【手続補正書】
【提出日】平成30年12月6日(2018.12.6)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
α９インテグリンまたはその活性な部分のアンタゴニスト、およびＣＸＣＲ４アンタゴニストまたはその活性な部分を含む、造血幹細胞（ＨＳＣ）およびその先駆細胞ならびにそれらの祖先細胞の骨髄（ＢＭ）幹細胞結合リガンドからの除去を強化するための組成物。
【請求項２】
組成物がＨＳＣならびにその前駆細胞および祖先細胞のＢＭ幹細胞結合リガンドからの放出をさらに強化する；および／または
組成物がＨＳＣのＢＭ幹細胞ニッチから末梢血（ＰＢ）への動員をさらに強化し、所望によりＨＰＣのＢＭ幹細胞ニッチからＰＢへの動員をさらに強化する；および／または
α９インテグリンがα９β１インテグリンまたはその活性な部分である；および／または
α４インテグリンのアンタゴニストまたはその活性な部分をさらに含み、好ましくは、α４インテグリンがα４β１のアンタゴニストまたはその活性な部分である、
ＨＳＣならびにその前駆細胞および祖先細胞が、長期にわたって再増殖するＨＳＣならびにその前駆細胞および祖先細胞であり、所望によりＣＤ３４＋細胞、ＣＤ３８＋、ＣＤ９０＋、ＣＤ１３３＋、ＣＤ３４＋ＣＤ３８−細胞、リニージ委任のＣＤ３４−細胞、またはＣＤ３４＋ＣＤ３８＋細胞からなる群より選択され；所望によりＣＤ３４＋またはＣＤ３４＋ＣＤ３８−細胞である；および／または
当該アンタゴニスト、およびＣＸＣＲ４アンタゴニストまたはその活性な部分が、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）の不在下で投与される、
請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
α９インテグリンアンタゴニストが、式（Ｉ）：
【化１】
2017537134.tif 000001
［式中
Ｘは、結合手および−ＳＯ２−からなる群より選択され；
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、置換されてもよいアリールおよび置換されてもよいヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ２は、Ｈおよび置換基からなる群より選択され；
Ｒ３は、ＨおよびＣ１−Ｃ４アルキルからなる群より選択され；
Ｒ４は、Ｈおよび−ＯＲ６からなる群より選択され；
Ｒ５は、Ｈおよび−ＯＲ７からなる群より選択される；
ただし、Ｒ４がＨである場合、Ｒ５は−ＯＲ７であり、Ｒ４が−ＯＲ６である場合、Ｒ５はＨであり；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１からなる群より選択され；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５からなる群より選択され；
Ｒ８は、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）および−ＣＮからなる群より選択され；
Ｒ９は、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいヘテロシクロアルキル、置換されてもよいアリールおよび置換されてもよいヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ１０およびＲ１１は、それらが結合する窒素と一緒になって、置換されてもよいヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ１２は、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）および−ＣＮからなる群より選択され；
Ｒ１３は、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいアリールおよび置換されてもよいヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ１４およびＲ１５は、各々、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよび置換されてもよいアリールからなる群より独立して選択されるか、または
Ｒ１４およびＲ１５は、それらが結合する窒素と一緒になって、置換されてもよいヘテロシクロアルキル環を形成し；および
ｎは、各々、１〜３の範囲にある整数である］
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩である、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項４】
Ｒ４がＨであり；および
Ｒ５が−ＯＲ７である；および／または
Ｒ７が、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５からなる群より選択され；
Ｒ１２が、−ＣＮ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）および置換されてもよいヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ１３が、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいアリールおよび置換されてもよいヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ１４およびＲ１５が、各々、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよび置換されてもよいアリールからなる群より独立して選択されるか、または
Ｒ１４およびＲ１５が、それらが結合する窒素と一緒になって、置換されてもよいヘテロシクロアルキル環を形成し；および
ｎが１または２である；および／または
Ｒ７が、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５からなる群より選択され；
Ｒ１２が、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＣＮ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）および５−テトラゾリルからなる群より選択され；
Ｒ１３が２−ピロリルであり；
Ｒ１４およびＲ１５が、各々独立して、Ｃ１−Ｃ４アルキルであるか、または
Ｒ１４およびＲ１５が、それらが結合する窒素と一緒になって、置換されてもよいピロリジニルまたはモルホリニル環を形成し；および
ｎが１または２である、請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
Ｒ１が置換されてもよいフェニルである、例えば、フェニルが、少なくとも１個のハロゲン基で置換されてもよく、式（Ｉ）の化合物が、次式（Ｉａ）：
【化２】
2017537134.tif 000002
の化合物またはその医薬的に許容される塩であり、
好ましくは、式（Ｉ）の化合物が、次式（Ｉｂ）：
【化３】
2017537134.tif 000003
の化合物またはその医薬的に許容される塩であり、
より好ましくは、式（Ｉ）の化合物が、次式（Ｉｃ）：
【化４】
2017537134.tif 000004
の化合物またはその医薬的に許容される塩であるか、または
Ｒ１が置換されてもよいピリジルであり、例えば、
式（Ｉ）の化合物が、次式（Ｉｄ）：
【化５】
2017537134.tif 000005
の化合物またはその医薬的に許容される塩であり、
好ましくは、式（Ｉ）の化合物が、次式（Ｉｅ）：
【化６】
2017537134.tif 000006
の化合物またはその医薬的に許容される塩である、請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
ＨＳＣ／ＨＰＣおよびその先駆細胞ならびにそれらの祖先細胞のＢＭ幹細胞ニッチにおけるＢＭ幹細胞結合リガンドからの除去を強化するために使用する、効果的な量のα９インテグリンのアンタゴニストまたはその活性な部分、およびＣＸＣＲ４アンタゴニストまたはその活性な部分。
【請求項７】
使用がＨＳＣ／ＨＰＣのＢＭ幹細胞ニッチからの放出および／または動員を強化するためである、請求項６に記載の使用のための効果的な量のα９インテグリンのアンタゴニストまたはその活性な部分、およびＣＸＣＲ４アンタゴニストまたはその活性な部分。
【請求項８】
血液疾患の治療に使用するための、請求項１〜５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項９】
血液疾患の治療に使用するための、効果的な量のα９インテグリンのアンタゴニストまたはその活性な部分、およびＣＸＣＲ４アンタゴニストまたはその活性な部分。
【請求項１０】
α９インテグリンがα９β１インテグリンまたはその活性な部分である；および／または
α４インテグリンのアンタゴニストまたはその活性な部分の投与をさらに含み、
好ましくはα４インテグリンがα４β１のアンタゴニストまたはその活性な部分である；および／または
ＣＸＣＲ４アンタゴニストまたはその活性な部分が、Ｇ−ＣＳＦの不在下で投与される；および／または
ＣＸＣＲ４アンタゴニストまたはその活性な部分が、ビシクラム誘導体、テトラヒドロキノリン誘導体、環状ペプチド、パラ−キシリレンジアミンをベースとする誘導体、イソチオ尿素誘導体、ＰＯＬ６３２６、ＰＯＬ５５５１、ＣＣＴＥ−９９０８およびＴＧ−００５４からなる群より選択され、望ましくはＣＸＣＲ４アンタゴニストがＡＭＤ３１００である、
請求項９により使用するための効果的な量のα９インテグリンのアンタゴニストまたはその活性な部分、およびＣＸＣＲ４アンタゴニストまたはその活性な部分。
【請求項１１】
アンタゴニストが、式（Ｉ）：
【化７】
2017537134.tif 000007
［式中
Ｘは、結合手および−ＳＯ２−からなる群より選択され；
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、置換されてもよいアリールおよび置換されてもよいヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ２は、Ｈおよび置換基からなる群より選択され；
Ｒ３は、ＨおよびＣ１−Ｃ４アルキルからなる群より選択され；
Ｒ４は、Ｈおよび−ＯＲ６からなる群より選択され；
Ｒ５は、Ｈおよび−ＯＲ７からなる群より選択される；
ただし、Ｒ４がＨである場合、Ｒ５は−ＯＲ７であり、Ｒ４が−ＯＲ６である場合、Ｒ５はＨであり；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１からなる群より選択され；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５からなる群より選択され；
Ｒ８は、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）および−ＣＮからなる群より選択され；
Ｒ９は、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいヘテロシクロアルキル、置換されてもよいアリールおよび置換されてもよいヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ１０およびＲ１１は、それらが結合する窒素と一緒になって、置換されてもよいヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ１２は、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）および−ＣＮからなる群より選択され；
Ｒ１３は、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいアリールおよび置換されてもよいヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ１４およびＲ１５は、各々、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよび置換されてもよいアリールからなる群より独立して選択されるか、または
Ｒ１４およびＲ１５は、それらが結合する窒素と一緒になって、置換されてもよいヘテロシクロアルキル環を形成し；および
ｎは、各々、１〜３の範囲にある整数である］
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩である、請求項９または１０により使用するための効果的な量のα９インテグリンのアンタゴニストまたはその活性な部分、およびＣＸＣＲ４アンタゴニストまたはその活性な部分。
【請求項１２】
Ｒ４がＨであり；および
Ｒ５が−ＯＲ７である；および／または
Ｒ７が、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５からなる群より選択され；
Ｒ１２が、−ＣＮ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）および置換されてもよいヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ１３が、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいアリールおよび置換されてもよいヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ１４およびＲ１５が、各々、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよび置換されてもよいアリールからなる群より独立して選択されるか、または
Ｒ１４およびＲ１５が、それらが結合する窒素と一緒になって、置換されてもよいヘテロシクロアルキル環を形成し；および
ｎが１または２である；および／または
Ｒ７が、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５からなる群より選択され；
Ｒ１２が、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＣＮ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）および５−テトラゾリルからなる群より選択され；
Ｒ１３が２−ピロリルであり；
Ｒ１４およびＲ１５が、各々独立して、Ｃ１−Ｃ４アルキルであるか、または
Ｒ１４およびＲ１５が、それらが結合する窒素と一緒になって、置換されてもよいピロリジニルまたはモルホリニル環を形成し；および
ｎが１または２である、請求項１１により使用するための効果的な量のα９インテグリンのアンタゴニストまたはその活性な部分、およびＣＸＣＲ４アンタゴニストまたはその活性な部分。
【請求項１３】
Ｒ１が置換されてもよいフェニルである、例えば、フェニルが、少なくとも１個のハロゲン基で置換されてもよく、式（Ｉ）の化合物が、次式（Ｉａ）：
【化８】
2017537134.tif 000008
の化合物またはその医薬的に許容される塩であり、
好ましくは、式（Ｉ）の化合物が、次式（Ｉｂ）：
【化９】
2017537134.tif 000009
の化合物またはその医薬的に許容される塩であり、
より好ましくは、式（Ｉ）の化合物が、次式（Ｉｃ）：
【化１０】
2017537134.tif 000010
の化合物またはその医薬的に許容される塩であるか、または
Ｒ１が置換されてもよいピリジルであり、例えば、
式（Ｉ）の化合物が、次式（Ｉｄ）：
【化１１】
2017537134.tif 000011
の化合物またはその医薬的に許容される塩であり、
好ましくは、式（Ｉ）の化合物が、次式（Ｉｅ）：
【化１２】
2017537134.tif 000012
の化合物またはその医薬的に許容される塩である、請求項１１または１２により使用するための効果的な量のα９インテグリンのアンタゴニストまたはその活性な部分、およびＣＸＣＲ４アンタゴニストまたはその活性な部分。
【請求項１４】
血液障害が、免疫抑制、慢性病、外傷、変性疾患、感染またはそれらの組み合わせ；皮膚、消化器系、神経系、リンパ系、心血管系、内分泌系またはその組み合わせの疾患または症状；骨粗鬆症、アルツハイマー病、心筋梗塞、パーキンソン病、外傷性脳損傷、多発性硬化症、肝硬変またはその組み合わせ；神経芽腫、骨髄異形成、骨髄線維症、乳がん、腎細胞がん、または多発性骨髄腫；造血系新生物障害、自己免疫疾患；または悪性でない障害からなる群より選択される、請求項８に記載の使用のための組成物または請求項１１〜１３のいずれか一項により使用するための効果的な量のα９インテグリンのアンタゴニストまたはその活性な部分、およびＣＸＣＲ４アンタゴニストまたはその活性な部分。
【請求項１５】
血液障害が、Ｂ−リニージＡＬＬおよびＴ−リニージＡＬＬからなる群より選択される急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、前リンパ球性白血病（ＰＬＬ）、ヘアリー細胞白血病（ＨＬＬ）およびワルデンシュトレーム・マクログロブリン血症（ＷＭ）である、請求項８に記載の使用のための組成物または請求項１１〜１３のいずれか一項により使用するための効果的な量のα９インテグリンのアンタゴニストまたはその活性な部分、およびＣＸＣＲ４アンタゴニストまたはその活性な部分。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３２０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３２０】
参考文献
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さらに、本発明は次の態様を包含する。
１. ＨＳＣおよびその先駆細胞ならびにそれらの祖先細胞のＢＭ幹細胞結合リガンドからのインビボまたはエクスビボでの除去を強化する方法であって、効果的な量のα９インテグリンのアンタゴニストまたはその活性な部分、およびＣＸＣＲ４アンタゴニストまたはその活性な部分をＢＭ幹細胞ニッチにインビボまたはエクスビボにて投与することを含む、方法。
２. ＨＳＣおよびその先駆細胞ならびにそれらの祖先細胞のＢＭ幹細胞ニッチからの放出をさらに強化する、項１に記載の方法。
３. ＨＳＣのＢＭ幹細胞ニッチからの動員をさらに強化する、項１または２に記載の方法。
４. α９インテグリンが、α９β１インテグリンまたはその活性な部分である、項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
５. α４インテグリンのアンタゴニストまたはその活性な部分を投与することをさらに含む、項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
６. α４インテグリンが、α４β１アンタゴニストまたはその活性な部分である、項５に記載の方法。
７. アンタゴニストがα９およびα４と交差反応し、望ましくはα９β１およびα４β１と交差反応してもよい、項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
８. アンタゴニストが、次式（Ｉ）：
【化３４】
2017537134.tif 000013
［式中
Ｘは、結合手および−ＳＯ２−からなる群より選択され；
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、置換されてもよいアリールおよび置換されてもよいヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ２は、Ｈおよび置換基からなる群より選択され；
Ｒ３は、ＨおよびＣ１−Ｃ４アルキルからなる群より選択され；
Ｒ４は、Ｈおよび−ＯＲ６からなる群より選択され；
Ｒ５は、Ｈおよび−ＯＲ７からなる群より選択される；
ただし、Ｒ４がＨである場合、Ｒ５は−ＯＲ７であり、Ｒ４が−ＯＲ６である場合、Ｒ５はＨであり；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１からなる群より選択され；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５からなる群より選択され；
Ｒ８は、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）および−ＣＮからなる群より選択され；
Ｒ９は、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいヘテロシクロアルキル、置換されてもよいアリールおよび置換されてもよいヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ１０およびＲ１１は、それらが結合する窒素と一緒になって、置換されてもよいヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ１２は、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）および−ＣＮからなる群より選択され；
Ｒ１３は、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいアリールおよび置換されてもよいヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ１４およびＲ１５は、各々、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよび置換されてもよいアリールからなる群より独立して選択されるか、または
Ｒ１４およびＲ１５は、それらが結合する窒素と一緒になって、置換されてもよいヘテロシクロアルキル環を形成し；および
ｎは、各々、１〜３の範囲にある整数である］
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩である、項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
９. Ｒ４がＨであり；および
Ｒ５が−ＯＲ７である、項８に記載の方法。
１０. Ｒ７が、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５からなる群より選択され；
Ｒ１２が、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＣＮ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）および置換されてもよいヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ１３が、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいアリールおよび置換されてもよいヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ１４およびＲ１５が、各々、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよび置換されてもよいアリールからなる群より独立して選択されるか、または
Ｒ１４およびＲ１５が、それらが結合する窒素と一緒になって、置換されてもよいヘテロシクロアルキル環を形成し；および
ｎが１または２である、項８または項９に記載の方法。
１１. Ｒ７が、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５からなる群より選択され；
Ｒ１２が、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＣＮ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）および５−テトラゾリルからなる群より選択され；
Ｒ１３が２−ピロリルであり；
Ｒ１４およびＲ１５が、各々独立して、Ｃ１−Ｃ４アルキルであるか、または
Ｒ１４およびＲ１５が、それらが結合する窒素と一緒になって、置換されてもよいピロリジニルまたはモルホリニル環を形成し；および
ｎが１または２である、項８〜１０のいずれか一項に記載の方法。
１２. 式（Ｉ）の化合物が、次式（Ｉａ）：
【化３５】
2017537134.tif 000014
の化合物またはその医薬的に許容される塩である、項８〜１１のいずれか一項に記載の方法。
１３. Ｒ１が置換されてもよいフェニルである、項８〜１２のいずれか一項に記載の方法。
１４. フェニルが、少なくとも１個のハロゲン基で置換されてもよい、項１３に記載の方法。
１５. 式（Ｉ）の化合物が、次式（Ｉｂ）：
【化３６】
2017537134.tif 000015
の化合物またはその医薬的に許容される塩である、項８〜１３のいずれか一項に記載の方法。
１６. 式（Ｉ）の化合物が、次式（Ｉｃ）：
【化３７】
2017537134.tif 000016
の化合物またはその医薬的に許容される塩である、項１５に記載の方法。
１７. Ｒ１が置換されてもよいピリジルである、項８〜１２のいずれか一項に記載の方法。
１８. 式（Ｉ）の化合物が、次式（Ｉｄ）：
【化３８】
2017537134.tif 000017
の化合物またはその医薬的に許容される塩である、項１７に記載の方法。
１９. 式（Ｉ）の化合物が、次式（Ｉｅ）：
【化３９】
2017537134.tif 000018
の化合物またはその医薬的に許容される塩である、項１８に記載の方法。
２０. ＣＸＣＲ４アンタゴニストまたはその活性な部分が、ビシクラム誘導体、テトラヒドロキノリン誘導体、環状ペプチド、パラ−キシリレンジアミンをベースとする誘導体、イソチオ尿素誘導体、ＰＯＬ６３２６、ＰＯＬ５５５１、ＣＣＴＥ−９９０８およびＴＧ−００５４からなる群より選択され、ＣＸＣＲ４アンタゴニストはＡＭＤ３１００であることが望ましい、項１〜１９のいずれか一項に記載の方法。
２１. α９インテグリンのアンタゴニストまたはその活性な部分、およびＣＸＣＲ４アンタゴニストまたはその活性な部分が、合わさって、同時に、または連続して投与される、項１〜２０のいずれか一項に記載の方法。
２２. アンタゴニストおよびＣＸＣＲ４アンタゴニストまたはその活性な部分が、Ｇ−ＣＳＦの不在下で投与される、項１〜２１のいずれか一項に記載の方法。
２３. α９インテグリンアンタゴニスト、およびＣＸＣＲ４アンタゴニストまたはその活性な部分が、静脈内、皮内、皮下、筋肉内、経皮、腹腔内、または経粘膜的に投与される；該α９インテグリンアンタゴニストおよびＣＸＣＲ４アンタゴニストまたはその活性な部分は、静脈内または皮下投与されることが望ましい、項１〜２２のいずれか一項に記載の方法。
２４. α９インテグリンアンタゴニスト、およびＣＸＣＲ４アンタゴニストまたはその活性な部分が、α４インテグリンアンタゴニストと同時に、連続して、または組み合わせて投与される、項５〜２３のいずれか一項に記載の方法。
２５. ＨＳＣならびにその前駆細胞および祖先細胞が骨髄より誘導される、項１〜２４のいずれか一項に記載の方法。
２６. ＨＳＣならびにその前駆細胞および祖先細胞が、幹細胞ニッチ、望ましくは骨内膜ニッチより誘導される、項２５に記載の方法。
２７. インビボまたはエクスビボにてＨＰＣのＢＭ幹細胞結合リガンドからの除去を強化する、項２５または２６に記載の方法。
２８. ＨＳＣならびにその前駆細胞および祖先細胞が、長期にわたって再増殖するＨＳＣならびにその前駆細胞および祖先細胞であり、所望によりＣＤ３４＋細胞、ＣＤ３８＋、ＣＤ９０＋、ＣＤ１３３＋、ＣＤ３４＋ＣＤ３８−細胞、リニージ委任のＣＤ３４−細胞、またはＣＤ３４＋ＣＤ３８＋細胞からなる群より選択されてもよく；所望によりＣＤ３４＋またはＣＤ３４＋ＣＤ３８−細胞より選択されてもよい、項１〜２７のいずれか一項に記載の方法。
２９. α９インテグリンまたはその活性な部分のアンタゴニスト、およびＣＸＣＲ４アンタゴニストまたはその活性な部分を含む、ＨＳＣおよびその先駆細胞ならびにそれらの祖先細胞のＢＭ幹細胞結合リガンドからの除去を強化するための組成物。
３０. ＨＳＣならびにその前駆細胞および祖先細胞のＢＭ幹細胞結合リガンドからの放出をさらに強化する、項２９に記載の組成物。
３１. ＨＳＣのＢＭ幹細胞ニッチからＰＢへの動員をさらに強化し、所望によりＨＰＣのＢＭ幹細胞ニッチからＰＢへの動員をさらに強化してもよい、項２９または３０に記載の組成物。
３２. α９インテグリンがα９β１インテグリンまたはその活性な部分である、項２９〜３１のいずれか一項に記載の組成物。
３３. α４インテグリンのアンタゴニストまたはその活性な部分をさらに含む、項２９〜３２のいずれか一項に記載の組成物。
３４. α４インテグリンがα４β１のアンタゴニストまたはその活性な部分である、項３３に記載の組成物。
３５. アンタゴニストがα９およびα４と交差反応し、望ましくはα９β１およびα４β１と交差反応してもよい、項２９〜３４のいずれか一項に記載の組成物。
３６. α９インテグリンアンタゴニストが、式（Ｉ）：
【化４０】
2017537134.tif 000019
［式中
Ｘは、結合手および−ＳＯ２−からなる群より選択され；
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、置換されてもよいアリールおよび置換されてもよいヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ２は、Ｈおよび置換基からなる群より選択され；
Ｒ３は、ＨおよびＣ１−Ｃ４アルキルからなる群より選択され；
Ｒ４は、Ｈおよび−ＯＲ６からなる群より選択され；
Ｒ５は、Ｈおよび−ＯＲ７からなる群より選択される；
ただし、Ｒ４がＨである場合、Ｒ５は−ＯＲ７であり、Ｒ４が−ＯＲ６である場合、Ｒ５はＨであり；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１からなる群より選択され；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５からなる群より選択され；
Ｒ８は、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）および−ＣＮからなる群より選択され；
Ｒ９は、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいヘテロシクロアルキル、置換されてもよいアリールおよび置換されてもよいヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ１０およびＲ１１は、それらが結合する窒素と一緒になって、置換されてもよいヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ１２は、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）および−ＣＮからなる群より選択され；
Ｒ１３は、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいアリールおよび置換されてもよいヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ１４およびＲ１５は、各々、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよび置換されてもよいアリールからなる群より独立して選択されるか、または
Ｒ１４およびＲ１５は、それらが結合する窒素と一緒になって、置換されてもよいヘテロシクロアルキル環を形成し；および
ｎは、各々、１〜３の範囲にある整数である］
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩である、項２９〜３５のいずれか一項に記載の組成物。
３７. Ｒ４がＨであり；および
Ｒ５が−ＯＲ７である、項３６に記載の組成物。
３８. Ｒ７が、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５からなる群より選択され；
Ｒ１２が、−ＣＮ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）および置換されてもよいヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ１３が、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいアリールおよび置換されてもよいヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ１４およびＲ１５が、各々、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよび置換されてもよいアリールからなる群より独立して選択されるか、または
Ｒ１４およびＲ１５が、それらが結合する窒素と一緒になって、置換されてもよいヘテロシクロアルキル環を形成し；および
ｎが１または２である、項２９または項３７に記載の組成物。
３９. Ｒ７が、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５からなる群より選択され；
Ｒ１２が、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＣＮ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）および５−テトラゾリルからなる群より選択され；
Ｒ１３が２−ピロリルであり；
Ｒ１４およびＲ１５が、各々独立して、Ｃ１−Ｃ４アルキルであるか、または
Ｒ１４およびＲ１５が、それらが結合する窒素と一緒になって、置換されてもよいピロリジニルまたはモルホリニル環を形成し；および
ｎが１または２である、項２９〜３８のいずれか一項に記載の組成物。
４０. 式（Ｉ）の化合物が、次式（Ｉａ）：
【化４１】
2017537134.tif 000020
の化合物またはその医薬的に許容される塩である、項２９〜３９のいずれか一項に記載の組成物。
４１. Ｒ１が置換されてもよいフェニルである、項２９〜４０のいずれか一項に記載の組成物。
４２. フェニルが、少なくとも１個のハロゲン基で置換されてもよい、項４１に記載の組成物。
４３. 式（Ｉ）の化合物が、次式（Ｉｂ）：
【化４２】
2017537134.tif 000021
の化合物またはその医薬的に許容される塩である、項２９〜４２のいずれか一項に記載の組成物。
４４. 式（Ｉ）の化合物が、次式（Ｉｃ）：
【化４３】
2017537134.tif 000022
の化合物またはその医薬的に許容される塩である、項４３に記載の組成物。
４５. Ｒ１が置換されてもよいピリジルである、項２９〜４０のいずれか一項に記載の組成物。
４６. 式（Ｉ）の化合物が、次式（Ｉｄ）：
【化４４】
2017537134.tif 000023
の化合物またはその医薬的に許容される塩である、項４５に記載の組成物。
４７. 式（Ｉ）の化合物が、次式（Ｉｅ）：
【化４５】
2017537134.tif 000024
の化合物またはその医薬的に許容される塩である、項４６に記載の組成物。
４８. Ｇ−ＣＳＦの不在下で投与される、項３６〜４７のいずれか一項に記載の組成物。
４９. 静脈内、皮内、皮下、筋肉内、経皮、腹腔内、または経粘膜的に投与される；静脈内または皮下投与されることが望ましい、項３６〜４８のいずれか一項に記載の組成物。
５０. α９インテグリンアンタゴニスト、およびＣＸＣＲ４アンタゴニストまたはその活性な部分が、α４インテグリンアンタゴニストと同時に、連続して、または組み合わせて投与される、項３６〜４９のいずれか一項に記載の組成物。
５１. ＨＳＣ／ＨＰＣを対象から採取する方法であって、
効果的な量のα９インテグリンのアンタゴニストまたはその活性な部分、およびＣＸＣＲ４アンタゴニストまたはその活性な部分を対象に投与し、ここで該効果的な量で、ＨＳＣ／ＨＰＣおよびその先駆細胞ならびにそれらの祖先細胞のＢＭ幹細胞ニッチにおけるＢＭ幹細胞結合リガンドからの除去が強化され；
その除去されたＨＳＣをＰＢに動員し；
そのＨＳＣをＰＢから採取する
ことを含む、方法。
５２. α９インテグリンアンタゴニスト、およびＣＸＣＲ４アンタゴニストまたはその活性な部分が、Ｇ−ＣＳＦの不在下で投与される、項５１に記載の方法。
５３. ＨＳＣ／ＨＰＣが、インターロイキン−１７、シクロホスファミド（Ｃｙ）、ドセタキセルおよび顆粒球−コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）からなる群より選択される他のＨＳＣ動員剤の使用によってさらに動員される、項５１または５２に記載の方法。
５４. インテグリンアンタゴニストの効果的な量が、２５−１０００μｇ／ｋｇ体重、より好ましくは５０−５００μｇ／ｋｇ体重、最も好ましくは５０−２５０μｇ／ｋｇ体重の範囲にある、項５１〜５３のいずれか一項に記載の方法。
５５. ＣＸＣＲ４アンタゴニストの効果的な量が、１０−１０００μｇ／ｋｇ体重、より好ましくは１０−５００μｇ／ｋｇ体重、最も好ましくは１０−２５０μｇ／ｋｇ体重の範囲にある、項５１〜５４のいずれか一項に記載の方法。
５６. 項５１〜５５のいずれか一項に記載の方法より得られるＨＳＣを含む、細胞組成物。
５７. 項５１〜５５のいずれか一項に記載の方法より得られるＨＰＣを含む細胞組成物であって、α９インテグリンのアンタゴニストまたはその活性な部分、およびＣＸＣＲ４アンタゴニストまたはその活性な部分の不在下で動員された細胞組成物と比べて、ＨＰＣの部分をより多く含む、細胞組成物。
５８. 血液疾患の治療方法であって、項５６または５７に記載の細胞組成物を投与することを含む、方法。
５９. 対象における血液障害を治療するための方法であって、該対象に治療的に効果的な量のα９インテグリンのアンタゴニストまたはその活性な部分、およびＣＸＣＲ４アンタゴニストまたはその活性な部分を投与し、ＨＳＣの、ＢＭ幹細胞ニッチにおけるＢＭ幹細胞結合リガンドからＰＢへの除去、放出または動員を強化する、方法。
６０. α９インテグリンがα９β１インテグリンまたはその活性な部分である、項５８または５９に記載の方法。
６１. α４インテグリンのアンタゴニストまたはその活性な部分の投与をさらに含む、項５８または５９に記載の方法。
６２. α４インテグリンがα４β１のアンタゴニストまたはその活性な部分である、項６０に記載の方法。
６３. アンタゴニストがα９およびα４と交差反応し、望ましくはα９β１およびα４β１と交差反応してもよい、項５９〜６２のいずれか一項に記載の方法。
６４. アンタゴニストが、式（Ｉ）：
【化４６】
2017537134.tif 000025
［式中
Ｘは、結合手および−ＳＯ２−からなる群より選択され；
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、置換されてもよいアリールおよび置換されてもよいヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ２は、Ｈおよび置換基からなる群より選択され；
Ｒ３は、ＨおよびＣ１−Ｃ４アルキルからなる群より選択され；
Ｒ４は、Ｈおよび−ＯＲ６からなる群より選択され；
Ｒ５は、Ｈおよび−ＯＲ７からなる群より選択される；
ただし、Ｒ４がＨである場合、Ｒ５は−ＯＲ７であり、Ｒ４が−ＯＲ６である場合、Ｒ５はＨであり；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１からなる群より選択され；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５からなる群より選択され；
Ｒ８は、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）および−ＣＮからなる群より選択され；
Ｒ９は、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいヘテロシクロアルキル、置換されてもよいアリールおよび置換されてもよいヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ１０およびＲ１１は、それらが結合する窒素と一緒になって、置換されてもよいヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ１２は、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）および−ＣＮからなる群より選択され；
Ｒ１３は、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいアリールおよび置換されてもよいヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ１４およびＲ１５は、各々、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよび置換されてもよいアリールからなる群より独立して選択されるか、または
Ｒ１４およびＲ１５は、それらが結合する窒素と一緒になって、置換されてもよいヘテロシクロアルキル環を形成し；および
ｎは、各々、１〜３の範囲にある整数である］
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩である、項５９〜６３のいずれか一項に記載の方法。
６５. Ｒ４がＨであり；および
Ｒ５が−ＯＲ７である、項６４に記載の方法。
６６. Ｒ７が、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５からなる群より選択され；
Ｒ１２が、−ＣＮ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）および置換されてもよいヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ１３が、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいアリールおよび置換されてもよいヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ１４およびＲ１５が、各々、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよび置換されてもよいアリールからなる群より独立して選択されるか、または
Ｒ１４およびＲ１５が、それらが結合する窒素と一緒になって、置換されてもよいヘテロシクロアルキル環を形成し；および
ｎが１または２である、項６４または項６５に記載の方法。
６７. Ｒ７が、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５からなる群より選択され；
Ｒ１２が、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＣＮ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）および５−テトラゾリルからなる群より選択され；
Ｒ１３が２−ピロリルであり；
Ｒ１４およびＲ１５が、各々独立して、Ｃ１−Ｃ４アルキルであるか、または
Ｒ１４およびＲ１５が、それらが結合する窒素と一緒になって、置換されてもよいピロリジニルまたはモルホリニル環を形成し；および
ｎが１または２である、項６４〜６６のいずれか一項に記載の方法。
６８. 式（Ｉ）の化合物が、次式（Ｉａ）：
【化４７】
2017537134.tif 000026
の化合物またはその医薬的に許容される塩である、項６４〜６７のいずれか一項に記載の方法。
６９. Ｒ１が置換されてもよいフェニルである、項６４〜６８のいずれか一項に記載の方法。
７０. フェニルが、少なくとも１個のハロゲン基で置換されてもよい、項６９に記載の方法。
７１. 式（Ｉ）の化合物が、次式（Ｉｂ）：
【化４８】
2017537134.tif 000027
の化合物またはその医薬的に許容される塩である、項６４〜７０のいずれか一項に記載の方法。
７２. 式（Ｉ）の化合物が、次式（Ｉｃ）：
【化４９】
2017537134.tif 000028
の化合物またはその医薬的に許容される塩である、項７１に記載の方法。
７３. Ｒ１が置換されてもよいピリジルである、項６４〜６８のいずれか一項に記載の方法。
７４. 式（Ｉ）の化合物が、次式（Ｉｄ）：
【化５０】
2017537134.tif 000029
の化合物またはその医薬的に許容される塩である、項７３に記載の方法。
７５. 式（Ｉ）の化合物が、次式（Ｉｅ）：
【化５１】
2017537134.tif 000030
の化合物またはその医薬的に許容される塩である、項７４に記載の方法。
７６. ＣＸＣＲ４アンタゴニストまたはその活性な部分が、ビシクラム誘導体、テトラヒドロキノリン誘導体、環状ペプチド、パラ−キシリレンジアミンをベースとする誘導体、イソチオ尿素誘導体、ＰＯＬ６３２６、ＰＯＬ５５５１、ＣＣＴＥ−９９０８およびＴＧ−００５４からなる群より選択され、ＣＸＣＲ４アンタゴニストはＡＭＤ３１００であることが望ましい、項５９〜７５のいずれか一項に記載の方法。
７７. アンタゴニスト、およびＣＸＣＲ４アンタゴニストまたはその活性な部分が、Ｇ−ＣＳＦの不在下で投与される、項５９〜７６のいずれか一項に記載の方法。
７８. α９インテグリンアンタゴニスト、およびＣＸＣＲ４アンタゴニストまたはその活性な部分が、静脈内、皮内、皮下、筋肉内、経皮、腹腔内または経粘膜に投与される；該アンタゴニストは、静脈内または皮下投与されることが望ましい、項５９〜７７のいずれか一項に記載の方法。
７９. α９インテグリンアンタゴニスト、およびＣＸＣＲ４アンタゴニストまたはその活性な部分が、α４インテグリンアンタゴニストと同時に、連続して、または組み合わせて投与される、項５９〜７８のいずれか一項に記載の方法。
８０. 血液障害が、免疫抑制、慢性病、外傷、変性疾患、感染またはそれらの組み合わせ；皮膚、消化器系、神経系、リンパ系、心血管系、内分泌系またはその組み合わせの疾患または症状；骨粗鬆症、アルツハイマー病、心筋梗塞、パーキンソン病、外傷性脳損傷、多発性硬化症、肝硬変またはその組み合わせ；神経芽腫、骨髄異形成、骨髄線維症、乳がん、腎細胞がん、または多発性骨髄腫；造血系新生物障害、自己免疫疾患；または悪性でない障害からなる群より選択される、項５９〜７９のいずれか一項に記載の方法。
８１. 血液障害が、Ｂ−リニージＡＬＬおよびＴ−リニージＡＬＬからなる群より選択される急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、前リンパ球性白血病（ＰＬＬ）、ヘアリー細胞白血病（ＨＬＬ）およびワルデンシュトレーム・マクログロブリン血症（ＷＭ）である、項５８〜８０のいずれか一項に記載の方法。
８２. ＨＳＣを患者に移植する方法であって、
α９インテグリンアンタゴニスト、およびＣＸＣＲ４アンタゴニストまたはその活性な部分を対象に投与し、ＨＳＣをＢＭ幹細胞結合リガンドから除去し；
そのＨＳＣをＢＭから放出させて、ＰＢに動員させ；
ＨＳＣをその対象より採取し；および
そのＨＳＣを患者に移植する、ことを含む方法。
８３. ＨＳＣが長期にわたって再増殖するＨＳＣ／ＨＰＣであり、所望によりＣＤ３４＋細胞、ＣＤ３８＋、ＣＤ９０＋、ＣＤ１３３＋、ＣＤ３４＋ＣＤ３８−細胞、リニージ委任のＣＤ３４−細胞、またはＣＤ３４＋ＣＤ３８＋細胞からなる群より選択されてもよい、所望によりＣＤ３４＋またはＣＤ３４＋ＣＤ３８−から選択されてもよい、項８２に記載の方法。