【手続補正書】
【提出日】令和1年9月5日(2019.9.5)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2018527398.tif 000001
〔式中、
Ｒ１はシアノ、ハロ、またはハロ、メチル、エチル、メトキシおよびエトキシから成る群から独立して選択される１〜３個の置換基で場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ３）アルキルであり；そして
存在するとき、Ｘはハロである〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体もしくは重水素化アナログ。
【請求項２】
Ｒ１が（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、シアノまたはフルオロである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１がメチルである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１がフルオロである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１がシアノである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項６】
式（ＩＩ）：
【化２】
2018527398.tif 000002
〔式中、
Ｒ１はシアノ、ハロ、またはハロ、メチル、エチル、メトキシおよびエトキシから成る群から独立して選択される１〜３個の置換基で場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ３）アルキルである〕
を有する請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体もしくは重水素化アナログ。
【請求項７】
Ｒ１がフルオロである、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１がシアノである、請求項６に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１がメチルである、請求項６に記載の化合物。
【請求項１０】
化合物が次の式：
【化３】
2018527398.tif 000003
の一つである、請求項６に記載の化合物または上の式のいずれかの薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体もしくは重水素化アナログ。
【請求項１１】
化合物が
【化４】
2018527398.tif 000004
である、請求項１０に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物および薬学的に許容される添加物または担体を含む、医薬組成物。
【請求項１３】
請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物および別の治療剤を含む、医薬組成物。
【請求項１４】
ブロモドメインを調節するための医薬の製造における、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物、または請求項１２もしくは１３に記載の組成物の使用。
【請求項１５】
ブロモドメイン介在性疾患または状態を治療するための医薬の製造における、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物、または請求項１２もしくは１３に記載の組成物の使用。
【請求項１６】
疾患または状態が癌、自己免疫性状態、炎症状態またはそれらの組合せから選択される、請求項１５に記載の使用。
【請求項１７】
癌が、肺癌、乳癌、結腸癌、正中線癌、間葉腫瘍、肝臓腫瘍、腎臓癌、神経系腫瘍、副腎癌、腺癌細胞腫、聴神経種、腺腫性黒色腫、先端汗腺種、急性好酸球性白血病、急性赤白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性巨核芽球性白血病、急性単球性白血病、急性前骨髄球性白血病、腺癌、腺様嚢胞癌、腺腫、腺様嚢胞がん、腺扁平上皮癌、脂肪組織新生物、副腎皮質癌、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫、悪性ＮＫ細胞白血病、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、肺胞横紋筋肉腫、肺胞軟部肉腫、エナメル上皮線維腫、未分化大細胞リンパ腫、未分化甲状腺癌、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫、血管筋脂肪腫、血管肉腫、星状細胞腫、非定形奇形ラブドイド腫瘍、Ｂ細胞慢性リンパ球性白血病、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、基底細胞癌、胆管癌、膀胱癌、芽細胞腫、骨癌、ブレナー腫瘍、褐色腫瘍、バーキットリンパ腫、脳癌、癌、上皮内癌、癌肉腫、軟骨腫瘍、セメント腫、骨髄肉腫、軟骨腫、脊索腫、絨毛癌、脈絡叢乳頭腫、腎臓明細棒肉腫、頭蓋咽頭腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、頸部癌、結腸直腸癌、デゴス病、線維形成性小細胞腫瘍、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、胚芽異形成性神経上皮腫瘍、未分化胚細胞腫、胎生期癌、内分泌腺腫瘍、内胚葉洞腫瘍、腸疾患関連Ｔ細胞リンパ腫、食道癌、胎児封入奇形、線維腫、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、濾胞性甲状腺癌、神経節細胞腫、消化器癌、胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛癌、巨細胞性線維芽腫、骨巨細胞性腫瘍、グリア系腫瘍、多形神経膠芽腫、神経膠腫、神経膠腫症、グルカゴン産生腫瘍、性腺芽腫、顆粒膜細胞腫、半陰陽性卵巣腫瘍、胆嚢癌、胃癌、有毛状細胞性白血病、血管芽腫、頭頸部癌、血管周囲細胞腫、造血器腫瘍、胚芽腫、肝脾Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、浸潤性小葉癌、腸癌、腎臓癌、喉頭癌、悪性黒子、悪性正中線癌、白血病、ライディッヒ細胞腫瘍、脂肪肉腫、肺癌、リンパ管腫、リンパ管肉腫、リンパ上皮腫、リンパ腫、急性リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、肝臓癌、小細胞肺癌、非小細胞性肺癌、ＭＡＬＴリンパ腫、悪性線維性組織球腫、悪性末梢神経鞘腫瘍、悪性トリトン腫瘍、外套細胞リンパ腫、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、肥満細胞白血病、縦隔胚細胞腫瘍、乳房髄様癌、髄様甲状腺癌、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、メルケル細胞癌、中皮腫、転移尿路上皮癌、ミュラー管混合腫瘍、粘液性腫瘍、多発性骨髄腫、筋肉組織新生物、菌状息肉腫、粘液性脂肪肉腫、粘液腫、粘液性肉腫、鼻咽頭癌、神経線維腫症、神経芽腫、神経線維腫、神経腫、結節型黒色腫、眼癌、乏突起星状細胞腫、乏突起神経膠腫、好酸性顆粒細胞腫、視神経鞘髄膜腫、視神経腫瘍、口腔癌、骨肉腫、卵巣癌、パンコースト腫瘍、甲状腺乳頭癌、傍神経膠腫、松果体芽腫、松果体細胞腫、下垂体細胞腫、下垂体腺腫、下垂体腫瘍、形質細胞腫、多胚芽腫、前駆体Ｔリンパ芽球性リンパ腫、原発性中枢神経系リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫、原発性腹膜癌、前立腺癌、膵臓癌、咽頭癌、腹膜偽粘液腫、腎細胞癌、腎髄様癌、網膜芽細胞腫、横紋筋腫、横紋筋肉腫、リヒタートランスフォーメーション、直腸癌、肉腫、シュワノマトーシス、精上皮腫、セルトリ細胞腫瘍、性索間質腫瘍、印環細胞癌、皮膚癌、小円形青色細胞腫瘍、小細胞癌、軟組織肉腫、ソマトスタチノーマ、煤煙性いぼ、脊椎腫瘍、脾性辺縁帯リンパ腫、扁平上皮細胞癌、滑膜肉腫、セザリー病、小腸癌、扁平上皮癌、胃癌、Ｔ細胞リンパ腫、精巣癌、卵胞膜細胞腫、甲状腺癌、移行細胞癌、咽喉癌、尿管膜癌、分泌生殖器癌、尿路上皮癌、ぶどう膜黒色腫、子宮癌、尿管膜癌、視覚伝導路神経膠腫、外陰癌、膣癌、ワルデンストレームマクログロブリン血症、ワルチン腫瘍、およびウィルムス腫瘍から成る群から選択される、請求項１６に記載の使用。
【請求項１８】
自己免疫性状態または炎症性状態が、炎症性骨盤感染症、尿道炎、皮膚日焼け、副鼻腔炎、肺炎、脳炎、髄膜炎、心筋炎、腎炎、骨髄炎、筋炎、肝炎、胃炎、腸炎、皮膚炎、歯肉炎、虫垂炎、膵炎、胆嚢炎、無ガンマグロブリン血症、乾癬、アレルギー、クローン病、過敏性腸症候群、潰瘍性大腸炎、シェーグレン疾患、組織移植片拒絶、移植臓器の超急性拒絶、喘息、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患、自己免疫性多腺性疾患、自己免疫性脱毛症、悪性貧血、糸球体腎炎、皮膚筋炎、多発性硬化症、強皮症、脈管炎、自己免疫性溶血性および血小板減少状態、グッドパスチャー症候群、アテローム性動脈硬化症、アジソン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、Ｉ型糖尿病、敗血症性ショック、全身性エリテマトーデス、リウマチ性関節炎、乾癬性関節炎、若年性関節炎、骨関節症、慢性特発性血小板減少性紫斑病、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、重症筋無力症、橋本甲状腺炎、アトピー性皮膚炎、変形性関節疾患、白斑症、自己免疫性下垂体機能低下症、ギランバレー症候群、ベーチェット病、強皮症、菌状息肉腫、急性炎症性応答およびグレーブス病から成る群から選択される、請求項１６に記載の使用。
【請求項１９】
急性炎症性応答が、急性呼吸器窮迫症候群または虚血／再潅流傷害である、請求項１８に記載の使用。
【請求項２０】
自己免疫性状態または炎症状態が、リウマチ性関節炎、骨関節症、急性痛風、乾癬、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、炎症性腸疾患、喘息、慢性閉塞性気道疾患、肺炎、心筋炎、心膜炎、筋炎、湿疹、皮膚炎、脱毛症、白斑症、水疱性皮膚疾患、腎炎、脈管炎、アテローム性動脈硬化症、アルツハイマー病、うつ病、網膜炎、ブドウ膜炎、強膜炎、肝炎、膵炎、原発性胆汁性肝硬変、硬化性胆管炎、アジソン病、下垂体炎、甲状腺炎、Ｉ型糖尿病および移植臓器の急性拒絶反応から成る群から選択される、請求項１６に記載の使用。
【請求項２１】
炎症性腸疾患が、クローン病または潰瘍性大腸炎である、請求項２０に記載の使用。
【請求項２２】
癌が非小細胞性肺癌、小細胞肺癌、卵巣癌、黒色腫、正中線癌、乳癌、リンパ腫、神経芽腫または去勢抵抗性前立腺癌、骨髄線維症、骨髄異形成症候群または急性骨髄白血病である、請求項１６に記載の使用。
【請求項２３】
医薬が、キザルチニブと一緒に投与されるための医薬である、請求項１６に記載の使用。
【請求項２４】
医薬が、一つ以上の他の治療剤と一緒に投与されるための医薬であって、
一つ以上の他の治療剤が、一つ以上のｉ）アドゼレシン、アルトレタミン、ビゼレシン、ブスルファン、カルボプラチン、カルボコン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、シクロホスファミド、ダカルバジン、エストラムスチン、ホテムスチン、ヘプスルファム、イホスファミド、インプロスルファン、イロフルベン、ロムスチン、メクロレタミン、メルファラン、オキサリプラチン、ピポスルファン、セムスチン、ストレプトゾシン、テモゾロミド、チオテパおよびトレオスルファンから選択されるアルキル化剤；ｉｉ）ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、メノガリル、マイトマイシン、ミトキサントロン、ネオカルジノスタチン、ペントスタチンおよびプリカマイシンから選択される抗生物質；ｉｉｉ）アザシチジン、カペシタビン、クラドリビン、クロファラビン、シタラビン、デシタビン、フロクスウリジン、フルダラビン、５−フルオロウラシル、ゲムシタビン、ヒドロキシ尿素、メルカプトプリン、メトトレキサート、ネララフトラフルビン、ペメトレキセド、ラルチトレキセド、チオグアニンおよびトリメトレキサートから成る群から選択される代謝拮抗剤；ｉｖ）アレムツズマブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、ガリキシマブ、ゲムツズマブ、ニボルマブ、パニツムマブ、ペンブロリズマブ 、ペルツヅマブ、リツキシマブ、トシツモマブ、トラスツズマブおよび９０Ｙ  イブリツモマブチウキセタンから選択される抗体治療剤；ｖ）アナストロゾール、アンドロゲン、ブセレリン、ジエチルスチルベストロール、エキセメスタン、フルタミド、フルベストラント、ゴセレリン、イドキシフェン、レトロゾール、リュープロリド、マグネストロール、ラロキシフェン、タモキシフェンおよびトレミフェンから選択されるホルモンまたはホルモンアンタゴニスト；ｖｉ）ＤＪ−９２７、ドセタキセル、ＴＰＩ２８７、パクリタキセルおよびＤＨＡ−パクリタキセルから選択されるタキサン；ｖｉｉ）アリトレチノイン、ベキサロテン、フェンレチニド、イソトレチノイン、およびトレチノインから選択されるレチノイド；ｖｉｉｉ）エトポシド、ホモハリングトニン、テニポシド、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシンおよびビノレルビンから選択されるアルカロイド；ｉｘ）ＡＥ−９４１（ＧＷ７８６０３４、ネオバスタット）、ＡＢＴ−５１０、２−メトキシエストラジオール、レナリドマイドおよびサリドマイドから選択される抗血管新生剤；ｘ）アムサクリン、エドテカリン、エキサテカン、イリノテカン、ＳＮ−３８（７−エチル−１０−ヒドロキシ−カンプトテシン）、ルビテカン、トポテカンおよび９−アミノカンプトテシンから選択されるトポイソメラーゼ阻害剤；ｘｉ）エルロチニブ、ゲフィチニブ、フラボピリドール、イマチニブメシレート、ラパチニブ、ソラフェニブ、スニチニブマレート、ＡＥＥ−７８８、ＡＧ−０１３７３６、ＡＭＧ  ７０６、ＡＭＮ１０７、ＢＭＳ−３５４８２５、ＢＭＳ−５９９６２６、ＵＣＮ−０１（７−ヒドロキシスタウロスポリン）、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、トラメチニブ、コビメチニブ  セルメチニブおよびバタラニブから選択されるキナーゼ阻害剤；ｘｉｉ��ボルテゾミブ、ゲルダナマイシンおよびラパマイシンから選択される標的シグナルトランスダクション阻害剤；ｘｉｉｉ）イミキモド、インターフェロン−αおよびインターロイキン−２から選択される生物学的応答修飾子；ｘｉｖ）ＩＤＯ阻害剤；およびｘｖ）３−ＡＰ（３−アミノ−２−カルボキシアルデヒドチオセミカルバゾン）、アルトラセンタン、アミノグルテチミド、アナグレリド、アスパラギナーゼ、ブリオスタチン−１、シレンギチド、エレスコモール、エリブリンメシレート（Ｅ７３８９）、イクサベピロン、ロニダミン、マソプロコール、ミトグアゾン、オブリメルセン、スリンダク、テストラクトン、チアゾフリン、ｍＴＯＲ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、Ｃｄｋ４阻害剤、Ａｋｔ阻害剤、Ｈｓｐ９０阻害剤、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤またはアロマターゼ阻害剤（アナストロゾール  レトロゾール  エキセメスタン）から選択される化学治療剤；ｘｖｉ）Ｍｅｋ阻害剤；ｘｖｉｉ）チロシンキナーゼ阻害剤；ｘｖｉｉｉ）ｃ−Ｋｉｔ変異体阻害剤、ｘｉｘ）ＥＧＦＲ阻害剤およびｘｘ）後成的モジュレーターである、請求項１６に記載の使用。
【請求項２５】
一つ以上の他の治療剤が：
（ａ）ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ
（ｂ）ヒストンおよびタンパク質メチルトランスフェラーゼ；
（ｃ）ヒストンデメチラーゼ；
（ｄ）ヒストンデアセチラーゼ阻害剤；
（ｅ）ヒストンアセチルトランスフェラーゼ；および
（ｆ）他のクロマチンリモデラー
から成る群から選択される後成的モジュレーターである、請求項２４に記載の使用。
【請求項２６】
後成的モジュレーターが、ボリノスタット、ロミデプシン、チダミド、パノビノスタット、ベリノスタット、バルプロ酸、モセチノスタット、アベキシノスタット、エンチノスタット、レスミノスタット、ギビノスタットおよびキシノスタットから成る群から選択されるヒストンデアセチラーゼ阻害剤である、請求項２４に記載の使用。
【請求項２７】
一つ以上の他の治療剤が、アパチニブ、チボザニブ、アキシチニブ、バルガテフ、アファチニブ、ブリバニブアラニネート、セジラニブ、クリソファン、クリソファノール、クレノラニブ、ドビチニブ、塩酸エルロチニブ、フォレチニブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、メシル酸イマチニブ、ラパチニブ、リニファニブ、マシチニブ、モテサニブ、ムブリチニブ、ネラチニブ、パゾパニブ、ペリチニブ、ポナチニブ、レゴラフェニブ、トシル酸ソラフェニブ、スニチニブリンゴ酸塩、テラチニブ、バンデタニブ、塩酸バタラニブ、キザルチニブ、ペキシダルチニブおよびカボザンチニブから成る群から選択されるチロシンキナーゼ阻害剤である、請求項２４に記載の使用。
【請求項２８】
疾患または状態が、慢性リンパ球性白血病である、請求項２４に記載の使用。
【請求項２９】
疾患または状態が、ぶどう膜黒色腫である、請求項２４に記載の使用。
【請求項３０】
一つ以上の他の治療剤が、Ｍｅｋ阻害剤である、請求項２９に記載の使用。
【請求項３１】
疾患または状態が、急性骨髄性白血病である、請求項２４に記載の使用。
【請求項３２】
一つ以上の他の治療剤が、キザルチニブである、請求項３１に記載の使用。
【請求項３３】
一つ以上の他の治療剤が、アザシチジンである、請求項３１に記載の使用。
【請求項３４】
疾患または状態が、卵巣癌である、請求項２４に記載の使用。
【請求項３５】
以下の式：
【化５】
2018527398.tif 000005
【化６】
2018527398.tif 000006
の一つを有する、請求項１に記載の化合物を合成するために有用な化合物または薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体もしくは重水素化アナログ。
【請求項３６】
化合物13：
【化７】
2018527398.tif 000007
13
の製造方法であって、化合物13を形成するのに十分な条件下で、化合物12：
【化８】
2018527398.tif 000008
12
をカリウムtert-ブトキシドおよびヨードメタンと接触させることを含む方法。
【請求項３７】
化合物P-002：
【化９】
2018527398.tif 000009
P-002
の製造方法であって、化合物P-002を形成するのに十分な条件下、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）の存在下で、化合物13：
【化１０】
2018527398.tif 000010
13
を、化合物13b：
【化１１】
2018527398.tif 000011
13b
と接触させることを含む方法。
【請求項３８】
化合物P-001：
【化１２】
2018527398.tif 000012
P-001
の製造方法であって、化合物P-001を形成するのに十分な条件下で、化合物P-002：
【化１３】
2018527398.tif 000013
P-002
を水酸化リチウムと接触させることを含む方法。