【手続補正書】
【提出日】平成31年4月1日(2019.4.1)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式 (I)
2019511524.tif 000001
(I)
の4-アミノインダン誘導体、その塩及び鏡像体の調製方法であって、
下記の工程:
a)式(IV)
2019511524.tif 000002
(IV)
の1,2-ジヒドロキノリンを水素化して式 (V)
2019511524.tif 000003
(V)
の相当するテトラヒドロキノリンを得る工程、
b)式 (V)のテトラヒドロキノリンを式RC(O)LG のカルボン酸誘導体でアシル化して式 (VI)
2019511524.tif 000004
(VI)
の相当するアシル誘導体化合物を得る工程、
c)式(VI)のアシル誘導体化合物を酸性条件下で転位して式 (VII)
2019511524.tif 000005
(VII)
のアシルインダン化合物を得る工程、
d)式 (VII)のアシルインダン化合物のアシル基を加水分解して式 (I)の4-アミノインダン化合物を得る工程、
を含み、
前記式中、
−ｎが、０〜３の範囲内で選択される整数であり、
−Ｒが、C1-C6 アルキル基又はC6-C10アリール基から選択され、これらの基が、C1-C6 アルキル基、ハロゲン原子のうちの1つ以上で置換されていてもよく、
−LGが、(i) ヒドロキシ基、(ii)ハロゲン原子、(iii) C1-C6 アルキルスルホニルオキシ基、(iv)C6-C10アリールスルホニルオキシ基、(v) RaCOO 基（式中、RaはC1-C6 アルキル基である）から選択される脱離基であり、基(iii)-(v) が、１つ以上のハロゲン原子で置換されていてもよい、
前記方法。
【請求項２】
前記水素化工程 (a)が、有機溶媒に溶解された前記式(IV)の1,2-ジヒドロキノリンを、水素化触媒の存在下でガス状水素と接触させて前記式 (V)のテトラヒドロキノリンを得ることを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記有機溶媒が、極性溶媒である、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記式RC(O)LG のカルボン酸誘導体が、塩化アセチル、無水酢酸又はこれらの混合物から選ばれる、請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
添加溶媒なしで前記工程 (b)を行う、請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
前記工程 (b)の終了時に得られる反応混合物に有機溶媒を添加し、次いで蒸留にかけて過剰の前記カルボン酸誘導体を除去し、前記式(VI)のアシル誘導体化合物を含むスラリーを生成する、請求項１〜５のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
式(VI)のアシル誘導体化合物を含む前記スラリーを前記工程 (c)に供給する、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記工程 (c)が、前記式(VI)のアシル誘導体化合物を有機溶媒中で懸濁させ、こうして得られる懸濁液を有機酸又は無機酸と接触させて、付加塩の形態の前記式 (VII)のアシルインダン化合物を得ることを含む、請求項１〜７のいずれかに記載の方法。
【請求項９】
前記懸濁液を硫酸又はオルトリン酸から選択される無機酸と接触させる、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
加水分解の前記工程 (d)が、前記式 (VII)のアシルインダン化合物を水と接触させることを含む、請求項１〜９のいずれかに記載の方法。
【請求項１１】
前記式 (VII)のアシルインダン化合物を含む前記スラリーを前記工程 (d)に供給する、請求項８に記載の方法。
【請求項１２】
前記付加塩の形態の前記式 (VII)のアシルインダン化合物をアルカリ性水溶液と接触させて前記式 (I)の4-アミノインダン誘導体を得る、請求項８に記載の方法。
【請求項１３】
前記有機溶媒が、脂肪族又は脂環式の炭化水素、塩素化炭化水素、芳香族炭化水素、アルコール、グリコール、エステル又はこれらの混合物から選択される、請求項２、６及び８のいずれかに記載の方法。
【請求項１４】
前記有機溶媒が、ヘキサン、ヘプタン、塩化メチレン、ジクロロエタン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、トルエン、酢酸エチル、及びこれらの混合物から選択される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記有機溶媒が、ヘプタン、ジクロロエタン、メタノール、トルエン及びこれらの混合物から選択される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
式(II)
2019511524.tif 000006
(II)
のアミノインダンアミドの調製方法であって、
−上記方法の工程(a)-(d) を行うことにより少なくとも１つの式 (I)の4-アミノインダン誘導体を調製する工程、
−前記式 (I)の4-アミノインダン誘導体を少なくとも１つの式 AC(O)Xの化合物と縮合する工程、
を含み、
前記式中、
−Ａが、C6-C10アリール基又はＮ、Ｏ、Ｓから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５個若しくは６個の原子を有する複素環を表し、これらの基が、１つ以上のR1基及びR2基により置換されていてもよく、
−R1が、C1-C6 アルキル基又はC1-C6 ハロアルキル基を表し、前記基が、R’、OR’ 、S(O)mR’ から選択される１つ以上の基で置換されていてもよく、又はR1が、C3-C6シクロアルキル基、C4-C9 シクロアルキルアルキル基、C2-C6 アルケニル基、C2-C6 アルキニル基、C6-C10アリール基、C7-C12アリールアルキル基、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５個若しくは６個の原子を有する複素環を表し、これらの基が、ハロゲン原子、R’、OR’ 、NR’R’’ 、S(O)mR’ 、CONR’R’’、COR’、CO2R’ 、CN、NO2 から選択される１つ以上の基により置換されていてもよく、
−R2が、C1-C6 アルキル基又はC1-C6 ハロアルキル基を表し、前記基が、R’、OR’ 、S(O)mR’ から選択される１つ以上の基で置換されていてもよく、又はR2が、C3-C6 シクロアルキル基、C4-C9 シクロアルキルアルキル基、C6-C10アリール基、C7-C12アリールアルキル基を表し、これらの基が、ハロゲン原子、R’、OR’ 、S(O)mR’、NR’R’’、CONR’R’’、COR’、CO2R’ 、NO2 、CNから選択される１つ以上の基により置換されていてもよく、
−R’及びR’’が、水素原子、C1-C4 アルキル基、C1-C4 ハロアルキル基を表し、
−Ｘが、ヒドロキシル基、ハロゲン、C1-C6 アルコキシ基、C1-C6 アルキルスルホニルオキシ基、C6-C10アリールスルホニルオキシ基を表し、これらの基が、１つ以上のハロゲン原子により置換されていてもよく、
−ｎが、０〜３の範囲内で選択される整数であり、
−ｍが、０〜２の範囲内で選択される整数である、
前記方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４５】
機械撹拌を備えた１リットルの丸底フラスコ中に、硫酸 (93％の濃度, 375 グラム, 3.50 モル) を最初に仕込む。
工程３からのアセチル-THQ (119 グラム, 0.50 モル) ヘプタン懸濁液を有効な撹拌により硫酸に徐々に添加し、その間その物質温度を15〜20℃に調節する。次いで得られる二相懸濁液を20時間の間に撹拌しながら34-36 ℃に維持する。
更に１時間で温度を48-50 ℃に上昇させて変換を完結させる。
その反応物質に水 (320 mL) を撹拌下で強い発熱でもって徐々に添加する（約50％のH2SO4 濃度を得るため） 。その反応物質を次第に加熱し、ヘプタンを蒸留して除き、有機層 (170 mL)及び若干の水を集める。
次いでその溶液を還流 (110-111 ℃, 内部温度) まで加熱し、５時間維持する。
その反応物質を40℃に冷却し、機械撹拌を備えた２リットルの容器中で明らかな発熱でもって氷冷水 (1000グラム) に徐々にそそぐ。最終温度を20℃付近に調節し、得られるインダンアミン硫酸塩のスラリーを濾過する。固体をフィルター上で水150 mL、続いてヘプタン (250 mL)で洗浄する。
次いで湿った濾過ケーキを２リットルのフラスコ中のNaOH (28 グラム, 0.68 モル)を含む水溶液400 グラムに添加する。そのアルカリ性懸濁液にヘプタン (400 mL) を添加し、全体を55℃に加熱しながら撹拌する。完全な固体溶解後に、相を分離する。水層を55℃でヘプタン (300 mL) で再度抽出する。合わせた温かいヘプタン溶液 (540 グラム) をセライトの層で濾過して若干の未溶解物質を除去する。
ヘプタンを減圧で完全に蒸留して除く特に、99％より上の純度を有する、インダンアミン遊離塩基約89.0グラムから構成される、暗色の固体残渣を得る。
本発明の好ましい態様は、下記の通りである。
〔１〕式 (I)
2019511524.tif 000007
(I)
の4-アミノインダン誘導体、その塩及び鏡像体の調製方法であって、
下記の工程:
a)式(IV)
2019511524.tif 000008
(IV)
の1,2-ジヒドロキノリンを水素化して式 (V)
2019511524.tif 000009
(V)
の相当するテトラヒドロキノリンを得る工程、
b)式 (V)のテトラヒドロキノリンを式RC(O)LG のカルボン酸誘導体でアシル化して式 (VI)
2019511524.tif 000010
(VI)
の相当するアシル誘導体化合物を得る工程、
c)式(VI)のアシル誘導体化合物を酸性条件下で転位して式 (VII)
2019511524.tif 000011
(VII)
のアシルインダン化合物を得る工程、
d)式 (VII)のアシルインダン化合物のアシル基を加水分解して式 (I)の4-アミノインダン化合物を得る工程、
を含み、
前記式中、
−ｎが、０〜３の範囲内で選択される整数であり、
−Ｒが、C1-C6 アルキル基又はC6-C10アリール基から選択され、これらの基が、C1-C6 アルキル基、ハロゲン原子のうちの1つ以上で置換されていてもよく、
−LGが、(i) ヒドロキシ基、(ii)ハロゲン原子、(iii) C1-C6 アルキルスルホニルオキシ基、(iv)C6-C10アリールスルホニルオキシ基、(v) RaCOO 基（式中、RaはC1-C6 アルキル基である）から選択される脱離基であり、基(iii)-(v) が、１つ以上のハロゲン原子で置換されていてもよい、
前記方法。
〔２〕前記水素化工程 (a)が、有機溶媒、好ましくは極性溶媒に溶解された前記式(IV)の1,2-ジヒドロキノリンを、水素化触媒の存在下でガス状水素と接触させて前記式 (V)のテトラヒドロキノリンを得ることを含む、前記〔１〕に記載の方法。
〔３〕前記式RC(O)LG のカルボン酸誘導体が、好ましくは塩化アセチル、無水酢酸又はこれらの混合物から選ばれる、前記〔１〕又は〔２〕に記載の方法。
〔４〕添加溶媒なしで前記工程 (b)を行う、前記〔１〕〜〔３〕のいずれかに記載の方法。
〔５〕前記工程 (b)の終了時に得られる反応混合物に有機溶媒を添加し、次いで蒸留にかけて過剰の前記カルボン酸誘導体を除去し、前記式(VI)のアシル誘導体化合物を含むスラリーを生成する、前記〔１〕〜〔４〕のいずれかに記載の方法。
〔６〕式(VI)のアシル誘導体化合物を含む前記スラリーを前記工程 (c)に供給する、前記〔１〕〜〔５〕に記載の方法。
〔７〕前記工程 (c)が、前記式(VI)のアシル誘導体化合物を有機溶媒中で懸濁させ、こうして得られる懸濁液を有機酸又は無機酸（好ましくは硫酸又はオルトリン酸から選択される）と接触させて、付加塩の形態の前記式 (VII)のアシルインダン化合物を得ることを含む、前記〔１〕〜〔６〕のいずれかに記載の方法。
〔８〕加水分解の前記工程 (d)が、前記式 (VII)のアシルインダン化合物を水と接触させることを含む、前記〔１〕〜〔７〕のいずれかに記載の方法。
〔９〕前記式 (VII)のアシルインダン化合物を含む前記スラリーを前記工程 (d)に供給する、前記〔７〕に記載の方法。
〔１０〕前記付加塩の形態の前記式 (VII)のアシルインダン化合物をアルカリ性水溶液と接触させて前記式 (I)の4-アミノインダン誘導体を得る、前記〔７〕に記載の方法。
〔１１〕前記有機溶媒が、脂肪族又は脂環式の炭化水素、塩素化炭化水素、芳香族炭化水素、アルコール、グリコール、エステル又はこれらの混合物から選択される、前記〔２〕、〔５〕及び〔７〕のいずれかに記載の方法。
〔１２〕前記有機溶媒が、ヘキサン、ヘプタン、塩化メチレン、ジクロロエタン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、トルエン、酢酸エチル、及びこれらの混合物から、好ましくはヘプタン、ジクロロエタン、メタノール、トルエン及びこれらの混合物から選択される、前記〔１１〕に記載の方法。
〔１３〕式(II)
2019511524.tif 000012
(II)
のアミノインダンアミドの調製方法であって、
−上記方法の工程(a)-(d) を行うことにより少なくとも１つの式 (I)の4-アミノインダン誘導体を調製する工程、
−前記式 (I)の4-アミノインダン誘導体を少なくとも１つの式 AC(O)Xの化合物と縮合する工程、
を含み、
前記式中、
−Ａが、C6-C10アリール基又はＮ、Ｏ、Ｓから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５個若しくは６個の原子を有する複素環を表し、これらの基が、１つ以上のR1基及びR2基により置換されていてもよく、
−R1が、C1-C6 アルキル基又はC1-C6 ハロアルキル基を表し、前記基が、R’、OR’ 、S(O)mR’ から選択される１つ以上の基で置換されていてもよく、又はR1が、C3-C6シクロアルキル基、C4-C9 シクロアルキルアルキル基、C2-C6 アルケニル基、C2-C6 アルキニル基、C6-C10アリール基、C7-C12アリールアルキル基、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５個若しくは６個の原子を有する複素環を表し、これらの基が、ハロゲン原子、R’、OR’ 、NR’R’’ 、S(O)mR’ 、CONR’R’’、COR’、CO2R’ 、CN、NO2 から選択される１つ以上の基により置換されていてもよく、
−R2が、C1-C6 アルキル基又はC1-C6 ハロアルキル基を表し、前記基が、R’、OR’ 、S(O)mR’ から選択される１つ以上の基で置換されていてもよく、又はR2が、C3-C6 シクロアルキル基、C4-C9 シクロアルキルアルキル基、C6-C10アリール基、C7-C12アリールアルキル基を表し、これらの基が、ハロゲン原子、R’、OR’ 、S(O)mR’、NR’R’’、CONR’R’’、COR’、CO2R’ 、NO2 、CNから選択される１つ以上の基により置換されていてもよく、
−R’及びR’’が、水素原子、C1-C4 アルキル基、C1-C4 ハロアルキル基を表し、
−Ｘが、ヒドロキシル基、ハロゲン、C1-C6 アルコキシ基、C1-C6 アルキルスルホニルオキシ基、C6-C10アリールスルホニルオキシ基を表し、これらの基が、１つ以上のハロゲン原子により置換されていてもよく、
−ｎが、０〜３の範囲内で選択される整数であり、
−ｍが、０〜２の範囲内で選択される整数である、
前記方法。