【手続補正書】
【提出日】令和1年5月15日(2019.5.15)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ｉ）治療上有効量のポーキュパイン拮抗剤、及び
（ｉｉ）治療上有効量のＰＤ−Ｌ／ＰＤ−１  Ａｘｉｓ拮抗剤
を含む、組み合わせ。
【請求項２】
ＰＤ−Ｌ／ＰＤ−１  Ａｘｉｓ拮抗剤と組み合わせて癌を治療するためのポーキュパイン拮抗剤。
【請求項３】
前記ポーキュパイン拮抗剤は、以下の式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2018516982.tif 000001
またはその生理学上許容される塩、式中
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８は、独立して、ＣＲ４またはＮであり；
Ｙ１は、水素またはＣＲ４であり；Ｙ２、Ｙ３は、独立して、水素、ハロ、またはＣＲ３であり；
Ｒ１は、モルホリニル、ピペラジニル、キノリニル、
【化２】
2018516982.tif 000002
、アリール、Ｃ１−６複素環、またはＮ、Ｏ、及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を有する五員もしくは六員のヘテロアリールであり；
Ｒ２は、水素、ハロ、モルホリニル、ピペラジニル、キノリニル、
【化３】
2018516982.tif 000003
、アリール、Ｃ１−６複素環、またはＮ、Ｏ、及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を有する五員もしくは六員のヘテロアリールであり；
Ｒ３は、水素、ハロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、またはハロ、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシ、もしくはシアノで随意に置換されるＣ１−６アルコキシであり；
Ｒ４は、水素、ハロ、Ｃ１−６アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、またはＣ２−６アルキニルであり、これらはそれぞれ、ハロ、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシ、またはシアノで随意に置換することができ；
Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、またはＣ２−６アルキニルであり、これらはそれぞれ、ハロ、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシ、またはシアノで随意に置換することができる、
を含む、請求項１に記載の組み合わせまたは請求項２に記載のポーキュパイン拮抗剤。
【請求項４】
前記五員もしくは六員のヘテロアリールは、以下から選択され：
【化４】
2018516982.tif 000004
式中、
Ｒ４は、水素、ハロ、Ｃ１−６アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、またはＣ２−６アルキニルであり、これらはそれぞれ、ハロ、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシ、またはシアノで随意に置換することができ；
Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、またはＣ２−６アルキニルであり、これらはそれぞれ、ハロ、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシ、またはシアノで随意に置換することができ；かつ
Ｒ８は、水素またはＣ１−６アルキルである、
請求項３に記載の組み合わせまたはポーキュパイン拮抗剤。
【請求項５】
Ｒ１及びＲ２は、独立して、１つまたは２つのＲ４基で置換される、請求項３または４に記載の組み合わせまたはポーキュパイン拮抗剤。
【請求項６】
前記化合物は、
６−（２−メチルピリジン−４−イル）−Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
Ｎ−（３−メチル−４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−６−（２−メチルピリジン−４−イル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
６−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（（２’−メチル−２，４’−ビピリジン−５−イル）メチル）イソキノリン−１−アミン；
２−（２−メチルピリジン−４−イル）−Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−１，６−ナフチリジン−５−アミン；
Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−２−フェニルピリド［４，３−ｂ］ピラジン−５−アミン；
Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−６−（ピリジン−４−イル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−６−フェニル−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
６−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
６−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
６−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（（２’−メチル−２，４’−ビピリジン−５−イル）メチル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
６−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）ベンジル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
Ｎ−（（２’，３−ジメチル−２，４’−ビピリジン−５−イル）メチル）−６−（３−フルオロフェニル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−６−（ピリミジン−５−イル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
６−（５−メチルピリジン−３−イル）−Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
６−（６−メチルピリジン−３−イル）−Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
３−（８−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジルアミノ）−２，７−ナフチリジン−３−イル）ベンゾニトリル；
４−（８−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジルアミノ）−２，７−ナフチリジン−３−イル）ベンゾニトリル；
６−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−６−ｍ−トリル−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−６−（ピリジン−２−イル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
６−（２−フルオロピリジン−４−イル）−Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
６−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−６−（ピリジン−３−イル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
Ｎ−（ビフェニル−４−イルメチル）−６−（２−メチルピリジン−４−イル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
６−（２−メチルピリジン−４−イル）−Ｎ−（（５−フェニルピリジン−２−イル）メチル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
６−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（（２’−（トリフルオロメチル）−２，４’−ビピリジン−５−イル）メチル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−フルオロピリジン−４−イル）ベンジル）−６−（２−メチルピリジン−４−イル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
６−（２−メチルピリジン−４−イル）−Ｎ−（（２’−（トリフルオロメチル）−２，４’−ビピリジン−５−イル）メチル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
Ｎ−（（３−フルオロ−２’−（トリフルオロメチル）−２，４’−ビピリジン−５−イル）メチル）−６−（２−メチルピリジン−４−イル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−６−（２−メチルピリジン−４−イル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
Ｎ−（（２’−フルオロ−２，４’−ビピリジン−５−イル）メチル）−６−（２−メチルピリジン−４−イル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
４−（５−（（（６−（２−メチルピリジン−４−イル）−２，７−ナフチリジン−１−イル）アミノ）メチル）ピリジン−２−イル）チオモルホリン１，１−ジオキシド；
６−（２−メチルピリジン−４−イル）−Ｎ−（４−（ピリダジン−４−イル）ベンジル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−６−（ピラジン−２−イル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−６−（ピリダジン−４−イル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−６−モルホリノ−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
４−（８−（（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）アミノ）−２，７−ナフチリジン−３−イル）チオモルホリン１，１−ジオキシド；
Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−フルオロピリジン−４−イル）ベンジル）−６−（３−フルオロフェニル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−６−（３−フルオロフェニル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
Ｎ−（（３−フルオロ−２’−（トリフルオロメチル）−２，４’−ビピリジン−５−イル）メチル）−６−（３−フルオロフェニル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
Ｎ−（（２’−フルオロ−２，４’−ビピリジン−５−イル）メチル）−６−（３−フルオロフェニル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
６−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−メチル−４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
４−（５−（（（６−（３−フルオロフェニル）−２，７−ナフチリジン−１−イル）アミノ）メチル）ピリジン−２−イル）チオモルホリン１，１−ジオキシド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−６−（２−メチルピリジン−４−イル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
Ｎ−（４−メチルベンジル）−６−（２−メチルピリジン−４−イル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
６−（２−メチルピリジン−４−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
Ｎ−ベンジル−２−（３−フルオロフェニル）−１，６−ナフチリジン−５−アミン；
２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（（２’−メチル−２，４’−ビピリジン−５−イル）メチル）−１，６−ナフチリジン−５−アミン；
Ｎ−（（２’−メチル−２，４’−ビピリジン−５−イル）メチル）−２−（２−メチルピリジン−４−イル）−１，６−ナフチリジン−５−アミン；
Ｎ−（（６−（３−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（２−メチルピリジン−４−イル）−１，６−ナフチリジン−５−アミン；
Ｎ−（４−（２−フルオロピリジン−４−イル）ベンジル）−２−（２−メチルピリジン−４−イル）−１，６−ナフチリジン−５−アミン；
２−（２−メチルピリジン−４−イル）−Ｎ−（４−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）ベンジル）−１，６−ナフチリジン−５−アミン；
Ｎ−（（２’，３−ジメチル−２，４’−ビピリジン−５−イル）メチル）−２−（２−メチルピリジン−４−イル）−１，６−ナフチリジン−５−アミン；
Ｎ−（ビフェニル−４−イルメチル）−６−（３−フルオロフェニル）イソキノリン−１−アミン；
Ｎ−（（２−フルオロビフェニル−４−イル）メチル）−６−（３−フルオロフェニル）イソキノリン−１−アミン；
Ｎ−（（２’−メチル−２，４’−ビピリジン−５−イル）メチル）−６−フェニルイソキノリン−１−アミン；
６−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（（２’−メチル−２，４’−ビピリジン−５−イル）メチル）イソキノリン−１−アミン；
Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−６−フェニルイソキノリン−１−アミン；
６−（２−メチルピリジン−４−イル）−Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）イソキノリン−１−アミン；
Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−６−（ピリジン−４−イル）イソキノリン−１−アミン；
６−（６−メチルピリジン−３−イル）−Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）イソキノリン−１−アミン；
６−（２−メチルピリジン−４−イル）−Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）イソキノリン−１−アミン；
Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−６−（ピリジン−３−イル）イソキノリン−１−アミン；
Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−６−（ピラジン−２−イル）イソキノリン−１−アミン；
Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−６−（ピリダジン−４−イル）イソキノリン−１−アミン；
Ｎ−（（２’−メチル−２，４’−ビピリジン−５−イル）メチル）−６−（ピラジン−２−イル）イソキノリン−１−アミン；
Ｎ−（（２’，３−ジメチル−２，４’−ビピリジン−５−イル）メチル）−６−（ピラジン−２−イル）イソキノリン−１−アミン；
Ｎ−（（２’，３−ジメチル−２，４’−ビピリジン−５−イル）メチル）−６−（ピリジン−２−イル）イソキノリン−１−アミン；
Ｎ−（（２’，３−ジメチル−２，４’−ビピリジン−５−イル）メチル）−６−（３−フルオロフェニル）イソキノリン−１−アミン；
Ｎ−（（２’，３−ジメチル−２，４’−ビピリジン−５−イル）メチル）−６−（５−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−１−アミン；
Ｎ−（（２’−メチル−２，４’−ビピリジン−５−イル）メチル）−２−フェニルピリド［４，３−ｂ］ピラジン−５−アミン；
２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）ピリド［４，３−ｂ］ピラジン−５−アミン；
２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（（２’−メチル−２，４’−ビピリジン−５−イル）メチル）ピリド［４，３−ｂ］ピラジン−５−アミン；
２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−メチル−４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）ピリド［４，３−ｂ］ピラジン−５−アミン；
Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−２−（３−フルオロフェニル）ピリド［４，３−ｂ］ピラジン−５−アミン；
２−（２−メチルピリジン−４−イル）−Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）ピリド［４，３−ｂ］ピラジン−５−アミン；
Ｎ−（（２’−メチル−２，４’−ビピリジン−５−イル）メチル）−２−（２−メチルピリジン−４−イル）ピリド［４，３−ｂ］ピラジン−５−アミン；
Ｎ−（３−メチル−４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−２−（２−メチルピリジン−４−イル）ピリド［４，３−ｂ］ピラジン−５−アミン；
Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−２−（２−メチルピリジン−４−イル）ピリド［４，３−ｂ］ピラジン−５−アミン；
Ｎ−（（２’，３−ジメチル−２，４’−ビピリジン−５−イル）メチル）−６−（ピラジン−２−イル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
６−（２−メチルモルホリノ）−Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
（Ｓ）−６−（２−メチルモルホリノ）−Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
（Ｒ）−６−（２−メチルモルホリノ）−Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
１−（４−（８−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジルアミノ）−２，７−ナフチリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
６−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−６−（チアゾール−５−イル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−６−（オキサゾール−５−イル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
Ｎ−（（２’，３−ジメチル−２，４’−ビピリジン−５−イル）メチル）−６−（５−メチルピリジン−３−イル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
Ｎ−（（２’，３−ジメチル−２，４’−ビピリジン−５−イル）メチル）−６−（２−メチルピリジン−４−イル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
Ｎ−（（３−フルオロ−２’−メチル−２，４’−ビピリジン−５−イル）メチル）−６−（２−メチルピリジン−４−イル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
Ｎ−（（２’，３−ジメチル−２，４’−ビピリジン−５−イル）メチル）−６−（５−フルオロピリジン−３−イル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
Ｎ−（３−メチル−４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−６−（ピラジン−２−イル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−６−（ピラジン−２−イル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
メチル４−（８−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジルアミノ）−２，７−ナフチリジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート；
４−（８−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジルアミノ）−２，７−ナフチリジン−３−イル）ピペラジン−２−オン；
２−（４−（８−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジルアミノ）−２，７−ナフチリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）アセトニトリル；
２−メチル−４−（４−（（６−（２−メチルピリジン−４−イル）−２，７−ナフチリジン−１−イルアミノ）メチル）フェニル）ピリジン１−オキシド；
６−（２−クロロピリジン−４−イル）−Ｎ−（（２’，３−ジメチル−２，４’−ビピリジン−５−イル）メチル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
６−（２−クロロピリジン−４−イル）−Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
２−（２−メチルピリジン−４−イル）−５−（（６−（２−メチルピリジン−４−イル）−２，７−ナフチリジン−１−イルアミノ）メチル）ベンゾニトリル；
Ｎ−（３−メトキシ−４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−６−（２−メチルピリジン−４−イル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
Ｎ−（（３−クロロ−２’−メチル−２，４’−ビピリジン−５−イル）メチル）−６−（２−メチルピリジン−４−イル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
２’−メチル−５−（（６−（２−メチルピリジン−４−イル）−２，７−ナフチリジン−１−イルアミノ）メチル）−２，４’−ビピリジン−３−カルボニトリル；及びＮ−（４−（２−（ジフルオロメチル）ピリジン−４−イル）ベンジル）−６−（２−メチルピリジン−４−イル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン、またはその生理学上許容される塩、
から選択される、請求項３から５のいずれか１項に記載の組み合わせまたはポーキュパイン拮抗剤。
【請求項７】
前記ポーキュパイン拮抗剤は、式（ＩＩ）の化合物：
【化５】
2018516982.tif 000005
またはその生理学上許容される塩、式中：
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ４は、Ｎ及びＣＲ７から選択され；
Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７及びＸ８のうち１つはＮであり、かつその他はＣＨであり；
Ｘ９は、Ｎ及びＣＨから選択され；
Ｚは、フェニル、ピラジニル、ピリジニル、ピリダジニル、及びピペラジニルから選択され；
Ｚの各フェニル、ピラジニル、ピリジニル、ピリダジニル、またはピペラジニルは、Ｒ６基で随意に置換され；
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、水素であり；
ｍは、１であり；
Ｒ４は、水素、ハロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、及びメチルから選択され；
Ｒ６は、水素、ハロ、及び−Ｃ（Ｏ）Ｒｉ０から選択され；式中、Ｒ１０は、メチルであり；かつ
Ｒ７は、水素、ハロ、シアノ、メチル、及びトリフルオロメチルから選択される、
を含む、請求項１に記載の組み合わせまたは請求項２に記載のポーキュパイン拮抗剤。
【請求項８】
前記化合物は、
Ｎ−［５−（３−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル］−２−［５−メチル−６−（ピリダジン−４−イル）ピリジン−３−イル］アセトアミド；
２−［５−メチル−６−（２−メチルピリジン−４−イル）ピリジン−３−イル］−Ｎ−［５−（ピラジン−２−イル）ピリジン−２−イル］アセトアミド（ＬＧＫ９７４）；
Ｎ−（２，３’−ビピリジン−６’−イル）−２−（２’，３−ジメチル−２，４’−ビピリジン−５−イル）アセトアミド；
Ｎ−（５−（４−アセチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−２−（２’−メチル−３−（トリフルオロメチル）−２，４’−ビピリジン−５−イル）アセトアミド；
Ｎ−（５−（４−アセチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−２−（２’−フルオロ−３−メチル−２，４’−ビピリジン−５−イル）アセトアミド；及び
２−（２’−フルオロ−３−メチル−２，４’−ビピリジン−５−イル）−Ｎ−（５−（ピラジン−２−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド；またはその薬学上許容される塩、
からなる群より選択される、請求項７に記載の組み合わせまたはポーキュパイン拮抗剤。
【請求項９】
前記化合物は、２−［５−メチル−６−（２−メチルピリジン−４−イル）ピリジン−３−イル］−Ｎ−［５−（ピラジン−２−イル）ピリジン−２−イル］アセトアミドである、請求項７に記載の組み合わせまたはポーキュパイン拮抗剤。
【請求項１０】
前記ＰＤ−Ｌ／ＰＤ−１  Ａｘｉｓ拮抗剤は、ＰＤ−１結合拮抗剤、ＰＤ−Ｌ１結合拮抗剤、及びＰＤ−Ｌ２結合拮抗剤からなる群より選択される、請求項１および３から９のいずれか１項に記載の組み合わせまたは請求項２から９のいずれか１項に記載のポーキュパイン拮抗剤。
【請求項１１】
前記ＰＤ−Ｌ／ＰＤ−１  Ａｘｉｓ拮抗剤は、ＰＤ−１結合拮抗剤である、請求項１０に記載の組み合わせまたはポーキュパイン拮抗剤。
【請求項１２】
前記ＰＤ−１結合拮抗剤は、ＰＤ−１とそのリガンド結合パートナーとの結合を阻害する、請求項１１に記載の組み合わせまたはポーキュパイン拮抗剤。
【請求項１３】
前記ＰＤ−１結合拮抗剤は、ＰＤ−１とＰＤ−Ｌ１との結合を阻害する、請求項１１に記載の組み合わせまたはポーキュパイン拮抗剤。
【請求項１４】
前記ＰＤ−１結合拮抗剤は、ＰＤ−１とＰＤ−Ｌ２との結合を阻害する、請求項１１に記載の組み合わせまたはポーキュパイン拮抗剤。
【請求項１５】
前記ＰＤ−１結合拮抗剤は、ＰＤ−１とＰＤ−Ｌ１及びＰＤ−Ｌ２両方との結合を阻害する、請求項１１に記載の組み合わせまたはポーキュパイン拮抗剤。
【請求項１６】
前記ＰＤ−１結合拮抗剤は、抗体である、請求項１１に記載の組み合わせまたはポーキュパイン拮抗剤。
【請求項１７】
前記ＰＤ−１結合拮抗剤は、ＭＤＸ−１１０６、Ｍｅｒｃｋ３７４５、ＣＴ−０１１、ＡＭＰ−２２４、またはＡＭＰ−５１４である、請求項１６に記載の組み合わせまたはポーキュパイン拮抗剤。
【請求項１８】
前記ＰＤ−Ｌ／ＰＤ−１  Ａｘｉｓ拮抗剤は、ＰＤ−Ｌ１結合拮抗剤である、請求項１０に記載の組み合わせまたはポーキュパイン拮抗剤。
【請求項１９】
前記ＰＤ−Ｌ１結合拮抗剤は、ＰＤ−Ｌ１とＰＤ−１との結合を阻害する、請求項１８に記載の組み合わせまたはポーキュパイン拮抗剤。
【請求項２０】
前記ＰＤ−Ｌ１結合拮抗剤は、ＰＤ−Ｌ１とＢ７−１との結合を阻害する、請求項１８に記載の組み合わせまたはポーキュパイン拮抗剤。
【請求項２１】
前記ＰＤ−Ｌ１結合拮抗剤は、ＰＤ−Ｌ１とＰＤ−１及びＢ７−１両方との結合を阻害する、請求項１８に記載の組み合わせまたはポーキュパイン拮抗剤。
【請求項２２】
前記ＰＤ−Ｌ１結合拮抗剤は、抗体である、請求項１８に記載の組み合わせまたはポーキュパイン拮抗剤。
【請求項２３】
前記ＰＤ−Ｌ１結合拮抗剤は、ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＤＸ−１１０５、ＭＥＤＩ−４７３６、及びＭＳＢ００１０７１８Ｃからなる群より選択される、請求項１８に記載の組み合わせまたはポーキュパイン拮抗剤。
【請求項２４】
前記ＰＤ−Ｌ／ＰＤ−１  Ａｘｉｓ拮抗剤は、ＰＤ−Ｌ２結合拮抗剤である、請求項１０に記載の組み合わせまたはポーキュパイン拮抗剤。
【請求項２５】
前記ＰＤ−Ｌ２結合拮抗剤は、抗体である、請求項２４に記載の組み合わせまたはポーキュパイン拮抗剤。
【請求項２６】
前記ＰＤ−Ｌ２結合拮抗剤は、イムノアドヘシンである、請求項２４に記載の組み合わせまたはポーキュパイン拮抗剤。
【請求項２７】
個体に投与される、前記個体における癌の進行の治療または遅延において使用するための請求項１および３から２６のいずれかに記載の組み合わせ。
【請求項２８】
前記癌の治療は、対象の癌の進行を遅延することを含む、請求項２〜２６のいずれか１項に記載のポーキュパイン拮抗剤。
【請求項２９】
前記癌は、結腸直腸癌、胃癌、肝臓癌、食道癌、腸癌、胆管癌、膵癌、子宮内膜癌、または前立腺癌である、請求項２７に記載の組み合わせまたは請求項２〜２６、２８のいずれか１項に記載のポーキュパイン拮抗剤。
【請求項３０】
前記癌は、乳癌、結腸直腸癌、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、子宮内膜癌、濾胞性リンパ腫、胃癌、神経膠芽腫、頭頸部癌、肝細胞癌、肺癌、黒色腫、多発性骨髄腫、卵巣癌、膵癌、前立腺癌、及び腎細胞癌からなる群より選択される、請求項２７に記載の組み合わせまたは請求項２〜２６、２８のいずれか１項に記載のポーキュパイン拮抗剤。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１１】
本発明は、概して、ＷＮＴ阻害剤を含む治療用組み合わせ、ならびに疾患、例えば腫瘍または癌などの治療のための、そのような組み合わせの使用を提供する。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１２】
１つの態様において、本発明は、以下を含む組み合わせを提供する：（ｉ）治療上有効量のポーキュパイン（ｐｏｒｃｕｐｉｎｅ）拮抗剤、及び（ｉｉ）治療上有効量のＰＤ−Ｌ／ＰＤ−１  Ａｘｉｓ拮抗剤。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２９４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２９４】
（付記）
（付記１）
（ｉ）治療上有効量のポーキュパイン拮抗剤、及び
（ｉｉ）治療上有効量のＰＤ−Ｌ／ＰＤ−１  Ａｘｉｓ拮抗剤
を含む、組み合わせ。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２９５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２９５】
（付記２）
前記ポーキュパイン拮抗剤は、以下の式（Ｉ）の化合物：
【化１１】
2018516982.tif 000006
またはその生理学上許容される塩、式中
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８は、独立して、ＣＲ４またはＮであり；
Ｙ１は、水素またはＣＲ４であり；Ｙ２、Ｙ３は、独立して、水素、ハロ、またはＣＲ３であり；
Ｒ１は、モルホリニル、ピペラジニル、キノリニル、
【化１２】
2018516982.tif 000007
、アリール、Ｃ１−６複素環、またはＮ、Ｏ、及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を有する五員もしくは六員のヘテロアリールであり；
Ｒ２は、水素、ハロ、モルホリニル、ピペラジニル、キノリニル、
【化１３】
2018516982.tif 000008
、アリール、Ｃ１−６複素環、またはＮ、Ｏ、及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を有する五員もしくは六員のヘテロアリールであり；
Ｒ３は、水素、ハロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、またはハロ、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシ、もしくはシアノで随意に置換されるＣ１−６アルコキシであり；
Ｒ４は、水素、ハロ、Ｃ１−６アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、またはＣ２−６アルキニルであり、これらはそれぞれ、ハロ、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシ、またはシアノで随意に置換することができ；
Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、またはＣ２−６アルキニルであり、これらはそれぞれ、ハロ、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシ、またはシアノで随意に置換することができる、
を含む、付記１に記載の組み合わせ。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２９６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２９６】
（付記３）
前記五員もしくは六員のヘテロアリールは、以下から選択され：
【化１４】
2018516982.tif 000009
式中、
Ｒ４は、水素、ハロ、Ｃ１−６アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、またはＣ２−６アルキニルであり、これらはそれぞれ、ハロ、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシ、またはシアノで随意に置換することができ；
Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、またはＣ２−６アルキニルであり、これらはそれぞれ、ハロ、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシ、またはシアノで随意に置換することができ；かつ
Ｒ８は、水素またはＣ１−６アルキルである、
付記２に記載の組み合わせ。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２９７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２９７】
（付記４）
Ｒ１及びＲ２は、独立して、１つまたは２つのＲ４基で置換される、付記２または３に記載の組み合わせ。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２９８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２９８】
（付記５）
前記化合物は、
６−（２−メチルピリジン−４−イル）−Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
Ｎ−（３−メチル−４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−６−（２−メチルピリジン−４−イル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
６−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（（２’−メチル−２，４’−ビピリジン−５−イル）メチル）イソキノリン−１−アミン；
２−（２−メチルピリジン−４−イル）−Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−１，６−ナフチリジン−５−アミン；
Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−２−フェニルピリド［４，３−ｂ］ピラジン−５−アミン；
Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−６−（ピリジン−４−イル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−６−フェニル−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
６−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
６−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
６−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（（２’−メチル−２，４’−ビピリジン−５−イル）メチル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
６−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）ベンジル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
Ｎ−（（２’，３−ジメチル−２，４’−ビピリジン−５−イル）メチル）−６−（３−フルオロフェニル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−６−（ピリミジン−５−イル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
６−（５−メチルピリジン−３−イル）−Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
６−（６−メチルピリジン−３−イル）−Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
３−（８−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジルアミノ）−２，７−ナフチリジン−３−イル）ベンゾニトリル；
４−（８−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジルアミノ）−２，７−ナフチリジン−３−イル）ベンゾニトリル；
６−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−６−ｍ−トリル−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−６−（ピリジン−２−イル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
６−（２−フルオロピリジン−４−イル）−Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
６−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−６−（ピリジン−３−イル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
Ｎ−（ビフェニル−４−イルメチル）−６−（２−メチルピリジン−４−イル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
６−（２−メチルピリジン−４−イル）−Ｎ−（（５−フェニルピリジン−２−イル）メチル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
６−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（（２’−（トリフルオロメチル）−２，４’−ビピリジン−５−イル）メチル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−フルオロピリジン−４−イル）ベンジル）−６−（２−メチルピリジン−４−イル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
６−（２−メチルピリジン−４−イル）−Ｎ−（（２’−（トリフルオロメチル）−２，４’−ビピリジン−５−イル）メチル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
Ｎ−（（３−フルオロ−２’−（トリフルオロメチル）−２，４’−ビピリジン−５−イル）メチル）−６−（２−メチルピリジン−４−イル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−６−（２−メチルピリジン−４−イル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
Ｎ−（（２’−フルオロ−２，４’−ビピリジン−５−イル）メチル）−６−（２−メチルピリジン−４−イル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
４−（５−（（（６−（２−メチルピリジン−４−イル）−２，７−ナフチリジン−１−イル）アミノ）メチル）ピリジン−２−イル）チオモルホリン１，１−ジオキシド；
６−（２−メチルピリジン−４−イル）−Ｎ−（４−（ピリダジン−４−イル）ベンジル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−６−（ピラジン−２−イル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−６−（ピリダジン−４−イル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−６−モルホリノ−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
４−（８−（（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）アミノ）−２，７−ナフチリジン−３−イル）チオモルホリン１，１−ジオキシド；
Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−フルオロピリジン−４−イル）ベンジル）−６−（３−フルオロフェニル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−６−（３−フルオロフェニル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
Ｎ−（（３−フルオロ−２’−（トリフルオロメチル）−２，４’−ビピリジン−５−イル）メチル）−６−（３−フルオロフェニル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
Ｎ−（（２’−フルオロ−２，４’−ビピリジン−５−イル）メチル）−６−（３−フルオロフェニル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
６−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−メチル−４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
４−（５−（（（６−（３−フルオロフェニル）−２，７−ナフチリジン−１−イル）アミノ）メチル）ピリジン−２−イル）チオモルホリン１，１−ジオキシド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−６−（２−メチルピリジン−４−イル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
Ｎ−（４−メチルベンジル）−６−（２−メチルピリジン−４−イル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
６−（２−メチルピリジン−４−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
Ｎ−ベンジル−２−（３−フルオロフェニル）−１，６−ナフチリジン−５−アミン；
２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（（２’−メチル−２，４’−ビピリジン−５−イル）メチル）−１，６−ナフチリジン−５−アミン；
Ｎ−（（２’−メチル−２，４’−ビピリジン−５−イル）メチル）−２−（２−メチルピリジン−４−イル）−１，６−ナフチリジン−５−アミン；
Ｎ−（（６−（３−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（２−メチルピリジン−４−イル）−１，６−ナフチリジン−５−アミン；
Ｎ−（４−（２−フルオロピリジン−４−イル）ベンジル）−２−（２−メチルピリジン−４−イル）−１，６−ナフチリジン−５−アミン；
２−（２−メチルピリジン−４−イル）−Ｎ−（４−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）ベンジル）−１，６−ナフチリジン−５−アミン；
Ｎ−（（２’，３−ジメチル−２，４’−ビピリジン−５−イル）メチル）−２−（２−メチルピリジン−４−イル）−１，６−ナフチリジン−５−アミン；
Ｎ−（ビフェニル−４−イルメチル）−６−（３−フルオロフェニル）イソキノリン−１−アミン；
Ｎ−（（２−フルオロビフェニル−４−イル）メチル）−６−（３−フルオロフェニル）イソキノリン−１−アミン；
Ｎ−（（２’−メチル−２，４’−ビピリジン−５−イル）メチル）−６−フェニルイソキノリン−１−アミン；
６−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（（２’−メチル−２，４’−ビピリジン−５−イル）メチル）イソキノリン−１−アミン；
Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−６−フェニルイソキノリン−１−アミン；
６−（２−メチルピリジン−４−イル）−Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）イソキノリン−１−アミン；
Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−６−（ピリジン−４−イル）イソキノリン−１−アミン；
６−（６−メチルピリジン−３−イル）−Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）イソキノリン−１−アミン；
６−（２−メチルピリジン−４−イル）−Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）イソキノリン−１−アミン；
Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−６−（ピリジン−３−イル）イソキノリン−１−アミン；
Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−６−（ピラジン−２−イル）イソキノリン−１−アミン；
Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−６−（ピリダジン−４−イル）イソキノリン−１−アミン；
Ｎ−（（２’−メチル−２，４’−ビピリジン−５−イル）メチル）−６−（ピラジン−２−イル）イソキノリン−１−アミン；
Ｎ−（（２’，３−ジメチル−２，４’−ビピリジン−５−イル）メチル）−６−（ピラジン−２−イル）イソキノリン−１−アミン；
Ｎ−（（２’，３−ジメチル−２，４’−ビピリジン−５−イル）メチル）−６−（ピリジン−２−イル）イソキノリン−１−アミン；
Ｎ−（（２’，３−ジメチル−２，４’−ビピリジン−５−イル）メチル）−６−（３−フルオロフェニル）イソキノリン−１−アミン；
Ｎ−（（２’，３−ジメチル−２，４’−ビピリジン−５−イル）メチル）−６−（５−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−１−アミン；
Ｎ−（（２’−メチル−２，４’−ビピリジン−５−イル）メチル）−２−フェニルピリド［４，３−ｂ］ピラジン−５−アミン；
２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）ピリド［４，３−ｂ］ピラジン−５−アミン；
２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（（２’−メチル−２，４’−ビピリジン−５−イル）メチル）ピリド［４，３−ｂ］ピラジン−５−アミン；
２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−メチル−４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）ピリド［４，３−ｂ］ピラジン−５−アミン；
Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−２−（３−フルオロフェニル）ピリド［４，３−ｂ］ピラジン−５−アミン；
２−（２−メチルピリジン−４−イル）−Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）ピリド［４，３−ｂ］ピラジン−５−アミン；
Ｎ−（（２’−メチル−２，４’−ビピリジン−５−イル）メチル）−２−（２−メチルピリジン−４−イル）ピリド［４，３−ｂ］ピラジン−５−アミン；
Ｎ−（３−メチル−４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−２−（２−メチルピリジン−４−イル）ピリド［４，３−ｂ］ピラジン−５−アミン；
Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−２−（２−メチルピリジン−４−イル）ピリド［４，３−ｂ］ピラジン−５−アミン；
Ｎ−（（２’，３−ジメチル−２，４’−ビピリジン−５−イル）メチル）−６−（ピラジン−２−イル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
６−（２−メチルモルホリノ）−Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
（Ｓ）−６−（２−メチルモルホリノ）−Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
（Ｒ）−６−（２−メチルモルホリノ）−Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
１−（４−（８−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジルアミノ）−２，７−ナフチリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
６−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−６−（チアゾール−５−イル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−６−（オキサゾール−５−イル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
Ｎ−（（２’，３−ジメチル−２，４’−ビピリジン−５−イル）メチル）−６−（５−メチルピリジン−３−イル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
Ｎ−（（２’，３−ジメチル−２，４’−ビピリジン−５−イル）メチル）−６−（２−メチルピリジン−４−イル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
Ｎ−（（３−フルオロ−２’−メチル−２，４’−ビピリジン−５−イル）メチル）−６−（２−メチルピリジン−４−イル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
Ｎ−（（２’，３−ジメチル−２，４’−ビピリジン−５−イル）メチル）−６−（５−フルオロピリジン−３−イル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
Ｎ−（３−メチル−４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−６−（ピラジン−２−イル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−６−（ピラジン−２−イル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
メチル４−（８−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジルアミノ）−２，７−ナフチリジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート；
４−（８−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジルアミノ）−２，７−ナフチリジン−３−イル）ピペラジン−２−オン；
２−（４−（８−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジルアミノ）−２，７−ナフチリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）アセトニトリル；
２−メチル−４−（４−（（６−（２−メチルピリジン−４−イル）−２，７−ナフチリジン−１−イルアミノ）メチル）フェニル）ピリジン１−オキシド；
６−（２−クロロピリジン−４−イル）−Ｎ−（（２’，３−ジメチル−２，４’−ビピリジン−５−イル）メチル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
６−（２−クロロピリジン−４−イル）−Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
２−（２−メチルピリジン−４−イル）−５−（（６−（２−メチルピリジン−４−イル）−２，７−ナフチリジン−１−イルアミノ）メチル）ベンゾニトリル；
Ｎ−（３−メトキシ−４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−６−（２−メチルピリジン−４−イル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
Ｎ−（（３−クロロ−２’−メチル−２，４’−ビピリジン−５−イル）メチル）−６−（２−メチルピリジン−４−イル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
２’−メチル−５−（（６−（２−メチルピリジン−４−イル）−２，７−ナフチリジン−１−イルアミノ）メチル）−２，４’−ビピリジン−３−カルボニトリル；及びＮ−（４−（２−（ジフルオロメチル）ピリジン−４−イル）ベンジル）−６−（２−メチルピリジン−４−イル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン、またはその生理学上許容される塩、
から選択される、付記２から４のいずれか１つに記載の組み合わせ。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２９９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２９９】
（付記６）
前記ポーキュパイン拮抗剤は、式（ＩＩ）の化合物：
【化１５】
2018516982.tif 000010
またはその生理学上許容される塩、式中：
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ４は、Ｎ及びＣＲ７から選択され；
Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７及びＸ８のうち１つはＮであり、かつその他はＣＨであり；
Ｘ９は、Ｎ及びＣＨから選択され；
Ｚは、フェニル、ピラジニル、ピリジニル、ピリダジニル、及びピペラジニルから選択され；
Ｚの各フェニル、ピラジニル、ピリジニル、ピリダジニル、またはピペラジニルは、Ｒ６基で随意に置換され；
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、水素であり；
ｍは、１であり；
Ｒ４は、水素、ハロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、及びメチルから選択され；
Ｒ６は、水素、ハロ、及び−Ｃ（Ｏ）Ｒｉ０から選択され；式中、Ｒ１０は、メチルであり；かつ
Ｒ７は、水素、ハロ、シアノ、メチル、及びトリフルオロメチルから選択される、
を含む、付記１に記載の組み合わせ。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３００
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３００】
（付記７）
前記化合物は、
Ｎ−［５−（３−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル］−２−［５−メチル−６−（ピリダジン−４−イル）ピリジン−３−イル］アセトアミド；
２−［５−メチル−６−（２−メチルピリジン−４−イル）ピリジン−３−イル］−Ｎ−［５−（ピラジン−２−イル）ピリジン−２−イル］アセトアミド（ＬＧＫ９７４）；
Ｎ−（２，３’−ビピリジン−６’−イル）−２−（２’，３−ジメチル−２，４’−ビピリジン−５−イル）アセトアミド；
Ｎ−（５−（４−アセチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−２−（２’−メチル−３−（トリフルオロメチル）−２，４’−ビピリジン−５−イル）アセトアミド；
Ｎ−（５−（４−アセチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−２−（２’−フルオロ−３−メチル−２，４’−ビピリジン−５−イル）アセトアミド；及び
２−（２’−フルオロ−３−メチル−２，４’−ビピリジン−５−イル）−Ｎ−（５−（ピラジン−２−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド；またはその薬学上許容される塩、
からなる群より選択される、付記６に記載の組み合わせ。
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３０１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３０１】
（付記８）
前記化合物は、２−［５−メチル−６−（２−メチルピリジン−４−イル）ピリジン−３−イル］−Ｎ−［５−（ピラジン−２−イル）ピリジン−２−イル］アセトアミドである、付記６に記載の組み合わせ。
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３０２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３０２】
（付記９）
前記ＰＤ−Ｌ／ＰＤ−１  Ａｘｉｓ拮抗剤は、ＰＤ−１結合拮抗剤、ＰＤ−Ｌ１結合拮抗剤、及びＰＤ−Ｌ２結合拮抗剤からなる群より選択される、付記１から８のいずれか１つに記載の組み合わせ。
【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３０３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３０３】
（付記１０）
前記ＰＤ−Ｌ／ＰＤ−１  Ａｘｉｓ拮抗剤は、ＰＤ−１結合拮抗剤である、付記９に記載の組み合わせ。
【手続補正１４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３０４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３０４】
（付記１１）
前記ＰＤ−１結合拮抗剤は、ＰＤ−１とそのリガンド結合パートナーとの結合を阻害する、付記１０に記載の組み合わせ。
【手続補正１５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３０５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３０５】
（付記１２）
前記ＰＤ−１結合拮抗剤は、ＰＤ−１とＰＤ−Ｌ１との結合を阻害する、付記１０に記載の組み合わせ。
【手続補正１６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３０６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３０６】
（付記１３）
前記ＰＤ−１結合拮抗剤は、ＰＤ−１とＰＤ−Ｌ２との結合を阻害する、付記１０に記載の組み合わせ。
【手続補正１７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３０７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３０７】
（付記１４）
前記ＰＤ−１結合拮抗剤は、ＰＤ−１とＰＤ−Ｌ１及びＰＤ−Ｌ２両方との結合を阻害する、付記１０に記載の組み合わせ。
【手続補正１８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３０８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３０８】
（付記１５）
前記ＰＤ−１結合拮抗剤は、抗体である、付記９に記載の組み合わせ。
【手続補正１９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３０９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３０９】
（付記１６）
前記ＰＤ−１結合拮抗剤は、ＭＤＸ−１１０６、Ｍｅｒｃｋ３７４５、ＣＴ−０１１、ＡＭＰ−２２４、またはＡＭＰ−５１４である、付記１５に記載の組み合わせ。
【手続補正２０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３１０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３１０】
（付記１７）
前記ＰＤ−Ｌ／ＰＤ−１  Ａｘｉｓ拮抗剤は、ＰＤ−Ｌ１結合拮抗剤である、付記９に記載の組み合わせ。
【手続補正２１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３１１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３１１】
（付記１８）
前記ＰＤ−Ｌ１結合拮抗剤は、ＰＤ−Ｌ１とＰＤ−１との結合を阻害する、付記１７に記載の組み合わせ。
【手続補正２２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３１２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３１２】
（付記１９）
前記ＰＤ−Ｌ１結合拮抗剤は、ＰＤ−Ｌ１とＢ７−１との結合を阻害する、付記１７に記載の組み合わせ。
【手続補正２３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３１３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３１３】
（付記２０）
前記ＰＤ−Ｌ１結合拮抗剤は、ＰＤ−Ｌ１とＰＤ−１及びＢ７−１両方との結合を阻害する、付記１７に記載の組み合わせ。
【手続補正２４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３１４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３１４】
（付記２１）
前記ＰＤ−Ｌ１結合拮抗剤は、抗体である、付記１７に記載の組み合わせ。
【手続補正２５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３１５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３１５】
（付記２２）
前記ＰＤ−Ｌ１結合拮抗剤は、ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＤＸ−１１０５、ＭＥＤＩ−４７３６、及びＭＳＢ００１０７１８Ｃからなる群より選択される、付記８１に記載の組み合わせ。
【手続補正２６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３１６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３１６】
（付記２３）
前記ＰＤ−Ｌ／ＰＤ−１  Ａｘｉｓ拮抗剤は、ＰＤ−Ｌ２結合拮抗剤である、付記２２に記載の組み合わせ。
【手続補正２７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３１７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３１７】
（付記２４）
前記ＰＤ−Ｌ２結合拮抗剤は、抗体である、付記２３に記載の組み合わせ。
【手続補正２８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３１８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３１８】
（付記２５）
前記ＰＤ−Ｌ２結合拮抗剤は、イムノアドヘシンである、付記２３に記載の組み合わせ。
【手続補正２９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３１９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３１９】
（付記２６）
個体における癌の進行の治療方法または遅延方法であって、付記１から２５のいずれかに記載の組み合わせを、該個体に投与することを含む、方法。
【手続補正３０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】発明の名称
【補正方法】変更
【補正の内容】
【発明の名称】免疫療法用組み合わせ組成物