【手続補正書】
【提出日】令和1年10月29日(2019.10.29)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
骨髄由来のサプレッサー細胞と末梢血液単核細胞との比を、エンチノスタットと第２の治療剤とを含む併用療法について患者を選択するための、または患者におけるがんについて予後を提供するための指標とする方法であって、
がんと診断された患者から取得された末梢血液試料中の骨髄由来のサプレッサー細胞および末梢血液単核細胞の数を測定することを含み、
１：２００から１：４の間にある前記骨髄由来のサプレッサー細胞と末梢血液単核細胞との比は、前記患者が併用療法について選択されるべきであることの指標である前記方法。
【請求項２】
がんと診断された患者から取得された末梢血液試料中の骨髄由来のサプレッサー細胞および末梢血液単核細胞の数を測定することを含む療法の方法において使用するための、エンチノスタットと第２の治療剤とを含む組み合わせ物であって、
前記組み合わせ物は、前記骨髄由来のサプレッサー細胞と末梢血液単核細胞との比が１：２００から１：４の間にある場合に、前記患者に投与されることを特徴とする前記組み合わせ物。
【請求項３】
がんと診断された患者から取得された末梢血液試料中の骨髄由来のサプレッサー細胞および末梢血液単核細胞の数を測定することを含む療法の方法において使用するための、エンチノスタットを含む組成物であって、
前記組成物は、前記骨髄由来のサプレッサー細胞と末梢血液単核細胞との比が１：２００から１：４の間にある場合に、前記患者に第２の治療剤と組み合わせて投与されることを特徴とする前記組成物。
【請求項４】
前記骨髄由来のサプレッサー細胞および末梢血液単核細胞の数を測定することは、
前記末梢血液試料から得られた１つまたは複数の骨髄由来のサプレッサー細胞を第１の結合剤と接触させて、１つまたは複数の第１の結合剤−骨髄由来のサプレッサー細胞複合体を生成することと、
前記末梢血液試料から得られた１つまたは複数の末梢血液単核細胞を第２の結合剤と接触させて、１つまたは複数の第２の結合剤−末梢血液単核細胞複合体を生成することと、
前記末梢血液試料中の、前記第１の結合剤−骨髄由来のサプレッサー細胞複合体と前記第２の結合剤−末梢血液単核細胞複合体との比を測定することと、
を含む請求項１に記載の方法、請求項２に記載の組み合わせ物、または請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
前記第１および第２の結合剤が、
（ｉ）それぞれ独立して抗体である；および／または
（ｉｉ）細胞表面マーカーとそれぞれ独立して結合し；
好ましくは、
前記第１の結合剤が結合した前記細胞表面マーカーが、ＣＤ１１ｂ、ＣＤ３３、およびＣＤ４０のうちの少なくとも１つである；または
前記第２の結合剤が結合した前記細胞表面マーカーが、ＣＤ３、ＣＤ１４、ＣＤ１９、ＣＤ５６、およびＨＬＡ−ＤＲのうちの少なくとも１つである、
請求項４に記載の方法、請求項４に記載の組み合わせ物、または請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
前記骨髄由来のサプレッサー細胞の集団および前記ＰＢＭＣの集団を測定することが、フローサイトメトリーにより実施されるかまたはサイトスピンにより実施される、請求項１または４から５のいずれか一項に記載の方法、請求項２、４または５のいずれか一項に記載の組み合わせ物、あるいは請求項３から５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項７】
（ｉ）前記骨髄由来のサプレッサー細胞の集団が、細胞表面マーカーにより同定され、好ましくは、前記細胞表面マーカーが、ＣＤ１１ｂ、ＣＤ３３、およびＣＤ４０のうちの少なくとも１つである；または
（ｉｉ）前記骨髄由来のサプレッサー細胞が、多形核ＭＤＳＣであり、好ましくは、前記多形核ＭＤＳＣが、細胞表面マーカーにより同定され、前記細胞表面マーカーが、好ましくは、ＣＤ１５である；または
（ｉｉｉ）前記骨髄由来のサプレッサー細胞が、単球ＭＤＳＣであり、好ましくは、前記単球ＭＤＳＣが、細胞表面マーカーにより同定され、前記細胞表面マーカーが、好ましくは、ＣＤ１４である、
請求項１または４から６のいずれか一項に記載の方法、請求項２または４から６のいずれか一項に記載の組み合わせ物、あるいは請求項３から６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項８】
前記比が、１：１００から１：４の間、１：５０から１：４の間、１：２０から１：４の間、１：１０から１：４の間、または１：５から１：４の間にある、請求項１または４から７のいずれか一項に記載の方法、請求項２または４から７のいずれか一項に記載の組み合わせ物、あるいは請求項３から７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項９】
ＣＤ１４陽性かつＨＬＡ−ＤＲ−（ｌｏ／陰性）細胞とＣＤ１４陽性細胞との比、またはＣＤ１４陽性かつＨＬＡ−ＤＲ−（ｌｏ／陰性）細胞と末梢血液単核細胞との比を、エンチノスタットと第２の治療剤とを含む併用療法について患者を選択するための、または患者におけるがんについての予後を提供するための指標とする方法であって、
前記方法は、
がんと診断された前記患者から取得された末梢血液試料中の、ＣＤ１４陽性かつＨＬＡ−ＤＲ−（ｌｏ／陰性）細胞の数を測定することと、
（ｉ）前記末梢血液試料中の、ＣＤ１４陽性細胞の数を測定することであって、１：１００から９９：１の間にあるＣＤ１４陽性かつＨＬＡ−ＤＲ−（ｌｏ／陰性）細胞とＣＤ１４陽性細胞との比は、前記患者が併用療法について選択されるべきであることの指標であること；あるいは
（ｉｉ）前記末梢血液試料中の、末梢血液単核細胞の数を測定することであって、１：２００から１：１の間にあるＣＤ１４陽性かつＨＬＡ−ＤＲ−（ｌｏ／陰性）細胞と末梢血液単核細胞との比は、前記患者が併用療法について選択されるべきであることの指標であること
とを含む方法。
【請求項１０】
療法の方法において使用するための、エンチノスタットと第２の治療剤とを含む組み合わせ物であって、前記方法は、
がんと診断された患者から取得された末梢血液試料中の、ＣＤ１４陽性かつＨＬＡ−ＤＲ−（ｌｏ／陰性）細胞の数を測定することと、
（ｉ）前記末梢血液試料中の、ＣＤ１４陽性細胞の数を測定することであって、ＣＤ１４陽性かつＨＬＡ−ＤＲ−（ｌｏ／陰性）細胞とＣＤ１４陽性細胞との比が１：１００から９９：１の間にある場合、前記組み合わせ物が、前記患者に投与されることを特徴とすること；あるいは
（ｉｉ）前記末梢血液試料中の、末梢血単核細胞の数を測定することであって、ＣＤ１４陽性かつＨＬＡ−ＤＲ−（ｌｏ／陰性）細胞と末梢血液単核細胞との比が１：２００から１：１の間にある場合、前記組み合わせ物が、前記患者に投与されることを特徴とすること
とを含む組み合わせ物。
【請求項１１】
療法の方法において使用するための、エンチノスタットを含む組成物であって、前記方法は、
がんと診断された患者から取得された末梢血液試料中の、ＣＤ１４陽性かつＨＬＡ−ＤＲ−（ｌｏ／陰性）細胞の数を測定すること；ならびに
（ｉ）前記末梢血液試料中の、ＣＤ１４陽性細胞の数を測定することであって、ＣＤ１４陽性かつＨＬＡ−ＤＲ−（ｌｏ／陰性）細胞とＣＤ１４陽性細胞との比が１：１００から９９：１の間にある場合、前記組成物が、前記患者に第２の治療剤と組み合わせて投与されることを特徴とすること；あるいは
（ｉｉ）前記末梢血液試料中の、末梢血単核細胞の数を測定することであって、ＣＤ１４陽性かつＨＬＡ−ＤＲ−（ｌｏ／陰性）細胞と末梢血液単核細胞との比が１：２００から１：１の間にある場合、前記組成物が、前記患者に第２の治療剤と組み合わせて投与されることを特徴とすること
を含む組成物。
【請求項１２】
前記方法が、
（ｉ）前記末梢血液試料中の、ＣＤ１４陽性細胞の数を測定することであって、１：５０および９９：１の間、１：２０から９９：１の間、１：１０から９９：１の間、または１：５から９９：１の間にある前記ＣＤ１４陽性かつＨＬＡ−ＤＲ−（ｌｏ／陰性）細胞とＣＤ１４陽性細胞との比は、前記患者が、併用療法について選択されるべきであることの指標であること、および／あるいは前記末梢血液試料中の、ＣＤ１４陽性かつＨＬＡ−ＤＲ−（ｌｏ／陰性）細胞の数を測定することが、フローサイトメトリーにより実施されること；あるいは
（ｉｉ）前記末梢血液試料中の、末梢血単核細胞の数を測定することであって、１：５０および１：４の間、１：２０から１：４の間、１：１０から１：４の間、または１：５から１：４の間にある前記ＣＤ１４陽性かつＨＬＡ−ＤＲ−（ｌｏ／陰性）細胞と末梢血単核細胞との比は、前記患者に前記併用療法が投与されるべきであることの指標であること、および／あるいは、前記末梢血液試料中の、ＣＤ１４陽性かつＨＬＡ−ＤＲ−（ｌｏ／陰性）細胞の数を測定することが、フローサイトメトリーにより実施されること
を含む請求項９に記載の方法、請求項１０に記載の組み合わせ物、または請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
前記末梢血液試料が、抗凝固剤で処置され；好ましくは、前記抗凝固剤が、ＥＤＴＡまたはヘパリンであり；および／または
前記末梢血液単核細胞の集団が、細胞表面マーカーにより同定され；好ましくは、前記細胞表面マーカーが、ＣＤ３、ＣＤ１４、ＣＤ１９、ＣＤ５６、およびＨＬＡ−ＤＲのうちの少なくとも１つである、請求項１、４から９または１２のいずれか一項に記載の方法、請求項２、４から８、１０または１２のいずれか一項に記載の組み合わせ物、または請求項３から８、１１または１２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１４】
前記エンチノスタットが、経口投与されるか、最初に投与されるか、毎週投与されるか、または２週毎に投与されるものであることを特徴とする、請求項１、４から９または１２から１３のいずれか一項に記載の方法、請求項２、４から８、１０、１２または１３のいずれか一項に記載の組み合わせ物、あるいは請求項３から８または１１から１３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１５】
前記第２の治療剤が、抗ＰＤ−１抗体であり；好ましくは、輸液により投与されるものであり；必要に応じて、
（ｉ）前記抗ＰＤ−１抗体が、ペンブロリズマブであり、好ましくは、前記がんが肺がんであり、好ましくは、非小細胞性肺がん、扁平上皮癌、または大細胞癌であるか；あるいは
好ましくは、前記がんが、メラノーマであり；好ましくは、転移性メラノーマであるか；あるいは
（ｉｉ）前記抗ＰＤ−１抗体が、ニボルマブであり：好ましくは、前記がんが、メラノーマであり；好ましくは、転移性メラノーマである、
請求項１、４から９または１２から１４のいずれか一項に記載の方法、請求項２、４から８、１０または１２から１４のいずれか一項に記載の組み合わせ物、あるいは請求項３から８または１１から１４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１６】
前記第２の治療剤が、
（ｉ）抗ＰＤ−Ｌ１抗体、好ましくはＭＰＤＬ３２８０Ａであり、好ましくは輸液により投与されるものであるか；あるいは
（ｉｉ）エキセメスタンであり；好ましくは前記エキセメスタンが経口投与されるものである、
請求項１、４から９または１２から１５のいずれか一項に記載の方法、請求項２、４から８、１０または１２から１５のいずれか一項に記載の組み合わせ物、あるいは請求項３から８または１１から１５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１７】
前記がんが、乳がんであり；
好ましくは
（ｉ）前記第２の治療剤が、ＭＰＤＬ３２８０Ａであり、前記乳がんが、三種陰性乳がんである；または
（ｉｉ）前記第２の治療剤が、エキセメスタンであり、前記乳がんが、ホルモン受容体陽性乳がんである、
請求項１、４から９または１２から１６のいずれか一項に記載の方法、請求項２、４から８、１０または１２から１６のいずれか一項に記載の組み合わせ物、あるいは請求項３から８または１１から１６のいずれか一項に記載の組成物。