【手続補正書】
【提出日】平成20年2月12日(2008.2.12)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
2007531744.tif 000001
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ６は、同一または異なって、水素原子または置換基を；
Ｒ４およびＲ５の一方は水素原子を、他方は、
１）式：−Ｃ（＝Ｘ）−Ｒ７（ＸはＮ−Ｏ−Ｒ８またはＮ−ＮＨ−Ｒ９（Ｒ８およびＲ９は、同一または異なって水素原子または炭素原子を介して結合する基を示す）を；Ｒ７は水素原子または置換基を示す）で示される基、
２）式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０（Ｒ１０は水素原子または炭素原子を介して結合する基を示す）で示される基；
３）式：−ＣＨ（ＯＨ）−Ｒ１０（Ｒ１０は水素原子または炭素原子を介して結合する基を示す）で示される基；
４）式：−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−Ａｒ（ｎは０、１または２を、Ａｒは芳香族基を示す）で示される基；
５）式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ（Ｈｅｔは窒素原子を介して結合する置換されていてもよい複素環基を示す）で示される基；または
６）式：−ＣＨ（Ｒ１２）−ＮＲ１３Ｒ１４（Ｒ１２は水素原子または炭化水素基を示し；Ｒ１３およびＲ１４は同一または異なって、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基または置換されていてもよいアシル基を示すか、Ｒ１３およびＲ１４は、隣接する窒素原子とともに、置換基を有していてもよい含窒素複素環基（ただし、該含窒素複素環基はオキソピロリジニル基またはオキソピペラジニル基でない）を形成する）で示される基を示す。
ただし、Ｒ４が式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０（Ｒ１０は前記と同意義を示す）で示される基であり、かつＲ５が水素原子である場合を除く。］で表される化合物（ただし、
５−（ベンジルオキシ）−３−（３−エトキシ−２−フルオロ−１−ヒドロキシ−３−オキソプロピル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
［５−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］メタノール；
３−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチル；
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルバルデヒドオキシム；
５−｛［５−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］カルボニル｝−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチル；
５−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルバルデヒド；５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルバルデヒド；
［５−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］メタノール；
（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）メタノール；および
［２−（｛［４−（４−クロロ−２，５−ジメトキシフェニル）−５−（２−シクロヘキシルエチル）−１，３−チアゾール−２−イル］アミノ｝カルボニル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル］酢酸を除く）またはその塩。
【請求項２】
請求項１記載の化合物またはその塩のプロドラッグ。
【請求項３】
Ｒ４およびＲ５の一方が水素原子、他方が式：−Ｃ（＝Ｘ）−Ｒ７（ＸおよびＲ７は請求項１記載と同意義を示す）で示される基である請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ４が水素原子、かつＲ５が式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０（Ｒ１０は請求項１記載と同意義を示す）で示される基である請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が水素原子である請求項１記載の化合物。
【請求項６】
請求項１記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグと薬理学的に許容し得る担体とを含有してなる医薬。
【請求項７】
式
【化２】
2007531744.tif 000002
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ６は、同一または異なって、水素原子または置換基を；
Ｒ４’およびＲ５’の一方は水素原子を、他方は、
１）式：−Ｃ（＝Ｘ）−Ｒ７（ＸはＮ−Ｏ−Ｒ８またはＮ−ＮＨ−Ｒ９（Ｒ８およびＲ９は、同一または異なって水素原子または炭素原子を介して結合する基を示す）を；Ｒ７は水素原子または置換基を示す）で示される基、
２）式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０（Ｒ１０は水素原子または炭素原子を介して結合する基を示す）で示される基；
３）式：−ＣＨ（ＯＨ）−Ｒ１０（Ｒ１０は水素原子または炭素原子を介して結合する基を示す）で示される基；
４）式：−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−Ａｒ（ｎは０、１または２を、Ａｒは芳香族基を示す）で示される基；
５）式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ（Ｈｅｔは窒素原子を介して結合する置換されていてもよい複素環基を示す）で示される基；または
６）式：−ＣＨ（Ｒ１２）−ＮＲ１３’Ｒ１４’（Ｒ１２は水素原子または炭化水素基を示し；Ｒ１３’およびＲ１４’は同一または異なって、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基または置換されていてもよいアシル基を示すか、Ｒ１３’およびＲ１４’は、隣接する窒素原子とともに、置換基を有していてもよい含窒素複素環基を形成する）で示される基を示す。］で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを含有してなるＩκＢキナーゼ阻害剤。
【請求項８】
請求項７記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを含有してなる、糖尿病の予防または治療剤。
【請求項９】
請求項７記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを含有してなる、炎症性疾患の予防または治療剤。
【請求項１０】
式
【化３】
2007531744.tif 000003
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ６は、同一または異なって、水素原子または置換基を；
Ｒ４’およびＲ５’の一方は水素原子を、他方は、
１）式：−Ｃ（＝Ｘ）−Ｒ７（ＸはＮ−Ｏ−Ｒ８またはＮ−ＮＨ−Ｒ９（Ｒ８およびＲ９は、同一または異なって水素原子または炭素原子を介して結合する基を示す）を；Ｒ７は水素原子または置換基を示す）で示される基、
２）式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０（Ｒ１０は水素原子または炭素原子を介して結合する基を示す）で示される基；
３）式：−ＣＨ（ＯＨ）−Ｒ１０（Ｒ１０は水素原子または炭素原子を介して結合する基を示す）で示される基；
４）式：−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−Ａｒ（ｎは０、１または２を、Ａｒは芳香族基を示す）で示される基；
５）式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ（Ｈｅｔは窒素原子を介して結合する置換されていてもよい複素環基を示す）で示される基；または
６）式：−ＣＨ（Ｒ１２）−ＮＲ１３’Ｒ１４’（Ｒ１２は水素原子または炭化水素基を示し；Ｒ１３’およびＲ１４’は同一または異なって、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基または置換されていてもよいアシル基を示すか、Ｒ１３’およびＲ１４’は、隣接する窒素原子とともに、置換基を有していてもよい含窒素複素環基を形成する）で示される基を示す。］で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの、ＩκＢキナーゼ阻害剤の製造のための使用。
【請求項１１】
糖尿病の予防または治療剤の製造のための、請求項１０記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの使用。
【請求項１２】
炎症性疾患の予防または治療剤の製造のための、請求項１０記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１０】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ６は、同一または異なって、水素原子または置換基を；
Ｒ４およびＲ５の一方は水素原子を、他方は、
１）式：−Ｃ（＝Ｘ）−Ｒ７（ＸはＮ−Ｏ−Ｒ８またはＮ−ＮＨ−Ｒ９（Ｒ８およびＲ９は、同一または異なって水素原子または炭素原子を介して結合する基を示す）を；Ｒ７は水素原子または置換基を示す）で示される基、
２）式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０（Ｒ１０は水素原子または炭素原子を介して結合する基を示す）で示される基；
３）式：−ＣＨ（ＯＨ）−Ｒ１０（Ｒ１０は水素原子または炭素原子を介して結合する基を示す）で示される基；
４）式：−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−Ａｒ（ｎは０、１または２を、Ａｒは芳香族基を示す）で示される基；
５）式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ（Ｈｅｔは窒素原子を介して結合する置換されていてもよい複素環基を示す）で示される基；または
６）式：−ＣＨ（Ｒ１２）−ＮＲ１３Ｒ１４（Ｒ１２は水素原子または炭化水素基を示し；Ｒ１３およびＲ１４は同一または異なって、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基または置換されていてもよいアシル基を示すか、Ｒ１３およびＲ１４は、隣接する窒素原子とともに、置換基を有していてもよい含窒素複素環基（ただし、該含窒素複素環基はオキソピロリジニル基またはオキソピペラジニル基でない）を形成する）で示される基を示す。
ただし、Ｒ４が式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０（Ｒ１０は前記と同意義を示す）で示される基であり、かつＲ５が水素原子である場合を除く。］で表される化合物（ただし、
５−（ベンジルオキシ）−３−（３−エトキシ−２−フルオロ−１−ヒドロキシ−３−オキソプロピル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
［５−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］メタノール；
３−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチル；
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルバルデヒドオキシム；
５−｛［５−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］カルボニル｝−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチル；
５−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルバルデヒド；５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルバルデヒド；
［５−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］メタノール；
（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）メタノール；および［２−（｛［４−（４−クロロ−２，５−ジメトキシフェニル）−５−（２−シクロヘキシルエチル）−１，３−チアゾール−２−イル］アミノ｝カルボニル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル］酢酸を除く）またはその塩［本明細書中、化合物（Ｉ）と略記することがある］；
（２）化合物（Ｉ）のプロドラッグ；
（３）Ｒ４およびＲ５の一方が水素原子、他方が式：−Ｃ（＝Ｘ）−Ｒ７（ＸおよびＲ７は前記（１）記載と同意義を示す）で示される基である化合物（Ｉ）；
（４）Ｒ４が水素原子、かつＲ５が式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０（Ｒ１０は前記（１）記載と同意義を示す）で示される基である化合物（Ｉ）；
（５）Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が水素原子である化合物（Ｉ）；
（６）化合物（Ｉ）またはそのプロドラッグと薬理学的に許容し得る担体とを含有してなる医薬；
（７）哺乳動物に式
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１２】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ６は、同一または異なって、水素原子または置換基を；
Ｒ４’およびＲ５’の一方は水素原子を、他方は、
１）式：−Ｃ（＝Ｘ）−Ｒ７（ＸはＮ−Ｏ−Ｒ８またはＮ−ＮＨ−Ｒ９（Ｒ８およびＲ９は、同一または異なって水素原子または炭素原子を介して結合する基を示す）を；Ｒ７は水素原子または置換基を示す）で示される基、
２）式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０（Ｒ１０は水素原子または炭素原子を介して結合する基を示す）で示される基；
３）式：−ＣＨ（ＯＨ）−Ｒ１０（Ｒ１０は水素原子または炭素原子を介して結合する基を示す）で示される基；
４）式：−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−Ａｒ（ｎは０、１または２を、Ａｒは芳香族基を示す）で示される基；
５）式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ（Ｈｅｔは窒素原子を介して結合する置換されていてもよい複素環基を示す）で示される基；または
６）式：−ＣＨ（Ｒ１２）−ＮＲ１３’Ｒ１４’（Ｒ１２は水素原子または炭化水素基を示し；Ｒ１３’およびＲ１４’は同一または異なって、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基または置換されていてもよいアシル基を示すか、Ｒ１３’およびＲ１４’は、隣接する窒素原子とともに、置換基を有していてもよい含窒素複素環基を形成する）で示される基を示す。］で表される化合物もしくはその塩［本明細書中、化合物（Ｉ’）と略記することがある］またはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるＩκＢキナーゼ阻害方法；
（８）哺乳動物に化合物（Ｉ’）またはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とする、該哺乳動物における糖尿病の予防または治療方法；
（９）哺乳動物に化合物（Ｉ’）またはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とする、該哺乳動物における炎症性疾患の予防または治療方法；
（１０）化合物（Ｉ’）またはそのプロドラッグを含有してなるＩκＢキナーゼ阻害剤；
（１１）化合物（Ｉ’）またはそのプロドラッグを含有してなる、糖尿病の予防または治療剤；
（１２）化合物（Ｉ’）またはそのプロドラッグを含有してなる、炎症性疾患の予防または治療剤；
（１３）化合物（Ｉ’）またはそのプロドラッグの、ＩκＢキナーゼ阻害剤の製造のための使用；
（１４）糖尿病の予防または治療剤の製造のための、化合物（Ｉ’）またはそのプロドラッグの使用；
（１５）炎症性疾患の予防または治療剤の製造のための、化合物（Ｉ’）またはそのプロドラッグの使用；
などに関する。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５３】
Ｒ４およびＲ５の一方は水素原子を、他方は、
１）式：−Ｃ（＝Ｘ）−Ｒ７（ＸはＮ−Ｏ−Ｒ８またはＮ−ＮＨ−Ｒ９（Ｒ８およびＲ９は、同一または異なって水素原子または炭素原子を介して結合する基を示す）を；Ｒ７は水素原子または置換基を示す）で示される基、
２）式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０（Ｒ１０は水素原子または炭素原子を介して結合する基を示す）で示される基；
３）式：−ＣＨ（ＯＨ）−Ｒ１０（Ｒ１０は水素原子または炭素原子を介して結合する基を示す）で示される基；
４）式：−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−Ａｒ（ｎは０、１または２を、Ａｒは芳香族基を示す）で示される基；
５）式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ（Ｈｅｔは窒素原子を介して結合する置換されていてもよい複素環基を示す）で示される基；または
６）式：−ＣＨ（Ｒ１２）−ＮＲ１３Ｒ１４（Ｒ１２は水素原子または炭化水素基を示し；Ｒ１３およびＲ１４は同一または異なって、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基または置換されていてもよいアシル基を示すか、Ｒ１３およびＲ１４は、隣接する窒素原子とともに、置換基を有していてもよい含窒素複素環基（ただし、該含窒素複素環基はオキソピロリジニル基またはオキソピペラジニル基でない）を形成する）で示される基を示す。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６４】
Ｒ１３またはＲ１４で示される「置換されていてもよい炭化水素基」、「置換されていてもよい複素環基」および「置換されていてもよいアシル基」としては、前記Ｒ１等として例示したものが用いられる。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６５】
ここで、「置換されていてもよい炭化水素基」は、好ましくは５ないし７員の複素環基（好ましくは、チエニル、フリル、ピリジル、モルホリニル、チオモルホリニル）から選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基またはＣ７−１９アラルキル基である。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６６】
「置換されていてもよい複素環基」は、好ましくはＣ７−１９アラルキル基などから選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい単環式非芳香族複素環基（好ましくは、ピペリジニル）である。