【手続補正書】
【提出日】平成20年6月18日(2008.6.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
多糖と化学治療剤の組み合わせを含んで成る医薬組成物であって、当該多糖は、複数の反復する炭水化物単位を有する骨格を有し、ここで、各反復単位は、少なくとも1つの酸性及び少なくとも1つの中性炭水化物を有し、ここで当該骨格は、それらに依存する少なくとも1つの分岐する側鎖を有する医薬組成物。
【請求項２】
前記多糖は、約50kDa〜約200kDaの分子量を有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記骨格が20の酸性炭水化物ごとに約1つの中性炭水化物を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記中性炭水化物がラムノースである、請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
前記酸性炭水化物がウロン酸である、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
前記ウロン酸がガラクツロン酸である、請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
前記ウロン酸がカルボン酸成分を含む、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
前記カルボン酸成分が、アルキル化されているかあるいはエステル化されている、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
前記カルボン酸成分が、メチル、アセチル、デシル、ベンジルなどから選択される、請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
前記分岐側鎖が中性炭水化物を介して前記骨格へ連結している、請求項１に記載の組成物。
【請求項１１】
前記多糖が更に、1又は複数の疎水性炭水化物成分を含んで成る、請求項１に記載の組成物。
【請求項１２】
前記多糖が、ポリガラクツロン酸及びラムノース骨格を含んで成り、ここで少なくとも1つの分岐する側鎖は少なくとも1つのラムノースに依存する、請求項１に記載の組成物。
【請求項１３】
前記化学治療剤が、アミノグルテチミド、アムサクリン、アナストロゾール、アスパラギナーゼ、BCG、ビカルタミド、ブレオマイシン、ブセレリン、ブスルファン、カペシタビン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロドロネート、シクロフォスファミド、シプロテロン、シタラビン、デカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ジエチルスチルベストロール、ドセタキセル、ドキソルビシン、エピルビシン、エストラムスチン、エトポシド、エキセメスタン、フィルグラスチム、フルダラビン、フルドロコルチゾン、フルオロウラシル、フルオキシメステロン、フルタミド、ゲムシタビン、ゴセレリン、ヒドロキシウレア、イダルビシン、イフォスファミド、イマタニブ、インターフェロンα、イリノテカン、レトロゾール、ルーコボリン、ループロリド、レバミゾール、ロムスチン、メクロレタミン、メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、メスナ、メトトレキセート、マイトマイシン、マイトタン、マイトキサントロン、ニルタミド、オクトレオチド、オキサリプラチン、パクリタキセル、パミドロネート、ペントスタチン、プリカマイシン、ポルフィマー、プロカルバジン、ラルチトルキセド、リツキシマブ、ストレプトゾシン、タモシキシフェン、テモゾロミド、テニポシド、テストステロン、チオグアニン、チオテパ、トポテカン、トラスツマブ、トレチノイン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビンなどからなる群から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項１４】
前記分岐する側鎖は第二の側鎖を有しない、請求項１に記載の組成物。
【請求項１５】
前記分岐する側鎖が、ガラクトース、グルコース、アラビノース、及びその誘導体からなる群から選択される炭水化物で終わる、請求項１に記載の組成物。
【請求項１６】
前記骨格が実質上、脱エステル化されている、請求項１に記載の組成物。
【請求項１７】
前記骨格が約1%未満まで脱エステル化される、請求項１に記載の組成物。
【請求項１８】
前記骨格が約0.5%未満まで脱エステル化される、請求項１に記載の組成物。
【請求項１９】
前記骨格が約0.25%未満まで脱エステル化される、請求項１に記載の組成物。
【請求項２０】
前記骨格が約0.1%未満まで脱エステル化される、請求項１に記載の組成物。
【請求項２１】
更に、第二の枝を含んで成り、ここで当該第二の枝は疎水性環境を生み出す、請求項１に記載の組成物。
【請求項２２】
前記多糖が、ガレクチンレセプターへ結合する、請求項１に記載の組成物。
【請求項２３】
前記ガレクチンレセプターがガレクチン-3である、請求項２２に記載の組成物。
【請求項２４】
対象者におけるがんを治療するための医薬組成物であって、多糖及び化学治療剤を含んで成り、当該多糖は、複数の反復する炭水化物単位を有する骨格を有し、各反復する単位は、少なくとも１つの酸性炭水化物及び少なくとも1つの中性炭水化物を含み、そして当該骨格はそれらに依存する少なくとも１つの枝分かれする側鎖を有する、医薬組成物。
【請求項２５】
前記がんが、腎細胞がん、カポジ肉腫、慢性白血病、乳がん、肉腫、卵巣がん、直腸がん、喉頭がん、メラノーマ、結腸がん、膀胱がん、肥満細胞腫、肺がん、乳腺腺がん、喉頭扁平上皮細胞がん、消化管がん、胃がんなどからなる群から選択される、請求項２４に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
対象者の血管新生を治療するための医薬組成物であって、多糖及び抗血管新生剤を含んで成り、ここで当該多糖は、骨格は複数の反復する炭水化物単位を有し、各反復する単位は、少なくとも1つの酸性炭水化物及び少なくとも１つの中性炭水化物を含み、ここで当該骨格は、それらに依存する少なくとも1つの枝分かれする側鎖を有する、医薬組成物。
【請求項２７】
前記抗血管新生剤が、アンジオゲニン(ANG)、血管内皮増殖因子(VEGF)、塩基性繊維芽細胞増殖因子(bFGF)、酸性繊維芽細胞増殖因子(aFGF)、上皮増殖因子(EGF)、腫瘍壊死因子α(TNF-α)、腫瘍増殖因子-α(TGF-α)、及び腫瘍増殖因子-β(TGF-β)、血小板誘導増殖因子(PDGF)、血小板誘導内皮細胞増殖因子(PD-ECGF)、胎盤増殖因子(PIGF)、肝細胞増殖因子(HGF)、血小板活性化因子(PAF)、インスリン様増殖因子(IGF)、インターロイキン-8(IL-8)、顆粒球コロニー刺激因子(GCSF)などからなる群から選択される、請求項２６に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
前記医薬組成物が更に腫瘍溶解剤を含んで成る、請求項２６に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
前記腫瘍溶解剤が、アミノグルテチミド、アムサクリン、アナストロゾール、アスパラギナーゼ、BCG、ビカルタミド、ブレオマシン、ブセレリン、ブスルファン、カペシタビン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロドロネート、シクロフォスファミド、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ジエチルスチルベストロール、ドセタキセル、ドキソルビシン、エピルビシン、エストラムスチン、エトポシド、エキセメスタン、フリグラスチム、フルダラビン、フルドロコルチゾン、フルオロウラシル、フルオキシメステロン、フルタミド、ゲムシタビン、ゴセレリン、ヒドロキシウレア、イダルビシン、イフォスファミド、イマチニブ、インターフェロン-α、イリノテカン、レトロゾール、ルーコボリン、ループロリド、レバミゾール、ロムスチン、メクロレタミン、メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、メスナ、メトトレキセート、マイトマイシン、マイトタン、マイトキサントロン、ニルタミド、オクトレオチド、オキサリプラチン、パクリタキセル、パミドロネート、ペントスタチン、プリカマイシン、ポルフィマー、プロカルバジン、ラルチトレキセド、リツキシマブ、ストレプトゾシン、タモキシフェン、テモゾロミド、テニポシド、テストステロン、チオグアニン、チオテパ、トポテカン、トラスツマブ、トレチノイン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビンなどから選択される、請求項２８に記載の医薬組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００８】
本発明によれば、複数の炭水化物単位からなる生理学的可溶性ポリマーを含んで成る、リガンド分岐多糖が提供されており、ここで、各炭水化物単位は炭水化物骨格を含む。当該炭水化物単位は複数の繰返単位を含み、ここで各繰返単位は、1以上の酸性分子及び1以上の中性炭水化物分子を有する。炭水化物の1以上の分岐鎖が骨格に結合でき、例えば、複数の中性の炭水化物及び又は炭水化物誘導体を含む。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００９】
このリガンド分岐多糖は、約50kD〜約200kD、又は約250〜約1000の単糖類の範囲の平均分子量を有する。この骨格は、20〜25酸性分子ごとに約1つの中性炭水化物分子を含む。分岐鎖は、1又は複数の中性炭水化物分子によって連結されている。更に、多糖は、1又は複数の推定治療剤と反応し、有効にこれらの治療剤を転移性がん(ここでそれらが活性を発揮する)へデリバリーすることができる疎水性且つわずかに負に帯電した成分(例えば、ウロン酸)の組み合わせを有する。1つの観点において、前記多糖構造は、がん細胞の表層上に分散した複数の多価レクチンレセプターと反応する拡張された炭水化物リガンドを有することができる。これらのリガンドは腫瘍表層及び化学療法剤の潜在性、更に腫瘍細胞内へのデリバリーの増強を混乱させる。従って、可溶性分岐リガンド多糖との共投与により、推定抗がん剤は、影響を受けた疾患細胞へ一層効率的にデリバリーされ、そしてより健常さが少ない細胞は悪影響を受ける。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１１】
本発明の1つの実施態様において、多糖が記載されており、ここでは酸性分子が含まれており且つそれはガラクツロン酸であり、そして中性の炭水化物が含まれており且つそれはラムノースである。本発明の1つの観点は、1以上の分鎖ガラムノース分子を介して炭水化物骨格へ連結している多糖を提供する。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１２】
本発明の他の実施態様は、多糖であって、酸性分子が含まれており且つそれは最大で100単位含むポリガラクツロン酸でありそして中性炭水化物分子が各末端に存在し且つそれはラムノースである多糖に関する。1つの観点は、多糖であって、1以上の分鎖が炭水化物骨格へポリガラクツロン酸分子及び/又はラムノース分子のいずれかを介して結合している多糖を提供する。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３２】
「抗血管新生薬」とは、本発明の意味において、腫瘍血管新生を有する対象者において抗血管新生効果を示す化合物であり、限定されないが: アンジオゲニン(ANG)、血管内皮増殖因子(VEGF)、塩基性繊維芽細胞増殖因子(bFGF)、酸性繊維芽細胞増殖因子(aFGF)、上皮増殖因子(EGF)、腫瘍壊死因子α(TNF-α)、腫瘍増殖因子-α(TGF-α)、及び腫瘍増殖因子-β(TGF-β)、血小板誘導増殖因子(PDGF)、血小板誘導内皮細胞増殖因子(PD-ECGF)、胎盤増殖因子(PIGF)、肝細胞増殖因子(HGF)、血小板活性化因子(PAF)、インスリン様増殖因子(IGF)、インターロイキン-8(IL-8)、及び顆粒球コロニー刺激因子(GCSF)が挙げられる。
本発明の1つの実施態様において、可溶性分岐多糖は、平均して骨格単位約2あたり1個〜25あたり1個で骨格に連結した中性の単糖を伴う、ウロン酸サッカリド骨格又はウロン酸エステルサッカリド骨格を有する記載がなされている。生ずる多糖は、骨格単位、約2〜25あたり1の中性の単糖類を介して骨格へ連結した大部分中性のサッカリド及びサッカリド誘導体からなる1以上の側鎖を有する。本発明のいくつかの多糖類は、実質上、第二のサッカリド枝を有さず、ガラクトース、グルコース、アラビノース又はその誘導体を含んで成る末端サッカリドを伴う1以上の側鎖を有する。1つの観点において、可溶性分岐多糖は、反復する単位あたり約1〜2個未満第2の枝を平均して有しうる。他の観点は、可溶性リガンド分岐多糖部分を含み、ここで第2の分岐は平均して、反復する単位あたり約0.5〜1未満である。更に他の観点において、可溶性分岐多糖は、反復する単位あたり第2の分岐が平均して約0.25〜0.5未満である。特に、可溶性分岐多糖は、反復する単位あたり第2の分岐が平均して約0〜0.25未満である。本発明の他の多糖類は、フェルロイル基によるサッカリド可溶性分岐で終わるサッカリドの側鎖を1以上有しうる。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３４】
本発明の他の実施態様において、可溶性分岐多糖類は、天然に生ずるポリマーを化学修飾することによって調製されて良い。天然多糖類は、化学修飾前、約40,000〜1,000,000の分子量を、サッカリドの複数の分岐、例えば、1〜20の単糖の例えば、グルコース、アラビノース、ガラクトースからなる分岐を伴って有する。これらの枝は、中性の単糖類の例えば、ラムノースを介して骨格へ結合している。これらの分子は更に、約2％程度〜最大約30％エステル化できうる1つの骨格又はウロン酸サッカリド骨格の鎖を有する。複数の分岐はそれら自身、サッカリドの複数の分岐、中性のサッカリド及び中性のサッカリド誘導体など第二の複数の分岐を有することができ、それによって主に疎水性の実体を生ずることができる。