【手続補正書】
【提出日】平成20年5月13日(2008.5.13)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式（Ｉ）に従った化合物：
【化１】
2007538092.tif 000001
該化合物は、それらの活性塩、水和物、溶媒和物およびＮ−オキシドを含み、ここで：
Ｒ２は、必要に応じて置換したアリール、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキル基である；
Ｒ４は、飽和または不飽和で架橋または未架橋のシクロアルキル環であり、該シクロアルキル環は、Ｒ７置換基を含むが、但し、該シクロアルキル環が飽和架橋シクロアルキルあるいは不飽和架橋または未架橋シクロアルキルであるとき、このＲ７置換基は、任意である；
Ｒ５は、水素、必要に応じて置換した低級アルキルおよび電気陰性基から選択される；そして
Ｒ７は、アミドまたはエステル基である、
化合物。
【請求項２】
Ｒ５が、電気陰性基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ５が、ニトロ、シアノ、ハロ、フルオロ、ブロモ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２が、次式の置換フェニルである、請求項１に記載の化合物：
【化２】
2007538092.tif 000002
ここで、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３の１個は、水可溶化基であり、そしてＲ１１、Ｒ１２およびＲ１３の他の２個は、互いに別個に、水素、低級アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、メチル、ハロ、クロロ、フルオロ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ３）ヒドロキシアルキル、−Ｏ（ＣＨ２）ｘ−Ｒｂ、−ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲａおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３から選択され、ここで：
Ｒａは、水素、低級アルキル、低級シクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、フェニル、ナフチル、（Ｃ７〜Ｃ２０）アリールアルキルおよびベンジルから選択される；
Ｒｂは、他のものとは別個に、−ＯＲａ、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキルオキシ、−ＯＣＦ３、−ＳＲａ、−ＮＲｃＲｃ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＣ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒａ、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＲａ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（ＮＲａ）ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（ＮＯＨ）Ｒａ、−Ｃ（ＮＯＨ）ＮＲｃＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−ＯＣ（ＮＨ）ＮＲｃＲｃおよび−ＯＣ（ＮＲａ）ＮＲｃＲｃから選択される；
各Ｒｃは、他のものとは別個に、Ｒａであるか、あるいは、同じ窒素原子に結合された２個のＲｃは、この窒素原子と一緒になって、５員〜８員ヘテロシクロアルキル基を形成し、該ヘテロシクロアルキル基は、必要に応じて、１個〜３個の追加ヘテロ原子基を含み得、該追加ヘテロ原子基は、Ｏ、Ｓ、Ｎ−（ＣＨ２）ｙ−Ｒａ、Ｎ−（ＣＨ２）ｙ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｎ−（ＣＨ２）ｙ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｎ−（ＣＨ２）ｙ−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、Ｎ−（ＣＨ２）ｙ−Ｓ（Ｏ）２ＯＲａおよびＮ−（ＣＨ２）ｙ−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａから選択され、ここで、ｙは、０〜６の範囲の整数であり、そして、必要に応じて、１個またはそれ以上の同一または異なるＲ８および／または低級アルキル置換基を含み得る；
ｘは、１〜６の範囲の整数；そして
ｙは、０〜６の範囲の整数である、
化合物。
【請求項５】
前記水可溶化基が、
【化３】
2007538092.tif 000003
モルホリノ、ピペリジニル、（Ｃ１〜Ｃ６）Ｎ−アルキルピペリジニル、Ｎ−メチルピペリジニル、ピペラジニル、（Ｃ１〜Ｃ６）Ｎ−アルキルピペラジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、Ｎ−エチルピペリジニル、Ｎ−エチルピペラジニル、ピロリジニル、Ｎ−アルキルピロリジニル、Ｎ−メチルピロリジニル、ジアゼピニル、Ｎ−エチルピロリジニル、Ｎ−アルキルアゼピニル、Ｎ−メチルアゼピニル、Ｎ−エチルアゼピニル、ホモピペラジニル、Ｎ−メチルホモピペラジニル、Ｎ−エチルホモピペラジニルおよびイミダゾイルから選択され、ここで、Ｙが、ＣＨおよびＮから選択され、Ｚが、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、Ｎ、ＮＨ、Ｎ−（ＣＨ２）ｙ−Ｒａ、Ｎ−（ＣＨ２）ｙ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｎ−（ＣＨ２）ｙＣ（Ｏ）ＯＲａ、Ｎ−（ＣＨ２）ｙＳ（Ｏ）２Ｒａ、Ｎ−（ＣＨ２）ｙＳ（Ｏ）２ＯＲａおよびＮ−（ＣＨ２）ｙＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃから選択され、そしてＲａ、Ｒｂ、Ｒｃおよびｙが、定義したとおりである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１１が、水素であり、そしてＲ１２およびＲ１３の１個が、前記水可溶化基である、請求項４に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１２が、前記水可溶化基であり、そしてＲ１３が、水素、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、メチルおよび電気陰性基から選択される、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
前記電気陰性基が、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、メトキシ、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、−（ＣＨ２）ｘ−ＯＲｆおよび−（ＣＨ２）ｘ−Ｃ（Ｏ）ＮＲＨＲｆから選択され、ここで、ｘが、先に定義したとおりであり、そしてＲｆが、水素、低級アルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ３）アルカニルから選択される、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２が、３−メチル−４−（１−メチル−ピペラジン−４−イル）フェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２が、
【化４】
2007538092.tif 000004
から選択され、ここで：
Ｙ１は、Ｏ、Ｓ、Ｎ、ＮＨ、Ｎ−（ＣＨ２）ｙ−Ｒａ、Ｎ−（ＣＨ２）ｙ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｎ−（ＣＨ２）ｙ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｎ−（ＣＨ２）ｙ−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、Ｎ−（ＣＨ２）ｙ−Ｓ（Ｏ）２ＯＲａおよびＮ−（ＣＨ２）ｙ−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃから選択される；
Ｙ２は、Ｏ、ＳおよびＳ（Ｏ）２から選択される；
Ｒａは、水素、低級アルキル、低級シクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、フェニル、ナフチル、（Ｃ７〜Ｃ２０）アリールアルキルおよびベンジルから選択される；
各Ｒｃは、他のものとは別個に、Ｒａであるか、あるいは、同じ窒素原子に結合された２個のＲｃは、この窒素原子と一緒になって、５員〜８員ヘテロシクロアルキル基を形成し、該ヘテロシクロアルキル基は、必要に応じて、１個〜３個の追加ヘテロ原子基を含み得、該追加ヘテロ原子基は、Ｏ、Ｓ、Ｎ−（ＣＨ２）ｙ−Ｒａ、Ｎ−（ＣＨ２）ｙ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｎ−（ＣＨ２）ｙ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｎ−（ＣＨ２）ｙ−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、Ｎ−（ＣＨ２）ｙ−Ｓ（Ｏ）２ＯＲａおよびＮ−（ＣＨ２）ｙ−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａから選択され、そして、必要に応じて、１個またはそれ以上の同一または異なる低級アルキル置換基を含み得る；
ｙは、０〜６の範囲の整数である；そして
点線を含む結合は、単結合または二重結合であり得る、
請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ４が、式
【化５】
2007538092.tif 000005
の置換未架橋飽和低級アルキルであり、ここで、ｘが、１〜６の範囲の整数であるか、または
【化６】
2007538092.tif 000006
【化７】
2007538092.tif 000007
から選択される置換不飽和未架橋低級シクロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
（１Ｓ，２Ｒ）、（１Ｒ，２Ｓ）および／または（１Ｒ，２Ｒ）ジアステレオマーの１個またはそれ以上に富んでいる、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
（１Ｒ，２Ｓ）ジアステレオマーに富んでいる、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１４】
（１Ｓ，２Ｓ）ジアステレオマーを実質的に含まない、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１５】
（１Ｒ，２Ｓ）ジアステレオマーで実質的に純粋である、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ４が、
【化８】
2007538092.tif 000008
から選択される不飽和未架橋低級シクロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
（１Ｓ，３Ｓまたは４Ｓ）、（１Ｓ，３Ｒまたは４Ｒ）、（１Ｒ，３Ｓまたは４Ｓ）および（１Ｒ，３Ｒまたは４Ｒ）から選択される１個またはそれ以上の各個のジアステレオマーに富んでいる、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
（１Ｒ，３Ｓまたは４Ｓ）ジアステレオマーに富んでいる、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１９】
（１Ｓ，３Ｓまたは４Ｓ）ジアステレオマーを実質的に含まない、請求項１６に記載の化合物。
【請求項２０】
（１Ｒ，３Ｓまたは４Ｓ）ジアステレオマーで実質的に純粋である、請求項１６に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ２が、式
【化９】
2007538092.tif 000009
の飽和または不飽和架橋シクロアルキルであり、ここで、点線を含む結合が、単結合または二重結合であり得る、請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
（２−エキソ、３−エキソ）または（２−エンド、３−エンド）シスラセミ化合物である、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）ジアステレオマーに富んでいる、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）ジアステレオマーで実質的に純粋である、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２５】
構造式（Ｖ）に従った中間体化合物：
【化１０】
2007538092.tif 000010
ここで、Ｒ４およびＲ５は、請求項１において定義したとおりであり、そしてＬＧは、脱離基であるが、但し、Ｒ４は、２−アミノカルボニルシクロペンタ−１−イルあるいはそれらのラセミ化合物またはジアステレオマーではない、
中間体化合物。
【請求項２６】
前記脱離基が、四級アンモニウム塩、−Ｓ（Ｏ）２Ｍｅ、−ＳＭｅおよびハロから選択される、請求項２５に記載の中間体化合物。
【請求項２７】
請求項１に記載の化合物と、担体、賦形剤および／または希釈剤とを含有する組成物。
【請求項２８】
前記担体、賦形剤および／または希釈剤が、医薬用途に受容可能である、請求項２７に記載の組成物。
【請求項２９】
インビトロにおいて細胞の増殖を阻止する方法であって、該細胞を、その増殖を阻止するのに有効な量の請求項１に記載の化合物と接触させる工程を包含する、方法。
【請求項３０】
前記細胞が、腫瘍細胞である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記腫瘍細胞が、肺、大腸、乳房、胃、卵巣、子宮頚部、黒色腫、腎臓、前立腺、リンパ腫、神経芽細胞腫、膵臓、膀胱または肝臓の腫瘍細胞である、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
Ａｕｒｏｒａキナーゼの活性を阻害する方法であって、該Ａｕｒｏｒａキナーゼを、その活性を阻害するのに有効な量の請求項１に記載の化合物と接触させる工程を包含し、該方法が、単離または部分的に単離されたＡｕｒｏｒａキナーゼを使ってインビトロで実行される、方法。
【請求項３３】
Ａｕｒｏｒａキナーゼの活性を阻害する方法であって、該Ａｕｒｏｒａキナーゼを、その活性を阻害するのに有効な量の請求項１に記載の化合物と接触させる工程を包含し、該方法が、Ａｕｒｏｒａキナーゼを発現する細胞を使ってインビトロで実行される、方法。
【請求項３４】
インビトロにおいてＡｕｒｏｒａキナーゼ媒介プロセスを阻害する方法であって、Ａｕｒｏｒａキナーゼを発現する細胞を、Ａｕｒｏｒａキナーゼ媒介プロセスを阻害するのに有効な量の請求項１に記載の化合物と接触させる工程を包含する、方法。
【請求項３５】
前記Ａｕｒｏｒａキナーゼ媒介プロセスが、有糸分裂を阻害する、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記細胞が、腫瘍細胞である、請求項３４に記載の方法。
【請求項３７】
前記細胞が、インビトロアッセイにおいて測定されるそのＩＣ５０に等しいかそれより高い濃度の前記化合物と接触される、請求項３４に記載の方法。
【請求項３８】
Ａｕｒｏｒａキナーゼ媒介疾患を治療するための組成物であって、該疾患を治療するのに有効な量の請求項１に記載の化合物を含有し、該組成物が、それを必要とする被験体に投与するのに適している、組成物。
【請求項３９】
前記Ａｕｒｏｒａキナーゼ媒介疾患が、増殖疾患である、請求項３８に記載の組成物。
【請求項４０】
前記増殖疾患が、癌である、請求項３８に記載の組成物。
【請求項４１】
前記癌が、転移性腫瘍である、請求項４０に記載の組成物。
【請求項４２】
前記癌が、肺癌、乳癌、胃癌、卵巣癌、子宮頚癌、黒色腫、腎臓癌、前立腺癌、リンパ腫、神経芽細胞腫、膵臓癌、膀胱癌および肝臓癌から選択される、請求項４０に記載の組成物。
【請求項４３】
前記化合物が、医薬組成物の形態で投与されるのに適している、請求項３８に記載の組成物。
【請求項４４】
前記化合物が、経口投与されるのに適している、請求項３８に記載の組成物。
【請求項４５】
前記化合物が、静脈内投与されるのに適している、請求項３８に記載の組成物。
【請求項４６】
前記被験体が、ヒトである、請求項３８に記載の組成物。
【請求項４７】
前記化合物が、インビトロアッセイで測定したとき、該化合物のＩＣ５０またはそれ以上である血清濃度を達成するのに有効な量で、投与されるのに適している、請求項３８に記載の組成物。