【手続補正書】
【提出日】平成20年10月20日(2008.10.20)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2008518965.tif 000001
または、その薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物もしくは立体異性体であって、
ここで、
Ｒ１は、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、またはＣ１−４アルコキシであり；
Ｒ２は、Ｃ３−４アルキル、またはＣ３−６シクロアルキルであり；
Ｒ３は、水素、またはＣ１−３アルキルであり；
Ｒ４は、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−３アルキル、または−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−３アルキルであり；
ｎは、０、１、２、または３の整数であり；
Ｙは、以下の（ａ）〜（ｄ）から選択される：
（ａ）式（ａ）
【化２】
2008518965.tif 000002
の部分であって、ここで、
Ｚは、−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｒａ、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２ＮＲｇＲｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｉＲｊ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｋＲｌ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｍ、−ＯＲ８、−ＳＲｎ、シアノ、ヒドロキシ置換Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ置換Ｃ１−３アルコキシ、−ＣＦ３、ピリジニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、イミダゾリル、インドリル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、およびピペリジニルから選択され、ここで、ピロリニルはオキソによって必要に応じて置換され、ピペリジニルは１〜３個のハロによって必要に応じて置換され；
Ｒ５は、水素およびＣ１−４アルキルから選択され、ここで、Ｃ１−４アルキルは、ヒドロキシ、ハロ、およびＣ１−３アルコキシから選択される１〜２個の置換基によって必要に応じて置換され；
ｍは、０、１、２、３、４、または５の整数であり；
Ｒ６およびＲ７は、水素、ヒドロキシ、ハロ、およびＣ１−４アルキルから独立して選択され、ここで、Ｃ１−４アルキルは、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルコキシ、およびシアノから選択される１〜２個の置換基によって必要に応じて置換され；
Ｒ８は、独立して水素またはＣ１−４アルキルであり、ここで、Ｃ１−４アルキルは、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルコキシ、およびシアノから選択される１〜２個の置換基によって必要に応じて置換され；
Ｒａは、水素またはＣ１−４アルキルであり、ここで、Ｃ１−４アルキルは、−ＳＯ２Ｒｂ、Ｃ３−６シクロアルキルによって、または、１〜３個のハロによって必要に応じて置換され；
Ｒｃは、水素またはＣ１−４アルキルであり、ここで、Ｃ１−４アルキルは、ヒドロキシおよびＣ３−６シクロアルキルから選択される１〜２個の置換基によって、または、１〜３個のハロによって必要に応じて置換され；そして
Ｒｂ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｊ、Ｒｋ、Ｒｌ、Ｒｍ、およびＲｎは、独立して水素またはＣ１−４アルキルであるか；
あるいは、Ｒ５とＲ６、Ｒ５とＲ８、またはＲ６とＲ８は、一緒になってＣ２−５アルキレンを形成し、ここで、該Ｃ２−５アルキレンは、ヒドロキシ、ハロ、およびＣ１−４アルキルから選択される１〜２個の置換基によって必要に応じて置換され、ここで、Ｃ１−４アルキルは、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルコキシ、およびシアノから選択される１〜２個の置換基によって必要に応じて置換されるか；
あるいは、Ｒ８とＲａとは、一緒になってＣ２−５アルキレンを形成し；
ただし、ｍが１の場合、Ｚは炭素−炭素結合を形成し、該炭素原子は置換基Ｒ６およびＲ７を保有し；ｍが０の場合、Ｚは、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｉＲｊ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｍ、および−ＣＦ３から選択される、式（ａ）の部分；
（ｂ）−ＯＲ９であって、ここで、Ｒ９は水素またはＣ１−４アルキルであり、ここで、Ｃ１−４アルキルは、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルコキシ、およびシアノから選択される１〜２個の置換基によって必要に応じて置換される、−ＯＲ９；
（ｃ）−ＳＲ１０であって、ここで、Ｒ１０は水素またはＣ１−４アルキルである、−ＳＲ１０、ならびに
（ｄ）ピリジニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、イミダゾリル、インドリル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、およびピペリジニルから選択される、複素環またはヘテロアリールであって、ここで、ピロリニルは、オキソによって必要に応じて置換され、ピペリジニルは、１〜３個のハロによって必要に応じて置換される、複素環またはヘテロアリール；
ただし、ｎが０の場合、Ｙは（ｄ）から選択され、ここで、該複素環またはヘテロアリールは、該複素環またはヘテロアリール環の炭素原子を介して結合する、化合物、または、その薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物もしくは立体異性体。
【請求項２】
Ｙが、
（ａ）式（ａ）の部分であって、ここで、Ｚは、−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｒａ、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｉＲｊ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｋＲｌ、−ＯＲ８、および、シアノから選択される、（ａ）部分；
（ｂ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキルであって、ここで、Ｃ１−４アルキルは、ヒドロキシから選択される１〜２個の置換基によって必要に応じて置換される、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル；
（ｃ）−Ｓ−Ｃ１−４アルキル；ならびに
（ｄ）ピリジニル、イミダゾリル、インドリル、およびテトラヒドロフラニルであって、ここで、ピロリジニルはオキソによって必要に応じて置換される、ピリジニル、イミダゾリル、インドリル、およびテトラヒドロフラニル；
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｙが式（ａ）の部分である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
式（ＩＩ）：
【化３】
2008518965.tif 000003
の化合物である、請求項１に記載の化合物であって、ここで、
Ｒ１は、水素、ハロ、またはＣ１−３アルキルであり；
Ｒ２はＣ３−４アルキルであり；
Ｒ３は、水素、またはメチルであり；
Ｒ４は、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−３アルキル、または−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−３アルキルであり；
ｎは、１または２の整数であり；
Ｒ５は、水素およびＣ１−４アルキルから選択され、ここで、Ｃ１−４アルキルは、ヒドロキシ、ハロ、およびＣ１−３アルコキシから選択される１〜２個の置換基によって必要に応じて置換され；
ｍは、１、２、３、４、または５の整数であり；
Ｒ６およびＲ７は、水素およびＣ１−４アルキルから独立して選択され、ここで、Ｃ１−４アルキルは、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルコキシ、およびシアノから選択される１〜２個の置換基によって必要に応じて置換され；
Ｚは、−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｒａ、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２ＮＲｇＲｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｉＲｊ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｋＲｌ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｍ、−ＯＲ８、−ＳＲｎ、およびシアノから選択され；
Ｒ８は、独立して水素またはＣ１−４アルキルであり、ここで、Ｃ１−４アルキルは、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルコキシ、およびシアノから選択される１〜２個の置換基によって必要に応じて置換され；
Ｒａは、水素またはＣ１−４アルキルであり、ここで、Ｃ１−４アルキルは、−ＳＯ２Ｒｂ、Ｃ３−６シクロアルキルによって、または、１〜３個のハロによって必要に応じて置換され；
Ｒｃは、水素またはＣ１−４アルキルであり、ここで、Ｃ１−４アルキルは、ヒドロキシおよびＣ３−６シクロアルキルから選択される１〜２個の置換基によって、または、１〜３個のハロによって必要に応じて置換され；そして
Ｒｂ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｊ、Ｒｋ、Ｒｌ、Ｒｍ、およびＲｎは、独立して水素またはＣ１−４アルキルであるか；
あるいは、Ｒ５とＲ６、Ｒ５とＲ８、またはＲ６とＲ８は、一緒になってＣ２−５アルキレンを形成し、ここで、該Ｃ２−５アルキレンは、ヒドロキシ、ハロ、およびＣ１−４アルキルから選択される１〜２個の置換基によって必要に応じて置換され、ここで、Ｃ１−４アルキルは、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルコキシ、およびシアノから選択される１〜２個の置換基によって必要に応じて置換され；
またはＲ８とＲａとは、一緒になってＣ２−５アルキレンを形成する、化合物。
【請求項５】
Ｒ１が水素であり、Ｒ２がＣ３−４アルキルであり、かつ、Ｒ３が水素である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ４が、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、および−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３から選択される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
ｎが１であり、ｍが１、２、または３である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｚが、−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｒａ、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ８、および−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆから選択される、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
請求項１に記載の化合物であって、該化合物が、以下：
１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−｛２−ヒドロキシ−３−［（３−イミダゾール−１−イル−プロピル）メタンスルホニルアミノ］プロピル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）アミド；
１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−｛３−［（２−エチルスルファニルエチル）メタンスルホニルアミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）アミド；
１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−｛３−［（２−エチルスルファニルエチル）メタンスルホニルアミノ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）アミド；
（２−ヒドロキシ−３−｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−３−［（１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−カルボニル）アミノ］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル｝プロピル）−｛２−［３−（メタンスルホニルメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］エチル｝−カルバミン酸メチルエステル；
［２−（３−アセチルアミノピペリジン−１−イル）エチル］−（２−ヒドロキシ−３−｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−３−［（１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボニル）アミノ］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル｝プロピル）−カルバミン酸メチルエステル；
［２−（３−アセチルアミノピロリジン−１−イル）エチル］−（２−ヒドロキシ−３−｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−３−［（１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボニル）アミノ］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル｝プロピル）−カルバミン酸メチルエステル；
（２−ヒドロキシ−３−｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−３−［（１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボニル）アミノ］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル｝プロピル）−［２−（３−ジメチルアミノスルホニル−アミノピロリジン−１−イル）−エチル］−カルバミン酸メチルエステル；
（２−ヒドロキシ−３−｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−３−［（１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル｝プロピル）−［２−（３−ジメチルアミノスルホニル−メチルアミノピロリジン−１−イル）−エチル］−カルバミン酸メチルエステル；
｛２−［３−（１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−２−イル）ピロリジン−１−イル］エチル｝−（２−ヒドロキシ−３−｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−３−［（１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボニル）アミノ］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル｝プロピル）−カルバミン酸メチルエステル；
１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−（３−｛アセチル−［２−（３−カルバモイルピペリジン−１−イル）エチル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］アミド；
１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［３−（アセチル−｛２−［４−（メタンスルホニルアミノメチル）ピペリジン−１−イル］エチル｝アミノ）−２−ヒドロキシプロピル］−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝アミド；
（１−｛２−［アセチル−（２−ヒドロキシ−３−｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−３−［（１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボニル）アミノ］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル｝プロピル）アミノ］−エチル｝ピロリジン−３−イル）−カルバミン酸メチルエステル；
１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［３−（アセチル−｛２−［３−（ジメチルアミノスルホニルメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］エチル｝アミノ）−２−ヒドロキシプロピル］−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝アミド；
１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［３−（アセチル−｛２−［３−（トリメチルウレイド）ピロリジン−１−イル］エチル｝アミノ）−２−ヒドロキシ−プロピル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）アミド；
１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［３−（アセチル−｛２−［（１−ジメチルスルファモイルピロリジン−３−イル）メチルアミノ］エチル｝アミノ）−２−ヒドロキシプロピル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）アミド；
１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−｛３−［アセチル−（２−｛［２−（メタンスルホニルメチルアミノ）エチル］メチルアミノ｝−エチル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）アミド；
１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［３−（アセチル−｛２−［（２−（メタンスルホニルアミノエチル）メチルアミノ］エチル｝アミノ）−２−ヒドロキシプロピル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝アミド；および
１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−｛３−［アセチル−（２−｛［２−（１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−２−イル）エチル］メチルアミノ｝エチル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）アミド；
ならびに、それらの薬学的に受容可能な塩および溶媒和物および立体異性体、
から選択される、化合物。
【請求項１０】
治療有効量の、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物、および薬学的に受容可能なキャリアを含む、薬学的組成物。
【請求項１１】
消化管の運動性低下障害の処置において使用するための、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
５−ＨＴ４受容体活性と関連する医学的状態を有する哺乳動物の処置のための組成物であって、薬学的に受容可能なキャリアおよび請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物を含む、組成物。
【請求項１３】
前記医学的状態が、過敏性腸管症候群、慢性便秘、機能性消化不良、胃排出遅延、胃食道逆流疾患、胃不全麻痺、術後腸閉塞、腸管擬似閉塞、および、薬物誘発性通過遅延から選択される、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
哺乳動物において消化管の運動性低下障害を処置するための組成物であって、薬学的に受容可能なキャリアおよび請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物を含む、組成物。
【請求項１５】
前記運動性低下障害が、慢性便秘、便秘が優勢な過敏性腸管症候群、糖尿病性胃不全麻痺および特発性胃不全麻痺、ならびに機能性消化不良から選択される、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１６】
式（Ｉ）：
【化４】
2008518965.tif 000004
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物もしくは立体異性体を調製するためのプロセスであって、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｎ、およびＹは請求項１に規定するとおりであり、該プロセスは、
（ａ）式（ＩＩＩ）：
【化５】
2008518965.tif 000005
の化合物またはその塩、水和物、立体異性体、もしくはその保護された誘導体を、Ｌ１が脱離基である式（ＩＶ）：
【化５ａ】
2008518965.tif 000006
の化合物と反応させること；あるいは
（ｂ）Ｌ５が脱離基である式（ＶＩＩ）：
【化６】
2008518965.tif 000007
の化合物またはその塩、立体異性体、もしくはその保護された誘導体を、式（ＶＩＩＩ）の化合物：
【化６ａ】
2008518965.tif 000008
と反応させること
により、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物もしくは立体異性体を提供する工程を包含する、プロセス。
【請求項１７】
式（ＩＩ）：
【化７】
2008518965.tif 000009
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物もしくは立体異性体を調製するためのプロセスであって、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｎ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ｍ、およびＺは請求項４に規定するとおりであり、該プロセスは、
式（Ｖ）：
【化８】
2008518965.tif 000010
の化合物、またはその塩もしくは立体異性体もしくはその保護された誘導体を、式（ＶＩ）：
【化９】
2008518965.tif 000011
の化合物と還元剤の存在下で反応させて、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物もしくは立体異性体を提供する工程を包含する、方法。
【請求項１８】
式（ＩＩＩ）：
【化１０】
2008518965.tif 000012
の化合物であって、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｎ、およびＹは請求項１に規定するとおりである、化合物。