【手続補正書】
【提出日】平成20年4月11日(2008.4.11)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）で表される二塩
【化１】
2007532667.tif 000001
又はその薬学的に許容できる溶媒和化合物、包接体若しくはプロドラッグ
（式中、Ｒ１は−Ｘ：：：：：［Ｎ÷÷÷］ｔＢであり、
ＸはＣ（Ｒｃ）、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ２）又はＮＲｃであり、
ｔは０又は１であり、
：：：：：及び÷÷÷は独立に単結合若しくは二重結合であり、
Ｂは置換若しくは非置換アリール基、置換若しくは非置換ヘテロアリール基、Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）又はＬ−Ｂ’であり、
Ｒ２及びＲ４は各々独立にＲｃ、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、アジド基、イソチオニトロ基、ＳＲｃ又はＯＲｃであるか、又はＲ２及びＲ４が共に＝Ｏを形成し、
Ｒ３はＲｃ、ハロゲン、ＣＮ、アルケニル基、アルキニル基、ＯＲｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＳＯ２Ｒｃ、Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、Ｓ（Ｏ２）ＮＲｃＲｄ、ＳＲｃ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣＯＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳＯ２Ｒｄ、ＣＯＲｃ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ又はＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄであり、
Ｒ６は水素、アルキル基、Ｒｃ、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、アジド基、イソチオニトロ基、ＳＲｃ又はＯＲｃであり、
ｎは０、１、２、３、４、５、６又は７であり、
Ｙは共有結合、ＣＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｃ＝Ｎ−Ｒｃ、Ｃ＝Ｎ−ＯＲｃ、Ｃ＝Ｎ−ＳＲｃ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２又はＮＲｃであり、
ＺはＮ又はＣＨであり、
Ｑ、Ｕ及びＶは各々独立にＮ又はＣＲｃであって、Ｑ、Ｕ及びＶのうちの少なくとも１つがＮであり、
ＷはＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＮＲｃ又はＮＣ（Ｏ）Ｒｃであり、
ＬはＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｃ（ＣＲｃ）２又はＮＲｃであり、
Ｂ’は置換若しくは非置換アリール基、又は置換若しくは非置換ヘテロアリール基であり、
Ｒａ及びＲｂは各々独立に水素、任意に置換されてもよいアルキル基、任意に置換されてもよいアリール基又は任意に置換されてもよいヘテロアリール基であり、
Ｒｃ及びＲｄは各々独立に水素、任意に置換されてもよいアルキル基、任意に置換されてもよいアリール基、任意に置換されてもよいアラルキル基、任意に置換されてもよいヘテロアリール基、任意に置換されてもよいヘテロアラルキル基、任意に置換されてもよいシクリル基、任意に置換されてもよいヘテロシクリル基又はアルキルカルボニル基であり、
各Ｍ−はブレーンステッド酸の共役塩基である）。
【請求項２】
Ｑ、Ｕ及びＶが各々独立にＮ又はＣＨであって、Ｑ、Ｕ及びＶのうちの少なくとも１つがＮである、請求項１記載の二塩。
【請求項３】
Ｑ、Ｕ及びＶのうちの２つがＮであり、その他がＣＨである、請求項２記載の二塩。
【請求項４】
Ｑ及びＵが各々Ｎであり、ＶがＣＨである、請求項３記載の二塩。
【請求項５】
Ｙが共有結合、Ｏ、Ｓ、ＮＨ又はＣＨ２であり、ｎが０、１、２、３又は４である、請求項１記載の二塩。
【請求項６】
Ｒ２及びＲ４が各々水素である、請求項５記載の二塩。
【請求項７】
Ｒ３が任意に置換されてもよいアリール基、任意に置換されてもよいヘテロアリール基、任意に置換されてもよいヘテロシクリル基、ＯＲｃ、ＳＲｃ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、ＮＲｃＲｄ又はＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄである、請求項５記載の二塩。
【請求項８】
Ｒ３が任意に置換されてもよいヘテロアリール基である、請求項７記載の二塩。
【請求項９】
Ｒ３が任意に置換されてもよいピリジニル基である、請求項７記載の二塩。
【請求項１０】
Ｒ３が任意に置換されてもよいモルホリノ基である、請求項７記載の二塩。
【請求項１１】
ｔが１である、請求項１記載の二塩。
【請求項１２】
ＸがＮＲｃであり、：：：：：が単結合であり、÷÷÷が二重結合であり、ＢがＣ（Ｒａ）（Ｒｂ）である、請求項１１記載の二塩。
【請求項１３】
ＸがＮＨ又はＮ（ＣＨ３）である、請求項１２の二塩。
【請求項１４】
Ｒａ及びＲｂのうちの１つが
【化２】
2007532667.tif 000002
であり、前記Ｒａ及びＲｂのうちの他方が水素又はアルキル基である、請求項１３記載の二塩。
【請求項１５】
Ｒｇが水素、メチル基、エチル基、プロピル基、シクロプロピル基、メトキシ基、エトキシ基、メトキシカルボニル基又はハロゲンであり、
Ｒｈが各々独立にＦ、Ｃｌ、ＣＮ、メチル基、エトキシ基、メトキシ基、ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、ＯＣ（Ｏ）Ｃ２Ｈ５、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ２Ｈ５、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３又はＳ（Ｏ）２ＮＨ２であり、
Ｒｉが水素、メチル基、エチル基又はアセチル基であり、
ｑが０、１又は２である、請求項１４記載の二塩。
【請求項１６】
Ｒａ及びＲｂのうちの１つが
【化３】
2007532667.tif 000003
であり、Ｒｇがハロゲン、ＣＮ、アルキル基、アルキルオキシ基、アルキルカルボニル基、アルキルオキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、ヘテロアリールオキシカルボニル基、ヒドロキシアルキル基、アルキルアミノ基又はアルキルアミノカルボニル基であり、
前記Ｒａ及びＲｂのうちの他方が水素又はアルキル基である、請求項１５記載の二塩。
【請求項１７】
Ｒｇがハロゲン、アルキル基又はアルキルオキシカルボニル基である、請求項１６記載の二塩。
【請求項１８】
Ｍ−が約−１５〜約５の範囲のｐＫａを有するブレーンステッド酸の共役塩基である、請求項１記載の二塩。
【請求項１９】
Ｍ−が、メタンスルホン酸塩、臭化物及び塩化物からなる群から選択される、請求項１８記載の二塩。
【請求項２０】
式（ＩＩ）で表される二塩
【化４】
2007532667.tif 000004
又はその薬学的に許容できる溶媒和化合物、包接体若しくはプロドラッグ
（式中、Ｂ’は置換若しくは非置換アリール基又は置換若しくは非置換ヘテロアリール基であり、
Ｒ２及びＲ４は各々独立にＲｃ、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、アジド基、イソチオニトロ基、ＳＲｃ又はＯＲｃであるか、又はＲ２及びＲ４が共に＝Ｏを形成し、
Ｒ３はＲｃ、ハロゲン、ＣＮ、アルケニル基、アルキニル基、ＯＲｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＳＯ２Ｒｃ、Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、Ｓ（Ｏ２）ＮＲｃＲｄ、ＳＲｃ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣＯＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳＯ２Ｒｄ、ＣＯＲｃ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ又はＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄであり、
Ｒ６は水素、アルキル基、Ｒｃ、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、アジド基、イソチオニトロ基、ＳＲｃ又はＯＲｃであり、
ｎは０、１、２、３、４、５、６又は７であり、
ＧはＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２又はＮＲｅであり、
Ｌ１はＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＮＲｅ又はＣ（Ｏ）であり、
Ｙは共有結合、ＣＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｃ＝Ｎ−Ｒｃ、Ｃ＝Ｎ−ＯＲｃ、Ｃ＝Ｎ−ＳＲｃ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２又はＮＲｃであり、
ＺはＮ又はＣＨであり、
ＪはＮ又はＣＲｆであり、
Ｑ及びＵは各々独立にＮ又はＣＲｃであり、
ＷはＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＮＲｃ又はＮＣ（Ｏ）Ｒｃであり、
Ｒｃ及びＲｄは各々独立に水素、任意に置換されてもよいアルキル基、任意に置換されてもよいアリール基、任意に置換されてもよいアラルキル基、任意に置換されてもよいヘテロアリール基、任意に置換されてもよいヘテロアラルキル基、任意に置換されてもよいシクリル基、任意に置換されてもよいヘテロシクリル基又はアルキルカルボニル基であり、
Ｒｅは各々独立に水素、アルキル基、アリール基、アシル基、アリールスルホニル基又はアルキルスルホニル基であり、
Ｒｆは水素、アルキル基、アリール基、アシル基、アリールスルホニル基、アルキルスルホニル基、アルコキシル基、アミノ基、エステル基、アミド基、ＣＮ又はハロゲンであり、
各Ｍ−はブレーンステッド酸の共役塩基である）。
【請求項２１】
Ｑ及びＵの各々がＮである、請求項２０記載の二塩。
【請求項２２】
Ｌ１がＮＲｅである、請求項２０又は２１記載の二塩。
【請求項２３】
ＧがＮＲｅであり、ＪがＮである、請求項２０から２２のいずれか１項記載の二塩。
【請求項２４】
Ｒ３がハロゲン、ＣＮ、アルキル基、アリール基、ＯＲｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ又はＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄであり、任意にアリール基で置換されてもよく、任意にヘテロアリール基で置換されてもよく、任意にアリールオキシル基で置換されてもよく、又は任意にヘテロアリールオキシル基で置換されてもよい、請求項２０記載の二塩。
【請求項２５】
ＺがＮであり、ＷがＯである、請求項１、２０、２１又は２３のいずれか１項記載の二塩。
【請求項２６】
約−１５〜約５の範囲のｐＫａを有するブレーンステッド酸と接触することによって調製され、式（Ｉａ）、（ＩＩａ）又は（ＩＩＩａ）で表される化合物を有する二塩。
【化５】
2007532667.tif 000005
（式中、Ｒ１は−Ｘ：：：：：［Ｎ÷÷÷］ｔＢであり、
ＸはＣ（Ｒｃ）、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ２）又はＮＲｃであり、
ｔは０又は１であり、
：：：：：及び÷÷÷は独立に単結合若しくは二重結合であり、
Ｂは置換若しくは非置換アリール基、置換若しくは非置換ヘテロアリール基、Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）又はＬ−Ｂ’であり、
Ｒ２及びＲ４は各々独立にＲｃ、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、アジド基、イソチオニトロ基、ＳＲｃ又はＯＲｃであるか、又はＲ２及びＲ４が共に＝Ｏを形成し、
Ｒ３はＲｃ、ハロゲン、ＣＮ、アルケニル基、アルキニル基、ＯＲｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＳＯ２Ｒｃ、Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、Ｓ（Ｏ２）ＮＲｃＲｄ、ＳＲｃ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣＯＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳＯ２Ｒｄ、ＣＯＲｃ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ又はＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄであり、
Ｒ６は水素、アルキル基、Ｒｃ、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、アジド基、イソチオニトロ基、ＳＲｃ又はＯＲｃであり、
ｎは０、１、２、３、４、５、６又は７であり、
Ｙは共有結合、ＣＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｃ＝Ｎ−Ｒｃ、Ｃ＝Ｎ−ＯＲｃ、Ｃ＝Ｎ−ＳＲｃ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２又はＮＲｃであり、
ＺはＮ又はＣＨであり、
Ｑ、Ｕ及びＶは各々独立にＮ又はＣＲｃであって、Ｑ、Ｕ及びＶのうちの少なくとも１つがＮであり、
ＷはＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＮＲｃ又はＮＣ（Ｏ）Ｒｃであり、
ＬはＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｃ（ＣＲｃ）２又はＮＲｃであり、
Ｂ’は置換若しくは非置換アリール基、又は置換若しくは非置換ヘテロアリール基であり、
Ｒａ及びＲｂは各々独立に水素、任意に置換されてもよいアルキル基、任意に置換されてもよいアリール基又は任意に置換されてもよいヘテロアリール基であり、
Ｒｃ及びＲｄは各々独立に水素、任意に置換されてもよいアルキル基、任意に置換されてもよいアリール基、任意に置換されてもよいアラルキル基、任意に置換されてもよいヘテロアリール基、任意に置換されてもよいヘテロアラルキル基、任意に置換されてもよいシクリル基、任意に置換されてもよいヘテロシクリル基又はアルキルカルボニル基であり、
各Ｍ−はブレーンステッド酸の共役塩基であり、
ＧはＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２又はＮＲｅであり、
Ｌ１はＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＮＲｅ又はＣ（Ｏ）であり、
ＪはＮ又はＣＲｆであり、
Ｒｅは各々独立に水素、アルキル基、アリール基、アシル基、アリールスルホニル基又はアルキルスルホニル基であり、
Ｒｆは水素、アルキル基、アリール基、アシル基、アリールスルホニル基、アルキルスルホニル基、アルコキシル基、アミノ基、エステル基、アミド基、ＣＮ又はハロゲンであり、
Ｒ１１及びＲ１２のうちの１つは−Ｌ２−Ｒ５であり、他方は以下の構造式で表される基であり、
【化６】
2007532667.tif 000006
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は各々独立にＲｃ、ハロゲン、ＣＮ、アルケニル基、アルキニル基、ＯＲｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＳＯ２Ｒｃ、Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、Ｓ（Ｏ２）ＮＲｃＲｄ、ＳＲｃ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣＯＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳＯ２Ｒｄ、ＣＯＲｃ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ又はＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄであり、
Ｒ５は任意に置換されてもよいアリール基、任意に置換されてもよいヘテロアリール、又は以下の式で表される基であり、
【化７】
2007532667.tif 000007
Ｌ２はＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２又はＮＲｃである）。
【請求項２７】
薬学的に許容できる担体及び請求項１から２６のいずれか１項記載の二塩を含んでなる医薬組成物。
【請求項２８】
請求項１から２６のいずれか１項記載の二塩を用いた、インターロイキン１２過剰産生に関連する障害の治療用薬剤の製造方法。
【請求項２９】
前記障害が、多発性硬化症、敗血症、重症筋無力症、自己免疫性神経障害、ギラン‐バレー症候群、自己免疫性ブドウ膜炎、自己免疫溶血性貧血、悪性貧血、自己免疫性血小板減少症、側頭動脈炎、抗リン脂質症候群、脈管炎、ウェゲナー肉芽腫症、ベーチェット病、乾癬、乾癬性関節炎、疱疹状皮膚炎、尋常性天疱瘡、白斑、クローン病、潰瘍性大腸炎、間質性の肺線維症、骨髄線維症、肝線維症、心筋炎、甲状腺炎、原発性胆汁性肝硬変、自己免疫肝炎、免疫媒介糖尿病、グレーヴス病、橋本甲状腺炎、自己免疫性卵巣炎及び睾丸炎、副腎の自己免疫疾患、リウマチ様関節炎、若年性慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強皮症、多発性筋炎、皮膚筋炎、脊椎関節症、強直性脊椎炎、シェーグレン症候群、並びに対宿主性移植片病からなる群から選択される、請求項２８記載の製造方法。
【請求項３０】
前記障害が慢性関節リウマチ、敗血症、クローン病、多発性硬化症、乾癬又は免疫媒介糖尿病である、請求項２９記載の製造方法。
【請求項３１】
請求項１から２６のいずれか１項記載の二塩を用いた、過剰の骨減少と関連する障害の治療用若しくは予防用薬剤の製造方法。
【請求項３２】
前記障害が歯周病、非悪性骨障害、骨粗鬆症、骨のパジェット病、骨形成不全症、繊維性骨異形成症、原発性上皮小体機能亢進症、エストロゲン欠損、炎症性骨減少、骨悪性腫瘍、関節炎、大理石骨病、悪性の高カルシウム血症（ＨＣＭ）、多発性骨髄腫における溶骨性骨病巣及び乳癌における溶骨性骨転移、並びに転移癌である、請求項３１記載の製造方法。
【請求項３３】
請求項１から２６のいずれか１項記載の二塩を用いた、炎症性障害の治療を必要とする被検体における前記炎症性障害の治療用若しくは予防用薬剤の製造方法。
【請求項３４】
請求項１から２６のいずれか１項記載の二塩を用いた、免疫疾患の治療を必要とする被検体における前記免疫疾患の治療用若しくは予防用薬剤の製造方法。