【手続補正書】
【提出日】平成20年5月3日(2008.5.3)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
局所用組成物であって、以下の化学式Ｉで表される三環式３，４−プロピノペルヒドロプリンを少なくとも１つと、局所用組成物に対して薬学的に許容される担体と、浸透促進剤の少なくとも１つの有効量とを含むものであり、前記化学式Ｉは、
【化１】
2007538010.tif 000001
であって、ここで、
Ｒ１及びＲ５はそれぞれ、−Ｈ及び−ＯＨから成る群から選択されるものであり、
Ｒ２及びＲ３はそれぞれ、−Ｈ、−ＳＯ３から成る群から選択されるものであり、
Ｒ４は、−Ｈ、−ＯＨ、−ＣＯＯＮＨ２、−ＣＯＯＮＨＳＯ３−、及び−ＣＯＯＣＨ３から成る群から選択されるものであり、
ただし、Ｒ２及びＲ３のいずれか１つは−ＯＳＯ３−であるか、あるいはＲ４は−ＣＯＯＮＨＳＯ３−でである
局所用組成物。
【請求項２】
請求項１の組成物において、前記化学式Ｉの化合物の少なくとも１つは、ＧＴＸ−１、ＧＴＸ−２、ＧＴＸ−３、ＧＴＸ−４、及びＧＴＸ−５から成る群から選択されるものである。
【請求項３】
請求項１の組成物において、この組成物は、ＧＴＸ−２及びＧＴＸ−３を含むものであある。
【請求項４】
請求項１の組成物において、この組成物は、前記化学式Ｉの化合物の少なくとも１つを１〜５０００活性単位で含むものである。
【請求項５】
請求項１の組成物において、この組成物は、前記化学式Ｉの化合物の少なくとも１つを１０〜１０００活性単位で含むものである。
【請求項６】
請求項１の組成物において、この組成物は、前記化学式Ｉの化合物の少なくとも１つを４０〜１０００活性単位で含むものである。
【請求項７】
請求項１の組成物において、この組成物は、前記化学式Ｉの化合物の少なくとも１つを５０〜５００活性単位で含むものである。
【請求項８】
請求項１の組成物において、この組成物の有効量は、前記化学式Ｉの化合物の少なくとも１つを７５〜２００単位で含むものである。
【請求項９】
請求項１の組成物において、この組成物は、サキシトキシン、ネオサキシトキシン、デカルバモイルサキシトキシン、破傷風毒素、ボツリヌスＡ毒素から成る群から選択される神経毒をさらに含むものである。
【請求項１０】
請求項１の組成物において、この組成物は、さらに、局所麻酔剤を含むものである。
【請求項１１】
請求項１０の組成物において、前記局所麻酔剤は、ベンゾカイン、テトラカイン、メピバカイン、プリロカイン、エチドカイン、ブピバカイン、及びリドカインから成る群から選択されるものである。
【請求項１２】
請求項１の組成物において、前記局所組成物は、前記組成物の総重量に基づいて、１若しくはそれ以上の前記化学式Ｉの化合物を０．０００１重量％〜０．０１重量％の含有するものである。
【請求項１３】
請求項１の組成物において、前記浸透促進剤は、アルコール類、アミン類、アミド類、アミノ酸類、アミノ酸エステル類、１−置換アザシクロヘプタン−２−オン類、ピロリドン類、テルペン類、脂肪酸類、脂肪酸エステル類、大環状化合物、テンシデ類（ｔｅｎｓｉｄｅｓ）、スルホキシド類、リポソーム、トランスフェローム類（ｔｒａｎｓｆｅｒｏｍｅｓ）、レシチンビシクル、エソソーム、アニオン性、カチオン性、及び非イオン性界面活性剤、及び精油類から成る群から選択されるものである。
【請求項１４】
請求項１の組成物において、前記浸透促進剤は、ジメチルスルホキシド、デシルメチルスルホキシド、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ラウリン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、臭化セチルトリメチルアンモニウム、塩化ベンザルコニウム、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ（商標）２３１、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ（商標）１８２、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ（商標）１８４、Ｔｗｅｅｎ（商標）２０、Ｔｗｅｅｎ（商標）４０、Ｔｗｅｅｎ（商標）６０、Ｔｗｅｅｎ（商標）８０、レシチン、１‐ｎ−ドデシルシクルアザシクロヘプタン−２−オン、エタノール、プロパノール、オクタノール、ベンジルアルコール、ラウリン酸、オレイン酸、吉草酸、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、プロピオン酸メチル、オレイン酸エチル、セスキオレイン酸ソルビタン、プロピレングリコール、エチレングリコール、グリセロール、ブタンジオール、ポリエチレングリコール、モノラウリン酸ポリエチレングリコール、尿素、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、２−ピロリドン、１−メチル−２−ピロリドン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、アルカノン類、サリチル酸、サリチル酸塩、クエン酸、及びコハク酸から成る群から選択されるものである。
【請求項１５】
請求項１記載の組成物において、前記浸透促進剤は、セスキオレイン酸ソルビタンである。
【請求項１６】
請求項１〜１５のいずれか１つの組成物を含むパッチ剤。
【請求項１７】
患者への経皮送達に適用される薬物のために使用される請求項１〜１５のいずれか１つの組成物。
【請求項１８】
請求項１７の組成物において、前記薬物は、イオン導入、超音波導入、ソノマクロポレーション、熱調節、磁気調節、及び機械的調節から成る群から選択される少なくとも１つの経皮送達を含む方法に適用されるものである。
【請求項１９】
請求項１８の組成物において、前記経皮送達法は、イオン導入を含むものである。
【請求項２０】
請求項１８の組成物において、前記経皮送達法は、超音波導入を含むものである。
【請求項２１】
請求項１８の組成物において、前記経皮送達法は、ソノマクロポレーションを含むものである。
【請求項２２】
請求項１８の組成物において、前記経皮送達法は、熱調節を含むものである。
【請求項２３】
請求項１８の組成物において、前記経皮送達法は、磁気調節を含むものである。
【請求項２４】
請求項１８の組成物において、前記経皮送達法は、機械的調節を含むものである。
【請求項２５】
請求項１８の組成物において、前記経皮送達法は、少なくとも２つの異なる経皮送達法を含むものである。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１３】
多くの化学的浸透促進剤が知られているが、薬剤の皮膚への浸透速度を高めるのに極めて有効で、皮膚の損傷、炎症、感作等を引き起こさないような化学浸透促進剤を含有する特定の経皮医薬製剤が今なお必要とされている。
この出願の発明に関連する先行技術文献情報としては、以下のものがある（国際出願日以降国際段階で引用された文献及び他国に国内移行した際に引用された文献を含む）。
【特許文献１】米国特許第５，１８３，４６２号明細書
【特許文献２】米国特許第５，２９８，０１９号明細書
【特許文献３】米国特許第５，４３７，２９１号明細書
【特許文献４】米国特許第５，５０４，１１７号明細書
【特許文献５】米国特許第５，５６２，９０７号明細書
【特許文献６】米国特許第５，７１４，４６８号明細書
【特許文献７】米国特許第５，８３７，２６５号明細書
【特許文献８】米国特許第５，９０８，７４６号明細書
【特許文献９】米国特許第６，１１７，８７７号明細書
【特許文献１０】米国特許第６，１４３，３０６号明細書
【特許文献１１】米国特許第６，１８７，７５６号明細書
【特許文献１２】米国特許第６，２６１，５７２号明細書
【特許文献１３】米国特許第６，２９９，８９３号明細書
【特許文献１４】米国特許第６，３０６，４２３号明細書
【特許文献１５】米国特許第６，３５８，９２６号明細書
【特許文献１６】米国特許第６，４１６，７６５号明細書
【特許文献１７】米国特許第５，７２１，２１５号明細書
【特許文献１８】米国特許第６，０３０，９７４号明細書
【特許文献１９】米国特許第６，３２６，０２０号明細書
【特許文献２０】米国特許第６，４０７，０８８号明細書
【特許文献２１】米国特許第６，４４７，７８７号明細書
【特許文献２２】米国特許第６，５９９，９０６号明細書
【特許文献２３】米国特許第６，７８０，８６６号明細書
【特許文献２４】米国特許第６，５５９，１５４号明細書
【特許文献２５】米国特許第３，９５７，９６６号明細書
【特許文献２６】米国特許第５，６７４，２０５号明細書
【特許文献２７】米国特許第６，４３２，９８６号明細書
【特許文献２８】米国特許第６，５５２，１９１号明細書
【特許文献２９】米国特許第４，０２２，８９９号明細書
【特許文献３０】米国特許第４，５３７，７７６号明細書
【特許文献３１】米国特許出願公開第２００１／００４６９６２号明細書
【特許文献３２】米国特許出願公開第２００１／００５３３６９号明細書
【特許文献３３】米国特許出願公開第２００１／００５３３７０号明細書
【特許文献３４】米国特許出願公開第２００２／００２５３２７号明細書
【特許文献３５】米国特許出願公開第２００２／００８６０３６号明細書
【特許文献３６】米国特許出願公開第２００２／０１４２０１０号明細書
【特許文献３７】米国特許出願公開第２００２／０１７６８７２号明細書
【特許文献３８】米国特許出願公開第２００２／０１９２２４０号明細書
【特許文献３９】米国特許出願公開第２００４／０００９１８０号明細書
【特許文献４０】米国特許出願公開第２００４／００１８２１３号明細書
【特許文献４１】米国特許出願公開第２００４／００２８７０６号明細書
【特許文献４２】米国特許出願公開第２００２／０１６１０１３号明細書
【特許文献４３】米国特許出願公開第２００２／０１９８２２６号明細書
【特許文献４４】米国特許出願公開第２００３／００３６５０２号明細書
【特許文献４５】米国特許出願公開第２００５／０２０２０９３号明細書
【特許文献４６】米国特許出願公開第２００３／０１００５７４号明細書
【特許文献４７】米国特許第４，００１，４１３号明細書
【特許文献４８】中国特許第１，３６３，２７５号明細書
【特許文献４９】国際公開第９８／０４３６１９号パンフレット
【特許文献５０】国際公開第９８／０５１２９０号パンフレット
【特許文献５１】中国特許第１，１９２，９０３号明細書
【特許文献５２】国際公開第００／０２４４１９号パンフレット
【非特許文献１】Ｃｏｍｐａｇｎｏｎ，Ｄ．ｅｔ  ａｌ．，"Ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐａｒａｌｙｔｉｃ  Ｓｈｅｌｌｆｉｓｈ  Ｐｏｉｓｏｎｉｎｇ  Ｔｏｘｉｎｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｂｉｖａｌｖｅ  Ａｕｌａｃｏｍｙａ  Ａｔｅｒ  ａｎｄ  Ｔｗｏ  Ｃａｒｎｉｖｏｒｏｕｓ  Ｇａｓｔｒｏｐｏｄｓ  Ｃｏｎｃｈｏｌｅｐａｓ  ａｎｄ  Ａｒｇｏｂｕｃｃｉｎｕｍ  Ｒａｎｅｌｌｉｆｏｒｍｅｓ  ｄｕｒｉｎｇ  ａｎ  Ａｌｅｘａｎｄｒｉｕｍ  Ｃａｔｅｎｅｌｌａ  Ｂｌｏｏｍ  ｉｎ  Ｓｏｕｔｈｅｒｎ  Ｃｈｉｌｅ，"  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｓｈｅｌｌｆｉｓｈ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１９９８，６７−７３，Ｖｏｌ．１７，Ｎｏ．１
【非特許文献２】Ｌａｇｏｓ，Ｎ．"Ｍｉｃｒｏａｌｇａｌ  Ｂｌｏｏｍｓ：Ａ  ｇｌｏｂａｌ  ｉｓｓｕｅ  ｗｉｔｈ  ｎｅｇａｔｉｖｅ  ｉｍｐａｃｔ  ｉｎ  Ｃｈｉｌｌｅ，"Ｂｉｏｌ．Ｒｅｓ．，１９９８，３７５−３８６，Ｖｏｌ．３１．
【非特許文献３】Ａｎｄｒｉｎｏｌｏ，Ｄ．ｅｔ  ａｌ．"Ｐａｒａｌｙｔｉｃ  ｓｈｅｌｌｆｉｓｈ  ｔｏｘｉｎ  ｉｎ  ｍｕｓｓｅｌｓ  ａｎｄ  Ａｌｅｘａｎｄｒｉｕｍ  ｔａｍａｒｅｎｓｅ  ａｔ  Ｖａｌｄｅｓ  Ｐｅｎｉｎｓｕｌａ，Ｃｈｕｂｕｔ，Ｐａｔａｇｏｎｉａ，Ａｒｇｅｎｔｉｎａ：ｋｉｎｅｔｉｃｓ  ｏｆ  ｎａｔｕｒａｌ  ｄｅｐｕｒａｔｉｏｎ，"Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｓｈｅｌｌｆｉｓｈ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１９９９，２０３−２０９，Ｖｏｌ．１８，Ｎｏ．１．
【非特許文献４】Ａｎｄｒｉｎｏｌｏ，Ｄ．，Ｍｉｃｈｅａ，Ｌ．Ｆ．，Ｌａｇｏｓ，Ｎ．，"Ｔｏｘｉｃ  ｅｆｆｅｃｔｓ，ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ  ａｎｄ  ｃｌｅａｒａｎｃｅ  ｏｆ  ｓａｘｉｔｏｘｉｎ，ａ  ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ  ｏｆ  ｐａｒａｌｙｔｉｃ  ｓｈｅｌｌｆｉｓｈ  ｐｏｉｓｏｎ（ＰＳＰ），ｉｎ  ｃａｔｓ，"Ｔｏｘｉｃｏｎ，１９９９，４４７−４６４，Ｖｏｌ．３７．
【非特許文献５】Ｌａｇｏｓ，Ｎ．Ｗ．ａｎｄ  Ａｎｄｒｉｎｏｌｏ，Ｄ．，"Ｐａｒａｌｙｔｉｃ  ｓｈｅｌｌｆｉｓｈ  ｐｏｉｓｏｎｉｎｇ（ＰＳＰ）：Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  ｋｉｎｅｔｉｃｓ，"Ｓｅａｆｏｏｄ  ａｎｄ  Ｆｒｅｓｈｗａｔｅｒ  Ｔｏｘｉｎｓ，２０００，２０３−２１５，Ｖｏｌ．１０．
【非特許文献６】Ｌａｇｏｓ，Ｎ．ｅｔ  ａｌ．，"Ｔｏｘｉｎａｓ  Ｐａｒａｌｉｚａｎｔｅｓ  ｅｎ  ｍｉｃｒｏａｌｇａｓ．Ｕｎ  ｅｊｅｍｐｌｏ  ｄｅ  ｂｉｏｄｉｖｅｒｓｉｄａｄ，"Ｓｕｓｔｅｎｔａｂｉｌｉｄａｄ  ｄｅ  ｌａ  Ｂｉｏｖｅｒｓｉｄａｄ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｄａｄ  ｄｅ  Ｃｏｎｃｅｐｃｉｏｎ，Ｃｈｉｌｅ，２００１，２５３−２６４．
【非特許文献７】Ｌａｇｏｓ，Ｎ．，"Ｐｒｉｎｃｉｐａｌｅｓ  Ｔｏｘｉｎａｓ  ｄｅ  ｏｒｉｇｅｎ  Ｆｉｔｏｐｌａｎｃｔｏｎｉｃｏ：Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｃｉｏｎ  ｙ  ｃｕａｎｔｉｆｉｃａｃｉｏｎ  ｍｅｄｉａｎｔｅ  Ｃｒｏｍａｔｏｇｒａｆｉａ  Ｌｉｑｕｉｄａ  ｄｅ  Ａｌｔａ  Ｒｅｓｏｌｕｃｉｏｎ（ＨＰＬＣ），"Ｆｌｏｒａｃｉｏｎｅｓ  Ａｌｇａｌｅｓ  Ｎｏｃｉｖａｓ  ｅｎ  ｅｌ  Ｃｏｎｏ  ｓｕｒ  Ａｍｅｒｉｃａｎｏ，Ｉｎｓｔｉｔｕｔｏ  Ｅｓｐａｎｏｌ  ｄｅ  Ｏｃｅａｎｏｇｒａｆｉａ，２００２，５７−７６．
【非特許文献８】Ａｎｄｒｉｎｏｌｏ，Ｄ．ｅｔ  ａｌ．，"Ｔｏｘｉｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ  ａｎｄ  ｔｏｘｉｃｏｄｙｎａｍｉｃｓ  ｏｆ  ｇｏｎｙａｕｔｏｘｉｎｓ  ａｌｔｅｒ  ａｎ  ｏｒａｌ  ｔｏｘｉｎ  ｄｏｅｓ  ｉｎ  ｃａｔｓ，"Ｔｏｘｉｃｏｎ，２００１，６９９−７０９，Ｖｏｌ．４０．
【非特許文献９】Ａｎｄｒｉｎｏｌｏ，Ｄ．ｅｔ  ａｌ．，"Ｔｒａｎｓｐｏｒｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｏｒｇａｎｉｃ  ｃａｔｉｏｎｓ  ｇｏｎｙａｏｕｔｏｘｉｎ  ２／３  ｅｐｉｍｅｒｓ，ａ  ｐａｒａｌｙｔｉｃ  ｓｈｅｌｌｆｉｓｈ  ｐｏｉｓｏｎ  ｔｏｘｉｎ，ｔｈｒｏｕｇｈ  ｔｈｅ  ｈｕｍａｎ  ａｎｄ  ｒａｔ  ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍｓ，"Ｔｏｘｉｃｏｎ，２００２，１３８９−１３９７，Ｖｏｌ．４０．
【非特許文献１０】Ｌａｇｏｓ，Ｎ．，"Ｔｈｅ  ｆｉｒｓｔ  ｅｖｉｄｅｎｃｅ  ｏｆ  ｐａｒａｌｙｔｉｃ  ｓｈｅｌｌｆｉｓｈ  ｔｏｘｉｎｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｆｒｅｓｈｗａｔｅｒ  ｃｙａｎｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  Ｃｙｌｉｎｄｒｏｓｐｅｒｍｏｐｓｉｓ  ｒａｃｉｂｏｒｓｋｉｉ，ｉｓｏｌａｔｅｄ  ｆｒｏｍ  Ｂｒａｚｉｌ，"Ｔｏｘｉｃｏｎ，１９９９，１３５９−１３７３，Ｖｏｌ．３７．
【非特許文献１１】Ｐｅｒｅｉｒａ，Ｐ．ｅｔ  ａｌ．，"Ｐａｒａｌｙｔｉｃ  ｓｈｅｌｌｆｉｓｈ  ｔｏｘｉｎｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｆｒｅｓｈｗａｔｅｒ  ｃｙａｎｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  Ａｐｈａｎｉｚｏｍｅｎｏｎ  ｆｌｏｓ−ａｑｕａｅ，ｉｓｏｌａｔｅｄ  ｆｒｏｍ  Ｍｏｎｔａｒｇｉｌ  ｒｅｓｅｒｖｏｉｒ，Ｐｏｒｔｕｇａｌ，"Ｔｏｘｉｃｏｎ，２０００，１６８９−１７０２，Ｖｏｌ．３８．
【非特許文献１２】Ｒｉｖａｓ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，"Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｄｉｎｏｐｈｙｓｉｓｔｏｘｉｎ−１，ｏｋａｄａｉｃ  ａｃｉｄ  ａｎｄ  ｍｉｃｒｏｃｙｓｔｉｎｅ  １−ｒ  ｏｎ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ  ２ａ  ｐｕｒｉｆｉｅｄ  ｆｒｏｍ  ｔｈｅ  ｍｕｓｓｅｌ  Ｍｙｔｉｌｕｓ  ｃｈｉｌｅｎｓｉｓ，"Ｂｉｏｌ．Ｒｅｓ．２０００，１９７−２０６，Ｖｏｌ．３３．
【非特許文献１３】Ｕｒｉｂｅ，Ｊ．Ｃ．ｅｔ  ａｌ．，"Ｆｉｒｓｔ  Ｒｅｐｏｒｔ  ｏｆ  Ｄｉａｒｒｈｅｔｉｃ  Ｓｈｅｌｌｆｉｓｈ  Ｔｏｘｉｎｓ  ｉｎ  Ｍａｇｅｌｌａｎｉｃ  Ｆｊｏｒｄｓ，Ｓｏｕｔｈｅｒｎ  Ｃｈｉｌｅ，"Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｓｈｅｌｌｆｉｓｈ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２００１，６９−７４，Ｖｏｌ．２０，Ｎｏ．１．
【非特許文献１４】Ｂｏｒｏｄｉｃ，Ｇ．Ｅ．ａｎｄ  Ｐｅａｒｃｅ，Ｌ．Ｂ．，"Ｎｅｗ  Ｃｏｎｃｅｐｔｓ  ｉｎ  Ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ  Ｔｏｘｉｎ  Ｔｈｅｒａｐｙ，"Ｄｒｕｇ  Ｓａｆｅｔｙ，１９９４，１４５−１５２，Ｖｏｌ．１１，Ｎｏ．３．
【非特許文献１５】Ｃａｒｒｕｔｈｅｒｓ，Ａ．，"Ｕｐｄａｔｅ  ｏｎ  Ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ  Ｔｏｘｉｎ，"Ｓｋｉｎ  Ｔｈｅｒａｐｙ  Ｌｅｔｔｅｒ，１９９９，Ｖｏｌ．４，Ｎｏ．５．
【非特許文献１６】Ｃａｒｒｕｔｈｅｒｓ，Ｊ．ａｎｄ  Ｃａｒｒｕｔｈｅｒｓ，Ａ．，"Ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ  Ｔｏｘｉｎ（Ｂｏｔｏｘ）Ｃｈｅｍｏｄｅｎｅｒｖａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  Ｆａｃｉａｌ  Ｒｅｊｕｖｅｎａｔｉｏｎ，"Ｆａｃｉａｌ  Ｒｅｊｕｖｅｎａｔｉｏｎ：Ｎｏｎｓｕｒｇｉｃａｌ  Ｍｏｄａｌｉｔｉｅｓ，２００１，１９７−２０４，Ｖｏｌ．９，Ｎｏ．２．
【非特許文献１７】Ｃａｒｒｕｔｈｅｒｓ，Ａ．，Ｋｉｅｎｅ，Ｋ．，ａｎｄ  Ｃａｒｒｕｔｈｅｒｓ，Ｊ．，"Ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ  Ａ  ｅｘｏｔｏｘｉｎ  ｕｓｅ  ｉｎ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ，"Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ，１９９６，７８８−７９７，Ｖｏｌ．３４，Ｎｏ．５，Ｐａｒｔ  １．
【非特許文献１８】Ｈａｌｌ，Ｓ．ｅｔ  ａｌ．，"Ｔｈｅ  Ｓａｘｉｔｏｘｉｎｓ，Ｓｏｕｒｃｅｓ，Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，"Ｍａｒｉｎｅ  Ｔｏｘｉｎｓ：Ｏｒｉｇｉｎ，Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ａｎｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｃｈａｐｔｅｒ  ３，１９９０，２９−６５．
【非特許文献１９】Ｊａｎｋｏｖｉｃ，Ｊ．，ａｎｄ  Ｂｒｉｎ，Ｍ．Ｆ．，"Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｕｓｅｓ  ｏｆ  Ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ  Ｔｏｘｉｎ，"Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１９９１，１１８６−１１９４，Ｖｏｌ．３２４，Ｎｏ．１７．
【非特許文献２０】Ｋａｏ，Ｃ．Ｙ．，"Ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ，Ｓａｘｉｔｏｘｉｎ  ａｎｄ  Ｔｈｅｉｒ  Ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  Ｅｘｃｉｔａｔｉｏｎ  Ｐｈｅｎｏｍｅｎａ，"Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，１９６６，９９７−１０４９，Ｖｏｌ．１８，Ｎｏ．２．
【非特許文献２１】Ｌｏｎｇ，Ｒ．Ｒ，Ｓａｒｇｅｎｔ，Ｊ．Ｃ．，ａｎｄ  Ｈａｍｍｅｒ，Ｋ．，"Ｐａｒａｌｙｔｉｃ  ｓｈｅｌｌｆｉｓｈ  ｐｏｉｓｏｎｉｎｇ：Ａ  ｃａｓｅ  ｒｅｐｏｒｔ  ａｎｄ  ｓｅｒｉａｌ  ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃ  ｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎ，"Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，１９９０,１３１０−１３１２、Ｖｏｌ．４０．
【非特許文献２２】Ｓｔｒｉｃｈａｒｔｚ，Ｇ．，"Ｓｔｒｕｃｔｕａｌ  Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｎｔｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｆｆｉｎｉｔｙ  ｏｆ  Ｓａｘｉｔｏｘｉｎ  ｆｏｒ  Ｎｅｕｒｏｎａｌ  Ｓｏｄｉｕｍ  Ｃｈａｎｎｅｌｓ，"Ｊ．Ｇｅｎ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，１９８４，２８１−３０５，Ｖｏｌｕｍｅ  ８４．
【非特許文献２３】Ｃｈｏｕｄｈａｒｙ，Ｇ．ｅｔ  ａｌ．，"Ｅｎｅｒｇｅｔｉｃ  Ｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｓａｘｉｔｏｘｉｎ  ｉｎ  Ｉｔｓ  Ｃｈａｎｎｅｌ  Ｂｉｎｄｉｎｇ  Ｓｉｔｅ，"Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ，２００２，９１２−９１９，Ｖｏｌ．８３，Ｎｏ．２．
【非特許文献２４】Ｇａｒｒｉｄｏ，Ｒ．ｅｔ  ａｌ．，"Ｔｈｅ  Ｇｏｎｙａｕｔｏｘｉｎ  ２／３  Ｅｐｉｍｅｒｓ  Ｒｅｄｕｃｅｓ  Ａｎａｌ  Ｔｏｎｅ  Ｗｈｅｎ  Ｉｎｊｅｃｔｅｄ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ａｎａｌ  Ｓｐｈｉｎｃｔｅｒ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈｙ  Ａｄｕｌｔｓ，"Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２００４，３９５−４０３，Ｖｏｌ．３７．
【非特許文献２５】Ｉｋａｗａ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，"Ｔｏｘｉｎ  Ｐｒｏｆｉｌｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｂｌｕｅ−Ｇｒｅｅｎ  Ａｌｇａ  Ａｐｈａｎｉｚｏｍｅｎｏｎ  Ｆｌｏｓ−Ａｑｕｅ，"Ｔｏｘｉｃ  Ｄｉｎｏｆｌａｇｅｌｌａｔｅｓ，１９８５，２９９−３０４．
【非特許文献２６】Ｊｅｌｌｅｔｔ，Ｊ．Ｆ．ｅｔ  ａｌ．，"Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｓａｘｉｔｏｘｉｎ，Ｎｅｏｓａｘｉｔｏｘｉｎ，Ｇｏｎｙａｕｔｏｘｉｎ  ＩＩ，Ｇｏｎｙａｕｔｏｘｉｎ  ＩＩ  ｐｌｕｓ  ＩＩＩ  ａｎｄ  Ｄｅｃａｒｂａｍｏｙｌｓａｘｉｔｏｘｉｎ  ｗｉｔｈ  ｔｈｅ  Ｍｏｕｓｅ  Ｎｅｕｒｏｂｌａｓｔｏｍａ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏａｓｓａｙ，"Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ  ｉｎ  Ｖｉｔｒｏ，１９９５，５７−６５，Ｖｏｌ．９，Ｉｓｓｕｅ  １．
【非特許文献２７】Ｃｏｈｅｎ，Ｈ．ａｎｄ  Ｌａｗ−Ｙｏｎｅ，Ｂ．，"Ｂｌｏｗｆｉｓｈ  Ｔｏｘｉｎ：Ａ  Ｎｅｗ  Ａｐｐｒｏａｃｈ  ｔｏ  Ｐａｉｎ  Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ，"Ｔｅｘａｓ  Ｐａｉｎ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，Ｐｒｉｎｔｅｄ  ｆｒｏｍ  ｗｗｗ．ｔｅｘａｓｐａｉｎ．ｏｒｇ  ｏｎ  １０／２９／２００３．
【非特許文献２８】Ｌａｇｏｓ，Ｎ．ｅｔ  ａｌ．，"Ｐａｒａｌｙｔｉｃ  Ｓｈｅｌｌｆｉｓｈ  Ｐｏｉｓｏｎ：Ｔｏｘｉｎｓ  Ｔｈａｔ  Ｃａｎ  Ｋｉｌｌ  ａｎｄ  Ｈｅａｌ，"Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＣＢ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ：Ａｎ  Ｅｘｐｌｏｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｅｓｅｎｔ  Ｃａｐａｂｉｌｉｔｉｅｓ  ａｎｄ  Ｆｕｔｕｒｅ  Ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔｓ，２００４，１９７−２０２．
【非特許文献２９】Ｇａｒｃｉａ、Ｃ．ｅｔ  ａｌ．，"Ｈｕｍａｎ  Ｉｎｔｏｘｉｃａｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  Ｐａｒａｌｙｔｉｃ  Ｓｈｅｌｌｆｉｓｈ  Ｐｏｉｓｏｎ：Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ  ａｎｄ  Ｔｏｘｉｎ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｉｎ  Ｐｌａｓｍａ  ａｎｄ  Ｕｒｉｎｅ，"Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２００５，１９７−２０５，Ｖｏｌ．３８
【非特許文献３０】Ｇａｒｃｉａ，Ｃ．ｅｔ  ａｌ．，"Ｐａｒａｌｙｔｉｃ  Ｓｈｅｌｌｆｉｓｈ  Ｐｏｉｓｏｎｉｎｇ：Ｐｏｓｔ−Ｍｏｒｔｅｍ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｉｓｓｕｅ  ａｎｄ  Ｂｏｄｙ  Ｆｌｕｉｄ  Ｓａｍｐｌｅｓ  ｆｒｏｍ  Ｈｕｍａｎ  Ｖｉｖｔｉｍｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｐａｔａｇｏｎｉａ  Ｆｊｏｒｄｓ，"Ｔｏｘｉｃｏｎ，２００４，１４９−１５８，Ｖｏｌ．４３．
【非特許文献３１】Ｌａｇｏｓ，Ｎ．，"Ｐａｒａｌｙｔｉｃ  Ｓｈｅｌｌｆｉｓｈ  Ｐｏｉｓｏｎｉｎｇ  Ｐｈｙｃｏｔｏｘｉｎｓ：Ｏｃｃｕｒｅｎｃｅ  ｉｎ  Ｓｏｕｔｈ  Ａｍｅｒｉｃａ，"Ｃｏｍｍｅｎｔｓ  ｏｎ  Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ，２００３，１７５−１９３，Ｖｏｌ．９．
【非特許文献３２】Ｇａｒｒｉｄｏ，Ｒｏｇｅｌｉｏ  ｅｔ  ａｌ．，"Ｔｈｅ  Ｕｓｅ  ｏｆ  Ｇｏｎｙａｕｔｏｘｉｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ａｃｕｔｅ  ａｎｄ  Ｃｈｒｏｎｉｃ  Ａｎａｌ  Ｆｉｓｓｕｒｅｓ：Ａ  Ｎｅｗ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ａｐｐｒｏａｃｈ，"Ｐｒｅｓｅｎｔｅｄ  ａｔ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｕｎｃｉｌ  ｏｆ  Ｃｏｌｏｐｒｏｃｔｏｌｏｇｙ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｃｏｌｏｎ  ａｎｄ  Ｒｅｃｔａｌ  Ｓｕｒｇｅｏｎｓ，Ｄａｌｌａｓ，ＴＸ，２００４．
【非特許文献３３】Ｍａｒｉａ，Ｇｉｏｒｇｉｏ，ＭＤ，Ｃａｓｓｅｔｔａ，Ｅｍａｎｕｅｌｅ，ＭＤ，Ｇｕｉ  Ｄａｎｉｅｌｅ，ＭＤ，Ｂｒｉｓｉｎｄａ，ＭＤ，Ｂｅｎｔｉｖｏｇｌｉｏ，Ａｎｎａｒｉｔａ，ＭＤ  ａｎｄ  Ａｌｂａｎｅｓｅ，Ａｌｂｅｒｔｏ，ＭＤ"Ａ  Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  ｏｆ  Ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ  Ｔｏｘｉｎ  ａｎｄ  Ｓａｌｉｎｅ  Ｆｏｒ  Ｔｈｅ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｃｈｒｏｎｉｃ  Ａｎａｌ  Ｆｉｓｓｕｒｅ"Ｔｈｅ  Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｎｉｎｅ，Ｊａｎｕａｒｙ  １９９８，ｐｐ．２１７−２２０，Ｖｏｌ．３３８，Ｎｏ．４．
【非特許文献３４】Ｈｏ，Ｐｈｉｌｉｐ  Ｔ．，ＭＤ，Ｇｏｒｕｐ，Ａｌｅｘａｎｄｅｒ  Ｍ．，ＭＤ，ａｎｄ  Ｋｅｅｎ，Ｍｏｎｔｅ  Ｓ．，ＭＤ，"Ｔｈｅ  Ｒｏｌｅ  ｏｆ  Ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ  Ｔｏｘｉｎ  Ａ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｌｏｎｇ−ｔｅｒｍ  Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｆａｃｉａｌ  Ｗｒｉｎｋｌｅｓ：Ａ  Ｐｒｅｌｉｍｉｎａｒｙ  Ｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎａｌ  Ｒｅｐｏｒｔ"，Ｏｔｏｌａｒｙｎｇｏｌｏｇｙ−Ｈｅａｄ  ａｎｄ  Ｎｅｃｋ  Ｓｕｒｇｅｒｙ，Ａｕｇｕｓｔ  １９９７，ｐ．１６１，Ｖｏｌ．１１７，  Ｎｏ．２．