【手続補正書】
【提出日】平成31年1月21日(2019.1.21)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
メディンと特異的に結合し、且つメディンがラクトアドヘリンから切断される際に作り出される新エピトープを特異的に認識する単離されたモノクローナル抗体であって、前記新エピトープはメディンの残基４４〜５０内にある、抗体。
【請求項２】
ヒトメディンにて１８Ｇ１と同じエピトープに結合する、請求項１に記載の抗体。
【請求項３】
モノクローナル抗体１８Ｇ１の３つの軽鎖ＣＤＲと３つの重鎖ＣＤＲとを含み、１８Ｇ１が、配列番号３を含むアミノ酸配列を有する重鎖可変領域と配列番号３６を含むアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域とを特徴とするマウス抗体である、請求項１に記載の抗体。
【請求項４】
前記３つの重鎖ＣＤＲがＫａｂａｔ／Ｃｈｏｔｈｉａ複合によって定義されたとおりであり（配列番号４、５及び６）、且つ前記３つの軽鎖ＣＤＲがＫａｂａｔ／Ｃｈｏｔｈｉａ複合によって定義されたとおりである（配列番号８、９及び１０）、請求項３に記載の抗体。
【請求項５】
１８Ｇ１またはそのキメラ形態、ベニア化（ｖｅｎｅｅｒｅｄ）形態またはヒト化形態であり、１８Ｇ１が、配列番号３の成熟重鎖可変領域と配列番号３６の成熟軽鎖可変領域とを特徴とするマウス抗体である、請求項１に記載の抗体。
【請求項６】
配列番号３４〜３５のいずれか１つに対して少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を有するヒト化成熟重鎖可変領域と配列番号３７〜３９のいずれか１つに対して少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を有するヒト化成熟軽鎖可変領域とを含む、請求項５に記載のヒト化抗体。
【請求項７】
以下の位置の少なくとも１つが特定されるようなアミノ酸によって占有される：Ｌ３位がＶによって占有され、Ｌ１０位がＳによって占有され、Ｌ１３位がＶによって占有され、Ｌ１５位がＰによって占有され、Ｌ１９位がＡによって占有され、Ｌ２０位がＳによって占有され、Ｌ２２位がＳによって占有され、Ｌ４２位がＱによって占有され、Ｌ７０位がＤによって占有され、Ｌ７７位がＲによって占有され、Ｌ７８位がＶによって占有され、Ｌ８０位がＡによって占有され、及びＬ８５位がＶによって占有される、請求項６に記載のヒト化抗体。
【請求項８】
Ｌ３、Ｌ１０、Ｌ１３、Ｌ１５、Ｌ１９、Ｌ２０、Ｌ２２、Ｌ４２、Ｌ７０、Ｌ７７、Ｌ７８、Ｌ８０、及びＬ８５位がそれぞれＶ、Ｓ、Ｖ、Ｐ、Ａ、Ｓ、Ｓ、Ｑ、Ｄ、Ｒ、Ｖ、Ａ、及びＶによって占有されるという条件である、請求項７に記載のヒト化抗体。
【請求項９】
以下の位置の少なくとも１つが特定されるようなアミノ酸によって占有される：Ｈ１がＥまたはＱによって占有され、Ｈ５位がＶまたはＱによって占有され、Ｈ１３位がＱまたはＫによって占有され、Ｈ１９位がＲまたはＫによって占有され、Ｈ４０位がＡまたはＴによって占有され、Ｈ４２位がＧまたはＤによって占有され、Ｈ４４位がＧまたはＲによって占有され、Ｈ４９位がＳまたはＡによって占有され、Ｈ７７位がＳまたはＴによって占有され、Ｈ８２ａ位がＮまたはＳによって占有され、Ｈ８３位がＲまたはＫによって占有され、Ｈ８４位がＡまたはＳによって占有され、Ｈ８９位がＶまたはＭによって占有され、Ｈ９３がＶまたはＡによって占有され、Ｈ１０８位がＴまたはＭによって占有され、Ｌ４５位がＱによって占有され、Ｌ６０位がＤによって占有され、及びＬ８３位がＬによって占有される、請求項６〜８のいずれか１項に記載のヒト化抗体。
【請求項１０】
Ｈ１、Ｈ５、Ｈ１３、Ｈ１９、Ｈ４０、Ｈ４２、Ｈ４４、Ｈ４９、Ｈ７７、Ｈ８２ａ、Ｈ８３、Ｈ８４、Ｈ８９、Ｈ９３、及びＨ１０８位がそれぞれＥ、Ｖ、Ｑ、Ｒ、Ａ、Ｇ、Ｇ、Ｓ、Ｓ、Ｎ、Ｒ、Ａ、Ｖ、Ｖ、及びＴによって占有されるという条件であるか、
Ｌ４５位、Ｌ６０位及びＬ８３位の少なくとも１つがそれぞれＱ、Ｄ及びＬによって占有されるという条件であるか、
Ｌ４５位がＱによって占有されるという条件であるか、または、
Ｌ６０位及びＬ８３位がそれぞれＤ及びＬによって占有されるという条件である、請求項９に記載のヒト化抗体。
【請求項１１】
配列番号３４〜３５のいずれか１つに対して少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を有する成熟重鎖可変領域と配列番号３８〜３９のいずれか１つに対して少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を有する成熟軽鎖可変領域とを含む、請求項６に記載のヒト化抗体。
【請求項１２】
配列番号３４〜３５のいずれか１つに対して少なくとも９８％同一であるアミノ酸配列を有する成熟重鎖可変領域と配列番号３８〜３９のいずれか１つに対して少なくとも９８％同一であるアミノ酸配列を有する成熟軽鎖可変領域とを含む、請求項１１に記載のヒト化抗体。
【請求項１３】
前記成熟重鎖可変領域が配列番号３４〜３５のいずれかのアミノ酸配列を有し、且つ前記成熟軽鎖可変領域が配列番号３８〜３９のいずれか１つのアミノ酸配列を有する、請求項１２に記載のヒト化抗体。
【請求項１４】
前記成熟重鎖可変領域が配列番号３４のアミノ酸配列を有し、且つ前記成熟軽鎖可変領域が配列番号３８のアミノ酸配列を有するか、
前記成熟重鎖可変領域が配列番号３４のアミノ酸配列を有し、且つ前記成熟軽鎖可変領域が配列番号３９のアミノ酸配列を有するか、
前記成熟重鎖可変領域が配列番号３５のアミノ酸配列を有し、且つ前記成熟軽鎖可変領域が配列番号３８のアミノ酸配列を有するか、または
前記成熟重鎖可変領域が配列番号３５のアミノ酸配列を有し、且つ前記成熟軽鎖可変領域が配列番号３９のアミノ酸配列を有する、請求項１３に記載のヒト化抗体。
【請求項１５】
インタクトな抗体であるか、結合断片である、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の抗体。
【請求項１６】
前記結合断片が単鎖抗体、Ｆａｂ、またはＦａｂ’２の断片である、請求項１５に記載の抗体。
【請求項１７】
前記アイソタイプがヒトＩｇＧ１である、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の抗体。
【請求項１８】
前記成熟軽鎖可変領域が軽鎖定常領域に融合され、且つ前記成熟重鎖可変領域が重鎖定常領域に融合される、請求項５〜１７のいずれか１項に記載のヒト化抗体。
【請求項１９】
前記重鎖定常領域が、天然のヒト重鎖定常領域に比べてＦｃγ受容体への結合が低下している前記天然のヒト重鎖定常領域の変異形態であるか、または前記ヒト化抗体が、前記定常領域により補体結合または補体の活性化を低下させる定常領域における少なくとも一つの突然変異を有する、請求項１８に記載のヒト化抗体。
【請求項２０】
前記アイソタイプがヒトのＩｇＧ２またはＩｇＧ４のアイソタイプである、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の抗体。
【請求項２１】
請求項１〜２０のいずれかに定義された抗体と薬学上許容できる担体とを含む医薬組成物。
【請求項２２】
請求項１〜２１のいずれか１項に記載の抗体の前記重鎖及び／または軽鎖をコードする核酸、前記核酸を含む組換え発現ベクター、または前記組換え発現ベクターによって形質転換される宿主細胞。
【請求項２３】
マウス抗体をヒト化する方法であって、前記方法が、
（ａ）１以上のアクセプター抗体を選択することと；
（ｂ）保持される前記マウス抗体のアミノ酸残基を特定することと；
（ｃ）前記マウス抗体の重鎖のＣＤＲを含むヒト化重鎖をコードする核酸と、前記マウス抗体の軽鎖のＣＤＲを含むヒト化軽鎖をコードする核酸とを合成することと；
（ｄ）宿主細胞にて前記核酸を発現させてヒト化抗体を産生させることとを含み、
その際、前記マウス抗体は１８Ｇ１であり、１８Ｇ１は配列番号３の成熟重鎖可変領域と配列番号３６の成熟軽鎖可変領域とを特徴とする、前記方法。
【請求項２４】
メディンの凝集または沈着に関連する疾患を治療するまたはその予防を達成するための、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の抗体を含む医薬組成物。
【請求項２５】
前記疾患または疾病が、膵炎、狼瘡、アルツハイマー病、肥満症、心疾患、マルファン症候群、大動脈瘤、または血管系を冒す炎症性の疾患である、請求項２４に記載の医薬組成物。