【手続補正書】
【提出日】平成20年6月6日(2008.6.6)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ゼラチンあるいはコラーゲンならびにヒアルロン酸あるいはその派生物が含まれる止血合成剤
【請求項２】
前記止血合成剤がスポンジ、粉末あるいは薄片を含むような、請求項１による止血合成剤
【請求項３】
前記合成剤に水を除いた全合成剤重量ベースで計算された少なくとも０．５％（重量比）のヒアルロン酸あるいはその派生物、あるいは少なくとも１％（重量比）のヒアルロン酸あるいはその派生物、あるいは少なくとも２％（重量比）のヒアルロン酸あるいはその派生物、あるいは少なくとも３％（重量比）のヒアルロン酸あるいはその派生物、あるいは少なくとも５％（重量比）のヒアルロン酸あるいはその派生物、あるいは少なくとも７％（重量比）のヒアルロン酸あるいはその派生物、あるいは少なくとも８％（重量比）のヒアルロン酸あるいはその派生物、あるいは少なくとも１０％（重量比）のヒアルロン酸あるいはその派生物、あるいは例えば少なくとも２５％（重量比）のヒアルロン酸あるいはその派生物といった少なくとも２０％（重量比）のヒアルロン酸あるいはその派生物のような少なくとも１５％（重量比）のヒアルロン酸あるいはその派生物、あるいは、好ましくは例えば少なくとも４０％（重量比）のヒアルロン酸あるいはその派生物のような少なくとも３５％（重量比）のヒアルロン酸あるいはその派生物が含まれるといった少なくとも３０％（重量比）のヒアルロン酸あるいはその派生物が含まれる請求項１あるいは請求項２による止血合成剤
【請求項４】
前記ヒアルロン酸派生物がヒアルロン酸の塩あるいはエステルである請求項１から３までのいずれかの請求項による止血合成剤
【請求項５】
前記合成剤に、最大９５％（重量比）の前記ゼラチンあるいはコラーゲンといった最大９９％（重量比）の前記ゼラチンあるいはコラーゲン、あるいは最大９０％（重量比）の前記ゼラチンあるいはコラーゲン、あるいは例えば最大７５％（重量比）の前記ゼラチンあるいはコラーゲンのように最大８０％（重量比）の前記ゼラチンあるいはコラーゲンといった最大８５％（重量比）の前記ゼラチンあるいはコラーゲン、好ましくは、例えば最大６０％（重量比）の前記ゼラチンあるいはコラーゲンのように最大６５％（重量比）の前記ゼラチンあるいはコラーゲンといった最大７０％（重量比）の前記ゼラチンあるいはコラーゲンが含まれる請求項１から請求項４までのいずれかの請求項による止血合成剤
【請求項６】
前記合成剤に、例えば最大７０％（重量比）のヒアルロン酸あるいはその派生物のように最大８０％（重量比）のヒアルロン酸あるいはその派生物といった最大９０％（重量比）のヒアルロン酸あるいはその派生物、あるいは好ましくは例えば最大５５％（重量比）のヒアルロン酸あるいはその派生物のように最大６０％（重量比）のヒアルロン酸あるいはその派生物といった最大６５％（重量比）のヒアルロン酸あるいはその派生物、とりわけ最大５０％（重量比）のヒアルロン酸あるいはその派生物が含まれる請求項１から請求項５までのいずれかの請求項による止血合成剤
【請求項７】
さらに少なくとも一つの血液凝固因子が含まれ、前記血液凝固因子がトロンビン、あるいはその前駆体、Ｖａ因子、ＶＩＩａ因子、ＶＩｌｌａ因子、ＩＸａ因子、Ｘａ因子、ＸＩａ因子、ＸＩＩａ因子、ＸＩＩＩａ因子およびカルシウムイオンからなるグループから選定される請求項１から請求項６までのいずれかの請求項による止血合成剤
【請求項８】
さらに、自然発生アミノ酸、単糖、二糖、あるいは複糖の糖類、ポリグリコール、蛋白質およびその混合物が含まれるグループから選定されるトロンビン安定剤が含まれる請求項７による止血合成剤
【請求項９】
さらに少なくとも一つの抗線維素溶解剤が含まれ、前記線維素溶解剤がアプロチニン、ペップスタチン、ロイペプチン、アンチペイン、チモスタチン、メシル酸ガベキサート、フィブロネクチン、ε-アミノカプロン酸、およびトラネキサム酸からなるグループから選定される請求項１から請求項８までのいずれかの請求項による止血合成剤
【請求項１０】
前記止血合成剤が、サージフォーム（登録商標）のように吸収性のあるゼラチンスポンジより少ない水分を吸収するスポンジを含む、請求項２による止血合成剤
【請求項１１】
請求項２による止血スポンジによって吸収される水分とサージフォーム（登録商標）のような吸収性ゼラチンスポンジによって吸収される水分との間の比がＵＳＰ２４により測定された場合に最大で０．９５である請求項１０による止血合成剤
【請求項１２】
前記スポンジの少なくとも一面が上面シートによって被覆された請求項２による止血合成剤
【請求項１３】
前記上面シートが生分解性である請求項１２による止血合成剤
【請求項１４】
前記上面シートが生分解性ではない請求項１２による止血合成剤
【請求項１５】
前記上面シートが取り外し可能である請求項１２による止血合成剤
【請求項１６】
前記合成剤が乾燥している請求項１から請求項１５までのいずれかの請求項による止血合成剤
【請求項１７】
請求項２による粉末あるいは薄片を含む止血合成剤を液体で湿らせてペーストをつくることによって調整される、止血ペースト
【請求項１８】
前記ヒアルロン酸（ＨＡ）あるいはその派生物の分子量が、例えば１００〜３０００ｋＤａのように５０〜４０００ｋＤａ、例えば５００〜２５００ｋＤａのように２５０〜３５００ｋＤａ、５００〜２０００ｋＤａといったように、５０〜５０００ｋＤａであるような請求項１による止血合成剤
【請求項１９】
前記ヒアルロン酸（ＨＡ）が化学的に架橋結合された請求項１による止血合成剤
【請求項２０】
前記ヒアルロン酸（ＨＡ）が物理的に架橋結合された請求項１による止血合成剤
【請求項２１】
前記ヒアルロン酸（ＨＡ）のｐＨ値が例えば６．５〜７．５のように６〜８、約７といったように、５〜９の間であるような請求項１による止血合成剤
【請求項２２】
前記ヒアルロン酸（ＨＡ）派生物が、ヒアルロン酸のエステル、ヒアルロン酸のヒアルロン酸塩、有機塩基類を伴う塩化ヒアルロン酸、無機塩基類を伴う塩化ヒアルロン酸、有機および／または無機塩基類を伴う塩化ヒアルロン酸、Ｈｙａｆｆ（登録商標）、脂肪族、芳香脂肪族、環式脂肪族、芳香族、環式および混成環式化合物系列のアルコールによる使用アルコールのタイプおよび長さに応じて変動し得るエステル化合度を伴うヒアルロン酸エステル、Ｈｙａｄｄ（登録商標）、使用されるアミンのタイプおよび長さに応じて変動し得るアミン化度合を伴う脂肪族、芳香脂肪族、環式脂肪族、芳香族、環式および混成環式化合物系列のアミン類を伴うヒアルロン酸のアミド類、Ｈｙｏｘｘ（登録商標）、Ｎ−アセチルＤ−グルコサミン単位の主要水酸基グループの酸化によって得られるパーカルボキシレートヒアルロン酸派生物、ヒアルロン酸のジアセチレート、Ｏ−硫化アルロン酸化合物が含まれるグループから選定されうる請求項１による止血合成剤
【請求項２３】
さらに緩衝剤を含み、前記緩衝剤がアルカリ金属塩、アセテート、クエン酸塩、リン酸塩、水素リン酸塩、炭酸塩、水素炭酸塩、コハク酸塩、イミダゾール、ＴＲＩSおよび双性陰イオン緩衝系が含まれるグループから選定される請求項１による止血合成剤
【請求項２４】
さらに一つあるいは複数の抗微生物剤を含む請求項１による止血合成剤
【請求項２５】
前記一つあるいは複数の抗微生物剤が一つあるいは複数の抗バクテリア剤を含む請求項２４による止血合成剤
【請求項２６】
前記一つあるいは複数の抗微生物剤が一つあるいは複数の抗生物質を含む請求項２５による止血合成剤
【請求項２７】
前記一つあるいは複数の抗生物質が、β−ラクタム、ペニシリン、セファロスポリン、モノバクタム、マクロライド、ポリミクシン、テトラサイクリン、クロラムフェニコール、トリメトプリム、アミノ配糖体、クリンダマイシン、メトロニダゾールが含まれるグループから選定される請求項２６による止血合成剤
【請求項２８】
前記一つあるいは複数の抗微生物剤が一つあるいは複数のスルフォンアミドを含む請求項２４による止血合成剤
【請求項２９】
前記一つあるいは複数のスルフォンアミドがサルファジミジンおよびサルファジメトキシンが含まれるグループから選定される請求項２８による止血合成剤
【請求項３０】
前記一つあるいは複数の抗微生物剤が一つあるいは複数の抗真菌性剤を含む請求項２４による止血合成剤
【請求項３１】
前記一つあるいは複数の抗真菌性剤がアンホテリシンＢ、ケトコナゾールおよびミコナゾールが含まれるグループから選定される請求項３０による止血合成剤
【請求項３２】
前記一つあるいは複数の抗微生物剤が一つあるいは複数の抗ウイルス剤を含む請求項２４による止血合成剤
【請求項３３】
前記一つあるいは複数の抗ウイルス剤がイドクスウリジンおよびアジドチミジンである請求項３２による止血合成剤
【請求項３４】
前記一つあるいは複数の抗微生物剤が銀イオンあるいは銀イオン複合体を含む請求項２４による止血合成剤
【請求項３５】
前記一つあるいは複数の抗微生物剤がトブラマイシンあるいはその塩を含む請求項２４による止血合成剤
【請求項３６】
さらに一つあるいは複数の抗感染剤を含む請求項１による止血合成剤
【請求項３７】
前記一つあるいは複数の抗感染剤がハロゲン、クロロヘキシジン、第４級アンモニウム合成物およびトリクロサンが含まれるグループから選定される請求項３６による止血合成剤
【請求項３８】
さらに一つあるいは複数の望ましい薬剤を含み、前記一つあるいは複数の薬剤は界面活性剤、消毒剤、鎮痛剤、化学療法薬、麻酔薬、治癒促進剤、ビタミン、ミネラル、アミノ酸、タンパク質、成長因子、細胞、酵素、造影剤、防腐剤、乳化剤、治癒を促進する架橋剤および化学療法剤が含まれるグループから選定される請求項１による止血合成剤
【請求項３９】
さらに一つあるいは複数の界面活性剤を含む請求項１による止血合成剤
【請求項４０】
前記一つあるいは複数の界面活性剤が陰イオン界面活性剤、陽イオン界面活性剤、非イオン界面活性剤および表面活性生物学的修飾剤が含まれるグループから選定される請求項３９による止血合成剤
【請求項４１】
前記一つあるいは複数の陰イオン界面活性剤がラウリン酸カリウム、ステアリン酸トリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ドデシル硫酸ナトリウム、アルキルポリオキシエチレン硫酸塩、ナトリウムアルジネート、ジオクチルナトリウムスルホコハク酸塩、ホスファチジン酸グリセロール、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルセリン、ホスファチジン酸およびその塩、グリセリルエステル、カルボキシメチルセルロースナトリウム、胆汁酸およびその塩、コール酸、ジオキシコール酸、グリココール酸、タウロコール酸、グリコデオキシコール酸およびカルシウムカルボキシメチルセルロースが含まれるグループから選定される、請求項４０による止血合成剤
【請求項４２】
前記一つあるいは複数の陽イオン界面活性剤が第４級アンモニウム合成物、ベンザルコニウム塩化物、セチルトリメチルアンモニウム臭化物、キトサンおよびラウリルジメチルベンジルアンモニウム塩化物が含まれるグループから選定される、請求項４０による止血合成剤
【請求項４３】
前記一つあるいは複数の非イオン性界面活性剤がポリオキシエチレン脂肪質アルコールエーテル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ソルビタンエステル、モノステアリン酸グリセロール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、セチルアルコール、セトステアリルアルコール、ステアリルアルコール、アリールアルキルポリエーテルアルコール、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン共重合体、ポラクサミン、メチルセルロース、ヒドロキシセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、非結晶セルロース、多糖類、澱粉質、澱粉派生物、ヒドロキシエチル澱粉質、ポリビニルアルコールおよびポリビニルピロリドンが含まれるグループから選定される、請求項４０による止血合成剤
【請求項４４】
一つあるいは複数の防腐剤が安息香酸、ソルビン酸、パラベン、メチル−ｐ−ヒドロキシ安息香酸、エチル−ｐ−ヒドロキシ安息香酸、プロピル−ｐ−ヒドロキシ安息香酸、ブチル−ｐ−ヒドロキシ安息香酸、ベンジルアルコール、クロルヘキシジンあるいはベンザルコニウム塩化物が含まれるグループから選定される、請求項３８による止血合成剤
【請求項４５】
医科、獣医科あるいは歯科の外科手術における止血補助剤として用いられる請求項１から請求項４４までのいずれかの請求項による止血合成剤
【請求項４６】
止血の促進において用いられる請求項１から請求項４４までのいずれかの請求項による止血合成剤
【請求項４７】
止血において用いられる請求項１から請求項４４までのいずれかの請求項による止血合成剤
【請求項４８】
医科、獣医科あるいは歯科の外科手術に用いられる止血補助剤の調製における、請求項１から請求項４４までのいずれかの請求項による止血合成剤の使用
【請求項４９】
止血の促進のための止血補助剤の調製における、請求項１から請求項４４までのいずれかの請求項による止血合成剤の使用
【請求項５０】
止血のための止血補助剤の調製における、請求項１から請求項４４までのいずれかの請求項による止血合成剤の使用
【請求項５１】
前記医科あるいは獣医科外科手術が、外科処置、椎弓切除、全面臀部取替えおよび臀部修正、膝手術、脊椎融合、心臓胸部／心臓血管処置、CABG、弁取替え、大動脈手術、腹部大動脈瘤、頸動脈内壁除去および大腿部−膝窩バイパスを含む、請求項４５および請求項４８のいずれかの請求項による前記合成剤あるいは使用
【請求項５２】
薬剤を届ける輸送手段として用いられる、請求項１から請求項４４までのいずれかの請求項による止血合成剤
【請求項５３】
薬剤を届ける輸送手段としての、請求項１から請求項４４までのいずれかの請求項による止血合成剤の使用
【請求項５４】
i） ヒアルロン酸あるいはその派生物と溶剤およびゼラチンあるいはコラーゲンを混合する段階、ii) １１０〜２００°Ｃ間の温度の乾燥熱を利用してi）で得られる混合物を処理する段階が含まれる、止血合成剤の製造方法
【請求項５５】
前記方法に、段階ii）により混合物を処理する前に段階i）で得られる混合物の乾燥段階がさらに含まれる、請求項５４による方法
【請求項５６】
前記混合段階i）が、次の代案、a） ゼラチンあるいはコラーゲンとヒアルロン酸あるいはその派生物との混合ならびにその後に続く溶剤の添加、b） ゼラチンあるいはコラーゲンの溶液とヒアルロン酸あるいはその派生物の溶液との混合、c） ゼラチンあるいはコラーゲンとヒアルロン酸あるいはその派生物の溶液との混合、d） ゼラチンあるいはコラーゲンの溶液とヒアルロン酸あるいはその派生物との混合、のいずれかによって実施され得る請求項５４および請求項５５のいずれかの請求項による方法
【請求項５７】
i） ゼラチンあるいはコラーゲン、ヒアルロン酸あるいはその派生物および溶剤を混合する段階、ii） 前記混合物を乾燥する段階を含む請求項１による止血合成剤の調製方法
【請求項５８】
前記方法にさらに段階ii）で得られる混合物の安定化段階が含まれる請求項５７の方法
【請求項５９】
前記安定化段階に１１０〜２００°Ｃ間の温度の乾燥した熱による混合物の処理あるいは混合物と化学的に架橋結合する化合物による処理が含まれる請求項５８の方法
【請求項６０】
前記化学的架橋結合段階が、アルデヒド、グルタルアルデヒド、フォルムアルデヒド、アシルアジド、カルボジイミド、ヘキサメチレンジイソシアン酸エステル、ポリエーテル酸化物、１，４−ブタンジオールジグリシジルエーテル、タンニン酸、アルドース砂糖、Ｄ−フラクトース、ゲニピン、染料媒介光酸化剤、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド  塩化水素（ＥＤＣ）、ジチオビス（プロピオン酸  ジヒドラジド）（ＤＴＰ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド（ＥＤＡＣ）が含まれるグループから選定される一つあるいは複数の架橋剤の供給を含む請求項５９の方法
【請求項６１】
i） １１０〜２００°Ｃ間の温度の乾燥熱を利用して請求項２によるスポンジを含んだ止血合成剤を処理する段階、ii） 段階i）で得られた止血合成剤をヒアルロン酸あるいはその派生物に浸漬する段階を含む請求項２によるスポンジを含んだ止血合成剤の調製方法
【請求項６２】
前記ゼラチンあるいはコラーゲン、ヒアルロン酸あるいはその派生物および溶剤の混合が、次の代案、a) ゼラチンあるいはコラーゲンのヒアルロン酸あるいはその派生物との混合ならびにその後に続く溶剤の添加、b) ゼラチンあるいはコラーゲンの溶液のヒアルロン酸あるいはその派生物の溶液との混合、c) ゼラチンあるいはコラーゲンのヒアルロン酸あるいはその派生物の溶液との混合、d) ゼラチンあるいはコラーゲンの溶液のヒアルロン酸あるいはその派生物との混合、のいずれかによって実施され得る請求項５７から請求項６１のいずれかの請求項による方法
【請求項６３】
前記混合が、泡立て、撹拌、回転、静的混合、静止混合あるいは遠心分離といった機械的影響下で実施される請求項５４から請求項６２までのいずれかの請求項による方法
【請求項６４】
前記方法にさらに混合物あるいはスポンジの殺菌段階が含まれる請求項５４から請求項６３までのいずれかの請求項による方法
【請求項６５】
前記殺菌が乾燥熱、エチレンオキシド（ＥｔＯ）あるいは放射線による殺菌を含む請求項６４の方法
【請求項６６】
前記乾燥熱による殺菌が、例えば温度１１０〜１４０°Ｃのように温度１１０〜１６０°Ｃ、例えば温度１３０〜１７０°Ｃのように温度１２０〜１８０°Ｃ、例えば温度１２０〜１５０°Ｃのように温度１３０〜１６０°Ｃといったように、１１０〜２００°Ｃ間の温度を有する請求項６４の方法
【請求項６７】
前記放射線による殺菌が、ベータあるいはガンマ放射線を有する請求項６４の方法
【請求項６８】
前記放射線による殺菌は、例えば照射量２５〜５０ｋＧｙのように照射量２０〜６０ｋＧｙ、例えば照射量１５〜２０ｋＧｙのように照射量１５〜２５ｋＧｙ、約１５ｋＧｙ、約２０ｋＧｙ、約２５ｋＧｙといったように、１０〜６０ｋＧｙ間の照射量を有する請求項６７の方法
【請求項６９】
前記ヒアルロン酸あるいはその派生物の溶液がゲルの形態で提供される請求項５４から請求項６３までのいずれかの請求項による方法
【請求項７０】
前記乾燥が約３０°Ｃのように、約２０°Ｃから約４０°Ｃの間の温度で実施される請求項５４から請求項６３までのいずれかの請求項の方法
【請求項７１】
前記乾燥が約１６時間のように、約６時間から約２４時間の間行なわれる請求項５４から請求項６３までのいずれかの請求項の方法
【請求項７２】
前記乾燥が冷凍乾燥によって行なわれる請求項７１の方法
【請求項７３】
請求項５４から請求項７２までのいずれかの請求項の方法によって得られる止血合成剤