【手続補正書】
【提出日】平成20年6月3日(2008.6.3)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
チミジンキナーゼをコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドであって、スプライスドナー部位ヌクレオチドに対応するヌクレオチドのうち少なくとも１つが別のヌクレオチドに置き換えられ、かつスプライスアクセプター部位のヌクレオチドは変化していない、上記ポリヌクレオチド。
【請求項２】
図１に示す野生型配列（Ｔｋ ｗｔ）の３２９位および３３０位にあるスプライスドナー部位ヌクレオチドに対応するヌクレオチドのうち少なくとも１つが別のヌクレオチドに置き換えられている、請求項１に記載のポリヌクレオチド。
【請求項３】
図１に示す野生型配列の３２９位および３３０位にあるスプライスドナー部位ヌクレオチドに対応するヌクレオチドのいずれもが別のヌクレオチドに置き換えられている、請求項１または２に記載のポリヌクレオチド。
【請求項４】
３３０位に対応するヌクレオチドがＴからＣに換わっている、請求項２または３に記載のポリヌクレオチド。
【請求項５】
チミジンキナーゼをコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドであって、図１に示す野生型配列（Ｔｋ ｗｔ）の３２９位および３３０位にあるスプライスドナー部位ヌクレオチドに対応するヌクレオチドのうち少なくとも１つが別のヌクレオチドに置き換えられ、かつスプライスアクセプター部位のヌクレオチドは変化していない、上記ポリヌクレオチド。
【請求項６】
３２９位および３３０位に対応するヌクレオチドのいずれもが別のヌクレオチドに置き換えられている、請求項５に記載のポリヌクレオチド。
【請求項７】
３３０位に対応するヌクレオチドがＴからＣに換わっている、請求項５または６に記載のポリヌクレオチド。
【請求項８】
チミジンキナーゼをコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドであって、図１に示す野生型配列（Ｔｋ ｗｔ）の３２９位および３３０位にあるスプライスドナー部位ヌクレオチドに対応するヌクレオチドのうち少なくとも１つが別のヌクレオチドに置き換えられ、かつ図１に示す野生型配列の５５４位および５５５位にあるスプライスアクセプター部位ヌクレオチドに対応するヌクレオチドのうち少なくとも１つ、ならびに６６２位および６６３位にあるスプライスアクセプター部位ヌクレオチドに対応するヌクレオチドのうち少なくとも１つは変化していない、上記ポリヌクレオチド。
【請求項９】
５５４位および５５５位に対応するヌクレオチドがいずれも変化していない、請求項８に記載のポリヌクレオチド。
【請求項１０】
６６２位および６６３位に対応するヌクレオチドがいずれも変化していない、請求項８または９に記載のポリヌクレオチド。
【請求項１１】
３２９位および３３０位に対応するヌクレオチドのいずれもが別のヌクレオチドに置き換えられている、請求項８〜１０のいずれか１項に記載のポリヌクレオチド。
【請求項１２】
３３０位に対応するヌクレオチドがＴからＣに換わっている、請求項８〜１１のいずれか１項に記載のポリヌクレオチド。
【請求項１３】
図１に示すＴｋＭｕｔ２配列を含むポリヌクレオチド。
【請求項１４】
チミジンキナーゼをコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドであって、図１に示す野生型配列（Ｔｋ ｗｔ）の３２９位および３３０位にあるヌクレオチドに対応するスプライスドナー部位ヌクレオチドのうち少なくとも１つが別のヌクレオチドに置き換えられ、かつ図１に示す野生型配列の５４１位および５４２位にあるスプライスアクセプター部位ヌクレオチドに対応するヌクレオチドのうち少なくとも１つが別のヌクレオチドに置き換えられている、上記ポリヌクレオチド。
【請求項１５】
５４１位および５４２位に対応するヌクレオチドのいずれもが別のヌクレオチドに置き換えられている、請求項１４に記載のポリヌクレオチド。
【請求項１６】
３２９位および３３０位に対応するヌクレオチドのいずれもが別のヌクレオチドに置き換えられている、請求項１４または１５に記載のポリヌクレオチド。
【請求項１７】
３３０位に対応するヌクレオチドがＴからＣに換わっている、請求項１４〜１６のいずれか１項に記載のポリヌクレオチド。
【請求項１８】
５４１位に対応するヌクレオチドがＡからＴに換わっている、請求項１４〜１７のいずれか１項に記載のポリヌクレオチド。
【請求項１９】
５４２位に対応するヌクレオチドがＧからＣに換わっている、請求項１４〜１８のいずれか１項に記載のポリヌクレオチド。
【請求項２０】
図１に示す野生型配列の５５４位および５５５位にあるスプライスアクセプター部位ヌクレオチドに対応するヌクレオチドのうち少なくとも１つもまた別のヌクレオチドに置き換えられ、それによりスプライス部位が存在しないこととなっている、請求項１４〜１９のいずれか１項に記載のポリヌクレオチド。
【請求項２１】
５５５位に対応するヌクレオチドがＧからＡに換わっている、請求項２０に記載のポリヌクレオチド。
【請求項２２】
図１に示すＴｋＭｕｔ２３配列を含むポリヌクレオチド。
【請求項２３】
図１に示すＴｋＭｕｔ２３４配列を含むポリヌクレオチド。
【請求項２４】
チミジンキナーゼをコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドであって、図１に示す野生型配列（Ｔｋ ｗｔ）の３２９位および３３０位にあるヌクレオチドに対応するスプライスドナー部位ヌクレオチドのうち少なくとも１つが別のヌクレオチドに置き換えられ、かつ図１に示す野生型配列の５５４位および５５５位にあるスプライスアクセプター部位ヌクレオチドに対応するヌクレオチドのうち少なくとも１つが別のヌクレオチドに置き換えられている、上記ポリヌクレオチド。
【請求項２５】
図１に示す野生型配列（Ｔｋ ｗｔ）の３２９位および３３０位に対応するヌクレオチドのいずれもが別のヌクレオチドに置き換えられている、請求項２４に記載のポリヌクレオチド。
【請求項２６】
３３０位に対応するヌクレオチドがＴからＣに換わっている、請求項２４または２５に記載のポリヌクレオチド。
【請求項２７】
５５５位に対応するヌクレオチドがＧからＡに換わっている、請求項２４〜２６のいずれか１項に記載のポリヌクレオチド。
【請求項２８】
図１に示すＴｋＭｕｔ２４配列を含むポリヌクレオチド。
【請求項２９】
チミジンキナーゼをコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドであって、図１に示す野生型配列（Ｔｋ ｗｔ）の５５４位および５５５位にあるスプライスアクセプター部位ヌクレオチドに対応するヌクレオチドのうち少なくとも１つが別のヌクレオチドに置き換えられている、上記ポリヌクレオチド。
【請求項３０】
５５５位に対応するヌクレオチドがＧからＡに換わっている、請求項２９に記載のポリヌクレオチド。
【請求項３１】
図１に示す野生型配列の５４１位および５４２位にあるヌクレオチドに対応するスプライスアクセプター部位ヌクレオチドのうち少なくとも１つもまた別のヌクレオチドに置き換えられている、請求項２９または３０に記載のポリヌクレオチド。
【請求項３２】
５４１位および５４２位に対応するヌクレオチドのいずれもが別のヌクレオチドに置き換えられ、それによりスプライス部位が存在しないこととなっている、請求項３１に記載のポリヌクレオチド。
【請求項３３】
５４１位に対応するヌクレオチドがＡからＴに換わっている、請求項３１または３２に記載のポリヌクレオチド。
【請求項３４】
５４２位に対応するヌクレオチドがＧからＣに換わっている、請求項３１〜３３のいずれか１項に記載のポリヌクレオチド。
【請求項３５】
図１に示すＴｋＭｕｔ４配列を含むポリヌクレオチド。
【請求項３６】
図１に示すＴｋＭｕｔ３４配列を含むポリヌクレオチド。
【請求項３７】
ヌクレオチド置換が前記ヌクレオチド配列によりコードされるポリペプチドの配列を変化させない、請求項１〜３６のいずれか１項に記載のポリヌクレオチド。
【請求項３８】
請求項１〜３７のいずれか１項に記載のポリヌクレオチドを含んでなるベクター。
【請求項３９】
請求項１〜３７のいずれか１項に記載のポリヌクレオチド、または請求項３８に記載のベクターを含む宿主細胞。
【請求項４０】
請求項１〜３７のいずれか１項に記載のポリヌクレオチド、請求項３８に記載のベクター、または請求項３９に記載の宿主細胞と、製薬上許容される担体とを含んでなる医薬組成物。
【請求項４１】
（ｉ）    請求項１〜３７のいずれか１項に記載のポリヌクレオチド、または請求項３８に記載のベクター、または請求項３９に記載の宿主細胞、または請求項４０に記載の医薬組成物、および
（ｉｉｉ）チミジンキナーゼによって毒性薬剤に変換される、実質的に無毒な薬剤
を含んでなるキット。
【請求項４２】
医療における使用のための、請求項１〜３７のいずれか１項に記載のポリヌクレオチド、請求項３８に記載のベクター、請求項３９に記載の宿主細胞、または請求項４０に記載の医薬組成物。
【請求項４３】
破壊の必要がある細胞を有する患者の治療における同時の、分離した、もしくは連続的な使用のための、請求項１〜３７のいずれか１項に記載のポリヌクレオチド、請求項３８に記載のベクター、請求項３９に記載の宿主細胞、または請求項４０に記載の医薬組成物と、実質的に無毒な薬剤とを含む製品であって、該実質的に無毒な薬剤はチミジンキナーゼによって毒性薬剤に変換されるものである、上記製品。
【請求項４４】
（ｉｉ）  請求項１〜３７のいずれか１項に記載のポリヌクレオチド、または請求項３８に記載のベクターを細胞に導入するステップ、および
（ｉｉ）  該細胞を、チミジンキナーゼによって毒性薬剤に変換される実質的に無毒な薬剤と、同時に、分離して、または連続的に接触させるステップ
を含む、細胞を破壊する方法。
【請求項４５】
（ｉ）    請求項１〜３７のいずれか１項に記載のポリヌクレオチド、または請求項３８に記載のベクターを細胞に導入するステップ、
（ｉｉ）  該細胞にチミジンキナーゼを発現させるステップ、および
（ｉｉｉ）該細胞を、チミジンキナーゼによって毒性薬剤に変換される実質的に無毒な薬剤と接触させるステップ
を含む、細胞を破壊する方法。
【請求項４６】
（ｉ）    請求項１〜３７のいずれか１項に記載のポリヌクレオチド、請求項３８に記載のベクター、または請求項４０に記載の医薬組成物を患者に導入するステップ、および
（ｉｉ）  チミジンキナーゼによって毒性薬剤に変換される実質的に無毒な薬剤を、同時に、分離して、または連続的に該患者に導入するステップ
を含む、破壊の必要がある細胞を有する患者を治療する方法。
【請求項４７】
（ｉ）    請求項１〜３７のいずれか１項に記載のポリヌクレオチド、請求項３８に記載のベクター、または請求項４０に記載の医薬組成物を患者に導入するステップ、
（ｉｉ）  該ポリヌクレオチドまたはベクターを細胞に取り込ませるステップ、
（ｉｉｉ）該細胞にチミジンキナーゼを発現させるステップ、および
（ｉｖ）  チミジンキナーゼによって毒性薬剤に変換される実質的に無毒な薬剤を該患者に導入するステップ
を含む、破壊の必要がある細胞を有する患者を治療する方法。
【請求項４８】
（ｉ）    患者由来の細胞またはドナー細胞を取り出すステップ、
（ｉｉ）  請求項１〜３７のいずれか１項に記載のポリヌクレオチドまたは請求項３８に記載のベクターをｅｘ ｖｉｖｏで該細胞に導入するステップ、
（ｉｉｉ）該改変細胞を該患者に導入するステップ、
（ｉｖ）  該細胞にチミジンキナーゼを発現させるステップ、および
（ｖ）    チミジンキナーゼによって毒性薬剤に変換される実質的に無毒な薬剤を該患者に投与するステップ
を含む、破壊の必要がある細胞を有する患者を治療する方法。
【請求項４９】
（ｉ）    請求項１〜３７のいずれか１項に記載のポリヌクレオチドまたは請求項３８に記載のベクターを含むように遺伝子操作されたＴ細胞を宿主に投与するステップ、および
（ｉｉ）  実質的に無毒な薬剤とチミジンキナーゼとの相互作用により該遺伝子操作されたＴ細胞を死滅させるのに十分な量の該薬剤を、移植片対宿主病が発生する前に該宿主に投与するステップ
を含む、患者での移植片対宿主病を予防する方法。
【請求項５０】
前記実質的に無毒な薬剤が、ガンシクロビル、アシクロビル、トリフルオロチミジン、１−［２−デオキシ，２−フルオロ，β−Ｄ−アラビノフラノシル］−５−ヨードウラシル、ａｒａ−Ａ、ａｒａ１、１−β−Ｄアラビノフラノシルチミン、５−エチル−２’デオキシウリジン、５−ヨード−５’−アミノ−２，５’−ジデオキシウリジン、イドクスウリジン、ＡＺＴ、ＡＩＶ、ジデオキシシチジン、ＡｒａＣ、およびブロモビニルデオキシウリジン（ＢＶＤＵ）のうちいずれか１つである、請求項４３に記載の製品または請求項４４〜４９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５１】
患者における細胞の破壊のための医薬の調製における、請求項１〜３７のいずれか１項に記載のポリヌクレオチド、請求項３８に記載のベクター、または請求項３９に記載の宿主細胞の使用。
【請求項５２】
癌の治療のための医薬の調製における、請求項１〜３７のいずれか１項に記載のポリヌクレオチド、請求項３８に記載のベクター、または請求項３９に記載の宿主細胞の使用。
【請求項５３】
移植片対宿主病の予防のための医薬の調製における、請求項１〜３７のいずれか１項に記載のポリヌクレオチド、請求項３８に記載のベクター、または請求項３９に記載の宿主細胞の使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２２】
本発明の第５の態様では、チミジンキナーゼをコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドであって、図１に示す野生型配列（Ｔｋ ｗｔ）の３２９位および３３０位にあるヌクレオチド（群）に対応するスプライスドナーヌクレオチドのうち少なくとも１つが別のヌクレオチドに置き換えられ、かつ図１に示す野生型配列の５４１位および５４２位にあるスプライスアクセプター部位ヌクレオチドに対応するヌクレオチドのうち少なくとも１つが別のヌクレオチドに置き換えられているポリヌクレオチドを提供する。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３３】
本発明の第８の態様では、チミジンキナーゼをコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドであって、図１に示す野生型配列（Ｔｋ ｗｔ）の３２９位および３３０位にあるヌクレオチド（群）に対応するスプライスドナー部位ヌクレオチドのうち少なくとも１つが別のヌクレオチドに置き換えられ、かつ図１に示す野生型配列の５５４位および５５５位にあるスプライスアクセプター部位ヌクレオチドに対応するヌクレオチドが別のヌクレオチドに置き換えられているポリヌクレオチドを提供する。