(57)【要約】【課題】安全且つ効率的にアミノアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体を製造するための製造中間体を提供する。【解決手段】【化１】2007102286.tif 000034（式中、R1は置換されていてもよいC1〜C6のアルキル基、置換されていてもよいC3〜C6のシクロアルキル基、置換されていてもよいアリールメチル基、置換されていてもよい芳香族炭化水素、置換されていてもよい芳香族へテロ環または置換されていてもよい脂肪族へテロ環を示し；R2はCONH2またはCNを示し；XはCH2, CHFまたはCF2を示す。）で表されるスルホニルオキシアセチルピロリジン誘導体。【選択図】なし
2007102286.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
【化１】
2007102286.tif 000021
（式中、R1は置換されていてもよいC1〜C6のアルキル基、置換されていてもよいC3〜C6のシクロアルキル基、置換されていてもよいアリールメチル基、置換されていてもよい芳香族炭化水素、置換されていてもよい芳香族へテロ環または置換されていてもよい脂肪族へテロ環を示し；
R2はCONH2またはCNを示し；
XはCH2, CHFまたはCF2を示す。）
で表されるスルホニルオキシアセチルピロリジン誘導体。
【請求項２】
式１で表される化合物が
【化２】
2007102286.tif 000022
（式中、Ｒ2、Xは前記定義と同じ）
で表されるベンゼンスルホニルオキシアセチルピロリジン誘導体であることを特徴とする請求項１記載のスルホニルオキシアセチルピロリジン誘導体。
【請求項３】
式２のＲ２がCNである請求項２記載のスルホニルオキシアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体。
【請求項４】
式２のXがCHFまたはCF2である請求項３記載のスルホニルオキシアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体。
【請求項５】
【化３】
2007102286.tif 000023
（式中、R1は置換されていてもよいC1〜C6のアルキル基、置換されていてもよいC3〜C6のシクロアルキル基、置換されていてもよいアリールメチル基、置換されていてもよい芳香族炭化水素、置換されていてもよい芳香族へテロ環または置換されていてもよい脂肪族へテロ環を示し；
R2はCONH2またはCNを示し；
ＸはCH2, CHFまたはCF2を示す。）で表される、スルホニルオキシアセチルピロリジン誘導体に、
【化４】
2007102286.tif 000024
（式中、Ｒ３は置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６のシクロアルキル基、テトラヒドロピラニル基、置換されていてもよいアリールメチル基、置換されていてもよいアリールエチル基、置換されていてもよい芳香族炭化水素、置換されていてもよい芳香族へテロ環、または置換されていてもよい脂肪族ヘテロ環を示し；
ｎは１また２を示す。）
で表されるビシクロエステル誘導体またはその塩を反応させることからなる、
【化５】
2007102286.tif 000025
（式中、X,R２,R３,nは前記定義と同意義である。）
で表されるアミノアセチルピロリジン誘導体の製造方法。
【請求項６】
【化６】
2007102286.tif 000026
（式中R2はCONH2またはCNを示し；
XはCH2, CHFまたはCF2を示す。）
で表されるベンゼンスルホニルオキシアセチルピロリジン誘導体に、
【化７】
2007102286.tif 000027
（式中、Ｒ３は置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６のシクロアルキル基、テトラヒドロピラニル基、置換されていてもよいアリールメチル基、置換されていてもよいアリールエチル基、置換されていてもよい芳香族炭化水素、置換されていてもよい芳香族へテロ環、または置換されていてもよい脂肪族ヘテロ環を示し；
ｎは１また２を示す。）
で表されるビシクロエステル誘導体またはその塩を反応させることからなる
【化８】
2007102286.tif 000028
（式中、X,R２,R３,nは前記定義と同意義である。）
で表されるアミノアセチルピロリジン誘導体の製造方法。
【請求項７】
【化９】
2007102286.tif 000029
（式中、ＸはCH2, CHFまたはCF2を示す。）
で表される化合物をベンゼンスルホニル化剤によりベンゼンスルホニル化することにより、
【化１０】
2007102286.tif 000030
（式中、Ｘは前記定義と同意義である。）
で表されるスルホニルオキシアセチルピロリジンカルボキサミド誘導体の製造方法。
【請求項８】
ベンゼンスルホニル化剤が、ベンゼンスルホニルクロリドである、請求項７記載の製造方法。
【請求項９】
【化１１】
2007102286.tif 000031
（式中、ＸはCH2, CHFまたはCF2を示す。）
で表される化合物をベンゼンスルホニル化剤によりベンゼンスルホニル化することにより、
【化１２】
2007102286.tif 000032
（式中、Ｘは前記定義と同意義である。）
で表されるスルホニルオキシアセチルピロリジンカルボキサミド誘導体を製造し、それを脱水することにより、
【化１３】
2007102286.tif 000033
（式中、Ｘは前記定義と同じ。）
で表されるベンゼンスルホニルオキシアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体を製造することを特徴とする、請求項４記載のスルホニルオキシアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体の製造方法。
【請求項１０】
ベンゼンスルホニル化剤が、ベンゼンスルホニルクロリドである、請求項９記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はジペプチジルペプチダーゼIV（DPP-IV）阻害活性を有し、II型糖尿病などのDPP-IVが関与する疾患の予防および／または治療に有用なアミノアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体の製造方法およびその製造中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、ジペプチジルペプチダーゼIV（以下、DPP- IV）阻害剤が糖尿病（特にII型糖尿病）の治療薬として注目を集め、DPP-IV阻害作用を有する数多くの誘導体が報告されている。中でもアミノアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体は優れた血糖低下作用を示すことから、抗糖尿病薬としていくつかの有望な化合物が報告されている（非特許文献１〜２、特許文献１〜１６）。本願出願人はアミノアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体として下記構造式（式４）で表される化合物を開示した（特許文献９）。【０００３】
【化１】
2007102286.tif 000003
【０００４】
（式中、XはCH2, CHFまたはCF2を示し；
Ｒ３は置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６のシクロアルキル基、テトラヒドロピラニル基、置換されていてもよいアリールメチル基、置換されていてもよいアリールエチル基、置換されていてもよい芳香族炭化水素、置換されていてもよい芳香族へテロ環、または置換されていてもよい脂肪族ヘテロ環を示し；ｎは１また２を示す。）【０００５】
式４に示した誘導体は１−(２−クロロアセチル)ピロリジン−２−カルボニトリル誘導体あるいは１−(２−ブロモアセチル)ピロリジン−２−カルボニトリル誘導体と対応するアミンを塩基の存在下で反応させることにより製造されている（特許文献９）。そして、原料に使用されている１−(２−クロロアセチル)ピロリジン−２−カルボニトリル誘導体あるいは１−(２−ブロモアセチル)ピロリジン−２−カルボニトリル誘導体はブロモアセチルクロリドあるいはクロロアセチルクロリドとピロリジン誘導体の反応により製造されている（特許文献１〜９）。【０００６】
ブロモアセチルクロリドやクロロアセチルクロリドを使用しない合成法として、スルホニルオキシアセチルピロリジン誘導体を経由する方法が考えられる。スルホニルオキシアセチルピロリジン誘導体は既に一般的概念として開示されている（特許文献１４〜１７）。また、１−(２−メタンスルホニルオキシアセチル)ピロリジン−２−カルボニトリル誘導体、１−(２−トルエンスルホニルオキシアセチル)ピロリジン−２−カルボニトリル誘導体が利用できることが記載されている（特許文献１０〜１３）。しかし、これらの文献にはスルホニルオキシアセチルピロリジン誘導体の製造方法、使用方法、物理化学データなどについての具体的な記載は無く、またアミノアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体の製造に有用であるかどうかも不明である。
【非特許文献１】Journal of Medicinal Chemistry、46巻、2774頁（2003年）
【非特許文献２】Bioorganic ＆ Medicinal Chemistry、12巻、6053頁（2004年）
【特許文献１】特表 2000-511559号公報
【特許文献２】特表 2002-531547号公報
【特許文献３】特開 2002-356471号公報
【特許文献４】特表 2004-500321号公報
【特許文献５】特表 2005-529078号公報
【特許文献６】特表 2004-503531号公報
【特許文献７】US 2002/019339
【特許文献８】WO04/099185 パンフレット
【特許文献９】WO 05/075421 パンフレット
【特許文献１０】WO 02/38541 パンフレット
【特許文献１１】WO 03/095425 パンフレット
【特許文献１２】特開2004-26820号公報
【特許文献１３】特開 2006-160733号公報
【特許文献１４】特開 2002-356472号公報
【特許文献１５】特開 2004-2367号公報
【特許文献１６】特開 2004-2368号公報
【特許文献１７】WO 04/009544 パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明が解決しようとする課題は、DPP-IV阻害剤として有用な、式４に示したアミノアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体を安全かつ効率的に製造する方法および新規な製造中間体を提供するところにある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、式４に示したアミノアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体の製造方法を鋭意研究した結果、１−(２−スルホニルオキシアセチル)ピロリジン−２−カルボキサミド誘導体および１−(２−スルホニルオキシアセチル)ピロリジン−２−カルボニトリル誘導体を中間体として経由することにより、安全且つ効率的な製造が達成できることを見出し、本発明を完成させた。【０００９】
すなわち本発明は、【００１０】
（１）  【００１１】
【化２】
2007102286.tif 000004
【００１２】
（式中、R1は置換されていてもよいC1〜C6のアルキル基、置換されていてもよいC3〜C6のシクロアルキル基、置換されていてもよいアリールメチル基、置換されていてもよい芳香族炭化水素、置換されていてもよい芳香族へテロ環または置換されていてもよい脂肪族へテロ環を示し；
R2はCONH2またはCNを示し；
XはCH2, CHFまたはCF2を示す。）
で表されるスルホニルオキシアセチルピロリジン誘導体、【００１３】
（２）
式１で表される化合物が【００１４】
【化３】
2007102286.tif 000005
【００１５】
（式中、Ｒ2、Xは前記定義と同じ）
で表されるベンゼンスルホニルオキシアセチルピロリジン誘導体であることを特徴とする（１）に記載のスルホニルオキシアセチルピロリジン誘導体、【００１６】
（３）  式２のＲ２がCNである（２）に記載のスルホニルオキシアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体、【００１７】
（４）  式２のXがCHFまたはCF2である（３）に記載のスルホニルオキシアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体、【００１８】
（５）  【００１９】
【化４】
2007102286.tif 000006
【００２０】
（式中、R1は置換されていてもよいC1〜C6のアルキル基、置換されていてもよいC3〜C6のシクロアルキル基、置換されていてもよいアリールメチル基、置換されていてもよい芳香族炭化水素、置換されていてもよい芳香族へテロ環または置換されていてもよい脂肪族へテロ環を示し；
R2はCONH2またはCNを示し；
Ｘは前記定義と同じ。）で表される、スルホニルオキシアセチルピロリジン誘導体に、【００２１】
【化５】
2007102286.tif 000007
【００２２】
（式中、Ｒ３は置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６のシクロアルキル基、テトラヒドロピラニル基、置換されていてもよいアリールメチル基、置換されていてもよいアリールエチル基、置換されていてもよい芳香族炭化水素、置換されていてもよい芳香族へテロ環、または置換されていてもよい脂肪族ヘテロ環を示し；
ｎは１また２を示す。）
で表されるビシクロエステル誘導体またはその塩を反応させることからなる、【００２３】
【化６】
2007102286.tif 000008
【００２４】
（式中、X,R2,R３,nは前記定義と同意義である。）
で表されるアミノアセチルピロリジン誘導体の製造方法、【００２５】
（６）【００２６】
【化７】
2007102286.tif 000009
【００２７】
（式中R2はCONH2またはCNを示し；
XはCH2, CHFまたはCF2を示す。）
で表されるベンゼンスルホニルオキシアセチルピロリジン誘導体に、【００２８】
【化８】
2007102286.tif 000010
【００２９】
（式中、Ｒ３は置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６のシクロアルキル基、テトラヒドロピラニル基、置換されていてもよいアリールメチル基、置換されていてもよいアリールエチル基、置換されていてもよい芳香族炭化水素、置換されていてもよい芳香族へテロ環、または置換されていてもよい脂肪族ヘテロ環を示し；
ｎは１また２を示す。）
で表されるビシクロエステル誘導体またはその塩を反応させることからなる、【００３０】
【化９】
2007102286.tif 000011
【００３１】
（式中、X,R2,R３,nは前記定義と同意義である。）
で表されるアミノアセチルピロリジン誘導体の製造方法、【００３２】
（７）
【００３３】
【化１０】
2007102286.tif 000012
【００３４】
（式中、ＸはCH2, CHFまたはCF2を示す。）
で表される化合物をベンゼンスルホニル化剤によりベンゼンスルホニル化することにより、【００３５】
【化１１】
2007102286.tif 000013
【００３６】
（式中、Ｘは前記定義と同意義である。）
で表されるスルホニルオキシアセチルピロリジンカルボキサミド誘導体の製造方法、【００３７】
（８）ベンゼンスルホニル化剤が、ベンゼンスルホニルクロリドである、（７）に記載の製造方法、【００３８】
（９）【００３９】
【化１２】
2007102286.tif 000014
【００４０】
（式中、ＸはCH2, CHFまたはCF2を示す。）
で表される化合物をベンゼンスルホニル化剤によりベンゼンスルホニル化することにより、【００４１】
【化１３】
2007102286.tif 000015
【００４２】
（式中、Ｘは前記定義と同意義である。）
で表されるスルホニルオキシアセチルピロリジンカルボキサミド誘導体を製造し、それを脱水することにより、【００４３】
【化１４】
2007102286.tif 000016
【００４４】
（式中、Ｘは前記定義と同じ。）
で表されるベンゼンスルホニルオキシアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体を製造することを特徴とする（４）に記載のスルホニルオキシアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体の製造方法、【００４５】
（１０）  ベンゼンスルホニル化剤が、ベンゼンスルホニルクロリドである、（９）に記載の製造方法に関するものである。
【発明の効果】
【００４６】
ブロモアセチルクロリドやクロロアセチルクロリドのような、腐食性があり有毒な試薬の使用を避けて、１−(２−スルホニルオキシアセチル)ピロリジン−２−カルボキサミド誘導体、および１−(２−スルホニルオキシアセチル)ピロリジン−２−カルボニトリル誘導体を中間体として経由することにより、安全性が高く高収率な式４で示す誘導体の製造方法を確立した。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４７】
本明細書中に表される「置換されていてもよいC1〜C6のアルキル基」とはハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ基、置換されていてもよいアリールオキシ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルチオ基、アミノ基、モノまたはジ置換のＣ１〜Ｃ６のアルキルアミノ基、１〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよい４〜９員の環状アミノ基、ホルミルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルカルボニルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシカルボニルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルスルホニルアミノ基及び置換されていてもよいアリールスルホニルアミノ基などから選ばれた１〜５個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基（メチル基、シクロプロピルメチル基、エチル基、プロピル基、１−メチルエチル基、１−メチルプロピル基、２−メチルプロピル基、１−エチルプロピル基、２−エチルプロピル基、ブチル基、ｔ−ブチル基又はヘキシル基など）を意味する。【００４８】
本明細書中に表される「置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６のシクロアルキル基」とは、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ基、置換されていてもよいアリールオキシ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルチオ基、アミノ基、モノまたはジ置換のＣ１〜Ｃ６のアルキルアミノ基、１〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよい４〜９員の環状アミノ基、ホルミルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルカルボニルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシカルボニルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルスルホニルアミノ基及び置換されていてもよいアリールスルホニルアミノ基などから選ばれた１〜５個の置換基を有していてもよいＣ３〜Ｃ６のシクロアルキル基（シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基など）を意味する。【００４９】
本明細書中に表される「置換されていてもよいアリールメチル基」とは、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６のアルコキシ基、置換されていてもよいアリールオキシ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルチオ基、アミノ基、モノまたはジ置換の置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキルアミノ基、置換されていてもよいアリールアミノ基、１〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよい４〜９員の環状アミノ基、ホルミルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルカルボニルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシカルボニルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルスルホニルアミノ基及び置換されていてもよいアリールスルホニルアミノ基などから選ばれた１〜５個の置換基を有していてもよいアリールメチル基（フェニルメチル基、ナフチルメチル基、ピリジルメチル基、キノリルメチル基又はインドリルメチル基など）を意味する。【００５０】
本明細書中に表される「置換されていてもよいアリールエチル基」とは、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６のアルコキシ基、置換されていてもよいアリールオキシ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルチオ基、アミノ基、モノまたはジ置換の置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキルアミノ基、置換されていてもよいアリールアミノ基、１〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよい４〜９員の環状アミノ基、ホルミルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルカルボニルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシカルボニルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルスルホニルアミノ基及び置換されていてもよいアリールスルホニルアミノ基などから選ばれた１〜５個の置換基を有していてもよいアリールエチル基（フェニルエチル基、ナフチルエチル基、ピリジルエチル基、キノリルエチル基又はインドリルエチル基など）を意味する。【００５１】
本明細書中に表される「置換されていてもよい芳香族炭化水素」とは、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルチオ基及びＣ１〜Ｃ６のジアルキルアミノ基などから選ばれた１〜５個の置換基を有していてもよい芳香族炭化水素(ベンゼン環、ナフタレン環又はアントラセン環など)を意味する。【００５２】
本明細書中に表される「置換されていてもよい芳香族へテロ環」とは、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ基及び、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルチオ基などから選ばれた１〜５個の置換基を有していてもよい芳香族へテロ環（窒素原子、酸素原子、硫黄原子の中から任意に選ばれた１〜３個のヘテロ原子を含む５員または６員の芳香族単環式複素環、あるいは９員または１０員の芳香族縮合複素環、例えばピリジン環、ピリミジン環、ピリダジン環、トリアジン環、キノリン環、ナフチリジン環、キナゾリン環、アクリジン環、ピロール環、フラン環、チオフェン環、イミダゾール環、ピラゾール環、オキサゾール環、イソキサゾール環、チアゾール環、インドール環、ベンゾフラン環、ベンゾチアゾール環、ベンズイミダゾール環又はベンゾオキサゾール環など）を意味する。【００５３】
本明細書中に表される「置換されていてもよい脂肪族へテロ環」とは、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ基及びＣ１〜Ｃ６のアルキルチオ基などから選ばれた１〜５個の置換基を有していてもよい脂肪族へテロ環（窒素原子、酸素原子、および硫黄原子の中から任意に選ばれた１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員の脂肪族単環式複素環、あるいは９員または１０員の脂肪族縮合複素環、例えばアゼチジン環、ピロリジン環、テトラヒドロフラン環、ピペリジン環、モルホリン環又はペラジン環など）を意味する。【００５４】
本明細書中に表される「ビシクロエステルアミン誘導体またはその塩」の「その塩」とは、アミン塩として許容されるものであればどのようなものでもよいが、好ましくは塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩；メタンスルホン酸塩、トシル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩などのスルホン酸塩；酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸等のカルボン酸塩；硫酸塩が挙げられる。【００５５】
本明細書中に表される「ハロゲン原子」とはフッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を意味する。【００５６】
（製造方法）
本発明における、１−(２−ベンゼンスルホニルオキシアセチル)ピロリジン誘導体を経由する式４（式中、Ｘ、Ｒ３は前記と同じ）で表されるアミノアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体の製造方法は、以下のように示すことができる（スキーム１）。【００５７】
【化１５】
2007102286.tif 000017
【００５８】
工程１および２は、式５（式中、Xは前記と同じ。）で表される１−(２−ヒドロキシアセチル)ピロリジンカルボキサミド誘導体をベンゼンスルホニル化し、式６（式中、Xは前記と同じ。）で表される１−(２−ベンゼンスルホニルオキシアセチル)ピロリジンカルボキサミド誘導体を製造し、さらに脱水反応を行うことにより式７（式中、Xは前記と同じ。）で表される１−(２−ベンゼンスルホニルオキシアセチル)ピロリジンカルボニトリル誘導体を製造する方法である。【００５９】
工程１のベンゼンスルホニル化に用いられるベンゼンスルホニル化剤としては、ベンゼンスルホニルクロリド又はベンゼンスルホン酸無水物等が好ましい。【００６０】
工程１の反応に塩基を用いる場合には、炭酸水素ナトリウムまたは炭酸カリウムなどのアルカリ炭酸塩、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリン、N、N、N’、N’−テトラメチルエチレンジアミン、N、N、N’、N’−テトラメチル−１，３−プロパンジアミン、ジアザビシクロ[5.4.0]−７−ウンデセン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジンまたは１，８−ビス（ジメチルアミノ）ナフタレンなどの3級アミン類が例示でき、好ましくはトリエチルアミン、N、N、N’、N’−テトラメチル−１，３−プロパンジアミンまたはそれらの混合物を用いることができる。また、反応液にトリメチルアミン塩酸塩を添加剤として加えることもできる。【００６１】
工程２の脱水反応に用いる脱水剤としては、五酸化二リン、五塩化リン、オキシ塩化リン、チオニルクロリド、オキサリルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリド、メタンスルホニルクロリド、イソシアン酸クロロスルホニル、N、N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、トリフルオロ酢酸無水物などが挙げられ、好ましくはオキサリルクロリドまたはトリフルオロ酢酸無水物が挙げられる。これら脱水剤は、それ自体または適当な溶媒に溶かした溶液として添加される。本脱水反応に塩基を用いる場合には、炭酸水素ナトリウムまたは炭酸カリウムなどのアルカリ炭酸塩、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリン、N、N、N’、N’−テトラメチルエチレンジアミン、N、N、N’、N’−テトラメチル−１，３−プロパンジアミン、ジアザビシクロ[5.4.0]−７−
ウンデセン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジンまたは１，８−ビス（ジメチルアミノ）ナフタレンなどの3級アミン類が例示できる。【００６２】
各反応に用いる溶媒としては反応に関与しない不活性な溶媒、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、エチルエーテル、ジメトキシエタン、アセトニトリル、酢酸エチル、トルエン、キシレン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンN,N−ジメ
チルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシドなどが用いられ、好ましくはテトラヒドロフラン、ジクロロメタンまたはアセトニトリルが用いられる。各反応は−７８〜１５０℃で行うことができ、好ましくは−４０℃〜２５℃で行うことができ、さらに好ましくは−２０℃〜−５℃で行うことができる。【００６３】
なお、工程１および２は、工程１の際に生成する式６（式中、Ｘは前記と同じ。）で表される１−(２−ベンゼンスルホニルオキシアセチル)ピロリジンカルボキサミド誘導体を単離せずに次の工程２を行っても良い。【００６４】
工程３は、式７（式中、Ｘは前記と同じ。）で表される１−(２−ベンゼンスルホニルオキシアセチル)ピロリジンカルボニトリル誘導体を塩基の存在下または非存在下で、式３（式中、Ｒ３は前記と同じ。）で表されるアミン誘導体と反応させることにより、式４（式中、Ｘ、Ｒ３は前記と同じ。）で表されるアミノアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体を製造することができる。【００６５】
本反応に塩基を用いる場合には炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムなどのアルカリ炭酸塩、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリン、ジアザビシクロ[5.4.0]−７−ウンデセン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、１，８−ビス（ジメチルアミノ）ナフタレン、ホスファゼンベースまたはペンタイソプロピルグアニジンなどの3級アミン類が例示でき、好ましくは炭酸カリウムを用いることができる。本反応に触媒を用いる場合には、テトラブチルアンモニウムブロミド、テトラブチルアンモニウムヨージド、ベンジルトリエチルアンモニウムブロミド、臭化リチウム、ヨウ化リチウム、ヨウ化ナトリウム、臭化カリウム、ヨウ化カリウム、臭化セシウム、ヨウ化セシウムなどの相関移動触媒または無機塩が例示でき、好ましくはヨウ化カリウムを用いることができる。本反応に用いる溶媒としては反応に関与しない不活性な溶媒、例えばアセトン、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エチルエーテル、ジメトキシエタン、アセトニトリル、酢酸エチル、トルエン、キシレン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシドなどが用いられ、好ましくはN,N−ジメチルホルムアミドを用いることができる。本縮合反応は−３０〜１５０℃で行うことができ、好ましくは０℃〜８０℃で行うことができる。【００６６】
また、他のスルホニルオキシアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体も、対応するスルホニル化剤を用いて工程１および工程２と同様の方法で合成することができ、工程３と同様の方法によりアミノアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体の製造に用いることができる。【００６７】
さらに、式４（式中、Ｘ、 Ｒ３は前記と同じ。）で表されるアミノアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体は以下の製造方法によっても製造することができる（スキーム２）。【００６８】
【化１６】
2007102286.tif 000018
【００６９】
スキーム１で示した製造方法（工程１）により式６（式中、Xは前記と同じ。）で表さ
れる１−(２−ベンゼンスルホニルオキシアセチル)ピロリジンカルボキサミド誘導体を製造した後、式３（式中、Ｒ３は前記と同じ。）で表されるアミン誘導体と反応させることにより、式８（式中、Ｘ、
Ｒ３は前記と同じ。）で表されるアミノアセチルピロリジンカルボキサミド誘導体を製造することができる（工程４）。さらに、式８（式中、Ｘ、 Ｒ３は前記と同じ。）で表されるアミノアセチルピロリジンカルボキサミド誘導体を、脱水することにより、式４（式中、Ｘ、
Ｒ３は前記と同じ。）で表されるアミノアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体を製造することができる（工程５）。【００７０】
本製造方法において、工程４は工程３と同様の方法で行うことができ、工程5は工程２と同様の方法で行うことができる。また、他のスルホニルオキシアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体も、対応するスルホニル化剤を用いて工程１と同様の方法で合成することができ、工程４と同様の方法により式８（式中、Ｘ、
Ｒ３は前記と同じ。）で表されるアミノアセチルピロリジンカルボキサミド誘導体の製造に用いることができる。【００７１】
ブロモアセチルクロリドやクロロアセチルクロリドのような腐食性の液体試薬は、工業的に使用するには取り扱いが困難な場合がある。またこれらの化合物は不安定で、水と激しく反応し、塩化水素などの腐食性ガスを発生する。さらに、人体に対しても、接触により火傷を起こしたり、吸引により肺水腫を起こすなど、高い毒性を有する。本製造方法によれば、クロロアセチルクロリドやブロモアセチルブロミドを使用せず、反応中間体として１−(２−ベンゼンスルホニルオキシアセチル)ピロリジン誘導体を経由して、DPP-IV阻害剤として有用なアミノアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体をより安全に製造することができる。【００７２】
なお、本発明で開示の１−(２−ベンゼンスルホニルオキシアセチル)ピロリジンカルボニトリル誘導体は、各種アミンとの反応において十分な反応性を有するが、特にビシクロエステルアミン誘導体との反応の際に高い収率を示し、式４で示されるビシクロエステル誘導体であるDPP-IV阻害剤の製造に特に有用である。【００７３】
（実施例）
次に本発明を実施例により説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。また、実施例において使用される原料化合物等の製造方法を参考例として示した。【００７４】
（参考例１）
（２Ｓ、４Ｓ）−４−フルオロ−１−（２−ヒドロキシアセチル）ピロリジン−２−カルボキサミドの合成【００７５】
Ａ法：（２Ｓ、４Ｓ）−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸メチル塩酸塩（１８．４ｇ）を脱水アセトニトリル（３７０ｍＬ）に懸濁し、氷水浴上で冷却しながらジイソプロピルエチルアミン（１８．３ｍＬ）を滴下した後、さらに１５分撹拌した。反応混合物に１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４．５９ｇ）、グリコール酸（８．３７ｇ）および３−エチル−１−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２３．０ｇ）を加えた後、室温で６時間撹拌し、さらに一夜放置した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラム（溶出溶媒：酢酸エチル：メタノール＝１０：１）で精製した。溶出した黄色油状物を脱水メタノール（５０ｍＬ）に溶解し、氷水浴上で冷却しながらアンモニアを飽和したメタノール（２５０ｍＬ）中に加えた後、室温で３時間撹拌した。析出した結晶を濾取し、メタノールで洗浄後、減圧乾燥して白色結晶の（２Ｓ、４Ｓ）−４−フルオロ−１−（２−ヒドロキシアセチル）ピロリジン−２−カルボキサミド（収量１５．６ｇ、収率８２％）を得た。【００７６】
Ｂ法：（２Ｓ、４Ｓ）−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸メチル塩酸塩（１．８４ｇ）を脱水アセトニトリル（３７ｍＬ）に懸濁し、氷水浴上で冷却しながらジイソプロピルエチルアミン（１．８３ｍＬ）を滴下した後、さらに１５分撹拌した。反応混合物に１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．４６ｇ）、アセトキシ酢酸（１．３０ｇ）および３−エチル−１−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２．３０ｇ）を加えた後、室温で４時間撹拌し、さらに一夜放置した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチル（１５０ｍＬ）に溶解し、水（２０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）、飽和食塩水（２０ｍＬ）の順で洗浄した。洗浄液をすべて合わせ、食塩を飽和するまで加えた後、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。酢酸エチル抽出液をすべて合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣を、アンモニアを飽和したメタノール（３０ｍＬ）に溶解後、室温で４時間撹拌した。析出した結晶を濾取し、メタノールで洗浄後、減圧乾燥して白色結晶の（２Ｓ、４Ｓ）−４−フルオロ−１−（２−ヒドロキシアセチル）ピロリジン−２−カルボキサミド（収量１．５０ｇ、収率７９％）を得た。【００７７】
Ｃ法：（２Ｓ、４Ｓ）−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸メチル塩酸塩（１．８４ｇ）を脱水アセトニトリル（３０ｍＬ）に懸濁し、氷水浴上で冷却しながらトリエチルアミン（３．１０ｍＬ）を滴下した後、さらに３０分撹拌した。次いで反応混合物にアセトキシアセチルクロリド（１．１３ｍＬ）を同温度で滴下した後、さらに１時間撹拌した。反応混合物中の不溶物を濾去し、不溶物をアセトニトリルで洗浄した後、濾液と洗浄液を合わせ減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル（１５０ｍＬ）に溶解し、水（２０ｍＬ）、次いで飽和食塩水（２×２０ｍＬ）で洗浄した。洗浄液をすべて合わせ、食塩を飽和するまで加えた後、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。酢酸エチル抽出液をすべて合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣を、アンモニアを飽和したメタノール（３０ｍＬ）に溶解後、室温で２．５時間撹拌した。析出した結晶を濾取し、メタノールで洗浄後、減圧乾燥して白色結晶の（２Ｓ、４Ｓ）−４−フルオロ−１−（２−ヒドロキシアセチル）ピロリジン−２−カルボキサミド（収量１．４２ｇ、収率７６％）を得た。
MS (CI+) m/z: 191 (MH+).
元素分析値（％）：Ｃ７Ｈ１１ＦＮ２Ｏ３として
計算値：Ｃ，４４．２１；Ｈ，５．８３；Ｎ，１４．７３
実測値：Ｃ，４３．９５；Ｈ，５．７３；Ｎ，１４．６０【００７８】
（参考例２）
（２Ｓ）−４、４−ジフルオロ−１−（２−ヒドロキシアセチル）ピロリジン−２−カルボキサミドの合成
（２Ｓ）−４、４−ジフルオロピロリジン−２−カルボン酸メチル塩酸塩（１．６１ｇ）を脱水アセトニトリル（２５ｍＬ）に懸濁し、氷水浴上で冷却しながらトリエチルアミン（２．５０ｍＬ）を滴下した後、さらに１５分撹拌した。次いで反応混合物にアセトキシアセチルクロリド（０．９１ｍＬ）を同温度で滴下した後、さらに１時間撹拌した。反応混合物中の不溶物を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル（１５０ｍＬ）に溶解し、水（２０ｍＬ）、次いで飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（溶出溶媒：酢酸エチル）で精製した。溶出した淡褐色タール状物質を、アンモニアを飽和したメタノール（２４ｍＬ）に溶解後、室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラム（溶出溶媒：酢酸エチル：メタノール＝５：１）で精製し、白色樹脂状物質の（４Ｓ）−４、４−ジフルオロ−１−（２−ヒドロキシアセチル）ピロリジン−２−カルボキサミド（収量１．６６ｇ、収率１００％）を得た。
MS (CI+) m/z: 209 (MH+).
HRMS (ESI+) for C7H11F2N2O3:
calcd, 209.0738; found, 209.0736.【００７９】
（参考例３）
（２Ｓ、４Ｓ）−４−フルオロ−１−（２−ヒドロキシアセチル）ピロリジン−２−カルボニトリルの合成【００８０】
第一工程
（２Ｓ、４Ｓ）−４−フルオロ−１−[２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）
アセチル]ピロリジン−２−カルボキサミドの合成
（２Ｓ、４Ｓ）−４−フルオロ−１−（２−ヒドロキシアセチル）ピロリジン−２−カルボキサミド（４．１０ｇ）およびイミダゾール（３．２７ｇ）を脱水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）に溶解し、氷水浴上で冷却しながらｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（３．６２ｇ）の脱水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）溶液を滴下した後、室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチル（３００ｍＬ）に溶解した。この酢酸エチル溶液を水（５０ｍＬ）次いで飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（溶出溶媒：酢酸エチル：メタノール＝１０：１）で精製し、白色固体の（２Ｓ、４Ｓ）−４−フルオロ−１−[２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）アセチル]ピロリジン−２−カルボキサミド（６．１７ｇ）を得た。
MS (CI+) m/z: 305 (MH+).
HRMS (CI+) for C13H26FN2O3Si:
calcd, 305.1697; found, 305.1694.【００８１】
第二工程
（２Ｓ、４Ｓ）−４−フルオロ−１−[２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）アセチル]ピロリジン−２−カルボニトリルの合成
（２Ｓ、４Ｓ）−４−フルオロ−１−[２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）アセチル]ピロリジン−２−カルボキサミド（６．０５ｇ）を脱水テトラヒドロフラン（１３０ｍＬ）に溶解し、氷水浴上で冷却しながらトリエチルアミン（９．７０ｍＬ）加え、トリフルオロ酢酸無水物（４．３０ｍＬ）を滴下した後、室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチル（４００ｍＬ）に溶解した。この酢酸エチル溶液を水（５０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）、飽和食塩水（５０ｍＬ）の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）で精製し、白色固体の（２Ｓ、４Ｓ）−４−フルオロ−１−[２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）アセチル]ピロリジン−２−カルボニトリル（５．６３ｇ）を得た。
MS (CI+) m/z: 287 (MH+).
HRMS (CI+) for C13H24FN2O2Si:
calcd, 287.1591; found, 287.1633.【００８２】
第三工程
（２Ｓ、４Ｓ）−４−フルオロ−１−（２−ヒドロキシアセチル）ピロリジン−２−カルボニトリル
（２Ｓ、４Ｓ）−４−フルオロ−１−[２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）アセチル]ピロリジン−２−カルボニトリル（５．５０ｇ）をテトラヒドロフラン（３７ｍＬ）に溶解し、水（３７ｍＬ）次いで酢酸（１１５ｍＬ）を加え、５０℃で７．５時間、さらに７０℃で９時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣の淡褐色タール状物質をジエチルエーテルでトリチュレートした。析出した固体を濾取し、減圧乾燥して淡褐色固体の（２Ｓ、４Ｓ）−４−フルオロ−１−（２−ヒドロキシアセチル）ピロリジン−２−カルボニトリル（３．１９ｇ）を得た。
MS (CI+) m/z: 173 (MH+).
HRMS (CI+) for C7H10FN2O2:
calcd, 173.0726; found, 173.0698.【００８３】
（参考例４）
（２Ｓ、４Ｓ）−１−[２−[（４−クロロフェニル）スルホニルオキシ]アセチル]−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリルの合成
（２Ｓ、４Ｓ）−４−フルオロ−１−（２−ヒドロキシアセチル）ピロリジン−２−カルボニトリル（２５９ｍｇ）、トリエチルアミン（０．４２ｍL）、トリメチルアミン塩酸塩（１４３ｍｇ）及びアセトニトリル（５ｍL）を混合し、食塩−氷浴上で冷却しながら4−クロロベンゼンスルホニルクロリド（３５０ｍｇ）を分割して加えた後、さらに1時間撹拌した。反応混合物に水（５ｍL）を加え、酢酸エチル（２×３０ｍL）で抽出した。酢酸エチル抽出液を合わせ、飽和食塩水（２×５ｍL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（溶出溶媒：酢酸エチル）で精製し、白色固体の（２Ｓ、４Ｓ）−１−[２−[（４−クロロフェニル）スルホニルオキシ]アセチル]−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル（収量２５６ｍｇ、収率４９％）を得た。MS
(CI+) m/z: 347 (MH+).
HRMS (CI+)
for C13H13ClFN2O4S: calcd,
347.0269; found, 347.0236.【００８４】
（参考例５）
（２Ｓ、４Ｓ）−４−フルオロ−１−[２−[（２−ニトロフェニル）スルホニルオキシ]アセチル]ピロリジン−２−カルボニトリルの合成
（２Ｓ、４Ｓ）−４−フルオロ−１−（２−ヒドロキシアセチル）ピロリジン−２−カルボニトリル（２５９ｍｇ）及び2−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（３６６ｍｇ）を用い、参考例３と同様に反応を行い、淡黄色固体の（２Ｓ、４Ｓ）−４−フルオロ−１−[２−[（２−ニトロフェニル）スルホニルオキシ]アセチル]ピロリジン−２−カルボニトリル（収量８１．２ｍｇ、収率１５％）を得た。
MS (CI+) m/z: 358 (MH+).
HRMS (CI+) for C13H13FN3O6S:
calcd, 358.0509; found, 358.0496.
【実施例１】
【００８５】
（２Ｓ、４Ｓ）−１−[２−（ベンゼンスルホニルオキシ）アセチル]−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミドの合成
A法：（２Ｓ、４Ｓ）−４−フルオロ−１−（２−ヒドロキシアセチル）ピロリジン−２
−カルボキサミド（３８１ｍｇ）及びトリメチルアミン塩酸塩（１９１ｍｇ）をアセトニトリル（１０ｍL）に懸濁し、トリエチルアミン（０．５６ｍL）を加えた後、食塩−氷浴上で冷却しながらベンゼンスルホニルクロリド（０．２８ｍL）を滴下した。同温度で１
時間撹拌した後、反応混合物に水（５ｍL）を加え、酢酸エチル（２×４０ｍL）で抽出した。酢酸エチル抽出液を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（溶出溶媒：酢酸エチル：メタノール＝１０：１）で精製し、白色固体の（２Ｓ、４Ｓ）−１−[２−（ベンゼンスルホニルオキシ）アセチル]−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（収量５２８ｍｇ、収率８０％）を得た。
B法：（２Ｓ、４Ｓ）−４−フルオロ−１−（２−ヒドロキシアセチル）ピロリジン−２−カルボキサミド（３８１ｍｇ）をアセトニトリル（１０ｍL）に懸濁し、N、N、N’、N’−テトラメチル−１，３−プロパンジアミン（３４．０μL）及びトリエチルアミン（０．５６ｍＬ）を加えた後、食塩−氷浴上で冷却しながらベンゼンスルホニルクロリド（０．２８ｍL）を滴下した。同温度で１時間撹拌した後、反応混合物に飽和食塩水（５ｍL）を加え、酢酸エチル（２×４０ｍL）で抽出した。酢酸エチル抽出液を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（溶出溶媒：酢酸エチル：メタノール＝１０：１）で精製し、白色固体の（２Ｓ、４Ｓ）−１−[２−（ベンゼンスルホニルオキシ）アセチル]−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（収量５９９ｍｇ、収率９１％）を得た。
C法：（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−（２−ヒドロキシアセチル）ピロリジン−２−カルボキサミド（１００ｍｇ）及びトリエチルアミン（７４ｍｇ）をアセトニトリル（１ｍＬ）に懸濁後、氷冷下、ベンゼンスルホン酸無水物（１８８ｍｇ）を加え、１０分間撹拌した。その後、室温で１時間撹拌し、水（２ｍＬ）を加えた後、酢酸エチル（２×４ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し褐色油状物の（２Ｓ，４Ｓ）−１−［２−（ベンゼンスルホニルオキシ）アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（収量１４７ｍｇ、収率８５％）を得た。
MS (ESI+) m/z: 331 (MH+).
HRMS (ESI+) for C13H16FN2O5S:
calcd, 331.07639; found, 331.07953.
【実施例２】
【００８６】
（２Ｓ）−１−[２−（ベンゼンスルホニルオキシ）アセチル]−４，４−ジフルオロピロリジン−２−カルボキサミドの合成
（２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−１−（２−ヒドロキシアセチル）ピロリジン−２−カルボキサミド（１．６６ｇ）をアセトニトリル（４０ｍL）に懸濁し、N、N、N’、N’−テトラメチル−１，３−プロパンジアミン（１３３μL）及びトリエチルアミン（２．２０ｍＬ）を加えた後、食塩−氷浴上で冷却しながらベンゼンスルホニルクロリド（１．２０ｍL）を滴下した。同温度で１時間撹拌した後、反応混合物に飽和食塩水（２０ｍL）を加え、酢酸エチル（２×８０ｍL）で抽出した。酢酸エチル抽出液を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣に酢酸エチル−メタノール混液（２０：１、３０ｍL）を加え、析出した結晶を濾取し、白色結晶の（２Ｓ）−１−[２−（ベンゼンスルホニルオキシ）アセチル]−４，４−ジフルオロピロリジン−２−カルボキサミド（１．６０ｇ）を得た。濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラム（酢酸エチル：メタノール＝２０：１）で精製し、さらに（２Ｓ）−１−[２−（ベンゼンスルホニルオキシ）アセチル]−４，４−ジフルオロピロリジン−２−カルボキサミド（０．５８ｇ）を得た。合計収量２．１８ｇ（収率７９％）。
MS (CI+) m/z: 349 (MH+).
HRMS (ESI+) for C13H15F2N2O5S:
calcd, 349.0670; found, 349.0665.
【実施例３】
【００８７】
（２Ｓ、４Ｓ）−１−[２−（ベンゼンスルホニルオキシ）アセチル]−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリルの合成（合成法１）
（２Ｓ、４S）−１−[２−（ベンゼンスルホニルオキシ）アセチル]−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（５１６ｍｇ）をアセトニトリル（１０ｍL）に溶解し、トリエチルアミン（０．５２ｍL）を加えた後、氷水浴上で冷却しながら、トリフルオロ酢酸無水物（０．２７ｍL）を滴下し、室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣に水（５ｍL）を加え、析出した結晶を濾取した。濾取した固体を水洗後、減圧乾燥し白色結晶の（２Ｓ、４Ｓ）−１−[２−（ベンゼンスルホニルオキシ）アセチル]−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル（収量３３９ｍｇ、収率７０％）を得た。
MS (CI+) m/z: 313 (MH+).
HRMS (CI+) for C13H14FN2O4S:
calcd, 313.0658; found, 313.0628.
【実施例４】
【００８８】
（２Ｓ、４Ｓ）−１−[２−（ベンゼンスルホニルオキシ）アセチル]−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリルの合成（合成法２）
（２Ｓ、４Ｓ）−４−フルオロ−１−（２−ヒドロキシアセチル）ピロリジン−２−カルボキサミド（３８１ｍｇ）及びトリメチルアミン塩酸塩（１９１ｍｇ）をアセトニトリル（１０ｍL）に懸濁し、トリエチルアミン（１．２０ｍL）を加えた後、食塩−氷浴上で冷却しながらベンゼンスルホニルクロリド（０．２８ｍL）を滴下した。同温度で１時間撹拌した後、トリフルオロ酢酸無水物（０．３４ｍL）を滴下し、さらに1時間撹拌した。反応混合物に水（１０ｍL）を加えた後、減圧下でアセトニトリルを留去し、析出した結晶を濾取した。濾取した結晶をジエチルエーテル（１０ｍL）に懸濁して濾取し、減圧乾燥して白色結晶の（２Ｓ、４Ｓ）−１−[２−（ベンゼンスルホニルオキシ）アセチル]−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル（収量４７２ｍｇ、収率７５％）を得た。
本化合物は実施例３で得た化合物と一致した。
【実施例５】
【００８９】
（２Ｓ、４Ｓ）−１−[２−（ベンゼンスルホニルオキシ）アセチル]−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル（合成法３）
（２Ｓ、４Ｓ）−４−フルオロ−１−（２−ヒドロキシアセチル）ピロリジン−２−カルボキサミド（３８１ｍｇ）をアセトニトリルに懸濁し、N、N、N’、N’−テトラメチル−１，３−プロパンジアミン（３４．０μL）及びトリエチルアミン（０．９８ｍＬ）を加えた後、食塩−氷浴上で冷却しながらベンゼンスルホニルクロリド（０．２８ｍL）を滴下した。同温度で１時間撹拌した後、トリフルオロ酢酸無水物（０．３４ｍL）を滴下し、さらに1時間撹拌した。反応混合物に水（１０ｍL）を加えた後、減圧下でアセトニトリルを留去し、析出した結晶を濾取した。濾取した結晶を水、次いでジエチルエーテルで洗浄後、減圧乾燥し、白色結晶の（２Ｓ、４Ｓ）−１−[２−（ベンゼンスルホニルオキシ）アセチル]−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル（収量５６７ｍｇ、収率９１％）を得た。
本化合物は実施例３で得た化合物と一致した。
【実施例６】
【００９０】
（２Ｓ）−１−[２−（ベンゼンスルホニルオキシ）アセチル]−４、４−ジフルオロピロリジン−２−カルボニトリルの合成
（２Ｓ）−１−[２−（ベンゼンスルホニルオキシ）アセチル]−４、４−ジフルオロピロリジン−２−カルボキサミド（８７２ｍｇ）をアセトニトリル（１６ｍL）に溶解し、トリエチルアミン（１．０５ｍL）を加えた後、食塩−氷水浴上で冷却しながら、トリフルオロ酢酸無水物（０．５３ｍL）を滴下した。同温度で1時間撹拌した後、反応混合物に水（１６ｍL）を加え酢酸エチル（２×６０ｍL）で抽出した。酢酸エチル抽出液を合わせ、飽和食塩水（２×２０ｍL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（溶出溶媒：ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、白色結晶の（２Ｓ）−１−[２−（ベンゼンスルホニルオキシ）アセチル]−４、４−ジフルオロピロリジン−２−カルボニトリル（収量７８９ｍｇ、収率９６％）を得た。
MS (CI+) m/z: 331 (MH+).
HRMS (CI+) for C13H13F2N2O4S:
calcd, 331.0564; found, 331.0558.
【実施例７】
【００９１】
（２Ｓ、４Ｓ）−１−[２−[（４−エトキシカルボニルビシクロ[２．２．２]オクト−１−イル）アミノ]アセチル] −４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリルの合成（合成法１）
４−アミノビシクロ[２．２．２]オクタン−１−カルボン酸エチル塩酸塩（２０６ｍｇ）、炭酸カリウム（２４３．２ｍｇ）、ヨウ化カリウム（１３．３ｍｇ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）を混合し、５０℃で（２Ｓ、４Ｓ）−４−フルオロ−１−[２−（ベンゼンスルホニルオキシ）アセチル]ピロリジン−２−カルボニトリル（２５０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）溶液を加え、さらに１時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラム（溶出溶媒：酢酸エチル：メタノール＝２０：１）で精製し、白色固体の（２Ｓ、４Ｓ）−１−[２−[（４−エトキシカルボニルビシクロ[２．２．２]オクト−１−イル）アミノ]アセチル]
−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル（収量２６０ｍｇ、収率９２％）を得た。
MS (ESI+) m/z: 352 (MH+).
HRMS (ESI+) for C18H27FN3O3:
calcd, 352.20364; found, 352.20256.
【実施例８】
【００９２】
（２Ｓ、４Ｓ）−１−[２−[（４−エトキシカルボニルビシクロ[２．２．２]オクト−１−イル）アミノ]アセチル] −４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリルの合成（合成法２）
４−アミノビシクロ[２．２．２]オクタン−１−カルボン酸エチル臭化水素酸塩（６１２ｍｇ）、炭酸カリウム（６０８ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）を混合し、４０℃で（２Ｓ、４Ｓ）−４−フルオロ−１−[２−（ベンゼンスルホニルオキシ）アセチル]ピロリジン−２−カルボニトリル（６２５ｍｇ）を加え、さらに１時間撹拌した。反応混合物に水（１０ｍＬ）を加え、析出晶を濾取し、水（５ｍＬ）で洗浄後、５０℃で減圧乾燥し、無色粉末の（２Ｓ、４Ｓ）−１−[２−[（４−エトキシカルボニルビシクロ[２．２．２]オクト−１−イル）アミノ]アセチル]
−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル（収量５８１ｍｇ、収率８３％）を得た。
本化合物は実施例７で得た化合物と一致した。
【実施例９】
【００９３】
（２Ｓ、４Ｓ）−１−[２−[（４−エトキシカルボニルビシクロ[２．２．２]オクト−１−イル）アミノ]アセチル] −４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリルの合成（合成法３）
４−アミノビシクロ[２．２．２]オクタン−１−カルボン酸エチルベンゼンスルホン酸塩（６０９ｍｇ）と（２Ｓ、４Ｓ）−４−フルオロ−１−[２−（ベンゼンスルホニルオキシ）アセチル]ピロリジン−２−カルボニトリル（７８３ｍｇ）を用い、実施例7と同様の方法で（２Ｓ、４Ｓ）−１−[２−[（４−エトキシカルボニルビシクロ[２．２．２]オクト−１−イル）アミノ]アセチル]
−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル（収量６０９ｍｇ、収率８７％）を得た。
本化合物は実施例７で得た化合物と一致した。
【実施例１０】
【００９４】
（２Ｓ、４Ｓ）−１−[２−[（４−エトキシカルボニルビシクロ[２．２．２]オクト−１−イル）アミノ]アセチル] −４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリルの合成（合成法４）
４−アミノビシクロ[２．２．２]オクタン−１−カルボン酸エチルトリフルオロ酢酸酸塩（６８５ｍｇ）、（２Ｓ、４Ｓ）−４−フルオロ−１−[２−（ベンゼンスルホニルオ
キシ）アセチル]ピロリジン−２−カルボニトリル（６２５ｍｇ）とヨウ化カリウム（３３．２ｍｇ）を用い、実施例7と同様の方法で（２Ｓ、４Ｓ）−１−[２−[（４−エトキシカルボニルビシクロ[２．２．２]オクト−１−イル）アミノ]アセチル]
−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル（収量５１１ｍｇ、収率７３％）を得た。
本化合物は実施例７で得た化合物と一致した。
【実施例１１】
【００９５】
（２Ｓ、４Ｓ）−１−[２−[（４−エトキシカルボニルビシクロ[２．２．２]オクト−１−イル）アミノ]アセチル] −４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリルの合成（合成法５）
４−アミノビシクロ[２．２．２]オクタン−１−カルボン酸エチルメタンスルホン酸塩（６４５ｍｇ）、（２Ｓ、４Ｓ）−４−フルオロ−１−[２−（ベンゼンスルホニルオキシ）アセチル]ピロリジン−２−カルボニトリル（６２５ｍｇ）とヨウ化カリウム（３３．２ｍｇ）を用い、実施例7と同様の方法で（２Ｓ、４Ｓ）−１−[２−[（４−エトキシカルボニルビシクロ[２．２．２]オクト−１−イル）アミノ]アセチル]
−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル（収量５５３ｍｇ、収率７９％）を得た。
本化合物は実施例７で得た化合物と一致した。
【実施例１２】
【００９６】
（２Ｓ）−１−[２−[（４−エトキシカルボニルビシクロ[２．２．２]オクト−１−イル）アミノ]アセチル] −４、４−ジフルオロピロリジン−２−カルボニトリルの合成
４−アミノビシクロ[２．２．２]オクタン−１−カルボン酸エチル塩酸塩（２３２ｍｇ）、炭酸カリウム（２７４ｍｇ）、ヨウ化カリウム（１５．０ｍｇ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）を混合し、５０℃で（２Ｓ）−１−[２−（ベンゼンスルホニル
オキシ）アセチル]ピロリジン−４、４−ジフルオロ−２−カルボニトリル（２９７ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液を加え、さらに１時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラム（溶出溶媒：酢酸エチル：ヘキサン＝２：１）で精製し、白色結晶の（２Ｓ）−１−[２−[（４−エトキシカルボニルビシクロ[２．２．２]オクト−１−イル）アミノ]アセチル]
−４、４−ジフルオロピロリジン−２−カルボニトリル（収量３０１ｍｇ、収率９１％）を得た。
MS (ESI+) m/z: 370 (MH+).
HRMS (ESI+) for C18H26F2N3O3:
calcd, 370.19422; found, 370.19348.
【実施例１３】
【００９７】
（２Ｓ、４Ｓ）−１−[２−[（４−エトキシカルボニルビシクロ[２．２．２]オクト−１−イル）アミノ]アセチル] −４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミドの合成
４−アミノビシクロ[２．２．２]オクタン−１−カルボン酸エチル塩酸塩（４．６３ｇ）、炭酸カリウム（５．４７ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）を混合し、４０℃で（２Ｓ、４Ｓ）−１−[２−（ベンゼンスルホニルオキシ）アセチル]−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（５．９３ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液を加え、４５℃で３時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣に水（５０ｍＬ）を加え、結晶を濾取し、水（３０ｍＬ）で洗浄後、５０℃で減圧乾燥した。得られた粗結晶を酢酸エチル（４０ｍＬ）から再結晶し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で洗浄後、室温で減圧乾燥し、無色粉末の白色固体の（２Ｓ、４Ｓ）−１−[２−[（４−エトキシカルボニルビシクロ[２．２．２]オクト−１−イル）アミノ]アセチル]
−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（１．８１ｇ）を得た。濾液と洗液を合一し、２０ｍＬまで濃縮後、析出晶を濾取し、酢酸エチル−ジイソプロピルエーテル（１：１、２０ｍＬ）で洗浄し、さらに１．１９ｇを得た。総収量３．００ｇ、収率４５％。
MS (ESI+) m/z: 370 (MH+).
【実施例１４】
【００９８】
（２Ｓ、４Ｓ）−１−[２−[（４−エトキシカルボニルビシクロ[２．２．２]オクト−１−イル）アミノ]アセチル] −４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリルの合成（合成法６）
（２Ｓ、４Ｓ）−１−[２−[（４−エトキシカルボニルビシクロ[２．２．２]オクト−１−イル）アミノ]アセチル] −４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（１００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸無水物（８０μＬ）を加え、室温で２時間、４０℃で１．５時間撹拌した。トリフルオロ酢酸無水物（４０μＬ）を追加し、さらに３０分間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２×１０ｍL）で抽出した。酢酸エチル抽出液を合わせ、飽和食塩
水（５ｍL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をアミノ化シリカゲルカラム（溶出溶媒：酢酸エチル：メタノール＝３０：１）で精製し、無色固体の（２Ｓ、４Ｓ）−１−[２−[（４−エトキシカルボニルビシクロ[２．２．２]オクト−１−イル）アミノ]アセチル]
−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル（収量６３．７ｍｇ、収率６７％）を得た。
本化合物は実施例７で得た化合物と一致した。【００９９】
(比較試験例)
（１）アミノアセチルピロリジン誘導体製造工程における効果
式４で示すアミノアセチルシアノピロリジン誘導体を製造する工程（スキーム中、工程３）における１−(２−ベンゼンスルホニルオキシアセチル)ピロリジンカルボニトリル誘導体の有用性について示す。特許文献９に記載の１−(２−クロロアセチル)ピロリジン−２−カルボニトリル誘導体あるいは１−(２−ブロモアセチル)ピロリジン−２−カルボニトリル誘導体と対応するアミンを反応させる製造方法では、副反応としてトリアルキル体が形成し、収率の低下と精製効率の低下を招いていた。表１には１−(２−ブロモアセチル)ピロリジン−２−カルボニトリル誘導体（比較例１）、１−(２−クロロアセチル)ピロリジン−２−カルボニトリル誘導体（比較例２）または１−(２−ベンゼンスルホニルオキシアセチル)ピロリジンカルボニトリル誘導体(参考例６)を用いた場合のトリアルキル体の生成比率を示した。参考例６、比較例１および２において、それぞれの生成比率は、４−アミノビシクロ[２．２．２]オクタン−１−カルボン酸エチル(514
mg, 2.20 mmol)および炭酸カリウム(608 mg, 4.40 mmol)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(4 mL)懸濁液に、被験化合物(2.00
mmol)を加え、浴温30℃にて撹拌し、反応をHPLCにてモニタリングして被験化合物の消失を確認後、反応液を減圧濃縮し、生成物中のジアルキル体およびトリアルキル体のHPLCにおけるピーク強度比を測定し、算定した。なお、算定の際には、トリアルキル体の紫外線吸収強度がジアルキル体よりも強い為（重量比）、トリアルキル体のピーク強度比に補正比０．５７７を乗じて補正した。【０１００】
【表１】
2007102286.tif 000019
【０１０１】
表１に示すように、本発明化合物は比較化合物と比べ、有意に副生物であるトリアルキル体が生成しないことが明らかとなった。なお、１−(２−ベンゼンスルホニルオキシアセチル)ピロリジンカルボキサミド誘導体を用いても、同様の効果が確認される。【０１０２】
（２）スルホニルオキシアセチルピロリジン誘導体製造時の効果
ベンゼンスルホニルオキシアセチルピロリジンカルボキサミド誘導体を用いた場合には、その製造工程においても大幅な効率性の向上が見られた。【０１０３】
スルホニルオキシアセチルピロリジンカルボキサミド製造において、異なるスルホニルオキシ基を用いた場合の差異について検討した。表２に、特許文献１０〜１３に記載されているメタンスルホニルオキシ誘導体およびトルエンスルホニルオキシ誘導体の製造時の収率と、本発明で開示されたベンゼンスルホニルオキシ誘導体製造時の収率との比較結果を示した。比較例３，４は、実施例１記載の方法と同様の条件下、ベンゼンスルホニルクロリドの代わりにメタンスルホニルクロリドまたはトルエンスルホニルクロリドを用いて行った。【０１０４】
【表２】
2007102286.tif 000020
【０１０５】
スルホニルオキシ化剤としてメタンスルホニルクロリドを用いた場合(比較例３)は、目的の化合物がほとんど単離されなかった。また、スルホニルオキシ化剤としてトルエンスルホニルクロリドを用いた場合（比較例４）では収率が低かった。ベンゼンスルホニルクロリドを用いた製造方法では、スルホニル化の工程が高収率であった（実施例１）。【０１０６】
また、市販のプロリンエステル誘導体からスルホニルオキシアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体を合成しようとする際、スルホニルオキシアセチルピロリジンカルボキサミドを経由し、最終工程でニトリル基に変換する方が、工程数が少なく効率的である。そのため、メタンスルホニルクロリドを用いた場合(比較例３)やトルエンスルホニルクロリドを用いた場合（比較例４）は、結果的に該当するカルボニトリル誘導体製造の収率も低くなった。一方、ベンゼンスルホニルクロリドを用いた製造方法では、スルホニル化の工程が高収率であり（実施例１）、該当する１−(２−ベンゼンスルホニルオキシアセチル)ピロリジンカルボニトリル誘導体も高収率で得られた。なお、１−(２−ベンゼンスルホニルオキシアセチル)ピロリジンカルボキサミド誘導体を単離せずに次の脱水工程を行った場合には、更に収率が向上した(実施例４，５)。以上の結果から、本発明の製造方法は、ベンゼンスルホニルオキシアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体を用いた場合に、特に効率的であることが確認された。
【産業上の利用可能性】
【０１０７】
本発明は新規な製造中間体であるベンゼンスルホニルオキシピロリジン誘導体とその製造方法に関する。本発明により、クロロアセチルクロリドなどを用いることを回避でき、安全且つ効率的な、式４に示すアミノアセチルシアノピロリジン誘導体製造法を提供することができ、産業上有用である。
【国際調査報告】
2007102286.tif 000035
2007102286.tif 000036
2007102286.tif 000037
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