【手続補正書】
【提出日】平成20年9月24日(2008.9.24)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１個のホスホネート基と式１００〜式１０６のいずれか１つの下部構造とを含む化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩：
【化１】
2008518015.tif 000001
ここで：
【化２】
2008518015.tif 000002
で表わされる結合は、単結合または二重結合である；
Ｒ２９は、水素、アルキル、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３６である；
Ｒ３０は、水素または置換アルキルである；そして
Ｒ３１およびＲ３２は、別個に、水素、アルキル、または置換アリールである；あるいはＲ３１およびＲ３２は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、置換または非置換複素環を形成する；
Ｒ３３は、−Ｏ−、−ＮＲ３５−または存在しない；
Ｒ３４は、−Ｏ−または存在しない；
Ｒ３５は、水素またはアルキルである；
Ｒ３６は、水素、アルキル、アルケニル、またはアルキニルである；
Ｒ５６は、−Ｎ−、または−ＣＲ６８である；そして
Ｒ６８は、水素またはアルキルである、
化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩。
【請求項２】
式ＩＩ〜式ＸＶＩＩのいずれか１つの下部構造を含む、請求項１に記載の化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩：
【化３】
2008518015.tif 000003
【化４】
2008518015.tif 000004
ここで：
各Ｒ３９およびＲ４０は、別個に、水素、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素である；
ｎａおよびｍａは、それぞれ別個に、１、２、３または４である；
Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３およびＲ４４は、別個に、水素、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素である；
Ｒ４５は、水素、−ＮＨ−（Ｃ６〜Ｃ２０）アリールまたは−ＮＨ−置換（Ｃ６〜Ｃ２０）アリールである；
Ａａは、炭素環または複素環である；
Ｒ４６は、置換複素環である；
Ｒ４９は、水素、−（Ｃ６〜Ｃ２０）アリールまたは−（Ｃ６〜Ｃ２０）置換アリールである；
Ｒ５０は、水素、置換アルキル、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５１Ｒ５２である；
Ｒ５１およびＲ５２は、別個に、水素、アルキル、または置換アルキルである；
Ｒ５５は、結合またはアルキレンである；
Ｒ５６は、−Ｎ−、または−ＣＲ５７−である；
Ｒ５７は、水素またはアルキルである；
Ｒ５８は、水素、ハロ、アルキル、縮合炭素環または縮合複素環である；
Ｒ５９は、＝ＣＲ６４−または＝Ｎ−ＮＲ６４−である；
Ｒ６０は、フェニルまたはピロリルである；
各Ｒ６１は、別個に、アルキル、または極性基である；；
各Ｒ６４は、別個に、水素またはアルキルである；；
Ｒ６７は、置換アリールである；そして
ｎｂは、０、１、２または３である、
化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩。
【請求項３】
式１〜２４の下部構造を含む、請求項１に記載の化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩：
【化５】
2008518015.tif 000005
【化６】
2008518015.tif 000006
【化７】
2008518015.tif 000007
ここで：
Ａ０は、Ａ１である；
Ａ１は、以下である：
【化８】
2008518015.tif 000008
Ａ３は、以下である：
【化９】
2008518015.tif 000009
Ｙ１は、別個に、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒｘ）、Ｎ（ＯＲｘ）、またはＮ（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））である；
Ｙ２は、別個に、結合、Ｏ、Ｎ（Ｒｘ）、Ｎ（ＯＲｘ）、Ｎ（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））、または−Ｓ（Ｏ）Ｍ２−である；そしてＹ２が２個のリン原子と結合するとき、Ｙ２はまた、Ｃ（Ｒ２）（Ｒ２）であり得る；
Ｒｘは、別個に、Ｈ、Ｒ２、Ｗ３、保護基、または次式である：
【化１０】
2008518015.tif 000010
Ｒｙは、別個に、Ｈ、Ｗ３、Ｒ２または保護基である；
Ｒ２は、別個に、Ｈ、Ｒ３またはＲ４であり、ここで、各Ｒ４は、別個に、０個〜３個のＲ３基で置換されている；
Ｒ３は、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃまたはＲ３ｄであるが、但し、Ｒ３がヘテロ原子に結合されているとき、Ｒ３は、Ｒ３ｃまたはＲ３ｄである；
Ｒ３ａは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｎ３または−ＮＯ２である；
Ｒ３ｂは、Ｙ１である；
Ｒ３ｃは、−Ｒｘ、−Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ）、−ＳＲｘ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｘ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲｘ）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲｘ）、−ＯＣ（Ｙ１）Ｒｘ、−ＯＣ（Ｙ１）ＯＲｘ、−ＯＣ（Ｙ１）（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））、−ＳＣ（Ｙ１）Ｒｘ、−ＳＣ（Ｙ１）ＯＲｘ、−ＳＣ（Ｙ１）（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））、−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（Ｙ１）Ｒｘ、−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（Ｙ１）ＯＲｘ、または−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（Ｙ１）（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））である；
Ｒ３ｄは、−Ｃ（Ｙ１）Ｒｘ、−Ｃ（Ｙ１）ＯＲｘまたは−Ｃ（Ｙ１）（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））である；
Ｒ４は、１個〜１８個の炭素原子のアルキル、２個〜１８個の炭素原子のアルケニル、または２個〜１８個の炭素原子のアルキニルである；
Ｒ５は、Ｒ４であり、ここで、各Ｒ４は、０個〜３個のＲ３基で置換されている；
Ｗ３は、Ｗ４またはＷ５である；
Ｗ４は、Ｒ５、−Ｃ（Ｙ１）Ｒ５、−Ｃ（Ｙ１）Ｗ５、−ＳＯ２Ｒ５、または−ＳＯ２Ｗ５である；
Ｗ５は、炭素環または複素環であり、ここで、Ｗ５は、別個に、０個〜３個のＲ２基で置換されている；
Ｗ６は、Ｗ３であり、別個に、１個、２個または３個のＡ３基で置換されている；
Ｍ２は、０、１または２である；
Ｍ１２ａは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２である；
Ｍ１２ｂは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２である；
Ｍ１ａ、Ｍ１ｃおよびＭ１ｄは、別個に、０または１である；
Ｍ１２ｃは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２である；
Ｒ２１は、置換アルキルまたは置換アリールである；
Ｒ２９は、水素、アルキル、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３６である；
Ｒ３０は、水素または置換アルキルである；
Ｒ３１およびＲ３２は、別個に、水素、アルキル、または置換アリールである；あるいはＲ３１およびＲ３２は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、置換または非置換複素環を形成する；
Ｒ３３は、−Ｏ−、−ＮＲ３５−または存在しない；
Ｒ３４は、−Ｏ−または存在しない；
Ｒ３５は、水素またはアルキルである；
Ｒ３６は、水素、アルキル、アルケニル、またはアルキニルである；
Ｒ５８は、水素またはハロである；
Ｒ６５は、水素、アルキルまたはハロである；そして
Ｒ６６は、炭素環、複素環、置換炭素環、または置換複素環であり、そして１個またはそれ以上のＡ０で置換されている；
化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩。
【請求項４】
Ａ１が、次式である、請求項３に記載の化合物：
【化１１】
2008518015.tif 000011
【請求項５】
Ａ１が、次式である、請求項３に記載の化合物：
【化１２】
2008518015.tif 000012
【請求項６】
Ａ１が、次式である、請求項３に記載の化合物：
【化１３】
2008518015.tif 000013
【請求項７】
Ａ１が、次式である、請求項３に記載の化合物：
【化１４】
2008518015.tif 000014
【請求項８】
Ａ１が、次式である、請求項３に記載の化合物：
【化１５】
2008518015.tif 000015
そしてＷ５ａは、炭素環または複素環であり、ここで、Ｗ５ａは、別個に、０個または１個のＲ２基で置換されている、
化合物。
【請求項９】
Ｍ１２ａが、１である、請求項３に記載の化合物。
【請求項１０】
Ａ１が、次式である、請求項３に記載の化合物：
【化１６】
2008518015.tif 000016
【請求項１１】
Ａ１が、次式である、請求項３に記載の化合物：
【化１７】
2008518015.tif 000017
【請求項１２】
Ａ１が、次式である、請求項３に記載の化合物：
【化１８】
2008518015.tif 000018
そしてＷ５ａは、炭素環であり、該炭素環は、別個に、０個または１個のＲ２基で置換されている、
化合物。
【請求項１３】
Ａ１が、次式である、請求項３に記載の化合物：
【化１９】
2008518015.tif 000019
Ｙ２ｂは、ＯまたはＮ（Ｒ２）である；そして
Ｍ１２ｄは、１、２、３、４、５、６、７または８である、
化合物。
【請求項１４】
Ａ１が、次式である、請求項３に記載の化合物：
【化２０】
2008518015.tif 000020
そしてＷ５ａは、炭素環であり、該炭素環は、別個に、０個または１個のＲ２基で置換されている、
化合物。
【請求項１５】
Ａ１が、次式である、請求項３に記載の化合物：
【化２１】
2008518015.tif 000021
そしてＷ５ａは、炭素環または複素環であり、ここで、Ｗ５ａは、別個に、０個または１個のＲ２基で置換されている、
化合物。
【請求項１６】
Ａ１が、次式である、請求項３に記載の化合物：
【化２２】
2008518015.tif 000022
Ｙ２ｂは、ＯまたはＮ（Ｒ２）である；そして
Ｍ１２ｄは、１、２、３、４、５、６、７または８である、
化合物。
【請求項１７】
Ａ３が、次式である、請求項３〜１６のいずれか１項に記載の化合物：
【化２３】
2008518015.tif 000023
【請求項１８】
Ａ３が、次式である、請求項３〜１６のいずれか１項に記載の化合物：
【化２４】
2008518015.tif 000024
【請求項１９】
Ａ３が、次式である、請求項３〜１６のいずれか１項に記載の化合物：
【化２５】
2008518015.tif 000025
Ｙ１ａは、ＯまたはＳである；そして
Ｙ２ａは、Ｏ、Ｎ（Ｒｘ）またはＳである、
化合物。
【請求項２０】
Ａ３が、次式である、請求項３〜１６のいずれか１項に記載の化合物：
【化２６】
2008518015.tif 000026
そしてＹ２ｂは、ＯまたはＮ（Ｒｘ）である、
化合物。
【請求項２１】
Ａ３が、次式である、請求項３〜１６のいずれか１項に記載の化合物：
【化２７】
2008518015.tif 000027
Ｒ１は、別個に、Ｈまたは１個〜１８個の炭素原子のアルキルである；
Ｙ２ｂは、ＯまたはＮ（Ｒｘ）である；そして
Ｍ１２ｄは、１、２、３、４、５、６、７または８である、
化合物。
【請求項２２】
Ａ３が、次式である、請求項３〜１６のいずれか１項に記載の化合物：
【化２８】
2008518015.tif 000028
Ｙ２ｂは、ＯまたはＮ（Ｒｘ）である；そして
Ｍ１２ｄは、１、２、３、４、５、６、７または８である、
化合物。
【請求項２３】
Ｍ１２ｄが、１である、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
Ａ３が、次式である、請求項３〜１６のいずれか１項に記載の化合物：
【化２９】
2008518015.tif 000029
【請求項２５】
Ａ３が、次式である、請求項３〜１６のいずれか１項に記載の化合物：
【化３０】
2008518015.tif 000030
【請求項２６】
Ｗ５が、炭素環である、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
Ａ３が、次式である、請求項３〜１６のいずれか１項に記載の化合物：
【化３１】
2008518015.tif 000031
【請求項２８】
Ｗ５が、フェニルである、請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｍ１２ｂが、１である、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
Ａ３が、次式である、請求項３〜１６のいずれか１項に記載の化合物：
【化３２】
2008518015.tif 000032
Ｙ１ａは、ＯまたはＳである；そして
Ｙ２ａは、Ｏ、Ｎ（Ｒｘ）またはＳである、
化合物。
【請求項３１】
Ａ３が、次式である、請求項３〜１６のいずれか１項に記載の化合物：
【化３３】
2008518015.tif 000033
そしてＹ２ｂは、ＯまたはＮ（Ｒｘ）である、
化合物。
【請求項３２】
Ａ３が、次式である、請求項３〜１６のいずれか１項に記載の化合物：
【化３４】
2008518015.tif 000034
Ｒ１は、別個に、Ｈまたは１個〜１８個の炭素原子のアルキルである；
Ｙ２ｂは、ＯまたはＮ（Ｒｘ）である；そして
Ｍ１２ｄは、１、２、３、４、５、６、７または８である、
化合物。
【請求項３３】
Ｒ１が、Ｈである、請求項３２に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｍ１２ｄが、１である、請求項３２に記載の化合物。
【請求項３５】
Ａ３が、次式である、請求項３〜１６のいずれか１項に記載の化合物：
【化３５】
2008518015.tif 000035
ここで、該フェニル炭素環は、０個、１個、２個または３個のＲ２基で置換されている、
化合物。
【請求項３６】
Ａ３が、次式である、請求項３〜１６のいずれか１項に記載の化合物：
【化３６】
2008518015.tif 000036
ここで、Ｒ１は、別個に、Ｈまたは１個〜１８個の炭素原子のアルキルである、
化合物。
【請求項３７】
Ａ３が、次式である、請求項３〜１６のいずれか１項に記載の化合物：
【化３７】
2008518015.tif 000037
【請求項３８】
Ａ３が、次式である、請求項３〜１６のいずれか１項に記載の化合物：
【化３８】
2008518015.tif 000038
【請求項３９】
Ａ３が、次式である、請求項３〜１６のいずれか１項に記載の化合物：
【化３９】
2008518015.tif 000039
【請求項４０】
Ａ３が、次式である、請求項３〜１６のいずれか１項に記載の化合物：
【化４０】
2008518015.tif 000040
Ｙ１ａは、ＯまたはＳである；そして
Ｙ２ａは、Ｏ、Ｎ（Ｒ２）またはＳである、
化合物。
【請求項４１】
Ａ３が、次式である、請求項３〜１６のいずれか１項に記載の化合物：
【化４１】
2008518015.tif 000041
Ｙ１ａは、ＯまたはＳである；
Ｙ２ｂは、ＯまたはＮ（Ｒ２）である；そして
Ｙ２ｃは、Ｏ、Ｎ（Ｒｙ）またはＳである、
化合物。
【請求項４２】
Ａ３が、次式である、請求項３〜１６のいずれか１項に記載の化合物：
【化４２】
2008518015.tif 000042
Ｒ１は、別個に、Ｈまたは１個〜１８個の炭素原子のアルキルである；
Ｙ１ａは、ＯまたはＳである；
Ｙ２ｂは、ＯまたはＮ（Ｒ２）である；
Ｙ２ｄは、ＯまたはＮ（Ｒｙ）である；そして
Ｍ１２ｄは、１、２、３、４、５、６、７または８である、
化合物。
【請求項４３】
Ａ３が、次式である、請求項３〜１６のいずれか１項に記載の化合物：
【化４３】
2008518015.tif 000043
Ｙ２ｂは、ＯまたはＮ（Ｒ２）である；そして
Ｍ１２ｄは、１、２、３、４、５、６、７または８である、
化合物。
【請求項４４】
Ａ３が、次式である、請求項３〜１６のいずれか１項に記載の化合物：
【化４４】
2008518015.tif 000044
そしてＹ２ｂは、ＯまたはＮ（Ｒ２）である、
化合物。
【請求項４５】
Ａ３が、次式である、請求項３〜１６のいずれか１項に記載の化合物：
【化４５】
2008518015.tif 000045
【請求項４６】
Ａ３が、次式である、請求項３〜１６のいずれか１項に記載の化合物：
【化４６】
2008518015.tif 000046
【請求項４７】
Ａ３が、次式である、請求項３〜１６のいずれか１項に記載の化合物：
【化４７】
2008518015.tif 000047
Ｙ１ａは、ＯまたはＳである；そして
Ｙ２ａは、Ｏ、Ｎ（Ｒ２）またはＳである、
化合物。
【請求項４８】
Ａ３が、次式である、請求項３〜１６のいずれか１項に記載の化合物：
【化４８】
2008518015.tif 000048
Ｙ１ａは、ＯまたはＳである；
Ｙ２ｂは、ＯまたはＮ（Ｒ２）である；そして
Ｙ２ｃは、Ｏ、Ｎ（Ｒｙ）またはＳである、
化合物。
【請求項４９】
Ａ３が、次式である、請求項３〜１６のいずれか１項に記載の化合物：
【化４９】
2008518015.tif 000049
Ｒ１は、別個に、Ｈまたは１個〜１８個の炭素原子のアルキルである；
Ｙ１ａは、ＯまたはＳである；
Ｙ２ｂは、ＯまたはＮ（Ｒ２）である；
Ｙ２ｄは、ＯまたはＮ（Ｒｙ）である；そして
Ｍ１２ｄは、１、２、３、４、５、６、７または８である、
化合物。
【請求項５０】
Ａ３が、次式である、請求項３〜１６のいずれか１項に記載の化合物：
【化５０】
2008518015.tif 000050
Ｙ２ｂは、ＯまたはＮ（Ｒ２）である；そして
Ｍ１２ｄは、１、２、３、４、５、６、７または８である、
化合物。
【請求項５１】
Ａ３が、次式である、請求項３〜１６のいずれか１項に記載の化合物：
【化５１】
2008518015.tif 000051
そしてＹ２ｂは、ＯまたはＮ（Ｒ２）である、
化合物。
【請求項５２】
Ａ０が、次式である、請求項３に記載の化合物：
【化５２】
2008518015.tif 000052
ここで、各Ｒは、別個に、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである、
化合物。
【請求項５３】
単離され精製された、請求項１〜５２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５４】
セリン／スレオニンキナーゼ、チロシンキナーゼ、Ｂｃｒ−Ａｂｌキナーゼ、サイクリン依存性キナーゼ、Ｆｌｔ３チロシンキナーゼ、ＭＡＰ  Ｅｒｋキナーゼ、ＪＡＫ３キナーゼ、ＶＥＧＦレセプタキナーゼ、ＰＤＧＦレセプタチロシンキナーゼ、プロテインキナーゼＣ、インシュリンレセプタチロシンキナーゼおよび／またはＥＧＦレセプタチロシンキナーゼを阻害する、請求項１〜５３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５５】
薬学的に受容可能な賦形剤と、請求項１〜５４のいずれか１項に記載の化合物とを含有する、医薬組成物。
【請求項５６】
請求項１〜５４のいずれか１項に記載の化合物と、薬学的に受容可能な賦形剤とを含有する、単位剤形。
【請求項５７】
インビトロまたはインビボでキナーゼを阻害するための組成物であって、請求項１〜５４のいずれか１項に記載の化合物を含有し、該組成物は、試料と接触させるのに適している、組成物。
【請求項５８】
前記接触が、インビボでなされる、請求項５７に記載の組成物。
【請求項５９】
哺乳動物においてキナーゼを阻害するための組成物であって、請求項１〜５４のいずれか１項に記載の化合物を含有する、組成物。
【請求項６０】
前記化合物が、薬学的に受容可能な担体と共に処方される、請求項５９に記載の組成物。
【請求項６１】
前記処方が、第二活性成分を含有する、請求項６０に記載の組成物。
【請求項６２】
前記キナーゼが、セリン／スレオニンキナーゼ、チロシンキナーゼ、Ｂｃｒ−Ａｂｌキナーゼ、サイクリン依存性キナーゼ、Ｆｌｔ３チロシンキナーゼ、ＭＡＰ  Ｅｒｋキナーゼ、ＪＡＫ３キナーゼ、ＶＥＧＦレセプタキナーゼ、ＰＤＧＦレセプタチロシンキナーゼ、プロテインキナーゼＣ、インシュリンレセプタチロシンキナーゼおよび／またはＥＧＦレセプタチロシンキナーゼである、請求項５７〜６１のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項６３】
癌の治療を必要とする患者において癌を治療するための組成物であって、請求項１〜５４のいずれか１項に記載の化合物を含有する、組成物。
【請求項６４】
医学療法で使用する、請求項１〜５４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６５】
動物においてキナーゼを阻害する医薬を調製するための、請求項６５に記載の化合物の使用。
【請求項６６】
前記キナーゼが、セリン／スレオニンキナーゼ、チロシンキナーゼ、Ｂｃｒ−Ａｂｌキナーゼ、サイクリン依存性キナーゼ、Ｆｌｔ３チロシンキナーゼ、ＭＡＰ  Ｅｒｋキナーゼ、ＪＡＫ３キナーゼ、ＶＥＧＦレセプタキナーゼ、ＰＤＧＦレセプタチロシンキナーゼ、プロテインキナーゼＣ、インシュリンレセプタチロシンキナーゼおよび／またはＥＧＦレセプタチロシンキナーゼである、請求項６５に記載の使用。
【請求項６７】
動物において癌を治療する医薬を調製するための、請求項１〜５４のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項６８】
本明細書中のスキームおよび実施例で記述された化合物を調製する方法。