【手続補正書】
【提出日】平成19年11月7日(2007.11.7)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００４】
アルツハイマー病は、記憶喪失、錯乱、及び見当識障害に反映される精神的衰えを典型的に含む認知症の一形態として明示される。本発明の文脈において、認知症は、最終的には正常な社会的及び／又は職業的実行の維持不能につながる認知機能の複数領域における進行性衰退症候群と定義される。初期の症状は、記憶違い、並びに言語（失語症）、運動技能（失行症）及び知覚（失認症）などの特定認知機能の軽度だが進行性の低下を含む。アルツハイマー病の最初期の徴候は、しばしば記憶障害であり、アルツハイマー病に特異的な、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｖｅ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  ａｎｄ  Ｓｔｒｏｋｅ−Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ−ａｎｄ  ｔｈｅ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ  ａｎｄ  Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ（ＮＩＮＣＤＳ−ＡＤＲＤＡ）基準（ＭｃＫｈａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９８４，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ３４：９３９−９４４）、及び認知症のあらゆる形態に適用可能な、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ’ｓ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，Ｆｏｕｒｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（ＤＳＭ−ＩＶ）基準の両方における認知症の診断を必要とする。患者の認知機能はまた、Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  Ｓｃａｌｅ−ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｓｕｂｓｃａｌｅ（ＡＤＡＳ−ｃｏｇ；Ｒｏｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９８４，Ａｍ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  １４１：１３５６−１３６４）によって判断してもよい。アルツハイマー病は典型的に、塩酸タクリンやドネペジルなどのアセチルコリンエステラーゼ阻害剤によって治療される。残念ながら、現在入手可能な記憶喪失及び学習障害のための少数の治療(treatment)形
態は、患者に何らかの著しい違いを引き起こすに十分効果的とは考えられないので、現在のところ、そのような治療に使うための標準的向知性薬は不足している。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４３】
置換したとは、アルキル基、アルキルアリール基、アリール基、アリールアルキル基、及びヘテロアリール基を含むがそれに限定されない残基において、その残基のＨ原子３個までが、低級アルキル基、置換したアルキル基、置換したアルキニル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、カルボニル基、カルボキシ基、カルボアルコキシ基、カルボキサミド基、アシルオキシ基、アミジノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ＯＣＨ（ＣＯＯＨ）２、シアノ基、第一級アミノ基、第二級アミノ基、アシルアミノ基、アルキルチオ基、スルホキシド基、スルホン基、フェニル基、ベンジル基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基、ヘテロアリール基、又はヘテロアリールオキシ基で置き換えられている前記残基を指す。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８２】
〔実施例５：ＤＡＡＯ活性のインビトロ測定：〕
精製したブタのＤＡＡＯを、５０ｍＭ  Ｄ−セリンの緩衝混合物に添加すると、酸化された各Ｄ−セリン分子に対して化学量論的量のＨ２０２を産生する。Ｈ２０２産生は、市販品として入手可能な染料アンプレックス・レッドでモニターできる。アンプレックス・レッドはＨ２０２の存在下に、蛍光生成物レゾルフィンに変換される。記載の各阻害剤に対して、染料変換の人為的阻害に対して照合するために及び産生Ｈ２０２量を定量化するために、ＤＡＡＯ不在下に、８０μＭＨ２０２添加時にも蛍光を測定した。ＤＡＡＯ活性の代替アッセイにおいては、精製したブタのＤＡＡＯを、化合物存在下に、１ｍＭフェニルグリシンの緩衝混合物に添加する。ＤＡＡＯの活性は、フェニルグリシンのベンゾイルギ酸への酵素的変換により、２５２ｎｍの光吸収で分光光度的にモニターする。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８５】
〔実施例６：ＮＭＤＡ受容体親和性の測定〕
ＮＭＤＡ受容体上のＤ−セリン結合部位（「グリシン部位」又は「ストリキニーネ−非感受性グリシン部位」としても知られている）に対するここに報告した化合物の親和性を測定するために、ラット大脳皮質から調製した膜を用いて、ラジオリガンド結合試験を行なった。放射活性のリガンドは［３Ｈ］ＭＤＬ１０５，５１９であった。化合物により置換される放射能量は、シンチレーション・カウンターにより算定した。非特異的結合は、１ｍＭグリシンの存在下に明らかにされる。親和性は、試験化合物による特異的［３Ｈ］ＭＤＬ１０５，５１９結合の％阻害値から計算される。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８７】
〔実施例７：ラット脳への取り込みの測定〕
試験化合物のラット脳への浸透を評価する実験は、左頸動脈にカニューレを挿入し分岐動脈を結紮する灌流システムを使用する。内部対照を加えた試験化合物を、ｐＨ７．４のリン酸緩衝生理食塩水で左脳半球中に３０秒間灌流する。内部対照はアテノロール（脳への取り込みが低い）及びアンチピリン（脳への取り込みが高い）である。灌流液で３０秒間ウォッシュオウト後、脳を外科的に摘出する。左脳半球をホモジナイズする；試験化合物（及び内部対照）を脳ホモジネートから抽出し、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳを用いて分析して、脳中の試験化合物と内部対照の濃度を測定する。選択した化合物に対する脳への取り込み速度を、Ｎ＝４のラットに対してｐｍｏｌ／ｇ脳／ｓｅｃ±ＳＤとして表現し、表２に示す。
【表２】
2007534657.tif 000001
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８８】
〔実施例８：脳のＤ−セリン体液濃度測定〕
哺乳動物の脳内ｄ−セリン測定は、内因性産生の体液濃度がｄ−セリンの分解によりバランスを保っていることを示している。Ｄ−セリンはセリンラセマーゼの作用によりｌ−セリンから産生する。一方、ｄ−セリンはＤＡＡＯの作用により代謝される。外因性に投与したｄ−セリンは、ＤＡＡＯの作用により、脳のｄ−セリンにおける短期持続性の増加を引き起こす。同様に、ＤＡＡＯ阻害剤は、脳のｄ−セリン濃度を数倍増加することが、本発明において示される。外因性に投与したｄ−セリンの臨床的有用性は、統合失調症の患者において実証された；Ｃｏｙｌｅ，Ｊｏｓｅｐｈ  Ｊ．，Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，１００３：３１８−３２７（２００３）並びに米国特許第６，２２７，８７５号；第６，４２０，３５１号；及び第６，６６７，２９７号明細書を参照。従って、ラット脳のｄ−セリン濃度測定は、統合失調症治療のために、ｄ−セリン増加に対するＤＡＡＯ阻害剤の潜在的治療作用を評価するのに有用である。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９１】
〔実施例９：投与形態〕
《ラクトースを含まない錠剤投与形態》
表３は、一般式Ｉ及び一般式Ｉａで表される化合物のラクトースを含まない錠剤投与形態に対する成分を与える。
【表３】
2007534657.tif 000002