【手続補正書】
【提出日】平成20年3月5日(2008.3.5)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式の化合物、その互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、混合物又はその塩。
【化１】
2007528882.tif 000001
（式中、
Ｒ1は、直鎖若しくは分岐Ｃ1-5-アルキル基（該水素原子を全体的若しくは部分的にフッ素原子と置き換えてよい）、又は
アリール基（任意に、フッ素、塩素若しくは臭素原子で置換されていてもよく、
アリール基は、フェニル若しくはナフチル基を意味する）を表し、
Ｒ2は、Ｃ1-7-アルキル若しくはＣ3-7-シクロアルキル基、
群Ｎ、Ｓ及びＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５若しくは６員ヘテロアリール基（任意に、１若しくは２個のフッ素、塩素、臭素若しくはヨウ素原子又は１若しくは２個のニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ1-3-アルキル若しくはＣ1-3-アルコキシ基で置換されていてもよく、前記ヘテロ原子と置換基は両方とも同一又は異なってよい）、
２個の隣接炭素原子が一緒にメチレンジオキシ、エチレンジオキシ若しくはジフルオロメチレンジオキシ基を介して連結されているフェニル基、
別のフェニル環、又は群Ｎ、Ｓ及びＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５若しくは６員ヘテロ芳香族環（該ヘテロ原子は同一又は異なってよい）が環付加しているフェニル基（該二環式基は、１若しくは２個のフッ素、塩素、臭素若しくはヨウ素原子又は１若しくは２個のニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ1-3-アルキル若しくはＣ1-3-アルコキシ基で置換されていてもよく、該置換基は同一又は異なってよい）、又は
１〜３個のフッ素、塩素、臭素若しくはヨウ素原子、又は１〜３個のＣ1-3-アルキル、ニトロ、シアノ、アミノ、ジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ、Ｃ1-3-アルキル-カルボニルアミノ、フェニルカルボニルアミノ、Ｃ1-3-アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、トリフルオロメチル、Ｃ1-3アルキルスルホニル、カルボキシ、Ｃ1-3-アルコキシ、ジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ-Ｃ1-3-アルキルオキシ、Ｃ1-3-アルコキシ-カルボニル、Ｃ1-3-アルキルアミノカルボニル、ヒドロキシカルボニル-Ｃ1-3-アルキル-アミノカルボニル、Ｃ1-3-アルコキシカルボニル-Ｃ1-3-アルキル-アミノカルボニル、ジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ-Ｃ1-3-アルキルアミノカルボニル、ジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ-カルボニル-Ｃ1-3-アルコキシ、Ｃ1-3-アルキル-アミノ-カルボニル-Ｃ1-3-アルコキシ、カルボキシ-Ｃ1-3-アルコキシ、Ｃ1-3-アルキルオキシ-カルボニル-Ｃ1-3-アルコキシ、カルボキシ-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-3-アルコキシ-カルボニル-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-3-アルコキシ-カルボニルアミノ-Ｃ1-3-アルキル、アミノ-Ｃ1-3-アルキル、ジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-3-アルキル-カルボニルアミノ-Ｃ1-3-アルキル、フタルイ
ミド、ピロリル又はモノ-若しくはジ-(Ｃ1-3-アルキル)-ピロリル基で置換されていてもよいフェニル基（該置換基は同一又は異なる）を表し、かつ
Ｒ3は、前記定義どおりのフェニル、ナフチル若しくはヘテロアリール基（
フッ素、塩素、臭素若しくはヨウ素原子、
シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ1-3-アルコキシ、Ｃ1-3-アルコキシカルボニル若しくはジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ-Ｃ1-3-アルコキシ基、
Ｃ1-3-アルキル基（ヒドロキシカルボニル、Ｃ1-3-アルコキシ-カルボニル若しくはヘテロアリール基で置換されていてもよい）、
３〜７員シクロアルキレンイミノ基で置換されているＣ1-3-アルキル基（該シクロアルキレンイミノ基に２個の隣接炭素原子を介してベンゼン環が縮合していてもよい）、
アミノ-Ｃ1-3-アルキル基（該窒素原子のところで１若しくは２個のＣ1-3-アルキル、フェニル-Ｃ1-3-アルキル若しくはＣ1-4-アルコキシ-カルボニル基にて置換されていてもよく、該置換基は同一又は異なる）、
Ｃ1-3-アルキル-カルボニル-アミノ基（該窒素原子のところでＣ1-3-アルキル基、又はジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ基で末端置換されているＣ2-3-アルキル基にて置換されていてもよく、該アルキル部分内でジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ、ピペラジニル若しくは4-(Ｃ1-3-アルキル)-ピペラジン-1-イル基にて置換されていてもよい）、
Ｃ2-3-アルキル-アミノカルボニル基（該アルキル部分内でジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ基にて置換されており、該窒素原子のところでさらにＣ1-3-アルキル基にて置換されていてもよい）、
又はヘテロアリール基で一置換、二置換若しくは三置換されていてもよい）を表し、
このとき前記置換基は同一又は異なってよく、
さらに上記アルキル基は直鎖又は分岐していてよい。）
【請求項２】
式中、
Ｒ2及びＲ3が請求項１の定義どおりであり、かつ
Ｒ1がメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ペンチル、トリフルオロメチル又はフェニル基を表す、
請求項１記載の一般式Ｉの化合物、その互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、混合物又はその塩。
【請求項３】
式中、
Ｒ1がメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ペンチル又はフェニル基を表し、
Ｒ2が、Ｃ1-7-アルキル基、
２個の隣接炭素原子が一緒にメチレンジオキシ、エチレンジオキシ若しくはジフルオロメチレンジオキシ基を介して連結されているフェニル基、又は
１若しくは２個のフッ素、塩素、臭素若しくはヨウ素原子又は１若しくは２個のＣ1-3-アルキル、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ1-3-アルキルカルボニルアミノ、フェニルカルボニルアミノ、Ｃ1-3-アルキルスルホニルアミノ、トリフルオロメチル、カルボキシ、Ｃ1-3-アルコキシ、ジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ-Ｃ1-3-アルキルオキシ、Ｃ1-3-アルコキシ-カルボニル、Ｃ1-3-アルキルアミノカルボニル、ヒドロキシカルボニル-Ｃ1-3-アルキル-アミノカルボニル、Ｃ1-3-アルコキシカルボニル-Ｃ1-3-アルキル-アミノカルボニル、ジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ-Ｃ1-3-アルキルアミノカルボニル、カルボキシ-Ｃ1-3-アルキ
ル、Ｃ1-3-アルコキシ-カルボニル-Ｃ1-3-アルキル、アミノ-Ｃ1-3-アルキル若しくはＣ1-3-アルキル-カルボニルアミノ-Ｃ1-3-アルキル基で置換されていてもよいフェニル基（
該置換基は同一又は異なる）を表し、かつ
Ｒ3がフェニル基（このフェニル基は、
フッ素、塩素若しくは臭素原子、
シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ1-3-アルコキシ、Ｃ1-3-アルコキシカルボニル若しくはジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ-Ｃ1-3-アルコキシ基、
Ｃ1-3-アルキル基（ヒドロキシカルボニル、Ｃ1-3-アルコキシ-カルボニル若しくはイミダゾリル基で置換されていてもよい）、
３〜７員シクロアルキレンイミノ基で置換されているＣ1-3-アルキル基（該シクロアルキレンイミノ基に２個の隣接炭素原子を介してベンゼン環が縮合していてもよい）、
アミノ-Ｃ1-3-アルキル基（該窒素原子のところで１若しくは２個のＣ1-3-アルキル、ベンジル若しくはＣ1-4-アルコキシ-カルボニル基にて置換されていてもよく、該置換基は同一又は異なる）、
Ｃ1-3-アルキル-カルボニル-アミノ基（該窒素原子のところでＣ1-3-アルキル基、又はジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ基で末端置換されているＣ2-3-アルキル基にて置換されていてもよく、該アルキル部分内でジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ、ピペラジニル若しくは4-(Ｃ1-3-アルキル)-ピペラジン-1-イル基にて置換されていてもよい）、
Ｃ2-3-アルキル-アミノカルボニル基（該アルキル部分内でジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ基で置換されており、該窒素原子のところでさらにＣ1-3-アルキル基にて置換されていてもよい）、
又はイミダゾリル基で一置換若しくは二置換されていてもよい）を表し、 
このとき前記置換基は同一又は異なってよい、
請求項２記載の一般式Ｉの化合物、その互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、混合物又はその塩。
【請求項４】
式中、
Ｒ1がメチル基を表し、
Ｒ2が、エチル、プロピル、ブチル若しくはペンチル基、
２個の炭素原子が一緒にメチレンジオキシ、エチレンジオキシ若しくはジフルオロメチレンジオキシ基を介して連結されているフェニル基、又は
１若しくは２個のフッ素、塩素、臭素原子又は１若しくは２個のＣ1-3-アルキル、シアノ、Ｃ1-3-アルコキシ、カルボキシ-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-3-アルコキシ-カルボニル-Ｃ1-3-アルキル、アミノ-Ｃ1-3-アルキル若しくはＣ1-3-アルキル-カルボニルアミノ-Ｃ1-3-
アルキル基で置換されていてもよいフェニル基（該置換基は同一又は異なる）を表し、かつ
Ｒ3が、フェニル基（このフェニル基は、
フッ素、塩素若しくは臭素原子、
シアノ、カルボキシ、Ｃ1-3-アルコキシ若しくはＣ1-3-アルコキシカルボニル基、
Ｃ1-3-アルキル基（ヒドロキシカルボニル若しくはＣ1-3-アルコキシ-カルボニル基で置換されていてもよい）、
３〜７員シクロアルキレンイミノ基で置換されているＣ1-3-アルキル基、
アミノ-Ｃ1-3-アルキル基（該窒素原子のところで１若しくは２個のＣ1-3-アルキル若しくはＣ1-4-アルコキシ-カルボニル基にて置換されていてもよく、該置換基は同一又は異なる）、
Ｃ1-3-アルキル-カルボニル-アミノ基（該窒素原子のところでＣ1-3-アルキル基、又はジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ基で末端置換されているＣ2-3-アルキル基にて置換されていてもよく、該アルキル部分内でジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ若しくは4-(メチル)-ピペラジン-1-イル基にて置換されていてもよい）、
又はＣ2-3-アルキル-アミノカルボニル基（該アルキル部分内でジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ基にて末端置換されており、該窒素原子のところでさらにＣ1-3-アルキル基にて置換されていてもよい）で一置換されていてもよく、
或いはヒドロキシ及びジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ-Ｃ1-3-アルキル基で二置換されていてもよい）を表し、
このとき該置換基は同一又は異なってよく、
さらに上記アルキル基は直鎖又は分岐していてよい、
請求項３記載の一般式Ｉの化合物、その互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、混合物又はその塩。
【請求項５】
式中、
Ｒ1がメチル基を表し、
Ｒ2が、２個の隣接炭素原子が一緒にメチレンジオキシ若しくはエチレンジオキシ基を介して連結されているフェニル基、又は
１若しくは２個のメトキシ基で置換されていてもよいフェニル基を表し、かつ
Ｒ3が、フェニル基（このフェニル基は、
シアノ基又は
アミノ-Ｃ1-3-アルキル基（該窒素原子のところで１若しくは２個のＣ1-3-アルキル基にて置換されていてもよく、該置換基は同一又は異なってよい）で置換されている）を表し、  このとき上記アルキル基は直鎖又は分岐していてよい、
請求項４記載の一般式Ｉの化合物、その互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、混合物又はその塩。
【請求項６】
請求項１記載の一般式Ｉの以下の化合物：
(a) 5-アセチル-3-{[4-(ジエチルアミノメチル)-フェニルアミノ]-フェニル-メチリデン}-2-インドリノン
【化２】
2007528882.tif 000002
(b) 5-アセチル-3-{[4-(ジメチルアミノ-メチル)-フェニルアミノ]-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル)-メチリデン}-2-インドリノン
【化３】
2007528882.tif 000003
(c) 5-アセチル-3-{[4-(ジメチルアミノメチル)-フェニルアミノ]-(3-メトキシ-フェニル)-メチリデン}-2-インドリノン
【化４】
2007528882.tif 000004
(d) 5-アセチル-3-{[4-(ジメチルアミノメチル)-フェニルアミノ]-(3,5-ジメトキシ-フェニル)-メチリデン}-2-インドリノン
【化５】
2007528882.tif 000005
(e) 5-アセチル-3-[(4-シアノ-フェニルアミノ)-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル)-メチリデン]-2-インドリノン
【化６】
2007528882.tif 000006
(f) 5-アセチル-3-{[4-(エチルアミノメチル)-フェニルアミノ]-フェニル-メチリデン}-2-インドリノン
【化７】
2007528882.tif 000007
(g) 5-アセチル-3-[1-(4-(ジメチルアミノメチル)-フェニルアミノ)-ブチリデン)-2-インドリノン
【化８】
2007528882.tif 000008
(h) 5-アセチル-3-[1-(4-(ジメチルアミノメチル)-フェニルアミノ)-プロピリデン)-2-インドリノン
【化９】
2007528882.tif 000009
並びにその互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、混合物又はその塩。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物の、無機若しくは有機酸又は塩基との生理学的に許容しうる塩。
【請求項８】
請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物又は請求項７記載の生理学的に許容しうる塩を含有し、任意に１種以上の不活性な担体及び／又は希釈剤を一緒に含んでよい、医薬組成物。
【請求項９】
請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物の、Ｉ型及びII型糖尿病、糖尿病関連障害、並びに変性神経疾患、脳卒中、神経外傷性損傷及び双極性障害の治療に適した医薬組成物を調製するための使用。
【請求項１０】
請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物を、１種以上の不活性な担体及び／又は希釈剤中に非化学的方法で組み入れることを特徴とする請求項８記載の医薬組成物の調製方法。
【請求項１１】
請求項１〜７のいずれか１項に記載の一般式Ｉの化合物の調製方法であって、
ａ）下記一般式
【化１０】
2007528882.tif 000010
（式中、Ｒ1及びＲ2は、請求項１〜６のいずれか１項のとおりに定義され、
Ｒ18は、水素原子、又は該ラクタム基の窒素原子の保護基を表し、かつ
Ｚは脱離基を表す）の化合物を下記一般式のアミンと反応させ、
Ｒ3-ＮＨ2      (III)
（式中、Ｒ3は、請求項１〜６のいずれか１項のとおりに定義され、基Ｒ2及び／又はＲ3に含まれるいずれのヒドロキシ、アミノ若しくはイミノ基も一時的に適切な保護基で保護されていてもよい）
ｂ）アミノカルボニル基を含む式Ｉの化合物を調製するため、カルボキシ基を含む化合物を対応するアミンと反応させ、
ｃ）カルボニルアミノ基を含む式Ｉの化合物を調製するため、アミノ基を含む化合物を対応する酸塩化物と反応させ、
ｄ）アミノメチル基を含む式Ｉの化合物を調製するため、シアノ基を含む化合物を水素化して対応するアミノメチル誘導体を形成し、
ｅ）アミノ基を含む式Ｉの化合物を調製するため、ニトロ基を含む化合物を水素化し、及び／又は
次に、反応中に使用しうるいずれの保護基も分解し、及び／又は
このようにして得られた一般式Ｉの化合物をそのエナンチオマー及び／又はジアステレオマーに分割し、及び／又は
このようにして得られた一般式Ｉの化合物をその塩に変換することを特徴とする方法。