【手続補正書】
【提出日】令和1年9月30日(2019.9.30)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＩＬ−３３媒介疾患または障害に関連する少なくとも１つのバイオマーカーのレベルの上昇を示す対象における、インターロイキン３３（ＩＬ−３３）媒介疾患または障害の治療において使用するための、治療上有効な量のインターロイキン３３アンタゴニストを含む医薬組成物。
【請求項２】
前記バイオマーカーは、ＣＡＬＣＡ遺伝子によってコードされるポリペプチドであり、カルシトニン、プロカルシトニン、およびカルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）からなる群から選択される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記バイオマーカーはカルシトニンであり、前記カルシトニンレベルはＩＬ−３３媒介疾患または障害を有する対象の血清で増加し、血清カルシトニンにおける前記増加は、対象の肺における、増加したレベルのカルシトニンおよびＩＬ−３３と相互に関連があり、場合により、前記ＩＬ−３３媒介疾患または障害の治療は、正常なレベルへと前記対象の血清におけるカルシトニンのレベルを低減させることを含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記少なくとも１つのバイオマーカーの上昇したレベルは、女性については約５ｐｇ／ｍＬ超、男性については約１０ｐｇ／ｍＬ超の平均血清カルシトニンレベルに対応する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５】
ＩＬ−３３アンタゴニストによる療法に対して好ましい反応を示すような、ＩＬ−３３媒介疾患または障害にかかっている対象を特定する方法であって、前記対象から得られたサンプルにおいて、カルシトニン、プロカルシトニン、またはカルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）のレベルを測定することを含み；ＩＬ−３３媒介疾患または障害にかかっていない対象におけるカルシトニン、プロカルシトニン、またはＣＧＲＰの低いレベルと比較して、上昇したレベルのカルシトニン、プロカルシトニン、またはＣＧＲＰが、ＩＬ−３３アンタゴニストによる療法に好ましい反応をするような患者であると前記患者を特定することを含む、上記方法。
【請求項６】
前記ＩＬ−３３アンタゴニストは、抗ＩＬ−３３抗体、または抗ＩＬ−３３受容体依存性アンタゴニスト（ＩＬ−３３ｔｒａｐ）であり、場合により：
（ｉ）前記抗ＩＬ−３３抗体は、単離したヒトモノクローナル抗体、またはヒトインターロイキン３３（ＩＬ−３３）と特異的に結合する、その抗原結合性フラグメントであって、前記抗体または抗原結合性フラグメントは：（ａ）配列番号２、１８、３４、５０、６６、８２、９８、１１４、１３０、１４６、１６２、１７８、１９４、２１０、２２６、２４２、２５８、２７４、２９０、および３０８からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）の相補性決定領域（ＣＤＲ）、並びに、（ｂ）配列番号１０、２６、４２、５８、７４、９０、１０６、１２２、１３８、１５４、１７０、１８６、２０２、２１８、２３４、２５０、２６６、２８２、２９８、および３１６からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）のＣＤＲを含む；および／または
（ｉｉ）前記抗ＩＬ−３３抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号２／１０、１８／２６、３４／４２、５０／５８、６６／７４、８２／９０、９８／１０６、１１４／１２２、１３０／１３８、１４６／１５４、１６２／１７０、１７８／１８６、１９４／２０２、２１０／２１８、２２６／２３４、２４２／２５０、２５８／２６６、２７４／２８２、２９０／２９８、および３０８／３１６からなる群から選択されるＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列対の前記重鎖および軽鎖ＣＤＲを含む；および／または
（ｉｉｉ）前記抗体または抗原結合性フラグメントは、配列番号４−６−８−１２−１４−１６；２０−２２−２４−２８−３０−３２；３６−３８−４０−４４−４６−４８；５２−５４−５６−６０−６２−６４；６８−７０−７２−７６−７８−８０；８４−８６−８８−９２−９４−９６；１００−１０２−１０４−１０８−１１０−１１２；１１６−１１８−１２０−１２４−１２６−１２８；１３２−１３４−１３６−１４０−１４２−１４４；１４８−１５０−１５２−１５６−１５８−１６０；１６４−１６６−１６８−１７２−１７４−１７６；１８０−１８２−１８４−１８８−１９０−１９２；１９６−１９８−２００−２０４−２０６−２０８；２１２−２１４−２１６−２２０−２２２−２２４；２２８−２３０−２３２−２３６−２３８−２４０；２４４−２４６−２４８−２５２−２５４−２５６；２６０−２６２−２６４−２６８−２７０−２７２；２７６−２７８−２８０−２８４−２８６−２８８；２９２−２９４−２９６−３００−３０２−３０４；および３１０−３１２−３１４−３１８−３２０−３２２からなる群から選択される、ＨＣＤＲ１−ＨＣＤＲ２−ＨＣＤＲ３−ＬＣＤＲ１−ＬＣＤＲ２−ＬＣＤＲ３ドメインをそれぞれ含む；および／または
（ｉｖ）前記抗体または抗原結合性フラグメントは：（ａ）配列番号２、１８、３４、５０、６６、８２、９８、１１４、１３０、１４６、１６２、１７８、１９４、２１０、２２６、２４２、２５８、２７４、２９０、および３０８からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）、並びに、（ｂ）配列番号１０、２６、４２、５８、７４、９０、１０６、１２２、１３８、１５４、１７０、１８６、２０２、２１８、２３４、２５０、２６６、２８２、２９８、および３１６からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）を含む；
請求項５に記載の方法。
【請求項７】
対象がＩＬ−３３媒介疾患または障害を有するようであるかあるいは発症しやすいようであるかを決定する方法であって、前記対象から得られたサンプル中のカルシトニン、プロカルシトニン、またはＣＧＲＰのレベルを測定することを含み；ＩＬ−３３媒介疾患または障害を有していないようであるかあるいは発症しやすくないようである対象におけるカルシトニン、プロカルシトニン、またはＣＧＲＰの低いレベルと比較して、上昇したレベルのカルシトニン、プロカルシトニン、またはＣＧＲＰが、ＩＬ−３３媒介疾患または障害を有するようであるまたは発症しそうである患者として前記患者を特定する、上記方法。
【請求項８】
前記対象由来の前記サンプルは、固形組織サンプル、細胞サンプル、または血液サンプルであり、場合により：
（ａ）前記固形組織サンプルは、心臓、腎臓、肝臓、肺、および脾臓からなる群から選択される；
（ｂ）前記細胞サンプルは、脊髄後根神経節細胞サンプル、痰細胞サンプル、気管支肺胞洗浄細胞サンプル、鼻ポリープ細胞サンプル、糞便細胞サンプル、肺、結腸、心臓、腎臓、皮膚生検、もしくは脾臓生検細胞サンプルである；または
（ｃ）前記血液サンプルは、全血、血漿、もしくは血清である；
請求項７に記載の方法。
【請求項９】
ＩＬ−３３媒介疾患または障害と診断され、治療前の少なくとも１つのバイオマーカーの増加した発現を示すことに基づいて前記ＩＬ−３３アンタゴニストによる治療について選択された対象におけるＩＬ−３３媒介疾患または障害の治療において使用するための、治療上有効な量のＩＬ−３３アンタゴニストを含む医薬組成物であって、前記バイオマーカーの前記増加した発現は、各バイオマーカーの参照レベルの発現に対する比較に基づいて決定される、上記医薬組成物。
【請求項１０】
前記ＩＬ−３３媒介疾患または障害は、喘息、アレルギー、アレルギー性鼻炎、アレルギー性気道炎症、アトピー性皮膚炎（ＡＤ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、多発性硬化症、関節炎、乾癬、好酸球性食道炎、好酸球性肺炎、好酸球性乾癬、好酸球増加症候群、移植片対宿主病、ブドウ膜炎、心血管疾患、疼痛、多発性硬化症、狼瘡、脈管炎、慢性特発性蕁麻疹および好酸球性多発血管炎性肉芽腫症（チャーグ・ストラウス症候群）からなる群から選択される、炎症性の病気または障害である、請求項１もしくは９に記載の医薬組成物、または請求項５もしくは７に記載の方法。
【請求項１１】
対象におけるＩＬ−３３媒介疾患または障害に関連する前記バイオマーカーは、カルシトニン、プロカルシトニン、カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）、レジスチン様アルファ（ＲＥＴＮＡ）、ケモカイン（Ｃ−Ｃモチーフ）リガンド８（Ｃｃｌ８）、血清アミロイドＡ３（Ｓａａ３）、Ｇｍ１９７５（ＢＣ１１７０９０）、キラー細胞レクチン様受容体（Ｋｉｒｇ１）、ステフィンＡ１（Ｃｓｔａ）、膜貫通４ドメイン（Ｍｓ４ａ８ａ）、ケモカイン（Ｃ−Ｃモチーフ）リガンド１１（Ｃｃｌ１１）、およびセリン（またはシステイン）ペプチド（Ｓｅｒｐｉｎａ３ｆ）からなる群から選択される、請求項１または９に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記ＩＬ−３３アンタゴニストは、抗ＩＬ−３３抗体、または抗ＩＬ−３３受容体依存性アンタゴニスト（ＩＬ−３３ｔｒａｐ）を含み、場合により：
（ｉ）前記抗ＩＬ−３３抗体は、単離したヒトモノクローナル抗体、またはヒトインターロイキン３３（ＩＬ−３３）と特異的に結合する、その抗原結合性フラグメントであって、前記抗体または抗原結合性フラグメントは：（ａ）配列番号２、１８、３４、５０、６６、８２、９８、１１４、１３０、１４６、１６２、１７８、１９４、２１０、２２６、２４２、２５８、２７４、２９０、および３０８からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）の相補性決定領域（ＣＤＲ）、並びに、（ｂ）配列番号１０、２６、４２、５８、７４、９０、１０６、１２２、１３８、１５４、１７０、１８６、２０２、２１８、２３４、２５０、２６６、２８２、２９８、および３１６からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）のＣＤＲを含む；および／または
（ｉｉ）前記抗ＩＬ−３３抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号２／１０、１８／２６、３４／４２、５０／５８、６６／７４、８２／９０、９８／１０６、１１４／１２２、１３０／１３８、１４６／１５４、１６２／１７０、１７８／１８６、１
９４／２０２、２１０／２１８、２２６／２３４、２４２／２５０、２５８／２６６、２７４／２８２、２９０／２９８、および３０８／３１６からなる群から選択されるＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列対の前記重鎖および軽鎖ＣＤＲを含む；および／または
（ｉｉｉ）前記抗体または抗原結合性フラグメントは、配列番号４−６−８−１２−１４−１６；２０−２２−２４−２８−３０−３２；３６−３８−４０−４４−４６−４８；５２−５４−５６−６０−６２−６４；６８−７０−７２−７６−７８−８０；８４−８６−８８−９２−９４−９６；１００−１０２−１０４−１０８−１１０−１１２；１１６−１１８−１２０−１２４−１２６−１２８；１３２−１３４−１３６−１４０−１４２−１４４；１４８−１５０−１５２−１５６−１５８−１６０；１６４−１６６−１６８−１７２−１７４−１７６；１８０−１８２−１８４−１８８−１９０−１９２；１９６−１９８−２００−２０４−２０６−２０８；２１２−２１４−２１６−２２０−２２２−２２４；２２８−２３０−２３２−２３６−２３８−２４０；２４４−２４６−２４８−２５２−２５４−２５６；２６０−２６２−２６４−２６８−２７０−２７２；２７６−２７８−２８０−２８４−２８６−２８８；２９２−２９４−２９６−３００−３０２−３０４；および３１０−３１２−３１４−３１８−３２０−３２２からなる群から選択される、ＨＣＤＲ１−ＨＣＤＲ２−ＨＣＤＲ３−ＬＣＤＲ１−ＬＣＤＲ２−ＬＣＤＲ３ドメインをそれぞれ含む；および／または
（ｉｖ）前記抗体または抗原結合性フラグメントは：（ａ）配列番号２、１８、３４、５０、６６、８２、９８、１１４、１３０、１４６、１６２、１７８、１９４、２１０、２２６、２４２、２５８、２７４、２９０、および３０８からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）、並びに、（ｂ）配列番号１０、２６、４２、５８、７４、９０、１０６、１２２、１３８、１５４、１７０、１８６、２０２、２１８、２３４、２５０、２６６、２８２、２９８、および３１６からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）を含む、
請求項１または９に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記ＩＬ−３３アンタゴニストは、抗ＩＬ−３３抗体、または抗ＩＬ−３３受容体依存性アンタゴニスト（ＩＬ−３３ｔｒａｐ）を含み、前記ＩＬ−３３受容体依存性アンタゴニストは：
（ａ）多量体化ドメイン（Ｍ）に結合した第１のＩＬ−３３結合ドメイン（Ｄ１）を含み、Ｄ１はＳＴ２タンパク質のＩＬ−３３結合部分を含み、場合により、前記ＩＬ−３３受容体依存性アンタゴニストは、Ｄ２、Ｄ３、およびＤ４からなる群から選択される、１以上のさらなるＩＬ−３３結合ドメインをさらに含む；
（ｂ）ＳＴ２タンパク質のＩＬ−３３結合部分、ＩＬ−１ＲＡｃＰタンパク質の細胞外ドメイン、もしくは他のＩＬ−３３結合ドメインを含む；または
（ｃ）配列番号３２３、３２４、３２５、３２６、および３３５からなる群から選択される；
請求項１または９に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記ＩＬ−３３アンタゴニストは、抗ＩＬ−３３抗体、または抗ＩＬ−３３受容体依存性アンタゴニスト（ＩＬ−３３ｔｒａｐ）を含み、前記医薬組成物は、ＩＬ−３３媒介疾患または障害の少なくとも１つの症状を低減するための第２の治療薬と組み合わせて使用するためのものであり、場合により
前記第２の治療薬は、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、ステロイド、副腎皮質ステロイド（吸入または局所）、免疫抑制剤（例えば、シクロホスファミド）、抗コリン剤（例えば、チオトロピウム）、ムスカリン性薬物（例えば、グリコピロニウム）、ホスホジエステラーゼ阻害物質（例えば、テオフィリン、ロフルミラスト、シロミラスト）、βブロッカー、シクロスポリン、タクロリムス、ピメクロリムス、アザチオプリン、メトトレキサート、クロモグリク酸ナトリウム、プロテイナーゼ阻害物質、呼吸器作用薬、β２アゴニスト、抗ヒスタミン剤、エピネフリン、充血緩和剤、ロイコトリエン阻害物質、
脂肪細胞阻害物質、胸腺間質性リンパ球新生因子（ＴＳＬＰ）アンタゴニスト、ＴＮＦアンタゴニスト、ＩｇＥアンタゴニスト、ＩＬ−１アンタゴニスト、ＩＬ−４またはＩＬ−４Ｒアンタゴニスト、ＩＬ−１３またはＩＬ−１３Ｒアンタゴニスト、ＩＬ−４／ＩＬ−１３二重アンタゴニスト、ＩＬ−５アンタゴニスト、ＩＬ−６またはＩＬ−６Ｒアンタゴニスト、ＩＬ−８のアンタゴニスト、ＩＬ−９アンタゴニスト、ＩＬ−１２／２３アンタゴニスト、ＩＬ−２２アンタゴニスト、ＩＬ−１７アンタゴニスト、ＩＬ−３１アンタゴニスト、ＩＬ−３３アンタゴニスト、経口ＰＤＥ４阻害物質、およびＩＬ−２５に対する異なる抗体、からなる群から選択される、
請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記医薬組成物は、ＩＬ−３３媒介疾患または障害の少なくとも１つの症状を低減するのに有効な量の第２の治療薬と組み合わせて使用するための医薬組成物であり、場合により、前記第２の治療薬は、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、副腎皮質ステロイド、呼吸器作用薬、抗ヒスタミン剤、エピネフリン、充血緩和剤、胸腺間質性リンパ球新生因子（ＴＳＬＰ）アンタゴニスト、ＩＬ−１３アンタゴニスト、ＩＬ−４アンタゴニスト、ＩＬ−４／ＩＬ−１３二重アンタゴニスト、ＩＬ−５アンタゴニスト、ＩＬ−６アンタゴニスト、ＩＬ−１２／２３アンタゴニスト、ＩＬ−２２アンタゴニスト、ＩＬ−２５アンタゴニスト、ＩＬ−１７アンタゴニスト、ＩＬ−３１アンタゴニスト、経口ＰＤＥ４阻害物質、および別のＩＬ−３３アンタゴニストまたはＩＬ−３３に対する異なる抗体もしくは受容体依存性アンタゴニスト、からなる群から選択される、
請求項１、２、請求項１を引用する場合の請求項１２、または請求項１を引用する場合の請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
対象におけるＩＬ−３３媒介疾患または障害の存在を測定する血清バイオマーカーであって、前記血清バイオマーカーのレベルが、インビボで、増加したＩＬ−３３レベルと相互に関連があり、前記血清バイオマーカーは、ＣＡＬＣＡ遺伝子によりコードされたポリペプチドであり、カルシトニン、プロカルシトニン、およびＣＧＲＰからなる群から選択される、上記血清バイオマーカー。
【請求項１７】
前記ＩＬ−３３アンタゴニストは、抗ＩＬ−３３抗体、または抗ＩＬ−３３受容体依存性アンタゴニスト（ＩＬ−３３ｔｒａｐ）であり、前記ＩＬ−３３受容体依存性アンタゴニストは：
（ａ）多量体化ドメイン（Ｍ）に結合した第１のＩＬ−３３結合ドメイン（Ｄ１）を含み、Ｄ１はＳＴ２タンパク質のＩＬ−３３結合部分を含み、場合により、前記ＩＬ−３３受容体依存性アンタゴニストは、Ｄ２、Ｄ３、およびＤ４からなる群から選択される、１以上のさらなるＩＬ−３３結合ドメインをさらに含む；
（ｂ）ＳＴ２タンパク質のＩＬ−３３結合部分、ＩＬ−１ＲＡｃＰタンパク質の細胞外ドメイン、もしくは他のＩＬ−３３結合ドメインを含む；または
（ｃ）配列番号３２３、３２４、３２５、３２６、および３３５からなる群から選択される；
請求項５に記載の方法。