【手続補正書】
【提出日】平成30年12月3日(2018.12.3)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
抗ＣＤ３８抗体を含む、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を治療するための医薬組成物。
【請求項２】
前記抗ＣＤ３８抗体が、配列番号１のヒトＣＤ３８への結合に関して配列番号４の重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号５の軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む抗体と競合する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記ＣＤ３８抗体が、ヒトＣＤ３８（配列番号１）の領域ＳＫＲＮＩＱＦＳＣＫＮＩＹＲ（配列番号２）及び領域ＥＫＶＱＴＬＥＡＷＶＩＨＧＧ（配列番号３）に結合する、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記抗ＣＤ３８抗体が、ＣＤ３８を発現しているＡＭＬ細胞のアポトーシスによる殺傷を誘発する、請求項１〜３のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記抗ＣＤ３８抗体が、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、又はＩｇＧ４アイソタイプのものである、請求項１〜４のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記抗ＣＤ３８抗体が、それぞれ配列番号６、７、及び８の重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ）１（ＨＣＤＲ１）、２（ＨＣＤＲ２）、及び３（ＨＣＤＲ３）配列と、それぞれ配列番号９、１０、及び１１の軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ）１（ＬＣＤＲ１）、２（ＬＣＤＲ２）、及び３（ＬＣＤＲ３）配列とを含む、請求項１〜５のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記抗ＣＤ３８抗体が、前記配列番号４の重鎖可変領域（ＶＨ）及び前記配列番号５の軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記抗ＣＤ３８抗体が、配列番号１２の重鎖及び配列番号１３の軽鎖を含む、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記抗ＣＤ３８抗体が、それぞれ配列番号１５のＶＨ及び配列番号１６のＶＬを含む、請求項１〜５のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記抗ＣＤ３８抗体が、それぞれ配列番号１７のＶＨ及び配列番号１８のＶＬを含む、請求項１〜５のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記抗ＣＤ３８抗体が、それぞれ配列番号１９のＶＨ及び配列番号２０のＶＬを含む、請求項１〜５のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記抗ＣＤ３８抗体が、それぞれ配列番号２１のＶＨ及び配列番号２２のＶＬを含む、請求項１〜５のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１３】
ＡＭＬは、少なくとも１つの遺伝子異常を伴うＡＭＬ、多系列異形成を伴うＡＭＬ、療法関連ＡＭＬ、未分化ＡＭＬ、最未分化型ＡＭＬ、分化型ＡＭＬ、急性骨髄単球性白血病、急性単球性白血病、急性赤血球型白血病、急性巨核芽球性白血病、急性好塩基球性白血病、線維症を伴う急性汎骨髄症又は骨髄性肉腫である、請求項１〜１２のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記少なくとも１つの遺伝子異常は、８番染色体と２１番染色体との間の転座、１６番染色体の転座若しくは逆位、１５番染色体と１７番染色体との間の転座、１１番染色体の変化、又は、ｆｍｓ関連チロシンキナーゼ３（ＦＬＴ３）、ヌクレオフォスミン（ＮＰＭ１）、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ１（ＩＤＨ１）、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ２（ＩＤＨ２）、ＤＮＡ（シトシン−５）−メチルトランスフェラーゼ３（ＤＮＭＴ３Ａ）、ＣＣＡＡＴ／エンハンサー結合タンパク質α（ＣＥＢＰＡ）、Ｕ２核内低分子補助因子１（Ｕ２ＡＦ１）、ｚｅｓｔｅ  ２ポリコーム抑制複合体２サブユニットエンハンサー（ＥＺＨ２）、染色体構造維持１Ａ（ＳＭＣ１Ａ）、若しくは染色体構造維持３（ＳＭＣ３）における変異である、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記少なくとも１つの遺伝子異常は、転座ｔ（８；２１）（ｑ２２；ｑ２２）、逆位ｉｎｖ（１６）（ｐ１３；ｑ２２）、転座ｔ（１６；１６）（ｐ１３；ｑ２２）、転座ｔ（１５；１７）（ｑ２２；ｑ１２）、ＦＬＴ３−ＩＴＤの変異、ＩＤＨ１内のＲ１３２Ｈ若しくはＲ１００Ｑ／Ｒ１０４Ｖ／Ｆ１０８Ｌ／Ｒ１１９Ｑ／Ｉ１３０Ｖの変異、又はＩＤＨ２内のＲ１４０Ｑ若しくはＲ１７２の変異である、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
ＡＭＬは、難治性又は再発性のものである、請求項１〜１５のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記抗ＣＤ３８抗体は、寛解導入療法、寛解後療法、又は維持療法として投与される、請求項１〜１６のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前記抗ＣＤ３８抗体は、少なくとも１つの第２の治療薬剤と組み合わせて投与される、請求項１〜１７のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１９】
前記少なくとも１つの第２の治療薬剤は、シタラビン、ダウノルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン、ヒドロキシウレア、デシタビン、クラドリビン、フルダラビン、トポテカン、エトポシド６−チオグアニン、コルチコステロイド、プレドニソン、デキサメタゾン、メトトレキサート、６−メルカプトプリン、アザシチジン、三酸化ヒ素、又は全トランス型レチノイン酸である、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
前記少なくとも１つの第２の治療薬剤は、全トランス型レチノイン酸、シタラビン、デシタビン、又はドキソルビシンである、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
前記抗ＣＤ３８抗体及び前記少なくとも１つの第２の治療薬剤は、同時に、順次、又は別々に投与される、請求項１７〜２０のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項２２】
前記少なくとも１つの第２の治療薬剤は、ＡＭＬ細胞上のＣＤ３８の表面発現を増加させる、請求項１７〜２１のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項２３】
前記医薬組成物を投与される対象が、放射線治療で更に治療されるか、又は既に治療されている、請求項１〜２２のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項２４】
前記医薬組成物を投与される対象が、造血幹細胞移植（ＨＳＣＴ）を受けている、請求項１〜２３のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項２５】
前記ＨＳＣＴは、同種異系の、自己由来の、又は同系間のものである、請求項２４に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
前記ＨＳＣＴが、骨髄、血液、又は羊水由来の血液幹細胞の移植を含む、請求項２５に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
前記抗ＣＤ３８抗体が、配列番号１２のアミノ酸配列と９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％同一であるアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号１３のアミノ酸配列と９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
医薬的に許容される担体をさらに含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
前記医薬的に許容される担体が、希釈剤、補助剤、賦形剤又はビヒクルである、請求項２８に記載の医薬組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２８７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２８７】
ＣＤ３８の発現（平均蛍光強度ＭＦＩで表される）を、指示された薬剤による処置から５週間後に、骨髄（図６Ａ）、脾臓（図６Ｂ）、及び末梢血（図６Ｃ）中において評価した。
本発明は、以下の態様を包含し得る。
［１］
抗ＣＤ３８抗体を、その投与を必要としている対象に、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を治療するのに十分な時間にわたって投与することを含む、ＡＭＬを有する対象の治療方法。
［２］
前記抗ＣＤ３８抗体が、配列番号１のヒトＣＤ３８への結合に関して配列番号４の重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号５の軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む抗体と競合する、上記［１］に記載の方法。
［３］
前記ＣＤ３８抗体が、ヒトＣＤ３８（配列番号１）の領域ＳＫＲＮＩＱＦＳＣＫＮＩＹＲ（配列番号２）及び領域ＥＫＶＱＴＬＥＡＷＶＩＨＧＧ（配列番号３）に結合する、上記［１］又は［２］に記載の方法。
［４］
前記抗ＣＤ３８抗体が、ＣＤ３８を発現しているＡＭＬ細胞のアポトーシスによる殺傷を誘発する、上記［１］〜［３］のいずれかに記載の方法。
［５］
前記抗ＣＤ３８抗体が、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、又はＩｇＧ４アイソタイプのものである、上記［１］〜［４］のいずれかに記載の方法。
［６］
前記抗ＣＤ３８抗体が、それぞれ配列番号６、７、及び８の重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ）１（ＨＣＤＲ１）、２（ＨＣＤＲ２）、及び３（ＨＣＤＲ３）配列と、それぞれ配列番号９、１０、及び１１の軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ）１（ＬＣＤＲ１）、２（ＬＣＤＲ２）、及び３（ＬＣＤＲ３）配列とを含む、上記［１］〜［５］のいずれかに記載の方法。
［７］
前記抗ＣＤ３８抗体が、前記配列番号４の重鎖可変領域（ＶＨ）及び前記配列番号５の軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む、上記［６］に記載の方法。
［８］
前記抗ＣＤ３８抗体が、配列番号１２の重鎖及び配列番号１３の軽鎖を含む、上記［７］に記載の方法。
［９］
前記抗ＣＤ３８抗体が、それぞれ配列番号１５のＶＨ及び配列番号１６のＶＬを含む、上記［１］〜［５］のいずれかに記載の方法。
［１０］
前記抗ＣＤ３８抗体が、それぞれ配列番号１７のＶＨ及び配列番号１８のＶＬを含む、上記［１］〜［５］のいずれかに記載の方法。
［１１］
前記抗ＣＤ３８抗体が、それぞれ配列番号１９のＶＨ及び配列番号２０のＶＬを含む、上記［１］〜［５］のいずれかに記載の方法。
［１２］
前記抗ＣＤ３８抗体が、それぞれ配列番号２１のＶＨ及び配列番号２２のＶＬを含む、上記［１］〜［５］のいずれかに記載の方法。
［１３］
ＡＭＬは、少なくとも１つの遺伝子異常を伴うＡＭＬ、多系列異形成を伴うＡＭＬ、療法関連ＡＭＬ、未分化ＡＭＬ、最未分化型ＡＭＬ、分化型ＡＭＬ、急性骨髄単球性白血病、急性単球性白血病、急性赤血球型白血病、急性巨核芽球性白血病、急性好塩基球性白血病、線維症を伴う急性汎骨髄症又は骨髄性肉腫である、上記［１］〜［１２］のいずれかに記載の方法。
［１４］
前記少なくとも１つの遺伝子異常は、８番染色体と２１番染色体との間の転座、１６番染色体の転座若しくは逆位、１５番染色体と１７番染色体との間の転座、１１番染色体の変化、又は、ｆｍｓ関連チロシンキナーゼ３（ＦＬＴ３）、ヌクレオフォスミン（ＮＰＭ１）、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ１（ＩＤＨ１）、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ２（ＩＤＨ２）、ＤＮＡ（シトシン−５）−メチルトランスフェラーゼ３（ＤＮＭＴ３Ａ）、ＣＣＡＡＴ／エンハンサー結合タンパク質α（ＣＥＢＰＡ）、Ｕ２核内低分子補助因子１（Ｕ２ＡＦ１）、ｚｅｓｔｅ  ２ポリコーム抑制複合体２サブユニットエンハンサー（ＥＺＨ２）、染色体構造維持１Ａ（ＳＭＣ１Ａ）、若しくは染色体構造維持３（ＳＭＣ３）における変異である、上記［１３］に記載の方法。
［１５］
前記少なくとも１つの遺伝子異常は、転座ｔ（８；２１）（ｑ２２；ｑ２２）、逆位ｉｎｖ（１６）（ｐ１３；ｑ２２）、転座ｔ（１６；１６）（ｐ１３；ｑ２２）、転座ｔ（１５；１７）（ｑ２２；ｑ１２）、ＦＬＴ３−ＩＴＤの変異、ＩＤＨ１内のＲ１３２Ｈ若しくはＲ１００Ｑ／Ｒ１０４Ｖ／Ｆ１０８Ｌ／Ｒ１１９Ｑ／Ｉ１３０Ｖの変異、又はＩＤＨ２内のＲ１４０Ｑ若しくはＲ１７２の変異である、上記［１３］に記載の方法。
［１６］
ＡＭＬは、難治性又は再発性のものである、上記［１］〜［１５］のいずれかに記載の方法。
［１７］
前記抗ＣＤ３８抗体は、寛解導入療法、寛解後療法、又は維持療法として投与される、上記［１］〜［１６］のいずれかに記載の方法。
［１８］
前記抗ＣＤ３８抗体は、少なくとも１つの第２の治療薬剤と組み合わせて投与される、上記［１］〜［１７］のいずれかに記載の方法。
［１９］
前記少なくとも１つの第２の治療薬剤は、シタラビン、ダウノルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン、ヒドロキシウレア、デシタビン、クラドリビン、フルダラビン、トポテカン、エトポシド６−チオグアニン、コルチコステロイド、プレドニソン、デキサメタゾン、メトトレキサート、６−メルカプトプリン、アザシチジン、三酸化ヒ素、又は全トランス型レチノイン酸である、上記［１８］に記載の方法。
［２０］
前記少なくとも１つの第２の治療薬剤は、全トランス型レチノイン酸、シタラビン、デシタビン、又はドキソルビシンである、上記［１８］に記載の方法。
［２１］
前記抗ＣＤ３８抗体及び前記少なくとも１つの第２の治療薬剤は、同時に、順次、又は別々に投与される、上記［１７］〜［２０］のいずれかに記載の方法。
［２２］
前記少なくとも１つの第２の治療薬剤は、ＡＭＬ細胞上のＣＤ３８の表面発現を増加させる、上記［１７］〜［２１］のいずれかに記載の方法。
［２３］
前記対象が、放射線治療で更に治療されるか、又は既に治療されている、上記［１］〜［２２］のいずれかに記載の方法。
［２４］
前記対象が、造血幹細胞移植（ＨＳＣＴ）を受けている、上記［１］〜［２３］のいずれかに記載の方法。
［２５］
前記ＨＳＣＴは、同種異系の、自己由来の、又は同系間のものである、上記［２４］に記載の方法。
［２６］
前記ＨＳＣＴが、骨髄、血液、又は羊水由来の血液幹細胞の移植を含む、上記［２５］に記載の方法。