【誤訳訂正書】
【提出日】令和1年10月23日(2019.10.23)
【誤訳訂正１】
【訂正対象書類名】特許請求の範囲
【訂正対象項目名】全文
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１個の修飾ヌクレオチドを含有するＭＹＨ７Ｂのアンチセンスオリゴヌクレオチド阻害剤であって、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドは、１４〜１８ヌクレオチドの長さを有し、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドの配列は、配列番号６のヌクレオチド５１１〜５３８、ヌクレオチド１２２６〜１２４３、ヌクレオチド４２８０〜４３００、またはヌクレオチド４３００〜４３３５からの配列に完全に相補的である、アンチセンスオリゴヌクレオチド阻害剤。
【請求項２】
前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが、１４ヌクレオチドの長さを有し、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドの配列が、配列番号６のヌクレオチド４３００〜４３１７からの配列に完全に相補的である、請求項１に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド阻害剤。
【請求項３】
前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが、１４ヌクレオチドの長さを有し、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドの配列が、配列番号６のヌクレオチド４３０２〜４３１５からの配列に完全に相補的である、請求項１に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド阻害剤。
【請求項４】
前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが、１４ヌクレオチドの長さを有し、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドの配列が、配列番号６のヌクレオチド４３１８〜４３３１からの配列に完全に相補的である、請求項１に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド阻害剤。
【請求項５】
前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが、１４ヌクレオチドの長さを有し、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドの配列が、配列番号６のヌクレオチド４３１６〜４３３３からの配列に完全に相補的である、請求項１に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド阻害剤。
【請求項６】
前記修飾ヌクレオチドが、糖、塩基または骨格の修飾を含む、請求項１〜５のいずれか一項に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド阻害剤。
【請求項７】
前記修飾ヌクレオチドが、ロックトヌクレオチドである、請求項１〜６のいずれか一項に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド阻害剤。
【請求項８】
前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが、１〜６個のロックトヌクレオチドを含有する、請求項１〜７に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド阻害剤。
【請求項９】
５’末端側の少なくとも最初の３個のヌクレオチドが、ロックトヌクレオチドである、請求項１〜８のいずれか一項に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド阻害剤。
【請求項１０】
３’末端側の少なくとも最初の３個のヌクレオチドが、ロックトヌクレオチドである、請求項１〜９のいずれか一項に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド阻害剤。
【請求項１１】
前記少なくとも３個のロックトヌクレオチドが、リボヌクレオチドである、請求項９に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド阻害剤。
【請求項１２】
前記少なくとも３個のロックトヌクレオチドが、リボヌクレオチドである、請求項１０に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド阻害剤。
【請求項１３】
前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが、少なくとも１個のデオキシリボヌクレオチドを含有する、請求項１〜１２のいずれか一項に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド阻害剤。
【請求項１４】
前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが、２〜８個のデオキシリボヌクレオチドを含有する、請求項１３に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド阻害剤。
【請求項１５】
前記糖の修飾が、２’−Ｏ，４’−Ｃメチレン架橋、２’−Ｏ，４’−Ｃエチレン架橋、２’−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−４’架橋、２’−デオキシ、２’−Ｏ−アルキルおよび２’−ハロ修飾からなる群より選択される、請求項６に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド阻害剤。
【請求項１６】
前記骨格の修飾が、ホスホロチオエート結合である、請求項６に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド阻害剤。
【請求項１７】
前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが、２個またはそれより多くのホスホロチオエート結合を含有する、請求項１６に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド阻害剤。
【請求項１８】
前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが、全体にわたってホスホロチオエート結合されている、請求項１６に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド阻害剤。
【請求項１９】
前記修飾ヌクレオチドが、５’−メチルシチジンである、請求項１〜１８のいずれか一項に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド阻害剤。
【請求項２０】
前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが、表１〜５から選択される配列を含む、請求項１に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド阻害剤。
【請求項２１】
前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが、５’−ｌＴｓｌＴｓｌＧｓｄＡｓｄＴｓｄＣｓｄＴｓｄＴｓｄＧｓｄＧｓｄＣｓｌＣｓｌＴｓｌＣ−３’（配列番号１４６）または５’−ｌＣｓｌＴｓｌＧｓｄＣｓｄＡｓｄＧｓｄＣｓｄＴｓｄＣｓｄＣｓｄＴｓｌＣｓｌＣｓｌＡ−３’（配列番号１４８）の配列を含む、請求項１に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド阻害剤。
【請求項２２】
前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが、５’−ｌＣｓｌＣｓｌＡｓｄＧｓｄＧｓｄＡｓｄＧｓｍｄＣｓｍｄＣｓｄＴｓｄＡｓｌＴｓｌＴｓｌＣ−３’（配列番号４９４）の配列を含む、請求項１に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド阻害剤。
【請求項２３】
前記アンチセンスオリゴヌクレオチド阻害剤が、５’−ｌＧｓｌＴｓｌＴｓｍｄＣｓｄＡｓｍｄＣｓｄＴｓｍｄＣｓｄＡｓｍｄＣｓｄＡｓｌＴｓｌＣｓｌＣ−３’（配列番号１８８）の配列を含む、請求項１に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド阻害剤。
【請求項２４】
前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが、５’−ｌＡｓｌＧｓｌＴｓｄＴｓｍｄＣｓｄＡｓｍｄＣｓｄＴｓｍｄＣｓｄＡｓｍｄＣｓｌＡｓｌＴｓｌＣ−３’（配列番号１９０）を含む、請求項１に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド阻害剤。
【請求項２５】
前記アンチセンスオリゴヌクレオチド阻害剤が、５’−ｌＡｓｌＧｓｌＴｓｄＴｓｄＡｓｄＴｓｍｄＣｓｄＡｓｄＴｓｄＴｓｍｄＣｓｌＣｓｌＴｓｌＣ−３’（配列番号３７０）を含む、請求項１に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド阻害剤。
【請求項２６】
前記アンチセンスオリゴヌクレオチド阻害剤が、５’−ｌＣｓｌＴｓｌＴｓｄＡｓｄＧｓｍｄＣｓｄＴｓｄＧｓｄＡｓｄＴｓｍｄＣｓｌＣｓｌＴｓｌＣ−３’（配列番号５６８）を含む、請求項１に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド阻害剤。
【請求項２７】
前記アンチセンスオリゴヌクレオチド阻害剤が、５’−ｌＴｓｌＴｓｌＧｓｄＡｓｄＴｓｄＣｓｄＴｓｄＴｓｄＧｓｄＧｓｄＣｓｌＣｓｌＴｓｌＣ−３’（配列番号１４６）を含む、請求項１に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド阻害剤。
【請求項２８】
請求項１〜２７のいずれか一項に記載のＭＹＨ７Ｂのアンチセンスオリゴヌクレオチド阻害剤と、薬学的に許容される賦形剤とを含む薬学的組成物。
【請求項２９】
前記薬学的組成物が、第２の治療剤をさらに含み、前記第２の治療剤は、ｍｉＲ−２０８ａ、ｍｉＲ−２０８ｂ、ｍｉＲ−４９９、ｍｉＲ−１５ａ、ｍｉＲ−１５ｂ、ｍｉＲ−１６、ｍｉＲ−１９５またはこれらの混合物のアンチセンスオリゴヌクレオチド阻害剤である、請求項２８に記載の薬学的組成物。
【請求項３０】
病的心肥大、心筋梗塞または心不全の処置または予防を必要とする被験体における病的心肥大、心筋梗塞または心不全を処置または予防するための、請求項２８または２９に記載の薬学的組成物。
【請求項３１】
前記病的心肥大が、肥大型心筋症である、請求項３０に記載の薬学的組成物。
【請求項３２】
前記被験体に、病的心肥大のリスクがある、請求項３０に記載の薬学的組成物。
【請求項３３】
前記被験体が、ベータミオシン重鎖遺伝子に変異を有する、請求項３０に記載の薬学的組成物。
【誤訳訂正２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００２３
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００２３】
様々な実施形態では、ＭＹＨ７Ｂのアンチセンスオリゴヌクレオチド阻害剤は、骨格の修飾を含むことができる。一実施形態では、アンチセンスオリゴヌクレオチド阻害剤は、少なくとも１個のホスホロチオエート結合を含有する。別の実施形態では、アンチセンスオリゴヌクレオチド阻害剤は、２個またはそれより多くのホスホロチオエート結合を含有する。さらに他の実施形態では、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、全体にわたってホスホロチオエート結合されている。
【誤訳訂正３】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００３２
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００３２】
一実施形態では、ＭＹＨ７Ｂの核酸阻害剤は、約１０〜約３０ヌクレオチドの二本鎖領域を含む低分子干渉ＲＮＡまたは低分子ヘアピン型ＲＮＡであり、前記二本鎖領域は、（ｉ）ヒトＭｙｈ７ｂ遺伝子の配列と少なくとも７０％同一である配列を有する第１のＲＮＡ鎖、および（ｉｉ）第１のＲＮＡ鎖に部分的に、実質的にまたは完全に相補的である第２のＲＮＡ鎖を含む。一態様では、ｓｉＲＮＡまたはｓｈＲＮＡの第１のＲＮＡ鎖は、５’−ＧＡＧＧＣＣＡＡＧＡＴＣＡＡ−３’（配列番号４）の配列と少なくとも７０％同一である配列を有する。別の態様では、ｓｉＲＮＡまたはｓｈＲＮＡの第１のＲＮＡ鎖は、５’−ＴＧＧＡＧＧＡＧＣＴＧＣＡＧ−３’（配列番号５）の配列と少なくとも７０％同一である配列を有する。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
（項目１）
ＭＹＨ７Ｂのアンチセンスオリゴヌクレオチド阻害剤であって、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドは、８〜１８ヌクレオチドの長さを有し、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドの配列は、配列番号６の配列に実質的に相補的である、アンチセンスオリゴヌクレオチド阻害剤。
（項目２）
前記アンチセンスオリゴヌクレオチドの配列が、配列番号６のヌクレオチド４３００〜４３３５からの配列に実質的に相補的である、項目１に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド阻害剤。
（項目３）
前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが、１２〜１８ヌクレオチドの長さを有し、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドの配列が、配列番号６のヌクレオチド４３００〜４３１７からの配列に実質的に相補的である、項目２に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド阻害剤。
（項目４）
前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが、１２〜１８ヌクレオチドの長さを有し、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドの配列が、配列番号６のヌクレオチド４３１６〜４３３３からの配列に実質的に相補的である、項目２に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド阻害剤。
（項目５）
前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが、１４ヌクレオチドの長さを有し、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドの配列が、配列番号６のヌクレオチド４３０２〜４３１５からの配列に実質的に相補的である、項目３に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド阻害剤。
（項目６）
前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが、１４ヌクレオチドの長さを有し、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドの配列が、配列番号６のヌクレオチド４３１８〜４３３１からの配列に実質的に相補的である、項目４に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド阻害剤。
（項目７）
前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが、少なくとも１個の修飾ヌクレオチドを含有する、項目１に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド阻害剤。
（項目８）
前記修飾ヌクレオチドが、糖、塩基および／または骨格の修飾を含む、項目７に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド阻害剤。
（項目９）
前記修飾ヌクレオチドが、ロックトヌクレオチドである、項目７に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド阻害剤。
（項目１０）
前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが、１〜６個のロックトヌクレオチドを含有する、項目１に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド阻害剤。
（項目１１）
前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが、５’末端に少なくとも３個のロックトヌクレオチドを含有する、項目１に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド阻害剤。
（項目１２）
前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが、３’末端に少なくとも３個のロックトヌクレオチドを含有する、項目１に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド阻害剤。
（項目１３）
５’末端における前記少なくとも３個のロックトヌクレオチドが、リボヌクレオチドである、項目１１に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド阻害剤。
（項目１４）
３’末端における前記少なくとも３個のロックトヌクレオチドが、リボヌクレオチドである、項目１２に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド阻害剤。
（項目１５）
前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが、少なくとも１個のデオキシリボヌクレオチドを含有する、項目１に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド阻害剤。
（項目１６）
前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが、２〜８個のデオキシリボヌクレオチドを含有する、項目１５に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド阻害剤。
（項目１７）
前記糖の修飾が、２’−Ｏ，４’−Ｃメチレン架橋、２’−Ｏ，４’−Ｃエチレン架橋、２’−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−４’架橋、２’−デオキシ、２’−Ｏ−アルキルおよび２’−ハロ修飾からなる群より選択される、項目８に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド阻害剤。
（項目１８）
前記骨格の修飾が、ホスホロチオエート結合である、項目８に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド阻害剤。
（項目１９）
前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが、２個またはそれより多くのホスホロチオエート結合を含有する、項目１８に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド阻害剤。
（項目２０）
前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが、全体にわたってホスホロチオエート結合されている、項目１９に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド阻害剤。
（項目２１）
前記修飾ヌクレオチドが、５’−メチルシチジンである、項目７に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド阻害剤。
（項目２２）
前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが、表１〜５から選択される配列を含む、項目１に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド阻害剤。
（項目２３）
前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが、５’−ｌＴｓｌＴｓｌＧｓｄＡｓｄＴｓｄＣｓｄＴｓｄＴｓｄＧｓｄＧｓｄＣｓｌＣｓｌＴｓｌＣ−３’（配列番号１４６）または５’−ｌＣｓｌＴｓｌＧｓｄＣｓｄＡｓｄＧｓｄＣｓｄＴｓｄＣｓｄＣｓｄＴｓｌＣｓｌＣｓｌＡ−３’（配列番号１４８）の配列を含む、項目１に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド阻害剤。
（項目２４）
項目１〜２３のいずれか一項に記載のＭＹＨ７Ｂのアンチセンスオリゴヌクレオチド阻害剤と、薬学的に許容される賦形剤とを含む薬学的組成物。
（項目２５）
前記薬学的組成物が、第２の治療剤をさらに含み、前記第２の治療剤は、ｍｉＲ−２０８ａ、ｍｉＲ−２０８ｂ、ｍｉＲ−４９９、ｍｉＲ−１５ａ、ｍｉＲ−１５ｂ、ｍｉＲ−１６、ｍｉＲ−１９５またはこれらの混合物のアンチセンスオリゴヌクレオチド阻害剤である、項目２４に記載の薬学的組成物。
（項目２６）
病的心肥大、心筋梗塞または心不全の処置または予防を必要とする被験体における病的心肥大、心筋梗塞または心不全を処置または予防するための方法であって、項目１に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド阻害剤を前記被験体に投与するステップを含む、方法。
（項目２７）
前記病的心肥大が、肥大型心筋症である、項目２６に記載の方法。
（項目２８）
前記被験体に、病的心肥大のリスクがある、項目２６に記載の方法。
（項目２９）
リスクがある前記被験体が、ベータミオシン重鎖遺伝子に変異を有する、項目２８に記載の方法。
（項目３０）
前記阻害剤の投与後に、前記被験体の心細胞においてＭＹＨ７Ｂの発現または活性が低下する、項目２６に記載の方法。
（項目３１）
前記阻害剤の投与後に、前記被験体の心細胞においてベータミオシン重鎖の発現が低下する、項目２６に記載の方法。
（項目３２）
前記阻害剤の投与後に、前記被験体の心細胞におけるｍｉＲ−４９９の発現が、統計的に異なっていない、項目２６に記載の方法。
（項目３３）
前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが、５’−ｌＴｓｌＴｓｌＧｓｄＡｓｄＴｓｄＣｓｄＴｓｄＴｓｄＧｓｄＧｓｄＣｓｌＣｓｌＴｓｌＣ−３’（配列番号１４６）または５’−ｌＣｓｌＴｓｌＧｓｄＣｓｄＡｓｄＧｓｄＣｓｄＴｓｄＣｓｄＣｓｄＴｓｌＣｓｌＣｓｌＡ−３’（配列番号１４８）の配列を含む、項目２６に記載の方法。
（項目３４）
第２の心臓治療薬を投与するステップをさらに含む、項目２６に記載の方法。
（項目３５）
前記第２の心臓治療薬が、ｍｉＲ−２０８ａ、ｍｉＲ−２０８ｂ、ｍｉＲ−４９９、ｍｉＲ−１５ａ、ｍｉＲ−１５ｂ、ｍｉＲ−１６、ｍｉＲ−１９５またはこれらの組み合わせのアンチセンスオリゴヌクレオチド阻害剤である、項目３４に記載の方法。
（項目３６）
前記被験体が、ヒトである、項目２６に記載の方法。
（項目３７）
病的心肥大、心筋梗塞または心不全の処置または予防を必要とする被験体における病的心肥大、心筋梗塞または心不全を処置または予防するための方法であって、ＭＹＨ７Ｂの阻害剤を前記被験体に投与するステップを含む、方法。
（項目３８）
前記ＭＹＨ７Ｂの阻害剤が、アンチセンスオリゴヌクレオチド、アプタマー、リボザイム、低分子干渉ＲＮＡまたは低分子ヘアピン型ＲＮＡから選択される核酸阻害剤である、項目３７に記載の方法。
（項目３９）
前記核酸阻害剤が、約１０〜約３０ヌクレオチドの二本鎖領域を含む低分子干渉ＲＮＡまたは低分子ヘアピン型ＲＮＡであり、前記二本鎖領域が、（ｉ）ヒトＭｙｈ７ｂ遺伝子の配列と少なくとも７０％同一である配列を有する第１のＲＮＡ鎖、および（ｉｉ）前記第１のＲＮＡ鎖に部分的に、実質的にまたは完全に相補的である第２のＲＮＡ鎖を含む、項目３８に記載の方法。
（項目４０）
前記第１のＲＮＡ鎖が、５’−ＧＡＧＧＣＣＡＡＧＡＴＣＡＡ−３’（配列番号４）の配列と少なくとも７０％同一である配列を有する、項目３９に記載の方法。
（項目４１）
前記第１のＲＮＡ鎖が、５’−ＴＧＧＡＧＧＡＧＣＴＧＣＡＧ−３’（配列番号５）の配列と少なくとも７０％同一である配列を有する、項目３９に記載の方法。
【誤訳訂正４】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００６８
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００６８】
一実施形態では、ＭＹＨ７Ｂのアンチセンスオリゴヌクレオチド阻害剤は、少なくとも１個のホスホロチオエート、モルホリノまたはホスホノカルボキシレートヌクレオチド間結合等、少なくとも１個の骨格の修飾を含有する（例えば、ここに参照により本明細書にそれらの内容全体が組み込まれる米国特許第６，６９３，１８７号および同第７，０６７，６４１号を参照）。一部の実施形態では、ＭＹＨ７Ｂのアンチセンスオリゴヌクレオチド阻害剤は、２個またはそれより多くのホスホロチオエート結合を含有する。ある特定の実施形態では、ＭＹＨ７Ｂのアンチセンスオリゴヌクレオチド阻害剤は、全体にわたってホスホロチオエート結合されている。あるいは、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、糖−ホスフェート骨格ではなくペプチドに基づく骨格を含有するペプチド核酸（ＰＮＡ）を含むことができる。