【手続補正書】
【提出日】平成31年4月26日(2019.4.26)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７５】
【表２】
2018518201.tif 000001
【手続補正２】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
配列が、センス鎖
５’−ＣｍＣｍＵｍＵｍＧＡＧＧＣｍＡＵｍＡＣｍＵｍＵｍＣｍＡＡＡ−ｄＴｄＴ−３’、
アンチセンス鎖
５’−ＵｆＵｍＵｆＧＡＡＧＵｆＡＵＧＣＣＵｆＣＡＡＧＧ−ｄＴｄＴ−３’
で示されるｓｉＲＮＡであって、
ただし、大文字Ｃ、Ｇ、Ｕ、Ａ及びＴはヌクレオチドの塩基組成を示し、小文字ｄは該文字ｄの右側にある１つのヌクレオチドがデオキシリボヌクレオチドであることを示し、小文字ｍは該文字ｍの左側にある１つのヌクレオチドのリボース基の２’−ヒドロキシ基がメトキシ基で置換されたことを示し、小文字ｆは該文字ｆの左側にある１つのヌクレオチドのリボース基の２’−ヒドロキシ基がフッ素で置換されたことを示すｓｉＲＮＡ。
【請求項２】
前記ｓｉＲＮＡの前記センス鎖及び／又は前記アンチセンス鎖の３’末端におけるオーバーハングｄＴｄＴの間のリン酸ジエステル結合はチオリン酸ジエステル結合で置換される、請求項１に記載のｓｉＲＮＡ。
【請求項３】
請求項１又は２に記載のｓｉＲＮＡ及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項４】
前記薬学的に許容される担体はアミン含有化合物、コレステロール及びポリエチレングリコール化脂質からなる脂質混合物であり、ただし、前記アミン含有化合物が式Ｉで示す化合物又はその薬学的に許容される塩である、請求項３に記載の医薬組成物。
【化１２】
2018518201.tif 000002
［ただし、
Ｘ１及びＸ２はそれぞれ独立してＯ、Ｓ、Ｎ−Ａ又はＣ−Ａであり、Ａは水素又はＣ１−Ｃ２０炭化水素鎖であり、
Ｙ及びＺはそれぞれ独立してＣ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｓ＝Ｏ、ＣＨ−ＯＨ又はＳＯ２であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７はそれぞれ独立して水素、環状又は非環状の置換又は非置換の分岐鎖又は直鎖の脂肪族基、環状又は非環状の置換又は非置換の分岐鎖又は直鎖の複素脂肪族基、置換又は非置換の分岐鎖又は直鎖のアシル基、置換又は非置換の分岐鎖又は直鎖のアリール基、置換又は非置換の分岐鎖又は直鎖のヘテロアリール基であり、
ｘは１〜１０の整数であり、
ｎは１〜３の整数であり、ｍは０〜２０の整数であり、ｐは０又は１であり、ｍ＝ｐ＝０であると、Ｒ２が水素となり、
ただし、ｎ又はｍのうちの少なくとも一つが２である場合、Ｒ３と式Ｉにおける窒素とが式ＩＩ又は式ＩＩＩで示す構造を形成する。
【化１３】
2018518201.tif 000003
ただし、ｇ、ｅ及びｆはそれぞれ独立して１〜６の整数であり、「ＨＣＣ」は炭化水素鎖を表し、かつ各＊は式Ｉにおける窒素原子を表す。］
【請求項５】
前記アミン含有化合物は以下に示すアミン含有化合物７２又はアミン含有化合物８７であり、
【化１４】
2018518201.tif 000004
【化１５】
2018518201.tif 000005
前記ポリエチレングリコール化脂質は１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン−Ｎ−［メトキシ（ポリエチレングリコール）−２０００］である、
請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記薬学的に許容される担体におけるアミン含有化合物、コレステロール、及びポリエチレングリコール化脂質の三者のモルパーセントは、アミン含有化合物１９．７％〜８０％、コレステロール１９．７％〜８０％、ポリエチレングリコール化脂質０．３％〜５０％であり、
好ましくは、前記薬学的に許容される担体におけるアミン含有化合物、コレステロール、及びポリエチレングリコール化脂質の三者のモルパーセントは、アミン含有化合物５０％〜７０％、コレステロール２０％〜４０％、ポリエチレングリコール化脂質３％〜２０％である、請求項４又は５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記薬学的に許容される担体におけるアミン含有化合物８７、コレステロール、及び１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン−Ｎ−［メトキシ
（ポリエチレングリコール）−２０００］の三者のモルパーセントは、アミン含有化合物８７  １９．７％〜８０％、コレステロール１９．７％〜８０％、１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン−Ｎ−［メトキシ（ポリエチレングリコール）−２０００］  ０．３％〜５０％であり、
好ましくは、前記薬学的に許容される担体におけるアミン含有化合物８７、コレステロール、及び１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン−Ｎ−［メトキシ（ポリエチレングリコール）−２０００］の三者のモルパーセントは、アミン含有化合物８７  ５０％〜７０％、コレステロール２０％〜４０％、１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン−Ｎ−［メトキシ（ポリエチレングリコール）−２０００］  ３％〜２０％である、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記ｓｉＲＮＡと前記薬学的に許容される担体との重量比は１：（１〜５０）である、請求項３から７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
請求項１又は２に記載のｓｉＲＮＡと薬学的に許容される結合分子とが結合して得られるｓｉＲＮＡ結合体であって、前記結合分子が薬学的に許容される標的分子と任意のリンカーとを含む、ｓｉＲＮＡ結合体。
【請求項１０】
前記薬学的に許容される標的分子はアシアロ糖タンパクレセプターのリガンドであり、
好ましくは、前記薬学的に許容される標的分子はガラクトース又はＮ−アセチルガラクトサミンである、請求項９に記載のｓｉＲＮＡ結合体。
【請求項１１】
前記ガラクトース又は前記Ｎ−アセチルガラクトサミンはリンカーを介して前記ｓｉＲＮＡと共有結合し、
好ましくは、前記ガラクトース又は前記Ｎ−アセチルガラクトサミンはリンカーを介して前記ｓｉＲＮＡのセンス鎖３’末端に共有結合する、請求項１０に記載のｓｉＲＮＡ結合体。
【請求項１２】
前記リンカーの構造は、−（ＬＡ）ｎＬＣ−ＬＢ−であり、ただし、
ｎは１〜３の整数であり、
ＬＡはアミド結合を含む鎖状部分であって、Ｎ−アセチルガラクトサミン分子及びＬＣ部分とエーテル結合を介して結合しており、その構造が、以下の構造であり、
【化１６】
2018518201.tif 000006
ＬＢはアミド結合を含む鎖状部分であって、ＬＣ部分とアミド結合を介して結合し、ｓｉＲＮＡ部分とホスフェート結合を介して結合しており、その構造が、以下の構造であり、
【化１７】
2018518201.tif 000007
ＬＣはヒドロキシメチルアミノメタン、ジヒドロキシメチルアミノメタン又はトリヒドロキシメチルアミノメタンに基づく２〜４価の結合基であり、ＬＣの一端は酸素原子を介して１〜３個のＬＡ部分とエーテル結合により結合しており、ＬＣの他端は窒素原子を介してＬＢ部分とアミド結合により結合する、請求項１０に記載のｓｉＲＮＡ結合体。
【請求項１３】
前記ｓｉＲＮＡ結合体の構造が、以下の構造であり、
【化１８】
2018518201.tif 000008
前記結合分子が前記ｓｉＲＮＡのセンス鎖３’末端に共有結合し、
前記ｓｉＲＮＡと前記Ｎ−アセチルガラクトサミンとのモル比が１：３である、請求項１０に記載のｓｉＲＮＡ結合体。
【請求項１４】
請求項１又は２に記載のｓｉＲＮＡ、及び／又は請求項３から８のいずれか一項に記載の医薬組成物、及び／又は請求項９から１３のいずれか一項に記載のｓｉＲＮＡ結合体を含むキット。
【請求項１５】
請求項１又は２に記載のｓｉＲＮＡ及び／又は請求項３から８のいずれか一項に記載の医薬組成物及び／又は請求項９から１３のいずれか一項に記載のｓｉＲＮＡ結合体のＢ型肝炎の治療及び／又は予防のための薬物の製造への応用。
【請求項１６】
請求項１又は２に記載のｓｉＲＮＡ及び／又は請求項３から８のいずれか一項に記載の医薬組成物及び／又は請求項９から１３のいずれか一項に記載のｓｉＲＮＡ結合体を慢性ＨＢＶ感染の肝炎細胞に導入することを含む、慢性ＨＢＶ感染の肝炎細胞中におけるＨＢＶ遺伝子発現の抑制方法。