【手続補正書】
【提出日】令和1年5月7日(2019.5.7)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
抗ＣＤＫ８／１９療法に応答する腫瘍又は癌を有する患者を治療するための医薬組成物であって、
ＣＤＫ８／１９阻害剤、又はその薬学的に許容可能な塩若しくはオキシドを含み、
前記患者は、ＲＵＮＸ１経路障害を有し、
前記阻害剤は、式：
【化１】
2018516884.tif 000001
（式中、
Ｒ１及びＲ２は接合してヘテロシクリル又はヘテロアリールを形成し、ヘテロシクリル及びヘテロアリールの各々は、１つ以上のＲ７基で任意に置換されていてもよく；
Ｒ３は、水素又はアルキルであり；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、アルキル、又は−Ｓｉ(ＲＡ)３であり；
Ｒ５Ａは、水素、ハロゲン、アルキル、又は−ＯＲＡであり；
（ａ）、（ｂ）、及び（ｃ）として指定される、
【化２】
2018516884.tif 000002
の各々は、原子価が許せば、単結合又は二重結合を表し（但し、
ａ．（ｃ）として指定される、
【化３】
2018516884.tif 000003
が二重結合を表すとき、ＲＢ１及びＲＢ２の１つは存在せず；
ｂ．（ｃ）として指定される、
【化４】
2018516884.tif 000004
が単結合を表すとき、ＲＢ１及びＲＢ２は存在する）、
ＲＢ１及びＲＢ２の各々は、独立して、水素、−Ｌ１−ＲＢ３、又は−ＸＡＲＡであるか；あるいは
ＲＢ１及びＲＢ２は接合してオキソ基を形成しており；
ＸＡは、−Ｏ−、−Ｓ−、又は−Ｎ(ＲＡ)−であり；
Ｌ１は、結合、−ＣＨ(ＣＨ３)(ＣＨ２)２−、−ＣＨ(ＣＨ３)−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ(＝Ｏ)−、−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−、−Ｃ(＝Ｏ)Ｓ−、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(ＲＬ)−、又は−Ｎ(ＲＬ)−(Ｃ(ＲＬＬ)２)ｐ−であり；
ＲＬは、水素又はアルキルであり；
ＲＬＬの各々は、独立して、水素、ハロゲン、又はアルキルであり；
ｐは、０、１、又は２であり；
ＲＢ３は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、又は任意に置換されたヘテロアリールであり（但し、Ｌ１が結合であるとき、ＲＢ３は水素ではない）；
ＲＡの各々は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボニル、又はシリルであり；２つのＲＡ基が任意にＮに結合するとき、２つのＲＡ基は接合してヘテロシクリル又はヘテロアリール環を形成していてもよく；
Ｒ７の各々は、独立して、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アミノ、ヒドロキシル、又はチオールである）
で表される、医薬組成物。
【請求項２】
Ｒ３が−ＣＨ３である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
Ｒ４が水素である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
Ｒ５が水素である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５】
（ａ）及び（ｂ）として指定される、
【化５】
2018516884.tif 000005
の各々が二重結合である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項６】
（ｃ）として指定される、
【化６】
2018516884.tif 000006
が単結合である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記阻害剤が、式：
【化７】
2018516884.tif 000007
（式中、
Ｒ６Ａの各々は、独立して、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ６Ｃ、ＳＲ６Ｃ、Ｎ(Ｒ６Ｃ)２、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ６Ｃ、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ６Ｃ、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ６Ｃ)２、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり；
Ｒ６Ｃの各々は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり、２つのＲ６Ｃ基が任意にＮに結合するとき、２つのＲ６Ｃ基は接合してヘテロシクリル又はヘテロアリール環を形成していてもよく；
Ｇは、−ＣＨ２−、−ＣＨ(Ｒ７)−、又は−Ｃ(Ｒ７)２−であり；
ｍは、０、１、２、３、又は４であり；
ｎは、０、１、２、３、又は４である）
で表される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記阻害剤が、式：
【化８】
2018516884.tif 000008
（式中、
Ｒ６Ａの各々は、独立して、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ６Ｃ、ＳＲ６Ｃ、Ｎ(Ｒ６Ｃ)２、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ６Ｃ、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ６Ｃ、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ６Ｃ)２、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり；
Ｒ６Ｃの各々は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり、２つのＲ６Ｃ基が任意にＮに結合するとき、２つのＲ６Ｃ基は接合してヘテロシクリル又はヘテロアリール環を形成していてもよく；
Ｇは、−ＣＨ２−、−ＣＨ(Ｒ７)−、又は−Ｃ(Ｒ７)２−であり；
ｍは、０、１、２、３、又は４であり；
ｎは、０、１、２、３、又は４である）
で表される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記阻害剤が、式：
【化９】
2018516884.tif 000009
（式中、
Ｒ６Ａの各々は、独立して、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ６Ｃ、ＳＲ６Ｃ、Ｎ(Ｒ６Ｃ)２、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ６Ｃ、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ６Ｃ、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ６Ｃ)２、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり；
Ｒ６Ｃの各々は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり、２つのＲ６Ｃ基が任意にＮに結合するとき、２つのＲ６Ｃ基は接合してヘテロシクリル又はヘテロアリール環を形成していてもよく；
Ｇは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−ＮＲ７−、−ＣＨ２−、−ＣＨ(Ｒ７)−、又は−Ｃ(Ｒ７)２−であり；
ｍは、０、１、２、３、又は４であり；
ｎは、０、１、２、３、又は４である）
で表される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
ｍは０である、請求項７、８及び９のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記患者が、腫瘍又は癌において、対応する正常細胞のバイオマーカーの発現レベルの範囲外の発現レベルを有し、前記バイオマーカーが、
ＡＣＳＬ１、ＡＤＯＲＡ２Ｂ、ＡＤＲＢ１、ＡＭＰＤ３、ＡＲＲＤＣ４、ＢＣＬ２、ＢＣＬ２Ａ１、ＣＢＦβ、ＣＣＮＡ１、ＣＤ２４４、ＣＤ４４、ＣＤＣ４２ＥＰ３、Ｃ／ＥＢＰα、ＣＥＣＲ６、ＣＦＬＡＲ、ＣＩＳＨ、ＣＳＦ１、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＲ４、ＣＹＴＩＰ、ＤＵＳＰ１０、Ｅ２Ｆ８、ＥＭＢ、ＥＭＲ２、ＥＴＳ１、ＥＴＳ２、ＦＡＭ１０７Ｂ、ＦＡＭ４６Ａ、ＦＣＥＲ１Ａ、ＦＣＧＲ１Ｂ、ＦＬＩ１、ＦＯＧ１、ＦＯＳＬ２、ＧＡＢ２、ＧＡＳ７、ＧＡＴＡ１、ＧＡＴＡ２、ＧＦＩ１Ｂ、ＧＭＰＲ、ＧＰＲ１８、ＧＰＲ１８３、ＨＢＢＰ１、ＨＥＢ、ＨＬＸ、ＨＭＧＣＳ１、ＩＧＦＢＰ４、ＩＧＦＢＰ５、ＩＬ１７ＲＡ、ＩＬ１ＲＡＰ、ＩＰＣＥＦ１、ＩＲＦ１、ＩＲＦ８、ＩＴＧＡ６、ＪＡＧ１、ＬＣＰ２、ＬＤＬＲ、ＬＩＭＡ１、ＬＭＯ２、ＬＲＲＣ３３、ＬＴＢ、ＭＢＰ、ＭＩＣＡＬ２、ＭＹＣＮ、ＭＹＯ１Ｇ、ＮＦＥ２、ＮＯＴＣＨ２、ＮＲＰ１、Ｐ２ＲＹ２、ＰＡＧ１、ＰＬＡＣ８、ＰＬＥＫ、ＰＬＸＮＣ１、ＰＭＰ２２、ＰＴＰＲＥ、ＰＵ．１、ＰＸＫ、ＲＡＢ２７Ａ、ＲＡＳＡ３、ＲＧＳ１６、ＲＨＯＨ、ＲＮＦ２４、ＲＸＲＡ、ＳＥＬＰＬＧ、ＳＬＡ、ＳＬＣ７Ａ１１、ＳＬＣ７Ａ５、ＳＯＣＳ１、ＳＴ３ＧＡＬ４、ＳＴＫ１７Ｂ、ＴＡＬ１、ＴＩＭＰ３、ＴＭＥＭ１０４、ＴＮＦ、ＴＳＣ２２Ｄ１、ＴＳＣ２２Ｄ３、ＺＢＴＢ１６及びＺＣＣＨＣ５の１つ又は組み合わせである、
請求項１〜１０のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記バイオマーカーが、ＧＡＴＡ１、ＧＡＴＡ２、Ｃ／ＥＢＰα、ＦＬＩ１、ＦＯＧ１、ＥＴＳ１、ＰＵ．１、及びＣＢＦαの１つ又は組み合わせである、請求項１〜１０のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記バイオマーカーが、ＢＣＬ２、ＣＣＮＡ１、ＣＤ４４、Ｃ／ＥＢＰα、ＣＢＦβ、ＣＳＦ１、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＲ４、ＥＴＳ１、ＥＴＳ２、ＦＬＩ１、ＦＯＧ１、ＦＣＥＲ１Ａ、ＧＡＴＡ１、ＧＡＴＡ２、ＧＦＩ１Ｂ、ＨＥＢ、ＩＲＦ１、ＩＲＦ８、ＪＡＧ１、ＬＭＯ２、ＬＴＢ、ＮＦＥ２、ＮＯＴＣＨ２、ＰＵ．１、ＳＬＡ、ＳＯＣＳ１、ＴＡＬ１、及びＴＮＦの１つ又は組み合わせである、請求項１〜１０のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記バイオマーカーが、請求項１１〜１３のいずれかに記載の群から独立して選択される少なくとも２つである、請求項１〜１０のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記バイオマーカーが、請求項１１〜１３のいずれかに記載の群から独立して選択される少なくとも３つである、請求項１〜１０のいずれかに記載の医薬組成物。