【手続補正書】
【提出日】令和1年7月4日(2019.7.4)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
チロシンキナーゼ阻害剤、セリン/スレオニンキナーゼ阻害剤および化学療法剤からなる群より選択される少なくとも1種の治療剤に耐性の癌の治療に使用するための、ヒトAXLに結合する抗体を含む抗体-薬物コンジュゲート(ADC)を含む医薬。
【請求項２】
前記チロシンキナーゼ阻害剤が、エルロチニブ、アファチニブ、ゲフィチニブ、ラパチニブ、オシメルチニブ、ロシレチニブ、イマチニブ、スニチニブ、クリゾチニブ、ミドスタウリン(PKC412)およびキザルチニブ(AC220)からなる群より選択される、請求項1記載の医薬。
【請求項３】
前記チロシンキナーゼ阻害剤が、エルロチニブまたはその治療上有効な類似体もしくは誘導体、例えば、ラパチニブ、アファチニブまたはゲフィチニブである、請求項2記載の医薬。
【請求項４】
前記チロシンキナーゼ阻害剤がエルロチニブである、請求項3記載の医薬。
【請求項５】
前記セリン/スレオニンキナーゼ阻害剤が、BRAF阻害剤またはMEK阻害剤である、請求項1記載の医薬。
【請求項６】
(a) 前記BRAF阻害剤が、ベムラフェニブ(PLX4032)、ダブラフェニブ、およびそれらのいずれかの治療上有効な類似体もしくは誘導体、例えばPLX4720、からなる群より選択され；
(b) 前記MEK阻害剤が、トラメチニブ、セルメチニブ(AZD6244)、およびそれらのいずれかの治療上有効な類似体もしくは誘導体から選択される
請求項5記載の医薬。
【請求項７】
前記BRAF阻害剤がベムラフェニブである、請求項6記載の医薬。
【請求項８】
前記BRAF阻害剤がダブラフェニブである、請求項6記載の医薬。
【請求項９】
前記MEK阻害剤がトラメチニブである、請求項5記載の医薬。
【請求項１０】
前記化学療法剤が、パクリタキセル、ドセタキセル、シスプラチン、メトホルミン、ドキソルビシン、エトポシド、カルボプラチン、またはそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項1記載の医薬。
【請求項１１】
前記化学療法剤が、パクリタキセルまたはその治療上有効な類似体もしくは誘導体、例えばドセタキセルである、請求項10記載の医薬。
【請求項１２】
(a) 前記チロシンキナーゼ阻害剤が、上皮成長因子受容体(EGFR)アンタゴニスト、HER2アンタゴニスト、ALK阻害剤およびFLT3阻害剤、またはそれらのいずれかの組み合わせから選択され；
(b) 前記セリン/スレオニンキナーゼ阻害剤が、BRAF阻害剤およびMEK阻害剤、またはそれらの組み合わせから選択され；
(c) 前記化学療法剤が、パクリタキセル、ドセタキセル、シスプラチン、メトホルミン、ドキソルビシン、エトポシド、カルボプラチン、またはそれらの組み合わせから選択される
請求項1〜11のいずれか一項記載の医薬。
【請求項１３】
(a) 前記チロシンキナーゼ阻害剤がEGFR阻害剤であり；
(b) 前記セリン/スレオニンキナーゼ阻害剤がBRAF阻害剤であり；かつ
(c) 前記化学療法剤がタキサンである
請求項12記載の医薬。
【請求項１４】
前記癌が、前記治療剤による治療中に耐性を獲得した、請求項1〜13のいずれか一項記載の医薬。
【請求項１５】
前記癌が、前記治療剤による治療の開始時から耐性であった、請求項1〜14のいずれか一項記載の医薬。
【請求項１６】
前記癌が、AXLを発現する癌である、請求項1〜15のいずれか一項記載の医薬。
【請求項１７】
前記癌が、メラノーマ、非小細胞肺癌(NSCLC)、子宮頸癌、頭頸部扁平上皮癌(SCCHN)、乳癌、消化管間質腫瘍(GIST)、腎臓癌、前立腺癌、神経芽細胞腫、膵臓癌、食道癌、横紋筋肉腫、急性骨髄性白血病(AML)、または慢性骨髄性白血病(CML)から選択される、請求項1〜16のいずれか一項記載の医薬。
【請求項１８】
前記治療剤と組み合わせて使用するためのものであり、前記ADCと該治療剤が同時に、別々に、または逐次的に投与されるように用いられることを特徴とする、請求項1〜17のいずれか一項記載の医薬。
【請求項１９】
エルロチニブに耐性のAXL発現NSCLCの治療に使用するための、ヒトAXLに結合する抗体を含むADCを含む医薬。
【請求項２０】
エルロチニブと組み合わせて使用するためのものであり、前記ADCとエルロチニブが同時に、別々に、または逐次的に投与されるように用いられることを特徴とする、請求項19記載の医薬。
【請求項２１】
ベムラフェニブまたはその治療上有効な類似体もしくは誘導体に耐性のAXL発現メラノーマの治療に使用するための、ヒトAXLに結合する抗体を含むADCを含む医薬であって、該メラノーマがBRAFに変異を呈し、該変異がベムラフェニブによる該変異型BRAFのキナーゼ活性の阻害をもたらす、医薬。
【請求項２２】
ベムラフェニブと組み合わせて使用するためのものであり、前記ADCとベムラフェニブが同時に、別々に、または逐次的に投与されるように用いられることを特徴とする、請求項21記載の医薬。
【請求項２３】
ダブラフェニブまたはその治療上有効な類似体もしくは誘導体に耐性のAXL発現メラノーマの治療に使用するための、ヒトAXLに結合する抗体を含むADCを含む医薬であって、該メラノーマがBRAFに変異を呈し、該変異がダブラフェニブによる該変異型BRAFのキナーゼ活性の阻害をもたらす、医薬。
【請求項２４】
ダブラフェニブと組み合わせて使用するためのものであり、前記ADCとダブラフェニブが、任意で例えばトラメチニブなどのMEK阻害剤とさらに組み合わせて、同時に、別々に、または逐次的に投与されるように用いられることを特徴とする、請求項23記載の医薬。
【請求項２５】
前記変異が、V600、L597およびK601から選択されるBRAF残基にあり、例えば、V600E、V600K、V600D、L597RおよびK601Eから選択される変異である、請求項21〜24のいずれか一項記載の医薬。
【請求項２６】
パクリタキセルまたはその治療上有効な類似体もしくは誘導体、例えばドセタキセル、に耐性のAXL発現子宮頸癌の治療に使用するための、ヒトAXLに結合する抗体を含むADCを含む医薬。
【請求項２７】
パクリタキセルと組み合わせて使用するためのものであり、前記ADCとパクリタキセルが同時に、別々に、または逐次的に投与されるように用いられることを特徴とする、請求項26記載の医薬。
【請求項２８】
化学療法剤、チロシンキナーゼ阻害剤またはセリン/スレオニンキナーゼ阻害剤から選択される治療剤と組み合わせて癌の治療に使用するための、ヒトAXLに結合する抗体を含むADCを含む医薬であって、該ADCと該治療剤が同時に、別々に、または逐次的に投与されるように用いられることを特徴とする、該医薬。
【請求項２９】
(i) ヒトAXLに結合する抗体を含むADC；および
(ii) 化学療法剤、チロシンキナーゼ阻害剤またはセリン/スレオニンキナーゼ阻害剤から選択される治療剤
を組み合わせてなり、
該ADCと該治療剤が同時に、別々に、または逐次的に投与されるように用いられることを特徴とする、癌を治療するための医薬。
【請求項３０】
前記治療剤がエルロチニブであり、前記癌がNSCLCである、請求項28または29記載の医薬。
【請求項３１】
前記治療剤がベムラフェニブであり、前記癌がメラノーマであり、該メラノーマがBRAFに変異を呈し、該変異がベムラフェニブによる該変異型BRAFのキナーゼ活性の阻害をもたらす、請求項28または29記載の医薬。
【請求項３２】
前記治療剤がダブラフェニブであり、前記癌がメラノーマであり、該メラノーマがBRAFに変異を呈し、該変異がダブラフェニブによる該変異型BRAFのキナーゼ活性の阻害をもたらす、請求項28または29記載の医薬。
【請求項３３】
前記変異が、V600、L597およびK601から選択されるBRAF残基にあり、例えば、V600E、V600K、V600D、L597RおよびK601Eから選択される変異である、請求項31または32記載の医薬。
【請求項３４】
前記治療剤がトラメチニブであり、前記癌がメラノーマである、請求項28または29記載の医薬。
【請求項３５】
前記ADCが、前記抗体に連結されている細胞傷害性薬剤、化学療法剤、または放射性同位体を含む、請求項1〜34のいずれか一項記載の医薬。
【請求項３６】
前記薬物が細胞傷害性薬剤であり、該細胞傷害性薬剤が、任意でリンカーを用いて前記抗体に連結されている、請求項1〜35のいずれか一項記載の医薬。
【請求項３７】
前記細胞傷害性薬剤が、切断可能なリンカー、例えば、N-スクシンイミジル4-(2-ピリジルジチオ)-ペンタノアート(SSP)、マレイミドカプロイル-バリン-シトルリン-p-アミノベンジルオキシカルボニル(mc-vc-PAB)またはAV-1 K-lockバリン-シトルリンを用いて前記抗体に連結されている、請求項36記載の医薬。
【請求項３８】
前記細胞傷害性薬剤が、切断不可能なリンカー、例えば、スクシンイミジル-4(N-マレイミドメチル)シクロヘキサン-1-カルボキシラート(MCC)またはマレイミドカプロイル(MC)を用いて前記抗体に連結されている、請求項36または37記載の医薬。
【請求項３９】
前記細胞傷害性薬剤が、DNAを標的とする薬剤、例えば、DNAアルキル化剤および架橋剤、例えばカリケアマイシン、デュオカルマイシン、ラケルマイシン(CC-1065)、ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン(PBD)、およびインドリノベンゾジアゼピン(IGN)；微小管を標的とする薬剤、例えばデュオスタチン、例えばデュオスタチン-3、アウリスタチン、例えばモノメチルアウリスタチンE (MMAE)およびモノメチルアウリスタチンF (MMAF)、ドラスタチン、メイタンシン、N(2')-デアセチル-N(2')-(3-メルカプト-1-オキソプロピル)-メイタンシン(DM1)、およびツブリシン；ならびにヌクレオシド類似体；またはそれらの類似体、誘導体、もしくはプロドラッグからなる群より選択される、請求項36〜38のいずれか一項記載の医薬。
【請求項４０】
(a) 前記リンカーが切断可能であり、かつ前記細胞傷害性薬剤がバイスタンダー殺傷能を有する；
(b) 前記リンカーが切断可能であり、かつ前記細胞傷害性薬剤がバイスタンダー殺傷能を有さない；
(c) 前記リンカーが切断不可能であり、かつ前記細胞傷害性薬剤がバイスタンダー殺傷能を有する；または
(d) 前記リンカーが切断不可能であり、かつ前記細胞傷害性薬剤がバイスタンダー殺傷能を有さない
請求項36〜39のいずれか一項記載の医薬。
【請求項４１】
前記リンカーがmc-vc-PABであり、かつ前記細胞傷害性薬剤がMMAEである、請求項36〜40のいずれか一項記載の医薬。
【請求項４２】
前記リンカーがSSPであり、かつ前記細胞傷害性薬剤がDM1である、請求項36〜40のいずれか一項記載の医薬。
【請求項４３】
前記薬物がデュオスタチン3である、請求項36〜40のいずれか一項記載の医薬。
【請求項４４】
前記抗体が、ヒトAXLへの結合についてGrowth Arrest-Specific 6 (Gas6)と競合しない、請求項1〜43のいずれか一項記載の医薬。
【請求項４５】
Gas6の存在下でのヒトAXLへの最大抗体結合が、競合アッセイにより測定した場合に、Gas6の非存在下での結合の少なくとも90％、例えば少なくとも95％、例えば少なくとも97％、例えば少なくとも99％、例えば100％であり、ヒトAXLに結合する前記抗体とGas6との間の競合が、Gas6と共におよびGas6なしでプレインキュベートされたA431細胞で測定される、請求項44記載の医薬。
【請求項４６】
前記抗体が、ヒトAXLに対して0.3×10-9〜63×10-9Mの範囲の結合親和性(KD)を有し、任意で、該結合親和性が、可溶性AXL細胞外ドメインを用いてバイオレイヤー干渉法により測定される、請求項1〜45のいずれか一項記載の医薬。
【請求項４７】
前記抗体が、AXLに対して9.7×10-5〜4.4×10-3 s-1の解離速度を有し、任意で、該解離速度が、可溶性組み換えAXL細胞外ドメインを用いてバイオレイヤー干渉法により測定される、請求項1〜46のいずれか一項記載の医薬。
【請求項４８】
前記ヒトAXLのアミノ酸配列がSEQ ID NO:130に記載の通りである、請求項1〜47のいずれか一項記載の医薬。
【請求項４９】
前記抗体がSEQ ID NO:147に記載のカニクイザルAXLに結合する、請求項1〜48のいずれか一項記載の医薬。
【請求項５０】
前記抗体が、
(a) それぞれSEQ ID No:36、37および38のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域と、それぞれSEQ ID No:39、GAS、およびSEQ ID No:40のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域[107]；
(b) それぞれSEQ ID No:46、47および48のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域と、それぞれSEQ ID No:49、AAS、およびSEQ ID No:50のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域[148]；
(c) それぞれSEQ ID No:114、115および116のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域と、それぞれSEQ ID No:117、DAS、およびSEQ ID No:118のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域[733]；
(d) それぞれSEQ ID No:51、52および53のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域と、それぞれSEQ ID No:55、GAS、およびSEQ ID No:56のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域[154]；
(e) それぞれSEQ ID No:51、52および54のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域と、それぞれSEQ ID No:55、GAS、およびSEQ ID No:56のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域[154-M103L]；
(f) それぞれSEQ ID No:57、58および59のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域と、それぞれSEQ ID No:60、GAS、およびSEQ ID No:61のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域[171]；
(g) それぞれSEQ ID No:62、63および64のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域と、それぞれSEQ ID No:65、GAS、およびSEQ ID No:66のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域[172]；
(h) それぞれSEQ ID No:67、68および69のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域と、それぞれSEQ ID No:70、GAS、およびSEQ ID No:71のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域[181]；
(i) それぞれSEQ ID No:72、73および75のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域と、それぞれSEQ ID No:76、ATS、およびSEQ ID No:77のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域[183]；
(j) それぞれSEQ ID No:72、74および75のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域と、それぞれSEQ ID No:76、ATS、およびSEQ ID No:77のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域[183-N52Q]；
(k) それぞれSEQ ID No:78、79および80のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域と、それぞれSEQ ID No:81、AAS、およびSEQ ID No:82のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域[187]；
(l) それぞれSEQ ID No:83、84および85のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域と、それぞれSEQ ID No:86、GAS、およびSEQ ID No:87のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域[608-01]；
(m) それぞれSEQ ID No:88、89および90のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域と、それぞれSEQ ID No:91、GAS、およびSEQ ID No:92のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域[610-01]；
(n) それぞれSEQ ID No:93、94および95のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域と、それぞれSEQ ID No:96、GAS、およびSEQ ID No:97のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域[613]；
(o) それぞれSEQ ID No:98、99および100のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域と、それぞれSEQ ID No:101、DAS、およびSEQ ID No:102のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域[613-08]；
(p) それぞれSEQ ID No:103、104および105のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域と、それぞれSEQ ID No:106、GAS、およびSEQ ID No:107のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域[620-06]；
(q) それぞれSEQ ID No:108、109および110のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域と、それぞれSEQ ID No:112、AAS、およびSEQ ID No:113のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域[726]；
(r) それぞれSEQ ID No:108、109および111のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域と、それぞれSEQ ID No:112、AAS、およびSEQ ID No:113のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域[726-M101L]；
(s) それぞれSEQ ID No:41、42および43のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域と、それぞれSEQ ID No:44、AAS、およびSEQ ID No:45のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域[140]；
(t) それぞれSEQ ID No:93、94および95のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域と、それぞれSEQ ID No:128、XAS（配列中、XはDまたはGである）、およびSEQ ID No:129のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域[613/613-08]；
(u) それぞれSEQ ID No:46、119および120のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域と、それぞれSEQ ID No:49、AAS、およびSEQ ID No:50のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域[148/140]；
(v) それぞれSEQ ID No:123、124および125のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域と、それぞれSEQ ID No:60、GAS、およびSEQ ID No:61のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域[171/172/181]；
(w) それぞれSEQ ID No:121、109および122のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域と、それぞれSEQ ID No:112、AAS、およびSEQ ID No:113のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域[726/187]；ならびに
(x) それぞれSEQ ID No:93、126および127のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域と、それぞれSEQ ID No:96、GAS、およびSEQ ID No:97のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域[613/608-01/610-01/620-06]
からなる群より選択されるVH領域とVL領域を含む少なくとも1つの結合領域を含む、請求項1〜49のいずれか一項記載の医薬。
【請求項５１】
前記抗体が、
(a) それぞれSEQ ID No:36、37および38のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域；ならびに
(b) それぞれSEQ ID No:39、GAS、およびSEQ ID No:40のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域[107]
を含む少なくとも1つの結合領域を含む、請求項1〜50のいずれか一項記載の医薬。
【請求項５２】
前記抗体が、
(a) SEQ ID No: 1と少なくとも90％、例えば少なくとも95％、例えば少なくとも97％、例えば少なくとも99％同一であるVH領域、および、SEQ ID No: 2と少なくとも90％、例えば少なくとも95％、例えば少なくとも97％、例えば少なくとも99％同一であるVL領域[107]；
(b) SEQ ID No: 5と少なくとも90％、例えば少なくとも95％、例えば少なくとも97％、例えば少なくとも99％同一であるVH領域、および、SEQ ID No: 6と少なくとも90％、例えば少なくとも95％、例えば少なくとも97％、例えば少なくとも99％同一であるVL領域[148]；
(c) SEQ ID No:34と少なくとも90％、例えば少なくとも95％、例えば少なくとも97％、例えば少なくとも99％同一であるVH領域、および、SEQ ID No:35と少なくとも90％、例えば少なくとも95％、例えば少なくとも97％、例えば少なくとも99％同一であるVL領域[733]；
(d) SEQ ID No: 7と少なくとも90％、例えば少なくとも95％、例えば少なくとも97％、例えば少なくとも99％同一であるVH領域、および、SEQ ID No: 9と少なくとも90％、例えば少なくとも95％、例えば少なくとも97％、例えば少なくとも99％同一であるVL領域[154]；
(e) SEQ ID No:10と少なくとも90％、例えば少なくとも95％、例えば少なくとも97％、例えば少なくとも99％同一であるVH領域、および、SEQ ID No:11と少なくとも90％、例えば少なくとも95％、例えば少なくとも97％、例えば少なくとも99％同一であるVL領域[171]；
(f) SEQ ID No:16と少なくとも90％、例えば少なくとも95％、例えば少なくとも97％、例えば少なくとも99％同一であるVH領域、および、SEQ ID No:18と少なくとも90％、例えば少なくとも95％、例えば少なくとも97％、例えば少なくとも99％同一であるVL領域[183]；
(g) SEQ ID No:25と少なくとも90％、例えば少なくとも95％、例えば少なくとも97％、例えば少なくとも99％同一であるVH領域、および、SEQ ID No:26と少なくとも90％、例えば少なくとも95％、例えば少なくとも97％、例えば少なくとも99％同一であるVL領域[613]；
(h) SEQ ID No:31と少なくとも90％、例えば少なくとも95％、例えば少なくとも97％、例えば少なくとも99％同一であるVH領域、および、SEQ ID No:33と少なくとも90％、例えば少なくとも95％、例えば少なくとも97％、例えば少なくとも99％同一であるVL領域[726]；
(i) SEQ ID No: 3と少なくとも90％、例えば少なくとも95％、例えば少なくとも97％、例えば少なくとも99％同一であるVH領域、および、SEQ ID No: 4と少なくとも90％、例えば少なくとも95％、例えば少なくとも97％、例えば少なくとも99％同一であるVL領域[140]；
(j) SEQ ID No: 8と少なくとも90％、例えば少なくとも95％、例えば少なくとも97％、例えば少なくとも99％同一であるVH領域、および、SEQ ID No: 9と少なくとも90％、例えば少なくとも95％、例えば少なくとも97％、例えば少なくとも99％同一であるVL領域[154-M103L]；
(k) SEQ ID No:12と少なくとも90％、例えば少なくとも95％、例えば少なくとも97％、例えば少なくとも99％同一であるVH領域、および、SEQ ID No:13と少なくとも90％、例えば少なくとも95％、例えば少なくとも97％、例えば少なくとも99％同一であるVL領域[172]；
(l) SEQ ID No:14と少なくとも90％、例えば少なくとも95％、例えば少なくとも97％、例えば少なくとも99％同一であるVH領域、および、SEQ ID No:15と少なくとも90％、例えば少なくとも95％、例えば少なくとも97％、例えば少なくとも99％同一であるVL領域[181]；
(m) SEQ ID No:17と少なくとも90％、例えば少なくとも95％、例えば少なくとも97％、例えば少なくとも99％同一であるVH領域、および、SEQ ID No:18と少なくとも90％、例えば少なくとも95％、例えば少なくとも97％、例えば少なくとも99％同一であるVL領域[183-N52Q]；
(n) SEQ ID No:19と少なくとも90％、例えば少なくとも95％、例えば少なくとも97％、例えば少なくとも99％同一であるVH領域、および、SEQ ID No:20と少なくとも90％、例えば少なくとも95％、例えば少なくとも97％、例えば少なくとも99％同一であるVL領域[187]；
(o) SEQ ID No:21と少なくとも90％、例えば少なくとも95％、例えば少なくとも97％、例えば少なくとも99％同一であるVH領域、および、SEQ ID No:22と少なくとも90％、例えば少なくとも95％、例えば少なくとも97％、例えば少なくとも99％同一であるVL領域[608-01]；
(p) SEQ ID No:23と少なくとも90％、例えば少なくとも95％、例えば少なくとも97％、例えば少なくとも99％同一であるVH領域、および、SEQ ID No:24と少なくとも90％、例えば少なくとも95％、例えば少なくとも97％、例えば少なくとも99％同一であるVL領域[610-01]；
(q) SEQ ID No:27と少なくとも90％、例えば少なくとも95％、例えば少なくとも97％、例えば少なくとも99％同一であるVH領域、および、SEQ ID No:28と少なくとも90％、例えば少なくとも95％、例えば少なくとも97％、例えば少なくとも99％同一であるVL領域[613-08]；
(r) SEQ ID No:29と少なくとも90％、例えば少なくとも95％、例えば少なくとも97％、例えば少なくとも99％同一であるVH領域、および、SEQ ID No:30と少なくとも90％、例えば少なくとも95％、例えば少なくとも97％、例えば少なくとも99％同一であるVL領域[620-06]；ならびに
(s) SEQ ID No:32と少なくとも90％、例えば少なくとも95％、例えば少なくとも97％、例えば少なくとも99％同一であるVH領域、および、SEQ ID No:33と少なくとも90％、例えば少なくとも95％、例えば少なくとも97％、例えば少なくとも99％同一であるVL領域[726-M101L]
からなる群より選択されるVH領域とVL領域を含む少なくとも1つの結合領域を含む、請求項1〜51のいずれか一項記載の医薬。
【請求項５３】
前記抗体が、
(a) SEQ ID No: 1を含むVH領域およびSEQ ID No: 2を含むVL領域[107]；
(b) SEQ ID No: 5を含むVH領域およびSEQ ID No: 6を含むVL領域[148]；
(c) SEQ ID No:34を含むVH領域およびSEQ ID No:35を含むVL領域[733]；
(d) SEQ ID No: 7を含むVH領域およびSEQ ID No: 9を含むVL領域[154]；
(e) SEQ ID No:10を含むVH領域およびSEQ ID No:11を含むVL領域[171]；
(f) SEQ ID No:16を含むVH領域およびSEQ ID No:18を含むVL領域[183]；
(g) SEQ ID No:25を含むVH領域およびSEQ ID No:26を含むVL領域[613]；
(h) SEQ ID No:31を含むVH領域およびSEQ ID No:33を含むVL領域[726]；
(i) SEQ ID No: 3を含むVH領域およびSEQ ID No: 4を含むVL領域[140]；
(j) SEQ ID No: 8を含むVH領域およびSEQ ID No: 9を含むVL領域[154-M103L]；
(k) SEQ ID No:12を含むVH領域およびSEQ ID No:13を含むVL領域[172]；
(l) SEQ ID No:14を含むVH領域およびSEQ ID No:15を含むVL領域[181]；
(m) SEQ ID No:17を含むVH領域およびSEQ ID No:18を含むVL領域[183-N52Q]；
(n) SEQ ID No:19を含むVH領域およびSEQ ID No:20を含むVL領域[187]；
(o) SEQ ID No:21を含むVH領域およびSEQ ID No:22を含むVL領域[608-01]；
(p) SEQ ID No:23を含むVH領域およびSEQ ID No:24を含むVL領域[610-01]；
(q) SEQ ID No:27を含むVH領域およびSEQ ID No:28を含むVL領域[613-08]；
(r) SEQ ID No:29を含むVH領域およびSEQ ID No:30を含むVL領域[620-06]；ならびに
(s) SEQ ID No:32を含むVH領域およびSEQ ID No:33を含むVL領域[726-M101L]
からなる群より選択されるVH領域とVL領域を含む少なくとも1つの結合領域を含む、請求項1〜52のいずれか一項記載の医薬。
【請求項５４】
前記抗体が、SEQ ID No: 1を含むVH領域およびSEQ ID No: 2を含むVL領域[107]を含む少なくとも1つの結合領域を含む、請求項1〜53のいずれか一項記載の医薬。
【請求項５５】
前記抗体が、それぞれSEQ ID No:36、37および38のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域と、それぞれSEQ ID No:39、GAS、およびSEQ ID No:40のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域とを含む少なくとも1つの結合領域[107]を含み、
前記リンカーがmc-vc-PABであり、かつ
前記細胞傷害性薬剤がMMAEである、
請求項36記載の医薬。
【請求項５６】
前記抗体がAXL上のエピトープに結合し、該エピトープが、請求項50に記載される抗体のいずれかによって認識される、請求項1〜55のいずれか一項記載の医薬。
【請求項５７】
前記抗体が、以下からなる群より選択されるエピトープに結合する、請求項1〜56のいずれか一項記載の医薬：
(i)AXLのIg1ドメイン内のエピトープであって、ヒトAXLの位置L121〜Q129またはT112〜Q124に対応する1つ以上のアミノ酸を含むかまたは必要とする、エピトープ；
(ii)AXLのIg2ドメイン内のエピトープであって、ヒトAXLの位置D170またはD179の組み合わせに対応するアミノ酸、および位置T182〜R190に対応する1つ以上のアミノ酸を含むかまたは必要とする、エピトープ； 
(iii)ヒトAXLのFN1ドメイン内のエピトープであって、ヒトAXLの位置Q272〜A287およびG297〜P301に対応する1つ以上のアミノ酸を含むかまたは必要とする、エピトープ；ならびに
(iv)ヒトAXLのFN2ドメイン内のエピトープであって、ヒトAXLの位置A359、R386に対応するアミノ酸、および位置Q436〜K439に対応する1つ以上のアミノ酸を含むかまたは必要とする、エピトープ。
【請求項５８】
前記抗体が、IgG1、IgG2、IgG3およびIgG4からなる群より選択されるアイソタイプの重鎖を含む、請求項1〜57のいずれか一項記載の医薬。
【請求項５９】
前記アイソタイプが、IgG1、任意でアロタイプIgG1m(f)である、請求項58記載の医薬。
【請求項６０】
前記抗体が、完全長モノクローナル抗体、例えば完全長モノクローナルIgG1,κ抗体である、請求項1〜59のいずれか一項記載の医薬。
【請求項６１】
前記抗体が、エフェクター機能欠損抗体、安定化されたIgG4抗体、または一価抗体である、請求項1〜60のいずれか一項記載の医薬。
【請求項６２】
ヒンジ領域全体を欠失するように前記抗体の重鎖が改変されている、請求項61記載の医薬。
【請求項６３】
前記抗体の配列が、N結合型グリコシル化のためのアクセプター部位を含まないように改変されている、請求項61または62記載の医薬。
【請求項６４】
前記抗体が一本鎖抗体である、請求項1〜63のいずれか一項記載の医薬。
【請求項６５】
前記抗体が、請求項1〜64のいずれか一項記載の抗体の第1の結合領域と、該第1の結合領域とは異なる標的またはエピトープに結合する第2の結合領域とを含む二重特異性抗体である、請求項1〜64のいずれか一項記載の医薬。
【請求項６６】
前記二重特異性抗体が第1および第2の重鎖を含み、該第1および第2の重鎖のそれぞれが少なくともヒンジ領域、CH2およびCH3領域を含み、該第1の重鎖において、ヒトIgG1重鎖中のK409、T366、L368、K370、D399、F405およびY407からなる群より選択される位置に対応する位置におけるアミノ酸のうちの少なくとも1つが置換されており、かつ該第2の重鎖において、ヒトIgG1重鎖中のF405、T366、L368、K370、D399、Y407およびK409からなる群より選択される位置に対応する位置におけるアミノ酸のうちの少なくとも1つが置換されており、かつ該第1および第2の重鎖の置換が同じ位置における置換ではない、請求項65記載の医薬。
【請求項６７】
前記第1の重鎖において、ヒトIgG1重鎖のK409に対応する位置のアミノ酸がRであり、かつ前記第2の重鎖において、ヒトIgG1重鎖のF405に対応する位置のアミノ酸がLであるか、またはその逆である、請求項66記載の医薬。
【請求項６８】
前記ADCが、薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物中に含まれる、請求項1〜67のいずれか一項記載の医薬。
【請求項６９】
ヒトAXLに結合する抗体を含むADCと、化学療法剤、チロシンキナーゼ阻害剤およびセリン/スレオニンキナーゼ阻害剤からなる群より選択される少なくとも1種の治療剤とを含むキットであって、該ADCおよび該少なくとも1種の治療剤が、同時に、別々に、または逐次的に投与されるためのものである、キット。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００９】
[本発明1001]
チロシンキナーゼ阻害剤、セリン/スレオニンキナーゼ阻害剤および化学療法剤からなる群より選択される少なくとも1種の治療剤に耐性の癌の治療に使用するための、ヒトAXLに結合する抗体を含む抗体-薬物コンジュゲート(ADC)。
[本発明1002]
前記チロシンキナーゼ阻害剤が、エルロチニブ、アファチニブ、ゲフィチニブ、ラパチニブ、オシメルチニブ、ロシレチニブ、イマチニブ、スニチニブ、クリゾチニブ、ミドスタウリン(PKC412)およびキザルチニブ(AC220)からなる群より選択される、本発明1001の使用のためのADC。
[本発明1003]
前記チロシンキナーゼ阻害剤が、エルロチニブまたはその治療上有効な類似体もしくは誘導体、例えば、ラパチニブ、アファチニブまたはゲフィチニブである、本発明1002の使用のためのADC。
[本発明1004]
前記チロシンキナーゼ阻害剤がエルロチニブである、本発明1003の使用のためのADC。
[本発明1005]
前記セリン/スレオニンキナーゼ阻害剤が、BRAF阻害剤またはMEK阻害剤である、本発明1001の使用のためのADC。
[本発明1006]
(a) 前記BRAF阻害剤が、ベムラフェニブ(PLX4032)、ダブラフェニブ、およびそれらのいずれかの治療上有効な類似体もしくは誘導体、例えばPLX4720、からなる群より選択され；
(b) 前記MEK阻害剤が、トラメチニブ、セルメチニブ(AZD6244)、およびそれらのいずれかの治療上有効な類似体もしくは誘導体から選択される
本発明1005の使用のためのADC。
[本発明1007]
前記BRAF阻害剤がベムラフェニブである、本発明1006の使用のためのADC。
[本発明1008]
前記BRAF阻害剤がダブラフェニブである、本発明1006の使用のためのADC。
[本発明1009]
前記MEK阻害剤がトラメチニブである、本発明1005の使用のためのADC。
[本発明1010]
前記化学療法剤が、パクリタキセル、ドセタキセル、シスプラチン、メトホルミン、ドキソルビシン、エトポシド、カルボプラチン、またはそれらの組み合わせからなる群より選択される、本発明1001の使用のためのADC。
[本発明1011]
前記化学療法剤が、パクリタキセルまたはその治療上有効な類似体もしくは誘導体、例えばドセタキセルである、本発明1010の使用のためのADC。
[本発明1012]
(a) 前記チロシンキナーゼ阻害剤が、EGFRアンタゴニスト、HER2アンタゴニスト、ALK阻害剤およびFLT3阻害剤、またはそれらのいずれかの組み合わせから選択され；
(b) 前記セリン/スレオニンキナーゼ阻害剤が、BRAF阻害剤およびMEK阻害剤、またはそれらの組み合わせから選択され；
(c) 前記化学療法剤が、パクリタキセル、ドセタキセル、シスプラチン、メトホルミン、ドキソルビシン、エトポシド、カルボプラチン、またはそれらの組み合わせから選択される
前記本発明のいずれかの使用のためのADC。
[本発明1013]
(a) 前記チロシンキナーゼ阻害剤がEGFR阻害剤であり；
(b) 前記セリン/スレオニンキナーゼ阻害剤がBRAF阻害剤であり；かつ
(c) 前記化学療法剤がタキサンである
本発明1012の使用のためのADC。
[本発明1014]
前記癌が、前記治療剤による治療中に耐性を獲得した、前記本発明のいずれかの使用のためのADC。
[本発明1015]
前記癌が、前記治療剤による治療の開始時から耐性であった、前記本発明のいずれかの使用のためのADC。
[本発明1016]
前記癌が、AXLを発現する癌である、前記本発明のいずれかの使用のためのADC。
[本発明1017]
前記癌が、メラノーマ、非小細胞肺癌(NSCLC)、子宮頸癌、頭頸部扁平上皮癌(SCCHN)、乳癌、消化管間質腫瘍(GIST)、腎臓癌、前立腺癌、神経芽細胞腫、膵臓癌、食道癌、横紋筋肉腫、急性骨髄性白血病(AML)、または慢性骨髄性白血病(CML)から選択される、前記本発明のいずれかの使用のためのADC。
[本発明1018]
前記ADCが、前記治療剤と組み合わせて使用するためのものであり、該ADCと該治療剤が同時に、別々に、または逐次的に投与される、前記本発明のいずれかの使用のためのADC。
[本発明1019]
エルロチニブに耐性のAXL発現NSCLCの治療に使用するための、ヒトAXLに結合する抗体を含むADC。
[本発明1020]
前記ADCが、エルロチニブと組み合わせて使用され、該ADCとエルロチニブが同時に、別々に、または逐次的に投与される、本発明1019の使用のためのADC。
[本発明1021]
ベムラフェニブまたはその治療上有効な類似体もしくは誘導体に耐性のAXL発現メラノーマの治療に使用するための、ヒトAXLに結合する抗体を含むADCであって、該メラノーマがBRAFに変異を呈し、該変異がベムラフェニブによる該変異型BRAFのキナーゼ活性の阻害をもたらす、該使用のためのADC。
[本発明1022]
前記ADCが、ベムラフェニブと組み合わせて使用するためのものであり、該ADCとベムラフェニブが同時に、別々に、または逐次的に投与される、本発明1021の使用のためのADC。
[本発明1023]
ダブラフェニブまたはその治療上有効な類似体もしくは誘導体に耐性のAXL発現メラノーマの治療に使用するための、ヒトAXLに結合する抗体を含むADCであって、該メラノーマがBRAFに変異を呈し、該変異がダブラフェニブによる該変異型BRAFのキナーゼ活性の阻害をもたらす、該使用のためのADC。
[本発明1024]
前記ADCが、ダブラフェニブと組み合わせて使用するためのものであり、該ADCとダブラフェニブが、任意で例えばトラメチニブなどのMEK阻害剤とさらに組み合わせて、同時に、別々に、または逐次的に投与される、本発明1023の使用のためのADC。
[本発明1025]
前記変異が、V600、L597およびK601から選択されるBRAF残基にあり、例えば、V600E、V600K、V600D、L597RおよびK601Eから選択される変異である、本発明1021〜1024のいずれかの使用のためのADC。
[本発明1026]
パクリタキセルまたはその治療上有効な類似体もしくは誘導体、例えばドセタキセル、に耐性のAXL発現子宮頸癌の治療に使用するための、ヒトAXLに結合する抗体を含むADC。
[本発明1027]
前記ADCが、パクリタキセルと組み合わせて使用され、該ADCとパクリタキセルが同時に、別々に、または逐次的に投与される、本発明1026の使用のためのADC。
[本発明1028]
化学療法剤、チロシンキナーゼ阻害剤またはセリン/スレオニンキナーゼ阻害剤から選択される治療剤と組み合わせて癌の治療に使用するための、ヒトAXLに結合する抗体を含むADCであって、該ADCと該治療剤が同時に、別々に、または逐次的に投与される、該使用のためのADC。
[本発明1029]
エルロチニブと組み合わせてNSCLCの治療に使用するためのものである、本発明1028の使用のためのADC。
[本発明1030]
前記ADCが、ベムラフェニブと組み合わせてメラノーマの治療に使用するためのものであり、該メラノーマがBRAFに変異を呈し、該変異がベムラフェニブによる該変異型BRAFのキナーゼ活性の阻害をもたらす、本発明1028の使用のためのADC。
[本発明1031]
前記ADCが、ダブラフェニブと組み合わせてメラノーマの治療に使用するためのものであり、該メラノーマがBRAFに変異を呈し、該変異がダブラフェニブによる該変異型BRAFのキナーゼ活性の阻害をもたらす、本発明1028の使用のためのADC。
[本発明1032]
前記変異が、V600、L597およびK601から選択されるBRAF残基にあり、例えば、V600E、V600K、V600D、L597RおよびK601Eから選択される変異である、本発明1030および1031のいずれかの使用のためのADC。
[本発明1033]
トラメチニブと組み合わせてメラノーマの治療に使用するためのものである、本発明1028の使用のためのADC。
[本発明1034]
前記抗体に連結されている細胞傷害性薬剤、化学療法剤、または放射性同位体を含む、前記本発明のいずれかの使用のためのADC。
[本発明1035]
治療部分が細胞傷害性薬剤であり、該細胞傷害性薬剤が、任意でリンカーを用いて前記ADCに連結されている、前記本発明のいずれかの使用のためのADC。
[本発明1036]
前記細胞傷害性薬剤が、切断可能なリンカー、例えば、N-スクシンイミジル4-(2-ピリジルジチオ)-ペンタノアート(SSP)、マレイミドカプロイル-バリン-シトルリン-p-アミノベンジルオキシカルボニル(mc-vc-PAB)またはAV-1 K-lockバリン-シトルリンを用いて前記抗体に連結されている、本発明1035の使用のためのADC。
[本発明1037]
前記細胞傷害性薬剤が、切断不可能なリンカー、例えば、スクシンイミジル-4(N-マレイミドメチル)シクロヘキサン-1-カルボキシラート(MCC)またはマレイミドカプロイル(MC)を用いて前記抗体に連結されている、本発明1035〜1036のいずれかの使用のためのADC。
[本発明1038]
前記細胞傷害性薬剤が、DNAを標的とする薬剤、例えば、DNAアルキル化剤および架橋剤、例えばカリケアマイシン、デュオカルマイシン、ラケルマイシン(CC-1065)、ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン(PBD)、およびインドリノベンゾジアゼピン(IGN)；微小管を標的とする薬剤、例えばデュオスタチン、例えばデュオスタチン-3、アウリスタチン、例えばモノメチルアウリスタチンE (MMAE)およびモノメチルアウリスタチンF (MMAF)、ドラスタチン、メイタンシン、N(2')-デアセチル-N(2')-(3-メルカプト-1-オキソプロピル)-メイタンシン(DM1)、およびツブリシン；ならびにヌクレオシド類似体；またはそれらの類似体、誘導体、もしくはプロドラッグからなる群より選択される、本発明1035〜1037のいずれかの使用のためのADC。
[本発明1039]
(a) 前記リンカーが切断可能であり、かつ前記細胞傷害性薬剤がバイスタンダー殺傷能を有する；
(b) 前記リンカーが切断可能であり、かつ前記細胞傷害性薬剤がバイスタンダー殺傷能を有さない；
(c) 前記リンカーが切断不可能であり、かつ前記細胞傷害性薬剤がバイスタンダー殺傷能を有する；または
(d) 前記リンカーが切断不可能であり、かつ前記細胞傷害性薬剤がバイスタンダー殺傷能を有さない
本発明1035〜1038のいずれかの使用のためのADC。
[本発明1040]
前記リンカーがmc-vc-PABであり、かつ前記細胞傷害性薬剤がMMAEである、本発明1035〜1039のいずれかの使用のためのADC。
[本発明1041]
前記リンカーがSSPであり、かつ前記細胞傷害性薬剤がDM1である、本発明1035〜1039のいずれかの使用のためのADC。
[本発明1042]
前記薬物がデュオスタチン3である、本発明1035〜1039のいずれかの使用のためのADC。
[本発明1043]
前記抗体が、ヒトAXLへの結合についてGrowth Arrest-Specific 6 (Gas6)と競合しない、前記本発明のいずれかの使用のためのADC。
[本発明1044]
Gas6の存在下でのヒトAXLへの最大抗体結合が、競合アッセイにより測定した場合に、Gas6の非存在下での結合の少なくとも90％、例えば少なくとも95％、例えば少なくとも97％、例えば少なくとも99％、例えば100％であり、ヒトAXLに結合する前記抗体とGas6との間の競合が、Gas6と共におよびGas6なしでプレインキュベートされたA431細胞で測定される、本発明1043の使用のためのADC。
[本発明1045]
前記抗体が、ヒトAXLに対して0.3×10-9〜63×10-9Mの範囲の結合親和性(KD)を有し、任意で、該結合親和性が、可溶性AXL細胞外ドメインを用いてバイオレイヤー干渉法により測定される、前記本発明のいずれかの使用のためのADC。
[本発明1046]
前記抗体が、AXLに対して9.7×10-5〜4.4×10-3 s-1の解離速度を有し、任意で、該解離速度が、可溶性組み換えAXL細胞外ドメインを用いてバイオレイヤー干渉法により測定される、前記本発明のいずれかの使用のためのADC。
[本発明1047]
前記ヒトAXLのアミノ酸配列がSEQ ID NO:130に記載の通りである、前記本発明のいずれかの使用のためのADC。
[本発明1048]
SEQ ID NO:147に記載のカニクイザルAXLに結合する、前記本発明のいずれかの使用のためのADC。
[本発明1049]
(a) それぞれSEQ ID No:36、37および38のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域と、それぞれSEQ ID No:39、GAS、およびSEQ ID No:40のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域[107]；
(b) それぞれSEQ ID No:46、47および48のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域と、それぞれSEQ ID No:49、AAS、およびSEQ ID No:50のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域[148]；
(c) それぞれSEQ ID No:114、115および116のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域と、それぞれSEQ ID No:117、DAS、およびSEQ ID No:118のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域[733]；
(d) それぞれSEQ ID No:51、52および53のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域と、それぞれSEQ ID No:55、GAS、およびSEQ ID No:56のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域[154]；
(e) それぞれSEQ ID No:51、52および54のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域と、それぞれSEQ ID No:55、GAS、およびSEQ ID No:56のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域[154-M103L]；
(f) それぞれSEQ ID No:57、58および59のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域と、それぞれSEQ ID No:60、GAS、およびSEQ ID No:61のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域[171]；
(g) それぞれSEQ ID No:62、63および64のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域と、それぞれSEQ ID No:65、GAS、およびSEQ ID No:66のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域[172]；
(h) それぞれSEQ ID No:67、68および69のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域と、それぞれSEQ ID No:70、GAS、およびSEQ ID No:71のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域[181]；
(i) それぞれSEQ ID No:72、73および75のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域と、それぞれSEQ ID No:76、ATS、およびSEQ ID No:77のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域[183]；
(j) それぞれSEQ ID No:72、74および75のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域と、それぞれSEQ ID No:76、ATS、およびSEQ ID No:77のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域[183-N52Q]；
(k) それぞれSEQ ID No:78、79および80のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域と、それぞれSEQ ID No:81、AAS、およびSEQ ID No:82のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域[187]；
(l) それぞれSEQ ID No:83、84および85のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域と、それぞれSEQ ID No:86、GAS、およびSEQ ID No:87のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域[608-01]；
(m) それぞれSEQ ID No:88、89および90のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域と、それぞれSEQ ID No:91、GAS、およびSEQ ID No:92のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域[610-01]；
(n) それぞれSEQ ID No:93、94および95のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域と、それぞれSEQ ID No:96、GAS、およびSEQ ID No:97のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域[613]；
(o) それぞれSEQ ID No:98、99および100のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域と、それぞれSEQ ID No:101、DAS、およびSEQ ID No:102のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域[613-08]；
(p) それぞれSEQ ID No:103、104および105のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域と、それぞれSEQ ID No:106、GAS、およびSEQ ID No:107のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域[620-06]；
(q) それぞれSEQ ID No:108、109および110のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域と、それぞれSEQ ID No:112、AAS、およびSEQ ID No:113のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域[726]；
(r) それぞれSEQ ID No:108、109および111のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域と、それぞれSEQ ID No:112、AAS、およびSEQ ID No:113のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域[726-M101L]；
(s) それぞれSEQ ID No:41、42および43のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域と、それぞれSEQ ID No:44、AAS、およびSEQ ID No:45のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域[140]；
(t) それぞれSEQ ID No:93、94および95のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域と、それぞれSEQ ID No:128、XAS（配列中、XはDまたはGである）、およびSEQ ID No:129のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域[613/613-08]；
(u) それぞれSEQ ID No:46、119および120のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域と、それぞれSEQ ID No:49、AAS、およびSEQ ID No:50のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域[148/140]；
(v) それぞれSEQ ID No:123、124および125のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域と、それぞれSEQ ID No:60、GAS、およびSEQ ID No:61のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域[171/172/181]；
(w) それぞれSEQ ID No:121、109および122のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域と、それぞれSEQ ID No:112、AAS、およびSEQ ID No:113のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域[726/187]；ならびに
(x) それぞれSEQ ID No:93、126および127のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域と、それぞれSEQ ID No:96、GAS、およびSEQ ID No:97のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域[613/608-01/610-01/620-06]
からなる群より選択されるVH領域とVL領域を含む少なくとも1つの結合領域を含む、前記本発明のいずれかの使用のためのADC。
[本発明1050]
(a) それぞれSEQ ID No:36、37および38のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域；ならびに
(b) それぞれSEQ ID No:39、GAS、およびSEQ ID No:40のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域[107]
を含む少なくとも1つの結合領域を含む、前記本発明のいずれかの使用のためのADC。
[本発明1051]
前記抗体が、
(a) SEQ ID No: 1と少なくとも90％、例えば少なくとも95％、例えば少なくとも97％、例えば少なくとも99％同一であるVH領域、および、SEQ ID No: 2と少なくとも90％、例えば少なくとも95％、例えば少なくとも97％、例えば少なくとも99％同一であるVL領域[107]；
(b) SEQ ID No: 5と少なくとも90％、例えば少なくとも95％、例えば少なくとも97％、例えば少なくとも99％同一であるVH領域、および、SEQ ID No: 6と少なくとも90％、例えば少なくとも95％、例えば少なくとも97％、例えば少なくとも99％同一であるVL領域[148]；
(c) SEQ ID No:34と少なくとも90％、例えば少なくとも95％、例えば少なくとも97％、例えば少なくとも99％同一であるVH領域、および、SEQ ID No:35と少なくとも90％、例えば少なくとも95％、例えば少なくとも97％、例えば少なくとも99％同一であるVL領域[733]；
(d) SEQ ID No: 7と少なくとも90％、例えば少なくとも95％、例えば少なくとも97％、例えば少なくとも99％同一であるVH領域、および、SEQ ID No: 9と少なくとも90％、例えば少なくとも95％、例えば少なくとも97％、例えば少なくとも99％同一であるVL領域[154]；
(e) SEQ ID No:10と少なくとも90％、例えば少なくとも95％、例えば少なくとも97％、例えば少なくとも99％同一であるVH領域、および、SEQ ID No:11と少なくとも90％、例えば少なくとも95％、例えば少なくとも97％、例えば少なくとも99％同一であるVL領域[171]；
(f) SEQ ID No:16と少なくとも90％、例えば少なくとも95％、例えば少なくとも97％、例えば少なくとも99％同一であるVH領域、および、SEQ ID No:18と少なくとも90％、例えば少なくとも95％、例えば少なくとも97％、例えば少なくとも99％同一であるVL領域[183]；
(g) SEQ ID No:25と少なくとも90％、例えば少なくとも95％、例えば少なくとも97％、例えば少なくとも99％同一であるVH領域、および、SEQ ID No:26と少なくとも90％、例えば少なくとも95％、例えば少なくとも97％、例えば少なくとも99％同一であるVL領域[613]；
(h) SEQ ID No:31と少なくとも90％、例えば少なくとも95％、例えば少なくとも97％、例えば少なくとも99％同一であるVH領域、および、SEQ ID No:33と少なくとも90％、例えば少なくとも95％、例えば少なくとも97％、例えば少なくとも99％同一であるVL領域[726]；
(i) SEQ ID No: 3と少なくとも90％、例えば少なくとも95％、例えば少なくとも97％、例えば少なくとも99％同一であるVH領域、および、SEQ ID No: 4と少なくとも90％、例えば少なくとも95％、例えば少なくとも97％、例えば少なくとも99％同一であるVL領域[140]；
(j) SEQ ID No: 8と少なくとも90％、例えば少なくとも95％、例えば少なくとも97％、例えば少なくとも99％同一であるVH領域、および、SEQ ID No: 9と少なくとも90％、例えば少なくとも95％、例えば少なくとも97％、例えば少なくとも99％同一であるVL領域[154-M103L]；
(k) SEQ ID No:12と少なくとも90％、例えば少なくとも95％、例えば少なくとも97％、例えば少なくとも99％同一であるVH領域、および、SEQ ID No:13と少なくとも90％、例えば少なくとも95％、例えば少なくとも97％、例えば少なくとも99％同一であるVL領域[172]；
(l) SEQ ID No:14と少なくとも90％、例えば少なくとも95％、例えば少なくとも97％、例えば少なくとも99％同一であるVH領域、および、SEQ ID No:15と少なくとも90％、例えば少なくとも95％、例えば少なくとも97％、例えば少なくとも99％同一であるVL領域[181]；
(m) SEQ ID No:17と少なくとも90％、例えば少なくとも95％、例えば少なくとも97％、例えば少なくとも99％同一であるVH領域、および、SEQ ID No:18と少なくとも90％、例えば少なくとも95％、例えば少なくとも97％、例えば少なくとも99％同一であるVL領域[183-N52Q]；
(n) SEQ ID No:19と少なくとも90％、例えば少なくとも95％、例えば少なくとも97％、例えば少なくとも99％同一であるVH領域、および、SEQ ID No:20と少なくとも90％、例えば少なくとも95％、例えば少なくとも97％、例えば少なくとも99％同一であるVL領域[187]；
(o) SEQ ID No:21と少なくとも90％、例えば少なくとも95％、例えば少なくとも97％、例えば少なくとも99％同一であるVH領域、および、SEQ ID No:22と少なくとも90％、例えば少なくとも95％、例えば少なくとも97％、例えば少なくとも99％同一であるVL領域[608-01]；
(p) SEQ ID No:23と少なくとも90％、例えば少なくとも95％、例えば少なくとも97％、例えば少なくとも99％同一であるVH領域、および、SEQ ID No:24と少なくとも90％、例えば少なくとも95％、例えば少なくとも97％、例えば少なくとも99％同一であるVL領域[610-01]；
(q) SEQ ID No:27と少なくとも90％、例えば少なくとも95％、例えば少なくとも97％、例えば少なくとも99％同一であるVH領域、および、SEQ ID No:28と少なくとも90％、例えば少なくとも95％、例えば少なくとも97％、例えば少なくとも99％同一であるVL領域[613-08]；
(r) SEQ ID No:29と少なくとも90％、例えば少なくとも95％、例えば少なくとも97％、例えば少なくとも99％同一であるVH領域、および、SEQ ID No:30と少なくとも90％、例えば少なくとも95％、例えば少なくとも97％、例えば少なくとも99％同一であるVL領域[620-06]；ならびに
(s) SEQ ID No:32と少なくとも90％、例えば少なくとも95％、例えば少なくとも97％、例えば少なくとも99％同一であるVH領域、および、SEQ ID No:33と少なくとも90％、例えば少なくとも95％、例えば少なくとも97％、例えば少なくとも99％同一であるVL領域[726-M101L]
からなる群より選択されるVH領域とVL領域を含む少なくとも1つの結合領域を含む、前記本発明のいずれかの使用のためのADC。
[本発明1052]
前記少なくとも1つの結合領域が、
(a) SEQ ID No: 1を含むVH領域およびSEQ ID No: 2を含むVL領域[107]；
(b) SEQ ID No: 5を含むVH領域およびSEQ ID No: 6を含むVL領域[148]；
(c) SEQ ID No:34を含むVH領域およびSEQ ID No:35を含むVL領域[733]；
(d) SEQ ID No: 7を含むVH領域およびSEQ ID No: 9を含むVL領域[154]；
(e) SEQ ID No:10を含むVH領域およびSEQ ID No:11を含むVL領域[171]；
(f) SEQ ID No:16を含むVH領域およびSEQ ID No:18を含むVL領域[183]；
(g) SEQ ID No:25を含むVH領域およびSEQ ID No:26を含むVL領域[613]；
(h) SEQ ID No:31を含むVH領域およびSEQ ID No:33を含むVL領域[726]；
(i) SEQ ID No: 3を含むVH領域およびSEQ ID No: 4を含むVL領域[140]；
(j) SEQ ID No: 8を含むVH領域およびSEQ ID No: 9を含むVL領域[154-M103L]；
(k) SEQ ID No:12を含むVH領域およびSEQ ID No:13を含むVL領域[172]；
(l) SEQ ID No:14を含むVH領域およびSEQ ID No:15を含むVL領域[181]；
(m) SEQ ID No:17を含むVH領域およびSEQ ID No:18を含むVL領域[183-N52Q]；
(n) SEQ ID No:19を含むVH領域およびSEQ ID No:20を含むVL領域[187]；
(o) SEQ ID No:21を含むVH領域およびSEQ ID No:22を含むVL領域[608-01]；
(p) SEQ ID No:23を含むVH領域およびSEQ ID No:24を含むVL領域[610-01]；
(q) SEQ ID No:27を含むVH領域およびSEQ ID No:28を含むVL領域[613-08]；
(r) SEQ ID No:29を含むVH領域およびSEQ ID No:30を含むVL領域[620-06]；ならびに
(s) SEQ ID No:32を含むVH領域およびSEQ ID No:33を含むVL領域[726-M101L]
からなる群より選択されるVH領域とVL領域を含む、前記本発明のいずれかの使用のためのADC。
[本発明1053]
前記少なくとも1つの結合領域が、SEQ ID No: 1を含むVH領域およびSEQ ID No: 2を含むVL領域[107]を含む、前記本発明のいずれかの使用のためのADC。
[本発明1054]
前記抗体が、それぞれSEQ ID No:36、37および38のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域と、それぞれSEQ ID No:39、GAS、およびSEQ ID No:40のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域とを含む少なくとも1つの結合領域[107]を含み、
前記リンカーがmc-vc-PABであり、かつ
前記細胞傷害性薬剤がMMAEである、
前記本発明のいずれかの使用のためのADC。
[本発明1055]
前記抗体が、それぞれSEQ ID No:36、37および38のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域と、それぞれSEQ ID No:39、GAS、およびSEQ ID No:40のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域とを含む少なくとも1つの結合領域[107]を含み、
前記リンカーがSSPであり、かつ
前記細胞傷害性薬剤がDM1である、
本発明1001〜1050のいずれかの使用のためのADC。
[本発明1056]
前記抗体がAXL上のエピトープに結合し、該エピトープが、本発明1039の抗体のいずれかによって認識される、前記本発明のいずれかの使用のためのADC。
[本発明1057]
前記抗体がAXLのIg1ドメイン内のエピトープに結合し、該エピトープが、ヒトAXLの位置L121〜Q129またはT112〜Q124に対応する1つ以上のアミノ酸を含むかまたは必要とする、前記本発明のいずれかの使用のためのADC。
[本発明1058]
前記抗体がAXLのIg2ドメイン内のエピトープに結合し、該エピトープが、ヒトAXLの位置D170またはD179の組み合わせに対応するアミノ酸、および位置T182〜R190に対応する1つ以上のアミノ酸を含むかまたは必要とする、本発明1001〜1050のいずれかの使用のためのADC。
[本発明1059]
前記抗体がヒトAXLのFN1ドメイン内のエピトープに結合し、該エピトープが、ヒトAXLの位置Q272〜A287およびG297〜P301に対応する1つ以上のアミノ酸を含むかまたは必要とする、本発明1001〜1050のいずれかの使用のためのADC。
[本発明1060]
前記抗体がヒトAXLのFN2ドメイン内のエピトープに結合し、該エピトープが、ヒトAXLの位置A359、R386に対応するアミノ酸、および位置Q436〜K439に対応する1つ以上のアミノ酸を含むかまたは必要とする、本発明1001〜1050のいずれかの使用のためのADC。
[本発明1061]
前記抗体が、IgG1、IgG2、IgG3およびIgG4からなる群より選択されるアイソタイプの重鎖を含む、前記本発明のいずれかの使用のためのADC。
[本発明1062]
前記アイソタイプが、IgG1、任意でアロタイプIgG1m(f)である、本発明1061の使用のためのADC。
[本発明1063]
完全長モノクローナル抗体、例えば完全長モノクローナルIgG1,κ抗体である、前記本発明のいずれかの使用のためのADC。
[本発明1064]
前記抗体が、エフェクター機能欠損抗体、安定化されたIgG4抗体、または一価抗体である、本発明1001〜1063のいずれかの使用のためのADC。
[本発明1065]
ヒンジ領域全体を欠失するように重鎖が改変されている、本発明1064の使用のためのADC。
[本発明1066]
前記抗体の配列が、N結合型グリコシル化のためのアクセプター部位を含まないように改変されている、本発明1064および1065のいずれかの使用のためのADC。
[本発明1067]
前記抗体が一本鎖抗体である、前記本発明のいずれかの使用のためのADC。
[本発明1068]
前記抗体が、前記本発明のいずれかの抗体の第1の結合領域と、該第1の結合領域とは異なる標的またはエピトープに結合する第2の結合領域とを含む二重特異性抗体である、前記本発明のいずれかの使用のためのADC。
[本発明1069]
前記二重特異性抗体が第1および第2の重鎖を含み、該第1および第2の重鎖のそれぞれが少なくともヒンジ領域、CH2およびCH3領域を含み、該第1の重鎖において、ヒトIgG1重鎖中のK409、T366、L368、K370、D399、F405およびY407からなる群より選択される位置に対応する位置におけるアミノ酸のうちの少なくとも1つが置換されており、かつ該第2の重鎖において、ヒトIgG1重鎖中のF405、T366、L368、K370、D399、Y407およびK409からなる群より選択される位置に対応する位置におけるアミノ酸のうちの少なくとも1つが置換されており、かつ該第1および第2の重鎖の置換が同じ位置における置換ではない、本発明1068の使用のためのADC。
[本発明1070]
前記第1の重鎖において、ヒトIgG1重鎖のK409に対応する位置のアミノ酸がRであり、かつ前記第2の重鎖において、ヒトIgG1重鎖のF405に対応する位置のアミノ酸がLであるか、またはその逆である、本発明1001〜1069のいずれかの使用のためのADC。
[本発明1071]
前記抗体が、薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物中に含まれる、前記本発明のいずれかの使用のためのADC。
[本発明1072]
ヒトAXLに結合する抗体を含むADCと、化学療法剤、チロシンキナーゼ阻害剤およびセリン/スレオニンキナーゼ阻害剤からなる群より選択される少なくとも1種の治療剤とを含むキットであって、該ADCおよび該少なくとも1種の治療剤が、同時に、別々に、または逐次的に投与されるためのものである、キット。
[本発明1073]
対象における癌を治療する方法であって、該対象に、ヒトAXLに結合する抗体を含むADCと、化学療法剤、チロシンキナーゼ阻害剤またはセリン/スレオニンキナーゼ阻害剤から選択される治療剤とを投与する工程を含み、該ADCおよび該治療剤が、同時に、別々に、または逐次的に投与される、前記方法。
[本発明1074]
対象におけるNSCLCを治療する方法であって、該対象に、ヒトAXLに結合する抗体を含むADCと、エルロチニブとを投与する工程を含み、該ADCおよびエルロチニブが、同時に、別々に、または逐次的に投与される、前記方法。
[本発明1075]
前記NSCLCがエルロチニブに耐性である、本発明1074の方法。
[本発明1076]
前記NSCLCがAXLを発現する、本発明1074〜1075のいずれかの方法。
[本発明1077]
対象におけるメラノーマを治療する方法であって、該対象に、
- ヒトAXLに結合する抗体を含むADC、および
- ベムラフェニブまたはその治療上有効な類似体もしくは誘導体
を投与する工程を含み、
該メラノーマがBRAFに変異を呈し、該変異がベムラフェニブによる該変異型BRAFのキナーゼ活性の阻害をもたらし、かつ
該ADCおよびベムラフェニブまたはその類似体もしくは誘導体を同時に、別々に、または逐次的に投与する、前記方法。
[本発明1078]
対象におけるメラノーマを治療する方法であって、該対象に、
- ヒトAXLに結合する抗体を含むADC、および
- ダブラフェニブまたはその治療上有効な類似体もしくは誘導体
を投与する工程を含み、
該メラノーマがBRAFに変異を呈し、該変異がダブラフェニブによる該変異型BRAFのキナーゼ活性の阻害をもたらし、かつ
該ADCおよびダブラフェニブまたはその類似体もしくは誘導体を同時に、別々に、または逐次的に投与する、前記方法。
[本発明1079]
前記変異が、V600、L597およびK601から選択されるBRAF残基にあり、例えば、V600E、V600K、V600D、L597RおよびK601Eから選択される変異である、本発明1077および1078のいずれかの方法。
[本発明1080]
前記メラノーマが、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、またはそれらのいずれかの類似体もしくは誘導体に耐性である、本発明1077〜1079のいずれかの方法。
[本発明1081]
対象におけるメラノーマを治療する方法であって、該対象に、
- ヒトAXLに結合する抗体を含むADC、および
- トラメチニブまたはその治療上有効な類似体もしくは誘導体
を投与する工程を含み、かつ
該ADCおよびトラメチニブまたはその類似体もしくは誘導体を同時に、別々に、または逐次的に投与する、前記方法。
[本発明1082]
前記メラノーマがAXLを発現する、本発明1077〜1081のいずれかの方法。
[本発明1083]
癌の治療を必要とする対象における癌を治療する方法であって、
該癌が、化学療法剤、チロシンキナーゼ阻害剤およびセリン/スレオニンキナーゼ阻害剤から選択される治療剤に耐性であり、
該方法が、治療有効量の、ヒトAXLに結合する抗体を含むADCを該対象に投与する工程を含む、前記方法。
[本発明1084]
本発明1001〜1071のいずれかの特徴を含む、本発明1072〜1030のいずれかのキットまたは方法。
これらのおよび他の局面ならびに態様は、抗原結合特性または配列により特徴付けられる抗AXL抗体に基づくAXL-ADCの使用、該ADCに適する治療部分、該ADCと特定の治療剤との組み合わせ、および耐性新生物を治療する方法を含めて、以下にさらに詳細に説明される。