【手続補正書】
【提出日】令和1年6月14日(2019.6.14)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＩＢＰ４／ＳＨＢＧ、ＩＢＰ４／ＰＳＧ３、ＩＢＰ４／ＬＹＡＭ１、ＩＢＰ４／ＩＧＦ２、ＣＬＵＳ／ＩＢＰ３、ＣＬＵＳ／ＩＧＦ２、ＣＬＵＳ／ＬＹＡＭ１、ＩＮＨＢＣ／ＰＳＧ３、ＩＮＨＢＣ／ＩＧＦ２、ＰＳＧ２／ＬＹＡＭ１、ＰＳＧ２／ＩＧＦ２、ＰＳＧ２／ＬＹＡＭ１、ＰＥＤＦ／ＰＳＧ３、ＰＥＤＦ／ＳＨＢＧ、ＰＥＤＦ／ＬＹＡＭ１、ＣＤ１４／ＬＹＡＭ１、およびＡＰＯＣ３／ＬＹＡＭ１からなる群から選択される、単離されたバイオマーカーの対を含む組成物であって、バイオマーカーの前記対が、早産リスクのある妊娠女性と満期対照との間で反転値の変化を示す組成物。
【請求項２】
ＩＢＰ４／ＳＨＢＧ、ＩＢＰ４／ＰＳＧ３、ＩＢＰ４／ＬＹＡＭ１、ＩＢＰ４／ＩＧＦ２、ＣＬＵＳ／ＩＢＰ３、ＣＬＵＳ／ＩＧＦ２、ＣＬＵＳ／ＬＹＡＭ１、ＩＮＨＢＣ／ＰＳＧ３、ＩＮＨＢＣ／ＩＧＦ２、ＰＳＧ２／ＬＹＡＭ１、ＰＳＧ２／ＩＧＦ２、ＰＳＧ２／ＬＹＡＭ１、ＰＥＤＦ／ＰＳＧ３、ＰＥＤＦ／ＳＨＢＧ、ＰＥＤＦ／ＬＹＡＭ１、ＣＤ１４／ＬＹＡＭ１、およびＡＰＯＣ３／ＬＹＡＭ１からなる群から選択される、バイオマーカーの対の、代用ペプチドの対を含む組成物であって、バイオマーカーの前記対が、早産リスクのある妊娠女性と満期対照との間で反転値の変化を示す組成物。
【請求項３】
ＩＢＰ４／ＳＨＢＧ、ＩＢＰ４／ＰＳＧ３、ＩＢＰ４／ＬＹＡＭ１、ＩＢＰ４／ＩＧＦ２、ＣＬＵＳ／ＩＢＰ３、ＣＬＵＳ／ＩＧＦ２、ＣＬＵＳ／ＬＹＡＭ１、ＩＮＨＢＣ／ＰＳＧ３、ＩＮＨＢＣ／ＩＧＦ２、ＰＳＧ２／ＬＹＡＭ１、ＰＳＧ２／ＩＧＦ２、ＰＳＧ２／ＬＹＡＭ１、ＰＥＤＦ／ＰＳＧ３、ＰＥＤＦ／ＳＨＢＧ、ＰＥＤＦ／ＬＹＡＭ１、ＣＤ１４／ＬＹＡＭ１、およびＡＰＯＣ３／ＬＹＡＭ１からなる群から選択される、バイオマーカーの少なくとも２対のパネルであって、バイオマーカーの前記対が各々、早産リスクのある妊娠女性と満期対照との間で反転値の変化を示すパネル。
【請求項４】
代用ペプチドの少なくとも２対のパネルであり、代用ペプチドの前記対が各々、ＩＢＰ４／ＳＨＢＧ、ＩＢＰ４／ＰＳＧ３、ＩＢＰ４／ＬＹＡＭ１、ＩＢＰ４／ＩＧＦ２、ＣＬＵＳ／ＩＢＰ３、ＣＬＵＳ／ＩＧＦ２、ＣＬＵＳ／ＬＹＡＭ１、ＩＮＨＢＣ／ＰＳＧ３、ＩＮＨＢＣ／ＩＧＦ２、ＰＳＧ２／ＬＹＡＭ１、ＰＳＧ２／ＩＧＦ２、ＰＳＧ２／ＬＹＡＭ１、ＰＥＤＦ／ＰＳＧ３、ＰＥＤＦ／ＳＨＢＧ、ＰＥＤＦ／ＬＹＡＭ１、ＣＤ１４／ＬＹＡＭ１、およびＡＰＯＣ３／ＬＹＡＭ１からなる群から選択される、バイオマーカーの対に対応するパネルであって、バイオマーカーの前記対が各々、早産リスクのある妊娠女性と満期対照との間で反転値の変化を示すパネル。
【請求項５】
前記代用ペプチドの各々に対応する安定同位体標識標準ペプチド（ＳＩＳペプチド）をさらに含む、請求項２に記載の組成物または請求項４に記載のパネル。
【請求項６】
バイオマーカーの少なくとも１対の反転値を、妊娠女性の早産確率の指標とする方法であって、前記妊娠女性から得られた生物学的試料中のバイオマーカーの少なくとも１対の前記反転値を測定することを含み、バイオマーカーの前記少なくとも１対は、ＩＢＰ４／ＳＨＢＧ、ＩＢＰ４／ＰＳＧ３、ＩＢＰ４／ＬＹＡＭ１、ＩＢＰ４／ＩＧＦ２、ＣＬＵＳ／ＩＢＰ３、ＣＬＵＳ／ＩＧＦ２、ＣＬＵＳ／ＬＹＡＭ１、ＩＮＨＢＣ／ＰＳＧ３、ＩＮＨＢＣ／ＩＧＦ２、ＰＳＧ２／ＬＹＡＭ１、ＰＳＧ２／ＩＧＦ２、ＰＳＧ２／ＬＹＡＭ１、ＰＥＤＦ／ＰＳＧ３、ＰＥＤＦ／ＳＨＢＧ、ＰＥＤＦ／ＬＹＡＭ１、ＣＤ１４／ＬＹＡＭ１、およびＡＰＯＣ３／ＬＹＡＭ１からなる群から選択され、バイオマーカーの少なくとも１対の前記反転値は、前記妊娠女性の前記早産確率を示す方法。
【請求項７】
バイオマーカーの少なくとも２対のパネルの反転値の変化を、妊娠女性の早産確率の指標とする方法であって、前記妊娠女性から得られた生物学的試料中のバイオマーカーの少なくとも２対の前記パネルの反転値の変化を測定することを含み、バイオマーカーの前記少なくとも２対は、ＩＢＰ４／ＳＨＢＧ、ＩＢＰ４／ＰＳＧ３、ＩＢＰ４／ＬＹＡＭ１、ＩＢＰ４／ＩＧＦ２、ＣＬＵＳ／ＩＢＰ３、ＣＬＵＳ／ＩＧＦ２、ＣＬＵＳ／ＬＹＡＭ１、ＩＮＨＢＣ／ＰＳＧ３、ＩＮＨＢＣ／ＩＧＦ２、ＰＳＧ２／ＬＹＡＭ１、ＰＳＧ２／ＩＧＦ２、ＰＳＧ２／ＬＹＡＭ１、ＰＥＤＦ／ＰＳＧ３、ＰＥＤＦ／ＳＨＢＧ、ＰＥＤＦ／ＬＹＡＭ１、ＣＤ１４／ＬＹＡＭ１、およびＡＰＯＣ３／ＬＹＡＭ１からなる群から選択され、バイオマーカーの少なくとも２対の前記パネルの前記反転値の前記変化は、前記妊娠女性の前記早産確率を示す方法。
【請求項８】
（ａ）前記妊娠女性と満期対照との間に反転値の変化が存在することが、前記妊娠女性の前記早産確率を示す；
（ｂ）前記測定が、前記妊娠女性から得られた前記生物学的試料中の前記バイオマーカーの代用ペプチドを測定することを含む；
（ｃ）前記確率が、リスクスコアとして表される；
（ｄ）前記生物学的試料が、全血、血漿、および血清からなる群から選択される；
（ｅ）前記生物学的試料が血清である；
（ｆ）前記測定が、質量分析法（ＭＳ）を含む；
（ｇ）前記測定が、捕捉剤を使用するアッセイを含む；
（ｈ）１つまたは複数のリスク兆候の測定可能な特徴を検出する初期ステップ；あるいは
（ｉ）前記方法は、前記早産確率を示す前に、出産時妊娠期間（ＧＡＢ）が予測されることを特徴とする、
請求項６または７に記載の方法。
【請求項９】
（ａ）請求項８の（ｂ）において、前記測定が、前記代用ペプチドの各々の安定同位体標識標準ペプチド（ＳＩＳペプチド）を測定することをさらに含む；
（ｂ）請求項８の（ｅ）において、前記試料が、妊娠期間の１９〜２１週で得られる；
（ｃ）請求項８の（ｇ）において、前記捕捉剤が、抗体、抗体断片、核酸ベースのタンパク結合試薬、低分子、またはそれらの変異体からなる群から選択される；
（ｄ）請求項８の（ｇ）において、前記アッセイが、酵素免疫測定法（ＥＩＡ）、酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）、およびラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）からなる群から選択される；または
（ｅ）請求項８の（ｈ）において、前記リスク兆候が、体格指数（ＢＭＩ）、妊娠回数、および胎児性別からなる群から選択される、
請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記リスク兆候がＢＭＩである、請求項９の（ｅ）に記載の方法。
【請求項１１】
前記妊娠女性が、２２ｋｇ／ｍ２超および３７ｋｇ／ｍ２と等しいかまたはそれ未満の体格指数（ＢＭＩ）を有する、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
バイオマーカーの対の反転値を、妊娠女性の早産確率の指標とする方法であって、前記妊娠女性から得られた生物学的試料中の、バイオマーカーの前記対の前記反転値を測定することを含み、バイオマーカーの前記対は、表２６に列挙されているバイオマーカーから選択され、バイオマーカーの前記対の前記反転値は、前記妊娠女性の前記早産確率を示す方法。
【請求項１３】
バイオマーカーの対ＩＢＰ４およびＳＨＢＧの反転値を、妊娠女性の早産確率の指標とする方法であって、前記妊娠女性から得られた生物学的試料中の、バイオマーカーの前記対ＩＢＰ４およびＳＨＢＧの前記反転値を測定することを含み、バイオマーカーの前記対ＩＢＰ４およびＳＨＢＧの前記反転値は、前記妊娠女性の前記早産確率を示す方法。
【請求項１４】
前記反転値が、前記妊娠女性中の前記早産確率を示すために、前記ＳＨＢＧに対する前記ＩＢＰ４の比（ＩＢＰ４／ＳＨＢＧ）に基づいており、満期対照と比較して妊娠女性での比がより高いことが、早産リスクの増加を示す、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
（ａ）前記妊娠女性と満期対照との間に反転値の変化が存在することが、前記妊娠女性の前記早産確率を示す；
（ｂ）前記測定が、前記妊娠女性から得られた前記生物学的試料中の前記バイオマーカーの代用ペプチドを測定することを含む；
（ｃ）前記確率が、リスクスコアとして表される；
（ｄ）前記生物学的試料が、全血、血漿、および血清からなる群から選択される；
（ｅ）前記生物学的試料が血清である；
（ｆ）前記測定が、質量分析法（ＭＳ）を含む；
（ｇ）前記測定が、捕捉剤を使用するアッセイを含む；
（ｈ）１つまたは複数のリスク兆候の測定可能な特徴を検出する；あるいは
（ｉ）前記方法は、前記早産確率を示す前に、出産時妊娠期間（ＧＡＢ）が予測されることを特徴とする、
請求項１２または１３に記載の方法。
【請求項１６】
（ａ）請求項１５の（ｄ）において、前記試料が、妊娠期間の１９〜２２週で得られる；
（ｂ）請求項１５の（ｇ）において、前記捕捉剤が、抗体、抗体断片、核酸ベースのタンパク結合試薬、低分子、またはそれらの変異体からなる群から選択される；あるいは
（ｃ）請求項１５の（ｈ）において、前記リスク兆候が、体格指数（ＢＭＩ）、妊娠回数、および胎児性別からなる群から選択される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
（ａ）請求項１６の（ｂ）において、前記アッセイが、酵素免疫測定法（ＥＩＡ）、酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）、およびラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）からなる群から選択される；または
（ｂ）請求項１６の（ｃ）において、前記リスク兆候がＢＭＩである、
請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記妊娠女性が、２２ｋｇ／ｍ２超および３７ｋｇ／ｍ２と等しいかまたはそれ未満の体格指数（ＢＭＩ）を有する、請求項１７の（ｂ）に記載の方法。
【請求項１９】
妊娠女性から得られた生物学的試料中の、ＩＢＰ４／ＳＨＢＧ、ＩＢＰ４／ＰＳＧ３、ＩＢＰ４／ＬＹＡＭ１、ＩＢＰ４／ＩＧＦ２、ＣＬＵＳ／ＩＢＰ３、ＣＬＵＳ／ＩＧＦ２、ＣＬＵＳ／ＬＹＡＭ１、ＩＮＨＢＣ／ＰＳＧ３、ＩＮＨＢＣ／ＩＧＦ２、ＰＳＧ２／ＬＹＡＭ１、ＰＳＧ２／ＩＧＦ２、ＰＳＧ２／ＬＹＡＭ１、ＰＥＤＦ／ＰＳＧ３、ＰＥＤＦ／ＳＨＢＧ、ＰＥＤＦ／ＬＹＡＭ１、ＣＤ１４／ＬＹＡＭ１、およびＡＰＯＣ３／ＬＹＡＭ１からなる群から選択される、単離されたバイオマーカーの対を検出するための方法であって、
（ａ）前記妊娠女性から得られた前記生物学的試料を、前記対の第１のメンバーと特異的に結合する第１の捕捉剤および前記対の第２のメンバーと特異的に結合する第２の捕捉剤と接触させることにより、前記単離されたバイオマーカーの対が、前記生物学的試料中に存在するか否かを検出すること、および
（ｂ）前記対の第１のバイオマーカーと前記第１の捕捉剤との結合、および前記対の前記第２のメンバーと前記第２の捕捉剤との結合を検出すること
を含む方法。
【請求項２０】
（ａ）前記方法が、バイオマーカーの前記対の反転値を測定することをさらに含む；
（ｂ）前記生物学的試料が、全血、血漿、および血清からなる群から選択される；
（ｃ）前記捕捉剤が、抗体、抗体断片、核酸ベースのタンパク結合試薬、低分子、またはそれらの変異体からなる群から選択される；
（ｄ）前記方法が、酵素免疫測定法（ＥＩＡ）、酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）、およびラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）からなる群から選択されるアッセイにより実施される；あるいは
（ｅ）前記単離されたバイオマーカーの対がＩＢＰ４／ＳＨＢＧである、
請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
（ａ）請求項２０の（ａ）において、前記妊娠女性と満期対照との間に反転値の変化が存在することが、前記妊娠女性の前記早産確率を示す；
（ｂ）請求項２０の（ｂ）において、前記生物学的試料が血清である；
（ｃ）請求項２０の（ｂ）において、前記試料が、妊娠期間の１９〜２１週で得られる；あるいは
（ｄ）請求項２０の（ａ）において、前記方法が、１つまたは複数のリスク兆候の測定可能な特徴を検出することをさらに含む、
請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
（ａ）請求項２１の（ａ）において、前記確率が、リスクスコアとして表される；または
（ｂ）請求項２１の（ｄ）において、前記リスク兆候が、体格指数（ＢＭＩ）、妊娠回数、および胎児性別からなる群から選択される、
請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記リスク兆候がＢＭＩである、請求項２２の（ｂ）に記載の方法。
【請求項２４】
前記妊娠女性が、２２ｋｇ／ｍ２超および３７ｋｇ／ｍ２と等しいかまたはそれ未満の体格指数（ＢＭＩ）を有する、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
妊娠女性から得られた生物学的試料中のＩＢＰ４およびＳＨＢＧを検出するための方法であって、
（ａ）前記妊娠女性から得られた前記生物学的試料を、ＩＢＰ４と特異的に結合する捕捉剤およびＳＨＢＧと特異的に結合する捕捉剤と接触させることにより、前記ＩＢＰ４およびＳＨＢＧが、前記生物学的試料中に存在するか否かを検出すること、および
（ｂ）ＩＢＰ４と前記捕捉剤との結合、およびＳＨＢＧと前記捕捉剤との結合を検出すること
を含む方法。
【請求項２６】
妊娠女性から得られた生物学的試料中の、ＩＢＰ４／ＳＨＢＧ、ＩＢＰ４／ＰＳＧ３、ＩＢＰ４／ＬＹＡＭ１、ＩＢＰ４／ＩＧＦ２、ＣＬＵＳ／ＩＢＰ３、ＣＬＵＳ／ＩＧＦ２、ＣＬＵＳ／ＬＹＡＭ１、ＩＮＨＢＣ／ＰＳＧ３、ＩＮＨＢＣ／ＩＧＦ２、ＰＳＧ２／ＬＹＡＭ１、ＰＳＧ２／ＩＧＦ２、ＰＳＧ２／ＬＹＡＭ１、ＰＥＤＦ／ＰＳＧ３、ＰＥＤＦ／ＳＨＢＧ、ＰＥＤＦ／ＬＹＡＭ１、ＣＤ１４／ＬＹＡＭ１、およびＡＰＯＣ３／ＬＹＡＭ１からなる群から選択される、単離されたバイオマーカーの対を検出するための方法であって、
前記妊娠女性から得られた前記生物学的試料を、質量分析定量化から構成されるプロテオミクスワークフローに供することを含む、前記単離されたバイオマーカーの対が前記生物学的試料中に存在するか否かを検出すること
を含む方法。
【請求項２７】
妊娠女性から得られた生物学的試料中のＩＢＰ４およびＳＨＢＧを検出するための方法であって、
前記妊娠女性から得られた前記生物学的試料を、質量分析定量化から構成されるプロテオミクスワークフローに供することを含む、前記ＩＢＰ４およびＳＨＢＧが前記生物学的試料中に存在するか否かを検出すること
を含む方法。
【請求項２８】
（ａ）前記方法が、バイオマーカーの前記対の反転値を測定することをさらに含む；
（ｂ）前記生物学的試料が、全血、血漿、および血清からなる群から選択される；
（ｃ）前記プロテオミクスのワークフローが、ＳＩＳペプチドを定量化することを含む：あるいは
（ｄ）前記方法が、１つまたは複数のリスク兆候の測定可能な特徴を検出することをさらに含む、
請求項２６または２７に記載の方法。
【請求項２９】
（ａ）請求項２８の（ａ）において、前記妊娠女性と満期対照との間に反転値の変化が存在することが、前記妊娠女性の前記早産確率を示す；
（ｂ）請求項２８の（ｂ）において、前記生物学的試料が血清である；
（ｃ）請求項２８の（ｂ）において、前記試料が、妊娠期間の１９〜２１週で得られる；あるいは
（ｄ）請求項２８の（ｄ）において、前記リスク兆候が、体格指数（ＢＭＩ）、妊娠回数、および胎児性別からなる群から選択される、
請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
（ａ）請求項２９の（ａ）において、前記確率が、リスクスコアとして表される；または
（ｂ）請求項２９の（ｄ）において、前記リスク兆候が体格指数（ＢＭＩ）である、
請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記妊娠女性が、２２ｋｇ／ｍ２超および３７ｋｇ／ｍ２と等しいかまたはそれ未満の体格指数（ＢＭＩ）を有する、請求項３０の（ｂ）に記載の方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４４】
本発明の他の特徴および利点が、詳細な説明から、および特許請求の範囲から明らかになるであろう。
特定の実施形態では、例えば、以下が提供される：
（項目１）
ＩＢＰ４／ＳＨＢＧ、ＩＢＰ４／ＰＳＧ３、ＩＢＰ４／ＬＹＡＭ１、ＩＢＰ４／ＩＧＦ２、ＣＬＵＳ／ＩＢＰ３、ＣＬＵＳ／ＩＧＦ２、ＣＬＵＳ／ＬＹＡＭ１、ＩＮＨＢＣ／ＰＳＧ３、ＩＮＨＢＣ／ＩＧＦ２、ＰＳＧ２／ＬＹＡＭ１、ＰＳＧ２／ＩＧＦ２、ＰＳＧ２／ＬＹＡＭ１、ＰＥＤＦ／ＰＳＧ３、ＰＥＤＦ／ＳＨＢＧ、ＰＥＤＦ／ＬＹＡＭ１、ＣＤ１４／ＬＹＡＭ１、およびＡＰＯＣ３／ＬＹＡＭ１からなる群から選択される、単離されたバイオマーカーの対を含む組成物であって、バイオマーカーの前記対が、早産リスクのある妊娠女性と満期対照との間で反転値の変化を示す組成物。
（項目２）
ＩＢＰ４／ＳＨＢＧ、ＩＢＰ４／ＰＳＧ３、ＩＢＰ４／ＬＹＡＭ１、ＩＢＰ４／ＩＧＦ２、ＣＬＵＳ／ＩＢＰ３、ＣＬＵＳ／ＩＧＦ２、ＣＬＵＳ／ＬＹＡＭ１、ＩＮＨＢＣ／ＰＳＧ３、ＩＮＨＢＣ／ＩＧＦ２、ＰＳＧ２／ＬＹＡＭ１、ＰＳＧ２／ＩＧＦ２、ＰＳＧ２／ＬＹＡＭ１、ＰＥＤＦ／ＰＳＧ３、ＰＥＤＦ／ＳＨＢＧ、ＰＥＤＦ／ＬＹＡＭ１、ＣＤ１４／ＬＹＡＭ１、およびＡＰＯＣ３／ＬＹＡＭ１からなる群から選択される、バイオマーカーの対の、代用ペプチドの対を含む組成物であって、バイオマーカーの前記対が、早産リスクのある妊娠女性と満期対照との間で反転値の変化を示す組成物。
（項目３）
前記代用ペプチドの各々に対応する安定同位体標識標準ペプチド（ＳＩＳペプチド）をさらに含む、項目２に記載の組成物。
（項目４）
ＩＢＰ４／ＳＨＢＧ、ＩＢＰ４／ＰＳＧ３、ＩＢＰ４／ＬＹＡＭ１、ＩＢＰ４／ＩＧＦ２、ＣＬＵＳ／ＩＢＰ３、ＣＬＵＳ／ＩＧＦ２、ＣＬＵＳ／ＬＹＡＭ１、ＩＮＨＢＣ／ＰＳＧ３、ＩＮＨＢＣ／ＩＧＦ２、ＰＳＧ２／ＬＹＡＭ１、ＰＳＧ２／ＩＧＦ２、ＰＳＧ２／ＬＹＡＭ１、ＰＥＤＦ／ＰＳＧ３、ＰＥＤＦ／ＳＨＢＧ、ＰＥＤＦ／ＬＹＡＭ１、ＣＤ１４／ＬＹＡＭ１、およびＡＰＯＣ３／ＬＹＡＭ１からなる群から選択される、バイオマーカーの少なくとも２対のパネルであって、バイオマーカーの前記対が各々、早産リスクのある妊娠女性と満期対照との間で反転値の変化を示すパネル。
（項目５）
代用ペプチドの少なくとも２対のパネルであり、代用ペプチドの前記対が各々、ＩＢＰ４／ＳＨＢＧ、ＩＢＰ４／ＰＳＧ３、ＩＢＰ４／ＬＹＡＭ１、ＩＢＰ４／ＩＧＦ２、ＣＬＵＳ／ＩＢＰ３、ＣＬＵＳ／ＩＧＦ２、ＣＬＵＳ／ＬＹＡＭ１、ＩＮＨＢＣ／ＰＳＧ３、ＩＮＨＢＣ／ＩＧＦ２、ＰＳＧ２／ＬＹＡＭ１、ＰＳＧ２／ＩＧＦ２、ＰＳＧ２／ＬＹＡＭ１、ＰＥＤＦ／ＰＳＧ３、ＰＥＤＦ／ＳＨＢＧ、ＰＥＤＦ／ＬＹＡＭ１、ＣＤ１４／ＬＹＡＭ１、およびＡＰＯＣ３／ＬＹＡＭ１からなる群から選択される、バイオマーカーの対に対応するパネルであって、バイオマーカーの前記対が各々、早産リスクのある妊娠女性と満期対照との間で反転値の変化を示すパネル。
（項目６）
前記代用ペプチドの各々に対応するＳＩＳペプチドをさらに含む、項目５に記載のパネル。
（項目７）
妊娠女性の早産確率を決定するための方法であって、前記妊娠女性から得られた生物学的試料中の、ＩＢＰ４／ＳＨＢＧ、ＩＢＰ４／ＰＳＧ３、ＩＢＰ４／ＬＹＡＭ１、ＩＢＰ４／ＩＧＦ２、ＣＬＵＳ／ＩＢＰ３、ＣＬＵＳ／ＩＧＦ２、ＣＬＵＳ／ＬＹＡＭ１、ＩＮＨＢＣ／ＰＳＧ３、ＩＮＨＢＣ／ＩＧＦ２、ＰＳＧ２／ＬＹＡＭ１、ＰＳＧ２／ＩＧＦ２、ＰＳＧ２／ＬＹＡＭ１、ＰＥＤＦ／ＰＳＧ３、ＰＥＤＦ／ＳＨＢＧ、ＰＥＤＦ／ＬＹＡＭ１、ＣＤ１４／ＬＹＡＭ１、およびＡＰＯＣ３／ＬＹＡＭ１からなる群から選択される、バイオマーカーの少なくとも１対の反転値を測定して、前記妊娠女性の前記早産確率を決定することを含む方法。
（項目８）
妊娠女性の早産確率を決定するための方法であって、前記妊娠女性から得られた生物学的試料中の、ＩＢＰ４／ＳＨＢＧ、ＩＢＰ４／ＰＳＧ３、ＩＢＰ４／ＬＹＡＭ１、ＩＢＰ４／ＩＧＦ２、ＣＬＵＳ／ＩＢＰ３、ＣＬＵＳ／ＩＧＦ２、ＣＬＵＳ／ＬＹＡＭ１、ＩＮＨＢＣ／ＰＳＧ３、ＩＮＨＢＣ／ＩＧＦ２、ＰＳＧ２／ＬＹＡＭ１、ＰＳＧ２／ＩＧＦ２、ＰＳＧ２／ＬＹＡＭ１、ＰＥＤＦ／ＰＳＧ３、ＰＥＤＦ／ＳＨＢＧ、ＰＥＤＦ／ＬＹＡＭ１、ＣＤ１４／ＬＹＡＭ１、およびＡＰＯＣ３／ＬＹＡＭ１からなる群から選択される、バイオマーカーの少なくとも２対のパネルの反転値の変化を測定して、前記妊娠女性の前記早産確率を決定することを含む方法。
（項目９）
前記妊娠女性と満期対照との間に反転値の変化が存在することが、前記妊娠女性の前記早産確率を示す、項目７または８に記載の方法。
（項目１０）
前記測定が、前記妊娠女性から得られた前記生物学的試料中の前記バイオマーカーの代用ペプチドを測定することを含む、項目７または８に記載の方法。
（項目１１）
前記測定が、前記代用ペプチドの各々の安定同位体標識標準ペプチド（ＳＩＳペプチド）を測定することをさらに含む、項目１０に記載の方法。
（項目１２）
前記確率が、リスクスコアとして表される、項目７または８に記載の方法。
（項目１３）
前記生物学的試料が、全血、血漿、および血清からなる群から選択される、項目７または８に記載の方法。
（項目１４）
前記生物学的試料が血清である、項目７または８に記載の方法。
（項目１５）
前記試料が、妊娠期間の１９〜２１週で得られる、項目１４に記載の方法。
（項目１６）
前記測定が、質量分析法（ＭＳ）を含む、項目７または８に記載の方法。
（項目１７）
前記測定が、捕捉剤を使用するアッセイを含む、項目７または８に記載の方法。
（項目１８）
前記捕捉剤が、抗体、抗体断片、核酸ベースのタンパク結合試薬、低分子、またはそれらの変異体からなる群から選択される、項目１７に記載の方法。
（項目１９）
前記アッセイが、酵素免疫測定法（ＥＩＡ）、酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）、およびラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）からなる群から選択される、項目１７に記載の方法。
（項目２０）
１つまたは複数のリスク兆候の測定可能な特徴を検出する初期ステップをさらに含む、項目７または８に記載の方法。
（項目２１）
前記リスク兆候が、体格指標（ＢＭＩ）、妊娠回数、および胎児性別からなる群から選択される、項目１７に記載の方法。
（項目２２）
前記リスク兆候がＢＭＩである、項目２１に記載の方法。
（項目２３）
前記早産確率の前記決定前に、出産時妊娠期間（ＧＡＢ）を予測することをさらに含む、項目７または８に記載の方法。
（項目２４）
前記妊娠女性が、２２ｋｇ／ｍ２超および３７ｋｇ／ｍ２と等しいかまたはそれ未満の体格指数（ＢＭＩ）を有する、項目２２に記載の方法。
（項目２５）
妊娠女性の早産確率を決定するための方法であって、前記妊娠女性から得られた生物学的試料中の、表２６に列挙されているバイオマーカーから選択される、バイオマーカーの対の反転値を測定して、前記妊娠女性の前記早産確率を決定することを含む方法。
（項目２６）
妊娠女性の早産確率を決定するための方法であって、前記妊娠女性から得られた生物学的試料中の、バイオマーカーの対ＩＢＰ４およびＳＨＢＧの反転値を測定して、前記妊娠女性の前記早産確率を決定することを含む方法。
（項目２７）
前記妊娠女性と満期対照との間に反転値の変化が存在することが、前記妊娠女性の前記早産確率を示す、項目２５または２６に記載の方法。
（項目２８）
前記測定が、前記妊娠女性から得られた前記生物学的試料中の前記バイオマーカーの代用ペプチドを測定することを含む、項目２５または２６に記載の方法。
（項目２９）
前記確率が、リスクスコアとして表される、項目２５または２６に記載の方法。
（項目３０）
前記生物学的試料が、全血、血漿、および血清からなる群から選択される、項目２５または２６に記載の方法。
（項目３１）
前記生物学的試料が血清である、項目２５または２６に記載の方法。
（項目３２）
前記試料が、妊娠期間の１９〜２２週で得られる、項目３０に記載の方法。
（項目３３）
前記測定が、質量分析法（ＭＳ）を含む、項目２５または２６に記載の方法。
（項目３４）
前記測定が、捕捉剤を使用するアッセイを含む、項目２５または２６に記載の方法。
（項目３５）
前記捕捉剤が、抗体、抗体断片、核酸ベースのタンパク結合試薬、低分子、またはそれらの変異体からなる群から選択される、項目３４に記載の方法。
（項目３６）
前記アッセイが、酵素免疫測定法（ＥＩＡ）、酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）、およびラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）からなる群から選択される、項目３５に記載の方法。
（項目３７）
１つまたは複数のリスク兆候の測定可能な特徴を検出することをさらに含む、項目２５または２６に記載の方法。
（項目３８）
前記リスク兆候が、体格指標（ＢＭＩ）、妊娠回数、および胎児性別からなる群から選択される、項目３７に記載の方法。
（項目３９）
前記リスク兆候がＢＭＩである、項目３８に記載の方法。
（項目４０）
前記早産確率の前記決定前に、出産時妊娠期間（ＧＡＢ）を予測することをさらに含む、項目２５または２６に記載の方法。
（項目４１）
前記妊娠女性が、２２ｋｇ／ｍ２超および３７ｋｇ／ｍ２と等しいかまたはそれ未満の体格指数（ＢＭＩ）を有する、項目３９に記載の方法。
（項目４２）
前記反転値が、前記妊娠女性中の前記早産確率を決定するために、前記ＳＨＢＧに対する前記ＩＢＰ４の比（ＩＢＰ４／ＳＨＢＧ）に基づいており、満期対照と比較して妊娠女性での比がより高いことが、早産リスクの増加を示す、項目２６に記載の方法。
（項目４３）
妊娠女性中の、ＩＢＰ４／ＳＨＢＧ、ＩＢＰ４／ＰＳＧ３、ＩＢＰ４／ＬＹＡＭ１、ＩＢＰ４／ＩＧＦ２、ＣＬＵＳ／ＩＢＰ３、ＣＬＵＳ／ＩＧＦ２、ＣＬＵＳ／ＬＹＡＭ１、ＩＮＨＢＣ／ＰＳＧ３、ＩＮＨＢＣ／ＩＧＦ２、ＰＳＧ２／ＬＹＡＭ１、ＰＳＧ２／ＩＧＦ２、ＰＳＧ２／ＬＹＡＭ１、ＰＥＤＦ／ＰＳＧ３、ＰＥＤＦ／ＳＨＢＧ、ＰＥＤＦ／ＬＹＡＭ１、ＣＤ１４／ＬＹＡＭ１、およびＡＰＯＣ３／ＬＹＡＭ１からなる群から選択される、単離されたバイオマーカーの対を検出するための方法であって、
ａ．前記妊娠女性から生物学的試料を得ること、
ｂ．前記生物学的試料を、前記対の第１のメンバーと特異的に結合する第１の捕捉剤および前記対の第２のメンバーと特異的に結合する第２の捕捉剤と接触させることにより、前記単離されたバイオマーカーの対が、前記生物学的試料中に存在するか否かを検出すること、および
ｃ．前記対の第１のバイオマーカーと前記第１の捕捉剤との結合、および前記対の前記第２のメンバーと前記第２の捕捉剤との結合を検出すること
を含む方法。
（項目４４）
バイオマーカーの前記対の反転値を測定することをさらに含む、項目４３に記載の方法。
（項目４５）
前記妊娠女性と満期対照との間に反転値の変化が存在することが、前記妊娠女性の前記早産確率を示す、項目４４に記載の方法。
（項目４６）
前記確率が、リスクスコアとして表される、項目４５に記載の方法。
（項目４７）
前記生物学的試料が、全血、血漿、および血清からなる群から選択される、項目４３に記載の方法。
（項目４８）
前記生物学的試料が血清である、項目４７に記載の方法。
（項目４９）
前記試料が、妊娠期間の１９〜２１週で得られる、項目４７に記載の方法。
（項目５０）
前記捕捉剤が、抗体、抗体断片、核酸ベースのタンパク結合試薬、低分子、またはそれらの変異体からなる群から選択される、項目４３に記載の方法。
（項目５１）
酵素免疫測定法（ＥＩＡ）、酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）、およびラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）からなる群から選択されるアッセイにより実施される、項目４３に記載の方法。
（項目５２）
１つまたは複数のリスク兆候の測定可能な特徴を検出することをさらに含む、項目４４に記載の方法。
（項目５３）
前記リスク兆候が、体格指標（ＢＭＩ）、妊娠回数、および胎児性別からなる群から選択される、項目５２に記載の方法。
（項目５４）
前記リスク兆候がＢＭＩである、項目５３に記載の方法。
（項目５５）
前記妊娠女性が、２２ｋｇ／ｍ２超および３７ｋｇ／ｍ２と等しいかまたはそれ未満の体格指数（ＢＭＩ）を有する、項目５４に記載の方法。
（項目５６）
前記単離されたバイオマーカーの対がＩＢＰ４／ＳＨＢＧである、項目４３に記載の方法。
（項目５７）
妊娠女性中のＩＢＰ４およびＳＨＢＧを検出するための方法であって、
ａ．前記妊娠女性から生物学的試料を得ること、
ｂ．前記生物学的試料を、ＩＢＰ４と特異的に結合する捕捉剤およびＳＨＢＧと特異的に結合する捕捉剤と接触させることにより、前記ＩＢＰ４およびＳＨＢＧが、前記生物学的試料中に存在するか否かを検出すること、および
ｃ．ＩＢＰ４と前記捕捉剤との結合、およびＳＨＢＧと前記捕捉剤との結合を検出すること
を含む方法。
（項目５８）
妊娠女性中の、ＩＢＰ４／ＳＨＢＧ、ＩＢＰ４／ＰＳＧ３、ＩＢＰ４／ＬＹＡＭ１、ＩＢＰ４／ＩＧＦ２、ＣＬＵＳ／ＩＢＰ３、ＣＬＵＳ／ＩＧＦ２、ＣＬＵＳ／ＬＹＡＭ１、ＩＮＨＢＣ／ＰＳＧ３、ＩＮＨＢＣ／ＩＧＦ２、ＰＳＧ２／ＬＹＡＭ１、ＰＳＧ２／ＩＧＦ２、ＰＳＧ２／ＬＹＡＭ１、ＰＥＤＦ／ＰＳＧ３、ＰＥＤＦ／ＳＨＢＧ、ＰＥＤＦ／ＬＹＡＭ１、ＣＤ１４／ＬＹＡＭ１、およびＡＰＯＣ３／ＬＹＡＭ１からなる群から選択される、単離されたバイオマーカーの対を検出するための方法であって、
ａ．前記妊娠女性から生物学的試料を得ること、および
ｂ．前記試料を、質量分析定量化から構成されるプロテオミクスワークフローに供することを含む、前記単離されたバイオマーカーの対が前記生物学的試料中に存在するか否かを検出すること
を含む方法。
（項目５９）
妊娠女性中のＩＢＰ４およびＳＨＢＧを検出するための方法であって、
ａ．前記妊娠女性から生物学的試料を得ること、および
ｂ．前記試料を、質量分析定量化から構成されるプロテオミクスワークフローに供することを含む、前記ＩＢＰ４およびＳＨＢＧが前記生物学的試料中に存在するか否かを検出すること
を含む方法。
（項目６０）
バイオマーカーの前記対の反転値を測定することをさらに含む、項目５８または５９に記載の方法。
（項目６１）
前記妊娠女性と満期対照との間に反転値の変化が存在することが、前記妊娠女性の前記早産確率を示す、項目６０に記載の方法。
（項目６２）
前記確率が、リスクスコアとして表される、項目６１に記載の方法。
（項目６３）
前記生物学的試料が、全血、血漿、および血清からなる群から選択される、項目５８または５９に記載の方法。
（項目６４）
前記生物学的試料が血清である、項目６３に記載の方法。
（項目６５）
前記試料が、妊娠期間の１９〜２１週で得られる、項目６３に記載の方法。
（項目６６）
前記プロテオミクスのワークフローが、ＳＩＳペプチドを定量化することを含む、項目５８または５９に記載の方法。
（項目６７）
１つまたは複数のリスク兆候の測定可能な特徴を検出することをさらに含む、項目５８または５９に記載の方法。
（項目６８）
前記リスク兆候が、体格指標（ＢＭＩ）、妊娠回数、および胎児性別からなる群から選択される、項目６７に記載の方法。
（項目６９）
前記リスク兆候が体格指数（ＢＭＩ）である、項目６８に記載の方法。
（項目７０）
前記妊娠女性が、２２ｋｇ／ｍ２超および３７ｋｇ／ｍ２と等しいかまたはそれ未満の体格指数（ＢＭＩ）を有する、項目６９に記載の方法。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８４】
【図４０】図４０は、ＩＢＰ４タンパク質の最長アイソフォームのドメインおよび構造特徴を示す（Ｕｎｉｐｒｏｔ：Ｐ２２６９２）。ＩＢＰ４  ＱＣＨＰＡＬＤＧＱＲ（ａａ、２１４〜２２３）ペプチド（配列番号２）は、チログロブリン１型ドメイン内に位置する。ＩＢＰ４は、残基１２５に単一のＮ連結グリコシル化部位を有する。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８５】
【図４１】図４１は、２つのＩＢＰ４アイソフォーム（出現する順に、それぞれ、配列番号１５８および１５９）のＱＣＨＰＡＬＤＧＱＲペプチド（配列番号２）の位置を強調して示す。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８６】
【図４２】図４２は、ＳＨＢＧタンパク質の最長アイソフォームのドメインおよび構造特徴を示す（Ｕｎｉｐｒｏｔ：Ｐ０４２７８）。ＳＨＢＧ  ＩＡＬＧＧＬＬＦＰＡＳＮＬＲ（ａａ、１７０〜１８３）ペプチド（配列番号１８）は、最初のラミンＧ様ドメインに位置する。ＳＨＢＧは、３つのグリコシル化部位を有する；残基３８０および３９６の２つのＮ連結部位；残基３６の１つのＯ連結部位である。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８７】
【図４３】図４３は、ＳＨＢＧの７つのアイソフォーム内（出現する順に、それぞれ、配列番号１６０、１６０、１６０、１６０、１６０、１６０および１６１）のエキソン４のＩＡＬＧＧＬＬＦＰＡＳＮＬＲペプチド（配列番号１８）の位置を強調して示す。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２１９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２１９】
本明細書で例示されているように、ＰｒｅＴＲＭ（商標）分類器は、ＩＢＰ４ペプチドトランジション（ＱＣＨＰＡＬＤＧＱＲ＿３９４．５＿４７５．２（配列番号２））およびＳＨＢＧペプチドトランジション（ＩＡＬＧＧＬＬＦＰＡＳＮＬＲ＿４８１．３＿６５７．４（配列番号１８））のＳＩＳ標準化強度の自然対数であると定義される。スコア＝ｌｎ（Ｐ１ｎ／Ｐ２ｎ）であり、式中Ｐ１ｎおよびＰ２ｎは、それぞれＩＢＰ４およびＳＨＢＧトランジションのＳＩＳ標準化ピーク面積値である。ＳＩＳ標準化は、対応するＳＩＳピーク面積で除算された内因性ピーク面積の相対比として定義される。例えば、Ｐ１ｎ＝Ｐ１ｅ／Ｐ１ＳＩＳであり、式中Ｐ１ｅ＝ＩＢＰ４内因性トランジションピーク面積、およびＰ１ＳＩＳ＝ＩＢＰ４  ＳＩＳトランジションのピーク面積。ＰｒｅＴＲＭ（商標）スコアの分布と、対応する有病率調整陽性予測値との関連性を特定することにより、ｓＰＴＢの確率を、それらのスコアの決定に基づいて未知対象に割り当てることができる。この関係性または関連性は、図２５に示されており、検査室測定を臨床予測に結び付けるものである。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２２０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２２０】
ＰｒｅＴＲＭ（商標）分類器は、ＩＢＰ４ペプチドトランジション（ＱＣＨＰＡＬＤＧＱＲ＿３９４．５＿４７５．２（配列番号２））およびＳＨＢＧペプチドトランジション（ＩＡＬＧＧＬＬＦＰＡＳＮＬＲ＿４８１．３＿６５７．４（配列番号１８））のＳＩＳ標準化強度の自然対数として定義されるが、本発明は、複数の反転を含む分類器も含む。性能向上は、１つを超える反転から形成される予測因子を構築することにより達成することができる。したがって、追加の実施形態では、本発明の方法は、例えば、別々のＧＡＢＤウィンドウ、予定日前の早期破水（ＰＰＲＯＭ）対ＰＰＲＯＭを伴わない早期陣痛（ＰＴＬ）、胎児性別、初妊婦対経産婦について、強力な予測性能を示す複数の反転を含む。この実施形態は、妊娠期間範囲の初期（例えば、１７〜１９週）または後期（例えば、１９〜２１週）のいずれかで強力な予測性能を生成したいずれかの反転に関して、実施例１０および表６１に例示されている。例示されているように、複数の反転の組合せ（ＳｕｍＬｏｇ）から形成された予測因子の性能を、血液採取範囲全体にわたって評価し、個々の反転の対数値の合計（ＳｕｍＬｏｇ）から予測因子スコアを導出した。当業者であれば、他のモデル（例えば、ロジスティック回帰）を選択して、１つを超える反転から形成される予測因子を構築することができる。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０４６０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０４６０】
本明細書において言及する全ての特許および刊行物は、各々の独立した特許および刊行物が、参照により組み入れられることが具体的かつ個別に示されるかのように、本明細書において同程度に参照により組み入れられる。
【表１−１】
2018524581.tif 000001
【表１−２】
2018524581.tif 000002
【表１−３】
2018524581.tif 000003
【表１−４】
2018524581.tif 000004
【表２】
2018524581.tif 000005
【表３−１】
2018524581.tif 000006
【表３−２】
2018524581.tif 000007
【表３−３】
2018524581.tif 000008
【表４】
2018524581.tif 000009
【表５】
2018524581.tif 000010
【表６−１】
2018524581.tif 000011
【表６−２】
2018524581.tif 000012
【表６−３】
2018524581.tif 000013
【表７−１】
2018524581.tif 000014
【表７−２】
2018524581.tif 000015
【表８−１】
2018524581.tif 000016
【表８−２】
2018524581.tif 000017
【表９−１】
2018524581.tif 000018
【表９−２】
2018524581.tif 000019
【表１０】
2018524581.tif 000020
【表１１】
2018524581.tif 000021
【表１２】
2018524581.tif 000022
【表１３】
2018524581.tif 000023
【表１４−１】
2018524581.tif 000024
【表１４−２】
2018524581.tif 000025
【表１５−１】
2018524581.tif 000026
【表１５−２】
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【表１６−１】
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【表１６−２】
2018524581.tif 000029
【表１６−３】
2018524581.tif 000030
【表１６−４】
2018524581.tif 000031
【表１７−１】
2018524581.tif 000032
【表１７−２】
2018524581.tif 000033
【表１７−３】
2018524581.tif 000034
【表１７−４】
2018524581.tif 000035
【表１７−５】
2018524581.tif 000036
【表１８−１】
2018524581.tif 000037
【表１８−２】
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【表１８−３】
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【表１８−４】
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【表１８−５】
2018524581.tif 000041
【表１８−６】
2018524581.tif 000042
【表１８−７】
2018524581.tif 000043
【表１８−８】
2018524581.tif 000044
【表１８−９】
2018524581.tif 000045
【表１８−１０】
2018524581.tif 000046
【表１８−１１】
2018524581.tif 000047
【表１８−１２】
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【表１８−１３】
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【表１８−１４】
2018524581.tif 000050
【表１８−１５】
2018524581.tif 000051
【表１８−１６】
2018524581.tif 000052
【表１８−１７】
2018524581.tif 000053
【表１８−１８】
2018524581.tif 000054
【表１８−１９】
2018524581.tif 000055
【表１８−２０】
2018524581.tif 000056
【表１８−２１】
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【表１８−２２】
2018524581.tif 000058
【表１８−２３】
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【表１９】
2018524581.tif 000060
【表２０−１】
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【表２０−２】
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【表２１−１】
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【表２１−２】
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【表２１−３】
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【表２１−４】
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【表２１−５】
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【表２１−６】
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【表２１−７】
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【表２１−８】
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【表２２−１】
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【表２２−２】
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【表２２−３】
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【表２３−１】
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【表２３−２】
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【表２３−３】
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【表２４−１】
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【表２４−２】
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【表２４−３】
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【表２５−１】
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【表２５−２】
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【表２５−３】
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【表２６−１】
2018524581.tif 000083
【表２６−２】
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【表２７−１】
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【表２７−２】
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【表２７−３】
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【表２７−４】
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【表２７−５】
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【表２７−６】
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【表２７−７】
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【表２８−１】
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【表２８−２】
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【表２８−３】
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【表２９−１】
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【表２９−２】
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【表３０−１】
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【表３０−２】
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【表３１−１】
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【表３１−２】
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【表３１−３】
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【表３１−４】
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【表３１−５】
2018524581.tif 000103
【表３１−６】
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【表３２−１】
2018524581.tif 000105
【表３２−２】
2018524581.tif 000106
【表３２−３】
2018524581.tif 000107
【表３２−４】
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【表３２−５】
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【表３２−６】
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【表３２−７】
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【表３２−８】
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【表３２−９】
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【表３３−１】
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【表３３−２】
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【表３３−３】
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【表３３−４】
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【表３４−１】
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【表３４−２】
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【表３４−３】
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【表３５−１】
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【表３５−２】
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【表３５−３】
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【表３５−４】
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【表３５−５】
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【表３５−６】
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【表３５−７】
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【表３６−１】
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【表３６−２】
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【表３６−３】
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【表３６−４】
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【表３６−５】
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【表３７−１】
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【表３７−２】
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【表３７−３】
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【表３７−４】
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【表３７−５】
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【表３７−６】
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【表３７−７】
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【表３７−８】
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【表３８−１】
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【表７４】
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【表７６】
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【表７７−１】
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【表７７−２】
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