【手続補正書】
【提出日】平成20年5月29日(2008.5.29)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式：
【化１】
2007522117.tif 000001
を有する化合物。
【請求項２】
前記化合物が単離される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：１．７３，２．１０，２．２１，２．３２，２．３９，２．４９，２．７４，３．３８，３．６０，３．６４，３．６９，４．０８，４．２６，５．０５及び５．０９により特徴付けられる、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
13Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：１１．３５，１６．１５，２
３．３３，３２．７８，３４．２７，５３．６０，５３．７０，５６．８８，５８．３８，６０．７５，６１．２１，６６．６６，６６．６８，６８．１１，７１．９１，１１２．４１，１１９．８９，１２３．５７，１２８．９０，１３３．５１，１４６．５５，１５５．３２，１６２．６８，１６８．７８及び１７２．８９により特徴付けられる、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項５】
ＭＳ（Ｄａ）：［Ｍ＋Ｈ］+５４７．２９，［Ｍ＋Ｎａ］+５６９．２７，［Ｍ＋Ｋ］+
５８５．２５，［２Ｍ＋Ｎａ］+１１１５．６１により特徴付けられる、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項６】
ａ）非プロトン性有機溶媒中のミコフェノール酸モフェチルとＮ−エチルモルホリン誘導体を塩基の存在下において組み合わせ、混合物を得る工程；
ｂ）少なくとも約２４時間、上記混合物を維持し、化合物１を産生する工程；
ｃ）化合物１を水−非混和性有機溶媒で抽出する工程；及び、
ｄ）化合物１を回収する工程、
を含んで成る、請求項１に記載の化合物を調製するための方法。
【請求項７】
前記Ｎ−エチルモルホリン誘導体が４−（２−クロロエチル）−モルホリン塩酸塩である、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記工程ａ）における非プロトン性有機溶媒が、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、又はジメチルホルムアミドである、請求項６に記載の方法。
【請求項９】
前記工程ａ）における非プロトン性有機溶媒がジメチルホルムアミドである、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記工程ｂ）における塩基が有機性又は無機性のいずれかである、請求項６に記載の方法。
【請求項１１】
前記塩基が炭酸カリウムである、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記工程ｃ）における水−非混和性有機溶媒が、ジクロロメタン、酢酸エチル、酢酸イソブチル、又はトルエンである、請求項６に記載の方法。
【請求項１３】
前記工程ｃ）における水−非混和性有機溶媒がトルエンである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
モルホリン薬剤がＮ−（２−メシルエチル）モルホリンである、請求項６に記載の方法。
【請求項１５】
前記工程ｂ）における塩基が水素化ナトリウムである、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
工程ａ）において得られた混合物を約２５〜約７０℃の温度に加熱し、続いて当該混合物を室温に冷却する工程を更に含んで成る、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
前記混合物が約５０℃の温度に加熱される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記工程ｃ）における水−非混和性有機溶媒が、Ｃ3−Ｃ7エステル又はケトンを伴う、請求項１４に記載の方法。
【請求項１９】
前記水−非混和性有機溶媒が酢酸エチルである、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
Ｎ−（２−メシルエチル）−モルホリンが、
ａ）約０℃の温度において、溶媒及び有機塩基中のＮ−（２−ヒドロキシエチル）−モルホリンと塩化メシルとを反応させる工程；及び、
ｂ）工程ａ）において得られた生成物を、酢酸エチル、トルエン、又はジクロロメタンで抽出する工程、
を含んで成る方法により得られる、請求項１４に記載の方法。
【請求項２１】
ミコフェノール酸モフェチルと請求項１に記載の化合物１を含んで成る混合物から、化合物１を単離するための方法であって、
ａ）溶媒中にミコフェノール酸モフェチルと化合物１を含んで成る溶液を供する工程；
ｂ）二相系を得るために上記溶液を酸性水溶液で洗浄する工程；
ｃ）上記酸性水相からミコフェノール酸モフェチルを含む有機相を分離する工程；
ｄ）塩基性水溶液を上記酸性水相に添加する工程；及び、
ｅ）化合物１を回収する工程、
を含んで成る、方法。
【請求項２２】
前記工程ａ）における溶媒が、酢酸アルキル、塩素化炭化水素、及び芳香族炭化水素から成る群から選択される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記溶媒が酢酸イソブチルである、請求項２１に記載の方法。
【請求項２４】
前記工程ｂ）における酸性水溶液が、鉱酸、又は有機酸のいずれかを含む、請求項２１に記載の方法。
【請求項２５】
前記酸性水溶液が、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、及びトリフルオロメタンスルホン酸のいずれか１つを含む、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記酸性水溶液が酢酸を含む、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記工程ｄ）において添加される塩基性水溶液が、無機塩基又は有機塩基のいずれかを含む、請求項２１に記載の方法。
【請求項２８】
前記塩基性水溶液が炭酸水素ナトリウムを含む、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
約０．０１〜約０．１ＨＰＬＣ面積％の請求項１の化合物１の量を有する、ミコフェノール酸モフェチル。
【請求項３０】
（ａ）アセトニトリル中のミコフェノール酸モフェチル試料の試料溶液を調製する工程；
（ｂ）上記試料溶液を、約２５０．０ｍｍ×４．６ｍｍ、５μｍ  Ｃ８  ＨＰＬＣカラムに注入する工程；
（ｃ）以下のプロフィールに従い、上記試料をアセトニトリルと水の混合物で勾配溶出させる工程であって、ここで、Ａ溶出剤は約２ｍｌのトリエチルアミンが添加され、そして該ｐＨが希釈リン酸により約６に調節される３６：６５の比におけるアセトニトリル：水の混合物であり、そしてＢ溶出剤は約１５：８５の比における水１リットルあたり３ｍｌのトリエチルアミンのバッファー：アセトニトリルの混合物である、工程：
【表１】
2007522117.tif 000002
（ｄ）２５０ｎｍの波長において、ＵＶ検出器で各不純物の量を測定する工程、
を含んで成るミコフェノール酸モフェチル中の請求項１に記載の化合物１の量を定量するためのＨＰＬＣ法。
【請求項３１】
ａ）データを得るために、前記試料においてクロマトグラフィーを行う工程；及び、
ｂ）上記データと、請求項１に記載の化合物のクロマトグラフィーデータを比較する工程、
を含んで成る、ミコフェノール酸モフェチルの試料を分析するための方法。
【請求項３２】
前記方法が、以下の工程：
（ａ）請求項１の化合物を含むミコフェノール酸モフェチルの溶液を調製する工程；
（ｂ）クロマトグラムを得るために、上記溶液を高速液体クロマトグラフィーにかける工程；及び、
（ｃ）上記クロマトグラムにおいて得られたピークを、請求項１の化合物によりもたらされたピークと比較する工程、
を含んで成る、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記方法が、以下の方法：
（ａ）請求項１の化合物を含むミコフェノール酸モフェチルの溶液を調製する工程；
（ｂ）クロマトグラムを得るために、上記溶液を薄層クロマトグラフィーにかける工程；及び、
（ｃ）上記クロマトグラムにおいて得られたバンド又はスポットを、分解生成物によりもたらされたピーク、又はバンドと比較する工程、
を含んで成る、請求項３１に記載の方法。
【請求項３４】
ａ）アセトニトリル中のミコフェノール酸モフェチルの試料溶液を調製する工程；
ｂ）上記試料溶液をＨＰＬＣカラムに注入する工程；
ｃ）上記試料をアセトニトリルと水の混合物で溶出する工程；
ｄ）トリエチルアミンを添加し、そしてｐＨを約６に調節する工程；及び、
ｅ）検出器及び適当な記録装置で、請求項１に記載の化合物を含む各不純物の量を測定する工程、
を含んで成る、ミコフェノール酸モフェチルをアッセイするためのＨＰＬＣ法。
【請求項３５】
０．０１〜０．１ＨＰＬＣ面積％の化合物１の量を有するミコフェノール酸モフェチルの組成物。
【請求項３６】
前記化合物１が、ミコフェノール酸モフェチルの試料を分析するための参照標準である、請求項１又は２に記載の単離化合物。
【請求項３７】
前記化合物１が、ミコフェノール酸モフェチルの試料を分析するための参照マーカーである、請求項１又は２に記載の単離化合物。