【手続補正書】
【提出日】令和1年7月8日(2019.7.8)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒトタウ（配列番号３３）のリン酸化残基３９６に免疫特異的に結合することが可能であり、かつ、ヒトアルツハイマー病の脳に由来する過リン酸化タウを特異的に認識するモノクローナル抗体、またはそのエピトープ結合フラグメント。
【請求項２】
無傷の抗体からなる、請求項１に記載のモノクローナル抗体。
【請求項３】
Ｆｖフラグメント；Ｆａｂフラグメント、Ｆａｂ’フラグメントおよびＦ（ａｂ）２フラグメント；および単一のＶＨ可変領域またはＶＬ可変領域からなる群から選択されるエピトープ結合フラグメントを含むかまたはそれからなる、請求項１に記載のモノクローナル抗体またはそのエピトープ結合フラグメント。
【請求項４】
前記抗体が、サブタイプＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３またはＩｇＧ４の抗体からなる群から選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体またはそのエピトープ結合フラグメント。
【請求項５】
ヒトまたはヒト化抗体である、請求項１〜４のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体またはそのエピトープ結合フラグメント。
【請求項６】
（ａ）配列番号９のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ１；
（ｂ）配列番号１０のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ２；
（ｃ）配列番号１１のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ３；
（ｄ）配列番号１２のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１；
（ｅ）配列番号１３のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ２；および
（ｆ）配列番号１４のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ３
を含む、請求項１〜５のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体、またはそのエピトープ結合フラグメント。
【請求項７】
配列番号１６の重鎖および配列番号１５の軽鎖を含む、請求項６に記載のモノクローナル抗体。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体またはそのエピトープ結合フラグメントおよび薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物。
【請求項９】
請求項１〜７のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体またはそのエピトープ結合フラグメントをコードするか、またはその構成鎖をコードする核酸。
【請求項１０】
治療に使用するための、請求項１〜７のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体、またはそのエピトープ結合フラグメント、または請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
タウオパチーを治療、診断またはイメージングするのに使用するための、請求項１〜７のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体、またはそのエピトープ結合フラグメント、または請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
アルツハイマー病、嗜銀顆粒性認知症（ＡＧＤ）、精神病、特に、ＡＤに起因する精神病またはＡＤの患者における精神病、レビー小体型認知症の患者の精神医学的症状、進行性核上まひ（ＰＳＰ）、前頭側頭認知症（ＦＴＤまたはその変異型）、ＴＢＩ（急性または慢性外傷性脳損傷）、大脳皮質基底核変性症（ＣＢＤ）、ピック病、原発性加齢性タウオパチー（ＰＡＲＴ）、神経原線維変化優位型老年性認知症、パンチドランカー、慢性外傷性脳症、脳卒中、脳卒中の回復、パーキンソン病に関連する神経変性、染色体に関連するパーキンソン病、リティコ−ボディグ病（グアムパーキンソン認知症複合）、神経節膠腫および神経節細胞腫、髄膜血管腫症、脳炎後パーキンソン病、亜急性硬化性全脳炎、ハンチントン病、鉛脳症、結節性硬化症、ハレルフォルデン・スパッツ病およびリポフスチン症からなる群から選択されるタウオパチーを治療するのに使用するための、請求項１〜７のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体、またはそのエピトープ結合フラグメント、または請求項８に記載の医薬組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３２４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３２４】
Ｃ：Ｃ１０−２で捕捉されるタウを、スルホタグ化ヒトタウを用いて検出した。製造業
者の指示にしたがって、ＭＳＤからのタウ抗体（１：５０）。プレートを、ＭＳＤ  ＳＥ
ＣＴＯＲ（登録商標）Ｓ  ６００において分析した。ＡＤ  Ｐ３およびＡＤ  Ｓ１（ｐ）
を、同様の設備において試験した（図３３／３４）。
本発明は以下の態様を含み得る。
［１］
ヒトタウ（配列番号３３）のリン酸化残基３９６に免疫特異的に結合することが可能なモノクローナル抗体、またはそのエピトープ結合フラグメント。
［２］
無傷の抗体からなる、請求項１に記載のモノクローナル抗体。
［３］
Ｆｖフラグメント（例えば一本鎖Ｆｖおよびジスルフィド結合Ｆｖ）；Ｆａｂフラグメント、Ｆａｂ’フラグメントおよびＦ（ａｂ）２フラグメントなどのＦａｂ様フラグメント；および単一のＶＨ可変領域またはＶＬ可変領域などのドメイン抗体からなる群から選択されるエピトープ結合フラグメントを含むかまたはそれからなる、請求項１に記載のモノクローナル抗体またはそのエピトープ結合フラグメント。
［４］
前記抗体が、サブタイプＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３またはＩｇＧ４の抗体からなる群から選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体またはそのエピトープ結合フラグメント。
［５］
ヒトまたはヒト化抗体である、請求項１〜４のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体またはそのエピトープ結合フラグメント。
［６］
前記抗体が、タウ（配列番号３３）におけるリン酸化４０４残基に結合することが実質的にできない、請求項１〜５のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体、またはそのエピトープ結合フラグメント。
［７］
（ａ）配列番号１のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ１；
（ｂ）配列番号２のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ２；
（ｃ）配列番号３のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ３；
（ｄ）配列番号４のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１；
（ｅ）配列番号５のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ２；および
（ｆ）配列番号６のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ３
を含む、モノクローナル抗体、またはそのエピトープ結合フラグメント。
［８］
配列番号８の重鎖または配列番号７の軽鎖を含む、請求項７に記載のモノクローナル抗体、またはそのエピトープ結合フラグメント。
［９］
配列番号８の重鎖および配列番号３４の軽鎖を含む、請求項７に記載のモノクローナル抗体、またはそのエピトープ結合フラグメント。
［１０］
（ａ）配列番号９のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ１；
（ｂ）配列番号１０のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ２；
（ｃ）配列番号１１のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ３；
（ｄ）配列番号１２のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１；
（ｅ）配列番号１３のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ２；および
（ｆ）配列番号１４のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ３
を含む、請求項１〜６のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体、またはそのエピトープ結合フラグメント。
［１１］
配列番号１６の重鎖および／または配列番号１５の軽鎖を含む、請求項１０に記載のモノクローナル抗体。
［１２］
（ａ）配列番号１７のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ１；
（ｂ）配列番号１８のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ２；
（ｃ）配列番号１９のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ３；
（ｄ）配列番号２０のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１；
（ｅ）配列番号２１のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ２；および
（ｆ）配列番号２２のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ３
を含む、請求項１〜６のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体、またはそのエピトープ結合フラグメント。
［１３］
配列番号２４の重鎖および／または配列番号２３の軽鎖を含む、請求項１２に記載のモノクローナル抗体。
［１４］
（ａ）配列番号２５のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ１；
（ｂ）配列番号２６のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ２；
（ｃ）配列番号２７のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ３；
（ｄ）配列番号２８のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１；
（ｅ）配列番号２９のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ２；および
（ｆ）配列番号３０のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ３
を含む、請求項１〜６のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体、またはそのエピトープ結合フラグメント。
［１５］
配列番号３２の重鎖および／または配列番号３１の軽鎖を含む、請求項１４に記載のモノクローナル抗体。
［１６］
前記重鎖が、配列番号８、配列番号１６、配列番号２４、配列番号３２、および配列番号３５からなる群から選択され、前記軽鎖が、配列番号７、配列番号１５、配列番号２３、および配列番号３６からなる群から選択される、請求項１〜６のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体、またはそのエピトープ結合フラグメント。
［１７］
（ａ）配列番号４、配列番号１２、配列番号２０、および配列番号２８からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１；
（ｂ）配列番号５、配列番号１３、配列番号２１、および配列番号２９からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２；および
（ｃ）配列番号６、配列番号１４、配列番号２２、および配列番号３０からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３；および
（ｄ）配列番号３、配列番号１１、配列番号１９、および配列番号２７からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３
を含む、請求項１〜６のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体、またはそのエピトープ結合フラグメント。
［１８］
（ａ）配列番号２０のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１；
（ｂ）配列番号２１のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２；
（ｃ）配列番号２２のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３；および
（ｄ）配列番号１９のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３
を含む、請求項１〜６のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体、またはそのエピトープ結合フラグメント。
［１９］
２つの残基がチロシン残基から除去されたリン酸化セリンを含む過リン酸化タウのアミノ酸モチーフに対して選択的なモノクローナル抗体、またはそのエピトープ結合フラグメント。
［２０］
前記アミノ酸モチーフが、配列：
−Ｙ−Ｘ−Ｓ（リン酸化）−Ｐ−
を有し、ここで、Ｙがチロシンであり、Ｘが天然アミノ酸であり、Ｐがプロリンであり、Ｓ（リン酸化）が、リン酸化ヒドロキシル側鎖を有するセリンである、請求項１９に記載のモノクローナル抗体またはそのエピトープ結合フラグメント。
［２１］
Ｆｃ領域を含む、請求項１〜２０のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体またはそのエピトープ結合フラグメント。
［２２］
物質の生体内半減期を増加させるための部分をさらに含む、請求項１〜２１のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体またはそのエピトープ結合フラグメント。
［２３］
ｉ）抗体は、非リン酸化タウに実質的に結合しない；ｉｉ）抗体は、３９６がリン酸化されないとき、４０４においてリン酸化されるタウに実質的に結合しない；ｉｉｉ）抗体は、３９６においてリン酸化されるタウに結合する；およびｉｖ）抗体は、３９６および４０４が両方ともリン酸化されるとき、タウに結合するという試験基準にしたがって、リン酸化残基３９６を含むヒトタウへの免疫特異的結合を示す、請求項１に記載のモノクローナル抗体またはそのエピトープ結合フラグメント。
［２４］
２Ｎ４Ｒタウの残基３８６〜４１０をカバーするＴＤＨＧＡＥＩＶＹＫ｛ｐ｝ＳＰＶＶＳＧＤＴ｛ｐ｝ＳＰＲＨＬ（配列番号３７）内の少なくとも１８連続アミノ酸残基、例えば少なくとも２０連続アミノ酸残基を含む二リン酸化ペプチドに対して誘導される、請求項１に記載のモノクローナル抗体またはそのエピトープ結合フラグメント。
［２５］
２Ｎ４Ｒタウの残基３８６〜４１０をカバーするＴＤＨＧＡＥＩＶＹＫ｛ｐ｝ＳＰＶＶＳＧＤＴ｛ｐ｝ＳＰＲＨＬ（配列番号３７）を含む１８〜４０、例えば１８〜３０、例えば２０〜３０連続アミノ酸残基を含む二リン酸化ペプチドに対して誘導される、請求項２４に記載のモノクローナル抗体またはそのエピトープ結合フラグメント。
［２６］
月齢をマッチさせた健常対照よりＡＤ罹患患者に由来するリン酸化タウ（ｐタウ）に対する特異性を有するモノクローナル抗体またはそのエピトープ結合フラグメントであって、前記モノクローナル抗体またはそのエピトープ結合フラグメントが、リン酸化−および多量体特異的Ｓｅｔｕｐ  １  ＥＬＩＳＡを用いて、ＡＤおよび健常対照被験体に由来する脳ホモジネート中のリン酸化タウ（ｐタウ）（配列番号３３）を検出するためのＥＬＩＳＡベースのアッセイにおいて健常対照材料と比較したＡＤ疾患材料に対する特異性の５０倍超、例えば１００倍超の増加の、月齢をマッチさせた健常対照に由来するタウよりＡＤ罹患患者に由来するリン酸化タウ（ｐタウ）に対する特異性の差を有するようになっている、請求項１に記載のモノクローナル抗体またはそのエピトープ結合フラグメント。
［２７］
ＡＤ罹患タウに対する特異性を有するモノクローナル抗体またはそのエピトープ結合フラグメントであって、前記モノクローナル抗体またはそのエピトープ結合フラグメントが、リン酸化−および多量体特異的Ｓｅｔｕｐ  １  ＥＬＩＳＡを用いて、ＡＤおよび健常対照被験体に由来する脳ホモジネート中のリン酸化タウ（ｐタウ）（配列番号３３）を検出するためのＥＬＩＳＡベースのアッセイにおいて健常対照材料と比較したＡＤ疾患材料に対する特異性の５０倍超、例えば１００倍超の増加の、月齢をマッチさせた健常対照よりＡＤに対する特異性の差を有するようになっている、請求項１に記載のモノクローナル抗体またはそのエピトープ結合フラグメント。
［２８］
ヒトタウ（配列番号３３）のリン酸化残基３９６に免疫特異的に結合することが可能な、２Ｎ４Ｒタウの残基３８６〜４１０をカバーする二リン酸化ペプチド：ＴＤＨＧＡＥＩＶＹＫ｛ｐ｝ＳＰＶＶＳＧＤＴ｛ｐ｝ＳＰＲＨＬ（配列番号３７）に対して誘導される、請求項１に記載のモノクローナル抗体またはそのエピトープ結合フラグメント。
［２９］
ヒト細胞株、非ヒト哺乳動物細胞株、昆虫、酵母または細菌細胞株などの細胞株において生産または製造された、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の抗体、またはそのエピトープ結合フラグメント。
［３０］
ＣＨＯ細胞株、ＨＥＫ細胞株、ＢＨＫ−２１細胞株、マウス細胞株（骨髄腫細胞株など）、線維肉腫細胞株、ＰＥＲ．Ｃ６細胞株、ＨＫＢ−１１細胞株、ＣＡＰ細胞株およびＨｕＨ−７ヒト細胞株において生産される、請求項２９に記載の抗体、またはそのエピトープ結合フラグメント。
［３１］
前記モノクローナル抗体が、ｉ）リン酸化エピトープＳ３９６に対して免疫特異的であり、かつｉｉ）ヒトアルツハイマー病の脳に由来する過リン酸化タウを特異的に認識するクローンを単離するために、ヒト病理学的および非病理学的タウでハイブリドーマをスクリーニングすることによって単離されたハイブリドーマによって発現され、前記抗体またはそのエピトープ結合フラグメントが、病理学的および非病理学的ヒトタウタンパク質を区別することができる、請求項１に記載のモノクローナル抗体またはそのエピトープ結合フラグメント。
［３２］
前記抗体またはそのエピトープ結合フラグメントが、検出可能な部分をさらに含む、請求項１〜３１のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体またはそのエピトープ結合フラグメント。
［３３］
前記検出可能な部分が、蛍光標識、化学発光標識、常磁性標識、放射性同位体標識または酵素標識である、請求項３２に記載のモノクローナル抗体またはそのエピトープ結合フラグメント。
［３４］
請求項１〜３３のいずれか一項に記載の抗体またはそのエピトープ結合フラグメントを含む調製物であって、前記調製物が、タウに結合することが可能でないかまたは前記調製物の抗タウ機能性を実質的に変更しない自然発生する抗体を実質的に含まず、前記機能性が、
（ｉ）非リン酸化タウに結合することが実質的にできないこと；
（ｉｉ）Ｓ４０４においてリン酸化され、Ｓ３９６においてリン酸化されないタウに結合することが実質的にできないこと；
（ｉｉｉ）Ｓ３９６においてリン酸化されるタウに結合する能力；
（ｉｖ）Ｓ３９６およびＳ４０４の両方においてリン酸化されるタウに結合する能力；
（ｖ）それがリン酸化４０４残基に結合することが実質的にできないようにまたはそれがＳ３９６に優先的に結合するように、リン酸化タウ残基Ｓ３９６およびＳ４０４を選択的に区別する能力；
（ｖｉ）ヒトアルツハイマー病の脳に由来する過リン酸化タウに結合する能力；
（ｖｉｉ）病理学的および非病理学的ヒトタウタンパク質を区別する能力；および／または
（ｖｉｉｉ）実施例に記載されるように、トランスジェニックマウスに由来する免疫枯渇されたｒＴｇ４５１０抽出物とともに使用されるとき、過リン酸化タウ６４ｋＤａおよび７０ｋＤａバンドを少なくとも９０％だけ特異的に減少させる一方、５５ｋＤａタウバンドを１０％超減少させない能力
からなる群から選択される調製物。
［３５］
請求項１〜３３のいずれか一項に記載の抗体またはそのエピトープ結合フラグメントを含む調製物であって、前記抗体または前記そのエピトープ結合フラグメントが、天然抗タウ抗体の構造と比べて、そのアミノ酸配列の構造変化を有し、前記構造変化により、前記抗体または前記フラグメントが、前記天然抗タウ抗体によって示される機能性と比べて変化した機能性を示し、前記機能性が、
（ｉ）非リン酸化タウに結合することが実質的にできないこと；
（ｉｉ）Ｓ４０４においてリン酸化され、Ｓ３９６においてリン酸化されないタウに結合することが実質的にできないこと；
（ｉｉｉ）Ｓ３９６においてリン酸化されるタウに結合する能力；
（ｉｖ）Ｓ３９６およびＳ４０４の両方においてリン酸化されるタウに結合する能力；
（ｖ）それがリン酸化４０４残基に結合することが実質的にできないようにまたはそれがＳ３９６に優先的に結合するように、リン酸化タウ残基Ｓ３９６およびＳ４０４を選択的に区別する能力；
（ｖｉ）ヒトアルツハイマー病の脳に由来する過リン酸化タウに結合する能力；
（ｖｉｉ）病理学的および非病理学的ヒトタウタンパク質を区別する能力；および／または
（ｖｉｉｉ）本明細書に記載されるように、トランスジェニックマウスに由来する免疫枯渇されたｒＴｇ４５１０抽出物とともに使用されるとき、過リン酸化タウ６４ｋＤａおよび７０ｋＤａバンドを少なくとも９０％だけ特異的に減少させる一方、５５ｋＤａタウバンドを１０％超減少させない能力
からなる群から選択される調製物。
［３６］
請求項１〜３１のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体またはそのエピトープ結合フラグメント、または請求項３４〜３５のいずれか一項に記載の調製物、および薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物。
［３７］
請求項１〜３１のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体またはそのエピトープ結合フラグメントをコードするか、またはその構成鎖をコードする核酸。
［３８］
治療に使用するための、請求項１〜３１のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体、またはそのエピトープ結合フラグメント、請求項３４〜３５のいずれか一項に記載の調製物、または請求項３６に記載の医薬組成物。
［３９］
タウオパチーを治療、診断またはイメージングするのに使用するための、請求項１〜３３のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体、またはそのエピトープ結合フラグメント、請求項３４〜３５のいずれか一項に記載の調製物、または請求項３６に記載の医薬組成物。
［４０］
アルツハイマー病、嗜銀顆粒性認知症（ＡＧＤ）、精神病、特に、ＡＤに起因する精神病またはＡＤの患者における精神病、レビー小体型認知症の患者の精神医学的症状、進行性核上まひ（ＰＳＰ）、前頭側頭認知症（ＦＴＤまたはその変異型）、ＴＢＩ（急性または慢性外傷性脳損傷）、大脳皮質基底核変性症（ＣＢＤ）、ピック病、原発性加齢性タウオパチー（ＰＡＲＴ）、神経原線維変化優位型老年性認知症、パンチドランカー、慢性外傷性脳症、脳卒中、脳卒中の回復、パーキンソン病に関連する神経変性、染色体に関連するパーキンソン病、リティコ−ボディグ病（グアムパーキンソン認知症複合）、神経節膠腫および神経節細胞腫、髄膜血管腫症、脳炎後パーキンソン病、亜急性硬化性全脳炎、ハンチントン病、鉛脳症、結節性硬化症、ハレルフォルデン・スパッツ病およびリポフスチン症からなる群から選択されるタウオパチーを治療するのに使用するための、請求項１〜３１のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体、またはそのエピトープ結合フラグメント、または請求項３４〜３５のいずれか一項に記載の調製物または医薬組成物、または請求項３６に記載の組成物。
［４１］
タウオパチーを治療、診断またはイメージングするための薬剤の製造に使用するための、請求項１〜３１のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体、またはそのエピトープ結合フラグメント、または請求項３４〜３５のいずれか一項に記載の調製物、または請求項３６に記載の医薬組成物。
［４２］
前記薬剤が、アルツハイマー病、嗜銀顆粒性認知症（ＡＧＤ）、進行性核上まひ（ＰＳＰ）、大脳皮質基底核変性症（ＣＢＤ）、ＡＤに起因する精神病またはＡＤの患者における精神病、およびレビー小体型認知症の患者の精神医学的症状を治療するためのものである、請求項４１に記載のモノクローナル抗体、またはそのエピトープ結合フラグメント、または調製物または医薬組成物、または組成物。
［４３］
被験体におけるアルツハイマー病または他のタウオパチーを治療、診断またはイメージングする方法であって、請求項１〜３７のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体、またはそのエピトープ結合フラグメント、請求項３４〜３５のいずれか一項に記載の調製物、または請求項３６に記載の医薬組成物を、有効量で前記被験体に投与する工程を含む方法。
［４４］
前記治療が、長期である、請求項４３に記載の方法。
［４５］
前記長期治療が、少なくとも２週間、例えば少なくとも１ヶ月間、６ヶ月間、１年間またはそれ以上にわたる、請求項４４に記載の方法。
［４６］
前記被験体がヒトである、請求項４３〜４５のいずれか一項に記載の方法。
［４７］
治療に使用するための、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の抗体、またはそのフラグメント、請求項３４〜３５のいずれか一項に記載の調製物、または請求項３６に記載の医薬組成物を含むキット。
［４８］
被験体の脳における前記タウの存在または量を検出または測定するのに使用するための、請求項１〜３３のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体、またはそのエピトープ結合フラグメント、または前記抗体またはフラグメントを含む調製物または医薬組成物。
［４９］
前記検出または測定が、前記タウに結合された前記抗タウ抗体のインビボイメージングを含む、請求項４８に記載のモノクローナル抗体、またはそのエピトープ結合フラグメント、調製物または医薬組成物。
［５０］
前記検出または測定が、前記タウに結合された、前記抗タウ抗体または前記そのフラグメントのエクスビボイメージングを含む、請求項４８または４９に記載のモノクローナル抗体、またはそのエピトープ結合フラグメント、調製物または医薬組成物。
［５１］
過リン酸化タウを含むもつれから過リン酸化タウを除去する方法であって、過リン酸化タウを抗体と接触させる工程と含み、前記もつれから９０％の過リン酸化タウが取り除かれるように、前記抗体が、リン酸化残基３９６を有するタウに対して選択的であり、または請求項１〜３１のいずれか一項に記載されるとおりである方法。
［５２］
患者におけるアルツハイマー病の進行を遅らせる方法であって、請求項１〜３１のいずれか一項に記載のリン酸化残基３９６を有するタウに対して選択的な抗体を投与することによって、前記患者における病理学的タウタンパク質の蓄積を減少させるかまたは軽減する工程を含む方法。
［５３］
残基リン酸化Ｓ３９６を含む病原性過リン酸化タウに対して免疫特異的な高特異性、高親和性抗体を生成するための方法によって生成される抗体であって、前記方法が、
（Ａ）２Ｎ４Ｒタウの残基３８６〜４１０をカバーするＴＤＨＧＡＥＩＶＹＫ｛ｐ｝ＳＰＶＶＳＧＤＴ｛ｐ｝ＳＰＲＨＬ（配列番号３７）を含む、１８〜４０、例えば１８〜３０、例えば２０〜３０連続アミノ酸残基を含む二リン酸化ペプチドを含む免疫原を哺乳動物に注入して、それによって、前記哺乳動物を免疫する工程と；
（Ｂ）前記哺乳動物の前記免疫化を２回以上繰り返す工程と；
（Ｃ）残基リン酸化Ｓ３９６を含む病原性過リン酸化タウに結合することが可能であるが、非病原性タウに結合する能力が実質的に低い高特異性、高親和性抗体の存在について、前記繰り返し免疫された哺乳動物に由来する血清試料をスクリーニングする工程と；
（Ｄ）前記高特異性、高親和性抗体を回収する工程と
を含む抗体。