【手続補正書】
【提出日】令和1年6月6日(2019.6.6)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖であって、該結晶性自由板状晶癖が約０．１ｍ２／ｇ〜約５．０ｍ２／ｇのＢＥＴ比表面積を有する、結晶性自由板状晶癖。
【請求項２】
約０．６ｍ２／ｇ〜約４．０ｍ２／ｇのＢＥＴ比表面積を有する、請求項１に記載の結晶性自由板状晶癖。
【請求項３】
２θに関して、８．２°±０．２°、１６．４°±０．２°、および２０．５°±０．２°におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、請求項１または２に記載の結晶性自由板状晶癖。
【請求項４】
２θに関して、８．２°±０．２°、１６．４°±０．２°、２０．５°±０．２°、および２４．６°±０．２°におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、請求項１または２に記載の結晶性自由板状晶癖。
【請求項５】
２θに関して、８．２°±０．２°、１６．４°±０．２°、２０．５°±０．２°、２４．６°±０．２°、２８．８°±０．２°、および３７．３°±０．２°におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、請求項１または２に記載の結晶性自由板状晶癖。
【請求項６】
スキャン速度１０℃／分において補外開始温度２０５．０℃〜２０８．５℃を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定トレースを有する、請求項１〜５のいずれか１項に記載の結晶性自由板状晶癖。
【請求項７】
スキャン速度１０℃／分において補外開始温度２０５．５℃〜２０８．１℃を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定トレースを有する、請求項１〜５のいずれか１項に記載の結晶性自由板状晶癖。
【請求項８】
図６〜１０および図２２〜２５のうちのいずれか１つに実質的に示されるとおりの吸熱を含む、スキャン速度１０℃／分において行われた示差走査熱量測定トレースを有する、請求項１〜５のいずれか１項に記載の結晶性自由板状晶癖。
【請求項９】
３０％ＲＨから９０％ＲＨまでの吸着相を伴う動的水分収着（ＤＭＳ）プロフィールを有し、前記結晶性自由板状晶癖は、９０％ＲＨにおいて約０．３％重量もしくは約０．３％重量未満を獲得する、請求項１〜８のいずれか１項に記載の結晶性自由板状晶癖。
【請求項１０】
１）２θに関して、８．２°±０．２°、１６．４°±０．２°、２０．５°±０．２°、および２４．６°±０．２°におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターン；
２）スキャン速度１０℃／分において補外開始温度２０５．５℃〜２０８．５℃を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定トレース；
３）３０％ＲＨから９０％ＲＨまでの吸着相を伴う動的水分収着（ＤＭＳ）プロフィールであって、ここで前記結晶性自由板状晶癖は、９０％ＲＨにおいて約０．３％重量もしくは約０．３％重量未満を獲得するプロフィール；ならびに／または
４）約０．６ｍ２／ｇ〜約４．０ｍ２／ｇのＢＥＴ比表面積
を有する、請求項１に記載の結晶性自由板状晶癖。
【請求項１１】
１）２θに関して、８．２°±０．２°、１６．４°±０．２°、２０．５°±０．２°、２４．６°±０．２°、２８．８°±０．２°、および３７．３°±０．２°におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターン；
２）スキャン速度１０℃／分において補外開始温度２０５．５℃〜２０８．１℃を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定トレース；
３）３０％ＲＨから９０％ＲＨまでの吸着相を伴う動的水分収着（ＤＭＳ）プロフィールであって、ここで前記結晶性自由板状晶癖は、９０％ＲＨにおいて約０．２％重量もしくは約０．２％重量未満を獲得するプロフィール；ならびに／または
４）約０．６ｍ２／ｇ〜約４．０ｍ２／ｇのＢＥＴ比表面積
を有する、請求項１に記載の結晶性自由板状晶癖。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖を含む、組成物。
【請求項１３】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖および薬学的賦形剤を含む、薬学的組成物。
【請求項１４】
前記薬学的組成物は、経口投与に適している、請求項１３に記載の薬学的組成物。
【請求項１５】
その必要性のある個体においてＳ１Ｐ１レセプター関連障害を処置するための、請求項１２に記載の組成物または請求項１３もしくは１４に記載の薬学的組成物であって、該組成物または該薬学的組成物は、該個体に投与される、組成物または薬学的組成物。
【請求項１６】
その必要性のある個体においてＳ１Ｐ１レセプター関連障害を処置するための、請求項１２に記載の組成物または請求項１３もしくは１４に記載の薬学的組成物であって、該組成物または該薬学的組成物は、該個体に投与され、ここで該障害は、リンパ球によって媒介される疾患または障害、自己免疫疾患または障害、炎症性疾患または障害、原発性胆汁性肝硬変、がん、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、クローン病、移植片拒絶、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、Ｉ型糖尿病、および座瘡からなる群より選択される、組成物または薬学的組成物。
【請求項１７】
その必要性のある個体においてリンパ球によって媒介される疾患または障害を処置するための、請求項１２に記載の組成物または請求項１３もしくは１４に記載の薬学的組成物であって、該組成物または該薬学的組成物は、該個体に投与される、組成物または薬学的組成物。
【請求項１８】
その必要性のある個体において自己免疫疾患または障害を処置するための、請求項１２に記載の組成物または請求項１３もしくは１４に記載の薬学的組成物であって、該組成物または該薬学的組成物は、該個体に投与される、組成物または薬学的組成物。
【請求項１９】
その必要性のある個体において炎症性疾患または障害を処置するための、請求項１２に記載の組成物または請求項１３もしくは１４に記載の薬学的組成物であって、該組成物または該薬学的組成物は、該個体に投与される、組成物または薬学的組成物。
【請求項２０】
Ｓ１Ｐ１レセプター関連障害の処置のための医薬の製造における、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖の使用。
【請求項２１】
リンパ球によって媒介される疾患または障害、自己免疫疾患または障害、炎症性疾患または障害、原発性胆汁性肝硬変、がん、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、クローン病、移植片拒絶、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、Ｉ型糖尿病、および座瘡からなる群より選択されるＳ１Ｐ１レセプター関連障害の処置のための医薬の製造における、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖の使用。
【請求項２２】
リンパ球によって媒介される疾患または障害の処置のための医薬の製造における、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖の使用。
【請求項２３】
自己免疫疾患または障害の処置のための医薬の製造における、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖の使用。
【請求項２４】
炎症性疾患または障害の処置のための医薬の製造における、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖の使用。
【請求項２５】
Ｓ１Ｐ１レセプター関連障害の処置における投与のための医薬の製造における、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖および賦形剤を含む組成物の使用。
【請求項２６】
治療によるヒトまたは動物の身体の処置のための方法における使用のための組成物であって、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖を含む、組成物。
【請求項２７】
（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖を調製するための方法であって、該方法は、
ａ）（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩、水混和性貧溶媒、およびＨ２Ｏを含む第１の混合物を形成する工程；
ｂ）該第１の混合物を第１の加熱温度へと加熱して、第２の混合物を形成する工程であって、該第１の加熱温度は、約７９℃〜約８５℃である工程；
ｃ）該第１の加熱温度を維持しながら、該水混和性貧溶媒の第１のさらなる量を該第２の混合物に添加して、懸濁物を形成する工程；
ｄ）該懸濁物を第１の冷却温度へと冷却し、その後、第２の加熱温度へと加熱する工程であって、該第１の冷却温度は、約１８℃〜約２２℃であり、該第２の加熱温度は、約６９℃〜約７３℃である工程；
ｅ）工程ｄ）を必要に応じて１回もしくは１回より多くサイクルさせる工程であって、ここで各サイクルにおける該第１の冷却温度は、同じであっても異なっていてもよく、各サイクルにおける該第２の加熱温度は、同じであっても異なっていてもよい工程；ならびに
ｆ）該懸濁物を最終冷却温度へと冷却して、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の該結晶性自由板状晶癖を形成する工程であって、該最終冷却温度は、約１８℃〜約２２℃である工程
を包含する方法。
【請求項２８】
（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖を調製するための請求項２７に記載の方法であって、該方法は、
ａ）式（ＩＩａ）の化合物：
【化１１】
2018525336.tif 000001
（ここでＲ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキルである）
を、リパーゼおよび加水分解工程溶媒を含む加水分解混合物の存在下で加水分解して、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸を形成する工程；
ｂ）（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩、水混和性貧溶媒、およびＨ２Ｏを含む第１の混合物を形成する工程；
ｃ）該第１の混合物を第１の加熱温度へと加熱して、第２の混合物を形成する工程であって、該第１の加熱温度は、約７９℃〜約８５℃である工程；
ｄ）該第１の加熱温度を維持しながら、該水混和性貧溶媒の第１のさらなる量を該第２の混合物に添加して、懸濁物を形成する工程；
ｅ）該懸濁物を第１の冷却温度へと冷却して、その後、第２の加熱温度へと加熱する工程であって、該第１の冷却温度は、約１８℃〜約２２℃であり、該第２の加熱温度は、約６９℃〜約７３℃である工程；
ｆ）工程ｅ）を、必要に応じて１回もしくは１回より多くサイクルさせる工程であって、ここで各サイクルでの該第１の冷却温度は、同じであっても異なってもよく、各サイクルでの該第２の加熱温度は、同じであっても異なってもよい工程；ならびに
ｇ）該懸濁物を最終冷却温度へと冷却して、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の該結晶性自由板状晶癖を形成する工程であって、該最終冷却温度は、約１８℃〜約２２℃である工程
を包含する方法。
【請求項２９】
前記加水分解工程溶媒は、アセトニトリルを含む、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記式（ＩＩａ）の化合物は、
【化１２】
2018525336.tif 000002
であり；
前記リパーゼは、固定化Ｃａｎｄｉｄａ  ＡｎｔａｒｃｔｉｃａリパーゼＢであり；そして
前記加水分解工程溶媒は、アセトニトリルを含む、
請求項２８に記載の方法。
【請求項３１】
前記加水分解工程は、ｐＨ約６．９〜約８．１におけるリン酸緩衝液の存在下で行われ、ここで該リン酸緩衝液は、リン酸カリウム緩衝液である、請求項２８〜３０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３２】
前記加水分解工程は、約３５℃〜約４５℃の温度で行われる、請求項２８〜３１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３３】
前記加水分解工程の後に、前記（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸は単離されない、請求項２８〜３２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３４】
前記加水分解工程の後に、前記（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸は、ＨＰＬＣによって決定される場合、少なくとも４０％の量で存在する、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
工程ｂ）における前記第１の混合物を形成する工程は、Ｌ−アルギニンおよびＨ２Ｏを、一緒にまたは任意の順序で別個にのいずれかで、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸および前記水混和性貧溶媒を含む塩形成混合物に添加して、前記第１の混合物を形成する工程を包含する、請求項２８〜３４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３６】
前記Ｌ−アルギニンおよびＨ２Ｏを添加する工程は、窒素を含む不活性雰囲気下で行われる、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記水混和性貧溶媒は、アセトニトリル、アセトン、テトラヒドロフラン、およびＣ２−Ｃ４アルカノールからなる群より選択される溶媒を含む、請求項２８〜３６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３８】
前記水混和性貧溶媒は、２−プロパノールを含む、請求項２８〜３６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３９】
前記Ｌ−アルギニンおよびＨ２Ｏを添加する工程の前に、前記塩形成混合物は、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸および２−プロパノールを、約１．０：６．０〜約１．０：８．０の重量比で含む、請求項３５〜３８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４０】
（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸とＬ−アルギニンとの間のモル比は、約１．０：０．９３〜約１．０：１．０１である、請求項３５〜３９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４１】
前記Ｌ−アルギニンおよびＨ２Ｏの重量比は、約１．０：１．２〜約１．０：１．５である、請求項３５〜４０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４２】
前記Ｌ−アルギニンを添加する工程の前の前記塩形成混合物は、約１８℃〜約３０℃の温度にある、請求項３５〜４１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４３】
前記塩形成混合物は、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸、２−プロパノール、および水を、約１．０：６．０：０．２５〜約１．０：８．０：０．７の重量比で含む、請求項３５〜４２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４４】
前記Ｌ−アルギニンを添加する工程の間の前記塩形成混合物は、約１８℃〜約３０℃の温度にある、請求項３５〜４２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４５】
前記第２の混合物は、実質的に均質な溶液である、請求項２８〜４４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４６】
（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の２−プロパノールの前記第１のさらなる量に対する前記重量比は、約１．００：５．９５〜約１．００：６．２５である、請求項２８〜４５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４７】
前記水混和性貧溶媒の第１のさらなる量は、第１の時点および第２の時点の間に添加される、請求項２８〜４６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４８】
前記水混和性貧溶媒の前記第１のさらなる量のうちの約８％〜約１２％は、前記第１の時点で添加される、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
前記水混和性貧溶媒の第１のさらなる量は、前記第１の時点で添加されて、濁った混合物を形成する、請求項４７または４８に記載の方法。
【請求項５０】
前記第２の時点の前に、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の種晶は、必要に応じて添加される、請求項４７〜４９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５１】
前記水混和性貧溶媒の前記第１のさらなる量は、前記第２の時点において、約１．００時間でもしくは約１．００時間より長い時間で添加を完了する速度で添加される、請求項４７〜４９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５２】
工程ｅ）における前記懸濁物を前記第１の冷却温度へと冷却する工程は、約９℃／時間〜約１１℃／時間の速度で行われる、請求項２８〜５１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５３】
前記工程ｆ）におけるサイクルさせる工程は、前記工程ｅ）を２回サイクルさせる工程を包含する、請求項２８〜５２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５４】
前記工程ｅ）を２回サイクルさせる工程は、前記懸濁物を第１のサイクリング冷却温度へと冷却する工程、該懸濁物を第１のサイクリング加熱温度へと加熱する工程、該懸濁物を第２のサイクリング冷却温度へと冷却する工程、および該懸濁物を第２のサイクリング加熱温度へと加熱する工程を包含する、請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
前記第１のサイクリング冷却温度は、約１６℃〜約２６℃であり、前記第１のサイクリング加熱温度は、約５５℃〜約６５℃であり、前記第２のサイクリング冷却温度は、約２６℃〜約３６℃であり、前記第２のサイクリング加熱温度は、約４５℃〜約５５℃である、請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
前記工程ｆ）におけるサイクルさせる工程は、前記工程ｅ）を３回サイクルさせる工程を包含する、請求項２８〜５２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５７】
前記工程ｅ）を３回サイクルさせる工程は、前記懸濁物を第１のサイクリング冷却温度へと冷却する工程、該懸濁物を第１のサイクリング加熱温度へと加熱する工程、該懸濁物を第２のサイクリング冷却温度へと冷却する工程、該懸濁物を第２のサイクリング加熱温度へと加熱する工程、該懸濁物を第３のサイクリング冷却温度へと冷却する工程、および該懸濁物を第３のサイクリング加熱温度へと加熱する工程を包含する、請求項５６に記載の方法。
【請求項５８】
前記第１のサイクリング冷却温度は、約１６℃〜約２６℃であり、前記第１のサイクリング加熱温度は、約６６℃〜約７６℃であり、前記第２のサイクリング冷却温度は、約１６℃〜約２６℃であり、前記第２のサイクリング加熱温度は、約５５℃〜約６５℃であり、前記第３のサイクリング冷却温度は、約２６℃〜約３６℃であり、前記第３のサイクリング加熱温度は、約４５℃〜約５５℃である、請求項５７に記載の方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０６１２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０６１２】
当業者は、本明細書に示される例示的実施例に対する種々の改変、付加、置換および変形は、本発明の趣旨から逸脱することなく行われ得、従って、本発明の範囲内にあるとみなされることを認識される。
一実施形態において、例えば、以下の項目が提供される。
（項目１）
（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖。
（項目２）
２θに関して、８．２°±０．２°、１６．４°±０．２°、２０．５°±０．２°、および２４．６°±０．２°におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、項目１に記載の結晶性自由板状晶癖。
（項目３）
２θに関して、８．２°±０．２°、１６．４°±０．２°、２０．５°±０．２°、２４．６°±０．２°、２８．８°±０．２°、および３７．３°±０．２°におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、項目１に記載の結晶性自由板状晶癖。
（項目４）
スキャン速度１０℃／分において補外開始温度２０５．０℃〜２０８．５℃を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定トレースを有する、項目１〜３のいずれか１項に記載の結晶性自由板状晶癖。
（項目５）
スキャン速度１０℃／分において補外開始温度２０５．５℃〜２０８．１℃を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定トレースを有する、項目１〜３のいずれか１項に記載の結晶性自由板状晶癖。
（項目６）
図６〜１０および図２２〜２５のうちのいずれか１つに実質的に示されるとおりの吸熱を含む、スキャン速度１０℃／分において行われた示差走査熱量測定トレースを有する、項目１〜３のいずれか１項に記載の結晶性自由板状晶癖。
（項目７）
３０％ＲＨから９０％ＲＨまでの吸着相を伴う動的水分収着（ＤＭＳ）プロフィールを有し、前記結晶性自由板状晶癖は、９０％ＲＨにおいて約０．３％重量もしくは約０．３％重量未満を獲得する、項目１〜６のいずれか１項に記載の結晶性自由板状晶癖。
（項目８）
約０．１ｍ２／ｇ〜約５．０ｍ２／ｇのＢＥＴ比表面積を有する、項目１〜７のいずれか１項に記載の結晶性自由板状晶癖。
（項目９）
約０．６ｍ２／ｇ〜約４．０ｍ２／ｇのＢＥＴ比表面積を有する、項目１〜７のいずれか１項に記載の結晶性自由板状晶癖。
（項目１０）
１）２θに関して、８．２°±０．２°、１６．４°±０．２°、２０．５°±０．２°、および２４．６°±０．２°におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターン；
２）スキャン速度１０℃／分において補外開始温度２０５．５℃〜２０８．５℃を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定トレース；
３）３０％ＲＨから９０％ＲＨまでの吸着相を伴う動的水分収着（ＤＭＳ）プロフィールであって、ここで前記結晶性自由板状晶癖は、９０％ＲＨにおいて約０．３％重量もしくは約０．３％重量未満を獲得するプロフィール；ならびに／または
４）約０．６ｍ２／ｇ〜約４．０ｍ２／ｇのＢＥＴ比表面積
を有する、項目１に記載の結晶性自由板状晶癖。
（項目１１）
１）２θに関して、８．２°±０．２°、１６．４°±０．２°、２０．５°±０．２°、２４．６°±０．２°、２８．８°±０．２°、および３７．３°±０．２°におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターン；
２）スキャン速度１０℃／分において補外開始温度２０５．５℃〜２０８．１℃を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定トレース；
３）３０％ＲＨから９０％ＲＨまでの吸着相を伴う動的水分収着（ＤＭＳ）プロフィールであって、ここで前記結晶性自由板状晶癖は、９０％ＲＨにおいて約０．２％重量もしくは約０．２％重量未満を獲得するプロフィール；ならびに／または
４）約０．６ｍ２／ｇ〜約４．０ｍ２／ｇのＢＥＴ比表面積
を有する、項目１に記載の結晶性自由板状晶癖。
（項目１２）
２θに関して、８．２°±０．２°、１６．４°±０．２°、および２０．５°±０．２°におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖。
（項目１３）
２θに関して、８．２°±０．２°、１６．４°±０．２°、２０．５°±０．２°、および２４．６°±０．２°におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、項目１２に記載の結晶性自由板状晶癖。
（項目１４）
２θに関して、８．２°±０．２°、１６．４°±０．２°、２０．５°±０．２°、２４．６°±０．２°、２８．８°±０．２°、および３７．３°±０．２°におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、項目１２に記載の結晶性自由板状晶癖。
（項目１５）
１０℃／分でスキャンした場合に、補外開始温度２０５．０℃〜２０８．５℃を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定トレースを有する、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖。
（項目１６）
スキャン速度１０℃／分において補外開始温度２０５．５℃〜２０８．１℃を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定トレースを有する、項目１５に記載の結晶性自由板状晶癖。
（項目１７）
図６〜１０および図２２〜２５のうちのいずれか１つに実質的に示されるとおりの吸熱を含む、スキャン速度１０℃／分において行われる示差走査熱量測定トレースを有する、項目１５に記載の結晶性自由板状晶癖。
（項目１８）
約０．１ｍ２／ｇ〜約５．０ｍ２／ｇのＢＥＴ比表面積を有する、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖。
（項目１９）
約０．６ｍ２／ｇ〜約４．０ｍ２／ｇのＢＥＴ比表面積を有する、項目１８に記載の結晶性自由板状晶癖。
（項目２０）
項目１〜１９のいずれか１項に記載の（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖を含む、組成物。
（項目２１）
項目１〜１９のいずれか１項に記載の（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖および薬学的賦形剤を含む、薬学的組成物。
（項目２２）
前記薬学的組成物は、経口投与に適している、項目２１に記載の薬学的組成物。
（項目２３）
個体においてＳ１Ｐ１レセプター関連障害を処置するための方法であって、該方法は、その必要性のある該個体に、治療上有効な量の、項目１〜１９のいずれか１項に記載の（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖、項目２０に記載の組成物、または項目２１もしくは２２に記載の薬学的組成物を投与する工程を包含する方法。
（項目２４）
個体においてＳ１Ｐ１レセプター関連障害を処置するための方法であって、該方法は、その必要性のある該個体に、治療上有効な量の、項目１〜１９のいずれか１項に記載の（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖、項目２０に記載の組成物、または項目２１もしくは２２に記載の薬学的組成物を投与する工程を包含し、ここで該障害は、リンパ球によって媒介される疾患または障害、自己免疫疾患または障害、炎症性疾患または障害、原発性胆汁性肝硬変、がん、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、クローン病、移植片拒絶、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、Ｉ型糖尿病、および座瘡からなる群より選択される、方法。
（項目２５）
個体においてリンパ球によって媒介される疾患または障害を処置するための方法であって、該方法は、その必要性のある該個体に、治療上有効な量の、項目１〜１９のいずれか１項に記載の（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖、項目２０に記載の組成物、または項目２１もしくは２２に記載の薬学的組成物を投与する工程を包含する方法。
（項目２６）
個体において自己免疫疾患または障害を処置するための方法であって、該方法は、その必要性のある該個体に、治療上有効な量の、項目１〜１９のいずれか１項に記載の（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖、項目２０に記載の組成物、または項目２１もしくは２２に記載の薬学的組成物を投与する工程を包含する方法。
（項目２７）
個体において炎症性疾患または障害を処置するための方法であって、該方法は、その必要性のある該個体に、治療上有効な量の、項目１〜１９のいずれか１項に記載の（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖、項目２０に記載の組成物、または項目２１もしくは２２に記載の薬学的組成物を投与する工程を包含する方法。
（項目２８）
Ｓ１Ｐ１レセプター関連障害の処置のための医薬の製造における、項目１〜１９のいずれか１項に記載の（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖の使用。
（項目２９）
リンパ球によって媒介される疾患または障害、自己免疫疾患または障害、炎症性疾患または障害、原発性胆汁性肝硬変、がん、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、クローン病、移植片拒絶、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、Ｉ型糖尿病、および座瘡からなる群より選択されるＳ１Ｐ１レセプター関連障害の処置のための医薬の製造における、項目１〜１９のいずれか１項に記載の（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖の使用。
（項目３０）
リンパ球によって媒介される疾患または障害の処置のための医薬の製造における、項目１〜１９のいずれか１項に記載の（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖の使用。
（項目３１）
自己免疫疾患または障害の処置のための医薬の製造における、項目１〜１９のいずれか１項に記載の（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖の使用。
（項目３２）
炎症性疾患または障害の処置のための医薬の製造における、項目１〜１９のいずれか１項に記載の（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖の使用。
（項目３３）
Ｓ１Ｐ１レセプター関連障害の処置における投与のための医薬の製造における、項目１〜１９のいずれか１項に記載の（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖および賦形剤を含む組成物の使用。
（項目３４）
治療によるヒトまたは動物の身体の処置のための方法における使用のための、項目１〜１９のいずれか１項に記載の（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖。
（項目３５）
Ｓ１Ｐ１レセプター関連障害の処置のための方法における使用のための、項目１〜１９のいずれか１項に記載の（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖。
（項目３６）
リンパ球によって媒介される疾患または障害、自己免疫疾患または障害、炎症性疾患または障害、原発性胆汁性肝硬変、がん、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、クローン病、移植片拒絶、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、Ｉ型糖尿病、および座瘡からなる群より選択されるＳ１Ｐ１レセプター関連障害の処置のための方法における使用のための、項目１〜１９のいずれか１項に記載の（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖。
（項目３７）
リンパ球によって媒介される疾患または障害の処置のための方法における使用のための、項目１〜１９のいずれか１項に記載の（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖。
（項目３８）
自己免疫疾患または障害の処置のための方法における使用のための、項目１〜１９のいずれか１項に記載の（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖。
（項目３９）
炎症性疾患または障害の処置のための方法における使用のための、項目１〜１９のいずれか１項に記載の（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖。
（項目４０）
（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖を調製するための方法であって、該方法は、
ａ）式（ＩＩａ）の化合物：
【化１１】
2018525336.tif 000003
（ここでＲ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキルである）
を、リパーゼおよび加水分解工程溶媒を含む加水分解混合物の存在下で加水分解して、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸を形成する工程；
ｂ）（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩、水混和性貧溶媒、およびＨ２Ｏを含む第１の混合物を形成する工程；
ｃ）該第１の混合物を第１の加熱温度へと加熱して、第２の混合物を形成する工程；
ｄ）該第１の加熱温度を維持しながら、該水混和性貧溶媒の第１のさらなる量を該第２の混合物に添加して、懸濁物を形成する工程；
ｅ）該懸濁物を第１の冷却温度へと冷却して、その後、第２の加熱温度へと加熱する工程；
ｆ）工程ｅ）を、必要に応じて１回もしくは１回より多くサイクルさせる工程であって、ここで各サイクルでの該第１の冷却温度は、同じであっても異なってもよく、各サイクルでの該第２の加熱温度は、同じであっても異なってもよい工程；ならびに
ｇ）該懸濁物を最終冷却温度へと冷却して、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の該結晶性自由板状晶癖を形成する工程
を包含する方法。
（項目４１）
前記加水分解工程溶媒は、アセトニトリルを含む、項目４０に記載の方法。
（項目４２）
前記式（ＩＩａ）の化合物は、
【化１２】
2018525336.tif 000004
であり；
前記リパーゼは、固定化Ｃａｎｄｉｄａ  ＡｎｔａｒｃｔｉｃａリパーゼＢであり；そして
前記加水分解工程溶媒は、アセトニトリルを含む、
項目４０に記載の方法。
（項目４３）
前記加水分解工程は、ｐＨ約６．９〜約８．１におけるリン酸緩衝液の存在下で行われ、ここで該リン酸緩衝液は、リン酸カリウム緩衝液である、項目４０〜４２のいずれか１項に記載の方法。
（項目４４）
前記加水分解工程は、約３５℃〜約４５℃の温度で行われる、項目４０〜４３のいずれか１項に記載の方法。
（項目４５）
前記加水分解工程の後に、前記（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸は単離されない、項目４０〜４４のいずれか１項に記載の方法。
（項目４６）
前記加水分解工程の後に、前記（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸は、ＨＰＬＣによって決定される場合、少なくとも４０％の量で存在する、項目４５に記載の方法。
（項目４７）
工程ｂ）における前記第１の混合物を形成する工程は、Ｌ−アルギニンおよびＨ２Ｏを、一緒にまたは任意の順序で別個にのいずれかで、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸および前記水混和性貧溶媒を含む塩形成混合物に添加して、前記第１の混合物を形成する工程を包含する、項目４０〜４６のいずれか１項に記載の方法。
（項目４８）
前記Ｌ−アルギニンおよびＨ２Ｏを添加する工程は、窒素を含む不活性雰囲気下で行われる、項目４７に記載の方法。
（項目４９）
前記水混和性貧溶媒は、アセトニトリル、アセトン、テトラヒドロフラン、およびＣ２−Ｃ４アルカノールからなる群より選択される溶媒を含む、項目４０〜４８のいずれか１項に記載の方法。
（項目５０）
前記水混和性貧溶媒は、２−プロパノールを含む、項目４０〜４８のいずれか１項に記載の方法。
（項目５１）
前記Ｌ−アルギニンおよびＨ２Ｏを添加する工程の前に、前記塩形成混合物は、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸および２−プロパノールを、約１．０：６．０〜約１．０：８．０の重量比で含む、項目４７〜５０のいずれか１項に記載の方法。
（項目５２）
（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸とＬ−アルギニンとの間のモル比は、約１．０：０．９３〜約１．０：１．０１である、項目４７〜５１のいずれか１項に記載の方法。
（項目５３）
前記Ｌ−アルギニンおよびＨ２Ｏの重量比は、約１．０：１．２〜約１．０：１．５である、項目４７〜５２のいずれか１項に記載の方法。
（項目５４）
前記Ｌ−アルギニンを添加する工程の前の前記塩形成混合物は、約１８℃〜約３０℃の温度にある、項目４７〜５３のいずれか１項に記載の方法。
（項目５５）
前記塩形成混合物は、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸、２−プロパノール、および水を、約１．０：６．０：０．２５〜約１．０：８．０：０．７の重量比で含む、項目４７〜５４のいずれか１項に記載の方法。
（項目５６）
前記Ｌ−アルギニンを添加する工程の間の前記塩形成混合物は、約１８℃〜約３０℃の温度にある、項目４７〜５４のいずれか１項に記載の方法。
（項目５７）
前記第１の加熱温度は、約７９℃〜約８５℃である、項目４０〜５６のいずれか１項に記載の方法。
（項目５８）
前記第２の混合物は、実質的に均質な溶液である、項目４０〜５７のいずれか１項に記載の方法。
（項目５９）
（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の２−プロパノールの前記第１のさらなる量に対する前記重量比は、約１．００：５．９５〜約１．００：６．２５である、項目４０〜５８のいずれか１項に記載の方法。
（項目６０）
前記水混和性貧溶媒の第１のさらなる量は、第１の時点および第２の時点の間に添加される、項目４０〜５９のいずれか１項に記載の方法。
（項目６１）
前記水混和性貧溶媒の前記第１のさらなる量のうちの約８％〜約１２％は、前記第１の時点で添加される、項目６０に記載の方法。
（項目６２）
前記水混和性貧溶媒の第１のさらなる量は、前記第１の時点で添加されて、濁った混合物を形成する、項目６０または６１に記載の方法。
（項目６３）
前記第２の時点の前に、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の種晶は、必要に応じて添加される、項目６０〜６２のいずれか１項に記載の方法。
（項目６４）
前記水混和性貧溶媒の前記第１のさらなる量は、前記第２の時点において、約１．００時間でもしくは約１．００時間より長い時間で添加を完了する速度で添加される、項目６０〜６３のいずれか１項に記載の方法。
（項目６５）
工程ｅ）における前記懸濁物を前記第１の冷却温度へと冷却する工程は、約９℃／時間〜約１１℃／時間の速度で行われる、項目４０〜６４のいずれか１項に記載の方法。
（項目６６）
工程ｅ）における前記第１の冷却温度は、約１８℃〜約２２℃である、項目４０〜６５のいずれか１項に記載の方法。
（項目６７）
工程ｅ）における前記第２の加熱温度は、約６９℃〜約７３℃である、項目４０〜６６のいずれか１項に記載の方法。
（項目６８）
前記工程ｆ）におけるサイクルさせる工程は、前記工程ｅ）を２回サイクルさせる工程を包含する、項目４０〜６７のいずれか１項に記載の方法。
（項目６９）
前記工程ｅ）を２回サイクルさせる工程は、前記懸濁物を第１のサイクリング冷却温度へと冷却する工程、該懸濁物を第１のサイクリング加熱温度へと加熱する工程、該懸濁物を第２のサイクリング冷却温度へと冷却する工程、および該懸濁物を第２のサイクリング加熱温度へと加熱する工程を包含する、項目６８に記載の方法。
（項目７０）
前記第１のサイクリング冷却温度は、約１６℃〜約２６℃であり、前記第１のサイクリング加熱温度は、約５５℃〜約６５℃であり、前記第２のサイクリング冷却温度は、約２６℃〜約３６℃であり、前記第２のサイクリング加熱温度は、約４５℃〜約５５℃である、項目６９に記載の方法。
（項目７１）
前記工程ｆ）におけるサイクルさせる工程は、前記工程ｅ）を３回サイクルさせる工程を包含する、項目４０〜６７のいずれか１項に記載の方法。
（項目７２）
前記工程ｅ）を３回サイクルさせる工程は、前記懸濁物を第１のサイクリング冷却温度へと冷却する工程、該懸濁物を第１のサイクリング加熱温度へと加熱する工程、該懸濁物を第２のサイクリング冷却温度へと冷却する工程、該懸濁物を第２のサイクリング加熱温度へと加熱する工程、該懸濁物を第３のサイクリング冷却温度へと冷却する工程、および該懸濁物を第３のサイクリング加熱温度へと加熱する工程を包含する、項目７１に記載の方法。
（項目７３）
前記第１のサイクリング冷却温度は、約１６℃〜約２６℃であり、前記第１のサイクリング加熱温度は、約６６℃〜約７６℃であり、前記第２のサイクリング冷却温度は、約１６℃〜約２６℃であり、前記第２のサイクリング加熱温度は、約５５℃〜約６５℃であり、前記第３のサイクリング冷却温度は、約２６℃〜約３６℃であり、前記第３のサイクリング加熱温度は、約４５℃〜約５５℃である、項目７２に記載の方法。
（項目７４）
工程ｇ）における冷却する工程の後に、前記懸濁物の温度は、約１８℃〜約２２℃である、項目４０〜７３のいずれか１項に記載の方法。
（項目７５）
（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖を調製するための方法であって、該方法は、
ａ）（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩、水混和性貧溶媒、およびＨ２Ｏを含む第１の混合物を形成する工程；
ｂ）該第１の混合物を第１の加熱温度へと加熱して、第２の混合物を形成する工程；
ｃ）該第１の加熱温度を維持しながら、該水混和性貧溶媒の第１のさらなる量を該第２の混合物に添加して、懸濁物を形成する工程；
ｄ）該懸濁物を第１の冷却温度へと冷却し、その後、第２の加熱温度へと加熱する工程；
ｅ）工程ｄ）を必要に応じて１回もしくは１回より多くサイクルさせる工程であって、ここで各サイクルにおける該第１の冷却温度は、同じであっても異なっていてもよく、各サイクルにおける該第２の加熱温度は、同じであっても異なっていてもよい工程；ならびに
ｆ）該懸濁物を最終冷却温度へと冷却して、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の該結晶性自由板状晶癖を形成する工程、
を包含する方法。