【手続補正書】
【提出日】令和1年11月11日(2019.11.11)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
1つ以上のCNP作動薬を放出し、in vitro NEP分解アッセイにおいて対応する放出されたCNP作動薬より少なくとも5倍長い分解半減期を有する、徐放CNP作動薬。
【請求項２】
徐放CNP作動薬が、in vitro NEP分解アッセイにおいて対応する放出されたCNP作動薬よりも少なくとも15倍長い分解半減期を有する、請求項１に記載の徐放CNP作動薬。
【請求項３】
徐放CNP作動薬が、in vitro NEP分解アッセイにおいて対応する放出されたCNP作動薬よりも少なくとも25倍長い分解半減期を有する、請求項１又は２に記載の徐放CNP作動薬。
【請求項４】
生理的条件下で少なくとも6時間の放出半減期で少なくとも1つのCNP作動薬を放出する、請求項１から３のいずれか１項に記載の徐放CNP作動薬。
【請求項５】
生理的条件下で少なくとも２４時間の放出半減期で少なくとも1つのCNP作動薬を放出する、請求項１から４のいずれか１項に記載の徐放CNP作動薬。
【請求項６】
生理的条件下で少なくとも４８時間の放出半減期で少なくとも1つのCNP作動薬を放出する、請求項１から５のいずれか１項に記載の徐放CNP作動薬。
【請求項７】
生理的条件下で少なくとも１６８時間の放出半減期で少なくとも1つのCNP作動薬を放出する、請求項１から６のいずれか１項に記載の徐放CNP作動薬。
【請求項８】
好ましくは、小分子、天然物、オリゴヌクレオチド、ポリペプチド及びタンパク質からなる群から選択されるCNP作動薬を含む、請求項１から７のいずれか１項に記載の徐放CNP作動薬。
【請求項９】
CNP作動薬が、ポリペプチドである、請求項１から８のいずれか1項に記載の徐放CNP作動薬。
【請求項１０】
CNP作動薬が、CNPである、請求項１から９のいずれか1項に記載の徐放CNP作動薬。
【請求項１１】
水不溶性である、請求項１から１０のいずれか1項に記載の徐放CNP作動薬。
【請求項１２】
結晶、ナノ粒子、微粒子、ナノスフェア及びミクロスフェアからなる群から選択される、請求項１から１１のいずれか1項に記載の徐放CNP作動薬。
【請求項１３】
徐放作動薬が、少なくとも1つのCNP作動薬を含むベシクルであり、前記ベシクルが、ミセル、リポソーム又はポリマーソームである、請求項１から１２のいずれか1項に記載の徐放CNP作動薬。
【請求項１４】
水溶性である、請求項１から１０のいずれか1項に記載の徐放CNP作動薬。
【請求項１５】
請求項１から１４のいずれか1項に記載の徐放CNP作動薬、及び、少なくとも一つの賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項１６】
医薬として使用される、請求項１から１４のいずれか1項に記載の徐放CNP作動薬又は請求項１５に記載の記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記医薬が軟骨形成不全の治療に用いられる、請求項１６に記載の医薬として使用される徐放CNP作動薬又は医薬組成物。
【請求項１８】
CNPにより治療可能な疾患の治療方法に使用される、請求項１から１４のいずれか1項に記載の徐放CNP作動薬又は請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
前記CNPにより治療可能な疾患が、軟骨形成不全、低軟骨形成症、低身長症、小人症、骨軟骨形成異常、致死性異形成、骨形成不全症、軟骨無発生症、点状軟骨異形成症、ホモ接合型軟骨形成不全、屈曲肢異形成症、先天性致死性低ホスファターゼ症、周産期致死型の骨形成不全症、短肋骨多指症候群、肢根型の点状軟骨異形成症、ヤンセン型骨幹端異形成、先天性脊椎・骨端骨異形成症、骨発生不全症、捻曲性骨異形成症、先天性大腿骨短縮症、ランガー型中間肢異形成症、ニーベルゲルト型中間肢異形成症、ロビノウ症候群、ラインハルト症候群、先端骨形成不全症、末梢骨形成不全症、クナイスト異形成症、線維性軟骨発生症、ロバーツ症候群、遠位中間肢異形成症、小肢症、モルキオ症候群、クナイスト症候群、変容性骨異形成症、脊椎骨端骨幹端異形成、神経線維腫症、レギウス症候群、レオパード症候群、ヌーナン症候群、遺伝性歯肉線維腫症、神経線維腫症1型、レギウス症候群、心臓・顔・皮膚症候群、コステロ症候群、SHOX欠損症、特発性低身長症、成長ホルモン欠損症、変形性関節症、鎖骨頭蓋骨形成不全症、頭蓋骨癒合症、指症、短指症、屈指症、多指症、合指症、分節異常骨異形成症、内軟骨腫症、線維性骨異形成、遺伝性多発性外骨症、低リン血症性くる病、ヤッフェ-リヒテンシュタイン症候群、マルファン症候群、マッキューン-オルブライト症候群、大理石骨病及び骨斑紋症からなる群から選択される、請求項１８に記載の徐放CNP作動薬又は医薬組成物。
【請求項２０】
前記CNPにより治療可能な疾患が軟骨形成不全である、請求項１８又は１９に記載の徐放CNP作動薬又は医薬組成物。
【請求項２１】
CNPにより治療可能な疾患を治療するための医薬の製造における、請求項１から１４のいずれか1項に記載の徐放CNP作動薬又は請求項１５に記載の医薬組成物の使用。
【請求項２２】
前記疾患が、軟骨形成不全、低軟骨形成症、低身長症、小人症、骨軟骨形成異常、致死性異形成、骨形成不全症、軟骨無発生症、点状軟骨異形成症、ホモ接合型軟骨形成不全、屈曲肢異形成症、先天性致死性低ホスファターゼ症、周産期致死型の骨形成不全症、短肋骨多指症候群、肢根型の点状軟骨異形成症、ヤンセン型骨幹端異形成、先天性脊椎・骨端骨異形成症、骨発生不全症、捻曲性骨異形成症、先天性大腿骨短縮症、ランガー型中間肢異形成症、ニーベルゲルト型中間肢異形成症、ロビノウ症候群、ラインハルト症候群、先端骨形成不全症、末梢骨形成不全症、クナイスト異形成症、線維性軟骨発生症、ロバーツ症候群、遠位中間肢異形成症、小肢症、モルキオ症候群、クナイスト症候群、変容性骨異形成症、脊椎骨端骨幹端異形成、神経線維腫症、レギウス症候群、レオパード症候群、ヌーナン症候群、遺伝性歯肉線維腫症、神経線維腫症1型、レギウス症候群、心臓・顔・皮膚症候群、コステロ症候群、SHOX欠損症、特発性低身長症、成長ホルモン欠損症、変形性関節症、鎖骨頭蓋骨形成不全症、頭蓋骨癒合症、指症、短指症、屈指症、多指症、合指症、分節異常骨異形成症、内軟骨腫症、線維性骨異形成、遺伝性多発性外骨症、低リン血症性くる病、ヤッフェ-リヒテンシュタイン症候群、マルファン症候群、マッキューン-オルブライト症候群、大理石骨病及び骨斑紋症からなる群から選択される、請求項２１に記載の使用。
【請求項２３】
前記疾患が軟骨形成不全である、請求項２１又は２２に記載の方法。 
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８１】
本明細書で使用される「小分子薬物」及び「小分子生物活性部分」という用語は、1kDa以下、例えば900Daまでの分子量を有する有機化合物である薬物及び生物学的に活性な部分を指す。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０５２２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０５２２】
好ましい実施形態において、本発明のCNP作動薬プロドラッグは、式(IIe)を有する:
【化９７】
2019507725.tif 000001
(式中、
印の付いていない破線は、アミド結合を形成することによる、CNP作動薬部分である-Dの窒素への結合を示し、
アスタリスクが付いている破線は、部分:
【化９８】
2019507725.tif 000002
への結合を示し、式中、
各c1は、独立して400〜500の範囲の整数である)。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０５２４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０５２４】
同様に好ましい実施形態において、本発明のCNP作動薬プロドラッグは、式(IIe-i)を有する:
【化９９】
2019507725.tif 000003
(式中、
印の付いていない破線は、アミド結合を形成することによる、CNP作動薬部分である-Dの窒素への結合を示し、
アスタリスクが付いている破線は、部分:
【化１００】
2019507725.tif 000004
への結合を示し、式中、
各c1は、独立して400〜500の範囲の整数である)。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０５２６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０５２６】
別の同様に好ましい実施形態において、本発明のCNP作動薬プロドラッグは、式(IIe-ii)を有する:
【化１０１】
2019507725.tif 000005
(式中、
印の付いていない破線は、アミド結合を形成することによる、CNP作動薬部分である-Dの窒素への結合を示し、
アスタリスクが付いている破線は、部分:
【化１０２】
2019507725.tif 000006
への結合を示し、式中、
各c1は、独立して400〜500の範囲の整数である)。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０５５８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０５５８】
別の好ましい実施形態において、本発明のCNP作動薬プロドラッグは、式(IIf)を有する:
【化１０３】
2019507725.tif 000007
(式中、
印の付いていない破線は、アミド結合を形成することによる、CNP作動薬部分である-Dの窒素への結合を示し、
アスタリスクが付いている破線は、構造:
【化１０４】
2019507725.tif 000008
を有する-Zへの結合を示し、式中、
各-Zaは、
【化１０５】
2019507725.tif 000009
であり、式中各c1は、独立して200〜250の範囲の整数である)。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０５６０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０５６０】
別の好ましい実施形態において、本発明のCNPプロドラッグは、式(IIf-i)を有する:
【化１０６】
2019507725.tif 000010
(式中、
印の付いていない破線は、アミド結合を形成することによる、CNP作動薬部分である-Dの窒素への結合を示し、
アスタリスクが付いている破線は、構造:
【化１０７】
2019507725.tif 000011
を有する-Zへの結合を示し、式中、
各-Zaは、
【化１０８】
2019507725.tif 000012
であり、この式中の各c1は、独立して200〜250の範囲の整数である)。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０５６２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０５６２】
別の好ましい実施形態において、本発明のCNPプロドラッグは、式(IIf-ii)を有する:
【化１０９】
2019507725.tif 000013
(式中、
印の付いていない破線は、アミド結合を形成することによる、CNP作動薬部分である-Dの窒素への結合を示し、
アスタリスクが付いている破線は、構造:
【化１１０】
2019507725.tif 000014
を有する-Zへの結合を示し、式中、
各-Zaは、
【化１１１】
2019507725.tif 000015
であり、この式中の各c1は、独立して200〜250の範囲の整数である)。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０５９９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０５９９】
別の好ましい実施形態において、本発明のCNPプロドラッグは、式(IIf')を有する:
【化１１２】
2019507725.tif 000016
(式中、
印の付いていない破線は、アミド結合を形成することによる、配列番号24のCNP部分の26位のリジンの側鎖によって提供される窒素への結合を示し、
アスタリスクが付いている破線は、構造:
【化１１３】
2019507725.tif 000017
を有する-Zへの結合を示し、式中、
各Zaは、
【化１１４】
2019507725.tif 000018
であり、式中各c1は、独立して200〜250の範囲の整数である)。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０６０１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０６０１】
別の好ましい実施形態において、本発明のCNPプロドラッグは、式(IIf-i')を有する:
【化１１５】
2019507725.tif 000019
(式中、
印の付いていない破線は、アミド結合を形成することによる、配列番号24のCNP部分の26位のリジンの側鎖によって提供される窒素への結合を示し、
アスタリスクが付いている破線は、構造:
【化１１６】
2019507725.tif 000020
を有する-Zへの結合を示し、式中、
各Zaは、
【化１１７】
2019507725.tif 000021
であり、この式中の各c1は、独立して200〜250の範囲の整数である)。
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０６０３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０６０３】
別の好ましい実施形態において、本発明のCNPプロドラッグは、式(IIf-ii')を有する:
【化１１８】
2019507725.tif 000022
(式中、
印の付いていない破線は、アミド結合を形成することによる、配列番号24のCNP部分の26位のリジンの側鎖によって提供される窒素への結合を示し、
アスタリスクが付いている破線は、構造:
【化１１９】
2019507725.tif 000023
を有する-Zへの結合を示し、式中、
各Zaは、
【化１２０】
2019507725.tif 000024
であり、この式中の各c1は、独立して200〜250の範囲の整数である)。
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０６８５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０６８５】
そのような液体、懸濁液又は乾燥医薬組成物は、少なくとも1つの賦形剤を含む。非経口製剤に使用される賦形剤は、例えば、緩衝剤、等張性調節剤、保存薬、安定化剤、吸着抑制剤、酸化防御剤、増粘剤/粘度増加剤、又は他の助剤として分類されうる。しかし、場合によっては、1つの賦形剤が二重又は三重機能を有することもある。好ましくは、本発明の医薬組成物に含まれる少なくとも1つの賦形剤は、以下のものからなる群から選択される:
【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０６９０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０６９０】
(v)吸着抑制剤:主としてイオン性若しくは非イオン性界面活性剤又は他のタンパク質若しくは可溶性ポリマー、例えば、ポロキサマー(Pluronic F-68)、PEGドデシルエーテル(Brij 35)、ポリソルベート20及び80、デキストラン、ポリエチレングリコール、PEG-ポリヒスチジン、BSA及びHSA並びにゼラチンが、製剤容器の内面の被覆又は該内面への競合的吸着のために使用される。選択される賦形剤濃度及びタイプは、回避すべき作用に依存するが、典型的には、CMC値直上で界面活性剤の単層が界面に形成される;
【手続補正１４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０６９６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０６９６】
好ましくは、前記医薬は、軟骨形成不全（軟骨無形成症)、低軟骨形成症(軟骨低形成症)、低身長症、小人症、骨軟骨形成異常(軟骨骨異形成症)、致死性異形成(タナトフォリック異形成症)、骨形成不全症、軟骨無発生症、点状軟骨異形成症、ホモ接合型軟骨形成不全、屈曲肢異形成症、先天性致死性低ホスファターゼ症、周産期致死型の骨形成不全症、短肋骨多指症候群、肢根型の点状軟骨異形成症(近位肢節短縮型の点状軟骨異形成症)、ヤンセン型骨幹端異形成、先天性脊椎・骨端骨異形成症、骨発生不全症、捻曲性骨異形成症、先天性大腿骨短縮症、ランガー型中間肢異形成症、ニーベルゲルト型中間肢異形成症、ロビノウ症候群、ラインハルト症候群、先端骨形成不全症、末梢骨形成不全症、クナイスト骨異形成症、線維性軟骨発生症、ロバーツ症候群、遠位中間肢異形成症、小肢症、モルキオ症候群、クナイスト症候群、変容性骨異形成症、脊椎骨端骨幹端異形成、神経線維腫症、レギウス症候群、レオパード症候群、ヌーナン症候群、遺伝性歯肉線維腫症、神経線維腫症1型、レギウス症候群、心臓・顔・皮膚症候群、コステロ症候群、SHOX欠損症、特発性低身長症、成長ホルモン欠損症、変形性関節症、鎖骨頭蓋骨形成不全症、頭蓋骨癒合症(例えば、ムエンケ症候群、クルーゾン症候群、アペルト症候群、ジャクソン-ワイス症候群、ファイファー症候群、又はクルーゾン皮膚骨格症候群(Crouzonodermoskeletal syndrome))、指症(dactyly)、短指症、屈指症、多指症、合指症、分節異常異形成症、内軟骨腫症、線維性骨異形成、遺伝性多発性外骨症、低リン血症性くる病、ヤッフェ-リヒテンシュタイン症候群、マルファン症候群、マッキューン-オルブライト症候群、大理石骨病及び骨斑紋症からなる群から選択される疾患の治療に使用される。
【手続補正１５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０７０４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０７０４】
好ましくは、前記疾患は、軟骨形成不全、低軟骨形成症、低身長症、小人症、骨軟骨形成異常、致死性異形成、骨形成不全症、軟骨無発生症、点状軟骨異形成症、ホモ接合型軟骨形成不全、屈曲肢異形成症、先天性致死性低ホスファターゼ症、周産期致死型の骨形成不全症、短肋骨多指症候群、肢根型の点状軟骨異形成症、ヤンセン型骨幹端異形成、先天性脊椎・骨端骨異形成症、骨発生不全症、捻曲性骨異形成症、先天性大腿骨短縮症、ランガー型中間肢異形成症、ニーベルゲルト型中間肢異形成症、ロビノウ症候群、ラインハルト症候群、先端骨形成不全症、末梢骨形成不全症、クナイスト骨異形成症、線維性軟骨発生症、ロバーツ症候群、遠位中間肢異形成症、小肢症、モルキオ症候群、クナイスト症候群、変容性骨異形成症、脊椎骨端骨幹端異形成、神経線維腫症、レギウス症候群、レオパード症候群、ヌーナン症候群、遺伝性歯肉線維腫症、神経線維腫症1型、レギウス症候群、心臓・顔・皮膚症候群、コステロ症候群、SHOX欠損症、特発性低身長症、成長ホルモン欠損症、変形性関節症、鎖骨頭蓋骨形成不全症、頭蓋骨癒合症(例えば、ムエンケ症候群、クルーゾン症候群、アペルト症候群、ジャクソン-ワイス症候群、ファイファー症候群、又はクルーゾン皮膚骨格症候群、指症（指の異常）、短指症、屈指症、多指症、合指症、分節異常異形成症、内軟骨腫症、線維性骨異形成、遺伝性多発性外骨症、低リン血症性くる病、ヤッフェ-リヒテンシュタイン症候群、マルファン症候群、マッキューン-オルブライト症候群、大理石骨病及び骨斑紋症からなる群から選択される。
【手続補正１６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０７１３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０７１３】
好ましくは、前記疾患は、軟骨無形成症、低軟骨形成症、低身長症、小人症、骨軟骨形成異常、致死性異形成、骨形成不全症、軟骨無発生症、点状軟骨異形成症、ホモ接合型軟骨形成不全、屈曲肢異形成症、先天性致死性低ホスファターゼ症、周産期致死型の骨形成不全症、短肋骨多指症候群、肢根型の点状軟骨異形成症、ヤンセン型骨幹端異形成、先天性脊椎・骨端骨異形成症、骨発生不全症、捻曲性骨異形成症、先天性大腿骨短縮症、ランガー型中間肢異形成症、ニーベルゲルト型中間肢異形成症、ロビノウ症候群、ラインハルト症候群、先端骨形成不全症、末梢骨形成不全症、クナイスト骨異形成症、線維性軟骨発生症、ロバーツ症候群、遠位中間肢異形成症、小肢症、モルキオ症候群、クナイスト症候群、変容性骨異形成症、脊椎骨端骨幹端異形成、神経線維腫症、レギウス症候群、レオパード症候群、ヌーナン症候群、遺伝性歯肉線維腫症、神経線維腫症1型、レギウス症候群、心臓・顔・皮膚症候群、コステロ症候群、SHOX欠損症、特発性低身長症、成長ホルモン欠損症、変形性関節症、鎖骨頭蓋骨形成不全症、頭蓋骨癒合症(例えば、ムエンケ症候群、クルーゾン症候群、アペルト症候群、ジャクソン-ワイス症候群、ファイファー症候群、又はクルーゾン皮膚骨格症候群）、指症、短指症、屈指症、多指症、合指症、分節異常異形成症、内軟骨腫症、線維性骨異形成、遺伝性多発性外骨症、低リン血症性くる病、ヤッフェ-リヒテンシュタイン症候群、マルファン症候群、マッキューン-オルブライト症候群、大理石骨病及び骨斑紋症からなる群から選択される。
【手続補正１７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０７２２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０７２２】
好ましくは、前記CNPで治療することができる1つ以上の疾患は、軟骨無形成症、低軟骨形成症、低身長症、小人症、骨軟骨形成異常、致死性異形成、骨形成不全症、軟骨無発生症、点状軟骨異形成症、ホモ接合型軟骨形成不全、屈曲肢異形成症、先天性致死性低ホスファターゼ症、周産期致死型の骨形成不全症、短肋骨多指症候群、肢根型の点状軟骨異形成症、ヤンセン型骨幹端異形成、先天性脊椎・骨端骨異形成症、骨発生不全症、捻曲性骨異形成症、先天性大腿骨短縮症、ランガー型中間肢異形成症、ニーベルゲルト型中間肢異形成症、ロビノウ症候群、ラインハルト症候群、先端骨形成不全症、末梢骨形成不全症、クナイスト骨異形成症、線維性軟骨発生症、ロバーツ症候群、遠位中間肢異形成症、小肢症、モルキオ症候群、クナイスト症候群、変容性骨異形成症、脊椎骨端骨幹端異形成、神経線維腫症、レギウス症候群、レオパード症候群、ヌーナン症候群、遺伝性歯肉線維腫症、神経線維腫症1型、レギウス症候群、心臓・顔・皮膚症候群、コステロ症候群、SHOX欠損症、特発性低身長症、成長ホルモン欠損症、変形性関節症、鎖骨頭蓋骨形成不全症、頭蓋骨癒合症(例えば、ムエンケ症候群、クルーゾン症候群、アペルト症候群、ジャクソン-ワイス症候群、ファイファー症候群、又はクルーゾン皮膚骨格症候群)、指症、短指症、屈指症、多指症、合指症、分節異常異形成症、内軟骨腫症、線維性骨異形成、遺伝性多発性外骨症、低リン血症性くる病、ヤッフェ-リヒテンシュタイン症候群、マルファン症候群、マッキューン-オルブライト症候群、大理石骨病及び骨斑紋症からなる群から選択される。
【手続補正１８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０８６４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０８６４】
好ましくは、成長刺激が有効であるそのような障害は、軟骨形成不全、低軟骨形成症、低身長症、小人症、骨軟骨形成異常、致死性異形成、骨形成不全症、軟骨無発生症、点状軟骨異形成症、ホモ接合型軟骨形成不全、屈曲肢異形成症、先天性致死性低ホスファターゼ症、周産期致死型の骨形成不全症、短肋骨多指症候群、肢根型の点状軟骨異形成症、ヤンセン型骨幹端異形成、先天性脊椎・骨端骨異形成症、骨発生不全症、捻曲性骨異形成症、先天性大腿骨短縮症、ランガー型中間肢異形成症、ニーベルゲルト型中間肢異形成症、ロビノウ症候群、ラインハルト症候群、先端骨形成不全症、末梢骨形成不全症、クナイスト異形成症、線維性軟骨発生症、ロバーツ症候群、遠位中間肢異形成症、小肢症、モルキオ症候群、クナイスト症候群、変容性骨異形成症、及び脊椎骨端骨幹端異形成を含む群から選択される。最も好ましくは、成長刺激が有効である障害は、軟骨形成不全である。
【手続補正１９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０８６７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０８６７】
好ましくは、成長刺激が有効であるそのような障害は、軟骨形成不全、低軟骨形成症、低身長症、小人症、骨軟骨形成異常、致死性異形成、骨形成不全症、軟骨無発生症、点状軟骨異形成症、ホモ接合型軟骨形成不全、屈曲肢異形成症、先天性致死性低ホスファターゼ症、周産期致死型の骨形成不全症、短肋骨多指症候群、肢根型の点状軟骨異形成症、ヤンセン型骨幹端異形成、先天性脊椎・骨端骨異形成症、骨発生不全症、捻曲性骨異形成症、先天性大腿骨短縮症、ランガー型中間肢異形成症、ニーベルゲルト型中間肢異形成症、ロビノウ症候群、ラインハルト症候群、先端骨形成不全症、末梢骨形成不全症、クナイスト異形成症、線維性軟骨発生症、ロバーツ症候群、遠位中間肢異形成症、小肢症、モルキオ症候群、クナイスト症候群、変容性骨異形成症、及び脊椎骨端骨幹端異形成を含む群から選択される。最も好ましくは、成長刺激が有効である障害は、軟骨形成不全である。
【手続補正２０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】１０３０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【１０３０】
略号：
ACH          軟骨形成不全
ACN          アセトニトリル
AcOH          酢酸
AUCtlast        最終定量時点までの濃度曲線下面積
Bn            ベンジル
Boc          tert-ブチルオキシカルボニル
BSA          ウシ血清アルブミン
cGMP          環状グアノシン一リン酸
Cmax            最高濃度
CMV          サイトメガロウイルス
CNP          C型利尿ペプチド
COMU          (1-シアノ-2-エトキシ-2-オキソエチリデンアミノオキシ)ジメチルアミノ-モルホリノ-カルベニウム ヘキサフルオロフォスファート
conc.        濃
d            日
CTC          クロロトリチルクロリド ポリスチロール
DAP          拡張期動脈圧
DBU          1,3-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデセン
DCC          N,N’-ジシクロヘキシルカルボジイミド
DCM          ジクロロメタン
DIC          N,N’-ジイソプロピルカルボジイミド
DIEA          N,N-ジイソプロピルエチルアミン
DIPEA        N,N-ジイソプロピルエチルアミン
DMAP          ジメチルアミノ-ピリジン
DMEM          ダルベッコ改変イーグル培地
Dmb          2,4-ジメチルベンジル
DMEM          ダルベッコ改変イーグル培地
DMF          N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO          ジメチルスルホキシド
DTT          ジチオスレイトール
EC50          50%有効濃度
EDC          1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド
EDTA          エチレンジアミン四酢酸
ELISA        酵素結合免疫吸着測定法
eq            化学量論的に相当する
ESI-MS        エレクトロスプレーイオン化質量分析
Et            エチル
EtOAc        酢酸エチル
EtOH          エタノール
FBS          ウシ胎仔血清
FGFR3        線維芽細胞増殖因子受容体3
FITC          フルオレセインイソチオシアネート
Fmoc          9-フルオレニルメチルオキシカルボニル
h            時間
HATU          O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N′,N′-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスファート
HCH          低軟骨形成症
HFIP          ヘキサフルオロイソプロパノール
HPLC          高速液体クロマトグラフィー
HOBt          N-ヒドロキシベンゾトリアゾール
HR            心拍数
IBMX          3-イソブチル-1-メチルキサンチン
iPrOH        2-プロパノール
iv            静脈内
ivDde        4,4-ジメチル-2,6-ジオキソシクロヘキサ-1-イリデン)-3-メチルブチル
LC            液体クロマトグラフィー
LTQ          リニアトラップ四重極
Mal          3-マレイミドプロピル
MAP          平均動脈圧
Me            メチル
MeOH          メタノール
min          分
Mmt          モノメトキシトリチル
MS            質量スペクトル / 質量分析法
MSA          メタンスルホン酸
MTBE          メチル-tert-ブチルエーテル
Mtt          メチルトリチル
MW            分子量
m/z          質量対電荷比
NEP          中性エンドペプチダーゼ
NHS          N-ヒドロキシスクシンイミド
NPR          ナトリウム利尿ペプチド受容体
OtBu          tert-ブチルオキシ
PBS          リン酸緩衝生理食塩水
PEG          ポリ(エチレングリコール)
PFP          ペンタフルオロフェノール
pH            水素イオン指数
Pr            プロピル
PyBOP        ベンゾトリアゾール-1-イル-オキシトリピロリジノホスホニウム ヘキサフルオロホスファート
Q-TOF        四重極飛行時間型
qRT-PCR      定量的リアルタイムPCR
RP-HPLC      逆相高速液体クロマトグラフィー
rpm          毎分回転数
rt            室温
SIM          シングルイオンモニタリング
SAP          収縮期動脈圧
SEC          サイズ排除クロマトグラフィー
sc            皮下
Su            スクシンイミジル
T3P          2,4,6-トリプロピル-1,3,5,2,4,6-トリオキサトリホスホリナン-2,4,6-トリオキシド
TCEP          トリス(2-カルボキシエチル)ホスフィン
TCP          トリチルクロリド ポリスチロ
TD            致死性異形成
TES          トリエチルシラン
TFA          トリフルオロ酢酸
THF          テトラヒドロフラン
TIPS          トリイソプロピルシラン
Tmax          最高血中濃度到達時間
TMEDA        N,N,N´N´-テトラメチルエチレン ジアミン
Tmob          2,4,6-トリメトキシベンジル
TR-FRET      時間分解蛍光エネルギー移動
Trt          トリフェニルメチル、トリチル
UPLC          超高速液体クロマトグラフィー
UV            紫外線
vs.          対
ZQ            シングル四重極
本発明は以下の実施形態を包含する。   
[１]  1つ以上のCNP作動薬を放出し、in vitro NEP分解アッセイにおいて対応する放出されたCNP作動薬より少なくとも5倍長い分解半減期を有する、徐放CNP作動薬。   
[２]  生理的条件下で少なくとも6時間の放出半減期で少なくとも1つのCNP作動薬を放出する、実施形態１に記載の徐放CNP作動薬。   
[３]  好ましくは、小分子、天然物、オリゴヌクレオチド、ポリペプチド及びタンパク質からなる群から選択されるCNP作動薬を含む、実施形態１又は２に記載の徐放CNP作動薬。   
[４]  CNP作動薬が、ポリペプチドである、実施形態１から３のいずれかに記載の徐放CNP作動薬。   
[５]  CNP作動薬が、CNPである、実施形態１から４のいずれかに記載の徐放CNP作動薬。   
[６]  水不溶性である、実施形態１から５のいずれかに記載の徐放CNP作動薬。   
[７]  結晶、ナノ粒子、微粒子、ナノスフェア及びミクロスフェアからなる群から選択される、実施形態１から６のいずれかに記載の徐放CNP作動薬。   
[８]  徐放作動薬が、少なくとも1つのCNP作動薬を含むベシクルであり、前記ベシクルが、ミセル、リポソーム又はポリマーソームである、実施形態１から７のいずれかに記載の徐放CNP作動薬。   
[９]  水溶性である、実施形態１から５のいずれかに記載の徐放CNP作動薬。   
[１０]  式（Ia）又は（Ib）：
2019507725.tif 000025
［式中、
−Dは、CNP作動薬部分であり；
−L1−は、可逆的プロドラッグリンカー部分であり；
−L2−は、単一の化学結合又はスペーサー部分であり；
−Zは、水溶性キャリア部分であり；
xは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15又は16からなる群から選択される整数であり；
yは、1、2、3、4及び5からなる群から選択される整数である。   ］
のCNP作動薬プロドラッグである、実施形態１から５又は９のいずれかに記載の徐放CNP作動薬。   
[１１]  実施形態１から１０のいずれかに記載の徐放CNP作動薬、及び、少なくとも一つの賦形剤を含む、医薬組成物。   
[１２]  医薬として使用される、実施形態１から１０のいずれかに記載の徐放CNP作動薬又は実施形態１１に記載の記載の医薬組成物。   
[１３]  前記医薬が軟骨形成不全の治療に用いられる、実施形態１２に記載の徐放CNP作動薬又は医薬組成物。   
[１４]  CNPにより治療可能な疾患の治療方法に使用される、実施形態１から１０のいずれかに記載の徐放CNP作動薬又は実施形態１１に記載の医薬組成物。   
[１５]  前記CNPにより治療可能な疾患が、軟骨形成不全、低軟骨形成症、低身長症、小人症、骨軟骨形成異常、致死性異形成、骨形成不全症、軟骨無発生症、点状軟骨異形成症、ホモ接合型軟骨形成不全、屈曲肢異形成症、先天性致死性低ホスファターゼ症、周産期致死型の骨形成不全症、短肋骨多指症候群、肢根型の点状軟骨異形成症、ヤンセン型骨幹端異形成、先天性脊椎・骨端骨異形成症、骨発生不全症、捻曲性骨異形成症、先天性大腿骨短縮症、ランガー型中間肢異形成症、ニーベルゲルト型中間肢異形成症、ロビノウ症候群、ラインハルト症候群、先端骨形成不全症、末梢骨形成不全症、クナイスト異形成症、線維性軟骨発生症、ロバーツ症候群、遠位中間肢異形成症、小肢症、モルキオ症候群、クナイスト症候群、変容性骨異形成症、脊椎骨端骨幹端異形成、神経線維腫症、レギウス症候群、レオパード症候群、ヌーナン症候群、遺伝性歯肉線維腫症、神経線維腫症1型、レギウス症候群、心臓・顔・皮膚症候群、コステロ症候群、SHOX欠損症、特発性低身長症、成長ホルモン欠損症、変形性関節症、鎖骨頭蓋骨形成不全症、頭蓋骨癒合症、指症、短指症、屈指症、多指症、合指症、分節異常骨異形成症、内軟骨腫症、線維性骨異形成、遺伝性多発性外骨症、低リン血症性くる病、ヤッフェ-リヒテンシュタイン症候群、マルファン症候群、マッキューン-オルブライト症候群、大理石骨病及び骨斑紋症からなる群から選択される、実施形態１４に記載の徐放CNP作動薬又は医薬組成物。   
[１６]  前記CNPにより治療可能な疾患が軟骨形成不全である、実施形態１４又は１５に記載の徐放CNP作動薬又は医薬組成物。   
[１７]  CNP作動薬により治療可能な1つ以上の疾患の治療を必要とする哺乳動物患者における、治療、管理、遅延又は予防方法であって、処置を必要とする前記患者に対して、治療上有効量の実施形態１から１０のいずれかに記載の徐放CNP作動薬又は実施形態１１に記載の医薬組成物を投与する工程を含む方法。   
[１８]  前記CNPにより治療可能な1つ以上の疾患が、軟骨形成不全、低軟骨形成症、低身長症、小人症、骨軟骨形成異常、致死性異形成、骨形成不全症、軟骨無発生症、点状軟骨異形成症、ホモ接合型軟骨形成不全、屈曲肢異形成症、先天性致死性低ホスファターゼ症、周産期致死型の骨形成不全症、短肋骨多指症候群、肢根型の点状軟骨異形成症、ヤンセン型骨幹端異形成、先天性脊椎・骨端骨異形成症、骨発生不全症、捻曲性骨異形成症、先天性大腿骨短縮症、ランガー型中間肢異形成症、ニーベルゲルト型中間肢異形成症、ロビノウ症候群、ラインハルト症候群、先端骨形成不全症、末梢骨形成不全症、クナイスト異形成症、線維性軟骨発生症、ロバーツ症候群、遠位中間肢異形成症、小肢症、モルキオ症候群、クナイスト症候群、変容性骨異形成症、脊椎骨端骨幹端異形成、神経線維腫症、レギウス症候群、レオパード症候群、ヌーナン症候群、遺伝性歯肉線維腫症、神経線維腫症1型、レギウス症候群、心臓・顔・皮膚症候群、コステロ症候群、SHOX欠損症、特発性低身長症、成長ホルモン欠損症、変形性関節症、鎖骨頭蓋骨形成不全症、頭蓋骨癒合症（例：ムエンケ症候群、クルゾン症候群、アペール症候群、ジャクソン−ワイス症候群、パイフェル症候群又はクルーゾン皮膚骨格症候群）、指症、短指症、屈指症、多指症、合指症、分節異常骨異形成症、内軟骨腫症、線維性骨異形成、遺伝性多発性外骨症、低リン血症性くる病、ヤッフェ-リヒテンシュタイン症候群、マルファン症候群、マッキューン-オルブライト症候群、大理石骨病及び骨斑紋症からなる群から選択される、実施形態１７に記載の方法。   
[１９]  前記疾患が軟骨形成不全である、実施形態１７又は１８に記載の方法。