(57)【要約】  本発明は、生体内で実質的に非分解性の材料をステント基材とするステントであって、前記ステントは、前記ステント基材表面の少なくとも一部に薬剤と生分解性高分子とを主成分とするコーティング層を有しており、前記生分解性高分子は、所定の浸漬条件下で、（ａ）浸漬後６週間から１２週間の期間のいずれかの時点において当該生分解性高分子の重量が浸漬前の重量の５０％に減少する、及び（ｂ）浸漬後１４週間から１８週間の期間のいずれかの時点において当該生分解性高分子の重量が浸漬前の重量の１０％に減少するという特性を有する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
生体内で実質的に非分解性の材料をステント基材とするステントであって、
前記ステントは、
前記ステント基材表面の少なくとも一部に薬剤と生分解性高分子とを主成分とするコーティング層を有しており、
前記生分解性高分子は、体積比率で３５％のメタノールを含有し、ｐＨが３．０以上、４．０以下である緩衝液中に当該生分解性高分子を浸漬して３７℃に保持する浸漬条件下で、
（ａ）浸漬後６週間から１２週間の期間のいずれかの時点において当該生分解性高分子の重量が浸漬前の重量の５０％に減少する、及び、
（ｂ）浸漬後１４週間から１８週間の期間のいずれかの時点において当該生分解性高分子の重量が浸漬前の重量の１０％に減少する、
という特性を有することを特徴とするステント。
【請求項２】
前記生分解性高分子は、前記浸漬条件下で、さらに、
（ａ'）浸漬後８週間から１０週間の期間のいずれかの時点において当該生分解性高分子の重量が浸漬前の重量の５０％に減少する、及び、
（ｂ'）浸漬後１４週間から１６週間の期間のいずれかの時点において当該生分解性高分子の重量が浸漬前の重量の１０％に減少する、
という特性を有することを特徴とする請求項１記載のステント。
【請求項３】
生体内で実質的に非分解性の材料をステント基材とするステントであって、
前記ステントは、
前記ステント基材表面の少なくとも一部に薬剤と生分解性高分子とを主成分とするコーティング層を有しており、
前記生分解性高分子は、体積比率で３５％のメタノールを含有し、ｐＨが３．０以上、４．０以下である緩衝液中に当該生分解性高分子を浸漬して３７℃に保持する浸漬条件下で、
（ｃ）前記生分解性高分子の重量から算出した重量減少率が浸漬２１日後まで１日あたり２．０％を超えない、
という特性を有することを特徴とするステント。
【請求項４】
前記生分解性高分子は、前記浸漬条件下で、さらに、
（ｃ'）前記生分解性高分子の重量から算出した重量減少率が、当該生分解性高分子が完全に分解する時点までの期間中、１日あたり２．０％を超えない、という特性を有する
ことを特徴とする請求項３記載のステント。
【請求項５】
前記生分解性高分子が、乳酸、グリコール酸、γ−ブチロラクトン、δ−バレロラクトン、ε−カプロラクトン、テトラメチレンカーボネート、ジオキサノンのいずれかからなる重合体であることを特徴とする請求項１から４のいずれか記載のステント。
【請求項６】
前記生分解性高分子が、乳酸、グリコール酸、γ−ブチロラクトン、δ−バレロラクトン、ε−カプロラクトン、テトラメチレンカーボネート、ジオキサノンのうち、少なくとも２種類からなる共重合体であることを特徴とする請求項１から５のいずれかに記載のステント。
【請求項７】
前記重合体がポリ乳酸であることを特徴とする請求項５記載のステント。
【請求項８】
ゲル浸透クロマトグラフィーにより測定した前記ポリ乳酸の標準ポリスチレン換算重量平均分子量が４０，０００以上、１００，０００以下である請求項７記載のステント。
【請求項９】
前記共重合体が乳酸−グリコール酸共重合体であることを特徴とする請求項６記載のステント。
【請求項１０】
ゲル浸透クロマトグラフィーにより測定した前記乳酸−グリコール酸共重合体の標準ポリスチレン換算重量平均分子量が８０，０００以上、１００，０００以下であり、前記乳酸−グリコール酸共重合体に乳酸が８５ｍｏｌ％、グリコール酸が１５ｍｏｌ％含まれることを特徴とする請求項９記載のステント。
【請求項１１】
前記薬剤が免疫抑制剤であることを特徴とする請求項１から１０のいずれかに記載のステント。
【請求項１２】
前記免疫抑制剤が、タクロリムス（ＦＫ５０６）、シクロスポリン、シロリムス、アザチオプリン、マイコフェノレートモフェチルもしくはこれらのアナログのいずれかであることを特徴とする請求項１１記載のステント。
【請求項１３】
前記免疫抑制剤がタクロリムス（ＦＫ５０６）であることを特徴とする請求項１２記載のステント。
【請求項１４】
前記コーティング層が単層構造であることを特徴とする請求項１から１３のいずれかに記載のステント。
【請求項１５】
前記コーティング層が内層および外層から構成される二層構造であり、前記内層および前記外層の両方に前記薬剤を含むとともに、前記内層の薬剤／生分解性高分子重量比が、前記外層の薬剤／生分解性高分子重量比よりも高いことを特徴とする請求項１から１３のいずれかに記載のステント。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は血管の狭窄部分を拡張し、その状態を維持することを目的として留置されるステントに関する。
【背景技術】
【０００２】
体内で血液が循環するための流路である血管に狭窄が生じ、血液の循環が滞ることにより、様々な疾患が発生することが知られている。特に血液の循環の源である心臓自身に血液を供給する冠状動脈に狭窄が生じると、狭心症、心筋梗塞等の重篤な疾病をもたらし、死に至る危険性が極めて高いことが知られている。このような血管の狭窄部分を治療する方法のひとつとして、バルーンカテーテルを用いて狭窄部分を拡張させる血管形成術（ＰＴＡ、ＰＴＣＡ）があり、バイパス手術のような開胸術を必要としない低侵襲療法であることから広く行われている。しかし、血管形成術の場合、約４０％の頻度で拡張した狭窄部分に再狭窄が生じ、大きな問題として指摘されている。再狭窄が発生する頻度（再狭窄率）を低減する治療法として、血管形成術に代わってステント留置術が広く行われている。【０００３】
ステントは、血管、胆管、尿道などの生体内管腔が狭窄した場合に、狭窄部位を拡張し、その状態を維持することを目的として留置される医療用具である。一般的に、ステントは金属や高分子、あるいはそれらの複合体から構成され、最も一般的には、ＳＵＳ３１６鋼、Ｃｏ−Ｃｒ系合金、Ｎｉ−Ｔｉ系合金などの金属から構成される。【０００４】
ステントの拡張機構は、ステント自体の形状記憶性や超弾性により拡張する自己拡張型とバルーンカテーテルにより拡張されるバルーン拡張型に大別される。冠状動脈狭窄部の治療には主にバルーン拡張型が使用される。【０００５】
バルーン拡張型ステントにより冠状動脈の狭窄部分を治療する場合、ステントはバルーンカテーテルに保持された状態で挿入され、拡張される。ステント留置術後の再狭窄率は約２０％から３０％程度である。バルーンカテーテルのみによる血管形成術後と比べて有意に低減されているものの、依然として再狭窄は高い頻度で生じている。
ステントの留置により狭窄部分には物理的な損傷が生じる。この損傷の修復反応として生じる過度の新生内膜の肥厚がステント留置術後の再狭窄の原因とされている。新生内膜の肥厚は、血管中膜における平滑筋細胞の増殖、増殖した平滑筋細胞の内膜への遊走、Ｔ細胞やマクロファージの内膜への遊走等により生じる。【０００６】
近年、特許文献１に示すようにステント留置術後の再狭窄率低減を目的として、各種の高分子を用いてステントに薬剤を被覆する技術が開示されている。薬剤を被覆したステントは薬剤コーティングステントと称され、抗凝固薬、抗血小板薬、抗菌薬、抗腫瘍薬、抗微生物薬、抗炎症薬、抗物質代謝薬、免疫抑制剤等の多数の適応が検討されている。免疫抑制剤に関して例を挙げると、シクロスポリン、タクロリムス（ＦＫ５０６）、シロリムス（ラパマイシン）、マイコフェノレートモフェチル、およびそれらのアナログ（エバロリムス、ＡＢＴ−５７８、ＣＣＩ−７７９、ＡＰ２３５７３等）をステントに被覆し、再狭窄を低減する試みが提案されている。【０００７】
例えば特許文献２では免疫抑制剤で知られるシロリムス（ラパマイシン）を被覆したステントが開示され、例えば特許文献３では抗腫瘍薬であるタキソール（パクリタキセル）を被覆したステントが開示されている。さらに、例えばまた、特許文献４および特許文献５ではタクロリムス（ＦＫ５０６）を被覆したステントが開示されている。【０００８】
タクロリムス（ＦＫ５０６）はＣＡＳ番号１０４９８７−１１−３の化合物であり、例えば特許文献６で開示されている。タクロリムス（ＦＫ５０６）は細胞内のＦＫ５０６結合蛋白（ＦＫＢＰ）と複合体を形成して、主として分化・増殖因子であるＩＬ−２やＩＮＦ−γなどのサイトカインのＴ細胞からの産生を阻害することが示されている。従って、臓器移植時の拒絶反応や自己免疫疾患の予防薬または治療薬として使用されている。また、非特許文献１には、タクロリムス（ＦＫ５０６）はヒト血管平滑筋細胞に対する抗増殖活性を有することが確認されている（非特許文献１）。【０００９】
ステントに薬剤を保持する方法として、特許文献１では高分子を用いて薬剤を担持することが開示されており、生分解性高分子を用いることも開示されている。特許文献７にも生分解性高分子を用いることが開示され、ポリ乳酸等の高分子が具体的に例示されている。【００１０】
非特許文献２において、生体内で分解しない高分子を用いてシロリムスやパクリタキセルを被覆したステントをこれらの高分子に対する過敏性を有する患者に留置した場合、慢性期においてステント血栓症のような重篤な副作用が生じることが報告されている。
非特許文献３において、新生内膜の肥厚は、薬剤コーティングステントの留置後３ヶ月程度から顕著になり、６ヶ月程度までは少なくとも継続することが示唆されている。
【特許文献１】特表平５−５０２１７９号公報
【特許文献２】特開平６−００９３９０号公報
【特許文献３】特表平９−５０３４８８号公報
【特許文献４】国際公報第ＷＯ０２／０６５９４７号公報
【特許文献５】欧州特許出願公開第ＥＰ１２５４６７４号公報
【特許文献６】特開昭６１−１４８１８１号公報
【特許文献７】特表２００２−５３１１８３号公報
【非特許文献１】Paul J. Mohacsi MD, et al.   The Journal of Heart and Lung Transplantation May 1997 Vol.16, No.5, 484-491
【非特許文献２】Jonathan R. Nebeker, et al. J Am Coll Cardiol. 2006年47巻175-181
【非特許文献３】R Virmani, et al. Heart. 2003年89巻133-138
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
ステントに用いられる生分解性高分子の多くは、背景技術の項目で上述した高分子と比較して生体適合性が高く、一般的に、ステント血栓症のような重篤な副作用が生じにくいと考えられている。しかしながら、特定の生分解性高分子を医療用途に使用する場合、分解生成物による炎症反応が起こるとの報告もある。【００１２】
これらの状況を鑑み本発明が解決しようとするところは、生分解性高分子を用いて薬剤をステントに被覆する場合、ステント留置術後の生分解性高分子の分解による炎症反応を最小とし、且つ、長期にわたって有効量の薬剤が溶出可能なステント、またはコーティング層の強度を維持したまま長期にわたって有効量の薬剤が溶出可能なステントを容易に提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
上記の課題の解決のために本発明者らが鋭意検討した結果、以下の複数の特徴を有する本発明を完成するにいたった。【００１４】
（１）本発明の特徴の一つは、生体内で実質的に非分解性の材料をステント基材とするステントであって、前記ステントは、
前記ステント基材表面の少なくとも一部に薬剤と生分解性高分子とを主成分とするコーティング層を有しており、
前記生分解性高分子は、体積比率で３５％のメタノールを含有し、ｐＨが３．０以上、４．０以下である緩衝液中に当該生分解性高分子を浸漬して３７℃に保持する浸漬条件下で、
（ａ）浸漬後６週間から１２週間の期間のいずれかの時点において当該生分解性高分子の重量が浸漬前の重量の５０％に減少する、及び、
（ｂ）浸漬後１４週間から１８週間の期間のいずれかの時点において当該生分解性高分子の重量が浸漬前の重量の１０％に減少する、
という特性を有する。
（２）本発明の別の特徴として、前記生分解性高分子は、前記浸漬条件下で、さらに、
（ａ'）浸漬後８週間から１０週間の期間のいずれかの時点において当該生分解性高分子の重量が浸漬前の重量の５０％に減少する、及び、
（ｂ'）浸漬後１４週間から１６週間の期間のいずれかの時点において当該生分解性高分子の重量が浸漬前の重量の１０％に減少する、
という特性を有する。【００１５】
（３）本発明の特徴の一つは、生体内で実質的に非分解性の材料をステント基材とするステントであって、前記ステントは、
前記ステント基材表面の少なくとも一部に薬剤と生分解性高分子とを主成分とするコーティング層を有しており、
前記生分解性高分子は、体積比率で３５％のメタノールを含有し、ｐＨが３．０以上、４．０以下である緩衝液中に当該生分解性高分子を浸漬して３７℃に保持する浸漬条件下で、
（ｃ）前記生分解性高分子の重量から算出した重量減少率が浸漬２１日後まで１日あたり２．０％を超えない、
という特性を有する。
（４）本発明の別の特徴として、前記生分解性高分子は、前記浸漬条件下で、さらに、
（ｃ'）前記生分解性高分子の重量から算出した重量減少率が、当該生分解性高分子が完全に分解する時点までの期間中、１日あたり２．０％を超えない、
という特性を有する。【００１６】
（５）本発明の別の特徴は、前記生分解性高分子が、乳酸、グリコール酸、γ−ブチロラクトン、δ−バレロラクトン、ε−カプロラクトン、テトラメチレンカーボネート、ジオキサノンのいずれかからなる重合体である。
（６）本発明の別の特徴は、前記生分解性高分子が、乳酸、グリコール酸、γ−ブチロラクトン、δ−バレロラクトン、ε−カプロラクトン、テトラメチレンカーボネート、ジオキサノンのうち、少なくとも２種類からなる共重合体である。
（７）本発明の別の特徴は、前記重合体がポリ乳酸である。
（８）本発明の別の特徴は、ゲル浸透クロマトグラフィーにより測定した前記ポリ乳酸の標準ポリスチレン換算重量平均分子量が４０，０００以上、１００，０００以下である。
（９）本発明の別の特徴は、前記共重合体が乳酸−グリコール酸共重合体である。
（１０）本発明の別の特徴は、ゲル浸透クロマトグラフィーにより測定した前記乳酸−グリコール酸共重合体の標準ポリスチレン換算重量平均分子量が８０，０００以上、１００，０００以下であり、前記乳酸−グリコール酸共重合体に乳酸が８５ｍｏｌ％、グリコール酸が１５ｍｏｌ％含まれる。【００１７】
（１１）本発明の別の特徴は、前記薬剤が免疫抑制剤である。
（１２）本発明の別の特徴は、前記免疫抑制剤が、タクロリムス（ＦＫ５０６）、シクロスポリン、シロリムス、アザチオプリン、マイコフェノレートモフェチルもしくはこれらのアナログのいずれかである。
（１３）本発明の別の特徴は、前記免疫抑制剤がタクロリムス（ＦＫ５０６）である。【００１８】
（１４）本発明の別の特徴は、前記コーティング層が単層構造である。
（１５）本発明の別の特徴は、前記コーティング層が内層および外層から構成される二層構造であり、前記内層および前記外層の両方に前記薬剤を含むとともに、前記内層の薬剤／生分解性高分子重量比が、前記外層の薬剤／生分解性高分子重量比よりも高い。【００１９】
本発明のその他の特徴およびそれらの利点は、以下の実施形態の記載によって明らかにされる。
【発明の効果】
【００２０】
本発明に係るステントにより、ステント留置術後の生分解性高分子の分解による炎症反応が最小になり、且つ、長期にわたって有効量の薬剤が溶出可能、またはコーティング層の強度を維持したまま長期にわたって有効量の薬剤が溶出可能となる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２１】
以下、本発明に係る「ステント」を、実施形態に基づいて説明する。実施形態の「ステント」は、ほぼ管状体に形成され、その管状体の半径方向外方に伸長可能である。【００２２】
１．ステント基材
本発明の実施形態としての「ステント基材」は、例えば、筒状の材料チューブをレーザーカット等によりステントデザインにカットすることで作製可能である。
本発明における「ステント基材」は生体内で実質的に非分解性の材料から構成される。本発明で用いる「生体内で実質的に非分解性の材料」とは生分解性がないことを意味するが、生体内で全く分解しないことを要求するものではない。すなわち、５年から１０年程度の長期間にわたり形状と機能を維持することが可能であれば足りるものであり、これらを含めて「生体内で実質的に非分解性の材料」と呼ぶ。【００２３】
実施形態における「生体内で実質的に非分解性の材料」としては、ステンレススチール、Ｎｉ−Ｔｉ合金、Ｃｕ−Ａｌ−Ｍｎ合金、タンタリウム、Ｃｏ−Ｃｒ合金、イリジウム、イリジウムオキサイド、ニオブ等の金属材料、セラミックス、ハイドロキシアパタイト等の無機材料が好適に使用される。ステント基材の作製は、当業者が通常作製する方法が採用可能であり、例えば、前述したとおり、筒状の材料チューブをレーザーカット等によりステントデザインにカットすることで作製できる。レーザーカット後に電解研磨を施しても良い。【００２４】
また、実施形態における「生体で実質的に非分解性の材料」は、金属材料あるいは無機材料に限定されず、ポリオレフィン、ポリオレフィンエラストマー、ポリアミド、ポリアミドエラストマー、ポリウレタン、ポリウレタンエラストマー、ポリエステル、ポリエステルエラストマー、ポリイミド、ポリアミドイミド、ポリエーテルエーテルケトン等の高分子材料も使用され得る。これらの高分子材料を用いたステント基材の作製方法は、本発明の効果を制限するものではなく、それぞれの材料に適した加工方法を任意に選択することができる。尚、本願発明のステント基材は生体内で実質的に非分解性の材料から構成されるため、ステント基材が生分解性の材料から構成されるステントと比較した場合、十分なステント強度が長期間にわたって維持され、狭窄部分の拡張維持効果は極めて高いものとなる。【００２５】
２．コーティング層
実施形態のステントは、前記ステント基材表面の少なくとも一部に薬剤と生分解性高分子とを主成分とするコーティング層を有していればよいが、前記ステント基材の外表面、内表面および側表面のほぼ全面に前記コーティング層を有することが好ましい。このようにステント基材のほぼ全ての表面にコーティング層を有する場合には、ステント留置術後に前記ステントの表面に血小板が付着しにくくなる。このような血小板の付着の抑制により、ステント留置術後の急性期における過度の血栓形成や血管の閉塞が生じる危険性を著しく低減させることができる。【００２６】
「薬剤と生分解性高分子とを主成分とする」という概念には、コーティング層に含まれる全成分のうち、薬剤と生分解性高分子とを合計したものの重量比率が５０％以上である場合のほか、重量比率にかかわらず、薬剤効果および生分解性のそれぞれの機能を発揮する量が含まれている場合も含まれる。【００２７】
３−１．生分解性高分子
（１）実施形態の生分解性高分子は、体積比率で３５％のメタノールを含有し、ｐＨが３．０以上、４．０以下である緩衝液中に当該生分解性高分子を浸漬して３７℃に保持する浸漬条件下で、以下の、
（ａ）浸漬後６週間から１２週間の期間（または、浸漬後４２日から８４日までの期間）のいずれかの時点において当該生分解性高分子の重量が浸漬前の重量の５０％に減少する、及び、
（ｂ）浸漬後１４週間から１８週間の期間（または、浸漬後９８日から１２６日までの期間）のいずれかの時点において当該生分解性高分子の重量が浸漬前の重量の１０％に減少する、
という特性を有する。
上記（ａ）および（ｂ）の両方の特性を有する生分解性高分子を使用することで、ステント留置術後の生分解性高分子の分解による炎症反応を抑制できる。また、有効量の薬剤が長期にわたり溶出可能となる。【００２８】
生分解性高分子の分解による炎症反応をより低く抑える観点からは、上記浸漬条件下で、
（ａ'）浸漬後８週間から１０週間の期間（または、浸漬後５６日から７０日までの期間）のいずれかの時点において当該生分解性高分子の重量が浸漬前の重量の５０％に減少する、及び、
（ｂ'）浸漬後１４週間から１６週間の期間（または、浸漬後９８日から１１２日までの期間）のいずれかの時点において当該生分解性高分子の重量が浸漬前の重量の１０％に減少する、
という特性を有する生分解性高分子を使用することが好ましい。【００２９】
一方、上記（ａ）の特性を満たさない場合、すなわち、浸漬後６週間から１２週間のいずれかの期間において重量が浸漬前の５０％まで減少しない場合は有効量の薬剤の溶出が起こらず、好ましくない。また、浸漬後６週間以前に重量が浸漬前の５０％よりも少なくなる場合は、生分解性高分子の分解による炎症反応の惹起が大きくなり好ましくない。【００３０】
さらに、上記（ａ）の特性は満たすが（ｂ）の特性を満たさない場合、すなわち、浸漬後６週間から１２週間の期間のいずれかの時点において重量が浸漬前の５０％に減少する場合であっても、浸漬後１４週間から１８週間の期間のいずれかの時点において重量が浸漬前の１０％まで減少しない場合は、有効量の薬剤の溶出が起こらず、好ましくない。【００３１】
また、浸漬後６週間から１２週間の期間のいずれかの時点において重量が浸漬前の５０％に減少する場合であっても、浸漬後１４週間までに重量が浸漬前の１０％よりも少なくなる場合は、生分解性高分子の分解による炎症反応の惹起が大きくなり好ましくない。【００３２】
上記特性の他、実施形態の生分解性高分子は、体積比率で３５％のメタノールを含有し、ｐＨが３．０以上、４．０以下である緩衝液中に当該生分解性高分子を浸漬して３７℃に保持する浸漬条件下で、以下の、
（ｃ）１週間おきに測定した重量から算出した重量減少率が浸漬２１日後まで１日あたり２．０％を超えない、
という特性を有する。【００３３】
浸漬２１日後まで１日あたり２．０％を超えない重量減少率を示す生分解性高分子を使用することで、ステント留置術後の生分解性高分子の分解による炎症反応を抑制できる。また、有効量の薬剤が長期にわたり溶出可能となる。浸漬２１日後まで１日あたり２．０％を超える重量減少率を示す生分解性高分子を使用すると、生分解性高分子の分解に起因する炎症反応の惹起が大きくなり好ましくない。【００３４】
さらに、コーティング層の強度を維持したまま長期にわたって有効量の薬剤が溶出可能とする観点からは、前記生分解性高分子は、上記浸漬条件下で、
（ｃ'）１週間おきに測定した前記生分解性高分子の重量から算出した重量減少率が、当該生分解性高分子が完全に分解する時点までの期間中、１日あたり２．０％を超えない、
という特性を有することが好ましい。【００３５】
また、この特性に加えて、前記生分解性高分子の重量が浸漬前の１０％に減少する特性を有することが好ましい。この特性は、
「（ｃ''）生分解性高分子の重量が浸漬前の重量の１０％に減少する時点までの期間中に、常に、重量減少率が２．０％を超えない」、
と表現することができる。【００３６】
上述した特性を備えることにより、生分解性高分子の生分解に伴うコーティング層の強度低下を最小限に抑制し、コーティング層の割れや剥離などの危険性を著しく低減可能である。【００３７】
一方、重量減少率が浸漬２１日後まで１日あたり２．０％を超えない特性を有するものの、重量が浸漬前の１０％に減少するまでの間に重量減少率が２．０％を超える特性を有する生分解性高分子の場合、生分解性高分子の生分解に起因する炎症反応の惹起は抑制されるものの、コーティング層の剥離がごく軽度に見られる。【００３８】
３−２．生分解性高分子（重合体の例）
生分解性を示す高分子（生分解性高分子）の種類は多岐にわたるが、本発明にかかる生分解性高分子は、生分解性高分子自体の生体適合性、分解産物の安全性を考慮すると、乳酸、グリコール酸、γ−ブチロラクトン、δ−バレロラクトン、ε−カプロラクトン、テトラメチレンカーボネート、ジオキサノンのいずれかからなる重合体であることが好ましい。【００３９】
ステントを拡張した際のコーティング層の割れや剥がれを防止する観点を考慮すると、前記重合体はポリ乳酸であることがより好ましい。ポリ乳酸には、Ｄ−体の乳酸のみから構成されるポリ−Ｄ−乳酸、Ｌ−体の乳酸のみから構成されるポリ−Ｌ−乳酸、Ｄ−体の乳酸とＬ−体の乳酸から構成されるポリ−Ｄ，Ｌ−乳酸の３種類があるが、本発明の目的を達成するにはいずれのポリ乳酸でも構わない。【００４０】
上記高分子の分子量は単分散ではなく分布があるため、分子量を表す指標として数平均分子量、重量平均分子量、Ｚ−平均分子量、粘度平均分子量など複数の指標が存在し、複数の測定法が存在する。一例を挙げると、ゲル浸透クロマトグラフィー（ＧＰＣ）で測定される分子量分布から標準ポリマー換算値として数平均分子量、重量平均分子量、Ｚ−平均分子量が求められる。希薄溶液の粘度測定からは粘度平均分子量が求められる。また、光散乱法、沈降速度法（超遠心法）では重量平均分子量が求められる。【００４１】
前記ポリ乳酸の重量平均分子量はゲル浸透クロマトグラフィー（ＧＰＣ）で測定する場合、標準ポリスチレン換算値として４０，０００以上、１００，０００以下であることが好ましい。４０，０００以上、１００，０００以下のポリ乳酸を使用することで、目的とする重量変化特性を好適に達成できる。【００４２】
前記ポリ乳酸の重量平均分子量が４０，０００未満の場合は、浸漬後６週間から１２週間の期間のいずれかの時点において重量が浸漬前の５０％より少なくなるだけでなく、浸漬後１４週間から１８週間の期間のいずれかの時点において重量が浸漬前の１０％より少なくなるため好ましくない。１００，０００を超える場合は、浸漬後６週間から１２週間の期間のいずれかの時点において重量が浸漬前の５０％まで減少しないだけでなく、浸漬後１４週間から１８週間の期間のいずれかの時点において重量が浸漬前の１０％まで減少しないため好ましくない。【００４３】
上記の他、前記ポリ乳酸の重量平均分子量が４０，０００未満の場合は、浸漬２１日後までの重量減少率が１日あたり２．０％を超えてしまい、生分解性高分子の分解に起因する炎症反応の惹起が大きくなるため好ましくない。また、１００，０００を超える場合は、浸漬２１日後までの重量減少率が１日あたり２．０％を超えないものの、ステントの拡張に伴うコーティング層の割れや剥離が生じやすくなり好ましくない。【００４４】
３−３．生分解性高分子（共重合体の例）
また、本発明にかかる生分解性高分子は、生分解性高分子自体の生体適合性、分解産物の安全性を考慮すると、乳酸、グリコール酸、γ−ブチロラクトン、δ−バレロラクトン、ε−カプロラクトン、テトラメチレンカーボネート、ジオキサノンのうち、少なくとも２種類からなる共重合体であることが好ましい。【００４５】
ステントを拡張した際のコーティング層の割れや剥がれを防止する観点を考慮すると、前記共重合体は乳酸−グリコール酸共重合体であることが好ましい。前記乳酸−グリコール酸共重合体に含まれる乳酸は、Ｄ−体の乳酸のみの場合、Ｌ−体の乳酸のみの場合、Ｄ−体の乳酸とＬ−体の乳酸の両方を含む場合があるが、本発明の目的を達成するにはいずれの乳酸を含む共重合体であってもよい。【００４６】
前記乳酸−グリコール酸共重合体の重量平均分子量はゲル浸透クロマトグラフィー（ＧＰＣ）で測定する場合、標準ポリスチレン換算値として８０，０００以上、１００，０００以下であることが好ましく、且つ、前記乳酸−グリコール酸共重合体に乳酸が８５ｍｏｌ％、グリコール酸が１５ｍｏｌ％含まれることが好ましい。このような乳酸−グリコール酸共重合体を使用することで、目的とする重量変化特性を好適に達成できる。
乳酸−グリコール酸共重合体の生分解挙動は、重量平均分子量と乳酸及びグリコール酸のモル比率によって決定される。重量平均分子量が一定の場合、乳酸が５０ｍｏｌ％、グリコール酸が５０ｍｏｌ％含まれる場合に最も分解速度が速くなり、乳酸が増加するほど、あるいはグリコール酸が増加するほど分解速度は遅くなる。また、乳酸及びグリコール酸のモル比が一定の場合、重量平均分子量が大きいほど分解速度は遅くなる。【００４７】
乳酸−グリコール酸共重合体の重量平均分子量がゲル浸透クロマトグラフィー（ＧＰＣ）で測定する場合、標準ポリスチレン換算値として８０，０００以上、１００，０００以下であっても、乳酸が８５ｍｏｌ％よりも多く、グリコール酸が１５ｍｏｌ％より少ない場合には、浸漬後６週間から１２週間の期間のいずれかの時点において重量が浸漬前の５０％まで減少しないだけでなく、浸漬後１４週間から１８週間の期間のいずれかの時点において重量が浸漬前の１０％まで減少しないため好ましくない。【００４８】
上記の他、乳酸−グリコール酸共重合体の重量平均分子量がゲル浸透クロマトグラフィー（ＧＰＣ）で測定する場合、標準ポリスチレン換算値として８０，０００以上、１００，０００以下であっても、乳酸が８５ｍｏｌ％よりも多く、グリコール酸が１５ｍｏｌ％より少ない場合には、ステントの拡張に伴うコーティング層の割れや剥離が生じる危険性が高くなり好ましくない。【００４９】
さらに、乳酸が８５ｍｏｌ％より少なく、グリコール酸が１５ｍｏｌ％より多い場合には、浸漬後６週間から１２週間の期間のいずれかの時点において重量が浸漬前の５０％より少なくなるだけでなく、浸漬後１４週間から１８週間の期間のいずれかの時点において重量が浸漬前の１０％より少なくなるため好ましくない。【００５０】
上記の他、乳酸が８５ｍｏｌ％より少なく、グリコール酸が１５ｍｏｌ％より多い場合には、浸漬２１日後までの重量減少率が１日あたり２．０％を超えてしまい、生分解性高分子の分解に起因する炎症反応の惹起が大きくなるため好ましくない。【００５１】
また、乳酸−グリコール酸共重合体に含まれる乳酸が８５ｍｏｌ％、グリコール酸が１５ｍｏｌ％であっても、重量平均分子量がゲル浸透クロマトグラフィーで測定する場合、標準ポリスチレン換算値として８０，０００未満の場合には、浸漬後６週間から１２週間の期間のいずれかの時点において重量が浸漬前の５０％より少なくなるだけでなく、浸漬後１４週間から１８週間の期間のいずれかの時点において重量が浸漬前の１０％より少なくなるため好ましくない。さらに、１００，０００を超える場合には、浸漬後６週間から１２週間の期間のいずれかの時点において重量が浸漬前の５０％まで減少しないだけでなく、浸漬後１４週間から１８週間の期間のいずれかの時点において重量が浸漬前の１０％まで減少しないため好ましくない。【００５２】
上記の他、また、乳酸−グリコール酸共重合体に含まれる乳酸が８５ｍｏｌ％、グリコール酸が１５ｍｏｌ％であっても、重量平均分子量がゲル浸透クロマトグラフィーで測定する場合、標準ポリスチレン換算値として８０，０００未満の場合には、浸漬２１日後までの重量減少率が１日あたり２．０％を超えてしまい、生分解性高分子の分解に起因する炎症反応の惹起が大きくなるため好ましくない。さらに、１００，０００を超える場合には、ステントの拡張に伴うコーティング層の割れや剥離が生じる危険性が高くなり好ましくない。【００５３】
４．薬剤
前記薬剤は免疫抑制剤であることが好ましく、タクロリムス（ＦＫ５０６）、シクロスポリン、シロリムス（ラパマイシン）、アザチオプリン、マイコフェノレートモフェチルもしくはこれらのアナログであることがより好ましく、タクロリムス（ＦＫ５０６）であることが特に好ましい。【００５４】
５．コーティング層（単層構造の例）
前記コーティング層は単層構造であってよい。単層構造の場合、前記コーティング層に含まれる薬剤の重量を前記コーティング層に含まれる生分解性高分子の重量で割った値として定義される薬剤／生分解性高分子重量比は０．１０以上、０．４０以下であることが好ましい。０．１０を下回る場合、ステントへの薬剤保持量を高くするために必要なコーティング層の厚さが厚くなり、ステントの柔軟性が大きく低下するため好ましくない。また、０．４０を超える場合、ステント拡張時にコーティング層の割れや剥がれが生じやすくなるため好ましくない。【００５５】
６．コーティング層（多層構造の例）
前記コーティング層は内層および外層から構成される二層構造であってよく、前記内層および前記外層の両方に薬剤を含むとともに、前記内層および前記外層のそれぞれにおいて定義される薬剤／生分解性高分子重量比が前記内層の方が高いことが好ましい。【００５６】
薬剤／生分解性高分子重量比の低い外層のはたらきにより、ステント拡張時のコーティング層の割れや剥がれの発生は効果的に低減される。前記内層と比較して前記外層の薬剤／生分解性高分子重量比が低いため、ステント留置初期には薬剤の溶出が徐放化される。外層の薬剤が溶出し終わった後に内層の薬剤が溶出するため、外層に含まれる生分解性高分子がバリア層の役割を果たし、薬剤／生分解性高分子重量比が比較的高い内層の薬剤に関しても溶出の徐放化が実現される。また、内層の薬剤／生分解性高分子重量比が高いため、ステント全体としての薬剤保持量を高くすることが可能である。【００５７】
前記内層と前記外層の重量比は目的とするステントの仕様に応じて任意に決定される。例えば、薬剤保持量を高くすることに主眼を置いた仕様の場合は、前記内層の重量を前記外層に比べて高めに設定することが好ましく、薬剤溶出の徐放性付与に主眼を置いた仕様の場合は、前記外層の重量を前記内層に比べて高めに設定することが好ましい。【００５８】
前記内層における薬剤／生分解性高分子重量比は０．５０以上、１．６０以下であることが好ましい。０．５０未満の場合、薬剤保持量を効率よく高めることが困難であり好ましくない。一方、１．６０より大きい場合、ステントの拡張に伴う前記内層および前記外層の割れや剥離を生じる可能性が高くなるため好ましくない。【００５９】
前記外層における薬剤／高分子重量比は０．１０以上０．４０以下であることが好ましい。０．１０未満の場合、前記外層における薬剤保持量が低く、再狭窄の予防に有効な薬剤溶出量を実現することが困難となり好ましくない。一方、０．４０より大きい場合、ステントの拡張に伴う前記外層の割れや剥離を生じる可能性が高くなるばかりか、薬剤の溶出徐放性が十分に獲得できないため好ましくない。より好ましい実施形態としては、前記内層における薬剤／高分子重量比が０．５０以上１．６０以下であり、かつ前記外層における薬剤／高分子重量比が０．１０以上０．４０以下である生体留置用ステントが挙げられる。【００６０】
さらなる薬剤保持量の増加、薬剤溶出の徐放性付与、ステント拡張時のコーティング層の割れや剥がれの抑制等を目的として、前記内層および前記外層以外の層を設けてもよい。一例をあげると、ステント拡張時のコーティング層の割れや剥がれを抑制するために前記内層とステント表面の間に中間層を設けてもよい。【００６１】
７．コーティング層の形成方法
前記コーティング層が単層構造である場合、および前記コーティング層が内層および外層から構成される二層構造である場合のいずれであっても、各層を形成する方法は特に制限されない。以下、前記コーティング層が内層および外層をから構成される二層構造の場合を例示して詳細に説明する。【００６２】
コーティング層を形成する方法の好適な例として、前記内層を構成する薬剤および生分解性高分子を任意の溶媒に溶解し、溶液状態で前記ステント基材表面に付着させ溶媒を除去した後、前記外層を構成する薬剤および生分解性高分子を任意の溶媒に溶解し、溶液状態で前記内層の外面に付着させ溶媒を除去する方法が挙げられる。【００６３】
また、前記内層を構成する薬剤および生分解性高分子からなるフィルムを別途作製しステント基材に貼り付けた後、前記外層を構成する薬剤および生分解性高分子からなるフィルムを別途作製し前記内層の外面に貼り付けてもよい。【００６４】
もちろん、前記内層を構成する薬剤および生分解性高分子を任意の溶媒に溶解し、溶液状態で前記ステント基材表面に付着させ溶媒を除去した後、前記外層を構成する薬剤および生分解性高分子からなるフィルムを別途作製し前記内層の外面に貼り付けることで形成してもよく、前記内層を構成する薬剤および生分解性高分子からなるフィルムを別途作製しステント基材に貼り付けた後、前記外層を構成する薬剤および生分解性高分子を任意の溶媒に溶解し、溶液状態で前記内層の外面に付着させ溶媒を除去することで形成してもよい。前記内層および前記外層を形成する方法によって本発明の効果は制限されるものではなく、各種の方法が好適に使用できる。【００６５】
前記内層および前記外層を構成する生分解性高分子および薬剤を任意の溶媒に溶解し溶液状態で付着させる場合、その方法は本発明の効果を制限するものではない。つまり、各溶液にステント基材をディッピングする方法、各溶液をスプレーによりステント基材に噴霧する方法等の各種の方法が使用可能である。使用する溶媒の種類は特に限定されない。所望の溶解度を有する溶媒が好適に使用可能であり、揮発性等を調整するために２種類以上の溶媒を用いた混合溶媒としてもよい。【００６６】
また、溶質である薬剤や生分解性高分子の濃度も特に制限を受けず、前記内層および前記外層の表面性等を勘案して任意の濃度とすることができる。前記表面性を調整するために、前記内層を構成する薬剤および生分解性高分子を任意の溶媒に溶解し溶液状態で付着させる途中または／および付着させた後、あるいは前記外層を構成する薬剤および生分解性高分子を任意の溶媒に溶解し溶液状態で付着させる途中または／および付着させた後に余剰な溶液を除去してもよい。除去する手段としては、振動、回転、減圧等が挙げられ、これらを複数組み合わせてもよい。
【実施例】
【００６７】
以下の各実施例および各比較例では、薬剤としてタクロリムスを例示して説明する。ただし、タクロリムス以外の上述の薬剤、または免疫抑制剤を使用してもよい。【００６８】
（実施例１）
生分解性高分子：乳酸−グリコール酸共重合体（製品番号：８５ＤＧ０６５、標準ポリスチレン換算重量平均分子量８５，０００）、コーティング層：多層
ステント基材は、当業者が通常作製する方法と同様に、ステンレス鋼（ＳＵＳ３１６Ｌ）の内径１．５０ｍｍ、外径１．８０ｍｍの筒状チューブをレーザーカットによりステントデザインにカットし、電解研磨を施すことで作製した。ステント長さが１３ｍｍ、厚みが１２０μｍ、拡張後の公称径が３．５ｍｍとなるデザインとした。ステント基材の内表面、外表面、側表面を合わせた全表面積は８８．５ｍｍ２である。【００６９】
生分解性高分子として乳酸−グリコール酸共重合体（製品番号：８５ＤＧ０６５、Ａｂｓｏｒｂａｂｌｅ  Ｐｏｌｙｍｅｒｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ社、乳酸／グリコール酸＝８５ｍｏｌ％／１５ｍｏｌ％、標準ポリスチレン換算重量平均分子量８５，０００）、薬剤としてタクロリムス（アステラス製薬株式会社）をクロロホルム（和光純薬株式会社）に溶解させ、薬剤濃度／生分解性高分子濃度＝０．５０ｗｔ％／０．５０ｗｔ％である溶液を作製した。【００７０】
直径１００μｍのステンレス製ワイヤをステントの一端に固定し、他端を直径２ｍｍのステンレス棒に固定した。ステントを接続していない側のステンレス棒端部をモーター攪拌機に接続することでステントを長さ方向に鉛直に保持した。モーター攪拌機を用いてステントを１００ｒｐｍで回転させながら、ノズル径０．３ｍｍのスプレーガンを用いて作製した溶液をステントに吹き付け、溶液をステントに付着させた。スプレーガンのノズルからステントまでの距離は７５ｍｍ、吹き付け時のエアー圧力は０．１５ＭＰａとした。吹き付け後に室温で１時間真空乾燥した。スプレー時間を調整し、ステント１個あたりの生分解性高分子の重量が１６０μｇ、薬剤の重量が１６０μｇの内層（薬剤／生分解性高分子重量比＝１．００）を形成させた。【００７１】
生分解性高分子として乳酸−グリコール酸共重合体（製品番号：８５ＤＧ０６５、Absorbable Polymers International社、乳酸／グリコール酸＝８５ｍｏｌ％／１５ｍｏｌ％、標準ポリスチレン換算重量平均分子量８５，０００）、薬剤としてタクロリムス（アステラス製薬株式会社）をクロロホルム（和光純薬株式会社）に溶解させ、薬剤濃度／高分子濃度＝０．１３ｗｔ％／０．５０ｗｔ％である溶液を作製した。【００７２】
上記の内層を形成させたステントの一端に直径１００μｍのステンレス製ワイヤを固定し、他端を直径２ｍｍのステンレス棒に固定した。ステントを接続していない側のステンレス棒端部をモーター攪拌機に接続することでステントを長さ方向に鉛直に保持した。モーター攪拌機を用いてステントを１００ｒｐｍで回転させながら、ノズル径０．３ｍｍのスプレーガンを用いて作製した溶液をステントに吹き付け、溶液をステントに付着させた。スプレーガンのノズルからステントまでの距離は７５ｍｍ、吹き付け時のエアー圧力は０．１５ＭＰａとした。吹き付け後に室温で１時間真空乾燥した。スプレー時間を調整し、ステント１個あたりの生分解性高分子の重量が１３９μｇ、薬剤の重量が３６μｇの外層（薬剤／生分解性高分子重量比＝０．２６）を形成させた。【００７３】
得られたステント１個あたりの内層と外層を合わせた全体の生分解性高分子の重量は２９９μｇ、薬剤の重量は１９６μｇ（薬剤／生分解性高分子重量比＝０．６６）である。ステントは計４個作製した。【００７４】
（実施例２）
生分解性高分子：乳酸−グリコール酸共重合体（製品番号：８５ＤＧ０６５、標準ポリスチレン換算重量平均分子量８５，０００）、コーティング層：単層
ステント基材は、実施例１と同様に作製した。【００７５】
生分解性高分子として乳酸−グリコール酸共重合体（製品番号：８５ＤＧ０６５、Absorbable Polymers International社、乳酸／グリコール酸＝８５ｍｏｌ％／１５ｍｏｌ％、標準ポリスチレン換算重量平均分子量８５，０００）、薬剤としてタクロリムス（アステラス製薬株式会社）をクロロホルム（和光純薬株式会社）に溶解させ、薬剤濃度／生分解性高分子濃度＝０．１３ｗｔ％／０．５０ｗｔ％である溶液を作製した。直径１００μｍのステンレス製ワイヤをステントの一端に固定し、他端を直径２ｍｍのステンレス棒に固定した。ステントを接続していない側のステンレス棒端部をモーター攪拌機に接続することでステントを長さ方向に鉛直に保持した。モーター攪拌機を用いてステントを１００ｒｐｍで回転させながら、ノズル径０．３ｍｍのスプレーガンを用いて作製した溶液をステントに吹き付け、溶液をステントに付着させた。スプレーガンのノズルからステントまでの距離は７５ｍｍ、吹き付け時のエアー圧力は０．１５ＭＰａとした。吹き付け後に室温で１時間真空乾燥した。スプレー時間を調整し、ステント１個あたりの生分解性高分子の重量が３２５μｇ、薬剤の重量が８５μｇのコーティング層（薬剤／生分解性高分子重量比＝０．２６）を形成させた。ステントは計４個作製した。【００７６】
（実施例３）
生分解性高分子：ポリ−Ｄ，Ｌ−乳酸（製品番号：１００Ｄ０４０、標準ポリスチレン換算重量平均分子量４０，０００）、コーティング層：単層
生分解性高分子としてポリ−Ｄ，Ｌ−乳酸（製品番号：１００Ｄ０４０、Absorbable Polymers International社、標準ポリスチレン換算重量平均分子量４０，０００）を使用した以外は実施例２と同様に作製し、ステント１個あたりの生分解性高分子の重量が３１３μｇ、薬剤の重量が８２μｇのコーティング層（薬剤／生分解性高分子重量比＝０．２６）を形成させた。ステントは計４個作製した。【００７７】
（実施例４）
生分解性高分子：ポリ−Ｄ，Ｌ−乳酸（製品番号：１００Ｄ０６５、標準ポリスチレン換算重量平均分子量８６，０００）、コーティング層：単層
生分解性高分子としてポリ−Ｄ，Ｌ−乳酸（製品番号：１００Ｄ０６５、Absorbable Polymers International社、標準ポリスチレン換算重量平均分子量８６，０００）を使用した以外は実施例２と同様に作製し、ステント１個あたりの生分解性高分子の重量が３２２μｇ、薬剤の重量が８４μｇのコーティング層（薬剤／生分解性高分子重量比＝０．２６）を形成させた。ステントは計４個作製した。【００７８】
（比較例１）
生分解性高分子：乳酸−グリコール酸共重合体（製品番号：ＲＧ５０２Ｈ、標準ポリスチレン換算重量平均分子量１１，０００）、コーティング層：単層
生分解性高分子として乳酸−グリコール酸共重合体（製品番号：ＲＧ５０２Ｈ、Boehringer Ingelheim社、乳酸／グリコール酸＝５０ｍｏｌ％／５０ｍｏｌ％、標準ポリスチレン換算重量平均分子量１１，０００）を使用した以外は実施例２と同様に作製し、ステント１個あたりの生分解性高分子の重量が３１３μｇ、薬剤の重量が８２μｇのコーティング層（薬剤／生分解性高分子重量比＝０．２６）を形成させた。ステントは計４個作製した。【００７９】
（比較例２）
生分解性高分子：乳酸−グリコール酸共重合体（製品番号：ＰＬＧＡ７５２０、標準ポリスチレン換算重量平均分子量１８，０００）、コーティング層：単層
生分解性高分子として乳酸−グリコール酸共重合体（製品番号：ＰＬＧＡ７５２０、和光純薬株式会社、乳酸／グリコール酸＝７５ｍｏｌ％／２５ｍｏｌ％、標準ポリスチレン換算重量平均分子量１８，０００）を使用した以外は実施例２と同様に作製し、ステント１個あたりの生分解性高分子の重量が３２１μｇ、薬剤の重量が８４μｇのコーティング層（薬剤／生分解性高分子重量比＝０．２６）を形成させた。ステントは計４個作製した。【００８０】
（比較例３）
生分解性高分子：ポリ−Ｄ，Ｌ−乳酸（製品番号：Ｒ２０３Ｈ、標準ポリスチレン換算重量平均分子量２２，０００）、コーティング層：単層
生分解性高分子としてポリ−Ｄ，Ｌ−乳酸（製品番号：Ｒ２０３Ｈ、Boehringer Ingelheim社、標準ポリスチレン換算重量平均分子量２２，０００）を使用した以外は実施例２と同様に作製し、ステント１個あたりの生分解性高分子の重量が３０２μｇ、薬剤の重量が７８μｇのコーティング層（薬剤／生分解性高分子重量比＝０．２６）を形成させた。ステントは計４個作製した。【００８１】
（重量変化試験（薬剤なし））
重量変化試験として、以下に説明するように上記の各例で使用した生分解性高分子を用いたステントを作製した。ただし、上記各例とは異なり薬剤は用いていない。
ステント基材は、実施例１と同様のものを使用した。実施例１から実施例４、比較例１から比較例３の作製に使用した６種類の生分解性高分子のそれぞれをクロロホルム（和光純薬株式会社）に溶解させ、生分解性高分子＝０．５０ｗｔ％の溶液を６種類作製した。【００８２】
直径１００μｍのステンレス製ワイヤをステントの一端に固定し、他端を直径２ｍｍのステンレス棒に固定した。ステントを接続していない側のステンレス棒端部をモーター攪拌機に接続することでステントを長さ方向に鉛直に保持した。【００８３】
モーター攪拌機を用いてステントを１００ｒｐｍで回転させながら、ノズル径０．３ｍｍのスプレーガンを用いて作製した６種類の溶液をそれぞれ別のステントに吹き付け、溶液をステントに付着させた。スプレーガンのノズルからステントまでの距離は７５ｍｍ、吹き付け時のエアー圧力は０．１５ＭＰａとした。吹き付け後に室温で１時間真空乾燥した。スプレー時間を調整し、ステントに生分解性高分子のみを含むコーティング層を形成させた。【００８４】
ステント１個あたりの生分解性高分子の重量は、８５ＤＧ０６５で３０５μｇ、１００Ｄ０４０で４００μｇ、１００Ｄ０６５で４２０μｇ、ＲＧ５０２Ｈで３８０μｇ、ＰＬＧＡ７５２０で４１０μｇ、Ｒ２０３Ｈで３９０μｇである。ステントは各生分解性高分子に対して３個ずつ作製した。【００８５】
３５％メタノールを含有する酸性リン酸緩衝液（ｐＨ３．４，ＮａＣｌ：６．１ｇ／Ｌ，ＮａＨ２ＰＯ４・２Ｈ２Ｏ：７．１ｇ／Ｌ，Ｈ３ＰＯ４：２６３μＬ／Ｌ）１００ｍＬに各ステント１個を浸漬させ、３７℃水浴中で振盪させた。この浸漬条件下にて、一定時間経過後に緩衝液から各ステントを引き上げ、蒸留水で洗浄した。その後、室温で真空乾燥させ、生分解性高分子の重量を測定した。測定後のサンプルは元の緩衝液に浸漬し、３７℃水浴中での浸漬を継続した。浸漬前の重量と比較して、重量の残存率を算出した。
重量の残存率（％）＝［（浸漬前の重量−真空乾燥後の重量）／（浸漬前の重量）］×１００
測定は振盪開始１日後、３日後、７日後に行い、７日後以降は７日おきに実施した。【００８６】
【表１】
2007132801.tif 000002
【００８７】
表１に示すように本発明にかかる実施例１から実施例４で使用されている生分解性高分子は浸漬後６週間から１２週間の期間のいずれかの時点において重量が浸漬前の５０％に減少し、浸漬後１４週間から１８週間の期間のいずれかの時点において重量が浸漬前の１０％に減少する特性を有することが示された。一方、比較例１から比較例３で使用されている生分解性高分子は上述の特性を有していない。【００８８】
本重量変化試験では、例示として、上記のように３５％メタノールを含有する酸性リン酸緩衝液（ｐＨ３．４）を利用した。この緩衝液は、血液内での対象薬剤（上記各例ではタクロリムス）の溶解挙動をシミュレート（模擬実験）する目的に適した条件とするために採用したものである。血液内での対象薬剤の溶解挙動をシミュレートする場合には、対象薬剤の種類に応じて、緩衝液の種類、例えば含有するアルコールの種類および体積比率、またはｐＨ等を調整する必要があることは当業者の周知事項である。【００８９】
（重量変化試験（重量減少率：薬剤なし））
測定は振盪開始から７日ごとに実施した（１週間間隔で測定）。
任意の測定日における１日あたりの重量減少率は次式に従って算出することとした。
１日あたりの重量減少率（％）＝（７日前の重量の残存率−測定日における重量の残存率）／７
表２は、上記浸漬条件下での、生分解性高分子の１日あたりの重量減少率を示す。【００９０】
【表２】
2007132801.tif 000003
【００９１】
表１および表２を参照すると、本発明にかかる実施例１から実施例４で使用されている生分解性高分子（製品番号：８５ＤＧ０６５、１００Ｄ０４０、１００Ｄ０６５）は、１週間おきに測定した重量から算出した重量減少率が浸漬２１日後まで１日あたり２．０％を超えない特性を有することが示された。さらに、実施例１および実施例２で使用されている生分解性高分子（製品番号：８５ＤＧ０６５）は、重量減少率が、浸漬の開始時から少なくとも１４０日後の期間中、常に、１日あたり２．０％を超えずに重量が浸漬前の１０％に減少する特性を有している。【００９２】
この結果に基づけば、一般的には、生分解性高分子（製品番号：８５ＤＧ０６５）は、その生分解性高分子が完全に分解する時点（残存率０％の時点）までの期間中、常に、重量減少率が１日あたり２．０％を超えないものと推測される。【００９３】
一方で、比較例１から比較例３で使用されている生分解性高分子（製品番号：ＲＧ５０２Ｈ、ＰＬＧＡ７５２０、Ｒ２０３Ｈ）は上述の特性を有していない。【００９４】
本重量変化試験では、例示として、上記のように３５％メタノールを含有する酸性リン酸緩衝液（ｐＨ３．４）を利用した。この緩衝液は、血液内での対象薬剤（上記各例ではタクロリムス）の溶解挙動をシミュレート（模擬実験）する目的に適した条件とするために採用したものである。血液内での対象薬剤の溶解挙動をシミュレートする場合には、対象薬剤の種類に応じて、緩衝液の種類、例えば含有するアルコールの種類および体積比率、またはｐＨ等を調整する必要があることは当業者の周知事項である。
（ステント拡張試験）
実施例１から実施例４および比較例１から比較例３の各ステントを１個ずつ使用して、ステント拡張試験を実施した。３７℃に保持した生理食塩水中で３．５×１５ｍｍのバルーンカテーテルのバルーン部分に保持させたステントを３．５ｍｍになるように拡張した。拡張後にバルーンカテーテルをステントから抜去した。拡張したステントを生理食塩水中から取り出し、蒸留水で洗浄後に真空乾燥させた。走査型電子顕微鏡（Ｓ−３０００Ｎ、株式会社日立ハイテクノロジーズ）を用いて、コーティング層の割れや剥離の有無を評価した。表３は、コーティング層の割れや剥離の有無を評価結果を示す。【００９５】
【表３】
2007132801.tif 000004
【００９６】
実施例１および実施例２ではコーティング層の割れや剥離は全く認められなかった。また、実施例３および実施例４ではコーティング層の割れがごく軽度に認められたものの、剥離には至らなかった。
しかし、比較例１から比較例３では部分的にコーティング層の割れや剥がれが認められた。
（ミニブタへの留置実験）
実施例１から実施例４および比較例１から比較例３の各ステントを用いて、ミニブタ（クラウン、雌、月齢８から１２ヶ月）へのステント留置実験を実施し、評価を行った。全てのステントはあらかじめバルーンサイズが３．５×１５ｍｍのバルーンカテーテルのバルーン部分に保持させた状態でＥＯＧ滅菌を行った。【００９７】
麻酔下でミニブタの右大腿動脈に６Ｆｒのシースイントロデューサーを挿入し、シースから挿入した６Ｆｒのガイディングカテーテルの先端を左冠状動脈入口部にエンゲージさせた。ガイディングカテーテル経由で左冠状動脈前下行枝および左冠状動脈回旋枝へとステントをデリバリーした後、拡張・留置した。ガイディングカテーテルおよびシースを抜去した後、右大腿動脈を結紮し止血した。ステントを留置する部分は血管径が約２．８０ｍｍの部位とし、ステント拡張径を３．５０ｍｍとすることで留置部分におけるステント径／血管径の比を約１．２５とした。血管径２．８０ｍｍの部位が選定できない場合には、ステントを拡張・留置する際のバルーンの拡張圧力を変化させ、ステント径／血管径の比を約１．２５とするように調整した。【００９８】
本実験においては、ステントの内径をステント拡張径と定義した。血管径および血管走行上の問題により、左冠状動脈前下行枝あるいは左冠状動脈回旋枝にステントの拡張・留置が困難と判断された場合にはその部分へのステント留置を取りやめ、追加的に右冠状動脈に留置した。【００９９】
留置実験を実施する前日より剖検日まで、アスピリン３３０ｍｇ／ｄａｙ、チクロピジン２５０ｍｇ／ｄａｙを混餌投与した。留置３ヶ月後にミニブタを安楽死させ心臓を摘出した。ステントを留置した冠状動脈を心臓より摘出し、１０％中性緩衝ホルマリン溶液中で浸漬固定した。樹脂包埋後、各ステントの中央部の切片を作製し、Ｈ．Ｅ．染色（ヘマトキシリン・エオジン染色）、およびＥ．Ｖ．Ｇ．染色（エラスチカ・ワン・ギーソン染色）を行い、拡大観察を実施した。評価項目として、各ステント断面の血管内腔面積（ＬＡ：Ｌｕｍｅｎ  Ａｒｅａ）、血管内弾性板内側面積（ＩＥＬＡ：Area within the Internal Elastic Lamina）を測定した。血管内腔面積（ＬＡ）および血管内弾性板内側面積（ＩＥＬＡ）を用いて各サンプルの血管閉塞率を次式に従い算出した。
血管閉塞率（％）＝［１−（ＬＡ／ＩＥＬＡ）］×１００
実施例および比較例のいずれもｎ＝３で留置実験を行い、ｎ＝３の平均値を測定値とした。結果は、表４に示す。【０１００】
【表４】
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【０１０１】
表４に示すように本発明に係る実施例１から４では、血管閉塞率が４０％を下回っており、良好な開存性が認められた。染色切片を詳細に検討した結果、生分解性高分子の分解に起因すると判断される炎症を示唆する所見は認められなかった。【０１０２】
一方、比較例１から３では血管閉塞率が５０％以上と高く、再狭窄が生じていると判断された。染色切片には肥厚した新生内膜に炎症性細胞の浸潤が顕著に認められ、生分解性高分子の分解による影響（炎症作用）が薬剤の効果よりも過度に発現したためと考えられる。
【国際調査報告】
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