【手続補正書】
【提出日】令和1年10月3日(2019.10.3)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療応答予測因子を作成するための方法であって、
遺伝子分析機を使用して、遺伝子情報を作成するステップ；
疾患を有する複数の個体それぞれについての、（１）第１の時点で作成された個体由来の遺伝子情報、および（２）第２の、後の時点で判定された１つまたは複数の治療介入への前記個体の処置応答を含む訓練用データセットをコンピュータメモリに受け取るステップ；および
前記データセットを使用して機械学習アルゴリズムを履行して、少なくとも１つのコンピュータ履行分類アルゴリズムを作成するステップであって、前記分類アルゴリズムが対象由来の遺伝子情報に基づいて、前記対象の治療応答を予測する、ステップ
を含む、方法。
【請求項２】
前記機械学習アルゴリズムが、サポートベクターマシン、ランダムフォレスト、最近隣分析、線形回帰、二分決定木、判別分析、ロジスティック分類指標およびクラスター分析から選択される教師ありまたは教師なし学習アルゴリズムからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
２回またはそれより多くの時点での検査に基づいて腫瘍発達の方向性を予測するために、前記分類アルゴリズムを使用するステップを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
作成された予測が、遠隔転移発達の確率を決定するステップを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記訓練用データセットが、がんのステージ、外科的手技の種類、年齢、腫瘍のグレード、腫瘍浸潤の深度、術後合併症の発生および血管侵入の存在からなる群から選択される臨床データをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記遺伝子情報が、がん細胞のゲノム構成を定義する変数を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記遺伝子情報が、単一の播種性がん細胞のゲノム構成を定義する変数を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記訓練用データセットを前処理するステップを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記訓練用データセットを前処理するステップが、提供されたデータをクラス条件付き確率に変換するステップを含む、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記遺伝子情報が、前記個体由来の無細胞ＤＮＡ中の１つまたは複数の遺伝子座からの配列または存在量データを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記処置応答が、第２の、後の時点で作成された前記個体由来の遺伝子情報を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
疾患状態が、がんであり、前記遺伝子分析機が、ＤＮＡ配列決定装置である、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
遺伝子分析機を使用して、対象についての遺伝子情報を作成するステップ；
前記遺伝子情報を含む検査データセットをコンピュータメモリに受け取るステップ；および
コンピュータ履行分類アルゴリズムを履行するステップであって、前記分類アルゴリズムが、前記遺伝子情報に基づいて、治療介入への前記対象の治療応答を予測する、ステップ
を含む方法。
【請求項１４】
腫瘍の発達を予測するために、前記分類アルゴリズムを使用するステップを含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
遠隔転移の発達を予測するために、前記分類アルゴリズムをするステップを含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
前記訓練用データセットが、がんのステージ、外科的手技の種類、年齢、腫瘍のグレード、腫瘍浸潤の深度、術後合併症の発生および血管侵入の存在からなる群から選択される変数をさらに含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１７】
前記遺伝子情報が、がん細胞のゲノム構成を定義する変数を含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１８】
前記遺伝子情報が、単一の播種性がん細胞のゲノム構成を定義する変数を含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１９】
前記検査データセットを前処理するステップを含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項２０】
前記検査データセットを前処理するステップが、提供されたデータをクラス条件付き確率に変換するステップを含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
２０個またはそれより少ない変数が選択される、請求項１７に記載の方法。
【請求項２２】
１０個またはそれより少ない変数が選択される、請求項１７に記載の方法。
【請求項２３】
前記分類アルゴリズムが、人工神経ネットワークを用いる、請求項１３に記載の方法。
【請求項２４】
前記人工神経ネットワークが、ベイジアンフレームワークを使用して訓練される、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
遺伝子情報の適合を対象の疾患状態の指標とする方法であって、前記方法は、
２回またはそれより多くの時点での対象の遺伝子情報についてのデータを遺伝子分析機から受け取るステップ；
前記２回またはそれより多くの時点からの前記情報を使用して、前記対象の遺伝子情報の特徴付けにおいて調整された検査結果を作成するステップ；
遺伝子情報に適合している対象を集団から特定するステップ；および
遺伝子情報に適合している対象の過去の処置を、前記対象への処置の勧告の指標とするステップ
を含む、方法。
【請求項２６】
最新の配列リードを過去の配列リードと比較するステップおよびそれにより診断の確度指標を更新するステップを含む、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
最新の配列リードについての信頼区間を作成するステップを含む、請求項２５に記載の方法。
【請求項２８】
前記信頼区間を１つまたは複数の過去の信頼区間と比較するステップおよび重複する信頼区間に基づいて疾患進行を判定するステップを含む、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
第１の時点からの情報が第２の時点からの情報を確認する場合に、後続のまたは以前の特徴付けにおいて診断の確度指標を増加させるステップを含む、請求項２５に記載の方法。
【請求項３０】
特徴付けが、前記対象由来の試料中のＤＮＡからの配列リードの収集物で検出される１つまたは複数の遺伝子変種の出現頻度を決定するステップを含み、調整された検査結果を作成するステップが、遺伝子情報に適合している前記対象につき２回またはそれより多くの時点での前記１つまたは複数の遺伝子変種の出現頻度を比較するステップを含む、請求項２５に記載の方法。
【請求項３１】
特徴付けが、適合している対象由来の試料中のＤＮＡからの配列リードの収集物から検出される１つまたは複数の遺伝子座でのコピー数多型の量を決定するステップを含み、調整された検査結果を作成するステップが、前記２回またはそれより多くの時点での量を比較するステップを含む、請求項２５に記載の方法。
【請求項３２】
特徴付けが、前記対象の遺伝子情報を健康または疾患の指標とするステップを含む、請求項２５に記載の方法。
【請求項３３】
遺伝子情報が、疾患関連またはがん関連遺伝子変種を含むゲノムの一部分由来の配列データを含む、請求項２５に記載の方法。
【請求項３４】
２回またはそれより多くの時点での前記対象由来の試料におけるポリヌクレオチドのリード深度を増大させることによって、遺伝子変種を検出する感度を上昇させるステップを含む、請求項２５に記載の方法。
【請求項３５】
特徴付けが、前記対象の遺伝子情報を、前記対象由来の試料中の疾患ポリヌクレオチドの存在の指標とするステップを含み、同じ遺伝子変種が複数の試料採取例または時点のノイズ範囲に検出される場合に、調整が、陰性または不確定から陽性に疾患ポリヌクレオチドの存在を調整するステップを含む、請求項２５に記載の方法。
【請求項３６】
特徴付けが、前記対象の遺伝子情報を、前記対象由来の試料中の疾患ポリヌクレオチドの存在の指標とするステップを含み、同じ遺伝子変種がより早い時点でノイズ範囲内に、および後の時点でノイズ範囲を超えて検出される場合に、調整が、より早い時点からの特徴付けにおいて陰性または不確定から陽性に疾患ポリヌクレオチドの存在を調整するステップを含む、請求項２５に記載の方法。
【請求項３７】
ａ）対象由来の複数の核酸試料を提供するステップであって、前記試料が連続した時点で収集される、ステップ；
ｂ）前記試料由来のポリヌクレオチドを配列決定するステップ；
ｃ）各試料中の前記ポリヌクレオチド内の複数の体細胞変異体それぞれの定量測定を決定するステップ；
ｄ）前記連続した時点の少なくとも１つでゼロではない量で存在するような体細胞変異について連続した時点のそれぞれにおける体細胞変異体の相対量をグラフに表すステップ；および
ｅ）遺伝子的に類似している対象の群由来の変異体を関連付け、前記遺伝子的に類似している対象についての過去の処置データに基づいて処置勧告を作成するステップ
を含む方法。
【請求項３８】
過去の処置データを遺伝子分析機によって作成されたデータからがん処置を勧告するための指標とする方法であって、前記方法は、
がんを患っている人の集団から遺伝子プロファイルが適合している１人または複数人の対象を特定するステップおよび適合している対象由来の過去の前記処置データを検索するステップ；
前記適合している対象の前病歴を、最良の処置選択肢を特定するための指標とするステップ；
紙のまたは電子的な患者検査レポートに勧告を与えるステップ
を含む、方法。
【請求項３９】
疾患負担を推測するために体液に基づく検査で検出されたゲノム変化の大きさの組合せを使用するステップを含む、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
前記疾患負担を推測するために、検出された変異の対立遺伝子割合、対立遺伝子の不均衡、または遺伝子特異的適用範囲を使用するステップを含む、請求項３８に記載の方法。
【請求項４１】
全体のスタック高さが個体における全体の疾患負担または疾患負担スコアを表している、請求項３８に記載の方法。
【請求項４２】
各ゲノム変化を表すために異なる色が使用される、請求項３８に記載の方法。
【請求項４３】
検出された変化のサブセットだけがプロットされる、請求項３８に記載の方法。
【請求項４４】
サブセットが、ドライバーの変化である可能性、または処置への応答の増大もしくは低減との関連に基づいて選択される、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
ゲノム検査についての検査レポートを作成するステップを含む、請求項３８に記載の方法。
【請求項４６】
非線形スケールが、それぞれの代表的なゲノム変化の高さまたは幅を表すために使用される、請求項３８に記載の方法。
【請求項４７】
以前の検査の点のプロットが、前記レポートに表される、請求項３８に記載の方法。
【請求項４８】
各検査結果の変化率または定量精度を疾患の進行または寛解を推定するための指標とするステップを含む、請求項３８に記載の方法。
【請求項４９】
介入検査点の間での治療介入を表示するステップを含む、請求項３８に記載の方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２４】
一態様では本開示は、遺伝子分析機によって作成されたデータからがん処置を勧告するための方法であって、がんを患っている人の集団から遺伝子プロファイルが適合している１人または複数人の対象を特定するステップおよび適合している対象由来の過去の処置データを検索するステップ；および適合している対象の前病歴に基づき、最良の処置選択肢を特定するステップ；紙のまたは電子的な患者検査レポートに勧告を与えるステップを含む、方法を提供する。一部の実施形態では方法は、疾患負担を推測するために体液に基づく検査で検出されたゲノム変化の大きさの組合せを使用するステップを含む。一部の実施形態では方法は、疾患負担を推測するために、検出された変異の対立遺伝子割合、対立遺伝子の不均衡、または遺伝子特異的適用範囲を使用するステップを含む。一部の実施形態では全体のスタック高は、個体における全体の疾患負担または疾患負担スコアを表している。一部の実施形態では各ゲノム変化を表すために異なる色が使用される。一部の実施形態では、検出された変化のサブセットだけがプロットされる。一部の実施形態ではサブセットは、ドライバーの変化である可能性、または処置への応答の増大もしくは低減との関連に基づいて選択される。一部の実施形態では方法は、ゲノム検査についての検査レポートを作成するステップを含む。一部の実施形態では非線形スケールは、それぞれの代表的なゲノム変化の高さまたは幅を表すために使用される。一部の実施形態では、以前の検査の点のプロットがレポートに表される。一部の実施形態では方法は、各検査結果の変化率および／または定量精度に基づいて疾患の進行または寛解を推定するステップを含む。一部の実施形態では方法は、介入検査点の間での治療介入を表示するステップを含む。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
（項目１）
治療応答予測因子を作成するための方法であって、
遺伝子分析機を使用して、遺伝子情報を作成するステップ；
疾患を有する複数の個体それぞれについての、（１）第１の時点で作成された個体由来の遺伝子情報、および（２）第２の、後の時点で判定された１つまたは複数の治療介入への前記個体の処置応答を含む訓練用データセットをコンピュータメモリに受け取るステップ；および
前記データセットを使用して機械学習アルゴリズムを履行して、少なくとも１つのコンピュータ履行分類アルゴリズムを作成するステップであって、前記分類アルゴリズムが対象由来の遺伝子情報に基づいて、前記対象の治療応答を予測する、ステップ
を含む、方法。
（項目２）
前記機械学習アルゴリズムが、サポートベクターマシン、ランダムフォレスト、最近隣分析、線形回帰、二分決定木、判別分析、ロジスティック分類指標およびクラスター分析から選択される教師ありまたは教師なし学習アルゴリズムからなる群から選択される、項目１に記載の方法。
（項目３）
２回またはそれより多くの時点での検査に基づいて腫瘍発達の方向性を予測するステップを含む、項目１に記載の方法。
（項目４）
作成された予測が、遠隔転移発達の確率を決定するステップを含む、項目１に記載の方法。
（項目５）
前記訓練用データセットが、がんのステージ、外科的手技の種類、年齢、腫瘍のグレード、腫瘍浸潤の深度、術後合併症の発生および血管侵入の存在からなる群から選択される臨床データをさらに含む、項目１に記載の方法。
（項目６）
前記遺伝子情報が、がん細胞のゲノム構成を定義する変数を含む、項目１に記載の方法。
（項目７）
前記遺伝子情報が、単一の播種性がん細胞のゲノム構成を定義する変数を含む、項目１に記載の方法。
（項目８）
前記訓練用データセットを前処理するステップを含む、項目１に記載の方法。
（項目９）
前記訓練用データセットを前処理するステップが、提供されたデータをクラス条件付き確率に変換するステップを含む、項目８に記載の方法。
（項目１０）
前記遺伝子情報が、前記個体由来の無細胞ＤＮＡ中の１つまたは複数の遺伝子座からの配列または存在量データを含む、項目１に記載の方法。
（項目１１）
前記処置応答が、第２の、後の時点で作成された前記個体由来の遺伝子情報を含む、項目１に記載の方法。
（項目１２）
疾患状態が、がんであり、前記遺伝子分析機が、ＤＮＡ配列決定装置である、項目１に記載の方法。
（項目１３）
遺伝子分析機を使用して、対象についての遺伝子情報を作成するステップ；
前記遺伝子情報を含む検査データセットをコンピュータメモリに受け取るステップ；および
コンピュータ履行分類アルゴリズムを履行するステップであって、前記分類アルゴリズムが、前記遺伝子情報に基づいて、治療介入への前記対象の治療応答を予測する、ステップ
を含む方法。
（項目１４）
腫瘍の発達を予測するステップを含む、項目１３に記載の方法。
（項目１５）
遠隔転移の発達を予測するステップを含む、項目１３に記載の方法。
（項目１６）
前記訓練用データセットが、がんのステージ、外科的手技の種類、年齢、腫瘍のグレード、腫瘍浸潤の深度、術後合併症の発生および血管侵入の存在からなる群から選択される変数をさらに含む、項目１３に記載の方法。
（項目１７）
前記遺伝子情報が、がん細胞のゲノム構成を定義する変数を含む、項目１３に記載の方法。
（項目１８）
前記遺伝子情報が、単一の播種性がん細胞のゲノム構成を定義する変数を含む、項目１３に記載の方法。
（項目１９）
前記検査データセットを前処理するステップを含む、項目１３に記載の方法。
（項目２０）
前記検査データセットを前処理するステップが、提供されたデータをクラス条件付き確率に変換するステップを含む、項目１９に記載の方法。
（項目２１）
２０個またはそれより少ない変数が選択される、項目１３に記載の方法。
（項目２２）
１０個またはそれより少ない変数が選択される、項目１３に記載の方法。
（項目２３）
前記分類アルゴリズムが、人工神経ネットワークを用いる、項目１３に記載の方法。
（項目２４）
前記人工神経ネットワークが、ベイジアンフレームワークを使用して訓練される、項目２３に記載の方法。
（項目２５）
対象の疾患状態を分析するための方法であって、
２回またはそれより多くの時点での対象の遺伝子情報についてのデータを遺伝子分析機から受け取るステップ；
前記２回またはそれより多くの時点からの前記情報を使用して、前記対象の遺伝子情報の特徴付けにおいて調整された検査結果を作成するステップ；
遺伝子情報に適合している対象を集団から特定するステップ；および
遺伝子情報に適合している対象の過去の処置に基づいて処置を勧告するステップ
を含む、方法。
（項目２６）
最新の配列リードを過去の配列リードと比較するステップおよびそれにより診断の確度指標を更新するステップを含む、項目２５に記載の方法。
（項目２７）
最新の配列リードについての信頼区間を作成するステップを含む、項目２５に記載の方法。
（項目２８）
前記信頼区間を１つまたは複数の過去の信頼区間と比較するステップおよび重複する信頼区間に基づいて疾患進行を判定するステップを含む、項目２５に記載の方法。
（項目２９）
第１の時点からの情報が第２の時点からの情報を確認する場合に、後続のまたは以前の特徴付けにおいて診断の確度指標を増加させるステップを含む、項目２５に記載の方法。
（項目３０）
特徴付けが、前記対象由来の試料中のＤＮＡからの配列リードの収集物で検出される１つまたは複数の遺伝子変種の出現頻度を決定するステップを含み、調整された検査結果を作成するステップが、遺伝子情報に適合している前記対象につき２回またはそれより多くの時点での前記１つまたは複数の遺伝子変種の出現頻度を比較するステップを含む、項目２５に記載の方法。
（項目３１）
特徴付けが、適合している対象由来の試料中のＤＮＡからの配列リードの収集物から検出される１つまたは複数の遺伝子座でのコピー数多型の量を決定するステップを含み、調整された検査結果を作成するステップが、前記２回またはそれより多くの時点での量を比較するステップを含む、項目２５に記載の方法。
（項目３２）
特徴付けが、健康または疾患の診断を行うステップを含む、項目２５に記載の方法。
（項目３３）
遺伝子情報が、疾患関連またはがん関連遺伝子変種を含むゲノムの一部分由来の配列データを含む、項目２５に記載の方法。
（項目３４）
２回またはそれより多くの時点での前記対象由来の試料におけるポリヌクレオチドのリード深度を増大させることによって、遺伝子変種を検出する感度を上昇させるステップを含む、項目２５に記載の方法。
（項目３５）
特徴付けが、前記対象由来の試料中の疾患ポリヌクレオチドの存在の診断を行うステップを含み、同じ遺伝子変種が複数の試料採取例または時点のノイズ範囲に検出される場合に、調整が、陰性または不確定から陽性に診断を調整するステップを含む、項目２５に記載の方法。
（項目３６）
特徴付けが、前記対象由来の試料中の疾患ポリヌクレオチドの存在の診断を行うステップを含み、同じ遺伝子変種がより早い時点でノイズ範囲内に、および後の時点でノイズ範囲を超えて検出される場合に、調整が、より早い時点からの特徴付けにおいて陰性または不確定から陽性に診断を調整するステップを含む、項目２５に記載の方法。
（項目３７）
ａ）対象由来の複数の核酸試料を提供するステップであって、前記試料が連続した時点で収集される、ステップ；
ｂ）前記試料由来のポリヌクレオチドを配列決定するステップ；
ｃ）各試料中の前記ポリヌクレオチド内の複数の体細胞変異体それぞれの定量測定を決定するステップ；
ｄ）前記連続した時点の少なくとも１つでゼロではない量で存在するような体細胞変異について連続した時点のそれぞれにおける体細胞変異体の相対量をグラフに表すステップ；および
ｅ）遺伝子的に類似している対象の群由来の変異体を関連付け、前記遺伝子的に類似している対象についての過去の処置データに基づいて処置勧告を作成するステップ
を含む方法。
（項目３８）
遺伝子分析機によって作成されたデータからがん処置を勧告するための方法であって、
がんを患っている人の集団から遺伝子プロファイルが適合している１人または複数人の対象を特定するステップおよび適合している対象由来の過去の処置データを検索するステップ；および
前記適合している対象の前病歴に基づき、最良の処置選択肢を特定するステップ；
紙のまたは電子的な患者検査レポートに勧告を与えるステップ
を含む、方法。
（項目３９）
疾患負担を推測するために体液に基づく検査で検出されたゲノム変化の大きさの組合せを使用するステップを含む、項目３８に記載の方法。
（項目４０）
前記疾患負担を推測するために、検出された変異の対立遺伝子割合、対立遺伝子の不均衡、または遺伝子特異的適用範囲を使用するステップを含む、項目３８に記載の方法。
（項目４１）
全体のスタック高さが個体における全体の疾患負担または疾患負担スコアを表している、項目３８に記載の方法。
（項目４２）
各ゲノム変化を表すために異なる色が使用される、項目３８に記載の方法。
（項目４３）
検出された変化のサブセットだけがプロットされる、項目３８に記載の方法。
（項目４４）
サブセットが、ドライバーの変化である可能性、または処置への応答の増大もしくは低減との関連に基づいて選択される、項目４３に記載の方法。
（項目４５）
ゲノム検査についての検査レポートを作成するステップを含む、項目３８に記載の方法。
（項目４６）
非線形スケールが、それぞれの代表的なゲノム変化の高さまたは幅を表すために使用される、項目３８に記載の方法。
（項目４７）
以前の検査の点のプロットが、前記レポートに表される、項目３８に記載の方法。
（項目４８）
各検査結果の変化率または定量精度に基づいて疾患の進行または寛解を推定するステップを含む、項目３８に記載の方法。
（項目４９）
介入検査点の間での治療介入を表示するステップを含む、項目３８に記載の方法。