【手続補正書】
【提出日】令和1年9月12日(2019.9.12)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
組み換えFSH及びクロロクレゾールを含む組成物であって、該組み換えFSHがヒトグリコシル化パターンを有する組成物。
【請求項２】
前記組み換えFSHが、クロロクレゾールを含まない組成物に含まれる哺乳類グリコシル化パターンを有する組み換えFSHに比べて増大した高温安定性を有し、前記高温が、３７℃以上である、請求項１記載の組成物。
【請求項３】
界面活性剤、浸透圧調整剤、緩衝剤、安定剤及び／又は賦形剤を更に含み、前記界面活性剤が、好ましくはPoloxamer 188であり、前記安定剤が、好ましくはＬ−メチオニンである請求項１又は２記載の組成物。
【請求項４】
前記組成物中の前記組み換えFSHが、以下の特徴：
（ｉ）バイセクティングＮ−アセチルグルコサミン（bisGlcNAc）を保有しているグリカンの相対量が少なくとも２０％である；及び／又は
（ii）フコースを保有しているグリカンの相対量が少なくとも３０％である；及び／又は
（iii）２，６結合シアル酸の相対量が少なくとも３０％である；及び／又は
（iv）多様なグリコシル化パターンである
のうちの１つ以上を含むグリコシル化パターンを有する請求項１〜３のいずれか一項記載の組成物であって、
前記グリコシル化パターンが、好ましくは前記特徴（ｉ）、（ii）、及び（iii）のうちの少なくとも２つ、そして、より好ましくは前記特徴（ｉ）、（ii）、及び（iii）の全てを含む、前記組成物。
【請求項５】
前記組み換えFSHが、
（ｉ）ヒト細胞株GT-5s若しくはそれに由来する細胞株若しくはそれと相同な細胞株；又は
（ii）ヒト細胞株PerC6
において生成させることによって入手可能である請求項１〜４のいずれか一項記載の組成物。
【請求項６】
前記組成物中の前記組み換えFSHが、以下の特徴のうちの１つ以上を含む請求項１〜５のいずれか一項記載の組成物：
（ａ）前記グリコシル化パターンが、少なくとも８５％の相対量の１つ以上のシアル酸残基を保有しているグリカンを含む；
（ｂ）前記グリコシル化パターンが、少なくとも１８％の相対量の少なくとも四アンテナ型のグリカンを含む；
（ｃ）Ｚ数が少なくとも２００である；
（ｄ）ヒト組み換えFSHである；及び／又は
（ｅ）ヒト細胞株若しくはヒト細胞によって生成される。
【請求項７】
前記組成物中の前記組み換えFSHが、以下の特徴のうちの１つ以上を含むグリコシル化パターンを有する請求項１〜６のいずれか一項記載の組成物：
（ｉ）バイセクティングＮ−アセチルグルコサミン（bisGlcNAc）を保有しているグリカンの相対量が約２５％〜約５０％の範囲である；
（ii）少なくとも四アンテナ型のグリカンの相対量が少なくとも１６％である；
（iii）フコースを保有しているグリカンの相対量が少なくとも３５％である；
（iv）２，６結合シアル酸の相対量が少なくとも５３％である；
（ｖ）１つ以上のシアル酸残基を保有しているグリカンの相対量が少なくとも８８％である；
（vi）Ｚ数が少なくとも２２０である；
（vii）ガラクトースを保有しているグリカンの相対量が少なくとも９５％である；
（viii）場合によりシアル酸残基によって修飾されている末端ガラクトース単位を保有しているグリカン分枝の相対量が少なくとも６０％である；
（ix）硫酸基を保有しているグリカンの相対量が少なくとも３％である；
（ｘ）少なくとも４５種の異なるグリカン構造を含み、該異なるグリカン構造のそれぞれ１つが、前記組成物中の前記FSHのグリカン構造の合計量の少なくとも０．０５％の相対量を有する；
（xi）少なくとも３５種の異なるグリカン構造を含み、該異なるグリカン構造のそれぞれ１つが、前記組成物中の前記FSHのグリカン構造の合計量の少なくとも０．１％の相対量を有する；
（xii）少なくとも２０種の異なるグリカン構造を含み、該異なるグリカン構造のそれぞれ１つが、前記組成物中の前記FSHのグリカン構造の合計量の少なくとも０．５％の相対量を有する；及び／又は
（xiii）対応する組成物中のCHO細胞から得られたFSHよりも少なくとも４０％多い異なるグリカン構造を含み、前記異なるグリカン構造のそれぞれ１つが、それぞれの組成物中の前記FSHのグリカン構造の合計量の少なくとも０．０５％の相対量を有する。
【請求項８】
前記組成物中の前記組み換えFSHが、以下の特徴を含むグリコシル化パターンを有する請求項１〜７のいずれか一項記載の組成物：
（ｉ）バイセクティングＮ−アセチルグルコサミン（bisGlcNAc）を保有しているグリカンの相対量が約２５％〜約５０％の範囲である；
（ii）少なくとも四アンテナ型のグリカンの相対量が少なくとも１６％である；
（iii）フコースを保有しているグリカンの相対量が少なくとも３５％である；
（iv）２，６結合シアル酸の相対量が約５３％〜約９９％の範囲である；及び
（ｖ）１つ以上のシアル酸残基を保有しているグリカンの相対量が少なくとも８８％である。
【請求項９】
前記組成物中の前記組み換えFSHが、
（ａ）著しい量のcAMPが放出されない濃度で；及び／又は
（ｂ）cAMPシグナル伝達とは独立したシグナル伝達経路を誘導することによって、
顆粒膜細胞におけるプロゲステロンの放出を刺激することができる、及び／又は
前記組成物中の前記組み換えFSHが、cAMPシグナル伝達とは独立した生物学的プロセスによって生殖細胞の成熟を刺激又は共刺激することができる、
請求項１〜８のいずれか一項記載の組成物。
【請求項１０】
前記組成物中の前記組み換えFSHが、顆粒膜細胞アッセイにおいて判定できる以下の特徴のうちの１つ以上を有する請求項１〜９のいずれか一項記載の組成物：
（ａ）顆粒膜細胞によるcAMPの放出を誘導するために必要な最低濃度を下回る濃度で、該顆粒膜細胞におけるプロゲステロンの放出を刺激することができる；
（ｂ）cAMPの放出を誘導しないか若しくは１０pmol/mL未満のcAMP放出を誘導するFSH濃度で、１mL当たり約５×１０４〜約１×１０５個の顆粒膜細胞において少なくとも２００ng/mL プロゲステロンの放出を刺激することができる；
（ｃ）ヒト尿FSH若しくはCHO細胞において生成される組み換えFSH（Gonal F）によって必要とされる濃度よりも低い濃度で、１mL当たり約５×１０４〜約１×１０５個の顆粒膜細胞において少なくとも１００ng/mL プロゲステロンの放出を刺激することができる；及び／又は
（ｄ）ヒト尿FSH若しくはCHO細胞において生成される組み換えFSH（Gonal F）によって対応するプロゲステロン放出が生じない濃度で、１mL当たり約５×１０４〜約１×１０５個の顆粒膜細胞において少なくとも１００ng/mL プロゲステロンの放出を刺激することができる。
【請求項１１】
前記組成物中の前記組み換えFSHが、単一用量の投与後にヒト女性において卵胞の成長を誘導することができ、該単一用量が、好ましくはFSH ２５〜５００IUを含み、そして、好ましくは、非経口的に、特に皮下注射によって投与される、請求項１〜１０のいずれか一項記載の組成物。
【請求項１２】
前記組み換えFSHが、FSH-GEXであるか、又は組成物が医薬組成物である、請求項１〜１１のいずれか一項記載の組成物。
【請求項１３】
不妊症の処置において使用するための、請求項１〜１２のいずれか一項記載の組成物又は請求項１２記載の医薬組成物。
【請求項１４】
（ｉ）患者に投与される用量によって、該患者の循環血液中のFSH濃度が約０．２〜約１０IU/L、好ましくは約０．４〜約７IU/Lの範囲になる；
（ｉｉ）不妊症の処置が、cAMPとは独立に性ステロイドの分泌を誘導及び／又は刺激することを含む；
（ｉｉｉ）不妊症の処置が、cAMPシグナル伝達とは独立した生物学的プロセスによって生殖細胞の成熟を刺激又は共刺激することを含む；
（ｉｖ）不妊症の処置が、著しいcAMP放出を誘導しないFSH濃度で性ステロイドの分泌を誘導及び／又は刺激することを含む；
及び／又は
（Ｖ）不妊症の処置が、補助生殖医療、排卵誘発、体外受精、例えば、卵細胞質内精子注入法による体外受精、配偶子卵管内移植、子宮内受精、女性における無排卵障害の処置、女性における卵を成熟させるための重篤なホルモン欠乏障害の処置、男性における精子生成欠損の処置、並びに／又は例えば、体外受精刺激プロトコル中及び／若しくは無排卵障害の処置における生殖細胞の成熟、例えば、卵胞形成及び精子形成、特に女性における卵胞の成熟の可能化若しくは改善を含む
請求項１３記載の使用のための組成物又は医薬組成物。
【請求項１５】
卵胞の成長及び／若しくは卵子の成熟を誘導するための医薬組成物を調製するため並びに／又は請求項１３又は１４記載の通り使用するための、請求項１〜１２のいずれか一項記載の組成物又は請求項１２記載の医薬組成物の使用。