【手続補正書】
【提出日】令和1年9月20日(2019.9.20)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
アグリコン受容体のグリコリル化によって形成されている、カンナビノイドグリコシドプロドラッグ化合物であって、
前記アグリコン受容体は、カンナビノイド受容体であり、
前記アグリコン受容体は、１または２以上のグルコース残基によってグリコシル化されている、カンナビノイドグリコシドプロドラッグ化合物、またはその薬学的に適合する塩。
【請求項２】
前記カンナビノイド受容体は：
【化１】
2018528977.tif 000001
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記カンナビノイドグリコシドプロドラッグ化合物またはその薬学的に適合する塩は、β−Ｄ−グルコース残基によってグリコシル化されている、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
前記カンナビノイドグリコシドプロドラッグ化合物は、高次のカンナビノイドグリコシドである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項５】
式（Ｉ）を有する、請求項１に記載のカンナビノイドグリコシドプロドラッグ化合物、またはその薬学的に適合する塩：
【化２】
2018528977.tif 000002
（式中、Ｒは、Ｈ、β‐Ｄ‐グルコピラノシル、または３‐Ｏ‐β‐Ｄ‐グルコピラノシル‐β‐Ｄ‐グルコピラノシルであり；
Ｒ’は、Ｈ、またはβ‐Ｄ‐グルコピラノシル、または３‐Ｏ‐β‐Ｄ‐グルコピラノシル‐β‐Ｄ‐グルコピラノシルであり；かつ
Ａは、カンナビノイド化合物のヒドロキシル基の反応を通して形成されたアグリコン部分構造である。）。
【請求項６】
請求項５に記載の化合物であって、Ａは：
【化３】
2018528977.tif 000003
であり；
Ｇは、Ｈ、β‐Ｄ‐グルコピラノシル、３‐Ｏ‐β‐Ｄ‐グルコピラノシル‐β‐Ｄ‐グルコピラノシル、またはβ‐Ｄ‐グルコピラノシル‐（１→３）‐β‐Ｄ‐グルコピラノシル‐（１→３）‐Ｄ‐グルコピラノシルである、化合物。
【請求項７】
Ａは：
【化４】
2018528977.tif 000004
であり；
Ｇは上述した通りである、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
【化５】
2018528977.tif 000005
から選ばれる、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ａは：
【化６】
2018528977.tif 000006
であり；
Ｇは上述した通りである、請求項６に記載の化合物。
【請求項１０】
【化７】
2018528977.tif 000007
から選ばれる、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ａは：
【化８】
2018528977.tif 000008
である、請求項６に記載の化合物。
【請求項１２】
【化９】
2018528977.tif 000009
から選ばれる、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ａは：
【化１０】
2018528977.tif 000010
である、請求項６に記載の化合物。
【請求項１４】
【化１１】
2018528977.tif 000011
から選ばれる、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
請求項１から１４のいずれか１項に記載のカンナビノイドグリコシドプロドラッグ化合
物、および薬学的に許容される担体、希釈剤、添加剤、またはアジュバントを含む、薬学
的組成物。
【請求項１６】
請求項１から１４のいずれか１項に記載のカンナビノイドグリコシドプロドラッグ化合
物を含み、
経口投与、非経口投与、または経皮投与のために調合されており、
カンナビノイド薬を必要とする患者に対して投与される、
カンナビノイド薬を被験者に対して部位特異的に送達するための薬学的組成物。
【請求項１７】
前記薬学的組成物は、１または２以上の追加の活性成分とともに調合される、請求項１５に記載の薬学的組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１６】
【図１Ａ】図１Ａは、本発明のグリコシル化方法に使用されるアグリコンを例示する。
【図１Ｂ】図１Ｂは、アグリコン中のグリコシル化が可能な箇所を例示する。
【図２】図２は、カンナビジオール（ＣＢＤ）のグリコシル化による可能性のある生成物を例示する。
【図３】図３は、カンナビジバリン（ＣＢＤＶ）のグリコシル化による可能性のある生成物を例示する。
【図４】図４は、カンナビジオール（ＣＢＤ）のグリコシル化による可能性のある回転生成物（ｒｏｔａｔｉｏｎａｌ  ｐｒｏｄｕｃｔ）を例示する。
【図５】図５は、カンナビジバリン（ＣＢＤＶ）のグリコシル化による可能性のある回転生成物を例示する。
【図６】図６は、ＵＧＴ７６Ｇ１の触媒部位における基質カンナビジオール（ＣＢＤ）の提唱された重ね合わせを例示する。
【図７】図７は、テトラヒドロカンナビノール（Δ９‐ＴＨＣ）のグリコシル化による可能性のある生成物を例示する。
【図８】図８は、カンナビノール（ＣＢＮ）のグリコシル化による可能性のある生成物を例示する。
【図９】図９は、アラキドノイルエタノールアミド（ＡＥＡ）のグリコシル化による可能性のある生成物を例示する。
【図１０】図１０は、２‐アラキドノイルグリセロール（２‐ＡＧ）のグリコシル化の可能性のある生成物を例示する。
【図１１】図１１は、１‐アラキドノイルグリセロール（１‐ＡＧ）のグリコシル化による可能性のある生成物を例示する。
【図１２】図１２は、Ｎ‐ドコサヘキサエノイルエタノールアミン（ＤＨＥＡ）のグリコシル化による可能性のある生成物を例示する。
【図１３】図１３は、カプサイシンのグリコシル化による可能性のある生成物を例示する。
【図１４】図１４は、バニリンのグリコシル化による可能性のある生成物を例示する。
【図１５Ａ】図１５Ａは、クルクミンのグリコシル化による可能性のある生成物を例示する。
【図１５Ｂ】図１５Ｂは、クルクミンのグリコシル化による可能性のある生成物を例示する。
【図１６】図１６は、ＣＢＤのグリコシル化による反応生成物のＨＰＬＣライントレースである。
【図１７】図１７は、ＣＢＤＶのグリコシル化による反応生成物のＨＰＬＣライントレースである。
【図１８】図１８は、Δ９‐ＴＨＣのグリコシル化による反応生成物のＨＰＬＣライントレースである。
【図１９】図１９は、ＣＢＮのグリコシル化による反応生成物のＨＰＬＣライントレースである。
【図２０】図２０は、１‐ＡＧおよび２‐ＡＧのグリコシル化による反応生成物のＨＰＬＣライントレースである。
【図２１】図２１は、シナプタミド（ＤＨＥＡ）のグリコシル化による反応生成物のＨＰＬＣライントレースである。
【図２２】図２２は、ＡＥＡのグリコシル化による反応生成物のＨＰＬＣライントレースである。
【図２３】図２３は、バニリンのグリコシル化による反応生成物のＨＰＬＣライントレースである。
【図２４】図２４は、カプサイシンのグリコシル化による反応生成物のＨＰＬＣライントレースである。
【図２５】図２５は、グリコシルトランスフェラーゼＵＧＴ７６Ｇ１を用いたＣＢＤｇ１（ＶＢ１０４）のグリコシル化による反応生成物のＨＰＬＣライントレースを示す。
【図２６】図２６は、グリコシルトランスフェラーゼＯｓ０３ｇ０７０２０００を用いたＣＢＤｇ１（ＶＢ１０４）のグリコシル化による反応生成物のＨＰＬＣライントレースを示す。
【図２７】図２７は、単離した、ＣＢＤのグリコシル化による生成物ＶＢ１０４の１ＮＭＲスペクトルである。
【図２８】図２８は、単離した、ＣＢＤのグリコシル化による生成物ＶＢ１１０の１ＮＭＲスペクトルである。
【図２９】図２９は、選択されたカンナビノイドおよびカンナビノイドグリコシドについての、Ｃ１８保持時間に対するｃＬｏｇＰ値のプロットである。
【図３０】図３０Ａは、生物学的利用能アッセイの小腸抽出物の分析結果のグラフ式表現である。図３０Ｂは、生物学的利用能アッセイの大腸抽出物の分析結果のグラフ式表現である。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１７】
以下の略語を一貫して用いる：
ＣＢ                    カンナビノイド
ＣＢＤ                  カンナビジオール
ＣＢＤＶ                カンナビジバリン
ＣＢＧ                  カンナビゲロール
Δ９‐ＴＨＣまたはＴＨＣ    テトラヒドロカンナビノール
ＣＢＮ                  カンナビノール
ＣＢＮＶ                カンナビナバリン
ＣＢＤＡ                カンナビジオール酸
ＴＨＣＶ                テトラヒドロカンナビバリン
ＵＧＴ                  ＵＤＰＧ‐依存グルコシルトランスフェラーゼ
ＵＤＰＧ                ウリジンジホスホグルコース
ＵＤＰ                  ウリジン２リン酸
ＡＥＡ                  アラキドノイルエタノールアミド（別名アナンダミド）
２‐ＡＧ                ２‐アラキドノイルグリセロール
１‐ＡＧ                １‐アラキドノイルグリセロール
ＤＨＥＡ                Ｎ‐ドコサヘキサエノイルエタノールアミン（別名シナプタミド）
ＳＵＳ                  スクロースシンターゼ
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２３】
本願において用語「エンドカンナビノイド」は、アラキドノイルエタノールアミド（アナンダミド、ＡＥＡ）、２‐アラキドノイルグリセロール（２‐ＡＧ）、１‐アラキドノイルグリセロール（１‐ＡＧ）、およびドコサヘキサエノイルエタノールアミド（ＤＨＥＡ、シナプタミド）、オレオイルエタノールアミド（ＯＥＡ）、エイコサペンタエノイルエタノールアミド、プロスタグランジンエタノールアミド、ドコサヘキサエノイルエタノールアミド、リノレノイルエタノールアミド、５（Ｚ），８（Ｚ），１１（Ｚ）‐エイコサトリエン酸エタノールアミド(ミード酸エタノールアミド)、ヘプタデカノールエタノールアミド、ステアロイルエタノールアミド、ドコサエノイルエタノールアミド、ネルボノイルエタノールアミド、トリコサノイルエタノールアミド、リグノセロイルエタノールアミド、ミリストイルエタノールアミド、ペンタデカノイルエタノールアミド、パルミトレオイルエタノールアミド、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）を含む化合物を指すために用いられる。特に好ましいエンドカンナビノイドは、ＡＥＡ、２‐ＡＧ、１‐ＡＧ、およびＤＨＥＡである。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４５】
式（Ｉ’’）の範囲内に入る例示的な２‐アラキドノイルグリセロール（２‐ＡＧ）‐グリコシドは、本発明にしたがって２‐ＡＧ（ＶＢ６０１）のグリコシル化によって生成され：
【化１５】
2018528977.tif 000012
【化１６】
2018528977.tif 000013
を含む。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４６】
式（Ｉ’’）の範囲内に入る例示的な１‐アラキドノイルグリセロール（１‐ＡＧ）‐グリコシドは、本発明にしたがって１‐ＡＧ（ＶＢ７０１）のグリコシル化によって生成され：
【化１７】
2018528977.tif 000014
【化１８】
2018528977.tif 000015
を含む。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０１】
エンドカンナビノイド系は、幅広い臨床病理学において役割を担うことが実証され、かつ幅広い臨床病理学に影響を及ぼすことから、最近、激しい研究努力の対象となっている。ＵＧＴ７６Ｇ１は幅広いクラスのフィトカンナビノイドを認識することがわかっていることから、同じ酵素が、ヒトのカンナビノイド受容体によって認識される内在的なシグナル伝達分子である、エンドカンナビノイドを認識およびグリコシル化もするという仮説がたてられた。アラキドノイルエタノールアミド（アナンダミド、ＡＥＡ）、２‐アラキドノイルグリセロール（２‐ＡＧ）、１‐アラキドノイルグリセロール（１‐ＡＧ）、およびドコサヘキサエノイルエタノールアミド（ＤＨＥＡ、シナプタミド）を含む４つの原型のエンドカンナビノイドを試験した結果、ＵＧＴ７６Ｇ１が効率的にそれぞれのエンドカンナビノイドをグリコシル化することがわかった（表５〜８、図９〜１２）。エンドカンナビノイドのグリコシル化によって、エンドカンナビノイド‐グリコシドおよび他の脂肪酸神経伝達物質‐グリコシドを生成することが可能となり、エンドカンナビノイドの標的化送達の新しい方法を示す。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１９６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１９６】
アグリコンは：カンナビジオール、カンナビジバリン、カンナビゲロール、テトラヒドロカンナビノール、カンナビノール、およびカンナビジオール酸を含むが、これらに限定されないカンナビノイド、アラキドノイルエタノールアミド（アナンダミド、ＡＥＡ）、２‐アラキドノイルグリセロール（２‐ＡＧ）、１‐アラキドノイルグリセロール（１‐ＡＧ）、およびドコサヘキサエノイルエタノールアミド（ＤＨＥＡ、シナプタミド）を含むが、これらに限定されないエンドカンナビノイド；ならびにバニリン、クルクミン、およびカプサイシンを含むが、これらに限定されないバニロイドを含むが、これらに限定されない。