(57)【要約】本発明は、涙液分泌を促進させるためのヘテロ環式スピロ化合物およびその塩の治療有効濃度の保持が可能で、かつ、縮瞳等の副作用が少ない眼科用経皮吸収型製剤を提供する。具体的には、本発明は、一般式（Ｉ）2007013661.tif 000026［式中、各記号については明細書中の記載と同様の意味を表す］で表されるヘテロ環式スピロ化合物または製薬学的に許容されるその塩を有効成分として含有する、眼科用経皮吸収型製剤を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
2007013661.tif 000014
［式中、Ａ環は、窒素原子が低級アルキル基、低級アルカノイル基、または低級アルコキシカルボニル基で置換されていてもよいピペリジン環を示し、但し、当該ピペリジン環の窒素原子と、スピロ結合していない任意の炭素原子とが低級アルキレン基を介して架橋を形成していてもよく、
Ｘは酸素原子またはイオウ原子を示し、
Ｙはカルボニル基、チオカルボニル基、式
2007013661.tif 000015
で示される基、式
2007013661.tif 000016
で示される基、または式
2007013661.tif 000017
で示される基を示し、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、同一または異なって、水素原子、または低級アルキル基を示し、
Ｒ４は水素原子、低級アルキル基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、または低級アルカノイル基を示し、
Ｒ５はハロゲン原子、水酸基、メルカプト基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルカノイルオキシ基、または低級アルカノイルチオ基を示し、
Ｒ６およびＲ７は同一または異なって、水素原子または低級アルキル基を示し、
Ｚ１およびＺ２は同一または異なって、酸素原子またはイオウ原子を示し、
Ａｌｋは低級アルキレン基を示す。］
で表されるヘテロ環式スピロ化合物または製薬学的に許容されるその塩を有効成分として含有する、眼科用経皮吸収型製剤。
【請求項２】
眼瞼皮膚表面に投与することを特徴とする、請求項１に記載の眼科用経皮吸収型製剤。
【請求項３】
涙液分泌を促進させることを特徴とする、請求項１または２に記載の眼科用経皮吸収型製剤。
【請求項４】
一般式（Ｉ）において、Ａ環が、その窒素原子が低級アルキル基で置換されたピペリジン環であり、Ｘが酸素原子、Ｙがカルボニル基またはビニリデン基、Ｒ１が低級アルキル基、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が水素原子である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の眼科用経皮吸収型製剤。
【請求項５】
有効成分が（−）−（Ｓ）−２，８−ジメチル−３−メチレン−１−オキサ−８−アザスピロ［４，５］デカン  Ｌ−酒石酸塩１水和物である請求項１〜３のいずれか１項に記載の眼科用経皮吸収型製剤。
【請求項６】
前記有効成分の配合量が０．１〜４０重量％である請求項１〜５のいずれか１項に記載の眼科用経皮吸収型製剤。
【請求項７】
さらに吸収促進剤を含有する請求項１〜６のいずれか１項に記載の眼科用経皮吸収型製剤。
【請求項８】
吸収促進剤の配合量が１〜６０重量％である請求項７に記載の眼科用経皮吸収型製剤。
【請求項９】
吸収促進剤がミリスチン酸イソプロピルである請求項７または８に記載の眼科用経皮吸収型製剤。
【請求項１０】
貼付剤である請求項１〜９のいずれか１項に記載の眼科用経皮吸収型製剤。
【請求項１１】
軟膏剤である請求項１〜９のいずれか１項に記載の眼科用経皮吸収型製剤。
【請求項１２】
ゲル剤である請求項１〜９のいずれか１項に記載の眼科用経皮吸収型製剤。
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれか１項に記載の眼科用経皮吸収型製剤、並びに該製剤の涙液分泌促進への使用に関する説明および該製剤が点眼用製剤より縮瞳が少ないことを記載した記載物を含む商業的パッケージ。
【請求項１４】
一般式（Ｉ）
2007013661.tif 000018
［式中、Ａ環は、窒素原子が低級アルキル基、低級アルカノイル基、または低級アルコキシカルボニル基で置換されていてもよいピペリジン環を示し、但し、当該ピペリジン環の窒素原子と、スピロ結合していない任意の炭素原子とが低級アルキレン基を介して架橋を形成していてもよく、
Ｘは酸素原子またはイオウ原子を示し、
Ｙはカルボニル基、チオカルボニル基、式
2007013661.tif 000019
で示される基、式
2007013661.tif 000020
で示される基、または式
2007013661.tif 000021
で示される基を示し、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、同一または異なって、水素原子、または低級アルキル基を示し、
Ｒ４は水素原子、低級アルキル基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、または低級アルカノイル基を示し、
Ｒ５はハロゲン原子、水酸基、メルカプト基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルカノイルオキシ基、または低級アルカノイルチオ基を示し、
Ｒ６およびＲ７は同一または異なって、水素原子または低級アルキル基を示し、
Ｚ１およびＺ２は同一または異なって、酸素原子またはイオウ原子を示し、
Ａｌｋは低級アルキレン基を示す。］
で表されるヘテロ環式スピロ化合物または製薬学的に許容されるその塩を有効成分として含有する眼科用経皮吸収型製剤を眼瞼皮膚表面に投与することにより、涙液分泌を促進させる方法。
【請求項１５】
眼科用経皮吸収型製剤を製造するための、一般式（Ｉ）
2007013661.tif 000022
［式中、Ａ環は、窒素原子が低級アルキル基、低級アルカノイル基、または低級アルコキシカルボニル基で置換されていてもよいピペリジン環を示し、但し、当該ピペリジン環の窒素原子と、スピロ結合していない任意の炭素原子とが低級アルキレン基を介して架橋を形成していてもよく、
Ｘは酸素原子またはイオウ原子を示し、
Ｙはカルボニル基、チオカルボニル基、式
2007013661.tif 000023
で示される基、式
2007013661.tif 000024
で示される基、または式
2007013661.tif 000025
で示される基を示し、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、同一または異なって、水素原子、または低級アルキル基を示し、
Ｒ４は水素原子、低級アルキル基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、または低級アルカノイル基を示し、
Ｒ５はハロゲン原子、水酸基、メルカプト基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルカノイルオキシ基、または低級アルカノイルチオ基を示し、
Ｒ６およびＲ７は同一または異なって、水素原子または低級アルキル基を示し、
Ｚ１およびＺ２は同一または異なって、酸素原子またはイオウ原子を示し、
Ａｌｋは低級アルキレン基を示す。］
で表されるヘテロ環式スピロ化合物または製薬学的に許容されるその塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、眼瞼皮膚表面に投与して涙液分泌を促進させるための、ヘテロ環式スピロ化合物またはその塩を含有する眼科用経皮吸収型製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
ドライアイは、涙液分泌量の減少や涙液成分の変化によって生じる病態であり、角膜や結膜上皮のびらん、異物感等を生じることがある。ドライアイとしては、例えばシェーグレン症候群、スティーブンス−ジョンソン症候群、眼瞼炎、マイボーム腺炎等の眼疾患に伴うドライアイ、ＶＤＴ（Ｖｉｓｕａｌ  Ｄｉｓｐｌａｙ  Ｔｅｒｍｉｎａｌ）作業、コンタクトレンズ装用等によるドライアイ等が挙げられる。ドライアイの予防・治療方法としては、人工涙液の投与による涙液補充あるいはヒアルロン酸やコンドロイチン硫酸等の粘弾性物質を含有した点眼剤の投与が一般的である。しかし、これらの方法による効果は一時的なものであり、頻繁な投与が必要である。さらには、点眼剤には一般的に保存剤が添加されていることが多く、この保存剤に起因する副作用を引き起こす場合もある。
ドライアイは涙液分泌を促進させる薬物によって予防・治療することができる。涙液分泌を促進させる薬物のひとつに、例えばヘテロ環式スピロ化合物やピロカルピン等のムスカリン受容体作動薬が知られている。ムスカリン受容体は、ムスカリン性アセチルコリン受容体とも呼ばれ、副交感神経支配器官における神経伝達や刺激作用に関与しており、自律神経節や神経節接合部のニコチン受容体（ニコチン性アセチルコリン受容体ともいう）と区別される。また、ムスカリン受容体は、７回膜貫通型のＧタンパク質共役型受容体であり、Ｍ１からＭ５の５種類のサブタイプに分類される。ムスカリン受容体は眼組織中にも広く分布し、涙液分泌作用、水晶体曲率変化、房水流出動態等さまざまな機能に関与している。
そこでドライアイ治療のために、ムスカリン受容体作動薬であるヘテロ環式スピロ化合物を点眼薬や眼軟膏剤として用いるという報告がこれまでになされている（特開２００３−６３９６４号公報）。しかしながら、ムスカリン受容体作動薬を目に直接点眼すると涙液は分泌されるが、他方で縮瞳などの副作用を引き起こすといった問題があった。したがって、ドライアイ治療に有効なムスカリン受容体作動薬であるヘテロ環式スピロ化合物の副作用を低減させる方法が現在所望されている。
ドライアイ治療のための点眼薬以外の製剤としては、ニコチン・アセチルコリン受容体アゴニストを投与することによるドライアイの治療方法（国際公開第０１／０８０８４４号パンフレット、米国特許６，２７７，８５５号明細書参照）、ＰＡＲ−２を活性化させる成分を含有する涙液分泌促進組成物（特開２００１−１８１２０８号公報、米国特許出願公開２００３／２０３８４９号明細書参照）の報告の中で、これらの有効成分を経皮吸収製剤として使用できることが報告されている。
また、眼疾患治療用経皮吸収製剤として、例えば水晶体、硝子体、脈絡膜および網膜を含む後眼部に対して到達させようとする薬物と経皮吸収促進剤を基剤マトリクス中に含有してなる薬物含有層を有する眼科用経皮吸収貼付剤も報告されている（国際公開第０１／２６６４８号パンフレット、欧州特許１２２１３１５号明細書参照）。さらに、ムスカリン受容体作動薬であるピロカルピン塩基またはその塩を含有する、眼内圧を低下させるための経皮吸収システムが報告されている（特表平８−５０９７１６号公報、米国特許５，８６９，０８６号明細書参照）。しかしながら、これらの報告には涙液分泌を促進させることの記載はない。
すなわち、上記の文献にはムスカリン受容体作動薬であるヘテロ環式スピロ化合物を含有する涙液促進製剤であって、経皮吸収型のものについては一切記載も開示もされていない。
また、眼瞼の前表面を含む皮膚表面に貼付して、眼疾患治療薬を、全身血流を介さずに、皮膚透過により眼の局所組織に投与するための眼疾患治療用経皮吸収型製剤も報告されているが（国際公開第０４／０６４８１７号パンフレット）、この報告には涙液分泌を促進させる経皮吸収型製剤の記載はなく、また縮瞳などの副作用を抑制することに関しても記載されていない。
【発明の開示】
【０００３】
本発明は、涙液分泌を促進させるためのヘテロ環式スピロ化合物およびその塩の治療有効濃度の保持が可能で、かつ、縮瞳等の副作用が少ない眼科用経皮吸収型製剤を提供することにある。
また、本発明は、眼瞼皮膚表面に投与することにより、ヘテロ環式スピロ化合物およびその塩が全身循環を介しての眼局所組織への移行よりも実質的に眼瞼皮膚から経皮的に直接眼局所組織へ移行することで、眼瞼皮膚表面以外の部位に投与するよりも持続的な涙液分泌の促進効果に優れた眼科用経皮吸収型製剤を提供することにある。
本発明者らは、前記目的を達成すべく鋭意検討を行った結果、ヘテロ環式スピロ化合物およびその塩を含有する眼科用経皮吸収型製剤を眼瞼皮膚表面に投与することにより、持続的に涙液分泌を促進させることができ、かつ、縮瞳等の副作用が少ないことを見出し、この知見に基づいてさらに研究を進めて本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は以下の通りである。
（１）一般式（Ｉ）
2007013661.tif 000002
［式中、Ａ環は、窒素原子が低級アルキル基、低級アルカノイル基、または低級アルコキシカルボニル基で置換されていてもよいピペリジン環を示し、但し、当該ピペリジン環の窒素原子と、スピロ結合していない任意の炭素原子とが低級アルキレン基を介して架橋を形成していてもよく、
Ｘは酸素原子またはイオウ原子を示し、
Ｙはカルボニル基、チオカルボニル基、式
2007013661.tif 000003
で示される基、式
2007013661.tif 000004
で示される基、または式
2007013661.tif 000005
で示される基を示し、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、同一または異なって、水素原子、または低級アルキル基を示し、
Ｒ４は水素原子、低級アルキル基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、または低級アルカノイル基を示し、
Ｒ５はハロゲン原子、水酸基、メルカプト基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルカノイルオキシ基、または低級アルカノイルチオ基を示し、
Ｒ６およびＲ７は同一または異なって、水素原子または低級アルキル基を示し、
Ｚ１およびＺ２は同一または異なって、酸素原子またはイオウ原子を示し、
Ａｌｋは低級アルキレン基を示す。］
で表されるヘテロ環式スピロ化合物または製薬学的に許容されるその塩を有効成分として含有する、眼科用経皮吸収型製剤。
（２）眼瞼皮膚表面に投与することを特徴とする、（１）に記載の眼科用経皮吸収型製剤。
（３）涙液分泌を促進させることを特徴とする、（１）または（２）に記載の眼科用経皮吸収型製剤。
（４）一般式（Ｉ）において、Ａ環が、その窒素原子が低級アルキル基で置換されたピペリジン環であり、Ｘが酸素原子、Ｙがカルボニル基またはビニリデン基、Ｒ１が低級アルキル基、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が水素原子である（１）〜（３）のいずれかに記載の眼科用経皮吸収型製剤。
（５）有効成分が（−）−（Ｓ）−２，８−ジメチル−３−メチレン−１−オキサ−８−アザスピロ［４，５］デカン  Ｌ−酒石酸塩１水和物である（１）〜（３）のいずれかに記載の眼科用経皮吸収型製剤。
（６）前記有効成分の配合量が０．１〜４０重量％である（１）〜（５）のいずれかに記載の眼科用経皮吸収型製剤。
（７）さらに吸収促進剤を含有する（１）〜（６）のいずれかに記載の眼科用経皮吸収型製剤。
（８）吸収促進剤の配合量が１〜６０重量％である（７）に記載の眼科用経皮吸収型製剤。
（９）吸収促進剤がミリスチン酸イソプロピルである（７）または（８）に記載の眼科用経皮吸収型製剤。
（１０）貼付剤である（１）〜（９）のいずれかに記載の眼科用経皮吸収型製剤。
（１１）軟膏剤である（１）〜（９）のいずれかに記載の眼科用経皮吸収型製剤。
（１２）ゲル剤である（１）〜（９）のいずれかに記載の眼科用経皮吸収型製剤。
（１３）（１）〜（１２）のいずれかに記載の眼科用経皮吸収型製剤、並びに該製剤の涙液分泌促進への使用に関する説明および該製剤が点眼用製剤より縮瞳が少ないことを記載した記載物を含む商業的パッケージ。
（１４）一般式（Ｉ）
2007013661.tif 000006
［式中、Ａ環は、窒素原子が低級アルキル基、低級アルカノイル基、または低級アルコキシカルボニル基で置換されていてもよいピペリジン環を示し、但し、当該ピペリジン環の窒素原子と、スピロ結合していない任意の炭素原子とが低級アルキレン基を介して架橋を形成していてもよく、
Ｘは酸素原子またはイオウ原子を示し、
Ｙはカルボニル基、チオカルボニル基、式
2007013661.tif 000007
で示される基、式
2007013661.tif 000008
で示される基、または式
2007013661.tif 000009
で示される基を示し、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、同一または異なって、水素原子、または低級アルキル基を示し、
Ｒ４は水素原子、低級アルキル基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、または低級アルカノイル基を示し、
Ｒ５はハロゲン原子、水酸基、メルカプト基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルカノイルオキシ基、または低級アルカノイルチオ基を示し、
Ｒ６およびＲ７は同一または異なって、水素原子または低級アルキル基を示し、
Ｚ１およびＺ２は同一または異なって、酸素原子またはイオウ原子を示し、
Ａｌｋは低級アルキレン基を示す。］
で表されるヘテロ環式スピロ化合物または製薬学的に許容されるその塩を有効成分として含有する眼科用経皮吸収型製剤を眼瞼皮膚表面に投与することにより、涙液分泌を促進させる方法。
（１５）眼科用経皮吸収型製剤を製造するための、一般式（Ｉ）
2007013661.tif 000010
［式中、Ａ環は、窒素原子が低級アルキル基、低級アルカノイル基、または低級アルコキシカルボニル基で置換されていてもよいピペリジン環を示し、但し、当該ピペリジン環の窒素原子と、スピロ結合していない任意の炭素原子とが低級アルキレン基を介して架橋を形成していてもよく、
Ｘは酸素原子またはイオウ原子を示し、
Ｙはカルボニル基、チオカルボニル基、式
2007013661.tif 000011
で示される基、式
2007013661.tif 000012
で示される基、または式
2007013661.tif 000013
で示される基を示し、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、同一または異なって、水素原子、または低級アルキル基を示し、
Ｒ４は水素原子、低級アルキル基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、または低級アルカノイル基を示し、
Ｒ５はハロゲン原子、水酸基、メルカプト基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルカノイルオキシ基、または低級アルカノイルチオ基を示し、
Ｒ６およびＲ７は同一または異なって、水素原子または低級アルキル基を示し、
Ｚ１およびＺ２は同一または異なって、酸素原子またはイオウ原子を示し、
Ａｌｋは低級アルキレン基を示す。］
で表されるヘテロ環式スピロ化合物または製薬学的に許容されるその塩の使用。
本発明によれば、眼瞼皮膚表面に投与して涙液分泌を促進させることができる、ヘテロ環式スピロ化合物またはその塩を含有する眼科用経皮吸収型製剤、および、該経皮吸収型製剤を眼瞼皮膚表面に投与することにより、涙液分泌を促進させる方法を提供することができる。さらに、本発明の眼科用経皮吸収型製剤は、点眼剤等の眼に直接投与する製剤の使用時に見られる縮瞳等の副作用が極めて少ない、安全性が高い製剤である。
また、本発明の眼科用経皮吸収型製剤は、眼瞼皮膚表面に投与することにより、ヘテロ環式スピロ化合物またはその塩が全身循環を介しての眼局所組織への移行よりも実質的に眼瞼皮膚から経皮的に直接眼局所組織へ移行することで、眼瞼皮膚表面以外の部位に投与するよりも持続的な涙液分泌の促進効果に優れた製剤である。
したがって、本発明の眼科用経皮吸収型製剤は、持続的に涙液分泌を促進させることができ、かつ、縮瞳等の副作用が少ないので、ドライアイ、例えば涙液減少症、眼乾燥症、シェーグレン症候群、乾性角結膜炎、スティーブンス−ジョンソン症候群、眼瞼炎、マイボーム腺炎等の眼疾患に伴うドライアイ、ＶＤＴ（Ｖｉｓｕａｌ  Ｄｉｓｐｌａｙ  Ｔｅｒｍｉｎａｌ）作業、コンタクトレンズ装用によるドライアイ等の予防・治療剤として有用である。
【図面の簡単な説明】
【０００４】
図１は、試験例１における化合物Ａ含有貼付剤（実施例１）（上下眼瞼投与群貼付眼ｎ＝３；上下眼瞼投与群反対眼ｎ＝３；背部投与群両眼ｎ＝６）、化合物Ａ非含有貼付剤（比較例１）（上下眼瞼投与群貼付眼ｎ＝３）および化合物Ａ含有点眼剤（比較例２）（点眼の１０分〜２時間後：ｎ＝８）投与時の涙液分泌量の増加量を示すグラフである。各値は平均±標準誤差を示す。
図２は、試験例２における化合物Ａ含有貼付剤（実施例１）（上下眼瞼投与群貼付眼ｎ＝３；背部投与群両眼ｎ＝６）、化合物Ａ非含有貼付剤（比較例１）（上下眼瞼投与群貼付眼ｎ＝３）および化合物Ａ含有点眼剤（比較例２）（点眼の１０分〜２時間後：ｎ＝８）投与時の瞳孔径の変化を示すグラフである。各値は平均±標準誤差を示す。
図３は、試験例３における化合物Ａ含有軟膏剤（実施例２）（塗布の１時間後：ｎ＝２；２〜６時間後：ｎ＝３）、化合物Ａ非含有軟膏剤（比較例３）（ｎ＝２）、化合物Ａ含有点眼剤（比較例４）（ｎ＝３）投与時の涙液分泌量の増加量を示すグラフである。各値は平均±標準誤差を示す。
図４は、試験例４における化合物Ａ含有軟膏剤（実施例２）（塗布の１時間後：ｎ＝２；２〜６時間後：ｎ＝３）、化合物Ａ非含有軟膏剤（比較例３）（ｎ＝２）、化合物Ａ含有点眼剤（比較例４）（ｎ＝３）投与時の瞳孔径の変化を示すグラフである。各値は平均±標準誤差を示す。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００５】
本発明の眼科用経皮吸収型製剤（以下、単に本発明の経皮吸収型製剤ともいう）は、有効成分として上記一般式（Ｉ）で表されるヘテロ環式スピロ化合物または製薬学的に許容されるその塩（以下、本化合物とも称する）を含有する。
上記一般式（Ｉ）の定義において、「低級」なる語は、特に断らない限り、炭素数が１〜６個の直鎖または分枝鎖の炭素鎖を意味する。したがって、「低級アルキル基」としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、１，２−ジメチルプロピル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、１−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチル基、３，３−ジメチルブチル基、１−エチルブチル基、２−エチルブチル基、１，１，２−トリメチルプロピル基、１，２，２−トリメチルプロピル基、１−エチル−１−メチルプロピル基、１−エチル−２−メチルプロピル基等が挙げられる。「低級アルカノイル基」としては、例えば、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基、ヘキサノイル基等が挙げられる。「低級アルコキシカルボニル基」としては、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ペンチルオキシカルボニル基、イソペンチルオキシカルボニル基、ネオペンチルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ペンチルオキシカルボニル基、ヘキシルオキシカルボニル基等が挙げられる。「低級アルコキシ基」としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ（アミルオキシ）基、イソペンチルオキシ基、ｔｅｒｔ−ペンチルオキシ基、ネオペンチルオキシ基、２−メチルブトキシ基、１，２−ジメチルプロポキシ基、１−エチルプロポキシ基、ヘキシルオキシ基等が挙げられる。「低級アルキルチオ基」としては、例えば、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ブチルチオ基、ｓｅｃ−ブチルチオ基、ｔｅｒｔ−ブチルチオ基、ペンチルチオ基、ネオペンチルチオ基、２−メチルブチルチオ基、１，２−ジメチルプロピルチオ基、１−エチルプロピルチオ基、ヘキシルチオ基等が挙げられる。「低級アルカノイルオキシ基」としては、例えば、ホルミルオキシ基、アセトキシ基、プロピオニルオキシ基、ブチリルオキシ基、イソブチリルオキシ基、バレリルオキシ基、イソバレリルオキシ基、ピバロイルオキシ基、ヘキサノイルオキシ基等が挙げられる。「低級アルカノイルチオ基」としては、例えば、ホルミルチオ基、アセチルチオ基、プロピオニルチオ基、ブチリルチオ基、イソブチリルチオ基、バレリルチオ基、イソバレリルチオ基、ピバロイルチオ基、ヘキサノイルチオ基等が挙げられる。
Ａ環が表わすピペリジン環の窒素原子と、スピロ結合していない任意の炭素原子とが低級アルキレン基を介して架橋を形成していてもよい例としては、１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン環、１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン環（キヌクリジン環）、１−アザビシクロ［３．２．２］ノナン環、１−アザビシクロ［３．３．１］ヘプタン環、１−アザビシクロ［２．２．１］オクタン環、１−アザビシクロ［３．３．１］ノナン環、７，７−ジメチル−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン環等が挙げられる。ハロゲン原子としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられる。Ａｌｋで示される「低級アルキレン基」としては、例えば、エチレン基、トリメチレン基、１−または２−メチルエチレン基、１−または２−エチルエチレン基、１−または２−プロピルエチレン基、１−または２−イソプロピルエチレン基、１−または２−ブチルエチレン基、１，２−ジメチルエチレン基、１，２−ジエチルエチレン基、１−エチル−２−メチルエチレン基、２−エチル−１−メチルエチレン基、１−または２−または３−メチルトリメチレン基、１−または２−または３−エチルトリメチレン基、１−または２−または３−プロピルトリメチレン基、１−または２−または３−イソプロピルトリメチレン基、１，２−または１，３−または２，３−ジメチルトリメチレン基、１，２−または１，３−または２，３−ジエチルトリメチレン基、１，２，３−トリメチルトリメチレン基、１，２，３−トリエチルメチレン基等が挙げられる。
一般式（Ｉ）で表される化合物の製薬学的に許容される塩としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の鉱酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、酒石酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸等の有機酸、アスパラギン酸、グルタミン酸等の酸性アミノ酸等との酸付加塩が挙げられる。また、これらの塩には、その溶媒和物も含まれる。一般式（Ｉ）で表される化合物には不斉炭素原子や二重結合が存在しえ、本発明においては、そのような化合物については、光学異性体、幾何異性体が存在することがある。これらの異性体は、自体公知の方法によって単離、精製でき、本発明においては、それらの各異性体の混合物、単離されたものいずれでも使用することができる。特に、本発明においては、Ａ環が、その窒素原子が低級アルキル基、とりわけ炭素数１〜４個のアルキル基で置換されたピペリジン環であり、Ｘが酸素原子、Ｒ１が低級アルキル基、とりわけ炭素数１〜４個のアルキル基、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が水素原子、Ｙがカルボニル基またはビニリデン基である一般式（Ｉ）で表される化合物、特に、２，８−ジメチル−３−メチレン−１−オキサ−８−アザスピロ［４，５］デカンまたは２−エチル−８−メチル−１−オキサ−８−アザスピロ［４，５］デカン−３−オンが好ましく、とりわけ、（−）−（Ｓ）−２，８−ジメチル−３−メチレン−１−オキサ−８−アザスピロ［４，５］デカンＬ−酒石酸塩１水和物が好ましい。
一般式（Ｉ）で表される化合物は、特公平５−４４９４８号または／およびＷＯ９２／２０６８３の記載に従って製造できる。例えば、適宜に保護されたＡ環に相当するヘテロ環を有するヘテロ環イリデン酢酸エステルと、ヒドロキシ（またはメルカプト）アルキルカルボン酸（またはチオカルボン酸）エステルとを縮合環化反応させ、要すれば、保護基を除去することにより製造できる。また、アルケニル置換ヘテロ環アルコールをヨウ素で処理し、要すれば保護基を除去して製造できる。また、一般式（Ｉ）で表される化合物の中で最も好ましい（−）−（Ｓ）−２，８−ジメチル−３−メチレン−１−オキサ−８−アザスピロ［４，５］デカンＬ−酒石酸塩１水和物は、特公平５−４４９４８号の実施例５およびＷＯ９２／２０６８３の実施例１の記載に従って、製造することができる。
本発明の経皮吸収型製剤は、眼瞼を含む皮膚表面に投与することで本化合物を眼の局所組織に送達することができる製剤であればよく、例えば貼付剤、軟膏剤、ゲル剤、クリーム剤等の外用剤が挙げられるが、好ましくは、貼付剤、軟膏剤、ゲル剤である。ここで、本発明の軟膏剤は、眼瞼皮膚表面に投与されるため、目への直接塗布を意図して直接結膜嚢に適用される眼軟膏剤とは、その投与方法および投与部位において明らかに相違する。また、本発明において、貼付剤とは、パップ剤、パッチ剤、テープ剤、プラスター剤等の皮膚に貼り付けられる製剤を意味する。
本発明において、眼瞼皮膚表面とは、上眼瞼および下眼瞼ならびにその近傍の皮膚表面を意味する。
本発明の経皮吸収型製剤は、その製剤中に含有させる本化合物の種類や量等を調整することで、持続的に涙液分泌を促進させることができる。また、本発明の経皮吸収型製剤は、涙液分泌を促進させるのに有効な本化合物の投与量を調整することが容易である。
本発明の経皮吸収型製剤には、必要に応じて、本発明の効果を損なわない範囲で、医薬品の製造に通常用いられる任意の成分を添加剤として適宜添加することもできる。例えば軟膏基剤、ゲル基剤、貼付剤の基剤マトリックス、溶媒、油剤、界面活性剤、粘剤、樹脂、吸収促進剤、湿潤剤等が挙げられる。
軟膏基剤としては、例えばワセリン、パラフィン、プラスチベース、シリコン、植物油、豚油、ろう類、単軟膏等の油脂性基剤；親水軟膏（バニシングクリーム）、親水ワセリン、精製ラノリン、吸水軟膏、加水ラノリン、親水プラスチベース（コールドクリーム）等の乳剤性基剤等が挙げられる。
ゲル基剤としては、例えばカルボキシビニルポリマー、ポリアクリル酸、ポリアクリル酸ナトリウム、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリエチレンオキサイド、ポリアクリルアミド、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、アラビアゴム、トラガントガム、グァーガム、キサンタンガム、寒天、カラギーナン、キトサン等の増粘高分子類；ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、オレイン酸プロピレングリコール等の脂肪酸エステル類；乳酸、ラウリン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸等の脂肪酸類；ラウリルアルコール、オレイルアルコール等の脂肪族アルコール類；スクワレン、スクワラン等の炭化水素類等が挙げられる。
溶媒としては、例えば精製水、エタノール、低級アルコール、エーテル類、ピロリドン類、酢酸エチル等が挙げられる。
油剤としては、通常皮膚外用剤に用いられる揮発性および不揮発性の油剤、溶剤、樹脂等が挙げられ、常温で液体、ペースト、固体のいずれも用いることができる。例えばセチルアルコール、イソステアリルアルコール等の高級アルコール；イソステアリン酸、オレイン酸等の脂肪酸；グリセリン、ソルビトール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等の多価アルコール；ミリスチン酸ミリスチル、ラウリン酸ヘキシル、オレイン酸デシル、ミリスチン酸イソプロピル、モノステアリン酸グリセリン等のエステル類等が挙げられる。
界面活性剤としては、例えばアニオン性界面活性剤、カチオン性界面活性剤、ノニオン性界面活性剤、両性界面活性剤を用いることができる。
アニオン界面活性剤としては、例えば脂肪酸塩、アルキル硫酸塩、ポリオキシエチレンアルキル硫酸塩、アルキルスルホカルボン酸塩、アルキルエーテルカルボン酸塩等が挙げられる。
カチオン界面活性剤としては、例えばアミン塩、第４級アンモニウム塩等が挙げられる。
ノニオン界面活性剤としては、例えばポリオキシエチレン硬化ひまし油、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル等が挙げられる。
両性界面活性剤としては、例えばアルキルベタイン、ジメチルアルキルグリシン、レシチン等が挙げられる。
粘剤、樹脂としては、例えばポリアクリル酸ナトリウム、セルロースエーテル、アルギン酸カルシウム、カルボキシビニルポリマー、エチレン−アクリル酸共重合体、ビニルピロリドン系ポリマー、ビニルアルコール−ビニルピロリドン共重合体、窒素置換アクリルアミド系ポリマー、ポリアクリルアミド、カチオン化ガーガム等のカチオン系ポリマー、ジメチルアクリルアンモニウム系ポリマー、アクリル酸メタクリル酸アクリル共重合体、ポリオキシエチレン−ポリプロピレン共重合体、ポリビニルアルコール、プルラン、寒天、ゼラチン、タマリンド種子多糖類、キサンタンガム、カラギーナン、キトサン、ハイメトキシルペクチン、ローメトキシルペクチン、グァーガム、アラビアゴム、結晶セルロース、アラビノガラクタン、カラヤガム、トラガントガム、アルギン酸、アルブミン、カゼイン、カードラン、ジェランガム、デキストラン、セルロース、ポリエチレンイミン、高重合ポリエチレングリコール、カチオン化シリコン重合体、合成ラテックス、アクリルシリコン、トリメチルシロキシケイ酸、フッ素化シリコン樹脂等が挙げられる。
吸収促進剤としては、例えば１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン、ピロチオデカン、オレイルアルコール、ラウリン酸、オレイン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、ｄ−リモネン、１−メントール、２−ピロリドン、１−メチル−２−ピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキサイド、デシルメチルスルホキサイド、Ｎ−ラウロイルサルコシン、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、フマル酸、マレイン酸、ソルビン酸、グリチルリチン酸、乳酸ミリスチル、乳酸セチル、ポリオキシエチレンオレイルエーテル、ラウリン酸ジエタノールアミド、多価アルコール類、グリセリン、プロピレングリコール、ジエタノールアミン、トリイソプロパノールアミン、トリエタノールアミン等が挙げられる。これらを２種以上組み合わせて用いてもよい。好ましくは、ミリスチン酸イソプロピルである。
貼付剤の基剤マトリクスとしては、例えばアクリル系粘着剤、シリコン系粘着剤、ゴム系粘着剤等が挙げられ、これらから適宜選択して使用すればよい。またマトリクスは、テープ製剤、パッチ剤、パップ剤、プラスター剤等の皮膚に貼り付けられる製剤に通常用いられている支持体や、その他本発明の使用に不都合のない材質の支持体の片面に保持させて用いてよい。
アクリル系粘着剤としては、例えばアクリル酸−アクリル酸オクチルエステル共重合体、アクリル酸エステル−酢酸ビニルコポリマー、アクリル酸２−エチルヘキシル−ビニルピロリドン共重合体、メタクリル酸−アクリル酸ブチルコポリマー等が挙げられる。
シリコン系粘着剤としては、例えばポリメチルフェニルシロキサン共重合体、アクリル酸・ジメチルシロキサン共重合体等が挙げられる。
ゴム系粘着剤としては、例えば、スチレン−イソプレン−スチレン共重合体、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、天然ゴム、ポリイソブチレン、ポリブデン、エチレン−酢酸ビニル共重合体（ＥＶＡ）等に、必要に応じて粘着付与樹脂、軟化剤等を添加してなるもの等が挙げられる。
湿潤剤としては、例えばグリセリン、ポリエチレングリコール、ソルビトール、マルチトール、プロピレングリコール、１，３−ブタンジオール、還元麦芽糖水飴等が挙げられる。
本発明の経皮吸収型製剤は、常法により製造することができる。例えば軟膏剤の場合、本化合物および軟膏基剤ならびに必要に応じて溶媒、油剤、界面活性剤、粘剤、樹脂、吸収促進剤、湿潤剤等を加え、よく混合することにより製造することができる。ゲル剤の場合、ゲル基剤に溶媒を加えてｐＨ調整剤で中性とし、必要に応じて溶媒、油剤、界面活性剤、粘剤、樹脂、吸収促進剤、湿潤剤等を加えて混和し、これに本化合物を加えてよく練合することにより製造することができる。貼付剤（パップ剤、パッチ剤、テープ剤、プラスター剤）の場合、本化合物に基剤マトリクスおよび／または粘剤、ならびに必要に応じて溶媒、油剤、界面活性剤、樹脂、吸収促進剤、湿潤剤等を加えてよく混合し、この膏体を不織布、織布、プラスチックフィルム（シートを含む）またはそれらを複合したフィルム等の支持体上に展延し、剥離ライナーで被覆するか、もしくは剥離ライナー上に展延し、前記支持体上に圧着転写することにより製造することができる。前記支持体は、眼瞼皮膚表面に貼付することができる柔軟性を持つことが好ましく、厚さについては、剤型により適宜選択されるが、製剤の強度、貼付時の違和感および密着性を考慮して、１０〜３０００μｍの範囲で設定するのが好ましい。本発明のヘテロ環式スピロ化合物またはその塩を含有する経皮吸収型製剤は、上記成分の他、本発明の効果を損なわない範囲で、安定化剤、抗酸化剤、防腐剤、架橋剤、ｐＨ調整剤、紫外線吸収剤等を添加することができる。
本化合物は、基剤１００重量部に対して、通常、０．１〜６０重量部、好ましくは、１〜４０重量部、より好ましくは５〜４０重量部の割合で用いられる。
好ましくは、本発明の経皮吸収型製剤における本化合物の配合量は、通常、０．１〜４０重量％、より好ましくは１〜３０重量％、特に好ましくは５〜３０重量％である。本発明の経皮吸収型製剤を貼付剤として用いる場合には、本化合物の配合量は、１〜４０重量％の範囲が好ましく、さらに好ましくは５〜３０重量％、特に好ましくは１５〜３０重量％である。軟膏剤またはゲル剤として用いる場合には、本化合物の配合量は、０．１〜４０重量％の範囲が好ましく、さらに好ましくは１〜３０重量％、特に好ましくは５〜３０重量％である。
本発明の経皮吸収型製剤における吸収促進剤の配合量は、通常、１〜６０重量％、好ましくは５〜５０重量％、特に好ましくは１０〜４０重量％である。本発明の経皮吸収型製剤を貼付剤として用いる場合には、吸収促進剤の配合量は、５〜６０重量％の範囲が好ましく、さらに好ましくは１０〜５０重量％、特に好ましくは２０〜４０重量％である。軟膏剤またはゲル剤として用いる場合には、吸収促進剤の配合量は、１〜６０重量％の範囲が好ましく、さらに好ましくは５〜５０重量％、特に好ましくは１０〜４０重量％である。
本発明の経皮吸収型製剤における、本化合物と吸収促進剤の配合比率は、通常、本化合物１重量部に対して、吸収促進剤が１〜２０重量部の範囲であり、好ましくは本化合物１重量部に対して、吸収促進剤が１〜１０重量部、さらに好ましくは本化合物１重量部に対して、吸収促進剤が１〜５重量部である。本発明の経皮吸収型製剤を貼付剤として用いる場合には、本化合物と吸収促進剤の配合比率は、本化合物１重量部に対して、吸収促進剤が１〜２０重量部の範囲が好ましく、さらに好ましくは本化合物１重量部に対して、吸収促進剤が１．５〜１０重量部、特に好ましくは本化合物１重量部に対して、吸収促進剤が２〜１０重量部である。軟膏剤またはゲル剤として用いる場合には、本化合物と吸収促進剤の配合比率は、本化合物１重量部に対して、吸収促進剤が１〜２０重量部の範囲が好ましく、さらに本化合物１重量部に対して、吸収促進剤が１〜１０重量部、特に好ましくは本化合物１重量部に対して、吸収促進剤が１〜５重量部である。
また、本発明の経皮吸収型製剤には、本発明の目的に反しない限り、本化合物以外の医薬成分、例えばステロイド性または非ステロイド性抗炎症剤、抗菌剤、抗アレルギー剤、抗ヒスタミン剤、抗ウイルス剤、血管収縮剤、白内障治療剤、緑内障治療剤、散瞳剤等を配合して製剤してもよい。
本発明の経皮吸収型製剤および医薬組成物において、本化合物の投与量は患者の病態、年齢、投与形態などによって異なるが、成人の１日量として通常０．０１ｍｇ〜１０ｇ／日程度、好ましくは０．１ｍｇ〜１ｇ／日程度、より好ましくは１ｍｇ〜０．２ｇ／日程度とし、これを必要に応じて１〜５回に分割して投与する。
本発明の経皮吸収型製剤は、持続的に涙液分泌を促進させることができ、かつ、点眼薬と比べて縮瞳等の副作用が少なく軽微であるので、ドライアイ、例えば涙液減少症、眼乾燥症、シェーグレン症候群、乾性角結膜炎、スティーブンス−ジョンソン症候群、眼瞼炎、マイボーム腺炎等の眼疾患に伴うドライアイ、ＶＤＴ（Ｖｉｓｕａｌ  Ｄｉｓｐｌａｙ  Ｔｅｒｍｉｎａｌ）作業、コンタクトレンズ装用によるドライアイ等の予防・治療剤として有用である。
本発明の経皮吸収型製剤および医薬組成物の投与対象は特に限定されず、ヒトをはじめサル、マウス、ラット、モルモット、ウサギ、ブタ、イヌ、ウマ、ウシ等種々の哺乳動物におけるドライアイ治療などに有用である。
さらに本発明は、本発明の経皮吸収型製剤、並びに該製剤の涙液分泌促進への使用に関する説明および該製剤が点眼用製剤より縮瞳が少ないことを記載した記載物を含む商業的パッケージを提供する。
本発明の商業的パッケージにおいて、記載物としては、用途・効能や投与方法などに関する説明事項を記載したいわゆる能書などが挙げられる。
【実施例】
【０００６】
以下に、実施例および試験例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、これらは単なる例示であり、本発明はこれらにより何ら限定されるものではない。
なお、以下の実施例および試験例では、ヘテロ環式スピロ化合物として、（−）−（Ｓ）−２，８−ジメチル−３−メチレン−１−オキサ−８−アザスピロ［４，５］デカン  Ｌ−酒石酸塩一水和物（以下、化合物Ａと称する）を用いた。
［実施例１  化合物Ａ含有貼付剤］
化合物Ａ                                  ０．６ｇ
ミリスチン酸イソプロピル                  ２．４ｇ
アクリル系共重合体（ＰＥ−３００）        ２．９７ｇ（固形分として）
ポリイソシアネート化合物（ＣＫ４０１）    ０．００３ｇ（固形分として）
酢酸エチル                                適量                        
全量                                      ６ｇ
予め乳鉢で粉砕した化合物Ａに酢酸エチル約２ｍＬを加えて混合し、ディスポーザブルカップ中で約３０秒間超音波処理して化合物Ａを均一に分散させた後、ミリスチン酸イソプロピル（和光純薬工業株式会社製）を加え、十分に混合した。次いで、粘着剤基剤であるアクリル系共重合体７．４２５ｇ（ＰＥ−３００、固形分含量約４０％（酢酸エチル／トルエン中）、日本カーバイド工業株式会社製）、架橋剤であるポリイソシアネート化合物０．０３ｇ（ＣＫ４０１、固形分含量約１０％（トルエン中）、日本カーバイド工業株式会社製）を順次加え、十分に混合した。混合物を脱気後、ドクターナイフまたはベーカー・アプリケーターを用い、剥離ライナー上に展延し、有機溶媒が揮発するまで静置した。続いて支持体を被せてローラーで圧着し、約４０℃の恒温槽中で８〜１２時間架橋させ、化合物Ａ含有貼付剤とした。
［実施例２  化合物Ａ含有軟膏剤］
化合物Ａ                                ０．４ｇ
ミリスチン酸イソプロピル                ０．８ｇ
白色ワセリン                            ０．８ｇ    
全量                                    ２ｇ
上記処方に従い、白色ワセリンおよびミリスチン酸イソプロピルをよく混合し、その混合した軟膏基剤に化合物Ａを加えてよく練合し、化合物Ａ含有軟膏剤とした。
［実施例３  化合物Ａ含有ゲル剤］
化合物Ａ                                  ０．３ｇ
ミリスチン酸イソプロピル                  １．２ｇ
２％カルボキシビニルポリマーゲル          １．５ｇ
全量                                      ３ｇ
精製水４９ｍＬにカルボキシビニルポリマー１ｇを少量ずつ加えて、充分分散、膨潤させた後、８Ｎ−ＮａＯＨ  １ｍＬを加えて中性とし、透明な２％カルボキシビニルポリマーゲル基剤とする。このゲル基剤１．５ｇにミリスチン酸イソプロピルを加えて混和する。さらに、化合物Ａを加えてよく練合し、化合物Ａ含有ゲル剤とする。
［実施例４  化合物Ａ含有パップ剤］
化合物Ａ                                              ０．３ｇ
ポリアクリル酸ナトリウム                              ０．４５ｇ
グリセリン                                            ０．３ｇ
ハッカ油                                              ０．０１ｇ
精製水                                                適量        
全量                                                  ３ｇ
ポリアクリル酸ナトリウムおよびグリセリンに精製水をよく混合し含水性膏体とする。さらに、ハッカ油および化合物Ａを加えてよく練合する。その混合膏体を支持体（ポリエステル不織布等）に展延成型し、剥離ライナーを施し、化合物Ａ含有パップ剤とする。
［実施例５  化合物Ａ含有テープ剤］
化合物Ａ                                ０．３ｇ
ミリスチン酸イソプロピル                １．２ｇ
アクリル系共重合体（ＰＥ−３００）      １．４８５ｇ（固形分として）
ポリイソシアネート化合物（ＣＫ４０１）  ０．００１５ｇ（固形分として）
酢酸エチル                              適量                          
全量                                    ３ｇ
予め乳鉢で粉砕した化合物Ａに酢酸エチル約２ｍＬを加えて混合し、ディスポーザブルカップ中で約３０秒間超音波処理して化合物Ａを均一に分散させた後、ミリスチン酸イソプロピル（和光純薬工業株式会社製）を加え、十分に混合する。次いで、粘着剤基剤であるアクリル系共重合体３．７１２５ｇ（ＰＥ−３００、固形分含量約４０％（酢酸エチル／トルエン中）、日本カーバイド工業株式会社製）、架橋剤であるポリイソシアネート化合物０．０１５ｇ（ＣＫ４０１、固形分含量約１０％（トルエン中）、日本カーバイド工業株式会社製）を順次加え、十分に混合する。混合物を脱気後、ドクターナイフまたはベーカー・アプリケーターを用い、剥離ライナー上に展延し、有機溶媒が揮発するまで静置する。続いて支持体を被せてローラーで圧着し、約４０℃の恒温槽中で８〜１２時間架橋させ、化合物Ａ含有テープ剤とする。
［実施例６  化合物Ａ含有貼付剤］
化合物Ａ                                            ０．３ｇ
ミリスチン酸イソプロピル                            ０．６ｇ
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体      １．０５ｇ
ロジンエステル系粘着付与樹脂                        １．０５ｇ    
全量                                                ３ｇ
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、ロジンエステル系粘着付与樹脂およびミリスチン酸イソプロピルをトルエン中に溶解し、この溶液に化合物Ａを加える。この粘着剤をシリコン処理したＰＥＴ（ポリエチレンテレフタレート）フィルム上に塗工し、１１０℃で３分間乾燥する。続いて、ＰＥＴフィルムを被せて、化合物Ａ含有貼付剤とする。
（比較例１  基剤貼付剤）
ミリスチン酸イソプロピル                １．２ｇ
アクリル系共重合体（ＰＥ−３００）      １．７８２ｇ（固形分として）
ポリイソシアネート化合物（ＣＫ４０１）  ０．００１８ｇ（固形分として）
酢酸エチル                              適量                          
全量                                    ３ｇ
ディスポーザブルカップにミリスチン酸イソプロピルを量った。次いで、粘着剤基剤であるアクリル系共重合体４．４５５ｇ（ＰＥ−３００、固形分含量約４０％（酢酸エチル／トルエン中）、日本カーバイド工業株式会社製）、架橋剤であるポリイソシアネート化合物０．０１８ｇ（ＣＫ４０１、固形分含量約１０％（トルエン中）、日本カーバイド工業株式会社製）を順次加え、十分に混合した。混合物を脱気後、ドクターナイフまたはベーカー・アプリケーターを用い、剥離ライナー上に展延し、有機溶媒が揮発するまで静置した。続いて支持体を被せてローラーで圧着し、約４０℃の恒温槽中で８〜１２時間架橋させ、基剤貼付剤とした。
（比較例２  化合物Ａ含有点眼剤）
化合物Ａ                                        １ｇ
リン酸二水素ナトリウム二水和物                  ０．０１ｇ
塩化ナトリウム                                  ０．０９ｇ
水酸化ナトリウム                                適量
精製水                                          適量              
全量                                            １０ｍＬ（ｐＨ７）
精製水約７ｍＬにリン酸二水素ナトリウム二水和物および塩化ナトリウムを加えて溶解させた。この液に化合物Ａを加えて溶解させ、水酸化ナトリウムを加えてｐＨ７に調整した。精製水を加えて全量１０ｍＬとし、化合物Ａ含有点眼剤とした。
（比較例３  基剤軟膏剤）
ミリスチン酸イソプロピル                ０．８ｇ
白色ワセリン                            １．２ｇ  
全量                                    ２ｇ
上記処方に従い、白色ワセリンおよびミリスチン酸イソプロピルをよく混合し、基剤軟膏剤とした。
（比較例４  化合物Ａ含有点眼剤）
化合物Ａ                                ２ｇ
リン酸二水素ナトリウム二水和物          ０．０１ｇ
塩化ナトリウム                          ０．０９ｇ
水酸化ナトリウム                        適量
精製水                                  適量              
全量                                    １０ｍＬ（ｐＨ７）
上記処方に従い、比較例２と同様に調製し、化合物Ａ含有点眼剤とした。
（試験例１  涙液分泌試験（シルマー試験））
（試験方法）
試験には、ウサギ（日本白色種、雄性、９〜１０週齢、２．０〜２．７ｋｇ、北山ラベス株式会社および福崎養兎組合より購入）を用いた。経皮吸収製剤貼付のため予め除毛処理した。ケタミン／キシラジン併用により全身麻酔を施し、バリカンおよびシェーバーを用いて皮膚を傷つけないようウサギ眼瞼周辺部および背部を除毛処理した。ウサギ片眼の上眼瞼および下眼瞼皮膚に、実施例１で調製した化合物Ａ含有貼付剤をそれぞれ約８ｃｍ２（約２ｃｍ×約４ｃｍ）ずつ（計約１６ｃｍ２）貼付し、反対眼は無処置とした。背部皮膚にも実施例１で調製した化合物Ａ含有貼付剤を約１６ｃｍ２（約４ｃｍ×約４ｃｍ）貼付した。また、対照群として、比較例１で調製した基剤貼付剤を実施例１の化合物Ａ含有貼付剤と同様に上下眼瞼皮膚に貼付した。貼付前および貼付後、経時的に涙液量をシルメル紙（Ｗｈａｔｍａｎ  Ｎｏ．４１ろ紙を使用、昭和薬品化工株式会社製）で測定した。涙液量測定５分前に０．４％塩酸オキシブプロカイン（ベノキシール（登録商標）点眼液０．４％、参天製薬株式会社製）１０μＬを点眼して局所麻酔を施し、ろ紙で下眼瞼結膜嚢内の涙液を拭き取った後、シルメル紙を用いて、実施例１の化合物Ａ含有貼付剤の上下眼瞼皮膚投与群貼付眼（ｎ＝３）、反対眼（非貼付、ｎ＝３）および背部投与群両眼（ｎ＝６）ならびに比較例１の基剤貼付剤の上下眼瞼皮膚投与群貼付眼（ｎ＝３）について、１分間の涙液分泌量を測定した。
また、比較例２で調製した化合物Ａ含有点眼剤についても片眼に５０μＬを点眼後、同様の操作を行った（点眼の１０分〜２時間後：ｎ＝８）。
貼付前および点眼前の涙液分泌量を基準（０ｍｍ／ｍｉｎ）とし、貼付後および点眼後の涙液分泌量の増加量を測定した。
（試験結果）
結果を図１に示す。
図１に示すように、実施例１上下眼瞼投与群貼付眼では、比較例２投与群点眼眼と比較して持続的な涙液分泌が認められた。また、実施例１上下眼瞼投与群貼付眼では、背部投与群よりも多量の涙液分泌が認められた。さらに、実施例１上下眼瞼投与群貼付眼では、反対眼（非貼付）よりも多量の涙液分泌が認められた。
このことから、本発明の眼科用経皮吸収型製剤は、眼に直接投与される点眼剤よりも持続的な涙液分泌の促進作用が優れていることがわかる。また、眼瞼皮膚表面に投与することにより他の部位に投与したときよりも涙液分泌の促進作用が優れていることがわかる。これは、眼瞼皮膚表面に投与することで、化合物Ａが全身循環を介しての眼局所組織への移行よりも眼瞼皮膚から直接眼局所組織へ移行することによって、涙液分泌促進効果を発揮したものと考えられる。
（試験例２  瞳孔径に及ぼす影響）
（試験方法）
試験例１と同時に、瞳孔径を測定した。貼付前および点眼前の瞳孔径を基準（０ｍｍ）とし、貼付後および点眼後の瞳孔径の変化を測定した。測定は、電子デジタルノギス（ＭＡＸ−ＣＡＬ、日本測定工業社製）を用いた。
（試験結果）
結果を図２に示す。
図２に示すように、実施例１上下眼瞼投与群貼付眼では、縮瞳はほとんど見られなかった。一方、比較例２投与群点眼眼では、重度の縮瞳が認められた。
このことから、本発明の眼科用経皮吸収型製剤は、眼に直接投与される点眼剤よりも、縮瞳およびそれに伴う暗黒感等の副作用が少ないことがわかる。
（試験例３  涙液分泌試験（シルマー試験））
（試験方法）
試験には、ウサギ（日本白色種、雄性、９〜１０週齢、２．０〜３．０ｋｇ、北山ラベス株式会社および福崎養兎組合より購入）を用いた。軟膏剤塗布のため予め除毛処理した。ケタミン／キシラジン併用により全身麻酔を施し、バリカンおよびシェーバーを用いて皮膚を傷つけないようウサギ眼瞼周辺部を除毛処理した。テープストリッピング処理した範囲内のウサギ片眼の上眼瞼および下眼瞼皮膚に、実施例２で調製した化合物Ａ含有軟膏剤をそれぞれ約７〜約８ｍｇ（面積にして、約２ｃｍ×約４ｃｍ＝約８ｃｍ２）ずつ塗布し、反対眼は無処置とした。対照群として、比較例３で調製した基剤軟膏剤を実施例２の化合物Ａ含有軟膏剤と同様にテープストリッピング処理した範囲内のウサギ上下眼瞼皮膚に塗布した。塗布前および塗布後、経時的に涙液量をシルメル紙（ｗｈａｔｍａｎ  Ｎｏ．４１ろ紙を使用、昭和薬品化工株式会社製）で測定した。涙液量測定５分前に０．４％塩酸オキシブプロカイン（ベノキシール（登録商標）点眼液０．４％、参天製薬株式会社製）１０μＬを点眼して局所麻酔を施し、ろ紙で下眼瞼結膜嚢内の涙液を拭き取った後、シルメル紙を用いて、実施例２の化合物Ａ含有軟膏剤の投与群塗布眼（塗布の１時間後：ｎ＝２；２〜６時間後：ｎ＝３）および比較例３の基剤軟膏剤投与群塗布眼（ｎ＝２）について、１分間の涙液分泌量を測定した。
また、比較例４で調製した化合物Ａ含有点眼剤についても片眼に５０μＬを点眼後、同様の操作を行った（ｎ＝３）。
塗布前および点眼前の涙液分泌量を基準（０ｍｍ／ｍｉｎ）とし、塗布後および点眼後の涙液分泌量の増加量を測定した。
（試験結果）
結果を図３に示す。
図３に示すように、実施例２投与群塗布眼では、比較例４投与群点眼眼と比較して多量の涙液分泌が認められた。
このことから、本発明の眼科用経皮吸収型製剤は、眼に直接投与される点眼剤よりも涙液分泌の促進作用が優れていることがわかる。
（試験例４  瞳孔径に及ぼす影響）
（試験方法）
試験例３と同時に、瞳孔径を測定した。塗布前および点眼前の瞳孔径を基準（０ｍｍ）とし、塗布後および点眼後の瞳孔径の変化を測定した。測定は、電子デジタルノギス（ＭＡＸ−ＣＡＬ、日本測定工業社製）を用いた。
（試験結果）
結果を図４に示す。
図４に示すように、実施例２投与群塗布眼では、縮瞳はほとんど見られなかった。一方、比較例４投与群点眼眼では、重度の縮瞳が認められた。
このことから、本発明の眼科用経皮吸収型製剤は、眼に直接投与される点眼剤よりも、縮瞳およびそれに伴う暗黒感等の副作用が少ないことがわかる。
以上の試験例１〜４の結果から、本発明の眼科用経皮吸収型製剤は、眼瞼皮膚表面に投与することで、その製剤中に含有する化合物Ａによる涙液分泌が持続的に促進され、かつ、縮瞳等の副作用が少ない安全性の高い優れた製剤である。
【産業上の利用可能性】
【０００７】
本発明によれば、眼瞼皮膚表面に投与して涙液分泌を促進させることができる、ヘテロ環式スピロ化合物またはその塩を含有する眼科用経皮吸収型製剤、および、該経皮吸収型製剤を眼瞼皮膚表面に投与することにより、涙液分泌を促進させる方法を提供することができる。さらに、本発明の眼科用経皮吸収型製剤は、点眼剤等の眼に直接投与する製剤の使用時に見られる縮瞳等の副作用が極めて少ない安全性が高い製剤である。
本出願は、２００５年７月２６日に日本で出願された特願２００５−２１６４４２を基礎としており、その内容は全て本明細書に包含される。
【図１】
2007013661.tif 000027
【図２】
2007013661.tif 000028
【図３】
2007013661.tif 000029
【図４】
2007013661.tif 000030
【国際調査報告】
2007013661.tif 000031
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