【手続補正書】
【提出日】平成30年12月26日(2018.12.26)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＦＸＲアゴニストと、少なくとも１つのＰＰＡＲ−アルファアゴニスト、ＰＰＡＲ−デルタアゴニストおよび／またはＰＰＡＲ−アルファおよびデルタ二重アゴニストと、任意選択により１つ以上の薬学的に許容可能な担体と、を含む医薬組成物。
【請求項２】
請求項１に記載の医薬組成物であって、前記少なくとも１つのＰＰＡＲ−アルファアゴニストがフィブラートである、医薬組成物。
【請求項３】
請求項２に記載の医薬組成物であって、前記フィブラートが、ベザフィブラート、シプロフィブラート、クロフィブラート、フェノフィブラート、ゲムフィブロジル、ビニフィブラート、クリノフィブラート、クロフィブリン酸、ニコフィブラート、ピリフィブラート、プラフィブリド、ロニフィブラート、テオフィブラートおよびトコフィブラートまたは薬学的に許容可能なその塩もしくはエステル、およびフェノキシ部分が任意選択により置換さるピペペリジン、４−ヒドロキシピペリジン、ピペリド−３−エンまたはピペラジンで置換される２−フェノキシ−２−メチルプロパン酸の誘導体から選択される、医薬組成物。
【請求項４】
請求項３に記載の医薬組成物であって、前記フィブラートが、ベザフィブラート、フェノフィブラートおよびクロフィブラートまたは薬学的に許容可能なその塩もしくはエステルから選択される、医薬組成物。
【請求項５】
請求項４に記載の医薬組成物であって、前記フィブラートがフェノフィブラートである、医薬組成物。
【請求項６】
請求項３に記載の医薬組成物であって、前記フィブラートが、２−［３−［１−（４−フルオロベンゾイル）−ピペリジン−４−イル］フェノキシル−２−メチルプロパン酸である、医薬組成物。
【請求項７】
請求項１に記載の医薬組成物であって、前記少なくとも１つのＰＰＡＲ−デルタアゴニストが、｛４−［（｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−５−イル｝メチル）スルファニル］−２−メチルフェノキシ｝酢酸、｛２−メチル−４−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチルシルファニル］−フェノキシ｝−酢酸または［４−［［［２−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−５−チアゾリル］メチル］チオ］−２−メチルフェノキシ］−酢酸または薬学的に許容可能なその塩である、医薬組成物。
【請求項８】
請求項１に記載の医薬組成物であって、前記少なくとも１つのＰＰＡＲ−アルファおよびデルタ二重アゴニストが、２−［２，６ジメチル−４−［３−［４−（メチルチオ）フェニル］−３−オキソ−１（Ｅ）−プロペニル］フェノキシル］−２−メチルプロパン酸、（２Ｓ）−２−メトキシ−３−［４−［２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ］−７−ベンゾチオフェニル］プロパン酸、Ｎ−［（４−メトキシフェノキシ）カルボニル］−Ｎ−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）エトキシ］ベンジル｝グリシン、（２Ｓ）−２−エトキシ−３−［４−［２−（４−メチルスルホニルオキシフェニル）エトキシ］フェニル］プロパン酸または（２Ｓ）−２−エトキシ−３−［４−（２−｛２−メチル−５−［４−（メチルスルファニル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−１−イル｝エトキシ）フェニル］プロパン酸または薬学的に許容可能なその塩である、医薬組成物。
【請求項９】
スタチンをさらに含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
請求項９に記載の医薬組成物であって、前記スタチンが、シンバスタチン、フルバスタチン、プラバスタチン、リバスタチン、メバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、フルインドスタチン、ベロスタチン、ダルバスタチン、ロスバスタチン、ジヒドロコンパクチンおよびコンパクチンから選択される、医薬組成物。
【請求項１１】
ＦＸＲアゴニストと、少なくとも１つのスタチンと、任意選択により１つ以上の薬学的に許容可能な担体と、を含む医薬組成物。
【請求項１２】
請求項１、９または１１に記載の医薬組成物であって、前記ＦＸＲアゴニストが、式Ａの化合物：
【化１】
2018504438.tif 000001
または薬学的に許容可能なその塩もしくはアミノ酸抱合体（式中、
Ｒ１は水素または未置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２は水素またはα−ヒドロキシルであり；
Ｘは、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍＳＯ３Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＯ２ＨまたはＯＳＯ３Ｈであり；
Ｒ４はヒドロキシルまたは水素であり；
Ｒ７はヒドロキシルまたは水素であり；
ｍは、１、２または３であり；
ｎは、１、２または３である。）
である、医薬組成物。
【請求項１３】
請求項１２に記載の医薬組成物であって、Ｒ１が未置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルである、医薬組成物。
【請求項１４】
請求項１３に記載の医薬組成物であって、Ｒ１がメチル、エチルまたはプロピルである、医薬組成物。
【請求項１５】
請求項１４に記載の医薬組成物であって、Ｒ１がエチルである、医薬組成物。
【請求項１６】
請求項１２に記載の医薬組成物であって、Ｘが、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ＳＯ３Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２ＳＯ３ＨおよびＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｈから選択される、医薬組成物。
【請求項１７】
請求項１６に記載の医薬組成物であって、ＸがＣ（Ｏ）ＯＨである、医薬組成物。
【請求項１８】
請求項１２に記載の医薬組成物であって、ＸがＯＳＯ３Ｈである、医薬組成物。
【請求項１９】
請求項１２に記載の医薬組成物であって、Ｒ４がヒドロキシルであり、Ｒ７が水素である、医薬組成物。
【請求項２０】
請求項１２に記載の医薬組成物であって、前記ＦＸＲアゴニストが式ＩまたはＩＡの化合物：
【化２】
2018504438.tif 000002
または薬学的に許容可能なその塩もしくはアミノ酸抱合体（式中、
Ｒ１Ａは水素または未置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２は水素またはα−ヒドロキシルであり；
Ｒ４はヒドロキシルまたは水素であり；
Ｒ７はヒドロキシルまたは水素である。）
である、医薬組成物。
【請求項２１】
請求項２０に記載の医薬組成物であって、Ｒ１Ａが未置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルである、医薬組成物。
【請求項２２】
請求項２１に記載の医薬組成物であって、Ｒ１Ａがメチル、エチルまたはプロピルである、医薬組成物。
【請求項２３】
請求項２２に記載の医薬組成物であって、Ｒ１Ａがエチルである、医薬組成物。
【請求項２４】
請求項１２に記載の医薬組成物であって、前記ＦＸＲアゴニストが、式ＩＩまたはＩＩＡの化合物：
【化３】
2018504438.tif 000003
または薬学的に許容可能なその塩もしくはアミノ酸抱合体（式中、
Ｒ１Ａは水素または未置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２は水素またはα−ヒドロキシルであり；
Ｒ３はヒドロキシル、ＮＨ（ＣＨ２）ｍＳＯ３ＨまたはＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈであり；
Ｒ４はヒドロキシルまたは水素であり；
Ｒ７はヒドロキシルまたは水素であり；
ｍは１、２または３であり；
ｎは１、２または３である。）
である、医薬組成物。
【請求項２５】
請求項２４に記載の医薬組成物であって、Ｒ１Ａが未置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルである、医薬組成物。
【請求項２６】
請求項２５に記載の医薬組成物であって、Ｒ１Ａがメチル、エチルまたはプロピルである、医薬組成物。
【請求項２７】
請求項２６に記載の医薬組成物であって、Ｒ１Ａがエチルである、医薬組成物。
【請求項２８】
請求項１２に記載の医薬組成物であって、前記ＦＸＲアゴニストが、
【化４】
2018504438.tif 000004
または薬学的に許容可能なその塩もしくはアミノ酸抱合体である、医薬組成物。
【請求項２９】
請求項１２に記載の医薬組成物であって、前記ＦＸＲアゴニストが、
【化５】
2018504438.tif 000005
である、医薬組成物。
【請求項３０】
ＦＸＲ介在性疾患もしくは状態または脂質レベル上昇に関連する状態を処置または予防するための、請求項１、９または１１に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
請求項３０に記載の医薬組成物であって、前記疾患または状態が、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、門脈圧亢進症、胆汁酸下痢、慢性肝疾患、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、Ｃ型肝炎感染、アルコール性肝疾患、進行性線維症による肝損傷、肝臓線維症、循環器疾患および高脂血症から選択される、医薬組成物。
【請求項３２】
請求項３０に記載の医薬組成物であって、前記状態が、抵抗性原発性胆汁性肝硬変；付随する肝臓機能検査上昇および高脂血症がある原発性胆汁性肝硬変；原発性硬化性胆管炎；非アルコール性誘発性脂肪性肝炎；Ｂ、Ｃ型肝炎またはアルコールに関連する慢性肝疾患；高脂血症が遺伝的構成要素を伴うかまたは伴わない原発性高脂血症である、高脂血症；および冠動脈疾患、脳血管動脈性疾患、末梢性血管疾患、大動脈瘤または頸動脈アテローム性動脈硬化症が関連する高脂血症から選択される、医薬組成物。
【請求項３３】
線維症を阻害するかまたは食い止めるための、請求項１、９または１１に記載の医薬組成物。
【請求項３４】
請求項３３に記載の医薬組成物であって、前記線維症が、肝臓線維症、腎臓線維症および腸線維症から選択される、医薬組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１６】
本発明の組成物および方法は、血中の、コレステロールおよびトリグリセリドなど、循環脂質化合物の濃度上昇が関与する疾患または障害の処置または予防における満たされて
いない要求に対処する。
特定の実施形態において、例えば、以下が提供される：
（項目１）
ＦＸＲアゴニストと、少なくとも１つのＰＰＡＲ−アルファアゴニスト、ＰＰＡＲ−デルタアゴニストおよび／またはＰＰＡＲ−アルファおよびデルタ二重アゴニストと、任意選択により１つ以上の薬学的に許容可能な担体と、を含む医薬組成物。
（項目２）
項目１に記載の医薬組成物であって、前記少なくとも１つのＰＰＡＲ−アルファアゴニストがフィブラートである、医薬組成物。
（項目３）
項目２に記載の医薬組成物であって、前記フィブラートが、ベザフィブラート、シプロフィブラート、クロフィブラート、フェノフィブラート、ゲムフィブロジル、ビニフィブラート、クリノフィブラート、クロフィブリン酸、ニコフィブラート、ピリフィブラート、プラフィブリド、ロニフィブラート、テオフィブラートおよびトコフィブラートまたは薬学的に許容可能なその塩もしくはエステル、およびフェノキシ部分が任意選択により置換さるピペペリジン、４−ヒドロキシピペリジン、ピペリド−３−エンまたはピペラジンで置換される２−フェノキシ−２−メチルプロパン酸の誘導体から選択される、医薬組成物。
（項目４）
項目３に記載の医薬組成物であって、前記フィブラートが、ベザフィブラート、フェノフィブラートおよびクロフィブラートまたは薬学的に許容可能なその塩もしくはエステルから選択される、医薬組成物。
（項目５）
項目４に記載の医薬組成物であって、前記フィブラートがフェノフィブラートである、医薬組成物。
（項目６）
項目３に記載の医薬組成物であって、前記フィブラートが、２−［３−［１−（４−フルオロベンゾイル）−ピペリジン−４−イル］フェノキシル−２−メチルプロパン酸である、医薬組成物。
（項目７）
項目１に記載の医薬組成物であって、前記少なくとも１つのＰＰＡＲ−デルタアゴニストが、｛４−［（｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−５−イル｝メチル）スルファニル］−２−メチルフェノキシ｝酢酸、｛２−メチル−４−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチルシルファニル］−フェノキシ｝−酢酸または［４−［［［２−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−５−チアゾリル］メチル］チオ］−２−メチルフェノキシ］−酢酸または薬学的に許容可能なその塩である、医薬組成物。
（項目８）
項目１に記載の医薬組成物であって、前記少なくとも１つのＰＰＡＲ−アルファおよびデルタ二重アゴニストが、２−［２，６ジメチル−４−［３−［４−（メチルチオ）フェニル］−３−オキソ−１（Ｅ）−プロペニル］フェノキシル］−２−メチルプロパン酸、（２Ｓ）−２−メトキシ−３−［４−［２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ］−７−ベンゾチオフェニル］プロパン酸、Ｎ−［（４−メトキシフェノキシ）カルボニル］−Ｎ−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）エトキシ］ベンジル｝グリシン、（２Ｓ）−２−エトキシ−３−［４−［２−（４−メチルスルホニルオキシフェニル）エトキシ］フェニル］プロパン酸または（２Ｓ）−２−エトキシ−３−［４−（２−｛２−メチル−５−［４−（メチルスルファニル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−１−イル｝エトキシ）フェニル］プロパン酸または薬学的に許容可能なその塩である、医薬組成物。
（項目９）
スタチンをさらに含む、項目１に記載の医薬組成物。
（項目１０）
項目９に記載の医薬組成物であって、前記スタチンが、シンバスタチン、フルバスタチン、プラバスタチン、リバスタチン、メバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、フルインドスタチン、ベロスタチン、ダルバスタチン、ロスバスタチン、ジヒドロコンパクチンおよびコンパクチンから選択される、医薬組成物。
（項目１１）
ＦＸＲアゴニストと、少なくとも１つのスタチンと、任意選択により１つ以上の薬学的に許容可能な担体と、を含む医薬組成物。
（項目１２）
項目１、９または１１に記載の医薬組成物であって、前記ＦＸＲアゴニストが、式Ａの化合物：
【化１】
2018504438.tif 000006
または薬学的に許容可能なその塩もしくはアミノ酸抱合体（式中、
Ｒ１は水素または未置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２は水素またはα−ヒドロキシルであり；
Ｘは、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍＳＯ３Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＯ２ＨまたはＯＳＯ３Ｈであり；
Ｒ４はヒドロキシルまたは水素であり；
Ｒ７はヒドロキシルまたは水素であり；
ｍは、１、２または３であり；
ｎは、１、２または３である。）
である、医薬組成物。
（項目１３）
項目１２に記載の医薬組成物であって、Ｒ１が未置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルである、医薬組成物。
（項目１４）
項目１３に記載の医薬組成物であって、Ｒ１がメチル、エチルまたはプロピルである、医薬組成物。
（項目１５）
項目１４に記載の医薬組成物であって、Ｒ１がエチルである、医薬組成物。
（項目１６）
項目１２に記載の医薬組成物であって、Ｘが、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ＳＯ３Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２ＳＯ３ＨおよびＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｈから選択される、医薬組成物。
（項目１７）
項目１６に記載の医薬組成物であって、ＸがＣ（Ｏ）ＯＨである、医薬組成物。
（項目１８）
項目１２に記載の医薬組成物であって、ＸがＯＳＯ３Ｈである、医薬組成物。
（項目１９）
項目１２に記載の医薬組成物であって、Ｒ４がヒドロキシルであり、Ｒ７が水素である、医薬組成物。
（項目２０）
項目１２に記載の医薬組成物であって、前記ＦＸＲアゴニストが式ＩまたはＩＡの化合物：
【化２】
2018504438.tif 000007
または薬学的に許容可能なその塩もしくはアミノ酸抱合体（式中、
Ｒ１Ａは水素または未置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２は水素またはα−ヒドロキシルであり；
Ｒ４はヒドロキシルまたは水素であり；
Ｒ７はヒドロキシルまたは水素である。）
である、医薬組成物。
（項目２１）
項目２０に記載の医薬組成物であって、Ｒ１Ａが未置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルである、医薬組成物。
（項目２２）
項目２１に記載の医薬組成物であって、Ｒ１Ａがメチル、エチルまたはプロピルである、医薬組成物。
（項目２３）
項目２２に記載の医薬組成物であって、Ｒ１Ａがエチルである、医薬組成物。
（項目２４）
項目１２に記載の医薬組成物であって、前記ＦＸＲアゴニストが、式ＩＩまたはＩＩＡの化合物：
【化３】
2018504438.tif 000008
または薬学的に許容可能なその塩もしくはアミノ酸抱合体（式中、
Ｒ１Ａは水素または未置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２は水素またはα−ヒドロキシルであり；
Ｒ３はヒドロキシル、ＮＨ（ＣＨ２）ｍＳＯ３ＨまたはＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈであり；
Ｒ４はヒドロキシルまたは水素であり；
Ｒ７はヒドロキシルまたは水素であり；
ｍは１、２または３であり；
ｎは１、２または３である。）
である、医薬組成物。
（項目２５）
項目２４に記載の医薬組成物であって、Ｒ１Ａが未置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルである、医薬組成物。
（項目２６）
項目２５に記載の医薬組成物であって、Ｒ１Ａがメチル、エチルまたはプロピルである、医薬組成物。
（項目２７）
項目２６に記載の医薬組成物であって、Ｒ１Ａがエチルである、医薬組成物。
（項目２８）
項目１２に記載の医薬組成物であって、前記ＦＸＲアゴニストが、
【化４】
2018504438.tif 000009
または薬学的に許容可能なその塩もしくはアミノ酸抱合体である、医薬組成物。
（項目２９）
項目１２に記載の医薬組成物であって、前記ＦＸＲアゴニストが、
【化５】
2018504438.tif 000010
である、医薬組成物。
（項目３０）
必要とする対象に項目１、９または１１に記載の医薬組成物を投与することを含む、ＦＸＲ介在性疾患もしくは状態または脂質レベル上昇に関連する状態を処置または予防する方法。
（項目３１）
項目３０に記載の方法であって、前記疾患または状態が、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、門脈圧亢進症、胆汁酸下痢、慢性肝疾患、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、Ｃ型肝炎感染、アルコール性肝疾患、進行性線維症による肝損傷、肝臓線維症、循環器疾患および高脂血症から選択される、方法。
（項目３２）
項目３０に記載の方法であって、前記状態が、抵抗性原発性胆汁性肝硬変；付随する肝臓機能検査上昇および高脂血症がある原発性胆汁性肝硬変；原発性硬化性胆管炎；非アルコール性誘発性脂肪性肝炎；Ｂ、Ｃ型肝炎またはアルコールに関連する慢性肝疾患；高脂血症が遺伝的構成要素を伴うかまたは伴わない原発性高脂血症である、高脂血症；および冠動脈疾患、脳血管動脈性疾患、末梢性血管疾患、大動脈瘤または頸動脈アテローム性動脈硬化症が関連する高脂血症から選択される、方法。
（項目３３）
必要とする対象に項目１、９または１１に記載の医薬組成物を投与することを含む、線維症を阻害するかまたは食い止める方法。
（項目３４）
項目３３に記載の方法であって、前記線維症が、肝臓線維症、腎臓線維症および腸線維症から選択される、方法。