(57)【要約】  アルツハイマー病治療薬として有用な、式（１）：2007029587.tif 000104［式中、Ｒ1は、式（２）：2007029587.tif 000105（式中、Ｘは、窒素原子又は式：Ｃ（Ｒ5）を表し、Ｙは、窒素原子又は式：Ｃ（Ｒ6）を表し、Ｒ5及びＲ6は、各々独立して、水素原子等を表す。）等を表し、ｍは１〜６の整数を表し、Ｌ1は、単結合等を表し、Ｒ2は、水素原子、置換もしくは無置換のアルキル基等を表し、Ｒ3は、水素原子等を表し、Ｌ2は、単結合等を表し、Ｒ4は、水素原子、置換もしくは無置換のアリール基等を表す。］で表される化合物、又はその薬学上許容される塩。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）：
2007029587.tif 000098
［式中、Ｒ1は、式（２）：
2007029587.tif 000099
（式中、Ｘは、窒素原子又は式：Ｃ（Ｒ5）を表す。
Ｙは、窒素原子又は式：Ｃ（Ｒ6）を表す。
Ｒ5及びＲ6は、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、カルボキシル基、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルケニル基、置換もしくは無置換のアルキニル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、置換もしくは無置換のシクロアルケニル基、置換もしくは無置換の飽和もしくは不飽和の脂肪族複素環基、置換もしくは無置換のアリール基、置換もしくは無置換の芳香族複素環基、置換もしくは無置換のアルコキシカルボニル基又は置換もしくは無置換のアミノ基を表すか、又はＲ5及びＲ6は結合して、それらが結合する炭素原子と共に、置換もしくは無置換のシクロペンテン環、置換もしくは無置換のシクロヘキセン環、置換もしくは無置換のベンゼン環、又は置換もしくは無置換のピリジン環を形成してもよい。）
で表される基又は式（３）：
2007029587.tif 000100
（式中、Ｒ7は、水素原子、置換もしくは無置換のアルキル基、又は式：Ｃ（＝Ｏ）Ｒ9もしくはＣ（＝Ｓ）Ｒ9で表される基を表してもよい（式中、Ｒ9は、置換もしくは無置換のアルキル基を表す。）。
Ｒ8は、水素原子又は置換もしくは無置換のアルキル基を表すか、又は、Ｒ7とＲ8は結合して、式：−［Ｃ（Ｒ10）（Ｒ11）］n−、−Ｃ（＝Ｏ）［Ｃ（Ｒ10）（Ｒ11）］p−、又は−Ｃ（＝Ｓ）［Ｃ（Ｒ10）（Ｒ11）］p−で表される基を形成しても良い（式中、Ｒ10及びＲ11は、各々独立して、水素原子又は置換もしくは無置換のアルキル基を表し、ｎは２〜４の整数を表し、ｐは１〜３の整数を表す。ｎ又はｐが複数を表す場合、複数のＲ10及び複数のＲ11は各々独立して、同一または異なる基を表しても良い。）。）
で表される基を表す。
ｍは１〜６の整数を表す。
Ｌ1は、単結合、酸素原子、又は硫黄原子を表す。
Ｒ2は、水素原子、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、置換もしくは無置換のシクロアルケニル基、置換もしくは無置換の飽和もしくは不飽和の脂肪族複素環基、置換もしくは無置換のアリール基、又は置換もしくは無置換の芳香族複素環基を表す。
Ｒ3は、水素原子、又は置換もしくは無置換のアルキル基を表す。
Ｌ2は、単結合、又は以下の式（ａ）〜（ｎ）：
（ａ）  −［Ｃ（Ｒ12）（Ｒ13）］q−，
（ｂ）  −Ｃ（＝Ｏ）−，
（ｃ）  −［Ｃ（Ｒ12）（Ｒ13）］q−Ｃ（＝Ｏ）−，
（ｄ）  −Ｏ−［Ｃ（Ｒ12）（Ｒ13）］q−Ｃ（＝Ｏ）−，
（ｅ）  −Ｓ−［Ｃ（Ｒ12）（Ｒ13）］q−Ｃ（＝Ｏ）−，
（ｆ）  −Ｎ（Ｒ14）−［Ｃ（Ｒ12）（Ｒ13）］q−Ｃ（＝Ｏ）−，
（ｇ）  −［Ｎ（Ｒ14）−Ｃ（Ｒ12）（Ｒ13）−Ｃ（＝Ｏ）］r−，
（ｈ）  −［Ｃ（Ｒ12）（Ｒ13）］s−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−，
（ｉ）  −［Ｃ（Ｒ12）（Ｒ13）］s−Ｎ（Ｒ14）−Ｃ（＝Ｏ）−，
（ｊ）  −［Ｃ（Ｒ12）（Ｒ13）］s−Ｎ（Ｒ14）−Ｃ（＝Ｓ）−，
（ｋ）  −Ｓ（＝Ｏ）2−，
（ｌ）  −Ｃ（Ｒ12）＝Ｃ（Ｒ13）−Ｃ（＝Ｏ）−，
（ｍ）  −Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ14）−Ｃ（Ｒ12）（Ｒ13）−Ｃ（＝Ｏ）−，
（ｎ）  −Ｃ（＝Ｏ）−［Ｃ（Ｒ12）（Ｒ13）］q−Ｃ（＝Ｏ）−
（式中、Ｒ12、Ｒ13及びＲ14は、各々独立して、水素原子、又は置換もしくは無置換のアルキル基を表し、ｑは１〜６の整数を表し、ｒは２又は３を表し、ｓは０〜６の整数を表す。ｑ、ｒ、又はｓが複数を表す場合、複数のＲ12、複数のＲ13及び複数のＲ14は各々独立して、同一または異なる基を表しても良い。）
から選択される基を表す。
Ｒ4は、水素原子、置換もしくは無置換の飽和もしくは不飽和の脂肪族複素環基、置換もしくは無置換のアリール基、又は置換もしくは無置換の芳香族複素環基を表す。］
で表される化合物、又はその薬学上許容される塩。
【請求項２】
Ｒ2が、水素原子、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、置換もしくは無置換のシクロアルケニル基、置換もしくは無置換の飽和もしくは不飽和の脂肪族複素環基、置換もしくは無置換のアリール基、又は置換もしくは無置換の芳香族複素環基を表し、
Ｌ2が、単結合、又は以下の式（ａ）〜（ｅ）及び（ｉ）〜（ｎ）：
（ａ）  −［Ｃ（Ｒ12）（Ｒ13）］q−，
（ｂ）  −Ｃ（＝Ｏ）−，
（ｃ）  −［Ｃ（Ｒ12）（Ｒ13）］q−Ｃ（＝Ｏ）−，
（ｄ）  −Ｏ−［Ｃ（Ｒ12）（Ｒ13）］q−Ｃ（＝Ｏ）−，
（ｅ）  −Ｓ−［Ｃ（Ｒ12）（Ｒ13）］q−Ｃ（＝Ｏ）−，
（ｉ）  −［Ｃ（Ｒ12）（Ｒ13）］s−Ｎ（Ｒ14）−Ｃ（＝Ｏ）−，
（ｊ）  −［Ｃ（Ｒ12）（Ｒ13）］s−Ｎ（Ｒ14）−Ｃ（＝Ｓ）−，
（ｋ）  −Ｓ（＝Ｏ）2−，
（ｌ）  −Ｃ（Ｒ12）＝Ｃ（Ｒ13）−Ｃ（＝Ｏ）−，
（ｍ）  −Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ14）−Ｃ（Ｒ12）（Ｒ13）−Ｃ（＝Ｏ）−，
（ｎ）  −Ｃ（＝Ｏ）−［Ｃ（Ｒ12）（Ｒ13）］q−Ｃ（＝Ｏ）−
（式中、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、ｑ、及びｓは請求項１と同義である。）
から選択される基を表し、
Ｒ4が、置換もしくは無置換の飽和もしくは不飽和の脂肪族複素環基、置換もしくは無置換のアリール基、又は置換もしくは無置換の芳香族複素環基を表す、請求項１に記載の化合物、又はその薬学上許容される塩。
【請求項３】
Ｒ1が、式（２）：
2007029587.tif 000101
（式中、Ｘ及びＹは請求項１と同義である。）で表される基である、請求項１又は２に記載の化合物、又はその薬学上許容される塩。
【請求項４】
Ｘが式：Ｃ（Ｒ5）を表し（式中、Ｒ5は請求項１と同義である。）、Ｙが式：Ｃ（Ｒ6）を表す（式中、Ｒ6は請求項１と同義である。）、請求項３に記載の化合物、又はその薬学上許容される塩。
【請求項５】
Ｒ1が、式（３）：
2007029587.tif 000102
（式中、Ｒ7及びＲ8は請求項１と同義である。）で表される基である、請求項１又は２に記載の化合物、又はその薬学上許容される塩。
【請求項６】
ｍが１を表し、Ｌ1が単結合を表し、Ｒ2が置換もしくは無置換のアリール基を表す、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学上許容される塩。
【請求項７】
Ｌ2が式：−Ｃ（＝Ｏ）−を表し、Ｒ4が置換もしくは無置換のアリール基を表す、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学上許容される塩。
【請求項８】
式（１）で表される化合物が、式（４）：
2007029587.tif 000103
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｌ1、Ｌ2、及びｍは、請求項１と同義である。）で表される化合物である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学上許容される塩。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学上許容される塩を有効成分として含有するβセクレターゼ阻害剤。
【請求項１０】
請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学上許容される塩を有効成分として含有するアルツハイマー病の治療薬又は予防薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヒドロキシメチルカルボニル骨格を有する化合物又はそれらの医薬として許容される塩を有効成分として含有するβセクレターゼの関与する病態に対する治療薬又は予防薬に関する。具体的には、アルツハイマー病の治療薬又は予防薬に関する。
【背景技術】
【０００２】
アルツハイマー病(Alzheimer's disease; ADと略記)は、初老期以降に潜行性に発症し、緩徐に進行する痴呆を特徴とする神経変性疾患である。ADは進行性の痴呆を主症状とするが、病理学的特徴として、大脳皮質や海馬などに多数の老人斑(senile plaques)、神経原線維変化(neurofibrillary tangles; NFTと略記)が見られること、ニューロンの脱落による脳委縮が認められることが挙げられる。
老人斑はアミロイドβペプチド(amyloid β−peptide; Aβと略記) から成るアミロイド線維が細胞外に沈着したものを主成分とし、その出現はAD及び老化にきわめて特異的で、最も早期からみられる病理変化である。
このAβは、アミロイド前駆体蛋白質(amyloid precursor protein; APPと略記) が2種類のプロテアーゼで切断されることにより産生される。APPは約700残基から成るタイプ I 型膜貫通蛋白質であり、その細胞外領域から膜貫通領域にかけてAβが含まれる。APPからAβの産生に関与するプロテアーゼはセクレターゼ（secretase）と呼ばれている。Aβのアミノ末端を切断するものがβセクレターゼ（βsecretase）、カルボキシル末端で切断するものがγセクレターゼ（γsecretase）、さらにAβ内部の16番目のLysのカルボキシル末端で切断するものがαセクレターゼ（αsecretase）である。Amyloidogenic pathwayでは、APPがβセクレターゼにより切断されて、分泌型APPβ(sAPPβ) とβ-stubと呼ばれるカルボキシル末端断片を生じる。この断片をγセクレターゼが切断し、Aβとγ-stubが産生される。
現在、ADの予防や治療の作用点としてセクレターゼを標的とする戦略は、ひとつの主流となっている。その中でも直接的な効果が期待できるβセクレターゼとγセクレターゼは特に注目を集めており、近年、精力的な阻害剤開発が進められている。βセクレターゼは、1999年にβ-site APP cleaving enzyme; BACE1(BACE、Asp 2、memapsin 2とも呼ぶ) であることがいくつかの研究室から次々と報告された。
BACE1がアスパラギン酸プロテアーゼであることから、レニンやHIVなどの同プロテアーゼ阻害剤研究において確立されている基質遷移状態概念に基づき、近年数種のβセクレターゼ阻害剤が報告されている。Tangらは、βセクレターゼの基質切断部位にヒドロキシエチルカルボニル構造を導入した14残基ペプチドにIC50値30 nMの活性を見出した。（例えば、非特許文献１参照）。Ghoshらはヒドロキシエチレン構造を含む化合物を検索し、OM99-2が強い阻害活性(Ki = 1.6 nM) を有することを見出した（例えば、特許文献１、非特許文献２参照）。また、ヒドロキシエチルアミン誘導体のアミノ末端部分にベンゾイル構造を有する化合物が強い阻害活性を示すことも明らかになった（例えば、特許文献２，３参照）。一方，木曽らは、アミノ末端、及びカルボキシル末端に、カルボン酸、あるいはその等価体構造を有するヒドロキシメチルカルボキサミド構造を含む化合物に強い阻害活性を有することを見出した（例えば、特許文献４、非特許文献３，４参照）。
【特許文献１】国際公開第０１／０００６６５号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２００４／０４３９１６号パンフレット
【特許文献３】国際公開第２００４／０８０３７６号パンフレット
【特許文献４】国際公開第２００４／０７６４７８号パンフレット
【非特許文献１】Nature, 402, 537-540(1999)
【非特許文献２】J. Am. Chem. Soc., 122, 3522-3523(2000)
【非特許文献３】Bioorg. Med. Chem. Lett., 14, 1527-1531(2004)
【非特許文献４】Bioorg. Med. Chem. Lett., 15, 211-215(2005)
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明の課題は、βセクレターゼが関与する病態全般、具体的にはADに対する治療薬又は予防薬を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明者らは、鋭意検討した結果、以下に示すヒドロキシメチルカルボニル骨格を有する化合物又はそれらの医薬として許容される塩が、優れたβセクレターゼ阻害活性を有することを見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、
［１］  式（１）：【０００５】
2007029587.tif 000002
［式中、Ｒ1は、式（２）：【０００６】
2007029587.tif 000003
（式中、Ｘは、窒素原子又は式：Ｃ（Ｒ5）を表す。
Ｙは、窒素原子又は式：Ｃ（Ｒ6）を表す。
Ｒ5及びＲ6は、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、カルボキシル基、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルケニル基、置換もしくは無置換のアルキニル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、置換もしくは無置換のシクロアルケニル基、置換もしくは無置換の飽和もしくは不飽和の脂肪族複素環基、置換もしくは無置換のアリール基、置換もしくは無置換の芳香族複素環基、置換もしくは無置換のアルコキシカルボニル基又は置換もしくは無置換のアミノ基を表すか、又はＲ5及びＲ6は結合して、それらが結合する炭素原子と共に、置換もしくは無置換のシクロペンテン環、置換もしくは無置換のシクロヘキセン環、置換もしくは無置換のベンゼン環、又は置換もしくは無置換のピリジン環を形成してもよい。）
で表される基又は式（３）：【０００７】
2007029587.tif 000004
（式中、Ｒ7は、水素原子、置換もしくは無置換のアルキル基、又は式：Ｃ（＝Ｏ）Ｒ9もしくはＣ（＝Ｓ）Ｒ9で表される基を表してもよい（式中、Ｒ9は、置換もしくは無置換のアルキル基を表す。）。
Ｒ8は、水素原子又は置換もしくは無置換のアルキル基を表すか、又は、Ｒ7とＲ8は結合して、式：−［Ｃ（Ｒ10）（Ｒ11）］n−、−Ｃ（＝Ｏ）［Ｃ（Ｒ10）（Ｒ11）］p−、又は−Ｃ（＝Ｓ）［Ｃ（Ｒ10）（Ｒ11）］p−で表される基を形成しても良い（式中、Ｒ10及びＲ11は、各々独立して、水素原子又は置換もしくは無置換のアルキル基を表し、ｎは２〜４の整数を表し、ｐは１〜３の整数を表す。ｎ又はｐが複数を表す場合、複数のＲ10及び複数のＲ11は各々独立して、同一または異なる基を表しても良い。）。）
で表される基を表す。
ｍは１〜６の整数を表す。
Ｌ1は、単結合、酸素原子、又は硫黄原子を表す。
Ｒ2は、水素原子、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、置換もしくは無置換のシクロアルケニル基、置換もしくは無置換の飽和もしくは不飽和の脂肪族複素環基、置換もしくは無置換のアリール基、又は置換もしくは無置換の芳香族複素環基を表す。
Ｒ3は、水素原子、又は置換もしくは無置換のアルキル基を表す。
Ｌ2は、単結合、又は以下の式（ａ）〜（ｎ）：
（ａ）  −［Ｃ（Ｒ12）（Ｒ13）］q−，
（ｂ）  −Ｃ（＝Ｏ）−，
（ｃ）  −［Ｃ（Ｒ12）（Ｒ13）］q−Ｃ（＝Ｏ）−，
（ｄ）  −Ｏ−［Ｃ（Ｒ12）（Ｒ13）］q−Ｃ（＝Ｏ）−，
（ｅ）  −Ｓ−［Ｃ（Ｒ12）（Ｒ13）］q−Ｃ（＝Ｏ）−，
（ｆ）  −Ｎ（Ｒ14）−［Ｃ（Ｒ12）（Ｒ13）］q−Ｃ（＝Ｏ）−，
（ｇ）  −［Ｎ（Ｒ14）−Ｃ（Ｒ12）（Ｒ13）−Ｃ（＝Ｏ）］r−，
（ｈ）  −［Ｃ（Ｒ12）（Ｒ13）］s−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−，
（ｉ）  −［Ｃ（Ｒ12）（Ｒ13）］s−Ｎ（Ｒ14）−Ｃ（＝Ｏ）−，
（ｊ）  −［Ｃ（Ｒ12）（Ｒ13）］s−Ｎ（Ｒ14）−Ｃ（＝Ｓ）−，
（ｋ）  −Ｓ（＝Ｏ）2−，
（ｌ）  −Ｃ（Ｒ12）＝Ｃ（Ｒ13）−Ｃ（＝Ｏ）−，
（ｍ）  −Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ14）−Ｃ（Ｒ12）（Ｒ13）−Ｃ（＝Ｏ）−，
（ｎ）  −Ｃ（＝Ｏ）−［Ｃ（Ｒ12）（Ｒ13）］q−Ｃ（＝Ｏ）−
（式中、Ｒ12、Ｒ13、及びＲ14は、各々独立して、水素原子、又は置換もしくは無置換のアルキル基を表し、ｑは１〜６の整数を表し、ｒは２又は３を表し、ｓは０〜６の整数を表す。ｑ、ｒ、又はｓが複数を表す場合、複数のＲ12、複数のＲ13及び複数のＲ14は各々独立して、同一または異なる基を表しても良い。）
から選択される基を表す。
Ｒ4は、水素原子、置換もしくは無置換の飽和もしくは不飽和の脂肪族複素環基、置換もしくは無置換のアリール基、又は置換もしくは無置換の芳香族複素環基を表す。］
で表される化合物、又はその薬学上許容される塩；
［２］  Ｒ2が、水素原子、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、置換もしくは無置換のシクロアルケニル基、置換もしくは無置換の飽和もしくは不飽和の脂肪族複素環基、置換もしくは無置換のアリール基、又は置換もしくは無置換の芳香族複素環基を表し、
Ｌ2が、単結合、又は以下の式（ａ）〜（ｅ）及び（ｉ）〜（ｎ）：
（ａ）  −［Ｃ（Ｒ12）（Ｒ13）］q−，
（ｂ）  −Ｃ（＝Ｏ）−，
（ｃ）  −［Ｃ（Ｒ12）（Ｒ13）］q−Ｃ（＝Ｏ）−，
（ｄ）  −Ｏ−［Ｃ（Ｒ12）（Ｒ13）］q−Ｃ（＝Ｏ）−，
（ｅ）  −Ｓ−［Ｃ（Ｒ12）（Ｒ13）］q−Ｃ（＝Ｏ）−，
（ｉ）  −［Ｃ（Ｒ12）（Ｒ13）］s−Ｎ（Ｒ14）−Ｃ（＝Ｏ）−，
（ｊ）  −［Ｃ（Ｒ12）（Ｒ13）］s−Ｎ（Ｒ14）−Ｃ（＝Ｓ）−，
（ｋ）  −Ｓ（＝Ｏ）2−，
（ｌ）  −Ｃ（Ｒ12）＝Ｃ（Ｒ13）−Ｃ（＝Ｏ）−，
（ｍ）  −Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ14）−Ｃ（Ｒ12）（Ｒ13）−Ｃ（＝Ｏ）−，
（ｎ）  −Ｃ（＝Ｏ）−［Ｃ（Ｒ12）（Ｒ13）］q−Ｃ（＝Ｏ）−
（式中、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、ｑ、及びｓは［１］と同義である。）
から選択される基を表し、
Ｒ4が、置換もしくは無置換の飽和もしくは不飽和の脂肪族複素環基、置換もしくは無置換のアリール基、又は置換もしくは無置換の芳香族複素環基を表す、［１］に記載の化合物、又はその薬学上許容される塩；
［３］  Ｒ1が、式（２）：【０００８】
2007029587.tif 000005
（式中、Ｘ及びＹは［１］と同義である。）で表される基である、［１］又は［２］に記載の化合物、又はその薬学上許容される塩；
［４］  Ｘが式：Ｃ（Ｒ5）を表し（式中、Ｒ5は［１］と同義である。）、Ｙが式：Ｃ（Ｒ6）を表す（式中、Ｒ6は［１］と同義である。）、［３］に記載の化合物、又はその薬学上許容される塩；
［５］  Ｒ1が、式（３）：【０００９】
2007029587.tif 000006
（式中、Ｒ7及びＲ8は［１］と同義である。）で表される基である、［１］又は［２］に記載の化合物、又はその薬学上許容される塩；
［６］  ｍが１を表し、Ｌ1が単結合を表し、Ｒ2が置換もしくは無置換のアリール基を表す、［１］〜［５］のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学上許容される塩；
［７］  Ｌ2が式：−Ｃ（＝Ｏ）−を表し、Ｒ4が置換もしくは無置換のアリール基を表す、［１］〜［６］のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学上許容される塩；
［８］  式（１）で表される化合物が、式（４）：【００１０】
2007029587.tif 000007
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｌ1、Ｌ2、及びｍは、［１］と同義である。）で表される化合物である、［１］〜［７］のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学上許容される塩；
［９］  ［１］〜［８］のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学上許容される塩を有効成分として含有するβセクレターゼ阻害剤；
［１０］  ［１］〜［８］のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学上許容される塩を有効成分として含有するアルツハイマー病の治療薬又は予防薬；
に関する。
【発明の効果】
【００１１】
本発明化合物は、優れたβセクレターゼ阻害活性を有することが判明した。従って、本発明によりADの新たな治療薬又は予防薬の提供が可能となった。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
以下に、本発明をさらに具体的に説明する。
本発明における各々の基の説明は、特に指示した場合を除き、その基が他の基の一部分である場合にも該当する。
尚、本明細書における置換基の数は、置換可能であれば特に制限はなく、１または複数である。
本明細書において、「アルキル基」とは、直鎖もしくは分枝の炭素原子数１〜１０のアルキル基を示し、具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、１−メチルブチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、又はデシル基等を挙げることができる。中でも好ましくは、炭素原子数１〜６のアルキル基を挙げることができる。
「アルケニル基」とは、直鎖もしくは分枝の炭素原子数２〜６のアルケニル基を示し、具体的には、ビニル基、１−プロペニル基、アリル基（２−プロペニル基）、イソプロペニル基（１−メチルビニル基）、１−ブテニル基、２−ブテニル基、３-ブテニル基、１−メチル−１−プロペニル基、１−メチル−２−プロペニル基、２−メチルアリル基、１−エチルビニル基、１-ペンテニル基、又は１−ヘキセニル基等を挙げることができる。中でも好ましくは、炭素原子数２〜４のアルケニル基を挙げることができる。
「アルキニル基」とは、直鎖もしくは分枝の炭素原子数２〜６のアルキニル基を示し、具体的には、エチニル基、１-プロピニル基、２−プロピニル基、１-ブチニル基、１-メチル−２−プロピニル基、２−ブチニル基、３-ブチニル基、１-ペンチニル基、又は１-へキシニル基等を挙げることができる。中でも好ましくは、炭素原子数２〜４のアルキニル基を挙げることができる。【００１３】
「シクロアルキル基」とは、３〜８員の飽和のシクロアルキル基を示し、具体的には、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロへプチル基、又はシクロオクチル基を挙げることができる。中でも好ましくは、４〜６員の飽和のシクロアルキル基を挙げることができる。
「シクロアルケニル基」とは、４〜８員のシクロアルケニル基を示し、具体的には、シクロブテニル基、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基、シクロへプテニル基、又はシクロオクテニル基を挙げることができ、結合位置は特に限定されない。中でも好ましくは、４〜６員のシクロアルケニル基を挙げることができる。
「飽和の脂肪族複素環基」とは、０〜３個の窒素原子、０〜２個の酸素原子及び０〜２個の硫黄原子から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、４〜８員の飽和脂肪族複素環基を示し、結合位置は化学的に安定であれば特に限定されない。具体的には、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基、ピペリジノ基、ピペラジニル基、アゼパニル基、アゾカニル基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロチエニル基、テトラヒドロピラニル基、モルホリニル基、モルホリノ基、チオモルホリニル基、チオモルホリノ基、１，４−ジオキサニル基又はチアゾリジニル基等を挙げることができる。
「不飽和の脂肪族複素環基」とは、０〜３個の窒素原子、０〜２個の酸素原子及び０〜２個の硫黄原子から選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、１もしくは２の二重結合を含む５〜８員の不飽和脂肪族複素環基を示し、結合位置は化学的に安定であれば特に限定されない。具体的には、２−ピロリニル基、３−ピロリニル基、２−イミダゾリニル基、３−イミダゾリニル基、２−ピラゾリニル基、又は３−ピラゾリニル基等を挙げることができる。
「アリール基」とは、炭素原子数６〜１０のアリール基を表し、具体的には、フェニル基、１−ナフチル基、又は２−ナフチル基等を挙げることができる。
「芳香族複素環基」とは、ヘテロアリール基とも呼ばれるが、０〜４個の窒素原子、０〜２個の酸素原子及び０〜２個の硫黄原子から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む、単環の５もしくは６員の芳香族複素環基又は二環の９もしくは１０員の芳香族複素環基を表し、結合位置は化学的に安定であれば特に限定されない。具体的には、フリル基、チエニル基、ピロリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、フラザニル基、トリアゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、インドリル基、キノリル基、イソキノリル基、キナゾリニル基、又はイミダゾピリジニル基等を挙げることができる。【００１４】
「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子を挙げることができる。
「アルコキシ基」とは、直鎖状もしくは分枝状の炭素原子数１〜１０のアルコキシ基を表し、具体的には、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、ネオペンチルオキシ基、ｔｅｒｔ−ペンチルオキシ基、１−メチルブトキシ基、ヘキシルオキシ基、ヘプチルオキシ基、オクチルオキシ基、ノニルオキシ基、またはデシルオキシ基等を挙げることができる。中でも好ましくは、炭素原子数１〜６のアルコキシ基を挙げることができる。
「アルカノイル基」とは、アシル基またはアルキルカルボニル基とも呼ばれるが、直鎖状もしくは分枝状の炭素原子数１〜１０のアルカノイル基を表し、具体的には、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基、ヘキサノイル基、ヘプタノイル基、オクタノイル基、ノナノイル基、またはデカノイル基等を挙げることができる。中でも好ましくは、炭素原子数１〜６のアルカノイル基を挙げることができる。
「アルカノイルオキシ基」とは、直鎖状もしくは分枝状の炭素原子数１〜１０のアルカノイルオキシ基を表し、具体的には、具体的には、ホルミルオキシ基、アセチルオキシ基、プロピオニルオキシ基、ブチリルオキシ基、イソブチリルオキシ基、バレリルオキシ基、イソバレリルオキシ基、ピバロイルオキシ基、ヘキサノイルオキシ基、ヘプタノイルオキシ基、オクタノイルオキシ基、ノナノイルオキシ基、またはデカノイルオキシ基等を挙げることができる。中でも好ましくは、炭素原子数１〜６のアルカノイルオキシ基を挙げることができる。
「アルコキシカルボニル基」とは、直鎖状もしくは分枝状の炭素原子数２〜１１のアルコキシカルボニル基を表し、具体的には、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ペンチルオキシカルボニル基、イソペンチルオキシカルボニル基、ネオペンチルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ペンチルオキシカルボニル基、１−メチルブトキシカルボニル基、ヘキシルオキシカルボニル基、ヘプチルオキシカルボニル基、オクチルオキシカルボニル基、ノニルオキシカルボニル基、またはデシルオキシカルボニル基等を挙げることができる。中でも好ましくは、炭素原子数２〜６のアルコキシカルボニル基を挙げることができる。
「アルキルチオ基」とは、直鎖状もしくは分枝状の炭素原子数１〜１０のアルキルチオ基を表し、具体的には、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ブチルチオ基、イソブチルチオ基、ｓｅｃ−ブチルチオ基、ｔｅｒｔ−ブチルチオ基、ペンチルチオ基、イソペンチルチオ基、ネオペンチルチオ基、ｔｅｒｔ−ペンチルチオ基、１−メチルブチルチオ基、ヘキシルチオ基、ヘプチルチオ基、オクチルチオ基、ノニルチオ基、またはデシルチオ基を挙げることができる。中でも好ましくは炭素数１〜６のアルキルチオ基を挙げることができる。
「アルキルスルフィニル基」とは、直鎖状もしくは分枝状の炭素原子数１〜１０のアルキルスルフィニル基を表し、具体的には、メチルスルフィニル基、エチルスルフィニル基、プロピルスルフィニル基、イソプロピルスルフィニル基、ブチルスルフィニル基、イソブチルスルフィニル基、ｓｅｃ−ブチルスルフィニル基、ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル基、ペンチルスルフィニル基、イソペンチルスルフィニル基、ネオペンチルスルフィニル基、ｔｅｒｔ−ペンチルスルフィニル基、１−メチルブチルスルフィニル基、ヘキシルスルフィニル基、ヘプチルスルフィニル基、オクチルスルフィニル基、ノニルスルフィニル基、またはデシルスルフィニル基を挙げることができる。中でも好ましくは炭素数１〜６のアルキルスルフィニル基を挙げることができる。
「アルキルスルホニル基」とは、直鎖状もしくは分枝状の炭素原子数１〜１０のアルキルスルホニル基を表し、具体的には、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、プロピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、ブチルスルホニル基、イソブチルスルホニル基、ｓｅｃ−ブチルスルホニル基、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル基、ペンチルスルホニル基、イソペンチルスルホニル基、ネオペンチルスルホニル基、ｔｅｒｔ−ペンチルスルホニル基、１−メチルブチルスルホニル基、ヘキシルスルホニル基、ヘプチルスルホニル基、オクチルスルホニル基、ノニルスルホニル基、またはデシルスルホニル基を挙げることができる。中でも好ましくは炭素数１〜６のアルキルスルホニル基を挙げることができる。
「アロイル基」とは、アリールカルボニル基とも呼ばれるが、炭素原子数６〜１０のアリール基が結合したカルボニル基を表し、具体的には、ベンゾイル基、１−ナフトイル基、または２−ナフトイル基等を挙げることができる。
「アリールスルホニル基」及び「アリールオキシ基」におけるアリール部分は前記アリール基と同義である。
「ヘテロアリールカルボニル基」及び「ヘテロアリールスルホニル基」におけるヘテロアリール部分は前記芳香族複素環基と同様である。【００１５】
「アルキル基」、「アルケニル基」、又は「アルキニル基」が置換されている場合の置換基としては、以下の（i）〜（v）の群から選択され、同一もしくは異なる置換基が１〜３個置換していてもよい：
（i）ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、シアノ基； 
（ii）同一もしくは異なる１又は２個のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基、同一もしくは異なる１又は２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、同一もしくは異なる１又は２個のアルキル基で置換されていてもよいスルファモイル基；
（iii）アルコキシ基、アルカノイル基、アルカノイルオキシ基、アルコキシカルボニル基、アルキルチオ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基
〔これらの基は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、同一もしくは異なる１又は２個のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基、及び置換されてもよいアリール基から選択される置換基で置換されていてもよく、当該アリール基の置換基としてハロゲン原子、アルキル基、水酸基、カルボキシル基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、ニトロ基、シアノ基、カルバモイル基が挙げられる。〕；
（iv）シクロアルキル基、シクロアルケニル基、飽和又は不飽和の脂肪族複素環基
〔これらの基は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、同一もしくは異なる１又は２個のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、置換されてもよいアルキル基、及び置換されてもよいアリール基から選択される置換基で置換されていてもよく、当該アルキル基の置換基としてはハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アルコキシ基が挙げられ、当該アリール基の置換基としてハロゲン原子、アルキル基、水酸基、カルボキシル基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、ニトロ基、シアノ基、カルバモイル基が挙げられる。〕；
（v）アリール基、芳香族複素環基
〔これらの基は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、同一もしくは異なる１又は２個のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、置換されてもよいアルキル基、及び置換されてもよいアリール基から選択される置換基で置換されていてもよく、当該アルキル基の置換基としてはハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アルコキシ基が挙げられ、当該アリール基の置換基としてハロゲン原子、アルキル基、水酸基、カルボキシル基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、ニトロ基、シアノ基、カルバモイル基が挙げられる。〕。【００１６】
「シクロアルキル基」、「シクロアルケニル基」、又は「飽和もしくは不飽和の脂肪族複素環基」が置換されている場合の置換基としては、以下の（vi）〜（x）の群から選択され、同一もしくは異なる置換基が１〜３個置換していてもよい：
（vi）ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、シアノ基、オキソ基、チオキソ基； 
（vii）（１）同一もしくは異なる１又は２個の置換基で置換されてもよいアミノ基
〔当該置換基としては、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアルカノイル基、置換されてもよいアロイル基、置換されてもよいヘテロアリールカルボニル基、置換されてもよいアルキルスルホニル基、置換されてもよいアリールスルホニル基、又は置換されてもよいヘテロアリールスルホニル基が挙げられる。置換されてもよいアルキル基、アルカノイル基、及びアルキルスルホニル基の置換基としては、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アルコキシ基、アリール基、芳香族複素環基が挙げられ、置換されてもよいアロイル基、ヘテロアリールカルボニル基、アリールスルホニル基、及びヘテロアリールスルホニル基の置換基としては、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アルコキシ基、アルキル基が挙げられる。〕；
（vii）（２）同一もしくは異なる１又は２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、同一もしくは異なる１又は２個のアルキル基で置換されていてもよいスルファモイル基；
（viii）アルキル基、アルコキシ基、アルカノイル基、アルカノイルオキシ基、アルコキシカルボニル基、アルキルチオ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基
〔これらの基は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アルコキシ基、置換されていてもよいアリール基及び同一もしくは異なる１又は２個のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基から選択される置換基で置換されていてもよく、当該アリール基の置換基としてハロゲン原子、アルキル基、水酸基、カルボキシル基、アルコキシ基が挙げられる。〕；
（ix）シクロアルキル基、シクロアルケニル基、飽和又は不飽和の脂肪族複素環基
〔これらの基は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、同一もしくは異なる１又は２個のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、置換されてもよいアルキル基、及び置換されてもよいアリール基から選択される置換基で置換されていてもよく、当該アルキル基の置換基としてはハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アルコキシ基が挙げられ、当該アリール基の置換基としてハロゲン原子、アルキル基、水酸基、カルボキシル基、アルコキシ基が挙げられる。〕；
（x）アリール基、芳香族複素環基、アリールオキシ基
〔これらの基は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、同一もしくは異なる１又は２個のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、置換されてもよいアルキル基、及び置換されてもよいアリール基から選択される置換基で置換されていてもよく、当該アルキル基の置換基としてはハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アルコキシ基が挙げられ、当該アリール基の置換基としてハロゲン原子、アルキル基、水酸基、カルボキシル基、アルコキシ基が挙げられる。〕。【００１７】
「アリール基」又は「芳香族複素環基」が置換されている場合の置換基としては、以下の（xi）〜（xvi）の群から選択され、同一もしくは異なる置換基が１〜５個置換していてもよい：
（xi）ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、シアノ基、ニトロ基； 
（xii）同一もしくは異なる１又は２個の置換基で置換されてもよいアミノ基
〔当該置換基としては、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアリール基、置換されてもよいアルカノイル基、置換されてもよいアロイル基、置換されてもよいヘテロアリールカルボニル基、置換されてもよいアルキルスルホニル基、置換されてもよいアリールスルホニル基、又は置換されてもよいヘテロアリールスルホニル基が挙げられる。置換されてもよいアルキル基、アルカノイル基、及びアルキルスルホニル基の置換基としては、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アルコキシ基、アリール基、芳香族複素環基が挙げられ、置換されてもよいアリール基、アロイル基、ヘテロアリールカルボニル基、アリールスルホニル基、及びヘテロアリールスルホニル基の置換基としては、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アルコキシ基、アルキル基が挙げられる。〕；
（xiii）同一もしくは異なる１又は２個の置換されてもよいアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、同一もしくは異なる１又は２個の置換されてもよいアルキル基で置換されていてもよいスルファモイル基
〔これらの基における、置換されてもよいアルキル基の置換基としては、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アルコキシ基、アリール基、芳香族複素環基（前記アリール基もしくは芳香族複素環基は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アルキル基、又はアルコキシ基で置換されてもよい）が挙げられる。〕；
（xiv）アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルカノイル基、アルカノイルオキシ基、アルコキシカルボニル基、アルキルチオ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基
〔これらの基は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アルコキシ基、アルキル基で置換されていてもよいシクロアルキル基、同一もしくは異なる１又は２個のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基、及びアリール基（当該アリール基は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アルキル基、又はアルコキシ基で置換されてもよい）から選択される置換基で置換されていてもよい。〕；
（xv）シクロアルキル基、シクロアルケニル基、飽和又は不飽和の脂肪族複素環基
〔これらの基は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、オキソ基、チオキソ基、同一もしくは異なる１又は２個のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、置換されてもよいアルキル基、及び置換されてもよいアリール基から選択される置換基で置換されていてもよく、当該アルキル基の置換基としてはハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アルコキシ基が挙げられ、当該アリール基の置換基としてハロゲン原子、アルキル基、水酸基、カルボキシル基、アルコキシ基が挙げられる。〕；
（xvi）アリール基、芳香族複素環基
〔これらの基は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、同一もしくは異なる１又は２個のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、置換されてもよいアルキル基、及び置換されてもよいアリール基から選択される置換基で置換されていてもよく、当該アルキル基の置換基としてはハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アルコキシ基が挙げられ、当該アリール基の置換基としてハロゲン原子、アルキル基、水酸基、カルボキシル基、アルコキシ基が挙げられる。〕。【００１８】
Ｒ5及びＲ6における「アミノ基」が置換されている場合の置換基としては、以下の（xvii）から選択され、同一もしくは異なる置換基が１〜２個置換していてもよい：
（xvii）アルキル基、アルカノイル基、アルキルスルホニル基
〔これらの基は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、及びアルコキシ基から選択される置換基で置換されていてもよい。〕；【００１９】
Ｌ2が以下の式（ａ）〜（ｎ）：
（ａ）  −［Ｃ（Ｒ12）（Ｒ13）］q−，
（ｂ）  −Ｃ（＝Ｏ）−，
（ｃ）  −［Ｃ（Ｒ12）（Ｒ13）］q−Ｃ（＝Ｏ）−，
（ｄ）  −Ｏ−［Ｃ（Ｒ12）（Ｒ13）］q−Ｃ（＝Ｏ）−，
（ｅ）  −Ｓ−［Ｃ（Ｒ12）（Ｒ13）］q−Ｃ（＝Ｏ）−，
（ｆ）  −Ｎ（Ｒ14）−［Ｃ（Ｒ12）（Ｒ13）］q−Ｃ（＝Ｏ）−，
（ｇ）  −［Ｎ（Ｒ14）−Ｃ（Ｒ12）（Ｒ13）−Ｃ（＝Ｏ）］r−，
（ｈ）  −［Ｃ（Ｒ12）（Ｒ13）］s−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−，
（ｉ）  −［Ｃ（Ｒ12）（Ｒ13）］s−Ｎ（Ｒ14）−Ｃ（＝Ｏ）−，
（ｊ）  −［Ｃ（Ｒ12）（Ｒ13）］s−Ｎ（Ｒ14）−Ｃ（＝Ｓ）−，
（ｋ）  −Ｓ（＝Ｏ）2−，
（ｌ）  −Ｃ（Ｒ12）＝Ｃ（Ｒ13）−Ｃ（＝Ｏ）−，
（ｍ）  −Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ14）−Ｃ（Ｒ12）（Ｒ13）−Ｃ（＝Ｏ）−，
（ｎ）  −Ｃ（＝Ｏ）−［Ｃ（Ｒ12）（Ｒ13）］q−Ｃ（＝Ｏ）−
で表される基である場合とは、式（ａ）〜（ｎ）の左側にＲ4が、右側に窒素原子が結合していることを表す。他の定義においても、２価の基がいずれの向きに結合するかによって異なる化合物となるときは、別に指示のない限り、構造式に表される通りの向きに結合していることを意味する。ｑ、ｒ、又はｓが複数を表す場合、複数のＲ12、複数のＲ13及び複数のＲ14は各々独立して、同一または異なる基を表しても良い。式（ｌ）の二重結合の幾何異性については、シス体、トランス体、及びそれらの混合物が含まれる。【００２０】
式（２）において、Ｘとしては、式：Ｃ（Ｒ5）が好ましく、Ｙとしては、式：Ｃ（Ｒ6）が好ましい。すなわち、式（５）：【００２１】
2007029587.tif 000008
（式中、Ｒ5及びＲ6は、前記と同義である。）
が好ましい。式（５）において、Ｒ5及びＲ6は、各々独立して、水素原子、又は置換もしくは無置換のアルキル基が好ましい。
式（２）及び式（５）において、Ｒ5とＲ6が結合して、それらが結合する炭素原子と共に、シクロペンテン環、シクロヘキセン環、ベンゼン環、又はピリジン環を形成しても良いが、具体的には、式（６）〜式（１２）：【００２２】
2007029587.tif 000009
が挙げられる。上記式（６）〜式（１２）で表される基における環上の炭素原子は置換されていてもよく、当該置換基は、以下の（xvii）〜（xx）の群から選択され、同一もしくは異なる置換基が１〜４個置換していてもよい：
（xvii）ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、シアノ基、ニトロ基； 
（xviii）同一もしくは異なる１又は２個の置換基で置換されてもよいアミノ基
〔当該置換基としては、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアルカノイル基、置換されてもよいアロイル基、置換されてもよいヘテロアリールカルボニル基、置換されてもよいアルキルスルホニル基、置換されてもよいアリールスルホニル基、又は置換されてもよいヘテロアリールスルホニル基が挙げられる。置換されてもよいアルキル基、アルカノイル基、及びアルキルスルホニル基の置換基としては、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アルコキシ基、アリール基、芳香族複素環基が挙げられ、置換されてもよいアロイル基、ヘテロアリールカルボニル基、アリールスルホニル基、及びヘテロアリールスルホニル基の置換基としては、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アルコキシ基が挙げられる。〕；
（xiv）同一もしくは異なる１又は２個の置換されてもよいアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、同一もしくは異なる１又は２個の置換されてもよいアルキル基で置換されていてもよいスルファモイル基
〔これらの基における、置換されてもよいアルキル基の置換基としては、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アルコキシ基、アリール基、芳香族複素環基が挙げられる。〕；
（xx）アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルカノイル基、アルカノイルオキシ基、アルコキシカルボニル基、アルキルチオ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基
〔これらの基は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アルコキシ基、アルキル基で置換されていてもよいシクロアルキル基、同一もしくは異なる１又は２個のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基、及びアリール基から選択される置換基で置換されていてもよい。〕。【００２３】
式（３）において、Ｒ7とＲ8が結合して、式：−［Ｃ（Ｒ10）（Ｒ11）］n−、−Ｃ（＝Ｏ）［Ｃ（Ｒ10）（Ｒ11）］p−、又は−Ｃ（＝Ｓ）［Ｃ（Ｒ10）（Ｒ11）］p−で表される基を形成している場合、具体的には、式（３）は、式（１３）〜式（１５）のいずれか：【００２４】
2007029587.tif 000010
（式中、Ｒ10、Ｒ11、ｎ及びｐは、前記と同義である。）
を表す。ｎ又はｐが複数を表す場合、複数のＲ10及び複数のＲ11は各々独立して、同一または異なる基を表しても良い。
式（１）において、Ｒ4としては好ましくは、置換のアリール基が挙げられ、該アリール基の置換基としては、前記のものが挙げられる。前記アリール基が置換されている場合、１〜５、好ましくは１〜３、更に好ましくは１もしくは２の同一又は異なる置換基で置換されていてもよい。
式（１）で表わされる化合物の具体的な態様として、Ｌ2がカルボニル（Ｃ＝Ｏ）を表わし、Ｒ4が以下の式（１６）：【００２５】
2007029587.tif 000011
（式中、Ｒ15は、前記の置換アリール基における置換基を表わす。）
を表わす化合物を挙げることができる。【００２６】
式（１）で表される本発明化合物は、市販もしくは公知化合物から公知の合成方法を組み合わせることにより製造できる中間体を用い、以下に示す反応式で製造することができる。
式（１）で表される本発明化合物の中、Ｌ2が式（ｂ）〜（ｇ）で表される化合物については、例えば反応式１に示す方法により製造することができる。
〔反応式１〕【００２７】
2007029587.tif 000012
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｌ1、Ｌ2、及びｍは、前記と同義である。Ｘ1は脱離基又は水酸基を表す。ＰＧ1は、アミノ基の保護基を表し、ＰＧ2は、水酸基の保護基を表し、ＰＧ3は、カルボキシル基の保護基を表す。］【００２８】
反応式１において、Ｌ2が式（ｂ）〜（ｇ）で示される化合物のアミド結合の合成においては、ペプチド化学において通常用いられている方法、例えば、「ザ  ペプチド(The Peptides)」第1巻 [Schroder and Luhke著, Academic Press, New York, U.S.A.(1966年)、「ペプチド合成の基礎と実験」[泉屋信夫ら  著  丸善（株）(1985年)]等に記載されている方法によって製造することが可能であり、具体的には、アジド法、酸クロライド法、酸無水物法、カルボジイミド法、カルボジイミド-アクティブ法、活性エステル法、カルボニルイミダゾール法、酸化還元法、酵素法、ウッドワード試薬Kを用いる方法等を例示することができる。この縮合反応は、通常溶媒中で行われる。当該溶媒としては、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン、酢酸エチル、N, N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ピリジン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、N-メチルピロリドン、アセトニトリル、水、メタノール等、又はこれらの混合物を挙げることができる。また、当該縮合反応の反応温度は、通常の場合と同様に、-30〜50℃の範囲で行うことができる。また、Ｌ2が式（ｈ）〜（ｋ）で示される化合物においても、それぞれ対応するクロロフォルメート、イソシアナート、イソチオシアナート、あるいはスルホニルハライドを用いて縮合することにより、目的の化合物を製造することができる。
反応式１において、「脱離基」としては臭素原子等のハロゲン原子、又はメタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基等のスルホニルオキシ基等を挙げることができる。【００２９】
反応式１において、各ユニットの縮合反応に関与しない官能基の保護手段に用いる保護基としては有機化学において通常用いられている保護基、例えば、「プロテクティブ  グループス  イン  オーガニック  シンセシス(Protective Groups in Organic Synthesis) [Green著、John Wiley & Sons, Inc.(1981年)]」等に記載されている保護基によって保護することが可能である。
例えば「アミノ基の保護基」としては、tert-ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基などのウレタン型保護基の他、トリチル基，トシル基、フタロイル基，ホルミル基、アセチル基などの当業者に周知の保護基が挙げられる。
また、「カルボキシル基」の保護基としては、例えばメチル基，エチル基、tert-ブチル基、ベンジル基などの当業者に周知の保護基が挙げられる。
「水酸基の保護基」としては、tert-ブチル基、ベンジル基、アセチル基、メトキシメチル基、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）基、ｔ-ブチルジメチルシリル基等のシリル基等の当業者に周知の保護基が挙げられる。
また，保護基の導入及び除去方法としては、「プロテクティブ  グループス  イン  オーガニック  シンセシス」に記載の方法を用いることができる。【００３０】
一方、式（１）において、Ｌ2が単結合である化合物においては、水酸基、及びカルボン酸が保護された化合物（ＩＩＩ）に、Ｒ4−Ｂｒで示される臭化物を、トルエン、N, N-ジメチルホルムアミド、ジオキサン,などの溶媒中、酢酸パラジウム（II）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０） などのパラジウム触媒、及び(R)-(+)-2,2’−ビス（ジフェニルホスフィノ）-1,1’−ビナフチル、4,5-ビス（ジフェニルホスフィノ）-9,9-ジメチルキサンチンなどの配位子、及び炭酸セシウムなどの塩基存在下に、室温〜２００℃の範囲で混合すること反応させることによって得られた化合物（IV）を、上記の反応式１同様に縮合，脱保護反応して目的の化合物を製造することができる。【００３１】
〔反応式２〕【００３２】
2007029587.tif 000013
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｌ1、Ｌ2、ｍ、ＰＧ2及びＰＧ3は、前記と同義である。］【００３３】
一方、式（１）において、Ｌ2が(a)で示される化合物においては、水酸基、及びカルボン酸が保護された化合物（V）に、クロロホルム、ジクロロメタン、N, N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ピリジン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、N-メチルピロリドン、アセトニトリル、水、メタノール等、又はこれらの混合物溶媒中、ナトリウムボロヒドリド、トリアセトキシナトリウムボロヒドリド、ナトリウムシアノボロヒドリドなどの還元剤とアルデヒド，ケトンなどのカルボニル化合物を用いて-５０℃〜５０℃を用いて還元的アルキル化させることによって得られた化合物（VI）を、上記の反応式１同様に縮合，脱保護反応して目的の化合物を製造することができる。【００３４】
〔反応式３〕【００３５】
2007029587.tif 000014
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｌ1、Ｌ2、ｍ、ＰＧ2及びＰＧ3は、前記と同義である。］【００３６】
本発明の鍵中間体となるα−ヒドロキシ−β−アミノ酸誘導体（I）（II）は、既知の方法（R.Nishizawa ら、J. Med. Chem., 20, 510(1977)、梅沢ら、特開昭56-90050、W.Yuan ら、J. Med. Chem., 36, 211(1993)、ペラシニら、特開平2-28144など）により製造することができる。例えば下記の反応式４に示すように、常法により調製されたN保護アミノアルデヒド誘導体に、クロロホルム、ジクロロメタン、酢酸エチル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、水、メタノール等、又はこれらの混合溶媒中、シアン化ナトリウム、シアン化カリウム、トリメチルシリルシアニド、アセトンシアノヒドリンなどのシアン化水素等価体を反応させて得られたシアノヒドリン誘導体を、ジオキサン、テトラヒドロフラン、水、又はこれらの混合溶媒中、塩酸，硫酸などの酸性条件下に加水分解することにより目的とするα−ヒドロキシ−β−アミノ酸類へと導くことができる。得られたα−ヒドロキシ−β−アミノ酸類は、ジオキサン、テトラヒドロフラン、水、又はこれらの混合溶媒中、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基、もしくは水酸化ナトリウム，水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの無機塩基存在下に、汎用されるジ-tert-ブチルジカーボナートやベンジルクロロフォルメート などのアミノ保護試薬と反応させることによりN保護α−ヒドロキシ−β−アミノ酸へ導くことができる。さらに、このN保護α−ヒドロキシ−β−アミノ酸は、ジオキサン、テトラヒドロフランなどの溶媒中、p-トルエンスルホン酸  ピリジニウム塩などの触媒存在下、ジヒドロピランなどを反応させることで水酸基保護体（I）へと誘導することができる。一方、メタノール，エタノール、プロパノールなどの適当なアルコール溶媒中、硫酸、あるいは塩化チオニルなどを作用させることでエステル保護体（II）へと誘導することができる。
〔反応式４〕【００３７】
2007029587.tif 000015
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｌ1、Ｌ2、ｍ、ＰＧ1、ＰＧ2及びＰＧ3は、前記と同義である。］【００３８】
式（１）におけるＲ1が式（５）：【００３９】
2007029587.tif 000016
（式中Ｒ5及びＲ6は前記と同義である。）
で表される場合、例えば反応式５に示される既知の２−アミノイミダゾール合成法（T.L. Littleら、J. Org. Chem., 1994, 59，7299-7305）によって製造された２−アミノイミダゾール誘導体（VII）を反応式１に示す方法で縮合することで製造することができる。
下記反応式５の環化反応は、通常、アセチルグアニジンとα−ハロケトン誘導体を、適当な溶媒中（例えばクロロホルム、ジクロロメタン、酢酸エチル、N, N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ピリジン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、N-メチルピロリドン、アセトニトリル）、室温〜１００℃の範囲で混合することで行うことができる。さらに、続く脱保護工程は、メタノール，エタノール，プロパノール等のアルコール溶媒中、塩酸、硫酸、アルキルスルホン酸などの酸、あるいはヒドラジン等の塩基を、室温〜１００℃の範囲で作用させることで行うことができる。
〔反応式５〕【００４０】
2007029587.tif 000017
（式中、Ｒ5及びＲ6は前記と同義である。）【００４１】
また、この環化反応は、反応式５とは異なる下記反応式６でも可能である。N-ベンジルオキシカルボニルグアニジン、α−ハロケトン誘導体及び、適当な塩基（例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン）を、適当な溶媒中（例えばクロロホルム、ジクロロメタン、酢酸エチル、N, N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ピリジン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、N-メチルピロリドン、アセトニトリル）、室温〜１００℃の範囲で混合することで目的の環化体を得ることができる。
〔反応式６〕【００４２】
2007029587.tif 000018
（式中、Ｒ5及びＲ6は前記と同義である。）【００４３】
本発明化合物におけるＲ1が式（３）：【００４４】
2007029587.tif 000019
（式中、Ｒ7及びＲ8は前記と同義である。）
で表される場合、例えば下記反応式７に示される既知の置換グアニジン合成法（R. Samuelら、J. Org. Chem., 73, 602, 1951）によって製造することができるグアニジン誘導体を，反応式１に従って縮合することにより製造することができる。例えば置換グアニジン誘導体は、反応式７において、チオ尿素誘導体に、メタノール，エタノール，プロパノール等のアルコール溶媒中、ヨウ化メチルを５０〜１００℃の範囲で反応させて得られたメチルチオ尿素誘導体に、メタノール，エタノール，プロパノール等のアルコール溶媒中、アンモニア水を５０〜１００℃の範囲で作用させることで製造することができる。
〔反応式７〕【００４５】
2007029587.tif 000020
（式中、Ｒ7及びＲ8は前記と同義である。）【００４６】
一般式（１）で表される化合物は、必要に応じて医薬として許容される無機酸又は有機酸との酸付加塩あるいはアルカリ付加塩とすることができる。そのような酸付加塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、及びギ酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等の有機カルボン酸との塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ヒドロキシベンゼンスルホン酸塩、ジヒドロキシベンゼンスルホン酸塩等のスルホン酸との塩が、また、薬理学的に許容されるアルカリ付加塩としては、アンモニウム塩、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等が挙げられる。
また、本発明には、一般式（１）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩の水和物、エタノール溶媒和物等の溶媒和物も含まれる。
本発明の化合物またはその薬学上許容される塩には、不斉が生じる場合または不斉炭素を有する置換基を有する場合があり、そのような化合物にあっては光学異性体が存在する。本発明化合物にはこれらの各異性体の混合物や単離されたものを含む。そのような光学異性体を純粋に得る方法としては、例えば光学分割が挙げられる。【００４７】
光学分割法としては、本発明の化合物またはその中間体が塩基性官能基を有する場合には、不活性溶媒中（例えばメタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、アセトニトリル等及びこれらの混合溶媒）、光学活性な酸（例えば、マンデル酸、Ｎ−ベンジルオキシアラニン、乳酸などのモノカルボン酸類、酒石酸、ｏ−ジイソプロピリデン酒石酸、リンゴ酸などのジカルボン酸類、カンファースルホン酸、ブロモカンファースルホン酸などのスルフォン酸類）と塩を形成させることもできる。
また、本発明の化合物またはその中間体がカルボキシル基等の酸性置換基を有する場合は、光学活性なアミン（例えばα−フェネチルアミン、キニン、キニジン、シンコニジン、シンコニン、ストリキニーネ等の有機アミン類）と塩を形成させることもできる。塩を形成させる温度としては、室温から溶媒の沸点の範囲が挙げられる。光学純度を向上させるためには、一旦、溶媒の沸点付近まで温度を上げることが望ましい。析出した塩を濾取するまえに必要に応じて冷却し、収率を向上させることができる。光学活性な酸またはアミンの使用量は、基質に対し約０．５〜約２．０当量の範囲、好ましくは１当量前後の範囲が適当である。必要に応じ結晶を不活性溶媒中（例えばメタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、アセトニトリル等及びこれらの混合溶媒）で再結晶し、高純度の光学活性な塩を得ることもできる。必要に応じ、得られた塩を通常の方法で酸または塩基と処理しフリー体を得ることもできる。
このようにして製造された本発明化合物に対しては、上記の一連の反応終了後に通常公知の分離、精製手段を駆使することができる。例えば、抽出、分配、再沈殿、再結晶、カラムクロマトグラフィー等によって、より純粋な形で本発明化合物を取得することができる。また、本発明の化合物の分子構造は、それぞれの原料化合物に由来する構造を参照して、核磁気共鳴法、赤外吸収法などの分光学的手法、及び質量分析法により決定することで容易に行える。【００４８】
本発明の治療剤は経口的または非経口的に投与することができる。経口的に投与する場合、通常用いられる投与形態で投与することができる。非経口的には、局所投与剤、注射剤、経皮剤、経鼻剤等の形で投与することができる。
上記の剤形は通常の方法で、薬学的に許容される賦形剤、添加剤とともに製剤される。
薬学的に許容される賦形剤、添加剤としては、担体、結合剤、香料、緩衝剤、増粘剤、着色剤、安定剤、乳化剤、分散剤、懸濁化剤、防腐剤等が挙げられる。
薬学的に許容される担体としては、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、澱粉、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、低融点ワックス、カカオバター等が挙げられる。カプセルは、本発明化合物を薬学的に許容される担体と共に中に入れることにより製剤できる。本発明の治療剤は薬学的に許容される賦形剤と共に混合し、または賦形剤なしにカプセルの中に入れることができる。カシェ剤も同様の方法で製造できる。【００４９】
注射用液剤としては、溶液、懸濁液、乳剤等が挙げられる。例えば、水溶液、水−プロピレングリコール溶液等が挙げられる。液剤は、水を含んでも良い、ポリエチレングリコールまたは／及びプロピレングリコールの溶液の形で製造することもできる。経口投与に適切な液剤は、本発明化合物を水に加え、着色剤、香料、安定化剤、甘味剤、溶解剤、増粘剤等を必要に応じて加え製造することができる。また経口投与に適切な液剤は、本発明の化合物またはその薬学上許容される塩を分散剤とともに水に加え、粘重にすることによっても製造できる。増粘剤としては、例えば、薬学的に許容される天然または合成ガム、レジン、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースまたは公知の懸濁化剤等が挙げられる。
局所投与剤としては、上記の液剤及び、クリーム、エアロゾル、スプレー、粉剤、ローション、軟膏等が挙げられる。上記の局所投与剤は、本発明の化合物またはその薬学上許容される塩と通常に使用される薬学的に許容される希釈剤及び担体と混合し製造できる。軟膏及びクリームは、例えば、水性または油性の基剤に増粘剤及び／またはゲル化剤を加えて製剤化して得られる。該基剤としては、例えば、水、液体パラフィン、植物油（ピーナッツ油、ひまし油等）等が挙げられる。増粘剤としては、例えばソフトパラフィン、ステアリン酸アルミニウム、セトステアリルアルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ラノリン、水素添加ラノリン、蜜蝋等が挙げられる。
ローションは、水性又は油性の基剤に、一種類またはそれ以上の薬学的に許容される安定剤、懸濁化剤、乳化剤、拡散剤、増粘剤、着色剤、香料等を加えることができる。
散剤は、薬学的に許容される散剤の基剤と共に製剤化される。基剤としては、タルク、ラクトース、澱粉等が挙げられる。ドロップは水性又は非水性の基剤と一種またはそれ以上の薬学的に許容される拡散剤、懸濁化剤、溶解剤等と共に製剤化できる。
局所投与剤は、必要に応じて、ヒドロキシ安息香酸メチル、ヒドロキシ安息香酸プロピル、クロロクレゾール、ベンズアルコニウムクロリド等の防腐剤、細菌増殖防止剤を含んでも良い。本発明の化合物またはその薬学上許容される塩を有効成分とする、液剤スプレー、散剤またはドロップにした製剤を経鼻的に投与できる。【００５０】
投与量、投与回数は症状、年齢、体重、投与形態等によって異なるが、経口投与する場合には、通常は成人に対し１日あたり約１〜約3000 mgの範囲、好ましくは約５〜約300 mgの範囲を１回または数回に分けて投与することができる。注射剤として投与する場合には約０．１〜約３００mgの範囲、好ましくは約１〜約１００mgの範囲を１回または数回に分けて投与することができる。【００５１】
以下、実施例及び試験例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明の技術的範囲はこれら実施例に限定されるものではない。
なお、本明細書において、記載の簡略化のために次の略号を使用することもある。
HOBt・H2O：1-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物
WSC・HCl：1-エチル-3-（3’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド一塩酸塩
HBTU：2−(1H−ベンゾトリアゾール−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロホスフェート
【実施例】
【００５２】
参考例１
(2R,3S)-3-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-4-フェニル-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-1-イルオキシ)ブタン酸【００５３】
2007029587.tif 000021
(2R,3S)-3-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-ヒドロキシ-4-フェニルブタン酸8.86 g(30 mmol)、p-トルエンスルホン酸ピリジニウム1.51 g(6.0 mmol)、ジヒドロピラン(50 mL)、テトラヒドロフランの混合物(40 mL) を80℃で8時間攪拌した。溶媒を濃縮し、1N水酸化ナトリウム水溶液(100 mL) を加え、ヘキサン/酢酸エチル= 1:1(100 mL) で洗浄した。水層に1N塩酸を加えていきpH=4とし、酢酸エチルで抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し7.38 g(19.4 mmol) の標記化合物を得た。(収率：65%)
MS (LC/MS): 380 [M+H]+ 
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 1.27 (s, 9H), 1.49 (br, 3H), 1.63 (br, 2H), 1.85 (br, 1H), 2.72-2.85 (m, 2H), 3.45-3.48 (m, 1H), 3.78-3.86 (m, 1H), 4.04-4.11 (m, 1H), 4.13-4.16 (m, 1H), 4.64 (br, 1H), 7.18 (d, 1H, J = 7.32 Hz), 7.23-7.28 (m, 5H), 12.70 (br, 1H).【００５４】
参考例２
tert-ブチル [(1S, 2R)-1-ベンジル-3-(1H-イミダゾール-2-イルアミノ)-3-オキソ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル]カルバメイト【００５５】
2007029587.tif 000022
2-アミノイミダゾール硫酸塩 1.85 g (14.0 mmol) を水4 mLに溶解し、氷冷下で10 N水酸化ナトリウム水溶液14 mLを加え、中和した。この水溶液に、参考例1で得られた(2R,3S)-3-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-4-フェニル-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-1-イルオキシ)ブタン酸 2.65 g (7.0 mmol)、HOBt・H2O 1.18 g (7.7 mmol)、及びWSC・HCl 4.69 g (24.5 mmol) のN,N-ジメチルホルムアミド溶液40 mLを加えて、50℃で10時間撹拌する。反応終了後、濃縮乾固して、残渣に酢酸エチルと5％炭酸ナトリウム水溶液を加えて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムと活性炭を加えて室温で30分撹拌した。濾過、濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー精製(クロロホルム−メタノールで溶出)した後、酢酸エチルとヘキサンの混合溶媒から再結晶した。晶析物を濾取、乾燥して1.86 g (4.19 mmol) の標記化合物を得た。(収率：60％)
MS (LC/MS): 445 [M + H]+
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 1.23 (s, 9H), 1.50 (br, 3H), 1.68 (br, 2H), 1.86 (br, 1H), 2.81 (d, 2H, J = 7.20 Hz), 3.49 (br, 1H), 3.85 (m, 1H) 4.09 (m, 1H), 4.31 (d, 1H, J = 3.76 Hz), 4.61 (m, 1H), 6.65-6.75 (br, 2H), 7.18 (d, 1H, J = 5.96 Hz), 7.23-7.28 (m, 5H), 11.12 (br, 1H), 11.55 (br, 1H).【００５６】
参考例３
(2R, 3S)-3-アミノ-2-ヒドロキシ-N-1H-イミダゾール-2-イル-4-フェニルブタンアミド 2塩酸塩【００５７】
2007029587.tif 000023
参考例２で得られたtert-ブチル [(1S, 2R)-1-ベンジル-3-(1H-イミダゾール-2-イルアミノ)-3-オキソ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル]カルバメイト1.86 g (4.19 mmol) に4N塩酸/ジオキサン 42 mLを加えて室温で3時間撹拌した。反応終了後、濃縮乾固、エーテル洗浄し、濾取、乾燥して1.33 g (3.99 mmol) の標記化合物を得た。(収率：95％)
MS (LC/MS): 261 [M+H]+ (free base)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 2.94-3.09 (m, 2H),  3.44-3.66 (br, 2H), 3.71 (br, 1H), 4.23 (br, 1H), 7.25-7.43 (m, 7H), 7.73 (d, 1H, J = 6.44 Hz), 12.02 (br, 1H), 13.19 (br, 1H).【００５８】
参考例４
5-[(メチルスルホニル)アミノ]イソフタル酸ジメチル【００５９】
2007029587.tif 000024
3-アミノイソフタル酸ジメチル25.3 g (121 mmol), 塩化メタンスルホニル10mL (130 mmol)、ピリジン (50 mL) の混合物を50℃で4時間攪拌した。反応液を0.5 N塩酸 (300 mL) に注ぎ、析出した固体を濾取し、0.5 N塩酸で洗浄、真空乾燥することにより34.8 g (121 mmol) の標記化合物を得た。(収率：100%)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.08 (s, 3H), 3.97 (s, 6H), 6.91 (s, 1H), 8.10 (s, 2H), 8.50 (s, 1H).【００６０】
参考例５
5-[メチル(メチルスルホニル)アミノ]イソフタル酸ジメチル【００６１】
2007029587.tif 000025
参考例４で得られた5-[(メチルスルホニル)アミノ]イソフタル酸ジメチル34.8 g (121 mmol)、ヨウ化メチル8.5 mL (137 mmol)、炭酸カリウム41.8 g (302 mmol)、アセトン (1000 mL) の混合物を室温で8時間攪拌した。ろ過にて沈殿を除去し、溶媒を留去した。残査に水 (500mL) を加え、酢酸エチル (300 mL) で2回抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去し36.0 g (119 mmol) の標記化合物を得た。(収率：99%)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.89 (s, 3H), 3.39 (s, 3H), 3.97 (s, 6H), 8.23 (s, 2H), 8.61 (s, 1H).【００６２】
参考例６
3-(メトキシカルボニル)-5-[メチル(メチルスルホニル)アミノ]安息香酸【００６３】
2007029587.tif 000026
参考例５で得られた5-[メチル(メチルスルホニル)アミノ]イソフタル酸ジメチル36.0 g(119 mmol)、水酸化カリウム8.71 g (155 mmol)、メタノール(360 mL)、テトラヒドロフラン (240 mL) の混合物を90℃で1.5時間攪拌した。1N塩酸 (200 mL) と氷水 (500 mL) の混合物に反応液を滴下し、析出した固体を濾取し、真空乾燥することにより32.4 g (113 mmol) の標記化合物を得た。(収率：95%)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.91 (s, 3H), 3.41 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 8.29 (s, 2H), 8.67 (s, 1H).【００６４】
参考例７
3-[メチル(メチルスルホニル)アミノ]-5-({[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}カルボニル)安息香酸【００６５】
2007029587.tif 000027
参考例６で得られた3-(メトキシカルボニル)-5-[メチル(メチルスルホニル)アミノ]イソフタル酸11.5 g (40 mmol)、WSC・HCl8.43 g (44 mmol)、HOBt・H2O 6.74 g (44 mmol)、(R) -1-フェネチルアミン5.6 mL (44 mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド (100 mL) の混合物を室温下15時間攪拌した。反応液を酢酸エチル/トルエン = 1:1 (300 mL) で希釈し、水 (400mL) で洗浄した。水層を酢酸エチル/トルエン = 1:1 (300 mL) で2回抽出した。有機層をあわせ、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮乾固した。
得られた固体を 2N水酸化ナトリウム水溶液 (80 mL)、メタノール (80 mL)、テトラヒドロフラン (80 mL) に溶解し、室温で15時間攪拌した。溶媒を濃縮し、水 (100 mL) を加え、酢酸エチル (100mL) で2回洗浄した。水層に1N塩酸を加えてpH=3とし、析出した固体を濾取し、真空乾燥することにより13.2 g (35.1 mmol) の標記化合物を得た。(収率：88%)
MS (LC/MS): 377 [M+H]+ 
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 1.49 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.99 (3H, s), 3.30 (3H, s), 5.14-5.23 (1H, m), 7.20-7.25 (1H, m), 7.30-7.35 (2H, m), 7.38-7.41 (2H, m), 8.05-8.08 (2H, m), 8.40 (1H, t, J = 1.4 Hz), 9.12 (1H, d, J = 8.0 Hz).【００６６】
実施例１
N-[(1S, 2R)-1-ベンジル-2-ヒドロキシ-3-(1H-イミダゾール-2-イルアミノ)-3-オキソプロピル]-5-[メチル(メチルスルフォニル)アミノ]-N’-[(1R)-1-フェニルエチル]イソフタルアミド【００６７】
2007029587.tif 000028
参考例3で得られた(2R, 3S)-3-アミノ-2-ヒドロキシ-N-1H-イミダゾール-2-イル-4
-フェニルブタンアミド 2塩酸塩67 mg (80.2 mmol) をN,N-ジメチルホルムアミド 1 mLに溶解し、氷冷下でトリエチルアミン0.06 mL加えて中和した。これに、参考例７で得られた3-[メチル(メチルスルホニル)アミノ]-5-({[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}カルボニル)安息香酸75 mg (0.2 mmol)、HOBt・H2O 32 mg (0.21 mmol) 及び、WSC・HCl 42 mg (0.22 mmol) を加えて、室温で終夜撹拌した。反応終了後、反応液に酢酸エチルと5％炭酸ナトリウム水溶液を加えて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過、濃縮後、反応残渣をHPLC精製行い、36 mg (0.06 mmol) の標記化合物を得た。(収率：29％)
MS (LC/MS): 619 [M + H]+
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 1.56 (d, 3H, J = 7.04 Hz), 2.95-3.04 (m, 5H), 3.33 (s, 3H), 4.30 (m, 1H), 4.69 (m, 1H), 5.24 (m, 1H), 6.06 (br, 1H), 6.75 (br, 2H), 7.21-7.49 (m, 10H), 7.90 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.40 (d, 1H, J = 9.12 Hz), 9.07 (d, 1H, J = 7.92 Hz), 10.85 (br, 1H), 11.58 (br, 1H)【００６８】
参考例８
３-[(メチルスルホニル)アミノ]-5-ニトロ安息香酸メチル【００６９】
2007029587.tif 000029
3-アミノ-5-ニトロ安息香酸10.3 g (56.6 mmol) のメタノール (100mL) 溶液に、氷冷下塩化チオニル6.5 mL (89mmol) を滴下し、70℃で4時間攪拌した。溶媒を留去し、水を加え酢酸エチル (100 mL) で3回抽出した。有機層を飽和重曹水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過、濃縮し11.0 g (56.1 mmol) の３-アミノ-5-ニトロ安息香酸メチルを褐色固体として得た。(収率：９９％)
３-アミノ-5-ニトロ安息香酸メチル24.7 g (126 mmol)、ピリジン51 mL (630 mmol)、塩化メタンスルホニル12 mL (151 mmol)、クロロホルム (250 mL) の混合物を40℃で5時間攪拌した。溶媒を留去した後、残査に1N 塩酸を加え、酢酸エチル500 mLで抽出した。有機層1N 塩酸、及び5%食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去後、酢酸エチルとn-へキサンの混合溶媒から再結晶して32.1 g (117 mmol) の標記化合物を得た。(収率：93%)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.15 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 8.15 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.64 (s, 1H).【００７０】
参考例９
３-[メチル(メチルスルホニル)アミノ]-5-ニトロ安息香酸メチル【００７１】
2007029587.tif 000030
参考例８で得られた３-[(メチルスルホニル)アミノ]-5-ニトロ安息香酸メチル8.22 g (30 mmol)、ヨウ化メチル2.0 mL (32 mmol)、炭酸カリウム10.4 g (75 mmol)、アセトン(250 mL) の混合物を室温で16時間攪拌した。ろ過にて沈殿を除去し、溶媒を留去した。残査に水 (150mL) を加え、酢酸エチル (100 mL) で2回抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去し8.55 g (29.7 mmol) の標記化合物を得た。(収率：99%)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.94 (s, 3H), 3.44 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 8.36 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.77 (s, 1H).【００７２】
参考例１０
３-アミノ-5-[メチル(メチルスルホニル)アミノ]安息香酸メチル【００７３】
2007029587.tif 000031
参考例９で得られた３-[メチル(メチルスルホニル)アミノ]-5-ニトロ安息香酸メチル5.76 g (20 mmol)、10% Pd/C (50% wet)(1.50 g)、メタノール (80 mL)、酢酸エチル (80 mL) の混合物を水素雰囲気下、室温で1.5時間攪拌した。反応液をセライトろ過し、溶媒を留去し5.11 g (19.8 mmol) の標記化合物を得た。(収率：99%)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.85 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 6.97 (t, 1H, J = 2.2 Hz), 7.28 (s, 1H), 7.33 (s, 1H).【００７４】
参考例１１
5-プロピルアミノ-3-[メチル(メチルスルホニル)アミノ]安息香酸【００７５】
2007029587.tif 000032
参考例９で得られた３-[メチル(メチルスルホニル)アミノ]-5-ニトロ安息香酸メチル2.88 g (10 mmol)、10% Pd/C (50% wet)(0.60 g)、メタノール (30 mL)、プロピオ二トリル (10 mL)、H2O (10 mL) の混合物に、ギ酸アンモニウム12.6 g (200 mmol) を加え、50℃で５時間攪拌した。反応液をセライトろ過、溶媒を留去後、酢酸エチルに溶解、H2Oで洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルムで溶出)で精製した。得られたメチルエステル1.90 g (6.33 mmol) をメタノール (20 mL) に溶解し、2.5N 水酸化ナトリウム水溶液7.60 mL (18.99 mmol) を加え40℃で１時間攪拌した。反応液に５％クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出、5%食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去後、n-へキサンから再結晶して1.28 g (4.3. mmol) の標記化合物を得た。(収率：43%)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.94 (t, 3H, J = 7.4 Hz), 1.51-1.60 (m, 2H), 2.93 (s, 3H), 2.95-3.00 (m, 2H), 3.20 (s, 3H), 6.09 (t, 1H, J = 4.6 Hz), 6.76 (s, 1H), 7.08 (s, 2H), 12.85 (s, 1H).【００７６】
実施例２
N-[1-ベンジル-2-ヒドロキシ-3- (1H-イミダゾイル-2-イルアミノ)-3-オキソプロピル]- 3-[メチル(メチルスルホニル)アミノ]-5-(プロピルアミノ)ベンズアミド【００７７】
2007029587.tif 000033
参考例３で得られた(2R, 3S)-3-アミノ-2-ヒドロキシ-N-1H-イミダゾール-2-イル-4-フェニルブタンアミド 2塩酸塩と参考例１１で得られた5-プロピルアミノ-3-[メチル(メチルスルホニル)アミノ]安息香酸を用いて実施例１に従い合成した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.92 (t, 3H, J = 7.4 Hz), 1.48-1.58 (m, 2H), 2.91-3.08 (m, 7H), 3.15 (s, 3H), 4.09-4.16 (m, 1H), 4.33 (s, 1H), 4.55-4.63 (m, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 7.16-7.23 (m, 3H), 7.25-7.30 (m, 2H), 7.30-7.35 (m, 2H), 8.00 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 11.92 (s, 1H).【００７８】
参考例１２
３-ヒドロキシ-5-[メチル(メチルスルホニル)アミノ]安息香酸メチル【００７９】
2007029587.tif 000034
参考例１０で得られた３-アミノ-5-[メチル(メチルスルホニル)アミノ]安息香酸メチル1.29 g (5.0 mmol) の2N塩酸 (10 mL)とメタノール (15 mL)の混合溶液に、氷冷下亜硝酸ナトリウム0.759 g (11 mmol) を加えた。さらに水 (20 mL) を加え 70℃で2時間攪拌した。酢酸エチル (30 mL) で2回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し1.33 g (5.0 mmol) の標記化合物を得た。(収率：100%)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.87 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 5.69 (s, 1H), 7.50 (t, 1H, J = 2.0 Hz), 7.46 (s, 1H), 7.55 (s, 1H).【００８０】
参考例１３
3-[(2-メチルシクロプロピル)メトキシ]-5-[メチル(メチルスルホニル)アミノ]安息香酸【００８１】
2007029587.tif 000035
参考例１２で得られた3-ヒドロキシ-5-[メチル(メチルスルホニル)アミノ]安息香酸メチル259 mg (1.0 mmol)、2-メチルシクロプロパンメタノール0.10 mL (1.0 mmol),、トリフェニルホスフィン367 mg (1.4 mmol)、テトラヒドロフラン (6 mL) の混合物に氷冷下、ジベンジルアゾジカルボキシレート0.32 mL (1.5 mmol) を滴下し、30分後室温に昇温して16時間攪拌した。溶媒を留去し、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル= 5:1→7:3で溶出)により精製した。得られた固体を 2N水酸化ナトリウム水溶液 (2 mL)、メタノール (2 mL)、テトラヒドロフラン (2 mL) に溶解し、室温で15時間攪拌した。溶媒を濃縮し、水を加え、ヘキサン/酢酸エチル= 1:1の混合溶媒で洗浄した。水層に1N塩酸を加えてpH=3とし、酢酸エチルで抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し291 mg (0.93 mmol) の標記化合物を得た。(収率：93%)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.35-0.42 (m, 1H), 0.45-0.52 (m, 1H), 0.70-0.78 (m, 1H), 0.88-0.97 (m, 1H), 7.50 (d, 3H, J = 5.9 Hz), 2.87 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 3.70-3.83 (m, 2H), 7.23 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.63 (s, 1H).【００８２】
実施例３
N-[1-ベンジル-2-ヒドロキシ-3- (1H-イミダゾイル-2-イルアミノ)-3-オキソプロピル]- 3-[(2-メチルシクロプロピル)メトキシ]-5-[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ベンズアミド【００８３】
2007029587.tif 000036
参考例３で得られた(2R, 3S)-3-アミノ-2-ヒドロキシ-N-1H-イミダゾール-2-イル-4-フェニルブタンアミド 2塩酸塩と参考例１３で得られた3-[(2-メチルシクロプロピル)メトキシ]-5-[メチル(メチルスルホニル)アミノ]安息香酸を用いて実施例１に従い合成した。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.35-0.42 (m, 1H), 0.45-0.52 (m, 1H), 0.70-0.78 (m, 1H), 0.88-0.97 (m, 1H), 1.09 (d, 3H, J = 5.9 Hz), 2.81 (s, 3H), 3.11 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 3.25 (s, 3H), 3.70-3.82 (m, 2H), 4.44 (s, 1H), 4.88-4.97 (m, 1H), 6.89-6.93 (m, 1H), 6.99 (d, 2H, J = 7.0 Hz), 7.17 (s, 1H), 7.25-7.35 (m, 5H).【００８４】
参考例１４
3-[メチル(メチルスルホニル)アミノ]-5-(2-フェニルプロポキシ)安息香酸【００８５】
2007029587.tif 000037
参考例１２で得られた3-ヒドロキシ-5-[メチル(メチルスルホニル)アミノ]安息香酸メチル259 mg (1.0 mmol)、2-フェニル-1-プロパノール0.21 mL (1.5 mmol)、トリ-n-ブチルシアノメチレンホスホラン482 mg (2.0 mmol)、トルエン (5 mL) の混合物をアルゴン雰囲気下100℃で7時間攪拌した。溶媒を留去し、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー  (ヘキサン/酢酸エチル= 5:1→3:2で溶出)により精製した。得られた固体を 2N水酸化ナトリウム水溶液 (2 mL)、メタノール (2 mL)、テトラヒドロフラン (2 mL) に溶解し、室温で15時間攪拌した。溶媒を濃縮し、水を加え、ヘキサン/酢酸エチル= 1:1の混合溶媒でで洗浄した。水層に1N塩酸を加えてpH=3とし、酢酸エチルで抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し137 mg (0.38 mmol) の標記化合物を得た。(収率：38%)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.43 (d, 3H, J = 7.0 Hz), 2.86 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 3.24-3.30 (s, 1H), 3.37 (s, 3H), 4.00-4.16 (m, 2H), 7.21 (t, 1H, J = 2.2 Hz), 7.27-7.38 (m, 5H), 7.50-7.53 (m, 1H), 7.61 (t, 1H, J = 1.6 Hz).【００８６】
実施例４
N-[1-ベンジル-2-ヒドロキシ-3- (1H-イミダゾイル-2-イルアミノ)-3-オキソプロピル]- 3-[メチル(メチルスルホニル)アミノ]-5-(2-フェニルプロポキシ)ベンズアミド【００８７】
2007029587.tif 000038
参考例３で得られた(2R, 3S)-3-アミノ-2-ヒドロキシ-N-1H-イミダゾール-2-イル-4-フェニルブタンアミド 2塩酸塩と参考例１４で得られた3-[メチル(メチルスルホニル)アミノ]-5-(2-フェニルプロポキシ)安息香酸を用いて実施例１に従い合成した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.34 (d, 3H, J = 7.0 Hz), 2.90-3.07 (m, 5H), 3.16-3.24 (m, 4H), 4.00-4.06 (m, 1H), 4.09-4.16 (m, 1H), 4.32 (s, 1H), 4.57-4.63 (m, 1H), 6.62 (s. 1H), 7.07 (s, 1H), 7.14-7.21 (m, 4H), 7.21-7.28 (m, 4H), 7.28-7.36 (m, 6H), 8.24 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 11.97 (s, 1H).【００８８】
参考例１５
３-ブロモ-5-[メチル(メチルスルホニル)アミノ]安息香酸メチル【００８９】
2007029587.tif 000039
参考例１０で得られた3-アミノ-5-[メチル(メチルスルホニル)アミノ]安息香酸メチル1.81 g (7.0 mmol)の48%臭素酸水溶液 (20 mL)溶液に、氷冷下亜硝酸ナトリウム0.621 g (9.0 mmol) を加え70℃に昇温した。ここに臭化銅(Ｉ)0.717 g (5.0 mmol) の48%臭素酸水溶液 (3.5 mL) 溶液を滴下し、70℃で2時間攪拌した。室温に冷却し、水 (100 mL) を加え、酢酸エチル (100 mL) で2回抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮乾固した。得られた固体をメタノール (20 mL) に溶解し、氷冷下塩化チオニル0.80 mLを滴下し、70℃で5時間攪拌した。溶媒を留去し、水を加え酢酸エチル (20 mL) で3回抽出した。有機層を飽和重曹水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、残査固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー  (ヘキサン/酢酸エチル= 5:1→5:2で溶出)により1.19 g (3.69 mmol) の標記化合物を得た。(収率：53%)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.88 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 7.78 (t, 1H, J = 2.0 Hz), 7.94 (t, 1H, J = 2.0 Hz), 8.10 (t, 1H, J = 2.0 Hz).【００９０】
参考例１６
3-(2-フリル)-5-[メチル(メチルスルホニル)アミノ]安息香酸【００９１】
2007029587.tif 000040
参考例１５で得られた3-ブロモ-5-[メチル(メチルスルホニル)アミノ]安息香酸メチル166 mg (0.50 mmol)、トリ-n-ブチル(2-フリル)スズ0.18 mL (0.55 mmol)、塩化リチウム42 mg (0.10 mmol)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)29 m g (0.025 mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド (1.5 mL) の混合物をアルゴン雰囲気下100℃で7時間攪拌した。酢酸エチル/トルエン = 1:1の混合溶媒で希釈し、水で2回洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮乾固し、残査油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル= 2:1→1:1で溶出)により精製した。得られた固体を 2N水酸化ナトリウム水溶液 (2 mL)、メタノール (2 mL)、テトラヒドロフラン (2 mL) に溶解し、室温で15時間攪拌した。溶媒を濃縮し、水を加え、ヘキサン/酢酸エチル= 1:1の混合溶媒で洗浄した。水層に1N塩酸を加えていきpH=3とし、酢酸エチルで抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し105 mg (0.355 mmol)の標記化合物を得た。(収率：71%)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.92 (s, 3H), 3.41 (s, 3H), 6.51-6.54 (m, 1H), 6.82 (d, 1H, J = 3.2 Hz), 7.52 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 7.91-7.94 (m, 1H), 7.97 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 8.30 (d, 1H, J = 1.5 Hz).【００９２】
実施例５
N-[1-ベンジル-2-ヒドロキシ-3-(1H-イミダゾイル-2-イルアミノ)-3-オキソプロピル]-3-(2-フリル)-5-[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ベンズアミド【００９３】
2007029587.tif 000041
参考例３で得られた(2R, 3S)-3-アミノ-2-ヒドロキシ-N-1H-イミダゾール-2-イル-4-フェニルブタンアミド 2塩酸塩と参考例１６で得られた3-(2-フリル)-5-[メチル(メチルスルホニル)アミノ]安息香酸を用いて実施例１に従い合成した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 2.95-3.11 (m, 5H), 3.26 (s, 3H), 4.35 (s, 1H), 4.59-4.66 (m, 1H), 6.60-6.67 (m, 2H), 7.06 (d, 1H, J = 3.3 Hz), 7.16-7.22 (m, 3H), 7.26-7.31 (m, 2H), 7.33-7.38 (m, 2H), 7.55 (t, 1H, J = 1.7 Hz), 7.79-7.83 (m, 1H), 7.92 (s, 1H), 8.39 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 11.89 (s, 1H).【００９４】
参考例１７
3'-メチル-5-[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ビフェニル-3-カルボン酸 【００９５】
2007029587.tif 000042
参考例１５で得られた3-ブロモ-5-[メチル(メチルスルホニル)アミノ]安息香酸メチル38 mg (0.12 mmol)、3-メチルフェニルボロン酸33 mg (0.24 mmol)、炭酸セシウム 3.7 mg (0.012 mmol)、酢酸パラジウム(II)1.4 mg (0.0060 mmol)、トリエチルアミン0.056 mL (0.40 mmol)、N, N-ジメチルホルムアミド (0.5 mL) の混合物をアルゴン雰囲気下100℃で7時間攪拌した。酢酸エチル/トルエン=1:1の混合溶媒で希釈し、10%アンモニア水、1N塩酸で順に洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮乾固し、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル= 5:1→3:1で溶出)により精製した。得られた固体を 2N水酸化ナトリウム水溶液 (0.5 mL), メタノール (0.5 mL)、テトラヒドロフラン (0.5 mL) に溶解し、室温で15時間攪拌した。溶媒を濃縮した後、1N塩酸を加えていきpH=3とし、酢酸エチルで抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し28 mg (0.355 mmol) の標記化合物を得た。(収率：75%)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.44 (s, 3H), 2.92 (s, 3H), 3.43 (s, 3H), 7.21-7.25 (m, 1H), 7.33-7.40 (m, 1H), 7.40-7.46 (m, 2H), 7.90 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.26 (s, 1H).【００９６】
実施例６
N-[1-ベンジル-2-ヒドロキシ-3-(1H-イミダゾイル-2-イルアミノ)-3-オキソプロピル]-3’-メチル-5-[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ビフェニル-3-カルボキサミド【００９７】
2007029587.tif 000043
参考例３で得られた(2R, 3S)-3-アミノ-2-ヒドロキシ-N-1H-イミダゾール-2-イル-4-フェニルブタンアミド 2塩酸塩と参考例１７で得られた3'-メチル-5-[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ビフェニル-3-カルボン酸を用いて実施例１に従い合成した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 2.90-3.05 (m, 5H), 3.28 (s, 3H), 4.23 (s, 1H), 4.59-4.67 (m, 1H), 5.99 (s, 1H), 6.70 (s, 2H), 7.14-7.20 (s, 1H), 7.22-7.34 (m, 5H), 7.39 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.47-7.52 (m, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 8.33 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 10.73 (s, 1H), 11.52 (s, 1H).【００９８】
参考例１８
3-[メチル(メチルスルホニル)アミノ]-5-(2-オキソ-4-フェニルピロリジン-1-イル)安息香酸メチル【００９９】
2007029587.tif 000044
参考例１５で得られた3-ブロモ-5-[メチル(メチルスルホニル)アミノ]安息香酸メチル322 mg (1.0 mmol)、4-フェニル-2-ピロリジノン177 mg (1.1 mmol)、炭酸セシウム456 mg (1.4 mmol)、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）4.6 mg (0.005 mmol)、ザントフォス8.7 mg (0.015 mmol)、1,4-ジオキサン (2 mL) の混合物をアルゴン雰囲気下110℃で7時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、沈殿を濾過した。溶媒を留去し、残査固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル= 3:1→1:1で溶出)により329 mg (0.817 mmol) の標記化合物を得た。(収率：82%)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.85 (dd, 1H, J = 17.2, 9.1 Hz), 2.90 (s, 3H), 3.05 (dd, 1H, J = 17.1, 8.8 Hz), 3.37 (s, 3H), 3.70-3.78 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.94-3.98 (m, 1H), 4.26 (dd, 1H, J = 9.5, 8.2 Hz), 7.28-7.34 (m, 2H), 7.36-7.42 (m, 3H), 7.82 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.19 (s, 1H).【０１００】
参考例１９
3-[メチル(メチルスルホニル)アミノ]-5-(2-オキソ-4-フェニルピロリジン-1-イル)安息香酸【０１０１】
2007029587.tif 000045
参考例１８で得られた3-[メチル(メチルスルホニル)アミノ]-5-(2-オキソ-4-フェニルピロリジン-1-イル)安息香酸メチル329 mg (0.32 mmol)、2N水酸化ナトリウム水溶液 (0.5 mL)、メタノール (0.5 mL)、テトラヒドロフラン (0.5 mL) の混合物を室温で15時間攪拌した。溶媒を濃縮した後、1N塩酸を加えていきpH=3とし、酢酸エチルで抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し113 mg (0.291 mmol) の標記化合物を得た。(収率：91%)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.85 (dd, 1H, J = 17.2, 9.1 Hz), 2.92 (s, 3H), 3.06 (dd, 1H, J = 17.1, 8.8 Hz), 3.38 (s, 3H), 3.70-3.78 (m, 1H), 3.94-3.98 (m, 1H), 4.27 (dd, 1H, J = 9.5, 8.2 Hz), 7.28-7.34 (m, 2H), 7.36-7.42 (m, 3H), 7.86 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.24 (s, 1H).【０１０２】
実施例７
N-[1-ベンジル-2-ヒドロキシ-3-(1H-イミダゾイル-2-イルアミノ)-3-オキソプロピル]- 3-[メチル(メチルスルホニル)アミノ]-5-(2-オキソ-4-フェニルピロリジン-1-イル)ベンズアミド【０１０３】
2007029587.tif 000046
参考例３で得られた(2R, 3S)-3-アミノ-2-ヒドロキシ-N-1H-イミダゾール-2-イル-4-フェニルブタンアミド 2塩酸塩と参考例１９で得られた3-[メチル(メチルスルホニル)アミノ]-5-(2-オキソ-4-フェニルピロリジン-1-イル)安息香酸を用いて実施例１に従い合成した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 2.75-2.82 (m, 1H), 2.88-3.08 (m, 6H), 3.22 (s, 3H), 3.69-3.78 (m, 1H), 3.82-3.89 (m, 1H), 4.17-4.23 (m, 1H), 4.34 (s, 1H), 4.57-4.63 (m, 1H), 6.62 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.14-7.21 (m, 3H), 7.21-7.35 (m, 5H), 7.35-7.47 (m, 5H), 7.79 (d, 1H, J = 6.5 Hz), 7.90-7.94 (m, 1H), 8.24-8.30 (m, 1H), 11.92 (s, 1H).【０１０４】
参考例２０
3-[メチル(メチルスルホニル)アミノ]-5-(3-フェニルピロリジン-1-イル)安息香酸【０１０５】
2007029587.tif 000047
参考例１８で得られた3-[メチル(メチルスルホニル)アミノ]-5-(2-オキソ-4-フェニルピロリジン-1-イル)安息香酸メチル0.20 g (0.50 mmol) のテトラヒドロフラン (3 mL) 溶液に氷冷下1.0 M BH3・テトラヒドロフラン/テトラヒドロフラン溶液 (1.5 mL) を滴下し、室温下16時間攪拌した。氷冷下反応液にメタノール (3 mL) を加えたあと溶媒を留去した。残査をメタノール (10 mL) に溶解し80℃で7時間攪拌し溶媒を留去した。得られた固体を 2N水酸化ナトリウム水溶液 (0.5 mL)、メタノール (0.5 mL)、テトラヒドロフラン (0.5 mL) に溶解し、室温で15時間攪拌した。溶媒を濃縮した後、1N塩酸を加えていきpH=3とし、酢酸エチルで抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し165 mg (0.176 mmol) の標記化合物を得た。(収率：88%)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.12-2.24 (m, 1H), 2.42-2.50 (m, 1H), 2.88 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 3.40 (t, 1H, J = 8.8 Hz), 3.46-3.62 (m, 3H), 3.75-3.81 (m, 1H), 6.87 (t, 1H, J = 2.2 Hz), 7.22 (s, 1H), 7.25-7.30 (m, 4H), 7.32-7.37 (s, 2H).【０１０６】
実施例８
N-[1-ベンジル-2-ヒドロキシ-3- (1H-イミダゾイル-2-イルアミノ)-3-オキソプロピル]- 3-[メチル(メチルスルホニル)アミノ]-5-(3-フェニルピロリジン-1-イル)ベンズアミド【０１０７】
2007029587.tif 000048
参考例３で得られた(2R, 3S)-3-アミノ-2-ヒドロキシ-N-1H-イミダゾール-2-イル-4-フェニルブタンアミド 2塩酸塩と参考例２０で得られた3-[メチル(メチルスルホニル)アミノ]-5-(3-フェニルピロリジン-1-イル)安息香酸を用いて実施例１に従い合成した。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.05-2.15 (m, 1H), 2.35-2.41 (m, 1H), 2.90-3.00 (m, 5H), 3.18 (s, 3H), 3.20-3.58 (m, 4H), 3.67-3.74 (m, 1H), 4.20 (s, 1H), 4.52-4.58 (m, 1H), 6.01 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 7.14-7.20 (m, 1H), 7.20-7.38 (m, 10H), 8.03 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 10.61 (s, 1H), 11.50 (s, 1H)【０１０８】
参考例２１
３-(ヒドロキシメチル)-5-[メチル(メチルスルホニル)アミノ]安息香酸メチル【０１０９】
2007029587.tif 000049
参考例６で得られた3-(メトキシカルボニル)-5-[メチル(メチルスルホニル)アミノ]安息香酸2.07 g (7.2 mmol) のテトラヒドロフラン (10 mL) 溶液に氷冷下1.0 M BH3・テトラヒドロフラン/テトラヒドロフラン溶液 9 mL を滴下し、室温下16時間攪拌した。氷冷下反応液にメタノール (3 mL) を加えたあと溶媒を留去した。残査に水を加え、酢酸エチルで抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた固体をクロロホルム/ヘキサンから再結晶することにより1.64 g (6.0 mmol) の標記化合物を得た。(収率：83%)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.88 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 4.78 (d, 2H, J = 5.5 Hz), 7.66 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.98 (s, 1H).【０１１０】
参考例２２
3-ホルミル-5-[メチル(メチルスルホニル)アミノ]安息香酸メチル【０１１１】
2007029587.tif 000050
参考例２１で得られた3-(ヒドロキシメチル)-5-[メチル(メチルスルホニル)アミノ]安息香酸メチル1.10 g (4.0 mmol)、二酸化マンガン3.38 g (39 mmol)、酢酸エチル (40 mL) の混合物を70℃で2.5時間攪拌した。セライトろ過にて沈殿を除去し、溶媒を濃縮乾固し0.847 g (3.1 mmol) の標記化合物を得た。(収率：78%)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.90 (s, 3H), 3.41 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 8.10 (dd, 1H, J = 1.5, 2.2 Hz), 8.29 (dd, 1H, J = 1.6, 2.2 Hz), 8.45 (t, 1H, J = 1.4 Hz).【０１１２】
参考例２３
3-(2-シクロプロピルビニル)-5-[メチル(メチルスルホニル)アミノ]安息香酸【０１１３】
2007029587.tif 000051
シクロプロピルメチルブロミド0.97 mL (10 mmol)、トリフェニルホスフィン2.62 g (10 mmol) のキシレン (10 mL) 溶液を140℃で6時間攪拌した。生じた白色沈殿をろ取、ジエチルエーテル洗浄することによりホスホニウム塩を2.15 g (5.4 mmol) 得た。ホスホニウム塩0.596 g (1.50 mmol)、tert-ブトキシカリウム0.168 g (1.50 mmol)、テトラヒドロフラン (3 mL) の混合物を60℃で30分間攪拌し、その後参考例２２で得られた3-ホルミル-5-[メチル(メチルスルホニル)アミノ]安息香酸メチル0.271 g (1.00 mmol) を加え80℃で2.5時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。MgSO4で乾燥後、濃縮乾固し、残査シリカゲルカラムクロマトグラフィー  (ヘキサン/酢酸エチル= 5:1→3:1) で溶出することにより精製した。
得られた固体を 2N水酸化ナトリウム水溶液 (2 mL)、メタノール (2 mL)、テトラヒドロフラン (2 mL) に溶解し、室温で15時間攪拌した。溶媒を濃縮した後、1N塩酸を加えていきpH=3とし、酢酸エチルで抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し236 mg (0.80 mmol, 80%) の標記化合物((E) : (Z) = 1 : 2.5)を得た。(収率：80%)
(E)体 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.56-0.60 (m, 2H), 0.85-0.93 (m, 2H), 1.55-1.63 (s, 1H), 2.87 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 5.85 (dd, 1H, J = 9.1, 15.7 Hz), 6.49 (d, 1H, J = 15.8 Hz), 7.59 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.95 (s, 1H).
(Z)体 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.50-0.66 (m, 2H), 0.85-0.93 (m, 2H), 1.80-1.90 (s, 1H), 2.89 (s, 3H), 3.38 (s, 3H), 5.21 (dd, 1H, J = 10.1, 11.4 Hz), 6.34 (d, 1H, J = 11.5 Hz), 7.76 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 8.08 (s, 1H).【０１１４】
実施例９
N-[1-ベンジル-2-ヒドロキシ-3- (1H-イミダゾイル-2-イルアミノ)-3-オキソプロピル]- 3-(2-シクロプロピルビニル) -5-[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ベンズアミド【０１１５】
2007029587.tif 000052
参考例３で得られた(2R, 3S)-3-アミノ-2-ヒドロキシ-N-1H-イミダゾール-2-イル-4-フェニルブタンアミド 2塩酸塩と参考例２３で得られた3-(2-シクロプロピルビニル)-5-[メチル(メチルスルホニル)アミノ]安息香酸を用いて実施例１に従い合成した。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.46-0.55 (m, 2H), 0.81-0.88 (m, 2H), 1.50-1.77 (m, 1H), 2.81 (s, 3H), 3.12 (d, 2H, J = 7.9 Hz), 3.25 and 3.27 (s, 3H), 4.44 (s, 1H), 4.89-4.97 (m, 1H), 5.10-5.17 and 5.68-5.77 (m, 1H), 6.23 and 6.37 (d, 1H, J = 11.5, 15.6 Hz), 6.89-6.99 (s, 4H), 7.20-7.34 (m, 4H), 7.39 (d, 1H, J = 9.1 Hz), 7.47 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.54 (s, 1H).【０１１６】
参考例２４
3-(2-シクロプロピルエチル)-5-[メチル(メチルスルホニル)アミノ]安息香酸【０１１７】
2007029587.tif 000053
参考例２３で得られた3-(2-シクロプロピルビニル)-5-[メチル(メチルスルホニル)アミノ]安息香酸89 mg (0.30 mmol)、10% Pd/C (50% wet) 30 mg、メタノール (1 mL)、酢酸エチル (1 mL) の混合物を水素雰囲気下、室温で1.5時間攪拌した。反応液をセライトろ過し、溶媒を留去し89 mg (0.30 mmol, 100%) の標記化合物を得た。(収率：100%)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.02-0.06 (m, 2H), 0.42-0.47 (m, 2H), 0.64-0.74 (m, 1H), 1.51-1.57 (m, 2H), 3.31 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 2.87 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 7.49-7.53 (m, 1H), 7.84-7.89 (m, 1H).【０１１８】
実施例１０
N-[1-ベンジル-2-ヒドロキシ-3- (1H-イミダゾイル-2-イルアミノ)-3-オキソプロピル]-3- (2-シクロプロピルエチル) -5-[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ベンズアミド【０１１９】
2007029587.tif 000054
参考例３で得られた(2R, 3S)-3-アミノ-2-ヒドロキシ-N-1H-イミダゾール-2-イル-4-フェニルブタンアミド 2塩酸塩と参考例２４で得られた3-(2-シクロプロピルエチル)-5-[メチル(メチルスルホニル)アミノ]安息香酸を用いて実施例１に従い合成した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ -0.06-0.03 (m, 2H), 0.32-0.37 (m, 2H), 0.58-0.67 (m, 1H), 1.38-1.45 (m, 2H), 2.63 (t, 2H, J = 7.7 Hz), 2.89 (s, 3H), 2.91-3.05 (m, 2H), 3.16 (s, 3H), 4.29 (s, 1H), 4.53-4.62 (m, 1H), 6.60 (s, 1H), 7.13-7.18 (m, 3H), 7.21-7.26 (m, 2H), 7.26-7.31 (m, 2H), 7.33 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 8.16 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 11.85 (s, 1H).【０１２０】
参考例２５
(2R, 3S)-2-ヒドロキシ-3-{[3-[メチル(メチルスルホニル)アミノ]-5-({[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}カルボニル)ベンゾイル]アミノ}-4-フェニルブタン酸メチルエステル【０１２１】
2007029587.tif 000055
(2R, 3S)-3-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-ヒドロキシ-4-フェニルブタン酸メチルエステル 1.55 g (5.0 mmol)を4N 塩酸/ジオキサンに溶解し、室温で3時間撹拌した後、減圧濃縮した。濃縮残渣にN,N-ジメチルホルムアミド 15 mLを加えて再溶解し、氷冷下でトリエチルアミン 2.16 mL (15.5 mmol)、参考例７で合成した3-[メチル(メチルスルホニル)アミノ]-5-({[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}カルボニル)安息香酸1.88 g (5.0 mmol)、HBTU 1.99 g (5.25 mmol) 加えた後、室温で終夜撹拌した。反応終了後、反応液に酢酸エチル、水を加えて抽出した。有機層を5％炭酸ナトリウム水溶液、1N塩酸、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過、濃縮して得られた残渣を酢酸エチルとヘキサンの混合溶媒から再結晶した。晶析物を濾取、乾燥して2.31 g (4.08 mmol) の標記化合物を得た。(収率：82％)
MS (LC/MS): 568 [M + H]+
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 1.51 (d, 3H, J = 7.04 Hz), 2.86-3.03 (m, 5H), 3.30 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 4.15-4.18 (m, 1H), 4.49-4.56 (m, 1H), 5.19 (5, 1H, J = 7.36 Hz), 5.78 (d, 1H, J = 6.48 Hz), 7.16-7.41 (m, 10H), 7.88 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.38 (d, 1H, J = 9.00 Hz), 9.01 (d, 1H, J = 7.96 Hz).【０１２２】
参考例２６
(2R, 3S)-3-{[3-[メチル(メチルスルフォニル)アミノ]-5-({[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}カルボニル)ベンゾイル]アミノ}-4-フェニル-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)ブタン酸メチルエステル【０１２３】
2007029587.tif 000056
参考例２５で得られた(2R, 3S)-2-ヒドロキシ-3-{[3-[メチル(メチルスルホニル)アミノ]-5-({[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}カルボニル)ベンゾイル]アミノ}-4-フェニルブタン酸メチルエステル 2.30 g (4.06 mmol) をテトラヒドロフラン 8 mLに溶解し、この溶液に3, 4-ジヒドロ-2H-ピラン 4.80 mLとp-トルエンスルホン酸ピリジニウム204 mg (0.81 mmol)を加えて、8時間還流撹拌した。テトラヒドロフランを留去後、酢酸エチルと5％炭酸ナトリウム水溶液を加えて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、濃縮した。濃縮残渣をシリカカラムクロマトグラフィー精製(クロロホルム−メタノール系)した後、酢酸エチルとヘキサンとの混合溶媒から再結晶した。晶析物を濾取、乾燥して 1.81 g (2.78 mmol) の標記化合物を得た。(収率：69%)
MS (LC/MS): 652 [M + H]+
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 1.44-1.83 (m, 9H), 2.89-3.02 (m, 5H), 3.29 (s, 3H), 3.46-3.49 (m, 1H), 3.62 (d, 3H, J = 5.96 Hz), 3.76-3.83 (m, 1H), 4.18-4.19 (m, 1H), 4.46-4.53 (m, 1H), 4.57-4.62 (m, 1H), 5.18 (5, 1H, J = 7.24 Hz), 7.13-7.41 (m, 10H), 7.83 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.51-8.55 (m, 1H), 9.00 (d, 1H, J = 7.92 Hz).【０１２４】
参考例２７
(2R, 3S)-3-{[3-[メチル(メチルスルフォニル)アミノ]-5-({[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}カルボニル)ベンゾイル]アミノ}-4-フェニル-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)ブタン酸【０１２５】
2007029587.tif 000057
参考例２６で得られた(2R, 3S)-3-{[3-[メチル(メチルスルフォニル)アミノ]-5-({[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}カルボニル)ベンゾイル]アミノ}-4-フェニル-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)ブタン酸メチルエステル1.79 g (2.75 mmol) をメタノール6 mLに溶解し、氷冷下で5N水酸化ナトリウム水溶液1.10 mL加えた後、室温で6時間撹拌した。メタノールを留去後、エーテル洗浄した。水層を氷冷下で希塩酸を用いてpH3に調整して、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、濃縮乾固して1.74 g (2.73 mmol) の標記化合物を得た。(収率：99％)
MS (LC/MS): 638 [M + H]+
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 1.46-1.82 (m, 9H), 2.85-3.02 (m, 5H), 3.29 (s, 3H), 3.45-3.48 (m, 1H), 3.79-3.87 (m, 1H), 4.31-4.32 (m, 1H), 4.47-4.54 (m, 1H), 4.60-4.70 (m, 1H), 5.18 (5, 1H, J = 7.32 Hz), 7.13-7.85 (m, 10H), 7.85 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.46 (d, 1H, J = 9.00 Hz), 9.01 (d, 1H, J = 7.92 Hz), 12.85 (br, 1H).【０１２６】
実施例１１
N-[1-ベンジル-3-(4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾイル-2-イルアミノ)-2-ヒドロキシ-3-オキソプロピル]-5-[メチル(メチルスルホニル)アミノ]-N'-(1-フェニルエチル)イソフタルアミド【０１２７】
2007029587.tif 000058
参考例２７で得られた(2R, 3S)-3-{[3-[メチル(メチルスルフォニル)アミノ]-5-({[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}カルボニル)ベンゾイル]アミノ}-4-フェニル-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)ブタン酸32 mg (0.05 mmol) 及び、1,1’-カルボニルビス-1H-イミダゾール9.7 mg (0.06 mmol) のN,N-ジメチルホルムアミド溶液0.5 mLを室温で1時間攪拌し、1-メチルグアニジン  塩酸塩55 mg (0.50 mmol)、トリエチルアミン0.070 mL (0.50 mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド (0.5 mL) の混合物に滴下した。室温で16時間攪拌した後、反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和重曹水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去し、残渣をクロロホルム (0.5 mL)、トリフルオロ酢酸 (0.5 mL) に溶解し、室温で2時間攪拌した。反応液を、氷冷した重曹水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去し、残渣を分取装置で精製した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.46 (d, 3H, J = 7.0 Hz), 2.79 (d, 3H, J = 5.0 Hz), 2.95-3.00 (m, 5H), 3.25 (s, 3H), 4.21 (s, 1H), 4.49-4.56 (m, 1H), 5.10-5.18 (m, 1H), 6.81 (s, 1H), 7.13-7.37 (m, 10H), 7.80 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.36 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 8.97 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 10.81 (s, 1H), 14.28 (s, 1H).【０１２８】
参考例２８
2-アミノ-4,5-ジヒドロイミダゾ-ル  ヨウ化水素酸塩 【０１２９】
2007029587.tif 000059
2-メチルチオ-4,5-ジヒドロイミダゾ-ル  ヨウ化水素酸塩2.44 g (10 mmol)、メタノール (3mL)、28%アンモニア水 (2 mL) の混合物を80℃で4時間攪拌した。反応液を濃縮した後氷冷し、析出した固体を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄、真空乾燥することにより1.71 g (8.0 mmol)の標記化合物を得た。(収率：80%)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 3.55 (s, 4H), 7.67 (s, 2H), 7.76 (s, 2H).【０１３０】
実施例１２
N-[1-ベンジル-3-(4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾイル-2-イルアミノ)-2-ヒドロキシ-3-オキソプロピル]-5-[メチル(メチルスルホニル)アミノ]-N'-(1-フェニルエチル)イソフタルアミド【０１３１】
2007029587.tif 000060
参考例２７で得られた(2R, 3S)-3-{[3-[メチル(メチルスルフォニル)アミノ]-5-({[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}カルボニル)ベンゾイル]アミノ}-4-フェニル-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)ブタン酸と参考例２８で得られた2-アミノ-4,5-ジヒドロイミダゾ-ル  ヨウ化水素酸塩を用いて実施例１１に従い標記化合物を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.50 (d, 3H, J = 7.0 Hz), 2.95-3.05 (m, 5H), 3.29 (s, 3H), 3.67(s, 4H), 4.28 (s, 1H), 4.52-4.61 (m, 1H), 5.13-5.21 (m, 1H), 6.71 (s, 1H), 7.15-7.41 (m, 10H), 7.84 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.40 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 8.79 (s, 1H), 9.00 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 11.66 (s, 1H).【０１３２】
実施例１３
N-[1-ベンジル-2-ヒドロキシ-3-オキソ-3-(1H-テトラゾイル-5-イルアミノ)プロピル]-5-[メチル(メチルスルホニル)アミノ]-N'-(1-フェニルエチル)イソフタルアミド【０１３３】
2007029587.tif 000061
参考例２７で得られた(2R, 3S)-3-{[3-[メチル(メチルスルフォニル)アミノ]-5-({[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}カルボニル)ベンゾイル]アミノ}-4-フェニル-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)ブタン酸と５-アミノ-１H-テトラゾールを用いて実施例１１に従い標記化合物を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.46 (d, 3H, J = 7.0 Hz), 2.95-3.00 (m, 5H), 3.21 (s, 3H), 4.36 (s, 1H), 4.64-4.71 (m, 1H), 5.10-5.18 (m, 1H), 6.10 (s, 1H), 7.13-7.41 (m, 10H), 7.81 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.37 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 8.99 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 11.99 (s, 1H), 15.84 (s, 1H).【０１３４】
実施例１４
N-[(1S, 2R)-1-ベンジル-2-ヒドロキシ-3-(1H-ベンズイミダゾール-2-イルアミノ)-3-オキソプロピル]-5-[メチル(メチルスルフォニル)アミノ]-N’-[(1R)-1-フェニルエチル]イソフタルアミド【０１３５】
2007029587.tif 000062
参考例２７で得られた(2R, 3S)-3-{[3-[メチル(メチルスルフォニル)アミノ]-5-({[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}カルボニル)ベンゾイル]アミノ}-4-フェニル-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)ブタン酸64 mg (0.1 mmol)、2-アミノベンズイミダゾール 27 mg (0.2 mmol)、HOBt・H2O 31 mg (0.2 mmol)及び、4-(ジメチルアミノ)ピリジン 2.4 mg (0.02 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド溶液2 mLにポリスチレンに担持したカルボジイミド (1.38 mmol/g) 181 mg (カルボジイミド 0.25 mmol相当)を加え、終夜振とうした。反応終了後濾過し、濾液に酢酸エチルと5％炭酸ナトリウム水溶液を加えて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、濃縮した。濃縮残渣をクロロホルム2 mLで再溶解し、これにTFA 1 mL加えて、室温で3時間撹拌して保護基を除去した。反応終了後、濃縮し、濃縮残渣をHPLC分取で精製して32 mg (0.05 mmol)の標記化合物を得た。(通算収率：48％)
MS (LC/MS): 669 [M + H]+
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 1.47 (d, 3H, J = 7.04 Hz), 2.97-3.10 (m, 5H), 3.24 (s, 3H), 4.42 (m, 1H), 4.71 (m, 1H), 5.16 (m, 1H), 6.43 (br, 1H), 7.16-7.55 (m,12H), 7.56 (d, 1H, J = 3.20 Hz), 7.57 (d, 1H, J = 3.16 Hz), 7.82 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.45 (d, 1H, J = 8.84 Hz), 8.97 (d, 1H, J = 7.96 Hz), 12.12 (br, 1H).【０１３６】
実施例１５
N-[(1S, 2R)-1-ベンジル-2-ヒドロキシ-3-(1H-5-フェニルイミダゾール-2-イルアミノ)-3-オキソプロピル]-5-[メチル(メチルスルフォニル)アミノ]-N’-[(1R)-1-フェニルエチル]イソフタルアミド【０１３７】
2007029587.tif 000063
2-アミノ-5-フェニルイミダゾール・1/2 硫酸塩 42 mg (0.2 mmol) のメタノール溶液14 mLに氷冷下で1N ナトリウムメトキシドメタノール溶液を0.2 mL加えて、室温で1時間撹拌した後、濃縮乾固した。濃縮残渣に参考例２７で得られた(2R, 3S)-3-{[3-[メチル(メチルスルフォニル)アミノ]-5-({[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}カルボニル)ベンゾイル]アミノ}-4-フェニル-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)ブタン酸85 mg (0.13 mmol)、HOBt・H2O 23 mg (0.15 mmol) 及び、WSC・HCl 76 mg (0.4 mmol) のN,N-ジメチルホルムアミド溶液3 mLを加え室温で終夜撹拌した。反応終了後、反応液に酢酸エチルと5％炭酸ナトリウム水溶液を加えて、抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、濃縮した。濃縮残渣をクロロホルム1.5 mLで再溶解し、これにTFA 1.5 mL加えて保護基を除去した。反応終了後、濃縮し、濃縮残渣をHPLC分取で精製して12 mg (0.02 mmol) の標記化合物を得た。(通算収率：13％)
MS (LC/MS): 695 [M + H]+
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 1.54 (d, 3H, J = 7.04 Hz), 2.99-3.09 (m, 5H), 3.32 (s, 3H), 4.34 (m, 1H), 4.74 (m,1H), 5.23 (m, 1H), 6.01 (d, 1H, J = 6.04 Hz), 7.21-7.47 (m, 15H), 7.76 (d, 2H, J = 7.36 Hz), 7.92 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 9.05 (d, 1H, J = 7.96), 11.08 (br, 1H), 11.71 (s, 1H).【０１３８】
実施例１６
N-[(1S, 2R)-1-ベンジル-2-ヒドロキシ-3-(1H-5-メチルイミダゾール-2-イルアミノ)-3-オキソプロピル]-5-[メチル(メチルスルフォニル)アミノ]-N’-[(1R)-1-フェニルエチル]イソフタルアミド【０１３９】
2007029587.tif 000064
参考例２７で得られた(2R, 3S)-3-{[3-[メチル(メチルスルフォニル)アミノ]-5-({[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}カルボニル)ベンゾイル]アミノ}-4-フェニル-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)ブタン酸246 mg (0.39 mmol)、2-アミノ-5-メチルイミダゾール75 mg (0.77 mmol) 及び、HBTU155 mg (0.41 mmol) のN,N-ジメチルホルムアミド溶液3 mLに氷冷下でトリエチルアミン0.11 mL (0.80 mmol) 加えて室温で終夜撹拌した。反応終了後、反応液に酢酸エチルと5％炭酸ナトリウム水溶液を加えて、抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濃縮した。濃縮残渣をクロロホルム2 mLで再溶解し、これにTFA 2 mL加えて保護基を除去した。反応終了後、濃縮し、濃縮残渣をHPLC分取で精製して32 mg (0.05 mmol) の標記化合物を得た。(通算収率：13％)
MS (LC/MS): 633 [M + H]+
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 1.49 (d, 3H, J = 7.04 Hz),2.03 (br, 3H), 2.89-3.05 (m, 5H), 3.28 (s, 3H), 4.19 (m, 1H), 4.61 (m, 1H), 5.17 (5, 1H, J = 7.36 Hz), 6.00 (br, 1H), 6.42 (br, 1H), 7.14-7.40 (m, 10H), 7.83 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.31 (d, 1H, J = 8.92 Hz), 9.00 (d, 1H, J = 7.92 Hz), 10.59 (br, 1H), 11.23 (br, 1H)【０１４０】
実施例１７
N-[(1S, 2R)-1-ベンジル-2-ヒドロキシ-3-(1H-5-エチルイミダゾール-2-イルアミノ)-3-オキソプロピル]-5-[メチル(メチルスルフォニル)アミノ]-N’-[(1R)-1-フェニルエチル]イソフタルアミド【０１４１】
2007029587.tif 000065
参考例２７で得られた(2R, 3S)-3-{[3-[メチル(メチルスルフォニル)アミノ]-5-({[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}カルボニル)ベンゾイル]アミノ}-4-フェニル-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)ブタン酸と2-アミノ-5-エチルイミダゾールを用いて実施例１６に従い標記化合物を得た。
MS (LC/MS): 647 [M + H]+
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 1.09 (t, 3H, J = 7.56 Hz), 1.49 (d, 3H, J = 7.04 Hz), 2.40 (br, 2H), 2.89-3.01 (m, 5H), 3.26 (s, 3H), 4.19 (m, 1H), 4.61 (m, 1H), 5.17 (5, 1H, J = 7.32 Hz), 5.94 (br, 1H), 6.40 (br, 1H), 7.14-7.40 (m, 10H), 7.83 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.32 (d, 1H, J = 8.96 Hz), 9.00 (d, 1H, J = 7.92 Hz), 10.66 (br, 1H), 11.17 (br, 1H).【０１４２】
実施例１８
N-[(1S, 2R)-1-ベンジル-2-ヒドロキシ-3-(1H-4,5-ジメチルイミダゾール-2-イルアミノ)-3-オキソプロピル]-5-[メチル(メチルスルフォニル)アミノ]-N’-[(1R)-1-フェニルエチル]イソフタルアミド【０１４３】
2007029587.tif 000066
2-アミノ-4,5-ジメチルイミダゾール・エチル硫酸塩 47 mg (0.2 mmol) の水溶液0.2 mLに氷冷下で10N水酸化ナトリウム水溶液を0.02 mL加えた。これに、参考例２７で得られた(2R, 3S)-3-{[3-[メチル(メチルスルフォニル)アミノ]-5-({[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}カルボニル)ベンゾイル]アミノ}-4-フェニル-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)ブタン酸64 mg (0.1 mmol)、HOBt・H2O 18 mg (0.12 mmol) 及び、WSC・HCl 29 mg (0.15 mmol) のN,N-ジメチルホルムアミド溶液2 mLを加え５０℃で９時間撹拌した。反応終了後、反応液に酢酸エチルと5％炭酸ナトリウム水溶液を加えて、抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、濃縮した。濃縮残渣をクロロホルム1.5 mLで再溶解し、これにTFA 1.5 mL加えて保護基を除去した。反応終了後、濃縮し、濃縮残渣をHPLC分取で精製して18 mg (0.03 mmol) の標記化合物を得た。(通算収率：27％)
MS (LC/MS): 647 [M + H]+
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 1.49 (d, 3H, J = 7.00 Hz),1.96 (br, 6H), 2.83-3.03 (m, 5H), 3.26 (s, 3H), 4.14 (m, 1H), 4.59 (m, 1H), 5.17 (m, 1H), 6.02 (br, 1H),  7.15-7.40 (m, 10H), 7.83 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.31 (d, 1H, J = 8.72 Hz), 9.01 (d, 1H, J = 7.80Hz), 10.45 (br, 1H), 11.58 (br, 1H).【０１４４】
実施例１９
N-{(1S)-1-[(1R)-1-ヒドロキシ-2-(1H-イミダゾール-2-イルアミノ)-2-オキソエチル]-3-メチルブチル}-5-[メチル(メチルスルホニル)アミノ]-N’-[(1R)-1-フェニルエチル]イソフタルアミド【０１４５】
2007029587.tif 000067
(2R,3S)-3-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-ヒドロキシ-5-メチルヘキサン酸を用いて参考例１、２、３及び、実施例１に従い標記化合物を得た。
MS (LC/MS): 585 [M + H]+
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 0.90 (d, 3H, J = 6.12 Hz), 0.91 (d, 3H, J = 5.60 Hz), 1.40-1.47 (m, 1H), 1.50 (d, 3H, J = 7.08 Hz), 1.57-1.66 (m, 1H), 1.68-1.75 (m, 1H), 3.01 (s, 3H), 3.28 (s, 3H), 4.31 (br, 1H), 4.53 (m, 1H), 5.18 (m, 1H), 6.52 (br, 1H), 7.20-7.41 (m, 7H), 7.91 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.31 (d, 1H, J = 8.84 Hz), 9.06 (d, 1H, J = 8.00Hz), 12.01 (br, 1H), 13.05 (br, 1H).【０１４６】
実施例２０
N-[(1S, 2R)-1-(3,5-ジフルオロベンジル)-2-ヒドロキシ-3-(1H-イミダゾール-2-イルアミノ)-3-オキソプロピル]-5-[メチル(メチルスルフォニル)アミノ]-N’-[(1R)-1-フェニルエチル]イソフタルアミド【０１４７】
2007029587.tif 000068
(2R,3S)-3-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-ヒドロキシ-4-(3,5-ジフルオロフェニル)ブタン酸を用いて実施例１９に従い標記化合物を得た。
MS (LC/MS): 655 [M + H]+
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 1.49 (d, 3H, J = 7.04 Hz), 2.89-3.06 (m, 5H), 3.34 (s, 3H), 4.33 (br, 1H), 4.67 (m, 1H), 5.17 (m, 1H), 6.41 (br, 1H), 6.98 (br, 2H), 7.02-7.04 (m, 3H), 7.29-7.39 (m, 5H), 7.82 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.37 (d, 1H, J = 9.12 Hz), 8.99 (d, 1H, J = 7.88 Hz), 11.43 (br, 1H), 12.59 (br, 1H).【０１４８】
参考例２９
tert-ブチル[(1S,2R)-3-(1H-ベンズイミダゾリル-2-イルアミノ)-1-ベンジル-2-ヒドロキシ-3-オキソプロピル]カルバメート【０１４９】
2007029587.tif 000069
(2R,3S)-3-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-ヒドロキシ-4-フェニルブタン酸（295 mg）をN,N-ジメチルホルムアミドに溶解し、2-アミノベンズイミダゾール（107 mg）、WSC・HCl（191 mg）、HOBt・H2O（153 mg），トリエチルアミン（0.112 mL）を加え終夜撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解させ、5 % クエン酸水溶液、5 % 炭酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧濃縮し、標記化合物207 mgを白色の固形物として得た。【０１５０】
参考例３０
tert-ブチル[(1S)-1-({[(1S,2R)-3-(1H-ベンズイミダゾリル-2-イルアミノ)-1-ベンジル-2-ヒドロキシ-3-オキソプロピル]アミノ}カルボニル)-3-メチルブチル]カルバメート【０１５１】
2007029587.tif 000070
参考例２９で得られた化合物（207 mg）にアニソール（0.054 mL）を添加後、4N塩酸/ジオキサン（3.2 mL）に溶解させ、室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をジエチルエーテルで沈澱させ、塩酸塩とした。この塩酸塩をN,N-ジメチルホルムアミドに溶解させ、トリエチルアミンで中和後、Boc-Leu-OH・H2O（112 mg）、WSC・HCl（86mg）、HOBt・H2O（69 mg）を加え終夜撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解させ、5% クエン酸水溶液、5 %炭酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧濃縮し、標記化合物204 mgを白色の固形物として得た。【０１５２】
参考例３１
N-(tert-ブトキシカルボニル)-L-バリル-N1-[(1S,2R)-3-(1H-ベンズイミダゾリル-2-イルアミノ)-1-ベンジル-2-ヒドロキシ-3-オキソプロピル]-L-ロイシンアミド【０１５３】
2007029587.tif 000071
参考例３０で得られた化合物（204 mg）及びBoc-Val-OH（76 mg）を用い、参考例３０と同様の方法にて標記化合物245 mgを合成した。【０１５４】
実施例２１
L-α−グルタミル-L-バリル-N1-[(1S,2R)-3-(1H-ベンズイミダゾリル-2-イルアミノ)-1-ベンジル-2-ヒドロキシ-3-オキソプロピル]-L-ロイシンアミド【０１５５】
2007029587.tif 000072
参考例３０で得られた化合物（40 mg）及びBoc-Glu(OtBu)-OH（19.5 mg）を用い、参考例３０と同様の方法にて縮合反応を行った．ついで得られた保護ペプチド誘導体にチオアニソール（0.05 mL）、m-クレゾール（0.05 mL）を添加後、トリフルオロ酢酸（1.9 mL）に溶解させ室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧濃縮し、ジエチルエーテルで沈澱させ粗生成物を得た。一部を分取HPLCで精製し、目的物を白色の粉末として得た。
ＨＲＭＳ(FAB)：m/z (Ｍ＋Ｈ)+計算値 C33H45N7O7+H: 652.3459, 実測値 652.3464【０１５６】
参考例３２
ベンジル  ２-アミノ-４-メチル-１H-イミダゾール-１-カルボキシレート【０１５７】
2007029587.tif 000073
N-ベンジルオキシカルボニルグアニジン １.９３ g（１０ mmol）、トリエチルアミン１.３９ml（１０ mmol）、クロロアセトン ２.４０ ml（３０ mmol）、酢酸エチル ４０ mlの混合物を５０℃で１０時間撹拌した。反応液を水、および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製、さらにｎ−へキサンから再結晶し、５００ mgの標記化合物を得た。(収率：２２%)
1H-NMR (４００ MHz, DMSO-d6): δ １.８９ (d, ３H, J=１.３ Hz), ５.３３ (s, ２H),６.４５ (s, ２H), ６.６１ (d, １H, J=１.３ Hz), ７.３６-７.４７ (m, ５H).
【０１５８】
参考例３３
ベンジル  ２-アミノ-４-エチル-１H-イミダゾール-１-カルボキシレート【０１５９】
2007029587.tif 000074
N-ベンジルオキシカルボニルグアニジン ２.５２ g（１３.１ mmol）、ジイソプロピルエチルアミン １.８１ ml（８.７ mmol）、１-ブロモ-２-ブタノン ０.８９ ml（８.７ mmol）、酢酸エチル ５０ mlの混合物を室温で終夜撹拌した。反応液を水、および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製、さらにｎ−へキサンから再結晶し、０.７１ gの標記化合物を得た。(収率：３３%)
1H-NMR (４００ MHz, DMSO-d6): δ １.０６ (t, ３H, J=７.５ Hz), ２.２６ (q, ２H, J = ７.５ Hz), ５.３３ (s, ２H), ６.４７ (s, ２H), ６.５８ (s, １H), ７.３７-
７.４７ (m, ５H).
【０１６０】
参考例３４
tert-ブチル  {(１S, ２R)-１-ベンジル-２-ヒドロキシ-３-[(５-メチル-１H-イミダゾール-２-イル)アミノ]-３-オキソプロピル}カルバメート【０１６１】
2007029587.tif 000075
参考例３２で得られたベンジル  ２-アミノ-４-メチル-１H-イミダゾール-１-カルボキシレート６０１ mg (２.６０ mmol)、(２R, ３S)-３-tert-ブトキシカルボニルアミノ-２-ヒドロキシ-４-フェニルブタン酸５９０ mg (２.００ mmol)及び、HOBt・H2O３２１ mg (２.１０ mmol)のDMF溶液５.００ mlにWSC・HCl４２２ mg (２.２０ mmol)加え、室温で５時間撹拌した。DMFを留去した後、酢酸エチルと５％炭酸ナトリウム水溶液を加えて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、濃縮して得られた残渣をメタノール３０ mlに再溶解した。このメタノール溶液にギ酸アンモニウム２.５２ g（４０.００ mmol）、１０％ Pd/C（５０％含水）１.０ gを加えて、２時間加熱還流した。濾過して１０％ Pd/Cを除去した後、濃縮した。濃縮残渣を酢酸エチルに懸濁し、５％炭酸ナトリウム、飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、濃縮後、シリカカラムクロマトグラフィー（クロロホルムとメタノールの混合溶媒で溶出）で精製を行い、５５８ mg（１.４９ mmol）の標記化合物を得た。(収率：７５%)
MS (LC/MS): ３７５ [M + H]+
1H-NMR (４００MHz, DMSO-d6): δ １.１２ (s, ３H), １.２４ (s, ６H), ２.０５ (s, ３H), ２.７０-２.７５ (m, １H), ２.７９-２.８５ (m, １H), ３.９８ (br, １H), ４.００-４.０６ (m, １H), ６.４１-６.４５ (br, ２H), ７.１７-７.３０ (m, ５H), １０.４９ (br, １H), １１.１８ (br, １H).
【０１６２】
参考例３５
(２R, ３S)-３-アミノ-２-ヒドロキシ-N-[(５-メチル-１H-イミダゾール-２-イル)-４-フェニルブタンアミド  ２塩酸塩【０１６３】
2007029587.tif 000076
参考例３４で得られたtert-ブチル  {(１S, ２R)-１-ベンジル-２-ヒドロキシ-３-[(５-メチル-１H-イミダゾール-２-イル)アミノ]-３-オキソプロピル}カルバメート４４９ mg（１.２０ mmol）に氷冷下で４N 塩酸/ジオキサン１２ mlを加え、氷冷〜室温で３時間撹拌した。その後、濃縮し、４１０ mg（１.１８ mmol）の標記化合物を得た。(収率：９８%)
MS (LC/MS): ２７５ [M + H]+（フリーアミン）
【０１６４】
実施例２２
(２R, ３S)-２-ヒドロキシ-N-[(５-メチル-１H-イミダゾール-２-イル)-４-フェニル-３-[(２-チエニルアセチル)アミノ]ブタンアミド【０１６５】
2007029587.tif 000077
参考例３５で得られた(２R, ３S)-３-アミノ-２-ヒドロキシ-N-[(５-メチル-１H-イミダゾール-２-イル)-４-フェニルブタンアミド２塩酸塩３５ mg（０.１０ mmol）及び、HOBt・H2O２６ mg（０.１７ mmol）のDMF溶液１ mlにトリエチルアミン０.０２８ ml（０.２０ mmol）を加えて中和した。この溶液に２-チエニル酢酸２１ mg（０.１５ mmol）及び、PS-Carbodiimide（１.６０ mmol/g、ARGONAUT社製）１２５ mgを加え、ローテーターを用いて、室温で終夜撹拌した。MP-Carbonate（２.９０ mmol/g、ARGONAUT社製）を１７２ mg加えて、室温で、さらに５時間撹拌してHOBt・H2Oと過剰分の２-チエニル酢酸を吸着させた。その後、濾過を行い、樹脂類を除去し、濾液に酢酸エチルと５％炭酸ナトリウム水溶液を加えて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、濃縮後、HPLC分取装置を用いて精製を行い、１５ mg（０.０４ mmol）の標記化合物を得た。(収率：３７%)
MS (LC/MS): ３９９ [M + H]+
1H-NMR (４００MHz, DMSO-d6): δ ２.０６ (s, ３H), ２.７０-２.７５ (m, １H), ２.８２-２.８８ (m, １H), ３.５６ (s, ２H), ４.０３ (br, １H),４.３０-４.３６ (m, １H), ６.０９ (br, １H), ６.４３ (s, １H), ６.７０-６.７１ (m, １H), ６.８０-６.８２ (m, １H), ７.１５-７.３０ (m, ６H), ７.９４ (d, １H, J=９.００), １０.２２ (br, １H), １１.２８ (br, １H).
【０１６６】
実施例２３
tert-ブチル  (４R)-４-[({(１S, ２R)-１-ベンジル-２-ヒドロキシ-３-[(５-メチル-１H-イミダゾール-２-イル)アミノ]-３-オキソプロピル}アミノ)カルボニル]-５,５-ジメチル-１,３-チアゾリジン-３-カルボキシレート【０１６７】
2007029587.tif 000078
参考例３５で得られた(２R, ３S)-３-アミノ-２-ヒドロキシ-N-[(５-メチル-１H-イミダゾール-２-イル)-４-フェニルブタンアミド２塩酸塩と(４R)-３-(tert-ブトキシカルボニル)-５,５-ジメチル-１,３-チアゾリジン-４-カルボン酸を用いて実施例２２と同様の方法で３２ mg（０.０６ mmol）の標記化合物を得た。(収率：６２%)
MS (LC/MS): ５１８ [M + H]+
1H-NMR (４００MHz, DMSO-d6): δ ０.９３ (s, ３H), １.３５ (s, ９H), １.４０ (s, ３H), ２.０５ (s, ３H), ２.７３-２.８９ (m, ２H), ３.８９ (br, ３H), ４.２２ (s, １H), ４.３４-４.３９ (m, １H), ４.４８-４.５４ (m, ２H),  ６.４０ (s, １H), ７.２１-７.３６ (m, ５H), １０.０３ (br, １H), １１.２３ (br, １H).
【０１６８】
実施例２４
(２R, ３S)-２-ヒドロキシ-N-(５-メチル-１H-イミダゾール-２-イル)-４-フェニル-３-{[(２E)-３-フェニルプロップ-２-エノイル]アミノ}ブタンアミド【０１６９】
2007029587.tif 000079
参考例３５で得られた(２R, ３S)-３-アミノ-２-ヒドロキシ-N-[(５-メチル-１H-イミダゾール-２-イル)-４-フェニルブタンアミド２塩酸塩と(２E)-３-フェニルアクリル酸を用いて実施例２２と同様の方法で２８ mg（０.０７ mmol）の標記化合物を得た。(収率：６９%)
MS (LC/MS): ４０５ [M + H]+
1H-NMR (４００MHz, DMSO-d6): δ ２.０４ (s, ３H), ２.７８-２.８３ (m, １H), ２.９０-２.９５ (m, １H), ４.１０ (br, １H), ４.４７-４.５３ (m, １H), ６.０７ (br, １H), ６.４０ (br, １H), ６.７２ (s, １H), ７.１９-７.５２ (m, １０H), ７.９６ (d, １H, J=９.００ Hz), １０.３１ (br, １H), １１.１８ (br, １H).
【０１７０】
実施例２５
(２R, ３S) -３-{[(２E)-３-(２-フリル)プロップ-２-エノイル]アミノ}-２-ヒドロキシ-N-(５-メチル-１H-イミダゾール-２-イル)-４-フェニルブタンアミド【０１７１】
2007029587.tif 000080
参考例３５で得られた(２R, ３S)-３-アミノ-２-ヒドロキシ-N-[(５-メチル-１H-イミダゾール-２-イル)-４-フェニルブタンアミド２塩酸塩と(２E)-３-(２-フリル)アクリル酸を用いて実施例２２と同様の方法で２５ mg（０.０６ mmol）の標記化合物を得た。(収率：６３%)
MS (LC/MS): ３９５ [M + H]+
1H-NMR (４００MHz, DMSO-d6): δ ２.０４ (s, ３H), ２.７６-２.８１ (m, １H), ２.８８-２.９３ (m, １H), ４.０８ (br, １H), ４.４４-４.５０ (m, １H), ６.０７ (br, １H), ６.３６-６.４１ (m, ２H), ６.６４ (s, １H), ７.１６-７.２９ (m, ６H), ７.７０ (s, １H), ７.８３ (d, １H, J=８.９６ Hz), ７.９４ (s, １H), １０.２７ (br, １H), １１.２５ (br, １H).
【０１７２】
参考例３６
１-(メチルスルホニル)ピペリジン-３-カルボン酸【０１７３】
2007029587.tif 000081
エチルニコペテート４７１ mg（３.００ mmol）のクロロホルム溶液３ mlに氷冷下でトリエチルアミン０.４６ ml（３.３０ mmol）、塩化メタンスルホニル０.２６ ml（３.３０ mmol）加えて、室温で終夜撹拌した。この反応液に１N塩酸を加えて未反応のエチルニコペテートを除去した後、５％炭酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過、濃縮後、シリカカラムクロマトグラフィー（クロロホルムとメタノールの混合溶媒で溶出）で精製を行い、４５１ mg（１.９２ mmol）の１-(メチルスルホニル)ピペリジン-３-カルボン酸エチルエステルを得た。次に、これをメタノール１０ mlに溶解し、氷冷下で１N水酸化ナトリウム水溶液２.３０ mlを加え、室温で６時間撹拌した。メタノールを留去後、エーテルで洗浄し、水層を１N塩酸でpH３に調整した。酢酸エチルを加えて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過、濃縮後、酢酸エチルとへキサンの混合溶媒から再結晶を行い、１５６ mg（０.７５ mmol）の標記化合物を得た。(収率：３９%)
【０１７４】
実施例２６
N-{(１S, ２R)-１-ベンジル-２-ヒドロキシ-３-[(５-メチル-１H-イミダゾール-２-イル)アミノ]-３-オキソプロピル}-１-(メチルスルホニル)ピペリジン-３-カルボキサアミド【０１７５】
2007029587.tif 000082
参考例３５で得られた(２R, ３S)-３-アミノ-２-ヒドロキシ-N-[(５-メチル-１H-イミダゾール-２-イル)-４-フェニルブタンアミド２塩酸塩と参考例３６で得られた１-(メチルスルホニル)ピペリジン-３-カルボン酸を用いて実施例２２と同様の方法で１８ mg（０.０４ mmol）の標記化合物を得た。(収率：３９%)
MS (LC/MS): ４６４ [M + H]+
1H-NMR (４００MHz, DMSO-d6): δ １.１３-１.２４ (m, ２H), １.３２-１.４３ (m, １H), １.５３-１.６８ (m, ２H), ２.０５ (s, ３H), ２.３３-２.３９ (m, ２H), ２.６８-２.９１ (m, ７H), ３.４５ (d, ２H, J=７.５６ Hz) ４.０６ (br, １H), ４.３１-４.３７ (m, １H), ５.９５ (br, １H), ６.４１ (br, １H), ７.１８-７.２７ (m, ６H), ７.８０ (t, １H, J=８.９２ Hz), １０.２８ (br, １H), １１.２３ (br, １H).
【０１７６】
実施例２７
ベンジル  (２S)-２-[({(１S, ２R)-１-ベンジル-２-ヒドロキシ-３-[(５-メチル-１H-イミダゾール-２-イル)アミノ]-３-オキソプロピル}アミノ)カルボニル]ピロリジン-１-カルボキシレート【０１７７】
2007029587.tif 000083
参考例３５で得られた(２R, ３S)-３-アミノ-２-ヒドロキシ-N-[(５-メチル-１H-イミダゾール-２-イル)-４-フェニルブタンアミド２塩酸塩と１-[(ベンジルオキシ)カルボニル]-L-プロリンを用いて実施例２２と同様の方法で２４ mg（０.０５ mmol）の標記化合物を得た。(収率：４８%)
MS (LC/MS): ５０６ [M + H]+
1H-NMR (４００MHz, DMSO-d6): δ １.５６-１.６２ (m, ３H), １.８４-１.９９ (m, １H), ２.０５ (s, ３H), ２.５９-２.８８ (m, ２H), ３.９６ (br, １H), ４.１５-４.２４ (m, １H), ４.３４-４.３８ (m, １H), ４.８２-５.１１ (m, ２H), ６.０１ (br, １H), ６.４１ (s, １H), ７.１６-７.３７ (m, ６H), ７.７３-７.８０ (m, １H), １０.１６ (br, １H), １１.２１ (br, １H).
【０１７８】
実施例２８
N-[２-({(１S, ２R)-１-ベンジル-２-ヒドロキシ-３-[(５-メチル-１H-イミダゾール-２-イル)アミノ]-３-オキソプロピル}アミノ)-２-オキソエチル]-２-フラミド【０１７９】
2007029587.tif 000084
参考例３５で得られた(２R, ３S)-３-アミノ-２-ヒドロキシ-N-[(５-メチル-１H-イミダゾール-２-イル)-４-フェニルブタンアミド２塩酸塩とN-２-フロイルグリシンを用いて実施例２２と同様の方法で２２ mg（０.０５ mmol）の標記化合物を得た。(収率：５２%)
MS (LC/MS): ４２６ [M + H]+
1H-NMR (４００MHz, DMSO-d6): δ ２.０６ (s, ３H), ２.７１-２.７６ (m, １H), ２.８３-２.８９ (m, １H), ３.７１-３.８４ (m, ２H), ４.０２ (br, １H), ４.３１-４.３６ (m, １H), ６.０９ (br, １H), ６.４３ (br, １H), ６.６１ (s, １H), ７.１１ (d, １H, J=３.１６ Hz), ７.１８-７.３１ (m, ５H), ７.７８ (d, １H, J=８.８４ Hz), ８.３４ (t, １H, J=５.７６ Hz), １０.２４ (br, １H), １１.１８ (br, １H).
【０１８０】
参考例３７
N-α-ブトキシカルボニル-トランス-４-（３-クロロフェノキシ）-L-プロリンメチルエステル【０１８１】
2007029587.tif 000085
N-α-ブトキシカルボニル-シス-４-ヒドロキシ-L-プロリンメチルエステル １２３ mg (０.５０ mmol)、3-クロロフェノール０.０５８ ml（０.５５ mmol）、トリフェニルホスフィン １８４ mg（０.７０ mmol）、テトラヒドロフラン ２ mlの混合物に氷冷下ジイソプロピルアゾジカルボキシレート０.１５０ ml（０.７５ mmol）を滴下し、室温で１６時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチルとヘキサンの混合溶媒で溶出）で精製し、１５５ mg (０.４４ mmol)の標記化合物を得た。(収率：８７%)
1H-NMR (４００ MHz, CDCl3): δ １.４２ (ｓ, ９H), ２.１９-２.２７(m, １H), ２.４７-２.５９(m, １H), ３.７４-３.８０(m, ５H), ４.３８-４.５３(m, １H),４.８８ (s, １H), ６.７２-６.７８(m, １H), ６.８６ (s, １H), ６.９４-６.９９(m, １H), ７.１８-７.２４(m, １H).
【０１８２】
実施例２９
(４R)-N-{１-ベンジル-２-ヒドロキシ-３-[(５-メチル-１H-イミダゾール-２-イル)アミノ]-３-オキソプロピル}-４-(３-クロロフェノキシ)-L-プロリンアミド【０１８３】
2007029587.tif 000086
参考例３７で得られた N-α-ブトキシカルボニル-トランス-４-（３-クロロフェノキシ）-L-プロリンメチルエステル １８ mg（０.０５０ mmol）、メタノール ０.２ ml、テトラヒドロフラン ０.２ ml、２N水酸化ナトリウム水溶液 ０.２ mlの混合物を室温で１６時間撹拌した。反応液を濃縮し、1N塩酸を加えpH = ５とした。酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過、濃縮後、残渣に参考例３５で得られた(２R, ３S)-３-アミノ-２-ヒドロキシ-N-[(５-メチル-１H-イミダゾール-２-イル)-４-フェニルブタンアミド２塩酸塩１９ mg（０.０５０ mmol） 、HBTU２１ mg (０.０５５ mmol)、DMF １.０ ml、トリエチルアミン０.０３２.ml（０.２３ mmol）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応液に酢酸エチルと飽和重曹水を加えて抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去後、氷冷下で４N 塩酸/ジオキサン１ mlを加え、室温で２時間撹拌した。その後、濃縮し、HPLC分取装置を用いて精製を行い、標記化合物を得た。
MS (LC/MS): ４９８ [M + H]+
1H-NMR (４００ MHz, DMSO-d6): δ １.８４-１.９４ (m, １H), ２.１９ (s, ３H), ２.５２-２.５９ (m, １H), ２.７２-２.８２ (m, １H), ２.９４-３.０１ (m, １H), ３.５０-３.５５ (m, １H), ４.２９ (s, ２H), ４.４０-４.４９ (m, １H), ５.１５ (ｔ, １H, J=４．２ Hz), ６.８０ (ｓ, １H), ６.９２-７.００ (m, ２H), ７.０２-７.０５  (ｍ, ２H), ７.０７-７.１１ (m, １H), ７.２２-７.２５ (m, ２H),７.３１ (d, ２H, J=４.４ Hz), ７.３７ (ｔ, １H, J=８.２ Hz), ８.８２ (d, １２H, J=８.４ Hz).
【０１８４】
参考例３８
N-α-ブトキシカルボニル-トランス-４-[(４-メチルフェニル)スルホニル]アミノ-L-プロリンメチルエステル【０１８５】
2007029587.tif 000087
N-α-ブトキシカルボニル-トランス-４-アミノ-L-プロリンメチルエステル ４９ mg（０.２０ mmol）、トリエチルアミン ０.０４２ ml（０.３０ mmol）、p-トルエンスルホニルクロリド ４２ mg（０.２２ mmol）のクロロホルム溶液３ mlを室温で１６時間撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過、濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチルとヘキサンの混合溶媒）で精製し、６４ mg (０.１６ mmol)の標記化合物を得た。(収率：８０%)
1H-NMR (４００ MHz, CDCl3): δ １.３８ (ｓ, ９H), ２.０５-２.２９(m, ２H), ２.４４ (s, ３H), ３.１１-３.１７(m, １H), ３.５６-３.６４(m, １H), ３.７１ (s, ３H), ３.８９-３.９７(m, １H), ４.２４-４.３５(m, １H), ４.６６-４.７６ (m, １H), ７.３２ (d, ２H, J=７.３ Hz), ７.７４ (d, ２H, J=８.０ Hz).
【０１８６】
実施例３０
(４R)-N-{１-ベンジル-２-ヒドロキシ-３-[(５-メチル-１H-イミダゾール-２-イル)アミノ]-３-オキソプロピル}-４-[(４-メチルフェニル)スルホニル]アミノ-L-プロリンアミド【０１８７】
2007029587.tif 000088
参考例３８で得られた N-α-ブトキシカルボニル-トランス-４-[(４-メチルフェニル)スルホニル]アミノ-L-プロリンメチルエステル ２０ mg（０.０５０ mmol）を用いて、実施例２９と同様の方法で標記化合物を得た。
MS (LC/MS): ５４１ [M + H]+
1H-NMR (４００ MHz, DMSO-d6): δ １.８１-１.９１ (m, １H), ２.１８ (s, ３H), ２.２１-２.３５ (m, １H), ２.３９ (ｓ, ３H), ２.７１-２.８１ (m, １H), ２.８４-３.００ (m, ２H), ３.０３-３.１０ (m, １H), ３.５８-３.６３ (m, １H), ４.１７-４.３０ (m, ２H), ４.３２-４.４４ (m, １H), ６.７９ (ｓ, １H), ６.９６ (ｓ, １H), ７.１８-７.２３ (ｍ, ２H), ７.２９ (d, ２H, J=４.４ Hz), ７.４２ (ｄ, ２H, J=８.０ Hz), ７.６８ (d,２H, J=８.２ Hz), ８.１４ (d, ２H, J=５.８ Hz), ８.６７ (ｄ, ２H, J=９.２ Hz),.
【０１８８】
実施例３１
(２R, ３S) -３-{[４-(４-ヘキシルフェニル)-４-オキソブタノイル]アミノ}-２-ヒドロキシ-N-１H-イミダゾール-２-イル-４-フェニルブタンアミド【０１８９】
2007029587.tif 000089
参考例３で得られた(２R, ３S)-３-アミノ-２-ヒドロキシ-N-１H-イミダゾール-２-イル-４-フェニルブタンアミド 2塩酸塩と４-(４-ヘキシルフェニル)-４-オキソブタン酸を用いて実施例２２と同様の方法で２３ mg（０.０５ mmol）の標記化合物を得た。(収率：４６%)
MS (LC/MS): ５０５ [M + H]+
1H-NMR (４００MHz, DMSO-d6): δ ０.８５ (t, ３H, J=６.７６ Hz), １.２７ (br, ３H), １.５８ (t, ２H, J=６.８４ Hz), ２.３４-２.４２ (m, ２H), ２.６３ (t, ２HJ=７.４４ Hz), ２.７２-２.７８ (m, １H), ２.８４-２.９０ (m, １H), ３.００-３.０４ (m, ２H), ４.０５ (br, １H), ４.３０-４.３７ (m, １H), ６.０６ (br, １H), ６.７４ (br, １H), ７.２０-７.３２ (m, ６H), ７.７７-７.８０ (m, ３H), １０.３７ (br, １H), １１.５１ (br, １H).
【０１９０】
実施例３２
(２R, ３S) -３-({(２E)-３-[４-(ベンジルオキシ)-３-メトキシフェニル]プロップ-２-エノイル}アミノ}-２-ヒドロキシ-N-１H-イミダゾール-２-イル-４-フェニルブタンアミド【０１９１】
2007029587.tif 000090
参考例３で得られた(２R, ３S)-３-アミノ-２-ヒドロキシ-N-１H-イミダゾール-２-イル-４-フェニルブタンアミド 2塩酸塩と(２E)-３-[４-(ベンジルオキシ)-３-メトキシフェニル]アクリル酸を用いて実施例２２と同様の方法で２４ mg（０.０５ mmol）の標記化合物を得た。(収率：４６%)
MS (LC/MS): ５２７ [M + H]+
1H-NMR (４００MHz, DMSO-d6): δ２.７８-２.８４ (m, １H), ２.９０-２.９３ (m, １H), ３.８０ (s, ３H), ４.１２ (br, １H), ４.４８-４.５４ (m, １H), ５.１０ (s, ２H), ６.１１ (br, １H), ６.６０ (s, １H), ６.７１ (br, ２H), ７.０３-７.４５ (m, １４H), ７.８３ (d, １H, J=９.００ Hz), １０.４５ (br, １H), １１.５１ (br, １H).
【０１９２】
実施例３３
(２R, ３S) -３-{[({４-クロロ-６-[(２,３-ジメチルフェニル)アミノ]ピリミジン-２-イル}チオ)アセチル]アミノ}-２-ヒドロキシ-N-１H-イミダゾール-２-イル-４-フェニルブタンアミド【０１９３】
2007029587.tif 000091
参考例３で得られた(２R, ３S)-３-アミノ-２-ヒドロキシ-N-１H-イミダゾール-２-イル-４-フェニルブタンアミド 2塩酸塩と({４-クロロ-６-[(２,３-ジメチルフェニル)アミノ]ピリジン-２-イル}チオ)酢酸を用いて実施例２２と同様の方法で２２ mg（０.０４ mmol）の標記化合物を得た。(収率：３９%)
MS (LC/MS): ５６７ [M + H]+
1H-NMR (４００MHz, DMSO-d6): δ２.０６ (s, ３H), ２.２６ (s, ３H), ２.６７-２.７３ (m, １H), ２.８１-２.９１ (m, １H), ３.６２ (d, １H, J=１４.６８ Hz), ３.７４ (d, １H, J=１４.６８ Hz), ４.０５ (br, １H), ４.３０-４.３６ (m, １H), ６.０９ (br, １H), ６.７１ (br, ２H), ７.０２-７.３４ (m, ８H), ７.８７ (d, １H, J=８.８８ Hz), ９.５８ (br, １H), １０.３９ (br, １H), １１.３５ (br, １H).
【０１９４】
実施例３４
(２R, ３S) -３-{[４-(４-ブトキシフェニル)-４-オキソブタノイル]アミノ}-２-ヒドロキシ-N-１H-イミダゾール-２-イル-４-フェニルブタンアミド【０１９５】
2007029587.tif 000092
参考例３で得られた(２R, ３S)-３-アミノ-２-ヒドロキシ-N-１H-イミダゾール-２-イル-４-フェニルブタンアミド 2塩酸塩と４-(４-ブトキシフェニル)-４-オキソブタン酸を用いて実施例２２と同様の方法で２１ mg（０.０４ mmol）の標記化合物を得た。(収率：４３%)
MS (LC/MS): ４９３ [M + H]+
1H-NMR (４００MHz, DMSO-d6): δ ０.９４ (t, ３H, J=７.３６ Hz), １.３９-１.４９ (m, ２H), １.６８-１.７５ (m, ２H), ２.３２-２.４０ (m, ２H), ２.７３-２.７８ (m, １H), ２.８５-２.９０ (m, １H), ２.９８ (t, ２H, J=６.８４ Hz), ４.０６ (m, ３H), ４.３１-４.３６ (m, １H), ６.０７ (br, １H), ６.７６ (br, １H), ７.００ (d, ２H, J=８.８４ Hz), ７.１９-７.３７ (m, ５H), ７.７７ (d, １H, J=９.００ Hz), ７.８３ (d, ２H, J=８.８０ Hz), ８.１５ (s, １H), ８.３１ (d, １H, J=８.９６ Hz), ８.９９ (d, １H, J=７.９２ Hz), １０.６７ (br, １H), １１.２１ (br, １H).
【０１９６】
参考例３９
(２R, ３S)-２-ヒドロキシ-３-{[３-[メチル(メチルスルホニル)アミノ]-５-({[(１R)-１-フェニルエチル]アミノ}カルボニル)ベンゾイル]アミノ}-４-フェニルブタン酸【０１９７】
2007029587.tif 000093
参考例２５で得られた(２R, ３S)-２-ヒドロキシ-３-{[３-[メチル(メチルスルホニル)アミノ]-５-({[(１R)-１-フェニルエチル]アミノ}カルボニル)ベンゾイル]アミノ}-４-フェニルブタン酸メチルエステル７７５ mg（１.３７ mmol）のメタノール溶液１０ mlに１N水酸化ナトリウム水溶液１.６４ ml加え、室温で５時間撹拌した。メタノールを留去した後、エーテルで洗浄した。氷冷下で１N塩酸を用いて水層をpH３に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、濃縮を行い、標記化合物７３０ mg（１.３２ mmol）を得た。(収率：９６%)
【０１９８】
実施例３５
N-((１S, ２R)-１-ベンジル-２-ヒドロキシ-３-{[５-(２-メトキシエチル)-１H-イミダゾール-２-イル]アミノ}-３-オキソプロピル)-５-[メチル(メチルスルフォニル)アミノ]-N’-[(１R)-１-フェニルエチル]イソフタルアミド【０１９９】
2007029587.tif 000094
参考例３２と同様の方法で得られたベンジル  ２-アミノ-４-(２-メトキシエチル)-１H-イミダゾール-１-カルボキシレート６３ mg（０.２２ mmol）、参考例３９で得られた(2R, 3S)-2-ヒドロキシ-3-{[3-[メチル(メチルスルホニル)アミノ]-5-({[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}カルボニル)ベンゾイル]アミノ}-4-フェニルブタン酸６３ mg（０.１１ mmol）及び、HOBt・H2O１８ mg（０.１２ mmol）のDMF溶液０.５ mlに氷冷下でEDC・HCl２３ mg（０.１２ mmol）加えて、室温まで昇温し２時間撹拌した。その後、反応液に酢酸エチルと５％炭酸ナトリウム水溶液を加えて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、濃縮して得られた残渣をメタノール２ mlで再溶解し、ギ酸アンモニウム１２６ mg（２.００ mmol）及び、１０％ Pd/C（５０％含水）５０ mgを加えて、１.５時間加熱還流した。濾過して１０％ Pd/Cを除去した後、濃縮した。濃縮残渣を酢酸エチルに懸濁し、５％炭酸ナトリウム、飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、濃縮後、シリカカラムクロマトグラフィー（クロロホルムとメタノールの混合溶媒で溶出）で精製を行い、５０ mg（０.０７ mmol）の標記化合物を得た。(収率：６７%)
MS (LC/MS): ６７７ [M + H]+
1H-NMR (４００MHz, DMSO-d6): δ １.４９ (d, ３H, J=７.０４ Hz), ２.６６ (br, ２H), ２.８８-３.０３ (m, ５H), ３.２１ (s, ３H), ３.２６ (s, ３H), ３.４７ (t, ２H, J=６.８４ Hz) ４.２０ (br, １H), ４.５９-４.６５ (m, １H), ５.１７ (５, １H, J=７.４４ Hz), ５.９５ (br, １H), ６.４７ (br, １H), ７.１４-７.４０ (m, １０H), ７.８４ (s, １H), ７.９５ (s, １H), ８.１５ (s, １H), ８.３１ (d, １H, J=８.９６ Hz), ８.９９ (d, １H, J=７.９２ Hz), １０.６７ (br, １H), １１.２１ (br, １H).
【０２００】
実施例３６
N-[(１S, ２R)-１-ベンジル-３-({５-[２-(ベンジルオキシ)エチル]-１H-イミダゾール-２-イル}アミノ)-２-ヒドロキシ-３-オキソプロピル]-５-[メチル(メチルスルフォニル)アミノ]-N’-[(１R)-１-フェニルエチル]イソフタルアミド【０２０１】
2007029587.tif 000095
参考例３２と同様の方法で得られたベンジル  ２-アミノ-４-[２-(ベンジルオキシ)エチル]-１H-イミダゾール-１-カルボキシレートを用いて実施例３５と同様の方法で標記化合物１５１ mg（０.２０ mmol）の標記化合物を得た。(収率：８０%)
MS (LC/MS): ７５３ [M + H]+
1H-NMR (４００MHz, DMSO-d6): δ １.４９ (d, ３H, J=７.０４ Hz), ２.６６ (br, ２H), ２.８９-３.０１ (m, ５H), ３.２５ (s, ３H), ３.５８ (t, ２H, J=７.０４ Hz), ４.１９ (br, １H), ４.４６ (s, ２H), ４.５６-４.６２ (br, １H), ５.１７ (５, １H, J=７.２８ Hz), ５.９８ (br, １H), ６.４８ (br, １H), ７.１４-７.３９ (m, １５H), ７.８４ (s, １H), ７.９６ (s, １H), ８.１５ (s, １H), ８.３４ (d, １H, J=６.０８ Hz), ９.０１ (d, １H, J=７.６０ Hz), １０.７２ (br, １H), １１.１９ (br, １H).
【０２０２】
実施例３７
N-[(１S, ２R)-１-ベンジル-２-ヒドロキシ-３-({５-[２-(メチルスルホニル)エチル]-１H-イミダゾール-２-イル}アミノ)-３-オキソプロピル]-５-[メチル(メチルスルフォニル)アミノ]-N’-[(１R)-１-フェニルエチル]イソフタルアミド【０２０３】
2007029587.tif 000096
参考例３２と同様の方法でベンジル  ２-アミノ-４-[２-(メチルスルホニル)エチル]-１H-イミダゾール-１-カルボキシレートを合成し、実施例３５と同様の方法で標記化合物１２ mg（０.０２ mmol）を得た。(収率：６２%)
MS (LC/MS): ７２５ [M + H]+
1H-NMR (４００MHz, DMSO-d6): δ １.４９ (d, ３H, J=７.０８ Hz), ２.８３ (br, ２H), ２.９３-３.００ (m, ８H), ３.２７ (s, ３H), ４.２２ (br, １H), ４.５９-４.６６ (m, １H), ５.１７ (５, １H, J=７.２８ Hz), ５.９８ (br, １H), ６.５９ (br, １H), ７.１４-７.４０ (m, １０H), ７.８４ (s, １H), ７.９６ (s, １H), ８.１４ (s, １H), ８.３２ (d, １H, J=９.０８ Hz), ８.９９ (d, １H, J=７.９２ Hz), １０.７３ (br, １H), １１.３０ (br, １H).
【０２０４】
実施例３８
N-[(１S, ２R)-１-ベンジル-２-ヒドロキシ-３-({５-[(メチルスルホニル)メチル]-１H-イミダゾール-２-イル}アミノ)-３-オキソプロピル]-５-[メチル(メチルスルフォニル)アミノ]-N’- [(１R)-１-フェニルエチル]イソフタルアミド【０２０５】
2007029587.tif 000097
参考例３２と同様の方法でベンジル  ２-アミノ-４-[(メチルスルホニル)メチル]-１H-イミダゾール-１-カルボキシレートを合成し、実施例３５と同様の方法で標記化合物３２ mg（０.０５ mmol）を得た。(収率：４５%)
MS (LC/MS): ７１１ [M + H]+
1H-NMR (４００MHz, DMSO-d6): δ １.２３ (s, ３H), １.４９ (d, ３H, J=７.０４ Hz), ２.９２-３.０２ (m, ８H), ４.２１ (s, ２H),４.６２-４.６５ (m, １H), ５.１７ (５, １H, J=７.４０ Hz), ５.９６ (br, １H), ６.８２ (s, １H), ７.１４-７.３９ (m, １１H), ７.８５ (s, １H), ７.９５ (s, １H), ８.１５ (s, １H), ８.３３ (d, １H, J=８.８０ Hz), ８.９９ (d, １H, J=７.８０ Hz), １０.９２ (br, １H), １１.５９ (br, １H).
【０２０６】
試験例１
βセクレターゼ阻害活性の測定
９６穴ブラックプレート（コーニング社）に、０．２Ｍ酢酸バッファー（ｐＨ４．５）で希釈した被験化合物０．５％ＤＭＳＯ溶液２０μＬ、及び最終濃度３０μＭ  Dabcyl-Ser-Glu-Val-Asn-Lue-Asp-Ala-Glu-Phe-Arg-Glu(Edans)-(D)Arg-(D)Arg-NH2（ペプチド研究所）を４０μＬ添加した。酵素反応は、４０μＬの０．５μｇ／ｍＬのリコンビナントヒトＢＡＣＥ−１（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍ社）を加え、３７℃にて2時間培養することにより行った。反応前後に蛍光強度（励起波長３５５ｎｍ、測定波長５００ｎｍ）を蛍光プレートリーダー（ＳＰＥＣＴＲＡ  ＭＡＸ  ＧＥＭＩＮＩ  ＸＳ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ社）を用いて測定し、反応前から反応後の測定値の増加量を算出した。被験化合物のβセクレターゼ阻害活性は、ＤＭＳＯのみ添加した際の測定値増加量を１００％とした場合の増加量抑制率として算出した。
試験した結果、全ての実施例化合物のIC50値は10 - 10000 nMであった。【０２０７】
試験例２
ヒト・ニューロブラストーマＩＭＲ−３２細胞におけるＡβ産生・分泌抑制作用の測定（１）  ＩＭＲ−３２細胞の培養
ＩＭＲ−３２細胞（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ社）を、１．５×１０5細胞／ペトリ皿となるように３５ｍｍφペトリ皿（ファルコン社）に播種し、２から３日間３７℃にて培養した。被験化合物含有ＤＭＳＯ溶液を０．２％ウシ血清アルブミン（シグマ社）／ダルベッコ改変イーグル培地（シグマ社）に溶解し、１ｍＬを上記ペトリ皿に添加し、更に２４時間培養した。対象として、被験化合物を含まない０．２％ウシ血清アルブミン／ダルベッコ改変イーグル培地を用いた。培養上清を採取し、５０００ｒｐｍ、５分間遠心することにより浮遊細胞を沈降させた。遠心後上清をＡβの測定サンプルとした。
（２）  Ａβの酵素免疫抗体法（ＥＬＩＳＡ）による定量
０．１Ｍ炭酸バッファー（ｐＨ９．５）に溶解した４Ｇ８抗体（シグネット社）をマキシソープ９６穴プレート（ヌンク社）に５０μＬずつ添加し、４℃で一晩放置した。リン酸／生理食塩水緩衝液（ｐｈｏｓｐｈａｔｅ  ｂｕｆｆｅｒｅｄ  ｓａｌｉｎｅ、以下ＰＢＳと略記）にて２回洗浄後、１００μＬの２５％ブロックエース（大日本製薬）／ＰＢＳにてブロッキングした。０．０２％  Ｔｗｅｅｎ２０／ＰＢＳ（以下ＰＢＳＴと略記）にて３回洗浄後、上記（１）の上清あるいは２５％ブロックエース／ＰＢＳにて希釈したＡβ(１−４０)標準品（シグマ社）５０μＬ、及び２５％ブロックエース／ＰＢＳにて希釈したＢｉｏｔｉｎｙｌａｔｅｄ  ６Ｅ１０抗体（シグネット社）を加え、４℃にて一晩以上放置した。ＰＢＳＴにて３回洗浄後、５０μＬの１０％ブロックエース／ＰＢＳにて希釈した西洋ワサビペルオキシダーゼ標識ストレプトアビジン（アマシャムバイオサイエンス社）を加え、室温にて１時間放置した。ＰＢＳＴにて３回洗浄後ＴＭＢ  ｓｕｂｓｔｒａｔｅ  ｋｉｔ（ピアス社）を用い発色し、プレートリーダー（ＥＬｘ  ８０８、ＢＩＯ−ＴＥＫ  ＩＮＳＴＲＵＭＥＮＴＳ社）にて比色定量（測定波長：４５０ｎｍ）した。
試験した結果、実施例１に示した化合物のIC50値は200 nMであった。
【産業上の利用可能性】
【０２０８】
本発明に係わるヒドロキシメチルカルボニル骨格を有する化合物及びそれらの医薬として許容される塩は、アルツハイマー病の治療薬又は予防薬として使用しうる。
【国際調査報告】
2007029587.tif 000106
2007029587.tif 000107
2007029587.tif 000108
2007029587.tif 000109
2007029587.tif 000110