【手続補正書】
【提出日】令和1年6月25日(2019.6.25)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
化合物Ｉ：
【化１】
2018524342.tif 000001
のクエン酸塩であって、式
【化２】
2018524342.tif 000002
を有する、クエン酸塩。
【請求項２】
結晶質形態である、請求項１に記載の塩。
【請求項３】
λ＝１．５４０５６Å、４０ｋＶ、４０ｍＡの単色ＣｕＫα１放射線を使用して測定された以下の２θ値：１９．１°および２２．４°でのピークを含むＸ線粉末回折パターンを示す、請求項２に記載の結晶質形態。
【請求項４】
前記Ｘ線粉末回折パターンが１２．２°でのピークを更に含むことを特徴とする、請求項３に記載の結晶質形態。
【請求項５】
前記Ｘ線粉末回折パターンが１３．７°でのピークを更に含むことを特徴とする、請求項３または４に記載の結晶質形態。
【請求項６】
前記Ｘ線粉末回折パターンが１４．６°でのピークを更に含むことを特徴とする、請求項３〜５のいずれか一項に記載の結晶質形態。
【請求項７】
前記Ｘ線粉末回折パターンが１８．７°でのピークを更に含むことを特徴とする、請求項３〜６のいずれか一項に記載の結晶質形態。
【請求項８】
前記Ｘ線粉末回折パターンが２４．６°でのピークを更に含むことを特徴とする、請求項３〜７のいずれか一項に記載の結晶質形態。
【請求項９】
前記Ｘ線粉末回折パターンが２６．３°でのピークを更に含むことを特徴とする、請求項３〜８のいずれか一項に記載の結晶質形態。
【請求項１０】
λ＝１．５４０５６Å、４０ｋＶ、４０ｍＡの単色ＣｕＫα１放射線を使用して測定された以下の２θ値：１２．２±０．２、１３．７±０．２、１４．６±０．２、１９．１±０．２、および２２．４±０．２でのピークを含むＸ線粉末回折パターンを示す、請求項２に記載の結晶質形態。
【請求項１１】
λ＝１．５４０５６Å、４０ｋＶ、４０ｍＡの単色ＣｕＫα１放射線を使用して測定された以下の２θ値：１２．２±０．２、１３．７±０．２、１４．６±０．２、１８．７±０．２、１９．１±０．２、２２．４±０．２、２４．６±０．２、および２６．３±０．２でのピークを含むＸ線粉末回折パターンを示す、請求項２に記載の結晶質形態。
【請求項１２】
前記回折角２θでの前記ピークの相対強度が少なくとも１０％である、請求項３〜１１のいずれか一項に記載の結晶質形態。
【請求項１３】
前記回折角２θでの前記ピークの相対強度が少なくとも１５％である、請求項３〜１１のいずれか一項に記載の結晶質形態。
【請求項１４】
前記Ｘ線粉末回折パターンが実質的に図２に示すようなものである、請求項２に記載の結晶質形態。
【請求項１５】
回折角２θ、格子面間隔ｄ、および相対強度（最も強いピークに対するパーセンテージとして表される）に関して表される以下のＸ線粉末回折パターン：
【表１】
2018524342.tif 000003
【表２】
2018524342.tif 000004
によって特徴付けられる、請求項２に記載の結晶質形態。
【請求項１６】
ｃｍ−１単位の波数で表される以下のラマンシフト：１７１８、１２４２、７３１、６６２、５５３の任意の１つまたはすべてでのピークを含むラマンスペクトルを有する、請求項２〜１５のいずれか一項に記載の結晶質形態。
【請求項１７】
２１２±５℃の融点を有する、請求項２〜１６のいずれか一項に記載の結晶質形態。
【請求項１８】
図３に示すもものと実質的に同じ示差走査熱量測定曲線を有する、請求項２〜１６のいずれか一項に記載の結晶質形態。
【請求項１９】
１つまたは複数の不活性担体および／または希釈剤と共に請求項１に記載の塩を含む、医薬組成物。
【請求項２０】
１つまたは複数の不活性担体および／または希釈剤と共に請求項２〜９のいずれか一項に記載の結晶質形態を含む、医薬組成物。
【請求項２１】
１つまたは複数の不活性担体および／または希釈剤と共に請求項１０に記載の結晶質形態を含む、医薬組成物。
【請求項２２】
１つまたは複数の不活性担体および／または希釈剤と共に請求項１１〜１８のいずれか一項に記載の結晶質形態を含む、医薬組成物。
【請求項２３】
薬物として使用するための、請求項１９〜２２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
疼痛、変形性関節症、糖尿病性腎症、および糖尿病性多発ニューロパシーから選択される症状を治療するための請求項１９〜２２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
前記症状が疼痛である、請求項２４に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
前記症状が炎症性疼痛である、請求項２５に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
前記症状が慢性疼痛である、請求項２４に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
前記症状が変形性関節症による疼痛である、請求項２４に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
前記症状が神経障害性疼痛または内臓痛である、請求項２４に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
前記症状が、急性および慢性の軽度乃至中程度の筋骨格系疼痛、腰痛、慢性腰痛、関節リウマチに関連する疼痛、肩関節痛、歯痛、変形性関節症、膝の変形性関節症、股関節部の変形性関節症、手の変形性関節症の兆候および症状、変形性関節症に伴う疼痛、癌性疼痛、糖尿病性多発ニューロパシー、内臓痛、急性疼痛、糖尿病性腎症、および神経障害性疼痛からなる群から選択される、請求項２４に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
前記症状が、（ａ）三叉神経痛および（ｂ）化学療法から生じる神経障害による疼痛から選択される疼痛である、請求項２４に記載の医薬組成物。
【請求項３２】
前記症状が変形性関節症である、請求項２４に記載の医薬組成物。
【請求項３３】
化合物１
【化３】
2018524342.tif 000005
を製造する方法であって、以下の工程：
ａ）有機溶媒中の化合物Ｉ
【化４】
2018524342.tif 000006
の溶液にクエン酸を添加する工程、
ｂ）得られた塩１を純粋な形態で単離する工程
を含む、方法。
【請求項３４】
工程ａ）における前記有機溶媒が、酢酸エチル、イソプロパノールおよびイソプロパノールと水との混合物からなる群から選択されることを特徴とする、請求項３３に記載の方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２０３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２０３】
均等物
本発明は、その趣旨または本質的な特徴から逸脱することなく、他の特定の形態で具体化され得る。したがって、前述の実施形態は、本明細書に記載の本発明を限定するものではなく、すべての点で考察されるべきである。したがって、本発明の範囲は、上記の本明細書ではなく、むしろ添付の特許請求の範囲によって示され、特許請求の範囲と均等な意味および範囲内にあるすべての変更形態がその中に含まれることが意図される。
さらに、本発明は次の態様を包含する。
１. 化合物Ｉ：
【化１３】
2018524342.tif 000007
のクエン酸塩であって、式
【化１４】
2018524342.tif 000008
を有する、クエン酸塩。
２. 結晶質形態である、項１に記載の塩。
３. λ＝１．５４０５６Å、４０ｋＶ、４０ｍＡの単色ＣｕＫα１放射線を使用して測定された以下の２θ値：１９．１°および２２．４°でのピークを含むＸ線粉末回折パターンを示す、項２に記載の結晶質形態。
４. 前記Ｘ線粉末回折パターンが１２．２°でのピークを更に含むことを特徴とする、項３に記載の結晶質形態。
５. 前記Ｘ線粉末回折パターンが１３．７°でのピークを更に含むことを特徴とする、項３または４に記載の結晶質形態。
６. 前記Ｘ線粉末回折パターンが１４．６°でのピークを更に含むことを特徴とする、項３〜５のいずれか一項に記載の結晶質形態。
７. 前記Ｘ線粉末回折パターンが１８．７°でのピークを更に含むことを特徴とする、項３〜６のいずれか一項に記載の結晶質形態。
８. 前記Ｘ線粉末回折パターンが２４．６°でのピークを更に含むことを特徴とする、項３〜７のいずれか一項に記載の結晶質形態。
９. 前記Ｘ線粉末回折パターンが２６．３°でのピークを更に含むことを特徴とする、項３〜８のいずれか一項に記載の結晶質形態。
１０. λ＝１．５４０５６Å、４０ｋＶ、４０ｍＡの単色ＣｕＫα１放射線を使用して測定された以下の２θ値：１２．２±０．２、１３．７±０．２、１４．６±０．２、１９．１±０．２、および２２．４±０．２でのピークを含むＸ線粉末回折パターンを示す、項２に記載の結晶質形態。
１１. λ＝１．５４０５６Å、４０ｋＶ、４０ｍＡの単色ＣｕＫα１放射線を使用して測定された以下の２θ値：１２．２±０．２、１３．７±０．２、１４．６±０．２、１８．７±０．２、１９．１±０．２、２２．４±０．２、２４．６±０．２、および２６．３±０．２でのピークを含むＸ線粉末回折パターンを示す、項２に記載の結晶質形態。
１２. 前記回折角２θでの前記ピークの相対強度が少なくとも１０％である、項３〜１１のいずれか一項に記載の結晶質形態。
１３. 前記回折角２θでの前記ピークの相対強度が少なくとも１５％である、項３〜１１のいずれか一項に記載の結晶質形態。
１４. 前記Ｘ線粉末回折パターンが実質的に図２に示すようなものである、項２に記載の結晶質形態。
１５. 回折角２θ、格子面間隔ｄ、および相対強度（最も強いピークに対するパーセンテージとして表される）に関して表される以下のＸ線粉末回折パターン：
【表２０】
2018524342.tif 000009
【表２１】
2018524342.tif 000010
によって特徴付けられる、項２に記載の結晶質形態。
１６. ｃｍ−１単位の波数で表される以下のラマンシフト：１７１８、１２４２、７３１、６６２、５５３の任意の１つまたはすべてでのピークを含むラマンスペクトルを有する、項２〜１５のいずれか一項に記載の結晶質形態。
１７. ２１２±５℃の融点を有する、項２〜１６のいずれか一項に記載の結晶質形態。
１８. 図３に示すもものと実質的に同じ示差走査熱量測定曲線を有する、項２〜１６のいずれか一項に記載の結晶質形態。
１９. １つまたは複数の不活性担体および／または希釈剤と共に項１に記載の塩を含む、医薬組成物。
２０. １つまたは複数の不活性担体および／または希釈剤と共に項２〜９のいずれか一項に記載の結晶質形態を含む、医薬組成物。
２１. １つまたは複数の不活性担体および／または希釈剤と共に項１０に記載の結晶質形態を含む、医薬組成物。
２２. １つまたは複数の不活性担体および／または希釈剤と共に項１１〜１８のいずれか一項に記載の結晶質形態を含む、医薬組成物。
２３. 薬物として使用するための、項２に記載の塩または項２〜１８のいずれか一項に記載の結晶質形態。
２４. 疼痛、変形性関節症、糖尿病性腎症、および糖尿病性多発ニューロパシーから選択される症状を治療する方法であって、それを必要とする患者に、項１に記載の塩または項２〜１８のいずれか一項に記載の結晶質形態の治療有効量を投与して、前記症状を治療することを含む、方法。
２５. 前記症状が疼痛である、項２４に記載の方法。
２６. 前記症状が炎症性疼痛である、項２５に記載の方法。
２７. 前記症状が慢性疼痛である、項２４に記載の方法。
２８. 前記症状が変形性関節症による疼痛である、項２４に記載の方法。
２９. 前記症状が神経障害性疼痛または内臓痛である、項２４に記載の方法。
３０. 前記症状が、急性および慢性の軽度乃至中程度の筋骨格系疼痛、腰痛、慢性腰痛、関節リウマチに関連する疼痛、肩関節痛、歯痛、変形性関節症、膝の変形性関節症、股関節部の変形性関節症、手の変形性関節症の兆候および症状、変形性関節症に伴う疼痛、癌性疼痛、糖尿病性多発ニューロパシー、内臓痛、急性疼痛、糖尿病性腎症、および神経障害性疼痛からなる群から選択される、項２４に記載の方法。
３１. 前記症状が、（ａ）三叉神経痛および（ｂ）化学療法から生じる神経障害による疼痛から選択される疼痛である、項２４に記載の方法。
３２. 前記症状が変形性関節症である、項２４に記載の方法。
３３. 項１に記載の塩の治療有効量を前記患者に投与して、前記症状を治療することを含む、項２４〜３２のいずれか一項に記載の方法。
３４. 化合物１
【化１５】
2018524342.tif 000011
を製造する方法であって、以下の工程：
ｃ）有機溶媒中の化合物Ｉ
【化１６】
2018524342.tif 000012
の溶液にクエン酸を添加する工程、
ｄ）得られた塩１を純粋な形態で単離する工程
を含む、方法。
３５. 工程ａ）における前記有機溶媒が、酢酸エチル、イソプロパノールおよびイソプロパノールと水との混合物からなる群から選択されることを特徴とする、項３４に記載の方法。