【手続補正書】
【提出日】令和1年8月16日(2019.8.16)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
プログラム細胞死1リガンド1（PD-L1）の発現を阻害するための二本鎖リボ核酸（dsRNAi）剤であって、該dsRNAi剤が、センス鎖およびアンチセンス鎖を含み、該センス鎖が、SEQ ID NO:1のヌクレオチド配列のヌクレオチド3221〜3243、351〜372、618〜641、618〜639、619〜640、620〜641、1093〜1115、1093〜1114、1094〜1115、1167〜1188、1293〜1314、1518〜1539、2103〜2124、2220〜2261、2220〜2241、2240〜2261、2648〜2680、2648〜2669、2658〜2679、2659〜2680、3143〜3164、3198〜3219、3221〜3242、または3222〜3243のうちのいずれか1つとは3つ以下のヌクレオチドが異なる、連続する少なくとも15ヌクレオチドを含み、該アンチセンス鎖が、SEQ ID NO:2のヌクレオチド配列の相補的部分とは3つ以下のヌクレオチドが異なる、連続する少なくとも15ヌクレオチドを含み、かつ該dsRNAi剤が、少なくとも1つの修飾ヌクレオチドを含む、dsRNAi剤。
【請求項２】
プログラム細胞死1リガンド1（PD-L1）の発現を阻害するための二本鎖リボ核酸（dsRNAi）剤であって、該dsRNAi剤が、センス鎖およびアンチセンス鎖を含み、該アンチセンス鎖が、二重鎖AD-67635、AD-67637、AD-67658、AD-67632、AD-67629、AD-67631、AD-67633、AD-67643、AD-67653、AD-67640、AD-67650、AD-67676、AD-67661、AD-67667、AD-67655、AD-67672、AD-67659、AD-67673、AD-67664、AD-67662、AD-67660、AD-67656、AD-67628、AD-67647、AD-67626、またはAD-67645のうちのいずれか1つにおけるアンチセンス配列のうちのいずれか1つとは3つ以下のヌクレオチドが異なる、連続する少なくとも15ヌクレオチドを含む相補性領域を含む、dsRNAi剤。
【請求項３】
センス鎖およびアンチセンス鎖が、二重鎖AD-67635、AD-67637、AD-67658、AD-67632、AD-67629、AD-67631、AD-67633、AD-67643、AD-67653、AD-67640、AD-67650、AD-67676、AD-67661、AD-67667、AD-67655、AD-67672、AD-67659、AD-67673、AD-67664、AD-67662、AD-67660、AD-67656、AD-67628、AD-67647、AD-67626、またはAD-67645のうちのいずれか1つにおけるヌクレオチド配列のうちのいずれか1つからなる群より選択されるヌクレオチド配列を含む、請求項1または2記載のdsRNAi剤。
【請求項４】
センス鎖のヌクレオチドの実質的に全てまたはアンチセンス鎖のヌクレオチドの実質的に全てが、ヌクレオチド修飾を含む、請求項1〜3のいずれか一項記載のdsRNAi剤。
【請求項５】
センス鎖のヌクレオチドの全ておよびアンチセンス鎖のヌクレオチドの全てが、修飾を含む、請求項1〜3のいずれか一項記載のdsRNAi剤。
【請求項６】
ヌクレオチド修飾のうちの少なくとも1つが、デオキシ-ヌクレオチド、3'末端デオキシ-チミン（dT）ヌクレオチド、2'-O-メチル修飾ヌクレオチド、2'-フルオロ修飾ヌクレオチド、2'-デオキシ-修飾ヌクレオチド、ロックドヌクレオチド、アンロックドヌクレオチド、配座固定ヌクレオチド、拘束エチルヌクレオチド、脱塩基ヌクレオチド、2'-アミノ-修飾ヌクレオチド、2'-O-アリル-修飾ヌクレオチド、2'-C-アルキル-修飾ヌクレオチド、2'-ヒドロキシル（hydroxly）-修飾ヌクレオチド、2'-メトキシエチル修飾ヌクレオチド、2'-O-アルキル-修飾ヌクレオチド、モルホリノヌクレオチド、ホスホロアミデート、非天然塩基を含むヌクレオチド、テトラヒドロピラン修飾ヌクレオチド、1,5-アンヒドロヘキシトール修飾ヌクレオチド、シクロヘキセニル修飾ヌクレオチド、ホスホロチオエート基を含むヌクレオチド、メチルホスホネート基を含むヌクレオチド、5'-ホスフェートを含むヌクレオチド、および5'-ホスフェートミミックを含むヌクレオチドからなる群より選択される、請求項1〜5のいずれか一項記載のdsRNAi剤。
【請求項７】
相補性領域が、19〜21ヌクレオチド長である、請求項2記載のdsRNAi剤。
【請求項８】
各鎖が、30ヌクレオチド長以下である、請求項1または2記載のdsRNAi剤。
【請求項９】
少なくとも1つの鎖が、少なくとも1ヌクレオチドの3'オーバーハングを含む、請求項1または2記載のdsRNAi剤。
【請求項１０】
リガンドをさらに含む、請求項1〜9のいずれか一項記載のdsRNAi剤。
【請求項１１】
リガンドが、dsRNAi剤のセンス鎖の3'末端にコンジュゲートしている、請求項10記載のdsRNAi剤。
【請求項１２】
リガンドが、N-アセチルガラクトサミン（GalNAc）誘導体である、請求項10記載のdsRNAi剤。
【請求項１３】
リガンドが、下記である、請求項12記載のdsRNAi剤：
2018530529.tif 000001
。
【請求項１４】
下記の概略図に示されるように、dsRNAi剤がリガンドにコンジュゲートしている、請求項12記載のdsRNAi剤：
2018530529.tif 000002
式中、Xは、OまたはSである。
【請求項１５】
XがOである、請求項14記載のdsRNAi剤。
【請求項１６】
請求項1〜15のいずれか一項記載のdsRNAi剤を含む、PD-L1遺伝子の発現を阻害するための薬学的組成物。
【請求項１７】
緩衝化されていない溶液をさらに含む、請求項16記載の薬学的組成物。
【請求項１８】
請求項1〜5のいずれか一項記載のdsRNAi剤および脂質製剤を含む、薬学的組成物。
【請求項１９】
脂質製剤が、LNPを含む、請求項18記載の薬学的組成物。
【請求項２０】
細胞を、請求項1〜15のいずれか一項記載のdsRNAi剤または請求項16〜19のいずれか一項記載の薬学的組成物と接触させ、それにより、該細胞におけるPD-L1遺伝子の発現を阻害する工程
を含む、細胞におけるPD-L1の発現をインビトロで阻害する方法。
【請求項２１】
PD-L1の発現の低減から恩恵を被るであろう疾患または障害を有する対象を処置するための、請求項1〜15のいずれか一項記載のdsRNAi剤を含む薬学的組成物または請求項16〜20のいずれか一項記載の薬学的組成物。
【請求項２２】
疾患または障害が、PD-L1関連疾患である、請求項21記載の薬学的組成物。
【請求項２３】
PD-L1関連疾患が、ウイルス感染である、請求項22記載の薬学的組成物。
【請求項２４】
PD-L1関連疾患が、肝炎ウイルス感染である、請求項22記載の薬学的組成物。 
【請求項２５】
対象が、ヒトである、請求項21〜24のいずれか一項記載の薬学的組成物。
【請求項２６】
dsRNAi剤が、約0.01mg/kg〜約50mg/kgの用量で投与される、請求項21〜25のいずれか一項記載の薬学的組成物。
【請求項２７】
対象に皮下投与される、請求項21〜26のいずれか一項記載の薬学的組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８３】
様々な態様では、PD-L1発現の代用マーカーが測定される。例えば、感染症の処置において、病原体、例えば、病原体からのタンパク質または核酸、例えば、HBsAg、HBeAg、HB cccDNAの存在が検出される。特定の態様では、病原体に対する免疫応答の指標、例えば、抗HBs抗体が検出される。特定の態様では、感染の有効な処置を示す変化、好ましくは代用マーカーにおける臨床的に意味のある変化が検出される。がんの処置において、RECIST基準を使用する腫瘍量の安定化または低減の実証を、PD-L1の発現または活性の低減についての代用マーカーとして使用することができる。
[本発明1001]
プログラム細胞死1リガンド1（PD-L1）の発現を阻害するための二本鎖リボ核酸（RNAi）剤であって、該RNAi剤が、センス鎖およびアンチセンス鎖を含み、該センス鎖が、SEQ ID NO:1のヌクレオチド配列のヌクレオチド3221〜3243、351〜372、618〜641、618〜639、619〜640、620〜641、1093〜1115、1093〜1114、1094〜1115、1167〜1188、1293〜1314、1518〜1539、2103〜2124、2220〜2261、2220〜2241、2240〜2261、2648〜2680、2648〜2669、2658〜2679、2659〜2680、3143〜3164、3198〜3219、3221〜3242、または3222〜3243のうちのいずれか1つとは3つ以下のヌクレオチドが異なる、連続する少なくとも15ヌクレオチドを含み、該アンチセンス鎖が、SEQ ID NO:2のヌクレオチド配列の相補的部分とは3つ以下のヌクレオチドが異なる、連続する少なくとも15ヌクレオチドを含み、かつ該RNAi剤が、少なくとも1つの修飾ヌクレオチドを含む、二本鎖RNAi剤。
[本発明1002]
プログラム細胞死1リガンド1（PD-L1）の発現を阻害するための二本鎖リボ核酸（RNAi）剤であって、該RNAi剤が、センス鎖およびアンチセンス鎖を含み、該アンチセンス鎖が、二重鎖AD-67635、AD-67637、AD-67658、AD-67632、AD-67629、AD-67631、AD-67633、AD-67643、AD-67653、AD-67640、AD-67650、AD-67676、AD-67661、AD-67667、AD-67655、AD-67672、AD-67659、AD-67673、AD-67664、AD-67662、AD-67660、AD-67656、AD-67628、AD-67647、AD-67626、またはAD-67645のうちのいずれか1つにおけるアンチセンス配列のうちのいずれか1つとは3つ以下のヌクレオチドが異なる、連続する少なくとも15ヌクレオチドを含む相補性領域を含む、二本鎖RNAi剤。
[本発明1003]
センス鎖およびアンチセンス鎖が、二重鎖AD-67635、AD-67637、AD-67658、AD-67632、AD-67629、AD-67631、AD-67633、AD-67643、AD-67653、AD-67640、AD-67650、AD-67676、AD-67661、AD-67667、AD-67655、AD-67672、AD-67659、AD-67673、AD-67664、AD-67662、AD-67660、AD-67656、AD-67628、AD-67647、AD-67626、またはAD-67645のうちのいずれか1つにおけるヌクレオチド配列のうちのいずれか1つからなる群より選択されるヌクレオチド配列を含む、本発明1001または1002のdsRNA剤。
[本発明1004]
センス鎖のヌクレオチドの実質的に全てまたはアンチセンス鎖のヌクレオチドの実質的に全てが、ヌクレオチド修飾を含む、本発明1001〜1003のいずれかのdsRNA剤。
[本発明1005]
センス鎖のヌクレオチドの全ておよびアンチセンス鎖のヌクレオチドの全てが、修飾を含む、本発明1001〜1003のいずれかのdsRNA剤。
[本発明1006]
プログラム細胞死1リガンド1（PD-L1）の発現を阻害するための二本鎖リボ核酸（RNAi）剤であって、該二本鎖RNAi剤が、二本鎖領域を形成しているセンス鎖およびアンチセンス鎖を含み、
該センス鎖が、SEQ ID NO:1のヌクレオチド配列のヌクレオチド3221〜3243、351〜372、618〜641、618〜639、619〜640、620〜641、1093〜1115、1093〜1114、1094〜1115、1167〜1188、1293〜1314、1518〜1539、2103〜2124、2220〜2261、2220〜2241、2240〜2261、2648〜2680、2648〜2669、2658〜2679、2659〜2680、3143〜3164、3198〜3219、3221〜3242、または3222〜3243のうちのいずれか1つとは3つ以下のヌクレオチドが異なる、連続する少なくとも15ヌクレオチドを含み、該アンチセンス鎖が、SEQ ID NO:2のヌクレオチド配列の相補的部分とは3つ以下のヌクレオチドが異なる、連続する少なくとも15ヌクレオチドを含み、
該センス鎖のヌクレオチドの実質的に全ておよび該アンチセンス鎖のヌクレオチドの実質的に全てが、ヌクレオチド修飾を含み、かつ
該センス鎖が、3'末端に結合したリガンドにコンジュゲートしている、
二本鎖RNAi剤。
[本発明1007]
センス鎖のヌクレオチドの全ておよびアンチセンス鎖のヌクレオチドの全てが、修飾を含む、本発明1006の二本鎖RNAi剤。
[本発明1008]
ヌクレオチド修飾のうちの少なくとも1つが、デオキシ-ヌクレオチド、3'末端デオキシ-チミン（dT）ヌクレオチド、2'-O-メチル修飾ヌクレオチド、2'-フルオロ修飾ヌクレオチド、2'-デオキシ-修飾ヌクレオチド、ロックドヌクレオチド、アンロックドヌクレオチド、配座固定ヌクレオチド、拘束エチルヌクレオチド、脱塩基ヌクレオチド、2'-アミノ-修飾ヌクレオチド、2'-O-アリル-修飾ヌクレオチド、2'-C-アルキル-修飾ヌクレオチド、2'-ヒドロキシル（hydroxly）-修飾ヌクレオチド、2'-メトキシエチル修飾ヌクレオチド、2'-O-アルキル-修飾ヌクレオチド、モルホリノヌクレオチド、ホスホロアミデート、非天然塩基を含むヌクレオチド、テトラヒドロピラン修飾ヌクレオチド、1,5-アンヒドロヘキシトール修飾ヌクレオチド、シクロヘキセニル修飾ヌクレオチド、ホスホロチオエート基を含むヌクレオチド、メチルホスホネート基を含むヌクレオチド、5'-ホスフェートを含むヌクレオチド、および5'-ホスフェートミミックを含むヌクレオチドからなる群より選択される、本発明1001〜1006のいずれかのRNAi剤。
[本発明1009]
ヌクレオチド修飾が、3'末端デオキシ-チミンヌクレオチド（dT）の短い配列を含む、本発明1008のRNAi剤。
[本発明1010]
相補性領域が、少なくとも17ヌクレオチド長である、本発明1002のRNAi剤。
[本発明1011]
相補性領域が、19〜21ヌクレオチド長である、本発明1002のRNAi剤。
[本発明1012]
相補性領域が、19ヌクレオチド長である、本発明1011のRNAi剤。
[本発明1013]
各鎖が、30ヌクレオチド長以下である、本発明1001、1002、および1006のいずれかのRNAi剤。
[本発明1014]
少なくとも1つの鎖が、少なくとも1ヌクレオチドの3'オーバーハングを含む、本発明1001、1002、および1006のいずれかのRNAi剤。
[本発明1015]
少なくとも1つの鎖が、少なくとも2ヌクレオチドの3'オーバーハングを含む、本発明1001、1002、および1006のいずれかのRNAi剤。
[本発明1016]
リガンドをさらに含む、本発明1001〜1005のいずれかのRNAi剤。
[本発明1017]
リガンドが、dsRNA剤のセンス鎖の3'末端にコンジュゲートしている、本発明1016のRNAi剤。
[本発明1018]
リガンドが、N-アセチルガラクトサミン（GalNAc）誘導体である、本発明1006または1016のRNAi剤。
[本発明1019]
リガンドが、下記である、本発明1018のRNAi剤：
2018530529.tif 000003
。
[本発明1020]
下記の概略図に示されるように、dsRNA剤がリガンドにコンジュゲートしている、本発明1018のRNAi剤：
2018530529.tif 000004
式中、Xは、OまたはSである。
[本発明1021]
XがOである、本発明1020のRNAi剤。
[本発明1022]
相補性領域が、表3および表5におけるアンチセンス配列のうちのいずれか1つを含む、本発明1002のRNAi剤。
[本発明1023]
相補性領域が、表3または表5におけるアンチセンス配列のうちのいずれか1つからなる、本発明1002のRNAi剤。
[本発明1024]
PD-L1の発現を阻害する能力がある二本鎖リボ核酸（RNAi）剤であって、該二本鎖RNAi剤が、アンチセンス鎖と相補的なセンス鎖を含み、該アンチセンス鎖が、PD-L1をコードするmRNAの一部と相補的な領域を含み、各鎖が、約14から約30ヌクレオチド長であり、該二本鎖RNAi剤が、式（III）によって表され：
2018530529.tif 000005
式中、
i、j、k、およびlは、各々独立して0または1であり；
p、p'、q、およびq'は、各々独立して0〜6であり；
各NaおよびNa'は、独立して、修飾もしくは非修飾のいずれかまたはその組合せである0〜25個のヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド配列を表し、各配列は、少なくとも2つの異なって修飾されたヌクレオチドを含み；
各NbおよびNb'は、独立して、修飾もしくは非修飾のいずれかまたはその組合せである0〜10個のヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド配列を表し；
各々が存在する場合または存在しない場合がある各np、np'、nq、およびnq'は、独立して、オーバーハングヌクレオチドを表し；
XXX、YYY、ZZZ、X'X'X'、Y'Y'Y'、およびZ'Z'Z'は、各々独立して、連続的な3つのヌクレオチド上に3つの同一の修飾がある1つのモチーフを表し；
Nb上の修飾は、Y上の修飾と異なり、かつNb'上の修飾は、Y'上の修飾と異なり、かつ
ここで、該センス鎖は、少なくとも1つのリガンドにコンジュゲートしている、
二本鎖RNAi剤。
[本発明1025]
iが0である；jが0である；iが1である；jが1である；iおよびjの両方が0である；またはiおよびjの両方が1である、本発明1024の二本鎖RNAi剤。
[本発明1026]
kが0である；lが0である；kが1である；lが1である；kおよびlの両方が0である；またはkおよびlの両方が1である、本発明1024の二本鎖RNAi剤。
[本発明1027]
XXXが、X'X'X'と相補的であり、YYYが、Y'Y'Y'と相補的であり、かつZZZが、Z'Z'Z'と相補的である、本発明1024の二本鎖RNAi剤。
[本発明1028]
YYYモチーフが、センス鎖の切断部位またはその近傍に出現する、本発明1024の二本鎖RNAi剤。
[本発明1029]
Y'Y'Y'モチーフが、アンチセンス鎖の5'末端から11、12および13位に出現する、本発明1024の二本鎖RNAi剤。
[本発明1030]
Y'が、2'-O-メチルである、本発明1029の二本鎖RNAi剤。
[本発明1031]
式（III）が、式（IIIa）によって表される、本発明1024の二本鎖RNAi剤：
2018530529.tif 000006
。
[本発明1032]
式（III）が、式（IIIb）によって表される、本発明1024の二本鎖RNAi剤：
2018530529.tif 000007
式中、各NbおよびNb'は、独立して、1〜5個の修飾ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド配列を表す。
[本発明1033]
式（III）が、式（IIIc）によって表される、本発明1024の二本鎖RNAi剤：
2018530529.tif 000008
式中、各NbおよびNb'は、独立して、1〜5個の修飾ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド配列を表す。
[本発明1034]
式（III）が、（IIId）によって表される、本発明1024の二本鎖RNAi剤：
2018530529.tif 000009
式中、各NbおよびNb'は、独立して、1〜5個の修飾ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド配列を表し、かつ各NaおよびNa'は、独立して、2〜10個の修飾ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド配列を表す。
[本発明1035]
二本鎖領域が、15〜30ヌクレオチド対長である、本発明1006または1024の二本鎖RNAi剤。
[本発明1036]
二本鎖領域が、17〜23ヌクレオチド対長である、本発明1035の二本鎖RNAi剤。
[本発明1037]
二本鎖領域が、17〜25ヌクレオチド対長である、本発明1035の二本鎖RNAi剤。
[本発明1038]
二本鎖領域が、23〜27ヌクレオチド対長である、本発明1035の二本鎖RNAi剤。
[本発明1039]
二本鎖領域が、19〜21ヌクレオチド対長である、本発明1035の二本鎖RNAi剤。
[本発明1040]
二本鎖領域が、21〜23ヌクレオチド対長である、本発明1006または1024の二本鎖RNAi剤。
[本発明1041]
各鎖が、15〜30個のヌクレオチドを有する、本発明1006または1024の二本鎖RNAi剤。
[本発明1042]
各鎖が、19〜30個のヌクレオチドを有する、本発明1006、1024、および1034のいずれかの二本鎖RNAi剤。
[本発明1043]
ヌクレオチド修飾が、LNA、HNA、CeNA、2'-メトキシエチル、2'-O-アルキル、2'-O-アリル、2'-C-アリル、2'-フルオロ、2'-デオキシ、2'-ヒドロキシル、およびその組合せからなる群より選択される、本発明1006または1024の二本鎖RNAi剤。
[本発明1044]
ヌクレオチド修飾が、2'-O-メチルまたは2'-フルオロ修飾である、本発明1043の二本鎖RNAi剤。
[本発明1045]
リガンドが、二価もしくは三価の分枝リンカーを経由して結合した1つもしくは複数のGalNAc誘導体；またはコレステロールである、本発明1006または1024の二本鎖RNAi剤。
[本発明1046]
リガンドが、下記である、本発明1024の二本鎖RNAi剤：
2018530529.tif 000010
。
[本発明1047]
リガンドが、センス鎖の3'末端に結合している、本発明1024の二本鎖RNAi剤。
[本発明1048]
下記の概略図に示されるように、リガンドにコンジュゲートしている、本発明1047の二本鎖RNAi剤：
2018530529.tif 000011
。
[本発明1049]
少なくとも1つのホスホロチオエートまたはメチルホスホネートヌクレオチド間結合をさらに含む、本発明1006または1024の二本鎖RNAi剤。
[本発明1050]
ホスホロチオエートまたはメチルホスホネートヌクレオチド間結合が、一方の鎖の3'末端にある、本発明1049の二本鎖RNAi剤。
[本発明1051]
前記鎖がアンチセンス鎖である、本発明1050の二本鎖RNAi剤。
[本発明1052]
前記鎖がセンス鎖である、本発明1050の二本鎖RNAi剤。
[本発明1053]
ホスホロチオエートまたはメチルホスホネートヌクレオチド間結合が、一方の鎖の5'末端にある、本発明1049の二本鎖RNAi剤。
[本発明1054]
前記鎖がアンチセンス鎖である、本発明1053の二本鎖RNAi剤。
[本発明1055]
前記鎖がセンス鎖である、本発明1053の二本鎖RNAi剤。
[本発明1056]
ホスホロチオエートまたはメチルホスホネートヌクレオチド間結合が、一方の鎖の5'末端および3'末端の両方にある、本発明1049の二本鎖RNAi剤。
[本発明1057]
前記鎖がアンチセンス鎖である、本発明1056の二本鎖RNAi剤。
[本発明1058]
二重鎖のアンチセンス鎖の5'末端の1位の塩基対が、AU塩基対である、本発明1006または1024の二本鎖RNAi剤。
[本発明1059]
Yヌクレオチドが、2'-フルオロ修飾を含有する、本発明1024の二本鎖RNAi剤。
[本発明1060]
Y'ヌクレオチドが、2'-O-メチル修飾を含有する、本発明1024の二本鎖RNAi剤。
[本発明1061]
p'＞0である、本発明1024の二本鎖RNAi剤。
[本発明1062]
p'=2である、本発明1024の二本鎖RNAi剤。
[本発明1063]
q'=0、p=0、q=0であり、かつp'オーバーハングヌクレオチドが標的mRNAと相補的である、本発明1062の二本鎖RNAi剤。
[本発明1064]
q'=0、p=0、q=0であり、かつp'オーバーハングヌクレオチドが標的mRNAと非相補的である、本発明1062の二本鎖RNAi剤。
[本発明1065]
センス鎖が、合計21個のヌクレオチドを有し、かつアンチセンス鎖が、合計23個のヌクレオチドを有する、本発明1056の二本鎖RNAi剤。
[本発明1066]
少なくとも1つのnp'が、ホスホロチオエート結合を介して隣接ヌクレオチドに連結されている、本発明1061〜1065のいずれかの二本鎖RNAi剤。
[本発明1067]
全てのnp'が、ホスホロチオエート結合を介して隣接ヌクレオチドに連結されている、本発明1066の二本鎖RNAi剤。
[本発明1068]
表3および表5に列挙されるRNAi剤の群より選択される、本発明1024の二本鎖RNAi剤。
[本発明1069]
センス鎖のヌクレオチドの全ておよびアンチセンス鎖のヌクレオチドの全てが、修飾を含む、本発明1024の二本鎖RNAi剤。
[本発明1070]
細胞におけるPD-L1の発現を阻害する能力がある二本鎖リボ核酸（RNAi）剤であって、該二本鎖RNAi剤が、アンチセンス鎖と相補的なセンス鎖を含み、該アンチセンス鎖が、PD-L1をコードするmRNAの一部と相補的な領域を含み、各鎖が、約14から約30ヌクレオチド長であり、該二本鎖RNAi剤が、式（III）によって表され：
2018530529.tif 000012
式中、
i、j、k、およびlは、各々独立して、0または1であり；
p、p'、q、およびq'は、各々独立して、0〜6であり；
各NaおよびNa'は、独立して、修飾もしくは非修飾のいずれかまたはその組合せである0〜25個のヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド配列を表し、各配列は、少なくとも2つの異なって修飾されたヌクレオチドを含み；
各NbおよびNb'は、独立して、修飾もしくは非修飾のいずれかまたはその組合せである0〜10個のヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド配列を表し；
各々が存在する場合または存在しない場合がある各np、np'、nq、およびnq'は、独立して 、オーバーハングヌクレオチドを表し；
XXX、YYY、ZZZ、X'X'X'、Y'Y'Y'、およびZ'Z'Z'は、各々独立して、連続的な3つのヌクレオチド上に3つの同一の修飾がある1つのモチーフを表し、ここで、該修飾は、2'-O-メチルまたは2'-フルオロ修飾であり；
Nb上の修飾は、Y上の修飾と異なり、かつNb'上の修飾は、Y'上の修飾と異なり、かつ
ここで、該センス鎖は、少なくとも1つのリガンドにコンジュゲートしている、
二本鎖RNAi剤。
[本発明1071]
細胞におけるPD-L1の発現を阻害する能力のある二本鎖リボ核酸（RNAi）剤であって、該二本鎖RNAi剤が、アンチセンス鎖と相補的なセンス鎖を含み、該アンチセンス鎖が、PD-L1をコードするmRNAの一部と相補的な領域を含み、各鎖が、約14から約30ヌクレオチド長であり、該二本鎖RNAi剤が、式（III）によって表され：
2018530529.tif 000013
式中、
i、j、k、およびlは、各々独立して0または1であり；
各々が存在する場合または存在しない場合がある各np、nq、およびnq'は、独立して、オーバーハングヌクレオチドを表し；
p、q、およびq'は、各々独立して0〜6であり；
np'＞0であり、かつ少なくとも1つのnp'は、ホスホロチオエート結合を介して隣接ヌクレオチドに連結されており；
各NaおよびNa'は、独立して、修飾もしくは非修飾のいずれかまたはその組合せである0〜25個のヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド配列を表し、各配列は、少なくとも2つの異なって修飾されたヌクレオチドを含み；
各NbおよびNb'は、独立して、修飾もしくは非修飾のいずれかまたはその組合せである0〜10個のヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド配列を表し；
XXX、YYY、ZZZ、X'X'X'、Y'Y'Y'、およびZ'Z'Z'は、各々独立して、連続的な3つのヌクレオチド上に3つの同一の修飾がある1つのモチーフを表し、ここで、該修飾は、2'-O-メチルまたは2'-フルオロ修飾であり；
Nb上の修飾は、Y上の修飾と異なり、かつNb'上の修飾は、Y'上の修飾と異なり、かつ
ここで、該センス鎖は、少なくとも1つのリガンドにコンジュゲートしている、
二本鎖RNAi剤。
[本発明1072]
細胞におけるPD-L1の発現を阻害する能力のある二本鎖リボ核酸（RNAi）剤であって、該二本鎖RNAi剤が、アンチセンス鎖と相補的なセンス鎖を含み、該アンチセンス鎖が、PD-L1をコードするmRNAの一部と相補的な領域を含み、各鎖が、約14から約30ヌクレオチド長であり、該二本鎖RNAi剤が、式（III）によって表され：
2018530529.tif 000014
式中、
i、j、k、およびlは、各々独立して0または1であり；
各々が存在する場合または存在しない場合がある各np、nq、およびnq'は、独立して、オーバーハングヌクレオチドを表し；
p、q、およびq'は、各々独立して0〜6であり；
np'＞0であり、かつ少なくとも1つのnp'は、ホスホロチオエート結合を介して隣接ヌクレオチドに連結されており；
各NaおよびNa'は、独立して、修飾もしくは非修飾のいずれかまたはその組合せである0〜25個のヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド配列を表し、各配列は、少なくとも2つの異なって修飾されたヌクレオチドを含み；
各NbおよびNb'は、独立して、修飾もしくは非修飾のいずれかまたはその組合せである0〜10個のヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド配列を表し；
XXX、YYY、ZZZ、X'X'X'、Y'Y'Y'、およびZ'Z'Z'は、各々独立して、連続的な3つのヌクレオチド上に3つの同一の修飾がある1つのモチーフを表し、ここで、該修飾は、2'-O-メチルまたは2'-フルオロ修飾であり；
Nb上の修飾は、Y上の修飾と異なり、かつNb'上の修飾は、Y'上の修飾と異なり、かつ
ここで、該センス鎖は、少なくとも1つのリガンドにコンジュゲートしており、該リガンドは、二価または三価の分枝リンカーを経由して結合した1つまたは複数のGalNAc誘導体である、
二本鎖RNAi剤。
[本発明1073]
細胞におけるPD-L1の発現を阻害する能力のある二本鎖リボ核酸（RNAi）剤であって、該二本鎖RNAi剤が、アンチセンス鎖と相補的なセンス鎖を含み、該アンチセンス鎖が、PD-L1をコードするmRNAの一部と相補的な領域を含み、各鎖が、約14から約30ヌクレオチド長であり、該二本鎖RNAi剤が、式（III）によって表され：
2018530529.tif 000015
式中、
i、j、k、およびlは、各々独立して、0または1であり；
各々が存在する場合または存在しない場合がある各np、nq、およびnq'は、独立して、オーバーハングヌクレオチドを表し；
p、q、およびq'は、各々独立して、0〜6であり；
np'＞0であり、かつ少なくとも1つのnp'は、ホスホロチオエート結合を介して隣接ヌクレオチドに連結されており；
各NaおよびNa'は、独立して、修飾もしくは非修飾のいずれかまたはその組合せである0〜25個のヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド配列を表し、各配列は、少なくとも2つの異なって修飾されたヌクレオチドを含み；
各NbおよびNb'は、独立して、修飾もしくは非修飾のいずれかまたはその組合せである0〜10個のヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド配列を表し；
XXX、YYY、ZZZ、X'X'X'、Y'Y'Y'、およびZ'Z'Z'は、各々独立して、連続的な3つのヌクレオチド上に3つの同一の修飾がある1つのモチーフを表し、ここで、該修飾は、2'-O-メチルまたは2'-フルオロ修飾であり；
Nb上の修飾は、Y上の修飾と異なり、かつNb'上の修飾は、Y'上の修飾と異なり、
ここで、該センス鎖は、少なくとも1つのホスホロチオエート結合を含み、かつ
ここで、該センス鎖は、少なくとも1つのリガンドにコンジュゲートしており、該リガンドは、二価または三価の分枝リンカーを経由して結合した1つまたは複数のGalNAc誘導体である、
二本鎖RNAi剤。
[本発明1074]
細胞におけるPD-L1の発現を阻害する能力のある二本鎖リボ核酸（RNAi）剤であって、該二本鎖RNAi剤が、アンチセンス鎖と相補的なセンス鎖を含み、該アンチセンス鎖が、PD-L1をコードするmRNAの一部と相補的な領域を含み、各鎖が、約14から約30ヌクレオチド長であり、該二本鎖RNAi剤が、式（III）によって表され：
2018530529.tif 000016
式中、
各々が存在する場合または存在しない場合がある各np、nq、およびnq'は、独立して、オーバーハングヌクレオチドを表し；
p、q、およびq'は、各々独立して、0〜6であり；
np'＞0であり、かつ少なくとも1つのnp'は、ホスホロチオエート結合を介して隣接ヌクレオチドに連結されており；
各NaおよびNa'は、独立して、修飾もしくは非修飾のいずれかまたはその組合せである0〜25個のヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド配列を表し、各配列は、少なくとも2つの異なって修飾されたヌクレオチドを含み；
YYYおよびY'Y'Y'は、各々独立して、連続的な3つのヌクレオチド上に3つの同一の修飾がある1つのモチーフを表し、ここで、該修飾は、2'-O-メチルまたは2'-フルオロ修飾であり、
ここで、該センス鎖は、少なくとも1つのホスホロチオエート結合を含み、かつ
ここで、該センス鎖は、少なくとも1つのリガンドにコンジュゲートしており、該リガンドは、二価または三価の分枝リンカーを経由して結合した1つまたは複数のGalNAc誘導体である、
二本鎖RNAi剤。
[本発明1075]
PD-L1の発現を阻害するための二本鎖リボ核酸（RNAi）剤であって、
該二本鎖RNAi剤が、二本鎖領域を形成しているセンス鎖およびアンチセンス鎖を含み、
該センス鎖が、SEQ ID NO:1のヌクレオチド配列のヌクレオチド3221〜3243、351〜372、618〜641、618〜639、619〜640、620〜641、1093〜1115、1093〜1114、1094〜1115、1167〜1188、1293〜1314、1518〜1539、2103〜2124、2220〜2261、2220〜2241、2240〜2261、2648〜2680、2648〜2669、2658〜2679、2659〜2680、3143〜3164、3198〜3219、3221〜3242、または3222〜3243とは3つ以下のヌクレオチドが異なる、連続する少なくとも15ヌクレオチドを含み、該アンチセンス鎖が、SEQ ID NO:2のヌクレオチド配列の相補的部分とは3つ以下のヌクレオチドが異なる、連続する少なくとも15ヌクレオチドを含み、
該センス鎖のヌクレオチドの実質的に全てが、2'-O-メチル修飾および2'-フルオロ修飾からなる群より選択されるヌクレオチド修飾を含み、
該センス鎖が、5'末端に2つのホスホロチオエートヌクレオチド間結合を含み、
該アンチセンス鎖のヌクレオチドの実質的に全てが、2'-O-メチル修飾および2'-フルオロ修飾からなる群より選択されるヌクレオチド修飾を含み、
該アンチセンス鎖が、5'末端に2つのホスホロチオエートヌクレオチド間結合および3'末端に2つのホスホロチオエートヌクレオチド間結合を含み、かつ
該センス鎖が、3'末端で二価または三価の分枝リンカーを経由して結合した1つまたは複数のGalNAc誘導体にコンジュゲートしている、
二本鎖RNAi剤。
[本発明1076]
センス鎖のヌクレオチドの全ておよびアンチセンス鎖のヌクレオチドの全てが、ヌクレオチド修飾を含む、本発明1075の二本鎖RNAi剤。
[本発明1077]
各鎖が、19〜30個のヌクレオチドを有する、本発明1075の二本鎖RNAi剤。
[本発明1078]
本発明1001、1002、1006、1024、および1070〜1075のいずれかのRNAi剤を含有する、細胞。
[本発明1079]
本発明1001〜1077のいずれかのRNAi剤を含む、PD-L1遺伝子の発現を阻害するための薬学的組成物。
[本発明1080]
前記RNAi剤が、緩衝化されていない溶液中で投与される、本発明1079の薬学的組成物。
[本発明1081]
緩衝化されていない溶液が、生理食塩水または水である、本発明1080の薬学的組成物。
[本発明1082]
RNAi剤が、緩衝溶液と共に投与される、本発明1079の薬学的組成物。
[本発明1083]
緩衝溶液が、酢酸塩、クエン酸塩、プロラミン、炭酸塩、もしくはリン酸塩またはその任意の組合せを含む、本発明1082の薬学的組成物。
[本発明1084]
緩衝溶液が、リン酸緩衝生理食塩水（PBS）である、本発明1082の薬学的組成物。
[本発明1085]
本発明1001〜1005のいずれかの二本鎖RNAi剤および脂質製剤を含む、薬学的組成物。
[本発明1086]
脂質製剤が、LNPを含む、本発明1085の薬学的組成物。
[本発明1087]
脂質製剤が、MC3を含む、本発明1085の薬学的組成物。
[本発明1088]
細胞を、本発明1001〜1077のいずれかの二本鎖RNAi剤または本発明1079〜1087のいずれかの薬学的組成物と接触させ、それにより、該細胞におけるPD-L1遺伝子の発現を阻害する工程
を含む、細胞におけるPD-L1の発現を阻害する方法。
[本発明1089]
細胞が、対象内にある、本発明1088の方法。
[本発明1090]
対象が、ヒトである、本発明1089の方法。
[本発明1091]
PD-L1の発現が、少なくとも20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、もしくは95％；またはアッセイの検出レベル未満に阻害される、本発明1088〜1090のいずれかの方法。
[本発明1092]
治療有効量の本発明1001〜1077のいずれかのRNAi剤または本発明1079〜1087のいずれかの薬学的組成物を対象に投与し、それにより、該対象を処置する工程
を含む、PD-L1の発現の低減から恩恵を被るであろう疾患または障害を有する対象を処置する方法。
[本発明1093]
対象へのRNAiの投与が、PD-L1シグナル伝達経路に減少を引き起こす、本発明1092の方法。
[本発明1094]
障害が、PD-L1関連疾患である、本発明1092の方法。
[本発明1095]
PD-L1関連疾患が、感染である、本発明1094の方法。
[本発明1096]
感染が、慢性細胞内感染である、本発明1095の方法。
[本発明1097]
PD-L1関連疾患が、ウイルス感染である、本発明1094〜1096のいずれかの方法。
[本発明1098]
PD-L1関連疾患が、肝炎ウイルス感染である、本発明1094〜1097のいずれかの方法。 
[本発明1099]
対象における感染の少なくとも1つの徴候または症状を検出する工程をさらに含む、本発明1095〜1098のいずれかの方法。
[本発明1100]
PD-L1関連疾患が、がんである、本発明1092の方法。
[本発明1101]
対象が、ヒトである、本発明1092〜1100のいずれかの方法。
[本発明1102]
感染またはがんの処置のための剤を投与する工程をさらに含む、本発明1092〜1101のいずれかの方法。
[本発明1103]
dsRNA剤が、約0.01mg/kg〜約50mg/kgの用量で投与される、本発明1092〜1102のいずれかの方法。
[本発明1104]
dsRNA剤が、対象に皮下投与される、本発明1092〜1103のいずれかの方法。
[本発明1105]
対象におけるPD-L1シグナル伝達経路のレベルを測定する工程をさらに含む、本発明1092〜1104のいずれかの方法。
[本発明1106]
対象におけるPD-L1のレベルを測定する工程をさらに含む、本発明1092〜1104のいずれかの方法。