【手続補正書】
【提出日】平成30年12月17日(2018.12.17)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）によって表される化合物、又はその薬学的に許容される塩：
【化１】
2018502851.tif 000001
式中、
Ｒ１は、存在ごとに独立して、トリアルキルシリル、ジアルキルアリールシリル、アルキルジアリールシリル、トリアリールシリル、（アルキル）ＯＣＨ２−、（アルケニル）ＯＣＨ２−、（アラルキル）ＯＣＨ２−、（アルコキシアルキル）ＯＣＨ２−、（アリール）ＯＣＨ２−、又は（（トリアルキルシリル）アルキル）ＯＣＨ２−を表し；
Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表し；及び
Ｒ３は、（アルキル）ＯＣ（Ｏ）−、（アラルキル）ＯＣ（Ｏ）−、（アルケニル）ＯＣ（Ｏ）−、（シクロアルキル）ＯＣ（Ｏ）−、又は（ハロアルキル）ＯＣ（Ｏ）−を表す。
【請求項２】
式（ＩＩ）によって表される化合物、又はその薬学的に許容される塩：
【化２】
2018502851.tif 000002
式中、
Ｒ１は、存在ごとに独立して、トリアルキルシリル、ジアルキルアリールシリル、アルキルジアリールシリル、トリアリールシリル、（アルキル）ＯＣＨ２−、（アルケニル）ＯＣＨ２−、（アラルキル）ＯＣＨ２−、（アルコキシアルキル）ＯＣＨ２−、（アリール）ＯＣＨ２−、又は（（トリアルキルシリル）アルキル）ＯＣＨ２−を表し；
Ｒ２は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表し；及び
Ｒ３は（アルキル）ＯＣ（Ｏ）−、（アラルキル）ＯＣ（Ｏ）−、（アルケニル）ＯＣ（Ｏ）−、（シクロアルキル）ＯＣ（Ｏ）−、又は（ハロアルキル）ＯＣ（Ｏ）−を表す。
【請求項３】
式（ＩＩＩ）に従う化合物、又はその薬学的に許容される塩：
【化３】
2018502851.tif 000003
式中、
Ｒ１は、存在ごとに独立して、トリアルキルシリル、ジアルキルアリールシリル、アルキルジアリールシリル、トリアリールシリル、（アルキル）ＯＣＨ２−、（アルケニル）ＯＣＨ２−、（アラルキル）ＯＣＨ２−、（アルコキシアルキル）ＯＣＨ２−、（アリール）ＯＣＨ２−、又は（（トリアルキルシリル）アルキル）ＯＣＨ２−を表し；
Ｒ２は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表し；
Ｒ３は、（アルキル）ＯＣ（Ｏ）−、（アラルキル）ＯＣ（Ｏ）−、（アルケニル）ＯＣ（Ｏ）−、（シクロアルキル）ＯＣ（Ｏ）−、又は（ハロアルキル）ＯＣ（Ｏ）−を表し；及び
Ｒ４は、アルキル、アラルキル、アルケニル、アリール、又はシクロアルキルを表す。
【請求項４】
Ｒ４がイソプロピル又は９−フルオレニルメチルを表す、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１がトリアルキルシリルを表す、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１がトリエチルシリルを表す、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２がメチルを表す、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３が（アラルキル）ＯＣ（Ｏ）−を表す、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３が（９−フルオレニルメチル）ＯＣ（Ｏ）−を表す、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
ＡｍＢＣＵ−アリルエステル、又はその薬学的に許容される塩。
【化４】
2018502851.tif 000004
【請求項１１】
式（ＩＶ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を調製する方法であって、
【化５】
2018502851.tif 000005
式（Ｉ）の化合物又はそれらの薬学的に許容される塩と、Ｒ５−ＸＨ又はＲ５−Ｘ−Ｍによって表される化合物とを混合し、それによって前記式（ＩＶ）の化合物を生成する工程を含み、
前記式（Ｉ）の化合物は、下記式によって表され、
【化６】
2018502851.tif 000006
式中、
Ｒ１は、存在ごとに独立して、トリアルキルシリル、ジアルキルアリールシリル、アルキルジアリールシリル、トリアリールシリル、（アルキル）ＯＣＨ２−、（アルケニル）ＯＣＨ２−、（アラルキル）ＯＣＨ２−、（アルコキシアルキル）ＯＣＨ２−、（アリール）ＯＣＨ２−、又は（（トリアルキルシリル）アルキル）ＯＣＨ２−を表し；
Ｒ２は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表し；
Ｒ３は、（アルキル）ＯＣ（Ｏ）−、（アラルキル）ＯＣ（Ｏ）−、（アルケニル）ＯＣ（Ｏ）−、（シクロアルキル）ＯＣ（Ｏ）−、又は（ハロアルキル）ＯＣ（Ｏ）−を表し；
Ｘは、Ｏ、ＮＨ、又はＮ（Ｒ６）を表し； 
Ｒ５及びＲ６は、各々独立して、アルキル、アラルキル、アルケニル、アリール、又はシクロアルキルを表し；及び
Ｍは、アルカリ金属カチオン、アルカリ土類カチオン、又は遷移金属カチオンである、方法。
【請求項１２】
式（ＩＩ）の化合物とホスホリルアジドとを混合し、それによって前記式（Ｉ）の化合物を生成する工程をさらに含み；式（ＩＩ）の化合物は、下記式によって表される、請求項１１に記載の方法。
【化７】
2018502851.tif 000007
【請求項１３】
前記ホスホリルアジドがジフェニルホスホリルアジドである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
式（ＩＩ）の化合物とホスホリルアジドとを混合する前記工程が、ブレンステッド塩基をさらに含む、請求項１２または１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記ブレンステッド塩基が第三級アミンである、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
ＸがＯであり；ＭがＮａ、Ｋ、又はＴｉ（ＯＲ５）３である、請求項１１から１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩とＲ５−ＸＨ又はＲ５−Ｘ−Ｍによって表される化合物とを混合する前記工程が、ルイス酸をさらに含む、請求項１１から１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
前記ルイス酸がチタンアルコキシドである、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
Ｒ１がトリアルキルシリルを表す、請求項１１から１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
Ｒ１がトリエチルシリルを表す、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
Ｒ２がメチルを表す、請求項１１から２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
Ｒ３が（アラルキル）ＯＣ（Ｏ）−を表す、請求項１１から２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
Ｒ３が（９−フルオレニルメチル）ＯＣ（Ｏ）−を表す、請求項２２に記載の方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１５８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１５８】
実験の別のセットでは、急性毒性を、１、２、４、８、１６、３２、又は６４ｍｇ／ｋｇのＡｍＢ又はその誘導体の健康なマウスへの単回静脈内投与によって評価し、続いて、致死率についてモニタリングした。結果を図６に示す。４ｍｇ／ｋｇのＡｍＢ用量群のマウスはすべて、数秒内に死亡した。ＡｍＢＡＵは、劇的に低毒性であり、６４ｍｇ／ｋｇ用量群に至るまで、＞５０％の致死率に達しなかった。際立って、６４ｍｇ／ｋｇのＡｍＢＭＵを投与されたすべてのマウスが観測可能な毒性なく、生存した。
他の実施形態
１．式（Ｉ）によって表される化合物、又はその薬学的に許容される塩：
【化２６】
2018502851.tif 000008
［式中、
Ｒ１は、存在ごとに独立して、トリアルキルシリル、ジアルキルアリールシリル、アルキルジアリールシリル、トリアリールシリル、（アルキル）ＯＣＨ２−、（アルケニル）ＯＣＨ２−、（アラルキル）ＯＣＨ２−、（アルコキシアルキル）ＯＣＨ２−、（アリール）ＯＣＨ２−、又は（（トリアルキルシリル）アルキル）ＯＣＨ２−を表し；
Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表し；
Ｒ３は、（アルキル）ＯＣ（Ｏ）−、（アラルキル）ＯＣ（Ｏ）−、（アルケニル）ＯＣ（Ｏ）−、（シクロアルキル）ＯＣ（Ｏ）−、又は（ハロアルキル）ＯＣ（Ｏ）−を表す］。
２．Ｒ１がトリアルキルシリルを表す、実施形態１に記載の化合物。
３．Ｒ１がトリエチルシリルを表す、実施形態１に記載の化合物。
４．Ｒ２がメチルを表す、実施形態１から３のいずれかに記載の化合物。
５．Ｒ３が（アラルキル）ＯＣ（Ｏ）−を表す、実施形態１から４のいずれかに記載の化合物。
６．Ｒ３が（９−フルオレニルメチル）ＯＣ（Ｏ）−を表す、実施形態５に記載の化合物。
７．式（ＩＩ）によって表される化合物、又はその薬学的に許容される塩：
【化２７】
2018502851.tif 000009
［式中、
Ｒ１は、存在ごとに独立して、トリアルキルシリル、ジアルキルアリールシリル、アルキルジアリールシリル、トリアリールシリル、（アルキル）ＯＣＨ２−、（アルケニル）ＯＣＨ２−、（アラルキル）ＯＣＨ２−、（アルコキシアルキル）ＯＣＨ２−、（アリール）ＯＣＨ２−、又は（（トリアルキルシリル）アルキル）ＯＣＨ２−を表し；
Ｒ２は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表し；
Ｒ３は（アルキル）ＯＣ（Ｏ）−、（アラルキル）ＯＣ（Ｏ）−、（アルケニル）ＯＣ（Ｏ）−、（シクロアルキル）ＯＣ（Ｏ）−、又は（ハロアルキル）ＯＣ（Ｏ）−を表す］。
８．Ｒ１がトリアルキルシリルを表す、実施形態７に記載の化合物。
９．Ｒ１がトリエチルシリルを表す、実施形態７に記載の化合物。
１０．Ｒ２がメチルを表す、実施形態７から９のいずれかに記載の化合物。
１１．Ｒ３が（アラルキル）ＯＣ（Ｏ）−を表す、実施形態７から１０のいずれかに記載の化合物。
１２．Ｒ３が（９−フルオレニルメチル）ＯＣ（Ｏ）−を表す、実施形態１１に記載の化合物。
１３．式（ＩＩＩ）に従った化合物、又はその薬学的に許容される塩：
【化２８】
2018502851.tif 000010
［式中、
Ｒ１は、存在ごとに独立して、トリアルキルシリル、ジアルキルアリールシリル、アルキルジアリールシリル、トリアリールシリル、（アルキル）ＯＣＨ２−、（アルケニル）ＯＣＨ２−、（アラルキル）ＯＣＨ２−、（アルコキシアルキル）ＯＣＨ２−、（アリール）ＯＣＨ２−、又は（（トリアルキルシリル）アルキル）ＯＣＨ２−を表し；
Ｒ２は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表し；
Ｒ３は、（アルキル）ＯＣ（Ｏ）−、（アラルキル）ＯＣ（Ｏ）−、（アルケニル）ＯＣ（Ｏ）−、（シクロアルキル）ＯＣ（Ｏ）−、又は（ハロアルキル）ＯＣ（Ｏ）−を表し；
Ｒ４は、アルキル、アラルキル、アルケニル、アリール、又はシクロアルキルを表す］。
１４．Ｒ１がトリアルキルシリルを表す、実施形態１３に記載の化合物。
１５．Ｒ１がトリエチルシリルを表す、実施形態１３に記載の化合物。
１６．Ｒ２がメチルを表す、実施形態１３から１５のいずれかに記載の化合物。
１７．Ｒ３が（アラルキル）ＯＣ（Ｏ）−を表す、実施形態１３から１６のいずれかに記載の化合物。
１８．Ｒ３が（９−フルオレニルメチル）ＯＣ（Ｏ）−を表す、実施形態１７に記載の化合物。
１９．Ｒ４がイソプロピル又は９−フルオレニルメチルを表す、実施形態１３から１８のいずれかに記載の化合物。
２０．ＡｍＢＣＵ−アリルエステル、又はその薬学的に許容される塩：
【化２９】
2018502851.tif 000011
２１．式（ＩＶ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を調製する方法であって：
【化３０】
2018502851.tif 000012
［式中、
Ｒ１は、存在ごとに独立して、トリアルキルシリル、ジアルキルアリールシリル、アルキルジアリールシリル、トリアリールシリル、（アルキル）ＯＣＨ２−、（アルケニル）ＯＣＨ２−、（アラルキル）ＯＣＨ２−、（アルコキシアルキル）ＯＣＨ２−、（アリール）ＯＣＨ２−、又は（（トリアルキルシリル）アルキル）ＯＣＨ２−を表し；
Ｒ２は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表し；
Ｒ３は、（アルキル）ＯＣ（Ｏ）−、（アラルキル）ＯＣ（Ｏ）−、（アルケニル）ＯＣ（Ｏ）−、（シクロアルキル）ＯＣ（Ｏ）−、又は（ハロアルキル）ＯＣ（Ｏ）−を表し；
Ｘは、Ｏ、ＮＨ、又はＮ（Ｒ６）を表し；及び
Ｒ５及びＲ６は、各々独立して、アルキル、アラルキル、アルケニル、アリール、又はシクロアルキルを表す］；
式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩と、Ｒ５−ＸＨ又はＲ５−Ｘ−Ｍによって表される化合物とを混合し、それによって前記式（ＩＶ）の化合物を生成する工程を含み；
前記式（Ｉ）の化合物は、下記式によって表され：
【化３１】
2018502851.tif 000013
ここで、
Ｍは、アルカリ金属カチオン、アルカリ土類カチオン、又は遷移金属カチオンである、
方法。
２２．式（ＩＩ）の化合物とホスホリルアジドとを混合し、それによって前記式（Ｉ）の化合物を生成する工程をさらに含み；該式（ＩＩ）の化合物は、下記式によって表される、実施形態２１に記載の方法：
【化３２】
2018502851.tif 000014
２３．前記ホスホリルアジドがジフェニルホスホリルアジドである、実施形態２２に記載の方法。
２４．ＸがＯであり；ＭがＮａ、Ｋ、又はＴｉ（ＯＲ５）３である、実施形態２１から２３のいずれかに記載の方法。
２５．式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩とＲ５−ＸＨ又はＲ５−Ｘ−Ｍによって表される化合物とを混合する前記工程が、ルイス酸をさらに含む、実施形態２１から２４のいずれかに記載の方法。
２６．前記ルイス酸がチタンアルコキシドである、実施形態２５に記載の方法。
２７．式（ＩＩ）の化合物とホスホリルアジドとを混合する前記工程が、ブレンステッド塩基をさらに含む、実施形態２２から２６のいずれかに記載の方法。
２８．前記ブレンステッド塩基が第三級アミンである、実施形態２７に記載の方法。
２９．Ｒ１がトリアルキルシリルを表す、実施形態２１から２８のいずれかに記載の方法。
３０．Ｒ１がトリエチルシリルを表す、実施形態２９に記載の方法。
３１．Ｒ２がメチルを表す、実施形態２１から３０のいずれかに記載の方法。
３２．Ｒ３が（アラルキル）ＯＣ（Ｏ）−を表す、実施形態２１から３１のいずれかに記載の方法。
３３．Ｒ３が（９−フルオレニルメチル）ＯＣ（Ｏ）−を表す、実施形態３２に記載の方法。