【手続補正書】
【提出日】平成30年11月15日(2018.11.15)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式(I)の化合物、又はそれらの塩もしくは同位体変種の製造のための方法であって：
【化１】
2017534669.tif 000001
（式中：
R1は、ハロ、OR6又はNR6R7から選択された1以上の置換基により任意に置換されたC1-4アルキルであり；
ここで、R6及びR7の各々は、H又はC1-4アルキルから独立して選択され；
R2は、H、ハロ、又はOH又は塩基性条件下で安定している保護されたOHであり；
Y1は、結合、又は炭素原子1〜20個を有し、及び1以上の基R3により任意に置換された、アルキレンリンカー基であり；
各R3は、独立して、ハロ、OR8又はNR8R9であり；
ここで、R8及びR9の各々は、H又はC1-4アルキルから独立して選択され；並びに
R4は、C(O)OR10、OC(O)R10、C(O)NR10R11、OR10、OSi(R13)3、S(O)R10、SO2R10、OSO2R10、SO3R10、又はOSO3R10であり；
ここで、各R10及びR11は、独立して：
a.  水素、あるいは
b.  そのいずれかは、ハロ、NO2、CN、OR19、SR19、SO2R19、SO3R19もしくはN(R19)2、又はそのどちらかがC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、ハロ、NO2、CN、OR19、SR19、SO2R19、SO3R19もしくはN(R19)2により任意に置換されている6〜14-員のアリールもしくは5〜14-員のヘテロアリール基から選択された1以上の置換基により任意に置換されている、C1-20アルキル、C2-20アルケニル、C2-20アルキニル、-O-C1-20アルキル、-O-C2-20アルケニル、又は-O-C2-20アルキニル；あるいは
c.  C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、ハロ、NO2、CN、OR19、SR19、SO2R19、SO3R19もしくはN(R19)2から選択された1以上の置換基により任意に置換されている6〜14-員のアリールもしくは5〜14-員のヘテロアリール基；あるいは
d.  ポリエチレングリコール残基：であり；
各R19は、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、又はハロ、C1-6アルキルもしくはC1-6ハロアルキルにより任意に置換されている6〜14-員のアリールもしくは5〜14-員のヘテロアリール基から、独立して選択され；
各R13は、独立して、
a.  ハロ、NO2、CN、OR19、SR19、SO2R19、SO3R19もしくはN(R19)2、そのどちらかがC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、ハロ、NO2、CN、OR19、SO2R19、SO3R19もしくはN(R19)2により任意に置換されている6〜14-員のアリールもしくは5〜14-員のヘテロアリール基から選択された1以上の置換基により任意に置換されたC1-20アルキル、C2-20アルケニル、又はC2-20アルキニル；あるいは
b.  C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、ハロ、NO2、CN、OR19、SR19、SO2R19、SO3R19もしくはN(R19)2から選択された1以上の置換基により任意に置換されている6〜14-員のアリール又は5〜14-員のヘテロアリール基：であり、
各R19は、H、C1-6アルキル、又はC1-6ハロアルキルから独立して選択され；
R5bは、H又はOH又は保護されたOHである。）、
該方法は、
A.  一般式(II)の化合物：
【化２】
2017534669.tif 000002
（式中、Y1、R1、R2及びR4は、一般式(I)について定義したものであり、並びにR5は、H又はOH又は保護されたOHである）の、塩基による処理による、エピマー化；又は
B.  一般式(I)の化合物（式中、R4はC(O)OR10である）の一般式(I)の化合物（式中、R4は、C(O)NR10R11、S(O)R10、SO2R10又はOSO2R10、SO3R10、又はOSO3R10である）への変換（ここで、R10及びR11は、一般式(I)について定義したものである）
を含む、前記方法。
【請求項２】
一般式(I)の化合物において、前記R1が、エチルである、請求項1記載の方法。
【請求項３】
一般式(I)の化合物において、前記Y1が、炭素原子1〜8個を有し、且つ1以上の基R3により任意に置換されているアルキレンリンカー基であり、ここでR3は、請求項１に定義したものである、請求項1又は2記載の方法。
【請求項４】
一般式(I)の化合物において、独立して又はいずれかの組合せにおいて：
前記Y1が、結合、又は炭素原子1〜3個を有し、且つ1もしくは2個の基R3により任意に置換されているアルキレン基であり；
R4が、C(O)OR10、SO3R10、又はOSO3R10であり、ここでR10は、先に定義したものであるが、より好適には、H、C1-6アルキル又はベンジルであり；
R5bが、H又はOHである、請求項1〜3のいずれか一項記載の方法。
【請求項５】
一般式(I)の化合物において、独立して又はいずれかの組合せにおいて：
前記R1が、エチルであり；及び／又は
R2が、Hであり；及び／又は
Y1が、結合、-CH2-又は-CH2CH2-であり；及び／又は
R4が、C(O)OR10であり、ここでR10は、H、C1-6アルキル又はベンジルであり；及び／又は
R5bが、Hである、請求項4記載の方法。
【請求項６】
一般式(I)の化合物が、(6α, 5β)-3,7-ジオキソ-6-エチル-コラン-24-酸、及びそのC1-6アルキルエステル及びベンジルエステル並びにそれらの塩、特にメチルエステル及びエチルエステルから選択される、請求項1記載の方法。
【請求項７】
前記一般式(II)の化合物において、R4は、C(O)OR10であり、ここでR10は、C1-6アルキル又はベンジルであり、ここで塩基は、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムなどの強塩基であり、且つここでエピマー化が、加水分解を伴って、一般式(I)の化合物(式中、R4はC(O)OHである)を生じる、請求項1〜6のいずれか一項記載の方法。
【請求項８】
前記一般式(II)の化合物において、R2及び／又はR5は、塩基性条件下で安定している保護されたOHであり、並びに、保護基を除去する追加工程を任意に含み、一般式(I)の化合物(式中、R2及び／又はR5bはOHである)を生じる、請求項1〜6のいずれか一項記載の方法。
【請求項９】
前記一般式(I)の化合物(式中、R4はC(O)OR10であり、ここでR10は、請求項1において定義したものである)の、一般式(II)の化合物(式中、R4は同じくC(O)OR10である)からの製造のための、請求項1〜8のいずれか一項記載の方法。
【請求項１０】
一般式(XXI)の化合物の製造方法であって：
【化３】
2017534669.tif 000003
(式中、R1、R4及びY1は、請求項1において一般式(I)に定義したものであり：
R2は、H、ハロ、又はOHであり；並びに
R5aは、H又はOHである)：
i.   請求項1において定義された一般式(I)の化合物を、好適な還元剤を使用し還元すること、並びに、R2及び／又はR5bが、保護されたOHである場合、この保護基(複数可)を除去し、先に定義した一般式(XXI)の化合物を生じること（ここで、保護基の除去は、還元の前又は後に行うことができる）；並びに任意に
ii.  一般式(XXI)の化合物（式中、R4はC(O)OR10である）を一般式(XXI)の化合物（式中、R4は、C(O)R10、C(O)NR10R11、S(O)R10、SO2R10、OSO2R10、SO3R10、又はOSO3R10である）へ変換すること（ここで、R10及びR11は請求項1において定義したものである）：を含む、製造方法。
【請求項１１】
前記還元剤が、水素化ホウ素ナトリウムなどの水素化物である、請求項10記載の方法。
【請求項１２】
前記式(XXI)の化合物(式中、R1はエチルであり、R2及びR5aは両方共Hであり、Y1は-CH2CH2-であり、並びにR4はC(O)OHである)の製造のための、請求項10又は11記載の方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７４】
R5が保護されたOH基である場合、これは、塩基性環境中で安定していない基であってよく、結果的に塩基による処理により、保護されたOH基はOHへ変換される。かかる基の例は、当該技術分野において周知であり、且つ先に定義したような基OC(O)R14(式中、R14は、一般式(I)について先に定義したような、基R10である)を含む。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７９】
一般式(II)の化合物において、R2及び／又はR5が、保護されたOH、例えば基OC(O)OR14(式中、R14は先に定義したものであるが、特にC1-6アルキル又はベンジルである)場合、これは、エピマー化反応の間に除去され、一般式(I)の化合物(式中、R2及び／又はR5bはOHである)を生じる。塩基性条件で安定している他の保護されたOH基(例えば、基OSi(R16)3(式中、各R16は独立して先に定義されているが、特にC1-6アルキル又はフェニルである)は、引き続き除去され、一般式(I)の化合物(式中、R5bはOHである)を生じることができる。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９１】
本方法は特に、一般式(II)の化合物(式中、R4はC(O)OR10である)の、一般式(III)の化合物(式中、R4は同じくC(O)OR10である)からの調製に適しており、ここでR10は、先に定義したものであるが、特にH、C1-6アルキル又はベンジルである。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１１】
式(V)の化合物から式(IV)の化合物を調製するプロセスは、新規であり、且つそれ自身本発明の一部を形成している。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１２】
この方法は、一般式(IV)の化合物(式中、R4はC(O)OR10である)の、一般式(V)の化合物(式中、同じくR4はC(O)OR10であり、ここでR10は、先に定義したものであるが、特にH、C1-6アルキル又はベンジルである)からの調製に特に適している。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１８】
その後Uekawaらは続けて、この化合物の、(6α, 7α, 22E)-6,7エポキシ-3-オキソ-4,22-コラジエン-24-酸エチルエステルへの変換を説明し、これは一般式(V)の化合物(式中、R2及びR5はHであり、Yは-CH=CH-であり、並びにR4はC(O)OCH2CH3である)である。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２３】
一般式(VIII)の化合物は、一般式(IX)の化合物：
【化１５】
2017534669.tif 000004
(式中、R2及びR4は一般式(I)に定義したものであり、R5は一般式(II)に定義したものであり、並びにYは、一般式(IV)に定義したものである)から、典型的にはクロム-ベースの酸化剤による、又はナトリウムヒポクロリットによる酸化により、調製することができる。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２４】
一般式(IX)の化合物(式中、R4はC(O)OR10であり、ここでR10はC1-6アルキル又はベンジルである)は、一般式(IX)の化合物(式中、R4はC(O)OHである)から、エステル化、典型的には酸性条件下での好適なアルコールとの反応により、調製することができる。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２５】
一般式(IX)の化合物(式中、R4はC(O)OHであり、及びR5はHである)は、一般式(X)の化合物：
【化１６】
2017534669.tif 000005
(式中、R2は、一般式(I)に定義したものであり、かつYは、一般式(IV)に定義したものであり；
R4はC(O)OR10であり、ここでR10はC1-6アルキル又はベンジルであり；並びに
R12は保護されたOHである)から、塩基性条件下、及びアルコール系又はグリコール系の溶媒、例えば、ジエチレングリコール中で、還元剤、典型的にはヒドラジンとの反応により、調製することができる。
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２９】
あるいは、この反応は、一般式(X)の化合物を、一般式(XXXII)の化合物：
R20-NH-NH2          (XXXII)
(式中、R20は、トルエンスルホニル又はメタンスルホニルなどの脱離基である)と反応させ、一般式(XXXIII)の化合物：
【化１７】
2017534669.tif 000006
を生じ、それに続けて好適な還元剤により還元する、2工程で実行することができる。この反応で使用することができる還元剤の例は、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化リチウムアルミニウムなどの水素化物を含む。
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１４１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１４１】
テッベオレフィン化、ウィティッヒ反応又はジュリア・コシエンスキーオレフィン化などの、他のオレフィン化反応も、一般式(VI)の化合物(式中、Yはアルケニレン基である)を生じるであろう。これらのオレフィン化反応は、当該技術分野の化学者は熟知している。
【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１４７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１４７】
一般式(XVIII)の化合物の一例は、エルゴステロールであり、これは真菌のステロールであり、且つ下記スキーム2は、エルゴステロールの、一般式(VI)の化合物(式中、R2及びR5は両方ともHであり、YはCH=CH2であり、並びにR4はC(O)OR10であり、ここでR10はエチルである)への変換を示している。
【手続補正１４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１５４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１５４】
一般式(XXI)の化合物において、Y1、R1及びR4についてより適した値は、一般式(I)について定義したものである。
【手続補正１５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１６３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１６３】
一般式(XXI)の化合物(式中、R4はC(O)R10であり、ここでR10は水素以外である)は、公知の方法により、例えば、アルデヒド(式中、R4はC(O)Hである)の好適なグリニャール試薬との反応、それに続く酸化により得ることができる。かかる方法は、当業者には周知である。
【手続補正１６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１９９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１９９】
（実施例10−3-オキソ-4-コレン-24-酸エチルエステルの合成）
【化４２】
2017534669.tif 000007
【手続補正１７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２０３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２０３】
（実施例12−(6α, 7α)-6,7-エポキシ-3-オキソ-4-コレン-24-酸エチルエステルの合成）
【化４４】
2017534669.tif 000008
【手続補正１８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２０４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２０４】
3-オキソ-4,6-コラジエン-24-酸エチルエステル(1.37g, 4.27mmol)を、反応容器に投入し、引き続き攪拌しながら、BHT(23mg, 0.13mmol)、EtOAc(11mL)及び水(3.4mL)を投入した。この溶液を、80℃まで加熱し、次にEtOAc(7.5mL)中のmCPBA 70％(1.5g, 7.51mmol)の溶液を、15分間かけて滴加した。反応混合物を、70℃で2時間攪拌し(TLCによるIPC、3：7 EtOAc：ヘプタン；アニスアルデヒド染色による可視化)、外界温度まで冷却し、次に1M水性NaOH(2×20mL)、引き続き10％水性NaS2O3：2％NaHCO3(3×20mL)により洗浄した。有機相を、Na2SO4上で乾燥させ、真空において、40℃で濃縮した。粗固形物を、EtOAc(3容積)から、60℃で晶出させ、オフホワイトの固形物を生じ、これを真空下、40℃で乾燥させ、(6α, 7α)-6,7-エポキシ-3-オキソ-4-コレン-24-酸エチルエステル(0.90g)を生じた。
【手続補正１９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２０６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２０６】
ZnCl2(600mg, 4.25mmol)を、反応容器へ投入し、真空下、180℃で1時間乾燥させた。この反応容器を外界温度まで冷却し、THF(15mL)を投入し、反応容器の内容物を、3℃まで冷却した。Et2O中の3M EtMgBr(1.5mL, 4.25mmol)の溶液を、反応容器へ、温度を5℃以下に維持しながら、40分かけて投入した。次にこの反応混合物を、1時間攪拌した。THF(6mL)中の(6α, 7α)-6,7-エポキシ-3-オキソ-4-コレン-24-酸エチルエステル(0.80g, 1.93mmol)を、温度を5℃以下に維持しながら、この反応容器へ、40分かけて投入した。CuCl(20mg, 0.19mmol)を、一気に投入し、反応物を、外界温度で16時間攪拌した(TLCによるIPC、3：7 EtOAc：ヘプタン；アニスアルデヒド染色による可視化)。反応混合物を、氷浴中で冷却し、飽和水性NH4Clを、温度を10℃以下に維持しながら、滴加した。反応混合物を濾過し、フィルターケーキを、TBME(12.5容積)で洗浄した。濾液の有機相を分離し、水相を、TBME(2×12.5容積)で抽出した。一緒にした有機相を、5％NaCl(3×12.5容積)で洗浄し、真空において、40℃で濃縮した。