(57)【要約】  本発明は、安全性に優れ、かつ優れた抗炎症作用及び／又は鎮痛作用を有する抗炎症鎮痛剤を提供する。  本発明は、カルプロニウム塩（（３−メトキシカルボニルプロピル）トリメチルアンモニウム塩）を含有してなる抗炎症鎮痛剤、それを用いた炎症及び／又は疼痛の治療・予防方法、及び当該抗炎症鎮痛剤を製造するためのカルプロニウム塩の使用（ｕｓｅ）に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
カルプロニウム塩を含有してなる抗炎症鎮痛用の医薬組成物。
【請求項２】
カルプロニウム塩を含有してなる抗炎症用の医薬組成物。
【請求項３】
カルプロニウム塩を含有してなる鎮痛用の医薬組成物。
【請求項４】
カルプロニウム塩が、塩化カルプロニウムである請求項１〜３のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項５】
医薬組成物が、非経口製剤である請求項１〜４のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項６】
非経口製剤が、経皮投与製剤である請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
医薬組成物が、経口製剤である請求項１〜４のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項８】
医薬組成物が、抗炎症成分又は鎮痛成分としてのカルプロニウム塩のほかに、さらに他の消炎鎮痛剤を含有するものである請求項１〜７のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項９】
抗炎症作用に対する有効成分及び／又は鎮痛作用に対する有効成分としてのカルプロニウム塩、並びに製薬上許容される担体を含有してなる抗炎症及び／又は鎮痛のための医薬組成物。
【請求項１０】
カルプロニウム塩が、塩化カルプロニウムである請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
炎症及び疼痛を有する患者に有効量のカルプロニウム塩を投与することからなる炎症及び疼痛を治療・予防する方法。
【請求項１２】
炎症を有する患者に有効量のカルプロニウム塩を投与することからなる炎症を治療・予防する方法。
【請求項１３】
疼痛を有する患者に有効量のカルプロニウム塩を投与することからなる疼痛を治療・予防する方法。
【請求項１４】
抗炎症鎮痛剤を製造するためのカルプロニウム塩の使用（ｕｓｅ）。
【請求項１５】
抗炎症剤を製造するためのカルプロニウム塩の使用（ｕｓｅ）。
【請求項１６】
鎮痛剤を製造するためのカルプロニウム塩の使用（ｕｓｅ）。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は 、カルプロニウム塩を含有することを特徴とする抗炎症鎮痛用医薬組成物に関する。また、本発明は、カルプロニウム塩の抗炎症鎮痛剤を製造するための使用（ｕｓｅ）、及び、疼痛及び／又は炎症を有する患者に有効量のカルプロニウム塩を投与することからなる疼痛及び／又は炎症を治療・予防する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
塩化カルプロニウム（（３−メトキシカルボニルプロピル）トリメチルアンモニウムクロライド）を含有する医薬には、内服薬として消化管機能低下の認められる慢性胃炎や弛緩性便秘症に対する効能（非特許文献１参照）が、また外用薬として円形脱毛症、悪性脱毛症、びまん性脱毛症、紕糠性脱毛症、壮年性脱毛症及び症候性脱毛症における脱毛防止や発毛促進、並びに乾性脂漏及び尋常性白斑に対する効能（非特許文献２、及び特許文献１参照）が知られている。これらの作用は塩化カルプロニウムのアセチルコリンムスカリン受容体刺激作用による消化管運動促進作用、末梢血管拡張作用、皮脂腺や汗腺の機能促進作用に基づくものと考えられている。また、塩化カルプロニウムは、副交感神経刺激薬であり、アセチルコリンとは異なり、コリンエステラーゼによる影響を受けにくく、酸に安定であるために経口投与により胃壁に直接触れてコリン作動作用を示し、胃腸に選択的に作用して、胃及び腸の内容物の移動を促進し、胃酸分泌能の低下を是正し、胃腸の機能を改善する作用を有している。さらに、塩化カルプロニウムは、アセチルコリンの約１０倍の局所血管拡張作用を有し、コリンエステラーゼによる影響を受けにくく、局所血管を強力にかつ持続的に拡張させる作用があり、毛嚢に対する機能改善作用があることが知られている。【０００３】
塩化カルプロニウムは、アセチルコリンの末端エステル部分（−ＯＣＯＣＨ３）が逆転した構造（−ＣＯＯＣＨ３）を有し、皮膚浸透性に優れ、広域循環系に影響を与えることなく、微小循環系に作用して局所血管の拡張作用を示すことから、毛根部などの局所組織などへの酸素供給を促進することも報告されている（非特許文献３参照）。
塩化カルプロニウムのその他の作用としては、ストレス性脱毛、ストレス性肩こり、ストレス性の血色の悪さ等のストレス起因の微小循環不全改善剤（特許文献２参照）や、ストレスに起因する肌荒れの防止又は改善用としてのストレス対応剤（特許文献３参照）、洗剤等による接触性皮膚炎を包括する家婦湿疹、進行性指掌角皮症、輝裂性湿疹（ひび、あかぎれ）等からなる湿疹・皮膚炎群その他凍傷等の皮膚疾患治療剤（特許文献４参照）なども報告されている。【０００４】
一方、頭痛や筋肉痛や外傷などに伴う疼痛は、一定期間続くことが一般的であり、このような疼痛を緩解するためのよりよい鎮痛剤の開発は、患者のクオリティ・オブ・ライフ（ＱＯＬ）を改善するためにも求められてきている。このような鎮痛剤としては、アスピリン、イブプロフェン、インドメタシン、ピロキシカム、メフェナム酸等の非ステロイド系の消炎鎮痛剤が現在では広く使用されている。しかし、このような消炎鎮痛剤は、共通してプロスタグランジン生合成阻害作用を有するため、副作用として消化器を荒らす頻度が極めて高いことが大きな問題点であった。さらにアスピリン等には喘息を悪化させる副作用も知られている。このために、疼痛の緩解に有用で、かつ安全性にも優れた鎮痛剤の開発が強く望まれている。
また、炎症とは生体が病原微生物の侵入、衝撃等により障害を受けた場合の生体反応であり、発赤、熱感、浮腫、疼痛等の症状を呈する。これらの症状は、局所の血管拡張・収縮、血管透過性の亢進、血流増加、血管周囲の痛みの受容体の感作によるものであり、その発症機序はプロスタグランジン産生と考えられている。それ故、プロスタグランジン産生酵素であるシクロオキシナーゼを阻害するアスピリン、イブプロフェン、インドメタシン、ピロキシカム、メフェナム酸等が非ステロイド性の抗炎症剤として知られ、広く用いられている。しかし、このような消炎鎮痛剤の作用機序は、共通してプロスタグランジン生合成阻害作用であるため、副作用として消化器を荒らす頻度が極めて高いことが大きな問題点であった。さらにアスピリン等には喘息を悪化させる副作用も知られている。このために、炎症の緩解に有用で、かつ安全性にも優れた抗炎症剤の開発が強く望まれている。【０００５】
【特許文献１】特公昭４２−５６８０号公報
【特許文献２】特開２００２−２６５３６３号公報
【特許文献３】特開２００２−２６５３６１号公報
【特許文献４】特公昭６１−３０６４４号公報
【非特許文献１】塩化カルプロニウム：日本医薬品集、（財）日本医薬情報センター編、第２８版、（株）じほう、東京（２００５）
【非特許文献２】塩化カルプロニウム：日本医薬品集、（財）日本医薬情報センター編、第２８版、（株）じほう、東京（２００５）
【非特許文献３】大久保千代治、「日薬雑誌」、第９１巻、第２４５−２５３頁、１９８８年
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、安全性に優れ、かつ優れた抗炎症作用及び／又は鎮痛作用を有する抗炎症鎮痛剤を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、前記の課題を解決すべく、胃腸に悪影響を与えることなく、かつ皮膚浸透性に優れた抗炎症鎮痛剤の開発を行ってきた過程において、胃酸分泌機能の改善作用や優れた皮膚浸透性を有する塩化カルプロニウムに着目してきた。しかしながら、塩化カルプロニウムと抗炎症作用や鎮痛作用との関係は全く知られておらず、このものを含有する抗炎症剤や鎮痛剤としての用途も全く知られていなかった。本発明者らは、炎症モデル動物や疼痛モデル動物におけるカルプロニウム塩の作用を鋭意検討した結果、驚くべきことにカルプロニウム塩が優れた抗炎症作用及び鎮痛作用を有することを見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、カルプロニウム塩（（３−メトキシカルボニルプロピル）トリメチルアンモニウム塩）を有効成分として含有してなる抗炎症鎮痛用の医薬組成物、即ち抗炎症鎮痛剤を提供するものである。
また、本発明は、カルプロニウム塩の抗炎症鎮痛剤を製造するための使用（ｕｓｅ）に関する。また、本発明は、炎症及び／又は疼痛を有する患者に有効量のカルプロニウム塩を投与することからなる炎症及び／又は疼痛を改善し、これらの症状を治療・予防する方法に関する。
さらに、本発明は、カルプロニウム塩を抗炎症成分及び／又は鎮痛成分として含有してなる医薬組成物、好ましくは皮膚外用剤に関する。【０００８】
また、本発明をより詳細に説明すれば、以下のとおりとなる。
（１）カルプロニウム塩を有効成分として含有してなる抗炎症鎮痛用の医薬組成物。カルプロニウム塩を含有してなる抗炎症鎮痛剤。
（２）カルプロニウム塩が、塩化カルプロニウムである前記（１）に記載の抗炎症鎮痛用の医薬組成物。カルプロニウム塩が、塩化カルプロニウムである前記（１）に記載の抗炎症鎮痛剤。
（３）抗炎症鎮痛用の医薬組成物が、抗炎症鎮痛成分としてのカルプロニウム塩のほかに、さらに他の消炎鎮痛剤を含有するものである前記（１）又は（２）に記載の抗炎症鎮痛用の医薬組成物。抗炎症鎮痛用の医薬組成物が、抗炎症鎮痛用の有効成分としてのカルプロニウム塩のほかに、さらに他の消炎鎮痛剤を含有するものである前記（１）又は（２）に記載の抗炎症鎮痛用の医薬組成物。
（４）抗炎症鎮痛剤が、抗炎症鎮痛成分としてのカルプロニウム塩のほかに、さらに他の消炎鎮痛剤を含有するものである前記（１）又は（２）に記載の抗炎症鎮痛剤。抗炎症鎮痛剤が、抗炎症鎮痛用の有効成分としてのカルプロニウム塩のほかに、さらに他の消炎鎮痛剤を含有するものである前記（１）又は（２）に記載の抗炎症鎮痛剤。
（５）抗炎症鎮痛用の医薬組成物が、非経口製剤である前記（１）〜（４）のいずれかに記載の抗炎症鎮痛用の医薬組成物。抗炎症鎮痛剤が、非経口製剤である前記（１）〜（４）のいずれかに記載の抗炎症鎮痛剤。
（６）非経口製剤が、経皮投与製剤である前記（５）に記載の抗炎症鎮痛用の医薬組成物。非経口製剤が、経皮投与製剤である前記（５）に記載の抗炎症鎮痛剤。
（７）抗炎症鎮痛用の医薬組成物が、経口製剤である前記（１）〜（４）のいずれかに記載の抗炎症鎮痛用の医薬組成物。抗炎症鎮痛剤が、経口製剤である前記（１）〜（４）のいずれかに記載の抗炎症鎮痛剤。【０００９】
（８）カルプロニウム塩を有効成分として含有してなる抗炎症用の医薬組成物。カルプロニウム塩を含有してなる抗炎症剤。
（９）カルプロニウム塩が、塩化カルプロニウムである前記（８）に記載の抗炎症用の医薬組成物。カルプロニウム塩が、塩化カルプロニウムである前記（８）に記載の抗炎症剤。
（１０）抗炎症用の医薬組成物が、抗炎症成分としてのカルプロニウム塩のほかに、さらに他の消炎鎮痛剤を含有するものである前記（８）又は（９）に記載の抗炎症用の医薬組成物。抗炎症用の医薬組成物が、抗炎症用の有効成分としてのカルプロニウム塩のほかに、さらに他の消炎鎮痛剤を含有するものである前記（８）又は（９）に記載の抗炎症用の医薬組成物。
（１１）抗炎症剤が、抗炎症成分としてのカルプロニウム塩のほかに、さらに他の消炎鎮痛剤を含有するものである前記（８）又は（９）に記載の抗炎症剤。抗炎症剤が、抗炎症用の有効成分としてのカルプロニウム塩のほかに、さらに他の消炎鎮痛剤を含有するものである前記（８）又は（９）に記載の抗炎症剤。
（１２）抗炎症用の医薬組成物が、非経口製剤である前記（８）〜（１１）のいずれかに記載の抗炎症用の医薬組成物。抗炎症剤が、非経口製剤である前記（８）〜（１１）のいずれかに記載の抗炎症剤。
（１３）非経口製剤が、経皮投与製剤である前記（１２）に記載の抗炎症用の医薬組成物。非経口製剤が、経皮投与製剤である前記（１２）に記載の抗炎症剤。
（１４）抗炎症用の医薬組成物が、経口製剤である前記（８）〜（１１）のいずれかに記載の抗炎症用の医薬組成物。抗炎症剤が、経口製剤である前記（８）〜（１１）のいずれかに記載の抗炎症剤。【００１０】
（１５）カルプロニウム塩を有効成分として含有してなる鎮痛用の医薬組成物。カルプロニウム塩を含有してなる鎮痛剤。
（１６）カルプロニウム塩が、塩化カルプロニウムである前記（１５）に記載の鎮痛用の医薬組成物。カルプロニウム塩が、塩化カルプロニウムである前記（１５）に記載の鎮痛剤。
（１７）鎮痛用の医薬組成物が、鎮痛成分としてのカルプロニウム塩のほかに、さらに他の消炎鎮痛剤を含有するものである前記（１５）又は（１６）に記載の鎮痛用の医薬組成物。鎮痛用の医薬組成物が、鎮痛用の有効成分としてのカルプロニウム塩のほかに、さらに他の消炎鎮痛剤を含有するものである前記（１５）又は（１６）に記載の鎮痛用の医薬組成物。
（１８）鎮痛剤が、鎮痛成分としてのカルプロニウム塩のほかに、さらに他の消炎鎮痛剤を含有するものである前記（１５）又は（１６）に記載の鎮痛剤。鎮痛剤が、鎮痛用の有効成分としてのカルプロニウム塩のほかに、さらに他の消炎鎮痛剤を含有するものである前記（１５）又は（１６）に記載の鎮痛剤。
（１９）鎮痛用の医薬組成物が、非経口製剤である前記（１５）〜（１８）のいずれかに記載の鎮痛用の医薬組成物。鎮痛剤が、非経口製剤である前記（１５）〜（１８）のいずれかに記載の鎮痛剤。
（２０）非経口製剤が、経皮投与製剤である前記（１９）に記載の鎮痛用の医薬組成物。非経口製剤が、経皮投与製剤である前記（１９）に記載の鎮痛剤。
（２１）鎮痛用の医薬組成物が、経口製剤である前記（１５）〜（１８）のいずれかに記載の鎮痛用の医薬組成物。鎮痛剤が、経口製剤である前記（１５）〜（１８）のいずれかに記載の鎮痛剤。【００１１】
（２２）抗炎症作用に対する有効成分及び／又は鎮痛作用に対する有効成分としてのカルプロニウム塩、並びに製薬上許容される担体を含有してなる抗炎症鎮痛のための医薬組成物。カルプロニウム塩を抗炎症鎮痛用の有効成分として含有してなる医薬組成物。より詳細には、抗炎症作用に対する有効成分、及び／又は鎮痛作用に対する有効成分としてのカルプロニウム塩、並びに製薬上許容される担体を含有してなる炎症及び／又は疼痛を治療又は予防するための組成物。
（２３）医薬組成物が、抗炎症鎮痛成分としてのカルプロニウム塩のほかに、さらに他の消炎鎮痛剤を含有するものである前記（２２）に記載の医薬組成物。医薬組成物が、抗炎症鎮痛用の有効成分としてのカルプロニウム塩のほかに、さらに他の消炎鎮痛剤を含有するものである前記（２２）に記載の医薬組成物。
（２４）カルプロニウム塩が、塩化カルプロニウムである前記（２２）又は（２３）に記載の医薬組成物。
（２５）医薬組成物が、経皮投与製剤である前記（２２）〜（２４）に記載の医薬組成物。
（２６）医薬組成物が、経口製剤である前記（２２）〜（２４）のいずれかに記載の医薬組成物。【００１２】
（２７）炎症及び／又は疼痛を有する患者に有効量のカルプロニウム塩を投与することからなる炎症及び／又は疼痛を治療・予防する方法。炎症及び／又は疼痛を有する患者に有効量のカルプロニウム塩を含有してなる医薬組成物を投与することからなる炎症及び／又は疼痛を治療・予防する方法。
（２８）カルプロニウム塩が、塩化カルプロニウムである前記（２７）に記載の方法。
（２９）医薬組成物が、抗炎症鎮痛成分としてのカルプロニウム塩のほかに、さらに他の消炎鎮痛剤を含有する医薬組成物である前記（２７）又は（２８）に記載の方法。医薬組成物が、抗炎症鎮痛用の有効成分としてのカルプロニウム塩のほかに、さらに他の消炎鎮痛剤を含有する医薬組成物である前記（２７）又は（２８）に記載の方法。
（３０）有効量のカルプロニウム塩を含有してなる医薬組成物が、非経口製剤である前記（２７）〜（２９）のいずれかに記載の方法。
（３１）非経口製剤が、経皮投与製剤である前記（３０）に記載の方法。
（３２）有効量のカルプロニウム塩を含有してなる医薬組成物が、経口製剤である前記（２７）〜（２９）のいずれかに記載の方法。【００１３】
（３３）炎症を有する患者に有効量のカルプロニウム塩を投与することからなる炎症を治療・予防する方法。炎症を有する患者に有効量のカルプロニウム塩を含有してなる医薬組成物を投与することからなる炎症を治療・予防する方法。
（３４）カルプロニウム塩が、塩化カルプロニウムである前記（３３）に記載の方法。
（３５）医薬組成物が、抗炎症成分としてのカルプロニウム塩のほかに、さらに他の消炎鎮痛剤を含有する医薬組成物である前記（３３）又は（３４）に記載の方法。医薬組成物が、抗炎症用の有効成分としてのカルプロニウム塩のほかに、さらに他の消炎鎮痛剤を含有する医薬組成物である前記（３３）又は（３４）に記載の方法。
（３６）有効量のカルプロニウム塩を含有してなる医薬組成物が、非経口製剤である前記（３３）〜（３５）のいずれかに記載の方法。
（３７）非経口製剤が、経皮投与製剤である前記（３６）に記載の方法。
（３８）有効量のカルプロニウム塩を含有してなる医薬組成物が、経口製剤である前記（３３）〜（３５）のいずれかに記載の方法。【００１４】
（３９）疼痛を有する患者に有効量のカルプロニウム塩を投与することからなる疼痛を治療・予防する方法。疼痛を有する患者に有効量のカルプロニウム塩を含有してなる医薬組成物を投与することからなる疼痛を治療・予防する方法。
（４０）カルプロニウム塩が、塩化カルプロニウムである前記（３９）に記載の方法。
（４１）医薬組成物が、鎮痛成分としてのカルプロニウム塩のほかに、さらに他の消炎鎮痛剤を含有する医薬組成物である前記（３９）又は（４０）に記載の方法。医薬組成物が、鎮痛用の有効成分としてのカルプロニウム塩のほかに、さらに他の消炎鎮痛剤を含有する医薬組成物である前記（３９）又は（４０）に記載の方法。
（４２）有効量のカルプロニウム塩を含有してなる医薬組成物が、非経口製剤である前記（３９）〜（４１）のいずれかに記載の方法。
（４３）非経口製剤が、経皮投与製剤である前記（４２）に記載の方法。
（４４）有効量のカルプロニウム塩を含有してなる医薬組成物が、経口製剤である前記（３９）〜（４１）のいずれかに記載の方法。【００１５】
（４５）抗炎症鎮痛剤を製造するためのカルプロニウム塩の使用（ｕｓｅ）。
（４６）カルプロニウム塩が、塩化カルプロニウムである前記（４５）に記載の使用（ｕｓｅ）。
（４７）抗炎症鎮痛剤が、抗炎症鎮痛成分としてのカルプロニウム塩のほかに、さらに他の消炎鎮痛剤を含有する抗炎症鎮痛剤である前記（４５）又は（４６）に記載の使用（ｕｓｅ）。抗炎症鎮痛剤が、抗炎症鎮痛用の有効成分としてのカルプロニウム塩のほかに、さらに他の消炎鎮痛剤を含有する抗炎症鎮痛剤である前記（４５）又は（４６）に記載の使用（ｕｓｅ）。
（４８）抗炎症鎮痛剤が、非経口製剤である前記（４５）〜（４７）のいずれかに記載の使用（ｕｓｅ）。
（４９）非経口製剤が、経皮投与製剤である前記（４８）に記載の使用（ｕｓｅ）。
（５０）抗炎症鎮痛剤が、経口製剤である前記（４５）〜（４７）のいずれかに記載の使用（ｕｓｅ）。【００１６】
（５１）抗炎症剤を製造するためのカルプロニウム塩の使用（ｕｓｅ）。
（５２）カルプロニウム塩が、塩化カルプロニウムである前記（５１）に記載の使用（ｕｓｅ）。
（５３）抗炎症剤が、抗炎症成分としてのカルプロニウム塩のほかに、さらに他の消炎鎮痛剤を含有する抗炎症剤である前記（５１）又は（５２）に記載の使用（ｕｓｅ）。抗炎症剤が、抗炎症用の有効成分としてのカルプロニウム塩のほかに、さらに他の消炎鎮痛剤を含有する抗炎症剤である前記（５１）又は（５２）に記載の使用（ｕｓｅ）。
（５４）抗炎症剤が、非経口製剤である前記（５１）〜（５３）のいずれかに記載の使用（ｕｓｅ）。
（５５）非経口製剤が、経皮投与製剤である前記（５４）に記載の使用（ｕｓｅ）。
（５６）抗炎症剤が、経口製剤である前記（５１）〜（５３）のいずれかに記載の使用（ｕｓｅ）。【００１７】
（５７）鎮痛剤を製造するためのカルプロニウム塩の使用（ｕｓｅ）。
（５８）カルプロニウム塩が、塩化カルプロニウムである前記（５７）に記載の使用（ｕｓｅ）。
（５９）鎮痛剤が、鎮痛成分としてのカルプロニウム塩のほかに、さらに他の消炎鎮痛剤を含有する鎮痛剤である前記（５７）又は（５８）に記載の使用（ｕｓｅ）。鎮痛剤が、鎮痛用の有効成分としてのカルプロニウム塩のほかに、さらに他の消炎鎮痛剤を含有する鎮痛剤である前記（５７）又は（５８）に記載の使用（ｕｓｅ）。
（６０）鎮痛剤が、非経口製剤である前記（５７）〜（５９）のいずれかに記載の使用（ｕｓｅ）。
（６１）非経口製剤が、経皮投与製剤である前記（６０）に記載の使用（ｕｓｅ）。
（６２）鎮痛剤が、経口製剤である前記（５７）〜（５９）のいずれかに記載の使用（ｕｓｅ）。【００１８】
本発明に用いられるカルプロニウム塩としては、カルプロニウム（（３−メトキシカルボニルプロピル）トリメチルアンモニウム）が、陽イオン性のアンモニウムイオンであることから、当該アンモニウムイオンの対イオンとしての陰イオンを有する化合物が挙げられる。このような陰イオンとしては、例えば、塩素イオン、臭素イオン、ヨウ素イオン、硝酸イオン、硫酸イオン、燐酸イオン、炭酸イオンなどの無機陰イオン、クエン酸イオン、蓚酸イオン、乳酸イオン等の有機陰イオンなどが挙げられる。本発明のカルプロニウム塩の好ましい陰イオンとしては、塩素イオンなどのハロゲンイオン、クエン酸イオンのような有機酸から誘導される陰イオンが挙げられる。特に好ましい陰イオンとしては、塩素イオン、即ち塩化カルプロニウムが挙げられる。
本発明の抗炎症鎮痛用医薬組成物は、いわゆる抗炎症鎮痛剤であり、有効成分として本発明のカルプロニウム塩、及び製薬上許容される担体を含有することを特徴とするものである。本発明における「抗炎症鎮痛」とは、抗炎症作用及び鎮痛作用を有し、炎症及び疼痛に対する治療又は予防をすることができるものである。本発明の「抗炎症鎮痛」は、炎症及び疼痛に対して作用するものであるが、炎症及び疼痛に対して同時に作用する場合のみならず、炎症又は疼痛に対して、それぞれ個別に作用する場合も包含している。したがって、本発明の「抗炎症鎮痛剤」は、炎症と疼痛の両者に対して同時に作用させるために使用するものでもあってもよいし、炎症又は疼痛に対してそれぞれの症状に個別に作用させることを目的にするものをも包含している。炎症と疼痛に対して両者に同時に作用させる場合と、両者のそれぞれに個別に作用させる場合の両方を包含しているという意味で、本明細書においては「抗炎症及び／又は鎮痛」、「炎症及び／又は疼痛」、「抗炎症鎮痛」という用語を使用している。
本発明の医薬組成物は、有効成分として本発明のカルプロニウム塩を抗炎症鎮痛用の有効成分（抗炎症及び／又は鎮痛成分）として含有し、さらに他の医薬用の有効成分、及び製薬上許容される担体を含有することを特徴とするものである。
本発明の鎮痛成分としてのカルプロニウム塩のほかに配合される他の医薬用の有効成分としては、製剤として配合した場合に何らかの支障が生じない成分であれば特に制限はない。好ましい医薬用の有効成分としては、抗炎症剤、消炎鎮痛剤、鎮痛剤などが挙げられる。好ましい医薬用の有効成分の具体例としては、例えば、インドメタシン等の非ステロイド系の消炎鎮痛剤が挙げられるが、これらに限定されるものではない。【００１９】
本発明の抗炎症鎮痛用医薬組成物（抗炎症及び／又は鎮痛剤）や医薬組成物におけるカルプロニウム塩の配合量は、特に限定されないが、製剤全量に対し０．０１〜１０質量％、好ましくは０．１〜５質量％である。
本発明の抗炎症鎮痛剤は、経口投与又は非経口投与のいずれの形態で投与することができる。本発明のカルプロニウム塩は皮膚浸透性に優れていることが知られており、皮膚外用製剤として経皮投与することもできる。
本発明の抗炎症鎮痛用組成物や医薬組成物の剤型としては、経口剤、または非経口剤が挙げられる。非経口剤としては、外皮用剤、点眼剤、埋め込み剤等が挙げられ、特に外皮用剤が好ましい。
経口剤の製剤としては、例えば錠剤、顆粒剤、カプセル剤、ドリンク剤、ゼリー剤等が挙げられる。また、非経口剤の製剤としては、例えばクリーム剤、ゲル剤、液剤、パップ剤、プラスター剤などの貼付剤等が挙げられる。
経口製剤としては、通常使用される賦形剤、結合剤、崩壊剤、崩壊抑制剤、吸収促進剤、保湿剤、吸着剤、滑沢剤等を用いて調製してもよい。例えば、乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、ケイ酸等の賦形剤、水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、セラック、リン酸カリウム等の結合剤、乾燥デンプン、カンテン末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、デンプン、乳糖等の崩壊剤、白糖、ステアリン、カカオバター、水素添加油等の崩壊抑制剤、第四級アンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤、グリセリン、デンプン等の保湿剤、デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸等の吸着剤、精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、ポリエチレングリコール等の滑沢剤等が例示できる。【００２０】
非経口製剤としては、通常使用される増粘剤、乳化剤、中和剤、保存剤、安定化剤、湿潤剤、水、油脂類等の基剤成分等を用いて調製してもよい。例えばカルボキシビニルポリマー、ヒドロキシエチルセルロース、カラギーナン、アルギン酸ナトリウム、キサンタンガム等の増粘剤、グリセリン脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、アルキルグリセリルエーテル、ポリオキシエチレンソルビトール脂肪酸エステル、ポリソルベート等の乳化剤、塩酸などの無機酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの水酸化アルカリ、トリエタノールアミン、ジエタノールアミンなどのアミン類等の中和剤、パラオキシ安息香酸エステル類、塩化ベンザルコニウム等の保存剤、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、エデト酸或いはその塩類等の安定化剤、グリセリン、エチレングリコール、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、イソプロピレングリコール、ポリエチレングリコール等の湿潤剤、ラノリン、カルナウバロウ、ミリスチン酸オクチルドデシル、アジピン酸ジイソプロピル、スクワラン、スクワレン、流動パラフィン、シリコン等の油脂類が例示できる。【００２１】
また、本発明の抗炎症鎮痛剤における鎮痛剤の作用としては、侵害性の痛み、神経障害性の痛み、心因性の痛み等いずれにも使用することができる。侵害性の痛みとは、生体組織が損傷を受けたときに起こる痛みであり、例えば手術後の痛み、癌による痛み、炎症による疼痛等が含まれる。神経障害性の痛みとは神経、脊髄、脳で生じた異常で起こる痛みであり、例えば幻肢痛、ヘルペス後神経痛、反射性交感神経性ジストロフィ、カウザルギー等が含まれる。心因性の痛みとは、心理的障害に関連して起こる痛みであり、肉体的な原因が見つからない痛みが含まれる。
本発明の抗炎症鎮痛剤における鎮痛剤の作用としては、これらの痛みのうち、侵害性の痛みに使用することが好ましく、炎症による疼痛に使用することが特に好ましい。
さらに、本発明の抗炎症鎮痛剤は、後述するカラゲニン足浮腫試験により、優れた抗炎症作用を有するものであることが確認された。カラゲニン足浮腫試験は、インドメタシン開発の有力な試験方法であったことから、歴史的にも有名な試験方法であり、ウインターらは、カラゲニン足浮腫を抑制する薬物が、ヒトのリウマチに効果を有することを経験的に知り、この方法を用いて多数の薬物をスクリーニングしてきたと言われている。このようにカラゲニン足浮腫試験法によりスクリーニングされた薬物は、リウマチをはじめ各種の炎症に対する抗炎症作用を有するものである。
このような抗炎症とは、病原微生物の侵入や衝撃による障害により生じる生体反応を鎮めることであり、具体的には、炎症部位に生じる発赤、熱感、浮腫のみならず、感染に伴う悪寒、発熱等や、炎症部位に生じる神経刺激を鎮めることをいう。本発明の抗炎症鎮痛剤における抗炎症作用としては、これらの各種の炎症に対する有効な作用を包含するものである。
本願の抗炎症鎮痛剤は、抗炎症作用及び／又は鎮痛作用を有するものであり、抗炎症鎮痛剤として使用することができるだけでなく、抗炎症剤又は鎮痛剤としてそれぞれの作用を単独で使用することもできる。【００２２】
本発明におけるカルプロニウム塩の投与量としては、対象となる疾患、患者の症状、重症度、患者の年齢や、合併症などによっても異なり、また投与経路などによっても異なるが、通常は、成人１日あたり０．０１ｍｇ〜２０００ｍｇであり、好ましくは０．１ｍｇ〜１５００ｍｇであり、さらに好ましくは１ｍｇ〜５００ｍｇであり、これを経口、静脈内、筋肉内、経直腸又は経皮投与することができる。【００２３】
本発明は、後述する各種の試験により明らかにされているように、カルプロニウム塩が抗炎症作用及び／又は鎮痛作用を有することを見出したものであり、カルプロニウム塩を有効成分とする抗炎症鎮痛用の新規な医薬組成物を提供するものである。また、本発明によればカルプロニウム塩を有効成分とする医薬組成物が、炎症や疼痛の治療又は予防に対して有効であることが明らかにされた。したがって、本発明は、炎症及び／又は疼痛を有する患者に有効量のカルプロニウム塩を投与することからなる炎症及び／又は疼痛を治療・予防する方法を提供するものである。本発明のこの方法は、炎症及び／又は疼痛を有する患者に、当該患者の症状に合わせてカルプロニウム塩として通常は、成人１日あたり０．０１ｍｇ〜２０００ｍｇであり、好ましくは０．１ｍｇ〜１５００ｍｇであり、さらに好ましくは１ｍｇ〜５００ｍｇを含有する前記してきた製剤を、経口投与、静脈内投与、筋肉内投与、経直腸投与又は経皮投与などの方法により投与することからなるものである。
また、本発明は、カルプロニウム塩の抗炎症鎮痛剤を製造するための使用（ｕｓｅ）を提供するものである。本発明における抗炎症鎮痛剤としては、有効成分としてカルプロニウム塩を含有してなる前記してきた経口投与用、静脈内投与用、筋肉内投与用、経直腸投与用又は経皮投与用などの製剤が挙げられる。
【発明の効果】
【００２４】
本発明によれば、炎症や疼痛を改善する新しい抗炎症鎮痛剤、当該抗炎症鎮痛剤を用いた治療又は予防方法、及び抗炎症鎮痛剤を製造するためのカルプロニウム塩の使用（ｕｓｅ）を提供することができる。本発明の抗炎症鎮痛剤の有効成分として使用されるカルプロニウム塩は、コリンエステラーゼによる影響を受けにくく、胃腸に対しても安全性が高く、かつ皮膚浸透性にも優れたものであり、本発明は、胃腸障害を伴わず安全性が高い抗炎症鎮痛剤、それを用いた治療・予防方法、及び抗炎症鎮痛剤を製造するための使用（ｕｓｅ）を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００２５】
【図１】図１は、本発明のカルプロニウム塩を疼痛惹起から３時間後に塗布したときの、疼痛惹起前の疼痛閾値を１００％として疼痛惹起後の各時間の疼痛閾値を百分率に換算した変化率を示すグラフである。
【図２】図２は、本発明のカルプロニウム塩（白三角印）とインドメタシン（黒丸印）を、それぞれ疼痛惹起から３時間後に塗布したときの、疼痛惹起前の疼痛閾値を１００％として疼痛惹起後の各時間の疼痛閾値を百分率に換算した変化率を示すグラフである。
【図３】図３は、それぞれの濃度の本発明のカルプロニウム塩を炎症惹起の３０分前に塗布したときの、時間―浮腫容積曲線下面積（ＡＵＣ）の抑制率を示すグラフである。
【図４】図４は、本発明のカルプロニウム塩（黒丸印）とインドメタシン（白三角印）を、それぞれ炎症惹起の３０分前に塗布したときの、浮腫容積の変化を示すグラフである。
【図５】図５は、本発明のカルプロニウム塩（黒丸印）とインドメタシン（白三角印）を、それぞれ炎症惹起の３０分前に塗布したときの、浮腫容積の変化を示すグラフである。
【図６】図６は、本発明の塩化カルプロニウムを経口投与したときの鎮痛効果を測定した結果を示すグラフである。白丸印はコントロールの精製水のみを投与した場合を示し、黒丸印、黒三角印、及び黒四角印は塩化カルプロニウムをそれぞれ３０ｍｇ／ｋｇ、６０ｍｇ／ｋｇ、又は１２０ｍｇ／ｋｇ投与した場合を示す。
【図７】図７は、本発明の塩化カルプロニウムを経口投与したときの抗炎症効果を測定した結果を示すグラフである。白丸印はコントロールの精製水のみを投与した場合を示し、黒丸印は塩化カルプロニウムを１２０ｍｇ／ｋｇ投与した場合を示す。
【図８】図８は、本発明の塩化カルプロニウムを経口投与したときの抗炎症効果を、炎症惹起から１時間後まで（図８中の白丸印）及び１時間後から５時間まで（図８の黒丸印）の時間―浮腫容積曲線下面積（ＡＵＣ）を算出して評価した結果を示すグラフである。
【００２６】
以下、実施例により本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれら実施例により何ら限定されるものではない。
【実施例１】
【００２７】
５週齢のＷｉｓｔａｒ系雄性ラットを用い、疼痛惹起前の右後肢足の疼痛閾値をランダルセリット法にて測定した。続いて、生理食塩水に懸濁した２０％ビール酵母液の０．１ｍＬを動物の右後肢足蹠に皮下投与して疼痛を惹起し、経時的に疼痛閾値を測定した。被験物質は、イソプロパノールと水を７：３の割合で混合した溶液に溶解し、疼痛惹起の３時間後に塗布した。被験物質の作用は、疼痛惹起前の疼痛閾値を１００％として疼痛惹起後の各時間の疼痛閾値を百分率に換算し、変化率として評価した。
疼痛惹起の３時間後から塗布した塩化カルプロニウム１、２、及び４％の鎮痛作用を、検討した。この結果を図１に示した。図１の横軸は疼痛惹起からの時間（時間）を示し、縦軸は疼痛惹起前の疼痛閾値を１００％とした変化率（％）を示す。図１の白丸印（○）は無塗布の場合を示し、黒丸印（●）は１％塩化カルプロニウムの場合を示し、白三角印（△）は２％塩化カルプロニウムの場合を示し、黒三角印（▲）は４％塩化カルプロニウムの場合を示す。
この結果、疼痛惹起の３時間後において低下した疼痛閾値は、塩化カルプロニウムの用量に依存して改善され、鎮痛作用のサブマキシマム濃度（鎮痛作用において、ほぼ最大反応を示す濃度）は２％と考えられた。
【実施例２】
【００２８】
前記した実験と同様の方法により、疼痛惹起の３時間後から塗布した塩化カルプロニウム２％とインドメタシン１％の鎮痛作用を、検討した。この結果を図２に示した。図２の横軸は疼痛惹起からの時間（時間）を示し、縦軸は疼痛惹起前の疼痛閾値を１００％とした変化率（％）を示す。図２の白丸印（○）は無塗布の場合を示し、黒丸印（●）は１％インドメタシンの場合を示し、白三角印（△）は２％塩化カルプロニウムの場合を示す。
この結果、塩化カルプロニウムは、インドメタシンと同程度で速効性の鎮痛作用を示した。
【実施例３】
【００２９】
８週齢のＷｉｓｔａｒ系雄性ラットを用い、炎症惹起前の右後肢足容積を測定した。続いて、生理食塩水に溶解した１％カラゲニン溶液の０．１ｍｌを動物の右後肢足に皮下投与して炎症を惹起し、以後１５分間隔で６０分まで、また炎症惹起後１時間から１時間間隔で５時間まで、炎症惹起側の足容積を測定した。被験物質は、イソプロパノールと水を７：３の割合で混合した溶液に溶解し、炎症惹起の３０分前に炎症惹起足に塗布した。被験物質の作用は、炎症惹起前後の足容積の差から各時間の浮腫容積を算出し、また時間―浮腫容積曲線下面積（ＡＵＣ）を算出し、無塗布群と比較することにより行った。
炎症惹起後６０分までの塩化カルプロニウム  ０．０１，０．１，０．５及び１％のそれぞれの濃度における抗炎症作用を、各群４〜５例のＡＵＣの平均値を算出し、コントロールのＡＵＣに対する抑制率として示した。結果を図３に示す。図３の横軸は塩化カルプロニウムの濃度（％）を示し、縦軸はＡＵＣの抑制率（％）を示す。その結果、塩化カルプロニウムは、０．０１から０．５％にかけて用量に依存した抗炎症作用を示し、その作用は０．５％以上ではほぼプラトーとなった。
【実施例４】
【００３０】
前記した実施例３に記載の実験と同様の方法により、塩化カルプロニウム０．５％とインドメタシン１％の抗炎症作用を、各群３例の浮腫容積の経時推移として検討した。結果を浮腫容積の平均値±標準誤差として図４に示した。図４の横軸は炎症惹起からの時間（分）を示し、縦軸は浮腫容積（ｍＬ）を示す。図４の白丸印（○）は無塗布の場合を示し、黒丸印（●）は０．５％塩化カルプロニウムの場合を示し、白三角印（△）は１％インドメタシンの場合を示す。
この結果、塩化カルプロニウムは、インドメタシンに較べて明らかに強い抗炎症作用を示した。
【実施例５】
【００３１】
次に、実施例４と同様にして、炎症惹起後５時間までの塩化カルプロニウム０．５％とインドメタシン１％の抗炎症作用を、各群３例の浮腫容積の経時推移として検討した。結果を浮腫容積の平均値±標準誤差として図５に示した。図５の横軸は炎症惹起からの時間（時間）を示し、縦軸は浮腫容積（ｍＬ）を示す。図５の白丸印（○）は無塗布の場合を示し、黒丸印（●）は０．５％塩化カルプロニウムの場合を示し、白三角印（△）は１％インドメタシンの場合を示す。
この結果、塩化カルプロニウムは、インドメタシンに較べて明らかに強い抗炎症作用を示した。
【実施例６】
【００３２】
５週齢のＷｉｓｔａｒ系雄性ラットを用い、疼痛惹起前の右後肢足の疼痛閾値（Ｐｒｅ）をランダルセリット法にて測定した。続いて、生理食塩水に懸濁した２０％ビール酵母液の０．１ｍＬを動物の右後肢足蹠に皮下投与して疼痛を惹起し、経時的に疼痛閾値を測定した。被験物質は、精製水に溶解し、疼痛惹起３時間後に経口投与した。被験物質の作用は経口投与後の疼痛閾値の推移で評価した。
疼痛惹起の３時間後から経口投与した塩化カルプロニウム３０、６０及び１２０ｍｇ／ｋｇの鎮痛作用を検討した。この結果を図６に示した。図６の横軸は疼痛惹起からの時間（時間）を示し、縦軸は各測定ポイントにおける疼痛閾値（ｍｍＨｇ）を示す。図６の白丸印（○）は対照群である精製水投与群を示し、黒丸（●）は塩化カルプロニウム３０ｍｇ／ｋｇ投与群を示し、黒三角（▲）は塩化カルプロニウム６０ｍｇ／ｋｇ投与群を示し、黒四角（■）は塩化カルプロニウム１２０ｍｇ／ｋｇ投与群の場合を示す。
この結果、塩化カルプロニウムは、疼痛閾値を測定した全ての時間において、コントロールに対して有意な鎮痛効果を示した。
また、同様な試験を消炎鎮痛剤として知られているロキソプロフェンを用いて行ったところ、本発明の塩化カルプロニウムと同種の結果が得られた。このことからも、本発明の塩化カルプロニウムは、公知のロキソプロフェンと同種の鎮痛作用を有していることが示唆された。
【実施例７】
【００３３】
８週齢のＷｉｓｔａｒ系雄性ラットを用い、炎症惹起前の右後肢足容積を測定した。続いて、生理食塩水に溶解した１％カラゲニン溶液の０．１ｍＬを動物の右後肢足蹠に皮下投与して炎症を惹起し、３０分および１時間後、１時間以降は５時間後まで１時間間隔で炎症惹起側の足容積を測定した。被験物質は、精製水に溶解し、炎症惹起の３０分前に経口投与した。被験物質の作用は炎症惹起後の足容積の差から各時間の浮腫容積を算出し、また時間−浮腫容積曲線下面積（ＡＵＣ）を算出し、精製水投与群と比較することにより行った。
被験物質の抗炎症作用は、各群５例の各測定ポイントにおける浮腫容積の推移で示した。結果を図７に示す。図７の横軸は炎症惹起からの時間（時間）を示し、横軸は浮腫容積（ｍＬ）を示す。図７の白丸印（○）は対照群である精製水投与群を示し、黒丸（●）は塩化カルプロニウム１２０ｍｇ／ｋｇ投与群の場合を示す。
この結果、塩化カルプロニウムは、足容積を測定した全ての時間において、コントロールに対して有意な抗炎症効果を示した。
また、炎症惹起から１時間後まで及び１時間後から５時間までのＡＵＣを求め、コントロールに対する各用量の塩化カルプロニウムの抑制率を算出した。結果を図８に示す。図８の横軸は用量（ｍｇ／ｋｇ  ｐ．ｏ．）を示し、縦軸はＡＵＣ抑制率（％）を示す。図８中の白丸印は、カラゲニン投与後の０〜１時間後の場合を示し、黒丸印は１〜５時間後を示す。これらの結果から、塩化カルプロニウムは、経口投与においても３０から１２０ｍｇ／ｋｇにおいて用量に依存した抗炎症効果を示し、その効果は炎症早期に強く認められることがわかった。
さらに、同様な試験を消炎鎮痛剤として知られているロキソプロフェンを用いて行ったところ、本発明の塩化カルプロニウムと同種の結果が得られた。このことからも、本発明の塩化カルプロニウムは、公知のロキソプロフェンと同種の抗炎症作用を有していることが考察された。
【実施例８】
【００３４】
（製剤例１）（塩化カルプロニウム含有クリーム製剤）
下記に示す処方に従って、第１成分、第２成分、及び第３成分を製造する。
［第１成分］
成分                                              配合量（重量部）
パラフィン類                                        １５
ワックス類                                            ５
オリーブ油                                          ２０
ソルビタンセスキステアレート                          １．５
グリセリンモノオレエート                              １
ステアリン酸                                          ０．３
ポリオキシエチレン（２０）ベヘニルエーテル            １．７
ブチルパラベン                                        ０．１
塩化カルプロニウム                                    ０．２【００３５】
［第２成分］
成分                                              配合量（重量部）
水                                                  ３０
カルボキシビニルポリマー                              ０．３
プロピレングリコール                                  ５
メチルパラベン                                        ０．２【００３６】
［第３成分］
成分                                              配合量（重量部）
水酸化カリウム                                        ０．２
水                                                  １８．５【００３７】
上記の３成分を８０℃に加熱し、第１成分に第２成分を徐々に加え乳化し、更に第３成分を加えて中和し、ホモジナイザーにて粒子をそろえた後、攪拌冷却してクリーム剤を得る。
【産業上の利用可能性】
【００３８】
本発明の医薬組成物を用いればカルプロニウム塩を含有することを特徴とする抗炎症鎮痛剤が提供され、製薬産業における利用が可能となる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【国際調査報告】
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