【手続補正書】
【提出日】令和1年11月7日(2019.11.7)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＨＤＳと最大８個、７個または６個のＡベータの連続する残基とを含むＡベータペプチドおよびリンカーを含む、環状化合物であって、
前記リンカーが、前記ＡベータペプチドのＮ末端残基および前記ＡベータのＣ末端残基と共有結合しており、
好ましくは、前記Ａベータペプチドは、任意選択でＨＤＳＧ（配列番号１）、ＨＤＳＧＹ（配列番号４）、ＨＤＳＧＹＥ（配列番号１１）、ＲＨＤＳＧＹ（配列番号１３）、ＲＨＤＳＧ（配列番号５）、ＲＨＤＳ（配列番号６）およびＤＳＧＹ（配列番号４）から選択されてもよい、配列番号１〜１６のうちのいずれか１つの配列を有するペプチドから選択され、
任意選択で前記化合物は、ペプチドであってもよい、および／または検出可能な標識をさらに含んでもよい、
環状化合物。
【請求項２】
前記リンカーが、アミノ酸ＧＣＧもしくはＣＧＣまたはＰＥＧ分子を含む、またはこれよりなる、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
請求項１または２に記載の環状化合物を含む、免疫原であって、
好ましくは、前記化合物は、担体タンパク質または免疫原性増強物質と結合しており、任意選択で、前記担体タンパク質は、ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）であってもよい、または前記免疫原性増強物質は、キーホールキーホールリンペットヘモシアニン（ｋｅｙｈｏｌｅ  Ｋｅｙｈｏｌｅ  Ｌｉｍｐｅｔ  Ｈａｅｍｏｃｙａｎｉｎ（ＫＬＨ））であってもよい、
免疫原。
【請求項４】
任意選択で配列番号１〜１６のうちのいずれか１つで示されてもよい配列ＨＤＳＧまたは関連エピトープ配列を有するＡベータペプチドと特異的に結合する単離された抗体であって、任意選択で、請求項１または２に記載の化合物または請求項３に記載の免疫原を用いて調製されてもよい、抗体。
【請求項５】
環状化合物（任意選択で請求項１または２に記載の環状化合物、好ましくは配列番号２、１２、２８もしくは２９で示される配列を有する環状ペプチド）内で提示されるＨＤＳＧ（配列番号１）または関連エピトープペプチドと特異的または選択的に結合する、立体配座に特異的かつ／または選択的な抗体である、請求項４に記載の抗体であって、
任意選択で、前記抗体は、Ａベータモノマーおよび／またはＡベータ線維よりもＡベータオリゴマーと選択的に結合してもよく、前記抗体は、Ａベータモノマーおよび／またはＡベータ線維よりも少なくとも２倍以上、Ａベータオリゴマーに対して選択的である、
抗体。
【請求項６】
モノクローナル抗体またはポリクローナル抗体である、あるいはヒト化抗体である、請求項４または５に記載の抗体。
【請求項７】
Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、ｓｃＦｖ、ｄｓＦｖ、ｄｓ−ｓｃＦｖ、二量体、ナノボディ、ミニボディ、ダイアボディおよびその多量体から選択される抗体結合フラグメントである、請求項４〜６のいずれか１項に記載の抗体。
【請求項８】
任意選択で融合されていてもよい軽鎖可変領域と重鎖可変領域を含む、請求項４〜７のいずれか１項に記載の抗体であって、前記重鎖可変領域が、相補性決定領域ＣＤＲ−Ｈ１、ＣＤＲ−Ｈ２およびＣＤＲ−Ｈ３を含み、前記軽鎖可変領域が、相補性決定領域ＣＤＲ−Ｌ１、ＣＤＲ−Ｌ２およびＣＤＲ−Ｌ３を含み、前記ＣＤＲのアミノ酸配列が、配列：
ＣＤＲ−Ｈ１      ＧＹＴＦＴＳＹＷ（配列番号１７）
ＣＤＲ−Ｈ２      ＩＤＰＳＤＳＱＴ（配列番号１８）
ＣＤＲ−Ｈ３      ＳＲＧＧＹ（配列番号１９）
ＣＤＲ−Ｌ１      ＱＤＩＮＮＹ（配列番号２０）
ＣＤＲ−Ｌ２      ＹＴＳ（配列番号２１）
ＣＤＲ−Ｌ３      ＬＱＹＤＮＬＷＴ（配列番号２２）
を含み、
任意選択で、前記抗体は、ａ）ｉ）配列番号２４で示されるアミノ酸配列；ｉｉ）配列番号２４と少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％もしくは少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列であって、そのＣＤＲの配列が配列番号１７、１８および１９で示される、アミノ酸配列；またはｉｉｉ）保存的に置換されたアミノ酸配列ａ）ｉ）を含む重鎖可変領域を含んでもよく、および／または前記抗体は、ｂ）ｉ）配列番号２６で示されるアミノ酸配列；ｉｉ）配列番号２６と少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％もしくは少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列であって、そのＣＤＲの配列が配列番号２０、２１および２２で示される、アミノ酸配列；またはｉｉｉ）保存的に置換されたアミノ酸配列ｂ）ｉ）を含む軽鎖可変領域を含んでもよく、
任意選択で、前記重鎖可変領域は、配列番号２４で示されるアミノ酸配列を含む、もしくはこれよりなり、および／または前記軽鎖可変領域は、配列番号２６で示されるアミノ酸配列を含む、もしくはこれよりなる、
抗体。
【請求項９】
ヒトＡベータとの結合に関して、表１０に記載されるＣＤＲ配列を含む抗体と競合する、請求項４〜８のいずれか１項に記載の抗体。
【請求項１０】
請求項４〜９のいずれか１項に記載の抗体と、検出可能な標識または細胞毒性物質と、を含むイムノコンジュゲートであって、
任意選択で、前記検出可能な標識は、陽電子放出放射性核種を含んでもよい、
イムノコンジュゲート。
【請求項１１】
請求項１または２に記載の化合物または請求項４〜９のいずれか１項に記載の抗体または請求項１０に記載のタンパク質性イムノコンジュゲートをコードする、核酸分子であって、任意選択でベクターに含まれていてもよい、核酸分子。
【請求項１２】
請求項４〜９のいずれか１項に記載の抗体を発現する、細胞であって、任意選択でハイブリドーマまたはＣＨＯ細胞であってもよい、細胞。
【請求項１３】
請求項１または２に記載の化合物、請求項３に記載の免疫原（任意選択でアジュバントをさらに含んでもよく、好ましくは、前記アジュバントはリン酸アルミニウムまたは水酸化アルミニウムである）、請求項４〜９のいずれか１項に記載の抗体、請求項１０に記載のイムノコンジュゲート、請求項１１に記載の核酸または請求項１２に記載の細胞を含む、組成物。
【請求項１４】
請求項１または２に記載の化合物、請求項３に記載の免疫原、請求項１３に記載の組成物、請求項４〜９のいずれか１項に記載の抗体、または請求項１０に記載のイムノコンジュゲート、請求項１１に記載の核酸分子、前記核酸分子を含むベクターまたは請求項１２に記載の細胞を含む、キット。
【請求項１５】
請求項４〜９のいずれか１項に記載の抗体を作製する方法であって、請求項３に記載の免疫原または前記免疫原を含む組成物を対象に投与することと、投与する前記化合物もしくは免疫原および／またはＡベータオリゴマーに対して特異的または選択的であり、任意選択で、前記Ａベータペプチドを含む直鎖状ペプチドと結合しない、もしくはほとんど結合せず、かつ／または斑と結合しない、もしくはほとんど結合しない、抗体および／または抗体を発現する細胞を単離することと、を含む方法。
【請求項１６】
生体試料がＡベータを含むかどうかを判定する方法であって、
Ｉ．
ａ．前記生体試料を、請求項４〜９のいずれか１項に記載の抗体または請求項１０に記載のイムノコンジュゲートと接触させること、および
ｂ．抗体複合体の存在を検出すること；または
ｉｉ．
ａ．ＡＤを有するリスクもしくは疑いがあるかＡＤを有する対象に、請求項１０に記載の抗体を含むイムノコンジュゲートであって、前記抗体が検出可能な標識とコンジュゲートされている、イムノコンジュゲートを投与すること、および
ｂ．前記標識を検出すること、任意選択で前記標識を定量的に検出すること（任意選択で、前記標識は、陽電子放出放射性核種であってもよい）；
を含む方法。
【請求項１７】
Ａベータオリゴマーの伝播の阻害に使用するための、あるいはＡＤおよび／または他のＡベータアミロイド関連疾患を有する対象の治療に使用するための、１）請求項４〜１０のいずれか１項に記載の抗体またはイムノコンジュゲート、あるいは前記抗体またはイムノコンジュゲートを含む医薬組成物；２）請求項３に記載の免疫原、または前記免疫原を含む医薬組成物；あるいは３）１）の抗体または２）の免疫原をコードする核酸または前記核酸を含むベクター；の有効量。
【請求項１８】
治療される対象由来の生体試料が、請求項４〜９のいずれか１項に記載の抗体を用いてＡベータの有無またはレベルに関して評価されている、請求項１７に記載の有効量。
【請求項１９】
前記抗体、前記イムノコンジュゲート、前記免疫原、前記組成物または前記核酸もしくは前記ベクターが脳またはＣＮＳの他の部分に直接投与される、請求項１７または１８に記載の有効量。