【手続補正書】
【提出日】令和1年11月6日(2019.11.6)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１つの生分解性ポリマー、界面活性剤、及び前記生分解性ポリマー中でカプセル化された治療剤を含む表面修飾固体凝集マイクロ粒子であって、
前記マイクロ粒子は、１０μｍ〜６０μｍの平均直径を有し、
（ｉ）約０．００１％〜約１％の界面活性剤を含み、表面修飾されて、該表面修飾前のマイクロ粒子よりも少ない界面活性剤を含み、該表面が、約１８℃未満の温度で修飾されており、
（ｉｉ）ｉｎ ｖｉｖｏで凝集してｉｎ ｖｉｖｏで少なくとも１ヶ月の治療剤の持続眼内送達をもたらす、少なくとも５００μｍの少なくとも１つのペレットをｉｎ ｖｉｖｏで形成する、
表面修飾固体凝集マイクロ粒子。
【請求項２】
硝子体内、基質内、前房内、テノン嚢下、網膜下、球後、球周囲、脈絡膜上、結膜、結膜下、強膜上、後強膜近傍、角膜周囲及び涙管注射からなる群から選択される眼内送達経路に好適である、請求項１に記載の表面修飾固体凝集マイクロ粒子。
【請求項３】
硝子体内注射に好適である、請求項２に記載の表面修飾固体凝集マイクロ粒子。
【請求項４】
少なくとも１つのペレットが少なくとも２ヶ月、少なくとも３ヶ月、少なくとも４ヶ月、少なくとも５ヶ月、少なくとも６ヶ月、又は少なくとも７ヶ月の治療剤の持続眼内送達をもたらす、請求項１〜３のいずれか一項に記載の表面修飾固体凝集マイクロ粒子。
【請求項５】
表面修飾が約１４〜約１２のｐＨで行われる、請求項１〜４のいずれか一項に記載の表面修飾固体凝集マイクロ粒子。
【請求項６】
表面修飾が約１２〜約１０のｐＨで行われる、請求項１〜４のいずれか一項に記載の表面修飾固体凝集マイクロ粒子。
【請求項７】
表面修飾が約１０〜約８のｐＨで行われる、請求項１〜４のいずれか一項に記載の表面修飾固体凝集マイクロ粒子。
【請求項８】
表面修飾が約６〜約８のｐＨで行われる、請求項１〜４のいずれか一項に記載の表面修飾固体凝集マイクロ粒子。
【請求項９】
表面修飾が約６．５〜約７．５のｐＨで行われる、請求項１〜４のいずれか一項に記載の表面修飾固体凝集マイクロ粒子。
【請求項１０】
表面修飾が１６℃未満、１０℃未満、８℃未満、又は５℃未満の温度で行われる、請求項１〜９のいずれか一項に記載の表面修飾固体凝集マイクロ粒子。
【請求項１１】
前記治療剤がチロシンキナーゼ阻害剤、β−アドレナリン拮抗薬、又は炭酸脱水酵素阻害剤である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の表面修飾固体凝集マイクロ粒子。
【請求項１２】
前記治療剤がチロシンキナーゼ阻害剤である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の表面修飾固体凝集マイクロ粒子。
【請求項１３】
前記治療剤がスニチニブ又はその薬学的に許容可能な塩である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の表面修飾固体凝集マイクロ粒子。
【請求項１４】
前記治療剤がリンゴ酸スニチニブである、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の表面修飾固体凝集マイクロ粒子。
【請求項１５】
前記治療剤がチモロール又はその薬学的に許容可能な塩である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の表面修飾固体凝集マイクロ粒子。
【請求項１６】
２０μｍ〜３０μｍの平均直径を有する、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の表面修飾固体凝集マイクロ粒子。
【請求項１７】
２５μｍ〜３５μｍの平均直径を有する、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の表面修飾固体凝集マイクロ粒子。
【請求項１８】
２０μｍ〜４０μｍの平均直径を有する、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の表面修飾固体凝集マイクロ粒子。
【請求項１９】
少なくとも１つのペレットが少なくとも６００μｍ、少なくとも７００μｍ、少なくとも１ｍｍ、少なくとも１．５ｍｍ、少なくとも２ｍｍ、少なくとも３ｍｍ、少なくとも４ｍｍ、又は少なくとも５ｍｍの直径を有する、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の表面修飾固体凝集マイクロ粒子。
【請求項２０】
少なくとも１つのペレットが、２４時間の間に約１０重量パーセント以下又は約１５重量パーセント以下の前記治療剤をｉｎ  ｖｉｖｏで放出することが可能である、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の表面修飾固体凝集マイクロ粒子。
【請求項２１】
少なくとも１つのペレットが、１２時間の間に約１０重量パーセント以下又は約１５重量パーセント以下の前記治療剤をｉｎ  ｖｉｖｏで放出することが可能である、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の表面修飾固体凝集マイクロ粒子。
【請求項２２】
１〜４０重量パーセント、５〜２５重量パーセント、５〜１５重量パーセント、又は０．１〜５重量パーセントの治療剤を担持する、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の表面修飾固体凝集マイクロ粒子。
【請求項２３】
前記少なくとも１つの生分解性ポリマーがポリ（ラクチド−コ−グリコリド）である、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の表面修飾固体凝集マイクロ粒子。
【請求項２４】
前記少なくとも１つの生分解性ポリマーがポリエチレングリコールに共有結合的に連結したポリ（ラクチド−コ−グリコリド）である、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の表面修飾固体凝集マイクロ粒子。
【請求項２５】
２つ以上の生分解性ポリマーを含む、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の表面修飾固体凝集マイクロ粒子。
【請求項２６】
前記少なくとも１つの生分解性ポリマーがポリ（ラクチド−コ−グリコリド）、及びポリエチレングリコールに共有結合的に連結したポリ（ラクチド−コ−グリコリド）である、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の表面修飾固体凝集マイクロ粒子。
【請求項２７】
前記少なくとも１つの生分解性ポリマーがポリ（乳酸）である、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の表面修飾固体凝集マイクロ粒子。
【請求項２８】
前記少なくとも１つの生分解性ポリマーがポリエチレングリコールに共有結合的に連結したポリ（乳酸）である、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の表面修飾固体凝集マイクロ粒子。
【請求項２９】
前記少なくとも１つの生分解性ポリマーがポリ（乳酸）、及びポリエチレングリコールに共有結合的に連結したポリ（乳酸）である、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の表面修飾固体凝集マイクロ粒子。
【請求項３０】
前記少なくとも１つの生分解性ポリマーがポリ（乳酸）、及びポリエチレングリコールに共有結合的に連結したポリ（ラクチド−コ−グリコリド）である、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の表面修飾固体凝集マイクロ粒子。
【請求項３１】
前記少なくとも１つの生分解性ポリマーがポリ（ラクチド−コ−グリコリド）、ポリ乳酸、及びポリエチレングリコールに共有結合的に連結したポリ（ラクチド−コ−グリコリド）である、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の表面修飾固体凝集マイクロ粒子。
【請求項３２】
前記界面活性剤がポリビニルアルコールを含む、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の表面修飾固体凝集マイクロ粒子。
【請求項３３】
表面修飾が湿潤マイクロ粒子に対して行われる、請求項１〜３２のいずれか一項に記載の表面修飾固体凝集マイクロ粒子。
【請求項３４】
表面処理マイクロ粒子が、非表面処理マイクロ粒子と比較した場合により長時間にわたって治療剤を放出することが可能である、請求項１〜３３のいずれか一項に記載の表面修飾固体凝集マイクロ粒子。
【請求項３５】
非表面処理マイクロ粒子よりも炎症性が低い、請求項１〜３４のいずれか一項に記載の表面修飾固体凝集マイクロ粒子。
【請求項３６】
前記少なくとも１つの生分解性ポリマーがポリ（ラクチド−コ−グリコリド）及びポリエチレングリコールに共有結合的に連結したポリ（ラクチド−コ−グリコリド）である、請求項１４に記載の表面修飾固体凝集マイクロ粒子。
【請求項３７】
２０μｍ〜３０μｍの平均直径を有する、請求項３６に記載の表面修飾固体凝集マイクロ粒子。
【請求項３８】
２０μｍ〜４０μｍの平均直径を有する、請求項３６に記載の表面修飾固体凝集マイクロ粒子。
【請求項３９】
前記界面活性剤がポリビニルアルコールを含む、請求項３６〜３８のいずれか一項に記載の表面修飾固体凝集マイクロ粒子。
【請求項４０】
ｉｎ ｖｉｖｏ投与のための薬学的に許容可能な担体中に請求項１〜３９のいずれか一項に記載のマイクロ粒子を含む、注射材料。
【請求項４１】
注射前にマイクロ粒子の凝集を阻害する化合物を更に含む、請求項４０に記載の注射材料。
【請求項４２】
前記化合物が糖である、請求項４１に記載の注射材料。
【請求項４３】
前記糖がマンニトールである、請求項４２に記載の注射材料。
【請求項４４】
増粘剤を更に含む、請求項４０に記載の注射材料。
【請求項４５】
前記増粘剤がヒアルロン酸又はヒアルロン酸ナトリウムを含む、請求項４４に記載の注射材料。
【請求項４６】
約１００〜６００ｍｇ／ｍｌの濃度範囲の前記表面修飾固体凝集マイクロ粒子を有する、請求項４０〜４５のいずれか一項に記載の注射材料。
【請求項４７】
眼障害の治療を必要とする宿主に対して眼障害を治療するための医薬組成物であって、請求項１〜３９のいずれか一項に記載の表面修飾固体凝集マイクロ粒子を含み、該表面修飾固体凝集マイクロ粒子が、眼に注射され、ｉｎ ｖｉｖｏで凝集して少なくとも５００μｍの少なくとも１つのペレットを形成し、該ペレットが、顕著に視力を損なうことなく視軸の実質的に外側に留まるように、少なくとも１ヶ月の治療剤の持続送達をもたらす、医薬組成物。
【請求項４８】
前記表面修飾固体凝集マイクロ粒子が、薬学的に許容可能な担体を含む注射材料で注射される、請求項４７に記載の医薬組成物。
【請求項４９】
前記眼障害が滲出型又は萎縮型加齢黄斑変性である、請求項４７又は４８に記載の医薬組成物。
【請求項５０】
前記眼障害が緑内障である、請求項４７又は４８に記載の医薬組成物。
【請求項５１】
前記宿主がヒトである、請求項４７〜５０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２９５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２９５】
図８Ｃ及び図８Ｄの上パネルに示されるように、希釈ＰｒｏＶｉｓｃ（商標）中の２００ｍｇ／ｍＬのＳＴＭＰは、３７℃で２時間のインキュベーション後にＰＢＳ及びＨＡの両方において固結凝集体を形成することが可能であった。ＰＢＳ中に懸濁した２００ｍｇ／ｍＬのＳＴＭＰと比較して、希釈ＰｒｏＶｉｓｃ（商標）中２００ｍｇ／ｍＬのＳＴＭＰの凝集はより遅いようであったが、凝集体は時間と共により固結し、粒子希釈剤中のＨＡ分子がＳＴＭＰ間の接触を妨げ、凝集プロセスを遅らせる可能性があることが示唆された。一方で、その粘弾性特性のために、ＨＡは局在化した粒子の維持を助けることができ、ＳＴＭＰが凝集体を形成するのに十分な時間が可能となる。ＨＡ中で形成される粒子凝集体はまた、ＰＢＳ中で形成されるものよりも球状の形態を有するようであり、粘弾性溶液を粒子希釈剤として使用する場合、ＳＴＭＰ凝集の全体的性能を改善するために希釈剤濃度の最適範囲を特定する必要があることが示唆された。