【手続補正書】
【提出日】平成20年9月18日(2008.9.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
酵素MPOの阻害が有効である疾患または身体状態を治療または予防するための医薬の製造における式(Ｉ)
【化１】
2008517907.tif 000001
の化合物、又はその医薬として許容し得る塩の使用。
式中、
ＱはＯ、NR14及びＳから独立して選択される１個又は２個のヘテロ原子を含有する５〜７員の飽和型又は部分不飽和型複素環式環であり；該複素環式環はハロゲン、OH、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルチオ、オキソ(＝O)、CO2R6、CHO、C2〜6アルカノイル、フェニル、NO2、C(O)NR12R13又はNR4R5から独立して選択される１〜３個の置換基により場合により置換され；該アルキル、シクロアルキル、アルコキシ及びアルキルチオ基は場合により、フェニル又は１若しくはそれ以上のハロゲン原子によりさらに置換され；又は、
ＱはC3〜8シクロアルキルであり、これはハロゲン、OH、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルチオ、オキソ(＝O)、CO2R6、CHO、C2〜6アルカノイル、フェニル、NO2、C(O)NR12R13又はNR4R5から独立して選択される１〜３個の置換基により置換されており；該アルキル、C3〜6シクロアルキル、アルコキシ及びアルキルチオ基は場合により、フェニル又は１若しくはそれ以上のハロゲン原子によりさらに置換され；又は、
Ｑは部分不飽和型C5〜8シクロアルキルであり、これはハロゲン、OH、C1〜6アルキル、
C3〜6シクロアルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルチオ、オキソ(＝O)、CO2R6、CHO、C2〜6アルカノイル、フェニル、NO2、C(O)NR12R13又はNR4R5から独立して選択される１〜３個の置換基により場合により置換され；該アルキル、C3〜6シクロアルキル、アルコキシ及びアルキルチオ基は場合により、フェニル又は１若しくはそれ以上のハロゲン原子によりさらに置換され；又は、
Ｑは飽和型又は部分不飽和型C6〜8ビシクロアルキルであり、これはハロゲン、OH、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルチオ、オキソ(＝O)、CO2R6、CHO、C2〜6アルカノイル、フェニル、NO2、C(O)NR12R13又はNR4R5から独立して選択される１〜３個の置換基により場合により置換され；該アルキル、C3〜6シクロアルキル、アルコキシ及びアルキルチオ基は場合により、フェニル又は１若しくはそれ以上のハロゲン原子によりさらに置換され；そして、
上記の定義のいずれにおいても、環Ｑは場合によりベンゾ縮合しており、ここで、該ベンゾ環はハロゲン、CHO、C2〜6アルカノイル、C1〜6アルキル、C1〜6アルキルチオ及びC1〜6アルコキシから独立して選択される１又はそれ以上の置換基により場合により置換され；又は、
Ｑはベンゾ縮合型C4〜8シクロアルキルであり、ここで、該ベンゾ環はハロゲン、CHO、C2〜6アルカノイル、C1〜6アルキル、C1〜6アルキルチオ及びC1〜6アルコキシから独立して選択される１又はそれ以上の置換基により場合により置換され；
Ｗは単結合又はCHR1であり、ここで、R1はＨ、CH3、Ｆ、OH、CH2OH又はフェニルであり；
Ｘは単結合、Ｏ、CH2又はNR3であり、ここで、R3はH又はC1〜6アルキルであり；
Ｙはフェニル、ナフチル、又はＯ、Ｎ及びＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含む単環式若しくは二環式複素芳香族環系であり；該フェニル、ナフチル又は複素芳香族環系はハロゲン、OH、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルチオ、CO2H、C2〜6アルカノイル、フェニル、NO2、C(O)NR12R13又はNR4R5から独立して選択される１〜３個の置換基により場合により置換され；該アルキル、シクロアルキル、アルコキシ及びアルキルチオ基は場合により、１又はそれ以上のフッ素原子によりさらに置換され；又は、
ＹはC1〜6アルキル又はC3〜6シクロアルキルであり；該シクロアルキル基は場合によりＯ原子を含み、そして場合によりベンゾ縮合しており；そして該アルキル又はシクロアルキル基はハロゲン、オキソ(＝O)、C1〜6アルキル又はC1〜6アルコキシから独立して選択される１又はそれ以上の置換基により場合により置換され；
R4、R5、R6、R12及びR13はそれぞれ独立してＨ又はC1〜6アルキルであり；
R14はＨ、C1〜6アルキル、CHO又はC2〜6アルカノイルであり；該アルキルは場合により、フェニルによりさらに置換され、ここで該フェニル基は場合により、ハロゲン、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ又はC2〜6アルカノイルによりさらに置換されてもよい。
【請求項２】
疾患または身体状態は神経炎症性障害である請求項１に記載の使用。
【請求項３】
Ｙは場合により置換されたピリジルである、請求項１又は２に記載の使用。
【請求項４】
Ｙは場合により置換されたフェニルである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の使用。
【請求項５】
Ｗは単結合又はCH2である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の使用。
【請求項６】
Ｘは単結合又はＯである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の使用。
【請求項７】
神経炎症性障害の治療又は予防に使用するための、治療有効量の請求項１に記載の式(
Ｉ)の化合物又はその医薬として許容し得る塩を医薬として許容し得る補助剤、希釈剤又
は担体と混合して含有する医薬製剤。
【請求項８】
以下の請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物又はその医薬として許容し得る塩：
5−フェノキシメチル−4−(ジヒドロフラン−2−オン−3−イル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(2−クロロ−フェノキシメチル)−4−(trans−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−フェノキシメチル−4−(1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
4−(ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−イル)−5−ピリジン−2−イルメチル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
4−(1−ベンジル−ピロリジン−3−イル)−5−ピリジン−2−イルメチル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；又は
4−((1R,2R)−2−ベンジルオキシ−シクロペンチル)−5−ピリジン−2−イルメチル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン。
【請求項９】
請求項１に記載の化合物を哺乳類に投与することからなる神経炎症性障害の治療方法。
【請求項１０】
式(Ia)
【化２】
2008517907.tif 000002
の化合物、及びその医薬として許容し得る塩。
式中、
ＱはＯ、NR14及びＳから独立して選択される１個又は２個のヘテロ原子を含有する５〜７員の飽和型又は部分不飽和型複素環式環であり；該複素環式環はハロゲン、OH、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルチオ、オキソ(＝O)、CO2R6、CHO、C2〜6アルカノイル、フェニル、NO2、C(O)NR12R13又はNR4R5から独立して選択される１〜３個の置換基により場合により置換され；該アルキル、シクロアルキル、アルコキシ及びアルキルチオ基は場合により、フェニル又は１若しくはそれ以上のハロゲン原子によりさらに置換され；又は、
ＱはC3〜8シクロアルキルであり、これはハロゲン、OH、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルチオ、オキソ(＝O)、CO2R6、CHO、C2〜6アルカノイル、フェニル、NO2、C(O)NR12R13又はNR4R5から独立して選択される１〜３個の置換基により置換され；該アルキル、C3〜6シクロアルキル、アルコキシ及びアルキルチオ基は場合により、フェニル又は１若しくはそれ以上のハロゲン原子によりさらに置換され；又は、
Ｑは部分不飽和型C5〜8シクロアルキルであり、これはハロゲン、OH、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルチオ、オキソ(＝O)、CO2R6、CHO、C2〜6アルカノイル、フェニル、NO2、C(O)NR12R13又はNR4R5から独立して選択される１〜３個の置換基により場合により置換され；該アルキル、C3〜6シクロアルキル、アルコキシ及びアルキルチオ基は場合により、フェニル又は１若しくはそれ以上のハロゲン原子
によりさらに置換され；又は、
Ｑは飽和型又は部分不飽和型C6〜8ビシクロアルキルであり、これはハロゲン、OH、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルチオ、オキソ(＝O)、CO2R6、CHO、C2〜6アルカノイル、フェニル、NO2、C(O)NR12R13又はNR4R5から独立して選択される１〜３個の置換基により場合により置換され；該アルキル、C3〜6シクロアルキル、アルコキシ及びアルキルチオ基は場合により、フェニル又は１若しくはそれ以上のハロゲン原子によりさらに置換され；そして、
上記の定義のいずれにおいても、環Ｑは場合によりベンゾ縮合しており、ここで、該ベンゾ環はハロゲン、CHO、C2〜6アルカノイル、C1〜6アルキル、C1〜6アルキルチオ及びC1〜6アルコキシから独立して選択される１又はそれ以上の置換基により場合により置換さ
れ；又は、
Ｑはベンゾ縮合型C4〜8シクロアルキルであり、ここで、該ベンゾ環はハロゲン、CHO、C2〜6アルカノイル、C1〜6アルキル、C1〜6アルキルチオ及びC1〜6アルコキシから独立して選択される１又はそれ以上の置換基により場合により置換され；
ＷはCH2であり；
Ｘは単結合であり；
R2はＨであるか、又はハロゲン、OH、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルチオ、CO2H、C2〜6アルカノイル、Ph、NO2、C(O)NR12R13又はNR4R5から独立して選択される１又はそれ以上の置換基であり；該アルキル、シクロアルキル、アルコキシ及びアルキルチオ基は場合により、１又はそれ以上のフッ素原子によりさらに置換され；
R4、R5、R6、R12及びR13はそれぞれ独立して、Ｈ又はC1〜6アルキルであり；
R14はＨ、C1〜6アルキル、CHO又はC2〜6アルカノイルであり；該アルキルは場合により、フェニルによりさらに置換され、ここで該フェニル基は場合により、ハロゲン、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ又はC2〜6アルカノイルによりさらに置換されてもよい。
【請求項１１】
以下の請求項１０に記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩：
4−(ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−イル)−5−ピリジン−2−イルメチル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
4−(1−ベンジル−ピロリジン−3−イル)−5−ピリジン−2−イルメチル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
4−((1R,2R)−2−ベンジルオキシ−シクロペンチル)−5−ピリジン−2−イルメチル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン。
【請求項１２】
請求項８又は請求項１０に記載の式(Ｉ)の化合物又はその医薬として許容し得る塩を医薬として許容し得る補助剤、希釈剤又は担体と混合して含有する医薬組成物。
【請求項１３】
(ａ)式(II)
【化３】
2008517907.tif 000003
のチオセミカルバジド誘導体を式(III)
【化４】
2008517907.tif 000004
（式中、ＲはC1〜6アルキルである）のエステルと反応させるか；又は
(ｂ)式(II)のチオセミカルバジド誘導体をカップリング剤の存在下で式(IV)
【化５】
2008517907.tif 000005
のカルボン酸と反応させるか；又は
(ｃ)式(II)のチオセミカルバジド誘導体を式(Ｖ)
【化６】
2008517907.tif 000006
の塩化アシルと反応させるか；又は
(ｄ)式(VI)
【化７】
2008517907.tif 000007
のイソチオシアネート誘導体を式(VII)
【化８】
2008517907.tif 000008
の酸ヒドラジドと反応させるか；又は
(ｅ)式(VIII)
【化９】
2008517907.tif 000009
のイソシアネート誘導体を式(VII)
【化１０】
2008517907.tif 000010
の酸ヒドラジドと反応させ、
次いで、中間体の2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−オンをローソン試薬で処理するか；又は
（ｆ）式(IX)
【化１１】
2008517907.tif 000011
のジチオエステル誘導体を式(VII)
【化１２】
2008517907.tif 000012
の酸ヒドラジドと反応させ、
そして、必要ならば、得られた式(Ｉ)の化合物又はその医薬として許容し得ない塩をその医薬として許容し得る塩に変換するか；又は、得られた式(Ｉ)の化合物を他の式(Ｉ)の化合物に変換し；そして所望ならば、得られた式(Ｉ)の化合物をその光学異性体に変換すること（ここで可変の基は特に断りがなければ請求項１で定義された通りである）；からなる請求項８又は請求項１０に記載の式(Ｉ)の化合物又はその医薬として許容し得る塩、エナンチオマー、ジアステレオマー若しくはラセミ化合物の製造法。