【手続補正書】
【提出日】平成20年9月19日(2008.9.19)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
それを必要とする対象におけるＣ型肝炎ウイルス感染の治療又は予防のための医薬組成物であって、一般式（Ｉ）のシクロスポリン誘導体、又は医薬として許容し得るその塩若しくは溶媒和物を含む、前記医薬組成物：
【化１】
2008514732.tif 000001
（式中、
Ａは、式（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）の残基であり：
【化２】
2008514732.tif 000002
Ｂは、エチル、１−ヒドロキシエチル、イソプロピル、又はｎ−プロピルであり；
Ｒ１は、同じでも異なってもよい１個又は複数のＲ３基によって場合によっては置換されていてもよい、１〜６個の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖のアルキル；
ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、及びジアルキルアミノからなる群から選択された同じでも異なってもよい１個又は複数の基によって場合によっては置換されていてもよい、２〜６個の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖のアルケニル；
ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、及びジアルキルアミノからなる群から選択された同じでも異なってもよい１個又は１個若しくは複数の基によって場合によっては置換されていてもよい、２〜６個の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖のアルキニル；
ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、及びジアルキルアミノからなる群から選択された同じでも異なってもよい１個又は複数の基によって場合によっては置換されていてもよい、３〜６個の炭素原子を含むシクロアルキル；
１〜６個の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖のアルコキシカルボニルであり；
Ｒ２は、イソブチル又は２−ヒドロキシイソブチルであり；
Ｘは、−Ｓ（Ｏ）ｎ−又は酸素であり；
Ｒ３は、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、−ＮＲ４Ｒ５、及び−ＮＲ６（ＣＨ２）ｍＮＲ４Ｒ５からなる群から選択され；
Ｒ４及びＲ５はそれぞれ、同じでも異なってもよく、独立に：
水素；
同じでも異なってもよい１個又は複数のＲ７基によって場合によっては置換されていてもよい１〜６個の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖のアルキル；
２〜４個の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖のアルケニル又はアルキニル；
１〜６個の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖のアルキルによって場合によっては置換されていてもよい３〜６個の炭素原子を含むシクロアルキル；
ハロゲン、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、及びジアルキルアミノからなる群から選択された同じでも異なってもよい１〜５個の基によって場合によっては置換されていてもよいフェニル；
５又は６個の環原子、並びに窒素、硫黄、及び酸素から選択された同じでも異なってもよい１〜３個のヘテロ原子を含む飽和でも不飽和でもよい複素環であり；
或いはＲ４とＲ５は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４〜６個の環原子を含む飽和又は不飽和の複素環を形成し、この環は、窒素、酸素、及び硫黄からなる群から選択された別のヘテロ原子を場合によっては含んでもよく、アルキル、フェニル、及びベンジルからなる群から選択された同じでも異なってもよい１〜４個の基によって場合によっては置換されていてもよく；
Ｒ６は、水素、又は１〜６個の炭素原子を含む直鎖若しくは分枝鎖のアルキルであり、
Ｒ７は、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、及び−ＮＲ８Ｒ９からなる群から選択され；
Ｒ８及びＲ９は、同じでも異なってもよく、それぞれ、水素、又は１〜６個の炭素原子を含む直鎖若しくは分枝鎖のアルキルを表し；
ｎは０、１、又は２であり；
ｍは２〜４の整数である。）。
【請求項２】
Ａが式（ＩＩａ）の残基であり、Ｂがエチルである、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項３】
Ｒ１が、２−アミノエチル、２−アミノプロピル、２−モノアルキルアミノエチル、２−モノアルキルアミノプロピル、２−ジアルキルアミノエチル  ２−ジアルキルアミノプロピル、２−モノシクロアルキルアミノエチル、２−モノシクロアルキルアミノプロピル、２−ジシクロアルキルアミノエチル、又は２−ジアルキルアミノプロピルであり、アルキルが１〜４個の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖であり、シクロアルキルが３〜６個の炭素原子を含む、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項４】
Ｘが酸素又は硫黄である、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項５】
Ｘが酸素である、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項６】
Ｘが硫黄である、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項７】
Ｘが硫黄であり、Ｒ１が、ジメチルアミノエチル、ジエチルアミノエチル、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルアミノエチル、及びエチル−ｔｅｒｔ−ブチルアミノエチルからなる群から選択される、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項８】
式（Ｉ）のシクロスポリン誘導体が：
３−メトキシシクロスポリン；
３−（２−アミノエトキシ）シクロスポリン；
３  （２  Ｎ，Ｎ  ジメチルアミノエトキシ）シクロスポリン；
３−（イソプロポキシ）シクロスポリン；
３−（２−エチルブトキシ）シクロスポリン；
３−（２，２−ジメチルプロポキシ）シクロスポリン；
３−（２−ヒドロキシエトキシ）シクロスポリン；
３−（３−ヒドロキシプロポキシ）シクロスポリン；
３−［２−（Ｎ−メチルアミノ）エトキシ］シクロスポリン；
３−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロピルアミノ）エトキシ］シクロスポリン；
３−［２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ］シクロスポリン；
３−［２−（Ｎ−モルホリン）エトキシ）シクロスポリン；
３−エトキシシクロスポリン；
３−（２−メトキシエチルチオ）−４−（γヒドロキシメチルロイシン）シクロスポリン；
３−［（Ｒ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ］−４−（γヒドロキシメチルロイシン）シクロスポリン；
３−エチルチオシクロスポリン；
３−プロペニルチオシクロスポリン；
３−［（２−メトキシ）エチルチオ］シクロスポリン；
３−（メチルチオ）−４−（γヒドロキシメチルロイシン）シクロスポリン；
３−（メトキシ）−４−（γヒドロキシメチルロイシン）シクロスポリン；
３−（プロプ−２−エン−１−オキシ）−４−（γヒドロキシメチルロイシン）シクロスポリン；
３−（イソプロポキシ）−４−（γヒドロキシメチルロイシン）シクロスポリン；
３−（エトキシ）−４−（γヒドロキシメチルロイシン）シクロスポリン；
３−［２−（メトキシ）エトキシ］−４−（γヒドロキシメチルロイシン）シクロスポリン；
３−［３−（メトキシ）プロポキシ］−４−（γヒドロキシメチルロイシン）シクロスポリン；
又は医薬として許容し得るその塩である、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項９】
経口投与用に調製されている、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項１０】
シクロスポリン誘導体の投与量が、約１〜約１０００ｍｇ／日となるように調剤されている、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項１１】
シクロスポリン誘導体の投与量が、約２５〜２００ｍｇ／日となるように調剤されている、請求項１０記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記対象が、インターフェロンでの処置に対して不応性である、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記対象がＨＩＶに同時感染している、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項１４】
一般式（Ｉ）のシクロスポリン誘導体、又は医薬として許容し得るその塩の、Ｃ型肝炎ウイルス感染の予防及び／又は治療用の医薬品の製造における使用：
【化３】
2008514732.tif 000003
（式中、Ａ、Ｂ、Ｒ１、Ｒ４、及びＸは、請求項１から６のいずれか一項に記載の通りである。）。
【請求項１５】
対象におけるＣ型肝炎ウイルス感染の治療又は予防のための医薬組成物であって、３−［（Ｒ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ］−４−（γ−ヒドロキシメチルロイシン）シクロスポリン、又は医薬として許容し得るその塩を含む、前記医薬組成物。
【請求項１６】
３−［（Ｒ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ］−４−（γ−ヒドロキシメチルロイシン）シクロスポリン、又は医薬として許容し得るその塩の、Ｃ型肝炎ウイルス感染の予防及び／又は治療用の医薬品の製造における使用。
【請求項１７】
対象におけるＣ型肝炎ウイルス感染の治療又は予防のための医薬組成物であって、一般式（Ｉ）のシクロスポリン誘導体、又は医薬として許容し得るその塩若しくは溶媒和物を含む、前記医薬組成物：
【化４】
2008514732.tif 000004
（式中、
Ａは、式（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）の残基であり：
【化５】
2008514732.tif 000005
Ｂは、エチル、１−ヒドロキシエチル、イソプロピル、又はｎ−プロピルであり；
Ｒ１は、同じでも異なってもよい１個又は複数のＲ３基によって場合によっては置換されていてもよい、１〜６個の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖のアルキル；
ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、及びジアルキルアミノからなる群から選択された同じでも異なってもよい１個又は複数の基によって場合によっては置換されていてもよい、２〜６個の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖のアルケニル；
ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、及びジアルキルアミノからなる群から選択された同じでも異なってもよい１個又は１個若しくは複数の基によって場合によっては置換されていてもよい、２〜６個の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖のアルキニル；
ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、及びジアルキルアミノからなる群から選択された同じでも異なってもよい１個又は複数の基によって場合によっては置換されていてもよい、３〜６個の炭素原子を含むシクロアルキル；
１〜６個の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖のアルコキシカルボニルであり；
Ｒ２は、イソブチル又は２−ヒドロキシイソブチルであり；
Ｘは酸素であり；
Ｒ３は、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、−ＮＲ４Ｒ５、及び−ＮＲ６（ＣＨ２）ｍＮＲ４Ｒ５からなる群から選択され；
Ｒ４及びＲ５はそれぞれ、同じでも異なってもよく、独立に：
水素；
同じでも異なってもよい１個又は複数のＲ７基によって場合によっては置換されていてもよい１〜６個の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖のアルキル；
２〜４個の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖のアルケニル又はアルキニル；
１〜６個の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖のアルキルによって場合によっては置換されていてもよい３〜６個の炭素原子を含むシクロアルキル；
ハロゲン、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、Ｎ−アルキルアミノ、及びジアルキルアミノからなる群から選択された同じでも異なってもよい１〜５個の基によって場合によっては置換されていてもよいフェニル；
５又は６個の環原子、並びに窒素、硫黄、及び酸素から選択された同じでも異なってもよい１〜３個のヘテロ原子を含む飽和でも不飽和でもよい複素環であり；
或いはＲ４とＲ５は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４〜６個の環原子を含む飽和又は不飽和の複素環を形成し、この環は、窒素、酸素、及び硫黄からなる群から選択された別のヘテロ原子を場合によっては含んでもよく、アルキル、フェニル、及びベンジルからなる群から選択された同じでも異なってもよい１〜４個の基によって場合によっては置換されていてもよく；
Ｒ６は、水素、又は１〜６個の炭素原子を含む直鎖若しくは分枝鎖のアルキルであり；
Ｒ７は、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、及び−ＮＲ８Ｒ９からなる群から選択され；
Ｒ８及びＲ９はそれぞれ、同じでも異なってもよく、独立に水素、又は１〜６個の炭素原子を含む直鎖若しくは分枝鎖のアルキルであり；
ｎは０、１、又は２であり；
ｍは２〜４の整数である。）。
【請求項１８】
一般式（Ｉ）のシクロスポリン誘導体の医薬として許容し得る塩：
【化６】
2008514732.tif 000006
（式中、
Ａは、式（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）の残基であり：
【化７】
2008514732.tif 000007
Ｂは、エチル、１−ヒドロキシエチル、イソプロピル、又はｎ−プロピルであり；
Ｒ１は、同じでも異なってもよい１個又は複数のＲ３基によって場合によっては置換されていてもよい、１〜６個の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖のアルキル；
ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、及びジアルキルアミノからなる群から選択された同じでも異なってもよい１個又は複数の基によって場合によっては置換されていてもよい、２〜６個の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖のアルケニル；
ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、及びジアルキルアミノからなる群から選択された同じでも異なってもよい１個又は１個若しくは複数の基によって場合によっては置換されていてもよい、２〜６個の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖のアルキニル；
ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、及びジアルキルアミノからなる群から選択された同じでも異なってもよい１個又は複数の基によって場合によっては置換されていてもよい、３〜６個の炭素原子を含むシクロアルキル；
１〜６個の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖のアルコキシカルボニルであり；
Ｒ２は、２−ヒドロキシイソブチルであり；
Ｘは酸素であり；
Ｒ３は、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、−ＮＲ４Ｒ５、及び−ＮＲ６（ＣＨ２）ｍＮＲ４Ｒ５からなる群から選択され；
Ｒ４及びＲ５は、同じでも異なってもよく、それぞれ：
水素；
同じでも異なってもよい１個又は複数のＲ７基によって場合によっては置換されていてもよい１〜６個の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖のアルキル；
２〜４個の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖のアルケニル又はアルキニル；
１〜６個の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖のアルキルによって場合によっては置換されていてもよい３〜６個の炭素原子を含むシクロアルキル；
ハロゲン、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、Ｎ−アルキルアミノ、及びジアルキルアミノからなる群から選択された同じでも異なってもよい１〜５個の基によって場合によっては置換されていてもよいフェニル；
５又は６個の環原子、並びに窒素、硫黄、及び酸素から選択された同じでも異なってもよい１〜３個のヘテロ原子を含む飽和でも不飽和でもよい複素環を表し；
或いはＲ４とＲ５は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４〜６個の環原子を含む飽和又は不飽和の複素環を形成し、この環は、窒素、酸素、及び硫黄からなる群から選択された別のヘテロ原子を場合によっては含んでもよく、アルキル、フェニル、及びベンジルからなる群から選択された同じでも異なってもよい１〜４個の基によって場合によっては置換されていてもよく；
Ｒ６は、水素、又は１〜６個の炭素原子を含む直鎖若しくは分枝鎖のアルキルであり、
Ｒ７は、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、及び−ＮＲ８Ｒ９からなる群から選択され；
Ｒ８及びＲ９はそれぞれ、同じでも異なってもよく、独立に水素、又は１〜６個の炭素原子を含む直鎖若しくは分枝鎖のアルキルであり；
ｎは０、１、又は２であり；
ｍは２〜４の整数である。）。
【請求項１９】
前記塩が、リン酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、塩化物、メタンスルホン酸塩、又はプロピオン酸塩である、請求項１８記載の医薬として許容し得る塩。
【請求項２０】
請求項１８記載の塩の水和物。
【請求項２１】
３−［（Ｒ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ］−４−（γ−ヒドロキシメチルロイシン）シクロスポリンの、医薬として許容し得る塩。
【請求項２２】
前記塩がリン酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、塩化物、メタンスルホン酸塩又はプロピオン酸塩である、請求項２１記載の塩。
【請求項２３】
請求項２１又は請求項２２記載の前記塩の水和物。
【請求項２４】
請求項１で定義されている一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ａが請求項１で定義されている式（ＩＩａ）の残基であり、Ｂがエチルであり、Ｘが酸素であり、Ｒ１がメチルであり、かつＲ２が２−ヒドロキシイソブチルであり、３−メトキシ−４−（γ−ヒドロキシメチルロイシン）シクロスポリンである、前記化合物。
【請求項２５】
相溶性で、かつ医薬として許容し得る１種以上の担体を組み合わせた、請求項２４記載の化合物を含む組成物。