【手続補正書】
【提出日】令和1年8月15日(2019.8.15)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物：
【化５８】
2018531982.tif 000001
（式中、
Ｘは、式（ＩＩ）の基：
【化５９】
2018531982.tif 000002
であり、
ｎは０または１であり；
Ｒ１は、水素またはＣ１−３アルキルであり；
Ｒ２は、水素またはＣ１−３アルキルであり；
Ｒ３は、水素またはＣ１−３アルキルであるか；
またはＲ２およびＲ３は、一体となって、Ｃ２−４アルキレンを形成するか；
またはｎが１であるとき、Ｒ３は、水素、−ＯＨ、−ＯＣ１−３アルキル、ハロ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−３アルキルおよびＣ１−３アルキルから選択され、ここで、Ｃ１−３アルキルは、−ＯＨで必要に応じて置換され；
Ｒ４は、水素またはＣ１−３アルキルであり；
Ｒ５は、水素、Ｃ１−３アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−３アルキルおよびフェニルから選択されるか；
またはｎが１であるとき、Ｒ２およびＲ５は、一体となって、Ｃ１−３アルキレンを形成し；
Ｒ６は、水素またはＣ１−３アルキルであり；
Ｒ７は、水素またはＣ１−３アルキルであるか、
あるいはｎが０であるとき、Ｒ２およびＲ７は、一体となって、Ｃ１−３アルキレンを形成するか、またはＲ４およびＲ７は、一体となって、Ｃ２−４アルキレンまたはＣ１アルキレン−Ｏ−Ｃ２アルキレンを形成するか；
あるいはｎが１であるとき、Ｒ２およびＲ７は、一体となって、Ｃ１−３アルキルまたはＲｘで必要に応じて置換されるＣ２アルキレンを形成するか、またはＲ４およびＲ７は、一体となって、Ｃ１−３アルキレンまたは−Ｏ−Ｃ２アルキレンを形成し；
Ｒ８は、
（ａ）水素、
（ｂ）−ＣＮ、フェニルまたはＣ３−６シクロアルキルで必要に応じて置換されるメチル；
（ｃ）Ｃ２−６アルキル（ここで、Ｃ２−６アルキルは、−ＯＨ、−ＯＣ１−３アルキル、−ＣＮ、−ＳＣ１−３アルキル、フェニル、Ｃ３−６シクロアルキル、ハロから選択される１つまたは２つの置換基で必要に応じて置換され、そして、必要に応じてさらに、単一の炭素原子上の２つの置換基が一体となってＣ２−３アルキレンを形成する）；
（ｄ）Ｃ３−６シクロアルキル（ここで、Ｃ３−６シクロアルキルは、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ１−３アルキルまたはＣ１−３アルキルで必要に応じて置換され、ここで、Ｃ１−３アルキルは、−ＯＣ１−３アルキルまたは１つもしくは２つのハロで必要に応じて置換される）、
（ｅ）オキセタニル、
（ｆ）テトラヒドロピラニル、
（ｇ）テトラヒドロチオフェニル１，１−ジオキシド、および
（ｈ）フェニル
から選択されるか、
またはＲ７およびＲ８は、一体となって、Ｃ３−５アルキレンまたはＣ２アルキレン−Ｏ−Ｃ２アルキレンを形成し；ここで、Ｃ３−５アルキレンは、１つまたは２つのＲｘで必要に応じて置換され；
Ｒｘは、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ１−３アルキル、ハロ、フェニル、および−ＯＣ１−３アルキルまたは−ＯＨで必要に応じて置換されるＣ１−３アルキルから選択されるか、または
２つの置換基Ｒｘは、一体となって、Ｃ１−５アルキレンまたは−ＣＨ２ＯＣＨ２−を形成するか、
またはｎが１であり、Ｒ２およびＲ７が一体となってＣ２アルキレンを形成するとき、Ｒ４およびＣ２アルキレン上の置換基Ｒｘは、一体となって、Ｃ２アルキレンを形成するが；
但し、同じ炭素原子上の２つの置換基Ｒｘは、両方ともがフルオロであることはなく、
Ｒｘが、窒素原子に隣接する炭素原子に結合しているとき、Ｒｘは、−ＯＨでも、−ＯＣ１−３アルキルでも、ハロでもない）
またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項２】
Ｘが、
【化６０】
2018531982.tif 000003
（式中、
Ｒ３は、水素またはＣ１−３アルキルであり；
Ｒ３ａは、水素、−ＯＨ、−ＯＣ１−３アルキル、ハロ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−３アルキルおよびＣ１−３アルキルから選択され、ここで、Ｃ１−３アルキルは、−ＯＨで必要に応じて置換され；
Ｒ４は、水素またはＣ１−３アルキルであり；
Ｒ５は、水素、Ｃ１−３アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−３アルキルおよびフェニルから選択され；
Ｒ６は、水素またはＣ１−３アルキルであり；
Ｒ７は、水素またはＣ１−３アルキルであり；
Ｒ８は、
（ａ）水素、
（ｂ）−ＣＮ、フェニルまたはＣ３−６シクロアルキルで必要に応じて置換されるメチル；
（ｃ）Ｃ２−６アルキル（ここで、Ｃ２−６アルキルは、−ＯＨ、−ＯＣ１−３アルキル、−ＣＮ、−ＳＣ１−３アルキル、フェニル、Ｃ３−６シクロアルキル、ハロから選択される１つまたは２つの置換基で必要に応じて置換され、そして、必要に応じてさらに、単一の炭素原子上の２つの置換基が一体となってＣ２−３アルキレンを形成する）；
（ｄ）Ｃ３−６シクロアルキル（ここで、Ｃ３−６シクロアルキルは、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ１−３アルキルまたはＣ１−３アルキルで必要に応じて置換され、ここで、Ｃ１−３アルキルは、−ＯＣ１−３アルキルまたは１つもしくは２つのハロで必要に応じて置換される）、
（ｅ）オキセタニル、
（ｆ）テトラヒドロピラニル、
（ｇ）テトラヒドロチオフェニル１，１−ジオキシド、および
（ｈ）フェニル
から選択される）
から選択される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項３】
Ｒ３ａが、水素、−ＯＨ、−ＯＣ１−３アルキル、ハロ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−３アルキルおよびＣ１−３アルキルから選択され；
Ｒ８が、
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ３−６シクロアルキルで必要に応じて置換されるメチル、
（ｃ）Ｃ２−４アルキル（ここで、Ｃ２−４アルキルは、−ＯＨ、−ＯＣ１−３アルキル、−ＣＮ、−ＳＣ１−３アルキル、Ｃ３−４シクロアルキルおよびハロから選択される１つの置換基で必要に応じて置換され、そして、必要に応じてさらに、単一の炭素原子上の２つの置換基が一体となってＣ２アルキレンを形成する）；
（ｄ）Ｃ３−４シクロアルキル（ここで、Ｃ３−４シクロアルキルは、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ１−３アルキルまたはＣ１−３アルキルで必要に応じて置換され、ここで、Ｃ１−３アルキルは、−ＯＣ１−３アルキルまたは１つもしくは２つのハロで必要に応じて置換される）、
（ｅ）オキセタニル、
（ｆ）テトラヒドロピラニル、および
（ｇ）テトラヒドロチオフェニル１，１−ジオキシド
から選択される、請求項２に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項４】
Ｘが、
【化６１】
2018531982.tif 000004
（式中、Ｒ３ａは、ハロであり、
【化６２】
2018531982.tif 000005
のピロリジン環は、Ｃ１−３アルキルで必要に応じて置換される）
から選択される、請求項２に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項５】
Ｒ８が、
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ３−６シクロアルキルで必要に応じて置換されるメチル、
（ｃ）Ｃ２−４アルキル（ここで、Ｃ２−４アルキルは、−ＯＨ、−ＯＣ１−３アルキル、−ＣＮ、−ＳＣ１−３アルキル、Ｃ３−４シクロアルキルおよびハロから選択される１つの置換基で必要に応じて置換され、そして、必要に応じてさらに、単一の炭素原子上の２つの置換基が一体となってＣ２アルキレンを形成する）；
（ｄ）Ｃ３−４シクロアルキル（ここで、Ｃ３−４シクロアルキルは、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ１−３アルキルまたはＣ１−３アルキルで必要に応じて置換され、ここで、Ｃ１−３アルキルは、−ＯＣ１−３アルキルまたは１つもしくは２つのハロで必要に応じて置換される）、
（ｅ）オキセタニル、
（ｆ）テトラヒドロピラニル、および
（ｇ）テトラヒドロチオフェニル１，１−ジオキシド
から選択される、請求項４に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項６】
Ｒ８が、水素、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ２Ｈ５、−（ＣＨ２）２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ  −ＣＨ２イソプロピル、−ＣＨ２シクロプロピル、−（ＣＨ２）２ＯＨ、（ＣＨ２）２−３ＯＣＨ３、−（ＣＨ２）２−３ＳＣＨ３、−（ＣＨ２）２ＣＨ（ＣＨ３）ＳＣＨ３、テトラヒドロピラン−４−イル、
【化６３】
2018531982.tif 000006
から選択される、請求項５に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項７】
Ｘが、
【化６４】
2018531982.tif 000007
（式中、
Ｒ８は、水素、メチル、Ｃ２−４アルキル、Ｃ３−４シクロアルキルおよび
【化６５】
2018531982.tif 000008
から選択される）から選択される、請求項５に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項８】
前記式（Ｉ）の化合物が、式（ＩＩＩ）の化合物：
【化６６】
2018531982.tif 000009
（式中、Ｒ８は、
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ３−６シクロアルキルで必要に応じて置換されるメチル、
（ｃ）Ｃ２−４アルキル（ここで、Ｃ２−４アルキルは、−ＯＨ、−ＯＣ１−３アルキル、−ＣＮ、−ＳＣ１−３アルキル、Ｃ３−４シクロアルキルおよびハロから選択される１つの置換基で必要に応じて置換され、そして、必要に応じてさらに、単一の炭素原子上の２つの置換基が一体となってＣ２アルキレンを形成する）；
（ｄ）Ｃ３−４シクロアルキル（ここで、Ｃ３−４シクロアルキルは、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ１−３アルキルまたはＣ１−３アルキルで必要に応じて置換され、ここで、Ｃ１−３アルキルは、−ＯＣ１−３アルキルまたは１つもしくは２つのハロで必要に応じて置換される）、
（ｅ）オキセタニル、
（ｆ）テトラヒドロピラニル、および
（ｇ）テトラヒドロチオフェニル１，１−ジオキシド
から選択される）またはその薬学的に許容され得る塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ８が、水素、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、イソプロピル、シクロプロピル、−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ２Ｈ５、−（ＣＨ２）２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２イソプロピル、−ＣＨ２シクロプロピル、−（ＣＨ２）２ＯＨ、（ＣＨ２）２−３ＯＣＨ３、−（ＣＨ２）２ＳＣＨ３、−（ＣＨ２）２ＣＨ（ＣＨ３）ＳＣＨ３、
【化６７】
2018531982.tif 000010
から選択される、請求項８に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項１０】
Ｒ８が、水素、メチル、Ｃ２−４アルキルおよびＣ３シクロアルキルから選択される、請求項８に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項１１】
前記式（Ｉ）の化合物が、式（ＩＶ）の化合物：
【化６８】
2018531982.tif 000011
（式中、Ｒ８は、水素、メチル、Ｃ２−４アルキルおよびＣ３−４シクロアルキルから選択される）またはその薬学的に許容され得る塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
前記式（Ｉ）の化合物が、式（Ｖ）の化合物：
【化６９】
2018531982.tif 000012
（式中、Ｒ７は、水素またはＣ１−３アルキルであり、Ｒ８は、メチル、Ｃ２−４アルキルまたは
【化７０】
2018531982.tif 000013
である）またはその薬学的に許容され得る塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
前記式（Ｉ）の化合物が、
５−エチル−２−フルオロ−４−（３−（５−（１−メチルアゼチジン−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フェノール、
４−（３−（５−（アゼチジン−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５−エチル−２−フルオロフェノール、
５−エチル−２−フルオロ−４−（３−（５−（１−イソプロピルアゼチジン−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フェノール、
４−（３−（５−（１−（ｓｅｃ−ブチル）アゼチジン−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５−エチル−２−フルオロフェノール、
４−（３−（５−（１−シクロプロピルアゼチジン−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５−エチル−２−フルオロフェノール、
５−エチル−２−フルオロ−４−（３−（５−（１−メチルピペリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フェノール、
４−（３−（５−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５−エチル−２−フルオロフェノール、
５−エチル−２−フルオロ−４−（３−（５−（２−（（３−メトキシシクロブチル）アミノ）エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フェノール、
５−エチル−４−（３−（５−（２−（エチル（メチル）アミノ）エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−２−フルオロフェノール、
４−（３−（５−（２−（ｓｅｃ−ブチル（メチル）アミノ）エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５−エチル−２−フルオロフェノール、
（Ｓ）−５−エチル−２−フルオロ−４−（３−（５−（（１−メチルピロリジン−２−イル）メチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フェノール、
４−（３−（５−（３−（ジメチルアミノ）−２−フルオロプロピル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５−エチル−２−フルオロフェノール、
（Ｓ）−５−エチル−２−フルオロ−４−（３−（５−（モルホリン−３−イルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フェノール、
（Ｒ）−５−エチル−２−フルオロ−４−（３−（５−（モルホリン−３−イルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フェノール、
（Ｓ）−５−エチル−２−フルオロ−４−（３−（５−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フェノール、
およびそれらの薬学的に許容され得る塩から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
以下の式：
【化７１】
2018531982.tif 000014
を有する、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項１５】
以下の式：
【化７２】
2018531982.tif 000015
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項１６】
以下の式：
【化１０１】
2018531982.tif 000016
を有する、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
５−エチル−２−フルオロ−４−（３−（５−（１−メチルピペリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フェノールの結晶性水和物であって、ここで、該結晶形態は、６．２０±０．２０、９．５８±０．２０、１７．５３±０．２０、１９．２８±０．２０および２１．５１±０．２の２θ値に回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、結晶性水和物。
【請求項１８】
前記粉末Ｘ線回折パターンが、１０．３４±０．２０、１１．５４±０．２０、１２．７７±０．２０、１３．０１±０．２０、１６．９４±０．２０、２０．６１±０．２０および２２．１０±０．２０から選択される２θ値において２つまたは２つ超のさらなる回折ピークを有することをさらに特徴とする、請求項１７に記載の結晶性水和物。
【請求項１９】
前記結晶形態が、ピーク位置が図１に示されているパターンのピーク位置と実質的に一致する粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、請求項１７に記載の結晶性水和物。
【請求項２０】
前記結晶形態が、約２０６℃〜約２１６℃の温度において吸熱熱流の最大値を示す、１０℃／分の加熱速度で記録された示差走査熱量測定トレースを特徴とする、請求項１７に記載の結晶性水和物。
【請求項２１】
前記結晶形態が、図２に示されている示差走査熱量測定トレースと実質的に一致する示差走査熱量測定トレースを特徴とする、請求項２０に記載の結晶性水和物。
【請求項２２】
請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容され得る塩、または請求項１７もしくは１８のいずれか１項に記載の結晶性水和物および薬学的に許容され得るキャリアを含む、薬学的組成物。
【請求項２３】
式（Ｉ’）の化合物：
【化７３】
2018531982.tif 000017
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびｎは、請求項１におけるのと同様に定義される）またはその薬学的に許容され得る塩を調製するプロセスであって、該プロセスは、
（ａ）式１の化合物：
【化７４】
2018531982.tif 000018
を式２の化合物：
【化７５】
2018531982.tif 000019
（式中、Ｐｇは、アミノ保護基である）と反応させて、式３の中間体：
【化７６】
2018531982.tif 000020
を得る工程；
（ｂ）中間体３を脱保護して、中間体４：
【化７７】
2018531982.tif 000021
を得る工程；
および（ｃ）中間体４をＲ８ａ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ８ｂ（式中、Ｒ８ａおよびＲ８ｂは、Ｒ８ａ−Ｃ（Ｈ）−Ｒ８ｂがＲ８になるように定義される）と反応させて、式（Ｉ’）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を得る工程
を含む、プロセス。
【請求項２４】
式（ＩＶ）の化合物：
【化７８】
2018531982.tif 000022
（式中、Ｒ８は、水素、メチル、Ｃ２−４アルキルおよびＣ３−４シクロアルキルから選択される）またはその薬学的に許容され得る塩を調製するプロセスであって、該プロセスは、式１の化合物：
【化７９】
2018531982.tif 000023
を式２”の化合物：
【化８０】
2018531982.tif 000024
と反応させて、式（ＩＶ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を得る工程を含む、プロセス。
【請求項２５】
式１の化合物：
【化８１】
2018531982.tif 000025
またはその塩を調製するプロセスであって、該プロセスは、
（ａ）式８の化合物；
【化８２】
2018531982.tif 000026
（式中、Ｂｎは、ベンジル保護基を表す）を式９の化合物：
【化８３】
2018531982.tif 000027
と反応させて、式１０の化合物：
【化８４】
2018531982.tif 000028
を形成する工程、
および（ｂ）該式１０の化合物を脱保護して、式１の化合物またはその塩を得る工程
を含む、プロセス。
【請求項２６】
式８の化合物：
【化８５】
2018531982.tif 000029
またはその塩。
【請求項２７】
前記化合物が、前記式８の化合物の塩酸塩である、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
５−エチル−２−フルオロ−４−（３−（５−（１−メチルピペリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フェノールの結晶性水和物を調製する方法であって、該方法は、
（ａ）メタノール、テトラヒドロフラン、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、アセトニトリル、酢酸イソプロピルおよびアセトンから選択される有機溶媒とともに約１〜約３０％ｖ／ｖの水を含む希釈剤中で、溶媒和物または非晶質の形態の５−エチル−２−フルオロ−４−（３−（５−（１−メチルピペリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フェノールのスラリーを形成する工程；
（ｂ）該スラリーを約４０℃〜約６０℃の温度で約１時間〜約２日間加熱する工程；および
（ｃ）該スラリーから該結晶性水和物を単離する工程
を含む、方法。
【請求項２９】
哺乳動物における呼吸器疾患の処置において使用するための組成物であって、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容され得る塩、または請求項１７もしくは１８のいずれか１項に記載の結晶性水和物を含む、組成物。
【請求項３０】
前記呼吸器疾患が、喘息、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、肺臓炎、特発性肺線維症、急性肺傷害、急性呼吸促迫症候群、気管支炎、気腫または閉塞性細気管支炎である、請求項２９に記載の組成物。
【請求項３１】
前記呼吸器疾患が、慢性閉塞性肺疾患である、請求項３０に記載の組成物。
【請求項３２】
前記呼吸器疾患が、喘息である、請求項３０に記載の組成物。
【請求項３３】
前記呼吸器疾患が、閉塞性細気管支炎である、請求項３０に記載の組成物。
【請求項３４】
哺乳動物における呼吸器疾患を処置するための薬を製造するための、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容され得る塩、または請求項１７もしくは１８のいずれか１項に記載の結晶性水和物の使用。
【請求項３５】
前記呼吸器疾患が、喘息、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、肺臓炎、特発性肺線維症、急性肺傷害、急性呼吸促迫症候群、気管支炎、気腫または閉塞性細気管支炎である、請求項３４に記載の使用。
【請求項３６】
前記呼吸器疾患が、慢性閉塞性肺疾患である、請求項３５に記載の使用。
【請求項３７】
前記呼吸器疾患が、喘息である、請求項３５に記載の使用。
【請求項３８】
前記呼吸器疾患が、閉塞性細気管支炎である、請求項３５に記載の使用。
【請求項３９】
哺乳動物における呼吸器疾患を処置するための薬学的組成物であって、該薬学的組成物は、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容され得る塩、または請求項１７もしくは１８のいずれか１項に記載の結晶性水和物および薬学的に許容され得るキャリアを含む、薬学的組成物。
【請求項４０】
前記呼吸器疾患が、喘息、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、肺臓炎、特発性肺線維症、急性肺傷害、急性呼吸促迫症候群、気管支炎、気腫または閉塞性細気管支炎である、請求項３９に記載の薬学的組成物。
【請求項４１】
前記呼吸器疾患が、慢性閉塞性肺疾患である、請求項４０に記載の薬学的組成物。
【請求項４２】
前記呼吸器疾患が、喘息である、請求項４０に記載の薬学的組成物。
【請求項４３】
前記呼吸器疾患が、閉塞性細気管支炎である、請求項４０に記載の薬学的組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２９７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２９７】
本発明は、その特定の態様または実施形態を参照して説明されてきたが、本発明の真の趣旨および範囲から逸脱することなく、様々な変更が行われ得るか、または等価物で置換され得ることを当業者は理解する。さらに、該当する特許法および規則が許す範囲で、本明細書に引用されたすべての刊行物、特許および特許出願は、各文書が個別に本明細書中で参照により引用される場合と同一程度に、そのすべてが参照により本明細書に援用される。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
式（Ｉ）の化合物：
【化５８】
2018531982.tif 000030
（式中、
Ｘは、式（ＩＩ）の基：
【化５９】
2018531982.tif 000031
であり、
ｎは０または１であり；
Ｒ１は、水素またはＣ１−３アルキルであり；
Ｒ２は、水素またはＣ１−３アルキルであり；
Ｒ３は、水素またはＣ１−３アルキルであるか；
またはＲ２およびＲ３は、一体となって、Ｃ２−４アルキレンを形成するか；
またはｎが１であるとき、Ｒ３は、水素、−ＯＨ、−ＯＣ１−３アルキル、ハロ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−３アルキルおよびＣ１−３アルキルから選択され、ここで、Ｃ１−３アルキルは、−ＯＨで必要に応じて置換され；
Ｒ４は、水素またはＣ１−３アルキルであり；
Ｒ５は、水素、Ｃ１−３アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−３アルキルおよびフェニルから選択されるか；
またはｎが１であるとき、Ｒ２およびＲ５は、一体となって、Ｃ１−３アルキレンを形成し；
Ｒ６は、水素またはＣ１−３アルキルであり；
Ｒ７は、水素またはＣ１−３アルキルであるか、
あるいはｎが０であるとき、Ｒ２およびＲ７は、一体となって、Ｃ１−３アルキレンを形成するか、またはＲ４およびＲ７は、一体となって、Ｃ２−４アルキレンまたはＣ１アルキレン−Ｏ−Ｃ２アルキレンを形成するか；
あるいはｎが１であるとき、Ｒ２およびＲ７は、一体となって、Ｃ１−３アルキルまたはＲｘで必要に応じて置換されるＣ２アルキレンを形成するか、またはＲ４およびＲ７は、一体となって、Ｃ１−３アルキレンまたは−Ｏ−Ｃ２アルキレンを形成し；
Ｒ８は、
（ａ）水素、
（ｂ）−ＣＮ、フェニルまたはＣ３−６シクロアルキルで必要に応じて置換されるメチル；
（ｃ）Ｃ２−６アルキル（ここで、Ｃ２−６アルキルは、−ＯＨ、−ＯＣ１−３アルキル、−ＣＮ、−ＳＣ１−３アルキル、フェニル、Ｃ３−６シクロアルキル、ハロから選択される１つまたは２つの置換基で必要に応じて置換され、そして、必要に応じてさらに、単一の炭素原子上の２つの置換基が一体となってＣ２−３アルキレンを形成する）；
（ｄ）Ｃ３−６シクロアルキル（ここで、Ｃ３−６シクロアルキルは、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ１−３アルキルまたはＣ１−３アルキルで必要に応じて置換され、ここで、Ｃ１−３アルキルは、−ＯＣ１−３アルキルまたは１つもしくは２つのハロで必要に応じて置換される）、
（ｅ）オキセタニル、
（ｆ）テトラヒドロピラニル、
（ｇ）テトラヒドロチオフェニル１，１−ジオキシド、および
（ｈ）フェニル
から選択されるか、
またはＲ７およびＲ８は、一体となって、Ｃ３−５アルキレンまたはＣ２アルキレン−Ｏ−Ｃ２アルキレンを形成し；ここで、Ｃ３−５アルキレンは、１つまたは２つのＲｘで必要に応じて置換され；
Ｒｘは、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ１−３アルキル、ハロ、フェニル、および−ＯＣ１−３アルキルまたは−ＯＨで必要に応じて置換されるＣ１−３アルキルから選択されるか、または
２つの置換基Ｒｘは、一体となって、Ｃ１−５アルキレンまたは−ＣＨ２ＯＣＨ２−を形成するか、
またはｎが１であり、Ｒ２およびＲ７が一体となってＣ２アルキレンを形成するとき、Ｒ４およびＣ２アルキレン上の置換基Ｒｘは、一体となって、Ｃ２アルキレンを形成するが；
但し、同じ炭素原子上の２つの置換基Ｒｘは、両方ともがフルオロであることはなく、
Ｒｘが、窒素原子に隣接する炭素原子に結合しているとき、Ｒｘは、−ＯＨでも、−ＯＣ１−３アルキルでも、ハロでもない）
またはその薬学的に許容され得る塩。
（項目２）
Ｘが、
【化６０】
2018531982.tif 000032
（式中、
Ｒ３は、水素またはＣ１−３アルキルであり；
Ｒ３ａは、水素、−ＯＨ、−ＯＣ１−３アルキル、ハロ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−３アルキルおよびＣ１−３アルキルから選択され、ここで、Ｃ１−３アルキルは、−ＯＨで必要に応じて置換され；
Ｒ４は、水素またはＣ１−３アルキルであり；
Ｒ５は、水素、Ｃ１−３アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−３アルキルおよびフェニルから選択され；
Ｒ６は、水素またはＣ１−３アルキルであり；
Ｒ７は、水素またはＣ１−３アルキルであり；
Ｒ８は、
（ａ）水素、
（ｂ）−ＣＮ、フェニルまたはＣ３−６シクロアルキルで必要に応じて置換されるメチル；
（ｃ）Ｃ２−６アルキル（ここで、Ｃ２−６アルキルは、−ＯＨ、−ＯＣ１−３アルキル、−ＣＮ、−ＳＣ１−３アルキル、フェニル、Ｃ３−６シクロアルキル、ハロから選択される１つまたは２つの置換基で必要に応じて置換され、そして、必要に応じてさらに、単一の炭素原子上の２つの置換基が一体となってＣ２−３アルキレンを形成する）；
（ｄ）Ｃ３−６シクロアルキル（ここで、Ｃ３−６シクロアルキルは、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ１−３アルキルまたはＣ１−３アルキルで必要に応じて置換され、ここで、Ｃ１−３アルキルは、−ＯＣ１−３アルキルまたは１つもしくは２つのハロで必要に応じて置換される）、
（ｅ）オキセタニル、
（ｆ）テトラヒドロピラニル、
（ｇ）テトラヒドロチオフェニル１，１−ジオキシド、および
（ｈ）フェニル
から選択される）
から選択される、項目１に記載の化合物。
（項目３）
Ｒ３ａが、水素、−ＯＨ、−ＯＣ１−３アルキル、ハロ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−３アルキルおよびＣ１−３アルキルから選択され；
Ｒ８が、
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ３−６シクロアルキルで必要に応じて置換されるメチル、
（ｃ）Ｃ２−４アルキル（ここで、Ｃ２−４アルキルは、−ＯＨ、−ＯＣ１−３アルキル、−ＣＮ、−ＳＣ１−３アルキル、Ｃ３−４シクロアルキルおよびハロから選択される１つの置換基で必要に応じて置換され、そして、必要に応じてさらに、単一の炭素原子上の２つの置換基が一体となってＣ２アルキレンを形成する）；
（ｄ）Ｃ３−４シクロアルキル（ここで、Ｃ３−４シクロアルキルは、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ１−３アルキルまたはＣ１−３アルキルで必要に応じて置換され、ここで、Ｃ１−３アルキルは、−ＯＣ１−３アルキルまたは１つもしくは２つのハロで必要に応じて置換される）、
（ｅ）オキセタニル、
（ｆ）テトラヒドロピラニル、および
（ｇ）テトラヒドロチオフェニル１，１−ジオキシド
から選択される、項目２に記載の化合物。
（項目４）
Ｘが、
【化６１】
2018531982.tif 000033
（式中、Ｒ３ａは、ハロであり、
【化６２】
2018531982.tif 000034
のピロリジン環は、Ｃ１−３アルキルで必要に応じて置換される）
から選択される、項目２に記載の化合物。
（項目５）
Ｒ８が、
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ３−６シクロアルキルで必要に応じて置換されるメチル、
（ｃ）Ｃ２−４アルキル（ここで、Ｃ２−４アルキルは、−ＯＨ、−ＯＣ１−３アルキル、−ＣＮ、−ＳＣ１−３アルキル、Ｃ３−４シクロアルキルおよびハロから選択される１つの置換基で必要に応じて置換され、そして、必要に応じてさらに、単一の炭素原子上の２つの置換基が一体となってＣ２アルキレンを形成する）；
（ｄ）Ｃ３−４シクロアルキル（ここで、Ｃ３−４シクロアルキルは、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ１−３アルキルまたはＣ１−３アルキルで必要に応じて置換され、ここで、Ｃ１−３アルキルは、−ＯＣ１−３アルキルまたは１つもしくは２つのハロで必要に応じて置換される）、
（ｅ）オキセタニル、
（ｆ）テトラヒドロピラニル、および
（ｇ）テトラヒドロチオフェニル１，１−ジオキシド
から選択される、項目４に記載の化合物。
（項目６）
Ｒ８が、水素、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ２Ｈ５、−（ＣＨ２）２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ  −ＣＨ２イソプロピル、−ＣＨ２シクロプロピル、−（ＣＨ２）２ＯＨ、（ＣＨ２）２−３ＯＣＨ３、−（ＣＨ２）２−３ＳＣＨ３、−（ＣＨ２）２ＣＨ（ＣＨ３）ＳＣＨ３、テトラヒドロピラン−４−イル、ピリジン−４−イル、
【化６３】
2018531982.tif 000035
から選択される、項目５に記載の化合物。
（項目７）
Ｘが、
【化６４】
2018531982.tif 000036
（式中、
Ｒ８は、水素、メチル、Ｃ２−４アルキル、Ｃ３−４シクロアルキルおよび
【化６５】
2018531982.tif 000037
から選択される）から選択される、項目５に記載の化合物。
（項目８）
前記式（Ｉ）の化合物が、式（ＩＩＩ）の化合物：
【化６６】
2018531982.tif 000038
（式中、Ｒ８は、
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ３−６シクロアルキルで必要に応じて置換されるメチル、
（ｃ）Ｃ２−４アルキル（ここで、Ｃ２−４アルキルは、−ＯＨ、−ＯＣ１−３アルキル、−ＣＮ、−ＳＣ１−３アルキル、Ｃ３−４シクロアルキルおよびハロから選択される１つの置換基で必要に応じて置換され、そして、必要に応じてさらに、単一の炭素原子上の２つの置換基が一体となってＣ２アルキレンを形成する）；
（ｄ）Ｃ３−４シクロアルキル（ここで、Ｃ３−４シクロアルキルは、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ１−３アルキルまたはＣ１−３アルキルで必要に応じて置換され、ここで、Ｃ１−３アルキルは、−ＯＣ１−３アルキルまたは１つもしくは２つのハロで必要に応じて置換される）、
（ｅ）オキセタニル、
（ｆ）テトラヒドロピラニル、および
（ｇ）テトラヒドロチオフェニル１，１−ジオキシド
から選択される）である、項目１に記載の化合物。
（項目９）
Ｒ８が、水素、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、イソプロピル、シクロプロピル、−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ２Ｈ５、−（ＣＨ２）２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２イソプロピル、−ＣＨ２シクロプロピル、−（ＣＨ２）２ＯＨ、（ＣＨ２）２−３ＯＣＨ３、−（ＣＨ２）２ＳＣＨ３、−（ＣＨ２）２ＣＨ（ＣＨ３）ＳＣＨ３、
【化６７】
2018531982.tif 000039
から選択される、項目８に記載の化合物。
（項目１０）
Ｒ８が、水素、メチル、Ｃ２−４アルキルおよびＣ３シクロアルキルから選択される、項目８に記載の化合物。
（項目１１）
前記式（Ｉ）の化合物が、式（ＩＶ）の化合物：
【化６８】
2018531982.tif 000040
（式中、Ｒ８は、水素、メチル、Ｃ２−４アルキルおよびＣ３−４シクロアルキルから選択される）である、項目１に記載の化合物。
（項目１２）
前記式（Ｉ）の化合物が、式（Ｖ）の化合物：
【化６９】
2018531982.tif 000041
（式中、Ｒ７は、水素またはＣ１−３アルキルであり、Ｒ８は、メチル、Ｃ２−４アルキルまたは
【化７０】
2018531982.tif 000042
である）である、項目１に記載の化合物。
（項目１３）
前記式（Ｉ）の化合物が、
５−エチル−２−フルオロ−４−（３−（５−（１−メチルアゼチジン−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フェノール、
４−（３−（５−（アゼチジン−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５−エチル−２−フルオロフェノール、
５−エチル−２−フルオロ−４−（３−（５−（１−イソプロピルアゼチジン−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フェノール、
４−（３−（５−（１−（ｓｅｃ−ブチル）アゼチジン−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５−エチル−２−フルオロフェノール、
４−（３−（５−（１−シクロプロピルアゼチジン−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５−エチル−２−フルオロフェノール、
５−エチル−２−フルオロ−４−（３−（５−（１−メチルピペリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フェノール、
４−（３−（５−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５−エチル−２−フルオロフェノール、
５−エチル−２−フルオロ−４−（３−（５−（２−（（３−メトキシシクロブチル）アミノ）エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フェノール、
５−エチル−４−（３−（５−（２−（エチル（メチル）アミノ）エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−２−フルオロフェノール、
４−（３−（５−（２−（ｓｅｃ−ブチル（メチル）アミノ）エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５−エチル−２−フルオロフェノール、
（Ｓ）−５−エチル−２−フルオロ−４−（３−（５−（（１−メチルピロリジン−２−イル）メチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フェノール、
４−（３−（５−（３−（ジメチルアミノ）−２−フルオロプロピル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５−エチル−２−フルオロフェノール、
（Ｓ）−５−エチル−２−フルオロ−４−（３−（５−（モルホリン−３−イルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フェノール、
（Ｒ）−５−エチル−２−フルオロ−４−（３−（５−（モルホリン−３−イルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フェノール、
（Ｓ）−５−エチル−２−フルオロ−４−（３−（５−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フェノール、
およびそれらの薬学的に許容され得る塩から選択される、項目１に記載の化合物。
（項目１４）
以下の式の５−エチル−２−フルオロ−４−（３−（５−（１−メチルアゼチジン−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フェノール
【化７１】
2018531982.tif 000043
またはその薬学的に許容され得る塩。
（項目１５）
以下の式の５−エチル−２−フルオロ−４−（３−（５−（１−メチルピペリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フェノール
【化７２】
2018531982.tif 000044
またはその薬学的に許容され得る塩。
（項目１６）
５−エチル−２−フルオロ−４−（３−（５−（１−メチルピペリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フェノール。
（項目１７）
５−エチル−２−フルオロ−４−（３−（５−（１−メチルピペリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フェノールの結晶性水和物であって、ここで、該結晶形態は、６．２０±０．２０、９．５８±０．２０、１７．５３±０．２０、１９．２８±０．２０および２１．５１±０．２の２θ値に回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、結晶性水和物。
（項目１８）
前記粉末Ｘ線回折パターンが、１０．３４±０．２０、１１．５４±０．２０、１２．７７±０．２０、１３．０１±０．２０、１６．９４±０．２０、２０．６１±０．２０および２２．１０±０．２０から選択される２θ値において２つまたは２つ超のさらなる回折ピークを有することをさらに特徴とする、項目１７に記載の結晶性水和物。
（項目１９）
前記結晶形態が、ピーク位置が図１に示されているパターンのピーク位置と実質的に一致する粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、項目１７に記載の結晶性水和物。
（項目２０）
前記結晶形態が、約２０６℃〜約２１６℃の温度において吸熱熱流の最大値を示す、１０℃／分の加熱速度で記録された示差走査熱量測定トレースを特徴とする、項目１７に記載の結晶性水和物。
（項目２１）
前記結晶形態が、図２に示されている示差走査熱量測定トレースと実質的に一致する示差走査熱量測定トレースを特徴とする、項目２０に記載の結晶性水和物。
（項目２２）
項目１〜１８のいずれか１項に記載の化合物および薬学的に許容され得るキャリアを含む、薬学的組成物。
（項目２３）
式（Ｉ’）の化合物：
【化７３】
2018531982.tif 000045
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびｎは、項目１におけるのと同様に定義される）またはその薬学的に許容され得る塩を調製するプロセスであって、該プロセスは、
（ａ）式１の化合物：
【化７４】
2018531982.tif 000046
を式２の化合物：
【化７５】
2018531982.tif 000047
（式中、Ｐｇは、アミノ保護基である）と反応させて、式３の中間体：
【化７６】
2018531982.tif 000048
を得る工程；
（ｂ）中間体３を脱保護して、中間体４：
【化７７】
2018531982.tif 000049
を得る工程；
および（ｃ）中間体４をＲ８ａ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ８ｂ（式中、Ｒ８ａおよびＲ８ｂは、Ｒ８ａ−Ｃ（Ｈ）−Ｒ８ｂがＲ８になるように定義される）と反応させて、式（Ｉ’）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を得る工程
を含む、プロセス。
（項目２４）
式（ＩＶ）の化合物：
【化７８】
2018531982.tif 000050
（式中、Ｒ８は、水素、メチル、Ｃ２−４アルキルおよびＣ３−４シクロアルキルから選択される）を調製するプロセスであって、該プロセスは、式１の化合物：
【化７９】
2018531982.tif 000051
を式２”の化合物：
【化８０】
2018531982.tif 000052
と反応させて、式（ＩＶ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を得る工程を含む、プロセス。
（項目２５）
式１の化合物：
【化８１】
2018531982.tif 000053
を調製するプロセスであって、該プロセスは、
（ａ）式８の化合物；
【化８２】
2018531982.tif 000054
（式中、Ｂｎは、ベンジル保護基を表す）を式９の化合物：
【化８３】
2018531982.tif 000055
と反応させて、式１０の化合物：
【化８４】
2018531982.tif 000056
を形成する工程、
および（ｂ）該式１０の化合物を脱保護して、式１の化合物またはその塩を得る工程
を含む、プロセス。
（項目２６）
式８の化合物：
【化８５】
2018531982.tif 000057
またはその塩。
（項目２７）
前記化合物が、前記式８の化合物の塩酸塩である、項目２６に記載の化合物。
（項目２８）
５−エチル−２−フルオロ−４−（３−（５−（１−メチルピペリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フェノールの結晶性水和物を調製する方法であって、該方法は、
（ａ）メタノール、テトラヒドロフラン、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、アセトニトリル、酢酸イソプロピルおよびアセトンから選択される有機溶媒とともに約１〜約３０％ｖ／ｖの水を含む希釈剤中で、溶媒和物または非晶質の形態の５−エチル−２−フルオロ−４−（３−（５−（１−メチルピペリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フェノールのスラリーを形成する工程；
（ｂ）該スラリーを約４０℃〜約６０℃の温度で約１時間〜約２日間加熱する工程；および
（ｃ）該スラリーから該結晶性水和物を単離する工程
を含む、方法。
（項目２９）
哺乳動物における呼吸器疾患の処置において使用するための、項目１〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
（項目３０）
前記呼吸器疾患が、喘息、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、肺臓炎、特発性肺線維症、急性肺傷害、急性呼吸促迫症候群、気管支炎、気腫または閉塞性細気管支炎である、項目２９に記載の化合物。
（項目３１）
前記呼吸器疾患が、喘息または慢性閉塞性肺疾患である、項目３０に記載の化合物。
（項目３２）
哺乳動物における呼吸器疾患を処置するための薬を製造するための、項目１〜１８のいずれか１項に記載の化合物の使用。
（項目３３）
前記呼吸器疾患が、喘息、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、肺臓炎、特発性肺線維症、急性肺傷害、急性呼吸促迫症候群、気管支炎、気腫または閉塞性細気管支炎である、項目３２に記載の使用。
（項目３４）
前記呼吸器疾患が、喘息または慢性閉塞性肺疾患である、項目３３に記載の使用。
（項目３５）
哺乳動物における呼吸器疾患を処置する方法であって、該方法は、項目１〜１８のいずれか１項に記載の化合物および薬学的に許容され得るキャリアを含む薬学的組成物を該哺乳動物に投与する工程を含む、方法。
（項目３６）
前記呼吸器疾患が、喘息、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、肺臓炎、特発性肺線維症、急性肺傷害、急性呼吸促迫症候群、気管支炎、気腫または閉塞性細気管支炎である、項目３５に記載の方法。
（項目３７）
前記呼吸器疾患が、喘息または慢性閉塞性肺疾患である、項目３６に記載の方法。