【手続補正書】
【提出日】令和1年5月24日(2019.5.24)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
シクロホスファミドを含む組成物であり、(i)該組成物は200mg/m2/日〜2000mg/m2/日のシクロホスファミドの用量で患者に投与されること、および(ii) フルダラビンが20mg/m2/日〜900mg/m2/日の用量で該患者に投与されること、によって特徴付けられる、
T細胞療法を必要とする患者をコンディショニングするための、T細胞療法を必要とする患者における内因性リンパ球を減少させるための、T細胞療法を必要とする患者における恒常性サイトカインの血清レベルを増加させるための、T細胞療法を必要とする患者における投与されたT細胞のエフェクター機能を強化するための、或いは、T細胞療法を必要とする患者における抗原提示細胞の活性化および/または利用能を強化するための組成物。
【請求項２】
フルダラビンを含む組成物であり、(i) 該組成物は20mg/m2/日〜900mg/m2/日のフルダラビンの用量で患者に投与されること、および(ii) シクロホスファミドが 200mg/m2/日〜2000mg/m2/日の用量で該患者に投与されること、によって特徴付けられる、
T細胞療法を必要とする患者をコンディショニングするための、T細胞療法を必要とする患者における内因性リンパ球を減少させるための、T細胞療法を必要とする患者における恒常性サイトカインの血清レベルを増加させるための、T細胞療法を必要とする患者における投与されたT細胞のエフェクター機能を強化するための、或いは、T細胞療法を必要とする患者における抗原提示細胞の活性化および/または利用能を強化するための組成物。
【請求項３】
シクロホスファミドおよびフルダラビンの投与が、(i)内因性リンパ球を減少させる、(ii)恒常性サイトカインの血清レベルを増加させる、(iii)コンディショニング後に投与されたT細胞のエフェクター機能を強化する、(iv)抗原提示細胞の活性化および/もしくは利用能を強化するか、または(v)それらの任意の組合せである、請求項1又は２記載の組成物。
【請求項４】
内因性リンパ球が、制御性T細胞、B細胞、ナチュラルキラー細胞、CD4+ T細胞、CD8+ T細胞、またはそれらの任意の組合せを含む、請求項１〜3のいずれかに記載の組成物。
【請求項５】
恒常性サイトカインが、インターロイキン7(IL-7)、インターロイキン15(IL-15)、インターロイキン10(IL-10)、インターロイキン5(IL-5)、ガンマ誘導タンパク質10(IP-10)、インターロイキン8(IL-8)、単球走化性タンパク質1(MCP-1)、胎盤成長因子(PLGF)、C反応性タンパク質(CRP)、可溶性細胞間接着分子1(sICAM-1)、可溶性血管接着分子1(sVCAM-1)、またはそれらの任意の組合せを含む、請求項１〜４のいずれかに記載の組成物。
【請求項６】
（i）患者におけるIL-7の血清レベルが、シクロホスファミドおよびフルダラビンの投与前のIL-7の血清レベルと比較して、投与後に少なくとも2倍、少なくとも3倍、少なくとも4倍、少なくとも5倍、少なくとも10倍、少なくとも15倍、少なくとも20倍、少なくとも25倍、少なくとも30倍、少なくとも35倍、少なくとも40倍、少なくとも45倍、少なくとも50倍、少なくとも60倍、少なくとも70倍、少なくとも80倍、または少なくとも90倍に増加する；並びに／或いは
（ii）患者におけるIL-15の血清レベルが、シクロホスファミドおよびフルダラビンの投与前のIL-15の血清レベルと比較して、投与後に少なくとも5倍、少なくとも10倍、少なくとも15倍、少なくとも20倍、少なくとも25倍、少なくとも30倍、少なくとも35倍、少なくとも40倍、少なくとも45倍、少なくとも50倍、少なくとも60倍、少なくとも70倍、少なくとも80倍、または少なくとも90倍に増加する；並びに／或いは
（iii）患者におけるIL-10の血清レベルが、シクロホスファミドおよびフルダラビンの投与前のIL-10の血清レベルと比較して、投与後に少なくとも2倍、少なくとも3倍、少なくとも4倍、少なくとも5倍、少なくとも6倍、少なくとも7倍、少なくとも8倍、少なくとも9倍、少なくとも10倍、または少なくとも20倍に増加する；並びに／或いは
（iv）患者におけるIL-5の血清レベルが、シクロホスファミドおよびフルダラビンの投与前のIL-5の血清レベルと比較して、投与後に少なくとも2倍、少なくとも3倍、少なくとも4倍、少なくとも5倍、少なくとも6倍、少なくとも7倍、少なくとも8倍、少なくとも9倍、少なくとも10倍、少なくとも15倍、少なくとも20倍、少なくとも30倍、少なくとも40倍、少なくとも50倍、少なくとも60倍、少なくとも70倍、少なくとも80倍、少なくとも90倍、または少なくとも100倍に増加する；並びに／或いは
（v）患者におけるIP-10の血清レベルが、シクロホスファミドおよびフルダラビンの投与前のIP-10の血清レベルと比較して、投与後に少なくとも2倍、少なくとも3倍、少なくとも4倍、少なくとも5倍、少なくとも6倍、少なくとも7倍、少なくとも8倍、少なくとも9倍、少なくとも10倍、少なくとも15倍、少なくとも20倍、または少なくとも30倍に増加する；並びに／或いは
（vi）患者におけるIL-8の血清レベルが、シクロホスファミドおよびフルダラビンの投与前のIL-8の血清レベルと比較して、投与後に少なくとも2倍、少なくとも5倍、少なくとも10倍、少なくとも15倍、少なくとも20倍、少なくとも25倍、少なくとも30倍、少なくとも35倍、少なくとも40倍、少なくとも45倍、少なくとも50倍、少なくとも60倍、少なくとも70倍、少なくとも80倍、少なくとも90倍、または少なくとも100倍に増加する；並びに／或いは
（vii）患者におけるMCP-1の血清レベルが、シクロホスファミドおよびフルダラビンの投与前のMCP-1の血清レベルと比較して、投与後に少なくとも1.5倍、少なくとも2倍、少なくとも3倍、少なくとも4倍、少なくとも5倍、少なくとも6倍、少なくとも7倍、少なくとも8倍、少なくとも9倍、少なくとも10倍、少なくとも15倍、または少なくとも20倍に増加する；並びに／或いは
（viii）患者におけるPLGFの血清レベルが、シクロホスファミドおよびフルダラビンの投与前のPLGFの血清レベルと比較して、投与後に少なくとも1.5倍、少なくとも2倍、少なくとも3倍、少なくとも4倍、少なくとも5倍、少なくとも10倍、少なくとも15倍、少なくとも20倍、少なくとも25倍、少なくとも30倍、少なくとも35倍、少なくとも40倍、少なくとも45倍、少なくとも50倍、少なくとも60倍、少なくとも70倍、少なくとも80倍、少なくとも90倍、または少なくとも100倍に増加する；並びに／或いは
（ix）  患者におけるCRPの血清レベルが、シクロホスファミドおよびフルダラビンの投与前のCRPの血清レベルと比較して、投与後に少なくとも1.5倍、少なくとも2倍、少なくとも3倍、少なくとも4倍、少なくとも5倍、少なくとも約9倍、少なくとも10倍、少なくとも15倍、少なくとも20倍、少なくとも25倍、少なくとも30倍、少なくとも35倍、少なくとも40倍、少なくとも45倍、少なくとも50倍、少なくとも60倍、少なくとも70倍、少なくとも80倍、少なくとも90倍、または少なくとも100倍に増加する；並びに／或いは
（x）患者におけるsICAM-1の血清レベルが、シクロホスファミドおよびフルダラビンの投与前のsICAM-1の血清レベルと比較して、投与後に少なくとも1.5倍、少なくとも2倍、少なくとも3倍、少なくとも4倍、少なくとも5倍、少なくとも6倍、少なくとも7倍、少なくとも8倍、少なくとも9倍、少なくとも10倍、少なくとも15倍、少なくとも20倍、少なくとも25倍、または少なくとも30倍に増加する；並びに／或いは
（xi）患者におけるsVCAM-1の血清レベルが、シクロホスファミドおよびフルダラビンの投与前のsVCAM-1の血清レベルと比較して、投与後に少なくとも1.5倍、少なくとも2倍、少なくとも2.5倍、少なくとも3倍、少なくとも3.5倍、少なくとも4倍、少なくとも4.5倍、または少なくとも5倍に増加する、
請求項５記載の組成物。
【請求項７】
シクロホスファミドの用量が、約500mg/m2/日であり、フルダラビンの用量が、約60mg/m2/日である、請求項1〜６のいずれか一項記載の組成物。
【請求項８】
シクロホスファミドおよびフルダラビンが、少なくとも1日間、少なくとも2日間、少なくとも3日間、少なくとも4日間、少なくとも5日間、少なくとも6日間、または少なくとも7日間毎日投与される、請求項1〜７のいずれか一項記載の組成物。
【請求項９】
シクロホスファミドおよびフルダラビンが、約3日間毎日投与される、請求項1〜8のいずれか一項記載の組成物。
【請求項１０】
シクロホスファミドが、フルダラビンの前、後、または同時に投与される、請求項1〜９のいずれか一項記載の組成物。
【請求項１１】
シクロホスファミドが、フルダラビンの前に投与される、請求項１０記載の組成物。
【請求項１２】
IL-2が患者に投与されることによって更に特徴付けられる、請求項1〜１１のいずれか一項記載の組成物。
【請求項１３】
IL-2の用量が、少なくとも約10,000IU/kg、少なくとも約50,000IU/kg、少なくとも約100,000IU/kg、少なくとも約200,000IU/kg、少なくとも約400,000IU/kg、少なくとも約600,000IU/kg、少なくとも約700,000IU/kg、少なくとも約800,000IU/kg、または少なくとも約1,000,000IU/kgである、請求項１２記載の組成物。
【請求項１４】
IL-15、IL-7、IL-10、IL-5、IP-10、IL-8、MCP-1、PLGF、CRP、sICAM-1、sVCAM-1、またはそれらの任意の組合せが患者に投与されることを更なる特徴とする、請求項1〜１３のいずれか一項記載の組成物。
【請求項１５】
腫瘍浸潤リンパ球(TIL)免疫療法、自己細胞療法、操作自己細胞療法(eACT)、および同種T細胞移植より選択されるT細胞療法が、シクロホスファミドおよびフルダラビンを投与した後に、患者に施されることを更なる特徴とする、請求項1〜１４のいずれか一項記載の組成物。
【請求項１６】
シクロホスファミドおよびフルダラビンを投与した後に、患者に操作CAR T細胞または操作TCR T細胞療法が施されることを更なる特徴とする、請求項1〜１５のいずれか一項記載の組成物。
【請求項１７】
T細胞療法が、患者における腫瘍を治療する、請求項１〜１６のいずれかに記載の組成物。
【請求項１８】
シクロホスファミドおよび/またはフルダラビンの投与が、T細胞療法の実施(第0日)の少なくとも7日、少なくとも6日、少なくとも5日、少なくとも4日、少なくとも3日、少なくとも2日、または少なくとも1日前に始まる、請求項1〜１７のいずれか一項記載の組成物。
【請求項１９】
シクロホスファミド及びフルダラビンの投与が、第0日の約5日前に始まる、請求項１８記載の組成物。
【請求項２０】
シクロホスファミドが、第0日の5日、4日、および3日前に患者に約3日間投与される、請求項1〜１９のいずれか一項記載の組成物。
【請求項２１】
フルダラビンが、第0日の5日、4日、および3日前に約3日間患者に投与される、請求項1〜２０および45〜46のいずれか一項記載の組成物。
【請求項２２】
シクロホスファミドおよびフルダラビンの投与が、シクロホスファミドおよびフルダラビンの投与なしの、または300mg/m2/日のシクロホスファミドおよび30mg/m2/日のフルダラビンの投与後のT細胞療法の抗腫瘍効力と比較して、T細胞療法の改善された抗腫瘍効力を誘導する、請求項１〜２１のいずれか一項記載の組成物。
【請求項２３】
シクロホスファミドおよびフルダラビンならびに/またはT細胞療法を施した後の患者が、増加した血清中濃度の、IL-15、IL-7、IL-10、IL-5、IP-10、IL-8、MCP-1、PLGF、CRP、sICAM-1、sVCAM-1、IL-1、IL-2、IL-3、IL-4、IL-6、IL-9、IL-11、IL-12、IL-13、IL-14、IL-15、IL-16、IL-17、IL-20、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM-CSF)、顆粒球コロニー刺激因子(G-CSF)、血管内皮増殖因子D(VEGF-D)、マクロファージ炎症タンパク質1β(MIP-1β)、白血病抑制因子(LIF)、オンコスタチンM(OSM)、インターフェロン(IFN)アルファ、IFN-ベータ、IFN-ガンマ、腫瘍壊死因子(TNF)アルファ、TNF-ベータ、CD154、リンホトキシン(LT)ベータ、4-1BBリガンド(4-1BBL)、増殖誘導リガンド(APRIL)、CD70、CD153、CD178、グルココルチコイド誘導TNFR関連リガンド(GITRL)、腫瘍壊死因子スーパーファミリーメンバー14(TNFSF14)、OX40L、TNFおよびApoL関連白血球発現リガンド1(TALL-1)、TNF関連アポトーシス誘導リガンド(TRAIL)、ケモカイン(C-Cモチーフ)リガンド(CCL)1、マクロファージ炎症タンパク質1アルファ(MIP-1aまたはCCL3)、CCL5、単球特異的ケモカイン3(MCP3またはCCL7)、単球走化性タンパク質2(MCP-2またはCCL8)、CCL13、胸腺および活性化制御ケモカイン(TARCまたはCCL17)、CCL22、ならびにそれらの任意の組合せからなる群より選択される、サイトカインまたは炎症促進因子を示す、請求項１〜２２のいずれか一項記載の組成物。
【請求項２４】
操作CAR T細胞が、キメラ抗原レセプターを発現する、請求項１５又は１６に記載の組成物。
【請求項２５】
キメラ抗原レセプターが、腫瘍抗原に対する結合分子を含む、請求項２４記載の組成物。
【請求項２６】
結合分子が、抗体またはその抗原結合分子である、請求項２５記載の組成物。
【請求項２７】
結合分子が、scFv、Fab、Fab'、Fv、F(ab')2、およびdAbからなる群より選択される抗原結合分子である、請求項２６記載の組成物。
【請求項２８】
キメラ抗原レセプターが、ヒンジ領域、膜貫通ドメイン、共刺激シグナル伝達領域、及び／又はCD3ゼータシグナル伝達ドメインを含む、請求項２４〜２６のいずれか一項記載の組成物。
【請求項２９】
ヒンジ領域が、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA、IgD、IgE、IgM、CD28、またはCD8アルファのものである、請求項２８記載の組成物。
【請求項３０】
ヒンジ領域が、IgG4のものである、請求項２８又は２９に記載の組成物。
【請求項３１】
膜貫通ドメインが、CD28、CD8アルファ、CD4、またはCD19の膜貫通ドメインである、請求項２８記載の組成物。
【請求項３２】
共刺激シグナル伝達領域が、CD28、OX-40、41BB、CD27、誘導性T細胞共刺激分子(ICOS)、CD3ガンマ、CD3デルタ、CD3イプシロン、CD247、Igアルファ(CD79a)、またはFcガンマレセプターのシグナル伝達領域である、請求項２８記載の組成物。
【請求項３３】
腫瘍抗原が、CD19、CD20、ROR1、CD22、がん胎児性抗原、アルファフェトプロテイン、CA-125、5T4、MUC-1、上皮性腫瘍抗原、前立腺特異抗原、メラノーマ関連抗原、変異型p53、変異型ras、HER2/Neu、葉酸結合タンパク質、HIV-1エンベロープ糖タンパク質gpl20、HIV-1エンベロープ糖タンパク質gp41、GD2、CD123、CD33、CD138、CD23、CD30、CD56、c-Met、メソテリン、GD3、HERV-K、IL-llRアルファ、カッパ鎖、ラムダ鎖、CSPG4、ERBB2、EGFRvIII、VEGFR2、HER2-HER3の組合せ、HER1-HER2の組合せ、およびそれらの任意の組合せからなる群より選択される、請求項２４〜３２のいずれか一項記載の組成物。
【請求項３４】
操作CAR T細胞が、腫瘍のサイズを減少させる、請求項１５〜３３のいずれか一項記載の組成物。
【請求項３５】
操作TCR T細胞が、T細胞レセプターを発現する、請求項１５〜３４のいずれか一項記載の組成物。
【請求項３６】
T細胞レセプターが、腫瘍抗原に対する結合分子を含む、請求項３５記載の組成物。
【請求項３７】
腫瘍抗原が、CD19 CD20、ROR1、CD22、がん胎児性抗原、アルファフェトプロテイン、CA-125、5T4、MUC-1、上皮性腫瘍抗原、前立腺特異抗原、メラノーマ関連抗原、変異型p53、変異型ras、HER2/Neu、葉酸結合タンパク質、HIV-1エンベロープ糖タンパク質gpl20、HIV-1エンベロープ糖タンパク質gp41、GD2、CD123、CD33、CD138、CD23、CD30、CD56、c-Met、メソテリン、GD3、HERV-K、IL-llRアルファ、カッパ鎖、ラムダ鎖、CSPG4、ERBB2、EGFRvIII、VEGFR2、HER2-HER3の組合せ、HER1-HER2の組合せ、およびそれらの任意の組合せからなる群より選択される、請求項３６記載の組成物。
【請求項３８】
T細胞レセプターが、ウイルスがん遺伝子に対する結合分子を含む、請求項３５記載の組成物。
【請求項３９】
T細胞レセプターが、精巣、胎盤、または胎児腫瘍抗原に対する結合分子を含む、請求項３５記載の組成物。
【請求項４０】
T細胞レセプターが、系列特異抗原に対する結合分子を含む、請求項３５記載の組成物。
【請求項４１】
操作TCR T細胞が、腫瘍のサイズを減少させる、請求項１６〜４０のいずれか一項記載の組成物。
【請求項４２】
治療有効量の操作CAR T細胞が、少なくとも約104個、少なくとも約105個、少なくとも約106個、少なくとも約107個、少なくとも約108個、少なくとも約109個、または少なくとも約1010個である、請求項１６〜４１のいずれか一項記載の組成物。
【請求項４３】
治療有効量の操作CAR T細胞が、約2×106個/kg、約3×106個/kg、約4×106個/kg、約5×106個/kg、約6×106個/kg、約7×106個/kg、約8×106個/kg、約9×106個/kg、約1×107個/kg、約2×107個/kg、約3×107個/kg、約4×107個/kg、約5×107個/kg、約6×107個/kg、約7×107個/kg、約8×107個/kg、または約9×107個/kgである、請求項１６〜４１のいずれか一項記載の組成物。
【請求項４４】
腫瘍が、骨がん、膵臓がん、皮膚がん、頭頸部がん、皮膚または眼内悪性メラノーマ、子宮がん、卵巣がん、直腸がん、肛門部がん、胃がん、精巣がん、子宮がん、卵管がん、子宮内膜がん、子宮頸がん、腟がん、外陰がん、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、食道がん、小腸がん、内分泌系がん、甲状腺がん、副甲状腺がん、副腎がん、軟部組織肉腫、尿道がん、陰茎がん、慢性または急性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、小児固形腫瘍、リンパ球性リンパ腫、膀胱がん、腎臓または尿管がん、腎盂がん、中枢神経系(CNS)新生物、原発性CNSリンパ腫、腫瘍の血管新生、脊髄軸腫瘍、脳幹膠腫、下垂体腺腫、カポジ肉腫、類表皮がん、扁平上皮がん、T細胞リンパ腫、アスベストによって誘導されるがんを含む環境誘導がん、および前記がんの組合せに由来する腫瘍より選択される、請求項１７〜４３のいずれか一項記載の組成物。
【請求項４５】
腫瘍抗原がCD19である、請求項３３または３７記載の組成物。
【請求項４６】
腫瘍が、リンパ腫または白血病である、請求項４４記載の組成物。
【請求項４７】
リンパ腫または白血病が、B細胞慢性リンパ球性白血病/小細胞型リンパ腫、B細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫(例えば、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症)、脾性辺縁層リンパ腫、ヘアリーセル白血病、形質細胞性新生物(例えば、形質細胞性骨髄腫(すなわち多発性骨髄腫)、または形質細胞腫)、節外性辺縁帯B細胞リンパ腫(例えば、MALTリンパ腫)、節性辺縁帯B細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、形質転換した濾胞性リンパ腫、原発性皮膚濾胞中心リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞性リンパ腫(DLBCL)、エプスタイン-バーウイルス陽性DLBCL、リンパ腫様肉芽腫症、縦隔原発(胸腺)大細胞型B細胞性リンパ腫、血管内大細胞型B細胞性リンパ腫、ALK+大細胞型B細胞性リンパ腫、形質芽球性リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、HHV8関連多中心性キャッスルマン病に発生する大細胞型B細胞性リンパ腫、バーキットリンパ腫/白血病、T細胞前リンパ球性白血病、T細胞大顆粒リンパ球性白血病、アグレッシブNK細胞白血病、成人T細胞白血病/リンパ腫、節外性NK/T細胞リンパ腫、腸症関連T細胞リンパ腫、肝脾T細胞リンパ腫、芽球性NK細胞リンパ腫、菌状息肉症/セザリー症候群、原発性皮膚未分化大細胞リンパ腫、リンパ腫様丘疹症、末梢性T細胞リンパ腫、血管免疫芽球性T細胞リンパ腫、未分化大細胞リンパ腫、Bリンパ芽球性白血病/リンパ腫、反復性遺伝子異常を伴うBリンパ芽球性白血病/リンパ腫、T細胞リンパ芽球性白血病/リンパ腫、およびホジキンリンパ腫からなる群より選択される、請求項４６記載の組成物。
【請求項４８】
シクロホスファミドを含む、リンパ腫を有する該患者を治療するための組成物であって、
（i）該組成物は、患者に約500mg/m2/日のシクロホスファミドの用量で毎日投与されること、
（ii）フルダラビンが約60mg/m2/日の用量で毎日患者に投与されること、及び
（iii）患者に治療有効量の操作CAR T細胞を投与する前に、シクロホスファミド及びフルダラビンが３日間患者に投与されること、
によって特徴付けられ、
操作CAR T細胞が、キメラ抗原レセプターを発現し、該キメラ抗原レセプターが、CD19に結合し、かつCD28共刺激ドメインおよびCD3-ゼータシグナル伝達領域をさらに含む、
組成物。
【請求項４９】
フルダラビンを含む、リンパ腫を有する患者を治療するための組成物であって、
(i)該組成物は、約60mg/m2/日のフルダラビンの用量で患者に毎日投与されること、
(ii) シクロホスファミドが約500mg/m2/日の用量で毎日患者に投与されること、及び
（iii）患者に治療有効量の操作CAR T細胞を投与する前に、シクロホスファミド及びフルダラビンが３日間患者に投与されること、
によって特徴付けられ、
操作CAR T細胞が、キメラ抗原レセプターを発現し、該キメラ抗原レセプターが、CD19に結合し、かつCD28共刺激ドメインおよびCD3-ゼータシグナル伝達領域をさらに含む、
組成物。
【請求項５０】
シクロホスファミドを含む、リンパ腫を有する該患者を治療するための組成物であって、
（i）該組成物は、患者に約500mg/m2/日のシクロホスファミドの用量で投与されること、
（ii）フルダラビンが約60mg/m2/日の用量で患者に投与されること、及び
（iii）治療有効量の操作CAR T細胞が患者に投与されること、
によって特徴付けられ、
操作CAR T細胞が、キメラ抗原レセプターを発現し、該キメラ抗原レセプターが、CD19に結合し、かつCD28共刺激ドメインおよびCD3-ゼータシグナル伝達領域をさらに含む、
組成物。
【請求項５１】
フルダラビンを含む、リンパ腫を有する患者を処置するための組成物であって、
(i)該組成物は、約60mg/m2/日のフルダラビンの用量で患者に投与されること、
(ii) シクロホスファミドあｇ約500mg/m2/日の用量で患者に投与されること、及び
（iii）治療有効量の操作CAR T細胞が患者に投与されること
によって特徴付けられ、
操作CAR T細胞が、キメラ抗原レセプターを発現し、該キメラ抗原レセプターが、CD19に結合し、かつCD28共刺激ドメインおよびCD3-ゼータシグナル伝達領域をさらに含む、
組成物。
【請求項５２】
治療有効量の操作CAR T細胞をを含む、リンパ腫を有する患者を治療するための組成物であって、該治療有効量の操作CAR T細胞が患者に投与されることによって特徴付けられ、該患者が、約500mg/m2/日のシクロホスファミドおよび約60mg/m2/日のフルダラビンの投与によってコンディショニングされており、該操作CAR T細胞が、キメラ抗原レセプターを発現し、該キメラ抗原レセプターが、CD19に結合し、かつCD28共刺激ドメインおよびCD3-ゼータシグナル伝達領域をさらに含む、組成物。
【請求項５３】
患者に生理食塩水が投与されることによって更に特徴付けられる、請求項1〜５２のいずれか一項記載の組成物。
【請求項５４】
生理食塩水が、シクロホスファミドの投与前、シクロホスファミドの投与後、またはシクロホスファミドの投与前および後の両方に投与される、請求項５３記載の組成物。
【請求項５５】
生理食塩水が、フルダラビンの投与前、フルダラビンの投与後、またはフルダラビンの投与前および後の両方に投与される、請求項５３または５４記載の組成物。
【請求項５６】
メスナ(2-メルカプトエタンスルホン酸ナトリウム)が患者に投与されることによって更に特徴付けられる、請求項1〜５５のいずれか一項記載の組成物。
【請求項５７】
メスナが、シクロホスファミドおよびフルダラビンの投与前、シクロホスファミドおよびフルダラビンの投与後、またはシクロホスファミドおよびフルダラビンの投与前および後の両方に投与される、請求項５６記載の組成物。
【請求項５８】
シクロホスファミドの用量が約200mg/m2/日である、請求項１〜５７のいずれかに記載の組成物。
【請求項５９】
フルダラビンの用量が20mg/m2/日である、請求項1〜５８のいずれか一項記載の組成物。
【請求項６０】
シクロホスファミドを含む、リンパ腫を有する該患者を治療するための組成物であって、
（i）該組成物は、患者に約200mg/m2/日のシクロホスファミドの用量で毎日投与されること、
（ii）フルダラビンが約20mg/m2/日の用量で毎日患者に投与されること、及び
（iii）患者に治療有効量の操作CAR T細胞が投与される前に、シクロホスファミド及びフルダラビンが３日間患者に投与されること、
によって特徴付けられ、
操作CAR T細胞が、キメラ抗原レセプターを発現し、該キメラ抗原レセプターが、CD19に結合し、かつCD28共刺激ドメインおよびCD3-ゼータシグナル伝達領域をさらに含む、
組成物。
【請求項６１】
フルダラビンを含む、リンパ腫を有する患者を治療するための組成物であって、
(i)該組成物は、約20mg/m2/日のフルダラビンの用量で毎日患者に投与されること、
(ii) シクロホスファミドが約200mg/m2/日の用量で患者に毎日投与されること、
（iii）患者に治療有効量の操作CAR T細胞が投与される前に、シクロホスファミド及びフルダラビンが３日間患者に投与されること、
によって特徴付けられ、
操作CAR T細胞が、キメラ抗原レセプターを発現し、該キメラ抗原レセプターが、CD19に結合し、かつCD28共刺激ドメインおよびCD3-ゼータシグナル伝達領域をさらに含む、
組成物。
【請求項６２】
シクロホスファミドの用量が、1000mg/m2/日〜2000mg/m2/日、約1110mg/m2/日、又は約30mg/kg/日である、請求項1〜５７のいずれか一項記載の組成物。
【請求項６３】
フルダラビンの用量が約25mg/m2/日、約30mg/m2/日、約60mg/m2/日である、請求項1〜５７、及び６２のいずれか一項記載の組成物。
【請求項６４】
シクロホスファミドおよびフルダラビンの投与後に、患者が、増加した血清レベルのIL-7、IL-15、IL-10、IL-5、IP-10、IL-8、MCP-1、PLGF、CRP、sICAM-1、sVCAM-1、もしくはそれらの任意の組合せ、または減少した血清レベルのパーフォリンおよび/もしくはMIP-1bを示す、請求項1〜６３のいずれか一項記載の組成物。
【請求項６５】
T細胞療法を必要とする該患者をコンディショニングするための、シクロホスファミドを含む組成物であって、（i）該組成物は、1110mg/m2/日〜2000mg/m2/日のシクロホスファミドの用量で患者に投与されること、及び（ii）フルダラビンが25mg/m2/日の用量で患者に投与されることによって特徴付けられ、シクロホスファミドおよびフルダラビンの投与後に、該患者が、増加した血清レベルのIL-7、IL-15、IL-10、IL-5、IP-10、IL-8、MCP-1、PLGF、CRP、sICAM-1、sVCAM-1、もしくはそれらの任意の組合せまたは減少した血清レベルのパーフォリンおよび/もしくはMIP-1bを示す、組成物。
【請求項６６】
T細胞療法を必要とする該患者をコンディショニングするための、フルダラビンを含む組成物であって、（i）該組成物は、25mg/m2/日のフルダラビンの用量で患者に投与されること、及び（ii）シクロホスファミドが1110mg/m2/日〜2000mg/m2/日の用量で患者に投与されることによって特徴付けられ、シクロホスファミドおよびフルダラビンの投与後に、該患者が、増加した血清レベルのIL-7、IL-15、IL-10、IL-5、IP-10、IL-8、MCP-1、PLGF、CRP、sICAM-1、sVCAM-1、もしくはそれらの任意の組合せまたは減少した血清レベルのパーフォリンおよび/もしくはMIP-1bを示す、組成物。
【請求項６７】
T細胞療法を必要とする患者をコンディショニングするための、シクロホスファミドを含む組成物であって、
（a）（i）該組成物は、1110mg/m2/日のシクロホスファミドの用量で患者に投与されること、及び（ii）フルダラビンが25mg/m2/日の用量で患者に投与されること、によって特徴付けられるか、又は
（ｂ）（i）該組成物は、200mg/m2/日のシクロホスファミドの用量で患者に投与されること、及び（ii）フルダラビンが20mg/m2/日の用量で患者に投与されること、によって特徴付けられる、
組成物。
【請求項６８】
T細胞療法を必要とする患者をコンディショニングするための、フルダラビンを含む組成物であって、
（a）（i）該組成物は、25mg/m2/日のフルダラビンの用量で患者に投与されること、及び（ii）シクロホスファミドが1110mg/m2/日の用量で患者に投与されること、によって特徴付けられるか、又は
（b）（i）該組成物は、20mg/m2/日のフルダラビンの用量で患者に投与されること、及び（ii）シクロホスファミドが200mg/m2/日の用量で患者に投与されること、によって特徴付けられる、
組成物。
【請求項６９】
T細胞療法を必要とする患者をコンディショニングするための、シクロホスファミドを含む組成物であって、
（i）該組成物は、2000mg/m2/日のシクロホスファミドの用量で患者に投与されること、及び（ii）フルダラビンが25mg/m2/日の用量で患者に投与されること、によって特徴付けられ、シクロホスファミドおよびフルダラビンの投与後に、該患者が、増加した血清レベルのIL-7、IL-15、IL-10、IL-5、IP-10、IL-8、MCP-1、PLGF、CRP、sICAM-1、sVCAM-1、もしくはそれらの任意の組合せまたは減少した血清レベルのパーフォリンおよび/もしくはMIP-1bを示す、
組成物。
【請求項７０】
T細胞療法を必要とする患者をコンディショニングするための、フルダラビンを含む組成物であって、
（i）該組成物は、25mg/m2/日のフルダラビンの用量で患者に投与されること、及び（ii）シクロホスファミドが2000mg/m2/日の用量で患者に投与されること、によって特徴付けられ、シクロホスファミドおよびフルダラビンの投与後に、該患者が、増加した血清レベルのIL-7、IL-15、IL-10、IL-5、IP-10、IL-8、MCP-1、PLGF、CRP、sICAM-1、sVCAM-1、もしくはそれらの任意の組合せまたは減少した血清レベルのパーフォリンおよび/もしくはMIP-1bを示す、
組成物。
【請求項７１】
T細胞療法を必要とする該患者をコンディショニングするための、シクロホスファミドを含む組成物であって、
（i）該組成物は30mg/kg/日のシクロホスファミドの用量で患者に投与されること、および
（ii）フルダラビンが25mg/m2/日の用量で患者に投与されること、
によって特徴付けられる、組成物。
【請求項７２】
T細胞療法を必要とする該患者をコンディショニングするための、フルダラビンを含む組成物であって、
（i）該組成物は25mg/m2/日のフルダラビンの用量で患者に投与されること、および
（ii）シクロホスファミドが30mg/kg/日の用量で患者に投与されること、
によって特徴付けられる、組成物。
【請求項７３】
治療有効量の操作CAR T細胞が、約1.0×105個/kg〜約2×108個/kg、約2.0×105個/kg〜約2×108個/kg、約3.0×105個/kg〜約2×108個/kg、約4.0×105個/kg〜約2×108個/kg、約5.0×105個/kg〜約2×108個/kg、約6.0×105個/kg〜約2×108個/kg、約7.0×105個/kg〜約2×108個/kg、約8.0×105個/kg〜約2×108個/kg、約9.0×105個/kg〜約2×108個/kg、約0.5×106個/kg〜約2×108個/kg、約2×106個/kg〜約9×107個/kg、約3×106個/kg〜約9×107個/kg、約4×106個/kg〜約9×107個/kg、約5×106個/kg〜約9×107個/kg、約6×106個/kg〜約9×107個/kg、約7×106個/kg〜約9×107個/kg、約8×106個/kg〜約9×107個/kg、約9×106個/kg〜約9×107個/kg、約1×107個/kg〜約9×107個/kg、約2×107個/kg〜約9×107個/kg、約3×107個/kg〜約9×107個/kg、約4×107個/kg〜約9×107個/kg、約5×107個/kg〜約9×107個/kg、約6×107個/kg〜約9×107個/kg、約7×107個/kg〜約9×107個/kg、約8×107個/kg〜約9×107個/kg、約2×106個/kg〜約8×107個/kg、約2×106個/kg〜約7×107個/kg、約2×106個/kg〜約6×107個/kg、約2×106個/kg〜約5×107個/kg、約2×106個/kg〜約4×107個/kg、約2×106個/kg〜約3×107個/kg、約2×106個/kg〜約2×107個/kg、約2×106個/kg〜約1×107個/kg、約2×106個/kg〜約9×106個/kg、約2×106個/kg〜約8×106個/kg、約2×106個/kg〜約7×106個/kg、約2×106個/kg〜約6×106個/kg、約2×106個/kg〜約5×106個/kg、約2×106個/kg〜約4×106個/kg、約2×106個/kg〜約3×106個/kg、約3×106個/kg〜約8×107個/kg、約4×106個/kg〜約7×107個/kg、約5×106個/kg〜約6×107個/kg、約6×106個/kg〜約5×107個/kg、約7×106個/kg〜約4×107個/kg、約8×106個/kg〜約3×107個/kg、または約9×106個/kg〜約2×107個/kgの細胞である、請求項１６〜３４のいずれか一項記載の組成物。
【請求項７４】
治療有効量の操作CAR T細胞が、約0.8×106個/kgの細胞〜約1.2×106個/kgのT細胞である、請求項１６〜３４のいずれか一項記載の組成物。
【請求項７５】
腫瘍を有する患者を治療するためのシクロホスファミドを含む組成物であり、(i)該組成物は、約500mg/m2/日〜約600mg/m2/日のシクロホスファミドの用量で毎日３日間患者に投与されること、(ii) フルダラビンが約30mg/m2/日の用量で該患者に投与されること、及び(iii) 約1×106個/kg〜約5×106個/kgの治療有効量の操作CAR T細胞が患者に投与されること、によって特徴付けられる、組成物。
【請求項７６】
腫瘍を有する患者を治療するためのフルダラビンを含む組成物であり、(i) シクロホスファミドが約500mg/m2/日〜約600mg/m2/日の用量で毎日３日間患者に投与されること、(ii)該組成物は、約30mg/m2/日のフルダラビンの用量で該患者に投与されること、及び(iii) 約1×106個/kg〜約5×106個/kgの治療有効量の操作CAR T細胞が患者に投与されること、によって特徴付けられる、組成物。
【請求項７７】
操作CAR T細胞の治療有効量が約1×106個/kg〜約25×106個/kgである、請求項７５又は７６に記載の組成物。
【請求項７８】
T細胞療法を必要とする患者をコンディショニングするためのシクロホスファミドを含む組成物であり、(i)該組成物は、約500mg/m2/日〜約600mg/m2/日のシクロホスファミドの用量で毎日３日間患者に投与されること、(ii) フルダラビンが約30mg/m2/日の用量で該患者に投与されること、及び(iii) 治療有効量の操作CAR T細胞が患者に投与されること、によって特徴付けられる、組成物。
【請求項７９】
T細胞療法を必要とする患者をコンディショニングするためのフルダラビンを含む組成物であり、(i) シクロホスファミドが約500mg/m2/日〜約600mg/m2/日の用量で毎日３日間患者に投与されること、(ii)該組成物は、約30mg/m2/日のフルダラビンの用量で該患者に投与されること、及び(iii)治療有効量の操作CAR T細胞が患者に投与されること、によって特徴付けられる、組成物。
【請求項８０】
腫瘍が非ホジキンリンパ腫を含む、請求項７５又は７６に記載の組成物。
【請求項８１】
フルダラビンが２日間〜５日間毎日投与される、請求項７５又は７９に記載の組成物。
【請求項８２】
フルダラビンが毎日３日間投与される、請求項８１に記載の組成物。
【請求項８３】
患者が、びまん性大細胞型B細胞性リンパ腫(DLBCL)、原発性縦隔大細胞型B 細胞リンパ腫(PMBCL)、又は濾胞性リンパ腫(FL)を有する、請求項７８又は７９に記載の組成物。
【請求項８４】
シクロホスファミド及び／又はフルダラビンの投与がT細胞療法の実施（第０日）の少なくとも約５日前に始まる、請求項７８又は７９に記載の組成物。
【請求項８５】
操作CAR T細胞が、腫瘍抗原に結合可能なscFv抗体を含むキメラ抗原レセプターを発現する、請求項７５又は７６に記載の組成物。
【請求項８６】
患者が白血病を有する、請求項７８又は７９に記載の組成物。
【請求項８７】
腫瘍抗原がCD19である、請求項７５又は７６に記載の組成物。
【請求項８８】
シクロホスファミド及びフルダラビンの投与前の血清レベルと比較して、シクロホスファミド及びフルダラビンの投与後に、患者が、インターロイキン7(IL-7)、インターロイキン15(IL-15)、インターロイキン10(IL-10)、インターロイキン5(IL-5)、ガンマ誘導タンパク質10(IP-10)、インターロイキン8(IL-8)、単球走化性タンパク質1(MCP-1)、胎盤成長因子(PLGF)、C反応性タンパク質(CRP)、可溶性細胞間接着分子1(sICAM-1)、可溶性血管接着分子1(sVCAM-1)、及びこれらの任意の組合せから選択される恒常性サイトカインの上昇した血清濃度を示す、請求項７５又は７６に記載の組成物。
【請求項８９】
恒常性サイトカインが、IL-10、IL-5、IP-10、MCP-1、PLGF、CRP、sICAM-1、及びこれらの任意の組み合わせから選択される、請求項８８に記載の組成物。
【請求項９０】
患者が、シクロホスファミド及びフルダラビンを用いた再治療に更に供される、請求項７５及び７６に記載の組成物。
【請求項９１】
フルダラビンが２日間毎日投与される請求項７５又は７６に記載の組成物。
【請求項９２】
フルダラビンが３日間毎日投与される、請求項７５及び７６に記載の組成物。
【請求項９３】
シクロホスファミド及びフルダラビンが同じ日に毎日投与される、請求項７５又は７６に記載の組成物。
【請求項９４】
シクロホスファミドがフルダラビンの投与の少なくとも約１日前に投与される、請求項７５又は７６に記載の組成物。
【請求項９５】
フルダラビンがシクロホスファミドの投与の少なくとも約１日前に投与される、請求項７６又は７７に記載の組成物。
【請求項９６】
治療有効量のT細胞が、約2×106個/kgの操作CAR T細胞である、請求項７５又は７６に記載の組成物。
【請求項９７】
治療有効量のT細胞が、約1×106個/kg又は約2×106個/kgの操作CAR T細胞である、請求項７８又は７９に記載の組成物。
【請求項９８】
シクロホスファミドの用量が約500mg/m2/日である、請求項７５又は７６に記載の組成物。
【請求項９９】
シクロホスファミドの用量が約550mg/m2/日である、請求項７５又は７６に記載の組成物。
【請求項１００】
腫瘍を有する患者を治療するためのシクロホスファミドを含む組成物であり、(i)該組成物は、約500mg/m2/日のシクロホスファミドの用量で毎日３日間患者に投与されること、(ii) フルダラビンが約30mg/m2/日の用量で該患者に投与されること、及び(iii)治療有効量の操作CAR T細胞が患者に投与されること、によって特徴付けられる、組成物。
【請求項１０１】
腫瘍を有する患者を治療するためのフルダラビンを含む組成物であり、(i) シクロホスファミドが約500mg/m2/日の用量で毎日３日間患者に投与されること、(ii)該組成物は、約30mg/m2/日のフルダラビンの用量で該患者に投与されること、及び(iii)治療有効量の操作CAR T細胞が患者に投与されること、によって特徴付けられる、組成物。
【請求項１０２】
シクロホスファミド及びフルダラビンが同じ日に毎日投与される、請求項１００又は１０１に記載の組成物。
【請求項１０３】
治療有効量の操作T細胞が、約1×106個/kg又は約2×106個/kgの操作CAR T細胞である、請求項１００又は１０１に記載の組成物。
【請求項１０４】
腫瘍を有する患者を治療するためのシクロホスファミドを含む組成物であり、(i)該組成物は、約600mg/m2/日のシクロホスファミドの用量で毎日３日間患者に投与されること、(ii) フルダラビンが約30mg/m2/日の用量で毎日３日間該患者に投与されること、及び(iii)治療有効量の操作CAR T細胞が患者に投与されること、によって特徴付けられる、組成物。
【請求項１０５】
腫瘍を有する患者を治療するためのフルダラビンを含む組成物であり、(i) シクロホスファミドが約600mg/m2/日の用量で毎日３日間患者に投与されること、(ii)該組成物は、約30mg/m2/日のフルダラビンの用量で毎日３日間該患者に投与されること、及び(iii)治療有効量の操作CAR T細胞が患者に投与されること、によって特徴付けられる、組成物。
【請求項１０６】
T細胞がCAR T細胞である、請求項１０４及び１０５に記載の組成物。
【請求項１０７】
治療有効量の操作T細胞が、約1×106個/kg又は約2×106個/kgの操作CAR T細胞である、請求項１０４又は１０５に記載の組成物。