【手続補正書】
【提出日】平成20年6月3日(2008.6.3)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】  式（Ｉ）：
【化１】
2004504397.tif 000001
［式中、
Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4およびＺ5のうち１つはＮであり、１つはＣＲ1aであり、かつ、残りはＣＨであるか、または、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4およびＺ5のうち１つもしくは２つは、独立して、ＣＲ1aであり、かつ、残りはＣＨであり；
Ｒ1およびＲ1aは、独立して、水素；ヒドロキシ；(Ｃ1-6)アルコキシ、アミノ、ピペリジル、グアニジノもしくはアミジノ（いずれも、(Ｃ1-6)アルキル、アシルもしくは(Ｃ1-6)アルキルスルホニル基１個または２個によりＮ置換されていてもよい）、ＣＯＮＨ2、ヒドロキシ、(Ｃ1-6)アルキルチオ、ヘテロサイクリルチオ、ヘテロサイクリルオキシ、アリールチオ、アリールオキシ、アシルチオ、アシルオキシまたは(Ｃ1-6)アルキルスルホニルオキシにより置換されていてもよい(Ｃ1-6)アルコキシ；(Ｃ1-6)アルコキシ置換(Ｃ1-6)アルキル；ハロゲン；(Ｃ1-6)アルキル；(Ｃ1-6)アルキルチオ；トリフルオロメチル；トリフルオロメトキシ；ニトロ；アジド；アシル；アシルオキシ；アシルチオ；(Ｃ1-6)アルキルスルホニル；(Ｃ1-6)アルキルスルホキシド；アリールスルホニル；アリールスルホキシド；または(Ｃ1-6)アルキル基、アシル基もしくは(Ｃ1-6)アルキルスルホニル基１個または２個によりＮ置換されていてもよいアミノ基、ピペリジル基、グアニジノ基またはアミジノ基であるか；または
Ｚ5がＣＲ1aである場合、Ｒ1aは、シアノ、ヒドロキシメチルまたはカルボキシであってよく；
（ただし、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4およびＺ5がＣＲ1aまたはＣＨである場合、Ｒ1は、水素ではない）；
Ｒ2は、水素、または
(Ｃ1-4)アルキル基１個または２個により置換されていてもよいアミノ；カルボキシ；(Ｃ1-4)アルコキシカルボニル；(Ｃ1-4)アルキルカルボニル；(Ｃ2-4)アルケニルオキシカルボニル；(Ｃ2-4)アルケニルカルボニル；アミノ基がヒドロキシ、(Ｃ1-4)アルキル、ヒドロキシ(Ｃ1-4)アルキル、アミノカルボニル(Ｃ1-4)アルキル、(Ｃ2-4)アルケニル、(Ｃ1-4)アルキルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、(Ｃ2-4)アルケニルスルホニル、(Ｃ1-4)アルコキシカルボニル、(Ｃ1-4)アルキルカルボニル、(Ｃ2-4)アルケニルオキシカルボニルまたは(Ｃ2-4)アルケニルカルボニルにより置換されていてもよいアミノカルボニル；シアノ；テトラゾリル；Ｒ10により置換されていてもよい２−オキソ−オキサゾリジニル；３−ヒドロキシ−３−シクロブテン−１,２−ジオン−４−イル；２,４−チアゾリジンジオン−５−イル；テトラゾール−５−イルアミノカルボニル；Ｒ10により置換されていてもよい１,２,４−トリアゾール−５−イル；５−オキソ−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル；ハロゲン；(Ｃ1-4)アルキルチオ；トリフルオロメチル；(Ｃ1-4)アルキル、(Ｃ2-4)アルケニル、(Ｃ1-4)アルコキシカルボニル、(Ｃ1-4)アルキルカルボニル、(Ｃ2-4)アルケニルオキシカルボニル、(Ｃ2-4)アルケニルカルボニルにより置換されていてもよいヒドロキシ；オキソ；(Ｃ1-4)アルキルスルホニル；(Ｃ2-4)アルケニルスルホニル；またはアミノ基が(Ｃ1-4)アルキルまたは(Ｃ2-4)アルケニルにより置換されていてもよい(Ｃ1-4)アミノスルホニル
から選択される基１〜３個により置換されていてもよい(Ｃ1-4)アルキルもしくは(Ｃ2-4)アルケニルであり；
Ｒ3は、水素であるか；または
Ｒ3は、２位、３位または４位にあり、かつ、
カルボキシ；(Ｃ1-6)アルコキシカルボニル；アミノ基がヒドロキシ、(Ｃ1-6)アルキル、ヒドロキシ(Ｃ1-6)アルキル、アミノカルボニル(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ2-6)アルケニル、(Ｃ1-6)アルキルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、(Ｃ2-6)アルケニルスルホニル、(Ｃ1-6)アルコキシカルボニル、(Ｃ1-6)アルキルカルボニル、(Ｃ2-6)アルケニルオキシカルボニルまたは(Ｃ2-6)アルケニルカルボニルにより置換されていてもよく、さらに、(Ｃ1-6)アルキル、ヒドロキシ(Ｃ1-6)アルキル、アミノカルボニル(Ｃ1-6)アルキルまたは(Ｃ2-6)アルケニルにより置換されていてもよいアミノカルボニル；シアノ；テトラゾリル；Ｒ10により置換されていてもよい２−オキソ−オキサゾリジニル；３−ヒドロキシ−３−シクロブテン−１,２−ジオン−４−イル；２,４−チアゾリジンジオン−５−イル；テトラゾール−５−イルアミノカルボニル；Ｒ10により置換されていてもよい１,２,４−トリアゾール−５−イル；または５−オキソ−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル；または
Ｒ3について上記した置換基のいずれかおよび／または
ハロゲン；(Ｃ1-6)アルキルチオ；トリフルオロメチル；(Ｃ1-6)アルコキシカルボニル；(Ｃ1-6)アルキルカルボニル；(Ｃ2-6)アルケニルオキシカルボニル；(Ｃ2-6)アルケニルカルボニル；(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ2-6)アルケニル、(Ｃ1-6)アルコキシカルボニル、(Ｃ1-6)アルキルカルボニル、(Ｃ2-6)アルケニルオキシカルボニル、(Ｃ2-6)アルケニルカルボニル、またはアミノ基が(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ2-6)アルケニル、(Ｃ1-6)アルキルカルボニルもしくは(Ｃ2-6)アルケニルカルボニルにより置換されていてもよいアミノカルボニルにより置換されていてもよいヒドロキシ；(Ｃ1-6)アルコキシカルボニル、(Ｃ1-6)アルキルカルボニル、(Ｃ2-6)アルケニルオキシカルボニル、(Ｃ2-6)アルケニルカルボニル、(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ2-6)アルケニル、(Ｃ1-6)アルキルスルホニル、(Ｃ2-6)アルケニルスルホニル、またはアミノ基が(Ｃ1-6)アルキルもしくは(Ｃ2-6)アルケニルにより置換されていてもよいアミノカルボニルにより一置換または二置換されていてもよいアミノ；アミノ基が(Ｃ1-6)アルキル、ヒドロキシ(Ｃ1-6)アルキル、アミノカルボニル(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ2-6)アルケニル、(Ｃ1-6)アルコキシカルボニル、(Ｃ1-6)アルキルカルボニル、(Ｃ2-6)アルケニルオキシカルボニルまたは(Ｃ2-6)アルケニルカルボニルにより置換されていてもよく、さらに、(Ｃ1-6)アルキル、ヒドロキシ(Ｃ1-6)アルキル、アミノカルボニル(Ｃ1-6)アルキルまたは(Ｃ2-6)アルケニルにより置換されていてもよいアミノカルボニル；オキソ；(Ｃ1-6)アルキルスルホニル；(Ｃ2-6)アルケニルスルホニル；またはアミノ基が(Ｃ1-6)アルキルもしくは(Ｃ2-6)アルケニルにより置換されていてもよい(Ｃ1-6)アミノスルホニル
から独立して選択される基Ｒ12０〜２個により置換されていてもよい(Ｃ1-4)アルキルまたはエテニル；または、
Ｒ3が３位にある場合、上記のように置換されていてもよいヒドロキシであり；
加えて、Ｒ3がヒドロキシまたはアミノ含有置換基とカルボキシ含有置換基とで二置換される場合、これらは、一緒になって、各々、環状エステルまたはアミド結合を形成してもよく；
Ｒ4は、基−Ｕ−Ｒ5であり、ここで、
Ｕは、ＣＯ、ＳＯ2およびＣＨ2から選択され、
Ｒ5は、各環中にヘテロ原子４個までを含有する置換されていてもよい二環式炭素環系または複素環系（Ａ）：
【化２】
2004504397.tif 000002
であり、ここで、
環（ａ）は、芳香族または非芳香族であり；
Ｘ1は、芳香環の一部である場合にはＣであり、非芳香環の一部である場合にはＣＲ14であり；
Ｘ2は、芳香環または非芳香環の一部である場合には、Ｎ、ＮＲ13、Ｏ、Ｓ(Ｏ)x、ＣＯまたはＣＲ14であり、非芳香環の一部である場合には、加えて、ＣＲ14Ｒ15であってもよく；
Ｘ4は、Ｎ、ＮＲ13、Ｏ、Ｓ(Ｏ)x、ＣＯまたはＣＲ14であり；
Ｘ3およびＸ5は、独立して、ＮまたはＣであり；
Ｙ1は、各原子が、芳香環または非芳香環の一部である場合には、独立して、Ｎ、ＮＲ13、Ｏ、Ｓ(Ｏ)x、ＣＯおよびＣＲ14から選択され、非芳香環の一部である場合には、加えて、ＣＲ14Ｒ15であってもよい１〜３原子リンカー基であり、
Ｙ2は、芳香環を完成する２または３原子リンカー基であり、Ｙ2の各原子は、独立して、Ｎ、ＮＲ13、Ｏ、Ｓ(Ｏ)x、ＣＯおよびＣＲ14から選択され；
Ｒ14およびＲ15の各々は、独立して、Ｈ；(Ｃ1-4)アルキルチオ；ハロ；カルボキシ(Ｃ1-4)アルキル；ハロ(Ｃ1-4)アルコキシ；ハロ(Ｃ1-4)アルキル；(Ｃ1-4)アルキル；(Ｃ2-4)アルケニル；(Ｃ1-4)アルコキシカルボニル；ホルミル；(Ｃ1-4)アルキルカルボニル；(Ｃ2-4)アルケニルオキシカルボニル；(Ｃ2-4)アルケニルカルボニル；(Ｃ1-4)アルキルカルボニルオキシ；(Ｃ1-4)アルコキシカルボニル(Ｃ1-4)アルキル；ヒドロキシ；ヒドロキシ(Ｃ1-4)アルキル；メルカプト(Ｃ1-4)アルキル；(Ｃ1-4)アルコキシ；ニトロ；シアノ；カルボキシ；Ｒ3における対応する置換基と同様に置換されていてもよいアミノまたはアミノカルボニル；(Ｃ1-4)アルキルスルホニル；(Ｃ2-4)アルケニルスルホニル；またはアミノ基が(Ｃ1-4)アルキルもしくは(Ｃ2-4)アルケニルにより一置換または二置換されていてもよいアミノスルホニル；アリール；アリール(Ｃ1-4)アルキル；アリール(Ｃ1-4)アルコキシから選択されるか、または
Ｒ14およびＲ15は、一緒になって、オキソを表してもよく；
Ｒ13は、各々、独立して、Ｈ；トリフルオロメチル；ヒドロキシ、(Ｃ1-6)アルコキシ、(Ｃ1-6)アルキルチオ、カルボキシ、ハロまたはトリフルオロメチルにより置換されていてもよい(Ｃ1-4)アルキル；(Ｃ2-4)アルケニル；アリール；アリール(Ｃ1-4)アルキル；アリールカルボニル；ヘテロアリールカルボニル；(Ｃ1-4)アルコキシカルボニル；(Ｃ1-4)アルキルカルボニル；ホルミル；(Ｃ1-6)アルキルスルホニル；またはアミノ基が(Ｃ1-4)アルコキシカルボニル、(Ｃ1-4)アルキルカルボニル、(Ｃ2-4)アルケニルオキシカルボニル、(Ｃ2-4)アルケニルカルボニル、(Ｃ1-4)アルキルもしくは(Ｃ2-4)アルケニルにより置換されていてもよく、さらに、(Ｃ1-4)アルキルもしくは(Ｃ2-4)アルケニルにより置換されていてもよいアミノカルボニルであり；
ｎは、０または１であり；
ｘは、各々、独立して、０、１または２であり；
Ａは、ＮＲ11、ＯまたはＣＲ6Ｒ7であり、Ｂは、ＮＲ11、Ｏ、ＳＯ2またはＣＲ8Ｒ9であり、ここで、
Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9の各々は、独立して、水素；(Ｃ1-6)アルコキシ；(Ｃ1-6)アルキルチオ；ハロ；トリフルオロメチル；アジド；(Ｃ1-6)アルキル；(Ｃ2-6)アルケニル；(Ｃ1-6)アルコキシカルボニル；(Ｃ1-6)アルキルカルボニル；(Ｃ2-6)アルケニルオキシカルボニル；(Ｃ2-6)アルケニルカルボニル；Ｒ3における対応する置換基と同様に置換されていてもよいヒドロキシ、アミノまたはアミノカルボニル；(Ｃ1-6)アルキルスルホニル；(Ｃ2-6)アルケニルスルホニル；またはアミノ基が(Ｃ1-6)アルキルもしくは(Ｃ2-6)アルケニルにより置換されていてもよいアミノスルホニルから選択されるか；または
ｎ＝１である場合、Ｒ6およびＲ8は、一緒になって、結合を表し、かつ、Ｒ7およびＲ9は、上記定義と同じであるか；または
Ｒ6およびＲ7またはＲ8およびＲ9は、一緒になって、オキソを表し（ただし、
ＡがＮＲ11である場合、Ｂは、ＮＲ11またはＯではなく；
ＡがＣＯである場合、Ｂは、ＣＯ、ＯまたはＳＯ2ではなく；
ｎが０であり、ＡがＮＲ11である場合、ＣＲ8Ｒ9は、唯一、ＣＯであり得るだけであり；
ＡがＣＲ6Ｒ7であり、ＢがＳＯ2である場合、ｎは、０であり；
ｎが０である場合、Ｂは、ＮＲ11またはＯではないか、または、Ｒ8およびＲ9は、置換されていてもよいヒドロキシまたはアミノではなく；
ＡがＯである場合、Ｂは、ＮＲ11、Ｏ、ＳＯ2またはＣＯではなく、かつ、ｎ＝１であり；
Ａ−ＢがＣＲ7＝ＣＲ9である場合、ｎは１である）；
Ｒ10は、(Ｃ1-4)アルキル；上記で定義した基Ｒ12により置換されていてもよい(Ｃ2-4)アルケニルおよびアリール；カルボキシ；アミノ基がヒドロキシ、(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ2-6)アルケニル、(Ｃ1-6)アルキルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、(Ｃ2-6)アルケニルスルホニル、(Ｃ1-6)アルコキシカルボニル、(Ｃ1-6)アルキルカルボニル、(Ｃ2-6)アルケニルオキシカルボニルまたは(Ｃ2-6)アルケニルカルボニルにより置換されていてもよく、さらに、(Ｃ1-6)アルキルまたは(Ｃ2-6)アルケニルにより置換されていてもよいアミノカルボニル；(Ｃ1-6)アルキルスルホニル；トリフルオロメチルスルホニル；(Ｃ2-6)アルケニルスルホニル；(Ｃ1-6)アルコキシカルボニル；(Ｃ1-6)アルキルカルボニル；(Ｃ2-6)アルケニルオキシカルボニル；および(Ｃ2-6)アルケニルカルボニルから選択され；
Ｒ11は、水素；トリフルオロメチル；(Ｃ1-6)アルキル；(Ｃ2-6)アルケニル；(Ｃ1-6)アルコキシカルボニル；(Ｃ1-6)アルキルカルボニル；またはアミノ基が(Ｃ1-6)アルコキシカルボニル、(Ｃ1-6)アルキルカルボニル、(Ｃ2-6)アルケニルオキシカルボニル、(Ｃ2-6)アルケニルカルボニル、(Ｃ1-6)アルキルもしくは(Ｃ2-6)アルケニルにより置換されていてもよく、さらに、(Ｃ1-6)アルキルもしくは(Ｃ2-6)アルケニルにより置換されていてもよいアミノカルボニルであるか；または
Ｒ3およびＲ6、Ｒ7、Ｒ8またはＲ9のうち１つがカルボキシ基を含有しており、かつ、残りがヒドロキシまたはアミノ基を含有している場合、それらは、一緒になって、環状エステルまたはアミド結合を形成してもよい］
で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体。
【請求項２】  Ｚ5がＣＨまたはＮであり、Ｚ3がＣＨまたはＣＦであり、かつ、Ｚ1、Ｚ2およびＺ4が、各々、ＣＨであるか；または、Ｚ1がＮであり、Ｚ3がＣＨまたはＣＦであり、かつ、Ｚ2、Ｚ4およびＺ5が、各々、ＣＨである請求項１記載の化合物。
【請求項３】  Ｒ1がメトキシ、アミノ(Ｃ3-5)アルキルオキシまたはグアニジノ(Ｃ3-5)アルキルオキシである上記請求項のいずれか１項記載の化合物。
【請求項４】  Ｒ2が水素、カルボキシメチル、ヒドロキシエチル、アミノカルボニルメチル、エトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルアリルまたはカルボキシアリルである上記請求項のいずれか１項記載の化合物。
【請求項５】  Ｒ3が３位または４位における水素；置換されていてもよいヒドロキシ；(Ｃ1-4)アルキル；エテニル；置換されていてもよい１−ヒドロキシ−(Ｃ1-4)アルキル；置換されていてもよいアミノカルボニル；カルボキシ(Ｃ1-4)アルキル；置換されていてもよいアミノカルボニル(Ｃ1-4)アルキル；シアノ(Ｃ1-4)アルキル；置換されていてもよい２−オキソ−オキサゾリジニルまたは置換されていてもよい２−オキソ−オキサゾリジニル(Ｃ1-4アルキル)である上記請求項のいずれか１項記載の化合物。
【請求項６】  ｎが０であり、Ａ−ＢがＣＨＯＨ−ＣＨ2、ＮＲ11−ＣＨ2またはＮＲ11−ＣＯであり、かつ、Ｒ11が水素または(Ｃ1-4)アルキルである上記請求項のいずれか１項記載の化合物。
【請求項７】  ＵがＣＨ2であり、かつ、Ｒ5が、１つがＮまたはＮＲ13であるヘテロ原子１〜４個を有する芳香族複素環（Ａ）であり、Ｒ13が、環（ａ）における場合にはＨであるか、または、加えて、(Ｃ1-4)アルキルであり、Ｒ14およびＲ15が、独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、(Ｃ1-4)アルキル、(Ｃ1-4)アルコキシ、トリフルオロメトキシ、ニトロ、シアノ、アリール(Ｃ1-4)アルコキシおよび(Ｃ1-4)アルキルスルホニルから選択される上記請求項のいずれか１項記載の化合物。
【請求項８】  Ｒ5が４,６−ジフルオロ−インドール−２−イル、１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]−ピリジン−２−イル、１Ｈ−ピロロ[３,２−ｂ]−ピリジン−２−イル、８−ヒドロキシ−キノリン−２−イル、キノキサリン−２−イル、ベンゾイミダゾール−２−イル、ベンゾ[１,２,３]−チアジアゾール−５−イル、ベンゾチオフェン−２−イル、４,６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル、ベンゾチアゾール−５−イルまたは３−(Ｒ)−２,３−ジヒドロ−[１,４]ジオキシノ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イルである請求項１〜６いずれか１項記載の化合物。
【請求項９】  以下の化合物から選択される請求項１記載の化合物：
(Ｒ)−２−｛４−[(４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル)−アミノ]−ピペリジン−１−イル｝−１−(６−メトキシキノリン−４−イル)−エタノール；
(Ｒ)−１−(６−メトキシ−キノリン−４−イル)−２−｛４−[(１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イルメチル)−アミノ]−ピペリジン−１−イル｝−エタノール；
２−(｛１−[(Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(６−メトキシ−キノリン−４−イル)−エチル]−ピペリジン−４−イルアミノ｝−メチル)−キノリン−８−オール；
(Ｒ)−２−｛４−[(ベンゾ[１,２,３]チアジアゾール−５−イルメチル)−アミノ]−ピペリジン−１−イル｝−１−(６−メトキシ−キノリン−４−イル)−エタノール；
(Ｒ)−１−(６−メトキシ−キノリン−４−イル)−２−｛４−[(キノキサリン−２−イルメチル)−アミノ]−ピペリジン−１−イル｝−エタノール；
２−(｛１−[(Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(６−メトキシ−[１,５]ナフチリジン−４−イル)−エチル]−ピペリジン−４−イルアミノ｝−メチル)−キノリン−８−オール；
４−[(４,７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イルメチル)−アミノ]−ピペリジン−１−カルボン酸(６−メトキシ−[１,５]ナフチリジン−４−イル)−アミド；
(Ｒ)−２−(４−｛[(Ｒ)−１−(２,３−ジヒドロ−[１,４]ジオキシノ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル)メチル]−アミノ｝−ピペリジン−１−イル)−１−(８−フルオロ−６−メトキシ−キノリン−４−イル)−エタノール；
(Ｒ)−２−｛４−[(ベンゾチアゾール−５−イルメチル)−アミノ]−ピペリジン−１−イル｝−１−(６−メトキシ−キノリン−４−イル)−エタノール；
(Ｒ)−２−｛４−[(４,６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル)−アミノ]−ピペリジン−１−イル｝−１−(６−メトキシ[１,５]ナフチリジン−４−イル)−エタノール；
(Ｒ)−２−｛４−[(１Ｈ−インドール−２−イルメチル)−アミノ]−ピペリジン−１−イル｝−１−(６−メトキシキノリン−４−イル)−エタノール；
(Ｒ)−２−｛４−[(キノリン−２−イルメチル)−アミノ]−ピペリジン−１−イル｝−１−(６−メトキシキノリン−４−イル)−エタノール；
(Ｒ)−２−｛４−[(ベンゾフラン−２−イルメチル)−アミノ]−ピペリジン−１−イル｝−１−(６−メトキシキノリン−４−イル)−エタノール；
(Ｒ)−２−｛４−[(キノリン−３−イルメチル)−アミノ]−ピペリジン−１−イル｝−１−(６−メトキシキノリン−４−イル)−エタノール；
(Ｒ)−２−｛４−[(３−クロロ−ベンゾチオフェン−２−イルメチル)−アミノ]−ピペリジン−１−イル｝−１−(６−メトキシキノリン−４−イル)−エタノール；
(Ｒ)−２−｛４−[(ベンゾフラン−２−イルメチル)−アミノ]−４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル｝−１−(６−メトキシキノリン−４−イル)−エタノール；
(Ｒ)−２−｛４−[(１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル)−アミノ]−ピペリジン−１−イル｝−１−(６−メトキシキノリン−４−イル)−エタノール；
３−(｛１−[(Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(６−メトキシキノリン−４−イル)−エチル]−ピペリジン−４−イルアミノ｝−メチル)−クロメン−４−オン；
(Ｒ)−２−｛４−[(５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−イルメチル)−アミノ]−ピペリジン−１−イル｝−１−(６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エタノール；
(Ｒ)−１−(６−メトキシ−キノリン−４−イル)−２−｛４−[(１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル)−アミノ]−ピペリジン−１−イル｝−エタノール；
(Ｒ)−２−｛４−[(６−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルメチル)−アミノ]−ピペリジン−１−イル｝−１−(６−メトキシ−キノリン−４−イル)−エタノール；
(Ｒ)−２−｛４−[(４,６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル)−アミノ]−ピペリジン−１−イル｝−１−(６−メトキシキノリン−４−イル)−エタノール；
(Ｒ)−２−｛４−[(４,５−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル)−アミノ]−ピペリジン−１−イル｝−１−(６−メトキシキノリン−４−イル)−エタノール；
(Ｒ)−２−｛４−[(５,６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル)−アミノ]−ピペリジン−１−イル｝−１−(６−メトキシキノリン−４−イル)−エタノール；
(Ｒ)−２−｛４−[(４,６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イルメチル)−アミノ]−ピペリジン−１−イル｝−１−(６−メトキシ−キノリン−４−イル)−エタノール；
(Ｒ)−１−(６−メトキシ−キノリン−４−イル)−２−｛４−[(１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イルメチル)−アミノ]−ピペリジン−１−イル｝−エタノール；
(Ｒ)−１−(６−メトキシ−[１,５]ナフチリジン−４−イル)−２−｛４−[(キノキサリン−２−イルメチル)−アミノ]−ピペリジン−１−イル｝−エタノール；
(Ｒ)−１−(６−メトキシ−キノリン−４−イル)−２−｛４−[(１Ｈ−ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン−２−イルメチル)−アミノ]−ピペリジン−１−イル｝−エタノール；
(Ｒ)−２−｛４−[(ベンゾチアゾール−２−イルメチル)−アミノ]−ピペリジン−１−イル｝−１−(６−メトキシ−キノリン−４−イル)−エタノール；
１−｛４−[(８−ヒドロキシ−キノリン−２−イルメチル)−アミノ]−ピペリジン−１−イル｝−２−(６−メトキシ−キノリン−４−イル)−エタノン；
(Ｒ)−２−｛４−[(ベンゾチアゾール−５−イルメチル)−アミノ]−ピペリジン−１−イル｝−１−（６−メトキシ−キノリン−４−イル)−エタノール；
４−[(４,７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イルメチル)−アミノ]−ピペリジン−１−カルボン酸(８−フルオロ−６−メトキシ−キノリン−４−イル)−アミド；
４−[(４,６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル)−アミノ]−ピペリジン−１−カルボン酸(６−メトキシ−[１,５]ナフチリジン−４−イル)−アミド；
４−[(１Ｈ−インドール−２−イルメチル)−アミノ]−ピペリジン−１−カルボン酸(６−メトキシ−キノリン−４−イル)−アミド；
７−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−[(Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(６−メトキシ−キノリン−４−イル)−エチル]−ピペリジン−４−イル｝−アミド；
式（１）：
【化４９】
2004504397.tif 000003
で示される化合物［式中、Ｒは、
４,７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル、
７−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−イル、
４−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル、
１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル、
４−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル、
２−クロロ−キノリン−３−イル、
３−メチル−ベンゾフラン−２−イル、
５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル、
イソキノリン−３−イル、
２,３−ジヒドロベンゾ[１,４]ジオキシン−２−イル、
ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−イル、
５−メチルベンゾチオフェン−２−イル、
５,７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル、
ベンゾオキサゾール−２−イル、
６−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル、
７−フルオロ−３−メチル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン−２−イル、
６−シアノ−１Ｈ−インドール−２−イル、
４,５−ジフルオロベンゾオキサゾール−２−イル、
５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−イル、
イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−イル、
３,６−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２−イル、
１Ｈ−インドール−６−イル、
５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル、
３Ｈ−キナゾリン−４−オン−２−イル、
６,７−ジフルオロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン−２−イル、
７−メトキシベンゾフラン−２−イル、
５−フルオロ−ベンゾオキサゾール−２−イル、
５−メトキシ−ベンゾフラン−２−イル、
５−フルオロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン−２−イル、
ベンゾ[１,２,５]−オキサジアゾール−５−イル、
５−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル、
６−フルオロ−ベンゾオキサゾール−２−イル、
オキサゾロ[４,５−ｂ]−ピリジン−２−イル、
３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]−ピリジン−２−イル、
６−フルオロ−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−イル、
２−ヒドロキシキノリン−３−イル、
４−ベンジルオキシ−１Ｈ−インドール−２−イル、
４−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−イル、
７−メタンスルホニル−１Ｈ−インドール−２−イル、
イミダゾ−[１,２−ａ]−ピリミジン−２−イル、
２−メチル[１,８]−ナフチリジン−３−イル、
５−ベンジルオキシ−１Ｈ−インドール−２−イル、
３−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル、
ベンゾ[１,２,５]チアジアゾール−５−イル、
３−(Ｒ)−(２,３−ジヒドロ−１[１,４]ジオキシノ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル、
８−ヒドロキシキノキサリン−２−イル、
シンノリン−３−イル、
６−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル、
５−ヒドロキシキノキサリン−２−イル、
ピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−２−イル、
３−フルオロピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−２−イル、
８−ヒドロキシ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン−３−イル、
ピリド[１,２−ａ]ピリミジン−４−オン−２−イル、
６−フルオロピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−２−イル、
４−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル、
４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル、
５−トリフルオロメチル−チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−イル、
７−フルオロ−３−メチル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン−２−イル、
イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−２−イル、
キナゾリン−２−イル、
キノキサリン−６−イル、
７−フルオロ−キナゾリン−２−イル、
３−(Ｒ,Ｓ)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]チアジン−３−イル、
７−ベンジルオキシ−１Ｈ−インドール−２−イル、
ベンゾ[１,２,３]チアジアゾール−６−イル、
チアゾロ[３,２−ａ]ピリミジン−５−オン−７−イル、
チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル、
ピリド[１,２−ａ]ピリミジン−４−オン−３−イル、
１−イソプロピル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル、
４−シアノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル、
６−クロロ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−２−イル、
３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン−５−イル、
３−(Ｓ)−(２,３−ジヒドロ−[１,４]ジオキシノ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル、または
５−クロロ−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン−６−イル
である］；
式（２）：
【化５０】
2004504397.tif 000004
で示される化合物［式中、Ｒは、
８−ヒドロキシキノキサリン−２−イル、または
８−ヒドロキシキノリン−２−イル
である］；
式（３）：
【化５１】
2004504397.tif 000005
で示される化合物［式中、Ｒは、
４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル、または
３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル
である］；
式（４）：
【化５２】
2004504397.tif 000006
で示される化合物［式中、Ｒは、
８−ヒドロキシキノキサリン−２−イル、または
５−ヒドロキシキノキサリン−２−イル
である］；
式（５）：
【化５３】
2004504397.tif 000007
で示される化合物［式中、Ｒは、
４,７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル、
１Ｈ−インドール−２−イル、
４,６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル、
イソキノリン−３−イル、
ベンゾオキサゾール−２−イル、
１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル、
イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−イル、
４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル、
３−(Ｒ)−(２,３−ジヒドロ−[１,４]ジオキシノ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル、
３−(Ｓ)−(２,３−ジヒドロ−[１,４]ジオキシノ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル、
ベンゾ[１,２,３]チアジアゾール−５−イル、
イミダゾ[１,２−ａ]ピリダジン−２−イル、または
３−フルオロピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−２−イル
である］；
式（６）：
【化５４】
2004504397.tif 000008
で示される化合物［式中、ＸおよびＲは、下記表：
【表１２】
2004504397.tif 000009
に示されるとおりである］；
式（７）：
【化５５】
2004504397.tif 000010
で示される化合物［式中、ＸおよびＲは、下記表：
【表１３】
2004504397.tif 000011
に示されるとおりである］；
およびその医薬上許容される誘導体。
【請求項１０】  哺乳動物における細菌感染の治療用薬剤の製造における請求項１記載の化合物の使用。
【請求項１１】  請求項１記載の化合物、および医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１２】  式（IV）で示される化合物と式（Ｖ）で示される化合物とを反応させ：
【化３】
2004504397.tif 000012
［式中、ｎは、式（Ｉ）における定義と同じであり；Ｚ1'、Ｚ2'、Ｚ3'、Ｚ4'、Ｚ5'、Ｒ1'およびＲ3'は、式（Ｉ）において定義したＺ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4、Ｚ5、Ｒ1およびＲ3、またはそれに転換可能な基であり；
Ｑ1は、ＮＲ2'Ｒ4'またはそれに転換可能な基であり、ここで、Ｒ2'およびＲ4'は、式（Ｉ）において定義したＲ2およびＲ4、またはそれに転換可能な基であり、かつ、Ｑ2は、ＨまたはＲ3'であるか、またはＱ1およびＱ2は、一緒になって、保護されていてもよいオキソ基を形成し；
ＸおよびＹは、以下の組合せ：
（ｉ）  ＸがＡ'−ＣＯＷであり、ＹがＨであり、ｎが０である組合せ；
（ii）  ＸがＣＲ6＝ＣＲ8Ｒ9であり、ＹがＨであり、ｎが０である組合せ；
（iii）  Ｘがオキシランであり、ＹがＨであり、ｎが０である組合せ；
（iv）  ＸがＮ＝Ｃ＝Ｏであり、ＹがＨであり、ｎが０である組合せ；
（ｖ）  ＸおよびＹのうち一方がＣＯ2Ｒyであり、他方がＣＨ2ＣＯ2Ｒxである組合せ；
（vi）  ＸがＣＨＲ6Ｒ7であり、ＹがＣ(＝Ｏ)Ｒ9である組合せ；
（vii）  ＸがＣＲ7＝ＰＲz3であり、ＹがＣ(＝Ｏ)Ｒ9であり、ｎ＝１である組合せ；
（viii）  ＸがＣ(＝Ｏ)Ｒ7であり、ＹがＣＲ9＝ＰＲz3であり、ｎ＝１である組合せ；
（ix）  ＹがＣＯＷであり、かつ、ＸがＮＨＲ11'、またはＮＲ11'ＣＯＷであり、かつ、ｎ＝０または１であるか、または、ｎ＝１である場合、ＸがＣＯＷであり、かつ、ＹがＮＨＲ11'、またはＮＲ11'ＣＯＷである組合せ；
（ｘ）  ＸがＣ(＝Ｏ)Ｒ6であり、かつ、ＹがＮＨＲ11'であるか、または、ＸがＮＨＲ11'であり、かつ、ＹがＣ(＝Ｏ)Ｒ8であり、かつ、ｎ＝１である組合せ；
（xi）  ＸがＮＨＲ11'であり、ＹがＣＲ8Ｒ9Ｗであり、ｎ＝１である組合せ；
（xii）  ＸがＣＲ6Ｒ7Ｗであり、ＹがＮＨＲ11'またはＯＨであり、ｎ＝１である組合せ；
（xiii）  ＸがＣＲ6Ｒ7ＳＯ2Ｗであり、ＹがＨであり、ｎ＝０である組合せ；
（xiv）  ＸがＷまたはＯＨであり、ＹがＣＨ2ＯＨであり、ｎ＝１である組合せ；
（xv）  ＸがＮＨＲ11'であり、かつ、ＹがＳＯ2Ｗであるか、または、ＸがＮＲ11'ＳＯ2Ｗであり、かつ、ＹがＨであり、かつ、ｎ＝０である組合せ；
（xvi）  ＸがＮＲ11'ＣＯＣＨ2ＷまたはＮＲ11'ＳＯ2ＣＨ2Ｗであり、ＹがＨであり、ｎ＝０である組合せ；
（xvii）  ＸがＷであり、ＹがＣＯＮＨＲ11'である組合せ
であってよく；
ここで、Ｗは、離脱基、例えば、ハロまたはイミダゾリルであり；ＲxおよびＲyは、(Ｃ1-6)アルキルであり；Ｒzは、アリールまたは(Ｃ1-6)アルキルであり；Ａ'およびＮＲ11'は、式（Ｉ）において定義したＡおよびＮＲ11、またはそれに転換可能な基であり；オキシランは、
【化４】
2004504397.tif 000013
（式中、Ｒ6、Ｒ8およびＲ9は、式（Ｉ）における定義と同じである）
である］；
次いで、所望により、または、必要に応じて、Ｑ1およびＱ2をＮＲ2'Ｒ4'に転換させ；Ａ'、Ｚ1'、Ｚ2'、Ｚ3'、Ｚ4'、Ｚ5'、Ｒ1'、Ｒ2'、Ｒ3'、Ｒ4'およびＮＲ11'をＡ、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4、Ｚ5、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＮＲ11に転換させ；Ａ−Ｂを他のＡ−Ｂに転換させ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3および／またはＲ4を相互転換し、および／またはその医薬上許容される誘導体を形成すること
を含む請求項１記載の化合物の製造方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００２】
WO 99/37635、WO 00/21948、WO 00/21952、WO 01/25227、WO 00/43383、WO 00/78748、WO 01/07432およびWO 01/07433には、抗菌活性を有するピペリジンおよびピペラジン誘導体が開示されている。
WO 97/17957には、血液調節性を有しており、造血を刺激するピペリジル化合物が開示されている。日本国特開平7-179407号には、血栓性疾患の予防、腫瘍転移の阻害、および創傷治癒の促進に有用なピペリジル化合物が開示されている。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００４】
本発明は、式（Ｉ）：
【化５】
2004504397.tif 000014
［式中、
Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4およびＺ5のうち１つはＮであり、１つはＣＲ1aであり、かつ、残りはＣＨであるか、または、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4およびＺ5のうち１つもしくは２つは、独立して、ＣＲ1aであり、かつ、残りは、ＣＨであり；
Ｒ1およびＲ1aは、独立して、水素；ヒドロキシ；(Ｃ1-6)アルコキシ、アミノ、ピペリジル、グアニジノもしくはアミジノ（いずれも、(Ｃ1-6)アルキル、アシルもしくは(Ｃ1-6)アルキルスルホニル基１個または２個によりＮ置換されていてもよい）、ＣＯＮＨ2、ヒドロキシ、(Ｃ1-6)アルキルチオ、ヘテロサイクリルチオ、ヘテロサイクリルオキシ、アリールチオ、アリールオキシ、アシルチオ、アシルオキシまたは(Ｃ1-6)アルキルスルホニルオキシにより置換されていてもよい(Ｃ1-6)アルコキシ；(Ｃ1-6)アルコキシ置換(Ｃ1-6)アルキル；ハロゲン；(Ｃ1-6)アルキル；(Ｃ1-6)アルキルチオ；トリフルオロメチル；トリフルオロメトキシ；ニトロ；アジド；アシル；アシルオキシ；アシルチオ；(Ｃ1-6)アルキルスルホニル；(Ｃ1-6)アルキルスルホキシド；アリールスルホニル；アリールスルホキシド；または(Ｃ1-6)アルキル、アシルもしくは(Ｃ1-6)アルキルスルホニル基１個または２個によりＮ置換されていてもよいアミノ、ピペリジル、グアニジノまたはアミジノ基であるか；または
Ｚ5がＣＲ1aである場合、Ｒ1aは、シアノ、ヒドロキシメチルまたはカルボキシであってよく；
（ただし、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4およびＺ5がＣＲ1aまたはＣＨである場合、Ｒ1は、水素ではない）；
Ｒ2は、水素、または
(Ｃ1-4)アルキル基１個または２個により置換されていてもよいアミノ；カルボキシ；(Ｃ1-4)アルコキシカルボニル；(Ｃ1-4)アルキルカルボニル；(Ｃ2-4)アルケニルオキシカルボニル；(Ｃ2-4)アルケニルカルボニル；アミノ基がヒドロキシ、(Ｃ1-4)アルキル、ヒドロキシ(Ｃ1-4)アルキル、アミノカルボニル(Ｃ1-4)アルキル、(Ｃ2-4)アルケニル、(Ｃ1-4)アルキルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、(Ｃ2-4)アルケニルスルホニル、(Ｃ1-4)アルコキシカルボニル、(Ｃ1-4)アルキルカルボニル、(Ｃ2-4)アルケニルオキシカルボニルまたは(Ｃ2-4)アルケニルカルボニルにより置換されていてもよいアミノカルボニル；シアノ；テトラゾリル；Ｒ10により置換されていてもよい２−オキソ−オキサゾリジニル；３−ヒドロキシ−３−シクロブテン−１,２−ジオン−４−イル；２,４−チアゾリジンジオン−５−イル；テトラゾール−５−イルアミノカルボニル；Ｒ10により置換されていてもよい１,２,４−トリアゾール−５−イル；５−オキソ−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル；ハロゲン；(Ｃ1-4)アルキルチオ；トリフルオロメチル；(Ｃ1-4)アルキル、(Ｃ2-4)アルケニル、(Ｃ1-4)アルコキシカルボニル、(Ｃ1-4)アルキルカルボニル、(Ｃ2-4)アルケニルオキシカルボニル、(Ｃ2-4)アルケニルカルボニルにより置換されていてもよいヒドロキシ；オキソ；(Ｃ1-4)アルキルスルホニル；(Ｃ2-4)アルケニルスルホニル；またはアミノ基が(Ｃ1-4)アルキルまたは(Ｃ2-4)アルケニルにより置換されていてもよい(Ｃ1-4)アミノスルホニル
から選択される基１〜３個により置換されていてもよい(Ｃ1-4)アルキルもしくは(Ｃ2-4)アルケニルであり；
Ｒ3は、水素であるか；または
Ｒ3は、２位、３位または４位にあり、かつ、
カルボキシ；(Ｃ1-6)アルコキシカルボニル；アミノ基がヒドロキシ、(Ｃ1-6)アルキル、ヒドロキシ(Ｃ1-6)アルキル、アミノカルボニル(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ2-6)アルケニル、(Ｃ1-6)アルキルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、(Ｃ2-6)アルケニルスルホニル、(Ｃ1-6)アルコキシカルボニル、(Ｃ1-6)アルキルカルボニル、(Ｃ2-6)アルケニルオキシカルボニルまたは(Ｃ2-6)アルケニルカルボニルにより置換されていてもよく、さらに、(Ｃ1-6)アルキル、ヒドロキシ(Ｃ1-6)アルキル、アミノカルボニル(Ｃ1-6)アルキルまたは(Ｃ2-6)アルケニルにより置換されていてもよいアミノカルボニル；シアノ；テトラゾリル；Ｒ10により置換されていてもよい２−オキソ−オキサゾリジニル；３−ヒドロキシ−３−シクロブテン−１,２−ジオン−４−イル；２,４−チアゾリジンジオン−５−イル；テトラゾール−５−イルアミノカルボニル；Ｒ10により置換されていてもよい１,２,４−トリアゾール−５−イル；または５−オキソ−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル；または
Ｒ3について上記した置換基のいずれかおよび／または
ハロゲン；(Ｃ1-6)アルキルチオ；トリフルオロメチル；(Ｃ1-6)アルコキシカルボニル；(Ｃ1-6)アルキルカルボニル；(Ｃ2-6)アルケニルオキシカルボニル；(Ｃ2-6)アルケニルカルボニル；(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ2-6)アルケニル、(Ｃ1-6)アルコキシカルボニル、(Ｃ1-6)アルキルカルボニル、(Ｃ2-6)アルケニルオキシカルボニル、(Ｃ2-6)アルケニルカルボニル、またはアミノ基が(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ2-6)アルケニル、(Ｃ1-6)アルキルカルボニルもしくは(Ｃ2-6)アルケニルカルボニルにより置換されていてもよいアミノカルボニルにより置換されていてもよいヒドロキシ；(Ｃ1-6)アルコキシカルボニル、(Ｃ1-6)アルキルカルボニル、(Ｃ2-6)アルケニルオキシカルボニル、(Ｃ2-6)アルケニルカルボニル、(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ2-6)アルケニル、(Ｃ1-6)アルキルスルホニル、(Ｃ2-6)アルケニルスルホニル、またはアミノ基が(Ｃ1-6)アルキルもしくは(Ｃ2-6)アルケニルにより置換されていてもよいアミノカルボニルにより一置換または二置換されていてもよいアミノ；アミノ基が(Ｃ1-6)アルキル、ヒドロキシ(Ｃ1-6)アルキル、アミノカルボニル(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ2-6)アルケニル、(Ｃ1-6)アルコキシカルボニル、(Ｃ1-6)アルキルカルボニル、(Ｃ2-6)アルケニルオキシカルボニルまたは(Ｃ2-6)アルケニルカルボニルにより置換されていてもよく、さらに、(Ｃ1-6)アルキル、ヒドロキシ(Ｃ1-6)アルキル、アミノカルボニル(Ｃ1-6)アルキルまたは(Ｃ2-6)アルケニルにより置換されていてもよいアミノカルボニル；オキソ；(Ｃ1-6)アルキルスルホニル；(Ｃ2-6)アルケニルスルホニル；またはアミノ基が(Ｃ1-6)アルキルもしくは(Ｃ2-6)アルケニルにより置換されていてもよい(Ｃ1-6)アミノスルホニル
から独立して選択される基Ｒ12０〜２個により置換されていてもよい(Ｃ1-4)アルキルまたはエテニル；または、
Ｒ3が３位にある場合、上記のように置換されていてもよいヒドロキシであり；
加えて、Ｒ3がヒドロキシまたはアミノ含有置換基とカルボキシ含有置換基とで二置換される場合、これらは、一緒になって、各々、環状エステルまたはアミド結合を形成してもよく；
Ｒ4は、基−Ｕ−Ｒ5であり、ここで、
Ｕは、ＣＯ、ＳＯ2およびＣＨ2から選択され、
Ｒ5は、各環中にヘテロ原子４個までを含有する置換されていてもよい二環式炭素環系または複素環系（Ａ）：
【化６】
2004504397.tif 000015
であり、ここで、
環（ａ）は、芳香族または非芳香族であり；
Ｘ1は、芳香環の一部である場合にはＣであり、非芳香環の一部である場合にはＣＲ14であり；
Ｘ2は、芳香環または非芳香環の一部である場合には、Ｎ、ＮＲ13、Ｏ、Ｓ(Ｏ)x、ＣＯまたはＣＲ14であり、非芳香環の一部である場合には、加えて、ＣＲ14Ｒ15であってもよく；
Ｘ4は、Ｎ、ＮＲ13、Ｏ、Ｓ(Ｏ)x、ＣＯまたはＣＲ14であり；
Ｘ3およびＸ5は、独立して、ＮまたはＣであり；
Ｙ1は、各原子が、芳香環または非芳香環の一部である場合には、独立して、Ｎ、ＮＲ13、Ｏ、Ｓ(Ｏ)x、ＣＯおよびＣＲ14から選択され、非芳香環の一部である場合には、加えて、ＣＲ14Ｒ15であってもよい１〜３原子リンカー基であり；
Ｙ2は、芳香環を完成する２または３原子リンカー基であり、Ｙ2の各原子は、独立して、Ｎ、ＮＲ13、Ｏ、Ｓ(Ｏ)x、ＣＯおよびＣＲ14から選択され；
Ｒ14およびＲ15の各々は、独立して、Ｈ；(Ｃ1-4)アルキルチオ；ハロ；カルボキシ(Ｃ1-4)アルキル；ハロ(Ｃ1-4)アルコキシ；ハロ(Ｃ1-4)アルキル；(Ｃ1-4)アルキル；(Ｃ2-4)アルケニル；(Ｃ1-4)アルコキシカルボニル；ホルミル；(Ｃ1-4)アルキルカルボニル；(Ｃ2-4)アルケニルオキシカルボニル；(Ｃ2-4)アルケニルカルボニル；(Ｃ1-4)アルキルカルボニルオキシ；(Ｃ1-4)アルコキシカルボニル(Ｃ1-4)アルキル；ヒドロキシ；ヒドロキシ(Ｃ1-4)アルキル；メルカプト(Ｃ1-4)アルキル；(Ｃ1-4)アルコキシ；ニトロ；シアノ；カルボキシ；Ｒ3における対応する置換基と同様に置換されていてもよいアミノまたはアミノカルボニル；(Ｃ1-4)アルキルスルホニル；(Ｃ2-4)アルケニルスルホニル；またはアミノ基が(Ｃ1-4)アルキルもしくは(Ｃ2-4)アルケニルにより一置換または二置換されていてもよいアミノスルホニル；アリール；アリール(Ｃ1-4)アルキル；アリール(Ｃ1-4)アルコキシから選択されるか、または
Ｒ14およびＲ15は、一緒になって、オキソを表してもよく；
Ｒ13は、各々、独立して、Ｈ；トリフルオロメチル；ヒドロキシ、(Ｃ1-6)アルコキシ、(Ｃ1-6)アルキルチオ、カルボキシ、ハロまたはトリフルオロメチルにより置換されていてもよい(Ｃ1-4)アルキル；(Ｃ2-4)アルケニル；アリール；アリール(Ｃ1-4)アルキル；アリールカルボニル；ヘテロアリールカルボニル；(Ｃ1-4)アルコキシカルボニル；(Ｃ1-4)アルキルカルボニル；ホルミル；(Ｃ1-6)アルキルスルホニル；またはアミノ基が(Ｃ1-4)アルコキシカルボニル、(Ｃ1-4)アルキルカルボニル、(Ｃ2-4)アルケニルオキシカルボニル、(Ｃ2-4)アルケニルカルボニル、(Ｃ1-4)アルキルもしくは(Ｃ2-4)アルケニルにより置換されていてもよく、さらに、(Ｃ1-4)アルキルもしくは(Ｃ2-4)アルケニルにより置換されていてもよいアミノカルボニルであり；
ｎは、０または１であり；
ｘは、各々、独立して、０、１または２であり；
Ａは、ＮＲ11、ＯまたはＣＲ6Ｒ7であり、Ｂは、ＮＲ11、Ｏ、ＳＯ2またはＣＲ8Ｒ9であり、ここで、
Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9の各々は、独立して、水素；(Ｃ1-6)アルコキシ；(Ｃ1-6)アルキルチオ；ハロ；トリフルオロメチル；アジド；(Ｃ1-6)アルキル；(Ｃ2-6)アルケニル；(Ｃ1-6)アルコキシカルボニル；(Ｃ1-6)アルキルカルボニル；(Ｃ2-6)アルケニルオキシカルボニル；(Ｃ2-6)アルケニルカルボニル；Ｒ3における対応する置換基と同様に置換されていてもよいヒドロキシ、アミノまたはアミノカルボニル；(Ｃ1-6)アルキルスルホニル；(Ｃ2-6)アルケニルスルホニル；またはアミノ基が(Ｃ1-6)アルキルもしくは(Ｃ2-6)アルケニルにより置換されていてもよいアミノスルホニルから選択されるか；または
ｎ＝１である場合、Ｒ6およびＲ8は、一緒になって、結合を表し、かつ、Ｒ7およびＲ9は、上記定義と同じであるか；または
Ｒ6およびＲ7またはＲ8およびＲ9は、一緒になって、オキソを表し（ただし、
ＡがＮＲ11である場合、Ｂは、ＮＲ11またはＯではなく；
ＡがＣＯである場合、Ｂは、ＣＯ、ＯまたはＳＯ2ではなく；
ｎが０であり、ＡがＮＲ11である場合、ＣＲ8Ｒ9は、唯一、ＣＯであり得るだけであり；
ＡがＣＲ6Ｒ7であり、ＢがＳＯ2である場合、ｎは、０であり；
ｎが０である場合、Ｂは、ＮＲ11またはＯではないか、または、Ｒ8およびＲ9は、置換されていてもよいヒドロキシまたはアミノではなく；
ＡがＯである場合、Ｂは、ＮＲ11、Ｏ、ＳＯ2またはＣＯではなく、かつ、ｎ＝１であり；
Ａ−ＢがＣＲ7＝ＣＲ9である場合、ｎは、１である）；
Ｒ10は、(Ｃ1-4)アルキル；上記で定義した基Ｒ12により置換されていてもよい(Ｃ2-4)アルケニルおよびアリール；カルボキシ；アミノ基がヒドロキシ、(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ2-6)アルケニル、(Ｃ1-6)アルキルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、(Ｃ2-6)アルケニルスルホニル、(Ｃ1-6)アルコキシカルボニル、(Ｃ1-6)アルキルカルボニル、(Ｃ2-6)アルケニルオキシカルボニルまたは(Ｃ2-6)アルケニルカルボニルにより置換されていてもよく、さらに、(Ｃ1-6)アルキルまたは(Ｃ2-6)アルケニルにより置換されていてもよいアミノカルボニル；(Ｃ1-6)アルキルスルホニル；トリフルオロメチルスルホニル；(Ｃ2-6)アルケニルスルホニル；(Ｃ1-6)アルコキシカルボニル；(Ｃ1-6)アルキルカルボニル；(Ｃ2-6)アルケニルオキシカルボニル；および(Ｃ2-6)アルケニルカルボニルから選択され；
Ｒ11は、水素；トリフルオロメチル；(Ｃ1-6)アルキル；(Ｃ2-6)アルケニル；(Ｃ1-6)アルコキシカルボニル；(Ｃ1-6)アルキルカルボニル；またはアミノ基が(Ｃ1-6)アルコキシカルボニル、(Ｃ1-6)アルキルカルボニル、(Ｃ2-6)アルケニルオキシカルボニル、(Ｃ2-6)アルケニルカルボニル、(Ｃ1-6)アルキルもしくは(Ｃ2-6)アルケニルにより置換されていてもよく、さらに、(Ｃ1-6)アルキルもしくは(Ｃ2-6)アルケニルにより置換されていてもよいアミノカルボニルであるか；または
Ｒ3およびＲ6、Ｒ7、Ｒ8またはＲ9のうち１つがカルボキシ基を含有しており、かつ、残りがヒドロキシまたはアミノ基を含有している場合、それらは、一緒になって、環状エステルまたはアミド結合を形成してもよい］
で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体を提供する。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２２】
最も好ましい基Ｒ5としては、４,６−ジフルオロ−インドール−２−イル、１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]−ピリジン−２−イル、１Ｈ−ピロロ[３,２−ｂ]−ピリジン−２−イル、８−ヒドロキシ−キノリン−２−イル、キノキサリン−２−イル、ベンゾイミダゾール−２−イル、ベンゾ[１,２,３]−チアジアゾール−５−イル、ベンゾチオフェン−２−イル、４,６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル、ベンゾチアゾール−５−イルおよび３−(Ｒ)−２,３−ジヒドロ−[１,４]ジオキシノ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イルが挙げられる。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３１】
式（Ｉ）で示される好ましい化合物としては、以下の化合物が挙げられる：
(Ｒ)−２−｛４−[(４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル)−アミノ]−ピペリジン−１−イル｝−１−(６−メトキシキノリン−４−イル)−エタノール；
(Ｒ)−１−(６−メトキシ−キノリン−４−イル)−２−｛４−[(１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イルメチル)−アミノ]−ピペリジン−１−イル｝−エタノール；
２−(｛１−[(Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(６−メトキシ−キノリン−４−イル)−エチル]−ピペリジン−４−イルアミノ｝−メチル)−キノリン−８−オール；
(Ｒ)−２−｛４−[(ベンゾ[１,２,３]チアジアゾール−５−イルメチル)−アミノ]−ピペリジン−１−イル｝−１−(６−メトキシ−キノリン−４−イル)−エタノール；
(Ｒ)−１−(６−メトキシ−キノリン−４−イル)−２−｛４−[(キノキサリン−２−イルメチル)−アミノ]−ピペリジン−１−イル｝−エタノール；
２−(｛１−[(Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(６−メトキシ−[１,５]ナフチリジン−４−イル)−エチル]−ピペリジン−４−イルアミノ｝−メチル)−キノリン−８−オール；
４−[(４,７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イルメチル)−アミノ]−ピペリジン−１−カルボン酸(６−メトキシ−[１,５]ナフチリジン−４−イル)−アミド；
(Ｒ)−２−(４−｛[(Ｒ)−１−(２,３−ジヒドロ−[１,４]ジオキシノ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル)メチル]−アミノ｝−ピペリジン−１−イル)−１−(８−フルオロ−６−メトキシ−キノリン−４−イル)−エタノール；
(Ｒ)−２−｛４−[(ベンゾチアゾール−５−イルメチル)−アミノ]−ピペリジン−１−イル｝−１−(６−メトキシ−キノリン−４−イル)−エタノール；および
(Ｒ)−２−｛４−[(４,６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル)−アミノ]−ピペリジン−１−イル｝−１−(６−メトキシ[１,５]ナフチリジン−４−イル)−エタノール；
ならびにその医薬上許容される誘導体。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４４】
本発明のさらなる態様において、式（IV）で示される化合物と式（Ｖ）で示される化合物とを反応させ：
【化９】
2004504397.tif 000016
［式中、ｎは、式（Ｉ）における定義と同じであり；Ｚ1'、Ｚ2'、Ｚ3'、Ｚ4'、Ｚ5'、Ｒ1'およびＲ3'は、式（Ｉ）において定義したＺ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4、Ｚ5、Ｒ1およびＲ3、またはそれに転換可能な基であり；
Ｑ1は、ＮＲ2'Ｒ4'またはそれに転換可能な基であり、ここで、Ｒ2'およびＲ4'は、式（Ｉ）において定義したＲ2およびＲ4、またはそれに転換可能な基であり、かつ、Ｑ2は、ＨまたはＲ3'であるか、またはＱ1およびＱ2は、一緒になって、保護されていてもよいオキソ基を形成し；
ＸおよびＹは、以下の組合せ：
（ｉ）  ＸがＡ'−ＣＯＷであり、ＹがＨ、ｎが０である組合せ；
（ii）  ＸがＣＲ6＝ＣＲ8Ｒ9であり、ＹがＨであり、ｎが０である組合せ；
（iii）  Ｘがオキシラン、ＹがＨであり、ｎが０である組合せ；
（iv）  ＸがＮ＝Ｃ＝Ｏであり、ＹがＨであり、ｎが０である組合せ；
（ｖ）  ＸおよびＹのうち一方がＣＯ2Ｒyであり、他方がＣＨ2ＣＯ2Ｒxである組合せ；
（vi）  ＸがＣＨＲ6Ｒ7であり、ＹがＣ(＝Ｏ)Ｒ9である組合せ；
（vii）  ＸがＣＲ7＝ＰＲz3であり、ＹがＣ(＝Ｏ)Ｒ9であり、ｎ＝１である組合せ；
（viii）  ＸがＣ(＝Ｏ)Ｒ7であり、ＹがＣＲ9＝ＰＲz3であり、ｎ＝１である組合せ；
（ix）  ＹがＣＯＷであり、かつ、ＸがＮＨＲ11'、またはＮＲ11'ＣＯＷであり、かつ、ｎ＝０または１であるか、または、ｎ＝１である場合、ＸがＣＯＷであり、かつ、ＹがＮＨＲ11'、またはＮＲ11'ＣＯＷである組合せ；
（ｘ）  ＸがＣ(＝Ｏ)Ｒ6であり、かつ、ＹがＮＨＲ11'であるか、または、ＸがＮＨＲ11'であり、かつ、ＹがＣ(＝Ｏ)Ｒ8であり、かつ、ｎ＝１である組合せ；
（xi）  ＸがＮＨＲ11'であり、ＹがＣＲ8Ｒ9Ｗであり、ｎ＝１である組合せ；
（xii）  ＸがＣＲ6Ｒ7Ｗであり、ＹがＮＨＲ11'またはＯＨであり、ｎ＝１である組合せ；
（xiii）  ＸがＣＲ6Ｒ7ＳＯ2Ｗであり、ＹがＨであり、ｎ＝０である組合せ；
（xiv）  ＸがＷまたはＯＨであり、ＹがＣＨ2ＯＨであり、ｎ＝１である組合せ；
（xv）  ＸがＮＨＲ11'であり、かつ、ＹがＳＯ2Ｗであるか、または、ＸがＮＲ11'ＳＯ2Ｗであり、かつ、ＹがＨであり、かつ、ｎ＝０である組合せ；
（xvi）  ＸがＮＲ11'ＣＯＣＨ2ＷまたはＮＲ11'ＳＯ2ＣＨ2Ｗであり、ＹがＨであり、ｎ＝０である組合せ；
（xvii）  ＸがＷであり、ＹがＣＯＮＨＲ11'である組合せ
であってよく；
ここで、Ｗは、離脱基、例えば、ハロまたはイミダゾリルであり；ＲxおよびＲyは、(Ｃ1-6)アルキルであり；Ｒzは、アリールまたは(Ｃ1-6)アルキルであり；Ａ'およびＮＲ11'は、式（Ｉ）において定義したＡおよびＮＲ11、またはそれに転換可能な基であり；オキシランは、
【化１０】
2004504397.tif 000017
（式中、Ｒ6、Ｒ8およびＲ9は、式（Ｉ）における定義と同じである）
である］；
次いで、所望により、または、必要に応じて、Ｑ1およびＱ2をＮＲ2'Ｒ4'に転換させ；Ａ'、Ｚ1'、Ｚ2'、Ｚ3'、Ｚ4'、Ｚ5'、Ｒ1'、Ｒ2'、Ｒ3'、Ｒ4'およびＮＲ11'をＡ、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4、Ｚ5、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＮＲ11に転換させ；Ａ−Ｂを他のＡ−Ｂに転換させ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3および／またはＲ4を相互転換し、および／またはその医薬上許容される誘導体を形成すること
を含む式（Ｉ）で示される化合物およびその医薬上許容される誘導体の製造方法を提供する。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７３】
Ｑ1およびＱ2が一緒になって保護オキソ基を形成する場合、これは、エチレンジオキシのようなアセタールであってよく、これを、次いで、酸処理により除去して式（VI）：
【化１１】
2004504397.tif 000018
［式中、可変記号は、式（Ｉ）について記載した同じである］
で示される化合物が得られる。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９１】
３−ヒドロキシ−３−シクロブテン−１,２−ジオン−４−イル基（例えば、R. M. Soll, Bioorg. Med. Chem. Lett., 1993, 3(4), 757 および W. A. Kinney, J. Med. Chem., 1992, 35(25), 4720）は、以下のシーケンスにより製造することができる：（１）Ｒ3が(ＣＨ2)nＣＨＯ（ｎ＝０、１、２)である化合物をトリエチルアミン、四臭化炭素−トリフェニルホスフィンで処理してまず(ＣＨ2)nＣＨ＝ＣＨＢｒを得ること；（２）この中間体を脱臭化水素酸化して対応するブロモエチン誘導体(ＣＨ2)nＣ≡ＣＢｒを得ること（この二段シーケンスについて、D. Grandjean et al, Tetrahedron Lett., 1994, 35(21), 3529 を参照のこと）；（３）該ブロモエチンと４−(１−メチルエトキシ)−３−(トリ−ｎ−ブチルスタンニル)シクロブタ−３−エン−１,２−ジオンとのパラジウム触媒化カップリング（Liebeskind et al, J. Org. Chem., 1990, 55, 5359）；（４）水素およびパラジウム−炭触媒化の標準的な条件下での該エチン部分の−ＣＨ2ＣＨ2−への還元（Howard et al, Tetrahedron, 1980, 36, 171 を参照のこと）；および最後に、（５）メチルエトキシエステルを酸性加水分解して対応する３−ヒドロキシ−３−シクロブテン−１,２−ジオン基を得ること（R. M. Soll, Bioorg. Med. Chem. Lett., 1993, 3(4), 757）。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１７】
４−ヒドロキシ−[１,５]−ナフチリジンは、ジエチルエトキシメチレンマロネートと反応させて４−ヒドロキシ−３−カルボン酸エステル誘導体を生成し、次いで、酸に加水分解し、次いで、キノリン中にて熱脱炭酸することにより、３−アミノピリジン誘導体から製造することができる（例えば、J. T. Adams et al., J. Amer. Chem. Soc., 1946, 68, 1317 において４−ヒドロキシ−[１,５]ナフチリジン−３−カルボン酸について記載されているように）。４−ヒドロキシ−[１,５]ナフチリジンは、オキシ塩化リン中にて加熱することにより４−クロロ誘導体に転換することができるか、または、有機塩基の存在下にてメタンスルホニルクロリドまたはトリフルオロメタンスルホン酸無水物との反応により各々４−メタンスルホニルオキシまたは４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ誘導体に転換することができる。４−アミノ−[１,５]−ナフチリジンは、ピリジン中でのｎ−プロピルアミンとの反応により４−クロロ誘導体から得ることができる。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１８】
同様に、６−メトキシ−[１,５]−ナフチリジン誘導体は、３−アミノ−６−メトキシピリジンから製造することができる。
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１９】
[１,５]−ナフチリジンは、当業者によく知られている他の方法により製造され得る（例えば、P. A. Lowe in“Comprehensive Heterocyclic Chemistry”Volume 2, p581-627, Ed A. R. Katritzky and C. W. Rees, Pergamon Press, Oxford, 1984 を参照のこと）。
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２３】
Ｒ5ＣＨ2−ハライド、アシル誘導体Ｒ5ＣＯＷおよびＲ5ＳＯ2ＷまたはアルデヒドＲ5ＣＨＯは、商業的に入手可能であるか、または、慣用的に製造される。該アルデヒドは、Ｒ5−エステルの水素化アルミニウムリチウムまたは水素化ジイソブチルアルミニウムでの部分還元により、または、より好ましくは、水素化アルミニウムリチウムまたは水素化ホウ素ナトリウムでのアルコールへの還元、次いで、二酸化マンガンでのアルデヒドへの酸化により製造され得る。該アルデヒドは、また、カルボン酸から、例えば、クロロギ酸イソブチルとの反応、次いで、水素化ホウ素ナトリウムでの還元により混酸無水物へ転換して（R. J. Alabaster et al., Synthesis, 598, 1989）、ヒドロキシメチル置換芳香族複素環または芳香族を得、次いで、ジクロム酸ピリジニウムまたは二酸化マンガンのような標準的な酸化剤で酸化することによる二段階法で製造され得る。アシル誘導体Ｒ5ＣＯＷは、Ｒ5−酸の活性化により製造され得る。ブロミドのようなＲ5ＣＨ2−ハライドは、アルコールＲ5ＣＨ2ＯＨから、ＤＣＭ／トリエチルアミン中にて三臭化リンとの反応により製造され得る。別法として、アルデヒドＲ5ＣＨＯおよびスルホン酸誘導体Ｒ5ＳＯ2Ｗは、Ｒ5Ｈヘテロサイクルの適当な試薬での処理により得られる。例えば、一部変更したＤｕｆｆ法［O. I. Petrov et al. Collect. Czech. Chem. Commun. 62, 494-497 (1997)］において、トリフルオロ酢酸またはメタンスルホン酸のいずれかにおいてヘキサミンでのホルミル化による。Ｒ5Ｈヘテロサイクリルとクロロスルホン酸との反応によりスルホン酸誘導体が得られる（Techer et. al., C. R. Hebd. Seances Acad. Sci. Ser. C; 270, 1601, 1970と類似した方法による）。
【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１６６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１６６】
実施例８  ３−(｛１−[(Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(６−メトキシキノリン−４−イル)−エチル]−ピペリジン−４−イルアミノ｝−メチル)−クロメン−４−オン・二シュウ酸塩
【化１９】
2004504397.tif 000019
実施例（１ｅ）についてと同様の方法により、アミン（１ｄ）および４−オキソ−４Ｈ−クロメン−３−カルボキシアルデヒドからこの化合物（４３ｍｇ）を製造した。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ４６０（ＭＨ＋）。
【手続補正１４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２０１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２０１】
（ａ）１Ｈ−ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン−２−カルボキシアルデヒド
実施例１６ｃの方法により（ただし、アルコールを酸化マンガン(II)と一緒に一夜撹拌した）、１Ｈ−ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン−２−カルボン酸メチル（０.１ｇ）からこれを製造し、精製せずに使用した。
【手続補正１５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２１１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２１１】
実施例２６  (Ｒ)−２−(４−｛[(Ｒ)−１−(２,３−ジヒドロ−[１,４]ジオキシノ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル)メチル]−アミノ｝−ピペリジン−１−イル)−１−(８−フルオロ−６−メトキシ−キノリン−４−イル)−エタノール・二シュウ酸塩
【化３４】
2004504397.tif 000020
【手続補正１６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２１７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２１７】
（ｆ）標記化合物
実施例（７ｃ）の方法により、ケトン（２６ｅ）（０.１０ｇ）およびＣ−[(Ｒ)−１−(２,３−ジヒドロ−[１,４]ジオキシノ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル)]−メチルアミン［C. Comoy et al. Med. Chem. Res. 6, 392-399 (1996)］（０.０５５ｇ）からこれを製造した。シリカゲル上（２〜１０％メタノール−ジクロロメタン）で精製して、泡沫体として標記化合物（０.０９３ｇ）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ４６９（ＭＨ＋）。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１.５０（２Ｈ，ｍ）、１.９５（２Ｈ，幅広いｔ）、２.２０−２.６０（４Ｈ，ｍ）、２.８０（２Ｈ，幅広いｄｄ）、２.９５（２Ｈ，ｍ）、３.２５（１Ｈ，幅広いｄ）、３.９０（３Ｈ，ｓ）、４.１０（１Ｈ，ｍ）、４.２８（１Ｈ，ｄｄ）、４.４５（１Ｈ，ｍ）、５.４０（１Ｈ，ｄｄ）、６.８８（１Ｈ，ｍ）、７.００（１Ｈ，ｓ）、７.１２（１Ｈ，ｄｄ）、７.２５（１Ｈ，ｄｄ）、７.７０（１Ｈ，ｄ）、７.８２（１Ｈ，ｍ）、８.８０（１Ｈ，ｄ）。
実施例１６の方法により、これを二シュウ酸塩（０.１３１ｇ）に転換した。
【手続補正１７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２５９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２５９】
【表１０】
2004504397.tif 000021
【手続補正１８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２８４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２８４】
（ｅ）８−メトキシメトキシ−１,２−ジヒドロ−１−オキソ−イソキノリン−３−カルボキシアルデヒド
アルコール（６２２ｄ、０.５１ｇ、２.１７ｍｍｏｌ）を１：１ ジクロロメタン／ＴＨＦ（１：１）（４０ｍｌ）中の酸化マンガン(IV)（３.１２ｇ）と一緒に室温で５時間撹拌した。該混合物を濾過し、蒸発させてアルデヒド（０.３２ｇ、６３％）を得た。
ＭＳ（−ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ２３２（Ｍ−Ｈ-）。
【手続補正１９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２８５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２８５】
（ｆ）(Ｒ)−２−｛４−[(８−メトキシメトキシ−１−オキソ−１,２−ジヒドロ−イソキノリン−３−イルメチル)−アミノ]−ピペリジン−１−イル｝−１−(６−メトキシキノリン−４−イル)−エタノール
アルデヒド（６２２ｅ）（０.０.８０ｇ、０.３４ｍｍｏｌ）および４−アミノ−１−[２−(Ｒ)−ヒドロキシ−２−(６−メトキシキノリン−４−イル)]エチルピペリジン（１ｄ）（０.１０５ｇ、０.３５ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン（２ｍｌ）およびメタノール（２ｍｌ）中の３Ａモレキュラーシーブと一緒に一夜撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（０.０２ｇ）を添加し、該混合物を室温で一夜撹拌した。さらに水素化ホウ素ナトリウム（各０.０２ｇ）を２回添加し、該混合物を、再度、一夜撹拌した。水およびジクロロメタンを添加し、相を分取し、水性相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機物を水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィー（２〜１０％メタノール／ジクロロメタン）に付して標記化合物（０.０６４ｇ、３５％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ５１９（ＭＨ＋）。