【手続補正書】
【提出日】平成20年3月21日(2008.3.21)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】  ラセミ体もしくは純粋な鏡像異性体もしくは鏡像異性体の混合物の形態、または代わりに、酸もしくは遊離塩基もしくは医薬的に許容される酸との付加塩の形態の、
式［Ｉ］：
【化１】
2003528098.tif 000001
［式中、
Ｘは、基＝ＣＲ4−または窒素原子のいずれかを意味し、
Ｗは、−（ＣＨ2）2−、−（ＣＨ2）3−、−ＣＨ2−Ｃ≡Ｃ−（三重結合）または−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−（シスまたはトランス配置の二重結合）基を意味し、
Ｒ2は、
・  −  ヒドロキシ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルチオ、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルおよび（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル基から選択される１または２つの基で、
−  基＝ＣＹＺ［ＹおよびＺは、互いに独立して、水素原子、ハロゲン原子および（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル基（１〜３のハロゲン原子で任意に置換される）から選択される］で、
−  基：
【化２】
2003528098.tif 000002
（ｒ＝１〜３）で、もしくは
−  スピロ［（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルカン］基で、
任意に置換されたピペリジル基、
・または（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル基（この（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル基は１〜３のハロゲン原子で任意に置換される）もしくは（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル基で任意に置換された１，２，３，６−テトラヒドロピリジル基、
・またはトリフルオロメチルもしくはジフルオロメチレン基で４位が任意に置換されたヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピニル基、
・またはヘプタヒドロアゾシン−１−イル基、
・またはオクタヒドロ−１Ｈ−アゾニン−１−イル基、
・または基：
【化３】
2003528098.tif 000003
（ａ−ｂは基−ＣＯＮＲ'−であり、ｍ＝１〜２、ｐ＝１〜２およびＲ'は水素原子または（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル基である）、
・または基：
【化４】
2003528098.tif 000004
（ここで、
Ｒ12は、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル基、カルボキシ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル基もしくは（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシカルボニル（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル基であり、Ｒ13は、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシもしくは（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル基であるか、または
Ｒ12は、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルもしくは−ＣＨ2ＣＦ3基であり、Ｒ13は、基：
【化５】
2003528098.tif 000005
（Ｑは炭素または窒素原子であり、ｒ＝１〜３）
である）、
・または（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル基もしくは（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルスルホニル基で任意に置換されたピペラジニル基、
・またはモルホリニル基
のいずれかを意味し、
Ｒ4は、
・ハロゲン原子、
・または水素原子のいずれかを意味し、
Ｒ3は、
・（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル基、
・または基−ＣＯＲ1（ここで、Ｒ1は水素原子または基（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、−（ＣＨ2）nＯＣＨ3、−ＣＨ2Ｏ（Ｃ2Ｈ4Ｏ）nＣＨ3、−（ＣＨ2）nＣＦ3もしくは−（ＣＨ2）nＯＨ（ｎ＝１〜４）のいずれかである）、
・または基−ＳＯ2Ｒ5、
・または基−ＣＯＮＨＲ5、
・または基−ＳＯ2Ｎ（Ｒ5）2（ここで、Ｒ5は（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル基である）のいずれかを意味し、
Ａは、
・  −  ハロゲン原子ならびに
−  基（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−ＣＨ2ＯＲ10、−ＣＨ2ＯＣＯＲ10、−ＣＨ2ＯＣＯＮＲ10Ｒ11、−ＣＯＯＲ10、−ＣＯＮＲ10Ｒ11、ニトロ、−ＮＲ10Ｒ11、−ＮＨＣＯＲ10および−ＮＨ（ＣＨ2）qＯＲ10（ここで、Ｒ10およびＲ11は、互いに独立して、水素原子または（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル基であり、ｑは０〜６である）
から選択される１〜３の置換基で任意に置換されたフェニル基、
・またはピリジル、チエニル、フリル、ピリミジニルおよびチアゾリル基から選択されるヘテロ環（該基は上記フェニル基のようにもしかすると置換される）、
・または（Ｃ5〜Ｃ8）シクロアルキル基
のいずれかを意味し、
Ｂは、
・（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル基、ヒドロキシ基および（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ基から選択される１または２の置換基で任意に置換されたピリジル基、
・またはアミノピラジニル基、
・またはアミノピリダジニル基、
・またはアミノ基で任意に置換されたピリミジニル基、
・またはピペリジル基、
・またはピリジンが（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルもしくは（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ基またはハロゲン原子で任意に置換されたアミノピリジル基（そのアミノ基も（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル基でもしかすると置換される）、
・またはアミノフェニル基（アミノ基は（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル基でもしかすると置換され、フェニル基は（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル基もしくはハロゲン原子でもしかすると置換される）
のいずれかを意味する］
の化合物。
【請求項２】  ラセミ体もしくは純粋な鏡像異性体もしくは鏡像異性体の混合物の形態、または代わりに、酸もしくは遊離塩基もしくは医薬的に許容される酸との付加塩の形態の、
Ｘ、Ｗ、Ｒ4、ＡおよびＢは請求項１で定義されたとおりであり、
Ｒ2は、
・  −  ヒドロキシ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルチオ、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルおよび（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル基から選択される１または２つの基で、
−  基＝ＣＹＺ［ＹおよびＺは、互いに独立して、水素原子、ハロゲン原子および（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル基（１〜３のハロゲン原子で任意に置換される）から選択される］で
任意に置換されたピペリジル基、
・または（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル基（この（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル基は１〜３のハロゲン原子で任意に置換される）もしくは（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル基で任意に置換された１，２，３，６−テトラヒドロピリジル基、
・またはトリフルオロメチルもしくはジフルオロメチレン基で４位が任意に置換されたヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピニル基、
・または基：
【化６】
2003528098.tif 000006
（ここで、
Ｒ12は（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル基、カルボキシ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル基または（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシカルボニル（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル基であり、Ｒ13は（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシまたは（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル基である）、
・または（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル基もしくは（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルスルホニル基で任意に置換されたピペラジニル基、
・またはモルホリニル基
のいずれかを意味し、
Ｒ3は、
・（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル基、
・または基−ＣＯＲ1（ここで、Ｒ1は水素原子または基（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、−（ＣＨ2）nＯＣＨ3、−ＣＨ2Ｏ（Ｃ2Ｈ4Ｏ）nＣＨ3、−（ＣＨ2）nＣＦ3もしくは−（ＣＨ2）nＯＨ（ｎ＝１〜４）のいずれかを意味する）
のいずれかを意味する
ことを特徴とする請求項１の化合物。
【請求項３】  ラセミ体もしくは純粋な鏡像異性体もしくは鏡像異性体の混合物の形態、または代わりに、酸もしくは遊離塩基もしくは医薬的に許容される酸との付加塩の形態の、
Ｘ、Ｒ4およびＢは請求項１で定義したとおりであり、
Ｗは、−（ＣＨ2）3−または−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−（シスまたはトランス配置の二重結合）基を意味し、
Ｒ2は
・  −  ヒドロキシ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルチオ、モノフルオロメチル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチル基から選択される１または２つの基で、
−  基＝ＣＹＺ［ＹおよびＺは、互いに独立して、水素原子、ハロゲン原子および（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル基（１〜３のハロゲン原子で任意に置換される）から選択される］で
任意に置換されたピペリジル基、
・または（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル基（この（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル基は１〜３のハロゲン原子で任意に置換される）で任意に置換された１，２，３，６−テトラヒドロピリジル基、
・またはヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピニル基、
・または（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルスルホニル基で任意に置換されたピペラジニル基、
・またはモルホリニル基
のいずれかを意味し、
Ｒ3は、基−ＣＯＲ1（ここで、Ｒ1は基（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、−（ＣＨ2）nＯＣＨ3または−（ＣＨ2）nＣＦ3（ｎ＝１〜４）である）を意味し、
Ａは、
・  −  ハロゲン原子ならびに
−  （Ｃ1〜Ｃ4）アルキルおよび（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ基
から選択される１〜３の置換基で任意に置換されたフェニル基、
・またはピリジルおよびチエニル基から選択されるヘテロ環、
・または（Ｃ5〜Ｃ8）シクロアルキル基
のいずれかを意味する
ことを特徴とする請求項１および２のいずれかによる化合物。
【請求項４】  それらが、
ラセミ体もしくは純粋な鏡像異性体もしくは鏡像異性体の混合物の形態、または代わりに、酸もしくは遊離塩基もしくは医薬的に許容される酸との付加塩の形態の、
−  Ｎ−［２−［［［（１Ｓ）−４−（５−アミノ−３−メチルピリド−２−イル）−１−［［４−（ジフルオロメチレン）ピペリド−１−イル］カルボニル］ブチル］アミノ］スルホニル］−６−チエン−２−イルフェニル］プロパンアミド、
−  Ｎ−［２−［［［（１Ｓ）−４−（６−アミノ−４−エチルピリド−３−イル）−１−［［４−（ジフルオロメチレン）ピペリド−１−イル］カルボニル］ブチル］アミノ］スルホニル］−６−シクロペンチルフェニル］アセトアミド、
−  Ｎ−［３−［［［（１Ｓ）−４−（５−アミノピリド−２−イル）−１−［［４−（ジフルオロメチレン）ピペリド−１−イル］カルボニル］ブチル］アミノ］スルホニル］−３'−フルオロ［１，１'−ジフェニル］−２−イル］プロパンアミド、
−  Ｎ−［３−［［［（１Ｓ）−４−（５−アミノピリド−２−イル）−１−［［４−（ジフルオロメチレン）ピペリド−１−イル］カルボニル］ブチル］アミノ］スルホニル］−３'−フルオロ［１，１'−ジフェニル］−２−イル］アセトアミド、
−  Ｎ−［２−［［［（１Ｓ）−４−（５−アミノピリド−２−イル）−１−［（４−エチルピペリド−１−イル）カルボニル］ブチル］アミノ］スルホニル］−６−チエン−２−イルフェニル］プロパンアミド、
−  Ｎ−［２−［［［（１Ｓ）−４−（６−アミノピリド−３−イル）−１−ピペリド−１−イルカルボニル）ブチル］アミノ］スルホニル］−６−シクロペンチルフェニル］プロパンアミド、
−  Ｎ−［２−［［［（１Ｓ）−４−（５−アミノピリド−２−イル）−１−［［４−（ジフルオロメチレン）ピペリド−１−イル］カルボニル］ブチル］アミノ］スルホニル］−６−シクロペンチルフェニル］プロパンアミド、
−  Ｎ−［３−［［［（１Ｓ）−４−（５−アミノピリド−２−イル）−１−［［４−（ジフルオロメチレン）ピペリド−１−イル］カルボニル］ブチル］アミノ］スルホニル］［１，１'−ジフェニル］−２−イル］アセトアミド、
−  Ｎ−［２−［［［（１Ｓ）−４−（６−アミノピリド−３−イル）−１−［［４−（ジフルオロメチレン）ピペリド−１−イル］カルボニル］ブチル］アミノ］スルホニル］−６−チエン−２−イルフェニル］アセトアミド、
−  Ｎ−［２−［［［（１Ｓ）−４−（６−アミノ−４−メチルピリド−３−イル）−１−［［４−（ジフルオロメチレン）ピペリド−１−イル］カルボニル］ブチル］アミノ］スルホニル］−６−チエン−２−イルフェニル］プロパンアミド、
−  Ｎ−［２−［［［（１Ｓ）−４−（６−アミノピリド−３−イル）−１−［［４−（ジフルオロメチレン）ピペリド−１−イル］カルボニル］ブチル］アミノ］スルホニル］−６−シクロペンチルフェニル］アセトアミド、
−  Ｎ−［２−［［［（１Ｓ）−４−（アミノピリド−３−イル）−１−［［４−（トリフルオロメチル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリド−１−イル］カルボニル］ブチル］アミノ］スルホニル］−６−チエン−２−イルフェニル］プロパンアミド、
−  Ｎ−［２−［［［（１Ｓ）−４−（６−アミノピリド−３−イル）−１−［［４−（ジフルオロメチレン）ピペリド−１−イル］カルボニル］ブチル］アミノ］スルホニル］−６−シクロペンチルフェニル］プロパンアミド、
−  Ｎ−［３−［［［（１Ｓ）−４−（５−アミノピリド−２−イル）−１−［［４−（ジフルオロメチレン）ピペリド−１−イル］カルボニル］ブチル］アミノ］スルホニル］［１，１'−ジフェニル］−２−イル］プロパンアミド、
−  Ｎ−［２−［［［（１Ｓ）−４−（６−アミノ−４−メチルピリド−３−イル）−１−［［４−ジフルオロメチレン）ピペリド−１−イル］カルボニル］ブチル］アミノ］スルホニル］−６−シクロペンチルフェニル］プロパンアミド、
−  Ｎ−［３−［［［（１Ｓ）−４−（６−アミノピリド−３−イル）−１−［［４−（ジフルオロメチレン）ピペリド−１−イル］カルボニル］ブチル］アミノ］スルホニル］−３'−フルオロ［１，１'−ジフェニル］−２−イル］プロパンアミド、
−  Ｎ−［２−［［［（１Ｓ）−４−（５−アミノピリド−２−イル）−１−［（４−メチルピペリド−１−イル）カルボニル］ブチル］アミノ］スルホニル］−６−チエン−２−イルフェニル］アセトアミド、
−  Ｎ−［２−［［［（１Ｓ）−４−（６−アミノピリド−３−イル）−１−［（４−エチルピペリド−１−イル）カルボニル］ブチル］アミノ］スルホニル］−６−チエン−２−イルフェニル］プロパンアミド、
−  Ｎ−［２−［［［（１Ｓ）−４−（６−アミノピリド−３−イル）−１−［（４−メチルピペリド−１−イル）カルボニル］ブチル］アミノ］スルホニル］−６−シクロペンチルフェニル］アセトアミド、
−  Ｎ−［３−［［［（１Ｓ）−４−（５−アミノピリド−２−イル）−１−［（４−メチルピペリド−１−イル）カルボニル］ブチル］アミノ］スルホニル］−３'−メチル［１，１'−ジフェニル］−２−イル］アセトアミド、
−  Ｎ−［３−［［［（１Ｓ）−４−（６−アミノ−４−メトキシピリド−３−イル−１−［［４−（ジフルオロメチレン）ピペリド−１−イル］カルボニル］ブチル］アミノ］スルホニル］［１，１'−ジフェニル］−２−イル］プロパンアミド、
−  Ｎ−［３−［［［（１Ｓ）−４−（５−アミノピリド−２−イル）−１−［（４−メチルピペリド−１−イル）カルボニル］ブチル］アミノ］スルホニル］−３'−メチル［１，１'−ジフェニル］−２−イル］プロパンアミド、
−  Ｎ−［３−［［［（１Ｓ）−４−（５−アミノピリド−２−イル）−１−［（４−メチルピペリド−１−イル）カルボニル］ブチル］アミノ］スルホニル］−３'−フルオロ［１，１'−ジフェニル］−２−イル］アセトアミド、
−  Ｎ−［３−［［［（１Ｓ）−４−（５−アミノピリド−２−イル）−１−［（４−メチルピペリド−１−イル）カルボニル］ブチル］アミノ］スルホニル］−３'−メトキシ［１，１'−ジフェニル］−２−イル］プロパンアミド、
−  Ｎ−［（１Ｓ）−４−（５−アミノ−２−ピリジル）−１−［［４−（ジフルオロメチレン）−１−ピペリジル］カルボニル］ブチル］−２−（ホルミルアミノ）−３'−メチル［１，１'−ジフェニル］−３−スルホンアミド，
−  Ｎ−［３−［［［（１Ｓ，３Ｚ）−４−（５−アミノ−２−ピリジル）−１−［［４−（ジフルオロメチレン）−１−ピペリジル］カルボニル］−３−ブテニル］アミノ］スルホニル］［１，１'−ジフェニル］−２−イル］アセトアミド、
−  Ｎ−［３−［［［（１Ｓ，３Ｚ）−４−（５−アミノ−２−ピリジル）−１−［（４−メチル−１−ピペリジル）カルボニル］−３−ブテニル］アミノ］スルホニル］［１，１'−ジフェニル］−２−イル］アセトアミド
から選択されることを特徴とする請求項１〜３のいずれかによる化合物。
【請求項５】  中心のアミノ酸部分：
【化７】
2003528098.tif 000007
の好ましい配置が、［Ｓ］であることを特徴とする請求項１〜４のいずれかによる化合物。
【請求項６】  式［Ｖ］：
【化８】
2003528098.tif 000008
［式中、Ｐ1はアミノ官能基用保護基であり、ＢおよびＷは請求項１で定義されたとおりであり、Ｐは保護基または水素原子のいずれかである］
の化合物を、工程（ｉ）において、式［ＶＩ］：
Ｒ2Ｈ          ［ＶＩ］
［式中、Ｒ2は請求項１で定義されたとおりである］
の化合物と反応させ、式［ＩＶ］：
【化９】
2003528098.tif 000009
の化合物を生じさせ、
それをその後工程（ｉｉ）において、塩化水素で処理して式［ＩＩＩ］：
【化１０】
2003528098.tif 000010
の化合物を生じさせ、
それを工程（ｉｉｉ）において、式［ＩＩ］：
【化１１】
2003528098.tif 000011
［式中、Ｒ1、Ｒ4およびＡは請求項１で定義されたとおりである］
の化合物と縮合させ、
次いで式（Ｉ）［式中、Ｒ4は水素原子である］の化合物を得るのが所望であるとき、工程（ｉｖ）において水素化分解する
ことを特徴とする請求項１による式［Ｉ］［式中、Ｘは基＝ＣＲ4−（ここで、Ｒ4は請求項１で定義されたとおりである）を意味する］の化合物の製造法。
【請求項７】  請求項６による方法の工程（ｉｉ）で得られた式［ＩＩＩ］：
【化１２】
2003528098.tif 000012
［式中、Ｐは水素原子を意味する］
の化合物を、工程（ｉ）において、式［ＩＩａ］：
【化１３】
2003528098.tif 000013
［式中、Ｒ4およびＲ1は請求項１で定義されたとおりである］
の化合物と反応させ、
式［Ｉａ］：
【化１４】
2003528098.tif 000014
の化合物を生じさせ、
それを式［ＶＩＩ］：
Ａ−Ｓｎ（Ｒ5）3        ［ＶＩＩ］
［式中、Ａは請求項１で定義されたとおりであり、Ｒ5は（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル基である］
の化合物とカップリングさせ、
次いで、式（Ｉ）［式中、Ｒ4は水素原子である］の化合物を得るのが所望であるとき、工程（ｉｉｉ）において水素化分解する
ことを特徴とする請求項１による式（Ｉ）［式中、Ｘは基＝ＣＲ4−（ここで、Ｒ4は請求項１で定義されたとおりである）を意味する］の化合物の製造法。
【請求項８】  請求項６または請求項７で定義されたような式［ＩＩＩ］の化合物を、式（ＸＶ）：
【化１５】
2003528098.tif 000015
の化合物とカップリングする工程からなることを特徴とする請求項１による式［Ｉ］［式中、Ｘは窒素原子を意味する］の化合物の製造法。
【請求項９】  請求項１による式（Ｉ）の化合物の合成における中間体として有用な、式［ＩＩＩ］：
【化１６】
2003528098.tif 000016
［式中、ＢおよびＲ2は請求項１で定義されたとおりであり、Ｐはアミノ官能基用保護基または水素原子のいずれかである］
の化合物。
【請求項１０】  請求項１による式［Ｉ］の化合物の合成における中間体として有用な、式［ＸＶ］：
【化１７】
2003528098.tif 000017
［式中、ＡおよびＲ1は請求項１において定義されたとおりである］
の化合物。
【請求項１１】  請求項１〜５のいずれか１つによる化合物の少なくとも１つを含むことを特徴とする医薬製品。
【請求項１２】  請求項１〜５のいずれか１つによる化合物を少なくとも１つ、ならびに医薬的に許容される賦形剤を少なくとも１つ含むことを特徴とする医薬組成物。