【手続補正書】
【提出日】令和1年9月20日(2019.9.20)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
神経変性疾患を予防または処置するための組み合わせ物であって、そのような予防または処置を必要とする被験体の中枢神経系における、ＥＧＦＲシグナル伝達の阻害剤、およびＭｙＤ８８依存性ＴＬＲ／ＩＬ−Ｒ１シグナル伝達の阻害剤を含む、組み合わせ物。
【請求項２】
前記被験体の小グリア細胞、アストロサイト、またはニューロンにおいて、前記ＥＧＦＲシグナル伝達の阻害剤が、ＥＧＦＲシグナル伝達を阻害し、前記ＭｙＤ８８依存性ＴＬＲ／ＩＬ−Ｒ１シグナル伝達の阻害剤が、ＭｙＤ８８依存性ＴＬＲ／ＩＬ−Ｒ１シグナル伝達を阻害する、請求項１に記載の組み合わせ物。
【請求項３】
前記ＥＧＦＲシグナル伝達の阻害剤が、小グリア細胞の活性化および／またはＴＤＰ４３の封入体の形成を阻害する、請求項１または２に記載の組み合わせ物。
【請求項４】
ＴＤＰ４３の脱アセチル化を誘導することにより、ＴＤＰ４３の封入体の形成が阻害される、請求項３に記載の組み合わせ物。
【請求項５】
前記ＥＧＦＲシグナル伝達の阻害剤が、前記被験体におけるＥＧＦＲチロシンキナーゼ活性を阻害する、請求項１から４のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
【請求項６】
前記ＥＧＦＲシグナル伝達の阻害剤が、ＥＧＦＲチロシンキナーゼの阻害剤である、請求項１から５のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
【請求項７】
前記チロシンキナーゼの阻害剤は、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ブリガチニブ、ラパチニブ、アファチニブ、およびイコチニブからなる群より選択される小分子チロシンキナーゼ阻害剤である、請求項６に記載の組み合わせ物。
【請求項８】
前記ＥＧＦＲチロシンキナーゼの阻害剤が、Ｐ−糖タンパク質阻害剤とともに前記被験体に同時投与されるか、または逐次的に投与されることを特徴とする、請求項６または７に記載の組み合わせ物。
【請求項９】
前記ＥＧＦＲシグナル伝達の阻害剤が、ＥＧＦＲの細胞外結合ドメインへのリガンドの結合を阻害する、請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記ＥＧＦＲシグナル伝達の阻害剤が、ＥＧＦＲの細胞外結合ドメインに特異的に結合するモノクローナル抗体である、請求項１から４、および９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記モノクローナル抗体が、セツキシマブ、パニツムマブ、ザルツムマブ、ニモツズマブおよびマツズマブからなる群より選択される、請求項１０に記載の組み合わせ物。
【請求項１２】
前記ＭｙＤ８８依存性ＴＬＲ／ＩＬ−Ｒ１シグナル伝達の阻害剤が、ＩＬ−１βおよびＮＦｋＢの産生を阻害し、ならびに／またはＴＤＰ４３の封入体の形成を阻害するように、ＭｙＤ８８依存性ＴＬＲ／ＩＬ−Ｒ１シグナル伝達を阻害する、請求項１から１１のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
【請求項１３】
ＴＤＰ４３の封入体の形成が、ＴＤＰ４３のリン酸化を阻害することにより阻害される、請求項１２に記載の組み合わせ物。
【請求項１４】
前記ＭｙＤ８８依存性ＴＬＲ／ＩＬ−Ｒ１シグナル伝達の阻害剤が、ＩＲＡＫ１および／またはＩＲＡＫ４を阻害することによりＭｙＤ８８依存性ＴＬＲ／ＩＬ−Ｒ１シグナル伝達を阻害する、請求項１から１３のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
【請求項１５】
前記ＭｙＤ８８依存性ＴＬＲ／ＩＬ−Ｒ１シグナル伝達の阻害剤が、ＩＲＡＫ１および／またはＩＲＡＫ４の小分子阻害剤である、請求項１４に記載の組み合わせ物。
【請求項１６】
前記阻害剤が、レスタウルチニブ、タマチニブ、スニチニブ、ＳＵ−１４８１３、スタウロスポリン、ＮＶＰ−ＴＡＥ６８４、ＫＷ−２４４９、クリゾチニブ、ゲフィチニブ、ＡＳＴ−４８７、ドビチニブ、ＪＮＪ−２８３１２１４１、フェドラチニブ、アファチニブ、ルキソリチニブ、カネルチニブ、アルボシジブ、ボスチニブ、イマチニブ、バンデタニブ、ＰＨＡ−６６５７５２、ＢＩ−２５３６、ネラチニブおよびタンヅチニブからなる群より選択される、請求項１４または１５に記載の組み合わせ物。
【請求項１７】
前記阻害剤がゲフィチニブである、請求項１４または１５に記載の組み合わせ物。
【請求項１８】
前記ＥＧＦＲシグナル伝達の阻害剤、および前記ＭｙＤ８８依存性ＴＬＲ／ＩＬ−Ｒ１シグナル伝達の阻害剤が、ゲフィチニブである、請求項１から１７のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
【請求項１９】
前記組み合わせ物が、前記被験体の脳または脊髄に直接投与されることを特徴とする、請求項１から１８のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
【請求項２０】
前記ＩＲＡＫ１および／またはＩＲＡＫ４の阻害剤が、Ｐ−糖タンパク質阻害剤とともに前記被験体に同時投与されるか、または逐次的に投与されることを特徴とする、請求項１５から１８のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
【請求項２１】
前記神経変性疾患が運動ニューロン疾患である、請求項１から２０のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
【請求項２２】
前記運動ニューロン疾患が筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）である、請求項２１に記載の組み合わせ物。
【請求項２３】
前記神経変性疾患が家族性神経変性疾患である、請求項１から２２のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
【請求項２４】
前記Ｐ−糖タンパク質阻害剤が、シクロスポリンＡ、ケトコナゾール、キニジン、リトナビル、ベラパミル、エベロリムス、およびエラクリダールからなる群より選択される、請求項８および請求項１２から２３のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０４】
製剤の張度を調節するために、張度剤（ｔｏｎｉｃｉｔｙ  ａｇｅｎｔ）を製剤に含めることができる。例示的な張度剤には、塩化ナトリウム、塩化カリウム、グリセリン、およびアミノ酸の群からの任意の成分、糖ならびにそれらの組み合わせが含まれる。一部の実施形態では、水性製剤は等張性であるが、高張性または低張性溶液が適することがあり得る。「等張性」という用語は、生理学的塩溶液または血清のような、それが比較されるいくつかの他の溶液と同じ張度を有する溶液を意味する。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
（項目１）
神経変性疾患を予防または処置する方法であって、そのような予防または処置を必要とする被験体の中枢神経系において、ＥＧＦＲシグナル伝達を阻害すること、およびＭｙＤ８８依存性ＴＬＲ／ＩＬ−Ｒ１シグナル伝達を阻害することを含む、方法。
（項目２）
ＥＧＦＲシグナル伝達およびＭｙＤ８８依存性ＴＬＲ／ＩＬ−Ｒ１シグナル伝達が、前記被験体の小グリア細胞、アストロサイト、またはニューロンにおいて阻害される、項目１に記載の方法。
（項目３）
ＥＧＦＲシグナル伝達が、小グリア細胞の活性化および／またはＴＤＰ４３の封入体の形成を阻害するように阻害される、項目１または２に記載の方法。
（項目４）
ＴＤＰ４３の脱アセチル化を誘導することにより、ＴＤＰ４３の封入体の形成が阻害される、項目３に記載の方法。
（項目５）
ＥＧＦＲシグナル伝達が、前記被験体におけるＥＧＦＲチロシンキナーゼ活性を阻害することにより阻害される、先行する項目のいずれか一項に記載の方法。
（項目６）
ＥＧＦＲシグナル伝達が、前記被験体にＥＧＦＲチロシンキナーゼの阻害剤を投与することにより阻害される、先行する項目のいずれか一項に記載の方法。
（項目７）
前記チロシンキナーゼ阻害剤は、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ブリガチニブ、ラパチニブ、アファチニブ、およびイコチニブからなる群より選択される小分子チロシンキナーゼ阻害剤である、項目６に記載の方法。
（項目８）
前記ＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤が、Ｐ−糖タンパク質阻害剤とともに前記被験体に同時投与されるか、または逐次的に投与される、項目６または７に記載の方法。
（項目９）
ＥＧＦＲシグナル伝達が、ＥＧＦＲの細胞外結合ドメインへのリガンドの結合を阻害することによって阻害される、項目１から４のいずれか一項に記載の方法。
（項目１０）
ＥＧＦＲシグナル伝達が、ＥＧＦＲの細胞外結合ドメインに特異的に結合するモノクローナル抗体を前記被験体に投与することによって阻害される、項目１から４、または９のいずれか一項に記載の方法。
（項目１１）
前記モノクローナル抗体が、セツキシマブ、パニツムマブ、ザルツムマブ、ニモツズマブおよびマツズマブからなる群より選択される、項目１０に記載の方法。
（項目１２）
ＩＬ−１βおよびＮＦｋＢの産生を阻害し、ならびに／またはＴＤＰ４３の封入体の形成を阻害するように、ＭｙＤ８８依存性ＴＬＲ／ＩＬ−Ｒ１シグナル伝達が阻害される、先行する項目のいずれか一項に記載の方法。
（項目１３）
ＴＤＰ４３の封入体の形成が、ＴＤＰ４３のリン酸化を阻害することにより阻害される、項目１２に記載の方法。
（項目１４）
ＭｙＤ８８依存性ＴＬＲ／ＩＬ−Ｒ１シグナル伝達が、ＩＲＡＫ１および／またはＩＲＡＫ４を阻害することにより阻害される、先行する項目のいずれか一項に記載の方法。
（項目１５）
ＩＲＡＫ１および／またはＩＲＡＫ４の小分子阻害剤を前記被験体に投与することによって、ＩＲＡＫ１および／またはＩＲＡＫ４が阻害される、項目１４に記載の方法。
（項目１６）
前記阻害剤が、レスタウルチニブ、タマチニブ、スニチニブ、ＳＵ−１４８１３、スタウロスポリン、ＮＶＰ−ＴＡＥ６８４、ＫＷ−２４４９、クリゾチニブ、ゲフィチニブ、ＡＳＴ−４８７、ドビチニブ、ＪＮＪ−２８３１２１４１、フェドラチニブ、アファチニブ、ルキソリチニブ、カネルチニブ、アルボシジブ、ボスチニブ、イマチニブ、バンデタニブ、ＰＨＡ−６６５７５２、ＢＩ−２５３６、ネラチニブおよびタンヅチニブからなる群より選択される、項目１４または１５に記載の方法。
（項目１７）
前記阻害剤がゲフィチニブである、項目１４または１５に記載の方法。
（項目１８）
ゲフィチニブを前記被験体に投与することにより、ＥＧＦＲシグナル伝達、およびＭｙＤ８８依存性ＴＬＲ／ＩＬ−Ｒ１シグナル伝達が阻害される、先行する項目のいずれか一項に記載の方法。
（項目１９）
ＥＧＦＲシグナル伝達の阻害剤、およびＭｙＤ８８依存性ＴＬＲ／ＩＬ−Ｒ１シグナル伝達の阻害剤が、前記被験体の脳または脊髄に直接投与される、先行する項目のいずれか一項に記載の方法。
（項目２０）
前記ＩＲＡＫ１および／またはＩＲＡＫ４の阻害剤が、Ｐ−糖タンパク質阻害剤とともに前記被験体に同時投与されるか、または逐次的に投与される、項目１５から１８のいずれか一項に記載の方法。
（項目２１）
前記神経変性疾患が運動ニューロン疾患である、先行する項目のいずれか一項に記載の方法。
（項目２２）
前記運動ニューロン疾患が筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）である、項目２１に記載の方法。
（項目２３）
前記神経変性疾患が家族性神経変性疾患である、先行する項目のいずれか一項に記載の方法。
（項目２４）
神経変性疾患の予防または処置において使用するための、ＥＧＦＲシグナル伝達の阻害剤およびＭｙＤ８８依存性ＴＬＲ／ＩＬ−Ｒ１シグナル伝達の阻害剤。
（項目２５）
神経変性疾患の予防または処置のための医薬の製造における、ＥＧＦＲシグナル伝達の阻害剤、およびＭｙＤ８８依存性ＴＬＲ／ＩＬ−Ｒ１シグナル伝達の阻害剤の使用。
（項目２６）
前記ＥＧＦＲ阻害剤が、小グリア細胞の活性化および／またはＴＤＰ４３の封入体の形成を阻害するように、ＥＧＦＲシグナル伝達を阻害する、項目２４または２５に記載の使用。
（項目２７）
前記ＥＧＦＲ阻害剤が、ＴＤＰ４３の脱アセチル化を誘導することによってＴＤＰ４３の封入体の形成を阻害する、項目２４から２６のいずれか一項に記載の使用。
（項目２８）
前記ＥＧＦＲ阻害剤が、ＥＧＦＲチロシンキナーゼ活性を阻害することによりＥＧＦＲシグナル伝達を阻害する、項目２４から２７のいずれか一項に記載の使用。
（項目２９）
前記ＥＧＦＲシグナル伝達の阻害剤が、ＥＧＦＲチロシンキナーゼの阻害剤である、項目２４から２８のいずれか一項に記載の使用。
（項目３０）
前記チロシンキナーゼ阻害剤が、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ブリガチニブ、ラパチニブ、アファチニブおよびイコチニブからなる群より選択される小分子チロシンキナーゼ阻害剤である、項目２９に記載の使用。
（項目３１）
前記ＥＧＦＲシグナル伝達の阻害剤が、ＥＧＦＲの細胞外結合ドメインへのリガンドの結合を阻害する、項目２４から２８のいずれか一項に記載の使用。
（項目３２）
前記ＥＧＦＲシグナル伝達の阻害剤が、ＥＧＦＲの細胞外結合ドメインに特異的に結合するモノクローナル抗体またはその抗原結合フラグメントである、項目２４から２８または３１のいずれか一項に記載の使用。
（項目３３）
前記モノクローナル抗体が、セツキシマブ、パニツムマブ、ザルツムマブ、ニモツズマブおよびマツズマブからなる群より選択される、項目３２に記載の使用。
（項目３４）
前記ＭｙＤ８８依存性ＴＬＲ／ＩＬ−Ｒ１シグナル伝達の阻害剤が、ＩＬ−１βおよびＮＦｋＢの産生を阻害する、ならびに／またはＴＤＰ４３の封入体の形成を阻害するように、ＭｙＤ８８依存性ＴＬＲ／ＩＬ−Ｒ１シグナル伝達を阻害する、項目２４から３３のいずれか一項に記載の使用。
（項目３５）
前記ＭｙＤ８８依存性ＴＬＲ／ＩＬ−Ｒ１シグナル伝達の阻害剤が、ＴＤＰ４３のリン酸化を阻害することによってＴＤＰ４３の封入体の形成を阻害する、項目３４に記載の使用。
（項目３６）
前記ＭｙＤ８８依存性ＴＬＲ／ＩＬ−Ｒ１シグナル伝達の阻害剤が、ＩＲＡＫ１および／またはＩＲＡＫ４を阻害することによってＭｙＤ８８依存性ＴＬＲ／ＩＬ−Ｒ１シグナル伝達を阻害する、項目２４から３５のいずれか一項に記載の使用。
（項目３７）
前記ＭｙＤ８８依存性ＴＬＲ／ＩＬ−Ｒ１シグナル伝達の阻害剤が、ＩＲＡＫ１および／またはＩＲＡＫ４の小分子阻害剤である、項目３６に記載の使用。
（項目３８）
前記阻害剤が、レスタウルチニブ、タマチニブ、スニチニブ、ＳＵ−１４８１３、スタウロスポリン、ＮＶＰ−ＴＡＥ６８４、ＫＷ−２４４９、クリゾチニブ、ゲフィチニブ、ＡＳＴ−４８７、ドビチニブ、ＪＮＪ−２８３１２１４１、フェドラチニブ、アファチニブ、ルキソリチニブ、カネルチニブ、アルボシジブ、ボスチニブ、イマチニブ、バンデタニブ、ＰＨＡ−６６５７５２、ＢＩ−２５３６、ネラチニブおよびタンヅチニブからなる群より選択される、項目３６または３７に記載の使用。
（項目３９）
前記阻害剤がゲフィチニブである、項目３６または３７に記載の使用。
（項目４０）
前記ＥＧＦＲシグナル伝達およびＭｙＤ８８依存性ＴＬＲ／ＩＬ−Ｒ１シグナル伝達の阻害剤がゲフィチニブである、項目２４から３９のいずれか一項に記載の使用。
（項目４１）
前記ＥＧＦＲシグナル伝達の阻害剤および前記ＭｙＤ８８依存性ＴＬＲ／ＩＬ−Ｒ１シグナル伝達の阻害剤が、脳または脊髄に直接投与される、項目２４から４０のいずれか一項に記載の使用。
（項目４２）
Ｐ−糖タンパク質阻害剤をさらに含む、項目２４から４０のいずれか一項に記載の使用。
（項目４３）
前記神経変性疾患が運動ニューロン疾患である、項目２４から４２のいずれか一項に記載の使用。
（項目４４）
前記運動ニューロン疾患がＡＬＳである、項目４３に記載の使用。
（項目４５）
前記神経変性疾患が家族性神経変性疾患である、項目２４から４４のいずれか一項に記載の使用。
（項目４６）
ＥＧＦＲシグナル伝達の阻害剤、およびＭｙＤ８８依存性ＴＬＲ／ＩＬ−Ｒ１シグナル伝達の阻害剤、ならびに薬学的に許容される担体、賦形剤または希釈剤を含む薬学的組成物であって、前記ＥＧＦＲシグナル伝達の阻害剤および前記ＭｙＤ８８依存性ＴＬＲ／ＩＬ−Ｒ１シグナル伝達の阻害剤は異なる化合物である、薬学的組成物。
（項目４７）
（ａ）ＥＧＦＲシグナル伝達の阻害剤；および（ｂ）ＭｙＤ８８依存性ＴＬＲ／ＩＬ−Ｒ１シグナル伝達の阻害剤を含む組み合わせ調製物であって、前記ＥＧＦＲシグナル伝達の阻害剤、および前記ＭｙＤ８８依存性ＴＬＲ／ＩＬ−Ｒ１シグナル伝達の阻害剤が異なる化合物である、組み合わせ調製物。
（項目４８）
Ｐ−糖タンパク質阻害剤をさらに含む、項目４６に記載の薬学的組成物または項目４７に記載の組み合わせ調製物。
（項目４９）
前記Ｐ−糖タンパク質阻害剤が、シクロスポリンＡ、ケトコナゾール、キニジン、リトナビル、ベラパミル、エベロリムス、およびエラクリダールからなる群より選択される、項目８または項目２０に記載の方法、または項目４８に記載の薬学的組成物、もしくは組み合わせ調製物。
（項目５０）
ゲフィチニブおよびＰ−糖タンパク質阻害剤を含む、組成物。
（項目５１）
ゲフィチニブおよびＰ−糖タンパク質阻害剤、ならびに薬学的に許容される担体、賦形剤または希釈剤を含む、薬学的組成物。
（項目５２）
（ａ）ゲフィチニブ；および（ｂ）Ｐ−糖タンパク質阻害剤を含む、組み合わせ調製物。
（項目５３）
前記Ｐ−糖タンパク質阻害剤が、シクロスポリンＡ、ケトコナゾール、キニジン、リトナビル、ベラパミル、エベロリムス、およびエラクリダールからなる群より選択される、項目５０に記載の組成物、項目５１に記載の薬学的組成物または項目５２に記載の組み合わせ調製物。
（項目５４）
前記Ｐ−糖タンパク質阻害剤がキニジンである、項目５０に記載の組成物、項目５１に記載の薬学的組成物、または項目５２に記載の組み合わせ調製物。
（項目５５）
ＣＮＳへの直接投与に適しているか、または適合されている、ＥＧＦＲシグナル伝達の阻害剤、およびＭｙＤ８８依存性ＴＬＲ／ＩＬ−Ｒ１シグナル伝達の阻害剤、ならびに薬学的に許容される担体、賦形剤または希釈剤を含む、薬学的組成物。
（項目５６）
内因性ＣＳＦ中に存在する１つまたは複数の電解質を含み、前記１つまたは複数の電解質が、ナトリウムイオン、カリウムイオン、カルシウムイオン、マグネシウムイオン、リン含有イオンおよび塩化物イオンから選択される、項目５５に記載の薬学的組成物。
（項目５７）
１５０ｍＭのナトリウムイオン、３ｍＭのカリウムイオン、１．４ｍＭのカルシウムイオン、０．８ｍＭのマグネシウムイオン、１．０ｍＭのリン含有イオン、および１５５ｍＭの塩化物イオンを含む溶液を含む、項目５６に記載の薬学的組成物。
（項目５８）
前記ＥＧＦＲシグナル伝達の阻害剤、および前記ＭｙＤ８８依存性ＴＬＲ／ＩＬ−Ｒ１シグナル伝達の阻害剤がゲフィチニブである、項目５５から５７のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
（項目５９）
神経変性疾患の予防または処置において使用するための、項目５０から５８のいずれか一項に記載の組成物、薬学的組成物または組み合わせ調製物。
（項目６０）
神経変性疾患を予防または処置するための医薬の製造における、項目５０から５８のいずれか一項に記載の組成物、薬学的組成物または組み合わせ調製物の使用。
（項目６１）
前記神経変性疾患が運動ニューロン疾患である、項目５９または６０に記載の使用。
（項目６２）
前記運動ニューロン疾患が筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）である、項目６１に記載の使用。
（項目６３）
前記神経変性疾患が家族性神経変性疾患である、項目５９から６２のいずれか一項に記載の使用。
（項目６４）
前記Ｐ−糖タンパク質阻害剤がエラクリダールである、項目８または２０に記載の方法、項目４２に記載の使用、項目４８に記載の薬学的組成物もしくは組み合わせ調製物、項目５０に記載の組成物、項目５１に記載の薬学的組成物、または項目５２に記載の組み合わせ調製物。