【手続補正書】
【提出日】平成20年10月31日(2008.10.31)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
神経変性疾病、神経変性関連疾病、発達障害又はガンの治療のための医薬組成物であって、式(I)
【化１】
2008519825.tif 000001
の化合物（ここで、n及びmは、同一又は異なり、且つ2以上の整数を独立に表し、生じた炭化水素鎖は、酸素、窒素及び硫黄から選択される１以上のヘテロ原子を任意的に含んでもよく、
R1、R2、R3及びR4は互いに独立して、
−  水素原子、
−  直鎖又は分岐した、飽和又は不飽和の(C1-C7)アルキル基、
−  (C1-C7)アルキルカルボニル基、
−  アリール基、
−  アラルキル基、ここでアリール基は(C1-C7)アルキレン架橋残基に結合されている、
−  ヘテロアリール基
を表し、
ここで、各(C1-C7)アルキル基は、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、アミノ基、(C1-C7)アルキルアミノ基、(C1-C7)アルコキシ基、第三級ブトキシカルボニルアミノ基、HO-(C1-C8)アルキル基、H2N-(C1-C8)アルキル基、HO-(C=O)-基、(C1-C8)アルキル-O-(C=O)-基、(C1-C8)アルキル-(C=O)-基、(C1-C8)アルキル-(C=O)-(C1-C8)アルキル基、HSO3(C1-C8)アルキル基、H2N-(C=O)-基及びH2N-(C=O)-(C1-C8)アルキル基から選択される、１以上の同一又は異なる基によって置換されていてもよく、
ここで、アリール基が、ベンジル、フェニル、ビフェニル、アントリル、フェニルベンジル、フルオレニル、ナフチル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、インデニル又はインダニル基から選択され、
ここで、ヘテロアリール基が、芳香族単環、芳香族二環、芳香族三環であり、又は環のうちの１つ又は２つが芳香族であり且つ他の環が、該環系内に酸素、窒素及び硫黄から選択される同一の又は異なる１つ、２つ又は３つのヘテロ原子を含む部分的に水素化されたC5〜C14であるところの二環若しくは三環から選択され、
ここで、これらアリール又はヘテロアリール基のうちの各１つが、ハロゲン、ヒドロキシ基、(C1-C7)アルキル基、(C1-C7)アルコキシ基、(C7-C13)アリールアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、(C1-C7)アルキルアミノ基、HO-(C1-C8)アルキル基、H2N-(C1-C8)アルキル基、HO-(C=O)-基、(C1-C8)アルキル-O-(C=O)基、(C1-C8)アルキル-(C=O)-基、(C1-C8)アルキル-(C=O)-(C1-C8)アルキル基、HSO3(C1-C8)アルキル基、H2N-(C=O)基及びH2N-(C=O)-(C1-C8)アルキル基から選択される同一の又は異なる１以上の置換を含んでもよく、
ここで、(R1及びR2)及び／又は(R3及びR4)は互いに独立に、芳香族の又は部分的に若しくは完全に水素化された、環系内に酸素、窒素及び硫黄から選択される同一の又は異なる１つ、２つ又は３つのヘテロ原子を任意的に含むC4〜C14単環を形成していてもよく、
ただし、R1、R2、R3及びR4から選択される残基のせいぜい２つが水素原子を同時に表し、且つ(R1及びR2)又は(R3及びR4)が水素原子を同時に表さない）、又は
医薬的に許容されうる酸とのその塩を含む上記医薬組成物。
【請求項２】
nが2〜8の範囲であることを特徴とする、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
nとmが同一であることを特徴とする、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
n及びmが、2、3又は4に等しいことを特徴とする、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
神経変性疾病が、アルツハイマー病であることを特徴とする、請求項１〜４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
神経変性疾病がAPP機能障害を有する関連する障害によって識別される疾患であることを特徴とする、請求項１〜４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
式(I)の化合物は、R1及びR3が水素原子であり、並びにR2及びR4が同一であり且つ水素原子と異なることを特徴とする、請求項１〜６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
R2及びR4が、
−  クロロキノリニル基、例えば7-クロロキノリン-4-イル、
−  ピリジニルメチル基、例えばピリジン-3-イルメチル、
−  ハロゲンの原子及びメトキシ基から選択される基によってフェニル基で一又は二置換されていてもよいベンジル基、例えば、4-メトキシベンジル、3,4-ジメトキシベンジル、4-クロロベンジル及び4-フルオロベンジル、
−  キノリニルメチル基、例えばキノリン-4-イルメチル、及び
−  (C1-C7)アルキル基、例えばシクロプロピルメチル、イソブチル、2-エチルブチル及びn-ヘプチル
から選択されることを特徴とする、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
式(I)の化合物は、R1及びR3が水素原子であり、並びにR2及びR4が異なり且つ水素原子を表さないことを特徴とする、請求項１〜６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
R2がヘテロアリール基、例えば7-クロロキノリン-4-イルであり、並びにR4基は(C1-C7)アルキル基、例えばシクロプロピルメチル基、イソブチル基、第三級ブチルメチル基及びシクロヘキシルメチル基であることを特徴とする、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
式(I)の化合物は、R1が水素原子であり、R2が水素原子と異なり、並びにR3及びR4が同一であり且つ水素原子と異なることを特徴とする、請求項１〜６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
R3及びR4が、(C1-C7)アルキル基、例えばイソブチル基若しくはシクロプロピルメチル基であり、又は窒素原子とともに飽和又は不飽和の複素環を形成し、
並びにR2が、
−  ベンズイミダゾール基、例えばベンズイミダゾール-2-イル基、
−  ピリミジン基、例えばピリミジン-2-イル基、
−  ピラジニル基、例えばピラジン-2-イル基、
−  プリン基、例えばプリン-6-イル基、
−  キノリニル基、
−  クロロキノリニル基、例えば7-クロロキノリン-4-イル基、
−  アクリジン基、例えば6-クロロ-2-メトキシアクリジン-9-イル基、
−  ハロゲンの原子及びメトキシ基から選択される基によってフェニル基で一又は多置換されていてもよいベンジル基、例えば4-メトキシベンジル基、3,4-ジメトキシベンジル基、4-クロロベンジル基及び4-フルオロベンジル基、
−  ピリジニルメチル基、例えばピリジン-4-イルメチル基、及び
−  チアゾリルメチル基、例えばチアゾール-2-イルメチル基
から選択される基を表すことを特徴とする、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
式(I)の化合物は、R1が水素原子であり、並びにR2、R3及びR4が互いに異なり且つ水素原子を表さないことを特徴とする、請求項１〜６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
式(I)の化合物は、R1、R2、R3及びR4が同一であることを特徴とする、請求項１〜６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記化合物が、
・  1,4-ビス{3-[N-(7-クロロキノリン-4-イル)アミノ]プロピル}ピペラジン、
・  1,4-ビス{3-[N-(ピリド-3-イルメチル)アミノ]プロピル}ピペラジン、
・  1,4-ビス{3-[N-(3,4-ジメトキシベンジル)アミノ]プロピル}ピペラジン、
・  1,4-ビス{3-[4-クロロベンジル)アミノ]プロピル}ピペラジン、
・  1,4-ビス{3-[N-(キノール-4-イルメチル)アミノ]プロピル}ピペラジン、
・  1,4-ビス{3-[N-(4-メトキシベンジル)アミノ]プロピル}ピペラジン、
・  1,4-ビス{3-[N-(シクロプロピルメチル)アミノ]プロピル}ピペラジン、
・  1,4-ビス{3-[N-(イソブチル)アミノ]プロピル}ピペラジン、
・  1,4-ビス{3-[N-(2-エチルブチル)アミノ]プロピル}ピペラジン、
・  1,4-ビス{3-[N-(n-ヘプチル)アミノ]プロピル}ピペラジン、
・  1,4-ビス{3-[N-(4-フルオロベンジル)アミノ]プロピル}ピペラジン、
・  N4-[3-(4-{3-[(シクロプロピルメチル)アミノ]プロピル}ピペラジノ)プロピル]-7-クロロキノリン-4-アミン、
・  N4-[3-(4-{3-(イソブチルアミノ)プロピル}ピペラジノ)プロピル]-7-クロロキノリン-4-アミン、
・  N4-[3-(4-{3-(第三級ペンチルアミノ)プロピル}ピペラジノ)プロピル]-7-クロロキノリン-4-アミン、
・  N4-[3-(4-{3-(シクロヘキシルメチルアミノ)プロピル}ピペラジノ)プロピル]-7-クロロキノリン-4-アミン、
・  N4-(3-{4-[3-(ジイソブチルアミノ)プロピル]ピペリザノ}プロピル)-ベンズイミダゾール-2-アミン、
・  N4-(3-{4-[3-(ジイソブチルアミノ)プロピル]ピペリザノ}プロピル)-ピリミジン-2-アミン、
・  N4-(3-{4-[3-(ジイソブチルアミノ)プロピル]ピペリザノ}プロピル)-ピラジン-2-アミン、
・  N4-(3-{4-[3-(ジイソブチルアミノ)プロピル]ピペリザノ}プロピル)-プリン-6-アミン、
・  N4-[3-{4-[3-(ジイソブチルアミノ)プロピル]ピペリザノ}プロピル)-7-クロロキノリン-4-アミン、
・  N4-[3-(4-{3-[ジ(シクロプロピルメチル)アミノ]プロピル}ピペリザノ)プロピル]-7-クロロキノリン-4-アミン、
・  N4-[3-(4-{3-[ジ(シクロプロピルメチル)アミノ]プロピル}ピペリザノ)プロピル]-6-クロロ-2-メトキシアクリジン-9-アミン、
・  N4-[3-(4-{3-[ジイソブチルアミノ]プロピル}ピペリザノ)プロピル]-4-ベンジルオキシアミン、
・  N4-[3-(4-{3-[ジイソブチルアミノ]プロピル}ピペリザノ)プロピル]-4-ピリジニルメチルアミン、
・  N4-[3-(4-{3-[ジイソブチルアミノ]プロピル}ピペリザノ)プロピル]-4-フルオロベンジルアミン、
・  N4-[3-(4-{3-[ジイソブチルアミノ]プロピル}ピペリザノ)プロピル]-4-クロロベンジルアミン、
・  N4-[3-(4-{3-[ジイソブチルアミノ]プロピル}ピペリザノ)プロピル]-2-チアゾリルメチルアミン、
・  N1-[3-(4-3-[(7-クロロ-4-キノリル)アミノ]プロピルピペリザノ)プロピル]-N1-シクロプロピル-メチルシクロプロパン-1-カルボキサミド、
・  第三級ブチル-N-3-[[3-(4-3-[(7-クロロ-4-キノリル)アミノ]プロピルピペラジノ)プロピル](シクロプロピルメチル)アミノ]-3-オキソプロピルカルバメート、
・  5-{[3-(4-[3-(7-クロロ-4-キノリル)アミノ]プロピルピペラジノ)プロピル](シクロプロピルメチル)アミノ}ペンタンニトリル、
・  第三級ブチル-N-3-{[3-(4-[3-(7-クロロ-4-キノリル)アミノ]プロピルピペラジノ)プロピル](シクロプロピルメチル)アミノ}プロピルカルバメート、
・  1,4-ビス(3-[ジイソブチルアミノ]プロピル)ピペラジン、
・  1,4-ビス(3-[ジシクロプロピルメチルアミノ]プロピル)ピペラジン、
・  1,4-ビス{2-[4-クロロベンジル)アミノ]エチル}ピペラジン、
・  1,4-ビス{2-[4-フルオロベンジル)アミノ]エチル}ピペラジン、
・  1,4-ビス{4-[4-クロロベンジル)アミノ]ブチル}ピペラジン、
・  1,4-ビス{4-[4-フルオロベンジル)アミノ]ブチル}ピペラジン、
・  N-(7-クロロキノリン-4-イル)-N-3-[4-(3-ピロリジン-1-イル-プロピル)ピペラジン-1-イル]プロピルアミン、
・  N-(7-クロロキノリン-4-イル)-N-3-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロピル)ピペラジン-1-イル]プロピルアミン、
・  N-3-[4-(3-アゼパン-1-イルプロピル)ピペラジン-1-イル]プロピル-N-(7-クロロ-4-キノリル)-アミン、
・  {3-[4-(3-ジイソブチルアミノ-プロピル)-ピペラジン-1-イル]-プロピル}-(6-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-アミン、
・  {3-[4-(3-ジイソブチルアミノ-プロピル)-ピペラジン-1-イル]-プロピル}-(6-メトキシ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-アミン、
・  (1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-{3-[4-(3-ピロリジン-1-イル-プロピル)-ピペラジン-1-イル]-プロピル}-アミン、
・  (1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-{3-[4-(3-イソブチルアミノ-プロピル)-ピペラジン-1-イル]-プロピル}-アミン、
・  1,4-ビス{3-[N-(1H-ベンズイミダゾール-2-イル)アミノ]プロピル}ピペラジン 、
・  1,4-ビス{3-[N-(アントラ-9-イルメチル)アミノ]プロピル}ピペラジン、
・  1,4-ビス{3-[N-(ベンジル)アミノ]プロピル}ピペラジン、
・  1,4-ビス{3-[N-(4-ニトロベンジル)アミノ]プロピル}ピペラジン、
・  1,4-ビス{3-[N-(ナフト-2-イルメチル)アミノ]プロピル}ピペラジン、
・  1,4-ビス{3-[N-(4-フェニルベンジル)アミノ]プロピル}ピペラジン、
・  1,4-ビス{3-[N-(3,4-ジベンジルオキシベンジル)アミノ]プロピル}ピペラジン、
・  1,4-ビス{3-[N-(フルオレン-2-イルメチル)アミノ]プロピル}ピペラジン、
・  1,4-ビス{3-[N-(ベンゾフル-2-イルメチル)アミノ]プロピル}ピペラジン、
・  1,4-ビス{3-[N-(キノール-2-イルメチル)アミノ]プロピル}ピペラジン、
から選択されることを特徴とする、請求項１〜６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
2008519825.tif 000002
2008519825.tif 000003
2008519825.tif 000004
2008519825.tif 000005
及び医薬的に許容されうる酸とのそれらの塩から選択される化合物。
【請求項１７】
医薬品として使用するための請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
一般式(II)の化合物
【化２】
2008519825.tif 000006
（ここで、n及びmは、同一又は異なり、且つ2以上の整数を独立に表し、生じた炭化水素鎖は、酸素、窒素及び硫黄から選択される１以上のヘテロ原子を任意的に含んでもよく、
Rは、
−直鎖又は分岐した、飽和又は不飽和の(C3-C8)アルキル基、
−アラルキル基、
−アリール基、又は
−ヘテロアリール基
から選択され、
ここで、(C3-C8)アルキル基は、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、アミノ基、(C1-C7)アルキルアミノ基、(C1-C7)アルコキシ基、第三級ブトキシカルボニルアミノ基、HO-(C1-C8)アルキル基、H2N-(C1-C8)アルキル基、HO-(C=O)-基、(C1-C8)アルキル-O-(C=O)-基、(C1-C8)アルキル-(C=O)-基、(C1-C8)アルキル-(C=O)-(C1-C8)アルキル基、HSO3(C1-C8)アルキル基、H2N-(C=O)-基及びH2N-(C=O)-(C1-C8)アルキル基から選択される１以上の同一又は異なる基によって置換されていてもよく、
ここで、アリール基が、ベンジル、フェニル、ビフェニル、ナフチル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、インデニル又はインダニルから選択され、
ここで、ヘテロアリール基が、芳香族単環、芳香族二環であり、又は環のうちの１つが芳香族であり且つ他の環が、該環系内に酸素、窒素及び硫黄から選択される同一の又は異なる１つ、２つ又は３つのヘテロ原子を含む部分的に水素化された5〜12の結合であるところの二環から選択され、
ここで、これらアリール又はヘテロアリール基のうちの各１つが、ハロゲン、ヒドロキシ基、(C1-C7)アルキル基、(C1-C7)アルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、及び(C1-C7)アルキルアミノ基、HO-(C1-C8)アルキル基、H2N-(C1-C8)アルキル基、HO-(C=O)-基、(C1-C8)アルキル-O-(C=O)-基、(C1-C8)アルキル-(C=O)-基、(C1-C8)アルキル-(C=O)-(C1-C8)アルキル基、HSO3(C1-C8)アルキル基、H2N-(C=O)-基及びH2N-(C=O)-(C1-C8)アルキルから選択される同一の又は異なるありうる１以上の置換基を含み、
ここで、(R1及びR2)及び／又は(R3及びR4)は互いに独立に、芳香族の又は部分的に水素化された、環系内に酸素、窒素及び硫黄から選択される同一の又は異なる１つ、２つ又は３つのヘテロ原子を任意的に含むC5〜C14単環を形成していてもよく、
ただし、Rがn-ヘキシル基を表し又はRが
2008519825.tif 000007
を表すところの化合物は除かれる）、及び医薬的に許容されうる酸とのその塩。
【請求項１９】
医薬品として使用するための請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
請求項１８に従う式(II)の化合物、及び請求項１６に従う化合物(1)〜(21)のいずれか一つ、医薬的に許容されうる酸とのそれらの塩、及びそれらの混合物から選択される活性成分を含む医薬組成物。
【請求項２１】
請求項１〜４及び７〜１５のいずれか一項に記載された式(I)の化合物を含む医学的診断のための組成物であって、式(I)の前記化合物がマーカー系を含むことを特徴とする前記組成物。
【請求項２２】
アミロイドタンパク質前駆体(APP)又はAPP様タンパク質の修飾と結びつけられた病理学的又は非病理学的状態のヒトにおける診断、特に神経変性問題のために意図された医用造影剤であって、マーカー系を含む請求項１〜４及び７〜１５のいずれか一項に記載された式(I)の化合物を含む上記医用造影剤。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１４５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１４５】
その観点の他に従うと、本発明は、本発明に従う式(II)の化合物、及び上記された化合物(1)〜(21)のいずれか一つ、医薬的に許容されうる酸とのそれらの塩、及びそれらの混合物から選択される活性成分を含む医薬組成物に関する。