【手続補正書】
【提出日】平成20年8月27日(2008.8.27)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2008513432.tif 000001
［式中、
ａは、０、１、２又は３であり；
ｂは、０、１、２又は３であり；
各Ｒは、独立して、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＳＨ、ＮＨ2、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｓ（Ｃ1-6アルキル）、ＮＨ（Ｃ1-6アルキル）、Ｎ（Ｃ1-6アルキル）（Ｃ1-6アルキル）、ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ1-6アルキル）、ＮＨＳＯ2（Ｃ1-6アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ1-6アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ1-6アルキル）（Ｃ1-6アルキル）、Ｃ6-10アリール、（５〜１２員）ヘテロアリールであり、ここで、前述の各アルキル基は、３個までのＦ、ＯＨ又はＣ1-3アルコキシ基で独立して場合により置換されてもよく；
Ｒ*は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、−（ＣＨ2）0-5（Ｃ6−Ｃ10アリール）、−（ＣＨ2）0-5（５〜１２員）ヘテロアリールであり；そして、
Ａｒは、下記の（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）、（Ｅ）又は（Ｆ）：
（Ａ）Ｃ6-10アリール、（５〜１２員）ヘテロアリール、（Ｃ6−Ｃ10アリール）−Ｗ−（Ｃ6-10アリール）、（Ｃ6-10アリール）−Ｗ−（５〜１２員）ヘテロアリール、（Ｃ6-10アリール）−Ｗ−（５〜７員）ヘテロシクロアルキル、（５〜１２員）ヘテロアリール−Ｗ−（Ｃ6-10アリール）、（５〜１２員）ヘテロアリール−Ｗ−（５〜１２員）ヘテロアリール、（５〜１２員）ヘテロアリール−Ｗ−（５〜７員）ヘテロシクロアルキル、（５〜７員）ヘテロシクロアルキル−Ｗ−（Ｃ6-10アリール）、（５〜７員）ヘテロシクロアルキル−Ｗ−（５〜１２員）ヘテロアリール、（５〜７員）ヘテロシクロアルキル−Ｗ−（５〜７員）ヘテロシクロアルキル｛ここで、Ｗは、−（ＣＨ2）0-4−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）0-2−、−Ｎ（ＲN-5）−から選択される｝；
（Ｂ）−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ1-10アルキル）｛ここで、アルキルは、場合により、独立して、ＯＨ；Ｃ1-6アルコキシ；Ｃ1-6チオアルコキシ；Ｃ（＝Ｏ）ＯＲN-8；−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲN-2ＲN-3；−Ｃ（＝Ｏ）ＲN-4；−ＳＯ2（Ｃ1-8アルキル）；−ＳＯ2ＮＲN-2ＲN-3；−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ1-6アルキル）；−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲN-8；−ＮＲN-2ＲN-3；−ＲN-4；−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ1-6アルキル）；−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲN-8ＲN-8（ここで、各ＲN-8は、同一であるか又は異なっている）；−Ｏ（Ｃ1-6アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ；−Ｏ−（Ｃ1-6アルキル）（ここで、アルキルは、最大３個のハロゲンで場合により置換される）；−ＨＮＳＯ2（Ｃ1-6アルキル）；Ｆ；Ｃｌから選択される最大３個の置換基（「ＳＢ」）で置換される｝；
（Ｃ）−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ1-6アルキル）Ｏ（Ｃ1-6アルキル）｛ここで、各アルキルは、場合により、独立して、（Ａ）で定義した最大３個の置換基ＳＢで置換される｝；
（Ｄ）−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ1-6アルキル）Ｓ（Ｃ1-6アルキル）｛ここで、各アルキルは、場合により、独立して、（Ａ）で定義した最大３個の置換基ＳＢで置換される｝；
（Ｅ）−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（−（ＣＨ2）0-2−Ｏ−ＲN-10）−（ＣＨ2）0-2−（Ｃ6-10アリール）、又は−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（−ＣＨ2）6-2−Ｏ−ＲN-10−（ＣＨ2）6-2−（９〜１２員）ヘテロアリール；あるいは、
（Ｆ）−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ3-8シクロアルキル）｛ここで、前記シクロアルキルは、場合により、独立して、−（ＣＨ2）0-4ＯＨ；−（ＣＨ2）0-4Ｃ1-6アルコキシ；−（ＣＨ2）0-4Ｃ1-6チオアルコキシ；−（ＣＨ2）0-4Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＲN-8；−（ＣＨ2）0-4Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲN-2ＲN-3；−（ＣＨ2）0-4Ｃ（＝Ｏ）−ＲN-4；−（ＣＨ2）0-4ＳＯ2−（Ｃ1-6アルキル）；−（ＣＨ2）0-4ＳＯ2−ＮＲN-2ＲN-3；−（ＣＨ2）0-4ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1-6アルキル）；−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＲN-8；−（ＣＨ2）0-4ＮＲN-2ＲN-3；−（ＣＨ2）0-4ＲN-4；−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1-6アルキル）；−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲN-8ＲN-8（ここで、各ＲN-8は、同一であるか又は異なっている）；−Ｏ−（Ｃ1-6アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ；−Ｏ−（Ｃ1-6アルキル）（ここで、前記アルキルは、場合により、最大３個のハロゲンで置換される）；−ＨＮＳＯ2（Ｃ1-6アルキル）；Ｆ；Ｃｌから選択される最大２個の置換基で置換される｝
から選択され；
ＲN-2及びＲN-3は、各々、独立して、基（ａ）Ｈ；（ｂ）ＯＨ若しくはＮＨ2から選択される１個の置換で場合により置換されるＣ1-6アルキル；（ｃ）最大３個のハロゲンで場合により置換されるＣ1-6アルキル；（ｄ）Ｃ3-7シクロアルキル；（ｅ）−（Ｃ1-2アルキル）（Ｃ3-7シクロアルキル）；（ｆ）−（Ｃ1-6アルキル）Ｏ（Ｃ1-3アルキル）；（ｇ）１若しくは２個の二重結合を有するＣ2-6アルケニル；（ｈ）１若しくは２個の三重結合を有するＣ2-6アルキニル；（ｉ）１個の二重結合及び１個の三重結合を有するＣ1-6アルキル鎖；（ｊ）Ｃ6-10アリール、又は（ｋ）（５〜１２員）ヘテロアリールから選択され；
ＲN-4は、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ホモモルホリニル、ホモチオモルホリニル、ホモチオモルホリニルＳ−オキシド、ホモチオモルホリニルＳ，Ｓ−ジオキシド、ピロリニル及びピロリジニルであり、ここで、各々の基は、場合により、１、２、３又は４個のＣ1-6アルキルで置換され；
ＲN-5は、（ａ）Ｃ1-6アルキル、（ｂ）−（ＣＨ2）0-2（Ｃ6-10アリール）、（ｃ）１又は２個の二重結合を含有するＣ2-6アルケニル、（ｄ）１又は２個の三重結合を含有するＣ2-6アルキニル、（ｅ）Ｃ3-7シクロアルキル、（ｆ）−（ＣＨ2）0-2（５〜１２員）ヘテロアリールであり；そして、
ＲN-8は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル又はフェニルである］
で表される化合物。
【請求項２】
式Ｉ：
【化２】
2008513432.tif 000002
［式中、
ａは、０、１、２又は３であり；
ｂは、０、１、２又は３であり；
各Ｒは、独立して、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ1-6アルキル、ＣＮ、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ6-10アリール、（５〜１２員）ヘテロアリールであり、ここで、前記アルキル及びアルコキシは、各々、場合により、独立して、最大３個のハロゲン又はＯＨ基で置換されてもよく；
Ｒ*は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、−（ＣＨ2）0-5（Ｃ6-10アリール）、−（ＣＨ2）0-5（５〜１２員）ヘテロアリールであり、ここで、前記アルキル、アリール又はヘテロアリールは、各々、場合により、独立して、最大３個のハロゲン、Ｃ1-6アルコキシ又はＯＨ基で置換されてもよく；そして、Ａｒは、下記の（ｉ）、（ｉｉ），（ｉｉｉ）、（ｉｖ）：
【化３】
2008513432.tif 000003
｛式中、
Ｘ1は、ＣＨ又はＮであり；Ｒ1は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ2-12アルケニル、Ｃ2-12アルキニル、ＯＨ、ＣＮ、ＳＨ、Ｃ1-6アルコキシ、Ｓ（Ｃ1-6）アルキル、−ＮＲ3（Ｃ＝Ｏ）cＲ4、−ＮＲ3ＳＯ2Ｒ4、−（ＣＨ2）c（Ｃ＝Ｏ）Ｒ5、−（ＣＨ2）c（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ5、−（Ｓ＝Ｏ）Ｒ5、−Ｓ（＝Ｏ）2Ｒ5であり、ここで、ｃは、０又は１であり、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、各々、独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ2-6アルケニル又はＮＲ3（Ｙ）Ｒ4であり、ここで、Ｙは、ＣＯ又はＳＯ2であり、並びにＲ3及びＲ4は、それらが結合するＹのＮ原子及びＣ原子又はＳ原子と一緒になって、（５〜７員）ヘテロシクロアルキルを形成し、そして、いずれかの前記アルキル、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルは、場合により、独立して、最大３個のハロゲン、ＯＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ又はＣＮ基で置換されてもよく；
Ｒ2は、独立して、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ3、−（Ｃ＝Ｏ）cＮＲ3Ｒ4、−ＮＲ3ＳＯ2Ｒ4又は−ＯＲ5であり、ここで、ｃは、０又は１であり、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ5は、上記で定義される通りであり、又はＲ2は、−ＮＲ3ＳＯ2Ｒ4であり、ここで、Ｒ3及びＲ4は、それらが結合するＮ原子及びＳ原子と一緒になって、（５〜７員）ヘテロシクロアルキルを形成し、そして、Ｒ2のいずれかの前記アルキル、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル部分は、各々、場合により、独立して、最大３個のハロゲン、ＯＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ又はＣＮ基で置換されてもよく；
あるいは、Ｒ1及びＲ2は、それらが結合するＣ原子と一緒になって、縮合したＣ5-10シクロアルキル、Ｃ5-10アリール又は（５〜１０員）ヘテロアリール基を形成し、ここで、前記縮合したシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール基は、場合により、独立して、Ｒ7及びＲ8から選択される最大３個の基で置換され、ここで、Ｒ7は、Ｃ1-6アルキル（ここで、前記アルキルは、最大３個のＦ、ＯＨ、Ｃ1-3アルコキシ基で場合により置換される）であり；及び、Ｒ8は、−（Ｃ＝Ｏ）dＲ5（ここで、ｄは、０又は１であり、及びＲ5は、上記で定義される通りである）である｝；
【化４】
2008513432.tif 000004
｛式中、
Ｒ1及びＲ2は、（ｉ）で定義される通りであり；及び、Ｒ6は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、−（ＣＨ2）0-5（Ｃ6-10アリール）、−（ＣＨ2）0-5（５〜１２員）ヘテロアリールであり、ここで、前記アルキルは、場合により、独立して、最大３個のハロゲン、Ｃ1-6アルコキシ又はＯＨ基で置換されてもよい｝；
【化５】
2008513432.tif 000005
｛式中、
Ｘ2は、ＮＨ、Ｎ（Ｃ1-6アルキル）、Ｏ又はＳであり；並びにＲ1及びＲ2は、上記で定義される通りである｝；あるいは、
【化６】
2008513432.tif 000006
｛式中、
ｅは、１又は２であり；及び、各Ｒ1は、独立して、上記で定義される通りであり、並びにＡｒは、（ｉｖ）である場合、ａは、１である｝
から選択され、Ａｒのいずれかは、場合により、環の炭素原子でＦにより置換されてもよい］
で表される化合物。
【請求項３】
ａが、０であり；ｂが、２であり；各Ｒが、独立して、ハロゲンであり；Ａｒが、（ｉ）であり；並びに、Ｒ2が、−（Ｃ＝Ｏ）cＮＲ3Ｒ4である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒが、Ｆであり；ｃが、１であり；並びに、Ｒ3及びＲ4が、各々、独立して、Ｃ3アルキルであり；Ｒ1が、Ｃ1-6アルキル、ハロゲン、（５〜１２員）ヘテロアリール又はＣ2-12アルキニルである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ1が、メチル、ブロミン、オキサゾリル又はエチニルである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
（１Ｓ，２Ｒ）Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−ヒドロキシ−３−メチルアミノ−プロピル］−５−メチル−Ｎ’，Ｎ’−ジプロピル−イソフタルアミド；
（１Ｓ，２Ｒ）５−ブロモ−Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−ヒドロキシ−３−メチルアミノ−プロピル］−Ｎ’，Ｎ’−ジプロピル−イソフタルアミド；
（１Ｓ，２Ｒ）Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−ヒドロキシ−３−メチルアミノ−プロピル］−５−オキサゾール−２−イル−Ｎ’，Ｎ’−ジプロピル−イソフタルアミド；
（１Ｓ，２Ｒ）６−メチル−ピリジン−２，４−ジカルボン酸４−｛［１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−ヒドロキシ−３−メチルアミノ−プロピル］−アミド｝２−ジプロピルアミド；そして、
（１Ｓ，２Ｒ）Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−ヒドロキシ−３−メチルアミノ−プロピル］−５−エチニル−Ｎ’、Ｎ’−ジプロピル−イソフタルアミドを含む、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
ａが、０であり；ｂが、２であり；Ｒ2が、−（Ｃ＝Ｏ）cＮＲ3Ｒ4であり；各Ｒが、独立して、ハロゲンであり；及び、Ａｒが、（ｉｉ）である、請求項２に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒが、Ｆであり；ｃが、１であり；Ｒ1が、Ｈであり；Ｒ3及びＲ4が、各々、Ｃ3アルキルであり；そして、Ｒ6が、Ｃ1-6アルキルである、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ8が、Ｃ2アルキル、Ｃ4アルキル又はＣ6アルキルである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
（１Ｓ，２Ｒ）３−アセチル−１−ブチル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−ヒドロキシ−３−メチルアミノ−プロピル］−アミド；
（１Ｓ，２Ｒ）３−アセチル−１−ヘキシル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−ヒドロキシ−３−メチルアミノ−プロピル］−アミド；そして、
（１Ｓ，２Ｒ）１−ブチル−３−プロピオニル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−ヒドロキシ−３−メチルアミノ−プロピル］−アミドを含む、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
式（Ｉｂ）：
【化７】
2008513432.tif 000007
［式中、
Ａｒは、下記の（ｉ）、（ｉｉ）又は（ｉｉｉ）：
【化８】
2008513432.tif 000008
｛式中、
Ｘ1は、ＣＨ又はＮであり；Ｒ1は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ2-12アルケニル、Ｃ2-12アルキニル、ＯＨ、ＣＮ、ＳＨ、Ｃ1-6アルコキシ、Ｓ（Ｃ1-6）アルキル、−ＮＲ3（Ｃ＝Ｏ）cＲ４、−ＮＲ3ＳＯ2Ｒ4、−（ＣＨ2）c（Ｃ＝Ｏ）Ｒ5、−（ＣＨ2）c（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ5、−（Ｓ＝Ｏ）Ｒ5、−Ｓ（＝Ｏ）2Ｒ5であり、ここで、ｃは、０又は１であり、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、各々、独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ2-6アルケニル又はＮＲ3ＳＯ2Ｒ4であり、ここで、Ｒ3及びＲ4は、それらが結合するＮ原子及びＳ原子と一緒になって、（５〜７員）ヘテロシクロアルキルを形成し、そして、いずれかの前記アルキル、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルは、各々、場合により、独立して、最大３個のハロゲン、ＯＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ又はＣＮ基で置換されてもよく；
Ｒ2は、独立して、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ3、−（Ｃ＝Ｏ）cＮＲ3Ｒ4、−ＮＲ3ＳＯ2Ｒ4又は−ＯＲ5であり、ここで、ｃは、０又は１であり、並びにＲ3、Ｒ4、及びＲ5は、上記で定義される通りであり、又はＲ2は、−ＮＲ3ＳＯ2Ｒ4であり、ここで、Ｒ3及びＲ4は、それらが結合しているＮ原子及びＳ原子と一緒になって、（５〜７員）ヘテロシクロアルキルを形成し、そして、いずれかの前記Ｒ2のアルキル、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル部分は、各々、場合により、独立して、最大３個の、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ又はＣＮ基であってよく；
あるいは、Ｒ1及びＲ2は、それらが結合しているＣ原子と一緒になって、縮合したＣ3-6シクロアルキル、Ｃ5-10アリール又は（５〜１０員）ヘテロアリール基を形成し、前記縮合したシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール基は、場合により、独立して、Ｒ7及びＲ8から選択される最大３個の基で置換され、ここで、Ｒ7は、Ｃ1-6であり、ここで、前記アルキルは、場合により、最大３個のＦ、ＯＨ、Ｃ1-3アルコキシ基で置換され；そして、Ｒ8は、−（Ｃ＝Ｏ）dＲ5であり、ここで、ｄは、０又は１であり、及びＲ5は、上記で定義される通りである｝；
【化９】
2008513432.tif 000009
｛式中、
Ｒ1及びＲ2は、（ｉ）で上記で定義される通りであり；及び、Ｒ6は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、−（ＣＨ2）0-5（Ｃ6-10アリール）、−（ＣＨ2）0-5（５〜１２員）ヘテロアリールであり、ここで、前記アルキルは、場合により、独立して、最大３個のハロゲン、Ｃ1-6アルコキシ又はＯＨ基で置換される｝；
【化１０】
2008513432.tif 000010
｛式中、
Ｘ2は、ＮＨ、Ｎ（Ｃ1-6アルキル）、Ｏ又はＳであり；並びに、Ｒ1及びＲ2は、上記で定義される通りである｝
から選択される］
で表される化合物。
【請求項１２】
請求項１、２又は１１に記載の化合物、及び医薬として許容される塩を含む医薬組成物。
【請求項１３】
中枢神経系（ＣＮＳ）状態を治療するための、有効量の請求項１に記載の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項１４】
前記中枢神経系（ＣＮＳ）状態が、神経変性状態である、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記神経変性状態が、アルツハイマー病である、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
ベータ−セクレターゼの阻害が必要とされる状態を治療するための、ベータ−セクレターゼを阻害する量の請求項１、２又は１１に記載の化合物を含む、医薬組成物。