【手続補正書】
【提出日】令和1年6月12日(2019.6.12)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式１で定義される化合物であって；
【化１】
2018508474.tif 000001
式中、ａ、ｂ及びｃは、それぞれ互いに独立して、単結合又は二重結合である：但し、ａ、ｂ及びｃのうちの少なくとも１つは二重結合であり、ａが単結合かつｂが二重結合のときＲ２は水素原子ではなく；
Ｒ１は、水素原子又はＣ１〜Ｃ６のアルキル基であり；
Ｒ２は、ＯＲ５又は水素原子であり、ここで、Ｒ５は水素原子又はＣ１〜Ｃ１２の直鎖アルキル基又は分枝鎖アルキル基であり；
Ｒ３は、ｃが単結合のときには、水素原子又はＣ１〜Ｃ６のアルキル基であるか、又はｃが二重結合であるときには、ＣＨＲ５であり、ここでＲ５は先に定義した通りであり；
Ｒ４は、水素原子、Ｃ１〜Ｃ１２のアルキル基、置換されていないフェニル基もしくはＣ１〜Ｃ１２のアルキル基で置換されているフェニル基、又はＣＯＲ６のアシル基であり、
Ｒ６は、水素原子、Ｃ１〜Ｃ１２のアルキル基の直鎖アルキル基もしくは分枝鎖アルキル基、フェニル基又はベンゾイル基であり、各置換基は未置換もしくはＣ１〜Ｃ１２の直鎖又は分岐鎖アルキル基で置換されていてもよく、又は生物学的代謝もしくは化学的な脱保護を起こすヒドロキシ基につながるいずれかの置換基であり；エーテル、アセタール、ケタールからなる群から選ばれるいずれかのエーテル；カルバメート、リン酸エステル、ホスホンエステル、硫酸エステル及びスルホン酸エステル及びそれらの塩からなる群から選ばれるいずれかものである、血管新生阻害剤として医学的治療の用途で使用するための化合物。
【請求項２】
炎症又は癌の治療剤に使用する式１で定義される化合物であって；
【化２】
2018508474.tif 000002
式中、ａ、ｂ及びｃは、それぞれ互いに独立して、単結合又は二重結合である：但し、ａ、ｂ及びｃの少なくとも１つは二重結合であり、ａが単結合でありｂが二重結合のときＲ２は水素原子ではなく；
Ｒ１は、水素原子又はＣ１〜Ｃ６のアルキル基であり；
Ｒ２は、ＯＲ５又は水素原子であり、Ｒ５は水素原子又はＣ１〜Ｃ１２の直鎖又は分岐鎖アルキル基であり；
Ｒ３は、ｃが単結合のときは水素原子又はＣ１〜Ｃ６のアルキル基であり、ｃが二重結合のときはＣＨＲ５であり、ここでＲ５は先に定義した通りであり；
Ｒ４は、水素原子、Ｃ１〜Ｃ１２のアルキル基、置換されていないフェニル基もしくはＣ１〜Ｃ１２のアルキル基で置換されているフェニル基、又はＣＯＲ６アシル基であり；Ｒ６は、水素原子、Ｃ１〜Ｃ１２の直鎖アルキル基もしくは分枝鎖アルキル基、フェニル基もしくはベンゾイル基であり、各置換基は置換されていなくてもよく、Ｃ１〜Ｃ１２の直鎖アルキル基又は分枝鎖アルキル基で置換されてもよいか、又は前記いずれかの置換基は生物学的代謝もしくは化学的脱保護につながるヒドロキシ基であり、エーテル、アセタール、ケタールからなる群から選ばれるいずれかのエーテル、カーボネート、カルバメート、リン酸エステル、ホスホン酸エステル、硫酸エステル又はスルホン酸エステル；及びそれらの塩からなる群から選ばれるいずれかのものである、血管新生阻害剤として治療に使用する化合物。
【請求項３】
請求項１又は２に記載の化合物であって、単独又は組み合わせて、内皮細胞の分化増殖、平滑筋細胞の分化増殖、内皮細胞の移動、平滑筋細胞の分化増殖、血管内皮増殖因子、血管内皮増殖因子受容体、線維芽細胞増殖因子受容体13、血小板由来増殖因子受容体α及び／又はβ、並びにマスト細胞／幹細胞増殖因子受容体（の分化増殖又は合成を阻害することによって、炎症及び／又は癌の治療の用途で使用するための化合物。
【請求項４】
前記ａ及びｃは単結合であり、ｂは二重結合であり、Ｒ２はＯＲ５であり、ＯＲ５は請求項１に定義された通りであることを特徴とする、請求項１〜３のいずれかの用途で使用するための化合物。
【請求項５】
前記Ｒ５は水素原子又はＣ１〜Ｃ６の直鎖アルキル基又は分岐鎖アルキル基であり、及びＲ４は水素原子又は炭素数１〜６のＲ６を有するＣＯＲ６であることを特徴とする、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
前記化合物は4−ヒドロキシテストステロン、その塩又はそのエステルからなる群から選ばれるいずれかのものであることを特徴とする、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
炎症状態における血管新生の予防又は阻害に使用される、前記いずれかの請求項に記載の用途で使用するための化合物である、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
前記炎症状態は、関節炎、炎症性腸疾患、湿疹及び神経皮膚炎からなる群から選ばれるいずれかである、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
腫瘍によって誘発される血管新生の阻止又は阻害に使用する、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
前記腫瘍は、乳癌又は前立腺癌である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
固形癌又は非固形癌の予防又は治療において使用される請求項１〜１０のいずれかに記載の用途で使用するための化合物であって、前記固形癌は、腎癌、結腸直腸癌、肺癌、脳腫瘍、卵巣癌、膵臓癌及びリンパ腫、並びにそれらの転移からなる群から選ばれる癌であるか；又は、前記非固形癌は、多発性骨髄腫又はその転移からなる群から選ばれる癌である、化合物。
【請求項１２】
疾病又は病的状態を予防又は治療するために使用される請求項１から１０のいずれかに記載の用途で使用するための化合物であって、前記疾病又は病的状態は下記の疾患及び病的状態からなる群から選ばれるいずれかのものである化合物：
血管新生物、血管増殖性新生物、内皮細胞腫瘍及び血管腫からなる群から選ばれる疾患；
糖尿病性網膜症、黄斑変性症、眼炎、角膜炎、角膜血管新生、硝子体への血管の進入（injection）、水晶体の血管新生からなる群から選ばれる眼関連疾患；
創傷修復、又は正常な機能性組織の軟組織への形質転換のため、特にオーバーシュートしている瘢痕形成の減少；
皮膚又は固形臓器における血管腫に対する血管奇形；
高血圧、血管の狭窄又は血管の再狭窄、動脈硬化症からなる群から選ばれるいずれかの循環器疾患；
肥満；及び子宮内膜症から選ばれるいずれかの疾患である。
【請求項１３】
請求項１〜６のいずれかにおいて定義された化合物、及び医学的治療に使用する製剤学的に許容される担体及び／又は賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項１４】
請求項１３に記載の医薬組成物であって、前記医薬組成物は、皮膚投与、粘膜投与、粘膜下投与、経皮投与、筋肉内投与、静脈内投与、皮下投与、皮内投与、経口投与、経鼻投与、眼内投与、又は坐薬投与若しくは腔内への点滴用の製剤として調製されることを特徴とする、医薬組成物。
【請求項１５】
以下の(i)及び(ii)を含む組合せであって、
(i) VEGF、VEGFR又は可溶性VEGFR/VEGFRハイブリッド、及びチロシンキナーゼ阻害剤からなる群から選ばれる活性物質、及び
(ii) 式１で表される化合物であり、
【化３】
2018508474.tif 000003
式中、ａ、ｂ及びｃは、それぞれ互いに独立して、単結合又は二重結合である：但し、ａ、ｂ及びｃの少なくとも１つは二重結合であり、ａが単結合かつｂが二重結合のときＲ２は水素原子ではなく；
Ｒ１は、水素原子又はＣ１〜Ｃ６のアルキル基であり；
Ｒ２は、ＯＲ５又は水素原子であり、ここで、Ｒ５は水素原子又はＣ１〜Ｃ１２の直鎖アルキル基又は分枝鎖アルキル基であり；
Ｒ３は、ｃが単結合のときには、水素原子又はＣ１〜Ｃ６のアルキル基であるか、又はｃが二重結合であるときには、ＣＨＲ５であり、ここでＲ５は先に定義した通りであり；
Ｒ４は、水素原子、Ｃ１〜Ｃ１２のアルキル基、置換されていないフェニル基もしくはＣ１〜Ｃ１２のアルキル基で置換されているフェニル基、又はＣＯＲ６のアシル基であり、
Ｒ６は、水素原子、Ｃ１〜Ｃ１２のアルキル基の直鎖アルキルもしくは分枝鎖アルキル、フェニル又はベンゾイルであり、各置換基は未置換、もしくはＣ１〜Ｃ１２の直鎖又は分岐鎖アルキル基で置換されていてもよく、又は生物学的代謝もしくは化学的な脱保護にを起こすヒドロキシ基につながるいずれかの置換基であり、エステル、エーテル、アセタール、カルバメート、リン酸塩、ホスホン酸塩、ケタール、硫酸塩又はスルホン酸塩；及びそれらの塩からなる群から選ばれるいずれかの塩である、血管新生阻害剤として治療に使用する化合物。
【請求項１６】
下記式１で定義される化合物を有効成分として含有する医薬製剤；
【化４】
2018508474.tif 000004
式中、ａ、ｂ及びｃは、それぞれ互いに独立して、単結合又は二重結合である：但し、ａ、ｂ及びｃのうちの少なくとも１つは二重結合であり、ａが単結合かつｂが二重結合のときＲ２は水素原子ではなく；
Ｒ１は、水素原子又はＣ１〜Ｃ６のアルキル基であり；
Ｒ２は、ＯＲ５又は水素原子であり、ここで、Ｒ５は水素原子又はＣ１〜Ｃ１２の直鎖アルキル基又は分枝鎖アルキル基であり；
Ｒ３は、ｃが単結合のときには、水素原子又はＣ１〜Ｃ６のアルキル基であるか、又はｃが二重結合であるときには、ＣＨＲ５であり、ここでＲ５は先に定義した通りであり；
Ｒ４は、水素原子、Ｃ１〜Ｃ１２のアルキル基、置換されていないフェニル基もしくはＣ１〜Ｃ１２のアルキル基で置換されているフェニル基、又はＣＯＲ６のアシル基であり、
Ｒ６は、水素原子、Ｃ１〜Ｃ１２のアルキル基の直鎖アルキル基もしくは分枝鎖アルキル基、フェニル基又はベンゾイル基であり、各置換基は未置換もしくはＣ１〜Ｃ１２の直鎖又は分岐鎖アルキル基で置換されていてもよく、又は生物学的代謝もしくは化学的な脱保護を起こすヒドロキシ基につながる、エステル、エーテル、アセタール、カルバメート、リン酸塩、ホスホン酸塩、ケタール、硫酸塩又はスルホン酸塩；及びそれらの塩からなる群から選ばれるいずれかの置換基である。