【手続補正書】
【提出日】平成20年6月19日(2008.6.19)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】  薬学的に許容できる担体又は賦形剤及び、活性成分として、
−  下記式（Ｉ）
【化１】
2003535874.tif 000001
（式中：
Ｒ１は臭素又は塩素原子であり；
Ｒ２はジスタマイシン又はジスタマイシン様骨格である。）のアクリロイルジスタマイシン誘導体又は薬学的に許容できるそれらの塩；並びに、
−  抗微小管剤及び／又は代謝拮抗剤を含む薬剤組成物。
【請求項２】  抗微小管剤が、場合によってはリポソームに封入されていてもよい、パクリタキセル及びドセタキセルを含むタキサン類；ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビンを含むビンカアルカロイド類；及びエストラムスチンから選ばれる請求項１に記載の薬剤組成物。
【請求項３】  抗微小管剤がパクリタキセル又はエストラムスチンである請求項２に記載の薬剤組成物。
【請求項４】  代謝拮抗剤が、メトトレキサート、トムデクス及びトリメトレキサートを含む抗葉酸剤；５−フルオロウラシル、フロクスウリジン、フトラフル及びカペシタビンを含む５−フルオロピリミジン誘導体；及び、シタラビン、アザシチジン及びゲムシタビンを含むシチジン類似化合物から選ばれる請求項１に記載の薬剤組成物。
【請求項５】  代謝拮抗剤が５−フルオロウラシル又はゲムシタビンから選ばれる請求項４に記載の薬剤組成物。
【請求項６】  下記式（Ｉ）
【化２】
2003535874.tif 000002
｛式中：
Ｒ１は臭素又は塩素原子であり；
Ｒ２は式（ＩＩ）で表される基である
【化３】
2003535874.tif 000003
［式中、
ｍは０から２の整数であり；
ｎは２から５の整数であり；
ｒは０又は１であり；
Ｘ及びＹは、同一であるか又は異なっていて、それぞれ独立して窒素原子又はＣＨ基であり；
Ｇは、フェニレンであるか、窒素、酸素もしくは硫黄の中から選ばれる１から３のヘテロ原子を持つ５もしくは６員環である飽和もしくは不飽和の複素環、又は下記式（ＩＩＩ）で表される基である
【化４】
2003535874.tif 000004
（式中、Ｑは、窒素原子もしくはＣＨ基であり、Ｗは、酸素又は硫黄原子、又はＲ３が水素もしくはＣ１−Ｃ４アルキルであるＮＲ３基である。）。
Ｂは下記の群から選ばれる
【化５】
2003535874.tif 000005
（式中、Ｒ４は、シアノ、アミノ、ヒドロキシ又はＣ１−Ｃ４アルコキシであり；Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、同一であるか又は異なっていて、水素又はＣ１−Ｃ４アルキルである。）。］。｝のアクリロイルジスタマイシン誘導体を含む請求項１に記載の薬剤組成物。
【請求項７】  式（Ｉ）（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＢは請求項６で定義されていて、ｒは０であり、ｍは０又は１であり、ｎは４である。）のアクリロイルジスタマイシン誘導体を含む、請求項６に記載の薬剤組成物。
【請求項８】  式（Ｉ）［式中、Ｒ１及びＲ２は請求項６で定義されていて、ｒは０であり、ｍは０又は１であり、ｎは４であり、Ｘ及びＹの両方がＣＨ基であり、Ｂは下記から選ばれる
【化６】
2003535874.tif 000006
（式中、Ｒ４はシアノ又はヒドロキシであり、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、同一であるか又は異なっていて、水素原子又はＣ１−Ｃ４アルキルである。）。］のアクリロイルジスタマイシン誘導体を含む、請求項７に記載の薬剤組成物。
【請求項９】  場合によっては、薬学的に許容できる塩の形態であってもよい、
１．Ｎ−（５−｛［（５−｛［（５−｛［（２−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝エチル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−４−［（２−ブロモアクリロイル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド塩酸塩；
２．Ｎ−（５−｛［（５−｛［（５−｛［（２−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝プロピル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−４−［（２−ブロモアクリロイル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド塩酸塩；
３．Ｎ−（５−｛［（５−｛［（５−｛［（３−アミノ−３−イミノプロピル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−４−［（２−ブロモアクリロイル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド塩酸塩；
４．Ｎ−（５−｛［（５−｛［（５−｛［（３−アミノ−３−イミノプロピル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−４−［（２−ブロモアクリロイル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド塩酸塩；
５．Ｎ−（５−｛［（５−｛［（５−｛［（３−アミノ−３−イミノプロピル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−３−［（２−ブロモアクリロイル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド塩酸塩；
６．Ｎ−（５−｛［（５−｛［（５−｛［（３−アミノ−３−オキソプロピル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−３−［（２−ブロモアクリロイル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
７．Ｎ−（５−｛［（５−｛［（５−｛［（２−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝エチル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−４−［（２−クロロアクリロイル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド塩酸塩；
８．Ｎ−（５−｛［（５−｛［（３−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝プロピル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−４−［（２−ブロモアクリロイル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド塩酸塩；
９．Ｎ−（５−｛［（５−｛［（３−アミノ−３−イミノプロピル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−４−［（２−ブロモアクリロイル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド塩酸塩；及び、
１０．Ｎ−｛５−［（｛５−［（｛５−［（｛３−［（アミノカルボニル）アミノ］プロピル｝アミノ）カルボニル］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル｝アミノ）カルボニル］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル｝アミノ）カルボニル］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−４−［（２−ブロモアクリロイル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド：
からなる群から選ばれるアクリロイルジスタマイシン誘導体を含む請求項１に記載の薬剤組成物。
【請求項１０】  併用製剤として、腫瘍の治療において同時に、個別に、又は順次に使用するための、下記式（Ｉ）
【化７】
2003535874.tif 000007
（式中：
Ｒ１は臭素又は塩素原子であり；
Ｒ２はジスタマイシン又はジスタマイシン様骨格である。）のアクリロイルジスタマイシン誘導体又は薬学的に許容できるそれらの塩、並びに、
抗微小管剤及び／又は代謝拮抗剤を含む製品。
【請求項１１】  抗微小管剤が、場合によっては、リポソームに封入されていてもよい、パクリタキセル及びドセタキセルを含むタキサン類；ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビンを含むビンカアルカロイド類；及びエストラムスチンから選ばれる請求項１０に記載の製品。
【請求項１２】  抗微小管剤がパクリタキセル又はエストラムスチンである請求項１１に記載の製品。
【請求項１３】  代謝拮抗剤が、メトトレキサート、トムデクス及びトリメトレキサートを含む抗葉酸剤；５−フルオロウラシル、フロクスウリジン、フトラフル及びカペシタビンを含む５−フルオロピリミジン誘導体；及び、シタラビン、アザシチジン及びゲムシタビンを含むシチジン類似化合物から選ばれる請求項１０に記載の製品。
【請求項１４】  代謝拮抗剤が５−フルオロウラシル又はゲムシタビンから選ばれる請求項１３に記載の製品。
【請求項１５】  下記式（Ｉ）
【化８】
2003535874.tif 000008
｛式中：
Ｒ１は臭素又は塩素原子であり；
Ｒ２は下記式（ＩＩ）で表される基である
【化９】
2003535874.tif 000009
［式中、
ｍは０から２の整数であり；
ｎは２から５の整数であり；
ｒは０又は１であり；
Ｘ及びＹは、同一であるか又は異なっていて、それぞれ独立して窒素原子又はＣＨ基であり；
Ｇは、フェニレンであるか、窒素、酸素もしくは硫黄の中から選ばれる１から３のヘテロ原子を持つ５もしくは６員環である飽和もしくは不飽和の複素環、又は、下記式（ＩＩＩ）で表される基である
【化１０】
2003535874.tif 000010
（式中、Ｑは、窒素原子又はＣＨ基であり、及びＷは、酸素又は硫黄原子、又はＲ３が水素もしくはＣ１−Ｃ４アルキルであるＮＲ３基である。）。
Ｂは下記の群から選ばれる
【化１１】
2003535874.tif 000011
（式中、Ｒ４は、シアノ、アミノ、ヒドロキシ又はＣ１−Ｃ４アルコキシであり；Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、同一であるか又は異なっていて、水素又はＣ１−Ｃ４アルキルである。）。］。｝のアクリロイルジスタマイシン誘導体を含む請求項１０に記載の製品。
【請求項１６】  アクリロイルジスタマイシン誘導体が請求項９で定義されている群から選ばれる請求項１０に記載の製品。
【請求項１７】  腫瘍の治療のための抗微小管剤及び／又は代謝拮抗剤との併用療法に用いる薬剤の調製における、請求項１又は請求項６から９のいずれか一項で定義されている式（Ｉ）のアクリロイルジスタマイシン誘導体の使用。
【請求項１８】  薬剤がさらに該抗微小管剤及び／又は代謝拮抗剤を含む請求項１７に記載の使用。
【請求項１９】  アクリロイルジスタマイシン誘導体が請求項９で定義されている群から選ばれる請求項１７又は１８に記載の使用。
【請求項２０】  腫瘍が、乳房、卵巣、肺、結腸、腎臓、胃、膵臓、肝臓、黒色腫、白血病及び脳の腫瘍から選ばれる請求項１７から１９のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２１】  転移の予防もしくは治療における、又は血管新生の阻害による腫瘍の治療における抗微小管剤及び／又は代謝拮抗剤との併用療法に用いる薬剤の調製における、請求項１又は請求項６から９のいずれか一項で定義されている式（Ｉ）のアクリロイルジスタマイシン誘導体の使用。
【請求項２２】  薬剤がさらに該抗微小管剤及び／又は代謝拮抗剤を含む請求項２１に記載の使用。
【請求項２３】  請求項１又は請求項６から９のいずれか一項で定義されている式（Ｉ）のアクリロイルジスタマイシン誘導体、並びに、抗微小管剤及び／又は代謝拮抗剤を、相乗的な抗腫瘍効果を生じるのに有効な量で哺乳動物に投与することを含む方法である、腫瘍性の疾患状態であるヒトを含む哺乳動物を治療する方法。
【請求項２４】  抗微小管剤及び／又は代謝拮抗剤と請求項１又は請求項６から７のいずれか一項で定義されている式（Ｉ）のアクリロイルジスタマイシン誘導体を含む併用製剤を、相乗的な抗腫瘍効果を生じるのに有効な量で哺乳動物に投与することを含む方法である、ヒトを含む治療を必要とする哺乳動物において抗腫瘍剤を用いる抗腫瘍治療によって生じる副作用を低減する方法。
【請求項２５】  アクリロイルジスタマイシン誘導体が、場合によっては薬学的に許容できる塩の形態であってもよい、Ｎ−（５−｛［（５−｛［（５−｛［（２−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝エチル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−４−［（２−ブロモアクリロイル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミドであり、代謝拮抗剤がゲムシタビンである請求項１に記載の薬剤組成物。