【手続補正書】
【提出日】令和1年9月12日(2019.9.12)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するように改変された細胞（例えば、細胞の集団）であって、ここで、ＣＡＲは抗原結合ドメイン、膜貫通ドメインおよび細胞内シグナル伝達ドメインを含み、該細胞におけるＴｅｔ１、Ｔｅｔ２および／またはＴｅｔ３の発現および／または機能が減少しているかまたは消失している、細胞。
【請求項２】
抗原結合ドメインが、ＣＤ１９、ＴＳＨＲ、ＣＤ１２３、ＣＤ２２、ＣＤ３０、ＣＤ１７１、ＣＳ−１、ＣＬＬ−１、ＣＤ３３、ＥＧＦＲｖＩＩＩ、ＧＤ２、ＧＤ３、ＢＣＭＡ、Ｔｎ  Ａｇ、ＰＳＭＡ、ＲＯＲ１、ＦＬＴ３、ＦＡＰ、ＴＡＧ７２、ＣＤ３８、ＣＤ４４ｖ６、ＣＥＡ、ＥＰＣＡＭ、Ｂ７Ｈ３、ＫＩＴ、ＩＬ−１３Ｒａ２、メソテリン、ＩＬ−１１Ｒａ、ＰＳＣＡ、ＰＲＳＳ２１、ＶＥＧＦＲ２、ルイスＹ、ＣＤ２４、ＰＤＧＦＲ−ベータ、ＳＳＥＡ−４、ＣＤ２０、葉酸受容体アルファ、ＥＲＢＢ２（Ｈｅｒ２／ｎｅｕ）、ＭＵＣ１、ＥＧＦＲ、ＮＣＡＭ、プロスターゼ、ＰＡＰ、ＥＬＦ２Ｍ、エフリンＢ２、ＩＧＦ−Ｉ受容体、ＣＡＩＸ、ＬＭＰ２、ｇｐ１００、ｂｃｒ−ａｂｌ、チロシナーゼ、ＥｐｈＡ２、フコシルＧＭ１、ｓＬｅ、ＧＭ３、ＴＧＳ５、ＨＭＷＭＡＡ、ｏ−アセチル−ＧＤ２、葉酸受容体ベータ、ＴＥＭ１／ＣＤ２４８、ＴＥＭ７Ｒ、ＣＬＤＮ６、ＧＰＲＣ５Ｄ、ＣＸＯＲＦ６１、ＣＤ９７、ＣＤ１７９ａ、ＡＬＫ、ポリシアル酸、ＰＬＡＣ１、ＧｌｏｂｏＨ、ＮＹ−ＢＲ−１、ＵＰＫ２、ＨＡＶＣＲ１、ＡＤＲＢ３、ＰＡＮＸ３、ＧＰＲ２０、ＬＹ６Ｋ、ＯＲ５１Ｅ２、ＴＡＲＰ、ＷＴ１、ＮＹ−ＥＳＯ−１、ＬＡＧＥ−１ａ、ＭＡＧＥ−Ａ１、レグマイン、ＨＰＶ  Ｅ６、Ｅ７、ＭＡＧＥ  Ａ１、ＥＴＶ６−ＡＭＬ、精子タンパク質１７、ＸＡＧＥ１、Ｔｉｅ  ２、ＭＡＤ−ＣＴ−１、ＭＡＤ−ＣＴ−２、Ｆｏｓ関連抗原１、ｐ５３、ｐ５３変異体、プロステイン、サバイビンおよびテロメラーゼ、ＰＣＴＡ−１／ガレクチン８、メランＡ／ＭＡＲＴ１、Ｒａｓ変異体、ｈＴＥＲＴ、肉腫転座切断点、ＭＬ−ＩＡＰ、ＥＲＧ（ＴＭＰＲＳＳ２  ＥＴＳ融合遺伝子）、ＮＡ１７、ＰＡＸ３、アンドロゲン受容体、サイクリンＢ１、ＭＹＣＮ、ＲｈｏＣ、ＴＲＰ−２、ＣＹＰ１Ｂ１、ＢＯＲＩＳ、ＳＡＲＴ３、ＰＡＸ５、ＯＹ−ＴＥＳ１、ＬＣＫ、ＡＫＡＰ−４、ＳＳＸ２、ＲＡＧＥ−１、ヒトテロメラーゼ逆転写酵素、ＲＵ１、ＲＵ２、腸カルボキシルエステラーゼ、ｍｕｔ  ｈｓｐ７０−２、ＣＤ７９ａ、ＣＤ７９ｂ、ＣＤ７２、ＬＡＩＲ１、ＦＣＡＲ、ＬＩＬＲＡ２、ＣＤ３００ＬＦ、ＣＬＥＣ１２Ａ、ＢＳＴ２、ＥＭＲ２、ＬＹ７５、ＧＰＣ３、ＦＣＲＬ５およびＩＧＬＬ１からなる群から選択される腫瘍抗原に結合する、請求項１に記載の細胞。
【請求項３】
（ａ）膜貫通ドメインが、
（ｉ）配列番号１２のアミノ酸配列に少なくとも１、２または３修飾を有するが修飾が２０、１０または５を超えないアミノ酸配列または配列番号１２のアミノ酸配列に９５〜９９％同一性を有する配列；または配列番号１２の配列；または
（ｉｉ）配列番号１２の配列
を含む、
（ｂ）抗原結合ドメインが、膜貫通ドメインにヒンジ領域により結合され、ここで、該ヒンジ領域が配列番号２または配列番号６またはそれらと９５〜９９％同一性を有する配列を含む；および／または
（ｃ）ＣＡＲが、配列番号２の配列を含むリーダー配列を含む、
請求項１または２に記載の細胞。
【請求項４】
細胞内シグナル伝達ドメインが、共刺激性シグナル伝達ドメイン、一次シグナル伝達ドメインまたは一次シグナル伝達ドメインおよび共刺激性シグナル伝達ドメインを含み、ここで、
（ａ）一次シグナル伝達ドメインが、
（ｉ）ＣＤ３ゼータ、ＣＤ３ガンマ、ＣＤ３デルタ、ＣＤ３イプシロン、共通ＦｃＲガンマ（ＦＣＥＲ１Ｇ）、ＦｃＲベータ（ＦｃイプシロンＲ１ｂ）、ＣＤ７９ａ、ＣＤ７９ｂ、ＦｃガンマＲＩＩａ、ＤＡＰ１０またはＤＡＰ１２から選択されるタンパク質の機能的シグナル伝達ドメイン；
（ｉｉ）配列番号１８または配列番号２０のアミノ酸配列に少なくとも１、２または３修飾を有するが修飾が２０、１０または５を超えないアミノ酸配列または配列番号１８または配列番号２０のアミノ酸配列に９５〜９９％同一性を有する配列；または
（ｉｉｉ）配列番号１８または配列番号２０のアミノ酸配列
を含む、
（ｂ）共刺激性シグナル伝達ドメインが、
（ｉ）ＣＤ２７、ＣＤ２８、４−１ＢＢ（ＣＤ１３７）、ＯＸ４０、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＰＤ−１、ＩＣＯＳ、リンパ球機能関連抗原−１（ＬＦＡ−１）、ＣＤ２、ＣＤ７、ＬＩＧＨＴ、ＮＫＧ２Ｃ、Ｂ７−Ｈ３、ＣＤ８３に特異的に結合するリガンド、ＣＤＳ、ＩＣＡＭ−１、ＧＩＴＲ、ＢＡＦＦＲ、ＨＶＥＭ（ＬＩＧＨＴＲ）、ＳＬＡＭＦ７、ＮＫｐ８０（ＫＬＲＦ１）、ＣＤ１６０、ＣＤ１９、ＣＤ４、ＣＤ８アルファ、ＣＤ８ベータ、ＩＬ２Ｒベータ、ＩＬ２Ｒガンマ、ＩＬ７Ｒアルファ、ＩＴＧＡ４、ＶＬＡ１、ＣＤ４９ａ、ＩＴＧＡ４、ＩＡ４、ＣＤ４９Ｄ、ＩＴＧＡ６、ＶＬＡ−６、ＣＤ４９ｆ、ＩＴＧＡＤ、ＣＤ１１ｄ、ＩＴＧＡＥ、ＣＤ１０３、ＩＴＧＡＬ、ＣＤ１１ａ、ＬＦＡ−１、ＩＴＧＡＭ、ＣＤ１１ｂ、ＩＴＧＡＸ、ＣＤ１１ｃ、ＩＴＧＢ１、ＣＤ２９、ＩＴＧＢ２、ＣＤ１８、ＬＦＡ−１、ＩＴＧＢ７、ＴＮＦＲ２、ＴＲＡＮＣＥ／ＲＡＮＫＬ、ＤＮＡＭ１（ＣＤ２２６）、ＳＬＡＭＦ４（ＣＤ２４４、２Ｂ４）、ＣＤ８４、ＣＤ９６（Ｔａｃｔｉｌｅ）、ＣＥＡＣＡＭ１、ＣＲＴＡＭ、Ｌｙ９（ＣＤ２２９）、ＣＤ１６０（ＢＹ５５）、ＰＳＧＬ１、ＣＤ１００（ＳＥＭＡ４Ｄ）、ＣＤ６９、ＳＬＡＭＦ６（ＮＴＢ−Ａ、Ｌｙ１０８）、ＳＬＡＭ（ＳＬＡＭＦ１、ＣＤ１５０、ＩＰＯ−３）、ＢＬＡＭＥ（ＳＬＡＭＦ８）、ＳＥＬＰＬＧ（ＣＤ１６２）、ＬＴＢＲ、ＬＡＴ、ＧＡＤＳ、ＳＬＰ−７６、ＰＡＧ／Ｃｂｐ、ＮＫｐ４４、ＮＫｐ３０、ＮＫｐ４６およびＮＫＧ２Ｄからなる群から選択されるタンパク質の機能的シグナル伝達ドメイン；
（ｉｉ）配列番号１４または配列番号１６のアミノ酸配列に少なくとも１、２または３修飾を有するが修飾が２０、１０または５を超えないアミノ酸配列または配列番号１４または配列番号１６のアミノ酸配列に９５〜９９％同一性を有する配列；または
（ｉｉｉ）配列番号１４または配列番号１６の配列
を含む；または
（ｃ）細胞内ドメインが、配列番号１４または配列番号１６の配列および配列番号１８または配列番号２０の配列を含み、ここで、細胞内シグナル伝達ドメインを構成する配列が同じフレームに、かつ単一ポリペプチド鎖として発現される、
請求項１〜３の何れかに記載の細胞。
【請求項５】
細胞が免疫エフェクター細胞（例えば、免疫エフェクター細胞の集団）である、所望により、免疫エフェクター細胞、例えば、ヒト免疫エフェクター細胞が、Ｔ細胞、例えば、ＣＤ４＋  Ｔ細胞、ＣＤ８＋  Ｔ細胞またはこれらの組み合わせ、またはＮＫ細胞である、請求項１〜４の何れかに記載の細胞。
【請求項６】
細胞がＴｅｔ１、Ｔｅｔ２および／またはＴｅｔ３の阻害剤を含み、
（ａ）Ｔｅｔ１、Ｔｅｔ２および／またはＴｅｔ３の阻害剤が、
（ｉ）（１）Ｔｅｔ１、Ｔｅｔ２および／またはＴｅｔ３をコードする遺伝子またはその制御エレメント、例えば、Ｔｅｔ２またはその制御エレメント内の１以上の部位を標的とする遺伝子編集システム；
（２）該遺伝子編集システムの１以上の成分をコードする核酸；または
（３）これらの組み合わせ；
（ｉｉ）小分子；または
（ｉｉｉ）タンパク質、例えば、Ｔｅｔ１、Ｔｅｔ２および／またはＴｅｔ３のドミナントネガティブ結合パートナー（例えば、Ｔｅｔ１、Ｔｅｔ２および／またはＴｅｔ３と相互作用するヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ））または該Ｔｅｔ１、Ｔｅｔ２およびＴｅｔ３のドミナントネガティブ結合パートナーをコードする核酸
である；または
（ｂ）Ｔｅｔ２の阻害剤が、Ｔｅｔ１、Ｔｅｔ２、Ｔｅｔ３に特異的なｓｉＲＮＡまたはｓｈＲＮＡ、または該ｓｉＲＮＡまたはｓｈＲＮＡをコードする核酸である；所望により、ｓｉＲＮＡまたはｓｈＲＮＡが、Ｔｅｔ２  ｍＲＮＡの配列に相補的な配列を含む、例えば、表４に挙げるｓｈＲＮＡの標的配列を含む、
請求項１〜５の何れかに記載の細胞。
【請求項７】
遺伝子編集システムが、
（ａ）ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９システム、亜鉛フィンガーヌクレアーゼシステム、ＴＡＬＥＮシステムおよびメガヌクレアーゼシステムからなる群から選択される；
（ｂ）Ｔｅｔ１、Ｔｅｔ２および／またはＴｅｔ３、例えば、Ｔｅｔ２をコードする遺伝子の早期エキソンまたはイントロンにおける標的配列に結合する、所望により、遺伝子編集システムがｔｅｔ２をコードする遺伝子の標的配列に結合し、該標的配列がエキソン４、例えば、エキソン１、エキソン２またはエキソン３、例えばエキソン３の上流にある；
（ｃ）Ｔｅｔ１、Ｔｅｔ２および／またはＴｅｔ３、例えば、Ｔｅｔ２をコードする遺伝子の後期エキソンまたはイントロンにおける標的配列に結合する；
（ｄ）ｔｅｔ２をコードする遺伝子の標的配列に結合し、該標的配列がエキソン８の下流であり、例えば、エキソン９、エキソン１０またはエキソン１１、例えばエキソン９にある；および／または
（ｅ）Ｔｅｔ２遺伝子の標的配列とハイブリダイズするターゲティング配列、例えば、表３または表５に挙げるターゲティング配列を含むｇＲＮＡ分子を含むＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓシステムである、
請求項６に記載の細胞。
【請求項８】
（ｉ）細胞が、減少したレベルの５−ヒドロキシメチルシトシンを含む；
（ｉｉ）細胞が、増加した治療有効性を含む；および／または
（ｉｉｉ）細胞の集団が、Ｔｅｔ１、Ｔｅｔ２および／またはＴｅｔ３の発現および／または機能が減少しているかまたは消失している１以上の細胞を含まない細胞の集団より、Ｔｓｃｍ細胞（例えば、ＣＤ４５ＲＡ＋ＣＤ６２Ｌ＋ＣＣＲ７＋ＣＤ２７＋ＣＤ９５＋Ｔ細胞）を高いパーセンテージで含む、
請求項１〜７の何れかに記載の細胞。
【請求項９】
ＣＡＲ発現細胞、例えば、請求項１〜８の何れかに記載の細胞、例えば、ＣＡＲ１９発現細胞（例えば、ＣＴＬ０１９）の治療有効性を増加させる方法において使用するための、Ｔｅｔ阻害剤、例えば、Ｔｅｔ１、Ｔｅｔ２および／またはＴｅｔ３阻害剤を含む組成物であって、該細胞とＴｅｔ阻害剤を接触させる工程を含む、組成物。
【請求項１０】
ＣＡＲ発現細胞、例えば、請求項１〜８の何れかに記載の細胞、例えば、ＣＡＲ１９発現細胞（例えば、ＣＴＬ０１９）の治療有効性を増加させる方法であって、該細胞とＴｅｔ阻害剤を接触させる工程を含み、例えば、該方法は、手術または治療によるヒトまたは動物の処置のための方法ではない、方法。
【請求項１１】
（ａ）該Ｔｅｔ阻害剤がＴｅｔ２阻害剤である；
（ｂ）Ｔｅｔ阻害剤が、（１）Ｔｅｔ１、Ｔｅｔ２またはＴｅｔ３をコードする遺伝子またはその対応する制御エレメント内の１以上の部位を標的とする遺伝子編集システム；（２）Ｔｅｔ１、Ｔｅｔ２またはＴｅｔ３の発現を阻害する核酸（例えば、ｓｉＲＮＡまたはｓｈＲＮＡ）；（３）タンパク質（例えば、ドミナントネガティブ、例えば、触媒不活性）Ｔｅｔ１、Ｔｅｔ２またはＴｅｔ３またはＴｅｔ１、Ｔｅｔ２またはＴｅｔ３の結合パートナー；（４）Ｔｅｔ１、Ｔｅｔ２またはＴｅｔ３の発現および／または機能を阻害する小分子；（５）（１）〜（３）の何れかをコードする核酸；および（６）（１）〜（５）の何れかの組み合わせからなる群から選択される、
請求項９に記載の使用するための組成物または請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
処置を必要とする対象を処置する方法において使用するための細胞であって、方法が該対象に有効量の請求項１〜８の何れかに記載の細胞を投与することを含み、所望により、方法がさらに該対象にＴｅｔ１、Ｔｅｔ２および／またはＴｅｔ３阻害剤を投与することを含む、細胞。
【請求項１３】
処置を必要とする対象を処置する方法において使用するためのＣＡＲ発現細胞であって、方法が該対象にＣＡＲ発現細胞およびＴｅｔ１、Ｔｅｔ２および／またはＴｅｔ３阻害剤を投与することを含む、ＣＡＲ発現細胞。
【請求項１４】
（ａ）Ｔｅｔ１、Ｔｅｔ２および／またはＴｅｔ３阻害剤が、ＣＡＲ発現細胞の投与前に投与される；
（ｂ）Ｔｅｔ１、Ｔｅｔ２および／またはＴｅｔ３阻害剤が、ＣＡＲ発現細胞と同時に投与される；または
（ｃ）Ｔｅｔ１、Ｔｅｔ２および／またはＴｅｔ３阻害剤が、ＣＡＲ発現細胞の投与後に投与される、
請求項１３に記載の使用するためのＣＡＲ発現細胞。
【請求項１５】
対象が腫瘍抗原の発現と関係する疾患、例えば、増殖性疾患、前癌状態、癌および腫瘍抗原の発現と関係する非癌関連兆候を有し、所望により、
（ａ）癌が慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、急性白血病、急性リンパ系白血病（ＡＬＬ）、Ｂ細胞急性リンパ系白血病（Ｂ−ＡＬＬ）、Ｔ細胞急性リンパ系白血病（Ｔ−ＡＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、芽細胞性形質細胞様樹状細胞新生物、バーキットリンパ腫、汎発性大Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、ヘアリー細胞白血病、小細胞もしくは大細胞濾胞性リンパ腫、悪性リンパ増殖性状態、ＭＡＬＴリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、多発性骨髄腫、骨髄異形成および骨髄異形成症候群、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、血漿芽細胞性リンパ腫、形質細胞様樹状細胞新生物、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症または前白血病の１以上から選択される血液癌である、
（ｂ）癌が結腸癌、直腸癌、腎細胞癌、肝臓癌、非小細胞肺癌、小腸癌、食道癌、黒色腫、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、頭頸部癌、皮膚または眼内悪性黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門領域癌、胃癌、精巣癌、子宮癌、卵管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、膣癌、外陰癌、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、内分泌系癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟組織肉腫、尿道癌、陰茎癌、小児固形腫瘍、膀胱癌、腎臓もしくは輸尿管癌、腎盂癌、中枢神経系（ＣＮＳ）新生物、原発ＣＮＳリンパ腫、腫瘍血管形成、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、カポジ肉腫、類表皮癌、扁平上皮細胞癌、Ｔ細胞リンパ腫、環境誘発癌、該癌の組み合わせおよび該癌の転移病変からなる群から選択される、
請求項１３または１４に記載の使用のためのＣＡＲ発現細胞。
【請求項１６】
ＣＡＲ発現細胞を製造する方法であって、
（ａ）ＣＡＲをコードする核酸を、細胞に、Ｔｅｔ１、Ｔｅｔ２および／またはＴｅｔ３発現および／または機能が減少または消失するように、該核酸（またはそのＣＡＲコード化部分）が該細胞のゲノムのＴｅｔ１、Ｔｅｔ２および／またはＴｅｔ３遺伝子内（例えば、Ｔｅｔ１、Ｔｅｔ２および／またはＴｅｔ３遺伝子のイントロンまたはエキソン内）に統合されるように導入すること；または
（ｂ）該ＣＡＲ発現細胞とＴｅｔ１、Ｔｅｔ２および／またはＴｅｔ３阻害剤をエクスビボで接触させること
を含む、方法。
【請求項１７】
阻害剤がＴｅｔ２阻害剤である、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
ＣＡＲをコードする配列およびＴｅｔ阻害剤、例えば、Ｔｅｔ１、Ｔｅｔ２および／またはＴｅｔ３阻害剤をコードする配列を含む、ベクターであって、所望により、
（ａ）Ｔｅｔ阻害剤が（１）Ｔｅｔ１、Ｔｅｔ２またはＴｅｔ３をコードする遺伝子またはその対応する制御エレメント内の１以上の部位を標的とする遺伝子編集システム、（２）Ｔｅｔ１、Ｔｅｔ２またはＴｅｔ３の発現を阻害する核酸（例えば、ｓｉＲＮＡまたはｓｈＲＮＡ）、（３）タンパク質（例えば、ドミナントネガティブ、例えば、触媒不活性）Ｔｅｔ１、Ｔｅｔ２またはＴｅｔ３またはＴｅｔ１、Ｔｅｔ２またはＴｅｔ３の結合パートナー、および（４）（１）〜（３）の何れかをコードする核酸またはこれらの組み合わせである、
（ｂ）ＣＡＲをコードする配列およびＴｅｔ阻害剤をコードする配列が２Ａ部位により離される、
ベクター。
【請求項１９】
Ｔｅｔ遺伝子またはその制御エレメント、例えば、Ｔｅｔ１、Ｔｅｔ２またはＴｅｔ３遺伝子またはその制御エレメントの配列に特異的である遺伝子編集システムであって、所望により、遺伝子編集システムが（１）ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ遺伝子編集システム、（２）亜鉛フィンガーヌクレアーゼシステム、ＴＡＬＥＮシステムおよびメガヌクレアーゼシステムである、遺伝子編集システム。
【請求項２０】
Ｔｅｔ阻害剤、例えば、Ｔｅｔ１、Ｔｅｔ２および／またはＴｅｔ３阻害剤、例えば、Ｔｅｔ２阻害剤を含む、ＣＡＲ発現細胞をエクスビボで製造するための組成物であって、所望により、Ｔｅｔ阻害剤がＮ−［３−［７−（２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−１−メチル−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］−４−メチルフェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド、２−［（２，６−ジクロロ−３−メチルフェニル）アミノ］安息香酸および２−ヒドロキシグルタレートから選択される、組成物。
【請求項２１】
処置を必要とする対象を処置するための医薬または組成物の製造のための請求項１〜８の何れかに記載の細胞の使用であって、所望により、該医薬または組成物がさらにＴｅｔ１、Ｔｅｔ２および／またはＴｅｔ３阻害剤を含む、使用。
【請求項２２】
実施態様のあらゆる形態、または特許請求のために適用できるあらゆる請求カテゴリーの発明、例えば、本願当初に記載、開示または説明された発明特定事項によって包含される、物または方法または使用、またはあらゆる他のタイプ。