【手続補正書】
【提出日】平成31年3月18日(2019.3.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
個体におけるがんを処置するための、Ｈ−ＮＯＸタンパク質を含む医薬組成物であって、前記処置は免疫療法の投与をさらに含む、医薬組成物。
【請求項２】
有効量の前記Ｈ−ＮＯＸタンパク質を含み、薬学的に許容されるキャリアまたは賦形剤をさらに含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
個体におけるがんを処置するためのキットであって、前記キットは、Ｈ−ＮＯＸタンパク質、またはＨ−ＮＯＸタンパク質を含む医薬組成物と、免疫療法とを含み、前記キットは、密封されたバイアル、容器、アンプル、瓶、ジャーまたは可撓性パッケージングのうち１種または複数をさらに含む、キット。
【請求項４】
前記Ｈ−ＮＯＸタンパク質が、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）に共有結合により結合している、請求項１または２に記載の医薬組成物または請求項３に記載のキット。
【請求項５】
前記Ｈ−ＮＯＸタンパク質が、単量体を含む重合体型Ｈ−ＮＯＸタンパク質であり、前記単量体はそれぞれ、Ｈ−ＮＯＸドメインおよび重合ドメインを含み、
好ましくは、前記単量体のそれぞれにおける前記Ｈ−ＮＯＸドメインは、前記重合ドメインに共有結合により連結されている、
請求項１、２および４のいずれか１項に記載の医薬組成物または請求項３または４に記載のキット。
【請求項６】
前記単量体のそれぞれにおける前記Ｈ−ＮＯＸドメインが、前記重合ドメインにアミノ酸リンカーを介して共有結合により連結されており、
好ましくは、前記アミノ酸リンカーは、３、４、５、６、７、８、９、または１０個のアミノ酸の長さであるか、または
好ましくは、前記アミノ酸リンカーは、Ｇｌｙ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙリンカーである、
請求項５に記載の医薬組成物またはキット。
【請求項７】
前記重合体型Ｈ−ＮＯＸタンパク質が、３つの単量体を含む三量体型Ｈ−ＮＯＸタンパク質であり、前記単量体は、Ｈ−ＮＯＸドメインおよび三量体形成ドメインを含む、請求項５または６に記載の医薬組成物またはキット。
【請求項８】
前記三量体形成ドメインが、バクテリオファージＴ４フィブリチンのフォルドンドメインであり、
好ましくは、前記フォルドンドメインは、配列番号４のアミノ酸配列を含む、請求項７に記載の医薬組成物またはキット。
【請求項９】
前記Ｈ−ＮＯＸタンパク質が、単量体あたり３つのＰＥＧ分子を含み、
好ましくは、前記３つのＰＥＧ分子のそれぞれの分子量は、１ｋＤａ〜１０ｋＤａである、請求項１、２、および５〜８のいずれか１項に記載の医薬組成物または請求項３および５〜８のいずれか１項に記載のキット。
【請求項１０】
前記Ｈ−ＮＯＸドメインが、Ｔ．ｔｅｎｇｃｏｎｇｅｎｓｉｓ  Ｈ−ＮＯＸドメイン、Ｌ．ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌｉａ  ２  Ｈ−ＮＯＸドメイン、Ｈ．ｓａｐｉｅｎｓ  β１  Ｈ−ＮＯＸドメイン、Ｒ．ｎｏｒｖｅｇｉｃｕｓ  β１  Ｈ−ＮＯＸドメイン、Ｃ．ｌｕｐｕｓ  Ｈ−ＮＯＸドメイン、Ｄ．ｍｅｌａｎｇａｓｔｅｒ  β１  Ｈ−ＮＯＸドメイン、Ｄ．ｍｅｌａｎｇａｓｔｅｒ  ＣＧ１４８８５−ＰＡ  Ｈ−ＮＯＸドメイン、Ｃ．ｅｌｅｇａｎｓ  ＧＣＹ−３５  Ｈ−ＮＯＸドメイン、Ｎ．ｐｕｎｃｔｉｆｏｒｍｅ  Ｈ−ＮＯＸドメイン、Ｃ．ｃｒｅｓｃｅｎｔｕｓ  Ｈ−ＮＯＸドメイン、Ｓ．ｏｎｅｉｄｅｎｓｉｓ  Ｈ−ＮＯＸドメインまたはＣ．ａｃｅｔｏｂｕｔｙｌｉｃｕｍ  Ｈ−ＮＯＸドメインである、請求項５から９のいずれか１項に記載の医薬組成物またはキット。
【請求項１１】
前記Ｈ−ＮＯＸドメインが、１個または複数の遠位ポケット変異を含む、請求項５〜１０のいずれか１項に記載の医薬組成物またはキット。
【請求項１２】
前記Ｈ−ＮＯＸドメインが、１４４位にアミノ酸置換を有する配列番号２に示されるＴ．ｔｅｎｇｃｏｎｇｅｎｓｉｓ  Ｈ−ＮＯＸドメインである、請求項１１に記載の医薬組成物またはキット。
【請求項１３】
１４４位の前記アミノ酸置換が、Ｌ１４４Ｆ置換である、請求項１２に記載の医薬組成物またはキット。
【請求項１４】
それぞれのＨ−ＮＯＸドメインのＣ末端が、前記三量体形成ドメインに共有結合により連結されており、それぞれのＨ−ＮＯＸドメインが、Ｌ１４４Ｆ置換を含むＴ．ｔｅｎｇｃｏｎｇｅｎｓｉｓ  Ｈ−ＮＯＸドメインであり、前記３つの単量体のそれぞれが、分子あたり３つのＰＥＧ分子を含み、前記３つのＰＥＧ分子のそれぞれの分子量は、１ｋＤａ〜１０ｋＤａである、請求項７または８に記載の医薬組成物またはキット。
【請求項１５】
前記Ｈ−ＮＯＸタンパク質が、以下：
ａ）前記Ｈ−ＮＯＸタンパク質のＯ２解離定数が、ヘモグロビンのＯ２解離定数の２桁以内であり、かつ前記Ｈ−ＮＯＸタンパク質のＮＯ反応性が、ヘモグロビンのＮＯ反応性よりも少なくとも１０倍低い、
ｂ）前記Ｈ−ＮＯＸタンパク質のＯ２解離定数が、２０℃において約１ｎＭ〜約１０００ｎＭの間である、
ｃ）前記Ｈ−ＮＯＸタンパク質のＯ２解離定数が、２０℃において約１μＭ〜約１０μＭの間である、
ｄ）前記Ｈ−ＮＯＸタンパク質のＯ２解離定数が、２０℃において約１０μＭ〜約５０μＭの間である、
ｅ）前記Ｈ−ＮＯＸタンパク質のＮＯ反応性が、２０℃において約７００ｓ−１未満である、
ｆ）前記Ｈ−ＮＯＸタンパク質のＮＯ反応性が、ヘモグロビンのＮＯ反応性よりも少なくとも１００倍低いかまたは少なくとも１，０００倍低い、
ｇ）前記Ｈ−ＮＯＸタンパク質の酸素に対するｋｏｆｆが、２０℃において約０．６５ｓ−１未満またはこれに等しいか、または２０℃において約０．２１ｓ−１〜約０．６５ｓ−１の間であるか、または２０℃において約１．３５ｓ−１〜約２．９ｓ−１の間である、あるいは
ｈ）前記Ｈ−ＮＯＸタンパク質のヘム自動酸化の速度が、３７℃において約１ｈ−１未満である、
のうちの１つまたは複数によって特徴付けられる、請求項１、２、および４〜１４のいずれか１項に記載の医薬組成物または請求項３〜１４のいずれか１項に記載のキット。
【請求項１６】
前記免疫療法が、抗がんワクチン、養子免疫細胞療法、または免疫チェックポイント調節因子を標的化する薬剤のうち１種または複数である、請求項１、２、および４〜１５のいずれか１項に記載の医薬組成物または請求項３〜１５のいずれか１項に記載のキット。
【請求項１７】
前記免疫療法が、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ１、ＰＤ−Ｌ１、ＬＡＧ−３またはＴＩＭ−３のうち１種または複数を標的化し、
好ましくは、前記免疫療法は、抗ＣＴＬＡ−４療法、抗ＰＤ１療法、抗ＰＤ−Ｌ１療法、抗ＬＡＧ−３療法、抗ＴＩＭ−３療法、二重ＰＤ−１／ＣＴＬＡ−４遮断療法、または二重ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１遮断である、請求項１、２、および４〜１６のいずれか１項に記載の医薬組成物または請求項３〜１６のいずれか１項に記載のキット。
【請求項１８】
前記免疫療法が、ＰＤ−１アンタゴニスト、ＰＤ−Ｌ１アンタゴニスト、またはＣＴＬＡ−４アンタゴニストであり、
好ましくは、前記アンタゴニストは抗体である、
請求項１、２、および４〜１７のいずれか１項に記載の医薬組成物または請求項３〜１７のいずれか１項に記載のキット。
【請求項１９】
前記免疫療法が、抗ＰＤ−１抗体であるか、または抗ＰＤ−１抗体および抗ＣＴＬＡ−４抗体を含む二重ＰＤ−１／ＣＴＬＡ−４遮断療法である、請求項１、２、および４〜１８のいずれか１項に記載の医薬組成物または請求項３〜１８のいずれか１項に記載のキット。
【請求項２０】
前記がんが、脳がん、神経膠芽腫、骨がん、膵臓がん、皮膚がん、頭部もしくは頸部のがん、メラノーマ、肺がん、子宮がん、卵巣がん、結腸直腸がん、肛門がん、肝臓がん、肝細胞癌、胃がん、精巣がん、子宮内膜がん、子宮頸部がん、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、食道がん、腸がん、甲状腺がん、副腎がん、膀胱がん、腎臓がん、乳がん、多発性骨髄腫、肉腫または扁平上皮がんである、請求項１、２、および４〜１９のいずれか１項に記載の医薬組成物または請求項３〜１９のいずれか１項に記載のキット。
【請求項２１】
前記Ｈ−ＮＯＸタンパク質が、静脈内、動脈内、腫瘍内、小胞内、吸入、腹腔内、肺内、筋肉内、皮下、気管内、経粘膜、眼内、髄腔内または経皮投与のために製剤化されている、請求項１、２、および４〜２０のいずれか１項に記載の医薬組成物または請求項３〜２０のいずれか１項に記載のキット。
【請求項２２】
前記処置が、前記Ｈ−ＮＯＸタンパク質を含む医薬組成物の反復投与、および/または免疫療法の反復投与を含み、
好ましくは、前記Ｈ−ＮＯＸタンパク質を含む医薬組成物の投与は、４週間〜８週間、毎日、１日２回または１週間に１〜４回反復され、
好ましくは、前記Ｈ−ＮＯＸタンパク質を含む医薬組成物の投与は、１〜１０日間の期間、４時間毎、８時間毎、１２時間毎または２４時間毎である、
請求項１、２、および４〜２１のいずれか１項に記載の医薬組成物または請求項３〜２１のいずれか１項に記載のキット。
【請求項２３】
前記処置が、ボーラスおよび／または注入による前記Ｈ−ＮＯＸタンパク質を含む医薬組成物の投与を含み、好ましくはここで、前記注入は、１５分間、３０分間、１時間、２時間、３時間、６時間、１２時間、または２４時間であり、かつ／または
前記Ｈ−ＮＯＸタンパク質を含む医薬組成物は、前記免疫療法の前または前記免疫療法とともに投与され、
好ましくは、前記Ｈ−ＮＯＸタンパク質を含む医薬組成物の投与は、前記免疫療法の投与の少なくとも１、２、３、４、５、６、８、１０、１２または２４時間前である、
請求項１、２、および４〜２２のいずれか１項に記載の医薬組成物または請求項３〜２２のいずれか１項に記載のキット。
【請求項２４】
前記処置が、放射線療法の投与をさらに含み、
好ましくは、前記放射線療法は、前記Ｈ−ＮＯＸタンパク質を含む医薬組成物の投与の１、２、３、４、５、６、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２２または２４時間後、あるいは少なくとも１、２、３、４、５、６、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２２または２４時間後に前記個体に投与され、かつ／または
好ましくは、前記放射線は、Ｘ線照射であり、より好ましくは、前記Ｘ線照射は、０．５グレイ〜７５グレイの投与であり、かつ／または
好ましくは、前記処置は、前記Ｈ−ＮＯＸタンパク質を含む医薬組成物、および／または前記放射線療法の反復投与を含み、より好ましくはここで、前記投与は、２回〜４０回または４０回超の任意の回数反復され、かつ／または前記投与は、１週間後、２週間後、３週間後、または４週間後、あるいはそれ以降に反復される、
請求項１、２、および４〜２３のいずれか１項に記載の医薬組成物または請求項３〜２３のいずれか１項に記載のキット。
【請求項２５】
前記処置が、化学療法の投与をさらに含み、
好ましくは、前記化学療法は、細胞毒を含み、かつ／または
好ましくは、前記処置は、前記Ｈ−ＮＯＸタンパク質を含む医薬組成物、および／または前記化学療法の反復投与を含む、
請求項１、２、および４〜２４のいずれか１項に記載の医薬組成物または請求項３〜２４のいずれか１項に記載のキット。
【請求項２６】
前記個体が、哺乳動物、好ましくは、ヒトである、請求項１、２、および４〜２５のいずれか１項に記載の医薬組成物または請求項３〜２５のいずれか１項に記載のキット。
【請求項２７】
三量体型Ｈ−ＮＯＸタンパク質を含む医薬組成物であって、前記Ｈ−ＮＯＸタンパク質は、３つの単量体を含み、前記単量体は、三量体形成ドメインに共有結合により連結されたＨ−ＮＯＸドメインを含み、それぞれのＨ−ＮＯＸドメインは、Ｌ１４４Ｆ置換を含むＴ．ｔｅｎｇｃｏｎｇｅｎｓｉｓ  Ｈ−ＮＯＸドメインであり、前記三量体形成ドメインは、バクテリオファージＴ４フィブリチンのフォルドンドメインであり、前記３つの単量体のそれぞれは、分子あたり３つのＰＥＧ分子を含み、前記３つのＰＥＧ分子のそれぞれの分子量は、１ｋＤａ〜１０ｋＤａである、医薬組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４２】
一部の態様では、本発明は、個体における腫瘍免疫をモジュレートするためのキットであって、本明細書に記載されている方法における使用のためのＯ２担体タンパク質を含むキットを提供する。一部の実施形態では、本キットは、バイアル、容器、アンプル、瓶、ジャーまたは可撓性パッケージングのうち１種または複数をさらに含む。一部の実施形態では、本キットは、１種または複数のバッファーをさらに含む。一部の実施形態では、本キットは、使用のための指示をさらに含む。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
個体におけるがんを処置するための方法であって、前記個体に有効量のＯ２担体ポリペプチドを投与するステップを含む、方法。
（項目２）
前記がんが、脳がん、神経膠芽腫、骨がん、膵臓がん、皮膚がん、頭部もしくは頸部のがん、メラノーマ、肺がん、子宮がん、卵巣がん、結腸直腸がん、肛門がん、肝臓がん、肝細胞癌、胃がん、精巣がん、子宮内膜がん、子宮頸部がん、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、食道がん、腸がん、甲状腺がん、副腎がん、膀胱がん、腎臓がん、乳がん、多発性骨髄腫、肉腫または扁平上皮がんである、項目１に記載の方法。
（項目３）
腫瘍を有する個体における腫瘍免疫をモジュレートするための方法であって、前記個体に有効量のＯ２担体ポリペプチドを投与するステップを含む、方法。
（項目４）
前記腫瘍免疫のモジュレートが、前記腫瘍に対する免疫応答の増強を含む、項目３に記載の方法。
（項目５）
個体における腫瘍へのリンパ球浸潤を増加させるための方法であって、前記個体に有効量のＯ２担体ポリペプチドを投与するステップを含む、方法。
（項目６）
前記腫瘍へのリンパ球浸潤の前記増加が、ＣＤ４細胞、ＣＤ８細胞またはＮＫ細胞のうち１種または複数の浸潤の増加を含む、項目５に記載の方法。
（項目７）
前記腫瘍へのリンパ球浸潤の前記増加が、前記腫瘍におけるＴｒｅｇ細胞、腫瘍関連マクロファージまたは骨髄系由来サプレッサー細胞のうち１種または複数の阻害を伴う、項目５または６に記載の方法。
（項目８）
前記腫瘍へのリンパ球浸潤の前記増加が、前記腫瘍細胞におけるＭＨＣ１発現の増加を伴う、項目５から７のいずれか一項に記載の方法。
（項目９）
個体の腫瘍における低酸素誘導性因子１α（ＨＩＦ−１α）および／または２α（ＨＩＦ−２α）の発現を減少させるための方法であって、前記個体に有効量のＯ２担体ポリペプチドを投与するステップを含む、方法。
（項目１０）
個体の腫瘍におけるプログラム死リガンド−１（ＰＤ−Ｌ１）の発現を減少させるための方法であって、前記個体に有効量のＯ２担体ポリペプチドを投与するステップを含む、方法。
（項目１１）
個体の腫瘍におけるＡ２Ａアデノシン受容体（Ａ２ＡＲ）の発現を減少させるための方法であって、前記個体に有効量のＯ２担体ポリペプチドを投与するステップを含む、方法。
（項目１２）
前記腫瘍が、脳腫瘍、神経膠芽腫、骨腫瘍、膵臓腫瘍、皮膚腫瘍、頭部もしくは頸部の腫瘍、メラノーマ、肺腫瘍、子宮腫瘍、卵巣腫瘍、結腸直腸腫瘍、肛門腫瘍、肝臓腫瘍、肝細胞癌、胃腫瘍、精巣腫瘍、子宮内膜腫瘍、子宮頸部腫瘍、腟腫瘍、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、食道腫瘍、腸腫瘍、甲状腺腫瘍、副腎腫瘍、膀胱腫瘍、腎臓腫瘍、乳房腫瘍、多発性骨髄腫腫瘍、肉腫または扁平上皮腫瘍である、項目３から１１のいずれか一項に記載の方法。
（項目１３）
前記個体が、哺乳動物である、項目１から１２のいずれか一項に記載の方法。
（項目１４）
前記哺乳動物が、ヒトである、項目１３に記載の方法。
（項目１５）
前記哺乳動物が、ペット、実験用研究動物または家畜である、項目１４に記載の方法。
（項目１６）
前記ペット、研究動物または家畜が、イヌ、ネコ、ウマ、サル、ウサギ、ラット、マウス、モルモット、ハムスター、ブタまたはウシである、項目１５に記載の方法。
（項目１７）
前記Ｏ２担体ポリペプチドが、静脈内、動脈内、腫瘍内、小胞内、吸入、腹腔内、肺内、筋肉内、皮下、気管内、経粘膜、眼内、髄腔内または経皮投与によって投与される、項目１から１６のいずれか一項に記載の方法。
（項目１８）
前記Ｏ２担体ポリペプチドの投与が、反復される、項目１から１７のいずれか一項に記載の方法。
（項目１９）
前記Ｏ２担体ポリペプチドの投与が、約４週間〜約８週間の間、毎日、１日２回または１週間に約１〜４回反復される、項目１８に記載の方法。
（項目２０）
前記Ｏ２担体ポリペプチドが、約１〜約１０日間の期間、４時間毎、８時間毎、１２時間毎または２４時間毎に投与される、項目１８または１９に記載の方法。
（項目２１）
前記Ｏ２担体ポリペプチドが、ボーラスとして投与される、項目１から２０のいずれか一項に記載の方法。
（項目２２）
前記Ｏ２担体ポリペプチドが、注入によって投与される、項目１から２０のいずれか一項に記載の方法。
（項目２３）
前記Ｏ２担体ポリペプチドが、約１５分間、約３０分間、約１時間、約２時間、約３時間、約６時間、約１２時間または約２４時間かけて前記個体に注入される、項目２２に記載の方法。
（項目２４）
前記Ｏ２担体ポリペプチドが、放射線療法と組み合わせて投与される、項目１から２３のいずれか一項に記載の方法。
（項目２５）
前記放射線療法が、前記Ｏ２担体ポリペプチドが投与されてから１、２、３、４、５、６、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０または２４時間後に前記個体に投与される、項目２４に記載の方法。
（項目２６）
前記放射線が、Ｘ線照射である、項目２４または２５に記載の方法。
（項目２７）
前記Ｘ線照射が、約０．５グレイ〜約７５グレイで投与される、項目２６に記載の方法。
（項目２８）
前記Ｏ２担体ポリペプチドの前記投与および／または前記放射線の前記投与が、反復される、項目２４から２７のいずれか一項に記載の方法。
（項目２９）
前記投与が、約２回〜約４０回の間のいずれかの回数またはそれを超えて反復される、項目２８に記載の方法。
（項目３０）
前記投与が、１週間、２週間、３週間もしくは４週間またはそれを超えた後に反復される、項目２８または２９に記載の方法。
（項目３１）
前記Ｏ２担体ポリペプチドが、化学療法または免疫療法と組み合わせて投与される、項目１から２３のいずれか一項に記載の方法。
（項目３２）
前記化学療法が、細胞毒を含む、項目３１に記載の方法。
（項目３３）
前記Ｏ２担体ポリペプチドの前記投与および／または前記化学療法の前記投与が、反復される、項目３２に記載の方法。
（項目３４）
前記免疫療法が、抗がんワクチン、養子免疫細胞療法、または免疫チェックポイント調節因子を標的化する薬剤のうち１種または複数である、項目３１に記載の方法。
（項目３５）
前記免疫療法が、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ１、ＰＤ−Ｌ１または免疫チェックポイント調節因子のうち１種または複数を標的化する、項目３１または３４に記載の方法。
（項目３６）
前記養子免疫療法が、キメラ抗原受容体発現Ｔ細胞または工学的に操作されたＴＣＲ−Ｔ細胞である、項目３１または３４に記載の方法。
（項目３７）
前記Ｏ２担体ポリペプチドの前記投与および／または前記免疫療法の前記投与が、反復される、項目３１または３４から３６のいずれか一項に記載の方法。
（項目３８）
前記Ｏ２担体ポリペプチドが、医薬組成物中に存在する、項目１から３７のいずれか一項に記載の方法。
（項目３９）
前記医薬組成物が、薬学的に許容される担体をさらに含む、項目３８に記載の方法。
（項目４０）
前記Ｏ２担体ポリペプチドが、Ｈ−ＮＯＸタンパク質である、項目１から３９のいずれか一項に記載の方法。
（項目４１）
個体におけるがんを処置するための方法であって、前記個体に有効量のＨ−ＮＯＸタンパク質を投与するステップを含む、方法。
（項目４２）
前記がんが、脳がん、神経膠芽腫、骨がん、膵臓がん、皮膚がん、頭部もしくは頸部のがん、メラノーマ、肺がん、子宮がん、卵巣がん、結腸直腸がん、肛門がん、肝臓がん、肝細胞癌、胃がん、精巣がん、子宮内膜がん、子宮頸部がん、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、食道がん、腸がん、甲状腺がん、副腎がん、膀胱がん、腎臓がん、乳がん、多発性骨髄腫、肉腫または扁平上皮がんである、項目４１に記載の方法。
（項目４３）
腫瘍を有する個体における腫瘍免疫をモジュレートするための方法であって、前記個体に有効量のＨ−ＮＯＸタンパク質を投与するステップを含む、方法。
（項目４４）
前記腫瘍免疫のモジュレートが、前記腫瘍に対する免疫応答の増強を含む、項目４３に記載の方法。
（項目４５）
個体における腫瘍へのリンパ球浸潤を増加させるための方法であって、前記個体に有効量のＨ−ＮＯＸタンパク質を投与するステップを含む、方法。
（項目４６）
前記腫瘍へのリンパ球浸潤の前記増加が、ＣＤ４細胞、ＣＤ８細胞またはＮＫ細胞のうち１種または複数の浸潤の増加を含む、項目４５に記載の方法。
（項目４７）
前記腫瘍へのリンパ球浸潤の前記増加が、前記腫瘍におけるＴｒｅｇ細胞、腫瘍関連マクロファージまたは骨髄系由来サプレッサー細胞のうち１種または複数の阻害を伴う、項目４５または４６に記載の方法。
（項目４８）
前記腫瘍へのリンパ球浸潤の前記増加が、前記腫瘍細胞におけるＭＨＣ１発現の増加を伴う、項目４５から４７のいずれか一項に記載の方法。
（項目４９）
個体の腫瘍におけるＨＩＦ−１αおよび／またはＨＩＦ−２αの発現を減少させるための方法であって、前記個体に有効量のＨ−ＮＯＸタンパク質を投与するステップを含む、方法。
（項目５０）
個体の腫瘍におけるＰＤ−Ｌ１の発現を減少させるための方法であって、前記個体に有効量のＨ−ＮＯＸタンパク質を投与するステップを含む、方法。
（項目５１）
個体の腫瘍におけるＡ２ＡＲの発現を減少させるための方法であって、前記個体に有効量のＨ−ＮＯＸタンパク質を投与するステップを含む、方法。
（項目５２）
前記腫瘍が、脳腫瘍、神経膠芽腫、骨腫瘍、膵臓腫瘍、皮膚腫瘍、頭部もしくは頸部の腫瘍、メラノーマ、肺腫瘍、子宮腫瘍、卵巣腫瘍、結腸直腸腫瘍、肛門腫瘍、肝臓腫瘍、肝細胞癌、胃腫瘍、精巣腫瘍、子宮内膜腫瘍、子宮頸部腫瘍、腟腫瘍、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、食道腫瘍、腸腫瘍、甲状腺腫瘍、副腎腫瘍、膀胱腫瘍、腎臓腫瘍、乳房腫瘍、多発性骨髄腫腫瘍、肉腫または扁平上皮腫瘍である、項目４１から５１のいずれか一項に記載の方法。
（項目５３）
前記個体が、哺乳動物である、項目４１から５２のいずれか一項に記載の方法。
（項目５４）
前記哺乳動物が、ヒトである、項目５３に記載の方法。
（項目５５）
前記哺乳動物が、ペット、実験用研究動物または家畜である、項目５２に記載の方法。
（項目５６）
前記ペット、研究動物または家畜が、イヌ、ネコ、ウマ、サル、ウサギ、ラット、マウス、モルモット、ハムスター、ブタまたはウシである、項目５５に記載の方法。
（項目５７）
前記Ｈ−ＮＯＸタンパク質が、静脈内、動脈内、腫瘍内、小胞内、吸入、腹腔内、肺内、筋肉内、皮下、気管内、経粘膜、眼内、髄腔内または経皮投与によって投与される、項目４１から５６のいずれか一項に記載の方法。
（項目５８）
前記Ｈ−ＮＯＸタンパク質の投与が、反復される、項目４１から５７のいずれか一項に記載の方法。
（項目５９）
前記Ｈ−ＮＯＸタンパク質の投与が、約４週間〜約８週間の間、毎日または１日２回反復される、項目５８に記載の方法。
（項目６０）
前記Ｈ−ＮＯＸタンパク質が、約１〜約１０日間の期間、４時間毎、８時間毎、１２時間毎または２４時間毎に投与される、項目５８または５９に記載の方法。
（項目６１）
前記Ｈ−ＮＯＸタンパク質が、ボーラスとして投与される、項目４１から６０のいずれか一項に記載の方法。
（項目６２）
前記Ｈ−ＮＯＸタンパク質が、注入によって投与される、項目４１から６０のいずれか一項に記載の方法。
（項目６３）
前記Ｈ−ＮＯＸタンパク質が、約１５分間、約３０分間、約１時間、約１時間、約２時間、約３時間、約６時間、約１２時間または約２４時間かけて前記個体に注入される、項目６２に記載の方法。
（項目６４）
前記Ｈ−ＮＯＸタンパク質が、放射線療法と組み合わせて投与される、項目４１から６３のいずれか一項に記載の方法。
（項目６５）
前記放射線療法が、前記Ｈ−ＮＯＸタンパク質が投与されてから１、２、３、４、５、６、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２２または２４時間後に前記個体に投与される、項目６４に記載の方法。
（項目６６）
前記放射線が、Ｘ線照射である、項目６４または６５に記載の方法。
（項目６７）
前記Ｘ線照射が、約０．５グレイ〜約７５グレイで投与される、項目６６に記載の方法。
（項目６８）
前記Ｈ−ＮＯＸタンパク質の前記投与および／または前記放射線の前記投与が、反復される、項目６４から６７のいずれか一項に記載の方法。
（項目６９）
前記投与が、約２回〜約４０回の間のいずれかの回数またはそれを超えて反復される、項目６８に記載の方法。
（項目７０）
前記投与が、１週間、２週間、３週間もしくは４週間またはそれを超えた後に反復される、項目６８または６９に記載の方法。
（項目７１）
前記Ｈ−ＮＯＸタンパク質が、化学療法または免疫療法と組み合わせて投与される、項目４１から６３のいずれか一項に記載の方法。
（項目７２）
前記化学療法が、細胞毒を含む、項目７１に記載の方法。
（項目７３）
前記Ｈ−ＮＯＸタンパク質の前記投与および／または前記化学療法の前記投与が、反復される、項目７２に記載の方法。
（項目７４）
前記免疫療法が、抗がんワクチン、養子免疫細胞療法、または免疫チェックポイント調節因子を標的化する薬剤のうち１種または複数である、項目７１に記載の方法。
（項目７５）
前記免疫療法が、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ１、ＰＤ−Ｌ１または免疫チェックポイント調節因子のうち１種または複数を標的化する、項目７１または７４に記載の方法。
（項目７６）
前記養子免疫療法が、キメラ抗原受容体発現Ｔ細胞または工学的に操作されたＴＣＲ−Ｔ細胞である、項目７１、７４または７５に記載の方法。
（項目７７）
前記Ｈ−ＮＯＸタンパク質の前記投与および／または前記免疫療法の前記投与が、反復される、項目７１または７４から７６のいずれか一項に記載の方法。
（項目７８）
前記Ｈ−ＮＯＸタンパク質が、Ｔ．ｔｅｎｇｃｏｎｇｅｎｓｉｓ  Ｈ−ＮＯＸ、Ｌ．ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌｉａ  ２  Ｈ−ＮＯＸ、Ｈ．ｓａｐｉｅｎｓ  β１、Ｒ．ｎｏｒｖｅｇｉｃｕｓ  β１、Ｃ．ｌｕｐｕｓ  Ｈ−ＮＯＸ、Ｄ．ｍｅｌａｎｇａｓｔｅｒ  β１、Ｄ．ｍｅｌａｎｇａｓｔｅｒ  ＣＧ１４８８５−ＰＡ、Ｃ．ｅｌｅｇａｎｓ  ＧＣＹ−３５、Ｎ．ｐｕｎｃｔｉｆｏｒｍｅ  Ｈ−ＮＯＸ、Ｃ．ｃｒｅｓｃｅｎｔｕｓ  Ｈ−ＮＯＸ、Ｓ．ｏｎｅｉｄｅｎｓｉｓ  Ｈ−ＮＯＸまたはＣ．ａｃｅｔｏｂｕｔｙｌｉｃｕｍ  Ｈ−ＮＯＸである、項目４１から７７のいずれか一項に記載の方法。
（項目７９）
前記Ｈ−ＮＯＸタンパク質が、配列番号２に示されるＴ．ｔｅｎｇｃｏｎｇｅｎｓｉｓのＨ−ＮＯＸドメインに対応するＨ−ＮＯＸドメインを含む、項目４１から７７のいずれか一項に記載の方法。
（項目８０）
前記Ｈ−ＮＯＸが、１個または複数の遠位ポケット変異を含む、項目４１から７８のいずれか一項に記載の方法。
（項目８１）
前記遠位ポケット変異が、Ｔ．ｔｅｎｇｃｏｎｇｅｎｓｉｓ  Ｈ−ＮＯＸのＬ１４４に対応する部位におけるアミノ酸置換である、項目８０に記載の方法。
（項目８２）
前記Ｈ−ＮＯＸが、１４４位にアミノ酸置換を含むＴ．ｔｅｎｇｃｏｎｇｅｎｓｉｓ  Ｈ−ＮＯＸである、項目８０または８１に記載の方法。
（項目８３）
１４４位における前記アミノ酸置換が、Ｌ１４４Ｆ置換である、項目８２に記載の方法。
（項目８４）
前記Ｈ−ＮＯＸタンパク質が、重合体型Ｈ−ＮＯＸタンパク質である、項目４１から８３のいずれか一項に記載の方法。
（項目８５）
前記重合体型Ｈ−ＮＯＸタンパク質が、単量体を含み、前記単量体が、Ｈ−ＮＯＸドメインおよび重合ドメインを含む、項目８４に記載の方法。
（項目８６）
前記Ｈ−ＮＯＸドメインが、前記重合ドメインに共有結合により連結されている、項目８５に記載の方法。
（項目８７）
前記重合体型Ｈ−ＮＯＸタンパク質が、三量体型Ｈ−ＮＯＸタンパク質である、項目８４から８６のいずれか一項に記載の方法。
（項目８８）
前記三量体型Ｈ−ＮＯＸタンパク質が、１個または複数の三量体形成ドメインを含む、項目８７に記載の方法。
（項目８９）
前記三量体型Ｈ−ＮＯＸタンパク質が、３個の単量体を含み、前記単量体が、Ｈ−ＮＯＸドメインおよび三量体形成ドメインを含み、前記三量体形成ドメインが、バクテリオファージＴ４三量体形成ドメインである、項目８８に記載の方法。
（項目９０）
前記三量体形成ドメインが、フォルドンドメインである、項目８８または８９に記載の方法。
（項目９１）
前記フォルドンドメインが、配列番号４のアミノ酸配列を含む、項目９０に記載の方法。
（項目９２）
前記Ｈ−ＮＯＸタンパク質が、免疫グロブリンのＦｃドメインに融合されている、項目４１から９１のいずれか一項に記載の方法。
（項目９３）
前記Ｈ−ＮＯＸタンパク質が、ポリエチレングリコールに共有結合により結合している、項目４１から９２のいずれか一項に記載の方法。
（項目９４）
前記Ｈ−ＮＯＸタンパク質のＯ２解離定数が、ヘモグロビンのＯ２解離定数の２桁以内であり、前記Ｈ−ＮＯＸタンパク質のＮＯ反応性が、ヘモグロビンのＮＯ反応性よりも少なくとも１０倍低い、項目４１から９３のいずれか一項に記載の方法。
（項目９５）
前記重合体型Ｈ−ＮＯＸタンパク質のＯ２解離定数が、２０℃において約１ｎＭ〜約１０００ｎＭの間である、項目４１から９４のいずれか一項に記載の方法。
（項目９６）
前記Ｈ−ＮＯＸタンパク質のＯ２解離定数が、２０℃において約１μＭ〜約１０μＭの間である、項目４１から９５のいずれか一項に記載の方法。
（項目９７）
前記Ｈ−ＮＯＸタンパク質のＯ２解離定数が、２０℃において約１０μＭ〜約５０μＭの間である、項目４１から９６のいずれか一項に記載の方法。
（項目９８）
前記Ｈ−ＮＯＸタンパク質のＮＯ反応性が、２０℃において約７００ｓ−１未満である、項目４１から９７のいずれか一項に記載の方法。
（項目９９）
前記Ｈ−ＮＯＸタンパク質のＮＯ反応性が、ヘモグロビンのＮＯ反応性よりも少なくとも１００倍低い、項目４１から９８のいずれか一項に記載の方法。
（項目１００）
前記Ｈ−ＮＯＸタンパク質のＮＯ反応性が、ヘモグロビンのＮＯ反応性よりも少なくとも１，０００倍低い、項目９９に記載の方法。
（項目１０１）
前記Ｈ−ＮＯＸタンパク質の酸素に対するｋｏｆｆが、２０℃において約０．６５ｓ−１未満またはこれに等しい、項目４１から１００のいずれか一項に記載の方法。
（項目１０２）
前記Ｈ−ＮＯＸタンパク質の酸素に対するｋｏｆｆが、２０℃において約０．２１ｓ−１〜約０．６５ｓ−１の間である、項目４１から１０１のいずれか一項に記載の方法。
（項目１０３）
前記Ｈ−ＮＯＸタンパク質の酸素に対するｋｏｆｆが、２０℃において約１．３５ｓ−１〜約２．９ｓ−１の間である、項目４１から１０２のいずれか一項に記載の方法。
（項目１０４）
前記Ｈ−ＮＯＸタンパク質のヘム自動酸化の速度が、３７℃において約１ｈ−１未満である、項目４１から１０３のいずれか一項に記載の方法。
（項目１０５）
前記Ｈ−ＮＯＸタンパク質が、医薬組成物中に存在する、項目４１から１０４のいずれか一項に記載の方法。
（項目１０６）
前記医薬組成物が、薬学的に許容される担体をさらに含む、項目１０５に記載の方法。
（項目１０７）
個体におけるがんを処置するためのＯ２担体タンパク質の使用。
（項目１０８）
前記がんが、脳がん、神経膠芽腫、骨がん、膵臓がん、皮膚がん、頭部もしくは頸部のがん、メラノーマ、肺がん、子宮がん、卵巣がん、結腸直腸がん、肛門がん、肝臓がん、肝細胞癌、胃がん、精巣がん、子宮内膜がん、子宮頸部がん、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、食道がん、腸がん、甲状腺がん、副腎がん、膀胱がん、腎臓がん、乳がん、多発性骨髄腫、肉腫または扁平上皮がんである、項目１０７に記載の使用。
（項目１０９）
個体における腫瘍免疫をモジュレートするためのＯ２担体タンパク質の使用。
（項目１１０）
前記腫瘍免疫のモジュレートが、前記腫瘍に対する免疫応答の増強を含む、項目１０９に記載の使用。
（項目１１１）
個体における腫瘍へのリンパ球浸潤を増加させるためのＯ２担体ポリペプチドの使用。
（項目１１２）
前記腫瘍へのリンパ球浸潤の前記増加が、ＣＤ４細胞、ＣＤ８細胞またはＮＫ細胞のうち１種または複数の浸潤の増加を含む、項目１１１に記載の使用。
（項目１１３）
前記腫瘍へのリンパ球浸潤の前記増加が、前記腫瘍におけるＴｒｅｇ細胞、腫瘍関連マクロファージまたは骨髄系由来サプレッサー細胞のうち１種または複数の阻害を伴う、項目１１１または１１２に記載の使用。
（項目１１４）
前記腫瘍へのリンパ球浸潤の前記増加が、前記腫瘍細胞におけるＭＨＣ１発現の増加を伴う、項目１１１から１１３のいずれか一項に記載の使用。
（項目１１５）
個体の腫瘍におけるＨＩＦ−１αおよび／またはＨＩＦ−２αの発現を減少させるためのＯ２担体ポリペプチドの使用。
（項目１１６）
個体の腫瘍におけるＰＤ−Ｌ１の発現を減少させるためのＯ２担体ポリペプチドの使用。
（項目１１７）
個体の腫瘍におけるＡ２ＡＲの発現を減少させるためのＯ２担体ポリペプチドの使用。
（項目１１８）
前記腫瘍が、脳腫瘍、神経膠芽腫、骨腫瘍、膵臓腫瘍、皮膚腫瘍、頭部もしくは頸部の腫瘍、メラノーマ、肺腫瘍、子宮腫瘍、卵巣腫瘍、結腸直腸腫瘍、肛門腫瘍、肝臓腫瘍、肝細胞癌、胃腫瘍、精巣腫瘍、子宮内膜腫瘍、子宮頸部腫瘍、腟腫瘍、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、食道腫瘍、腸腫瘍、甲状腺腫瘍、副腎腫瘍、膀胱腫瘍、腎臓腫瘍、乳房腫瘍、多発性骨髄腫腫瘍、肉腫または扁平上皮腫瘍である、項目１０９から１１７のいずれか一項に記載の使用。
（項目１１９）
前記個体が、哺乳動物である、項目１０７から１１８のいずれか一項に記載の使用。
（項目１２０）
前記哺乳動物が、ヒトである、項目１１９に記載の使用。
（項目１２１）
前記Ｏ２担体ポリペプチドが、Ｈ−ＮＯＸタンパク質である、項目１０７から１２０のいずれか一項に記載の使用。
（項目１２２）
前記Ｈ−ＮＯＸタンパク質が、Ｔ．ｔｅｎｇｃｏｎｇｅｎｓｉｓ  Ｈ−ＮＯＸ、Ｌ．ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌｉａ  ２  Ｈ−ＮＯＸ、Ｈ．ｓａｐｉｅｎｓ  β１、Ｒ．ｎｏｒｖｅｇｉｃｕｓ  β１、Ｃ．ｌｕｐｕｓ  Ｈ−ＮＯＸ、Ｄ．ｍｅｌａｎｇａｓｔｅｒ  β１、Ｄ．ｍｅｌａｎｇａｓｔｅｒ  ＣＧ１４８８５−ＰＡ、Ｃ．ｅｌｅｇａｎｓ  ＧＣＹ−３５、Ｎ．ｐｕｎｃｔｉｆｏｒｍｅ  Ｈ−ＮＯＸ、Ｃ．ｃｒｅｓｃｅｎｔｕｓ  Ｈ−ＮＯＸ、Ｓ．ｏｎｅｉｄｅｎｓｉｓ  Ｈ−ＮＯＸまたはＣ．ａｃｅｔｏｂｕｔｙｌｉｃｕｍ  Ｈ−ＮＯＸである、項目１２１に記載の使用。
（項目１２３）
前記Ｈ−ＮＯＸタンパク質が、配列番号２に示されるＴ．ｔｅｎｇｃｏｎｇｅｎｓｉｓのＨ−ＮＯＸドメインに対応するＨ−ＮＯＸドメインを含む、項目１２１または１２２のいずれか一項に記載の使用。
（項目１２４）
前記Ｈ−ＮＯＸが、１個または複数の遠位ポケット変異を含む、項目１２１から１２３のいずれか一項に記載の使用。
（項目１２５）
前記遠位ポケット変異が、Ｔ．ｔｅｎｇｃｏｎｇｅｎｓｉｓ  Ｈ−ＮＯＸのＬ１４４に対応する部位におけるアミノ酸置換である、項目１２４に記載の使用。
（項目１２６）
前記Ｈ−ＮＯＸが、１４４位にアミノ酸置換を含むＴ．ｔｅｎｇｃｏｎｇｅｎｓｉｓ  Ｈ−ＮＯＸである、項目１２４または１２５に記載の使用。
（項目１２７）
１４４位における前記アミノ酸置換が、Ｌ１４４Ｆ置換である、項目１２６に記載の使用。
（項目１２８）
前記Ｈ−ＮＯＸタンパク質が、重合体型Ｈ−ＮＯＸタンパク質である、項目１２１から１２７のいずれか一項に記載の使用。
（項目１２９）
前記重合体型Ｈ−ＮＯＸタンパク質が、単量体を含み、前記単量体が、Ｈ−ＮＯＸドメインおよび重合ドメインを含む、項目１２８に記載の使用。
（項目１３０）
前記Ｈ−ＮＯＸドメインが、前記重合ドメインに共有結合により連結されている、項目１２９に記載の使用。
（項目１３１）
前記重合体型Ｈ−ＮＯＸタンパク質が、三量体型Ｈ−ＮＯＸタンパク質である、項目１２８から１３０のいずれか一項に記載の使用。
（項目１３２）
前記三量体型Ｈ−ＮＯＸタンパク質が、１個または複数の三量体形成ドメインを含む、項目１３１に記載の使用。
（項目１３３）
前記三量体型Ｈ−ＮＯＸタンパク質が、３個の単量体を含み、前記単量体が、Ｈ−ＮＯＸドメインおよび三量体形成ドメインを含み、前記三量体形成ドメインが、バクテリオファージＴ４三量体形成ドメインである、項目１３２に記載の使用。
（項目１３４）
前記三量体形成ドメインが、フォルドンドメインである、項目１３２または１３３に記載の使用。
（項目１３５）
前記フォルドンドメインが、配列番号４のアミノ酸配列を含む、項目１３４に記載の使用。
（項目１３６）
前記Ｈ−ＮＯＸタンパク質が、免疫グロブリンのＦｃドメインに融合されている、項目１３１から１３５のいずれか一項に記載の使用。
（項目１３７）
前記Ｈ−ＮＯＸタンパク質が、ポリエチレングリコールに共有結合により結合している、項目１２１から１３６のいずれか一項に記載の使用。
（項目１３８）
個体における腫瘍免疫をモジュレートするためのキットであって、項目１から１０６のいずれか一項に記載の方法における使用のためのＯ２担体タンパク質を含む、キット。
（項目１３９）
バイアル、容器、アンプル、瓶、ジャーまたは可撓性パッケージングのうち１種または複数をさらに含む、項目１３８に記載のキット。
（項目１４０）
１種または複数のバッファーをさらに含む、項目１３８または１３９に記載のキット。
（項目１４１）
使用のための指示をさらに含む、項目１３８から１４０のいずれか一項に記載のキット。