【手続補正書】
【提出日】平成20年7月25日(2008.7.25)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】  式：
【化１】
2004506638.tif 000001
によって示されるエポチロンアナログの結晶多形であって、これはＡ形またはＢ形を含み、
ここで、Ａ形の単位格子パラメーターは、
単位格子が、ａ ＝ １４.１５２(６)Å、
ｂ ＝ ３０.７２(２)Å、
ｃ ＝ ６.２１２(３)Åで、
体積 ＝ ２７０１(４)Ａ３であり；
空間群が、Ｐ２１２１２１で、
斜方晶であり；
分子数/単位格子が、４であり；
密度（計算値）(ｇ/ｃｍ３)が、１.２４７であり；
融点が、１８２〜１８５℃（分解）であり；および
粉末ｘ−線回折パターン(２θ)の特徴的なピーク（ＣｕＫα  λ ＝ １．５４０６Å、２２℃）が、5.69, 6.76, 8.38, 11.43, 12.74, 13.62, 14.35, 15.09, 15.66, 16.43, 17.16, 17.66, 18.31, 19.03, 19.54, 20.57, 21.06, 21.29, 22.31, 23.02, 23.66, 24.18, 14.98, 25.50, 26.23, 26.23, 26.46, 27.59, 28.89, 29.58, 30.32, 31.08および31.52である、
のとほぼ等しいことを特徴とし；そして
Ｂ形の単位格子パラメーターは、
単位格子が、ａ ＝ １６.６７５(２)Å、
ｂ ＝ ２８.０８３(４)Å、
ｃ ＝ ６.０５４(１)Åで、
体積 ＝ ２８３５(１)Ａ３であり；
空間群が、Ｐ２１２１２１で、
斜方晶であり；
分子数/単位格子が、４であり；
密度（計算値）(ｇ/ｃｍ３)が、１.１８７であり；
融点が、１９１〜１９９℃（分解）であり；および、
粉末ｘ−線回折パターン(２θ)の特徴的なピーク（ＣｕＫα  λ ＝ １．５４０６Å、２２℃）が、6.17, 10.72, 12.33, 14.17, 14.93, 15.88, 16.17, 17.11, 17.98, 19.01, 19.61, 20.38, 21.55, 21.73, 22.48, 23.34, 23.93, 24.78, 25.15, 25.90, 26.63, 27.59, 28.66, 29.55, 30.49および31.22である、
のとほぼ等しいことを特徴とする、
エポチロンアナログの結晶多形。
【請求項２】  式：
【化２】
2004506638.tif 000002
によって示されるエポチロンアナログの結晶多形であって、
これは、図１に実質的に示す粉末ｘ−線回折および図５に実質的に示すラマンスペクトルを特徴とするＡ形；または、
図２に実質的に示す粉末ｘ−線回折および図６に実質的に示すラマンスペクトルを特徴とするＢ形を含む、
エポチロンアナログの結晶多形。
【請求項３】  式：
【化３】
2004506638.tif 000003
によって示されるエポチロンアナログの結晶多形であって、これは、
水への溶解度が、０．１２５４であり；
３％ポリソルベート８０水溶液への溶解度が、０．２５１１であり；
融点が、１８２〜１８５℃（分解）であり；そして、
溶解熱が、２０．６ｋＪ／モルである、
ことを特徴とするＡ形；または、
水への溶解度が、０．１９０７であり；
３％ポリソルベート８０水溶液への溶解度が、０．５７９９であり；
融点が、１９１〜１９９℃（分解）であり；そして、
溶解熱が、９．８６ｋＪ／モルである、
ことを特徴とするＢ形を含む、
エポチロンアナログの結晶多形。
【請求項４】  多形がＡ形である、請求項１〜３のいずれか１つに記載の結晶多形。
【請求項５】  多形がＢ形である、請求項１〜３のいずれか１つに記載の結晶多形。
【請求項６】  請求項１〜３のいずれか１つに記載のＡ形およびＢ形の混合物を含む、結晶物質。
【請求項７】  請求項１記載の式Ｉによって示されるエポチロンアナログのＡ形である結晶多形の製造法であって、該方法は、
式Ｉによって示される該アナログのｇ当たり約８〜１６ｍＬの酢酸エチル中の該アナログのスラリーを約７５℃まで加熱し；
該温度を約１時間保ち；
酢酸エチルの量との比率が約１：２〜約２：２の量のシクロヘキサンを加え；
該混合物を周囲温度まで冷却し；
該混合物を撹拌しながら約１２〜約９６時間保ち；
更に約５℃まで約２時間かけてそのものを冷却し；そして
それから、結晶Ａ形を回収する、
ことを含む、エポチロンアナログのＡ形である結晶多形の製造法。
【請求項８】  加えるシクロヘキサンの量が、スラリーを得るために使用する酢酸エチルの量に対して比率が１：２である、請求項７記載の製造法。
【請求項９】  請求項７記載の製造法であって、該方法は、
酢酸エチル中の式Ｉによって示される該アナログのスラリーを約７５℃まで加熱し；
結晶種をそれに加え；
該混合物を約３０分間保ち；
その後、該混合物を約７０℃に保ちながら、該量のシクロヘキサンを加え；
該混合物を周囲温度まで冷却し；
約１８時間撹拌しながら、該混合物を保ち；
更に、そのものを約２時間かけて約５℃まで冷却し；そして、
それから、結晶Ａ形を回収する、
ことを含む、製造法。
【請求項１０】  請求項７に記載の製造法であって、該方法は、
酢酸エチル中の式Ｉによって示される該アナログのスラリーを溶液が得られるまで、少なくとも１時間約７５℃まで加熱し；
該溶液を約２時間かけて約５０℃まで冷却し；
温度が約６０℃に達すると、それに結晶種を加え；
該溶液を約３時間かけて約３０℃まで冷却し；
更に該溶液の温度を約３時間かけて−１０℃まで低下させて、そのうちの１時間、該量のシクロヘキサンをそれに加え；
得られた混合物を約１時間かけて−１０℃に保ち；そして、
それから、結晶Ａ形を回収する、
ことを含む、製造法。
【請求項１１】  請求項１記載の式Ｉによって示されるエポチロンアナログのＢ形である結晶多形の製造法であって、該方法は、
式Ｉによって示される該アナログのｇ当たり約４０〜約５０ｍＬの酢酸エチル中の該アナログのスラリーを約７５〜８０℃まで加熱し；
該温度を約１時間保ち、そのことによって溶液を得て；
該溶液を該温度で約３０分間保ち；
該溶液を約２時間かけて約３０℃まで冷却し；
更に、該溶液の温度を約１時間かけて−１０℃まで低下させ、その間、酢酸エチルの量に対する比率が約１：２〜約２：２の量のシクロヘキサンを約３０分間かけてそれに滴下し；
得られた混合物を−１０℃に約２時間保ち；そして、
それから、結晶Ｂ形を回収する、
ことを含む、エポチロンアナログのＢ形である結晶多形の製造法。
【請求項１２】  請求項１１記載の製造法であって、該方法は、
酢酸エチル中の式Ｉによって示される該アナログのスラリーを約７８℃まで加熱し、そのことによって溶液を得て；
該溶液を約２時間かけて約１０℃まで冷却し；
温度が１０℃に達すると、結晶種を加え；
更に、溶液の温度を約２時間かけて−１０℃まで低下させ、その期間中に該量のシクロヘキサンを約３０分間かけてそれに滴下し；
得られた混合物を−１０℃に約２時間保ち；そして、
それから、結晶Ｂ形を回収する、
ことを含む、製造法。
【請求項１３】  請求項１における式Ｉによって示されるエポチロンアナログのＢ形である結晶多形の製造法であって、該方法は、
式Ｉによって示される該アナログのｇ当たり約１０〜約２０ｍＬのトルエン中の該アナログのスラリーを約７５〜８０℃まで加熱し；
該温度を約３０分間保ち；
該混合物を約２０℃まで冷却し；
撹拌しながら、該温度を約１８時間保ち；そして、
それから、結晶Ｂ形を回収する、
ことを含む、製造法。
【請求項１４】  活性成分として請求項１〜３のいずれか１つに記載の結晶多形の有効な量、および１つ以上の医薬的に許容し得る担体、賦形剤または希釈剤を含む医薬組成物。
【請求項１５】  結晶多形がＡ形である、請求項１４記載の医薬組成物。
【請求項１６】  結晶多形がＢ形である、請求項１４記載の医薬組成物。
【請求項１７】  結晶多形がＡ形およびＢ形の混合物である、請求項１４記載の医薬組成物。
【請求項１８】  請求項１〜３のいずれか１つに記載の結晶多形の有効な量を含有する、処置が必要な哺乳動物における癌または他の増殖性疾患の処置のための剤。
【請求項１９】  結晶多形がＡ形である、請求項１８記載の剤。
【請求項２０】  結晶多形がＢ形である、請求項１８記載の剤。
【請求項２１】  結晶多形を非経口的に投与する、請求項１８記載の剤。