【手続補正書】
【提出日】令和1年5月23日(2019.5.23)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
i)配列番号:1のアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列を有するプロテインホスファターゼ1レギュラトリーサブユニット14A、又はそのアイソフォーム、もしくはバリアント、もしくは断片;及び/あるいは
ii)配列番号:2のアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列を有する2’,3’-環状ヌクレオチド3’-ホスホジエステラーゼ、又はそのアイソフォーム、もしくはバリアント、もしくは断片
を含むバイオマーカーのパネル。
【請求項２】
タウ又はその1以上の断片を含むバイオマーカーのパネルであって、タウが:
i)配列番号:29のアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列を有し、かつ
ii)T39、S46、T50、T52、T56、S61、T63、S64、S68、T69、S113、T181、S184、S185、S191、S195、S198、S199、S202、S205、S208、S210、T212、S214、T217、T231、S235、S237、S238、S258、S262、S285、S289、S356、Y394、S396、S400、T403、S404、S409、S412、S413、T414/S416、又はS422から選択される1以上、任意に2以上のリン酸化アミノ酸を含み;
タウ上の該リン酸化アミノ酸が、T181である場合に、該パネルが、少なくとももう1つのリン酸化アミノ酸を有するタウ又はその1以上の断片を含む、前記パネル。
【請求項３】
表5、6、7、8、9、10、11、12、13、又はそれらの組合せから選択される1以上、任意に2以上のタンパク質を含むバイオマーカーのパネル。
【請求項４】
配列番号:11のアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列を有するアクチンアルファ心筋1、配列番号:12のアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列を有するアンチトロンビン-III、配列番号:3のアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列を有するBH3共役ドメインデスアゴニスト、配列番号:24のアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列を有するcAMP依存性プロテインキナーゼI型-ベータレギュラトリーサブユニット、配列番号:4のアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列を有するカテニンデルタ-1、配列番号:23のアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列を有する170kDaの中心体タンパク質、配列番号:5のアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列を有するクラスリン軽鎖B、配列番号:13のアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列を有するEgl nineホモログ1、配列番号:14のアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列を有するフィブリノーゲンガンマ鎖、配列番号:27のアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列を有するGMP還元酵素1、配列番号:6のアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列を有するグアニンヌクレオチド結合タンパク質G(q)サブユニットアルファ、配列番号:15のアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列を有するインスリン様増殖因子結合タンパク質6、配列番号:28のアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列を有するKxDLモチーフ含有タンパク質1、配列番号:18のアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列を有するラムダ-クリスタリンホモログ、配列番号:20のアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列を有するミエリン関連オリゴデンドロサイト塩基性タンパク質、配列番号:7のアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列を有する中性アルファ-グルコシダーゼAB、配列番号:19のアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列を有する核膜孔複合体タンパク質Nup155、配列番号:16のアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列を有するOCIAドメイン含有タンパク質1、配列番号:25のアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列を有するタンパク質KIAA1045、配列番号:8のアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列を有するセセルニン-2、配列番号:17のアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列を有する血清アルブミン、配列番号:9のアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列を有する短鎖特異的アシルCoAデヒドロゲナーゼ、配列番号:22のアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列を有するシナプトポリン、配列番号:10のアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列を有するシンタフィリン、配列番号:21のアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列を有する膜貫通型タンパク質119、及び配列番号:26のアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列を有するチューブリンアルファ鎖様3を含む群Aから選択される1以上の、代わりの2以上のタンパク質をさらに含む、請求項1記載のバイオマーカーのパネル。
【請求項５】
群B、C、又はDから選択される1以上のタンパク質をさらに含む、請求項1記載のバイオマーカーのパネル。
【請求項６】
請求項2記載のパネルにおいて定義される1以上のバイオマーカーをさらに含む、請求項1、4、又は5のいずれか1項記載のバイオマーカーのパネル。
【請求項７】
請求項3記載のパネルにおいて定義される1以上のバイオマーカーをさらに含む、請求項1、4、5、又は6のいずれか1項記載のバイオマーカーのパネル。
【請求項８】
タウが:
i)配列番号:29のアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列を有し、かつ
ii)S61、S64、S199、S205、及びS396から選択される1以上、任意に2以上のリン酸化アミノ酸を含む、請求項2記載のバイオマーカーのパネル。
【請求項９】
少なくともベイシジン及び/又はミトコンドリアのシトクロムcオキシダーゼサブユニット7A関連タンパク質を含む、請求項3記載のバイオマーカーのパネル。
【請求項１０】
対象における神経認知障害を診断するためのデータの取得方法であって:
a)該対象から得られた試料を、請求項1〜9のいずれか1項において定義されるパネルのバイオマーカーについてアッセイすること;
b)該試料中で、該パネルの各々のバイオマーカーの濃度又は量を測定すること;
c)該試料中の該パネルの各々のバイオマーカーの該濃度又は量を、該バイオマーカーの参照濃度又は量と比較することを含む、前記方法。
【請求項１１】
対象における神経認知障害をステージ分類するための方法であって:
a)該対象から得られた試料を、請求項1〜9のいずれか1項において定義されるパネルのバイオマーカーについてアッセイすること;
b)該試料中で、該パネルの各々のバイオマーカーの濃度又は量を測定すること;
c)該試料中の該パネルの各々のバイオマーカーの該濃度又は量を、該バイオマーカーの参照濃度又は量と比較することによって、該対象における該神経認知障害のステージを決定することを含む、前記方法。
【請求項１２】
対象において神経認知障害を発症する可能性を評価するための方法であって:
a)該対象から得られた試料を、請求項1〜9のいずれか1項において定義されるパネルのバイオマーカーについてアッセイすること;
b)該試料中で、該パネルの各々のバイオマーカーの濃度又は量を測定すること;
c)該試料中の該バイオマーカーパネルの各々のバイオマーカーの該濃度又は量を、該バイオマーカーの参照濃度又は量と比較することによって、該対象が、神経認知障害を発症する可能性があるかどうかを決定することを含む、前記方法。
【請求項１３】
対象における神経認知障害を治療するための薬物に対する応答を評価するための方法であって、該対象が、該薬物で治療されてきたか又は該薬物で治療されており、該方法が:
a)対象から得られた試料を、請求項1〜9のいずれか1項において定義されるパネルのバイオマーカーについてアッセイすること;
b)該試料中で、該パネルの各々のバイオマーカーの濃度又は量を測定すること;
c)該試料中の各々のバイオマーカーの該濃度又は量を、該バイオマーカーの参照濃度又は量と比較することによって、該対象が、該薬物に応答してきたかどうか又は該薬物に応答しているかどうかを決定することを含む、前記方法。
【請求項１４】
神経認知障害を治療するための前記薬物が、キナーゼ阻害剤である、請求項13記載の方法。
【請求項１５】
前記キナーゼ阻害剤が、タウキナーゼ阻害剤、又はカゼインキナーゼ阻害剤、任意に、カゼインキナーゼ1アルファ、ベータ、ガンマ、デルタ、もしくはイプシロンから選択される、請求項14記載の方法。
【請求項１６】
前記キナーゼ阻害剤が、5-(1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-4-(ピリジン-4-イル)ピリミジン-2-アミン;
2-アミノ-3-[(チオフェン-2-イル)カルボニル]インドリジン-1-カルボキサミド;
2-[3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,3-ベンゾオキサゾール;
2-アミノ-3-[(4-フルオロフェニル)カルボニル]インドリジン-1-カルボキサミド;
2-メチル-アミノ-3-[(4-フルオロフェニル)カルボニル]インドリジン-1-カルボキサミド;
2-アミノ-3-ベンゾイルインドリジン-1-カルボキサミド;
2-アミノ-1-[(4-フルオロフェニル)カルボニル]-1H-インドール-3-カルボキサミド;それらの組合せ;又はそれらの医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和物から選択されるカゼインキナーゼ1デルタ阻害剤である、請求項15記載の方法。
【請求項１７】
前記カゼインキナーゼ1デルタ阻害剤が、5-(1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-4-(ピリジン-4-イル)ピリミジン-2-アミン;
2-アミノ-3-[(4-フルオロフェニル)カルボニル]インドリジン-1-カルボキサミド;
2-メチル-アミノ-3-[(4-フルオロフェニル)カルボニル]インドリジン-1-カルボキサミドから選択される、請求項16記載の方法。
【請求項１８】
前記神経認知障害が、タウ毒性を特徴とする、請求項10〜17のいずれか1項記載の方法。
【請求項１９】
前記神経認知障害が、タウオパチーである、請求項10〜17のいずれか1項記載の方法。
【請求項２０】
前記タウオパチーが、アルツハイマー病、17番染色体に連鎖しパーキンソニズムを伴う前頭側頭型認知症(FTDP-17)、進行性核上性麻痺(PSP)、ピック病、皮質基底核変性症、多系統萎縮症(MSA)、鉄蓄積を伴う神経基底変性、1型(ハラーホルデン・スパッツ)、嗜銀顆粒性認知症、ダウン症候群、石灰化を伴うびまん性神経原線維変化病、ボクサー認知症、ゲルストマン・シュトロイスラー・シャインカー病、筋強直性ジストロフィー、ニーマン・ピック病C型、進行性皮質下グリオーシス、プリオンタンパク質脳アミロイドアンギオパチー、神経原線維変化型認知症、脳炎後パーキンソニズム、亜急性硬化性全脳炎、クロイツフェルト・ヤコブ病、筋萎縮性側索硬化症/パーキンソン認知症症候群、神経原線維変化/認知症を伴う非グアム型運動ニューロン疾患、慢性外傷性脳障害、アルファ-シヌクレイン病、パーキンソン病、又はそれらの組合せの群から選択される、請求項19記載の方法。
【請求項２１】
前記タウオパチーが、アルツハイマー病である、請求項20記載の方法。
【請求項２２】
前記対象が、メマンチン(例えば、Namenda(登録商標))、ガランタミン(例えば、Razadyne(登録商標))、リバスチグミン(例えば、Exelon(登録商標))、ドネペジル(例えば、Aricept(登録商標))、ソラネズマブ、5HT5アンタゴニスト、若しくはそれらの組合せの群から選択される追加の治療薬剤でも治療されてきたか又は治療されている、請求項13記載の方法。
【請求項２３】
前記アッセイする工程a)及び/又は前記測定する工程b)が:
i)前記試料を、前記パネルの前記バイオマーカーの各々に対する1以上の結合性物質と接触させること;又は
ii)前記試料中で前記バイオマーカーの各々に特異的な自己抗体を検出すること;又は
iii)前記試料中で、質量分析により、前記パネルの前記バイオマーカー又はそれらの断片の各々を、任意に該試料を1以上のアイソバリックな反応性質量標識で事前に標識して、検出すること;又は
iv)前記試料中で、2Dゲル電気泳動により、前記パネルの前記バイオマーカーの各々を検出すること;又は
iv) i)、ii)、iii)、もしくはiv)のいずれかの組合せを含む、請求項10〜22のいずれか1項記載の方法。
【請求項２４】
工程a)における前記アッセイすること及び/又は工程b)における前記測定することが:
i)前記パネルにおける前記バイオマーカーの1以上の断片を検出すること、及び/又は
ii)配列番号:29のアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列を有するタウもしくはその1以上の断片上の1以上のリン酸化アミノ酸を検出することであって、検出されるべきタウ上の該リン酸化アミノ酸が、T181である場合、タウ又はその1以上の断片上の少なくとももう1つのリン酸化アミノ酸が検出される、前記検出すること;を含む、請求項23記載の方法。
【請求項２５】
前記試料が、固体支持体上に固定化されている、請求項23又は請求項24記載の方法。
【請求項２６】
前記試料が、脳脊髄液(CSF)、血液、血漿、血清、唾液、尿、組織(例えば、脳組織)又はそれらの組合せの群から選択される、請求項10〜25のいずれか1項記載の方法。
【請求項２７】
前記試料が、CSF又は血液である、請求項10〜26のいずれか1項記載の方法。
【請求項２８】
前記対象が、ヒト対象である、請求項10〜27のいずれか1項記載の方法。
【請求項２９】
神経認知障害を治療するための薬物を含む、対象における神経認知障害を治療するための医薬組成物であって、該対象が:
a)該対象から得られた試料を、請求項1〜9のいずれか1項において定義されるパネルの前記バイオマーカーについてアッセイすること;
b)該試料中で、該パネルの各々のバイオマーカーの濃度又は量を測定すること;
c)該試料中の各々のバイオマーカーの該濃度又は量を、該バイオマーカーの参照濃度又は量と比較すること；を含む方法によって、神経認知障害を有することが決定された、前記医薬組成物。
【請求項３０】
前記神経認知障害を治療するための薬物が、メマンチン(例えば、Namenda(登録商標))、ガランタミン(例えば、Razadyne(登録商標))、リバスチグミン(例えば、Exelon(登録商標))、ドネペジル(例えば、Aricept(登録商標))、ソラネズマブ、5HT5アンタゴニスト、又はそれらの組合せの群から選択される追加の治療薬剤と組み合わせて投与されるように用いられる、請求項29記載の医薬組成物。
【請求項３１】
試料中で、請求項1〜9のいずれか1項において定義されるパネルの前記バイオマーカーをアッセイ及び/又は測定するための試薬を含むキット。
【請求項３２】
前記試薬が、前記パネルの前記バイオマーカーに特異的に結合する1以上の結合性物質を含む、請求項31記載のキット。
【請求項３３】
前記1以上の結合性物質が、一次抗体であり、各々の一次抗体が:
i)前記パネルの異なるバイオマーカー、及び/又は
ii)配列番号:29のアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列を有するタウもしくはその断片の1以上のリン酸化アミノ酸
に特異的に結合する、請求項32記載のキット。
【請求項３４】
前記試薬が、前記一次抗体に特異的に結合する1以上の二次抗体をさらに含む、請求項33記載のキット。
【請求項３５】
前記二次抗体が、標識されている、請求項34記載のキット。
【請求項３６】
前記試料が、脳脊髄液(CSF)、血液、血漿、血清、唾液、尿、組織(例えば、脳組織)又はそれらの組合せの群から選択される、請求項31〜35のいずれか1項記載のキット。