【手続補正書】
【提出日】平成31年4月10日(2019.4.10)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2018518506.tif 000001
［式中、
Ｘは、
【化２】
2018518506.tif 000002
であり；
Ｘ１は、ＣＨ２、Ｏ、ＮＨ、Ｓ（Ｏ）０−２、（ＣＨ２）０−５Ｘ２もしくはＯ（ＣＨ２）２−５Ｘ２で置換されたもしくは置換されていない３から７員のシクロアルキレンもしくはヘテロシクロアルキレン、または（ＣＨ２）０−５Ｘ２もしくはＯ（ＣＨ２）２−５Ｘ２で置換されたもしくは置換されていない３から７員のシクロアルキレンもしくはヘテロシクロアルキレン５から６員のアリーレンもしくはヘテロアリーレンであり；
Ｘ２は、それぞれ独立して、Ｍｅ、ＣＯ２Ｈ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ５アルキル）２、ＳＨ、ＣＨＯ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２ＮＨ、ＮＨＮＨ２、またはＣ（＝Ｏ）ＮＨＮＨ２であり；
Ｙは、（ＣＨ２）４−６ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）４−６、（ＣＨ２）４−６Ｘ１（ＣＨ２）４−６、または（ＣＨ２）２（ＯＣＨ２ＣＨ２）２−３であり；
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、シアノ、（ＣＨ２）０−５ＮＨ２、またはＮＯ２であり；
ジアゼピン環系中の二重線
【化３】
2018518506.tif 000003
は、それぞれ独立して、単結合または二重結合を表し；
Ｎに結合する二重線
【化４】
2018518506.tif 000004
が単結合である場合、Ｒ３はそれぞれＨであり、二重線が二重結合である場合、Ｒ３は存在せず；
Ｃに結合する二重線
【化５】
2018518506.tif 000005
が単結合である場合、Ｒ４はＨ、ＯＨ、ＳＯ３Ｎａ、またはＳＯ３Ｋであり、二重線が二重結合である場合、Ｒ４は存在せず；
ＡおよびＢは、独立して、式ＩａまたはＩｂ：
【化６】
2018518506.tif 000006
［式Ｉａ中、
Ｙ’およびＹ’’は独立して、存在しない、ＣＨ２、Ｃ＝Ｏ、またはＣＨＲ１２であり；ここで、Ｒ１２はそれぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＣ１−Ｃ３アルキルであり、但し、Ｙ’およびＹ’’はいずれも存在しないことはなく；
Ｇはそれぞれ独立して、ＣまたはＮであり、但し、２つ未満のＧがＮであり；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ≡Ｃ（ＣＨ２）１−５Ｘ２、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、シアノ、ＮＯ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１−８（Ｃ１−３アルキル）、（ＣＨ２）０−５Ｘ２、Ｏ（ＣＨ２）２−５Ｘ２、（ＣＨ２）０−５Ｘ２もしくはＯ（ＣＨ２）２−５Ｘ２で置換されたもしくは置換されていない３から７員のシクロアルキレンもしくはヘテロシクロアルキレン３から７員のシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル、（ＣＨ２）０−５Ｘ２もしくはＯ（ＣＨ２）２−５Ｘ２で置換されたもしくは置換されていない３から７員のシクロアルキレンもしくはヘテロシクロアルキレン５から６員のアリールもしくはヘテロアリール、
【化７】
2018518506.tif 000007
であるか；あるいは、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、またはＲ８がＮであるＧに結合している場合、そのようなＲ５、Ｒ６、Ｒ７、またはＲ８は存在しない］
［式Ｉｂ中、
点線はＣ１−Ｃ２、Ｃ２−Ｃ３、またはＣ２−Ｒ１０二重結合の任意の存在を表し；
Ｒ１０は、Ｈ、＝Ｏ、＝ＣＨ２、＝ＣＨ（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）１−５Ｘ２、Ｃ≡Ｃ（ＣＨ２）１−５Ｘ２、Ｃ１−Ｃ５アルキル、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、シアノ、ＮＯ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１−８（Ｃ１−３アルキル）、（ＣＨ２）０−５Ｘ２、（ＣＨ２）０−５Ｘ２、Ｏ（ＣＨ２）２−５Ｘ２で置換されたもしくは置換されてない４から７員のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキル、（ＣＨ２）０−５Ｘ２またはＯ（ＣＨ２）２−５Ｘ２で置換されたもしくは置換されていない３から７員のシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル、（ＣＨ２）０−５Ｘ２もしくはＯ（ＣＨ２）２−５Ｘ２で置換されたもしくは置換されていない３から７員のシクロアルキレンもしくはヘテロシクロアルキレン、５から６員のアリールもしくはヘテロアリールであり；
Ｃ１−Ｃ２、Ｃ２−Ｃ３、またはＣ２−Ｒ１０二重結合が存在する場合、Ｒ９は存在せず、そうでない場合、Ｈである］
である］
によって表される構造を有する、ベンゾジアゼピン二量体、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２】
式ＩＩａ：
【化８】
2018518506.tif 000008
［式中、
ｘは３または５であり；
Ｙは（ＣＨ２）７−１２、（ＣＨ２）２（ＯＣＨ２ＣＨ２）１−３、（ＣＨ２）２−４ＮＨ（ＣＨ２）２−４または（ＣＨ２）２−４ＮＨ（（ＣＨ２）０−１フェニル）（ＣＨ２）２−４であり、ここで、フェニル基は適宜、ＮＨ２で置換されていてもよく；
ＡはＡ１、Ａ２、またはＡ３：
【化９】
2018518506.tif 000009
であり；
ＢはＢ１、Ｂ２、またはＢ３：
【化１０】
2018518506.tif 000010
である］
で表される構造を有する、請求項１に記載のベンゾジアゼピン二量体。
【請求項３】
式ＩＩｂ：
【化１１】
2018518506.tif 000011
［式中、
ｘは３または５であり；
Ｙ’は、それぞれ独立して、存在しない、またはＣＨ２であり；
Ｙは（ＣＨ２）７−１２、（ＣＨ２）２（ＯＣＨ２ＣＨ２）１−３、（ＣＨ２）２−４ＮＨ（ＣＨ２）２−４または（ＣＨ２）２−４ＮＨ（（ＣＨ２）０−１フェニル）（ＣＨ２）２−４であり、ここで、フェニル基は適宜、ＮＨ２で置換されていてもよく；
Ｒ４０およびＲ４1は、独立して、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１−３アルキル）、ＮＨ２、またはＣ１−３アルキルである］
で表される構造を有する、請求項１に記載のベンゾジアゼピン二量体。
【請求項４】
式ＩＩｃ：
【化１２】
2018518506.tif 000012
［式中、
ｘは３または５であり；
Ｙは（ＣＨ２）７−１２、（ＣＨ２）２（ＯＣＨ２ＣＨ２）１−３、（ＣＨ２）２−４ＮＨ（ＣＨ２）２−４または（ＣＨ２）２−４ＮＨ（（ＣＨ２）０−１フェニル）（ＣＨ２）２−４であり、ここで、フェニル基は適宜、ＮＨ２で置換されていてもよく；
Ｒ４２およびＲ４３は、独立して、Ｈ、ＯＭｅ、ＮＨ２、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）Ｏ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）ＮＭｅ、またはＮ（ＣＨ２ＣＨ２）ＮＨである］
で表される構造を有する、請求項１に記載のベンゾジアゼピン二量体。
【請求項５】
式ＩＩｂ−６、ＩＩｃ−８、ＩＩｃ−９、ＩＩｃ−１０、ＩＩｃ−１１、ＩＩｄ−１、ＩＩｄ−２、またはＩＩｄ−３で表される構造を有する、請求項１に記載のベンゾジアゼピン二量体。
【請求項６】
式ＩＩＩ：
【化１３】
2018518506.tif 000013
［式中、
Ｒ６０は、式ＩＩＩａ、ＩＩＩａ’、またはＩＩＩａ’’：
【化１４】
2018518506.tif 000014
で表されるものであり；
Ｙは（ＣＨ２）６−１０であり；
ｘは３または５であり；
ｙは、それぞれ独立して、２、３または４であり；
ＡおよびＢは、独立して、式ＩａまたはＩｂ：
【化１５】
2018518506.tif 000015
［式Ｉａ中、
Ｙ’およびＹ’’は、独立して、存在しない、ＣＨ２、Ｃ＝Ｏ、またはＣＨＲ１２であり；ここで、Ｒ１２はそれぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＣ１−Ｃ３アルキルであり、但し、Ｙ’およびＹ’’はいずれも存在しないことはなく；
Ｇはそれぞれ独立して、ＣまたはＮであり、但し、２つ未満のＧがＮであり；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−３アルキル、ＮＯ２、ＣＮ、ＮＨ２、Ｏ（Ｃ１−３アルキル）、または（ＯＣＨ２ＣＨ２）１−２Ｏ（Ｃ１−３アルキル）であるか；あるいは、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、またはＲ８がＮであるＧに結合している場合、そのようなＲ５、Ｒ６、Ｒ７、またはＲ８は存在しない］
［式Ｉｂ中、
点線は、Ｃ１−Ｃ２、Ｃ２−Ｃ３、またはＣ２−Ｒ１０二重結合の任意の存在を表し；
Ｃ１−Ｃ２、Ｃ２−Ｃ３、またはＣ２−Ｒ１０二重結合が存在する場合、Ｒ９は存在せず、そうでない場合、Ｈであり；
Ｒ１０はＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、＝ＣＨ２、＝ＣＨ（Ｃ１−５アルキル）、Ｃ１−３アルキル、ＮＯ２、ＣＮ、またはＮＨ２である］
で表されるものであり、
Ａ’は、
【化１６】
2018518506.tif 000016
であり；
Ｒ５０はＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−３アルキル、ＮＯ２、ＣＮ、ＮＨ２、Ｏ（Ｃ１−３アルキル）、または（ＯＣＨ２ＣＨ２）１−２Ｏ（Ｃ１−３アルキル）（好ましくはＨ）であり；
Ｒ５１はＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−３アルキル、ＮＯ２、ＣＮ、またはＮＨ２であり；
Ｔは自己犠牲基であり；
ｔは０または１であり；
ＡＡａおよび、ＡＡｂのそれぞれは、独立して、アラニン、β−アラニン、γ−アミノ酪酸、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、γ−カルボキシグルタミン酸、シトルリン、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、ノルロイシン、ノルバリン、オルニチン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシン、およびバリンから成る群から選択され；
ｐは１、２、３、または４であり；
ｑは１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０であり；
ｒは１、２、３、４、または５であり；
ｓは０または１であり；
Ｒ３1は
【化１７】
2018518506.tif 000017
である］
で表される構造を有する、ベンゾジアゼピン二量体−リンカー化合物。
【請求項７】
Ｒ６０がＩＩＩａである、請求項６に記載のベンゾジアゼピン二量体−リンカー化合物。
【請求項８】
Ｒ６０がＩＩＩａ’である、請求項６に記載のベンゾジアゼピン二量体−リンカー化合物。
【請求項９】
Ｒ６０がＩＩＩａ’’である、請求項６に記載のベンゾジアゼピン二量体−リンカー化合物。
【請求項１０】
式ＩＩＩａ−１、ＩＩＩａ−２、ＩＩＩａ−３、ＩＩＩａ−４、ＩＩＩａ−５、ＩＩＩａ−６、またはＩＩＩａ−７で表される構造を有する、請求項６に記載のベンゾジアゼピン二量体リンカー化合物。
【請求項１１】
抗体に結合した、請求項１に記載のベンゾジアゼピン二量体を含む結合体。
【請求項１２】
式ＩＶ：
【化１８】
2018518506.tif 000018
［式中、
Ａｂは抗体であり；
ｍは１、２、３、または４であり；
Ｒ４０は
【化１９】
2018518506.tif 000019
［式中、
Ａｂに結合するＲ４０のオープンな結合価は、アスタリスク（＊）によって表され、（ＣＨ２）ｒに結合するＲ４０のオープンな結合価は、破線
【化２０】
2018518506.tif 000020
によって表される］
Ｒ６０は、式ＩＩＩａ、ＩＩＩａ’、またはＩＩＩａ’’：
【化２１】
2018518506.tif 000021
によって表されるものであり；
Ｙは（ＣＨ２）６−１０であり；
ｘは３または５であり；
ｙはそれぞれ独立して、２、３、または４であり；
ＡおよびＢは、それぞれ独立して、式ＩａまたはＩｂ：
【化２２】
2018518506.tif 000022
［式Ｉａ中、
Ｙ’およびＹ’’は、独立して、存在しない、ＣＨ２、Ｃ＝Ｏ、またはＣＨＲ１２であり；ここで、Ｒ１２はそれぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＣ１−Ｃ３アルキルであり、但し、Ｙ’およびＹ’’はいずれも存在しないことはなく；
Ｇは、それぞれ独立して、ＣまたはＮであり、但し、２つ未満のＧがＮであり；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−３アルキル、ＮＯ２、ＣＮ、ＮＨ２、Ｏ（Ｃ１−３アルキル）、または（ＯＣＨ２ＣＨ２）１−２Ｏ（Ｃ１−３アルキル）（好ましくはＨ）であるか；あるいは、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、またはＲ８が、ＮであるＧに結合する場合、そのようなＲ５、Ｒ６、Ｒ７、またはＲ８は存在しない］
［式Ｉｂ中、
点線は、Ｃ１−Ｃ２、Ｃ２−Ｃ３、またはＣ２−Ｒ１０二重結合の任意の存在を表し；
Ｃ１−Ｃ２、Ｃ２−Ｃ３、またはＣ２−Ｒ１０が存在する場合、Ｒ９は存在せず、そうでない場合、Ｈであり；
Ｒ１０はＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、＝ＣＨ２、＝ＣＨ（Ｃ１−５アルキル）、Ｃ１−３アルキル、ＮＯ２、ＣＮ、またはＮＨ２である］
Ａ’は
【化２３】
2018518506.tif 000023
であり；
Ｒ５０はＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−３アルキル、ＮＯ２、ＣＮ、ＮＨ２、Ｏ（Ｃ１−３アルキル）、または（ＯＣＨ２ＣＨ２）１−２Ｏ（Ｃ１−３アルキル）であり；
Ｒ５１はＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−３アルキル、ＮＯ２、ＣＮ、ＮＨ２であり；
Ｔは自己犠牲基であり；
ｔは０または１であり；
ＡＡａおよび、ＡＡｂのそれぞれは、独立して、アラニン、β−アラニン、γ−アミノ酪酸、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、γ−カルボキシグルタミン酸、シトルリン、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、ノルロイシン、ノルバリン、オルニチン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシン、およびバリンから成る群から選択され；
ｐは１、２、３、または４であり；
ｑは１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０であり；
ｒは１、２、３、４、または５であり；
ｓは０または１である］
で表されるものである］
によって表される構造を有する、請求項１１に記載の結合体。
【請求項１３】
Ｒ６０がＩＩＩａである、請求項１２に記載の結合体。
【請求項１４】
Ｒ６０がＩＩＩａ’である、請求項１２に記載の結合体。
【請求項１５】
Ｒ６０がＩＩＩａ’’である、請求項１２に記載の結合体。
【請求項１６】
請求項１１または１２に記載の結合体、および薬学的に許容可能な賦形剤を含む、医薬製剤。
【請求項１７】
請求項１に記載のベンゾジアゼピン二量体、または請求項１１もしくは１２に記載の結合体を含む、癌の治療剤。
【請求項１８】
請求項１２に記載のベンゾジアゼピン二量体の結合体を含む、請求項１７に記載の治療剤。
【請求項１９】
癌が、肺癌、胃癌、または卵巣癌である、請求項１８に記載の治療剤。