【手続補正書】
【提出日】令和1年10月17日(2019.10.17)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｔ細胞療法のためにインビトロでＴ細胞の成熟または分化を遅らせるまたは阻害するための方法であって、Ｔ細胞療法の必要がある対象由来の１つ以上のＴ細胞を、ＡＫＴインヒビターと、外因性インターロイキン−７（ＩＬ−７）および外因性インターロイキン−１５（ＩＬ−１５）のうちの少なくとも１つとに、接触させる工程を含み、ここで、結果として生じるＴ細胞が、遅延した成熟または分化を示し、かつ／または、ここで、結果として生じるＴ細胞が、ＡＫＴインヒビターの非存在下で培養されたＴ細胞のＴ細胞機能と比べて改善されたＴ細胞機能を示す、前記方法。
【請求項２】
改善されたＴ細胞機能が、
（ｉ）増加したＴ細胞増殖、
（ｉｉ）増加したサイトカイン産生、
（ｉｉｉ）増加した細胞溶解活性、および
（ｉｖ）（ｉ）〜（ｉｉｉ）の任意の組み合わせ
からなる群より選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
増加したサイトカイン産生が、
（ｉ）増加したインターフェロンガンマ（ＩＦＮｇ）産生、
（ｉｉ）増加した組織壊死因子アルファ（ＴＮＦａ）産生、ならびに
（ｉｉｉ）増加したＩＦＮｇおよびＴＮＦａ産生の両方
からなる群より選択される、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
（ｉ）ＡＫＴインヒビターならびに
（ｉｉ）外因性ＩＬ−７および／または外因性ＩＬ−１５
と接触させた１つ以上のＴ細胞を含む、Ｔ細胞療法の必要がある対象中の腫瘍を治療するための組成物。
【請求項５】
（ｉ）ＡＫＴインヒビターならびに
（ｉｉ）外因性ＩＬ−７および／または外因性ＩＬ−１５
と接触させた１つ以上のＴ細胞を含む、Ｔ細胞療法の必要がある対象中の腫瘍のサイズを低減もしくは減少させるかまたは腫瘍の成長を阻害するための組成物。
【請求項６】
前記１つ以上のＴ細胞が外因性インターロイキン−２（ＩＬ−２）と接触していない、請求項４又は５に記載の組成物。
【請求項７】
ＡＫＴインヒビターが、Ａ６７３０、Ｂ２３１１、１２４０１８、ＧＳＫ２１１０１８３  （アフレセルチブ）、ペリホシン（ＫＲＸ−０４０１）、ＧＤＣ−００６８（イパタセルチブ）、ＲＸ−０２０１、ＶＱＤ−００２、ＬＹ２９４００２、Ａ−４４３６５４、Ａ−６７４５６３、Ａｋｔｉ−１、Ａｋｔｉ−２、Ａｋｔｉ−１／２、ＡＲ−４２、ＡＰＩ−５９ＣＪ−ＯＭｅ、ＡＴＩ−１３１４８、ＡＺＤ−５３６３、エルシルホスホコリン、ＧＳＫ−２１４１７９５（ＧＳＫ７９５）、ＫＰ３７２−１、Ｌ−４１８、ＮＬ−７１−１０１、ＰＢＩ−０５２０４、ＰＩＡ５、ＰＸ−３１６、ＳＲ１３６６８、トリシリビン、ＧＳＫ  ６９０６９３（ＣＡＳ  ＃  ９３７１７４−７６−０）、ＦＰＡ  １２４（ＣＡＳ  ＃  ９０２７７９−５９−３）、ミルテホシン、ＰＨＴ−４２７（ＣＡＳ  ＃  １  １９１９５１−５７−１）、１０−ＤＥＢＣ塩酸塩、ＡｋｔインヒビターＩＩＩ、ＡｋｔインヒビターＶＩＩＩ、ＭＫ−２２０６二塩酸塩（ＣＡＳ  ＃  １０３２３５０−１３−２）、ＳＣ７９、ＡＴ７８６７（ＣＡＳ  ＃  ８５７５３１  −００−１）、ＣＣＴ１２８９３０（ＣＡＳ  ＃  ８８５４９９−６１−６）、Ａ−６７４５６３（ＣＡＳ  ＃  ５５２３２５−７３−２）、ＡＧＬ  ２２６３、ＡＳ−０４１  １６４（５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチレン−チアゾリジン−２，４−ジオン）、ＢＭＬ−２５７（ＣＡＳ  ＃  ３２３８７−９６−５）、ＸＬ−４１８、ＣＡＳ  ＃  ６１２８４７−０９−３、ＣＡＳ  ＃  ９８５１０−８０−６、Ｈ−８９（ＣＡＳ  ＃  １２７２４３−８５−０）、ＯＸＹ−１  １  １  Ａ、３−［１−［［４−（７−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キノキサリン−６−イル）フェニル］メチル］ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−［４−（６−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キノキサリン−７−イル）フェニル］メタ−ナミン（ｍｅｔｈａ−ｎａｍｉｎｅ）、１−｛１−［４−（３−フェニルベンゾ［ｇ］キノキサリン−２−イル）ベンジル］ピペリジン−４−イル｝−１，−３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オンおよびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、請求項４〜６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項８】
ＡＫＴインヒビターが、３−［１−［［４−（７−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キノキサリン−６−イル）フェニル］メチル］ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オンである、請求項４〜７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項９】
（ｉ）ＡＫＴインヒビターが約１ｎＭ〜約１ｍＭの量である、
（ｉｉ）外因性ＩＬ−７が約０．００１〜約５００ｎｇ／ｍｌの量である、
（ｉｉｉ）外因性ＩＬ−１５が約０．００１〜約５００ｎｇ／ｍｌの量である、または
（ｉｖ）（ｉ）〜（ｉｉｉ）の任意の組み合わせである、
請求項４〜８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１０】
（ｉ）ＡＫＴインヒビターが約８μＭの量である、
（ｉｉ）外因性ＩＬ−７が少なくとも約５ｎｇ／ｍｌの量である、
（ｉｉｉ）外因性ＩＬ−１５が少なくとも約５ｎｇ／ｍｌの量である、または
（ｉｖ）（ｉ）〜（ｉｉｉ）の任意の組み合わせである、
請求項４〜９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１１】
前記１つ以上のＴ細胞が、腫瘍浸潤リンパ球、細胞傷害性Ｔ細胞、ＣＡＲ Ｔ細胞、改変ＴＣＲ Ｔ細胞、ナチュラルキラーＴ細胞、末梢血リンパ球、および腫瘍浸潤白血球からなる群より選択される、請求項４〜１０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１２】
前記１つ以上のＴ細胞がレトロウイルスで形質導入されている、請求項４〜１１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１３】
レトロウイルスが、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）またはキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）をコードする異種遺伝子を含む、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
ＴＣＲまたはＣＡＲが、７０７−ＡＰ（７０７アラニンプロリン）、ＡＦＰ（アルファ（ａ）−フェトプロテイン）、ＡＲＴ−４（Ｔ４細胞により認識される腺癌抗原）、ＢＡＧＥ（Ｂ抗原；  ｂ−カテニン／ｍ、ｂ−カテニン／変異型）、ＢＣＭＡ（Ｂ細胞成熟抗原）、Ｂｃｒ−ａｂｌ（ブレイクポイントクラスター領域−Ａｂｅｌｓｏｎ）、ＣＡＩＸ（カルボニックアンヒドラーゼＩＸ）、ＣＤ１９（分化クラスター１９）、ＣＤ２０（分化クラスター２０）、ＣＤ２２（分化クラスター２２）、ＣＤ３０（分化クラスター３０）、ＣＤ３３（分化クラスター３３）、ＣＤ４４ｖ７／８（分化クラスター４４，  エクソン７／８）、ＣＡＭＥＬ（メラノーマ上のＣＴＬ認識抗原）、ＣＡＰ−１（癌胎児抗原ペプチド−１）、ＣＡＳＰ−８（カスパーゼ−８）、ＣＤＣ２７ｍ（細胞分裂周期２７変異型）、ＣＤＫ４／ｍ（サイクリン依存性キナーゼ４変異型）、ＣＥＡ（癌胎児抗原）、ＣＴ（癌／精巣（抗原））、Ｃｙｐ−Ｂ（サイクロフィリンＢ）、ＤＡＭ（分化抗原メラノーマ）、ＥＧＦＲ（上皮成長因子受容体）、ＥＧＦＲｖＩＩＩ（上皮成長因子受容体，  バリアントＩＩＩ）、ＥＧＰ−２（上皮糖タンパク質２）、ＥＧＰ−４０（上皮糖タンパク質４０）、Ｅｒｂｂ２，  ３，  ４（赤芽球性白血病ウイルスがん遺伝子ホモログ−２，  −３，  ４）、ＥＬＦ２Ｍ（伸長因子２変異型）、ＥＴＶ６−ＡＭＬ１（Ｅｔｓバリアント遺伝子６／急性骨髄性白血病１遺伝子ＥＴＳ）、ＦＢＰ（葉酸結合タンパク質）、ｆＡｃｈＲ（胎児アセチルコリン受容体）、Ｇ２５０（糖タンパク質２５０）、ＧＡＧＥ（Ｇ抗原）、ＧＤ２（ジシアロガングリオシド２）、ＧＤ３（ジシアロガングリオシド３）、ＧｎＴ−Ｖ（Ｎ−アセチルグルコサミニルトランスフェラーゼＶ）、Ｇｐ１００（糖タンパク質１００ｋＤ）、ＨＡＧＥ（ヘリコーゼ（ｈｅｌｉｃｏｓｅ）抗原）、ＨＥＲ−２／ｎｅｕ（ヒト表皮受容体−２／神経学的；ＥＧＦＲ２としても公知）、ＨＬＡ−Ａ（ヒト白血球抗原−Ａ）  ＨＰＶ（ヒト乳頭腫ウイルス）、ＨＳＰ７０−２Ｍ（熱ショックタンパク質７０  −  ２変異型）、ＨＳＴ−２（ヒト印環腫瘍−２）、ｈＴＥＲＴまたはｈＴＲＴ（ヒトテロメラーゼ逆転写酵素）、ｉＣＥ（腸カルボキシルエステラーゼ）、ＩＬ−１３Ｒ−ａ２（インターロイキン−１３受容体サブユニットアルファ−２）、ＫＩＡＡ０２０５、ＫＤＲ（キナーゼ挿入ドメイン受容体）、κ−軽鎖、ＬＡＧＥ（Ｌ抗原）、ＬＤＬＲ／ＦＵＴ（低密度脂質受容体／ＧＤＰ−Ｌ−フコース：ｂ−Ｄ−ガラクトシダーゼ２−ａ−Ｌフコシルトランスフェラーゼ）、ＬｅＹ（ルイスＹ抗体）、Ｌ１ＣＡＭ（Ｌ１細胞接着分子）、ＭＡＧＥ（メラノーマ抗原）、ＭＡＧＥ−Ａ１（メラノーマ関連抗原１）、ＭＡＧＥ−Ａ３、ＭＡＧＥ−Ａ６、メソテリン、マウスＣＭＶ感染細胞、ＭＡＲＴ−１／Ｍｅｌａｎ−Ａ（Ｔ細胞により認識されるメラノーマ抗原−１／メラノーマ抗原Ａ）、ＭＣ１Ｒ（メラノコルチン１受容体）、Ｍｙｏｓｉｎ／ｍ（ミオシン変異型）、ＭＵＣ１（ムチン１）、ＭＵＭ−１，  −２，  −３（メラノーマユビキタス変異型１，  ２，  ３）、ＮＡ８８−Ａ（患者Ｍ８８のＮＡ  ｃＤＮＡクローン）、ＮＫＧ２Ｄ（ナチュラルキラーグループ２���  メンバーＤ）リガンド、ＮＹ−ＢＲ−１（ニューヨーク乳房分化抗原１）、ＮＹ−ＥＳＯ−１（ニューヨーク食道扁平上皮癌−１）、腫瘍胎児抗原（ｈ５Ｔ４）、Ｐ１５（タンパク質１５）、ｐ１９０  ｍｉｎｏｒ  ｂｃｒ−ａｂｌ（１９０ＫＤ  ｂｃｒ−ａｂｌのタンパク質）、Ｐｍｌ／ＲＡＲａ（前骨髄球性白血病／レチノイン酸受容体ａ）、ＰＲＡＭＥ（メラノーマの優先的に発現される抗原）、ＰＳＡ（前立腺特異抗原）、ＰＳＣＡ（前立腺幹細胞抗原）、ＰＳＭＡ（前立腺特異的膜抗原）、ＲＡＧＥ（腎臓抗原）、ＲＵ１またはＲＵ２（腎臓ユビキタス１または２）、ＳＡＧＥ（肉腫抗原）、ＳＡＲＴ−１またはＳＡＲＴ−３（腫瘍拒絶扁平上皮抗原１または３）、ＳＳＸ１，  −２，  −３，  ４（滑膜肉腫Ｘ１，  −２，  −３，  −４）、ＴＡＡ（腫瘍関連抗原）、ＴＡＧ−７２（腫瘍関連糖タンパク質７２）、ＴＥＬ／ＡＭＬ１（転座Ｅｔｓファミリー白血病／急性骨髄性白血病１）、ＴＰＩ／ｍ（トリオースホスフェートイソメラーゼ変異型）、ＴＲＰ−１（チロシナーゼ関連タンパク質１、またはｇｐ７５）、ＴＲＰ−２（チロシナーゼ関連タンパク質２）、ＴＲＰ−２／ＩＮＴ２（ＴＲＰ−２／イントロン２）、ＶＥＧＦ−Ｒ２（血管内皮成長因子受容体２）、ＷＴ１（ウィルムス腫瘍遺伝子）、およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される抗原に結合することができる、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
ＡＫＴインヒビターならびに外因性ＩＬ−７および／または外因性ＩＬ−１５との接触に続いて、Ｔ細胞が、
（ｉ）ＣＣＲ７およびＣＤ４５ＲＯを発現する、
（ｉｉ）ＣＣＲ７およびＣＤ４５ＲＡを発現する、
（ｉｉｉ）ＡＫＴインヒビターならびに外因性ＩＬ−７および／または外因性ＩＬ−１５と接触させられなかったＴ細胞によるＣＣＲ７、ＣＤ４５ＲＯおよびＣＤ４５ＲＡの発現と比較して、ＣＣＲ７、ＣＤ４５ＲＯ、ＣＤ４５ＲＡまたはそれらの任意の組み合わせの増加した発現を示す、
（ｉｖ）ＣＤ６２Ｌ、ＣＤ２８または両方を発現する、
（ｖ）ＡＫＴインヒビターならびに外因性ＩＬ−７および／または外因性ＩＬ−１５と接触させられなかったＴ細胞によるＣＤ６２ＬおよびＣＤ２８の発現と比較して、ＣＤ６２Ｌ、ＣＤ２８または両方の増加した発現を示す、
（ｖｉ）ＡＫＴインヒビターならびに外因性ＩＬ−７、外因性ＩＬ−１５または両方との接触に続いて、ＡＫＴインヒビターならびに外因性ＩＬ−７および／または外因性ＩＬ−１５と接触させられなかったＴ細胞によるＣＤ９５、ＩＬ−７受容体アルファ（ＩＬ−７Ｒα）、ＣＸＣＲ４、ＴＣＦ７、ＦＯＸＯ１、ＩＤ３、ＢＣＬ６、ＣＤ６２ＬおよびＣＤ４５ＲＡの発現と比較して、ＣＤ９５、ＩＬ−７Ｒα、ＣＸＣＲ４、ＴＣＦ７、ＦＯＸＯ１、ＩＤ３、ＢＣＬ６、ＣＤ６２Ｌ、ＣＤ４５ＲＡまたはそれらの任意の組み合わせの増加した発現を示す、または
（ｖｉｉ）（ｉ）〜（ｖｉ）の任意の組み合わせである、
請求項４〜１４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１６】
腫瘍が、骨がん、膵臓癌、皮膚癌、頭頸部癌、皮膚または眼内悪性黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門部癌、胃癌、精巣癌、子宮癌、ファローピウス管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、膣癌、外陰癌、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、縦隔原発大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＰＭＢＣ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、形質転換した濾胞性リンパ腫、脾性辺縁帯リンパ腫（ＳＭＺＬ）、食道癌、小腸癌、内分泌系癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟部組織肉腫、尿道癌、陰茎癌、慢性または急性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）（非Ｔ細胞ＡＬＬを含む）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、小児期の固形腫瘍、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓または尿管癌、腎盂癌、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、腫瘍血管新生、脊椎軸腫瘍、脳幹グリオーマ、下垂体腺腫、カポジ肉腫、類表皮癌、扁平上皮癌、Ｔ細胞リンパ腫、アスベストによって誘発されるものを含む環境誘発がん、他のＢ細胞悪性腫瘍、およびそれらの任意の組み合わせより選択されるがんである、請求項４〜１５のいずれか一項に記載の組成物。