【手続補正書】
【提出日】令和1年10月30日(2019.10.30)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
被験体の粘膜を通ってその下にある上皮へと治療剤、予防剤、もしくは診断剤を送達するための粘液浸透粒子であって、前記粘膜浸透粒子は、
前記粒子を形成する１もしくはこれより多くのコアポリマー；
１もしくはこれより多くの治療剤、予防剤、および／もしくは診断剤；ならびに
１０ｋＤａより大きく約１００ｋＤａの分子量を有するポリアルキレンオキシドポリマーを含む１もしくはこれより多くの表面改変ポリマー
を含み、ここで前記表面改変ポリマーは、前記粒子の形成の前に前記コアポリマーに共有結合し、その結果、前記表面改変ポリマーは、前記粒子の表面上で、整列し、立体的に制限され、１Ｈ  ＮＭＲによって測定される場合に、約０．９〜約１００分子／１００ｎｍ２の十分な密度において存在して、
表面改変ポリマーの前記コアポリマーへの結合により、表面改変されていない粒子と比較して、改変された前記粒子の粘膜拡散を増強するのに有効であり、
前記粒子が、約５０ｎｍ〜５００ｎｍ（両端を含む）の流体力学的直径を有し、
必要に応じて、前記粒子が、上皮組織上の粘膜に適用するための低張性の製剤中ではなく、水中にある、
粘膜浸透粒子。
【請求項２】
前記表面改変ポリマーが、ポリ（エチレングリコール）、ポリエチレングリコール−ポリエチレンオキシドブロックコポリマー、ポリ（ビニルピロリドン）、ポリ（アクリルアミド）およびこれらのコポリマーからなる群より選択される中性ポリマーである、請求項１に記載の粘液浸透粒子。
【請求項３】
１種の表面改変ポリマーが、約１０ｋＤａ〜約４０ｋＤａ（両端を含む）の分子量を有するポリ（エチレングリコール）である、請求項２に記載の粘液浸透粒子。
【請求項４】
前記ポリ（エチレングリコール）の表面密度が、１Ｈ  ＮＭＲによって測定される場合、約０．９〜約４５分子／１００ｎｍ２である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の粘液浸透粒子。
【請求項５】
前記ポリ（エチレングリコール）の表面充填密度が、以下の式：
Γ／ＳＡ＝表面充填密度
の関数として測定される場合、１．５であるか、または１．５より大きく、
ここで、Γは、非拘束ポリ（エチレングリコール）によって網羅され得る全表面積であり、ＳＡは、ナノ粒子の全表面積である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の粘液浸透粒子。
【請求項６】
１もしくはこれより多くの表面変質ポリマーが、前記粒子の表面電荷を、生理学的流体中で中性または本質的に中性にするために有効な量で存在する、請求項１〜５のいずれか１項に記載の粘液浸透粒子。
【請求項７】
前記粒子が、約−１０ｍＶ〜約１０ｍＶ（両端を含む）の間、約−５ｍＶ〜約５ｍＶ（両端を含む）の間、または約−２ｍＶ〜約２ｍＶ（両端を含む）の間のゼータ電位を有する、請求項１〜６のいずれか１項に記載の粘液浸透粒子。
【請求項８】
ポリ（カプロラクトン）、ポリヒドロキシ酸、ポリアミノ酸、ポリ無水物、およびポリオルトエステルからなる群より選択されるコアポリマーを含む、請求項１〜７のいずれか１項に記載の粘液浸透粒子。
【請求項９】
前記コアポリマーが、ポリ（乳酸）、ポリ（Ｌ−乳酸）、ポリ（グリコール酸）、ポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）、ポリ（Ｌ−乳酸−ｃｏ−グリコール酸）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−カプロラクトン）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−カプロラクトン−ｃｏ−グリコリド）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−ＰＥＯ−ｃｏ−Ｄ，Ｌ−ラクチド）、およびポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−ＰＰＯ−ｃｏ−Ｄ，Ｌ−ラクチド）からなる群より選択されるポリヒドロキシ酸である、請求項８に記載の粘液浸透粒子。
【請求項１０】
前記コアポリマーが、表面改変ポリマーにアミン基を介して共有結合される、請求項１〜９のいずれか１項に記載の粘液浸透粒子。
【請求項１１】
前記粒子が、約６０ｎｍ〜約３００ｎｍ（両端を含む）の間の流体力学的直径を有する、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の粘液浸透粒子。
【請求項１２】
経腸投与、非経口投与、および局所投与からなる群より選択される経路を介して身体中にもしくは身体上に投与するための薬学的に受容可能な賦形剤とともに製剤化される、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の粘液浸透粒子。
【請求項１３】
前記表面改変ポリマーが、ポリエチレンオキシドポリマーを含むブロックコポリマーである、請求項１に記載の粘液浸透粒子。
【請求項１４】
前記ポリエチレンオキシドポリマーが、前記ブロックコポリマーの末端に共有結合している、請求項１３に記載の粘液浸透粒子。
【請求項１５】
１もしくはこれより多くの治療剤、予防剤、および／もしくは診断剤を必要性のある被験体に投与するための、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の粒子を含む組成物。
【請求項１６】
前記組成物が、経腸経路、非経口経路および局所経路からなる群より選択される経路を介して投与されることを特徴とする、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記組成物が、腟上皮、結腸直腸路、眼上皮、気道、口腔およびこれらの組み合わせからなる群より選択される位置において粘膜上皮に投与されることを特徴とする、請求項１６に記載の組成物。
【請求項１８】
前記組成物が、頸膣粘液、結腸直腸粘液、または上部気道もしくは下部気道における粘液へと投与されることを特徴とする、請求項１７に記載の組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２２】
ＭＰＰを使用して、１もしくはこれより多くの治療剤、予防剤、および／もしくは診断剤を必要性のある被験体に送達するための方法もまた、提供される。上記方法は、上記被験体に、所望の生物学的効果を達成するために有効な量のＭＰＰを投与する工程を包含する。例えば、いくつかの実施形態において、上記ＭＰＰは、疾患または障害の１もしくはこれより多くの症状を診断、防止または処置するために有効な量で存在する。一般に、ＭＰＰは、粘液に浸透し、被験体の粘膜上皮における上記粒子の均一な分布を提供するために有効な密度において上記表面改変剤で被覆される。例示的な粘膜上皮としては、腟上皮、結腸直腸路、眼上皮、気道、口腔およびこれらの組み合わせが挙げられる。特定の実施形態において、上記ＭＰＰは、頸膣粘液、結腸直腸粘液、気道粘液、またはこれらの組み合わせに浸透するために有効な密度において上記表面改変剤で被覆される。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
（項目１）
被験体において粘膜を通ってその下にある上皮へと治療剤、予防剤、もしくは診断剤を送達するための粘液浸透粒子であって、前記粘膜浸透粒子は、
前記粒子を形成する１もしくはこれより多くのコアポリマー；
１もしくはこれより多くの治療剤、予防剤、および／もしくは診断剤；ならびに
ポリアルキレンオキシドポリマーを含み、かつ約５ｋＤａより大きく約１００ｋＤａ（両端を含む）の、好ましくは約１０ｋＤａ〜約４０ｋＤａの分子量を有する、１もしくはこれより多くの表面改変剤
を含み、ここで前記表面改変剤は、１Ｈ  ＮＭＲによって測定される場合に、約０．１〜約１００分子／１００ｎｍ２の十分な密度において存在して、
表面改変されていない粒子と比較して、改変された前記粒子の粘膜拡散を増強する、
粘膜浸透粒子。
（項目２）
前記表面改変剤が、ポリ（エチレングリコール）、ポリエチレングリコール−ポリエチレンオキシドブロックコポリマー、ポリ（ビニルピロリドン）、ポリ（アクリルアミド）およびこれらのコポリマーからなる群より選択される中性ポリマーである、項目１に記載の粘液浸透粒子。
（項目３）
１種の表面改変剤が、約５ｋＤａ〜約４０ｋＤａ（両端を含む）、より好ましくは約２０ｋＤａの分子量を有するポリ（エチレングリコール）である、項目２に記載の粘液浸透粒子。
（項目４）
前記ポリ（エチレングリコール）の表面密度が、１Ｈ  ＮＭＲによって測定される場合、約０．５〜約５０分子／１００  ｎｍ２、より好ましくは約０．９〜約４５分子／１００ｎｍ２である、項目１〜３のいずれか１項に記載の粘液浸透粒子。
（項目５）
前記ポリ（エチレングリコール）の表面充填密度が、以下の式：
Γ／ＳＡ＝表面充填密度
の関数として測定される場合、１．５であるか、または１．５より大きく、
ここで、Γは、非拘束ポリ（エチレングリコール）によって網羅され得る全表面積であり、ＳＡは、ナノ粒子の全表面積である、項目１〜４のいずれか１項に記載の粘液浸透粒子。
（項目６）
１もしくはこれより多くの表面変質物質が、前記粒子の表面電荷を、生理学的流体中で中性または本質的に中性にするために有効な量で存在する、項目１〜５のいずれか１項に記載の粘液浸透粒子。
（項目７）
前記粒子が、約−１０ｍＶ〜１０ｍＶ（両端を含む）の間、好ましくは約−５ｍＶ〜５ｍＶ（両端を含む）の間、最も好ましくは約−２ｍＶ〜２ｍＶ（両端を含む）の間のゼータ電位を有する、項目１〜６のいずれか１項に記載の粘液浸透粒子。
（項目８）
ポリ（カプロラクトン）、ポリヒドロキシ酸、ポリアミノ酸、ポリ無水物、およびポリオルトエステルからなる群より選択されるコアポリマーを含む、項目１〜７のいずれか１項に記載の粘液浸透粒子。
（項目９）
前記コアポリマーが、ポリ（乳酸）、ポリ（Ｌ−乳酸）、ポリ（グリコール酸）、ポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）、ポリ（Ｌ−乳酸−ｃｏ−グリコール酸）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−カプロラクトン）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−カプロラクトン−ｃｏ−グリコリド）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−ＰＥＯ−ｃｏ−Ｄ，Ｌ−ラクチド）、およびポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−ＰＰＯ−ｃｏ−Ｄ，Ｌ−ラクチド）からなる群より選択されるポリヒドロキシ酸である、項目８に記載の粘液浸透粒子。
（項目１０）
前記コアポリマーが、表面改変物質に共有結合される、項目１〜９のいずれか１項に記載の粘液浸透粒子。
（項目１１）
前記粒子が、約５０ｎｍ〜５００ｎｍ（両端を含む）の間、好ましくは約６０ｎｍ〜３００ｎｍ（両端を含む）の間の流体力学的直径を有する、項目１〜１０のいずれか１項に記載の粘液浸透粒子。
（項目１２）
経腸投与、非経口投与、もしくは局所投与からなる群より選択される経路を介して身体中にもしくは身体上に投与するための薬学的に受容可能な賦形剤とともに製剤化される、項目１〜１１のいずれか１項に記載の粘液浸透粒子。
（項目１３）
１もしくはこれより多くの治療剤、予防剤、および／もしくは診断剤を必要性のある被験体に投与する方法であって、前記方法は、前記被験体に、有効量の項目１〜１２のいずれか１項に記載の粒子を投与する工程を包含する、方法。
（項目１４）
前記粒子が、経腸経路、非経口経路もしくは局所経路からなる群より選択される経路を介して投与される、項目１３に記載の方法。
（項目１５）
前記粒子が、腟上皮、結腸直腸路、眼上皮、気道、口腔およびこれらの組み合わせからなる群より選択される位置において粘膜上皮に投与される、項目１４に記載の方法。
（項目１６）
前記粒子が、頸膣粘液、結腸直腸粘液、または上部気道もしくは下部気道における粘液へと投与される、項目１５に記載の方法。