【手続補正書】
【提出日】平成19年11月16日(2007.11.16)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
鏡像異性体的に富化されたテトラヒドロビオプテリン（ＢＨ４）又はその塩をネオプテリンから形成する方法であって：
（a）ネオプテリンの第一級ヒドロキシル基をシリル保護基と反応させ、シリルエーテルを形成する工程；
（ｂ）ネオプテリンの少なくとも１つの第二級ヒドロキシル基を、少なくとも１つの第二級ヒドロキシル保護基で保護する工程；
（ｃ）工程（ａ）で形成されたシリルエーテルを、ハロゲン、スルホネート及びチオエーテルからなる群から選択される代用基に変換する工程；
（ｄ）工程（ｃ）の代用基をメチル基に還元する工程；及び
（ｅ）工程（ｂ）で追加した第二級ヒドロキシル保護基を除去する工程、
を含んで成る方法。
【請求項２】
前記工程（ａ）を実施する前に、ネオプテリンのＣ−２位にある第一級アミン基を２−アミノ保護基で保護し、そして工程（ａ）を実施した後に２−アミノ保護基を除去する工程を更に含んで成る、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記２−アミノ保護基が、ジアルキルホルムアミドジアルキルアセタール基又はネオプテリンのピバロイル誘導体を含んで成る、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記ジアルキルホルムアミドジアルキルアセタール基が、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジエチルアセタール基及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジエメルアセタール基からなる群から選択される、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記工程（ａ）のネオプテリンが、式２０の化合物
【化１】
2007534637.tif 000001
（式中、Ｒ５は−ＣＯＲ’であり、Ｒ’は直鎖アルキル基、分岐鎖アルキル基、アリール基及びｔ−ブチル基からなる群から選択され、Ｒ６は直鎖アルキル基、分岐鎖アルキル基及びアリール基からなる群から選択される）
を含んで成る、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
工程（ａ）の前記シリル保護基が、直鎖アルキル置換シリル基、分岐鎖アルキル置換シリル基及びアリール置換シリル基からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記シリル保護基が、ｔ−ブチルジメチルシリル基又はｔ−ブチルジフェニルシリル基を含んで成る、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記少なくとも１つの第二級ヒドロキシル保護基が、アセタール又はケタールを含んで成る、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記ケタールが、イソプロピリデンケタールを含んで成る、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記代用基が、ハロゲンを含んで成り、工程（ｃ）の変換がシリルエーテルとトリフェニルホスフィンハロゲンを反応させることを含んで成る、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記代用基がスルホネートを含んで成り、工程（ｃ）の変換が前記シリルエーテルを除去し第一級ヒドロキシル基を形成させ、そして生じた第一級ヒドロキシル基をスルホン化すること、を含んで成る、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記代用基がチオエーテルを含んで成り、工程（ｃ）の変換が前記シリルエーテルと（１）トリフェニルホスフィン、（２）アゾジカルボン酸ジアルキル及び（３）チオールの混合物とを反応させること、を含んで成る、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
工程（ｄ）の還元が、工程（ｃ）の代用基と、（１）ラネーニッケル試薬及び水素又は（２）水素化ホウ素ナトリウムを含んで成る還元剤とを反応させること、を含んで成る、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
（ｆ）工程（ｅ）の生成物のエリトロ選択還元を実施してＢＨ４又はその塩を形成する工程、
を更に含んで成る、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
（ｇ）前記ＢＨ４塩を結晶化すること、
を更に含んで成る、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
以下の式の化合物
【化２】
2007534637.tif 000002
（式中、Ｒ１は１つの直鎖アルキル置換アミノ基、１つの分岐鎖アルキル置換アミノ基、２つの直鎖アルキル置換アミノ基、２つの分岐鎖アルキル置換アミノ基、アリール一置換アミノ基、直鎖アルキル置換イオウ基、分岐鎖アルキル置換イオウ基、１つの直鎖アルキル置換アルキルアミノメチレンイミン基、又は１つの分岐鎖アルキル置換アルキルアミノメチレンイミン基、２つの直鎖アルキル置換アルキルアミノメチレンイミン基、２つの分岐鎖アルキル置換アルキルアミノメチレンイミン基からなる群から選択され；
Ｒ２は酸性条件下で安定なシリル基であり；
Ｒ３はＮＨ2、２，２−ジメチルプロパンアミド、１つの直鎖アルキル置換アミノ基、１つの分岐鎖アルキル置換アミノ基、２つの直鎖アルキル置換アミノ基、２つの分岐鎖アルキル置換アミノ基、一置換アミノ基、直鎖アルキル置換イオウ基、及び分岐鎖アルキル置換イオウ基からなる群から選択され；
Ｒ４はアルカリ性条件下で安定な置換アセタール又はケタール基を含んで成り；
Ｒ５はハロゲンであり；
Ｒ６は、直鎖アルキル置換スルホネート、分岐鎖アルキル置換スルホネート、及びアリール置換スルホネートからなる群から選択され；そして
Ｒ７は、直鎖アルキル基、分岐鎖アルキル基、及びアリール基からなる群から選択される）。
【請求項１７】
Ｒ２が、ジエチルイソプロピルシリル、ジメチルイソプロピルシリル、ジメチルフェニルシリル、ジフェニルイソプロポキシシリル、ジフェニル−ｔ−ブトキシシリル、ジ−ｔ−ブチルメチルシリル、ジ−ｔ−ブチルシリレン、メチルジイソプロピルシリル、メチルジフェニルシリル、ｔ−ブチルメトキシフェニルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、テキシルジメチルシリル、トリエチルシリル、１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサン、トリイソプロピルシリル、トリメチルシリル、トリメチルシリルオキシカボミル(cabomyl)及びｔ−ブチルジフェニルシリルからなる群から選択される、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ４が、メチレンアセタール、エチリデンアセタール、ｔ−ブチルメチリデンケタール、１−ｔ−ブチルエチリデンケタール、１−フェニルエチリデンケタール、１−（４−メトキシフェニル）エチリデンアセタール、２，２，２−トリクロロエチリデンアセタール、アクロレインアセタール、シクロペンチリデンケタール、シクロヘキシリデンケタール、シクロヘプチリデンケタール、ベンジリデンアセタール、ｐ−メトキシベンジリデンアセタール、２，４−ジメトキシベンジリデンケタール、３，４−ジメトキシベンジリデンアセタール、２−ニトロベンジリデンアセタール、４−ニトロベンジリデンアセタール、メシチレンアセタール、１−ナフトアルデヒドアセタール、ベンゾフェノンケタール、及びイソプロピリデンケタールからなる群から選択される、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ６がトシル基を含んで成る、請求項１６に記載の化合物。
【請求項２０】
鏡像異性体的に富化されたテトラヒドロビオプテリン（ＢＨ４）又はその塩を形成する方法であって：
（ａ）Ｃ−６位でプテリンを置換させて６−置換プテリンを調製する工程；
（ｂ）前記６−置換プテリンのＣ−２位にある第一級アミン基をアミノ保護基で保護する工程；
（ｃ）工程（ｂ）で保護された６−置換プテリンをメタレーション試薬と反応させてメタレーション中間体を形成する工程；
（ｄ）前記メタレーション中間体を、乳酸又は乳酸前駆体と反応させる工程；
（ｅ）工程（ｄ）の生成物の２−アミノ保護基を除去する工程；及び
（ｆ）エリトロ選択還元を実施してＢＨ４又はその塩を形成する工程、
を含んで成る方法。
【請求項２１】
前記６−置換プテリンが、６−ハロゲン化プテリン又は６−スルホン化プテリンを含んで成る、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記アミノ保護基が、１つの直鎖アルキル置換アミノ基、１つの分岐鎖アルキル置換アミノ基、２つの直鎖アルキル置換アミノ基、２つの分岐鎖アルキル置換アミノ基、アリール一置換アミノ基、直鎖アルキル置換イオウ基、分岐鎖アルキル置換イオウ基、直鎖アルキル一置換アミド基、分岐鎖アルキル一置換アミド基、及びアリール置換アミド基からなる群から選択される、請求項２０に記載の方法。
【請求項２３】
前記アミノ保護基が、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジエチルアセタール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール、及びビス−ジメチルアミノ−アルコシキメタンからなる群から選択される、請求項２０に記載の方法。
【請求項２４】
前記メタレーション試薬が、ＲＭｇＸ、アルキル−金属錯体、及び金属からなる群から選択され、ここで、Ｘはハロゲンであり、Ｒはアルキル基及びアリール基からなる群から選択される、請求項２０に記載の方法。
【請求項２５】
前記メタレーション試薬が、イソプロピルマグネシウムクロライド又はアルキルリチウム錯体である、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
工程（ｄ）の乳酸がヒドロキシル保護乳酸塩化物を含んで成るか、工程（ｄ）の乳酸前駆体が２−オキソプロパノイルクロライド又は２−オキソプロパナールを含んで成る、請求項２０に記載の方法。
【請求項２７】
前記エリトロ選択的還元が、（１）アルカリ性媒体中で水素化ホウ素ナトリウムを用いるか、又は（２）水素及び触媒量の二酸化白金を用いることを含んで成る、請求項２０に記載の方法。
【請求項２８】
（ｇ）前記ＢＨ４塩を結晶化すること、
を更に含んで成る、請求項２０に記載の方法。
【請求項２９】
以下の式の化合物
【化３】
2007534637.tif 000003
（式中、Ｘは、塩素、臭素、ヨウ素及びスルホネートからなる群から選択され；Ｒ１は、１つの直鎖アルキル置換アミノ基、１つの分岐鎖アルキル置換アミノ基、２つの直鎖アルキル置換アミノ基、２つの分岐鎖アルキル置換アミノ基、アリール一置換アミノ基、直鎖アルキル置換イオウ基、分岐鎖アルキル置換イオウ基、１つの直鎖アルキル置換アルキルアミノメチレン−イミン基、１つの分岐鎖アルキル置換アルキルアミノメチレン−イミン基、２つの直鎖アルキル置換アルキルアミノメチレン−イミン基、及び２つの分岐鎖アルキル置換アルキルアミノメチレン−イミン基からなる群から選択され；且つＲ２は、水素、直鎖アルキル基、分岐鎖アルキル基、及びアリール基からなる群から選択され；そして
Ｍはホウ素、ケイ素、ジルコニウム、チタン、ナトリウム、アルミニウム、ニッケル、コバルト、スカンジウム、クロム、イッテルビウム、リチウム、マグネシウム、亜鉛、パラジウム、銅、マンガン、セシウム及びスズからなる群から選択される）。
【請求項３０】
Ｒ１がＮ，Ｎ−ジメチルアミノメチレン置換アミノ基を含んで成る、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
以下の式の化合物
【化４】
2007534637.tif 000004
（Ｒ１は、ＮＨ2、２，２−ジメチルプロパンアミド、１つの直鎖アルキル置換アミノ基、１つの分岐鎖アルキル置換アミノ基、２つの直鎖アルキル置換アミノ基、２つの分岐鎖アルキル置換アミノ基、アリール一置換アミノ基、直鎖アルキル置換イオウ基、及び分岐鎖アルキル置換イオウ基からなる群から選択され；Ｒ２は、水素、直鎖アルキル基、分岐鎖アルキル基、及びアリール基からなる群から選択され、且つＲ３はアシル基である）。
【請求項３２】
鏡像異性体的に富化されたテトラヒドロビオプテリン（ＢＨ４）又はその塩をネオプテリンから形成するのに有用な方法であって：
（ａ）ネオプテリンのＣ−２位の第一級アミン基を、アミノ保護基で保護する工程；
（ｂ）ネオプテリンの第一級ヒドロキシル基をチオエーテルに変換する工程；及び
（ｃ）工程（ｂ）のチオエーテルをメチル基に還元する工程、
を含んで成る方法。
【請求項３３】
前記工程（ｃ）が、同時に、第一級アミノ保護基を除去して、エリトロ選択的還元を実施することで、ＢＨ４又はその塩を形成すること、を更に含んで成る、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記エリトロ選択的還元が、ラネーニッケルと水素を用いることを含んで成る、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
工程（ｃ）の後に第一級アミン保護基の除去工程を更に含んで成る、請求項３２に記載の方法。
【請求項３６】
前記除去が、塩化亜鉛を用いてエタノール溶剤中で反応させることを含んで成る、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
エリトロ選択的還元工程を更に含んで成り、ＢＨ４又はその塩を生成させる、請求項３５に記載の方法。
【請求項３８】
前記エリトロ選択的還元が、（１）アルカリ性媒体中で水素化ホウ素ナトリウムを用いるか、又は（２）水素及び触媒量の二酸化白金を用いることを含んで成る、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
式１５の化合物
【化５】
2007534637.tif 000005
（式中、Ｒ１は、１つの直鎖アルキル置換アミノ基、１つの分岐鎖アルキル置換アミノ基、２つの直鎖アルキル置換アミノ基、２つの分岐鎖アルキル置換アミノ基、アリール一置換アミノ基、直鎖アルキル置換イオウ基、分岐鎖アルキル置換イオウ基、１つの直鎖アルキル置換アルキルアミノメチレンイミン基、又は１つの分岐鎖アルキル置換アルキルアミノメチレンイミン基、２つの直鎖アルキル置換アルキルアミノメチレンイミン基、２つの分岐鎖アルキル置換アルキルアミノメチレンイミン基からなる群から選択され；Ｒ２は、直鎖アルキル基、分岐鎖アルキル基、及びアリール基からなる群から選択される）。