【手続補正書】
【提出日】令和1年5月8日(2019.5.8)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１６７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１６７】
実施例74及び実施例75
(E)-3-(3,5-ジフルオロ-4-((1R,3R)-5-フルオロ-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロベンゾフロ[2,3-c]ピリジン-1-イル)フェニル)アクリル酸
(E)-3-(3,5-ジフルオロ-4-((1S,3S)-5-フルオロ-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロベンゾフロ[2,3-c]ピリジン-1-イル)フェニル)アクリル酸
2018521988.tif 000001
(E)-3-(3,5-ジフルオロ-4-((1R,3R/1S,3S)-5-フルオロ-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロベンゾフロ[2,3-c]ピリジン-1-イル)フェニル)アクリル酸73(410 mg, 0.89 mmol)をキラル分離した(分離条件: キラル調製用カラム CHIRALPAK IF, 5.0 cm I.D.×25 cm L; 移動相: n-ヘキサン:エタノール:TFA = 95:5:0.1, 流速: 60 mL/min)。関連の画分を採取し、減圧下で濃縮し、標記化合物(E)-3-(3,5-ジフルオロ-4-((1R,3R)-5-フルオロ-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロベンゾフロ[2,3-c]ピリジン-1-イル)フェニル)アクリル酸74(110 mg)を黄色固体として得た。また、(E)-3-(3,5-ジフルオロ-4-((1S,3S)-5-フルオロ-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロベンゾフロ[2,3-c]ピリジン-1-イル)フェニル)アクリル酸75(200mg)を黄色固体として得た。 
実施例74：
MS m/z (ESI): 462.4 [M+1]; 
キラルHPLC分析：保持時間 8.381分間、キラル純度: 99.54%(クロマトグラフィックカラム: CHIRALPAK IF, 0.46 cm I.D. × 15 cm L, 移動相: n-ヘキサン:エタノール:TFA =95:5:0.1 (V/V/V));
1H NMR (400MHz, CD3OD) d 7.62 (d, 1H), 7.33-7.22 (m, 4H), 7.00-6.95 (m, 1H), 6.60 (d, 1H), 5.50 (s, 1H), 3.79 (d, 1H), 3.23-3.12 (m, 2H), 2.88-2.83 (m, 1H), 2.68 (s, 1H), 1.40-1.24 (m, 9H).
実施例75：
MS m/z (ESI): 462.4 [M+1]; 
キラルHPLC分析：保持時間 5.321分間、キラル純度: 99.56%(クロマトグラフィックカラム: CHIRALPAK IF, 0.46 cm I.D. × 15 cm L, 移動相: n-ヘキサン:エタノール:TFA =95:5:0.1 (V/V/V));
1H NMR (400MHz, CD3OD) d 7.62 (d, 1H), 7.33-7.22 (m, 4H), 7.00-6.95 (m, 1H), 6.60 (d, 1H), 5.50 (s, 1H), 3.79 (d, 1H), 3.23-3.12 (m, 2H), 2.88-2.83 (m, 1H), 2.68 (s, 1H), 1.40-1.24 (m, 9H).
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１６８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１６８】
実施例76
(E)-3-(4-((1R,3R/1S,3S)-6-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロベンゾフロ[2,3-c]ピリジン-1-イル)-3,5-ジフルオロフェニル)アクリル酸
2018521988.tif 000002
工程１
1-(5-ブロモベンゾフラン-3-イル)プロパン-2-オン
5-ブロモベンゾフラン-3(2H)-オン76a(5 g, 23.471 mmol, 特許出願“2008068974”で開示された方法で調製)、アセトニルトリフェニル塩化ホスホニウム(12.5 g, 35.206 mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(9.1 g, 70.413 mmol)を60 mLのジメチルベンゼンに溶解した。混合物を120℃に加熱し、12時間撹拌した後、反応を停止させた。反応溶液を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を溶出系Bのシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物1-(5-ブロモベンゾフラン-3-イル)プロパン-2-オン76bを黄色油として得た(3.1 g, 収率 53%)。
工程２
1-(5-ブロモベンゾフラン-3-イル)プロパン-2-アミン
1-(5-ブロモベンゾフラン-3-イル)プロパン-2-オン76b(3.1 g, 12.249 mmol)、酢酸アンモニウム(9.4 g, 122.486 mmol)及び酢酸ナトリウム(1 g, 12.249 mmol)を10 mLのメタノールに溶解した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(1.15 g, 18.374 mmol)を加え、30滴の酢酸を滴加した。3時間撹拌した後、反応を停止させた。水を加え、反応溶液を酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した。残渣を溶出系Aのシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物1-(5-ブロモベンゾフラン-3-イル)プロパン-2-アミン76cを黄色油として得た(1.2 g, 収率 39%)。
工程３
N-(1-(5-ブロモベンゾフラン-3-イル)プロパン-2-イル)-2-フルオロ-2-メチルプロパン-1-アミン
1-(5-ブロモベンゾフラン-3-イル)プロパン-2-アミン76c(1.2 g, 4.722 mmol)、2-フルオロ-2-メチルプロピル トリフルオロメタンスルホン酸塩1b(1.59 g, 7.083 mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.83 g, 14.166 mmol)を25 mLの1,4-ジオキサンに溶解した。混合物を90℃に加熱し、12時間撹拌した後、反応を停止させた。反応溶液を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を溶出系Bのシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物N-(1-(5-ブロモベンゾフラン-3-イル)プロパン-2-イル)-2-フルオロ-2-メチルプロパン-1-アミン76dを黄色油として得た(1.3 g, 収率 84%)。
工程４
(E)-メチル 3-(4-((1R,3R/1S,3S)-6-ブロモ-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロベンゾフロ[2,3-c]ピリジン-1-イル)-3,5-ジフルオロフェニル)アクリル酸塩
N-(1-(5-ブロモベンゾフラン-3-イル)プロパン-2-イル)-2-フルオロ-2-メチルプロパン-1-アミン76d(1.3 g, 3.961 mmol)、(E)-メチル 3-(3,5-ジフルオロ-4-ホルミルフェニル)アクリル酸塩1e(1.34 g, 5.941 mmol)及び塩化トリイソプロピルシリル(3.8 g, 19.805 mmol)を6 mLのN,N-ジメチルホルムアミドに溶解し、密封チューブに入れた。反応を120℃に加熱し、3時間反応した後、反応を停止させた。反応溶液を室温に冷却し、水を加えた。反応溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を減圧下で濃縮した。残渣を溶出系Bのシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(E)-メチル 3-(4-((1R,3R/1S,3S)-6-ブロモ-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロベンゾフロ[2,3-c]ピリジン-1-イル)-3,5-ジフルオロフェニル)アクリル酸塩76e を黄色固体として得た(460 mg, 収率 22%)。
工程５
(E)-メチル 3-(4-((1R,3R/1S,3S)-6-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロベンゾフロ[2,3-c]ピリジン-1-イル)-3,5-ジフルオロフェニル)アクリル酸塩
(E)-メチル 3-(4-((1R,3R/1S,3S)-6-ブロモ-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロベンゾフロ[2,3-c]ピリジン-1-イル)-3,5-ジフルオロフェニル)アクリル酸塩76e(200 mg, 0.373 mmol)、1-エチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール17a(166 mg, 0.746 mmol)及び炭酸カリウム(154 mg, 1.119 mmol)を6 mLの1,4-ジオキサンと水の混合物(V/V=5:1)に溶解した後、[1,1'-ビス(ジフェニルフォスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(27mg, 0.037mmol)を加えた。混合物を85℃に加熱し、12時間撹拌した後、反応を停止させた。反応溶液を室温に冷却し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣を溶出系Bのシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(E)-メチル 3-(4-((1R,3R/1S,3S)-6-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロベンゾフロ[2,3-c]ピリジン-1-イル)-3,5-ジフルオロフェニル)アクリル酸塩76fを黄色油として得た(110 mg, 収率 53%)。
MS m/z (ESI): 551.9 [M+1]
工程６
(E)-3-(4-((1R,3R/1S,3S)-6-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロベンゾフロ[2,3-c]ピリジン-1-イル)-3,5-ジフルオロフェニル)アクリル酸
(E)-メチル 3-(4-((1R,3R/1S,3S)-6-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロベンゾフロ[2,3-c]ピリジン-1-イル)-3,5-ジフルオロフェニル)アクリル酸塩76f(110 mg, 0.199 mmol)を5 mLのメタノールに溶解した後、1 mLの2 M水酸化ナトリウムを加えた。反応混合物を40℃に加熱し、40℃で1時間撹拌した後、反応を停止させた。反応溶液を室温に冷却した後、1M クエン酸を加え、pHを5-6に調整した。反応溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した。残渣を高速液体クロマトグラフィーで精製し、標記化合物(E)-3-(4-((1R,3R/1S,3S)-6-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロベンゾフロ[2,3-c]ピリジン-1-イル)-3,5-ジフルオロフェニル)アクリル酸76を黄色固体として得た(100 mg, 収率 93%)。
MS m/z (ESI): 535.8 [M-1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) d 8.04 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.39-7.32 (m, 3H), 6.61 (d, 1H), 5.62 (s, 1H), 4.30-4.22 (m, 2H), 3.88 (s, 1H), 3.27-3.13 (m, 2H), 2.82-2.79 (m, 2H), 1.52 (t, 3H), 1.39-1.31 (m, 9H).