【誤訳訂正書】
【提出日】令和1年9月19日(2019.9.19)
【誤訳訂正１】
【訂正対象書類名】特許請求の範囲
【訂正対象項目名】全文
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療作用因子を標的組織に送達するシステムであって、
遠位端及び近位端、並びに前記近位端と前記遠位端との間を連通する内腔を有する針と、
近位端及び遠位端を備え、前記針の内腔の直径よりも小さい直径を有するガイドワイヤであって、その遠位端上に固定手段を更に有する、ガイドワイヤと、
２つ又は３つ以上の内腔を有するカニューレであって、前記内腔のうちの少なくとも１つは、前記ガイドワイヤの直径よりも大きい直径を有する、カニューレと、
治療作用因子の供給源と、を備える、システム。
【請求項２】
前記カニューレが、前記カニューレの壁部内、又は前記カニューレの表面上に配置された少なくとも１つの電極で更に構成され、前記電極はエネルギー源に結合している、請求項１に記載のシステム。
【請求項３】
前記エネルギー源が、単極高周波エネルギー、双極高周波エネルギー、直流エネルギー、又はエレクトロポレータからなる群から選択されている、請求項２に記載のシステム。
【請求項４】
前記カニューレが光源及びカメラで更に構成されている、請求項１に記載のシステム。
【請求項５】
前記治療作用因子が、化学療法薬、生物学的製剤、染料、エタノール、放射線増感剤、放射性インプラント、又は温度が４０℃超若しくはマイナス２０℃未満の流体である、請求項１に記載のシステム。
【請求項６】
前記生物学的製剤が、モノクローナル抗体、免疫複合体、サイトカイン、腫瘍崩壊ウイルス、ワクチン、又は遺伝物質からなる群から選択されている、請求項５に記載のシステム。
【請求項７】
前記治療作用因子が、高周波エネルギー、直流エネルギー、マイクロ波エネルギー、及び高密度焦点式超音波からなる群から選択されるエネルギー源である、請求項１に記載のシステム。
【請求項８】
前記ガイドワイヤの前記遠位端がニチノールで構成されている、請求項１に記載のシステム。
【請求項９】
前記ガイドワイヤの前記遠位端が、前記針の前記内腔の内側にあるときに第１の構成を有し、前記針の前記内腔の外側にあるときに第２の構成を有する、請求項１に記載のシステム。
【請求項１０】
前記第２の構成が、ループ、フック、半円、多角形、ピグテール、ハープーン、トグル、閉ループ、矢じり、又はかかり付き矢からなる群から選択されている、請求項９に記載のシステム。
【請求項１１】
蠕動ポンプを更に備える、請求項１に記載のシステム。
【誤訳訂正２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】全文
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【発明の詳細な説明】
【発明の名称】治療作用因子を組織に標的化送達するためのシステム
【技術分野】
【０００１】
本発明に関する技術分野は、治療作用因子を送達するための医療装置及び方法であり、より詳細には、治療作用因子を腫瘍などの標的組織に送達するためのシステム及び方法に関する介入腫瘍学（interventional oncology）である。
【背景技術】
【０００２】
内科的腫瘍学及び外科的腫瘍学の両方に伴う１つのジレンマは、悪性組織を除去する腫瘍縮小手術又は切除手術後に、化学療法薬又は放射線などのアジュバント療法の患者への送達を遅延させる必要性があることである。遅延させることにより、アジュバント療法を送達する前に患者を手術から回復させ、また、細胞毒性薬の存在なしに吻合部、切除部、筋膜、及び皮膚の治癒を起こさせるものと考えられている。これを実施すると、その結果、手術部位、又は手術部位から離れた部位に存在するあらゆる残余癌細胞が複製及び転移する可能性がある。結果として、意図された手術の効果が損なわれるおそれがある。両方の介入腫瘍学に伴う別のジレンマは、ネオアジュバント療法、即ち、手術中の患者、又は術後の治癒に影響を与えるおそれのある過剰な組織破壊又は毒性を起こすことなく、手術前に化学療法又は放射線照射を提供する必要性があることである。ネオアジュバント療法は、典型的には手術の１〜２週間前に終了するため、腫瘍が成長して、治療自体の目的及び効果が損なわれる可能性がある。
【０００３】
外科的腫瘍学及び内科的腫瘍学に伴う更に別のジレンマは、正常な組織に対するネオアジュバント治療作用因子及びアジュバント治療作用因子の両方の影響である。化学療法に伴う重大な副作用がその効果の可能性を制限し、一部のケースでは、患者がこの治療を断念して、代わりに苦痛緩和治療を選択する場合がある。
【０００４】
内科腫瘍専門医及び外科腫瘍専門医の双方が直面するまた更に別のジレンマは、「手術不能疾患」の問題である。こうした状況では、腫瘍は一次組織から離れた部位に拡散している場合があり、また外科手術が実行不可能なほどに腫瘍が多く存在する場合がある。その他の「手術不能」組織は、大動脈、神経、又は大静脈などの重要構造物と一体化しているか、あるいはこれらを包囲している場合がある。また、膵臓の腫瘍も、腫瘍が多くの重要な管、毛細管、及びその他の構造体に侵入又は接触しているため、外科医に困難な問題を提示する。一部のケースでは、腫瘍が主要な血管に密接している場合があり、部位の精査結果を吟味するだけでは、外科医が妥当な程度の確信をもって癌腫の摘出が十分に安全かを判断することが困難な場合がある。これには、本格的な外科手術に取り掛かる前に、癌腫の安全な摘出が可能かを確認するために、腹腔鏡下処置から外科手術を開始する更なる工程を必要とする場合がある。その他のケースでは、癌腫を縮小させて手術可能にすることを試みるため、外科手術前に外科医が化学療法又は化学放射線療法の手順を処方する場合がある。それにもかかわらず、これらの方法をもってしても、膵臓癌から回復する見通しは非常に厳しい。膵臓癌（ＰａＣａ）は、米国の癌関連死で４番目に多い死因である。より小さな腫瘍の診断を補助し得る画像診断技術の大きな進歩があったにもかかわらず、膵臓腺癌の診断時点でのメジアン径は約３１ｍｍであり、これは過去３０年間で大きく変化していない。これは主に、患者が膵臓癌の末期まで無症候であるか、又は症状が非特異性であるためである。臨床医間での膵臓癌に対する意識の高まり、並びに利用可能な画像診断法の知識、及び膵臓癌が疑われる患者を検査する際のその最適な使用法は、腫瘍のより初期の診断に役立つ可能性がある。膵臓癌患者を管理する上で別の大きな問題は、信頼性の高い切除可能性の判定を伴う。診断時点で切除可能であり、外科的切除の恩恵を受ける可能性がある膵臓腺癌は約１０％に過ぎない。最終的な切除可能性の判定は、外科的切除中の後期まで下すことができない。手術前に切除不可能な腫瘍の特定に失敗すると、結果として不必要な外科手術に因る高い疾病率及び死亡率につながる場合がある。
【０００５】
癌患者の治療に成功する能力は、画像診断によって腫瘍位置を特定する能力、及び、ネオアジュバント療法、外科手術、アジュバント療法、又はこれらの組み合わせによる後続の治療によって決まる。一部の場合では、コンピュータ断層撮影法（ＣＴ）、又は磁気共鳴映像法（ＭＲＩ）などの画像診断法で、触診、肉眼的観察、又は内視鏡による可視化では検出不可能な小腫瘍を検出することができる。小組織又は手術不能組織の局在診断技術は、画像誘導手術、微細針を通した液体材料の注入、及び経皮ワイヤの配置の３つの主な種類に分類することができる。
【０００６】
例えば、肺癌手術での超音波検査（ＵＳ）により誘導される手術を用いることは、可視化するには肺実質を完全に収縮させなければならないため、手術室で時間を浪費する場合があり、また、これは広範な気腫を患う患者においては不可能な場合がある。更に、成長する結節はＣＴで最もよく特定されるが、手術中のＵＳで特定された結節が、術前のＣＴスキャン上で確認された成長中の結節であると確信をもって確定するのが困難な場合がある。メチレンブルー色素、造影剤、及び放射性核種を含む液体材料の使用による誘導もまた評価されてきた。しかしながら、結節から液体が拡散し、その結果、局在と外科的切除との間に一定の時間間隔が必要とされる場合がある。溶液が誤って肺静脈系に注入された場合は、全身性塞栓症の潜在的な危険性も存在する。
【０００７】
局在化ワイヤは、乳房組織であることが多い組織塊中の組織などの領域をマーキングするための周知の装置である。Ｘ線撮影法又は超音波検査法などの医療用画像診断技術でこうした組織を特定した時は、生検又は手術などのその後の処理の間に組織の位置特定を促進するため、局在化ワイヤ又はその他の種類の造影マーカーを組織付近に配置することが望ましい場合が多い。続いて施術者は、現在は良好な２Ｄ画像を提供するが、３Ｄ画像ではない画像診断技術のみに頼る代わりに、組織への視覚的及び触覚的ガイドとしてのワイヤを用いてもよい。局在化ワイヤは外科医を生検部位まですぐに誘導するため、一般的に外科医は、外科手術中に組織の位置を確認するのに局在化ワイヤを好む。局在化ワイヤの植え込みは、画像診断システムからの誘導に従って針を組織塊に挿入する必要がある。針は、その先端を組織又は組織付近の選択された位置に合わせて配置される。一旦針が所定の位置に配置されると、針を通して局在化ワイヤを延伸させて、先端から出し、組織内に又は組織に隣接して配置させて、ここでワイヤの端部のフックは組織塊と係合する。続いて、針を組織塊から取り出し、局在化ワイヤを組織内に残す。
【０００８】
上記の既知の腫瘍局在システムは、外科医を標的組織に誘導する能力を十分に有するが、これらはその機能に制限されており、また、ネオアジュバント又はネオアジュバント療法を腫瘍又は隣接組織に直接送達する能力に欠けている。更に、癌腫が過剰に長い期間存在した結果、癌腫のうちの一部が外科的切除の領域外に存在するようになると、いかに外科手術が徹底的又は完全であろうと再発を避けることはできない。この領域に必要性が存在し、病気の経過に最も好ましい影響を与える期間に使用可能となり得、また、これらの作用因子を全身に送達せずに作用因子の送達を腫瘍又は周辺組織に集中させる、化学療法、放射線、エレクトロポレーション、又は高周波エネルギーなどの投与を提供する医療装置及び治療法は、癌患者に有益となるであろう。画像診断を必要とせずに、腫瘍の迅速かつ繰り返しのマルチモーダル治療が可能であれば、患者及び臨床医の双方、並びに治療水準の進歩を更に助けるであろう。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
したがって、治療作用因子を腫瘍などの標的組織部位に送達するための新規な方法及びシステムが本明細書で開示される。治療作用因子を標的組織に送達する方法は、画像診断法によって標的組織を特定することと、続いて針の遠位端を標的組織に近接して配置することと、を伴う。続いて、ガイドワイヤの遠位端が標的組織に近接して配置されるように、ガイドワイヤを針の内腔内で前進させる。ガイドワイヤの遠位端は、ガイドワイヤの遠位端が組織にしっかりと取り付けることを可能にする固定手段を有する。続いて、針を患者から取り除く。続いて、近位端、及び遠位端、並びに少なくとも２つの内腔を有するカニューレを、カニューレの内腔のうちの１つを用いて、標的組織に向かってガイドワイヤの上で前進させる。続いて、カニューレの遠位端を標的組織に近接して配置する。続いて、カニューレの１つの内腔を、治療作用因子の供給源に結合し、続いて治療作用因子を標的組織に送達する。治療作用因子としては、例えば、エネルギー源、化学療法薬などが挙げられ得る。
【００１０】
本発明の別の態様は、治療作用因子を標的組織に送達するシステムである。システムは、遠位端及び近位端、並びに近位端と遠位端との間を連通する内腔を有する針を有する。これは更に、近位端及び遠位端を備えるガイドワイヤを有し、ガイドワイヤは、針の内腔の直径よりも小さい直径を有する。ガイドワイヤは、その遠位端上に固定手段を有する。システムはまた、２つ又は３つ以上の内腔を有するカニューレを有し、内腔のうちの少なくとも１つは、ガイドワイヤの直径よりも大きい直径を有する。システムはまた、エネルギー又は化学療法薬などの治療作用因子の供給源を有する。
【００１１】
本発明の更に別の態様は、本発明の新規なシステムを用いる、リンパ組織及びリンパ系中の腫瘍細胞を治療する方法である。
【００１２】
本発明のこれら及びその他の態様並びに利点は、以下の説明及び添付の図面からより明らかとなるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】体壁を貫通して腫瘍などの標的組織内に入った、本発明のシステムの針の図であり、体壁及び腫瘍は断面図で示す。
【図２】標的組織付近に配置された、図１の針の遠位端に向かって針の内腔を通されるガイドワイヤの図である。
【図３】針を貫通した後に標的組織内に固定された図２のガイドワイヤの図である。
【図４Ａ】本発明のシステムに有用な様々なガイドワイヤの固定構成を示す。
【図４Ｂ】本発明のシステムに有用な様々なガイドワイヤの固定構成を示す。
【図４Ｃ】本発明のシステムに有用な様々なガイドワイヤの固定構成を示す。
【図４Ｄ】本発明のシステムに有用な様々なガイドワイヤの固定構成を示す。
【図４Ｅ】本発明のシステムに有用な様々なガイドワイヤの固定構成を示す。
【図４Ｆ】本発明のシステムに有用な様々なガイドワイヤの固定構成を示す。
【図４Ｇ】本発明のシステムに有用な様々なガイドワイヤの固定構成を示す。
【図４Ｈ】本発明のシステムに有用な様々なガイドワイヤの固定構成を示す。
【図４Ｉ】本発明のシステムに有用な様々なガイドワイヤの固定構成を示す。
【図５Ａ】ガイドワイヤ内腔及び治療作用因子内腔を有する本発明のシステムのカニューレを示す。
【図５Ｂ】取り付けられた治療作用因子の供給源、及びカニューレを通して配置されたガイドワイヤを備えた図５Ｂのカニューレを示す。
【図５Ｃ】標的組織に向かって体壁を貫いてガイドワイヤの上で前進させられるカニューレを示し、標的組織は腫瘍であり、体壁及び標的組織は断面図で示す。
【図５Ｄ】カニューレを通して標的組織に送達される治療作用因子を示す。
【図６Ａ】ガイドワイヤ用に小径の内腔と、放射性インプラント用に大径の内腔と、を有するカニューレの斜視図、及び放射性インプラントによって腫瘍などの標的組織を治療するようにガイドワイヤの周囲を回転可能なカニューレの概略図を示し、体壁及び標的組織は断面図で示す。
【図６Ｂ】遠位端から射出される放射性インプラントを示す、図６Ａのカニューレの部分的斜視図である。
【図６Ｃ】図６Ａのカニューレの断面図である。
【図７Ａ】本発明のシステムを用いて、腫瘍などの標的組織内、又はそれに近接して配置された放射性インプラントを示し、体壁及び腫瘍は断面図で示す。
【図７Ｂ】図７Ａのカニューレの遠位端の部分的な拡大斜視図である。
【図８】薬剤の標的組織への送達を強化するために用いられる可逆的エレクトロポレーションを概略的に示す。
【図９Ａ】ガイドワイヤ用の内腔と、エレクトロポレーション又は双極高周波アブレーション用の電極と、を備えるカニューレを有する、本発明のシステムの代替的実施形態を示す部分的斜視図である。
【図９Ｂ】ガイドワイヤ用の内腔と、エレクトロポレーション又は双極高周波アブレーション用の電極と、を備えるカニューレを有する、本発明のシステムの代替的実施形態を示す部分的斜視図である。
【図９Ｃ】ガイドワイヤ用の内腔と、エレクトロポレーション又は双極高周波アブレーション用の電極と、を備えるカニューレを有する、本発明のシステムの代替的実施形態を示す部分的斜視図である。
【図９Ｄ】ガイドワイヤ用の内腔と、エレクトロポレーション又は双極高周波アブレーション用の電極と、を備えるカニューレを有する、本発明のシステムの代替的実施形態を示す部分的斜視図である。
【図１０】エネルギー源及び治療作用因子供給源を有するカニューレ上の２つの電極の間に可逆的エレクトロポレーションを備える本発明のシステムの図であり、体壁及び標的組織は断面図で示す。
【図１１Ａ】本発明のシステムにおける高周波アブレーション又はエレクトロポレーションで使用するためのカニューレ上の電極の単極構成の部分的斜視図であり、標的組織は断面図で示す。
【図１１Ｂ】本発明のシステムにおける高周波アブレーション又はエレクトロポレーションで使用するためのカニューレ上の電極の単極構成の部分的斜視図であり、標的組織は断面図で示す。
【図１２Ａ】本発明のシステムに有用なガイドワイヤ内腔を有し、かつカニューレ上に外部マーキングを有する、様々なカニューレ構造体の部分的斜視図である。
【図１２Ｂ】本発明のシステムに有用なガイドワイヤ内腔を有し、かつカニューレ上に外部マーキングを有する、様々なカニューレ構造体の部分的斜視図である。
【図１２Ｃ】本発明のシステムに有用なガイドワイヤ内腔を有し、かつカニューレ上に外部マーキングを有する、様々なカニューレ構造体の部分的斜視図である。
【図１２Ｄ】本発明のシステムに有用なガイドワイヤ内腔を有し、かつカニューレ上に外部マーキングを有する、様々なカニューレ構造体の部分的斜視図である。
【図１２Ｅ】本発明のシステムに有用なガイドワイヤ内腔を有し、かつカニューレ上に外部マーキングを有する、様々なカニューレ構造体の部分的斜視図である。
【図１３Ａ】外科医を標的組織の部位に誘導するために用いられる方向及び深さマーカーを有する、本発明のシステムに有用なガイドワイヤの図であり、体壁及び標的組織は断面図で示す。
【図１３Ｂ】外科医を標的組織の部位に誘導するために用いられる方向及び深さマーカーを有する、本発明のシステムに有用なガイドワイヤの図であり、体壁及び標的組織は断面図で示す。
【図１４】本発明のシステムに有用な、ガイドワイヤ内腔、光源、カメラ、及び治療作用因子を標的組織に誘導するのに用いられる別の内腔を有するカニューレの部分的斜視図である。
【図１５】本発明のシステムにおける、標的組織内に固定されたガイドワイヤの上で前進させられたカニューレを介した高周波エネルギーの送達を示し、体壁及び標的組織は断面図で示す。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本明細書で説明する発明には、治療作用因子を標的組織に送達するための新規な方法及びシステムが含まれる。本明細書で使用する場合、用語「標的組織」とは、その内部に良性、前癌性、又は悪性の腫瘍細胞を有すると判明しているか、又は疑われる任意の組織を意味するものと定義される。方法は、最初に、コンピュータ断層撮影法、若しくは磁気共鳴映像法、又は直接的若しくは間接的可視化法などの従来の画像診断法によって標的組織を特定して、標的組織に近接して針を挿入する工程と、ガイドワイヤの遠位端が標的組織に近接して配置されるように、ガイドワイヤを針の内腔を通して挿入して前進させる工程と、針を患者から取り除く工程と、ガイドワイヤの遠位端を標的組織に近接して配置するように、カニューレをガイドワイヤの上で前進させる工程と、カニューレをエネルギーなど治療作用因子の供給源、又は化学療法薬のリザーバに結合する工程と、エネルギー又は化学療法薬をカニューレの遠位端から、又はそれを介して送達する工程と、から構成される。本開示の目的のために、用語「近接する」は、標的組織内にあるか、又はその十分な有効距離、例えば標的組織の任意の辺縁部から５ｃｍ内にあることを意味する。コンピュータ断層撮影法、磁気共鳴映像法、ポジトロン放射形断層撮影法、蛍光間接撮影法、超音波法、放射免疫シンチグラフィ、観血的手術中の直接的可視化法若しくは直接的内視鏡可視化法、又はＸ線撮影法などの従来の画像診断法、及びその等価物は、すべて本方法に有用である。本発明の新規なシステム及び方法は、癌腫を含む数多くの病態の治療に用いることができる。
【００１５】
一実施形態では、システムは、胆管、胆管、乳房、膵臓、頚部、子宮内膜、肺、前立腺、又は直腸を含む固形腫瘍の治療に用いられる。システムは、組織を穿通するための針であって、内腔を有する、針と、内腔を通して前進することが可能であり、その遠位端に固定手段を有するガイドワイヤと、２つ又は３つ以上の内腔を有するカニューレであって、そのうちの少なくとも１つがガイドワイヤと安定して摺動自在に係合することが可能な、カニューレと、エネルギー又は化学療法薬などの従来の治療作用因子の供給源と、で構成される。非限定的な例として、好適な化学療法薬は、ボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ）、シスプラチン（Ｐｌａｔｉｎｏｌ）、オキサリプラチン（Ｅｌｏｘａｔｉｎ）、及びカルボプラチン（Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ）などの白金、ドセタキセル（Ｄｏｃｅｆｒｅｚ又はＴｏｘｏｔｅｒｅ）、パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ）、及びサリドマイド（Ｓｙｎｏｖｉｒ又はＴｈａｌｏｍｉｄ）などのタキサン、並びに、ビンクリスチン（Ｖｉｃａｓａｒ）、ビノレルビン（Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ）、及びビンブラスチン（Ｖｅｌｂａｎ）などのビンカアルカロイドである。腫瘍のタイプ、ステージ、及び程度に応じて、その他の化学療法薬を、単独、又はその他の治療作用因子との組み合わせで用いてもよい。患者の共存症、及び用いられる作用因子の毒性も、選択される作用因子のタイプ及び用量に影響を与え得る。
【００１６】
一実施形態では、治療作用因子は、化学療法薬、血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ）阻害剤若しくはモノクローナル抗体などの生物学的製剤、又は少なくとも２つの治療作用因子のカクテル、及びこれらの等価物から選択される。生物学的療法は、疾病を治療するために、生体、生体由来物質、又はこうした物質の実験室で生産した変種の使用を伴う。いくつかの癌の生物学的療法は、身体の免疫系を刺激し、癌細胞に対抗させるために、ワクチン又は細菌を用いる。集合的に「免疫療法」又は「生物学的修飾物質療法」と呼ばれる場合のあるこれらのタイプの生物学的療法は、癌細胞を直接標的としない。抗体又は遺伝物質（ＲＮＡ又はＤＮＡ）のセグメントなどのその他の生物学的療法は、癌細胞を直接標的とする。腫瘍の成長及び進行に関与する特定の分子に干渉する生物学的療法は、標的化とも称される。
【００１７】
いくつかのモノクローナル抗体（ＭＡｂ）は、癌細胞を破壊する免疫応答を刺激する。Ｂ細胞によって自然生成される抗体と同様に、これらのＭＡｂは、癌細胞表面を「被覆」し、免疫系によるその破壊をトリガーする。このタイプのモノクローナル抗体としては、非ホジキンリンパ腫細胞上で発見されるＣＤ２０抗原を標的にするリツキシマブ、及びＢ細胞慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）細胞上で発見されるＣＤ５２抗原を標的にするアレムツズマブが挙げられる。ＭＡｂの別の群は、免疫細胞表面の受容体と結合して、免疫細胞が、癌細胞を含む身体自体の組織への攻撃を妨げるシグナルを阻害することによって、抗癌免疫応答を刺激する。１つのこうしたＭＡｂであるイピリムマブは、転移性黒色腫の治療に用いられる。その他のＭＡｂは、腫瘍の成長に必要なたんぱく質の活動に干渉する。例えば、ベバシズマブは、腫瘍細胞、及び腫瘍血管の発育を促進する腫瘍微環境中のその他の細胞によって分泌されたたんぱく質である、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）を標的とする。ベバシズマブに結合すると、ＶＥＧＦはその細胞受容体と相互作用することができず、新たな血管の成長につながるシグナル伝達を防ぐ。
【００１８】
同様に、セツキシマブ及びパニツムマブは、表皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）を標的とし、トラスツズマブはヒト表皮増殖因子受容体２（ＨＥＲ−２）を標的とする。細胞表面増殖因子受容体に結合するＭＡｂは、標的化受容体がその正常な成長促進シグナルを送るのを防ぐ。これらはまたアポトーシスもトリガーして、免疫系が腫瘍細胞を破壊するのを促進し得る。
【００１９】
癌治療ＭＡｂの別の群は、免疫複合体である。免疫毒素複合体又は抗体薬物複合体と称されることもあるこれらのＭＡｂは、植物毒素若しくは細菌毒素、化学療法剤、又は放射性分子など細胞殺傷物質に結合した抗体からなる。抗体が癌細胞表面のその特定の抗原にラッチして、細胞殺傷物質が細胞に取り込まれる。このように作用するＦＤＡ承認の共役ＭＡｂとしては、ＣＤ２０抗原を標的として放射性イットリウム９０をＢ細胞非ホジキンリンパ腫細胞に送達する９０Ｙ−イブリツモマブ、ＣＤ２０抗原を標的として放射性ヨウ素１３１を非ホジキンリンパ腫細胞に送達する１３１Ｉ−トシツモマブ、及びＨＥＲ−２分子を標的として細胞増殖を阻害する剤ＤＭ１をＨＥＲ−２発現性転移性乳癌細胞に送達するアドトラスツズマブエムタンシンが挙げられる。
【００２０】
本システムで治療作用因子として使用可能な別の生物学的製剤は、サイトカインである。サイトカインは、白血球によって生産されるシグナル伝達たんぱく質である。癌患者の治療には、インターフェロン及びインターロイキンの２つのタイプのサイトカインを用いる。造血性増殖因子（hematopoetic growth factor）と呼ばれる第３のタイプは、特定の化学療法薬の副作用のいくつかを中和するために用いられる。
【００２１】
一実施形態では、治療作用因子はワクチンである。癌治療ワクチンは、まず癌を予防するためではなく、既に発育した癌を治療するために設計される。癌治療ワクチンは、患者の腫瘍細胞に対する免疫系の応答を強化するための癌関連抗原を含む。癌関連抗原は、Ｂ細胞又はキラーＴ細胞を刺激して癌細胞を攻撃させ得る、たんぱく質、又は癌細胞の表面又はその内部で発見される別のタイプの分子であり得る。
【００２２】
一実施形態では、治療作用因子は腫瘍崩壊ウイルスである。腫瘍崩壊ウイルス療法は、癌細胞の直接的破壊を伴う、生物学的療法の実験的形態である。腫瘍崩壊ウイルスは、癌細胞及び正常細胞の両方に感染するが、これらは正常細胞にはほとんど影響を及ぼさない。それとは対照的に、これらは癌細胞中では容易に複製又は再生して、最終的に癌細胞を死に至らしめる。レオウイルス、ニューカッスル病ウイルス、及び流行性耳下腺炎ウイルスなどのいくつかのウイルスは天然で腫瘍崩壊性であり、一方で、麻疹ウイルス、アデノウイルス、及びワクシニアウイルスを含むその他のウイルスは、癌細胞内でのみ効果的に複製するように構成又は修飾が可能である。更に、腫瘍崩壊ウイルスは、ＥＧＦＲ又はＨＥＲ−２などの特定の癌関連抗原を生成する癌細胞内で特異的に感染及び複製するように遺伝子組換えしてもよい。
【００２３】
一実施形態では、治療作用因子はＲＮＡ又はＤＮＡなどの遺伝物質である。研究者らは、遺伝子治療によるいくつかの癌治療法に関して研究している。こうした方法は癌細胞を標的とし、これらを破壊するか、又はこれらの成長を妨げる。その他は健康な細胞を標的として、癌と戦うその能力を強化する。一部のケースでは、研究者らは患者から細胞を取り出し、実験室でベクターを用いて細胞を治療してから、細胞を患者に戻す。その他においては、ベクターを直接患者に投与する。
【００２４】
一実施形態では、治療作用因子は、加熱生理的食塩水などの加熱流体である。この加熱流体は、加温療法を起こさせ、熱を用いてたんぱく質及び癌細胞内構造を損傷させることにより腫瘍を縮小させ得る。加温療法（温熱療法又は熱療法とも呼ばれる）は、身体組織を４０〜４５℃の温度に暴露するタイプの癌治療法である。局所的加温療法（表面的加温療法と呼ばれる場合もある）は、腫瘍などの小さな領域を高温に暴露する。加温療法は、放射線治療、化学療法、及び免疫療法と共に使用することができる。代替的な実施形態では、治療作用因子は、液体窒素又は圧縮アルゴンガスなどの凍結治療剤である。標的組織を１分間以上マイナス２０℃前後又はこれ未満の温度に晒すことは、腫瘍細胞を含む組織をアブレーション又は殺傷する既知の方法である。本システムは、抗菌剤、抗生物質、ステロイド若しくはＮＳＡＩＤＳなどの抗炎症剤、鎮痛剤、アヘン剤、麻酔剤、血管内皮細胞増殖因子阻害剤、増殖因子、染料類、放射線増感剤、又は、Ｔａｒｃｅｖａなど腫瘍細胞の遺伝的欠陥を標的とする薬剤などのその他の治療作用因子を送達するのに用いることもできる。
【００２５】
一実施形態では、本システムは、従来の放射性元素を、例えば腫瘍などの標的組織に近接して配置することを促進することによって、放射線などの治療作用因子を送達するのに用いられる。本システムはまた、組織をアブレーションするために高周波エネルギーなどの治療作用因子を送達するのに用いることもできる。一実施形態では、本システムは可逆的エレクトロポレーションを可能とするために用いられる。一実施形態では、本システムは不可逆的エレクトロポレーションを可能とするために用いられる。本システムはまた、放射線治療、外科手術、又は加温療法などのその他の癌治療法と併用してもよい。これは、標的組織内にガイドワイヤを残して、化学療法薬をガイドワイヤ越しに標的組織へと送達するように設計された一方のカニューレから、近接照射療法インプラントをガイドワイヤ越しに標的組織へと送達するように設計されたもう一方のカニューレへと切り替えることによって達成される。
【００２６】
図１を参照すると、体腔１１５の壁１１０を穿通して、好ましくはコンピュータ断層撮影法（ＣＴ）又はＸ線透視などの放射線画像診断法に従って、臓器１２５内に存在する標的組織１２０に向けて誘導される、本発明のシステム及び方法に有用な針１０５が示される。針１０５は、近位端１４０、遠位端１４５、及び両端部の間を連通する内腔１５０を有する。針１０５の近位端１４０が、治療作用因子の供給源と接続するためのハブ１５５を有するのが見られる。一実施形態では、このハブは、オス又はメスのルアーロック式接続部である。また、超音波又はＭＲＩなどのその他の従来の誘導システムを用いて針１０５を配置することもできる。針は、観血的手術又は低侵襲手術の間に、標的組織に経皮的に又は直接配置してよい。針１０５は、好ましくは１８〜２２ゲージかつ長さが５〜２０ｃｍであるが、その他の直径及び長さを用いてもよい。針１０５に強度を提供して曲げを防ぐため、針１０５は、内腔１５０内に長さ１０ｃｍ又は１５ｃｍのＣｈｉｂａ針（Ｃｏｏｋ  Ｃａｎａｄａ（Ｓｔｏｕｆｆｖｉｌｌｅ，Ｏｎｔａｒｉｏ，Ｃａｎａｄａ））などの任意のコア又はスタイレットを有し得る（図示せず）。任意のコアは、針１０５が一旦標的組織１２０（例えば腫瘍）内の所定の位置に置かれたら取り外してもよい。一実施形態では、針１０５は、針シャフト１３５の外面上に、穿通の深さを示すための複数の等間隔のマーキング１３０を有する。
【００２７】
画像誘導又は直接可視化により、針１０５が一旦標的組織１２０に近接して、又はその内部に配置したことが確認されたら、続いて遠位固定部分２１０を備えるガイドワイヤ２００を針内に装填する。ガイドワイヤは、カニューレの内壁などの隣接する表面との摩擦を低減するために、従来の親水性コーティングを有することが好ましい。こうしたコーティングの例としては、ポリウレタン、ポリビニルピロリドン（polyvvinylpyrrolidone）（ＰＶＰ）、ヒアルロン酸、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、シリコーン、又はポリアクリレートを挙げることができ、ポリマーによっては、熱又は紫外線などによってこれらのコーティングをガイドワイヤ表面上で硬化させることができる。図２は、膵臓などの臓器１２５内に存在し得る腫瘍などの標的組織１２０の近位に配置された針１０５の遠位端１４５に向かって通されるガイドワイヤ２００を示す。一実施形態では、ガイドワイヤ２００は固定部分２１０及び非固定部分２１５を有する。図２では、針１０５は標的組織１２０を完全に通過していない。一部のケースでは、外科医が、針１０５が標的組織１２０を完全に通過することを望む場合がある。したがって、標的組織１２０に対する針１０５の実際の配置は、外科医又は放射線専門医によって決定され、これは例えば主要な血管などの重要な構造物と近接性などの要因によって変化する。ガイドワイヤ２００は、ステンレス鋼、ニチノール、金、白金、タンタル、又は介入処置に好適であると判明しているその他の金属若しくは合金若しくは材料などの従来の生体適合性材料から製造することができる。ガイドワイヤの直径は、よじれ又は破断することなくカニューレを標的組織に効果的に誘導するのに十分であるが、なおかつカニューレがガイドワイヤの上で容易に前進できるように可撓性であり得るものであり、例えば、０．０５〜１．０ｍｍの範囲であり得る。一実施形態では、ガイドワイヤ２００はニチノールから製造され、ガイドワイヤ２００の非固定部分２１５は、長さ４０ｃｍ、直径０．０１８インチである。針１０５の内腔１５０にある間、ガイドワイヤ２００の固定部分２１０は直線状又はわずかに湾曲状の構成である。針１０５の内腔１５０内の曲げの程度は、ガイドワイヤ２００と針の内腔１５０の内壁との間の空間量に依存する。一実施形態では、ガイドワイヤ２００の固定部分２１０を、ガイドワイヤ２００の非固定部分２１５に溶接してもよい。固定部分２１０は、ガイドワイヤ２００の非固定部分２１５と同じ材料で製造されていてもよく、又は同じ材料で製造されていなくてもよい。一実施形態では、ガイドワイヤ２００の固定部分２１０はニチノールで構成され、針の内腔１５０から解放された時に第２の「形状記憶」構成を取るように加工される。一実施形態では、固定部分２１０又は非固定部分２１５のいずれかが外科用等級のステンレス鋼で構成される。
【００２８】
一実施形態では、ガイドワイヤ２００の固定部分２１０は、針１０５の内腔１５０内にある間は拘束状態で存在し、続いて標的組織１２０内にあるか又はこれに近接している時には第２の構成を取ることができる。図３は、外科医によって取り除かれた針１０５の外部にあり、腫瘍などの標的組織１２０内にある、固定部分２１０を示す。ガイドワイヤ２００の固定部分２１０は、半円形４０５などの第２の構成にあり、この半円は、ガイドワイヤ２００の非固定部分２１５の軸３０５に対して実質的に垂直である面３２０を形成する。図３では、針１０５は患者から取り除かれている。ガイドワイヤ２００の固定部分２１０が、組織を損傷することなく標的組織１２０に近接する、又はその内部にある組織としっかり係合することが重要である。ガイドワイヤ２００の固定部分２１０は、ボール状又は球状の端部の形状の任意の非外傷性端部４１０を有する。この非外傷性端部４１０は、不注意でガイドワイヤ２００が非標的組織内に入ることを防ぐ。また、固定部分２１０が、針１０５をガイドワイヤ２００の固定部分２１０の上で前進させることにより可逆的に展開して第１の構成に戻るように構築及び構成されること、又は組織を損傷することなくそれ自体で取り除かれ得ることも重要である。
【００２９】
図４Ａ〜４Ｈを参照すると、ガイドワイヤ２００の固定端部２１０が有し得る様々な構成が示される。一実施形態では、ガイドワイヤ２００の固定部分２１０はニチノールで構成することができ、一方で、ガイドワイヤの非固定部分２１５はステンレス鋼、白金、又はタンタルで構成される。構成は逆転させてもよく、即ち、ガイドワイヤ２００の非固定部分２１５がニチノールで、固定部分２１０がステンレス鋼となってもよい。例えば、図４Ａに示すように、固定部分２１０は、ガイドワイヤ２００の非固定部分２１５の軸に対して実質的に垂直な平面を有する半円４０５を形成する開ループを有し得る。一実施形態では、半円形アンカー４０５の先端部は、その上に配置された非外傷性球状部４１０を有する。ガイドワイヤ２００の固定部分２１０のその他の構成としては、フック４１５（図４Ｂ）、折り畳み式多角形４２０（図４Ｃ）、ハープーン４２５（図４Ｄ）、トグル４３０（図４Ｅ）、閉ループ４３５（図４Ｆ）、矢じり４４０（図４Ｇ）、かかり付き矢４４５（図４Ｈ）、又はピグテール４４６（図４Ｉ）構成が挙げられる。一実施形態では、固定部分２１０は、組織内、及び、必要であれば、それに続く標的組織１２０に対するガイドワイヤ２００の位置の画像診断におけるガイドワイヤの正確な配置を促進する従来の放射線不透性マーカーを含む区域を有し得る。
【００３０】
図１３Ａは、ガイドワイヤ２００がその長さに沿った少なくとも１点に位置する方向マーカー１３００を有するガイドワイヤの一実施形態を示す。方向マーカー１３００は、ガイドワイヤ２００を内視鏡下で観察した時に、臓器１２５内の標的組織１２０がガイドワイヤ２００に対してどの方向に位置しているかを外科医が見ることができるように、ガイドワイヤ２００の片面上の着色マーキングであってもよい。この機構の重要性は、システムと共に用いられる治療作用因子が放射性インプラント又はエレクトロポレーションである場合で、以下により詳細に説明する。図１３Ｂに示す別の実施形態では、ガイドワイヤ２００は、その長さに沿って等間隔で位置する放射線不透過性バンド１３０５を有する。バンド１３０５はガイドワイヤ２００の周囲の周りを完全に延在するものとして示されるが、部分的に延在していてもよい。バンド１３０５は、本質的に放射線不透過性か、又はバリウム、ヨウ素、チタン、タングステン、硫酸バリウム、及び酸化ジルコニウムなどの放射線不透過性物質を含むかのいずれかのポリマー又は金属であってよい。バンド１３０５は、ガイドワイヤの空間的配置、例えば標的組織１２０が患者皮膚表面に対してどれほど深いかの測定を促進するために、ガイドワイヤの非固定部分２１５の長さに沿って十分に効果的な間隔、例えば長さ０．１〜１ｃｍで離間配置され得る。ガイドワイヤは、カニューレの内腔との過度の摩擦を防ぐために、潤滑性コーティング又はフルオロポリマーコーティングでコーティングされることが好ましい。
【００３１】
図５Ａは、標的組織に送達される治療作用因子用の内腔５０５、及びその中を通して配置されるガイドワイヤ用の内腔５１０を有するカニューレ５００を示す。カニューレは、カテーテル又はカニューレの製造に有用であることが知られる従来の生体適合性材料から製造でき、また、ポリエーテルエーテルケトン（ＰＥＥＫ）、ポリイミド、ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）、ポリオレフィン、フルオロポリマー、ポリアミド、シリコーン、ラテックスゴム、及びポリウレタン、並びにこれらの組み合わせ、並びに等価物などのポリマーが含まれる。カニューレ５００が、近位端５２５及び遠位端５３０を有するのが見られる。近位端は、ガイドワイヤ用開口部５３５、及び治療作用因子の供給源用の取り付けポート５４０を有する。
【００３２】
図５Ｂは、治療作用因子の供給源（図示せず）と流体連通する管５１５、及びカニューレ５００を通して配置されたガイドワイヤ５２０を備えるカニューレ５００を示す。管５１５を通る流体流を制御するために、クランプ５４１が管５１５上に存在する。
【００３３】
図５Ｃは、患者内の腫瘍などの標的組織１２０に向かってガイドワイヤ５２０の上で前進させられるカニューレ５００を示す。腫瘍は臓器１２５内に存在する場合があり、一実施形態では、臓器には体壁１１０を貫通することによってアクセスする。図５Ｃでは、ガイドワイヤ５２０の固定部分２１０が、例えば腫瘍などの標的組織１２０を貫通している。固定部分２１０が標的組織１２０を貫通することを必要としないその他の送達方法を用いてもよい。例えば、固定部分を標的組織の周辺に配置してもよい。一実施形態では、カニューレ５００の近位端５２５は、例えば、液体化学療法薬の供給源との迅速な接続を促進するためにルアーロック式の構成を有する。図５Ｄでは、カニューレ５００はガイドワイヤ５２０の上で誘導され、その結果、ここではカニューレ５００の遠位端５３０が標的組織１２０内にあるのが見られる。治療作用因子５４５が標的組織１２０に近接して送達され得るように、管５１５によってカニューレ５００の近位端に接続された治療作用因子５４５の供給源を更に示す。一実施形態では、カニューレの遠位端５３０は、標的組織へのより容易な侵入を促進するために、先細りとなり「弾頭」形状を有する。
【００３４】
一実施形態では、治療作用因子は、既知の固形腫瘍又は最近切除された固形腫瘍に近接するリンパ管組織（lymphovascular tissue）内で腫瘍細胞を有すると疑われる標的組織に送達される。本発明の方法及びシステムは、化学療法薬及びその他の殺腫瘍剤がリンパ管組織又は局所的なリンパ節の腫瘍浸潤を有すると疑われる組織内に送達されるのを可能にする。かくして、これらのリンパ管は、これらが腫瘍、及び細胞外液の周辺組織をドレイン（drain）して、最終的にリンパ節に導くのと非常に類似した方法で化学療法薬を、「ドレインする」ため、本発明は局所的なリンパ管組織（tiisue）内の任意の腫瘍細胞を破壊するために用いられ得る。かくして、本システムは、外科的腫瘍専門医及びその他の臨床医が高濃度の化学療法薬（静脈内化学療法で見られる全身性の影響を与えない）を、腫瘍又は最近切除された腫瘍に近位のリンパ組織に送達するのに有用である。この高濃度のために、腫瘍細胞が、リンパ管系、局所的なリンパ節、及び最終的には循環系に転移する可能性が低減する。
【００３５】
いずれのケースでも、一旦治療が完了したら、カニューレ５００を治療作用因子５４５の供給源から切断し、摺動させてガイドワイヤ５２０から外すことにより、カニューレ５００を患者から取り外す。ガイドワイヤの固定部分２１０は、治療中に容易に外れることのないように、標的組織１２０に近接して固定されることが理想的である。ガイドワイヤ５２０はまた、所望する時は組織を損傷することなく容易に取り外せるべきである。これは、単に針１０５をガイドワイヤ５２０の上で再び摺動させて、その結果、ここでは固定部分２１０が針１０５の内腔１５０内にあるようにすることで容易に達成することができる。この状態では、外科医は針１０５とガイドワイヤ５２０とを同時に取り外すだけでよい。
【００３６】
化学療法により更なる治療が望まれる場合、ガイドワイヤ５２０は次の治療まで患者内に残しておいてもよい。一実施形態では、例えば２方、３方、又は４方のストップコック式ルアーロック（図示せず）などの従来のバルブを取り付けポート５４０に接続して、治療作用因子のカニューレへの侵入を制御する。一実施形態では、蠕動ポンプを用いて患者内に流れる流体の速度を制御する。ガイドワイヤ５２０の非固定部分２１５は、抗菌作用がある又は抗菌作用のないクリップ又は一片のテープを用いて患者に固定してもよい。また、ガイドワイヤ５２０が患者の外に出る部位での感染リスクを低減するために、「ＢｉｏＰａｔｃｈ（商標）」（Ｅｔｈｉｃｏｎ，（Ｓｏｍｅｒｖｉｌｌｅ，ＮＪ）などのその他の装置を用いてもよい。一実施形態では、ガイドワイヤ５２０の少なくとも一部分が、超音波画像診断法により治療過程全体を通して標的組織に対するその位置の監視を促進するように、音波を発生する。一実施形態では、ガイドワイヤ５２０の少なくとも一部分が、放射線画像診断法により治療過程全体を通して標的組織に対するその位置の監視を促進するように、放射線を発生する。
【００３７】
本システム及び方法に対して好適なその他の好適なカニューレ構成を図１２Ａ〜Ｅに示す。図１２Ａは、２つの内腔を有するカニューレ１２００の遠位端を示す。内腔１２０５はガイドワイヤ用に用いられ、カニューレ１２００の壁１２１０内に位置する。内腔１２１５は、化学療法薬、生物学的製剤、放射性インプラント、並びに染料、エタノール、及び放射線増感剤などの作用因子の送達に用いられる治療作用因子の供給源（図示せず）に流体的に結合される。一実施形態では、カニューレ１２００の遠位端の側壁１２０１は、カニューレが患者又は標的組織内でどれほど深く配置されているか確認することを助けるために、等間隔で離間配置されたマーキング１２０２でマーキングされる。これらのマーキングは、ミリメートル、センチメートル、又はインチ、及びこれらの分数単位であってもよく、また、カニューレが患者内をどれほど深く前進したか知ることを助けるために数値情報を含んでもよい。一実施形態では、これらのマーキングはカニューレの近位端から測定した線である。一実施形態では、これらのマーキングはカニューレの遠位端から測定される。図１２Ｂは、カニューレ１２２０のより大きな直径の内腔１２３０から距離ＤＬにわずかにオフセットするガイドワイヤ内腔１２２５を有するカニューレ１２２０の遠位端を示す。距離ＤＬは１〜２０ｍｍの範囲であり得る。内腔１２３０は、化学療法薬、生物学的製剤、放射性インプラント、並びにエタノール、染料、及び放射線増感剤などの作用因子の送達に用いられる治療作用因子の供給源（図示せず）に流体的に結合される。放射線増感剤は、腫瘍細胞を放射線治療に対してより敏感にする薬剤である。放射線療法の主な制約の１つは、固形腫瘍の細胞に酸素が不足することである。固形腫瘍はその血液供給よりも早く成長して、無酸素症として知られる低酸素状態を引き起こす場合がある。酸素は強力な放射線増感剤であり、ＤＮＡ損傷性フリーラジカル（DNA-damaging free radicals）を形成することによって、放射線の所定の線量の効果を高める。低酸素環境における腫瘍細胞は、通常の酸素環境におけるものと比較して放射線損傷に対する抵抗性が２〜３倍であり得る。この問題を克服する試みとしては、高圧酸素タンク、増加した酸素を担持する代用血液、ミソニダゾール及びメトロニダゾールなどの低酸素細胞放射線増感剤、並びにチラパザミンなどの低酸素細胞毒素の使用が挙げられる。別の方法は、低酸素の腫瘍組織に再酸素添加するために、トランスクロセチン酸ナトリウムなどの酸素拡散促進化合物の使用を伴う。カニューレ１２２０にオフセット構成を有することで、壁厚のカニューレを必要とすることなく、より大きな内腔及びより大きな直径のガイドワイヤが実現する。オフセット構成の別の利点は、標的組織に固定されたガイドワイヤの軸を中心にカニューレが回転することができることである。こうして、より大きな部位又は複数の部位を治療することができる。図１２Ｃは、カニューレ１２４０の遠位端を示し、ガイドワイヤ内腔１２４５がカニューレ１２４０内の中心に配置されている。内腔１２５０、１２５１、及び１２５２は、治療作用因子を標的組織に近接する３つの異なる部位に送達するために用いられ得る。一実���形態では、２つ又は３つ以上の治療作用因子を標的組織に同時に送達することができる。これは、各内腔が、カニューレの近位端（図示せず）に位置する治療作用因子の異なる供給源に流体的に結合されるように、内腔を構成することにより達成され得る。例えば１つの内腔１２５０は第１の治療作用因子を送達する経路として機能し得、内腔１２５１は第２の治療作用因子を送達する経路として機能し得る。第３の内腔１２５２は、任意の後続の放射線療法を強化するために放射線増感剤を送達するために、又は標的組織に近接するカニューレの配置を確認するために放射線不透過性の流体を送達するために用いられ得る。一実施形態では、３つの内腔は、作用因子の送達、流体の吸引、又は生検装置のチャネルなどの、その他の機能のために用いられ得る。図１２Ｄは、カニューレの側壁１２７０から化学療法薬又は生物学的製剤を送達するためのカニューレ１２６０を示す。一実施形態では、カニューレ１２６０はガイドワイヤ（図示せず）用に内腔１２６５を１つだけ有する。溶液又は治療作用因子は、カニューレの先端から離れることを阻止され、カニューレ１２６０の遠位部分に位置する複数の小チャネル又は細孔１２８５を通して外に出なければならない。これらの細孔又はチャネルは、カニューレ（図示せず）の近位端に位置する治療作用因子の供給源と流体連通する、カニューレ（図示せず）内の内腔と流体連通する。図１２Ｅは、ガイドワイヤ（図示せず）用の単一の内腔１２９１を有するカニューレ１２９０を示す。これは、治療作用因子を送達するための３つの内腔１２９２、１２９３、及び１２９４から更に構成され、それぞれがガイドワイヤ内腔１２９１から異なる距離でオフセットしている。
【００３８】
図１４は、固定手段、光源１４１０、カメラ１４１５、及び作業チャネル１４２０を備える、ガイドワイヤ用の内腔１４０５を有するカニューレ１４００の遠位端を示す。こうして光源及びカメラをカニューレに組み込むことで、胸部又は一般の外科医が、手術不可能な場合のある組織への治療作用因子の送達を実際に可視化すること、あるいは直接可視化では不可視であるか、又は減量されたばかりの組織に治療作用因子を送達することが可能となる。
【００３９】
一実施形態では、システムは、放射性インプラント又は供給源を腫瘍自体の中又はその近傍に配置して、周囲の健康な組織への放射線照射を減量しながら治療放射線量を腫瘍に与えるために用いられる。放射性インプラントはシード剤又はペレット剤の形態であってもよく、従来の近接照射療法で用いられる典型的な近接照射療法供給源（sourced）から選択され得る。図６Ａに示すように、ガイドワイヤ６１０用に小径内腔６０５と、近接照射療法インプラント６２０用に大径内腔６１５と、を有するカニューレ６００は、患者の体腔の体壁６２５を横断して配置されたガイドワイヤ６１０と摺動自在に係合する。一実施形態では、カニューレの近位端６３０は内腔６１５の開口部を有する。図６Ｃは、カニューレ６００の近位端６３０の断面図を示す。周辺部の周囲に位置するフランジ６４５が存在する。一実施形態では、内腔６１５の開口部は、少なくとも１つの放射性インプラント６２０を容易に配置することを可能にするのに十分なほど大きい。放射性インプラント６２０は、一旦カニューレ６００の内腔６１５内に入れば、カニューレ６００の遠位端６３５に向かって、最終的に標的組織内まで前進させてもよい。一実施形態では、内腔６１５の直径は０．１〜１０ｍｍである。続いて放射性インプラント６２０を、カニューレの内腔６１５内に嵌合するようにサイズ決めされた押し棒６５０によって内腔６１５から押し出してもよい。図６Ｂは、カニューレ６００がガイドワイヤ６１０の軸を中心に回転可能でもあることで、放射性インプラント６２０を標的組織６５５に近接する様々な点及び深さで配置することを可能にする、本発明の実施形態を示す。
【００４０】
図７Ａ〜Ｂは、放射性インプラント７０５又は近接照射療法を送達するための本システム及び方法の使用を示す。ガイドワイヤ７１５は、ガイドワイヤ７１５の固定部分７３０が標的組織７１０に近接するように、体壁７２５を横断して配置されている。カニューレ７００は、ガイドワイヤ内腔７４０を使用することでガイドワイヤ７１５と摺動自在に係合している。図７Ａに示すように、複数の放射性インプラントをカニューレの内腔内に配置することができる。また図７Ａには、カニューレ７００の内腔７６５と摺動自在に係合し、インプラント７０５を標的組織７１０内に押し込むために用いられ得る、押し棒７７０が示される。図７Ｂは、カニューレ７００の近位端７６０の図である。近位端は、所望する場合又は必要に応じて、カニューレ７００の回転を支援するフランジ７８０を有する。放射性インプラント７０５は、本システムを用いて標的組織７１０内に、又はこれに近接して配置されてもよい。１つ又は２つ以上のインプラント７０５が患者の体内に残された場合、インプラント７０５付近の全ての癌細胞が選択的に殺傷されることを望んで、標的組織７１０に対するこれらの線量を長期間にわたって分散させる。これが、低線量近接照射療法（ＬＤＲ）である。近接照射療法の線量率とは、放射線を周囲媒体に送達する水準又は「強度」を指し、グレイ／時間（Ｇｙ／ｈ）の単位で表される。低線量（ＬＤＲ）近接照射療法は、最大２Ｇｙ／ｈｒの率で放射線を放射する放射線源をインプラントすることを伴う。ＬＤＲ近接照射療法用のインプラント内に用いるのに好適な同位体は、ヨウ素（Ｉ）−１２５及びパラジウム（Ｐｄ）−１０３である。ＬＤＲ近接照射療法を用いて、放射線を１〜７日間にわたり連続的な率で送達する。インプラント７０５が標的組織７１０内に配置された後、続いてガイドワイヤ７１５及びカニューレ７００を患者から取り外してもよい。
【００４１】
ＬＤＲ近接照射療法に加えて、高線量率（ＨＤＲ）近接照射療法を用いてもよい。この技術では、インプラントは放射線をより高い線量率で標的組織に送達する。高線量（ＨＤＲ）近接照射療法では、線量送達率は典型的には１２Ｇｙ／ｈｒを超える。ＨＤＲ近接照射療法に好適な同位体は、ヨウ素（Ｉ）−１２５及びパラジウム（Ｐｄ）−１０３よりも高い放射線照射量を提供するイリジウム（Ｉｒ）−１９２である。一実施形態では、システムは、様々な期間でＩｒ−１９２インプラントを標的組織に供給する。合計照射時間は、わずか５〜１０分であり得る。例えば、前立腺癌においては、高線量近接照射療法（ＨＤＲ）は、一般に、治療と治療との間の６〜２４時間で８１０Ｇｙ以上の２つ又は３つ以上の画分で送達される。ＨＤＲ近接照射療法が本発明のシステムに用いられる場合、カニューレの近位端はＨＤＲ「アフターローダー」に接続される。この機械は、ワイヤ端部に単一の高放射能イリジウムインプラントを収容する。コンピュータ制御下で、インプラントがカニューレに押し込まれる。コンピュータは、インプラントがカニューレ内にどれだけの期間滞在するか（滞留時間）、及びインプラントがその放射線を放出するためにカニューレに沿ったどの場所で静止するべきか（滞留位置）を制御する。必要な放射線量を標的組織に送達した後、カニューレ、放射性インプラント、及びガイドワイヤを患者の身体から取り外してもよい。
【００４２】
一実施形態では、本発明のシステムを用いて、標的化された組織のエレクトロポレーションが可能となり得る。用語「エレクトロポレーション」は、電気パルスによって生じた大きな膜貫通電圧に伴う劇的な現象を表すのに広く用いられる。エレクトロポレーションは、生細胞及び組織に短時間印加される、制御された直流（ＤＣ）電気パルスの印加である。パルスは膜間電位差を誘発し、膜間電位差は細胞膜の可逆的分解を引き起こす。この活動は、小分子（染料、オリゴヌクレオチド、又はぺプチドなど）及び大分子（たんぱく質、ＤＮＡ、及びＲＮＡなど）を細胞内に導入することを実現する、細胞膜の浸透又は「細孔形成」をもたらす。このプロセスの間、細胞の分子取り込みは細孔が閉塞するまで継続し、これにはミリ秒単位から分単位の時間がかかる場合がある。超短パルスされた、しかし非常に強い電界を用いて、細胞膜を形成するホスホリン脂質二重層にナノ細孔を誘導する。印加した電界が増加すると、ホスホリン脂質先端基の摂動がより大きくなり、これにより続いて水で充填された細孔の数が増加するものと考えられる。
【００４３】
可逆的エレクトロポレーション（ＲＥ）では、ナノポレーションによって誘発された特定の程度の損傷が発生し、細胞は生存することができる。可逆的エレクトロポレーションが図８に示され、ここで細胞８００を電界Ｅに暴露することで、細胞膜８０５を十分な有効期間の間一時的に不安定化させ得る。この期間内に、膜８０５は、周囲媒質内に存在する外因性分子８１０に対して高透過性である。続いて、化学療法薬又は抗腫瘍薬などの分子を腫瘍細胞内に送達することができる。この手順も、外来遺伝子を組織培養細胞内、特に哺乳類細胞に導入するのに非常に効果的である。電界Ｅを切ると、膜８０５内の細孔８１５が再封止して、その内部に薬剤８１０を封入する。エレクトロポレーションの医学的用途としては、例えば、ブレオマイシンなどの細胞毒性剤の細胞内局所的導入が挙げられる。エレクトロポレーションの最適化プロセスは、いくつかの要因を伴う。波形を選択し、電界強度を決定し、かつパルス長を調節することは、いくつかの重要な可変要素に過ぎない。最適化に重要な役割を果たすその他のパラメータとしては、細胞の直径、ＤＮＡ濃度、温度、及びエレクトロポレーション緩衝液が挙げられる。
【００４４】
図９Ａ〜Ｂは、２つ又は３つ以上の電極９０５がカニューレ９００の遠位端９１０上に存在する、本発明のシステムの一実施形態を示す。電極は、医療グレードのステンレス鋼などの導電性金属で構成され、導電性部分（例えば医療グレードのステンレス鋼）を備え、エネルギー源に電気結合するように構成される。一旦電極が標的組織内又はその近位に配置されたら、作動電位を電極に印加して電界を生成して、この電界に標的組織を暴露する。作動電位（及び得られる電場）は、周波数、振幅、パルス幅（パルス持続時間又はパルス長）、及び／又は極性等の多数のパラメータにより特徴付けることができる。提供される診断的又は治療的処置に応じて、特定の電極をアノード（＋）又はカソード（−）のいずれかとして構成してもよく、あるいは少なくとも１つがアノードとして構成され、他の少なくとも１つがカソードとして構成された複数の電極を含んでもよい。当初の極性構成に関わらず、電極の極性は、エネルギー源の出力の極性を逆転させることにより、逆転させることができる。
【００４５】
図９Ａに示す一実施形態では、カニューレの遠位端９１０は、互いから距離Ｄｅを置いて配置された２つの電極９０５を有する。カニューレの外部とカニューレ９００の主内腔９６０とを連通する複数の細孔９４０は、電極９０５の間に存在する。カニューレ９００は、ガイドワイヤ９５０用の内腔９４５、及びカニューレ９００の近位端９８０と電極９０５の間に位置する細孔９４０とを連通する主内腔９６０を有する。ガイドワイヤ内腔９４５の中心は、主内腔の中心から距離ＤＬによって隔離されている。一実施形態では、図９Ｂに示すカニューレの近位端９８０は、カニューレ９００の遠位端９１０の電極９０５に至る少なくとも２つの導線９３５によってカニューレ９００の遠位端上に位置する同数の電極と導電的に連通する、１つ又は２つ以上の絶縁された導電性リード９３０を有する。かくして、電極９０５はそれぞれリード９３０を介して、カニューレ９００の遠位端９１０に近接する組織に電圧を印加することを可能にするＤＣ波形発生器などのエネルギー源に接続される。一実施形態では、発生器は、エレクトロポレーションを促進するための方形波エレクトロポロメーター（ＢＴＸ，Ｈａｒｖａｒｄ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ）などのエレクトロポレータである。システムは、起動スイッチを備えるハンドピースと、起動スイッチ及び電極に電気結合した、電気的波形発生器などのエネルギー源と、を更に備え得る。治療に用いられる電界強度は、組織の寸法及び形状、並びに関係する特定の組織に応じて０．１〜５０ｋＶ／ｃｍで変化し得る。一実施形態では、電極９０５の間に印加される電圧は、組織の種類、組織の寸法及び形状などに応じて１〜１０，０００マイクロ秒（μｓｅｃ）の時間を有する少なくとも１つのパルスである。電界強度は、必要に応じて治療の過程で変化させてもよい。溶解された細胞毒性薬、例えば化学療法薬、及び緩衝液もまた、パルス幅、及び選択される電圧振幅の選択に影響を与え得る。電圧及びパルス幅は、システムが標的化組織の近傍で、又はその内部で可逆的エレクトロポレーションを誘発させるようなものである。
【００４６】
図９Ｃは、複数の電極９０８がカニューレ９０１の遠位端９２１の表面９０２上に配置される、本システム及び方法に有用なカニューレ９０１の一実施形態を示す。ガイドワイヤ用の内腔９０３は、カニューレ９０１の遠位端９２１の先端で中心に配置されている。カニューレ９０１の近位端９０６は、図９Ｄに示されており、カニューレ９０１の遠位端９２１で電極９０８と導電的に結合された、少なくとも２つの絶縁された導電性リード９１１及び９１２を有する。図９Ｃに示すように、電極９０８は、交互に正電荷及び負電荷されて、双極構成を実現させ得る。一実施形態では、活性電極とも称され得る電極９０８の全てが同じものを有し得、反対の電荷を付与された電極は、患者の皮膚表面上の接地パッド又はリターン電極、即ち単極構成として存在する。
【００４７】
図１０は、本方法及びシステムを用いることによって体腔１０７５内に置かれた標的組織１０７０を治療するために用いられる、本発明のシステムの一実施形態を示す。電極１００５（負極）と１００６（正極）との間に細孔１０２０を配置することは、標的組織１０７０の可逆的エレクトロポレーションに特に有用であり、化学療法薬の治療作用因子の供給源１０９０からの送達は、主内腔１０６０、及びガイドワイヤ１０２５上で前進させられたカニューレ１０００の細孔１０２０を介して起こり得る。電極は、電極１００５及び１００６から延在する絶縁リード線１０３５を介して、発生器又はエレクトロポレータ１０９５などの従来のエネルギー源に結合される。本方法の一実施形態では、流体は電界を印加する前に送達される。別の実施形態では、流体は電界を印加する間に送達される。一実施形態では、流体は電界を印加した後に送達される。化学療法薬又は生物学的製剤の最適なエレクトロポレーションのために、様々な周波数、振幅、及び波形を用いてもよい。カニューレの長さに沿って複数の電極を配置してもよく、カニューレは、直線状、湾曲状、又は円状であってもよい。
【００４８】
一実施形態では、電圧及びパルス幅は、システムがカニューレの遠位端に近接する組織に不可逆的エレクトロポレーションを誘発させるようなものである。不可逆的エレクトロポレーション（ＩＲＥ、又はＮＴＩＲＥ（非熱的不可逆エレクトロポレーション））は、超短であるが非常に強い電界を用いて、細胞恒常性を破壊する恒久的ナノ細孔を細胞膜内に生成する。不可逆的エレクトロポレーション（ＩＲＥ）では、健康な細胞及び癌性細胞の両方を不可逆的に損傷させる。生じた細胞死は、アポトーシスから生じたものであり、ネクローシスから生じたものではない。これは、他の全ての熱又は放射線ベースのアブレーション技術とは異なる。ＩＲＥアブレーション法は一般的にアポトーシスであると捉えられているが、いくつかの研究結果は、純粋なアポトーシス細胞死とは相反するように見えるため、ＩＲＥが細胞死を発生される正確なプロセスを不明にする。ＩＲＥの主な用途は、精度、並びに細胞外基質、血流、及び神経の保全が重要な区域における腫瘍のアブレーションである。
【００４９】
ＩＲＥ治療野の形状は実時間で計算され、また、これは使用者による影響を受ける場合がある。治療野、及び用いられる電極の数に応じて、ＩＲＥによって可能となる非熱的アブレーションは典型的には、１〜１０分間の時間を要する。様々な実施形態では、一連の電気パルスは、エネルギー源によって提供され得る以下のパラメータにより特徴付けすることができる。エネルギー源は、約１Ｈｚ〜約１００００Ｈｚの範囲内の周波数、約±１００〜約±３０００ボルト直流（ＶＤＣ）の範囲内の振幅、及び約１μｓｅｃ〜約１００ミリ秒（ｍｓｅｃ）の範囲内のパルス長（例えば、パルス幅、パルス持続時間）で、直流（ＤＣ）電気パルスを生成するように構成され得る。電極に結合される電位の極性は、電気的アブレーション療法中に逆転させてもよい。例えば、当初、直流電気パルスは、正極性と、約＋１００〜約＋３０００ＶＤＣの範囲内の振幅と、を有してもよい。続いて、振幅が約−１００〜約−３０００ＶＤＣの範囲内であるように、ＤＣ電気パルスの極性を逆転させてもよい。一実施形態では、標的組織内の望ましくない細胞は、約１０Ｈｚ〜約１００Ｈｚの周波数、約＋７００〜約＋１５００ＶＤＣの範囲内の振幅、及び約１０μｓ〜約５０μｓのパルス長で不可逆的エレクトロポレーションを誘発するのに好適なＤＣパルスを用いて電気的にアブレーションすることができる。これらのパラメータを治療対象の組織、及び組織の形状に基づいて変化させることは、エレクトロポレーションの当業者に公知されている。このシステムによって提供される非熱的アブレーションは、従来は外科医による手術が不可能と見なされていた腫瘍床の治療を可能にする。例えば、前立腺癌は、熱治療又は放射線治療によって恒久的な損傷を被る場合のある繊細な区域の近傍に位置することが多い。手術方法の適用可能性は、接近可能性及び精度により制限される場合が多く、これらは長期の治癒期間及び高い確率での副作用を有する。ＩＲＥを用いると、尿道、膀胱、直腸、及び神経血管束を、恒久的な損傷を受けることなく治療野に含め得る可能性がある。更に、本方法及びシステムは、手術不能な膵臓癌の治療に特に有用となり得る。
【００５０】
本発明のシステムの単極構成を図１１Ａ及び１１Ｂに示す。カニューレは、電極の遠位先端の近傍に配置された単一の活性電極１１９０を有する。一実施形態では、活性電極１１９０はバンド形状であり、カニューレの近位端に延在する導電性リード１１９２を有し、このカニューレの近位端で導電性リード１１９２はエネルギー源に更に結合することができる。回路を完成するため、接地パッド形態のリターン電極（図示せず）は、患者の身体表面の遠位部位に位置して、エネルギー源に戻る。単極構成では、活性電極１１９０はカニューレの近位端上の電気導体１１９２を介して接続され、電気導体１１９２は、エレクトロポレータなどのＤＣ波形発生器に更に接続される。図１１Ａに示すように、カニューレ１１００はガイドワイヤ１１８０の上で誘導される。カニューレをガイドワイヤ上で標的組織内に更に前進させると、図１１Ｂに示すように、単一の電極１１９０は、標的組織１１５０に近接して位置決めされる。画像診断は位置決めに不可欠であり、超音波、磁気共鳴映像法、コンピュータ断層撮影法、即ちＣＴによって達成することができる。単一の電極１１９０は、カニューレ１１００上でバンド又はネット式の構成であってもよい。一実施形態では、カニューレ１１００は、全てがカニューレの近位端の単一のハブに接続された、複数の同電荷を付与された電極を有する。電極は、カニューレの長さに沿った１つ又は２つ以上の部位で、カニューレ表面上に圧着してもよく、カニューレ上に糊剤接着してもよく、又はカニューレ上で成形してもよい。
【００５１】
図１１Ａ〜Ｂに示すカニューレをエレクトロポレータなどの電気波形発生器に結合させると、可逆的又は不可逆的エレクトロポレーションに用いることができる。図１１Ａ〜Ｂに示すカニューレを代替的に高周波（ＲＦ）発生器などのエネルギー源に結合させる場合、単極高周波アブレーションによって、標的組織内又はその近傍で組織の高周波アブレーションを実施するために用いることができる。高周波アブレーションは、高周波交流（３５０〜５００ｋＨｚの範囲内）から発生される熱を用いて組織をアブレーションする。同様に、高周波発生器をエネルギー源として用いる場合、図９Ａ〜Ｄに示すカニューレ上の電極構成は、双極高周波アブレーションに用いることができる。いずれのシステムも、起動スイッチを備えるハンドピースと、起動スイッチ及び電極に電気結合した、電気的波形発生器などのエネルギー源と、を更に備え得る。図１２Ａ〜Ｃ、図１２Ｅ、又は図１４に示すカニューレの主内腔のいずれか、即ち、ガイドワイヤによって用いられない内腔は、直線状の針電極、又は「傘状」、即ち独立して高周波発生器に結合される分散した電極を送達するために用いることができる。
【００５２】
図１５は、本発明のシステムを用いて、体壁１５２０下の臓器１５１５内の標的組織１５１０に固定されたガイドワイヤ１５０５の上で前進させられたカニューレ１５００を介した高周波エネルギーの送達を示す。標的組織内に配置された電極１５２５は、ある極性の傘型電極であり、一方で、反対の極性の電極が、患者の身体１５２０の表面上に接地パッド１５３０として存在する。電極１５２５及び１５３０はいずれも、従来の高周波発生器などのエネルギー源１５４０に結合される。したがって、２００Ｗの発生器及び様々な構成の直線状針又は傘状電極を具備するＲＦ３０００（商標）（Ｂｏｓｔｏｎ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）などのシステムを、本明細書で例示した任意の高周波供給カニューレと共に用いることができる。あるいは、内部冷却電極、及び２００Ｗ／４８０ｋＨｚ発生器で構成されるＣｏｏｌ−ｔｉｐ  ＲＦ  Ｓｙｓｔｅｍ（Ｒａｄｉｏｎｉｃｓ（Ｂｕｒｌｉｎｇｔｏｎ，ＭＡ））などのシステムを用いてもよい。電極をカニューレ１５００の近位端内に導入して、続いて、標的組織内に達するか又はそれに近接するまでカニューレ１５００に押し込む。本明細書に開示されるガイドワイヤ及び方法によって電極が標的組織に配置された後、カニューレ１５００は、電極を標的組織に直接送達することができる。
【００５３】
同様に、他の従来のエネルギー系治療法も、図１２Ａ〜Ｃ、図１２Ｅ、又は図１４に示すカニューレの内腔を通して導入することができる。例えば、マイクロ波アンテナを、図１２Ａ〜Ｃ、図１２Ｅ、又は図１４の様々なガイドワイヤが配置されたカテーテルの内腔を通して前進させて、マイクロ波エネルギーを標的組織に送達することができる。マイクロ波エネルギーは、高い高周波インピーダンスを示す組織及び組織温度によって送達させることができる。これは、マイクロ波エネルギーを初期の高周波インピーダンス、灌流、及び温度上昇に対して影響を受けにくくさせる。一実施形態では、超音波発生器に結合した圧電変換器を、図１２Ａ〜Ｃ、図１２Ｅ、又は図１４のガイドワイヤが配置されたカニューレの内腔を通して前進させて、高密度焦点式超音波（ＨＩＦＵ）を標的組織に送達することができる。
【００５４】
以下の実施例は本発明の原理及び実施を例示するためのものであるが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【実施例】
【００５５】
代謝異常を有することが疑われる患者に、医師が腹部の超音波又はＣＴ画像診断を行うように指導する。例えば、好適なＣＴスキャンを、１６列検出器スキャナー（Ｓｉｅｍｅｎｓ  Ｓｅｎｓａｔｉｏｎ、Ｓｉｅｍｅｎｓ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（Ｅｒｌａｎｇｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ））、及び以下の技術的パラメータを用いて得る。１６断面螺旋取得モード、検出器開口部０．７５ｍｍ、回転時間０．５秒、テーブル速度３．６ｃｍ／ｓｅｃ、ビームピッチ１．５、１２０ｋＶｐ、及び１３０ｍＡｓ。膵臓内に２ｃｍの疑わしい塊を特定する。外科医が腫瘍は切除不可能であると考え、化学療法及び高周波アブレーションで構成されるネオアジュバント療法が、腫瘍を縮小させ、残遺物をアブレーションすることで、外科手術を回避させ得るという点で、患者にとって最良の治療コースであると判断する。外科医は、患者を全身性化学療法に暴露させずに、本発明のシステムを使用することを選択する。
【００５６】
ＣＴスキャンをガイダンスとして用いて、外科医はアクセス経路を計画し、無菌皮膚の調製を完了し、覆っている腹壁内に局所麻酔薬を配置する。患者及び外科医の要望に応じて、患者は、意識下鎮静又は全身麻酔を受けることができる。局在化ワイヤの植え込みは、画像診断システムからの誘導に従って針を組織塊に挿入する必要がある。膵臓の暴露を促進するために、その他の内視鏡器具を用いてもよい。こうした器具としては、吸入剤、内視鏡、及び針の通路を開ける必要がある場合のある任意の組織を切開するのに必要な様々な外科手術器具が挙げられ得る。針は、その先端を標的組織、即ち腫瘍に近接する選択された位置に合わせて配置される。一旦針が所定の位置に配置されたら、ガイドワイヤの固定部分が腫瘍に近接するように、ガイドワイヤを針に通して延伸させ、先端から出す。この固定工程は、超音波などの術中画像診断法によって補助され、ガイドワイヤの固定部分が所望の部位にあると見られた時に確証される。続いて、針を標的組織から取り出して、固定用ガイドワイヤは腫瘍に近接したままにする。ここで、患者を目覚めさせてもよい。
【００５７】
続いて、ガイドワイヤ用の内腔、及び治療作用因子用の少なくとも１つのその他の内腔を有するカニューレの近位端を、ルアーロックフィッティングを介して、例えば、ゲムシタビン（Ｇｅｍｚａｒ（登録商標））、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、イリノテカン（Ｃａｍｐｔｏｓａｒ（登録商標））、オキサリプラチン（Ｅｌｏｘａｔｉｎ（登録商標））、アルブミン結合パクリタキセル（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標））、カペシタビン（Ｘｅｌｏｄａ（登録商標））、シスプラチン、パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ（登録商標））、及びドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標））からなる群から選択される従来の化学療法薬の供給源に結合させてもよい。続いて、治療作用因子を、治療作用因子の一部がカニューレの遠位端から出ることが観察されるまで、カニューレに投入する。この時点で、カニューレは化学療法薬でプライミングされ、カニューレと化学療法薬の供給源との間の弁又はルアーロックフィッティングは閉じられている。無菌性技術を用いて、外科医は、カニューレが腫瘍に近接していることが画像診断によって観察されるまで、カニューレの遠位端をガイドワイヤの上で前進させる。カニューレと化学療法薬の供給源との間の弁又はルアーロックフィッティングによって、化学療法薬を所定の速度で腫瘍及び周辺組織に送達する。この速度は、選択された化学療法薬、化学療法薬の濃度、及び外科医が患者にとって最も適切と感じるものに応じて、０．０１ｍＬ〜１０ｍＬ／ｈｒで変化し得る。システムが受動的な重力ベースの送達法である場合、流速を調節する手段は、治療作用因子の供給源又は弁の高さを調節することを伴い得る。あるいは、外科医は、流れを正確に制御するために、治療作用因子供給源とカニューレとの間で従来の蠕動ポンプを使用することを選択してもよい。所望の用量の化学療法薬が患者に送達された後、外科医はガイドワイヤを取り外す必要があるか、又は治療作用因子の別のサイクルを標的組織に送達するべきかを決定することができる。いずれのケースでも、治療作用因子の一部分が腫瘍細胞によって吸収されること、また、一部分が正常細胞によって吸収されること、また、一部分が標的組織に近接するリンパ管組織によって吸収されることが予測される。カニューレが静脈又は動脈の内腔内に直接配置されていない場合、最後の効果、即ち局所的なリンパ管による吸収は自然に発生し、局所的なリンパ管系に侵入して標的組織をドレインする腫瘍細胞、及び局所的なリンパ節に転移し得る腫瘍細胞を殺傷する役割を果たし得る。あるいは、外科医は、化学療法薬を送達した数日後に高周波アブレーションで標的組織を治療することを選択してもよい。この間、ガイドワイヤの近位端は、抗菌包帯を用いて患者の皮膚に無菌固定されていてもよい。２日後、ガイドワイヤに再びアクセスできるように、包帯を取り外す。単極アプローチ（即ち、リターン電極が、手術部位からいくらかの距離にある患者の皮膚、例えば患者の大腿に固定された接地パッド上にある）によって高周波エネルギーを標的組織に送達することが可能な、本発明のカニューレが用いられる。続いて、その遠位端に活性電極を有するカニューレを、依然として患者の膵臓内に配置されているガイドワイヤの上で前進させる。続いて、好適な線量の高周波エネルギーを標的組織に送達し、カニューレ及び接地パッドを患者から取り外す。続いて、適切な画像診断法を用いて、外科医は、固定用ガイドワイヤを配置するのに用いられた針を、無菌でガイドワイヤの上で逆方向に前進させる。続いて、外科医は、ガイドワイヤの固定部分が針の内腔内に完全に入るまで針を前進させる。続いて、ガイドワイヤの固定部分が針及び患者の外部に出るまでガイドワイヤを針から引き抜いて、ガイドワイヤを患者から取り外す。続いて、針をゆっくりと取り外して、患者の腹部に残る小創傷を洗浄して包帯を巻く。
【００５８】
本発明のシステム及び方法は数多くの利点及び効果を有する。利点及び効果としては、治療作用因子が全身に分布することを制限しながら、治療作用因子を腫瘍などの標的組織に直接局所的に送達することを可能にすることが挙げられるが、これらに限定されない。これは、全身性の副作用を低減させながら、標的組織に高い用量を送達することを可能にする。更に、カニューレをガイドワイヤの上で前進させる又は抜去させながらガイドワイヤを標的組織に固定する能力は、長期間にわたる治療作用因子の繰り返しの投与を可能にする。これにより、必要な針穿刺の回数が減少することで患者の苦痛が低減され、また、腫瘍がガイドワイヤによって既に固定されているため、画像診断のコストが減少される。更に、単にカニューレのタイプを変更する、例えば、化学療法を送達するために本発明のカニューレを使用し、続いて、放射性インプラントを標的組織に近接して送達するために本発明の別のカニューレを使用することだけで、２つ以上の治療法を標的組織に直接投与することができる。本発明のシステムの更に別の効果は、放射線増感剤などの作用因子を腫瘍などの標的組織に運ぶ能力である。放射線増感剤は、後続の放射線療法の効力を強化させる。本システムのまた更に別の効果は、化学療法薬又は生物学的製剤を腫瘍の近傍に送達することである。これらの作用因子は、リンパ系及び腫瘍によって吸収され得る。その結果として、リンパ管及びリンパ節内で腫瘍細胞を殺傷する手段が提供される。
【００５９】
以上、本発明をその詳細な実施形態について図示及び説明してきたが、当業者であれば、特許請求される発明の趣旨及び範囲から逸脱することなく本発明の形態及び詳細に様々な変更を行い得る点が理解されるであろう。
【００６０】
〔実施の態様〕
（１）  治療作用因子を標的組織に送達する方法であって、
画像診断法によって標的組織を特定することと、
遠位端及び近位端、並びに内腔を有する針を提供することと、
前記針の遠位端が前記標的組織に近接するように、前記針を患者に挿入することと、
近位端及び遠位端を有するガイドワイヤを前記針の前記内腔を通して挿入することと、
前記ガイドワイヤの遠位端が前記標的組織に近接して配置されるように、前記ガイドワイヤを前記内腔内で前進させることと、
前記針を前記患者から取り除くことと、
近位端及び遠位端、並びに少なくとも２つの内腔を有するカニューレを提供することと、
前記ガイドワイヤの前記近位端を前記カニューレの前記内腔のうちの１つに挿入して、前記カニューレの前記遠位端が前記標的組織に近接するまで前記カニューレを前記ガイドワイヤの上で前進させることと、
前記カニューレの前記近位端上にある前記内腔のうちの１つを治療作用因子の供給源に結合することと、
前記治療作用因子を前記標的組織に送達することと、を含む、方法。
（２）  前記画像診断法が、コンピュータ断層撮影法、磁気共鳴映像法、ポジトロン放射形断層撮影法、蛍光間接撮影法、超音波法、放射免疫シンチグラフィ、Ｘ線撮影法、間接的可視化法、及び直接的可視化法からなる群から選択される、実施態様１に記載の方法。
（３）  前記治療作用因子が、化学療法薬、生物学的製剤、染料、放射性インプラント、抗菌剤、抗生物質、ステロイド、ＮＳＡＩＤＳ、鎮痛剤、アヘン剤、麻酔剤、血管内皮細胞増殖因子阻害剤、モノクローナル抗体、増殖因子、染料類、エタノール、放射線増感剤、又は温度が３７℃超の流体である、実施態様１に記載の方法。
（４）  前記生物学的製剤が、モノクローナル抗体、免疫複合体、サイトカイン、腫瘍崩壊ウイルス、ワクチン、又は遺伝物質からなる群から選択される、実施態様３に記載の方法。
（５）  前記治療作用因子が、高周波エネルギー、直流エネルギー、マイクロ波エネルギー、及び高密度焦点式超音波からなる群から選択されるエネルギー源である、実施態様１に記載の方法。
【００６１】
（６）  前記カニューレが、前記カニューレの壁部内、又は前記カニューレの表面上に配置された少なくとも１つの電極で更に構成され、前記電極はエネルギー源に結合している、実施態様１に記載の方法。
（７）  前記エネルギー源が、単極高周波エネルギー、双極高周波エネルギー、直流エネルギー、又はエレクトロポレータからなる群から選択される、実施態様６に記載の方法。
（８）  前記カニューレが光源及びカメラで更に構成されている、実施態様１に記載の方法。
（９）  治療作用因子を標的組織に送達するシステムであって、
遠位端及び近位端、並びに前記近位端と前記遠位端との間を連通する内腔を有する針と、
近位端及び遠位端を備え、前記針の内腔の直径よりも小さい直径を有するガイドワイヤであって、その遠位端上に固定手段を更に有する、ガイドワイヤと、
２つ又は３つ以上の内腔を有するカニューレであって、前記内腔のうちの少なくとも１つは、前記ガイドワイヤの直径よりも大きい直径を有する、カニューレと、
治療作用因子の供給源と、を備える、システム。
（１０）  前記カニューレが、前記カニューレの壁部内、又は前記カニューレの表面上に配置された少なくとも１つの電極で更に構成され、前記電極はエネルギー源に結合している、実施態様９に記載のシステム。
【００６２】
（１１）  前記エネルギー源が、単極高周波エネルギー、双極高周波エネルギー、直流エネルギー、又はエレクトロポレータからなる群から選択されている、実施態様１０に記載のシステム。
（１２）  前記カニューレが光源及びカメラで更に構成されている、実施態様９に記載のシステム。
（１３）  前記治療作用因子が、化学療法薬、生物学的製剤、染料、エタノール、放射線増感剤、放射性インプラント、又は温度が４０℃超若しくはマイナス２０℃未満の流体である、実施態様９に記載のシステム。
（１４）  前記生物学的製剤が、モノクローナル抗体、免疫複合体、サイトカイン、腫瘍崩壊ウイルス、ワクチン、又は遺伝物質からなる群から選択されている、実施態様１３に記載のシステム。
（１５）  前記治療作用因子が、高周波エネルギー、直流エネルギー、マイクロ波エネルギー、及び高密度焦点式超音波からなる群から選択されるエネルギー源である、実施態様９に記載のシステム。
【００６３】
（１６）  前記ガイドワイヤの前記遠位端がニチノールで構成されている、実施態様９に記載のシステム。
（１７）  前記ガイドワイヤの前記遠位端が、前記針の前記内腔の内側にあるときに第１の構成を有し、前記針の前記内腔の外側にあるときに第２の構成を有する、実施態様９に記載のシステム。
（１８）  前記第２の構成が、ループ、フック、半円、多角形、ピグテール、ハープーン、トグル、閉ループ、矢じり、又はかかり付き矢からなる群から選択されている、実施態様１７に記載のシステム。
（１９）  リンパ組織中の腫瘍細胞を治療する方法であって、
画像診断法によって腫瘍を特定することと、
遠位端及び近位端、並びに内腔を有する針を提供することと、
前記針の遠位端が腫瘍に近接するように、前記針を患者に挿入することと、
近位端及び遠位端を有するガイドワイヤを前記針の前記内腔を通して挿入することと、
前記ガイドワイヤの遠位端が前記腫瘍に近接して配置されるように、前記ガイドワイヤを前記内腔内で前進させることと、
前記針を前記患者から取り除くことと、
近位端及び遠位端、並びに少なくとも２つの内腔を有するカニューレを提供することと、
前記ガイドワイヤの前記近位端を前記カニューレの前記内腔のうちの１つに挿入して、前記カニューレの前記遠位端が前記腫瘍に近接するが血管内に存在しなくなるまで前記カニューレを前記ガイドワイヤの上で前進させることと、
前記カニューレの前記近位端上にある前記内腔のうちの１つを治療作用因子の供給源に結合することと、
局所的なリンパ管に前記治療作用因子を吸収させるように、前記治療作用因子を前記標的組織に送達することと、を含む、方法。
（２０）  蠕動ポンプを更に備える、実施態様９に記載のシステム。