(57)【要約】【課題】11β-ヒドロキシステロイド デヒドロゲナーゼ タイプ１（１１β−ＨＳＤ１）が関与する疾患、特に糖尿病、インスリン抵抗性の治療に用いることができる化合物の提供。【解決手段】トリアゾール環の３位が３置換メチル基で置換されており、５位が低級アルキル、シクロアルキル等で置換されているトリアゾール誘導体またはその製薬学的に許容される塩が強力な１１β−ＨＳＤ１阻害活性を有することを見出した。また、本発明のトリアゾール誘導体は優れた血糖低下作用を示したことから糖尿病、インスリン抵抗性の治療に用いることができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）で示されるトリアゾール誘導体またはその製薬学的に許容される塩。
【化２０】
2007105753.tif 000103
［式中の記号は、以下の意味を示す。
R1：へテロ環基、または、-N(R0)-R4。
ただし、R1におけるへテロ環基は置換されていてもよい。
R0：-Hまたは低級アルキル。
R4：C1-7アルキル、ハロゲノ低級アルキル、シクロアルキルで置換された低級アルキル、シクロアルキル、アリール、低級アルキレン-アリール、低級アルキレン-芳香族へテロ環基、-S(O)2-低級アルキル、-S(O)2-アリールまたは-S(O)2-芳香族へテロ環基。
ただし、R4におけるシクロアルキル、アリール及び芳香族へテロ環基はそれぞれ置換されていてもよい。
A及びB：同一若しくは互いに異なって、低級アルキル。あるいは、AとBが一体となって、これらが結合している炭素原子とともに置換されていてもよいシクロアルキル環を形成していてもよい。
R2：低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、シクロアルキル、アリール、低級アルキレン-CO2R0、低級アルキレン-シクロアルキル、低級アルキレン-アリールまたは低級アルキレン-芳香族へテロ環基。
ただし、R2におけるシクロアルキル、アリール及び芳香族へテロ環基はそれぞれ置換されていてもよい。
R3：-H、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、-OR0、-CO2R0、シクロアルキル、低級アルキレン-シクロアルキルまたは飽和ヘテロ環基。
ただし、R3におけるシクロアルキル及び飽和へテロ環基はそれぞれ置換されていてもよい。
ただし、
N-[2-(4-クロロフェニル)エチル]-N-メチル-1-(5-メチル-4-フェニル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)シクロヘキス-2-エン-1-アミン、及び
(5-クロロ-2-{3-[1-(ジメチルアミノ)シクロプロピル]-5-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル}フェニル)(2-クロロフェニル)メタノンを除く。]
【請求項２】
R3が、低級アルキル、又は、置換されていてもよいシクロアルキルである請求の範囲１記載の化合物。
【請求項３】
A及びBが、ともにメチル；あるいはA及びBが一体となって、これらが結合している炭素原子とともに形成する環が、それぞれ置換されていてもよいシクロブチル環又はシクロブテニル環である請求の範囲２記載の化合物。
【請求項４】
R1が、置換されていてもよい芳香族へテロ環基である請求の範囲３記載の化合物。
【請求項５】
R2が、低級アルキル、シクロアルキル又は低級アルキレン-（置換されていてもよいアリール）である請求の範囲４記載の化合物。
【請求項６】
R3が、低級アルキルでそれぞれ置換されていてもよいシクロプロピル又はシクロブチルである請求の範囲５記載の化合物。
【請求項７】
A及びBが、ともにメチルである請求の範囲６記載の化合物。
【請求項８】
R1が、ハロゲン、低級アルキル及びハロゲノ低級アルキルからなる群より選択される基でそれぞれ置換されていてもよいピリジル又はチエニルである請求の範囲７記載の化合物。
【請求項９】
R2が、シクロプロピル又は-(CH2)2-（ハロゲンで置換されていてもよいフェニル）である請求の範囲８記載の化合物。
【請求項１０】
3-[1-(5-ブロモ-2-チエニル)-1-メチルエチル]-4,5-ジシクロプロピル-4H-1,2,4-トリアゾール、
2-(1-{5-シクロプロピル-4-[2-(2,6-ジフルオロフェニル)エチル]-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル}-1-メチルエチル)ピリジン、
3,4-ジシクロプロピル-5-{1-メチル-1-[5-(トリフルオロメチル)-2-チエニル]エチル}-4H-1,2,4-トリアゾール、及び
3,4-ジシクロプロピル-5-{1-[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)-2-チエニル]-1-メチルエチル}-4H-1,2,4-トリアゾール
からなる群より選択される請求の範囲１記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
請求の範囲１記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩と、製薬学的に許容される担体とからなる医薬組成物。
【請求項１２】
11β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ・タイプ１阻害剤である請求の範囲１１記載の医薬組成物。
【請求項１３】
インスリン抵抗性改善薬である請求の範囲１１記載の医薬組成物。
【請求項１４】
糖尿病の予防又は治療薬である請求の範囲１１記載の医薬組成物。
【請求項１５】
11β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ・タイプ１阻害剤、インスリン抵抗性改善薬、糖尿病の予防又は治療薬の製造のための、請求の範囲1記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１６】
請求の範囲１記載の化合物またはその塩の有効量を患者に投与することを含む、糖尿病の予防又は治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬、殊に糖尿病、インスリン抵抗性等、11β-ヒドロキシステロイド デヒドロゲナーゼ タイプ１の関与する疾患の治療または予防薬として有用な新規なトリアゾール誘導体またはその製薬学的に許容される塩に関する。
【背景技術】
【０００２】
グルココルチコイドは高血糖、インスリン抵抗性、肥満、高脂血症、高血圧などの代謝異常を惹起するホルモンであり、副腎から産生されるのみならず組織レベルで不活性型から活性型に変換され、その受容体を介して作用する。【０００３】
11β-ヒドロキシステロイド デヒドロゲナーゼ(11β-HSD)はこの変換を触媒する酵素であり、2つのサブタイプが存在することが知られている。11β-ヒドロキシステロイド デヒドロゲナーゼ タイプ１(11β-HSD1)は不活性型を活性型に変換する酵素で肝臓で発現が高く、11β-ヒドロキシステロイド デヒドロゲナーゼ タイプ２（11β-HSD2）は活性型を不活性型に変換する酵素で腎臓で発現が高い。11β-HSD1と代謝疾患の関係として、肥満者の脂肪組織における11β-HSD1の活性亢進が知られており（非特許文献１）、11β-HSD1活性が肥満度の指標であるBMI、インスリン抵抗性の指標であるHOMA-IR、空腹時血糖値と高い相関を示すことが報告されている（非特許文献２）。また、脂肪組織選択的に11β-HSD1を過剰発現させたトランスジェニックマウスは、脂肪組織内のグルココルチコイドが上昇し、インスリン抵抗性、内臓脂肪型肥満、高脂血症、高血圧を呈すこと（非特許文献３及び４）、11β-HSD1ノックアウトマウスは、耐糖能改善、血中トリグリセリドの低下、HDL-コレステロールの上昇を呈すこと（非特許文献５）が報告されている。【０００４】
これらのことから、11β-HSD1選択的阻害薬は活性型グルココルチコイドへの変換を阻害することで組織内グルココルチコイド作用を抑え、結果としてグルココルチコイドにより惹起される高血糖、インスリン抵抗性、肥満、高脂血症、高血圧などの代謝異常を是正することが期待される。【０００５】
さらに非選択的11β-HSD阻害薬カルベノキソロンが、マウス膵β-細胞で不活性グルココルチコイド添加によるインスリン分泌低下を改善することが報告されており（非特許文献６）、11β-HSD1阻害薬はインスリン抵抗性を改善するだけでなく、インスリン分泌を促進して高血糖を是正する可能性がある。【０００６】
他に11β-HSD1が関与する疾患として、骨粗鬆症（非特許文献７）、緑内障（非特許文献８）、認知機能の低下（非特許文献９）が知られており、11β-HSD1阻害薬によるその改善効果が期待される。【０００７】
11β-HSD1阻害作用を有するトリアゾール誘導体として、以下の特許文献１〜９が知られている。
特許文献１では、式（Ａ）で示されるトリアゾール誘導体が報告されている。しかしながら、本発明化合物のA及びBに相当する部分がない点で本発明化合物とは異なる。
【化１】
2007105753.tif 000002
（式中、R1は置換されていてもよいアダマンチルを、XはCH2または単結合を、ZはSまたは単結合を示す。他の記号は当該公報参照。）【０００８】
特許文献２では、式（Ｂ）で示されるトリアゾール誘導体が報告されている。しかしながら、本発明化合物のA及びBに相当する構造がない点で異なる。
【化２】
2007105753.tif 000003
（式中、R1はアリールカルボニル、-(CH2)n-アリール及び-(CH2)n-ヘテロアリールから選択される基を意味する。他の記号は当該公報参照。）【０００９】
特許文献３及び４では、式（Ｃ）で示されるトリアゾール誘導体が報告されている。しかしながら、置換されていてもよいフェニル環が炭素原子１原子を介してトリアゾール環と結合している点で本発明化合物とは異なる。
【化３】
2007105753.tif 000004
（式中、R2とR3が分離している場合、R3はそれぞれ置換されていてもよいC1-14アルキル、C2-10アルケニル、SC1-6アルキル、C6-10アリール、ヘテロサイクル及びヘテロアリールから選択される基を示す。AとBが分離している場合、Aはハロ、それぞれ置換されていてもよいC1-6アルキル、OC1-6アルキルまたはフェニルを、BはH、ハロ、それぞれ置換されていてもよいC1-6アルキル、OC1-6アルキル、SC1-6アルキル、C2-6アルケニル、フェニルまたはナフチルを示す。他の記号は公報参照）【００１０】
特許文献５では、式（Ｄ）で示されるトリアゾール誘導体が報告されている。しかしながら、トリアゾール環の３位又は5位が酸素原子、又は硫黄原子で結合している点で異なる。
【化４】
2007105753.tif 000005
（式中、XはOまたはSを示す。他の記号は当該公報参照。）【００１１】
特許文献６では、式（Ｅ）で示されるトリアゾール誘導体が報告されている。しかしながら、トリアゾール環が縮環している点で本発明化合物とは異なる。
【化５】
2007105753.tif 000006
（式中の記号は当該公報参照。）【００１２】
特許文献７では、式（Ｆ）で示されるトリアゾール誘導体が報告されている。しかしながら、本発明化合物のR1に相当するAr1がヘテロアリールの場合、Z-Ar2がフェニルである化合物しか実施例として開示されていない。
【化６】
2007105753.tif 000007
（式中の記号は当該公報参照。）【００１３】
特許文献８では、広範な化合物を含む式（Ｇ）で示される化合物が報告されている。しかしながら、本発明化合物のA及びBに相当する置換基を有する化合物では、本発明化合物のR1に相当する部分がアリールである化合物しか実施例として開示されていない。
【化７】
2007105753.tif 000008
（式中、R1は水素原子または置換されていてもよい環状基を、R2は置換されていてもよい環状基を、Arは置換されていてもよい５または6員芳香族複素環を、L1及びL2は同一または異なって（１）結合手（２）置換されていてもよい2価の炭化水素基等を示す。）【００１４】
本出願人により出願され本願の優先日後に公開された特許文献９では、式（Ｈ）で示されるトリアゾール誘導体が報告されている。しかしながら、式（Ｈ）のR3が本発明発明化合物のR3に記載の基である具体的化合物は開示されていない。
【化８】
2007105753.tif 000009
（式中の記号は当該公報参照。）【００１５】
また、特許文献１０では式（Ｊ）で示されるトリアゾール誘導体が抗精神病薬、鎮痛薬として有用であることが報告されており、N-[2-(4-クロロフェニル)エチル]-N-メチル-1-(5-メチル-4-フェニル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)シクロヘキス-2-エン-1-アミンが実施例として記載されている。しかしながら、11β-HSD1阻害作用や糖尿病治療に対する有効性についての記載はない。
【化９】
2007105753.tif 000010
（式中の記号は当該公報参照。）【００１６】
特許文献１１では、式（Ｋ）で示されるトリアゾール誘導体が鎮静薬、精神安定薬、抗不安薬として有用であることが報告されており、(5-クロロ-2-{3-[1-(ジメチルアミノ)シクロプロピル]-5-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル}フェニル)(2-クロロフェニル)メタノンが実施例として記載されている。しかしながら、11β-HSD1阻害作用や糖尿病治療に対する有効性についての記載はない。
【化１０】
2007105753.tif 000011
（式中の記号は当該公報参照。）【００１７】
【非特許文献１】ラスク・イー（Rask E.）ら、「ザ・ジャーナル・オブ・クリニカル・エンドクライノロジー・アンド・メタボリズム(The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism)」、（米国）、2001年、第86巻、p.1418-1421
【非特許文献２】リンゼイ・アール・エス（Lindsay R.S.）ら、「ザ・ジャーナル・オブ・クリニカル・エンドクライノロジー・アンド・メタボリズム（The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism）」、2003年、第88巻、p.2738-2744
【非特許文献３】マスザキ・エイチ（Masuzaki H.）ら、「サイエンス（Science）」、（米国）、2001年、第294巻、p.2166-2170
【非特許文献４】マスザキ・エイチ（Masuzaki H.）ら、「ザ・ジャーナル・オブ・クリニカル・インベスティゲーション（The Journal of Clinical Investigation）」、（米国）、2003年、第112巻、p.83-90
【非特許文献５】モートン・エヌ・エム（Morton N. M.）ら、「ザ・ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（The Journal of Biological Chemistry）」、（米国）、2001年、第276巻、p.41293-41300
【非特許文献６】ダバニ・ビー（Davani B.）ら、「ザ・ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（The Journal of Biological Chemistry）」、（米国）、2000年、第275巻、p.34841-34844
【非特許文献７】クーパー・エム・エス（Cooper M.S.）ら、「ボーン（Bone）」、（米国）、2000年、第27巻、p.375-381
【非特許文献８】ラウズ・エス（Rauz S.）ら、「インベスティゲーティブ・オフサルモロジー・アンド・ビジュアル・サイエンス（Investigative Opthalmology & Visual Science）」、（米国）、2001年、第42巻、p.2037-2042
【非特許文献９】サンディープ・ティー・シー（Sandeep T. C.）ら、「プロシーディング・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンス（Proceedings of the National Academy of Sciences）」、（米国）、2004年、第101巻、p.6734-6739
【特許文献１】国際公開第03/65983号パンフレット
【特許文献２】米国特許出願公開第2004/133011号明細書
【特許文献３】国際公開第03/104207号パンフレット
【特許文献４】国際公開第03/104208号パンフレット
【特許文献５】国際公開第04/089367号パンフレット
【特許文献６】国際公開第04/089380号パンフレット
【特許文献７】国際公開第05/044192号パンフレット
【特許文献８】特開2005-170939号公報
【特許文献９】国際公開第06/030805号パンフレット
【特許文献１０】米国特許第4577020号明細書
【特許文献１１】米国特許第3907821号明細書
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１８】
上記文献に記載された11β-HSD1阻害剤は効力、選択性、安全性、経済性のいずれかの点で満足できるものではなく、優れた選択的11β-HSD1阻害剤の提供が切望されている。
【課題を解決するための手段】
【００１９】
このような状況下、本発明者らは、糖尿病、インスリン抵抗性の改善が期待できる11β-HSD1阻害作用を有する化合物について、鋭意研究したところ、本発明の新規なトリアゾール誘導体またはその塩が11β-HSD1に優れた選択的阻害作用を有することを見出し、本発明を完成させた。また、これらの化合物は、従来知られている11β-HSD1阻害剤と比較して、例えばin vivoでの薬効（血糖低下作用及び／又はトリグリセリド低下作用等）、経口吸収性若しくは代謝安定性等の体内動態、または、薬物相互作用を起こす懸念のあるシトクローム p450 (Cytochrome p450；CYP)阻害作用との選択性等、効力、選択性、安全性、経済性のいずれかの点で優れていることから有用である。【００２０】
即ち、本発明は、11β-HSD1阻害剤として有用な、下記式（Ｉ）で示されるトリアゾール誘導体またはその製薬学的に許容される塩に関する。
【化１１】
2007105753.tif 000012
［式中の記号は、以下の意味を示す。
R1：へテロ環基、または、-N(R0)-R4。
ただし、R1におけるへテロ環基は置換されていてもよい。
R0：-Hまたは低級アルキル。
R4：C1-7アルキル、ハロゲノ低級アルキル、シクロアルキルで置換された低級アルキル、シクロアルキル、アリール、低級アルキレン-アリール、低級アルキレン-芳香族へテロ環基、-S(O)2-低級アルキル、-S(O)2-アリールまたは-S(O)2-芳香族へテロ環基。
ただし、R4におけるシクロアルキル、アリール及び芳香族へテロ環基はそれぞれ置換されていてもよい。
A及びB：同一若しくは互いに異なって、低級アルキル。あるいは、AとBが一体となって、これらが結合している炭素原子とともに置換されていてもよいシクロアルキル環を形成していてもよい。
R2：低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、シクロアルキル、アリール、低級アルキレン-CO2R0、低級アルキレン-シクロアルキル、低級アルキレン-アリールまたは低級アルキレン-芳香族へテロ環基。
ただし、R2におけるシクロアルキル、アリール及び芳香族へテロ環基はそれぞれ置換されていてもよい。
R3：-H、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、-OR0、-CO2R0、シクロアルキル、低級アルキレン-シクロアルキルまたは飽和ヘテロ環基。
ただし、R3におけるシクロアルキル及び飽和へテロ環基はそれぞれ置換されていてもよい。
ただし、
N-[2-(4-クロロフェニル)エチル]-N-メチル-1-(5-メチル-4-フェニル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)シクロヘキス-2-エン-1-アミン、及び
(5-クロロ-2-{3-[1-(ジメチルアミノ)シクロプロピル]-5-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル}フェニル)(2-クロロフェニル)メタノンを除く。以下同様。]【００２１】
また、本願は、一般式(Ｉ) で示されるトリアゾール誘導体またはその製薬学的に許容される塩と、製薬的に許容される担体とからなる医薬組成物、殊に、11β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ・タイプ１阻害剤、インスリン抵抗性改善薬または糖尿病の予防若しくは治療薬である医薬組成物にも関する。
更に、本願は、11β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ・タイプ１阻害剤、インスリン抵抗性改善薬、糖尿病の予防又は治療薬の製造のための、式（Ｉ）で示される化合物又はその製薬学的に許容される塩の使用、並びに、式（Ｉ）で示される化合物又はその製薬学的に許容される塩の有効量を患者に投与することからなる、糖尿病の予防又は治療方法にも関する。
即ち、（１）式（Ｉ）記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩と、製薬学的に許容される担体とからなる医薬組成物。
（２）11β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ・タイプ１阻害剤である（１）記載の医薬組成物；
（３）インスリン抵抗性改善薬である（１）記載の医薬組成物。
（４）糖尿病の予防又は治療薬である（１）記載の医薬組成物。
（５）11β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ・タイプ１阻害剤、インスリン抵抗性改善薬あるいは糖尿病の予防又は治療薬の製造のための、式（Ｉ）記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩の使用。
（６）式（Ｉ）記載の化合物またはその塩の有効量を患者に投与することを含む、糖尿病の予防または治療方法。
【発明の効果】
【００２２】
本発明化合物の優れた11β-HSD1選択的阻害作用は、以下に示す試験方法により確認された。
（１）ヒト11β-HSD1・11β-HSD2阻害活性測定試験
11β-HSD1阻害活性測定の手順は、以下の通りである。なお酵素反応および測定は384ウェルプレートを用いて行った。酵素は文献（Walker E.A.ら、Journal of Biological Chemistry、2001年、第276巻、p.21343-21350）に従って調製した。反応は10 mM リン酸緩衝液（pH6.6）、200 nM コルチゾン、40 μM 還元型ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸(NADPH)、ヒト組換え体11β-HSD1からなる反応液に種々の濃度の被験化合物を加えた後、室温で1時間インキュベーションすることで行った（10 μｌ/ウェル）。被験化合物はジメチルスルホキシド（DMSO）に溶解し、反応液中DMSO濃度が1%になるよう調製した。酵素反応後、コルチゾルを時間分解蛍光測定法（Homogeneous time-resolved fluorescence（HTRF））を用いて検出することで酵素阻害活性を測定した。400 μM カルベノキソロンを含むXL-665標識コルチゾルおよびクリプテート（Cryptate）標識コルチゾル抗体（シー・アイ・エス・バイオ・インターナショナル（CIS bio international）社）をそれぞれ5μｌ/ウェル加え、室温で2時間インキュベーション後、蛍光光度計（商品名：ディスカバリー（Discovery）、パーキンエルマー（PerkinElmer）社）を用いて蛍光強度を測定し、２波長の蛍光強度比(665nm/620nm)から酵素阻害活性を算出した。
11β-HSD2阻害活性測定は、酵素反応条件を除いて11β-HSD1阻害活性測定と同じ方法で行った。酵素反応は40 mM トリス-塩酸緩衝液（Tris-HCl）（pH8.0）、200 nM コルチゾル、200 μM ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（NAD）、ヒト組換え体11β-HSD2からなる反応液に種々の濃度の被験物質を加えた後、37℃で2時間インキュベーションすることで行った（10 μｌ/ウェル）。
測定結果は、同一条件である3ウェルの値を平均して算出した。被験化合物の代わりにDMSOを添加した時の比を0%とし、11β-HSD1または11β-HSD２を添加しない場合の比を100%とし、被験化合物が50%抑制する濃度を化合物阻害活性のIC50として算出した。【００２３】
本発明の代表的化合物のIC50値を下記表１に示す。尚、Exは実施例番号を示す。
【表１】
2007105753.tif 000013
以上の結果より、本発明化合物が11β-HSD1を強力に阻害すること、また、本発明化合物の11β-HSD1阻害活性が11β-HSD２に対して選択的であることが確認された。【００２４】
(2)ob/obマウス血糖低下試験
6% 2-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン（2-hydroxypropyl-β-cyclodextrin）を溶媒に用いて化合物液を調製した。９週齢雄性ob/obマウス（血糖値300mg/dL以上）を用いて非絶食下で血糖値を測定後、血糖値が均等になるよう無作為に群分けした。被験化合物を一日二回9日間反復経口投与(10mg/kg,bid)し，最終投与12時間後の血糖値を測定した(n=6)。血糖値は、ヘパリンコートしたガラスキャピラリーに採血し、遠心分離して得られるヘパリン血漿中のグルコース量（mg/dL）を比色定量することで測定した。
その結果、実施例化合物３が27％、実施例化合物154が21%、実施例化合物167が24%、実施例化合物172が27%、、実施例化合物280が35%の血糖低下作用を示し、本発明化合物が優れた血糖低下作用を有することが確認された。
(3)ob/obマウストリグリセリド低下試験
6% 2-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンを溶媒に用いて化合物液を調製した。９週齢雄性ob/obマウスを用いて非絶食下でトリグリセリド値を測定後、トリグリセリド値が均等になるよう無作為に群分けした。被験化合物を一日二回9日間反復経口投与(10mg/kg,bid)し，最終投与12時間後のトリグリセリド値を測定した(n=6)。トリグリセリドは、ヘパリンコートしたガラスキャピラリーに採血し、遠心分離して得られるヘパリン血漿中のトリグリセリド量（mg/dL）を比色定量することで測定した。
その結果、実施例化合物３が50％、実施例化合物280が42%のトリグリセリド低下作用を示し、本発明化合物が優れたトリグリセリド低下作用を有することが確認された。【００２５】
上記の各試験の結果、本発明化合物は11β-HSD1阻害作用を有することが確認された。このことから、11β-HSD1が関与する高血糖、インスリン抵抗性、肥満、高脂血症、高血圧、骨粗鬆症、緑内障、認知機能の低下等の疾患、特に糖尿病、インスリン抵抗性等の予防・治療薬などの疾患の治療剤として有用であることは明らかである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２６】
本発明をさらに詳細に説明する。
本明細書中、「低級アルキル」、「低級アルケニル」、「低級アルキリデン」及び「低級アルキレン」なる語は、特に断らない限りそれぞれ炭素数1乃至6個の直鎖または分枝状であってもよい炭化水素鎖を意味する。
従って、「低級アルキル」とは、C1-6のアルキルを意味し、具体的には例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル若しくはヘキシル、又はイソプロピル若しくはtert-ブチル等のこれらの構造異性体であり、好ましくはC1-5アルキルであり、より好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチルである。【００２７】
「低級アルケニル」とは、C2-6のアルケニルを意味し、二重結合は複数個有していてもよい。具体的には例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ブタジエニル等が挙げられ、好ましくはC2-3アルケニルであり、より好ましくはエテニル、1-プロペニル、2-プロペニル、3-プロペニルである。【００２８】
「低級アルキリデン」とは、低級アルキルの結合手を有する炭素原子から水素を１個除去してなる遊離原子価が二重結合となる基を意味する。具体的にはメチリデン、エチリデン、プロピリデン、ブチリデン、ペンチリデン、ヘキシリデン等である。好ましくはC1-3のアルキリデンであり、より好ましくはメチリデンである。【００２９】
「アルキレン」とは、アルキルの任意の位置の水素を１個除去してなる２価基を意味する。「低級アルキレン」とは、C1-6のアルキレンを意味する。具体的にはメチレン、エチレン、メチルメチレン、ジメチルメチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、ヘキシレン等である。好ましくはC1-3のアルキレンであり、より好ましくはメチレン、エチレン、メチルメチレン、ジメチルメチレン、プロピレンである。【００３０】
「シクロアルキル」とは、C3-10の非芳香族の炭化水素環を意味し、架橋環やスピロ環を形成していてもよい。また部分的に不飽和結合を有していてもよい。具体的には例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロオクチル、シクロヘキセニル、シクロブテニル、アダマンチル、ノルボルニル等が挙げられ、好ましくはC3-6のシクロアルキルであり、より好ましくはシクロプロピル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル若しくはシクロヘキシルである。【００３１】
ＡとＢとが一体となって、これらが結合している炭素原子とともに形成する「シクロアルキル環」とは同一炭素原子でＡ及びＢと結合している、C3-10の非芳香族の炭化水素環の２価基を意味し、架橋環やスピロ環を形成していてもよい。また部分的に不飽和結合を有していてもよい。具体的には例えば、シクロプロピル環（シクロプロパン-1,1-ジイル）、シクロブチル環（シクロブタン-1,1-ジイル）、シクロペンチル環（シクロペンタン-1,1-ジイル）、シクロヘキサン環（シクロヘキサン-1,1-ジイル）、シクロブテニル環（シクロブタ-2-エン-1,1-ジイル）等が挙げられ、好ましくはC3-5のシクロアルキル環であり、より好ましくはシクロプロピル環、シクロブチル環、シクロブテニル環である。【００３２】
「ハロゲン」とは、ハロゲン原子を意味し、具体的には例えばフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード等が挙げられ、好ましくはフルオロ、クロロである。【００３３】
「ハロゲノ低級アルキル」とは、前記「低級アルキル」の１個以上の任意の水素原子が、同一または互いに異なって前記「ハロゲン」で置換された基を意味する。具体的には、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル等が挙げられる。好ましくは、トリフルオロメチルである。【００３４】
「アリール」とは、単環乃至3環のC6-14の芳香族の炭化水素環を意味し、具体的には、フェニル、ナフチル等が挙げられ、好ましくはフェニルである。【００３５】
「ヘテロ環」基とは、i）O、S及びNから選択されるヘテロ原子を１〜４個含有する単環３〜８員（好ましくは５〜７員）ヘテロ環、ii）当該単環ヘテロ環と、単環へテロ環、ベンゼン環、C5-8シクロアルキルからなる群より選択される１又は２個の環とが縮環し形成される、O、S及びNから選択されるヘテロ原子を１〜５個含有する二環式8〜１４員（好ましくは９〜１１員）ヘテロ環及び三環式１１〜２０員（好ましくは１２〜１５員）ヘテロ環、からなる環基を意味する。環原子であるS又はNが酸化されオキシドやジオキシドを形成してもよい。「ヘテロ環」基として好ましくは、アジリジニル、アゼチジル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ホモモルホリニル、テトラヒドロチオピラニル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、フリル、チエニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、インドリル、ジヒドロイソインドリル、インドリジニル、ベンゾイミダゾリル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、キノキサリニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリル、シンノニル、フタラジル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、カルバゾリル、キヌクリジニルであり、より好ましくは、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロイソインドリルである。【００３６】
「飽和ヘテロ環」基とは、上記「ヘテロ環」基のうち、飽和のヘテロ環基であり、例えば、アジリジニル、アゼチジル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ホモモルホリニル、テトラヒドロチオピラニル等が挙げられる。好ましくは、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニルであり、より好ましくは、ピペリジニル、テトラヒドロピラニルである。【００３７】
「芳香族ヘテロ環」とは、上記「へテロ環」基のうち、O、S及びNから選択されるヘテロ原子を１〜４個含有する単環３〜８員、好ましくは5乃至7員の単環芳香族ヘテロ環、及び、該芳香族ヘテロ環同士、又は該芳香族ヘテロ環がベンゼン環と縮環した二又は三環式ヘテロ環を意味する。環原子であるS又はNが酸化されオキシドを形成してもよい。例えば、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル等が挙げられる。好ましくは、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、ピロリル、チアゾリル、キノリルであり、より好ましくは、ピリジル、チエニルである。【００３８】
「置換されていてもよい」とは、「置換されていない」、あるいは「同一又は異なる１〜５個の置換基で置換された」ことを意味する。【００３９】
本明細書において、「置換されていてもよい」の語の許容される置換基としては、それぞれの基の置換基として、当該技術分野で通常用いられる置換基であればいずれでもよい。【００４０】
R1における置換されていてもよい「ヘテロ環基」において許容される置換基として好ましくは、下記G1群より選択される基が挙げられ、より好ましくは、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、シアノ、-O-低級アルキル及び-O-ハロゲノ低級アルキルからなる群より選択される基が挙げられ、さらに好ましくは、ハロゲン、低級アルキル及びハロゲノ低級アルキルからなる群より選択される基が挙げられ、さらにより好ましくは、ハロゲン及びハロゲノ低級アルキルからなる群より選択される基が挙げられる。
G1群：ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、ハロゲノ低級アルキル、シアノ、-OR0、-O-ハロゲノ低級アルキル、低級アルキレン-OR0、低級アルキレン-O-低級アルキレン-シクロアルキル、-C(O)R0、-CO2R0及びオキソ。【００４１】
R4におけるそれぞれ置換されていてもよい「シクロアルキル」、「アリール」及び「芳香族ヘテロ環基」において許容される置換基として好ましくは、ハロゲン及び低級アルキルからなる群より選択される基が挙げられ、より好ましくはハロゲンが挙げられる。【００４２】
A及びBが一体となって、これらが結合している炭素原子と一体となって形成する置換されていてもよい「シクロアルキル環」において許容される置換基として好ましくは、ハロゲン及び-OHからなる群より選択される基が挙げられる。【００４３】
R2における置換されていてもよい「アリール」及び「芳香族ヘテロ環基」において許容される置換基として好ましくは、ハロゲン、低級アルキル、-OR0及び-O-ハロゲノ低級アルキルからなる群より選択される基が挙げられ、より好ましくはハロゲンが挙げられる。【００４４】
R2における置換されていてもよい「シクロアルキル」において許容される置換基として好ましくは、ハロゲン、低級アルキル及びアリールからなる群より選択される基が挙げられ、より好ましくはハロゲンが挙げられる。【００４５】
R3におけるそれぞれ置換されていてもよい「シクロアルキル」及び「飽和へテロ環基」において許容される置換基として好ましくは、ハロゲン、低級アルキル、-OR0、-O-ハロゲノ低級アルキル、-CO2R0、低級アルキリデン及びオキソからなる群より選択される基が挙げられ、より好ましくは低級アルキルが挙げられる。【００４６】
一般式（Ｉ）に示される本発明化合物における好ましい態様を以下に示す。
R1として好ましくは、置換されていてもよい芳香族へテロ環基であり、より好ましくはそれぞれ置換されていてもよいピリジル、チエニル、ピロリル、キノリル、チアゾリル、ピリミジルまたはピラジルであり、さらにより好ましくは、低級アルキル、ハロゲン及びハロゲノ低級アルキルからなる群より選択される基でそれぞれ置換されていてもよいピリジルまたはチエニルであり、特に好ましくは低級アルキル、ハロゲン及びハロゲノ低級アルキルからなる群より選択される基で置換されていてもよいチエニルである。
Ａ及びＢとして好ましくは、メチルである。
あるいは、ＡとＢが一体となって、これらが結合する炭素原子とともに形成する環として好ましくは、それぞれ置換されていてもよいシクロブチル環又はシクロブテニル環であり、より好ましくはそれぞれハロゲン若しくは-OHで置換されていてもよいシクロブチル環又はシクロブテニル環であり、さらに好ましくはハロゲン又は-OHで置換されていてもよいシクロブチル環である。
R2として好ましくは、低級アルキル、シクロアルキル、低級アルキレン-(置換されていてもよいアリール)または低級アルキレン-芳香族へテロ環基であり、より好ましくは低級アルキル、シクロアルキル又は低級アルキレン-(置換されていてもよいアリール)であり、さらにより好ましくはメチル、シクロプロピル、-(CH2)2-(ハロゲンで置換されていてもよいフェニル）又は-(CH2)2-ピリジルであり、さらに好ましくはシクロプロピル又は-(CH2)2-(ハロゲンで置換されていてもよいフェニル）であり、さらにより好ましくはシクロプロピルである。
R3として好ましくは、低級アルキル又は置換されていてもよいシクロアルキルであり、より好ましくは、低級アルキルで置換されていてもよいシクロアルキルであり、さらに好ましくは、低級アルキルで置換されていてもよいシクロプロピルまたはシクロブチルであり、さらにより好ましくは、メチルで置換されていてもよいシクロプロピルまたはシクロブチルであり、特に好ましくはシクロプロピルである。
更に上記の好ましい基の組み合わせからなる化合物がより好ましい。【００４７】
また、一般式（Ｉ）に示される本発明化合物における別の好ましい化合物を以下に示す。
（１）R3が、低級アルキル、又は、置換されていてもよいシクロアルキルである式（Ｉ）記載の化合物。
（２）A及びBが、ともにメチル；あるいはA及びBが一体となって、これらが結合している炭素原子とともに形成する環が、それぞれ置換されていてもよいシクロブチル環又はシクロブテニル環である（１）記載の化合物。
（３）R1が、置換されていてもよい芳香族へテロ環基である（２）記載の化合物。
（４）R2が、低級アルキル、シクロアルキル又は低級アルキレン-（置換されていてもよいアリール）である（３）記載の化合物。
（５）R3が、低級アルキルでそれぞれ置換されていてもよいシクロプロピル又はシクロブチルである（４）記載の化合物。
（６）A及びBが、ともにメチルである（５）記載の化合物。
（７）R1が、ハロゲン、低級アルキル及びハロゲノ低級アルキルからなる群より選択される基でそれぞれ置換されていてもよいピリジル又はチエニルである（６）記載の化合物。
（８）R2が、シクロプロピル又は-(CH2)2-（ハロゲンで置換されていてもよいフェニル）である（７）記載の化合物。
（９）3-[1-(5-ブロモ-2-チエニル)-1-メチルエチル]-4,5-ジシクロプロピル-4H-1,2,4-トリアゾール、
2-(1-{5-シクロプロピル-4-[2-(2,6-ジフルオロフェニル)エチル]-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル}-1-メチルエチル)ピリジン、
3,4-ジシクロプロピル-5-{1-メチル-1-[5-(トリフルオロメチル)-2-チエニル]エチル}-4H-1,2,4-トリアゾール、及び
3,4-ジシクロプロピル-5-{1-[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)-2-チエニル]-1-メチルエチル}-4H-1,2,4-トリアゾール
からなる群より選択される式（Ｉ）記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。【００４８】
式（Ｉ）で示されるトリアゾール誘導体は、塩を形成する場合もあり、かかる塩が製薬学的に許容される塩である限りにおいて本発明化合物に包含される。具体的には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機塩や、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸等の有機酸との酸付加塩、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等の金属を含む無機塩基、メチルアミン、エチルアミン、エタノールアミン、リジン、オルニチン等の有機塩基との付加塩、アンモニウム塩等が挙げられる。【００４９】
また、本発明化合物には、置換基の種類によっては、不斉炭素原子を含む場合があり、これに基づく光学異性体が存在しうる。本発明はこれらの光学異性体の混合物や単離されたものをすべて包含する。また、本発明化合物は互変異性体が存在する場合があるが、本発明にはこれらの異性体の分離したもの、あるいは混合物が含まれる。また、ラベル体、即ち、本発明化合物の1つ以上の原子を放射性同位元素若しくは非放射性同位元素で置換した化合物も本発明に包含される。【００５０】
さらに、本発明は本発明化合物の各種の水和物や溶媒和物及び結晶多形を有する物質も包含される。なお、当然のことながら、本発明化合物は後記実施例に記載された化合物に限定されるものではなく、式（Ｉ）で示される誘導体及びその製薬学的に許容される塩のすべてを包含するものである。【００５１】
なお、本発明化合物には、生体内において代謝されて本発明化合物に変換される化合物、いわゆるプロドラッグもすべて包含される。本発明化合物のプロドラッグを形成する基としては、「プログレス・イン・メディシン（Progress in Medicine）」、ライフサイエンス・メディカ社、1985年、5巻、p.2157-2161に記載されている基や、廣川書店1990年刊「医薬品の開発」第7巻 分子設計163-198ページに記載されている基が挙げられる。【００５２】
（製造法）
本発明化合物及びその製薬学的に許容される塩は、その基本骨格あるいは置換基の種類に基づく特徴を利用し、種々の公知の合成法を適用して製造することができる。以下に代表的な製造法を例示する。なお、官能基の種類によっては、当該官能基を原料乃至中間体の段階で適当な保護基、即ち、容易に当該官能基に転化可能な基に置き換えておくことが製造技術上効果的な場合がある。しかるのち、必要に応じて保護基を除去し、所望の化合物を得ることができる。このような官能基としては例えば水酸基やカルボキシル基、アミノ基等を挙げることができ、それらの保護基としては例えばグリーン（Greene）及びウッツ（Wuts）著、「プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）」、（米国）、第3版、ジョン・ウィレイ・アンド・サンズ（John Wiley & Sons）社、1999年に記載の保護基を挙げることができ、これらを反応条件に応じて適宜用いればよい。【００５３】
（第一製法）
【化１２】
2007105753.tif 000014
（式中、L1は脱離基を示す。）
本製法は、化合物（II）と化合物（III）との環化反応により、本発明化合物（I）を製造する方法である。ここで、L1の脱離基としては、例えば、クロロ、ブロモ、メトキシ、メチルスルファニル等が挙げられる。反応はテトラヒドロフラン（THF）、１,４−ジオキサン、ダイグライム等のエーテル類、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール等のアルコール類またはN,N−ジメチルホルムアミド（DMF）、ジメチルイミダゾリジノン、ジメチルアセトアミド、DMSO等の非プロトン性極性溶媒等の溶媒中、室温下または加熱条件下に行うことが出来る。化合物によっては、酢酸、p-トルエンスルホン酸等の有機酸、硫酸、塩酸等の鉱酸等の酸存在下反応を行うことが有利な場合がある。【００５４】
（第二製法）
【化１３】
2007105753.tif 000015
本製法は、化合物（IV）からアルキル化反応により本発明化合物（I）を製造する方法である。本工程のアルキル化反応は塩基として水素化ナトリウム、水素化カリウム、ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド等を、求電子試薬として対応するアルキルハライド、ジハロゲン化アルカン等を用いることができる。反応はエーテル類または非プロトン性極性溶媒等の溶媒中、冷却下、室温下または加熱条件下に行うことができる。
化合物によっては、テトラ−n−ブチルアンモニウムヨージド等の相間移動触媒存在下反応を行うことが有利な場合がある。【００５５】
（第三製法）
【化１４】
2007105753.tif 000016
（式中、L2は脱離基を示す。以下同様。）
本製法は、活性化されたカルボン酸誘導体である化合物（V）と化合物（VI）との環化反応により、本発明化合物（I）を製造する方法である。ここで、L2の脱離基としては、例えば、クロロ、ブロモ、フルオロ、アシルオキシ等が挙げられる。反応はエーテル類、アルコール類または非プロトン性極性溶媒等の溶媒中、室温下または加熱条件下に行うことが出来る。化合物によっては、酢酸、p-トルエンスルホン酸等の有機酸、硫酸、塩酸等の鉱酸等の酸存在下反応を行うことが有利な場合がある。【００５６】
（第四製法）
【化１５】
2007105753.tif 000017
本製法は、化合物（VII）と化合物（VIII）を反応させ、本発明化合物（Ｉ）を得る方法である。
反応は、化合物（VII）と化合物（VIII）とを等量若しくは一方を過剰量用い、アルコール類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、酢酸等、反応に不活性な溶媒中、又は無溶媒下、室温下乃至加熱下、好ましくは加熱下で行うことができる。化合物によっては酢酸、p-トルエンスルホン酸等の有機酸、硫酸、塩酸等の鉱酸等の酸存在下反応を行うことが有利な場合がある。また、マイクロ波を用いて反応を行うことが有利な場合がある。
【００５７】
（第五製法）
【化１６】
2007105753.tif 000018
（式中、R40はC1-7アルキル、ハロゲノ低級アルキル、シクロアルキルで置換された低級アルキル、シクロアルキル、アリール、低級アルキレン-アリール又は低級アルキレン-芳香族へテロ環基を示す。以下同様。）
本製法は、化合物（ＩＸ）を還元的アルキル化して、本発明化合物（Ｉ-a）を得る方法である。
還元的アルキル化反応は、化合物（ＩＸ）とR40に対応するアルデヒド又はケトンとを等量若しくは一方を過剰量用い、還元剤の存在下、アルコール類、エーテル類類等、反応に不活性な溶媒中、冷却化から加熱還流下行うことができる。還元剤としては、シアン化水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム等が挙げられる。モレキュラーシーブス等の脱水剤、又は酢酸、塩酸、チタニウム（IV）イソプロポキシド錯体等の酸存在下に反応を行うことが好ましい場合がある。反応によっては、中間体として反応系内に生成するイミン体を安定に単離できる場合には、当該イミン体を得た後、別途還元反応を行ってもよい。【００５８】
（第六製法）
【化１７】
2007105753.tif 000019
（式中、L3は脱離基を、R41は低級アルキル、アリール又は芳香族へテロ環基を示す。以下同様。）
本製法は、化合物（IＸ）と化合物（Ｘ）とを反応させ、本発明化合物（Ｉ-b）を得る方法である。ここで、L3の脱離基としては、例えば、クロロ、ブロモ、フルオロ等が挙げられる。
反応は、化合物（IＸ）と化合物（Ｘ）とを等量若しくは一方を過剰量用い、エーテル類、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン若しくはクロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、非プロトン性極性溶媒等の反応に不活性な溶媒中、冷却下から加熱下で反応を行うことができる。化合物によっては、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン若しくはN-メチルモルホリン等の有機塩基、又は炭酸カリウム若しくは炭酸ナトリウム等の無機塩基の存在下に反応させるのが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。【００５９】
さらに、式（Ｉ）で示されるいくつかの化合物は以上のように得られた本発明化合物から公知のアルキル化、アシル化、置換反応、酸化、還元、加水分解等、当業者が通常採用しうる工程を任意に組み合わせることにより製造することもできる。【００６０】
本発明化合物の製造に使用する原料は、例えば、下記の方法、後述の参考例に記載の方法、公知の方法または当業者にとって自明な方法、あるいはそれらの変法を適用することによって製造することができる。【００６１】
（原料合成１）
【化１８】
2007105753.tif 000020
（式中、L4は脱離基を示す。以下同様。）
化合物（VII）は、化合物（II）と化合物（XI）との環化反応により製造することができる。ここで、L4の脱離基としては、例えば、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヒドロキシ等が挙げられる。
反応はハロゲン化炭化水素類などの非プロトン性極性溶媒等の溶媒中、(II)と(XI)を室温下または加熱条件下縮合させ、得られたジアシル体をオキシ塩化リン、トリフルオロメタンスルホン酸無水物などの脱水剤を作用することにより、製造することが出来る。化合物によっては、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン若しくはピリジン等の有機塩基、又は炭酸カリウム若しくは炭酸ナトリウム等の無機塩基の存在下に反応させるのが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。【００６２】
（原料合成２）
【化１９】
2007105753.tif 000021
(式中、Bocはtert-ブトキシカルボニル基を意味する。以下同様。)
化合物（IX）は、化合物（XIII）を、脱保護することにより製造することができる。
Boc基の脱保護は、当業者が通常用いる方法により行なうことができる。例えば前記「プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス」に記載の方法により行うことが出来る。
化合物（XIII）は、化合物（XII）と化合物（III）より、第一製法と同様にして製造することができる。【００６３】
このようにして製造された本発明化合物は、遊離のまま、または常法による造塩処理を施し、その塩として単離・精製される。単離・精製は、抽出、濃縮、留去、蒸留、結晶化、濾過、再結晶、各種クロマトグラフィー等の通常の化学操作を適用して行われる。
各種の異性体は異性体間の物理化学的性質の差を利用して常法により単離できる。たとえばラセミ混合物は、例えば酒石酸等の一般的な光学活性酸とのジアステレオマー塩に導き光学分割する方法等の一般的ラセミ分割法により、光学的に純粋な異性体に導くことができる。また、ジアステレオ混合物は、例えば分別結晶化または各種クロマトグラフィー等により分離できる。また、光学活性な化合物は適当な光学活性な原料を用いることにより製造することもできる。【００６４】
本発明化合物や、それらの製薬学的に許容される塩の1種以上を有効成分として含有する医薬組成物は、通常用いられる製剤用の担体や賦形剤、その他の添加剤を用いて、錠剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤、液剤、注射剤、坐剤、軟膏、貼付剤等に調製され、経口的または非経口的に投与される。
本発明化合物のヒトに対する臨床投与量は適用される患者の症状、体重、年齢や性別等を考慮して適宜決定されるが、通常経口投与の場合、1日の投与量は、体重あたり約0.0001〜50 mg/kg、好ましくは約0.001〜10 mg/kgが適当で、さらに好ましくは0.01〜1 mg/kgが適当であり、これを1回であるいは2乃至4回に分けて投与する。静脈内投与される場合は、1日の投与量は体重あたり約0.0001〜1 mg/kg、好ましくは約0.0001〜0.1 mg/kgが適当で、1日1回乃至複数回に分けて投与する。投与量は種々の条件で変動するので、上記投与量範囲より少ない量で十分な効果が得られる場合もある。【００６５】
本発明による経口投与のための固体組成物としては、錠剤、散剤、顆粒剤等が用いられる。このような固体組成物においては、1種以上の活性物質が、少なくとも1種の不活性な希釈剤、例えば乳糖、マンニトール、ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等と混合される。組成物は、常法に従って、不活性な希釈剤以外の添加剤、例えばステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤、繊維素グリコール酸カルシウム等の崩壊剤、安定化剤、溶解補助剤等を含有していてもよい。錠剤または丸剤は必要によりショ糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等の糖衣または胃溶性若しくは腸溶性のフィルムで被覆してもよい。【００６６】
経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば精製水、エタノール（EtOH）を含む。この組成物は不活性な希釈剤以外に湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。
非経口投与のための注射剤としては、無菌の水性または非水性の溶液剤、懸濁剤、乳濁剤を含有する。水性の溶液剤、懸濁剤としては、例えば注射用蒸留水及び生理食塩水が含まれる。非水性の溶液剤、懸濁剤としては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油等の植物油、EtOH等のアルコール類、ポリソルベート80等がある。このような組成物は、さらに防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定剤、溶解補助剤等の補助剤を含んでいてもよい。これらは例えばバクテリア保留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合または照射によって無菌化される。これらはまた無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水または無菌の注射用溶媒に溶解して使用することもできる。
【実施例】
【００６７】
以下、実施例により本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例により何ら制限されるものではない。なお、実施例において使用される原料化合物には新規な物質も含まれており、そのような原料化合物の製造法を参考例として説明する。
なお、実施例中の記号は以下の意味を示す（以下同様）。
Rf：製造例番号、Ex：実施例番号、No:化合物番号、Structure：構造式、Data：物理学的データ（EI:EI-MS（Pos）; ESP：ESI-MS（Pos）; ESN：ESI-MS（Neg）; FP：FAB-MS（Pos）； FN：FAB-MS（Neg）；CI:CI-MS（Pos）; NMR1：DMSO-d6中の1H-NMRにおける特徴的なピークのδ(ppm)； NMR2：CDCl3中の1H-NMRにおける特徴的なピークのδ(ppm)； Sal：塩（無記載はフリー体であることを示し、塩の前の数字は成分比を示す。例えば２HClが記載されている場合、その化合物が二塩酸塩であることを示す。））、Me：メチル、Et：エチル、iPr:イソプロピル、cPr：シクロプロピル、iBu：イソブチル、tBu：tert-ブチル、cBu：シクロブチル、iPen：イソペンチル、cPen：シクロペンチル、cHex：シクロヘキシル、Ph：フェニル、Bn：ベンジル、Bz：ベンゾイル、MOM：メトキシメチル、Boc:tert-ブトキシカルボニル、HOBt：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、WSC：１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド。置換基の前の数字は置換位置を示し、従って、例えば4-Cl-5-Fは4-クロロ-5-フルオロを示す。）、Syn：製造方法（数字は、その番号を実施例番号として有する実施例化合物と同様に、対応する原料を用いて製造したことを示す。）、RSyn：製造方法(その番号を製造例番号として有する製造例化合物と同様に、対応する原料を用いて製造したことを示す。）。【００６８】
製造例１
３−クロロ−２−チオフェン−カルボン酸と1,1’-カルボニルビス−１H−イミダゾールをTHF中、氷冷下で反応させた後、更にこの混合液に水素化ホウ素ナトリウムと水を加えて、室温で反応させることにより、（３−クロロ−２−チエニル）メタノールを得た。【００６９】
製造例２
（３−クロロ−２−チエニル）メタノールと塩化チオニルをジクロロメタン中、触媒量のピリジンを加えて室温で反応させ、３−クロロ−２−（クロロメチル）−チオフェンを得た。３−クロロ−２−（クロロメチル）−チオフェンをDMSO中で、シアン化ナトリウムと反応させ、（３−クロロ−２−チエニル）アセトニトリルを得た。【００７０】
製造例３
水素化ナトリウムのDMF溶液に（３−クロロ−２−チエニル）アセトニトリル及びヨウ化メチルのDMF溶液を加え、室温で反応させることにより２−（３−クロロ−２−チエニル）−２−メチル−プロパンニトリルを得た。【００７１】
製造例４
２−（３−クロロ−２−チエニル）−２−メチルプロパンニトリル及び水酸化カリウムをエチレングリコール中、加熱下反応させることにより、２−（３−クロロ−２−チエニル）−２−メチルプロパンカルボン酸を得た。【００７２】
製造例５
２−（３−クロロ−２−チエニル）−２−メチルプロパンカルボン酸をヒドラジン１水和物、HOBt・１水和物及びWSC・１塩酸塩とジクロロメタン中、室温で反応させることにより、２−（３−クロロ−２−チエニル）−２−メチルプロパノヒドラジドを得た。【００７３】
製造例６
エチル  ２−メチル−２−（２−チエニル）プロパノエ−ト及びヒドラジン１水和物をエタノ−ル中、加熱下反応させることにより、２−メチル−２−（２−チエニル）プロパノヒドラジドを得た。【００７４】
製造例７
エチル  ピリジン−４−イルアセテート及びメタクロロ安息香酸過酸化物をジクロロメタン、飽和重曹水中、室温で反応させることにより、エチル  (１−オキシドピリジン−４−イル)アセテートを得た。【００７５】
製造例８
１，３-ジブロモ−２−プロパノール、ジメトキシメタン及び３フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体をジクロロメタン中、室温で反応させることにより、１，３-ジブロモ−２−（メトキシメトキシ）プロパンを得た。【００７６】
製造例９
水素化ナトリウムのDMF溶液にチオフェン−２−アセトニトリル及び１，３-ジブロモ−２−（メトキシメトキシ）プロパンを加え、室温で反応させることにより、3−(メトキシメトキシ)−１−（２−チエニル）シクロブタンカルボニトリルを得た。【００７７】
製造例１０
水素化ナトリウムのDMF溶液に、エチル  (１−オキシドピリジン−４−イル)アセテート、ヨードメタンのDMF溶液を加え、氷冷で反応させることにより、エチル  2−メチル−2−(１−オキシドピリジン−４−イル)プロパノエートを得た。【００７８】
製造例１１
エチル  2−メチル−2−(１−オキシドピリジン−４−イル)プロパノエート及び１０%パラジウム炭素を酢酸−酢酸エチル溶液中、３気圧の水素加圧下で反応させることにより、エチル  ２−メチル−２−ピリジン−４−イルプロパノエートを得た。【００７９】
製造例１２
3−(メトキシメトキシ)−１−（２−チエニル）シクロブタンカルボニトリル及び水酸化カリウムをエチレングリコール中、加熱下反応させることにより3−(メトキシメトキシ)−１−（２−チエニル）シクロブタンカルボン酸を得た。【００８０】
製造例１３、１４
N-シクロプロピルシクロプロパンカルボキサミド及びメチル  トリフルオロメタンスルホン酸の混合物を60℃で加熱後、トルエン、トリエチルアミン及び3−(メトキシメトキシ)−1−(2−チエニル)シクロブタンカルボヒドラジドを加え、60℃、更に110℃に加熱して反応させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、3,4−ジシクロプロピル−5−[シス−3−(メトキシメトキシ)−1−(2−チエニル)シクロブチル]−４H−1,2,4−トリアゾール（製造例１３）及び3,4−ジシクロプロピル−5−[トランス−3−(メトキシメトキシ)−1−(2−チエニル)シクロブチル]−４H−1,2,4−トリアゾール(製造例１４)を得た。【００８１】
製造例１５
3,4−ジシクロプロピル−5−[シス−3−(メトキシメトキシ)−1−(2−チエニル)シクロブチル]−４H−1,2,4−トリアゾールとN-クロロコハク酸イミドを、酢酸中80℃で反応させることにより、3−[シス−1−(5−クロロ−2−チエニル)−3−(メトキシメトキシ)シクロブチル]−4,5−ジシクロプロピル−４H−1,2,4−トリアゾールを得た。【００８２】
製造例１６
3,4−ジシクロプロピル−5−[シス−3−(メトキシメトキシ)−1−(2−チエニル)シクロブチル]−４H−1,2,4−トリアゾールとN-ブロモコハク酸イミドを、酢酸中室温にて反応させることにより、3−[シス−1−(5−ブロモ−2−チエニル)−3−(メトキシメトキシ)シクロブチル]−4,5−ジシクロプロピル−４H−1,2,4−トリアゾールを得た。【００８３】
製造例１７
N-(2−メチル−2−ピリジン−2−イルプロパノイル)シクロプロパンカルボヒドラジドと塩化ホスホリルを加熱することにより、2−[1−(5−シクロプロピル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−1−メチルエチル]ピリジンを得た。【００８４】
製造例１８
塩化ピバロイルとシクロプロパンアミンをN,N-ジイソプロピルエチルアミンの存在下、ジクロロメタン中で室温にて反応させ、N−シクロプロピル−2,2−ジメチルプロパンアミドを得た。【００８５】
製造例１９
N−シクロプロピル−2,2−ジメチルプロパンアミド及びメチル  トリフルオロメタンスルホン酸の混合物を60℃で加熱後、トルエン、トリエチルアミン及び3−(メトキシメトキシ)−1−(2−チエニル)シクロブタンカルボヒドラジドを加え、60℃、更に110℃に加熱して反応させ、3−tert−ブチル−4−シクロプロピル−5−[3−(メトキシメトキシ)−1−(2−チエニル)シクロブチル]−４H−1,2,4−トリアゾールを得た。【００８６】
製造例２０
3−tert−ブチル−4−シクロプロピル−5−[3−(メトキシメトキシ)−1−(2−チエニル)シクロブチル]−４H−1,2,4−トリアゾールをTHF中、6M塩酸水と室温にて反応させることにより、3−(5−tert−ブチル−4−シクロプロピル−４H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−3−(2−チエニル)シクロブタノールを得た。
3−(5−tert−ブチル−4−シクロプロピル−４H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−3−(2−チエニル)シクロブタノールをジクロロメタン中、ピリジン、塩化ベンゾイルと室温にて反応させることにより、トランス−3−(5−tert−ブチル−4−シクロプロピル−４H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−3−(2−チエニル)シクロブチル  ベンゾエートを得た。【００８７】
製造例２１
N,2−ジメチルプロパンアミド及びメチル  トリフルオロメタンスルホン酸の混合物を60℃で加熱後、トルエン及び2−メチル−2−ピリジン−2−イルプロパノヒドラジドを加えて60℃で加熱し、更にトリエチルアミンを加えて60℃に加熱して反応させ、2−[1−(5−イソプロピル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−1−メチルエチル]ピリジンを得た。【００８８】
製造例２２
アニリン、２−ブロモイソ酪酸エチル及び炭酸カリウムをDMF中で９０℃にて反応させることにより、エチル  ２−アニリノ−２−メチルプロパノエートを得た。【００８９】
製造例２３
1−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]シクロブタンカルボン酸をDMF中、炭酸カリウム及びヨードメタンと室温で反応させることにより、メチル  1−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]シクロブタンカルボキシラートを得た。【００９０】
製造例２４
メチル  １−[（tert−ブトキシカルボニル）アミノ]シクロブタンカルボキシラート及びヒドラジン１水和物をメタノール中、加熱下反応させることにより、１−[（tert−ブトキシカルボニル）アミノ]シクロブタンカルボヒドラジドを得た。【００９１】
製造例２５
N-シクロプロピルシクロプロパンカルボキサミド及びメチル  トリフルオロメタンスルホン酸の混合物を60℃で加熱後、トルエン、トリエチルアミン及び１−[（tert−ブトキシカルボニル）アミノ]シクロブタンカルボヒドラジドを加え、60℃、更に100℃に加熱して反応させ、tert−ブチル[1−（4,5−ジシクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル）シクロブチル]カーバメートを得た。【００９２】
製造例２６
tert−ブチル[1−（4,5−ジシクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル）シクロブチル]カーバメートを、4M 塩化水素−酢酸エチル溶液とエタノール中加熱することにより、1−（4,5−ジシクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル）シクロブタンアミンを得た。【００９３】
製造例２７
(6−クロロピリジン−2−イル)アセトニトリルをメタノールの塩化水素飽和溶液中で窒素気流、加熱還流条件下で反応させることにより、メチル  (6−クロロピリジン−2−イル)アセテートを得た。【００９４】
製造例２８
メチル  (6−クロロピリジン−2−イル)アセテートを、DMF中、水素化ナトリウム及びヨードメタンと、室温にて反応させることにより、メチル  2−(6−クロロピリジン−2−イル)−2−メチルプロパノエートを得た。【００９５】
製造例２９
メチル  2−メチル−2−ピリジン−2−イルプロパノエート及びヒドラジン１水和物を、エタノール中、加熱下反応させることにより、2−メチル−2−ピリジン−2−イルプロパノヒドラジドを得た。【００９６】
製造例３０
2−メチル−2−ピリジン−2−イルプロパノヒドラジドと塩化シクロプロパノイルを、トリエチルアミン存在下、ジクロロメタン中、室温で反応させることにより、N-(2−メチル−2−ピリジン−2−イルプロパノイル)シクロプロパンカルボヒドラジドを得た。【００９７】
製造例３１
2-メチル-2-(2-チエニル)プロパノヒドラジドをジクロロメタン中、塩化シクロプロパノイル及びトリエチルアミンと、室温で反応させることにより、N’-[2-メチル-2-(2-チエニル)プロパノイル]シクロプロパンカルボヒドラジドを得た。【００９８】
製造例３２
N’-[2-メチル-2-(2-チエニル)プロパノイル]シクロプロパンカルボヒドラジドをジクロロメタン中、ピリジン及び無水トリフルオロメタンスルホン酸と室温で反応させることにより、2-シクロプロピル-5-[1-メチル-1-(2-チエニル)エチル]-１，３，４-オキサジアゾールを得た。【００９９】
製造例３３
5-フルオロチオフェン-2-カルボン酸をTHF中、水素化リチウムアルミニウムと、加熱還流下、反応させることにより、(5-フルオロ-2-チエニル)メタノールを得た。【０１００】
製造例３４
3-チエニルアセトニトリルをDMF中、水素化ナトリウム及び１，３-ジブロモ−２−（メトキシメトキシ）プロパン反応させることにより、3-(メトキシメトキシ)-1-(3-チエニル)シクロブタンカルボニトリルを得た。。
得られた3-(メトキシメトキシ)-1-(2-チエニル)シクロブタンカルボニトリルをエチレングリコール中、水酸化カリウムと190℃にて反応させることにより、3-(メトキシメトキシ)-1-(3-チエニル)シクロブタンカルボン酸を得た。【０１０１】
製造例３５
3，4-ジシクロプロピル-5-[シス-3-(メトキシメトキシ)-1-(3-チエニル)シクロブチル]-4H-1，2，4-トリアゾールをTHF中、6M塩酸水溶液 と、室温にて反応させることにより、シス-3-(4，5-ジシクロプロピル-4H-1，2，4-トリアゾール-3-イル)-3-(3-チエニル)シクロブタノールを得た。【０１０２】
製造例３６
ジシクロヘキシルアミンのTHF溶液と1.6M n-ブチルリチウム/ヘキサン溶液より得られるリチウムアミドと、シクロブタンカルボン酸エチルのトルエン溶液、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム、2-ブロモピリジン及び10% tert-ブチルホスフィン/ヘキサン溶液の混合物を室温にて反応させることにより、エチル  1-ピリジン-2イル-シクロブタンカルボキシレートを得た。【０１０３】
製造例３７
エチル  2-メチル-(2-チエニル)プロパノエートを酢酸-クロロホルム混合溶液中、N-ヨードコハク酸イミドと室温にて反応させることにより、エチル  2-(5-ヨード-2-チエニル)-2-メチルプロパノエートを得た。【０１０４】
製造例３８
エチル  2-(5-ヨード-2-チエニル)-2-メチルプロパノエートを、DMF中、メチル  ジフルオロ(フルオロスルフォニル)アセテートおよびヨウ化銅と95℃にて加熱撹拌することにより、エチル  ２-メチル-２-[５-(トリフルオロメチル)-２-チエニル]プロパノエートを得た。【０１０５】
製造例３９
エチル  ２-メチル-２-[５-(トリフルオロメチル)-２-チエニル]プロパノエートのエタノール溶液に、１M水酸化ナトリウム水溶液を加え、室温にて反応させることにより、２-メチル-２-[５-(トリフルオロメチル)-２-チエニル]プロパンカルボン酸を得た。【０１０６】
製造例４０
２-メチル-２-[５-(トリフルオロメチル)-２-チエニル]プロパンカルボン酸のTHF溶液にn-ブチルリチウムのn-ヘキサン溶液を加え、N-フルオロベンゼンスルフォンイミドと反応させることにより、２-[３-フルオロ-５-(トリフルオロメチル)-２-チエニル]-２-メチルプロパンカルボン酸を得た。【０１０７】
製造例４１
２-[３-フルオロ-５-(トリフルオロメチル)-２-チエニル]-２-メチル-プロパンカルボン酸をDMF中、炭酸カリウム、ヨウ化メチルと室温にて反応させることにより、メチル  ２-[３-フルオロ-５-(トリフルオロメチル)-２-チエニル]-２-メチルプロパノエートを得た。【０１０８】
製造例４２
シクロプロピル酢酸をシクロプロピルアミン、HOBt・１水和物及びWSC・１塩酸塩とジクロロメタン中、室温で反応させることにより、N,2-ジシクロプロピルアセトアミドを得た。【０１０９】
製造例４３
３-シクロブチル-４-シクロプロピル-５-[トランス-(メトキシメトキシ)-１-(２-チエニル)シクロブチル]-4H-1,2,4-トリアゾールを酢酸中、N-ヨードコハク酸イミドと、室温にて反応させることにより、３-シクロブチル-４-シクロプロピル-５-[トランス-１-(5-ヨード-２-チエニル)-３-(メトキシメトキシ)シクロブチル]-4H-1,2,4-トリアゾールを得た。
得られた３-シクロブチル-４-シクロプロピル-５-[トランス-１-(5-ヨード-２-チエニル)-３-(メトキシメトキシ)シクロブチル]-4H-1,2,4-トリアゾールをピリジン中、シアン化銅と加熱還流下、反応させることにより、５-[トランス-１-(5-シクロブチル-４-シクロプロピル-4H-1,2,4-トリアゾール-３-イル)-３-(メトキシメトキシ)シクロブチル]-チオフェン-２-カルボニトリルを得た。【０１１０】
上記製造例1〜４３の方法と同様にして、後記表２〜２１に示す参考例４４〜１６３をそれぞれ対応する原料を使用して製造した。表２〜２１に製造例化合物の構造及び物理化学的データを示す。【０１１１】
実施例１
N-シクロプロピルシクロプロパンカルボキサミド(1.67g)にトリフルオロメタンスルホン酸メチル(1.61ml)を加え、60℃にて30分加熱した。得られた混合物にトルエン(25ml)、トリエチルアミン(3.97ml)及び２−メチル−２−（２−チエニル）プロパノヒドラジド（1.64g）を加え、60℃で10時間、１００℃で12時間攪拌した。反応溶液をクロロホルム（100ml）に希釈し、飽和重曹水（100ml）、飽和食塩水（50ml）にて順次洗浄し、有機層を乾燥後減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（クロロホルム：メタノール）にて精製した。得られた固体をジエチルエーテルで洗い、3，4−ジシクロプロピル−5−[1-メチル-1-(2-チエニル)エチル]−４H−1，2，4−トリアゾール（無色固体）を813mg得た。【０１１２】
実施例２
3，4−ジシクロプロピル−5−[1-メチル-1-(2-チエニル)エチル]−４H−1，2，4−トリアゾール（1.0g）を酢酸（25ml）に溶解し、N-クロロコハク酸イミド（513mg）を加え、80℃にて２時間撹拌した。反応液を減圧留去後、クロロホルムにて希釈し、飽和重曹水、飽和食塩水にて順次洗浄した。有機層を乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製後、得られた固体をジイソプロピルエーテルにて洗浄し、3−[1-(5−クロロ−2-チエニル)-1-メチルエチル]−4，5−ジシクロプロピル−４H−1，2，4−トリアゾール（白色固体）を968mg得た。【０１１３】
実施例３
3，4−ジシクロプロピル−5−[1-メチル-1-(2-チエニル)エチル]−４H−1，2，4−トリアゾール（1.0g）を酢酸（25ml）に溶解し、N-ブロモコハク酸イミド（684mg）を加え、80℃にて２時間撹拌した。反応液を減圧留去後、クロロホルムにて希釈し、飽和重曹水、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製後、得られた固体をジイソプロピルエーテルにて洗浄し、3−[1-(5−ブロモ−2-チエニル) -1-メチルエチル]−4，5−ジシクロプロピル−４H−1，2，4−トリアゾール（白色固体）を1.13g得た。【０１１４】
実施例４
3，4−ジシクロプロピル−5−[1-メチル-1-(2-チエニル)エチル]−４H−1，2，4−トリアゾール（331mg）を酢酸（5ml）に溶解し、N-ヨードコハク酸イミド（286mg）を加え、室温にて終夜撹拌した。反応液を減圧留去後、クロロホルムにて希釈し、飽和重曹水、飽和食塩水にて順次洗浄した。有機層を乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、3−[1-(5−ヨード−2-チエニル)-1-メチルエチル]−4，5−ジシクロプロピル−４H−1，2，4−トリアゾール（白色固体）を437mg得た。3−[1-(5−ヨード−2-チエニル)-1-メチルエチル]−4，5−ジシクロプロピル−４H−1，2，4−トリアゾール(437mg)をピリジン(10ml)に溶解し、シアン化銅(196mg)を加え、115℃で撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。得られた固体をジエチルエーテルで洗浄し、トルエンで再結晶することで、5−[1-(4，5−ジシクロプロピル−４H−1，2，4−トリアゾール−3−イル)-1-メチルエチル]チオフェン−2−カルボニトリル（淡黄色結晶）を170mg得た。【０１１５】
実施例５
2−[1−(5−シクロプロピル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−1−メチルエチル]ピリジン(300mg)を酢酸(3ml)に溶解させ、シクロプロピルアミン (0.9ml)を０℃でゆっくりと加えた。マイクロ波（microwave）で１７５℃、４０分間反応させた後に1M 水酸化ナトリウム水溶液で中和、クロロホルムで抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/酢酸エチル=10% その後メタノール/クロロホルム=10%)で精製することで2−[1−(4,5−ジシクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1−メチルエチル]ピリジンを淡黄色油状物質として得た。2−[1−(4,5−ジシクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1−メチルエチル]ピリジンの酢酸エチル (2.7ml)溶液に4M 塩化水素−ジオキサン (0.24ml)を０℃で加えて室温で１時間撹拌した後に析出した結晶を濾取、酢酸エチル (2ml)で洗浄、減圧乾燥させることにより2−[1−(4,5−ジシクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1−メチルエチル]ピリジン  一塩酸塩を白色結晶として224mg得た。【０１１６】
実施例６
2−クロロ−6−[1−(4,5−ジシクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1−メチルエチル]ピリジン(135mg)のメタノール(2.7ml)溶液にナトリウムメトキシド(240mg)を加えて、マイクロ波（microwave）反応装置(Biotage社)にて120℃７時間反応させた。飽和重曹水を加えてクロロホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣(88mg)の酢酸エチル(0.88ml)溶液に4M塩化水素−ジオキサン (0.074ml)を０℃で加えて室温で１時間撹拌し、析出してきた結晶を濾取、酢酸エチルで洗浄することにより、2−[1−(4,5−ジシクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1−メチルエチル]−6−メトキシピリジン  一塩酸塩を白色結晶として99mg得た。【０１１７】
実施例７
2−(4,5−ジシクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)プロパン−2−アミン (1.02g)、2，5−ジメトキシテトラヒドロフラン(0.78g)、クロロホルム(5ml)及び酢酸(5ml)の混合物をマイクロ波（microwave）反応装置(Biotage社)にて100℃で2時間攪拌した後、クロロホルム、1M 水酸化ナトリウム水溶液及び水を加え分液操作を行い、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、得られた固体をヘキサンで洗浄して、3,4−ジシクロプロピル−5−[1−メチル−1−(1H−ピロール−1−イル)エチル]−4H−1,2,4−トリアゾールを1.08g得た。【０１１８】
実施例８
3,4−ジシクロプロピル−5−[1−メチル−1−(1H−ピロール−1−イル)エチル]−4H−1,2,4−トリアゾール(200mg)及びTHF(10ml)の混合物に、0℃でN−ブロモコハク酸イミド(139mg)を加え、0℃で3時間攪拌した後、反応液に亜硫酸ナトリウム（200mg）を加え、減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、ヘキサンより再結晶を行い、3−[1−(3−ブロモ−1H−ピロール−1−イル)−1−メチルエチル]−4,5−ジシクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾールを無色固体として21mg得た。【０１１９】
実施例９
3,4−ジシクロプロピル−5−[1−メチル−1−(1H−ピロール−1−イル)エチル]−4H−1,2,4−トリアゾール(864mg)及びTHF(40ml)の混合物に、室温でN-クロロコハク酸イミド(473mg)を加え、60℃で1時間攪拌した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、得られた固形物をヘキサンで洗浄し、3−[1−(2−クロロ−1H−ピロール−1−イル)−1−メチルエチル]−4,5−ジシクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾールを無色固体として398mg得た。【０１２０】
実施例１０
2−(4,5−ジシクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)プロパン−2−アミン(300mg)、37%ホルマリン(0.59ml)、アセトニトリル(20ml)の混合溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(1.54g)を加え、室温で6時間攪拌した。反応溶液にクロロホルムと1M水酸化ナトリウム水溶液、水を加え、分液操作を行った。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製した。この生成物のエーテル溶液に4M塩化水素−酢酸エチルを加え、30分攪拌した後、出てきた固体をろ取し、2−(4,5−ジシクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−N,N−ジメチルプロパン−2−アミン  塩酸塩を無色固体として316mg得た。【０１２１】
実施例１１
2−(4,5−ジシクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)プロパン−2−アミン(600mg)、クロロホルム(20ml)、アセトン(2.14ml)及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.92g)の混合物を50℃で16時間攪拌した後、クロロホルム、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び水を加え分液操作を行い、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム:メタノール=50:1）にて精製し、生成物（360mg）を得た。この生成物のエーテル(24ml)溶液に4M 塩化水素−酢酸エチル(0.36ml)を加え、30分攪拌した後、出てきた固体をろ取し、2−(4,5−ジシクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−N−イソプロピルプロパン−2−アミン  塩酸塩を無色固体として331mg得た。【０１２２】
実施例１２
2−(4,5−ジシクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−N−イソプロピルプロパン−2−アミン  塩酸塩を分液操作によって遊離のアミンとした後に、37%ホルマリン(0.26ml)、アセトニトリル(15ml)及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.67g)を加え、室温で7時間攪拌した。反応溶液にクロロホルムと1M水酸化ナトリウム水溶液及び水を加え、分液操作を行った。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム:メタノール=50:1）にて精製した。この生成物のエーテル(17ml)溶液に4M塩化水素−酢酸エチル(0.24ml)を加え、30分攪拌した後、出てきた固体をろ取し、2−(4,5−ジシクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−N−イソプロピル−N−メチルプロパン−2−アミン  塩酸塩を無色固体として248mg得た。【０１２３】
実施例１３
2−(4,5−ジシクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)プロパン−2−アミン(300mg)のジクロロメタン(6ml)溶液にピリジン(0.59ml)、2−チオフェンスルホニルクロリド(398mg)を加え、室温にて3日間攪拌後、0℃にてN,N-ジメチルプロパンジアミン(0.14ml)を加えた。室温にて３０分攪拌後、酢酸エチルに希釈し、0.1M塩酸水、飽和重曹水、飽和食塩水にて順次洗浄した。有機層を乾燥、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、N−[1−(4,5−ジシクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1−メチルエチル]チオフェン−2−スルホンアミドを固体として275mg得た。【０１２４】
実施例１４
ヘキサンで洗浄した水素化ナトリウム(31mg)をDMF (5.5 ml)に懸濁し、N−[1−(4,5−ジシクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1−メチルエチル]チオフェン−2−スルホンアミド(275mg)のDMF溶液(22 ml)及びヨードメタン(0.049ml)を加えた。室温にて2日間攪拌後、酢酸エチル及び0.5M 塩酸水を加え、有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、N−[1−(4,5−ジシクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1−メチルエチル]−N−メチルチオフェン−2−スルホンアミドを白色固体として104mg得た。【０１２５】
実施例１５
3−[シス−1−(5−クロロ−2−チエニル)−3−(メトキシメトキシ)シクロブチル]−5−シクロブチル−4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール(348mg)をTHF (4ml)に溶解し、6M塩酸水溶液(2ml)を加え、室温にて15時間撹拌した。反応液を１M水酸化ナトリウム水溶液 (12ml)に希釈し、クロロホルム(10mlx3)にて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた固体をヘキサン−酢酸エチル(1:1)溶液にて洗浄し、シス−3−(5−クロロ−2−チエニル)−3−(5−シクロブチル−4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)シクロブタノールを白色固体として242mg得た。【０１２６】
実施例１６、１７
トランス−3−(5−クロロ−2−チエニル)−3−(4,5−ジシクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)シクロブタノール(700mg)をジクロロメタン (20ml)に溶解し、氷冷下、ピリジン(0.51ml)及び無水トリフルオロメタンスルホン酸(420μl)を加え、氷冷にて1時間撹拌した。反応液をジクロロメタン (30ml)で希釈し、飽和硫酸銅水溶液(30mx2)、飽和食塩水(30ml)にて順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製した。得られた残渣をジクロロメタン (20ml)に溶解し、トリス（ジメチルアミノ）硫黄  （トリメチルシリル）ジフルオリド(861mg)を加え、室温にて15時間撹拌した。反応液を飽和重曹水(40ml)に希釈し、クロロホルム(20mlx2)にて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製した。得られた固体をそれぞれジエチルエーテルにて洗浄し、白色固体として3−[シス−1−(5−クロロ−2−チエニル)−3−フルオロシクロブチル]−4,5−ジシクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾールを423mg（実施例１６）及び3−[1−(5−クロロ−2−チエニル)シクロブチ−2−エン−1−イル]−4,5−ジシクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾールを80mg（実施例１７）得た。【０１２７】
実施例１８
トランス−3−(5−tert−ブチル−4−シクロプロピル−４H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−3−(5−クロロ−2−チエニル)シクロブチル  ベンゾエート(785mg)をメタノール(20ml)に溶解し、1.0Mナトリウムメトキシド−メタノール溶液(0.86ml)を加え、40℃にて15時間攪拌した。反応液にアンバーリスト(登録商標)A-26を加え、樹脂をろ別し、メタノールにて洗浄した。ろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム−メタノール＝50:1)で精製することにより、トランス−3−(5−tert−ブチル−4−シクロプロピル−４H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−3−(5−クロロ−2−チエニル)シクロブタノールを白色固体として440mg得た。【０１２８】
実施例１９
3−[1−(4−ブロモ−2−チエニル)−1−メチルエチル]−4,5−ジシクロプロピル−４H−1,2,4−トリアゾール(300mg)、シアン化亜鉛(100mg)、亜鉛粉末(33mg)、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(94mg)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(82mg)及びN,N-ジメチルアセトアミド(3ml)の混合物を80℃にて80時間攪拌後、室温に冷却し、クロロホルム及びアンモニア水溶液を加えて分液操作を行った。有機層を乾燥後、濃縮、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル−クロロホルム＝30：70〜70:30)にて精製し、得られた固体をエーテルにて洗浄することにより、5−[1−(4,5−ジシクロプロピル−４H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1−メチルエチル]チオフェン−3−カルボニトリルを白色固体として40mg得た。【０１２９】
実施例２０
3,4−ジシクロプロピル−5−[1−メチル−1−(1H−ピロール−1−イル)エチル]−4H−1,2,4−トリアゾール(210mg)及びTHF(20ml)の混合物に、室温でN-クロロコハク酸イミド(230mg)を加え、60℃で3時間攪拌した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール=200:1）にて精製し、得られた残渣のエーテル溶液に4M 塩化水素−ジオキサンを加え、30分攪拌した後、析出した固体をろ取し、3,4−ジシクロプロピル−5−[1−(2,5−ジクロロ−1H−ピロール−1−イル)−1−メチルエチル]−4H−1,2,4−トリアゾール  塩酸塩を無色固体として47mg得た。【０１３０】
実施例２１
3,4−ジシクロプロピル−5−[1−メチル−1−(1H−ピロール−1−イル)エチル]−4H−1,2,4−トリアゾール(500mg)及びTHF(20ml)の混合物に、室温でN-クロロコハク酸イミド(820mg)を加え、60℃で3時間攪拌した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール=200:1）にて精製し、得られた残渣のエーテル溶液に4M 塩化水素−ジオキサンを加え、20分攪拌した後、析出した固体をろ取し、3,4−ジシクロプロピル−5−[1−メチル−1−(2,3,5−トリクロロ−1H−ピロール−1−イル)エチル]−4H−1,2,4−トリアゾール  塩酸塩を無色固体として18mg得た。【０１３１】
実施例２２
窒素雰囲気下、3−[1−(5−ブロモ−2−チエニル)−1−メチルエチル]−4，5−ジシクロプロピル−４H−1，2，4−トリアゾール(1.0g)のｎ-プロパノール溶液(20ml)にトリエチルアミン(0.59ml)、カリウム  トリフルオロ(ビニル)ボレート(456mg)及び[1，1‘−ビス(ジフェニルフォスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)  ジクロロメタン錯体(116mg)を加え、110℃で15時間攪拌した。反応終了を確認後、減圧下溶媒を留去し、水を加えてクロロホルムで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（クロロホルム-メタノール＝100:0〜95:5）し、ジイソプロピルエーテルで洗浄することで淡黄色固体の3，4−ジシクロプロピル−5−[1−メチル−1−(5−ビニル−2−チエニル)エチル]−４H−1，2，4−トリアゾール(591mg)を得た。【０１３２】
実施例２３
窒素雰囲気下、3，4−ジシクロプロピル−5−[1-メチル−1−(2−チエニル)エチル]−４H−1，2，4−トリアゾール(2.82g)のTHF溶液(30ml)にN,N,N',N'-テトラメチルエチレンジアミン(2.4ml)を加え、-78℃でn-ブチルリチウム−n-ヘキサン溶液(1.6M, 7.5ml)を滴下し、そのまま1時間攪拌した。反応溶液にDMF(1.86ml)のTHF溶液を滴下し、そのまま1時間攪拌した。反応溶液を水にあけ、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し(クロロホルム-メタノール＝100:0〜95:5)、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、無色固体の5−[1−(4，5-ジシクロプロピル−４H−1，2，4−トリアゾール−3−イル)−1−メチルエチル]チオフェン−2−カルバアルデヒド(1.61g)を得た。【０１３３】
実施例２４
3−[1−(5−ブロモ−2-チエニル)−1−メチルエチル]−4−シクロプロピル−5−(3−メチレンシクロブチル)−４H−1，2，4−トリアゾール(101mg)をジクロロメタン(20 ml)に溶解し、-78℃にてオゾン発生装置を用いてオゾンを5分間吹き込んだ。反応溶液が淡青色に変化した後、酸素を5分間、窒素を10分間吹き込み、ジメチルスルフィド(60μl)を加え、室温にて30分間撹拌した。反応溶液を飽和食塩水にて洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール−クロロホルム＝２：９８)にて精製した。得られた固体をジイソプロピルエーテルにて洗浄し、淡黄色固体として3−{5−[1-(5−ブロモ−2−チエニル)−1−メチルエチル]−4−シクロプロピル−４H−1，2，4−トリアゾール−3−イル}シクロブタノン(43.4 mg)を得た。【０１３４】
実施例２５
サルファートリフルオリド  ジメトキシエチルアミノ錯体(175μl)をジクロロメタン(10 ml)に溶解し、氷冷下、3−{5−[1−(5−ブロモ−2−チエニル)−1−メチルエチル]−4−シクロプロピル−４H−1，2，4−トリアゾール−3−イル}シクロブタノン(150.5 mg)を加え、室温にて3日間撹拌した。反応溶液を飽和重曹水に希釈し、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール、９９：１)にて精製した。得られた固体を酢酸エチル(3 ml)にて溶解し、4M 塩化水素−酢酸エチル(0.1 ml)を加え、室温にて30分間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、得られた固体を酢酸エチルにて洗浄し、白色固体として3−[1−(5−ブロモ−2−チエニル)−1−メチルエチル]−4−シクロプロピル−5−(3，3−ジフルオロシクロブチル)−４H−1，2，4−トリアゾール(43.5 mg)を得た。【０１３５】
実施例２６
3，4−ジシクロプロピル−5−[1−メチル−1−(5−ビニル−2−チエニル)エチル]−４H−1，2，4−トリアゾール(278mg)のエタノール溶液（5ml）に窒素雰囲気下10%パラジウム−炭素粉末(30mg)を加え、水素雰囲気下で激しく4時間攪拌した。反応終了後、反応液をセライトろ過し、減圧下溶媒を留去した。残渣をイソプロピルエーテルで再結晶し、淡黄色結晶の3，4−ジシクロプロピル−5−[1−(5−エチル−2−チエニル)−1−メチルエチル]−４H−1，2，4−トリアゾール(207mg)を得た。【０１３６】
実施例２７
DMF(0.13ml)のジクロロエタン溶液(10ml)に、0℃で塩化チオニル(0.125ml)を加え、室温で15分攪拌した後、0℃で3,4−ジシクロプロピル−5−[1−メチル−1−(1H−ピロール−1−イル)エチル]−4H−1,2,4−トリアゾール(400mg)のジクロロエタン溶液(5ml)を加え、70℃で3時間で攪拌した。クロロホルム、1M水酸化ナトリウム水溶液及び水を反応液を加え分液操作を行った。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール＝100:1）にて精製し、ジエチルエーテル中で粉末化することにより、無色固体の1−[1−(4，5-ジシクロプロピル−４H−1，2，4−トリアゾール-3-イル)-1-メチルエチル]−1H−ピロール-2-カルバアルデヒド (225mg)を得た。【０１３７】
実施例２８
1−[1−(4，5-ジシクロプロピル−４H−1，2，4−トリアゾール-3-イル)-1-メチルエチル]−1H−ピロール−2−カルバアルデヒド(220mg)のトリフルオロ酢酸(4ml)溶液にトリエチルシラン(0.37ml)を加え、室温で16時間攪拌した。クロロホルム、１M 水酸化ナトリウム水溶液及び水の混合物に反応液を注ぎ込んで分液操作を行った。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール＝100:1）にて精製し、ジエチルエーテル中で粉末化することにより、無色固体の{1−[1−(4，5-ジシクロプロピル−４H−1，2，4−トリアゾール-3-イル)-1-メチルエチル]−1H−ピロール-2-イル}メタノール(38mg)を得た。【０１３８】
実施例２９
1−[1−(4，5-ジシクロプロピル−４H−1，2，4−トリアゾール-3-イル)-1-メチルエチル]−1H−ピロール-2-カルバアルデヒド(200mg)、ジエチレングリコール(10ml)及びヒドラジン一水和物(0.1ml)の混合物を130℃で１時間30分攪拌した後、水酸化カリウム(118mg)を加え、170℃で2時間攪拌した。クロロホルム、水に反応溶液を加え分液操作を行い、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール＝100:1）にて精製し、n-ヘキサンで粉末化、洗浄することにより、無色固体の3,4−ジシクロプロピル−5−[1−メチル−1−(2−メチル−1H−ピロール−1−イル)エチル]−4H−1,2,4−トリアゾール(80mg)を得た。【０１３９】
実施例３０
1−[1−(4，5-ジシクロプロピル−４H−1，2，4−トリアゾール−3−イル)−1−メチルエチル]−1H−ピロール−2−カルバアルデヒド(900mg)、ヒドロキシアミン塩酸塩(242mg)、炭酸カリウム(481mg)及びDMF(20ml)の混合物を120℃で20時間攪拌した後、無水酢酸(1.31ml)を加え、120℃で5時間攪拌した。クロロホルム、1M水酸化ナトリウム水溶液及び水の混合物に反応液を注ぎ込んで分液操作を行い、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール＝100:1）にて精製し、n-ヘキサンで粉末化、洗浄することにより、淡黄色固体の1−[1−(4，5-ジシクロプロピル−４H−1，2，4−トリアゾール−3−イル)-1-メチルエチル]−1H−ピロール-2-カルボニトリル(476mg)を得た。【０１４０】
実施例３１及び３２
5−[1−(4，5-ジシクロプロピル−４H−1，2，4−トリアゾール−3−イル)−1−メチルエチル]チオフェン−2−カルバアルデヒド(250mg)のジクロロメタン溶液に氷冷下2−メトキシ−N−(2−メトキシエチル)−N−(トリフルオロ-λ4-スルファニル)エタンアミンを加え、そのまま室温で25時間攪拌し、ジクロロエタン(5ml)を加え80℃で15時間攪拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製(クロロホルム-メタノール＝100：0〜95:5)し、ジイソプロピルエーテルで洗浄した。得られた固体(189mg)をメタノール(5ml)に溶解し、氷冷下水素化ホウ素ナトリウム(20mg)を加え、0℃で45分攪拌した。反応終了を確認後、1M塩酸水(5ml)を加え、減圧下溶媒を留去した。残渣に1M水酸化ナトリウム水溶液(5ml)を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製(クロロホルム-メタノール＝100：0〜95:5)し、低極性と高極性の生成物を得た。それぞれの生成物をジイソプロピルエーテルで洗浄し、低極性の生成物より3，4-ジシクロプロピル−5−{1−[5−(ジフルオロメチル)-2-チエニル]-1-メチルエチル}-４H−1，2，4−トリアゾール (87mg)（実施例３１）を、高極性の生成物より{5−[1−(4，5-ジシクロプロピル−４H−1，2，4−トリアゾール-3-イル)-1-メチルエチル]-2-チエニル}メタノール (23mg) （実施例３２）を得た。【０１４１】
実施例３３
1−[1−(5−シクロヘプチル−4−メチル−４H−1，2，4−トリアゾール−3−イル)−1−メチルエチル]−1H−ピロール−3−カルバアルデヒド(370mg)及びメタノール(5ml)の混合溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(45mg)を加え、室温で1時間攪拌した。反応溶液に1M 塩酸水(2ml)を加え10分間攪拌した後、1M 水酸化ナトリウム水溶液(2ml)とクロロホルム、水を加え、分液操作を行った。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム-メタノール＝50:1）にて精製し油状の生成物を得た。この生成物の酢酸エチル溶液に4M 塩化水素−酢酸エチルを加え、30分攪拌した後、出てきた固体をろ取し、無色固体の1−[1−(5−シクロヘプチル−4−メチル−４H−1，2，4−トリアゾール−3−イル)−1−メチルエチル]−1H−ピロール−3−イル｝メタノール  塩酸塩(301mg)を得た。【０１４２】
実施例３４
｛1−[1−(5-シクロヘプチル-4-メチル−４H−1，2，4−トリアゾール−3−イル)−1−メチルエチル]-1H-ピロール-3-イル｝メタノール  塩酸塩 (100mg)、水素化ナトリウム(27mg)及びDMF(6.7ml)の混合物に、ヨードメタン(16μl)を加え、室温で5時間攪拌した。反応溶液をクロロホルムと水の混合物中に注ぎ込み、分液操作を行った。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム-メタノール＝50:1）にて精製し油状の生成物（60mg）を得た。この生成物の酢酸エチル溶液に4M 塩化水素−酢酸エチルを加え、30分攪拌した後、出てきた固体をろ取し、無色固体の3−シクロヘプチル−5−｛1−[3−(メトキシメチル)−1H−ピロール−1−イル]−1−メチルエチル｝−4−メチル−4H-1，2，4−トリアゾール 塩酸塩(37mg)を得た。【０１４３】
実施例３５
3−[1−(5−ブロモ−2−チエニル)−1−メチルエチル]−5−シクロプロピル−4−(2−フェニルエチル) −4H−1，2，4−トリアゾール(88mg)及びシアン化銅(I)(95mg)をN-メチルピロリドン(0.5ml)に懸濁し、マイクロウェーブ反応装置(Biotage)で200℃、60分撹拌した。反応液を室温に冷却し、水及び1M水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム-メタノール＝98:2)で精製し、得られた油状物を再度シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製し、油状物を得た。得られた油状物を酢酸エチルに溶解し、4M 塩化水素−酢酸エチル(1ml)を加え、溶媒を減圧留去した。得られた固体をジイソプロピルエーテルで洗浄し、白色固体5−{1−[シクロプロピル−4−(2−フェニルエチル)−4H−1，2，4−トリアゾール−3−イル−1−メチルエチル｝チオフェン−2−カルボニトリル  塩酸塩 (15mg)を白色固体として得た。【０１４４】
実施例３６
2−(4,5−ジシクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)プロパン−2−アミン (300mg)、3-ブロモ無水フタル酸 (363mg)、クロロホルム(3ml)、酢酸(3ml)の混合物をマイクロウエーブ反応装置(Biotage)にて100℃で2時間攪拌した。反応液にクロロホルム、1M 水酸化ナトリウム水溶液及び水を加え分液操作を行った。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム-メタノール＝100:1）にて精製し生成物を得た。この生成物をヘキサンで洗浄し、無色固体の5−ブロモ−2−[1−(4,5−ジシクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1−メチルエチル]−1H−イソインドール−1，3(2H) −ジオン (362mg)を得た。【０１４５】
実施例３７
3，4−ジシクロプロピル−5−{1-メチル-1-[5−(トリフルオロメチル)−2-チエニル]エチル]−４H−1，2，4−トリアゾール(231mg)をTHF(5ml)に溶解し、-78℃にて1.42M tert-ブチルリチウム−ｎ-ペンタン溶液(0.57ml)を加え、-78℃にて30分間撹拌した。反応溶液に、DMF(80μl)を加え、自然に室温まで昇温し15時間撹拌した。反応溶液を水にて希釈し、酢酸エチルにて抽出した。残渣を分取HPLC（カラム名：Mightysil RP-18 GP 250-20(5mm)；溶出液：0.08%ギ酸-アセトニトリル−水＝0.08:50:50）にて精製した後、飽和重曹水に希釈し、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、無色シロップとして5-[1-(4,5−ジシクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)-1-メチルエチル]-2-(トリフルオロメチル)チオフェン-3-カルバアルデヒド(40.9 mg)を得た。
5-[1-(4,5−ジシクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)-1-メチルエチル]-2-(トリフルオロメチル)チオフェン-3-カルバアルデヒド(40.9 mg)をエタノール (3 ml)に溶解し、ヒドロキシアミン塩酸塩(31.5 mg)及びトリエチルアミン(62 μl)を加え、加熱還流下、15時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、飽和重曹水に希釈し、クロロホルムにて3回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をジクロロメタン (3 ml)に溶解し、-78℃にてトリエチルアミン(62 μl)及び無水トリフルオロメタンスルホン酸(36 μl)を加え、自然に室温まで昇温し、5時間撹拌した。反応溶液を飽和重曹水に希釈し、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム−メタノール＝９８：２)にて精製した。得られた固体を酢酸エチルに希釈し、4M 塩化水素−酢酸エチル(0.2 ml)を加え減圧濃縮した。得られた固体をジイソプロピルエーテルにて洗浄し、白色固体として5-[1-(4,5−ジシクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)-1-メチルエチル]-2-(トリフルオロメチル)チオフェン-3-カルボニトリル  塩酸塩 (35.4 mg)を得た。【０１４６】
実施例３８
2-(5-クロロ-2-チエニル)-N-シクロプロピル-2-メチルプロパンアミド(1.33 g)をクロロホルム(20 ml)に溶解し、塩化チオニル(2.00 ml)及びDMF(50 μl)を加え、60℃にて1時間撹拌した後、トルエン共沸した。残渣をトルエン(20ml)に溶解し、１−ヒドロキシシクロプロパンカルボヒドラジド (575 mg)を加え、80℃で一晩撹拌し、DMF(3ml)を加え、110℃で3時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、水、1M水酸化ナトリウム水溶液、クエン酸水、飽和食塩水にて順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、得られた残渣をジイソプロピルエーテルにて洗浄し、1-｛5-[1-(5-クロロ-2-チエニル)-1-メチルエチル]-4-シクロプロピル-４H−1，2，4−トリアゾール-3-イル｝シクロプロパノール(532mg)を白色固体として得た。【０１４７】
実施例３９
1-｛5-[1-(5-クロロ-2-チエニル)-1-メチルエチル]-4-シクロプロピル-４H−1，2，4−トリアゾール-3-イル｝シクロプロパノール (495mg)をジクロロエタン(10ml)に溶解し、氷冷下、2−メトキシ-N-(2-メトキシエチル)-N-(トリフルオロ-λ4-スルファニル)エタンアミン(0.845ml)を加え、室温にて3日間撹拌した。反応溶液に1M水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン−酢酸エチル＝2:1)にて精製した。得られた固体をヘキサンで洗浄し、白色固体として3-[1-(5-クロロ-2-チエニル)-1-メチルエチル]-4-シクロプロピル-5−(1−フルオロシクロプロピル)-４H−1，2，4−トリアゾール (42mg)を得た。【０１４８】
実施例４０
3−[1-(4−ブロモ−2-チエニル)-1-メチルエチル]−4，5−ジシクロプロピル−４H−1，2，4−トリアゾール (1.00g)、トリフルオロ酢酸ナトリウム塩 (3.86g)及びヨウ化銅(I)(2.70g)を1-メチル-2-ピロリドン(40ml)に溶解し、窒素雰囲気下、180℃で2時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、得られた固体をヘキサンで洗浄し、更にヘキサン−酢酸エチルで再結晶して、白色固体として3，4−ジシクロプロピル−5−{1-メチル-1-[4−(トリフルオロメチル)−2-チエニル]エチル]−４H−1，2，4−トリアゾール (130mg)を得た。【０１４９】
実施例４１
N-シクロプロピル-2-メチル-2-(2-チエニル)プロパンアミド(2g)のクロロホルム溶液(30ml)に、室温で塩化チオニル(3.5ml)、DMF(74μl)を加え、60℃で1時間攪拌した。反応液を減圧留去した後、残渣にトルエン(40ml)及びギ酸ヒドラジド(630mg)を加えた。反応液を70℃で20時間攪拌した後、クロロホルムと1M 水酸化ナトリウム水溶液を加えて分液操作を行い、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール＝100:1）にて精製し生成物を得た。この生成物をヘキサンで洗浄し、無色固体の4−シクロプロピル−3−[1-メチル-1-(2-チエニル)エチル]−４H−1，2，4−トリアゾールを565mg得た。【０１５０】
実施例４２
3，4−ジシクロプロピル−5−[1-メチル-1-(3-チエニル)エチル]−４H−1，2，4−トリアゾール(100mg)のTHF溶液に1.42M tert-ブチルリチウム−ｎ-ペンタン溶液(0.31ml)を−70℃にて滴下し、同温で30分攪拌した後、DMF(42μl)を加え、徐々に室温まで昇温した。反応液を氷浴にて冷却し、水を加えて反応を停止し、ジエチルエーテルを加えて分液操作を行った。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣を薄層クロマトグラフィーにて精製し、5-[1-(4,5−ジシクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)-1-メチルエチル]-チオフェン-2-カルバアルデヒド(33mg)を得た。
5-[1-(4,5−ジシクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)-1-メチルエチル]-チオフェン-2-カルバアルデヒド(33mg)のジクロロエタン溶液に2−メトキシ-N-(2-メトキシエチル)-N-(トリフルオロ-λ4-スルファニル)エタンアミン (0.1ml)を加え、60℃で18時間攪拌した。反応溶液を氷冷した飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に加えて、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下溶媒を留去した。残渣を薄層クロマトグラフィーにて精製(クロロホルム−メタノール＝95:5)し、得られた固体(11mg)を酢酸エチル(0.2ml)に溶解し、4M 塩化水素−酢酸エチル(10μl)及びジイソプロピルエーテルを加え、析出した結晶をろ取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄することで、無色固体の3，4−ジシクロプロピル−5−{1−[5−(ジフルオロメチル)-3-チエニル]−1-メチルエチル}−４H−1，2，4−トリアゾール  塩酸塩を4.9mg得た。【０１５１】
実施例４３
3−ブロモ−5−[1−(5−ブロモ−2−チエニル)−1−メチルエチル]−4−シクロプロピル−４H−1，2，4−トリアゾール(60mg)及びナトリウムエトキシド(52 mg)をエタノール(2 ml)に溶解し、マイクロウェーブ反応装置(Biotage社製）にて150℃、30分間（内圧7bar)反応した。反応溶液をエタノール(10ml)に希釈し、アンバーリスト（登録商標）A-26にて中和し、ろ別した。ろ液を減圧濃縮し、残渣をクロロホルムにて希釈し、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣を分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール＝19：1)にて精製し、白色固体として４H−1，2，4−トリアゾール，3−[1−(5−ブロモ−2−チエニル)−1−メチルエチル]−4−シクロプロピル−5−エトキシ−(30.6mg)を得た。【０１５２】
実施例４４
3,4−ジシクロプロピル−5−[1−メチル−1−(1H−ピロール−1−イル)エチル]−4H−1,2,4−トリアゾール (600mg)、DMF(10ml)、炭酸カリウム(1.21g)及び1,2-ビス(ブロモメチル)ベンゼン (768mg)の混合物を60℃で2時間、100℃で16時間攪拌した。反応液にクロロホルムと水を加え分液操作を行い、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール＝100:1）にて精製し生成物を得た。得られた生成物をヘキサンで洗浄し、2−[1−(4,5−ジシクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1−メチルエチル]イソインドリン−1−オン (205mg)を得た。【０１５３】
実施例４５
3−{3−[1−(5−ブロモ−2−チエニル)−1−メチルエチル]−5−シクロプロピル−４H−1，2，4−トリアゾール−4−イル}プロパン酸エチル  塩酸塩 (150mg)をエタノール(3ml)に懸濁し、1M水酸化ナトリウム(0.84ml)を加え、室温で1時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、1M塩酸水で中和し、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた固体をジイソプロピルエーテルで洗浄し、酢酸エチルに懸濁し、4M 塩化水素−酢酸エチル(2ml)を加え、減圧濃縮した。得られた固体を酢酸エチル、ジエチルエーテルで順次洗浄し、白色固体3−{3−[1−(5−ブロモ−2−チエニル)−1−メチルエチル]−5−シクロプロピル−４H−1，2，4−トリアゾール−4−イル}プロパン酸  塩酸塩 (60mg)を得た。【０１５４】
実施例４６
5−[1−(4，5-ジシクロプロピル−４H−1，2，4−トリアゾール-3-イル)-1-メチルエチル]チオフェン-2-カルバアルデヒド(200mg)のtert-ブタノール-水(2:1,7.5ml)混合溶液に2-メチル-2-ブテン(282μl)、リン酸二水素ナトリウム(103mg)、亜塩素酸ナトリウム (98mg)を順次加え、室温で2日間攪拌した。さらに2-メチル-2-ブテン(141μl)、リン酸二水素ナトリウム(56mg)、亜塩素酸ナトリウム(60mg)を加え、1日室温で攪拌した。減圧下溶媒を留去し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジエチルエーテルで洗浄した。水層に1M塩酸水及び塩化ナトリウムを加えpH = 5とし、クロロホルムで抽出した。水層からカルボン酸がなくなるまで4回抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下溶媒を留去した。得られた固体をジイソプロピルエーテルで洗浄後、酢酸エチル(5ml)を加え、4M 塩化水素−酢酸エチル(250μl)を加え、析出した結晶をろ取、酢酸エチルで洗浄することで、無色結晶の5−[1−(4，5-ジシクロプロピル−４H−1，2，4−トリアゾール-3-イル)-1-メチルエチル]チオフェン-2-カルボン酸  塩酸塩(186mg)を得た。【０１５５】
実施例４７
tert-ブチル  4-(4-メチル−5−{1-メチル−1−[5−(トリフルオロメチル)−2−チエニル]エチル}−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピペリジン−1−カルボン酸(402 mg)をエタノール(10 ml)に溶解し、4M塩化水素−酢酸エチル溶液(1.0 ml)を加え、室温にて15時間撹拌した。さらに60℃にて4時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた固体を酢酸エチルにて洗浄し、白色固体として4-(4-メチル−5−{1-メチル−1−[5−(トリフルオロメチル)−2−チエニル]エチル}−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピペリジン  二塩酸塩(377.5 mg)を得た。【０１５６】
上記実施例１〜４７の方法と同様にして、後記表２２〜５９に示す実施例４８〜２８４をそれぞれ対応する原料を使用して製造した。表２２〜７４に実施例化合物の構造及び物理化学的データを示す。【０１５７】
また、後記表７５〜８２に本発明の別の化合物の構造を示す。これらは、上記の製造法や実施例記載の方法若しくは当業者にとって自明である方法、またはこれらの変法を用いることによって容易に製造することが出来る。
【０１５８】
【表２】
2007105753.tif 000022
【０１５９】
【表３】
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【０１６０】
【表４】
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【０１６１】
【表５】
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【０１６２】
【表６】
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【０１６３】
【表７】
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【０１６４】
【表８】
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【０１６５】
【表９】
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【０１６６】
【表１０】
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【０１６７】
【表１１】
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【０１６８】
【表１２】
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【０１６９】
【表１３】
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【０１７０】
【表１４】
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【０１７１】
【表１５】
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【０１７２】
【表１６】
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【０１７３】
【表１７】
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【０１７４】
【表１８】
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【０１７５】
【表１９】
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【０１７６】
【表２０】
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【０１７７】
【表２１】
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【０１７８】
【表２２】
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【０１７９】
【表２３】
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【０１８０】
【表２４】
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【０１８１】
【表２５】
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【０１８２】
【表２６】
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【表８０】
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【０２３７】
【表８１】
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【０２３８】
【表８２】
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【産業上の利用可能性】
【０２３９】
本発明化合物は、優れた11β-HSD1の阻害作用を有することから、11β-HSD1が関与する高血糖、インスリン抵抗性、肥満、高脂血症、高血圧、骨粗鬆症、緑内障、認知機能の低下等の疾患、特に糖尿病、インスリン抵抗性等の予防・治療薬として有用である。
【国際調査報告】
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