【手続補正書】
【提出日】令和1年9月20日(2019.9.20)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＢＴＫ阻害物質を含む、癌、アレルギー性障害及び自己免疫性疾患及び炎症性疾患の群から選択される疾患をそれを必要とするヒトにおいて治療するための組成物であって、前記組成物は、１つまたは複数の阻害物質と組み合わせて投与されることを特徴とし、
前記ＢＴＫ阻害物質が、６−アミノ−９−［（３Ｒ）−１−（２−ブチノイル）−３−ピロリジニル］−７−（４−フェノキシフェニル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オンまたはその薬学的に許容される塩もしくは水和物であり、
前記１つまたは複数の阻害物質が、ＪＡＫ阻害物質、ＡＳＫ１阻害物質、ＢＲＤ阻害物質及びＭＭＰ９阻害物質からなる群から選択される、
組成物。
【請求項２】
前記組成物及び／または前記１つまたは複数の阻害物質が、静脈内、筋肉内、非経口的、経鼻的、または経口的に投与されることを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記組成物が、前記１つまたは複数の阻害物質の前、その後、またはそれと同時に投与されることを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
１つまたは複数の阻害物質を含む、癌、アレルギー性障害及び自己免疫性疾患及び炎症性疾患の群から選択される疾患をそれを必要とするヒトにおいて治療するための組成物であって、前記組成物はＢＴＫ阻害物質と組み合わせて投与されることを特徴とし、
前記ＢＴＫ阻害物質が、６−アミノ−９−［（３Ｒ）−１−（２−ブチノイル）−３−ピロリジニル］−７−（４−フェノキシフェニル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オンまたはその薬学的に許容される塩もしくは水和物であり、
前記１つまたは複数の阻害物質が、ＪＡＫ阻害物質、ＡＳＫ１阻害物質、ＢＲＤ阻害物質及びＭＭＰ９阻害物質からなる群から選択される、
組成物。
【請求項５】
前記組成物及び／または前記ＢＴＫ阻害物質が、静脈内、筋肉内、非経口的、経鼻的、または経口的に投与されることを特徴とする、請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
前記組成物が、前記ＢＴＫ阻害物質の前、その後、またはそれと同時に投与されることを特徴とする、請求項４に記載の組成物。
【請求項７】
前記疾患が、血液系悪性腫瘍、白血病、リンパ腫慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、非ホジキンリンパ腫、低悪性度非ホジキンリンパ腫（ｉＮＨＬ）、マントル細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、リンパ形質細胞性リンパ腫及び辺縁帯リンパ腫、慢性関節リウマチ、全身性紅斑性狼瘡、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＲＤ）、成人呼吸窮迫症候群及び喘息からなる群から選択される、請求項１または４に記載の組成物。
【請求項８】
前記ヒトが、癌療法のうちの少なくとも１つへ不応性であるか、または、（ａ）フルダラビン；（ｂ）リツキシマブ；（ｃ）フルダラビンと組み合わせたリツキシマブ；（ｄ）フルダラビンと組み合わせたシクロホスファミド；（ｅ）リツキシマブ及びフルダラビンと組み合わせたシクロホスファミド；（ｆ）ビンクリスチン及びプレドニゾンと組み合わせたシクロホスファミド；（ｇ）ビンクリスチン、プレドニゾン及びリツキシマブと組み合わせたシクロホスファミド；（ｈ）シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン及びプレドニゾンの組み合わせ；（ｉ）プレドニゾン、リツキシマブ、オビヌツズマブまたはオファツムマブと組み合わせたクロラムブシル；（ｊ）シクロホスファミド及びリツキシマブと組み合わせたペントスタチン、（ｋ）リツキシマブと組み合わせたベンダムスチン（Ｔｒｅａｎｄａ（登録商標））；（ｌ）アレムツズマブ；（ｍ）フルダラビン＋シクロホスファミド、ベンダムスチンまたはクロラムブシル；ならびに（ｎ）抗ＣＤ２０の抗体と組み合わせた、フルダラビン＋シクロホスファミド、ベンダムスチンまたはクロラムブシル、からなる群から選択される少なくとも１つの抗癌療法による治療後に再発している、請求項１または４に記載の組成物。
【請求項９】
（ｉ）少なくとも１つの化学療法による治療へ不応性である、または（ｉｉ）化学療法による治療後に再発している、または（ｉ）及び（ｉｉ）の両方である、ヒトに感受性を与えるための組成物であって、前記組成物が、Ｂｔｋ阻害物質を含み、前記組成物は、阻害物質と組み合わせて前記ヒトに投与されることを特徴とし、前記阻害物質が、ＪＡＫ阻害物質、ＡＳＫ１阻害物質、ＢＲＤ阻害物質及びＭＭＰ９阻害物質からなる群から選択される、組成物。
【請求項１０】
（ｉ）少なくとも１つの化学療法による治療へ不応性である、または（ｉｉ）化学療法による治療後に再発している、または（ｉ）及び（ｉｉ）の両方である、ヒトに感受性を与えるための組成物であって、前記組成物が、阻害物質を含み、前記組成物は、Ｂｔｋ阻害物質と組み合わせて前記ヒトに投与されることを特徴とし、前記阻害物質が、ＪＡＫ阻害物質、ＡＳＫ１阻害物質、ＢＲＤ阻害物質及びＭＭＰ９阻害物質からなる群から選択される、組成物。
【請求項１１】
前記ＪＡＫ阻害物質が、モメロチニブ、フィルゴチニブ、１−［１−［［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）−４−ピリジニル］−４−ピペリジニル］−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−アゼチジンアセトニトリル、トファシチニブ、オクラシチニブ、ルクソロチニブ（ｒｕｘｏｌｏｔｉｎｉｂ）、バラシチニブ（ｂａｒａｃｉｔｉｎｉｂ）、レスタウルチニブ、パクリチニブ、ＴＧ１０１３４８、ＪＳＩ−１２４、ＧＳＫ２５８５１８４、ＶＸ−５０９、ＩＮＣＢ１６５６２、ＸＬ０１９、ＮＶＰ−ＢＳＫ８０５、ＣＥＰ３３７７９、Ｒ−３４８、ＡＣ−４３０、ＣＤＰ−Ｒ７２３、ＢＭＳ９１１５４３、またはその薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項１、４、９および１０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１２】
前記ＡＳＫ１阻害物質が、５−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチルベンズアミドまたはその薬学的に許容される塩もしくは水和物である、請求項１、４、９および１０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１３】
前記ブロモドメイン含有タンパク質の修飾物質が、式ＩＩの化合物：
【化３５】
2018534263.tif 000001
（式中、
Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、各々独立して、１〜５のＲ２０基により随意に置換されたＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、各々独立して、Ｈまたはハロであり；
Ｒ３は、
−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒａ、もしくは−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂであるか；または
Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、アミノ、Ｃ５−１０アリール、Ｃ６−２０アリールアルキル、Ｃ１−１０ヘテロアルキル、Ｃ５−１０ヘテロアリール、及びＣ６−２０ヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、その各々は１〜５のＲ２０基により随意に置換され；
Ｒ４ａ及びＲ４ｂのうちの１つは、Ｈ、及び１〜５のＲ２０基により随意に置換されたＣ１−６アルキルからなる群から選択され、他のものは存在せず；
Ｒ５は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒａ、もしくは−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂであるか；または
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ハロアルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、アミノ、Ｃ５−１０アリール、Ｃ６−２０アリールアルキル、Ｃ１−１０ヘテロアルキル、Ｃ５−１０ヘテロアリール、及びＣ６−２０ヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、その各々は１〜５のＲ２０基により随意に置換され；
各々のＲａ及びＲｂは、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ５−１０アリール、Ｃ６−２０アリールアルキル、Ｃ１−１０ヘテロアルキル、Ｃ５−１０ヘテロアリール、及びＣ６−２０ヘテロアリールアルキルからなる群から独立して選択され、その各々は１〜５のＲ２０基により随意に置換され；
各々のＲ２０は、アシル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、アミノ、アミド、アミジノ、Ｃ５−１０アリール、Ｃ６−２０アリールアルキル、アジド、カルバモイル、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、グアニジノ、ハロ、Ｃ１−１０ハロアルキル、Ｃ１−１０ヘテロアルキル、Ｃ５−１０ヘテロアリール、Ｃ６−２０ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ヒドラジノ、イミノ、オキソ、ニトロ、スルフィニル、スルホン酸、スルホニル、チオシアネート、チオール、及びチオンからなる群から独立して選択され；
そこで、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ５−１０アリール基、Ｃ６−２０アリールアルキル基、Ｃ１−１０ヘテロアルキル基、Ｃ５−１０ヘテロアリール基、及びＣ６−２０ヘテロアリールアルキル基は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ５−１０アリール、ハロ、Ｃ１−６ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、及びＣ１−６アルコキシから独立して選択される１〜３の置換基により随意に置換される）；
またはその薬学的に許容される塩
である、請求項１、４、９および１０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１４】
前記ＭＭＰ９阻害物質が、
免疫グロブリン重鎖ポリペプチドまたはその機能的断片と；
免疫グロブリン軽鎖ポリペプチドまたはその機能的断片と；
を含む、ＭＭＰ９結合タンパク質を含み、
前記ＭＭＰ９結合タンパク質がヒトＭＭＰ９へ特異的に結合し、
前記ＭＭＰ９結合タンパク質が、配列番号：１３〜１５の重鎖ＣＤＲまたは配列番号：１６〜１８の軽鎖ＣＤＲを含む抗体と、ヒトＭＭＰ９へ結合することを競合する、
請求項１、４、９および１０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１５】
前記免疫グロブリン重鎖がアミノ酸配列の配列番号：７を含み、前記免疫グロブリン軽鎖ポリペプチドまたはその機能的断片がアミノ酸配列の配列番号：１２を含む、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１６】
ＢＴＫ阻害物質の単位投薬形態（そこで前記ＢＴＫ阻害物質は６−アミノ−９−［（３Ｒ）−１−（２−ブチノイル）−３−ピロリジニル］−７−（４−フェノキシフェニル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オンまたはその薬学的に許容される塩もしくは水和物である）と；
１つまたは複数の阻害物質の単位投薬形態（そこで前記阻害物質は、ＪＡＫ阻害物質、ＡＳＫ１阻害物質、ＢＲＤ阻害物質及びＭＭＰ９阻害物質からなる群から選択される）と；癌、アレルギー性障害、自己免疫性疾患及び炎症性疾患の群から選択される疾患の治療における使用説明書を含有する標識と
を含む、製造品。
【請求項１７】
薬学的有効量のＢＴＫ阻害物質を含む医薬組成物（そこで前記ＢＴＫ阻害物質は６−アミノ−９−［（３Ｒ）−１−（２−ブチノイル）−３−ピロリジニル］−７−（４−フェノキシフェニル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オンまたはその薬学的に許容される塩もしくは水和物である）と；
薬学的有効量の１つまたは複数の阻害物質を含む医薬組成物（そこで前記阻害物質は、ＪＡＫ阻害物質、ＡＳＫ１阻害物質、ＢＲＤ阻害物質及びＭＭＰ９阻害物質からなる群から選択される）と；
癌、アレルギー性障害、自己免疫性疾患及び炎症性疾患の群から選択される疾患の治療における使用説明書と
を含む、キット。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１３】
いくつかの実施形態において、ＪＡＫ阻害物質は、モメロチニブ、ペフィシチニブ、トファシチニブ、オクラシチニブ、ルキソリチニブ、バラシチニブ、レスタウルチニブ、パクリチニブ、フィルゴチニブ、１−［１−［［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）−４−ピリジニル］−４−ピペリジニル］−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−アゼチジンアセトニトリル、ＴＧ１０１３４８、ＪＳ−１２４、ＩＮＣＢ３９１１０、ＩＮＣＢ１６５６２、ＣＨＺ８６８、ＶＸ−５０９、ＸＬ０１９、ＮＶＰ−ＢＳＫ８０５、ＣＥＰ３３７７９、Ｒ−３４８、ＡＣ−４３０、ＣＤＰ−Ｒ７２３、ＢＭＳ９１１５４３、ＧＳＫ２５８６１８４、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物の群から選択される。いくつかの態様において、治療有効量のＢＴＫ阻害物質及び治療有効量のＡＳＫ阻害物質をヒトへ投与することを含む、それを必要とするヒトにおける癌を治療するための方法が提供される。いくつかの実施形態において、ＡＳＫ阻害物質は、化合物Ｃ１、化合物Ｃ２、または式（Ｉ）の化合物の群から選択される。いくつかの態様において、治療有効量のＢＴＫ阻害物質及び治療有効量のＢＲＤ阻害物質をヒトへ投与することを含む、それを必要とするヒトにおける癌を治療するための方法が提供される。いくつかの実施形態において、ＢＲＤ阻害物質は式（ＩＩ）の化合物である。いくつかの態様において、治療有効量のＢＴＫ阻害物質及び治療有効量のＭＭＰ９阻害物質をヒトへ投与することを含む、それを必要とするヒトにおける癌を治療するための方法が提供される。いくつかの実施形態において、ＭＭＰ９阻害物質は、ＭＭＰ９結合タンパク質、例えばマトリックスメタロプロテイナーゼ−９（ＭＭＰ９）タンパク質（ＭＭＰ９はゼラチナーゼ−Ｂとしても公知である）へ結合する抗体及びその抗原結合断片であり、そこで、結合タンパク質は免疫グロブリン（Ｉｇ）重鎖（またはその機能的断片）及びＩｇ軽鎖（またはその機能的断片）を含む。ある特定の実施形態において、ＭＭＰ９阻害物質は、配列番号：３、４、及び５〜１２からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む。ＢＴＫ阻害物質、ならびにＪＡＫ阻害物質、ＡＳＫ阻害物質、ＢＲＤ阻害物質及びＭＭＰ９阻害物質から選択される１つまたは複数の阻害物質を含む製造品及びキットも、本明細書において提供される。ＢＴＫ阻害物質、ならびにＪＡＫ阻害物質、ＡＳＫ阻害物質、ＢＲＤ阻害物質及びＭＭＰ９阻害物質から選択される１つまたは複数の阻害物質を含む、治療法、または癌治療のための医薬品の製造における使用のための方法も、本明細書において提供される。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
治療有効量のＢＴＫ阻害物質及び治療有効量１つまたは複数の阻害物質をヒトへ投与することを含む、癌、アレルギー性障害及び自己免疫性疾患及び炎症性疾患の群から選択される疾患をそれを必要とするヒトにおいて治療する方法であって、
前記ＢＴＫ阻害物質が、６−アミノ−９−［（３Ｒ）−１−（２−ブチノイル）−３−ピロリジニル］−７−（４−フェノキシフェニル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オンまたはその薬学的に許容される塩もしくは水和物であり、
前記１つまたは複数の阻害物質が、ＪＡＫ阻害物質、ＡＳＫ１阻害物質、ＢＲＤ阻害物質及びＭＭＰ９阻害物質からなる群から選択される、
前記方法。
（項目２）
前記ＢＴＫ阻害物質及び／または前記１つまたは複数の阻害物質が、静脈内、筋肉内、非経口的、経鼻的、または経口的に投与される、項目１に記載の方法。
（項目３）
前記ＢＴＫ阻害物質が、前記１つまたは複数の阻害物質の前、その後、またはそれと同時に投与される、項目１に記載の方法。
（項目４）
前記疾患が、血液系悪性腫瘍、白血病、リンパ腫慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、非ホジキンリンパ腫、低悪性度非ホジキンリンパ腫（ｉＮＨＬ）、マントル細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、リンパ形質細胞性リンパ腫及び辺縁帯リンパ腫、慢性関節リウマチ、全身性紅斑性狼瘡、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＲＤ）、成人呼吸窮迫症候群及び喘息からなる群から選択される、項目１に記載の方法。
（項目５）
前記ヒトが、癌療法のうちの少なくとも１つへ不応性であるか、または、（ａ）フルダラビン；（ｂ）リツキシマブ；（ｃ）フルダラビンと組み合わせたリツキシマブ；（ｄ）フルダラビンと組み合わせたシクロホスファミド；（ｅ）リツキシマブ及びフルダラビンと組み合わせたシクロホスファミド；（ｆ）ビンクリスチン及びプレドニゾンと組み合わせたシクロホスファミド；（ｇ）ビンクリスチン、プレドニゾン及びリツキシマブと組み合わせたシクロホスファミド；（ｈ）シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン及びプレドニゾンの組み合わせ；（ｉ）プレドニゾン、リツキシマブ、オビヌツズマブまたはオファツムマブと組み合わせたクロラムブシル；（ｊ）シクロホスファミド及びリツキシマブと組み合わせたペントスタチン、（ｋ）リツキシマブと組み合わせたベンダムスチン（Ｔｒｅａｎｄａ（登録商標））；（ｌ）アレムツズマブ；（ｍ）フルダラビン＋シクロホスファミド、ベンダムスチンまたはクロラムブシル；ならびに（ｎ）抗ＣＤ２０の抗体と組み合わせた、フルダラビン＋シクロホスファミド、ベンダムスチンまたはクロラムブシル、からなる群から選択される少なくとも１つの抗癌療法による治療後に再発している、項目１に記載の方法。
（項目６）
（ｉ）少なくとも１つの化学療法による治療へ不応性である、または（ｉｉ）化学療法による治療後に再発している、または（ｉ）及び（ｉｉ）の両方である、ヒトに感受性を与える方法であって、前記方法が、阻害物質と組み合わせたＢｔｋ阻害物質をヒトへ投与することを含み、前記阻害物質が、ＪＡＫ阻害物質、ＡＳＫ１阻害物質、ＢＲＤ阻害物質及びＭＭＰ９阻害物質からなる群から選択される、前記方法。
（項目７）
前記ＪＡＫ阻害物質が、モメロチニブ、フィルゴチニブ、１−［１−［［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）−４−ピリジニル］−４−ピペリジニル］−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−アゼチジンアセトニトリル、トファシチニブ、オクラシチニブ、ルクソロチニブ（ｒｕｘｏｌｏｔｉｎｉｂ）、バラシチニブ（ｂａｒａｃｉｔｉｎｉｂ）、レスタウルチニブ、パクリチニブ、ＴＧ１０１３４８、ＪＳＩ−１２４、ＧＳＫ２５８５１８４、ＶＸ−５０９、ＩＮＣＢ１６５６２、ＸＬ０１９、ＮＶＰ−ＢＳＫ８０５、ＣＥＰ３３７７９、Ｒ−３４８、ＡＣ−４３０、ＣＤＰ−Ｒ７２３、ＢＭＳ９１１５４３、またはその薬学的に許容される塩からなる群から選択される、項目１または６のいずれか一項に記載の方法。
（項目８）
前記ＡＳＫ１阻害物質が、５−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチルベンズアミドまたはその薬学的に許容される塩もしくは水和物である、項目１または６のいずれか一項に記載の方法。
（項目９）
前記ブロモドメイン含有タンパク質の修飾物質が、式ＩＩの化合物：
【化３５】
2018534263.tif 000002
（式中、
Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、各々独立して、１〜５のＲ２０基により随意に置換されたＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、各々独立して、Ｈまたはハロであり；
Ｒ３は、
−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒａ、もしくは−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂであるか；または
Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、アミノ、Ｃ５−１０アリール、Ｃ６−２０アリールアルキル、Ｃ１−１０ヘテロアルキル、Ｃ５−１０ヘテロアリール、及びＣ６−２０ヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、その各々は１〜５のＲ２０基により随意に置換され；
Ｒ４ａ及びＲ４ｂのうちの１つは、Ｈ、及び１〜５のＲ２０基により随意に置換されたＣ１−６アルキルからなる群から選択され、他のものは存在せず；
Ｒ５は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒａ、もしくは−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂであるか；または
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ハロアルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、アミノ、Ｃ５−１０アリール、Ｃ６−２０アリールアルキル、Ｃ１−１０ヘテロアルキル、Ｃ５−１０ヘテロアリール、及びＣ６−２０ヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、その各々は１〜５のＲ２０基により随意に置換され；
各々のＲａ及びＲｂは、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ５−１０アリール、Ｃ６−２０アリールアルキル、Ｃ１−１０ヘテロアルキル、Ｃ５−１０ヘテロアリール、及びＣ６−２０ヘテロアリールアルキルからなる群から独立して選択され、その各々は１〜５のＲ２０基により随意に置換され；
各々のＲ２０は、アシル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、アミノ、アミド、アミジノ、Ｃ５−１０アリール、Ｃ６−２０アリールアルキル、アジド、カルバモイル、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、グアニジノ、ハロ、Ｃ１−１０ハロアルキル、Ｃ１−１０ヘテロアルキル、Ｃ５−１０ヘテロアリール、Ｃ６−２０ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ヒドラジノ、イミノ、オキソ、ニトロ、スルフィニル、スルホン酸、スルホニル、チオシアネート、チオール、及びチオンからなる群から独立して選択され；
そこで、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ５−１０アリール基、Ｃ６−２０アリールアルキル基、Ｃ１−１０ヘテロアルキル基、Ｃ５−１０ヘテロアリール基、及びＣ６−２０ヘテロアリールアルキル基は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ５−１０アリール、ハロ、Ｃ１−６ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、及びＣ１−６アルコキシから独立して選択される１〜３の置換基により随意に置換される）；
またはその薬学的に許容される塩
である、項目１または６のいずれか一項に記載の方法。
（項目１０）
前記ＭＭＰ９阻害物質が、
免疫グロブリン重鎖ポリペプチドまたはその機能的断片と；
免疫グロブリン軽鎖ポリペプチドまたはその機能的断片と；
を含む、ＭＭＰ９結合タンパク質を含み、
前記ＭＭＰ９結合タンパク質がヒトＭＭＰ９へ特異的に結合し、
前記ＭＭＰ９結合タンパク質が、配列番号：１３〜１５の重鎖ＣＤＲまたは配列番号：１６〜１８の軽鎖ＣＤＲを含む抗体と、ヒトＭＭＰ９へ結合することを競合する、
項目１または６のいずれか一項に記載の方法。
（項目１１）
前記免疫グロブリン重鎖がアミノ酸配列の配列番号：７を含み、前記免疫グロブリン軽鎖ポリペプチドまたはその機能的断片がアミノ酸配列の配列番号：１２を含む、項目１０に記載の方法。
（項目１２）
ＢＴＫ阻害物質の単位投薬形態（そこで前記ＢＴＫ阻害物質は６−アミノ−９−［（３Ｒ）−１−（２−ブチノイル）−３−ピロリジニル］−７−（４−フェノキシフェニル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オンまたはその薬学的に許容される塩もしくは水和物である）と；
１つまたは複数の阻害物質の単位投薬形態（そこで前記阻害物質は、ＪＡＫ阻害物質、ＡＳＫ１阻害物質、ＢＲＤ阻害物質及びＭＭＰ９阻害物質からなる群から選択される）と；癌、アレルギー性障害、自己免疫性疾患及び炎症性疾患の群から選択される疾患の治療における使用説明書を含有する標識と
を含む、製造品。
（項目１３）
薬学的有効量のＢＴＫ阻害物質を含む医薬組成物（そこで前記ＢＴＫ阻害物質は６−アミノ−９−［（３Ｒ）−１−（２−ブチノイル）−３−ピロリジニル］−７−（４−フェノキシフェニル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オンまたはその薬学的に許容される塩もしくは水和物である）と；
薬学的有効量の１つまたは複数の阻害物質を含む医薬組成物（そこで前記阻害物質は、ＪＡＫ阻害物質、ＡＳＫ１阻害物質、ＢＲＤ阻害物質及びＭＭＰ９阻害物質からなる群から選択される）と；
癌、アレルギー性障害、自己免疫性疾患及び炎症性疾患の群から選択される疾患の治療における使用説明書と
を含む、キット。