【手続補正書】
【提出日】令和1年11月8日(2019.11.8)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療有効量の式（Ｉ）の化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、エステル、溶媒和物及び／またはプロドラッグと、免疫療法剤、抗がん剤、及び血管新生剤からなる群の１つ以上から選択される少なくとも１つの追加の治療的活性薬剤と、を含む医薬組み合わせであって、
【化１４】
2018534321.tif 000001
（Ｉ）
式中、
Ｘ１が、ＣＨまたはＮであり、
Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６及びＸ７が、独立して、ＮＲ４、ＣＨ２、ＣＨＱまたはＣ（Ｑ）２であり、但し、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６及びＸ７のうちの０個、１個または２個がＮＲ４であり、
Ａ及びＶが、独立して、Ｈ、ハロ、アジド、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＯＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｒ２、−ＳＲ２、−ＯＲ２、または−Ｒ３であり、
各Ｑが、独立して、ハロ、アジド、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＯＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｒ２、−ＳＲ２、−ＯＲ２、または−Ｒ３であり、
各−ＮＲ１Ｒ２において、Ｒ１及びＲ２がＮと一緒になり、任意選択で、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される追加のヘテロ原子を環員として含有する任意に置換されたアザ環式環を形成してもよく、
Ｒ１が、Ｈ、または１つ以上のハロゲン、もしくは＝Ｏで任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２が、Ｈ、またはＣ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、もしくはＣ２〜Ｃ１０ヘテロアルケニルであり、これらのそれぞれが１つ以上のハロゲン、＝Ｏ、または任意に置換された３〜７員の炭素環もしくは複素環で任意に置換されてもよく、
Ｒ３が、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ５〜Ｃ１０アリール、またはＣ６〜Ｃ１２アリールアルキル、もしくはこれらの異型であり、これらのそれぞれが、１つ以上のハロゲン、＝Ｏ、または任意に置換された３〜６員の炭素環もしくは複素環で任意に置換されてもよく、
各Ｒ４が、独立して、Ｈ、またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ７がＨであり、Ｒ８が、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、またはＣ２〜Ｃ１０ヘテロアルケニルであり、これらのそれぞれが１つ以上のハロゲン、＝Ｏ、または任意に置換された３〜７員の炭素環もしくは複素環で任意に置換されてもよく、あるいは−ＮＲ７Ｒ８において、Ｒ７及びＲ８はＮと一緒になり、任意選択で、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される追加のヘテロ原子を環員として含有する任意に置換されたアザ環式環を形成してもよく、
ｍが、０、１、２、３、または４であり、及び
ｎが、０、１、２、３、４、または５である、医薬組み合わせ。
【請求項２】
前記式（Ｉ）の化合物が、式（ＩＩ）によって表され、
【化１５】
2018534321.tif 000002
（ＩＩ）
式中、
Ａ及びＶが、独立して、Ｈ、ハロ、アジド、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＯＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｒ２、−ＳＲ２、−ＯＲ２、または−Ｒ３であり、
各Ｑが、独立して、ハロ、アジド、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＯＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｒ２、−ＳＲ２、−ＯＲ２、または−Ｒ３であり、
各−ＮＲ１Ｒ２において、Ｒ１及びＲ２がＮと一緒になり、任意選択で、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される追加のヘテロ原子を環員として含有する任意に置換されたアザ環式環を形成してもよく、
Ｒ１が、Ｈ、または１つ以上のハロゲン、もしくは＝Ｏで任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２が、Ｈ、またはＣ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、もしくはＣ２〜Ｃ１０ヘテロアルケニルであり、これらのそれぞれが１つ以上のハロゲン、＝Ｏ、または任意に置換された３〜７員の炭素環もしくは複素環で任意に置換されてもよく、
Ｒ３が、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ５〜Ｃ１０アリール、またはＣ６〜Ｃ１２アリールアルキル、もしくはこれらの異型であり、これらのそれぞれが、１つ以上のハロゲン、＝Ｏ、または任意に置換された３〜６員の炭素環もしくは複素環で任意に置換されてもよく、
各Ｒ４が、独立して、Ｈ、またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
ｍが、０、１、２、３、または４であり、
ｎが、０、１、２、３、４、または５であり、及び
ｐが、０、１、２、または３である、請求項１に記載の医薬組み合わせ。
【請求項３】
前記式（Ｉ）の化合物が、式（ＩＩＩ）によって表され、
【化１６】
2018534321.tif 000003
（ＩＩＩ）
式中、
Ａ及びＶが、独立して、Ｈ、ハロ、アジド、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＯＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｒ２、−ＳＲ２、−ＯＲ２、または−Ｒ３であり、
各Ｑが、独立して、ハロ、アジド、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＯＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｒ２、−ＳＲ２、−ＯＲ２、または−Ｒ３であり、
各−ＮＲ１Ｒ２において、Ｒ１及びＲ２はＮと一緒になり、任意選択で、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される追加のヘテロ原子を環員として含有する任意に置換されたアザ環式環を形成してもよく、
Ｒ１が、Ｈ、または１つ以上のハロゲン、もしくは＝Ｏで任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２が、Ｈ、またはＣ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、もしくはＣ２〜Ｃ１０ヘテロアルケニルであり、これらのそれぞれが１つ以上のハロゲン、＝Ｏ、または任意に置換された３〜７員の炭素環もしくは複素環で任意に置換されてもよく、
Ｒ３が、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ５〜Ｃ１０アリール、またはＣ６〜Ｃ１２アリールアルキル、もしくはこれらの異型であり、これらのそれぞれが、１つ以上のハロゲン、＝Ｏ、または任意に置換された３〜６員の炭素環もしくは複素環で任意に置換されてもよく、
各Ｒ４が、独立して、Ｈ、またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ７がＨであり、Ｒ８が、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、またはＣ２〜Ｃ１０ヘテロアルケニルであり、これらのそれぞれが１つ以上のハロゲン、＝Ｏ、または任意に置換された３〜７員の炭素環もしくは複素環で任意に置換されてもよく、
ｍが、０、１、２、３、または４であり、及び
ｎが、０、１、２、３、４、または５である、請求項１に記載の医薬組み合わせ。
【請求項４】
前記化合物が、化合物Ａ：
【化１７】
2018534321.tif 000004
化合物Ａ
である、請求項３に記載の医薬組み合わせ。
【請求項５】
前記式（Ｉ）の化合物及び前記少なくとも１つの追加の治療的活性薬剤が、単回投与形態であるか、または個別の投与形態である、請求項１に記載の医薬組み合わせ。
【請求項６】
前記個別の投与形態が、同じ投与モードまたは異なる投与モードを介して投与される、請求項５に記載の医薬組み合わせ。
【請求項７】
前記個別の投与形態が、同時投与、逐次投与、重複投与、間隔投与、連続投与、またはこれらの組み合わせを介して共投与される、請求項６に記載の医薬組み合わせ。
【請求項８】
前記少なくとも１つの追加の治療的活性薬剤が、少なくとも１つの免疫療法剤を含む、請求項１に記載の医薬組み合わせ。
【請求項９】
前記少なくとも１つの免疫療法剤が、モノクローナル抗体、免疫エフェクター細胞、養子免疫細胞移入、免疫毒素、ワクチン、またはサイトカインからなる群のうちの１つ以上から選択される、請求項８に記載の医薬組み合わせ。
【請求項１０】
前記少なくとも１つの免疫療法剤が、プログラム死−１（ＰＤ−１）とプログラム死リガンド−１（ＰＤ−Ｌ１）との間の相互作用を妨げる、抗体またはその抗原結合部分である、請求項８に記載の医薬組み合わせ。
【請求項１１】
前記少なくとも１つの免疫療法剤が、抗ＰＤ−１抗体、ＰＤ−１アンタゴニスト、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、ＰＤ−１の発現を標的とするｓｉＲＮＡ、ＰＤ−Ｌ１の発現を標的とするｓｉＲＮＡ、及びＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１のペプチド、断片、ドミナントネガティブ型、もしくは可溶型からなる群のうちの１つ以上から選択される、請求項８に記載の医薬組み合わせ。
【請求項１２】
前記抗ＰＤ−１抗体が、モノクローナル抗体である、請求項１１に記載の医薬組み合わせ。
【請求項１３】
前記抗ＰＤ−１抗体が、ヒト化抗体である、請求項１１に記載の医薬組み合わせ。
【請求項１４】
前記少なくとも１つの免疫療法剤が、ＣＴＬＡ−４アンタゴニスト、抗ＣＴＬＡ−４抗体、ＣＴＬＡ−４の発現を標的とするｓｉＲＮＡ、及びＣＴＬＡ−４のペプチド、断片、ドミナントネガティブ型、もしくは可溶型からなる群のうちの１つ以上から選択される、請求項８に記載の医薬組み合わせ。
【請求項１５】
前記モノクローナル抗体が、抗ＰＤ−１抗体、ニボルマブ、ランブロリズマブ、ピディリズマブ、ペンブロリズマブ、アレムツズマブ、ベバシズマブ、ブレンツキシマブ・ベドチン、セツキシマブ、ゲムツズマブ・オゾガマイシン、イブリツモマブ・チウキセタン、イピリムマブ、オファツムマブ、パニツムマブ、リツキシマブ、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレメリムマブ、リルルマブ、トレビリズマブ、ＡＢ１３４０９０、１１１５９−Ｈ０３Ｈ、１１１５９−Ｈ０８Ｈ、ＰＡ５−２９５７２、ＰＡ５−２３９６７、ＰＡ５−２６４６５、ＭＡ１−１２２０５、ＭＡ１−３５９１４、ＡＭＰ−２２４、ＭＤＸ−１１０５、ＭＥＤＩ４７３６、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＢＭＳ−９３６５５９、ＭＩＨ１、抗Ｂ７−Ｈ４、抗Ｂ７−Ｈ１、抗ＬＡＧ３、ＢＴＬＡ、抗Ｔｉｍ３、抗Ｂ７−ＤＣ、抗ＣＤ１６０、ＭＲアンタゴニスト抗体、抗４−１ＢＢ、抗ＯＸ４０、抗ＣＤ２７、ＣＤ４０アゴニスト抗体、クローンＵＣ１０−４Ｆ１０−１１、クローンＲＰＭ１−１４、クローン９Ｄ９、及びクローン１０Ｆ．９Ｇ２からなる群のうちの１つ以上から選択される、請求項９に記載の医薬組み合わせ。
【請求項１６】
前記モノクローナルが、ニボルマブ及びペンブロリズマブからなる群から選択される、請求項１５に記載の医薬組み合わせ。
【請求項１７】
前記モノクローナル抗体が、ニボルマブである、請求項１６に記載の医薬組み合わせ。
【請求項１８】
前記少なくとも１つの追加の治療的活性薬剤が、少なくとも１つの抗がん剤を含む、請求項１に記載の医薬組み合わせ。
【請求項１９】
前記少なくとも１つの抗がん剤が、アルキル化剤、代謝拮抗剤、ビンカアルカロイド、タキサン、トポイソメラーゼ阻害剤、抗腫瘍性抗生物質、チロシンキナーゼ阻害剤、免疫抑制性マクロライド、Ａｋｔ阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤、Ｈｓｐ９０阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＣＤＫ（サイクリン依存性キナーゼ）阻害剤、ＣＨＫ（チェックポイントキナーゼ）阻害剤、及びＰＡＲＰ（ポリ（ＤＰ−リボース）ポリメラーゼ）阻害剤からなる群のうちの１つ以上から選択される、請求項１８に記載の医薬組み合わせ。
【請求項２０】
前記少なくとも１つの抗がん剤が、ＰＩ３Ｋ阻害剤である、請求項１８に記載の医薬組み合わせ。
【請求項２１】
前記ＰＩ３Ｋ阻害剤が、イデラリシブである、請求項１９に記載の医薬組み合わせ。
【請求項２２】
前記少なくとも１つの抗がん剤が、ＰＡＲＰ阻害剤である、請求項１８に記載の医薬組み合わせ。
【請求項２３】
前記ＰＡＲＰ阻害剤が、オラパリブである、請求項２２に記載の医薬組み合わせ。
【請求項２４】
前記少なくとも追加の治療的活性薬剤が、少なくとも１つの抗血管新生剤を含む、請求項１に記載の医薬組み合わせ。
【請求項２５】
前記少なくとも１つの抗血管新生剤が、２−メトキシエストラジオール、ＡＧ３３４０、プリノマスタット、バチマスタット、ＢＡＹ  １２−９５６６、カルボキシアミドトリアゾール、ＣＣ−１０８８、デキストロメトロファン酢酸、ジメチルキサンテノン酢酸、ＥＭＤ  １２１９７４、エンドスタチン、ＩＭ−８６２、マリマスタット、マトリックスメタロプロテアーゼ、ペニシラミン、ＰＴＫ７８７／ＺＫ  ２２２５８４、ＲＰＩ.４６
１０、スクアラミン、乳酸スクアラミン、３−［２，４−ジメチルピロール−５−イル−メチル−イデニル］−２−インドリノン（ＳＵ５４１６）、（±）−サリドマイド、Ｓ−サリドマイド、Ｒ−サリドマイド、Ｏ−（クロロアセチルカルバモイル）フマギロール（ＴＮＰ−４７０）、コンブレタスタチン、パクリタキセル、タモキシフェン、ＣＯＬ−３、ネオバスタット、ＢＭＳ−２７５２９１、ＳＵ６６６８、２−ＭＥ、インターフェロン−アルファ、抗ＶＥＧＦ抗体、Ｍｅｄｉ−５２２（ビタキシンＩＩ）、ＣＡＩ（カルシウム流入の阻害剤）、セレキキシブ、インターロイキン−１２、ＩＭ８６２、アミロライド、アンジオスタチン（登録商標）タンパク質、アンジオスタチンＫ１−３、アンジオスタチンＫ１−５、カプトプリル、ＤＬ−アルファ−ジフルオロメチルオルニチン、ＤＬ−アルファ−ジフルオロメチルオルニチンＨＣｌ、Ｈｉｓ−Ｔａｇ（登録商標）エンドスタチン（商標）タンパク質、フマギリン、ハービマイシンＡ、４−ヒドロキシフェニルレチナミド、ガンマ−インターフェロン、ユグロン、ラミニン、ラミニンヘキサペプチド、ラミニンペンタペプチド、ラベンダスチンＡ、メドロキシプロゲステロン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ミノサイクリン、ミノサイクリンＨＣｌ、胎盤リボヌクレアーゼ阻害剤、スラミン、ナトリウム塩スラミン、ヒト血小板トロンボスポンジン、メタロプロテアーゼ１の組織阻害剤、メタロプロテアーゼ１の好中球顆粒球組織阻害剤、またはメタロプロテアーゼ２のリウマチ滑膜線維芽細胞組織阻害剤からなる群のうちの１つ以上から選択される、請求項２４に記載の医薬組み合わせ。
【請求項２６】
医薬的に許容される賦形剤または医薬的に許容される担体を更に含む医薬製剤である、請求項１に記載の医薬組み合わせ。
【請求項２７】
化合物Ａが、約１ｍｇ〜約５００ｍｇの量で存在する、請求項４に記載の医薬組み合わせ。
【請求項２８】
前記化合物が化合物Ａ：
【化１８】
2018534321.tif 000005
化合物Ａ
であり、前記少なくとも１つの追加の治療的活性薬剤が、ＰＡＲＰ阻害剤及び抗ＰＤ−１抗体からなる群のうちの１つ以上から選択される、請求項１に記載の医薬組み合わせ。
【請求項２９】
前記ＰＡＲＰ阻害剤が、オラパリブである、請求項２８に記載の医薬組み合わせ。
【請求項３０】
前記抗ＰＤ−１抗体が、ニボルマブである、請求項２８に記載の医薬組み合わせ。
【請求項３１】
対象における細胞増殖異常を治療または改善するための組成物であって、前記組成物が、式（Ｉ）の化合物
【化１９】
2018534321.tif 000006
（Ｉ）
あるいはその医薬的に許容される塩、エステル、溶媒和物及び／またはプロドラッグの投与を含み、
式中、
Ｘ１が、ＣＨまたはＮであり、
Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６及びＸ７が、独立して、ＮＲ４、ＣＨ２、ＣＨＱまたはＣ（Ｑ）２であり、但し、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６及びＸ７のうちの０個、１個または２個がＮＲ４であり、
Ａ及びＶが、独立して、Ｈ、ハロ、アジド、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＯＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｒ２、−ＳＲ２、−ＯＲ２、または−Ｒ３であり、
各Ｑが、独立して、ハロ、アジド、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＯＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｒ２、−ＳＲ２、−ＯＲ２、または−Ｒ３であり、
各−ＮＲ１Ｒ２において、Ｒ１及びＲ２がＮと一緒になり、任意選択で、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される追加のヘテロ原子を環員として含有する任意に置換されたアザ環式環を形成してもよく、
Ｒ１が、Ｈ、または１つ以上のハロゲン、もしくは＝Ｏで任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２が、Ｈ、またはＣ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、もしくはＣ２〜Ｃ１０ヘテロアルケニルであり、これらのそれぞれが１つ以上のハロゲン、＝Ｏ、または任意に置換された３〜７員の炭素環もしくは複素環で任意に置換されてもよく、
Ｒ３が、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ５〜Ｃ１０アリール、またはＣ６〜Ｃ１２アリールアルキル、もしくはこれらの異型であり、これらのそれぞれが、１つ以上のハロゲン、＝Ｏ、または任意に置換された３〜６員の炭素環もしくは複素環で任意に置換されてもよく、
各Ｒ４が、独立して、Ｈ、またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ７がＨであり、Ｒ８が、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、またはＣ２〜Ｃ１０ヘテロアルケニルであり、これらのそれぞれが１つ以上のハロゲン、＝Ｏ、または任意に置換された３〜７員の炭素環もしくは複素環で任意に置換されてもよく、あるいは−ＮＲ７Ｒ８において、Ｒ７及びＲ８はＮと一緒になり、任意選択で、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される追加のヘテロ原子を環員として含有する任意に置換されたアザ環式環を形成してもよく、
ｍが、０、１、２、３、または４であり、及び
ｎが、０、１、２、３、４、または５であり、
前記組成物が、放射線療法または少なくとも１つの追加の治療的活性薬剤と組み合わせて投与され、対象に前記組成物を投与する前、投与中、または投与された後に、前記放射線療法または少なくとも１つの追加の治療的活性薬剤が施されることを特徴とする、組成物。
【請求項３２】
前記細胞増殖異常が、がんである、請求項３１に記載の組成物。
【請求項３３】
前記がんが、ヘム関連癌、結腸直腸癌、卵巣癌、乳癌、子宮頸癌、肺癌、肝癌、膵臓癌、リンパ節の癌、大腸癌、前立腺癌、脳癌、頭頸部癌、骨癌、ユーイング肉腫、皮膚癌、腎臓癌、及び心臓癌からなる群から選択される、請求項３２に記載の組成物。
【請求項３４】
前記がんが、乳癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、肺癌、ユーニング肉腫、頭頸部癌、及び子宮頸癌からなる群から選択される、請求項３２に記載の組成物。
【請求項３５】
前記ヘム関連癌が、白血病、リンパ腫、骨髄腫、及び多発性骨髄腫からなる群から選択される、請求項３３に記載の組成物。
【請求項３６】
前記がんが、相同組換え（ＨＲ）依存的二本鎖切断（ＤＳＢ）修復を欠損するがんまたは非相同末端結合（ＮＨＥＪ）ＤＳＢ修復を欠損するがんである、請求項３２に記載の組成物。
【請求項３７】
前記対象が、ヒトである、請求項３３に記載の組成物。
【請求項３８】
前記１つ以上の追加の治療薬剤が、免疫療法剤、抗がん剤、及び血管新生剤からなる群のうちの１つ以上から選択される、請求項３３に記載の組成物。
【請求項３９】
前記化合物が、化合物Ａ：
【化２０】
2018534321.tif 000007
化合物Ａ
である、請求項３１に記載の組成物。
【請求項４０】
前記少なくとも１つの追加の治療的活性薬剤が、ＰＡＲＰ阻害剤及び抗ＰＤ−１抗体からなる群のうちの１つ以上から選択される、請求項３９に記載の組成物。
【請求項４１】
前記ＰＡＲＰ阻害剤が、オラパリブである、請求項４０に記載の組成物。
【請求項４２】
前記抗ＰＤ−１抗体が、ニボルマブである、請求項４０に記載の組成物。
【請求項４３】
前記少なくとも１つの免疫療法剤が、ＴＮＦ−αまたはＩＦＮ−γの内因性産生を誘導する、請求項８に記載の医薬組み合わせ。
【請求項４４】
前記化合物が、化合物Ａ：
化合物Ａ：
【化２１】
2018534321.tif 000008
化合物Ａ
であり、前記少なくとも１つの追加の治療的活性薬剤が、免疫療法剤から選択される、請求項１に記載の医薬組み合わせ。
【請求項４５】
前記免疫療法剤が、ＴＮＦ−αまたはＩＦＮ−γの内因性産生を誘導する、請求項４４に記載の医薬組み合わせ。
【請求項４６】
前記少なくとも１つの追加の治療的活性薬剤が、免疫療法剤から選択される、請求項３９に記載の組成物。
【請求項４７】
前記免疫療法剤が、ＴＮＦ−αまたはＩＦＮ−γの内因性産生を誘導する、請求項３９に記載の組成物。
【請求項４８】
前記ＰＡＲＰ阻害剤が、オラパリブ、ベリパリブ、タラゾパニブ、イニパリブ、ルカパリブ、２−［４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル］−５，６−ジヒドロイミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１，４］ベンゾジアゼピン−７（４Ｈ）−オン（ＡＧ１４３６１）、３−アミノベンズアミド（ＩＮＯ−１００１）、２−（２−フルオロ−４−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）フェニル）−３Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド（Ａ−９６６４９２）、Ｎ−（５，６−ジヒドロ−６−オキソ−２−フェナントリジニル）−２−アセトアミド塩酸塩（ＰＪ３４、ＰＪ３４  ＨＣｌ）、ＭＫ−４８２７、３，４−ジヒドロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−２−キナゾリンプロパンアミド（ＭＥ０３２８）、５−（２−オキソ−２−フェニルエトキシ）−１（２Ｈ）−イソキノリノン（ＵＰＦ−１０６９）、または４−［［４−フルオロ−３−［（４−メトキシ−１−ピペリジニル）カルボニル］フェニル］メチル］−１（２Ｈ）−フタラジノン（ＡＺＤ  ２４６１）から選択される、請求項２２に記載の医薬組み合わせ。
【請求項４９】
前記ＰＡＲＰ阻害剤が、オラパリブ、ベリパリブ、タラゾパニブ、イニパリブ、ルカパリブ、２−［４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル］−５，６−ジヒドロイミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１，４］ベンゾジアゼピン−７（４Ｈ）−オン（ＡＧ１４３６１）、３−アミノベンズアミド（ＩＮＯ−１００１）、２−（２−フルオロ−４−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）フェニル）−３Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド（Ａ−９６６４９２）、Ｎ−（５，６−ジヒドロ−６−オキソ−２−フェナントリジニル）−２−アセトアミド塩酸塩（ＰＪ３４、ＰＪ３４  ＨＣｌ）、ＭＫ−４８２７、３，４−ジヒドロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−２−キナゾリンプロパンアミド（ＭＥ０３２８）、５−（２−オキソ−２−フェニルエトキシ）−１（２Ｈ）−イソキノリノン（ＵＰＦ−１０６９）、または４−［［４−フルオロ−３−［（４−メトキシ−１−ピペリジニル）カルボニル］フェニル］メチル］−１（２Ｈ）−フタラジノン（ＡＺＤ  ２４６１）から選択される、請求項４０に記載の組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３８】
一実施形態では、本明細書に記載の方法は、該医薬組み合わせの１日に１〜４回、１週間に１〜６回、１ヶ月に１〜４回、週に１回、２週間に１回、３週間に１回、または１ヶ月に１回の投与に有用である。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
（項目１）
治療有効量の式（Ｉ）の化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、エステル、溶媒和物及び／またはプロドラッグと、免疫療法剤、抗がん剤、及び血管新生剤からなる群の１つ以上から選択される少なくとも１つの追加の治療的活性薬剤と、を含む医薬組み合わせであって、
【化１４】
2018534321.tif 000009
（Ｉ）
式中、
Ｘ１が、ＣＨまたはＮであり、
Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６及びＸ７が、独立して、ＮＲ４、ＣＨ２、ＣＨＱまたはＣ（Ｑ）２であり、但し、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６及びＸ７のうちの０個、１個または２個がＮＲ４であり、
Ａ及びＶが、独立して、Ｈ、ハロ、アジド、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＯＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｒ２、−ＳＲ２、−ＯＲ２、または−Ｒ３であり、
各Ｑが、独立して、ハロ、アジド、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＯＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｒ２、−ＳＲ２、−ＯＲ２、または−Ｒ３であり、
各−ＮＲ１Ｒ２において、Ｒ１及びＲ２がＮと一緒になり、任意選択で、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される追加のヘテロ原子を環員として含有する任意に置換されたアザ環式環を形成してもよく、
Ｒ１が、Ｈ、または１つ以上のハロゲン、もしくは＝Ｏで任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２が、Ｈ、またはＣ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、もしくはＣ２〜Ｃ１０ヘテロアルケニルであり、これらのそれぞれが１つ以上のハロゲン、＝Ｏ、または任意に置換された３〜７員の炭素環もしくは複素環で任意に置換されてもよく、
Ｒ３が、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ５〜Ｃ１０アリール、またはＣ６〜Ｃ１２アリールアルキル、もしくはこれらの異型であり、これらのそれぞれが、１つ以上のハロゲン、＝Ｏ、または任意に置換された３〜６員の炭素環もしくは複素環で任意に置換されてもよく、
各Ｒ４が、独立して、Ｈ、またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ７がＨであり、Ｒ８が、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、またはＣ２〜Ｃ１０ヘテロアルケニルであり、これらのそれぞれが１つ以上のハロゲン、＝Ｏ、または任意に置換された３〜７員の炭素環もしくは複素環で任意に置換されてもよく、あるいは−ＮＲ７Ｒ８において、Ｒ７及びＲ８はＮと一緒になり、任意選択で、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される追加のヘテロ原子を環員として含有する任意に置換されたアザ環式環を形成してもよく、
ｍが、０、１、２、３、または４であり、及び
ｎが、０、１、２、３、４、または５である、医薬組み合わせ。
（項目２）
前記式（Ｉ）の化合物が、式（ＩＩ）によって表され、
【化１５】
2018534321.tif 000010
（ＩＩ）
式中、
Ａ及びＶが、独立して、Ｈ、ハロ、アジド、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＯＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｒ２、−ＳＲ２、−ＯＲ２、または−Ｒ３であり、
各Ｑが、独立して、ハロ、アジド、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＯＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｒ２、−ＳＲ２、−ＯＲ２、または−Ｒ３であり、
各−ＮＲ１Ｒ２において、Ｒ１及びＲ２がＮと一緒になり、任意選択で、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される追加のヘテロ原子を環員として含有する任意に置換されたアザ環式環を形成してもよく、
Ｒ１が、Ｈ、または１つ以上のハロゲン、もしくは＝Ｏで任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２が、Ｈ、またはＣ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、もしくはＣ２〜Ｃ１０ヘテロアルケニルであり、これらのそれぞれが１つ以上のハロゲン、＝Ｏ、または任意に置換された３〜７員の炭素環もしくは複素環で任意に置換されてもよく、
Ｒ３が、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ５〜Ｃ１０アリール、またはＣ６〜Ｃ１２アリールアルキル、もしくはこれらの異型であり、これらのそれぞれが、１つ以上のハロゲン、＝Ｏ、または任意に置換された３〜６員の炭素環もしくは複素環で任意に置換されてもよく、
各Ｒ４が、独立して、Ｈ、またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
ｍが、０、１、２、３、または４であり、
ｎが、０、１、２、３、４、または５であり、及び
ｐが、０、１、２、または３である、項目１に記載の医薬組み合わせ。
（項目３）
前記式（Ｉ）の化合物が、式（ＩＩＩ）によって表され、
【化１６】
2018534321.tif 000011
（ＩＩＩ）
式中、
Ａ及びＶが、独立して、Ｈ、ハロ、アジド、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＯＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｒ２、−ＳＲ２、−ＯＲ２、または−Ｒ３であり、
各Ｑが、独立して、ハロ、アジド、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＯＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｒ２、−ＳＲ２、−ＯＲ２、または−Ｒ３であり、
各−ＮＲ１Ｒ２において、Ｒ１及びＲ２はＮと一緒になり、任意選択で、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される追加のヘテロ原子を環員として含有する任意に置換されたアザ環式環を形成してもよく、
Ｒ１が、Ｈ、または１つ以上のハロゲン、もしくは＝Ｏで任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２が、Ｈ、またはＣ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、もしくはＣ２〜Ｃ１０ヘテロアルケニルであり、これらのそれぞれが１つ以上のハロゲン、＝Ｏ、または任意に置換された３〜７員の炭素環もしくは複素環で任意に置換されてもよく、
Ｒ３が、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ５〜Ｃ１０アリール、またはＣ６〜Ｃ１２アリールアルキル、もしくはこれらの異型であり、これらのそれぞれが、１つ以上のハロゲン、＝Ｏ、または任意に置換された３〜６員の炭素環もしくは複素環で任意に置換されてもよく、
各Ｒ４が、独立して、Ｈ、またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ７がＨであり、Ｒ８が、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、またはＣ２〜Ｃ１０ヘテロアルケニルであり、これらのそれぞれが１つ以上のハロゲン、＝Ｏ、または任意に置換された３〜７員の炭素環もしくは複素環で任意に置換されてもよく、
ｍが、０、１、２、３、または４であり、及び
ｎが、０、１、２、３、４、または５である、項目１に記載の医薬組み合わせ。
（項目４）
前記化合物が、化合物Ａ：
【化１７】
2018534321.tif 000012
化合物Ａ
である、項目３に記載の医薬組み合わせ。
（項目５）
前記式（Ｉ）の化合物及び前記少なくとも１つの追加の治療的活性薬剤が、単回投与形態であるか、または個別の投与形態である、項目１に記載の医薬組み合わせ。
（項目６）
前記個別の投与形態が、同じ投与モードまたは異なる投与モードを介して投与される、項目５に記載の医薬組み合わせ。
（項目７）
前記個別の投与形態が、同時投与、逐次投与、重複投与、間隔投与、連続投与、またはこれらの組み合わせを介して共投与される、項目６に記載の医薬組み合わせ。
（項目８）
前記少なくとも１つの追加の治療的活性薬剤が、少なくとも１つの免疫療法剤を含む、項目１に記載の医薬組み合わせ。
（項目９）
前記少なくとも１つの免疫療法剤が、モノクローナル抗体、免疫エフェクター細胞、養子免疫細胞移入、免疫毒素、ワクチン、またはサイトカインからなる群のうちの１つ以上から選択される、項目８に記載の医薬組み合わせ。
（項目１０）
前記少なくとも１つの免疫療法剤が、プログラム死−１（ＰＤ−１）とプログラム死リガンド−１（ＰＤ−Ｌ１）との間の相互作用を妨げる、抗体またはその抗原結合部分である、項目８に記載の医薬組み合わせ。
（項目１１）
前記少なくとも１つの免疫療法剤が、抗ＰＤ−１抗体、ＰＤ−１アンタゴニスト、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、ＰＤ−１の発現を標的とするｓｉＲＮＡ、ＰＤ−Ｌ１の発現を標的とするｓｉＲＮＡ、及びＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１のペプチド、断片、ドミナントネガティブ型、もしくは可溶型からなる群のうちの１つ以上から選択される、項目８に記載の医薬組み合わせ。
（項目１２）
前記抗ＰＤ−１抗体が、モノクローナル抗体である、項目１１に記載の医薬組み合わせ。
（項目１３）
前記抗ＰＤ−１抗体が、ヒト化抗体である、項目１１に記載の医薬組み合わせ。
（項目１４）
前記少なくとも１つの免疫療法剤が、ＣＴＬＡ−４アンタゴニスト、抗ＣＴＬＡ−４抗体、ＣＴＬＡ−４の発現を標的とするｓｉＲＮＡ、及びＣＴＬＡ−４のペプチド、断片、ドミナントネガティブ型、もしくは可溶型からなる群のうちの１つ以上から選択される、項目８に記載の医薬組み合わせ。
（項目１５）
前記モノクローナル抗体が、抗ＰＤ−１抗体、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、アレムツズマブ、ベバシズマブ、ブレンツキシマブ・ベドチン、セツキシマブ、ゲムツズマブ・オゾガマイシン、イブリツモマブ・チウキセタン、イピリムマブ、オファツムマブ、パニツムマブ、リツキシマブ、トシツモマブ、トラスツズマブ、抗Ｂ７−Ｈ４、抗Ｂ７−Ｈ１、抗ＬＡＧ３、ＢＴＬＡ、抗Ｔｉｍ３、抗Ｂ７−ＤＣ、抗ＣＤ１６０、ＭＲアンタゴニスト抗体、抗４−１ＢＢ、抗ＯＸ４０、抗ＣＤ２７、及びＣＤ４０アゴニスト抗体からなる群のうちの１つ以上から選択される、項目９に記載の医薬組み合わせ。
（項目１６）
前記モノクローナルが、ニボルマブ及びペンブロリズマブからなる群から選択される、項目１５に記載の医薬組み合わせ。
（項目１７）
前記モノクローナル抗体が、ニボルマブである、項目１６に記載の医薬組み合わせ。
（項目１８）
前記少なくとも１つの追加の治療的活性薬剤が、少なくとも１つの抗がん剤を含む、項目１に記載の医薬組み合わせ。
（項目１９）
前記少なくとも１つの抗がん剤が、アルキル化剤、代謝拮抗剤、ビンカアルカロイド、タキサン、トポイソメラーゼ阻害剤、抗腫瘍性抗生物質、チロシンキナーゼ阻害剤、免疫抑制性マクロライド、Ａｋｔ阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤、Ｈｓｐ９０阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＣＤＫ（サイクリン依存性キナーゼ）阻害剤、ＣＨＫ（チェックポイントキナーゼ）阻害剤、及びＰＡＲＰ（ポリ（ＤＰ−リボース）ポリメラーゼ）阻害剤からなる群のうちの１つ以上から選択される、項目１８に記載の医薬組み合わせ。
（項目２０）
前記少なくとも１つの抗がん剤が、ＰＩ３Ｋ阻害剤である、項目１８に記載の医薬組み合わせ。
（項目２１）
前記ＰＩ３Ｋ阻害剤が、イデラリシブである、項目１９に記載の医薬組み合わせ。
（項目２２）
前記少なくとも１つの抗がん剤が、ＰＡＲＰ阻害剤である、項目１８に記載の医薬組み合わせ。
（項目２３）
前記ＰＡＲＰ阻害剤が、オラパリブである、項目２２に記載の医薬組み合わせ。
（項目２４）
前記少なくとも追加の治療的活性薬剤が、少なくとも１つの抗血管新生剤を含む、項目１に記載の医薬組み合わせ。
（項目２５）
前記少なくとも１つの抗血管新生剤が、２−メトキシエストラジオール、ＡＧ３３４０、プリノマスタット、バチマスタット、ＢＡＹ  １２−９５６６、カルボキシアミドトリアゾール、ＣＣ−１０８８、デキストロメトロファン酢酸、ジメチルキサンテノン酢酸、ＥＭＤ  １２１９７４、エンドスタチン、ＩＭ−８６２、マリマスタット、マトリックスメタロプロテアーゼ、ペニシラミン、ＰＴＫ７８７／ＺＫ  ２２２５８４、ＲＰＩ.４６
１０、スクアラミン、乳酸スクアラミン、３−［２，４−ジメチルピロール−５−イル−メチル−イデニル］−２−インドリノン（ＳＵ５４１６）、（±）−サリドマイド、Ｓ−サリドマイド、Ｒ−サリドマイド、Ｏ−（クロロアセチルカルバモイル）フマギロール（ＴＮＰ−４７０）、コンブレタスタチン、パクリタキセル、タモキシフェン、ＣＯＬ−３、ネオバスタット、ＢＭＳ−２７５２９１、ＳＵ６６６８、２−ＭＥ、インターフェロン−アルファ、抗ＶＥＧＦ抗体、Ｍｅｄｉ−５２２（ビタキシンＩＩ）、ＣＡＩ（カルシウム流入の阻害剤）、セレキキシブ、インターロイキン−１２、ＩＭ８６２、アミロライド、アンジオスタチン（登録商標）タンパク質、アンジオスタチンＫ１−３、アンジオスタチンＫ１−５、カプトプリル、ＤＬ−アルファ−ジフルオロメチルオルニチン、ＤＬ−アルファ−ジフルオロメチルオルニチンＨＣｌ、Ｈｉｓ−Ｔａｇ（登録商標）エンドスタチン（商標）タンパク質、フマギリン、ハービマイシンＡ、４−ヒドロキシフェニルレチナミド、ガンマ−インターフェロン、ユグロン、ラミニン、ラミニンヘキサペプチド、ラミニンペンタペプチド、ラベンダスチンＡ、メドロキシプロゲステロン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ミノサイクリン、ミノサイクリンＨＣｌ、胎盤リボヌクレアーゼ阻害剤、スラミン、ナトリウム塩スラミン、ヒト血小板トロンボスポンジン、メタロプロテアーゼ１の組織阻害剤、メタロプロテアーゼ１の好中球顆粒球組織阻害剤、またはメタロプロテアーゼ２のリウマチ滑膜線維芽細胞組織阻害剤からなる群のうちの１つ以上から選択される、項目２５に記載の医薬組み合わせ。
（項目２６）
医薬的に許容される賦形剤または医薬的に許容される担体を更に含む医薬製剤である、項目１に記載の医薬組み合わせ。
（項目２７）
化合物Ａが、約１ｍｇ〜約５００ｍｇの量で存在する、項目４に記載の医薬組み合わせ。
（項目２８）
前記化合物が化合物Ａ：
【化１８】
2018534321.tif 000013
化合物Ａ
であり、前記少なくとも１つの追加の治療的活性薬剤が、ＰＡＲＰ阻害剤及び抗ＰＤ−１抗体からなる群のうちの１つ以上から選択される、項目１に記載の医薬組み合わせ。
（項目２９）
前記ＰＡＲＰ阻害剤が、オラパリブである、項目２８に記載の医薬組み合わせ。
（項目３０）
前記抗ＰＤ−１抗体が、ニボルマブである、項目２８に記載の医薬組み合わせ。
（項目３１）
対象における細胞増殖異常を治療または改善するための方法であって、前記方法が、治療有効量の式（Ｉ）の化合物
【化１９】
2018534321.tif 000014
（Ｉ）
あるいはその医薬的に許容される塩、エステル、溶媒和物及び／またはプロドラッグの投与を、それを必要とする対象に施すことであって、
式中、
Ｘ１が、ＣＨまたはＮであり、
Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６及びＸ７が、独立して、ＮＲ４、ＣＨ２、ＣＨＱまたはＣ（Ｑ）２であり、但し、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６及びＸ７のうちの０個、１個または２個がＮＲ４であり、
Ａ及びＶが、独立して、Ｈ、ハロ、アジド、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＯＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｒ２、−ＳＲ２、−ＯＲ２、または−Ｒ３であり、
各Ｑが、独立して、ハロ、アジド、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＯＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｒ２、−ＳＲ２、−ＯＲ２、または−Ｒ３であり、
各−ＮＲ１Ｒ２において、Ｒ１及びＲ２がＮと一緒になり、任意選択で、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される追加のヘテロ原子を環員として含有する任意に置換されたアザ環式環を形成してもよく、
Ｒ１が、Ｈ、または１つ以上のハロゲン、もしくは＝Ｏで任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２が、Ｈ、またはＣ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、もしくはＣ２〜Ｃ１０ヘテロアルケニルであり、これらのそれぞれが１つ以上のハロゲン、＝Ｏ、または任意に置換された３〜７員の炭素環もしくは複素環で任意に置換されてもよく、
Ｒ３が、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ５〜Ｃ１０アリール、またはＣ６〜Ｃ１２アリールアルキル、もしくはこれらの異型であり、これらのそれぞれが、１つ以上のハロゲン、＝Ｏ、または任意に置換された３〜６員の炭素環もしくは複素環で任意に置換されてもよく、
各Ｒ４が、独立して、Ｈ、またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ７がＨであり、Ｒ８が、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、またはＣ２〜Ｃ１０ヘテロアルケニルであり、これらのそれぞれが１つ以上のハロゲン、＝Ｏ、または任意に置換された３〜７員の炭素環もしくは複素環で任意に置換されてもよく、あるいは−ＮＲ７Ｒ８において、Ｒ７及びＲ８はＮと一緒になり、任意選択で、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される追加のヘテロ原子を環員として含有する任意に置換されたアザ環式環を形成してもよく、
ｍが、０、１、２、３、または４であり、及び
ｎが、０、１、２、３、４、または５である、施すことと、
前記対象に式（Ｉ）の化合物を投与する前、投与中、または投与された後に、放射線療法または少なくとも１つの追加の治療的活性薬剤を施すことと、を含む、方法。
（項目３２）
前記細胞増殖異常が、がんである、項目３１に記載の方法。
（項目３３）
前記がんが、ヘム関連癌、結腸直腸癌、卵巣癌、乳癌、子宮頸癌、肺癌、肝癌、膵臓癌、リンパ節の癌、大腸癌、前立腺癌、脳癌、頭頸部癌、骨癌、ユーイング肉腫、皮膚癌、腎臓癌、及び心臓癌からなる群から選択される、項目３２に記載の方法。
（項目３４）
前記がんが、乳癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、肺癌、ユーニング肉腫、頭頸部癌、及び子宮頸癌からなる群から選択される、項目３２に記載の方法。
（項目３５）
前記ヘム関連癌が、白血病、リンパ腫、骨髄腫、及び多発性骨髄腫からなる群から選択される、項目３３に記載の方法。
（項目３６）
前記がんが、相同組換え（ＨＲ）依存的二本鎖切断（ＤＳＢ）修復を欠損するがんまたは非相同末端結合（ＮＨＥＪ）ＤＳＢ修復を欠損するがんである、項目３２に記載の方法。
（項目３７）
前記対象が、ヒトである、項目３３に記載の方法。
（項目３８）
前記１つ以上の追加の治療薬剤が、免疫療法剤、抗がん剤、及び血管新生剤からなる群のうちの１つ以上から選択される、項目３３に記載の方法。
（項目３９）
前記化合物が、化合物Ａ：
【化２０】
2018534321.tif 000015
化合物Ａ
である、項目３１に記載の方法。
（項目４０）
前記少なくとも１つの追加の治療的活性薬剤が、ＰＡＲＰ阻害剤及び抗ＰＤ−１抗体からなる群のうちの１つ以上から選択される、項目３９に記載の方法。
（項目４１）
前記ＰＡＲＰ阻害剤が、オラパリブである、項目４０に記載の方法。
（項目４２）
前記抗ＰＤ−１抗体が、ニボルマブである、項目４０に記載の方法。