【手続補正書】
【提出日】令和1年6月20日(2019.6.20)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化２２】
2018523689.tif 000001
または薬学的に許容可能なその塩
［式中、
Ｗは、Ｏ、Ｎ−Ｈ、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）またはＳであり；
それぞれのＸは、独立して、ＣＨまたはＮであり；
Ｒ１は、ＮまたはＯから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有する、５〜７員の飽和または不飽和の、必要に応じて置換された複素環であり；
Ｒ２は、ＬＹであり；
それぞれのＬは、直接結合、Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニレンまたはＣ２〜Ｃ１０アルキニレンであり；
Ｙは、ＮまたはＯから選択される４つまでのヘテロ原子を含有する、必要に応じて置換された、縮合された、架橋された、またはスピロ環状の非芳香族の５〜１２員の複素環であり；そして
それぞれのＲ３は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ハロゲン、フルオロＣ１〜Ｃ１０アルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｓ−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｏ−フルオロＣ１〜Ｃ１０アルキル、ＮＨ−アシル、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、アリールまたはヘテロアリールである］
の化合物または薬学的に許容可能なその塩と、シグナル伝達経路阻害剤、腫瘍免疫療法薬、ＢＣＬ２ファミリーのタンパク質を阻害する作用物質、Ｍｃｌ−１を阻害する作用物質、プロテアソーム阻害剤、ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤、アロマターゼ阻害剤、またはアビラテロン、ＡＲＮ−５０９およびＭＹＣ阻害剤から選択される種々の作用物質からなる群から選択される少なくとも１つの第２の作用物質との組み合わせ物を含む、医薬組成物。
【請求項２】
治療において同時に、逐次的に、または別個に使用するために組み合わされた調製物として、式Ｉの少なくとも１つの化合物または薬学的に許容可能なその塩、ならびにシグナル伝達経路阻害剤、腫瘍免疫療法薬、ＢＣＬ２ファミリーのタンパク質を阻害する作用物質、Ｍｃｌ−１を阻害する作用物質、プロテアソーム阻害剤、ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤、アロマターゼ阻害剤、またはアビラテロン、ＡＲＮ−５０９およびＭＹＣ阻害剤から選択される種々の作用物質からなる群から選択される少なくとも１つの作用物質を含む、キット。
【請求項３】
患者の状態を処置または予防するための組み合わせ物であって、前記組み合わせ物は、式Ｉの少なくとも１つの化合物または薬学的に許容可能なその塩、ならびにシグナル伝達経路阻害剤、腫瘍免疫療法薬、ＢＣＬ２ファミリーのタンパク質を阻害する作用物質、Ｍｃｌ−１を阻害する作用物質、プロテアソーム阻害剤、ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤、アロマターゼ阻害剤、またはアビラテロン、ＡＲＮ−５０９およびＭＹＣ阻害剤から選択される種々の作用物質からなる群から選択される少なくとも１つの第２の作用物質を含み、前記組み合わせ物は前記患者に投与されることを特徴とする、組み合わせ物。
【請求項４】
前記組み合わせ物が、別個に、逐次的に、または同時に投与されることを特徴とする、請求項３に記載の組み合わせ物。
【請求項５】
Ｒ１が以下の構造：
【化２３】
2018523689.tif 000002
のうちのいずれかによって表される、請求項１に記載の医薬組成物、請求項２に記載のキットまたは請求項３に記載の組み合わせ物。
【請求項６】
Ｒ１がモルホリンである、請求項１に記載の医薬組成物、請求項２に記載のキットまたは請求項３に記載の組み合わせ物。
【請求項７】
ＷがＯまたはＳである、請求項１および５〜６のいずれか一項に記載の医薬組成物、請求項２および５〜６のいずれか一項に記載のキットまたは請求項３〜６のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
【請求項８】
ＷがＯである、請求項１および５〜７のいずれか一項に記載の医薬組成物、請求項２および５〜７のいずれか一項に記載のキットまたは請求項３〜７のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
【請求項９】
ＸがＣＨである、請求項１および５〜８のいずれか一項に記載の医薬組成物、請求項２および５〜８のいずれか一項に記載のキットまたは請求項３〜８のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
【請求項１０】
Ｒ３がＨである、請求項１および５〜９のいずれか一項に記載の医薬組成物、請求項２および５〜９のいずれか一項に記載のキットまたは請求項３〜９のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
【請求項１１】
ＬがＣ１〜Ｃ１０アルキレン、好ましくはメチレンである、請求項１および５〜１０のいずれか一項に記載の医薬組成物、請求項２および５〜１０のいずれか一項に記載のキットまたは請求項３〜１０のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
【請求項１２】
Ｙが１つまたは２つのヘテロ原子、好ましくは２つのヘテロ原子を含有する、請求項１および５〜１１のいずれか一項に記載の医薬組成物、請求項２および５〜１１のいずれか一項に記載のキットまたは請求項３〜１１のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
【請求項１３】
Ｙが、
【化２４】
2018523689.tif 000003
［式中、
Ａは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ４、または必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ３アルキレン、Ｃ２〜Ｃ３アルケニレンもしくはＣ２〜Ｃ３アルキニレンから選択され；
Ｂは、ＮＲ４、ＯまたはＣＨ２であり；
式中、Ｒ４は、Ｈ、または必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニルもしくはＣ２〜Ｃ１０アルキニルであり；
ｐは、０または１から選択され；
それぞれのｍは、独立して、０、１または２から選択され；
それぞれのｎは、独立して、１、２または３から選択される］
から選択される、請求項１および５〜１２のいずれか一項に記載の医薬組成物、請求項２および５〜１２のいずれか一項に記載のキットまたは請求項３〜１２のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
【請求項１４】
ＡがＯまたはＣ１〜Ｃ３アルキレン、好ましくはメチレンである、請求項１および５〜１３のいずれか一項に記載の医薬組成物、請求項２および５〜１３のいずれか一項に記載のキットまたは請求項３〜１３のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
【請求項１５】
ＢがＯまたはＣＨ２、好ましくはＯである、請求項１および５〜１４のいずれか一項に記載の医薬組成物、請求項２および５〜１４のいずれか一項に記載のキットまたは請求項３〜１４のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
【請求項１６】
前記式（Ｉ）の化合物が、以下の構造：
【化２５】
2018523689.tif 000004
のうちのいずれか１つによって例示される、請求項１および５〜１５のいずれか一項に記載の医薬組成物、請求項２および５〜１５のいずれか一項に記載のキットまたは請求項３〜１５のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
【請求項１７】
前記式（Ｉ）の化合物が、
【化２６】
2018523689.tif 000005
または薬学的に許容可能なその塩である、請求項１６に記載の医薬組成物、キット、または組み合わせ物。
【請求項１８】
前記第２の作用物質が、プロテアソーム阻害剤、ｐ７０Ｓ６Ｋ阻害剤、ＢＴＫおよびＴｅｃファミリー阻害剤、ならびにＭＥＫ１阻害剤から選択される、請求項１および５〜１７のいずれか一項に記載の医薬組成物、請求項２および５〜１７のいずれか一項に記載のキットまたは請求項３〜１７のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
【請求項１９】
前記第２の作用物質が、ボルテゾミブ、ＬＹ２５８４７０２、イブルチニブおよびセルメチニブから選択される、請求項１および５〜１８のいずれか一項に記載の医薬組成物、請求項２および５〜１８のいずれか一項に記載のキットまたは請求項３〜１８のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
【請求項２０】
薬学的に許容可能な賦形剤をさらに含む、請求項１および５〜１９のいずれか一項に記載の医薬組成物、請求項２および５〜１９のいずれか一項に記載のキットまたは請求項３〜１９のいずれか一項に規定される組み合わせ物。
【請求項２１】
治療において使用するための、請求項１および５〜１６および２０のいずれか一項に記載の医薬組成物、請求項２および５〜２０のいずれか一項に記載のキットまたは請求項３〜２０のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
【請求項２２】
前記治療が、がんの治療である、請求項１および５〜２１のいずれか一項に記載の医薬組成物、請求項２および５〜２１のいずれか一項に記載のキットまたは請求項３〜２１のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
【請求項２３】
前記がんが、固形腫瘍を含むか、または血液がんである、請求項２２に記載の医薬組成物、キットまたは組み合わせ物。
【請求項２４】
前記がんが、白血病またはＰＴＥＮ陰性固形腫瘍である、請求項２２に記載の医薬組成物、キットまたは組み合わせ物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１５３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１５３】
化合物Ａ  セルメチニブの組合せ
がん細胞の成長に対するＰＩ３Ｋ−ｐ１１０β／δ阻害化合物Ａの効果を、単独でまたはＭＥＫ阻害剤セルメチニブと組み合わせて、マトリックス用量応答研究により２１種のがん細胞株のパネルで試験した。平均Ｂｌｉｓｓ非依存値（試験したすべての濃度にわたる）によって、化合物Ａおよびセルメチニブを組み合わせると、ＥＪ２８、ＤＵ−１４５、ＵＯ３１、ＳＫ−ＭＥＬ−２８、７８６−Ｏ、ＷＳＵ−ＮＨＬ、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１およびＰＡＮＣ１細胞の成長阻害に対して相乗効果があったことが示唆された。試験したその他の細胞株では、相乗作用または潜在的な拮抗作用は、観測されなかった。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
式（Ｉ）
【化２２】
2018523689.tif 000006
または薬学的に許容可能なその塩
［式中、
Ｗは、Ｏ、Ｎ−Ｈ、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）またはＳであり；
それぞれのＸは、独立して、ＣＨまたはＮであり；
Ｒ１は、ＮまたはＯから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有する、５〜７員の飽和または不飽和の、必要に応じて置換された複素環であり；
Ｒ２は、ＬＹであり；
それぞれのＬは、直接結合、Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニレンまたはＣ２〜Ｃ１０アルキニレンであり；
Ｙは、ＮまたはＯから選択される４つまでのヘテロ原子を含有する、必要に応じて置換された、縮合された、架橋された、またはスピロ環状の非芳香族の５〜１２員の複素環であり；そして
それぞれのＲ３は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ハロゲン、フルオロＣ１〜Ｃ１０アルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｓ−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｏ−フルオロＣ１〜Ｃ１０アルキル、ＮＨ−アシル、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、アリールまたはヘテロアリールである］
の化合物または薬学的に許容可能なその塩と、シグナル伝達経路阻害剤、腫瘍免疫療法薬、ＢＣＬ２ファミリーのタンパク質を阻害する作用物質、Ｍｃｌ−１を阻害する作用物質、プロテアソーム阻害剤、ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤、アロマターゼ阻害剤、従来の細胞傷害剤、またはアビラテロン、ＡＲＮ−５０９およびＭＹＣ阻害剤から選択される種々の作用物質からなる群から選択される少なくとも１つの第２の作用物質との組み合わせ物を含む、医薬組成物。
（項目２）
治療において同時に、逐次的に、または別個に使用するために組み合わされた調製物として、式Ｉの少なくとも１つの化合物または薬学的に許容可能なその塩、ならびにシグナル伝達経路阻害剤、腫瘍免疫療法薬、ＢＣＬ２ファミリーのタンパク質を阻害する作用物質、Ｍｃｌ−１を阻害する作用物質、プロテアソーム阻害剤、ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤、アロマターゼ阻害剤、従来の細胞傷害剤、またはアビラテロン、ＡＲＮ−５０９およびＭＹＣ阻害剤から選択される種々の作用物質からなる群から選択される少なくとも１つの作用物質を含む、キット。
（項目３）
患者の状態を処置または予防する方法であって、治療有効量の式Ｉの少なくとも１つの化合物または薬学的に許容可能なその塩、ならびにシグナル伝達経路阻害剤、腫瘍免疫療法薬、ＢＣＬ２ファミリーのタンパク質を阻害する作用物質、Ｍｃｌ−１を阻害する作用物質、プロテアソーム阻害剤、ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤、アロマターゼ阻害剤、従来の細胞傷害剤、またはアビラテロン、ＡＲＮ−５０９およびＭＹＣ阻害剤から選択される種々の作用物質からなる群から選択される少なくとも１つの第２の作用物質を前記患者に投与するステップを含む方法。
（項目４）
前記投与が、別個に、逐次的に、または同時である、項目３に記載の方法。
（項目５）
Ｒ１が以下の構造：
【化２３】
2018523689.tif 000007
のうちのいずれかによって表される、項目１に記載の組成物、キットまたは方法。
（項目６）
Ｒ１がモルホリンである、項目１または２に記載の組成物、キットまたは方法。
（項目７）
ＷがＯまたはＳである、前記項目のいずれか一項に記載の組成物、キットまたは方法。
（項目８）
ＷがＯである、前記項目のいずれか一項に記載の組成物、キットまたは方法。
（項目９）
ＸがＣＨである、前記項目のいずれか一項に記載の組成物、キットまたは方法。
（項目１０）
Ｒ３がＨである、前記項目のいずれか一項に記載の組成物、キットまたは方法。
（項目１１）
ＬがＣ１〜Ｃ１０アルキレン、好ましくはメチレンである、前記項目のいずれか一項に記載の組成物、キットまたは方法。
（項目１２）
Ｙが１つまたは２つのヘテロ原子、好ましくは２つのヘテロ原子を含有する、前記項目のいずれか一項に記載の組成物、キットまたは方法。
（項目１３）
Ｙが、
【化２４】
2018523689.tif 000008
［式中、
Ａは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ４、または必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ３アルキレン、Ｃ２〜Ｃ３アルケニレンもしくはＣ２〜Ｃ３アルキニレンから選択され；
Ｂは、ＮＲ４、ＯまたはＣＨ２であり；
式中、Ｒ４は、Ｈ、または必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニルもしくはＣ２〜Ｃ１０アルキニルであり；
ｐは、０または１から選択され；
それぞれのｍは、独立して、０、１または２から選択され；
それぞれのｎは、独立して、１、２または３から選択される］
から選択される、前記項目のいずれか一項に記載の組成物、キットまたは方法。
（項目１４）
ＡがＯまたはＣ１〜Ｃ３アルキレン、好ましくはメチレンである、項目１３に記載の組成物、キットまたは方法。
（項目１５）
ＢがＯまたはＣＨ２、好ましくはＯである、項目１３または１４に記載の組成物、キットまたは方法。
（項目１６）
前記式（Ｉ）の化合物が、以下の構造：
【化２５】
2018523689.tif 000009
のうちのいずれか１つによって例示される、前記項目のいずれかに記載の組成物、キットまたは方法。
（項目１７）
前記式（Ｉ）の化合物が、
【化２６】
2018523689.tif 000010
または薬学的に許容可能なその塩である、項目１６に記載の組合せ。
（項目１８）
前記第２の作用物質が、プロテアソーム阻害剤、ｐ７０Ｓ６Ｋ阻害剤、ＢＴＫおよびＴｅｃファミリー阻害剤、ならびにＭＥＫ１阻害剤から選択される、前記項目のいずれかに記載の組成物、キットまたは方法。
（項目１９）
前記第２の作用物質が、ボルテゾミブ、ＬＹ２５８４７０２、イブルチニブおよびセルメチニブから選択される、前記項目のいずれかに記載の組成物、キットまたは方法。
（項目２０）
前記項目のいずれかにおいて規定される組成物、キットまたは方法、および薬学的に許容可能な賦形剤を含む、医薬組成物。
（項目２１）
治療において使用するための、前記項目のいずれかに記載の組成物またはキット。
（項目２２）
前記治療が、がんの治療である、前記項目のいずれかに記載の組成物、キットまたは方法。
（項目２３）
前記がんが、固形腫瘍を含むか、または血液がんである、項目２２に記載の組成物、キットまたは方法。
（項目２４）
前記がんが、白血病またはＰＴＥＮ陰性固形腫瘍である、項目２０に記載の組成物、キットまたは方法。