【手続補正書】
【提出日】平成30年11月14日(2018.11.14)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９１】
メタノールが溶媒として使用される場合は、これは、単独で、又はトリエチルアミンなどの塩基の存在下で使用することができる。好適には、使用されるトリエチルアミンの量は、化学量論的な量を下回る量、典型的には出発材料一般式(II)の量に関して0.1〜0.5当量である。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０７】
一般式(II)の化合物は、一般式(III)の化合物：
【化７】
2017538691.tif 000001
(式中、R2、R4及びR5は、一般式(I)に定義したものであり、並びにYは、一般式(II)に定義したものである)から、有機金属試薬による選択的アルキル化により、調製することができる。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１２】
式(III)の化合物から式(II)の化合物を調製するプロセスは、新規であり、且つそれ自身本発明の一部を形成している。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２２】
一般式(V)の化合物はまた、一般式(VIa)の化合物：
【化１１】
2017538691.tif 000002
(式中、R2、R4、及びR5は、一般式(I)に定義したものであり、並びにYは、一般式(II)に定義したものである)から、臭化リチウム及び炭酸リチウムなどの塩基との反応により、調製することができる。この反応は、N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)などの溶媒中で、温度約120℃〜180℃で実行することができる。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２６】
一般式(VII)の化合物(式中、R4はC(O)OHであり、及びR5はHである)は、一般式(VIII)の化合物：
【化１４】
2017538691.tif 000003
(式中、R2は、一般式(I)に定義したものであり、かつYは、一般式(II)に定義したものであり；
R4はC(O)OR10であり、ここでR10はC1-6アルキル又はベンジルであり；並びに
R12は保護されたOHである)から、塩基性条件下、及びアルコール系又はグリコール系の溶媒、例えば、ジエチレングリコール中で、還元剤、典型的にはヒドラジンとの反応により、調製することができる。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１３０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１３０】
あるいは、この反応は、一般式(VIII)の化合物を、一般式(XXXII)の化合物：
R20-NH-NH2          (XXXII)
(式中、R20は、トルエンスルホニル又はメタンスルホニルなどの脱離基である)と反応させ、一般式(XXXIII)の化合物：
【化１５】
2017538691.tif 000004
を生じ、それに続けて好適な還元剤により還元する、2工程で実行することができる。この反応で使用することができる還元剤の例は、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化リチウムアルミニウムなどの水素化物を含む。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１３１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１３１】
一般式(VIII)の化合物は、一般式(IX)の化合物：
【化１６】
2017538691.tif 000005
(式中、R2は、一般式(I)に定義したものであり、かつYは、一般式(II)に定義したものであり；
R4はC(O)OR10であり、ここでR10はC1-6アルキル又はベンジルであり；並びに
R12は、先に定義したもの、特に-C(O)C1-6アルキルである)から、酸化剤、例えば、ナトリウムヒポクロリットとの反応により調製することができる。この反応は、酸性条件下で、例えば、酢酸の存在下で、酢酸エチルなどの有機溶媒中で、実行することができる。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１３２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１３２】
一般式(IX)の化合物は、一般式(X)の化合物：
【化１７】
2017538691.tif 000006
(式中、R2は、一般式(I)に定義したものであり、かつYは、一般式(II)に定義したものであり；
R4は、C(O)OR10であり、ここでR10はC1-6アルキル又はベンジルである)から、保護基R12の導入に適した試薬との反応により、調製することができる。例えばR12がC(O)R14である場合、一般式(X)の化合物は、カルボン酸無水物又は酸クロリドと、ピリジンなどの弱塩基の存在下で、好適には4-ジメチルアミノピリジン(DMAP)により触媒され、反応することができる。この反応は、酢酸エチルなどの溶媒中で実行することができる。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１３３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１３３】
一般式(X)の化合物は、一般式(XI)の化合物：
【化１８】
2017538691.tif 000007
(式中、R2は、一般式(I)に定義したものであり、かつYは、一般式(II)に定義したものである)のエステル化により調製することができる。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１４２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１４２】
テッベオレフィン化、ウィティッヒ反応又はジュリア・コシエンスキーオレフィン化などの、他のオレフィン化反応も、一般式(IV)の化合物(式中、Yはアルケニレン基である)を生じるであろう。これらのオレフィン化反応は、当該技術分野の化学者は熟知している。
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１５５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１５５】
一般式(XIX)から(XXI)の化合物において、Y1、R1及びR4についてより適した値は、一般式(I)について定義したものである。
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１６１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１６１】
一般式(XX)の化合物において、R2及び／又はR5が、保護されたOH、例えば基OC(O)OR14(式中、R14は先に定義したものであるが、特にC1-6アルキル又はベンジルである)場合、これは、エピマー化工程の間に除去され、一般式(XXI)の化合物(式中、R2及び／又はR5bはOHである)を生じる。塩基性条件で安定している他の保護されたOH基、例えば、基OSi(R16)3(式中、各R16は独立して先に定義されているが、特にC1-6アルキル又はフェニルである)は、工程(iii)の前又は後に除去することができる。
【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１６３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１６３】
一般式(XIX)から(XXI)の化合物(式中、R4は、C(O)R10、C(O)NR10R11、S(O)R10、SO2R10、又はOSO2R10である)は、対応する化合物(式中、R4はC(O)OR10である)から、当業者に周知の方法を用い、好適な試薬との反応により、調製することができる。
【手続補正１４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１６４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１６４】
一般式(XIX)から(XXI)(式中、R4はSO3R10である)は、WO2008/002573、WO2010/014836及びWO2014/066819に開示された方法により、一般式(XIX)から(XXI)の化合物(式中、R4はC(O)OHである)から合成されてよい。
【手続補正１５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１６５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１６５】
従って、式(XIX)から(XXI)の化合物(式中、R4はC(O)OHである)は、C1-6アルカノイルもしくはベンゾイルクロリドと、又はC1-6アルカン酸無水物と反応させ、OH基を保護することができる。この保護された化合物は、次に、カルボン酸基をOHへ還元するために、還元剤、例えば水素化物、好適には水素化ホウ素ナトリウムと反応されてよい。Classonらの文献、J. Org. Chem., 1988, 53, 6126-6130に説明されたトリフェニルホスフィン/イミダゾール/ハロゲン法を使用し、アルコール基は、ハロゲン、例えば、臭素又はヨウ素により置き換えられてよい。このハロゲン化された化合物は次に、アルコール系溶媒中で亜硫酸ナトリウムと反応させて、SO3- Na+ 置換基を持つ化合物を生じることができる。
【手続補正１６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１６６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１６６】
一般式(XIX)から(XXI)の化合物(式中、R4はOSO3R10である)は、保護されたトリエチルアンモニウム塩を生じるための、トリエチルアミンなどの塩基の存在下での、クロロ硫酸による、保護されたカルボン酸の還元から得られたアルコールとの反応により、得ることができる。保護基は、先に説明したように塩基の加水分解を用い、除去することができる。カルボン酸の還元、それに続く生じたアルコールのクロロ硫酸との反応は、一般式(XIX)から(XXI)の化合物(式中、R4はOSO2R10である)を生じる。
【手続補正１７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２０６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２０６】
（実施例10-3-オキソ-4-コレン-24-酸エチルエステルの合成）
【化４２】
2017538691.tif 000008
【手続補正１８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２１０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２１０】
（実施例12-(6α, 7α)-6,7-エポキシ-3-オキソ-4-コレン-24-酸エチルエステルの合成）
【化４４】
2017538691.tif 000009
【手続補正１９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２１１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２１１】
3-オキソ-4,6-コラジエン-24-酸エチルエステル(1.37g, 4.27mmol)を、反応容器に投入し、引き続き攪拌しながら、BHT(23mg, 0.13mmol)、EtOAc(11mL)及び水(3.4mL)を投入した。この溶液を、80℃まで加熱し、次にEtOAc(7.5mL)中のmCPBA 70％(1.5g, 7.51mmol)の溶液を、15分間かけて滴加した。反応混合物を、70℃で2時間攪拌し(TLCによるIPC、3：7 EtOAc：ヘプタン；アニスアルデヒド染色による可視化)、外界温度まで冷却し、次に1M水性NaOH(2×20mL)、引き続き10％水性NaS2O3：2％NaHCO3(3×20mL)により洗浄した。有機相を、Na2SO4上で乾燥させ、真空において、40℃で濃縮した。粗固形物を、EtOAc(3容積)から、60℃で晶出させ、オフホワイトの固形物を生じ、これを真空下、40℃で乾燥させ、(6α, 7α)-6,7-エポキシ-3-オキソ-4-コレン-24-酸エチルエステル(0.90g)を生じた。
【手続補正２０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２１３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２１３】
ZnCl2(600mg, 4.25mmol)を、反応容器へ投入し、真空下、180℃で1時間乾燥させた。この反応容器を外界温度まで冷却し、THF(15mL)を投入し、反応容器の内容物を、3℃まで冷却した。Et2O中の3M EtMgBr(1.5mL, 4.25mmol)の溶液を、反応容器へ、温度を5℃以下に維持しながら、40分かけて投入した。次にこの反応混合物を、1時間攪拌した。THF(6mL)中の(6α, 7α)-6,7-エポキシ-3-オキソ-4-コレン-24-酸エチルエステル(0.80g, 1.93mmol)を、温度を5℃以下に維持しながら、この反応容器へ、40分かけて投入した。CuCl(20mg, 0.19mmol)を、一気に投入し、反応物を、外界温度で16時間攪拌した(TLCによるIPC、3：7 EtOAc：ヘプタン；アニスアルデヒド染色による可視化)。反応混合物を、氷浴中で冷却し、飽和水性NH4Clを、温度を10℃以下に維持しながら、滴加した。反応混合物を濾過し、フィルターケーキを、TBME(12.5容積)で洗浄した。濾液の有機相を分離し、水相を、TBME(2×12.5容積)で抽出した。一緒にした有機相を、5％NaCl(3×12.5容積)で洗浄し、真空において、40℃で濃縮した。