【手続補正書】
【提出日】平成31年2月22日(2019.2.22)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
本明細書に記載の発明。
【請求項２】
ヒトＢ細胞成熟抗原（さらにまた、「ＢＣＭＡ」とも称する）の細胞外ドメイン、およびヒトＣＤ３ε（さらにまた、「ＣＤ３」とも称する）である、２つの標的に特異的に結合する、二価または三価の二特異性抗体であって、軽鎖およびそれぞれの重鎖内の可変ドメインＶＬおよびＶＨが、互いに置きかえられており、定常ドメインＣＬを含むことを特徴とし、１２４位におけるアミノ酸が、リシン（Ｋ）、アルギニン（Ｒ）、またはヒスチジン（Ｈ）により独立に置換されており（Ｋａｂａｔに従う番号付け）、それぞれの定常ドメインＣＨ１内で、１４７位におけるアミノ酸および２１３位におけるアミノ酸が、グルタミン酸（Ｅ）、またはアスパラギン酸（Ｄ）により独立に置換されている（Ｋａｂａｔに従う番号付け）二特異性抗体。
【請求項３】
ヒトＢＣＭＡの細胞外ドメイン、およびヒトＣＤ３である、２つの標的に特異的に結合する二特異性抗体であって、
ａ）ＢＣＭＡに特異的に結合する第１の抗体の第１の軽鎖および第１の重鎖と；
ｂ）ＣＤ３に特異的に結合する第２の抗体の第２の軽鎖および第２の重鎖であって、前記第２の抗体の前記第２の軽鎖および第２の重鎖内の可変ドメインＶＬおよびＶＨが、互いに置きかえられている、第２の軽鎖および第２の重鎖とを含み；
ｃ）ａ）前記第１の軽鎖の定常ドメインＣＬ内で、１２４位におけるアミノ酸が、リシン（Ｋ）、アルギニン（Ｒ）、またはヒスチジン（Ｈ）により独立に置換されており（Ｋａｂａｔに従う番号付け）、ａ）前記第１の重鎖の定常ドメインＣＨ１内で、１４７位におけるアミノ酸および２１３位におけるアミノ酸が、グルタミン酸（Ｅ）またはアスパラギン酸（Ｄ）により独立に置換されている（Ｋａｂａｔに従う番号付け）こと
を特徴とする二特異性抗体。
【請求項４】
ヒトＢＣＭＡの細胞外ドメイン、およびヒトＣＤ３である、２つの標的に特異的に結合する二特異性抗体であって、
ａ）ＢＣＭＡに特異的に結合する第１の抗体の第１の軽鎖および第１の重鎖と；
ｂ）ＣＤ３に特異的に結合する第２の抗体の第２の軽鎖および第２の重鎖であって、前記第２の抗体の前記第２の軽鎖および第２の重鎖内の可変ドメインＶＬおよびＶＨが、互いに置きかえられている、第２の軽鎖および第２の重鎖とを含み；
ｃ）ｂ）下にある前記第２の軽鎖の定常ドメインＣＬ内で、１２４位におけるアミノ酸
が、リシン（Ｋ）、アルギニン（Ｒ）、またはヒスチジン（Ｈ）により独立に置換されており（Ｋａｂａｔに従う番号付け）、ｂ）下にある前記第２の重鎖の定常ドメインＣＨ１内で、１４７位におけるアミノ酸および２１３位におけるアミノ酸が、グルタミン酸（Ｅ）またはアスパラギン酸（Ｄ）により独立に置換されている（Ｋａｂａｔに従う番号付け）こと
を特徴とする二特異性抗体。
【請求項５】
さらに、前記第１の抗体のＦａｂ断片（さらにまた、「ＢＣＭＡ−Ｆａｂ」とも称する）も含み、前記ＢＣＭＡ−Ｆａｂの定常ドメインＣＬ内で、１２４位におけるアミノ酸が、リシン（Ｋ）、アルギニン（Ｒ）、またはヒスチジン（Ｈ）により独立に置換されており（Ｋａｂａｔに従う番号付け）、前記ＢＣＭＡ−Ｆａｂの定常ドメインＣＨ１内で、１４７位におけるアミノ酸および２１３位におけるアミノ酸が、グルタミン酸（Ｅ）またはアスパラギン酸（Ｄ）により独立に置換されている（Ｋａｂａｔに従う番号付け）こと
を特徴とする、請求項３に記載の二特異性抗体。
【請求項６】
さらに、前記第１の抗体の第２のＦａｂ断片（「ＢＣＭＡ−Ｆａｂ」）を含むことを特徴とする、請求項４に記載の二特異性抗体。
【請求項７】
前記定常ドメインＣＬ内の１２４位におけるアミノ酸の置きかえに加えて、１２３位におけるアミノ酸も、リシン（Ｋ）、アルギニン（Ｒ）、またはヒスチジン（Ｈ）により独立に置換されていることを特徴とする、請求項２から６のいずれか一項に記載の二特異性抗体。
【請求項８】
アミノ酸１２４がＫであり、アミノ酸１４７がＥであり、アミノ酸２１３がＥであり、アミノ酸１２３がＲであることを特徴とする、請求項２から７のいずれか一項に記載の二特異性抗体。
【請求項９】
ヒトＢＣＭＡの細胞外ドメインおよびヒトＣＤ３に特異的に結合する二特異性抗体であって、ポリペプチド、
ｉ）配列番号４３、配列番号４４、配列番号４５、および配列番号４６（セット１）、
ｉｉ）配列番号４５、配列番号４７、配列番号４８、および配列番号４９（セット２）、ならびに
ｉｉｉ）配列番号４５、配列番号５０、配列番号５１、および配列番号５２（セット３）
からなる群から選択される、重鎖および軽鎖のセットを含むことを特徴とする二特異性抗体。
【請求項１０】
ヒトＣＤ３に特異的に結合する抗体部分内で、配列番号１、２、および３の重鎖ＣＤＲを、それぞれ、抗ＣＤ３抗体の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３として含む可変ドメインＶＨにより、可変ドメインＶＨが置きかえられ、配列番号４、５、および６の軽鎖ＣＤＲを、それぞれ、抗ＣＤ３抗体の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３として含む可変ドメインＶＬにより、可変ドメインＶＬが置きかえられることを特徴とする、請求項９に記載の二特異性抗体。
【請求項１１】
一方の重鎖のＣＨ３ドメインおよび他方の重鎖のＣＨ３ドメインの各々が、抗体のＣＨ３ドメインの間の、元の界面を含む界面において向かい合い、前記界面が、前記二特異性抗体の形成を促進するように変更されていることを特徴とし、前記変更が、
ａ）前記二特異性抗体内の前記他方の重鎖のＣＨ３ドメインの前記元の界面と向かい合う、一方の重鎖のＣＨ３ドメインの前記元の界面内で、アミノ酸残基が、より大きい側鎖体積を有するアミノ酸残基で置きかえられ、これにより、一方の重鎖のＣＨ３ドメインの前記界面内に、前記他方の重鎖のＣＨ３ドメインの前記界面内の空洞にはまる突起が作出されるように、一方の重鎖のＣＨ３ドメインが変更されていることと、
ｂ）前記二特異性抗体内の前記第１のＣＨ３ドメインの前記元の界面と向かい合う、前記第２のＣＨ３ドメインの前記元の界面内で、アミノ酸残基が、より小さい側鎖体積を有するアミノ酸残基で置きかえられ、これにより、前記第２のＣＨ３ドメインの前記界面内に、前記第１のＣＨ３ドメインの前記界面内の突起がはまる空洞が作出されるように、前記他方の重鎖のＣＨ３ドメインが変更されていることと
を特徴とする、請求項２から８のいずれか一項に記載の二特異性抗体。
【請求項１２】
請求項２から１１のいずれか一項に記載の二特異性抗体を調製するための方法であって、
ａ）宿主細胞を、請求項２から１１のいずれか一項に記載の抗体の軽鎖および重鎖をコードする核酸分子を含むベクターで形質転換するステップと、
ｂ）前記宿主細胞を、前記抗体分子の合成を可能とする条件下で培養するステップと、
ｃ）前記抗体分子を、前記培養物から回収するステップと
を含む方法。
【請求項１３】
請求項２から１１のいずれか一項に記載の抗体の軽鎖および重鎖をコードする核酸分子を含むベクターを含む宿主細胞。
【請求項１４】
請求項２から１１のいずれか一項に記載の抗体および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１５】
医薬としての使用のための、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
形質細胞障害の処置における医薬としての使用のための、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記形質細胞障害が多発性骨髄腫または全身性エリテマトーデスである、請求項１６に記載の医薬組成物。