【手続補正書】
【提出日】平成20年8月12日(2008.8.12)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2008520569.tif 000001
（式中、Ｚ１は、遊離したとき、卒中の間に生ずる１つ以上の生化学的事象を調節する部分である。）
を有する化合物。
【請求項２】
Ｚ１がＣＯＸ−２阻害剤である請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
【化２】
2008520569.tif 000002
［式中、
Ｒ１は
（１）−Ｑ−Ｒａ、
（２）３〜８個の環原子を有し、場合によりＳ、Ｎ及びＯからなる群から選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有する炭素環式基、
（３）−Ｃ６−１０アリール、及び
（４）ヘテロアリール，
からなる群から選択され、前記した炭素環式基、アリール及びヘテロアリールは未置換であるかまたは１個以上の
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）シアノ、
（ｃ）ＮＯ２、
（ｄ）−Ｃ１−６アルキル（ここで、アルキルは未置換であるかまたは１個以上のハロゲンで置換されている。）、
（ｅ）−Ｃ１−６アルコキシ、
（ｆ）−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｏ）−Ｒｂ、
（ｇ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｂＲｂ’、
（ｈ）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｂ、
（ｉ）−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、
（ｊ）−Ｓ（Ｏ）ｘＲｂ、
（ｋ）−Ｓ（Ｏ）ｘＮＲｂＲｂ’、
（１）−Ｓ（Ｏ）ｘＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル（ここで、アルキルは未置換であるかまたは１個以上のハロゲンで置換されている。）、
（ｍ）−ＮＲｂＲｂ’、
（ｎ）−ＮＲｂ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｂ’、
（ｏ）−Ｐ（＝Ｏ）ＲｂＯＨ、
（ｐ）−Ｐ（＝Ｏ）ＲｂＮＨ２
で置換されており；
Ｑは
（ａ）−Ｏ−、
（ｂ）−Ｓ−、
（ｃ）−ＳＯ２−、
（ｄ）−ＮＲｂ
からなる群から選択され；
Ｒａ、Ｒｂ及びＲｂ’は独立して
（ａ）水素、
（ｂ）−Ｃ１−１０アルキル、
（ｃ）−Ｃ２−１０アルケニル、
（ｄ）−Ｃ２−１０アルキニル、
（ｅ）３〜８個の環原子を有し、場合によりＳ、Ｎ及びＯからなる群から選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有する炭素環式基、
（ｆ）−Ｃ６−１０アリール、及び
（ｇ）ヘテロアリール
からなる群から選択され、前記した炭素環式基、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール及びヘテロアリールは未置換であるかまたは１個以上の
(i)ハロゲン、
(ii)シアノ、
(iii)−ＮＯ２、
(iv)−Ｃ１−６アルキル（ここで、アルキルは未置換であるかまたは１個以上のハロゲンで置換されている。）、
(v)−Ｃ１−６アルコキシ、
(vi)−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｏ）−Ｒｃ、
(vii)−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｃＲｃ’、
(viii)−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｃ、
(ix)−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、
(x)−Ｓ（Ｏ）ｘＲｃ、
(xi)−Ｓ（Ｏ）ｘＮＲｃＲｃ’、
(xii)−Ｓ（Ｏ）ｘＮＲｃＣ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル（ここで、アルキルは未置換であるかまたは１個以上のハロゲンで置換されている。）、
(xiii)−ＮＲｃＲｃ’、
(xiv)−ＮＲｃ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｃ’、
(xv)−Ｐ（＝Ｏ）ＲｃＯＨ、
(xvi)−Ｐ（＝Ｏ）ＲｃＮＨ２
で置換されており、
Ｒｃ及びＲｃ’は独立して（Ａ）水素，（Ｂ）−Ｃ１−１０アルキル、（Ｃ）−Ｃ２−１０アルケニル、（Ｄ）−Ｃ２−１０アルキニル、（Ｅ）３〜８個の環原子を有し、場合によりＳ、Ｎ及びＯからなる群から選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有する炭素環式基、（Ｆ）−Ｃ０−１０アルキル−Ｃ６−１０アリール、及び（Ｇ）ヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ３及びＲ４は独立して
（１）水素、
（２）−Ｃ１−１０アルキル、
（３）−Ｃ２−１０アルケニル、
（４）−Ｃ２−１０アルキニル、
（５）−Ｃ６−１０アリール、または
（６）ヘテロアリール，
からなる群から選択され、前記したアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール及びヘテロアリールは未置換であるかまたは１個以上の
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）シアノ、
（ｃ）ＮＯ２、
（ｄ）−Ｃ１−６アルキル（ここで、アルキルは未置換であるかまたは１個以上のハロゲンで置換されている。）、
（ｅ）−Ｃ１−６アルコキシ、
（ｆ）−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｏ）−Ｒｅ、
（ｇ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｅＲｅ’、
（ｈ）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｅ、
（ｉ）−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、
（ｊ）−Ｓ（Ｏ）ｘＲｅ、
（ｋ）−Ｓ（Ｏ）ｘＮＲｅＲｅ’、
（１）−Ｓ（Ｏ）ｘＮＲｅＣ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル（ここで、アルキルは未置換であるかまたは１個以上のハロゲンで置換されている。）、
（ｍ）−ＮＲｅＲｅ’、
（ｎ）−ＮＲｅ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅ’、
（ｏ）−Ｐ（＝Ｏ）ＲｅＯＨ、
（ｐ）−Ｐ（＝Ｏ）ＲｅＮＨ２
で置換されており；或いは
Ｒ３及びＲ４は結合して、３〜８個の環原子を有し、場合によりＳ、Ｎ及びＯからなる群から選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有する炭素環式基を形成してもよく、前記した炭素環式基は未置換であるかまたは１個以上の
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）シアノ、
（ｃ）ＮＯ２、
（ｄ）−Ｃ１−６アルキル（ここで、アルキルは未置換であるかまたは１個以上のハロゲンで置換されている。）、
（ｅ）−Ｃ１−６アルコキシ、
（ｆ）−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｏ）−Ｒｅ、
（ｇ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｅＲｅ’、
（ｈ）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｅ、
（ｉ）−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、
（ｊ）−Ｓ（Ｏ）ｘＲｅ、
（ｋ）−Ｓ（Ｏ）ｘＮＲｅＲｅ’、
（１）−Ｓ（Ｏ）ｘＮＲｅＣ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル（ここで、アルキルは未置換であるかまたは１個以上のハロゲンで置換されている。）、
（ｍ）−ＮＲｅＲｅ’、
（ｎ）−ＮＲｅ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｅ’、
（ｏ）−Ｐ（＝Ｏ）ＲｅＯＨ、
（ｐ）−Ｐ（＝Ｏ）ＲｅＮＨ２
で置換されており、Ｒｅ及びＲｅ’はＲｃ及びＲｃ’と同一の群から選択され；
Ｒ５は
（１）水素，
（２）−Ｃ１−１０アルキル、
（３）−Ｃ２−１０アルケニル、
（４）−Ｃ２−１０アルキニル、
（５）−Ｃ０−１０アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｆ、
（６）−Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｆ、
（７）−Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｆ、
（８）−Ｃ０−１０アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｆＲｆ’、
（９）−Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｆＲｆ’、及び
（１０）−Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｆＲｆ’
からなる群から選択され、前記したアルキル、アルケニル及びアルキニルは未置換であるかまたは１個以上の
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）シアノ、
（ｃ）−ＮＯ２、
（ｄ）−Ｃ１−６アルキル（ここで、アルキルは未置換であるかまたは１個以上のハロゲンで置換されている。）、
（ｅ）Ｃ１−６アルコキシ、
（ｆ）−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｏ）−Ｒｆ、
（ｇ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｆＲｆ’、
（ｈ）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｆ、
（ｉ）−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、
（ｊ）−Ｓ（Ｏ）ｘＲｆ、
（ｋ）−Ｓ（Ｏ）ｘＮＲｆＲｆ’、
（１）−Ｓ（Ｏ）ｘＮＲｆＣ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル（ここで、アルキルは未置換であるかまたは１個以上のハロゲンで置換されている。）、
（ｍ）−ＮＲｆＲｆ’、
（ｎ）−ＮＲｆ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｆ’、
（ｏ）−Ｐ（＝Ｏ）ＲｆＯＨ、
（ｐ）−Ｐ（＝Ｏ）ＲｆＮＨ２
で置換されており、Ｒｆ及びＲｆ’はＲｃ及びＲｃ’と同一の群から選択され；
ｘは１または２である。］
である請求項１に記載の化合物及びその医薬的に許容され得る塩。
【請求項４】
Ｚ1が一酸化窒素シンターゼ阻害剤、Ｒｈｏキナーゼ阻害剤、アンギオテンシンＩＩタイプ１受容体アンタゴニスト、グリコーゲンシンターゼキナーゼ３阻害剤、ナトリウムまたはカルシウムチャネルブロッカー、ｐ３８  ＭＡＰキナーゼ阻害剤、トロンボキサンＡＸ−シンターゼ阻害剤、スタチン、酸化防止剤、β−アドレナリン遮断薬、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、血小板フィブリノーゲン受容体アンタゴニスト、トロンビン阻害剤または血管拡張剤からなる群から選択される、卒中の間に生ずる１つ以上の生化学的事象を調節する医薬的に活性な化合物である請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれかに記載の化合物を卒中患者に投与することを含む卒中の治療方法。
【請求項６】
請求項１〜４のいずれかに記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項７】
式（ＩＩ）：
【化３】
2008520569.tif 000003
（式中、Ｚ２はＺ１に共有結合しており、Ｚ１は卒中の間に生ずる１つ以上の生化学的事象を調節し、Ｚ２は卒中の間に生ずる１つ以上の生化学的事象を調節するかまたは式（Ｉ）を有する化合物に水性媒体中溶解度を付与する部分である。）
を有する化合物。
【請求項８】
【化４】
2008520569.tif 000004
［式中、
Ｒｌは
（１）−Ｑ−Ｒａ、
（２）３〜８個の環原子を有し、場合によりＳ、Ｎ及びＯからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子有する炭素環式基、
（３）−Ｃ６−１０アリール、及び
（４）ヘテロアリール
からなる群から選択され、前記した炭素環式基、アリール及びヘテロアリールは未置換であるかまたは１個以上の
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）シアノ、
（ｃ）ＮＯ２、
（ｄ）−Ｃ１−６アルキル（ここで、アルキルは未置換であるかまたは１個以上のハロゲンで置換されている。）、
（ｅ）−Ｃ１−６アルコキシ、
（ｆ）−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｏ）−Ｒｂ、
（ｇ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｂ’、
（ｈ）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｂ、
（ｉ）−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、
（ｊ）−Ｓ（Ｏ）ｘＲｂ、
（ｋ）−Ｓ（Ｏ）ｘＮＲｂＲｂ’、
（ｌ）−Ｓ（Ｏ）ｘＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル（ここで、アルキルは未置換であるかまたは１個以上のハロゲンで置換されている。）、
（ｍ）−ＮＲｂＲｂ’、
（ｎ）−ＮＲｂ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｂ’、
（ｏ）−Ｐ（＝Ｏ）ＲｂＯＨ、及び
（ｐ）−Ｐ（−Ｏ）ＲｂＮＨ２
で置換されており；
Ｑは
（ａ）−Ｏ−、
（ｂ）−Ｓ−、
（ｃ）−ＳＯ２−、及び
（ｄ）−ＮＲｂ
からなる群から選択され；
Ｒａ、Ｒｂ及びＲｂ’は独立して
（ａ）水素、
（ｂ）−Ｃ１−１０アルキル、
（ｃ）−Ｃ２−１０アルケニル、
（ｄ）−Ｃ２−１０アルキニル、
（ｅ）３〜８個の環原子を有し、場合によりＳ、Ｎ及びＯからなる群から選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有する炭素環式基、
（ｆ）−Ｃ６−１０アリール、及び
（ｇ）ヘテロアリール
からなる群から選択され、前記した炭素環式基、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール及びヘテロアリールは未置換であるかまたは１個以上の
(i)ハロゲン、
(ii)シアノ、
(iii)−ＮＯ２、
(iv)−Ｃ１−６アルキル（ここで、アルキルは未置換であるかまたは１個以上のハロゲンで置換されている。）、
(v)−Ｃ１−６アルコキシ、
(vi)−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｏ）−Ｒｃ、
(vii)−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｃＲｃ’、
(viii)−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｃ、
(ix)−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、
(x)−Ｓ（Ｏ）ｘＲｃ、
(xi)−Ｓ（Ｏ）ｘＮＲｃＲｃ’、
(xii)−Ｓ（Ｏ）ｘＮＲｃＣ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル（ここで、アルキルは未置換であるかまたは１個以上のハロゲンで置換されている。）、
(xiii)−ＮＲｃＲｃ’、
(xiv)−ＮＲｃ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｃ’、
(xv)−Ｐ（＝Ｏ）ＲｃＯＨ、
(xvi)−Ｐ（＝Ｏ）ＲｃＮＨ２
で置換されており、
Ｒｃ及びＲｃ’は独立して（Ａ）水素、（Ｂ）−Ｃ１−１０アルキル、（Ｃ）−Ｃ２−１０アルケニル、（Ｄ）−Ｃ２−１０アルキニル、（Ｅ）３〜８個の環原子を有し、場合によりＳ、Ｎ及びＯからなる群から選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有する炭素環式基、（Ｆ）−Ｃ０−１０アルキル−Ｃ６−１０アリール、及び（Ｇ）ヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ３及びＲ４は独立して
（１）水素、
（２）−Ｃ１−１０アルキル、
（３）−Ｃ２−１０アルケニル、
（４）−Ｃ２−１０アルキニル、
（５）−Ｃ６−１０アリール、または
（６）ヘテロアリール
からなる群から選択され、前記したアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール及びヘテロアリールは未置換であるかまたは１個以上の
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）シアノ、
（ｃ）ＮＯ２、
（ｄ）Ｃ１−６アルキル（ここで、アルキルは未置換であるかまたは１個以上のハロゲンで置換されている。）、
（ｅ）−Ｃ１−６アルコキシ、
（ｆ）−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｏ）−Ｒｅ、
（ｇ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｅＲｅ’、
（ｈ）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｅ、
（ｉ）−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、
（ｊ）−Ｓ（Ｏ）ｘＲｅ、
（ｋ）−Ｓ（Ｏ）ｘＮＲｅＲｅ’、
（ｌ）−Ｓ（Ｏ）ｘＮＲｅＣ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル（ここで、アルキルは未置換であるかまたは１個以上のハロゲンで置換されている。）、
（ｍ）−ＮＲｅＲｅ’、
（ｎ）−ＮＲｅ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅ’、
（ｏ）−Ｐ（＝Ｏ）ＲｅＯＨ、
（ｐ）−Ｐ（＝Ｏ）ＲｅＮＨ２
で置換されており；或いは
Ｒ３及びＲ４は結合して、３〜８個の環原子を有し、場合によりＳ、Ｎ及びＯからなる群から選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有する炭素環式基を形成してもよく、前記炭素環式基は未置換であるかまたは１個以上の
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）シアノ、
（ｃ）−ＮＯ２、
（ｄ）−Ｃ１−６アルキル（ここで、アルキルは未置換であるかまたは１個以上のハロゲンで置換されている。）、
（ｅ）−Ｃ１−６アルコキシ、
（ｆ）−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｏ）−Ｒｅ、
（ｇ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｅＲｅ’、
（ｈ）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｅ、
（ｉ）−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、
（ｊ）−Ｓ（Ｏ）ｘＲｅ、
（ｋ）−Ｓ（Ｏ）ｘＮＲｅＲｅ’、
（ｌ）−Ｓ（Ｏ）ｘＮＲｅＣ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル（ここで、アルキルは未置換であるかまたは１個以上のハロゲンで置換されている。）、
（ｍ）−ＮＲｅ−Ｒｅ’、
（ｎ）−ＮＲｅ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅ’、
（ｏ）−Ｐ（＝Ｏ）ＲｅＯＨ、
（ｐ）−Ｐ（＝Ｏ）ＲｅＮＨ２
で置換されており、Ｒｅ及びＲｅ’はＲｃ及びＲｃ’と同一群から選択され；
ｘは１または２である。］
である請求項７に記載の化合物及びその医薬的に許容され得る塩。
【請求項９】
Ｚ２がＣＯＸ−２阻害剤、一酸化窒素シンターゼ阻害剤、Ｒｈｏキナーゼ阻害剤、アンギオテンシンＩＩタイプ１受容体アンタゴニスト、グリコーゲンシンターゼキナーゼ３阻害剤、ナトリウムまたはカルシウムチャネルブロッカー、ｐ３８  ＭＡＰキナーゼ阻害剤、トロンボキサンＡＸ−シンターゼ阻害剤、スタチン、酸化防止剤、β−アドレナリン遮断薬、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、血小板フィブリノーゲン受容体アンタゴニスト、トロンビン阻害剤または血管拡張剤からなる群から選択される請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｚ２が式（Ｉ）を有する化合物に対して水性媒体中溶解度を付与する部分である請求項８記載の化合物。
【請求項１１】
Ｚ２が第４級アンモニウム塩である請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
請求項８〜１１のいずれかに記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１３】
請求項８〜１１のいずれかに記載の化合物を卒中患者に投与することを含む卒中の治療方法。
【請求項１４】
【化５】
2008520569.tif 000005
2008520569.tif 000006
からなる群から選択される化合物及びその医薬的に許容され得る塩。