【誤訳訂正書】
【提出日】平成31年1月29日(2019.1.29)
【誤訳訂正１】
【訂正対象書類名】特許請求の範囲
【訂正対象項目名】全文
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式１０００：
【化１】
2018508490.tif 000001
（式中、
Ａｒは、二価の６員の置換もしくは無置換の単環式のアリール：二価の５員もしくは６員の置換もしくは無置換の単環式のヘテロアリール：二価の９員もしくは１０員の置換もしくは無置換の縮合二環式アリール：または二価の８員、９員もしくは１０員の置換もしくは無置換の縮合二環式ヘテロアリールであり；
Ｌは、不在または−ＣＨ２−であり；
Ｘは、
【化２】
2018508490.tif 000002
であり；
Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４およびＷ５は、各々独立して、単結合、不在または二価結合基であり；
ＥＧは、不在または分離基であり；
各ＲＴは、式１０００の主鎖中における遊離トリガ基、またはＥＧに結合している遊離トリガ基であり、各ＲＴは、任意選択であり；
ＲＴ１は、遊離トリガ基もしくは可切断リンカーであるか、またはＲＴ１は、不在であり；
ＨＰは、単結合、不在または二価親水性基であり；
ＨＰ１は、単結合、不在、二価親水性基、または
【化３】
2018508490.tif 000003
（式中、ＲＨＰは、一価親水性基である）
であり；
ＳＧは、単結合、不在または二価スペーサ基であり；および
Ｒは、水素、または末端共役基である）
に係る化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体もしくは互変異性体。
【請求項２】
式Ｉ：
【化４】
2018508490.tif 000004
（式中、ＥＧは、分離基であり、または、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４、Ｗ５、ＥＧ、ＲＴ、ＨＰ、ＳＧおよびＲは、組み合わされて−Ｈを形成する）
に係る請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは互変異性体。
【請求項３】
式１００１または１００２：
【化５】
2018508490.tif 000005
（式中、
ＲＴ１は、遊離トリガ基または可切断リンカーであり；
ＲＴは、ＥＧに結合した遊離トリガ基であり；およびＲＴは、任意選択であり；
Ｒは、水素または末端共役基である）
に係る請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは互変異性体。
【請求項４】
Ｒが、
【化６】
2018508490.tif 000006
、−Ｎ３または−ＳＨであり；
式中、Ｒ２０１が低級アルキルである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２０１がメチル、エチルまたはプロピルである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
ＥＧが、
【化７】
2018508490.tif 000007
であり；
式中、各ＲＥＧが、独立して、水素、アルキル、ビフェニル、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、フルオロ、ブロモ、クロロ、アルコキシル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、アルキルアミノ−Ｃ（Ｏ）−およびジアルキルアミノＣ（Ｏ）−からなる群から選択される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
ＲＴが天然もしくは非天然型アミノ酸の残基または糖質の残基を含む、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
ＲＴが、
【化８】
2018508490.tif 000008
である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
ＲＴ１が不在；
【化９】
2018508490.tif 000009
；バリン−アラニン；バリン−グルタミン酸；アラニン−フェニルアラニン；フェニルアラニン−リシン；フェニルアラニン−ホモリジン；グリシン−グリシン−グリシン；
【化１０】
2018508490.tif 000010
（式中、ａａは、天然もしくは非天然型アミノ酸残基である）
；または
【化１１】
2018508490.tif 000011
（式中、
【化１２】
2018508490.tif 000012
環は、３〜６個の炭素原子を含む４〜７員複素環である）
である、請求項１および３〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
ＳＧがＣ１〜Ｃ１０アルキレン、−Ｃ（Ｏ）−またはこれらの組み合わせを含む、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
ＳＧが、
【化１３】
2018508490.tif 000013
である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
ＨＰが、
【化１４】
2018508490.tif 000014
であり、式中、ｍが１〜１２から選択される整数である、請求項１、２および４〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
ＨＰ１が不在または
【化１５】
2018508490.tif 000015
であり、式中、ＲＨＰが、
【化１６】
2018508490.tif 000016
であり、式中、Ｒが−Ｈまたは−ＣＨ３であり、およびｍが１〜１２から選択される整数であり、またはＲＨＰが−Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン−ＳＯ３−である、請求項１、３〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４およびＷ５が各々、独立して、単結合、不在であるか、または−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＳＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨ−、−ＮＨ−アルキル−、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−もしくはこれらの組み合わせを含む、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４およびＷ５が、独立して、不在または結合である、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは互変異性体。
【請求項１６】
Ａｒが二価の６員の置換または無置換の単環式アリールまたは二価の６員の置換または無置換の単環式ヘテロアリールである、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ａｒが二価の９員の置換または無置換の縮合二環式ヘテロアリールである、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ａｒが以下：
【化１７】
2018508490.tif 000017
のいずれかである、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｌが不在である、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４、Ｗ５、ＥＧ、ＲＴ、ＨＰ、ＳＧおよびＲが組み合わされて−Ｈを形成する、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項２１】
以下の式：
【化１８】
2018508490.tif 000018
【化１９】
2018508490.tif 000019
【化２０】
2018508490.tif 000020
のいずれかに係る請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは互変異性体。
【請求項２２】
第２の化合物に結合した請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物の残基、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは互変異性体を含む複合体。
【請求項２３】
式（Ｅ１）：
【化２１】
2018508490.tif 000021
（式中、
ＣＯＭＰは、第２の化合物の残基であり；
Ａｒは、二価の６員の置換もしくは無置換の単環式アリール：二価の５員もしくは６員の置換もしくは無置換の単環式ヘテロアリール：二価の９員もしくは１０員の置換もしくは無置換の縮合二環式アリール：または二価の８員、９員もしくは１０員の置換もしくは無置換の縮合二環式ヘテロアリールであり；
Ｌは、不在または−ＣＨ２−であり；
Ｘは、
【化２２】
2018508490.tif 000022
であり；
Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４およびＷ５は、各々独立して、単結合、不在または二価結合基であり；
ＥＧは、不在または分離基であり；
各ＲＴは、式Ｅ１の主鎖中における遊離トリガ基、またはＥＧに結合している遊離トリガ基であり、ＲＴは、任意選択であり；
ＲＴ１は、遊離トリガ基もしくは可切断リンカーであるか、またはＲＴ１は、不在であり；
ＨＰは、単結合、不在または二価親水性基であり；
ＨＰ１は、単結合、不在、二価親水性基、または
【化２３】
2018508490.tif 000023
（式中、ＲＨＰは、一価親水性基である）
であり；
ＳＧは、単結合、不在または二価スペーサ基であり；および
Ｒ’は、末端共役基の二価の残基である）
に係る請求項２２に記載の複合体、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体もしくは互変異性体。
【請求項２４】
式Ｃ１：
【化２４】
2018508490.tif 000024
（式中、ＥＧは、分離基であり；かつ各ＲＴは、遊離トリガ基であり、および１つのＲＴは、任意選択である）
に係る請求項２３に記載の複合体、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは互変異性体。
【請求項２５】
式（Ｆ１）または（Ｇ１）：
【化２５】
2018508490.tif 000025
（式中、
ＲＴ１は、遊離トリガ基または可切断リンカー基であり；および
ＲＴは、ＥＧに結合した遊離トリガ基であり；ＲＴは、任意選択である）
に係る請求項２３に記載の複合体、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体もしくは互変異性体。
【請求項２６】
ＥＧが、
【化２６】
2018508490.tif 000026
であり；
式中、各ＲＥＧが、独立して、水素、アルキル、ビフェニル、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、フルオロ、ブロモ、クロロ、アルコキシル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、アルキルアミノ−Ｃ（Ｏ）−およびジアルキルアミノＣ（Ｏ）−からなる群から選択される、請求項２３〜２５のいずれか一項に記載の複合体。
【請求項２７】
ＲＴが天然もしくは非天然型アミノ酸の残基または糖質の残基を含む、請求項２３〜２６のいずれか一項に記載の複合体。
【請求項２８】
ＲＴが、
【化２７】
2018508490.tif 000027
である、請求項２３〜２７のいずれか一項に記載の複合体。
【請求項２９】
ＲＴ１が不在；
【化２８】
2018508490.tif 000028
；バリン−アラニン；バリン−グルタミン酸；アラニン−フェニルアラニン；フェニルアラニン−リシン；フェニルアラニン−ホモリジン；グリシン−グリシン−グリシン；
【化２９】
2018508490.tif 000029
（式中、ａａは、天然もしくは非天然型アミノ酸残基である）
；または
【化３０】
2018508490.tif 000030
（式中、
【化３１】
2018508490.tif 000031
環は、３〜６個の炭素原子を含む４〜７員複素環である）
である、請求項２３および２５〜２８のいずれか一項に記載の複合体。
【請求項３０】
ＳＧがＣ１〜Ｃ１０アルキレン、−Ｃ（Ｏ）−またはこれらの組み合わせを含む、請求項２３〜２９のいずれか一項に記載の複合体。
【請求項３１】
ＳＧが、
【化３２】
2018508490.tif 000032
である、請求項２３〜３０のいずれか一項に記載の複合体。
【請求項３２】
ＨＰが、
【化３３】
2018508490.tif 000033
（式中、ｍは、１〜１２の整数である）
である、請求項２３および２５〜３１のいずれか一項に記載の複合体。
【請求項３３】
ＨＰ１が不在または
【化３４】
2018508490.tif 000034
であり、式中、ＲＨＰが、
【化３５】
2018508490.tif 000035
であり、式中、Ｒが−Ｈまたは−ＣＨ３であり、およびｍが１〜１２の整数であるか、またはＲＨＰが−Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン−Ｓ（Ｏ）３−である、請求項２３および２５〜３１のいずれか一項に記載の複合体。
【請求項３４】
Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４およびＷ５が各々、独立して、単結合、不在であるか、または−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＳＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨ−、−ＮＨ−アルキル−、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−もしくはこれらの組み合わせを含む、請求項２３〜３３のいずれか一項に記載の複合体。
【請求項３５】
Ａｒが二価の６員の置換または無置換の単環式アリールまたはヘテロアリール環である、請求項２３〜３４のいずれか一項に記載の複合体。
【請求項３６】
Ａｒが二価の９員の置換または無置換の縮合二環式ヘテロアリール環である、請求項２３〜３４のいずれか一項に記載の複合体。
【請求項３７】
Ａｒが以下：
【化３６】
2018508490.tif 000036
のいずれかである、請求項２３〜３４のいずれか一項に記載の複合体。
【請求項３８】
Ｌが不在である、請求項２３〜３７のいずれか一項に記載の複合体。
【請求項３９】
Ｒが、
【化３７】
2018508490.tif 000037
である、請求項２３〜３８のいずれか一項に記載の複合体。
【請求項４０】
ＣＯＭＰがポリペプチドの残基である、請求項２３〜３９のいずれか一項に記載の複合体。
【請求項４１】
請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物または請求項２２〜４０のいずれか一項に記載の複合体、および薬学的に許容可能な賦形剤、キャリアまたは希釈剤を含む薬学組成物。
【請求項４２】
治療に用いられる、請求項４１に記載の薬学組成物。
【請求項４３】
チューブリン重合の阻害のための、請求項４１に記載の薬学組成物。
【請求項４４】
細胞増殖または癌の処置のための、請求項４１に記載の薬学組成物。
【請求項４５】
前記癌が小細胞肺癌、非小細胞肺癌、卵巣癌、プラチナ製剤抵抗性卵巣癌、卵巣腺癌、子宮内膜癌、乳癌、Ｈｅｒ２を過剰発現する乳癌、トリプルネガティブ乳癌、リンパ腫、大細胞リンパ腫；びまん性混合組織球性およびリンパ球性リンパ腫；濾胞性Ｂ細胞リンパ腫、大腸癌、大腸癌腫、大腸腺癌、結腸直腸腺癌、メラノーマ、前立腺癌または多発性骨髄腫である、請求項４４に記載の薬学組成物。
【請求項４６】
請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物と第２の化合物とを、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物と前記第２の化合物とを共役させるのに好適な条件下で接触させることを含む、複合体を生成する方法であって、前記第２の化合物がアルキン、歪みアルケン、テトラジン、チオール、マレイミド、カルボニル、オキシアミンまたはアジドを含む、方法。
【請求項４７】
前記第２の化合物がテトラジンを含み、およびＲが歪みアルケンを含む、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
Ｒが、
【化３８】
2018508490.tif 000038
である、請求項４６または４７に記載の方法。
【請求項４９】
前記第２の化合物がアジドを含み、およびＲがアルキンを含む、請求項４６に記載の方法。
【請求項５０】
Ｒが、
【化３９】
2018508490.tif 000039
である、請求項４６または４９に記載の方法。
【請求項５１】
前記第２の化合物がアルキンを含み、およびＲがアジドを含み；あるいは前記第２の化合物が歪みアルケンを含み、およびＲがテトラジンを含み：あるいは前記第２の化合物がチオールを含み、およびＲがマレイミドを含む、請求項４６に記載の方法。
【請求項５２】
Ｒが、
【化４０】
2018508490.tif 000040
である、請求項４６または５１に記載の方法。
【請求項５３】
前記第２の化合物がマレイミドを含み、およびＲがチオールを含む、請求項４６に記載の方法。
【請求項５４】
前記第２の化合物が、
【化４１】
2018508490.tif 000041
を含む、請求項４６または５３に記載の方法。
【請求項５５】
前記第２の化合物がカルボニルを含み、およびＲがオキシアミンを含む、請求項４６に記載の方法。
【請求項５６】
Ｒが、
【化４２】
2018508490.tif 000042
である、請求項４６または５５に記載の方法。
【請求項５７】
第２の化合物が、
【化４３】
2018508490.tif 000043
を含む、請求項４６、５５または５６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５８】
前記第２の化合物がオキシアミンを含み、およびＲがカルボニルを含む、請求項４６に記載の方法。
【請求項５９】
Ｒが、
【化４４】
2018508490.tif 000044
である、請求項４６または５８に記載の方法。
【請求項６０】
前記第２の化合物が、
【化４５】
2018508490.tif 000045
を含む、請求項４６、５８または５９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６１】
前記第２の化合物がポリペプチド、抗体または抗体鎖である、請求項４６〜６０のいずれか一項に記載の方法。
【誤訳訂正２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】全文
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【発明の詳細な説明】
【発明の名称】共役および治療用ヘミアステリン誘導体
【技術分野】
【０００１】
技術分野
本明細書において、ヘミアステリン誘導体、その複合体、その誘導体または複合体を含む組成物、その誘導体および複合体を生成する方法、ならびに細胞増殖の処置のために誘導体、複合体および組成物を使用する方法が提供される。誘導体、複合体および組成物は、細胞増殖および癌の処置および予防方法、細胞増殖および癌の検出方法、ならびに細胞増殖および癌の診断方法において有用である。
【背景技術】
【０００２】
背景
ヘミアステリンは、天然の生成物であるヘミアステリンに由来する修飾トリペプチドに分類される。ヘミアステリンは、海綿であるシムバステラ属（Cymbastela sp.）、ヘミアステレラミノル（Hemiasterella minor）、シホノカリナ属（Siphonochalina sp.）およびアウレッタ属（Auletta sp.）から単離される（Talpir et al., Tetrahedron Letters, vol. 35, no. 25, pp. 4453-4456, 1994）。
【化４６】
2018508490.tif 000046
【０００３】
ヘミアステリンは、ドラスタチンおよびクリプトフィシンの作用と同様の有糸分裂阻害メカニズムを有するチューブリン重合の阻害因子である疑似ペプチドである。チューブリンにおけるビンブラスチン部位での非競合的な結合が実証されている。ヘミアステリンは、通常、低浸透性糖タンパク質（ｐＧＰ）基質であり、抵抗メカニズムとしてｐＧＰを過剰発現する腫瘍に対して有効とされている（Loganzo et al., Cancer Research, vol 63, pp. 1838-1845, 15 April 2003）。
【０００４】
天然型ヘミアステリンの多くの修飾により、広く多様な腫瘍株細胞に対するこのクラスのナノモル活性に寄与する重要な特性が実証されている。エーザイ株式会社により開発されたＮ−末端ピペリジン誘導体であるＥ７９７４と、wyethで開発されたＮ−末端フェニルであるＨＴＩ−２８６との２種の誘導体がフェーズＩ治験に進んでいる。２００７年には、Ｅ７９７４に対する有望な結果が提示された。（Madajewicz et al.,“A phase I trial of E7974 administered on days 1 and 15 of a 28-day cycle in patients with solid malignancies,”presented at American Society of Clinical Oncology Annual Meeting; June 1-5, 2007; Chicago, Ill.；およびZojwalla et al.,“A phase I trial of E7974 administered on days 1, 8, and 15 of a 28-day cycle in patients with solid malignancies,”presented at American Society of Clinical Oncology Annual Meeting; June 1-5, 2007; Chicago, Ill；両方ともRocha-Lima et al., Cancer, September 1, 2012 pp. 4262-4270に要約されている）。しかしながら、現在に至るまで、ＨＴＩ−２８６に対する結果は報告されていない。
【化４７】
2018508490.tif 000047
【０００５】
加えて、腫瘍標的指向化のためのＣ−末端におけるＨＴＩ−２８６のガストリンデカペプチドＶＬＡＬＡＥＥＥＡＹＧＷＮｌｅＤＦ−ＮＨ２に対する共役が、Tarsova et al.による米国特許出願公開第２００５／０１７１０１４  Ａ１号に記載されている。しかしながら、報告されている活性はきわめて弱いものであった。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
概要
本明細書において、ヘミアステリン誘導体、その複合体、その誘導体または複合体を含む組成物、その誘導体および複合体を生成する方法、ならびに細胞増殖の処置のために誘導体、複合体および組成物を使用する方法が提供される。誘導体、複合体および組成物は、細胞増殖および癌の処置および予防方法、細胞増殖および癌の検出方法、ならびに細胞増殖および癌の診断方法において有用である。
【０００７】
一態様において、本明細書では、式１０００：
【化４８】
2018508490.tif 000048
（式中、
Ａｒは、二価の５員もしくは６員の置換もしくは無置換の単環式アリールもしくはヘテロアリール環、または二価の８員、９員もしくは１０員の置換もしくは無置換の縮合二環式アリールもしくはヘテロアリール環であり；
Ｌは、不在または−ＣＨ２−であり；
Ｘは、
【化４９】
2018508490.tif 000049
であり；
または
Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４およびＷ５は、各々独立して、単結合、不在または二価結合基であり；
ＥＧは、不在または分離基であり；
各ＲＴは、式１０００の主鎖中における遊離トリガ基、またはＥＧに結合している遊離トリガ基であり、各ＲＴは、任意選択であり；
ＲＴ１は、遊離トリガ基もしくは可切断リンカーであるか、またはＲＴ１は、不在であり；
ＨＰは、単結合、不在または二価親水性基であり；
ＨＰ１は、単結合、不在、二価親水性基、または
【化５０】
2018508490.tif 000050
（式中、ＲＨＰは、一価親水性基である）
であり；
ＳＧは、単結合、不在または二価スペーサ基であり；および
Ｒは、水素、末端共役基、または末端共役基の二価残基であり；
または代替的に、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４、Ｗ５、ＥＧ、ＲＴ、ＨＰ、ＳＧおよびＲは、組み合わされて−Ｈを形成する）
に係る化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体もしくは互変異性体が提供される。
【０００８】
一態様において、本明細書では、第２の化合物に結合した本明細書に記載の化合物（例えば、式１０００〜１０００ｂ、１００１〜１００１ｂ、１００２〜１００２ｂおよびＩ〜ＸＩＸｂ−２、１０１〜１１１ｂまたは１〜８ｂのいずれかに係る化合物）を含む複合体が提供される。
【０００９】
一態様において、本明細書では、
本明細書に記載されている化合物（例えば、式１０００〜１０００ｂ、１００１〜１００１ｂ、１００２〜１００２ｂおよびＩ〜ＸＩＸｂ−２、１０１〜１１１ｂまたは１〜８ｂのいずれかに係る化合物）または複合体（例えば、式Ｃ１〜Ｃ１７ｂ、Ｅ１、Ｆ１〜Ｆ１７ｂおよびＧ１〜Ｇ１７ｂのいずれかに係る複合体）；および
薬学的に許容可能な賦形剤、キャリアまたは希釈剤
を含む薬学組成物が提供される。
【００１０】
一態様において、本明細書では、チューブリン重合の阻害を、それを必要とする対象において行う方法であって、本明細書に記載の化合物（例えば、式１０００〜１０００ｂ、１００１〜１００１ｂ、１００２〜１００２ｂおよびＩ〜ＸＩＸｂ−２、１０１〜１１１ｂまたは１〜８ｂのいずれかに係る化合物）、複合体（例えば、式Ｃ１〜Ｃ１７ｂ、Ｅ１、Ｆ１〜Ｆ１７ｂおよびＧ１〜Ｇ１７ｂのいずれかに係る複合体）または化合物もしくは複合体を含む組成物を有効量で対象に投与することを含む方法が提供される。
【００１１】
一態様において、本明細書では、細胞増殖または癌の処置を、それを必要とする対象において行う方法であって、本明細書に記載の化合物（例えば、式１０００〜１０００ｂ、１００１〜１００１ｂ、１００２〜１００２ｂおよびＩ〜ＸＩＸｂ−２、１０１〜１１１ｂまたは１〜８ｂのいずれかに係る化合物）、複合体（例えば、式Ｃ１〜Ｃ１７ｂ、Ｅ１、Ｆ１〜Ｆ１７ｂおよびＧ１〜Ｇ１７ｂのいずれかに係る複合体）または化合物もしくは複合体を含む組成物を有効量で対象に投与することを含む方法が提供される。
【００１２】
一態様において、本明細書では、本明細書に記載の化合物（例えば、式１０００〜１０００ｂ、１００１〜１００１ｂ、１００２〜１００２ｂおよびＩ〜ＸＩＸｂ−２または１０１〜１１１ｂのいずれかに係る化合物）と第２の化合物とを、第２の化合物と本明細書に記載の化合物（例えば、式１０００〜１０００ｂ、１００１〜１００１ｂ、１００２〜１００２ｂおよびＩ〜ＸＩＸｂ−２または１０１〜１１１ｂのいずれかに係る化合物）とを共役させるのに好適な条件下で接触させることを含む、複合体を生成する方法が提供されており、ここで、第２の化合物は、アルキン、歪みアルケン、テトラジン、チオール、マレイミド、カルボニル、オキシアミンまたはアジドを含む修飾アミノ酸を含む。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】図１は、本明細書において詳述されている細胞致死性アッセイの結果を示す。ラセミ［Ｒ／Ｓ，Ｓ，Ｓ］化合物１は、トラツズマブ重鎖のＦ４０４および軽鎖のＳ７における複合体として評価されている。図１中のすべての他の複合体はトラツズマブ重鎖のＦ４０４におけるものである。ＳＫＢＲ３細胞の相対的細胞生存性が、トラツズマブ（エックス）、トラツズマブＦ４０４［Ｓ，Ｓ，Ｓ］化合物１複合体（黒四角）、トラツズマブＦ４０４ラセミ［Ｒ／Ｓ，Ｓ，Ｓ］化合物１複合体（白黒四角）、トラツズマブＳ７ラセミ［Ｒ／Ｓ，Ｓ，Ｓ］化合物１複合体（白黒丸）およびトラツズマブオーリスタチン（ＭＭＡＦ）複合体（白三角）の濃度に対してプロットされている。
【図２ａ】図２ａは、本明細書において詳述されている細胞致死性アッセイの結果を示す。図２ａでは、相対的細胞生存性が、パネル（ａ）ではＳＫＢＲ３細胞について、パネル（ｂ）ではＭＤＡ−ＭＢ−４５３細胞について、およびパネル（ｃ）ではＭＤＡ−ＭＢ−４６８細胞について、［Ｓ，Ｓ，Ｓ］化合物１（黒四角）および［Ｒ，Ｓ，Ｓ］化合物１（白四角）の濃度に対してプロットされている。
【図２ｂ】図２ｂは、本明細書において詳述されている細胞致死性アッセイの結果を示す。図２ｂでは、相対的細胞生存性が、パネル（ａ）ではＨＴＣ１１６細胞について、パネル（ｂ）ではＨＴ２９細胞について、およびパネル（ｃ）ではＳＫＣＯ１細胞について、［Ｓ，Ｓ，Ｓ］化合物１（黒四角）および［Ｒ，Ｓ，Ｓ］化合物１（白四角）の濃度に対してプロットされている。
【図２ｃ】図２ｃは、本明細書において詳述されている細胞致死性アッセイの結果を示す。図２ｃでは、相対的細胞生存性が、パネル（ａ）ではＭＤＡ−ＭＢ−４３５細胞について、パネル（ｂ）ではＳＵＤＨＬ６細胞について、およびパネル（ｃ）ではＯＭＰ２細胞について、［Ｓ，Ｓ，Ｓ］化合物１（黒四角）および［Ｒ，Ｓ，Ｓ］化合物１（白四角）の濃度に対してプロットされている。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
例示的な実施形態の説明
本明細書では、化合物（例えば、式１０００〜１０００ｂ、１００１〜１００１ｂ、１００２〜１００２ｂおよびＩ〜ＸＩＸｂ−２、１０１〜１１１ｂまたは１〜８ｂのいずれかに係るもの）、その複合体（例えば、式Ｃ１〜Ｃ１７ｂ、Ｅ１、Ｆ１〜Ｆ１７ｂおよびＧ１〜Ｇ１７ｂのいずれかに係るもの）、これらの化合物またはその複合体を含む組成物、その化合物および複合体を生成する方法、ならびにこれらの化合物、複合体および組成物を使用する方法が提供される。化合物、複合体および組成物は、細胞増殖および癌の処理および予防方法、細胞増殖および癌の検出方法、ならびに細胞増殖および癌の診断方法において有用である。
【００１５】
定義
本明細書において提供されている化合物に言及する場合、以下の用語は、他に明記されていない限り以下の意味を有する。他に定義されていない限り、本明細書において用いられているすべての技術的および科学的用語は、当業者によって通例理解されるものと同一の意味を有する。本明細書において、ある用語について複数の定義が存在している場合、他に定められていない限り本節におけるものが優先される。他に特定がなされていない限り、用語が無置換であるか置換されていると定義されている場合、置換基の列挙においてこの基は無置換である。例えば、アルキル基はシクロアルキル基で置換されていることが可能であり、シクロアルキル基はさらに置換されていない。
【００１６】
「アルキル」という用語は、本明細書において用いられるところ、他に規定されていない限り、ハロ基で置換されていることが可能である飽和直鎖または分岐鎖炭化水素を指す。一定の実施形態において、アルキル基は第１級、第２級または第３級炭化水素である。一定の実施形態において、アルキル基は１〜１０個の炭素原子を含み、すなわち、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルである。一定の実施形態において、アルキル基は、例えば、メチル、ＣＦ３、ＣＣｌ３、ＣＦＣｌ２、ＣＦ２Ｃｌ、エチル、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、３−メチルペンチル、２，２−ジメチルブチルまたは２，３−ジメチルブチルである。この用語は、ハロゲン化アルキル基を含む、置換および無置換アルキル基の両方を含む。一定の実施形態において、アルキル基はフッ素化アルキル基である。一定の実施形態において、アルキル基は、少なくとも１個（他の例では、１、２、３、４または５個）のハロゲン（フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード）、オキソ、エポキシ、ヒドロキシル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、シクロアルキル、アラルキル、スルファニル、アルキルスルファニル、シクロアルキルスルファニル、アリールスルファニル、アルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノカルボニル、カルバモイル、スルホンアミド、アミノ（本明細書において定義されるところ、例えばアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ等）、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、スルフェート、スルホネート、ホスホン酸、リン酸塩またはホスホネートで置換されることが可能であり、これらは未保護であるか、または例えば、Greene, et al., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Second Edition, 1991（参照により本明細書で援用する）で教示されているとおり、当業者に公知であるとおりに必要に応じて保護されている。
【００１７】
「低級アルキル」という用語は、本明細書において用いられるところ、および他に規定されていない限り、１〜６個の炭素原子を有する飽和直鎖または分岐鎖炭化水素、すなわち、Ｃ１〜Ｃ６アルキルを指す。一定の実施形態において、低級アルキル基は、第１級、第２級または第３級炭化水素である。この用語は、置換および無置換部分の両方を含む。
【００１８】
「高級アルキル」という用語は、本明細書において用いられるところ、および他に規定されていない限り、７〜３０個の炭素原子を有する飽和直鎖または分岐鎖炭化水素、すなわち、Ｃ７〜Ｃ３０アルキルを指す。一定の実施形態において、高級アルキル基は第１級、第２級または第３級炭化水素である。この用語は、置換および無置換部分の両方を含む。
【００１９】
「アルキルカルボニル」という用語は、基−Ｃ（Ｏ）（アルキル）を指し、ここで、アルキルは、本明細書において定義されているとおりである。
【００２０】
「アルキルスルファニル」という用語は、基−Ｓ（アルキル）を指し、ここで、アルキルは、本明細書において定義されているとおりである。
【００２１】
「カルボキシレン」という用語は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−ＯＣ（Ｏ）−基を指す。
【００２２】
「シクロアルキルスルファニル」という用語は、基−Ｓ（シクロアルキル）を指し、ここで、シクロアルキルは、本明細書において定義されているとおりである。
【００２３】
「アリールスルファニル」という用語は、基−Ｓ（アリール）を指し、ここで、アリールは、本明細書において定義されているとおりである。
【００２４】
「アルキルスルホニル」という用語は、基−Ｓ（Ｏ）２（アルキル）を指し、ここで、アルキルは、本明細書において定義されているとおりである。
【００２５】
「シクロアルキルスルホニル」という用語は、基−Ｓ（Ｏ）２（シクロアルキル）を指し、ここで、シクロアルキルは、本明細書において定義されているとおりである。
【００２６】
「アリールスルホニル」という用語は、基−Ｓ（Ｏ）２（アリール）を指し、ここで、アリールは、本明細書において定義されているとおりである。
【００２７】
「シクロアルキル」という用語は、本明細書において用いられるところ、他に規定されていない限り、飽和単環式または多環式炭化水素を指す。一定の実施形態において、シクロアルキルは、縮合、架橋およびスピロ環系を含む。一定の実施形態において、シクロアルキル基は３〜１０個の炭素原子を含み、すなわち、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルである。いくつかの実施形態において、シクロアルキルは、３〜１５個（Ｃ３〜１５）、３〜１０個（Ｃ３〜１０）または３〜７個（Ｃ３〜７）の炭素原子を有する。一定の実施形態において、シクロアルキル基は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、シクロヘプチル、ビシクロ［２．１．１］ヘキシル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、デカリニルまたはアダマンチルである。この用語は、ハロゲン化シクロアルキル基を含む置換および無置換シクロアルキル基の両方を含む。一定の実施形態において、シクロアルキル基はフッ素化シクロアルキル基である。一定の実施形態において、シクロアルキル基は、少なくとも１個（他の例では、１、２、３、４または５個）のハロゲン（フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード）、オキソ、エポキシ、ヒドロキシル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、スルファニル、アルキルスルファニル、シクロアルキルスルファニル、アリールスルファニル、アルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノカルボニル、カルバモイル、スルホンアミド、アミノ（本明細書において定義されるところ、例えば、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ等）、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、スルフェート、スルホネート、ホスホン酸、リン酸塩またはホスホネート（これらは未保護であるか、または必要に応じて保護されている）で置換されていることが可能である。
【００２８】
「シクロアルキルアルキル」という用語は、本明細書において定義されているとおり、少なくとも１個（いくつかの実施形態では、１個または２個）のシクロアルキル基で置換されている、本明細書において定義されているとおりアルキル基を指す。
【００２９】
「シクロアルキルカルボニル」という用語は、基−Ｃ（Ｏ）（シクロアルキル）を指し、ここで、シクロアルキルは、本明細書において定義されているとおりである。
【００３０】
「アルキレン」とは、直鎖または分岐鎖であることが可能である、１〜１１個の炭素原子を有するものを含む二価飽和脂肪族炭化水素基を指す。一定の実施形態において、アルキレン基は１〜１０個の炭素原子を含有する。この用語は、置換および無置換部分の両方を含む。一定の実施形態において、アルキレンは、例えば、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、プロピレン異性体（例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−および−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−）等である。この用語は、ハロゲン化アルキレン基を含む。一定の実施形態において、アルキレン基はフッ素化アルキレン基である。一定の実施形態において、アルキレン基は、少なくとも１個（他の例では、１、２、３、４または５個）のハロゲン（フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード）、オキソ、エポキシ、ヒドロキシル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、スルファニル、アルキルスルファニル、シクロアルキルスルファニル、アリールスルファニル、アルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノカルボニル、カルバモイル、スルホンアミド、アミノ（本明細書において定義されるところ、例えばアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ等）、アルキルアリール、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、スルフェート、スルホネート、ホスホン酸、リン酸塩およびホスホネート（これらは未保護であるか、または必要に応じて保護されている）で置換されていることが可能である。
【００３１】
「アルケニル」とは、一価オレフィン性不飽和炭化水素基であって、一定の実施形態では、約１１個以下の炭素原子（２〜８個の炭素原子または２〜６個の炭素原子を含む）を有し、直鎖または分岐鎖であることが可能であり、および少なくとも１つ（１〜２つを含む）のオレフィン不飽和部位を有するものを指す。この用語は、置換および無置換部分の両方を含む。一定の実施形態において、アルケニルは、例えば、エテニル（すなわち、ビニル、または−ＣＨ＝ＣＨ２）、ｎ−プロペニル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、イソプロペニル（−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２）等である。この用語は、ハロゲン化アルケニル基を含む。一定の実施形態において、アルケニル基は、フッ素化アルケニル基である。一定の実施形態において、アルケニル基は、少なくとも１個（他の例では、１、２、３、４または５個）ハロゲン（フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード）、オキソ、エポキシ、ヒドロキシル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、スルファニル、アルキルスルファニル、シクロアルキルスルファニル、アリールスルファニル、アルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノカルボニル、カルバモイル、スルホンアミド、アミノ（本明細書において定義されるところ、例えばアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ等）、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、スルフェート、スルホネート、ホスホン酸、リン酸塩またはホスホネート（これらは未保護であるか、または必要に応じて保護されている）で置換されていることが可能である。
【００３２】
「シクロアルケニル」という用語は、本明細書において用いられるところ、他に規定されていない限り、不飽和（芳香族ではない）環式炭化水素を指す。一定の実施形態において、シクロアルケニルは、少なくとも１つの二重結合を含む単環系または多環系を指す。一定の実施形態において、シクロアルキルは、縮合、架橋およびスピロ環系を含む。一定の実施形態において、シクロアルキル基は、少なくとも３個の炭素原子（３〜１０個の炭素原子を含む）を含み、すなわち、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルである。いくつかの実施形態において、シクロアルケニルは、３〜１０個（Ｃ３〜１０）または４〜７個（Ｃ４〜７）の炭素原子を有する。この用語は、ハロゲン化シクロアルケニル基を含む置換および無置換シクロアルケニル基の両方を含む。一定の実施形態において、シクロアルケニル基はフッ素化シクロアルケニル基である。一定の実施形態において、シクロアルケニル基は、少なくとも１個（他の例では、１、２、３、４または５個）ハロゲン（フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード）、オキソ、エポキシ、ヒドロキシル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、スルファニル、アルキルスルファニル、シクロアルキルスルファニル、アリールスルファニル、アルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノカルボニル、カルバモイル、スルホンアミド、アミノ（本明細書において定義されるところ、例えばアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ等）、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、スルフェート、スルホネート、ホスホン酸、リン酸塩、またはホスホネート（これらは未保護であるか、または必要に応じて保護されている）で置換されていることが可能である。
【００３３】
「アルケニレン」とは、二価オレフィン性不飽和炭化水素基であって、一定の実施形態では、約１１個以下の炭素原子または２〜６個の炭素原子を有し、直鎖または分岐鎖であることが可能であり、および少なくとも１つまたは１〜２つの部位のオレフィン不飽和を有するものを指す。一定の実施形態において、アルケニレンは、例えば、エテニレン（−ＣＨ＝ＣＨ−）、プロペニレン異性体（例えば、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−および−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−および−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）−）等である。この用語は、ハロゲン化アルケニレン基を含む置換および無置換アルケニレン基の両方を含む。一定の実施形態において、アルケニレン基はフッ素化アルケニレン基である。アルケニレン基を置換することが可能である部分の非限定的な例は、少なくとも１個（他の例では、１、２、３、４または５個）ハロゲン（フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード）、オキソ、エポキシ、ヒドロキシル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、スルファニル、アルキルスルファニル、シクロアルキルスルファニル、アリールスルファニル、アルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノカルボニル、カルバモイル、スルホンアミド、アミノ（本明細書において定義されるところ、例えばアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ等）、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、スルフェート、スルホネート、ホスホン酸、リン酸塩またはホスホネート（これらは未保護であるか、または必要に応じて保護されている）で置換されていることが可能である。
【００３４】
「アルキニル」とは、アセチレン性不飽和炭化水素基であって、一定の実施形態では、約１１個以下の炭素原子または２〜６個の炭素原子を有し、直鎖または分岐鎖であることが可能であり、および少なくとも１つまたは１〜２つの部位のアルキニル不飽和を有するものを指す。一定の実施形態において、アルキニルは、例えば、アセチレン系、エチニル（−Ｃ≡ＣＨ）、プロパルギル（−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）等である。この用語は、ハロゲン化アルキニル基を含む置換および無置換アルキニル基の両方を含む。一定の実施形態において、アルキニル基はフッ素化アルキニル基である。一定の実施形態において、アルキニル基は、少なくとも１個（他の例では、１、２、３、４または５個）ハロゲン（フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード）、オキソ、エポキシ、ヒドロキシル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、スルファニル、アルキルスルファニル、シクロアルキルスルファニル、アリールスルファニル、アルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノカルボニル、カルバモイル、スルホンアミド、アミノ（本明細書において定義されるところ、例えばアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ等）、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、スルフェート、スルホネート、ホスホン酸、リン酸塩、またはホスホネート（これらは未保護であるか、または必要に応じて保護されている）で置換されていることが可能である。
【００３５】
「アリール」という用語は、本明細書において用いられるところ、および他に規定されていない限り、一価６〜１４員、モノ−、ジ−またはトリ−炭素環を指し、ここで、単環式環は芳香族であり、二環式および三環式環における少なくとも１つの環は芳香族である。アリール基は、環系中のいずれかの炭素を通して分子の残部に結合していることが可能である。一実施形態において、アリール基はＣ６〜Ｃ１２アリール基である。一実施形態において、アリール基は、フェニル、インダニルまたはナフチルである。この用語は、置換および無置換部分の両方を含む。一定の実施形態において、アリール基は、ハロゲン（フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード）、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、スルファニル、アルキルスルファニル、シクロアルキルスルファニル、アリールスルファニル、アルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノカルボニル、カルバモイル、スルホンアミド、アミノ（本明細書において定義されるところ、例えばアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ等）、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、スルフェート、スルホネート、ホスホン酸、リン酸塩およびホスホネート（これらは未保護であるか、または例えば、Greene, et al., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Second Edition, 1991において教示されているとおり、当業者に公知であるとおりに必要に応じて保護されている）の群から独立して選択される１つまたは複数（例えば１、２、３、４または５つ）の部分で置換されていることが可能である。
【００３６】
「アリールカルボニル」という用語は、基−Ｃ（Ｏ）（アリール）を指し、ここで、アリールは、本明細書において定義されているとおりである。
【００３７】
「アリールオキシ」という用語は、基−ＯＲ’を指し、ここで、Ｒ’は、本明細書において定義されているとおりアリールである。
【００３８】
「アリールオキシアルキル」という用語は、本明細書において定義されているとおり少なくとも１個（いくつかの実施形態では、１個または２個）のアリールオキシ基で置換されている、本明細書において定義されているとおりアルキル基を指す。
【００３９】
「アルコキシ」および「アルコキシル」は基−ＯＲ’を指し、ここで、Ｒ’は、本明細書において定義されているとおり、アルキルまたはシクロアルキルである。一定の実施形態において、アルコキシおよびアルコキシル基としては、一例として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、１，２−ジメチルブトキシ等が挙げられる。
【００４０】
「アルコキシアルキル」という用語は、本明細書において定義されているとおり、少なくとも１個（他の実施形態において、１個または２個）のアルコキシ基で置換されているアルキル基を指す。
【００４１】
「アルコキシカルボニル」とは、ラジカル−Ｃ（Ｏ）−アルコキシを指し、ここで、アルコキシは、本明細書において定義されているとおりである。
【００４２】
「アルコキシカルボニルアルキル」とは、本明細書において定義されているとおり、少なくとも１個、他の例では１または２個のアルコキシカルボニル基で置換されているアルキル基を指す。
【００４３】
「アミノ」とは、基−ＮＲ１’Ｒ２’または−ＮＲ１’−を指し、ここで、Ｒ１’およびＲ２’は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環式、アリール、またはヘテロアリールであり、これらの各々は、本明細書において定義されているとおりである。一実施形態において、「アミノ」は−ＮＨ２または−ＮＨ−である。
【００４４】
「カルボキシル」または「カルボキシ」とは、ラジカル−Ｃ（Ｏ）ＯＨを指す。
【００４５】
「アルキルアミノ」または「アリールアミノ」という用語は、例えばそれぞれ−ＮＨＣＨ３および−ＮＨ（フェニル）といった１個のアルキルまたはアリール置換基を有するアミノ基を指す。一定の実施形態において、アルキル置換基は低級アルキルである。他の実施形態において、アルキルまたは低級アルキルは無置換である。
【００４６】
「ジアルキルアミノ」という用語は、例えば−Ｎ（ＣＨ３）２といった２個のアルキル置換基を有するアミノ基を指す。一定の実施形態において、アルキル置換基は低級アルキルである。他の実施形態において、アルキルまたは低級アルキルは無置換である。
【００４７】
「ジアリールアミノ」という用語は、２個のアリール置換基を有するアミノ基を指す。
【００４８】
「ハロゲン」または「ハロ」とは、クロロ、ブロモ、フルオロまたはヨードを指す。
【００４９】
「チオアルコキシ」とは、基−ＳＲ’を指し、ここで、Ｒ’はアルキルまたはシクロアルキルである。
【００５０】
「ヘテロシクロ」または「複素環式」という用語は、一価単環式非芳香族環系および／または少なくとも１つの非芳香族環を含有する多環式環系を指し、ここで、１つまたは複数の非芳香族環原子は、Ｏ、ＳまたはＮから独立して選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子は炭素原子であり、ここで、多環式環系は、炭素環式または複素環式、芳香族または非芳香族環をさらに含む。一定の実施形態において、ヘテロシクロまたは複素環基は、３〜２０個、３〜１５個、３〜１０個、３〜８個、４〜７個または５〜６個の環原子を有する。ヘテロシクロ基は、非芳香族環を通して分子の残部に結合する。一定の実施形態において、ヘテロシクロは、単環式、二環式、三環式または四環式環系であり、これらは、縮合、スピロ環式または架橋環系を含み得、ここで、窒素または硫黄原子は任意選択により酸化されていてもよく、窒素原子は任意選択により四級化されていてもよく、ならびにいくつかの環は部分飽和もしくは完全飽和または芳香族であり得る。ヘテロシクロは、非芳香族環のいずれかのヘテロ原子または炭素原子で主構造に結合していてもよく、これにより、安定な化合物が形成される。一定の実施形態において、複素環式は、アゼピニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラノニル、ベンゾピラノニル、ベンゾピラニル、ベンゾテトラヒドロフラニル、ベンゾテトラヒドロチエニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾキシアジニル、β−カルボリニル、クロマニル、クロモニル、シノリニル、クマリニル、デカヒドロイソキノリニル、ジヒドロベンズイソチアジニル、ジヒドロベンズイソキサジニル、ジヒドロフリル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロピラニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジオキソラニル、１，４−ジチアニル、フラノニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、インドリニル、イソベンゾテトラヒドロフラニル、イソベンゾテトラヒドロチエニル、イソクロマニル、イソクマリニル、イソインドリニル、イソチアゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、オキサゾリジノニル、オキサゾリジニル、オキシラニル、ピペラジニル、ピペリジニル、４−ピペリドニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピロリジニル、ピロリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、チアモルホリニル、チアゾリジニル、テトラヒドロキノリニルおよび１，３，５−トリチアニルである。一定の実施形態において、複素環式はまた、本明細書に記載のとおり、任意選択により置換されていてもよい。一定の実施形態において、複素環基は、少なくとも１個（他の例では、１、２、３、４または５個）ハロゲン（フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード）、オキソ、エポキシ、ヒドロキシル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、スルファニル、アルキルスルファニル、シクロアルキルスルファニル、アリールスルファニル、アルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル���アリールスルホニル、アミノカルボニル、カルバモイル、スルホンアミド、アミノ（本明細書において定義されるところ、例えば、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ等）、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、スルフェート、スルホネート、ホスホン酸、リン酸塩、またはホスホネート（これらは未保護であるか、または必要に応じて保護されている）で置換されていることが可能である。
【００５１】
「ヘテロアリール」という用語は、少なくとも１つの芳香族環を含有する一価単環式芳香族基および／または多環式基を指し、ここで、単環式環は、Ｏ、ＳおよびＮから独立して選択される１個または複数個ヘテロ原子を環中に含有し、ここで、多環式環系は、少なくとも１つの芳香族環を含むと共に、炭素環式または複素環式、芳香族または非芳香族環をさらに含み、ここで、多環式環系中の環原子の１個または複数個は、Ｏ、ＳおよびＮから独立して選択されるヘテロ原子である。ヘテロアリール基は芳香族環を通して分子の残部に結合している。ヘテロアリール基の各環は１個または２個のＯ原子、１個または２個のＳ原子、および／または１〜４個のＮ原子を含有することが可能であるが、ただし、各環中のヘテロ原子の総数は４個以下であり、および各環は、少なくとも１個の炭素原子を含有する。一定の実施形態において、ヘテロアリールは、５〜２０個、５〜１５個または５〜１０個の環原子を有する。一定の実施形態において、単環式ヘテロアリール基としては、これらに限定されないが、フラニル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、テトラゾリル、トリアジニルおよびトリアゾリルが挙げられる。一定の実施形態において、二環式ヘテロアリール基としては、これらに限定されないが、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、フロピリジル、イミダゾピリジニル、イミダゾチアゾリル、インドリジニル、インドリル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソベンゾチエニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、ナフチリジニル、オキサゾロピリジニル、フタルアジニル、プテリジニル、プリニル、ピリドピリジル、ピロロピリジル、キノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、チアジアゾロピリミジルおよびチエノピリジルが挙げられる。一定の実施形態において、三環式ヘテロアリール基としては、これらに限定されないが、アクリジニル、ベンズインドリル、カルバゾリル、ジベンゾフラニル、ペルイミジニル、フェナントロリニル、フェナントリジニル、フェナルサジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニルおよびキサンテニルが挙げられる。一定の実施形態において、ヘテロアリール基は、少なくとも１個（他の例では、１、２、３、４または５個）基ハロゲン（フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード）、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、スルファニル、アルキルスルファニル、シクロアルキルスルファニル、アリールスルファニル、アルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノカルボニル、カルバモイル、スルホンアミド、アミノ（本明細書において定義されるところ、例えばアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ等）、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、スルフェート、スルホネート、ホスホン酸、リン酸塩、およびホスホネート（これらは未保護であるか、または必要に応じて保護されている）で置換されていることが可能である。
【００５２】
「アルキルアリール」という用語は、アルキル置換基を有するアリール基を指し、ここで、アリールおよびアルキルは本明細書において定義されているとおりである。「アラルキル」または「アリールアルキル」という用語は、アリール置換基を有するアルキル基を指し、ここで、アリールおよびアルキルは本明細書において定義されているとおりである。
【００５３】
「フェニレン」という用語は、本明細書において用いられるところ、および他に規定されていない限り、二価フェニル基を指すと共に、置換および無置換部分の両方を含む。一定の実施形態において、フェニレン基は、ハロゲン（フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード）、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、スルファニル、アルキルスルファニル、シクロアルキルスルファニル、アリールスルファニル、アルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノカルボニル、カルバモイル、スルホンアミド、アミノ（本明細書において定義されるところ、例えばアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ等）、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、スルフェート、スルホネート、ホスホン酸、リン酸塩、およびホスホネート（これらは未保護であるか、または例えば、Greene, et al., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Second Edition, 1991において教示されているとおり、当業者に公知であるとおりに必要に応じて保護されている）の群から独立して選択される１つまたは複数（例えば１、２、３、４または５つ）の部分で置換されていることが可能である。フェニレンがＥＧ基に関連して用いられている場合、フェニレンは、本明細書において定義されているとおり、１、２、３または４個のＲＥＧ基で、および／または１もしくは２個の−Ｏ−［ＲＴ］基で、および／または１もしくは２個の−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）［ＲＴ］基で置換されており、式中、ＲＴは、本明細書において定義されているとおりである。
【００５４】
「保護基」という用語は、本明細書において用いられるところおよび他に定義されていない限り、酸素、窒素またはリン原子に付加されて、そのさらなる反応を妨げるか、または他の目的のための基を指す。広く多様な酸素および窒素保護基が有機合成の当業者に公知である。
【００５５】
「薬学的に許容可能な塩」とは、その生物学的特性が保持されると共に、無害であるか、または薬学的用途に望ましい本明細書において提供されている化合物のいずれかの塩を指す。このような塩は、当技術分野において周知である多様な有機および無機対イオンに由来し得る。このような塩としては、これらに限定されないが：（１）塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、スルファミン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンチルプロピオン酸、グリコール酸、グルタル酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、ソルビン酸、アスコルビン酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ピクリン酸、桂皮酸、マンデル酸、フタル酸、ラウリン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタン−二スルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、樟脳酸、カンファースルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］−オクタ−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、ｔｅｒｔ−ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、安息香酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、シクロヘキシルスルファミン酸、キナ酸、ムコン酸等の酸などの有機もしくは無機酸と形成される酸付加塩；または（２）親化合物中に存在する酸性プロトンが、（ａ）例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオンもしくはアルミニウムイオンといった金属イオン、またはナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム、リチウム、亜鉛などのアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属水酸化物および水酸化バリウム、アンモニアで置き換えられた場合、または（ｂ）アンモニア、メチルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、エチレンジアミン、リシン、アルギニン、オルニチン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレン−ジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン、Ｎ−メチルグルカミンピペラジン、トリス（ヒドロキシメチル）−アミノメタン、水酸化テトラメチルアンモニウム等などの脂肪族、脂環式もしくは芳香族有機アミンなどの有機塩基と配位結合した場合に形成される塩基付加塩が挙げられる。
【００５６】
薬学的に許容可能な塩としてはさらに、単なる一例として、特に限定はされないが、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウム等が挙げられ、また、化合物が、ハロゲン化水素塩、例えば塩酸塩および臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、スルファミン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ｔオリクロロ酢酸塩、プロピオン酸塩、ヘキサン酸塩、シクロペンチルプロピオン酸塩、グリコール酸塩、グルタル酸塩、ピルビン酸塩、乳酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、ソルビン酸塩、アスコルビン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸塩、ピクリン酸塩、桂皮酸塩、マンデル酸塩、フタル酸塩、ラウリン酸塩、メタンスルホン酸塩（メシル酸塩）、エタンスルホン酸塩、１，２−エタン−二スルホン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシル酸塩）、４−クロロベンゼンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、４−トルエンスルホネート、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、４−メチルビシクロ［２．２．２］−オクタ−２−エン−１−カルボキシレート、グルコヘプトネート、３−フェニルプロピオン酸塩、トリメチル酢酸塩、ｔｅｒｔ−酢酸ブチル、ラウリル硫酸塩、グルコン酸塩、安息香酸塩、グルタメート、ヒドロキシナフトエ酸塩、サリチレート、ステアリン酸塩、シクロヘキシルスルファミン酸塩、キナ酸塩、ムコン酸塩等などの塩基性官能基、非有害性の有機または無機酸の塩を含有する場合である。
【００５７】
「アシル」という用語は、式−Ｃ（Ｏ）Ｒ’の基を指し、式中、Ｒ’は、アルキル（低級アルキルを含む）；シクロアルキル；シクロアルキルアルキル；シクロアルケニル；アリール；アリールアルキル（ベンジルを含む）；置換アルキル（低級アルキル、例えばアルコキシアルキルおよびアリールオキシアルキルを含む）；ヘテロシクロ；ヘテロシクロアルキル；ヘテロアリール；およびヘテロアリールアルキルであり；ここで、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクロおよびヘテロアリールは置換されていてもよい。一定の実施形態において、アシルまたはエステル中のアリール基は、フェニル基を含む。一定の実施形態において、アシル基としては、例えば、アセチル、トリフルオロアセチル、メチルアセチル、シクロプロピルアセチル、プロピオニル、ブチリル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、オクタノイル、ネオ−ヘプタノイル、フェニルアセチル、２−アセトキシ−２−フェニルアセチル、ジフェニルアセチル、α−メトキシ−α−トリフルオロメチル−フェニルアセチル、ブロモアセチル、２−ニトロ−ベンゼンアセチル、４−クロロ−ベンゼンアセチル、２−クロロ−２，２−ジフェニルアセチル、２−クロロ−２−フェニルアセチル、トリメチルアセチル、クロロジフルオロアセチル、パーフルオロアセチル、フルオロアセチル、ブロモジフルオロアセチル、メトキシアセチル、２−チオフェンアセチル、クロロスルホニルアセチル、３−メトキシフェニルアセチル、フェノキシアセチル、ｔ−ブチルアセチル、トリクロロアセチル、モノクロロ−アセチル、ジクロロアセチル、７Ｈ−ドデカフルオロ−ヘプタノイル、パーフルオロ−ヘプタノイル、７Ｈ−ドデカ−フルオロヘプタノイル、７−クロロドデカフルオロ−ヘプタノイル、７−クロロ−ドデカフルオロ−ヘプタノイル、７Ｈ−ドデカフルオロヘプタノイル、７Ｈ−ドデカ−フルオロヘプタノイル、ノナ−フルオロ−３，６−ジオキサ−ヘプタノイル、ノナフルオロ−３，６−ジオキサヘプタノイル、パーフルオロヘプタノイル、メトキシ、メチル３−アミノ−５−フェニルチオフェン−２−カルボキシル、３，６−ジクロロ−２−メトキシ−ベンゾイル、４−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−ベンゾイル、２−ブロモ−プロピオニル、ω−アミノカプリル、デカノイル、ｎ−ペンタデカノイル、ステアリル、３−シクロペンチル−プロピオニル、１−ベンゼン−カルボキシル、Ｏ−アセチルマンデリル、ピバロイルアセチル、１−アダマンタン−カルボキシル、シクロヘキサン−カルボキシル、２，６−ピリジンジカルボキシル、シクロプロパン−カルボキシル、シクロブタン−カルボキシル、パーフルオロシクロヘキシルカルボキシル、４−メチルベンゾイル、クロロメチルイソオキサゾリルカルボニル、パーフルオロシクロヘキシルカルボキシル、クロトニル、１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボニル、２−プロペニルカルボニル、イソバレリル、１−ピロリジンカルボニルおよび４−フェニルベンゾイルが挙げられる。
【００５８】
「アミノ酸」という用語は、天然および合成α、β、γまたはδアミノ酸を指し、特に限定されないが、タンパク質中に見いだされるアミノ酸、すなわち、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、トリプトファン、プロリン、セリン、スレオニン、システイン、チロシン、アスパラギン、グルタミン、アスパルテート、グルタメート、リシン、アルギニンおよびヒスチジンを含む。一定の実施形態において、アミノ酸はＬ−立体配置である。一定の実施形態において、アミノ酸はＤ−立体配置である。一定の実施形態において、アミノ酸は、本明細書に記載の化合物の置換基として提供されており、ここで、アミノ酸は、アラニル、バリニル、ロイシニル、イソロイシニル、プロリニル、フェニルアラニニル、トリプトファニル、メチオニニル、グリシニル、セリニル、トレオニニル、システイニル、チロシニル、アスパラギニル、グルタミニル、アスパラトイル、グルタロイル、リシニル、アルギニニル、ヒスチジニル、β−アラニル、β−バリニル、β−ロイシニル、β−イソロイシニル、β−プロリニル、β−フェニルアラニニル、β−トリプトファニル、β−メチオニニル、β−グリシニル、β−セリニル、β−トレオニニル、β−システイニル、β−チロシニル、β−アスパラギニル、β−グルタミニル、β−アスパラトイル、β−グルタロイル、β−リシニル、β−アルギニニルまたはβ−ヒスチジニルから選択される残基である。
【００５９】
「アミノ酸誘導体」という用語は、本明細書において記載および例示されている天然または非天然型アミノ酸から誘導可能な基を指す。アミノ酸誘導体は当業者に明確であり、これらに限定されないが、天然および非天然型アミノ酸のエステル、アミノアルコール、アミノアルデヒド、アミノラクトンおよびＮ−メチル誘導体が挙げられる。一実施形態において、本明細書に記載の化合物はアミノ酸誘導体を含み、ここで、アミノ酸誘導体は−ＮＲＸ−Ｇ（ＳＣ）−Ｃ（Ｏ）−Ｑ１−であり、式中、Ｑ１は、−Ｓ−、−ＮＲＹ−または−Ｏ−であり、ＲＹは、水素またはアルキルであり、ＳＣは、天然または非天然型アミノ酸の側鎖であり、Ｇは、Ｃ１〜Ｃ２アルキレンであり、およびＲＸは、水素であるか、またはＲＸおよびＳＣは、これらが結合している原子と一緒になって、組み合わされて５員複素環を形成する。一実施形態において、アミノ酸誘導体は本明細書に記載の化合物の置換基として提供されており、ここで、置換基は−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｇ（ＳＣ）−ＮＨ−Ｑ２−であり、式中、Ｑ２は、単結合または−Ｏ−であり、ＳＣは、天然または非天然型アミノ酸の側鎖であり、およびＧは、Ｃ１〜Ｃ２アルキレンである。一定の実施形態において、Ｑ２およびＳＣは、これらが結合している原子と一緒になって、組み合わされて５員複素環を形成する。一定の実施形態において、ＧはＣ１アルキレンであり、およびＳＣは、水素、アルキル、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、カルボキシルアルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノイミノアミノアルキル、アミノカルボニルアルキル、スルファニルアルキル、カルバモイルアルキル、アルキルスルファニルアルキルまたはヒドロキシルアリールアルキルである。一実施形態において、アミノ酸誘導体は、本明細書に記載の化合物の置換基として提供されており、ここで、アミノ酸誘導体はＤ−立体配置である。一実施形態において、アミノ酸誘導体は本明細書に記載の化合物の置換基として提供されており、ここで、アミノ酸誘導体はＬ−立体配置である。
【００６０】
「アルキルヘテロシクロ」という用語は、アルキル置換基を有するヘテロシクロ基を指す。「ヘテロシクロアルキル」という用語は、ヘテロシクロ置換基を有するアルキル基を指す。
【００６１】
本明細書において用いられるところ、「カルボキシルアルキル」という用語は、少なくとも１個、他の例では１または２個のカルボキシで置換されたアルキルを指し、ここで、アルキルは本明細書に記載のとおりである。
【００６２】
「アルキルヘテロアリール」という用語は、アルキル置換基を有するヘテロアリール基を指す。「ヘテロアリールアルキル」という用語は、ヘテロアリール置換基を有するアルキル基を指す。
【００６３】
本明細書において用いられるところ、「アミノアルキル」という用語は、少なくとも１個、他の例では１または２個のアミノ置換基で置換されたアルキル基を指し、ここで、アルキルおよびアミノは本明細書に記載のとおりである。
【００６４】
本明細書において用いられるところ、「ヒドロキシルアルキル」および「ヒドロキシアルキル」という用語は、少なくとも１個、他の例では１または２個のヒドロキシルで置換されたアルキル基を指し、ここで、アルキルは本明細書に記載のとおりである。
【００６５】
本明細書において用いられるところ、「アミノイミノアミノアルキル」という用語は、少なくとも１個、他の例では１または２個の−アミノ−Ｃ（ＮＨ）−アミノで置換されたアルキルを指し、ここで、アルキルおよびアミノは本明細書に記載のとおりである。
【００６６】
アミノカルボニルという用語は基−Ｃ（Ｏ）（アミノ）を指し、ここで、アミノは、本明細書において定義されているとおりである。
【００６７】
本明細書において用いられるところ、「アミノカルボニルアルキル」という用語は、少なくとも１個、他の例では１または２個の−Ｃ（Ｏ）−アミノで置換されたアルキルを指し、ここで、アルキルおよびアミノは本明細書に記載のとおりである。
【００６８】
本明細書において用いられるところ、「スルファニルアルキル」という用語は、少なくとも１個、他の例では１または２個の−ＳＨで置換されたアルキルを指し、ここで、アルキルは本明細書に記載のとおりである。
【００６９】
「カルバモイル」という用語は、−ＮＲＣ（ＯＲ’を指し、式中、Ｒは、水素またはアルキルであり、およびＲ’は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、ヘテロアリールまたはアリールであり、本明細書において定義されているとおりである。
【００７０】
本明細書において用いられるところ、「カルバモイルアルキル」という用語は、本明細書において定義されているとおり、少なくとも１個、他の例では１または２個のカルバモイル基で置換されたアルキルを指す。
【００７１】
本明細書において用いられるところ、「アルキルスルファニルアルキル」という用語は、少なくとも１個、他の例では１または２個の−Ｓ−アルキルで置換されたアルキルを指し、ここで、アルキルは本明細書に記載のとおりである。
【００７２】
本明細書において用いられるところ、「ヒドロキシルアリールアルキル」という用語は、基−アルキル−アリール−ＯＨを指し、ここで、アルキルおよびアリールは本明細書に記載のとおりである。
【００７３】
「スルホン酸」という用語は、基−Ｓ（Ｏ）２ＯＨを指す。
【００７４】
「スルフェート」という用語は、基−ＯＳ（Ｏ）２ＯＲを指し、ここで、Ｒはアルキルまたはアリールアルキルである。
【００７５】
「スルホネート」という用語は、基−Ｓ（Ｏ）２ＯＲを指し、ここで、Ｒはアルキルまたはアリールアルキルである。
【００７６】
「スルホンアミド」という用語は、基−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＲ’を指し、ここで、Ｒは水素またはアルキルであり、およびＲ’は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、ヘテロアリールまたはアリールであり、本明細書において定義されているとおりである。
【００７７】
「リン酸塩」という用語は、基−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２を指し、ここで、各Ｒは、独立して、アルキルまたはアリールアルキルである。
【００７８】
「ホスホン酸」という用語は、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２を指す。
【００７９】
「ホスホネート」という用語は、基−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２を指し、ここで、各Ｒは、独立して、アルキルまたはアリールアルキルである。
【００８０】
「ポリペプチド」、「ペプチド」および「タンパク質」という用語は、本明細書において、アミノ酸残基のポリマーを指すために同義的に用いられている。すなわち、ポリペプチドに関する記載は、ペプチドの記載およびタンパク質の記載に等しく適用され、逆も同様である。これらの用語は、１つまたは複数のアミノ酸残基が修飾アミノ酸である天然型アミノ酸ポリマー、ならびにアミノ酸ポリマーに適用される。加えて、このような「ポリペプチド」、「ペプチド」および「タンパク質」は、完全長タンパク質を含む任意の長さのアミノ酸鎖を含み、ここで、アミノ酸残基は共有ペプチド結合によって結合されている。
【００８１】
本明細書に記載の化合物および複合体の多くはキラル中心を有する。本開示は、キラル中心の各々に係る可能性のある立体化学の各々を有する各化合物または複合体の各立体異性体を包含する。一定の化合物は、当業者に公知である立体化学的な表記により示されている。特定の実施形態において、立体化学は、式１０００、１００１、１００２および（Ｉ）等、または式（Ｃ１）、Ｆ１およびＧ１等に図示されているとおり、左から右に向かって各キラル中心についてＲおよびＳ表記で示されている。例えば、表記［Ｒ，Ｓ，Ｓ］は、式（Ｉ）のキラル中心における、左から右に向かう、メチルアミノ置換基位置から開始してイソプロピル置換基位置で終わるＲ、ＳおよびＳ立体化学を示す。同様に、表記［Ｓ，Ｓ，Ｓ］は、式（Ｉ）のキラル中心における左から右に向かうＳ、ＳおよびＳ立体化学を示す。さらに、表記ラセミ［Ｒ／Ｓ，Ｓ，Ｓ］は、［Ｒ，Ｓ，Ｓ］および［Ｓ，Ｓ，Ｓ］化合物の混合物を示す。本明細書における他の化合物および複合体について、この表記を対応する構造に適用することが可能である。
【００８２】
「実質的に含まない」または「実質的に不在である」という用語は、ある物品（特にこれらに限定されないが、化合物、その塩、その溶媒和物、その固体形態等を含む）に関して用いられる場合、その物品が、少なくとも８５％または９０重量％で、一定の実施形態では、９５％、９８％、９９％または１００重量％で、指定された物品を含むことを指す。例えば、組成物に関して、「実質的に含まない」または「実質的に不在である」という用語は、少なくとも８５％または９０重量％、一定の実施形態では、９５％、９８％、９９％または１００重量の化合物の指定された立体異性体を含む組成物を指すことが可能である。一定の実施形態において、本明細書において提供されている方法および化合物では、化合物は、指定されていない立体異性体または他の化合物を実質的に含まない。他の例について、固体形態に関して「実質的に含まない」または「実質的に不在である」という用語は、少なくとも８５％または９０重量％、一定の実施形態では、９５％、９８％、９９％または１００重量％の指定された固体形態を含む固体形態を指すことが可能である。一定の実施形態において、本明細書において提供されている方法および化合物では、固体形態は他の固体形態を実質的に含まない。
【００８３】
同様に、組成物に関して、「単離された」という用語は、少なくとも８５％、９０％、９５％、９８％または９９％〜１００重量％の指定された化合物を含み、残りが他の化学的種または立体異性体を含む組成物を指す。同様に、化合物の固体形態に関して、「単離された」という用語は、少なくとも８５％、９０％、９５％、９８％または９９％〜１００重量％の化合物のこのような固体形態を含み、残りが化合物の他の固体形態、他の化合物、溶剤および／または他の不純物を含む固体を指す。
【００８４】
「溶媒和物」とは、本明細書において提供されている化合物またはその塩を指し、さらに、非共有分子間力により結合された化学量論的量または非理論量の溶剤を含む。溶剤が水である場合、溶媒和物は水和物である。
【００８５】
「同位体組成物」とは所与の原子に存在する各同位体の量を指し、「自然の同位体組成」とは、自然の同位体組成または所与の原子に係る存在量を指す。自然の同位体組成を含有する原子はまた、本明細書において、「非富化」原子としても称され得る。指定されていない限り、本明細書に記載されている化合物の原子は、その原子のいずれかの安定な同位体を表すことが意味されている。例えば、他に定めがない限り、位置が「Ｈ」または「水素」と特定的に表記されている場合、この位置は、水素をその自然の同位体組成で有することが理解される。
【００８６】
「同位体富化」とは、ある分子中における所与の原子の自然の同位体存在度に対する、その原子における特定の同位体が組み込まれている量の割合を指す。例えば、所与の位置における１％の重水素富化とは、所与のサンプル中の分子の１％が重水素を特定の位置で含有することを意味する。重水素の天然存在度は約０．０１５６％であるため、非富化出発材料を用いて合成された化合物中における任意の位置での重水素富化は約０．０１５６％である。本明細書において提供されている化合物の同位体富化は、質量分光測定および核磁気共嗚分光法を含む技術分野における当業者に公知である従来の分析方法を用いて測定可能である。
【００８７】
「同位体的に富化されている」とは、その原子の自然の同位体組成以外の同位体組成を有する原子を指す。「同位体的に富化されている」とはまた、原子の自然の同位体組成以外の同位体組成を有する少なくとも１個の原子を含有する化合物を指し得る。
【００８８】
本明細書において用いられるところ、「アルキル」、「シクロアルキル」、「アルケニル」、「シクロアルケニル」、「アルキニル」、「アリール」、「アルコキシ」、「アルコキシカルボニル」、「アミノ」、「カルボキシル」、「アルキルアミノ」、「アリールアミノ」、「チオアルコキシ」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロアリール」、「アルキルヘテロシクリル」、「アルキルヘテロアリール」、「アシル」、「アラルキル」、「アルカリール」、「プリン」、「ピリミジン」、「カルボキシル」および「アミノ酸」基は、任意選択により、１つまたは複数の水素原子が存在する位置に重水素を含み、ここで、原子の重水素組成は自然の同位体組成以外である。
【００８９】
また、本明細書において用いられるところ、「アルキル」、「シクロアルキル」、「アルケニル」、「シクロアルケニル」、「アルキニル」、「アリール」、「アルコキシ」、「アルコキシカルボニル」、「カルボキシル」、「アルキルアミノ」、「アリールアミノ」、「チオアルコキシ」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロアリール」、「アルキルヘテロシクリル」、「アルキルヘテロアリール」、「アシル」、「アラルキル」、「アルカリール」、「プリン」、「ピリミジン」、「カルボキシル」および「アミノ酸」基は、任意選択により、自然の同位体組成以外の量で炭素−１３を含む。
【００９０】
本明細書において用いられるところ、ＥＣ５０とは、特定のテスト化合物によって誘起され、誘発され、または増強される特定の応答について、その最大発現量の５０％で投与量依存応答をもたらす特定のテスト化合物の投与量、濃度または量を指す。
【００９１】
本明細書において用いられるところ、ＩＣ５０とは、ある応答を計測するアッセイにおいて、その最大応答の５０％の阻害を達成する特定のテスト化合物の量、濃度または投与量を指す。
【００９２】
「癌」とは、細胞増殖性疾患状態を指し、これは、特にこれらに限定されないが、以下を含む：心臓：肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫および奇形腫；肺：気管支原性癌（扁平細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌）、肺胞（細気管支）癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨性過誤腫、イネソテリオーマ（inesothelioma）；胃腸管：大腸（大腸癌腫、大腸腺癌、結腸直腸腺癌）、食道（扁平上皮癌、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（癌腫、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓（管状腺癌、膵島細胞腺腫、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ビポーマ）、小腸（腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸（腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）；泌尿生殖路：腎臓（腺癌、ウィルムス腫瘍［腎芽細胞腫］、リンパ腫、白血病）、膀胱および尿道（扁平上皮癌、移行上皮癌、腺癌）、前立腺（腺癌、肉腫）、精巣（精上皮腫、奇形腫、胚性癌腫、奇形癌腫、絨毛癌、肉腫、間細胞癌腫、線維腫、線維腺腫、類腺腫瘍、脂肪腫）；肝臓：肝細胞腫（肝細胞癌）、胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫；骨：骨肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球種、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性のリンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫脊索腫、オステオクロンフローマ（osteochronfroma）（骨軟骨性外骨腫）、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維種、類骨骨腫および巨細胞腫；神経系：頭蓋骨（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳（星細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、脳室上皮腫、胚細胞腫［松果体腫］、多形性膠芽腫、乏突起膠腫、シュワン腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍）、脊髄神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）；婦人科系：子宮（子宮内膜癌）、子宮頚（子宮頚癌腫、前腫瘍性子宮頚部異形成）、卵巣（卵巣癌［漿液性嚢胞腺癌、粘液性嚢胞腺癌、未分類の癌腫］、プラチナ製剤抵抗性卵巣癌、顆粒膜細胞腫、セルトリライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性の奇形腫、卵巣腺癌）、外陰部（扁平上皮癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、メラノーマ）、膣（明細胞癌、扁平上皮癌、ブドウ状肉腫（胎児性横紋筋肉腫］、ファロピオ管（癌腫）；血液系：血液（骨髄性白血病［急性および慢性］、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫［悪性のリンパ腫］；皮膚：メラノーマ、悪性のメラノーマ、基底細胞癌、扁平上皮癌、カポジ肉腫、異形成性母斑（moles dysplastic nevi）、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬；副腎：神経芽細胞腫；リンパ腫；大細胞リンパ腫；びまん性混合組織球性およびリンパ球性リンパ腫；濾胞性Ｂ細胞リンパ腫、ならびに乳房（Ｈｅｒ２を過剰発現する乳癌、トリプルネガティブ乳癌）。従って、本明細書において記載されているところ、「癌性細胞」という用語は、上記に記載されている状態に罹患している細胞を含む。本明細書において用いられるところ、「対象」および「患者」という用語は、本明細書において同義的に用いられる。「対象」と��う用語は、非霊長類（例えば、雌ウシ、ブタ、ウマ、ネコ、イヌ、ラットおよびマウス）および霊長類（例えば、サル、チンパンジーおよびヒト）、ならびに例えばヒトを含む哺乳動物などの動物を指す。一定の実施形態において、対象は、細胞増殖および／または癌に対して、抗療性であるか、または現在の処置に非応答性である。他の実施形態において、対象は、家畜（例えば、ウマ、雌ウシ、ブタ等）またはペット（例えば、イヌまたはネコ）である。一定の実施形態において、対象はヒトである。
【００９３】
本明細書において用いられるところ、「治療薬」という用語は、疾病もしくは状態または１種もしくは複数のその症状の処置または予防に用いられることが可能であるいずれかの薬剤を指す。一定の実施形態において、「治療薬」という用語は、本明細書において提供されている化合物を含む。一定の実施形態において、治療薬は、状態または１種もしくは複数のその症状の処置または予防に対して使用が有用であると知られているか、または使用されていたか、または現在使用されている薬剤である。
【００９４】
「治療的有効量」とは、疾病または状態の処置のために対象に投与された場合に、疾病または状態に対するこのような処置を有効とするのに十分な化合物または組成物の量を指す。「治療的有効量」は、とりわけ、化合物、疾病または状態およびその重症度、ならびに処置される対象の年齢、重量等に応じて様々であることが可能である。
【００９５】
いずれかの疾病または状態「を処置する」または「の処置」とは、一定の実施形態では、対象に存在する疾病または状態の寛解を指す。他の実施形態において、「処置する」または「処置」とは、対象によって識別し得ない少なくとも１つの物理的パラメータの寛解を含む。さらに他の実施形態において、「処置する」または「処置」とは、疾病または状態の、物理的な調整（例えば、識別可能な症状の安定化）もしくは生理学的な調整（例えば、物理的パラメータの安定化）、またはその両方を含む。さらに他の実施形態において、「処置する」または「処置」とは、疾病または状態の発症の遅延を含む。
【００９６】
本明細書において用いられるところ、使用されている「予防的薬剤（prophylactic agent）」および「予防的薬剤（prophylactic agents）」という用語は、疾病もしくは状態、または１種もしくは複数のその症状の予防に用いられることが可能であるいずれかの薬剤を指す。一定の実施形態において、「予防的薬剤」という用語は、本明細書において提供されている化合物を含む。一定の他の実施形態において、「予防的薬剤」という用語は、本明細書において提供されている化合物を指さない。例えば、予防的薬剤は、疾病または状態の発症、発達、進行および／または重症化を予防または妨げるために、使用が有用であると知られているか、または使用されていたか、または現在使用されている薬剤である。
【００９７】
本明細書において用いられるところ、「予防的有効量」という句は、疾病または状態に関連する１種または複数の症状の発達、再発または発症の予防または低減をもたらすか、または他の治療剤（例えば、他の予防的薬剤）の予防的効果の増強または向上をもたらすのに十分な治療剤（例えば、予防的薬剤）の量を指す。
【００９８】
「抗体」という用語は、当業者により抗体として認識されるいずれかの巨大分子を指す。抗体は、結合と、当業者によって認識される免疫グロブリン遺伝子のいずれかによってコード可能であるポリペプチド鎖と実質的に同等である少なくとも１つのポリペプチド鎖とを含む共通する特性を有する。免疫グロブリン遺伝子としては、これらに限定されないが、κ、λ、α、γ（ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３およびＩｇＧ４）、δ、εおよびμ定常領域遺伝子、ならびに免疫グロブリン可変領域遺伝子が挙げられる。この用語は、当業者によって認識される完全長抗体および抗体フラグメント、ならびにそのバリアントを含む。
【００９９】
「抗体フラグメント」という用語は、完全長形態以外のいずれかの形態の抗体を指す。本明細書において、抗体フラグメントは、完全長抗体中に存在する小さいコンポーネントである抗体、および操作された抗体を含む。抗体フラグメントとしては、これらに限定されないが、Ｆｖ、Ｆｃ、Ｆａｂ、および（Ｆａｂ’）２、短鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）、二重特異性抗体、三重特異性抗体、四重特異性抗体、二官能性ハイブリッド抗体、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、ＣＤＲ３、ＣＤＲの組み合わせ、可変領域、フレームワーク領域、定常領域等が挙げられる（maynard & georgiou, 2000, annu. Rev. Biomed. Eng. 2:339-76; hudson, 1998, curr. Opin. Biotechnol. 9:395-402）。
【０１００】
「免疫グロブリン（Ｉｇ）」という用語は、実質的に免疫グロブリン遺伝子の１種によってコードされた１つまたは複数のポリペプチドからなるタンパク質、またはアミノ酸配列が実質的に同等のタンパク質を指す。免疫グロブリンは、これらに限定されないが、抗体を含む。免疫グロブリンは多数の構造形態を有し得、特にこれらに限定されないが、完全長抗体、抗体フラグメント、ならびに特にこれらに限定されないが、ＶＨ、Ｃγ１、Ｃγ２、Ｃγ３、ＶＬおよびＣＬを含む個々の免疫グロブリンドメインを含む。
【０１０１】
「免疫グロブリン（Ｉｇ）ドメイン」という用語は、実質的に免疫グロブリン遺伝子によってコードされたポリペプチドからなるタンパク質ドメインを指す。Ｉｇドメインは、これらに限定されないが、ＶＨ、Ｃγ１、Ｃγ２、Ｃγ３、ＶＬおよびＣＬを含む。
【０１０２】
抗体の「可変領域」という用語は、ＶＨ免疫グロブリンドメイン、ＶＬ免疫グロブリンドメイン、またはＶＨおよびＶＬ免疫グロブリンドメインから組成されるポリペプチドを指す。可変領域は、個別に、Ｆｖフラグメントとして、ｓｃＦｖフラグメントとして、大きい抗体フラグメントに関連して、この領域として、または完全長抗体もしくは代替的な非抗体スキャフォールド分子に関連して、この領域としてのこのポリペプチドを指し得る。
【０１０３】
「可変」という用語は、可変ドメインの一定の部分が抗体中で配列が大きく異なることを指し、これは、その特定の抗原に対する特定の抗体の各々の結合特異性を決定する。しかしながら、可修飾は抗体可変ドメイン全体に均等に分布しているわけではない。軽鎖および重鎖可変ドメインの両方における相補性決定領域（ＣＤＲ）と呼ばれる３つのセグメントに集中している。可変ドメインのより高度に保存された部分は、フレームワーク領域（ＦＲ）と呼ばれる。ネイティブ重鎖および軽鎖の可変ドメインは各々、β−シート構造の一部を結合、およびいくつかの場合には形成するループを形成する３つまたは４つのＣＤＲによって結合された４つのＦＲ領域（大部分がβ−シート構成とされる）を含む。各鎖におけるＣＤＲはＦＲ領域によって近接して保持されており、他の鎖からのＣＤＲと共に、抗体の抗原結合部位の形成に寄与する（Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, Md. (1991)を参照のこと）。
【０１０４】
典型的には定常ドメインは抗体の抗原への結合に直接的に関与はしないが、種々のエフェクター機能を発揮する。その重鎖の定常領域のアミノ酸配列に応じて、抗体または免疫グロブリンは異なるクラスに分類可能である。ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧおよびＩｇＭといった免疫グロブリンの５種類の主なクラスが存在しており、これらの数種は例えばＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３およびＩｇＧ４；ＩｇＡ１およびＩｇＡ２といったサブクラス（アイソタイプ）にさらに分けられ得る。免疫グロブリンの異なるクラスに対応する重鎖定常領域は、それぞれα、δ、ε、γおよびμと呼ばれる。種々のヒト免疫グロブリンクラスのうち、ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３およびＩｇＭのみが補体を活性化することが公知である。
【０１０５】
「複合体」という用語は、本明細書に記載の化合物を第２の化合物に共役させることにより形成可能であるいずれかの化合物を指す。第２の化合物は小分子または巨大分子であることが可能である。いくつかの実施形態において、第２の化合物は、特にこれらに限定されないが、タンパク質、ペプチド、その核活性型またはハイブリッドを含む生理活性分子である。いくつかの実施形態において、第２の化合物は、ポリエチレングリコール中のポリマーである。いくつかの実施形態において、第２の化合物は、市販されている薬物を含む治療薬である。いくつかの実施形態において、第２の化合物は、標的細胞に対して有害である分子ペイロードなどの特定の標的を識別して結合することが可能である標識、または検出もしくは診断に有用である標識である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物はリンカーを介して第２の化合物に結合される。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物は、リンカーを伴わずに第２の化合物に直接結合される。他の実施形態において、第２の化合物は、小分子；巨大分子；特にこれらに限定されないが、タンパク質、ペプチド、その核活性型またはハイブリッドを含む生理活性分子；ポリエチレングリコールなどのポリマー；市販されている薬物を含む治療薬；または標的細胞に対して有害である分子ペイロードなどの特定の標的を識別して結合することが可能である標識、または検出もしくは診断に有用である標識である。他の実施形態において、第２の化合物は、アルキン、歪みアルケン、テトラジン、チオール、マレイミド、カルボニル、オキシアミンまたはアジドを含む修飾アミノ酸を含む。
【０１０６】
「バリアントタンパク質配列」という用語は、他の同様のタンパク質配列とはアミノ酸の同一性が異なる１つまたは複数の残基を有するタンパク質配列を指す。前記同様のタンパク質配列は、天然型野生型タンパク質配列、または野生型配列の他のバリアントであり得る。バリアントは、１つまたは複数のアミノ酸の挿入、欠失または置換が伴ったタンパク質を含む。バリアントはまた、１つまたは複数の翻訳後修飾アミノ酸を有するタンパク質を含む。
【０１０７】
「親抗体」という用語は、本明細書の記載に従って修飾された当業者に公知である抗体を指す。修飾は物理的であることが可能であり、すなわち、化学的または生化学的に親抗体の１つまたは複数のアミノ酸を置き換えまたは修飾して、本記載の範囲内の抗体が得られた。修飾はまた概念的であることが可能であり、すなわち、親抗体の１つまたは複数のポリペプチド鎖の配列を用いて本記載に係る１つまたは複数の部位特異的修飾アミノ酸を含む抗体が設計される。親抗体は、天然型抗体または実験室で設計もしくは開発された抗体であることが可能である。親抗体はまた、例えば、キメラ抗体またはヒト化抗体といった人工または操作された抗体であることが可能である。
【０１０８】
「保存的修飾バリアント」という用語は、アミノ酸配列における保存的置換により関連するタンパク質とは異なるタンパク質を指す。コード化配列中の単一のアミノ酸または小さい割合のアミノ酸を変性し、付加し、または欠失させる、ペプチド、ポリペプチドまたはタンパク質配列に対する個々の置換、欠失または付加が「保存的修飾バリアント」であり、ここで、変性は、化学的に類似するアミノ酸によるアミノ酸の置換をもたらすことを当業者は認識するであろう。機能的に類似するアミノ酸を提供する保存的置換表は当技術分野において周知である。このような保存的修飾バリアントは、多形バリアント、種間同族体および対立遺伝子に対して追加的であり、これらを排除するものではない。
【０１０９】
以下の８種の基は各々、互いに保存的置換であるアミノ酸を含有する：
１）アラニン（Ａ）、グリシン（Ｇ）；
２）アスパラギン酸（Ｄ）、グルタミン酸（Ｅ）；
３）アスパラギン（Ｎ）、グルタミン（Ｑ）；
４）アルギニン（Ｒ）、リシン（Ｋ）；
５）イソロイシン（Ｉ）、ロイシン（Ｌ）、メチオニン（Ｍ）、バリン（Ｖ）；
６）フェニルアラニン（Ｆ）、チロシン（Ｙ）、トリプトファン（Ｗ）；
７）セリン（Ｓ）、スレオニン（Ｔ）；および
８）システイン（Ｃ）、メチオニン（Ｍ）。
例えば、Creighton, Proteins: Structures and Molecular Properties, W H Freeman & Co.; 2nd edition (December 1993)を参照のこと。
【０１１０】
２つ以上のポリペプチド配列に関連して、「同等」または「同一性」という用語は、２つ以上の配列、または同一の配列を指す。以下の配列比較アルゴリズムの１つを用いる計測で、または手作業による配列比較および目視検査により、比較窓または指定の領域にわたって、最大の一致について比較および配列比較した場合、一定の割合で同一であるアミノ酸残基またはヌクレオチドを有していれば（すなわち、特定の領域にわたって約６０％の同一性、任意選択により、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％または約９５％の同一性）、配列は「実質的に同等である」。同一性は、長さが少なくとも約５０アミノ酸またはヌクレオチドである領域にわたって、または長さが７５〜１００アミノ酸またはヌクレオチドである領域にわたって、または特定されていない場合、配列またはポリペプチド全体にわたって存在していることが可能である。抗体の場合、同一性は、可変ＣＤＲの外側で計測が可能である。比較のための配列の最適な配列比較は、特にこれらに限定されないが、Smith and Waterman (1970) Adv. Appl. Math. 2:482cのローカルホモロジーアルゴリズムにより、Needleman and Wunsch (1970) J. Mol. Biol. 48:443のホモロジー配列比較アルゴリズムにより、Pearson and Lipman (1988) Proc. Nat’l. Acad. Sci. USA 85:2444の類似性検索法により、これらのアルゴリズムのコンピュータによる実施（wisconsin genetics software package, genetics computer group, 575 science dr., madison, wis.におけるＧＡＰ、ＢＥＳＴＦＩＴ、ＦＡＳＴＡおよびＴＦＡＳＴＡ）により；または手作業による配列比較および目視検査（例えば、Ausubel et al., Current Protocols in Molecular Biology (1995 supplement)を参照のこと）により実施されることが可能である。
【０１１１】
配列同一性割合および配列類似性の判定に好適なアルゴリズムの例としては、それぞれAltschul et al. (1977) Nuc. Acids Res. 25:3389-3402およびAltschul et al. (1990) J. Mol. Biol. 215:403-410に記載されている、ＢＬＡＳＴおよびＢＬＡＳＴ２．０アルゴリズムが挙げられる。ＢＬＡＳＴ分析を行うためのソフトウェアは、国立バイオテクノロジー情報センター（National Center for Biotechnology Information）を介して公に入手可能とされている。ＢＬＡＳＴアルゴリズムパラメータＷ、ＴおよびＸは、配列比較の感度および速度を決定する。ＢＬＡＳＴＮプログラム（ヌクレオチド配列用）は、デフォルトとして、１１のワード長（Ｗ）、１０の期待値（Ｅ）、Ｍ＝５、Ｎ＝−４および両方のストランドの比較を用いる。アミノ酸配列について、ＢＬＡＳＴＰプログラムは、デフォルトとして、３のワード長および１０の期待値（Ｅ）、および５０のＢＬＯＳＵＭ６２スコア行列（Henikoff and Henikoff (1989) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89:10915を参照のこと）配列比較（Ｂ）、１０の期待値（Ｅ）、Ｍ＝５、Ｎ＝−４、および両方のストランドの比較を用いる。ＢＬＡＳＴアルゴリズムは、典型的には、「低複雑配列」フィルタをオフにして行われる。いくつかの実施形態において、ＢＬＡＳＴアルゴリズムは、典型的には、「低複雑配列」フィルタをオンにして行われる。
【０１１２】
ＢＬＡＳＴアルゴリズムはまた、２つの配列間の類似性の統計学的分析を行う（例えば、Karlin and Altschul (1993) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:5873-5787を参照のこと）。ＢＬＡＳＴアルゴリズムによって与えられる類似性の１つの指標は最小和確率（Ｐ（Ｎ））であり、これは、２つのヌクレオチドまたはアミノ酸配列が偶然に一致する確率の目安とされる。例えば、基準核酸に対するテスト核酸の比較において最小和確率が約０．２未満、他の実施形態では約０．０１未満、および他の実施形態では約０．００１未満である場合、核酸は基準配列と類似していると見なされる。
【０１１３】
「アミノ酸」という用語は、天然および非天然型アミノ酸、ならびに天然型アミノ酸と同様に機能するプロリン、アミノ酸類似体およびアミノ酸模倣薬などのアミノ酸を指す。
【０１１４】
天然型のコード化アミノ酸は、当業者に公知であるタンパク新生アミノ酸である。これらは、２０種の共通アミノ酸（アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシンおよびバリン）を含み、ピロリシンおよびセレノシステインについて共通性は低い。天然型のコード化アミノ酸は、プレニル化アミノ酸、イソプレニル化アミノ酸、ミリストイル化アミノ酸、パルミトイル化アミノ酸、Ｎ−リンク型グリコシル化アミノ酸、Ｏ−リンク型グリコシル化アミノ酸、リン酸化アミノ酸およびアシル化アミノ酸などの２２種の天然型アミノ酸の翻訳後バリアントを含む。
【０１１５】
「修飾アミノ酸」という用語は、タンパク新生アミノ酸、またはその翻訳後修飾バリアントではないアミノ酸を指す。特に、この用語は、２０種の共通アミノ酸またはピロリシンまたはセレノシステイン、またはその翻訳後修飾バリアントの１種ではないアミノ酸を指す。
【０１１６】
「歪みアルケン」という用語は、テトラジンライゲーションにおいてテトラジンと反応することが可能であるアルケン部分を含む分子を指す。例示的なテトラジンライゲーションは、Blackman et al., 2008, J. Am. Chem. Soc. 130:13518-13519に記載されている。例としては、トランス−シクロオクテンおよびノルボルネンが挙げられる。有用な化合物としては、これらに限定されないが、トランス−シクロオクテン、（Ｅ）−シクロオクタ−４−エノール、（Ｅ）−シクロオクタ−４−エニル２，５−ジオキソ−１−ピロリジニルカーボネート、５−ノルボルネン−２−酢酸スクシンイミジルエステル、および５−ノルボルネン−２−エンド−酢酸が挙げられる。
【０１１７】
「テトラジン」という用語は、以下の構造：
【化５１】
2018508490.tif 000051
を含む化合物または基を指し、式中、Ｒ２０１は、低級アルキルである。例えば、Ｒ２０１は、メチル、エチルまたはプロピルであることが可能である。一定の態様において、Ｒ２０１はメチルである。
【０１１８】
化合物
一定の実施形態において、化合物は式（１０１）、（１０１ａ）または（１０１ｂ）のものではなく、複合体は、式（１０１）、（１０１ａ）または（１０１ｂ）の化合物を含まない。一定の実施形態において、化合物は式（１０１ａ）のものではなく、複合体は、式（１０１ａ）の化合物を含まない。一定の実施形態において、Ｘが、
【化５２】
2018508490.tif 000052
である場合、この化合物は、式（１０１）、（１０１ａ）または（１０１ｂ）の化合物ではなく、複合体は、式（１０１）、（１０１ａ）または（１０１ｂ）の化合物を含まない。一定の実施形態において、Ｘが、
【化５３】
2018508490.tif 000053
である場合、この化合物は、式（１０１ａ）の化合物ではなく、複合体は、式（１０１ａ）の化合物を含まない。一定の実施形態において、化合物は式（１０１）、（１０１ａ）または（１０１ｂ）のものではない。一定の実施形態において、化合物は式（１０１ａ）のものではない。一定の実施形態において、Ｘが、
【化５４】
2018508490.tif 000054
である場合、この化合物は、式（１０１）、（１０１ａ）または（１０１ｂ）の化合物ではない。一定の実施形態において、Ｘが、
【化５５】
2018508490.tif 000055
である場合、この化合物は、式（１０１ａ）の化合物ではない。一定の実施形態において、複合体は、式（１０１）、（１０１ａ）または（１０１ｂ）の化合物を含まない。一定の実施形態において、複合体は、式（１０１ａ）の化合物を含まない。一定の実施形態において、Ｘが、
【化５６】
2018508490.tif 000056
である場合、複合体は、式（１０１）、（１０１ａ）または（１０１ｂ）の化合物を含まない。一定の実施形態において、Ｘが、
【化５７】
2018508490.tif 000057
である場合、複合体は、式（１０１ａ）の化合物を含まない。
【０１１９】
例えばＩ〜ＸＩＸｂ−２といった一連の式が用いられる場合、その範囲内の各式が包含されると共に明示的に列挙されているものとされ、例えば「ａ」、「−１」等がローマ数字に続く場合も含まれる。例えば、Ｉ〜ＸＩＸｂ−２は、Ｖａ、ＸＩＶおよびＸＩＸａ−１等を含む。
【０１２０】
一実施形態において、本明細書では、式Ｉに係る化合物：
【化５８】
2018508490.tif 000058
またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体もしくは互変異性体が提供されており、式中、
Ａｒは、二価の５員もしくは６員の置換もしくは無置換の単環式アリールもしくはヘテロアリール環、または二価の８員、９員もしくは１０員の置換もしくは無置換の縮合二環式アリールもしくはヘテロアリール環であり；
Ｌは、不在または−ＣＨ２−であり；
Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４およびＷ５は、各々独立して、単結合、不在または二価結合基であり；
ＥＧは、不在または分離基であり；
各ＲＴは、式（Ｉ）の主鎖中における遊離トリガ基、またはＥＧに結合している遊離トリガ基であり、ここで、１つのＲＴは、任意選択であり；
ＨＰは、単結合、不在または二価親水性基であり；
ＳＧは、単結合、不在または二価スペーサ基であり；および
Ｒは、水素、末端共役基、または末端共役基の二価残基であり；
または代替的に、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４、Ｗ５、ＥＧ、ＲＴ、ＨＰ、ＳＧおよびＲは、組み合わされて−Ｈを形成する。
【０１２１】
一実施形態において、本明細書では、１００１：
【化５９】
2018508490.tif 000059
に係る式１０００の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体もしくは互変異性体が提供されており、式中、
Ａｒは、二価の５員もしくは６員の置換もしくは無置換の単環式アリールもしくはヘテロアリール環、または二価の８員、９員もしくは１０員の置換もしくは無置換の縮合二環式アリールもしくはヘテロアリール環であり；
Ｌは、不在または−ＣＨ２−であり；
Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４およびＷ５は、各々独立して、単結合、不在または二価結合基であり；
ＥＧは、不在または分離基であり；
ＲＴ１は、遊離トリガ基または可切断リンカーであり；
ＲＴは、ＥＧに結合した遊離トリガ基であり；およびＲＴは、任意選択であり；
ＨＰ１は、単結合、不在、二価親水性基、または
【化６０】
2018508490.tif 000060
（式中、ＲＳＧは一価親水性基である）
であり；
ＳＧは、単結合、不在または二価スペーサ基であり；および
Ｒは、水素、末端共役基または末端共役基の二価残基である。
【０１２２】
一実施形態において、本明細書では、１００２：
【化６１】
2018508490.tif 000061
に係る式１０００の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体もしくは互変異性体が提供されており、式中、
Ａｒは、二価の５員もしくは６員の置換もしくは無置換の単環式アリールもしくはヘテロアリール環、または二価の８員、９員もしくは１０員の置換もしくは無置換の縮合二環式アリールもしくはヘテロアリール環であり；
Ｌは、不在または−ＣＨ２−であり；
Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４およびＷ５は、各々独立して、単結合、不在または二価結合基であり；
ＥＧは、不在または分離基であり；
ＲＴ１は、遊離トリガ基または可切断リンカーであり；
ＲＴは、ＥＧに結合した遊離トリガ基であり；およびＲＴは、任意選択であり；
ＨＰ１は、単結合、不在、二価親水性基、または
【化６２】
2018508490.tif 000062
（式中、ＲＳＧは、一価親水性基である）
であり；
ＳＧは、単結合、不在または二価スペーサ基であり；および
Ｒは、水素、末端共役基または末端共役基の二価残基である。
【０１２３】
一定の実施形態では、共役基を用いて、本明細書に記載の修飾ヘミアステリン（例えば、式１０００〜１０００ｂ、１００１〜１００１ｂ、１００２〜１００２ｂおよびＩ〜ＸＩＸｂ−２、１０１〜１１１ｂまたは１〜８ｂのいずれかに係るもの）を、共役基と反応して複合体を形成することが可能であるいずれかの分子化合物に共役させることが可能である。一定の実施形態において、共役基は本明細書においてＲと表記される。共役基は、本明細書に記載の修飾ヘミアステリン（例えば、式１０００〜１０００ｂ、１００１〜１００１ｂ、１００２〜１００２ｂおよびＩ〜ＸＩＸｂ−２、１０１〜１１１ｂまたは１〜８ｂのいずれかに係るもの）に、１個または複数個の結合基、分離基、遊離トリガ基、疎水性基および／またはスペーサ基を介して直接的または間接的に結合されることが可能である。
【０１２４】
結合基
結合基は、分離基、遊離トリガ基、疎水性基、スペーサ基および／または共役基の本明細書に記載の修飾ヘミアステリン（例えば、式１０００〜１０００ｂ、１００１〜１００１ｂ、１００２〜１００２ｂおよびＩ〜ＸＩＸｂ−２、１０１〜１１１ｂまたは１〜８ｂのいずれかに係るもの）などの化合物への組み込みを促進させる。有用な結合基は当業者に公知であると共に明らかである。有用な結合基の例が本明細書において記載されている。一定の実施形態において、結合基は、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４またはＷ５と表記される。一定の実施形態において、結合基は、二価エステル、二価エーテル、二価アミド、二価アミン、アルキレン、アリーレン、スルフィド、ジスルフィド、−Ｃ（Ｏ）−またはこれらの組み合わせを含むことが可能である。一定の実施形態において、結合基は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＳＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨ−、−Ｎ（アルキル）−、−Ｎ（Ｒ）−アルキレン−Ｎ（Ｒ）−（式中、各Ｒは、独立してＨまたはアルキルである）、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、フェニレン、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、またはこれらの逆（例えば−ＮＨＣ（Ｏ）−）、またはこれらの組み合わせを含むことが可能である。
【０１２５】
分離基
分離基は、化合物または複合体の残部からのインビボおよび／またはインビトロでの本明細書に記載の化合物または複合体の生物活性部分からの分離を促進する。分離基はまた、本明細書に記載の化合物または複合体の生物活性部分の分離を遊離トリガ基と併せて促進することが可能である。例えば、分離基および遊離トリガ基は、遊離反応において反応して、化合物または複合体からインビボおよび／またはインビトロで本明細書に記載の化合物または複合体の生物活性部分を遊離させることが可能である。遊離トリガによって遊離反応を開始させると、分離基が、生物活性部分または生物活性部分のプロドラッグ形態を切断し、生物活性部分の活性にさらなる効果を有さない安定で非有害性のエンティティを形成する。
【０１２６】
一定の実施形態において、分離基は、本明細書においてＥＧと表記される。有用な分離基は、本明細書に記載のものを含む。一定の実施形態において、分離基は、フェニレン、−Ｃ（Ｏ）−、アミノまたはこれらの組み合わせを含む。一定の実施形態において、分離基は、
【化６３】
2018508490.tif 000063
であり；式中、各ＲＥＧは、独立して、水素、アルキル、ビフェニル、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、フルオロ、ブロモ、クロロ、アルコキシル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、アルキルアミノ−Ｃ（Ｏ）−およびジアルキルアミノ−Ｃ（Ｏ）−からなる群から選択される。第２および第３の構造において、上記において式１０００および（Ｉ）に示されているとおり、ＥＧは、例えば式１０００または（Ｉ）の主鎖中にないＲＴに結合していることを当業者は認識するであろう。いくつかの実施形態において、各ＲＥＧは、独立して、水素、アルキル、ビフェニル、−ＣＦ３、アルコキシル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、アルキルアミノ−Ｃ（Ｏ）−およびジアルキルアミノ−Ｃ（Ｏ）−からなる群から選択される。さらなる実施形態において、各ＲＥＧは、独立して、水素、−ＮＯ２、−ＣＮ、フルオロ、ブロモおよびクロロからなる群から選択される。
【０１２７】
遊離トリガ基および可切断リンカー
一定の実施形態において、遊離トリガ基は、化合物または複合体の残部からのインビボおよび／またはインビトロでの本明細書に記載の化合物または複合体の生物活性部分の分離を促進する。一定の実施形態において、遊離トリガ基はまた、本明細書に記載の化合物または複合体の生物活性部分の分離を分離基と併せて促進することが可能である。いくつかの実施形態において、分離基および遊離トリガ基は、遊離反応において反応して、化合物または複合体からインビボおよび／またはインビトロで本明細書に記載の化合物または複合体の生物活性部分を遊離させることが可能である。一定の実施形態において、遊離トリガは、腫瘍環境において過剰発現されている酵素のタンパク質分解性作用などの高腫瘍：非腫瘍特異性をもって生物学的に駆動される反応を通して作用することが可能である。
【０１２８】
一定の実施形態において、遊離トリガ基は、本明細書においてＲＴと表記される。一定の実施形態において、ＲＴは二価であると共に、式（Ｉ）または１０００の主鎖中に結合している。他の実施形態において、ＲＴは一価であると共に、上記に示されているＥＧに結合している。有用な遊離トリガ基は本明細書に記載のものを含む。一定の実施形態において、遊離トリガ基は、天然もしくは非天然型アミノ酸の残基または糖質環の残基を含む。一定の実施形態において、遊離トリガ基は、天然もしくは非天然型アミノ酸の残基または糖質環の残基を含む。
【０１２９】
いくつかの実施形態において、遊離トリガ基は、ジペプチド、トリペプチド、テトラペプチドおよびペンタペプチドからなる群から選択されるリンカー前駆体から誘導され、これらの各々は１つのシトルリンを含む。例示的なジペプチドとしては、これらに限定されないが、バリン−シトルリン（ｖｃまたはｖａｌ−ｃｉｔ）、およびＮ−メチル−バリン−シトルリン（Ｍｅ−ｖａｌ−ｃｉｔ）シトルリンが挙げられる。例示的なトリペプチドとしては、これらに限定されないが、グリシン−バリン−シトルリン（ｇｌｙ−ｖａｌ−ｃｉｔ）が挙げられる。いくつかの実施形態において、遊離トリガ基は、バリン−シトルリン、Ｎ−メチル−バリン−シトルリンおよびグリシン−バリン−シトルリンのからなる群から選択されるリンカー前駆体から誘導される。一定の実施形態において、遊離トリガ基は、
【化６４】
2018508490.tif 000064
である。第１の構造は二価であると共に、式（Ｉ）または１０００の主鎖に結合していることが可能であり、ならびに第２の構造は一価であると共に、上記において式（Ｉ）および１０００に示されているとおり、ＥＧに結合していることが可能であることを当業者は認識するであろう。
【０１３０】
可切断リンカーは、化合物または複合体の残部からのインビボおよび／またはインビトロでの本明細書に記載の化合物または複合体の生物活性部分の分離を促進する。一定の実施形態において、遊離トリガは、腫瘍環境において過剰発現されている酵素のタンパク質分解性作用などの高腫瘍：非腫瘍特異性をもって生物学的に駆動される反応を通して作用することが可能である。一定の実施形態において、可切断リンカーは、本明細書においてＲＴ１と表記される。有用な可切断リンカーは本明細書に記載のものを含む。いくつかの実施形態において、可切断リンカーは、ジペプチド、トリペプチド、テトラペプチドおよびペンタペプチドからなる群から選択されるリンカー前駆体から誘導される。このような実施形態において、リンカーは、プロテアーゼによって切断可能である。例示的なジペプチドとしては、これらに限定されないが、バリン−アラニン（ＶＡまたはＶａｌ−Ａｌａ）；バリン−グルタミン酸（Ｖａｌ−Ｇｌｕ）；アラニン−フェニルアラニン（ＡＦまたはＡｌａ−Ｐｈｅ）；フェニルアラニン−リシン（ＦＫまたはＰｈｅ−Ｌｙｓ）；およびフェニルアラニン−ホモリジン（Ｐｈｅ−ｈｏｍｏＬｙｓ）が挙げられる。例示的なトリペプチドとしては、これらに限定されないが、グリシン−グリシン−グリシン（Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ）が挙げられる。一定の実施形態において、可切断リンカーは、ジペプチドおよびトリペプチドなる群から選択されるリンカー前駆体から誘導される。一定の実施形態において、可切断リンカーは、ジペプチドから誘導される。一定の実施形態において、可切断リンカーはトリペプチドから誘導される。一定の実施形態において、可切断リンカーは、バリン−アラニン、バリン−グルタミン酸、フェニルアラニン−ホモリジン、フェニルアラニン−リシン、フェニルアラニン−ホモリジンまたはグリシン−グリシン−グリシンから誘導されるリンカー前駆体から誘導される。
【０１３１】
一定の実施形態において、可切断リンカーは、ジペプチド、トリペプチド、テトラペプチドおよびペンタペプチドからなる群から選択されるリンカー前駆体から誘導されるか；または
【化６５】
2018508490.tif 000065
であるか；または
【化６６】
2018508490.tif 000066
であり、式中、ａａは、天然もしくは非天然型アミノ酸残基であるか；または
【化６７】
2018508490.tif 000067
であり、式中、
【化６８】
2018508490.tif 000068
環は、３〜６個の炭素原子を含む４〜７員複素環である。一定の実施形態において、可切断リンカーは、ジペプチドおよびトリペプチドなる群から選択されるリンカー前駆体から誘導されるか；または
【化６９】
2018508490.tif 000069
であるか；または
【化７０】
2018508490.tif 000070
であり、式中、ａａは、天然もしくは非天然型アミノ酸残基であるか；または
【化７１】
2018508490.tif 000071
であり、式中、
【化７２】
2018508490.tif 000072
環は、３〜６個の炭素原子を含む４〜７員複素環である。
【０１３２】
一定の実施形態において、可切断リンカーは、バリン−アラニン、バリン−グルタミン酸、アラニン−フェニルアラニン；フェニルアラニン−リシン；フェニルアラニン−ホモリジン；およびグリシン−グリシン−グリシン（Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ）から選択されるリンカー前駆体から誘導されるか；または
【化７３】
2018508490.tif 000073
であるか；または
【化７４】
2018508490.tif 000074
であり、式中、ａａは、天然もしくは非天然型アミノ酸残基であるか；または
【化７５】
2018508490.tif 000075
であり、式中、
【化７６】
2018508490.tif 000076
環は、３〜６個の炭素原子を含む４〜７員複素環である。
【０１３３】
一定の実施形態において、可切断リンカーは、
【化７７】
2018508490.tif 000077
である。
【０１３４】
親水性基
親水性基は、本明細書に記載の化合物の親水性の増加を促進する。親水性が高いことにより、生物学的系において見いだされる水溶液などの水溶液中における溶解度が高められることが可能であると考えられている。親水性基はまた、本明細書においてさらに詳細に記載されているスペーサ基または置換基として機能することも可能である。
【０１３５】
一定の実施形態において、親水性基は、本明細書においてＨＰおよびＨＰ１と表記される。有用な親水性基は本明細書に記載のものを含む。一定の実施形態において、ＨＰ親水性基は二価ポリ（エチレングリコール）である。一定の実施形態において、ＨＰ親水性基は、式：
【化７８】
2018508490.tif 000078
に係る二価ポリ（エチレングリコール）であり；
式中、ｍは、１〜１２、任意選択により１〜４、任意選択により２〜４の整数である。一定の実施形態において、ＨＰ１親水性基は、二価親水性基または
【化７９】
2018508490.tif 000079
であり、式中、ＲＳＧは、一価親水性基である。一定の実施形態において、ＲＳＧは、一価ポリ（エチレングリコール）である。一定の実施形態において、ＲＳＧは、式：
【化８０】
2018508490.tif 000080
に係る一価ポリ（エチレングリコール）であり、式中、Ｒは、−Ｈまたは−ＣＨ３であり、およびｍは、１〜１２、任意選択により１〜４、任意選択により２〜４の整数である。一定の実施形態において、ＲＳＧは、式：
【化８１】
2018508490.tif 000081
に係る一価ポリ（エチレングリコール）であり、式中、Ｒは、−Ｈまたは−ＣＨ３であり、およびｍは、１〜１２、任意選択により１〜４、任意選択により２〜４の整数であり；ＲＳＧは、−Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン−Ｓ（Ｏ）３−である。一定の実施形態において、ＲＳＧは、式：
【化８２】
2018508490.tif 000082
に係る一価ポリ（エチレングリコール）であり、式中、Ｒは、−Ｈまたは−ＣＨ３であり、およびｍは、２〜４であるか；または−ＣＨ２ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）３−である。一定の実施形態において、ＲＳＧは、式：
【化８３】
2018508490.tif 000083
に係る一価ポリ（エチレングリコール）であり；またはＲＳＧは、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）３−である。一定の実施形態において、ＲＳＧは、−Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン−Ｓ（Ｏ）３−である。一定の実施形態において、ＲＳＧは、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）３−である。
【０１３６】
スペーサ基
スペーサ基は、共役基と本明細書に記載の化合物の他の基との間隔調整を促進する。この間隔調整により、本明細書に記載の化合物の第２の化合物に対するより効率的な共役をもたらすことが可能である。スペーサ基はまた共役基を安定化させることが可能である。
【０１３７】
一定の実施形態において、スペーサ基は、本明細書においてＳＧと表記される。有用なスペーサ基としては、本明細書に記載のものが挙げられる。一定の実施形態において、スペーサ基は、
【化８４】
2018508490.tif 000084
である。一定の実施形態において、ＳＧ、Ｗ４およびＨＰまたはＨＰ１基は、組み合わされて、式：
【化８５】
2018508490.tif 000085
に係る二価ポリ（エチレングリコール）を形成し；式中、ｍは、１〜１２、任意選択により１〜４、任意選択により２〜４の整数である。
【０１３８】
共役基およびその残基
共役基は、本明細書に記載の化合物の標的指向化部分などの第２の化合物への共役を促進する。一定の実施形態において、共役基は、本明細書においてＲと表記される。共役基は、当業者に公知である任意の好適な反応メカニズムを介して反応することが可能である。一定の実施形態において、共役基は、本明細書において詳述されているとおり、［３＋２］アルキン−アジド環化付加反応、逆電子要請型ディールス・アルダーライゲーション反応、チオール−求電子剤反応またはカルボニル−オキシアミン反応を介して反応する。一定の実施形態において、共役基は、アルキン、歪みアルケン、テトラジン、チオール、パラ−アセチル−フェニルアラニン残基、オキシアミン、マレイミドまたはアジドを含む。一定の実施形態において、共役基は、
【化８６】
2018508490.tif 000086
、−Ｎ３または−ＳＨであり；式中、Ｒ２０１は、低級アルキルである。一実施形態において、Ｒ２０１は、メチル、エチルまたはプロピルである。一実施形態において、Ｒ２０１は、メチルである。
【０１３９】
共役の後、共役基の二価残基が形成され、第２の化合物の残基に結合される。二価残基の構造は、複合体の形成に採用される共役反応の種類によって決定される。
【０１４０】
一定の実施形態において、複合体が［３＋２］アルキン−アジド環化付加反応で形成される場合、共役基の二価残基は、トリアゾール環またはトリアゾール環を含む縮合環式基を含む。一定の実施形態において、複合体が［３＋２］アルキン−アジド環化付加反応で形成される場合、共役基の二価残基は、
【化８７】
2018508490.tif 000087
である。
【０１４１】
一定の実施形態において、複合体がテトラジン逆電子要請型ディールス・アルダーライゲーション反応で形成される場合、共役基の二価残基は、環中において隣接する少なくとも２個の窒素原子を有する縮合二環式環を含む。一定の実施形態において、複合体がテトラジン逆電子要請型ディールス・アルダーライゲーション反応で形成される場合、共役基の二価残基は、
【化８８】
2018508490.tif 000088
である。
【０１４２】
一定の実施形態において、複合体がチオール−マレイミド反応で形成される場合、共役基の二価残基は、スクシンイミジレンおよび硫黄リンケージを含む。一定の実施形態において、複合体がチオール−マレイミド反応で形成される場合、共役基の二価残基は、
【化８９】
2018508490.tif 000089
である。
【０１４３】
一定の実施形態において、複合体がカルボニル−オキシアミン反応で形成される場合、共役基の二価残基は非天然型アミノ酸の二価残基を含む。一定の実施形態において、複合体がカルボニル−オキシアミン反応で形成される場合、共役基の二価残基は、
【化９０】
2018508490.tif 000090
である。一定の実施形態において、複合体がカルボニル−オキシアミン反応で形成される場合、共役基の二価残基はオキシムリンケージを含む。一定の実施形態において、複合体がカルボニル−オキシアミン反応で形成される場合、共役基の二価残基は、
【化９１】
2018508490.tif 000091
である。
【０１４４】
一実施形態において、本明細書では、式１０００〜１００２ｂ、Ｉ〜ＩｂまたはＸ〜ＸＩＸｂ−２のいずれかに係る化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体もしくは互変異性体が提供されており；式中、Ａｒは、二価の５員もしくは６員の置換もしくは無置換の単環式アリールもしくはヘテロアリール環である。一実施形態において、本明細書では、式ＸＶＩｂ１０００〜１００２ｂ、Ｉ〜ＩｂまたはＸ〜ＸＩＸｂ−２のいずれかに係る化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体もしくは互変異性体が提供されており；式中、Ａｒは、二価の６員の置換もしくは無置換の単環式アリールもしくはヘテロアリール環である。一実施形態において、本明細書では、式ＸＶＩｂ１０００〜１００２ｂ、Ｉ〜ＩｂまたはＸ〜ＸＩＸｂ−２のいずれかに係る化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体もしくは互変異性体が提供されており；式中、Ａｒは、二価の８員、９員もしくは１０員の置換もしくは無置換の縮合二環式アリールもしくはヘテロアリール環である。一実施形態において、本明細書では、式ＸＶＩｂ１０００〜１００２ｂ、Ｉ〜ＩｂまたはＸ〜ＸＩＸｂ−２のいずれかに係る化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体もしくは互変異性体が提供されており；式中、Ａｒは、二価の９員の置換もしくは無置換の縮合二環式ヘテロアリール環である。一実施形態において、本明細書では、式ＸＶＩｂ１０００〜１００２ｂ、Ｉ〜ＩｂまたはＸ〜ＸＩＸｂ−２のいずれかに係る化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体もしくは互変異性体が提供されており；式中、Ａｒは、フェニレンまたはインドリレンであり、これらの各々は、無置換であるかまたは置換されている。一実施形態において、本明細書では、式ＸＶＩｂ１０００〜１００２ｂ、Ｉ〜ＩｂまたはＸ〜ＸＩＸｂ−２のいずれかに係る化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体もしくは互変異性体が提供されており；式中、Ａｒは、以下のいずれかである。
【化９２】
2018508490.tif 000092
【０１４５】
一実施形態において、本明細書では、式ＸＶＩｂ１０００〜１００２ｂ、Ｉ〜ＩｂまたはＸ〜ＸＩＸｂ−２のいずれかに係る化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体もしくは互変異性体が提供されており；式中、Ｌは、不在である。一実施形態において、本明細書では、式ＸＶＩｂ１０００〜１００２ｂ、Ｉ〜ＩｂまたはＸ〜ＸＩＸｂ−２のいずれかに係る化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体もしくは互変異性体が提供されており；式中、Ｌは、−ＣＨ２−である。
【０１４６】
一実施形態において、本明細書では、基「ＥＧ」が式中に存在している式１０００〜１００２ｂおよびＩ〜ＸＩＸｂ−２のいずれかに係る化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体もしくは互変異性体が提供されており；式中、ＥＧは、フェニレン、カルボキシレン、アミノまたはこれらの組み合わせを含む。一実施形態において、本明細書では、基「ＥＧ」が式中に存在している式Ｉ１０００〜１００２ｂおよびＩ〜ＸＩＸｂ−２のいずれかに係る化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体もしくは互変異性体が提供されており；式中、ＥＧは、
【化９３】
2018508490.tif 000093
であり；式中、各ＲＥＧは、独立して、水素、アルキル、ビフェニル、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、フルオロ、ブロモ、クロロ、アルコキシル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、アルキルアミノ−Ｃ（Ｏ）−およびジアルキルアミノＣ（Ｏ）−からなる群から選択される。第２および第３の構造において、上記において式１０００および（Ｉ）に示されているとおり、ＥＧは、式１０００または（Ｉ）の主鎖中にないＲＴに結合していることを当業者は認識するであろう。いくつかの実施形態において、各ＲＥＧは、独立して、水素、アルキル、ビフェニル、−ＣＦ３、アルコキシル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、アルキルアミノ−Ｃ（Ｏ）−およびジアルキルアミノＣ（Ｏ）−からなる群から選択される。さらなる実施形態において、各ＲＥＧは、独立して、水素、−ＮＯ２、−ＣＮ、フルオロ、ブロモおよびクロロからなる群から選択される。
【０１４７】
一実施形態において、本明細書では、基「ＲＴ」が式中に存在している式１０００〜１００２ｂおよびＩ〜ＸＩＸｂ−２のいずれかに係る化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体もしくは互変異性体が提供されており；式中、ＲＴは、天然もしくは非天然型アミノ酸の残基または糖質の残基を含む。一実施形態において、本明細書では、基「ＲＴ」が式中に存在している式Ｉ１０００〜１００２ｂおよびＩ〜ＸＩＸｂ−２のいずれかに係る化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体もしくは互変異性体が提供されており；式中、ＲＴは、
【化９４】
2018508490.tif 000094
である。第１の構造は二価であると共に、式１０００または（Ｉ）の主鎖に結合していることが可能であり、ならびに第２の構造は一価であると共に、上記において式（Ｉ）および１０００に示されているとおり、ＥＧに結合していることが可能であることを当業者は認識するであろう。
【０１４８】
一実施形態において、本明細書では、基「ＨＰ」が式中に存在している式１０００〜１００２ｂおよびＩ〜ＸＩＸｂ−２のいずれかに係る化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体もしくは互変異性体が提供されており；式中、ＨＰは、ポリ（エチレングリコール）を含む。一実施形態において、本明細書では、基「ＨＰ」が式中に存在している式１０００〜１００２ｂおよびＩ〜ＸＩＸｂ−２のいずれかに係る化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体もしくは互変異性体が提供されており；式中、ＨＰは、
【化９５】
2018508490.tif 000095
であり、式中、ｍは、１〜１２の整数である。
【０１４９】
一実施形態において、本明細書では、基「ＳＧ」が式中に存在している式１０００〜１００２ｂおよびＩ〜ＸＩＸｂ−２のいずれかに係る化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体もしくは互変異性体が提供されており；式中、ＳＧは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン、Ｃ４〜Ｃ６アルキレン、−Ｃ（Ｏ）−またはこれらの組み合わせを含む。一実施形態において、本明細書では、基「ＳＧ」が式中に存在している式１０００〜１００２ｂおよびＩ〜ＸＩＸｂ−２のいずれかに係る化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体もしくは互変異性体が提供されており；式中、ＳＧは、
【化９６】
2018508490.tif 000096
である。
【０１５０】
一実施形態において、本明細書では、基「Ｗ１」、「Ｗ２」、「Ｗ３」、「Ｗ４」、および／または「Ｗ５」が式中に存在している式１０００〜１００２ｂおよびＩ〜ＸＩＸｂ−２のいずれかに係る化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体もしくは互変異性体が提供されており；式中、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４およびＷ５は、各々独立して、単結合、不在であるか、または二価ケトン、二価エステル、二価エーテル、二価アミド、二価アミン、アルキレン、アリーレン、スルフィド、ジスルフィド、−Ｃ（Ｏ）−もしくはこれらの組み合わせを含む。一実施形態において、本明細書では、基「Ｗ１」、「Ｗ２」、「Ｗ３」、「Ｗ４」、および／または「Ｗ５」が式中に存在している式１０００〜１００２ｂおよびＩ〜ＸＩＸｂ−２のいずれかに係る化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体もしくは互変異性体が提供されており；式中、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４およびＷ５は、各々独立して、単結合、不在であるか、または−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＳＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨ−、−ＮＨ−アルキル−、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−もしくはこれらの組み合わせを含む。
【０１５１】
一実施形態において、本明細書では、基「Ｒ」が式中に存在している式１０００〜１００２ｂおよびＩ〜ＸＩＸｂ−２のいずれかに係る化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体もしくは互変異性体が提供されており；式中、Ｒは、共役基または共役基の残基である。一実施形態において、本明細書では、基「Ｒ」が式中に存在している式１０００〜１００２ｂおよびＩ〜ＸＩＸｂ−２のいずれかに係る化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体もしくは互変異性体が提供されており；式中、Ｒは、アルキン、歪みアルケン、テトラジン、チオール、パラ−アセチル−フェニルアラニン残基、オキシアミン、マレイミド、カルボニルハロゲン化アルキル、アリールスルフィドまたはアジドを含む。一実施形態において、本明細書では、基「Ｒ」が式中に存在している式１０００〜１００２ｂおよびＩ〜ＸＩＸｂ−２のいずれかに係る化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体もしくは互変異性体が提供されており；式中、Ｒは、
【化９７】
2018508490.tif 000097
、−Ｎ３または−ＳＨであり；式中、Ｒ２０１は、低級アルキルである。一実施形態において、本明細書では、基「Ｒ」が式中に存在している式１０００〜１００２ｂおよびＩ〜ＸＩＸｂ−２のいずれかに係る化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体もしくは互変異性体が提供されており；式中、Ｒは、
【化９８】
2018508490.tif 000098
であり；および
Ｒ２０１は、メチル、エチルまたはプロピルである。一実施形態において、本明細書では、基「Ｒ」が式中に存在している式１０００〜１００２ｂおよびＩ〜ＸＩＸｂ−２のいずれかに係る化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体もしくは互変異性体が提供されており；式中、Ｒは、
【化９９】
2018508490.tif 000099
であり；および
Ｒ２０１は、メチルである。
【０１５２】
一実施形態において、本明細書では、式Ｉ〜ＩＸｂのいずれかに係る化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体もしくは互変異性体が提供されており；式中、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４、Ｗ５、ＥＧ、ＲＴ、ＨＰ、ＳＧおよびＲは、組み合わされて−Ｈを形成する。
【０１５３】
一実施形態において、本明細書では、式１０００ａまたは式１０００ｂ：
【化１００】
2018508490.tif 000100
に係る化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体もしくは互変異性体が提供されており；式中、Ｘ、ＥＧ、ＲＴ、ＨＰ、ＳＧ、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４、Ｗ５、Ｒ、ＬおよびＡｒは、式１０００に関連して、および／または本明細書に記載の実施形態のいずれかに記載されているとおりである。
【０１５４】
一実施形態において、本明細書では、式Ｉａまたは式Ｉｂ：
【化１０１】
2018508490.tif 000101
に係る化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体もしくは互変異性体が提供されており；式中、ＥＧ、ＲＴ、ＨＰ、ＳＧ、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４、Ｗ５、Ｒ、ＬおよびＡｒは、式Ｉに関連して、および／または本明細書に記載の実施形態のいずれかに記載されているとおりである。
【０１５５】
一実施形態において、本明細書では、式１００１ａまたは式１００１ｂ：
【化１０２】
2018508490.tif 000102
に係る化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体もしくは互変異性体が提供されており；式中、ＥＧ、ＲＴ１、ＨＰ１、ＳＧ、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４、Ｗ５、Ｒ、ＬおよびＡｒは、式１００１に関連して、および／または本明細書に記載の実施形態のいずれかに記載されているとおりである。
【０１５６】
一実施形態において、本明細書では、式１００２ａまたは式１００２ｂ：
【化１０３】
2018508490.tif 000103
に係る化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体もしくは互変異性体が提供されており；式中、ＥＧ、ＲＴ１、ＨＰ１、ＳＧ、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４、Ｗ５、Ｒ、ＬおよびＡｒは、式１００２に関連して、および／または本明細書に記載の実施形態のいずれかに記載されているとおりである。
【０１５７】
一実施形態において、本明細書では、式ＩＩ〜ＩＸ−１：
【化１０４】
2018508490.tif 000104
【化１０５】
2018508490.tif 000105
【化１０６】
2018508490.tif 000106
【化１０７】
2018508490.tif 000107
【化１０８】
2018508490.tif 000108
のいずれかに係る化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体もしくは互変異性体が提供されており；式中、ＥＧ、ＲＴ、ＨＰ、ＲＴ１、ＨＰ１、ＳＧ、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４、Ｗ５およびＲは、式１０００、Ｉ、１００１に関連して、および／または本明細書に記載の実施形態のいずれかに記載されているとおりである。
【０１５８】
一実施形態において、本明細書では、式ＩＩａ〜ＩＸａ−１：
【化１０９】
2018508490.tif 000109
【化１１０】
2018508490.tif 000110
【化１１１】
2018508490.tif 000111
【化１１２】
2018508490.tif 000112
【化１１３】
2018508490.tif 000113
のいずれかに係る化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体もしくは互変異性体が提供されており；式中、ＥＧ、ＲＴ、ＨＰ、ＲＴ１、ＨＰ１、ＳＧ、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４、Ｗ５およびＲは、式１０００、Ｉ、１００１に関連して、および／または本明細書に記載の実施形態のいずれかに記載されているとおりである。一実施形態において、本明細書では、式ＩＩｂ〜ＩＸｂ−１：
【化１１４】
2018508490.tif 000114
【化１１５】
2018508490.tif 000115
【化１１６】
2018508490.tif 000116
【化１１７】
2018508490.tif 000117
【化１１８】
2018508490.tif 000118
のいずれかに係る化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体もしくは互変異性体が提供されており；式中、ＥＧ、ＲＴ、ＨＰ、ＲＴ１、ＨＰ１、ＳＧ、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４、Ｗ５およびＲは、式１０００、Ｉ、１００１に関連して、および／または本明細書に記載の実施形態のいずれかに記載されているとおりである。
【０１５９】
一実施形態において、本明細書では、式Ｘ：
【化１１９】
2018508490.tif 000119
に係る化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体もしくは互変異性体が提供されており；式中、ＬおよびＡｒは、式Ｉに関連して記載されているとおりである。
【０１６０】
一実施形態において、本明細書では、式ＸａまたはＸｂ：
【化１２０】
2018508490.tif 000120
に係る化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体もしくは互変異性体が提供されており；式中、ＬおよびＡｒは、式Ｉに関連して記載されているとおりである。
【０１６１】
一実施形態において、本明細書では、式ＸＩ〜ＸＶＩ−１：
【化１２１】
2018508490.tif 000121
【化１２２】
2018508490.tif 000122
【化１２３】
2018508490.tif 000123
【化１２４】
2018508490.tif 000124
のいずれかに係る化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体もしくは互変異性体が提供されており；式中、ＥＧ、ＲＴ、ＨＰ、ＲＴ１、ＨＰ１、ＳＧ、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４、Ｗ５、Ｒ、ＬおよびＡｒは、式１０００、Ｉ、１００１に関連して、および／または本明細書に記載の実施形態のいずれかに記載されているとおりである。
【０１６２】
一実施形態において、本明細書では、式ＸＩａ〜ＸＶＩａ−１：
【化１２５】
2018508490.tif 000125
【化１２６】
2018508490.tif 000126
【化１２７】
2018508490.tif 000127
【化１２８】
2018508490.tif 000128
のいずれかに係る化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体もしくは互変異性体が提供されており；式中、ＥＧ、ＲＴ、ＨＰ、ＲＴ１、ＨＰ１、ＳＧ、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４、Ｗ５、Ｒ、ＬおよびＡｒは、式１０００、Ｉ、１００１に関連して、および／または本明細書に記載の実施形態のいずれかに記載されているとおりである。
【０１６３】
一実施形態において、本明細書では、式ＸＩｂ〜ＸＩＶｂ−１：
【化１２９】
2018508490.tif 000129
【化１３０】
2018508490.tif 000130
【化１３１】
2018508490.tif 000131
【化１３２】
2018508490.tif 000132
のいずれかに係る化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体もしくは互変異性体が提供されており；式中、ＥＧ、ＲＴ、ＨＰ、ＲＴ１、ＨＰ１、ＳＧ、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４、Ｗ５、Ｒ、ＬおよびＡｒは、式１０００、Ｉ、１００１に関連して、および／または本明細書に記載の実施形態のいずれかに記載されているとおりである。
【０１６４】
一実施形態では、式１０００もしくは１００１の化合物は、Ｘが、
【化１３３】
2018508490.tif 000133
であり；ＨＰ１が、
【化１３４】
2018508490.tif 000134
であり、およびＲＴ１が、遊離トリガ基もしくは可切断リンカーであるか；またはＨＰ１が不在であり、およびＲＴ１が可切断リンカーであり；ならびにすべての他の基が、式１０００、１００１および／または本明細書に記載のいずれかの実施形態に定義されているとおりであるものである。一実施形態では、式１０００もしくは１００１の化合物は、Ｘが、
【化１３５】
2018508490.tif 000135
であり；ＨＰ１が、
【化１３６】
2018508490.tif 000136
であり、およびＲＴ１が遊離トリガ基もしくは可切断リンカーであるか；またはＨＰ１が不在であり、およびＲＴ１が可切断リンカーであり；ＥＧが、
【化１３７】
2018508490.tif 000137
であり；ならびにすべての他の基が、式１０００、１００１および／または本明細書に記載のいずれかの実施形態に定義されているとおりであるものである。一実施形態では、式１０００もしくは１００１の化合物は、Ｘが、
【化１３８】
2018508490.tif 000138
であり；ＨＰ１が、
【化１３９】
2018508490.tif 000139
であり、およびＲＴ１が遊離トリガ基もしくは可切断リンカーであるか；またはＨＰ１が不在であり、およびＲＴ１が可切断リンカーであり；ＥＧが、
【化１４０】
2018508490.tif 000140
であり；
Ｗ１−Ｗ５が不在であり；ならびにすべての他の基が式１０００、１００１および／または本明細書に記載のいずれかの実施形態に定義されているとおりであるものである。一定の実施形態において、Ｌは、不在である。
【０１６５】
一実施形態において、本明細書では、式１０００：
【化１４１】
2018508490.tif 000141
に係る化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体もしくは互変異性体が提供されており、式中、
Ａｒは、置換もしくは無置換インドリレンまたは置換もしくは無置換フェニレン環であり；
Ｌは、不在または−ＣＨ２−であり；
Ｘは、
【化１４２】
2018508490.tif 000142
であり；
Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４およびＷ５は、各々独立して、単結合、不在、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＳＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨ−、−Ｎ（アルキル）−、−Ｎ（Ｒ）−アルキレン−Ｎ（Ｒ）−（式中、各Ｒは、独立してＨまたはアルキルである）、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、フェニレン、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、またはこれらの逆であり；
ＥＧは、不在であるか、またはＥＧは、
【化１４３】
2018508490.tif 000143
から選択され；
式中、各ＲＥＧは、独立して、水素、アルキル、ビフェニル、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、フルオロ、ブロモ、クロロ、アルコキシル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、アルキルアミノ−Ｃ（Ｏ）−およびジアルキルアミノ−Ｃ（Ｏ）−からなる群から選択され；
ＲＴは、主鎖中にある場合、
【化１４４】
2018508490.tif 000144
であり；ならびにＲＴは、ＥＧ基に結合している場合、
【化１４５】
2018508490.tif 000145
であり；ここで、各ＲＴは、任意選択であり；
ＲＴ１は、不在、
【化１４６】
2018508490.tif 000146
、バリン−アラニン、バリン−グルタミン酸、アラニン−フェニルアラニン；フェニルアラニン−リシン；フェニルアラニン−ホモリジン；およびグリシン−グリシン−グリシン（ｇｌｙ−ｇｌｙ−ｇｌｙ）、
【化１４７】
2018508490.tif 000147
であり、式中、ａａは、天然もしくは非天然型アミノ酸残基であるか、または
【化１４８】
2018508490.tif 000148
であり、式中、
【化１４９】
2018508490.tif 000149
環は、３〜６個の炭素原子を含む４〜７員複素環であり；
ＨＰは、不在または
【化１５０】
2018508490.tif 000150
であり、式中、ｍは、１〜１２の整数であり；
ＨＰ１は、不在または
【化１５１】
2018508490.tif 000151
であり、式中、ＲＨＰは、
【化１５２】
2018508490.tif 000152
であり、式中、Ｒは、−Ｈまたは−ＣＨ３であり、およびｍは、１〜１２の整数であり、またはＲＨＰは、−アルキレン−Ｓ（Ｏ）３−であり；
ＳＧは、不在、
【化１５３】
2018508490.tif 000153
であり；および
Ｒは、末端共役基であり；
または代替的に、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４、Ｗ５、ＥＧ、ＲＴ、ＨＰ、ＳＧおよびＲは、組み合わされて−Ｈを形成する。
【０１６６】
いくつかの実施形態において、化合物は、Ｘが−ＨＰ１−ＲＴ１−ＥＧ−、−ＨＰ１−ＲＴ１−（式中、ＲＴ１は、遊離トリガ基である）、−ＨＰ１−ＲＴ１−（式中、ＲＴ１は、可切断リンカーである）、−ＨＰ１−ＲＴ１−（式中、ＲＴ１は、遊離トリガ基である）、−ＲＴ１−、−ＲＴ−、−ＲＴ−ＥＧ−、ＲＴ１−ＥＧ−または−ＥＧ（ＲＴ）−であるものであり；ならびにすべての他の基は、本明細書に記載の式および／または実施形態のいずれかにおいて定義されているとおりである。いくつかの実施形態において、化合物は、Ｘが−ＨＰ１−ＲＴ１−ＥＧ−、−ＨＰ１−ＲＴ１−（式中、ＲＴ１は、遊離トリガ基である）、−ＨＰ１−ＲＴ１−（式中、ＲＴ１は、可切断リンカーである）、−ＨＰ１−ＲＴ１−（式中、ＲＴ１は、遊離トリガ基である）、−ＲＴ１−、−ＲＴ−、−ＲＴ−ＥＧ−、ＲＴ１−ＥＧ−または−ＥＧ（ＲＴ）−であるものであり；遊離トリガ基は、化合物または複合体の生物活性部分の分離を分離基と併せて促進し；ならびにすべての他の基は、本明細書に記載の式および／または実施形態のいずれかにおいて定義されているとおりである。いくつかの実施形態において、化合物は、Ｘが−ＨＰ１−ＲＴ１−ＥＧ−、−ＨＰ１−ＲＴ１−（式中、ＲＴ１は、遊離トリガ基である）、−ＨＰ１−ＲＴ１−（式中、ＲＴ１は、可切断リンカーである）、−ＨＰ１−ＲＴ１−（式中、ＲＴ１は、遊離トリガ基である）、−ＲＴ１−、−ＲＴ−、−ＲＴ−ＥＧ−、ＲＴ１−ＥＧ−または−ＥＧ（ＲＴ）−であるものであり；Ｗ１、Ｗ４、Ｗ５およびＬは、独立して、単結合または不在であり；遊離トリガ基は、化合物または複合体の生物活性部分の分離を分離基と併せて促進し；ならびにすべての他の基は、本明細書に記載の式および／または実施形態のいずれかにおいて定義されているとおりである。いくつかの実施形態において、化合物は、Ｘが−ＨＰ１−ＲＴ１−ＥＧ−、−ＨＰ１−ＲＴ１−（式中、ＲＴ１は、遊離トリガ基である）、−ＨＰ１−ＲＴ１−（式中、ＲＴ１は、可切断リンカーである）、−ＨＰ１−ＲＴ１−（式中、ＲＴ１は、遊離トリガ基である）、−ＲＴ１−、−ＲＴ−、−ＲＴ−ＥＧ−、ＲＴ１−ＥＧ−または−ＥＧ（ＲＴ）−であるものであり；Ｗ１、Ｗ４、Ｗ５およびＬは、独立して、単結合または不在であり；ＳＧは、
【化１５４】
2018508490.tif 000154
であり；遊離トリガ基は、化合物または複合体の生物活性部分の分離を分離基と併せて促進し；ならびにすべての他の基は、本明細書に記載の式および／または実施形態のいずれかにおいて定義されているとおりである。
【０１６７】
一実施形態において、本明細書では、式１０１〜１０８または１〜８：
【化１５５】
2018508490.tif 000155
【化１５６】
2018508490.tif 000156
【化１５７】
2018508490.tif 000157
【化１５８】
2018508490.tif 000158
のいずれかに係る化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体もしくは互変異性体が提供されている。
【０１６８】
一実施形態において、本明細書では、式１０１ａ〜１０８ａまたは１ａ−８ａ：
【化１５９】
2018508490.tif 000159
【化１６０】
2018508490.tif 000160
【化１６１】
2018508490.tif 000161
【化１６２】
2018508490.tif 000162
のいずれかに係る化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体もしくは互変異性体が提供されている。
【０１６９】
一実施形態において、本明細書では、式１０１ｂ〜１０８ｂまたは１〜８ｂ：
【化１６３】
2018508490.tif 000163
【化１６４】
2018508490.tif 000164
【化１６５】
2018508490.tif 000165
【化１６６】
2018508490.tif 000166
のいずれかに係る化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体もしくは互変異性体が提供されている。
【０１７０】
複合体
本明細書に記載の化合物（例えば、式１０００〜１０００ｂ、１００１〜１００１ｂ、１００２〜１００２ｂおよびＩ〜ＸＩＸｂ−２、１０１〜１１１ｂまたは１〜８ｂのいずれかに係る化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体もしくは互変異性体）は、第２の化合物（例えば、ポリペプチドまたは抗体）と反応して複合体を形成することが可能である。第２の化合物は、本明細書に記載の化合物（例えば、式１０００〜１０００ｂ、１００１〜１００１ｂ、１００２〜１００２ｂおよびＩ〜ＸＩＸｂ−２、１０１〜１１１ｂまたは１〜８ｂのいずれかに係る化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体もしくは互変異性体）との共役に有用であることが公知である任意の化合物であることが可能である。有用な第２の化合物はポリペプチドおよび抗体を含む。
【０１７１】
従って、一態様において、本明細書では、第２の化合物に結合した本明細書に記載の化合物（例えば、式１０００〜１０００ｂ、１００１〜１００１ｂ、１００２〜１００２ｂおよびＩ〜ＸＩＸｂ−２、１０１〜１１１ｂまたは１〜８ｂのいずれかに係る化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体もしくは互変異性体）を含む複合体が提供されている。
【０１７２】
一実施形態において、複合体は、以下の式Ｅ１：
【化１６７】
2018508490.tif 000167
に係るもの、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体もしくは互変異性体であり、式中、
Ａｒは、二価の５員もしくは６員の置換もしくは無置換の単環式アリールもしくはヘテロアリール環、または二価の８員、９員もしくは１０員の置換もしくは無置換の縮合二環式アリールもしくはヘテロアリール環であり；
Ｌは、不在または−ＣＨ２−であり；
Ｘは、
【化１６８】
2018508490.tif 000168
であり；
Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４およびＷ５は、各々独立して、単結合、不在または二価結合基であり；
ＥＧは、不在または分離基であり；
各ＲＴは、式１０００の主鎖中における遊離トリガ基、またはＥＧに結合している遊離トリガ基であり、各ＲＴは、任意選択であり；
ＲＴ１は、遊離トリガ基もしくは可切断リンカーであるか、またはＲＴ１は、不在であり；
ＨＰは、単結合、不在または二価親水性基であり；
ＨＰ１は、単結合、不在、二価親水性基、または
【化１６９】
2018508490.tif 000169
（式中、ＲＨＰは、一価親水性基である）
であり；
ＳＧは、単結合、不在または二価スペーサ基であり；および
Ｒは、末端共役基の二価残基であり；
または代替的に、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４、Ｗ５、ＥＧ、ＲＴ、ＨＰ、ＳＧおよびＲは、組み合わされて−Ｈを形成する。
【０１７３】
一実施形態において、複合体は、以下の式Ｃ１：
【化１７０】
2018508490.tif 000170
に係るもの、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体もしくは互変異性体であり、式中、
ＣＯＭＰは、第２の化合物の残基であり；
Ａｒは、二価の５員もしくは６員の置換もしくは無置換の単環式アリールもしくはヘテロアリール環、または二価の８員、９員もしくは１０員の置換もしくは無置換の縮合二環式アリールもしくはヘテロアリール環であり；
Ｌは、不在または−ＣＨ２−であり；
Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４およびＷ５は、各々独立して、単結合、不在または二価結合基であり；
ＥＧは、不在または分離基であり；
各ＲＴは、遊離トリガ基であり、および１つのＲＴは、任意選択であり；
ＨＰは、単結合、不在または二価親水性基であり；
ＳＧは、単結合、不在または二価スペーサ基であり；および
Ｒは、末端共役基の二価残基である。
【０１７４】
一実施形態において、本明細書では、式（Ｆ１）または（Ｇ１）：
【化１７１】
2018508490.tif 000171
に係る複合体、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体もしくは互変異性体が提供されており、式中、
ＣＯＭＰは、第２の化合物の残基であり；
Ａｒは、二価の５員もしくは６員の置換もしくは無置換の単環式アリールもしくはヘテロアリール環、または二価の８員、９員もしくは１０員の置換もしくは無置換の縮合二環式アリールもしくはヘテロアリール環であり；
Ｌは、不在または−ＣＨ２−であり；
Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４およびＷ５は、各々独立して、単結合、不在または二価結合基であり；
ＥＧは、不在または分離基であり；
ＲＴ１は、遊離トリガ基または可切断リンカーであり；ＲＴは、ＥＧに結合した遊離トリガ基であり；ならびにＲＴおよびＲＴ１は、任意選択であり；
ＨＰ１は、単結合、不在、二価親水性基、または
【化１７２】
2018508490.tif 000172
であり、式中、ＲＳＧは、一価親水性基であり；
ＳＧは、単結合、不在または二価スペーサ基であり；および
Ｒは、末端共役基の二価残基である。
【０１７５】
一実施形態において、本明細書では、式Ｃ１〜Ｃ１７ｂ、Ｅ１、Ｆ１〜Ｆ１７ｂおよびＧ１〜Ｇ１７ｂのいずれかに係る複合体、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体もしくは互変異性体が提供されており；式中、Ａｒは、二価の５員もしくは６員の置換もしくは無置換の単環式アリールもしくはヘテロアリール環である。一実施形態において、本明細書では、式Ｃ１〜Ｃ１７ｂ、Ｅ１、Ｆ１〜Ｆ１７ｂおよびＧ１〜Ｇ１７ｂのいずれかに係る複合体、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体もしくは互変異性体が提供されており；式中、Ａｒは、二価の６員の置換もしくは無置換の単環式アリールもしくはヘテロアリール環である。一実施形態において、本明細書では、式Ｃ１〜Ｃ１７ｂ、Ｅ１、Ｆ１〜Ｆ１７ｂおよびＧ１〜Ｇ１７ｂのいずれかに係る複合体、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体もしくは互変異性体が提供されており；式中、Ａｒは、二価の８員、９員もしくは１０員の置換もしくは無置換の縮合二環式アリールもしくはヘテロアリール環である。一実施形態において、本明細書では、式Ｃ１〜Ｃ１７ｂ、Ｅ１、Ｆ１〜Ｆ１７ｂおよびＧ１〜Ｇ１７ｂのいずれかに係る複合体、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体もしくは互変異性体が提供されており；式中、Ａｒは、二価の８員、９員の置換もしくは無置換の縮合二環式ヘテロアリール環である。一実施形態において、本明細書では、式Ｃ１〜Ｃ１７ｂ、Ｅ１、Ｆ１〜Ｆ１７ｂおよびＧ１〜Ｇ１７ｂのいずれかに係る複合体、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体もしくは互変異性体が提供されており；式中、Ａｒは、フェニレンまたはインドリレンであり、これらの各々は、無置換であるか、または置換されている。一実施形態において、本明細書では、式Ｃ１〜Ｃ１７ｂ、Ｅ１、Ｆ１〜Ｆ１７ｂおよびＧ１〜Ｇ１７ｂのいずれかに係る複合体、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体もしくは互変異性体が提供されており；式中、Ａｒは、以下のいずれかである。
【化１７３】
2018508490.tif 000173
【０１７６】
一実施形態において、本明細書では、式Ｃ１〜Ｃ１７ｂ、Ｅ１、Ｆ１〜Ｆ１７ｂおよびＧ１〜Ｇ１７ｂのいずれかに係る複合体、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体もしくは互変異性体が提供されており；式中、Ｌは、不在である。一実施形態において、本明細書では、式Ｃ１〜Ｃ１７ｂ、Ｅ１、Ｆ１〜Ｆ１７ｂおよびＧ１〜Ｇ１７ｂのいずれかに係る複合体、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体もしくは互変異性体が提供されており；式中、Ｌは、−ＣＨ２−である。
【０１７７】
一実施形態において、本明細書では、式Ｃ１〜Ｃ１７ｂ、Ｅ１、Ｆ１〜Ｆ１７ｂおよびＧ１〜Ｇ１７ｂのいずれかに係る複合体、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体もしくは互変異性体が提供されており；式中、ＥＧは、フェニレン、カルボキシレン、アミンまたはこれらの組み合わせを含む。一実施形態において、本明細書では、式Ｃ１〜Ｃ１７ｂ、Ｅ１、Ｆ１〜Ｆ１７ｂおよびＧ１〜Ｇ１７ｂのいずれかに係る複合体、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体もしくは互変異性体が提供されており；式中、ＥＧは、
【化１７４】
2018508490.tif 000174
であり；
式中、各ＲＥＧは、独立して、水素、アルキル、ビフェニル、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、フルオロ、ブロモ、クロロ、アルコキシル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、アルキルアミノ−Ｃ（Ｏ）−およびジアルキルアミノＣ（Ｏ）−からなる群から選択される。第２および第３の構造において、上記において式（Ｉ）に示されているとおり、ＥＧは、式（Ｉ）の主鎖中にないＲＴに結合していることを当業者は認識するであろう。いくつかの実施形態において、各ＲＥＧは、独立して、水素、アルキル、ビフェニル、−ＣＦ３、アルコキシル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、アルキルアミノ−Ｃ（Ｏ）−およびジアルキルアミノＣ（Ｏ）−からなる群から選択される。さらなる実施形態において、各ＲＥＧは、独立して、水素、−ＮＯ２、−ＣＮ、フルオロ、ブロモおよびクロロからなる群から選択される。
【０１７８】
一実施形態において、本明細書では、式Ｃ１〜Ｃ１７ｂ、Ｅ１、Ｆ１〜Ｆ１７ｂおよびＧ１〜Ｇ１７ｂのいずれかに係る複合体、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体もしくは互変異性体が提供されており；式中、ＲＴは、天然もしくは非天然型アミノ酸の残基または糖質の残基を含む。一実施形態において、本明細書では、式Ｃ１〜Ｃ１７ｂ、Ｅ１、Ｆ１〜Ｆ１７ｂおよびＧ１〜Ｇ１７ｂのいずれかに係る複合体、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体もしくは互変異性体が提供されており；式中、ＲＴは、
【化１７５】
2018508490.tif 000175
である。第１の構造は二価であると共に、式１０００または（Ｉ）の主鎖に結合していることが可能であり、ならびに第２の構造は一価であると共に、上記において式（Ｉ）および１０００に示されているとおり、ＥＧに結合していることが可能であることを当業者は認識するであろう。
【０１７９】
一実施形態において、本明細書では、式Ｃ１〜Ｃ１７ｂ、Ｅ１、Ｆ１〜Ｆ１７ｂおよびＧ１〜Ｇ１７ｂのいずれかに係る複合体、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体もしくは互変異性体が提供されており；式中、ＨＰは、ポリ（エチレングリコール）を含む。一実施形態において、本明細書では、式Ｃ１〜Ｃ１７ｂ、Ｅ１、Ｆ１〜Ｆ１７ｂおよびＧ１〜Ｇ１７ｂのいずれかに係る複合体、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体もしくは互変異性体が提供されており；式中、ＨＰは、
【化１７６】
2018508490.tif 000176
であり、式中、ｍは、１〜１２の整数である。
【０１８０】
一実施形態において、本明細書では、式Ｃ１〜Ｃ１７ｂ、Ｅ１、Ｆ１〜Ｆ１７ｂおよびＧ１〜Ｇ１７ｂのいずれかに係る複合体、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体もしくは互変異性体が提供されており；式中、ＳＧは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン、Ｃ４〜Ｃ６アルキレン、−Ｃ（Ｏ）−またはこれらの組み合わせを含む。一実施形態において、本明細書では、式Ｃ１〜Ｃ１７ｂ、Ｅ１、Ｆ１〜Ｆ１７ｂおよびＧ１〜Ｇ１７ｂのいずれかに係る複合体、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体もしくは互変異性体が提供されており；式中、ＳＧは、
【化１７７】
2018508490.tif 000177
である。
【０１８１】
一実施形態において、本明細書では、式Ｃ１〜Ｃ１７ｂ、Ｅ１、Ｆ１〜Ｆ１７ｂおよびＧ１〜Ｇ１７ｂのいずれかに係る複合体、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体もしくは互変異性体が提供されており；式中、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４およびＷ５は、各々独立して、単結合、不在であるか、または二価ケトン、二価エステル、二価エーテル、二価アミド、二価アミン、アルキレン、アリーレン、スルフィド、ジスルフィド、−Ｃ（Ｏ）−またはこれらの組み合わせを含む。一実施形態において、本明細書では、式Ｃ１〜Ｃ１７ｂ、Ｅ１、Ｆ１〜Ｆ１７ｂおよびＧ１〜Ｇ１７ｂのいずれかに係る複合体、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体もしくは互変異性体が提供されており；式中、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４およびＷ５は、各々独立して、単結合、不在であるか、または−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＳＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨ−、−ＮＨ−アルキル−、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−またはこれらの組み合わせを含む。
【０１８２】
一実施形態において、本明細書では、式Ｃ１〜Ｃ１３ｂ、Ｅ１、Ｆ１〜Ｆ１３ｂおよびＧ１〜Ｇ１３ｂのいずれかに係る複合体、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体もしくは互変異性体が提供されており；式中、Ｒは、トリアゾール環を含む。一実施形態において、本明細書では、式Ｃ１〜Ｃ１３ｂ、Ｅ１、Ｆ１〜Ｆ１３ｂおよびＧ１〜Ｇ１３ｂのいずれかに係る複合体、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体もしくは互変異性体が提供されており；式中、Ｒは、トリアゾール環またはトリアゾール環を含む縮合環式基である。一実施形態において、本明細書では、式Ｃ１〜Ｃ１３ｂ、Ｅ１、Ｆ１〜Ｆ１３ｂおよびＧ１〜Ｇ１３ｂのいずれかに係る複合体、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体もしくは互変異性体が提供されており；式中、Ｒは、
【化１７８】
2018508490.tif 000178
である。
【０１８３】
一実施形態において、本明細書では、式Ｃ１〜Ｃ１３ｂ、Ｅ１、Ｆ１〜Ｆ１３ｂおよびＧ１〜Ｇ１３ｂのいずれかに係る複合体、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体もしくは互変異性体が提供されており；式中、Ｒは、環中において隣接する少なくとも２個の窒素原子を有する縮合二環式環を含む。一実施形態において、本明細書では、式Ｃ１〜Ｃ１３ｂ、Ｅ１、Ｆ１〜Ｆ１３ｂおよびＧ１〜Ｇ１３ｂのいずれかに係る複合体、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体もしくは互変異性体が提供されており；式中、Ｒは、
【化１７９】
2018508490.tif 000179
である。
【０１８４】
一実施形態において、本明細書では、式Ｃ１〜Ｃ１３ｂ、Ｅ１、Ｆ１〜Ｆ１３ｂおよびＧ１〜Ｇ１３ｂのいずれかに係る複合体、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体もしくは互変異性体が提供されており；式中、Ｒは、硫黄リンケージを含む。一実施形態において、本明細書では、式Ｃ１〜Ｃ１３ｂ、Ｅ１、Ｆ１〜Ｆ１３ｂおよびＧ１〜Ｇ１３ｂのいずれかに係る複合体、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体もしくは互変異性体が提供されており；式中、Ｒは、
【化１８０】
2018508490.tif 000180
である。
【０１８５】
一実施形態において、本明細書では、式Ｃ１〜Ｃ１３ｂ、Ｅ１、Ｆ１〜Ｆ１３ｂおよびＧ１〜Ｇ１３ｂのいずれかに係る複合体、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体もしくは互変異性体が提供されており；式中、Ｒは、非天然型アミノ酸の二価残基を含む。一実施形態において、本明細書では、式Ｃ１〜Ｃ１３ｂ、Ｅ１、Ｆ１〜Ｆ１３ｂおよびＧ１〜Ｇ１３ｂのいずれかに係る複合体、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体もしくは互変異性体が提供されており；式中、Ｒは、
【化１８１】
2018508490.tif 000181
である。一実施形態において、本明細書では、式Ｃ１〜Ｃ１３ｂ、Ｅ１、Ｆ１〜Ｆ１３ｂおよびＧ１〜Ｇ１３ｂのいずれかに係る複合体、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体もしくは互変異性体が提供されており；式中、オキシムリンケージを含む。一実施形態において、本明細書では、式Ｃ１〜Ｃ１３ｂ、Ｅ１、Ｆ１〜Ｆ１３ｂおよびＧ１〜Ｇ１３ｂのいずれかに係る複合体、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体もしくは互変異性体が提供されており；式中、Ｒは、
【化１８２】
2018508490.tif 000182
である。
【０１８６】
一実施形態において、本明細書では、式Ｃ１〜Ｃ１３ｂ、Ｅ１、Ｆ１〜Ｆ１３ｂおよびＧ１〜Ｇ１３ｂのいずれかに係る複合体、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体もしくは互変異性体が提供されており；式中、Ｒは、
【化１８３】
2018508490.tif 000183
である。
【０１８７】
一実施形態において、本明細書では、式Ｃ１〜Ｃ１７ｂ、Ｅ１、Ｆ１〜Ｆ１７ｂおよびＧ１〜Ｇ１７ｂのいずれかに係る化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体もしくは互変異性体が提供されており；式中、ＣＯＭＰは、本明細書に記載の修飾ヘミアステリン化合物（例えば、式１０００〜１０００ｂ、１００１〜１００１ｂ、１００２〜１００２ｂおよびＩ〜ＸＩＸｂ−２、１０１〜１１１ｂまたは１〜８ｂのいずれかに係る化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体もしくは互変異性体）との共役に有用であることが公知である任意の化合物の残基である。一実施形態において、本明細書では、式Ｃ１〜Ｃ１７ｂ、Ｅ１、Ｆ１〜Ｆ１７ｂおよびＧ１〜Ｇ１７ｂのいずれかに係る化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体もしくは互変異性体が提供されており；式中、ＣＯＭＰは、ポリペプチド、抗体または抗体鎖の残基である。一実施形態において、本明細書では、式Ｃ１〜Ｃ１７ｂ、Ｅ１、Ｆ１〜Ｆ１７ｂおよびＧ１〜Ｇ１７ｂのいずれかに係る化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体もしくは互変異性体が提供されており；式中、ＣＯＭＰは、ポリペプチドの残基である。一実施形態において、本明細書では、式Ｃ１〜Ｃ１７ｂ、Ｅ１、Ｆ１〜Ｆ１７ｂおよびＧ１〜Ｇ１７ｂのいずれかに係る化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体もしくは互変異性体が提供されており；式中、ＣＯＭＰは、抗体の残基である。一実施形態において、本明細書では、式Ｃ１〜Ｃ１７ｂ、Ｅ１、Ｆ１〜Ｆ１７ｂおよびＧ１〜Ｇ１７ｂのいずれかに係る化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体もしくは互変異性体が提供されており；式中、ＣＯＭＰは、抗体鎖の残基である。
【０１８８】
一態様において、本明細書では、ポリペプチドに結合した本明細書に記載の化合物（例えば、式１０００〜１０００ｂ、１００１〜１００１ｂ、１００２〜１００２ｂおよびＩ〜ＸＩＸｂ−２、１０１〜１１１ｂまたは１〜８ｂのいずれかに係る化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体もしくは互変異性体）を含むポリペプチド複合体が提供されており、式中、ポリペプチド複合体は、式Ｃ１〜Ｃ１７ｂ、Ｅ１、Ｆ１〜Ｆ１７ｂおよびＧ１〜Ｇ１７ｂのいずれかに係るもの、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体もしくは互変異性体であり、式中、ＣＯＭＰは、ポリペプチドの残基である。一実施形態において、本明細書では、式Ｃ１〜Ｃ１５ｂのいずれかに係るポリペプチド複合体、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体もしくは互変異性体が提供されており、式中、ＣＯＭＰは、ポリペプチドの残基であり；およびＲは、トリアゾール環またはトリアゾール環を含む縮合環式基を含む。一実施形態において、本明細書では、式Ｃ１〜Ｃ１３ｂ、Ｅ１、Ｆ１〜Ｆ１３ｂおよびＧ１〜Ｇ１３ｂのいずれかに係るポリペプチド複合体、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体もしくは互変異性体が提供されており、式中、ＣＯＭＰは、ポリペプチドの残基であり；およびＲは、
【化１８４】
2018508490.tif 000184
である。
【０１８９】
一実施形態において、本明細書では、式Ｃ１〜Ｃ１３ｂ、Ｅ１、Ｆ１〜Ｆ１３ｂおよびＧ１〜Ｇ１３ｂのいずれかに係るポリペプチド複合体、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体もしくは互変異性体が提供されており、式中、ＣＯＭＰは、ポリペプチドの残基であり；およびＲは、縮合二環式環を含み、式中、縮合二環式環は、環中において隣接する少なくとも２個の窒素原子を有する。一実施形態において、本明細書では、式Ｃ１〜Ｃ１３ｂ、Ｅ１、Ｆ１〜Ｆ１３ｂおよびＧ１〜Ｇ１３ｂのいずれかに係るポリペプチド複合体、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体もしくは互変異性体が提供されており、式中、ＣＯＭＰは、ポリペプチドの残基であり；およびＲは、
【化１８５】
2018508490.tif 000185
である。
【０１９０】
一実施形態において、本明細書では、式Ｃ１〜Ｃ１３ｂ、Ｅ１、Ｆ１〜Ｆ１３ｂおよびＧ１〜Ｇ１３ｂのいずれかに係るポリペプチド複合体、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体もしくは互変異性体が提供されており、式中、ＣＯＭＰは、ポリペプチドの残基であり；およびＲは、硫黄リンケージを含む。一実施形態において、本明細書では、式Ｃ１〜Ｃ１３ｂ、Ｅ１、Ｆ１〜Ｆ１３ｂおよびＧ１〜Ｇ１３ｂのいずれかに係るポリペプチド複合体、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体もしくは互変異性体が提供されており、式中、ＣＯＭＰは、ポリペプチドの残基であり；およびＲは、
【化１８６】
2018508490.tif 000186
である。
【０１９１】
一実施形態において、本明細書では、式Ｃ１〜Ｃ１３ｂ、Ｅ１、Ｆ１〜Ｆ１３ｂおよびＧ１〜Ｇ１３ｂのいずれかに係るポリペプチド複合体、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体もしくは互変異性体が提供されており、式中、ＣＯＭＰは、ポリペプチドの残基であり；およびＲは、非天然型アミノ酸の二価残基を含む。一実施形態において、本明細書では、式Ｃ１〜Ｃ１３ｂ、Ｅ１、Ｆ１〜Ｆ１３ｂおよびＧ１〜Ｇ１３ｂのいずれかに係るポリペプチド複合体、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体もしくは互変異性体が提供されており、式中、ＣＯＭＰは、ポリペプチドの残基であり；およびＲは、
【化１８７】
2018508490.tif 000187
である。
【０１９２】
一実施形態において、本明細書では、式Ｃ１〜Ｃ１３ｂ、Ｅ１、Ｆ１〜Ｆ１３ｂおよびＧ１〜Ｇ１３ｂのいずれかに係るポリペプチド複合体、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体もしくは互変異性体が提供されており、式中、ＣＯＭＰは、ポリペプチドの残基であり；およびＲは、オキシムリンケージを含む。一実施形態において、本明細書では、式Ｃ１〜Ｃ１３ｂ、Ｅ１、Ｆ１〜Ｆ１３ｂおよびＧ１〜Ｇ１３ｂのいずれかに係るポリペプチド複合体、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体もしくは互変異性体が提供されており、式中、ＣＯＭＰは、ポリペプチドの残基であり；およびＲは、
【化１８８】
2018508490.tif 000188
である。
【０１９３】
一態様において、本明細書では、式Ｃ１〜Ｃ１７ｂ、Ｅ１、Ｆ１〜Ｆ１７ｂおよびＧ１〜Ｇ１７ｂのいずれかに係る抗体、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体もしくは互変異性体に結合した、本明細書に記載の化合物（例えば、式１０００〜１０００ｂ、１００１〜１００１ｂ、１００２〜１００２ｂおよびＩ〜ＸＩＸｂ−２、１０１〜１１１ｂまたは１〜８ｂのいずれかに係る化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体もしくは互変異性体）を含む抗体複合体が提供されており、式中、ＣＯＭＰは、抗体の残基である。一実施形態において、本明細書では、式Ｃ１〜Ｃ１３ｂ、Ｅ１、Ｆ１〜Ｆ１３ｂおよびＧ１〜Ｇ１３ｂのいずれかに係る抗体複合体、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体もしくは互変異性体が提供されており、式中、ＣＯＭＰは、抗体の残基であり；およびＲは、トリアゾール環またはトリアゾール環を含む縮合環式基を含む。一実施形態において、本明細書では、式Ｃ１〜Ｃ１３ｂ、Ｅ１、Ｆ１〜Ｆ１３ｂおよびＧ１〜Ｇ１３ｂのいずれかに係る抗体複合体、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体もしくは互変異性体が提供されており、式中、ＣＯＭＰは、抗体の残基であり；およびＲは、
【化１８９】
2018508490.tif 000189
である。
【０１９４】
一実施形態において、本明細書では、式Ｃ１〜Ｃ１３ｂ、Ｅ１、Ｆ１〜Ｆ１３ｂおよびＧ１〜Ｇ１３ｂのいずれかに係る抗体複合体、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体もしくは互変異性体が提供されており、式中、ＣＯＭＰは、抗体の残基であり、およびＲは、縮合二環式環を含み、式中、縮合二環式環は、環中において隣接する少なくとも２個の窒素原子を有する。一実施形態において、本明細書では、式Ｃ１〜Ｃ１３ｂ、Ｅ１、Ｆ１〜Ｆ１３ｂおよびＧ１〜Ｇ１３ｂのいずれかに係る抗体複合体、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体もしくは互変異性体が提供されており、式中、ＣＯＭＰは、抗体の残基であり；およびＲは、
【化１９０】
2018508490.tif 000190
である。
【０１９５】
一実施形態において、本明細書では、式Ｃ１〜Ｃ１３ｂ、Ｅ１、Ｆ１〜Ｆ１３ｂおよびＧ１〜Ｇ１３ｂのいずれかに係る抗体複合体、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体もしくは互変異性体が提供されており、式中、ＣＯＭＰは、抗体の残基であり；およびＲは、硫黄リンケージを含む。一実施形態において、本明細書では、式Ｃ１〜Ｃ１３ｂ、Ｅ１、Ｆ１〜Ｆ１３ｂおよびＧ１〜Ｇ１３ｂのいずれかに係る抗体複合体、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体もしくは互変異性体が提供されており、式中、ＣＯＭＰは、抗体の残基であり；およびＲは、
【化１９１】
2018508490.tif 000191
である。
【０１９６】
一実施形態において、本明細書では、式Ｃ１〜Ｃ１３ｂ、Ｅ１、Ｆ１〜Ｆ１３ｂおよびＧ１〜Ｇ１３ｂのいずれかに係る抗体複合体、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体もしくは互変異性体が提供されており、式中、ＣＯＭＰは、抗体の残基であり；およびＲは、非天然型アミノ酸の二価残基を含む。一実施形態において、本明細書では、式Ｃ１〜Ｃ１３ｂ、Ｅ１、Ｆ１〜Ｆ１３ｂおよびＧ１〜Ｇ１３ｂのいずれかに係る抗体複合体、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体もしくは互変異性体が提供されており、式中、ＣＯＭＰは、抗体の残基であり；およびＲは、
【化１９２】
2018508490.tif 000192
である。
【０１９７】
一実施形態において、本明細書では、式Ｃ１〜Ｃ１３ｂ、Ｅ１、Ｆ１〜Ｆ１３ｂおよびＧ１〜Ｇ１３ｂのいずれかに係る抗体複合体、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体もしくは互変異性体が提供されており、式中、ＣＯＭＰは、抗体の残基であり；およびＲは、オキシムリンケージを含む。一実施形態において、本明細書では、式Ｃ１〜Ｃ１３ｂ、Ｅ１、Ｆ１〜Ｆ１３ｂおよびＧ１〜Ｇ１３ｂのいずれかに係る抗体複合体、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体もしくは互変異性体が提供されており、式中、ＣＯＭＰは、抗体の残基であり；およびＲは、
【化１９３】
2018508490.tif 000193
である。
【０１９８】
一態様において、本明細書では、式Ｃ１〜Ｃ１７ｂ、Ｅ１、Ｆ１〜Ｆ１７ｂおよびＧ１〜Ｇ１７ｂのいずれかに係る抗体鎖、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体もしくは互変異性体に結合した本明細書に記載の化合物（例えば、式１０００〜１０００ｂ、１００１〜１００１ｂ、１００２〜１００２ｂおよびＩ〜ＸＩＸｂ−２、１０１〜１１１ｂまたは１〜８ｂのいずれかに係る化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体もしくは互変異性体）を含む抗体鎖複合体が提供されており、式中、ＣＯＭＰは、抗体の残基鎖である。一実施形態において、本明細書では、式Ｃ１〜Ｃ１３ｂ、Ｅ１、Ｆ１〜Ｆ１３ｂおよびＧ１〜Ｇ１３ｂのいずれかに係る抗体鎖複合体、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体もしくは互変異性体が提供されており、式中、ＣＯＭＰは、抗体の残基鎖であり；およびＲは、トリアゾール環またはトリアゾール環を含む縮合環式基を含む。一実施形態において、本明細書では、式Ｃ１〜Ｃ１３ｂ、Ｅ１、Ｆ１〜Ｆ１３ｂおよびＧ１〜Ｇ１３ｂのいずれかに係る抗体鎖複合体、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体もしくは互変異性体が提供されており、式中、ＣＯＭＰは、抗体の残基鎖であり；およびＲは、
【化１９４】
2018508490.tif 000194
である。
【０１９９】
一実施形態において、本明細書では、式Ｃ１〜Ｃ１３ｂ、Ｅ１、Ｆ１〜Ｆ１３ｂおよびＧ１〜Ｇ１３ｂのいずれかに係る抗体鎖複合体、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体もしくは互変異性体が提供されており、式中、ＣＯＭＰは、抗体の残基鎖であり；およびＲは、縮合二環式環を含み、式中、縮合二環式環は、環中において隣接する少なくとも２個の窒素原子を有する。一実施形態において、本明細書では、式Ｃ１〜Ｃ１３ｂ、Ｅ１、Ｆ１〜Ｆ１３ｂおよびＧ１〜Ｇ１３ｂのいずれかに係る抗体鎖複合体、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体もしくは互変異性体が提供されており、式中、ＣＯＭＰは、抗体の残基鎖であり；およびＲは、
【化１９５】
2018508490.tif 000195
である。
【０２００】
一実施形態において、本明細書では、式Ｃ１〜Ｃ１３ｂ、Ｅ１、Ｆ１〜Ｆ１３ｂおよびＧ１〜Ｇ１３ｂのいずれかに係る抗体鎖複合体、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体もしくは互変異性体が提供されており、式中、ＣＯＭＰは、抗体の残基鎖であり；およびＲは、硫黄リンケージを含む。一実施形態において、本明細書では、式Ｃ１〜Ｃ１３ｂ、Ｅ１、Ｆ１〜Ｆ１３ｂおよびＧ１〜Ｇ１３ｂのいずれかに係る抗体鎖複合体、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体もしくは互変異性体が提供されており、式中、ＣＯＭＰは、抗体の残基鎖であり；およびＲは、
【化１９６】
2018508490.tif 000196
である。
【０２０１】
一実施形態において、本明細書では、式Ｃ１〜Ｃ１３ｂ、Ｅ１、Ｆ１〜Ｆ１３ｂおよびＧ１〜Ｇ１３ｂのいずれかに係る抗体鎖複合体、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体もしくは互変異性体が提供されており、式中、ＣＯＭＰは、抗体の残基鎖であり；およびＲは、非天然型アミノ酸の二価残基を含む。一実施形態において、本明細書では、式Ｃ１〜Ｃ１３ｂ、Ｅ１、Ｆ１〜Ｆ１３ｂおよびＧ１〜Ｇ１３ｂのいずれかに係る抗体鎖複合体、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体もしくは互変異性体が提供されており、式中、ＣＯＭＰは、抗体の残基鎖であり；およびＲは、
【化１９７】
2018508490.tif 000197
である。
【０２０２】
一実施形態において、本明細書では、式Ｃ１〜Ｃ１３ｂ、Ｅ１、Ｆ１〜Ｆ１３ｂおよびＧ１〜Ｇ１３ｂのいずれかに係る抗体鎖複合体、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体もしくは互変異性体が提供されており、式中、ＣＯＭＰは、抗体の残基鎖であり；およびＲは、オキシムリンケージを含む。一実施形態において、本明細書では、式Ｃ１〜Ｃ１３ｂ、Ｅ１、Ｆ１〜Ｆ１３ｂおよびＧ１〜Ｇ１３ｂのいずれかに係る抗体鎖複合体、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体もしくは互変異性体が提供されており、式中、ＣＯＭＰは、抗体の残基鎖であり；およびＲは、
【化１９８】
2018508490.tif 000198
である。
【０２０３】
一実施形態において、本明細書では、式Ｃ１ａまたは式Ｃ１ｂ：
【化１９９】
2018508490.tif 000199
に係る複合体、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体もしくは互変異性体が提供されており、式中、ＣＯＭＰ、Ｒ、ＳＧ、ＨＰ、ＲＴ、ＥＧ、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４、Ｗ５、ＬおよびＡｒは、式Ｃ１およびＩ〜ＸＶＩｂに関連して記載されている。
【０２０４】
一実施形態において、本明細書では、以下の式：
【化２００】
2018508490.tif 000200
に係る複合体、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体もしくは互変異性体が提供されており、式中、すべての他の基は、本明細書に記載の式および／または実施形態のいずれかに定義されているとおりである。
【０２０５】
一実施形態において、本明細書では、式Ｃ２〜Ｃ９：
【化２０１】
2018508490.tif 000201
のいずれかに係る化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体もしくは互変異性体が提供されており、式中、ＣＯＭＰ、Ｒ、ＳＧ、ＨＰ、ＲＴ、ＥＧ、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４、Ｗ５、ＬおよびＡｒは、式Ｃ１およびＩ〜ＸＶＩｂに関連して記載されている。
【０２０６】
一実施形態において、本明細書では、以下の式：
【化２０２】
2018508490.tif 000202
【化２０３】
2018508490.tif 000203
【化２０４】
2018508490.tif 000204
のいずれかに係る化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体もしくは互変異性体が提供されており、式中、すべての他の基は、本明細書に記載の式または実施形態のいずれかに関連して記載されている。
【０２０７】
一実施形態において、本明細書では、式Ｃ２ａ〜Ｃ９ａ：
【化２０５】
2018508490.tif 000205
【化２０６】
2018508490.tif 000206
のいずれかに係る化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体もしくは互変異性体が提供されており、式中、ＣＯＭＰ、Ｒ、ＳＧ、ＨＰ、ＲＴ、ＥＧ、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４、Ｗ５、ＬおよびＡｒは、式Ｃ１およびＩ〜ＸＶＩｂに関連して記載されている。
【０２０８】
一実施形態において、本明細書では、以下の式：
【化２０７】
2018508490.tif 000207
【化２０８】
2018508490.tif 000208
【化２０９】
2018508490.tif 000209
のいずれかに係る化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体もしくは互変異性体が提供されており、式中、すべての他の基は、本明細書に記載の式または実施形態のいずれかに関連して記載されている。
【０２０９】
一実施形態において、本明細書では、式Ｃ２ｂ〜Ｃ９ｂ：
【化２１０】
2018508490.tif 000210
【化２１１】
2018508490.tif 000211
のいずれかに係る化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体もしくは互変異性体が提供されており、式中、ＣＯＭＰ、Ｒ、ＳＧ、ＨＰ、ＲＴ、ＥＧ、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４、Ｗ５、ＬおよびＡｒは、式Ｃ１およびＩ〜ＸＶＩｂに関連して記載されている。
【０２１０】
一実施形態において、本明細書では、以下の式：
【化２１２】
2018508490.tif 000212
【化２１３】
2018508490.tif 000213
【化２１４】
2018508490.tif 000214
のいずれかに係る化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体もしくは互変異性体が提供されており、式中、すべての他の基は、本明細書に記載の式または実施形態のいずれかに関連して記載されている。
【０２１１】
一実施形態において、本明細書では、式Ｃ１０〜Ｃ１３：
【化２１５】
2018508490.tif 000215
のいずれかに係る化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体もしくは互変異性体が提供されており、式中、ＣＯＭＰ、Ｒ、ＳＧ、ＨＰ、ＲＴ、ＥＧ、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４、Ｗ５、ＬおよびＡｒは、式Ｃ１およびＩ〜ＸＶＩｂに関連して記載されている。
【０２１２】
一実施形態において、本明細書では、以下の式：
【化２１６】
2018508490.tif 000216
のいずれかに係る化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体もしくは互変異性体が提供されており、式中、すべての他の基は、本明細書における式または実施形態のいずれかに定義されているとおりである。
【０２１３】
一実施形態において、本明細書では、式Ｃ１０ａ〜Ｃ１３ａ：
【化２１７】
2018508490.tif 000217
のいずれかに係る化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体もしくは互変異性体が提供されており、式中、ＣＯＭＰ、Ｒ、ＳＧ、ＨＰ、ＲＴ、ＥＧ、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４、Ｗ５、ＬおよびＡｒは、式Ｃ１およびＩ〜ＸＶＩｂに関連して記載されている。
【０２１４】
一実施形態において、本明細書では、以下の式：
【化２１８】
2018508490.tif 000218
のいずれかに係る化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体もしくは互変異性体が提供されており、式中、すべての他の基は、本明細書における式または実施形態のいずれかに定義されているとおりである。
【０２１５】
一実施形態において、本明細書では、式Ｃ１０ｂ〜Ｃ１３ｂ：
【化２１９】
2018508490.tif 000219
のいずれかに係る化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体もしくは互変異性体が提供されており、式中、ＣＯＭＰ、Ｒ、ＳＧ、ＨＰ、ＲＴ、ＥＧ、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４、Ｗ５、ＬおよびＡｒは、式Ｃ１およびＩ〜ＸＶＩｂに関連して記載されている。
【０２１６】
一実施形態において、本明細書では、以下の式：
【化２２０】
2018508490.tif 000220
のいずれかに係る化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体もしくは互変異性体が提供されており、式中、すべての他の基は、本明細書における式または実施形態のいずれかに定義されているとおりである。
【０２１７】
一実施形態において、本明細書では、式Ｃ１４〜Ｃ１７：
【化２２１】
2018508490.tif 000221
のいずれかに係る化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体もしくは互変異性体が提供されており、式中、ＣＯＭＰ、ＳＧ、ＨＰ、ＲＴ、ＥＧ、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４、Ｗ５、ＬおよびＡｒは、式Ｃ１およびＩ〜ＸＶＩｂに関連して記載されている。
【０２１８】
一実施形態において、本明細書では、以下の式：
【化２２２】
2018508490.tif 000222
【化２２３】
2018508490.tif 000223
のいずれかに係る化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体もしくは互変異性体が提供されており、式中、すべての他の基は、本明細書における式または実施形態のいずれかに定義されているとおりである。
【０２１９】
一実施形態において、本明細書では、式Ｃ１４ａ〜Ｃ１７ａ：
【化２２４】
2018508490.tif 000224
のいずれかに係る化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体もしくは互変異性体が提供されており、式中、ＣＯＭＰ、ＳＧ、ＨＰ、ＲＴ、ＥＧ、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４、Ｗ５、ＬおよびＡｒは、式Ｃ１およびＩ〜ＸＶＩｂに関連して記載されている。
【０２２０】
一実施形態において、本明細書では、以下の式：
【化２２５】
2018508490.tif 000225
【化２２６】
2018508490.tif 000226
のいずれかに係る化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体もしくは互変異性体が提供されており、式中、すべての他の基は、本明細書における式または実施形態のいずれかに定義されているとおりである。
【０２２１】
一実施形態において、本明細書では、式Ｃ１４ｂ〜Ｃ１７ｂ：
【化２２７】
2018508490.tif 000227
のいずれかに係る化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体もしくは互変異性体が提供されており、式中、ＣＯＭＰ、ＳＧ、ＨＰ、ＲＴ、ＥＧ、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４、Ｗ５、ＬおよびＡｒは、式Ｃ１およびＩ〜ＸＶＩｂに関連して記載されている。
【０２２２】
一実施形態において、本明細書では、以下の式：
【化２２８】
2018508490.tif 000228
【化２２９】
2018508490.tif 000229
のいずれかに係る化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体もしくは互変異性体が提供されており、式中、すべての他の基は、本明細書における式または実施形態のいずれかに定義されているとおりである。
【０２２３】
一態様において、本明細書では、複合体（例えば、式Ｃ１〜Ｃ１７ｂ、Ｅ１、Ｆ１〜Ｆ１７ｂおよびＧ１〜Ｇ１７ｂのいずれかに係るもの）を生成する方法が提供されており、これは、本明細書に記載の化合物（例えば、式Ｉ〜ＸＶＩＩＩｂ、１０１〜１１１ｂまたは１〜８ｂのいずれかに係る化合物）と、第２の化合物とを、本明細書に記載の化合物と第２の化合物とを共役させるのに好適な条件下で接触させることを含み；ここで、第２の化合物は、アルキン、歪みアルケン、テトラジン、チオール、マレイミド、カルボニル、オキシアミンまたはアジドを含む修飾アミノ酸を含む。一実施形態において、第２の化合物はポリペプチドである。一実施形態において、第２の化合物は抗体である。
【０２２４】
共役反応
［３＋２］アルキン−アジド環化付加反応
【化２３０】
2018508490.tif 000230
有利には、末端共役アルキン基またはアジド基を含む本明細書に記載の化合物（例えば、式Ｉ〜ＩＸｂ、ＸＩ〜ＸＶＩＩｂおよび１０１〜１１１ｂのいずれかに係る化合物）は、補完的なアジド基またはアルキン基を含む第２の化合物との選択的で効率的な反応を促進する。アジドおよびアルキン基は１，３−双極性環化付加反応において反応して、アルキン基またはアジド基を含む本明細書に記載の化合物と第２の化合物とを結合する１，２，３−トリアゾリレン部分を形成すると考えられている。トリアゾールを形成するアジドとアルキンとの間のこの反応は、一般に、ヒュスゲン環化付加反応または［３＋２］アルキン−アジド環化付加反応として当業者に公知である。
【０２２５】
アジドおよびアルキン官能基は、その固有の反応性のために、ポリペプチドおよびの生物学的分子の選択的な修飾に有用とされる。特に脂肪族アジドといった有機アジド、およびアルキンは、共通する反応性の化学条件に対して一般に安定である。特に、アジドおよびアルキン官能基は共に、天然型のポリペプチドにおいて見いだされる２０種の共通アミノ酸の側鎖に対して不活性である。近くに近接した場合、アジドおよびアルキン基の「バネ荷重（spring-loaded）」性が発揮されて、これらは、選択的および効率的に［３＋２］アルキン−アジド環化付加反応を介して反応して、対応するトリアゾールを生成すると考えられている。例えば、Chin J., et al., Science 301:964-7 (2003)；Wang, Q., et al., J. Am. Chem. Soc. 125, 3192-3193 (2003)；Chin, J. W., et al., J. Am. Chem. Soc. 124:9026-9027 (2002)を参照のこと。
【０２２６】
［３＋２］アルキン−アジド環化付加反応は、求核置換ではなくて選択的環化付加反応［例えば、Padwa, A., COMPREHENSIVE ORGANIC SYNTHESIS, Vol. 4, (ed. Trost, B. M., 1991), pp. 1069-1109；Huisgen, R. 1,3-DIPOLAR CYCLOADDITION CHEMISTRY, (ed. Padwa, A., 1984), pp. 1-176を参照のこと］を含むため、アジドおよびアルキン−含有側鎖を有する非天然型コード化アミノ酸の組み込みにより、非天然型コード化アミノ酸の位置における得られたポリペプチドの選択的修飾が可能とされる。アジドまたはアルキン−含有化合物が関連する環化付加反応は、室温で、水性条件下に、Ｃｕ（ＩＩ）（特にこれらに限定されないが、触媒量のＣｕＳＯ４の形態を含む）を、Ｃｕ（ＩＩ）をＣｕ（Ｉ）に還元するための還元剤の存在下において、インサイチューで触媒量において添加することにより実施可能である。例えば、Wang, Q., et al., J. Am. Chem. Soc. 125, 3192-3193 (2003)；Tornoe, C. W., et al., J. Org. Chem. 67:3057-3064 (2002)；Rostovtsev, et al., Angew. Chem. Int. Ed. 41:2596-2599 (2002)を参照のこと。例示的な還元剤としては、特にこれらに限定されないが、アスコルビン酸塩、金属銅、キニーネ、ハイドロキノン、ビタミンＫ、グルタチオン、システイン、Ｆｅ２＋、Ｃｏ２＋、および電位の印加が挙げられる。
【０２２７】
逆電子要請型ライゲーション反応
【化２３１】
2018508490.tif 000231
有利には、本明細書において提供されている末端テトラジンまたは歪みアルケン基を含む化合物は、歪みアルケンまたはテトラジン基を含む第２の化合物との選択的で効率的な反応を促進する。テトラジンおよび歪みアルケンは、逆要請型ディールス・アルダー反応、続いて、レトロ−ディールス・アルダー反応において反応して、本明細書において提供されている末端テトラジンまたは歪みアルケン基を含む化合物を第２の化合物に結合すると考えられている。この反応は特異的であり、生体分子で生じる官能基との交差反応性をほとんど乃至全く有していないと考えられている。この反応は、例えば室温および触媒を伴わないといった温和な条件下で実施され得る。テトラジンと歪みアルケンとの間のこの反応は、一般に、テトラジンライゲーション反応として当業者に公知である。
【０２２８】
チオール反応
【化２３２】
2018508490.tif 000232
有利には、本明細書において提供されている末端チオール基または好適な求電子性もしくはジスルフィド形成基を含む化合物は、補完的な求電子性もしくはジスルフィド形成基またはチオール基を含む第２の化合物との選択的で効率的な反応を促進する。これらの反応は選択的であり、生体分子で生じる官能基との交差反応性をほとんど乃至全く有していないと考えられている。他の実施形態において、チオール反応はマレイミド基の反応を含まない。
【０２２９】
カルボニル−オキシアミン反応
【化２３３】
2018508490.tif 000233
有利には、本明細書において提供されている末端カルボニルまたはオキシアミン基を含む化合物は、オキシアミンまたはカルボニル基を含む第２の化合物との選択的で効率的な反応を促進する。カルボニルおよびオキシアミンは反応して、オキシムリンケージを形成すると考えられている。この反応は特異的であり、生体分子で生じる官能基との交差反応性をほとんど乃至全く有していないと考えられている。
【０２３０】
他の反応
他の好適な共役反応は文献に記載されている。例えば、Lang, K. And Chin, J. 2014, Bioorthogonal Reactions for Labeling Proteins, ACS Chem Biol 9, 16-20；Paterson, D. M. Et al. 2014, Finding the Right (Bioorthogonal) Chemistry, ACS Chem Biol 9, 592-605；King, M.  And Wagner, A. 2014, Developments in the Field of Bioorthogonal Bond Forming Reactions - Past and Present Trends, Bioconjugate Chem., 2014, 25 (5), pp 825-839；およびRamil, C.P. and Lin, Q., 2013, Bioorthogonal chemistry: strategies and recent developments, Chem Commun 49, 11007-11022を参照のこと。
【０２３１】
遊離反応
遊離反応は、本明細書に記載の化合物または複合体の生物活性部分を化合物または複合体からインビボおよび／またはインビトロで遊離させるために作用する反応である。一定の実施形態において、遊離された生物活性部分は、式１〜８ｂのいずれかに係る化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体もしくは互変異性体である。遊離反応の一例は、本明細書に記載の化合物または複合体の生物活性部分を遊離させる、本明細書に記載の化合物または複合体の分離基と遊離トリガ基との間の分子内反応である。分離基は、これらの反応において例示されているとおり、それ自体が２つの反応性コンポーネントに移行し得、ここで、Ｘ−はリンケージ用のヘテロ原子ＮまたはＯを含む薬物である。例示的な遊離反応が以下のスキームに示されている。
【化２３４】
2018508490.tif 000234
【０２３２】
組成物
本明細書に記載の化合物および複合体は、当技術分野において利用可能であると共に、本明細書に開示の方法を用いて組成物に配合可能である。本明細書に記載の化合物および複合体はいずれも、適切な薬学組成物で提供可能であると共に、好適な投与経路により投与されることが可能である。
【０２３３】
一態様において、本明細書では：
本明細書に記載されている、化合物（例えば、式１０００〜１０００ｂ、１００１〜１００１ｂ、１００２〜１００２ｂおよびＩ〜ＸＩＸｂ−２、１０１〜１１１ｂまたは１〜８ｂのいずれかに係る化合物）または複合体（例えば、式Ｃ１〜Ｃ１７ｂ、Ｅ１、Ｆ１〜Ｆ１７ｂおよびＧ１〜Ｇ１７ｂのいずれかに係る複合体）；および
薬学的に許容可能な賦形剤、キャリアまたは希釈剤
を含む薬学組成物が提供されている。
【０２３４】
一定の実施形態において、本明細書において提供されている薬学組成物は、薬学的に許容可能なキャリアをさらに含む。キャリアは、薬学組成物と一緒に投与される希釈剤、賦形剤またはビヒクルであることが可能である。このような薬学キャリアは、ピーナッツ油、大豆油、鉱油、ゴマ油等などの石油、動物、野菜または合成由来のものを含む、水および油などの無菌液体であることが可能である。生理食塩水溶液および水性ブドウ糖およびグリセロール溶液も特に注射可能な溶液用の液体キャリアとして採用が可能である。好適な薬学的賦形物としては、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、イネ、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、タルク、塩化ナトリウム、乾燥脱脂乳、グリセロール、プロピレン、グリコール、水、エタノール等が挙げられる。薬学組成物はまた、必要に応じて、微量の湿潤剤もしくは乳化剤、またはｐＨ緩衝剤を含有することが可能である。薬学組成物は、溶液、懸濁液、エマルジョン、錠剤、丸剤、カプセル、粉末、懸濁−遊離配合物等の形態であることが可能である。経口配合物は、薬学グレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、炭酸マグネシウム等などの標準的なキャリアを含むことが可能である。好適な薬学キャリアの例は、e.W. martin, 1990, remington’s pharmaceutical sciences, mack publishing co.に記載されている。
【０２３５】
いくつかの実施形態において、薬学組成物は、ヒト対象への投与に好適な形態で提供される。いくつかの実施形態において、薬学組成物は、患者への適切な投与のための形態が提供されるよう、好適な量のキャリアと共に、予防的または治療的有効量のポリペプチドを含有することとなる。配合物は投与形態に適合しているべきである。
【０２３６】
いくつかの実施形態において、薬学組成物は、静脈内投与に好適な形態で提供される。典型的には、静脈内投与に好適な組成物は、無菌等張水性緩衝剤中の溶液である。必要に応じて、組成物は、可溶化剤および注射部位での疼痛を和らげるためのリグノカインなどの局所麻酔薬を含んでいてもよい。しかしながら、このような組成物は、静脈内投与以外の経路で投与されてもよい。
【０２３７】
特定の実施形態において、薬学組成物は皮下投与に好適である。特定の実施形態において、薬学組成物は筋肉内投与に好適である。
【０２３８】
薬学組成物のコンポーネントは、個別に供給されることも、または例えば凍結乾燥した乾燥粉末もしくは無水濃縮物として、単位剤形に一緒に混合されることも可能である。組成物が点滴により投与される場合、無菌薬学グレード水または生理食塩水を含有する点滴ボトルに調剤可能である。組成物が注射により投与される場合、投与前に処方成分を混合し得るよう、注射用滅菌水または生理食塩水のアンプルを提供することが可能である。
【０２３９】
いくつかの実施形態において、薬学組成物は、対象に投与するために適切な濃度に溶解させることが可能である乾燥滅菌凍結乾燥粉末として供給される。いくつかの実施形態において、ポリペプチドは無水濃縮物として供給される。いくつかの実施形態において、ポリペプチドは、少なくとも０．５ｍｇ、少なくとも１ｍｇ、少なくとも２ｍｇ、少なくとも３ｍｇ、少なくとも５ｍｇ、少なくとも１０ｍｇ、少なくとも１５ｍｇ、少なくとも２５ｍｇ、少なくとも３０ｍｇ、少なくとも３５ｍｇ、少なくとも４５ｍｇ、少なくとも５０ｍｇ、少なくとも６０ｍｇまたは少なくとも７５ｍｇの単位投与量で乾燥無菌凍結乾燥粉末として供給される。
【０２４０】
他の実施形態において、薬学組成物は液体形態で供給される。いくつかの実施形態において、薬学組成物は液体形態で提供されると共に、界面活性剤および／または無機塩を実質的に含まない。いくつかの実施形態において、ポリペプチドは、少なくとも０．１ｍｇ／ｍｌ、少なくとも０．５ｍｇ／ｍｌ、少なくとも１ｍｇ／ｍｌ、少なくとも２．５ｍｇ／ｍｌ、少なくとも３ｍｇ／ｍｌ、少なくとも５ｍｇ／ｍｌ、少なくとも８ｍｇ／ｍｌ、少なくとも１０ｍｇ／ｍｌ、少なくとも１５ｍｇ／ｍｌ、少なくとも２５ｍｇ／ｍｌ、少なくとも３０ｍｇ／ｍｌまたは少なくとも６０ｍｇ／ｍｌの単位投与量で液体形態において供給される。
【０２４１】
いくつかの実施形態において、薬学組成物は塩形態として配合される。薬学的に許容可能な塩としては、塩酸、リン酸、酢酸、シュウ酸、酒石酸等から誘導されるものなどのアニオンと共に形成されるもの、およびナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、水酸化第二鉄、イソプロピルアミン、トリエチルアミン、２−エチルアミノエタノール、ヒスチジン、プロカイン等から誘導されるものなどのカチオンと共に形成されるものが挙げられる。
【０２４２】
治療的使用では、従業者は、予防的処置または治癒的処置に従って、および処置される対象に係る年齢、重量、疾病の段階および特異的な他の要因に従って最も適切な薬量学を判定することとなる。一定の実施形態において、投与量は、成人に対して約１〜約１０００ｍｇ／日であり、または成人に対して約５〜約２５０ｍｇ／日もしくは約１０〜５０ｍｇ／日である。一定の実施形態において、投与量は、成人当たり、約５〜約４００ｍｇ／日または２５〜２００ｍｇ／日である。一定の実施形態において、約５０〜約５００ｍｇ／日の投与量も想定される。
【０２４３】
治療または予防のための使用方法
本明細書において提供されている一定の化合物、複合体、ポリペプチドおよび抗体は、当業者に好適であるとみなされたいずれかの疾病または状態の処置または予防に用いられることが可能である。一般に、処置または予防方法は、疾病または状態を処置または予防するために、治療的または予防的に有効な量の化合物、複合体、ポリペプチド、抗体またはこれらを含む薬学組成物の投与を、それを必要とする対象に投与することを含む。
【０２４４】
一態様において、本明細書では、本明細書に記載の化合物（例えば、式１０００〜１０００ｂ、１００１〜１００１ｂ、１００２〜１００２ｂおよびＩ〜ＸＩＸｂ−２、１０１〜１１１ｂまたは１〜８ｂのいずれかに係る化合物）、複合体（例えば、式Ｃ１〜Ｃ１７ｂ、Ｅ１、Ｆ１〜Ｆ１７ｂおよびＧ１〜Ｇ１７ｂのいずれかに係る複合体）または化合物もしくは複合体を含む組成物を有効量で対象に投与することを含む、チューブリン重合の阻害を、それを必要とする対象において行う方法が提供されている。
【０２４５】
一態様において、本明細書では、本明細書に記載の化合物（例えば、式１０００〜１０００ｂ、１００１〜１００１ｂ、１００２〜１００２ｂおよびＩ〜ＸＩＸｂ−２、１０１〜１１１ｂまたは１〜８ｂのいずれかに係る化合物）、複合体（例えば、式Ｃ１〜Ｃ１７ｂ、Ｅ１、Ｆ１〜Ｆ１７ｂおよびＧ１〜Ｇ１７ｂのいずれかに係る複合体）または化合物もしくは複合体を含む組成物を有効量で対象に投与することを含む、細胞増殖または癌の処置を、それを必要とする対象において行う方法が提供されている。
【０２４６】
化合物、複合体、ポリペプチド、抗体またはこれらを含む薬学組成物の治療的有効量は、特定の疾病または状態の重症度、期間および／または症状の低減に効果的である量である。特定の疾病の予防、管理、処置および／または寛解において治療的に効果的であろう化合物、複合体、ポリペプチド、抗体またはこれらを含む薬学組成物の量は、標準的な臨床技術によって判定可能である。投与されるべき化合物、複合体、ポリペプチド、抗体またはこれらを含む薬学組成物の正確な量は、部分的に、投与経路、特定の疾病または状態の重篤度に応じることとなり、従業者の判断および各対象の状況に応じて決定されるべきである。
【０２４７】
いくつかの実施形態において、本明細書において提供されている化合物、複合体、ポリペプチド、抗体またはこれらを含む薬学組成物の有効量は、約０．０２５ｍｇ／ｋｇ〜約１０００ｍｇ／ヒト対象の体重１ｋｇである。一定の実施形態において、化合物、複合体、ポリペプチド、抗体またはこれらを含む薬学組成物は、ヒト対象に、約１０００ｍｇ／体重１ｋｇ以下、約９５０ｍｇ／体重１ｋｇ以下、約９００ｍｇ／体重１ｋｇ以下、約８５０ｍｇ／体重１ｋｇ以下、約８００ｍｇ／体重１ｋｇ以下、約７５０ｍｇ／体重１ｋｇ以下、約７００ｍｇ／体重１ｋｇ以下、約６５０ｍｇ／体重１ｋｇ以下、約６００ｍｇ／体重１ｋｇ以下、約５５０ｍｇ／体重１ｋｇ以下、約５００ｍｇ／体重１ｋｇ以下、約４５０ｍｇ／体重１ｋｇ以下、約４００ｍｇ／体重１ｋｇ以下、約３５０ｍｇ／体重１ｋｇ以下、約３００ｍｇ／体重１ｋｇ以下、約２５０ｍｇ／体重１ｋｇ以下、約２００ｍｇ／体重１ｋｇ以下、約１５０ｍｇ／体重１ｋｇ以下、約１００ｍｇ／体重１ｋｇ以下、約９５ｍｇ／体重１ｋｇ以下、約９０ｍｇ／体重１ｋｇ以下、約８５ｍｇ／体重１ｋｇ以下、約８０ｍｇ／体重１ｋｇ以下、約７５ｍｇ／体重１ｋｇ以下、約７０ｍｇ／体重１ｋｇ以下、または約６５ｍｇ／体重１ｋｇ以下の量で投与される。
【０２４８】
いくつかの実施形態において、本明細書において提供されている化合物、複合体、ポリペプチド、抗体またはこれらを含む薬学組成物の有効量は、約０．０２５ｍｇ／ｋｇ〜約６０ｍｇ／ヒト対象の体重１ｋｇである。いくつかの実施形態において、本明細書において提供されている化合物、複合体、ポリペプチド、抗体、または薬学組成物のこれらを含む薬学組成物の有効量は、約０．０２５ｍｇ／ｋｇ以下、約０．０５ｍｇ／ｋｇ以下、約０．１０ｍｇ／ｋｇ以下、約０．２０ｍｇ／ｋｇ以下、約０．４０ｍｇ／ｋｇ以下、約０．８０ｍｇ／ｋｇ以下、約１．０ｍｇ／ｋｇ以下、約１．５ｍｇ／ｋｇ以下、約３ｍｇ／ｋｇ以下、約５ｍｇ／ｋｇ以下、約１０ｍｇ／ｋｇ以下、約１５ｍｇ／ｋｇ以下、約２０ｍｇ／ｋｇ以下、約２５ｍｇ／ｋｇ以下、約３０ｍｇ／ｋｇ以下、約３５ｍｇ／ｋｇ以下、約４０ｍｇ／ｋｇ以下、約４５ｍｇ／ｋｇ以下、約５０ｍｇ／ｋｇまたは約６０ｍｇ／ｋｇ以下である。
【０２４９】
本方法の薬学組成物は、当業者に公知である任意の方法を用いて投与されることが可能である。例えば、薬学組成物は、筋肉内、皮内、腹腔内、静脈内、皮下投与、またはいずれかのこれらの組み合わせで投与されることが可能である。いくつかの実施形態において、薬学組成物は皮下投与される。いくつかの実施形態において、組成物は静脈内投与される。いくつかの実施形態において、組成物は筋肉内投与される。
【０２５０】
本明細書に開示の化合物、複合体、ポリペプチド、抗体または薬学組成物を用いて処置可能である癌は、Ｈｅｒ２が過剰発現される癌、ＣＤ７が過剰発現される癌、Ｈｅｒ２が過剰発現されない癌、およびＣＤ７が過剰発現されない癌を含み、いくつかの実施形態において、癌は、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、卵巣癌、プラチナ製剤抵抗性卵巣癌、卵巣腺癌、子宮内膜癌、乳癌、Ｈｅｒ２を過剰発現する乳癌、トリプルネガティブ乳癌、リンパ腫、大細胞リンパ腫、びまん性混合組織球性およびリンパ球性リンパ腫、濾胞性Ｂ細胞リンパ腫、大腸癌、大腸癌腫、大腸腺癌、結腸直腸腺癌、メラノーマ、前立腺または多発性骨髄腫である。一定の実施形態において、癌は、乳癌、肺癌、卵巣癌、子宮内膜癌、前立腺癌、大腸癌、結腸直腸癌、メラノーマ、前立腺癌または多発性骨髄腫である。
【０２５１】
アッセイ方法
本明細書に記載の化合物、複合体、ポリペプチド、抗体およびこれらを含む薬学組成物は、当業者に明確である任意のアッセイに従って、予期される活性または新たな活性についてアッセイされることが可能である。化合物、複合体、ポリペプチド、抗体またはこれらを含む薬学組成物は、機能的アッセイにおいて、または例えば免疫染色、ＥＬＩＳＡ、クマシーまたは銀染色ゲルによる定量化等といった非機能的アッセイにおいてタンパク質の量を定量化し、および生物活性タンパク質対総タンパク質の比率を判定することにより、活性についてアッセイすることが可能である。
【０２５２】
翻訳反応において産生されるタンパク質の量は種々の方法で計測することが可能である。１つの方法は、翻訳される特定のタンパク質の活性を計測するアッセイの利用可能性に基づく。タンパク質活性を計測するためのアッセイの一例は、ルシフェラーゼアッセイシステム、またはクロラムフェニカルアセチルトランスフェラーゼアッセイシステムである。これらのアッセイは、翻訳反応から産生される機能性活性タンパク質の量を計測する。活性アッセイは、不適切なタンパク質フォールディングにより、またはタンパク質活性に必要な他の翻訳後修飾の欠如のために非活性である完全長タンパク質は計測しない。
【０２５３】
共役インビトロ転写および翻訳反応において産生されるタンパク質の量を計測する他の方法は、３５Ｓ−メチオニン、３Ｈ−ロイシンまたは１４Ｃ−ロイシンなどの放射性標識化アミノ酸を既知の量で用いて反応を行い、その後、新たに翻訳されたタンパク質に組み込まれた放射性標識化アミノ酸の量を計測するものである。組み込みアッセイは、切断型タンパク質産生物を含む、インビトロ翻訳反応において産生されたすべてのタンパク質中の放射性標識化アミノ酸の量を計測する。放射性標識化タンパク質はタンパク質ゲルにおいてさらに分離し得、オートラジオグラフィにより、生成物が適切なサイズであると共に、二次タンパク質産生物が産生されていないことを確認した。
【０２５４】
修飾ヘミアステリン化合物の調製
本明細書において提供されている化合物は、当業者に明確である任意の方法により調製し、単離し、または入手することが可能である。本明細書において提供されている化合物は、本明細書において提供されている一般的調製スキームに従って調製可能である。一般的調製スキームにおいて示されていない反応条件、ステップおよび反応体は、本明細書において提供されている実施例を考慮して、当業者に明らかであると共に公知であろう。
【０２５５】
一般的な調製スキーム
【化２３５】
2018508490.tif 000235
一般的調製スキームにおいて、Ｒ、ＳＧ、ＨＰ、ＲＴ、ＥＧ、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４、Ｗ５、ＬおよびＡｒは、式Ｃ１および１０００〜１０００ｂ、１００１〜１００１ｂ、１００２〜１００２ｂおよびＩ〜ＸＩＸｂ−２に関連して記載されている。
【実施例】
【０２５６】
実施例
本明細書において用いられるところ、これらのプロセス、スキームおよび実施例において用いた符号および慣習は、特定の略記が特定的に定義されているか否かにかかわらず、例えば、the Journal of Biological Chemistryおよび／またはthe Journal of the American Chemical Societyといった最新の科学文献において用いられているものと一致している。
【０２５７】
以下の実施例のすべてについて、当業者に公知である標準的な後処理および精製方法を利用することが可能である。他に定めがない限り、すべての温度は（摂氏度）で表記されている。他に定めがない限り、すべての方法は室温で（「ｒｔ」または「ｒ．ｔ．」）で実施されている。
【０２５８】
実施例１ａ
化合物１（２種のジアステレオマー）の合成
【化２３６】
2018508490.tif 000236
化合物Ｂ２の調製
ジクロロメタン（１００ｍＬ）および２Ｎ  ＨＣｌ（７８ｍＬ、１５６ｍｍｏｌ）の混合溶剤に−５℃において冷たい漂白剤（６％ＮａＯＣｌを含有、１０８ｍＬ、８７ｍｍｏｌ）を複数回に分けて添加した。混合物を０℃（内部温度）で５分間撹拌した。次いで、２−メルカプトベンゾチオアゾールナトリウム（Ｂ、５ｇ、２６ｍｍｏｌ）を混合物に複数回に分けて添加した。混合物を−５〜−１０℃で２０分間撹拌した。有機層（Ｂ１、主にＢｔｓＣｌ）を回収し、ジクロロメタン中のＬ−バリノール（３．２ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（８．７ｍＬ、１２１ｍｍｏｌ）とｒ．ｔ．で混合した。混合物をｒ．ｔ．で１時間攪拌した。溶剤を除去し、生成物をシリカゲルカラム（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）により精製して、生成物Ｂ２（３．１ｇ、４０％、２ステップ）を白色の固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：３０１（Ｍ＋１）。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０８（ｄｄ，Ｊ＝２．１および７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄｄ，Ｊ＝１．８および６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｍ，２Ｈ），５．４６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．６７（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），３．５４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．２３（ｂｒｓ，１Ｈ），１．９３（ｍ，１Ｈ），０．９７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）。
【０２５９】
化合物Ｂ３の調製
Ｂ２（３ｇ、１０ｍｍｏｌ、１．０当量）のジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中の溶液に炭酸カリウム（２．７７ｇ、２０ｍｍｏｌ、２．０当量）およびヨードメタン（１．２５ｍＬ、２０ｍｍｏｌ、２．０当量）をｒｔで添加した。混合物を３５℃に４時間加熱した。溶剤を除去し、残渣を酢酸エチルおよび水（３×）でワークアップし、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、生成物Ｂ３（３．１４ｇ、１００％）を白色の固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：３１５（Ｍ＋１）。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０９（ｄｄ，Ｊ＝１．６および７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ＝１．８および６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｍ，２Ｈ），４．２５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．９０（ｓ，３Ｈ），１．９３（ｍ，１Ｈ），１．０２（ｄｄ，Ｊ＝２．１および６．６Ｈｚ，６Ｈ）。
【０２６０】
化合物Ｂ４の調製
ジクロロメタン（５０ｍＬ）およびＤＭＳＯ（１．５６ｍＬ、２２ｍｍｏｌ、２．２当量）の混合溶剤に−７８℃において塩化オキサリル（１．０５ｍＬ、１２ｍｍｏｌ、１．２当量）を窒素雰囲気下でゆっくりと添加し、この温度で３０分間撹拌した。次いで、２０ｍＬのジクロロメタン中のＢ３（３．１４ｇ、１０ｍｍｏｌ、１．０当量）を、この反応混合物に、−７８℃、窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を−７８℃で２時間攪拌した。次いで、トリエチルアミン（７ｍＬ、５０ｍｍｏｌ、５当量）を反応に添加し、−７８℃で３０分間撹拌し、さらに３０分間かけて０℃まで温め続けた。反応混合物を氷水に注ぎ入れ、ＤＣＭ（３×）で抽出した。有機層を半飽和塩化アンモニウム（２×）溶液、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。低温（３０℃未満）で濃縮して、生成物Ｂ４（３．０ｇ、９６％）を白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．６９（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄｄ，Ｊ＝１．５および８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ＝２．１および６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｍ，２Ｈ），４．３０（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｍ，１Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２６１】
化合物Ｂ５の調製
生成物Ｂ４（３ｇ、９．５８ｍｍｏｌ、１．０当量）および［（１−エトキシカルボニル）エチリデン］Ｐｈ３Ｐ（６．９５ｇ、１９．２ｍｍｏｌ、２当量）を無水テトラヒドロフラン（６０ｍＬ）中に溶解し、３時間加熱還流した。反応をｒ．ｔ．に冷却し、氷水に注ぎ入れた。生成物を酢酸エチル（３×）で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで濃縮して粗生成物を得た。シリカゲルカラム（ヘキサン：酢酸エチル＝８：２）によりさらに精製して生成物Ｂ５（２．９ｇ、８２％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０９（ｄｄ，Ｊ＝１．２および７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄｄ，Ｊ＝１．８および８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｍ，２Ｈ），６．３９（ｄｄ，Ｊ＝１．６および１０．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｔ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．０８（ｓ，３Ｈ），１．８５（ｓ，３Ｈ），１．０２〜１．０８（ｍ，６Ｈ），０．８３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２６２】
化合物Ｂ６の調製
生成物Ｂ５（２．９ｇ、７．３１ｍｍｏｌ、１．０当量）のジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中の溶液に炭酸カリウム（４．０４ｇ、２９．２ｍｍｏｌ、４．０当量）およびチオフェノール（２．２５ｍＬ、２１．９ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。反応をｒ．ｔ．で１時間撹拌した。次いで、ジエチルエーテルおよび水（３×）でワークアップした。エーテル層を１％  ＨＣｌで抽出し、水性層をエーテルで洗浄した。水性層を重炭酸ナトリウムでｐＨ８に中和し、ジクロロメタン（３×）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、純粋な生成物Ｂ６（１．２ｇ、８４％）を黄色の油として得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：２００（Ｍ＋１）。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．４８（ｄｄ，Ｊ＝１．２および１０．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．０６（ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），１．８６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，２Ｈ），１．７２（ｍ，１Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．９３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），０．８７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２６３】
化合物Ｂｔｓ−Ｌｅｕ−ＣｌおよびＢ７の調製
この合成は、Vedej s and Kongkittingam, “A Total Synthesis of (-)-Hemiasterlin Using N-Bts Methodology,” J Org. Chem. 2001, 66(22), 7355-7364において十分に記載されている。概要が以下に記載されている。
【０２６４】
Ｂｔｓ−Ｌｅｕ（２．４ｇ、７．３ｍｍｏｌ、１．０当量）の無水ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の溶液に０℃において塩化チオニル（１．６ｍＬ、２１．９ｍｍｏｌ、３．０当量）を窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を４２℃で２時間還流した。濃縮し、トルエンと共に共蒸発させて、Ｂｔ−Ｌｅｕ−Ｃｌを粗固体として得、次のステップ反応においてさらに精製することなく用いた。
【０２６５】
生成物Ｂ６（１．２ｇ、６．０２ｍｍｏｌ）の、ジクロロメタンおよび水（１：１、４０ｍＬ）の混合溶剤中の溶液に０℃において炭酸ナトリウム（１．２８ｇ、１２．０４ｍｍｏｌ、２．０当量）および重炭酸ナトリウム（１．３２ｇ、１５．７ｍｍｏｌ。３．２当量）の溶液を窒素雰囲気下で添加した。新しく形成したジクロロメタン（１０ｍＬ）中のＢｔｓ−Ｌｅｕ−Ｃｌ（上記のとおり）をこの反応にシリンジで添加した。混合物を０〜５℃で１時間撹拌した。生成物Ｂ７をジクロロメタンおよび水（３×）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗生成物Ｂ７を得、これをシリカゲルカラム（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）により精製して、生成物Ｂ７（１．８ｇ、５９％）を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：５１０（Ｍ＋１）。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１１（ｄｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｍ，２Ｈ），６．５２（ｄｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，９．９Ｈｚ，１Ｈ），６．１０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．８５（ｔ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），１．８２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，２Ｈ），１．２７（ｍ，３Ｈ），０．９８（ｓ，６Ｈ），０．６３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），−０．１２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２６６】
化合物Ｂ８の調製
Ｂ７（２００ｍｇ、０．３９２ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の溶液に炭酸カリウム（２１７ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ、４．０当量）およびチオフェノール（１２１μＬ、１．１８ｍｍｏｌ、３．０当量）を窒素雰囲気下においてｒ．ｔ．で添加した。反応混合物をｒｔ．で４時間撹拌したところ、ＬＣ−ＭＳは反応の完了を示した。反応を水およびエーテルおよび１０％塩酸（文献に記載のとおり）でワークアップし、純粋なＢ８（１００ｍｇ、８２％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：３１３（Ｍ＋１）．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９９（ｓ，１Ｈ），６．６３（ｄｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，９．９Ｈｚ，１Ｈ），５．１５（ｔ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｍ，２Ｈ），３．４５（ｓ，１Ｈ），２．８６〜２．９４（ｍ，６Ｈ），１．８９（ｍ，３Ｈ），１．７０（ｓ，ｂｒｏ，２Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，３Ｈ），−０．８６〜１．０１（ｍ，１２Ｈ）。
【０２６７】
【化２３７】
2018508490.tif 000237
化合物Ａ１の調製
３−ブロモベンズアルデヒド（２５．０ｇ、１３５ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｎ−アセチルグリシン（１５．８ｇ、１３５ｍｍｏｌ、１．０当量）および酢酸ナトリウム（１０．６ｇ、１３５ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物を無水酢酸（４０ｍＬ）中に懸濁させ、攪拌しながらＮ２雰囲気下で５時間還流に加熱した。得られた溶液は室温に冷却したところ固化し、氷冷した水で失活させ、ろ過した。固形分を水でさらに２回洗浄し、４時間空気乾燥し、次いで減圧中でさらに乾燥させて化合物Ａ１（３１ｇ、８６％）を得た。
【０２６８】
化合物Ａ２の調製
１．０Ｎ  ＮａＯＨ（１７５ｍＬ、１７５ｍｍｏｌ、１．５当量）中のオキサゾロンＡ１（３１ｇ、１１７ｍｍｏｌ、１．０当量）を、透光性の赤みがかった溶液が得られるまで８５℃で撹拌した。反応を室温まで冷却し、５Ｎ  ＨＣｌでｐＨ１．０に酸性化したところ、茶色の固体が沈殿した。濃縮ＨＣｌ（３０ｍＬ）をフラスコに添加し、反応溶液を約５００ｍＬに希釈した。還流をさらに５時間維持した。固形分をろ過により回収し、水で２回洗浄し、高減圧下で乾燥させて粗材料Ａ２（２３ｇ、８１％）を得、これをさらに精製せずに用いた。
【０２６９】
化合物Ａ３の調製
ピルビン酸Ａ２（２３ｇ、９４．７ｍｍｏｌ、１．０当量）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ヨウ化メチル（３６ｇ、２５６ｍｍｏｌ、２．７当量）、続いて、５Ｎ  ＮａＯＨ（８０ｍＬ）をゆっくりと添加し、反応を一晩還流させた。揮発物を揮散させ、残存する水溶液を酢酸エチルで抽出し、０℃でｐＨ１に１０％  ＨＣｌで酸性化した。得られた水性層を酢酸エチル（２×）で抽出した。組み合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：１）により精製して、純粋な化合物Ａ３（１１ｇ、４３％）を得た。
【０２７０】
化合物Ａ４の調製
メチルアミン（１４．４ｍＬ、２８．８ｍｍｏｌ、２．０当量）の２Ｎ溶液を、ケト酸Ａ３（１１ｇ、４０．６ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の溶液に室温で添加し、４時間撹拌した。ピリジン−ボラン錯体（５ｍＬ、４０．６ｍｍｏｌ、１．０当量）の８Ｎ溶液を添加し、混合物を５５℃に３時間加熱した。反応をメタノールで失活させ、濃縮し、ＴＨＦ（５０ｍＬ）で希釈して、白色の沈殿物を形成した。白色の固体沈殿物をろ過し、減圧下に乾燥させて化合物Ａ４（５ｇ、６１％）を得た。
【０２７１】
化合物Ａ５の調製
化合物Ａ４（１．０ｇ、３．５ｍｍｏｌ、１．０当量）および（Ｂｏｃ）２Ｏ（１．１５ｇ、５．２４ｍｍｏｌ、１．５当量）のＴＨＦおよび水（１：１、２０ｍＬ）中の溶液に水酸化ナトリウム（２８０ｍｇ、６．９９ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。混合物を６０℃で５時間加熱した。反応混合物を冷却し、濃縮した。残存水溶液を０℃でｐＨ１に１０％  ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチル（３×）で抽出した。組み合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して化合物Ａ５（４２０ｍｇ、３１％）を得た。
【０２７２】
化合物Ａ６の調製
シールした試験管中のトルエン（１５ｍＬ）中の化合物Ａ５（１．５８ｇ、４．０７ｍｍｏｌ、１当量）に水酸化アンモニウム（２．７ｍＬ、４０．７ｍｍｏｌ、１０当量）および銅粉末（３９ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ、０．１５当量）を添加した。試験管を１００℃に一晩加熱し、濃縮して残渣を得、これを水性ＮａＨＣＯ３およびｎ−ブタノールで希釈した。水性層をｎ−ブタノールで抽出した。有機層を濃縮し、シリカゲルカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：Ｅｔ３Ｎ＝９：１：１）により精製して化合物Ａ６（６８０ｍｇ、５２％）を得た。
【０２７３】
化合物Ａ７の調製
化合物Ａ６（１．４２ｇ、３．３６ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液にＡｌｌｏｃ−ＯＳｕ（１．３４ｇ、６．７２ｍｍｏｌ、２当量）およびトリエチルアミン（１．４ｍＬ、１０．１ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。混合物をｒｔで一晩撹拌した。溶剤を除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９：１）により精製して化合物Ａ７（１．０１ｇ、７４％）を得た。
【０２７４】
【化２３８】
2018508490.tif 000238
化合物Ａ８の調製
化合物Ａ７（４１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、１当量）の乾燥ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中の溶液にＢ８（３１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、１当量）およびＰｙＢＯＰ（５７．２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。混合物を０℃に冷却し、ＤＩＥＡ（４９μＬ、０．３ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。反応をｒｔで一晩撹拌し、ＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。水性層をＤＣＭ（２×）でさらに抽出した。有機層を組み合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥するまで濃縮して粗生成物を得た。これを、分取−ＨＰＬＣにより精製して、Ａ８（１０ｍｇ、１４％）を２種のジアステレオ異性体（６０：４０）の混合物として得た。
【０２７５】
【化２３９】
2018508490.tif 000239
化合物Ａ９の調製
化合物Ａ８（１５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１２．４ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ、０．０５当量）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液にトリ−ｎ−ブチル−錫水素化物（１１３μＬ、０．４３ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。混合物を脱気し、窒素（３×）で充填し戻した。反応をｒｔで６時間撹拌した。溶剤を除去し、粗生成物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９：１）により精製して、Ａ９（７８ｍｇ、６０％）を２種の異性体の混合物として得た。
【０２７６】
【化２４０】
2018508490.tif 000240
化合物Ａ９（２８ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の溶液に水（０．５ｍＬ）中のＬｉＯＨ（１０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、５当量）を添加した。混合物をｒｔで一晩撹拌した。生成物を分取−ＨＰＬＣにより精製して、Ａ１２（２３ｍｇ、８５％）を得た。
【０２７７】
Ａ１２（１１ｍｇ、０．０１８７ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（１ｍＬ）中の溶液にＤＣＭ（１ｍＬ）中の１０％ＴＦＡを添加した。混合物をｒｔで４時間撹拌した。溶剤を除去し、粗生成物１を分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより２回精製して、２種の異性体１ａ（０．８ｍｇ）および１ｂ（１ｍｇ）を得た。
【０２７８】
実施例１ｂ
化合物１０１（２種のジアステレオマー）の合成
【化２４１】
2018508490.tif 000241
アリールアミン化合物１から合成したリンカーで、新規アニリン親化合物をジアステレオ異性対として遊離させる可切断化合物１０１を得た。
【０２７９】
【化２４２】
2018508490.tif 000242
化合物Ａ１０の調製
Ａ９（２７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の１ｍＬ  ＣＨ２Ｃｌ２中のアルゴン−フラッシュ溶液にトルエン（０．６ｍＬ、０．０６ｍｍｏｌ）中の１５％ｗ／ｖホスゲンを添加した。反応混合物を５０℃にシールした試験管中で４時間加熱し、周囲温度に冷却し、減圧中で揮発物を除去した。残渣に、Ｆｍｏｃ−バリン−シツルリン−ｐ−アミノベンジルアルコール（２６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の１ｍＬのＤＭＦ中の減圧乾燥した溶液を添加した。反応混合物を４５℃でアルゴン雰囲気下において６時間、次いで周囲温度で２４時間撹拌した。すべての揮発物を減圧中で除去した後、残渣をシリカゲル（９０：１０  ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ溶離液）で精製して、１０ｍｇ（０．００８ｍｍｏｌ）Ａ１０を白色の固体として得た。
【０２８０】
化合物Ａ１１の調製
Ａ１０のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の溶液にピペリジン（０．１ｍＬ）を添加し、反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。すべての揮発物を減圧中で除去した後、残渣にＤＢＣＯ−スクシニルＮ−ヒドロキシスクシンイミジルエステル（３．６ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１ｍＬ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．００４ｍＬ、０．０２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で２４時間撹拌した。すべての揮発物を減圧中で除去した後、残渣をシリカゲル（９０：１０  ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ溶離液）で精製して７ｍｇ（０．００５ｍｍｏｌ）のＡ１１を得た。
【０２８１】
化合物１０１の調製
化合物Ａ１１（７ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）を３：１：１  ＴＨＦ：ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）中に溶解し、溶液を０℃に冷却した。固体ＬｉＯＨ?Ｈ２Ｏ（１．７ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。数マイクロリットルの氷酢酸を添加し、減圧中で揮発物を除去し、遊離酸１０１を、ultro 120（７μｍ）、１５０×２０ｍｍ  ＩＤカラム（水−アセトニトリル（１０ｍｍＮＨ４ＯＡｃ）溶剤系、５０分間で１０％ＡＣＮから１００％ＡＣＮの勾配モード、１５ｍｌ／ｍｉｎ）を用いる逆相高速液体クロマトグラフィー（ＲＰ−ＨＰＬＣ）により精製した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：１２８２．６（Ｍ＋１），１１８２．４（Ｍ−Ｂｏｃ＋１）。
【０２８２】
Ａ１１（５ｍｇ、０．００４）のＮ−保護酸をＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）に溶解し、溶液を０℃に冷却した。これに、ＨＣＯ２ＨのＣＨ２Ｃｌ２（０．０３９ｍＬ）中の０．２Ｍ溶液を添加し、反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。揮発物を減圧中で除去した後、遊離アミノ酸を、ultro 120（７μｍ）、１５０×２０ｍｍ  ＩＤカラム（水−アセトニトリル（１０ｍｍ  ＮＨ４ＯＡｃ）溶剤系、５０分間で１０％ＡＣＮから１００％ＡＣＮの勾配モード、１５ｍｌ／ｍｉｎ）を用いる逆相高速液体クロマトグラフィー（ＲＰ−ＨＰＬＣ）により精製して、３ｍｇ（０．００２５ｍｍｏｌ、６５％）の化合物１０１を白色の固体として得た。
【０２８３】
実施例１ｃ
化合物Ａ９ａのキラル合成
【化２４３】
2018508490.tif 000243
アリールアミン化合物１から合成したリンカーで、新規アニリン親化合物をジアステレオ異性対として遊離させる可切断化合物１０１を得た。
【０２８４】
【化２４４】
2018508490.tif 000244
化合物Ｄ１２の調製
３，３−ジメチルアクリル酸、（９７％、１５．８ｇ、１５７．９ｍｍｏｌ）、ＡｌＣｌ３（２２ｇ、１６４．９ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（１００ｍＬ）をアルゴン雰囲気下で一首丸底フラスコに入れた。ブロモベンゼン（３１ｇ、１９７．４ｍｍｏｌ）を添加したところ、激しく発泡した。発泡が完了したら、反応混合物を油浴中において６５℃で１時間３０分、およびｒｔでＮ２雰囲気下において一晩撹拌した。反応を２００ｍＬのＨＣｌ：Ｈ２Ｏ（１：１）にゆっくりと注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）を添加し、有機相を分離し、有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗混合物の１Ｈ  ＮＭＲデータでｍ，ｐ−位置異性体の混合物が示された。粗材料をヘキサンから結晶化して、純粋な３−（３−ブロモフェニル）−３−メチルブタン酸（メタ異性体）（１４ｇ、５４．７ｍｍｏｌ、４２％）を茶色の結晶として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５２〜７．５０（ｍ，１Ｈ），７．３７〜７．３５（ｍ，１Ｈ），７．３５〜７．３０（ｍ，１Ｈ），７．２３〜７．２０（ｍ，１Ｈ），２．６６（ｓ，２Ｈ），１．４７（ｓ，６Ｈ）。
【０２８５】
化合物Ｄ１３の調製
３−（３−ブロモフェニル）−３−メチルブタン酸（化合物Ｄ１２、７．７ｇ、２９．９４ｍｍｏｌ）を１７０ｍｌのＴＨＦ中に溶解し、−２０℃に冷却した。トリエチルアミン（８．３ｍｌ、５９．８９ｍｍｏｌ）およびトリメチルアセチルクロリド（３．７ｍｌ、２９．９４ｍｍｏｌ）を反応フラスコに添加したところ、白色の沈殿物が生成された。得られた混合物をＮ２雰囲気下において−２０℃で１時間撹拌し、その後、ＬｉＣｌ（１．２７ｇ、２９．９４ｍｍｏｌ）および（４Ｓ）−（−）−４−イソプロピル−２オキサゾリジノン（３．８７ｇ、２９．９４ｍｍｏｌ）を続けて添加し、得られた反応混合物を−２０℃で２時間、およびｒｔ、Ｎ２雰囲気下において一晩撹拌した。水を添加し、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、４：１）により精製して、化合物Ｄ１３を、清透で無色の油として、８７％収率（９．５ｇ、２５．７９ｍｍｏｌ）で得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）δ７．５２〜７．５０（ｍ，１Ｈ），７．３６〜７．３１（ｍ，２Ｈ），７．２１〜７．１８（ｍ，１Ｈ），４．２５〜４．２１（ｍ，１Ｈ，Ｈ−４），４．１７〜４．０９（ｍ，２Ｈ），３．４２〜３．３１（ｍ，２Ｈ，Ｈ−１０），２．２２〜２．１０（ｍ，１Ｈ），１．５０（ｓ，３Ｈ），１．４９（ｓ，３Ｈ），０．８６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ），０．７７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ）。
【０２８６】
化合物Ｄ１４の調製
オキサゾリジノン化合物Ｄ１３（８．４ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍｌ）中にアルゴン雰囲気下で溶解し、−７８℃に冷却した。ビス（トリメチルシリル）アミドカリウム（２５．１ｍｌ、ＴＨＦ中に１Ｍ、２５．１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を−７８℃で１時間２０分撹拌した。２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホニルアジド（９．２ｇ、２９．６４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍｌ）中の溶液を−７８℃でカニューレを介して添加し、５分後、反応混合物を氷酢酸（６．３ｍｌ、１０４．９ｍｍｏｌ）で処理し、４０℃に温め、ｒｔでさらに１０時間撹拌した。塩水（２７０ｍｌ）および水（３５ｍｌ）を明るい黄色の混合物に添加し、水性相を（２×５００ｍｌ）ジエチルエーテルで抽出した。組み合わせた有機抽出物を炭酸水素ナトリウム飽和溶液（２×１１０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー（３：７  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製して、アジド化合物Ｄ１４を無色の油（８．１ｇ、１９．８４ｍｍｏｌ）として８７％の収率で得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）δ７．５５〜７．５２（ｍ，１Ｈ），７．４１〜７．３９（ｍ，１Ｈ），７．２３〜７．２０（ｍ，２Ｈ），５．６７（ｓ，１Ｈ），４．２１〜４．０７（ｍ，３Ｈ），３．６１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），２．３７〜２．２５（ｍ，１Ｈ，Ｈ−６），１．５６（ｓ，３Ｈ），１．５４（ｓ，３Ｈ），０．８９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），０．８５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。
【０２８７】
化合物Ｄ１５の調製
ＳｎＣｌ２（５．５ｇ、２９．３２ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン：Ｈ２Ｏ（２：１）７５ｍＬ中に溶解し、得られた無色の清透な溶液を０℃に冷却し、これに、２０ｍＬのジオキサン中に溶解した化合物Ｄ１４（４ｇ、９．７７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をｒｔで一晩撹拌した。反応を０℃に冷却し戻し、ＮａＨＣＯ３（４．１ｇ、４８．８６ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ２Ｏ（６．４ｇ、２９．３１ｍｍｏｌ）を順次添加し、反応をｒｔ、Ｎ２雰囲気下で１日撹拌した。溶剤を減圧下で除去し、ＥｔＯＡｃ（２×３００ｍＬ）で抽出し、有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（３：７  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製して、化合物Ｄ１５を無色の油（４．１ｇ、８．４８ｍｍｏｌ）として８７．２％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４５（ｂｓ，１Ｈ），７．３５〜７．３１（ｍ，１Ｈ），７．３２〜７２９（ｍ，１Ｈ），６．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），５．１５（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ），３．８９〜３．８０（ｍ，２Ｈ），３．５２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），２．３３〜２．２１（ｍ，１Ｈ），１．４１（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ），１．３８（ｓ，３Ｈ），０．８０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），０．７８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。
【０２８８】
化合物Ｄ１６の調製
オキサゾリジノン化合物Ｄ１５（４．１ｇ、８．４８ｍｍｏｌ）を４：１  ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）の混合物に溶解した。溶液を０℃に冷却した。次いで、過酸化水素（２．７ｍｌ、３０％水性、２５．４４ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム（６１０ｍｇ、２５．４４ｍｍｏｌ）をオキサゾリジノン溶液に添加し、室温で一晩撹拌した。過剰量の過酸化物を、亜硫酸水素ナトリウムをゆっくりと添加することにより失活させ、攪拌を１時間継続した。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、水性相を分離し、０℃で１．０Ｍ  ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチル（２×２００ｍｌ）で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧中で濃縮して清透な無色の油（２．９ｇ、７．８３ｍｍｏｌ、９５％）を得たが、これは、さらに精製することなく次のステップで用いるために十分に純粋であった。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）δ７．３２〜７．３１（ｍ，１Ｈ），７．１７〜７．１０（ｍ，２Ｈ），７．００〜６．９７（ｍ，１Ｈ），４．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），１．４５（ｓ，６Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ）。
【０２８９】
化合物Ａ５ａの調製
アルゴン雰囲気下で水素化ナトリウム（６０％、８３０ｍｇ、２２．６４ｍｍｏｌ）、触媒量のテトラブチルアンモニウムヨージド、続いてヨウ化メチル（２．０ｍｌ、３２ｍｍｏｌ）を、酸化合物Ｄ１６（１．２ｇ、３．２３ｍｍｏｌ）の５０ｍｌ乾燥ＴＨＦ中の激しく撹拌した溶液に添加した。得られた懸濁液を室温で１日撹拌した。過剰量の水素化ナトリウムを、氷冷水を注意深く添加することにより失活させ、混合物を、１．０Ｍ  ＨＣｌを滴下することにより０℃でｐＨ３に酸性化した。酸性混合物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出し、組み合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。酸化合物Ａ５ａの精製をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１：２  ＥｔＯＡｃ−ヘキサンと１％酢酸）により行って、７７％の収率（０．７４ｇ、１．９３ｍｍｏｌ、６０％）で清透な無色の油を回転異性体の混合物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）δ７．５０〜７．４９（ｍ，１Ｈ），７．３７〜７．２７（ｍ，２Ｈ），７．１３〜７．０７（ｍ，１Ｈ），５．１５（ｓ，０．６５Ｈ，Ｈ−２），４．９５（ｓ，０．３５Ｈ，Ｈ−２），２．５１（ｓ，１Ｈ，Ｈ−６），２．２７（ｓ，２Ｈ，Ｈ−６），１．５７（ｓ，３Ｈ），１．５３〜１．３８（ｍ，１２Ｈ）。
【０２９０】
化合物Ａ６ａの調製
シールした試験管中のトルエン（１０ｍＬ）中の化合物Ａ５ａ（６００ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ、１当量）に水酸化アンモニウム（３ｍＬ、１５．６ｍｍｏｌ、１０当量）および銅粉末（２０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、０．１５当量）を添加した。試験管を１００℃に一晩加熱し、ｒｔに冷却し、シールした試験管の蓋を注意深く開け、濃縮して残渣を得、これを水性ＮａＨＣＯ３およびｎ−ブタノールで希釈した。水性層をｎ−ブタノールで抽出した。有機層を濃縮し、シリカゲルカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：Ｅｔ３Ｎ＝９：１：１）により精製して化合物Ａ６ａ（３００ｍｇ、０．９３０ｍｍｏｌ、６０％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：３２３．４（Ｍ＋１），２２３．５（Ｍ−Ｂｏｃ＋１）。
【０２９１】
化合物Ａ７Ａの調製
化合物Ａ６ａ（３００ｍｇ、０．９３０ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（７ｍＬ）中の溶液にＡｌｌｏｃ−ＯＳｕ（１９９．１ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ、２当量）およびトリエチルアミン（０．５１ｍＬ、３．７２ｍｍｏｌ、４当量）を添加した。混合物を一晩にわたり室温でＮ２雰囲気下において撹拌した。溶剤を除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９：１）により精製して化合物Ａ７Ａ（２８４ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ、７５％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：４０７．４（Ｍ＋１），３０７．６（Ｍ−Ｂｏｃ＋１）。
【０２９２】
化合物Ａ８Ａの調製
化合物Ａ７Ａ（２２０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、１当量）の乾燥ＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液にＢ８（２０２ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。混合物を０℃に冷却し、ＤＩＥＡ（４９μＬ、０．３ｍｍｏｌ、３当量）およびＰｙＢｏｐ（３３８ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ、１．２当量）を順次に添加した。反応をｒｔで一晩にわたりＮ２雰囲気下において撹拌し、ＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。水性層をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）でさらに抽出した。有機層を組み合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥するまで濃縮して粗生成物を得た。この粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：１）により精製して化合物Ａ８Ａ（２００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、５３％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：７０１．４（Ｍ＋１），６０１．６（Ｍ−Ｂｏｃ＋１）。
【０２９３】
化合物Ａ９ａの調製
化合物Ａ８Ａ（１７０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２８ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、０．１当量）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液にトリ−ｎ−ブチル−錫水素化物（７８μＬ、０．２９ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。反応混合物を脱気し、窒素で充填し戻した。反応をｒｔでＮ２雰囲気下において３〜４時間撹拌した。溶剤を除去し、粗生成物をシリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：１）により精製して、Ａ９ａ（１３０ｍｇ、８７％）を清透な油として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）δ７．１１〜７．０７（ｍ，１Ｈ），６．９７〜６．７０（ｍ，２Ｈ），６．６１〜６．４８（ｍ，２Ｈ），６．０３〜５．９７（ｍ，１Ｈ），５．１２〜４．８９（ｍ，１Ｈ），４．６３〜４．４９（ｍ，１Ｈ），４．２１〜４．０１（ｍ，２Ｈ），２．９３（ｓ，３Ｈ），２．８３（ｍ，３Ｈ），１．８３〜１．８１（ｂｓ，４Ｈ），１．４２（ｓ，１２Ｈ），１．２７〜１．１７（ｍ，６Ｈ），０．８７〜０．０．８１（ｍ，６Ｈ），０．７８〜０．６３（ｍ，６Ｈ），０．６３（ｓ，６Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：６１７．６（Ｍ＋１）。
【０２９４】
実施例１ｄ
化合物１０１ａ（単一のジアステレオマー）のキラル合成
【化２４５】
2018508490.tif 000245
化合物１０１ａを化合物Ａ９ａからスキーム８に従って生成する。
【０２９５】
【化２４６】
2018508490.tif 000246
化合物Ａ１０ａの調製
Ａ９ａ（２７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の１ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中のアルゴン−フラッシュ溶液にトルエン（０．６ｍＬ、０．０６ｍｍｏｌ）中の１５％ｗ／ｖホスゲンを添加する。反応混合物をシールした試験管中において５０℃に４時間加熱し、周囲温度に冷却し、減圧中で揮発物を除去する。残渣に、Ｆｍｏｃ−バリン−シツルリン−ｐ−アミノベンジルアルコール（２６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の１ｍＬのＤＭＦ中の減圧乾燥した溶液を添加する。反応混合物を４５℃でアルゴン雰囲気下において６時間、次いで周囲温度で２４時間撹拌する。すべての揮発物を減圧中で除去した後、残渣をシリカゲル（９０：１０  ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ溶離液）で精製してＡ１０ａを得る。
【０２９６】
化合物Ａ１１ａの調製
Ａ１０ａのＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の溶液にピペリジン（０．１ｍＬ）を添加し、反応混合物を周囲温度で１時間撹拌する。すべての揮発物を減圧中で除去した後、残渣にＤＢＣＯ−スクシニルＮ−ヒドロキシスクシンイミジルエステル（３．６ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１ｍＬ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．００４ｍＬ、０．０２ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を周囲温度で２４時間撹拌する。すべての揮発物を減圧中で除去した後、残渣を、シリカゲル（９０：１０  ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ溶離液）で精製してＡ１１ａを得る。
【０２９７】
化合物１０１ａの調製
化合物Ａ１１ａ（７ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）を３：１：１  ＴＨＦ：ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）に溶解し、溶液を０℃に冷却する。固体ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１．７ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を周囲温度で一晩撹拌する。数マイクロリットルの氷酢酸を添加し、減圧中で揮発物を除去し、遊離酸１０１ａを、ultro 120（７μｍ）、１５０×２０ｍｍ  ＩＤカラム（水−アセトニトリル（１０ｍｍ  ＮＨ４ＯＡｃ）溶剤系、５０分間で１０％ＡＣＮから１００％ＡＣＮの勾配モード、１５ｍｌ／ｍｉｎ）を用いる逆相高速液体クロマトグラフィー（ＲＰ−ＨＰＬＣ）により精製する。
【０２９８】
Ａ１１ａ（５ｍｇ、０．００４）のＮ−保護酸をＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中に溶解し、溶液を０℃に冷却する。これに、ＨＣＯ２ＨのＣＨ２Ｃｌ２（０．０３９ｍＬ）中の０．２Ｍ溶液を添加し、反応混合物を周囲温度で一晩撹拌する。揮発物を減圧中で除去した後、遊離アミノ酸を、ultro 120（７μｍ）、１５０×２０ｍｍ  ＩＤカラム（水−アセトニトリル（１０ｍｍ  ＮＨ４ＯＡｃ）溶剤系、５０分間で１０％ＡＣＮから１００％ＡＣＮの勾配モード、１５ｍｌ／ｍｉｎ）を用いる逆相高速液体クロマトグラフィー（ＲＰ−ＨＰＬＣ）により精製して化合物１０１ａを得る。
【０２９９】
実施例１ｅ
化合物（１１０ａ）の合成
【化２４７】
2018508490.tif 000247
化合物（１１０ａ）をスキーム９に従って調製する。
【０３００】
【化２４８】
2018508490.tif 000248
化合物Ａ１４の調製：化合物Ａ１４を化合物Ａ１３から（化合物Ａ８ａに記載のものと同様の手法を用いて）化合物Ａ９ａに記載の方法により調製した。収率：白色のフォームとして３７９ｍｇ（４５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６０３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：６．９６〜７．１２（ｍ，１Ｈ），６．９１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．６６〜６．８０（ｍ，１Ｈ），６．５１〜６．６５（ｍ，１Ｈ），６．４１〜６．５０（ｍ，１Ｈ），５．９５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．３３（ｓ，１Ｈ），４．９４〜５．１１（ｍ，１Ｈ），４．９２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．５８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．６７（ｂｒ  ｓ，３Ｈ），２．７３〜２．９６（ｍ，７Ｈ），１．７５〜１．９８（ｍ，５Ｈ），１．７２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１．４９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），１．１８〜１．４５（ｍ，１５Ｈ），０．６０〜０．８６（ｍ，１７Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１７１．２，１６９．９，１６８．２，１６８．１，１５７．１，１４８．８，１４６．９，１３９．２，１３９．０，１３２．５，１３２．２，１２９．７，１１６．６，１１３．４，７９．８，６５．４，５５．９，５５．２，５２．０，４２．５，４２．５，３４．７，３４．３，３３．９，３１．０，３１．０，３０．２，３０．１，２８．３，２８．３，２６．５，２６．３，２６．２，１９．５，１９．４，１８．８，１８．５，１３．９，１３．８。
【０３０１】
化合物Ａ１５の調製：アルゴンでフラッシュしたＡ１４（６３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（０．８ｍＬ）中の氷冷した溶液にトリフルオロ酢酸（０．２ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）を添加した。氷浴を外し、反応を周囲温度で１時間撹拌した。揮発物を減圧中で除去して、Ａ１５を薄い黄色のガラスとして得、これをその後の反応に直接用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５０３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．３６（ｂｒ，３Ｈ），７．１９〜８．１４（ｍ，４Ｈ），６．５７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．０２〜４．４５（ｍ，３Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ），２．３８〜２．４８（ｍ，３Ｈ），１．７４〜１．８０ｓ（ｍ，３Ｈ），１．１８〜１．３８（ｍ，６Ｈ），０．８０〜０．９５（ｍ，１７Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１７０．９，１６８．２，１６１．５，１４５．３，１３９．２，１３８．０，１３１．５，１２６．８，１２２．３，１１７．２，８６．９，５２．１，４０．９，４０．５，３５．３，３４．４，３３．６，３１．４，２９．７，２８．２，２８．３，２７．５，２６．５，２６．４，２６．３，２６．２，１９．１，１８７，１８．４，１３．８。
【０３０２】
化合物Ａ１６の調製：化合物Ａ１６を化合物Ａ１０に記載の一般的な方法により化合物Ａ１５から調製した。収率：白色のフォームとして５２ｍｇ（５０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  １０４４（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｄ  ９．１０（ｂｒ，１Ｈ），７．８４（ｂｒｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４２〜７．３１（ｍ，７Ｈ），７．１１〜７．２３（ｍ，７Ｈ），６．９４〜６．９８（ｍ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．９４〜５．９６（ｍ，１Ｈ），４．８５〜５．１（ｍ，３Ｈ），４．６１〜４．８０（ｍ，２Ｈ），４．１５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．６０（ｄ  Ｊ＝３，６Ｈｚ，１Ｈ），２．８９〜３．０５（ｍ，５Ｈ），１．８０＝２．０９（ｍ，１０Ｈ），１．２８〜１．３６（ｍ，１０Ｈ），０．６６〜０．９９（ｍ，１７Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１７２．４，１７２．０，１７１．５，１７０．９，１６８．２，１５６．７，１５３．９，１４７．９，１４３．７，１４３．６，１４１．３，１３８．９，１３２．３，１２９．２，１２７．７，１２７．０，１２５．０，１２０．６７．１，６６．０，５４．７，５２．０，４９．６，４７．１，４１．２，３５．６，３５．１，３１．１，３１．０，２９．８，２９．２，２６．７，２１．７，１９．５，１９．３，１９．２，１９．０，１８．９，１８．１，１８．０，１３．８。
【０３０３】
化合物Ａ１７の調製：Ａ１６（５２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．４ｍＬ）中のアルゴン−フラッシュ溶液にＮ，Ｎ−ジエチルアミン（０．２ｍＬ、５ｍｍｏｌ）を添加し、反応を周囲温度で２時間撹拌した。揮発物を減圧中で除去し、残渣を、２〜１００％のクロロホルム中のメタノールの勾配を用いてシリカゲル（biotage isolera）で精製して、２３ｍｇの遊離アミンを白色の固体として得た。これを、２０分間で１０から９０％のＡ中のＢ（Ａ＝水中の１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ；Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ中の１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ）の線形勾配を用いるＲＰ−ＨＰＬＣ（    ×    ｍｍ  Ｃ１８  ５□□□でさらに精製し、２５４および２８０ｎＭで検出してＡ１７を得た：収率９．５ｍｇ、２４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ８２２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．１１（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｂｒ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．０１〜７．３（ｍ，４Ｈ），６．５７（ｄｄ，Ｊ＝１．４，９．５Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ），５．０４（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６（ｓ，３Ｈ），３．６３（ｓ，１Ｈ），３．２４（ｂｒ，１Ｈ），３．０５（ｓ，１Ｈ），３．０１，（ｄ  Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｂｒ，２Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ），１．９８（ｓ，３Ｈ），１．８０〜１．８４（ｍ，１Ｈ），１．４０（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，４Ｈ），１．３１（ｓ，６Ｈ），０．９２〜０．９３（ｍ，１３Ｈ），０．７９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，８Ｈ），０．７１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，４Ｈ）。
【０３０４】
（１１０ａ）の調製：アルゴン雰囲気下で化合物Ａ１７（９．８ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．１５０ｍＬ）中のジベンゾシクロオクチニルアジポイルＮ−ヒドロキシスクシンイミジルエステル（broadpharm 22447、７．７ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）と共に撹拌した。これにＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（．００６ｍＬ、０．０３６ｍｍｏｌ）を添加し、反応を周囲温度で３時間撹拌した。揮発物を減圧中で除去し、残渣を、２〜１０％のクロロホルム中のメタノールの勾配を用いてシリカゲルで部分的に精製した。生成物を含有する画分を減圧中で濃縮して、残渣ＭＳ  ｍ／ｚ  １１３７．４とした。この残渣（１０．６ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で３：１：１  ＴＨＦ：メタノール：水（０．５ｍＬ）中に溶解し、氷浴中で冷却し、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（２．６ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を周囲温度で一晩平衡化させた。揮発物を減圧中で除去し、残渣を上記のとおりＲＰ−ＨＰＬＣにより精製して、凍結乾燥後に（１１０ａ）（２．１ｍｇ、０．００２ｍｍｏｌ）を綿状の白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  １１２３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．０２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），９．６７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．２５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５４〜７．７０（ｍ，４Ｈ），７．２９〜７．５４（ｍ，９Ｈ），７．０６〜７．２７（ｍ，３Ｈ），６．４０〜６．５０（ｍ，１Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），５．０５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ），４．９１（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２５〜４．４９（ｍ，２Ｈ），４．０６〜４．２４（ｍ，２Ｈ），３．６０〜２．９９（ｍ，幅広の水エンベロープ），２．９９（ｍ，３Ｈ），２．６９〜２．８２（ｍ，３Ｈ），２．５６〜２．４９（ｍ，ＤＭＳＯエンベロープ），２．４２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．１２〜２．２９（ｍ，３Ｈ），１．９０〜２．１１（ｍ，６Ｈ），１．７３〜１．９０（ｍ，６Ｈ），１．１５〜０．７６（ｍ，１８Ｈ），０．７２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ）。
【０３０５】
実施例１ｆ
化合物（１１１ａ）の合成
【化２４９】
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化合物（１１１ａ）をスキーム１０に従って調製した。
【化２５０】
2018508490.tif 000250
化合物Ａ１９の調製：エチル（Ｓ，Ｅ）−４−（（Ｒ）−２−（（Ｓ）−３−（３−アミノフェニル）−３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタンアミド）−Ｎ，３，３−トリメチルブタンアミド）−２，５−ジメチルヘキサ−２−エノエート
Teflonでコーティングされた磁気攪拌棒を備えるオーブン乾燥した５０ｍＬの一首丸底フラスコに化合物Ａ１８（２００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１．０当量）乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）を仕込み、清透な溶液を氷浴で０℃に冷却し、これに１ｍＬのトリフルオロ酢酸を添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。その後、ＬＣ−ＭＳは反応の完了を示した。溶剤を減圧下で除去し、粗材料を１６時間凍結乾燥して、化合物Ａ１９（１６７ｍｇ、１００％）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：５１７．５（Ｍ＋１）。
【０３０６】
化合物Ａ２０の調製：エチル（Ｓ，Ｅ）−４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−（３−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−３−メチルブタンアミド）プロパンアミド）フェニル）−３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタンアミド）−Ｎ，３，３−トリメチルブタンアミド）−２，５−ジメチルヘキサ−２−エノエート
Teflonでコーティングされた磁気攪拌棒を備えるオーブン乾燥した５０ｍＬの一首丸底フラスコに化合物Ａ１９（７０ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ、１当量）、Ｆｍｏｃ−バリン−アラニン−ＯＨ（６７ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ、１．２当量）および１ｍＬの無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを仕込む。得られた清透な溶液を氷浴で０℃に冷却し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７２μＬ、０．４０５ｍｍｏｌ、３当量）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロリン酸（ＨＡＴＵ）（６２ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ、１．２当量）を反応に順次添加した。反応混合物を室温で一晩にわたりＮ２雰囲気下において撹拌した。ＬＣ−ＭＳは反応の完了を示した。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）の添加により失活させ、次いでＣＨ２Ｃｌ２（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、次いで減圧下で乾燥するまで濃縮した。粗生成物を、ultro 120（７μｍ）Ｃ１８Ｑ、１５０×２０ｍｍ  ＩＤカラム、以下を用いる溶剤系、溶剤Ａ：１０ｍｍ  ＮＨ４ＯＡｃを含有する水；溶剤Ｂ：１０ｍｍ  ＮＨ４ＯＡｃを含有するアセトニトリル、２０分間で１０％溶剤Ｂから９０％溶剤Ｂの勾配モード、１０ｍＬ／ｍｉｎ）を用いる分取逆相高速液体クロマトグラフィーにより精製し、純粋な画分を回収し、凍結乾燥して、化合物Ａ２０（８６ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ、７０％）を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：９０９．５（Ｍ＋１）。
【０３０７】
化合物Ａ２１の調製：
Teflonでコーティングされた磁気攪拌棒を備えるオーブン乾燥した２５ｍＬの一首丸底フラスコに化合物Ａ２０（８０ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）、乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）を仕込み、この清透な溶液にピペリジン（０．５ｍＬ）を添加し、反応混合物を周囲温度で１時間にわたりＮ２雰囲気下において撹拌した。ＬＣ−ＭＳは反応の完了を示し、すべての揮発物を減圧下で除去した。粗遊離アミンを、ultro 120（７μｍ）Ｃ１８Ｑ、１５０×２０ｍｍ  ＩＤカラム、以下を用いる溶剤系、溶剤Ａ：１０ｍｍ  ＮＨ４ＯＡｃを含有する水；溶剤Ｂ：１０ｍｍ  ＮＨ４ＯＡｃを含有するアセトニトリル、２０分間で１０％溶剤Ｂから９０％溶剤Ｂの勾配モード、１０ｍＬ／ｍｉｎ）を用いる分取逆相高速液体クロマトグラフィーにより精製し、純粋な画分を回収し、凍結乾燥して、遊離アミンＡ２０ａ（５１ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ、８５％）を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：６８８（Ｍ＋１）。
【０３０８】
Teflonでコーティングされた磁気攪拌棒を備えるオーブン乾燥した２５ｍＬの一首丸底フラスコに遊離アミンＡ２０ａ（５１ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）を仕込んだ。ＤＢＣＯアジピニルＮ−ヒドロキシスクシンイミジルエステル（４１ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４０μＬ、０．２２ｍｍｏｌ）を順次添加した。反応混合物をアルゴンでフラッシュし、周囲温度で３時間にわたりＮ２雰囲気下において撹拌した。ＬＣ−ＭＳは反応の完了を示した。すべての揮発物を減圧中で除去した後、残渣を、ultro 120（７μｍ）Ｃ１８Ｑ、１５０×２０ｍｍ  ＩＤカラム、以下を用いる溶剤系、溶剤Ａ：１０ｍｍ  ＮＨ４ＯＡｃを含有する水；溶剤Ｂ：１０ｍｍ  ＮＨ４ＯＡｃを含有するアセトニトリル、２０分間で１０％Ｂ溶剤から９０％溶剤Ｂの勾配モード、１０ｍＬ／ｍｉｎ）を用いる逆相高速液体クロマトグラフィーにより精製し、純粋な画分を回収し、凍結乾燥して、化合物Ａ２１ａ（５２ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ、７０％）を白色の粉末として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：１００３．８（Ｍ＋１）。
【０３０９】
化合物（１１１ａ）の調製：
Teflonでコーティングされた磁気攪拌棒を備えるオーブン乾燥した２５ｍＬの一首丸底フラスコに化合物Ａ２１（５０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌｅ、１当量）、ＴＨＦ：ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ（３：１：１）（１ｍＬ）を仕込む。清透な溶液を氷浴で０℃に冷却した。固体ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１６ｍｇ、０．３４９ｍｍｏｌ、７当量）を添加し、反応を室温でＮ２雰囲気下において７時間撹拌し、その後、ＬＣ−ＭＳは反応の完了を示し、揮発物を減圧中で除去し、粗材料を、ultro 120（７μｍ）Ｃ１８Ｑ、１５０×２０ｍｍ  ＩＤカラム、以下を用いる溶剤系、溶剤Ａ：１０ｍｍ  ＮＨ４ＯＡｃを含有する水；溶剤Ｂ：１０ｍｍ  ＮＨ４ＯＡｃを含有するアセトニトリル、２０分間で１０％溶剤Ｂから９０％溶剤Ｂの勾配溶離モード、１０ｍＬ／ｍｉｎ）を用いる逆相高速液体クロマトグラフィーにより精製し、純粋な画分を回収し、凍結乾燥して、化合物（１１１ａ）（３４ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ、７０％）を白色の粉末として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：９７４．５（Ｍ＋１）．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．７８〜９．６３（ｂｄ，１Ｈ），８．３４〜８．１０（ｍ，１Ｈ），７．８２〜７．６８（２Ｈ），７．５８〜７．３５（ｍ，８Ｈ），７．３４〜７．１８（ｍ，４Ｈ），７．１６〜７．０８（ｍ，４Ｈ），６．５３〜６．５２（ｍ，１Ｈ）４．９８〜４．９３（ｍ，１Ｈ），４．８５（ｍ，１Ｈ），４．７１（ｂｒｄ，１Ｈ），４．３６〜４．２６（ｍ，１．５Ｈ），４．０９〜４．０４（ｍ，１Ｈ），３．６７〜３．４７（ｍ，２Ｈ），３．１２（ｂｒｄ，１Ｈ），２．９１〜２．８７（ｍ，３Ｈ），２．１３〜２．０２（ｍ，２Ｈ），１．９６〜１．７８（ｍ，９Ｈ），１．７４〜１．６１（ｍ，５Ｈ），１．３１〜１．０３（ｍ，１６Ｈ），０．９０〜０．６７（ｍ，１５Ｈ）。
【０３１０】
実施例１ｇ
化合物（１０９ａ）の合成
【化２５１】
2018508490.tif 000251
化合物（１０９ａ）をスキーム１１ａおよび１１ｂに従って調製した。
【０３１１】
【化２５２】
2018508490.tif 000252
Ａ２２の調製：Ａ２２を文献に記載の方法の簡単な適応により調製した。（例えば、Florent et al 1998, J Med Chem 41, 3572；およびJeffrey et al 2006, Biocong Chem 17, 831）を参照のこと。ＬＣ−ＭＳ：ＴＲ９．２１  ｍｉｎ．ｍ／ｚ７６３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１２】
【化２５３】
2018508490.tif 000253
化合物Ａ２３の調製：（２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（２−（３−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）プロパンアミド）−４−（（（（３−（（Ｒ）−４−（（（Ｓ）−１−（（（Ｓ，Ｅ）−６−エトキシ−２，５−ジメチル−６−オキソヘキサ−４−エン−３−イル）（メチル）アミノ）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−２−メチル−３−（メチルアミノ）−４−オキソブタン−２−イル）フェニル）カルバモイル）オキシ）メチル）−６−メチルフェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート
Teflonでコーティングされた磁気攪拌棒を備えるオーブン乾燥した２５ｍＬの圧力容器に化合物Ａ１９（２５ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ、１当量）および１ｍＬの無水ＣＨ２Ｃｌ２を仕込み、これにトルエン（０．７ｍＬ）中の１５％ｗ／ｖホスゲンをｒｔで添加した。反応混合物をアルゴンでフラッシュし、これを、シールした容器中において１７時間にわたりｒｔで撹拌し、次いで減圧下で濃縮して揮発物を除去し、高減圧下で少なくとも２時間乾燥させた。この残渣に化合物Ａ２２（４４ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。この混合物を１ｍＬの無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中に溶解した。反応混合物を４５℃で２時間、次いで周囲温度で１２時間撹拌した。すべての揮発物を減圧下で除去した後、残渣を、ultro 120（７μｍ）Ｃ１８Ｑ、１５０×２０ｍｍ  ＩＤカラム、以下を用いる溶剤系、溶剤Ａ：１０ｍｍ  ＮＨ４ＯＡｃを含有する水；溶剤Ｂ：１０ｍｍ  ＮＨ４ＯＡｃを含有するアセトニトリル、２０分間で１０％溶剤Ｂから９０％溶剤Ｂの勾配溶離モード、１０ｍＬ／ｍｉｎ）を用いる逆相高速液体クロマトグラフィーにより精製し、純粋な画分を回収し、凍結乾燥して、化合物Ａ２３（２５ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ、７０％）を白色の粉末として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：１３０５．８（Ｍ＋１）。
【０３１３】
化合物（１０９ａ）の調製：
Teflonでコーティングされた磁気攪拌棒を備えるオーブン乾燥した２５ｍＬの一首丸底フラスコに化合物Ａ２３（２３ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）、乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）を仕込み、この清透な溶液にピペリジン（０．２ｍＬ）を添加し、反応混合物を周囲温度で１時間にわたりＮ２雰囲気下において撹拌し、すべての揮発物を減圧下で除去した。粗生成物をＴＨＦ：ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ（３：１：１）（１ｍＬ）に溶解した。清透な溶液を氷浴で０℃に冷却した。固体ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（８ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ、１０当量）を添加し、反応を室温でＮ２雰囲気下において７時間撹拌し、その後、ＬＣ−ＭＳは反応の完了を示し、揮発物を減圧中で除去し、粗材料を、ultro 120（７μｍ）Ｃ１８Ｑ、１５０×２０ｍｍ  ＩＤカラム、以下を用いる溶剤系、溶剤Ａ：１０ｍｍ  ＮＨ４ＯＡｃを含有する水；溶剤Ｂ：１０ｍｍ  ＮＨ４ＯＡｃを含有するアセトニトリル、２０分間で１０％溶剤Ｂから９０％溶剤Ｂの勾配溶離モード、１０ｍＬ／ｍｉｎ）を用いる逆相高速液体クロマトグラフィーにより精製し、純粋な画分を回収し、凍結乾燥して、化合物Ａ２３ａ（８ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ、５０％）を白色の粉末として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：９１５．７（Ｍ＋Ｈ），８９７．７（Ｍ−Ｈ２Ｏ＋Ｈ）。
【０３１４】
Teflonでコーティングされた磁気攪拌棒を備えるオーブン乾燥した１０ｍＬの一首丸底フラスコに遊離アミンＡ２３ａ（８ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）を仕込んだ。ＤＢＣＯアジピニルＮ−ヒドロキシスクシンイミジルエステル（５ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．３ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０μＬ、０．０３３ｍｍｏｌ）を順次添加した。反応混合物をアルゴンでフラッシュし、周囲温度で３時間にわたりＮ２雰囲気下において撹拌した。ＬＣ−ＭＳは反応の完了を示した。すべての揮発物を減圧中で除去した後、残渣を、ultro 120（７μｍ）Ｃ１８Ｑ、１５０×２０ｍｍ  ＩＤカラム、以下を用いる溶剤系、溶剤Ａ：１０ｍｍ  ＮＨ４ＯＡｃを含有する水；溶剤Ｂ：１０ｍｍ  ＮＨ４ＯＡｃを含有するアセトニトリル、２０分間で１０％Ｂ溶剤から９０％溶剤Ｂの勾配モード、１０ｍＬ／ｍｉｎ）を用いる逆相高速液体クロマトグラフィーにより精製し、純粋な画分を回収し、凍結乾燥して、化合物（１０９ａ）（５ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ、５０％）を白色の粉末として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：１２３０．８（Ｍ＋Ｈ），１２１２．８（Ｍ−Ｈ２Ｏ＋Ｈ）．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．６１〜９．５５（ｍ，２Ｈ），７．８５（ｂｓ，２Ｈ），７．８０（ｂｄ，１Ｈ），７．６１〜６．９７（ｍ，１５Ｈ），６．６４〜６．５０（ｍ，２Ｈ），６．０２（ｂｓ，１Ｈ），５．４８（ｂｓ，１Ｈ），５．１７〜４．８９（ｍ，６Ｈ），４．８５〜４．７６（ｂｔ，１Ｈ），４．７１〜４．６２（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｂｓ，１Ｈ），３．６９〜３．６６（ｍ，３Ｈ），３．１０（ｂｓ，２Ｈ），２．８９（ｂｓ，３Ｈ），２．２９〜２．２６（ｍ，１９Ｈ），２．１３〜２．００（ｍ，Ｈ），１．９６〜１．５６（ｍ，１８Ｈ），１．８０〜１．０２（ｍ，１４Ｈ），０．８９（ｂｓ，１０Ｈ），０．７０（ｄ，３Ｈ），０．６６（ｄ，３Ｈ）。
【０３１５】
実施例１ｈ
化合物（１１１ａ）の合成
化合物（１１１ａ）をスキーム１２および１３に従って調製した。
【０３１６】
【化２５４】
2018508490.tif 000254
化合物Ａ８ａの調製：エチル（６Ｓ，９Ｓ，１２Ｓ，Ｅ）−６−（２−（３−（（（アリルオキシ）カルボニル）アミノ）フェニル）プロパン−２−イル）−９−（ｔ−ブチル）−１２−イソプロピル−２，２，５，１１，１４−ペンタメチル−４，７，１０−トリオキソ−３−オキサ−５，８，１１−トリアザペンタデカ−１３−エン−１５−オエート
Teflonでコーティングされた磁気攪拌棒を備えるオーブン乾燥した１００ｍＬの一首丸底フラスコに乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の化合物Ａ７ａ（１．１ｇ、２．７０ｍｍｏｌｅ、１当量、内部で調製した）、乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）および化合物Ｂ８（１．００ｇ、３．２４ｍｍｏｌｅ、１．２当量、内部で調製した）を仕込む。得られた清透な溶液を氷浴で０℃に冷却し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．５ｍＬ、８．１ｍｍｏｌｅ、３当量）および（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロリン酸（ＰｙＢＯＰ、１．７ｇ、３．２４ｍｍｏｌ、１．２当量）を、冷却した溶液に順次添加した。反応混合物を室温で一晩にわたりＮ２雰囲気下において撹拌した。ＬＣ−ＭＳは反応の完了を示した。反応を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）を滴下することにより失活させ、次いでＣＨ２Ｃｌ２（２×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、次いで減圧下で乾燥するまで濃縮した。粗生成物を、teledyne iscoシステムにおけるフラッシュシリカカラムクロマトグラフィー（４０ｇシリカフラッシュカラム、勾配：ヘキサンから３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、化合物Ａ８ａ（１．２ｇ、１．７１ｍｍｏｌ、６３％）を無色の粘性の油として得、これを静置させたところ、ゆっくりと固化してオフホワイトの固体が得られた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：７０１．５（Ｍ＋１）。
【０３１７】
化合物Ａ９ａの調製：エチル（６Ｒ，９Ｓ，１２Ｓ，Ｅ）−６−（２−（３−アミノフェニル）プロパン−２−イル）−９−（ｔ−ブチル）−１２−イソプロピル−２，２，５，１１，１４−ペンタメチル−４，７，１０−トリオキソ−３−オキサ−５，８，１１−トリアザペンタデカ−１３−エン−１５−オエート
Teflonでコーティングされた磁気攪拌棒を備えるオーブン乾燥した１００ｍＬの一首丸底フラスコに化合物Ａ８ａ（１．２ｇ、１．７１ｍｍｏｌ、１．０当量、内部で調製した）、乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）を仕込む。この清透な溶液にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．９８ｇ、０．８５６ｍｍｏｌｅ、０．５当量）およびトリ−ｎ−ブチル−錫水素化物（０．５５ｍＬ、２．０５ｍｍｏｌｅ、１．２当量）を、室温で、Ｎ２雰囲気下において順次添加した。添加が完了したら、反応混合物をアルゴンでフラッシュし、次いで室温でＮ２雰囲気下において撹拌した。ＬＣ−ＭＳ＆ＴＬＣ（１：１  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）は、反応が４時間で完了したことを示した。溶剤を減圧下で除去し、得られた粗材料を、teledyne iscoシステムにおけるフラッシュカラムクロマトグラフィー（４０ｇシリカフラッシュカラム、勾配：ヘキサンから５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、化合物Ａ９ａ（０．９５ｇ、１．５４ｍｍｏｌｅ、収率：９０％）を泡沫状のオフホワイトの固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：６１７．３（Ｍ＋１）。
【０３１８】
【化２５５】
2018508490.tif 000255
化合物Ａ１９の調製：エチル（Ｓ，Ｅ）−４−（（Ｒ）−２−（（Ｓ）−３−（３−アミノフェニル）−３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタンアミド）−Ｎ，３，３−トリメチルブタンアミド）−２，５−ジメチルヘキサ−２−エノエート
Teflonでコーティングされた磁気攪拌棒を備えるオーブン乾燥した５０ｍＬの一首丸底フラスコに乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中の化合物Ａ９ａ（２００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１．０当量）を仕込み、清透な溶液を氷浴で０℃に冷却し、これに１ｍＬのトリフルオロ酢酸を添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。その後、ＬＣ−ＭＳは反応の完了を示した。溶剤を減圧下で除去し、粗材料を１６時間凍結乾燥して、化合物Ａ１９（１６７ｍｇ、１００％）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：５１７．５（Ｍ＋１）。
【０３１９】
化合物Ａ１８の調製：エチル（Ｓ，Ｅ）−４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−（３−（（（（４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−３−メチルブタンアミド）−５−ウレイドペンタンアミド）ベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）フェニル）−３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタンアミド）−Ｎ，３，３−トリメチルブタンアミド）−２，５−ジメチルヘキサ−２−エノエート
Teflonでコーティングされた磁気攪拌棒を備えるオーブン乾燥した５０ｍＬの圧力容器に化合物Ａ１９（１６７ｍｇ、０．３２３ｍｍｏｌ、１当量）（＊＊注記：化合物Ａ１９は、使用前に凍結乾燥機のポンプ下に１５時間乾燥させた）および４ｍＬの無水ＣＨ２Ｃｌ２を仕込み、これにトルエン（５ｍＬ）中の１５％ｗ／ｖホスゲンをｒｔで添加した。反応混合物をアルゴンでフラッシュし、これをシールした容器中において１７時間にわたりｒｔで撹拌し、次いで減圧下で濃縮して揮発物を除去し、高減圧下で少なくとも２時間乾燥させた。この残渣にＦｍｏｃバリン−シツルリン−ｐ−アミノベンジルアルコール（２５３ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、１．３当量）を添加した。この混合物を３ｍＬの無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中に溶解した。反応混合物を４５℃で２時間、次いで周囲温度で１２時間撹拌した。すべての揮発物を減圧下で除去した後、残渣を、teledyne iscoにおけるフラッシュカラムクロマトグラフィー（２４ｇシリカフラッシュカラム、勾配：ＣＨ２Ｃｌ２から１２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、化合物Ａ１８（２４７ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ、６７％）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：１１４４．７（Ｍ＋１）。
【０３２０】
化合物Ａ２５の調製：
Teflonでコーティングされた磁気攪拌棒を備えるオーブン乾燥した５０ｍＬの一首丸底フラスコに化合物Ａ１８（２４０ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）、乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）を仕込み、この清透な溶液にピペリジン（１．５ｍＬ）を添加し、反応混合物を周囲温度で１時間にわたりＮ２雰囲気下において撹拌した。ＬＣ−ＭＳは反応の完了を示し、すべての揮発物を減圧下で除去した。粗遊離アミンを、ultro 120（７μｍ）Ｃ１８Ｑ、１５０×２０ｍｍ  ＩＤカラム、以下を用いる溶剤系、溶剤Ａ：１０ｍｍ  ＮＨ４ＯＡｃを含有する水；溶剤Ｂ：１０ｍｍ  ＮＨ４ＯＡｃを含有するアセトニトリル、２０分間で１０％溶剤Ｂから９０％溶剤Ｂの勾配モード、１０ｍＬ／ｍｉｎ）を用いる分取逆相高速液体クロマトグラフィーにより精製し、純粋な画分を回収し、凍結乾燥して、遊離アミンＡ２４（１６４ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ、８５％）を白色の固体として得た。
【０３２１】
Teflonでコーティングされた磁気攪拌棒を備えるオーブン乾燥した５０ｍＬの一首丸底フラスコに遊離アミンＡ２４（１６４ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）を仕込んだ。ＤＢＣＯスクシニルＮ−ヒドロキシスクシンイミジルエステル（１２６ｍｇ、０．３１３ｍｍｏｌ）、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１１０μＬ、０．６２７ｍｍｏｌ）を順次添加した。反応混合物をアルゴンでフラッシュし、周囲温度で３時間にわたりＮ２雰囲気下において撹拌した。ＬＣ−ＭＳは反応の完了を示した。すべての揮発物を減圧中で除去した後、残渣を、ultro 120（７μｍ）Ｃ１８Ｑ、１５０×２０ｍｍ  ＩＤカラム、以下を用いる溶剤系、溶剤Ａ：１０ｍｍ  ＮＨ４ＯＡｃを含有する水；溶剤Ｂ：１０ｍｍ  ＮＨ４ＯＡｃを含有するアセトニトリル、２０分間で１０％Ｂ溶剤から９０％溶剤Ｂの勾配モード、１０ｍＬ／ｍｉｎ）を用いる逆相高速液体クロマトグラフィーにより精製し、純粋な画分を回収し、凍結乾燥して、化合物Ａ２５（１７７ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ、７０％）を白色の粉末として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：１２０９．６（Ｍ＋１）。
【０３２２】
Teflonでコーティングされた磁気攪拌棒を備えるオーブン乾燥した２５ｍＬの一首丸底フラスコに化合物Ａ２５（１７７ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌｅ、１当量）、ＴＨＦ：ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ（３：１：１）（５ｍＬ）を仕込む。清透な溶液を氷浴で０℃に冷却した。固体ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（４６ｍｇ、１．０２２ｍｍｏｌ、７当量）を添加し、反応を室温でＮ２雰囲気下において７時間撹拌し、その後、ＬＣ−ＭＳは反応の完了を示し、揮発物を減圧中で除去し、粗材料を、ultro 120（７μｍ）Ｃ１８Ｑ、１５０×２０ｍｍ  ＩＤカラム、以下を用いる溶剤系、溶剤Ａ：１０ｍｍ  ＮＨ４ＯＡｃを含有する水；溶剤Ｂ：１０ｍｍ  ＮＨ４ＯＡｃを含有するアセトニトリル、２０分間で１０％溶剤Ｂから９０％溶剤Ｂの勾配溶離モード、１０ｍＬ／ｍｉｎ）を用いる逆相高速液体クロマトグラフィーにより精製し、純粋な画分を回収し、凍結乾燥して、化合物（１０１ａ）（１３８ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ、８０％）を白色の粉末として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：１１８１．５（Ｍ＋１）。
【０３２３】
実施例１ｉ
当業者に公知である手法を用いて、xpress cf（商標）反応において抗体を発現させた（例えば、Cai et al. Biotechnol. 2015, 31(3), 823；およびZimmerman et al.  Bioconjugate Chem. 2014, 25, 351を参照のこと）。この作業のための細胞フリー抽出物は、アンバー終止コドンを解読するために、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）ＤｓｂＣおよびＦｋｐＡならびにＣＵＡ抗コドンを含有する直交ｔＲＮＡを過剰発現するよう操作したＯｍｐＴ感受性ＲＦ１弱毒化大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）菌株から形成した。抽出物を７５μＭのヨードアセトアミドでＲＴ（２０℃）において４５分間処理し、ＩｇＧ重鎖および軽鎖ＤＮＡ以外のすべての他のコンポーネントを含有するプレミックスに添加した。タンパク質合成反応中における最終濃度は以下のとおりであった：３０％（ｖ／ｖ）細胞抽出物、２ｍＭパラ−アジドメチルフェニルアラニン（ｐＡＭＦ）（ＲＳＰアミノ酸）、５μＭ改変ｐＡＭＦ−特定のアミノ−アシルｔＲＮＡシンセターゼ（ＦＲＳバリアント）、２ｍＭ  ＧＳＳＧ、８ｍＭグルタミン酸マグネシウム、１０ｍＭグルタミン酸アンモニウム、１３０ｍＭグルタミン酸カリウム、３５ｍＭピルビン酸ナトリウム、１．２ｍＭ  ＡＭＰ、０．８６ｍＭのＧＭＰ、ＵＭＰおよびＣＭＰの各々、２ｍＭアミノ酸（０．５ｍＭであるチロシンおよびフェニルアラニン以外）、４ｍＭシュウ酸ナトリウム、１ｍＭプレトシン、１．５ｍＭスペルミジン、１５ｍＭリン酸カリウム、１００ｎＭのＴ７  ＲＮＡＰ、１μｇ／ｍＬの抗ＣＤ７４軽鎖ＤＮＡ、および４μｇ／ｍＬの抗ＣＤ７４重鎖ＤＮＡ。部位特異的突然変異誘発を用いて、アンバー終止コドン（ＴＡＧ）をヌクレオチド配列に導入して、位置Ｓ７およびＦ４０４（それぞれ軽鎖および重鎖、カバット番号付け）でｐＡＭＦ非天然型アミノ酸についてコードした。細胞を含まない反応をプラスミドＤＮＡの添加により開始させ、３０℃で１６時間にわたり、１０ｍＬを含む１００×１０ｍｍのペトリ皿中でインキュベートした。
【０３２４】
細胞を含まない反応を１０，０００ｒｐｍで３０分間の遠心分離により清澄化した。清澄化した上澄を、標準的な洗浄および低ｐＨ溶離でProtein A mabselect sure（ge healthcare）に適用した。凝集物などの不純物を５０ｍＭのリン酸ナトリウム、２００ｍＭのアルギニン、ｐＨ６．５で平衡化した分取ＳＥＣ（sepax srt-10c）で除去した。サンプルの最終的な配合は、ダルベッコリン酸緩衝生理食塩水（１×ＤＰＢＳ）中において行った。
【０３２５】
ｐＡＭＦを含有する精製したＩｇＧを、歪みシクロオクチン試薬を伴う銅−フリークリックケミストリー（ＳｐＡＡＣ、菌株−促進アルキンアジド付加環化）を用いて細胞毒性テスト化合物に共役させた。簡単に説明すると、テスト化合物をＤＭＳＯに５ｍＭの最終濃度で溶解した。各化合物をＰＢＳ中の１ｍｇ／ｍＬの精製したタンパク質に１２〜１の薬物リンカー対抗体モル比で添加した。反応混合物をＲＴ（２０℃）で１７時間インキュベートした。過剰量遊離型薬物を、ＰＢＳ中において平衡化したzebaプレート（thermo scientific）により除去した。ＤＡＲ分析をＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ（Bruker autoflex Speed）により行った。共役したタンパク質を３７℃で１０分間にわたり１０ｍＭのＴＣＥＰにより水中で還元し、３０％アセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸中において５０μｇ／ｍＬの最終濃度に希釈した。サンプルをＳ−ＤＨＢ  ＭＡＬＤＩマトリックス（５０％アセトニトリル中に５０ｍｇ／ｍＬ、０．１％トリフルオロ酢酸）と１：１で組み合わせ、１μＬをＭＡＬＤＩ標的に適用し、減圧下で乾燥させた。各ＭＡＬＤＩスペクトルを線形モードの最大レーザ出力で５０００ショット分累積し、最終的なＤＡＲ分析を、共役種と非共役種とに係る相対的なピーク強度を比較することにより算出した。
【０３２６】
実施例１ｊ
化合物１のトラツズマブとの複合体を以下に記載のとおり調製した。
【０３２７】
化合物１０１または１０１ａをＤＭＳＯ中に５ｍＭの濃度に溶解した。溶液をＰＢＳ緩衝剤中の精製したＣ２２５  ＨＣ  Ｃ末端抗体に、化合物：抗体の１０：１モル比のために２００μＭの最終化合物濃度および３ｍｇ／ｍＬ（２０μＭ）の最終抗体濃度で添加した。混合物を周囲温度（２５℃）で１６時間インキュベートした。過剰量の化合物を、１×ＰＢＳ中で平衡化したzebaプレート（thermo scientific）を用いて除去した。
【０３２８】
この手法を用いて、化合物１０１および１０１ａをトラツズマブＨＣに対してＦ４０４で、かつトラツズマブＬＣに対してＳ７で共役させた。
【０３２９】
共役のための反応性アジド基を含有するトラツズマブを形成するために、分子の重鎖および軽鎖をコードするＤＮＡをｐＵＧ発現ベクターにクローン化した。ＴＡＧコドンをオーバーラップＰＣＲによって示されている位置に挿入した。終止コドンＴＡＡを用いて翻訳を終わらせた。
【０３３０】
タンパク質を発現させるために、細胞を含まない抽出物を室温に解凍し、５０μＭのヨードアセトアミドと共に３０分間インキュベートした。３０℃で１６時間以下にわたって実施した細胞を含まない反応は以下を含有していた：３０％（ｖ／ｖ）ヨードアセトアミド−処理抽出物と８ｍＭグルタミン酸マグネシウム、１０ｍＭグルタミン酸アンモニウム、１３０ｍＭグルタミン酸カリウム、３５ｍＭピルビン酸ナトリウム、１．２ｍＭ  ＡＭＰ、０．８６ｍＭのＧＭＰ、ＵＭＰおよびＣＭＰの各々、すべての１８種のアミノ酸について２ｍＭアミノ酸（ただし、０．５ｍＭで添加したチロシンおよびフェニルアラニンは除く）、４ｍＭシュウ酸ナトリウム、１ｍＭプレトシン、１．５ｍＭスペルミジン、１５ｍＭリン酸カリウム、１００ｎＭのＴ７  ＲＮＡＰ、２ｍＭ酸化（ＧＳＳＧ）グルタチオン、２ｍＭ  ｐアジドメチルフェニルアニン（ｐＡＭＦ）、２．５μＭアンバーサプレッサｔＲＮＡシンセターゼ。重鎖ＴＡＧバリアントプラスミドおよび野生型軽鎖プラスミドの濃度は、それぞれ７．５μｇ／ｍＬおよび２．５μｇ／ｍＬであった。
【０３３１】
非天然型アミノ酸を含有する抗体をmabselectにより精製し、Capto adhereにより精製し、使用までＢＳ緩衝剤中に保管した。
【０３３２】
抗ＣＤ７４細胞を含まない反応を１０，０００ｒｐｍ、３０分間の遠心分離により清澄化した。清澄化した上澄を標準的な洗浄および低ｐＨ溶離でProtein A mabselect sure（ge healthcare）に適用した。凝集物などの不純物を、５０ｍＭのリン酸ナトリウム、２００ｍＭのアルギニン、ｐＨ６．５で平衡化した分取ＳＥＣ（sepax srt-10c）で除去した。サンプルの最終的な配合は、ダルベッコリン酸緩衝生理食塩水（１×ＤＰＢＳ）中において行った。
【０３３３】
実施例１ｋ
非天然アミノ酸による抗ＣＤ７４抗体の生成
以下の変更をした以外は既述のとおり、xpress cf（商標）反応において抗体を発現させた。この作業のための細胞フリー抽出物は、アンバー終止コドンを解読するために、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）ＤｓｂＣおよびＦｋｐＡならびにＣＵＡ抗コドンを含有する直交ｔＲＮＡを過剰発現するよう操作したＯｍｐＴ感受性ＲＦ１弱毒化大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）菌株から形成した。抽出物を７５μＭのヨードアセトアミドで、ＲＴ（２０℃）で４５分間処理し、ＩｇＧ重鎖および軽鎖ＤＮＡ以外のすべての他のコンポーネントを含有するプレミックスに添加した。タンパク質合成反応中における最終濃度は以下のとおりであった：３０％（ｖ／ｖ）細胞抽出物、２ｍＭパラ−アジドメチルフェニルアラニン（ｐＡＭＦ）（ＲＳＰアミノ酸）、５μＭ改変ｐＡＭＦ−特定のアミノ−アシルｔＲＮＡシンセターゼ（ＦＲＳバリアント）、２ｍＭ  ＧＳＳＧ、８ｍＭグルタミン酸マグネシウム、１０ｍＭグルタミン酸アンモニウム、１３０ｍＭグルタミン酸カリウム、３５ｍＭピルビン酸ナトリウム、１．２ｍＭ  ＡＭＰ、０．８６ｍＭのＧＭＰ、ＵＭＰおよびＣＭＰの各々、２ｍＭアミノ酸（０．５ｍＭであるチロシンおよびフェニルアラニン以外）、４ｍＭシュウ酸ナトリウム、１ｍＭプレトシン、１．５ｍＭスペルミジン、１５ｍＭリン酸カリウム、１００ｎＭのＴ７  ＲＮＡＰ、１μｇ／ｍＬの抗ＣＤ７４軽鎖ＤＮＡ、および４μｇ／ｍＬの抗ＣＤ７４重鎖ＤＮＡ。部位特異的突然変異誘発を用いて、アンバー終止コドン（ＴＡＧ）をヌクレオチド配列に導入して、位置Ｓ７およびＦ４０４（それぞれ軽鎖および重鎖、カバット番号付け）でｐＡＭＦ非天然型アミノ酸についてコードした。細胞を含まない反応をプラスミドＤＮＡの添加により開始させ、３０℃で１６時間にわたり、１０ｍＬを含む１００×１０ｍｍのペトリ皿中でインキュベートした。
【０３３４】
抗ＣＤ７４細胞を含まない反応を１０，０００ｒｐｍ、３０分間の遠心分離で清澄化した。清澄化した上澄を標準的な洗浄および低ｐＨ溶離でProtein A mabselect sure（ge healthcare）に適用した。凝集物などの不純物を、５０ｍＭのリン酸ナトリウム、２００ｍＭのアルギニン、ｐＨ６．５で平衡化した分取ＳＥＣ（sepax srt-10c）で除去した。サンプルの最終的な配合は、ダルベッコリン酸緩衝生理食塩水（１×ＤＰＢＳ）中において行った。
【０３３５】
ＥＵ番号スキームで重鎖残基４０４、２４１および２２２、ならびにカバットまたはコティア番号付けスキームで軽鎖残基７の位置に非天然型アミノ酸を有する抗体を調製した。１種の抗体は、位置４０４以上で残基（５６）を含み、および４種の抗体は、位置４０４、２４１、２２２（重鎖）および７（軽鎖）の各々以上で残基（３０）を含んでいた。各抗体は、図２Ａに示されているとおり、少なくとも４００ｍｇ／Ｌの合計収率で発現され、および無処置のＩｇＧは図２Ｂに示されているとおり、sds-pageにより検出された。
【０３３６】
抗体−ＰＥＧ４−メイタンシン複合体の生成
修飾アミノ酸残基３０（すなわちパラ−アジド−メチル−Ｌ−フェニルアラニン、またはｐＡＭＦ）を重鎖中のＥＵ位置４０４に含有する精製した抗ＣＤ７４  ＩｇＧを実施例２に従って得た。抗ＣＤ７４  ＩｇＧを歪みシクロオクチン試薬を用いてヘミアステリンに共役させて、複合体Ａを得た。
【０３３７】
簡単に説明すると、以下：
【化２５６】
2018508490.tif 000256
に係るＤＢＣＯ−ｖａｌ−ｃｉｔ−ｐＡＢ−ヘミアステリンをＤＭＳＯに５ｍＭの最終濃度で溶解した。化合物をＰＢＳ中の１ｍｇ／ｍＬの精製したタンパク質に１２〜１の薬物対抗体モル比で添加した。反応混合物をＲＴ（２０℃）で１７時間インキュベートした。過剰量遊離型薬物を、ＰＢＳ中において平衡化したzebaプレート（thermo scientific）により除去した。
【０３３８】
ＤＡＲ分析をＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ（Bruker autoflex Speed）により行った。共役したタンパク質を３７℃で１０分間にわたり１０ｍＭのＴＣＥＰにより水中で還元し、３０％アセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸中において５０μｇ／ｍＬの最終濃度に希釈した。サンプルをＳ−ＤＨＢ  ＭＡＬＤＩマトリックス（５０％アセトニトリル中に５０ｍｇ／ｍＬ、０．１％トリフルオロ酢酸）と１：１で組み合わせ、１μＬをＭＡＬＤＩ標的に適用し、減圧下で乾燥させた。各ＭＡＬＤＩスペクトルを線形モードの最大レーザ出力で５０００ショット分累積し、最終的なＤＡＲ分析を、重鎖および軽鎖の両方の共役および非共役質量に係る相対的なピーク高さを比較することにより算出した。
【０３３９】
ピーク強度により、ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦは１．８８の薬物対抗体比（ＤＡＲ）を示した。２種の位置異性体としての複合体Ａ：
【化２５７】
2018508490.tif 000257
である。
【０３４０】
実施例２ａ
腫瘍細胞株アッセイ
概要
化合物１の２種のジアステレオマー（［Ｓ，Ｓ，Ｓ］および［Ｒ，Ｓ，Ｓ］）を、Ｈｅｒ２を発現する乳癌株細胞、ＣＤ７４発現性および非発現性株細胞、ならびにＣＤ３０発現性および非発現性株細胞に対してアッセイした。Ｈｅｒ２発現性株細胞は、それぞれ高、中および低Ｈｅｒ２発現性であるＳＫＢＲ３、ＭＤＡ−ＭＢ−４５３およびＭＤＡ−ＭＢ−４６８を含んでいた。ＣＤ７４発現性および非発現性株細胞は、それぞれＣＤ７４発現性および非発現性であるＳＵ−ＤＨＬ６およびＯＰＭ２を含んでいた。ＣＤ３０発現性および非発現性株細胞は、それぞれＣＤ３０発現性および非発現性であるＬ５４０およびラージ細胞を含んでいた。
【０３４１】
［Ｓ，Ｓ，Ｓ］化合物１は、［Ｒ，Ｓ，Ｓ］化合物１と比較した場合、これらの腫瘍株細胞のパネルに対して２０倍強力である（平均ＩＣ５０約１ｎＭ）ことが見出された。
【０３４２】
方法
テスト化合物の細胞毒性効果を細胞増殖アッセイで評価した。付着癌株細胞（ＳＫＢＲ３、ＭＤＡ−ＭＢ４３５、ＭＤＡ−ＭＢ−４６８、ＨＣＴ１１６、ＨＴ２９、Ｓｋｃｏ１およびＭＤＡ−ＭＢ−４５３）をatccから入手し、１０％加熱非働化したウシ胎児血清（hyclone; thermo scientific; waltham, ma）、２ｍＭのglutamax（invitrogen; carlsbad, ca）および１×ペニシリン／ストレプトマイシン（cellgro-mediatech; manassas, va）を補った高グルコースＤＭＥＭ／Ｆ１２（５０／５０）培地（cellgro-mediatech; manassas, va）中において維持した。懸濁株細胞（ＳＵ−ＤＨＬ−６およびＯＰＭ−２）をatccから入手し、２０％加熱非働化したウシ胎児血清（hyclone; thermo scientific; waltham, ma）、２ｍＭのglutamax（invitrogen; carlsbad, ca）および１×ペニシリン／ストレプトマイシン（cellgro-mediatech; manassas, va）を補った高グルコースＲＰＭＩ培地（cellgro-mediatech; manassas, va）中において維持した。
【０３４３】
付着細胞について、アッセイの前日に４０μＬの体積中の合計で１０００個の細胞を９６ウェルハーフエリア平底白色ポリスチレンプレートに播種した。懸濁細胞について、アッセイの当日に４０μＬの体積中の合計で２００００個の細胞を９６ウェルハーフエリア平底白色ポリスチレンプレートに播種した。
【０３４４】
テスト化合物を培地中において２倍の濃度で配合し、multiscreen HTS 96-Well Filter Plates（millipore; billerica, ma）を通してろ過した。ろ過滅菌した化合物を培地中に段階希釈し、４０μＬの化合物を処理ウェルに添加した。付着細胞について、プレートをＣＯ２インキュベータ中において９６時間にわたり３７℃で培養した。懸濁細胞について、インキュベーション時間は７２時間であった。細胞生存性の計測について、８０μＬのcell titer-glo（登録商標）試薬（promega corp.; madison, wi）を各ウェルに添加し、プレートを製品の説明書のとおり処理した。
【０３４５】
相対発光をenvision（登録商標）プレートリーダ（perkin-elmer; waltham, ma）で計測した。相対発光読み取り値を、未処理の細胞を対照として用いて生存率に転換した。データを、graphpad Prism（graphpad v 5.00, Software San Diego, CA）を使用し、ｌｏｇ（阻害因子）対応答、可変勾配、４パラメータ適合式を用いて非線形回帰分析で適合させた。データを化合物の投与量（ｎＭ）に対する相対的細胞生存性割合として表記した。Prismにより算出した細胞致死性ＩＣ５０を用いて、各株細胞に対する各化合物の効力を評価した。
【０３４６】
結果
テストした癌株細胞のすべてについて、［Ｓ，Ｓ，Ｓ］化合物１（細胞致死性ＩＣ５０は０．７４ｎＭ〜９．１８ｎＭの範囲であった）は、［Ｒ，Ｓ，Ｓ］化合物１（細胞致死性ＩＣ５０は１２．２１ｎＭ〜９１．５３ｎＭの範囲であった）と比較した場合に１０〜２０倍強力であることが見出された。
【０３４７】
トラツズマブ複合体に対する結果を図１および表１に示す。ヘミアステリン誘導体［Ｓ，Ｓ，Ｓ］および［Ｒ，Ｓ，Ｓ］化合物１に対する結果を図２ａ〜ｃおよび表２に示す。
【０３４８】
【表１】
2018508490.tif 000258
【０３４９】
【表２】
2018508490.tif 000259
【０３５０】
実施例２ｂ
腫瘍細胞株アッセイ
標的陽性および標的陰性細胞に対するテスト化合物の細胞毒性効果を細胞増殖アッセイで計測した。腫瘍株細胞は、american type culture collection (atcc)から入手し、１０％加熱非働化したウシ胎児血清、１％ペニシリン／ストレプトマイシンおよび２ｍｍｏｌ／ＬのL-glutamaxを補ったHam’s F-12：高グルコースＤＭＥＭ（５０：５０）グルコース培地中において維持した。標的陽性および陰性細胞（ウェル当たり合計で６２５個の細胞）を２５μＬの体積で３８４ウェル平底白色ポリスチレンプレートに播種した。細胞をＣＯ２インキュベータ中において３７℃で一晩付着させた。ＡＤＣバリアントをＤＭＥＭ／Ｆ１２培地中において２倍の濃度で配合し、multiscreen HTS 96-Well Filter Platesを通してろ過した。ろ過滅菌したＡＤＣを段階希釈（１：３）し、２５μＬの希釈サンプルを各処理ウェルに加えた。次いで、プレートをＣＯ２インキュベータ中において１２０時間にわたり３７℃で培養した。細胞生存性の計測について、３０μＬのcell titer-glo（登録商標）試薬（promega corp）を各ウェルに添加し、プレートを製品の説明書のとおり処理した。相対発光をenvision（登録商標）プレートリーダ（perkin-elmer; waltham, ma）で計測した。相対発光読み取り値を、未処理の細胞を対照として用いて生存率に転換した。データを、graphpad Prism（graphpad v 5.00, Software; San Diego, CA）を使用し、ｌｏｇ（阻害因子）対応答、可変勾配、４パラメータ適合式を用いて非線形回帰分析で適合させた。データをＡＤＣの投与量（ｎＭ）に対する相対的細胞生存性％として表記した。
【０３５１】
結果
【０３５２】
【表３】
2018508490.tif 000260
【０３５３】
【表４】
2018508490.tif 000261
【０３５４】
実施例２ｃ
細胞結合および細胞致死性
複合体Ａを、以下の方法により、ＣＤ７４を発現する細胞を結合および死滅能を評価した。テストした株細胞は、Ｂ−リンパ腫、多発性骨髄腫および白血病細胞を含んでいた。対照は共役されていない抗ＣＤ７４抗体を含んでいた。
【０３５５】
細胞結合アッセイ
株細胞を、２０％加熱非働化したウシ胎児血清（hyclone; thermo scientific; waltham, ma）、２ｍＭのglutamax（invitrogen; carlsbad, ca）および１×ペニシリン／ストレプトマイシン（cellgro-mediatech; manassas, va）を補ったＲＰＭＩ（高グルコース（cellgro-mediatech; manassas, va））中において維持した。細胞を収穫し、ＦＡＣＳ緩衝剤（１％ウシ血清アルブミンを補ったＤＰＢＳ緩衝剤）中に再懸濁させた。合計で２００，０００個の細胞／ウェルを、抗ＣＤ７４リードＳＰ７９１９（ａｎｔｉ−ＣＤ７４  ｌｅａｄ  ＳＰ７９１９）の段階希釈を伴いながら、共役させずに６０分間にわたり氷上でインキュベートした。細胞を氷冷したＦＡＣＳ緩衝剤で２回洗浄し、氷上においてさらに６０分間、５μｇ／ｍｌのalexa 647で標識化したロバ抗ヒトＩｇＧ抗体（jackson immune-research）と共にインキュベートした。未染色の細胞と、二次抗体単独で染色された細胞とを対照として用いた。次いで、サンプルを、ＦＡＣＳ緩衝剤を用いて２回洗浄し、bd facs cantoシステムを用いて分析した。平均蛍光強度をgraphpad Prismにおいて、一サイト特異的結合式により、非線形回帰分析を用いて適合させた。データを抗体濃度（ｎＭ）に対する相乗平均蛍光強度として表記した。
【０３５６】
細胞致死性アッセイ
遊離型薬物リンカーおよび複合体の細胞毒性効果を細胞増殖アッセイで計測した。アッセイの当日に２５μｌの体積中の合計で１２５００個の細胞を３８４ウェル平底白色ポリスチレンプレートに播種した。遊離型薬物リンカーおよび複合体は、２×開始濃度（遊離型薬物リンカーについて１０００ｎＭおよびＡＤＣについて１００ｎＭ）でＲＰＭＩ培地において配合し、multiscreen HTS 96-Well Filter Plates（millipore）を通してろ過した。ろ過滅菌した共役リード抗体を無菌条件下で段階希釈（１：３）し、処理ウェルに加えた。プレートを、ＣＯ２インキュベータ中において７２時間にわたり３７℃で培養した。細胞生存性の計測について、３０μｌのcell titer-glo（登録商標）試薬（promega corp.）を各ウェルに添加し、プレートを製品の説明書のとおり処理した。相対発光をenvision（登録商標）プレートリーダ（perkin-elmer; waltham, ma）で計測した。相対発光読み取り値を、未処理の細胞を対照として用いて生存率に転換した。データを、graphpad Prismを使用し、ｌｏｇ（阻害因子）対応答、可変勾配、４パラメータ適合式を用いて非線形回帰分析で適合させた。データを遊離型薬物リンカーまたは複合体の投与量（ｎＭ）に対する相対的細胞生存性％として表記した。
【０３５７】
複合体Ａを、ＣＤ７４を発現する細胞を結合および死滅させる能力について評価した。テストした株細胞は、Ｂ−リンパ腫、多発性骨髄腫および白血病細胞を含んでいた。対照は共役されていない抗ＣＤ７４抗体を含んでいた。結果が以下の表にまとめられている。
【０３５８】
【表５】
2018508490.tif 000262
【０３５９】
特許請求される主題を種々の実施形態の観点から説明したが、その趣旨から逸脱することなく、種々の変更形態、置換形態、省略形態および改変形態がなされ得ることを当業者は理解するであろう。従って、特許請求される主題の範囲は、その均等物を含む以下の特許請求の範囲によってのみ限定されることが意図されている。