【手続補正書】
【提出日】平成20年8月15日(2008.8.15)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】発明の名称
【補正方法】変更
【補正の内容】
【発明の名称】インシュリン分泌促進剤およびＨＭＧ−Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤およびＡＣＥ阻害剤から選択される活性成分を含む組み合わせ
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】  （ａ）インシュリン分泌促進剤またはその薬学的に許容される塩、および
（ｂ）（ｉ）ＨＭＧ−Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤またはその薬学的に許容される塩；および
（ii）ＡＣＥ阻害剤またはその薬学的に許容される塩；からなる群から選ばれた少なくとも１つの活性成分、および
薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項２】  該インシュリン分泌促進剤が、トルブタミド；クロロプロパミド；トラザミド；アセトヘキサミド；グリコピラミド；グリベンクラミド；グリクラジド；１−ブチル−３−メタニリルウレア；カルブタミド；グリボンウリド；グリピジド；グリキドン；グリソキセピド；グリブチアゾール；グリブゾール；グリへキサミド；グリミジン；グリピナミド；フェンブタミド；トリルシクラミド；ナテグリニド；レパグリニド；ミチグリニド；およびグリメピリド；または、それぞれの場合においてその薬学的に許容される塩から選ばれる、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】  該インシュリン分泌促進剤が、ナテグリニドまたはその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】  該ＨＭＧ−Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤が、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ピタバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチンおよびシンバスタチン、またはそれぞれの場合においてその薬学的に許容される塩からなる群から選ばれる、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】  該ＨＭＧ−Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤が、アトルバスタチン、ピタバスタチンまたはフルバスタチン、あるいはそれぞれの場合においてその薬学的に許容される塩である、請求項４に記載の組成物。
【請求項６】  該ＡＣＥ阻害剤が、アラセプリル、ベナゼプリル、ベナゼプリラート、カプトプリル、セロナプリル、シラザプリル、デラプリル、エナラプリル、エナラプリラート、フォシノプリル、イミダプリル、リシノプリル、モベルチプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、スピラプリル、テモカプリル、およびトランドラプリル、またはそれぞれの場合においてその薬学的に許容される塩からなる群から選ばれる、請求項１に記載の組成物。
【請求項７】  該ＡＣＥ阻害剤が、ベナゼプリルまたはエナラプリル、あるいはそれぞれの場合においてその薬学的に許容される塩である、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】  高血糖症、高インシュリン血症、高脂血症、インシュリン抵抗性、グルコース代謝異常、耐糖能異常（ＩＧＴ）の症状、空腹時血漿グルコース異常の状態、肥満、糖尿病性網膜症、黄斑変性、白内障、糖尿病性腎症、糸球体硬化症、糖尿病性神経障害、勃起障害、月経前症候群、冠状動脈性心臓病、高血圧、特にＩＳＨ、狭心症、心筋梗塞、脳卒中、血管再狭窄、血管内皮機能異常、血管コンプライアンス異常、皮膚および結合組織の障害、足潰瘍および潰瘍性大腸炎からなる群から選ばれた疾病および疾患の予防、進行の遅延、または処置のための、請求項１〜７のいずれかに記載の組成物。
【請求項９】  高血圧、特にＩＳＨ、うっ血性心不全、血管内皮機能異常、血管コンプライアンス異常、高脂血症、高血糖症、高インシュリン血症、およびII型糖尿病からなる群から選ばれた疾病および疾患の予防、進行の遅延、または処置のための、請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】  以下に示す活性成分、
（ａ）インシュリン分泌促進剤またはその薬学的に許容される塩および
（ｂ）（ｉ）ＨＭＧ−Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤またはその薬学的に許容される塩；および
（ii）ＡＣＥ阻害剤またはその薬学的に許容される塩；からなる群から選ばれた少なくとも１つの活性成分、
からなる群から選ばれた少なくとも２つの治療上有効量の治療剤を組み合わせて、それらを必要とするヒトを含む温血動物に投与することを含む、インシュリン分泌の促進により、ＡＣＥ阻害剤の阻害により、および／またはＨＭＧ−Ｃｏ−Ａレダクターゼの阻害により阻害され得る疾病および疾患の予防、進行の遅延、または処置の、方法。
【請求項１１】  インシュリン分泌の促進により、ＡＣＥ阻害剤の阻害により、および／またはＨＭＧ−Ｃｏ−Ａレダクターゼの阻害により阻害され得る疾病および疾患の予防、進行の遅延または処置のための薬剤の製造のための、
（ａ）インシュリン分泌促進剤またはその薬学的に許容される塩、および
（ｂ）（ｉ）ＨＭＧ−Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤またはその薬学的に許容される塩；および
（ii）ＡＣＥ阻害剤またはその薬学的に許容される塩；からなる群から選ばれた少なくとも１つの活性成分、を含む組み合わせの使用。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００５】
ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、ペプチド性、または好ましくは非ペプチド性であり得る。ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、例えば国際出願番号ＷＯ９８／１９９９８、ドイツ特許第１９６ １６ ４８６ Ａ１号、国際出願番号ＷＯ００／３４２４１および国際出願番号ＷＯ９５／１５３０９にいずれの場合にも一般的におよび特定して、いずれの場合にも特に化合物の請求項および実施例に示す最終生成物に開示されており、その最終生成物、医薬品、および請求項の主題発明は、これらの引例を出典明示して本明細書に引用される。特に国際出願番号ＷＯ９８／１９９９８の実施例３および国際出願番号ＷＯ００／３４２４１の実施例１にそれぞれ開示されている化合物が好ましい。
ＧＬＰ−１は、例えばDiabetologia 28, 1985, 704-707において W.E. Schmidtらにより、および米国特許第５,７０５,４８３号に示されたインシュリン分泌性のタンパク質である。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００９】
ＨＭＧ−Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤（またはβ−ヒドロキシ−β−メチルグルタリル−コ−エンザイム−Ａレダクターゼ阻害剤とも呼ばれる）は、血中のコレステロール、特にＬＤＬ−コレステロールを含む脂質レベルを下げるのに使用され得る活性剤であることが理解される。
ＨＭＧ−Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤は、種々の構造特性を有する化合物を含む。例えば、アトルバスタチン（ヨーロッパ特許第６８０３２０号参照）、セリバスタチン（ヨーロッパ特許第４９１２２６号参照）、フルバスタチン（米国特許第５３５４７７２号参照）、ピタバスタチン（ヨーロッパ特許第３０４０６３号参照）、ロバスタチン（ヨーロッパ特許第２２４７８号参照）、プラバスタチン（英国特許第２０７７２６４号参照）、ロスバスタチン（ＺＤ ４５２２またはＳ ４５２２）、およびシンバスタチン（ヨーロッパ特許第３３５３８号参照）、またはそれぞれの場合においてその薬学的に許容される塩からなる群から選ばれた化合物が挙げられ得る。
好ましいＨＭＧ−Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤は、流通している当該薬剤であり、最も好ましいのは、フルバスタチン、アトルバスタチン、ピタバスタチンまたはシンバスタチン、あるいはそれぞれの場合においてその薬学的に許容される塩である。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１０】
いわゆるＡＣＥ阻害剤（またはアンギオテンシン変換酵素阻害剤とも呼ばれる）を用いたアンギオテンシンＩからアンギオテンシンIIへの酵素分解の阻害は、血圧調節の成功している他の方法であり、それ故うっ血性心不全を処置するための治療法に利用可能にもなる。
ＡＣＥ阻害剤のクラスは、種々の構造特性を有する化合物を含む。例えば、アラセプリル（ヨーロッパ特許第７４７７号参照）、ベナゼプリル（ヨーロッパ特許第７２３５２号参照）、ベナゼプリラート（ヨーロッパ特許第７２３５２号参照）、カプトプリル（米国特許第４１０５７７６号参照）、セロナプリル（ヨーロッパ特許第２２９５２０号参照）、シラザプリル（ヨーロッパ特許第９４０９５号参照）、デラプリル（ヨーロッパ特許第５１３９１号参照）、エナラプリル（ヨーロッパ特許第１２４０１号参照）、エナラプリラート（ヨーロッパ特許第１２４０１号参照）、フォシノプリル（ヨーロッパ特許第５３９０２号参照）、イミダプリル（ヨーロッパ特許第９５１６３号参照）、リシノプリル（ヨーロッパ特許第１２４０１号参照）、モベルチプリル（ＺＡ８２／３７７９号参照）、ペリンドプリル（ヨーロッパ特許第４９６５８号参照）、キナプリル（ヨーロッパ特許第４９６０５号参照）、ラミプリル（ヨーロッパ特許第７９０２２号参照）、スピラプリル（ヨーロッパ特許第５０８００号参照）、テモカプリル（ヨーロッパ特許第１６１８０１号参照）、およびトランドラプリル（ヨーロッパ特許第５５１９２７号参照）、またはそれぞれの場合においてその薬学的に許容される塩からなる群から選ばれた化合物が挙げられ得る。
好ましいＡＣＥ阻害剤は、流通している当該薬剤であり、最も好ましいのは、ベナゼプリルおよびエナラプリルである。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２１】
従って、本発明に係る組み合わせは、例えばアンギオテンシンＩからアンギオテンシンIIへの変換および低血糖と関係のある疾病および疾患の処置に使用され得る。特に、本発明に係る組み合わせは、例えば高血糖症、高インシュリン血症、高脂血症、インシュリン抵抗性、グルコース代謝異常、耐糖能異常（ＩＧＴ）の症状、空腹時血漿グルコース異常の状態、肥満、糖尿病性網膜症、黄斑変性、白内障、糖尿病性腎症、糸球体硬化症、糖尿病性神経障害、勃起障害、月経前症候群、冠状動脈性心臓病、高血圧、特にＩＳＨ、狭心症、心筋梗塞、脳卒中、血管再狭窄、血管内皮機能異常、血管コンプライアンス異常、皮膚および結合組織の障害、足潰瘍および潰瘍性大腸炎からなる群から選ばれた疾病および疾患の予防、進行の遅延、または処置に使用され得る。当該組み合わせが、高血圧、特にＩＳＨ、うっ血性心不全、血管内皮機能異常、血管コンプライアンス異常、高脂血症、高血糖症、高インシュリン血症、およびII型糖尿病の処置に使用され得る。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２２】
本明細書で定義されるような「インシュリン分泌の促進により阻害され得る疾病または症状」としては、高血糖症、高インシュリン血症、高脂血症、インシュリン抵抗性、グルコース代謝異常、耐糖能異常（ＩＧＴ）の症状、空腹時血漿グルコース異常の状態、肥満、糖尿病性網膜症、黄斑変性、白内障、糖尿病性腎症、糸球体硬化症、糖尿病性神経障害、勃起障害、月経前症候群、冠状動脈性心臓病、狭心症、心筋梗塞、脳卒中、血管再狭窄、皮膚および結合組織の障害、足潰瘍および潰瘍性大腸炎が挙げられるが、これに限定されるものではない。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３０】
従って、インシュリン分泌促進剤にＡＣＥ阻害剤を追加すると、収縮期血圧への効果が増強されて、更に血管の硬度／コンプライアンスが改善される。逆に、立証されたＡＣＥ阻害剤の収縮期および拡張期血圧への降圧効果は、インシュリン分泌促進剤を追加することにより増強され得る。またこれらの組み合わせの効用は、内皮機能への付加的なまたは増強された効果にまで及び、腎臓、心臓、眼および脳を含む種々の臓器／組織の血管機能および構造を改善する。グルコースレベルの低下により、抗血栓および抗心筋梗塞効果も実証され得る。グルコースが減少すると、心−腎系のいかなる構造的または機能的タンパク質のグリコシル化も阻止されたり最小限に抑えられる。この効果は、単独で心血管の機能および構造を改善するＡＣＥ阻害剤と一緒に投与する場合、別々のメカニズムにより血管の機能／構造への相加または相乗効果を誘発することにより非常に有益となり得ることが示される。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３４】
本発明は、以下に示す活性成分、
（ａ）インシュリン分泌促進剤またはその薬学的に許容される塩、および
（ｂ）（ｉ）ＨＭＧ−Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤またはその薬学的に許容される塩；および
（ii）ＡＣＥ阻害剤またはその薬学的に許容される塩；からなる群から選ばれた少なくとも１つの活性成分、
からなる群から選ばれた少なくとも２つの治療剤からなる医薬組成物の、
インシュリン分泌の促進により、ＡＣＥ阻害剤の阻害により、および／またはＨＭＧ−Ｃｏ−Ａレダクターゼの阻害により阻害され得る疾病および疾患の予防、進行の遅延または処置のための、例えば、高血圧（例えば中程度の高血圧）、特にＩＳＨ、血管内皮機能異常、血管コンプライアンス異常、高血糖症、高インシュリン血症、うっ血性心不全、高脂血症およびII型糖尿病の予防、進行の遅延または処置のための薬剤の製造への利用に関する。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３８】
本発明は、同時に、別々にまたは持続的な使用の説明書と一緒に本発明に係る組み合わせを含む市販のパッケージに関する。
これらの医薬品は、薬理活性化合物を単独、あるいは常用の医薬補助物質を一緒に含む製剤のいずれかで、恒温動物に対して経口のような経腸投与用であり、そして直腸または非経口投与用である。例えば、当該医薬品は、約０.１％〜９０％、好ましくは約１％〜約８０％の活性化合物からなる。直腸または非経口、およびまた眼内投与用の医薬品は、例えばコート錠剤、錠剤、カプセルまたは座剤、およびまたアンプルのような剤形単位となっている。これらは、例えば従来法である混合、造粒、コーティング、可溶化または凍結乾燥工程を用いて既知の方法で調製される。したがって、経口で使用される医薬品は、活性化合物を固体の賦形剤と一緒に混合し、所望であれば得られた混合物を造粒し、そして所望もしくは必要であれば適切な補助物質を加えたあとでその混合物もしく顆粒を加工して錠剤またはコート錠剤のコアにすることにより得ることができる。
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４９】
実施例７：
円形で、わずかに両凸面で、エッジを面取りしたフィルムコート錠：
【表５】
2004519424.tif 000001