(57)【要約】  極めて優れたＦＸａ阻害作用を有し、且つｈＥＲＧチャネル阻害作用が極めて弱い経口投与可能な抗凝固薬の提供。  下記式（Ｉ）の化合物またはその製薬学的に許容される塩。2007136085.tif 000037
2007136085.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）
【化１】
2007136085.tif 000036
（式中、Ｑは、炭化水素基もしくは複素環基であり、これらの基は置換基を有していてもよく、
Ｔは、−Ｓ（Ｏ）ｘ−、カルボニル基、置換されていてもよいＣ１〜２のアルキレン基、または単結合であり、
Ａは、水素原子であるか、または（１）飽和もしくは不飽和の３〜６員の環状炭化水素基、または飽和もしくは不飽和の３〜６員の複素環基、（２）アミノ基、（３）イミドイル基、（４）脂肪族炭化水素基、（５）Ｃ２〜６アルカノイル基（ここで（１）〜（５）の基は置換基を有していてもよい）から選ばれる基であり、
Ｂは、単結合、カルボニル基、−Ｓ（Ｏ）ｙ−、もしくは置換されていてもよいＣ１〜２アルキレン基であり、
Ｄは、水素原子、-ＣＯ-Ｒ５（Ｒ５は水素原子もしくは置換基）、または置換されていてもよいＣ１〜６アルキル基であり、
Ｙは、メチレン基、カルボニル基、またはチオカルボニル基であり、
Ｚは、メチレン基、カルボニル基、またはチオカルボニル基であり、
ｌ、ｍ、ｎ、ｏ、ｐ、ｘ、ｙは、それぞれ独立に０、１、２から選択される整数であり、但しｌ、ｍは同時に０ではなく、
Ａ-Ｂ-が結合しているＮを含む環、Ｙを含む環、-Ｔ-Ｑが結合しているＺを含む環、及びスピロ結合を形成し、Ｎを２個含む環の４つの環はそれぞれさらに置換基を有していてもよい。）で表される化合物、その製薬学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項２】
請求項１に記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬学的に許容される塩の少なくとも一つを有効成分として含有することを特徴とする、医薬組成物。
【請求項３】
請求項１に記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬学的に許容される塩の少なくとも一つを有効成分として含有することを特徴とする、抗凝固薬。
【請求項４】
請求項１に記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬学的に許容される塩の少なくとも一つを有効成分として含有することを特徴とする、血栓または塞栓によって引き起こされる疾病の予防及び／または治療剤。
【請求項５】
請求項１に記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬学的に許容される塩の少なくとも一つを有効成分として含有することを特徴とする、ＦＸａ阻害剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬、とりわけ活性化血液凝固第Ｘ因子（以下、ＦＸａと記す）阻害剤として有用であり、強力な抗凝固作用を示し、副作用が少ない経口投与可能なスピロ結合を有する四環系化合物またはその塩に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、生活習慣の欧米化、人口の高齢化等に伴い虚血性心疾患をはじめ多くの心・血管病変、とくに心筋梗塞、脳血栓症、肺塞栓症、末梢動・静脈閉塞症等の血栓塞栓性疾患は年々増加し、その治療の社会的重要性は益々高まっている。かかる血栓症の治療および予防において、抗凝固療法は抗血小板療法や線溶療法とともに内科的治療法の一端をになっている。そして、血栓症の治療および予防には、長期投与に耐えうる安全性と確実かつ適切な抗凝固活性の発現が必須である。【０００３】
従来、凝固能亢進に基づく血栓症の予防・治療目的で、ワーファリンやヘパリン等の抗凝固薬が用いられてきたが、出血の危険性や他剤との相互作用等、多くの欠点が指摘されている。とりわけワーファリンは、唯一の経口抗凝固薬として世界中に汎用されているが、作用機序に基づく特性から、薬効発現濃度域が狭いにもかかわらず効果発現までに長時間を要するうえ、血中半減期が３６時間と非常に長く、さらに薬効用量の個人差が非常に大きい等の理由から抗凝固能のコントロールが難しく（非特許文献１参照）、副作用である出血を防止するために頻繁なモニタリングが必要であり、さらに悪心、嘔吐、下痢、脱毛等の副作用も多いなど、臨床的には非常に使用しづらい薬物である。一方、ヘパリンは、静脈内投与で使用される抗凝固薬として世界中に汎用されているが、直接トロンビンを阻害するため出血の危険性が高く、ワーファリンと同様に頻繁なモニタリングが必要であり、さらに作用機序に基づく特性から、アンチトロンビンIIIが低下している場合、十分な凝固阻害効果が期待されない等、臨床的には非常に使用しづらい薬物である。それゆえ、ワーファリンやヘパリンで認められるような欠点の無い優れた抗凝固薬の登場が望まれていた。【０００４】
血液凝固カスケードは外因系あるいは内因系凝固カスケードが活性化することにより開始するタンパク質限定分解の連鎖反応であり、いったん活性化されるとこの反応は雪だるま式に増幅する。この血液凝固カスケードの最終段階はトロンビンによるフィブリノーゲンのフィブリンへの転化であるため、近年トロンビン阻害剤の開発も行なわれてきたが、直接トロンビンを阻害する薬物は出血傾向を来す危険のあることが知られている。【０００５】
ＦＸａは凝固カスケードにおいてトロンビンの上流に位置し、外因系および内因系凝固カスケードの合流点に位置するKey Enzymeであり、１分子のＦＸａが１分間に約１００分子のトロンビンを産生することが知られている。このため、ＦＸａ阻害剤はトロンビン阻害剤よりも効率的に凝固カスケードを阻害できる可能性がある（非特許文献２〜３参照）。【０００６】
低分子のＦＸａ阻害剤は研究途上であり、例えば、ＤＸ-９０６５ａ、ＹＭ-６０８６８、ＪＴＶ-８０３、ＤＰＣ-９０６等開発の滞っているものもあり、未だ医薬品として上市されるには至っていない。また、スピロ四環系化合物に関する技術は、これらＦＸａ阻害剤においても、知られていない。【０００７】
医薬品開発においては、目的とする薬理活性のみでなく、吸収、分布、代謝、排泄等の各種の面で厳しいクライテリアを満たすことが要求される。例えば、薬物相互作用、脱感受性ないし耐性、経口投与時の消化管吸収、小腸内への移行速度、吸収速度と初回通過効果、臓器バリアー、蛋白結合、薬物代謝酵素の誘導、排泄経路や体内クリアランス、適用方法（適用部位、方法、目的）等において種々の検討課題が要求され、これらを満たすものはなかなか見出されない。【０００８】
また、近年、医薬品による催不整脈作用、特に心電図におけるＱＴ間隔延長作用が注目を集めている。ＱＴ間隔延長作用を予測する評価方法として、ｈＥＲＧ（human ether-a-go-go related gene）チャネルに対する作用を検討する方法が知られている。それゆえ、心臓副作用における重要性が認識されているｈＥＲＧ電流に対する作用の極めて弱い薬物を見出すことは医薬品開発において重要な課題のひとつである。【０００９】
抗凝固薬についてもこれらの医薬品開発上の総合的課題は常にある。そして、ＦＸａ阻害剤については、加えて、先述したワーファリンの経口投与時の副作用の問題点や、静注投与のみ可能なヘパリンに見られるトロンビン阻害に基づく出血の危険性の回避が求められているのである。【００１０】
【非特許文献１】ニューイングランドジャーナルオブメディスン（N. Eng. J. Med.）１９９１年，３２４（２６），１８６５-１８７５
【非特許文献２】トロンボシスリサーチ（Thrombosis Research），１９８０年，１９巻，３３９-３４９頁
【非特許文献３】メビオ（Mebio），１９９７年，１４巻，８号
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
かかる状況下において、抗凝固薬として、安全性が高く、有効性が優れ且つ副作用の少ない薬剤が求められている。より具体的には、例えば、他剤との相互作用がなく、出血の危険性の低い等の理由で副作用が少なく、用量反応性に優れている、或いはｈＥＲＧ電流の抑制作用が極めて弱い等の点において、少なくともこれらの１つ以上を解決したヒトを含む哺乳動物に対し経口投与可能な薬剤、とりわけ臨床上使い勝手のよい抗凝固薬が切望されている。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
式（Ｉ）で表されるスピロ結合を有する四環系化合物またはそれらの塩またはそれらの溶媒和物、または当該誘導体それらの製薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有する医薬組成物の提供。
【発明の効果】
【００１３】
本発明者らは、上記の課題を解決すべく、優れたＦＸａ阻害作用を有する化合物の提供を目的として鋭意研究した結果、スピロ骨格を有する式（Ｉ）の化合物が、極めて優れたＦＸａ阻害作用を有し、且つｈＥＲＧチャネル阻害作用が極めて弱いことを見出した。そして、これらの化合物は、経口投与可能な抗凝固薬として期待される。
本発明の医薬組成物は、極めて優れたＦＸａ阻害作用を有し、且つｈＥＲＧチャネル阻害作用が極めて弱い経口投与可能な抗凝固薬である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
本発明は、以下の態様に示される式（Ｉ）で表されるスピロ結合を有する四環系化合物またはその塩、それらを有効成分とする医薬組成物、並びに当該化合物またはその塩の医薬用途である。
以下本発明の各態様について説明する。なお、本発明化合物において、例えば「Ｃ１〜６」とは、特に断らない限り、「構成炭素数１ないし６の直鎖または分枝鎖のもの」を意味する。また、環状の基についてはその「環の構成炭素員数」を意味する。【００１５】
本発明の式（Ｉ）の化合物の分子量は特には限定されないが、分子量１０００以下であることが好ましい。より好ましくは、分子量７００以下（もしくは構成炭素原子のみの総数が４０未満）である。かかる分子量の限定は、近年のドラッグデザインにおいて、化合物の構造を特定する際、薬理学的な特徴のある基本骨格に加え、他の大きな限定要因として日常的に用いられる。とりわけ薬物の経口吸収性を考慮する場合は、分子量１０００以下が好ましい。【００１６】
［発明の態様］
［１］本発明の態様１
本発明化合物は、下記式（Ｉ）の化合物、その製薬学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物である。
【化１】
2007136085.tif 000003
（式中、Ｑは、炭化水素基もしくは複素環基であり、これらの基は置換基を有していてもよく、
Ｔは、−Ｓ（Ｏ）ｘ−、カルボニル基、置換されていてもよいＣ１〜２のアルキレン基、または単結合であり、
Ａは、水素原子であるか、または（１）飽和もしくは不飽和の３〜６員の環状炭化水素基、または飽和もしくは不飽和の３〜６員の複素環基、（２）アミノ基、（３）イミドイル基、（４）脂肪族炭化水素基、（５）Ｃ２〜６アルカノイル基（ここで（１）〜（５）の基は置換基を有していてもよい）から選ばれる基であり、
Ｂは、単結合、カルボニル基、−Ｓ（Ｏ）ｙ−、もしくは置換されていてもよいＣ１〜２アルキレン基であり、
Ｄは、水素原子、-ＣＯ-Ｒ５（Ｒ５は水素原子もしくは置換基）、または置換されていてもよいＣ１〜６アルキル基であり、
Ｙは、メチレン基、カルボニル基、またはチオカルボニル基であり、
Ｚは、メチレン基、カルボニル基、またはチオカルボニル基であり、
ｌ、ｍ、ｎ、ｏ、ｐ、ｘ、ｙは、それぞれ独立に０、１、２から選択される整数であり、但しｌ、ｍは同時に０ではなく、
Ａ-Ｂ-が結合しているＮを含む環、Ｙを含む環、-Ｔ-Ｑが結合しているＺを含む環、及びスピロ結合を形成し、Ｎを２個含む環の４つの環はそれぞれさらに置換基を有していてもよい。）【００１７】
以下に、上記式（Ｉ）中の各基について具体的に説明する。
［１−１］式（Ｉ）の化合物において、Ｑは、炭化水素基もしくは複素環基であり、これらの基は置換基を有していてもよい。Ｑの定義における「炭化水素基」としては、脂肪族炭化水素基、脂環式炭化水素基およびアリール基等が挙げられ、好ましくはアリール基である。
「脂肪族炭化水素基」の例としては、直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素基、例えば、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基等が挙げられる。【００１８】
「アルキル基」としては、例えば、Ｃ１〜１０（より好ましくはＣ１〜６）のアルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ-ブチル、ｔｅｒｔ-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ-ペンチル、１-メチルブチル、２-メチルブチル、１,２-ジメチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１-メチルペンチル、２-メチルペンチル、３-メチルペンチル、１,１-ジメチルブチル、１,２-ジメチルブチル、２,２-ジメチルブチル、１,３-ジメチルブチル、２,３-ジメチルブチル、３,３-ジメチルブチル、１-エチルブチル、２-エチルブチル、１,１,２-トリメチルプロピル、１,２,２-トリメチルプロピル、１-エチル-１-メチルプロピル、１-エチル-２-メチルプロピル、ｎ-ヘキシル、１-メチル-ヘプチル、ｎ-ノニル等が挙げられる。
「アルケニル基」の例としては、Ｃ２〜６のアルケニル基、例えばビニル、アリル、イソプロペニル、２-メチルアリル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル等が挙げられる。
「アルキニル基」の例としては、Ｃ２〜６のアルキニル基、例えばエチニル、１-プロピニル、２-プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル等が挙げられる。【００１９】
「脂環式炭化水素基」の例としては、飽和もしくは不飽和の脂環式炭化水素基を含み、例えば、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、あるいはシクロアルカンジエニル基が挙げられる。
「シクロアルキル基」の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル等のＣ３〜９のシクロアルキル基が挙げられる。
「シクロアルケニル基」の例としては、１-シクロプロペン-１-イル、１-シクロブテン-１-イル、１-シクロペンテン-１-イル、２-シクロペンテン-１-イル、３-シクロペンテン-１-イル、１-シクロヘキセン-１-イル等のＣ３〜６のシクロアルケニル基が挙げられる。
「シクロアルカンジエニル基」の例としては、２,４-シクロペンタジエンー１-イル、２,５-シクロヘキサジエン-１-イル等のＣ４〜６のシクロアルカンジエニル基が挙げられる。
「アリール基」の例としては、フェニル、ナフチル、ビフェニリル、２-アンスリル、フェナンスリル、アセナフチル、５,６,７,８-テトラヒドロナフタレニル等、或いはインダニル、テトラヒドロナフチル等の部分的に水素化された縮合アリール等のＣ６〜１４アリール基が挙げられるが、フェニル、２-ナフチル、１-ナフチルが好ましい。【００２０】
Ｑにおける「置換されていてもよい複素環基」の複素環基の例としては、芳香族複素環基、飽和もしくは不飽和非芳香族複素環基が挙げられる。これらの環は、炭素原子以外にＮ、Ｏ、Ｓから選択される少なくとも１つのヘテロ原子（好ましくは１〜４個）を含む５〜１４員環、好ましくは５〜１２員環を有する環が挙げられる。【００２１】
「芳香族複素環基」としては、単環式もしくは縮環式のものがあるが、単環式芳香族複素環基としては、環員数５〜６のものが好ましく、例えば、ピロリル、フリル、チエニル、オキサゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、１,２,３-トリアゾリル、１,２,４-トリアゾリル、１,２,３-オキサジアゾリル、１,２,４-オキサジアゾリル、１,３,４-オキサジアゾリル、フラザニル、１,２,３-チアジアゾリル、１,２,４-チアジアゾリル、１,３,４-チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、１,２,３-トリアジニル、１,２,４-トリアジニル、１,２,５-トリアジニル、１,３,５-トリアジニル、チアジアジニル等が挙げられる。【００２２】
また、縮環式芳香族複素環基としては、環員数８〜１２のものが好ましく、これには上記の５〜６員の芳香環が１ないし複数個（好ましくは１〜２個）の芳香環（例えばベンゼン環等）と縮合して形成された環から任意の水素原子を除いてできる１価の基などが含まれる。具体的には、インドリル、イソインドリル、１Ｈ-インダゾリル、ベンゾフラニル（-２-イル）、イソベンゾフラニル、ベンゾチエニル（-２-イル）、イソベンゾチエニル、ベンズインダゾリル、ベンゾオキサゾリル（-２-イル）、１,２-ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル（-２-イル）、１,２-ベンゾイソチアゾリル、２Ｈ-ベンゾピラニル（-３-イル）、（１Ｈ-）ベンズイミダゾリル（-２-イル）、１Ｈ-ベンゾトリアゾリル、４Ｈ-１,４-ベンゾオキサジニル、４Ｈ-１,４-ベンゾチアジニル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキザリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、プリニル、プテリジニル、カルバゾリル、カルボリニル、アクリジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、フェナジニル、ファノキサチニル、チアンスレニル、フェナンスリジニル、フェナンスロリニル、インドリジニル、（４,５,６,７-）テトラヒドロチアゾロ［５,４-ｃ］ピリジル（-２-イル）、（４,５,６,７-）テトラヒドロチエノ［３,２-ｃ］ピリジル、（１,２,３,４-）テトラヒドロイソキノリル（-６-イル）、チアゾロ［５,４-ｃ］ピリジル（-２-イル）、ピロロ［１,２-ｂ］ピリダジニル、ピラゾ［１,５-ａ］ピリジル、イミダゾ［１,２-ａ］ピリジル、イミダゾ［１,５-ａ］ピリジル、イミダゾ［１,２-ｂ］ピリダジニル、イミダゾ［１,５-ａ］ピリミジニル、１,２,４-トリアゾロ［４,３-ａ］ピリジル、１,２,４-トリアゾロ［４,３-ｂ］ピリダジニル、クロメニル（２Ｈ−クロメニル）、１Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｂ]ピリジル、［１，２，４］トリアゾロ[１，５−a]ピリミジニル等が挙げられる（括弧内の記載は好ましい態様を示している）。また、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロベンゾキサゼピニル、テトラヒドロベンゾアゼピニル、テトラヒドロナフトピリジニル、テトラヒドロキノキサリニル、クロマニル、ジヒドロベンゾオキサジニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジニル、ジヒドロベンゾチアゾリル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジニル、イソクロマニル、インドリニル、プテリジニル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］[１，４]ジオキシニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−メチルキノリニル、１，３−ジヒドロ−１−オキソイソベンゾフラニル、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロへプタ [ｂ]ピリジルなどの部分的に水素化された縮環式芳香族複素環基等も挙げられる。【００２３】
「非芳香族複素環基」の例としては、３〜８員の飽和もしくは不飽和非芳香族複素環基が含まれ、例えば、アジリジニル、アゼチジニル、オキシラニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、チオラニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピペリジル、テトラヒドロピラニル、ピペラジニル、モリホリニル、オキサゾリニル、チアゾリニル、チオモルホリニル、キヌクリジニル、オキサジニル、イソオキサゾリニル、テトラヒドロピリジニル等が挙げられる。【００２４】
Ｑにおける「置換されていてもよい炭化水素基」もしくは「置換されていてもよい複素環基」の「置換基」としては、（ａ）アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、（ｂ）複素環基、（ｃ）アミノ、（ｄ）イミドイル、アミジノ、ヒドロキシ、チオール、オキソ、（ｅ）フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子、シアノ、ニトロ、（ｆ）カルボキシル、（ｇ）カルバモイル、チオカルバモイル、スルホニル、スルフィニル、スルフィドおよびアシル等が挙げられる。上記（ａ）〜（ｇ）のうち、（ｅ）を除く基はさらに置換基を有していてもよい。
Ｑの「置換されていてもよい炭化水素基」および「置換されていてもよい複素環基」は、これらの置換基で１から５個任意に置換されうる。かかる置換基としての（ａ）〜（ｇ）を以下に具体的に説明する。【００２５】
（ａ）アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニルの各基は、先述のＱの「炭化水素基」として例示された「アルキル基」、「アルケニル基」、「アルキニル基」、「アリール基」、「シクロアルキル基」または「シクロアルケニル基」であるが、好ましくは、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ２〜６アルケニル基、Ｃ２〜６アルキニル基、Ｃ６〜１４アリール基、Ｃ３〜７シクロアルキル基またはＣ３〜６シクロアルケニル基である。
これらが更に任意の置換基ＲＩ（ＲＩは、Ｃ１〜６のアルコキシ、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、カルボキシル、Ｃ１〜６アルキルでモノもしくはジ置換されていてもよいカルバモイル、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルでモノもしくはジ置換されていてもよいアミノ、Ｃ２〜６アルケノイルアミノ、ニトロ、ヒドロキシ、フェニル、フェノキシ、ベンジル、ピリジル、オキソ、シアノまたはアミジノから選ばれる基を表す）を含んでいてもよい。【００２６】
（ｂ）複素環基は、先述のＱの「複素環基」として例示された「芳香族複素環基」、「非芳香族複素環基」であり、より好ましくは炭素原子以外に窒素原子、酸素原子もしくは硫黄原子から選択されるヘテロ原子１〜４個を含むところの、（ｉ）「５〜６員の単環式芳香族複素環基」、（ii）「８〜１２員の縮合式芳香族複素環基」、（iii）「３〜８員の飽和もしくは不飽和非芳香族複素環基」である。
これらが更に任意の置換基ＲII（ＲIIは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ１〜６アルカノイル基もしくはベンゾイル基を表す）を含んでいてもよい。【００２７】
（ｃ）「置換されていてもよいアミノ基」とは、置換基ＲIII（ＲIIIは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルカノイル、Ｃ２〜６アルケノイル、ベンゾイル、ベンジル、フェニル、Ｃ1〜6アルキル・ハロゲン・トリフルオロメチルから選ばれる基で置換されていても良いピリジル、１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜６アルコキシカルボニルから選ばれる基を表す）で１または２個置換されていてもよいアミノ基や、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ７〜１０アラルキルもしくはＣ６〜１０アリールから選ばれる基で置換されていてもよい３〜８員の単式環状アミノ基が挙げられる。【００２８】
（ｄ）「置換されていてもよいイミドイル基、同アミジノ基、同ヒドロキシ基もしくは同チオール基」における置換基としては、上記（ｃ）のＲIII（ＲIIIは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルカノイル、Ｃ２〜６アルケノイル、ベンゾイル、ベンジル、フェニル、Ｃ１〜６アルキル・ハロゲン・トリフルオロメチルから選ばれる基で置換されていても良いピリジル、１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜６アルコキシカルボニルから選ばれる基を表す）が挙げられる。従って（ｄ）としては、例えばＣ１〜６アルキルイミドイル基、ホルムイミドイル基もしくはアミジノ基、Ｃ１〜６のアルコキシ基、ベンジルオキシ基、Ｃ１〜６アルカノイルオキシ基、フェノキシ基、Ｃ１〜６アルキル・ハロゲン・トリフルオロメチルから選ばれる基で置換されていても良いピリジルオキシ基ならびにオキソ基等が例示される。【００２９】
（ｅ）フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子、シアノ基もしくはニトロ基であり、【００３０】
（ｆ）「置換されていてもよいカルボキシル基」とは、カルボキシル基、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル基、Ｃ７〜１２アリールオキシカルボニル基もしくはＣ６〜１０アリール-Ｃ１〜４アルコキシカルボニル基等が挙げられる。これら（ｆ）中のアリール基は、更に、置換基ＲIVで置換されていてもよい。ここでＲIVは、上記（ｂ）の置換基ＲII（ＲIIは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ１〜６アルカノイル基もしくはベンゾイル基を表す）で１〜２個まで置換されていてもよいアミノ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜６アルキル基、もしくは１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもいアルコキシ基を表す。【００３１】
（ｇ）「置換されていてもよいカルバモイル基、同チオカルバモイル基、同スルホニル、同スルフィニル、同スルフィドおよび同アシル基」とは、例えば-ＣＯＮＲｇＲｇ’、-ＣＳＮＲｇＲｇ’、-ＳＯｙ-Ｒｇ、-ＣＯ-Ｒｇで示される基であり、ここで、Ｒｇは、水素原子もしくは置換基ＲＶ（ＲＶは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ７〜１０アラルキルもしくは複素環基を表し、当該複素環基は炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子もしくは窒素原子から選択されるヘテロ原子１〜４個を含むところの（ｉ）５〜６員の単環式芳香族複素環基、（ii）８〜１２員の縮環式芳香族複素環基、（iii）３〜８員の飽和もしくは不飽和非芳香族複素環基の何れかの複素環基であり、これらの各々のアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキルもしくは複素環基は、更に上述（ｆ）の置換基ＲIVで１〜５置換されていてもよい）を表し、
Ｒｇ’は、水素原子もしくはＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル基もしくはＣ７〜１０アラルキル基から選ばれる基であり、ｙは０、１、もしくは２である。【００３２】
上記式（Ｉ）の化合物において、Ｑは、好ましくは、
［１−１−ａ］「置換されていてもよい炭化水素基」もしくは「置換されていてもよい複素環基」として、例えば、
（１）Ｃ１〜１０アルキル基、（２）Ｃ２〜６アルケニル基、または（３）Ｃ２〜６アルキニル基、（４）Ｃ３〜９シクロアルキル基、（５）Ｃ３〜６のシクロアルケニル基、（６）Ｃ４〜６シクロアルカンジエニル基、（７）Ｃ６〜１４アリール基、（８）炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子もしくは窒素原子から選択されるヘテロ原子１〜４個を含むところの（ｉ）５〜６員の単環式芳香族複素環基、（ii）８〜１２員の縮環式芳香族複素環基、（iii）３〜８員の飽和もしくは不飽和非芳香族複素環基の何れかの複素環基であり、上記（１）〜（８）のそれぞれの基は、置換されていないかまたは以下に示される（ａ-１）〜（ｇ-１）から選択されるクラスの置換基で任意に１〜５個置換されていてもよい。【００３３】
ここで各クラスは、
（ａ-１）：Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ２〜６アルケニル基、Ｃ２〜６アルキニル基、Ｃ６〜１４アリール基、Ｃ３〜７シクロアルキル基またはＣ３〜６シクロアルケニル基であり、これらの各々の置換基は更に、置換基ＲＩ（ＲＩは、Ｃ１〜６のアルコキシ、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、カルボキシル、Ｃ１〜６アルキルでモノもしくはジ置換されていてもよいカルバモイル、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルでモノもしくはジ置換されていてもよいアミノ、Ｃ２〜６アルケノイルアミノ、ニトロ、ヒドロキシ、ピリジル、オキソ、シアノまたはアミジノから選ばれる基を表す）で置換されていてもよく、
（ｂ-１）：炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子もしくは窒素原子から選択されるヘテロ原子１〜４個を含むところの（ｉ）５〜６員の単環式芳香族複素環基、（ii）８〜１２員の縮環式芳香族複素環基、（iii）３〜８員の飽和もしくは不飽和非芳香族複素環基の何れかの複素環基であり、これらの各々の複素環基は更に、置換基ＲII（ＲIIは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルカノイルもしくはベンゾイルから選ばれる基を表す）で置換されていてもよく、
（ｃ-１）：置換基ＲIII（ＲIIIは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルカノイル、Ｃ２〜６アルケノイル、ベンゾイル、ベンジル、フェニル、Ｃ1〜6アルキル・ハロゲン・トリフルオロメチルから選ばれる基で置換されていても良いピリジル、１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜６アルコキシカルボニルから選ばれる基を表す）で置換されていてもよいアミノ基、または、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ７〜１０アラルキルもしくはＣ６〜１０アリールから選ばれる基で置換されていてもよい３〜８員の単式環状アミノ基であり、
（ｄ-１）：イミドイル基、アミジノ基、ヒドロキシ基もしくはチオール基であり、これらの各々の置換基は更に、上記（ｃ-１）の置換基ＲIIIから選ばれる基で置換されていてもよい、
（ｅ-１）：フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子、シアノ基もしくはニトロ基であり、
（ｆ-１）：カルボキシル基、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル基、Ｃ７〜１２アリールオキシカルボニル基もしくはＣ６〜１０アリール-Ｃ１〜４アルコキシカルボニル基であり；（ｆ-１）中のアリール基は、更に置換基ＲIV’（ＲIV’は、上記（ｃ-１）のＲIIIから選ばれる基で１〜２個まで置換されていてもよいアミノ、１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜６アルキルもしくはＣ１〜６アルコキシ、ハロゲン原子、ヒドロキシ、ニトロ、シアノから選ばれる基を表す）で置換されていてもよい、
（ｇ-１）：基-ＣＯＮＲｇＲｇ’、-ＣＳＮＲｇＲｇ’、―ＣＯ-Ｒｇもしくは-ＳＯｙ-Ｒｇであり、Ｒｇは、水素原子もしくは置換基ＲＶ（ＲＶは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ７〜１０アラルキルもしくは複素環基を表し、当該複素環基は炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子もしくは窒素原子から選択されるヘテロ原子１〜４個を含むところの（ｉ）５〜６員の単環式芳香族複素環基、（ii）８〜１２員の縮環式芳香族複素環基、（iii）３〜８員の飽和もしくは不飽和非芳香族複素環基の何れかの複素環基であり、これらの各々のアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキルもしくは複素環基は、更に上述（ｆ）の置換基ＲIVで１〜５置換されていてもよい）をあらわし、Ｒｇ’は、水素原子もしくはＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル基もしくはＣ７〜１０アラルキル基から選ばれる基であり、ｙは０、１もしくは２である。【００３４】
ここで、上記の（ａ-１）〜（ｇ-１）で示される基において、「特に好ましい基」としては、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ハロゲン原子、ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、カルバモイル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ２〜６アルケニルオキシ、Ｃ２〜６アルキニルオキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、モノ／ジＣ１〜６アルキルアミノ、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｃ２〜６アルカノイル、Ｃ２〜６アルカノイルアミノ、ヒドロキシ-Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ-Ｃ１〜６アルキル、カルボキシ-Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコシキカルボニル-Ｃ１〜６アルキル、カルバモイル-Ｃ１〜６アルキル、Ｎ-（Ｃ１〜６）アルキルカルバモイル-Ｃ１〜６アルキル、Ｎ,Ｎ-ジＣ１〜６アルキルカルバモイル-Ｃ１〜６アルキル、フェニル、フェノキシ、フェニルチオ、フェニルスルフィニル、フェニルスルホニル、ベンジル、ベンゾイル等の置換基が挙げられるが、置換基中の芳香環は更にハロゲン原子、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、カルボキシル、カルバモイル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、モノ／ジＣ１〜６アルキルアミノ、ジ-Ｃ１〜６アルキルカルバモイル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｎ-Ｃ１〜６アルキルカルバモイル、Ｎ,Ｎ-ジＣ１〜６アルキルカルバモイルおよびＣ２〜６アルケノイルアミノから選ばれる基で１〜３個置換されていてもよい。【００３５】
［１−１−ｂ］好ましくは、Ｑは、（１）Ｃ１〜６アルキル基、（２）Ｃ２〜６アルケニル基、（７）Ｃ６〜１４アリール基、（８）炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子もしくは窒素原子から選択されるヘテロ原子１〜４個を含むところの（ｉ）５〜６員の単環式芳香族複素環基、（ii）８〜１２員の縮環式芳香族複素環基、（iii）３〜８員の飽和もしくは不飽和非芳香族複素環基の何れかの複素環基であり、ここで（１）、（２）、（７）および（８）の各基は、更に上述の［１-１］（ａ-１）〜（ｇ-１）から選択されるクラスの置換基（とりわけそこに「特に好ましい基」として列記された基）で任意に１〜２個置換されていてもよい。【００３６】
［１−１−ｃ］より好ましくは、Ｑは、（１’）または（２’）として、置換基（ａ-１）としてＣ６〜１４アリール基または置換基（ｂ-１）として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子もしくは窒素原子から選択されるヘテロ原子１〜４個を含むところの（ｉ）５〜６員の単環式芳香族複素環基、（ii）８〜１２員の縮環式芳香族複素環基から選ばれる何れかの芳香環基から選ばれるいずれかの置換基で１つ置換された、Ｃ１〜６アルキル基（とりわけＣ１〜２のアルキル基）もしくはＣ２〜６アルケニル基（とりわけＣ２のアルケニル基）、或いは（７’）ハロゲン原子で１〜２個置換されていてもよいＣ６〜１４アリール基、または、（８'）ハロゲン原子で１〜２個置換されていてもよい炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子もしくは窒素原子から選択されるヘテロ原子１〜４個を含むところの（ｉ）５〜６員の単環式芳香族複素環基、（ii）８〜１２員の縮環式芳香族複素環基、（iii）３〜８員の飽和もしくは不飽和非芳香族複素環基の何れかの複素環基である。【００３７】
かかる（１'）もしくは（２'）の置換基中の芳香環は、更にハロゲン原子、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、カルボキシル、カルバモイル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、モノ／ジＣ１〜６アルキルアミノ、ジＣ１〜６アルキルカルバモイル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｎ-Ｃ１〜６アルキルカルバモイル、Ｎ,Ｎ-ジＣ１〜６アルキルカルバモイルおよびＣ２〜６アルケノイルアミノから選ばれる基で１〜３個置換されていてもよい。
また（７'）および（８'）の置換基中の芳香環は、更に上述の（ａ-１）〜（ｇ-１）から選択されるクラスの置換基（とりわけ「特に好ましい基」として列記された基）で任意に１〜２個置換されていてもよい。【００３８】
［１−１−ｄ］更に好ましくは、Ｑは、フェニル基、ベンジル基、フェネチル基、スチリル基、１-ナフチル基、２-ナフチル基、ベンゾフラン-２-イル基、ベンゾ［ｂ］チオフェン-２-イル基、インドール-２-イル基、キノリン-３-イル基、１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル基、ベンゾオキサゾール-２-イル基、ベンゾチアゾール-２-イル基、２Ｈ-ベンゾピラン-３-イル基、４-ビニルフェニル基、４-ベンゼンスルホニル-チオフェン-２-イル基、５-（２-ピリジル）チオフェン-２-イル基、キノリン-６-イル基、（チオフェン-２-イル）エテニル基であり、更にそれらの芳香環は、ハロゲン原子（とりわけ塩素原子および臭素原子）もしくはＣ１〜６アルキル基（とりわけメチル基）で１〜２個置換されていてもよい。【００３９】
［１−１−ｅ］特に好ましくは、Ｑは、２−ナフチル基、ベンゾ［ｂ］チオフェン-２-イル基、インドール-２-イル基、（チオフェン-２-イル）エテニル基であり、更にそれらの芳香環は、ハロゲン原子（とりわけ塩素原子および臭素原子）もしくはＣ１〜６アルキル基（とりわけメチル基）で１〜２個置換されていてもよい。【００４０】
［１−１−ｆ］式（Ｉ）の化合物において、特別に好ましいＱは、インドール-２-イル基であり、更にそれらの芳香環は、ハロゲン原子（とりわけ塩素原子および臭素原子）もしくはＣ１〜６アルキル基（とりわけメチル基）で１〜２個置換されていてもよい。
［１−２］式（Ｉ）において、Ｔは、−Ｓ（Ｏ）ｘ−（ｘは０、１、２から選択される整数であり、とりわけ２であり）、カルボニル基、置換（とりわけハロゲン化されていてもよいＣ１〜６アルキル基もしくはハロゲン化されていてもよいＣ１〜６アルコキシ基で置換）されていてもよいＣ１〜２のアルキレン基、または単結合であり、
［１−２−ａ］好ましくは、−ＳＯ２−もしくは−ＣＨ２−であり、
［１−２−ｂ］より好ましくは、−ＳＯ２−である。【００４１】
［１−３］式（Ｉ）の化合物において、Ａは、水素原子、または
（１）置換されていてもよい飽和もしくは不飽和の３〜６員の環状炭化水素基、または、置換されていてもよい飽和もしくは不飽和の３〜８員の複素環基、
（２）置換されていてもよいアミノ基、
（３）置換されていてもよいイミドイル基、
（４）置換されていてもよい脂肪族炭化水素基、
（５）置換されていてもよいＣ２〜６アルカノイル基
である。
［１−３−１］ここで（１）置換されていてもよい飽和もしくは不飽和の３〜６員の環状炭化水素基、または、置換されていてもよい飽和もしくは不飽和の３〜６員の複素環基において、
「飽和もしくは不飽和の３〜６員の環状炭化水素基」とはＱにおける「脂環式炭化水素基」および「アリール基」に列挙される環状炭化水素基のうち炭素数３〜６のものが該当する。具体的には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキサジエニル、１,３-シクロブタジエニル、およびフェニル等が例示される。
「飽和もしくは不飽和の３〜８員の複素環基」とは、Ｑにおける「芳香族複素環基、飽和もしくは不飽和非芳香族複素環基」に例示される複素環のうち３〜８員の単環式のものが挙げられる。当該環は、炭素原子以外にＮ、Ｏ、Ｓから選択される少なくとも１つのヘテロ原子（好ましくは１〜４個）を含む。【００４２】
具体的には、「非芳香族複素環基」の例としては、アジリジニル、アゼチジニル、オキシラニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、チオラニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピペリジル、テトラヒドロピラニル、ピペラジニル、オキサゾリニル、チアゾリニル、モルホリニル、チオモルホリニル、キヌクリジニル、オキサジニル、イソオキサゾリニル、テトラヒドロピリジニル等が挙げられる。【００４３】
「芳香族複素環基」の例としては、ピロリル、フリル、チエニル、オキサゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、フラザニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、１，２，３−トリアジニル、１，２，４−トリアジニル、１，２，５−トリアジニル、１，３，５−トリアジニル、チアジアジニル等が挙げられる。【００４４】
Ａにおける環は、何れも更に、Ｒｑ（ＲｑはＱの置換基（１）〜（８）これらはまた当該置換基（ａ）〜（ｇ）で置換されていてもよいもの全てを含む）で１〜３個置換されていてもよい。或いはまた、Ｒ１（Ｒ１はＡ群（水素原子、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、カルボキシル基、カルバモイル基、スルファモイル基、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、低級アルカノイル基、低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキルスルホニル基、低級アルキルスルフィニル基、モノ−もしくはジ−置換低級アルキルアミノ基、環状アミノ基、低級アルカノイルアミノ基、フェニル基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基、ベンゾイル基、メルカプト基、低級アルキルチオ基、低級アルキルチオカルボニル基、ヒドロキシ基もしくはモノ−もしくはジ−置換低級アルキルアミノカルボニル基）から任意に選ばれる置換基であるか、環状の窒素原子とＮオキシド基を形成する酸素原子か、または、Ａ群の置換基により任意数だけ置換されていてもよい、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルケニル基、フェニル基、５〜６員の複素環基である。）から選ばれる基で１〜２個置換されていてもよい。【００４５】
［１−３−２］（２）の置換されていてもよいアミノ基としては、置換基ＲVII（ＲVIIは、Ｃ１〜１０アルキル基、ホルムイミド基、アセトイミドイル基、Ｃ２〜６アルケニル基、Ｃ３〜６シクロアルケニル基、Ｃ３〜９シクロアルキル基、Ｃ４〜６シクロアルカンジエニル基もしくはＣ６〜１４アリール基である）で１〜２個置換されていてもよいアミノ基が挙げられる。なお、環状アミノ基は［１−３−１］（１）の「飽和もしくは不飽和の３〜８員の複素環基」に含まれることを注記しておく。【００４６】
［１−３−３］（３）の置換されていてもよいイミドイル基としては、
基；―Ｃ（ＲVII’）＝Ｎ−ＲVII”
（ＲVII’およびＲVII”は同一もしくは異なって、水素原子あるいは上述（２）の置換基ＲVIIから任意に選択される基である）が挙げられる。
なお、環状イミドイル基は［１−３−１］（１）の「飽和もしくは不飽和の３〜８員の複素環基」に含まれることを注記しておく。【００４７】
［１−３−４］（４）の置換されていてもよい脂肪族炭化水素基とは、上述［１−１］で列挙した基が挙げられ、これらの基は［１−１］で挙げられた「置換されていてもよい炭化水素基」の（ａ）〜（ｇ）に挙げられた置換基で置換されていてもよい。
［１−３−５］（５）置換されていてもよいＣ２〜６アルカノイル基とは、例えば、アセチル、プロピロニル等が挙げられ、任意のＣ１〜６のアルコキシ、Ｃ１〜６アルキルでモノもしくはジ置換されていてもよいアミノ、またはヒドロキシから選ばれる基で置換されていてもよい基である。【００４８】
式（Ｉ）のＡにおいて、より好ましくは、Ａが水素原子のほか、
［１−３−１ａ］炭素原子以外に１〜４個の窒素原子か１〜３個の酸素原子もしくは硫黄原子を含みうる５〜６員の芳香族の複素単環基、または、下記式の（Ａ）、（Ｂ）もしくは（Ｃ）で表される基であり、
【化２】
2007136085.tif 000004
ここで、Ｇ１、Ｇ３〜Ｇ７は各々独立にＣＨまたはＮであり、Ｇ２、Ｇ８、Ｇ９は各々独立にＣＨ、ＯまたはＮであり、いずれの環も上述の（ａ）〜（ｇ）により任意に１〜２個置換されていてもよく、
より具体的には、（Ａ）として、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−イル基、３，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル基等が挙げられ、（Ｂ）として、３−ピリダジニル基、４−ピリジル基等が挙げられ、（Ｃ）として、２−オキサゾリニル基、４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル基等が挙げられ、【００４９】
［１−３−２ａ］Ｃ１〜１０アルキル基もしくはＣ６〜１４アリール基で１〜２個置換されていてもよいアミノ基、ホルムイミドイル−アミノ基、アセトイミドイルアミノ基、または、【００５０】
［１−３−３ａ］基：−Ｎ（Ｒａ”）−Ｃ（Ｒａ’）＝Ｎ−Ｒａまたは
基：―Ｃ（Ｒａ’）＝Ｎ−Ｒａである（各々の基において、Ｒａ”は水素原子もしくＣ１〜６アルキル基であり；Ｒａ’は水素原子、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ１〜６アルカノイル基、ベンゾイル基、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルカノイルもしくはベンゾイルから選ばれる基で１〜２個置換されていてもよいアミノ基、またはＣ１〜６アルコキシ基であり；
Ｒａは水素原子、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ１〜６アルカノイル基、またはベンゾイル基であり）、または、それぞれの基の−Ｃ（Ｒａ’）＝Ｎ−Ｒａの部分において、下記式（Ｄ）もしくは（Ｅ）で表される基
【化３】
2007136085.tif 000005
を形成していてもよく、【００５１】
［１−３−４ａ］好ましくは、「脂肪族炭化水素基」とは、置換されていてもよいＣ１〜６アルキル基、置換されていてもよいＣ２〜６アルケニル基、置換されていてもよいＣ２〜６アルキニル基、置換されていてもよいＣ３〜４シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ３〜４シクロアルケニル基、置換されていてもよいＣ４シクロアルカンジエニル基等が挙げられ、
これらの置換基として、任意の置換基ＲＩ（ＲＩは、Ｃ１〜６のアルコキシ、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、カルボキシル、Ｃ１〜６アルキルでモノもしくはジ置換されていてもよいカルバモイル、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルでモノもしくはジ置換されていてもよいアミノ、Ｃ２〜６アルケノイルアミノ、ニトロ、ヒドロキシ、フェニル、フェノキシ、ベンジル、オキソ、シアノまたはアミジノから選ばれる基を表す）が挙げられ、【００５２】
［１−３−４ｂ］より好ましくは、「脂肪族炭化水素基」とは、「置換されていてもよいＣ１〜６アルキル基」として、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ-ブチル、ｔｅｒｔ-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ-ペンチル、１-メチルブチル、２-メチルブチル、１,２-ジメチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１-メチルペンチル、２-メチルペンチル、３-メチルペンチル、１,１-ジメチルブチル、１,２-ジメチルブチル、２,２-ジメチルブチル、１,３-ジメチルブチル、２,３-ジメチルブチル、３,３-ジメチルブチル、１-エチルブチル、２-エチルブチル、１,１,２-トリメチルプロピル、１,２,２-トリメチルプロピル、１-エチル-１-メチルプロピル、１-エチル-２-メチルプロピル、ｎ-ヘキシル等が挙げられ、任意のＣ１〜６のアルコキシ、Ｃ１〜６アルキルでモノもしくはジ置換されていてもよいアミノ、またはヒドロキシから選ばれる基で置換されていてもよい基であり、【００５３】
「置換されていてもよいＣ２〜６アルケニル基」の例としては、例えばビニル、アリル、イソプロペニル、２-メチルアリル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル等が挙げられ、任意のＣ１〜６のアルコキシ、Ｃ１〜６アルキルでモノもしくはジ置換されていてもよいアミノ、またはヒドロキシから選ばれる基で置換されていてもよい基であり、【００５４】
「置換されていてもよいＣ２〜６アルキニル基」の例としては、例えばエチニル、１-プロピニル、２-プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル等が挙げられ、任意のＣ１〜６のアルコキシ、Ｃ１〜６アルキルでモノもしくはジ置換されていてもよいアミノ、またはヒドロキシから選ばれる基で置換されていてもよい基であり、【００５５】
「置換されていてもよいＣ３〜４シクロアルキル基」の例としては、シクロプロピル、シクロブチル等が挙げられ、任意のＣ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルでモノもしくはジ置換されていてもよいアミノ、またはヒドロキシから選ばれる基で置換されていてもよい基であり；
「置換されていてもよいＣ３〜４シクロアルケニル基」の例としては、例えば、１-シクロプロペン-１-イル、１-シクロブテン-１-イル等のＣ３〜４シクロアルケニル基が挙げられ、任意のＣ１〜６のアルコキシ、Ｃ１〜６アルキルでモノもしくはジ置換されていてもよいアミノ、またはヒドロキシから選ばれる基で置換されていてもよい基であり；
「置換されていてもよいＣ４シクロアルカンジエニル基」の例としては、例えば、１,３-シクロブタジエン-１-イル等のＣ４のシクロアルカンジエニル基が挙げられ、任意のＣ１〜６のアルコキシ、Ｃ１〜６アルキルでモノもしくはジ置換されていてもよいアミノ、またはヒドロキシから選ばれる基で置換されていてもよい基であり、【００５６】
［１−３−４ｃ］更に好ましくは、「脂肪族炭化水素基」とは、例えば、Ｃ１−４のアルキルとして、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ-ブチル、ｔｅｒｔ-ブチル；Ｃ２〜６アルケニル基として、ビニル、アリル、イソプロペニル、２-メチルアリル；Ｃ２〜６アルキニル基として、エチニル、１-プロピニル、２-プロピニル；Ｃ３〜４シクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル；Ｃ３〜４シクロアルケニル基としては、１-シクロプロペン-１-イル、１-シクロブテン-１-イル；Ｃ４シクロアルカンジエニル基としては、１,３-シクロブタジエン-１-イル等が挙げられ、任意のＣ１〜６のアルコキシ、Ｃ１〜６アルキルでモノもしくはジ置換されていてもよいアミノ、またはヒドロキシから選ばれる基で置換されていてもよい基であり、【００５７】
［１−３−４ｄ］「置換されていてもよい脂肪族炭化水素基」の具体例は、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ-ブチル、ｔｅｒｔ-ブチル、メトキシメチル、２-メトキシ-１-エチル、３-メトキシ-１-プロピル、ヒドロキシメチル、２-ヒドロキシ-１-エチル、３-ヒドロキシ-１-プロピル、アミノメチル、２-アミノ-１-エチル、３-アミノ-プロピル、（Ｎ-メチル-アミノ）メチル、２-（Ｎ-メチル-アミノ）-１-エチル、３-（Ｎ-メチル-アミノ）プロピル、（Ｎ,Ｎ-ジメチル-アミノ）メチル、２-（Ｎ,Ｎ-ジメチル-アミノ）-１-エチル、３-（Ｎ,Ｎ-ジメチル-アミノ）プロピル；ビニル、アリル、イソプロペニル、２-メチルアリル；エチニル、１-プロピニル、２-プロピニル、２-メトキシ-１-ビニル、；シクロプロピル、シクロブチル；１-シクロプロペン-１-イル、１-シクロブテン-１-イル、１,３-シクロブタジエン-１-イル等が挙げられ、【００５８】
［１−３−４ｅ］より好ましい「置換されていてもよい脂肪族炭化水素基」の具体例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ-ブチル、ｔｅｒｔ-ブチル、メトキシメチル、２-メトキシ-１-エチル、ヒドロキシメチル、２-ヒドロキシ-１-エチル、アミノメチル、２-アミノ-１-エチル、（Ｎ-メチル-アミノ）メチル、２-（Ｎ-メチル-アミノ）-１-エチル、（Ｎ,Ｎ-ジメチル-アミノ）メチル、２-（Ｎ,Ｎ-ジメチル-アミノ）-１-エチル、；ビニル、アリル；エチニル、２-メトキシ-１-ビニル、；シクロプロピル、シクロブチル等が挙げられ、
［１−３−４ｆ］特に好ましくは、Ｃ１〜２アルキル基として、メチル、エチルが挙げられる。【００５９】
［１−４］式（Ｉ）の化合物において、Ｂは単結合、カルボニル基、−Ｓ（Ｏ）ｘ−（とりわけｘは０〜２であり、好ましくは２であり）、もしくは置換（とりわけハロゲン化されていてもよいＣ１〜６アルキル基もしくはハロゲン化されていてもよいＣ１〜６アルコキシ基で置換）されていてもよいＣ１〜２アルキレン基であり、
［１−４−ａ］好ましくは、単結合、カルボニル基、−ＳＯ２−であり、
［１−４−ｂ］より好ましくは、単結合またはカルボニル基である。【００６０】
［１−５］式（Ｉ）の化合物において、Ｄが、
水素原子であるか、基-ＣＯ-Ｒ５（Ｒ５は水素原子もしくは置換基である）であるか、または、置換（このましくは後述するＲ１５により置換）されていてもよいＣ１〜６アルキル基である。【００６１】
［１−５−ａ］Ｒ５は、好ましくは、水素原子、ヒドロキシ基、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ１〜６アルコキシ基、Ｃ１〜６アルコキシカルボニルアルキル基、あるいは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロゲン原子で置換されていてもよいフェノキシ基、同ベンジルオキシ基、または、置換されていてもよいアミノ基、とりわけ基-ＮＲ６Ｒ７（ここでＲ６およびＲ７は、同一もしくは異なって、水素原子、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ４〜７シクロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、あるいはＲ６とＲ７とはそれらが結合している窒素原子と一緒になって５〜７員の複素環を形成するが当該複素環は更にＮ,Ｓ,Ｏから選ばれるヘテロ原子を１〜２個含有していてもよい）であるが、これらの置換基Ｒ５は更に、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ-Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ-Ｃ１〜６アルキル、カルボキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキル-Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、カルバモイルＣ１〜６アルコキシから選ばれる基で置換されていてもよい。【００６２】
［１−５−ｂ］より好ましくは、Ｄは、水素原子または、
１）カルボキシル基、Ｃ１〜６アルキルカルボニル基、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル基、Ｃ１〜６アルコキシカルボニルアルキルカルボニル基あるいは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロゲン原子で置換されていてもよいフェノキシカルボニル基もしくは同ベンジルオキシカルボニル基から選ばれる基であるか、【００６３】
２）モノ-もしくはジ-Ｃ１〜６アルキル置換されていてもよいカルバモイル基、Ｃ１〜６アルコキシカルバモイル基、Ｃ１〜６アルコキシカルボニルアルキルカルバモイル基、オキソ、ヒドロキシ、アミノおよびカルボキシルで置換されていてもよい環状アミノカルボニル基（とりわけピロリジン-１-イルカルボニル基、ピペリジン-１-イルカルボニル、ピペラジン-１-イルカルボニル、４-モルホリノカルボニル、チオモルホリノカルボニル、１,１-ジオキソ-４-チオモルホリノカルボニル）、或いは、Ｎ-フェニルカルバモイル基もしくは式-ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｐＳ（Ｏ）ｑＲ１０または-ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｔＮＲ１１Ｒ１２で示される基から選ばれる基（式中Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は独立に水素原子、Ｃ１〜６アルキル基、フェニル基、Ｃ１〜６アルキルフェニル基、ｐは０〜４の整数、ｑは０〜２の整数、ｔは１〜４の整数である）であるか、または、【００６４】
３）Ｒ１５で置換されていてもよいＣ１〜６アルキル基（好ましくはメチル、エチル）である（Ｒ１５はカルボキシル基、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル基、ヒドロキシ基、Ｃ１〜６アルコキシ基、Ｃ１〜６アルカノイルオキシ基、アミノ基、置換基ＲＸでモノ-もしくはジ-置換されたアミノ基（置換基ＲＸは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルカノイル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル-Ｃ１〜６アルキル及びカルボキシ-Ｃ１〜６アルキルから選ばれる基を表す）、オキソ、ヒドロキシ、アミノおよびカルボキシルで置換されていてもよい５〜６員の環状アミノ基（とりわけピロリジン-１-イル、ピペリジン-１-イル、ピペラジン-１-イル、４-モルホリノ、チオモルホリノ、１,１-ジオキソ-４-チオモルホリノ）あるいはＮ-ヒドロキシイミノ基（アルドキシム基）、ヒドロキシ-Ｃ１〜６アルコキシ基、Ｃ１〜６アルコキシ-Ｃ１〜６アルコキシ基、カルボキシ-Ｃ１〜６アルコキシ基、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル-Ｃ１〜６アルコキシ基、カルバモイル-Ｃ１〜６アルコキシ基；炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子もしくは窒素原子から選択されるヘテロ原子１〜４個を含むところの（ｉ）５〜６員の単環式芳香族複素環基、（ii）８〜１２員の縮環式芳香族複素環基から選ばれる何れかの芳香環基から選ばれるいずれかの置換基で１つ置換された、Ｃ０〜６アルコキシ基（とりわけＣ０〜２アルコキシ基であり、ここでＣ０のアルコキシ基とは、酸素原子に直接置換基が結合した場合を意味する）を表す）。【００６５】
［１−５−ｃ］更に好ましくは、Ｄは水素原子、
１）カルボキシル基、Ｃ１〜２アルキルカルボニル基、Ｃ１〜２アルコキシカルボニル基、Ｃ１〜２アルコキシカルボニルアルキルカルボニル基から選ばれる基であるか、あるいは、Ｃ１〜２アルキル、Ｃ１〜２アルコキシ、ハロゲン原子で置換されていてもよいフェノキシカルボニル基もしくは同ベンジルオキシカルボニル基から選ばれる基であるか【００６６】
２）モノ-もしくはジ-Ｃ１〜２アルキル置換されていてもよいカルバモイル基、Ｃ１〜２アルコキシカルバモイル基、Ｃ１〜２アルコキシカルボニルアルキルカルバモイル基、オキソ、ヒドロキシ、アミノおよびカルボキシルで置換されていてもよい環状アミノカルボニル基（とりわけピロリジン-１-イルカルボニル基、ピペリジン-１-イルカルボニル、ピペラジン-１-イルカルボニル、４-モルホリノカルボニル基、チオモルホリノカルボニル基、１,１-ジオキソ-４-チオモルホリノカルボニル基）または、【００６７】
３）Ｒ１５’で置換されていてもよいメチル基もしくはエチル基である（Ｒ １５’は、カルボキシル基、Ｃ１〜２アルコキシカルボニル基、ヒドロキシ基、Ｃ１〜２アルコキシ基、Ｃ１〜３アルカノイルオキシ基、アミノ基、置換基ＲＸ’でモノ-もしくはジ-置換されたアミノ基（置換基ＲＸ’は、Ｃ１〜２アルキル、Ｃ１〜２アルカノイル、Ｃ１〜２アルキルスルホニル、Ｃ１〜２アルコキシカルボニル、Ｃ１〜２アルコキシカルボニル-Ｃ１〜２アルキル及びカルボキシ-Ｃ１〜２アルキルから選ばれる基を表す）、オキソ、ヒドロキシ、アミノおよびカルボキシルで置換されていてもよいピロリジン-１-イル基、同ピペリジン-１-イル基、同ピペラジン-１-イル基、同４-モルホリノ基、同チオモルホリノ基もしくは同１,１-ジオキソ-４-チオモルホリノ基、ヒドロキシ-メトキシ基、２-ヒドロキシ-エトキシ基、２-メトキシ-エトキシ基、２-エトキシ-エトキシ基、カルボキシ-メトキシ基、２-カルボキシ-エトキシ基、メトキシカルボニル-メトキシ基、２-メトキシカルボニル-エトキシ基、エトキシカルボニル-メトキシ基、２-エトキシカルボニル-エメトキシ基、カルバモイル-メトキシ基、２-カルバモイル-エトキシ基；炭素原子以外に窒素原子を１〜２個を含むところの、５〜６員の単環式芳香族複素環基で１つ置換されたＣ０〜２アルコキシ基（Ｃ０のアルコキシ基とは、酸素原子に直接置換基が結合した場合を意味し、より具体的には、ピリジルオキシ基、ピリジルメトキシ基、ピリジルエトキシ基、ピリミジルオキシ基、ピリミジルメトキシ基、ピミジルエトキシ基等が挙げられる）を表す）が好ましい。【００６８】
［１−５−ｄ］特に好ましくは、式（Ｉ）において、Ｄは、水素原子、Ｃ１〜２アルキルカルボニル基（アセチル基、プロピオニル基）、Ｃ１〜４アルキル基（とりわけ、メチル基、エチル基等）であることが、特に好ましい。【００６９】
［１−６］式（Ｉ）において、Ｙは、
メチレン基、カルボニル基、チオカルボニル基であり、
［１−６−ａ］好ましくは、メチレン基、またはカルボニル基である。【００７０】
［１−７］式（Ｉ）において、Ｚは、
メチレン基、カルボニル基、チオカルボニル基であり、
［１−７−ａ］好ましくは、カルボニル基である。【００７１】
［１−８］式（Ｉ）において、ｌ、ｍ、ｎ、ｏ、ｐは、
それぞれ独立に０、１、２から選択される整数であり、但しｌ、ｍは同時に０ではなく、
［１−８−ａ］好ましくは、ｌが１、ｍが０もしくは１、ｎは１であり、ｏが１、ｐが１である。【００７２】
［１−９］Ａ−Ｂ−が結合しているＮを含む環、Ｙを含む環、Ｔ−Ｑ−が結合しているＺを含む環、及びスピロ結合を形成し、Ｎを２個含む環の４つのそれぞれの環における置換基としては、オキソ基（＝Ｏ）、ヒドロキシイミノ基（＝Ｎ〜ＯＨ）,アルコキシイミノ基（＝Ｎ〜ＯＲｉ：Ｒｉは置換基（好ましくはハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシから選ばれる基）で置換されていても良いＣ１〜６アルキル基）である他、［１-５］のＤで示される基が例示されるが、好ましくはオキソ基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、ハロゲン原子、Ｃ１〜６のアルキル基、Ｃ２〜６のアルケニル基、Ｃ２〜６のアルキニル基が挙げられる。Ｃ１〜６のアルキル基、Ｃ２〜６のアルケニル基、Ｃ２〜６のアルキニル基については、これらが更に置換基ＲＩ（ＲＩは、Ｃ１〜６のアルコキシ、Ｃ１〜６のアルコキシカルボニル、カルボキシル、Ｃ１〜６アルキルでモノもしくはジ置換されていてもよいカルバモイル、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルでモノもしくはジ置換されていてもよいアミノ、Ｃ２〜６アルケノイルアミノ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、アミジノから選ばれる基を表す）で置換されていても良い。とりわけ好ましくは、オキソ基、Ｃ１〜６のアルコキシ基、もしくはカルボキシル基が挙げられる。【００７３】
好ましくは、
［１−９−ａ］Ａ−Ｂ−が結合しているＮを含む環の置換基としては、オキソ基、ヒドロキシル基、低級アルキル基、低級アルコキシアルキル基、もしくは無置換であることが好ましく、
［１−９−ｂ］Ｔ−Ｑ−が結合しているＺを含む環の置換基としては、オキソ基、ヒドロキシイミノ基、置換アルコキシイミノ基（＝Ｎ〜ＯＲｉ：Ｒｉは置換基（好ましくはハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシから選ばれる基）で置換されていても良いＣ１〜６アルキル基）、もしくは無置換であることが好ましく、
［１−９−ｃ］スピロ結合を形成し、Ｎを２個含む環の置換基としては、オキソ基、ヒドロキシイミノ基、置換アルコキシイミノ基（＝Ｎ〜ＯＲｉ：Ｒｉは置換基（好ましくはハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシから選ばれる基）で置換されていても良いＣ１〜６アルキル基）、もしくは無置換であることが好ましく、置換の位置としては、オキソ基をヒドロキシイミノ基、置換アルコキシイミノ基に変換したものも含まれる。
式（Ｉ）の化合物において、好ましい化合物は、上記［１-１］〜［１-９］の任意の組み合わせによって設定しうる。具体的な組み合わせをもった化合物の例としては、［１-１０］に例示される。【００７４】
［１−１０］式（Ｉ）において、
【化４】
2007136085.tif 000006
Ｑが、（１）Ｃ１〜１０アルキル基、（２）Ｃ２〜６アルケニル基、（３）Ｃ２〜６アルキニル基、（４）Ｃ３〜９シクロアルキル基、（５）Ｃ３〜６のシクロアルケニル基、（６）Ｃ４〜６シクロアルカジエニル基、（７）Ｃ６〜１４アリール基、（８）炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子もしくは窒素原子から選択されるヘテロ原子１〜４個を含むところの（ｉ）５〜６員の単環式芳香族複素環基、（ii）８〜１２員の縮環式芳香族複素環基、（iii）３〜８員の飽和もしくは不飽和非芳香族複素環基の何れかの複素環基であり、上記（１）〜（８）のそれそれの基は、置換されていないかまたは以下の（ａ）〜（ｇ）から選択されるクラスの置換基で任意に１〜５個置換されていてもよく、【００７５】
（ａ）Ｃ１〜６アルキル基もしくはＣ６〜１４アリール基でありこれらは更に置換基ＲＩ（ＲＩは、Ｃ１〜６のアルコキシ基、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル基、アミノ基、ヒドロキシ基、シアノ基もしくはアミジノ基を表す）で置換されていてもよく、【００７６】
（ｂ）炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子もしくは窒素原子から選択されるヘテロ原子１〜４個を含むところの（ｉ）５〜６員の単環式芳香族複素環基、（ii）８〜１２員の縮環式芳香族複素環基、（iii）３〜８員の飽和もしくは不飽和非芳香族複素環基の何れかの複素環基であり、これらの各々の複素環基は更に、置換基ＲII（ＲIIは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ１〜６アルカノイル基もしくはベンゾイル基を表す）で置換されていてもよく、【００７７】
（ｃ）置換基ＲIII（ＲIIIは、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ１〜６アルカノイル基、ベンゾイル基、ベンジル基、フェニル基、Ｃ１〜６アルキル・ハロゲン・トリフルオロメチルから選ばれる基で置換されていても良いピリジル基、もしくはハロゲン化されていてもよいＣ１〜６アルコキシカルボニル基、Ｃ１〜６アルキルイミドイル基、ホルムイミドイル基もしくはアミジノ基を表す）から選ばれる基で置換されていてもよいアミノ基であり、【００７８】
（ｄ）イミドイル基、アミジノ基、ヒドロキシ基もしくはチオール基であり、これらの各々の置換基は更に、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ１〜６アルカノイル基、ベンゾイル基もしくはハロゲン化されていてもよいＣ１〜６アルコキシカルボニル基から選ばれる基で置換されていてもよく、
（ｅ）ハロゲン原子、シアノ基もしくはニトロ基であり、【００７９】
（ｆ）カルボキシル基、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル基、Ｃ７〜１２アリールオキシカルボニル基もしくはＣ６〜１０アリール-Ｃ１〜４アルコキシカルボニル基であり、これらのアリール基は更に置換基ＲIV（ＲIVは、ヒドロキシ、上記（ｃ）の置換基ＲIIIから選ばれる基で１〜２個まで置換されていてもよいアミノ基、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜６アルキル基、もしくは１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルコシキ基を表す）で置換されていてもよく、【００８０】
（ｇ）−ＣＯ-ＲＶであり、ＲＶは、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、Ｃ６〜１０アリール基、Ｃ７〜１０アラルキル基もしくは複素環基を表し、当該複素環基は炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子もしくは窒素原子から選択されるヘテロ原子１〜４個を含むところの（ｉ）５〜６員の単環式芳香族複素環基、（ii）８〜１２員の縮環式芳香族複素環基、（iii）３〜８員の飽和もしくは不飽和非芳香族複素環基の何れかの複素環基であり、
より好ましくは、Ｑは、フェニル基、ベンジル基、フェネチル基、スチリル基、１-ナフチル基、２-ナフチル基、ベンゾフラン-２-イル基、ベンゾ［ｂ］チオフェン-２-イル基、インドール-２-イル基、キノリン-３-イル基、１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル基、ベンゾオキサゾール-２-イル基、ベンゾチアゾール-２-イル基、２Ｈ-ベンゾピラン-３-イル基、４-ビニルフェニル基、４-ベンゼンスルホニル-チオフェン-２-イル基、５-（２-ピリジル）チオフェン-２-イル基、キノリン-６-イル基、（チオフェン-２-イル）エテニル基であり、更にそれらの芳香環は、ハロゲン原子（とりわけ塩素原子および臭素原子）もしくはＣ１〜６アルキル基（とりわけメチル基）で１〜２個置換されていてもよく、
特に好ましくは、Ｑは、２−ナフチル基、ベンゾ［ｂ］チオフェン-２-イル基、インドール-２-イル基、（チオフェン-２-イル）エテニル基であり、更にそれらの芳香環は、ハロゲン原子（とりわけ塩素原子および臭素原子）もしくはＣ１〜６アルキル基（とりわけメチル基）で１〜２個置換されていてもよく、
特別に好ましくは、Ｑは、インドール-２-イル基であり、更にそれらの芳香環は、ハロゲン原子（とりわけ塩素原子および臭素原子）もしくはＣ１〜６アルキル基（とりわけメチル基）で１〜２個置換されていてもよく、【００８１】
Ｔが、−Ｓ（Ｏ）ｘ−（ｘは０、１、２から選択される整数であり、とりわけ２であり）、カルボニル基、置換（とりわけハロゲン化されていてもよいＣ１〜６アルキル基もしくはハロゲン化されていてもよいＣ１〜６アルコキシ基で置換）されていてもよいＣ１〜２のアルキレン基、または単結合であり、好ましくは、−ＳＯ２−もしくは−ＣＨ２−であり、より好ましくは、−ＳＯ２−であり、
Ａが、水素原子、または、
（１）炭素原子以外に１〜４個の窒素原子か、１〜３個の酸素原子もしくは硫黄原子を含みうる５から６員の飽和もしくは不飽和の複素単環基、例えば、下記式（Ａ）、（Ｂ）もしくは（Ｃ）で表される基であり、
【化５】
2007136085.tif 000007
ここで、Ｇ１、Ｇ３〜Ｇ７は各々独立にＣＨまたはＮであり、Ｇ２、Ｇ８、Ｇ９は各々独立にＣＨ、ＯまたはＮであり、いずれの環も上述の（ａ）〜（ｇ）により任意に１〜２個置換されていてもよく、
より好ましくは、具体的に、（Ａ）として、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−イル基、３，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル基等が挙げられ、（Ｂ）として、３−ピリダジニル基、４−ピリジル基等が挙げられ、（Ｃ）として、２−オキサゾリニル基、４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル基等が挙げられ、【００８２】
（２）Ｃ１〜１０アルキル基もしくはＣ６〜１４アリール基で１〜２個置換されていてもよいアミノ基、ホルムイミドイル−アミノ基、アセトイミドイルアミノ基、
（３）基：−Ｎ（Ｒａ”）−Ｃ（Ｒａ’）＝Ｎ−Ｒａまたは基：―Ｃ（Ｒａ’）＝Ｎ−Ｒａであり、
Ｒａ”は水素原子もしくＣ１〜６アルキル基であり、
Ｒａ’は水素原子、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ１〜６アルカノイル基、ベンゾイル基、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルカノイルもしくはベンゾイルから選ばれる基で１〜２個置換されていてもよいアミノ基、またはＣ１〜６アルコキシ基であり、；
Ｒａは水素原子、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ１〜６アルカノイル基、またはベンゾイル基であり、または、【００８３】
（４）置換されていてもよいＣ１〜６アルキル基、置換されていてもよいＣ２〜６アルケニル基もしくは置換されていてもよいＣ２〜６アルキニル基（これらの置換基として、任意の置換基ＲＩ（ＲＩは、Ｃ１〜６のアルコキシ、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、カルボキシル、Ｃ１〜６アルキルでモノもしくはジ置換されていてもよいカルバモイル、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルでモノもしくはジ置換されていてもよいアミノ、Ｃ２〜６アルケノイルアミノ、ニトロ、ヒドロキシ、フェニル、フェノキシ、ベンジル、オキソ、シアノまたはアミジノから選ばれる基を表す）であり）が挙げられ、【００８４】
例えば、Ｃ１〜６のアルキルとして、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ-ブチル、ｔｅｒｔ-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ-ペンチル、１-メチルブチル、２-メチルブチル、１,２-ジメチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１-メチルペンチル、２-メチルペンチル、３-メチルペンチル、１,１-ジメチルブチル、１,２-ジメチルブチル、２,２-ジメチルブチル、１,３-ジメチルブチル、２,３-ジメチルブチル、３,３-ジメチルブチル、１-エチルブチル、２-エチルブチル、１,１,２-トリメチルプロピル、１,２,２-トリメチルプロピル、１-エチル-１-メチルプロピル、１-エチル-２-メチルプロピル、ｎ-ヘキシル等；Ｃ２〜６アルケニル基として、ビニル、アリル、イソプロペニル、２-メチルアリル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル等；Ｃ２〜６アルキニル基として、エチニル、１-プロピニル、２-プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル等が挙げられ、任意のＣ１〜６のアルコキシ、Ｃ１〜６アルキルでモノもしくはジ置換されていてもよいアミノ、またはヒドロキシから選ばれる基で置換されていてもよい基であり、【００８５】
より好ましくは、例えば、Ｃ１〜４のアルキルとして、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ-ブチル、ｔｅｒｔ-ブチル；Ｃ２〜６アルケニル基として、ビニル、アリル、イソプロペニル、２-メチルアリル；Ｃ２〜６アルキニル基として、エチニル、１-プロピニル、２-プロピニル等が挙げられ、任意のＣ１〜６のアルコキシ、Ｃ１〜６アルキルでモノもしくはジ置換されていてもよいアミノ、またはヒドロキシから選ばれる基で置換されていてもよく、具体的には、メトキシメチル、２-メトキシ-１-エチル、３-メトキシ-１-プロピル、ヒドロキシメチル、２-ヒドロキシ-１-エチル、３-ヒドロキシ-１-プロピル、アミノメチル、２-アミノ-１-エチル、３-アミノ-プロピル、（Ｎ-メチル-アミノ）メチル、２-（Ｎ-メチル-アミノ）-１-エチル、３-（Ｎ-メチル-アミノ）プロピル、（Ｎ,Ｎ-ジメチル-アミノ）メチル、２-（Ｎ,Ｎ-ジメチル-アミノ）-１-エチル、３-（Ｎ,Ｎ-ジメチル-アミノ）プロピル、２-メトキシ-１-ビニル等が挙げられ、
特に好ましくは、Ｃ１〜２アルキル基として、メチル、エチルが挙げられ、【００８６】
Ｂが、単結合、カルボニル基、−Ｓ（Ｏ）ｘ−（とりわけｘは０〜２であり、好ましくは２であり）、もしくは置換（とりわけハロゲン化されていてもよいＣ１〜６アルキル基もしくはハロゲン化されていてもよいＣ１〜６アルコキシ基で置換）されていてもよいＣ１〜２アルキレン基であり、好ましくは、単結合、カルボニル基、−ＳＯ２−、
より好ましくは単結合またはカルボニル基であり、【００８７】
Ａ−Ｂとして、特に好ましい例として、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−イル基、３，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル基、３−ピリダジニル基、４−ピリジル基、２−オキサゾリニル基、４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル、アセチル基、プロピオニル基等が挙げられ、
Ｄが、水素原子であるか、基-ＣＯ-Ｒ５（Ｒ５は水素原子もしくは置換基である）であるか、または、置換（このましくは後述するＲ１５により置換）されていてもよいＣ１〜６アルキル基であり、【００８８】
より好ましくは、Ｄは、水素原子または、
１）カルボキシル基、Ｃ１〜６アルキルカルボニル基、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル基、Ｃ１〜６アルコキシカルボニルアルキルカルボニル基あるいは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロゲン原子で置換されていてもよいフェノキシカルボニル基もしくは同ベンジルオキシカルボニル基から選ばれる基であるか、
２）モノ-もしくはジ-Ｃ１〜６アルキル置換されていてもよいカルバモイル基、Ｃ１〜６アルコキシカルバモイル基、Ｃ１〜６アルコキシカルボニルアルキルカルバモイル基、オキソ、ヒドロキシ、アミノおよびカルボキシルで置換されていてもよい環状アミノカルボニル基（とりわけピロリジン-１-イルカルボニル基、ピペリジン-１-イルカルボニル、ピペラジン-１-イルカルボニル、４-モルホリノカルボニル、チオモルホリノカルボニル、１,１-ジオキソ-４-チオモルホリノカルボニル）、或いは、Ｎ-フェニルカルバモイル基もしくは式-ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｐＳ（Ｏ）ｑＲ１０または-ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｔＮＲ１１Ｒ１２で示される基から選ばれる基（式中Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は独立に水素原子、Ｃ１〜６アルキル基、フェニル基、Ｃ１〜６アルキルフェニル基、ｐは０〜４の整数、ｑは０〜２の整数、ｔは１〜４の整数である）であるか、または、【００８９】
３）Ｒ１５で置換されていてもよいＣ１〜６アルキル基（好ましくはメチル、エチル）である（Ｒ１５はカルボキシル基、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル基、ヒドロキシ基、Ｃ１〜６アルコキシ基、Ｃ１〜６アルカノイルオキシ基、アミノ基、置換基ＲＸでモノ-もしくはジ-置換されたアミノ基（置換基ＲＸは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルカノイル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル-Ｃ１〜６アルキル及びカルボキシ-Ｃ１〜６アルキルから選ばれる基を表す）、オキソ、ヒドロキシ、アミノおよびカルボキシルで置換されていてもよい５〜６員の環状アミノ基（とりわけピロリジン-１-イル、ピペリジン-１-イル、ピペラジン-１-イル、４-モルホリノ、チオモルホリノ、１,１-ジオキソ-４-チオモルホリノ）あるいはＮ-ヒドロキシイミノ基（アルドキシム基）、ヒドロキシ-Ｃ１〜６アルコキシ基、Ｃ１〜６アルコキシ-Ｃ１〜６アルコキシ基、カルボキシ-Ｃ１〜６アルコキシ基、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル-Ｃ１〜６アルコキシ基、カルバモイル-Ｃ１〜６アルコキシ基；炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子もしくは窒素原子から選択されるヘテロ原子１〜４個を含むところの（ｉ）５〜６員の単環式芳香族複素環基、（ii）８〜１２員の縮環式芳香族複素環基から選ばれる何れかの芳香環基から選ばれるいずれかの置換基で１つ置換された、Ｃ０〜６アルコキシ基（とりわけＣ０〜２アルコキシ基であり、ここでＣ０のアルコキシ基とは、酸素原子に直接置換基が結合した場合を意味する）を表し、【００９０】
更に好ましくは、Ｄは水素原子、
１）カルボキシル基、Ｃ１〜２アルキルカルボニル基、Ｃ１〜２アルコキシカルボニル基、Ｃ１〜２アルコキシカルボニルアルキルカルボニル基から選ばれる基であるか、あるいは、Ｃ１〜２アルキル、Ｃ１〜２アルコキシ、ハロゲン原子で置換されていてもよいフェノキシカルボニル基もしくは同ベンジルオキシカルボニル基から選ばれる基であるか
２）モノ-もしくはジ-Ｃ１〜２アルキル置換されていてもよいカルバモイル基、Ｃ１〜２アルコキシカルバモイル基、Ｃ１〜２アルコキシカルボニルアルキルカルバモイル基、オキソ、ヒドロキシ、アミノおよびカルボキシルで置換されていてもよい環状アミノカルボニル基（とりわけピロリジン-１-イルカルボニル基、ピペリジン-１-イルカルボニル、ピペラジン-１-イルカルボニル、４-モルホリノカルボニル基、チオモルホリノカルボニル基、１,１-ジオキソ-４-チオモルホリノカルボニル基）または、【００９１】
３）Ｒ１５’で置換されていてもよいメチル基もしくはエチル基である（Ｒ１５’は、カルボキシル基、Ｃ１〜２アルコキシカルボニル基、ヒドロキシ基、Ｃ１〜２アルコキシ基、Ｃ１〜３アルカノイルオキシ基、アミノ基、置換基ＲＸ’でモノ-もしくはジ-置換されたアミノ基（置換基ＲＸ’は、Ｃ１〜２アルキル、Ｃ１〜２アルカノイル、Ｃ１〜２アルキルスルホニル、Ｃ１〜２アルコキシカルボニル、Ｃ１〜２アルコキシカルボニル-Ｃ１〜２アルキル及びカルボキシ-Ｃ１〜２アルキルから選ばれる基を表す）、オキソ、ヒドロキシ、アミノおよびカルボキシルで置換されていてもよいピロリジン-１-イル基、同ピペリジン-１-イル基、同ピペラジン-１-イル基、同４-モルホリノ基、同チオモルホリノ基もしくは同１,１-ジオキソ-４-チオモルホリノ基、ヒドロキシ-メトキシ基、２-ヒドロキシ-エトキシ基、２-メトキシ-エトキシ基、２-エトキシ-エトキシ基、カルボキシ-メトキシ基、２-カルボキシ-エトキシ基、メトキシカルボニル-メトキシ基、２-メトキシカルボニル-エトキシ基、エトキシカルボニル-メトキシ基、２-エトキシカルボニル-エメトキシ基、カルバモイル-メトキシ基、２-カルバモイル-エトキシ基；炭素原子以外に窒素原子を１〜２個を含むところの、５〜６員の単環式芳香族複素環基で１つ置換されたＣ０〜２アルコキシ基（Ｃ０のアルコキシ基とは、酸素原子に直接置換基が結合した場合を意味し、より具体的には、ピリジルオキシ基、ピリジルメトキシ基、ピリジルエトキシ基、ピリミジルオキシ基、ピリミジルメトキシ基、ピミジルエトキシ基等が挙げられる）を表す）が好ましく、
特に好ましくは、Ｄは、水素原子、Ｃ１〜２アルキルカルボニル基（アセチル基、プロピオニル基）、Ｃ１〜４アルキル基（とりわけ、メチル基、エチル基等）であり、【００９２】
Ｙが、メチレン基、カルボニル基、チオカルボニル基であり、好ましくは、メチレン基またはカルボニル基であり、
Ｚが、メチレン基、カルボニル基、チオカルボニル基であり、好ましくは、カルボニル基であり、
ｌ、ｍ、ｎ、ｏ、ｐが、それぞれ独立に０、１、２から選択される整数であり、但しｌ、ｍは同時に０ではなく、好ましくは、ｌが１、ｍが０もしくは１、ｎは１であり、ｏが１、ｐが１である。【００９３】
[１−１１]
また、好ましい化合物の例として、
（±）−３’，５’，８’，１１’−テトラアザ−１１’−（６−クロロナフタレン−２−イルスルホニル）−３’−メチル−１−（２−オキサゾリニル）スピロ［ピペリジン−４，６’−トリシクロ［６．４．０．０１，５］ドデカン］−４’，９’−ジオン（実施例１）；
（±）−３’，５’，８’，１１’−テトラアザ−１１’−（６−クロロナフタレン−２−イルスルホニル）−１−（２−オキサゾリニル）スピロ［ピペリジン−４，６’−トリシクロ［６．４．０．０１，５］ドデカン］−４’，９’−ジオン（実施例２）；
（±）−３’，５’，８’，１１’−テトラアザ−１１’−（６−クロロナフタレン−２−イルスルホニル）−１−（３−ピリダジニル）スピロ［ピペリジン−４，６’−トリシクロ［６．４．０．０１，５］ドデカン］−４’，９’−ジオン（実施例３）；
（±）−３’−アセチル−３’，５’，８’，１１’−テトラアザ−１１’−（６−クロロナフタレン−２−イルスルホニル）−１−（２−オキサゾリニル）スピロ［ピペリジン−４，６’−トリシクロ［６．４．０．０１，５］ドデカン］−９’−オン（実施例４）；
（±）−３’，５’，８’，１１’−テトラアザ−１１’−（６−クロロナフタレン−２−イルスルホニル）−３’−メチル−１−（４−ピリジル）スピロ［ピペリジン−４，６’−トリシクロ［６．４．０．０１，５］ドデカン］−９’−オン（実施例５）；【００９４】
（−）−３’，５’，８’，１１’−テトラアザ−１１’−（６−クロロナフタレン−２−イルスルホニル）−１−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−イル）−３’−メチルスピロ［ピペリジン−４，６’−トリシクロ［６．４．０．０１，５］ドデカン］−４’，９’−ジオン（実施例６）；
（−）−３’，５’，８’，１１’−テトラアザ−１１’−（６−クロロナフタレン−２−イルスルホニル）−１−（４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−３’−メチルスピロ［ピペリジン−４，６’−トリシクロ［６．４．０．０１，５］ドデカン］−４’，９’−ジオン（実施例７）；
（−）−３’，５’，８’，１１’−テトラアザ−１１’−（６−クロロナフタレン−２−イルスルホニル）−１−（３，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル）−３’−メチルスピロ［ピペリジン−４，６’−トリシクロ［６．４．０．０１，５］ドデカン］−４’，９’−ジオン（実施例８）；
（−）−１−アセチル−３’，５’，８’，１１’−テトラアザ−１１’−（６−クロロナフタレン−２−イルスルホニル）−３’−メチル−スピロ［ピペリジン−４，６’−トリシクロ［６．４．０．０１，５］ドデカン］−４’，９’−ジオン（実施例９）；
（−）−３’，５’，８’，１１’−テトラアザ−１１’−（６−クロロナフタレン−２−イルスルホニル）−３’−メチル−１−プロピオニルスピロ［ピペリジン−４，６’−トリシクロ［６．４．０．０１，５］ドデカン］−４’，９’−ジオン（実施例１０）；【００９５】
（−）−３’，５’，８’，１１’−テトラアザ−１１’−（６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルスルホニル）−３’−メチル−１−（２−オキサゾリニル）スピロ［ピペリジン−４，６’−トリシクロ［６．４．０．０１，５］ドデカン］−４’，９’−ジオン（実施例１１）；
（−）−３’，５’，８’，１１’−テトラアザ−１１’−（６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルスルホニル）−１−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−イル）−３’−メチルスピロ［ピペリジン−４，６’−トリシクロ［６．４．０．０１，５］ドデカン］−４’，９’−ジオン（実施例１２）；
（−）−３’，５’，８’，１１’−テトラアザ−１１’−（６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルスルホニル）−１−（４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−３’−メチルスピロ［ピペリジン−４，６’−トリシクロ［６．４．０．０１，５］ドデカン］−４’，９’−ジオン（実施例１３）；
（−）−３’，５’，８’，１１’−テトラアザ−１１’−（６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルスルホニル）−１−（３，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル）−３’−メチルスピロ［ピペリジン−４，６’−トリシクロ［６．４．０．０１，５］ドデカン］−４’，９’−ジオン（実施例１４）；
（−）−１−アセチル−３’，５’，８’，１１’−テトラアザ−１１’−（６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルスルホニル）−３’−メチル−スピロ［ピペリジン−４，６’−トリシクロ［６．４．０．０１，５］ドデカン］−４’，９’−ジオン（実施例１５）；【００９６】
（−）−３’，５’，８’，１１’−テトラアザ−１１’−（６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルスルホニル）−３’−メチル−１−プロピオニルスピロ［ピペリジン−４，６’−トリシクロ［６．４．０．０１，５］ドデカン］−４’，９’−ジオン（実施例１６）；
（−）−３’，５’，８’，１１’−テトラアザ−１１’−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イルスルホニル）−３’−メチル−１−（２−オキサゾリニル）スピロ［ピペリジン−４，６’−トリシクロ［６．４．０．０１，５］ドデカン］−４’，９’−ジオン（実施例１７）；
（−）−３’，５’，８’，１１’−テトラアザ−１１’−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イルスルホニル）−１−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−イル）−３’−メチルスピロ［ピペリジン−４，６’−トリシクロ［６．４．０．０１，５］ドデカン］−４’，９’−ジオン（実施例１８）；
（−）−３’，５’，８’，１１’−テトラアザ−１１’−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イルスルホニル）−１−（４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−３’−メチルスピロ［ピペリジン−４，６’−トリシクロ［６．４．０．０１，５］ドデカン］−４’，９’−ジオン（実施例１９）；
（−）−３’，５’，８’，１１’−テトラアザ−１１’−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イルスルホニル）−１−（３，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル）−３’−メチルスピロ［ピペリジン−４，６’−トリシクロ［６．４．０．０１，５］ドデカン］−４’，９’−ジオン（実施例２０）；【００９７】
（−）−１−アセチル−３’，５’，８’，１１’−テトラアザ−１１’−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イルスルホニル）−３’−メチルスピロ［ピペリジン−４，６’−トリシクロ［６．４．０．０１，５］ドデカン］−４’，９’−ジオン（実施例２１）；
（−）−３’，５’，８’，１１’−テトラアザ−１１’−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イルスルホニル）−３’−メチル−１−プロピオニルスピロ［ピペリジン−４，６’−トリシクロ［６．４．０．０１，５］ドデカン］−４’，９’−ジオン（実施例２２）；
（−）−３’，５’，８’，１１’−テトラアザ−１１’−[（Ｅ）−２−（５−クロロチオフェン−２−イル）エテンスルホニル]−３’−メチル−１−（２−オキサゾリニル）スピロ［ピペリジン−４，６’−トリシクロ［６．４．０．０１，５］ドデカン］−４’，９’−ジオン（実施例２３）；
（−）−３’，５’，８’，１１’−テトラアザ−１１’−[（Ｅ）−２−（５−クロロチオフェン−２−イル）エテンスルホニル]−１−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−イル）−３’−メチルスピロ［ピペリジン−４，６’−トリシクロ［６．４．０．０１，５］ドデカン］−４’，９’−ジオン（実施例２４）；
（−）−３’，５’，８’，１１’−テトラアザ−１１’−[（Ｅ）−２−（５−クロロチオフェン−２−イル）エテンスルホニル]−１−（４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−３’−メチルスピロ［ピペリジン−４，６’−トリシクロ［６．４．０．０１，５］ドデカン］−４’，９’−ジオン（実施例２５）；【００９８】
（−）−３’，５’，８’，１１’−テトラアザ−１１’−[（Ｅ）−２−（５−クロロチオフェン−２−イル）エテンスルホニル]−１−（３，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル）−３’−メチルスピロ［ピペリジン−４，６’−トリシクロ［６．４．０．０１，５］ドデカン］−４’，９’−ジオン（実施例２６）；
（−）−１−アセチル−３’，５’，８’，１１’−テトラアザ−１１’−[（Ｅ）−２−（５−クロロチオフェン−２−イル）エテンスルホニル]−３’−メチルスピロ［ピペリジン−４，６’−トリシクロ［６．４．０．０１，５］ドデカン］−４’，９’−ジオン（実施例２７）；
（−）−３’，５’，８’，１１’−テトラアザ−１１’−[（Ｅ）−２−（５−クロロチオフェン−２−イル）エテンスルホニル]−３’−メチル−１−プロピオニルスピロ［ピペリジン−４，６’−トリシクロ［６．４．０．０１，５］ドデカン］−４’，９’−ジオン（実施例２８）；
（−）−３’，５’，８’，１１’−テトラアザ−１１’−（６−クロロナフタレン−２−イルスルホニル）−３’−メチル−１−（２−オキサゾリニル）スピロ［ピペリジン−４，６’−トリシクロ［６．４．０．０１，５］ドデカン］−４’，９’−ジオン（実施例２９）；
（＋）−３’，５’，８’，１１’−テトラアザ−１１’−（６−クロロナフタレン−２−イルスルホニル）−３’−メチル−１−（２−オキサゾリニル）スピロ［ピペリジン−４，６’−トリシクロ［６．４．０．０１，５］ドデカン］−４’，９’−ジオン（実施例３０）；
（＋）−１−アセチル−３’，５’，８’，１１’−テトラアザ−１１’−（６−クロロナフタレン−２−イルスルホニル）−３’−メチル−スピロ［ピペリジン−４，６’−トリシクロ［６．４．０．０１，５］ドデカン］−４’，９’−ジオン（実施例３１）
或いはこれらの（＋）もしくは（−）光学異性体、およびそれらの製薬学的に許容される塩（例えば、塩酸塩、メタンスルホン酸塩等）が挙げられる。【００９９】
［１−１２］式（Ｉ）の化合物において、より好ましい化合物例として式（Ｉｍ）の化合物が挙げられる。
【化６】
2007136085.tif 000008
式（Ｉｍ）において、Ｑ、Ｔ、Ａ、Ｂ、Ｙ、Ｄの定義は、態様［１−１］〜［１−９］の定義と同じであり、任意の組み合わせによって設定しうる。これらの具体的な組み合わせは、［１−１０］の例示と同じであり、好ましい化合物は［１−１１］に例示されている。【０１００】
［２］本発明の第２の態様は、式（Ｉ）或いは式（Ｉｍ）で示される化合物もしくは前記態様［１−１］〜［１−１２］に記載の化合物、またはそれらの製薬学的に許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする医薬組成物である。
［２-ａ］より詳細には、当該医薬組成物が、
１）抗凝固薬、血栓または塞栓によって引き起こされる疾病の予防及び／または治療剤、
２）抗凝固薬の有効な疾患の予防及び／または治療剤、ＦＸａ阻害が有効な疾病の予防及び／または治療剤、
３）心房細動・人工弁あるいは心臓弁膜症に伴う塞栓（好ましくはこれらの疾患に伴う脳塞栓症発症）の予防剤、一過性脳虚血発作予防及び／または治療剤（とくに再発予防剤）、
４）ＤＩＣの予防及び／または治療剤、インフルエンザウイルス感染症の予防及び／または治療剤或いは深部静脈血栓症の予防及び／または治療剤のいずれかである。
［２-ｂ］また、上記医薬組成物の有効量を上記疾患の患者に投与する予防及び／または治療方法である。
［２-ｃ］また、上記疾患の予防及び／または治療のための医薬品を製造するための、式（Ｉ）或いは式（Ｉｍ）で表される化合物もしくは前記態様［１−１］〜［１−１２］に記載の化合物、または製薬学的に許容されるそれらの塩の使用である。
本発明の医薬組成物は、少なくとも１つの式（Ｉ）或いは式（Ｉｍ）（式の定義は前記に同じ）で示される化合物又はその塩を有効成分として含有していればよく、薬学的に許容される担体を含有していることができる。式（Ｉ）或いは式（Ｉｍ）の化合物の好ましい例は、前記態様［１−１］〜［１−１２］の記載と同じである。【０１０１】
［３］本発明の第３の態様は、式（Ｉ）或いは式（Ｉｍ）で示される化合物もしくは前記態様［１−１］〜［１−１２］に記載の化合物、またはそれらの製薬学的に許容される塩を含有することを特徴とするＦＸａ阻害剤である。
［３-ａ］より詳しくは、式（Ｉ）或いは式（Ｉｍ）で示される化合物もしくは前記態様［１−１］〜［１−１２］に記載の化合物、またはそれらの製薬学的に許容される塩を有効成分として含有することを特徴とした、特異的なＦＸａ阻害剤である。また、経口投与可能なＦＸａ阻害剤であり、さらに経口投与可能な特異的なＦＸａ阻害剤である。
［３-ｂ］式（Ｉ）或いは式（Ｉｍ）で示される化合物もしくは前記態様［１−１］〜［１−１２］に記載の化合物、またはそれらの製薬学的に許容される塩を用いることを特徴とする試薬である。当該試薬には、ＦＸａ阻害作用を利用した、哺乳動物の血液凝固能の異常を診断するための試薬、生理学的実験において定量的なＦＸａ阻害作用を利用した試薬等が例示される。
［３-ｃ］また、上記ＦＸａ阻害剤の有効量を患者に投与する予防及び／または治療方法である。
［３-ｄ］また、上記ＦＸａ阻害剤を製造するための、式（Ｉ）或いは式（Ｉｍ）で表される化合物もしくは前記態様［１−１］〜［１−１２］に記載の化合物、または製薬学的に許容されるそれらの塩の使用である。【０１０２】
［４］本発明の態様４は、式（Ｘ）で表されるの化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物である。
【化７】
2007136085.tif 000009
（式中、Ｐ１およびＰ２は、各々独立に水素原子またはイミノ基（-ＮＨ-）の保護基を表し、Ｄ、Ｙ、Ｚ、ｌ、ｍ、ｎ、ｏ、ｐの定義は、前記式（Ｉ）と同一である。）【０１０３】
［５］本発明の態様は、式（ＸＩ）で表されるの化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物である。
【化８】
2007136085.tif 000010
（式中、Ｐ２は、水素原子またはイミノ基（-ＮＨ-）の保護基を表し、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｙ、Ｚ、ｌ、ｍ、ｎ、ｏ、ｐの定義は、前記式（Ｉ）と同一である。）【０１０４】
［６］本発明の態様６は、式（ＸII）で表されるの化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物である。
【化９】
2007136085.tif 000011
（式中、Ｐ１は、水素原子またはイミノ基（-ＮＨ-）の保護基を表し、Ｄ、Ｔ、Ｑ、Ｙ、Ｚ、ｌ、ｍ、ｎ、ｏ、ｐの定義は、前記式（Ｉ）と同一である。）【０１０５】
以上の全ての態様において、「化合物」の文言を用いるとき、「その製薬学的に許容される塩」についても言及するものとする。また、本発明化合物は不斉炭素を有する場合があり、本発明化合物には、幾何異性体、互変異性体、光学異性体などの各種の立体異性体の混合物や単離されたものが含まれる。かかる立体異性体の単離、精製は、優先晶出やカラムクロマトグラフィーを用いた光学分割あるいは不斉合成を通じて当業者が通常の技術により為し得ることができる。【０１０６】
本発明化合物（Ｉ）は、酸付加塩を形成する場合がある。また、置換基の種類によっては塩基との塩を形成する場合もある。かかる塩としては、製薬学的に許容しうる塩であれば特に限定されないが、具体的には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の鉱酸類、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマール酸、マレイン酸、乳酸、ギ酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、マンデル酸等の有機カルボン酸類、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ-トルエンスルホン酸、２-ヒドロキシエタンスルホン酸等の有機スルホン酸類、アスパラギン酸、グルタミン酸等の酸性アミノ酸類等との酸付加塩；ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム等のアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の塩基、メチルアミン、エチルアミン、エタノールアミン、ピリジン、リジン、アルギニン、オルニチン等の有機塩基との塩や、アンモニウム塩等が挙げられる。【０１０７】
また、本発明化合物の塩には、モノ塩、ジ塩もしくはトリ塩が含まれる。或いは本発明化合物は側鎖の置換基によっては、酸付加塩と塩基との塩との両方を同時に形成しうる。
更に本発明は、化合物（Ｉ）の水和物、製薬学的に許容可能な各種溶媒和物や結晶多形のもの等も含まれる。なお、当然ながら本発明は、後述実施例に記載された化合物に限定されるものではなく、式（Ｉ）で示されるスピロ結合を有する四環系化合物または製薬学的に許容される塩の全てを包含するものである。【０１０８】
なお、本発明化合物には生体内にて代謝され本化合物に変換される化合物、いわゆるプロドラッグも総て包含される。本発明化合物のプロドラッグ化の方法及び用いられる基としては、例えばテクノミック社「最新創薬化学」下巻、ｐ２７１−３１９（１９９９年）に掲載されている方法が、また廣川書店「医薬品の開発」第７巻、ｐ１６３−１９８（１９９０年）に記載されている基が挙げられる。
具体的にはＮＨ基についてのＮ―アルキル化合物、カルボニル基についてのアセタール化合物及びオキシム化合物などが挙げられるが、これらに限られるものではなく、また本発明化合物がプロドラッグとして機能する場合も本発明に含まれる。
また、これらの状況は式（Ｉｍ）等の化合物についても該当しうることは容易に理解される。【０１０９】
次に、本発明の治療、予防剤および医薬組成物について説明する。本発明の医薬組成物は、少なくとも１つの式（Ｉ）もしくは式（Ｉｍ）（各々の式の定義は前記に同じ）で示される化合物を有効成分として含有していればよく、薬学的に許容される担体を含有していることができる。式（Ｉ）の化合物の好ましい例は、前記と同じである。【０１１０】
＜本発明化合物のＦＸａ阻害作用について＞
本発明の化合物は強力なＦＸａ阻害活性を有している。すなわち、本発明の組成物は強力なＦＸａ阻害剤である。より詳しくは、経口投与可能なＦＸａ阻害剤であり、トリプシンやキモトリプシンや、同じ血液凝固系のセリンプロテアーゼであるトロンビンは全く阻害しない。このことは、前記のトロンビン阻害剤が有する出血傾向等の問題を克服している。さらに、本発明の化合物は経口投与による消化管からの吸収性に優れ、吸収に伴う活性減弱がなく、良好な吸収、分布、代謝、排泄等の特性を有する。そして経口投与剤としての利用価値も高い。【０１１１】
本発明の化合物を含有する組成物は、ＦＸａ阻害剤が有効な疾患の予防及び／または治療剤である。また、本発明の化合物を含有する組成物は、抗凝固薬であり、抗凝固薬の有効な疾患の予防及び／または治療剤である。即ち、これらの剤は、血栓または塞栓によって引き起こされる疾病の予防及び／または治療に有効であり、具体的な疾患名としては、脳血栓、脳梗塞、脳塞栓、一過性脳虚血発作（ＴＩＡ）、くも膜下出血後の脳血管れん縮等の虚血性脳血管障害における疾病、アルツハイマー病、脳血管性痴呆、無症候性脳血管障害、急性及び慢性心筋梗塞、心筋梗塞後後遺症、不安定狭心症、狭心症、冠動脈血栓溶解等の虚血性心疾患における疾病、人工血管の術後・人工弁置換後の血栓形成症、冠動脈バイパス術後における再閉塞及び再狭窄、ＰＴＣＡまたはＰＴＣＡ術後或いはステント留置後における再閉塞及び再狭窄、肺梗塞、肺血栓・肺塞栓、肺血管障害を伴う疾病（たとえば薬剤惹起性肺炎）、急性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、急性腎炎、急性進行性腎炎、慢性腎炎（たとえば糖尿病性腎症、慢性糸球体腎炎、ＩｇＡ腎症）、さらに急性動脈閉塞症、閉塞性血栓性血管炎（バージャー病）、閉塞性動脈硬化症、末梢動脈閉塞症、末梢静脈閉塞症、深部静脈血栓症、血栓性静脈炎、汎発性血管内凝固症候群（ＤＩＣ）、ショック又はＤＩＣの進行によって生じる各種臓器不全、血栓性微小血管症（ＴＭＡ）、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、血栓性血小板減少性紫斑病、溶血性尿毒症候群（ＨＵＳ）、体外循環時の血栓形成症等の各種血管障害における疾病、大手術時の血小板減少、動脈硬化、癌転移、移植時の拒絶反応、移植時の臓器保護又は機能改善が挙げられる。或いは、糖尿病に伴う血管内皮細胞障害の予防、移植もしくは活性化プロテインＣ（ＡＰＣ）レジスタンスに伴う凝固亢進状態、或いはまた、血管疾患、術後外傷、並びに肥満、妊娠、経口避妊薬の使用、持続性運動抑制、ヘパリン起因性血小板減少症、膠原病（たとえば抗リン脂質抗体症候群、多発動脈炎、全身性エリテマトーデス）、ベーチェット病、虚血再潅流障害、もしくは癌等に付随した過剰な血液凝固、また妊娠中毒症などが挙げられる。
またとりわけ、心房細動・人工弁あるいは心臓弁膜症に伴う塞栓、好ましくは脳塞栓症発症の予防に、一過性脳虚血発作とくに再発予防剤に、深部静脈血栓症にあるいはＤＩＣの予防・治療に使用される。【０１１２】
これらの疾患のうち、本発明の剤は、医薬として用いる場合、特に予防的投与が推奨され特に重要である。本剤は直接の血栓溶解剤ではないし、直接の血小板凝集抑制剤でもない。すなわち、血栓傾向の患者あるいは、血栓・塞栓症の危険因子（リスクファクター）を有する患者に対して、血栓・塞栓の予防的投与が好ましい。特に、心房細動・人工弁あるいは心臓弁膜症の患者はその病変部・移植部で血栓ができ易く、それが引き金となり脳梗塞を屡々誘発し、致死的な発作となることも少なくない。このような患者の誘発される血栓・塞栓、特に好ましくは脳塞栓症発症の予防に極めて有用な薬剤となりうる。【０１１３】
これらの治療は長期に渡り行われる。本発明の剤は、経口投与が可能であり、出血等の副作用が少なく、頻繁なモニタリングの必要もなく、長期間安心して使えるものである。
さらに換言すれば、本発明の剤は、心房細動・人工弁あるいは心臓弁膜症に伴う塞栓予防及び／または治療剤である。好ましくはこれらの疾患に伴う脳塞栓症発症の予防剤である。一過性脳虚血発作予防及び／または治療剤である。とくに再発予防剤である。そして、深部静脈血栓症或いはＤＩＣの予防及び／または治療剤である。
また、本発明化合物の中にはＤの置換基により薬物の吸収、分泌の経過を通じて容易に代謝を受けるものがある。そしてこれらの代謝物のうち本発明の化合物式（Ｉ）に含まれるものも存在し、強力なＦＸａ阻害活性を有し薬理学的／薬物動態学的にきわめて興味深い知見を与える。【０１１４】
本発明の化合物を有効成分として含有する組成物は、動物用薬としても有効であり、利用価値が高い。また、血液凝固の各種機能測定における、或いは実験室における試薬としても使用し得る。
更に、本発明化合物のＦＸａ阻害作用により、インフルエンザウイルスの増殖阻害活性に基づくインフルエンザウイルスの感染予防・治療剤、歯周病の予防・治療剤としても可能である。【０１１５】
［本発明化合物の製造方法］
以下に、本発明の式（Ｉ）誘導体の製造方法について説明する。
本発明の式（Ｉ）誘導体、その塩およびそれらの溶媒和物は、既知の一般的化学的な製造方法の組み合わせ、特に国際公開第０１／０２３９７号（ＷＯ０１／０２３９７）および国際公開第０２／０５３５６８号（ＷＯ０２／０５３５６８）記載の方法に準じて製造することが出来、以下に代表的な合成法を説明する。
以下の製造法の各々の式中におけるＡ、Ｂ、Ｄ、Ｔ、Ｑ、Ｙ、Ｚ、ｌ、ｍ、ｎ、ｒ、ｏ、ｐの定義は、特に断らない限り、式（Ｉ）の各々に記載された先の定義と同一である。また、各化合物の側鎖もしくは環中のアルキレン基については、式（Ｉ）に関して定義される置換基を有していても良い。【０１１６】
製造法中におけるＰ１およびＰ２の定義は、特に断らない限り、各々独立に水素原子またはイミノ基（-ＮＨ-）の保護基を表し、適当な保護基としては、通常のアシル型保護基、すなわちアセチル基のごときアルカノイル基、もしくはメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｔ-ブトキシカルボニル基のごときアルコキシカルボニル基、もしくはベンジルオキシカルボニル基、パラメトキシベンジルオキシカルボニル基、パラ（オルト）ニトロベンジルオキシカルボニル基のごときアリールメトキシカルボニル基、ベンジル基、トリフェニルメチル基のごときアリールメチル基もしくはベンゾイル基のごときアロイル基が適当である。これら保護基の脱保護の方法は、採用された保護基の化学的性質により異なり、例えば、アルカノイル基、アルコキシカルボニル基あるいはアロイル基のようなアシル型保護基では、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムのような水酸化アルカリ金属等の適当な塩基を使う事により加水分解し脱保護できる。【０１１７】
また、ｔ-ブトキシカルボニル基もしくはパラメトキシベンジルオキシカルボニル基のような置換メトキシカルボニル型保護基は、適当な酸、例えば酢酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸あるいはこれらの組み合わせにより除去できる。また、ベンジルオキシカルボニル基、パラメトキシベンジルオキシカルボニル基、パラ（オルト）ニトロベンジルオキシカルボニル基のごときアリールメトキシカルボニル基ならびにベンジル基のごときアリールメチル基はパラジウム炭素触媒を用いる加水素分解により除去できる。また、ベンジル基は、液体アンモニア中、金属ナトリウムを用いるバーチ還元によりベンジル基の除去を行い、或いはクロロギ酸エステルを用いるベンジル基の除去を行い、窒素-水素結合に変換できる。トリフェニルメチル基は、適当な酸、例えば酢酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸あるいはこれらの組み合わせにより除去できる。また、液体アンモニア中、金属ナトリウムを用いるバーチ還元により除去することが出来、パラジウム炭素触媒を用いる加水素分解により除去することもできる。【０１１８】
Ｐ１、Ｐ２中におけるイミノ基（-ＮＨ-）の保護基は、保護基の種類や脱保護の条件を選択する事により各々独立にあるいは同時に脱保護することが可能であり、また、必要に応じて前述した保護基等の再導入も可能である。
また、製造法中におけるＷの定義は、特に断らない限り、例えばハロゲン原子（例；フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、メタンスルホニルオキシ基、ｐ-トルエンスルホニルオキシ基、ニトロ基等の脱離基、あるいは水酸基、アルコキシ基等の交換可能な置換基を表す。【０１１９】
なお、本発明の式（Ｉ）誘導体を合成する際に、水酸基、アミノ基、カルボキシル基、チオール基等の反応性基がある場合には、各反応工程においてこれらの基を適宜保護し、適当な段階で当該保護基を除去することもできる。こうした保護基の導入・除去の方法は、保護される基あるいは保護基のタイプにより適宜行われるが、例えば［プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）第２版、１９９１年、ジョン・ウィリー・アンド・サンズ］の総説に記載の方法により行うことができる。また、必要となる出発原料は、市販されているか、あるいは市販品から有機化学的一般的合成法により容易に得ることが出来る。製造法中の反応条件については、特に断らない限り、以下の如きとする。反応温度は、−７８℃から溶媒が還流する温度の範囲であり、反応時間は、反応が十分進行する時間である。また、反応に関与しない溶媒とは、例えばトルエン、ベンゼンなどの芳香族炭化水素溶媒、水、メタノール、ＤＭＦ、ＤＭＳＯなどの極性溶媒、トリエチルアミン、ピリジンなどの塩基性溶媒、クロロホルム、塩化メチレン、１,２-ジクロロエタンに代表されるハロゲン系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル系溶媒、もしくはこれらの混合溶媒であるが、反応条件により適宜選択される。塩基とは、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基、あるいはトリエチルアミン、ピリジン、Ｎ,Ｎ-ジアルキルアニリン、リチウムジイソプロピルアミド等の有機塩基であり、酸とは、塩酸、硫酸等の鉱酸、メタンスルホン酸、ｐ-トルエンスルホン酸等の有機酸である。ただし、上記に記載したものに必ずしも限定されるわけではない。【０１２０】
以下に製造方法を説明するが、本発明はこの方法に何ら限定されるものではない。
（１）以下に本発明の式（Ｉ）誘導体の製造方法を示す。
尚、例えば式（Ｉ）で表される化合物と記載する場合は、式（Ｉ）で表される化合物またはその塩及びそれらの溶媒和物を含むものとする。【０１２１】
【化１０】
2007136085.tif 000012
【０１２２】
本発明化合物の汎用中間体である式（ＸIII）で表される化合物またはその塩およびそれらの溶媒和物は、既知の一般的化学的な製造方法の組み合わせ、特にＷＯ０１／０２３９７およびＷＯ０２／０５３５６８記載の方法に準じて製造することが出来る。
＜製造方法Ａ＞
（工程ａ）
市販品あるいは市販品より容易に誘導可能な式（II-１）および式（III-１）【０１２３】
【化１１】
2007136085.tif 000013
【０１２４】
（各式中におけるＰ１、Ｐ２、ｌ、ｍ、ｎ、ｏ、ｐの定義および各アルキレン鎖の置換については前記と同一である。）で表される化合物またはその塩を用い、文献公知の方法、例えば［ジャーナル  オブ  メディシナル  ケミストリー（Journal of Medicinal Chemistry）第１９巻、４３６頁、１９７６年］、［ジャーナル  オブ  アメリカン  ケミカル  ソサエティ（Journal of American Chemical Society）第１０７巻、７７７６頁、１９８５年］、または［ジャーナル  オブ  オーガニック  ケミストリー（Journal of Organic Chemistry）第６３巻、１７３２頁、１９９８年］などに記載された方法に準じて、好ましくはトルエンを溶媒として、酸触媒存在下あるいは非存在下、好ましくはｐ-トルエンスルホン酸存在下に反応を行う。０℃から溶媒が還流する温度で、好ましくは還流温度で、反応が十分進行する時間、好ましくは２時間から６時間で反応を行い、得られた化合物は、必要に応じて還元反応もしくはチオカルボニル化反応を行った後、次いでＷＯ０２／０５３５６８記載の定法に従いフタルイミドを脱保護することにより、式（ＸIII）で表される化合物またはその塩を製造することができる。【０１２５】
【化１２】
2007136085.tif 000014
（式中におけるＰ１、Ｐ２、Ｚ、ｌ、ｍ、ｎ、ｏ、ｐの定義および各アルキレン鎖の置換については前記と同一である。）【０１２６】
（工程ｂ）
化合物（ＸIII）またはその塩を場合によっては、1級のアミノ基（ＮＨ２基）を、適切な保護基、好ましくはノジル基で保護した後にＤ-Ｗ（Ｄは、置換されていてもよいＣ１〜６アルキル基）でアルキル化し、保護基の種類に応じた方法で脱保護を行い、置換された２級のアミノ基に変換した後に次の反応に用いる。この場合の２級アミノ基への変換方法の１例としては、式（ＸIII）化合物をｏ−ニトロベンゼンスルホニルクロリドを用いてトリエチルアミン存在下に定法に従いｏ−ニトロベンゼンスルホニ化（以下Ｎｓ保護）した後に、ハロゲン化アルキルを用いて定法に従いアルキル化する。Ｎｓ保護の反応温度は好ましくは０℃から室温であり、反応時間は好ましくは１−３時間である。またアルキル化の反応温度は好ましくは０℃から室温であり、反応時間は好ましくは１−３時間である。次に定法に従い塩基性条件下、チオフェノールを用いて脱Ｎｓ保護することで式（ＸIII）の化合物の１級アミノ基をアルキル化した化合物とすることが出来る。脱Ｎｓ保護の反応温度は好ましくは０℃から室温であり、反応時間は好ましくは１−３時間である。【０１２７】
工程ａで得られた化合物（ＸIII）またはその塩を直接用いるか、あるいは上記の方法で１級アミノ基を２級のアミンに変換後、中性条件下あるいは塩基性条件下、ホスゲンあるいはその類縁化合物（例、トリホスゲン）、尿素、1,1-Carbonyl diimidazole(CDI)、炭酸エステル化合物（例、ジエチルカーボネート、ジフェニルカーネート、ジメチルカーボネート、２−オキソ-１，３−ジオキソラン、Ｓ，Ｓ−ジメチルジチオカーボネート）、二酸化炭素、一酸化炭素、ヘキサクロロアセトン、ヘプタフルオロブチル酸エチルエステル、ハロゲン化ギ酸エステル（例、クロロギ酸メチル、クロロギ酸エチル、クロロギ酸フェニル、クロロギ酸４−ニトロフェニル）等と分子内縮合環化反応を行い、環状ウレア化合物式（Ｘ、ただしＹ：カルボニル）化合物を製造することが出来る。必要に応じて亜鉛、タングステン等の金属触媒を添加する必要がある。また、反応温度は０℃から溶媒還流までであり、必要に応じて封かん中加圧を必要とする場合もある。反応時間は３０分から数時間である。好ましくは塩基性条件下、とりわけトリエチルアミン存在下、トリホスゲンで処理することにより式（Ｘ）で表される化合物（Ｙ＝カルボニル）を製造することが出来る。反応温度は好ましくは氷冷下であり、反応時間は好ましくは３０分である。【０１２８】
また、工程ａで得られた化合物（ＸIII）またはその塩を直接用いるか、あるいは上記の方法で２級のアミンに変換後、溶媒、好ましくはメタノールを用い、塩基性条件下、好ましくはナトリウムメトキシド存在下にパラホルムアルデヒドあるいは、ホルムアルデヒドで処理することにより、式（Ｘ）で表される化合物（Ｙ＝メチレン）またはその塩を製造することが出来る。【０１２９】
（工程ｃ）
式（Ｘ）で表される化合物またはその塩の保護基Ｐ１を、保護基の種類に応じた方法で脱保護を行い、次いで、市販品あるいは市販品より容易に誘導可能な式（VIII-1）あるいは式（VIII’-1）
【化１３】
2007136085.tif 000015
（各式中におけるＡ、Ｗの定義は前記と同一であり、Ｂ’はカルボニル基である）で表される化合物またはその塩とアミド形成反応を行うことで、式（ＸＩ）で表される化合物またはその塩を製造することができる。例えば、式（VIII-1）においてＷがハロゲン原子、水酸基あるいはアルコキシ基である場合には、通常のペプチドにおけるアミド形成反応を行う。例えばＷが水酸基である場合には、２,４,５-トリクロロフェノール、ペンタクロロフェノール、２-ニトロフェノールあるいは４-ニトロフェノール等のフェノール類、またはＮ-ヒドロキシスクシニイミド、Ｎ-ヒドロキシ-５-ノルボルネン-エンド-２,３-ジカルボキシイミドあるいはＮ-ヒドロキシピペリジン等のＮ-ヒドロキシ化合物をＮ,Ｎ-ジシクロヘキシルカルボジイミド等の縮合試薬の存在下に縮合させ、活性エステル体に変換した後に反応させることが可能である。また、イソブチルクロロホルメート等のハロゲン化アシル化合物と反応させることによって混合酸無水物を得た後に反応させることも可能である。また、Ｎ,Ｎ-ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジフェニルリン酸アジドあるいはシアノリン酸ジエチル等のペプチド縮合試薬を単独で用いて反応させることも可能である。【０１３０】
または、市販品あるいは市販品より容易に誘導可能な式（VIII-2）
【化１４】
2007136085.tif 000016
（式中におけるＡ、Ｗの定義は前記と同一であり、Ｂ”はスルホニル基である）で表される化合物またはその塩とスルホンアミド形成反応を行うことで、式（ＸＩ）で表される化合物またはその塩を製造することができる。【０１３１】
または、市販品あるいは市販品より容易に誘導可能な式（VIII-3）
【化１５】
2007136085.tif 000017
（各式中におけるＡ’はイソシアナートを末端に有するアルキル誘導体、Ｗの定義は前記と同一であり、Ｂ'''は単結合である）表される化合物またはその塩と結合形成反応を行うことで、式（ＸＩ）で表される化合物またはその塩を製造することができる。【０１３２】
または、市販品あるいは市販品より容易に誘導可能な式（VIII-4）
【化１６】
2007136085.tif 000018
（各式中におけるＡ”は任意の飽和および不飽和の環状化合物、Ｗの定義は前記と同一であり、Ｂ'''は単結合である）で表される化合物またはその塩とカップリング反応を行うことで、式（ＸＩ）で表される化合物またはその塩を製造することができる。【０１３３】
＜工程ｄ＞
式（ＸＩ）で表される化合物またはその塩の保護基Ｐ２を、保護基の種類に応じた方法で脱保護を行い、次いで、市販品あるいは市販品より容易に誘導可能な式（VII）で表される化合物またはその塩
【化１７】
2007136085.tif 000019
（式中におけるＷ，Ｑ，Ｔの定義は前記と同一である）
を用いて縮合反応を行うことにより、式（Ｉ）で表される化合物またはその塩を製造することができる。例えば、Ｔがスルホニル基、Ｗが塩素原子である場合には、トリエチルアミン存在下、塩化メチレン中反応を行う。【０１３４】
式（Ｉ）で表される化合物またはその塩は、式（Ｘ）で表される化合物またはその塩を、上記工程ｄにより式（ＸII）で表される化合物に導き、その後工程ｃによる保護及び脱保護を経て製造することも出来る。【０１３５】
＜製造法Ｂ＞
前記反応式中の式（ＸII）で表される化合物は、以下の方法によっても製造することが可能である。
（工程ａ）
市販品あるいは市販品より容易に誘導可能な式（II-１）および式（III-２）
【化１８】
2007136085.tif 000020
（各式中におけるＰ１、Ｔ、Ｑ、ｌ、ｍ、ｎ、ｏ、ｐの定義および各アルキレン鎖の置換については前記と同一である。）で表される化合物またはその塩を用い、前記＜製造法Ａ＞の工程ａと同様の方法で、式（ＸＶ）
【化１９】
2007136085.tif 000021
（式中におけるＰ１、Ｔ、Ｑ、Ｚ、ｌ、ｍ、ｎ、ｒ、ｏ、ｐの定義および各アルキレン鎖の置換については前記と同一である。）で表される化合物またはその塩を製造することができる。
（工程ｂ）
式（ＸＶ）で表される化合物を用い、前記＜製造法Ａ＞の工程ｂに記載の方法に従って、化合物（ＸII）で表される化合物を製造することができる。【０１３６】
＜製造法Ｃ＞
前記反応式中の式（ＸＩ）で表される化合物は、以下の方法によっても製造することが可能である。
（工程ａ）
市販品あるいは市販品より容易に誘導可能な式（II-２）および式（III-１）
【化２０】
2007136085.tif 000022
（各式中におけるＰ２、Ａ、Ｂ、ｌ、ｍ、ｎ、ｏ、ｐの定義および各アルキレン鎖の置換については前記と同一である。）で表される化合物またはその塩を用い、前記＜製造法Ａ＞の工程ａと同様の方法で、式（ＸIV）
【化２１】
2007136085.tif 000023
（式中におけるＰ２、Ａ、Ｂ、Ｚ、ｌ、ｍ、ｎ、ｒ、ｏ、ｐの定義および各アルキレン鎖の置換については前記と同一である。）で表される化合物またはその塩を製造することができる。
（工程ｂ）
式（ＸIV）で表される化合物を用い、前記＜製造法Ａ＞の工程ｂに記載の方法に従って、式（ＸＩ）で表される化合物を製造することができる。【０１３７】
＜製造法Ｄ＞
前記反応式中の式（Ｉ）で表される化合物は、以下の方法によっても製造することが可能である。
（工程ａ）
市販品あるいは市販品より容易に誘導可能な式（II-２）および式（III-２）
【化２２】
2007136085.tif 000024
（各式中におけるＡ、Ｂ、Ｔ、Ｑ、ｌ、ｍ、ｎ、ｏ、ｐの定義および各アルキレン鎖の置換については前記と同一である。）で表される化合物またはその塩を用い、前記＜製造法Ａ＞の工程ａと同様の方法で、式（ＸVI）
【化２３】
2007136085.tif 000025
（式中におけるＡ、Ｂ、Ｔ、Ｑ、Ｚ、ｌ、ｍ、ｎ、ｒ、ｏ、ｐの定義および各アルキレン鎖の置換については前記と同一である。）で表される化合物またはその塩を製造することができる。
（工程ｂ）
式（ＸVI）で表される化合物を用い、前記＜製造法Ａ＞の工程ｂに記載の方法に従って、化合物（Ｉ）で表される化合物を製造することができる。【０１３８】
本発明化合物の製造の各反応工程において、種々の官能を適宜保護し、適当な段階で当該保護基を除去することもできる。こうした保護基の導入・除去の方法は、保護される基あるいは保護基のタイプにより適宜行われるが、例えば［プロテクティブ  グループス  イン  オーガニック  シンセシス（ProtectiveGroups in Organic Synthesis）第２版、１９９１年、ジョン  ウィリー  アンド  サンズ］の総説に記載の方法により行うことができる。
また、本発明化合物には、幾何異性体、互変異性体あるいは光学異性体等の各種の立体異性体が存在しうる。これらの個々の異性体およびこれらの混合物のいずれも本発明の範囲に含まれる。かかる立体異性体の単離、精製は、通常の分離精製操作、例えば再結晶あるいは各種クロマトグラフィー等の操作により為し得る。また、不斉合成等を通じてこれらの異性体を個別に製造することもできる。
次に本発明の実験例、実施例について説明するが、本発明はこれらによって限定されるものではない。【０１３９】
［実験例］
本発明化合物の優れたＦＸａ阻害活性は、以下に示す試験により確認される。
１）酵素阻害作用の測定
ａ）ヒトＦＸａ阻害作用の測定
in vitroにおけるＦＸａ阻害活性はケトナーら（ジャーナルオブバイオロジカルケミストリー、２６５巻、１８２８９〜１８２９７頁、１９９０年）の方法に準じて測定される。すなわち、ヒトＦＸａ（エンザイムリサーチ社（Enzyme Research Laboratories,Inc.）製、０.０１９Ｕ／ｍｌ）をジメチルスルホオキシド（ＤＭＳＯ）にて種々の濃度に希釈した検体（本発明の化合物）および合成基質Ｓ-２２２２（Chromogenix ＡＢ、０.４ｍＭ）と混合しＴｒｉｓ-塩酸緩衝液（ｐＨ７.５）で３７℃にてインキュベートする。検体のＦＸａ阻害活性は４０５ｎｍの吸光度を測定することにより算出される。
なお、検体のＦＸａ阻害活性は通常ＩＣ５０値として表記される。
本発明化合物は、上記の方法によりＦＸａ阻害活性を測定すると、ＩＣ５０値で０.１ｎＭ〜０.５μＭ、好ましくは０.１ｎＭ〜５０ｎＭの強度を示す。具体例を表１に示した。【０１４０】
【表１】
2007136085.tif 000026
【０１４１】
２）抗凝固活性の測定（in vitro）内因系凝固時間の測定
活性化部分トロンボプラスチン時間（ＡＰＴＴ）を種々の濃度に希釈した検体（本発明化合物）存在下において測定する。すなわち、ＤＭＳＯにて種々の濃度に希釈した検体とヒト血漿およびＡＰＴＴ試薬を混合し、３７℃にて２分間インキュベートした後、塩化カルシウム（２５ｍＭ）を添加し凝固時間を測定する。なお、検体の抗凝固活性は検体非存在下における凝固時間を２倍に延長するのに必要な濃度で記載する。本試験において、本発明化合物は良好なＡＰＴＴ時間の延長作用を認める。本発明化合物の効果を表２に示す。【０１４２】
【表２】
2007136085.tif 000027
【０１４３】
３）抗凝固活性の特性（ex vivo）
ａ）ラットを用いたex vivoでの凝固時間測定試験（静脈内投与）
１２時間以上絶食した雄性ウイスターラット（2００ｇ〜３００ｇ、ＳＬＣ社）に対し、生理食塩水（または１０％ＤＭＳＯ溶液）にて溶解した薬剤（本発明化合物）３〜３０ｍｇ／ｋｇを大腿静脈より単回投与し、経時的に採血（３.８％クエン酸ナトリウム１／１０容）し、３０００ｒｐｍ１０分の遠心分離により血漿を分離する。この血漿を用いて以下の方法に従い外因系凝固時間（ＰＴ）の測定を行う。
上記血漿５０μｌを３７℃にて３分間インキュベートした後、トロンボプラスチン溶液１００μｌを添加することにより凝固反応を開始し、凝固時間を測定する。本試験により、本発明化合物は静脈内投与において酵素阻害に応じた良好なＰＴ時間の延長作用を認める。【０１４４】
ｂ）ラットを用いたex vivoでの凝固時間測定法（経口投与）
上記ａ）の試験で大腿静脈の単回投与の代わりに経口ゾンデを用いて強制経口投与し、経時的に３.８％クエン酸ナトリウム１／１０容にて一定容採血し、上記ａ）の試験と同様に外因系凝固時間および内因系凝固時間を測定する。
本試験の結果においても、本発明化合物は１０〜１００ｍｇ／ｋｇで経口投与においても凝固時間の延長作用が認められる。
なお、以上のラットのex vivoの試験において、安全性面での異常は観察されない。【０１４５】
４）Ｒｂ effluxによるｈＥＲＧ阻害試験
ｈＥＲＧ（human ether-a-go-go）発現ＨＥＫ細胞を９６穴プレートに播種し、約２４時間インキュベーションする。洗浄用緩衝液にて洗浄して培地を除去後、被験物質（本発明化合物）を含むＫ＋channel open緩衝液を添加して３７℃で３時間インキュベーションする。次に、被験物質を含むＲｂ＋Load 緩衝液に置換してさらに３７℃で３時間インキュベーションし、細胞内にＲｂ＋を取り込ませる。次に、被験物質を含む洗浄用緩衝液にて洗浄後、被験物質を含むＫ＋channel open緩衝液を添加して３７℃で５分間インキュベーションし、細胞内のＲｂ＋を細胞外に放出させる。別のプレートに上清を回収後、細胞を溶解させ、細胞溶解液を別のプレートに回収する。上清および細胞溶解液中に含まれるＲｂ＋の含量を測定し、ｈＥＲＧ阻害率を算出する。被験物質（２５ｍｇ／ｍＬ）での阻害率（％）を表３に示す。本試験の結果において、本発明化合物は５０μＭで５０％以下の阻害率であった。【０１４６】
【表３】
2007136085.tif 000028
【０１４７】
以上のように本発明の化合物は強力なＦＸａ活性阻害作用を示し、ラットに０.１〜１０ｍｇ／ｋｇの範囲で経口投与、もしくは０.０１〜１ｍｇ／ｋｇの範囲の静脈内投与することにより抗血栓作用を示す。【０１４８】
本発明の化合物は、好ましくは０.１ｎＭ〜５０ｎＭのＦＸａ阻害活性（ＩＣ５０値）を有し、経口吸収性に優れ、適当な作用持続性がある。一方、本発明の化合物はラットに１０ｍｇ／ｋｇの用量で経口投与、もしくは１ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内投与しても出血時間の著名な延長は認められない。したがって、本発明の化合物は公知の抗凝固薬であるヘパリンやワーファリンとは異なり出血傾向を示す恐れがなく抗凝固作用を発揮する。さらに、ｈＥＲＧ阻害作用のＩＣ５０値は、５０μＭより大きいことから、薬効用量に対するＱＴ延長作用の用量に関しては、好ましいものについては１００倍以上の乖離が見込まれ、安全性が高い。【０１４９】
本発明化合物は、また、先述の予防・治療対象の疾病に対して、単独で投与されるかあるいは他の薬理活性成分と併用されることもできる。かかる薬理活性成分とは、例えば公知の血液溶解剤（例えば、組織プラスミノーゲンアクチベーター（ｔＰＡ）ならびにそれらの誘導体（改変体あるいはいわゆる第二世代といわれるものも含む）、ウロキナーゼ、ストレプトキナーゼ）、あるいは公知の抗凝固薬（例えばワーファリン、ヘパリン、トロンボモジュリン等）、公知の血小板凝集抑制剤（例えばアスピリン、Ｐ２Ｙ１２アンタゴニスト、トロンボキサンアンタゴニスト、トロンボキサン合成阻害剤、ＧＰIIｂ／IIIａ阻害剤）、公知の高脂血症治療剤（例えばクロフィブラート系薬物、ＨＭＧ-ＣｏＡ阻害剤、ＥＰＡ-Ｅ）或いは公知の抗高血圧剤（例えばニフェジピンやジルチアゼム等）などが挙げられる。
ここで併用とは、本発明化合物と当該薬理活性成分とをともに含む合剤を投与する他、本発明化合物と当該薬理活性成分とがそれぞれ別個の製剤として一時期にもしくは時間をずらして投与される場合をも含み、患者の血中において同時に存在する限りにおいて投与の形態は問われない。【０１５０】
本発明化合物ならびにその製薬学的に許容される塩の一種又は２種以上を有効成分として含有する医薬組成物は、通常用いられる製剤用の担体や賦形剤、その他の添加剤を用いて、カプセル剤、丸剤、錠剤、顆粒剤、細粒剤、散剤の他、懸濁剤、乳剤、リモナーデ剤、エリキシル剤、シロップ剤等の内用液剤、注射剤、経鼻吸収剤、坐剤、軟膏、貼付剤等に調製され、人間その他の動物に対して経口的又は非経口的に投与される。
本発明化合物のヒトに対する臨床投与量は適用される患者の症状、体重、年齢や性別等を考慮して適宜決定されるが、通常成人１日当たり経口で０.１ｍｇ〜１０００ｍｇ、好ましくは１ｍｇ〜３００ｍｇ、非経口で０.０１〜３００ｍｇ、好ましくは０.１ｍｇ〜１００ｍｇであり、これを１回あるいは数回に分けて投与する。投与量は種々の条件で変動するので、上記投与量範囲より少ない量で十分な場合もある。【０１５１】
本発明による経口投与のための固体組成物としては、カプセル剤、丸剤、錠剤、散剤、顆粒剤等が用いられる。このような固体組成物においては、一つ又はそれ以上の活性物質が、少なくとも一つの不活性な担体と組み合わせてつくられる。より詳細には、賦形剤（例えば乳糖、白糖、マンニトール、ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロース、メタケイ酸）、結合剤（例えば結晶セルロース、糖類、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、マクロゴール）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク）、崩壊剤（例えばトウモロコシデンプン、カルボキシメチルセルロース、繊維素グリコール酸カルシウム）、安定化剤（例えばラクトース等の糖アルコールや糖）、可溶化ないしは溶解補助剤（例えばコレステロール、トリエタノールアミン、グルタミン酸、アスパラギン酸）、着色剤、香味剤、防腐剤、等張化剤、分散剤、酸化防止剤（例えばアスコルビン酸、ブチルヒドロキシアニソール）、緩衝剤、保存剤（例えばパラベン、ベンジルアルコール）を含みうる。
なお、錠剤、丸剤、顆粒剤等は、必要によりショ糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートなどの胃溶性あるいは腸溶性のフィルムコーティングを施してもよい。【０１５２】
非経口投与のための注射剤としては、無菌の水性又は非水性の溶解剤、懸濁剤、乳濁剤を包含する。水性の溶液剤、懸濁剤の担体としては、例えば注射用蒸留水、生理食塩水が含まれる。非水溶性の溶液剤、懸濁剤の担体としては、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油のような植物油、エチルアルコールのようなアルコール類、ポリソルベート８０（ＴＭ）等がある。【０１５３】
こうした組成物は、更に上述の等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、可溶化剤もしくは溶解補助剤等の添加剤を含みうる。これらは例えばメンブランフィルターによる濾過、殺菌剤の配合又は紫外線照射等によって無菌化される。【０１５４】
これらはまた無菌の固体組成物を製造し、用時溶解、乳濁または懸濁して用いる注射剤とすることもできる。本発明化合物の溶解性が低い場合には、可溶化処理を施してもよい。当該処理としては、医薬製剤に適用できる公知の方法、例えば界面活性剤（ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油類、ポリオキシエチレンソルビタン高級脂肪酸エステル類、ショ糖脂肪酸エステル類等）を添加する方法、薬物と可溶化剤例えば高分子（ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）等の水溶性高分子、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、メタアクリル酸メチル-メタアクリル酸共重合体（オイドラギットＬ,Ｓ（ＴＭ））；ローム・アンド・ハース社製）等の腸溶性高分子）との固体分散体を形成する方法が挙げられる。さらに必要により、α-、β-或いはγ-シクロデキストリン、ヒドロキシプロピルシクロデキストリン等を用いて包接化合物を形成させる方法も挙げられる。また、「薬学モノグラフＮｏ.１,生物化学利用能」永井恒司等、ソフトサイエンス社、７８-８２（１９８８）或いは「最近の製剤技術とその応用」、内海勇等、医薬ジャーナル１５７-１５９（１９８３）などを参考に、目的とする薬物に応じて、可溶化の手法を適宜変更することも可能である。これらのうち、好ましくは薬物と可溶化剤との固体分散体を形成させ溶解性を改善する方法が採用され得る（特開昭５６-４９３１４号、ＦＲ２４６０６６７号）。【０１５５】
［製剤例］
以下に、本発明の医薬組成物の例を挙げる。
（ａ）錠剤    （１ｍｇ）
実施例１の化合物                                １.０ｇ
乳糖                                          ９０.０ｇ
カルボキシメチルセルロースナトリウム            ７.０ｇ
コーンスターチペースト（５％Ｗ／Ｖペースト）    １.０ｇ
ステアリン酸マグネシウム                        １.０ｇ
上記の成分を秤量し、常法により打錠し、１００ｍｇの錠剤とした。【０１５６】
（ｂ）錠剤    （１０ｍｇ）
実施例４の化合物                     １０ｇ
乳糖                                 １５０ｇ
クロスカルメロースナトリウム          ６.０ｇ
コーンスターチ                      ２８.５ｇ
ポリビニルピロリドン                  ２.５ｇ
ステアリン酸マグネシウム              ３ｇ
上記の成分を秤量し、常法により打錠して２００ｍｇの錠剤としたのち、酢酸フタル酸セルロースで被覆し腸溶剤となした。【０１５７】
（ｃ）錠剤    （１００ｍｇ）
実施例１１の化合物                    １００ｇ
乳糖                                  １８０ｇ
クロスカルメロースナトリウム            １３ｇ
コーンスターチ（５％Ｗ／Ｖペースト）      ４ｇ
ステアリン酸マグネシウム                  ３ｇ
上記の成分を秤量し、常法により３００ｍｇの錠剤に打錠した。【０１５８】
（ｄ）カプセル剤    （５０ｍｇ）
実施例３１の化合物               １００ｇ
ラクトース                    ３９５.５ｇ
ステアリン酸マグネシウム          ４.５ｇ
上記成分をそれぞれ秤量したのち均一に混合し、混合粉体を局方Ｎｏ.１のハードカプセルに２５０ｍｇずつ封入した。【０１５９】
（ｅ）注射剤    （０.１ｍｇ／ｍｌ）
実施例１７の化合物                        ０.１％Ｗ／Ｖ
りん酸ナトリウム緩衝液                    ２.３％Ｗ／Ｖ
クエン酸                                  ０.４％
マクロゴール４００                        ３.５％
注射用蒸留水                      適量加えて１００％とする。
上記の成分を混合して溶液となし、１ｍｌずつ注射用アンプルに封入して注射剤を作成した。【０１６０】
（ｆ）注射剤                    （１.０ｍｇ／ｍｌ）
実施例２４の化合物                １.０％Ｗ／Ｖ
りん酸ナトリウム緩衝液            ３.６％Ｗ／Ｖ
１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液        １５％Ｗ／Ｖ
注射用蒸留水                      適量加えて１００％とする。
上記の成分を混合して溶液となし、１ｍｌずつ注射用アンプルに封入して注射剤を作成した。
【実施例】
【０１６１】
つぎに、本発明をさらに詳細に説明するために実施例をあげるが、本発明はこれに限定されるものではない。
核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）の測定には、ジェオルＪＮＭ−ＥＸ２７０（JEOLJNM−ＥＸ２７０）ＦＴ−ＮＭＲ（日本電子（株）製）またはジェオルＪＮＭ−ＬＡ３００（JEOLJNM−ＬＡ３００）ＦＴ−ＮＭＲ（データに＊を表示、日本電子（株）製）を用いた。
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）の測定には、島津ＬＣ−１０Ａ（（株）島津製作所製）をそれぞれ用いた。
ＬＣ−ＭＳは、Waters Fraction Lynx ＭＳシステム（Waters製）を用い、カラムにはWaters製、SunFireカラム（４.６ｍｍ×５ｃｍ、５μｍ）を、移動相にはアセトニトリル、０.５％酢酸水溶液を用いて、アセトニトリル：０.５％酢酸水溶液＝１：９（０分）〜１：１（６分）〜９：１（９分）〜９：１（１０分）のグラジエント条件を用いて分析した。【０１６２】
（実施例１）
（±）−３’，５’，８’，１１’−テトラアザ−１１’−（６−クロロナフタレン−２−イルスルホニル）−３’−メチル−１−（２−オキサゾリニル）スピロ［ピペリジン−４，６’−トリシクロ［６．４．０．０１，５］ドデカン］−４’，９’−ジオンの合成【０１６３】
＜工程１＞
（±）−テトラヒドロ−５−オキソ−１’−（フェニルメチル）−８ａ−（フタルイミド−１−イルメチル）−スピロ［イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２（３Ｈ），４’−ピペリジン］−７（１Ｈ）−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成【０１６４】
ＷＯ０２／０５３５６８に記載の定法に従い合成した、Ｎ−［３−（フタルイミド−1−イル）−２−オキソプロピル］−Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−グリシン  エチルエステル（０．２１ｇ）および４−アミノ−１−（フェニルメチル）−４−ピペリジンメタンアミン（０．１４ｇ）をトルエン（１５ｍｌ）に溶解し、酢酸（０．０４ｍｌ）を加えて室温下３０分撹拌した後、５０〜６０℃で３時間、７０〜８０℃で３時間加熱撹拌した。飽和重曹水溶液を加えて、塩化メチレンにて抽出し、塩化メチレン層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；塩化メチレン：メタノール＝９８：２〜９５：５）にて精製し、表題化合物（０．１８ｇ）が淡黄色アモルファスとして得られた。【０１６５】
＜工程２＞
（±）−８ａ−（アミノメチル）−テトラヒドロ−５−オキソ−１’−（フェニルメチル）−スピロ［イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２（３Ｈ），４’−ピペリジン］−７（１Ｈ）−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
＜工程１＞で得られた化合物（０．１５ｇ）をエタノール（３．０ｍｌ）に溶解し、ヒドラジン１水和物（６５μｌ）を加えて１時間加熱還流した。不溶物をろ去し、塩化メチレンで洗浄した。ろ液と洗液を減圧下濃縮し、表題化合物（０．１２ｇ）が無色アモルファスとして得られた。【０１６６】
＜工程３＞
（±）−テトラヒドロ−８ａ−［Ｎ−（２−ニトロベンゼンスルホニル）アミノメチル］−５−オキソ−１’−（フェニルメチル）スピロ［イミダゾ［１,２−ａ］ピラジン−２（３Ｈ）,４’−ピペリジン］−７（１Ｈ）−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
＜工程２＞で得られた化合物（５．３ｇ）を塩化メチレン（５０ｍｌ）に溶解し、氷冷下、トリエチルアミン（３．４ｍｌ）、ｏ−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（３．０ｇ）を加えて室温にて１時間撹拌した。ｏ−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（１．４ｇ）を追加して室温にて１時間撹拌後、更にｏ−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（１．４ｇ）を追加して室温にて１時間撹拌した。反応液に飽和重曹水溶液、塩化メチレンを加えて塩化メチレンにて抽出し、塩化メチレン層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；塩化メチレン：メタノール＝５０：１〜４０：１）にて精製し、表題化合物（３．２ｇ）が褐色アモルファスとして得られた。【０１６７】
＜工程４＞
（±）−テトラヒドロ−８ａ−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ニトロベンゼンスルホニル）アミノメチル］−５−オキソ−１’−（フェニルメチル）スピロ［イミダゾ［１,２−ａ］ピラジン−２（３Ｈ）,４’−ピペリジン］−７（１Ｈ）−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
＜工程３＞で得られた化合物（３．２ｇ）をＤＭＦ（５０ｍｌ）に溶解し、氷冷下、炭酸カリウム（１．４ｇ）、ヨウ化メチル（０．４２ｍｌ）を加えて室温にて３．５時間撹拌した。反応液に飽和食塩水を加えて酢酸エチルにて抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、表題化合物（３．０ｇ）が無色アモルファスとして得られた。【０１６８】
＜工程５＞
（±）−テトラヒドロ−８ａ−（Ｎ−メチルアミノメチル）−５−オキソ−１’−（フェニルメチル）スピロ［イミダゾ［１,２−ａ］ピラジン−２（３Ｈ）,４’−ピペリジン］−７（１Ｈ）−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
＜工程４＞で得られた化合物（３．０ｇ）をアセトニトリル（５０ｍｌ）に溶解し、氷冷下炭酸セシウム（３．１ｇ）、チオフェノール（０．４９ｍｌ）を加えて室温下２．５時間撹拌した。反応液に１規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレンにて抽出し、塩化メチレン層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；塩化メチレン：メタノール＝５０：１〜塩化メチレン：４規定アンモニア含有メタノール＝１０：１）にて精製することにより、表題化合物（０．７９ｇ）が褐色アモルファスとして得られた。【０１６９】
＜工程６＞
（±）−３’，５’，８’，１１’−テトラアザ−１１’−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−３’−メチル−１−（フェニルメチル）スピロ［ピペリジン−４，６’−トリシクロ［６．４．０．０１，５］ドデカン］−４’，９’−ジオンの合成
＜工程５＞で得られた化合物（０．７９ｇ）をＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶解し、氷冷下、トリエチルアミン（０．５ｍｌ）、トリホスゲン（０．５３ｇ）を加えて１０分撹拌した。反応液に飽和重曹水溶液を加え、塩化メチレンにて抽出し、塩化メチレン層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；塩化メチレン：メタノール＝９８：２〜９０：１０）にて精製することにより、表題化合物（０．５５ｇ）が黄色アモルファスとして得られた。【０１７０】
＜工程７＞
（±）−３’，５’，８’，１１’−テトラアザ−３’−メチル−１−（フェニルメチル）スピロ［ピペリジン−４，６’−トリシクロ［６．４．０．０１，５］ドデカン］−４’，９’−ジオンの合成
＜工程６＞で得られた化合物（０．５０ｇ）を酢酸エチル（５．０ｍｌ）に溶解し、氷冷下、４規定塩化水素−酢酸エチル（２．５ｍｌ）を加えて室温にて撹拌した。反応液に水を加え分液し、酢酸エチル層を１規定塩酸で抽出した。合した水層を１規定水酸化ナトリウムでｐＨ１１−１２とし、塩化メチレンにて抽出後塩化メチレン層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥減圧下溶媒を留去し、表題化合物（０．３６ｇ）が淡黄色アモルファスとして得られた。【０１７１】
＜工程８＞
（±）−３’，５’，８’，１１’−テトラアザ−１１’−（６−クロロナフタレン−２−イルスルホニル）−３’−メチル−１−（フェニルメチル）スピロ［ピペリジン−４，６’−トリシクロ［６．４．０．０１，５］ドデカン］−４’，９’−ジオンの合成
＜工程７＞で得られた化合物（９．０ｍｇ）を塩化メチレン（１．０ｍｌ）に溶解し、氷冷下トリエチルアミン（６．８μｌ）、６−クロロナフタレン−２−スルホニルクロリド（６．４ｍｇ）を加えた。室温に戻して終夜撹拌した。塩化メチレン及び飽和食塩水を加えて塩化メチレンにて抽出。得られた塩化メチレン層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；塩化メチレン：メタノール＝１９：１）にて精製することにより、表題化合物（１２ｍｇ）が無色オイルとして得られた。【０１７２】
＜工程９＞
（±）−３’，５’，８’，１１’−テトラアザ−１１’−（６−クロロナフタレン−２−イルスルホニル）−３’−メチルスピロ［ピペリジン−４，６’−トリシクロ［６．４．０．０１，５］ドデカン］−４’，９’−ジオンの合成
＜工程８＞で得られた化合物（４０ｍｇ）を１，２−ジクロロエタン（２ｍｌ）に溶解し、氷冷下、１,８−ビス（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）ナフタレン（１．４ｍｇ）、次いでクロロぎ酸１−クロロエチル（８．１μｌ）を加えた。室温にて３０分間撹拌し、減圧下反応液を濃縮した。残渣にメタノール（２ｍｌ）を加え、１時間加熱還流した。放冷後、減圧下反応液を濃縮し、残渣にジエチルエーテルを加えて固化、粉砕した後、上清をデカンテーションにより除去した。残渣に１規定水酸化ナトリウム水溶液を加えｐＨ１０に調整した。水層を塩化メチレンにて抽出し、塩化メチレン層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［Chromatorex ＮＨＴＭ（クロマトレックスＮＨＴＭ）］（溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：塩化メチレン＝１：１〜塩化メチレン〜塩化メチレン：メタノール＝１０：１）にて精製することにより、表題化合物（２７ｍｇ）が白色固体として得られた。【０１７３】
＜工程１０＞
（±）−３’，５’，８’，１１’−テトラアザ−１１’−（６−クロロナフタレン−２−イルスルホニル）−３’−メチル−１−（２−オキサゾリニル）スピロ［ピペリジン−４，６’−トリシクロ［６．４．０．０１，５］ドデカン］−４’，９’−ジオンの合成
＜工程９＞で得られた化合物（１７ｍｇ）をＴＨＦ（１ｍｌ）に溶解し、氷冷下、２−クロロエチル  イソシアナート（５．６μｌ）を加えた。室温にて１時間撹拌し、飽和重曹水を加え、水層を塩化メチレンにて抽出し、塩化メチレン層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣に水（２ｍｌ）を加え、１時間加熱還流した。放冷後、塩化メチレン、飽和重曹水を加え、水層を塩化メチレンにて抽出し、塩化メチレン層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー［ChromatorexＮＨＴＭ（クロマトレックスＮＨＴＭ）］（展開溶媒；塩化メチレン：メタノール＝１９：１）にて精製することにより、表題化合物（１３ｍｇ）が白色固体として得られた。【０１７４】
（実施例２）
（±）−３’，５’，８’，１１’−テトラアザ−１１’−（６−クロロナフタレン−２−イルスルホニル）−１−（２−オキサゾリニル）スピロ［ピペリジン−４，６’−トリシクロ［６．４．０．０１，５］ドデカン］−４’，９’−ジオンの合成【０１７５】
＜工程１＞
（±）−７−（６−クロロナフタレン−２−イルスルホニル）−テトラヒドロ−１’−（フェニルメチル）−８ａ−（フタルイミド−１−イルメチル）−スピロ［イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２（３Ｈ），４’−ピペリジン］−５（１Ｈ）−オンの合成
ＷＯ０２／０５３５６８に記載の定法に従い合成した、Ｎ−（６−クロロナフタレン−２−イルスルホニル）−Ｎ−［３−（フタルイミド−1−イル）−２−オキソプロピル］−グリシン  エチルエステル（５．００ｇ）および４−アミノ−１−（フェニルメチル）−４−ピペリジンメタンアミン（２．７０ｇ）を用い、実施例１＜工程１＞と同様の方法で、表題化合物（５．３０ｇ）が黄色アモルファスとして得られた。【０１７６】
＜工程２＞
（±）−８ａ−（アミノメチル）−７−（６−クロロナフタレン−２−イルスルホニル）−テトラヒドロ−１’−（フェニルメチル）スピロ［イミダゾ［１,２−ａ］ピラジン−２（３Ｈ）,４’−ピペリジン］−５（１Ｈ）−オンの合成
＜工程１＞で得られた化合物（０．３０ｇ）を用いて、実施例１＜工程２＞と同様の方法で、表題化合物（０．２２ｇ）が淡黄色アモルファスとして得られた。【０１７７】
＜工程３＞
（±）−３’，５’，８’，１１’−テトラアザ−１１’−（６−クロロナフタレン−２−イルスルホニル）−１−（フェニルメチル）スピロ［ピペリジン−４，６’−トリシクロ［６．４．０．０１，５］ドデカン］−４’，９’−ジオンの合成
＜工程２＞で得られた化合物（０．３ｇ）を用いて、実施例１＜工程６＞と同様の方法で、表題化合物（０．２６ｇ）が白色固体として得られた。【０１７８】
＜工程４＞
（±）−３’，５’，８’，１１’−テトラアザ−１１’−（６−クロロナフタレン−２−イルスルホニル）スピロ［ピペリジン−４，６’−トリシクロ［６．４．０．０１，５］ドデカン］−４’，９’−ジオンの合成
＜工程３＞で得られた化合物（３０ｍｇ）を用いて、実施例１＜工程９＞と同様の方法で、表題化合物（１９ｍｇ）が白色固体として得られた。【０１７９】
＜工程５＞
（±）−３’，５’，８’，１１’−テトラアザ−１１’−（６−クロロナフタレン−２−イルスルホニル）−１−（２−オキサゾリニル）スピロ［ピペリジン−４，６’−トリシクロ［６．４．０．０１，５］ドデカン］−４’，９’−ジオンの合成
＜工程４＞で得られた化合物（１５ｍｇ）を用いて、実施例１＜工程１０＞と同様の方法で、表題化合物（１６ｍｇ）が白色固体として得られた。【０１８０】
（実施例３）
（±）−３’，５’，８’，１１’−テトラアザ−１１’−（６−クロロナフタレン−２−イルスルホニル）−１−（３−ピリダジニル）スピロ［ピペリジン−４，６’−トリシクロ［６．４．０．０１，５］ドデカン］−４’，９’−ジオンの合成
実施例２＜工程４＞で得られた化合物（２０ｍｇ）をジオキサン（１．５ｍｌ）、エタノール（１．５ｍｌ）に懸濁し、トリエチルアミン（１７μｌ）、３−クロロピリダジン（１９ｍｇ）を加えて、封管中、１３０〜１４０℃にて２時間、１４０〜１５５℃にて５．５時間撹拌した。３−クロロピリダジン（９ｍｇ）を追加し、１４０〜１５５℃にて７．５時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー［ChromatorexＮＨＴＭ（クロマトレックスＮＨＴＭ）］（展開溶媒；塩化メチレン：メタノール＝１９：１）にて精製することにより、表題化合物（８ｍｇ）が白色固体として得られた。【０１８１】
（実施例４）
（±）−３’−アセチル−３’，５’，８’，１１’−テトラアザ−１１’−（６−クロロナフタレン−２−イルスルホニル）−１−（２−オキサゾリニル）スピロ［ピペリジン−４，６’−トリシクロ［６．４．０．０１，５］ドデカン］−９’−オンの合成【０１８２】
＜工程１＞
（±）−３’，５’，８’，１１’−テトラアザ−１１’−（６−クロロナフタレン−２−イルスルホニル）−１−（フェニルメチル）スピロ［ピペリジン−４，６’−トリシクロ［６．４．０．０１，５］ドデカン］−９’−オンの合成
実施例２＜工程２＞で得られた化合物（５０ｍｇ）をメタノール（１．０ｍｌ）に溶解し、パラホルムアルデヒド（２．７ｍｇ）、ナトリウムメトキシド（４．９ｍｇ）を加えて３日間室温にて撹拌した。反応液を濃縮後、水を加えて塩化メチレンにて抽出し、塩化メチレン層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、表題化合物（５４ｍｇ）が無色アモルファスとして得られた。【０１８３】
＜工程２＞
（±）−３’−アセチル−３’，５’，８’，１１’−テトラアザ−１１’−（６−クロロナフタレン−２−イルスルホニル）−１−（フェニルメチル）スピロ［ピペリジン−４，６’−トリシクロ［６．４．０．０１，５］ドデカン］−９’−オンの合成
＜工程１＞で得られた化合物（４０ｍｇ）をピリジン（１ｍｌ）に溶解し、室温にて、無水酢酸（１３μｌ）を加えて、１時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー（シリカゲル）（展開溶媒；塩化メチレン：メタノール＝２０：１）にて精製することにより、表題化合物（３６ｍｇ）が無色アモルファスとして得られた。【０１８４】
＜工程３＞
（±）−３’−アセチル−３’，５’，８’，１１’−テトラアザ−１１’−（６−クロロナフタレン−２−イルスルホニル）スピロ［ピペリジン−４，６’−トリシクロ［６．４．０．０１，５］ドデカン］−９’−オンの合成
＜工程２＞で得られた化合物（３６ｍｇ）を用いて、実施例１＜工程９＞と同様の方法で、表題化合物（１２ｍｇ）が無色オイルとして得られた。【０１８５】
＜工程４＞
（±）−３’−アセチル−３’，５’，８’，１１’−テトラアザ−１１’−（６−クロロナフタレン−２−イルスルホニル）−１−（２−オキサゾリニル）スピロ［ピペリジン−４，６’−トリシクロ［６．４．０．０１，５］ドデカン］−９’−オンの合成
＜工程３＞で得られた化合物（１０ｍｇ）を用いて、実施例１＜工程１０＞と同様の方法で、表題化合物（９ｍｇ）が白色固体として得られた。【０１８６】
（実施例５）
（±）−３’，５’，８’，１１’−テトラアザ−１１’−（６−クロロナフタレン−２−イルスルホニル）−３’−メチル−１−（４−ピリジル）スピロ［ピペリジン−４，６’−トリシクロ［６．４．０．０１，５］ドデカン］−９’−オンの合成
＜工程１＞
（±）−７−（６−クロロナフタレン−２−イルスルホニル）−テトラヒドロ−８ａ−（フタルイミド−１−イルメチル）−１’−（４−ピリジル）スピロ［イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２（３Ｈ），４’−ピペリジン］−５（１Ｈ）−オンの合成
ＷＯ０２／０５３５６８に記載の定法に従い合成した、Ｎ−（６−クロロナフタレン−２−イルスルホニル）−Ｎ−［３−（フタルイミド−1−イル）−２−オキソプロピル］−グリシン  エチルエステル（９．２７ｇ）および４−アミノ−１−（４−ピリジル）−４−ピペリジンメタンアミン  三塩酸塩（８．０２ｇ）を用い、実施例１＜工程１＞と同様の方法で、表題化合物（３．０６ｇ）が黄色アモルファスとして得られた。【０１８７】
＜工程２＞
（±）−８ａ−（アミノメチル）−７−（６−クロロナフタレン−２−イルスルホニル）−テトラヒドロ−１’−（４−ピリジル）スピロ［イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２（３Ｈ），４’−ピペリジン］−５（１Ｈ）−オンの合成
＜工程１＞で得られた化合物（２．５９ｇ）を用いて、実施例１＜工程２＞と同様の方法で、表題化合物（２．０９ｇ）が黄色アモルファスとして得られた。【０１８８】
＜工程３＞
（±）−３’，５’，８’，１１’−テトラアザ−１１’−（６−クロロナフタレン−２−イルスルホニル）−３’−メチル−１−（４−ピリジル）スピロ［ピペリジン−４，６’−トリシクロ［６．４．０．０１，５］ドデカン］−９’−オンの合成
＜工程２＞で得られた化合物（３０ｍｇ）に３６％ホルムアルデヒド水溶液（０．２５ｍｌ）、ギ酸（０．２５ｍｌ）を加えて５０〜６０℃にて１．５時間撹拌した。反応液に、氷冷下、１規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレンにて抽出し、塩化メチレン層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ChromatorexＮＨＴＭ（クロマトレックスＮＨＴＭ）］（溶出溶媒；塩化メチレン：メタノール＝９９：１）、次いで分取薄層クロマトグラフィー（シリカゲル）（展開溶媒；塩化メチレン：メタノール＝４：１）にて精製することにより、表題化合物（１４ｍｇ）が白色固体として得られた。【０１８９】
（実施例６）
（−）−３’，５’，８’，１１’−テトラアザ−１１’−（６−クロロナフタレン−２−イルスルホニル）−１−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−イル）−３’−メチルスピロ［ピペリジン−４，６’−トリシクロ［６．４．０．０１，５］ドデカン］−４’，９’−ジオンの合成【０１９０】
＜工程１＞
（＋）−３’，５’，８’，１１’−テトラアザ−３’−メチル−１−（フェニルメチル）スピロ［ピペリジン−４，６’−トリシクロ［６．４．０．０１，５］ドデカン］−４’，９’−ジオンおよび（−）−３’，５’，８’，１１’−テトラアザ−３’−メチル−１−（フェニルメチル）スピロ［ピペリジン−４，６’−トリシクロ［６．４．０．０１，５］ドデカン］−４’，９’−ジオンの合成
実施例１＜工程７＞で得られた化合物（６．２５ｇ）を光学活性カラム［DAICEL CHIRALCEL  ＯＪ−Ｈ、溶出溶媒；ＭｅＯＨ：ジエチルアミン＝１００：０．１（ｖ／ｖ）］で分取し、（＋）−３’，５’，８’，１１’−テトラアザ−３’−メチル−１−（フェニルメチル）スピロ［ピペリジン−４，６’−トリシクロ［６．４．０．０１，５］ドデカン］−４’，９’−ジオン［第１ピーク、２．７ｇ、［α］Ｄ２８＋１７．９゜（ｃ１．００、ＣＨＣｌ３）、＞９８％ｅｅ］、（−）−３’，５’，８’，１１’−テトラアザ−３’−メチル−１−（フェニルメチル）スピロ［ピペリジン−４，６’−トリシクロ［６．４．０．０１，５］ドデカン］−４’，９’−ジオン［第２ピーク、２．７ｇ、［α］Ｄ２８−１７．６゜（ｃ１．００、ＣＨＣｌ３）、＞９８％ｅｅ］、をそれぞれ得た。【０１９１】
＜工程２＞
（−）−３’，５’，８’，１１’−テトラアザ−１１’−（６−クロロナフタレン−２−イルスルホニル）−３’−メチル−１−（フェニルメチル）スピロ［ピペリジン−４，６’−トリシクロ［６．４．０．０１，５］ドデカン］−４’，９’−ジオンの合成
＜工程１＞で得られた（−）−体（第２ピーク）（０．４０ｇ）を用いて、実施例１＜工程８＞と同様の方法で、表題化合物（０．５６ｇ）が無色アモルファスとして得られた。［α］Ｄ２８−１４０．０゜（ｃ１．００、ＣＨＣｌ３）【０１９２】
＜工程３＞
（−）−３’，５’，８’，１１’−テトラアザ−１１’−（６−クロロナフタレン−２−イルスルホニル）−３’−メチルスピロ［ピペリジン−４，６’−トリシクロ［６．４．０．０１，５］ドデカン］−４’，９’−ジオンの合成
＜工程２＞で得られた化合物（０．５５ｇ）を用いて、実施例１＜工程９＞と同様の方法で、表題化合物（０．４１ｇ）が無色アモルファスとして得られた。
［α］Ｄ２７−１７７．２゜（ｃ１．００、ＣＨＣｌ３）【０１９３】
＜工程４＞
（−）−３’，５’，８’，１１’−テトラアザ−１１’−（６−クロロナフタレン−２−イルスルホニル）−１−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−イル）−３’−メチルスピロ［ピペリジン−４，６’−トリシクロ［６．４．０．０１，５］ドデカン］−４’，９’−ジオンの合成
＜工程３＞で得られた化合物（４０ｍｇ）および３−クロロプロピル  イソシアナート（１９ｍｇ）を用いて、実施例１＜工程１０＞と同様の方法で、表題化合物（４１ｍｇ）が無色アモルファスとして得られた。【０１９４】
（実施例７）
（−）−３’，５’，８’，１１’−テトラアザ−１１’−（６−クロロナフタレン−２−イルスルホニル）−１−（４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−３’−メチルスピロ［ピペリジン−４，６’−トリシクロ［６．４．０．０１，５］ドデカン］−４’，９’−ジオンの合成
実施例６＜工程３＞で得られた化合物（１００ｍｇ）のエタノール（０．６ｍｌ）溶液に、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（６９μｌ）および４，５−ジヒドロ−３−ニトロイソオキサゾール（４６ｍｇ）のエタノール（０．６ｍｌ）溶液を加え、５時間加熱還流した。放冷後、反応液に飽和重曹水および塩化メチレンを加えて塩化メチレンにて抽出した。得られた塩化メチレン層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ChromatorexＮＨＴＭ（クロマトレックスＮＨＴＭ）］（溶出溶媒；塩化メチレン〜塩化メチレン：メタノール＝９９：１）にて精製することにより、表題化合物（４３ｍｇ）が無色アモルファスとして得られた。【０１９５】
（実施例８）
（−）−３’，５’，８’，１１’−テトラアザ−１１’−（６−クロロナフタレン−２−イルスルホニル）−１−（３，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル）−３’−メチルスピロ［ピペリジン−４，６’−トリシクロ［６．４．０．０１，５］ドデカン］−４’，９’−ジオンの合成
実施例６＜工程３＞で得られた化合物（５０ｍｇ）のエタノール（２ｍｌ）溶液に、トリエチルアミン（４２μｌ）および３，４，５，６−テトラヒドロ−２−メチルチオピリジン  ヨウ化水素酸塩（５１ｍｇ）を加え、５時間加熱還流した。放冷後、反応液に飽和重曹水および塩化メチレンを加えて塩化メチレンにて抽出した。得られた塩化メチレン層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ChromatorexＮＨＴＭ（クロマトレックスＮＨＴＭ）］（溶出溶媒；塩化メチレン〜塩化メチレン：メタノール＝９８：２）、次いで、分取薄層クロマトグラフィー［ChromatorexＮＨＴＭ（クロマトレックスＮＨＴＭ）］（展開溶媒；塩化メチレン：メタノール＝５０：１）にて精製することにより、表題化合物（３４ｍｇ）が淡黄色アモルファスとして得られた。【０１９６】
（実施例９）
（−）−１−アセチル−３’，５’，８’，１１’−テトラアザ−１１’−（６−クロロナフタレン−２−イルスルホニル）−３’−メチル−スピロ［ピペリジン−４，６’−トリシクロ［６．４．０．０１，５］ドデカン］−４’，９’−ジオンの合成
実施例６＜工程３＞で得られた化合物（４０ｍｇ）および無水酢酸（９μｌ）を用いて、実施例４＜工程２＞と同様の方法で表題化合物（３０ｍｇ）が無色アモルファスとして得られた。【０１９７】
（実施例１０）
（−）−３’，５’，８’，１１’−テトラアザ−１１’−（６−クロロナフタレン−２−イルスルホニル）−３’−メチル−１−プロピオニルスピロ［ピペリジン−４，６’−トリシクロ［６．４．０．０１，５］ドデカン］−４’，９’−ジオンの合成
実施例６＜工程３＞で得られた化合物（３０ｍｇ）の塩化メチレン（１ｍｌ）溶液に、氷冷下にて、トリエチルアミン（１７μｌ）およびプロピオン酸クロリド（６μｌ）を加え、同温にて５分撹拌した。その後、プロピオン酸クロリド（１μｌ）を追加し、同温にて５分撹拌した。反応液に水を加え、塩化メチレンにて抽出した。得られた塩化メチレン層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ChromatorexＮＨＴＭ（クロマトレックスＮＨＴＭ）］（溶出溶媒；塩化メチレン〜塩化メチレン：メタノール＝９９：１）、次いで、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；塩化メチレン：メタノール＝９９：１〜９５：５）にて精製することにより、表題化合物（２４ｍｇ）が無色アモルファスとして得られた。【０１９８】
（実施例１１）
（−）−３’，５’，８’，１１’−テトラアザ−１１’−（６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルスルホニル）−３’−メチル−１−（２−オキサゾリニル）スピロ［ピペリジン−４，６’−トリシクロ［６．４．０．０１，５］ドデカン］−４’，９’−ジオンの合成
＜工程１＞
（−）−３’，５’，８’，１１’−テトラアザ−１１’−（６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルスルホニル）−３’−メチル−１−（フェニルメチル）スピロ［ピペリジン−４，６’−トリシクロ［６．４．０．０１，５］ドデカン］−４’，９’−ジオンの合成
実施例６＜工程１＞で得られた（−）−体（第２ピーク）（０．５０ｇ）および６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルクロリド（０．３８ｇ）を用いて、実施例１＜工程８＞と同様の方法で、表題化合物（０．７１ｇ）が淡黄色固体として得られた。【０１９９】
＜工程２＞
（−）−３’，５’，８’，１１’−テトラアザ−１１’−（６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルスルホニル）−３’−メチルスピロ［ピペリジン−４，６’−トリシクロ［６．４．０．０１，５］ドデカン］−４’，９’−ジオンの合成
＜工程１＞で得られた化合物（０．７０ｇ）を用いて、実施例１＜工程９＞と同様の方法で、表題化合物（０．４８ｇ）が淡褐色固体として得られた。【０２００】
＜工程３＞
（−）−３’，５’，８’，１１’−テトラアザ−１１’−（６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルスルホニル）−３’−メチル−１−（２−オキサゾリニル）スピロ［ピペリジン−４，６’−トリシクロ［６．４．０．０１，５］ドデカン］−４’，９’−ジオンの合成
＜工程２＞で得られた化合物（５０ｍｇ）を用いて、実施例１＜工程１０＞と同様の方法で、表題化合物（４６ｍｇ）が白色固体として得られた。【０２０１】
（実施例１２）
（−）−３’，５’，８’，１１’−テトラアザ−１１’−（６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルスルホニル）−１−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−イル）−３’−メチルスピロ［ピペリジン−４，６’−トリシクロ［６．４．０．０１，５］ドデカン］−４’，９’−ジオンの合成
実施例１１＜工程２＞で得られた化合物（５０ｍｇ）を用い、実施例６＜工程４＞と同様の方法で、表題化合物（４８ｍｇ）が白色固体として得られた。【０２０２】
（実施例１３）
（−）−３’，５’，８’，１１’−テトラアザ−１１’−（６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルスルホニル）−１−（４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−３’−メチルスピロ［ピペリジン−４，６’−トリシクロ［６．４．０．０１，５］ドデカン］−４’，９’−ジオンの合成
実施例１１＜工程２＞で得られた化合物（８０ｍｇ）を用い、実施例７と同様の方法で、表題化合物（４７ｍｇ）が白色固体として得られた。【０２０３】
（実施例１４）
（−）−３’，５’，８’，１１’−テトラアザ−１１’−（６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルスルホニル）−１−（３，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル）−３’−メチルスピロ［ピペリジン−４，６’−トリシクロ［６．４．０．０１，５］ドデカン］−４’，９’−ジオンの合成
実施例１１＜工程２＞で得られた化合物（５０ｍｇ）を用い、実施例８と同様の方法で、表題化合物（４６ｍｇ）が白色固体として得られた。【０２０４】
（実施例１５）
（−）−１−アセチル−３’，５’，８’，１１’−テトラアザ−１１’−（６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルスルホニル）−３’−メチル−スピロ［ピペリジン−４，６’−トリシクロ［６．４．０．０１，５］ドデカン］−４’，９’−ジオンの合成
実施例１１＜工程２＞で得られた化合物（５０ｍｇ）を用い、実施例９と同様の方法で、表題化合物（５２ｍｇ）が白色固体として得られた。【０２０５】
（実施例１６）
（−）−３’，５’，８’，１１’−テトラアザ−１１’−（６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルスルホニル）−３’−メチル−１−プロピオニルスピロ［ピペリジン−４，６’−トリシクロ［６．４．０．０１，５］ドデカン］−４’，９’−ジオンの合成
実施例１１＜工程２＞で得られた化合物（５０ｍｇ）を用い、実施例１０と同様の方法で、表題化合物（４９ｍｇ）が白色固体として得られた。【０２０６】
（実施例１７）
（−）−３’，５’，８’，１１’−テトラアザ−１１’−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イルスルホニル）−３’−メチル−１−（２−オキサゾリニル）スピロ［ピペリジン−４，６’−トリシクロ［６．４．０．０１，５］ドデカン］−４’，９’−ジオンの合成【０２０７】
＜工程１＞
（−）−３’，５’，８’，１１’−テトラアザ−１１’−（１−ベンゼンスルホニル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イルスルホニル）−３’−メチル−１−（フェニルメチル）スピロ［ピペリジン−４，６’−トリシクロ［６．４．０．０１，５］ドデカン］−４’，９’−ジオンの合成
実施例６＜工程１＞で得られた（−）−体（第２ピーク）（０．８０ｇ）および１−ベンゼンスルホニル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−スルホニルクロリド（０．９３ｇ）を用いて、実施例１＜工程８＞と同様の方法で、表題化合物（０．４７ｇ）が白色アモルファスとして得られた。【０２０８】
＜工程２＞
（−）−３’，５’，８’，１１’−テトラアザ−１１’−（１−ベンゼンスルホニル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イルスルホニル）−３’−メチルスピロ［ピペリジン−４，６’−トリシクロ［６．４．０．０１，５］ドデカン］−４’，９’−ジオンの合成
＜工程１＞で得られた化合物（０．４７ｇ）を用いて、実施例１＜工程９＞と同様の方法で、表題化合物（０．３９ｇ）が白色アモルファスとして得られた。【０２０９】
＜工程３＞
（−）−３’，５’，８’，１１’−テトラアザ−１１’−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イルスルホニル）−３’−メチル−１−（２−オキサゾリニル）スピロ［ピペリジン−４，６’−トリシクロ［６．４．０．０１，５］ドデカン］−４’，９’−ジオンの合成
＜工程２＞で得られた化合物（５０ｍｇ）を用いて、実施例１＜工程１０＞と同様の方法で処理した後、残渣をメタノールに溶解し、１規定水酸化カリウムメタノール溶液を加えて、室温にて１時間攪拌した。反応液に水を加え、塩化メチレンにて抽出し、塩化メチレン層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ChromatorexＮＨＴＭ（クロマトレックスＮＨＴＭ）］（溶出溶媒；塩化メチレン：メタノール＝１００：１〜５０：１）にて精製することにより、表題化合物（２２ｍｇ）が白色アモルファスとして得られた。【０２１０】
（実施例１８）
（−）−３’，５’，８’，１１’−テトラアザ−１１’−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イルスルホニル）−１−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−イル）−３’−メチルスピロ［ピペリジン−４，６’−トリシクロ［６．４．０．０１，５］ドデカン］−４’，９’−ジオンの合成
実施例１７＜工程２＞で得られた化合物（５０ｍｇ）を用い、実施例６＜工程４＞と同様の方法で処理した後、残渣をメタノールに溶解し、１規定水酸化カリウムメタノール溶液を加えて、室温にて１時間攪拌した。反応液に水を加え、塩化メチレンにて抽出し、塩化メチレン層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ChromatorexＮＨＴＭ（クロマトレックスＮＨＴＭ）］（溶出溶媒；塩化メチレン：メタノール＝１００：０〜１００：２）にて精製することにより、表題化合物（２５ｍｇ）が白色固体として得られた。【０２１１】
（実施例１９）
（−）−３’，５’，８’，１１’−テトラアザ−１１’−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イルスルホニル）−１−（４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−３’−メチルスピロ［ピペリジン−４，６’−トリシクロ［６．４．０．０１，５］ドデカン］−４’，９’−ジオンの合成
実施例１７＜工程２＞で得られた化合物（０．１０ｇ）を用い、実施例７と同様の方法で処理した後、残渣をメタノールに溶解し、１規定水酸化カリウムメタノール溶液を加えて、室温にて１時間攪拌した。反応液に水を加え、塩化メチレンにて抽出し、塩化メチレン層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ChromatorexＮＨＴＭ（クロマトレックスＮＨＴＭ）］（溶出溶媒；塩化メチレン：メタノール＝１００：０〜１００：１）にて精製することにより、表題化合物（１０ｍｇ）が淡褐色固体として得られた。【０２１２】
（実施例２０）
（−）−３’，５’，８’，１１’−テトラアザ−１１’−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イルスルホニル）−１−（３，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル）−３’−メチルスピロ［ピペリジン−４，６’−トリシクロ［６．４．０．０１，５］ドデカン］−４’，９’−ジオンの合成
実施例１７＜工程２＞で得られた化合物（５０ｍｇ）を用い、実施例８と同様の方法で処理した後、残渣をメタノールに溶解し、１規定水酸化カリウムメタノール溶液を加えて、室温にて１時間攪拌した。反応液に水を加え、塩化メチレンにて抽出し、塩化メチレン層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ChromatorexＮＨＴＭ（クロマトレックスＮＨＴＭ）］（溶出溶媒；塩化メチレン：メタノール＝１００：０〜１００：２）にて精製することにより、表題化合物（２９ｍｇ）が無色アモルファスとして得られた。【０２１３】
（実施例２１）
（−）−１−アセチル−３’，５’，８’，１１’−テトラアザ−１１’−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イルスルホニル）−３’−メチルスピロ［ピペリジン−４，６’−トリシクロ［６．４．０．０１，５］ドデカン］−４’，９’−ジオンの合成
実施例１７＜工程２＞で得られた化合物（５０ｍｇ）を用い、実施例９と同様の方法で処理した後、残渣をメタノールに溶解し、１規定水酸化カリウムメタノール溶液を加えて、室温にて１時間攪拌した。反応液に水を加え、塩化メチレンにて抽出し、塩化メチレン層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ChromatorexＮＨＴＭ（クロマトレックスＮＨＴＭ）］（溶出溶媒；塩化メチレン：メタノール＝１００：０〜１００：１）にて精製することにより、表題化合物（２３ｍｇ）が無色アモルファスとして得られた。【０２１４】
（実施例２２）
（−）−３’，５’，８’，１１’−テトラアザ−１１’−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イルスルホニル）−３’−メチル−１−プロピオニルスピロ［ピペリジン−４，６’−トリシクロ［６．４．０．０１，５］ドデカン］−４’，９’−ジオンの合成
実施例１７＜工程２＞で得られた化合物（５０ｍｇ）を用い、実施例１０と同様の方法で処理した後、残渣をメタノールに溶解し、１規定水酸化カリウムメタノール溶液を加えて、室温にて１．５時間攪拌した。反応液に水を加え、塩化メチレンにて抽出し、塩化メチレン層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ChromatorexＮＨＴＭ（クロマトレックスＮＨＴＭ）］（溶出溶媒；塩化メチレン：メタノール＝１００：０〜１００：１）にて精製することにより、表題化合物（２８ｍｇ）が無色モルファスとして得られた。【０２１５】
（実施例２３）
（−）−３’，５’，８’，１１’−テトラアザ−１１’−[（Ｅ）−２−（５−クロロチオフェン−２−イル）エテンスルホニル]−３’−メチル−１−（２−オキサゾリニル）スピロ［ピペリジン−４，６’−トリシクロ［６．４．０．０１，５］ドデカン］−４’，９’−ジオンの合成【０２１６】
＜工程１＞
（−）−３’，５’，８’，１１’−テトラアザ−１１’−[（Ｅ）−２−（５−クロロチオフェン−２−イル）エテンスルホニル]−３’−メチル−１−（フェニルメチル）スピロ［ピペリジン−４，６’−トリシクロ［６．４．０．０１，５］ドデカン］−４’，９’−ジオンの合成
実施例６＜工程１＞で得られた（−）−体（第２ピーク）（０．５０ｇ）および定法により合成した（Ｅ）−２−（５−クロロチオフェン−２−イル）エテンスルホニルクロリド（０．３５ｇ）を用いて、実施例１＜工程８＞と同様の方法で、表題化合物（０．８５ｇ）が黄褐色アモルファスとして得られた。【０２１７】
＜工程２＞
（−）−３’，５’，８’，１１’−テトラアザ−１１’−[（Ｅ）−２−（５−クロロチオフェン−２−イル）エテンスルホニル]−３’−メチルスピロ［ピペリジン−４，６’−トリシクロ［６．４．０．０１，５］ドデカン］−４’，９’−ジオンの合成
＜工程１＞で得られた化合物（０．８５ｇ）を用いて、実施例１＜工程９＞と同様の方法で、表題化合物（０．６０ｇ）が淡黄色アモルファスとして得られた。【０２１８】
＜工程３＞
（−）−３’，５’，８’，１１’−テトラアザ−１１’−[（Ｅ）−２−（５−クロロチオフェン−２−イル）エテンスルホニル]−３’−メチル−１−（２−オキサゾリニル）スピロ［ピペリジン−４，６’−トリシクロ［６．４．０．０１，５］ドデカン］−４’，９’−ジオンの合成
＜工程２＞で得られた化合物（４９ｍｇ）を用いて、実施例１＜工程１０＞と同様の方法で、表題化合物（４６ｍｇ）が無色アモルファスとして得られた。【０２１９】
（実施例２４）
（−）−３’，５’，８’，１１’−テトラアザ−１１’−[（Ｅ）−２−（５−クロロチオフェン−２−イル）エテンスルホニル]−１−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−イル）−３’−メチルスピロ［ピペリジン−４，６’−トリシクロ［６．４．０．０１，５］ドデカン］−４’，９’−ジオンの合成
実施例２３＜工程２＞で得られた化合物（４９ｍｇ）を用い、実施例６＜工程４＞と同様の方法で、表題化合物（４１ｍｇ）が無色アモルファスとして得られた。【０２２０】
（実施例２５）
（−）−３’，５’，８’，１１’−テトラアザ−１１’−[（Ｅ）−２−（５−クロロチオフェン−２−イル）エテンスルホニル]−１−（４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−３’−メチルスピロ［ピペリジン−４，６’−トリシクロ［６．４．０．０１，５］ドデカン］−４’，９’−ジオンの合成
実施例２３＜工程２＞で得られた化合物（９７ｍｇ）を用い、実施例７と同様の方法で、表題化合物（５３ｍｇ）が淡黄色アモルファスとして得られた。【０２２１】
（実施例２６）
（−）−３’，５’，８’，１１’−テトラアザ−１１’−[（Ｅ）−２−（５−クロロチオフェン−２−イル）エテンスルホニル]−１−（３，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル）−３’−メチルスピロ［ピペリジン−４，６’−トリシクロ［６．４．０．０１，５］ドデカン］−４’，９’−ジオンの合成
実施例２３＜工程２＞で得られた化合物（４９ｍｇ）を用い、実施例８と同様の方法で、表題化合物（４５ｍｇ）が淡黄色アモルファスとして得られた。【０２２２】
（実施例２７）
（−）−１−アセチル−３’，５’，８’，１１’−テトラアザ−１１’−[（Ｅ）−２−（５−クロロチオフェン−２−イル）エテンスルホニル]−３’−メチルスピロ［ピペリジン−４，６’−トリシクロ［６．４．０．０１，５］ドデカン］−４’，９’−ジオンの合成
実施例２３＜工程２＞で得られた化合物（４９ｍｇ）を用い、実施例９と同様の方法で、表題化合物（４１ｍｇ）が無色アモルファスとして得られた。【０２２３】
（実施例２８）
（−）−３’，５’，８’，１１’−テトラアザ−１１’−[（Ｅ）−２−（５−クロロチオフェン−２−イル）エテンスルホニル]−３’−メチル−１−プロピオニルスピロ［ピペリジン−４，６’−トリシクロ［６．４．０．０１，５］ドデカン］−４’，９’−ジオンの合成
実施例２３＜工程２＞で得られた化合物（４９ｍｇ）を用い、実施例１０と同様の方法で、表題化合物（４４ｍｇ）が無色アモルファスとして得られた。【０２２４】
（実施例２９）
（−）−３’，５’，８’，１１’−テトラアザ−１１’−（６−クロロナフタレン−２−イルスルホニル）−３’−メチル−１−（２−オキサゾリニル）スピロ［ピペリジン−４，６’−トリシクロ［６．４．０．０１，５］ドデカン］−４’，９’−ジオンの合成
実施例６＜工程３＞で得られた化合物（４０ｍｇ）を用いて、実施例１＜工程１０＞と同様の方法で、表題化合物（３２ｍｇ）が無色アモルファスとして得られた。【０２２５】
（実施例３０）
（＋）−３’，５’，８’，１１’−テトラアザ−１１’−（６−クロロナフタレン−２−イルスルホニル）−３’−メチル−１−（２−オキサゾリニル）スピロ［ピペリジン−４，６’−トリシクロ［６．４．０．０１，５］ドデカン］−４’，９’−ジオンの合成
＜工程１＞
（＋）−３’，５’，８’，１１’−テトラアザ−１１’−（６−クロロナフタレン−２−イルスルホニル）−３’−メチル−１−（フェニルメチル）スピロ［ピペリジン−４，６’−トリシクロ［６．４．０．０１，５］ドデカン］−４’，９’−ジオンの合成
実施例６＜工程１＞で得られた（＋）−体（第１ピーク）（０．４０ｇ）を用いて、実施例１＜工程８＞と同様の方法で、表題化合物（０．５８ｇ）が無色アモルファスとして得られた。
［α］Ｄ２８＋１３９．４゜（ｃ１．００、ＣＨＣｌ３）【０２２６】
＜工程２＞
（＋）−３’，５’，８’，１１’−テトラアザ−１１’−（６−クロロナフタレン−２−イルスルホニル）−３’−メチルスピロ［ピペリジン−４，６’−トリシクロ［６．４．０．０１，５］ドデカン］−４’，９’−ジオンの合成
＜工程１＞で得られた化合物（０．５７ｇ）を用いて、実施例１＜工程９＞と同様の方法で、表題化合物（０．４９ｇ）が無色アモルファスとして得られた。
［α］Ｄ２８＋１７３．９゜（ｃ１．００、ＣＨＣｌ３）【０２２７】
＜工程３＞
（＋）−３’，５’，８’，１１’−テトラアザ−１１’−（６−クロロナフタレン−２−イルスルホニル）−３’−メチル−１−（２−オキサゾリニル）スピロ［ピペリジン−４，６’−トリシクロ［６．４．０．０１，５］ドデカン］−４’，９’−ジオンの合成
＜工程２＞で得られた化合物（５０ｍｇ）を用いて、実施例１＜工程１０＞と同様の方法で、表題化合物（４８ｍｇ）が無色アモルファスとして得られた。【０２２８】
（実施例３１）
（＋）−１−アセチル−３’，５’，８’，１１’−テトラアザ−１１’−（６−クロロナフタレン−２−イルスルホニル）−３’−メチル−スピロ［ピペリジン−４，６’−トリシクロ［６．４．０．０１，５］ドデカン］−４’，９’−ジオンの合成
実施例３０＜工程２＞で得られた化合物（５０ｍｇ）および無水酢酸（１０μｌ）を用いて、実施例９と同様の方法で、表題化合物（４５ｍｇ）が無色アモルファスとして得られた。
上記の実施例で得られた本発明化合物の構造を表４に示す。また、実施例の物性データを表５（ＮＭＲ）並びに表６（ＬＣ−ＭＳ）に示す。【０２２９】
【表４】
2007136085.tif 000029
【０２３０】
【表５】
2007136085.tif 000030
【０２３１】
【表６】
2007136085.tif 000031
【０２３２】
【表７】
2007136085.tif 000032
【０２３３】
【表８】
2007136085.tif 000033
【０２３４】
【表９】
2007136085.tif 000034
【０２３５】
【表１０】
2007136085.tif 000035
【国際調査報告】
2007136085.tif 000038
2007136085.tif 000039