【手続補正書】
【提出日】令和1年10月11日(2019.10.11)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
抗マイクロＲＮＡ（抗ｍｉＲ）核酸配列に抱合されているか、またはマイクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）擬態核酸配列（ｍｉＲＮＡ−ミミック）に抱合されているホスホロチオエート化ＣｐＧオリゴデオキシヌレオチド（ＣｐＧ−ＯＤＮ）を含む、化合物。
【請求項２】
（ａ）前記抗ｍｉＲ核酸配列が、抗ｍｉＲ１２６核酸配列、抗ｍｉＲ１４２核酸配列、抗ｍｉＲ１５５核酸配列、抗ｍｉＲ９核酸配列、抗ｍｉＲ１０ｂ核酸配列、抗ｍｉＲ２１核酸配列、抗ｍｉＲ１７核酸配列、抗ｍｉＲ９２核酸配列、抗ｍｉＲ１２５ｂ核酸配列、または抗ｍｉＲ１４６ａ核酸配列である、
（ｂ）前記擬態核酸配列が、ｍｉＲ１２６−ミミック核酸配列、ｍｉＲ１４２−ミミック核酸配列、ｍｉＲ１５５−ミミック核酸配列、ｍｉＲ９−ミミック核酸配列、ｍｉＲ１０ｂ−ミミック核酸配列、ｍｉＲ２１−ミミック核酸配列、ｍｉＲ１７−ミミック核酸配列、ｍｉＲ９２−ミミック核酸配列、ｍｉＲ１２５ｂ−ミミック核酸配列、またはｍｉＲ１４６ａ−ミミック核酸配列である、
（ｃ）化合物が、前記ＣｐＧ−ＯＤＮと、それぞれ抗ｍｉＲ核酸配列またはｍｉＲＮＡ−ミミック核酸配列との間に共有結合リンカーをさらに含む、
（ｄ）前記抗ｍｉＲ核酸配列またはｍｉＲＮＡ−ミミック核酸配列が、それぞれ、化学的に修飾されている、
（ｅ）前記ＣｐＧ−ＯＤＮ核酸配列が、クラスＡＣｐＧ−ＯＤＮ核酸配列、クラスＢＣｐＧ−ＯＤＮ核酸配列、及びクラスＣＣｐＧ−ＯＤＮ核酸配列からなる群から選択される、または
（ｆ）前記ＣｐＧ−ＯＤＮが、ホスホロアミデート結合、ホスホロジアミデート結合、ホスホロジチオエート結合、ホスホノカルボン酸結合、ホスホノカルボキシレート結合、ホスホノ酢酸結合、ホスホノギ酸結合、メチルホスホネート結合、ホウ素ホスホネート結合、及びＯ−メチルホスホロアミダイト結合からなる群から選択されるホスホジエステル誘導体結合を含む、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
化合物が、ＣｐＧ−ＯＤＮと、それぞれ抗ｍｉＲ核酸配列またはｍｉＲＮＡ−ミミック核酸配列との間に共有結合リンカーを含み、さらに、
（ａ）前記リンカーが、置換もしくは非置換のアルキレン、置換もしくは非置換のヘテロアルキレン、置換もしくは非置換のシクロアルキレン、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキレン、置換もしくは非置換のアリーレン、または置換もしくは非置換のヘテロアリーレンである、
（ｂ）前記リンカーが、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ４０アルキレン、置換もしくは非置換の２〜４０員のヘテロアルキレン、置換もしくは非置換のＣ３〜Ｃ８シクロアルキレン、置換もしくは非置換の３〜８員のヘテロシクロアルキレン、置換もしくは非置換のＣ６〜Ｃ１０アリーレン、または置換もしくは非置換の５〜１０員のヘテロアリーレンである、
（ｃ）前記リンカーが、非置換のＣ１〜Ｃ４０アルキレン、非置換の２〜４０員のヘテロアルキレン、非置換のＣ３〜Ｃ８シクロアルキレン、非置換の３〜８員のヘテロシクロアルキレン、非置換のＣ６〜Ｃ１０アリーレン、または非置換の５〜１０員のヘテロアリーレンである、または
（ｄ）前記リンカーが、置換された２〜４０員のヘテロアルキレンである、
請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
前記抗ｍｉＲ核酸配列またはｍｉＲＮＡ−ミミック核酸配列が、それぞれ、化学的に修飾され、さらに、
（ａ）前記抗ｍｉＲ核酸配列またはｍｉＲＮＡ−ミミック核酸配列が、それぞれ、２’Ｏ−メチル、２’−デオキシ−２’−フルオロ、２’−デオキシ、ユニバーサル塩基、５−Ｃ−メチル、逆位デオキシ脱塩基残基組み込み、及びロックド核酸からなる群から選択される化学修飾を含む、
（ｂ）前記修飾が、前記抗ｍｉＲ核酸配列またはｍｉＲＮＡ−ミミック核酸配列の末端核酸塩基に、それぞれ位置している、
（ｃ）前記修飾が、前記抗ｍｉＲ核酸配列またはｍｉＲＮＡ−ミミック核酸配列の前記末端核酸塩基には、それぞれ位置していない、または
（ｄ）前記修飾が、血清由来のヌクレアーゼに対して保護する、
請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
抗マイクロＲＮＡ（抗ｍｉＲ）核酸配列を含む化合物であって、前記抗ｍｉＲ核酸配列が、１つ以上のホスホロチオエート結合と、１つ以上の化学的に修飾されたヌクレオチドとを含む、前記化合物。
【請求項６】
（ａ）前記抗ｍｉＲ核酸配列が、抗ｍｉＲ１２６核酸配列、抗ｍｉＲ１４２核酸配列、抗ｍｉＲ１５５核酸配列、抗ｍｉＲ９核酸配列、抗ｍｉＲ１０ｂ核酸配列、抗ｍｉＲ２１核酸配列、抗ｍｉＲ１７核酸配列、抗ｍｉＲ９２核酸配列、抗ｍｉＲ１２５ｂ核酸配列、または抗ｍｉＲ１４６ａ核酸配列である、または
（ｂ）前記抗ｍｉＲ核酸配列が、２’Ｏ−メチル、２’−デオキシ−２’−フルオロ、２’−デオキシ、ユニバーサル塩基、５−Ｃ−メチル、逆位デオキシ脱塩基残基組み込み、及びロックド核酸からなる群から選択される化学修飾を含む、
請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
薬学的に許容される賦形剤と、請求項１〜６のいずれか一項に記載の前記化合物とを含む医薬組成物。
【請求項８】
さらに、
（ａ）第２の治療薬、
（ｂ）抗腫瘍もしくは抗癌剤、細胞傷害性薬剤、細胞増殖抑制剤、抗炎症剤、鎮痛剤、抗感染症薬、増殖阻害剤、免疫原性薬剤、免疫調節剤、及びケモカインからなる群から選択される、治療薬、
（ｃ）細胞死促進剤である抗癌剤、または
（ｄ）アクチノマイシンＤ／ダクチノマイシン、ブレオマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ドキソルビシン（ペグ化リポソーム）、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン、ミトキサントロン、エトポシド、ドセタキセル、イリノテカン、パクリタキセル、トポテカン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン、アレムツザマブ（Ａｌｅｍｔｕｚａｍａｂ）、ＢＣＧ、ベバシズマブ、セツキシマブ、デノスマブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、インターフェロン、イピリムマブ、ラパチニブ、モノメチルオリスタチンＥ（ＭＭＥＡ）、メルタンシン（ＤＭ１）、リツキシマブ、スニチニブ、ソラフェニブ、テムシロリムス、及びトラスツズマブ、またはこれらの任意の組み合わせ（複数可）からなる群から選択される治療薬、
を含む、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
疾患の治療を必要とする対象において、疾患の治療をする方法における、請求項１〜６のいずれか一項に記載の前記化合物または請求項７または８に記載の前記医薬組成物の使用。
【請求項１０】
（ａ）前記疾患が、がん、感染性疾患、または自己免疫疾患である、
（ｂ）前記疾患が、造血細胞癌である、
（ｃ）前記疾患が、造血細胞癌ではないがんである、
（ｄ）前記疾患が、骨髄腫または急性骨髄性白血病である、
（ｅ）前記疾患が、前立腺癌、乳癌、神経膠芽腫、卵巣癌、肺癌、頭頸部癌、食道癌、皮膚癌、悪性黒色腫、脳癌、大腸癌、リンパ腫、もしくは骨髄腫、膵臓癌、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、または骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）である、または
（ｆ）前記疾患が、化学療法後の再発がんであり、化学療法耐性の再発がんであってもよい、
請求項９に記載の使用。
【請求項１１】
（ａ）前記化合物または前記組成物が、静脈内、非経口、皮下、筋肉内、経皮、腹腔内、鼻腔内、エアロゾル、経口、または局所投与によって、前記対象に投与されるために製剤化される、
（ｂ）前記疾患の治療が、前記化合物もしくは組成物の用量に依存性である、
（ｃ）前記化合物は、約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇで、前記対象に投与されるために製剤化される、
（ｄ）前記化合物または前記組成物が、がん幹細胞の細胞周期開始を促進し、これによって前記がんを治療する、または
（ｅ）前記化合物または前記組成物が、白血病幹細胞（ＬＳＣ）の細胞周期開始を促進し、前記ＬＳＣが、ＣＤ３４＋ＣＤ３８＋コミッテッド前駆細胞または未分化ＣＤ３４＋ＣＤ３８−前駆細胞であってもよい、
請求項９または１０に記載の使用。
【請求項１２】
細胞中のマイクロＲＮＡの活性を低下させる方法であって、前記細胞を請求項１〜６のいずれか一項に記載の前記化合物の有効量と接触させることを含む、前記方法。
【請求項１３】
（ａ）前記細胞が、がん細胞である、
（ｂ）前記細胞が、急性骨髄性リンパ系（ＡＭＬ）細胞、前立腺癌細胞、乳癌細胞、神経膠芽腫細胞、卵巣癌細胞、肺癌細胞、頭頸部癌細胞、食道癌細胞、皮膚癌細胞、悪性黒色腫細胞、脳癌細胞、大腸癌細胞、リンパ腫細胞、骨髄腫細胞、膵臓癌細胞、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）細胞、または骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）細胞である、
（ｃ）前記細胞が、骨髄からのＡＭＬ細胞である、
（ｄ）前記細胞が、インビトロで培養された細胞である、
（ｅ）前記細胞が、ｅｘ  ｖｉｖｏで培養された組織内にある、
（ｆ）前記接触させるステップが、ウイルス形質導入を含まない、
（ｇ）前記接触させるステップが、ウイルス形質導入を含まず、前記細胞が、前記化合物と接触される、または
（ｈ）前記細胞が、前記化合物の約１〜１００ナノモル濃度と接触される、
請求項１２に記載の方法。