【手続補正書】
【提出日】令和1年9月17日(2019.9.17)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４６】
本明細書の様々な場所において、本明細書で開示される化合物の置換基が、群または範囲において開示される。本発明はそのような群および範囲の要素の全ての個々のサブコンビネーションを含むことが特に意図される。例えば、用語「Ｃ１−６アルキル」は、メチル、エチル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキル、およびＣ６アルキルを個々に開示することが特に意図される。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５１】
用語「アルケニル」は、２から１２個の炭素原子、および少なくとも１つの炭素−炭素 ｓｐ２二重結合を含む、直鎖または分岐鎖１価炭化水素基をいい、「ｃｉｓ」「ｔｒａｎｓ」配向性、あるいは「Ｅ」および「Ｚ」配向性を有する基を含む。アルケニル基は本明細書に記載の１つ以上の置換基で適宜置換されていてもよい。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５５】
用語「ハロアルキル」は、１つ以上のハロゲン原子で置換されたアルキル基をいい、ここで、アルキル基は本明細書に定義される通りである。このような群の限定されないいくつかの例としては、これらに限定はされないが、−ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＨＦ２などが挙げられる。ある実施態様において、「ハロアルキル」は低級Ｃ１−４ハロアルキルをいい、ここで、「Ｃ１−４ハロアルキル」としては、フッ素置換Ｃ１−４アルキル、塩素置換Ｃ１−４アルキル、臭素置換Ｃ１−４アルキル、ヨウ素置換Ｃ１−４アルキルなどが挙げられる。特に、フッ素置換Ｃ１−４アルキルとしては、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ２ＣＨＦ２、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨＦＣＦ３、−ＣＨＦＣＨＦ２、−ＣＨＦＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＨＦ２などが挙げられる。ハロアルキルは、本明細書に記載の１つ以上の置換基で適宜置換されていてもよい。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６０】
本明細書で同義的にもちいられる用語「ヘテロシクリル」および「ヘテロ環」は、３−１２個の炭素原子を含む、１価または多価の単環式、二環式、または三環式環であり、ここで、それぞれの環の１つ以上の原子が独立して、ヘテロ原子で置換され、ヘテロ原子は本明細書で定義される通りであり、環は飽和であってもよく、または１以上の不飽和度を含んでもよいが、芳香環をヘテロ環内に含むことはできない。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６３】
用語「ヘテロアリール」は、合計で５から１４員環、好ましくは５から１０員環、およびさらに好ましくは５から６員環を有する、１価または多価単環式、二環式、または三環式環系をいい、ここで、環系の少なくとも１つの環は芳香族であり、少なくとも１つの環は１つ以上のヘテロ原子を含む。ヘテロアリール基は一般に、必ずしもではないが、ヘテロアリール基の芳香環を介して親分子に結合している。用語「ヘテロアリール」および「ヘテロ芳香環」または「ヘテロ芳香族化合物」は、本明細書で同義的に用いることができる。ヘテロアリール基は、本明細書に開示される１つ以上の置換基で、適宜置換されていてもよい。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７２】
「薬学的に許容可能な塩」は、本明細書に開示される化合物の有機または無機塩をいう。薬学的に許容可能な塩は当技術分野において周知である。例えば、Ｓ． Ｍ． Ｂｅｒｇｅらは、薬学的に許容可能な塩について、Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， １９７７， ６６： １−１９において詳細に記述し、これは引用によって本明細書に援用される。薬学的に許容可能な塩および非毒性の塩のいくつかの限定されない例としては、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸などの無機酸と、または酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸およびマロン酸などの有機酸と形成される、またはイオン交換などの当技術分野において用いられる他の方法によって形成されるアミノ基の塩が挙げられる。他の薬学的に許容可能な塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、硫酸水素塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエン硫酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。適切な塩基に由来する塩としては、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩およびＮ＋（Ｃ１−４アルキル）４塩が挙げられる。本発明はまた、本明細書に開示される化合物の任意の塩基性窒素含有基の四級化も想定している。水または油可溶性または分散性の生成物は、そのような四級化によって得られうる。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが挙げられる。さらに薬学的に許容される塩としては、適切な場合、非毒性のアンモニウム、四級化アンモニウム、およびハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、Ｃ１−８スルホン酸塩、またはアリールスルホン酸塩などの対イオンを用いて形成されるアミンカチオンが挙げられる。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１６８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１６８】
１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ ４００ＭＨｚまたは６００ＭＨｚスペクトロメーターを用いて記録した。ＣＤＣｌ３、ＤＭＳＯ−ｄ６、ＣＤ３ＯＤまたはアセトン−ｄ６を溶媒（ｐｐｍにおいて記録）、およびＴＭＳ（０ｐｐｍ）として、またはクロロホルム（７．２６ｐｐｍ）を標準試料として用いて、１Ｈ ＮＭＲスペクトルを得た。複数のピークが記録された場合、以下の略称を用いた：ｓ（シングレット）、ｄ（ダブレット）、ｔ（トリプレット）、ｍ（マルチプレット）、ｂｒ（ブロード）、ｄｄ（ダブレットのダブレット）、およびｄｔ（トリプレットのダブレット）。カップリング定数Ｊが示されている場合、ヘルツ（Ｈｚ）で記録した。
【手続補正８】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2018534338.tif 000001
［式中、
Ｘは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、＊−ＣＲ９＝Ｎ−または＊−ＣＲ９＝ＣＲ９ａ−であり、ここで、＊はベンゼン環に結合する末端を意味し；
Ｈｙはトリアゾリルであり、ここで、トリアゾリルは、ハロゲン、オキソ（＝Ｏ)、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシおよびベンジルから独立して選択される１つ以上の置換基で適宜置換されていてもよく；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ９およびＲ９ａはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、−ＣＤ３、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６ヒドロキシ置換アルキル、（Ｃ１−６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−６アルコキシ）−Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−６アルキルアミノ）−Ｃ（＝Ｏ）−、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＯＯＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６ヒドロキシ置換アルキル、（Ｃ１−６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−６アルコキシ）−Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−６アルキルアミノ）−Ｃ（＝Ｏ）−、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ７は、Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＯＯＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６ヒドロキシ置換アルキル、（Ｃ１−６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−６アルコキシ）−Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−６アルキルアミノ）−Ｃ（＝Ｏ）−、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ８は、Ｈ、Ｄ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＯＯＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６ヒドロキシ置換アルキル、（Ｃ１−６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−６アルコキシ）−Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−６アルキルアミノ）−Ｃ（＝Ｏ）−、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり；Ｘが−Ｏ−である場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８の少なくとも１つはＨではない。］
を有する化合物、またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、溶媒和物、代謝物、薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ。
【請求項２】
式（ＩＩ）：
【化２】
2018534338.tif 000002
を有する請求項１に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、溶媒和物、代謝物、薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ。
【請求項３】
式（ＩＩＩ）：
【化３】
2018534338.tif 000003
を有する請求項１に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、溶媒和物、代謝物、薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ。
【請求項４】
式（ＩＶ）：
【化４】
2018534338.tif 000004
を有する請求項１に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、溶媒和物、代謝物、薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ。
【請求項５】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ９およびＲ９ａがそれぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、−ＣＤ３、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ヒドロキシ置換アルキル、（Ｃ１−４アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−４アルコキシ）−Ｃ（＝Ｏ）−または（Ｃ１−４アルキルアミノ）−Ｃ（＝Ｏ）−である、請求項１、２、３または４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ５およびＲ６がそれぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＯＯＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ヒドロキシ置換アルキル、（Ｃ１−４アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−４アルコキシ）−Ｃ（＝Ｏ）−または（Ｃ１−４アルキルアミノ）−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ｒ７がＨ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＯＯＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ２−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ヒドロキシ置換アルキル、（Ｃ１−４アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−４アルコキシ）−Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−４アルキルアミノ）−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ｒ８がＨ、Ｄ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＯＯＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ヒドロキシ置換アルキル、（Ｃ１−４アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−４アルコキシ）−Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−４アルキルアミノ）−Ｃ（＝Ｏ）−である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ９およびＲ９ａがそれぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、−ＣＤ３、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２または−ＣＨ２ＯＨである、請求項１、２、３または４に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ５およびＲ６がそれぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＯＯＨ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２または−ＣＨ２ＯＨであり；
Ｒ７がＨ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＯＯＨ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２または−ＣＨ２ＯＨであり；
Ｒ８がＨ、Ｄ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＯＯＨ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２または−ＣＨ２ＯＨである、
請求項１または６に記載の化合物。
【請求項９】
以下の構造のいずれか１つ：
【化５】
2018534338.tif 000005
【化６】
2018534338.tif 000006
【化７】
2018534338.tif 000007
【化８】
2018534338.tif 000008
を有する、請求項１に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、溶媒和物、代謝物、薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ。
【請求項１０】
請求項１から９のいずれか１項に記載の化合物を含む医薬組成物であって、適宜、薬学的に許容可能な担体、賦形剤、アジュバントまたはその組み合わせをさらに含む医薬組成物。
【請求項１１】
１つ以上のオレキシン受容体に関連する疾患の予防、治療、または緩和に用いるための、請求項１から９のいずれか１項に記載の化合物、または請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
疾患が睡眠障害、うつ病、不安、パニック障害、強迫性障害、情動障害、抑うつ神経症、不安神経症、気分障害、パニック発作障害、行動障害、情緒障害、外傷後ストレス障害、性機能不全、精神病、統合失調症、躁うつ病、精神疾患、認知症、薬物依存、中毒、認知障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、運動障害、摂食障害、頭痛、片頭痛、疼痛、消化器系疾患、てんかん、炎症、心血管疾患、糖尿病、代謝疾患、免疫関連疾患、内分泌疾患または高血圧である、請求項１１に記載の化合物または医薬組成物。
【請求項１３】
１つ以上のオレキシン受容体への拮抗に用いるための、請求項１から９のいずれか１項に記載の化合物、または請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
１つ以上のオレキシン受容体に関連する疾患の予防、治療または緩和に用いるための組み合わせ医薬であって、当該組み合わせ医薬が請求項１から９のいずれか１項に記載の化合物を第一活性薬剤として含み；請求項１から９のいずれか１項に記載の化合物とは異なる薬剤を第二活性薬剤として含み、当該請求項１から９のいずれか１項に記載の化合物とは異なる薬剤が、１つ以上のオレキシン受容体に関連する疾患の予防、治療または緩和に用いるためのものである、組み合わせ医薬。
【請求項１５】
１つ以上のオレキシン受容体に関連する疾患の予防、治療または緩和に用いるためのキットであって、
請求項１から９のいずれか１項に記載の化合物を供する第一容器を含み、
適宜、さらに
請求項１から９のいずれか１項に記載の化合物とは異なる薬剤を供する第二容器であって、当該請求項１から９のいずれか１項に記載の化合物とは異なる薬剤が、１つ以上のオレキシン受容体に関連する疾患の予防、治療または緩和に用いるためのものである第二容器を含む、当該キット。