【手続補正書】
【提出日】平成20年10月10日(2008.10.10)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2008516922.tif 000001
（Ｉ）
［式中：
Ｒ１はアリール、ヘテロアリール、−アリール−Ｘ−Ｃ３〜７シクロアルキル、−ヘテロアリール−Ｘ−Ｃ３〜７シクロアルキル、−アリール−Ｘ−アリール、−アリール−Ｘ−ヘテロアリール、−アリール−Ｘ−ヘテロシクリル、−ヘテロアリール−Ｘ−ヘテロアリール、−ヘテロアリール−Ｘ−アリールまたは−ヘテロアリール−Ｘ−ヘテロシクリルを表し；
ここで、Ｒ１の該アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基は、同一または異なっていてもよい、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、オキソ、ハロＣ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルＣ１〜６アルコキシ、−ＣＯＣ１〜６アルキル、−ＣＯ−ハロＣ１〜６アルキル、−ＣＯＣ１〜６アルキル−シアノ、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニルオキシ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルスルホンアミドＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルアミドＣ１〜６アルキル、アリール、アリールスルホニル、アリールスルホニルオキシ、アリールオキシ、アリールスルホンアミド、アリールカルボキサミド、アロイル、または基−ＮＲ１５Ｒ１６、−ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、−ＮＲ１５ＣＯＲ１６、−Ｃ（Ｒ１５）＝ＮＯＲ１６、−ＮＲ１５ＳＯ２Ｒ１６、もしくは−ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６からなる群から選択される１個または複数（例えば、１、２または３個）の置換基で置換されていてもよく、Ｒ１５およびＲ１６は、独立して、水素もしくはＣ１〜６アルキルを表すか、または一緒になってヘテロ環を形成し；
Ｘは結合、Ｏ、ＣＯ、ＳＯ２、ＯＣＨ２またはＣＨ２Ｏを表し；
Ｒ２およびＲ４は、各々独立して、Ｃ１〜４アルキルを表し；
Ｒ３はＣ２〜６アルキル、Ｃ３〜６アルケニル、Ｃ３〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ５〜６シクロアルケニルまたは−Ｃ１〜４アルキル−Ｃ３〜６シクロアルキルを表し；
ここで、Ｒ３の該Ｃ３〜６シクロアルキル基は、同一または異なっていてもよい、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキルまたはトリフルオロメチル基からなる群から選択される１個または複数（例えば、１、２または３個）の置換基で置換されていてもよく；
ｍおよびｎは、独立して、０、１、または２を表し；
ｐは１または２を表す］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩あるいはその溶媒和物。
【請求項２】
カルボニル基に結合するピロリジン基中の炭素原子の立体化学がＳ配置である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が：
−  １個または複数の−ＣＯＣ１−６アルキルまたはシアノ基により置換されていてもよいアリール；
−  アリール基がハロゲンで置換されていてもよく、および／またはヘテロアリール基がＣ１−６アルキル基で置換されていてもよいアリール−Ｘ−ヘテロアリール；
−  １個または複数のオキソ基により置換されていてもよいアリール−Ｘ−ヘテロシクリル；
−  １個または複数のＣ１−６アルキルまたはハロＣ１−６アルキル基により置換されていてもよいヘテロアリール；または
−  １個または複数のＣ１−６アルキル基により置換されていてもよいヘテロアリール−Ｘ−ヘテロアリール
を表す、請求項１または請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が：
−  １個または複数の−ＣＯＣ１−６アルキルまたはシアノ基により置換されていてもよいアリール；
−  ハロゲンまたはＣ１−６アルキル基で置換されていてもよいアリール−Ｘ−ヘテロアリール；または
−  １個または複数のハロＣ１−６アルキル基により置換されていてもよいヘテロアリール
を表す、請求項３記載の化合物。
【請求項５】
Ｘが結合を表す、上記した請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
ｍが０を表す、上記した請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
ｎが０または１を表す、上記した請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
ｐが１または２を表す、上記した請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３がＣ２−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルまたはＣ１−４アルキル−Ｃ３−６シクロアルキルを表す、上記した請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
１−（１−メチルエチル）−４−（｛（３Ｓ）−１−［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］−３−ピロリジニル｝カルボニル）ピペラジン；
１−［４−（（３Ｓ）−３−｛［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］カルボニル｝−１−ピロリジニル）フェニル］エタノン；
１−（１−メチルエチル）−４−（｛（３Ｓ）−１−［４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル］−３−ピロリジニル｝カルボニル）ピペラジン；
（２Ｓ）−２−メチル−１−（１−メチルエチル）−４−（｛（３Ｓ）−１−［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］−３−ピロリジニル｝カルボニル）ピペラジン；
１−［４−（（３Ｓ）−３−｛［（３Ｓ）−３−メチル−４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］カルボニル｝−１−ピロリジニル）フェニル］エタノン；
（２Ｓ）−２−メチル−１−（１−メチルエチル）−４−（｛（３Ｓ）−１−［４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル］−３−ピロリジニル｝カルボニル）ピペラジン；
１−（１−エチルプロピル）−４−（｛（３Ｓ）−１−［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］−３−ピロリジニル｝カルボニル）ピペラジン；
１−［４−（（３Ｓ）−３−｛［４−（１−エチルプロピル）−１−ピペラジニル］カルボニル｝−１−ピロリジニル）フェニル］エタノン；
１−（１−エチルプロピル）−４−（｛（３Ｓ）−１−［４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル］−３−ピロリジニル｝カルボニル）ピペラジン；
１−［４−（（３Ｓ）−３−｛［４−（シクロプロピルメチル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イル］カルボニル｝−１−ピロリジニル）フェニル］エタノン；
１−（シクロプロピルメチル）−４−（｛（３Ｓ）−１−［４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル］−３−ピロリジニル｝カルボニル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン；
１−シクロブチル−４−（｛（３Ｓ）−１−［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］−３−ピロリジニル｝カルボニル）ピペラジン；
１−シクロブチル−４−（｛（３Ｓ）−１−［４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル］−３−ピロリジニル｝カルボニル）ピペラジン；
１−（シクロプロピルメチル）−４−（｛（３Ｓ）−１−［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］−３−ピロリジニル｝カルボニル）ピペラジン；
１−［４−（（３Ｓ）−３−｛［４−（シクロプロピルメチル）−１−ピペラジニル］カルボニル｝−１−ピロリジニル）フェニル］エタノン；
１−（シクロプロピルメチル）−４−（｛（３Ｓ）−１−［４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル］−３−ピロリジニル｝カルボニル）ピペラジン；
（Ｒ，Ｓ）−１−シクロブチル−４−（｛１−［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］−３−ピロリジニル｝カルボニル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン；
１−シクロブチル−４−（｛（３Ｒ）−１−［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］−３−ピロリジニル｝カルボニル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン；
１−シクロブチル−４−（｛（３Ｓ）−１−［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］−３−ピロリジニル｝カルボニル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン；
１−シクロブチル−４−（｛（３Ｒ）−１−［４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル］−３−ピロリジニル｝カルボニル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン；
１−シクロブチル−４−（｛（３Ｓ）−１−［４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル］−３−ピロリジニル｝カルボニル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン；
６−｛（３Ｒ）−３−［（４−シクロブチルヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イル）カルボニル］−１−ピロリジニル｝−２−メチルキノリン；
６−｛（３Ｓ）−３−［（４−シクロブチルヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イル）カルボニル］−１−ピロリジニル｝−２−メチルキノリン；
１−シクロブチル−４−（｛（３Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル］−３−ピロリジニル｝カルボニル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン；
１−シクロブチル−４−（｛（３Ｓ）−１−［２−フルオロ−４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル］−３−ピロリジニル｝カルボニル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン；１−（４−｛（３Ｒ）−３−［（４−シクロブチルヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イル）カルボニル］−１−ピロリジニル｝フェニル）エタノン；
１−（４−｛（３Ｓ）−３−［（４−シクロブチルヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イル）カルボニル］−１−ピロリジニル｝フェニル）エタノン；
（Ｒ，Ｓ）−１−（１−メチルエチル）−４−（｛１−［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］−３−ピロリジニル｝カルボニル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン；
（Ｒ，Ｓ）−１−シクロブチル−４−（｛１−［２−（トリフルオロメチル）−４−ピリジニル］−３−ピロリジニル｝カルボニル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン；１−（｛（３Ｓ）−１−［３−フルオロ−４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル］−３−ピロリジニル｝カルボニル）−４−（１−メチルエチル）ピペラジン；
１−（｛（３Ｓ）−１−［２−フルオロ−４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル］−３−ピロリジニル｝カルボニル）−４−（１−メチルエチル）ピペラジン；
１−（１−メチルエチル）−４−（｛（３Ｓ）−１−［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］−３−ピロリジニル｝カルボニル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン；
１−［４−（（３Ｓ）−３−｛［４−（１−メチルエチル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イル］カルボニル｝−１−ピロリジニル）フェニル］エタノン；
１−（１−メチルエチル）−４−（｛（３Ｓ）−１−［４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル］−３−ピロリジニル｝カルボニル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン；
１−（｛（３Ｓ）−１−［３−フルオロ−４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル］−３−ピロリジニル｝カルボニル）−４−（１−メチルエチル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン；
１−（１−メチルエチル）−４−（｛（３Ｓ）−１−［４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］−３−ピロリジニル｝カルボニル）ピペラジン；
１−（１−メチルエチル）−４−（｛（３Ｓ）−１−［３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル］−３−ピロリジニル｝カルボニル）ピペラジン；
（Ｒ，Ｓ）−１−（１−メチルエチル）−４−（｛１−［４−（２−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル）フェニル］−３−ピロリジニル｝カルボニル）ピペラジン；
１−（１−メチルエチル）−４−（｛（３Ｓ）−１−［４−（２−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル）フェニル］−３−ピロリジニル｝カルボニル）ピペラジン；１−（１−メチルエチル）−４−（｛（３Ｓ）−１−［４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］−３−ピロリジニル｝カルボニル）ピペラジン；１−（１−メチルエチル）−４−（｛（３Ｓ）−１−［４−（２−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）フェニル］−３−ピロリジニル｝カルボニル）ピペラジン；３−（（３Ｓ）−３−｛［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］カルボニル｝−１−ピロリジニル）ベンゾニトリル；
４−（（３Ｓ）−３−｛［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］カルボニル｝−１−ピロリジニル）ベンゾニトリル；
５−（（３Ｓ）−３−｛［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］カルボニル｝−１−ピロリジニル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン；
１−（１−メチルエチル）−４−（｛（３Ｒ）−１−［４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル］−３−ピロリジニル｝カルボニル）ピペラジン；
１−シクロブチル−４−（｛（３Ｒ）−１−［４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル］−３−ピロリジニル｝カルボニル）ピペラジン；
１−（１−メチルエチル）−４−（｛（３Ｓ）−１−［４−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］−３−ピロリジニル｝カルボニル）ピペラジン；
１−（｛（３Ｓ）−１−［４−（５−イソオキサゾリル）フェニル］−３−ピロリジニル｝カルボニル）−４−（１−メチルエチル）ピペラジン；
１−（１−メチルエチル）−４−（｛（３Ｓ）−１−［４−（１Ｈ−ピロール−１−イル）フェニル］−３−ピロリジニル｝カルボニル）ピペラジン；
１−（｛（３Ｓ）−１−［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−３−ピロリジニル｝カルボニル）−４−（１−メチルエチル）ピペラジン；
１−（１−メチルエチル）−４−（｛（３Ｓ）−１−［４−（１，３−オキサゾール−５−イル）フェニル］−３−ピロリジニル｝カルボニル）ピペラジン；
１−［４−（（３Ｓ）−３−｛［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］カルボニル｝−１−ピロリジニル）フェニル］−２−ピロリジノン；
４−（（３Ｓ）−３−｛［４−（１−メチルエチル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イル］カルボニル｝−１−ピロリジニル）ベンゾニトリル；１−（１−メチルエチル）−４−（｛（３Ｓ）−１−［４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］−３−ピロリジニル｝カルボニル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン；１−（｛（３Ｓ）−１−［４−（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル］−３−ピロリジニル｝カルボニル）−４−（１−メチルエチル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン；
１−（｛（３Ｓ）−１−［４−（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル］−３−ピロリジニル｝カルボニル）−４−（１−メチルエチル）ピペラジン；１−［４−（（３Ｓ）−３−｛［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］カルボニル｝−１−ピロリジニル）フェニル］−１−プロパノン；１−シクロブチル−４−（｛（３Ｓ）−１−［６−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−ピリジニル］−３−ピロリジニル｝カルボニル）ピペラジン；
１−シクロブチル−４−（｛（３Ｓ）−１−［３−フルオロ−４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル］−３−ピロリジニル｝カルボニル）ピペラジン；
１−（１−メチルエチル）−４−（｛（３Ｓ）−１−［６−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−ピリジニル］−３−ピロリジニル｝カルボニル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン；
１−（１−メチルエチル）−４−（｛（３Ｓ）−１−［６−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−ピリジニル］−３−ピロリジニル｝カルボニル）ピペラジン；
１−（１−メチルエチル）−４−（｛（３Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−３−ピロリジニル｝カルボニル）ピペラジン；
１−（１−メチルエチル）−４−（｛（３Ｓ）−１−［４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−３−ピロリジニル｝カルボニル）ピペラジン；
４−（（３Ｓ）−３−｛［（３Ｓ）−３−メチル−４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］カルボニル｝−１−ピロリジニル）ベンゾニトリル；
１−（シクロプロピルメチル）−４−（｛（３Ｓ）−１−［６−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３−ピリジニル］−３−ピロリジニル｝カルボニル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン；
１−（シクロプロピルメチル）−４−（｛（３Ｓ）−１−［６−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３−ピリジニル］−３−ピロリジニル｝カルボニル）ピペラジン；または
１−エチル−４−（｛（３Ｓ）−１−［４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル］−３−ピロリジニル｝カルボニル）ピペラジン；または
医薬上許容される塩あるいはその溶媒和物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
請求項１ないし１０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩あるいはその溶媒和物と、医薬上許容される担体または賦形剤とを含む、医薬組成物。
【請求項１２】
治療にて用いるための請求項１ないし１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
神経系疾患の治療にて用いるための請求項１ないし１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
神経系疾患の治療にて用いるための医薬の製造における請求項１ないし１０のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１５】
神経系疾患の治療にて用いるための医薬組成物であって、請求項１ないし１０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物あるいはその医薬上許容される塩または溶媒和物と、医薬上許容される担体とを含む、医薬組成物。
【請求項１６】
式（Ｉ）の化合物あるいはその医薬上許容される塩または溶媒和物の製造方法であって、
（ａ）式（ＩＩ）：
【化２】
2008516922.tif 000002
［式中、Ｒ２、Ｒ４、ｍ、ｎおよびｐは請求項１の記載と同じであり、Ｒ３ａは請求項１のＲ３の記載と同じであるか、またはＲ３に変換可能な基である］
で示される化合物を、式：Ｒ１−Ｌ１
［式中、Ｒ１は請求項１の記載と同じであり、Ｌ１はハロゲン原子またはトリフラート基などの適当な脱離基を意味する］
で示される化合物と反応させ、つづいて必要ならば脱保護反応に付すか；または
（ｂ）式（ＩＩＩ）：
【化３】
2008516922.tif 000003
［式中、Ｒ１、Ｒ４およびｍは請求項１の記載と同じであり、Ｌ２はハロゲン原子などの適当な脱離基を表す］
で示される化合物を、式（ＩＶ）：
【化４】
2008516922.tif 000004
［式中、Ｒ２、ｎおよびｐは請求項１の記載と同じであり、Ｒ３ａは請求項１のＲ３の記載と同じであるか、またはＲ３に変換可能な基である］
で示される化合物と反応させるか；または
（ｃ）式（Ｉ）の化合物を脱保護するか、または保護される基を変換するか；または
（ｄ）式（Ｉ）の一の化合物を別の化合物に相互変換する
ことを含む、方法。
【請求項１７】
式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の単一のエナンチオマーの製法であって、式（ＸＶ）または式（ＸＶ）ａ：
【化５】
2008516922.tif 000005
［式中、Ｒ４およびｍは請求項１の記載と同じであり、Ｌ７は脱離基を表し、Ｐ３は保護基または請求項１に記載のＲ１を表す］
で示される化合物を、カルボン酸に変換することのできる炭素求核物質と反応させ、式（ＸＶＩ）または式（ＸＶＩ）ａ：
【化６】
2008516922.tif 000006
［式中、ｃＮｕはカルボン酸に変換可能な炭素求核物質である］
で示される化合物を得、ここで式（ＸＶＩ）または（ＸＶＩ）ａで示される化合物は式（Ｉ）の化合物の単一エナンチオマーの製造にて使用されるところの、方法。