(57)【要約】  式：2007063950.tif 000032                                                      （Ｉ）で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物、ならびにそれを含むコンフォーメーション病診断用組成物およびキット、コンフォーメーション病治療用および／または予防用医薬組成物、ならびに上記化合物またはその塩もしくは溶媒和物を用いるコンフォーメーション病診断方法、およびコンフォーメーション病治療および／または予防方法。
2007063950.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
コンフォーメーション病の診断プローブ、治療薬および／または予防薬として使用される式（Ｉ）：
【化１】
2007063950.tif 000028
（Ｉ）
［式中、Ｒ１は水素、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、またはＣ１−６アルキル−ハロゲンであり、
Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して水素またはＣ１−６アルキルであり、
Ｒ４は水素またはＣ１−６アルキルであり、
ＥはＣＨ２または不存在であり、
Ａは５員環または６員環で、下記の構造：
【化２】
2007063950.tif 000029
または
【化３】
2007063950.tif 000030
または
【化４】
2007063950.tif 000031
を有し；
ＸおよびＹは独立してＮまたはＣＨであり；
ＺはＯ、Ｓ、ＣＨ２またはＮ−ＣｐＨ２ｐ＋１であり；
ＧはＮまたはＣＨであり；
ＪはＯ、Ｓ、ＣＨ２またはＮ−ＣｑＨ２ｑ＋１であり；
Ｒ５は水素、Ｃ１−６アルキル、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、またはＮＲＩＲＩＩであり、
Ｒ６は水素、Ｃ１−６アルキル、またはハロゲンであり、
ＲＩ、ＲＩＩはそれぞれ独立して水素またはＣ１−６アルキルであるか、あるいは一緒になってピロリジン環、モルホリン環、ピペリジン環、または窒素原子がＣ１−３アルキルで置換されていてもよいピペラジン環を形成し、
ｎ１は１ないし４の整数であり；
ｎ１'は１ないし３の整数であり；
ｎは１ないし４の整数であり；
ｐは１ないし４の整数であり；
ｑは１ないし４の整数であり；
２つの環部分をつなぐ二重結合まわりの配置はシス型、トランス型のいずれであってもよい］
で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
ＴＨＫ−４４９、ＴＨＫ−５３３、ＴＨＫ−５３９、ＴＨＫ−５５６、ＴＨＫ−５５８、ＴＨＫ−５５９、ＴＨＫ−５６１、ＴＨＫ−５６２、ＴＨＫ−５６３、ＴＨＫ−５６４、ＴＨＫ−５６５、ＴＨＫ−５７３、ＴＨＫ−５８５、ＴＨＫ−６５３、ＴＨＫ−７００、ＴＨＫ−７０５、ＴＨＫ−７１５、ＴＨＫ−７１６およびＴＨＫ−７１７からなる群より選択される請求項１記載の化合物。
【請求項３】
ＴＨＫ−５６５、ＴＨＫ−５８５、ＴＨＫ−７００およびＴＨＫ−７０５からなる群より選択される請求項２記載の化合物。
【請求項４】
βシート構造を有するアミロイド蛋白に結合している場合において、約６００ｎｍないし約１０００ｎｍの波長の光を照射した場合に、約６００ｎｍないし約１０００ｎｍの波長の蛍光を発生する請求項１記載の化合物。
【請求項５】
βシート構造を有するアミロイド蛋白に結合している場合において、約６５０ｎｍないし約６８０ｎｍの波長の光を照射した場合に、約７００ｎｍないし約７１０ｎｍの波長の蛍光を発生する請求項１記載の化合物。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を含む、コンフォーメーション病の診断用組成物。
【請求項７】
請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を構成成分として含む、コンフォーメーション病の診断用キット。
【請求項８】
請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を含む、コンフォーメーション病の治療および／または予防用医薬組成物。
【請求項９】
請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物またはその塩もしくは溶媒和物、あるいは請求項６記載の組成物を対象に投与し、対象外部からエキサイテーション波長の光を照射することによって得られる長波長蛍光を測定することを特徴とする、対象におけるコンフォーメーション病の診断方法。
【請求項１０】
請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物またはその塩もしくは溶媒和物、あるいは請求項８記載の組成物を対象に投与することを特徴とする、対象におけるコンフォーメーション病の治療および／または予防方法。
【請求項１１】
対象におけるコンフォーメーション病の診断用組成物またはキットを製造するための、請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物またはその塩もしくは溶媒和物の使用。
【請求項１２】
対象におけるコンフォーメーション病の治療および／または予防のための医薬組成物を製造するための、請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物またはその塩もしくは溶媒和物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、コンフォーメーション病診断および治療用の長波長蛍光物質、ならびにそれを含むコンフォーメーション病診断用組成物およびキット、コンフォーメーション病治療用および／または予防用医薬組成物、ならびに上記物質を用いるコンフォーメーション病診断方法、およびコンフォーメーション病治療および／または予防方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
コンフォーメーション病特有のβシート構造をとった蛋白が蓄積する疾患には、体内の種々の器官や組織への不溶性原線維性蛋白の沈着を特徴とする種々の疾病がある。これらの疾病には、アルツハイマー病、プリオン病、レビー小体病、パーキンソン病、ハンチントン病、球脊髄性筋萎縮症、歯状核・淡蒼球ルイ体萎縮症、脊髄・小脳変性症、Machado-Joseph Disease、Amyophic Lateral Sclerosis（ALS）、ダウン症候群、ピック病、FTDP-17（Frontotemporal Dementia and Parkinsonism linked to Chromosome 17）、LNTD (Limbic Neurofibrillary Tangle Demetia)、Sudanophilic Leukodystrophy、アミロイドーシス等が含まれる。【０００３】
このうち、アルツハイマー病（ＡＤ）は現在最も治療の困難な疾病の1つとされており、正確な早期診断が望まれている疾病である。アルツハイマー病は主として初老期から老年期に起こる進行性の知的機能障害を特徴とする疾患である。病理学的には大脳の全体的な萎縮、神経細胞の著しい変性と脱落、神経原線維変化と老人斑の出現を特徴とする。アルツハイマー病の最大のリスクファクターは加齢であることが知られている。したがって、老齢人ロの増加に伴う患者数の増加は、特に、高齢化社会となっている日本、アメリカ、ヨーロッパ諸国において顕著であり、それに対する医療コストはこれらの国の医療システムを危機におとしめている。【０００４】
なお、我が国においてはアルツハイマー病患者数は約１００万人と推定され、今後人口の高齢化に伴いその患者数は増大することが確実視されている。アルツハイマー病患者にかかわる費用は介護費用を含めると年間患者１人当たり１００万円から３００万円と考えられていることから、すでに我が国では１兆円から３兆円の社会経済的コストを払っていることになる。アルツハイマー病において症状が顕在化する以前ないしはできるだけ早期に治療を加えることは、大きな医療経済的効果をもたらすことはいまや世界の常識となっている。【０００５】
近年、アルツハイマー病においてもワクチンなどの免疫療法およびβ、またはγセクレターゼ阻害剤に代表される根本治療法が開発されつつある。ワクチンなどの免疫療法関連論文には非特許文献１〜４などがあり、βおよびγ−セクレターゼ阻害剤関連論文には非特許文献５〜７などがある。このことはできるだけ早期に診断し、これら根本治療を加えることにより、診断時点において発症前でさえあればアルツハイマー病に罹患せずに一生を送れる時代が到来しつつあることを示唆している。【０００６】
そこで鍵をにぎるのがアルツハイマー病を発症前で検出する方法である。現状のアルツハイマー病診断方法は各種あるが、我が国においては長谷川式、ＡＤＡＳ、ＭＭＳＥ等の、アルツハイマー病が疑われる個体の認知機能の低下を定量的に評価する神経心理学的評価法が一般的であり、まれに画像診断法（ＭＲＩ、ＣＴ等）が補助的に用いられている。【０００７】
アルツハイマー病においては患者を取り巻く家族または臨床家が最初の臨床症状に気づいた時には、すでに脳内病理像は取り返しのつかない状態まで進行していることが知られている。多くの研究の結果、最初の臨床症状が現れるかなり以前(長い場合は約４０年前)にすでにアルツハイマー病有の神経変性が始まっていることが判ってきた。上述のような病状の進行特性および患者数の激増を考え合わせると、アルツハイマー病の正確な早期診断の必要性ならびに意義は極めて大きい。【０００８】
アルツハイマー病の病理組織像は２つの主徴に代表される。すなわち老人斑および神経原線維変化である。前者の主構成成分はβシート構造をとったアミロイドβ（Ａβ）蛋白であり、後者のそれは過剰リン酸化されたタウ蛋白である。アルツハイマー病の確定診断はこれらの病理学的特徴が患者脳内に出現することをよりどころとしている。【０００９】
アミロイドβ蛋白はアルツハイマー病を包含するアミロイドが蓄積する疾患に特徴的であり、密接な関連性を有している。したがって、体内、特に脳内でβシート構造をとったアミロイドβ蛋白をマーカーとして検出することが、アミロイドが蓄積する疾患、特にアルツハイマー病の重要な診断方法の１つとなる。【００１０】
近年、アミロイドβ蛋白を特異的選択的に認識するポジトロン標識プローブ（ＰＥＴプローブ）を用いるアルツハイマー病診断法が現実化されつつある。すでにＦＤＤＮＰ（特許文献１）、（６−ＯＨ ＢＴＡ−１（＝ＰＩＢ）（特許文献２）、ＳＢ−１３（特許文献３）の３つのプローブにおいて、探索的臨床試験が実施されている［ＦＤＤＮＰについては非特許文献８；６−ＯＨ ＢＴＡ−１（＝ＰＩＢ）については非特許文献９；ＳＢ−１３については非特許文献１０参照］。【００１１】
しかしながら、アルツハイマー病などのコンフォーメーション病の診断にＭＲＩやＰＥＴを用いる場合には、機器が大がかりとなり、消費エネルギーは極めて多大であり、機器の価格も極めて高価となる。また、機器の可搬性はなく専用の建屋が必要となる。さらにＭＲＩやＰＥＴは患者１人あたりの診断時間も２時間程度と長く、１日の患者処理数が少ないので集団検診には不向きである。このため、これらの機器を用いた診断はごく限られた施設でしか行うことができない。【００１２】
また近年、アミロイドβ蛋白に結合し、且つ長波長蛍光を発する化合物を全身投与して脳内アミロイドβ蛋白と化合物の結合を、長波長蛍光測定装置を用いてイン ビボで定量化するとともにその空間的分布からアミロイド蓄積性疾患を診断しようとする試みがある。かかる化合物にはＡＯＩ−９８７［非特許文献１１参照］、ＮＩＡＤ−４［非特許文献１２参照］などがある。【００１３】
一般に長波長の光は生体透過性が高いことが知られているが、６００ｎｍ以下ではヘモグロビンの吸収が、また１０００ｎｍ以上では水の吸収が存在するために、６００ｎｍから１０００ｎｍの波長を有する化合物に限定される。この６００ｎｍから１０００ｎｍの領域は「生体の分光学的窓」と呼ばれている（図１参照）。したがって、アミロイドβ蛋白に結合し長波長蛍光を発する化合物を診断用化合物として用いるためには、そのエキサイテーション波長およびエミッション波長とも「生体の分光学的窓」の範囲内におさまることが必要である。
【特許文献１】PCT/US99/18966(WO2000/10614号公報)
【特許文献２】PCT/US2001/026427(WO2002/016333号公報)
【特許文献３】PCT/US2002/27201(WO2003/018070号公報)
【非特許文献１】シェンク（Schenk）ら、ネーチャー（Nature）400巻、173−177ページ、1999年
【非特許文献２】バード（Bard）ら、ネーチャー メデスン（Nature Medcine）6巻、916−919ページ、2000年
【非特許文献３】ホック（Hock）ら、ネーチャー メデスン（Nature Medcine）8巻、1270−1275ページ、2002年
【非特許文献４】フォックス（Fox）ら、ニューロロジイ、(Neurology）64巻、1563−1572ページ、2005年
【非特許文献５】ジョン（John）ら、ジャーナル オブ メディシナル ケミストリー（Journal of Medicinal Chemistry）46巻、4625−4630ページ、2003年
【非特許文献６】チアン（Tian）ら、ジャーナル オブ バイオロジカル ケミストリー（Journal of Biological Chemistry）、277巻、31499−31505ページ、2002年
【非特許文献７】キムラ（Kimura）ら、バイオオーガニック アンド メディシナル ケミストリー レターズ（Bioorganic and Medicinal Chemstry Letters）15巻、211−215ページ、2005年
【非特許文献８】Shoghi-Jadid ら、アメリカン ジャーナル オブ ゲリアトリック サイキアトリイ（American Journal of Geriatric Psychiatry）、10巻、24−35ページ、2005年
【非特許文献９】クルンク（Klunk）ら、アナルス オブ ニューロロジイ（Annals of Neurology）、55巻、306−319、2004年
【非特許文献１０】ベルホエフ（Verhoeff）ら、アメリカン ジャーナル オブ ゲリアトリック サイキアトリイ（American Journal of Geriatric Psychiatry）、12巻、584−589、2004年
【非特許文献１１】ヒンタースタイナー（Hintersteiner）ら、ネイチャー バイオテクノロジイ（Nature Biotechnology）、23巻、577-583、2005年
【非特許文献１２】ネステロフ（Nesterov）ら、Angew Chem int.Ed、44巻2-5、2005年
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
使用機器が大がかりでなく、消費エネルギーも少なく、しかも安価で可搬性を有し、簡便にコンフォーメーション病診断を可能にすることが本発明の課題であった。また、患者１人あたりの診断時間が短く、それゆえ患者処理数が多い、集団検診向きのコンフォーメーション病診断を可能にすることも本発明の課題であった。さらに、コンフォーメーション病を有効に治療または予防する医薬の開発も本発明の課題であった。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究を重ね、アミロイドβ蛋白に特異的に結合し、しかもエキサイテーションおよびエミッション波長とも「生体の分光学的窓」の範囲内におさまる蛍光化合物を見出すに至った。かかる蛍光化合物はアミロイドβ蛋白に結合することによって、蛍光強度が飛躍的に増強される、すなわち濃色効果を有する化合物である。かかる化合物を用いることにより、非特異的結合および非結合体を無視することができる。したがってかかる化合物投与直後からアミロイドβ蛋白と化合物との結合のみの画像を得ることができることから、極めて短時間でアミロイド蓄積性疾患を診断することが可能となる。かかる化合物を静脈内投与などにより生体に投与し、生体脳に外部から適切なるエキサイテーション波長を照射することよって得られる長波長蛍光を長波長蛍光測定装置を用いて測定し、生体内、特に脳内のアミロイドβ蛋白の蓄積を定量するとともに、その空間的分布からアルツハイマー病、ダウン症、プリオン病等の、βシート構造をとった蛋白の蓄積が原因であるコンフォーメーション病を診断することができる。
【発明の効果】
【００１６】
本発明により、コンフォーメーション病の診断および治療／予防用の医薬組成物が提供される。該組成物を用いるコンフォーメーション病診断は、使用機器が大がかりでなく、消費エネルギーも少なく、しかも安価で可搬性を有するものである。さらにそのような診断は、患者１人あたりの診断時間が短く、それゆえ患者処理数が多く、集団検診向きである。また、該組成物を用いてコンフォーメーション病を有効に治療または予防することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】図１は生体の光吸収の概要を示す図である。山田幸生：光と生体−生態分光学への招待−、“光による医学診断”；編集 田村守：pp19−36、共立出版社、2001年（東京）より引用
【図２−ａ】図２−ａは緩衝液の３次元蛍光スペクトルを示す等高線図である。一点鎖線の楕円および破線の楕円については実施例１の説明参照。
【図２−ｂ】図２−ｂは１μＭ  ＴＨＫ−５６５単独の３次元蛍光スペクトルを示す等高線図である。縦軸はエキサイテーション波長（Ｅｘ．波長）を、横軸はエミッション波長（Ｅｍ．波長）をナノメーター（ｎｍ）で示す。一点鎖線の楕円および破線の楕円については実施例１の説明参照。
【図２−ｃ】図２−ｃはβシート構造をとった５μＭ  アミロイドβに結合した１μＭ  ＴＨＫ−５６５の３次元蛍光スペクトルを示す等高線図である。縦軸はエキサイテーション波長（Ｅｘ．波長）を、横軸はエミッション波長（Ｅｍ．波長）をナノメーター（ｎｍ）で示す。一点鎖線の楕円および破線の楕円については実施例１の説明参照。
【図３−ａ】図３−ａはエキサイテーション波長を６４０ｎｍとした際の、アミロイドβ蛋白に結合したＴＨＫ−５６５の蛍光スペクトルを示す図である。縦軸は蛍光強度（Ｉｎｔ．）を、横軸はエミッション波長をナノメーター（ｎｍ）で示す。２本の曲線のうち、上の曲線はアミロイドβ蛋白に結合したＴＨＫ−５６５の蛍光スペクトルを、下の曲線は緩衝液のスペクトルを示す。
【図３−ｂ】図３−ｂはエキサイテーション波長を６５０ｎｍとした際の、アミロイドβ蛋白に結合したＴＨＫ−５６５の蛍光スペクトルを示す図である。縦軸は蛍光強度（Ｉｎｔ．）を、横軸はエミッション波長をナノメーター（ｎｍ）で示す。２本の曲線のうち、上の曲線はアミロイドβ蛋白に結合したＴＨＫ−５６５の蛍光スペクトルを、下の曲線は緩衝液のスペクトルを示す。
【図３−ｃ】図３−ｃはエキサイテーション波長を６６０ｎｍとした際の、アミロイドβ蛋白に結合したＴＨＫ−５６５の蛍光スペクトルを示す図である。縦軸は蛍光強度（Ｉｎｔ．）を、横軸はエミッション波長をナノメーター（ｎｍ）で示す。２本の曲線のうち、上の曲線はアミロイドβ蛋白に結合したＴＨＫ−５６５の蛍光スペクトルを、下の曲線は緩衝液のスペクトルを示す。
【図３−ｄ】図３−ｄはエキサイテーション波長を６７０ｎｍとした際の、アミロイドβ蛋白に結合したＴＨＫ−５６５の蛍光スペクトルを示す図である。縦軸は蛍光強度（Ｉｎｔ．）を、横軸はエミッション波長をナノメーター（ｎｍ）で示す。２本の曲線のうち、上の曲線はアミロイドβ蛋白に結合したＴＨＫ−５６５の蛍光スペクトルを、下の曲線は緩衝液のスペクトルを示す。
【図３−ｅ】図３−ｅはエキサイテーション波長を６８０ｎｍとした際の、アミロイドβ蛋白に結合したＴＨＫ−５６５の蛍光スペクトルを示す図である。縦軸は蛍光強度（Ｉｎｔ．）を、横軸はエミッション波長をナノメーター（ｎｍ）で示す。２本の曲線のうち、上の曲線はアミロイドβ蛋白に結合したＴＨＫ−５６５の蛍光スペクトルを、下の曲線は緩衝液のスペクトルを示す。
【図３−ｆ】図３−ｆはエキサイテーション波長を６９０ｎｍとした際の、アミロイドβ蛋白に結合したＴＨＫ−５６５の蛍光スペクトルを示す図である。縦軸は蛍光強度（Ｉｎｔ．）を、横軸はエミッション波長をナノメーター（ｎｍ）で示す。２本の曲線のうち、上の曲線はアミロイドβ蛋白に結合したＴＨＫ−５６５の蛍光スペクトルを、下の曲線は緩衝液のスペクトルを示す。
【図４−ａ】図４−ａは緩衝液の３次元蛍光スペクトルを示す等高線図である。一点鎖線の楕円および破線の楕円については実施例１の説明参照。
【図４−ｂ】図４−ｂは１μＭ  ＴＨＫ−５８５単独の３次元蛍光スペクトルを示す等高線図である。縦軸はエキサイテーション波長（Ｅｘ．波長）を、横軸はエミッション波長（Ｅｍ．波長）をナノメーター（ｎｍ）で示す。一点鎖線の楕円および破線の楕円については実施例１の説明参照。
【図４−ｃ】図４−ｃはβシート構造をとった５μＭ  アミロイドβに結合した１μＭ  ＴＨＫ−５８５の３次元蛍光スペクトルを示す等高線図である。縦軸はエキサイテーション波長（Ｅｘ．波長）を、横軸はエミッション波長（Ｅｍ．波長）をナノメーター（ｎｍ）で示す。一点鎖線の楕円および破線の楕円については実施例１の説明参照。
【図５−ａ】図５−ａはエキサイテーション波長を６４０ｎｍとした際の、アミロイドβ蛋白に結合したＴＨＫ−５８５の蛍光スペクトルを示す図である。縦軸は蛍光強度（Ｉｎｔ．）を、横軸はエミッション波長をナノメーター（ｎｍ）で示す。２本の曲線のうち、上の曲線はアミロイドβ蛋白に結合したＴＨＫ−５８５の蛍光スペクトルを、下の曲線は緩衝液のスペクトルを示す。
【図５−ｂ】図５−ｂはエキサイテーション波長を６５０ｎｍとした際の、アミロイドβ蛋白に結合したＴＨＫ−５８５の蛍光スペクトルを示す図である。縦軸は蛍光強度（Ｉｎｔ．）を、横軸はエミッション波長をナノメーター（ｎｍ）で示す。２本の曲線のうち、上の曲線はアミロイドβ蛋白に結合したＴＨＫ−５８５の蛍光スペクトルを、下の曲線は緩衝液のスペクトルを示す。
【図５−ｃ】図５−ｃはエキサイテーション波長を６６０ｎｍとした際の、アミロイドβ蛋白に結合したＴＨＫ−５８５の蛍光スペクトルを示す図である。縦軸は蛍光強度（Ｉｎｔ．）を、横軸はエミッション波長をナノメーター（ｎｍ）で示す。２本の曲線のうち、上の曲線はアミロイドβ蛋白に結合したＴＨＫ−５８５の蛍光スペクトルを、下の曲線は緩衝液のスペクトルを示す。
【図５−ｄ】図５−ｄはエキサイテーション波長を６７０ｎｍとした際の、アミロイドβ蛋白に結合したＴＨＫ−５８５の蛍光スペクトルを示す図である。縦軸は蛍光強度（Ｉｎｔ．）を、横軸はエミッション波長をナノメーター（ｎｍ）で示す。２本の曲線のうち、上の曲線はアミロイドβ蛋白に結合したＴＨＫ−５８５の蛍光スペクトルを、下の曲線は緩衝液のスペクトルを示す。
【図５−ｅ】図５−ｅはエキサイテーション波長を６８０ｎｍとした際の、アミロイドβ蛋白に結合したＴＨＫ−５８５の蛍光スペクトルを示す図である。縦軸は蛍光強度（Ｉｎｔ．）を、横軸はエミッション波長をナノメーター（ｎｍ）で示す。２本の曲線のうち、上の曲線はアミロイドβ蛋白に結合したＴＨＫ−５８５の蛍光スペクトルを、下の曲線は緩衝液のスペクトルを示す。
【図５−ｆ】図５−ｆはエキサイテーション波長を６９０ｎｍとした際の、アミロイドβ蛋白に結合したＴＨＫ−５８５の蛍光スペクトルを示す図である。縦軸は蛍光強度（Ｉｎｔ．）を、横軸はエミッション波長をナノメーター（ｎｍ）で示す。２本の曲線のうち、上の曲線はアミロイドβ蛋白に結合したＴＨＫ−５８５の蛍光スペクトルを、下の曲線は緩衝液のスペクトルを示す。
【図６−ａ】図６−ａは緩衝液の３次元蛍光スペクトルを示す等高線図である。一点鎖線の楕円および破線の楕円については実施例１の説明参照。
【図６−ｂ】図６−ｂは１μＭ  ＡＯＩ−９８７単独の３次元蛍光スペクトルを示す等高線図である。縦軸はエキサイテーション波長（Ｅｘ．波長）を、横軸はエミッション波長（Ｅｍ．波長）をナノメーター（ｎｍ）で示す。一点鎖線の楕円および破線の楕円については実施例１の説明参照。
【図６−ｃ】図６−ｃはβシート構造をとった５μＭ  アミロイドβに結合した１μＭ  ＡＯＩ−９８７の３次元蛍光スペクトルを示す等高線図である。縦軸はエキサイテーション波長（Ｅｘ．波長）を、横軸はエミッション波長（Ｅｍ．波長）をナノメーター（ｎｍ）で示す。一点鎖線の楕円および破線の楕円については実施例１の説明参照。
【図７−ａ】図７−ａはエキサイテーション波長を６４０ｎｍとした際の、アミロイドβ蛋白に結合したＡＯＩ−９８７の蛍光スペクトルを示す図である。縦軸は蛍光強度（Ｉｎｔ．）を、横軸はエミッション波長をナノメーター（ｎｍ）で示す。２本の曲線のうち、上の曲線はアミロイドβ蛋白に結合したＡＯＩ−９８７の蛍光スペクトルを、下の曲線は緩衝液のスペクトルを示す。
【図７−ｂ】図７−ｂはエキサイテーション波長を６５０ｎｍとした際の、アミロイドβ蛋白に結合したＡＯＩ−９８７の蛍光スペクトルを示す図である。縦軸は蛍光強度（Ｉｎｔ．）を、横軸はエミッション波長をナノメーター（ｎｍ）で示す。２本の曲線のうち、上の曲線はアミロイドβ蛋白に結合したＡＯＩ−９８７の蛍光スペクトルを、下の曲線は緩衝液のスペクトルを示す。
【図７−ｃ】図７−ｃはエキサイテーション波長を６６０ｎｍとした際の、アミロイドβ蛋白に結合したＡＯＩ−９８７の蛍光スペクトルを示す図である。縦軸は蛍光強度（Ｉｎｔ．）を、横軸はエミッション波長をナノメーター（ｎｍ）で示す。２本の曲線のうち、上の曲線はアミロイドβ蛋白に結合したＡＯＩ−９８７の蛍光スペクトルを、下の曲線は緩衝液のスペクトルを示す。
【図７−ｄ】図７−ｄはエキサイテーション波長を６７０ｎｍとした際の、アミロイドβ蛋白に結合したＡＯＩ−９８７の蛍光スペクトルを示す図である。縦軸は蛍光強度（Ｉｎｔ．）を、横軸はエミッション波長をナノメーター（ｎｍ）で示す。２本の曲線のうち、上の曲線はアミロイドβ蛋白に結合したＡＯＩ−９８７の蛍光スペクトルを、下の曲線は緩衝液のスペクトルを示す。
【図７−ｅ】図７−ｅはエキサイテーション波長を６８０ｎｍとした際の、アミロイドβ蛋白に結合したＡＯＩ−９８７の蛍光スペクトルを示す図である。縦軸は蛍光強度（Ｉｎｔ．）を、横軸はエミッション波長をナノメーター（ｎｍ）で示す。２本の曲線のうち、上の曲線はアミロイドβ蛋白に結合したＡＯＩ−９８７の蛍光スペクトルを、下の曲線は緩衝液のスペクトルを示す。
【図８】図８はアミロイドβ蛋白が蓄積するＴｇマウス（Ｔｇ２５７６）にＴＨＫ−２６５を静脈内投与した際の蛍光顕微鏡画像（エクスビボ）を示す。
【図９】図９はアミロイドβ蛋白を脳内注入したラットモデルにTHK-265を静脈内投与した際のルミノイメージアナライザー画像（インビボ）を示す。実線円内はアミロイドβ蛋白投与部位、破線円内は緩衝液投与部位を示す。
【図１０】図１０はアルツハイマー病患者脳切片におけるＴＨＫ−２６５染色像（左パネル）および坑アミロイドβ（Ａβ）抗体染色像（左パネルの隣接切片）を示す図である。白抜き矢印はアミロイドβ蛋白を示す。
【図１１】図１１はアルツハイマー病患者脳切片におけるＴＨＫ−２６５染色像を示す図である。白抜き矢印はアミロイドβ蛋白、白抜きアローヘッドは神経原線維変化を示す。
【図１２】図１２は図１１の強拡大画像を示す図である。
【図１３】図１３．アルツハイマー病患者脳切片におけるＴＨＫ−４４９染色像を示す図である。白抜き矢印はアミロイドβ蛋白を示す。
【図１４】図１４はアルツハイマー病患者脳切片におけるＴＨＫ−５３９染色像を示す図である。白抜き矢印はアミロイドβ蛋白を示す。
【図１５】図１５はアルツハイマー病患者脳切片におけるＴＨＫ−５５６染色像を示す。白抜き矢印はアミロイドβ蛋白を示す。
【図１６】図１６はアルツハイマー病患者脳切片におけるＴＨＫ−５５８染色像を示す図である。白抜き矢印はアミロイドβ蛋白を示す。
【図１７】図１７はアルツハイマー病患者脳切片におけるＴＨＫ−５５９染色像を示す図である。白抜き矢印はアミロイドβ蛋白を示す。
【図１８】図１８はアルツハイマー病患者脳切片におけるＴＨＫ−５６１染色像を示す図である。白抜き矢印はアミロイドβ蛋白を示す。
【図１９】図１９はアルツハイマー病患者脳切片におけるＴＨＫ−５６２染色像を示す図である。白抜き矢印はアミロイドβ蛋白を示す。
【図２０】図２０はアルツハイマー病患者脳切片におけるＴＨＫ−５６３染色像を示す図である。白抜き矢印はアミロイドβ蛋白を示す。
【図２１】図２１はアルツハイマー病患者脳切片におけるＴＨＫ−５６５染色像（左パネル）および坑アミロイドβ（Ａβ）抗体染色像（左パネルの隣接切片）を示す図である。白抜き矢印はアミロイドβ蛋白を示す。
【図２２】図２２はアルツハイマー病患者脳切片におけるＴＨＫ−５８５染色像を示す図である。白抜き矢印はアミロイドβ蛋白を示す。
【図２３】図２３はアルツハイマー病患者脳切片におけるＴＨＫ−５３３染色像を示す図である。白抜き矢印はアミロイドβ蛋白を示す。
【図２４】図２４はアルツハイマー病患者脳切片におけるＴＨＫ−５３５染色像を示す図である。白抜き矢印はアミロイドβ蛋白を示す。
【図２５】図２５はアルツハイマー病患者脳切片におけるＴＨＫ−５５７染色像を示す図である。白抜き矢印はアミロイドβ蛋白を示す。
【図２６】図２６はアルツハイマー病患者脳切片におけるＴＨＫ−５７７染色像を示す図である。白抜き矢印はアミロイドβ蛋白を示す。
【図２７】図２７はアルツハイマー病患者脳切片におけるＴＨＫ−６５３染色像を示す図である。白抜き矢印はアミロイドβ蛋白を示す。
【図２８】図２８はアルツハイマー病患者脳切片におけるＴＨＫ−７００染色像を示す図である。白抜き矢印はアミロイドβ蛋白を示す。
【図２９】図２９はアルツハイマー病患者脳切片におけるＴＨＫ−7０５染色像を示す図である。白抜き矢印はアミロイドβ蛋白を示す。
【図３０】図３０はアルツハイマー病患者脳切片におけるＴＨＫ−7０６染色像を示す図である。白抜き矢印はアミロイドβ蛋白を示す。
【図３１】図３１はアルツハイマー病患者脳切片におけるＴＨＫ−７１５染色像を示す図である。白抜き矢印はアミロイドβ蛋白を示す。
【図３２】図３２はアルツハイマー病患者脳切片におけるＴＨＫ−7１６染色像を示す図である。白抜き矢印はアミロイドβ蛋白を示す。
【図３３】図３３はアルツハイマー病患者脳切片におけるＴＨＫ−7１７染色像を示す図である。白抜き矢印はアミロイドβ蛋白を示す。
【図３４】図３４はアルツハイマー病患者脳切片におけるＴＨＫ−7５３染色像を示す図である。白抜き矢印はアミロイドβ蛋白を示す。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１８】
第１の態様において本発明は、コンフォーメーション病の診断、治療および／または予防に使用される式（Ｉ）：
【化１】
2007063950.tif 000003
(I)
［式中、Ｒ１は水素、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、またはＣ１−６アルキル−ハロゲンであり、
Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して水素またはＣ１−６アルキルであり、
Ｒ４は水素またはＣ１−６アルキルであり、
ＥはＣＨ２または不存在であり、
Ａは５員環または６員環で、下記の構造：
【化２】
2007063950.tif 000004
または
【化３】
2007063950.tif 000005
または
【化４】
2007063950.tif 000006
を有し；
ＸおよびＹは独立してＮまたはＣＨであり；
ＺはＯ、Ｓ、ＣＨ２またはＮ−ＣｐＨ２ｐ＋１であり；
ＧはＮまたはＣＨであり；
ＪはＯ、Ｓ、ＣＨ２またはＮ−ＣｑＨ２ｑ＋１であり；
Ｒ５は水素、Ｃ１−６アルキル、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、またはＮＲＩＲＩＩであり、
Ｒ６は水素、Ｃ１−６アルキル、またはハロゲンであり、
ＲＩ、ＲＩＩはそれぞれ独立して水素またはＣ１−６アルキルであるか、あるいは一緒になってピロリジン環、モルホリン環、ピペリジン環または窒素原子がＣ１−３アルキルで置換されていてもよいピペラジン環を形成し、
ｎ１は１ないし４の整数であり；
ｎ１'は１ないし３の整数であり；
ｎは１ないし４の整数であり；
ｐは１ないし４の整数であり；
ｑは１ないし４の整数であり；
２つの環部分をつなぐ二重結合まわりの配置はシス型、トランス型のいずれであってもよい］
で示される化合物、またはその塩もしくは溶媒和物を提供する。【００１９】
式（Ｉ）の好ましい置換基は以下のとおりである：
Ｒ１としては水素、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、特に臭素、フッ素が好ましい。
Ｒ２およびＲ３としてはメチルが好ましい。
Ｒ４としては水素またはメチルが好ましい。
Ｒ５としては水素、Ｃ１−６アルキル、ＮＲＩＲＩＩが挙げられるが、環Ａがフェニルである場合にはＮＲＩＲＩＩが好ましい。
ＲＩおよびＲＩＩとしてはメチルが好ましく、一緒になってモルホリン環を形成することも好ましい。
Ｒ６としては水素が好ましい。
Ｒ６が水素である場合、好ましいｎは４である（すなわち、未置換フェニル環）。
好ましいｎ１は１ないし３であり、特に２が好ましい。
２つの環部分をつなぐ二重結合まわりの配置はシス型、トランス型のいずれであってもよいが、好ましくはトランス型である。【００２０】
後述する濃色効果、最適エキサイテーション波長および最適エミッション波長、脳関門透過性、βシート構造をとったアミロイド蛋白の認識度、急性毒性試験、アミロイドβ蛋白との結合能の結果を考慮すると、好ましい式（Ｉ）の化合物は、ＴＨＫ−４４９、ＴＨＫ−５３３、ＴＨＫ−５３９、ＴＨＫ−５５６、ＴＨＫ−５５８、ＴＨＫ−５５９、ＴＨＫ−５６１、ＴＨＫ−５６２、ＴＨＫ−５６３、ＴＨＫ−５６４、ＴＨＫ−５６５、ＴＨＫ−５７３、ＴＨＫ−５８５、ＴＨＫ−６５３、ＴＨＫ−７００、ＴＨＫ−７０５、ＴＨＫ−７１５、ＴＨＫ−７１６、ＴＨＫ−７１７であり、なかでも好ましい式（Ｉ）の化合物は、ＴＨＫ−５６５、ＴＨＫ−５８５、ＴＨＫ−７００、ＴＨＫ−７０５である。【００２１】
第２の態様において本発明は、コンフォーメーション病の診断、治療および／または予防に使用される式（ＩＩ）：
【化５】
2007063950.tif 000007
(II)
［式中、Ｒ７−Ｒ１４は独立して水素、ハロゲン、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＮＲ’Ｒ’’、ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−ハロゲン、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６アルキル−ハロゲン、ＳＨ、ＣＮ、またはケトであり、
Ｒ’およびＲ’’は独立して水素またはＣ１−４アルキルであり、
Ｘは窒素または炭素であり、
Ｙは窒素または炭素であり、
ｎ２は１ないし４の整数であり、
２つの環部分をつなぐ二重結合まわりの配置はシス型、トランス型のいずれであってもよい］
で示される化合物、またはその塩もしくは溶媒和物を提供する。【００２２】
式（ＩＩ）中の点線で示した結合は、共役二重結合を形成するものである。また、式（ＩＩ）の化合物は、ケト−エノール互変異性体を有する場合には、それらを包含する。【００２３】
式（ＩＩ）中の好ましい置換基は下記のとおりである。
Ｒ７としては水素またはＣ１−４アルキルが好ましく、
Ｒ８としてはＯＨ、ＳＨ、メチル、ケトが好ましく、
Ｒ９としては水素、Ｃ１−４アルキル、ＣＮが好ましく、
Ｒ１０としてはメチル、ＯＨ、ケトが好ましく、
Ｒ１１としてはメチル、ＯＨ、ケトが好ましく、
Ｒ１２としては水素、Ｃ１−４アルキル、ＣＮが好ましく、
Ｒ１３としてはＯＨ、ＳＨ、メチル、ケトが好ましく、
Ｒ１４としては水素またはＣ１−４アルキルが好ましい。
Ｘ２、Ｙ２としてはいずれも窒素が好ましい。
ｎ２は１、２、３、４いずれであってもよい。
２つの環部分をつなぐ二重結合まわりの配置はシス型、トランス型のいずれであってもよいが、好ましくはトランス型である。【００２４】
式（ＩＩ）の化合物のなかでもβシート構造をとったアミロイド蛋白の認識特異性が高いものはＴＨＫ−２６５、ＴＨＫ−５３５、ＴＨＫ−５７７、ＴＨＫ−３８０、ＴＨＫ−５３６、ＴＨＫ−５３７、ＴＨＫ−７０６、ＴＨＫ７５３である。後述する濃色効果、最適エキサイテーション波長および最適エミッション波長、脳関門透過性、βシート構造をとったアミロイド蛋白の認識度、急性毒性試験、アミロイドβ蛋白との結合能の結果を考慮すると、好ましい式（ＩＩ）の化合物は、ＴＨＫ−２６５、ＴＨＫ−３８０、ＴＨＫ−５４０（表１参照）であり、そのなかでも好ましい式（ＩＩ）の化合物は、ＴＨＫ−２６５、ＴＨＫ−５４０である。【００２５】
第３の態様において本発明は、コンフォーメーション病の診断、治療および／または予防に使用される式（ＩＩＩ）：
【化６】
2007063950.tif 000008
(III)
［式中、Ｒ１５およびＲ１６は独立して水素またはＣ１−６アルキルであるか、あるいは一緒になってピロリジン環、モルホリン環、ピペリジン環または窒素原子がＣ１−３アルキルで置換されていてもよいピペラジン環を形成し、ベンゼン環はＣ１−４アルキルまたはハロゲンにより置換されていてもよい］
で示される化合物、またはその塩もしくは溶媒和物を提供する。【００２６】
式（ＩＩＩ）の化合物の好ましいＲ１５およびＲ１６については、両方ともがエチルであるか、あるいは一緒になってモルホリン環を形成する場合である。【００２７】
後述する濃色効果、最適エキサイテーション波長および最適エミッション波長、脳関門透過性、βシート構造をとったアミロイド蛋白の認識度、急性毒性試験、アミロイドβ蛋白との結合能の結果を考慮すると、好ましい式（ＩＩＩ）の化合物は、ＴＨＫ−４４９、ＴＨＫ−５２７（表１参照）である。【００２８】
第４の態様において本発明は、コンフォーメーション病の診断、治療および／または予防に使用される式（ＩＶ）：
【化７】
2007063950.tif 000009
(IV)
［式中、Ｒ１７およびＲ１８は独立して水素、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル−ハロゲン、またはベンゼン環であり、
ｎ４は１ないし４の整数であり、
２つの環部分をつなぐ二重結合まわりの配置はシス型、トランス型のいずれであってもよい］
で示される化合物、またはその塩もしくは溶媒和物を提供する。【００２９】
式（ＩＶ）の好ましいＲ１７およびＲ１８はＣ１−３アルキルまたはベンゼン環である。
２つの環部分をつなぐ二重結合まわりの配置はシス型、トランス型のいずれであってもよいが、好ましくはトランス型である。【００３０】
後述する濃色効果、最適エキサイテーション波長および最適エミッション波長、脳関門透過性、βシート構造をとったアミロイド蛋白の認識度、急性毒性試験、アミロイドβ蛋白との結合能の結果を考慮すると、好ましい式（ＩＶ）の化合物は、ＴＨＫ−５３４、ＴＨＫ−５３９、ＴＨＫ−５５７（表１参照）であり、なかでも好ましい式（ＩＶ）の化合物はＴＨＫ−５３４、ＴＨＫ−５３９である。【００３１】
第５の態様において本発明は、コンフォーメーション病の診断、治療および／または予防に使用される式（Ｖ）：
【化８】
2007063950.tif 000010
（Ｖａ）
または
【化９】
2007063950.tif 000011
（Ｖｂ）
［式中、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２は独立して水素、ハロゲンまたはＣ１−４アルキルであり；
ｎ５、ｎ５'、ｎ５''、ｎ５'''は独立して１〜４の整数であり；
ａ５、ｂ５は独立して１〜６の整数であり；
２つの環部分をつなぐ二重結合まわりの配置はシス型、トランス型のいずれであってもよい］
で示される化合物を提供する。
２つの環部分をつなぐ二重結合まわりの配置はシス型、トランス型のいずれであってもよいが、好ましくはトランス型である。好ましいＲ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２は水素であり、好ましいａ５は３、好ましいｂ５は４である。【００３２】
上述の本発明の化合物（Ｉ）から（Ｖ）の典型例を表１に示す。
【表１−１】
2007063950.tif 000012
【表１−２】
2007063950.tif 000013
【表１−３】
2007063950.tif 000014
【表１−４】
2007063950.tif 000015
【表１−５】
2007063950.tif 000016
【表１−６】
2007063950.tif 000017
【表１−７】
2007063950.tif 000018
【表１−８】
2007063950.tif 000019
【表１−９】
2007063950.tif 000020
【００３３】
特に本発明は、コンフォーメーション病の診断プローブとして使用される式（Ｉ）で示される化合物、またはその塩もしくは溶媒和物を提供するものである。また本発明は、式（Ｉ）で示される化合物、またはその塩もしくは溶媒和物を含むコンフォーメーション病の診断用組成物ならびにコンフォーメーション病の治療および／または予防用組成物を提供する。さらに本発明は、本発明の化合物、特に式（Ｉ）の化合物を対象に投与することを特徴とするコンフォーメーション病の診断方法、治療方法および／または予防方法を提供する。とりわけ本発明は、
（１）コンフォーメーション病の診断プローブ、治療薬および／または予防薬として使用される式（Ｉ）で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物；
（２）ＴＨＫ−４４９、ＴＨＫ−５３３、ＴＨＫ−５３９、ＴＨＫ−５５６、ＴＨＫ−５５８、ＴＨＫ−５５９、ＴＨＫ−５６１、ＴＨＫ−５６２、ＴＨＫ−５６３、ＴＨＫ−５６４、ＴＨＫ−５６５、ＴＨＫ−５７３、ＴＨＫ−５８５、ＴＨＫ−６５３、ＴＨＫ−７００、ＴＨＫ−７０５、ＴＨＫ−７１５、ＴＨＫ−７１６およびＴＨＫ−７１７からなる群より選択される（１）記載の化合物；
（３）ＴＨＫ−５６５、ＴＨＫ−５８５、ＴＨＫ−７００およびＴＨＫ−７０５からなる群より選択される（２）記載の化合物；
（４）βシート構造を有するアミロイド蛋白に結合している場合において、約６００ｎｍないし約１０００ｎｍの波長の光を照射した場合に、約６００ｎｍないし約１０００ｎｍの波長の蛍光を発生する（１）記載の化合物；
（５）βシート構造を有するアミロイド蛋白に結合している場合において、約６５０ｎｍないし約６８０ｎｍの波長の光を照射した場合に、約７００ｎｍないし約７１０ｎｍの波長の蛍光を発生する（１）記載の化合物；
（６）（１）〜（５）のいずれかに記載の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を含む、コンフォーメーション病の診断用組成物；
（７）（１）〜（５）のいずれかに記載の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を構成成分として含む、コンフォーメーション病の診断用キット；
（８）（１）〜（５）のいずれかに記載の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を含む、コンフォーメーション病の治療および／または予防用医薬組成物；
（９）（１）〜（５）のいずれかに記載の化合物またはその塩もしくは溶媒和物、あるいは（６）記載の組成物を対象に投与し、対象外部からエキサイテーション波長の光を照射することによって得られる長波長蛍光を測定することを特徴とする、対象におけるコンフォーメーション病の診断方法；
（１０）（１）〜（５）のいずれかに記載の化合物またはその塩もしくは溶媒和物、あるいは（８）記載の組成物を対象に投与することを特徴とする、対象におけるコンフォーメーション病の治療および／または予防方法；
（１１）対象におけるコンフォーメーション病の診断用組成物またはキットを製造するための、（１）〜（５）のいずれかに記載の化合物またはその塩もしくは溶媒和物の使用；
（１２）対象におけるコンフォーメーション病の治療および／または予防のための医薬組成物を製造するための、（１）〜（５）のいずれかに記載の化合物またはその塩もしくは溶媒和物の使用
を提供するものである。【００３４】
本明細書の用語「Ｃ１−６アルキル」、「Ｃ１−４アルキル」、「Ｃ１−３アルキル」は、それぞれ炭素数６個、４個、３個のアルキル基を意味する。また、これらの用語は構造異性体を包含する。例えば、炭素数３の飽和アルキルはｎ−プロピル基およびｉ−プロピル基を包含する。本明細書の用語「ハロゲン」はフッ素、塩素、臭素、ヨウ素を包含する。【００３５】
なお、本明細書において、「本発明の化合物」、「式（Ｉ）の化合物」、「式（ＩＩ）の化合物」、「式（ＩＩＩ）の化合物」、「式（ＩＶ）の化合物」、「式（Ｖ）の化合物」、「式（Ｉ）−（Ｖ）の化合物」という場合には、存在する場合にはその塩および溶媒和物を包含するものとする。また、「本発明の化合物」あるいは「式（Ｉ）−（Ｖ）の化合物」という場合には、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）および式（Ｖ）の化合物を包含するものとする。【００３６】
式（Ｉ）−（Ｖ）の化合物の塩も、存在しうる場合には本発明に包含される。式（Ｉ）−（Ｖ）の化合物中の窒素原子またはいずれかの官能基とともに塩が形成されてもよい。例えば、化合物中にカルボキシル基またはスルホン酸基が存在するような場合、これと金属との間に塩が形成されてもよい。かかる塩の例としては、リチウム、ナトリウム、カリウムのごときアルカリ金属との塩、マグネシウム、カルシウム、バリウムのごときアルカリ土類金属との塩等が挙げられる。式（Ｉ）−（Ｖ）の化合物が水酸基を含む場合、その水素がナトリウム、カリウム等の金属となっている化合物も、本発明に包含される。さらに、式（Ｉ）−（Ｖ）の化合物と金属塩とで形成される錯体（例えば塩化マグネシウム、塩化鉄のごとき金属塩とで形成される錯体）も、存在しうる場合には、本明細書においては式（Ｉ）−（Ｖ）の化合物の塩に含めることとする。本発明の化合物、その塩もしくは溶媒和物をそのまま、あるいは組成物またはキットとして、コンフォーメーション病の診断、治療および／または予防に使用することができる。本発明の化合物が塩の形態である場合には医薬上許容される塩であることが好ましい。また、式（Ｉ）−（Ｖ）の化合物は置換基Ｒ１〜Ｒ１８の種類によっては陰イオンとともにオニウム塩を形成してもよく、かかる陰イオンとしてはハロゲン化物イオン、有機酸イオン、スルホン酸イオン、過塩素酸イオン等が挙げられる。かかるオニウム塩も医薬上許容されるものであることが好ましい。式（Ｉ）−（Ｖ）の化合物の医薬上許容される塩としては、例えば、塩素、臭素、ヨウ素のごときハロゲン化物イオンとの塩、あるいはナトリウム、カリウム、カルシウムのごとき金属との塩がある。かかる塩もまた本発明に包含される。さらに式（Ｉ）−（Ｖ）の化合物は塩化鉄、塩化コバルトのごとき金属塩とで錯体を形成する場合もあり、かかる錯体も本発明に包含される。また、式（Ｉ）−（Ｖ）の化合物の溶媒和物も、存在する場合には本発明に包含される。溶媒和物としては、水和物、メタノール和物、エタノール和物、アンモニア和物等が挙げられる。本発明のコンフォーメーション病の診断用組成物またはキット、治療および／または予防用組成物に使用する場合、やはり医薬上許容されるものが好ましく、医薬上許容される溶媒和物としては、水和物、エタノール和物等が挙げられる。【００３７】
本発明は、さらなる態様において、本発明の化合物、特に式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を含む、コンフォーメーション病の診断用組成物に関するものである。【００３８】
コンフォーメーション病を診断するために本発明の化合物、特に式（Ｉ）の化合物を対象に投与する。投与対象は生きた哺乳動物が好ましく、霊長類がさらに好ましく、ヒトが最も好ましい。投与は局所的であってもよく、あるいは全身的であってもよい。この際、本発明の化合物はそれのみを投与しても構わないが、本発明の化合物、特に式（Ｉ）の化合物を含む組成物として投与することが好ましい。投与経路としては、皮内、腹腔内、静脈、動脈、または脊髄液への注射または輸液等があるが、疾病の種類、使用化合物、対象の状態、検査部位等の要因により選択できる。【００３９】
本発明の診断用組成物の形態はいずれのものであってもよいが、その目的からすれば注射あるいは輸液可能な形態であることが好ましい。したがって、担体は医薬上許容される液体であるものが好ましく、リン酸カリウム緩衝液、生理食塩水、リンゲル液、蒸留水等のごとき水性溶媒、あるいはポリエチレングリコール、植物性油脂、エタノール、グリセリン、ジメチルスルホキサイド、プロピレングリコール等のごとき非水性溶媒があるが、これらに限らない。担体と本発明の化合物との配合比率は、適用部位、検出手段等に応じて適宜選択できるが、通常には約１０００００対１ないし約１０対１の比率であり、好ましくは約１００００対１ないし約１００対１の比率である。また、本発明組成物はさらに公知の抗菌剤（例えば、抗生剤等）、局所麻酔剤（例えば、塩酸プロカイン、塩酸ジブカイン等）、バッファー（例えば、トリス−塩酸バッファー、ヘペスバッファー等）、浸透圧調節剤（例えば、グルコース、ソルビトール、塩化ナトリウム等）等を含有していてもよい。本発明の診断用組成物としての本発明の化合物の投与量は、１回の診断あたり約０．０１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、好ましくは約１ｍｇ〜約５０ｍｇである。【００４０】
本発明の化合物をそのまま、好ましくはそれを含有する診断用組成物の形態として対象に投与して、β構造をとったアミロイドβ蛋白への結合のための時間が経過した後（通常は約５分〜約１２０分後）、長波長の光を検査部位に照射し、発生するより長波長の蛍光を検出し分析することにより、コンフォーメーション病を診断することができる。本発明の化合物またはそれを含有する診断用組成物をコンフォーメーション病の診断に用いる場合、対象部位に照射される長波長の光の波長（本明細書において「エキサイテーション波長」、「Ｅｘ．波長」ともいう）は約５５０ｎｍ〜約１２００ｎｍであり、好ましくは「生体の分光学的窓」の範囲内である約６００ｎｍから約１０００ｎｍ、例えば約６３０ｎｍないし約７００ｎｍであり、例えば約６３０ｎｍ〜約７００ｎｍである。かかる波長の光を本発明の化合物に照射した際に発生する蛍光の波長（本明細書において「エミッション波長」、「Ｅｍ．波長」ともいう）は約５５０ｎｍないし約１２００ｎｍであり、好ましくは「生体の分光学的窓」の範囲内である約６００ｎｍないし約１０００ｎｍである。好ましくはＥｍ．波長はエキサイテーション波長よりも長波長であり、より好ましくはエキサイテーション波長よりも少なくとも約２０ｎｍ長波長であり、さらに好ましくは少なくとも約３０ｎｍ長波長である。本発明の式（Ｉ）の化合物またはそれを含む診断用組成物をコンフォーメーション病の診断に用いる場合には、対象部位に照射される光の好ましいエキサイテーション波長約６４０ｎｍないし約６９０ｎｍであり、より好ましくは約６５０ｎｍ〜６８０ｎｍである。得られる蛍光の波長は、好ましくは照射した光のエキサイテーション波長よりも少なくとも約２０ｎｍ長波長であり、さらに好ましくは少なくとも約３０ｎｍ長波長である。式（Ｉ）の化合物またはそれを含有する診断用組成物を用いた場合の好ましい例の１つは、約６５０ｎｍ〜約６８０ｎｍの波長の光を対象部位に照射し、約７００ｎｍ〜約７１０ｎｍの波長の蛍光を検出することである。本発明の化合物またはそれを含有する診断用組成物を用いた場合、診断に要する時間は、例えば、成人ヒトの脳を検査部位とした場合には約５分〜約３０分と短時間であり、対象に対する負担も少なくてすむ。【００４１】
長波長の光を発生させるために、例えば、可視〜赤外領域の光を発生するランプ、特定の波長を照射するための分光系等の公知の手段を使用することができる。発生させた長波長の光を効率よく検体に照射するためのフォーカシング手段、例えば、レンズ、スリット等の公知手段を用いてもよい。該装置から照射される長波長の光の強度や照射時間についても、検体の種類や状態により適宜変更することができる。【００４２】
対象から生じる長波長蛍光を検出し分析するために、公知の手段を用いることができる。長波長蛍光の分析は、その強度、ピーク波長を測定すること等を包含する。長波長蛍光を検出・分析する手段として、例えば、励起系としては該励起波長領域に特性を有する半導体レーザー照射装置、該励起波長領域に特性を有するフィルターと組み合わせた水銀またはキセノンランプ照射装置等を搭載し、測定系としては該測定長波長蛍光領域に高い量子収率（Quantum Efficiency）を有する光電子倍増管（フォトマルチプライヤーチューブ）、または該測定長波長蛍光領域に高い量子収率を有するＣＣＤカメラを搭載した画像撮影装置等を使用することができる。これらの手段は、疾病の種類、使用化合物、対象の状態、検査部位等の要因に応じて適宜選択できる。【００４３】
以上、生きた哺乳動物を対象とした場合の、本発明の化合物またはそれを含有する組成物を用いるコンフォーメーション病の診断・検査について説明したが、対象としては生きた哺乳動物のみならず、死んだ哺乳動物であってもかまわない。また、本発明の化合物またはそれを含有する組成物はインビボのみならずインビトロでのコンフォーメーション病の診断・検査にも使用できる。例えば、生きているあるいは死亡した哺乳動物のいずれかの部位から得た試料と本発明の化合物またはそれを含有する診断用組成物を接触させて、上述のように長波長の光を試料に照射し、発生する長波長蛍光を検出・分析することができる。【００４４】
上述のごとく、アミロイドβ蛋白はβ構造をとることによって蛍光強度が飛躍的に増加すること、すなわち濃色効果を示すことが本発明者により明らかにされている。したがって、本発明の化合物またはそれを含む診断用組成物を用いる際に、βシートをとっていないアミロイドβ蛋白を対照とし、発生する長波長蛍光の濃色効果を確認することが好ましい。濃色効果が確認されれば、β構造をとったアミロイドβ蛋白が対象または試料中に存在することが確認できる。濃色効果の確認は、βシート構造をとっていないアミロイドβ蛋白を含む可能性がある対象または試料と対照（βシート構造をとっていないアミロイドβ蛋白）を用いて得られる長波長蛍光の強度を比較することにより行うことができる。例えば、実施例に示すような等高線図や波長対強度のグラフを描き、比較することにより、濃色効果を確認し、コンフォーメーション病の診断や検査を確実にすることができる。【００４５】
本発明はさらなる態様において、本発明は、本発明の化合物を構成成分として含む、コンフォーメーション病の診断用キットを提供する。通常には、キットは、本発明の化合物、それを溶解する溶剤、バッファー、浸透圧調節剤、抗菌剤、局所麻酔剤等の各成分を別個に、あるいはいくつかを一緒にしてそれぞれの容器に入れたものをひとまとめにしたものである。本発明の化合物は凍結乾燥粉末等の固形として提供してもよく、あるいは適当な溶媒中に溶解して提供してもよい。溶剤としては上述の本発明組成物に用いる担体と同様のものであってよい。また、バッファー、浸透圧調節剤、抗菌剤、局所麻酔剤等の各成分も上述の本発明組成物に使用するものと同様のものであってよい。容器は種々のものを適宜選択できるが、本発明化の合物への標識導入操作に適した形状とすることもでき、化合物の性質に応じて遮光性の材質のものとしてもよく、あるいは患者への投与に便利なようにバイアル、または注射器等の形状とすることもできる。また、キットは診断に必要な器具類、例えば注射器、輸液セット、あるいは例えば長波長の光を照射する装置、長波長蛍光を検出および／または分析する装置等を適宜含んでいてもよい。通常、キットには説明書を添付する。【００４６】
さらに上述のごとく、本発明の化合物はβ構造をとったアミロイド蛋白に特異的に結合することから、β構造をとったアミロイド蛋白の作用・機能を抑制あるいは消失せしめ、あるいは細胞によるβ構造をとったアミロイド蛋白の産生を抑制するものと考えられる。【００４７】
したがって、本発明は、本発明の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物および医薬上許容される担体を含有する、β構造をとったアミロイド蛋白の蓄積が病因または病因の一部となるコンフォーメーション病、例えば、アルツハイマー病、プリオン病、レビー小体病、パーキンソン病、ハンチントン病、球脊髄性筋萎縮症、歯状核・淡蒼球ルイ体萎縮症、脊髄・小脳変性症、Machado-Joseph Disease、Amyophic Lateral Sclerosis（ALS）、ダウン症候群、ピック病、FTDP-17（Frontotemporal Dementia and Parkinsonism linked to Chromosome 17）、LNTD (Limbic Neurofibrillary Tangle Demetia)、Sudanophilic Leukodystrophy、アミロイドーシス等の予防および／または治療用の医薬組成物を提供する。【００４８】
かかる医薬組成物の処方形態は様々であるが、液体処方が好ましく、特に注射用処方が好ましい。かかる注射用処方を脳内に直接注入することもでき、あるいは、後で実施例にて示すように本発明の化合物は血液／脳関門透過性が高いので、上記医薬組成物を静脈注射または静脈点滴用に処方して投与することもできる。かかる液体処方の調製は当該分野にて公知の方法で行うことができる。溶液の調製は、本発明の化合物を適当な担体、注射用水、生理食塩水、リンゲル液等に溶解し、フィルター等で滅菌し、その後、適当な容器、例えば、バイアルまたはアンプルに充填する。また、溶液を凍結乾燥させ、使用時に適当な担体で再度溶液を調製することも可能である。本発明の化合物を例えばエチレンオキサイドにさらすことにより滅菌し、次いで、滅菌済み液体担体懸濁することにより懸濁液の調製を行うことができる。かかる処方の調製法および他の調製法は当該分野で公知である。本発明の医薬組成物としての本発明の化合物の投与量は、患者の病状、性別、年齢、体重等に左右されるが、一般的には、体重７０ｋｇの成人の場合、１日あたり約０．１ｍｇないし約５０００ｍｇ、好ましくは約１ｍｇないし約１００ｍｇである。一定期間かかる投与量で処置を行い、結果により投与量を増減することができる。【００４９】
上述のコンフォーメーション病の診断、そのための組成物およびキット、ならびにコンフォーメーション病の予防および／または治療用医薬組成物中に使用する本発明の化合物はいずれのものであってもよいが、好ましくは式（Ｉ）の化合物であり、そのうちＴＨＫ−４４９、ＴＨＫ−５３３、ＴＨＫ−５３９、ＴＨＫ−５５６、ＴＨＫ−５５８、ＴＨＫ−５５９、ＴＨＫ−５６１、ＴＨＫ−５６２、ＴＨＫ−５６３、ＴＨＫ−５６４、ＴＨＫ−５６５、ＴＨＫ−５７３、ＴＨＫ−５８５、ＴＨＫ−６５３、ＴＨＫ−７００、ＴＨＫ−７０５、ＴＨＫ−７１５、ＴＨＫ−７１６、ＴＨＫ−７１７が好ましく、ＴＨＫ−５６５、ＴＨＫ−５８５、ＴＨＫ−７００、ＴＨＫ−７０５が特に好ましい。【００５０】
本発明はもう１つの態様において、本発明の化合物、特に式（Ｉ）の化合物、その塩もしくは溶媒和物、あるいはそれを含有する診断用組成物を対象に投与し、対象外部からエキサイテーション波長の光を照射することによって得られる長波長蛍光を測定することを特徴とする、対象におけるコンフォーメーション病の診断方法を提供する。【００５１】
さらにもう１つの態様において本発明は、本発明の化合物、特に式（Ｉ）の化合物、その塩もしくは溶媒和物、あるいはそれを含有する治療および／または予防用組成物を対象に投与することを特徴とする、対象におけるコンフォーメーション病の治療および／または予防方法を提供する。【００５２】
これらの本発明の方法に使用される好ましい化合物およびその用量は上で述べたものと同様である。【００５３】
さらにもう１つの態様において本発明は、対象におけるコンフォーメーション病の診断用組成物またはキットを製造するための、本発明の化合物、特に式（Ｉ）の化合物、その塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。【００５４】
さらにもう１つの態様において本発明は、対象におけるコンフォーメーション病の治療および／または予防のための医薬組成物を製造するための、本発明の化合物、特に式（Ｉ）の化合物、その塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。【００５５】
これらの本発明の使用に供される好ましい化合物およびその用量は上で述べたものと同様である。【００５６】
以下に実施例を示して本発明をより詳細かつ具体的に説明するが、実施例は単なる説明であって、本発明を限定するものではない。
【実施例１】
【００５７】
濃色効果の検討
実験方法
リン酸カリウム緩衝液に溶解した本発明の化合物単独のエキサイテーション波長およびエミッション波長と、βシート構造をとったアミロイドβ蛋白に結合した本発明の化合物のエキサイテーション波長およびエミッション波長とを測定して、それぞれを比較し、本発明の化合物の濃色効果（hyperchromic effect）の有無を検討した。
アミロイドβ蛋白１−４０（ペプチド研究所４３０７−ｖ）をリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７．４）にて２０μＭの濃度に溶解し、３７℃で４日間放置しβシート構造を取らせた。アミロイβ蛋白を同緩衝液にて希釈し、これに同緩衝液に溶解した本発明の化合物を添加して、蛍光分光光度計（日本分光ＦＰ−６３００−ＷＲＥ−３６２）にて最適エキサイテーションおよびエミッション波長を測定した（アミロイドβ蛋白の最終濃度：５μＭ、本発明の化合物の最終濃度：１μＭ）。
本発明の化合物単独の最適波長測定の際には、本発明の化合物をリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７．４）に溶解し、蛍光分光光度計（日本分光ＦＰ−６３００−ＷＲＥ−３６２）にてエキサイテーションおよびエミッション波長を測定した（本発明の化合物の最終濃度：１μＭ）。
対照化合物にはＡＯＩ−９８７［ヒンタースタイナー（Hintersteiner）ら、ネイチャー バイオテクノロジイ（Nature Biotechnology）、２３巻、５７７−５８３、２００５年］を用いた。
なお、測定項目は以下の通りである。
１）ＴＨＫ−５６５の３次元蛍光スペクトル（等高線図）
２）６４０から６９０ｎｍのエキサイテーション波長によって得られるＴＨＫ−５６５の蛍光スペクトル
３）ＴＨＫ−５８５の３次元蛍光スペクトル（等高線図）
４）６４０から６９０ｎｍのエキサイテーション波長によって得られるＴＨＫ−５８５の蛍光スペクトル
５）対照化合物ＡＯＩ−９８７の３次元蛍光スペクトル（等高線図）
６）６４０から６８０ｎｍのエキサイテーション波長によって得られる対照化合物ＡＯＩ−９８７の蛍光スペクトル【００５８】
実験結果
１）ＴＨＫ−５６５の３次元蛍光スペクトル（等高線図）
図２−ａに緩衝液の、図２−ｂに１μＭ  ＴＨＫ−５６５単独の、また図２−ｃにβシート構造をとった５μＭ  アミロイドβ蛋白に結合した１μＭ  ＴＨＫ−５６５の、それぞれ３次元蛍光スペクトル（等高線図）を示した。図２の縦軸はエキサイテーション波長（ＥＸ．波長）を、また横軸はエミッション波長（Ｅｍ．波長）をいずれもナノメーター（ｎｍ）で示した。
ＴＨＫ−５６５単独では緩衝液の等高線図には見られない新たな等高線が見られた（一点鎖線の楕円で示した部分）。βシート構造をとったアミロイドβ蛋白５μＭに結合したＴＨＫ−５６５により、ＴＨＫ−５６５単独とほぼ同じ座標軸に緩衝液には見られなかった新たな等高線が得られたが、βシート構造をとったアミロイドβ蛋白に結合した際の等高線の方が明らかに蜜であった（破線の楕円で示した部分）。
このことはＴＨＫ−５６５はβシート構造をとったアミロイドβ蛋白に結合することによって蛍光強度が増強されることを示している。このような現象は一般に濃色効果（Hyperchromic effct）と呼ばれている。【００５９】
２）６４０から６９０ｎｍのエキサイテーション波長によって得られるＴＨＫ−５６５の蛍光スペクトル
３次元蛍光スペクトル解析の結果、ＴＨＫ−５６５はβシート構造をとったアミロイドβ蛋白と結合することによって濃色効果を示すことから、エキサイテーション波長を動かして更なる詳細な解析をおこなった。
図３−ａから図３−ｆにエキサイテーション波長を６４０ｎｍから６９０ｍまで動かした際の、アミロイドβ蛋白に結合したＴＨＫ−５６５の蛍光スペクトルを示した。図３の縦軸は蛍光強度（ｉｎｔ．）を、また横軸はエミッション波長をナノメーター（ｎｍ）で示した。図３中の２本の曲線の内、上の曲線はアミロイドβ蛋白に結合したＴＨＫ−５６５の蛍光スペクトルを、下の曲線はＴＨＫ−５６５単独の蛍光スペクトルを示す。表１にβシート構造をとったアミロイドβ蛋白と結合したＴＨＫ−５６５の濃色効果を示した
図３および表２に示したようにＴＨＫ−５６５はβシート構造をとったアミロイドβ蛋白と結合することにより蛍光強度が著明に増強され、典型的な濃色効果を示した。またその際の最適エキサイテーション波長は６５０から６８０ｎｍ、最適エミッション波長は７００から７１０ｎｍであった。
【表２】
2007063950.tif 000021
Δ蛍光強度＝（βシート構造をとったアミロイドβ蛋白に結合した化合物の蛍光強度）−（化合物単独の蛍光強度）【００６０】
３）ＴＨＫ−５８５の３次元蛍光スペクトル（等高線図）
図４−ａに緩衝液の、図４−ｂに１μＭ  ＴＨＫ−５８５単独の、また図４−ｃにβシート構造をとった５μＭ  アミロイドβ蛋白に結合した１μＭ  ＴＨＫ−５８５の、それぞれ３次元蛍光スペクトル（等高線図）を示した。図４の縦軸はエキサイテーション波長（ＥＸ．波長）を、また横軸はエミッション波長（Ｅｍ．波長）をいずれもナノメーター（ｎｍ）で示した。
ＴＨＫ−５８５単独では緩衝液の等高線図には見られない新たな等高線が見られた（一点鎖線の楕円で示した部分）。βシート構造をとったアミロイドβ蛋白５μＭに結合したＴＨＫ−５８５により、ＴＨＫ−５８５単独とほぼ同じ座標軸に緩衝液には見られなかった新たな等高線が得られたが、βシート構造をとったアミロイドβ蛋白に結合した等高線の方が明らかに密であった（破線の楕円で示した部分）。
このことはＴＨＫ−５８５はβシート構造をとったアミロイドβ蛋白に結合することによって蛍光強度が増強される、すなわちＴＨＫ−５８５は濃色効果を有することを示している。【００６１】
４）６４０から６９０ｎｍのエキサイテーション波長によって得られるＴＨＫ−５８５の蛍光スペクトル
３次元蛍光スペクトル解析の結果、ＴＨＫ−５８５はβシート構造をとったアミロイドβ蛋白と結合することによって濃色効果を示すことから、エキサイテーション波長を動かして更なる詳細な解析をおこなった。
図５−ａから図５−ｆにエキサイテーション波長を６４０ｎｍから６９０ｍまで動かした際の、アミロイドβ蛋白に結合したＴＨＫ−５８５の蛍光スペクトルを示した。図５の縦軸は蛍光強度（ｉｎｔ．）を、また横軸はエミッション波長をナノメーター（ｎｍ）で示した。図５中の２本の曲線の内、上の曲線はアミロイドβ蛋白に結合したＴＨＫ−５８５の蛍光スペクトルを、下の曲線はＴＨＫ−５８５単独の蛍光スペクトルを示す。
表３にβシート構造をとったアミロイドβ蛋白と結合したＴＨＫ−５８５の濃色効果を示した
図５および表３に示したようにＴＨＫ−５８５はβシート構造をとったアミロイドβ蛋白と結合することにより蛍光強度が著明に増強され、典型的な濃色効果を示した。またその際の最適エキサイテーション波長は６５０から６８０ｎｍ、最適エミッション波長は７００から７１０ｎｍであった。
【表３】
2007063950.tif 000022
Δ蛍光強度＝（βシート構造をとったアミロイドβ蛋白に結合した化合物の蛍光強度）−（化合物単独の蛍光強度）【００６２】
５）その他の濃色効果を示す代表的な化合物
ＴＨＫ−５６５およびＴＨＫ−５８５以外に濃色効果を示す代表的な化合物を表４に示した。それぞれの最適エキサイテーション波長は６５０から６８０ｎｍ、最適エミッション波長は６９６から７１０ｎｍであった。
【表４】
2007063950.tif 000023
Δ蛍光強度＝（βシート構造をとったアミロイドβ蛋白に結合した化合物の蛍光強度）−（化合物単独の蛍光強度）【００６３】
６）対照化合物ＡＯＩ−９８７の３次元蛍光スペクトル（等高線図）
図６−ａに１μＭ  ＡＯＩ−９８７単独の、図６−ｂにβシート構造をとった５μＭアミロイドβ蛋白に結合した１μＭ  ＡＯＩ−９８７の、３次元蛍光スペクトル（等高線図）を示した。図６の縦軸はエキサイテーション波長（ＥＸ．波長）を、また横軸はエミッション波長（Ｅｍ．波長）をいずれもナノメーター（ｎｍ）で示した。
βシート構造をとったアミロイドβ蛋白に結合したＡＯＩ−９８７の等高線図の座標およびその密度は、ＡＯＩ−９８７単独のそれらとほとんど変わらなかった。このことはＡＯＩ−９８７はβシート構造をとったアミロイドβ蛋白に結合しても濃色効果を有しないことを示している。【００６４】
７）６４０から６８０ｎｍのエキサイテーション波長によって得られる対照化合物ＡＯＩ−９８７の蛍光スペクトル
３次元蛍光スペクトル解析の結果、ＡＯＩ−９８７はβシート構造をとったアミロイドβ蛋白と結合することによっても濃色効果を示さないことが判明したが、これを確かめるためにエキサイテーション波長を動かして更なる詳細な解析をおこなった。
図７−ａから図７−ｅにエキサイテーション波長を６４０ｎｍから６８０ｍまで動かした際の、アミロイドβ蛋白に結合したＡＯＩ−９８７の蛍光スペクトルを示した。図７の縦軸は蛍光強度（ｉｎｔ．）を、また横軸はエミッション波長をナノメーター（ｎｍ）で示した。図７中の２本の曲線の内、上の曲線はＡＯＩ−９８７単独の蛍光スペクトルを、下の曲線はアミロイドβ蛋白に結合したＴＨＫ−５８５の蛍光スペクトルを示す。
図７に示したようにβシート構造をとったアミロイドβ蛋白に結合したＡＯＩ−９８７の蛍光強度は、ＡＯＩ−９８７の単独の蛍光強度ほとんど変わらず、むしろアミロイドβ蛋白に結合した方が若干弱かった。【００６５】
以上述べてきたように、ＴＨＫ−５６５、ＴＨＫ−５８５、ＴＨＫ−５３３、ＴＨＫ−５６４、ＴＨＫ−７００、ＴＨＫ−７０５、ＴＨＫ−７１７等に代表される本発明化合物は濃色効果を示したが、陽性対照化合物ＡＯＩ−９８７は濃色効果を示さなかった。濃色効果を示す化合物はアミロイドβ蛋白に結合しない状態では極めて蛍光強度が弱いが、結合した状態では飛躍的に蛍光強度が増強される。これをアルツハイマー病等の実際の臨床診断に用いた際には、非特異的結合および非結合体の蛍光はほとんど無視できることから、従来のＰＥＴ（陽電子断層撮影装置）用のプローブにおけるような非特異的結合および非結合体が脳からクリアランスされるまで待つ必要がない。したがってかかる化合物投与直後からアミロイドβ蛋白と化合物との結合のみの画像を得ることができることから、極めて短時間でアミロイド蓄積性疾患を診断することが可能となる。
一方、濃色効果を示さない陽性対照化合物ＡＯＩ−９８７を用いた診断においては、非特異的結合および非結合体が脳からクリアランスされるまで待つ必要がある。
【実施例２】
【００６６】
メチルアルコール溶液における発明化合物の最適エキサイテーション波長および最適エミッション波長の測定
発明化合物をメチルアルコールに溶解し、１μＭの濃度に調整して、蛍光分光光度計（ＦＰ−６３００−ＷＲＥ−３６２）にて最適エキサイテーションおよびエミッション波長を測定した。結果を表５に示す。
【表５】
2007063950.tif 000024
【実施例３】
【００６７】
βシート構造をとったアミロイドβ蛋白に結合した発明化合物の最適エキサイテーション波長および最適エミッション波長の測定
アミロイドβ蛋白１−４０（ペプチド研究所）をリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７．４）にて２０μＭの濃度に溶解し、３７℃で４日間放置しβシート構造を取らせた。アミロイドβ蛋白を同緩衝液にて希釈し、これに同緩衝液に溶解した発明化合物を添加して、蛍光分光光度計（日本分光ＦＰ−６３００−ＷＲＥ−３６２）にて最適エキサイテーションおよびエミッション波長を測定した（アミロイドβ蛋白の最終濃度：５μＭ、発明化合物の最終濃度：１μＭ）。結果を表６に示す。
【表６】
2007063950.tif 000025
いずれの化合物のエキサイテーション波長およびエミッション波長も、βシート構造をとったアミロイドβ蛋白に結合すると長波長側にシフトした。試験した化合物の多くはβシート構造をとったアミロイドβ蛋白に結合した場合、エキサイテーション波長、エミッション波長ともに「生体の分光学的窓」の範囲内にあった。このうちエミッション波長がエキサイテーション波長よりも約３０ｎｍ以上長波長であるものは、分析が容易であり好ましい。
【実施例４】
【００６８】
アミロイドβ蛋白脳内蓄積モデルにおける検討
実験方法
１）アミロイドが脳内に蓄積するトランスジェニック（Ｔｇ）マウスを用いた検討
Ｔｇマウス（Ｔｇ２５７６）使用した。被験化合物をＴｇマウスの尾静脈より投与し、その１時間後にペントバルビタールＮａ深麻酔下で開胸、経心的に１０％中性緩衝ホルマリンを潅流して固定した。その後、開頭して脳を摘出し、３０％シュークロースに１２時間以上浸漬させた。次に、摘出された脳を微細に粉砕したドライアイス内で速やかに凍結させ、クリオスタット（Bright社、Model-OT）を用いて、ポリ−Ｌ−リジンコート付きのスライドグラス上に凍結切片を作製した。作製した脳切片を封入しない状態で、蛍光顕微鏡（ニコン  エクリプス８０ｉ）で鏡検し、デジタルカメラ（ニコンDxm1200Fまたはフォトメトリクス社Cool SNAP ES）で写真撮影した。【００６９】
２）アミロイドβ蛋白脳内注入モデルにおける検討
Slc:Wistar系雄性ラットを用いた。アミロイドβ蛋白１−４０（ペプチド研  ４３０７−ｖ））は５０ｍＭカリウムリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）で５００μＭの濃度に溶解し３７℃で４日間以上インキュベートしてβシート構造をとらせた後、超音波破砕およびＶＯＲＴＥＸ処置し、脳内投与に用いた。ラットは５０ｍｇ／ｋｇ，ペントバルビタールＮａ腹腔内投与で麻酔し、脳定位固定装置（成茂科学器械  ＳＲ−５Ｎ）に固定した。Paxinos and Watsonのラット脳座標図の一側扁桃核（Bregmaを原点としてanteroposterior,-3.0mm; mediolateral,±4.9mm; dorsoventral,-8.8mm）に５００μＭのアミロイドβ蛋白１−４０をカニューレ（先端直径１７０〜２５０μｍガラス製）を介して０．５μ／ｌを背側に０．５ｍｍずつずらしながら９箇所に注入した。反体側には緩衝液を同じ手順で注入した
アミロイドβ蛋白注入３日後以降に被験化合物を尾静脈内投与した。投与２０分後にペントバルビタールＮａ麻酔下にルミノイメージアナライザー（富士写真フイルム  ＬＡＳ−３００）を用いてラット脳を撮影した。なおピークエキサイテーション波長は６３０ｎｍ、ピークエミッション波長は６７０ｎｍを用いた。【００７０】
実験結果
１）アミロイドが脳内に蓄積するトランスジェニック（Ｔｇ）マウスを用いた検討
図８にＴｇマウスに２．５ｍｇ／ｋｇのＴＨＫ−２６５を静脈内投与し、１時間後に脳を取り出し凍結切片を作製して蛍光顕微鏡で観察した例を示した。
図８に示したように静脈内投与されたＴＨＫ−２６５は血液−脳関門を透過し、Ｔｇマウスのアミロイド斑に選択的に結合した。【００７１】
２）アミロイドβ蛋白脳内注入モデルにおける検討
図９にアミロイドβ蛋白脳内注入モデルラットに１ｍｇ／ｋｇのＴＨＫ−２６５を静脈内投与し、２０分後にルミノイメージアナライザーを用いて、インビボにおいてラット脳を撮影した画像を示した。
図９に示したように静脈内投与されたＴＨＫ−２６５は血液−脳関門を透過し、一側脳内に注入されたアミロイドβ蛋白に選択的に結合した（実線円内）。一方、緩衝液を投与された反対側にはＴＨＫ−２６５の結合画像は観察されなかった（破線円内）。
図９でも明らかなように、これらの現象はルミノイメージアナライザーによりインビボにおいて画像化することができたことから、本発明の化合物を用いることにより、コンフォメーション病特有のβシート構造をとった蛋白、例えばアルツハイマー病におけるアミロイドβ蛋白、プリオン病における異常型プリオン蛋白蓄積を本発明の化合物を用いることにより画像化できること、言い換えればこれら蛋白の脳内蓄積および空間的分布画像をもとに各種コンフォメーション病を診断できることを意味する。
【実施例５】
【００７２】
本発明の化合物のアミロイドβ蛋白のβシート構造認識度の測定
測定にはチオフラビン−Ｔ法を用いた。測定方法につき以下に説明する。
βシート構造をとったアミロイドβ蛋白と化合物との結合の程度を試験管内で定量化する方法はすでにいくつか報告されているが、本試験においてはLeVineの方法（プロテインサイエンス、２巻、４０４−４１０ペー一ジ、１９９３年）およびWoodsらの方法（ジャーナル・オブ・モレキュラー・バイオロジー、２５６巻、８７０−８７７ぺ一ジ１９９６年）を参考に、これらを改変して測定に供した。すなわち、アミロイドβ蛋白１−４０（ペプチド研究所製）をリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７．４）に溶解し、３７℃で４日間放置した。同緩衝液に溶解した本発明の化合物を９６穴マイクロプレートに２５μｌずつ分注した後、４日間放置したアミロイドβ蛋白溶液（最終濃度５μＭ）を２５μｌずつ添加し１５分間攪拌した。次いでグリシンーＮａＯＨ緩衝液（ｐＨ８．５）に溶解したチオフラビンＴ（アミロイドβ蛋白のβ構造の程度に依存して蛍光を発する）を５０μｌずつ添加し（最終濃度３μＭ）、１５分間攪拌後、蛍光マイクロプレートリーダー（モレキュラーデバイス社製、Spectra Max Gemini XS型）で励起波長４４２ｎｍ、測定波長４８５ｎｍで蛍光度を測定した。チオフラビン単独の蛍光度をＡ、アミロイドβ蛋白とチオフラビン丁共存下のそれをＢ、アミロイドβ蛋白とチオフラビンＴと本発明の化合物共存下のそれをＣとすると、本発明の各化合物のβシート構造をとったアミロイドβ蛋白認識度は以下の式で算出した（特記しないかぎり、本発明の化合物濃度は１μＭとした）。
本発明の化合物のβシート構造をとったアミロイドβ蛋白認識度（％）
＝｛（Ｂ−Ｃ）／（Ｂ−Ａ）｝Ｘ１００）
このβ構造認識度が大きいほど、本発明の化合物はアミロイドβ蛋白に対する結合特異性が高いといえる。結果を表７に示す。
【表７】
2007063950.tif 000026
測定した本発明の化合物のうち、ＴＨＫ−５３３、ＴＨＫ−５５８、ＴＨＫ−５６５、ＴＨＫ−５８５、ＴＨＫ−６５１、ＴＨＫ−７００、ＴＨＫ−７０５、ＴＨＫ−７１５、ＴＨＫ−７１６はβシート構造をとったアミロイドβ蛋白の認識度が高かった。
【実施例６】
【００７３】
急性毒性試験
本発明の化合物の急性毒性を、マウスを用いて静脈内投与で検討した。ＣＲＪ：ＣＤ１（ＩＣＲ）系雄性マウスを一群３匹として使用した（各群の平均体重は３０〜４０ｇであった。各化合物はＤＭＳＯ、１Ｎ  ＨＣｌ、ポリエチレングリコール４００、蒸留水の混合液に溶解、またはＤＭＳＯに溶解後、蒸留水にて希釈し、尾静脈を介して投与し、以後７日目まで観察した。試験結果の例を表８に示す。
【表８】
2007063950.tif 000027
試験した本発明の化合物は動物体内に投与した場合、安全性が高いことがわかった。
【実施例７】
【００７４】
本発明の化合物のアルツハイマー病患者脳切片上での染色性
実験方法
（ｉ）病理学的にアルツハイマー病と確定診断された患者および正常高齢者の、側頭葉または海馬における脳標本を使用した。標本は共同研究先である福祉村病院  長寿医学研究所から提供を受け、患者遺族から研究目的での使用に対する承諾を得ている（福祉村病院倫理委員会許可Ｎｏ．２０）。
（ｉｉ）パラフィン包埋された脳組織は厚さ６μｍあるいは８μｍで薄切し、スライドグラス上に伸展、乾燥させた。パラフィン脳切片はキシレンで１０分×２、１００％エタノールで５分×２、９０％エタノールで５分、流水洗１０分の順で脱パラフィン化した。
（ｉｉｉ）本発明の化合物による染色の前処理として、リポフスチンによる自己蛍光を除去する処置を行った。はじめに、脱パラフィン化した切片を０．２５％  ＫＭｎＯ４溶液に２０分間浸漬した。ＰＢＳにて２分間×２回洗浄した後、０．１％  Ｋ２Ｓ２Ｏ５／シュウ酸溶液中に約５秒間浸し、さらにＰＢＳにて２分間×３回洗浄を行った。
（ｉｖ）５０％エタノールに溶解した１００μＭ本発明の化合物溶液を約１５０μｌ滴下し、１０分間反応させた。水道水中に５回つけた後、Fluor Save Reagent（Calbiochem）で封入し、蛍光顕微鏡（ニコン、エクリプス８０ｉ）を用いて鏡検した。画像はデジタルカメラ（ニコンDxm1200Fまたはフォトメトリクス社Cool SNAP ES）にて撮影した。【００７５】
免疫染色方法
（ａ）アミロイドβ蛋白の免疫染色方法
脱パラフィン後、蒸留水中で２分×２で洗浄を行い、イムノペンにより組織を囲んだ後、蟻酸を約１５０μｌ滴下し、室温で５分間静置した。水道水で５分間洗浄した後、冷ＰＢＳ−Ｔｗｅｅｎ２０に２分間浸漬し、その後、０．０５％トリプシン溶液を約１５０μｌ滴下して、３７℃、１５分間反応させた。
氷浴中、冷ＰＢＳ−Ｔｗｅｅｎ２０で５分間×２回洗浄した後、ブロッキング用血清を２滴滴下して、３７℃、３０分間反応させ、余分な水分を除去した後に、アミロイドβ蛋白の特異抗体である６Ｆ／３Ｄ（ＤＡＫＯ社、１：５０希釈）を約１５０μｌ滴下して、３７℃、１時間反応させた。
さらに冷ＰＢＳ−Ｔｗｅｅｎ２０で２分間×５回洗浄した後、抗マウスＩｇＧ（Ｈ＋Ｌ）、ヤギ、ビオチン結合溶液を２滴滴下して３７℃、１時間反応させ、冷ＰＢＳ−Ｔｗｅｅｎ２０で２分間×３回洗浄した上でＡＢＣ溶液（ストレプトアビジン−ビオチン−ペルオキシダーゼ複合体溶液）を２滴滴下して、３０分間静置した。再び、冷ＰＢＳ−Ｔｗｅｅｎ２０で２分間×３回洗浄した後、ＤＡＢ溶液（２０ｍｌの０．０５ｍｏｌ／ｌトリス塩酸緩衝液にＤＡＢ  １０ｍｇを溶解し、使用直前に３％過酸化水素水１００μｌを添加）を約１５０μｌ滴下して、十分な発色を得たのち、蒸留水で１分間洗浄し、反応を停止させ、封入後、鏡検した。
（ｂ）神経原線維変化の免疫染色法
脱パラフィン処理後、冷却ＰＢＳ−Ｔｗｅｅｎ２０に５分間×２回洗浄した後、ブロッキング用血清を２滴滴下して、３７℃、３０分間反応させた。余分な水分を除去した後に、タウの特異抗体であるＡＴ−８（Mia Nobels社、１：１００希釈）を２滴滴下して、４℃、１晩反応させた。
翌日、冷ＰＢＳ−Ｔｗｅｅｎ２０で２分間×５回洗浄した後、抗ウサギＩｇＧ，ヤギ，ビオチン結合溶液を２滴滴下して３７℃、１時間反応させ、冷ＰＢＳ−Ｔｗｅｅｎ２０で２分間×３回洗浄した上でＡＢＣ溶液（ストレプトアビジン−ビオチン−ペルオキシダーゼ複合体溶液）を２滴滴下し、３０分間静置した。
再び、冷ＰＢＳ−Ｔｗｅｅｎ２０で２分間×３回洗浄した後、ＤＡＢ溶液（２０ｍｌの０．０５ｍｏｌ／ｌトリス塩酸緩衝液にＤＡＢ  １０ｍｇを溶解し、使用直前に３％過酸化水素水１００μｌを添加）を約１５０μｌ滴下して、十分な発色を得たのち、蒸留水で１分間洗浄し、反応を停止させ、封入後、鏡検した。なおブロッキング用血清、抗ウサギＩｇＧ，ヤギ，ビオチン結合溶液、ＡＢＣ溶液はPhosphorylated Tau Immunohistostain Kit（Wako 299-57301）に含まれるものを使用した。【００７６】
実験結果
ＴＨＫ−２６５はアルツハイマー病患者脳切片においてアミロイドβ蛋白（図１０）および神経原線維変化（図１１および図１２）に特異的に結合した。このことは、ＴＨＫ−２６５により染色位置と、隣接切片の免疫染色（アミロイドβ蛋白および神経原線維変化）の染色位置とが対応したことから明かである。
同様に、ＴＨＫ−４４９、ＴＨＫ−５３９、ＴＨＫ−５５６、ＴＨＫ−５５８、ＴＨＫ−５５９、ＴＨＫ−５６１、ＴＨＫ−５６２、ＴＨＫ−５６３、ＴＨＫ−５６５、ＴＨＫ−５８５、ＴＨＫ−５３３、ＴＨＫ−５３５、ＴＨＫ−５５７、ＴＨＫ−５７７、ＴＨＫ−６５３、ＴＨＫ−７００、ＴＨＫ−７０５、ＴＨＫ−７０６、ＴＨＫ−７１５、ＴＨＫ−７１６、ＴＨＫ−７１７、ＴＨＫ−７５３もアルツハイマー病患者脳切片においてアミロイドβ蛋白に特異的に結合することがわかった（それぞれ図１３〜図３４）。
本発明の他の化合物についても同様の結果が得られた。
【産業上の利用可能性】
【００７７】
コンフォーメーション病の検査・診断用の薬品やキットの製造、コンフォーメーション病の治療および／または予防薬の製造、コンフォーメーション病の検査・診断、治療または予防などの分野において本発明は利用可能である。また、コンフォーメーション病の研究試薬の製造などの分野においても本発明は利用可能である。
【図１】
2007063950.tif 000033
【図２−ａ】
2007063950.tif 000034
【図２−ｂ】
2007063950.tif 000035
【図２−ｃ】
2007063950.tif 000036
【図３−ａ】
2007063950.tif 000037
【図３−ｂ】
2007063950.tif 000038
【図３−ｃ】
2007063950.tif 000039
【図３−ｄ】
2007063950.tif 000040
【図３−ｅ】
2007063950.tif 000041
【図３−ｆ】
2007063950.tif 000042
【図４−ａ】
2007063950.tif 000043
【図４−ｂ】
2007063950.tif 000044
【図４−ｃ】
2007063950.tif 000045
【図５−ａ】
2007063950.tif 000046
【図５−ｂ】
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【図５−ｃ】
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【図５−ｄ】
2007063950.tif 000049
【図５−ｅ】
2007063950.tif 000050
【図５−ｆ】
2007063950.tif 000051
【図６−ａ】
2007063950.tif 000052
【図６−ｂ】
2007063950.tif 000053
【図６−ｃ】
2007063950.tif 000054
【図７−ａ】
2007063950.tif 000055
【図７−ｂ】
2007063950.tif 000056
【図７−ｃ】
2007063950.tif 000057
【図７−ｄ】
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【図７−ｅ】
2007063950.tif 000059
【図８】
2007063950.tif 000060
【図９】
2007063950.tif 000061
【図１０】
2007063950.tif 000062
【図１１】
2007063950.tif 000063
【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
2007063950.tif 000067
【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
2007063950.tif 000070
【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
2007063950.tif 000080
【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
2007063950.tif 000083
【図３２】
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【図３３】
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【図３４】
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【手続補正書】
【提出日】平成19年9月27日(2007.9.27)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
コンフォーメーション病の診断プローブ、治療薬および／または予防薬として使用される式（Ｉ）：
【化１】
2007063950.tif 000087
［式中、Ｒ１は水素、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、またはＣ１−６アルキル−ハロゲンであり、
Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して水素またはＣ１−６アルキルであり、
Ｒ４は水素またはＣ１−６アルキルであり、
ＥはＣＨ２または不存在であり、
Ａは５員環または６員環で、下記の構造：
【化２】
2007063950.tif 000088
または
【化３】
2007063950.tif 000089
または
【化４】
2007063950.tif 000090
を有し；
ＸおよびＹは独立してＮまたはＣＨであり；
ＺはＯ、Ｓ、ＣＨ２またはＮ−ＣｐＨ２ｐ＋１であり；
ＧはＮまたはＣＨであり；
ＪはＯ、Ｓ、ＣＨ２またはＮ−ＣｑＨ２ｑ＋１であり；
Ｒ５は水素、Ｃ１−６アルキル、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、またはＮＲＩＲＩＩであり、
Ｒ６は水素、Ｃ１−６アルキル、またはハロゲンであり、
ＲＩ、ＲＩＩはそれぞれ独立して水素またはＣ１−６アルキルであるか、あるいは一緒になってピロリジン環、モルホリン環、ピペリジン環、または窒素原子がＣ１−３アルキルで置換されていてもよいピペラジン環を形成し、
ｎ１は１ないし４の整数であり；
ｎ１’は１ないし３の整数であり；
ｎは１ないし４の整数であり；
ｐは１ないし４の整数であり；
ｑは１ないし４の整数であり；
２つの環部分をつなぐ二重結合まわりの配置はシス型、トランス型のいずれであってもよい］
で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
ＴＨＫ−４４９、ＴＨＫ−５３３、ＴＨＫ−５３９、ＴＨＫ−５５６、ＴＨＫ−５５８、ＴＨＫ−５５９、ＴＨＫ−５６１、ＴＨＫ−５６２、ＴＨＫ−５６３、ＴＨＫ−５６４、ＴＨＫ−５６５、ＴＨＫ−５７３、ＴＨＫ−５８５、ＴＨＫ−６５３、ＴＨＫ−７００、ＴＨＫ−７０５、ＴＨＫ−７１５、ＴＨＫ−７１６およびＴＨＫ−７１７からなる群より選択される請求項１記載の化合物。
【請求項３】
ＴＨＫ−５６５、ＴＨＫ−５８５、ＴＨＫ−７００およびＴＨＫ−７０５からなる群より選択される請求項２記載の化合物。
【請求項４】
βシート構造を有するアミロイド蛋白に結合している場合において、約６００ｎｍないし約１０００ｎｍの波長の光を照射した場合に、約６００ｎｍないし約１０００ｎｍの波長の蛍光を発生する請求項１記載の化合物。
【請求項５】
βシート構造を有するアミロイド蛋白に結合している場合において、約６５０ｎｍないし約６８０ｎｍの波長の光を照射した場合に、約７００ｎｍないし約７１０ｎｍの波長の蛍光を発生する請求項１記載の化合物。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を含む、コンフォーメーション病の診断用組成物。
【請求項７】
請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を構成成分として含む、コンフォーメーション病の診断用キット。
【請求項８】
請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を含む、コンフォーメーション病の治療および／または予防用医薬組成物。
【請求項９】
請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物またはその塩もしくは溶媒和物、あるいは請求項６記載の組成物を対象に投与し、対象外部からエキサイテーション波長の光を照射することによって得られる長波長蛍光を測定することを特徴とする、対象におけるコンフォーメーション病の診断方法。
【請求項１０】
請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物またはその塩もしくは溶媒和物、あるいは請求項８記載の組成物を対象に投与することを特徴とする、対象におけるコンフォーメーション病の治療および／または予防方法。
【請求項１１】
対象におけるコンフォーメーション病の診断用組成物またはキットを製造するための、請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物またはその塩もしくは溶媒和物の使用。
【請求項１２】
対象におけるコンフォーメーション病の治療および／または予防のための医薬組成物を製造するための、請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物またはその塩もしくは溶媒和物の使用。
【請求項１３】
βシート構造を有するアミロイド蛋白に結合している場合において、約６５０ｎｍないし約６８０ｎｍの波長の光を照射した場合に、約７００ｎｍないし約７１０ｎｍの波長の蛍光を発生する請求項１記載の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を含む、コンフォーメーション病の診断用組成物。
【請求項１４】
βシート構造を有するアミロイド蛋白に結合している場合において、約６５０ｎｍないし約６８０ｎｍの波長の光を照射した場合に、約７００ｎｍないし約７１０ｎｍの波長の蛍光を発生する請求項１記載の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を構成成分として含む、コンフォーメーション病の診断用キット。
【請求項１５】
βシート構造を有するアミロイド蛋白に結合している場合において、約６５０ｎｍないし約６８０ｎｍの波長の光を照射した場合に、約７００ｎｍないし約７１０ｎｍの波長の蛍光を発生する請求項１記載の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を含む、コンフォーメーション病の治療および／または予防用医薬組成物。
【請求項１６】
化合物がＴＨＫ−５６５、ＴＨＫ−５８５、ＴＨＫ−７００およびＴＨＫ−７０５からなる群より選択される化合物である、請求項１３記載の診断用組成物、請求項１４記載のキット、または請求項１５記載の治療および／または予防用医薬組成物。
【請求項１７】
化合物が、ＴＨＫ−５６５またはＴＨＫ−５８５である、請求項１３記載の診断用組成物、請求項１４記載のキット、または請求項１５記載の治療および／または予防用医薬組成物。
【国際調査報告】
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