【手続補正書】
【提出日】令和1年8月16日(2019.8.16)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（a）標的化分子に連結されたフタロシアニン色素を含むコンジュゲートを生産する条件下で、標的化分子をフタロシアニン色素と接触させる工程；および
（b）該コンジュゲートを薬学的に許容される緩衝液中で製剤化する工程
を含む、フタロシアニン色素-標的化分子コンジュゲートを製造する方法であって、
工程（a）〜（b）の各々において、
該色素およびコンジュゲートが曝露される唯一の光が約400nm〜約650nmの範囲内の波長を有するか、または
該色素およびコンジュゲートが曝露される唯一の光が500ルクス未満の強度を有する、
方法。
【請求項２】
工程（a）に次いで、且つ工程（b）の前にクエンチングする工程をさらに含み、
クエンチング工程の間において、
該コンジュゲートが曝露される唯一の光が約400nm〜約650nmの範囲内の波長を有するか、または
該コンジュゲートが曝露される唯一の光が500ルクス未満の強度を有する、
請求項1記載の方法。
【請求項３】
クエンチングする工程が、コンジュゲートをグリシンと接触させることを含む、請求項2記載の方法。
【請求項４】
(i)遊離色素が3％以下；
(ii)高分子量種が5％以下；
(iii)低分子量種が5％以下；および
(iv)単量体が92％以上、
からなる群から選択される二以上の特徴を有するフタロシアニン色素-標的化分子コンジュゲートをもたらす、請求項1〜3のいずれか一項記載の方法。
【請求項５】
工程（a）が、標的化分子をフタロシアニン色素と、色素：標的化分子のモル比が約1：1〜100：1で接触させることを含み、および該コンジュゲートが約0.1mg/mL〜約200.0mg/mLの濃度に製剤化される、請求項1〜4のいずれか一項記載の方法。
【請求項６】
コンジュゲートが、約0.5mg/mL〜約10.0mg/mLの濃度に製剤化される、請求項1〜5のいずれか一項記載の方法。
【請求項７】
フタロシアニン色素が、式：
2018528267.tif 000001
を含み、式中、
Lは、リンカーであり；
Qは、標的化分子への色素の付着のための反応性基であり；
R2、R3、R7、およびR8は、各々独立して、置換されてもよいアルキルおよび置換されてもよいアリールの中から選択され；
R4、R5、R6、R9、R10、およびR11は、各々独立して、水素、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルカノイル、置換されてもよいアルコキシカルボニル、置換されてもよいアルキルカルバモイル、およびキレート配位子の中から選択され、ここで、R4、R5、R6、R9、R10、およびR11の少なくとも1つは、水溶性基を含み；
R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22およびR23は、各々独立して、水素、ハロゲン、置換されてもよいアルキルチオ、置換されてもよいアルキルアミノおよび置換されてもよいアルコキシの中から選択され；かつ
X2およびX3は、各々独立して、ヘテロ原子が介在していてもよいC1-C10アルキレンである、
請求項1〜6のいずれか一項記載の方法。
【請求項８】
フタロシアニン色素が、式：
2018528267.tif 000002
を含み、式中、
X1およびX4は、各々独立して、ヘテロ原子が介在していてもよいC1-C10アルキレンであり；
R2、R3、R7、およびR8は、各々独立して、置換されてもよいアルキルおよび置換されてもよいアリールから選択され；
R4、R5、R6、R9、R10、およびR11は、各々独立して、水素、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルカノイル、置換されてもよいアルコキシカルボニル、置換されてもよいアルキルカルバモイル、およびキレート配位子の中から選択され、ここで、R4、R5、R6、R9、R10、およびR11の少なくとも1つは、水溶性基を含み；かつ
R16、R17、R18およびR19は、各々独立して、水素、ハロゲン、置換されてもよいアルキルチオ、置換されてもよいアルキルアミノおよび置換されてもよいアルコキシの中から選択される、
請求項1〜7のいずれか一項記載の方法。
【請求項９】
フタロシアニン色素が、IRDye 700DX-NHS（IR700-NHS）を含む、請求項1〜8のいずれか一項記載の方法。
【請求項１０】
標的化分子が、抗原、タンパク質または細胞表面標的化分子に結合する、請求項1〜9のいずれか一項記載の方法。
【請求項１１】
標的化分子が、抗体または抗体断片である、請求項1〜10のいずれか一項記載の方法。
【請求項１２】
細胞表面標的分子が、細胞膜リン脂質、原核生物ペプチドグリカン、細菌細胞エンベロープタンパク質、ウイルスカプシドタンパク質、ACTHR、内皮細胞Anxa-1、アミノペプチダーゼN、抗IL-6R、アルファ-4-インテグリン、アルファ-5-ベータ-3 インテグリン、アルファ-5-ベータ-5 インテグリン、アルファ-フェトプロテイン（AFP）、ANPA、ANPB、APA、APN、APP、1AR、2AR、AT1、B1、B2、BAGE1、BAGE2、B細胞受容体BB1、BB2、BB4、カルシトニン受容体、癌抗原125（CA 125）、CCK1、CCK2、CD5、CD10、CD11a、CD13、CD14、CD19、CD20、CD22、CD25、CD30、CD33、CD38、CD45、CD52、CD56、CD68、CD90、CD133、CD7、CD15、CD34、CD44、CD206、CD271、CEA（癌胎児性抗原）、CGRP、ケモカイン受容体、細胞表面アネキシン-1、細胞表面プレクチン-1、クリプト-1、CRLR、CXCR2、CXCR4、DCC、DLL3、E2糖タンパク質、EGFR、EGFRvIII、EMR1、エンドシアリン、EP2、EP4、EpCAM、EphA2、ET受容体、フィブロネクチン、フィブロネクチンED-B、FGFR、frizzled受容体、GAGE1、GAGE2、GAGE3、GAGE4、GAGE5、GAGE6、GLP-1受容体、ファミリーAのGタンパク質共役受容体（ロドプシン様）、ファミリーBのGタンパク質共役受容体（（セクレチン受容体様）様）、ファミリーCのGタンパク質共役受容体（代謝型グルタミン酸受容体様）、GD2、GP100、GP120、グリピカン-3、ヘマグルチニン、ヘパリン硫酸、HER1、HER2、HER3、HER4、HMFG、HPV 16/18およびE6/E7抗原、hTERT、IL11-R、IL-13R、ITGAM、カリクレイン-9、ルイスY、LH受容体、LHRH-R、LPA1、MAC-1、MAGE1、MAGE2、MAGE3、MAGE4、MART1、MC1R、メソテリン、MUC1、MUC16、Neu（細胞表面ヌクレオリン）、ネプリライシン、ニューロピリン-1、ニューロピリン-2、NG2、NK1、NK2、NK3、NMB-R、Notch-1、NY-ESO-1、OT-R、突然変異体p53、p97黒色腫抗原、NTR2、NTR3、p32（p32/gC1q-R/HABP1）、p75、PAC1、PAR1、Patched（PTCH）、PDGFR、PDFG受容体、PDT、プロテアーゼ切断コラーゲンIV、プロテイナーゼ3、プロヒビチン、タンパク質チロシンキナーゼ7、PSA、PSMA、プリン作動性P2Xファミリー（例えば、P2X1〜5）、突然変異体Ras、RAMP1、RAMP2、RAMP3 patched、RET受容体、プレキシン、スムーズンド、sst1、sst2A、sst2B、sst3、sst4、sst5、サブスタンスP、TEM、T細胞CD3受容体、TAG72、TGFBR1、TGFBR2、Tie-1、Tie-2、Trk-A、Trk-B、Trk-C、TR1、TRPA、TRPC、TRPV、TRPM、TRPML、TRPP（例えば、TRPV1〜6、TRPA1、TRPC1〜7、TRPM1〜8、TRPP1〜5、TRPML1〜3）、TSH受容体、VEGF受容体（VEGFR1またはFlt-1、VEGFR2またはFLK-1/KDR、およびVEGF-3またはFLT-4）、電位依存性イオンチャネル、VPAC1、VPAC2、ウィルムス腫瘍1、Y1、Y2、Y4、ならびにY5の中から選択される、請求項10または11記載の方法。
【請求項１３】
標的化分子が、セツキシマブまたはその抗原結合断片である、請求項11または12記載の方法。
【請求項１４】
3か月を超えて、6か月を超えてまたは12か月を超えて安定である、請求項1〜13のいずれか一項記載の方法により製造される安定なコンジュゲート。
【請求項１５】
（a）標的化分子に連結されたフタロシアニン色素を含むコンジュゲートを生産する条件下で、標的化分子をフタロシアニン色素と接触させる工程；および
（b）該コンジュゲートを薬学的に許容される緩衝液中で製剤化する工程
を含み、
工程（a）〜（b）の各々において、
該色素およびコンジュゲートが曝露される唯一の光が約400nm〜約650nmの範囲内の波長を有するか、または
該色素およびコンジュゲートが曝露される唯一の光が500ルクス未満の強度を有する、
方法により製造される、標的化分子にコンジュゲートしたフタロシアニン色素を含む安定なコンジュゲートであって、
3か月を超えて、6か月を超えてまたは12か月を超えて安定であり、且つ
フタロシアニン色素が、式：
2018528267.tif 000003
を含み、式中、
Lは、リンカーであり；
Qは、標的化分子への色素の付着のための反応性基であり；
R2、R3、R7、およびR8は、各々独立して、置換されてもよいアルキルおよび置換されてもよいアリールの中から選択され；
R4、R5、R6、R9、R10、およびR11は、各々独立して、水素、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルカノイル、置換されてもよいアルコキシカルボニル、置換されてもよいアルキルカルバモイル、およびキレート配位子の中から選択され、ここで、R4、R5、R6、R9、R10、およびR11の少なくとも1つは、水溶性基を含み；
R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22およびR23は、各々独立して、水素、ハロゲン、置換されてもよいアルキルチオ、置換されてもよいアルキルアミノおよび置換されてもよいアルコキシの中から選択され；かつ
X2およびX3は、各々独立して、ヘテロ原子が介在していてもよいC1-C10アルキレンである、
安定なコンジュゲート。
【請求項１６】
3か月を超えて保存する前のコンジュゲートと比較して、その効力、活性または純度の約30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％超もしくはより多くを3か月を超えて保持する、請求項14または請求項15記載の安定なコンジュゲート。
【請求項１７】
(i)遊離色素が3％以下；
(ii)高分子量種が5％以下；
(iii)低分子量種が5％以下；および
(iv)単量体が92％以上、
からなる群から選択される二以上の特徴を有する、請求項14〜16のいずれか一項記載の安定なコンジュゲート。
【請求項１８】
標的化分子が、抗体または抗体断片である、請求項15〜17のいずれか一項記載の安定なコンジュゲート。
【請求項１９】
標的化分子が、セツキシマブである、請求項15〜18のいずれか一項記載の安定なコンジュゲート。
【請求項２０】
フタロシアニン色素が、IRDye 700DX（IR700）を含む、請求項15〜19のいずれか一項記載の安定なコンジュゲート。
【請求項２１】
該コンジュゲートを製造する方法が、工程（a）に次いで、且つ工程（b）の前にクエンチングする工程をさらに含み、
クエンチング工程の間において、
該コンジュゲートが曝露される唯一の光が約400nm〜約650nmの範囲内の波長を有するか、または
該コンジュゲートが曝露される唯一の光が500ルクス未満の強度を有する、
請求項15〜20のいずれか一項記載の安定なコンジュゲート。
【請求項２２】
クエンチングする工程が、コンジュゲートをグリシンと接触させることを含む、請求項21記載の安定なコンジュゲート。
【請求項２３】
請求項14〜22のいずれか一項記載の安定なコンジュゲートと薬学的に許容される賦形剤とを含む、薬学的組成物。
【請求項２４】
該安定なコンジュゲートの90％超が主要単量体成分として存在する、請求項23記載の薬学的組成物。
【請求項２５】
請求項14〜22のいずれか一項に記載の安定なコンジュゲートを含み、および光の透過率が50％未満であるように、光の透過から保護する容器をさらに含むパーッケージングシステム。
【請求項２６】
光の透過率が、10％未満である、請求項25記載のパーッケージングシステム。
【請求項２７】
容器が、約250nm〜約800nmの波長を有する光の透過から保護する、請求項25または26記載のパーッケージングシステム。
【請求項２８】
請求項1〜13のいずれか一項記載の方法に従って製造されるフタロシアニン色素-標的化分子コンジュゲートを含む、対象における過形成または腫瘍を処置するための医薬であって、
（a）該フタロシアニン色素-標的化分子コンジュゲートの治療有効量が、過形成または腫瘍を有する対象に投与されるように用いられ、
ここで、該投与の前および間に、該コンジュゲートが500ルクスを超える強度の環境光に曝露されず、
および
（b）660〜740nmの波長で、少なくとも1J cm-2または1J/ファイバ長cmの線量での過形成または腫瘍の照射と組み合わせて用いられる、
ことを特徴とする、医薬。
【請求項２９】
請求項14〜22のいずれか一項記載の安定なコンジュゲートを含む、対象における過形成または腫瘍を処置するための医薬であって、
（a）該安定なコンジュゲートの治療有効量が、過形成または腫瘍を有する対象に投与されるように用いられ、
ここで、該投与の前および間に、該コンジュゲートが500ルクスを超える強度の環境光に曝露されず、
および
（b）660〜740nmの波長で、少なくとも1J cm-2または1J/ファイバ長cmの線量での過形成または腫瘍の照射と組み合わせて用いられる、
ことを特徴とする、医薬。