【手続補正書】
【提出日】平成20年7月10日(2008.7.10)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】  薬剤、エアゾール噴射剤、室温で液体である極性のフッ素化された分子、および賦形剤を含み、ここで、極性のフッ素化された分子が
ｎ−ブチル ペンタフルオロプロピオン酸エステル；
パーフルオロ ｎ−ドデカン酸エチル；
Fluorinert (FC-75)；
２,２,３,３,３−ペンタフルオロプロピル メチル エーテル；
パーフルオロデカン酸メチル；
２Ｈ−パーフルオロ−５,８,１１−トリメチル ３,６,９,１２−テトラフルオロプロピルエーテル；
Fluorad (FC-430)；
１,１,２,２−テトラフルオロエチル ２,２,３,３−テトラフルオロプロピルエーテル；
１Ｈ,１Ｈ,２Ｈ,２Ｈ−パーフルオロオクタン−１−オール；
４,４,４−トリフルオロブタン−１−オール；
Fomblin (MF 402)、Fomblin (ZDOL)；
パーフルオロヘプタン酸無水物；
パーフルオロ−２,５,８,１１−テトラメチル−３,６,９,１２−テトラオキサペンタデカン酸メチル；
Ｎ,Ｎ−ジエチル−２,３,３,３−テトラフルオロプロピオンアミド；
１１Ｈ−パーフルオロウンデカン酸エチル；
１Ｈ,１Ｈ,２Ｈ,３Ｈ,３Ｈ−パーフルオロ−１,２−ノナンジオール；
１Ｈ,１Ｈ−パーフルオロノナン−１−オール；または
１,１,２,２−テトラフルオロエチル ２,２,２−トリフルオロエチル エーテル；
から選択される、医薬エアロゾール製剤。
【請求項２】  薬剤が、ブデソニド、フォルモテロール、Symbicort(登録商標)(ブデソニドとフォルモテロール)、Viozan(登録商標)、３−[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−３Ｈ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチルアミノ]−Ｎ−[２−[２−(４−メチルフェニル)エトキシ)エチル]プロパンスルホンアミド、テルブタリン、サルブタモール塩基および硫酸塩、フェノテロール、または３−[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−３Ｈ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチルアミノ]−Ｎ−[２−[２−(４−メチルフェニル)エトキシ]エチル]プロパンスルホンアミド、およびそれらの薬学的に許容される塩から選択される、請求項１に記載の医薬エアゾール製剤。
【請求項３】  噴射剤がフッ素化された分子である、請求項１または２に記載の医薬エアゾール製剤。
【請求項４】  噴射剤がＨＦＡ １３４ａまたはＨＦＡ２２７またはＨＦＡ １３４ａとＨＦＡ ２２７の混合物である、請求項１から３の何れか１つに記載の医薬エアゾール製剤。
【請求項５】  賦形剤がＰＥＧ コポリマーである、請求項１から４の何れかに記載の医薬エアゾール製剤。
【請求項６】  賦形剤がＰＥＧ−リン脂質である、請求項１から５の何れかに記載の医薬エアゾール製剤。
【請求項７】  賦形剤がメトキシ−PEG-DSPE MW 5000 または メトキシ−PEG-DSPE MW 2000である、請求項１から６の何れかに記載の医薬エアゾール製剤。
【請求項８】  請求項１から７の何れかに記載の製剤を含むエアゾール缶。
【請求項９】  金属で作られた請求項８に記載の缶。
【請求項１０】  缶の内側の表面がフルオロポリマーでコートされた、請求項８または９に記載のエアゾール缶。
【請求項１１】  治療に使用するための、請求項１から１０の何れかに記載の医薬エアゾール製剤。
【請求項１２】  喘息、鼻炎、またはＣＯＰＤの処置に使用するための、請求項１から７の何れかに記載の医薬エアゾール製剤。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８６】
３.２ 試料調製
接着およびクリーム化試験のための試料は、継ぎ目のないバルブに合った透明なＰＥＴバイアル中で調製した。賦形剤とフッ素化した分子を混合し、そして薬剤をバイアル中に量りとった。次にフッ素化した分子と賦形剤の混合物を薬剤に加えた。一旦継ぎ目のないバルブを手で閉め、噴射剤を望ましい重量まで加圧しながらバルブを通して輸送した。試料を少なくとも１５分間超音波破砕し、そして観察する前に、１２時間までの時間、平衡にするために放置した。次に、試料を評価し、標準的な研究室の条件下に保った。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８７】
大きさを測定する試料を、同様の方法で１２ｍｌのアルミニウム缶中に調製した。次にこの缶に穴をあけ、そして内容物を測定セル中に輸送した。
実施例５から１１は、６個の異なる濃度で調製し成分の濃度の影響を調べた。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１４】
選択された試料の写真を規則的な間隔で撮影し、ゆっくりとした相分離速度の証拠を提供する。HFA 227 中で調製した試料はクリーム化し、一方 HFA 134a 中で調製した試料は沈殿した。これは粒子と噴射剤の間の密度の差による。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１８】
４.３ 新規製剤の微細性の評価
選択された新規製剤は、そのまま Mastersizer X で大きさを測定され、凝集が存在しないことが示された。Mastersizer X は、Malvern によって開発されたレーザー光回折サイズ測定装置である。圧力セル・アセンブリは、噴射剤中で懸濁液の大きさを測定することが可能となるよう適用された。クリーム化および接着の章に記載したように、継ぎ目のないバルブに合った１２ｍｌのアルミニウム缶中に、試料を調製した。次に内容物を移す目的でデザインした穴あけ器で、これらの缶に穴をあけ、その内容物を測定チャンバーに移した。４個の薬剤、フマル酸フォルモテロール二水和物、ブデソニド、硫酸テルブタリン、および３−[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−３Ｈ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチルアミノ]−Ｎ−[２−[２−(４−メチルフェニル)エトキシ)エチル]プロパンスルホンアミドを調べた。全ての薬剤を微細化した。これらの薬剤は、HFA 227 中で、メトキシ−PEG-DSPE MW 2000 と 4HPFOH と共に処方した。さらに、HFA 227中で、Glucamate DOE-120 と１,１,２,２−テトラフルオロエチル−２,２,２−トリフルオロエチル エーテルを伴ったフマル酸フォルモテロール二水和物 の大きさを測定した。これらの結果を、ＨＦＡ製剤(参照)中の同じ薬剤の大きさの測定結果と比較した。下記の表に大きさの測定結果を要約した。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２３】
ブデソニド試料
２個のブデソニド製剤の大きさを測定した。新規の製剤は、HFA 227 中、メトキシ−PEG-DSPE MW 2000 と 4HPFOH との組み合わせをベースとした。参照試料を、HFA 227 中、ＰＥＧ 1000 と PVP K25 の混合物と共に調製した。大きさの測定方法は、Mie 理論を用いて行った。Mie 理論に必要な回折指標は、知られた(新規製剤)か、または純粋な噴射剤の値から近似された(参照製剤)。実験の濃度を表７.１に、大きさの測定結果を表７.２にリストにしている。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２７】
硫酸テルブタリン試料
２個の硫酸テルブタリン試料の大きさを測定した。新規製剤は、HFA 227 中、メトキシ−PEG-DSPE MW 2000 と 4HPFOH との組み合わせをベースとした。参照試料を、HFA 227 中、ＰＥＧ 600 と PVP K30 の混合物と共に調製した。大きさの測定データのモデル化は、Mie 理論を用いて行った。Mie 理論に必要な回折指標は、知られた(新規製剤)か、または純粋な噴射剤の値から近似された(参照製剤)。実験の濃度は、表８.１に、大きさの測定結果は、表８.２にリストにしている。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１３１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１３１】
３−[２−(４−ヒドロキシ-２−オキソ−３Ｈ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチルアミノ]−Ｎ−[２−[２−(４−メチルフェニル)エトキシ)エチル]プロパンスルホンアミド試料
２個の３−[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−３Ｈ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチルアミノ]−Ｎ−[２−[２−(４−メチルフェニル)エトキシ)エチル]プロパンスルホンアミド試料の大きさを測定した。新規製剤は、HFA 227 中、メトキシ−PEG-DSPE MW 2000 と 4HPFOH との組み合わせをベースとした。参照試料は、HFA 227 中、ＰＥＧ 600 と PVP K30 の混合物と共に調製した。大きさの測定データのモデル化は、Mie 理論を用いて行った。Mie 理論に必要な回折指標は、知られた(新規製剤)か、または純粋な噴射剤の値から近似された(参照製剤)。実験の濃度を表９.１に、大きさの測定結果を表９.２にリストにしている。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１３６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１３６】
薬剤の懸濁液は、封をしたガラスバイアルに重量で調製した。次に、該懸濁液を平衡に達するまで数日以上放置した。該懸濁液は、始めに、光学的に、この場合においては UV-vis 分光測定によって、溶解の可能性を評価した。次に、溶液を０．２μｍのＰＴＦＥフィルターでろ過し、そして２８０ｎｍと３５０ｎｍの間で、UV-vis 分光測定によって調べた。飽和レベルに達するために、一定範囲の懸濁液を調製した。換算曲線は、濃度の関数として、吸光度をプロットすることによってひいた。換算プロットの傾きが変化する湾曲点を可溶性の限界とした。実験は、各薬剤で少なくとも３回行った。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１３８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１３８】
４.５ さらなる試験：新規製剤における薬剤化合物の安定性
４ＨＰＦＯＨ中のフマル酸フォルモテロール二水和物およびブデソニドの安定性を試験し、エタノール中における安定性と比較した。
４個の溶液：４ＨＰＦＯＨ中のフォルモテロール、エタノール中のフォルモテロール、４ＨＰＦＯＨ中のブデソニド、およびエタノール中のブデソニドは、テフロンテープで封をしたガラスバイアル中に調製した。フォルモテロールの濃度は、４ＨＰＦＯＨ中で ０．７９２%w/w であり、エタノール中で １．３６５%w/w であった。ブデソニドの濃度は、４ＨＰＦＯＨ中で ０．９３１５%w/w であり、エタノール中で １．２１５%w/w であった。
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】図面の簡単な説明
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図面の簡単な説明】
【図１】  図１は、実施例１で調製した試料の接着の写真を示す。
【図２】  図２は、実施例２で調製した試料の接着の写真を示す。
【図３】  図３は、実施例２で調製した試料の接着の写真を示す。
【図４】  図４は、実施例４で調製した試料の接着の写真を示す。
【図５】  図５は、実施例５．１で調製した試料の接着の写真を示す。
【図６】  図６は、実施例５．２で調製した試料の接着の写真を示す。
【図７】  図７は、実施例５．３で調製した試料の接着の写真を示す。
【図８】  図８は、実施例５．４で調製した試料の接着の写真を示す。
【図９】  図９は、実施例５．５で調製した試料の接着の写真を示す。
【図１０】  図１０は、実施例５．６で調製した試料の接着の写真を示す。
【図１１】  図１１は、実施例６．１で調製した試料の接着の写真を示す。
【図１２】  図１２は、実施例６．２で調製した試料の接着の写真を示す。
【図１３】  図１３は、実施例６．３で調製した試料の接着の写真を示す。
【図１４】  図１４は、実施例６．４で調製した試料の接着の写真を示す。
【図１５】  図１５は、実施例６．５で調製した試料の接着の写真を示す。
【図１６】  図１６は、実施例６．６で調製した試料の接着の写真を示す。
【図１７】  図１７は、実施例７．１で調製した試料の接着の写真を示す。
【図１８】  図１８は、実施例７．２で調製した試料の接着の写真を示す。
【図１９】  図１９は、実施例７．３で調製した試料の接着の写真を示す。
【図２０】  図２０は、実施例７．４で調製した試料の接着の写真を示す。
【図２１】  図２１は、実施例７．５で調製した試料の接着の写真を示す。
【図２２】  図２２は、実施例７．６で調製した試料の接着の写真を示す。
【図２３】  図２３は、実施例８．１で調製した試料の接着の写真を示す。
【図２４】  図２４は、実施例８．２で調製した試料の接着の写真を示す。
【図２５】  図２５は、実施例８．３で調製した試料の接着の写真を示す。
【図２６】  図２６は、実施例８．４で調製した試料の接着の写真を示す。
【図２７】  図２７は、実施例８．５で調製した試料の接着の写真を示す。
【図２８】  図２８は、実施例８．６で調製した試料の接着の写真を示す。
【図２９】  図２９は、実施例９．１で調製した試料の接着の写真を示す。
【図３０】  図３０は、実施例９．２で調製した試料の接着の写真を示す。
【図３１】  図３１は、実施例９．３で調製した試料の接着の写真を示す。
【図３２】  図３２は、実施例９．４で調製した試料の接着の写真を示す。
【図３３】  図３３は、実施例９．５で調製した試料の接着の写真を示す。
【図３４】  図３４は、実施例９．６で調製した試料の接着の写真を示す。
【図３５】  図３５は実施例１０．１で調製した試料の接着の写真を示す。
【図３６】  図３６は実施例１０．２で調製した試料の接着の写真を示す。
【図３７】  図３７は実施例１０．５で調製した試料の接着の写真を示す。
【図３８】  図３８は実施例１０．６で調製した試料の接着の写真を示す。
【図３９】  図３９は実施例１０．７で調製した試料の接着の写真を示す。
【図４０】  図４０は実施例１０．８で調製した試料の接着の写真を示す。
【図４１】  図４１は実施例１１．１で調製した試料の接着の写真を示す。
【図４２】  図４２は実施例１１．２で調製した試料の接着の写真を示す。
【図４３】  図４３は実施例１１．３で調製した試料の接着の写真を示す。
【図４４】  図４４は実施例１１．４で調製した試料の接着の写真を示す。
【図４５】  図４５は実施例１１．５で調製した試料の接着の写真を示す。
【図４６】  図４６は実施例１１．６で調製した試料の接着の写真を示す。
【図４７】  図４７はコントロール１で調製した試料の接着の写真を示す。
【図４８】  図４８はコントロール２で調製した試料の接着の写真を示す。
【図４９】  図４９はコントロール３で調製した試料の接着の写真を示す。
【図５０】  図５０はコントロール４で調製した試料の接着の写真を示す。
【図５１】  図５１はコントロール５で調製した試料の接着の写真を示す。
【図５２】  図５２はコントロール６で調製した試料の接着の写真を示す。
【図５３】  図５３はコントロール７で調製した試料の接着の写真を示す。
【図５４】  図５４はコントロール８で調製した試料の接着の写真を示す。
【図５５】  図５５はコントロール９で調製した試料の接着の写真を示す。
【図５６】  図５６は、コントロール１０で調製した試料の接着の写真を示す。
【図５７】  図５７は、コントロール１１で調製した試料の接着の写真を示す。
【図５８】  図５８は、コントロール１２で調製した試料の接着の写真を示す。