【手続補正書】
【提出日】令和1年8月23日(2019.8.23)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９９】
結果の要約
本発明者らは、癌細胞の例としてＳＫＯＶ−３細胞において、および免疫系の細胞の例として樹状細胞においての両方で、１−ＭＴの両方のエナンチオマーがメチル−キヌレニンに代謝されることを実証した。多重測定は、ＩＤＯが１−ＭＴの両方のエナンチオマーの分解を触媒し得ることを示唆する。ＴＤＯは微量の１−Ｌ−ＭＴをおそらく分解できるが、ＴＤＯによる１−Ｄ−ＭＴの分解は検出できなかった。マウス血清の多重測定は、メチル−キヌレニンがまた、インビボでのＬＰＳ刺激後に１Ｌ−ＭＴから産生されることを示す。ＳＫＯＶ−３細胞が１−ＭＴで処置される実験は、生成物メチル−キヌレニンがアリール炭化水素受容体を活性化し、したがってキヌレニンについて示されたように免疫応答を抑制し得ることを示唆する（３）。メチル−キヌレニンの形成はしたがって、１−ＭＴによるＩＤＯの阻害に対抗し、これは、それら自体がアリール炭化水素受容体リガンドへと分解されない他の阻害剤が、所望の効果を媒介する上でより効率的であり得ることを示唆している。
重要なことに、ヒト血清試料中のトリプトファンの多重測定は、グリア芽細胞腫患者と健常対照の血清トリプトファン濃度の比較を可能にした。グリア芽細胞腫は、高レベルのＴＤＯの発現のためトリプトファンを効率的に分解することが知られており、血清トリプトファン濃度の減少をもたらす（３）。多重測定は、グリア芽細胞腫患者の血清中の低減されたトリプトファン濃度を明らかにし、この方法が例えば臨床設定において、ヒト血清中のトリプトファンおよびキヌレニンの測定に実際に適していることを示唆する。血清トリプトファンのこの減少は、様々な種類の癌、炎症性疾患および自己免疫疾患を含む多種多様な疾患でトリプトファンの減少した血清濃度が報告されているように、グリア芽細胞腫に特異的なものではないが（９）、それでも、トリプトファン分解を調節する化合物による処置への患者の層別化、およびそれらの効力のモニタリングのために有用であることを証明する。
参照文献
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９．Ｍｕｒｐｈｙ  ＪＰ，Ｅｖｅｒｌｅｙ  ＲＡ，Ｃｏｌｏｆｆ  ＪＬ，ａｎｄ  Ｇｙｇｉ  ＳＰ．Ｃｏｍｂｉｎｉｎｇ  ａｍｉｎｅ  ｍｅｔａｂｏｌｏｍｉｃｓ  ａｎｄ  ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ  ｐｒｏｔｅｏｍｉｃｓ  ｏｆ  ｃａｎｃｅｒ  ｃｅｌｌｓ  ｕｓｉｎｇ  ｄｅｒｉｖａｔｉｚａｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  ｉｓｏｂａｒｉｃ  ｔａｇｓ．Ａｎａｌ  Ｃｈｅｍ．２０１４；８６（７）：３５８５−９３．
１０．Ｏｐｉｔｚ  ＣＡ，Ｌｉｔｚｅｎｂｕｒｇｅｒ  ＵＭ，Ｏｐｉｔｚ  Ｕ，Ｓａｈｍ  Ｆ，Ｏｃｈｓ  Ｋ，Ｌｕｔｚ  Ｃ，Ｗｉｃｋ  Ｗ，ａｎｄ  Ｐｌａｔｔｅｎ  Ｍ．Ｔｈｅ  ｉｎｄｏｌｅａｍｉｎｅ−２，３−ｄｉｏｘｙｇｅｎａｓｅ（ＩＤＯ）ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  １−ｍｅｔｈｙｌ−Ｄ−ｔｒｙｐｔｏｐｈａｎ  ｕｐｒｅｇｕｌａｔｅｓ  ＩＤＯ１  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｃａｎｃｅｒ  ｃｅｌｌｓ．ＰｌｏＳ  ｏｎｅ．２０１１；６（５）：ｅ１９８２３．
１１．Ｂａｄａｗｙ  ＡＡ，ａｎｄ  Ｍｏｒｇａｎ  ＣＪ．Ｒａｐｉｄ  Ｉｓｏｃｒａｔｉｃ  Ｌｉｑｕｉｄ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｉｃ  Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｑｕａｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｔｒｙｐｔｏｐｈａｎ  ａｎｄ  Ｓｉｘ  ｋｙｎｕｒｅｎｉｎｅ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｔｅｓ  ｉｎ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓａｍｐｌｅｓ  ｗｉｔｈ  Ｕｌｔｒａｖｉｏｌｅｔ  ａｎｄ  Ｆｌｕｏｒｉｍｅｔｒｉｃ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ．Ｉｎｔ  Ｊ  Ｔｒｙｐｔｏｐｈａｎ  Ｒｅｓ．２０１０；３（１７５−８６．
１２．Ｓｏｔｏ  ＭＥ，Ａｒｅｓ  ＡＭ，Ｂｅｒｎａｌ  Ｊ，Ｎｏｚａｌ  ＭＪ，ａｎｄ  Ｂｅｒｎａｌ  ＪＬ．Ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓ  ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｒｙｐｔｏｐｈａｎ，ｋｙｎｕｒｅｎｉｎｅ，ｋｙｎｕｒｅｎｉｃ  ａｎｄ  ｘａｎｔｈｕｒｅｎｉｃ  ａｃｉｄｓ  ｉｎ  ｈｏｎｅｙ  ｂｙ  ｌｉｑｕｉｄ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ  ｗｉｔｈ  ｄｉｏｄｅ  ａｒｒａｙ，ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ  ａｎｄ  ｔａｎｄｅｍ  ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ  ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ．Ｊ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ  Ａ．２０１１；１２１８（４２）：７５９２−６００．
１３．Ｉｉｚｕｋａ  Ｈ，Ｉｓｈｉｉ  Ｋ，Ｈｉｒａｓａ  Ｙ，Ｋｕｂｏ  Ｋ，ａｎｄ  Ｆｕｋｕｓｈｉｍａ  Ｔ．Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ  ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｄ−  ａｎｄ  Ｌ−ｔｒｙｐｔｏｐｈａｎ  ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｒａｔ  ｐｌａｓｍａ  ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ  ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｒｙｐｔｏｐｈａｎ  ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ  ｕｓｉｎｇ  ＨＰＬＣ  ｗｉｔｈ  ｐｒｅ−ｃｏｌｕｍｎ  ｄｅｒｉｖａｔｉｚａｔｉｏｎ．Ｊ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ  Ｂ  Ａｎａｌｙｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌ  Ｂｉｏｍｅｄ  Ｌｉｆｅ
Ｓｃｉ．２０１１；８７９（２９）：３２０８−１３．
１４．Ｌｅｓｎｉａｋ  ＷＧ，Ｊｙｏｔｉ  Ａ，Ｍｉｓｈｒａ  ＭＫ，Ｌｏｕｉｓｓａｉｎｔ  Ｎ，Ｒｏｍｅｒｏ  Ｒ，Ｃｈｕｇａｎｉ  ＤＣ，Ｋａｎｎａｎ  Ｓ，ａｎｄ  Ｋａｎｎａｎ  ＲＭ．Ｃｏｎｃｕｒｒｅｎｔ  ｑｕａｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｒｙｐｔｏｐｈａｎ  ａｎｄ  ｉｔｓ  ｍａｊｏｒ  ｍｅｔａｂｏｌｉｔｅｓ．Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．２０１３；４４３（２）：２２２−３１．
１５．Ｙａｍａｄａ  Ｋ，Ｍｉｙａｚａｋｉ  Ｔ，Ｓｈｉｂａｔａ  Ｔ，Ｈａｒａ  Ｎ，ａｎｄ  Ｔｓｕｃｈｉｙａ  Ｍ．Ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓ  ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｔｒｙｐｔｏｐｈａｎ  ａｎｄ  ｒｅｌａｔｅｄ  ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ｂｙ  ｌｉｑｕｉｄ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ／ｅｌｅｃｔｒｏｓｐｒａｙ  ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ  ｔａｎｄｅｍ  ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ．Ｊ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ  Ｂ  Ａｎａｌｙｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌ  Ｂｉｏｍｅｄ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．２００８；８６７（１）：５７−６１．
１６．ｄｅ  Ｊｏｎｇ  ＷＨ，Ｓｍｉｔ  Ｒ，Ｂａｋｋｅｒ  ＳＪ，ｄｅ  Ｖｒｉｅｓ  ＥＧ，ａｎｄ  Ｋｅｍａ  ＩＰ．Ｐｌａｓｍａ  ｔｒｙｐｔｏｐｈａｎ，ｋｙｎｕｒｅｎｉｎｅ  ａｎｄ  ３−ｈｙｄｒｏｘｙｋｙｎｕｒｅｎｉｎｅ  ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ  ｕｓｉｎｇ  ａｕｔｏｍａｔｅｄ  ｏｎ−ｌｉｎｅ  ｓｏｌｉｄ−ｐｈａｓｅ  ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎ  ＨＰＬＣ−ｔａｎｄｅｍ  ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ．Ｊ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ  Ｂ  Ａｎａｌｙｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌ  Ｂｉｏｍｅｄ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．２００９；８７７（７）：６０３−９．
１７．Ｍｉｄｔｔｕｎ  Ｏ，Ｈｕｓｔａｄ  Ｓ，ａｎｄ  Ｕｅｌａｎｄ  ＰＭ．Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ  ｐｒｏｆｉｌｉｎｇ  ｏｆ  ｂｉｏｍａｒｋｅｒｓ  ｒｅｌａｔｅｄ  ｔｏ  Ｂ−ｖｉｔａｍｉｎ  ｓｔａｔｕｓ，ｔｒｙｐｔｏｐｈａｎ  ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ａｎｄ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｐｌａｓｍａ  ｂｙ  ｌｉｑｕｉｄ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ／ｔａｎｄｅｍ  ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ．Ｒａｐｉｄ  Ｃｏｍｍｕｎ  Ｍａｓｓ  Ｓｐｅｃｔｒｏｍ．２００９；２３（９）：１３７１−９．
１８．Ｏｈａｓｈｉ  Ｈ，Ｉｉｚｕｋａ  Ｈ，Ｙｏｓｈｉｈａｒａ  Ｓ，Ｏｔａｎｉ  Ｈ，Ｋｕｍｅ  Ｍ，Ｓａｄａｍｏｔｏ  Ｋ，Ｉｃｈｉｂａ  Ｈ，ａｎｄ  Ｆｕｋｕｓｈｉｍａ  Ｔ．Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｌ−ｔｒｙｐｔｏｐｈａｎ  ａｎｄ  ｌ−ｋｙｎｕｒｅｎｉｎｅ  ｉｎ  Ｈｕｍａｎ  Ｓｅｒｕｍ  ｂｙ  ｕｓｉｎｇ  ＬＣ−ＭＳ  ａｆｔｅｒ  Ｄｅｒｉｖａｔｉｚａｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ（Ｒ）−ＤＢＤ−ＰｙＮＣＳ．Ｉｎｔ  Ｊ  Ｔｒｙｐｔｏｐｈａｎ  Ｒｅｓ．２０１３；６（Ｓｕｐｐｌ  １）：９−１４．
１９．Ｃａｒｒａｒｏ  Ｇ，Ａｌｂｅｒｔｉｎ  Ｇ，Ｆｏｒｎｅｒｉｓ  Ｍ，ａｎｄ  Ｎｕｓｓｄｏｒｆｅｒ  ＧＧ．Ｓｉｍｉｌａｒ  ｓｅｑｕｅｎｃｅ−ｆｒｅｅ  ａｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｈｕｍａｎ  ｇｌｙｃｅｒａｌｄｅｈｙｄｅ−３−ｐｈｏｓｐｈａｔｅ  ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ  ｆｏｒ  ｒｅａｌ  ｔｉｍｅ  ＲＴ−ＰＣＲ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ．Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｐｒｏｂｅｓ．２００５；１９（３）：１８１−６．
２０．Ｍｉｌｌｅｒ  ＣＬ，Ｌｌｅｎｏｓ  ＩＣ，Ｄｕｌａｙ  ＪＲ，Ｂａｒｉｌｌｏ  ＭＭ，Ｙｏｌｋｅｎ  ＲＨ，ａｎｄ  Ｗｅｉｓ  Ｓ．Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｋｙｎｕｒｅｎｉｎｅ  ｐａｔｈｗａｙ  ｅｎｚｙｍｅ  ｔｒｙｐｔｏｐｈａｎ  ２，３−ｄｉｏｘｙｇｅｎａｓｅ  ｉｓ  ｉｎｃｒｅａｓｅｄ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｆｒｏｎｔａｌ  ｃｏｒｔｅｘ  ｏｆ  ｉｎｄｉｖｉｄｕａｌｓ  ｗｉｔｈ  ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ  Ｄｉｓ．２００４；１５（３）：６１８−２９．
本件出願は、以下の構成の発明を提供する。
（構成１）
質量分析での信号強度を高めるアミン反応性質量タグで標識されたトリプトファンおよび／またはその１種以上の代謝産物。
（構成２）
前記トリプトファンおよび／またはその代謝産物が、
ｉｘ．Ｌ−トリプトファン、
ｘ．Ｄ−トリプトファン、
ｘｉ．１−Ｌ−メチル−トリプトファン、
ｘｉｉ．１−Ｄ−メチルトリプトファン、
ｘｉｉｉ．Ｌ−キヌレニン、
ｘｉｖ．Ｄ−キヌレニン、
ｘｖ．１−Ｌ−メチル−キヌレニン、
ｘｖｉ．１−Ｄ−メチル−キヌレニン
を含む、構成１に記載のトリプトファンおよび／またはその１種以上の代謝産物。
（構成３）
前記質量タグが同重体タグである、構成１または２に記載のトリプトファンおよび／またはその１種以上の代謝産物。
（構成４）
前記質量タグが同位体質量タグである、構成１または２に記載のトリプトファンおよび／またはその１種以上の代謝産物。
（構成５）
前記質量タグが水素、炭素、窒素および／または酸素の１つ以上の重同位体置換を含むジメチルピペリジン−ベータ−アラニン誘導体である、構成１〜４のいずれか一項に記載のトリプトファンおよび／またはその１種以上の代謝産物。
（構成６）
トリプトファンおよび／またはその１種以上の代謝産物を測定する方法であって、
ａ）１つ以上の質量タグで１種以上の試験試料を標識することと、
ｂ）標準試料を形成するために１つ以上の追加の質量タグでトリプトファンおよび／またはその１種以上の代謝産物の精製または合成調製物を標識することであって、前記追加の質量タグがステップａ）で使用される同じ質量タグの同重体または同位体の変形である、前記標識することと、
ｃ）１種以上の分析混合物を形成するために所定の比でステップａ）の前記１種以上の標識された試験試料とステップｂ）の標準試料とを混合することと、
ｄ）質量分析によって前記１種以上の分析混合物を分析することであって、前記試験試料中のトリプトファンおよび／またはその１種以上の代謝産物の量がトリプトファンおよび／またはその１種以上の代謝産物の所望の質量対電荷比での前記信号強度を前記標準試料中のトリプトファンまたはその代謝産物の前記質量対電荷比での対応する信号強度と比較することによって決定される、前記分析すること
を含む、前記方法。
（構成７）
前記標準試料が構成１〜５のいずれかに記載のトリプトファンおよび／またはその１種以上の代謝産物を含む、構成６に記載の方法。
（構成８）
前記方法がトリプトファンおよび／またはその代謝産物の１つ以上の遷移を用いる選択反応モニタリングによって実施され、
ｉ．前記１種以上の試験試料中のトリプトファンおよび／またはその代謝産物の量を事前に決定された量と比較すること、または
ｉｉ．前記１種以上の試験試料中のトリプトファンの２種以上の代謝産物の量に対するトリプトファンの量の比を比較すること
を含み、
トリプトファン代謝の速度および／または程度を前記１種以上の試験試料において決定することをさらに含み、前記遷移が好ましくは表１および／または表２に定義されるとおりである、構成６または７に記載の方法。
（構成９）
ステップｉ）が前記１種以上の試験試料中に存在するものと同一であるが異なる同重体または同位体の質量タグを有する対応する合成トリプトファンおよび／またはその代謝産物の既知の量を用いて前記１種以上の試験試料中のトリプトファンおよび／またはその代謝産物の量を決定することを含む、構成８に記載の方法。
（構成１０）
前記異なる質量タグが構造において異なっているか水素、炭素、窒素および／または酸素の異なる重同位体置換を含むかのいずれかである、構成９に記載の方法。
（構成１１）
トリプトファンおよび／またはその１種以上の代謝産物についてアッセイする方法であって、
ａ）トリプトファンおよび／またはその１種以上の代謝産物の少なくとも２つの異なるアリコートを含む較正試料と、試験試料を組み合わせることであって、
前記試験試料はトリプトファンおよび／またはその１種以上の代謝産物を含んでよく、前記較正試料の各アリコートは異なる既知の量のトリプトファンおよび／またはその１種以上の代謝産物を有し、前記試験試料および前記較正試料の各アリコートがそれぞれ質量分析的に異なる質量マーカー群を有する１つ以上の同重体質量標識で示差的に標識され、これにより前記試験試料および前記較正試料の各アリコートが質量分析によって区別され得る、前記組み合わせること、
ｂ）前記試験試料中のトリプトファンおよび／またはその１種以上の代謝産物の量ならびに前記較正試料中の各アリコート中のトリプトファンおよび／またはその１種以上の代謝産物の量を質量分析により決定すること、および前記較正試料中の前記アリコート中のトリプトファンおよび／またはその１種以上の代謝産物の既知の決定された量に対して前記試験試料中のトリプトファンおよび／またはその１種以上の代謝物の量を較正すること
を含む、前記方法。
（構成１２）
トリプトファンおよび／またはその１種以上の代謝産物が、
ｉｘ．Ｌ−トリプトファン、
ｘ．Ｄ−トリプトファン、
ｘｉ．１−Ｌ−メチル−トリプトファン、
ｘｉｉ．１−Ｄ−メチルトリプトファン、
ｘｉｉｉ．Ｌ−キヌレニン、
ｘｉｖ．Ｄ−キヌレニン、
ｘｖ．１−Ｌ−メチル−キヌレニン、
ｘｖｉ．１−Ｄ−メチル−キヌレニン
を含む、構成１１に記載の方法。
（構成１３）
前記試験試料がトリプトファンおよびその１種以上の代謝産物を含みかつ較正試料がトリプトファンおよびその１種以上の前記代謝産物について提供され、かつステップ（ｂ）がトリプトファンおよびその１種以上の前記代謝産物の各々について繰り返される、構成１１または１２に記載の方法。
（構成１４）
前記方法がステップ（ａ）の前に１つ以上の同重体質量標識で各試験試料または前記較正試料の各アリコートを示差的に標識するさらなるステップを含み、好ましくはステップ（ａ）の前に較正試料を生成するために前記示差的に標識されたアリコートを組み合わせるさらなるステップを含む、構成１１〜１３のいずれか一項に記載の方法。
（構成１５）
構成６〜１４のいずれか一項に記載のトリプトファンおよび／またはその代謝産物のレベルを測定することによって対象における処置の有効性をモニタリングする方法。
（構成１６）
前記処置が癌処置である、構成１５に記載の方法。
（構成１７）
構成６〜１４のいずれか一項に記載のトリプトファンおよび／またはその代謝産物のレベルを測定することによって対象を層別化する方法。
（構成１８）
前記対象が臨床試験のために層別化される、構成１７に記載の方法。
（構成１９）
構成６〜１４のいずれか一項に記載のトリプトファンおよび／またはその代謝産物のレベルを測定することによって処置後の癌の再発を対象においてモニタリングする方法。
（構成２０）
６ヶ月の間隔で、好ましくは３ヶ月の間隔で実施される、構成１９に記載の方法。
（構成２１）
構成６〜１４のいずれか一項に記載のトリプトファンおよび／またはその代謝産物のレベルを測定することによって対象における免疫応答の抑制を診断する方法。
（構成２２）
前記免疫応答の抑制が癌に罹患している対象においてである、構成２１に記載の方法。
（構成２３）
前記対象がヒト対象である、構成１５〜２２のいずれか一項に記載の方法。
（構成２４）
前記試料が血液、血漿、血清、唾液、尿、組織（例えば生検）またはそれらの組み合わせから選択される、構成６〜２３のいずれか一項に記載の方法。
（構成２５）
前記質量タグまたは質量標識が質量分析での信号強度を高めるアミン反応性質量タグまたは質量標識である、構成６〜２４のいずれか一項に記載の方法。
（構成２６）
対象における処置の有効性をモニタリングする、対象を層別化する、対象における免疫応答の抑制を診断する、および／または対象における癌の再発をモニタリングするための構成１〜５のいずれか一項に記載のトリプトファンおよび／またはその代謝産物のインビトロでの使用。
（構成２７）
構成１〜５のいずれか一項に記載のトリプトファンおよび／またはその代謝産物を含むキットであって、構成６〜２５に記載の方法を実施するための１種以上の試薬をさらに含む、キット。