【手続補正書】
【提出日】平成31年3月8日(2019.3.8)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＯＸ４０アゴニスト及び／又は抗ＣＴＬＡ４抗体を含む、腫瘍を有する対象における化学療法又は放射線治療の有効性を高める方法における使用のための組成物であって、該方法が、化学療法又は放射線治療の前、最中、又は後にＯＸ４０アゴニスト及び抗ＣＴＬＡ４抗体を対象に投与するステップを含む、組成物。
【請求項２】
ＯＸ４０アゴニスト及び／又は抗ＣＴＬＡ４抗体を含む、腫瘍を有する対象を処置する方法における使用のための組成物であって、該方法が：
（ａ）ＯＸ４０アゴニスト及び抗ＣＴＬＡ４抗体を前記対象に投与するステップ；
（ｂ）前記対象におけるマクロファージの分化の減少を示唆する細胞の測定値を得るステップ；及び
（ｃ）化学療法又は放射線治療を前記対象に実施するステップを含む、組成物。
【請求項３】
ＯＸ４０アゴニスト及び／又は抗ＣＴＬＡ４抗体を含む、腫瘍を有する対象を処置する方法における使用のための組成物であって、該方法が：
（ａ）ＯＸ４０アゴニスト及び抗ＣＴＬＡ４抗体を前記対象に投与するステップ；
（ｂ）前記対象におけるマクロファージの分化の減少を示唆する細胞の測定値を得るステップ；及び
（ｃ）抗ＩＬ４抗体及び化学療法又は放射線治療を前記対象に実施するステップを含む、組成物。
【請求項４】
ＯＸ４０アゴニスト及び／又は抗ＣＴＬＡ４抗体を含む、腫瘍を有する対象を処置する方法における使用のための組成物であって、該方法が：
（ａ）ＯＸ４０アゴニスト及び抗ＣＴＬＡ４抗体を前記対象に投与するステップ；
（ｂ）前記対象におけるマクロファージの分化の減少を示唆する細胞の測定値を得るステップ；
（ｃ）化学療法を前記対象に実施するステップ；
（ｄ）ＯＸ４０アゴニスト及び抗ＣＴＬＡ４抗体を前記対象に投与するステップ；及び
（ｅ）化学療法又は放射線治療を前記対象に実施するステップを含む、組成物。
【請求項５】
前記ステップ（ｂ）及び（ｄ）が、抗ＩＬ−４抗体の同時投与をさらに含む、請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
前記対象が、化学療法耐性又は放射線治療耐性腫瘍を有すると確認される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項７】
前記方法が、腫瘍の成長を遅延又は鈍化させる、腫瘍サイズを減少させる、及び／又は前記対象の生存期間を延長する、請求項１〜６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項８】
前記腫瘍が、化学耐性又は放射線治療耐性である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項９】
前記腫瘍が、非免疫原性又は低免疫原性である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１０】
前記腫瘍が、ＣＤ８  Ｔ細胞の浸潤性が低い、請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
前記対象が、膵臓癌又は膵臓腺癌を有する、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１２】
前記腫瘍が、膵臓癌又は膵臓腺癌である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１３】
前記化学療法が、ゲムシタビンを投与するステップを含む、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１４】
前記ＯＸ４０アゴニストが、抗ＯＸ４０抗体である、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１５】
前記抗ＯＸ４０抗体が、ＯＸ８６、ヒト化抗ＯＸ４０抗体、及び９Ｂ１２の１つ以上である、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１６】
前記ＯＸ４０アゴニストが、ＯＸ４０融合タンパク質である、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１７】
前記抗ＣＴＬＡ４抗体が、９Ｄ９及びトレメリムマブの１つ以上である、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１８】
前記療法が、免疫細胞の分化が腫瘍環境で減少したときに実施される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１９】
前記免疫細胞が、マクロファージ又はＴ細胞の１つ以上である、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２０】
マクロファージの分化の減少が、マクロファージでのアルギナーゼの発現の減少によって決定される、請求項１９に記載の組成物。
【請求項２１】
前記化学療法又は前記放射線治療が、前記ＯＸ４０アゴニスト及び前記抗ＣＴＬＡ４抗体の投与の１日後、２日後、３日後、４日後、５日後、又は６日後に実施される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２２】
前記抗ＩＬ４抗体が、腫瘍環境でのＣＤ４  Ｔ細胞の分化を減少させる、請求項３又は５に記載の組成物。
【請求項２３】
前記ＯＸ４０アゴニスト、前記抗ＣＴＬＡ４抗体、及び前記療法を前記対象に２回以上投与又は実施するステップを含む、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２４】
化学療法の前に前記ＯＸ４０アゴニスト及び前記抗ＣＴＬＡ４抗体を投与するステップを含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項２５】
放射線治療の前に前記ＯＸ４０アゴニスト及び前記抗ＣＴＬＡ４抗体を投与するステップを含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項２６】
前記対象が大腸癌を有する、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２７】
抗ＣＴＬＡ４抗体を含む、大腸癌を有する対象における化学療法又は放射線治療の有効性を高める方法における使用のための組成物であって、該方法が、化学療法又は放射線治療の前、最中、又は後に抗ＣＴＬＡ４抗体を前記対象に投与するステップを含む、組成物。
【請求項２８】
抗ＣＴＬＡ４抗体を含む、大腸癌を有する対象を処置する方法における使用のための組成物であって、該方法が：
（ａ）抗ＣＴＬＡ４抗体を前記対象に投与するステップ；及び
（ｂ）放射線治療を前記対象に実施するステップを含む、組成物。
【請求項２９】
前記抗ＣＴＬＡ４抗体が、９Ｄ９及びトレメリムマブの１つ以上である、請求項２７又は２８に記載の組成物。
【請求項３０】
前記化学療法又は前記放射線治療が、前記抗ＣＴＬＡ４抗体の投与の１日後、２日後、３日後、４日後、５日後、６日後、又は７日後に実施される、請求項２７〜２９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項３１】
前記化学療法又は前記放射線治療が、前記抗ＣＴＬＡ４抗体の投与の１日前、２日前、３日前、又は４日前に実施される、請求項２７〜２９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項３２】
ＯＸ４０アゴニストを含む、大腸癌を有する対象における化学療法又は放射線治療の有効性を高める方法における使用のための組成物であって、化学療法又は放射線治療の前、最中、又は後にＯＸ４０アゴニストを対象に投与するステップを含む、組成物。
【請求項３３】
ＯＸ４０アゴニストを含む、大腸癌を有する対象を処置する方法における使用のための組成物であって、該方法が：
（ａ）放射線治療を前記対象に実施するステップ；及び
（ｂ）ＯＸ４０アゴニストを前記対象に投与するステップを含む、組成物。
【請求項３４】
前記ＯＸ４０アゴニストが抗ＯＸ４０抗体である、３２又は３３に記載の組成物。
【請求項３５】
前記抗ＯＸ４０抗体が、ＯＸ８６、ヒト化抗ＯＸ４０抗体、及び９Ｂ１２の１つ以上である、請求項３４に記載の組成物。
【請求項３６】
前記ＯＸ４０アゴニストが、ＯＸ４０融合タンパク質である、３２又は３３に記載の組成物。
【請求項３７】
前記ＯＸ４０アゴニストが、化学療法又は放射線治療の実施の１日後又は２日後に投与される、請求項３２〜３６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項３８】
前記対象が大腸腫瘍を有する、請求項２７〜３７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項３９】
前記方法が、腫瘍の成長を遅延又は鈍化させる、腫瘍サイズを減少させる、及び／又は前記対象の生存期間を延長する、請求項２７〜３７のいずれか１項に記載の組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２０】
本発明の実施は、特段の記載がない限り、分子生物学（組換え技術を含む）、微生物学、細胞生物学、生化学、及び免疫学の従来の技術を利用し、これらの技術は、十分に当業者の範囲内である。このような技術は、文献、例えば、“Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ”，ｓｅｃｏｎｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｓａｍｂｒｏｏｋ，１９８９）；“Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”（Ｇａｉｔ，１９８４）；“Ａｎｉｍａｌ  Ｃｅｌｌ  Ｃｕｌｔｕｒｅ”（Ｆｒｅｓｈｎｅｙ，１９８７）；“Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ”“Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ”（Ｗｅｉｒ，１９９６）；“Ｇｅｎｅ  Ｔｒａｎｓｆｅｒ  Ｖｅｃｔｏｒｓ  ｆｏｒ  Ｍａｍｍａｌｉａｎ  Ｃｅｌｌｓ”（Ｍｉｌｌｅｒ  ａｎｄ  Ｃａｌｏｓ，１９８７）；“Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ”（Ａｕｓｕｂｅｌ，１９８７）；“ＰＣＲ：Ｔｈｅ  Ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ  Ｃｈａｉｎ  Ｒｅａｃｔｉｏｎ”，（Ｍｕｌｌｉｓ，１９９４）；“Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ”（Ｃｏｌｉｇａｎ，１９９１）で十分に説明されている。これらの技術は、本発明のポリヌクレオチド及びポリペプチドの作製に適用可能であり、従って、本発明の作成及び実施で考慮することができる。特定の実施形態に特に有用な技術は、以下のセクションで論じられる。本発明の様々な実施形態を以下に示す。
１．腫瘍を有する対象における化学療法又は放射線治療の有効性を高める方法であって、化学療法又は放射線治療の前、最中、又は後にＯＸ４０アゴニスト及び抗ＣＴＬＡ４抗体を対象に投与するステップを含む、方法。
２．腫瘍を有する対象を処置する方法であって：
（ａ）ＯＸ４０アゴニスト及び抗ＣＴＬＡ４抗体を前記対象に投与するステップ；
（ｂ）前記対象におけるマクロファージの分化の減少を示唆する細胞の測定値を得るステップ；及び
（ｃ）化学療法又は放射線治療を前記対象に実施するステップを含む、方法。
３．腫瘍を有する対象を処置する方法であって：
（ａ）ＯＸ４０アゴニスト及び抗ＣＴＬＡ４抗体を前記対象に投与するステップ；
（ｂ）前記対象におけるマクロファージの分化の減少を示唆する細胞の測定値を得るステップ；及び
（ｃ）抗ＩＬ４抗体及び化学療法又は放射線治療を前記対象に実施するステップを含む、方法。
４．腫瘍を有する対象を処置する方法であって：
（ａ）ＯＸ４０アゴニスト及び抗ＣＴＬＡ４抗体を前記対象に投与するステップ；
（ｂ）前記対象におけるマクロファージの分化の減少を示唆する細胞の測定値を得るステップ；
（ｃ）化学療法を前記対象に実施するステップ；
（ｄ）ＯＸ４０アゴニスト及び抗ＣＴＬＡ４抗体を前記対象に投与するステップ；及び
（ｅ）化学療法又は放射線治療を前記対象に実施するステップを含む、方法。
５．前記ステップ（ｂ）及び（ｄ）が、抗ＩＬ−４抗体の同時投与をさらに含む、上記４に記載の方法。
６．前記対象が、化学療法耐性又は放射線治療耐性腫瘍を有すると確認される、上記１〜５のいずれかに記載の方法。
７．腫瘍の成長を遅延又は鈍化させる、腫瘍サイズを減少させる、及び／又は前記対象の生存期間を延長する、上記１〜６のいずれかに記載の方法。
８．前記腫瘍が、化学耐性又は放射線治療耐性である、上記１〜７のいずれかに記載の方法。
９．前記腫瘍が、非免疫原性又は低免疫原性である、上記１〜８のいずれかに記載の方法。
１０．前記腫瘍が、ＣＤ８  Ｔ細胞の浸潤性が低い、上記９に記載の方法。
１１．前記対象が、膵臓癌又は膵臓腺癌を有する、上記１〜１０のいずれかに記載の方法。
１２．前記腫瘍が、膵臓癌又は膵臓腺癌である、上記１〜１１のいずれかに記載の方法。
１３．前記化学療法が、ゲムシタビンを投与するステップを含む、上記１〜１２のいずれかに記載の方法。
１４．前記ＯＸ４０アゴニストが、抗ＯＸ４０抗体である、上記１〜１３のいずれかに記載の方法。
１５．前記抗ＯＸ４０抗体が、ＯＸ８６、ヒト化抗ＯＸ４０抗体、及び９Ｂ１２の１つ以上である、上記１４に記載の方法。
１６．前記ＯＸ４０アゴニストが、ＯＸ４０融合タンパク質である、上記１〜１５のいずれかに記載の方法。
１７．前記抗ＣＴＬＡ４抗体が、９Ｄ９及びトレメリムマブの１つ以上である、上記１〜１６のいずれかに記載の方法。
１８．前記療法が、免疫細胞の分化が腫瘍環境で減少したときに実施される、上記１〜５のいずれかに記載の方法。
１９．前記免疫細胞が、マクロファージ又はＴ細胞の１つ以上である、上記１８に記載の方法。
２０．マクロファージの分化の減少が、マクロファージでのアルギナーゼの発現の減少によって決定される、上記１９に記載の方法。
２１．前記化学療法又は前記放射線治療が、前記ＯＸ４０アゴニスト及び前記抗ＣＴＬＡ４抗体の投与の１日後、２日後、３日後、４日後、５日後、又は６日後に実施される、上記１〜５のいずれかに記載の方法。
２２．前記抗ＩＬ４抗体が、腫瘍環境でのＣＤ４  Ｔ細胞の分化を減少させる、上記３又は５に記載の方法。
２３．前記ＯＸ４０アゴニスト、前記抗ＣＴＬＡ４抗体、及び前記療法を前記対象に２回以上投与又は実施するステップを含む、上記１〜２１のいずれかに記載の方法。
２４．化学療法の前に前記ＯＸ４０アゴニスト及び前記抗ＣＴＬＡ４抗体を投与するステップを含む、上記１に記載の方法。
２５．放射線治療の前に前記ＯＸ４０アゴニスト及び前記抗ＣＴＬＡ４抗体を投与するステップを含む、上記１に記載の方法。
２６．前記対象が大腸癌を有する、上記１〜１１のいずれかに記載の方法。
２７．大腸癌を有する対象における化学療法又は放射線治療の有効性を高める方法であって、化学療法又は放射線治療の前、最中、又は後に抗ＣＴＬＡ４抗体を前記対象に投与するステップを含む、方法。
２８．大腸癌を有する対象を処置する方法であって：
（ａ）抗ＣＴＬＡ４抗体を前記対象に投与するステップ；及び
（ｂ）放射線治療を前記対象に実施するステップを含む、方法。
２９．前記抗ＣＴＬＡ４抗体が、９Ｄ９及びトレメリムマブの１つ以上である、上記２７又は２８に記載の方法。
３０．前記化学療法又は前記放射線治療が、前記抗ＣＴＬＡ４抗体の投与の１日後、２日後、３日後、４日後、５日後、６日後、又は７日後に実施される、上記２７〜２９のいずれかに記載の方法。
３１．前記化学療法又は前記放射線治療が、前記抗ＣＴＬＡ４抗体の投与の１日前、２日前、３日前、又は４日前に実施される、上記２７〜２９のいずれかに記載の方法。
３２．大腸癌を有する対象における化学療法又は放射線治療の有効性を高める方法であって、化学療法又は放射線治療の前、最中、又は後にＯＸ４０アゴニストを対象に投与するステップを含む、方法。
３３．大腸癌を有する対象を処置する方法であって：
（ａ）放射線治療を前記対象に実施するステップ；及び
（ｂ）ＯＸ４０アゴニストを前記対象に投与するステップを含む、方法。
３４．前記ＯＸ４０アゴニストが抗ＯＸ４０抗体である、３２又は３３に記載の方法。
３５．前記抗ＯＸ４０抗体が、ＯＸ８６、ヒト化抗ＯＸ４０抗体、及び９Ｂ１２の１つ以上である、上記３４に記載の方法。
３６．前記ＯＸ４０アゴニストが、ＯＸ４０融合タンパク質である、３２又は３３に記載の方法。
３７．前記ＯＸ４０アゴニストが、化学療法又は放射線治療の実施の１日後又は２日後に投与される、上記３２〜３６のいずれかに記載の方法。
３８．前記対象が大腸腫瘍を有する、上記２７〜３７のいずれかに記載の方法。
３９．腫瘍の成長を遅延又は鈍化させる、腫瘍サイズを減少させる、及び／又は前記対象の生存期間を延長する、上記２７〜３７のいずれかに記載の方法。