【手続補正書】
【提出日】令和1年8月30日(2019.8.30)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１９】
式（I-A）の代表的化合物としては、これらに限定されないが：
2018534257.tif 000001
2018534257.tif 000002
2018534257.tif 000003
2018534257.tif 000004
2018534257.tif 000005
2018534257.tif 000006
2018534257.tif 000007
2018534257.tif 000008
2018534257.tif 000009
またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬剤的に許容される塩が挙げられる。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６４】
実施例1及び実施例2
(S)-1-エチル-N-(2-((R)-9-(ピリジン-2-イル)-6-オキサスピロ[4.5]デカン-9-イル)エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-４-アミン 1
(R)-1-エチル-N-(2-((R)-9-(ピリジン-2-イル)-6-オキサスピロ[4.5]デカン-9-イル)エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-４-アミン 2
【化２０】
2018534257.tif 000010
(R)-2-(9-(ピリジン-2-イル)-6-オキサスピロ[4.5]デカン-9-イル)アセトアルデヒド 1a (294 mg, 1.135 mmol, 特許出願“WO2012129495”に開示された方法で調製)及び1-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-アミン 1b (200 mg, 1.135 mmol, 特許出願“WO2014078454”に開示された方法で調製)を15 mLのジクロロメタンに溶解し、混合物を１時間撹拌した。その後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(1.203 g, 5.675 mmol)を加え、生成した混合物を16時間撹拌した。20 mLの水を加え、反応溶液をジクロロメタン(20 mL×3)で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、生成した残渣を高速液体クロマトグラフィーで精製し、標記化合物 1-エチル-N-(2-((R)-9-(ピリジン-2-イル)-6-オキサスピロ[4.5]デカン-9-イル）エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-４-アミンを得た。そして、これをキラル分離(分離条件：キラル調製カラム Superchiral S-AD (Chiralway), 2 cm I.D. *25 cm, 5 μm; 移動相：CO2:メタノール:ジエタノールアミン=75:25:0.05, 流速: 50 g/min)した。関連の分画を収集し、減圧下で濃縮した後、標記化合物 1 (98 mg, 褐色油)及び 2 (95 mg, 黄色固体)を得た。
実施例1:
MS m/z (ESI): 420.3 [M+1];
キラルHPLC分析: 保持時間 4.028 分, キラル純度: 99.7% (クロマトグラフィー用カラム: Superchiral S-AD (Chiralway), 0.46 cm I.D.*15 cm, 5 μm; 移動相：CO2:メタノール:ジエタノールアミン=75:25:0.05 (v/v/v))
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.54 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.52 (d, 1H), 6.37 (s, 1H), 3.60 (br, 2H), 3.18-3.43 (m, 3H), 2.99 (m, 1H), 2.33-2.45 (m, 3H), 1.77-1.99 (m, 3H), 1.19-1.60 (m, 12H), 1.00-1.06 (m, 4 H), 0.63 (m, 1H).
実施例2:
MS m/z (ESI): 420.3 [M+1];
キラルHPLC分析: 保持時間 3.725分, キラル純度: 99.8% (クロマトグラフィー用カラム: Superchiral S-AD (Chiralway), 0.46 cm I.D.*15 cm, 5 μm; 移動相：CO2:メタノール:ジエタノールアミン=75:25:0.05 (v/v/v))
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.53 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.85 (d, 1H), 6.54 (d, 1H), 6.40 (s, 1H), 3.61 (br, 2H), 3.17-3.25 (m, 3H), 3.00-3.01 (m, 1H), 2.33-2.46 (m, 3H), 1.78-1.97 (m, 3H), 1.24-1.65 (m, 12H), 1.01-1.06 (m, 4 H), 0.61 (m, 1H).
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７８】
実施例17
(1S,2S)-2-メトキシ-N-(2-((R)-9-(ピリジン-2-イル)-6-オキサスピロ[4.5]デカン-9-イル)エチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-アミン
【化３４】
2018534257.tif 000011
2018534257.tif 000012
工程1
(1S,2S)-2-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-アミントリフルオロ酢酸塩 17b
tert-ブチル((1S,2S)-2-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)カルバメート 17a (110 mg, 0.42 mmol, 特許出願“WO2008080015”に開示された方法で調製)を5 mLのジクロロメタンに溶解した後、1 mLのトリフルオロ酢酸を加えた。２時間撹拌した後、反応溶液を減圧下で濃縮し、生成した残渣を溶出系Ａのシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、黄色油の標記化合物 17b の粗製品(70 mg, 収率 60.3%)を得た。
MS m/z (ESI): 164.1 [M+1].
工程2
(1S,2S)-2-メトキシ-N-(2-((R)-9-(ピリジン-2-イル)-6-オキサスピロ[4.5]デカン-9-イル)エチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-アミン 17
(R)-2-(9-(ピリジン-2-イル)-6-オキサスピロ[4.5]デカン-9-イル)アセトアルデヒド 5a (25 mg, 0.96 mmol)及び(1S,2S)-2-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-アミントリフルオロ酢酸塩 17b (54 mg, 0.19 mmol)を10 mLのジクロロメタンに溶解した後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(61 mg, 0.29 mmol)を加えた。12時間撹拌した後、反応溶液を減圧下で濃縮し、生成した残渣を溶出系Ａの薄層クロマトグラフィーで精製し、黄色油の標記化合物 17 (10 mg, 収率 25.5%)を得た。
MS m/z (ESI): 407.6 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.58 (d, 1H), 7.71 (t, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.16-7.24 (m, 3H), 3.77 (d, 3H), 3.31 (s, 3H), 2.87-3.05 (m, 2H), 2.24-2.50 (m, 4H), 2.14-2.24 (m, 1H), 1.61-1.84 (m, 4H), 1.35-1.51 (m, 5H), 1.24-1.35 (m, 2H), 1.11-1.20 (m, 1H), 0.65-0.75 (m, 1H).
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８０】
実施例19
(1S,4S)-4-エトキシ-N-(2-((R)-9-(ピリジン-2-イル)-6-オキサスピロ[4.5]デカン-9-イル)エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-アミン
【化３６】
2018534257.tif 000013
工程１
tert-ブチル((1S、4S)-4-エトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル）カルバメート 19a
化合物tert-ブチル((1S)-4-ヒドロキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)カルバメート14aの粗製品(850 mg, 3.23 mmol)、酸化銀(76 mg, 0.33 mmol)及びヨードエタン(1.3 mL, 16.15 mmol)を30 mLのジクロロメタンに溶解し、混合物を48時間撹拌した。反応溶液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、黄色油の 19a の粗製品(800 mg)を得た。これを更に精製せず、次の工程に直接用いた。
MS m/z (ESI): 236.1 [M-55].
工程２
(1S,4S)-4-エトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-アミン 19b
化合物 19a の粗製品(698 mg, 2.4 mmol)を4 mLのジクロロメタンに溶解した後、8 mLの4 M塩化水素の1,4-ジオキサン溶液を加えた。２時間撹拌した後、反応溶液を減圧下で濃縮し、酢酸エチル(30 mL)で粉砕し、濾過した。濾過ケーキを20 mLのジクロロメタンとメタノールの混合物(V:V=5:1)に溶解した。炭酸水素ナトリウムの飽和溶液を加え、反応溶液のpHを7〜8に調整した。反応溶液を減圧下で濃縮し、ジクロロメタンとメタノールの混合物(V:V=5:1)で洗浄(30 mL×2)し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、黄色液体の標記化合物 19b の粗製品(310 mg)を得た。これを更に精製せず、次の工程に直接用いた。
MS m/z (ESI): 191.1 [M+1].
工程３
(1S,4S)-4-エトキシ-N-(2-((R)-9-(ピリジン-2-イル)-6-オキサスピロ[4.5]デカン-9-イル)エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-アミン 19
(R)-2-(9-(ピリジン-2-イル)-6-オキサスピロ[4.5]デカン-9-イル)アセトアルデヒド 5a (500 mg, 1.85 mmol)及び化合物 19b の粗製品(310 mg, 1.85 mmol)を30 mLのジクロロメタンに溶解し、混合物を40分間撹拌した後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(980 mg, 4.63 mmol)を加えた。２時間撹拌した後、反応溶液を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液 (30 mL×3)及び塩化ナトリウムの飽和溶液(30 mL×3)で順次に洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、生成した残渣を溶出系Ａの薄層クロマトグラフィーで精製し、標記化合物 19 (280 mg, 収率 35%)を黄色の粘稠な固体として得た。
MS m/z (ESI): 435.3 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.74 (d, 1H), 9.58 (d, 1H), 8.94 (d, 1H), 8.37 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.47 (t, 1H), 4.46-4.49 (m, 1H), 4.30-4.33 (m, 1H), 3.84-3.87 (m, 1H), 3.66-3.70 (m, 2H), 3.53-3.56 (m, 2H), 2.82-2.85 (d, 2H), 2.67 (s, 2H), 2.39-2.41 (m, 4H), 2.30-2.33 (m, 4H), 1.85 (s, 2H), 1.48-1.52 (m, 6H), 1.27 (m, 3H).
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９３】
実施例33
(S)-N-(2-((R)-9-(ピリジン-2-イル)-6-オキサスピロ[4.5]デカン-9-イル)エチル)-3,4-ジヒドロ-２H-スピロ[ナフタレン-1,2'-[1,3]ジオキソラン]-4-アミン 33
【化４９】
2018534257.tif 000014
2018534257.tif 000015
実施例27の合成経路に従い、原料2の代わりに11を用いた。その結果、黄色油の標記化合物 33 (5 mg)を調製した。
MS m/z (ESI): 449.0[M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8.58 (d, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.77-7.70 (m, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.27-7.11 (m, 4H), 3.85 (s, 1H), 3.66-3.50 (m, 5H), 3.51-3.42 (m, 1H), 3.42-3.33 (m, 1H), 2.48-2.35 (m, 2H), 2.38-2.32 (m, 1H), 2.20-2.08 (m, 2H), 2.01-1.88 (m, 2H), 1.85-1.75 (m, 3H), 1.71-1.31 (m, 8H), 1.00-0.96 (m, 1H), 0.70-0.62 (m, 1H).