【手続補正書】
【提出日】平成20年5月15日(2008.5.15)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＡＤＤＬと特異的に結合する受容体。
【請求項２】
ニューロンのシナプス後膜肥厚に局在している１又は複数の受容体へのＡＤＤＬの結合を特異的に拮抗する１又は複数の化合物を含む、組成物。
【請求項３】
請求項２に記載の組成物と薬学的に許容し得る担体とを含む医薬組成物。
【請求項４】
１又は複数の化合物がＣＮＱＸである、請求項２または３に記載の組成物。
【請求項５】
請求項２〜４のいずれかに記載の組成物のＡＤＤＬ関連疾患を処置するための医薬の製造への使用であって、該処置が患者に請求項２〜４のいずれかに記載の組成物を投与し、それによりＡＤＤＬ関連疾患を処置することを含む、前記使用。
【請求項６】
ＡＤＤＬ関連疾患が、アルツハイマー病（ＡＤ）、軽度認知障害（ＭＣＩ）またはダウン症候群である、請求項５に記載の使用。
【請求項７】
受容体が、ｓｙｎＧＡＰ、ｐｒｏＳＡＰ２／Ｓｈａｎｋ３、ＧｌｕＲ６、ＧｌｕＲ２、ｍＧｌｕＲ１ａ、ｍＧｌｕＲ１ｂ、ｍＧｌｕＲ１ｃ、ｍＧｌｕＲ１ｄ、ｍＧｌｕＲ５ａ、ｍＧｌｕＲ５ｂ、ＮＭＤＡサブタイプグルタミン酸受容体、インテグリン受容体、ＮＣＡＭ、Ｌ１、カドヘリン、線維芽細胞成長因子受容体１、線維芽細胞成長因子受容体２、ＴｒｋＡ受容体、ＴｒｋＢ受容体、ｅｒｂＢ４、インスリン成長因子受容体１（ＩＧＦ−１）、ナトリウム／カリウムＡＴＰアーゼ（Ｎａ+／Ｋ-ＡＴＰアーゼ）、ＣＡＭキナーゼＩＩ、ＰｒＰタンパク質、受容体タンパク質チロシンホスファターゼα（ＲＰＴＰα）タンパク質、ソマトスタチン受容体、カンナビノイド受容体、σ受容体、またはＶＩＰ／ＰＡＣＡＬ受容体である、請求項１に記載の受容体、請求項２〜４のいずれかに記載の組成物または請求項５もしくは６に記載の使用。
【請求項８】
１又は複数のビオチン部分を含むＡＤＤＬまたはＡＤＤＬサロゲートを含む、組成物。
【請求項９】
ＡＤＤＬサロゲートが、内部Ｃ末端βシートを形成することができる特定の構造エレメントを含むペプチドまたはペプチド模倣物を含み、前記形成によって、ＡＤＤＬに特異的に結合する受容体に結合することができるオリゴマーへのアセンブリが可能となる、請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
ＡＤＤＬサロゲートが、モチーフ：
【化１】
2008500286.tif 000001
（式中、Ｚは、グリシル−グリシル、プロリル−グリシル、グリシル−プロリル、または
βターンを形成することができる任意の他のジペプチドもしくはジペプチド模倣物または
任意の他のβターン模倣物であり、Ｘは任意のアミノ酸またはアミノ酸模倣物である）を
含むペプチドまたはペプチド模倣物を含み、その存在によって内部βシートを形成するこ
とができ、その形成によって、ＡＤＤＬに特異的に結合する受容体に結合することができるオリゴマーへのアセンブリが可能となる、請求項８に記載の組成物。
【請求項１１】
ＡＤＤＬサロゲートが、ペプチド配列：
ａ）ＤＳＧＹＥＶＵＵＱＫＬＶＦＦＡＥＤＶＧＳＮＫＧＡＩＩＧＬＭＶＧＧＶＶＩＡ
（式中、Ｕはヒスチジン以外の任意の親水性アミノ酸残基である）
ｂ）ＤＳＧＹＥＶＵＵＱＫＬＶＦＦＡＥＤＶＧＳＮＫＧＡＩＩＧＬＭＶＧＧＶＶＩＡＸ
（式中、Ｕはヒスチジン以外の任意の親水性アミノ酸残基であり、Ｘは任意の疎水性アミノ酸である）
ｃ）ＲＵＵＱＫＬＶＦＦＡＥＤＶＧＳＮＫＧＡＩＩＧＬＭＶＧＧＶＶＩＡ
（式中、Ｒは任意のペプチドであり、Ｕはヒスチジン以外の任意の親水性アミノ酸残基である）
ｄ）ＲＵＵＱＫＬＶＦＦＡＥＤＶＧＳＮＫＧＡＩＩＧＬＭＶＧＧＶＶＩＡＸ
（式中、Ｒは任意のペプチドであり、Ｕはヒスチジン以外の任意の親水性アミノ酸残基であり、Ｘは任意の疎水性アミノ酸である）
を含み、前記ペプチドが、ＡＤＤＬに特異的に結合する受容体に結合することができるオリゴマーにアセンブリすることができる、請求項８に記載の組成物。
【請求項１２】
蛍光標識ＡＤＤＬを含む、組成物。
【請求項１３】
蛍光標識がフルオレセイン、テトラメチルローダミンまたはＡｌｅｘａ（登録商標）色素である、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
シナプス後膜肥厚に局在している１又は複数の受容体へのＡＤＤＬの結合を妨害する化合物のスクリーニング方法であって、
ａ）シナプス後膜肥厚を含む細胞と、１又は複数の試験化合物とを、ＡＤＤＬまたはＡＤＤＬサロゲートの存在下で接触させる工程と、
ｂ）シナプス後膜肥厚に局在している１又は複数の受容体へのＡＤＤＬまたはＡＤＤＬサロゲートの結合に及ぼす１又は複数の化合物の影響を測定する工程と
を含み、ここで、１又は複数の受容体へのＡＤＤＬまたはＡＤＤＬサロゲートの結合の減少が、シナプス後膜肥厚に局在している１又は複数の受容体へのＡＤＤＬの結合を妨害する化合物であることを示す、方法。
【請求項１５】
ＡＤＤＬまたはＡＤＤＬサロゲートがビオチン標識されているか、または蛍光標識されている、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
シナプス後膜肥厚に局在している１又は複数の受容体へのＡＤＤＬまたはＡＤＤＬサロゲートの結合に及ぼす１又は複数の化合物の影響を測定する工程が、抗ａｒｃ抗体を使用して、ニューロン内で産生されたａｒｃタンパク質量を測定すること、またはシナプス後膜肥厚へのＡＤＤＬ結合に特徴的な点状の結合を測定することを含む、請求項１４または１５に記載の方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１５】
本発明は、さらに、１又は複数のビオチン部分を含むＡＤＤＬサロゲートであり、モチーフ：
【化１】
2008500286.tif 000002
（式中、Ｚは、グリシル−グリシル、プロリル−グリシル、グリシル−プロリル、または
βターンを形成することができる任意の他のジペプチドもしくはジペプチド模倣物または
任意の他のβターン模倣物であり、Ｘは任意のアミノ酸またはアミノ酸模倣物である）を
含むペプチドまたはペプチド模倣物を含み、その存在によって内部βシートを形成するこ
とができ、その形成によってオリゴマーにアセンブリすることができ、前記オリゴマーが
ニューロンのシナプス後膜肥厚に局在したＡＤＤＬ受容体に結合することができる、組成
物を含む。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１７】
本発明は、さらに、１又は複数のビオチン部分を含むＡＤＤＬサロゲートであり、ペプ
チド配列：
【化２】
2008500286.tif 000003
（式中、Ｕはヒスチジン以外の任意の親水性アミノ酸残基である）を含み、前記ペプチド
がオリゴマーにアセンブリすることができ、前記オリゴマーがニューロンのシナプス後膜
肥厚に局在したＡＤＤＬ受容体に結合することができる、組成物を含む。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１８】
本発明は、さらに、１又は複数のビオチン部分を含むＡＤＤＬサロゲートであり、ペプ
チド配列：
【化３】
2008500286.tif 000004
（式中、Ｕはヒスチジン以外の任意の親水性アミノ酸残基であり、Ｘは任意の疎水性アミ
ノ酸である）を含み、前記ペプチドがオリゴマーにアセンブリすることができ、前記オリ
ゴマーがニューロンのシナプス後膜肥厚に局在したＡＤＤＬ受容体に結合することができ
る、組成物を含む。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１９】
本発明は、さらに、１又は複数のビオチン部分を含むＡＤＤＬサロゲートであり、ペプ
チド配列：
【化４】
2008500286.tif 000005
（式中、Ｒは任意のペプチドであり、Ｕはヒスチジン以外の任意の親水性アミノ酸残基で
ある）を含み、前記ペプチドがオリゴマーにアセンブリすることができ、前記オリゴマー
がニューロンのシナプス後膜肥厚に局在したＡＤＤＬ受容体に結合することができる、組
成物を含む。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２０】
本発明は、さらに、１又は複数のビオチン部分を含むＡＤＤＬサロゲートであり、ペプ
チド配列：
【化５】
2008500286.tif 000006
（式中、Ｒは任意のペプチドであり、Ｕはヒスチジン以外の任意の親水性アミノ酸残基で
あり、Ｘは任意の疎水性アミノ酸である）を含み、前記ペプチドがオリゴマーにアセンブ
リすることができ、前記オリゴマーがニューロンのシナプス後膜肥厚に局在したＡＤＤＬ
受容体に結合することができる、組成物を含む。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２７】
別の実施形態は、ＡＤＤＬとシナプス後樹状突起棘との間の相互作用を媒介するＡＤＤ
Ｌ結合タンパク質を含む。本発明の１つの実施形態は、ＡＤＤＬ（ｓｙｎＧＡＰとグルタ
ミン酸受容体とで共有されるアミノ酸配列）に結合するｓｙｎＧＡＰタンパク質である。
当該配列は、ｓｙｎＧＡＰのアミノ酸
【化６】
2008500286.tif 000007
またはその活性なフラグメントを含み得る。当該配列は、ＧｌｕＲ２のアミノ酸
【化７】
2008500286.tif 000008
またはその活性なフラグメントを含み得る。当該配列は、ＧｌｕＲ５のアミノ酸
【化８】
2008500286.tif 000009
またはその活性なフラグメントを含み得る。当該配列は、ＧｌｕＲ６のアミノ酸
【化９】
2008500286.tif 000010
またはその活性なフラグメントを含み得る。当該配列は、１又は複数のこれらの配列と９
５％相同、１又は複数のこれらの配列と９０％相同、１又は複数のこれらの配列と８５％
相同、１又は複数のこれらの配列と８０％相同、１又は複数のこれらの配列と７５％相同
、および１又は複数のこれらの配列と７０％相同である他の配列を含み得る。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１３３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１３３】
ｓｙｎＧＡＰおよびグルタミン酸受容体の相同配列
ｓｙｎＧＡＰ（配列番号１５）およびグルタミン酸受容体（配列番号１３および１４）との間の以前に認識されていない配列相同性を本明細書中に開示する。
【化１０】
2008500286.tif 000011
（「｜」は、２配列間の同一アミノ酸を示し、「＾」は、グルタミン酸受容体中の特異的
リガンド結合アミノ酸を示す。）
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１３４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１３４】
ＣｌｕｓｔａｌＷアルゴリズムを使用して同一領域をアラインメントする場合、アライ
ンメントは以下である。
【化１１】
2008500286.tif 000012
（コンセンサス中の「＊」は同一アミノ酸を示し、「：」は非常に類似したアミノ酸を示
し、「．」は類似性の低いアミノ酸を示す）
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１３５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１３５】
同一のＧｌｕＲ５前駆体タンパク質領域の配列（Ｎ．Ｃ．Ｂ．Ｉ  Ｅｎｔｒｅｚ  Ｐｒ
ｏｔｅｉｎでのアクセッション番号Ｐ３９０８６）をアラインメントに加える場合、類似
の相同性が存在する。
【化１２】
2008500286.tif 000013
（同様に、コンセンサス中の「＊」は同一アミノ酸を示し、「：」は非常に類似したアミ
ノ酸を示し、「．」は類似性の低いアミノ酸を示す。）
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】配列表
【補正方法】変更
【補正の内容】
【配列表】
2008500286000001.app
【手続補正１２】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図２１Ａ
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図２１Ａ】
2008500286.tif 000014
【手続補正１３】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図２１Ｂ
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図２１Ｂ】
2008500286.tif 000015
【手続補正１４】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図２１Ｃ
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図２１Ｃ】
2008500286.tif 000016