【手続補正書】
【提出日】平成20年5月20日(2008.5.20)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式1の化合物
【化１】
2008512379.tif 000001
(ここで、
R1'、R2'、R3'、及びR4'のそれぞれは、出現するごとに独立に、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、-CF3、-CN、-NO2、-NHProtG2、又は-NR5R6であり、
R5及びR6のそれぞれは、出現するごとに独立に、水素又はアルキルであり、
R7は、水素、ハロ、アルキル、又はベンジルであり、且つ
ProtG2は、適切なN-保護基である)、又は医薬として許容し得るその塩、水和物、溶媒和物、若しくは多形体の調製方法であって、
(1)(a)グルタミンエステル又はその塩を、置換されていてもよい2-ハロアルキル安息香酸エステルとカップリングするステップ、
(b)該カップリング生成物を環化するステップ、及び
(c)該環化生成物の1つ又は複数のベンゾ置換基を、1つ又は複数のステップで別な置換基(群)に場合によっては変換するステップからなる手順、或いは、
(2)(a)グルタミンエステル又はその塩を、置換されていてもよい2-ハロアルキル安息香酸エステルとカップリングするステップ、
(b)該カップリング生成物の1つ又は複数のベンゾ置換基を、1つ又は複数のステップで別な置換基(群)に変換するステップ、及び
(c)該変換生成物を環化するステップからなる手順のいずれかを含む、前記調製方法。
【請求項２】
式1の化合物が(+)-エナンチオマー又は(-)-エナンチオマー、又はラセミ体である、請求項1記載の方法。
【請求項３】
グルタミンエステル又はその塩が、
グルタミンをエステル化すること；又は
グルタミンのα-アミノ基を保護し：
該N-保護グルタミンをエステル化し；かつ
該エステル化グルタミンのα-アミノ基を脱保護することによって調製される、請求項1記載の方法。
【請求項４】
置換されていてもよい2-ハロアルキル安息香酸エステルが、置換されていてもよい2-アルキル安息香酸エステルをハロゲン化することによって調製される、請求項1記載の方法。
【請求項５】
前記のカップリングが塩基性条件下で行われる、請求項1記載の方法。
【請求項６】
前記の環化が塩基性条件下又は酸性条件下で行われる、請求項1記載の方法。
【請求項７】
前記の変換が、ベンゾ-NO2基をベンゾ-NH2基に還元すること又はベンゾ-NHProtG2基を脱保護してベンゾ-NH2基を産生することを含む、請求項1記載の方法。
【請求項８】
式1の化合物
【化２】
2008512379.tif 000002
(ここで、
R1'、R2'、R3'、及びR4'のそれぞれは、出現するごとに独立に、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、-CF3、-CN、-NO2、-NHProtG2、又は-NR5R6であり、
R5及びR6のそれぞれは、出現するごとに独立に、水素又はアルキルであり、
R7は、水素、ハロ、アルキル、又はベンジルであり、且つ
ProtG2は、適切なN-保護基である)又は医薬として許容し得るその塩、水和物、溶媒和物、若しくは多形体の調製方法であって、
(1)(a)式2の化合物
【化３】
2008512379.tif 000003
を環化するステップ、及び
(b)式3の環化生成物
【化４】
2008512379.tif 000004
のR1、R2、R3、及び/又はR4置換基の1つ又は複数を、1つ又は複数のステップで、式1の化合物のそれぞれ対応するR1'、R2'、R3'、及び/又はR4'置換基の1つ又は複数に場合によっては変換するステップからなる手順、或いは
(2)(a)式2の化合物
【化５】
2008512379.tif 000005
のR1、R2、R3、及び/又はR4置換基の1つ又は複数を、1つ又は複数のステップで、式4の化合物
【化６】
2008512379.tif 000006
のそれぞれ対応するR1'、R2'、R3'、及び/又はR4'置換基の1つ又は複数に変換するステップ、及び
(b)式4の変換生成物を環化するステップからなる手順のいずれかを含む調製方法、
(ここで、ステップからなる前記手順の双方に関して、特記しない限り、
R1、R2、R3、R4、R1'、R2'、R3'、及びR4'のそれぞれは、出現するごとに独立に、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、-CF3、-CN、-NO2、-NHProtG2、又は-NR5R6であり、
R5及びR6のそれぞれは、出現するごとに独立に、水素又はアルキルであり、
R7は、水素、ハロ、アルキル、又はベンジルであり、
R8は、手順(1)の場合はアルキル又はベンジルであり、手順(2)の場合は水素、アルキル、又はベンジルであり、且つ
ProtG2は、適切なN-保護基である)。
【請求項９】
式1の化合物が(+)-エナンチオマー、(-)エナンチオマー又はラセミ体である、請求項8記載の方法。
【請求項１０】
ステップからなる該手順の双方に関して、特記しない限り、
R1、R2、R3、及びR4のそれぞれが、出現するごとに独立に、水素、低分子量ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、-NO2、-NHProtG2、又は-NR5R6であり、
R1'、R2'、R3'、及びR4'のそれぞれが、出現するごとに独立に、水素、低分子量ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、-NO2、-NHProtG2、又は-NR5R6であり、
R5及びR6のそれぞれが、出現するごとに独立に、水素又は低級アルキルであり、
R7が、水素又は低級アルキルであり、
R8が、手順(1)の場合は低級アルキルであり、手順(2)の場合は水素又は低級アルキルであり、且つ
ProtG2が、適切なアシルN-保護基である、請求項8記載の方法。
【請求項１１】
ステップからなる前記手順の双方に関して、特記しない限り、
R1、R2、R3、及びR4のそれぞれが、出現するごとに独立に、水素、-NO2、又は-NHProtG2であり、
R1'、R2'、R3'、及びR4'のそれぞれが、出現するごとに独立に、水素、-NHProtG2、又は-NH2であり、
R7が、水素又はメチルであり、
R8が、手順(1)の場合はメチルであり、手順(2)の場合は水素又はメチルであり、且つ
ProtG2が、Cbz、Boc、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、又はピバロイルである、請求項10記載の方法。
【請求項１２】
R8がアルキルである場合に、前記の環化が酸性条件下で行われる、請求項8記載の方法。
【請求項１３】
前記の環化がp-トルエンスルホン酸の存在下で行われる、請求項12記載の方法。
【請求項１４】
R8がアルキルである場合に、前記の環化が塩基性条件下で行われる、請求項8記載の方法。
【請求項１５】
前記の環化が、KOtBu 又はK2CO3の存在下で行われる、請求項14記載の方法。
【請求項１６】
R8が手順(2)の場合に水素である場合に、前記の環化が活性化剤の存在下で行われる、請求項8記載の方法。
【請求項１７】
前記の活性化剤が塩化チオニルである、請求項16記載の方法。
【請求項１８】
式2又は3の化合物のR1、R2、R3、及び/又はR4置換基の1つ又は複数を、それぞれ式4又は1のそれぞれ対応するR1'、R2'、R3'、及び/又はR4'置換基の1つ又は複数へ変換することが、1つ又は複数のベンゾ-NO2基を1つ又は複数のベンゾ-NH2基に還元することを含む、請求項8記載の方法。
【請求項１９】
前記の還元が触媒によって促進される、請求項18記載の方法。
【請求項２０】
前記の金属触媒がPd触媒である、請求項19記載の方法。
【請求項２１】
式2又は3の化合物のR1、R2、R3、及び/又はR4置換基の1つ又は複数を、1つ又は複数のステップで、それぞれ式4又は1の化合物のそれぞれ対応するR1'、R2'、R3'、及び/又はR4'置換基の1つ又は複数へ変換することが、1つ又は複数のベンゾ-NHProtG2基を1つ又は複数のステップで脱保護して1つ又は複数のベンゾ-NH2基を産生することを含む、請求項8記載の方法。
【請求項２２】
前記の脱保護を、（ａ）触媒を用いる水素化分解により1つ又は複数のベンゾ-NHCbz基を開裂して1つ又は複数のベンゾ-NH2基を産生する；又は（ｂ）酸性条件下で1つ又は複数のベンゾ-NHBoc基を、開裂して1つ又は複数のベンゾ-NH2基を与える、請求項21記載の方法。
【請求項２３】
手順(2)の場合に、R8が水素である式2又は式4の化合物を、R8がアルキル又はベンジルであるそれぞれ式2又は式4の化合物から生成させることをさらに含む、請求項8記載の方法。
【請求項２４】
R8が水素である式2又は4の化合物を、（ａ）R8がアルキルであるそれぞれ式2又は4の化合物から酸性条件下で生成させる；（ｂ）R8がアルキルであるそれぞれ式2又は4の化合物から塩基性条件下で生成させる；（ｃ）R8がベンジルであるそれぞれ式2又は4の化合物から触媒を用いる水素化分解によって生成させる、請求項23記載の方法。
【請求項２５】
式2の化合物が、式5の化合物
【化７】
2008512379.tif 000007
(式中、
R7は水素、ハロ、アルキル、又はベンジルであり、且つ
R8は、アルキル又はベンジルである)又はその塩を、式6の化合物
【化８】
2008512379.tif 000008
(式中、
R1、R2、R3、及びR4のそれぞれは、出現するごとに独立に、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、-CF3、-CN、-NO2、-NHProtG2、又は-NR5R6であり、
R5及びR6のそれぞれは、出現するごとに独立に、水素又はアルキルであり、
R9は、アルキルであり、
Xは、ハロであり、且つ
ProtG2は、適切なN-保護基である)とカップリングすることによって調製される、請求項8記載の方法。
【請求項２６】
R1、R2、R3、及びR4のそれぞれが、出現するごとに独立に、水素、低分子量ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、-NO2、-NHProtG2、又は-NR5R6であり、
R5及びR6のそれぞれが、出現するごとに独立に、水素又は低級アルキルであり、
R7が、水素又は低級アルキルであり、
R8が、低級アルキル又はベンジルであり、
R9が、低級アルキルであり、
Xが、高分子量ハロであり、且つ
ProtG2が、適切なアシルN-保護基である、請求項25記載の方法。
【請求項２７】
R1、R2、R3、及びR4のそれぞれが、出現するごとに独立に、水素、-NO2、又は-NHProtG2であり、
R7が、水素又はメチルであり、
R8が、メチルであり、
R9が、メチルであり、
Xが、ブロモであり、且つ
ProtG2が、Cbz、Boc、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、又はピバロイルである、請求項26記載の方法。
【請求項２８】
前記のカップリングが塩基性条件下で行われる、請求項25記載の方法。
【請求項２９】
前記のカップリングがNEt3、iPrEt2N 又はNaHCO3の存在下で行われる、請求項28記載の方法。
【請求項３０】
式5の化合物又はその塩が、式7の化合物
【化９】
2008512379.tif 000009
(式中、R7は水素、ハロ、アルキル、又はベンジルである)又はその塩をエステル化することによって調製される、請求項25記載の方法。
【請求項３１】
前記のエステル化が、式R8OHのアルコール中で酸性条件下で行われる、請求項30記載の方法。
【請求項３２】
式5の化合物又はその塩が、式7の化合物
【化１０】
2008512379.tif 000010
又はその塩のα-アミノ基を保護すること、
式8のN-保護化合物
【化１１】
2008512379.tif 000011
をエステル化すること、及び
式9のエステル化化合物
【化１２】
2008512379.tif 000012
(式中、
R7は、水素、ハロ、アルキル、又はベンジルであり、
R8は、アルキル又はベンジルであり、且つ
ProtG1は、適切なN-保護基である)のα-アミノ基を脱保護することによって調製される、
請求項25記載の方法。
【請求項３３】
前記のエステル化が、式R8OHのアルコール中で酸性条件下で行われる、請求項32記載の方法。
【請求項３４】
前記の脱保護が、触媒を用いる水素化分解によってCbz基を除去することを含む、請求項32記載の方法。
【請求項３５】
式6の化合物が、式10の化合物
【化１３】
2008512379.tif 000013
(ここで、
R1、R2、R3、及びR4のそれぞれは、出現するごとに独立に、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、-CF3、-CN、-NO2、-NHProtG2、又は-NR5R6であり、
R5及びR6のそれぞれは、出現するごとに独立に、水素又はアルキルであり、
R9は、アルキルであり、且つ
ProtG2が、適切なN-保護基である)をハロゲン化することによって調製される、請求項25記載の方法。
【請求項３６】
前記のハロゲン化が、フリーラジカルの条件下でブロム化剤を用いてブロム化することを含む、請求項35記載の方法。
【請求項３７】
式11の化合物
【化１４】
2008512379.tif 000014
又は医薬として許容し得るその塩、水和物、溶媒和物、若しくは多形体の調製方法であって、
(1)(a)式12の化合物
【化１５】
2008512379.tif 000015
を環化するステップ、及び
(b)式13の環化生成物
【化１６】
2008512379.tif 000016
の-NO2基を-NH2基に還元するステップからなる手順、或いは
(2)(a)式12の化合物
【化１７】
2008512379.tif 000017
の-NO2基を-NH2基に還元するステップ、
(b)式14の還元生成物
【化１８】
2008512379.tif 000018
を環化するステップからなる手順のいずれかを含む調製方法。
【請求項３８】
式11の化合物が(+)-エナンチオマー又は(-)-エナンチオマー又はラセミ体である、請求項37記載の方法。
【請求項３９】
前記の環化が酸性条件下で行われる、請求項37記載の方法。
【請求項４０】
前記の環化がp-トルエンスルホン酸の存在下で行われる、請求項39記載の方法。
【請求項４１】
前記の環化が塩基性条件下で行われる、請求項37記載の方法。
【請求項４２】
前記の環化がKOtBu 又はK2CO3の存在下で行われる、請求項41記載の方法。
【請求項４３】
前記の還元が、触媒によって促進される、請求項37記載の方法。
【請求項４４】
前記の触媒がPd触媒である、請求項43記載の方法。
【請求項４５】
式12の化合物が、式15の化合物
【化１９】
2008512379.tif 000019
又はその塩を、式16の化合物
【化２０】
2008512379.tif 000020
とカップリングすることによって調製される、請求項37記載の方法。
【請求項４６】
前記のカップリングが、塩基性条件下で行われる、請求項45記載の方法。
【請求項４７】
前記のカップリングがNEt3又はNaHCO3の存在下で行われる、請求項46記載の方法。
【請求項４８】
式15の化合物又はその塩が、式17の化合物
【化２１】
2008512379.tif 000021
又はその塩をメチルエステルとしてエステル化することによって調製される、請求項45記載の方法。
【請求項４９】
前記のエステル化が、メタノール中、酸性条件下で行われる、請求項48記載の方法。
【請求項５０】
式15又の化合物はその塩が、式17の化合物
【化２２】
2008512379.tif 000022
又はその塩のα-アミノ基を、ベンジルオキシカルボニルカーバメートとして保護すること、
式18のN-保護化合物
【化２３】
2008512379.tif 000023
をメチルエステルとしてエステル化すること、及び
式19のエステル化化合物
【化２４】
2008512379.tif 000024
のα-アミノ基を脱保護することによって調製される、請求項45記載の方法。
【請求項５１】
前記のエステル化が、メタノール中、酸性条件下で行われる、請求項50記載の方法。
【請求項５２】
前記の脱保護が、触媒を用いる水素化分解によってベンジルオキシカルボニル基を除去することを含む、請求項50記載の方法。
【請求項５３】
前記の触媒がPd触媒である、請求項52記載の方法。
【請求項５４】
式16の化合物が、式20の化合物
【化２５】
2008512379.tif 000025
をブロム化することによって調製される、請求項45記載の方法。
【請求項５５】
前記のブロム化が、フリーラジカル開始剤の存在下でブロム化剤によって達成される、請求項54記載の方法。
【請求項５６】
前記のブロム化剤がN-ブロモコハク酸イミドである、請求項55記載の方法。
【請求項５７】
前記のフリーラジカル開始剤が光、又は1,1'-アゾビス-(シクロヘキサンカルボニトリル)である、請求項55記載の方法。