【手続補正書】
【提出日】令和1年11月11日(2019.11.11)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
−環部分を含むCNP部分−D；及び
−部分−L2−を介して可逆的プロドラッグリンカー部分−L1−に結合しているキャリア部分−Z、ここで該可逆的プロドラッグリンカー部分−L1−は、共有結合的に及び可逆的に−Dの前記環部分のアミノ酸残基の側鎖又は−Dの前記環部分の骨格に結合しており、−L2−は、化学結合又はスペーサーである、
を含むCNPプロドラッグ又は該プロドラッグの製薬上許容される塩。
【請求項２】
−L1−が、共有結合的に及び可逆的に−Dの環部分のアミノ酸残基の側鎖に結合している、請求項１に記載のCNPプロドラッグ又は該プロドラッグの製薬上許容される塩。
【請求項３】
−L1−が、カルボン酸、1級及び2級アミン、マレイミド、チオール、スルホン酸、カーボネート、カルバメート、ヒドロキシル、アルデヒド、ケトン、ヒドラジン、イソシアネート、イソチオシアネート、リン酸、ホスホン酸、ハロアセチル、アルキルハライド、アクリロイル、アリールフルオリド、ヒドロキシルアミン、サルフェート、ジスルフィド、ビニルスルホン、ビニルケトン、ジアゾアルカン、オキシラン、グアニジン及びアジリジンからなる群から選択される相当するCNP薬D−Hの官能基を介して−Dの環部分に結合している、請求項１又は２に記載のCNPプロドラッグ又は該プロドラッグの製薬上許容される塩。
【請求項４】
−L1−が、アミド、エステル、カルバメート、アセタール、アミナール、イミン、オキシム、ヒドラゾン、ジスルフィド及びアシルグアニジンからなる群から選択される連結部を介して−Dの環部分に連結されている、請求項１から３のいずれか1項に記載のCNPプロドラッグ又は該プロドラッグの製薬上許容される塩。
【請求項５】
−L1−が結合している−Dの環部分のアミノ酸残基が、タンパク質構成アミノ酸残基及び非タンパク質構成アミノ酸残基からなる群から選択される、請求項１から４のいずれか1項に記載のCNPプロドラッグ又は該プロドラッグの製薬上許容される塩。
【請求項６】
−L1−が結合している−Dの環部分のアミノ酸残基が、ヒスチジン、リジン、トリプトファン、セリン、トレオニン、チロシン、アスパラギン酸、グルタミン酸及びアルギニンからなる群から選択される、請求項１から５のいずれか1項に記載のCNPプロドラッグ又は該プロドラッグの製薬上許容される塩。
【請求項７】
−L1−が結合している−Dの環部分のアミノ酸残基が、リジンである、請求項１から６のいずれか1項に記載のCNPプロドラッグ又は該プロドラッグの製薬上許容される塩。
【請求項８】
環部分が、配列番号96の配列を有する、請求項１から７のいずれか1項に記載のCNPプロドラッグ又は該プロドラッグの製薬上許容される塩。
【請求項９】
−Dが、配列番号24の配列を有する、請求項１から８のいずれか1項に記載のCNPプロドラッグ又は該プロドラッグの製薬上許容される塩。
【請求項１０】
−Dが、配列番号24の配列を有し、−L1−が、26位のリジンに結合している、請求項１から９のいずれか1項に記載のCNPプロドラッグ又は該プロドラッグの製薬上許容される塩。
【請求項１１】
−L1−が、式（II）:
【化１】
2019510735.tif 000001
［式中、
破線は、アミド結合を形成することによる、CNP部分の環部分のアミノ酸側鎖の窒素への結合を示し、
−X−は、−C（R4R4a）−、−N（R4）−、−O−、−C（R4R4a）−C（R5R5a）−、−C（R5R5a）−C（R4R4a）−、−C（R4R4a）−N（R6）−、−N（R6）−C（R4R4a）−、−C（R4R4a）−O−、−O−C（R4R4a）−、又は−C（R7R7a）−であり、
X1は、C、又はS（O）であり、
−X2−は、−C（R8R8a）−、又は−C（R8R8a）−C（R9R9a）−であり、
＝X3は、＝O、＝S、又は＝N−CNであり、
−R1、−R1a、−R2、−R2a、−R4、−R4a、−R5、−R5a、−R6、−R8、−R8a、−R9、−R9aは、独立して、−H及びC1−6アルキルからなる群から選択され、
−R3、−R3aは、独立して、−H及びC1−6アルキルからなる群から選択され、但し、−R3、−R3aの一方又は両方が−H以外である場合、それらは、それらが結合しているNに、SP3混成炭素原子によって連結され、
−R7は、−N（R10R10a）、又は−NR10−（C＝O）−R11であり、
−R7a、−R10、−R10a、−R11は、互いに独立して、−H、又はC1−6アルキルであり、  場合により、ペア−R1a/−R4a、−R1a/−R5a、−R1a/−R7a、−R4a/−R5a、−R8a/−R9aのうちの1つ以上は、化学結合を形成し、
場合により、ペア−R1/−R1a、−R2/−R2a、−R4/−R4a、−R5/−R5a、−R8/−R8a、−R9/−R9aのうちの1つ以上は、それらが結合している原子と一緒になって、C3−10シクロアルキル又は3〜10員ヘテロシクリルを形成し、
場合により、ペア−R1/−R4、−R1/−R5、−R1/−R6、−R1/−R7a、−R4/−R5、−R4/−R6、−R8/−R9、−R2/−R3のうちの1つ以上は、それらが結合している原子と一緒になって、環Aを形成し、
場合により、R3/R3aは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、3〜10員複素環を形成し、
Aは、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、C3−10シクロアルキル、3〜10員ヘテロシクリル及び8〜11員ヘテロビシクリルからなる群から選択される］
を有し、
−L1−は、−L2−Zで置換されており、場合により、−L1−はさらに置換されており、但し式（II）中のアスタリスクが付いている水素は、−L2−Z又は置換基によって置き換えられず、
−L2−は、単一の化学結合又はスペーサーであり、
−Zは、キャリア部分である、請求項１から１０のいずれか1項に記載のCNPプロドラッグ又は該プロドラッグの製薬上許容される塩。
【請求項１２】
−L2−が、−T−、−C（O）O−、−O−、−C（O）−、−C（O）N（Ry1）−、−S（O）2N（Ry1）−、−S（O）N（Ry1）−、−S（O）2−、−S（O）−、−N（Ry1）S（O）2N（Ry1a）−、−S−、−N（Ry1）−、−OC（ORy1）（Ry1a）−、−N（Ry1）C（O）N（Ry1a）−、−OC（O）N（Ry1）−、C1−50アルキル、C2−50アルケニル、及びC2−50アルキニルからなる群から選択され；−T−、C1−50アルキル、C2−50アルケニル、及びC2−50アルキニルは1つ以上の同一であるか異なっている−Ry2で置換されていても良く、C1−50アルキル、C2−50アルケニル及びC2−50アルキニルは、−T−、−C（O）O−、−O−、−C（O）−、−C（O）N（Ry3）−、−S（O）2N（Ry3）−、−S（O）N（Ry3）−、−S（O）2−、−S（O）−、−N（Ry3）S（O）2N（Ry3a）−、−S−、−N（Ry3）−、−OC（ORy3）（Ry3a）−、−N（Ry3）C（O）N（Ry3a）−、及び−OC（O）N（Ry3）−からなる群から選択される1つ以上の基が場合により割り込んでいても良く；
−Ry1及び−Ry1aは互いに独立に、−H、−T、C1−50アルキル、C2−50アルケニル及びC2−50アルキニルからなる群から選択され；−T、C1−50アルキル、C2−50アルケニル、及びC2−50アルキニルは1つ以上の同一であるか異なっている−Ry2で置換されていても良く、C1−50アルキル、C2−50アルケニル、及びC2−50アルキニルは、−T−、−C（O）O−、−O−、−C（O）−、−C（O）N（Ry4）−、−S（O）2N（Ry4）−、−S（O）N（Ry4）−、−S（O）2−、−S（O）−、−N（Ry4）S（O）2N（Ry4a）−、−S−、−N（Ry4）−、−OC（ORy4）（Ry4a）−、−N（Ry4）C（O）N（Ry4a）−、及び−OC（O）N（Ry4）−からなる群から選択される1つ以上の基が場合により割り込んでいても良く；
各Tは独立に、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、C3−10シクロアルキル、3〜10員ヘテロシクリル、8〜11員ヘテロビシクリル、8〜30員炭素多環、及び8〜30員ヘテロ多環からなる群から選択され；各Tは独立に、1つ以上の同一であるか異なっている−Ry2で置換されていても良く；
各−Ry2は独立に、ハロゲン、−CN、オキソ（＝O）、−COORy5、−ORy5、−C（O）Ry5、−C（O）N（Ry5Ry5a）、−S（O）2N（Ry5Ry5a）、−S（O）N（Ry5Ry5a）、−S（O）2Ry5、−S（O）Ry5、−N（Ry5）S（O）2N（Ry5aRy5b）、−SRy5、−N（Ry5Ry5a）、−NO2、−OC（O）Ry5、−N（Ry5）C（O）Ry5a、−N（Ry5）S（O）2Ry5a、−N（Ry5）S（O）Ry5a、−N（Ry5）C（O）ORy5a、−N（Ry5）C（O）N（Ry5aRy5b）、−OC（O）N（Ry5Ry5a）、及びC1−6アルキルからなる群から選択され；C1−6アルキルは1つ以上の同一であるか異なっているハロゲンで置換されていても良く；
各−Ry3、−Ry3a、−Ry4、−Ry4a、−Ry5、−Ry5a及び−Ry5bは独立に、−H、及びC1−6アルキルからなる群から選択され；C1−6アルキルは1つ以上の同一であるか異なっているハロゲンで置換されていても良い、請求項１から１１のいずれか1項に記載のCNPプロドラッグ又は該プロドラッグの製薬上許容される塩。
【請求項１３】
−Zが、分岐ポリマーである、請求項１から１２のいずれか1項に記載のCNPプロドラッグ又は該プロドラッグの製薬上許容される塩。
【請求項１４】
分岐部分−Zが、10kDa〜80kDaの範囲（両端を含む）の分子量を有する、請求項１３に記載のCNPプロドラッグ又は該プロドラッグの製薬上許容される塩。
【請求項１５】
−Zが、下記式（a）
【化２】
2019510735.tif 000002
［式中、
破線は、−L2−への又は−Zの残部への結合を示し；
BPaは、−N＜、−CR＜及び＞C＜からなる群から選択される分岐点であり；
−Rは、−H及びC1−6アルキルからなる群から選択され；
BPaが−N＜又は−CR＜である場合、aは0であり、BPaが＞C＜である場合、aは1であり；  −Sa−、−Sa′−、−Sa″−及び−Sa″′−は互いに独立に、化学結合であるか、C1−50アルキル、C2−50アルケニル、及びC2−50アルキニルからなる群から選択され；C1−50アルキル、C2−50アルケニル及びC2−50アルキニルは、1つ以上の同一であるか異なっている−R1で置換されていても良く、C1−50アルキル、C2−50アルケニル及びC2−50アルキニルは、−T−、−C（O）O−、−O−、−C（O）−、−C（O）N（R2）−、−S（O）2N（R2）−、−S（O）N（R2）−、−S（O）2−、−S（O）−、−N（R2）S（O）2N（R2a）−、−S−、−N（R2）−、−OC（OR2）（R2a）−、−N（R2）C（O）N（R2a）−、及び−OC（O）N（R2）−からなる群から選択される1つ以上の基が場合により割り込んでいても良く；
各−T−は、独立にフェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、C3−10シクロアルキル、3〜10員ヘテロシクリル、8〜11員ヘテロビシクリル、8〜30員炭素多環、及び8〜30員ヘテロ多環からなる群から選択され；各−T−は独立に、1つ以上の同一であるか異なっている−R1で置換されていても良く；
各−R1は、独立にハロゲン、−CN、オキソ（＝O）、−COOR3、−OR3、−C（O）R3、−C（O）N（R3R3a）、−S（O）2N（R3R3a）、−S（O）N（R3R3a）、−S（O）2R3、−S（O）R3、−N（R3）S（O）2N（R3aR3b）、−SR3、−N（R3R3a）、−NO2、−OC（O）R3、−N（R3）C（O）R3a、−N（R3）S（O）2R3a、−N（R3）S（O）R3a、−N（R3）C（O）OR3a、−N（R3）C（O）N（R3aR3b）、−OC（O）N（R3R3a）及びC1−6アルキルからなる群から選択され；C1−6アルキルは1つ以上の同一であるか異なっているハロゲンで置換されていても良く；
各−R2、−R2a、−R3、−R3a及び−R3bは、独立に−H、及びC1−6アルキルからなる群から選択され、C1−6アルキルは1つ以上の同一であるか異なっているハロゲンで置換されていても良く；
−Pa′、−Pa″及び−Pa″′は、独立にポリマー部分である。］
の部分を含む、請求項１から１４のいずれか1項に記載のCNPプロドラッグ又は該プロドラッグの製薬上許容される塩。
【請求項１６】
少なくとも一つの、請求項１から１５のいずれか1項に記載のCNPプロドラッグ又は該プロドラッグの製薬上許容される塩、及び、少なくとも一つの賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項１７】
医薬として使用される、請求項１から１５のいずれか1項に記載のCNPプロドラッグ若しくは該プロドラッグの製薬上許容される塩又は請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前記医薬が軟骨形成不全の治療に用いられる、請求項１７に記載のCNPプロドラッグ若しくは該プロドラッグの製薬上許容される塩又は医薬組成物。
【請求項１９】
CNPにより治療可能な疾患の治療に使用される、請求項１から１５のいずれか1項に記載のCNPプロドラッグ若しくは該プロドラッグの製薬上許容される塩又は請求項１６に記載の記載の医薬組成物。
【請求項２０】
前記CNPにより治療可能な疾患が、軟骨形成不全、低軟骨形成症、低身長症、小人症、骨軟骨形成異常、致死性異形成、骨形成不全症、軟骨無発生症、点状軟骨異形成症、ホモ接合型軟骨形成不全、屈曲肢異形成症、先天性致死性低ホスファターゼ症、周産期致死型の骨形成不全症、短肋骨多指症候群、肢根型の点状軟骨異形成症、ヤンセン型骨幹端異形成、先天性脊椎・骨端骨異形成症、骨発生不全症、捻曲性骨異形成症、先天性大腿骨短縮症、ランガー型中間肢異形成症、ニーベルゲルト型中間肢異形成症、ロビノウ症候群、ラインハルト症候群、先端骨形成不全症、末梢骨形成不全症、クナイスト異形成症、線維性軟骨発生症、ロバーツ症候群、遠位中間肢異形成症、小肢症、モルキオ症候群、クナイスト症候群、変容性骨異形成症、脊椎骨端骨幹端異形成、神経線維腫症、レギウス症候群、レオパード症候群、ヌーナン症候群、遺伝性歯肉線維腫症、神経線維腫症1型、レギウス症候群、心臓・顔・皮膚症候群、コステロ症候群、SHOX欠損症、特発性低身長症、成長ホルモン欠損症、変形性関節症、鎖骨頭蓋骨形成不全症、頭蓋骨癒合症、指症、短指症、屈指症、多指症、合指症、分節異常骨異形成症、内軟骨腫症、線維性骨異形成、遺伝性多発性外骨症、低リン血症性くる病、ヤッフェ-リヒテンシュタイン症候群、マルファン症候群、マッキューン-オルブライト症候群、大理石骨病及び骨斑紋症からなる群から選択される、請求項１９に記載のCNPプロドラッグ若しくは該プロドラッグの製薬上許容される塩又は医薬組成物。
【請求項２１】
前記CNPにより治療可能な疾患が軟骨形成不全である、請求項１９又は２０に記載のCNPプロドラッグ若しくは該プロドラッグの製薬上許容される塩又は医薬組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０５０１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０５０１】
好ましい実施形態は、本発明のCNPプロドラッグは、式(IIe)を有する:
【化９８】
2019510735.tif 000003
(式中、
印の付いていない破線は、アミド結合を形成することによる、CNP部分の環部分のアミノ酸側鎖の窒素への結合を示し、
アスタリスクが付いている破線は、部分:
【化９９】
2019510735.tif 000004
への結合を示し、式中、
各c1は、独立して400〜500の範囲の整数である)。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０５０３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０５０３】
同様に好ましい実施形態において、本発明のCNPプロドラッグは、式(IIe-i)を有する:
【化１００】
2019510735.tif 000005
(式中、
印の付いていない破線は、アミド結合を形成することによる、CNP部分の環部分のアミノ酸側鎖の窒素への結合を示し、
アスタリスクが付いている破線は、部分:
【化１０１】
2019510735.tif 000006
への結合を示し、式中、
各c1は、独立して400〜500の範囲の整数である)。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０５０５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０５０５】
別の同様に好ましい実施形態において、本発明のCNPプロドラッグは、式(IIe-ii)を有する:
【化１０２】
2019510735.tif 000007
(式中、
印の付いていない破線は、アミド結合を形成することによる、CNP部分の環部分のアミノ酸側鎖の窒素への結合を示し、
アスタリスクが付いている破線は、部分:
【化１０３】
2019510735.tif 000008
への結合を示し、式中、
各c1は、独立して400〜500の範囲の整数である)。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０５３２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０５３２】
したがって、好ましい実施形態において、本発明のCNPプロドラッグは、式(IIe')を有する:
【化１０４】
2019510735.tif 000009
(式中、
印の付いていない破線は、アミド結合を形成することによる、配列番号24のCNP部分の26位のリジンの側鎖によって提供される窒素への結合を示し、
アスタリスクが付いている破線は、部分:
【化１０５】
2019510735.tif 000010
への結合を示し、式中、
各c1は、独立して400〜500の範囲の整数である)。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０５３４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０５３４】
好ましい実施形態において、本発明のCNPプロドラッグは、式(IIe-i')を有する:
【化１０６】
2019510735.tif 000011
(式中、
印の付いていない破線は、アミド結合を形成することによる、配列番号24のCNP部分の26位のリジンの側鎖によって提供される窒素への結合を示し、
アスタリスクが付いている破線は、部分:
【化１０７】
2019510735.tif 000012
への結合を示し、式中、
各c1は、独立して400〜500の範囲の整数である)。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０５３６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０５３６】
別の好ましい実施形態において、本発明のCNPプロドラッグは、式(IIe-ii')を有する:
【化１０８】
2019510735.tif 000013
(式中、
印の付いていない破線は、アミド結合を形成することによる、配列番号24のCNP部分の26位のリジンの側鎖によって提供される窒素への結合を示し、
アスタリスクが付いている破線は、部分:
【化１０９】
2019510735.tif 000014
への結合を示し、式中、
各c1は、独立して400〜500の範囲の整数である)。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０５３８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０５３８】
別の好ましい実施形態において、本発明のCNPプロドラッグは、式(IIf)を有する:
【化１１０】
2019510735.tif 000015
(式中、
印の付いていない破線は、アミド結合を形成することによる、CNP部分の環部分のアミノ酸側鎖の窒素への結合を示し、
アスタリスクが付いている破線は、構造:
【化１１１】
2019510735.tif 000016
を有する-Zへの結合を示し、式中、
各-Zaは、
【化１１２】
2019510735.tif 000017
であり、式中各c1は、独立して200〜250の範囲の整数である)。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０５４０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０５４０】
別の好ましい実施形態において、本発明のCNPプロドラッグは、式(IIf-i)を有する:
【化１１３】
2019510735.tif 000018
(式中、
印の付いていない破線は、アミド結合を形成することによる、CNP部分の環部分のアミノ酸側鎖の窒素への結合を示し、
アスタリスクが付いている破線は、構造:
【化１１４】
2019510735.tif 000019
を有する-Zへの結合を示し、式中、
各-Zaは、
【化１１５】
2019510735.tif 000020
であり、この式中の各c1は、独立して200〜250の範囲の整数である)。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０５４２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０５４２】
別の好ましい実施形態において、本発明のCNPプロドラッグは、式(IIf-ii)を有する:
【化１１６】
2019510735.tif 000021
(式中、
印の付いていない破線は、アミド結合を形成することによる、CNP部分の環部分のアミノ酸側鎖の窒素への結合を示し、
アスタリスクが付いている破線は、構造:
【化１１７】
2019510735.tif 000022
を有する-Zへの結合を示し、式中、
各-Zaは、
【化１１８】
2019510735.tif 000023
であり、この式中の各c1は、独立して200〜250の範囲の整数である)。
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０５６９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０５６９】
別の好ましい実施形態において、本発明のCNPプロドラッグは、式(IIf')を有する:
【化１１９】
2019510735.tif 000024
(式中、
印の付いていない破線は、アミド結合を形成することによる、配列番号24のCNP部分の26位のリジンの側鎖によって提供される窒素への結合を示し、
アスタリスクが付いている破線は、構造:
【化１２０】
2019510735.tif 000025
を有する-Zへの結合を示し、式中、
各Zaは、
【化１２１】
2019510735.tif 000026
であり、式中各c1は、独立して200〜250の範囲の整数である)。
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０５７１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０５７１】
別の好ましい実施形態において、本発明のCNPプロドラッグは、式(IIf-i')を有する:
【化１２２】
2019510735.tif 000027
(式中、
印の付いていない破線は、アミド結合を形成することによる、配列番号24のCNP部分の26位のリジンの側鎖によって提供される窒素への結合を示し、
アスタリスクが付いている破線は、構造:
【化１２３】
2019510735.tif 000028
を有する-Zへの結合を示し、式中、
各Zaは、
【化１２４】
2019510735.tif 000029
であり、この式中の各c1は、独立して200〜250の範囲の整数である)。
【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０５７３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０５７３】
別の好ましい実施形態において、本発明のCNPプロドラッグは、式(IIf-ii')を有する:
【化１２５】
2019510735.tif 000030
(式中、
印の付いていない破線は、アミド結合を形成することによる、配列番号24のCNP部分の26位のリジンの側鎖によって提供される窒素への結合を示し、
アスタリスクが付いている破線は、構造:
【化１２６】
2019510735.tif 000031
を有する-Zへの結合を示し、式中、
各Zaは、
【化１２７】
2019510735.tif 000032
であり、この式中の各c1は、独立して200〜250の範囲の整数である)。
【手続補正１４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０６５４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０６５４】
そのような液体又は乾燥医薬組成物は、少なくとも1つの賦形剤を含む。非経口製剤に使用される賦形剤は、例えば、緩衝剤、等張性調節剤、保存薬、安定化剤、吸着抑制剤、酸化防御剤、増粘剤/粘度増加剤、又は他の助剤として分類されうる。しかし、場合によっては、1つの賦形剤が二重又は三重機能を有することもある。好ましくは、本発明の医薬組成物に含まれる少なくとも1つの賦形剤は、以下のものからなる群から選択される:
【手続補正１５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０６５９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０６５９】
(v)吸着抑制剤:主としてイオン性若しくは非イオン性界面活性剤又は他のタンパク質若しくは可溶性ポリマー、例えば、ポロキサマー(Pluronic F-68)、PEGドデシルエーテル(Brij 35)、ポリソルベート20及び80、デキストラン、ポリエチレングリコール、PEG-ポリヒスチジン、BSA及びHSA並びにゼラチンが、製剤容器の内面の被覆又は該内面への競合的吸着のために使用される。選択される賦形剤濃度及びタイプは、回避すべき作用に依存するが、典型的には、CMC値直上で界面活性剤の単層が界面に形成される;
【手続補正１６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０６６５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０６６５】
好ましくは、前記医薬は、軟骨形成不全（軟骨無形成症)、低軟骨形成症(軟骨低形成症)、低身長症、小人症、骨軟骨形成異常(軟骨骨異形成症)、致死性異形成(タナトフォリック異形成症)、骨形成不全症、軟骨無発生症、点状軟骨異形成症、ホモ接合型軟骨形成不全、屈曲肢異形成症、先天性致死性低ホスファターゼ症、周産期致死型の骨形成不全症、短肋骨多指症候群、肢根型の点状軟骨異形成症(近位肢節短縮型の点状軟骨異形成症)、ヤンセン型骨幹端異形成、先天性脊椎・骨端骨異形成症、骨発生不全症、捻曲性骨異形成症、先天性大腿骨短縮症、ランガー型中間肢異形成症、ニーベルゲルト型中間肢異形成症、ロビノウ症候群、ラインハルト症候群、先端骨形成不全症、末梢骨形成不全症、クナイスト骨異形成症、線維性軟骨発生症、ロバーツ症候群、遠位中間肢異形成症、小肢症、モルキオ症候群、クナイスト症候群、変容性骨異形成症、脊椎骨端骨幹端異形成、神経線維腫症、レギウス症候群、レオパード症候群、ヌーナン症候群、遺伝性歯肉線維腫症、神経線維腫症1型、レギウス症候群、心臓・顔・皮膚症候群、コステロ症候群、SHOX欠損症、特発性低身長症、成長ホルモン欠損症、変形性関節症、鎖骨頭蓋骨形成不全症、頭蓋骨癒合症(例えば、ムエンケ症候群、クルーゾン症候群、アペルト症候群、ジャクソン-ワイス症候群、ファイファー症候群、又はクルーゾン皮膚骨格症候群(Crouzonodermoskeletal syndrome))、指症(dactyly)、短指症、屈指症、多指症、合指症、分節異常異形成症、内軟骨腫症、線維性骨異形成、遺伝性多発性外骨症、低リン血症性くる病、ヤッフェ-リヒテンシュタイン症候群、マルファン症候群、マッキューン-オルブライト症候群、大理石骨病及び骨斑紋症からなる群から選択される疾患の治療に使用される。
【手続補正１７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０６７３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０６７３】
好ましくは、前記疾患は、軟骨形成不全、低軟骨形成症、低身長症、小人症、骨軟骨形成異常、致死性異形成、骨形成不全症、軟骨無発生症、点状軟骨異形成症、ホモ接合型軟骨形成不全、屈曲肢異形成症、先天性致死性低ホスファターゼ症、周産期致死型の骨形成不全症、短肋骨多指症候群、肢根型の点状軟骨異形成症、ヤンセン型骨幹端異形成、先天性脊椎・骨端骨異形成症、骨発生不全症、捻曲性骨異形成症、先天性大腿骨短縮症、ランガー型中間肢異形成症、ニーベルゲルト型中間肢異形成症、ロビノウ症候群、ラインハルト症候群、先端骨形成不全症、末梢骨形成不全症、クナイスト骨異形成症、線維性軟骨発生症、ロバーツ症候群、遠位中間肢異形成症、小肢症、モルキオ症候群、クナイスト症候群、変容性骨異形成症、脊椎骨端骨幹端異形成、神経線維腫症、レギウス症候群、レオパード症候群、ヌーナン症候群、遺伝性歯肉線維腫症、神経線維腫症1型、レギウス症候群、心臓・顔・皮膚症候群、コステロ症候群、SHOX欠損症、特発性低身長症、成長ホルモン欠損症、変形性関節症、鎖骨頭蓋骨形成不全症、頭蓋骨癒合症(例えば、ムエンケ症候群、クルーゾン症候群、アペルト症候群、ジャクソン-ワイス症候群、ファイファー症候群、又はクルーゾン皮膚骨格症候群、指症（指の異常）、短指症、屈指症、多指症、合指症、分節異常異形成症、内軟骨腫症、線維性骨異形成、遺伝性多発性外骨症、低リン血症性くる病、ヤッフェ-リヒテンシュタイン症候群、マルファン症候群、マッキューン-オルブライト症候群、大理石骨病及び骨斑紋症からなる群から選択される。
【手続補正１８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０６８２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０６８２】
好ましくは、前記疾患は、軟骨無形成症、低軟骨形成症、低身長症、小人症、骨軟骨形成異常、致死性異形成、骨形成不全症、軟骨無発生症、点状軟骨異形成症、ホモ接合型軟骨形成不全、屈曲肢異形成症、先天性致死性低ホスファターゼ症、周産期致死型の骨形成不全症、短肋骨多指症候群、肢根型の点状軟骨異形成症、ヤンセン型骨幹端異形成、先天性脊椎・骨端骨異形成症、骨発生不全症、捻曲性骨異形成症、先天性大腿骨短縮症、ランガー型中間肢異形成症、ニーベルゲルト型中間肢異形成症、ロビノウ症候群、ラインハルト症候群、先端骨形成不全症、末梢骨形成不全症、クナイスト骨異形成症、線維性軟骨発生症、ロバーツ症候群、遠位中間肢異形成症、小肢症、モルキオ症候群、クナイスト症候群、変容性骨異形成症、脊椎骨端骨幹端異形成、神経線維腫症、レギウス症候群、レオパード症候群、ヌーナン症候群、遺伝性歯肉線維腫症、神経線維腫症1型、レギウス症候群、心臓・顔・皮膚症候群、コステロ症候群、SHOX欠損症、特発性低身長症、成長ホルモン欠損症、変形性関節症、鎖骨頭蓋骨形成不全症、頭蓋骨癒合症(例えば、ムエンケ症候群、クルーゾン症候群、アペルト症候群、ジャクソン-ワイス症候群、ファイファー症候群、又はクルーゾン皮膚骨格症候群）、指症、短指症、屈指症、多指症、合指症、分節異常異形成症、内軟骨腫症、線維性骨異形成、遺伝性多発性外骨症、低リン血症性くる病、ヤッフェ-リヒテンシュタイン症候群、マルファン症候群、マッキューン-オルブライト症候群、大理石骨病及び骨斑紋症からなる群から選択される。
【手続補正１９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０６９１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０６９１】
好ましくは、前記CNPで治療することができる1つ以上の疾患は、軟骨無形成症、低軟骨形成症、低身長症、小人症、骨軟骨形成異常、致死性異形成、骨形成不全症、軟骨無発生症、点状軟骨異形成症、ホモ接合型軟骨形成不全、屈曲肢異形成症、先天性致死性低ホスファターゼ症、周産期致死型の骨形成不全症、短肋骨多指症候群、肢根型の点状軟骨異形成症、ヤンセン型骨幹端異形成、先天性脊椎・骨端骨異形成症、骨発生不全症、捻曲性骨異形成症、先天性大腿骨短縮症、ランガー型中間肢異形成症、ニーベルゲルト型中間肢異形成症、ロビノウ症候群、ラインハルト症候群、先端骨形成不全症、末梢骨形成不全症、クナイスト骨異形成症、線維性軟骨発生症、ロバーツ症候群、遠位中間肢異形成症、小肢症、モルキオ症候群、クナイスト症候群、変容性骨異形成症、脊椎骨端骨幹端異形成、神経線維腫症、レギウス症候群、レオパード症候群、ヌーナン症候群、遺伝性歯肉線維腫症、神経線維腫症1型、レギウス症候群、心臓・顔・皮膚症候群、コステロ症候群、SHOX欠損症、特発性低身長症、成長ホルモン欠損症、変形性関節症、鎖骨頭蓋骨形成不全症、頭蓋骨癒合症(例えば、ムエンケ症候群、クルーゾン症候群、アペルト症候群、ジャクソン-ワイス症候群、ファイファー症候群、又はクルーゾン皮膚骨格症候群)、指症、短指症、屈指症、多指症、合指症、分節異常異形成症、内軟骨腫症、線維性骨異形成、遺伝性多発性外骨症、低リン血症性くる病、ヤッフェ-リヒテンシュタイン症候群、マルファン症候群、マッキューン-オルブライト症候群、大理石骨病及び骨斑紋症からなる群から選択される。
【手続補正２０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０８３３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０８３３】
好ましくは、成長刺激が有効であるそのような障害は、軟骨形成不全、低軟骨形成症、低身長症、小人症、骨軟骨形成異常、致死性異形成、骨形成不全症、軟骨無発生症、点状軟骨異形成症、ホモ接合型軟骨形成不全、屈曲肢異形成症、先天性致死性低ホスファターゼ症、周産期致死型の骨形成不全症、短肋骨多指症候群、肢根型の点状軟骨異形成症、ヤンセン型骨幹端異形成、先天性脊椎・骨端骨異形成症、骨発生不全症、捻曲性骨異形成症、先天性大腿骨短縮症、ランガー型中間肢異形成症、ニーベルゲルト型中間肢異形成症、ロビノウ症候群、ラインハルト症候群、先端骨形成不全症、末梢骨形成不全症、クナイスト異形成症、線維性軟骨発生症、ロバーツ症候群、遠位中間肢異形成症、小肢症、モルキオ症候群、クナイスト症候群、変容性骨異形成症、及び脊椎骨端骨幹端異形成を含む群から選択される。最も好ましくは、成長刺激が有効である障害は、軟骨形成不全である。
【手続補正２１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０８３６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０８３６】
好ましくは、成長刺激が有効であるそのような障害は、軟骨形成不全、低軟骨形成症、低身長症、小人症、骨軟骨形成異常、致死性異形成、骨形成不全症、軟骨無発生症、点状軟骨異形成症、ホモ接合型軟骨形成不全、屈曲肢異形成症、先天性致死性低ホスファターゼ症、周産期致死型の骨形成不全症、短肋骨多指症候群、肢根型の点状軟骨異形成症、ヤンセン型骨幹端異形成、先天性脊椎・骨端骨異形成症、骨発生不全症、捻曲性骨異形成症、先天性大腿骨短縮症、ランガー型中間肢異形成症、ニーベルゲルト型中間肢異形成症、ロビノウ症候群、ラインハルト症候群、先端骨形成不全症、末梢骨形成不全症、クナイスト異形成症、線維性軟骨発生症、ロバーツ症候群、遠位中間肢異形成症、小肢症、モルキオ症候群、クナイスト症候群、変容性骨異形成症、及び脊椎骨端骨幹端異形成を含む群から選択される。最も好ましくは、成長刺激が有効である障害は、軟骨形成不全である。
【手続補正２２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０９９８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０９９８】
略号：
ACH          軟骨形成不全
ACN          アセトニトリル
AcOH          酢酸
AUCtlast        最終定量時点までの濃度曲線下面積
Bn            ベンジル
Boc          tert-ブチルオキシカルボニル
BSA          ウシ血清アルブミン
cGMP          環状グアノシン一リン酸
Cmax            最高濃度
CMV          サイトメガロウイルス
CNP          C型利尿ペプチド
COMU          (1-シアノ-2-エトキシ-2-オキソエチリデンアミノオキシ)ジメチルアミノ-モルホリノ-カルベニウム ヘキサフルオロフォスファート
conc.        濃
d            日
CTC          クロロトリチルクロリド ポリスチロール
DAP          拡張期動脈圧
DBU          1,3-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデセン
DCC          N,N’-ジシクロヘキシルカルボジイミド
DCM          ジクロロメタン
DIC          N,N’-ジイソプロピルカルボジイミド
DIEA          N,N-ジイソプロピルエチルアミン
DIPEA        N,N-ジイソプロピルエチルアミン
DMAP          ジメチルアミノ-ピリジン
DMEM          ダルベッコ改変イーグル培地
Dmb          2,4-ジメチルベンジル
DMEM          ダルベッコ改変イーグル培地
DMF          N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO          ジメチルスルホキシド
DTT          ジチオスレイトール
EC50          50%有効濃度
EDC          1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド
EDTA          エチレンジアミン四酢酸
ELISA        酵素結合免疫吸着測定法
eq            化学量論的に相当する
ESI-MS        エレクトロスプレーイオン化質量分析
Et            エチル
EtOAc        酢酸エチル
EtOH          エタノール
FBS          ウシ胎仔血清
FGFR3        線維芽細胞増殖因子受容体3
FITC          フルオレセインイソチオシアネート
Fmoc          9-フルオレニルメチルオキシカルボニル
h            時間
HATU          O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N′,N′-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスファート
HCH          低軟骨形成症
HFIP          ヘキサフルオロイソプロパノール
HPLC          高速液体クロマトグラフィー
HOBt          N-ヒドロキシベンゾトリアゾール
HR            心拍数
IBMX          3-イソブチル-1-メチルキサンチン
iPrOH        2-プロパノール
iv            静脈内
ivDde        4,4-ジメチル-2,6-ジオキソシクロヘキサ-1-イリデン)-3-メチルブチル
LC            液体クロマトグラフィー
LTQ          リニアトラップ四重極
Mal          3-マレイミドプロピル
MAP          平均動脈圧
Me            メチル
MeOH          メタノール
min          分
Mmt          モノメトキシトリチル
MS            質量スペクトル / 質量分析法
MSA          メタンスルホン酸
MTBE          メチル-tert-ブチルエーテル
Mtt          メチルトリチル
MW            分子量
m/z          質量対電荷比
NEP          中性エンドペプチダーゼ
NHS          N-ヒドロキシスクシンイミド
NPR          ナトリウム利尿ペプチド受容体
OtBu          tert-ブチルオキシ
PBS          リン酸緩衝生理食塩水
PEG          ポリ(エチレングリコール)
PFP          ペンタフルオロフェノール
pH            水素イオン指数
Pr            プロピル
PyBOP        ベンゾトリアゾール-1-イル-オキシトリピロリジノホスホニウム ヘキサフルオロホスファート
Q-TOF        四重極飛行時間型
qRT-PCR      定量的リアルタイムPCR
RP-HPLC      逆相高速液体クロマトグラフィー
rpm          毎分回転数
rt            室温
SIM          シングルイオンモニタリング
SAP          収縮期動脈圧
SEC          サイズ排除クロマトグラフィー
sc            皮下
Su            スクシンイミジル
T3P          2,4,6-トリプロピル-1,3,5,2,4,6-トリオキサトリホスホリナン-2,4,6-トリオキシド
TCEP          トリス(2-カルボキシエチル)ホスフィン
TCP          トリチルクロリド ポリスチロ
TD            致死性異形成
TES          トリエチルシラン
TFA          トリフルオロ酢酸
THF          テトラヒドロフラン
TIPS          トリイソプロピルシラン
Tmax          最高血中濃度到達時間
TMEDA        N,N,N´N´-テトラメチルエチレン ジアミン
Tmob          2,4,6-トリメトキシベンジル
TR-FRET      時間分解蛍光エネルギー移動
Trt          トリフェニルメチル、トリチル
UPLC          超高速液体クロマトグラフィー
UV            紫外線
vs.          対
ZQ            シングル四重極
本発明は以下の実施形態を包含する。   
[１]  −環部分を含むCNP部分−D；及び
−部分−L2−を介して可逆的プロドラッグリンカー部分−L1−に結合しているキャリア部分−Z、ここで該可逆的プロドラッグリンカー部分−L1−は、共有結合的に及び可逆的に−Dの前記環部分のアミノ酸残基の側鎖又は−Dの前記環部分の骨格に結合しており、−L2−は、化学結合又はスペーサーである、
を含むCNPプロドラッグ又は該プロドラッグの製薬上許容される塩。   
[２]  −L1−が、共有結合的に及び可逆的に−Dの環部分のアミノ酸残基の側鎖に結合している、実施形態１に記載のCNPプロドラッグ又は該プロドラッグの製薬上許容される塩。   
[３]  −L1−が、カルボン酸、1級及び2級アミン、マレイミド、チオール、スルホン酸、カーボネート、カルバメート、ヒドロキシル、アルデヒド、ケトン、ヒドラジン、イソシアネート、イソチオシアネート、リン酸、ホスホン酸、ハロアセチル、アルキルハライド、アクリロイル、アリールフルオリド、ヒドロキシルアミン、サルフェート、ジスルフィド、ビニルスルホン、ビニルケトン、ジアゾアルカン、オキシラン、グアニジン及びアジリジンからなる群から選択される相当するCNP薬D−Hの官能基を介して−Dの環部分に結合している、実施形態１又は２に記載のCNPプロドラッグ又は該プロドラッグの製薬上許容される塩。   
[４]  −L1−が、アミド、エステル、カルバメート、アセタール、アミナール、イミン、オキシム、ヒドラゾン、ジスルフィド及びアシルグアニジンからなる群から選択される連結部を介して−Dの環部分に連結されている、実施形態１から３のいずれかに記載のCNPプロドラッグ又は該プロドラッグの製薬上許容される塩。   
[５]  −L1−が結合している−Dの環部分のアミノ酸残基が、タンパク質構成アミノ酸残基及び非タンパク質構成アミノ酸残基からなる群から選択される、実施形態１から４のいずれかに記載のCNPプロドラッグ又は該プロドラッグの製薬上許容される塩。   
[６]  −L1−が結合している−Dの環部分のアミノ酸残基が、ヒスチジン、リジン、トリプトファン、セリン、トレオニン、チロシン、アスパラギン酸、グルタミン酸及びアルギニンからなる群から選択される、実施形態１から５のいずれかに記載のCNPプロドラッグ又は該プロドラッグの製薬上許容される塩。   
[７]  −L1−が結合している−Dの環部分のアミノ酸残基が、リジンである、実施形態１から６のいずれかに記載のCNPプロドラッグ又は該プロドラッグの製薬上許容される塩。   
[８]  環部分が、配列番号96の配列を有する、実施形態１から７のいずれかに記載のCNPプロドラッグ又は該プロドラッグの製薬上許容される塩。   
[９]  −Dが、配列番号24の配列を有する、実施形態１から８のいずれかに記載のCNPプロドラッグ又は該プロドラッグの製薬上許容される塩。   
[１０]  −Dが、配列番号24の配列を有し、−L1−が、26位のリジンに結合している、実施形態１から９のいずれかに記載のCNPプロドラッグ又は該プロドラッグの製薬上許容される塩。   
[１１]  −L1−が、式（II）:
2019510735.tif 000033
［式中、
破線は、アミド結合を形成することによる、CNP部分の環部分のアミノ酸側鎖の窒素への結合を示し、
−X−は、−C（R4R4a）−、−N（R4）−、−O−、−C（R4R4a）−C（R5R5a）−、−C（R5R5a）−C（R4R4a）−、−C（R4R4a）−N（R6）−、−N（R6）−C（R4R4a）−、−C（R4R4a）−O−、−O−C（R4R4a）−、又は−C（R7R7a）−であり、
X1は、C、又はS（O）であり、
−X2−は、−C（R8R8a）−、又は−C（R8R8a）−C（R9R9a）−であり、
＝X3は、＝O、＝S、又は＝N−CNであり、
−R1、−R1a、−R2、−R2a、−R4、−R4a、−R5、−R5a、−R6、−R8、−R8a、−R9、−R9aは、独立して、−H及びC1−6アルキルからなる群から選択され、
−R3、−R3aは、独立して、−H及びC1−6アルキルからなる群から選択され、但し、−R3、−R3aの一方又は両方が−H以外である場合、それらは、それらが結合しているNに、SP3混成炭素原子によって連結され、
−R7は、−N（R10R10a）、又は−NR10−（C＝O）−R11であり、
−R7a、−R10、−R10a、−R11は、互いに独立して、−H、又はC1−6アルキルであり、  場合により、ペア−R1a/−R4a、−R1a/−R5a、−R1a/−R7a、−R4a/−R5a、−R8a/−R9aのうちの1つ以上は、化学結合を形成し、
場合により、ペア−R1/−R1a、−R2/−R2a、−R4/−R4a、−R5/−R5a、−R8/−R8a、−R9/−R9aのうちの1つ以上は、それらが結合している原子と一緒になって、C3−10シクロアルキル又は3〜10員ヘテロシクリルを形成し、
場合により、ペア−R1/−R4、−R1/−R5、−R1/−R6、−R1/−R7a、−R4/−R5、−R4/−R6、−R8/−R9、−R2/−R3のうちの1つ以上は、それらが結合している原子と一緒になって、環Aを形成し、
場合により、R3/R3aは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、3〜10員複素環を形成し、
Aは、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、C3−10シクロアルキル、3〜10員ヘテロシクリル及び8〜11員ヘテロビシクリルからなる群から選択される］
を有し、
−L1−は、−L2−Zで置換されており、場合により、−L1−はさらに置換されており、但し式（II）中のアスタリスクが付いている水素は、−L2−Z又は置換基によって置き換えられず、
−L2−は、単一の化学結合又はスペーサーであり、
−Zは、キャリア部分である、実施形態１から１０のいずれかに記載のCNPプロドラッグ又は該プロドラッグの製薬上許容される塩。   
[１２]  −L2−が、−T−、−C（O）O−、−O−、−C（O）−、−C（O）N（Ry1）−、−S（O）2N（Ry1）−、−S（O）N（Ry1）−、−S（O）2−、−S（O）−、−N（Ry1）S（O）2N（Ry1a）−、−S−、−N（Ry1）−、−OC（ORy1）（Ry1a）−、−N（Ry1）C（O）N（Ry1a）−、−OC（O）N（Ry1）−、C1−50アルキル、C2−50アルケニル、及びC2−50アルキニルからなる群から選択され；−T−、C1−50アルキル、C2−50アルケニル、及びC2−50アルキニルは1つ以上の同一であるか異なっている−Ry2で置換されていても良く、C1−50アルキル、C2−50アルケニル及びC2−50アルキニルは、−T−、−C（O）O−、−O−、−C（O）−、−C（O）N（Ry3）−、−S（O）2N（Ry3）−、−S（O）N（Ry3）−、−S（O）2−、−S（O）−、−N（Ry3）S（O）2N（Ry3a）−、−S−、−N（Ry3）−、−OC（ORy3）（Ry3a）−、−N（Ry3）C（O）N（Ry3a）−、及び−OC（O）N（Ry3）−からなる群から選択される1つ以上の基が場合により割り込んでいても良く；
−Ry1及び−Ry1aは互いに独立に、−H、−T、C1−50アルキル、C2−50アルケニル及びC2−50アルキニルからなる群から選択され；−T、C1−50アルキル、C2−50アルケニル、及びC2−50アルキニルは1つ以上の同一であるか異なっている−Ry2で置換されていても良く、C1−50アルキル、C2−50アルケニル、及びC2−50アルキニルは、−T−、−C（O）O−、−O−、−C（O）−、−C（O）N（Ry4）−、−S（O）2N（Ry4）−、−S（O）N（Ry4）−、−S（O）2−、−S（O）−、−N（Ry4）S（O）2N（Ry4a）−、−S−、−N（Ry4）−、−OC（ORy4）（Ry4a）−、−N（Ry4）C（O）N（Ry4a）−、及び−OC（O）N（Ry4）−からなる群から選択される1つ以上の基が場合により割り込んでいても良く；
各Tは独立に、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、C3−10シクロアルキル、3〜10員ヘテロシクリル、8〜11員ヘテロビシクリル、8〜30員炭素多環、及び8〜30員ヘテロ多環からなる群から選択され；各Tは独立に、1つ以上の同一であるか異なっている−Ry2で置換されていても良く；
各−Ry2は独立に、ハロゲン、−CN、オキソ（＝O）、−COORy5、−ORy5、−C（O）Ry5、−C（O）N（Ry5Ry5a）、−S（O）2N（Ry5Ry5a）、−S（O）N（Ry5Ry5a）、−S（O）2Ry5、−S（O）Ry5、−N（Ry5）S（O）2N（Ry5aRy5b）、−SRy5、−N（Ry5Ry5a）、−NO2、−OC（O）Ry5、−N（Ry5）C（O）Ry5a、−N（Ry5）S（O）2Ry5a、−N（Ry5）S（O）Ry5a、−N（Ry5）C（O）ORy5a、−N（Ry5）C（O）N（Ry5aRy5b）、−OC（O）N（Ry5Ry5a）、及びC1−6アルキルからなる群から選択され；C1−6アルキルは1つ以上の同一であるか異なっているハロゲンで置換されていても良く；
各−Ry3、−Ry3a、−Ry4、−Ry4a、−Ry5、−Ry5a及び−Ry5bは独立に、−H、及びC1−6アルキルからなる群から選択され；C1−6アルキルは1つ以上の同一であるか異なっているハロゲンで置換されていても良い、実施形態１から１１のいずれかに記載のCNPプロドラッグ又は該プロドラッグの製薬上許容される塩。   
[１３]  −Zが、分岐ポリマーである、実施形態１から１２のいずれかに記載のCNPプロドラッグ又は該プロドラッグの製薬上許容される塩。   
[１４]  分岐部分−Zが、10kDa〜80kDaの範囲（両端を含む）の分子量を有する、実施形態１３に記載のCNPプロドラッグ又は該プロドラッグの製薬上許容される塩。   
[１５]  −Zが、下記式（a）
2019510735.tif 000034
［式中、
破線は、−L2−への又は−Zの残部への結合を示し；
BPaは、−N＜、−CR＜及び＞C＜からなる群から選択される分岐点であり；
−Rは、−H及びC1−6アルキルからなる群から選択され；
BPaが−N＜又は−CR＜である場合、aは0であり、BPaが＞C＜である場合、aは1であり；  −Sa−、−Sa′−、−Sa″−及び−Sa″′−は互いに独立に、化学結合であるか、C1−50アルキル、C2−50アルケニル、及びC2−50アルキニルからなる群から選択され；C1−50アルキル、C2−50アルケニル及びC2−50アルキニルは、1つ以上の同一であるか異なっている−R1で置換されていても良く、C1−50アルキル、C2−50アルケニル及びC2−50アルキニルは、−T−、−C（O）O−、−O−、−C（O）−、−C（O）N（R2）−、−S（O）2N（R2）−、−S（O）N（R2）−、−S（O）2−、−S（O）−、−N（R2）S（O）2N（R2a）−、−S−、−N（R2）−、−OC（OR2）（R2a）−、−N（R2）C（O）N（R2a）−、及び−OC（O）N（R2）−からなる群から選択される1つ以上の基が場合により割り込んでいても良く；
各−T−は、独立にフェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、C3−10シクロアルキル、3〜10員ヘテロシクリル、8〜11員ヘテロビシクリル、8〜30員炭素多環、及び8〜30員ヘテロ多環からなる群から選択され；各−T−は独立に、1つ以上の同一であるか異なっている−R1で置換されていても良く；
各−R1は、独立にハロゲン、−CN、オキソ（＝O）、−COOR3、−OR3、−C（O）R3、−C（O）N（R3R3a）、−S（O）2N（R3R3a）、−S（O）N（R3R3a）、−S（O）2R3、−S（O）R3、−N（R3）S（O）2N（R3aR3b）、−SR3、−N（R3R3a）、−NO2、−OC（O）R3、−N（R3）C（O）R3a、−N（R3）S（O）2R3a、−N（R3）S（O）R3a、−N（R3）C（O）OR3a、−N（R3）C（O）N（R3aR3b）、−OC（O）N（R3R3a）及びC1−6アルキルからなる群から選択され；C1−6アルキルは1つ以上の同一であるか異なっているハロゲンで置換されていても良く；
各−R2、−R2a、−R3、−R3a及び−R3bは、独立に−H、及びC1−6アルキルからなる群から選択され、C1−6アルキルは1つ以上の同一であるか異なっているハロゲンで置換されていても良く；
−Pa′、−Pa″及び−Pa″′は、独立にポリマー部分である。   ］
の部分を含む、実施形態１から１４のいずれかに記載のCNPプロドラッグ又は該プロドラッグの製薬上許容される塩。   
[１６]  少なくとも一つの、実施形態１から１５のいずれかに記載のCNPプロドラッグ又は該プロドラッグの製薬上許容される塩、及び、少なくとも一つの賦形剤を含む、医薬組成物。   
[１７]  医薬として使用される、実施形態１から１５のいずれかに記載のCNPプロドラッグ若しくは該プロドラッグの製薬上許容される塩又は実施形態１６に記載の医薬組成物。   
[１８]  前記医薬が軟骨形成不全の治療に用いられる、実施形態１７に記載のCNPプロドラッグ若しくは該プロドラッグの製薬上許容される塩又は医薬組成物。   
[１９]  CNPにより治療可能な疾患の治療方法に使用される、実施形態１から１５のいずれかに記載のCNPプロドラッグ若しくは該プロドラッグの製薬上許容される塩又は実施形態１６に記載の記載の医薬組成物。   
[２０]  前記CNPにより治療可能な疾患が、軟骨形成不全、低軟骨形成症、低身長症、小人症、骨軟骨形成異常、致死性異形成、骨形成不全症、軟骨無発生症、点状軟骨異形成症、ホモ接合型軟骨形成不全、屈曲肢異形成症、先天性致死性低ホスファターゼ症、周産期致死型の骨形成不全症、短肋骨多指症候群、肢根型の点状軟骨異形成症、ヤンセン型骨幹端異形成、先天性脊椎・骨端骨異形成症、骨発生不全症、捻曲性骨異形成症、先天性大腿骨短縮症、ランガー型中間肢異形成症、ニーベルゲルト型中間肢異形成症、ロビノウ症候群、ラインハルト症候群、先端骨形成不全症、末梢骨形成不全症、クナイスト異形成症、線維性軟骨発生症、ロバーツ症候群、遠位中間肢異形成症、小肢症、モルキオ症候群、クナイスト症候群、変容性骨異形成症、脊椎骨端骨幹端異形成、神経線維腫症、レギウス症候群、レオパード症候群、ヌーナン症候群、遺伝性歯肉線維腫症、神経線維腫症1型、レギウス症候群、心臓・顔・皮膚症候群、コステロ症候群、SHOX欠損症、特発性低身長症、成長ホルモン欠損症、変形性関節症、鎖骨頭蓋骨形成不全症、頭蓋骨癒合症、指症、短指症、屈指症、多指症、合指症、分節異常骨異形成症、内軟骨腫症、線維性骨異形成、遺伝性多発性外骨症、低リン血症性くる病、ヤッフェ-リヒテンシュタイン症候群、マルファン症候群、マッキューン-オルブライト症候群、大理石骨病及び骨斑紋症からなる群から選択される、実施形態１９に記載のCNPプロドラッグ若しくは該プロドラッグの製薬上許容される塩又は医薬組成物。   
[２１]  前記CNPにより治療可能な疾患が軟骨形成不全である、実施形態１９又は２０に記載のCNPプロドラッグ若しくは該プロドラッグの製薬上許容される塩又は医薬組成物。   
[２２]  CNPにより治療可能な1つ以上の疾患の治療を必要とする哺乳動物患者における、治療、管理、遅延又は予防方法であって、処置を必要とする前記患者に対して、治療上有効量の実施形態１から１５のいずれかに記載のCNPプロドラッグ若しくは該プロドラッグの製薬上許容される塩又はそれらの製薬上許容される塩、又は実施形態１６に記載の医薬組成物を投与する工程を含む方法。