【手続補正書】
【提出日】平成20年9月9日(2008.9.9)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１つの軽鎖または少なくとも１つの重鎖を含むキメラまたはヒト化抗５Ｔ４抗体、あるいはそのキメラまたはヒト化フラグメントであって、抗体または抗体フラグメントが、
（ａ）少なくとも約１×１０−７Ｍ〜約１×１０−１２Ｍの結合親和力でヒト５Ｔ４抗原に特異的に結合するか；
（ｂ）１×１０−１１Ｍより高い結合親和力でヒト５Ｔ４抗原に特異的に結合するか；
（ｃ）５×１０−１１Ｍより高い結合親和力でヒト５Ｔ４抗原に特異的に結合するか；
（ｄ）ヒト５Ｔ４抗原と結合するネズミＨ８抗５Ｔ４抗体の結合親和力よりも高い結合親和力でヒト５Ｔ４抗原と特異的に結合するか；または、
（ｅ）インビボで５Ｔ４発現細胞を特異的に標的とする、キメラまたはヒト化抗５Ｔ４抗体あるいはそのキメラまたはヒト化フラグメント。
【請求項２】
ヒト定常領域由来の定常領域を含む請求項１記載のキメラまたはヒト化抗５Ｔ４抗体あるいは抗体フラグメント。
【請求項３】
ヒト軽鎖定常領域がヒトカッパ軽鎖定常領域由来である請求項２記載のキメラまたはヒト化抗５Ｔ４抗体あるいは抗体フラグメント。
【請求項４】
ヒト重鎖定常領域がヒトＩｇＧ１またはヒトＩｇＧ４重鎖定常領域由来である請求項２記載のキメラまたはヒト化抗５Ｔ４抗体あるいは抗体フラグメント。
【請求項５】
ヒトＩｇＧ１重鎖定常領域が、配列番号２５または８５〜８９のいずれか一つのアミノ酸配列を含む請求項４記載のキメラまたはヒト化抗５Ｔ４抗体あるいは抗体フラグメント。
【請求項６】
ヒトＩｇＧ４重鎖定常領域が２４１位でプロリンを含む請求項４記載のキメラまたはヒト化抗５Ｔ４抗体あるいは抗体フラグメント。
【請求項７】
軽鎖可変領域配列が配列番号１のアミノ酸１〜１０７を含む請求項１記載のキメラ抗５Ｔ４抗体または抗体フラグメント。
【請求項８】
重鎖可変領域配列が配列番号２のアミノ酸１〜１２０を含む請求項１記載のキメラ抗５Ｔ４抗体または抗体フラグメント。
【請求項９】
軽鎖が配列番号１の残基１〜１０７のアミノ酸配列を含む可変領域を含み、重鎖が配列番号２の残基１〜１２０のアミノ酸配列を含む可変領域を含む請求項１記載のキメラ抗５Ｔ４抗体または抗体フラグメント。
【請求項１０】
（ａ）軽鎖が配列番号１のアミノ酸配列を含み、重鎖が配列番号２のアミノ鎖配列を含みむか；あるいは
（ｂ）軽鎖が配列番号３のアミノ酸配列を含み、重鎖が配列番号４のアミノ酸配列を含む、請求項１記載のキメラ抗５Ｔ４抗体または抗体フラグメント。
【請求項１１】
少なくとも１つの軽鎖または少なくとも１つの重鎖の可変領域が：
（ａ）ヒト抗体フレームワーク領域の残基を含むフレームワーク領域；および
（ｂ）配列番号１７の軽鎖可変領域の１つまたは複数のＣＤＲまたは配列番号１８の重鎖可変領域の１つまたは複数のＣＤＲを含む、請求項１記載のヒト化抗５Ｔ４抗体または抗体フラグメント。
【請求項１２】
フレームワーク領域が：
（ａ）ＤＰＫ２４サブグループＩＶ生殖細胞系クローン、ＶκＩＩＩサブグループ、またはＶκＩサブグループ生殖細胞系クローンのヒト抗体軽鎖フレームワーク領域；
（ｂ）ＤＰ−７５、ＤＰ−８（ＶＨ１−２）、ＤＰ−２５、ＶＩ−２ｂおよびＶＩ−３（ＶＨ１−０３）、ＤＰ−１５およびＶ１−８（ＶＨ１−０８）、ＤＰ−１４およびＶ１−１８（ＶＨ１−１８）、ＤＰ−５およびＶ１−２４Ｐ（ＶＨ１−２４）、ＤＰ−４（ＶＨ１−４５）、ＤＰ−７（ＶＨ１−４６）、ＤＰ−１０、ＤＡ−６およびＹＡＣ−７（ＶＨ１−６９）、ＤＰ−８８（ＶＨ１−ｅ）、ＤＰ−３およびＤＡ−８（ＶＨ１−ｆ）からなる群から選択されるヒト抗体重鎖フレームワーク領域；
（ｃ）（ｂ）の重鎖フレームワーク領域のコンセンサス配列；または
（ｄ）（ａ）〜（ｃ）のフレームワーク領域と少なくとも９５％同一であるフレームワーク領域を含む、請求項１１記載のヒト化抗５Ｔ４抗体または抗体フラグメント。
【請求項１３】
配列番号１７または１８の少なくとも２つのＣＤＲを含む請求項１１記載のヒト化抗５Ｔ４抗体または抗体フラグメント。
【請求項１４】
軽鎖が配列番号１７の３つのＣＤＲのうち少なくとも２つを含む可変領域を含む、請求項１３記載のヒト化抗５Ｔ４抗体または抗体フラグメント。
【請求項１５】
軽鎖が配列番号１７の３つのＣＤＲを含む可変領域を含む請求項１４記載のヒト化抗５Ｔ４抗体または抗体フラグメント。
【請求項１６】
重鎖が配列番号１８の３つのＣＤＲのうちの少なくとも２つを含む可変領域を含む請求項１１記載のヒト化抗５Ｔ４抗体または抗体フラグメント。
【請求項１７】
重鎖が配列番号１８の３つのＣＤＲを含む可変領域を含む請求項１６記載のヒト化抗５Ｔ４抗体または抗体フラグメント。
【請求項１８】
配列番号１７〜１８のＣＤＲを含む、請求項１１記載のヒト化抗５Ｔ４抗体または抗体フラグメント。
【請求項１９】
軽鎖可変領域配列が：
（ａ）配列番号１７または２３のアミノ酸配列；
（ｂ）配列番号１７と少なくとも７８％同一であるアミノ酸配列；
（ｃ）配列番号２３と少なくとも８１％同一であるアミノ酸配列を含む、請求項１記載のヒト化抗５Ｔ４抗体または抗体フラグメント。
【請求項２０】
軽鎖可変領域配列が：
（ａ）配列番号２２または８１のヌクレオチド配列；
（ｂ）配列番号２２の核酸と少なくとも９０％同一であるヌクレオチド配列；
（ｃ）配列番号８１の核酸と少なくとも９１％同一であるヌクレオチド配列；または
（ｄ）配列番号２２または配列番号８１の相補体とストリンジェントなハイブリダイゼーション条件下で特異的にハイブリッド形成する核酸を含む核酸によりコード化される、請求項１記載のヒト化抗５Ｔ４抗体または抗体フラグメント。
【請求項２１】
重鎖可変領域配列が：
（ａ）配列番号１８、１９および２１のいずれか一つに記載のアミノ酸配列；
（ｂ）配列番号１８と少なくとも８３％同一であるアミノ酸配列；
（ｃ）配列番号１９と少なくとも８１％同一であるアミノ酸配列；または
（ｄ）配列番号２１と少なくとも８６％同一であるアミノ酸配列を含む、請求項１記載のヒト化抗５Ｔ４抗体または抗体フラグメント。
【請求項２２】
重鎖可変領域配列が：
（ａ）配列番号２０、８２または８３のヌクレオチド配列；
（ｂ）配列番号２０または配列番号８３の核酸と少なくとも９１％同一であるヌクレオチド配列；
（ｃ）配列番号８２の核酸と少なくとも９４％同一であるヌクレオチド配列；あるいは
（ｄ）配列番号２０、８２および８３のいずれか一つの相補体とストリンジェントなハイブリダイゼーション条件下で特異的にハイブリッド形成する核酸を含む核酸によりコード化される、請求項１記載のヒト化抗５Ｔ４抗体または抗体フラグメント。
【請求項２３】
（ａ）配列番号５の残基１〜１０７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域および配列番号６の残基１〜１２０のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；または
（ｂ）配列番号５の軽鎖アミノ酸配列、および配列番号６の重鎖アミノ酸配列を含むヒト化抗５Ｔ４抗体または抗体フラグメント。
【請求項２４】
（ａ）配列番号７の残基１〜１０７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、および配列番号８の残基１〜１２０のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；または
（ｂ）配列番号７の軽鎖アミノ酸配列、および配列番号８の重鎖アミノ酸配列を含むヒト化抗５Ｔ４抗体または抗体フラグメント。
【請求項２５】
（ａ）配列番号９の残基１〜１０７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、および配列番号１０の残基１〜１２０のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；または
（ｂ）配列番号９の軽鎖アミノ酸配列、および配列番号１０の重鎖アミノ酸配列を含むヒト化抗５Ｔ４抗体または抗体フラグメント。
【請求項２６】
（ａ）配列番号１１の残基１〜１０７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、および配列番号１２の残基１〜１２０のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；または
（ｂ）配列番号１１の軽鎖アミノ酸配列、および配列番号１２の重鎖アミノ酸配列を含むヒト化抗５Ｔ４抗体または抗体フラグメント。
【請求項２７】
（ａ）配列番号１１の残基１〜１０７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、および配列番号１９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；または
（ｂ）配列番号１１の軽鎖アミノ酸配列、および配列番８４の重鎖アミノ酸配列を含む、ヒト化抗５Ｔ４抗体または抗体フラグメント。
【請求項２８】
（ａ）配列番号１１の残基１〜１０７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、および配列番号８の残基１〜１２０のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；または
（ｂ）配列番号１１の軽鎖アミノ酸配列、および配列番号８の重鎖アミノ酸配列を含むヒト化抗５Ｔ４抗体または抗体フラグメント。
【請求項２９】
（ａ）キメラまたはヒト化抗５Ｔ４抗体あるいは抗体フラグメント；および
（ｂ）該抗体または抗体フラグメントと直接的または間接的に結合する薬物を含む、薬物を送達するための抗体／薬物接合体。
【請求項３０】
キメラまたはヒト化抗５Ｔ４抗体あるいは抗体フラグメントが：
（ａ）少なくとも約１×１０−７Ｍ〜約１×１０−１２Ｍの結合親和力でヒト５Ｔ４抗原に特異的に結合するか；
（ｂ）１×１０−１１Ｍより高い結合親和力でヒト５Ｔ４抗原に特異的に結合するか；
（ｃ）５×１０−１１Ｍより高い結合親和力でヒト５Ｔ４抗原に特異的に結合するか；
（ｄ）ヒト５Ｔ４抗原と結合するネズミＨ８抗５Ｔ４抗体の結合親和力よりも高い結合親和力でヒト５Ｔ４抗原と特異的に結合するか；または、
（ｅ）インビボで５Ｔ４発現細胞を特異的に標的とする、請求項２９記載の抗体／薬物接合体。
【請求項３１】
キメラまたはヒト化抗５Ｔ４抗体あるいは抗体フラグメントが：
（ａ）配列番号５の残基１〜１０７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、および配列番号６の残基１〜１２０のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；または
（ｂ）配列番号５の軽鎖アミノ酸配列、および配列番号６の重鎖アミノ酸配列を含む、請求項２９記載の抗体／薬物接合体。
【請求項３２】
キメラまたはヒト化抗５Ｔ４抗体あるいは抗体フラグメントが：
（ａ）配列番号７の残基１〜１０７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、および配列番号８の残基１〜１２０のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；または
（ｂ）配列番号７の軽鎖アミノ酸配列、および配列番号８の重鎖アミノ酸配列を含む、請求項２９記載の抗体／薬物接合体。
【請求項３３】
キメラまたはヒト化抗５Ｔ４抗体あるいは抗体フラグメントが：
（ａ）配列番号９の残基１〜１０７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、および配列番号１０の残基１〜１２０のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；または
（ｂ）配列番号９の軽鎖アミノ酸配列、および配列番号１０の重鎖アミノ酸配列を含む、請求項２９記載の抗体／薬物接合体。
【請求項３４】
キメラまたはヒト化抗５Ｔ４抗体あるいは抗体フラグメントが：
（ａ）配列番号１１の残基１〜１０７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、および配列番号１２の残基１〜１２０のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；または
（ｂ）配列番号１１の軽鎖アミノ酸配列、および配列番号１２の重鎖アミノ酸配列を含む、請求項２９記載の抗体／薬物接合体。
【請求項３５】
キメラまたはヒト化抗５Ｔ４抗体あるいは抗体フラグメントが：
（ａ）配列番号１１の残基１〜１０７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、および配列番号１９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；または
（ｂ）配列番号１１の軽鎖アミノ酸配列、および配列番号８４の重鎖アミノ酸配列を含む、請求項２９記載の抗体／薬物接合体。
【請求項３６】
キメラまたはヒト化抗５Ｔ４抗体あるいは抗体フラグメントが：
（ａ）配列番号１１の残基１〜１０７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、および配列番号８の残基１〜１２０のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；または
（ｂ）配列番号１１の軽鎖アミノ酸配列、および配列番号８の重鎖アミノ酸配列を含む、請求項２９記載の抗体／薬物接合体。
【請求項３７】
薬物が、細胞毒素、放射性同位元素、免疫調節薬、血管新生阻害薬、抗増殖剤、アポトーシス誘発剤、化学療法薬、および治療用核酸からなる群から選択される治療薬である請求項２９記載の抗体／薬物接合体。
【請求項３８】
治療薬が細胞毒素である請求項３７記載の抗体／薬物接合体。
【請求項３９】
細胞毒素が、抗生物質、チューブリン重合の阻害剤、アルキル化剤、タンパク質合成阻害剤、タンパク質キナーゼ阻害剤、ホスファターゼ阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、または酵素である、請求項３８記載の抗体／薬物接合体。
【請求項４０】
細胞毒素が抗生物質である請求項３９記載の抗体／薬物接合体。
【請求項４１】
抗生物質がカリケアマイシンである請求項４０記載の抗体／薬物接合体。
【請求項４２】
カリケアマイシンがカリケアマイシンのＮ−アセチル誘導体またはジスルフィド類似体である請求項４１記載の抗体／薬物接合体。
【請求項４３】
カリケアマイシンがＮ−アセチル−γ−カリケアマイシンである請求項４２記載の抗体／薬物接合体。
【請求項４４】
薬物がリンカーにより抗体と結合する請求項２９記載の抗体／薬物接合体。
【請求項４５】
リンカーが、４−（４’アセチルフェノキシ）ブタン酸（ＡｃＢｕｔ）、３−アセチルフェニル酸性酸（ＡｃＰａｃ）、４−メルカプト−４−メチル−ペンタン酸（アミド）、およびその誘導体からなる群から選択される、請求項４４記載の抗体／薬物接合体。
【請求項４６】
薬物を５Ｔ４発現細胞へ送達するのに有効な医薬の製造のための、キメラまたはヒト化抗５Ｔ４抗体あるいはその抗原結合フラグメントと、そのキメラまたはヒト化抗体あるいはその抗原結合フラグメントに直接的または間接的に結合する薬物とを含む医薬組成物。
【請求項４７】
薬物が標的細胞中に取り込まれる請求項４６記載の医薬組成物。
【請求項４８】
５Ｔ４陽性癌を有する対象を治療するのに有効な医薬の製造のための、キメラまたはヒト化抗５Ｔ４抗体あるいはその抗原結合フラグメントと、そのキメラまたはヒト化抗体あるいはその抗原結合フラグメントに直接的または間接的に結合する治療剤とを含む医薬組成物。
【請求項４９】
治療剤がカリケアマイシンである請求項４８記載の医薬組成物。
【請求項５０】
５Ｔ４陽性癌を有する対象に対する治療剤と同時のまたは連続の投与に関する医薬の製造のための、キメラまたはヒト化抗５Ｔ４抗体あるいはその抗原結合フラグメントと、そのキメラまたはヒト化抗体あるいはその抗原結合フラグメントに直接的または間接的に結合するカリケアマイシンとを含む医薬組成物。
【請求項５１】
ヒト５Ｔ４抗原に対する結合に関して、配列番号２３の軽鎖可変領域配列、および配列番号２１の重鎖可変領域アミノ酸配列を含む抗体と競合する請求項１記載のキメラまたはヒト化抗５Ｔ４抗体。
【請求項５２】
配列番号２３の軽鎖可変領域配列および配列番号２１の重鎖可変領域アミノ酸配列を含む抗体と同じヒト５Ｔ４抗原のエピトープに結合する請求項１記載のキメラまたはヒト化抗５Ｔ４抗体。
【請求項５３】
配列番号２３の軽鎖可変領域配列および配列番号２１の重鎖可変領域アミノ酸配列を含む抗体の抗原結合領域を含む請求項１記載のキメラまたはヒト化抗５Ｔ４抗体。
【請求項５４】
ヒト５Ｔ４抗原に対する結合に関して、配列番号２３の軽鎖可変領域配列、および配列番号２１の重鎖可変領域アミノ酸配列を含む抗体と競合する請求項３０記載のキメラまたはヒト化抗５Ｔ４抗体。
【請求項５５】
配列番号２３の軽鎖可変領域配列および配列番号２１の重鎖可変領域アミノ酸配列を含む抗体と同じヒト５Ｔ４抗原のエピトープに結合する請求項３０記載のキメラまたはヒト化抗５Ｔ４抗体。
【請求項５６】
配列番号２３の軽鎖可変領域配列および配列番号２１の重鎖可変領域アミノ酸配列を含む抗体の抗原結合領域を含む請求項３０記載のキメラまたはヒト化抗５Ｔ４抗体。