【手続補正書】
【提出日】平成20年5月19日(2008.5.19)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式A、式Bおよび式C：
2008500392.tif 000001
［式中、各Rは独立して、水素、C1−6アルキルまたは−CH2CH2X（ここで、各Xは独立して、Cl、Br、C1−6アルカンスホニルオキシ、ハロ−C1−6アルカンスホニルオキシまたはベンゼンスホニルオキシ（そのベンゼンスホニルオキシはハロ、C1−3アルキル、ハロ−C1−3アルキル、C1−3アルキルオキシまたはハロ−C1−3アルキルオキシから選ばれる３個以下の置換基で必要に応じて置換されている）である）（ただし、各ホスホロジアミデート基における少なくとも2つのRは、−CH2CH2Xである）であり；
R1は、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアラルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリールまたは必要に応じて置換されたヘテロアラルキルであり；および
R2は、必要に応じて置換されたアルカンジイル、必要に応じて置換されたヘテロアルカンジイル、必要に応じて置換されたアレンジイル、必要に応じて置換されたアレンジアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアレンジイルまたは必要に応じて置換されたヘテロアレンジアルキルである］
で示される化合物またはその塩。
【請求項２】
各Rが、−CH2CH2Xである請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
各Xが、Cl、Br、メタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシまたは4−トルエンスルホニルオキシである請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
各Xが、Clである請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
式Aで示される化合物またはその塩である請求項１−４のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項６】
R1が、その基で置換されていない化合物よりも化合物の溶解度を増加させる1つまたはそれ以上の基で置換される請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
R1が、必要に応じて置換されたアルキルである請求項５または６に記載の化合物。
【請求項８】
R1が、必要に応じて保護されたチオール−アミノ酸または複雑化されたチオール−アミノ酸の残基である請求項５に記載の化合物。
【請求項９】
R1が、必要に応じて複雑化された2−メルカプト酢酸または3−メルカプトプロピオン酸の残基である請求項５に記載の化合物。
【請求項１０】
R1が、その基で置換されていない化合物よりも化合物の溶解度を増加させる1〜3個の置換基で置換されたアルキルである請求項７に記載の化合物。
【請求項１１】
R1が、ヒドロキシ、カルボキシ、スルホ、アミノ、第四級アンモニウム、ホスフィノよび第四級ホスホニウムから選ばれる1〜3個の置換基で置換されたアルキルである請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
R1が、必要に応じて置換されたアラルキルである請求項５または６に記載の化合物。
【請求項１３】
R1が、必要に応じて置換されたベンジルである請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
[2−[[ビス[ビス(2−クロロエチル)アミノ]ホスフィニル]オキシ]エチル]スルホニルブタン；
N−メチル−2−[[2−[[ビス[ビス(2−クロロエチル)アミノ]ホスフィニル]オキシ]エチル]スルホニル]アセトアミド；
N−{2−[[2−[[ビス[ビス(2−クロロエチル)アミノ]ホスフィニル]オキシ]エチル]スルホニル]アセチル}−L−フェニルアラニン；
N−[2−(4−モルホリノ)エチル]−2−[[2−[[ビス[ビス(2−クロロエチル)アミノ]ホスフィニル]オキシ]エチル]スルホニル]アセトアミド；
3−[[2−[[ビス[ビス(2−クロロエチル)アミノ]ホスフィニル]オキシ]エチル]スルホニル]−L−アラニン；
α−[[2−[[ビス[ビス(2−クロロエチル)アミノ]ホスフィニル]オキシ]エチル]スルホニル]トルエン；
α−[[2−[[ビス[ビス(2−クロロエチル)アミノ]ホスフィニル]オキシ]エチル]スルホニル]−4−{[4−(2−テノイル)−1−ピペラジニル]カルボニル}トルエン；
α−[[2−[[ビス[ビス(2−クロロエチル)アミノ]ホスフィニル]オキシ]エチル]スルホニル]−4−[(エトキシカルボニルメチル)アミノカルボニル]トルエン；および
2−[[[2−[[ビス[ビス(2−クロロエチル)アミノ]ホスフィニル]オキシ]エチル]スルホニル]メチル]チオフェン；
およびその塩から選ばれる請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
N−メチル−2−[[2−[[ビス[ビス(2−クロロエチル)アミノ]ホスフィニル]オキシ]エチル]スルホニル]アセトアミドである請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
3−[[2−[[ビス[ビス(2−クロロエチル)アミノ]ホスフィニル]オキシ]エチル]スルホニル]−L−アラニンまたはその塩である請求項１４に記載の化合物。
【請求項１７】
式Bで示される化合物またはその塩である請求項１−４のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１８】
R2が、その基で置換されていない化合物よりも化合物の溶解度を増加させる1つまたはそれ以上の基で置換される請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
式Cで示される化合物またはその塩である請求項１−４のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項２０】
請求項１−１９のいずれか１つに記載の化合物および少なくとも１つの医薬的に許容しうる賦形剤を含む、がんの治療における使用のための医薬組成物。
【請求項２１】
ガンの治療用医薬組成物の製造における請求項１−１９のいずれか１つに記載の化合物の使用。
【請求項２２】
式A、式Bまたは式C：
2008500392.tif 000002
［式中、各Rは独立して、水素、C1−6アルキルまたは−CH2CH2X（ここで、各Xは独立して、Cl、Br、C1−6アルカンスホニルオキシ、ハロ−C1−6アルカンスホニルオキシまたはベンゼンスホニルオキシ（そのベンゼンスホニルオキシはハロ、C1−3アルキル、ハロ−C1−3アルキル、C1−3アルキルオキシまたはハロ−C1−3アルキルオキシから選ばれる３個以下の置換基で必要に応じて置換されている）である）（ただし、各ホスホロジアミデート基における少なくとも2つのRは、−CH2CH2Xである）であり；
R1は、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアラルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリールまたは必要に応じて置換されたヘテロアラルキルであり；および
R2は、必要に応じて置換されたアルカンジイル、必要に応じて置換されたヘテロアルカンジイル、必要に応じて置換されたアレンジイル、必要に応じて置換されたアレンジアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアレンジイルまたは必要に応じて置換されたヘテロアレンジアルキルである］
で示される化合物またはその塩の製造方法であって、
R1またはR2における必要であれば酸化に対して保護されたいずれかの活性部分を有する式AA、式BBまたは式CC：
2008500392.tif 000003
で示される対応する化合物の酸化；
必要に応じて、次いで、１つまたはそれ以上の以下の項目：
(a)保護された式A、式Bまたは式Cで示される化合物の脱保護；
(b)他の式A、式Bまたは式Cで示される化合物を形成するための、式A、式Bまたは式Cで示される化合物のR基の他のR基への変換；
(c)他の式Aまたは式Bで示される化合物を形成するための、それ自体は公知の合成方法による、式Aで示される化合物のR1基または式Bで示される化合物のR2基の複雑化；
(d)式A、式Bまたは式Cで示される化合物の塩の形成；
(e)式A、式Bまたは式Cで示される化合物の塩の別の式A、式Bまたは式Cで示される塩への変換；および
(f)式A、式Bまたは式Cで示される化合物の塩の式A、式Bまたは式Cで示される化合物の非塩体への変換；
を含む方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１２】
第4の態様において、本発明は、式BBおよびCC：
2008500392.tif 000004
［式中、各Rは独立して、水素、C1−6アルキルまたは−CH2CH2X（ここで、各Xは独立して、Cl、Br、C1−6アルカンスホニルオキシ、ハロ−C1−6アルカンスホニルオキシまたはベンゼンスホニルオキシ（そのベンゼンスホニルオキシはハロ、C1−3アルキル、ハロ−C1−3アルキル、C1−3アルキルオキシまたはハロ−C1−3アルキルオキシから選ばれる３個以下の置換基で必要に応じて置換されている）である）（ただし、各ホスホロジアミデート基における少なくとも2つのRは、−CH2CH2Xである）であり；および
R2は、必要に応じて置換されたアルカンジイル、必要に応じて置換されたヘテロアルカンジイル、必要に応じて置換されたアレンジイル、必要に応じて置換されたアレンジアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアレンジイルまたは必要に応じて置換されたヘテロアレンジアルキルである］
で示される化合物またはその塩である。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３３】
第4の態様において、本発明は、式BBおよびCC：
2008500392.tif 000005
［式中、各Rは独立して、水素、C1−6アルキルまたは−CH2CH2X（ここで、各Xは独立して、Cl、Br、C1−6アルカンスホニルオキシ、ハロ−C1−6アルカンスホニルオキシまたはベンゼンスホニルオキシ（そのベンゼンスホニルオキシはハロ、C1−3アルキル、ハロ−C1−3アルキル、C1−3アルキルオキシまたはハロ−C1−3アルキルオキシから選ばれる３個以下の置換基で必要に応じて置換されている）である）（ただし、各ホスホロジアミデート基における少なくとも2つのRは、−CH2CH2Xである）であり；および
R2は、必要に応じて置換されたアルカンジイル、必要に応じて置換されたヘテロアルカンジイル、必要に応じて置換されたアレンジイル、必要に応じて置換されたアレンジアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアレンジイルまたは必要に応じて置換されたヘテロアレンジアルキルである］
で示される化合物であるチオエチルホスホロジアミデートまたはその塩である。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２７】
インビトロ実施例4：交差耐性アッセイ
試験化合物と抗ガン剤との間の交差耐性を、マッチド細胞系ペア、すなわち、標準的ガン細胞系、および致死量以下の濃度の特定の抗ガン剤の存在下での培養によって該抗ガン剤に対して耐性があるようにした誘導細胞系の使用によってアッセイする。本質的にインビトロ実施例1に記載したように、各細胞系において標準的細胞毒性アッセイを行い、耐性比、標準細胞系のIC50に対する誘導細胞系のIC50の比を計算する。選ばれた抗ガン剤に耐性がある細胞において試験化合物の耐性比が約2またはそれよりも高い場合に、試験化合物が選ばれた抗ガン剤に対して交差耐性があるとみなされる。化合物70Aおよび128Aは、P388マウス白血球細胞系において、ドキソルビシンとは交差耐性が無かった。他の式Aおよび式Bで示される化合物をこのアッセイにおいて試験したが、おおくの化合物もまた交差耐性を示さなかった。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２８】
インビトロ実施例5：相乗作用アッセイ
試験化合物と抗ガン剤との間の相乗作用を選ばれた細胞系においてアッセイする。本質的にインビトロ実施例1に記載したように、試験化合物と抗ガン剤の比を固定するかまたは変化させて、相乗作用を示すいずれかの化合物単独と比べての試験化合物を抗ガン剤と併用する場合の細胞毒性の増加について、該細胞系において標準的細胞毒性アッセイを行う。Biosoftの「CalcuSyn」プログラムによるコンビネーション・インデックス(CI)法を用いて、相乗作用を示す1未満、相加作用を示す1およびアンタゴニズを示す1以上ののCI値により、結果を分析することもできる。カンフォスファミドと同様に、化合物128Aは、このアッセイにおいて、OVCAR−3細胞系においてカルボプラスチンと相乗作用があるとみなされた。