【手続補正書】
【提出日】平成19年12月26日(2007.12.26)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】  ラパマイシン３１-シリルエーテルを製造する方法であって、
(ａ)ラパマイシンをシリル化剤と反応させて、ラパマイシン３１,４２-ビス-シリルエーテルを形成し、
(ｂ)３１,４２-ビス-シリルエーテルを冷たい希酸で加水分解して、ラパマイシン３１-シリルエーテルを得ることからなる方法。
【請求項２】  構造：
【化１】
2003510329.tif 000001
［式中、Ｒはエステルまたはエーテル］
を有するラパマイシンの４２-エステルまたはエーテルを製造する方法であって、
(ａ)ラパマイシンをシリル化剤と反応させて、ラパマイシン３１,４２-ビス-シリルエーテルを形成し、
(ｂ)３１,４２-ビス-シリルエーテルを冷たい希酸中で加水分解して、ラパマイシン３１-シリルエーテルを得て、
(ｃ)ラパマイシン３１-シリルエーテルを適当なエステル化剤またはエーテル化剤と反応させて、ラパマイシンの３１-シリルエーテル,４２-エステルまたはエーテルを形成し、
(ｄ)３１-シリルエーテルを冷たい希酸中で加水分解して、所望のラパマイシン４２-エステルまたはエーテルを得て、必要なら、逐次または同時に、存在する他の保護基を除去することからなる方法。
【請求項３】  式(Ｉ)で示される化合物のＲが、
(ｉ)-Ｏ-Ｃ＝Ｏ.ＣＲ７Ｒ８Ｒ９(すなわち、エステル)；式中：
Ｒ７は、水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜７のアルケニル、炭素数２〜７のアルキニル、-(ＣＲ３Ｒ４)ｆＯＲ１０、-ＣＦ３、-Ｆまたは-ＣＯ２Ｒ１１；
Ｒ８およびＲ９は、各々独立して、水素、炭素数１〜６のアルキル、または-(ＣＲ３Ｒ４)ｆＯＲ１０；あるいはＲ８およびＲ９は一緒になってＸを形成する；
Ｒ１０は、水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜７のアルケニル、炭素数２〜７のアルキニル、トリフェニルメチル、ベンジル、炭素数２〜７のアルコキシメチル、クロロエチルまたはテトラヒドロピラニル；
Ｘは、５-(２,２-ジ-(炭素数１〜６のアルキル))[１,３]ジオキサニル、５-(２-スピロ(炭素数３〜８のシクロアルキル))[１,３]ジオキサニル、４-(２,２-ジ-(炭素数１〜６のアルキル))[１,３]-ジオキサニル、４-(２-スピロ(炭素数３〜８のシクロアルキル))[1,３]ジオキサニル、４-(２,２-ジ-(炭素数１〜６のアルキル))[１,３]ジオキサラニルまたは４-(２-スピロ(炭素数３〜８のシクロアルキル))[１,３]ジオキサラニル；
Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜７のアルケニル、炭素数２〜７のアルキニル、トリフルオロメチル、または-Ｆ；および
ｆ＝０〜６；ただし、Ｒは少なくとも１個の-(ＣＲ３Ｒ４)ｆＯＲ１０またはＸ基を含有する；
または
(ii)-ＯＲ１(すなわち、エーテル)；式中、Ｒ１は、アルキル、チオアルキル、アリールアルキル、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアリールアルキル、ジヒドロキシアルキルアリールアルキル、アルコキシアルキル、アシルオキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシカルボニルアミノアルキル、アシルアミノアルキル、アリールスルホンアミドアルキル、アリル、ジヒドロキシアルキルアリルおよびジオキソラニルアリル、カルボアルコキシアルキル；ここで、「アルコ」または「アルキル」は、Ｃ１−６有枝鎖または直鎖アルキル、好ましくはＣ１−３アルキル；ここで、炭素鎖はエーテル結合(-Ｏ-)で中断されていてもよい；「アシル」はアルキルカルボニルを表し、「アリール」は６〜１０個の炭素原子を有する；
のいずれかである請求項２記載の方法。
【請求項４】  Ｒ１がヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシアルキル、アシルアミノアルキルおよびアミノアルキルから選択される請求項３記載の方法。
【請求項５】  Ｒ１が２-ヒドロキシエチル、３-ヒドロキシプロピル、２-[(２-ヒドロキシ)エトキシ]エチルおよび２-アセトアミノエチルから選択される請求項４記載の方法。
【請求項６】  式(Ｉ)で示される化合物のＲが２,２-ビス(ヒドロキシメチル)プロピオニルオキシまたは２,２,５-トリメチル[１.３-ジオキサン]-５-カルボニルオキシである請求項２記載の方法。
【請求項７】  エステル化工程(ｃ)が２,２,５-トリメチル[１.３-ジオキサン]-５-カルボン酸クロリドまたは２,２,５-トリメチル[１.３-ジオキサン]-５-カルボン酸の２,４,６-トリクロロベンゾイル混合無水物を用いて実施される請求項６記載の方法。
【請求項８】  塩化メチレンからなる溶媒中で実施される請求項７記載の方法。
【請求項９】  約−５０℃〜約２５℃の温度で実施される請求項７または８記載の方法。
【請求項１０】  工程(ｄ)の酸が希釈した無機酸である請求項２〜９のいずれか１項記載の方法。
【請求項１１】  酸が硫酸、塩酸またはリン酸である請求項１０記載の方法。
【請求項１２】  工程(ｄ)に用いる酸が約０.１Ｎ〜約３Ｎである請求項２〜１１のいずれか１項記載の方法。
【請求項１３】  工程(ｄ)に用いる酸が約０.２Ｎ〜約２Ｎである請求項２〜１１のいずれか１項記載の方法。
【請求項１４】  工程(ｄ)に用いる酸が約０.５Ｎである請求項２〜１１のいずれか１項記載の方法。
【請求項１５】  工程(ｄ)が酸水溶液と有機溶媒とからなる一相系で実施される請求項２〜１４のいずれか１項記載の方法。
【請求項１６】  有機溶媒がアセトンである請求項１５記載の方法。
【請求項１７】  工程(ｄ)が約２５℃またはそれ以下の温度で実施される請求項２〜１６のいずれか１項記載の方法。
【請求項１８】  工程(ｄ)が約−５℃〜約１０℃の温度で実施される請求項２〜１６のいずれか１項記載の方法。
【請求項１９】  工程(ｄ)が約０℃〜約５℃の温度で実施される請求項２〜１６のいずれか１項記載の方法。
【請求項２０】  工程(ｂ)で調製する３１-シリルエーテルが式ＩＡ：
【化２】
2003510329.tif 000002
［式中、Ｒ'、Ｒ''およびＲ'''は、同一または相異なり、炭素数１〜６のアルキル、フェニルおよびベンジルから選択される］
を有する請求項１〜１９のいずれか１項記載の方法。
【請求項２１】  工程(ａ)のシリル化剤がトリ-(Ｃ１-Ｃ６)アルキルシリルハライドである請求項１〜２０のいずれか１項記載の方法。
【請求項２２】  工程(ａ)のシリル化剤がトリメチルシリルクロリドである請求項２１記載の方法。
【請求項２３】  シリル化工程(ａ)が適当な塩基の存在下、不活性溶媒中で実施される請求項１〜２２のいずれか１項記載の方法。
【請求項２４】  塩基がイミダゾール、１-メチルイミダゾール、トリエチルアミンまたはＮ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミンである請求項２３記載の方法。
【請求項２５】  工程(ｂ)の酸が希釈した無機酸である請求項１〜２４のいずれか１項記載の方法。
【請求項２６】  酸が硫酸、塩酸またはリン酸である請求項２５記載の方法。
【請求項２７】  工程(ｂ)で用いる酸が約０.０８Ｎ〜約２.５Ｎである請求項１〜２６のいずれか１項記載の方法。
【請求項２８】  工程(ｂ)の酸強度が約０.１Ｎ〜約１Ｎである請求項１〜２６のいずれか１項記載の方法。
【請求項２９】  工程(ｂ)で用いる酸が約０.５Ｎである請求項１〜２６のいずれか１項記載の方法。
【請求項３０】  工程(ｂ)が酸水溶液と水不混和性の有機溶媒とからなる二相系で実施される請求項１〜２９のいずれか１項記載の方法。
【請求項３１】  水不混和性の有機溶媒が酢酸エチルである請求項３０記載の方法。
【請求項３２】  工程(ｂ)が約２５℃またはそれ以下の温度で実施される請求項１〜３１のいずれか１項記載の方法。
【請求項３３】  工程(ｂ)が約−５℃〜約１０℃の温度で実施される請求項１〜３１のいずれか１項記載の方法。
【請求項３４】  工程(ｂ)が約０℃〜約５℃の温度で実施される請求項１〜３１のいずれか１項記載の方法。
【請求項３５】  ２,２-ビス-(ヒドロキシメチル)プロピオン酸とのラパマイシン４２エステルを製造する方法であって、
(ａ)ラパマイシンをシリル化剤と反応させて、ラパマイシン３１,４２-ビス-シリルエーテルを形成し、
(ｂ)４２-シリルエーテルを冷たい希酸中で選択的に加水分解して、ラパマイシン３１-シリルエーテルを得て、
(ｃ)ラパマイシン３１-シリルエーテルを２,２,５-トリメチル[１,３-ジオキサン]-５-カルボン酸クロリドまたは２,２,５-トリメチル[１,３-ジオキサン]-５-カルボン酸の２,４,６-トリクロロベンゾイル混合無水物でアシル化して、２,２,５-トリメチル[１.３-ジオキサン]-５-カルボン酸とのラパマイシン３１-Ｏ-トリメチルシリルエーテル,４２-エステルを得て、
(ｄ)(ｉ)３１-シリルエーテルを冷たい希酸中で選択的に加水分解して、２,２,５-トリメチル[１.３-ジオキサン]-５-カルボン酸とのラパンマイシン４２-エステルを得た後、２,２,５-トリメチル[１.３-ジオキサン]-５-カルボン酸とのラパマイシン４２-エステルを希酸で処理して、２,２-ビス-(ヒドロキシメチル)プロピオン酸との４２-エステルを得るか、あるいは
(ii)２,２,５-トリメチル[１.３-ジオキサン]-５-カルボン酸とのラパンマイシン３１-Ｏ-トリメチルシリルエーテル,４２-エステルを希酸で処理して、２,２-ビス-(ヒドロキシメチル)プロピオン酸との４２-エステルを得る、
ことからなる方法。
【請求項３６】  アシル化工程(ｃ)が０℃より低い温度で実施される請求項３５記載の方法。
【請求項３７】  ４２-Ｏ-(２-ヒドロキシ)エチル-ラパマイシンを製造する方法であって、
(ａ)ラパマイシンをシリル化剤と反応させて、ラパマイシン３１,４２-ビス-シリルエーテルを形成し、
(ｂ)４２-シリルエーテルを冷たい希酸中で選択的に加水分解して、ラパマイシン３１-シリルエーテルを得て、
(ｃ)ラパマイシン３１-シリルエーテルをエチレングリコール等価物(該エチレングリコール等価物の一方の末端には、酸で不安定になるヒドロキシル保護基が存在し、該エチレングリコール等価物の他方の末端には、ヒドロキシル基をアルキル化するのに適当な脱離基が存在する)と反応させ、
(ｄ)３１位および４２-ヒドロキシエチル位の保護基を穏やかな酸性条件下で加水分解する、
ことからなる方法。
【請求項３８】  シリル化剤がトリアルキルシリルハライドである請求項３７記載の方法。
【請求項３９】  シリル化剤がクロロトリメチルシランである請求項３８記載の方法。
【請求項４０】  エチレングリコール等価物が２-(ｔ-ブチルジメチルシリル)オキシエチルトリフラートである請求項３７〜３９のいずれか１項記載の方法。
【請求項４１】  工程(ｂ)および(ｄ)で用いる酸が硫酸である請求項４０記載の方法。
【請求項４２】  式ＩＡまたはＩＢ：
【化３】
2003510329.tif 000003
または
【化４】
2003510329.tif 000004
［式中、Ｒはエステルまたはエーテル基、Ｒ'、Ｒ''およびＲ'''は同一または相異なり、炭素数１〜６のアルキル、フェニルおよびベンジルから選択される］
を有する化合物。
【請求項４３】  Ｒが請求項３と同意義である請求項４２記載の化合物。
【請求項４４】  式(Ｄ)：
【化５】
2003510329.tif 000005
［式中、Ｒ'、Ｒ''およびＲ'''は同一または相異なり、炭素数１〜６のアルキル、フェニルおよびベンジルから選択される］
を有する化合物。
【請求項４５】  ２,２,５-トリメチル[１,３-ジオキサン]-５-カルボン酸とのラパマイシン３１-Ｏ-トリメチルシリルエーテル,４２-エステルである化合物。
【請求項４６】  式(Ｃ)：
【化６】
2003510329.tif 000006
で示される化合物を製造する方法であって、
式(Ｂ)：
【化７】
2003510329.tif 000007
［式中、Ｒ２は水素または-ＳｉＲ'Ｒ''Ｒ'''；ここで、Ｒ'、Ｒ''およびＲ'''は同一または相異なり、炭素数１〜６のアルキル、フェニルおよびベンジルから選択される］
で示される化合物を、希硫酸を用いて加水分解することからなる方法。
【請求項４７】  １Ｎ〜３Ｎの硫酸を用いて実施される請求項４６記載の方法。
【請求項４８】  −５℃〜＋１０℃の温度で実施される請求項４６または４７記載の方法。
【請求項４９】  テトラヒドロフラン溶媒の存在下で実施される請求項４６〜４８のいずれか１項記載の方法。