【手続補正書】
【提出日】平成20年4月28日(2008.4.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】  式
【化５】
2003535828.tif 000001
を有する化合物、そのＮ−オキシド、製薬学的に許容できる付加塩、第四級アミンおよび立体化学的異性体形態であって、
式中、
−ｂ1＝ｂ2−Ｃ（Ｒ2a）＝ｂ3−ｂ4＝が式
−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｒ2a）＝ＣＨ−ＣＨ＝    （ｂ−１）、
−Ｎ＝ＣＨ−Ｃ（Ｒ2a）＝ＣＨ−ＣＨ＝      （ｂ−２）、
−ＣＨ＝Ｎ−Ｃ（Ｒ2a）＝ＣＨ−ＣＨ＝      （ｂ−３）、
−Ｎ＝ＣＨ−Ｃ（Ｒ2a）＝Ｎ−ＣＨ＝        （ｂ−４）、
−Ｎ＝ＣＨ−Ｃ（Ｒ2a）＝ＣＨ−Ｎ＝        （ｂ−５）、
−ＣＨ＝Ｎ−Ｃ（Ｒ2a）＝Ｎ−ＣＨ＝        （ｂ−６）、
−Ｎ＝Ｎ−Ｃ（Ｒ2a）＝ＣＨ−ＣＨ＝        （ｂ−７）、
の２価の基を表わし、
Ｒ1は水素；アリール；ホルミル；Ｃ1-6アルキルカルボニル；Ｃ1-6アルキル；Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル；ホルミル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、Ｃ1-6アルキルカルボニルオキシで置換されたＣ1-6アルキル；Ｃ1-6アルキルオキシカルボニルで置換されたＣ1-6アルキルオキシＣ1-6アルキルカルボニルであり、
ｑは０、１、２であるか、または可能な場合はｑは３もしくは４であり、
Ｒ2aはシアノ、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（メチル）アミノカルボニル、シアノ、アミノカルボニルまたはモノ−もしくはジ（メチル）アミノカルボニルで置換されたＣ1-6アルキル、シアノで置換されたＣ2-6アルケニル、またはシアノで置換されたＣ2-6アルキニルであり、
Ｒ2はそれぞれ独立にヒドロキシ、ハロ、場合によってはシアノもしくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ6で置換されたＣ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、場合によっては１個以上のハロゲン原子もしくはシアノで置換されたＣ2-6アルケニル、場合によっては１個以上のハロゲン原子もしくはシアノで置換されたＣ2-6アルキニル、Ｃ1-6アルキルオキシ、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ1-6アルキル）アミノ、ポリハロメチル、ポリハロメチルオキシ、ポリハロメチルチオ、−Ｓ（＝Ｏ）pＲ6、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）pＲ6、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ6、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＮＨ2、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ6、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｒ6もしくは式
【化６】
2003535828.tif 000002
［ここでＡ1はそれぞれ独立にＮ、ＣＨもしくはＣＲ6であり、Ａ2はＮＨ、Ｏ、ＳもしくはＮＲ6である］の基であり、
ｐは１もしくは２であり、
Ｒ6はメチル、アミノ、モノ−もしくはジメチルアミノまたはポリハロメチルであり、
ＬはＣ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2-10アルキニル、Ｃ3-7シクロアルキルであり、ここで前記の基はそれぞれ
・Ｃ3-7シクロアルキル、
・それぞれ、場合によっては、ハロ、Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキルオキシ、シアノ、アミノカルボニル、ニトロ、アミノ、ポリハロメチル、ポリハロメチルオキシおよびＣ1-6アルキルカルボニルからそれぞれ独立に選択された１、２、３もしくは４置換基で置換されたインドリルもしくはイソインドリル、
・フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニルもしくはピリダジニル［ここで、前記芳香環はそれぞれ、場合によっては、Ｒ2に定義された置換基からそれぞれ独立に選択された１、２、３、４もしくは５置換基で置換される］、
から独立に選択された１もしくは２置換基で置換されることができるか、または
Ｌが−Ｘ1−Ｒ3もしくは−Ｘ2−Ａｌｋ−Ｒ4であり、ここで
ＡｌｋはＣ1-4アルカンジイルであり、
Ｒ3もしくはＲ4はそれぞれ独立にフェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニルもしくはピリダジニルであり、ここで前記の芳香環はそれぞれ、場合によっては、Ｒ2に定義された置換基からそれぞれ独立に選択された１、２、３、４もしくは５置換基で置換されることができ、そして
Ｘ1もしくはＸ2はそれぞれ独立に−ＮＲ7−、−ＮＨ−ＮＨ−、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨＯＨ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）p−であり、
Ｑはシアノ、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、ホルミル、シアノＣ1-6アルキル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、メルカプトＣ1-6アルキル、アミノＣ1-6アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノＣ1-6アルキル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノカルボニル、Ｃ1-6アルキルオキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、Ｃ1-6アルキルＳ（＝Ｏ）p、Ｃ1-6アルキルカルボニル、Ｃ1-6アルキルカルボニルオキシ、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、Ｃ1-6アルキルカルボニルオキシＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、ポリハロＣ1-6アルキル、ヒドロキシポリハロＣ1-6アルキル、式（ｃ）の基または、水素原子がそれぞれ場合によってはＣ1-6アルキルオキシで置換されることができるＣ1-6アルキルオキシＣ1-6アルキルを表わし、
ＺはＣ−ＹもしくはＮであり、ここで
Ｙは水素、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、場合によっては１個以上のハロゲン原子で置換されたＣ2-6アルケニル、場合によっては１個以上のハロゲン原子で置換されたＣ2-6アルキニル、シアノもしくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ8で置換されたＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ1-6アルキル）アミノ、ポリハロメチル、ポリハロメチルオキシ、ポリハロメチルチオ、−Ｓ（＝Ｏ）pＲ8、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）pＲ8、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ8、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＮＨ2、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ8、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｒ8またはアリールを表わし、
Ｒ7は水素；アリール；ホルミル；Ｃ1-6アルキルカルボニル；Ｃ1-6アルキル；Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル；ホルミル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、Ｃ1-6アルキルカルボニルオキシで置換されたＣ1-6アルキル；Ｃ1-6アルキルオキシカルボニルで置換されたＣ1-6アルキルオキシＣ1-6アルキルカルボニルであり、
Ｒ8はメチル、アミノ、モノ−もしくはジメチルアミノまたはポリハロメチルであり、
ｐは１もしくは２であり、
アリールはフェニルもしくは、ハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、ポリハロＣ1-6アルキル、ポリハロＣ1-6アルキルオキシ、アミノカルボニル、テトラゾリルからそれぞれ独立に選択された１、２、３、４もしくは５置換基で置換されたフェニルであり、
だだし、ＱがポリハロＣ1-6アルキルである時はＹが水素もしくはＣ1-6アルキルであると仮定する。
【請求項２】  Ｑがシアノ、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノＣ1-6アルキル、アミノカルボニル、各水素原子が場合によってはＣ1-6アルキルオキシで置換されることができるＣ1-6アルキルオキシＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、Ｃ1-6アルキルＳ（＝Ｏ）、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、ポリハロＣ1-6アルキル、式（ｃ）の基である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】  Ｌが−Ｘ−Ｒ3であり、そこでＲ3が２，４，６−三置換フェニルである、請求項１または２のいずれか１項記載の化合物。
【請求項４】  ピリミジン環の２−位の基が４−シアノ−アニリノ基であり、Ｌが−Ｘ−Ｒ3であり、そこでＲ3が２，４，６−三置換フェニルであり、ＺがＮもしくはＣ−Ｙであり、ここでＹがハロもしくは水素であり、ＱがヒドロキシＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシＣ1-6アルキル、ポリハロＣ1-6アルキル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノカルボニル、シアノまたは式（ｃ）の基である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】  ＺがＣ−Ｙである、先行する請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】  ＺがＮである、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】  ＺがＣ−Ｙであり、ＱがヒドロシキＣ1-6アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノＣ1-6アルキル、カルボキシル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、ポリハロＣ1-6アルキル、アミノカルボニル、イミダゾリル、各水素原子は場合によってはＣ1-6アルキルオキシで置換されることができるＣ1-6アルキルオキシＣ1-6アルキルである、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】  ＱがヒドロシキＣ1-6アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノＣ1-6アルキル、カルボキシル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、イミダゾリル、各水素原子は場合によってはＣ1-6アルキルオキシで置換されることができるＣ1-6アルキルオキシＣ1-6アルキルである、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】  化合物が
４−［［［５−ブロモ−４−（４−シアノ−２，６−ジメチルフェノキシ）−６−ヒドロキシメチル］−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル、
４−［［［６−トリフルオロメチル−２−（４−シアノフェニルアミノ）］−４−ピリミジニル］アミノ］−３，５−ジメチルベンゾニトリル、
６−［（４−シアノフェニル）アミノ］−４−［（２，４，６−トリメチルフェニル）アミノ］−１，３，５−トリアジン−２−カルボキサミド、
４−［［［５−ブロモ−４−（４−シアノ−２，６−ジメチルフェノキシ）−６−メトキシメチル］−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル、
４−［［［５−ブロモ−４−（４−シアノ−２，６−ジブロモフェノキシ）−６−ヒドロキシメチル］−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル、
２−［（４−シアノフェニル）アミノ］−６−［（２，４，６−トリメチルフェニル）アミノ］−４−ピリミジンカルボキサミド、
５−ブロモ−２−［（４−シアノフェニル）アミノ］−６−［（２，４，６−トリメチルフェニル）アミノ］−４−ピリミジンカルボキサミド、
そのＮ−オキシド、製薬学的に許容できる付加塩、第四級アミンおよび立体化学的異性体形態である請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】  医薬としての使用のための請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】  ＨＩＶ（ヒト免疫不全ウィルス）感染症の予防もしくは処置のための医薬の製造のための請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１２】  多剤耐性ＨＩＶ感染症の予防もしくは処置のための医薬製造のための請求項１１記載の化合物の使用。
【請求項１３】  製薬学的に許容できる担体および、有効成分として、治療的に有効量の請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物を含んで成る製薬学的組成物。
【請求項１４】  請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物の治療的に有効量を製薬学的に許容できる担体と均一に混合することを特徴とする請求項１３記載の製薬学的組成物の製法。
【請求項１５】  ＨＩＶ感染症の処置における同時の、別個のもしくは連続的な使用のための配合調製物として、（ａ）請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物および（ｂ）もう１種の抗レトロウイルス化合物、を含有する製品。
【請求項１６】  製薬学的に許容できる担体および、有効成分として（ａ）請求項１〜９のいずれか１項記載の化合物および（ｂ）もう１種の抗レトロウィルス化合物を含んで成る製薬学的組成物。
【請求項１７】  請求項１記載の化合物の製法であって、
ａ）式（II）の中間体を式（III）のアミノ誘導体と、場合によっては溶媒を含
まない条件下でもしくは反応−不活性雰囲気下の反応−不活性溶媒中で反応させ
ること
【化７】
2003535828.tif 000003
［ここでＷ1は適当な離脱基であり、Ｌ、Ｑ、Ｚ、Ｒ1、Ｒ2、ｑおよび−ｂ1＝ｂ2−ｃ（Ｒ2a）＝ｂ3−ｂ4＝は請求項１に定義のとおりである］、
ｂ）式（III）の中間体を式（IV)の中間体および式（Ｖ）の中間体と、適当な溶媒の存在下で反応させること
【化８】
2003535828.tif 000004
［ここでＷ1は適当な離脱基であり、Ｑ、Ｚ、Ｒ1、Ｒ2、ｑおよび−ｂ1＝ｂ2−ｃ（Ｒ2a）＝ｂ3−ｂ4＝は請求項１に定義のとおりであり、ＬaはＣ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2-10アルキニル、Ｃ3-7シクロアルキルであり、前記の基は、それぞれ、場合によってはＣ3-7シクロアルキル；それぞれ場合によっては、ハロ、Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキルオキシ、シアノ、アミノカルボニル、ニトロ、アミノ、ポリハロメチル、ポリハロメチルオキシおよびＣ1-6アルキルカルボニルからそれぞれ独立に選択された１、２、３もしくは４置換基で置換されたインドリルもしくはイソインドリル；後記の芳香環がそれぞれ場合によっては、Ｒ2において定義された置換基からそれぞれ独立に選択された１、２、３、４もしくは５置換基で置換されることができるフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルもしくはピリダジニル；から独立に選択された１もしくは２置換基で置換される］、
ｃ）式（VI）の中間体を式（VII）の中間体と溶媒を含まない条件下でもしくは反応−不活性雰囲気下で適当な溶媒中で反応させること
【化９】
2003535828.tif 000005
［ここでＷ2は適当な離脱基であり、Ｑ、Ｚ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ7、ｑおよび−ｂ1＝ｂ2−ｃ（Ｒ2a）＝ｂ3−ｂ4＝は請求項１に定義のとおりである］、
ｄ）式（ＶＩ）の中間体を式（ＶIII)の中間体と適当な塩基の存在下で反応−不活性雰囲気下で適当な溶媒中で反応させること
【化１０】
2003535828.tif 000006
［ここでＷ2は適当な離脱基であり、Ｑ、Ｚ、Ｒ1、Ｒ2、ｑおよび−ｂ1＝ｂ2−ｃ（Ｒ2a）＝ｂ3−ｂ4＝は請求項１に定義のとおりであり、Ｌbは式−Ｘ1−Ｒ3もしくは−Ｘ2−Ａｌｋ−Ｒ4の基であり、ここでＸ1、Ｘ2、Ａｌｋ、Ｒ3およびＲ4は請求項１に定義のとおりである］、
ｅ）式（ＸＸIII）の中間体を式（ＸＸＩＶ）および（ＸＸＶ）の中間体と適当な塩基および適当な溶媒の存在下で反応させること
【化１５】
2003535828.tif 000007
［ここでＬ、Ｑ、Ｒ1、Ｒ2、ｑおよび−ｂ1＝ｂ2−ｃ（Ｒ2a）＝ｂ3−ｂ4＝は請求項１に定義のとおりである］、
および、所望の場合には式（Ｉ）の化合物を当該技術分野で知られた変換法に従って相互に転化させること、および更に、所望の場合には、式（Ｉ）の化合物を酸との処理により治療的に有効な無毒の酸付加塩に、もしくはその反対にアルカリとの処理により酸付加塩形態を遊離塩基に転化させること、および、所望の場合にはそれらの立体化学的異性体形態、Ｎ−オキシド形態もしくは第四級アミンを調製すること、
を特徴とする製法。