【手続補正書】
【提出日】平成19年11月12日(2007.11.12)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
生理活性ポリペプチド、および免疫グロブリンＦｃ領域からなり、
該生理活性ポリペプチドと免疫グロブリンＦｃ領域とが非ペプチド性重合体を介して共有結合によって連結された蛋白質結合体。
【請求項２】
非ペプチド性重合体が、両末端の反応基を介して生理活性ポリペプチドおよび免疫グロブリンＦｃ領域とそれぞれ共有結合によって連結される請求項１に記載の蛋白質結合体。
【請求項３】
免疫グロブリンＦｃ領域が非糖鎖化されることを特徴とする請求項１に記載の蛋白質結合体。
【請求項４】
免疫グロブリンＦｃ領域が、ＣＨ１、ＣＨ２、ＣＨ３およびＣＨ４ドメインよりなる群から選択される１〜４個のドメインから構成される請求項１に記載の蛋白質結合体。
【請求項５】
免疫グロブリンＦｃ領域がヒンジ領域をさらに含む請求項４に記載の蛋白質結合体。
【請求項６】
免疫グロブリンＦｃ領域が、ＩｇＧ、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＭ、これらの組み合わせまたはこれらのハイブリッドのＦｃ領域よりなる群から選択される請求項１に記載の蛋白質結合体。
【請求項７】
免疫グロブリンＦｃ領域が、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、これらの組み合わせまたはこれらのハイブリッドのＦｃ領域よりなる群より選択される請求項６に記載の蛋白質結合体。
【請求項８】
免疫グロブリンＦｃ領域がＩｇＧ４ Ｆｃ領域である請求項７に記載の蛋白質結合体。
【請求項９】
免疫グロブリンＦｃ領域が、ヒト非糖鎖化ＩｇＧ４ Ｆｃ領域である請求項８に記載の蛋白質結合体。
【請求項１０】
非ペプチド性重合体の反応基が、アルデヒド基、プロピオンアルデヒド基、ブチルアルデヒド基、マレイミド基およびスクシンイミド誘導体よりなる群から選択される請求項２に記載の蛋白質結合体。
【請求項１１】
スクシンイミド誘導体が、スクシンイミジルプロピオネート、スクシンイミジルカルボキシメチル、ヒドロキシスクシンイミジルまたはスクシンイミジルカーボネートである請求項１０に記載の蛋白質結合体。
【請求項１２】
非ペプチド性重合体が両末端に反応アルデヒド基の反応基を持つ請求項１１に記載の蛋白質結合体。
【請求項１３】
非ペプチド性重合体の両末端がそれぞれ免疫グロブリンＦｃ領域と生理活性ポリペプチドのアミノ末端、リジン残基、ヒスチジン残基またはシステイン残基の遊離反応基に結合している請求項１記載の蛋白質結合体。
【請求項１４】
非ペプチド性重合体が、ポリエチレングリコール単独重合体、ポリプロピレングリコール単独重合体、エチレングリコール−プロピレングリコール共重合体、ポリオキシエチル化ポリオール、ポリビニルアルコール、多糖類、デキストラン、ポリビニルエチルエーテル、生分解性高分子、脂質重合体、キチン類、ヒアルロン酸およびこれらの組み合わせよりなる群から選択されることを特徴とする請求項１に記載の蛋白質結合体。
【請求項１５】
非ペプチド性重合体がポリエチレングリコールである請求項１４に記載の蛋白質結合体。
【請求項１６】
生理活性ポリペプチドが、ホルモン、サイトカイン、酵素、抗体、成長因子、転写調節因子、血液因子、ワクチン、構造蛋白質、リガンド蛋白質および受容体よりなる群から選択される請求項１に記載の蛋白質結合体。
【請求項１７】
生理活性ポリペプチドが、ヒト成長ホルモン、成長ホルモン放出ホルモン、成長ホルモン放出ペプチド、インターフェロン類、インターフェロン受容体類、コロニー刺激因子類、グルカゴン様ペプチド類、Ｇプロテイン関連受容体、インターロイキン類、インターロイキン受容体類、酵素類、インターロイキン結合蛋白質類、サイトカイン結合蛋白質類、マクロファージ活性因子、マクロファージペプチド、Ｂ細胞因子、Ｔ細胞因子、プロテインＡ、アレルギー抑制因子、細胞壊死糖蛋白質、免疫毒素、リンポ毒素、腫瘍壊死因子、腫瘍抑制因子、転移成長因子、アルファ−１アンチトリプシン、アルブミン、α−ラクトアルブミン、アポリポ蛋白質−Ｅ、赤血球生成因子、高糖鎖化赤血球生成因子、アンジオポエチン類、ヘモグロビン、トロンビン、トロンビン受容体活性ペプチド、トロンボモジュリン、血液因子ＶＩＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、ＸＩＩＩ、プラズミノゲン活性因子、フィブリン−結合ペプチド、ウロキナーゼ、ストレプトキナーゼ、ヒルジン、プロテインＣ、Ｃ−反応性蛋白質、レニン抑制剤、コラゲナーゼ抑制剤、スーパーオキシドジスムターゼ、レプチン、血小板由来成長因子、上皮細胞成長因子、表皮細胞成長因子、アンギオスタチン、アンギオテンシン、骨形成成長因子、骨形成促進蛋白質、カルシトニン、インスリン、アトリオペプチン、軟骨誘導因子、エルカトニン、結合組織活性因子、組織因子経路抑制剤、卵胞刺激ホルモン、黄体形成ホルモン、黄体形成ホルモン放出ホルモン、神経成長因子類、副甲状腺ホルモン、レラキシン、セクレチン、ソマトメジン、インスリン様成長因子、副腎皮質ホルモン、グルカゴン、コレシストキニン、膵臓ポリペプチド、ガストリン放出ペプチド、コルチコトロピン放出因子、甲状腺刺激ホルモン、オートタキシン、ラクトフェリン、ミオスタチン、受容体類、受容体拮抗物質、細胞表面抗原、ウイルス由来ワクチン抗原、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体よび抗体断片類よりなる群から選択される請求項１６に記載の蛋白質結合体。
【請求項１８】
生理活性ポリペプチドが、ヒト成長ホルモン、インターフェロン−アルファ、顆粒球コロニー刺激因子、赤血球生成因子およびＦａｂ’抗体断片である請求項１７に記載の蛋白質結合体。
【請求項１９】
請求項１に記載の蛋白質結合体を製造する方法であって、
（ａ）（ａ１）活性化された非ペプチド性重合体の一方の末端に免疫グロブリンＦｃ領域または生理活性ポリペプチドを共有結合によって連結する段階と、
（ａ２）反応混合物から非ペプチド性重合体と連結された免疫グロブリンＦｃ領域または生理活性ポリペプチドを含む連結体を分離する段階と、
（ａ３）分離された連結体の非ペプチド性重合体の他方の末端に免疫グロブリンＦｃ領域または生理活性ポリペプチドを共有結合によって連結し、非ペプチド性重合体の両末端がそれぞれ免疫グロブリンＦｃ領域および生理活性ポリペプチドと結合した蛋白質結合体を生成する段階と、
（ｂ）上記蛋白質結合体を分離する段階と、を含み、
上記段階（ａ１）において、生理活性ポリペプチドと非ペプチド性重合体の反応モル比が１：２．５〜１：５であるか、または、免疫グロブリンＦｃ領域と非ペプチド性重合体の反応モル比が１：５〜１：１０であり、
上記段階（ａ３）において、段階（ａ２）で収得された連結体：免疫グロブリンＦｃ領域または生理活性ポリペプチドの反応モル比が１：０．５〜１：２０である製造方法。
【請求項２０】
段階（ａ１）および段階（ａ３）の反応が還元剤の存在下で行われる請求項１９に記載の製造方法。
【請求項２１】
前記還元剤が、ＮａＣＮＢＨ３、水素化ホウ素ナトリウム、ジメチルアミン硼酸塩またはピリジン硼酸塩よりなる群から選択される請求項２０に記載の製造方法。
【請求項２２】
請求項１の蛋白質結合体およびこの薬剤学的に許容可能な担体を含む、生理活性ポリペプチドの生体内持続性および安定性増加用薬剤学的組成物。
【請求項２３】
非ペプチド性重合体が、両末端の反応基を介して生理活性ポリペプチドおよび免疫グロブリンＦｃ領域とそれぞれ共有結合によって連結される請求項２２に記載の薬剤学的組成物。
【請求項２４】
免疫グロブリンＦｃ領域が非糖鎖化されることを特徴とする請求項２２に記載の薬剤学的組成物。
【請求項２５】
免疫グロブリンＦｃ領域が、ＣＨ１、ＣＨ２、ＣＨ３およびＣＨ４ドメインよりなる群から選択される１〜４個のドメインから構成される請求項２２に記載の薬剤学的組成物。
【請求項２６】
免疫グロブリンＦｃ領域がヒンジ領域をさらに含む請求項２５に記載の薬剤学的組成物。
【請求項２７】
免疫グロブリンＦｃ領域が、ＩｇＧ、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＭ、これらの組み合わせまたはこれらのハイブリッドのＦｃ領域よりなる群から選択される請求項２２に記載の薬剤学的組成物。
【請求項２８】
免疫グロブリンＦｃ領域が、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、これらの組み合わせまたはこれらのハイブリッドのＦｃ領域よりなる群より選択される請求項２７に記載の薬剤学的組成物。
【請求項２９】
免疫グロブリンＦｃ領域がＩｇＧ４ Ｆｃ領域である請求項２８に記載の薬剤学的組成物。
【請求項３０】
免疫グロブリンＦｃ領域がヒト非糖鎖化ＩｇＧ４ Ｆｃ領域である請求項２９に記載の薬剤学的組成物。
【請求項３１】
非ペプチド性重合体の反応基が、アルデヒド基、プロピオンアルデヒド基、ブチルアルデヒド基、マレイミド基およびスクシンイミド誘導体よりなる群から選択される請求項２３に記載の薬剤学的組成物。
【請求項３２】
スクシンイミド誘導体が、スクシンイミジルプロピオネート、スクシンイミジルカルボキシメチル、ヒドロキシスクシンイミジルまたはスクシンイミジルカーボネートである請求項３１に記載の薬剤学的組成物。
【請求項３３】
非ペプチド性重合体が両末端に反応アルデヒド基の反応基を持つ請求項３２に記載の薬剤学的組成物。
【請求項３４】
非ペプチド性重合体の両末端が、それぞれ免疫グロブリンＦｃ領域と生理活性ポリペプチドのアミノ末端、リジン残基、ヒスチジン残基またはシステイン残基の遊離反応基に結合している請求項２２に記載の薬剤学的組成物。
【請求項３５】
非ペプチド性重合体が、ポリエチレングリコール単独重合体、ポリプロピレングリコール単独重合体、エチレングリコール−プロピレングリコール共重合体、ポリオキシエチル化ポリオール、ポリビニルアルコール、多糖類、デキストラン、ポリビニルエチルエーテル、生分解性高分子、脂質重合体、キチン類、ヒアルロン酸およびこれらの組み合わせよりなる群から選択されることを特徴とする請求項２２に記載の薬剤学的組成物。
【請求項３６】
非ペプチド性重合体がポリエチレングリコールである請求項３５に記載の薬剤学的組成物。
【請求項３７】
生理活性ポリペプチドが、ホルモン、サイトカイン、酵素、抗体、成長因子、転写調節因子、血液因子、ワクチン、構造蛋白質、リガンド蛋白質および受容体よりなる群から選択される請求項２２に記載の薬剤学的組成物。
【請求項３８】
生理活性ポリペプチドが、ヒト成長ホルモン、成長ホルモン放出ホルモン、成長ホルモン放出ペプチド、インターフェロン類、インターフェロン受容体類、コロニー刺激因子類、グルカゴン様ペプチド類、Ｇプロテイン関連受容体、インターロイキン類、インターロイキン受容体類、酵素類、インターロイキン結合蛋白質類、サイトカイン結合蛋白質類、マクロファージ活性因子、マクロファージペプチド、Ｂ細胞因子、Ｔ細胞因子、プロテインＡ、アレルギー抑制因子、細胞壊死糖蛋白質、免疫毒素、リンポ毒素、腫瘍壊死因子、腫瘍抑制因子、転移成長因子、アルファ−１アンチトリプシン、アルブミン、α−ラクトアルブミン、アポリポ蛋白質−Ｅ、赤血球生成因子、高糖鎖化赤血球生成因子、アンジオポエチン類、ヘモグロビン、トロンビン、トロンビン受容体活性ペプチド、トロンボモジュリン、血液因子ＶＩＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、ＸＩＩＩ、プラズミノゲン活性因子、フィブリン−結合ペプチド、ウロキナーゼ、ストレプトキナーゼ、ヒルジン、プロテインＣ、Ｃ−反応性蛋白質、レニン抑制剤、コラゲナーゼ抑制剤、スーパーオキシドジスムターゼ、レプチン、血小板由来成長因子、上皮細胞成長因子、表皮細胞成長因子、アンギオスタチン、アンギオテンシン、骨形成成長因子、骨形成促進蛋白質、カルシトニン、インスリン、アトリオペプチン、軟骨誘導因子、エルカトニン、結合組織活性因子、組織因子経路抑制剤、卵胞刺激ホルモン、黄体形成ホルモン、黄体形成ホルモン放出ホルモン、神経成長因子類、副甲状腺ホルモン、レラキシン、セクレチン、ソマトメジン、インスリン様成長因子、副腎皮質ホルモン、グルカゴン、コレシストキニン、膵臓ポリペプチド、ガストリン放出ペプチド、コルチコトロピン放出因子、甲状腺刺激ホルモン、オートタキシン、ラクトフェリン、ミオスタチン、受容体類、受容体拮抗物質、細胞表面抗原、ウイルス由来ワクチン抗原、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体よび抗体断片類よりなる群から選択される請求項３７に記載の薬剤学的組成物。
【請求項３９】
生理活性ポリペプチドが、ヒト成長ホルモン、インターフェロン−アルファ、顆粒球コロニー刺激因子、赤血球生成因子およびＦａｂ’抗体断片である請求項３８に記載の薬剤学的組成物。