【手続補正書】
【提出日】令和1年10月25日(2019.10.25)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＩＬ１ＲＡＰに特異的に結合する組換え抗体又はその抗原結合フラグメントであって、
ａ．配列番号１０のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１、配列番号１１のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ２、及び配列番号１２のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ３、
ｂ．配列番号１３のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１、配列番号１４のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ２、及び配列番号１５のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ３、
ｃ．配列番号１６のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１、配列番号１７のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ２、及び配列番号１８のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ３、
ｄ．配列番号１９のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１、配列番号２０のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ２、及び配列番号２１のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ３、
ｅ．配列番号２２のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１、配列番号２３のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ２、及び配列番号２４のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ３、
ｆ．配列番号２５のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１、配列番号２６のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ２、及び配列番号２７のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ３、
ｇ．配列番号２５のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１、配列番号２８のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ２、及び配列番号２９のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ３、
ｈ．配列番号３０のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１、配列番号３１のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ２、及び配列番号３２のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ３、
ｉ．配列番号３３のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１、配列番号３４のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ２、及び配列番号３５のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ３、
ｊ．配列番号１３のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１、配列番号３４のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ２、及び配列番号３６のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ３、
ｋ．配列番号２５のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１、配列番号３７のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ２、及び配列番号３８のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ３、又は
ｌ．配列番号２５のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１、配列番号２６のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ２、及び配列番号３９のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ３を含む、組換え抗体又はその抗原結合フラグメント。
【請求項２】
ａ．配列番号１０のアミノ酸配列を有する前記重鎖ＣＤＲ１、配列番号１１のアミノ酸配列を有する前記重鎖ＣＤＲ２、及び配列番号１２のアミノ酸配列を有する前記重鎖ＣＤＲ３を含む前記抗体は、配列番号４０のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ１、配列番号４１のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ２、及び配列番号４２のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ３を更に含み、
ｂ．配列番号１３のアミノ酸配列を有する前記重鎖ＣＤＲ１、配列番号１４のアミノ酸配列を有する前記重鎖ＣＤＲ２、及び配列番号１５のアミノ酸配列を有する前記重鎖ＣＤＲ３を含む前記抗体は、配列番号４３のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ１、配列番号４４のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ２、及び配列番号４５のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ３を更に含み、
ｃ．配列番号１６のアミノ酸配列を有する前記重鎖ＣＤＲ１、配列番号１７のアミノ酸配列を有する前記重鎖ＣＤＲ２、及び配列番号１８のアミノ酸配列を有する前記重鎖ＣＤＲ３を含む前記抗体は、配列番号４６のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ１、配列番号４７のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ２、及び配列番号１０３のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ３を更に含み、
ｄ．配列番号１９のアミノ酸配列を有する前記重鎖ＣＤＲ１、配列番号２０のアミノ酸配列を有する前記重鎖ＣＤＲ２、及び配列番号２１のアミノ酸配列を有する前記重鎖ＣＤＲ３を含む前記抗体は、配列番号４９のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ１、配列番号５０のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ２、及び配列番号５１のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ３を更に含み、
ｅ．配列番号２２のアミノ酸配列を有する前記重鎖ＣＤＲ１、配列番号２３のアミノ酸配列を有する前記重鎖ＣＤＲ２、及び配列番号２４のアミノ酸配列を有する前記重鎖ＣＤＲ３を含む前記抗体は、配列番号５２のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ１、配列番号４７のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ２、及び配列番号５３のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ３を更に含み、
ｆ．配列番号２５のアミノ酸配列を有する前記重鎖ＣＤＲ１、配列番号２６のアミノ酸配列を有する前記重鎖ＣＤＲ２、及び配列番号２７のアミノ酸配列を有する前記重鎖ＣＤＲ３を含む前記抗体は、配列番号５４のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ１、配列番号５５のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ２、及び配列番号５６のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ３を更に含み、
ｇ．配列番号２５のアミノ酸配列を有する前記重鎖ＣＤＲ１、配列番号２８のアミノ酸配列を有する前記重鎖ＣＤＲ２、及び配列番号２９のアミノ酸配列を有する前記重鎖ＣＤＲ３を含む前記抗体は、配列番号５４のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ１、配列番号５５のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ２、及び配列番号５６のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ３を更に含み、
ｈ．配列番号３０のアミノ酸配列を有する前記重鎖ＣＤＲ１、配列番号３１のアミノ酸配列を有する前記重鎖ＣＤＲ２、及び配列番号３２のアミノ酸配列を有する前記重鎖ＣＤＲ３を含む前記抗体は、配列番号５７のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ１、配列番号５８のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ２、及び配列番号５９のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ３を更に含み、
ｉ．配列番号３３のアミノ酸配列を有する前記重鎖ＣＤＲ１、配列番号３４のアミノ酸配列を有する前記重鎖ＣＤＲ２、及び配列番号３５のアミノ酸配列を有する前記重鎖ＣＤＲ３を含む前記抗体は、配列番号６０のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ１、配列番号４７のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ２、及び配列番号４８のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ３を更に含み、
ｊ．配列番号１３のアミノ酸配列を有する前記重鎖ＣＤＲ１、配列番号３４のアミノ酸配列を有する前記重鎖ＣＤＲ２、及び配列番号３６のアミノ酸配列を有する前記重鎖ＣＤＲ３を含む前記抗体は、配列番号６０のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ１、配列番号４７のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ２、及び配列番号４８のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ３を更に含み、
ｋ．配列番号２５のアミノ酸配列を有する前記重鎖ＣＤＲ１、配列番号３７のアミノ酸配列を有する前記重鎖ＣＤＲ２、及び配列番号３８のアミノ酸配列を有する前記重鎖ＣＤＲ３を含む前記抗体は、配列番号６０のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ１、配列番号４７のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ２、及び配列番号４８のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ３を更に含み、
ｌ．配列番号１９のアミノ酸配列を有する前記重鎖ＣＤＲ１、配列番号２０のアミノ酸配列を有する前記重鎖ＣＤＲ２、及び配列番号２１のアミノ酸配列を有する前記重鎖ＣＤＲ３を含む前記抗体は、配列番号４９のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ１、配列番号５０のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ２、及び配列番号６１のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ３を更に含み、
ｍ．配列番号２２のアミノ酸配列を有する前記重鎖ＣＤＲ１、配列番号２３のアミノ酸配列を有する前記重鎖ＣＤＲ２、及び配列番号２４のアミノ酸配列を有する前記重鎖ＣＤＲ３を含む前記抗体は、配列番号６２のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ１、配列番号６３のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ２、及び配列番号６４のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ３を更に含み、
ｎ．配列番号２２のアミノ酸配列を有する前記重鎖ＣＤＲ１、配列番号２３のアミノ酸配列を有する前記重鎖ＣＤＲ２、及び配列番号２４のアミノ酸配列を有する前記重鎖ＣＤＲ３を含む前記抗体は、配列番号６２のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ１、配列番号６３のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ２、及び配列番号６５のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ３を更に含み、又は
ｏ．配列番号２５のアミノ酸配列を有する前記重鎖ＣＤＲ１、配列番号２６のアミノ酸配列を有する前記重鎖ＣＤＲ２、及び配列番号３９のアミノ酸配列を有する前記重鎖ＣＤＲ３を含む前記抗体は、配列番号６６のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ１、配列番号５０のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ２、及び配列番号６７のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ３を更に含む、請求項１に記載の抗体又はその抗原結合フラグメント。
【請求項３】
前記（ａ）の抗体は、配列番号６８に記載された重鎖配列及び配列番号６９に記載された軽鎖配列を含み、
前記（ｂ）の抗体は、配列番号７０に記載された重鎖配列及び配列番号７１に記載された軽鎖配列を含み、
前記（ｃ）の抗体は、配列番号７２に記載された重鎖配列及び配列番号７３に記載された軽鎖配列を含み、
前記（ｄ）の抗体は、配列番号７４に記載された重鎖配列及び配列番号７５に記載された軽鎖配列を含み、
前記（ｅ）の抗体は、配列番号７６に記載された重鎖配列及び配列番号７７に記載された軽鎖配列を含み、
前記（ｆ）の抗体は、配列番号７８に記載された重鎖配列及び配列番号７９に記載された軽鎖配列を含み、
前記（ｇ）の抗体は、配列番号８０に記載された重鎖配列及び配列番号７９に記載された軽鎖配列を含み、
前記（ｈ）の抗体は、配列番号８１に記載された重鎖配列及び配列番号８２に記載された軽鎖配列を含み、
前記（ｉ）の抗体は、配列番号８３に記載された重鎖配列及び配列番号８４に記載された軽鎖配列を含み、
前記（ｊ）の抗体は、配列番号８５に記載された重鎖配列及び配列番号８４に記載された軽鎖配列を含み、
前記（ｋ）の抗体は、配列番号８６に記載された重鎖配列及び配列番号８４に記載された軽鎖配列を含み、
前記（ｌ）の抗体は、配列番号７４に記載された重鎖配列及び配列番号８７に記載された軽鎖配列を含み、
前記（ｍ）の抗体は、配列番号７６に記載された重鎖配列及び配列番号８８に記載された軽鎖配列を含み、
前記（ｎ）の抗体は、配列番号７６に記載された重鎖配列及び配列番号８９に記載された軽鎖配列を含み、又は
前記（ｏ）の抗体は、配列番号９０に記載された重鎖配列及び配列番号９１に記載された軽鎖配列を含む、請求項１に記載の抗体又は抗原結合フラグメント。
【請求項４】
前記抗体又はその抗原結合フラグメントは、ヒトＩＬ１ＲＡＰの細胞外ドメインに結合する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の抗体又は抗原結合フラグメント。
【請求項５】
前記抗体又は抗原結合フラグメントは、ヒト抗体又は抗原結合フラグメントである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の抗体又は抗原結合フラグメント。
【請求項６】
前記抗原結合フラグメントは、Ｆａｂフラグメント、Ｆａｂ２フラグメント、又は一本鎖抗体である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の抗原結合フラグメント。
【請求項７】
前記抗体又はその抗原結合フラグメントは、表面プラズモン共鳴により測定された場合、約５０ｎＭ未満のＫＤでＩＬ１ＲＡＰに特異的に結合する、請求項１〜６のいずれか一項に記載の抗体又は抗原結合フラグメント。
【請求項８】
前記抗体又はその抗原結合フラグメントは、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、又はＩｇＧ４のアイソタイプである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の抗体又は抗原結合フラグメント。
【請求項９】
ＩｇＧ１又はＩｇＧ４のアイソタイプである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の抗体又は抗原結合フラグメント。
【請求項１０】
前記ＩｇＧ１は、そのＦｃ領域中に、Ｋ４０９Ｒ置換を有する、請求項９に記載の抗体。
【請求項１１】
前記ＩｇＧ１は、そのＦｃ領域中に、Ｆ４０５Ｌ置換を有する、請求項９に記載の抗体。
【請求項１２】
前記ＩｇＧ４は、そのＦｃ領域中に、Ｆ４０５Ｌ置換及びＲ４０９Ｋ置換を有する、請求項９に記載の抗体。
【請求項１３】
そのＦｃ領域中に、Ｓ２２８Ｐ置換、Ｌ２３４Ａ置換、及びＬ２３５Ａ置換を更に含む、請求項１０〜１２のいずれか一項に記載の抗体。
【請求項１４】
前記抗体又はその抗原結合フラグメントは、ヒトＩＬ１ＲＡＰに特異的に結合し、カニクイザルＩＬ１ＲＡＰと交差反応する、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の抗体又は抗原結合フラグメント。
【請求項１５】
請求項１〜１４のいずれか一項に記載の抗体又は抗原結合フラグメントを発現している組換え細胞。
【請求項１６】
前記細胞は、ハイブリドーマ又はトランスフェクトーマである、請求項１５に記載の細胞。
【請求項１７】
前記抗体は、組換え的に生成される、請求項１５に記載の細胞。
【請求項１８】
ａ）第１の重鎖（ＨＣ１）と、
ｂ）第２の重鎖（ＨＣ２）と、
ｃ）第１の軽鎖（ＬＣ１）と、
ｄ）第２の軽鎖（ＬＣ２）と、を含み、
前記ＨＣ１及び前記ＬＣ１は、ＣＤ３に特異的に結合する第１の抗原結合部位を形成するように対を成しており、前記ＨＣ２及び前記ＬＣ２は、ＩＬ１ＲＡＰに特異的に結合する第２の抗原結合部位を形成するように対を成している、組換えＩＬ１ＲＡＰ×ＣＤ３二重特異性抗体又はそのＩＬ１ＲＡＰ×ＣＤ３二重特異性結合フラグメント。
【請求項１９】
前記抗体又は二重特異性結合フラグメントは、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、又はＩｇＧ４のアイソタイプである、請求項１８に記載のＩＬ１ＲＡＰ×ＣＤ３二重特異性抗体又は二重特異性結合フラグメント。
【請求項２０】
前記抗体又は二重特異性結合フラグメントは、ＩｇＧ１又はＩｇＧ４のアイソタイプである、請求項１８又は１９に記載のＩＬ１ＲＡＰ×ＣＤ３二重特異性抗体又は二重特異性結合フラグメント。
【請求項２１】
ＨＣ１は、配列番号９２又は配列番号９４を含み、ＬＣ１は、配列番号９３又は配列番号９５を含む、請求項１８〜２０のいずれか一項に記載のＩＬ１ＲＡＰ×ＣＤ３二重特異性抗体又は二重特異性結合フラグメント。
【請求項２２】
ＨＣ２は、配列番号６８を含み、ＬＣ２は、配列番号６９を含む、請求項２１に記載のＩＬ１ＲＡＰ×ＣＤ３二重特異性抗体又は二重特異性結合フラグメント。
【請求項２３】
ＨＣ２は、配列番号７０を含み、ＬＣ２は、配列番号７１を含む、請求項２１に記載のＩＬ１ＲＡＰ×ＣＤ３二重特異性抗体又は二重特異性結合フラグメント。
【請求項２４】
ＨＣ２は、配列番号７２を含み、ＬＣ２は、配列番号７３を含む、請求項２１に記載のＩＬ１ＲＡＰ×ＣＤ３二重特異性抗体又は二重特異性結合フラグメント。
【請求項２５】
ＨＣ２は、配列番号７４を含み、ＬＣ２は、配列番号７５を含む、請求項２１に記載のＩＬ１ＲＡＰ×ＣＤ３二重特異性抗体又は二重特異性結合フラグメント。
【請求項２６】
ＨＣ２は、配列番号７６を含み、ＬＣ２は、配列番号７７を含む、請求項２１に記載のＩＬ１ＲＡＰ×ＣＤ３二重特異性抗体又は二重特異性結合フラグメント。
【請求項２７】
ＨＣ２は、配列番号７８を含み、ＬＣ２は、配列番号７９を含む、請求項２１に記載のＩＬ１ＲＡＰ×ＣＤ３二重特異性抗体又は二重特異性結合フラグメント。
【請求項２８】
ＨＣ２は、配列番号８０を含み、ＬＣ２は、配列番号７９を含む、請求項２１に記載のＩＬ１ＲＡＰ×ＣＤ３二重特異性抗体又は二重特異性結合フラグメント。
【請求項２９】
ＨＣ２は、配列番号８１を含み、ＬＣ２は、配列番号８２を含む、請求項２１に記載のＩＬ１ＲＡＰ×ＣＤ３二重特異性抗体又は二重特異性結合フラグメント。
【請求項３０】
ＨＣ２は、配列番号８３を含み、ＬＣ２は、配列番号８４を含む、請求項２１に記載のＩＬ１ＲＡＰ×ＣＤ３二重特異性抗体又は二重特異性結合フラグメント。
【請求項３１】
ＨＣ２は、配列番号８４を含み、ＬＣ２は、配列番号８４を含む、請求項２１に記載のＩＬ１ＲＡＰ×ＣＤ３二重特異性抗体又は二重特異性結合フラグメント。
【請求項３２】
ＨＣ２は、配列番号８６を含み、ＬＣ２は、配列番号８４を含む、請求項２１に記載のＩＬ１ＲＡＰ×ＣＤ３二重特異性抗体又は二重特異性結合フラグメント。
【請求項３３】
ＨＣ２は、配列番号７４を含み、ＬＣ２は、配列番号８７を含む、請求項２１に記載のＩＬ１ＲＡＰ×ＣＤ３二重特異性抗体又は二重特異性結合フラグメント。
【請求項３４】
ＨＣ２は、配列番号７６を含み、ＬＣ２は、配列番号８８を含む、請求項２１に記載のＩＬ１ＲＡＰ×ＣＤ３二重特異性抗体又は二重特異性結合フラグメント。
【請求項３５】
ＨＣ２は、配列番号７６を含み、ＬＣ２は、配列番号８９を含む、請求項２１に記載のＩＬ１ＲＡＰ×ＣＤ３二重特異性抗体又は二重特異性結合フラグメント。
【請求項３６】
ＨＣ２は、配列番号９０を含み、ＬＣ２は、配列番号９１を含む、請求項２１に記載のＩＬ１ＲＡＰ×ＣＤ３二重特異性抗体又は二重特異性結合フラグメント。
【請求項３７】
前記抗体又は二重特異性結合フラグメントは、表面プラズモン共鳴により測定された場合、約３０ｎＭ未満のＫＤでＩＬ１ＲＡＰに特異的に結合する、請求項１８〜３６のいずれか一項に記載のＩＬ１ＲＡＰ×ＣＤ３二重特異性抗体又は二重特異性結合フラグメント。
【請求項３８】
前記抗体又はその二重特異性結合フラグメントは、ヒト急性骨髄性白血病細胞、ヒト肺がん細胞、ヒト結腸がん細胞、ヒト膵がん細胞、ヒト骨髄異形成症候群がん細胞、ヒト慢性骨髄性白血病、ヒトびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫細胞、ヒト急性リンパ性白血病細胞、及びヒトＴ細胞白血病／リンパ腫細胞からなる群から選択される細胞の表面でＩＬ１ＲＡＰに結合する、請求項１８〜３７のいずれか一項に記載のＩＬ１ＲＡＰ×ＣＤ３二重特異性抗体又は二重特異性結合フラグメント。
【請求項３９】
前記抗体又は二重特異性結合フラグメントは、６．７ｎＭを超える濃度においてＡＰ−１及びＮＦ−κＢ応答性エレメントを介したＩＬ−１β媒介性シグナル伝達を阻害する、請求項１８〜３８のいずれか一項に記載のＩＬ１ＲＡＰ×ＣＤ３二重特異性抗体又は二重特異性結合フラグメント。
【請求項４０】
前記抗体又は二重特異性結合フラグメントは、インビトロでのＩＬ１ＲＡＰ発現細胞のＴ細胞依存性細胞毒性を約１．３ｎＭ未満のＥＣ５０で誘引する、請求項１８〜３９のいずれか一項に記載のＩＬ１ＲＡＰ×ＣＤ３二重特異性抗体又は二重特異性結合フラグメント。
【請求項４１】
ａ）第１の重鎖（ＨＣ１）と、
ｂ）第２の重鎖（ＨＣ２）と、
ｃ）第１の軽鎖（ＬＣ１）と、
ｄ）第２の軽鎖（ＬＣ２）と、を含み、
前記ＨＣ１及びＬＣ１は、ＣＤ３に特異的に結合する第１の抗原結合部位を形成するように対を成し、かつ、配列番号９６に示されているような重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、配列番号１０２に示されているようなＨＣＤＲ２、配列番号９８に示されているようなＨＣＤＲ３、配列番号９９に示されているような軽鎖ＣＤＲ１（ＬＣＤＲ１）、配列番号１００に示されているようなＬＣＤＲ２、及び配列番号１０１に示されているようなＬＣＤＲ３を含み、
前記ＨＣ２及びＬＣ２は、ＩＬ１ＲＡＰに特異的に結合する第２の抗原結合部位を形成するように対を成し、かつ、配列番号１６又は２２に示されているような重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、配列番号１７又は２３に示されているようなＨＣＤＲ２、配列番号１８又は２４に示されているようなＨＣＤＲ３、配列番号４６又は６２に示されているような軽鎖ＣＤＲ１（ＬＣＤＲ１）、配列番号４７又は６３に示されているようなＬＣＤＲ２、及び配列番号１０３又は６４に示されているようなＬＣＤＲ３を含む、組換えＩＬ１ＲＡＰ×ＣＤ３二重特異性抗体又はそのＩＬ１ＲＡＰ×ＣＤ３二重特異性結合フラグメント。
【請求項４２】
請求項１８〜４１のいずれか一項に記載の抗体又は二重特異性結合フラグメントを発現している組換え細胞。
【請求項４３】
前記細胞は、ハイブリドーマである、請求項４２に記載の細胞。
【請求項４４】
前記抗体又は二重特異性結合フラグメントは、組換え的に生成される、請求項４２に記載の細胞。
【請求項４５】
がんを有する対象を処置するための方法で用いるための医薬組成物であって、
請求項１８〜４１のいずれか一項に記載のＩＬ１ＲＡＰ×ＣＤ３二重特異性抗体又は二重特異性結合フラグメントを含み、
前記方法は、
治療的に有効な量の、前記ＩＬ１ＲＡＰ×ＣＤ３二重特異性抗体又は二重特異性結合フラグメントを、それを必要とする患者に、前記がんを処置するのに十分な時間投与する工程を含む、医薬組成物。
【請求項４６】
がん細胞の成長又は増殖を阻害するための方法で用いるための医薬組成物であって、
請求項１８〜４１のいずれか一項に記載のＩＬ１ＲＡＰ×ＣＤ３二重特異性抗体又は二重特異性結合フラグメントを含み、
前記方法は、
治療的に有効な量の、前記ＩＬ１ＲＡＰ×ＣＤ３二重特異性抗体又は二重特異性結合フラグメントを投与して、前記がん細胞の成長又は増殖を阻害する工程を含む、医薬組成物。
【請求項４７】
Ｔ細胞をＩＬ１ＲＡＰ発現がん細胞にリダイレクトする方法で用いるための医薬組成物であって、
請求項１８〜４１のいずれか一項に記載のＩＬ１ＲＡＰ×ＣＤ３二重特異性抗体又は二重特異性結合フラグメントを含み、
前記方法は、
治療的に有効な量の、前記ＩＬ１ＲＡＰ×ＣＤ３二重特異性抗体又は二重特異性結合フラグメントを投与して、Ｔ細胞をがんにリダイレクトする工程を含む、医薬組成物。
【請求項４８】
前記がんは、ＩＬ１ＲＡＰ発現がんである、請求項４７に記載の医薬組成物。
【請求項４９】
前記ＩＬ１ＲＡＰ発現がんは、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ、低リスク又は高リスク）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ、全てのサブタイプを含む）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、芽球性形質細胞様樹状細胞腫瘍（ＤＰＤＣＮ）、Ｔ細胞白血病／リンパ腫、前立腺がん、肺がん、大腸直腸がん、又は膵がんである、請求項４８に記載の医薬組成物。
【請求項５０】
前記方法が、第２の治療剤を投与する工程を更に含む、請求項４５に記載の医薬組成物。
【請求項５１】
前記第２の治療剤は、化学療法剤又は標的化抗がん治療である、請求項５０に記載の医薬組成物。
【請求項５２】
前記化学療法剤は、シタラビン、アントラサイクリン、ヒスタミン二塩酸塩、又はインターロイキン２である、請求項５１に記載の医薬組成物。
【請求項５３】
前記第２の治療剤を、前記二重特異性抗体又は二重特異性結合フラグメントと同時に、連続的に、又は別個に、前記対象に投与する、請求項５２に記載の医薬組成物。
【請求項５４】
請求項１８〜４１のいずれか一項に記載のＩＬ１ＲＡＰ×ＣＤ３二重特異性抗体又は二重特異性結合フラグメントと、医薬的に許容され得る担体と、を含む、医薬組成物。
【請求項５５】
請求項４２〜４４のいずれか一項に記載の細胞を培養することにより、請求項１８〜４１のいずれか一項に記載のＩＬ１ＲＡＰ×ＣＤ３二重特異性抗体又は二重特異性結合フラグメントを生成するための方法。
【請求項５６】
請求項１８〜４１のいずれか一項に記載のＩＬ１ＲＡＰ×ＣＤ３二重特異性抗体又は二重特異性結合フラグメントの、前記ＨＣ１、前記ＨＣ２、前記ＬＣ１、又は前記ＬＣ２をコードする、単離された合成ポリヌクレオチド。
【請求項５７】
請求項１８〜４１のいずれか一項に記載のＩＬ１ＲＡＰ×ＣＤ３二重特異性抗体又は二重特異性結合フラグメントと、それを使用するための指示書と、を含む、キット。
【請求項５８】
対象における血管新生を阻害する方法で用いるための医薬組成物であって、
請求項１８〜４１のいずれか一項に記載のＩＬ１ＲＡＰ×ＣＤ３二重特異性抗体又は二重特異性結合フラグメントを含み、
前記方法は、
それを必要とする対象に、前記ＩＬ１ＲＡＰ×ＣＤ３二重特異性抗体又は二重特異性結合フラグメントを投与する工程を含む、医薬組成物。
【請求項５９】
前記対象はがんを有する、請求項５８に記載の医薬組成物。
【請求項６０】
前記がんは、１つ又は２つ以上の固体腫瘍を呈する、請求項５９に記載の医薬組成物。
【請求項６１】
前記がんはＩＬ１ＲＡＰ発現がんである、請求項５９又は６０に記載の医薬組成物。
【請求項６２】
前記がんはＩＬ１ＲＡＰ発現がんではない、請求項５９又は６０に記載の医薬組成物。
【請求項６３】
対象におけるＭＤＳＣを枯渇させる方法で用いるための医薬組成物であって、
請求項１８〜４１のいずれか一項に記載のＩＬ１ＲＡＰ×ＣＤ３二重特異性抗体又は二重特異性結合フラグメントを含み、
前記方法は、
それを必要とする対象に、前記ＩＬ１ＲＡＰ×ＣＤ３二重特異性抗体又は二重特異性結合フラグメントを投与する工程を含む、医薬組成物。
【請求項６４】
前記対象はがんを有する、請求項６３に記載の医薬組成物。
【請求項６５】
前記がんは、１つ又は２つ以上の固体腫瘍を呈する、請求項６４に記載の医薬組成物。
【請求項６６】
前記がんはＩＬ１ＲＡＰ発現がんである、請求項６４又は６５に記載の医薬組成物。
【請求項６７】
前記がんはＩＬ１ＲＡＰ発現がんではない、請求項６４又は６５に記載の医薬組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３４７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３４７】
【表２５−９】
2018534933.tif 000001
以下の態様を包含し得る。
［１］  ＩＬ１ＲＡＰに特異的に結合する組換え抗体又はその抗原結合フラグメントであって、
ａ．配列番号１０のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１、配列番号１１のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ２、及び配列番号１２のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ３、
ｂ．配列番号１３のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１、配列番号１４のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ２、及び配列番号１５のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ３、
ｃ．配列番号１６のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１、配列番号１７のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ２、及び配列番号１８のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ３、
ｄ．配列番号１９のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１、配列番号２０のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ２、及び配列番号２１のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ３、
ｅ．配列番号２２のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１、配列番号２３のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ２、及び配列番号２４のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ３、
ｆ．配列番号２５のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１、配列番号２６のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ２、及び配列番号２７のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ３、
ｇ．配列番号２５のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１、配列番号２８のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ２、及び配列番号２９のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ３、
ｈ．配列番号３０のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１、配列番号３１のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ２、及び配列番号３２のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ３、
ｉ．配列番号３３のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１、配列番号３４のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ２、及び配列番号３５のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ３、
ｊ．配列番号１３のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１、配列番号３４のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ２、及び配列番号３６のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ３、
ｋ．配列番号２５のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１、配列番号３７のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ２、及び配列番号３８のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ３、又は
ｌ．配列番号２５のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１、配列番号２６のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ２、及び配列番号３９のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ３を含む、組換え抗体又はその抗原結合フラグメント。
［２］  ａ．配列番号１０のアミノ酸配列を有する前記重鎖ＣＤＲ１、配列番号１１のアミノ酸配列を有する前記重鎖ＣＤＲ２、及び配列番号１２のアミノ酸配列を有する前記重鎖ＣＤＲ３を含む前記抗体は、配列番号４０のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ１、配列番号４１のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ２、及び配列番号４２のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ３を更に含み、
ｂ．配列番号１３のアミノ酸配列を有する前記重鎖ＣＤＲ１、配列番号１４のアミノ酸配列を有する前記重鎖ＣＤＲ２、及び配列番号１５のアミノ酸配列を有する前記重鎖ＣＤＲ３を含む前記抗体は、配列番号４３のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ１、配列番号４４のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ２、及び配列番号４５のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ３を更に含み、
ｃ．配列番号１６のアミノ酸配列を有する前記重鎖ＣＤＲ１、配列番号１７のアミノ酸配列を有する前記重鎖ＣＤＲ２、及び配列番号１８のアミノ酸配列を有する前記重鎖ＣＤＲ３を含む前記抗体は、配列番号４６のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ１、配列番号４７のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ２、及び配列番号１０３のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ３を更に含み、
ｄ．配列番号１９のアミノ酸配列を有する前記重鎖ＣＤＲ１、配列番号２０のアミノ酸配列を有する前記重鎖ＣＤＲ２、及び配列番号２１のアミノ酸配列を有する前記重鎖ＣＤＲ３を含む前記抗体は、配列番号４９のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ１、配列番号５０のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ２、及び配列番号５１のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ３を更に含み、
ｅ．配列番号２２のアミノ酸配列を有する前記重鎖ＣＤＲ１、配列番号２３のアミノ酸配列を有する前記重鎖ＣＤＲ２、及び配列番号２４のアミノ酸配列を有する前記重鎖ＣＤＲ３を含む前記抗体は、配列番号５２のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ１、配列番号４７のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ２、及び配列番号５３のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ３を更に含み、
ｆ．配列番号２５のアミノ酸配列を有する前記重鎖ＣＤＲ１、配列番号２６のアミノ酸配列を有する前記重鎖ＣＤＲ２、及び配列番号２７のアミノ酸配列を有する前記重鎖ＣＤＲ３を含む前記抗体は、配列番号５４のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ１、配列番号５５のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ２、及び配列番号５６のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ３を更に含み、
ｇ．配列番号２５のアミノ酸配列を有する前記重鎖ＣＤＲ１、配列番号２８のアミノ酸配列を有する前記重鎖ＣＤＲ２、及び配列番号２９のアミノ酸配列を有する前記重鎖ＣＤＲ３を含む前記抗体は、配列番号５４のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ１、配列番号５５のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ２、及び配列番号５６のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ３を更に含み、
ｈ．配列番号３０のアミノ酸配列を有する前記重鎖ＣＤＲ１、配列番号３１のアミノ酸配列を有する前記重鎖ＣＤＲ２、及び配列番号３２のアミノ酸配列を有する前記重鎖ＣＤＲ３を含む前記抗体は、配列番号５７のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ１、配列番号５８のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ２、及び配列番号５９のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ３を更に含み、
ｉ．配列番号３３のアミノ酸配列を有する前記重鎖ＣＤＲ１、配列番号３４のアミノ酸配列を有する前記重鎖ＣＤＲ２、及び配列番号３５のアミノ酸配列を有する前記重鎖ＣＤＲ３を含む前記抗体は、配列番号６０のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ１、配列番号４７のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ２、及び配列番号４８のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ３を更に含み、
ｊ．配列番号１３のアミノ酸配列を有する前記重鎖ＣＤＲ１、配列番号３４のアミノ酸配列を有する前記重鎖ＣＤＲ２、及び配列番号３６のアミノ酸配列を有する前記重鎖ＣＤＲ３を含む前記抗体は、配列番号６０のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ１、配列番号４７のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ２、及び配列番号４８のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ３を更に含み、
ｋ．配列番号２５のアミノ酸配列を有する前記重鎖ＣＤＲ１、配列番号３７のアミノ酸配列を有する前記重鎖ＣＤＲ２、及び配列番号３８のアミノ酸配列を有する前記重鎖ＣＤＲ３を含む前記抗体は、配列番号６０のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ１、配列番号４７のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ２、及び配列番号４８のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ３を更に含み、
ｌ．配列番号１９のアミノ酸配列を有する前記重鎖ＣＤＲ１、配列番号２０のアミノ酸配列を有する前記重鎖ＣＤＲ２、及び配列番号２１のアミノ酸配列を有する前記重鎖ＣＤＲ３を含む前記抗体は、配列番号４９のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ１、配列番号５０のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ２、及び配列番号６１のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ３を更に含み、
ｍ．配列番号２２のアミノ酸配列を有する前記重鎖ＣＤＲ１、配列番号２３のアミノ酸配列を有する前記重鎖ＣＤＲ２、及び配列番号２４のアミノ酸配列を有する前記重鎖ＣＤＲ３を含む前記抗体は、配列番号６２のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ１、配列番号６３のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ２、及び配列番号６４のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ３を更に含み、
ｎ．配列番号２２のアミノ酸配列を有する前記重鎖ＣＤＲ１、配列番号２３のアミノ酸配列を有する前記重鎖ＣＤＲ２、及び配列番号２４のアミノ酸配列を有する前記重鎖ＣＤＲ３を含む前記抗体は、配列番号６２のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ１、配列番号６３のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ２、及び配列番号６５のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ３を更に含み、又は
ｏ．配列番号２５のアミノ酸配列を有する前記重鎖ＣＤＲ１、配列番号２６のアミノ酸配列を有する前記重鎖ＣＤＲ２、及び配列番号３９のアミノ酸配列を有する前記重鎖ＣＤＲ３を含む前記抗体は、配列番号６６のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ１、配列番号５０のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ２、及び配列番号６７のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ３を更に含む、上記［１］に記載の抗体又はその抗原結合フラグメント。
［３］  前記（ａ）の抗体は、配列番号６８に記載された重鎖配列及び配列番号６９に記載された軽鎖配列を含み、
前記（ｂ）の抗体は、配列番号７０に記載された重鎖配列及び配列番号７１に記載された軽鎖配列を含み、
前記（ｃ）の抗体は、配列番号７２に記載された重鎖配列及び配列番号７３に記載された軽鎖配列を含み、
前記（ｄ）の抗体は、配列番号７４に記載された重鎖配列及び配列番号７５に記載された軽鎖配列を含み、
前記（ｅ）の抗体は、配列番号７６に記載された重鎖配列及び配列番号７７に記載された軽鎖配列を含み、
前記（ｆ）の抗体は、配列番号７８に記載された重鎖配列及び配列番号７９に記載された軽鎖配列を含み、
前記（ｇ）の抗体は、配列番号８０に記載された重鎖配列及び配列番号７９に記載された軽鎖配列を含み、
前記（ｈ）の抗体は、配列番号８１に記載された重鎖配列及び配列番号８２に記載された軽鎖配列を含み、
前記（ｉ）の抗体は、配列番号８３に記載された重鎖配列及び配列番号８４に記載された軽鎖配列を含み、
前記（ｊ）の抗体は、配列番号８５に記載された重鎖配列及び配列番号８４に記載された軽鎖配列を含み、
前記（ｋ）の抗体は、配列番号８６に記載された重鎖配列及び配列番号８４に記載された軽鎖配列を含み、
前記（ｌ）の抗体は、配列番号７４に記載された重鎖配列及び配列番号８７に記載された軽鎖配列を含み、
前記（ｍ）の抗体は、配列番号７６に記載された重鎖配列及び配列番号８８に記載された軽鎖配列を含み、
前記（ｎ）の抗体は、配列番号７６に記載された重鎖配列及び配列番号８９に記載された軽鎖配列を含み、又は
前記（ｏ）の抗体は、配列番号９０に記載された重鎖配列及び配列番号９１に記載された軽鎖配列を含む、上記［１］に記載の抗体又は抗原結合フラグメント。
［４］  前記抗体又はその抗原結合フラグメントは、ヒトＩＬ１ＲＡＰの細胞外ドメインに結合する、上記［１］〜［３］のいずれか一項に記載の抗体又は抗原結合フラグメント。
［５］  前記抗体又は抗原結合フラグメントは、ヒト抗体又は抗原結合フラグメントである、上記［１］〜［４］のいずれか一項に記載の抗体又は抗原結合フラグメント。
［６］  前記抗原結合フラグメントは、Ｆａｂフラグメント、Ｆａｂ２フラグメント、又は一本鎖抗体である、上記［１］〜［５］のいずれか一項に記載の抗原結合フラグメント。
［７］  前記抗体又はその抗原結合フラグメントは、表面プラズモン共鳴により測定された場合、約５０ｎＭ未満のＫＤでＩＬ１ＲＡＰに特異的に結合する、上記［１］〜［６］のいずれか一項に記載の抗体又は抗原結合フラグメント。
［８］  前記抗体又はその抗原結合フラグメントは、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、又はＩｇＧ４のアイソタイプである、上記［１］〜［７］のいずれか一項に記載の抗体又は抗原結合フラグメント。
［９］  ＩｇＧ１又はＩｇＧ４のアイソタイプである、上記［１］〜［８］のいずれかに記載の抗体又は抗原結合フラグメント。
［１０］  前記ＩｇＧ１は、そのＦｃ領域中に、Ｋ４０９Ｒ置換を有する、上記［９］に記載の抗体。
［１１］  前記ＩｇＧ１は、そのＦｃ領域中に、Ｆ４０５Ｌ置換を有する、上記［９］に記載の抗体。
［１２］  前記ＩｇＧ４は、そのＦｃ領域中に、Ｆ４０５Ｌ置換及びＲ４０９Ｋ置換を有する、上記［９］に記載の抗体。
［１３］  そのＦｃ領域中に、Ｓ２２８Ｐ置換、Ｌ２３４Ａ置換、及びＬ２３５Ａ置換を更に含む、上記［１０］〜［１２］のいずれか一項に記載の抗体。
［１４］  前記抗体又はその抗原結合フラグメントは、ヒトＩＬ１ＲＡＰに特異的に結合し、カニクイザルＩＬ１ＲＡＰと交差反応する、上記［１］〜［１３］のいずれか一項に記載の抗体又は抗原結合フラグメント。
［１５］  上記［１］〜［１４］のいずれか一項に記載の抗体又は抗原結合フラグメントを発現している組換え細胞。
［１６］  前記細胞は、ハイブリドーマ又はトランスフェクトーマである、上記［１５］に記載の細胞。
［１７］  前記抗体は、組換え的に生成される、上記［１５］に記載の細胞。
［１８］  ａ）第１の重鎖（ＨＣ１）と、
ｂ）第２の重鎖（ＨＣ２）と、
ｃ）第１の軽鎖（ＬＣ１）と、
ｄ）第２の軽鎖（ＬＣ２）と、を含み、
前記ＨＣ１及び前記ＬＣ１は、ＣＤ３に特異的に結合する第１の抗原結合部位を形成するように対を成しており、前記ＨＣ２及び前記ＬＣ２は、ＩＬ１ＲＡＰに特異的に結合する第２の抗原結合部位を形成するように対を成している、組換えＩＬ１ＲＡＰ×ＣＤ３二重特異性抗体又はそのＩＬ１ＲＡＰ×ＣＤ３二重特異性結合フラグメント。
［１９］  前記抗体又は二重特異性結合フラグメントは、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、又はＩｇＧ４のアイソタイプである、上記［１８］に記載のＩＬ１ＲＡＰ×ＣＤ３二重特異性抗体又は二重特異性結合フラグメント。
［２０］  前記抗体又は二重特異性結合フラグメントは、ＩｇＧ１又はＩｇＧ４のアイソタイプである、上記［１９］及び［２０］のいずれかに記載のＩＬ１ＲＡＰ×ＣＤ３二重特異性抗体又は二重特異性結合フラグメント。
［２１］  ＨＣ１は、配列番号９２又は配列番号９４を含み、ＬＣ１は、配列番号９３又は配列番号９５を含む、上記［１８］〜［２０］のいずれか一項に記載のＩＬ１ＲＡＰ×ＣＤ３二重特異性抗体又は二重特異性結合フラグメント。
［２２］  ＨＣ２は、配列番号６８を含み、ＬＣ２は、配列番号６９を含む、上記［２１］に記載のＩＬ１ＲＡＰ×ＣＤ３二重特異性抗体又は二重特異性結合フラグメント。
［２３］  ＨＣ２は、配列番号７０を含み、ＬＣ２は、配列番号７１を含む、上記［２１］に記載のＩＬ１ＲＡＰ×ＣＤ３二重特異性抗体又は二重特異性結合フラグメント。
［２４］  ＨＣ２は、配列番号７２を含み、ＬＣ２は、配列番号７３を含む、上記［２１］に記載のＩＬ１ＲＡＰ×ＣＤ３二重特異性抗体又は二重特異性結合フラグメント。
［２５］  ＨＣ２は、配列番号７４を含み、ＬＣ２は、配列番号７５を含む、上記［２１］に記載のＩＬ１ＲＡＰ×ＣＤ３二重特異性抗体又は二重特異性結合フラグメント。
［２６］  ＨＣ２は、配列番号７６を含み、ＬＣ２は、配列番号７７を含む、上記［２１］に記載のＩＬ１ＲＡＰ×ＣＤ３二重特異性抗体又は二重特異性結合フラグメント。
［２７］  ＨＣ２は、配列番号７８を含み、ＬＣ２は、配列番号７９を含む、上記［２１］に記載のＩＬ１ＲＡＰ×ＣＤ３二重特異性抗体又は二重特異性結合フラグメント。
［２８］  ＨＣ２は、配列番号８０を含み、ＬＣ２は、配列番号７９を含む、上記［２１］に記載のＩＬ１ＲＡＰ×ＣＤ３二重特異性抗体又は二重特異性結合フラグメント。
［２９］  ＨＣ２は、配列番号８１を含み、ＬＣ２は、配列番号８２を含む、上記［２１］に記載のＩＬ１ＲＡＰ×ＣＤ３二重特異性抗体又は二重特異性結合フラグメント。
［３０］  ＨＣ２は、配列番号８３を含み、ＬＣ２は、配列番号８４を含む、上記［２１］に記載のＩＬ１ＲＡＰ×ＣＤ３二重特異性抗体又は二重特異性結合フラグメント。
［３１］  ＨＣ２は、配列番号８４を含み、ＬＣ２は、配列番号８４を含む、上記［２１］に記載のＩＬ１ＲＡＰ×ＣＤ３二重特異性抗体又は二重特異性結合フラグメント。
［３２］  ＨＣ２は、配列番号８６を含み、ＬＣ２は、配列番号８４を含む、上記［２１］に記載のＩＬ１ＲＡＰ×ＣＤ３二重特異性抗体又は二重特異性結合フラグメント。
［３３］  ＨＣ２は、配列番号７４を含み、ＬＣ２は、配列番号８７を含む、上記［２１］に記載のＩＬ１ＲＡＰ×ＣＤ３二重特異性抗体又は二重特異性結合フラグメント。
［３４］  ＨＣ２は、配列番号７６を含み、ＬＣ２は、配列番号８８を含む、上記［２１］に記載のＩＬ１ＲＡＰ×ＣＤ３二重特異性抗体又は二重特異性結合フラグメント。
［３５］  ＨＣ２は、配列番号７６を含み、ＬＣ２は、配列番号８９を含む、上記［２１］に記載のＩＬ１ＲＡＰ×ＣＤ３二重特異性抗体又は二重特異性結合フラグメント。
［３６］  ＨＣ２は、配列番号９０を含み、ＬＣ２は、配列番号９１を含む、上記［２１］に記載のＩＬ１ＲＡＰ×ＣＤ３二重特異性抗体又は二重特異性結合フラグメント。
［３７］  前記抗体又は二重特異性結合フラグメントは、表面プラズモン共鳴により測定された場合、約３０ｎＭ未満のＫＤでＩＬ１ＲＡＰに特異的に結合する、上記［１８］〜［３６］に記載のＩＬ１ＲＡＰ×ＣＤ３二重特異性抗体又は二重特異性結合フラグメント。
［３８］  前記抗体又はその二重特異性結合フラグメントは、ヒト急性骨髄性白血病細胞、ヒト肺がん細胞、ヒト結腸がん細胞、ヒト膵がん細胞、ヒト骨髄異形成症候群がん細胞、ヒト慢性骨髄性白血病、ヒトびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫細胞、ヒト急性リンパ性白血病細胞、及びヒトＴ細胞白血病／リンパ腫細胞からなる群から選択される細胞の表面でＩＬ１ＲＡＰに結合する、上記［１８］〜［３７］に記載のＩＬ１ＲＡＰ×ＣＤ３二重特異性抗体又は二重特異性結合フラグメント。
［３９］  前記抗体又は二重特異性結合フラグメントは、６．７ｎＭを超える濃度においてＡＰ−１及びＮＦ−κＢ応答性エレメントを介したＩＬ−１β媒介性シグナル伝達を阻害する、上記［１８］〜［３８］に記載のＩＬ１ＲＡＰ×ＣＤ３二重特異性抗体又は二重特異性結合フラグメント。
［４０］  前記抗体又は二重特異性結合フラグメントは、インビトロでのＩＬ１ＲＡＰ発現細胞のＴ細胞依存性細胞毒性を約１．３ｎＭ未満のＥＣ５０で誘引する、上記［１８］〜［３９］に記載のＩＬ１ＲＡＰ×ＣＤ３二重特異性抗体又は二重特異性結合フラグメント。
［４１］  ａ）第１の重鎖（ＨＣ１）と、
ｂ）第２の重鎖（ＨＣ２）と、
ｃ）第１の軽鎖（ＬＣ１）と、
ｄ）第２の軽鎖（ＬＣ２）と、を含み、
前記ＨＣ１及びＬＣ１は、ＣＤ３に特異的に結合する第１の抗原結合部位を形成するように対を成し、かつ、配列番号９６に示されているような重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、配列番号１０２に示されているようなＨＣＤＲ２、配列番号９８に示されているようなＨＣＤＲ３、配列番号９９に示されているような軽鎖ＣＤＲ１（ＬＣＤＲ１）、配列番号１００に示されているようなＬＣＤＲ２、及び配列番号１０１に示されているようなＬＣＤＲ３を含み、
前記ＨＣ２及びＬＣ２は、ＩＬ１ＲＡＰに特異的に結合する第２の抗原結合部位を形成するように対を成し、かつ、配列番号１６又は２２に示されているような重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、配列番号１７又は２３に示されているようなＨＣＤＲ２、配列番号１８又は２４に示されているようなＨＣＤＲ３、配列番号４６又は６２に示されているような軽鎖ＣＤＲ１（ＬＣＤＲ１）、配列番号４７又は６３に示されているようなＬＣＤＲ２、及び配列番号１０３又は６４に示されているようなＬＣＤＲ３を含む、組換えＩＬ１ＲＡＰ×ＣＤ３二重特異性抗体又はそのＩＬ１ＲＡＰ×ＣＤ３二重特異性結合フラグメント。
［４２］  上記［１８］〜［４１］のいずれか一項に記載の抗体又は二重特異性結合フラグメントを発現している組換え細胞。
［４３］  前記細胞は、ハイブリドーマである、上記［４２］に記載の細胞。
［４４］  前記抗体又は二重特異性結合フラグメントは、組換え的に生成される、上記［４２］に記載の細胞。
［４５］  がんを有する対象を処置するための方法であって、前記方法は、
治療的に有効な量の、上記［１８］〜［４１］のいずれか一項に記載のＩＬ１ＲＡＰ×ＣＤ３二重特異性抗体又は二重特異性結合フラグメントを、それを必要とする患者に、前記がんを処置するのに十分な時間投与する工程を含む、方法。
［４６］  がん細胞の成長又は増殖を阻害するための方法であって、前記方法は、
治療的に有効な量の、上記［１６］〜［３９］のいずれか一項に記載のＩＬ１ＲＡＰ×ＣＤ３二重特異性抗体又は二重特異性結合フラグメントを投与して、前記がん細胞の成長又は増殖を阻害する工程を含む、方法。
［４７］  Ｔ細胞をＩＬ１ＲＡＰ発現がん細胞にリダイレクトする方法であって、前記方法は、
治療的に有効な量の、上記［１８］〜［４１］のいずれか一項に記載のＩＬ１ＲＡＰ×ＣＤ３二重特異性抗体又は二重特異性結合フラグメントを投与して、Ｔ細胞をがんにリダイレクトする工程を含む、方法。
［４８］  前記がんは、ＩＬ１ＲＡＰ発現がんである、上記［４７］に記載の方法。
［４９］  前記ＩＬ１ＲＡＰ発現がんは、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）骨髄異形成症候群（ＭＤＳ、低リスク又は高リスク）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ、全てのサブタイプを含む）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、芽球性形質細胞様樹状細胞腫瘍（ＤＰＤＣＮ）、Ｔ細胞白血病／リンパ腫、前立腺がん、肺がん、大腸直腸がん、又は膵がんである、上記［４８］に記載の方法。
［５０］  第２の治療剤を投与する工程を更に含む、上記［４５］に記載の方法。
［５１］  前記第２の治療剤は、化学療法剤又は標的化抗がん治療である、上記［５０］に記載の方法。
［５２］  前記化学療法剤は、シタラビン、アントラサイクリン、ヒスタミン二塩酸塩、又はインターロイキン２である、上記［５１］に記載の方法。
［５３］  前記第２の治療剤を、前記二重特異性抗体と同時に、連続的に、又は別個に、前記対象に投与する、上記［５２］に記載の方法。
［５４］  上記［１８］〜［４１］のいずれか一項に記載のＩＬ１ＲＡＰ×ＣＤ３二重特異性抗体又は二重特異性結合フラグメントと、医薬的に許容され得る担体と、を含む、医薬組成物。
［５５］  上記［４２］〜［４５］のいずれか一項に記載の細胞を培養することにより、上記［１８］〜［４１］のいずれか一項に記載のＩＬ１ＲＡＰ×ＣＤ３二重特異性抗体又は二重特異性結合フラグメントを生成するための方法。
［５６］  上記［１８］〜［４１］のいずれか一項に記載のＩＬ１ＲＡＰ×ＣＤ３二重特異性抗体又は二重特異性結合フラグメントの、前記ＨＣ１、前記ＨＣ２、前記ＬＣ１、又は前記ＬＣ２をコードする、単離された合成ポリヌクレオチド。
［５７］  上記［１８］〜［４１］のいずれか一項に記載のＩＬ１ＲＡＰ×ＣＤ３二重特異性抗体又は二重特異性結合フラグメントと、それを使用するための指示書と、を含む、キット。
［５８］  対象における血管新生を阻害する方法であって、前記方法は、
それを必要とする対象に、上記［１８］〜［４１］のいずれか一項に記載のＩＬ１ＲＡＰ×ＣＤ３二重特異性抗体又は二重特異性結合フラグメントを投与する工程を含む、方法。
［５９］  前記対象はがんを有する、上記［５８］に記載の方法。
［６０］  前記がんは、１つ又は２つ以上の固体腫瘍を呈する、上記［５９］に記載の方法。
［５９］  前記がんはＩＬ１ＲＡＰ発現がんである、上記［５９］又は［６０］に記載の方法。
［６０］  前記がんはＩＬ１ＲＡＰ発現がんではない、上記［５９］又は［６０］に記載の方法。
［６１］  対象におけるＭＤＳＣを枯渇させる方法であって、前記方法は、
それを必要とする対象に、上記［１８］〜［４１］のいずれか一項に記載のＩＬ１ＲＡＰ×ＣＤ３二重特異性抗体又は二重特異性結合フラグメントを投与する工程を含む、方法。
［６２］  前記対象はがんを有する、上記［５８］に記載の方法。
［６３］  前記がんは、１つ又は２つ以上の固体腫瘍を呈する、上記［５９］に記載の方法。
［６４］  前記がんはＩＬ１ＲＡＰ発現がんである、上記［５９］又は［６０］に記載の方法。
［６５］  前記がんはＩＬ１ＲＡＰ発現がんではない、上記［５９］又は［６０］に記載の方法。