【手続補正書】
【提出日】平成19年1月26日(2007.1.26)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項１】
式
【化１】
2004250439.tif 000001
〔式中、
R1はC1-4アルキル、
R2は
(1)(1')水酸基、(2') C1-4アルコキシ、(3')C1-4アルコキシ-カルボニル、(4')ジC1-4アルキル-カルバモイル、(5')5ないし7員の含窒素複素環基、(6')C1-4アルキル-カルボニルおよび(7')ハロゲンから選ばれる置換基を有していてもよいC1-6アルキル、
(2)(1')水酸基または(2')モノC1-4アルキル-カルボニルアミノを有していてもよいC3-8シクロアルキル、
(3)(1')ハロゲン、(2')水酸基、(3')C1-4アルキルおよび(4')C1-4アルコキシから選ばれる置換基を有していてもよい5ないし7員の含窒素複素環基、
(4)(1')ハロゲン、(2')C1-4アルコキシ-C1-4アルキル、(3')モノC1-4アルキル-カルバモイル-C1-4アルキル、(4')C1-4アルコキシおよび(5')モノC1-4アルキル-カルバモイル-C1-4アルコキシから選ばれる置換基を有していてもよいフェニルまたは
(5)C1-4アルコキシ、
R3はC1-4アルキル、
R4は(1)水素原子、(2)C1-4アルコキシ、(3)C6-10アリール、(4)N-C1-4アルキル-N-C1-4アルキルスルホニルアミノ、(5)水酸基および(6)(1')オキソ、(2')C1-4アルキル、(3')ヒドロキシ-C1-4アルキル、(4')C1-4アルコキシ-カルボニル、(5')モノC1-4アルキル-カルバモイルおよび(6')C1-4アルキルスルホニルから選ばれる置換基を有していてもよい5ないし7員の含窒素複素環基、
nは1ないし4の整数を示す。
（但し、R2が置換基を有していてもよいフェニルのとき、R4は(1)オキソ、(2)ヒドロキシ-C1-4アルキル、(3)C1-4アルコキシ-カルボニル、(4)モノC1-4アルキル-カルバモイルおよび(5)C1-4アルキルスルホニルから選ばれる置換基を有していてもよい5ないし7員の含窒素複素環基を示す）〕で表される化合物またはその塩。
【手続補正２】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項２】
R2が
(1)(1')水酸基、(2') C1-4アルコキシ、(3')C1-4アルコキシ-カルボニル、(4')ジC1-4アルキル-カルバモイルおよび(5')5ないし7員の含窒素複素環基から選ばれる置換基を有していてもよいC1-4アルキル、
(2)(1')水酸基または(2')モノC1-4アルキル-カルボニルアミノを有していてもよいC3-8シクロアルキル、
(3)(1')ハロゲン、(2')水酸基、(3')C1-4アルキルおよび(4')C1-4アルコキシから選ばれる置換基を有していてもよい5ないし7員の含窒素複素環基、
(4)(1')ハロゲン、(2')C1-4アルコキシ-C1-4アルキル、(3')モノC1-4アルキル-カルバモイル-C1-4アルキルおよび(4')モノC1-4アルキル-カルバモイル-C1-4アルコキシから選ばれる置換基を有していてもよいフェニルまたは
(5)C1-4アルコキシ、
R4が(1)C1-4アルコキシ、(2)C6-10アリール、(3)N-C1-4アルキル-N-C1-4アルキルスルホニルアミノおよび(4)(1')オキソ、(2')ヒドロキシ-C1-4アルキル、(3')C1-4アルコキシ-カルボニル、(4')モノC1-4アルキル-カルバモイルおよび(5')C1-4アルキルスルホニルから選ばれる置換基を有していてもよい5ないし7員の含窒素複素環基である請求項１記載の化合物。
【手続補正３】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項１０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項１０】
N-(4-(5-(((2-メトキシエチル)メチルアミノ)メチル)-1-(2,6-ジフルオロベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-2,4-ジオキソ-3-(4-メトキシフェニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N'-メトキシウレアもしくはN-(4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-5-((ジメチルアミノ)メチル)-3-(4-メトキシフェニル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N'-メトキシウレアまたはそれらの塩。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００５】
本発明者らは、鋭意探索した結果、チエノ[2,3-d]ピリミジン骨格の6位のフェニルのパラ位が、3-C1-4アルコキシウレイドで置換されていることに化学構造上の特徴を有する式
【化１】
2004250439.tif 000002
〔式中、R1はC1-4アルキル、R2は(1)(1')水酸基、(2') C1-4アルコキシ、(3')C1-4アルコキシ-カルボニル、(4')ジC1-4アルキル-カルバモイル、(5')5ないし7員の含窒素複素環基、(6')C1-4アルキル-カルボニルおよび(7')ハロゲンから選ばれる置換基を有していてもよいC1-6アルキル、(2)(1')水酸基または(2')モノC1-4アルキル-カルボニルアミノを有していてもよいC3-8シクロアルキル、(3)(1')ハロゲン、(2')水酸基、(3')C1-4アルキルおよび(4')C1-4アルコキシから選ばれる置換基を有していてもよい5ないし7員の含窒素複素環基、(4)(1')ハロゲン、(2')C1-4アルコキシ-C1-4アルキル、(3')モノC1-4アルキル-カルバモイル-C1-4アルキル、(4')C1-4アルコキシおよび(5')モノC1-4アルキル-カルバモイル-C1-4アルコキシから選ばれる置換基を有していてもよいフェニルまたは(5)C1-4アルコキシ、R3はC1-4アルキル、R4は(1)水素原子、(2)C1-4アルコキシ、(3)C6-10アリール、(4)N-C1-4アルキル-N-C1-4アルキルスルホニルアミノ、(5)水酸基および(6)(1')オキソ、(2')C1-4アルキル、(3')ヒドロキシ-C1-4アルキル、(4')C1-4アルコキシ-カルボニル、(5')モノC1-4アルキル-カルバモイルおよび(6')C1-4アルキルスルホニルから選ばれる置換基を有していてもよい5ないし7員の含窒素複素環基、nは1ないし4の整数を示す。（但し、R2が置換基を有していてもよいフェニルのとき、R4は(1)オキソ、(2)ヒドロキシ-C1-4アルキル、(3)C1-4アルコキシ-カルボニル、(4)モノC1-4アルキル-カルバモイルおよび(5)C1-4アルキルスルホニルから選ばれる置換基を有していてもよい5ないし7員の含窒素複素環基を示す）〕で表される化合物（以下、化合物(I)と略記することがある。）またはその塩を初めて合成し、化合物(I)がその特異的な化学構造に基づいて、予想外にも優れたGnRH拮抗作用、特に強力なアンタゴニスト活性を有すること、かつ、これらの化合物が毒性も極めて低く、GnRH拮抗作用を有する医薬として十分満足できるものであることを初めて見出し、これらの知見に基づいて本発明を完成した。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００６】
すなわち本発明は、
〔１〕式
【化２】
2004250439.tif 000003
〔式中、R1はC1-4アルキル、R2は(1)(1')水酸基、(2') C1-4アルコキシ、(3')C1-4アルコキシ-カルボニル、(4')ジC1-4アルキル-カルバモイル、(5')5ないし7員の含窒素複素環基、(6')C1-4アルキル-カルボニルおよび(7')ハロゲンから選ばれる置換基を有していてもよいC1-6アルキル、(2)(1')水酸基または(2')モノC1-4アルキル-カルボニルアミノを有していてもよいC3-8シクロアルキル、(3)(1')ハロゲン、(2')水酸基、(3')C1-4アルキルおよび(4')C1-4アルコキシから選ばれる置換基を有していてもよい5ないし7員の含窒素複素環基、(4)(1')ハロゲン、(2')C1-4アルコキシ-C1-4アルキル、(3')モノC1-4アルキル-カルバモイル-C1-4アルキル、(4')C1-4アルコキシおよび(5')モノC1-4アルキル-カルバモイル-C1-4アルコキシから選ばれる置換基を有していてもよいフェニルまたは(5)C1-4アルコキシ、R3はC1-4アルキル、R4は(1)水素原子、(2)C1-4アルコキシ、(3)C6-10アリール、(4)N-C1-4アルキル-N-C1-4アルキルスルホニルアミノ、(5)水酸基および(6)(1')オキソ、(2')C1-4アルキル、(3')ヒドロキシ-C1-4アルキル、(4')C1-4アルコキシ-カルボニル、(5')モノC1-4アルキル-カルバモイルおよび(6')C1-4アルキルスルホニルから選ばれる置換基を有していてもよい5ないし7員の含窒素複素環基、nは1ないし4の整数を示す。（但し、R2が置換基を有していてもよいフェニルのとき、R4は(1)オキソ、(2)ヒドロキシ-C1-4アルキル、(3)C1-4アルコキシ-カルボニル、(4)モノC1-4アルキル-カルバモイルおよび(5)C1-4アルキルスルホニルから選ばれる置換基を有していてもよい5ないし7員の含窒素複素環基を示す）〕で表される化合物またはその塩、
〔２〕R2が(1)(1')水酸基、(2') C1-4アルコキシ、(3')C1-4アルコキシ-カルボニル、(4')ジC1-4アルキル-カルバモイルおよび(5')5ないし7員の含窒素複素環基から選ばれる置換基を有していてもよいC1-4アルキル、(2)(1')水酸基または(2')モノC1-4アルキル-カルボニルアミノを有していてもよいC3-8シクロアルキル、(3)(1')ハロゲン、(2')水酸基、(3')C1-4アルキルおよび(4')C1-4アルコキシから選ばれる置換基を有していてもよい5ないし7員の含窒素複素環基、(4)(1')ハロゲン、(2')C1-4アルコキシ-C1-4アルキル、(3')モノC1-4アルキル-カルバモイル-C1-4アルキルおよび(4')モノC1-4アルキル-カルバモイル-C1-4アルコキシから選ばれる置換基を有していてもよいフェニルまたは(5)C1-4アルコキシ、R4が(1)C1-4アルコキシ、(2)C6-10アリール、(3)N-C1-4アルキル-N-C1-4アルキルスルホニルアミノおよび(4)(1')オキソ、(2')ヒドロキシ-C1-4アルキル、(3')C1-4アルコキシ-カルボニル、(4')モノC1-4アルキル-カルバモイルおよび(5')C1-4アルキルスルホニルから選ばれる置換基を有していてもよい5ないし7員の含窒素複素環基である前記〔１〕記載の化合物、
〔３〕R1がメチルである前記〔１〕記載の化合物、
〔４〕R2が(1)ハロゲン、(2)水酸基、(3)C1-4アルキルおよび(4)C1-4アルコキシから選ばれる置換基を有していてもよい5ないし7員の含窒素複素環基である前記〔１〕記載の化合物、
〔５〕R3がメチルである前記〔１〕記載の化合物、
〔６〕R4がC1-4アルコキシである前記〔１〕記載の化合物、
〔７〕nが2である前記〔１〕記載の化合物、
〔８〕R3がメチル、R4が水素原子、nが1である前記〔１〕記載の化合物、
〔９〕N-(4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-5-(((2-メトキシエチル)(メチル)アミノ)メチル)-2,4-ジオキソ-3-(2-ピリジニル)-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N'-メトキシウレア、N-(4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-5-(((2-エトキシエチル)(メチル)アミノ)メチル)-2,4-ジオキソ-3-(2-ピリジニル)-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N'-メトキシウレア、N-(4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-5-((ジメチルアミノ)メチル)-3-(6-メトキシ-3-ピリダジニル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N'-メトキシウレアもしくはN-(4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-5-((ジメチルアミノ)メチル)-3-(6-メトキシピリジン-3-イル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N'-メトキシウレアまたはそれらの塩、
〔１０〕N-(4-(5-(((2-メトキシエチル)メチルアミノ)メチル)-1-(2,6-ジフルオロベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-2,4-ジオキソ-3-(4-メトキシフェニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N'-メトキシウレアもしくはN-(4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-5-((ジメチルアミノ)メチル)-3-(4-メトキシフェニル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N'-メトキシウレアまたはそれらの塩、
〔１１〕前記〔１〕記載の化合物のプロドラッグ、
〔１２〕前記〔１〕記載の化合物またはそのプロドラッグを含有してなる医薬、
〔１３〕性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗剤である前記〔１２〕記載の医薬、
〔１４〕性ホルモン依存性疾患予防・治療剤である前記〔１２〕記載の医薬、
〔１５〕性ホルモン依存性ガン、性ホルモン依存性ガンの骨転移、前立腺肥大症、子宮筋腫、子宮内膜症、子宮線維腫、思春期早発症、無月経症、月経前症候群、月経困難症、多房性卵巣症候群、多嚢胞性卵巣症候群、ニキビ、禿頭症、アルツハイマー病、不妊症、過敏性腸症候群、ホルモン非依存性でLH-RH感受性である良性もしくは悪性腫瘍またはホットフラッシュの予防・治療剤、生殖調節剤、避妊薬、排卵誘発剤あるいは性ホルモン依存性ガン術後再発予防剤である前記〔１２〕記載の医薬、
〔１６〕哺乳動物に対し、前記〔１〕記載の化合物の有効量を投与することを特徴とする性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗方法、
〔１７〕性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗剤を製造するための前記〔１〕記載の化合物の使用、
〔１８〕式
【化３】
2004250439.tif 000004
〔式中、Raは(1)水素原子、(2)(i)ハロゲン、(ii)ニトロ、(iii)シアノ、(iv)アミノ、(v)エステル化またはアミド化されていてもよいカルボキシル基、 (vi)アルキレンジオキシ、(vii)アルキル、(viii)アルコキシ、(ix)アルキルチオ、(x)アルキルスルフィニルおよび(xi)アルキルスルホニルから選ばれる1ないし5個の置換基を有していてもよいアリール基、(3)置換基を有していてもよいシクロアルキル基または(4)置換基を有していてもよい複素環基、Rbは置換基を有していてもよい含窒素複素環基、Rcは置換基を有していてもよいアミノ基、Rdは置換基を有していてもよいアリール基、pは0ないし3の整数、qは0ないし3の整数を示す〕で表される化合物またはその塩等に関する。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２３】
また、上記各反応において、原料化合物が、置換基としてアミノ基、カルボキシル基、水酸基を有する場合、これらの基にペプチド化学等で一般的に用いられるような保護基が導入されたものであってもよく、反応後に必要に応じて保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。
アミノ基の保護基としては、例えば置換されていてもよいC1-6アルキル-カルボニル（例えば、アセチル、プロピオニル等）、ホルミル、フェニルカルボニル、C1-6アルキルオキシカルボニル（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル等）、フェニルオキシカルボニル、C7-14アラルキルオキシカルボニル（例えば、ベンジルオキシカルボニル、9-フルオレニルメトキシカルボニル等）、トリチル、フタロイル等が用いられる。これらの置換基としては、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、C1-6アルキル-カルボニル（例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリル等）、ニトロ基等が用いられ、置換基の数は1ないし3個程度である。
カルボキシル基の保護基としては、例えば置換されていてもよいC1-6アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチル等）、フェニル、トリチル、シリル等が用いられる。これらの置換基としては、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、C1-6アルキル-カルボニル（例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリル等）、ホルミル、ニトロ基等が用いられ、置換基の数は1ないし3個程度である。
水酸基の保護基としては、例えば置換されていてもよいC1-6アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert-ブチル等）、フェニル、C7-10アラルキル（例えば、ベンジル等）、C1-6アルキル-カルボニル（例えば、アセチル、プロピオニル等）、ホルミル、フェニルオキシカルボニル、C7-10アラルキル-オキシカルボニル（例えば、ベンジルオキシカルボニル等）、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、シリル等が用いられる。これらの置換基としては、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、C1-6アルキル、フェニル、C7-10アラルキル、ニトロ基等が用いられ、置換基の数は1ないし4個程度である。
また、保護基の導入および除去方法としては、それ自体公知またはそれに準じる方法〔例えば、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・ケミストリー（J.F.W.McOmieら、 プレナムプレス社）に記載の方法〕が用いられるが、除去方法としては、例えば酸、塩基、還元、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、N-メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウム等で処理する方法が用いられる。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３５】
化合物(V)としては、具体的には、N-(4-(5-(((2-メトキシエチル)メチルアミノ)メチル)-1-(2,6-ジフルオロベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-2,4-ジオキソ-3-(4-メトキシフェニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N'-メトキシウレアもしくはN-(4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-5-((ジメチルアミノ)メチル)-3-(4-メトキシフェニル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N'-メトキシウレアまたはそれらの塩が好ましい例としてあげられる。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５９】
参考例１
エチル2-[(2,6-ジフルオロベンジル)(エトキシカルボニル)アミノ]-5-(4-{[(メトキシアミノ)カルボニル]アミノ}フェニル)-4-[(メチルアミノ)メチル]チオフェン-3-カルボキシレートの製造
【化８】
2004250439.tif 000005
4-(N-ベンジル-N-メチルアミノメチル)-2-[N-(2,6-ジフルオロベンジル)-N-エトキシカルボニルアミノ]-5-[4-(3-メトキシウレイド)フェニル]チオフェン-3-カルボン酸エチルエステル(3.64 g, 5.47 mmol)のエタノール(100 ml)溶液に、1規定塩酸(8 ml)と50%含水-10%パラジウム／炭素(1.82 g)を加えて、水素雰囲気下 6時間激しく攪拌した。触媒を除いた濾液を1規定水酸化ナトリウム水溶液で中和した後、溶媒を留去した。得られた残渣を酢酸エチル／水で分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去して得られた残渣をNH-シリカゲル（富士シリシア化学製）クロマトグラフィーに付し、表題化合物(2.43g, 77%)を黄色粉末として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.18 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.33 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.33 (3H, s), 3.65 (2H, s), 3.82 (5H, s), 4.16 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.24(2H, q, J = 7.2 Hz), 4.96 (2H, s), 6.84 (2H, t, J = 7.8 Hz), 7.1-7.35 (3H, m), 7.44 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.53 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.63 (1H, s).
参考例２
エチル2-[(2,6-ジフルオロベンジル)(エトキシカルボニル)アミノ]-5-(4-{[(メトキシアミノ)カルボニル]アミノ}フェニル)-4-{[メチル(ピリジン-2-イルメチル)アミノ]メチル}チオフェン-3-カルボキシレートの製造
【化９】
2004250439.tif 000006
参考例１の化合物(2.43 g, 4.21 mmol)をDMF(20 ml)に溶解し、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(2.93 ml, 16.84 mmol)と2-クロロメチルピリジン塩酸塩(1.04 g, 6.32 mmol)を加え、室温で24時間攪拌した。重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液；酢酸エチル)により精製し、表題化合物(2.34g, 83%)を黄色粉末として得た。
参考例３
2-[(2,6-ジフルオロベンジル)(エトキシカルボニル)アミノ]-5-(4-{[(メトキシアミノ)カルボニル]アミノ}フェニル)-4-{[メチル(ピリジン-2-イルメチル)アミノ]メチル}チオフェン-3-カルボン酸の製造
【化１０】
2004250439.tif 000007
参考例２の化合物(2.34 g, 3.5 mmol)のエタノール(40 ml)溶液に2規定水酸化ナトリウム溶液(8.75 ml)を加えて50-60℃で14時間攪拌した。室温に戻して1規定塩酸で中和した後、溶媒を留去した。得られた残渣を酢酸エチルと水で分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、表題化合物(2.06 g, 92%)を淡黄色粉末として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.1-1.3 (3H, m), 2.28 (3H, s), 3.7-3.9 (2H, brm), 3.84 (3H, s), 3.91 (3H, s), 4.1-4.3 (2H, m), 5.07 (2H, s), 6.7-6.85 (2H, m), 7.15-7.8 (10H, m), 8.5-8.6 (1H, m).
参考例４
メチル6-(ブロモメチル)ニコチネートの製造
【化１１】
2004250439.tif 000008
メチル 6-メチルニコチネート(1.05 g, 10 mmol)を酢酸エチル(50 ml)に溶解し、NBS(3.56 g, 20 mmol)とAIBN(329 mg, 2 mmol)を加えた。80℃で3時間攪拌後、重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液；酢酸エチル／ヘキサン；1／4)により精製し、表題化合物(682 mg, 28%)をオレンジ色アモルファスとして得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 3.96 (3H, s), 4.58 (2H, s), 7.53 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.30 (2H, dd, J = 1.8, 8.2 Hz), 9.17 (1H, d, J = 1.8 Hz).
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６０】
参考例５
2-[N-(2,6-ジフルオロベンジル)-N-エトキシカルボニルアミノ]-4-[N-(2-メトキシエチル)-N-メチルアミノメチル]-5-(4-アミノフェニル)チオフェン-3-カルボン酸エチルエステルの製造
【化１２】
2004250439.tif 000009
2-[N-(2,6-ジフルオロベンジル)-N-エトキシカルボニル]アミノ-4-[N-(2-メトキシエチル)-N-メチルアミノメチル]-5-(4-ニトロフェニル)チオフェン-3-カルボン酸エチルエステル(12.43 g)（特開2001-278884号公報、WO00/56739号公報）のエタノール(315 ml)溶液に、2規定-塩化水素／ジエチルエーテル溶液(21 ml)と50%含水-10%パラジウム／炭素(3.73 g)を加えて、水素雰囲気下1時間激しく攪拌した。触媒を除いた濾液を重曹水で中和した後、溶媒を留去した。得られた残渣を酢酸エチル／水で分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去して得られた残渣をNH-シリカゲル（富士シリシア化学製）クロマトグラフィーに付し、表題化合物(11.44 g)を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.12-1.30 (3H, br), 2.05 (3H, s), 2.39 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.27 (3H, s), 3.32 (3H, t, J = 6.3 Hz), 3.59 (2H, s), 3.78 (2H, s), 4.20 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.10-4.23 (2H, br), 5.00 (2H, s), 6.66 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.84 (2H, t, J = 8.2 Hz), 7.18 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.15-7.30 (1H, m).
IR (KBr): 1717, 1626, 1609, 1472, 1406, 1300, 1246 cm-1.
参考例６
2-[(2,6-ジフルオロベンジル)(エトキシカルボニル)アミノ]-5-(4-{[(メトキシアミノ)カルボニル]アミノ}フェニル)-4-{[(2-メトキシエチル)(メチル)アミノ]メチル}-3-チオフェンカルボン酸エチルエステルの製造
【化１３】
2004250439.tif 000010
参考例５の化合物(4.89 g)のジクロロメタン溶液(113 ml)に、氷冷下でN-エチルジイソプロピルアミン(3.06 ml)を加え攪拌した。この反応液に氷冷下でN,N'-カルボニルジイミダゾール(2.82 g)を加え、氷冷下から室温に戻し67時間攪拌した。再度氷冷下に戻し、O-メチルヒドロキシアミン塩酸塩(7.26 g)、N-エチルジイソプロピルアミン(15.6 ml)を加えた。反応液を氷冷下から室温に戻し、19時間攪拌し、クロロホルムと飽和重曹水で分配した。水層をクロロホルムで抽出し、抽出液をあわせて食塩水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し淡黄色カラメル状の表題化合物(4.89 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.19 (3H, brs), 1.30 (3H, t, J = 6.9 Hz), 2.04 (3H, s), 2.40 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.27 (3H, s), 3.33 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.60 (2H, s), 3.81 (3H, s), 4.13-4.24 (4H, m), 5.00 (2H, s), 6.84 (2H, t, J = 7.8 Hz), 7.19-7.29 (2H, m), 7.36 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.50 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.60 (1H, s).
IR (KBr): 1717, 1590, 1528, 1472, 1408, 1304 cm-1.
参考例７
2-[(2,6-ジフルオロベンジル)(エトキシカルボニル)アミノ]-5-(4-{[(メトキシアミノ)カルボニル]アミノ}フェニル)-4-{[(2-メトキシエチル)(メチル)アミノ]メチル}-3-チオフェンカルボン酸の製造
【化１４】
2004250439.tif 000011
参考例６の化合物(4.81 g)のエタノール(114 ml)溶液に2規定水酸化ナトリウム溶液(18.9 ml)を加えて60℃で5時間攪拌した。室温に戻して1規定塩酸(37.8 ml)を加えて溶媒を留去した。得られた残渣をエタノール、トルエンに溶解し再度溶媒を留去した。残渣に無水エタノール(30 ml)を加え無機物を濾去した。濾液を濃縮乾固し、得られた残渣を無水エーテルで微細化後、これを濾取、乾燥することで表題化合物(4.43 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.17 (3H, brs), 2.45 (3H, s), 2.81 (2H, brs), 3.28 (3H, s), 3.55 (2H, t, J = 4.8 Hz), 3.82 (3H, s), 3.92 (2H, s), 4.10-4.35 (2H, m), 5.06 (2H, s), 6.82 (2H, t, J = 7.8 Hz), 7.16 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.22-7.35 (1H, m), 7.60 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.00-8.50 (2H, br).
IR (KBr): 1713, 1605, 1528, 1472, 1408 cm-1.
参考例８
4-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)アニリン(1)及び4-(1-メトキシ-1-メチルエチル)アニリン(2)の製造
【化１５】
2004250439.tif 000012
2-メチル-2-(4-ニトロフェニル)-2-プロパノール(2.0 g)のメタノール溶液(55 ml)に5%-白金/炭素(0.3 g)を加え、水素雰囲気下、4時間攪拌した。触媒を濾去し、濾液を濃縮乾固して得られた残留物をアミノプロピルシリカゲル（富士シリシア化学製）のカラムクロマトグラフィー（120 g；展開液；ヘキサン/酢酸エチル：9/1→1/4）で精製することにより4-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)アニリン(1)(1.0 g)と4-(1-メトキシ-1-メチルエチル)アニリン(2)(0.35 g)が得られた。
4-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)アニリン(1)
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.45 (1H, s), 1.55 (6H, s), 3.64 (2H, brs), 6.66 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.28 (2H, d, J = 8.8 Hz).
IR (KBr): 3335, 2975, 1613, 1516, 1256 cm-1.
4-(1-メトキシ-1-メチルエチル)アニリン(2)
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.49 (6H, s), 3.03 (3H, s), 3.64 (2H, brs), 6.67 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.20 (2H, d, J = 8.7 Hz).
IR (KBr): 2978, 1630, 1613, 1518, 1358, 1264 cm-1.
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６２】
実施例１
N-(4-(5-((ベンジル(メチル)アミノ)メチル)-1-(2,6-ジフルオロベンジル)-2,4-ジオキソ-3-(2-ピリジニル)-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N'-メトキシウレアの製造
【化２１】
2004250439.tif 000013
4-(N-ベンジル-N-メチルアミノメチル)-2-[N-(2,6-ジフルオロベンジル)-N-エトキシカルボニルアミノ]-5-[4-(3-メトキシウレイド)フェニル]チオフェン-3-カルボン酸 (2.40 g, 3.76 mmol)と2-アミノピリジン(1.06 g, 11.28 mmol) のDMF溶液(20 ml)にエチルジイソプロピルアミン(1.05 ml, 6.02 mmol)とシアノリン酸ジエチル(0.86 ml, 5.64 mmol)を加え、室温で3日間攪拌した。重曹水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液；酢酸エチル)により精製し、アミドを得た。得られたアミドをメタノール(40 ml)に溶解し、ナトリウムメトキシド(2.03 mg, 37.6 mmol)を加えた。室温で5時間攪拌後、濃縮し、1規定塩酸を加えて中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をNH-シリカゲル（富士シリシア化学製）カラムクロマトグラフィー(溶出液；酢酸エチル)により精製し、表題化合物(1.59 g, 63%)を淡黄色アモルファスとして得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 2.05 (3H, s), 3.56 (2H, s), 3.82 (3H, s), 3.89 (2H, s), 5.34 (2H, brs), 6.91 (2H, t, J = 8.0 Hz), 7.1-7.45 (9H, m), 7.56 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.65 (1H, s), 7.75 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.91 (1H, dt, J = 2.0, 7.7 Hz), 8.7-8.75 (1H, m).
元素分析 C35H30F2N6O4S2として
計算値: C, 62.86; H, 4.52; N, 12.57.
実測値: C, 62.72; H, 4.31; N, 12.40.
mp 179-182℃.
参考例１４
N-(4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-5-((メチルアミノ)メチル)-2,4-ジオキソ-3-(2-ピリジニル)-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N'-メトキシウレアの製造 
【化２２】
2004250439.tif 000014
実施例１の化合物(1.59 g, 2.38 mmol)のエタノール(40 ml)溶液に、1規定塩酸(7 ml)と50%含水-10%パラジウム／炭素(0.63 g)を加えて、水素雰囲気下 20時間激しく攪拌した。触媒を除いた濾液を1規定水酸化ナトリウム水溶液で中和した後、溶媒を留去した。得られた残渣を酢酸エチル／水で分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去して得られた粉末をジエチルエーテルで洗浄し、表題化合物 (980 mg, 71%)を淡黄色粉末として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 2.34 (3H, s), 3.78 (2H, s), 3.82 (2H, s), 5.38 (2H, brs), 6.92 (2H, t, J = 8.2 Hz), 7.2-7.8 (9H, m), 7.92 (1H, dt, J = 1.8 Hz, 7.6 Hz), 8.72 (1H, d, J = 4.8 Hz).
実施例２
N-{2-[{[1-(2,6-ジフルオロベンジル)-6-(4-{[(メトキシアミノ)カルボニル]アミノ}フェニル)-2,4-ジオキソ-3-(2-ピリジニル)-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル]メチル}(メチル)アミノ]エチル}-N-メチルスルホンアミドの製造
【化２３】
2004250439.tif 000015
2-(メチルアミノ)エタノール(0.14 g, 1.903 mmol)をTHF(10 ml)に溶解し、トリエチルアミン(0.58 ml, 4.15 mmol)とメタンスルホニルクロリド(0.27 ml, 3.46 mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。水層を塩析後、酢酸エチルで抽出した。有機層を集め、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、メシレートを得た。得られたメシレート、参考例１４の化合物(200 mg, 0.346 mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.12 ml, 0.692 mmol)とよう化カリウム(230 mg, 1.38 mmol)のDMF溶液(8 ml)を50-60℃で16時間攪拌後、重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液；酢酸エチル／メタノール；80／1)により精製し、さらにジクロロメタン／メタノール／ジエチルエーテルから再結晶し、表題化合物 (115 mg, 47%)を淡黄色結晶として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 2.11 (3H, s), 2.45-2.6 (2H, m), 2.70 (3H, s), 2.75 (3H, s), 3.1-3.25 (2H, m), 3.80 (2H, s), 3.83 (3H, s), 5.36 (2H, brs), 6.93 (2H, t, J = 8.2 Hz), 7.14 (1H, s), 7.2-7.6 (7H, m), 7.65 (1H, s), 7.85-7.95 (1H, m), 8.65-8.75 (1H, m).
IR (KBr): 1715, 1669, 1530, 1462, 1333, 1146, 1032, 781 cm-1.
元素分析 C32H33F2N7O6S2・0.3H2Oとして
計算値: C, 53.44; H, 4.71; N, 13.63.
実測値: C, 53.76; H, 4.75; N, 13.21.
mp 185-187℃.
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６３】
実施例３
N-(4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-5-((メチル(2-(2-オキソ-1-ピロリジニル)エチル)アミノ)メチル)-2,4-ジオキソ-3-(2-ピリジニル)-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N'-メトキシウレアの製造
【化２４】
2004250439.tif 000016
参考例１４の化合物(200 mg, 0.346 mmol)と1-(2-ヒドロキシエチル)-2-ピロリドン(0.25 g, 1.903 mmol)を用いて、実施例２と同様の反応を行い表題化合物 (97 mg, 41%)を無色結晶として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.7-1.85 (2H, m), 2.17 (3H, s), 2.15-2.3 (2H, m), 2.5-2.6 (2H, m), 3.15 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.2-3.4 (2H, m), 3.76 (2H, s), 3.83 (3H, s), 5.36 (2H, brs), 6.93 (2H, t, J = 8.4 Hz), 7.16 (1H, s), 7.2-7.7 (8H, m), 7.85-7.95 (1H, m), 8.65-8.75 (1H, m).
IR (KBr): 1715, 1672, 1526, 1464, 1329, 1032, 783 cm-1.
元素分析 C34H33F2N7O5S・0.5H2Oとして
計算値: C, 58.44; H, 4.90; N, 14.03.
実測値: C, 58.75; H, 4.98; N, 13.71.
mp 199-201℃.
実施例４
N-(4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-5-((メチル(2-ピリジニルメチル)アミノ)メチル)-2,4-ジオキソ-3-(2-ピリジニル)-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N'-メトキシウレアの製造
【化２５】
2004250439.tif 000017
参考例１４の化合物(150 mg, 0.259 mmol)をDMF(4 ml)に溶解し、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.20 ml, 1.14 mmol)と2-クロロメチルピリジン塩酸塩(85 mg, 0.518 mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液；酢酸エチル／メタノール；40／1)により精製し、さらにジクロロメタン／メタノール／ジエチルエーテルから再結晶し、表題化合物 (70 mg, 40%)を淡黄色結晶として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 2.10 (3H, s), 3.70 (2H, s), 3.82 (3H, s), 3.96 (3H, s), 5.34 (2H, brs), 6.85-7.7 (14H, m), 7.85-7.95 (1H, m), 8.4-8.5 (1H, m), 8.65-8.75 (1H, m).
IR (KBr): 1717, 1672, 1526, 1464, 1331, 1236, 1036, 772 cm-1.
元素分析 C34H29F2N7O4S・0.3H2Oとして
計算値: C, 62.36; H, 4.58; N, 12.47.
実測値: C; 62.22; H, 4.32; N, 12.57.
mp 165-167℃.
実施例５
N-(4-(5-((ベンジル(メチル)アミノ)メチル)-1-(2,6-ジフルオロベンジル)-3-(2-ヒドロキシエチル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N'-メトキシウレアの製造
【化２６】
2004250439.tif 000018
4-(N-ベンジル-N-メチルアミノメチル)-2-[N-(2,6-ジフルオロベンジル)-N-エトキシカルボニルアミノ]-5-[4-(3-メトキシウレイド)フェニル]チオフェン-3-カルボン酸(1.28 g, 2 mmol)と2-アミノエタノール(183 mg, 3 mmol)のDMF溶液(12 ml)に、エチルジイソプロピルアミン(0.56 ml, 3.2 mmol)とシアノリン酸ジエチル(0.46 ml, 3 mmol)を加え、室温で3日間攪拌した。重曹水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をNH-シリカゲル（富士シリシア化学製）カラムクロマトグラフィー(溶出液；酢酸エチル／メタノール；80／1)により精製し、アミドを得た。得られたアミドをメタノール(20 ml)に溶解し、ナトリウムメトキシド(589 mg, 10.9 mmol)を加えた。50-60℃で3時間攪拌後、濃縮し、1規定塩酸を加えて中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液；酢酸エチル)により精製し、さらにジクロロメタン／メタノール／ジエチルエーテルから再結晶し、表題化合物 (511 mg, 74%)を無色結晶として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 2.04 (3H, s), 2.5-2.65 (1H, m), 3.58 (2H, s), 3.83 (3H, s), 3.91 (2H, s), 3.9-4.0 (2H, m), 4.37 (2H, t, J = 5.0 Hz), 5.34 (2H, s), 6.92 (2H, t, J = 8.2 Hz), 7.1-7.4 (7H, m), 7.54 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.66 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.6-7.7(1H, m).
IR (KBr): 1711, 1649, 1535, 1470, 1323, 1236, 1028, 785 cm-1.
元素分析 C32H31F2N5O5S・0.5H2Oとして
計算値: C, 59.62; H, 5.00; N, 10.86.
実測値: C, 59.75; H, 4.81; N, 10.93.
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６４】
実施例６
N-(4-(5-((ベンジル(メチル)アミノ)メチル)-1-(2,6-ジフルオロベンジル)-2,4-ジオキソ-3-(2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N'-メトキシウレアの製造(1)
【化２７】
2004250439.tif 000019
N-(4-(5-((ベンジル(メチル)アミノ)メチル)-1-(2,6-ジフルオロベンジル)-2,4-ジオキソ-3-(2-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N'-メトキシウレアの製造(2)
【化２８】
2004250439.tif 000020
実施例５の化合物(450 mg, 0.708 mmol)を用いて実施例２と同様の反応を行い、メシレートを得た。得られたメシレート、1,2,3-トリアゾール(148 mg, 2.12 mmol)と炭酸カリウム(294 mg, 2.12 mmol)のDMF溶液(8 ml)を室温で18時間、さらに50-60℃で3時間攪拌後、重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液；酢酸エチル)により精製し、表題化合物2-イル体(243 mg, 50%)を白色アモルファスとして得、一方、ジクロロメタン／メタノール／ジエチルエーテルから再結晶し、表題化合物1-イル体(177 mg, 36%)を無色結晶として得た。
2-イル体(1)
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.04 (3H, s), 3.51 (2H, s), 3.82 (3H, s), 3.86 (2H, s), 4.57 (2H, t, J = 6.2 Hz), 4.81 (2H, t, J = 6.2 Hz), 5.28 (2H, s), 6.91 (2H, t, J = 8.4 Hz), 7.15-7.35 (6H, m), 7.46 (2H, s), 7.53 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.62 (1H, s), 7.70 (2H, t, J = 8.6 Hz), 7.75 (1H, s).
IR (KBr): 1705, 1663, 1530, 1472, 1323, 1034, 786 cm-1.
1-イル体(2)
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.02 (3H, s), 3.52 (2H, s), 3.82 (3H, s), 3.85 (2H, s), 4.58 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.78 (2H, t, J = 6.4 Hz), 5.30 (2H, s), 6.92 (2H, t, J = 8.2 Hz), 7.12 (1H, s), 7.15-7.4(7H, m), 7.54 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.55-7.65 (2H, m), 7.67 (2H, d, J = 8.8 Hz).
IR (KBr): 1709, 1659, 1526, 1472, 1319, 1028, 799 cm-1.
元素分析 C34H32F2N8O4S・0.8H2Oとして
計算値: C, 58.24; H, 4.83; N, 15.98.
実測値: C, 58.48; H, 4.89; N, 15.65.
実施例７
N-(4-(5-((ベンジル(メチル)アミノ)メチル)-1-(2,6-ジフルオロベンジル)-2,4-ジオキソ-3-(2-(2H-テトラゾール-2-イル)エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N'-メトキシウレアの製造(1)
【化２９】
2004250439.tif 000021
N-(4-(5-((ベンジル(メチル)アミノ)メチル)-1-(2,6-ジフルオロベンジル)-2,4-ジオキソ-3-(2-(1H-テトラゾール-1-イル)エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N'-メトキシウレアの製造(2)
【化３０】
2004250439.tif 000022
実施例５の化合物(636 mg, 1 mmol)とテトラゾール(210 mg, 3 mmol) を用いて実施例６と同様の反応を行い、表題化合物2-イル体(234 mg, 34%)を白色アモルファスとして得、一方、ジエチルエーテルから粉末化し、表題化合物1-イル体(34 mg, 5%)を淡黄色結晶として得た。
2-イル体(1)
1H-NMR(CDCl3) δ: 2.02 (3H, s), 3.51 (2H, s), 3.83 (5H, s), 4.6-4.7 (2H, m), 5.0-5.1 (2H, m), 5.28 (2H, s), 6.92 (2H, t, J = 8.2 Hz), 7.12 (1H, s), 7.2-7.75 (11H, m), 8.38 (1H, s).
IR (KBr): 1705, 1663, 1530, 1472, 1323, 1236, 1032, 777 cm-1.
1-イル体(2)
1H-NMR(CDCl3) δ: 2.01 (3H, s), 3.51 (2H, s), 3.83 (3H, s), 3.8-4.0 (2H, m), 4.6-4.7 (2H, m), 4.8-4.9 (2H, m), 5.30 (2H, s), 6.65-6.75 (1H, m), 6.85-7.0 (2H, m), 7.1-7.7 (11H, m), 8.68 (1H, s).
実施例８
N-(4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-3-(2-ヒドロキシエチル)-5-(((2-メトキシエチル)( メチル)アミノ)メチル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N'-メトキシウレアの製造
【化３１】
2004250439.tif 000023
4-(N-ベンジル-N-メチルアミノメチル)-2-[N-(2,6-ジフルオロベンジル)-N-エトキシカルボニルアミノ]-5-[4-(3-メトキシウレイド)フェニル]チオフェン-3-カルボン酸(1.21 g, 2 mmol)と2-アミノエタノール(0.18 ml, 3 mmol) を用いて、実施例５と同様の反応を行い、表題化合物 (302 mg, 25%)を淡黄色アモルファスとして得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 2.11 (3H, s), 2.65 (2H, t, J = 5.8 Hz), 3.30 (3H, s), 3.46 (2H, t, J = 5.8 Hz), 3.82 (5H, s), 3.9-4.0 (2H, m), 4.35 (2H, t, J = 5.2 Hz), 5.34 (2H, s), 6.92 (2H, t, J = 8.0 Hz), 7.14 (1H, s), 7.2-7.35 (1H, m), 7.5-7.65 (5H, m).
【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６８】
実施例１４
N-(4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-5-((メチル(2-ピリジニルメチル)アミノ)メチル)-2,4-ジオキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N'-メトキシウレアの製造
【化４０】
2004250439.tif 000024
参考例１５の化合物(350 mg, 0.606 mmol)と2-クロロメチルピリジン塩酸塩(149 mg, 0.908 mmol)を用いて実施例４と同様の反応を行い、表題化合物 (297 mg, 73%)を無色結晶として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 2.10 (3H, s), 3.71 (2H, s), 3.83 (3H, s), 3.99 (2H, s), 5.36 (2H, s), 6.92 (2H, t, J = 8.2 Hz), 7.0-7.1 (1H, m), 7.15 (1H, s), 7.2-7.35 (4H, m), 7.4-7.65 (9H, m), 8.4-8.5 (1H, m).
IR (KBr): 1715, 1667, 1532, 1472, 735 cm-1.
元素分析 C35H30F2N6O4S・0.5H2Oとして
計算値: C, 62.03; H, 4.61; N, 12.40.
実測値: C, 62.13; H, 4.59; N, 12.47.
mp 181-182℃.
参考例１６
N-(4-(5-((ベンジル(メチル)アミノ)メチル)-1-(2,6-ジフルオロベンジル)-2,4-ジオキソ-3-(4-フルオロフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N'-メトキシウレアの製造
【化４１】
2004250439.tif 000025
4-(N-ベンジル-N-メチルアミノメチル)-2-[N-(2,6-ジフルオロベンジル)-N-エトキシカルボニルアミノ]-5-[4-(3-メトキシウレイド)フェニル]チオフェン-3-カルボン酸(2.87 g, 4.49 mmol)と4-フルオロアニリン(0.64 ml, 6.735 mmol) を用いて、実施例５と同様の反応を行い、表題化合物(2.71 g, 88%)を淡黄色粉末として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 2.05 (3H, s), 3.56 (2H, s), 3.83 (3H, s), 3.89 (2H, s), 5.36 (2H, s), 6.93 (2H, t, J = 8.0 Hz), 7.1-7.35 (11H, m), 7.56 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.63 (1H, s), 7.72 (2H, d, J = 8.4 Hz).
元素分析 C36H30F3N5O4S・0.5H2Oとして
計算値: C, 62.24; H, 4.50; N, 10.08.
実測値: C, 62.43; H, 4.21; N, 9.84.
参考例１７
N-(4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-3-(4-フルオロフェニル)-5-((メチルアミノ)メチル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N'-メトキシウレアの製造
【化４２】
2004250439.tif 000026
参考例１６の化合物(2.50 g, 3.65 mmol)を用い、参考例１４と同様の反応を行い表題化合物 (1.85 g, 85%)を白色粉末として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 2.37 (3H, s), 3.76 (2H, s), 3.82 (3H, s), 5.37 (2H, s), 6.92 (2H, t, J = 8.2 Hz), 6.85-7.0 (1H, brs), 7.15-7.35 (6H, m), 7.42 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.57 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.63 (1H, s).
【手続補正１４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７３】
実施例２７
2-(4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-6-(4-(((メトキシアミノ)カルボニル)アミノ)フェニル)-5-((メチル(2-ピリジニルメチル)アミノ)メチル)-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-3(2H)-イル)フェニル)-N-エチルアセタミドの製造
【化５５】
2004250439.tif 000027
参考例３の化合物 (320 mg, 0.5 mmol) と4-アミノフェニル-N-エチルアセタミド(134 mg, 0.75 mmol)を用いて、実施例５と同様の反応を行い表題化合物 (145 mg, 38%)を淡黄色結晶として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.10 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.10 (3H, s), 3.2-3.4 (2H, m), 3.64 (2H, s), 3.72 (2H, s), 3.83 (3H, s), 3.98 (2H, s), 5.36 (2H, s), 5.45-5.55 (1H, m), 6.93 (2H, t, J = 8.0 Hz), 7.0-7.1 (1H, m), 7.16 (1H, s), 7.25-7.7 (12H, m), 8.44 (1H, d, J = 4.0 Hz).
IR (KBr): 1721, 1672, 1534, 1470, 1032, 762 cm-1.
元素分析 C39H37F2N7O5S・0.5H2Oとして
計算値: C, 61.41; H, 5.02; N, 12.85.
実測値: C, 61.44; H, 4.90; N, 12.75.
実施例２８
メチル3-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-6-(4-(((メトキシアミノ)カルボニル)アミノ)フェニル)-5-((メチル(2-ピリジニルメチル)アミノ)メチル)-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-3(2H)-イル)プロパナートの製造
【化５６】
2004250439.tif 000028
参考例３の化合物(320 mg, 0.5 mmol) とβ-アラニンメチルエステル(115 mg, 0.75 mmol)を用いて、実施例５と同様の反応を行い表題化合物 (255 mg, 75%)を淡黄色アモルファスとして得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 2.10 (3H, s), 2.65-2.8 (2H, m), 3.68 (3H, s), 3.72 (2H, s),3.83 (3H, s), 3.98 (2H, s), 4.3-4.5 (2H, m), 5.31 (2H, s), 6.91 (2H, t, J = 7.6 Hz), 7.0-7.4 (5H, m), 7.45-7.65 (5H, m), 8.4-8.5 (1H, m).
実施例２９
3-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-6-(4-(((メトキシアミノ)カルボニル)アミノ)フェニル)-5-((メチル(2-ピリジニルメチル)アミノ)メチル)-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-3(2H)-イル)-N,N-ジメチルプロパンアミドの製造
【化５７】
2004250439.tif 000029
実施例２８の化合物(300 mg, 0.413 mmol)とジメチルアミンのTHF溶液(2M)(1.63 ml, 3.26 mmol)を用いて、実施例２１と同様の反応を行い表題化合物 (73 mg, 33%)を淡黄色粉末として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 2.09 (3H, s), 2.75 (3H, d, J = 7.8 Hz), 2.94 (3H, s), 3.02 (3H, s), 3.73 (2H, s), 3.83 (3H, s), 4.07 (2H, s), 4.40 (2H, t, J = 7.8 Hz), 5.33 (2H, s), 6.91 (2H, t, J = 8.2 Hz), 7.0-7.35 (5H, m), 7.5-7.65 (5H, m), 8.45 (1H, d, J = 4.0 Hz).
IR (KBr): 1703, 1659, 1530, 1472, 1321, 1034, 779 cm-1.
元素分析 C34H35F2N7O5S・1.0H2Oとして
計算値: C, 57.54; H, 5.25; N, 13.81.
実測値: C, 57.56; H, 5.05; N, 13.59.
【手続補正１５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８１】
実施例５０
N-(4-(5-((ベンジル(メチル)アミノ)メチル)-1-(2,6-ジフルオロベンジル)-3-(4-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)フェニル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N'-メトキシウレアの製造
【化７９】
2004250439.tif 000030
実施例４０と同様の反応に付し、4-(N-ベンジル-N-メチルアミノメチル)-2-[N-(2,6-ジフルオロベンジル)-N-エトキシカルボニルアミノ]-5-[4-(3-メトキシウレイド)フェニル]チオフェン-3-カルボン酸(470 mg)、シアノりん酸ジエチル(167 μl)、4-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)アニリン(166 mg)、N-エチルジイソプロピルアミン(209 μl)から粗アミド体(422 mg)を得、さらにエタノール(25.5 ml)、ナトリウムエトキシド(70 mg)を用いて表題化合物(303 mg)を得た。
元素分析  C39H37N5O5SF2として
計算値：C, 64.54; H, 5.14; N, 9.65.
実測値：C, 64.46; H, 5.05; N, 9.70.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.62 (6H, s), 1.77 (1H, s), 2.05 (3H, s), 3.56 (2H, s), 3.82 (3H, s), 3.90 (2H, s), 5.36 (2H, s), 6.91 (2H, t, J = 8.1 Hz), 7.14-7.38 (9H, m), 7.55 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.62 (1H, s), 7.64 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.72 (2H, d, J = 8.4 Hz).
IR (KBr): 1713, 1669, 1590, 1530, 1470 cm-1.
実施例５１
N-(4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-5-(((2-メトキシエチル)(メチル)アミノ)メチル)-3-(4-(1-メトキシ-1-メチルエチル)フェニル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N'-メトキシウレアの製造
【化８０】
2004250439.tif 000031
実施例４０と同様の反応に付し、参考例７で得られた化合物(364 mg)、シアノりん酸ジエチル(136 μl)、4-(1-メトキシ-1-メチルエチル)アニリン(149 mg)、N-エチルジイソプロピルアミン(171 μl)から粗アミド体(292 mg)を得、さらにエタノール(19 ml)、28%-ナトリウムメトキシドのメタノール溶液(146 mg)を用いて表題化合物(146 mg)を得た。
元素分析  C36H39N5O6SF2として
計算値：C, 61.09; H, 5.55; N, 9.89.
実測値：C, 60.97; H, 5.54; N, 9.92.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.55 (6H, s), 2.15 (3H, s), 2.64 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.11 (3H, s), 3.27 (3H, s), 3.41 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.82 (3H, s), 3.83 (2H, s), 5.36 (2H, s), 6.92 (2H, t, J = 8.3 Hz), 7.16 (1H, s), 7.24-7.36 (4H, m), 7.51-7.63 (6H, m).
IR (KBr): 1715, 1674, 1590, 1532, 1464, 1327 cm-1.
実施例５２
N-(4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-5-(((2-メトキシエチル)(メチル)アミノ)メチル)-3-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N'-メトキシウレアの製造
【化８１】
2004250439.tif 000032
実施例４０と同様の反応に付し、参考例７で得られた化合物(455 mg)、シアノりん酸ジエチル(228 μl)、2-アミノ-1-メチル-1H-イミダゾール・塩酸塩(214 mg)、N-エチルジイソプロピルアミン(586 μl)から粗アミド体(48 mg)を得、さらにメタノール(3.3 ml)、28%-ナトリウムメトキシドのメタノール溶液(25 mg)を用いて表題化合物(17 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.15 (3H, s), 2.61 (2H, dt, J = 1.8 Hz, 6.90 Hz), 3.27 (3H, s), 3.40 (2H, dt, J = 1.8 Hz, 6.0 Hz), 3.53 (3H, s), 3.75 (1H, d, J = 12.3 Hz), 3.80 (3H, s), 3.81 (1H, d, J = 12.3 Hz), 5.12 (1H, d, J = 15.9 Hz), 5.57 (1H, d, J = 15.9 Hz), 6.91 (2H, t, J = 8.1 Hz), 6.99 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.14 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.28 (1H, s), 7.25-7.34 (1H, m), 7.53 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.60 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.70 (1H, s).
IR (KBr): 1725, 1682, 1590, 1530, 1470 cm-1．
【手続補正１６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８５】
参考例１８
N-(4- (5-クロロメチル-1-(2,6-ジフルオロベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-2,4-ジオキソ-3-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N'-メトキシウレアの製造
【化９０】
2004250439.tif 000033
ドライアイス-アセトン浴で冷却したN-(4-(5-((ベンジル(メチル)アミノ)メチル)-1-(2,6-ジフルオロベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-2,4-ジオキソ-3-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N'-メトキシウレア(7.7 g, 11.53 mmol) のTHF (200 ml)溶液にクロロぎ酸α-クロロエチル (1.7 ml, 11.64 mmol)を加え、室温まで昇温し2時間撹拌した。反応混合液を飽和重曹水で希釈し、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液；酢酸エチル/クロロホルム；1/4から1/3)により精製し、さらにクロロホルム/ジエチルエーテルから再結晶し、表題化合物(5.66 g, 84 %)を白色結晶として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 3.83 (3H, s), 4.84 (2H, s), 5.27 (2H, s), 5.37 (2H, s), 6.92 (2H, t, J= 7.8 Hz), 7.23-7.35 (4H, m), 7.41-7.66 (8H, m).
参考例１９
N-(4-(5-クロロメチル-1-(2,6-ジフルオロベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-2,4-ジオキソ-3-(4-メトキシフェニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N'-メトキシウレアの製造
【化９１】
2004250439.tif 000034
4-(N-ベンジル-N-メチルアミノメチル)-2-(N-(2,6-ジフルオロベンジル)-N-エトキシカルボニルアミノ)-5-(4-(3-メトキシウレイド)フェニル)チオフェン-3-カルボン酸(5.0 g, 7.83 mmol)とp-アニシジン(1.93 g, 15.65 mmol)を用い、実施例５と同様の反応を行い、N-(4-(5-((ベンジル(メチル)アミノ)メチル)-1-(2,6-ジフルオロベンジル)-3-(4-メトキシフェニル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N'-メトキシウレア(3.39 g, 62 %)を白色固体として得た。この化合物(80 mg, 0.11 mmol)を用い、参考例１８と同様の反応を行い、表題化合物 (50 mg, 74 %)を白色結晶として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 3.81 (3H, s), 3.83 (3H, s), 4.83 (2H, s), 5.35 (2H, s), 6.92 (2H, t, J= 8.1 Hz), 7.00 (2H, d, J= 10.2 Hz), 7.18-7.35 (3H, m), 7.48-7.65 (5H, m).
参考例２０
N-(4-(5-クロロメチル-1-(2,6-ジフルオロベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-2,4-ジオキソ-3-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N'-メトキシウレアの製造
【化９２】
2004250439.tif 000035
4-(N-ベンジル-N-メチルアミノメチル)-2-(N-(2,6-ジフルオロベンジル)-N-エトキシカルボニルアミノ)-5-(4-(3-メトキシウレイド)フェニル)チオフェン-3-カルボン酸(10.0 g, 15.65 mmol)と4-アミノシクロヘキサノール(3.61 g, 31.30 mmol)を用い、実施例５と同様の反応を行いN-(4-(5-((ベンジル(メチル)アミノ)メチル)-1-(2,6-ジフルオロベンジル)-3-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N'-メトキシウレア(5.20 g, 48 %)を白色固体として得た。この化合物(500 mg, 0.72 mmol)を用い、参考例１８と同様の反応を行い、表題化合物(180 mg, 41%)を白色固体として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.41-1.55 (2H, m), 1.71 (2H, d, J= 11.7 Hz), 2.07 (2H, d, J= 12.4 Hz), 2.63 (2H, q, J= 11.1 Hz), 3.70-3.82 (4H, m), 4.84 (2H, s), 4.90-5.06 (1H, m), 5.29 (2H, s), 6.91 (2H, t, J= 8.1 Hz), 7.13 (1H, s), 7.25-7.33 (1H, m), 7.47 (2H, d, J= 8.4 Hz), 7.58 (2H, d, J= 9.0 Hz), 7.63 (1H, s).
【手続補正１７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８６】
参考例２１
N-(4-(5-クロロメチル-1-(2,6-ジフルオロベンジル)-3-(5-フルオロピリジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-2,4-ジオキソチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N'-メトキシウレアの製造
【化９３】
2004250439.tif 000036
4-(N-ベンジル-N-メチルアミノメチル)-2-(N-(2,6-ジフルオロベンジル)-N-エトキシカルボニルアミノ)-5-(4-(3-メトキシウレイド)フェニル)チオフェン-3-カルボン酸(10.0 g, 15.65 mmol)と2-アミノ-5-フルオロピリジン(3.51 g, 31.30 mmol)を用い、実施例５と同様の反応を行いN-(4-(5-((ベンジル(メチル)アミノ)メチル)-1-(2,6-ジフルオロベンジル)-3-(5-フルオロピリジン-2-イル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N'-メトキシウレア(3.39 g, 32 %)を白色固体として得た。この化合物(1.0 g, 1.46 mmol)を用い、参考例１８と同様の反応を行い、表題化合物 (560 mg, 64%)を白色固体として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 3.83 (1H, s), 4.79 (2H, br), 5.34 (2H, br), 6.93 (2H, t, J= 8.0 Hz), 7.14 (1H, s), 7.29-7.40 (2H, m), 7.50-7.65 (5H, m), 8.51 (1H, d, J= 3.0 Hz).
参考例２２
N-(4- (5-クロロメチル-1-(2,6-ジフルオロベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-2,4-ジオキソ-3-(ピリジン-2-イル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N'-メトキシウレアの製造
【化９４】
2004250439.tif 000037
実施例1の化合物(500 mg, 0.75 mmol)を参考例１８と同様の反応を行い、表題化合物 (270 mg, 62 %)を白色固体として得た。
1H NMR (DMDO-d6) δ 3.63 (3H, s), 4.85 (2H, s), 5.10-5.24 (2H, br), 7.13 (2H, t, J= 8.3 Hz), 7.41-7.54 (4H, m), 7.78 (2H, d, J= 8.4 Hz), 8.01 (1H, t, J= 8.0 Hz), 8.30 (1H, s), 8.59-8.61 (1H, m), 9.14 (1H, s), 9.66 (1H, s)
参考例２３
N-(4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-3-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-(メチルアミノ)メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-2,4-ジオキソ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N'-メトキシウレアの製造
【化９５】
2004250439.tif 000038
参考例２０で得られたN-(4-(5-((ベンジル(メチル)アミノ)メチル)-1-(2,6-ジフルオロベンジル)-3-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N'-メトキシウレア(5.20 g, 48 %)を参考例１４と同様の反応を行い、表題化合物(5.20 g, 48 %)を白色粉末として得た。
1H NMR (DMDO-d6) δ 3.63 (3H, s), 4.85 (2H, s), 5.10-5.24 (2H, br), 7.13 (2H, t, J= 8.3 Hz), 7.41-7.54 (4H, m), 7.78 (2H, d, J= 8.4 Hz), 8.01 (1H, t, J= 8.0 Hz), 8.30 (1H, s), 8.59-8.61 (1H, m), 9.14 (1H, s), 9.66 (1H, s)
【手続補正１８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８７】
参考例２４
N-(2-メトキシ-1-メチルエチル)-N-メチルアミンの製造
【化９６】
2004250439.tif 000039
メトキシアセトン(2.92 g, 33.14 mmol)とメチルアミンの2.0 M THF溶液(100 ml, 200.0 mmol)、酢酸(0.5 ml)のTHF(100 ml)溶液を氷冷下30分撹拌し、その後トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム(14.05 g, 66.28 mmol)を加え、室温で4日間撹拌した。反応混合物に飽和重曹水(100 ml)と酢酸エチル(100 ml)とベンジルオキシカルボニルクロライド(8.48 g, 49.71 mmol)を順次加え、室温で5時間撹拌した。反応混合物を飽和重曹水と酢酸エチルで分配し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液：酢酸エチル/ヘキサン：6/1から4/1)により精製し、無色液体(4.24 g, 54 %)を得た。
この液体(0.94 g, 3.96 mmol)と10 %パラジウム炭素(94 mg)のエタノール(10 ml)混合液を水素雰囲気下、室温で2時間撹拌した後、ろ過し、ろ液を減圧下濃縮して表題化合物(220 mg, 54 %)を淡黄色液体として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.15 (3H, d, J= 6.6 Hz), 2.50 (3H, s), 2.90-2.99 (1H, m), 3.29-3.44 (5H, m).
参考例２５
N-(4- (5-メチルアミノメチル-1-(2,6-ジフルオロベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-2,4-ジオキソ-3-(4-メトキシフェニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N'-メトキシウレア塩酸塩の製造
【化９７】
2004250439.tif 000040
参考例１９で合成したN-(4-(5-((ベンジル(メチル)アミノ)メチル)-1-(2,6-ジフルオロベンジル)-3-(4-メトキシフェニル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N'-メトキシウレア(2.0 g, 2.87 mmol)と10%パラジウム炭素(200 mg)と1N塩酸(3 ml)のエタノール(40 ml)混合液を水素雰囲気下、室温で72時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮乾固し、表題化合物 (1.77 g, 96 %)を白色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 2.73 (3H, s), 3.80 (3H, s), 3.85 (3H, s), 4.00-4.18 (2H, br), 5.35 (2H, s), 5.37 (2H, s), 6.90-7.08 (4H, m), 7.20-7.38 (5H, m), 7.61 (4H, s), 7.77 (1H, s), 7.95 (1H, s).
参考例２６
N-(4-(5-(((1R)-1-フェニルエチル(メチル)アミノ)メチル)-1-(2,6-ジフルオロベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-2,4-ジオキソ-3-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N'-メトキシウレアの製造
【化９８】
2004250439.tif 000041
参考例１８の化合物 (100 mg, 0.17 mmol) と(R)-(+)-N-α-ジメチルベンジルアミン (28 mg,0.21 mmol)、N-エチルジイソプロピルアミン (29 mg, 0.22 mmol)のDMF (200 ml)溶液を室温で24時間撹拌した。反応混合液を飽和重曹水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液；酢酸エチル/クロロホルム；2/3からクロロホルム/メタノール；20/1)により精製し、さらにクロロホルム/ジエチルエーテルから再結晶し、表題化合物 (58 mg, 50 %)を白色結晶として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.25 (3H, d, J= 6.6 Hz), 1.89 (3H, s), 3.82 (3H, s), 3.82-3.87 (1H, m), 3.91 (2H, d, J= 4.5 Hz), 5.35 (2H, s), 6.91 (2H, t, J= 8.3 Hz), 7.14-7.30 (9H, m), 7.43-7.61 (8H, m).
mp 192-193 ℃.
【手続補正１９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８８】
参考例２７
N-(4-(5-((メチル((1S)-1-フェニルエチル)アミノ)メチル)-1-(2,6-ジフルオロベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-2,4-ジオキソ-3-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N'-メトキシウレアの製造
【化９９】
2004250439.tif 000042
参考例１８の化合物(100 mg, 0.17 mmol)と(S)-(-)-N-α-ジメチルベンジルアミン(28 mg,0.21 mmol)を用いて参考例２６と同様の反応を行い、表題化合物 (61 mg, 53 %)を白色結晶として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.25 (3H, d, J= 6.6 Hz), 1.89 (3H, s), 3.82 (3H, s), 3.82-3.90 (1H, m), 3.91 (2H, d, J= 4.5 Hz), 5.35 (2H, s), 6.91 (2H, t, J= 8.0 Hz), 7.19-7.30 (9H, m), 7.43-7.61 (8H, m).
mp 191-192 ℃.
参考例２８
N-(4-(5-(((1R)-1-フェニルエチルアミノ)メチル)-1-(2,6-ジフルオロベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-2,4-ジオキソ-3-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N'-メトキシウレアの製造
【化１００】
2004250439.tif 000043
参考例１８の化合物 (100 mg, 0.17 mmol) と(R)-(+)-1-フェニルエチルアミン (25 mg, 0.21 mmol)を用いて参考例２６と同様の反応を行い、表題化合物 (56 mg, 49 %)を白色結晶として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.32 (3H, d, J= 6.6 Hz), 3.59 (1H, d, J= 12.0 Hz), 3.65-3.82 (5H, m), 5.25-5.46 (2H, AB), 6.90 (2H, t, J= 8.1 Hz), 7.11-7.59 (13H, m).
元素分析 C36H31F2N5O4S・0.2H2Oとして
計算値: C, 64.41; H, 4.71; N, 10.43.
実測値: C, 64.29; H, 4.64; N, 10.46.
mp 180-182 ℃.
参考例２９
N-(4-(5-(((1S)-1-フェニルエチルアミノ)メチル)-1-(2,6-ジフルオロベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-2,4-ジオキソ-3-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N'-メトキシウレアの製造
【化１０１】
2004250439.tif 000044
参考例１８の化合物(100 mg, 0.17 mmol)と(S)-(-)-1-フェニルエチルアミン (25 mg,0.21 mmol)を用いて参考例２６と同様の反応を行い、表題化合物 (56 mg, 49 %)を白色結晶として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.31 (3H, d, J= 6.6 Hz), 3.58 (1H, d, J= 12.3 Hz), 3.72-3.82 (5H, m), 5.24-5.46 (2H, AB), 6.90 (2H, t, J= 8.1 Hz), 7.12 (1H, s), 7.16-7.37 (8H, m), 7.43-7.56 (4H, m).
元素分析 C36H31F2N5O4Sとして
計算値: C, 64.76; H, 4.68; N, 10.49.
実測値: C, 64.46; H, 4.57; N, 10.60.
mp 182-185 ℃.
【手続補正２０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８９】
参考例３０
N-(4-(5-((メチル(1-フェニルプロピル)アミノ)メチル)-1-(2,6-ジフルオロベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-2,4-ジオキソ-3-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N'-メトキシウレアの製造
【化１０２】
2004250439.tif 000045
1-フェニル-1-プロパノール(1.0 g, 7.34 mmol)とN-エチルジイソプロピルアミン(1.42 g, 11.01 mmol)のジクロロメタン(10 ml)溶液に氷冷下、塩化メタンスルホニル(690 μl, 8.81 mmol)を加え、室温で5時間撹拌した。反応混合物を飽和重曹水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液：酢酸エチル/ヘキサン：5/1)で精製し、1-クロロ-1-フェニルプロパン(610 mg, 54 %)を淡黄色液体として得た。
参考例15の化合物 (100 mg, 0.17 mmol)と、この 1-クロロ-1-フェニルプロパン(32 mg, 0.21 mmol)を用いて参考例２６と同様の反応を行い、表題化合物 (45 mg, 38 %)を白色結晶として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 0.67 (3H, t, J= 7.2 Hz), 1.63-1.91 (5H, m), 3.52-3.57 (1H, m), 3.73-3.93 (5H, m), 3.91 (2H, d, J= 4.5 Hz), 5.35 (2H, s), 6.91 (2H, t, J= 8.1 Hz), 7.08-7.34 (8H, m), 7.41-7.55 (8H, m), 7.64 (1H, s).
mp 171-172 ℃.
参考例３１
メチル  (((1-(2,6-ジフルオロベンジル)-6-(4-(((メトキシアミノ)カルボニル)アミノ)フェニル)-2,4ジオキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)メチル)(メチル)アミノ)(フェニル)酢酸の製造
【化１０３】
2004250439.tif 000046
参考例１５の化合物(150 mg, 0.17 mmol)とα-ブロモフェニル酢酸メチル(71 mg, 0.31 mmol)を用いて実施例２０と同様の反応を行い、表題化合物 (73 mg, 39 %)を白色結晶として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 2.08 (3H, s), 3.54 (32H, s), 3.79 (3H, s), 3.89-4.20 (2H, AB), 4.67 (1H, s), 5.35 (2H, brs), 6.92 (2H, t, J= 8.2 Hz), 7.22-7.37 (6H, m), 7.44-7.56 (7H, m) 7.71 (2H, d, J= 8.0 Hz).
元素分析 C38H33F2N5O6Sとして
計算値: C, 62.89; H, 4.58; N, 9.65.
実測値: C, 62.70; H, 4.61; N, 9.78.
mp 147-149 ℃.
参考例３２
N-(4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-5-((2-メトキシ-1-フェニルエチル(メチル)アミノ)メチル)- 1,2,3,4-テトラヒドロ-2,4-ジオキソ-3-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N'-メトキシウレアの製造
【化１０４】
2004250439.tif 000047
メチルフェネチルエーテル(1.0 g, 7.34 mmol)とNBS(1.96 g, 11.01 mmol)、AIBN(240 mg, 1.47 mmol)の四塩化炭素(30 ml)溶液を2時間加熱還流した。冷却後、反応混合物を飽和重曹水で希釈し、クロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、粗2-メトキシ-1-フェニルブロモエタン(1.33 g, 84 %)を茶色液体として得た。
参考例１５の化合物 (200 mg, 0.34 mmol)と上記粗ブロマイド(50 mg)を用いて実施例１４と同様の反応を行い、表題化合物 (42 mg, 18 %)を白色結晶として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.97 (3H, s), 3.24 (3H, s), 3.55-3.61 (1H, m), 3.80 (3H, s), 3.86-3.96 (3H, m), 4.67 (1H, s), 5.36 (2H, s), 6.91 (2H, t, J= 8.1 Hz), 7.14-7.31 (8H, m), 7.33-7.56 (8H, m), 7.63 (1H, s).
元素分析 C38H35F2N5O5S・0.2H2Oとして
計算値: C, 63.80; H, 4.99; N, 9.79.
実測値: C, 63.64; H, 4.95; N, 9.89.
mp 169-172 ℃.
【手続補正２１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９０】
参考例３３
N-(4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-5-((メチル(1-ピリジン-2-イルエチル)アミノ)メチル)- 1,2,3,4-テトラヒドロ-2,4-ジオキソ-3-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N'-メトキシウレアの製造
【化１０５】
2004250439.tif 000048
2-エチルピリジン(10.0 g, 93.34 mmol)とN-ブロモこはく酸イミド(17.44 g, 98.00 mmol)、アゾビスイソブチロ二トリル(1.53 g, 9.33 mmol)の四塩化炭素(300 ml)溶液を90℃で1時間撹拌した。冷却後、反応混合物をろ過し、ろ液を飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、ブロマイド(15.68g, 90%)を淡黄色液体として得た。
参考例１５の化合物(160 mg, 0.26 mmol)と上記ブロマイド(62 mg, 0.33 mmol)を用いて実施例１４と同様の反応を行い、表題化合物(133 mg, 75 %)を白色結晶として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.30 (3H, d, J= 6.9 Hz), 1.92 (3H, s), 3.80 (3H, s), 4.00 (2H, s), 4.04 (1H, q, J= 6.6 Hz), 5.35 (2H, s), 6.91 (2H, t, J= 8.0 Hz), 7.02-7.06 (1H, m), 7.24-7.30 (4H, m), 7.40-7.54 (8H, m), 7.65 (1H, s), 8.44 (1H, d, J= 5.7 Hz).
mp 146-148 ℃.
表題化合物(40 mg)をヘキサン/2-プロパノール=3/2を移動相とするCHIRALPAK AD(50 mmI.D.×500 mmL)を用いたHPLC分取により光学分割し、CHIRALPAK AD(4.6 mmI.D.×250 mmL)を用いた分析において保持時間25分(99.9% ee)と29分(99.0% ee)の光学活性体をそれぞれ19mgと19mgを白色粉末として得た。
参考例３４
N-(4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-5-(((2-メトキシ-1-メチルエチル)メチルアミノ)メチル)- 1,2,3,4-テトラヒドロ-2,4-ジオキソ-3-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N'-メトキシウレアの製造
【化１０６】
2004250439.tif 000049
参考例１８の化合物 (100 mg, 0.17 mmol) と参考例２４の化合物(21 mg,0.21 mmol)を用いて参考例２６と同様の反応を行い、表題化合物(24 mg, 21 %)を白色結晶として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 0.90 (3H, d, J= 6.3 Hz), 2.04 (3H, s),3.06-3.16 (2H, m), 3.26 (3H, s), 3.40-3.46 (1H, m), 3.51-3.98 (4H, m), 5.35 (2H, s), 6.90 (2H, t, J= 8.4 Hz), 7.09 (1H, s), 7.25-7.32 (5H, m), 7.39-7.60 (6H, m).
元素分析 C33H33F2N5O5S・0.3H2Oとして
計算値: C, 60.50; H, 5.17; N, 10.69.
実測値: C, 60.28; H, 5.21; N, 10.53.
mp 154-155 ℃.
表題化合物 (48 mg)をヘキサン/2-プロパノール=65/35を移動相とするCHIRALPAK AD(50 mmI.D.×500 mmL)を用いたHPLC分取により光学分割し、CHIRALPAK OD(4.6 mmI.D.×250 mmL)を用いた分析において保持時間49分(99.0 % ee)と54分(99.0% ee)の光学活性体をそれぞれ22 mgと21 mgを白色粉末として得た。
参考例３５
N-(4- (1-(2,6-ジフルオロベンジル)-5-((メチル(1-ピリジン-2-イルエチル)アミノ)メチル)- 1,2,3,4-テトラヒドロ-2,4-ジオキソ-3-(ピリジン-2-イル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N'-メトキシウレアの製造
【化１０７】
2004250439.tif 000050
参考例１４の化合物(100 mg, 0.17 mmol)を用いて参考例３３と同様の反応を行い、表題化合物(31 mg, 27 %)を白色結晶として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.30 (3H, d, J= 6.9 Hz), 1.92 (3H, s), 3.80 (3H, s), 3.98-4.10 (3H, m), 5.33 (2H, brs), 6.90 (2H, t, J= 8.1 Hz), 7.01-7.06 (1H, m), 7.23-7.42 (5H, m), 7.49-7.56 (4H, m) 7.65 (1H, s), 7.90 (1H, t, J= 7.8 Hz), 8.44 (1H, d, J= 3.9 Hz), 8.68 (1H, d, J= 5.7 Hz).
mp 143-144 ℃.
表題化合物(20 mg)をヘキサン/2-プロパノール=1/1を移動相とするCHIRALPAK AD(50 mmI.D.×500 mmL)を用いたHPLC分取により光学分割し、CHIRALPAK AD(4.6 mmI.D.×250 mmL)を用いた分析において保持時間23分(99.9% ee)と28分(99.2% ee)の光学活性体をそれぞれ10mgと11mgを無色油状物として得た。
【手続補正２２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９１】
参考例３６
N-(4- (1-(2,6-ジフルオロベンジル)-3-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-((メチル(1-ピリジン-2-イルエチル)アミノ)メチル)- 1,2,3,4-テトラヒドロ-2,4-ジオキソチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N'-メトキシウレアの製造
【化１０８】
2004250439.tif 000051
参考例２３の化合物(100 mg, 0.17 mmol)を用いて参考例３３と同様の反応を行い、表題化合物(17 mg, 14 %)を白色結晶として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.35 (3H, d, J= 6.9 Hz), 1.43-1.54 (2H, m), 1.91 (3H, s), 2.09 (2H, d, J= 12.3 Hz), 2.65 (2H, q, J= 12.8 Hz), 3.73-3.81 (4H, m), 3.98-4.13 (3H, m), 4.60 (1H, t, J= 12.0 Hz), 5.28 (2H, brs), 6.88 (2H, t, J= 8.1 Hz), 6.89-7.08 (1H, m), 7.22-7.31 (3H, m), 7.40-7.54 (4H, m) 7.62 (1H, s), 8.45 (1H, d, J= 4.89 Hz).
mp 144-145 ℃.
参考例３７
N-(4-(5-(((1R)-1-フェニルエチルアミノ)メチル)-1-(2,6-ジフルオロベンジル)-3-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-2,4-ジオキソチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N'-メトキシウレアの製造
【化１０９】
2004250439.tif 000052
参考例２０の化合物(180 mg, 0.30 mmol)を用いて参考例２６と同様の反応を行い、表題化合物(77 mg, 37 %)を白色結晶として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.30 (3H, d, J= 6.6 Hz), 1.43-1.57 (2H, m), 1.71 (2H, d, J= 9.9 Hz), 1.88 (3H, s), 2.04-2.15 (2H, m), 2.62-2.71 (2H, m), 3.70-3.93 (7H, m), 4.90-5.10 (1H, m), 5.28 (2H, s), 6.89 (2H, t, J= 8.1 Hz), 7.11-7.30 (8H, m), 7.51 (3H, s), 7.60 (1H, s).
元素分析 C37H39F2N5O5S・1.5H2Oとして
計算値: C, 60.81; H, 5.79; N, 9.58.
実測値: C, 60.77; H, 5.72; N, 9.41.
mp 137-138 ℃.
参考例３８
N-(4-(5-((メチル((1R)-1-フェニルエチル)アミノ)メチル)-1-(2,6-ジフルオロベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-2,4-ジオキソ-3-ピリジン-2-イルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N'-メトキシウレアの製造
【化１１０】
2004250439.tif 000053
参考例２２の化合物 (270 mg, 0.46 mmol)を用いて参考例２６と同様の反応を行い、表題化合物 (178mg, 57 %)を白色結晶として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.27 (3H, d, J= 6.8 Hz), 1.91 (3H, s), 2.04-2.15 (2H, m), 2.62-2.71 (2H, m), 3.75-4.00 (4H, m), 5.30 (2H, brs), 6.91 (2H, t, J= 8.1 Hz), 7.13-7.42 (10H, m), 7.54 (2H, d, J= 8.6 Hz), 7.61 (2H, d, J= 8.5 Hz), 7.91 (1H, t, J= 7.7 Hz), 8.70 (1H, d, J= 4.8 Hz).
元素分析 C36H32F2N6O4S・0.5H2Oとして
計算値: C, 62.51; H, 4.81; N, 12.15.
実測値: C, 62.34; H, 4.71; N, 12.12.
mp 168-170 ℃.
【手続補正２３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９２】
参考例３９
N-(4-(5-((メチル((1R)-1-フェニルエチル)アミノ)メチル)-1-(2,6-ジフルオロベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-2,4-ジオキソ-3-(5-フルオロピリジン-2-イル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N'-メトキシウレアの製造
【化１１１】
2004250439.tif 000054
参考例２１の化合物(280 mg, 0.46 mmol)を用いて参考例２６と同様の反応を行い、表題化合物(187mg, 58 %)を白色結晶として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.27 (3H, d, J= 6.6 Hz), 1.90 (3H, s), 3.78-3.99 (5H, m), 5.33 (2H, brs), 6.91 (2H, t, J= 8.1 Hz), 7.12-7.38 (9H, m), 7.51-7.63 (5H, m), 8.52 (1H, d, J= 3.0 Hz).
元素分析 C36H31F3N6O4S・0.2H2Oとして
計算値: C, 61.39; H, 4.49; N, 11.93.
実測値: C, 61.22; H, 4.56; N, 11.96.
mp 128-130 ℃.
参考例４０
N-(4-(5-(((2-メトキシエチル)メチルアミノ)メチル)-1-(2,6-ジフルオロベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-2,4-ジオキソ-3-(4-メトキシフェニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N'-メトキシウレアの製造
【化１１２】
2004250439.tif 000055
参考例２５の化合物(800 mg, 1.24 mmol)と2-ブロモエチルエチルエーテル(207 mg, 1.49mmol)を用いて実施例４と同様の反応を行い、表題化合物(407mg, 58 %)を白色固体として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 2.13 (3H, s), 2.64 (2H, t, J= 5.7 Hz), 3.27(3H, s), 3.41 (2H, t, J= 5.6 Hz), 3.82 (3H, s), 3.84 (3H, s), 5.36 (2H, s), 6.92 (2H, t, J= 8.1 Hz), 7.01 (2H, d, J= 8.7 Hz), 7.11 81H, s), 7.19 (2H, d, J= 8.7 Hz), 7.26-7.33 (3H, m), 7.53-7.70 (5H, m).
mp 181-184℃
参考例４１
1-アミノ-2-メチル-2-プロパノールの製造
【化１１３】
2004250439.tif 000056
水素化リチウムアルミニウム(2.85g, 75mmol)のジエチルエーテル(120ml)懸濁液に氷冷下、アセトンシアノヒドリン(4.73g, 50mmol)のジエチルエーテル(30ml)溶液を滴下した。反応液を室温で4時間攪拌後、水(2.85ml)、1N水酸化ナトリウム水溶液(2.85ml)、次いで水(8.55ml)を滴下した。不溶物をろ去後、ろ液を濃縮し、表題化合物(1.32g, 30%)を無色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.17 (6H, s), 2.60 (2H, s).
【手続補正２４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９６】
参考例５１
N-(4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-3-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-((メチルアミノ)メチル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N'-メトキシウレアの製造
【化１２３】
2004250439.tif 000057
後述の実施例６９の化合物(1.75g, 2.54 mmol)を用いて、参考例１４と同様の反応を行い、表題化合物 (1.60g, quant.)を無色結晶として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.4-1.9 (3H, m), 2.0-2.2 (2H, m), 2.40 (3H, s), 2.5-2.75 (2H, m), 3.77 (2H, s), 3.7-3.85 (1H, m), 3.82 (3H, s), 4.9-5.1 (1H, m), 5.30 (2H, s), 6.90 (2H, t, J = 8.0 Hz), 7.2-7.35 (2H, m), 7.38 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.54 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.61 (1H, s).
参考例５２
N-(4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-3-(2-ヒドロキシプロピル)-5-((メチルアミノ)メチル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N'-メトキシウレアの製造
【化１２４】
2004250439.tif 000058
後述の実施例７２の化合物(360 mg, 0.554 mmol)を用いて、参考例１４と同様の反応を行い、表題化合物 (281 mg, 91%)を白色粉末として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.29 (3H, d, J = 6.0 Hz), 2.39 (3H, s), 3.80 (2H, s), 3.82 (3H, s), 4.1-4.25 (3H, m), 5.34 (2H, s), 6.91 (2H, t, J = 8.2 Hz), 7.25-7.35 (2H, m), 7.40 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.56 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.63 (1H, s).
参考例５３
N-(4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-3-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-5-((メチルアミノ)メチル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N'-メトキシウレアの製造
【化１２５】
2004250439.tif 000059
後述の実施例７３の化合物(310 mg, 0.467 mmol)を用いて、参考例１４と同様の反応を行い、表題化合物 (241 mg, 90%)を白色粉末として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.28 (6H, s), 2.38 (3H, s), 3.80 (2H, s), 3.82 (3H, s), 3.88 (1H, brs), 4.26 (2H, s), 5.37 (2H, s), 6.91 (2H, t, J = 8.1 Hz), 7.25-7.35 (2H, m), 7.40 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.56 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.63 (1H, s).
【手続補正２５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０１】
実施例６７
N-[4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-3-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル)-5-{[(2-メトキシエチル)(メチル)アミノ]メチル}-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル]-N'-メトキシウレアの製造
【化１３８】
2004250439.tif 000060
参考例７の化合物(303 mg, 0.5 mmol)と参考例４４の化合物(140 mg, 1 mmol) を用いて、実施例５と同様の反応を行い、表題化合物 (36.8 mg, 11%)を淡黄色結晶として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.96 (6H, s), 2.13 (3H, s), 2.64 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.13(2H, s), 3.30(3H, s), 3.45 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.82 (5H, s), 3.95-4.15(2H, brm), 5.1-5.5 (2H, br), 6.91 (2H, t, J = 8.2 Hz), 7.14 (1H,s), 7.2-7.4 (1H, m), 7.5-7.6 (4H, m), 7.61 (1H, s).
HPLC (220 nm) 純度90 % (保持時間1.83分)
MS (ESI+, m/e) 646 (M+1)
実施例６８
N-(4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-3-((1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)メチル)-5-(((2-メトキシエチル)(メチル)アミノ)メチル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N'-メトキシウレアの製造
【化１３９】
2004250439.tif 000061
参考例７の化合物(606 mg, 1 mmol)と参考例４７の化合物(431 mg, 2 mmol) を用いて、実施例５と同様の反応を行い、チエノピリミジン環化体 (549.3 mg, 72%)を得た。上記環化体をTHF(10 ml)に溶解させ、テトラブチルアンモニウムフルオリドの1MTHF溶液(1.7 ml, 1.7 mmol)を加え、室温で20時間攪拌した。反応液を水と酢酸エチルで分配し、有機層を抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をNH-シリカゲル（富士シリシア化学製）カラムクロマトグラフィー（溶出液；酢酸エチル）で精製し、さらに酢酸エチルとジエチルエーテルから再結晶し、表題化合物 (196.1 mg, 43%)を無色結晶として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.46 (2H, t, J = 5.4 Hz), 0.85 (2H, t, J = 5.4 Hz), 2.11 (3H, s), 2.64 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.25(2H, s), 3.31(3H, s), 3.46 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.82 (5H, s), 3.95-4.15(1H, br), 4.14 (2H, s), 5.37 (2H, s), 6.91 (2H, t, J = 8.0 Hz), 7.12 (1H,s), 7.2-7.4 (1H, m), 7.54 (4H, s), 7.61 (1H, s).
元素分析 C31H35F2N5O6Sとして
計算値: C, 57.84; H, 5.48; N, 10.88.
実測値: C, 57.63; H, 5.46; N, 10.86.
実施例６９
N-(4-(5-((ベンジル(メチル)アミノ)メチル)-1-(2,6-ジフルオロベンジル)-3-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N'-メトキシウレアの製造
【化１４０】
2004250439.tif 000062
4-(N-ベンジル-N-メチルアミノメチル)-2-[N-(2,6-ジフルオロベンジル)-N-エトキシカルボニルアミノ]-5-[4-(3-メトキシウレイド)フェニル]チオフェン-3-カルボン酸(3.19g, 5 mmol)とtrans-4-アミノシクロヘキサノール(1.44g, 12.5 mmol) を用いて、実施例５と同様の反応を行い、表題化合物 (1.80g, 52%)を無色結晶として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.35-1.65 (3H, m), 1.65-1.8 (2H, m), 2.07 (3H, s), 2.5-2.8 (2H, m), 3.58 (2H, s), 3.7-3.9 (1H, m), 3.82 (3H, s), 3.91(2H, s), 4.9-5.1 (1H, m), 5.29 (2H, s), 6.90 (2H, t, J = 7.8 Hz), 7.13 (1H,s), 7.15-7.35 (6H, m), 7.53 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.61 (1H, s), 7.66 (2H, d, J = 8.6 Hz).
元素分析 C36H37F2N5O6S・0.5H2Oとして
計算値: C, 61.09; H, 5.55; N, 9.89.
実測値: C, 61.41; H, 5.65; N, 9.56.
【手続補正２６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０２】
実施例７０
N-[4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-3-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-{[(2-メトキシエチル)(メチル)アミノ]メチル}-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル]-N'-メトキシウレアの製造
【化１４１】
2004250439.tif 000063
参考例５１の化合物(300 mg, 0.5 mmol)と2-ブロモエチルメチルエーテル(0.69 g, 5 mmol)を用いて、実施例４と同様の反応を行い、表題化合物 (75.1 mg, 23%)を無色結晶として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.2-1.6 (3H, m), 1.6-1.8 (2H, m), 2.0-2.1 (2H, m), 2.14 (3H, s), 2.5-2.75 (4H, m), 3.31 (3H, s), 3.45 (2H, t, J = 5.8 Hz), 3.65-3.85 (3H, m), 3.82 (3H, s), 4.9-5.05 (1H, br), 5.30 (2H, s), 6.90 (2H, t, J = 8.0 Hz), 7.12 (1H, s), 7.25-7.4 (1H, m), 7.5-7.6 (4H, m), 7.60 (1H, s).
元素分析 C32H37F2N5O6S・0.5H2Oとして
計算値: C, 57.65; H, 5.74; N, 10.50.
実測値: C, 57.54; H, 5.75; N, 10.64.
実施例７１
N-{4-[1-(2,6-ジフルオロベンジル)-5-{[(2-メトキシエチル)(メチル)アミノ]メチル}-3-(6-メチルピリダジン-3-イル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル]フェニル}-N'-メトキシウレアの製造
【化１４２】
2004250439.tif 000064
参考例７の化合物(303mg, 0.5 mmol)と3-アミノ-6-メチルピリダジン(136 mg, 1.25 mmol)を用いて、実施例５と同様の反応を行い、表題化合物 (48.3 mg, 15%)を無色結晶として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 2.13 (3H, s), 2.61 (2H, t, J = 5.8 Hz), 2.79 (3H, s), 3.26 (3H, s), 3.41 (2H, t, J = 5.8 Hz), 3.75-3.85 (2H, m), 3.82 (3H, s), 5.25-5.45 (2H, brm), 6.92 (2H, t, J = 8.2 Hz), 7.18 (1H, s), 7.2-7.7 (8H, m).
実施例７２
N-(4-(5-((ベンジル(メチル)アミノ)メチル)-1-(2,6-ジフルオロベンジル)-3-(2-ヒドロキシプロピル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N'-メトキシウレアの製造
【化１４３】
2004250439.tif 000065
4-(N-ベンジル-N-メチルアミノメチル)-2-[N-(2,6-ジフルオロベンジル)-N-エトキシカルボニルアミノ]-5-[4-(3-メトキシウレイド)フェニル]チオフェン-3-カルボン酸(639 mg, 1 mmol)と1-アミノ-2-プロパノール(0.19g, 2.5mmol)を用いて、実施例５と同様の反応を行い、表題化合物 (409.7 mg, 63%)を無色結晶として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.30 (3H, d, J = 6.0 Hz), 2.06 (3H, s), 2.90 (1H, d, J = 5.2 Hz), 3.57 (2H, s), 3.82 (3H, s), 3.91 (2H, s), 4.1-4.25 (1H, m), 4.20 (2H, s), 5.34 (2H, s), 6.91 (2H, t, J = 8.0 Hz), 7.16 (1H, s), 7.2-7.4 (6H, m), 7.54 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.62 (1H, s), 7.67 (2H, d, J = 8.8 Hz).
元素分析 C33H33F2N5O5Sとして
計算値: C, 61.00; H, 5.12; N, 10.78.
実測値: C, 60.82; H, 5.21; N, 10.68.
【手続補正２７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０３】
実施例７３
N-(4-(5-((ベンジル(メチル)アミノ)メチル)-1-(2,6-ジフルオロベンジル)-3-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N'-メトキシウレアの製造
【化１４４】
2004250439.tif 000066
4-(N-ベンジル-N-メチルアミノメチル)-2-[N-(2,6-ジフルオロベンジル)-N-エトキシカルボニルアミノ]-5-[4-(3-メトキシウレイド)フェニル]チオフェン-3-カルボン酸(639 mg, 1 mmol)と参考例４１の化合物(0.22 g, 2.5mmol)を用いて、実施例５と同様の反応を行い、表題化合物 (360.9 mg, 54%)を無色結晶として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.29 (6H, s), 2.06 (3H, s), 3.56 (2H, s), 3.83 (3H, s), 3.91 (2H, s), 3.96 (1H, s), 4.28 (2H, s), 5.36 (2H, s), 6.91 (2H, t, J = 8.2 Hz), 7.13 (1H, s), 7.2-7.35 (6H, m), 7.54 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.62 (1H, s), 7.67 (2H, d, J = 8.8 Hz).
元素分析 C34H35F2N5O5Sとして
計算値: C, 61.53; H, 5.32; N, 10.55.
実測値: C, 61.30; H, 5.32; N, 10.32.
実施例７４
N-(4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-3-(2-ヒドロキシプロピル)-5-((メチル(2-(2-ピリジニル)エチル)アミノ)メチル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N'-メトキシウレアの製造
【化１４５】
2004250439.tif 000067
参考例５２の化合物(260 mg, 0.465 mmol)と2-(2-ヒドロキシエチル)ピリジン(400 mg, 1.63mmol)を用いて、実施例２と同様の反応を行い、表題化合物 (195.9 mg, 63%)を無色結晶として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.28 (3H, d, J = 5.8 Hz), 2.21 (3H, s), 2.75-2.95 (4H, m), 3.0-3.1 (1H, m), 3.82 (5H, s), 4.1-4.2 (1H, m), 4.17 (2H, s), 5.34 (2H, s), 6.91 (2H, t, J = 8.2 Hz), 6.95-7.1 (2H, m), 7.14 (1H, s), 7.2-7.4 (1H, m), 7.4-7.55 (5H, m), 7.59 (1H, s), 8.43 (1H, d, J = 5.0 Hz).
元素分析 C33H34F2N6O5S・0.2H2Oとして
計算値: C, 59.31; H, 5.19; N, 12.57.
実測値: C, 59.24; H, 5.29; N, 12.32.
実施例７５
N-(4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-3-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-5-((メチル(2-(2-ピリジニル)エチル)アミノ)メチル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N'-メトキシウレアの製造
【化１４６】
2004250439.tif 000068
参考例５３の化合物(220 mg, 0.384 mmol)と2-(2-ヒドロキシエチル)ピリジン(800 mg, 3.25 mmol)を用いて、実施例２と同様の反応を行い、表題化合物 (138.2 mg, 53%)を無色結晶として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.26 (6H, s), 2.21 (3H, s), 2.75-2.95 (4H, m), 3.82 (5H, s), 3.99 (1H, s), 4.24 (2H, s), 5.36 (2H, s), 6.91 (2H, t, J = 8.2 Hz), 7.0-7.1 (2H, m), 7.13 (1H, s), 7.2-7.35 (1H, m), 7.45-7.55 (5H, m), 7.59 (1H, s), 8.43 (1H, d, J = 4.0 Hz).
元素分析 C34H36F2N6O5S・0.1H2Oとして
計算値: C, 59.85; H, 5.38; N, 12.32.
実測値: C, 59.81; H, 5.45; N, 12.03.
【手続補正２８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０４】
実施例７６
N-(4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-5-(((2-メトキシエチル)(メチル)アミノ)メチル)-2,4-ジオキソ-3-(2-ピラジニル)-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N'-メトキシウレアの製造
【化１４７】
2004250439.tif 000069
参考例７の化合物(303 mg, 0.5 mmol)とアミノピラジン(119 mg, 1.25mmol)を用いて、実施例５と同様の反応を行い、表題化合物(35.2 mg, 11%)を無色結晶として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 2.13 (3H, s), 2.62 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.26 (3H, s), 3.41 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.79 (2H, s), 3.83 (1H, s), 5.36 (2H, s), 6.94 (2H, t, J = 8.0 Hz), 7.12 (1H, s), 7.2-7.4 (1H, m), 7.5-7.65 (5H, m), 8.65-8.7 (3H, m).
元素分析 C30H29F2N7O5S・0.1H2Oとして
計算値: C, 56.35; H, 4.60; N, 15.33.
実測値: C, 56.20; H, 4.52; N, 15.16.
実施例７７
N-(4-(5-((ベンジル(メチル)アミノ)メチル)-1-(2,6-ジフルオロベンジル)-3-(6-メトキシ-3-ピリダジニル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N'-メトキシウレアの製造
【化１４８】
2004250439.tif 000070
4-(N-ベンジル-N-メチルアミノメチル)-2-[N-(2,6-ジフルオロベンジル)-N-エトキシカルボニルアミノ]-5-[4-(3-メトキシウレイド)フェニル]チオフェン-3-カルボン酸(1.28 g, 2 mmol)と6-クロロ-3-アミノピリダジン(648 mg, 5 mmol)を用いて、実施例５と同様の反応を行い、表題化合物(0.36 g, 26%)を無色結晶として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 2.06 (3H, s), 3.55 (2H, s), 3.83 (3H, s), 3.87 (2H, s), 4.19 (3H, s), 5.35 (2H, s), 6.92 (2H, t, J = 8.2 Hz), 7.1-7.45 (9H, m), 7.55 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.63 (1H, s), 7.72 (2H, d, J = 8.4 Hz).
実施例７８
N-(4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-3-(6-メトキシ-3-ピリダジニル)-5-((メチル(2-(2-ピリジニル)エチル)アミノ)メチル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N'-メトキシウレアの製造
【化１４９】
2004250439.tif 000071
参考例５４の化合物(135 mg, 0.221 mmol)と2-(2-ヒドロキシエチル)ピリジン(272 mg, 2.21 mmol)を用いて、実施例２と同様の反応を行い、表題化合物(79.6 mg, 50%)を無色結晶として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 2.20 (3H, s), 2.7-2.9 (4H, m), 3.78 (2H, s), 3.82 (3H, s), 4.19 (3H, s), 5.34 (2H, s), 6.85-7.2 (5H, m), 7.25-7.45 (2H, m), 7.45-7.7 (7H, m), 8.42 (1H, d, J = 4.0 Hz).
元素分析 C35H32F2N8O5S・1.0H2Oとして
計算値: C, 57.37; H, 4.68; N, 15.29.
実測値: C, 57.29; H, 4.60; N, 15.15.
【手続補正２９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０５】
実施例７９
N-(4- (5-((メチル(2-ピリジン-2-イルエチル)アミノ)メチル)-1-(2,6-ジフルオロベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-2,4-ジオキソ-3-(4-メトキシフェニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N'-メトキシウレア
【化１５０】
2004250439.tif 000072
参考例２５の化合物 (800 mg, 1.24 mmol)と2-(2-ヒドロキシエチル)ピリジン(300 mg, 1.49 mmol)を用いて実施例２と同様の反応を行い、表題化合物 (407 mg, 58 %)を白色固体として得た。
1H NMR (CDCl3) δ2.20 (3H, s), 2.86 (4H, m), 3.82-3.84 (8H,m), 5.36 (2H, s), 6.92 (2H, t, J= 8.3 Hz), 7.00-7.06 (4H, m), 7.14-7.33 (4H, m), 7.46-7.51 (5H, m), 7.61 (1H, s), 8.42 (1H, d, J= 5.7 Hz).
元素分析 C37H34F2N6O5S・0.7H2Oとして
計算値: C, 61.26; H, 4.92; N, 11.59.
実測値: C, 61.06; H, 4.86; N, 11.52.
実施例８０
N-[4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-3-(6-ヒドロキシピリダジン-3-イル)-5-{[(2-メトキシエチル)(メチル)アミノ]メチル}-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル]-N'-メトキシウレアの製造
【化１５１】
2004250439.tif 000073
実施例５７の化合物(1.34 g, 2 mmol)のTHF(30 ml)溶液に、4N HClの酢酸溶液(2 ml, 8 mmol)を加え、室温で20時間、50℃で10時間、さらに60℃で3時間攪拌した。反応液を重曹水と酢酸エチルで分配し、有機層を抽出した。水層を塩析し、酢酸エチルから抽出した。有機層を集め、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をNH-シリカゲル（富士シリシア化学製）カラムクロマトグラフィー（溶出液；酢酸エチル/メタノール=8/1）で精製し、ジイソプロピルエーテルを加え粉末化後、ろ取、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、表題化合物 (539 mg, 41%)を淡黄色粉末として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 2.12 (3H, s), 2.63 (2H, t, J = 5.8 Hz), 3.28 (3H, s), 3.43 (2H, t, J = 5.8 Hz), 3.79 (2H, s), 3.83 (3H, s), 5.35 (2H, s), 6.94 (2H, t, J = 8.2 Hz), 7.0-7.1 (1H, m), 7.2-7.4 (3H, m), 7.5-7.65 (4H, m), 7.63 (1H, s), 10.5-10.6 (1H, brs).
元素分析 C30H29F2N7O6S・2.0H2Oとして
計算値: C, 52.24; H, 4.82; N, 14.22.
実測値: C, 52.24; H, 4.57; N, 14.06.
実施例８１
N-{4-[1-(2,6-ジフルオロベンジル)-5-{[(2-ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ]メチル}-3-(6-メトキシピリダジン-3-イル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル]フェニル}-N'-メトキシウレアの製造
【化１５２】
2004250439.tif 000074
参考例５４の化合物(305 mg, 0.5 mmol)と2-ブロモエタノール(0.62 g, 5 mmol)を用いて、実施例４と同様の反応を行い、表題化合物 (145.7 mg, 45%)を無色結晶として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.98 (3H, s), 2.45-2.5 (2H, m), 2.9-3.2 (1H, m), 3.5-3.55 (2H, m), 3.65-3.85 (2H, brm), 3.82 (3H, s), 4.18 (3H, s), 5.34 (2H, s), 6.93 (2H, t, J = 8.0 Hz), 7.11 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.18 (1H, s), 7.25-7.35 (1H, m), 7.35-7.45 (3H, m), 7.57 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.66 (1H, s).
元素分析 C30H29F2N7O6S・0.6H2Oとして
計算値: C, 54.23; H, 4.58; N, 14.76.
実測値: C, 53.98; H, 4.61; N, 14.72.