【手続補正書】
【提出日】平成31年3月14日(2019.3.14)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
セニクリビロックまたはその塩もしくは溶媒和物及び１つ以上の追加の活性剤を含む、治療を必要としている被検者における線維症または線維性疾患もしくは病態の治療方法において使用するための製品であって、方法が治療有効量のセニクリビロックまたはその塩もしくは溶媒和物；及び１つ以上の追加の活性剤を前記被検者に共投与することを含むものである、製品。
【請求項２】
前記追加の活性剤が、ＧＬＰ−１受容体アゴニスト、ＳＧＬＴ２阻害剤、ＤＰＰ−４阻害剤、Ｔｏｌｌ様受容体４シグナル伝達の阻害剤、抗ＴＧＦβ抗体、チアゾリジンジオン、ＰＰＡＲサブタイプα及びγアゴニスト、ファルネソイドＸ受容体アゴニスト、ならびに経口インスリン増感剤からなる群から選択される、請求項１に記載の使用のための製品。
【請求項３】
前記追加の活性剤が、リラグルチド、カナグリフロジン、アナグリプチン、ＴＡＫ−２４２、１Ｄ１１、ＭＳＤＣ−０６０２、ピオグリタゾン、オベチコール酸（ＯＣＡ）、及びロシグリタゾンからなる群から選択される、請求項１に記載の使用のための製品。
【請求項４】
前記線維症または線維性疾患もしくは病態が肝線維症または腎線維症である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の使用のための製品。
【請求項５】
前記肝線維症が非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、新規発生肝硬変または非肝硬変性肝線維症に関連する、請求項４に記載の使用のための製品。
【請求項６】
前記被検者が、アルコール性肝疾患、ＨＩＶ及びＨＣＶ共感染症、ウイルス性肝炎（例えばＨＢＶまたはＨＣＶ感染症など）、２型真性糖尿病（Ｔ２ＤＭ）、代謝症候群（ＭＳ）、ならびにこれらの組合せからなる群から選択される疾患または病態を有する、請求項１〜５のいずれか１項に記載の使用のための製品。
【請求項７】
セニクリビロックまたはその塩もしくは溶媒和物及び１つ以上の追加の活性剤を含む、治療を必要としている被検者におけるＮＡＳＨの治療方法において使用するための製品であって、方法が治療有効量のセニクリビロック、またはその塩もしくは溶媒和物；及び１つ以上の追加の活性剤を前記被検者に共投与することを含み、前記ＮＡＳＨが２型真性糖尿病（Ｔ２ＤＭ）に関連するものである、製品。
【請求項８】
前記追加の活性剤が、ＧＬＰ−１受容体アゴニスト、ＳＧＬＴ２阻害剤、ＤＰＰ−４阻害剤、Ｔｏｌｌ様受容体４シグナル伝達の阻害剤、抗ＴＧＦβ抗体、チアゾリジンジオン、ＰＰＡＲサブタイプα及びγアゴニスト、ファルネソイドＸ受容体アゴニスト、ならびに経口インスリン増感剤からなる群から選択される、請求項７に記載の使用のための製品。
【請求項９】
前記追加の活性剤が、リラグルチド、カナグリフロジン、アナグリプチン、ＴＡＫ−２４２、１Ｄ１１、ＭＳＤＣ−０６０２、ピオグリタゾン、オベチコール酸（ＯＣＡ）、及びロシグリタゾンからなる群から選択される、請求項７に記載の使用のための製品。
【請求項１０】
前記セニクリビロックまたはその塩もしくは溶媒和物が、１治療サイクル以上の間または１〜２４治療サイクルの間、１日１回または１日２回投与される、請求項１〜９のいずれか１項に記載の使用のための製品。
【請求項１１】
前記共投与が、同時投与、逐次的投与、重複投与、インターバル投与、連続投与、またはこれらの組合せを含む、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の使用のための製品。
【請求項１２】
前記治療サイクルのそれぞれが約７日以上を含む、請求項１０または１１に記載の使用のための製品。
【請求項１３】
方法が、線維症または前記線維性疾患もしくは病態を治療されている前記被検者における１つ以上の生体分子のレベルを検出すること、及び１つ以上の生体分子の前記レベルの増加または減少に基づいて治療レジメンを決定することを含み、前記生体分子が、リポ多糖（ＬＰＳ）、ＬＰｓ結合タンパク質（ＬＢＰ）、１６Ｓ  ｒＤＮＡ、ｓＣＤ１４、腸管型脂肪酸結合タンパク質（Ｉ−ＦＡＢＰ）、ゾヌリン−１、コラーゲン１ａ１及び３ａ１、ＴＧＦ−β、フィブロネクチン−１、ｈｓ−ＣＲＰ、ＩＬ−１β、ＩＬ−６、ＩＬ−３３、フィブリノーゲン、ＭＣＰ−１、ＭＩＰ−１α及び−１β、ＲＡＮＴＥＳ、ｓＣＤ１６３、ＴＧＦ−β、ＴＮＦ−α、肝細胞アポトーシスのバイオマーカー、例えばＣＫ−１８（カスパーゼ切断及び全長）など、ならびにこれらの組合せからなる群から選択される、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の使用のための製品。
【請求項１４】
方法が、線維症または前記線維性疾患もしくは病態を治療されている前記被検者における１つ以上の生体分子のレベルを検出することを含み、所定の標準レベルと比較した１つ以上の生体分子の前記レベルの増加または減少が、線維症または前記線維性疾患もしくは病態の治療効果を予測するものであり、前記生体分子が、リポ多糖（ＬＰＳ）、ＬＰｓ結合タンパク質（ＬＢＰ）、１６Ｓ  ｒＤＮＡ、ｓＣＤ１４、腸管型脂肪酸結合タンパク質（Ｉ−ＦＡＢＰ）、ゾヌリン−１、コラーゲン１ａ１及び３ａ１、ＴＧＦ−β、フィブロネクチン−１、ｈｓ−ＣＲＰ、ＩＬ−１β、ＩＬ−６、ＩＬ−３３、フィブリノーゲン、ＭＣＰ−１、ＭＩＰ−１α及び−１β、ＲＡＮＴＥＳ、ｓＣＤ１６３、ＴＧＦ−β、ＴＮＦ−α、肝細胞アポトーシスのバイオマーカー、例えばＣＫ−１８（カスパーゼ切断及び全長）など、ならびにこれらの組合せからなる群から選択される、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の使用のための製品。
【請求項１５】
前記１つ以上の生体分子が、線維症または前記線維性疾患もしくは病態を治療されている被検者由来の生体サンプル中で測定され、前記生体サンプルが、血液、皮膚、毛包、唾液、口腔粘液、膣粘液、汗、涙、上皮組織、尿、精液(semen)、精液(seminal fluid)、精漿、前立腺液、前射精液（カウパー液）、排泄物、生検、腹水、脳脊髄液、リンパ、脳、及び組織抽出サンプルまたは生検サンプルから選択される、請求項１３または１４に記載の使用のための製品。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３５５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３５５】
本明細書の詳細な説明は、本発明の様々な態様及び実施形態について記載しているが、特に明記しない限り、それらのいずれも限定することを意図したものではない。実際に、本開示を読んだ当業者であれば、本発明の範囲及び精神から逸脱することなく行うことのできる変形、変更、及び調整を想定し、特に明記しない限り、それらはすべて本発明の一部であるとみなされるべきである。したがって、本出願人は、添付の特許請求の範囲によってのみ本明細書に記載の発明が限定されることになると想定する。
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９． Ｖｉｅｌｈａｕｅｒ  Ｖ，  Ａｎｄｅｒｓ  Ｈ−Ｊ，  Ｍａｃｋ  Ｍ，  Ｃｉｈａｋ  Ｊ，  Ｓｔｒｕｔｚ  Ｆ，  Ｓｔａｎｇａｓｓｉｎｇｅｒ  Ｍ，  Ｌｕｃｋｏｗ  Ｂ，  Ｇｒｏｎｅ  Ｈ−Ｊ，  Ｓｃｈｌｏｎｄｏｒｆｆ  Ｄ．  Ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ  ｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｍｏｕｓｅ：  Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ  ｆｉｂｒｏｓｉｓ  ｃｏｒｒｅｌａｔｅｓ  ｗｉｔｈ  ｔｕｂｕｌｏｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌ  ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ａｎｄ  ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＣＣ  ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ２−  ａｎｄ  ５−ｐｏｓｉｔｉｖｅ  ｌｅｕｋｏｃｙｔｅｓ．  Ｊ  Ａｍ  Ｓｏｃ  Ｎｅｐｈｒｏｌ  ２００１；１２：１１７３−１１８７．
１０． Ｓｅｇｅｒｅｒ  Ｓ，  Ｍａｃｋ  Ｍ，  Ｒｅｇｅｌｅ  Ｈ，  Ｋｅｒｊａｓｃｈｋｉ  Ｄ，  Ｓｃｈｌｏｎｄｏｒｆｆ  Ｄ．  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃ−Ｃ  ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ５  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｋｉｄｎｅｙ  ｄｉｓｅａｓｅ．  Ｋｉｄｎｅｙ  Ｉｎｔ  １９９９；  ５６：５２−６４．
１１． Ｗａｉ  Ｃ−Ｔ，  Ｇｒｅｅｎｓｏｎ  Ｊ，  Ｆｏｎｔａｎａ  Ｒ，  Ｋａｌｂｆｌｅｉｓｃｈ  Ｊ，  Ｍａｒｒｅｒｏ  Ｊ，  Ｃｏｎｊｅｅｖａｒａｍ  Ｈ，  Ｌｏｋ  Ａ．  Ａ  ｓｉｍｐｌｅ  ｎｏｎｉｎｖａｓｉｖｅ  ｉｎｄｅｘ  ｃａｎ  ｐｒｅｄｉｃｔ  ｂｏｔｈ  ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔ  ｆｉｂｒｏｓｉｓ  ａｎｄ  ｃｉｒｒｈｏｓｉｓ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ．  Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ  ２００３；３８：５１８−５２６．
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２９． Ｋａｒｌｍａｒｋ  ｅｔ  ａｌ，  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｒｅｖ．  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．  Ｈｅｐａｔｏｌ．  ２（２），  ２３３−２４２  （２００８）．
３０． Ｍｉｔｃｈｅｌｌ  Ｃ，    ｅｔ  ａｌ．  Ｄｕａｌ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ＣＣＲ２  ｉｎ  ｔｈｅ  ｃｏｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｔｈｅ  ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｏｆ  ｌｉｖｅｒ  ｆｉｂｒｏｓｉｓ  ｉｎ  ｍｉｃｅ．  Ａｍ  Ｊ  Ｐａｔｈｏｌ．  ２００９；１７４：１７６６−１７７５．
３１． Ｂｅｒｒｅｓ  Ｍ−Ｌ，  ｅｔ  ａｌ．  Ａｎｔａｇｏｎｉｓｍ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ  Ｃｃｌ５  ａｍｅｌｉｏｒａｔｅｓ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｌｉｖｅｒ  ｆｉｂｒｏｓｉｓ  ｉｎ  ｍｉｃｅ．  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ．  Ｎｏｖｅｍｂｅｒ  ２０１０；  １２０（１１）：  ４１２９−４１４０
３２． Ｂｅｎｙｏｎ，  ＲＣ  ａｎｄ  ＭＪ  Ａｒｔｈｕｒ，  Ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ  ｍａｔｒｉｘ  ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｔｈｅ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｈｅｐａｔｉｃ  ｓｔｅｌｌａｔｅ  ｃｅｌｌｓ．Ｓｅｍｉｎ  Ｌｉｖｅｒ  Ｄｉｓ．  ２００１  Ａｕｇ；２１（３）：３７３−８４．
３３． Ｓｈｅｔｈ  ＳＧ，  Ｃｈｏｐｒａ  Ｓ．  Ｎａｔｕｒａｌ  ｈｉｓｔｏｒｙ  ａｎｄ  ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃ  ｆａｔｔｙ  ｌｉｖｅｒ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｉｎ  ａｄｕｌｔｓ，  ＵｐＴｏＤａｔｅ；  ２０１４
３４． Ｃｈａｌａｓａｎｉ  Ｎ，  Ｙｏｕｎｏｓｓｉ  Ｚ，  Ｌａｖｉｎｅ  ＪＥ，  Ｄｉｅｈｌ  ＡＭ，  Ｂｒｕｎｔ  ＥＭ，  Ｃｕｓｉ  Ｋ，  ｅｔ  ａｌ．  Ｔｈｅ  ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  ａｎｄ  ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｎｏｎ−ａｌｃｏｈｏｌｉｃ  ｆａｔｔｙ  ｌｉｖｅｒ  ｄｉｓｅａｓｅ：  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ  ｂｙ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  Ｌｉｖｅｒ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ，  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｏｌｌｅｇｅ  ｏｆ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ．  Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ  ２０１２；５５：２００５−２３．
３５． ＭｃＣｕｌｌｏｕｇｈ  ＡＪ．  Ｔｈｅ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｆｅａｔｕｒｅｓ，  ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  ａｎｄ  ｎａｔｕｒａｌ  ｈｉｓｔｏｒｙ  ｏｆ  ｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃ  ｆａｔｔｙ  ｌｉｖｅｒ  ｄｉｓｅａｓｅ．  Ｃｌｉｎ  Ｌｉｖｅｒ  Ｄｉｓ  ２００４；８（３）：５２１−３３．
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４０． Ａｔｔａｒ  ＢＭ，  Ｖａｎ  Ｔｈｉｅｌ  ＤＨ．  Ｃｕｒｒｅｎｔ  ｃｏｎｃｅｐｔｓ  ａｎｄ  ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ  ｉｎ  ｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃ  ｆａｔｔｙ  ｌｉｖｅｒ  ｄｉｓｅａｓｅ．  ＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃＷｏｒｌｄ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ２０１３；２０１３：４８１８９３
４１．   Ｂａｓａｒａｎｏｇｌｕ  Ｍ，  Ｂａｓａｒａｎｏｇｌｕ  Ｇ，  Ｓｅｎｔｕｒｋ  Ｈ．  Ｆｒｏｍ  ｆａｔｔｙ  ｌｉｖｅｒ  ｔｏ  ｆｉｂｒｏｓｉｓ：  ａ  ｔａｌｅ  ｏｆ  ”ｓｅｃｏｎｄ  ｈｉｔ”．  Ｗｏｒｌｄ  Ｊ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ  ２０１３；１９（８）：１１５８−６５．
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４６． Ｖｅｒｎｏｎ  Ｇ，  Ｂａｒａｎｏｖａ  Ａ，  Ｙｏｕｎｏｓｓｉ  ＺＭ．  Ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ  ｒｅｖｉｅｗ：  ｔｈｅ  ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  ｎａｔｕｒａｌ  ｈｉｓｔｏｒｙ  ｏｆ  ｎｏｎ−ａｌｃｏｈｏｌｉｃ  ｆａｔｔｙ  ｌｉｖｅｒ  ｄｉｓｅａｓｅ  ａｎｄ  ｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃ  ｓｔｅａｔｏｈｅｐａｔｉｔｉｓ  ｉｎ  ａｄｕｌｔｓ．  Ａｌｉｍｅｎｔ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｔｈｅｒ  ２０１１；３４：２７４−８５．
４７． Ｔｈｅ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ａｕｓｔｒａｌｉａ／Ａｕｓｔｒａｌｉａｎ  Ｌｉｖｅｒ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  Ｊａｎｕａｒｙ  ２０１３．  ｈｔｔｐ：／／ｓｔａｔｉｃ．ｓｑｕａｒｅｓｐａｃｅ．ｃｏｍ／ｓｔａｔｉｃ／５０ｆｆ０８０４ｅ４ｂ００７ｄ５ａ９ａｂｅ０ａ５／ｔ／５３３２１ａａｅｅ４ｂ０９ｆ９６７ｅｂ０ｃ７ｅ５／１３９５７９２５５８６８４／ｇｅｓａ２０１３＿ｒｅｖｉｓｅｄ％５Ｂ１％５Ｄ．ｐｄｆ
４８． Ｄｉｘｏｎ  ＪＢ，  Ｂｈａｔｈａｌ  ＰＳ，  Ｏ’Ｂｒｉｅｎ  ＰＥ．  Ｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃ  ｆａｔｔｙ  ｌｉｖｅｒ  ｄｉｓｅａｓｅ：  ｐｒｅｄｉｃｔｏｒｓ  ｏｆ  ｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃ  ｓｔｅａｔｏｈｅｐａｔｉｔｉｓ  ａｎｄ  ｌｉｖｅｒ  ｆｉｂｒｏｓｉｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｓｅｖｅｒｅｌｙ  ｏｂｅｓｅ．  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．  ２００１；１２１：９１−１００．
４９． Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＣＤ，  Ｓｔｅｎｇｅｒ  Ｊ，  Ａｓｉｋｅ  ＭＩ，  Ｔｏｒｒｅｓ  ＤＭ，  Ｓｈａｗ  Ｊ，  Ｃｏｎｔｒｅｒａｓ  Ｍ，  ｅｔ  ａｌ．  Ｐｒｅｖａｌｅｎｃｅ  ｏｆ  ｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃ  ｆａｔｔｙ  ｌｉｖｅｒ  ｄｉｓｅａｓｅ  ａｎｄ  ｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃ  ｓｔｅａｔｏｈｅｐａｔｉｔｉｓ  ａｍｏｎｇ  ａ  ｌａｒｇｅｌｙ  ｍｉｄｄｌｅ−ａｇｅｄ  ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ  ｕｔｉｌｉｚｉｎｇ  ｕｌｔｒａｓｏｕｎｄ  ａｎｄ  ｌｉｖｅｒ  ｂｉｏｐｓｙ：  ａ  ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ  ｓｔｕｄｙ．  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ  ２０１１；１４０：１２４−１３１．
５０． Ｓｃｈａｔｔｅｎｂｅｒｇ  ＪＭ，  Ｓｃｈｕｐｐａｎ  Ｄ．  Ｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃ  ｓｔｅａｔｏｈｅｐａｔｉｔｉｓ：  ｔｈｅ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｃｈａｌｌｅｎｇｅ  ｏｆ  ａ  ｇｌｏｂａｌ  ｅｐｉｄｅｍｉｃ．  Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｌｉｐｉｄｏｌ  ２０１１；２２：４７９−８８．
５１． Ｂａｈｒａｍｉ  Ｈ．  Ｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃ  ｆａｔｔｙ  ｌｉｖｅｒ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｉｎ  ｄｅｖｅｌｏｐｉｎｇ  ｃｏｕｎｔｒｉｅｓ．  Ｗｏｒｌｄ  Ｊ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ  ２００５；１１：３８０８−３８０９．
５２． Ｔｉｎｉａｋｏｓ  ＤＧ，  Ｖｏｓ  ＭＢ，  Ｂｒｕｎｔ  ＥＭ．  Ｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃ  ｆａｔｔｙ  ｌｉｖｅｒ  ｄｉｓｅａｓｅ：  ｐａｔｈｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ．  Ａｎｎｕ  Ｒｅｖ  Ｐａｔｈｏｌ  ２０１０；５：１４５−７１．
５３． Ｖａｊｒｏ  Ｐ，  Ｐａｏｌｅｌｌａ  Ｇ，  Ｆａｓａｎｏ  Ａ．  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｔａ  ａｎｄ  ｇｕｔ−ｌｉｖｅｒ  ａｘｉｓ：  ｔｈｅｉｒ  ｉｎｆｌｕｅｎｃｅｓ  ｏｎ  ｏｂｅｓｉｔｙ  ａｎｄ  ｏｂｅｓｉｔｙ−ｒｅｌａｔｅｄ  ｌｉｖｅｒ  ｄｉｓｅａｓｅ．  Ｊ  Ｐｅｄｉａｔｒ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ  Ｎｕｔｒ  ２０１３；５６：４６１−８．
５４．   Ｒｏｈ  ＹＳ，  Ｓｅｋｉ  Ｅ．  Ｔｏｌｌ−ｌｉｋｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｉｎ  ａｌｃｏｈｏｌｉｃ  ｌｉｖｅｒ  ｄｉｓｅａｓｅ，  ｎｏｎ−ａｌｃｏｈｏｌｉｃ  ｓｔｅａｔｏｈｅｐａｔｉｔｉｓ  ａｎｄ  ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ．  Ｊ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ  Ｈｅｐａｔｏｌ  ２０１３；２８  Ｓｕｐｐｌ  １：３８−４２．
５５． Ｉｌａｎ  Ｙ．  Ｌｅａｋｙ  ｇｕｔ  ａｎｄ  ｔｈｅ  ｌｉｖｅｒ：  ａ  ｒｏｌｅ  ｆｏｒ  ｂａｃｔｅｒｉａｌ  ｔｒａｎｓｌｏｃａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃ  ｓｔｅａｔｏｈｅｐａｔｉｔｉｓ．  Ｗｏｒｌｄ  Ｊ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ  ２０１２；１８：２６０９−１８．
５６． Ｍｏｓｃｈｅｎ  ＡＲ，  Ｋａｓｅｒ  Ｓ，  Ｔｉｌｇ  Ｈ．  Ｎｏｎ−ａｌｃｏｈｏｌｉｃ  ｓｔｅａｔｏｈｅｐａｔｉｔｉｓ：  ａ  ｍｉｃｒｏｂｉｏｔａ−ｄｒｉｖｅｎ  ｄｉｓｅａｓｅ．  Ｔｒｅｎｄｓ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ  Ｍｅｔａｂ  ２０１３；２４：５３７−４５．
５７．   Ｓａｎｙａｌ  ＡＪ，  Ｃａｍｐｂｅｌｌ−Ｓａｒｇｅｎｔ  Ｃ，  Ｍｉｒｓｈａｈｉ  Ｆ，  Ｒｉｚｚｏ  ＷＢ，  Ｃｏｎｔｏｓ  ＭＪ，  Ｓｔｅｒｌｉｎｇ  ＲＫ，  ｅｔ  ａｌ．  Ｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃ  ｓｔｅａｔｏｈｅｐａｔｉｔｉｓ：  ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｉｎｓｕｌｉｎ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ａｎｄ  ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ  ａｂｎｏｒｍａｌｉｔｉｅｓ．  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ  ２００１；１２０：１１８３−９２．
５８． ＭｃＣｌａｉｎ  ＣＪ，  Ｍｏｋｓｈａｇｕｎｄａｍ  ＳＰ，  Ｂａｒｖｅ  ＳＳ，  Ｓｏｎｇ  Ｚ，  Ｈｉｌｌ  ＤＢ，  Ｃｈｅｎ  Ｔ，  ｅｔ  ａｌ．  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｏｆ  ｎｏｎ−ａｌｃｏｈｏｌｉｃ  ｓｔｅａｔｏｈｅｐａｔｉｔｉｓ．  Ａｌｃｏｈｏｌ  ２００４；３４：６７−７９．
５９． Ｄａｙ  ＣＰ，  Ｓａｋｓｅｎａ  Ｓ．  Ｎｏｎ−ａｌｃｏｈｏｌｉｃ  ｓｔｅａｔｏｈｅｐａｔｉｔｉｓ：  ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ．  Ｊ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ  Ｈｅｐａｔｏｌ．  ２００２；１７  Ｓｕｐｐｌ  ３：Ｓ３７７−Ｓ８４．
６０． Ｍａｒｒａ  Ｆ，  Ｇａｓｔａｌｄｅｌｌｉ  Ａ，  Ｓｖｅｇｌｉａｔｉ  Ｂａｒｏｎｉ  Ｇ，  Ｔｅｌｌ  Ｇ，  Ｔｉｒｉｂｅｌｌｉ  Ｃ．  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｂａｓｉｓ  ａｎｄ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｏｆ  ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｎｏｎ−ａｌｃｏｈｏｌｉｃ  ｓｔｅａｔｏｈｅｐａｔｉｔｉｓ．  Ｔｒｅｎｄｓ  Ｍｏｌ  Ｍｅｄ．  ２００８；１４：７２−８１
６１． Ｃｈａｒｌｔｏｎ  ＭＲ，  Ｂｕｒｎｓ  ＪＭ，  Ｐｅｄｅｒｓｏｎ  ＲＡ，  Ｗａｔｔ  ＫＤ，  Ｈｅｉｍｂａｃｈ  ＪＫ，  Ｄｉｅｒｋｈｉｓｉｎｇ  ＲＡ．  Ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ  ａｎｄ  ｏｕｔｃｏｍｅｓ  ｏｆ  ｌｉｖｅｒ  ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃ  ｓｔｅａｔｏｈｅｐａｔｉｔｉｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ．  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．  ２０１１；１４１：１２４９−５３．
６２． Ｖａｔｃｈｅ  Ｇ．  Ａｇｏｐｉａｎ  ｅｔ  ａｌ．  Ｌｉｖｅｒ  Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  Ｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃ  Ｓｔｅａｔｏｈｅｐａｔｉｔｉｓ．  Ａｎｎａｌｓ  ｏｆ  Ｓｕｒｇｅｒｙ  ２０１２；  ２５６（４）；  ６２４−６３３．
６３． ＭｃＣｕｌｌｏｕｇｈ  ＡＪ．  Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ  ｉｎ  ｔｈｅ  ＵＳＡ．  Ｊ  Ｄｉｇ  Ｄｉｓ．  ２０１１；１２：３３３−４０．
さらに、本発明は次の態様を包含する。
１. 必要としている被検者における線維症または線維性疾患もしくは病態もしくは病態の治療方法であって、治療有効量のセニクリビロックまたはその塩もしくは溶媒和物；及び１つ以上の追加の活性剤を前記被検者に共投与することを含む前記方法。
２. 前記追加の活性剤が、ＧＬＰ−１受容体アゴニスト、ＳＧＬＴ２阻害剤、ＤＰＰ−４阻害剤、Ｔｏｌｌ様受容体４シグナル伝達の阻害剤、抗ＴＧＦβ抗体、チアゾリジンジオン、ＰＰＡＲサブタイプα及びγアゴニスト、ファルネソイドＸ受容体アゴニスト、ならびに経口インスリン増感剤からなる群から選択される、項１に記載の方法。
３. 前記追加の活性剤が、リラグルチド、カナグリフロジン、アナグリプチン、ＴＡＫ−２４２、１Ｄ１１、ＭＳＤＣ−０６０２、ピオグリタゾン、オベチコール酸（ＯＣＡ）、及びロシグリタゾンからなる群から選択される、項１に記載の方法。
４. 前記線維症または線維性疾患もしくは病態が肝線維症または腎線維症である、項１に記載の方法。
５. 前記セニクリビロックまたはその塩もしくは溶媒和物が、セニクリビロックまたはその塩もしくは溶媒和物及びフマル酸を含む医薬組成物として製剤化される、項１に記載の方法。
６. 前記肝線維症が非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）に関連する、項４に記載の方法。
７. 前記肝線維症が非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）に関連する、項４に記載の方法。
８. 前記肝線維症が新規発生肝硬変に関連する、項４に記載の方法。
９. 前記肝線維症が非肝硬変性肝線維症を含む、項４に記載の方法。
１０. 前記被検者がヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）に感染している、項４に記載の方法。
１１. 前記被検者が、アルコール性肝疾患、ＨＩＶ及びＨＣＶ共感染症、ウイルス性肝炎（例えばＨＢＶまたはＨＣＶ感染症など）、２型真性糖尿病（Ｔ２ＤＭ）、代謝症候群（ＭＳ）、ならびにこれらの組合せからなる群から選択される疾患または病態を有する、項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
１２. 必要としている被検者におけるＮＡＳＨの治療方法であって、治療有効量のセニクリビロック、またはその塩もしくは溶媒和物；及び１つ以上の追加の活性剤を前記被検者に共投与することを含み、前記ＮＡＳＨが２型真性糖尿病（Ｔ２ＤＭ）に関連する前記方法。
１３. 必要としている被検者におけるＮＡＳＨの治療方法であって、治療有効量のセニクリビロック、またはその塩もしくは溶媒和物；及び１つ以上の追加の活性剤を前記被検者に共投与することを含み、前記ＮＡＳＨが代謝症候群（ＭＳ）に関連する前記方法。
１４. 必要としている被検者におけるＮＡＳＨの治療方法であって、治療有効量のセニクリビロック、またはその塩もしくは溶媒和物；及び１つ以上の追加の活性剤を前記被検者に共投与することを含み、前記ＮＡＳＨがＨＩＶ及びＨＣＶ共感染症に関連する前記方法。
１５. 前記追加の活性剤が、ＧＬＰ−１受容体アゴニスト、ＳＧＬＴ２阻害剤、ＤＰＰ−４阻害剤、Ｔｏｌｌ様受容体４シグナル伝達の阻害剤、抗ＴＧＦβ抗体、チアゾリジンジオン、ＰＰＡＲサブタイプα及びγアゴニスト、ファルネソイドＸ受容体アゴニスト、ならびに経口インスリン増感剤からなる群から選択される、項１２、１３、または１４のいずれか１項に記載の方法。
１６. 前記追加の活性剤が、リラグルチド、カナグリフロジン、アナグリプチン、ＴＡＫ−２４２、１Ｄ１１、ＭＳＤＣ−０６０２、ピオグリタゾン、オベチコール酸（ＯＣＡ）、及びロシグリタゾンからなる群から選択される、項１２、１３、または１４のいずれか１項に記載の方法。
１７. 前記セニクリビロックまたはその塩もしくは溶媒和物が経口組成物として製剤化される、先行項のいずれか１項に記載の方法。
１８. 前記セニクリビロックまたはその塩もしくは溶媒和物が１日１回または１日２回投与される、先行項のいずれか１項に記載の方法。
１９. 前記共投与が、同時投与、逐次的投与、重複投与、インターバル投与、連続投与、またはこれらの組合せを含む、先行項のいずれか１項に記載の方法。
２０. 前記共投与が１治療サイクル以上の間行われる、項１９に記載の方法。
２１. 前記共投与が１〜２４治療サイクルの間行われる、項２０に記載の方法。
２２. 前記治療サイクルのそれぞれが約７日以上を含む、項２０に記載の方法。
２３. 前記治療サイクルのそれぞれが約２８日以上を含む、項２０に記載の方法。
２４. 前記共投与が、経口投与、腸管外投与、またはこれらの組合せを含む、先行項のいずれか１項に記載の方法。
２５. 前記腸管外投与が、静脈内投与、動脈内投与、筋肉内投与、皮下投与、骨内投与、髄腔内投与、またはこれらの組合せを含む、項２４に記載の方法。
２６. セニクリビロックまたはその塩もしくは溶媒和物が経口投与され、前記追加の活性剤が経口または腸管外投与される、項２４に記載の方法。
２７. 前記共投与が１治療サイクル以上を含み、各治療サイクルが約２８日を含む、先行項のいずれか１項に記載の方法。
２８. 前記共投与が同時投与を含む、先行項のいずれか１項に記載の方法。
２９. セニクリビロックまたはその塩もしくは溶媒和物及び前記追加の活性剤が約２８日以上の間同時に共投与される、項２８に記載の方法。
３０. 線維症または前記線維性疾患もしくは病態もしくは病態を治療されている前記被検者における１つ以上の生体分子のレベルを検出すること、及び１つ以上の生体分子の前記レベルの増加または減少に基づいて治療レジメンを決定することを含み、前記生体分子が、リポ多糖（ＬＰＳ）、ＬＰｓ結合タンパク質（ＬＢＰ）、１６Ｓ  ｒＤＮＡ、ｓＣＤ１４、腸管型脂肪酸結合タンパク質（Ｉ−ＦＡＢＰ）、ゾヌリン−１、コラーゲン１ａ１及び３ａ１、ＴＧＦ−β、フィブロネクチン−１、ｈｓ−ＣＲＰ、ＩＬ−１β、ＩＬ−６、ＩＬ−３３、フィブリノーゲン、ＭＣＰ−１、ＭＩＰ−１α及び−１β、ＲＡＮＴＥＳ、ｓＣＤ１６３、ＴＧＦ−β、ＴＮＦ−α、肝細胞アポトーシスのバイオマーカー、例えばＣＫ−１８（カスパーゼ切断及び全長）など、ならびにこれらの組合せからなる群から選択される、先行項のいずれか１項に記載の方法。
３１. 線維症または前記線維性疾患もしくは病態もしくは病態を治療されている前記被検者における１つ以上の生体分子のレベルを検出することを含み、所定の標準レベルと比較した１つ以上の生体分子の前記レベルの増加または減少が、線維症または前記線維性疾患もしくは病態の治療効果を予測するものであり、前記生体分子が、リポ多糖（ＬＰＳ）、ＬＰｓ結合タンパク質（ＬＢＰ）、１６Ｓ  ｒＤＮＡ、ｓＣＤ１４、腸管型脂肪酸結合タンパク質（Ｉ−ＦＡＢＰ）、ゾヌリン−１、コラーゲン１ａ１及び３ａ１、ＴＧＦ−β、フィブロネクチン−１、ｈｓ−ＣＲＰ、ＩＬ−１β、ＩＬ−６、ＩＬ−３３、フィブリノーゲン、ＭＣＰ−１、ＭＩＰ−１α及び−１β、ＲＡＮＴＥＳ、ｓＣＤ１６３、ＴＧＦ−β、ＴＮＦ−α、肝細胞アポトーシスのバイオマーカー、例えばＣＫ−１８（カスパーゼ切断及び全長）など、ならびにこれらの組合せからなる群から選択される、先行項のいずれか１項に記載の方法。
３２. 前記１つ以上の生体分子が、線維症または前記線維性疾患もしくは病態を治療されている被検者由来の生体サンプル中で測定される、項３０または３１に記載の方法。
３３. 前記生体サンプルが、血液、皮膚、毛包、唾液、口腔粘液、膣粘液、汗、涙、上皮組織、尿、精液、精液、精漿、前立腺液、前射精液（カウパー液）、排泄物、生検、腹水、脳脊髄液、リンパ、脳、及び組織抽出サンプルまたは生検サンプルから選択される、項３４に記載の方法。
３４. 治療有効量のセニクリビロック、またはその塩もしくは溶媒和物；及び１つ以上の追加の活性剤を含む医薬組成物。
３５. １つ以上の医薬品として許容可能な添加物をさらに含む、項３４に記載の医薬組成物。
３６. 前記医薬品として許容可能な添加物がフマル酸を含む、項３５に記載の医薬組成物。
３７.
（ａ）少なくとも１つの個別の投与量のセニクリビロック、またはその塩もしくは溶媒和物；及び
（ｂ）少なくとも１つの個別の投与量の１つ以上の追加の活性剤
を含む併用パッケージ。
３８. （ａ）及び（ｂ）を共投与するためのプロトコールを提供する指示書をさらに含む、項３７に記載の併用パッケージ。
３９. セニクリビロック、またはその塩もしくは溶媒和物を含む所定量の第１医薬組成物を、少なくとも１つ以上の活性剤を含む所定量の第２医薬組成物と併せて被検者に送達することを含む抗線維化剤の送達方法。
４０. セニクリビロック、またはその塩もしくは溶媒和物を含む所定量の第１医薬組成物を、少なくとも１つ以上の活性剤を含む所定量の第２医薬組成物と共に前記第１医薬組成物を投与する指示と併せて被検者に送達することを含む抗線維化剤の送達方法。