【手続補正書】
【提出日】令和1年5月27日(2019.5.27)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
膀胱がんに罹患している患者を治療するための医薬であって、治療有効量のＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを含み、前記患者から得られた腫瘍試料が、前記腫瘍試料中の約１％以上を構成する腫瘍浸潤免疫細胞においてＰＤ−Ｌ１の検出可能な発現レベルを有すると判定されている、医薬。
【請求項２】
治療有効量のＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを投与された患者の全生存期間の中央値が、少なくとも８カ月であり、任意選択的に治療有効量のＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを投与された患者の全生存期間の中央値が、少なくとも約８．８カ月である、請求項１に記載の医薬。
【請求項３】
治療有効量のＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを投与された患者の奏効率が、少なくとも約１２％又は約２１％であり、任意選択的に治療有効量のＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを投与された患者の奏効率が、約１８％である、請求項１または２に記載の医薬。
【請求項４】
前記患者から得られた前記腫瘍試料が、前記腫瘍試料の約５％以上を構成する腫瘍浸潤免疫細胞においてＰＤ−Ｌ１の検出可能な発現レベルを有すると判定されている、請求項１に記載の医薬。
【請求項５】
治療有効量のＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを投与された患者の全生存期間の中央値が、少なくとも約９カ月または約１１カ月である、請求項４に記載の医薬。
【請求項６】
治療有効量のＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを投与された患者の奏効率が、少なくとも約１４％または約２５％であり、任意選択的に治療有効量のＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを投与された患者の奏効率が、約２７％である、請求項４または５に記載の医薬。
【請求項７】
前記患者から得られた前記腫瘍試料が、前記腫瘍試料の約１０％以上を構成する腫瘍浸潤免疫細胞においてＰＤ−Ｌ１の検出可能な発現レベルを有すると判定されている、請求項４に記載の医薬。
【請求項８】
前記患者から得られた前記腫瘍試料が、ルミナルサブタイプ腫瘍であると判定されている、請求項１〜７のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項９】
膀胱がんに罹患している患者を治療するための医薬であって、治療有効量のＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを含み、前記患者から得られた腫瘍試料が、ルミナルサブタイプ腫瘍であると判定されている、医薬。
【請求項１０】
（ａ）前記患者から得られた前記腫瘍試料中のＣＤＫＮ２Ａ、ＧＡＴＡ３、ＦＯＸＡ１、及びＥＲＢＢ２のうちの少なくとも１つの発現レベルが、少なくとも１つの遺伝子の参照レベルと比べて増加したと判定され、かつ／または
（ｂ）前記患者から得られた前記腫瘍試料中のＦＧＦＲ３、ＫＲＴ５、ＫＲＴ１４、及びＥＧＦＲのうちの少なくとも１つの発現レベルが、前記少なくとも１つの遺伝子の参照レベルと比べて減少したと判定されている、請求項８または９に記載の医薬。
【請求項１１】
（ａ）前記患者から得られた前記腫瘍試料中のＣＤＫＮ２Ａ、ＧＡＴＡ３、ＦＯＸＡ１、及びＥＲＢＢ２の発現レベルが、前記遺伝子の参照レベルと比べて増加したと判定され、かつ／または
（ｂ）前記患者から得られた前記腫瘍試料中のＦＧＦＲ３、ＫＲＴ５、ＫＲＴ１４、及びＥＧＦＲの発現レベルが、前記遺伝子の参照レベルと比べて減少したと判定されている、請求項１０に記載の医薬。
【請求項１２】
（ａ）前記患者から得られた前記腫瘍試料中のＣＤＫＮ２Ａ、ＧＡＴＡ３、ＦＯＸＡ１、及びＥＲＢＢ２の発現レベルが、前記遺伝子の参照レベルと比べて増加したと判定され、かつ
（ｂ）前記患者から得られた前記腫瘍試料中のＦＧＦＲ３、ＫＲＴ５、ＫＲＴ１４、及びＥＧＦＲの発現レベルが、前記遺伝子の参照レベルと比べて減少したと判定されている、請求項１１に記載の医薬。
【請求項１３】
前記患者から得られた前記腫瘍試料中のｍｉＲ−９９ａ−５ｐまたはｍｉＲ１００−５ｐの発現レベルが、マイクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）の参照レベルと比べて増加したと判定されており、任意選択的に前記患者から得られた前記腫瘍試料中のｍｉＲ−９９ａ−５ｐ及びｍｉＲ１００−５ｐの発現レベルが、前記ｍｉＲＮＡの参照レベルと比べて増加したと判定されている、請求項８〜１２のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項１４】
前記患者から得られた前記腫瘍試料中のＣＤ８Ａ、ＧＺＭＡ、ＧＺＭＢ、ＩＦＮＧ、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０、ＰＲＦ１、及びＴＢＸ２１のうちの少なくとも１つの発現レベルが、少なくとも１つの遺伝子の参照レベルと比べて増加したと判定されており、任意選択的に前記患者から得られた前記腫瘍試料中の少なくともＣＸＣＬ９及びＣＸＣＬ１０の発現レベルが、前記遺伝子の参照レベルと比べて増加したと判定されている、請求項８〜１３のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項１５】
前記ルミナルサブタイプ腫瘍が、ルミナルクラスターＩＩサブタイプ腫瘍である、請求項８〜１４のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項１６】
ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストが、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト、ＰＤ−１結合アンタゴニスト、及びＰＤ−Ｌ２結合アンタゴニストからなる群から選択される、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項１７】
ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストが、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストである、請求項１６に記載の医薬。
【請求項１８】
ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストが、ＰＤ−Ｌ１の、１またはそれ以上のそのリガンド結合パートナーへの結合を阻害し、任意選択的にＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストが、ＰＤ−Ｌ１の、ＰＤ−１、Ｂ７−１、またはＰＤ−１およびＢ７−１の両方への結合を阻害する、請求項１７に記載の医薬。
【請求項１９】
ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストが抗体である、請求項１７または１８に記載の医薬。
【請求項２０】
（ｉ）抗体が、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ）、ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０、ＭＤＸ−１１０５、ＭＥＤＩ４７３６（デュルバルマブ）、およびＭＳＢ００１０７１８Ｃ（アベルマブ）からなる群から選択され；
（ｉｉ）抗体が、配列番号１９のＨＶＲ−Ｈ１配列、配列番号２０のＨＶＲ−Ｈ２配列、及び配列番号２１のＨＶＲ−Ｈ３配列を含む重鎖、ならびに配列番号２２のＨＶＲ−Ｌ１配列、配列番号２３のＨＶＲ−Ｌ２配列、及び配列番号２４のＨＶＲ−Ｌ３配列を含む軽鎖を含み；または
（ｉｉｉ）抗体が、配列番号２５のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および配列番号４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、
請求項１９に記載の医薬。
【請求項２１】
ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストがＰＤ−１結合アンタゴニストである、請求項１６に記載の医薬。
【請求項２２】
ＰＤ−１結合アンタゴニストが、ＰＤ−１の、１またはそれ以上のそのリガンド結合パートナーへの結合を阻害し、任意選択的にＰＤ−１結合アンタゴニストが、ＰＤ−１の、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、またはＰＤ−Ｌ１およびＰＤ−Ｌ２の両方への結合を阻害する、請求項２１に記載の医薬。
【請求項２３】
ＰＤ−１結合アンタゴニストが抗体である、請求項２１または２２に記載の医薬。
【請求項２４】
抗体が、ＭＤＸ−１１０６（ニボルマブ）、ＭＫ−３４７５（ペンブロリズマブ）、ＭＥＤＩ−０６８０（ＡＭＰ−５１４）、ＰＤＲ００１、ＲＥＧＮ２８１０、及びＢＧＢ−１０８からなる群から選択される、請求項２３に記載の医薬。
【請求項２５】
ＰＤ−１結合アンタゴニストが、Ｆｃ融合タンパク質であり、任意選択的にＦｃ融合タンパク質が、ＡＭＰ−２２４である、請求項２１または２２に記載の医薬。
【請求項２６】
有効量の第２の治療剤との組合わせでの患者への投与のために製剤化されている、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項２７】
第２の治療剤が、細胞毒性剤、成長阻害剤、放射線療法剤、血管新生阻害剤、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項２６に記載の医薬。
【請求項２８】
膀胱がんが、尿路上皮膀胱がんである、請求項１〜２７のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項２９】
（ｉ）尿路上皮膀胱がんが、転移性尿路上皮膀胱がんである；または
（ｉｉ）尿路上皮膀胱がんが、局所進行性尿路上皮膀胱がんである
請求項２８に記載の医薬。
【請求項３０】
患者が、白金ベースの化学療法剤での治療後に前進している、請求項１〜２９のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項３１】
腫瘍試料が、ホルマリン固定及びパラフィン包埋（ＦＦＰＥ）腫瘍試料、保管用腫瘍試料、新鮮腫瘍試料、または凍結腫瘍試料である、請求項１〜３０のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項３２】
（ｉ）ＰＤ−Ｌ１の発現レベルが、タンパク質の発現レベルであり、任意選択的にＰＤ−Ｌ１のタンパク質の発現レベルが、免疫組織化学（ＩＨＣ）、免疫蛍光法、フローサイトメトリー、及びウェスタンブロットからなる群から選択される方法を使用して判定され、さらに任意選択的にＰＤ−Ｌ１のタンパク質発現レベルが、抗ＰＤ−Ｌ１抗体を使用して検出される；または
（ｉｉ）ＰＤ−Ｌ１の発現レベルが、ｍＲＮＡ発現レベルであり、任意選択的にＰＤ−Ｌ１のｍＲＮＡ発現レベルが、定量的ポリメラーゼ連鎖反応（ｑＰＣＲ）、逆転写ｑＰＣＲ（ＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＲＮＡ配列決定、マイクロアレイ分析、インサイツハイブリダイゼーション、及び遺伝子発現の逐次分析法（ＳＡＧＥ）からなる群から選択される方法を使用して判定される
請求項１〜８及び１６〜３１のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項３３】
膀胱がんに罹患している患者が、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療に応答する可能性が高いかどうかを判定するための、または膀胱がんに罹患している患者の、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療への応答性を予測するための方法であって、
前記患者から得られた腫瘍試料中の腫瘍浸潤免疫細胞におけるＰＤ−Ｌ１の発現レベルを判定することを含み、
前記腫瘍試料の約１％以上を構成する腫瘍浸潤免疫細胞におけるＰＤ−Ｌ１の検出可能な発現レベルが、前記患者がＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療に応答する可能性が高いことを示す、方法。
【請求項３４】
膀胱がんに罹患している患者のための療法を選択する方法であって、
前記患者から得られた腫瘍試料中の腫瘍浸潤免疫細胞におけるＰＤ−Ｌ１の発現レベルを判定することと、
前記腫瘍試料の約１％以上を構成する腫瘍浸潤免疫細胞におけるＰＤ−Ｌ１の検出可能な発現レベルに基づいて、前記患者のためのＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む療法を選択することと、を含む、前記方法。
【請求項３５】
前記患者から得られた前記腫瘍試料が、前記腫瘍試料の約５％以上を構成する腫瘍浸潤免疫細胞においてＰＤ−Ｌ１の検出可能な発現レベルを有すると判定されている、請求項３３または３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記患者から得られた前記腫瘍試料が、前記腫瘍試料の少なくとも約１０％を構成する腫瘍浸潤免疫細胞においてＰＤ−Ｌ１の検出可能な発現レベルを有すると判定されている、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
膀胱がんに罹患している患者が、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療に応答する可能性が高いかどうかを判定するための、または膀胱がんに罹患している患者の、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療への応答性を予測するための方法であって、
前記患者から得られた腫瘍試料から、前記腫瘍のサブタイプを判定することを含み、ルミナルサブタイプ腫瘍が、前記患者がＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療に応答する可能性が高いことを示す、方法。
【請求項３８】
膀胱がんに罹患している患者のための療法を選択するための方法であって、
前記患者から得られた腫瘍試料から、前記腫瘍のサブタイプを判定することと、
前記腫瘍がルミナルサブタイプ腫瘍であるという判定に基づいて、前記患者のためのＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む療法を選択することと、を含む、方法。
【請求項３９】
前記ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストが、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト、ＰＤ−１結合アンタゴニスト、及びＰＤ−Ｌ２結合アンタゴニストからなる群から選択される、請求項３３〜３８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４０】
前記ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストが、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストである、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
前記ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストが、ＰＤ−Ｌ１の、１またはそれ以上の、そのリガンド結合パートナーへの結合を阻害し、任意選択的にＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストが、ＰＤ−Ｌ１の、ＰＤ−１、Ｂ７−１、またはＰＤ−１およびＢ７−１の両方への結合を阻害する、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
前記ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストが、抗体である、請求項４０または４１に記載の方法。
【請求項４３】
（ｉ）抗体が、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ）、ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０、ＭＤＸ−１１０５、ＭＥＤＩ４７３６（デュルバルマブ）、及びＭＳＢ００１０７１８Ｃ（アベルマブ）からなる群から選択され；
（ｉｉ）抗体が、配列番号１９のＨＶＲ−Ｈ１配列、配列番号２０のＨＶＲ−Ｈ２配列、及び配列番号２１のＨＶＲ−Ｈ３配列を含む重鎖、ならびに配列番号２２のＨＶＲ−Ｌ１配列、配列番号２３のＨＶＲ−Ｌ２配列、及び配列番号２４のＨＶＲ−Ｌ３配列を含む軽鎖を含み；または
（ｉｉｉ）抗体が、配列番号２５のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および配列番号４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、
請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストが、ＰＤ−１結合アンタゴニストである、請求項３９に記載の方法。
【請求項４５】
前記ＰＤ−１結合アンタゴニストが、ＰＤ−１の、１またはそれ以上の、そのリガンド結合パートナーへの結合を阻害し、任意選択的にＰＤ−１結合アンタゴニストが、ＰＤ−１の、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、またはＰＤ−Ｌ１およびＰＤ−Ｌ２の両方への結合を阻害する、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記ＰＤ−１結合アンタゴニストが、抗体である、請求項４４または４５に記載の方法。
【請求項４７】
前記抗体が、ＭＤＸ−１１０６（ニボルマブ）、ＭＫ−３４７５（ペンブロリズマブ）、ＭＥＤＩ−０６８０（ＡＭＰ−５１４）、ＰＤＲ００１、ＲＥＧＮ２８１０、及びＢＧＢ−１０８からなる群から選択される、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
前記ＰＤ−１結合アンタゴニストが、Ｆｃ融合タンパク質であり、任意選択的にＦｃ融合タンパク質が、ＡＭＰ−２２４である、請求項４４または４５に記載の方法。
【請求項４９】
ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストが、有効量の第２の治療剤との組合わせでの患者への投与のために製剤化されている、請求項３３〜４８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５０】
前記第２の治療剤が、細胞毒性剤、成長阻害剤、放射線療法剤、血管新生阻害剤、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
前記膀胱がんが、尿路上皮膀胱がんである、請求項３３〜５０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５２】
（ｉ）尿路上皮膀胱がんが、転移性尿路上皮膀胱がんである；または
（ｉｉ）尿路上皮膀胱がんが、局所進行性尿路上皮膀胱がんである
請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
前記患者が、白金ベースの化学療法剤での治療後に前進している、請求項３３〜５２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５４】
前記腫瘍試料が、ホルマリン固定及びパラフィン包埋（ＦＦＰＥ）腫瘍試料、保管用腫瘍試料、新鮮腫瘍試料、または凍結腫瘍試料である、請求項３３〜５３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５５】
（ｉ）ＰＤ−Ｌ１の発現レベルが、タンパク質発現レベルであり、任意選択的にＰＤ−Ｌ１のタンパク質発現レベルが、免疫組織化学（ＩＨＣ）、免疫蛍光法、フローサイトメトリー、及びウェスタンブロットからなる群から選択される方法を使用して判定され、さらに任意選択的にＰＤ−Ｌ１のタンパク質発現レベルが、抗ＰＤ−Ｌ１抗体を使用して検出される；または
（ｉｉ）ＰＤ−Ｌ１の発現レベルが、ｍＲＮＡ発現レベルであり、任意選択的にＰＤ−Ｌ１のｍＲＮＡ発現レベルが、定量的ポリメラーゼ連鎖反応（ｑＰＣＲ）、逆転写ｑＰＣＲ（ＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＲＮＡ配列決定、マイクロアレイ分析、インサイツハイブリダイゼーション、及び遺伝子発現の逐次分析法（ＳＡＧＥ）からなる群から選択される方法を使用して判定される、請求項３３〜３６及び３９〜５４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５６】
膀胱がんに罹患している患者の治療方法における使用のための医薬品の製造における有効量のＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストの使用であって、前記患者から得られた腫瘍試料が、前記腫瘍試料の約１％以上を構成する腫瘍浸潤免疫細胞においてＰＤ−Ｌ１の検出可能な発現レベルを有すると判定されている、使用。
【請求項５７】
膀胱がんに罹患している患者の治療方法における使用のための有効量のＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む組成物であって、前記患者から得られた腫瘍試料が、前記腫瘍試料の約１％以上を構成する腫瘍浸潤免疫細胞においてＰＤ−Ｌ１の検出可能な発現レベルを有すると判定されている、組成物。
【請求項５８】
膀胱がんに罹患している患者が、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療に応答する可能性が高いかどうかを判定するための、または膀胱がんに罹患している患者の、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療への応答性を予測するためのキットであって、前記患者から得られた腫瘍試料中の腫瘍浸潤免疫細胞におけるＰＤ−Ｌ１の発現レベルを判定するための手段を含み、
前記腫瘍試料の約１％以上を構成する腫瘍浸潤免疫細胞におけるＰＤ−Ｌ１の検出可能な発現レベルが、前記患者がＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療に応答する可能性が高いことを示す、キット。
【請求項５９】
膀胱がんに罹患している患者のための療法を選択するためのキットであって、患者から得られた腫瘍試料中の腫瘍浸潤免疫細胞におけるＰＤ−Ｌ１の発現レベルを判定するための手段を含み、
ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療が、前記腫瘍試料の約１％以上を構成する腫瘍浸潤免疫細胞におけるＰＤ−Ｌ１の検出可能な発現レベルに基づいて、前記患者のために選択される、キット。
【請求項６０】
膀胱がんに罹患している患者が、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療に応答する可能性が高いかどうかを判定するための、または膀胱がんに罹患している患者の、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療への応答性を予測するためのキットであって、前記患者から得られた腫瘍試料から、前記腫瘍のサブタイプを判定するための手段を含み、
ルミナルサブタイプ腫瘍が、前記患者がＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療に応答する可能性が高いことを示す、キット。
【請求項６１】
膀胱がんに罹患している患者のための療法を選択するためのキットであって、前記患者から得られた腫瘍試料から腫瘍のサブタイプを判定するための手段を含み、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療が、腫瘍がルミナルサブタイプ腫瘍であるという判定に基づいて患者のために選択される、キット。
【請求項６２】
治療有効量のＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストが、腫瘍試料中の腫瘍浸潤免疫細胞におけるＰＤ−Ｌ１の発現レベルに基づいてさらに投与される、請求項５８〜６１のいずれか１項に記載のキット。