピロリジニウム−ボルチオキセチンである、請求項１０に記載の用剤。
【請求項１２】
自然なまたは病的な骨格筋組織の損失および／または損傷および／または障害の進行を遅延させるための治療方法における使用のための、請求項１〜１１のいずれか一項に定義される用剤。
【請求項１３】
ｉ）衛星細胞の自己再生および／もしくは分化の促進剤；ならびに／または
ｉｉ）衛星細胞プールの枯渇を予防および／もしくは阻害する剤
として使用するための医薬組成物であって、
請求項１〜１１のいずれか一項に定義される少なくとも１つの５−ヒドロキシトリプタミン１Ｂ受容体（５−ＨＴ１  ＢＲ）刺激剤と少なくとも１種類の薬学上許容可能な賦形剤とを含んでなる、組成物。
【請求項１４】
骨格筋組織の自然なもしくは病的な損失および／もしくは損傷および／もしくは障害を遅延させる、予防するもしくは治療する、かつ／または前記５−ＨＴ１  ＢＲ刺激剤の作用を増大させるまたは増強する少なくとも１種類の活性剤をさらに含んでなる、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
前記活性剤が衛星細胞、造血幹細胞、周皮細胞、血管芽細胞、間葉幹細胞、抗炎症薬、筋栄養剤、免疫治療薬、抗体、遺伝要素、ピンドロール、（Ｓ）−（−）−ピンドロール、およびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１６】
それを必要とする対象に同時、個別または逐次投与するための、請求項１〜１１のいずれか一項に定義される５−ヒドロキシトリプタミン１Ｂ受容体（５−ＨＴ１  ＢＲ）刺激剤と、骨格筋組織の自然なもしくは病的な損失および／もしくは損傷および／もしくは障害を遅延させる、予防するもしくは治療する、かつ／または前記５−ＨＴ１  ＢＲ刺激剤の作用を増大させるまたは増強する活性剤との組合せ製剤。
【請求項１７】
衛星細胞の自己再生および／または分化を促進するための、請求項１〜１１のいずれか一項に定義される５−ヒドロキシトリプタミン１Ｂ受容体（５−ＨＴ１  ＢＲ）刺激剤のインビトロ使用。
【請求項１８】
衛星細胞の自己再生および／または分化のインビトロ促進方法であって、衛星細胞を含んでなる単離された生体サンプルに、有効量の請求項１〜１１のいずれかに定義される５−ヒドロキシトリプタミン１Ｂ受容体（５−ＨＴ１  ＢＲ）刺激剤を投与する工程を含んでなる、方法。
【請求項１９】
衛星細胞の自己再生および／もしくは分化を促進する；かつ／または衛星細胞プールの枯渇を予防および／もしくは阻害する剤または該用剤の組合せを同定するインビトロスクリーニング方法であって、
ａ）単離された衛星細胞を候補剤または候補剤の組合せと接触させる工程；
ｂ）前記細胞の細胞表現型を評価する工程；
ｃ）工程ｂ）の細胞表現型を、前記剤または剤の組合せの不在下での衛星細胞の表現型、および／または請求項１〜１１のいずれか一項に定義される５−ヒドロキシトリプタミン１Ｂ受容体（５−ＨＴ１  ＢＲ）刺激剤と接触させた衛星細胞の表現型と比較する工程
を含んでなる、方法。