【手続補正書】
【提出日】平成20年2月15日(2008.2.15)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
塩基、酸付加塩、水和物または溶媒和物の形態の式（Ｉ）：
【化１】
2007524706.tif 000001
［式中、
ｍは１〜４の整数を表し、
ｎは１、２または３に等しい整数を表し、
ｏは１または２に等しい整数を表し、
Ａは１つまたは複数の基Ｘ、Ｙ及び／またはＺから選択され、
Ｘは、１または２個のＣ１−６−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキルまたはＣ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキレン基で置換されていても良いメチレン基を表し、
Ｙは、１または２個のＣ１−６−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキルまたはＣ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキレン基で置換されていても良いＣ２−アルケニレン基を表し、またはＣ２−アルキニレン基を表し、
Ｚは式：
【化２】
2007524706.tif 000002
の基を表し、ここに、
ｐは１〜５の整数を表し、
ｑ及びｒは、ｒ＋ｑが１〜５の数となるように定義された整数を表し、
Ｂは共有結合またはＣ１−６−アルキレン基を表し、
Ｇは、共有結合、酸素もしくはイオウ原子または−ＣＨ（ＯＨ）−、ＣＯ、ＳＯもしくはＳＯ２基を表し、
Ｒ１は１つまたは複数の基Ｒ５及び／またはＲ６で置換されていても良い基Ｒ４を表し、
Ｒ４は、フラニル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアジアゾリル、イソチアジアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、ナフタレニル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル、ナフチリジニル、イミダゾピリミジニル、チエノピリミジニル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ピロロピリジニル、フロピリジニル、ジヒドロフロピリジニル、チエノピリジニル、ジヒドロチエノピリジニル、イミダゾピリジニル、ピラゾロピリジニル、オキサゾロピリジニル、イソキサゾロピリジニル、チアゾロヒリジニルから選択された基を表し、
Ｒ５は、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−チオアルキル、Ｃ１−６−フルオロアルキル、Ｃ１−６−フルオロアルコキシ、Ｃ１−６−フルオロチオアルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキレン、ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＣＯＲ８、ＮＲ７ＣＯ２Ｒ８、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、ＣＯＲ７、ＣＯ２Ｒ７、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８または−Ｏ−（Ｃ１−３−アルキレン）−Ｏ−から選択された基を表し、
Ｒ６は、フェニル、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニルまたはピリミジニルオキシ基を表し、１つまたは複数の基Ｒ６は、互いに同じかまたは異なる１つまたは複数の基Ｒ５で置換されていてもよく、
Ｒ７及びＲ８は、互いに独立に水素原子もしくはＣ１−６−アルキルを表しまたはこれらが結合している１つまたは複数の原子と共にアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、アゼピンまたはピペラジン環から選択された環を形成しており、前記環は場合によってはＣ１−６−アルキルもしくはベンジル基で置換されており、
Ｒ２は水素原子またはＣ１−６−アルキル基を表し、
Ｒ３は、水素原子を表し、またはＣ１−６−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキルもしくはＣ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキレン基を表す。］
の化合物。
【請求項２】
ｍは１〜４の整数を表し、
ｎは１または２に等しい整数を表し、
ｏは１または２に等しい整数を表し、
Ａは１つまたは複数の基Ｘ及び／またはＹから選択され、
Ｘは、１または２個のＣ１−６−アルキル基で置換されていても良いメチレン基を表し、
ＹはＣ２−アルキニレン基を表し、
Ｂは共有結合またはＣ１−６−アルキレン基を表し、
Ｇは、共有結合または酸素原子を表し、
Ｒ１は１つまたは複数の基Ｒ５及び／またはＲ６で置換されていても良い基Ｒ４を表し、
Ｒ４は、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、フェニル、ピリジニル、ナフタレニル、キノリニル、イソキノリニルから選択された基を表し、
Ｒ５は、ハロゲン原子、シアノ基、基ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１−６−アルキル基、Ｃ１−６−アルコキシ基、Ｃ１−６−フルオロアルキル基またはＣ１−６−フルオロアルコキシ基を表し、
Ｒ６は、フェニル、フェニルオキシまたはピリミジニルオキシ基を表し、１つまたは複数の基Ｒ６は、互いに同じかまたは異なる１つまたは複数の基Ｒ５で置換されていてもよく、
Ｒ７及びＲ８は、互いに独立にＣ１−６−アルキル基を表し、
Ｒ２は水素原子またはＣ１−６アルキル基を表し、
Ｒ３は、水素原子を表し、またはＣ１−６−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキルもしくはＣ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキレン基を表す。］ことを特徴とする塩基、酸付加塩、水和物または溶媒和物の形態の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
ｍが１または２に等しい整数を表すことを特徴とする塩基、酸付加塩、水和物または溶媒和物の形態の請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
ｎが２に等しく、ｏが２に等しいことを特徴とする塩基、酸付加塩、水和物または溶媒和物の形態の請求項１から３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項５】
Ｒ１は１つまたは複数の基Ｒ５及び／またはＲ６で置換されていても良い基Ｒ４を表し、
Ｒ４は、オキサゾリル、イソキサゾリル、フェニルまたはナフタレニルから選択された基を表し、
Ｒ５は、ハロゲン原子、シアノ基、基ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１−６−アルキル基、Ｃ１−６−アルコキシ基、Ｃ１−６−フルオロアルキル基またはＣ１−６−フルオロアルコキシ基を表し、
Ｒ６は、フェニル、フェニルオキシまたはピリミジニルオキシ基を表し、１つまたは複数の基Ｒ６は、互いに同じかまたは異なる１つまたは複数の基Ｒ５で置換されていてもよく、
Ｒ７及びＲ８は互いに独立にＣ１−６−アルキルを表す、
ことを特徴とする塩基、酸付加塩、水和物または溶媒和物の形態の請求項１から４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項６】
Ｒ２は水素原子を表し、
Ｒ３は水素原子またはＣ１−６−アルキル基を表す、
ことを特徴とする塩基、酸付加塩、水和物または溶媒和物の形態の請求項１から５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項７】
一般式（ＩＩａ）：
【化３】
2007524706.tif 000003
［式中、Ａ、Ｂ、Ｇ、Ｒ１、Ｒ２、ｍ、ｎ及びｏは請求項１に記載の式（Ｉ）の定義と同義］のオキサゾリジン−ジオンを、一般式Ｒ３ＮＨ２［式
中、Ｒ３は請求項１に記載の式（Ｉ）の定義と同義］のアミンを用いたアミノリシスによって変換させる段階を含む請求項１から６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法。
【請求項８】
一般式（Ｉａ）：
【化４】
2007524706.tif 000004
［式中、Ｂ、Ｒ２、Ｒ３、ｎ及びｏは請求項１に記載の式（Ｉ）の定義と同義］のカーバメート−アミド誘導体を、一般式（ＩＩＩ）：
【化５】
2007524706.tif 000005
［式中、Ｗはメシラート、トシラート基または塩素、臭素、ヨウ素原子を表し、ｍ、Ｇ、Ａ及びＲ１は請求項１に記載の式（Ｉ）の定義と同義］の誘導体と反応させることによって変換させる段階を含む請求項１から６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法。
【請求項９】
３−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−２，４−オキサゾリジンジオンを除外した、一般式（ＩＩａ）：
【化６】
2007524706.tif 000006
［式中、Ａ、Ｂ、Ｇ、Ｒ１、Ｒ２、ｍ、ｎ及びｏは請求項１に記載の式（Ｉ）の定義と同義］の化合物。
【請求項１０】
一般式（Ｉａ）：
【化７】
2007524706.tif 000007
［式中、Ｂ、Ｒ２、Ｒ３、ｎ及びｏは請求項１に記載の式（Ｉ）の定義と同義］の化合物。
【請求項１１】
医薬的に許容される塩基、塩、水和物または溶媒和物の形態の少なくとも１種類の請求項１から６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物と場合によっては１種または複数の医薬的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項１２】
医薬として使用するための、医薬的に許容される塩基、塩、水和物または溶媒和物の形態の請求項１から６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１３】
内因性カンナビノイド及び／またはＦＡＡＨ酵素によって代謝される他のすべての基質が関与する病気の予防または治療用医薬を製造するための、医薬的に許容される塩基、塩、水和物または溶媒和物の形態の請求項１から６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１４】
急性または慢性の疼痛、めまい、吐き気、嘔吐、摂食障害、神経性及び精神性の病気、急性または慢性の神経変性疾患、癲癇、睡眠障害、心血管疾患、腎虚血、癌、免疫系の障害、アレルギー性疾患、寄生虫、ウイルスもしくは細菌の感染症、炎症性疾患、骨粗鬆症、眼の異常、肺の異常、胃腸疾患または尿失禁の予防用または治療用医薬を製造するための、医薬的に許容される塩基、塩、水和物または溶媒和物の形態の請求項１から６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５０】
（化合物５２）
２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル（１−｛２−［４−フルオロ−２−（メトキシ）−フェニル］エチル｝ピペリジン−４−イル）メチルカーバメート
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５９】
２．５  ２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル（１−｛２−［４−フルオロ−２−（メトキシ）−フェニル］エチル｝ピペリジン−４−イル）メチルカーバメート
実施例１（段階１．３．）に記載の手順で処理する。０．５８ｇ（１．６６ｍｍｏｌ）の段階２．４．で製造した３−［（１−｛２−［４−フルオロ−２−（メトキシ）フェニル］エチル｝ピペリジン−４−イル）メチル］−１，３−オキサゾリジン−２，４−ジオン及び８．２８ｍｌ（１６．５５ｍｍｏｌ）のメチルアミン（２Ｍ）のテトラヒドロフラン溶液を出発材料とし、残渣を９５／５／０．５のジクロロメタンとメタノールと２８％アンモニア水との混合物で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、ジイソプロピルエーテルで洗浄した後に、０．３１５ｇの生成物が白色固体の形態で得られる。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６１】
（化合物６８）
２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル（１−｛２−［（２，４−ジクロロフェニル）オキシ］エチル｝ピペリジン−４−イル）カーバメート
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６８】
３．４  ２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル（１−｛２−［（２，４−ジクロロフェニル）オキシ］エチル｝ピペリジン−４−イル）カーバメート
実施例１（段階１．２．）に記載の方法を使用する。０．５１ｇ（１．８９ｍｍｏｌ）の段階３．３．で製造した２−（メチルアミノ）−２−オキソエチルピペリジン−４−イルカーバメート塩酸塩、０．５０ｇ（１．９９ｍｍｏｌ）の１−［（２−ブロモエチル）オキシ］−２，４−ジクロロベンゼン、及び、０．６０ｇ（５．６８ｍｍｏｌ）の炭酸ナトリウムを出発材料とし、９４／６／０．６次いで９５／５／０．５のジクロロメタン、メタノール及び２８％アンモニア水の混合物で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、ジイソプロピルエーテルで洗浄すると、０．４４ｇの生成物が白色固体の形態で得られる。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７３】
４．２  ２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル｛１−［（４−クロロフェニル）メチル］ピペリジン−４−イル｝メチルカーバメート塩酸塩
５ｍｌの１％酢酸のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液中の０．１１８ｇ（０．４４ｍｍｏｌ）の２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル（ピペリジン−４−イル）メチルカーバメート塩酸塩、０．２８３ｇ（１．３３ｍｍｏｌ）のトリアセトキシホウ水素化ナトリウム及び０．６２６ｇ（４．４５ｍｍｏｌ）の４−クロロベンズアルデヒドの混合物を周囲温度で撹拌する。２４時間の撹拌後、２ｇの酸性樹脂ＤＯＷＥＸ  ５０ＷＸ２（Ｆｌｕｋａ）を添加し、撹拌を周囲温度で１時間継続する。混合物を濾過し、樹脂を、５ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドで３回、５ｍｌのジクロロメタンで３回、５ｍｌのメタノールで３回洗浄する。引き続いて樹脂を８ｍｌのアンモニア（２Ｍ）のメタノール溶液によって周囲温度で１時間処理する。混合物を濾過し、真空下で濾液を濃縮する。２８％アンモニア水溶液を２％含有している９４／６のジクロロメタンとメタノールとの混合物で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって生成物を精製する。得られた油状残渣を５ｍｌの塩酸（０．１Ｎ）のイソプロパノール溶液で処理する。濃縮すると０．０６７ｇの白色粉末が得られる。