【手続補正書】
【提出日】平成20年10月15日(2008.10.15)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
３−シアノ−７−アルコキシ−６−ニトロ−４−キノロンの製法であって、
ａ）式（Ｉ）：
【化１】
2006522810.tif 000001
（Ｉ）
［式中、Ｒはアルキルを意味する］
で示される置換されたアントラニル酸エステルを、ジメチルホルムアミドジメチルアセタールと反応させて、式（ＩＩ）：
【化２】
2006522810.tif 000002
（ＩＩ）
で示される化合物を得、
ｂ）式（ＩＩ）の化合物をシアノ酢酸ｔ−ブチルと縮合させて、式（ＩＩＩ）：
【化３】
2006522810.tif 000003
（ＩＩＩ）
で示される化合物を得、
ｃ）式（ＩＩＩ）の化合物を加水分解して、式（ＩＶ）：
【化４】
2006522810.tif 000004
（ＩＶ）
で示される化合物を得、
ｄ）式（ＩＶ）の化合物からカルボキシル基を除去して、式（Ｖ）：
【化５】
2006522810.tif 000005
（Ｖ）
で示される化合物を得、
ｅ）式（Ｖ）の化合物を環化して式：
【化６】
2006522810.tif 000006
で示される３−シアノ−７−アルコキシ−６−ニトロ−４−キノロンを得ることを含む、方法。
【請求項２】
反応が式（Ｉ）の化合物をジメチルホルムアミドジメチルアセタールとアルコール性溶媒とを約５０℃ないし約８０℃の温度で組み合わせてなるところの、請求項１記載の方法。
【請求項３】
アルコール性溶媒がｔ−ブタノールであるところの、請求項２記載の方法。
【請求項４】
反応が約８０℃で起こるところの、請求項１ないし３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
工程ａ）において、式（ＩＩ）の化合物が析出するまで、その組み合わせを冷却することを含むところの、請求項１ないし４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
ジメチルホルムアミドジメチルアセタールおよびアントラニル酸エステルをアルコール性溶媒なしで合わせ、約１１０℃に加熱して式（ＩＩ）の化合物を得るところの、請求項１ないし４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
その組み合わせを希釈し、濾過し、乾燥させて式（ＩＩ）の化合物を得るところの、請求項６記載の方法。
【請求項８】
ジメチルホルムアミドジメチルアセタールが１ないし５当量の濃度にて存在するところの、請求項１ないし７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
ジメチルホルムアミドジメチルアセタールが１ないし２当量の濃度で存在するところの、請求項８記載の方法。
【請求項１０】
ジメチルホルムアミドジメチルアセタールが１．２当量の濃度にて存在するところの、請求項９記載の方法。
【請求項１１】
縮合反応が、式（ＩＩＩ）の化合物を得るために、約２０℃ないし約１１０℃の温度で式（ＩＩ）の化合物、アセトニトリル、酸、トルエンまたはアルコール性溶媒を合わせることを含むところの、請求項１ないし１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
酸が酢酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸またはトリフルオロメタンスルホン酸を含むところの、請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
酸が酢酸を含むところの、請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
縮合反応が約２５℃ないし約３５℃の温度でアルコール性溶媒をシアノ酢酸ｔ−ブチルと組み合わせて添加することを含むところの、請求項１ないし１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
アルコール性溶媒がｔ−ブタノールであるところの、請求項１４記載の方法。
【請求項１６】
シアノ酢酸ｔ−ブチルを約１．５ないし約２．０当量にて含むところの、請求項１または請求項１５記載の方法。
【請求項１７】
加水分解反応が約２０℃ないし約１１０℃の温度で溶媒中の酸を式（ＩＩＩ）の化合物に添加することを含むところの、請求項１ないし１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
酸が酢酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸またはトリフルオロメタンスルホン酸を含むところの、請求項１７記載の方法。
【請求項１９】
溶媒がトルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジメチルアセトアミドを含むところの、請求項１７または請求項１８記載の方法。
【請求項２０】
酸および溶媒が酢酸を含むところの、請求項１７記載の方法。
【請求項２１】
加水分解反応が約２０℃ないし約３０℃の温度でアセトニトリル中のトリフルオロメタンスルホン酸の式（ＩＩＩ）の化合物への添加を含むところの、請求項１７記載の方法。
【請求項２２】
カルボキシル基の除去が約８０℃ないし約１４０℃の温度で酸または塩基の溶媒中の式（ＩＶ）の化合物への添加を含むところの、請求項１ないし２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
溶媒がトルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジメチルアセトアミド、ジフェニルエーテル、ｏ−ジクロロベンゼン、ＴＨＦ／キシレン混合液、ジメチルプロピオニトリルおよびイソプロパノールを含むところの、請求項２２記載の方法。
【請求項２４】
酸が酢酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸またはトリフルオロメタンスルホン酸を含むところの、請求項２２または２３記載の方法。
【請求項２５】
塩基がジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ジアゾビシクロ［２．２．３］ウンデセン、水酸化ナトリウム、ピペリジン、ジメチルホルムアミド、プロピオニトリルまたはイソプロパノールを含むところの、請求項２２ないし２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
約８０℃の温度でジアゾビシクロ［２．２．３］ウンデセンおよびアセトニトリルを式（ＩＶ）の化合物に添加することを含むところの、請求項２２記載の方法。
【請求項２７】
環化反応が、約６０℃の温度で約４ないし５時間、溶媒中の塩基の式（Ｖ）の化合物への添加を含むところの、請求項１ないし２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８】
塩基がジイソプロピルエチルアミン、ピリジンおよびジアゾビシクロ［２．２．３］ウンデセン、水酸化ナトリウム、ピペリジン、ジメチルホルムアミド、プロピオニトリルまたはイソプロパノールを含むところの、請求項２７記載の方法。
【請求項２９】
溶媒がトルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジメチルアセトアミド、ジフェニルエーテル、ｏ−ジクロロベンゼン、ＴＨＦ／キシレン混合液、ジメチルプロピオニトリルおよびイソプロパノールを含むところの、請求項２７または請求項２８記載の方法。
【請求項３０】
環化反応が、３−シアノ−６−アルコキシ−７−ニトロ−４−キノロンを得るために、約８０℃で約４ないし５時間、アセトニトリル中のジアゾビシクロ［２．２．３］ウンデセンを添加することを含むところの、請求項２７記載の方法。
【請求項３１】
ジアゾビシクロ［２．２．３］ウンデセンを３ないし５当量にて含むところの、請求項３０記載の方法。
【請求項３２】
３−シアノ−７−アルコキシ−６−ニトロ−４−キノロンが水性ＨＣｌでクエンチすることで単離されるところの、請求項３０または３１記載の方法。
【請求項３３】
加水分解、カルボキシル基の除去および環化反応が単離されることなく連続して行われるところの、請求項１ないし３２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３４】
式（ＩＩＩ）の化合物を、約２０℃ないし約３０℃で最大６０分間、アセトニトリル中のトリフルオロメタンスルホン酸で加水分解に付し、ＤＢＵを添加して、５時間まで還流することを含む、請求項３３記載の方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】発明の名称
【補正方法】変更
【補正の内容】
【発明の名称】３−シアノ−７−アルコキシ−６−ニトロ−４−キノロンの合成方法
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００１】
（技術分野）
本発明は、癌治療に有用な蛋白チロシンキナーゼ（ＰＴＫ）阻害剤を調製するための中間体である、３−シアノ−７−アルコキシ−６−ニトロ−４−キノロンの大規模での調製方法に関する。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００４】
（発明の開示）
本発明は、３−シアノ−７−アルコキシ−６−ニトロ−４−キノロンの製造方法であって、
ａ）式（Ｉ）：
【化１】
2006522810.tif 000007
（Ｉ）
［式中、ＲおよびＲ１はアルキルを意味する］
で示される置換されたアントラニル酸エステルを、ジメチルホルムアミドジメチルアセタールと反応させて、式（ＩＩ）：
【化２】
2006522810.tif 000008
（ＩＩ）
で示される化合物を得、
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１０】
（発明の詳細な記載）
３−シアノ−７−アルコキシ−６−ニトロ−４−キノロンを生成するために本明細書に記載される発明は、上記した高温（２５６℃）および低処理能の（６６：１）高希釈の問題点を解決する。これらの反応条件は一般の装置で環化反応を行うことを可能とする。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１６】
Ｎ−（２−シアノ−ビニル）アントラニル酸エステル５の３−シアノ−７−アルコキシ−６−ニトロ−４−キノロン６への分子内アニオン性環化（サイクル化）は、溶媒中、約２ないし１３当量の塩基を用いて達成されうる。好ましい実施形態において、塩基として、ＤＢＵ、ＮａＨ、ピペリジン、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）またはｔ−ブトキシカリウム（ＫｏｔＢｕ）が挙げられる。好ましい実施形態において、溶媒としてアセトニトリル、ジフェニルエーテル、ＯＤＣＢ、ＴＨＦ／キシレン混合液、トルエン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、プロピオニトリルまたはイソプロパノールが挙げられる。好ましい実施形態において、溶媒：基質の希釈割合は、約６０℃ないし約１４０℃にて約１５ないし約３０：１である。３−シアノ−７−アルコキシ−６−ニトロ−４−キノロン６を調製するための好ましい操作は、Ｎ−（２−シアノ−ビニル）アントラニル酸エステル５を、約８０℃で４ないし５時間、約３ないし５当量のＤＢＵ／アセトニトリルと反応させ、水性ＨＣｌでクエンチするものである。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１８】
本明細書に記載される発明は、高温での環化反応を必要とせず、工程を組み合わせることで３−シアノ−７−アルコキシ−６−ニトロ−４−キノロンを提供するものである。３−シアノ−７−アルコキシ−６−ニトロ−４−キノロン６は良好な全收率（単一の反応器を２回操作してなされた５の変換について７０％、ＨＰＬＣおよび１Ｈ  ＮＭＲによれば＞９８％の純度を有する）にて提供される。