【手続補正書】
【提出日】平成20年8月13日(2008.8.13)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】  哺乳動物において酵素シトクロムP450RAIを阻害するための、下記の式で示される化合物を含有する医薬組成物：
【化１】
2004509955.tif 000001
［式中、
Aは、フェニルまたはナフチル基、またはピリジル、チエニル、フリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリルおよびピラゾリルから成る群から選択されるヘテロアリールであり、該フェニルおよびヘテロアリール基は、1個または2個のR2基で任意に置換されていてもよく；
X1は、1−イミダゾリル、または低級アルキルもしくはハロゲン置換1−イミダゾリル、OR、SR、NRR6であり、Rは、H、炭素原子1〜6個を有するアルキル、またはベンジルであり；
Yは、H、炭素原子1〜10個を有するアルキル、ベンジル、低級アルキルもしくはハロゲン置換ベンジル、炭素原子1〜10個を有するフルオロ置換アルキル、炭素原子3〜6個を有するシクロアルキル、低級アルキル置換した炭素原子3〜6個を有するシクロアルキル、Cl、BrまたはIであり；
Zは、−C≡C−、
−（CR1＝CR1）n’［n'は1〜5の整数である］
−CO−NR1−、
NR1−CO−、
−CO−O−、
−O−CO−、
−CS−NR1−、
NR1−CS−、
−CO−S−、
−S−CO−、
−N＝N−であり；
R1は、独立に、H、または炭素原子1〜6個を有するアルキルであり；
R2は、独立に、H、炭素原子1〜6個を有するアルキル、F、Cl、Br、I、炭素原子1〜6個を有するフルオロ置換アルキル、炭素原子1〜6個を有するアルコキシ、または炭素原子1〜6個を有するアルキルチオであり；
R3は、独立に、炭素原子1〜6個を有するアルキル、F、Cl、Br、I、炭素原子1〜6個を有するフルオロ置換アルキル、OH、SH、炭素原子1〜6個を有するアルコキシ、炭素原子1〜6個を有するアルキルチオ、またはベンジルであり；
mは、0〜2の整数であり；
R4は、独立に、H、炭素原子1〜6個を有するアルキル、またはF；炭素原子1〜6個を有するフルオロ置換アルキル、またはハロゲンであり；
oは、0〜4の整数であり：
R6は、H、低級アルキル、炭素原子3〜6個を有するシクロアルキル、低級アルキル置換した炭素原子3〜6個を有するシクロアルキルであり；
nは、0〜4の整数であり；
R8は、H、炭素原子1〜6個を有するアルキル、−CH2O（C1〜6−アルキル）、または医薬的に許容される塩基の陽イオンであり；
但し、YがHであり、Aがフェニルであり、X1がOHであるとき、nは1〜4であるものとする］。
【請求項２】  化合物が下記の式で示される請求項1に記載の組成物：
【化２】
2004509955.tif 000002
［式中、
X1は、1−イミダゾリル、またはジアルキル−Nまたはアルキル，シクロプロピル−Nであり、該アルキル基は炭素原子1〜6個を有し；
R2は、Hまたはハロゲンであり；
nは、0または1であり；
R8は、H、炭素原子1〜6個を有するアルキル、または医薬的に許容される塩基の陽イオンである］。
【請求項３】  化合物が、4−［（5−シクロプロピル−メチル−アミノ）−8，8−ジメチル−5，6，7，8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル−エチニル］−安息香酸、および4−［5−（シクロプロピル−メチル−アミノ）−8，8−ジメチル−5，6，7，8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル−エチニル］−2−フルオロ安息香酸、または該化合物の、医薬的に許容される塩基との塩またはC1〜6アルキルエステルから成る群から選択される請求項2に記載の組成物。
【請求項４】  化合物が、4−［（5−シクロプロピル−メチル−アミノ）−8，8−ジメチル−5，6，7，8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル−エチニル）−フェニル］−酢酸、および［4−（5−（シクロプロピル−メチル−アミノ）−8，8−ジメチル−5，6，7，8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル−エチニル）−2−フルオロ−フェニル］−酢酸、または該化合物の、医薬的に許容される塩基との塩またはC1〜6アルキルエステルから成る群から選択される請求項2に記載の組成物。
【請求項５】  化合物が、4−［5−（イソプロピル−メチル−アミノ）−8，8−ジメチル−5，6，7，8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル−エチニル）］−安息香酸、または該化合物の、医薬的に許容される塩基との塩またはC1〜6アルキルエステルである請求項2に記載の組成物。
【請求項６】  化合物が、［4−（5−イミダゾル−1−イル−8，8−ジメチル−5，6，7，8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル−エチニル）−安息香酸、または該化合物の、医薬的に許容される塩基との塩またはC1〜6アルキルエステルである請求項2に記載の組成物。
【請求項７】  化合物が、［4−（5−イミダゾル−1−イル−8，8−ジメチル−5，6，7，8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル−エチニル）−フェニル］−酢酸、または該化合物の、医薬的に許容される塩基との塩またはC1〜6アルキルエステルである請求項2に記載の組成物。
【請求項８】  哺乳動物において酵素シトクロムP450RAIを阻害するための、下記の式で示される化合物を含有する医薬組成物：
【化３】
2004509955.tif 000003
［式中、
Aは、フェニルまたはナフチル基、またはピリジル、チエニル、フリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリルおよびピラゾリルから成る群から選択されるヘテロアリールであり、該フェニルおよびヘテロアリール基は、1個または2個のR2基で任意に置換されていてもよく；
X3は、S、またはO、C（R1）2、またはCOであり；
Y1は、H、炭素原子1〜3個を有する低級アルキル、炭素原子3〜6個を有するシクロアルキル、ベンジル、低級アルキル置換した炭素原子3〜6個を有するシクロアルキルであり；
Zは、−C≡C−、
−（CR1＝CR1）n’［n'は1〜5の整数である］
−CO−NR1−、
NR1−CO−、
−CO−O−、
−O−CO−、
−CS−NR1−、
NR1−CS−、
−CO−S−、
−S−CO−、
−N＝N−であり；
R1は、独立に、H、または炭素原子1〜6個を有するアルキルであり；
R2は、独立に、H、炭素原子1〜6個を有するアルキル、F、Cl、Br、I、CF3、炭素原子1〜6個を有するフルオロ置換アルキル、炭素原子1〜6個を有するアルコキシ、または炭素原子1〜6個を有するアルキルチオであり；
R3は、独立に、炭素原子1〜6個を有するアルキル、F、Cl、Br、I、CF3、炭素原子1〜6個を有するフルオロ置換アルキル、OH、SH、炭素原子1〜6個を有するアルコキシ、炭素原子1〜6個を有するアルキルチオ、またはベンジルであり；
mは、0〜2の整数であり；
R4は、独立に、H、炭素原子1〜6個を有するアルキル、またはF；炭素原子1〜6個を有するフルオロ置換アルキル、またはハロゲンであり；
oは、0〜4の整数であり；
nは、0〜4の整数であり；
R8は、H、炭素原子1〜6個を有するアルキル、−CH2O（C1〜6−アルキル）、または医薬的に許容される塩基の陽イオンであり；
該化合物は下記から成る群から選択される少なくとも1つの条件を満たすものとする；
Y1はシクロアルキルである；
Y1がシクロアルキルでないとき、X3はOまたはSであり、nは1である；
Y1がシクロアルキルでないとき、X3はCOであり、nは1である；
Y1がシクロアルキルでないとき、X3はCOであり、Aは少なくとも1個のF基で置換されている］。
【請求項９】  化合物が下記の式で示される請求項8に記載の組成物：
【化４】
2004509955.tif 000004
［式中、
R2は、HまたはFであり；
R3は、H、または炭素原子1〜6個を有する低級アルキルであり；
X3は、OまたはCOであり；
Y1は、H、炭素原子1〜6個を有するアルキル、またはシクロプロピルであり；
Zは、−C≡C−、または−CO−O−であり；
nは、0または1であり；
R8は、H、炭素原子1〜6個を有するアルキル、または医薬的に許容される塩基の陽イオンであり；
該化合物は下記から成る群から選択される少なくとも1つの条件を満たすものとする；
Y1はシクロプロピルである；
Y1がシクロプロピルでないとき、X3はOであり、nは1である；
Y1がシクロプロピルでないとき、X3はCOであり、nは1である；
Y1がシクロプロピルでないとき、X3はCOであり、Aは少なくとも1個のF基で置換されている］。
【請求項１０】  化合物が、2−フルオロ−4−（8，8−ジメチル−5−オキソ−5，6，7，8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル−エチニル）−安息香酸、または該化合物と医薬的に許容される塩基との塩、もしくは該化合物のC1〜6アルキルエステルである請求項9に記載の組成物。
【請求項１１】  化合物が、4−［（8，8−ジメチル−5−オキソ−5，6，7，8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル−エチニル）−フェニル］−酢酸、および［2−フルオロ−4−（8，8−ジメチル−5−オキソ−5，6，7，8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル−エチニル）−フェニル］−酢酸、または該化合物と医薬的に許容される塩基との塩、もしくは該化合物のC1〜6アルキルエステルから成る群から選択される請求項9に記載の組成物。
【請求項１２】  化合物が、2−フルオロ−4−（2，2，4，4−テトラメチル−クロマン−6−イル−エチニル）−安息香酸、または該化合物と医薬的に許容される塩基との塩、もしくは該化合物のC1〜6アルキルエステルである請求項9に記載の組成物。
【請求項１３】  化合物が、［4−（2，2，4，4−テトラメチル−クロマン−6−イル−エチニル）フェニル］酢酸、［2−フルオロ−4−（2，2，4，4−テトラメチル−クロマン−6−イル−エチニル）フェニル］酢酸、および［4−（8−エチル−2，2，4，4−テトラメチル−クロマン−6−イル−エチニル）フェニル］酢酸、または該化合物と医薬的に許容される塩基との塩、もしくは該化合物のC1〜6アルキルエステルから成る群から選択される請求項9に記載の組成物。
【請求項１４】  化合物が、4−（8−シクロプロピル−2，2，4，4−テトラメチル−クロマン−6−イル−エチニル）−安息香酸、または該化合物と医薬的に許容される塩基との塩、もしくは該化合物のC1〜6アルキルエステルである請求項9に記載の組成物。
【請求項１５】  化合物が、［4−（8−シクロプロピル−2，2，4，4−テトラメチル−クロマン−6−イル−エチニル）フェニル］酢酸、および［4−（8−シクロプロピル−2，2，4，4−テトラメチル−クロマン−6−イル−エチニル）−2−フルオロフェニル］酢酸、または該化合物と医薬的に許容される塩基との塩、もしくは該化合物のC1〜6アルキルエステルから成る群から選択される請求項9に記載の組成物。
【請求項１６】  化合物が、8，8−ジメチル−5−オキソ−5，6，7，8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−カルボン酸 4−（カルボキシメチル）フェニルエステル、または該化合物と医薬的に許容される塩基との塩、もしくは該化合物のC1〜6アルキルエステルである請求項9に記載の組成物。
【請求項１７】  化合物が、2，2，4，4−テトラメチル−クロマン−6−カルボン酸4−（カルボキシメチル）フェニルエステル、または該化合物と医薬的に許容される塩基との塩、もしくは該化合物のC1〜6アルキルエステルである請求項9に記載の組成物。
【請求項１８】  哺乳動物において酵素シトクロムP450RAIを阻害するための、下記の式で示される化合物を含有する医薬組成物：
【化５】
2004509955.tif 000005
［式中、R8はH、1〜6個の炭素原子を有するアルキル、−CH2O（C1−6アルキル）または医薬的に許容される塩基の陽イオンである］。
【請求項１９】  化合物の式中、R8がHまたは医薬的に許容される塩基の陽イオンである請求項18に記載の組成物。
【請求項２０】  下記過程を含んで成る、酵素シトクロムP450RAIの阻害剤である化合物を提供する方法：
レチノイド様活性を証明する当分野で認識されたアッセイにおいてレチノイドとしての活性を示す化合物を特定する過程であって、該レチノイド化合物は、安息香酸、安息香酸エステル、ナフトエ酸、ナフトエ酸エステルまたはヘテロアリールカルボン酸もしくはエステル部分を有し、部分構造−A（R2）−（CH2）ｎ−COOR8［ここで、nは0であり；Aは、フェニルまたはナフチル基、またはピリジル、チエニル、フリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリルおよびピラゾリルから成る群から選択されるヘテロアリールであり、該フェニル、ナフチルおよびヘテロアリール基は、1個または2個のR2基で任意に置換されていてもよく；R2は、独立に、H、炭素原子1〜6個を有するアルキル、F、Cl、Br、I、CF3、炭素原子1〜6個を有するフルオロ置換アルキル、炭素原子1〜6個を有するアルコキシ、または炭素原子1〜6個を有するアルキルチオであり；R8は、H、炭素原子1〜6個を有するアルキル、−CH2O（C1〜6−アルキル）、または医薬的に許容される塩基の陽イオンである］を有する式で示され；
前記のように特定したレチノイド化合物の同族体である化合物を選択する過程であって、同族体の式においてnは1または2である。
【請求項２１】  同族体の式中nが1の同族体を選択する請求項20に記載の方法。
【請求項２２】  選択した同族体を合成する過程を更に含んで成る請求項20に記載の方法。
【請求項２３】  同族体の式中nが1の同族体を合成する請求項22に記載の方法。
【請求項２４】  同族体を合成する過程において、部分構造−A（R2）−（CH2）ｎ−COOR8のカルボン酸またはカルボン酸エステルの鎖長を（CH2）単位1個または2個の付加により延長する同族体化方法を用いる請求項22に記載の方法。
【請求項２５】  同族体を合成する過程において、Arndt-Eistert合成法を用いる請求項24に記載の方法。
【請求項２６】  同族体を合成する過程が、式：
【化６】
2004509955.tif 000006
で示される化合物から選択する試薬との反応を含んで成る請求項23に記載の方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６１】
本発明によってシトクロムP450RAI阻害剤としての有用性が見出されたある種の既知化合物について、第1表に示したのと同様のデータを下記第1A表に示す。そのような化合物は式A〜Oによって示し、201〜247の化合物番号を有する。