【手続補正書】
【提出日】令和1年7月31日(2019.7.31)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片を含む、Ｘ線陰性体軸性脊椎関節炎（ｎｒ−ａｘＳｐＡ）を有する患者を治療するための医薬組成物であって、前記ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片が２つの成熟ＩＬ−１７タンパク質鎖を有するＩＬ−１７ホモ二量体のエピトープに結合し、前記エピトープが１つの鎖上のＬｅｕ７４、Ｔｙｒ８５、Ｈｉｓ８６、Ｍｅｔ８７、Ａｓｎ８８、Ｖａｌ１２４、Ｔｈｒ１２５、Ｐｒｏ１２６、Ｉｌｅ１２７、Ｖａｌ１２８、Ｈｉｓ１２９及び他の鎖上のＴｙｒ４３、Ｔｙｒ４４、Ａｒｇ４６、Ａｌａ７９、Ａｓｐ８０を含み、前記ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片が約１００〜２００ｐＭのＫＤを有し、前記ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片が約４週間のｉｎ  ｖｉｖｏ半減期を有する、医薬組成物。
【請求項２】
前記患者が、重度のｎｒ−ａｘＳｐＡまたは中等度から重度のｎｒ−ａｘＳｐＡを有する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記患者が、
（ａ）ベースラインにおける総ＢＡＳＤＡＩ≧４ｃｍ（０〜１０ｃｍ）、ベースラインにおけるＢＡＳＤＡＩ質問番号２≧４ｃｍ（０〜１０ｃｍ）により測定される脊椎疼痛、及びベースラインにおけるＶＡＳ≧４０ｍｍ（０〜１００ｍｍ）により測定される総背痛、又は
（ｂ）ベースラインにおける総ＢＡＳＤＡＩ≧４ｃｍ（０〜１０ｃｍ）
により評価される活動性ｎｒ−ａｘＳｐＡを有する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記患者がＡＳＡＳ  ａｘＳｐＡ基準に従うｎｒ−ａｘＳｐＡを有する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５】
ａ）前記ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片による治療の前に、前記患者が少なくとも３カ月間炎症性背痛を有し、
ｂ）ａ）の炎症性背痛の発症が患者が４５歳であった前に起こり、且つ
ｃ）前記患者が仙腸関節（ＳＩＪ）炎症のＭＲＩ証拠を有し、少なくとも１つのＳｐＡの特徴を有する又は前記患者がＨＬＡ−Ｂ２７陽性であり、少なくとも２つのＳｐＡの特徴を有する、
請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記患者が、
ａ）Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）レベルの上昇、
ｂ）ＳＩＪ炎症の磁気共鳴画像化（ＭＲＩ）証拠、
ｃ）Ｂｅｒｌｉｎ  ＳＩＪ採点法に従って判定されたＳＩＪ炎症のＭＲＩ証拠、及び／又は
ｄ）脊椎の炎症のＭＲＩ証拠
により示される炎症の客観的徴候を有する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記患者が強直性脊椎炎の修正ニューヨーク診断基準に準じた放射線学的基準を満たさない、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記患者が、非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）による治療に対して、又はＴＮＦアルファ阻害薬（ＴＮＦ−ＩＲ）による治療に対して、以前に反応しなかった又は不十分な反応を有していた、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記患者がＴＮＦアルファ阻害薬による治療を以前に受けなかった（ＴＮＦの投薬を受けたことがない）、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記患者は、シクロスポリン、ヒドロキシクロロキン、メトトレキセート、ＮＳＡＩＤ、スルファサラジン、レフルノミド、プレドニゾロン、プロドニゾン又はメチルプレドニゾロンをさらに投与される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記患者は、約７５ｍｇ〜約３００ｍｇのＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片を０、１、２、３及び４週目に皮下注射により投与され、その後、月１回投与される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記患者は、約７５ｍｇ〜約３００ｍｇのＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片を皮下注射により月１回投与される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片が、
ｉ）配列番号８として示されるアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖可変ドメイン（ＶＨ）、
ｉｉ）配列番号１０として示されるアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）、
ｉｉｉ）配列番号８として示されるアミノ酸配列を含む免疫グロブリンＶＨドメイン及び配列番号１０として示されるアミノ酸配列を含む免疫グロブリンＶＬドメイン、
ｉｖ）配列番号１、配列番号２及び配列番号３として示される超可変領域を含む免疫グロブリンＶＨドメイン、
ｖ）配列番号４、配列番号５及び配列番号６として示される超可変領域を含む免疫グロブリンＶＬドメイン、
ｖｉ）配列番号１１、配列番号１２及び配列番号１３として示される超可変領域を含む免疫グロブリンＶＨドメイン、
ｖｉｉ）配列番号１、配列番号２及び配列番号３として示される超可変領域を含む免疫グロブリンＶＨドメイン並びに配列番号４、配列番号５及び配列番号６として示される超可変領域を含む免疫グロブリンＶＬドメイン、
ｖｉｉｉ）配列番号１１、配列番号１２及び配列番号１３として示される超可変領域を含む免疫グロブリンＶＨドメイン並びに配列番号４、配列番号５及び配列番号６として示される超可変領域を含む免疫グロブリンＶＬドメイン、
ｉｘ）配列番号１４として示されるアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖、
ｘ）配列番号１５として示されるアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖、又は
ｘｉ）配列番号１４として示されるアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖及び配列番号１５として示されるアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖
を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片がセクキヌマブである、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
患者が、約１５０ｍｇのセクキヌマブを０、１、２、３及び４週目に皮下注射により投与され、その後、月１回投与される、重度の活動性体軸性脊椎関節炎（ａｘＳｐＡ）を有する患者を治療するための医薬組成物。
【請求項１６】
前記患者が、重度の活動性ａｘＳｐＡを有する、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記患者が、ＣＲＰ及び／又はＭＲＩにより示される炎症の客観的徴候を有する、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前記患者が、強直性脊椎炎のＸ線写真上の証拠を有さない、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
前記患者が、ＮＳＡＩＤによる治療に対して及び／又はＴＮＦアルファ阻害薬による治療に対して、以前に不十分な反応を有していた、又は不耐性であった、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
前記患者は、ＴＮＦアルファアンタゴニストによる治療を以前に受けなかった、請求項１５に記載の医薬組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３５】
本明細書で用いているように、「ＴＮＦアンタゴニストによる治療を以前に受けなかった」及び「ＴＮＦの投薬を受けたことがない（ＴＮＦ  Ｎａｉｖｅ）」という語句は、ｎｒ−ａｘＳｐＡ用のＴＮＦアルファ阻害薬による治療を以前に受けなかったｎｒ−ａｘＳｐＡ患者を意味する。本明細書で用いているように、「ＴＮＦアンタゴニストによる治療を以前に受けた」及び「ＴＮＦ経験」という語句は、ＴＮＦアルファ阻害薬（例えば、インフリキシマブ、エタネルセプト、アダリムマブ、セルトリズマブ、ゴリムマブ）による治療を以前に受けたｎｒ−ａｘＳｐＡ患者を意味する。それは、ＴＮＦアルファ阻害薬治療に不応性であった又は不十分な反応を有していた患者、並びに安全性又は忍容性のためにＴＮＦアルファ阻害薬による治療を中止した患者を含む。本明細書で用いているように、「ＴＮＦアルファアンタゴニストによる治療に対して以前に反応しなかった又は不十分な反応を有していた」、「ＴＮＦ不十分反応者」及び「ＴＮＦ−ＩＲ」という語句は、ｎｒ−ａｘＳｐＡ用のＴＮＦアルファ阻害薬（例えば、インフリキシマブ、エタネルセプト、アダリムマブ、セルトリズマブ、ゴリムマブ）による治療を以前に受けたが、その症状（例えば、骨及び／又は関節症状）がＴＮＦアルファ阻害薬によって十分に制御されていなかったｎｒ−ａｘＳｐＡ患者（例えば、抗ＴＮＦ薬剤の承認済み用量を用いた少なくとも２週間、４週間、少なくとも８週間、少なくとも３カ月、少なくとも１４週間又は少なくとも４カ月の治療にもかかわらず活動性ｎｒ−ａｘＳｐＡを有する患者）を意味する。開示した方法、レジメン、使用、キット及び医薬組成物のいくつかの実施形態において、患者は、ＴＮＦアルファ阻害薬による治療に対して以前に反応しなかった又は不十分な反応を有していた。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１８５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１８５】
各被験者のＭＲＩは、矢状脊椎（頚、胸及び腰）並びに両仙腸関節を含む骨盤の斜位冠状のＴ１及びＳＴＩＲシーケンスを含む。Ｘ線の要求事項は、ｍＳＡＳＳＳ採点のための頚及び胸−腰椎の側面像（Ｃ２の下部１／３からＴ１の上部１／３まで、両端を含む）並びにＡＳの決定のための修正ＮＹ基準のための両仙腸関節の可視性を含む骨盤の前後像を含む。
本発明は次の実施態様を含む。
［１］
ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片を、それを必要とする患者に投与することを含む、Ｘ線陰性体軸性脊椎関節炎（ｎｒ−ａｘＳｐＡ）を有する患者を治療する方法であって、前記ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片が２つの成熟ＩＬ−１７タンパク質鎖を有するＩＬ−１７ホモ二量体のエピトープに結合し、前記エピトープが１つの鎖上のＬｅｕ７４、Ｔｙｒ８５、Ｈｉｓ８６、Ｍｅｔ８７、Ａｓｎ８８、Ｖａｌ１２４、Ｔｈｒ１２５、Ｐｒｏ１２６、Ｉｌｅ１２７、Ｖａｌ１２８、Ｈｉｓ１２９及び他の鎖上のＴｙｒ４３、Ｔｙｒ４４、Ａｒｇ４６、Ａｌａ７９、Ａｓｐ８０を含み、前記ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片が約１００〜２００ｐＭのＫＤを有し、前記ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片が約４週間のｉｎ  ｖｉｖｏ半減期を有する方法。
［２］
ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片を、それを必要とする患者に投与することを含む、ｎｒ−ａｘＳｐＡを有する患者における構造的損傷の進行を阻害する方法であって、前記ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片が２つの成熟ＩＬ−１７タンパク質鎖を有するＩＬ−１７ホモ二量体のエピトープに結合し、前記エピトープが１つの鎖上のＬｅｕ７４、Ｔｙｒ８５、Ｈｉｓ８６、Ｍｅｔ８７、Ａｓｎ８８、Ｖａｌ１２４、Ｔｈｒ１２５、Ｐｒｏ１２６、Ｉｌｅ１２７、Ｖａｌ１２８、Ｈｉｓ１２９及び他の鎖上のＴｙｒ４３、Ｔｙｒ４４、Ａｒｇ４６、Ａｌａ７９、Ａｓｐ８０を含み、前記ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片が約１００〜２００ｐＭのＫＤを有し、前記ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片が約４週間のｉｎ  ｖｉｖｏ半減期を有する方法。
［３］
前記患者が中等度から重度のｎｒ−ａｘＳｐＡを有する、上記［１］又は［２］に記載の方法。
［４］
前記患者が重度のｎｒ−ａｘＳｐＡを有する、上記［１］から［３］のいずれかに記載の方法。
［５］
前記患者が活動性ｎｒ−ａｘＳｐＡを有する、上記［１］から［４］のいずれかに記載の方法。
［６］
前記患者がベースラインにおける総ＢＡＳＤＡＩ≧４ｃｍ（０〜１０ｃｍ）により評価される活動性ｎｒ−ａｘＳｐＡ、ベースラインにおけるＢＡＳＤＡＩ質問番号２≧４ｃｍ（０〜１０ｃｍ）により測定される脊椎疼痛、及びベースラインにおけるＶＡＳ≧４０ｍｍ（０〜１００ｍｍ）により測定される総背痛を有する、上記［５］に記載の方法。
［７］
前記患者がＡＳＡＳ  ａｘＳｐＡ基準に従うｎｒ−ａｘＳｐＡを有する、上記［１］から［６］のいずれかに記載の方法。
［８］
ａ）前記ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片による治療の前に、前記患者が少なくとも３カ月間、好ましくは少なくとも６カ月間炎症性背痛を有し、
ｂ）ａ）の炎症性背痛の発症が患者が４５歳であった前に起こり、且つ
ｃ）前記患者が仙腸関節（ＳＩＪ）炎症のＭＲＩ証拠を有し、少なくとも１つのＳｐＡの特徴を有する又は前記患者がＨＬＡ−Ｂ２７陽性であり、少なくとも２つのＳｐＡの特徴を有する、
上記［７］に記載の方法。
［９］
前記患者がＣ反応性タンパク質（ＣＲＰ）の上昇及び／又はＳＩＪ炎症の磁気共鳴画像化（ＭＲＩ）証拠により示される炎症の客観的徴候を有する、上記［１］から［８］のいずれかに記載の方法。
［１０］
前記患者がＢｅｒｌｉｎ  ＳＩＪ採点法に従って判定されたＳＩＪ炎症のＭＲＩ証拠により示される炎症の客観的徴候を有する、上記［１］から［９］のいずれかに記載の方法。
［１１］
前記患者が脊椎の炎症のＭＲＩ証拠により示される炎症の客観的徴候を有する、上記［１］から［１０］のいずれかに記載の方法。
［１２］
前記患者が総ＢＡＳＤＡＩ≧４ｃｍにより評価される活動性ｎｒ−ａｘＳｐＡを有する、上記［５］に記載の方法。
［１３］
前記患者が強直性脊椎炎の修正ニューヨーク診断基準に準じた放射線学的基準を満たさない、上記［１］から［１２］のいずれかに記載の方法。
［１４］
前記患者が非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）による治療に対して以前に反応しなかった又は不十分な反応を有していた、上記［１］から［１３］のいずれかに記載の方法。
［１５］
前記患者がＴＮＦアルファ阻害薬による治療に対して以前に反応しなかった又は不十分な反応を有していた（ＴＮＦ−ＩＲ）、上記［１］から［１４］のいずれかに記載の方法。
［１６］
前記患者がＴＮＦアルファ阻害薬による治療を以前に受けなかった（ＴＮＦの投薬を受けたことがない）、上記［１］から［１５］のいずれかに記載の方法。
［１７］
シクロスポリン、ヒドロキシクロロキン、メトトレキセート、ＮＳＡＩＤ、スルファサラジン、レフルノミド、プレドニゾロン、プロドニゾン又はメチルプレドニゾロンを患者に投与することをさらに含む、上記［１］から［１６］のいずれかに記載の方法。
［１８］
約７５ｍｇ〜約３００ｍｇのＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片を０、１、２及び３週目に皮下注射により患者に投与し、その後、４週目に開始して月１回投与することを含む、上記［１］から［１７］のいずれかに記載の方法。
［１９］
１５０ｍｇのＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片を０、１、２及び３週目に皮下注射により患者に投与し、その後、４週目に開始して月１回投与することを含む、上記［１８］に記載の方法。
［２０］
約７５ｍｇ〜約３００ｍｇのＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片を皮下注射により患者に月１回投与することを含む、上記［１］から［１７］のいずれかに記載の方法。
［２１］
約１５０ｍｇのＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片を皮下注射により患者に月１回投与することを含む、上記［２１］に記載の方法。
［２２］
ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片が、
ｉ）配列番号８として示されるアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖可変ドメイン（ＶＨ）、
ｉｉ）配列番号１０として示されるアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）、
ｉｉｉ）配列番号８として示されるアミノ酸配列を含む免疫グロブリンＶＨドメイン及び配列番号１０として示されるアミノ酸配列を含む免疫グロブリンＶＬドメイン、
ｉｖ）配列番号１、配列番号２及び配列番号３として示される超可変領域を含む免疫グロブリンＶＨドメイン、
ｖ）配列番号４、配列番号５及び配列番号６として示される超可変領域を含む免疫グロブリンＶＬドメイン、
ｖｉ）配列番号１１、配列番号１２及び配列番号１３として示される超可変領域を含む免疫グロブリンＶＨドメイン、
ｖｉｉ）配列番号１、配列番号２及び配列番号３として示される超可変領域を含む免疫グロブリンＶＨドメイン並びに配列番号４、配列番号５及び配列番号６として示される超可変領域を含む免疫グロブリンＶＬドメイン、
ｖｉｉｉ）配列番号１１、配列番号１２及び配列番号１３として示される超可変領域を含む免疫グロブリンＶＨドメイン並びに配列番号４、配列番号５及び配列番号６として示される超可変領域を含む免疫グロブリンＶＬドメイン、
ｉｘ）配列番号１４として示されるアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖、
ｘ）配列番号１５として示されるアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖、又は
ｘｉ）配列番号１４として示されるアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖及び配列番号１５として示されるアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖
を含む、上記［１］から［２１］のいずれかに記載の方法。
［２３］
ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片がセクキヌマブである、上記［２２］に記載の方法。
［２４］
約１５０ｍｇのセクキヌマブを０、１、２及び３週目に皮下注射により患者に投与し、その後、４週目に開始して月１回投与することを含む、強直性脊椎炎のＸ線写真上の証拠を有さないが、ＣＲＰ及び／又はＭＲＩにより示される炎症の客観的徴候を有する、重度の活動性体軸性脊椎関節炎（ａｘＳｐＡ）を有する患者を治療する方法。
［２５］
約１５０ｍｇのセクキヌマブを０、１、２及び３週目に皮下注射により患者に投与し、その後、４週目に開始して月１回投与することを含む、ＣＲＰの上昇及び／又はＭＲＩにより示される炎症の客観的徴候を有し、ＮＳＡＩＤ治療に対して不十分な反応を有していた、重度のａｘＳｐＡを有する患者を治療する方法。
［２６］
約１５０ｍｇのセクキヌマブを０、１、２及び３週目に皮下注射により患者に投与し、その後、４週目に開始して月１回投与することを含む、ＡＳのＸ線写真上の証拠を有さないが、ＣＲＰの上昇及び／又はＭＲＩによる炎症の客観的徴候を有し、ＮＳＡＩＤ治療に対して不十分な反応を有していた、又は不耐性であった、重度のａｘＳｐＡを有する患者を治療する方法。
［２７］
約１５０ｍｇのセクキヌマブを０、１、２及び３週目に皮下注射により患者に投与し、その後、４週目に開始して月１回投与することを含む、ＡＳのＸ線写真上の証拠を有さないが、ＣＲＰの上昇及び／又はＭＲＩによる炎症の客観的徴候を有し、ＴＮＦアルファ阻害薬による治療に対して以前に反応しなかった、又は不十分な反応を有していた、重度のａｘＳｐＡを有する患者を治療する方法。
［２８］
約１５０ｍｇのセクキヌマブを０、１、２及び３週目に皮下注射により患者に投与し、その後、４週目に開始して月１回投与することを含む、ＡＳのＸ線写真上の証拠を有さないが、ＣＲＰの上昇及び／又はＭＲＩによる炎症の客観的徴候を有し、ＴＮＦアルファアンタゴニストによる治療を以前に受けなかった、重度のａｘＳｐＡを有する患者を治療する方法。