【誤訳訂正書】
【提出日】令和1年9月4日(2019.9.4)
【誤訳訂正１】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００９５
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００９５】
ＣＰＰのＮ末端に結合されたＰＭＯは、Ｃ末端に結合された同数のＰＭＯほど機能しなかった。結合体Ｎｏ．１２１２は、Ｋ−ペプチド結合体Ｎｏ．１１２０ほど機能しなかった。１つだけＰＭＯを有するＮｏ．１２０４は、２つのＰＭＯを有する結合体Ｎｏ．１１２０よりも良好に機能した。Ｎｏ．１２２５−ＢはＮｏ．１２２６−Ｂよりも良好に機能した。
【誤訳訂正２】
【訂正対象書類名】特許請求の範囲
【訂正対象項目名】全文
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2017517253.tif 000001
式（ＩＩ）
【化２】
2017517253.tif 000002
式（ＩＩＩ）
【化３】
2017517253.tif 000003
式（ＩＶ）
【化４】
2017517253.tif 000004
式（Ｖ）
【化５】
2017517253.tif 000005
又は式（ＶＩ）
【化６】
2017517253.tif 000006
［式中、Ｂは、Ｃ、Ｇ、Ａ、又はＴから選択される天然に存在するプリン又はピリミジンヌクレオチド塩基である］
の１５〜３０のサブユニットを含む少なくとも２つのＡＯＮ化合物を含む、ペプチド結合ＡＯＮ化合物であって；
ここで、該少なくとも２つのＡＯＮ化合物は、標的プレ−ｍＲＮＡ又はｍＲＮＡの塩基の少なくとも７５％に相補的であるヌクレオチド塩基配列を有し；
該少なくとも２つのＡＯＮ化合物は、ＢがＧである０〜３個の反復サブユニットを有し；
該少なくとも２つのＡＯＮ化合物は、ＢがＣ又はＧである該サブユニットを６０％未満有し；
該少なくとも２つのＡＯＮ化合物は、非自己相補性配列を有し；
該少なくとも２つのＡＯＮ化合物は、ポリカチオン性ペプチドに結合しており；
該少なくとも２つのＡＯＮ化合物は、該ポリカチオン性ペプチドのＣ末端に結合しており；かつ
該ポリカチオン性ペプチドは、カチオン性膜透過性ペプチド（ＣＰＰ）成分である、上記ペプチド結合ＡＯＮ化合物。
【請求項２】
式（ＩＩ）：
【化７】
2017517253.tif 000007
［式中、Ｒはアルキル基であり、そしてＢはＣ、Ｇ、Ａ、又はＴから選択される天然に存在するプリン又はピリミジンヌクレオチド塩基である］の１５〜３０個のサブユニットを含む少なくとも２つのホルホロジアミデートモルホリノ化合物を含むペプチド結合ホスホロジアミデートモルホリノ化合物であって；
ここで、該少なくとも２つのホスホロジアミデートモルホリノ化合物は、標的プレ−ｍＲＮＡ又はｍＲＮＡの少なくとも８個の隣接した塩基に対して相補的であるヌクレオチド塩基配列を有し；
該少なくとも２つのホスホロジアミデートモルホリノ化合物は、ＢがＧである０〜３個の反復サブユニットを有し；
該少なくとも２つのホスホロジアミデートモルホリノ化合物は、ＢがＣ又はＧである該サブユニットを６０％未満有し；
該少なくとも２つのホスホロジアミデートモルホリノ化合物は、非自己相補性配列を有し；そして
該少なくとも２つのホスホロジアミデートモルホリノ化合物は、ポリカチオン性ペプチドに結合されており；
該少なくとも２つのＡＯＮ化合物は、該ポリカチオン性ペプチドのＣ末端に結合しており；かつ
該ポリカチオン性ペプチドは、カチオン性膜透過性ペプチド（ＣＰＰ）成分である、上記ペプチド結合ホスホロジアミデートモルホリノ化合物。
【請求項３】
結合体が、切断モチーフを含有する配列を含む少なくとも１つの切断リンカーをさらに含む、請求項１に記載のペプチド結合ＡＯＮ化合物又は請求項２に記載のペプチド結合ホスホロジアミデートモルホリノ化合物。
【請求項４】
切断モチーフが、加水分解酵素により切断され得る、請求項３に記載のペプチド結合ＡＯＮ化合物又は請求項３に記載のペプチド結合ホスホロジアミデートモルホリノ化合物。
【請求項５】
切断モチーフが、ペプチダーゼ又はプロテアーゼにより切断され得、任意でペプチダーゼ又はプロテアーゼがカテプシン又はトリプシンである、請求項３に記載のペプチド結合ＡＯＮ化合物又は請求項３に記載のペプチド結合ホスホロジアミデートモルホリノ化合物。
【請求項６】
少なくとも１つの切断リンカーが、Ｐ１／Ｐ１’位置にＦＫまたはＦＸを含み、Ｘはいずれかの天然に存在するアミノ酸である、請求項３に記載のペプチド結合ＡＯＮ化合物又は請求項３に記載のペプチド結合ホスホロジアミデートモルホリノ化合物。
【請求項７】
ポリカチオン性ペプチドが、表１若しくは２又は図１に開示される配列から選択されるＣＰＰ成分である、請求項３に記載のペプチド結合ＡＯＮ化合物又は請求項３に記載のペプチド結合ホスホロジアミデートモルホリノ化合物。
【請求項８】
ＣＰＰ成分が：
（ａ）ペプチドＫ：ＲＸＲＲＸＲＲＸＲＲＸＲＸＢ（配列番号４３）［ここでＲはＤ−アルギニンであり、Ｘは６−アミノヘキサン酸であり、そしてＢはβ−アラニンである］；又は
（ｂ）ペプチドＢ：ＲＸＲＲＢＲＲＸＲＲＢＲＸＢ（配列番号４４）［ここでＲはＤ−アルギニンであり、Ｘは６−アミノヘキサン酸であり、そしてＢはβ−アラニンである］
である、請求項１に記載のペプチド結合ＡＯＮ化合物又は請求項２に記載のペプチド結合ホスホロジアミデートモルホリノ化合物。
【請求項９】
ＣＰＰ成分が、式  可変配列−スペーサー−リンカーを含む化合物であり、式中、可変
配列はＡｃ−Ｒ（Ｏ）ｎＲであり、ここでｎ≧７であり；ＯはＲ、Ｘ、及びＺから選択される残基の配列であり；ＲはＬ−アルギニンであり、Ｘは３−ｃｉｓ−アミノシクロヘキサンであり、そしてＺはｃｉｓ−２−アミノシクロペンタン−１−カルボニルであり；そしてここで可変配列は：
（ｉ）α−、β−、γ−、もしくはδ−アミノ酸、又はシクロアルカン構造を含む；
（ｉｉ）該化合物を核に標的化させる；
（ｉｉｉ）該化合物を細胞質ゾルに標的化させる；又は
（ｉｖ）該化合物をミトコンドリアに標的化させる、
請求項１に記載のペプチド結合ＡＯＮ化合物又は請求項２に記載のペプチド結合ホスホロジアミデートモルホリノ化合物。
【請求項１０】
ＣＰＰ成分が、式  可変配列−スペーサー−リンカーを含む化合物であり、式中、可変配列はＡｃ−Ｒ（Ｏ）ｎＲであり、ここでｎ≧７であり；Ｏは、Ｒ、Ｘ、及びＺから選択される残基の配列であり；ここでＲはＬ−アルギニンであり、Ｘは３−ｃｉｓ−アミノシクロヘキサンであり、そしてＺはｃｉｓ−２−アミノシクロペンタン−１−カルボニルであり；そしてここでスペーサーは：
（ｉ）アミノヘキサン酸（Ａｈｘ）を含む；又は
（ｉｉ）（Ａｈｘ）Ｂを含み、ここでＢはβ−アラニン又はβ−グリシンから選択される、
請求項１に記載のペプチド結合ＡＯＮ化合物又は請求項２に記載のペプチド結合ホスホロジアミデートモルホリノ化合物。
【請求項１１】
ＣＰＰ成分が、式  可変配列−スペーサー−リンカーを含む化合物であり、式中、可変配列はＡｃ−Ｒ（Ｏ）ｎＲであり、ここでｎ≧７であり；Ｏは、Ｒ、Ｘ、及びＺから選択される残基の配列であり；ここでＲはＬ−アルギニンであり、Ｘは３−ｃｉｓ−アミノシクロヘキサンであり、そしてＺはｃｉｓ−２−アミノシクロペンタン−１−カルボニルであり；そしてここでリンカーは：
（ｉ）切断モチーフを含む；
（ｉｉ）切断モチーフを含み、ここで切断モチーフは加水分解酵素により切断可能である；
（ｉｉｉ）配列ＦＳを含む；
（ｉｖ）配列ＦＳＱを含む；
（ｖ）配列ＦＳＱＫを含む；又は
（ｘｉ）配列ＦｘｙＢを含み、ｘはいずれかのアミノ酸であり、ｙはグルタミン酸（Ｅ）、アスパラギン酸（Ｄ）、リジン（Ｋ）、セリン（Ｓ）、及びスレオニン（Ｔ）又はＥ、Ｄ、Ｋ、Ｓ若しくはＴの非天然アナログから選択され、そしてＢはβ−アラニンである、請求項１に記載のペプチド結合ＡＯＮ化合物又は請求項２に記載のペプチド結合ホスホロジアミデートモルホリノ化合物。
【請求項１２】
ＣＰＰ成分が、式  可変配列−スペーサー−リンカーを含む化合物であり、式中、可変配列はＡｃ−Ｒ（Ｏ）ｎＲであり、ここでｎ≧７であり；Ｏは、Ｒ、Ｘ、及びＺから選択される残基の配列であり；ここでＲはＬ−アルギニンであり、Ｘは３−ｃｉｓ−アミノシクロヘキサンであり、そしてＺはｃｉｓ−２−アミノシクロペンタン−１−カルボニルであり；そしてここでスペーサーは、アミノヘキサン酸（Ａｈｘ）を含み；そしてここでリンカーはＦＳＱＧ−ＯＨを含む、請求項１に記載のペプチド結合ＡＯＮ化合物又は請求項２に記載のペプチド結合ホスホロジアミデートモルホリノ化合物。
【請求項１３】
ＣＰＰ成分が、式  可変配列−スペーサー−リンカーを含む化合物であり、式中、可変配列はＡｃ−Ｒ（Ｏ）ｎＲであり、ここでｎ≧７であり；Ｏは、Ｒ、Ｘ、及びＺから選択される残基の配列であり；ここでＲはＬ−アルギニンであり、Ｘは３−ｃｉｓ−アミノシ
クロヘキサンであり、そしてＺはｃｉｓ−２−アミノシクロペンタン−１−カルボニルであり；そしてここで、リンカーは配列ＦｘｙＢを含み、ｘはいずれかのアミノ酸であり、ｙはグルタミン酸（Ｅ）、アスパラギン酸（Ｄ）、リジン（Ｋ）、セリン（Ｓ）、及びスレオニン（Ｔ）から選択され、そしてＢはβ−アラニンであり；そしてここでｙはスレオニンの非天然アナログであり；そしてここでｎは７であり、そしてスペーサーは（Ａｈｘ）である、請求項１に記載のペプチド結合ＡＯＮ化合物又は請求項２に記載のペプチド結合ホスホロジアミデートモルホリノ化合物。
【請求項１４】
ＣＰＰ成分が、式  可変配列−スペーサー−リンカーを含む化合物であり、式中、可変配列はＡｃ−Ｒ（Ｏ）ｎＲであり、ここでｎ≧７であり；Ｏは、Ｒ、Ｘ、及びＺから選択される残基の配列であり；ここでＲはＬ−アルギニンであり、Ｘは３−ｃｉｓ−アミノシクロヘキサンであり、そしてＺはｃｉｓ−２−アミノシクロペンタン−１−カルボニルであり、ここで可変配列、スペーサー、及びリンカーは：配列番号１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、及び１１から選択される配列を含む、請求項１に記載のペプチド結合ＡＯＮ化合物又は請求項２に記載のペプチド結合ホスホロジアミデートモルホリノ化合物。
【請求項１５】
ＣＰＰ成分が：
（ｉ）Ｎｏ．１２１６：Ａｃ−（ＲＸＲＲＢＲ）2ＸＦＤ（ｄ−Ｇｌｕ）ＥＧ−ＯＨ（配列番号５６）；
（ｉｉ）Ｎｏ．１２１８：Ａｃ−Ｅ（ＲＸＲＲＢＲ）2ＸＦＫＧ−ＯＨ（配列番号５８）；
（ｉｉｉ）Ｎｏ．１２１９：Ａｃ−Ｅ（ＲＸＲＲＢＲ）2ＸＦＫＥＧ−ＯＨ（配列番号５９）；
（ｉｖ）Ｎｏ．１２２０：Ａｃ−Ｅ（ＲＸＲＲＢＲ）2ＸＦＫ（ｄ−Ｇｌｕ）ＥＧ−ＯＨ（配列番号６０）；
（ｖ）Ｎｏ．１２２１：Ａｃ−（ｄ−Ｇｌｕ）Ｅ（ＲＸＲＲＢＲ）2ＸＦＫＧ−アミド（配列番号６１）；
（ｖｉ）Ｎｏ．１２２２：Ａｃ−（ｄＧｌｕ）Ｅ（ＲＸＲＲＢＲ）2ＸＦＫＧ−ＯＨ（配列番号６２）；
（ｖｉｉ）Ｎｏ．１２２３：Ａｃ−（ｄ−Ｇｌｕ）Ｅ（ＲＸＲＲＢＲ）2ＸＦＫＥＧ−ＯＨ（配列番号６３）；又は
（ｖｉｉｉ）Ｎｏ．１２２４：Ａｃ−（ｄ−Ｇｌｕ）Ｅ（ＲＸＲＲＢＲ）2ＸＦＫ（（ｄ−Ｇｌｕ）ＥＧ−ＯＨ（配列番号６４）、
であり、ここで、Acはアセチルであり、RはD-アルギニンであり、Xは6-アミノヘキサン酸であり、Bはβ-アラニンであり、FKはカテプシン切断部位であり、Eはグルタミン酸であり、Gはグリシンである、請求項１に記載のペプチド結合ＡＯＮ化合物又は請求項２に記載のペプチド結合ホスホロジアミデートモルホリノ化合物。
【請求項１６】
結合体の配列が：
（ｉ）Ｎｏ．１１２０：（Ａｃ−（ＲＸＲ）4ＸＦＫＥ−（（ＰＥＧ）2−ＰＭＯ）Ｇ−（ＰＭＯ））（配列番号８１）；又は
（ｉｉ）Ｎｏ．１２１６：Ａｃ−（ＲＸＲＲＢＲ）2ＸＦＤ（ｄ−Ｇｌｕ）（ＰＭＯ）Ｅ（ＰＭＯ）Ｇ（ＰＭＯ）（配列番号７０）
であり、ここで、Ａｃはアセチルであり、ＲはＤ−アルギニンであり、Ｘは６−アミノヘキサン酸であり、Ｂはβ−アラニンであり、ＦＫはカテプシン切断部位であり、Ｅはグルタミン酸であり、Ｇはグリシンであり、そしてここでＰＭＯはＰＭＯ２３である、請求項１に記載のペプチド結合ＡＯＮ化合物又は請求項２に記載のペプチド結合ホスホロジアミデートモルホリノ化合物。