【手続補正書】
【提出日】平成20年5月23日(2008.5.23)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬剤耐性マイコバクテリウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）株による感染の処置用の薬剤の製造のための置換キノリン誘導体の使用であって、置換キノリン誘導体が式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）
【化１】
2008500992.tif 000001
［式中：
Ｒ1は水素、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ａｒ、Ｈｅｔ、アルキル、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルオキシアルキル、アルキルチオアルキル、Ａｒ−アルキル又はジ（Ａｒ）アルキルであり；
ｐは１、２、３又は４に等しい整数であり；
Ｒ2は水素、ヒドロキシ、メルカプト、アルキルオキシ、アルキルオキシアルキルオキシ、アルキルチオ、モノもしくはジ（アルキル）アミノ又は式
【化２】
2008500992.tif 000002
の基であり、ここでＹはＣＨ2、Ｏ、Ｓ、ＮＨ又はＮ−アルキルであり；
Ｒ3はアルキル、Ａｒ、Ａｒ−アルキル、Ｈｅｔ又はＨｅｔ−アルキルであり；
ｑはゼロ、１、２、３又は４に等しい整数であり；
Ｒ4及びＲ5はそれぞれ独立して水素、アルキル又はベンジルであるか；あるいは
Ｒ4及びＲ5は一緒になって且つそれらが結合しているＮを含んで、場合によりアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アミノ、モノ−もしくはジアルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルオキシアルキル、アルキルチオアルキル及びピリミジニルで置換されていることができるピロリジニル、２Ｈ−ピロリル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、ピロリル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、２−イミダゾリニル、２−ピラゾリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピペリジニル、ピリジニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、モルホリニル及びチオモルホリニルの群から選ばれる基を形成することができ；
Ｒ6は水素、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、Ａｒ、アルキル、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルオキシアルキル、アルキルチオアルキル、Ａｒ−アルキル又はジ（Ａｒ）アルキルであるか；あるいは
２個の近接Ｒ6基は一緒になって式−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−の２価の基を形成することができ；
ｒは１、２、３、４又は５に等しい整数であり；そして
Ｒ7は水素、アルキル、Ａｒ又はＨｅｔであり；
Ｒ8は水素又はアルキルであり；
Ｒ9はオキソであるか；あるいは
Ｒ8及びＲ9は一緒になって基＝Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成し；
アルキルは１〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状飽和炭化水素基であるか；あるいは３〜６個の炭素原子を有する環状飽和炭化水素基であるか；あるいは１〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状飽和炭化水素基に結合した３〜６個の炭素原子を有する環状飽和炭化水素基であり；ここで各炭素原子は場合によりハロ、ヒドロキシ、アルキルオキシ又はオキソで置換されていることができ；
Ａｒはフェニル、ナフチル、アセナフチル、テトラヒドロナフチルの群から選ばれる同素環であり、それぞれ場合により１、２もしくは３個の置換基で置換されていることができ、各置換基はヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジアルキルアミノ、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシ、カルボキシル、アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、モルホリニル及びモノ−もしくはジアルキルアミノカルボニルの群から独立して選ばれ；
ＨｅｔはＮ−フェノキシピペリジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びピリダジニルの群から選ばれる単環式複素環；あるいはキノリニル、キノキサリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシニル又はベンゾ［１，３］ジオキソリルの群から選ばれる二環式複素環であり；各単環式及び二環式複素環は場合により炭素原子上でハロ、ヒドロキシ、アルキル又はアルキルオキシの群から選ばれる１、２又は３個の置換基で置換されていることができ；
ハロはフルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードの群から選ばれる置換基であり、そして
ハロアルキルは、１個もしくはそれより多い炭素原子が１個もしくはそれより多いハロ−原子で置換された１〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状飽和炭化水素基あるいは３〜６個の炭素原子を有する環状飽和炭化水素基である］
に従う化合物、その製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体、その互変異性体又はそのＮ−オキシド形態である使用。
【請求項２】
式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）におけるＲ6が水素、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、Ａｒ、アルキル、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルオキシアルキル、アルキルチオアルキル、Ａｒ−アルキル又はジ（Ａｒ）アルキルである請求項１に従う使用。
【請求項３】
式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）においてＲ1がハロである請求項１又は２に従う使用。
【請求項４】
式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）においてＲ1がブロモである請求項３に従う使用。
【請求項５】
式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）においてｐが１に等しい請求項１〜４のいずれか１項に従う使用。
【請求項６】
式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）においてＲ2がアルキルオキシである請求項１〜５のいずれか１項に従う使用。
【請求項７】
式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）においてＲ2がＣ1-4アルキルオキシである請求項６に従う使用。
【請求項８】
式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）においてＲ2がメチルオキシである請求項７に従う使用。
【請求項９】
式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）においてＲ3がそれぞれ場合によりハロで置換されていることができるナフチル又はフェニルである請求項１〜８のいずれか１項に従う使用。
【請求項１０】
Ｒ3がナフチルである請求項９に従う使用。
【請求項１１】
式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）においてｑが１に等しい請求項１〜１０のいずれか１項に従う使
用。
【請求項１２】
式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）においてＲ4及びＲ5がそれぞれ独立して水素又はアルキルである請求項１〜１１のいずれか１つに従う使用。
【請求項１３】
Ｒ4及びＲ5がそれぞれ独立してＣ1-4アルキルである請求項１２に従う使用。
【請求項１４】
Ｒ4及びＲ5がそれぞれ独立してメチルである請求項１３に従う使用。
【請求項１５】
式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）においてＲ6が水素である請求項１〜１４のいずれか１項に従う使用。
【請求項１６】
式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）においてＲ7が水素である請求項１〜１５のいずれか１項に従う使用。
【請求項１７】
式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）においてハロアルキルがトリフルオロメチルである請求項１〜１６のいずれか１項に従う使用。
【請求項１８】
式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）においてアルキルがメチル又はエチルである請求項１〜１７のいずれか１項に従う使用。
【請求項１９】
置換キノリン誘導体が式（Ｉａ）に従う化合物である請求項１〜１８のいずれ
か１項に従う使用。
【請求項２０】
置換キノリン誘導体が、Ｒ1が水素、ハロ、Ａｒ、アルキル又はアルキルオキシであり、ｐ＝１であり、Ｒ2が水素、アルキルオキシ又はアルキルチオであり、Ｒ3がナフチル、フェニル又はチエニルであり、それぞれ場合によりハロ及びハロアルキルの群から選ばれる１もしくは２個の置換基で置換されていることができ、ｑ＝０、１、２又は３であり、Ｒ4及びＲ5がそれぞれ独立して水素又はアルキルであるか、あるいはＲ4及びＲ5が一緒になって且つそれらが結合しているＮを含んでイミダゾリル、トリアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル及びチオモルホリニルの群から選ばれる基を形成し、Ｒ6が水素、アルキル又はハロであり、ｒが０又は１に等しく、Ｒ7が水素である式（Ｉａ）に従う化合物であ
る請求項１に従う使用。
【請求項２１】
化合物が：
○１−（６−ブロモ−２−メトキシ−キノリン−３−イル）−２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−４−ジメチルアミノ−１−フェニル−ブタン−２−オール；
○１−（６−ブロモ−２−メトキシ−キノリン−３−イル）−４−ジメチルアミノ−２−ナフタレン−１−イル−１−フェニル−ブタン−２−オール；
○１−（６−ブロモ−２−メトキシ−キノリン−３−イル）−２−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−４−ジメチルアミノ−１−フェニル−ブタン−２−オール；
○１−（６−ブロモ−２−メトキシ−キノリン−３−イル）−２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−４−ジメチルアミノ−１−フェニル−ブタン−２−オール；
○１−（６−ブロモ−２−メトキシ−キノリン−３−イル）−４−ジメチルアミノ−２−（２−フルオロ−フェニル）−１−フェニル−ブタン−２−オール；
○１−（６−ブロモ−２−メトキシ−キノリン−３−イル）−４−ジメチルアミノ−２−ナフタレン−１−イル−１−ｐ−トリル−ブタン−２−オール；
○１−（６−ブロモ−２−メトキシ−キノリン−３−イル）−４−メチルアミノ−２−ナフタレン−１−イル−１−フェニル−ブタン−２−オール；
○１−（６−ブロモ−２−メトキシ−キノリン−３−イル）−４−ジメチルアミノ−２−（３−フルオロ−フェニル）−１−フェニル−ブタン−２−オール；及び
○１−（６−ブロモ−２−メトキシ−キノリン−３−イル）−４−ジメチルアミノ−２−フェニル−１−フェニル−ブタン−２−オール；
その製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体、その互変異性体又はそのＮ−オキシド形態より成る群から選ばれることを特徴とする請求項１に従う使用。
【請求項２２】
化合物が：
○１−（６−ブロモ−２−メトキシ−キノリン−３−イル）−４−ジメチルアミノ−２−（３−フルオロ−フェニル）−１−フェニル−ブタン−２−オール；
○１−（６−ブロモ−２−メトキシ−キノリン−３−イル）−４−ジメチルアミノ−２−フェニル−１−フェニル−ブタン−２−オール；
○１−（６−ブロモ−２−メトキシ−キノリン−３−イル）−４−ジメチルアミノ−２−ナフタレン−１−イル−１−フェニル−ブタン−２−オール；
その製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体、その互変異性体又はそのＮ−オキシド形態より成る群から選ばれる請求項２１に従う使用。
【請求項２３】
化合物が６−ブロモ−α−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メトキシ−α−１−ナフタレニル−β−フェニル−３−キノリンエタノール、その製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体、その互変異性体又はそのＮ−オキシド形態である請求項１に従う使用。
【請求項２４】
化合物が６−ブロモ−α−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メトキシ−α−１−ナフタレニル−β−フェニル−３−キノリンエタノール又はその製薬学的に許容され得る酸付加塩である請求項２３に従う使用。
【請求項２５】
化合物が６−ブロモ−α−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メトキシ−α−１−ナフタレニル−β−フェニル−３−キノリンエタノール又はその立体化学的異性体である請求項２３に従う使用。
【請求項２６】
化合物が６−ブロモ−α−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メトキシ−α−１−ナフタレニル−β−フェニル−３−キノリンエタノール又はそのＮ−オキシド形態である請求項２３に従う使用。
【請求項２７】
化合物が（αＳ，βＲ）−６−ブロモ−α−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メトキシ−α−１−ナフタレニル−β−フェニル−３−キノリンエタノール又はその製薬学的に許容され得る酸付加塩である請求項２３に従う使用。
【請求項２８】
化合物が（αＳ，βＲ）−６−ブロモ−α−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メトキシ−α−１−ナフタレニル−β−フェニル−３−キノリンエタノールである請求項２７に従う使用。
【請求項２９】
薬剤耐性マイコバクテリウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）株による感染の処置用の薬剤の製造のための置換キノリン誘導体の使用であって、置換キノリン誘導体が下記構造
【化８】
2008500992.tif 000003
又はその製薬学的に許容され得る酸付加塩を有する使用。
【請求項３０】
薬剤耐性マイコバクテリウム株が多剤耐性である請求項１〜２９のいずれか１項に従う使用。
【請求項３１】
マイコバクテリウム株がマイコバクテリウム・チュベルクロシス（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）株である請求項１〜３０のいずれか１項に従う使
用。
【請求項３２】
（ａ）請求項１〜２９のいずれか１項に記載の式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物及び（ｂ）１種もしくはそれより多い他の抗マイコバクテリア薬の組み合わせ。
【請求項３３】
薬剤として用いるための（ａ）請求項１〜２９のいずれか１項に記載の式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物及び（ｂ）１種もしくはそれより多い他の抗マイコバクテリア薬の組み合わせ。
【請求項３４】
製薬学的に許容され得る担体ならびに活性成分として（ａ）請求項１〜２９のいずれか１項に記載の式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物及び（ｂ）１種もしくはそれより多い他の抗マイコバクテリア薬の治療的に有効な量を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項３５】
マイコバクテリア性疾患の処置における同時、個別又は逐次的使用のための組み合わせ調製物として、（ａ）請求項１〜２９のいずれか１項に記載の式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物及び（ｂ）１種もしくはそれより多い他の抗マイコバクテリア薬を含有する製品。
【請求項３６】
１種もしくはそれより多い他の抗マイコバクテリア薬がピラジンアミドを含んでなる請求項３２〜３５のいずれか１項に記載の組み合わせ、製薬学的組成物又は製品。
【請求項３７】
１種もしくはそれより多い他の抗マイコバクテリア薬がリファムピシン（＝リファムピン）；イソニアジド；ピラジンアミド；アミカシン；エチオナミド；モキシフロキサシン（ｍｏｘｉｆｌｏｘａｃｉｎ）；エタムブトール；ストレプトマイシン；パラ−アミノサリチル酸；サイクロセリン；カプレオマイシン；カナマイシン；チオアセタゾン（ｔｈｉｏａｃｅｔａｚｏｎｅ）；ＰＡ−８２４；キノロン類／フルオロキノロン類、例えばオフロキサシン、シプロフロキサシン（ｃｉｐｒｏｆｌｏｘａｃｉｎ）；スパルフロキサシン（ｓｐａｒｆｌｏｘａｃｉｎ）；マクロライド類、例えばクラリトロマイシン（ｃｌａｒｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ）、クロファジミン（ｃｌｏｆａｚｉｍｉｎｅ）、クラブラン酸と一緒のアモキシシリン（ａｍｏｘｙｃｉｌｌｉｎ）；リファマイシン（ｒｉｆａｍｙｃｉｎｓ）；リファブチン（ｒｉｆａｂｕｔｉｎ）；リファペンチン（ｒｉｆａｐｅｎｔｉｎｅ）である請求項３２〜３５のいずれか１項に記載の組み合わせ、製薬学的組成物又は製品。
【請求項３８】
式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物が（αＳ，βＲ）−６−ブロモ−α−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メトキシ−α−１−ナフタレニル−β−フェニル−３−キノリンエタノール又はその製薬学的に許容され得る酸付加塩である請求項３２〜３７のいずれか１項に記載の組み合わせ、製薬学的組成物又は製品。
【請求項３９】
式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物が（αＳ，βＲ）−６−ブロモ−α−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メトキシ−α−１−ナフタレニル−β−フェニル−３−キノリンエタノールである請求項３２〜３８のいずれか１項に記載の組み合わせ、製薬学的組成物又は製品。
【請求項４０】
薬剤耐性マイコバクテリウム株による感染の処置用の薬剤の製造のための請求項３２〜３９のいずれか１項に記載の組み合わせ、製薬学的組成物又は製品の使用。
【請求項４１】
薬剤耐性マイコバクテリウム株が薬剤耐性マイコバクテリウム・チュベルクロシス（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）株である請求項４０に従う使用。