【手続補正書】
【提出日】平成31年2月4日(2019.2.4)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式Ｉの化合物又はその塩：
【化１】
2018507210.tif 000001
式中、
Ｒ1，Ｒ2及びＲ21はそれぞれ独立して、−ＣＨ3、−ＣＨ2Ｄ、−ＣＤ2Ｈ、及び−ＣＤ3からなる群より選択され；
Ｒ3〜Ｒ20はそれぞれ独立して、水素及び重水素から成る群より選択され；
Ｒ1〜Ｒ21の少なくとも１つは、重水素であるか、又は重水素を含む。
【請求項２】
Ｒ10及びＲ14が水素であるか；
Ｒ1がＣＤ3であるか；
Ｒ2がＣＤ3であるか；
Ｒ1がＣＤ3であり、且つ、Ｒ2がＣＤ3であるか；
Ｒ21がＣＤ3であるか；
Ｒ1及びＲ2の１つがＣＤ3であり、且つ、Ｒ21がＣＤ3であるか；
Ｒ1がＣＤ3であり、Ｒ2がＣＤ3であり、且つ、Ｒ21がＣＤ3であるか；
Ｒ6及びＲ7が重水素であるか；
Ｒ8及びＲ9が重水素であるか；
Ｒ6〜Ｒ9が重水素であるか；
Ｒ11及びＲ12が重水素であるか；
Ｒ13が重水素であるか；
Ｒ15及びＲ16が重水素であるか；
Ｒ11、Ｒ12、Ｒ15、及びＲ16が重水素であるか；
Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ15、及びＲ16が重水素であるか；
Ｒ6〜Ｒ9、Ｒ11〜Ｒ13、Ｒ15、及びＲ16が重水素であるか；
Ｒ11、Ｒ12、Ｒ15、及びＲ16が重水素であり、Ｒ1がＣＤ3であり、且つ、Ｒ2がＣＤ3であるか；
Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ15、及びＲ16が重水素であり、Ｒ1がＣＤ3であり、且つ、Ｒ2がＣＤ3であるか；
Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ15、及びＲ16が重水素であり、且つ、Ｒ21がＣＤ3であるか；
Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ15、及びＲ16が重水素であり、Ｒ1がＣＤ3であり、Ｒ2がＣＤ3であり、且つ、Ｒ21がＣＤ3であるか；
Ｒ6〜Ｒ9が重水素であり、Ｒ1がＣＤ3であり、且つ、Ｒ2がＣＤ3であるか；
Ｒ6〜Ｒ9が重水素であり、Ｒ1がＣＤ3であり、Ｒ2がＣＤ3であり、且つ、Ｒ21がＣＤ3であるか；
Ｒ6〜Ｒ9、Ｒ11〜Ｒ13、Ｒ15、及びＲ16が重水素であり、Ｒ1がＣＤ3であり、且つ、Ｒ2がＣＤ3であるか；
Ｒ6〜Ｒ9、Ｒ11〜Ｒ13、Ｒ15、及びＲ16が重水素であり、且つ、Ｒ21がＣＤ3であるか；又は
Ｒ6〜Ｒ9、Ｒ11〜Ｒ13、Ｒ15、及びＲ16が重水素であり、Ｒ1がＣＤ3であり、Ｒ2がＣＤ3であり、且つ、Ｒ21がＣＤ3である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ1〜Ｒ21の少なくとも１つが、それぞれ独立して、約１％、約１０％、約５０％、約９０％、又は約９８％以上の重水素濃縮度を有する、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
前記化合物が、以下からなる群より選択される構造式を有する、請求項１に記載の化合物。
【化２】
2018507210.tif 000002
【化３】
2018507210.tif 000003
【化４】
2018507210.tif 000004
【化５】
2018507210.tif 000005
【化６】
2018507210.tif 000006
【化７】
2018507210.tif 000007
【化８】
2018507210.tif 000008
【化９】
2018507210.tif 000009
【化１０】
2018507210.tif 000010
【化１１】
2018507210.tif 000011
【化１２】
2018507210.tif 000012
【化１３】
2018507210.tif 000013
【化１４】
2018507210.tif 000014
【化１５】
2018507210.tif 000015
【化１６】
2018507210.tif 000016
【化１７】
2018507210.tif 000017
【化１８】
2018507210.tif 000018
【化１９】
2018507210.tif 000019
【化２０】
2018507210.tif 000020
【化２１】
2018507210.tif 000021
【化２２】
2018507210.tif 000022
【化２３】
2018507210.tif 000023
【化２４】
2018507210.tif 000024
【化２５】
2018507210.tif 000025
【化２６】
2018507210.tif 000026
【化２７】
2018507210.tif 000027
【化２８】
2018507210.tif 000028
好ましくは、以下からなる群より選択される構造式を有する化合物。
【化２９】
2018507210.tif 000029
【請求項５】
前記化合物が以下の構造式を有する、請求項４に記載の化合物。
【化３０】
2018507210.tif 000030
【請求項６】
前記化合物が以下の構造式を有する、請求項４に記載の化合物。
【化３１】
2018507210.tif 000031
【請求項７】
前記化合物が以下の構造式を有する、請求項４に記載の化合物。
【化３２】
2018507210.tif 000032
【請求項８】
前記化合物が以下の構造式を有する、請求項４に記載の化合物。
【化３３】
2018507210.tif 000033
【請求項９】
前記化合物が、以下からなる群より選択される構造式を有する、請求項４に記載の化合物。
【化３４】
2018507210.tif 000034
【請求項１０】
Ｄで表される各位置が、約１％、約１０％、約５０％、約９０％；又は約９８％以上の重水素濃縮度を有する、請求項４〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物と、薬学的に許容されるキャリアとを含む、医薬組成物。
【請求項１２】
疾患を、好ましくはＶＭＡＴ２-介在性疾患を予防又は治療するために使用される、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１３】
慢性の運動過剰症、トゥレット症候群、パーキンソン病、ハンチントン病、ハンチントン舞踏病、シデナム舞踏病、遅発性ジスキネジア/ジストニア、パーキンソン病レボドパ誘発性ジスキネジア、レボドパ誘発性ジスキネジア、運動失調、大脳皮質基底核変性症、ジスキネジア(発作性の)、ジストニア(全身性の、分節性の、限局性の)(眼瞼痙攣、痙性斜頸[頸部ジストニア]、書痙[四肢ジストニア]、喉頭ジストニア[痙攣性発生障害]、及び顎口腔ジストニアを含む)、本態性振戦、遺伝性痙性対麻痺、多系統委縮症(シャイ・ドレーガー症候群)、ミオクローヌス、進行性核上麻痺、下肢静止不能症候群、レット症候群、脳卒中による痙縮、脳性麻痺、多発性硬化症、脊髄又は脳の損傷、チック症状、ウィルソン病、反抗的行為障害、ハンチントン病様疾患(ＨＤＬ１、ＨＤＬ２及びＨＤＬ３)、良性遺伝性舞踏病、神経有棘赤血球症、脳鉄蓄積を伴う神経変性(ＮＢＩＡ)、アテトーシス、フリードライヒ運動失調症、脊髄小脳失調症、多系統委縮症、歯状核赤核淡蒼球ルイ委縮症、眼球運動失効を伴う運動失調(タイプ１及び２)、毛細血管拡張性運動失調症、限局性ジストニア、特発性ジストニア、例えば、オッペンハイム・ジストニア及び斜頸、ジストニア・プラス症候群、二次性ジストニア、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、又はダウン症候群からなる群より選択される疾患を予防又は治療するために使用される、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１４】
さらなる治療薬を含むか、又はさらなる治療薬の投与と組み合わせて投与される請求項１２に記載の医薬組成物であって、
好ましくは、前記さらなる治療薬が、
構造式IIの化合物又はその塩、
【化３５】
2018507210.tif 000035
式中、
Ｒ22〜Ｒ32及びＲ34〜Ｒ41は、それぞれ独立して、水素及び重水素からなる群より選択され；
Ｒ33は、−ＣＨ3、−ＣＨ2Ｄ、−ＣＤ2Ｈ、及び−ＣＤ3からなる群より選択され；及び
Ｒ22〜Ｒ41の少なくとも１つは、重水素であるか、又は重水素を含む：
又は、
構造式IIIの化合物又はその塩、
【化３６】
2018507210.tif 000036
式中、
Ｒ42〜Ｒ49及びＲ51〜Ｒ61は、それぞれ独立して、水素及び重水素からなる群より選択され；
Ｒ50は、−ＣＨ3、−ＣＨ2Ｄ、−ＣＤ2Ｈ、及び−ＣＤ3からなる群より選択され；及び
Ｒ42〜Ｒ61の少なくとも１つは、重水素であるか、又は重水素を含む：
又は、
テトラベナジン、ジヒドロテトラベナジン、テトラベナジンの重水素化類似体、及びジヒドロテトラベナジンの重水素化類似体からなる群より選択される化合物である、
請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記使用がさらに、以下からなる群より選択される少なくとも１つの効果、好ましくは少なくとも２つの効果をもたらす、請求項１２に記載の医薬組成物：
ａ．同位体的に濃縮されていない化合物と比べて、前記化合物又はその代謝物の血漿中濃度の個体間変動が減少する；
ｂ．同位体的に濃縮されていない化合物と比べて、その投与量単位あたりの前記化合物の平均血漿中濃度が増加する；
ｃ．同位体的に濃縮されていない化合物と比べて、その投与量単位あたりの前記化合物の少なくとも１種の代謝物の平均血漿中濃度が減少する；
ｄ．同位体的に濃縮されていない化合物と比べて、その投与量単位あたりの前記化合物の少なくとも１種の代謝物の平均血漿中濃度が増加する；及び
ｅ．同位体的に濃縮されていない化合物と比べて、その投与量単位あたりの、被検者における治療の際の臨床効果が向上する。
【請求項１６】
（ａ）前記使用が、同位体的に濃縮されていない対応化合物と比べて、被検者において、少なくとも１種の多形的に発現されるシトクロムＰ450アイソフォームによる、その投与量単位あたりの前記化合物の代謝の減少をもたらす；ここで、好ましくは、前記シトクロムＰ450アイソフォームは、ＣＹＰ２Ｃ８、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ３Ａ４、及びＣＹＰ２Ｄ６からなる群より選択される、又は
（ｂ）前記化合物が、同位体的に濃縮されていない化合物と比べて、その投与量単位あたり、被検者において、少なくとも１種のシトクロムＰ450又はモノアミン酸化酵素アイソフォームの低減された阻害を特徴とする、ここで、好ましくは、前記シトクロムＰ450又はモノアミン酸化酵素アイソフォームは、ＣＹＰ１Ａ１、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ１Ｂ１、ＣＹＰ２Ａ６、ＣＹＰ２Ａ１３、ＣＹＰ２Ｂ６、ＣＹＰ２Ｃ８、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１８、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ２Ｅ１、ＣＹＰ２Ｇ１、ＣＹＰ２Ｊ２、ＣＹＰ２Ｒ１、ＣＹＰ２Ｓ１、ＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ３Ａ５、ＣＹＰ３Ａ５Ｐ１、ＣＹＰ３Ａ５Ｐ２、ＣＹＰ３Ａ７、ＣＹＰ４Ａ１１、ＣＹＰ４Ｂ１、ＣＹＰ４Ｆ２、ＣＹＰ４Ｆ３、ＣＹＰ４Ｆ８、ＣＹＰ４Ｆ１１、ＣＹＰ４Ｆ１２、ＣＹＰ４Ｘ１、ＣＹＰ４Ｚ１、ＣＹＰ５Ａ１、ＣＹＰ７Ａ１、ＣＹＰ７Ｂ１、ＣＹＰ８Ａ１、ＣＹＰ８Ｂ１、ＣＹＰ１１Ａ１、ＣＹＰ１１Ｂ１、ＣＹＰ１１Ｂ２、ＣＹＰ１７、ＣＹＰ１９、ＣＹＰ２１、ＣＹＰ２４、ＣＹＰ２６Ａ１、ＣＹＰ２６Ｂ１、ＣＹＰ２７Ａ１、ＣＹＰ２７Ｂ１、ＣＹＰ３９、ＣＹＰ４６、ＣＹＰ５１、ＭＡＯA、及びＭＡＯBからなる群より選択される、又は
（ｃ）前記使用が、同位体的に濃縮されていない対応化合物と比べて、診断上の肝胆機能評価項目における有害な変化を減少さる；ここで、好ましくは、前記診断上の肝胆機能評価項目は、アラニンアミノトランスフェラーゼ(ＡＬＴ)、血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ(ＳＧＰＴ)、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(ＡＳＴ又はＳＧＯＴ)、ＡＬＴ／ＡＳＴ比、血清アルドラーゼ、アルカリホスファターゼ(ＡＬＰ)、アンモニアレベル、ビリルビン、γ-グルタミルトランスペプチダーゼ(ＧＧＴＰ、γ-ＧＴＰ、又はＧＧＴ)、ロイシンアミノペプチダーゼ(ＬＡＰ)、肝生検、肝臓の超音波検査、肝臓核スキャン、５’−ヌクレオチダーゼ、及び血液タンパク質からなる群より選択される、
請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
構造式IIの化合物、又はその塩:
【化３７】
2018507210.tif 000037
式中、
Ｒ22〜Ｒ32及びＲ34〜Ｒ41は、それぞれ独立して、水素及び重水素からなる群より選択され；
Ｒ33は、−ＣＨ3、−ＣＨ2Ｄ、−ＣＤ2Ｈ、及び−ＣＤ3からなる群より選択され；及び
Ｒ22〜Ｒ41の少なくとも１つは、重水素であるか、又は重水素を含む；
又は、
構造式IIIの化合物、又はその塩:
【化３８】
2018507210.tif 000038
式中、
Ｒ42〜Ｒ49及びＲ51〜Ｒ61は、それぞれ独立して、水素及び重水素からなる群より選択され；
Ｒ50は、−ＣＨ3、−ＣＨ2Ｄ、−ＣＤ2Ｈ、及び−ＣＤ3からなる群より選択され；及び
Ｒ42〜Ｒ61の少なくとも１つは、重水素であるか、又は重水素を含む。